(57)【要約】本発明は、磁気センサー装置（１０）であって、第一の磁場（B1）発生のための励起ワイヤ（１１）と、磁化されたビーズによって発生される漂遊磁場（B′）を感知するためのGMRセンサー（１２）と、GMRセンサー（１２）において前記第一の磁場（B1）を補償する第二の磁場（B2）の発生のための補償ワイヤ（１３）とを有する装置に関する。好ましくは、励起ワイヤおよび補償ワイヤ（１１、１３）は、GMRセンサー（１２）の上下に対称的に配され、等しい大きさの平行な電流（I1、I2）を供給される。第二の動作モードでは、磁場（B1、B2）は、ビーズ（２）を含む領域において実質的に補償し合うよう設定されることができる。これによりGMRセンサー（１２）の較正が許容される。
2009511894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）調査領域中に第一の磁場を発生させる少なくとも一つの磁場発生器と；
ｂ）敏感な方向をもつ少なくとも一つの関連付けられた磁気センサー要素と；
ｃ）第二の磁場を発生させる少なくとも一つの磁場補償器と；
ｄ）磁場発生器および磁場補償器に結合された、前記第一および第二の磁場の発生を制御するためのコントローラとを有する磁気センサー装置であって：
当該磁気センサー装置の設計は、前記磁気センサー要素において、前記第一および第二の磁場が、前記磁気センサー要素の敏感な方向に関して、実質的に補償し合う動作モードを許容するような仕方でされる。
【請求項２】
前記磁場発生器および前記磁場補償器が、前記磁気センサー要素の敏感な方向に関して対称的に配置されることを特徴とする、
請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項３】
前記磁場発生器および／または前記磁場補償器が導体ワイヤを含む、
請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項４】
前記磁気センサー要素が、磁気抵抗要素、好ましくは巨大磁気抵抗（GMR）またはトンネル磁気抵抗または非等方磁気抵抗および／またはホール・センサーであることを特徴とする、請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項５】
前記磁気センサー要素が、ある数の磁場発生器と、同数の磁場補償器との中間に配置され、ここで磁場発生器の配位は磁場補償器の配位と同じであることを特徴とする、
請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項６】
集積回路として実現されることを特徴とする、
請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項７】
前記コントローラが、第二の動作モードにおいて、前記第一および第二の磁場を、それらが調査領域において実質的に補償し合うよう制御するよう適応されていることを特徴とする、
請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項８】
前記コントローラが、前記第二の動作モードに基づいて磁気センサー要素を較正するよう適応されていることを特徴とする、
請求項７記載の磁気センサー装置。
【請求項９】
前記磁場発生器および前記磁場補償器の両方に給電するエネルギー供給源を有することを特徴とする、
請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項１０】
調査領域中の少なくとも一つの磁性粒子の検出方法であって：
ａ）調査領域中に第一の磁場を発生させ；
ｂ）前記第一の磁場を、磁気センサー要素の敏感な方向において実質的に補償するよう第二の磁場を発生させ；
ｃ）前記磁気センサー要素を用いて前記粒子の磁気的属性を感知する、
ステップを有する方法。
【請求項１１】
前記第一および第二の磁場が等しい大きさの平行な電流によって発生させられることを特徴とする、
請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
ｄ）前記磁場が調査領域において実質的に補償するよう該磁場を変化させ、そのような条件に基づいて前記磁気センサー要素を較正するステップをさらに有する、
請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
請求項１ないし９のうちいずれか一項に記載の磁気センサー装置の、分子診断、生物試料分析または化学試料分析のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも一つの磁場発生器および少なくとも一つの関連する磁気センサー要素を有する磁気センサー装置に関する。さらに、本発明は、そのような磁気センサー装置の使用および調査領域における少なくとも一つの磁性粒子の検出方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO2005/010543A1およびWO2005/010542A2から、たとえば磁気ビーズで標識された生体分子の検出のための微小流体バイオセンサーにおいて使用されうるマイクロセンサー装置が知られている。該マイクロセンサー装置は、磁場の発生のためのワイヤを有するセンサーのアレイと、磁化されたビーズによって生成される漂遊磁場の検出のための巨大磁気抵抗（GMR）とが設けられる。既知の磁気センサー装置の問題は、GMRが比較的強い励起磁場にかけられ、それが所望の信号の劣化につながりうるということである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
この状況に基づいて、本発明の一つの目的は、上記の種類の磁気センサー装置を用いてより精確な測定を許容する手段を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この目的は、請求項１記載の磁気センサー装置、請求項１０記載の方法および請求項１３記載の使用によって達成される。好ましい実施形態は従属請求項において開示される。
【０００５】
本発明に基づく磁気センサー装置は、次の構成要素を有する：
ａ）調査領域中に第一の磁場を発生させる少なくとも一つの磁場発生器。該磁場発生器はたとえば、マイクロセンサーの基板上のワイヤ（「励起ワイヤ」）によって実現されうる。
ｂ）敏感な方向をもち、磁場発生器の磁場によって引き起こされる効果の到達範囲内にあるという意味で磁場発生器に関連付けられた、少なくとも一つの磁気センサー要素。該磁気センサー要素は特にWO2005/010543A1またはWO2005/010542A2に記載された種類の磁気抵抗要素であってもよい。磁気センサー要素の「敏感な方向」とは、センサー要素が、その空間方向に平行な磁場ベクトルの成分に関して最も（または該成分に関してのみ）敏感であるということを意味する。通例、磁気センサー要素は敏感な方向を一つだけもち、この方向に垂直な磁場の成分には実質的に感度をもたない。
ｃ）第二の磁場を発生させる少なくとも一つの磁場補償器。該磁場補償器はたとえば、マイクロセンサーの基板上のワイヤ（「補償ワイヤ」）によって実現されうる。
ｄ）磁場発生器および磁場補償器に結合された、前記第一および第二の磁場の発生を制御するためのコントローラ。該コントローラはたとえば、磁場発生器および磁場補償器を構成するワイヤを流れる電流の大きさおよび方向を制御する回路でありうる。
【０００６】
前記磁気センサー装置の設計は、前記磁気センサー要素において、前記第一および第二の磁場が、前記磁気センサー要素の敏感な方向に関して、実質的に互いに補償する動作を許容するような仕方でされる。
【０００７】
記載される磁気センサー装置は、磁場発生器によって発生される第一の磁場の直接的な影響を、第二の磁場を用いて効果的に補償することによって打ち消せるという利点を有する。したがって、磁気センサー要素によって発生される信号は関心のある効果、たとえば調査領域における磁性粒子の漂遊磁場に起因するもののみである。こうして、磁場発生器からの漏話に起因する信号劣化は最小化できる。
【０００８】
第一および第二の磁場が実質的に前記磁気センサー要素の敏感な方向において補償し合う条件は主として、磁場発生器および磁場補償器の適切な配置および設計に、前記コントローラによって決定される適切な動作条件が合わさることによって達成できる。磁気センサー装置の第一の実施形態によれば、磁場発生器および磁場補償器は、前記磁気センサー要素の敏感な方向に関して対称的に配置される。ここで、敏感な方向とは、前記磁気センサー要素（またはより精密にはその敏感な領域）を通る直線または平面であると理解される。さらに、磁場発生器および磁場補償器は好ましくは同じ設計、たとえば同じ材質で同じ幾何構造をもつワイヤである。磁場発生器および磁場補償器のそのような対称的なレイアウトは、それらによって発生される磁場が配置の中央面において厳密に補償し合えることを保証する。前記対称的なレイアウトから逸脱があれば、それは、磁気センサー装置の動作の間に、ワイヤ電流の間のバランスを変えることによって補償されうる。
【０００９】
すでに述べたように、磁場発生器および／または磁場補償器は特に、少なくとも一つの導体ワイヤを有する。磁気センサー要素は特に、磁気抵抗要素、たとえば巨大磁気抵抗（GMR）、TMR（トンネル磁気抵抗）またはAMR（非等方磁気抵抗）によって実現されうる。さらに、磁気センサー要素は、センサー表面上またはセンサー表面近くの測定されるべき粒子の磁気的属性の検出に基づくいかなる好適なセンサー要素であることもできる。したがって、磁気センサー要素は、コイル、磁気抵抗センサー、磁気制限（magneto-restrictive）センサー、ホール・センサー、平面ホール・センサー（planar  Hall  sensor）、フラックス・ゲート・センサー（flux  gate  sensor）、SQUID（Semiconductor  Superconducting  Quantum  Interference  Device［超伝導量子干渉計］）、磁気共鳴センサーとして、あるいは磁場によって活性化される他のセンサーとして設計可能である。さらに、磁場発生器、磁場補償器および磁気センサー要素は、集積回路として、たとえばCMOS技術をCMOS回路の上に磁気抵抗コンポーネントを実現する追加的なステップとともに使って、実現されうる。前記集積回路は、任意的に、前記磁気センサー装置のコントローラをも有してもよい。
【００１０】
前記磁気センサー装置のもう一つの好ましい実施形態によれば、前記磁気センサー要素は、N個（たとえば2個）の磁場発生器と、同じN個の磁場補償器との中間に配置され、ここで磁場発生器の配位（すなわち空間分布）は磁場補償器の配位と同じである。よって、発生器と磁場との、磁気センサー要素に対する対称的な配置が達成される。
【００１１】
磁気センサー装置のもう一つの発展によれば、前記コントローラは、第二の動作モードでは、前記第一および第二の磁場を、それらが調査領域において実質的に補償し合うよう制御するよう適応される。こうして、調査領域内では磁気信号（たとえば磁化された粒子の漂遊磁場）が喚起されず、磁気センサー要素内では確定した磁気条件が支配的になる条件が確立できる。
【００１２】
前述された実施形態のさらなる発展では、前記コントローラは、前記第二の動作モード、すなわち調査領域中で第一および第二の磁場が実質的に補償し合うという条件に基づいて磁気センサー要素（付随する処理回路を含む）を較正するよう適応される。磁気センサー要素中の確定した条件でのそのような較正は、装置の精度を著しく改善することを許容する。
【００１３】
本発明のもう一つの実施形態によれば、磁気センサー装置は、磁場発生器および磁場補償器の両方に給電する一つのエネルギー供給、たとえば電流源を有する。二つの別個のエネルギー供給ではなく単一のエネルギー供給を使うことは、（二つの独立したエネルギー供給からの）二つの独立したノイズ寄与の加算が避けられるという利点がある。
【００１４】
本発明はさらに、調査領域中の少なくとも一つの磁性粒子、たとえばセンサー表面に固定された磁気ビーズの検出方法に関する。本方法は次のステップを有する：
ａ）調査領域中に第一の磁場を発生させる。
ｂ）前記第一の磁場を、磁気センサー要素の敏感な方向で実質的に補償するよう第二の磁場を発生させる。
ｃ）前記磁気センサー要素を用いて前記粒子の磁気的属性を感知する。
【００１５】
本方法は、一般的な形で、上記した磁気センサー装置で実行できるステップを有している。したがって、該方法の詳細、利点および改良についてのさらなる情報については先の記述を参照されたい。
【００１６】
本方法の好ましい実施形態によれば、第一および第二の磁場は等しい大きさの平行な電流によって発生させられる。この場合、該電流に関連付けられた磁場は、該電流の中央の対称面において厳密に打ち消し合う。好ましくは、電流が完全に等しく、非常に（温度）安定性の高い磁気補償が達成されることを保証するよう、ワイヤは直列に接続される。さらに、直列接続は、一つだけの電流源（よって最小限のノイズ入力）が関わることを含意する。さらに、ワイヤは、互いに平行に配置されてもよく、電流の向きは平行でも反平行でもよい。
【００１７】
任意的に、本方法は、前記磁場が調査領域において実質的に補償し合うよう該磁場を変化させ、そのような条件の間に磁気センサー要素を較正するさらなるステップを有する。調査領域における磁場の打ち消しは、調査領域中の粒子からの磁気信号の喚起を回避し、よって、磁気センサー要素中のよく定義された磁気条件のもとでの電子回路の較正を許容する。
【００１８】
本発明はさらに、上記した磁気センサー装置の、分子診断、生物試料分析または化学試料分析のための使用に関する。分子診断はたとえば、標的分子に直接的または間接的に取り付けられた磁気ビーズを援用して達成されうる。
【００１９】
本発明のこれらの側面およびその他の側面は、以下に記載される実施形態から明らかとなり、これを参照することで明確にされるであろう。これらの実施形態は、例として、付属の図面を援用して記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
図面における同様の参照符号は同一または類似の構成要素を指す。
【００２１】
磁気抵抗バイオチップまたはバイオセンサーは、感度、特異性、同化（integration）、使いやすさおよび費用の点で、生体分子診断のために有望な属性を有する。そのようなバイオチップの例は、WO2003/054566、WO2003/054523、WO2005/010542A2、WO2005/010543A1およびWO2005/038911A1に記載されており、これらの文献は参照により本願に組み込まれる。
【００２２】
図１は、超常磁性ビーズ２の検出のための本発明に基づく単一の磁気センサー装置１０の第一の実施形態を示している。（たとえば100個の）そのようなセンサー装置１０のアレイからなるバイオセンサーが、溶液（たとえば血液または唾液）中の多数の異なる生物学的または合成された標的分子１（たとえばタンパク質、DNA、アミノ酸、薬物）の濃度を同時測定するために使用されうる。結合方式の一つの可能な例、いわゆる「サンドイッチ検定（sandwich  assay）」では、これは結合表面１４に、標的分子１が結合しうる第一の抗体３を設けることによって達成される。次いで第二の抗体を担持する超常磁性ビーズ２が結合された標的分子１に付着しうる。「磁場発生器」として作用する励起ワイヤ１１に流れる電流は、磁場B1を発生させる。磁場B1は（のちに説明するワイヤ１３からの磁場B2と一緒になって）超常磁性ビーズ２を磁化させる。超常磁性ビーズ２からの漂遊磁場B′は、センサー装置１０の巨大磁気抵抗（GMR）１２中に磁化成分を導入する。この磁化成分はGMR１２の敏感な方向Dに載っており、したがって測定可能な抵抗変化を発生させる。この方法は、薬物のような小さな分子を検出するための他の結合方式（たとえば阻害または拮抗検定）にも適用可能である。さらに、本方法は、センサー表面からある距離のところにある（固定された）磁気ビーズを検出するためにも使用されうる（バルク測定）。
【００２３】
敏感で、高速で、安定したセンサーを実現するために、ここでは、GMRセンサー１２内に補償し合う磁場を加えることが提案される。特に、該磁場はGMRセンサー１２の敏感な方向Dに関して対称的であってもよい。
【００２４】
図１は、この一般的な概念の特定の実現を示している。磁気センサー装置１０は、「磁場補償器」として作用する、GMRセンサー１２の敏感な方向Dに関して励起ワイヤ１１の鏡像のように配置された第二の「補償」ワイヤ１３を有している。換言すれば、励起ワイヤ１１および補償ワイヤ１３は同じ大きさおよび幾何構造をもち、GMRセンサー１２はそれらの中央に配置される。
【００２５】
図１はさらに、励起ワイヤ１１および補償ワイヤ１３の両方に結合されており、同じマイクロチップ中に統合されていてもよいコントローラ１５を概略的に描いている。コントローラ１５は、第一の動作モードでは、ワイヤ１１、１３両方に同じ大きさの平行な電流I1、I2を供給できる。したがって、これらの電流は同じ空間形状および大きさだが異なる起源の磁場B1、B2をそれぞれワイヤ１１および１３中に発生させることになる。したがって、磁場B1、B2の対称面内では、両方の磁場は厳密に打ち消し合う。このように、GMRセンサー１２内では第一の磁場B1が第二の磁場B2によって補償される。電流I1、I2は好ましくは、ノイズ入力を最小化するため、同じ電流源によって生成される。
【００２６】
図２は、第二の動作モードにおける図１の磁気センサー装置１０を示している。図１とは対照的に、補償ワイヤ１３中の第二の電流I2′は今では励起ワイヤ１１中の第一の電流I1に対して反平行である。さらに、第二の電流I2′は第一の電流I1よりずっと大きく、それぞれ電流I1およびI2′によって生成される磁場B1、B2′は、結合表面１４の上の調査領域内で実質的に打ち消し合うほどである。したがって、磁気粒子２によって漂遊磁場は発生されず、GMRセンサー１２は、二つの磁場B1およびB2′（これらは今ではGMRセンサー１２内では打ち消し合わない）の和のみを経験する。GMRセンサー１２中での磁場のこの重ね合わせの大きさは既知であり、よく定義されているので、GMRセンサー１２および付随する処理電子回路の利得を較正するためにコントローラ１５によって使用されることができる。
【００２７】
励起ワイヤ１１と補償ワイヤ１３とに反平行な電流を加えることにより、磁場は前記電流ワイヤの間に集中され、ビーズを磁化することなく、センサーおよび検出電子回路利得を較正するために使われる。ワイヤに交互の平行および反平行電流を加えることによって、前記較正を実際のバイオ測定と時間多重化してもよい。さらに、より精確な信号を達成するよう連続的な測定および較正を実装するために、平行および反平行電流について異なる周波数を使う周波数多重も可能である。この場合、測定信号および較正信号は周波数領域において分離される必要がある。
【００２８】
本テキストにおいて、「測定信号」とは、図１のような構成にあるGMRセンサー１２から得られた信号を指す。次いでこれらの「測定」のさらなる処理は、なかんづく較正結果を考慮に入れて、関心のある値をより精確に表す補正された（または「較正された」）データを決定することになる。
【００２９】
図３は、磁気センサー装置の代替的な実施形態１１０を示す。ここで、図１および図２と同じ構成要素は同じ参照符号に100を加えたものを有している。磁気センサー装置１１０は、一対の励起ワイヤ１１１ａ、１１１ｂおよび一対の補償ワイヤ１１３ａ、１１３ｂを有する。これらの対は、敏感な方向DをもつGMRセンサー１２を含む対称面Eに関して対称的に配置されている。したがって、同じ大きさおよび方向の電流をワイヤに加えることによって、発生される磁場の厳密な補償がGMRセンサー１２内で達成されることができる。さらに、ここでもまた、反平行電流（図示せず）が較正目的で使われることができる。
【００３０】
上に開示された全実施形態で、励起ワイヤおよび補償ワイヤを通る電流（大きさが等しくても等しくなくても）は好ましくは、ノイズの寄与を最小にするために同じ電流源によって生成される。
【００３１】
記載された磁気センサー装置１０、１１０は次の要件を満たす：
１．磁気ビーズ２とGMRセンサー１２、１１２との間の大きな磁気的結合。表面上のビーズはx方向に磁化され、それがGMRセンサーの敏感な層に最適に結合する。これは測定の信号対雑音比を改善する。
２．磁場発生ワイヤ１１、１３、１１１ａ、１１１ｂ、１１３ａ、１１３ｂと磁気抵抗センサー１２、１１２との間の小さな磁気的結合（小さな磁気漏話）。これは利得変動およびバルクハウゼン・ノイズの効果を最小化する。
【００３２】
対称的な幾何構造では、磁場発生電流ワイヤに加えられる同じ方向の等しい電流を用いて、敏感な層における磁場は0でありうる。好ましくは、GMRセンサーの敏感な層は、二つの磁場発生ワイヤの中間に位置する。
３．磁気ビーズの、センサーの最も敏感な領域に向けた磁気引力。
４．反平行な補償電流を加えることによるGMRセンサー１２、１１２の磁気遮蔽。反平行な補償電流はGMR内に補償磁場を発生させ、ビーズを磁化しない。遮蔽は、センサーの磁気動作点のシフトおよび飽和を防止することにより、外部活性化磁場の使用を許容する。
５．反対方向に電流を加えることによる、センサーおよび信号処理電子回路の利得較正の可能性。
６．コンパクトなデザインに起因する高い充填因子（fill  factor）。センサー当たりの低い抗体消費。
【００３３】
最後に、本発明において「有する」の語は他の要素またはステップを排除するものではないこと、単数形の表現が複数を排除するものではないことおよび単一のプロセッサまたは他のユニットがいくつかの手段の機能を満たしてもよいことを指摘しておく。本発明は、すべての個々の新規な特徴的要素および諸特徴的要素のすべての個々の組み合わせに存する。さらに、請求項に参照符号があったとしても範囲を限定するものと解釈してはならない。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】第一の動作モードの間の、本発明の第一の実施形態に基づく磁気センサー装置を概略的に示す図である。
【図２】第二の動作モード（較正）の間の、図１の磁気センサー装置を示す図である。
【図３】本発明の第二の実施形態に基づく磁気センサー装置を概略的に示す図である。
【図１】
2009511894.tif 000003
【図２】
2009511894.tif 000004
【図３】
2009511894.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月24日(2008.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
調査領域中の少なくとも一つの磁性粒子の検出のための磁気センサー装置であって：
ａ）調査領域中に第一の磁場を発生させる少なくとも一つの磁場発生器と；
ｂ）敏感な方向をもつ少なくとも一つの関連付けられた磁気センサー要素と；
ｃ）第二の磁場を発生させる少なくとも一つの磁場補償器と；
ｄ）磁場発生器および磁場補償器に結合された、前記第一および第二の磁場の発生を制御するためのコントローラとを有する磁気センサー装置であって：
当該磁気センサー装置の設計は、前記磁気センサー要素において、前記第一および第二の磁場が、前記磁気センサー要素の敏感な方向に関して、実質的に補償し合う動作モードを許容するような仕方でされ、
前記磁場発生器および前記磁場補償器が、前記磁気センサー要素の敏感な方向に関して対称的に配置される、装置。
【請求項２】
前記磁場発生器および／または前記磁場補償器が導体ワイヤを含む、
請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項３】
前記磁気センサー要素が、磁気抵抗要素、好ましくは巨大磁気抵抗（GMR）またはトンネル磁気抵抗または非等方磁気抵抗および／またはホール・センサーであることを特徴とする、請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項４】
前記磁気センサー要素が、ある数の磁場発生器と、同数の磁場補償器との中間に配置され、ここで磁場発生器の配位は磁場補償器の配位と同じであることを特徴とする、
請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項５】
集積回路として実現されることを特徴とする、
請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項６】
前記コントローラが、第二の動作モードにおいて、前記第一および第二の磁場を、それらが調査領域において実質的に補償し合うよう制御するよう適応されていることを特徴とする、
請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項７】
前記コントローラが、前記第二の動作モードに基づいて磁気センサー要素を較正するよう適応されていることを特徴とする、
請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項８】
前記磁場発生器および前記磁場補償器の両方に給電するエネルギー供給源を有することを特徴とする、
請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項９】
調査領域中の少なくとも一つの磁性粒子の検出方法であって：
ａ）調査領域中に第一の磁場を発生させ；
ｂ）前記第一の磁場を、磁気センサー要素の敏感な方向において実質的に補償するよう第二の磁場を発生させ；
ｃ）前記磁気センサー要素を用いて前記粒子の磁気的属性を感知し、
ｄ）前記磁場が調査領域において実質的に補償するよう該磁場を変化させ、そのような条件に基づいて前記磁気センサー要素を較正する
ステップを有する方法。
【請求項１０】
前記第一および第二の磁場が等しい大きさの平行な電流によって発生させられることを特徴とする、
請求項９記載の方法。
【請求項１１】
請求項１ないし８のうちいずれか一項に記載の磁気センサー装置の、分子診断、生物試料分析または化学試料分析のための使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも一つの磁場発生器および少なくとも一つの関連する磁気センサー要素を有する磁気センサー装置に関する。さらに、本発明は、そのような磁気センサー装置の使用および調査領域における少なくとも一つの磁性粒子の検出方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO2005/010543A1およびWO2005/010542A2から、たとえば磁気ビーズで標識された生体分子の検出のための微小流体バイオセンサーにおいて使用されうるマイクロセンサー装置が知られている。該マイクロセンサー装置は、磁場の発生のためのワイヤを有するセンサーのアレイと、磁化されたビーズによって生成される漂遊磁場の検出のための巨大磁気抵抗（GMR）とが設けられる。既知の磁気センサー装置の問題は、GMRが比較的強い励起磁場にかけられ、それが所望の信号の劣化につながりうるということである。
【０００３】
WO2005/010503Aは磁気抵抗要素およびその下に配されている導体ワイヤをもつ磁気バイオセンサーを開示している。前記導体ワイヤを通る電流は、前記磁気抵抗要素の動作点がノイズ出力に関して最適値にシフトされるような仕方で調節できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
この状況に基づいて、本発明の一つの目的は、上記の種類の磁気センサー装置を用いてより精確な測定を許容する手段を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この目的は、請求項１記載の磁気センサー装置、請求項９記載の方法および請求項１１記載の使用によって達成される。好ましい実施形態は従属請求項において開示される。
【０００６】
本発明に基づく磁気センサー装置は、次の構成要素を有する：
ａ）調査領域中に第一の磁場を発生させる少なくとも一つの磁場発生器。該磁場発生器はたとえば、マイクロセンサーの基板上のワイヤ（「励起ワイヤ」）によって実現されうる。
ｂ）敏感な方向をもち、磁場発生器の磁場によって引き起こされる効果の到達範囲内にあるという意味で磁場発生器に関連付けられた、少なくとも一つの磁気センサー要素。該磁気センサー要素は特にWO2005/010543A1またはWO2005/010542A2に記載された種類の磁気抵抗要素であってもよい。磁気センサー要素の「敏感な方向」とは、センサー要素が、その空間方向に平行な磁場ベクトルの成分に関して最も（または該成分に関してのみ）敏感であるということを意味する。通例、磁気センサー要素は敏感な方向を一つだけもち、この方向に垂直な磁場の成分には実質的に感度をもたない。
ｃ）第二の磁場を発生させる少なくとも一つの磁場補償器。該磁場補償器はたとえば、マイクロセンサーの基板上のワイヤ（「補償ワイヤ」）によって実現されうる。
ｄ）磁場発生器および磁場補償器に結合された、前記第一および第二の磁場の発生を制御するためのコントローラ。該コントローラはたとえば、磁場発生器および磁場補償器を構成するワイヤを流れる電流の大きさおよび方向を制御する回路でありうる。
【０００７】
前記磁気センサー装置の設計は、前記磁気センサー要素において、前記第一および第二の磁場が、前記磁気センサー要素の敏感な方向に関して、実質的に互いに補償する動作を許容するような仕方でされる。
【０００８】
記載される磁気センサー装置は、磁場発生器によって発生される第一の磁場の直接的な影響を、第二の磁場を用いて効果的に補償することによって打ち消せるという利点を有する。したがって、磁気センサー要素によって発生される信号は関心のある効果、たとえば調査領域における磁性粒子の漂遊磁場に起因するもののみである。こうして、磁場発生器からの漏話に起因する信号劣化は最小化できる。
【０００９】
第一および第二の磁場が実質的に前記磁気センサー要素の敏感な方向において補償し合う条件は主として、磁場発生器および磁場補償器の適切な配置および設計に、前記コントローラによって決定される適切な動作条件が合わさることによって達成できる。磁気センサー装置の第一の実施形態によれば、磁場発生器および磁場補償器は、前記磁気センサー要素の敏感な方向に関して対称的に配置される。ここで、敏感な方向とは、前記磁気センサー要素（またはより精密にはその敏感な領域）を通る直線または平面であると理解される。さらに、磁場発生器および磁場補償器は好ましくは同じ設計、たとえば同じ材質で同じ幾何構造をもつワイヤである。磁場発生器および磁場補償器のそのような対称的なレイアウトは、それらによって発生される磁場が配置の中央面において厳密に補償し合えることを保証する。前記対称的なレイアウトから逸脱があれば、それは、磁気センサー装置の動作の間に、ワイヤ電流の間のバランスを変えることによって補償されうる。
【００１０】
すでに述べたように、磁場発生器および／または磁場補償器は特に、少なくとも一つの導体ワイヤを有する。磁気センサー要素は特に、磁気抵抗要素、たとえば巨大磁気抵抗（GMR）、TMR（トンネル磁気抵抗）またはAMR（非等方磁気抵抗）によって実現されうる。さらに、磁気センサー要素は、センサー表面上またはセンサー表面近くの測定されるべき粒子の磁気的属性の検出に基づくいかなる好適なセンサー要素であることもできる。したがって、磁気センサー要素は、コイル、磁気抵抗センサー、磁気制限（magneto-restrictive）センサー、ホール・センサー、平面ホール・センサー（planar  Hall  sensor）、フラックス・ゲート・センサー（flux  gate  sensor）、SQUID（Semiconductor  Superconducting  Quantum  Interference  Device［超伝導量子干渉計］）、磁気共鳴センサーとして、あるいは磁場によって活性化される他のセンサーとして設計可能である。さらに、磁場発生器、磁場補償器および磁気センサー要素は、集積回路として、たとえばCMOS技術をCMOS回路の上に磁気抵抗コンポーネントを実現する追加的なステップとともに使って、実現されうる。前記集積回路は、任意的に、前記磁気センサー装置のコントローラをも有してもよい。
【００１１】
前記磁気センサー装置のもう一つの好ましい実施形態によれば、前記磁気センサー要素は、N個（たとえば2個）の磁場発生器と、同じN個の磁場補償器との中間に配置され、ここで磁場発生器の配位（すなわち空間分布）は磁場補償器の配位と同じである。よって、発生器と磁場との、磁気センサー要素に対する対称的な配置が達成される。
【００１２】
前記コントローラは、第二の動作モードでは、前記第一および第二の磁場を、それらが調査領域において実質的に補償し合うよう制御するよう適応される。こうして、調査領域内では磁気信号（たとえば磁化された粒子の漂遊磁場）が喚起されず、磁気センサー要素内では確定した磁気条件が支配的になる条件が確立できる。
【００１３】
前述された実施形態のさらなる発展では、前記コントローラは、前記第二の動作モード、すなわち調査領域中で第一および第二の磁場が実質的に補償し合うという条件に基づいて磁気センサー要素（付随する処理回路を含む）を較正するよう適応される。磁気センサー要素中の確定した条件でのそのような較正は、装置の精度を著しく改善することを許容する。
【００１４】
本発明のもう一つの実施形態によれば、磁気センサー装置は、磁場発生器および磁場補償器の両方に給電する一つのエネルギー供給、たとえば電流源を有する。二つの別個のエネルギー供給ではなく単一のエネルギー供給を使うことは、（二つの独立したエネルギー供給からの）二つの独立したノイズ寄与の加算が避けられるという利点がある。
【００１５】
本発明はさらに、調査領域中の少なくとも一つの磁性粒子、たとえばセンサー表面に固定された磁気ビーズの検出方法に関する。本方法は次のステップを有する：
ａ）調査領域中に第一の磁場を発生させる。
ｂ）前記第一の磁場を、磁気センサー要素の敏感な方向で実質的に補償するよう第二の磁場を発生させる。
ｃ）前記磁気センサー要素を用いて前記粒子の磁気的属性を感知する。
【００１６】
本方法は、一般的な形で、上記した磁気センサー装置で実行できるステップを有している。したがって、該方法の詳細、利点および改良についてのさらなる情報については先の記述を参照されたい。
【００１７】
本方法の好ましい実施形態によれば、第一および第二の磁場は等しい大きさの平行な電流によって発生させられる。この場合、該電流に関連付けられた磁場は、該電流の中央の対称面において厳密に打ち消し合う。好ましくは、電流が完全に等しく、非常に（温度）安定性の高い磁気補償が達成されることを保証するよう、ワイヤは直列に接続される。さらに、直列接続は、一つだけの電流源（よって最小限のノイズ入力）が関わることを含意する。さらに、ワイヤは、互いに平行に配置されてもよく、電流の向きは平行でも反平行でもよい。
【００１８】
本方法は、前記磁場が調査領域において実質的に補償し合うよう該磁場を変化させ、そのような条件の間に磁気センサー要素を較正するさらなるステップを有する。調査領域における磁場の打ち消しは、調査領域中の粒子からの磁気信号の喚起を回避し、よって、磁気センサー要素中のよく定義された磁気条件のもとでの電子回路の較正を許容する。
【００１９】
本発明はさらに、上記した磁気センサー装置の、分子診断、生物試料分析または化学試料分析のための使用に関する。分子診断はたとえば、標的分子に直接的または間接的に取り付けられた磁気ビーズを援用して達成されうる。
【００２０】
本発明のこれらの側面およびその他の側面は、以下に記載される実施形態から明らかとなり、これを参照することで明確にされるであろう。これらの実施形態は、例として、付属の図面を援用して記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
図面における同様の参照符号は同一または類似の構成要素を指す。
【００２２】
磁気抵抗バイオチップまたはバイオセンサーは、感度、特異性、同化（integration）、使いやすさおよび費用の点で、生体分子診断のために有望な属性を有する。そのようなバイオチップの例は、WO2003/054566、WO2003/054523、WO2005/010542A2、WO2005/010543A1およびWO2005/038911A1に記載されており、これらの文献は参照により本願に組み込まれる。
【００２３】
図１は、超常磁性ビーズ２の検出のための本発明に基づく単一の磁気センサー装置１０の第一の実施形態を示している。（たとえば100個の）そのようなセンサー装置１０のアレイからなるバイオセンサーが、溶液（たとえば血液または唾液）中の多数の異なる生物学的または合成された標的分子１（たとえばタンパク質、DNA、アミノ酸、薬物）の濃度を同時測定するために使用されうる。結合方式の一つの可能な例、いわゆる「サンドイッチ検定（sandwich  assay）」では、これは結合表面１４に、標的分子１が結合しうる第一の抗体３を設けることによって達成される。次いで第二の抗体を担持する超常磁性ビーズ２が結合された標的分子１に付着しうる。「磁場発生器」として作用する励起ワイヤ１１に流れる電流は、磁場B1を発生させる。磁場B1は（のちに説明するワイヤ１３からの磁場B2と一緒になって）超常磁性ビーズ２を磁化させる。超常磁性ビーズ２からの漂遊磁場B′は、センサー装置１０の巨大磁気抵抗（GMR）１２中に磁化成分を導入する。この磁化成分はGMR１２の敏感な方向Dに載っており、したがって測定可能な抵抗変化を発生させる。この方法は、薬物のような小さな分子を検出するための他の結合方式（たとえば阻害または拮抗検定）にも適用可能である。さらに、本方法は、センサー表面からある距離のところにある（固定された）磁気ビーズを検出するためにも使用されうる（バルク測定）。
【００２４】
敏感で、高速で、安定したセンサーを実現するために、ここでは、GMRセンサー１２内に補償し合う磁場を加えることが提案される。特に、該磁場はGMRセンサー１２の敏感な方向Dに関して対称的であってもよい。
【００２５】
図１は、この一般的な概念の特定の実現を示している。磁気センサー装置１０は、「磁場補償器」として作用する、GMRセンサー１２の敏感な方向Dに関して励起ワイヤ１１の鏡像のように配置された第二の「補償」ワイヤ１３を有している。換言すれば、励起ワイヤ１１および補償ワイヤ１３は同じ大きさおよび幾何構造をもち、GMRセンサー１２はそれらの中央に配置される。
【００２６】
図１はさらに、励起ワイヤ１１および補償ワイヤ１３の両方に結合されており、同じマイクロチップ中に統合されていてもよいコントローラ１５を概略的に描いている。コントローラ１５は、第一の動作モードでは、ワイヤ１１、１３両方に同じ大きさの平行な電流I1、I2を供給できる。したがって、これらの電流は同じ空間形状および大きさだが異なる起源の磁場B1、B2をそれぞれワイヤ１１および１３中に発生させることになる。したがって、磁場B1、B2の対称面内では、両方の磁場は厳密に打ち消し合う。このように、GMRセンサー１２内では第一の磁場B1が第二の磁場B2によって補償される。電流I1、I2は好ましくは、ノイズ入力を最小化するため、同じ電流源によって生成される。
【００２７】
図２は、第二の動作モードにおける図１の磁気センサー装置１０を示している。図１とは対照的に、補償ワイヤ１３中の第二の電流I2′は今では励起ワイヤ１１中の第一の電流I1に対して反平行である。さらに、第二の電流I2′は第一の電流I1よりずっと大きく、それぞれ電流I1およびI2′によって生成される磁場B1、B2′は、結合表面１４の上の調査領域内で実質的に打ち消し合うほどである。したがって、磁気粒子２によって漂遊磁場は発生されず、GMRセンサー１２は、二つの磁場B1およびB2′（これらは今ではGMRセンサー１２内では打ち消し合わない）の和のみを経験する。GMRセンサー１２中での磁場のこの重ね合わせの大きさは既知であり、よく定義されているので、GMRセンサー１２および付随する処理電子回路の利得を較正するためにコントローラ１５によって使用されることができる。
【００２８】
励起ワイヤ１１と補償ワイヤ１３とに反平行な電流を加えることにより、磁場は前記電流ワイヤの間に集中され、ビーズを磁化することなく、センサーおよび検出電子回路利得を較正するために使われる。ワイヤに交互の平行および反平行電流を加えることによって、前記較正を実際のバイオ測定と時間多重化してもよい。さらに、より精確な信号を達成するよう連続的な測定および較正を実装するために、平行および反平行電流について異なる周波数を使う周波数多重も可能である。この場合、測定信号および較正信号は周波数領域において分離される必要がある。
【００２９】
本テキストにおいて、「測定信号」とは、図１のような構成にあるGMRセンサー１２から得られた信号を指す。次いでこれらの「測定」のさらなる処理は、なかんづく較正結果を考慮に入れて、関心のある値をより精確に表す補正された（または「較正された」）データを決定することになる。
【００３０】
図３は、磁気センサー装置の代替的な実施形態１１０を示す。ここで、図１および図２と同じ構成要素は同じ参照符号に100を加えたものを有している。磁気センサー装置１１０は、一対の励起ワイヤ１１１ａ、１１１ｂおよび一対の補償ワイヤ１１３ａ、１１３ｂを有する。これらの対は、敏感な方向DをもつGMRセンサー１２を含む対称面Eに関して対称的に配置されている。したがって、同じ大きさおよび方向の電流をワイヤに加えることによって、発生される磁場の厳密な補償がGMRセンサー１２内で達成されることができる。さらに、ここでもまた、反平行電流（図示せず）が較正目的で使われることができる。
【００３１】
上に開示された全実施形態で、励起ワイヤおよび補償ワイヤを通る電流（大きさが等しくても等しくなくても）は好ましくは、ノイズの寄与を最小にするために同じ電流源によって生成される。
【００３２】
記載された磁気センサー装置１０、１１０は次の要件を満たす：
１．磁気ビーズ２とGMRセンサー１２、１１２との間の大きな磁気的結合。表面上のビーズはx方向に磁化され、それがGMRセンサーの敏感な層に最適に結合する。これは測定の信号対雑音比を改善する。
２．磁場発生ワイヤ１１、１３、１１１ａ、１１１ｂ、１１３ａ、１１３ｂと磁気抵抗センサー１２、１１２との間の小さな磁気的結合（小さな磁気漏話）。これは利得変動およびバルクハウゼン・ノイズの効果を最小化する。
【００３３】
対称的な幾何構造では、磁場発生電流ワイヤに加えられる同じ方向の等しい電流を用いて、敏感な層における磁場は0でありうる。好ましくは、GMRセンサーの敏感な層は、二つの磁場発生ワイヤの中間に位置する。
３．磁気ビーズの、センサーの最も敏感な領域に向けた磁気引力。
４．反平行な補償電流を加えることによるGMRセンサー１２、１１２の磁気遮蔽。反平行な補償電流はGMR内に補償磁場を発生させ、ビーズを磁化しない。遮蔽は、センサーの磁気動作点のシフトおよび飽和を防止することにより、外部活性化磁場の使用を許容する。
５．反対方向に電流を加えることによる、センサーおよび信号処理電子回路の利得較正の可能性。
６．コンパクトなデザインに起因する高い充填因子（fill  factor）。センサー当たりの低い抗体消費。
【００３４】
最後に、本発明において「有する」の語は他の要素またはステップを排除するものではないこと、単数形の表現が複数を排除するものではないことおよび単一のプロセッサまたは他のユニットがいくつかの手段の機能を満たしてもよいことを指摘しておく。本発明は、すべての個々の新規な特徴的要素および諸特徴的要素のすべての個々の組み合わせに存する。さらに、請求項に参照符号があったとしても範囲を限定するものと解釈してはならない。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】第一の動作モードの間の、本発明の第一の実施形態に基づく磁気センサー装置を概略的に示す図である。
【図２】第二の動作モード（較正）の間の、図１の磁気センサー装置を示す図である。
【図３】本発明の第二の実施形態に基づく磁気センサー装置を概略的に示す図である。
【国際調査報告】
2009511894.tif 000006
2009511894.tif 000007
2009511894.tif 000008