(57)【要約】  ＨＩＶインテグラーゼの阻害によるＨＴＶ複製の阻害剤として考案された、ピリジノン足場上で構築される新しい種類のジケト酸を記載する。これらの化合物は、単独、又は抗ＨＩＶ混合物を作製するために使用できる抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗生物質、ワクチン及びその他の治療薬、特にその他の抗ＨＩＶ化合物（例えば、その他の抗ＨＩＶインテグラーゼ剤）と組み合わせて用いられ、製薬上許容される担体を含めた、化合物又は製薬上許容される塩のいずれかであって、ＨＩＶによる感染の予防又は治療、並びにＡＩＤＳ及びＡＲＣの治療において有用である。ＡＩＤＳ及びＡＲＣを治療する方法並びにＨＩＶによる感染を治療又は予防する方法も記載されている。本出願の化合物は、式Ｉのものを含み、その互変異性体、位置異性体、幾何異性体及び製薬上許容される塩を含み、式中、ピリジノン足場及びＲ基は、本明細書において別に定義されるとおりである。これらは、ＨＩＶ感染、例えばＡＩＤＳ及びＡＲＣの有効な治療法を提供するために、任意の数の通常のその他の抗ＨＩＶ剤（例えば、その他のインテグラーゼに基づく抗ＨＩＶ剤）及び本明細書に記載されるその他の組み合わせ治療薬と組み合わされる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009543865.tif 000023
で示される一般構造の化合物又はその製薬上許容される塩であって、
式中、足場は独立に、明細書で特定される２−及び４−ピリジノン並びにその位置異性体であり、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6フルオロアルキル、非置換又は置換Ｃ5〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルケニル、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換ベンジル、Ｃ2〜6アルキルフェニル（フェニル部分は、任意で置換される）、非置換又は置換ヘテロアリール、ヘテロアリール基で置換されたＣ1〜6アルキル（ヘテロアリール基は、任意で置換される）、Ｃ1〜6アルキルＳ（Ｏ）Ｒ又はアルキル（ＳＯ2）Ｒ（Ｒは、アルキル、フェニル又は置換フェニル）、Ｃ1〜6アルキルＣＯ2Ｒa（Ｒaは、Ｃ1〜6アルキル又はＨ）、Ｃ1〜6アルキルＣＯＲa'（Ｒa'は、Ｃ1〜6アルキル）であり、
Ｒ3及びＲ4は独立に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換若しくは置換ベンジル、又は非置換若しくは置換フェニルチオから選択され、
Ｒ5は、ＣＯ2Ｒc又はＰ（Ｏ）（ＯＲc）（ＯＲc）（各Ｒcは独立に、Ｈ及びＣ1〜6アルキルから選択される）である
化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
次の構造を有する請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【化２】
2009543865.tif 000024
［式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して、ベンジル基、又はハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ3若しくはＣＨ2Ｒb基から選択される芳香環に１〜３個の置換基を含む置換ベンジル基であり、Ｒbは、５又は６員のヘテロアリール基であり、
Ｒ3及びＲ4は独立に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ベンジル、置換ベンジル、フェニルチオ、又はハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ3から選択されるフェニル環に１〜３個の置換基を含む置換フェニルチオであり、
Ｒ5は、ＣＯ2Ｒであり、Ｒは、Ｈ及びＣ1〜6アルキルから選択される。］
【請求項３】
次の構造を有する請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【化３】
2009543865.tif 000025
［式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して、ベンジル基、若しくはハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ3から選択される芳香環に１〜３個の置換基を含む置換ベンジル基であるか、又はＲ1及びＲ2は独立に、−ＣＨ2Ｒbであり、Ｒbは、５又は６員の複素芳香環であり、
Ｒ3及びＲ4は独立に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ベンジル、置換ベンジル、フェニルチオ、又はハロゲン、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ3から選択されるフェニル環に１〜３個の置換基を含む置換フェニルチオであり、
Ｒ5は、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であり、Ｒ基は、同一であってもそうでなくてもよく、Ｈ又はＣ1〜6アルキルから選択される。］
【請求項４】
次の構造を有する請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【化４】
2009543865.tif 000026
［式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して、ベンジル基、又はハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ3若しくはＣＨ2Ｒb基から選択される芳香環に１〜３個の置換基を含む置換ベンジル基であり、Ｒbは、５又は６員のヘテロアリール基であり、
Ｒ3及びＲ4は独立に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ベンジル、置換ベンジル、フェニルチオ、又はハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ3から選択されるフェニル環に１〜３個の置換基を含む置換フェニルチオであり、
Ｒ5はＣＯ2Ｒであり、Ｒは、Ｈ及びＣ1〜6アルキルから選択される。］
【請求項５】
次の構造を有する請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【化５】
2009543865.tif 000027
［式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して、ベンジル基、若しくはハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ3から選択される芳香環に１〜３個の置換基を含む置換ベンジル基であるか、又はＲ1及びＲ2は独立に、−ＣＨ2Ｒbであり、Ｒbは、５又は６員の複素芳香環であり、
Ｒ3及びＲ4は独立に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ベンジル、置換ベンジル、フェニルチオ、又はハロゲン、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ3から選択されるフェニル環に１〜３個の置換基を含む置換フェニルチオであり、
Ｒ5は、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であり、Ｒ基は、同一であってもそうでなくてもよく、Ｈ又はＣ1〜6アルキルから選択される。］
【請求項６】
４−（１，５−ジベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸、
４−（１，５−ジベンジル−１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸、
３−アセチル−１，５−ジベンジル−３−ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−１，５−ジベンジル−１Ｈ−ピリジン−４−オン、
メチル−４−（１，５−ジベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート、及び
メチル４−（１，５−ジベンジル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エノエート、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項７】
４−（１，５−ジベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸、及び
４−（１，５−ジベンジル−１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項８】
次の構造を有する請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【化６】
2009543865.tif 000028
［式中、Ｒ1及びＲ2は独立に、ベンジル基、又はフルオリン、クロリン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル及びメトキシからなる群から選択されるフェニル環に１〜３個の置換基を含む置換ベンジル基であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、フルオリン、クロリン又はメトキシであり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＨであり、
Ｒ5は、ＣＯ2Ｈ又はＰ（Ｏ）（ＯＨ）2である。］
【請求項９】
Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方がベンジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1及びＲ2の両方がベンジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1及びＲ2の両方がベンジル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3及びＲ4が独立に、Ｈ、メチル、フルオリン又はクロリンである、請求項１から５及び８から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3及びＲ4が独立に、Ｈ、フルオリン又はクロリンである、請求項１から５及び８から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3及びＲ4がそれぞれＨである、請求項１から５及び８から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5がＣＯ2Ｈである、請求項１から５及び８から１４のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
治療上有効な量の請求項１から１５のいずれかに記載の化合物と、製薬上許容される担体、添加剤又は賦形剤とを含む薬剤組成物。
【請求項１７】
ヒト宿主において、野生型及び突然変異型の両方のＨＩＶインテグラーゼを阻害する、請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
ｉ）さらなる抗ＨＩＶ剤、ｉｉ）抗ＨＩＶ剤以外の抗感染薬、ｉｉｉ）免疫調節物質、ｉｖ）明細書における表１（段落００５５）から選択されたその他の併用薬、からなる群から選択された治療上有効な量の少なくとも１種のさらなる化合物、及び製薬上許容される担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせられた、治療上有効な量の請求項１から１５のいずれかに記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１９】
前記抗感染薬が、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、さらなるインテグラーゼ阻害剤又はそれらの組み合わせからなる群から選択される抗ウイルス薬である、請求項１８に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
前記逆転写酵素阻害剤が、ヌクレオシド化合物である、請求項１９に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
前記逆転写酵素阻害剤が、非ヌクレオシド化合物である、請求項１９に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
前記さらなるインテグラーゼ阻害剤が、ピリミジノン化合物以外の化合物である、請求項１９に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
経口又は非経口投与の形態である、請求項１６から２２のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
吸入スプレー又は肛門坐剤としての投与用に製剤された、請求項１６から２２のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
請求項１から１５のいずれかに記載の化合物を、製薬上許容される担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて混合物を得るステップと、前記混合物から経口又は非経口投与の形態で調製するステップとを含む、薬剤組成物を調製する方法。
【請求項２６】
患者に有効な量の請求項１６から２４のいずれかに記載の薬剤組成物を投与するステップを含む、患者のＨＩＶ感染を治療する方法。
【請求項２７】
患者に有効な量の請求項１６から２４のいずれかに記載の薬剤組成物を投与するステップを含む、ＨＩＶ感染の危険にある患者の感染の可能性を低減する方法。
【請求項２８】
患者に治療上有効な量の請求項１６から２４のいずれかに記載の薬剤組成物を投与するステップを含む、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの患者を治療する方法。
【請求項２９】
被験体に治療上有効な量の請求項１６から２４のいずれかに記載の薬剤組成物を投与するステップを含む、被験体のＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【請求項３０】
前記被験体が人間である、請求項２６から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記抗ＨＩＶ又はその他の薬剤が、明細書の表１（段落００５５）に示されるいずれかの化合物である、請求項２６から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
ヒト宿主でのＨＩＶ感染を治療する方法であって、前記ヒト宿主に請求項２７に記載の薬剤組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３３】
前記薬剤組成物が、有効な量の次の化合物を含む、請求項３２に記載の方法。
【化７】
2009543865.tif 000029
【請求項３４】
有効な量の明細書の表１（段落００５５）に示される少なくとも１種の抗ＨＩＶ又はその他の化合物と組み合わせられた有効な量の請求項１から１５のいずれかに記載の化合物を、製薬上許容される担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項３５】
前記化合物が次のとおりである、請求項１６、１８又は３４に記載の薬剤組成物。
【化８】
2009543865.tif 000030
【請求項３６】
（−）β−ジオキソラン−Ｇ（ＤＸＧ）、（−）β−アルクチゲニン（アルクチゲニン）、（−）−カルボビル（−）−Ｃ−Ｄ４Ｇ、（−）２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン（ＦＴＣ）、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（ＤＡＰＤ）、（＋）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオシチジン（ｄＯＴＣ＋）、（＋）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオ−５−フルオロシチジン（ｄＯＴＦＣ＋）、（＋／−）−ロブカビル、（Ｒ）−２ＱｕｉｎＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］ＰｉｐＣＯＮＨｔＢｕ、（Ｒ）−３，６−ジアミノ−Ｎ−（アミノメチル）ヘキサンアミド（ベレナミン）、（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン（テノホビル）、（Ｒ）−ＰＭＰＤＡＰ、（Ｓ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン（（Ｓ）−ＰＭＰＡ）、ＰＭＰＡ（Ｓ）、α−ＡＰＡ（ロビリド）、Ｒ８７２３２、Ｒ８８７０３、α−ＡＰＡ鏡像異性体（Ｒ９０３８５）、α−Ｌ−ＡＺＴ、α−Ｌ−ジオキサラン−Ｃ（α−Ｌ−ＤＸＣ）、α−Ｌ−ＦＴＣ、α−モノフルオロメチルデヒドロオルニチンメチルエステル（ＭＦＭＯＭＥ）、１，１’−アゾビスホルムアミド（ＡＤＡ）、１−（１１−オクチルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ−２５７６）、１−（２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）シトシン（Ｒｏ３１−６８４０）、１−（２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）チミン（２’ＦｄｄＴ）、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（３−メチルフェニル）チオ）チミン（ＨＥＰＴ−Ｍ）、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）−２−チオチミン（ＨＥＰＴ−Ｓ）、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）チミン（ＨＥＰＴ）、デオキシノジリマイシン（１−デオキシノジリマイシン）、アンプレナビル、コハク酸アバカビル（ザイアジェン）、１−アミノオキシエチルアミン（ＡＥＡ）、１−メトキシオキサリル−３，５−ジカフェオイルキナ酸（１−ＭＯ−３，５−ＤＣＱＡ）、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−Ｔｌｅ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロファン誘導体、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］メタシクロファン誘導体、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］パラシクロファン誘導体、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロファン誘導体、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１７］パラシクロファン誘導体、１２−デオキシホルボール−１３−（３Ｅ，５Ｅ−デカジエノエート）、１６α−ブロモエピアンドロステロン（Ｅｐｉ−Ｂｒ）又は（イナクチビン（Inactivin））、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−ブロモビニル）ウラシル（ソリブジン）、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシシチジン（Ｄ４Ｃ）、２’，３’−ジデオキシジデヒドログアノシン（Ｄ４Ｇ）、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（Ｄ４Ｔ）（スタブジン）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−４−チオチミジン（３’−Ｆ−４−チオ��ｄｄＴ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−ブロモウリジン（ＦｄｄＢｒＵ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−クロロシチジン（３’−Ｆ−５−Ｃｌ−ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−クロロウリジン（９３５Ｕ８３）（ラルウリジン（Raluridine））、２’，３’−ジデオキシ−５−エチルシチジン（５−Ｅｔ−ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）、２’，３’−ジデオキシジデヒドロアデノシン（ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデオキシグアノシン（ｄｄＧ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−ヒドロキシメチルシチジン（３’−ヒドロキシメチル−ｄｄＣ）、２，５’−アンヒドロ−３'−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン（ＡＺＵ−２，５’−アンヒドロ）、２，５’−アンヒドロ−３’−アジド−３'−デオキシチミジン（ＡＺＴ−２，５’−アンヒドロ）、２’，５’ジシリスピロ（diSilySpiro）Ｔ（ＴＳＡＯ−Ｔ）、２’，５’ジシリスピロ（diSilySpiro）Ｔ（ＴＳＡＯ−ｍｅ^３Ｔ）、２，６−ジアミノ−２’，３'−ジデオキシプリン−９−リボフラノシド（ｄｄＤＡＰＲ）（２，６−ジアミノ−ｄｄＰ）、２，６−ジアミノプリン−２’，３’−ジデオキシジデヒドロリボシド（ｄｄｅＤＡＰＲ）、２，６−ジアミノプリン−３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシリボシド（３’−Ｆ−ｄｄＤＡＰＲ）、２−アミノベンジルスタチンＶａｌｙｌ  Ｃｂｚ誘導体、２−グリシンアミド−５−クロロフェニル２−ピリルケトン（ＧＣＰＫ）、［２−ピリドＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯ−Ｖａｌ−ＮＨＣＨ（Ｂｚ）］ＣＨＯＨＣＨＯＨ（Ａ−７７００３）、２’−アジド−２’，３’−ジデオキシアデノシン（２’−Ｎ３ｄｄＡ）、２’−Ｆ−ｄｄ−ａｒａ−Ａ（ロデンシン（Lodensine））、２’−ＦｄｄＴ、２’−Ｎ３ｄｄＡ、２’−Ｎ３ｄｄＡ（β−Ｄ−トレオ）、２−ＮａｐｈＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ、２−ニトロフェニルフェニルスルホン（ＮＰＰＳ）、３−（３−オキソ−１−プロペニル）−３’−アジド−３’−デオキシチミジン（３−（３−オキソ−１−プロペニル）ＡＺＴ）、３−（３−オキソ−１−プロペニル）ＡＺＴ、Ｌ−７３７，１２６、３，５−ジカフェオイルキナ酸（３，５−ＤＣＱＡ）、３’−アジド−３’−デオキシ−６−アザチミジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−［（シアノメチル）オキシ］ウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−アミノウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−アザ−６−デアザウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−ブロモウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−クロロシチジン（３’−Ａｚ−５−Ｃｌ−ｄｄＣ）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−ジメチルアミノウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−エチルウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−ヒドロキシウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−ヨードウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチアミ���ウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチルシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−チオシアナトウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシグアノシン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−Ｎ４−５−ジメチルシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−Ｎ４−ＯＨ−５−メチルシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン（ウラビジン（Uravidine））、３’−アジド−３’−デオキシ−６−アザチミジン、３−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−アデニル酸、３’−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−アデニル酸，２−シアノエチルエステル、３’−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−イノシン酸（ＡＺＴ−Ｐ−ｄｄＩ）、３’−アジド−３’−デオキシチミジン−５’−（ブチルメトキシバリニル）ホスフェート、３’−アジド−５−クロロ−２’，３’−ジデオキシウリジン、３’−デオキシチミジン（ｄｄＴ）、９−（３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタフラノシル）アデニン、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−５−ヨードウリジン（ＦｄｄＩＵ）、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジン（３’−ＦｄｄＣ）、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン（３’−ＦｄｄＧ）、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシウリジン（３’−ＦｄｄＵ）、９−（３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタフラノシル）アデニン、３ＴＣ（ラミブジン）、３ＴＣ＆ＡＺＴ（コンビビル）、４’−アセトアミドフェニル４−グアジノベンゾエート、４’−アジド−３’−デオキシチミジン、４’−アジド−５−クロロ−２’−デオキシウリジン、４’−アジド−２’−デオキシアデノシン、４’−アジド−２’−デオキシシチジン、４’−アジド−２’−デオキシグアノシン、４’−アジド−２’−デオキシイノシン、４’−アジド−２’−デオキシウリジン、４’−アジドチミジン、４’−シアノチミジン、４−メチル−５−（ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（オルチプラズ）、５’−［（１，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニルカルボニル）オキシ］−３’−アジド−２’，３’−デオキシチミジン（ＤＰ−ＡＺＴ）、５’−［［（Ｚ）−４−アミノ−２−ブテニル］メチルアミノ］−５’−デオキシアデノシン（ＭＤＬ７３８１１）、３’−アジド−３’−デオキシチミジンの５’−アルキルグリコシデカーボネート、５Ｃ１３ＰｈＳ−２インドールＣＯＮＨ２、５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジン、５−メチル−３’−アジド−２’，３’−ジデオキシイソシチジン、セルゴシビル、６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロペントフラノシル）−９Ｈ−プリン、６−ジメチルアミノプリン−２’，３’−ジデオキシリボシド、Ｒｏ２４−７４２９、Ｒｏ５−３３３５、チビラピン、９−（２，３−ジデオ���シ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（メチルチオ）プリン、９−（２’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−Ｂ−Ｄ−トレオペンタフラノシル）アデニン、Ｃ−オキセタノシンＡ、（＋−）ロブカビル、Ａ−７６８９０、Ａ−７７００３、Ａ−７７２１２、Ａ−８０９８７、Ａ−８１５２５、Ａ−８３９６２、Ａ−９８８８１、ＰＮＵ−１０４４８９、トリジビル、ロピナビル、カレトラ、ロピナビル＆リトナビル、アルビラン（Aluviran）（登録商標）＆ノービア、アゾジカルボンアミド、アデフォビル、アデフォビル・ジピボキシル（プレベオン（Preveon）（登録商標）、ネルフィナビル、ＡＧ１３５０（ＬＹ３１６９５７）、Ｒ−８７３６６、α−リポ酸、アロブジン（３’−ＦｄｄＴ）、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＭＤ３１００（ＪＭ３１００）、アムドキソビル（ＡＰＤ）、アンプレナビルホスフェート（ホスアンプレナビル）、アンサー（Ａｎｃｅｒ）２０（Ｚ−１００）、アタザナビル（ラタザナビル（Latazanavir））、アテビルジン（Atevirdine）、アウリントリカルボン酸、ＡＹ９９４４、３’−アジド−５−クロロ−２’，３’−ジデオキシウリジン、ＡＺＴ、α−Ｌ−ＡＺＴ、Ｏ，Ｏ’−ビス（３’−アジド−３’−デオキシチミジン−５’−イル）メチルホスホネート、バイカリン（ＴＪＮ−１５１）、ベツリン酸（メイリン（Ｍａｉｒｉｎ））、ベツリン酸、３−Ｏ−（３’，３’−ジメチルスクシネート）、デラビルジン（Ｕ−９０１５２）、Ｕ−８８２０４Ｅ、ネビラビン、ＢＩＬＡ１９０６ＢＳ、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ（パリナビル）、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＮＳＣ６３３００１、ＣＧＰ５３８２０、ビス−ＶａｌＨＯＥｔ−Ｎ２アザ−ペプチドイソスター（ＣＧＰ５３８２０類似体）、ＢＭＳ−１８６３１８、Ｌ−６８７，９０８、ブロバビル、ＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＲＲ）］ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ、ＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＳＳ）］ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ、Ｃ２−Ｓｙｍホスフィン酸アミド誘導体（ＨＯＥＣＨＳＴ  ＡＧ）、ＮＳＣ６７５４５１、カラノライドＢ、カプラビリン（Capravirine）（Ｓ−１１５３）、カルボビル、カスタノスペルミン、ＣＧＰ６１７５５（ラシナビル（Lasinavir））、ＣＧＰ６４２２２、ＣＮＩ−Ｈ０２９４、エミビリン（Emivirine）、
コノクルボン（Conocurvone）（ＮＳＣ６５０８９１）、エムトリシタビン、Ｃ−オキセタノシン−Ｇ、インジナビル、硫酸化カードラン、シアノビリン（Cyanovirin）−Ｎ、ＳＤ１４６、シクロスポリンＡ、ＳＤＺＮＩＭ８１１、Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシアデノシン（Ｌ−Ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（ＤＤ４Ｃ）、Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（ＬＤ４Ｃ）、Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン（ＬＤ４Ｇ）、Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシイノシン（ＬＤ４Ｉ）、ＤＡＢＯ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ＤＭＰ−３２３、ＤＭＰ−４５０、（−）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオシチジン、（−）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオ−５−フルオロシチジン、ペンタフシド（Pentafuside）（エンフビルチド）、エトポシド、エファビレンツ、エムトリバ、Ｋ−１２（フルオロキノリン誘導体）、サキナビル、ホスカルネット、ホスホノギ酸、ホスカビル、ＦＰＭＤＡＰ、ＦＰＭＰＡ、ＦＰＭＰＧ、遺伝子発現モジュレーター９１（ＧＥＭ９１）、ハンマーヘッド型抗ｇａｇＲＮＡリボザイムＢ、ハルジフィロン（Harziphilone）、ＨＢＹ０９７（キノキサリン誘導体）、Ｅ−ＥＢＵ、Ｅ−ＥＰＳｅＵ、Ｅ−ＥＰＵ、ＮＳＣ６４８４００、Ｅ−ＥＢＵ−ｄＭ、ザルシタビン、ＬＹ３２６１８８、インゲノール（Ingenol）３，５，２０−トリアセテート（ＩＴＡ）、イノフィラム（Inophyllum）Ｂ、ＫＮＩ−２７２、ＲＤ３−２１１８、ＫＮＩ−１０２、ＫＮＩ−１５４、ＫＮＩ−１７４、ＫＮＩ−２２７、Ｌ−６８５，４３４、Ｌ−６８９，５０２、Ｌ−６９７，５９３、Ｌ−６９７，６３９、Ｌ−６９７，６６１、ＬＹ２８９６１２、トロビルジン（Trovirdine）、ＬＹ−７３４９７、Ｌ−７３５，５２４、Ｎ−エチル−２’，３’−ジデオキシアデノシン、Ｎ６−メチル−２’，３’−ジデオキシアデノシン、Ｎｏａ−Ａｓｎ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ、ノノキシノール９、リトナビル、ＮＳＣ６２５４８７、ＮＳＣ６４９３２４、ＮＳＣ６５０８９８、ＵＣ−３８、ＵＣ−８４、Ｐ９９４１、パリナビル、硫酸ペントサン、エルミロン（Elmiron）、ＳＰ５４、ＰＮＵ−１４０６９０（チプラナビル）、Ｓ−２７２０、Ｒ１４４５８、Ｒ８２１５０、Ｒ８２９１３、Ｒ８６１８３、ＲＤ４−２１３８、レソベン（Resobene）、レイアタッツ、リバビリン、７−クロロ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン、７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（Ｈ）−オン、ＬＹ３１４１６３、ＳＢ−２０５５６９、テリナビル（Telinavir）、ＳＤ−０９５３４５ＳＤ１４６、ＳＤＺ  ＰＲＩ０５３、ＳＰＣ３、スラミンナトリウム、Ｔ２２、サリドマイド、チアンガゾール（Thiangazole）、チアゾロイソインドール（Thiazoloisoindol）−５−オン、Ｕ−１０４４８９、Ｕ−１４０６９０、Ｕ−８７２０１Ｅ、Ｕ−８８２０４Ｅ、ＵＣ−７８１、ＶＢ−１１，３２８、ＶＸ−４７８、１４１Ｗ９４、ＸＭ−３２３及びそれらの混合物からなる群から選択される少な��とも１種の追加の化合物をさらに含む、請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項３７】
ＡＣＶ、ＡＫ６０２、ＡＭＤ０７０、ＡＰＶ、ＡＴＶ、ＡＴＺ、ＡＶＸ７５４（アプリシタビン（apricitabine））、ＡＺＴ、アバカビル、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン、硫酸アバカビル、硫酸アバカビル／ラミブジン、アバカビル／ラミブジン、アベレセット（Abelecet）、アシクロビル、アデフォビル・ジピボキシル、アドリアマイシン、アゲネラーゼ（Agenerase）、アルデスロイキン、アロブジン、アルビア（Aluvia）、アムビゾーム、アムドキソビル、アムホシン（Amphocin）、アムホテック（Amphotec）、アンホテリシンＢ、アンプリゲン（Ampligen）、アンプレナビル、アンドロダーム、アンドロゲル、アプリシタビン（Apricitabine）、アプティバス（Aptivus）、アタザナビル、アトリプラ、アジスロマイシン、ＢＭＳ−３７８８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、バクトリム、バラクルード、ベビリマット（Bevirimat）、バイアキシン（Biaxin）、ブレカナビル（Brecanavir）、バッファーゲル（ＢｕｆｆｅｒＧｅｌ）、Ｃ３１Ｇ、ＣＤ４−ＩｇＧ２、ＣＳ、ＣＶ−Ｎ、カラノライド（Calanolide）Ａ、カルシウムヒドロキシルアパタイト、カルボポール（Carbopol）９７４Ｐ、カラゲナン、キャラガード（Carraguard）、硫酸セルロース、クラリスロマイシン、コンビビル、コペガス、コトリモキサゾール、クリキシバン、シアノビリン（Cyanovirin）Ｎ、シトベン（Cytovene）、ＤＡＰＤ、ＤＬＶ、ＤＳ、ダルナビル、デラビルジン、デポ−テストステロン、デキストラン硫酸、ジダノシン、ジフルカン、ドキシル、ドキソルビシン（リポソーム）、ドロナビノール、ＥＦＶ、エファビレンツ、エルブシタビン（Elvucitabine）、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、エムトリバ、エンフフィルチド（Enfufirtide）、エンテカビル、エピビル、エポエチンアルファ、エポジェン、エプジコム、エトポフォス（リン酸塩）、エトポシド、エトラビリン、ＦＴＣ、フルコナゾール、フォートベイス、ホスアンプレナビル、ホキシブジン（Foxivudine）チドキシル、ファンギゾン、フューゼオン（Fuzeon）、ＧＳ９１３７、ＧＳＫ−８７３，１４０（アプラビロック）、ＧＷ４３３９０８、ＧＷ６４０３８５（ブレカナビル（brecanavir））、ガンシクロビル、グロブリン、免疫、成長ホルモン（ヒト）、ヘプセラ、ハイビッド、ヒト成長ホルモン、ＩＬ−２、ＩＮＨ、免疫グロブリン静脈内（ヒト）、インジナビル、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、組換えヒト、イントロンＡ（２ｂ）、インビラーゼ、イソニアジド、イトラコナゾール、ＫＰ−１４６１、ラミブジン／ジドブジン、レクシヴァ、ロピナビル／リトナビル、ＭＫ−０５１８、ネブペント（Nebupent）、ネルフィナビル、ニュートレキシン（Neutrexin）、ネビラビン、ノービア、ニブラジド（Nydrazid）、ペプチドＴ、ＰＭＰＡプロドラッグ（ビリアード）’プレジスタ（ダルナビル）、ＰＲＯ１４０、ＰＲＯ２０００、ＰＲＯ５４２（ＣＤ４  ＩＧｇ２）、プロクリット（エポエチン）、プロリュウキン（Proleukin）、ラシビール（Racivir）、レディエッセ（Radiesse）、レベトール（Rrebetol）、レスクリプター、レトロビル、レイアタッツ、リバビリン、リファブチン、リファジン、リファンピン、リマクタン、リトナビル、ロフェロン−Ａ（２ａ）、サキナビル、ＳＣＨ−Ｄ（ビクリビロ��ク）、ソマトロピン、スタブジニー（Stavudinie）、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、サスタノン（Sustanon）、サスティバ、ＴＮＸ−３５５、タキソール、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テストステロン、チプラナビル、トポサール（Toposar）、トリメトレキサート、トリジビル、ツルバダ（エムトリバ及びビリアードの組み合わせ）、Ｕ−９０１５２Ｓ（デラビリジン（Delaviridine））、ＵＣ−７８１、ＵＫ−４２７，８５７（マラビロック）、バルサイト（Valcyte）、バルガンシクロビル、バルプロ酸、ベプシド、ビクリビロック、ヴァイデックス、ビラセプト（テノホビル（Tennofovir）ＤＦ）、ビラミューン、ビラゾール（Virazole）、ビリアード、ビトラサート（Vitrasert）、ザルシタビン、ゼリット、ザイアジェン、ジドブジン、ジスロマックス、ゾビラックス及びそれらの混合物からなる群から選択される追加の化合物をさらに含む、請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項３８】
ヒト宿主において、少なくとも野生型及び突然変異型の両方のＨＩＶインテグラーゼを阻害することによってＨＩＶ感染を治療する、請求項３４から３７のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項３９】
経口又は非経口投与の形態である、請求項３４から３８のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項４０】
吸入スプレー又は肛門坐剤としての投与用に製剤された、請求項３４から３８のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項４１】
患者に有効な量の請求項３４から４０のいずれかに記載の薬剤組成物を投与するステップを含む、患者のＨＩＶ感染を治療する方法。
【請求項４２】
患者に有効な量の請求項３４から４０のいずれかに記載の薬剤組成物を投与するステップを含む、ＨＩＶ感染の危険にある患者の感染の可能性を低減する方法。
【請求項４３】
患者に治療上有効な量の請求項３４から４０のいずれかに記載の薬剤組成物を投与するステップを含む、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの患者を治療する方法。
【請求項４４】
被験体に治療上有効な量の請求項３４から４０のいずれかに記載の薬剤組成物を投与するステップを含む、被験体のＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【請求項４５】
前記被験体が人間である、請求項４１から４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
患者のＨＩＶ治療用の薬剤の製造における、請求項１６から２４及び３４から４０のいずれかに記載の薬剤組成物の使用。
【請求項４７】
患者がＨＩＶに感染する可能性を低減するための薬剤の製造における、請求項１６から２４及び３４から４０のいずれかに記載の薬剤組成物の使用。
【請求項４８】
ＡＩＤＳ又はＡＲＣの患者を治療するための薬剤の製造における、請求項１６から２４及び３４から３０のいずれかに記載の薬剤組成物の使用。
【請求項４９】
被験体のＨＩＶインテグラーゼを阻害するための薬剤の製造における、請求項１６から２４及び３４から４０のいずれかに記載の薬剤組成物の使用。
【請求項５０】
前記被験体が人間の患者である、請求項４６から４９のいずれかに記載の使用。
【請求項５１】
ヒト宿主でのＨＩＶ感染を治療する方法であって、前記ヒト宿主に、有効な量の次の構造の第１の化合物
【化９】
2009543865.tif 000031
［式中、足場は独立に、明細書で特定される２−及び４−ピリジノン並びにその位置異性体であり、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6フルオロアルキル、非置換又は置換Ｃ5〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルケニル、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換ベンジル、Ｃ2〜6アルキルフェニル（フェニル部分は、任意で置換される）、非置換又は置換ヘテロアリール、ヘテロアリール基で置換されたＣ1〜6アルキル（ヘテロアリール基は、任意で置換される）、Ｃ1〜6アルキルＳ（Ｏ）Ｒ又はアルキル（ＳＯ2）Ｒ（Ｒは、アルキル、フェニル又は置換フェニル）、Ｃ1〜6アルキルＣＯ2Ｒa（Ｒaは、Ｃ1〜6アルキル又はＨ）、Ｃ1〜6アルキルＣＯＲa'（Ｒa'は、Ｃ1〜6アルキル）であり、
Ｒ3及びＲ4は独立に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換若しくは置換ベンジル、又は非置換若しくは置換フェニルチオから選択され、
Ｒ5は、ＣＯ2Ｒc又はＰ（Ｏ）（ＯＲc）（ＯＲc）（各Ｒcは独立に、Ｈ及びＣ1〜6アルキルから選択される）である。］及びその製薬上許容される塩を、（−）β−ジオキソラン−Ｇ（ＤＸＧ）、（−）β−アルクチゲニン（アルクチゲニン）、（−）−カルボビル（−）−Ｃ−Ｄ４Ｇ、（−）２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン（ＦＴＣ）、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（ＤＡＰＤ）、（＋）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオシチジン（ｄＯＴＣ＋）、（＋）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオ−５−フルオロシチジン（ｄＯＴＦＣ＋）、（＋／−）−ロブカビル、（Ｒ）−２ＱｕｉｎＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］ＰｉｐＣＯＮＨｔＢｕ、（Ｒ）−３，６−ジアミノ−Ｎ−（アミノメチル）ヘキサンアミド（ベレナミン）、（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン（テノホビル）、（Ｒ）−ＰＭＰＤＡＰ、（Ｓ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン（（Ｓ）−ＰＭＰＡ）、ＰＭＰＡ（Ｓ）、α−ＡＰＡ（ロビリド）、Ｒ８７２３２、Ｒ８８７０３、α−ＡＰＡ鏡像異性体（Ｒ９０３８５）、α−Ｌ−ＡＺＴ、α−Ｌ−ジオキサラン−Ｃ（α−Ｌ−ＤＸＣ）、α−Ｌ−ＦＴＣ、α−モノフルオロメチルデヒドロオルニチンメチルエステル（ＭＦＭＯＭＥ）、１，１’−アゾビスホルムアミド（ＡＤＡ）、１−（１１−オクチルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ−２５７６）、１−（２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）シトシン（Ｒｏ３１−６８４０）、１−（２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）チミン（２’ＦｄｄＴ）、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（３−メチルフェニル）チオ）チミン（ＨＥＰＴ−Ｍ）、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）−２−チオチミン（ＨＥＰＴ−Ｓ）、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）チミン（ＨＥＰＴ）、デオキシノジリマイシン（１−デオキシノジリマイシン）、アンプレナビル、コハク酸アバカビル（ザイアジェン）、１−アミノオキシエチルアミン（ＡＥＡ）、１−メトキシオキサリル−３，５−ジカフェオイルキナ酸（１−ＭＯ−３，５−ＤＣＱＡ）、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−Ｔｌｅ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロファン誘導体、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］メタシクロファン誘導体、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］パラシクロファン誘導体、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロファン誘導体、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１７］パラシクロファン誘導体、１２−デオキシホルボール−１３−（３Ｅ，５Ｅ−デカジエノエート）、１６α−ブロモエピアンドロステロン（Ｅｐｉ−Ｂｒ）又は（イナクチビン（Inactivin））、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−ブロモビニル）ウラシル（ソリブジン）、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシシチジン（Ｄ４Ｃ）、２’，３’−ジデオキシジデヒドログアノシン（Ｄ４Ｇ）、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（Ｄ４Ｔ）（スタブジン）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−４−チオチミジン（３’−Ｆ−４−チオ−ｄｄＴ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−ブロモウリジン（ＦｄｄＢｒＵ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−クロロシチジン（３’−Ｆ−５−Ｃｌ−ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−クロロウリジン（９３５Ｕ８３）（ラルウリジン（Raluridine））、２’，３’−ジデオキシ−５−エチルシチジン（５−Ｅｔ−ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）、２’，３’−ジデオキシジデヒドロアデノシン（ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデオキシグアノシン（ｄｄＧ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−ヒドロキシメチルシチジン（３’−ヒドロキシメチル−ｄｄＣ）、２，５’−アンヒドロ−３'−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン（ＡＺＵ−２，５’−アンヒドロ）、２，５’−アンヒドロ−３’−アジド−３'−デオキシチミジン（ＡＺＴ−２，５’−アンヒドロ）、２’，５’ジシリスピロ（diSilySpiro）Ｔ（ＴＳＡＯ−Ｔ）、２’，５’ジシリスピロ（diSilySpiro）Ｔ（ＴＳＡＯ−ｍｅ^３Ｔ）、２，６−ジアミノ−２’，３'−ジデオキシプリン−９−リボフラノシド（ｄｄＤＡＰＲ）（２，６−ジアミノ−ｄｄＰ）、２，６−ジアミノプリン−２’，３’−ジデオキシジデヒドロリボシド（ｄｄｅＤＡＰＲ）、２，６−ジアミノプリン−３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシリボシド（３’−Ｆ−ｄｄＤＡＰＲ）、２−アミノベンジルスタチンＶａｌｙｌ  Ｃｂｚ誘導体、２−グリシンアミド−５−クロロフェニル２−ピリルケトン（ＧＣＰＫ）、［２−ピリドＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯ−Ｖａｌ−ＮＨＣＨ（Ｂｚ）］ＣＨＯＨＣＨＯＨ（Ａ−７７００３）、２’−アジド−２’，３’−ジデオキシアデノシン（２’−Ｎ３ｄｄＡ）、２’−Ｆ−ｄｄ−ａｒａ−Ａ（ロデンシン（Lodensine））、２’−ＦｄｄＴ、２’−Ｎ３ｄｄＡ、２’−Ｎ３ｄｄＡ（β−Ｄ−トレオ）、２−ＮａｐｈＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ、２−ニトロフェニルフェニルスルホン（ＮＰＰＳ）、３−（３−オキソ−１−プロペニル）−３’−アジド−３’−デオキシチミジン（３−（３−オキソ−１−プロペニル）ＡＺＴ）、３−（３−オキソ−１−プロペニル）ＡＺＴ、Ｌ−７３７，１２６、３，５−ジカフェオイルキナ酸（３，５−ＤＣＱＡ）、３’−アジド−３’−デオキシ−６−アザチミジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−［（シアノメチル）オキシ］ウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−アミノウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−アザ−６−デアザウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−ブロモウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−クロロシチジン（３’−Ａｚ−５−Ｃｌ−ｄｄＣ）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−ジメチルアミノウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−エチルウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキ��−５−ヒドロキシウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−ヨードウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチアミノウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチルシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−チオシアナトウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシグアノシン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−Ｎ４−５−ジメチルシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−Ｎ４−ＯＨ−５−メチルシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン（ウラビジン（Ｕｒａｖｉｄｉｎｅ））、３’−アジド−３’−デオキシ−６−アザチミジン、３−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−アデニル酸、３’−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−アデニル酸，２−シアノエチルエステル、３’−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−イノシン酸（ＡＺＴ−Ｐ−ｄｄＩ）、３’−アジド−３’−デオキシチミジン−５’−（ブチルメトキシバリニル）ホスフェート、３’−アジド−５−クロロ−２’，３’−ジデオキシウリジン、３’−デオキシチミジン（ｄｄＴ）、９−（３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタフラノシル）アデニン、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−５−ヨードウリジン（ＦｄｄＩＵ）、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジン（３’−ＦｄｄＣ）、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン（３’−ＦｄｄＧ）、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシウリジン（３’−ＦｄｄＵ）、９−（３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタフラノシル）アデニン、３ＴＣ（ラミブジン）、３ＴＣ＆ＡＺＴ（コンビビル）、４’−アセトアミドフェニル４−グアジノベンゾエート、４’−アジド−３’−デオキシチミジン、４’−アジド−５−クロロ−２’−デオキシウリジン、４’−アジド−２’−デオキシアデノシン、４’−アジド−２’−デオキシシチジン、４’−アジド−２’−デオキシグアノシン、４’−アジド−２’−デオキシイノシン、４’−アジド−２’−デオキシウリジン、４’−アジドチミジン、４’−シアノチミジン、４−メチル−５−（ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（オルチプラズ）、５’−［（１，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニルカルボニル）オキシ］−３’−アジド−２’，３’−デオキシチミジン（ＤＰ−ＡＺＴ）、５’−［［（Ｚ）−４−アミノ−２−ブテニル］メチルアミノ］−５’−デオキシアデノシン（ＭＤＬ７３８１１）、３’−アジド−３’−デオキシチミジンの５’−アルキルグリコシデカーボネート、５Ｃ１３ＰｈＳ−２インドールＣＯＮＨ２、５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジン、５−メチル−３’−アジド−２’，３’−ジデオキシイソシチジン、セルゴシビル、６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロペントフラノシ��）−９Ｈ−プリン、６−ジメチルアミノプリン−２’，３’−ジデオキシリボシド、Ｒｏ２４−７４２９、Ｒｏ５−３３３５、チビラピン、９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（メチルチオ）プリン、９−（２’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−Ｂ−Ｄ−トレオペンタフラノシル）アデニン、Ｃ−オキセタノシンＡ、（＋−）ロブカビル、Ａ−７６８９０、Ａ−７７００３、Ａ−７７２１２、Ａ−８０９８７、Ａ−８１５２５、Ａ−８３９６２、Ａ−９８８８１、ＰＮＵ−１０４４８９、トリジビル、ロピナビル、カレトラ、ロピナビル＆リトナビル、アルビラン（Aluviran）（登録商標）＆ノービア、アゾジカルボンアミド、アデフォビル、アデフォビル・ジピボキシル（プレベオン（Preveon）（登録商標）、ネルフィナビル、ＡＧ１３５０（ＬＹ３１６９５７）、Ｒ−８７３６６、α−リポ酸、アロブジン（３’−ＦｄｄＴ）、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＭＤ３１００（ＪＭ３１００）、アムドキソビル（ＡＰＤ）、アンプレナビルホスフェート（ホスアンプレナビル）、アンサー（Ancer）２０（Ｚ−１００）、アタザナビル（ラタザナビル（Latazanavir））、アテビルジン（Atevirdine）、アウリントリカルボン酸、ＡＹ９９４４、３’−アジド−５−クロロ−２’，３’−ジデオキシウリジン、ＡＺＴ、α−Ｌ−ＡＺＴ、Ｏ，Ｏ’−ビス（３’−アジド−３’−デオキシチミジン−５’−イル）メチルホスホネート、バイカリン（ＴＪＮ−１５１）、ベツリン酸（メイリン（Mairin））、ベツリン酸、３−Ｏ−（３’，３’−ジメチルスクシネート）、デラビルジン（Ｕ−９０１５２）、Ｕ−８８２０４Ｅ、ネビラビン、ＢＩＬＡ１９０６ＢＳ、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ（パリナビル）、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＮＳＣ６３３００１、ＣＧＰ５３８２０、ビス−ＶａｌＨＯＥｔ−Ｎ２アザ−ペプチドイソスター（ＣＧＰ５３８２０類似体）、ＢＭＳ−１８６３１８、Ｌ−６８７，９０８、ブロバビル、ＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＲＲ）］ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ、ＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＳＳ）］ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ、Ｃ２−Ｓｙｍホスフィン酸アミド誘導体（ＨＯＥＣＨＳＴ  ＡＧ）、ＮＳＣ６７５４５１、カラノライド（Calanolide）Ｂ、
カプラビリン（Ｓ−１１５３）、カルボビル、カスタノスペルミン、ＣＧＰ６１７５５（ラシナビル（Lasinavir））、ＣＧＰ６４２２２、ＣＮＩ−Ｈ０２９４、エミビリン（Emivirine）、コノクルボン（Conocurvone）（ＮＳＣ６５０８９１）、エムトリシタビン、Ｃ−オキセタノシン−Ｇ、インジナビル、硫酸化カードラン、シアノビリン（Cyanovirin）−Ｎ、ＳＤ１４６、シクロスポリンＡ、ＳＤＺＮＩＭ８１１、Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシアデノシン（Ｌ−Ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（ＤＤ４Ｃ）、Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（ＬＤ４Ｃ）、Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン（ＬＤ４Ｇ）、Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシイノシン（ＬＤ４Ｉ）、ＤＡＢＯ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ＤＭＰ−３２３、ＤＭＰ−４５０、（−）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオシチジン、（−）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオ−５−フルオロシチジン、ペンタフシド（Pentafuside）（エンフビルチド）、エトポシド、エファビレンツ、エムトリバ、Ｋ−１２（フルオロキノリン誘導体）、サキナビル、ホスカルネット、ホスホノギ酸、ホスカビル、ＦＰＭＤＡＰ、ＦＰＭＰＡ、ＦＰＭＰＧ、遺伝子発現モジュレーター９１（ＧＥＭ９１）、ハンマーヘッド型抗ｇａｇＲＮＡリボザイムＢ、ハルジフィロン（Harziphilone）、ＨＢＹ０９７（キノキサリン誘導体）、Ｅ−ＥＢＵ、Ｅ−ＥＰＳｅＵ、Ｅ−ＥＰＵ、ＮＳＣ６４８４００、Ｅ−ＥＢＵ−ｄＭ、ザルシタビン、ＬＹ３２６１８８、インゲノール（Ingenol）３，５，２０−トリアセテート（ＩＴＡ）、イノフィラム（Inophyllum）Ｂ、ＫＮＩ−２７２、ＲＤ３−２１１８、ＫＮＩ−１０２、ＫＮＩ−１５４、ＫＮＩ−１７４、ＫＮＩ−２２７、Ｌ−６８５，４３４、Ｌ−６８９，５０２、Ｌ−６９７，５９３、Ｌ−６９７，６３９、Ｌ−６９７，６６１、ＬＹ２８９６１２、トロビルジン（Ｔｒｏｖｉｒｄｉｎｅ）、ＬＹ−７３４９７、Ｌ−７３５，５２４、Ｎ−エチル−２’，３’−ジデオキシアデノシン、Ｎ６−メチル−２’，３’−ジデオキシアデノシン、Ｎｏａ−Ａｓｎ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ、ノノキシノール９、リトナビル、ＮＳＣ６２５４８７、ＮＳＣ６４９３２４、ＮＳＣ６５０８９８、ＵＣ−３８、ＵＣ−８４、Ｐ９９４１、パリナビル、硫酸ペントサン、エルミロン（Elmiron）、ＳＰ５４、ＰＮＵ−１４０６９０（チプラナビル）、Ｓ−２７２０、Ｒ１４４５８、Ｒ８２１５０、Ｒ８２９１３、Ｒ８６１８３、ＲＤ４−２１３８、レソベン（Resobene）、レイアタッツ、リバビリン、７−クロロ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン、７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（Ｈ）−オン、ＬＹ３１４１６３、ＳＢ−２０５５６９、テリナビル（Telinavir）、ＳＤ−０９５３４５ＳＤ１４６、ＳＤＺ  ＰＲＩ０５３、ＳＰＣ３、スラミンナトリウム、Ｔ２２、サリドマイド、チアンガゾール（Thiangazole）、チアゾロイソインドール（Thiazoloisoindol）−５−オン、Ｕ−１０４４８９、Ｕ−１４０６９０、Ｕ−８７２０１Ｅ、Ｕ−８８２０４Ｅ、ＵＣ−７８１、ＶＢ−１１，３２８、ＶＸ−４７８、１４１Ｗ９４、ＸＭ−３２３及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる化合物と組み合わせ、さらに製薬上許容される担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、併用投与するステップを含む方法。
【請求項５２】
前記第１の化合物が次のとおりである、請求項５１に記載の方法
【化１０】
2009543865.tif 000032
【請求項５３】
ヒト宿主でのＨＩＶ感染を治療する方法であって、前記ヒト宿主に、有効な量の次の構造の第１の化合物
【化１１】
2009543865.tif 000033
［式中、足場は独立に、明細書で特定される２−及び４−ピリジノン並びにその位置異性体であり、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6フルオロアルキル、非置換又は置換Ｃ5〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルケニル、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換ベンジル、Ｃ2〜6アルキルフェニル（フェニル部分は、任意で置換される）、非置換又は置換ヘテロアリール、ヘテロアリール基で置換されたＣ1〜6アルキル（ヘテロアリール基は、任意で置換される）、Ｃ1〜6アルキルＳ（Ｏ）Ｒ又はアルキル（ＳＯ2）Ｒ（Ｒは、アルキル、フェニル又は置換フェニル）、Ｃ1〜6アルキルＣＯ2Ｒa（Ｒaは、Ｃ1〜6アルキル又はＨ）、Ｃ1〜6アルキルＣＯＲa'（Ｒa'は、Ｃ1〜6アルキル）であり、
Ｒ3及びＲ4は独立に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換若しくは置換ベンジル、又は非置換若しくは置換フェニルチオから選択され、
Ｒ5は、ＣＯ2Ｒc又はＰ（Ｏ）（ＯＲc）（ＯＲc）（各Ｒcは独立に、Ｈ及びＣ1〜6アルキルから選択される）である。］及びその製薬上許容される塩を、ＡＣＶ、ＡＫ６０２、ＡＭＤ０７０、ＡＰＶ、ＡＴＶ、ＡＴＺ、ＡＶＸ７５４（アプリシタビン（apricitabine））、ＡＺＴ、アバカビル、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン、硫酸アバカビル、硫酸アバカビル／ラミブジン、アバカビル／ラミブジン、アベレセット（Abelecet）、アシクロビル、アデフォビル・ジピボキシル、アドリアマイシン、アゲネラーゼ（Agenerase）、アルデスロイキン、アロブジン、アルビア（Aluvia）、アムビゾーム、アムドキソビル、アムホシン（Amphocin）、アムホテック（Amphotec）、アンホテリシンＢ、アンプリゲン（Ampligen）、アンプレナビル、アンドロダーム、アンドロゲル、アプリシタビン（Apricitabine）、アプティバス（Aptivus）、アタザナビル、アトリプラ、アジスロマイシン、ＢＭＳ−３７８８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、バクトリム、バラクルード、ベビリマット（Bevirimat）、バイアキシン（Biaxin）、ブレカナビル（Brecanavir）、バッファーゲル（BufferGel）、Ｃ３１Ｇ、ＣＤ４−ＩｇＧ２、ＣＳ、ＣＶ−Ｎ、カラノライド（Calanolide）Ａ、カルシウムヒドロキシルアパタイト、カルボポール（Carbopol）９７４Ｐ、カラゲナン、キャラガード（Carraguard）、硫酸セルロース、クラリスロマイシン、コンビビル、コペガス、コトリモキサゾール、クリキシバン、シアノビリン（Cyanovirin）Ｎ、シトベン（Cytovene）、ＤＡＰＤ、ＤＬＶ、ＤＳ、ダルナビル、デラビルジン、デポ−テストステロン、デキストラン硫酸、ジダノシン、ジフルカン、ドキシル、ドキソルビシン（リポソーム）、ドロナビノール、ＥＦＶ、エファビレンツ、エルブシタビン（Elvucitabine）、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、エムトリバ、エンフフィルチド（Enfufirtide）、エンテカビル、エピビル、エポエチンアルファ、エポジェン、エプジコム、エトポフォス（リン酸塩）、エトポシド、エトラビリン、ＦＴＣ、フルコナゾール、フォートベイス、ホスアンプレナビル、ホキシブジン（Foxivudine）チドキシル、ファンギゾン、フューゼオン（Fuzeon）、ＧＳ９１３７、ＧＳＫ−８７３，１４０（アプラビロック）、ＧＷ４３３９０８、ＧＷ６４０３８５（ブレカナビル（brecanavir））、ガンシクロビル、グロブリン、免疫、成長ホルモン（ヒト）、ヘプセラ、ハイビッド、ヒト成長ホルモン、ＩＬ−２、ＩＮＨ、免疫グロブリン静脈内（ヒト）、インジナビル、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、組換えヒト、イントロンＡ（２ｂ）、インビラーゼ、イソニアジド、イトラコナゾール、ＫＰ−１４６１、ラミブジン／ジドブジン、レクシヴァ、ロピナビル／リトナビル、ＭＫ−０５１８、ネブペント（Nebupent）、ネルフィナビル、ニュートレキシン（Neutrexin）、ネビラビン、ノービア、ニブラジド（Nydrazid）、ペプチドＴ、ＰＭＰＡプロドラッグ（ビリアード）’プレジスタ（ダルナビル）、ＰＲＯ１４０、ＰＲＯ２０００、ＰＲＯ５４２（ＣＤ４  ＩＧｇ２）、プロクリット（エポエチン）、プロリュウキン（Proleukin）、ラシビール（Racivir）、レディエッセ（Radiesse）、レベトール（Rrebetol）、レスクリプター、レトロビル、レイアタッツ、リバビリン、リファブチン、リファジン、リファンピン、リマクタン、リトナビル、ロフェロン−Ａ（２ａ）、サキナビル、ＳＣＨ−Ｄ（ビクリビロック）、ソマトロピン、スタブジニー（Stavudinie）、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、サスタノン（Sustanon）、サスティバ、ＴＮＸ−３５５、タキソール、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テストステロン、チプラナビル、トポサール（Toposar）、トリメトレキサート、トリジビル、ツルバダ（エムトリバ及びビリアードの組み合わせ）、Ｕ−９０１５２Ｓ（デラビリジン（Delaviridine））、ＵＣ−７８１、ＵＫ−４２７，８５７（マラビロック）、バルサイト（Valcyte）、バルガンシクロビル、バルプロ酸、ベプシド、ビクリビロック、ヴァイデックス、ビラセプト（テノホビル（Tennofovir）ＤＦ）、ビラミューン、ビラゾール（Virazole）、ビリアード、ビトラサート（Vitrasert）、ザルシタビン、ゼリット、ザイアジェン、ジドブジン、ジスロマックス、ゾビラックス及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる化合物と組み合わせ、さらに製薬上許容される担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、併用投与するステップを含む方法。
【請求項５４】
前記第１の化合物が次のとおりである、請求項５３に記載の方法
【化１２】
2009543865.tif 000034
【請求項５５】
有効な量の次の構造の化合物
【化１３】
2009543865.tif 000035
を、（−）β−ジオキソラン−Ｇ（ＤＸＧ）、（−）β−アルクチゲニン（アルクチゲニン）、（−）−カルボビル（−）−Ｃ−Ｄ４Ｇ、（−）２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン（ＦＴＣ）、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（ＤＡＰＤ）、（＋）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオシチジン（ｄＯＴＣ＋）、（＋）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオ−５−フルオロシチジン（ｄＯＴＦＣ＋）、（＋／−）−ロブカビル、（Ｒ）−２ＱｕｉｎＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］ＰｉｐＣＯＮＨｔＢｕ、（Ｒ）−３，６−ジアミノ−Ｎ−（アミノメチル）ヘキサンアミド（ベレナミン）、（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン（テノホビル）、（Ｒ）−ＰＭＰＤＡＰ、（Ｓ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン（（Ｓ）−ＰＭＰＡ）、ＰＭＰＡ（Ｓ）、α−ＡＰＡ（ロビリド）、Ｒ８７２３２、Ｒ８８７０３、α−ＡＰＡ鏡像異性体（Ｒ９０３８５）、α−Ｌ−ＡＺＴ、α−Ｌ−ジオキサラン−Ｃ（α−Ｌ−ＤＸＣ）、α−Ｌ−ＦＴＣ、α−モノフルオロメチルデヒドロオルニチンメチルエステル（ＭＦＭＯＭＥ）、１，１’−アゾビスホルムアミド（ＡＤＡ）、１−（１１−オクチルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ−２５７６）、１−（２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）シトシン（Ｒｏ３１−６８４０）、１−（２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）チミン（２’ＦｄｄＴ）、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（３−メチルフェニル）チオ）チミン（ＨＥＰＴ−Ｍ）、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）−２−チオチミン（ＨＥＰＴ−Ｓ）、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）チミン（ＨＥＰＴ）、デオキシノジリマイシン（１−デオキシノジリマイシン）、アンプレナビル、コハク酸アバカビル（ザイアジェン）、１−アミノオキシエチルアミン（ＡＥＡ）、１−メトキシオキサリル−３，５−ジカフェオイルキナ酸（１−ＭＯ−３，５−ＤＣＱＡ）、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−Ｔｌｅ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロファン誘導体、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］メタシクロファン誘導体、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］パラシクロファン誘導体、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロファン誘導体、１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１７］パラシクロファン誘導体、１２−デオキシホルボール−１３−（３Ｅ，５Ｅ−デカジエノエート）、１６α−ブロモエピアンドロステロン（Ｅｐｉ−Ｂｒ）又は（イナクチビン（Inactivin））、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−ブロモビニル）ウラシル（ソリブジン）、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシシチジン（Ｄ４Ｃ）、２’，３’−ジデオキシジデヒドログアノシン（Ｄ４Ｇ）、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（Ｄ４Ｔ）（スタブジン）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−４−チオチミジン（３’−Ｆ−４−��オ−ｄｄＴ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−ブロモウリジン（ＦｄｄＢｒＵ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−クロロシチジン（３’−Ｆ−５−Ｃｌ−ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−クロロウリジン（９３５Ｕ８３）（ラルウリジン（Raluridine））、２’，３’−ジデオキシ−５−エチルシチジン（５−Ｅｔ−ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）、２’，３’−ジデオキシジデヒドロアデノシン（ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデオキシグアノシン（ｄｄＧ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−ヒドロキシメチルシチジン（３’−ヒドロキシメチル−ｄｄＣ）、２，５’−アンヒドロ−３'−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン（ＡＺＵ−２，５’−アンヒドロ）、２，５’−アンヒドロ−３’−アジド−３'−デオキシチミジン（ＡＺＴ−２，５’−アンヒドロ）、２’，５’ジシリスピロ（diSilySpiro）Ｔ（ＴＳＡＯ−Ｔ）、２’，５’ジシリスピロ（diSilySpiro）Ｔ（ＴＳＡＯ−ｍｅ^３Ｔ）、２，６−ジアミノ−２’，３'−ジデオキシプリン−９−リボフラノシド（ｄｄＤＡＰＲ）（２，６−ジアミノ−ｄｄＰ）、２，６−ジアミノプリン−２’，３’−ジデオキシジデヒドロリボシド（ｄｄｅＤＡＰＲ）、２，６−ジアミノプリン−３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシリボシド（３’−Ｆ−ｄｄＤＡＰＲ）、２−アミノベンジルスタチンＶａｌｙｌ  Ｃｂｚ誘導体、２−グリシンアミド−５−クロロフェニル２−ピリルケトン（ＧＣＰＫ）、［２−ピリドＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯ−Ｖａｌ−ＮＨＣＨ（Ｂｚ）］ＣＨＯＨＣＨＯＨ（Ａ−７７００３）、２’−アジド−２’，３’−ジデオキシアデノシン（２’−Ｎ３ｄｄＡ）、２’−Ｆ−ｄｄ−ａｒａ−Ａ（ロデンシン（Lodensine））、２’−ＦｄｄＴ、２’−Ｎ３ｄｄＡ、２’−Ｎ３ｄｄＡ（β−Ｄ−トレオ）、２−ＮａｐｈＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ、２−ニトロフェニルフェニルスルホン（ＮＰＰＳ）、３−（３−オキソ−１−プロペニル）−３’−アジド−３’−デオキシチミジン（３−（３−オキソ−１−プロペニル）ＡＺＴ）、３−（３−オキソ−１−プロペニル）ＡＺＴ、Ｌ−７３７，１２６、３，５−ジカフェオイルキナ酸（３，５−ＤＣＱＡ）、３’−アジド−３’−デオキシ−６−アザチミジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−［（シアノメチル）オキシ］ウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−アミノウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−アザ−６−デアザウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−ブロモウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−クロロシチジン（３’−Ａｚ−５−Ｃｌ−ｄｄＣ）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−ジメチルアミノウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−エチルウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−ヒドロキシウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−ヨードウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチ���ミノウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチルシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−チオシアナトウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシグアノシン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−Ｎ４−５−ジメチルシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−Ｎ４−ＯＨ−５−メチルシチジン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン（ウラビジン（Uravidine））、３’−アジド−３’−デオキシ−６−アザチミジン、３−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−アデニル酸、３’−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−アデニル酸，２−シアノエチルエステル、３’−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−イノシン酸（ＡＺＴ−Ｐ−ｄｄＩ）、３’−アジド−３’−デオキシチミジン−５’−（ブチルメトキシバリニル）ホスフェート、３’−アジド−５−クロロ−２’，３’−ジデオキシウリジン、３’−デオキシチミジン（ｄｄＴ）、９−（３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタフラノシル）アデニン、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−５−ヨードウリジン（ＦｄｄＩＵ）、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジン（３’−ＦｄｄＣ）、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン（３’−ＦｄｄＧ）、３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシウリジン（３’−ＦｄｄＵ）、９−（３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタフラノシル）アデニン、３ＴＣ（ラミブジン）、３ＴＣ＆ＡＺＴ（コンビビル）、４’−アセトアミドフェニル４−グアジノベンゾエート、４’−アジド−３’−デオキシチミジン、４’−アジド−５−クロロ−２’−デオキシウリジン、４’−アジド−２’−デオキシアデノシン、４’−アジド−２’−デオキシシチジン、４’−アジド−２’−デオキシグアノシン、４’−アジド−２’−デオキシイノシン、４’−アジド−２’−デオキシウリジン、４’−アジドチミジン、４’−シアノチミジン、４−メチル−５−（ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（オルチプラズ）、５’−［（１，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニルカルボニル）オキシ］−３’−アジド−２’，３’−デオキシチミジン（ＤＰ−ＡＺＴ）、５’−［［（Ｚ）−４−アミノ−２−ブテニル］メチルアミノ］−５’−デオキシアデノシン（ＭＤＬ７３８１１）、３’−アジド−３’−デオキシチミジンの５’−アルキルグリコシデカーボネート、５Ｃ１３ＰｈＳ−２インドールＣＯＮＨ２、５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジン、５−メチル−３’−アジド−２’，３’−ジデオキシイソシチジン、セルゴシビル、６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロペントフラノシル）−９Ｈ−プリン、６−ジメチルアミノプリン−２’，３’−ジデオキシリボシド、Ｒｏ２４−７４２９、Ｒｏ５−３３３５、チビラピン、９−（２，３−ジ���オキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（メチルチオ）プリン、９−（２’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−Ｂ−Ｄ−トレオペンタフラノシル）アデニン、Ｃ−オキセタノシンＡ、（＋−）ロブカビル、Ａ−７６８９０、Ａ−７７００３、Ａ−７７２１２、Ａ−８０９８７、Ａ−８１５２５、Ａ−８３９６２、Ａ−９８８８１、ＰＮＵ−１０４４８９、トリジビル、ロピナビル、カレトラ、ロピナビル＆リトナビル、アルビラン（Aluviran）（登録商標）＆ノービア、アゾジカルボンアミド、アデフォビル、アデフォビル・ジピボキシル（プレベオン（Preveon）（登録商標）、ネルフィナビル、ＡＧ１３５０（ＬＹ３１６９５７）、Ｒ−８７３６６、α−リポ酸、アロブジン（３’−ＦｄｄＴ）、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＭＤ３１００（ＪＭ３１００）、アムドキソビル（ＡＰＤ）、アンプレナビルホスフェート（ホスアンプレナビル）、アンサー（Ancer）２０（Ｚ−１００）、アタザナビル（ラタザナビル（Latazanavir））、アテビルジン（Atevirdine）、アウリントリカルボン酸、ＡＹ９９４４、３’−アジド−５−クロロ−２’，３’−ジデオキシウリジン、ＡＺＴ、α−Ｌ−ＡＺＴ、Ｏ，Ｏ’−ビス（３’−アジド−３’−デオキシチミジン−５’−イル）メチルホスホネート、バイカリン（ＴＪＮ−１５１）、ベツリン酸（メイリン（Mairin））、ベツリン酸、３−Ｏ−（３’，３’−ジメチルスクシネート）、デラビルジン（Ｕ−９０１５２）、Ｕ−８８２０４Ｅ、ネビラビン、ＢＩＬＡ１９０６ＢＳ、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ（パリナビル）、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＮＳＣ６３３００１、ＣＧＰ５３８２０、ビス−ＶａｌＨＯＥｔ−Ｎ２アザ−ペプチドイソスター（ＣＧＰ５３８２０類似体）、ＢＭＳ−１８６３１８、Ｌ−６８７，９０８、ブロバビル、ＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＲＲ）］ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ、ＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＳＳ）］ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ、Ｃ２−Ｓｙｍホスフィン酸アミド誘導体（ＨＯＥＣＨＳＴ  ＡＧ）、ＮＳＣ６７５４５１、カラノライド（Calanolide）Ｂ、カプラビリン（Ｓ−１１５３）、カルボビル、カスタノスペルミン、ＣＧＰ６１７５５（ラシナビル（Lasinavir））、ＣＧＰ６４２２２、ＣＮＩ−Ｈ０２９４、エミビリン（Emivirine）、コノクルボン（Conocurvone）（ＮＳＣ６５０８９１）、
エムトリシタビン、Ｃ−オキセタノシン−Ｇ、インジナビル、硫酸化カードラン、シアノビリン（Cyanovirin）−Ｎ、ＳＤ１４６、シクロスポリンＡ、ＳＤＺＮＩＭ８１１、Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシアデノシン（Ｌ−Ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（ＤＤ４Ｃ）、Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（ＬＤ４Ｃ）、Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン（ＬＤ４Ｇ）、Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシイノシン（ＬＤ４Ｉ）、ＤＡＢＯ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ＤＭＰ−３２３、ＤＭＰ−４５０、（−）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオシチジン、（−）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオ−５−フルオロシチジン、ペンタフシド（Pentafuside）（エンフビルチド）、エトポシド、エファビレンツ、エムトリバ、Ｋ−１２（フルオロキノリン誘導体）、サキナビル、ホスカルネット、ホスホノギ酸、ホスカビル、ＦＰＭＤＡＰ、ＦＰＭＰＡ、ＦＰＭＰＧ、遺伝子発現モジュレーター９１（ＧＥＭ９１）、ハンマーヘッド型抗ｇａｇＲＮＡリボザイムＢ、ハルジフィロン（Harziphilone）、ＨＢＹ０９７（キノキサリン誘導体）、Ｅ−ＥＢＵ、Ｅ−ＥＰＳｅＵ、Ｅ−ＥＰＵ、ＮＳＣ６４８４００、Ｅ−ＥＢＵ−ｄＭ、ザルシタビン、ＬＹ３２６１８８、インゲノール（Ingenol）３，５，２０−トリアセテート（ＩＴＡ）、イノフィラム（Inophyllum）Ｂ、ＫＮＩ−２７２、ＲＤ３−２１１８、ＫＮＩ−１０２、ＫＮＩ−１５４、ＫＮＩ−１７４、ＫＮＩ−２２７、Ｌ−６８５，４３４、Ｌ−６８９，５０２、Ｌ−６９７，５９３、Ｌ−６９７，６３９、Ｌ−６９７，６６１、ＬＹ２８９６１２、トロビルジン（Trovirdine）、ＬＹ−７３４９７、Ｌ−７３５，５２４、Ｎ−エチル−２’，３’−ジデオキシアデノシン、Ｎ６−メチル−２’，３’−ジデオキシアデノシン、Ｎｏａ−Ａｓｎ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ、ノノキシノール９、リトナビル、ＮＳＣ６２５４８７、ＮＳＣ６４９３２４、ＮＳＣ６５０８９８、ＵＣ−３８、ＵＣ−８４、Ｐ９９４１、パリナビル、硫酸ペントサン、エルミロン（Elmiron）、ＳＰ５４、ＰＮＵ−１４０６９０（チプラナビル）、Ｓ−２７２０、Ｒ１４４５８、Ｒ８２１５０、Ｒ８２９１３、Ｒ８６１８３、ＲＤ４−２１３８、レソベン（Resobene）、レイアタッツ、リバビリン、７−クロロ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン、７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（Ｈ）−オン、ＬＹ３１４１６３、ＳＢ−２０５５６９、テリナビル（Telinavir）、ＳＤ−０９５３４５ＳＤ１４６、ＳＤＺ  ＰＲＩ０５３、ＳＰＣ３、スラミンナトリウム、Ｔ２２、サリドマイド、チアンガゾール（Thiangazole）、チアゾロイソインドール（Thiazoloisoindol）−５−オン、Ｕ−１０４４８９、Ｕ−１４０６９０、Ｕ−８７２０１Ｅ、Ｕ−８８２０４Ｅ、ＵＣ−７８１、ＶＢ−１１，３２８、ＶＸ−４７８、１４１Ｗ９４、ＸＭ−３２３及びそれらの混合物の群から選択される、有効な量の少なくとも１種のさらなる化合物と組み合わせ、さ���に製薬上許容される担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項５６】
有効な量の次の構造の化合物
【化１４】
2009543865.tif 000036
を、ＡＣＶ、ＡＫ６０２、ＡＭＤ０７０、ＡＰＶ、ＡＴＶ、ＡＴＺ、ＡＶＸ７５４（アプリシタビン（apricitabine））、ＡＺＴ、アバカビル、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン、硫酸アバカビル、硫酸アバカビル／ラミブジン、アバカビル／ラミブジン、アベレセット（Abelecet）、アシクロビル、アデフォビル・ジピボキシル、アドリアマイシン、アゲネラーゼ（Agenerase）、アルデスロイキン、アロブジン、アルビア（Aluvia）、アムビゾーム、アムドキソビル、アムホシン（Amphocin）、アムホテック（Amphotec）、アンホテリシンＢ、アンプリゲン（Ampligen）、アンプレナビル、アンドロダーム、アンドロゲル、アプリシタビン（Apricitabine）、アプティバス（Aptivus）、アタザナビル、アトリプラ、アジスロマイシン、ＢＭＳ−３７８８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、バクトリム、バラクルード、ベビリマット（Bevirimat）、バイアキシン（Biaxin）、ブレカナビル（Brecanavir）、バッファーゲル（BufferGel）、Ｃ３１Ｇ、ＣＤ４−ＩｇＧ２、ＣＳ、ＣＶ−Ｎ、カラノライド（Calanolide）Ａ、カルシウムヒドロキシルアパタイト、カルボポール（Carbopol）９７４Ｐ、カラゲナン、キャラガード（Carraguard）、硫酸セルロース、クラリスロマイシン、コンビビル、コペガス、コトリモキサゾール、クリキシバン、シアノビリン（Cyanovirin）Ｎ、シトベン（Cytovene）、ＤＡＰＤ、ＤＬＶ、ＤＳ、ダルナビル、デラビルジン、デポ−テストステロン、デキストラン硫酸、ジダノシン、ジフルカン、ドキシル、ドキソルビシン（リポソーム）、ドロナビノール、ＥＦＶ、エファビレンツ、エルブシタビン（Elvucitabine）、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、エムトリバ、エンフフィルチド（Enfufirtide）、エンテカビル、エピビル、エポエチンアルファ、エポジェン、エプジコム、エトポフォス（リン酸塩）、エトポシド、エトラビリン、ＦＴＣ、フルコナゾール、フォートベイス、ホスアンプレナビル、ホキシブジン（Foxivudine）チドキシル、ファンギゾン、フューゼオン（Fuzeon）、ＧＳ９１３７、ＧＳＫ−８７３，１４０（アプラビロック）、ＧＷ４３３９０８、ＧＷ６４０３８５（ブレカナビル（brecanavir））、ガンシクロビル、グロブリン、免疫、成長ホルモン（ヒト）、ヘプセラ、ハイビッド、ヒト成長ホルモン、ＩＬ−２、ＩＮＨ、免疫グロブリン静脈内（ヒト）、インジナビル、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、組換えヒト、イントロンＡ（２ｂ）、インビラーゼ、イソニアジド、イトラコナゾール、ＫＰ−１４６１、ラミブジン／ジドブジン、レクシヴァ、ロピナビル／リトナビル、ＭＫ−０５１８、ネブペント（Nebupent）、ネルフィナビル、ニュートレキシン（Neutrexin）、ネビラビン、ノービア、ニブラジド（Nydrazid）、ペプチドＴ、ＰＭＰＡプロドラッグ（ビリアード）’プレジスタ（ダルナビル）、ＰＲＯ１４０、ＰＲＯ２０００、ＰＲＯ５４２（ＣＤ４  ＩＧｇ２）、プロクリット（エポエチン）、プロリュウキン（Proleukin）、ラシビール（Racivir）、レディエッセ（Radiesse）、レベトール（Rrebetol）、レスクリプター、レトロビル、レイアタッツ、リバビリン、リファブチン、リファジン、リファンピン、リマクタン、リトナビル、ロフェロン−Ａ（２ａ）、サキナビル、ＳＣＨ−Ｄ（ビクリビロック）、��マトロピン、スタブジニー（Stavudinie）、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、サスタノン（Sustanon）、サスティバ、ＴＮＸ−３５５、タキソール、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テストステロン、チプラナビル、トポサール（Toposar）、トリメトレキサート、トリジビル、ツルバダ（エムトリバ及びビリアードの組み合わせ）、Ｕ−９０１５２Ｓ（デラビリジン（Delaviridine））、ＵＣ−７８１、ＵＫ−４２７，８５７（マラビロック）、バルサイト（Valcyte）、バルガンシクロビル、バルプロ酸、ベプシド、ビクリビロック、ヴァイデックス、ビラセプト（テノホビル（Tennofovir）ＤＦ）、ビラミューン、ビラゾール（Virazole）、ビリアード、ビトラサート（Vitrasert）、ザルシタビン、ゼリット、ザイアジェン、ジドブジン、ジスロマックス、ゾビラックス及びそれらの混合物の群から選択される、有効な量の少なくとも１種のさらなる化合物と組み合わせ、さらに製薬上許容される担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好ましくは併用療法における抗ウイルス療法の分野、特に人間におけるＨＩＶ感染の治療に関する。
【０００２】
（関連出願及び支援助成金）
本出願は、共に「ピリジノンジケト酸：ＨＩＶ複製の阻害剤」と題された、２００６年７月１９日に出願された仮出願番号ＵＳ６０／８３１，９９０号、２００７年３月２７日に出願された仮出願番号ＵＳ６０／９２０，１９６号、及び「ピリノンジケト酸：併用療法におけるＨＩＶ複製の阻害剤」と題された２００７年３月２７日に出願された仮出願番号６０／９２０，１９７号の優先権の利益を主張し、これらの出願は各々、参照によりその全文が本明細書に取り入れられる。
【０００３】
本特許出願にいたる研究は、米国国立衛生研究所からの助成金、助成金番号Ａ１４３１８１によってある程度支援された。したがって、米国政府は、本発明において特定の権利を保有する。
【背景技術】
【０００４】
ヒト免疫不全ウイルス、ＨＩＶは、そのｐｏｌ遺伝子によって３種の重要なウイルス酵素をコードするが、これらの酵素は、このウイルスの複製にとって重要である（非特許文献１、２）。このため、ｐｏｌ遺伝子のこれらの酵素は、ＨＩＶ抗ウイルス化学療法薬の開発において、攻撃の可能性を備えた部位として対象とされてきた（非特許文献３〜６）。これらの酵素のうちの２種、ＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）及びＨＩＶプロテアーゼ（ＰＲ）が関係する薬の発見、及びＨＡＡＲＴ（高活性抗レトロウイルス療法）における後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及びＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の治療のための併用療法における、これらの治療薬の一部のその後の臨床適用により、重要なウイルス酵素を対象とするこの方法は、抗ウイルス化学療法での有用な取り組みであることが示された（非特許文献７〜１２）。ＨＩＶ  ＲＴ及びＨＩＶ  ＰＲが、治療薬に関して広く研究されてきたが、ｐｏｌ遺伝子の第３の酵素、ＨＩＶインテグラーゼはそれほど考慮されてこなかった（非特許文献１３〜１７）。
【０００５】
現在、作用構造がＨＩＶインテグラーゼの阻害であるＨＩＶ／ＡＩＤＳのために臨床使用されている薬物はない。ＨＩＶ−１インテグラーゼは、ｐｏｌ遺伝子の３’末端にコードされる３２ｋＤａのタンパク質である（非特許文献１８、１９）。それは、宿主細胞の染色体へのＨＩＶ  ＤＮＡの一体化に関係する。インテグラーゼは、人間での対応物がなく、またＨＩＶによるヒト細胞への侵入の完了という重要な役割を果たすので、治療可能性のある阻害剤の発見のための魅力的な対象である。
【０００６】
インテグラーゼによって引き起こされる、細胞核における宿主染色体ＤＮＡへのＨＩＶ  ＤＮＡの取り込みは、３’−プロセシング又はテーラリング（ｔａｉｌｏｒｉｎｇ）及び鎖転移／組込反応の具体的に特定された連鎖によって生じることは明らかである（非特許文献２０、２１）。組込プロセスの開始に先立って、インテグラーゼにおいて、逆転写によって事前に生成されたウイルスＤＮＡの組み立てがある。ＨＩＶインテグラーゼは、ウイルスＤＮＡの長い末端反復配列において、特定の配列を認識する。インテグラーゼでのウイルスＤＮＡの組み立て後、ウイルスＤＮＡのプロセシングが起こり、ここでは部位特異的エンドヌクレアーゼ活性があり、２種のヌクレオチドが二重らせんウイルスＤＮＡの各３’末端から切断されて、２個のヌクレオチドによって陥凹され、末端ＣＡＯＨ−３’を有するテイラードウイルスＤＮＡを生じる。この最初の３’−プロセシングステップのために、インテグラーゼが、切断に向けてリン酸ジエステル結合を活性化することは明らかである。このようにして生じた陥凹したウイルスＤＮＡは、次のステップで、エステル交換反応により、核において宿主細胞ＤＮＡと結合する。このステップでは、インテグラーゼは、宿主ＤＮＡにおけるリン酸ジエステル結合での求核攻撃のために、ウイルスＤＮＡの３’−ＯＨ末端に位置する。その次のステップでは、宿主ＤＮＡにおいて４〜６の塩基対の切断があり、結合には、プロセシングされたＣＡＯＨ−３’ウイルスＤＮＡ末端の、宿主ＤＮＡの５’−リン酸塩末端への結合が含まれる。最後に、宿主細胞酵素によって媒介された結果生じた中間体の隙間の修復があるが、これでもインテグラーゼの役割があり得る。
【０００７】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤として種々の化合物があるが、これらの化合物の一部は、酵素の非特異的阻害剤である。一方、その他のものがいくらかの特異性を備えていることを示す証拠がある。異なる種類では、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ジヌクレオチド並びに種々の小さな分子、例えば、複素環系、天然産物、ジケト酸、スルホン及びその他のものが挙げられる（非特許文献２２〜２５）。
【０００８】
本特許と最も直接的に関連のある、これまでに研究された化合物の種類として、アリール又はヘテロアリール置換を含むジケト酸がある。これらの化合物には、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤があるが、通常、鎖転移ステップのみのものである。インテグラーゼの阻害データは、いくつかの科学刊行物において報告されている（非特許文献２６〜３５）。この分野のその他の刊行物は、本特許出願に周辺的に関連するものである。
【０００９】
ジケト酸によるＨＩＶインテグラーゼの阻害の構造は、これらの化合物上の官能基が、インテグラーゼの活性部位において金属イオンと相互作用し、その結果、これらの重要な金属補因子の機能的な隔離をもたらすことによる（非特許文献３６）。
【００１０】
本出願の関連特許として特許文献１〜６がある。これらの特許の中には、密接に関連しているものもある。しかし、これらの特許又は刊行物には、本発明の化合物の種類を記載するものはない。本発明に周辺的に関連するその他の特許として、特許文献７〜１７がある。これらの特許の中には、その他のものよりもより関連しているものあるが、これらの特許又は刊行物の中には、本発明の化合物の種類を記載するものはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ９９６２５１３，Ｓｅｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｇ．ら（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．Ｉｎｃ．），「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ４−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
【特許文献２】ＷＯ９９６２８９７，Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．ら，（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．  Ｉｎｃ．），「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ａｎｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  ４−ａｒｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
【特許文献３】ＷＯ００３９０８６，Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ，Ｔ．ら，Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｔ．ら，（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＆Ｃｏ．Ｌｔｄ．），「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｈａｖｉｎｇ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ」
【特許文献４】ＷＯ０１９６３２９，Ａｋｉｈｉｋｏ，Ｓ．，（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＆  Ｃｏ．Ｌｔｄ．），「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｎｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」
【特許文献５】ＷＯ０１００５７８，Ｐａｙｎｅ，Ｌ．Ｓ．ら，（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．Ｉｎｃ．；Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．），「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  １，３−ｄｉａｒｙｌ−１，３−ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｎｅｓ  ａｓ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
【特許文献６】ＷＯ９９６２５２０，Ｅｇｂｅｒｔｓｏｎ，Ｍ．ら，（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．Ｌｔｄ．），「ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
【特許文献７】ＷＯ０２／３０４２６，Ａｎｔｈｏｎｙら，（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．Ｉｎｃ．），「Ａｚａ  ａｎｄ  ｐｏｌｙａｚａ−ｎａｐｔｈａｌｅｎｙｌ−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
【特許文献８】ＷＯ２００４０４６１１５，Ｓａｔｏら，（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ．），「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−ｏｘｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
【特許文献９】ＷＯ２００５１１３５０９，Ｓａｔｏら，（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ．），「Ｎｏｖｅｌ  ４−ｏｘｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｓ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
【特許文献１０】ＷＯ２００３０３５０７７，Ｃｒｅｓｃｅｎｚｉら，（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｏ  Ｄｉ  Ｒｉｃｈｅｒｃｈｅ  Ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｏｌａｒｅ  Ｐ．  Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  ＳＰＡ）「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ  ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ」
【特許文献１１】ＷＯ２００６０６０７１２，Ｂｅｌｙｋら，（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．Ｉｎｃ．，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｏ  Ｄｉ  Ｒｉｃｈｅｒｃｈｅ  Ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｏｌａｒｅ  Ｐ．  Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  ＳＰＡ），「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−５−ｈｉｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１−｛［（５−ｍｅｔｈｙｌ−１，３，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｅｔｈｙｌ）−６−ｏｘｏ−１，６−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｓａｌｔｓ  ａｓ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
【特許文献１２】ＷＯ２００６０３３４２２，Ｓａｔｏら，（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ．），「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｏｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
【特許文献１３】ＷＯ２００６０３０８０７，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｈ．ら，（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＆Ｃｏ．Ｌｔｄ．），「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｂａｍｏｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｈａｖｉｎｇ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」
【特許文献１４】ＷＯ２００６０２７６９４，Ｄｒｅｓｓら，（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．），「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ」
【特許文献１５】ＵＳ２００５／０２６１３２２，Ｎａｉｄｕら，（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．），「ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
【特許文献１６】ＵＳ２００５／０２６７１０５，Ｎａｉｄｕら，（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．），「Ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ａｓ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
【特許文献１７】ＵＳ２００６／０１９９９５６，Ｎａｉｄｕら，（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．），「Ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ａｓ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｆａｕｃｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９，６１７〜６２２頁（１９８８年）；Ｋａｔｚ＆Ｓｋａｌｋａ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６３，１３３〜１７３頁（１９９４年）
【非特許文献２】Ｆｒａｎｋｅｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６７，１〜２５頁（１９９８年）
【非特許文献３】Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，２４９１〜２５１７頁（１９９５年）
【非特許文献４】Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，１０，６７４〜６９３頁（１９９７年）
【非特許文献５】Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１１，１３〜２５頁（２００２年）
【非特許文献６】Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４８，１２９７〜１３１３頁（２００５年）
【非特許文献７】Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｇｅｒｂｅｒ  「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」，４４巻  Ｍｏｓｂｙ：Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，１〜４０頁（２０００年）
【非特許文献８】Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１１，１３〜２５頁（２００２年）
【非特許文献９】Ｍｉｌｌｅｒ  ＆  Ｈａｚｕｄａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，４，５３５〜５３９頁（２００１年）
【非特許文献１０】Ａｓａｎｔｅ−Ａｐｐｉａｈ  ＆  Ｓｋａｌｋａ，Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．，５２，３５１〜３６９頁（１９９９年）
【非特許文献１１】Ｎａｉｒ，「Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１４９〜１６６頁（２００２年）
【非特許文献１２】ＤｅＣｌｅｒｃｑ，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３６，１８００〜１８２２頁（２００４年）
【非特許文献１３】Ｍｉｌｌｅｒ  ＆  Ｈａｚｕｄａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，４，５３５〜５３９頁（２００１年）
【非特許文献１４】Ｎａｉｒ，Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．，１２，１７９〜１９３頁（２００２年）
【非特許文献１５】Ｎａｉｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，９，２５５３〜２５６５頁（２００３年）
【非特許文献１６】Ｐｏｍｍｉｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４，２３６〜２４８頁（２００５年）
【非特許文献１７】Ｎａｉｒ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２，３〜２０頁（２００５年）
【非特許文献１８】Ａｓａｎｔｅ−Ａｐｐｉａｈ  ＆  Ｓｋａｌｋａ，Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．，５２，３５１〜３６９頁（１９９９年）
【非特許文献１９】Ｅｓｐｏｓｉｔｏ  ＆  Ｃｒａｉｇｉｅ，Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．，５２，３１９〜３３３頁（１９９９年）
【非特許文献２０】Ａｓａｎｔｅ−Ａｐｐｉａｈ  ＆  Ｓｋａｌｋａ，Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．，５２，３５１〜３６９頁（１９９９年）
【非特許文献２１】Ｅｓｐｏｓｉｔｏ  ＆  Ｃｒａｉｇｉｅ  Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．，５２，３１９〜３３３頁（１９９９年）
【非特許文献２２】Ｎａｉｒ，Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．，１２，１７９〜１９３頁（２００２年）
【非特許文献２３】Ｎａｉｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，９，２５５３〜２５６５頁（２００３年）
【非特許文献２４】Ｃｈｉ及びＮａｉｒ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４，４８１５〜４８１７頁（２００４年）
【非特許文献２５】；Ｎａｉｒ及び共同研究者，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２２，５６７１〜５６７７頁（２０００年）
【非特許文献２６】Ｗａｉら，「４−Ａｒｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏｂｕｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ａｎｄ  ｖｉｒａｌ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｅｌｌｓ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，４９２３〜４９２６頁（２０００年）
【非特許文献２７】Ｐａｉｓ，Ｇ．Ｃ．Ｇ．ら，「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ３−ａｒｙｌ−１，３−ｄｉｋｅｔｏ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ＨＩＶ−１  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５，３１８４〜３１９４頁（２００２年）
【非特許文献２８】Ｍａｒｃｈａｎｄ，Ｃ．ら「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｆｏｒ  ＨＩＶ−１  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  β−ｄｉｋｅｔｏ  ａｃｉｄｓ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，１２５９６〜１２６０３頁（２００２年）
【非特許文献２９】Ｓｅｃｈｉ，Ｍ．ら，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｄｏｌｅ  ｂｅｔａ−ｄｉｋｅｔｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ＨＩＶ−１  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，５２９８〜５３１０頁（２００４年）
【非特許文献３０】Ｚｈａｎｇら，「Ａｚｉｄｏ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｒｙｌ  β−ｋｅｔｏ  ａｃｉｄ  ＨＩＶ−１  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３，１２１５〜１２１９頁（２００３年）
【非特許文献３１】Ｎａｉｒら，「ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｎｕｃｌｅｏｂａｓｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄｓ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｇｅｎｔ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９，４４５〜４４７頁（２００６年）
【非特許文献３２】Ｎａｉｒら，「Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌｌｙ  ｎｏｖｅｌ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｎｕｃｌｅｏｂａｓｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄｓ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｇｅｎｔ」，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．７０，Ａ２６（２００６年）
【非特許文献３３】Ｓａｔｏら，「Ｎｏｖｅｌ  ＨＩＶ−１  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９，１５０６〜１５０８頁（２００６年）
【非特許文献３４】Ｎａｉｒら，「Ｂｅｔａ−ｄｉｋｅｔｏ  ａｃｉｄｓ  ｗｉｔｈ  ｐｕｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｂａｓｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄｓ：ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｓｔｅｐ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６，１９２０〜１９２３頁（２００６年）
【非特許文献３５】Ｃｈｉら，「Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｄｉｋｅｔｏ  ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｈａｔ  ｅｘｈｉｂｉｔｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ，ｓｔｒａｎｄ−ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７，１２６６〜１２６９頁（２００７年）
【非特許文献３６】Ｇｒｏｂｌｅｒ，Ｊ．Ａ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．９９，６６６１〜６６６６頁（２００２年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明において発明者によって記載される化合物の種類は、ＨＩＶ−１インテグラーゼの阻害剤であり、体外でも抗ＨＩＶ活性を有する。臨床単離物、ＨＩＶNL4-3のＰＢＭＣ（ヒト抹消血単核球）での、本発明の化合物の１種、４−（１，５−ジベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸，（化合物８）及び同じ考察におけるＡＺＴのＰＢＭＣでの抗ＨＩＶデータの例を以下に示す。
【００１４】
化合物８  ＥＣ95  ０．６１μＭ、ＣＣ95＞２００μＭ、治療指数（ＴＩ）＞３３０
ＡＺＴ    ＥＣ95  ９．４２ｎＭ、ＣＣ95＞１μＭ、治療指数（ＴＩ）＞１０６
【００１５】
ｐＨ７．４で、化合物８の半減期（ｔ1/2）は、４１時間より長い。化合物８で貯留された人間の肝臓ミクロソームにおけるｔ1/2は、６時間より長い。
【００１６】
ピリジノン足場上で構築され、ＨＩＶインテグラーゼの阻害によるＨＩＶ複製の阻害剤として考案された新しい種類のジケト酸を記載する。これらの化合物は、一般式Ｉによって表すことができ（当てはまる場合には、それらの互変異性体、位置異性体及び幾何異性体、並びにそれらの製薬上許容される塩を含む）、式中、正方形として示される部分は、ピリジノン誘導体で構成される分子足場である。これらの化合物は、製薬上許容される担体を備えた化合物又はその製薬上許容される塩のいずれかとして、とりわけ、ＨＩＶによる感染の予防又は治療並びにＡＩＤＳ及びＡＲＣの治療に用途を有し、単独、又は併用抗ＨＩＶ混合物を作製するために使用できる、抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗生物質、ワクチン及びその他の治療薬、特に、その他の抗ＨＩＶ化合物（例えば、その他の抗ＨＩＶインテグラーゼ剤）と組み合わせて用いられる。ＡＩＤＳ及びＡＲＣを治療する方法並びにＨＩＶによる感染を治療又は予防する方法もまた、記載される。
【００１７】
本発明はさらに、好ましい態様において、本明細書に別に記載される少なくとも１種のさらなる抗ＨＩＶ剤と組合せた、上記の化合物の少なくとも１種の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下の用語を、本明細書を通じて、本発明を記載するために用いるものとする。特に断りのない限り、本発明を記載するために用いられる用語は、当業者に理解されるその通常の意味を有するものとする。
【００１９】
本明細書において、用語「化合物」とは、特に断りのない限り、本明細書に開示される任意の具体的な化合物を指し、それらの互変異性体、位置異性体、幾何異性体、並びに当てはまる場合には光学異性体、及びその製薬上許容される塩を含む。本明細書中での使用において、用語「化合物」は、通常単一の化合物を指すが、その他の化合物、例えば、開示される化合物の立体異性体、位置異性体及び／又は光学異性体（ラセミ混合物を含む）並びに特定の鏡像異性体又は鏡像異性的に濃縮された混合物を含む場合もある。用語「化合物」の広さは、この用語の使用の状況で解釈されるものとする。
【００２０】
用語「患者」又は「被験体」とは、本発明の組成物による予防的処置を含む治療が提供される動物、通常は哺乳類であり、好ましくは人間を表すために本明細書を通じて用いられる。人間の患者といった特定の動物に特有の感染、状態又は病状の治療については、この用語「患者」は、その特定の動物を指す。
【００２１】
本明細書での用語「有効な」とは、特に断りのない限り、本明細書において、その結果がとりわけ、ウイルス性の、微生物性の又はＨＩＶ、ＡＲＣ若しくはＡＩＤＳと関連しているその他の病状、障害若しくは状態の治療と関連するかどうかにはかかわらず、意図される結果を生じる又は達成するために用いられる化合物、組成物又は成分の量を記載するために用いられる。又は、別の化合物、薬剤又は組成物を製造するために用いられる化合物、組成物又は成分の量を記載するために用いられる。この用語は、本出願において別に記載される、その他すべての「有効な量」又は「有効な濃度」の用語にも当てはまる。
【００２２】
用語「足場」は、この足場上の５つの置換可能な位置に少なくとも４つの置換基を含み、そのうち１つが本明細書において別に定義されるケト酸であり、そのうちのその他の４つＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が本明細書に定義される、ピリジノン化学構造を意味するものとして、本明細書を通じて用いられる。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素芳香環を意味するものとし、この複素芳香環は、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコオキシ及びＣＦ3などの置換基で置換されていてもよい。用語「ヘテロアリール」及び「複素芳香環」は、本明細書において同じ意味で用いられる。
【００２４】
用語「ヒト免疫不全ウイルス」又は「ＨＩＶ」とは、ヒト免疫不全ウイルス１及び２（ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２）を表すために用いられる。
【００２５】
用語「ＡＲＣ」及び「ＡＩＤＳ」とは、ヒト免疫不全ウイルスによって引き起こされる免疫系の症候群を指し、特定の疾患に対する感受性、及び正常な計数と比較して抑制されたＴ細胞計数を特徴とする。ＨＩＶは、疾患の重篤度によって、カテゴリー１（無症候性ＨＩＶ疾患）からカテゴリー２（ＡＲＣ）、カテゴリー３（ＡＩＤＳ）へと進行する。
【００２６】
カテゴリー１のＨＩＶ感染は、ＨＩＶ陽性で無症候性（症状なし）であり、ＣＤ４細胞が５００未満になったことがない患者又は被験体を特徴とする。患者が、カテゴリー２（ＡＲＣ）又は３（ＡＩＤＳ）で列挙されるＡＩＤＳ指標疾患のいずれかを有する場合には、その患者はこのカテゴリーではない。患者のｔ細胞計数が、それまでに５００を下回って低下していた場合には、その患者はカテゴリー２（ＡＲＣ）又はカテゴリー３（ＡＩＤＳ）のいずれかであると考えられる。
【００２７】
カテゴリー２（ＡＲＣ）感染は、以下の基準を特徴とする。患者のＴ細胞は、５００を下回って低下しているが２００を下回ったことはなく、かつ、その患者は、カテゴリー３の疾患（以下に示される）のいずれにも該当したことがないが、以下の指標疾患の少なくとも１つを有している−−
・細菌性血管腫症
・カンジダ症、中咽頭（鵞口瘡）
・カンジダ症、外陰部；持続性、頻繁又は治療に対する反応に乏しい
・子宮頸部形成異常（中程度又は重篤）／子宮頸癌上皮内
・全身症状、例えば、１ヶ月以上継続する発熱（３８．５Ｃ）又は下痢
・毛髪状白斑、口腔
・帯状ヘルペス（帯状疱疹）、少なくとも２つの個別の症状の発現又は１より多い皮膚分節を含む
・特発性血小板減少性紫斑病
・リステリア症
・骨盤内炎症性疾患、特に、卵管卵巣膿瘍によって合併された場合
・末梢神経障害
【００２８】
米国政府によれば、カテゴリー２のＡＲＣでは、免疫系は、何らかの損傷の徴候を示すが、命にかかわるものではない。
【００２９】
カテゴリー３（ＡＩＤＳ）感染は、以下の基準を特徴とする：
Ｔ細胞が２００を下回って低下しているか、又は以下の指標疾患のうち少なくとも１つを有している−−
・気管支、気管又は肺のカンジダ症
・カンジダ症、食道
・子宮頸癌、侵襲性**
・コクシジオイデス症、播種性又は肺外
・クリプトコッカス症、肺外
・クリプトスポリジウム症、慢性腸（１ヶ月を超える期間）
・サイトメガロウイルス病（肝臓、脾臓又はリンパ節以外）
・サイトメガロウイルス網膜炎（失明を伴う）
・脳症、ＨＩＶ関連
・単純ヘルペス：慢性潰瘍（１ヶ月を超える期間）；又は気管支炎、肺炎又は食道炎
・ヒストプラズマ症、播種性又は肺外
・イソスポーラ症、慢性腸（１ヶ月を超える期間）
・カポジ肉腫
・リンパ腫、バーキット（又は同義語）
・リンパ腫、免疫芽球性（又は同義語）
・リンパ腫、主に脳
・マイコバクテリウム  アビウム  コンプレックス又はマイコバクテリウム  カンサシ、播種性又は肺外
・結核菌、任意の部位（肺**又は肺外）
・マイコバクテリア、その他の種又は未同定種、播種性又は肺外
・ニューモシスチス  カリニ肺炎
・肺炎、反復性**
・進行性多巣性白質脳症
・サルモネラ敗血症、反復性
・脳のトキソプラズマ症
・ＨＩＶによる消耗症候群
【００３０】
用語「同時投与」又は「併用療法」とは、２種以上の化合物各々の有効な量又は濃度が、所定の時点で患者に見られるよう、同時に、少なくとも２種の化合物又は組成物が患者に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に同時に同時投与をしてよいが、この用語は、すべての同時投与される化合物又は組成物の有効な濃度が所定の時点で被験体に見られる、同時又は異なる時点での２種以上の薬剤の投与の両方を包含する。本発明の特定の好ましい態様では、ＨＩＶ感染の治療のために、上記の１種以上のジケト酸化合物を、混合物として本明細書において別に記載される少なくとも１種のさらなる抗ＨＩＶ剤と組み合わせて同時投与する。本発明の特に好ましい態様では、化合物の同時投与は、治療の相乗的な抗ＨＩＶ活性をもたらす。
【００３１】
本明細書において、用語「独立に」とは、独立して適用される変化が、適用毎に独立して変わることを示すものとして用いられる。
【００３２】
本発明は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防又は治療、並びにＡＩＤＳ及びＡＲＣの治療における、一般分子式Ｉの化合物、その組み合わせ、又はその製薬上許容される塩を対象とする。式Ｉの化合物は、以下のとおり定義される：
【００３３】
【化１】
2009543865.tif 000002
【００３４】
その互変異性体、位置異性体及び製薬上許容される塩を含み、式中、２種の代表的なピリジノン足場及びＲ基は以下のとおり定義される：
【００３５】
２種のピリジノン足場を含むジケト酸が示される；
【００３６】
【化２】
2009543865.tif 000003
【００３７】
【化３】
2009543865.tif 000004
【００３８】
Ｒ1及びＲ2は独立に：
ａ）Ｈ
ｂ）Ｃ1〜6アルキル
ｃ）Ｃ1〜6フルオロアルキル
ｄ）Ｃ1〜6アルキルＳ（Ｏ）nＲ
ここで、ｎは０〜２から選択され、Ｒは、Ｃ1〜3アルキル、フェニル及び以下から選択される置換基で置換されたフェニルから選択される：
１）ハロゲン
２）ヒドロキシ
３）Ｃ1〜3アルキル
４）Ｃ1〜3アルコキシ
５）ＣＦ3
ｅ）以下から選択される１〜３個の置換基を含むＣ5〜6シクロアルキル：
１）ハロゲン
２）ヒドロキシ
３）Ｃ1〜3アルキル
４）Ｃ1〜3アルコキシ
５）ＣＦ3
ｆ）Ｃ2〜6アルケニル
ｇ）Ｃ1〜6アルキルＣＯnＲa
ここで、ｎは１及び２から選択され、Ｒaは、以下から選択される：
１）Ｃ1〜6アルキル
２）Ｈ
ｈ）フェニル
ｉ）以下から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル：
１）ハロゲン
２）ヒドロキシ
３）Ｃ1〜3アルキル
４）Ｃ1〜3アルコキシ
５）ＣＦ3
ｊ）ベンジル
ｋ）以下から選択される１〜３個の置換基で置換されたベンジル：
１）ハロゲン
２）ヒドロキシ
３）Ｃ1〜3アルキル
４）Ｃ1〜3アルコキシ
５）ＣＦ3
ｌ）フェニルで置換されたＣ2〜6アルキル
ｍ）フェニルで置換されたＣ2〜6アルキル
ここで、フェニル基は、以下から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい：
１）ハロゲン
２）ヒドロキシ
３）Ｃ1〜3アルキル
４）Ｃ1〜3アルコキシ
５）ＣＦ3
ｎ）Ｒb
ｏ）Ｒbで置換されたＣ1〜6アルキル
ここで、各Ｒbは、酸素、窒素及び硫黄から選択された１〜２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素芳香環であり、環は、以下から選択される１〜３個の置換基により、炭素又は窒素において置換されても、されなくてもよい：
１）ハロゲン
２）ヒドロキシ
３）Ｃ1〜3アルキル
４）Ｃ1〜3アルコキシ
５）ＣＦ3
Ｒ3及びＲ4は独立に、以下から選択される：
ａ）Ｈ
ｂ）Ｃ1〜6アルキル
ｃ）ハロゲン
ｄ）ヒドロキシル
ｅ）フェニルチオ
ｆ）以下から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルチオ：
１）ハロゲン
２）ヒドロキシ
３）Ｃ1〜3アルキル
４）Ｃ1〜3アルコキシ
５）ＣＦ3
ｇ）ベンジル
ｈ）以下から選択される１〜３個の置換基で置換されたベンジル：
１）ハロゲン
２）ヒドロキシ
３）Ｃ1〜3アルキル
４）Ｃ1〜3アルコキシ
５）ＣＦ3
Ｒ5は、以下から選択される：
ａ）ＣＯ2Ｒc
ここで、Ｒcは、以下から選択される：
１）Ｃ1〜6アルキル
２）Ｈ
３）ナトリウム又はその他の製薬上許容される塩
ｂ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲd）（ＯＲe）
ここで、Ｒd及びＲeは、同一であってもそうでなくてもよく、以下から選択される：
１）Ｃ1〜6アルキル
２）Ｈ
３）ナトリウム又はその他の製薬上許容される塩）。
【００３９】
特定の好ましい実施形態は、ジケト酸部分がピリジノン環の３位にある、２−ピリジノン（ピリジン−２−オン）足場をベースとする化合物を含む。
【００４０】
【化４】
2009543865.tif 000005
【００４１】
ここで、Ｒ1及びＲ2は独立に、ベンジル基又はフルオリン、クロリン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、メトキシから選択されるフェニル環に１〜３個の置換基で独立に置換されたベンジル基であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、フルオリン、クロリン、メトキシであり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨであり、
Ｒ5は、ＣＯ2Ｈ又はＰ（Ｏ）（ＯＨ）2又はその製薬上許容される塩である。
【００４２】
また、本発明には、本発明の有効な量の化合物と、製薬上許容される担体、添加剤又は賦形剤とを含む、好ましくはＨＩＶインテグラーゼを阻害するのに有用な、薬剤組成物も含まれる。ＨＩＶなどによる感染を治療する、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを治療するために有用な薬剤組成物も、本発明に含まれる。本発明はまた、ウイルス酵素、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法、及びＨＩＶの増殖若しくは複製を阻害し又はＨＩＶ感染を治療する方法、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを治療するための方法を含む。さらに、本発明は、（ｉ）ＡＩＤＳ又はＨＩＶ抗ウイルス薬、（ｉｉ）抗感染剤、（ｉｉｉ）免疫調節物質、（ｉｖ）抗生物質及びその他の抗ウイルス薬などのその他の有用な治療薬、から選択されるＡＩＤＳを治療するための治療上有効な量の薬剤と組み合わせた治療上有効な量の本発明の化合物を組み合わせて含む、薬剤組成物を対象とする。
【００４３】
本発明の化合物は、ピリジノン足場及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に関して位置異性体を有する場合があり、これらの位置異性体の形態は、本発明に含まれる。本化合物は、幾何異性体を有する場合があり、これらの形態は本発明に含まれる。
【００４４】
互変異性体の形態もまた、本発明の化合物では存在し得る。したがって、専門用語「及びその互変異性体」は、Ｉａ及びＩｂのような式Ｉの化合物の互変異性体（以下に示される）の形態の説明に用いられる。化合物が一般式Ｉ及びその互変異性体として表現されることによって、本発明の目的上、その互変異性体Ｉａ及びＩｂも含まれると理解される。同様に、化合物（Ｉａ）と呼ぶことによって、本出願の目的上、その互変異性体（Ｉ）及び（Ｉｂ）も含まれると理解される。同じことが互変異性体（Ｉｂ）の言及にも当てはまる。
【００４５】
【化５】
2009543865.tif 000006
【００４６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5に関する変化が、いずれの式Ｉにおいても１回を超えて生じる場合には、各存在に関する定義は、すべての他の存在の定義から独立する。構造的に識別されるものに加え、位置異性体のピリジノンもまた、本発明の一部である。ピリジノン及び変化の組み合わせは、本明細書において、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００４７】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防又は治療、並びにＡＩＤＳとして知られる疾患の治療において有用である。ＡＩＤＳを治療すること又はＨＩＶによる感染を予防若しくは治療することは、ＨＩＶ感染の広範囲なステージ：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ及びＨＩＶに対して現実的にさらされること又はさらされる可能性（例えば、輸血、体液の交換、咬刺傷、針穿刺、医療又は歯科処置の際の感染患者血液に対してさらされること及びその他の手段による）の治療を含むと定義される。
【００４８】
その他の適用も本発明の一部である。例えば、本発明の化合物は、ウイルス酵素突然変異体の単離を含む、抗ウイルス化合物のためのスクリーニングアッセイの調製及び実施において、及びＨＩＶインテグラーゼ酵素のさらなる理解において有用である。
【００４９】
本発明はまた、ＨＩＶインテグラーゼの阻害及びＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療において有用な薬剤組成物を作製するために、構造式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００５０】
本発明の化合物は、「周知の製薬上許容される」塩の形態で投与できる。後者は、すべての許容される塩、例えば、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロミド、ブロミド、メチルニトレート、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、ムケート、炭酸塩、ナプシル酸塩、クロリド、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、ジヒドロクロリド、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、フマル酸塩、リン酸塩,二リン酸塩、グルセプテート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、スクシネート、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート（panoate）、吉草酸塩、及び溶解度又は加水分解特性を改変するための剤形として使用できる、又は持続放出製剤又はプロドラッグ製剤で使用できるその他のものを含むことが意図される。本発明の製薬上許容される塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などの対イオンを含むもの、及びアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの塩基に由来するものを含む。
【００５１】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、製薬上許容されるエステル、例えばアセテート、マレエート、ピバロイルオキシメチル及びその他のもの、より好ましくは、Ｃ1〜Ｃ20エステル及び持続放出製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解度又は加水分解特性を改善する技術分野で公知のエステルも使用できる。ホスホン酸基［−ＰＯ（ＯＨ）2］が存在する場合には、製薬上許容されるエステルが、同様に使用できる。ピリジノン足場と結合しているジケトホスホン酸もまた、本発明の一部である。
【００５２】
本発明の化合物の治療上有効な量は、製薬上許容される担体、アジュバント及びナノ粒子薬剤送達手段を含む賦形剤を含めた投与量単位製剤で、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、又は経直腸的に患者に投与され得る。用語「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤、賦形剤又はその他の添加剤が、製剤のその他の成分と適合しており、患者又は受容者にとって有害であってはならないことを意味する。薬剤組成物は、経口投与可能な懸濁液又は錠剤、鼻腔用スプレー及び注入製剤（注射用の水性若しくは油性懸濁液又は坐剤）の形態にできる。この治療方法は、本発明の一部である。用いられる投与方法（溶液又は懸濁液、即効性錠剤、鼻エアロゾル若しくは吸入、注射用溶液若しくは懸濁液として経口的に、又は坐剤の形態で経直腸で投与される）は、製剤処方の技術分野においてよく知られている技術を含む。
【００５３】
本発明の化合物は、好ましい形（錠剤など）及び分割投与での約０．１〜２００ｍｇ／体重１ｋｇの好ましい投与範囲内で、人間に経口的に投与できる。具体的な服用量及び投与の頻度は、個々の患者によって変わる可能性があり、種々の因子、例えば化合物活性、化合物代謝及び作用期間、患者の年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の方法及び回数、作用速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤性及び治療を受けている患者の状態に応じて変わる。
【００５４】
本発明はまた、式（Ｉ）のＨＩＶインテグラーゼ阻害化合物と、１種以上のその他の治療薬、例えばＡＩＤＳ抗ウイルス薬、その他の抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染薬、抗生物質、ワクチン又は本明細書において別に記載されるその他の治療薬との治療上有効な組み合わせも含む。いくつかの実施例を、以下に示す。
【００５５】
（表１）
抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節物質、日和見感染症薬、ＡＩＤＳにおけるその他の関連薬
薬剤名 製造業者 治療上の使用
097                   Hoechst/Bayer               ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ
ＡＲＣ（ＮＮＲＴ阻害剤）
Amprenivir            Glaxo Wellcome              ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
141W94, GW141                                     ＡＲＣ（プロテアーゼ阻害剤）
Abacavir(1592U89)     Glaxo Wellcome              ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
GW1592                                            ＡＲＣ（ＲＴ阻害剤）
Acemannan             Carrington Labs (Irving，   ＡＲＣ
TX)
Acyclovir             Burroughs Wellcome          ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ、ＡＺＴと組み合わせて
AD-439                Tanox Biosystems            ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ
AD-519                Tanox Biosystems            ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ
Adefovir dipivoxil    Gilead Sciences             ＨＩＶ感染、
AL-721                Ethigen (Los Angeles,       ＡＲＣ、ＰＧＬ  ＨＩＶ陽性、
CA)                         ＡＩＤＳ
Alpha Interferon      Glaxo Wellcome              カポジ肉腫、ＨＩＶ
レトロビルと組み合わせて
Ansamycin             Adria Laboratories          ＡＲＣ
LM 427                (Dublin, OH)
Erbamont (Stamford, CT)
Antibody which        Advanced Biotherapy         ＡＩＤＳ、ＡＲＣ
neutralizes pH labile Concepts (Rockville, 
alpha aberrant        MD)
Interferon
AR177                 Aronex Pharm                ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ
Beta-fluoro-ddA       National Cancer Institute   ＡＩＤＳ関連疾患
BMS-232623            Bristol-Myers               ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
(CGP-73547)           Squibb/Novartis             ＡＲＣ（プロテアーゼ阻害剤）
BMS-234475            Bristol-Myers               ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
(CGP-61755)           Squibb/Novartis             ＡＲＣ（プロテアーゼ阻害剤）
CI-1012               Warner-Lambert              ＨＩＶ−１感染
Cidofovir             Gilead Science              ＣＭＶ網膜炎、ヘルペス、
パピローマウイルス
Curdlan sulfate       AJI Pharma USA              ＨＩＶ感染
Cytomegalovirus       MedImune                    ＣＭＶ網膜炎
Immune globin
Cytovene              Syntex                      視界を脅かすＣＭＶ、
Ganciclovir                                       末梢性ＣＭＶ、
網膜炎
ddl                   Bristol-Myers Squibb        ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
Dideoxyinosine                                    ＡＲＣ；ＡＺＴ／ｄ４Ｔと
組み合わせて
DMP-450               AVID (Camden, NJ)           ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ（プロテアーゼ阻害剤）
Efavirenz (DMP-266)   DuPont Merck                ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ（非ヌクレオシドＲＴ
阻害剤
EL10                  Elan Corp, PLC              ＨＩＶ感染
(Gainesville, GA)
Famciclovir           Smith Kline                 帯状疱疹、単純ヘルペス
FTC                   Emory University            ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ（逆転写酵素阻害剤）
GS 840                Gilead                      ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ（逆転写酵素阻害剤）
HBY097                Hoechst Marion Roussel      ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ（非ヌクレオシド
逆転写酵素阻害剤）
Hypericin             VIMRx Pharm                 ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ
Recombinant Human     Triton Biosciences          ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、
Interferon Beta       (Almeda, CA)                ＡＲＣ
Interferon alfa-n3    Interferon Scienes          ＡＲＣ、ＡＩＤＳ
Indinavir             Merck                       ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、 
ＡＲＣ、無症候性ＨＩＶ陽性;
ＡＺＴ／ｄｄｌ／ｄｄＣと
組み合わせて
ISIS-2922             ISIS Pharmaceuticals        ＣＭＶ網膜炎
KNI-272               Natl. Cancer Institute      ＨＩＶ関連疾患
Lamivudine, 3TC       Glaxo Wellcome              ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ（逆転写酵素阻害剤）;
同様にＡＺＴと共に
Lobucavir             Bristol-Myers Squibb        ＣＭＶ感染
Nelfinavir            Agouron Pharmaceuticals     ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ（プロテアーゼ阻害剤）
Nevirapine            Boeheringer Ingleheim       ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ（ＲＴ阻害剤）
Novapren              Novaferon Labs, Inc.        ＨＩＶ阻害剤
(Akron, OH)
Peptide T             Peninsula Labs (Belmont,    ＡＩＤＳ
Octapeptide Sequence  CA)
Trisodium             Astra Pharm. Products,      ＣＶＶ網膜炎、ＨＩＶ感染、
Phosphonoformate      Inc.                        その他のＣＭＶ
PNU-140690            Pharmacia Upjohn            ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ（プロテアーゼ阻害剤）
Probucol              Vyrex                       ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ
RBC-CD4               Sheffield Med. Tech         ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
(Houston, TX)               ＡＲＣ
Ritonavir             Abbott                      ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ（プロテアーゼ阻害剤）
Saquinavir            Hoffinann-LaRoche           ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ（プロテアーゼ阻害剤）
Stavudine; d4T        Bristol-Myers Squibb        ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
Didehydro-                                        ＡＲＣ
deoxythymidine
Valaciclovir          Glaxo Wellcome              生殖器ＨＳＶ＆ＣＭＶ感染
Virazole Ribavirin    Viratek/ICN (Costa          無症候性ＨＩＶ陽性、
Mesa, CA)                   ＬＡＳ、ＡＲＣ
VX-478                Vertex                      ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ
Zalcitabine           Hoffinann-LaRoche           ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ、ＡＺＴと共に
Zidovudine; AZT       Glaxo Wellcome              ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ、カポジ肉腫、
その他の治療と組み合わせて
Tenofovir diisoproxil Gilead                      ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
fumarate salt                                     （ＲＴ阻害剤）
(Viread（登録商標）)
Combivir（登録商標）  GSK                         ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
（ＲＴ阻害剤）
Abacavir succinate    GSK                         ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
(or Ziagen                                        （逆転写酵素阻害剤）
（登録商標）)  
Fuzeon（登録商標）    Roche/Trimeris              ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、
(or T-20)                                         ウイルス融合阻害剤
AS-101                Wyeth-Ayerst                ＡＩＤＳ
Bropirimine           Pharmacia Upjohn            進行性ＡＩＤＳ
Acemannan             Carrington Labs, Inc.       ＡＩＤＳ、ＡＲＣ
(Irving, TX)
CL246,738             American Cyanamid           ＡＩＤＳ、カポジ肉腫
Lederle Labs
EL10                  Elan Corp, PLC              ＨＩＶ感染
(Gainesville, GA)
FP-21399              Fuki Immuno PHARM           ＣＤ４＋細胞の
ＨＩＶ融合を阻止する
Gamma Interferon      Genentech                   ＡＲＣ、ＴＮＦと組み合わせて
Granulocyte           Genetics Institute          ＡＩＤＳ
Macrophage Colony     Sandoz
Stimulating Factor
Granulocyte           Hoeschst-Roussel            ＡＩＤＳ
Macrophage Colony     Immunex
Stimulating Factor
Granulocyte           Schering-Plough             ＡＩＤＳ、
Macrophage Colony                                 ＡＺＴと組み合わせて
Stimulating Factor
HIV Core Particle     Rorer                       血清反応陽性ＨＩＶ
Immunostimulant
IL-2                  Cetus                       ＡＩＤＳ、
Interleukin-2                                     ＡＺＴと組み合わせて
IL-2                  Hoffinan-LaRoche            ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、ＨＩＶ、
Interleukin-2         Immunex                     ＡＺＴと組み合わせて
IL-2                  Chiron                      ＡＩＤＳ、ＣＤ４細胞総数 
Interleukin-2                                     の増大
(aldeslukin)
Immune Globulin       Cutter Biological           小児ＡＩＤＳ、 
Intravenous           (Berkeley, CA)              ＡＺＴと組み合わせて
(human)
IMREG-１              Imreg (New Orleans, LA)     ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、 
ＡＲＣ、ＰＧＬ
IMREG-2               Imreg (New Orleans, LA)     ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、
ＡＲＣ、ＰＧＬ
Imuthiol Diethyl      Merieux  Institute          ＡＩＤＳ、ＡＲＣ
Dithio Carbamate
Alpha-2 Interferon    Schering Plough             ＡＺＴと共にカポジ肉腫、
ＡＩＤＳ
Methionine-Enkephalin TNI Pharmaceutical          ＡＩＤＳ、ＡＲＣ
(Chicago, IL)
MTP-PE                Ciba-Geigy Corp             カポジ肉腫
Muramyl-Tripeptide
Granulocyte           Amgen                       ＡＩＤＳ、ＡＺＴと組み合わ 
Colony Stimulating                                せて
Factor
Remune                Immune Response Corp.       免疫療法
rCD4                  Genentech                   ＡＩＤＳ、ＡＲＣ
Recombinant Soluble
Human CD4-IgG 
rCD4-IgG Hybrids                                  ＡＩＤＳ、ＡＲＣ
Recombinant Soluble   Biogen                      ＡＩＤＳ、ＡＲＣ
Human CD4
Interferon Alfa 2a    Hoffinan-LaRoche            カポジ肉腫、ＡＩＤＳ、ＡＲ、
ＡＺＴと組み合わせて
SK&F1-6528            Smith Kline                 ＨＩＶ感染
Soluble T4
Thymopentin           Immunobiology Research      ＨＩＶ感染
Institute (Annandale, NJ)
Tumor Necrosis Factor Genentech                   ＡＲＣ、γインターフェロンと
(TNF)                                             組み合わせて
AK602                 熊本大学  日本              ＨＩＶ感染（侵入及び融合阻害 
剤）
Alovudine             Medivir, UK  Ltd.           ＨＩＶ感染（ヌクレオシドＲＴ 
阻害剤）
Amdoxovir             RFS Pharma, LLC             ＨＩＶ及びＨＢＶ感染の治療 
（ヌクレオシドＲＴ阻害剤）
AMD070                AnorMED, Inc.               ＨＩＶ感染（侵入及び融合阻害 
剤）
Atazanavir (Reyataz)  Bristol -Myers Squibb       ＨＩＶ感染（プロテアーゼ阻害 
剤）
AVX754 (apricitabine) Avexa Ltd.                  ＨＩＶ感染（ヌクレオシドＲＴ 
阻害剤
Bevirimat             Panacos Pharmaceuticals     ＨＩＶ感染（成熟阻害剤）
BI-201                Biolnvent                   ＨＩＶ感染（遺伝子治療、 
ＨＩＶ、ｔａｔ遺伝子を阻止）
BMS-378806            Bristol - Myers Squibb      ＨＩＶ感染（侵入阻害剤）
BMS-488043            Bristol - Myers Squibb      ＨＩＶ感染（侵入及び融合阻害 
剤）
BMS-707035            Bristol - Myers Squibb      ＨＩＶ感染（インテグラーゼ阻 
害剤）
C31G                  Cellegy Pharmaceuticals,    ＨＩＶ感染及びその他の性感染 
Inc                         症（ＳＴＤ）
Carbopol 974P         ReProtect, LLC              ＨＩＶの性感染
Calanolide A          Sarawak MediChem            ＨＩＶ感染（非ヌクレオシドＲ 
Pharmaceuticals, Inc.       Ｔ阻害剤）
Carrageenan           FMC Biopolymer              ＨＩＶ殺菌剤
Cellulose sulfate     Polydex Pharmaceuticals,    ＨＩＶ感染及びその他の性感染 
Ltd.                        症の予防
Cyanovirin-N          Cellegy Pharmaceuticals,    ＨＩＶ感染の性感染の予防
Ltd.
Darunavir             Tibotec                     ＨＩＶ感染（リトナビルとの同 
時投与）
Delavirdine           Pfizer                      ＨＩＶ感染（非ヌクレオシドＲ 
Ｔ阻害剤）
Dextran sulfate       Ueno Fine Chemicals         ＨＩＶの感染の予防
Industry, Ltd.
Didanosine (Videx,    Bristol - Myers Squibb      ＨＩＶ感染（ヌクレオシドＲＴ 
Videx EC)                                         阻害剤）
Efavirenz             Bristol - Myers Squibb      ＨＩＶ感染（非ヌクレオシドＲ 
Ｔ阻害剤）
Elvucitabine          Achillion Pharmaceuticals   ＨＩＶ感染（ヌクレオシドＲＴ 
阻害剤）
Emtricitabine         Gilead Sciences             ＨＩＶ感染（ヌクレオシドＲＴ 
阻害剤）
Fosamprenavir         GlaxoSmithKline             ＨＩＶ感染（プロテアーゼ阻害
(Lexiva)                                          剤 ）
Fozivudine tidoxil    Heidelberg Pharma           ＨＩＶ感染（侵入及び融合阻害 
剤）
GS 9137               Gilead Sciences             ＨＩＶ感染（インテガーゼ
（integase）阻害剤）
GSK-873,140           GlaxoSmithKline             ＨＩＶ感染（侵入及び融合阻害 
(aplaviroc)                                       剤）
GSK- 364735           GlaxoSmithKline             ＨＩＶ感染（インテガーゼ
（integase）阻害剤）
GW640385 (brecanavir) GlaxoSmithKline             ＨＩＶ感染（プロテアーゼ阻害 
剤）
HG0004                Human Genome Sciences       ＨＩＶ感染（侵入及び融合阻害 
剤）
HGTV43                Enzo Therapeutics           ＨＩＶ感染（アンチセンス薬）
Hydroxyethyl          Union Carbide               ＨＩＶの性感染を予防
cellulose
INCB9471              Incyte Corporation          ＨＩＶ感染（侵入及び融合阻害 
剤）
KP-1461               Koronis Pharmaceuticals     ＨＩＶ感染（ヌクレオシドＲＴ 
阻害剤）
Lopinavir             Abbott Laboratories         ＨＩＶ感染（プロテアーゼ阻害 
剤）
Mifepristone (VGX410, Viral Genomix               ＨＩＶ感染（遺伝子治療、 
RU486)                                            ｖｐｒを干渉）
MK-0518               Merck                       ＨＩＶ感染（インテガーゼ 
（integase）阻害剤）
PA-457 (bevirimat)    Panacos Pharmaceuticals,    ＨＩＶの治療（成熟阻害剤）
Inc.
PoIy(I)-PoIy(C12U)    Hemispherx Biopharma,       生物反応重合調整剤
(Ampligen)            Inc.
PPL-100               Merck                       ＨＩＶ感染（プロテアーゼ阻害
剤 ）
PRO 140               Progenies Pharmaceuticals,  ＨＩＶ感染（侵入及び融合阻害 
Inc.                        剤）
PRO 542               Progenies Pharmaceuticals,  ＨＩＶ感染（侵入及び融合阻害 
Inc.                        剤）
PRO 2000              Indevus Pharmaceuticals,    殺菌剤
Inc.
Racivir               Pharmasset, Inc.            ＨＩＶ感染（ヌクレオシドＲＴ 
阻害剤）
SCH-D (vicriviroc)    Schering - Plough Corp      ＨＩＶ感染（侵入及び融合阻害 
剤）
SP01A                 Samaritan Pharmaceuticals   ＨＩＶ感染（侵入及び融合阻害 
剤）
SPL7013               Starpharma                  殺菌剤
TAK-652               Takeda                      ＨＩＶ感染（侵入及び融合阻害 
剤）
Tipranavir (Aptivus)  Boehringer Ingelheim        ＨＩＶ感染（プロテアーゼ阻害 
Pharmaceuticals             剤）
TNX-355               Tanox, Inc.                 ＨＩＶ感染（侵入及び融合阻害 
剤）
TMC 125 (etravirine)  Tibotec                     ＨＩＶ感染（非ヌクレオシドＲ 
Ｔ阻害剤）
UC-781                Cellegy Pharmaceuticals,    殺菌剤
Inc
UK-427,857            Pfizer                      ＨＩＶ感染（侵入及び融合阻害 
(Maraviroc)                                       剤）
Valproic acid         Abbott                      ＨＩＶ感染における発作を治療
VRX496                VIRxSYS                     遺伝子治療
Zalcitabine (Hivid)   Roche                       ＨＩＶ感染（ヌクレオシドＲＴ 
阻害剤）
Valganciclovir        Roche                       抗ウイルス薬（ＡＩＤＳにおけ 
(Valcyte)                                         るＣＭＶ網膜炎）
Clindamycin with
Primaquine            Pharmacia Upjohn            ＰＣＰ
Fluconazole           Pfizer                      クリプトコッカス髄膜炎、カン
ジダ症
Pastille              Squibb Corp.                口腔カンジダ症の予防
Nystatin Pastille
Ornidyl Eflornithine  Merrell Dow                 ＰＣＰ
Pentamidine           LyphoMed (Rosemont,         ＰＣＰ治療
Isethionate (IM & IV) IL)
Trimethoprim                                      抗菌薬
Trimethoprim/sulfa                                抗菌薬
Piritrexim            Burroughs Wellcome          ＰＣＰ治療
Pentamidine           Fisons Corporation          ＰＣＰ予防
isethionate
Spiramycin            Rhone-Poulenc               クリプトスポリジウム下痢症
Intraconazole-R51211  Janssen Pharm               ヒストプラズマ症；
クリプトコッカス髄膜炎
Trimetrexate          Warner-Lambert              ＰＣＰ
Daunorubicin          NeXstar, Sequus             カポジ肉腫
Recombinant Human     Ortho Pharm. Corp.          ＡＺＴ治療と関連する重度の 
Erythropoietin                                    貧血
Recombinant Human     Serono                      ＡＩＤＳ関連消耗、悪液質
Growth Hormone
Megestrol Acetate     Bristol-Myers Squibb        ＡＩＤＳに付随する食欲不振の 
治療
Testosterone          Alza, Smith Kline           ＡＩＤＳ関連消耗
Total Enteral         Norwich Eaton               ＡＩＤＳにおける下痢及び呼吸 
Nutrition             Pharmaceuticals             不良
Aldesleukin           Chiron Corp                 生物反応重合調整剤
(Proleukin)                     
Amphotericin B        Pfizer, Bristol - Myers     抗真菌薬
(Abelecet,AmBisome,   Squibb
Amphocin,Amphotec, 
Fungizone)
Azithromycin          Pfizer                      抗菌性抗生物質
(Zithromax)
Calcium               Bioform Medical, Inc.       皮膚充填剤
hydroxyapatite
(Radiesse)
Doxorubicin           Ortho Biotech, Alza         抗悪性腫瘍薬
(liposomal)(Doxil)    Corporation
Dronabinol (Marinol)  Unimed Pharmaceuticals,     制吐薬
Inc.
Entecavir (Baraclude) Bristol-Myers Squibb        抗ウイルス薬
Epoetin alfa (Epogen, Ortho Biotech               貧血
Procrit)
Etoposide (Etopophos  Pfizer, Bristol-Myers       抗悪性腫瘍薬
(phosphate salt),     Squibb
Toposar,VePesid)
Fluconazole           Pfizer                      抗真菌薬
(Diflucan)
Interferon alfa-2     Roche, Schering -Plough     生物反応重合調整剤
(Intron A(2b),
Roferon-A (2a)
Isoniazid (Nydrazid)  Sandoz, Hoffmann La-        抗マイコバクテリア薬
Roche
Itraconazole  Ortho   Biotech, Janssen            抗真菌薬
(Sporanox)            Pharmaceutica
Megestrol (Megace,    Bristol - Myers Squibb      抗悪液質薬
Megace ES)
Paclitaxel (Onxol,    Bristol - Myers Squibb,     抗新生物薬
Taxol)                IVAX Pharmaceuticals
Peginterferon alfa-2  Roche, Schering -Plough     抗ウイルス薬
(PEG-Intron (2b), 
Pegasys (2a))
Pentamidine           American Pharmaceutical     抗原虫薬
(Nebupent)            Partners, Fujisawa Health 
Care, Inc.
Poly-L-lactic acid    Dermik Laboratories         皮膚充填剤
(Sculptra)
Rifabutin (Mycobutin) Pharmacia Corporation       抗マイコバクテリア薬
Rifampin (Rifadin,    Aventis Pharmaceuticals     抗マイコバクテリア薬
Rimactane)
Somatropin            Pharmacia Corporation,      合成ヒト成長ホルモン
Serono Inc
Sulfamethoxazole/     Alpha care Inc, Women       抗菌薬
Trimethoprim          First Health Care, King
(Bactrim,Septra)      Pharmaceuticals
(Serostim)
Testosterone          Pfizer Inc, Unimed          アンドロゲン
(Androderm,           Pharmaceuticals, Inc., Alza
Androgel, Depo-       Corporation, Watson 
Testosterone)         Laboratories
Trimetrexate          United States Bioscience    抗原虫薬
(Neutrexin)           Inc, Medimmune, Inc.
【００５６】
本発明の化合物の、ＡＩＤＳ抗ウイルス薬（抗ＨＩＶインテグラーゼに基づく抗ウイルス薬を含む）、その他の抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染薬、抗生物質、ワクチン、その他の治療薬との組み合わせは、上記の表１中の一覧に限定されず、原則として、ＨＩＶによる感染に対する治療、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを治療するために有用ないずれかの薬剤組成物とのあらゆる組み合わせを含む。好ましい組み合わせは、本発明の化合物及びプロテアーゼ阻害剤（例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル及びその他）、逆転写酵素阻害剤［ヌクレオシド（例えば、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、アバカビル及びその他）、及び／又は非ヌクレオシド（例えば、エファビレンツ、ネビラピン及びその他）］、又はこれらの阻害剤（上記表１参照のこと）の２種以上のいくつかの組み合わせでの同時治療又は交互治療である。組み合わせに言及している関連特許のいくつかの代表的な例としては、ＥＰＯ０，４８４，０７１、Ｕ．Ｓ．５，４１３，９９９、ＷＯ９９６２５１３がある。
【００５７】
このような組み合わせでは、本発明の化合物及びその他の活性薬剤は、個別に投与されても、同時に投与されてもよい。さらに、ある成分の投与が、その他の薬剤（複数の薬剤）の投与の前、同時又は後であってもよい。
【００５８】
本発明の化合物の、ＡＩＤＳ抗ウイルス薬（上記、別記及び下記のような、その他の抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染薬、抗生物質、ワクチン、その他の治療薬）との組み合わせは、上記の表１中の一覧に制限されず、原則として、ＨＩＶによる感染に対する治療、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを治療するために有用ないずれかの薬剤組成物とのあらゆる組み合わせを含む。好ましい組み合わせは、本発明の化合物及びプロテアーゼ阻害剤（例えば、特にインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル）、逆転写酵素阻害剤［ヌクレオシド（例えば、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、アバカビル及びその他）、及び／又は非ヌクレオシド（例えば、エファビレンツ、ネビラビン及びその他）］、又はこれらの阻害剤（上記表１参照のこと）の２種以上のいくつかの組み合わせでの同時治療又は交互治療である。組み合わせに言及している関連特許のいくつかの代表的な例としては、ＥＰＯ０，４８４，０７１、Ｕ．Ｓ．５，４１３，９９９、ＷＯ９９６２５１３がある。
【００５９】
このような組み合わせでは、本発明の化合物及びその他の活性薬剤、例えば本明細書において以下に記載されるものは、有効な量で、個別に投与されても、同時投与されてもよい。さらに、ある成分の投与が、その他の薬剤（複数の薬剤）の投与の前、同時又は後であってもよい。
【００６０】
以下の薬物又は生物活性剤の実施例は、ＨＩＶに対して効き目があり、又はＨＩＶ若しくはＨＩＶの続発性の適応症／状態、例えばＡＩＤＳ／ＡＲＣ及びカポジ肉腫、Ｂ型肝炎ウイルス感染症などといった続発性の状態若しくは病状、の治療に用いられた場合に効果を有し、薬剤組成物及びＨＩＶ感染又はその続発性の状態若しくは病状を治療する化合物及び方法の提供において、本発明の化合物と組み合わせることができる。これらの薬物又は生物活性剤は、薬剤組成物又は治療方法中に含まれる場合には、化合物が投与される目的の状態又は病状を解消するための有効な量で含まれる。
【００６１】
・（−）βジオキソラン−Ｇ；ＤＸＧ；
・（−）β−アルクチゲニン；アルクチゲニン；
・（−）−カルボビル；（−）−Ｃ−Ｄ４Ｇ；（−）−カルボビル；
・（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン；アムドキソビル；ＤＡＰＤ；ＡＰＤ
・（＋）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４'−チオシチジン；ｄＯＴＣ（＋）
・（＋）−２'−デオキシ−３'−オキサ−４’−チオ−５−フルオロシチジン；ｄＯＴＦＣ（＋）
・（＋／−）−シクロブタ−Ｇ；Ａ−６９９９２；（＋／−）−ロブカビル；Ｃ−Ｏｘｔ−Ｇ；シクロブタ−Ｇ；Ｃ−オキセタノシン−Ｇ
・（Ｒ）−２ＱｕｉｎＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］ＰｉｐＣＯＮＨｔＢｕ
・（Ｒ）−３，６−ジアミノ−Ｎ−（アミノメチル）ヘキサンアミド；ベレナミン
・（Ｒ）−ＰＭＰＡ；（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン；ＰＭＰＡ−（Ｒ）；テノホビル
・（Ｒ）−ＰＭＰＤＡＰ；ＰＭＰＤＡＰ−（Ｒ）
・（Ｓ）−ＰＭＰＡ；（Ｓ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン；ＰＭＰＡ（Ｓ）
・（Ｓ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン；（Ｓ）−ＰＭＰＡ
・α−ＡＰＡ；Ｒ８９４３９；ロビリド
・α−ＡＰＡ誘導体；Ｒ８７２３２
・α−ＡＰＡ誘導体；Ｒ８８７０３
・α−ＡＰＡ鏡像異性体；Ｒ９０３８５
・α−Ｌ−ＡＺＴ；ＡＺＴ−α−Ｌ
・α−Ｌ−ＤＸＣ；α−Ｌ−ジオキサラン−Ｃ；ＤＸＣ−α−Ｌ−
・α−Ｌ−ＦＴＣ；ＦＴＣ−α−Ｌ−
・α−モノフルオロメチルデヒドロオルニチンメチルエステル；ＭＦＭＯＭＥ
・１，１’−アゾビスホルムアミド；ＡＤＡ；アゾジカルボンアミド
・１（１１−オクチルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン；ＣＴ−２５７６
・１−（２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）シトシン；Ｒｏ３１−６８４０
・１−（２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−Ｂ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）チミン；２’ＦｄｄＴ
・１−（２ＯＨＰｒ）−４−置換−ピペラジン、チエニルカルバメート誘導体
・１−（２ＯＨＰｒ）−４−置換−ピペラジン、チエニルカルバメート誘導体
・１−（２ＯＨＰｒ）−４−置換−ピペラジン、チエニルカルバメート誘導体
・１−（２ＯＨＰｒ）−４−置換−ピペラジン、チエニルカルバメート誘導体
・１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（３−メチルフェニルチオ）チミン；ＨＥＰＴ−Ｍ
・１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）−２−チオチミン；ＨＥＰＴ−Ｓ
・１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）チミン；ＨＥＰＴ
・１−デオキシノジリマイシン；デオキシノジリマイシン
・１４１Ｗ９４；ＶＸ−４７８；アンプレナビル；アゲネラーゼ（登録商標）；承認済み
・１５９２Ｕ８９スクシネート；コハク酸アバカビル；ザイアジェン（登録商標）承認済み
・１−アミノオキシエチルアミン；ＡＥＡ
・１−メトキシオキサリル−３，５−ジカフェオイルキナ酸；１−ＭＯ−３，５−ＤＣＱＡ；ジカフェオイルキナ酸誘導体
・１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−Ｔｌｅ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロファン誘導体
・１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］メタシクロファン誘導体
・１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］パラシクロファン誘導体
・１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロファン誘導体
・１ＯＨ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１７］パラシクロファン誘導体
・１２−デオキシホルボール−１３−（３Ｅ，５Ｅ−デカジエノエート）；ホルボール誘導体
・１６α−ブロモエピアンドロステロン；Ｅｐｉ−Ｂｒ；インアクチビン（Inactivin）；ＨＥ２０００；ＨＥ２０００；ＰＰＢ２；ＤＨＥＡ誘導体
・１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−ブロモビニル）ウラシル；ＢＶ−ａｒａ−Ｕ；ＢＶａｒａＵ；ＢＶ  ａｒａ−Ｕ；ソリブジン；ＳＱ−３２７５６；ブラバビル（Bravavir）；ブロバビル；ユースビル（Usevir）；ＹＮ−７２；ブロモビニル  ａｒａＵ；ＢＶＡＵ
・２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシシチジン；Ｄ４Ｃ
・２’，３’−ジデオキシジデヒドログアノシン；Ｄ４Ｇ
・２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン；Ｄ４Ｔ；スタブジン；ゼリット（登録商標）承認済み
・２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−４−チオチミジン；３’−Ｆ−４−チオ−ｄｄＴ
・２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−ブロモウリジン；ＦｄｄＢｒＵ
・２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−クロロシチジン；３’−Ｆ−５−Ｃｌ−ｄｄＣ
・２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−クロロウリジン；９３５Ｕ８３；５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン；ＦｄｄＣｌＵ；ラルウリジン（Raluridine）
・２’，３’−ジデオキシ−５−エチルシチジン；５−Ｅｔ−ｄｄＣ
・２’，３’−ジデオキシアデノシン；Ｄ２Ａ；ｄｄＡｄｏ；ｄｄＡ
・２’，３’−ジデオキシジデヒドロアデノシン；ｄ４Ａ
・２’，３’−ジデオキシグアノシン；Ｄ２Ｇ；ｄｄＧ
・２’，３’−ジデオキシ−３’−ヒドロキシメチルシチジン；３’−ヒドロキシメチル−ｄｄＣ；ＢＥＡ−００５
・２，５’−アンヒドロ−３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン；ＡＺＵ−２，５’−アンヒドロ
・２，５’−アンヒドロ−３’−アジド−３’−デオキシチミジン；ＡＺＴ−２，５’−アンヒドロ
・２’，５’ジシリスピロＴ；ＴＳＡＯ−Ｔ
・２’，５’ジシリスピロＴ；ＴＳＡＯ−ｍｅ＾３Ｔ
・２．６−ジアミノ−２’，３’−ジデオキシプリン−９−リボフラノシド；ｄｄＤＡＰＲ；ＤＡＰＤＤＲ；２，６−ジアミノ−ｄｄＰ
・２，６−ジアミノプリン−２’，３’−ジデオキシジデヒドロリボシド；ｄｄｅＤＡＰＲ
・２，６−ジアミノプリン−３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシリボシド；３’−Ｆ−ｄｄＤＡＰＲ
・２−アミノベンジルスタチンバリルＣｂｚ誘導体；スタチン誘導体
・２−グリシンアミド−５−クロロフェニル２−ピリルケトン；ＧＣＰＫ
・［２−ピリドＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯ−Ｖａｌ−ＮＨＣＨ（Ｂｚ）］ＣＨＯＨＣＨＯＨ；Ａ−７７００３
・２’−アジド−２’，３’−ジデオキシアデノシン；９−（２’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロペントフラノシル）アデニン；２’−Ｎ３ｄｄＡ
・２’−ＦｄｄＡ（Ｂ−Ｄ−トレオ）；Ｆ−ｄｄＡ；２’−Ｆ−ｄｄ−ａｒａ−Ａ；９−（２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−Ｂ−Ｄ−トレオペンタフラノシル）アデニン；ロデンシン（Lodensine）
・２’−Ｎ３ｄｄＡ（Ｂ−Ｄ−トレオ）；９−（２’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−β−トレオペンタフラノシル）アデニン
・２−ＮａｐｈＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ
・２−ニトロフェニルフェニルスルホン；ＮＰＰＳ
・３−（３−オキソ−１−プロペニル）−３’−アジド−３’−デオキシチミジン；３−（３−オキソ−１−プロペニル）ＡＺＴ
・３−（フェニルスルホニル）−インドール誘導体；Ｌ−７３７，１２６
・３，５−ＤＣＱＡ；３，５−ジカフェオイルキナ酸；ジカフェオイルキナ酸
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−［（シアノメチル）オキシ］ウリジン；３’−Ｎ３−５−シアノメチルオキシ−ｄｄＵ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−アミノウリジン；３’−Ｎ３−５−ＮＨ２−ｄｄＵ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−アザ−６−デアザウリジン；３’−Ｎ３−ｄｄＵ  のＣ−類似体
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−ブロモウリジン；３’−Ｎ３−５−Ｂｒ−ｄｄＵ；ＡＺｄｄＢｒＵ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−クロロシチジン；３’−Ａｚ−５−Ｃｌ−ｄｄＣ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−ジメチルアミノウリジン；３’−Ｎ３−５−ＮＭｅ２−ｄｄＵ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−エチルウリジン；３’−Ｎ３−５−ＥｔｄｄＵ；ＣＳ−８５；ＡＺｄｄＥｔＵ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン；３’−Ｎ３−５−Ｆ−ｄｄＣ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−：フルオロウリジン；ＡＺｄｄＦＵ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−ヒドロキシウリジン；３’−Ｎ３−５−ＯＨ−ｄｄＵ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−Ｓ−ヨードウリジン；３’−Ｎ３−５−Ｉ−ｄｄＵ；ＡＺｄｄＩＵ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチアミノ（methyamino）ウリジン；３’−Ｎ３−５−ＮＨＭｅ−ｄｄＵ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチルシチジン；ＣＳ−９２；３’−Ｎ３−５−Ｍｅ−ｄｄＣ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−チオシアナトウリジン；３’−Ｎ３−５−ＳＣＮ−ｄｄＵ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン；３’−Ｎ３−５−ＣＦ３−ｄｄＵ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシシチジン；ＣＳ−９１；３’−Ｎ３−ｄｄＣ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシグアノシン；ＡＺＧ；３’−Ｎ３ｄｄＧ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−Ｎ４−−５−ジメチルシチジン；３’−Ｎ３−Ｎ４−５−ジＭｅ−ｄｄＣ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−Ｎ４−ＯＨ−５−メチルシチジン；３’−Ｎ３−Ｎ４−ＯＨ−５−Ｍｅ−ｄｄＣ
・３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン；ＣＳ−８７；３’−Ｎ３ｄｄＵ；ＡＺｄＵ；ウラビジン（Uravidine）
・３’−アジド−３’−デオキシ−６−アザチミジン；３’ＡＺ−６ＡｚａＴ
・３−アジド−３’−デオキシチミジル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−アデニル酸；ＡＺＴ−Ｐ−ｄｄＡ
・３’−アジド−３’−デオキシチミジル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−アデニル酸、２−シアノエチルエステル；ＡＺＴ−Ｐ（ＣｙＥ）−ｄｄＡ
・３’−アジド−３’−デオキシチミジル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシ−５’−イノシン酸；ＡＺＴ−Ｐ−ｄｄＩ
・３’−アジド−３’−デオキシチミジン−５’−（ブチルメトキシバリニル）ホスフェート；５’ＭｅＯＶａｌＰＯ３（Ｂｕ）ＡＺＴ
・３’−アジド−５−クロロ−２’，３’−ジデオキシウリジン；ＡｚｄｄＣｌＵｒｄ；ＡｚｄｄＣｌＵ
・３’−デオキシチミジン；ｄｄＴ
・３’−ＦｄｄＡ（Ｂ−Ｄ−エリスロ）；９−（３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−Ｂ−Ｄ−エリスロペンタフラノシル）アデニン
・３’−ＦｄｄＣ；３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジン
・３’−ＦｄｄＧ；３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン
・３’−ＦｄｄＴ；アロブジン；ＦｄｄＴ；ＦｄｄＴｈＤ；３’−ＦＬＴ；ＦＬＴ
・３’−ＦｄｄＵ；３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシウリジン
・３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−５−ヨードウリジン；ＦｄｄＩＵ
・３’−Ｎ３−ｄｄＡ；９−（３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−Ｂ−Ｄ−エリスロペンタフラノシル）アデニン
・３ＴＣ；ラミブジン；エピビル（登録商標）承認済み；
・ラミブジン＆ジドブジン；コンビビル（登録商標）３ＴＣ＆ＡＺＴ；承認済み
・４’−アセトアミドフェニル４−グアジノベンゾエート；ＡＧＢ
・４’−Ａｚ−３’−ｄＴ；４’−アジド−３’−デオキシチミジン
・４’−Ａｚ−５ＣｌｄＵ；４’−アジド−５−クロロ−２’−デオキシウリジン
・４’−ＡｚｄＡ；４’−アジド−２’−デオキシアデノシン
・４’−ＡｚｄＣ；４’−アジド−２’−デオキシシチジン
・４’−ＡｚｄＧ；４’−アジド−２’−デオキシグアノシン
・４’−ＡｚｄＩ；４’−アジド−２’−デオキシイノシン
・４’−ＡｚｄＵ；４’−アジド−２’−デオキシウリジン
・４’−アジド−２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル−５−メチル−２，４−ジオキソピリミジン；４’−アジドチミジン
・４’−シアノチミジン；４’−ＣＮ−Ｔ
・４−メチル−５−（ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；オルチプラズ
・５’−［（１，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニルカルボニル）オキシ］−３’−アジド−２’，３’−デオキシチミジン；ＤＰ−ＡＺＴ；ＨＰ−ＡＺＴ；ＡＺＴプロドラッグ；ＡＺＴ−ＤＨＰ
・５’−［［（Ｚ）−４−アミノ−２−ブテニル］メチルアミノ］−５’−デオキシアデノシン；ＭＤＬ７３８１１
・３’−アジド−３’−デオキシチミジンの５’−アルキルグリコシドカーボネート；ＡｃＮＨＧｌｃ−ヘキシル−ＣＯ３ＡＺＴ
・５Ｃ１３ＰｈＳ−２インドールＣＯＮＨ２
・５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジン；５−Ｆ−ｄｄＣ
・５−メチル−３’−アジド−２’，３’−ジデオキイソシチジン；ＭｅＡＺｄｄｌｓｏＣ
・６−Ｏ−ブタノイルカスタノスペルミン；ＢｕＣａｓｔ；ＭＤＬ２８，５７４；セルゴシビル
・６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−ｂ−Ｄ−グリセロペントフラノシル）−９Ｈ−プリン；Ｄ２Ｃ１Ｐ；６−クロロ−ｄｄＰ；ＣＰＤＤＲ；６Ｃｌ−ｄｄＰ
・６−ジメチルアミノプリン−２’，３’−ジデオキシリボシド；Ｎ−６−ジメチルｄｄＡ；ＤＭＡＰＤＤＲ
・７−クロロ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン；Ｒｏ２４−７４２９
・７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（Ｈ）−オン；Ｒｏ５−３３３５
・８−クロロ−ＴＩＢＯ；チビラピン；Ｒ８６１８３
・９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（メチルチオ）プリン；Ｄ２ＳＭｅＰ
・９−［Ｂｉｓ（ＯＨＭｅ）ｃＢｕ］Ａ；Ａ−６９４６３；シクロブチル−Ａ；シクロブタ−Ａ；Ｃ−オキセタノシンＡ
・Ａ−７６８９０
・Ａ−７７２１２
・Ａ−８０９８７；リトナビル誘導体
・Ａ−８１５２５；リトナビル誘導体
・Ａ−８３９６２；リトナビル誘導体
・Ａ−９８８８１；アザ環式尿素誘導体
・ＡＡ；Ｌ−アスコルビン酸；アスコルビン酸カルシウム
・ＡＡＰ−ＢＨＡＰ；Ｕ−１０４４８９；ＰＮＵ−１０４４８９
・アバカビル＆ラミブジン＆ジドブジン；トリジビル（登録商標）ＡＢＣ＆（−）−３ＴＣ＆ＡＺＴ
・ＡＢＴ−３７８；ロピナビル；カレトラの成分；アルビラン（Ａｌｕｖｉｒａｎ）（登録商標）
・ＡＢＴ−３７８＆ＡＢＴ−５３８；カレトラ（登録商標）；ロピナビル＆リトナビル；アルビラン（Aluviran）（登録商標）＆ノービア（登録商標）
・ＡＢＴ−５３８；ノービア（登録商標）；リトナビル；カレトラの成分；承認済み
・エースマンナン
・アデフォビル；ＰＭＥＡ；ＧＳ−０３９３
・アデフォビル  ジピボキシル；ＢｉｓＰｏｍ  ＰＭＥＡ；ＧＳ−８４０；プレベオン（Preveon）（登録商標）
・ＡＧ−１３４３；ビラセプト（登録商標）；ネルフィナビル；承認済み
・ＡＧ１３５０；ＬＹ３１６９５７；ネルフィナビル−オクタヒドロ−チエノピリジン類似体
・ＡＨＰＢＡ類似体；Ｒ−８７３６６
・α−リポ酸；α−リポ酸；チオクト酸
・ＡＬＸ４０−４Ｃ
・ＡＭＤ３１００；ＪＭ３１００
・リン酸アンプレナビル；ＶＸ−１７５；ＧＷ４３３９０８；ＧＷ４３３９０８Ａ（*ナトリウム塩*）；ＧＷ４３３９０８Ｇ（*カルシウム塩*）；ホスアンプレナビル
・アンサー２０；Ｚ−１００
・アンチセンス２５マーホスホロチオエート；ＧＥＭ９１
・アタザナビル；ＣＧＰ−７３５４７；ＢＭＳ−２３２６３２；ＢＭＳ２３２６３２；ジリバダ（Zrivada）；ラタザナビル；レイアタッツ（登録商標）
・アテビルジン（Atevirdine）；Ｕ−８７２０１Ｅ；ＢＨＡＰ誘導体
・アウリントリカルボン酸；デュポンＡＴＡ；デュポンＤＡ６３９；ＳＤ−０９５３４５；ＡＴＡ
・ＡＹ９９４４；トランス−１，４−ビス（２−ジクロロベンジルアミノエチル）シクロヘキサンジクロルヒドレート
・ＡＺＴ；ジドブジン；アジドチミジン；レトロビル（登録商標）
・ＡＺＴ−ＰＯ３（ＣＨ３）−ＡＺＴ；Ｏ，Ｏ’−ビス（３’−アジド−３’−デオキシチミジン−５’−イル）メチルホスホネート
・バイカリン；ＴＪＮ−１５１
・ベツリン酸；メイリン（Mairin）
・ベツリン酸、３−Ｏ−（３’，３’−ジメチルスクシネート）
・ＢＨＡＰ誘導体
・ＢＨＡＰ誘導体
・ＢＨＡＰ誘導体
・ＢＨＡＰ誘導体
・ＢＨＡＰ誘導体
・ＢＨＡＰ誘導体；レスクリプター（登録商標）；デラビルジン；Ｕ−９０１５２
・ＢＨＡＰ誘導体；Ｕ−８８２０４Ｅ
・ＢＩ−ＲＧ−５８７；ネビラビン；ビラミューン（登録商標）承認済み
・ＢＩＬＡ１９０６ＢＳ
・ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ；パリナビル
・ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ
・ビス（２−ニトロフェニル）スルホン；ビス（２ＮＯ２Ｐｈ）ＳＯ２；ＮＳＣ６３３００１
・ビス−ＶａｌＨＯＥｔ−Ｎ２アザ−ペプチドイソスター；ＣＧＰ５３８２０
・ビス−ＶａｌＨＯＥｔ−Ｎ２アザ−ペプチドイソスター；ＣＧＰ５３８２０類似体
・ＢＭＳ−１８６３１８
・ＢｏｃＰｈｅ［ＣＨＯＨ（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＰｈＣＯ］ＩｌｅＡＭＢＩ；Ｌ−６８７，９０８
・ＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＲＲ）］ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ
・ＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＳＳ）］ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ
・Ｃ２−Ｓｙｍホスフィン酸アミド誘導体（ＨＯＥＣＨＳＴ  ＡＧ）
・カラノライドＡ；ＮＳＣ６７５４５１
・カラノライドＢ
・カプラビリン；Ｓ−１１５３
・カスタノスペルミン
・ＣｂｚＡＦ（ＣＨＯＨＣＨ２）ＡＶＶＯＭｅ
・Ｃｂｚ−Ａｓｎ−Ａｐｎｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｔＢｕ；ＫＮＩ−１０２
・ＣＧＰ６１７５５；ラシナビル（Lasinavir）
・ＣＧＰ６４２２２
・ＣＮＩ−Ｈ０２９４
・コアクチノン；Ｉ−ＥＢＵ；ＨＥＰＴ誘導体；ＭＫＣ−４４２；エミビリン
・コノカーボン（Conocurvone）；ＮＳＣ６５０８９１
・コビラシル（Coviracil）；（−）ＦＴＣ；（−）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン；エムトリシタビン；エムトリバ
・Ｃ−オキセタノシン−Ｇ；Ａ−６９９９２；（＋−）ロブカビル；Ｃ−Ｏｘｔ−Ｇ；シクロブタ−Ｇ；（＋−）シクロブタ−Ｇ
・クリキシバン（登録商標）；インジナビル；ＭＫ６３９；Ｌ−７３５，５２４；承認済み
・硫酸化カードラン
・ＣＶ−Ｎ；シアノビリン−Ｎ
・環状尿素アミド；ＳＤ１４６
・シクロスポリンＡ；サンディミュン（Sandimmune）（登録商標）
・［Ｍｅ−Ｉｌｅ−４］シクロスポリンＡ；ＳＤＺ  ＮＩＭ８１１
・Ｄ４Ａ（Ｌ）；Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシアデノシン
・Ｄ４ＦＣ；Ｄ−Ｄ４ＦＣ；２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン；ＤＰＣ８１７
・Ｄ４ＦＣ（Ｌ）；Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン
・Ｄ４Ｇ（Ｌ）；Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシグアノシン
・Ｄ４Ｉ（Ｌ）；Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシイノシン
・ＤＡＢＯ
・ｄｄＣ；ジデオキシシチジン；ザルシタビン；ハイビッド（登録商標）
・ｄｄＩ；ジデオキシイノシン；ジダノシン；ヴァイデックス（登録商標）
・デヒドロエピアンドロステロン；ＤＨＥＡ；プラステロン；デヒドロイソアンドロステロン；ＥＬ−１０
・デキストラン硫酸
・ジコーヒー酸エステル；Ｌ−チコリ酸
・ＤＭＰ−２６６；サスティバ（登録商標）；エファビレンツ；承認済み
・ＤＭＰ−３２３；ＸＭ−３２３
・ＤＭＰ−４５０
・ドコサノール；ｎ−ドコサノール
・ｄＯＴＣ（−）；（−）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオシチジン
・ｄＯＴＦＣ（−）；（−）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオ−５−フルオロシチジン
・ＤＰ−１７８；ペンタフシド；Ｔ−２０；ＧＰ４１  １２７−１６２  ＡＡ；エンフビルチド；フューゼオン（Fuzeon）（登録商標）
・Ｅ−ＢＰＴＵ；ＨＥＰＴ誘導体；ＮＳＣ６４８４００
・Ｅ−ＥＢＵ；ＨＥＰＴ誘導体；ＭＫＣ−４４２誘導体
・Ｅ−ＥＢＵ−ｄＭ；ＨＥＰＴ誘導体；ＭＫＣ−４４２誘導体
・Ｅ−ＥＰＳｅＵ；ＨＥＰＴ誘導体；ＭＫＣ−４４２誘導体
・Ｅ−ＥＰＵ；ＨＥＰＴ誘導体；ＭＫＣ−４４２誘導体
・エブセレン
・エトポシド
・エポキシステロイド誘導体；（４α，５α，１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−４，５−エポキシアンドロスタン−２−カルボキサミド
・ユーリシン（Ｅｕｌｉｃｉｎ）
・フェナラミドＡ１；フェナラミドＡ１；スチピアミド（Stipiamide）
・フリーフィロン（Fleephilone）
・フルオロキノロン誘導体；Ｋ−１２
・フォートベイス（登録商標）；インビラーゼ（登録商標）；サキナビル；Ｒｏ３１−８９５９；承認済み
・ホスカルネット；ホスホノギ酸；ホスカビル；
・ＦＰＭＤＡＰ；
・ＦＰＭＰＡ
・ＦＰＭＰＧ
・ＧＰＧＲＡＦオクトマー（Octomer）；ＳＰＣ３
・ハンマーヘッド型抗ｇａｇＲＮＡリボザイムＢ
・ハルジフィロン（Harziphilone）
・ＨＢＹ０９７；キノキサリン誘導体
・ＨＥＰＴ誘導体；ＭＫＣ−４４２誘導体
・ＨＥＰＴ誘導体；ＭＫＣ−４４２誘導体
・ＨＯＣＨ２ＣＨ２イソスター；チエノピリドＣＯＮチエニルウレタン誘導体
・ＨＯＣＨ２ＣＨ２イソスター；チエノピリドＣＯＮチエニルウレタン誘導体
・ＨＯＣＨ２ＣＨ２イソスター；チエノピリドＣＯＮチエニルウレタン誘導体
・ＨＯＣＨ２ＣＨ２イソスター；チエノピリドＣＯＮチエニルウレタン誘導体
・ＨＯＣＨ２ＣＨ２イソスター；チエノピリドＣＯＮチエニルウレタン誘導体
・ＨＯＣＨ２ＣＨ２イソスター；チエノピリドＣＯＮチエニルウレタン誘導体；ＬＹ３２６１８８
・ＨＰＭＰＡ
・ＨＰＭＰＤＡＰ
・ＨＵ；ヒドロキシウレア；ハイドレア
・ヒドロキソコバラミン
・ヒペリシン
・インゲノール３，５，２０−トリアセテート；ＩＴＡ；ＲＤ３−２１１８
・インゲノール誘導体；ＲＤ４−２１３８
・イノフィラム（Inophyllum）Ｂ
・イノフィラム（Inophyllum）Ｐ
・ｉＱｏａ−Ｍｔａ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ；ＫＮＩ−２７２
・イソキンコン（IsoquinCON）フラニルウレタン類似体
・イソキンコン（IsoquinCON）チエニルウレタン類似体
・イソキンコン（IsoquinCON）チエニルウレタン類似体
・ＫＮＩ−１５４；Ｎｏａ−Ａｓｎ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ
・ＫＮＩ−１７４；Ｎｏａ−Ａｓｎ−Ａｐｎｓ−Ｄｍｔ−ＮＨ−ｔＢｕ
・ＫＮＩ−２２７；Ｑｏａ−Ｍｔａ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ
・Ｌ−６８５，４３４
・Ｌ−６８５，４３４−６−ヒドロキシ誘導体
・Ｌ−６８５，４３４−ＯＥｔＭｏｒｐｈ誘導体；Ｌ−６８９，５０２
・Ｌ−６８５，４３４−ＯＥｔＮＭｅ２
・Ｌ−６８５，４３４−ＯＰｒＭｏｒｐｈ誘導体
・Ｌ−６９７，５９３；２−ピリジノン誘導体
・Ｌ−６９７，６３９；２−ピリジノン誘導体
・Ｌ−６９７，６６１；２−ピリジノン誘導体
・Ｌ−ＦｄｄＣ；β−Ｌ−５Ｆ−ｄｄＣ
・ラミブジン＆ジドブジン；コンビビル（登録商標）３ＴＣ＆ＡＺＴ；承認済み
・ＬＹ２８９６１２
・ＬＹ２８９６１２類似体
・ＬＹ２８９６１２類似体
・ＬＹ−３０００４６−ＨＣｌ；ＰＥＴＴ誘導体；トロビルジン（Trovirdine）
・ＬＹ３１４１６３；サキナビル／ネルフィナビル誘導体
・ＬＹ−７３４９７；Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（２−チアゾリル）チオウレア；ＰＥＴＴ
・ＭＡＰ；メチルアセチレンプトレシン
・ミケラミンＡ；ＮＳＣ６５０８９８
・ミケラミンＢ；ＮＳＣ６４９３２４
・ミケラミンＦ
・Ｎ−６−Ｅｔ−ｄｄＡ；Ｎ−エチル−２’，３’−ジデオキシアデノシン
・Ｎ−６−メチルｄｄＡ；Ｎ６−メチル−２’，３’−ジデオキシアデノシン
・ナフタレン２−スルホネートポリマー；ＰＲＯ２０００
・ネルフィナビル−オクタヒドロ−チエノピリジン類似体
・ノノキシノール９
・ＮＳＣ６２５４８７；チアゾロベンズイミダゾール；ＴＢＺ
・オキサチイン誘導体；ＵＣ−３８
・オキサチイン誘導体；ＵＣ−８４
・Ｐ９９４１
・ペニシリンＥｔ（ＮＨ）２Ｓｙｍ二量体
・ペニシリンＧ、ＥＴ（ＮＨ）２誘導体
・ペニシリン、２イソキン−ＯＨＰｒＮＨ２類似体
・ペニシリン、２イソキン−ＯＨＰｒＮＨ２類似体
・硫酸ペントサン；エルミロン；ＳＰ５４；硫酸キシラン；
・ＰＥＴＴ  Ｃｌ、Ｆ誘導体
・ＰＥＴＴ誘導体
・ＰＥＴＴ誘導体
・ＰＥＴＴ誘導体
・ＰＥＴＴ誘導体
・フェノキサン（Phenoxan）
・ホルボール誘導体；プロストラチン
・プラタニックアシッド（Platanic acid）
・ＰＭＥＤＡＰ
・ＰＭＥＧ
・ＰＭＥＨｘ；ＰＭＥＩ
・ＰＭＥＭＡＰ
・ＰＭＥＴ
・ＰＮＵ−１４０６９０；Ｕ−１４０６９０；チプラナビル
・ピリジノン誘導体
・ピリジノン誘導体
・キノキサリン２チオン誘導体；Ｓ−２７２０
・Ｒ１４４５８；ＴＩＢＯ誘導体
・Ｒ８２１５０；ＴＩＢＯ誘導体
・Ｒ８２９１３；ＴＩＢＯ誘導体
・レソベン（Resobene）
・リバビリン；ビラゾール（Virazole）
・Ｒｏ３１−８９５９−ビス−ｔｈｆ誘導体
・サキナビル／ネルフィナビル誘導体
・サキナビル／ネルフィナビル誘導体
・ＳＢ−２０５５６９；Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＨＯＣＨ２ＣＨ２イソスター類似体
・ＳＣ−５２１５１；テリナビル（Telinavir）
・ＳＤＺ  ＰＲＩ０５３
・スラミンナトリウム
・Ｔ２２
・サリドマイド
・チアンガゾール（Thiangazole）；（−）−チアンガゾール（Thiangazole）
・チアゾロイソインドール−５−オン
・チアゾロイソインドール−５−オン、誘導体
・Ｔｌｅ−Ｖａｌ−Ｓｔａ、５ＰｈＢｕＣＯＯＨ誘導体；スタチン（Statine）誘導体
・Ｔｌｅ−Ｖａｌ−Ｓｔａ、５ＰｈＢｕＣＯＯＨ誘導体；スタチン（Statine）誘導体
・ＵＣ−７８１
・Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｔａ、５ＰｈＢｕＣＯＯＨ誘導体；スタチン（Statine）誘導体
・Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｔａ、５ＰｈＢｕＣＯＯＨ誘導体；スタチン（Statine）誘導体
・Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｔａ、５ＰｈＢｕＣＯＯＨ誘導体；スタチン（Statine）誘導体
・Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｔａ、５ＰｈＢｕＣＯＯＨ誘導体；スタチン（Statine）誘導体
・Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｔａ、５ＰｈＢｕＣＯＯＨ誘導体；スタチン（Statine）誘導体
・ＶＢ−１１，３２８
・ビリアード（登録商標）；テノホビルジソプロキシル
【００６２】
ＨＩＶ感染又はＨＩＶ感染に続発する状態若しくは病状の治療に有用な、薬物及び／又は生物活性剤の代替品一覧を、本明細書において以下に示す。これらの薬剤のうち１種以上を、ＨＩＶ又はその続発性の状態若しくは病状の１種、例えば、ＡＩＤＳ／ＡＲＣ、カポジ肉腫、Ｂ型肝炎ウイルス感染、その他の微生物感染（例えば結核）などを治療するために、本明細書において別に開示される少なくとも１種のジケト酸抗ＨＩＶ剤と組み合わせても（同時投与しても）よい。これらの化合物はまた、用いられる場合には、有効な量で含まれる。
【００６３】
これらとしては、次のものが挙げられる：ＡＣＶ；ＡＫ６０２；ＡＭＤ０７０；ＡＰＶ；ＡＴＶ；ＡＴＺ；ＡＶＸ７５４（アプリシタビン（apricitabine））；ＡＺＴ；アバカビル；アバカビル／ラミブジン／ジドブジン；硫酸アバカビル；硫酸アバカビル／ラミブジン；アバカビル／ラミブジン；アベレセット（Abelecet）；アシクロビル；アデフォビル  ジピボキシル；アドリアマイシン；アゲネラーゼ（Agenerase）；アルデスロイキン；アロブジン；アルビア（Aluvia）；アムビゾーム；アムドキソビル；アムホシン（Amphocin）；アムホテック（Amphotec）；アンホテリシンＢ；アンプリゲン（Ampligen）；アンプレナビル；アンドロダーム；アンドロゲル；アプリシタビン（Apricitabine）；アプティバス（Aptivus）；アタザナビル；アトリプラ；アジスロマイシン；ＢＭＳ−３７８８０６；ＢＭＳ−４８８０４３；バクトリム；バラクルード；ベビリマット（Bevirimat）；バイアキシン（Biaxin）；ブレカナビル（Brecanavir）；バッファーゲル（BufferGel）；Ｃ３１Ｇ；ＣＤ４−ＩｇＧ２；ＣＳ；ＣＶ−Ｎ；カラノライドＡ；カルシウムヒドロキシルアパタイト；カルボポール（Carbopol）９７４Ｐ；カラゲナン；キャラガード（Carraguard）；硫酸セルロース；クラリスロマイシン；コンビビル；コペガス；コトリモキサゾール；クリキシバン；シアノビリン（Cyanovirin）N；シトベン（Cytovene）；ＤＡＰＤ；ＤＬＶ；ＤＳ；ダルナビル；デラビルジン；デポ−テストステロン；デキストラン硫酸；ジダノシン；ジフルカン；ドキシル；ドキソルビシン（リポソーム）；ドロナビノール；ＥＦＶ；エファビレンツ；エルブシタビン（Elvucitabine）；エムトリシタビン；フマル酸テノホビルジソプロキシル；エムトリバ；エンフフィルチド（Enfufirtide）；エンテカビル；エピビル；エポエチンアルファ；エポジェン；エプジコム；エトポフォス（リン酸塩）；エトポシド；エトラビリン；ＦＴＣ；フルコナゾール；フォートベイス；ホスアンプレナビル；ホキシブジン（Foxivudine）チドキシル；ファンギゾン；フューゼオン（Fuzeon）；ＧＳ９１３７；ＧＳＫ−８７３，１４０（アプラビロック）；ＧＷ４３３９０８；ＧＷ６４０３８５（ブレカナビル（brecanavir））；ガンシクロビル；グロブリン、免疫；成長ホルモン（ヒト）；ヘプセラ；ハイビッド；ヒト成長ホルモン；ＩＬ−２；ＩＮＨ；免疫グロブリン静脈内（ヒト）；インジナビル；インターフェロンα−２；インターロイキン−２、組換えヒト；イントロンＡ（２ｂ）；インビラーゼ；イソニアジド；イトラコナゾール；ＫＰ−１４６１；ラミブジン／ジドブジン；レクシヴァ；ロピナビル／リトナビル；ＭＫ−０５１８；ネブペント（Nebupent）；ネルフィナビル；ニュートレキシン（Neutrexin）；ネビラビン；ノービア；ニブラジド（Nydrazid）；ペプチドＴ；ＰＭＰＡプロドラッグ（ビリアード）’プレジスタ（ダルナビル）；ＰＲＯ１４０；ＰＲＯ２０００；ＰＲＯ５４２（ＣＤ４ＩＧｇ２）；プロクリット（エポエチン）；プロリュウキン（Proleukin）；ラシビール（Racivir）；レディエッセ（Radiesse）；レベトール（Rrebetol）；レスクリプター；レトロビル；レイアタッツ；リバビリン；リファブチン；リファジン；リファンピン；リマクタン；リトナビル；ロフェロン−Ａ（２ａ）；サキナビル；ＳＣＨ−Ｄ��ビクリビロック）；ソマトロピン；スタブジニー（Stavudinie）；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；サスタノン（Sustanon）；サスティバ；ＴＮＸ−３５５；タキソール；テノホビル；フマル酸テノホビルジソプロキシル；テストステロン；チプラナビル；トポサール（Toposar）；トリメトレキサート；トリジビル；ツルバダ（エムトリバ及びビリアードの組み合わせ）；Ｕ−９０１５２Ｓ（デラビリジン（Delaviridine））；ＵＣ−７８１；ＵＫ−４２７，８５７（マラビロック）；バルサイト（Valcyte）；バルガンシクロビル；バルプロ酸；ベプシド；ビクリビロック；ヴァイデックス；ビラセプト（テノホビル（Tennofovir）ＤＦ）；ビラミューン；ビラゾール（Virazole）；ビリアード；ビトラサート（Vitrasert）；ザルシタビン；ゼリット；ザイアジェン；ジドブジン；ジスロマックス；ゾビラックス。
【００６４】
ＨＩＶ感染又はＨＩＶ感染に続発する状態若しくは病状の治療に有用な、薬物及び／又は生物活性剤の代替品一覧を、本明細書において以下に示す。これらの薬剤のうち１種以上を、ＨＩＶ又はその続発性の状態若しくは病状の１種、例えば、ＡＩＤＳ／ＡＲＣ、カポジ肉腫、Ｂ型肝炎ウイルス感染、その他の微生物感染（例えば結核）などを治療するために、本明細書において別に開示される少なくとも１種のジケト酸抗ＨＩＶ剤と組み合わせても（同時投与しても）よい。これらの化合物はまた、用いられる場合には、有効な量で含まれる。
【００６５】
これらとしては、次のものが挙げられる：ＡＣＶ；ＡＫ６０２；ＡＭＤ０７０；ＡＰＶ；ＡＴＶ；ＡＴＺ；ＡＶＸ７５４（アプリシタビン（apricitabine））；ＡＺＴ；アバカビル；アバカビル／ラミブジン／ジドブジン；硫酸アバカビル；硫酸アバカビル／ラミブジン；アバカビル／ラミブジン；アベレセット（Abelecet）；アシクロビル；アデフォビル  ジピボキシル；アドリアマイシン；アゲネラーゼ（Agenerase）；アルデスロイキン；アロブジン；アルビア（Aluvia）；アムビゾーム；アムドキソビル；アムホシン（Amphocin）；アムホテック（Amphotec）；アンホテリシンＢ；アンプリゲン（Ampligen）；アンプレナビル；アンドロダーム；アンドロゲル；アプリシタビン（Apricitabine）；アプティバス（Aptivus）；アタザナビル；アトリプラ；アジスロマイシン；ＢＭＳ−３７８８０６；ＢＭＳ−４８８０４３；バクトリム；バラクルード；ベビリマット（Bevirimat）；バイアキシン（Biaxin）；ブレカナビル（Brecanavir）；バッファーゲル（BufferGel）；Ｃ３１Ｇ；ＣＤ４−ＩｇＧ２；ＣＳ；ＣＶ−Ｎ；カラノライドＡ；カルシウムヒドロキシルアパタイト；カルボポール（Carbopol）９７４Ｐ；カラゲナン；キャラガード（Carraguard）；硫酸セルロース；クラリスロマイシン；コンビビル；コペガス；コトリモキサゾール；クリキシバン；シアノビリン（Cyanovirin）Ｎ；シトベン（Cytovene）；ＤＡＰＤ；ＤＬＶ；ＤＳ；ダルナビル；デラビルジン；デポ−テストステロン；デキストラン硫酸；ジダノシン；ジフルカン；ドキシル；ドキソルビシン（リポソーム）；ドロナビノール；ＥＦＶ；エファビレンツ；エルブシタビン（Elvucitabine）；エムトリシタビン；エムトリシタビン；フマル酸テノホビルジソプロキシル；エムトリバ；エンフフィルチド（Enfufirtide）；エンテカビル；エピビル；エポエチンアルファ；エポジェン；エプジコム；エトポフォス（リン酸塩）；エトポシド；エトラビリン；ＦＴＣ；フルコナゾール；フォートベイス；ホスアンプレナビル；ホキシブジン（Foxivudine）チドキシル；ファンギゾン；フューゼオン（Fuzeon）；ＧＳ９１３７；ＧＳＫ−８７３，１４０（アプラビロック）；ＧＷ４３３９０８；ＧＷ６４０３８５（ブレカナビル（brecanavir））；ガンシクロビル；グロブリン、免疫；成長ホルモン（ヒト）；ヘプセラ；ハイビッド；ヒト成長ホルモン；ＩＬ−２；ＩＮＨ；免疫グロブリン静脈内（ヒト）；インジナビル；インターフェロンα−２；インターロイキン−２、組換えヒト；イントロンＡ（２ｂ）；インビラーゼ；イソニアジド；イトラコナゾール；ＫＰ−１４６１；ラミブジン／ジドブジン；レクシヴァ；ロピナビル／リトナビル；ＭＫ−０５１８；ネブペント（Nebupent）；ネルフィナビル；ニュートレキシン（Neutrexin）；ネビラビン；ノービア；ニブラジド（Nydrazid）；ペプチドＴ；ＰＭＰＡプロドラッグ（ビリアード）’プレジスタ（ダルナビル）；ＰＲＯ１４０；ＰＲＯ２０００；ＰＲＯ５４２（ＣＤ４  ＩＧｇ２）；プロクリット（エポエチン）；プロリュウキン（Proleukin）；ラシビール（Racivir）；レディエッセ（Radiesse）；レベトール（Rrebetol）；レスクリプター；レトロビル；レイアタッツ；リバビリン；リファブチン；リファジン；リファンピン；リマクタン；リトナビル；ロフェロン−Ａ（２ａ）；サ���ナビル；ＳＣＨ−Ｄ（ビクリビロック）；ソマトロピン；スタブジニー（Stavudinie）；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；サスタノン（Sustanon）；サスティバ；ＴＮＸ−３５５；タキソール；テノホビル；フマル酸テノホビルジソプロキシル；テストステロン；チプラナビル；トポサール（Toposar）；トリメトレキサート；トリジビル；ツルバダ（エムトリバ及びビリアードの組み合わせ）；Ｕ−９０１５２Ｓ（デラビリジン（Delaviridine））；ＵＣ−７８１；ＵＫ−４２７，８５７（マラビロック）；バルサイト（Valcyte）；バルガンシクロビル；バルプロ酸；ベプシド；ビクリビロック；ヴァイデックス；ビラセプト（テノホビル（Tennofovir）ＤＦ）；ビラミューン；ビラゾール（Virazole）；ビリアード；ビトラサート（Vitrasert）；ザルシタビン；ゼリット；ザイアジェン；ジドブジン；ジスロマックス；ゾビラックス。
【００６６】
以下の代表的な実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を例示するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、そのように解釈されてはならない。さらに、以下の実施例において記載される化合物は、本発明として考慮される化合物の唯一の組を形成すると見なされるものではなく、化合物の成分又はその一部の成分の任意の組み合わせ自体が１組を形成し得る。このことは本特許文書において先に述べられている。以下の調製手順において記載される、反応条件及び合成変換に公知の変形を用いてこれらのその他の化合物が調製され得ることは、当業者ならば容易に理解するであろう。
【実施例】
【００６７】
化学合成
（代表実施例１）
４−（１，５−ジベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸（８）。
以下に関連図式（１）を示す。
【００６８】
【化６】
2009543865.tif 000007
【００６９】
ステップ１：５−ベンジルピリジン−２−アミン（２）。
【００７０】
【化７】
2009543865.tif 000008
【００７１】
ピリジン−２−アミン１（１４．１ｇ，１４９．８ｍｍｏｌ）及びベンジルクロライド（３６．０ｇ，２８４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、混合物が沸騰し始めるまで１８０℃に加熱した［Ｋｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２８、８７５〜８７９頁（１９９１年）］。次いで、３時間かけて温度を２５０℃まで段階的に上げ、２４時間維持した。冷却後、反応混合物をフラスコからＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で洗い流し、ＮＨ4ＯＨの１０％水溶液（４０ｍＬ）で処理した。水（２００ｍＬ）を加えた後、得られたオイルをＣＨＣｌ3（２×２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ＣＨＣｌ3を留去した。残渣を減圧下で蒸留することにより分離した。１３０〜１３５℃／１ｍｍＨｇで収集した留分を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、７：３）によってさらに精製した。収量９．２ｇ（３４％）、白色固体、融点７９〜８０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００  ＭＨｚ）：δ  ３．８７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），４．４３（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2），６．４８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ  Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９−７．３３（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ及びＣＨ），７．９９（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）：δ３８．２，１０８．７，１２６．１，１２６．４，１２８．５，１２８．７，１２８．９，１２８．９，１３８．６，１４０．９，１４７．７，１５６．８．
【００７２】
ステップ２：５−ベンジル−３−ブロモピリジン−２−アミン（３）。
【００７３】
【化８】
2009543865.tif 000009
【００７４】
０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の５−ベンジルピリジン−２−アミン２（６．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（５．１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を滴下した［Ｋｅｌｌｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２、８０２４〜８０３４頁（１９９０年）］。臭素は直ちに脱色し、そして混合物を３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）と共に振り、次いで有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、留去すると黄色の残渣が得られ、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：７）によって精製した。収量７．３ｇ（８６％）、白色固体、融点１１０〜１１１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：δ  ３．８６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），４．８８（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2），７．１９−７．３５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。13Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）：δ  ３７．７，１０４．６，１２６．４，１２６．４，１２８．１，１２８．６，１２８．６，１２８．７，１４０．２，１４０．８，１４６．７，１５４．０；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+  Ｃ12Ｈ13ＢｒＮ2の計算値２６３．０１８４、実測値２６３．０１８４。
【００７５】
ステップ３：５−ベンジル−３−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（４）。
【００７６】
【化９】
2009543865.tif 000010
【００７７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−ベンジル−３−ブロモピリジン−２−アミン３（０．２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２滴）を加え、続いて亜硝酸ｔ−ブチル（０．３７８ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ及び過剰の試薬を留去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，１：１）によって精製した。収量７．３ｇ（８６％）、白色固体、融点ｐ１５１〜１５２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：δ  ３．７７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．１７−７．３６（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ及びＣＨ），７．７６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）１３．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）：δ  ３７．３，１１５．４，１２１．０，１２６．９，１２８．８，１２８．８，１２８．９，１２８．９，１３２．４，１３８．５，１４５．３，１６１．０；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+  Ｃ12Ｈ11ＢｒＮＯの計算値２６４．００２４、実測値２６４．００１４。
【００７８】
ステップ４：１，５−ジベンジル−３−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（５）。
【００７９】
【化１０】
2009543865.tif 000011
【００８０】
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ベンジル−３−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン４（３．５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉱油（０．５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）のＮａＨ６０％懸濁液を加え、３０分間撹拌し、続いてベンジルブロミド（０．１．３６ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間さらに撹拌した。ＤＭＦを留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に再溶解し、ブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ＥｔＯＡｃを留去すると黄色のシロップが得られ、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、４：６）によって精製すると（５）が得られた。収量３．８ｇ（８３％）、黄色固体、融点８９〜９０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：δ  ３．６９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．１１（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１２−７．３９（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝２Ｈｚ），13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５  ＭＨｚ）：δ  ３７．４，５３．５，１１７．１，１１９．１，１２６．９，１２８．２，１２８．２，１２８．３，１２８．３，１２８．６，１２８．８，１２８．８，１２８．９，１２８．９，１３４．６，１３５．８，１３８．７，１４３．０，１５８．３。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+  Ｃ19Ｈ17ＢｒＮＯの計算値３５４．０４９４、実測値３５４．０４５５。
【００８１】
ステップ５：３−アセチル−１，５−ジベンジル−３−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６）。
【００８２】
【化１１】
2009543865.tif 000012
【００８３】
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１，５−ジベンジル−３−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン５（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１９ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びエトキシビニル（トリブチル）スズ（２．０３ｇ，５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、７０℃で１時間加熱した。ＤＭＦを留去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、セライトのパッドを通して濾過した。ＥｔＯＡｃ留分を１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）と共に１５分間撹拌し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、留去すると黄色の残渣が得られ、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，２：８）によって精製した。収量０．８６ｇ（９７％）、黄色オイル。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：δ  ２．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．７５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），５．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．１４−７．４０（ｍ，１１Ｈ，Ａｒ−Ｈ及びＣＨ），８．０４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝３Ｈｚ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）：δ  ３１．１，３７．５，５２．５，１１８．６，１２６．８，１２７．８，１２７．８，１２７．９，１２８．２，１２８．２，１２８．６，１２８．６，１２８．８，１２８．８，１２９．０，１３５．８，１３８．８，１４０．７，１４４．８，１６０．４，１９８．０；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+  Ｃ2IＨ20ＮＯ2の計算値３１８．１４９４、実測値３１８．１４６１。
【００８４】
ステップ６：メチル−４−（１，５−ジベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート（７）。
【００８５】
【化１２】
2009543865.tif 000013
【００８６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−アセチル−１，５−ジベンジル−３−ピリジン−２（１Ｈ）−オン６（０．１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ−ｔ−ブトキシド（０．３０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のシュウ酸ジメチル（０．３７ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加え、２時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン溶液（４×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、酢酸エチルを留去すると褐色の残渣が得られ、これをイオン交換クロマトグラフィー（ジエチルアミノセファデックス陰イオン交換樹脂、（ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ，１：１））によって最初に精製し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ，９．９：０．１）によって精製した。収量０．０５４ｇ（４４％）、黄色オイル。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：δ  ３．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），５．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．１５−７．４２（ｍ，１１Ｈ，Ａｒ−Ｈ及びＣＨ），７．９８（ｓ，１Ｈ，オレフェニック（ｏｌｅｆｅｎｉｃ）ＣＨ），８．２４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）：δ  ３７．５，５２．７，５３．０，１０１．８，１１９．０，１２３．４，１２６．９，１２８．０，１２８．０，１２８．３，１２８．６，１２８．６，１２８．９，１２９．０，１２９．０，１２９．１，１３５．６，１３８．６，１４１．４，１４５．０，１５９．５，１６２．６，１７２．２，１８５．５；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+  Ｃ24Ｈ22ＮＯ5の計算値４０４．１４９８、実測値４０４．１４１１。
【００８７】
ステップ７：４−（１，５−ジベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸（８）。
【００８８】
【化１３】
2009543865.tif 000014
【００８９】
０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル−４−（１，５−ジベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート７（０．０６９ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、分離した固形物を濾過し、真空下で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて再結晶化させると黄色の固体が得られた。収量０．０３４ｇ（５２％）、黄色固体、融点：１５８〜１５９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：δ  ３．８２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），５．２６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．１６−７．３９（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９８（ｓ，１Ｈ，オレフェニック（ｏｌｅｆｅｎｉｃ）ＣＨ），８．２６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝２Ｈｚ），13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）：δ  ３７．５，５３．３，１００．８，１１９．８，１２３．１，１２７．０，１２８．２，１２８．５，１２８．５，１２８．６，１２８．６，１２８．９，１２８．９，１２９．０，１２９．１，１２９．１，１３５．２，１３８．４，１４１．３，１４５．１，１５９．５，１６２．３，１７３．７；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+  Ｃ23Ｈ20ＮＯ5の計算値３９０．１３４１、実測値３９０．１３４２。
【００９０】
（代表実施例２）
４−（１，５−ジベンジル−１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸（１６）。
以下に関連図式（２）を示す。
【００９１】
【化１４】
2009543865.tif 000015
【００９２】
ステップ１：３，５−ジブロモ−ピリジン−４−オン（１０）
【００９３】
【化１５】
2009543865.tif 000016
【００９４】
水（１４０ｍＬ）中のピリジン−４−オン９（６．９８ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（９．５２ｇ，１４６．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、臭素（７．５８ｍＬ，１４７．５ｍｍｏｌ）を３０分以上かけて滴下した［Ｓｐｉｖｅｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５、３１５４〜３１５９頁（２０００年）］。さらに３０分後、沈殿物を濾別し、多量の水で洗浄し、真空で乾燥させた。収量１６．１７ｇ（８７％）、黄色固体、融点３２０℃（昇華）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ  １２．３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２５ＭＨｚ）：δ  １６７．５，１３８．２，１３８．２，１１１．８，１１１．８。
【００９５】
ステップ２：３−ブロモ−５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−ピリジン−４−オン（１１）
【００９６】
【化１６】
2009543865.tif 000017
【００９７】
−７８℃の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−ピリジン−４−オン１０（０．３１３ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の不均一な混合物に、窒素雰囲気下、フェニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液１．３６ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた［Ｂｏｒｚｉｌｌｅｒｉら、ＵＳ特許第２００５０２４５５３０号］。１５分間撹拌した後、ｎ−ブチルリチウム溶液（シクロヘキサン中、２Ｍ溶液０．６８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃の窒素雰囲気下で１５分間撹拌した。この混合物にベンズアルデヒド（０．２６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物にＨＯＡｃ（０．３８ｍＬ）及びＴＦＡ（０．３８ｍＬ）を加えることによって急冷され、真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、９５：５）によって精製した。収量０．１２５ｇ（３６％）、白色固体、１２３〜１２４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4，５００ＭＨｚ）：δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4，１２５ＭＨｚ）：δ  １７４．３，１４４．４，１３９．７，１３５．８，１３３．６，１２９．４，１２９．３，１２８．６，１２８．０，１２８．０，１１４．８，７０．８。
【００９８】
ステップ３：３−ベンジル−５−ブロモピリジン−４−オン（１２）
【００９９】
【化１７】
2009543865.tif 000018
【０１００】
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）ピリジン−４−オン１１（０．１２５ｇ，９１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１６ｍＬ）及びＥｔ3ＳｉＨの混合物を、室温で１０時間撹拌した［Ｂｏｒｚｉｌｌｅｒｉら、ＵＳ特許第２００５０２４５５３０号］。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、９８：２）によって精製した。収量０．０８１ｇ（６９％），白色固体。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4，５００ＭＨｚ）：δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4，１２５ＭＨｚ）：δ  １７５．２，１４０．７，１３９．５，１３６．９，１３０．８，１３０．０，１３０．０，１２９．５，１２９．５，１２７．３，１１４．１，３４．９。
【０１０１】
ステップ４：１，３−ジベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（１３）
【０１０２】
【化１８】
2009543865.tif 000019
【０１０３】
無水エタノール（２０ｍＬ）中の３−ベンジル−５−ブロモピリジン−４−オン１２（０．５７ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＥｔ（０．８９ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１時間ベンジルクロライド（０．３０ｍＬ，２．５９ｍｍｏｌ）と共に還流した。溶媒を留去すると黄色の残渣が得られ、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、９８：２）によって精製した。収量１．３１ｇ（９６．７％）、黄色固体、融点１２０〜１２１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：δ  ７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４），７．３２−７．０７（ｍ，１０Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）：δ  １７２．２，１３９．６，１３９．１，１３７．６，１３４．７，１２９．９，１２９．９，１２９．３，１２９．３，１２９．２，１２９．０，１２８．６，１２８．６，１２７．５，１２７．６，１２６．４，１１４．１，６０．３，３４．４。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+  Ｃ19Ｈ16ＢｒＮＯの計算値３５４．０４９４、実測値３５４．０４９９。
【０１０４】
ステップ５：３−アセチル−１，５−ジベンジル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（１４）
【０１０５】
【化１９】
2009543865.tif 000020
【０１０６】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１，３−ジベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−４−オン１３（１．３１ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、トリブチル−（１−エトキシビニル）スズ（１．８０ｍＬ，５．１８ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．２６ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、９５℃で８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、９８：２）によって精製した。収量１．０６ｇ（９０％）、黄色オイル。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：δ  ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６），７．３９−７．１０（ｍ，１０Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+  Ｃ21Ｈ19ＮＯ2の計算値３１８．１４９４、実測値３１８．１４９３。
【０１０７】
ステップ６：メチル４−（１，５−ジベンジル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エノエート（１５）。
【０１０８】
【化２０】
2009543865.tif 000021
【０１０９】
室温での無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のナトリウムｔ−ブトキシド（０．５２ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のシュウ酸ジメチル（０．４２ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−アセチル−１，５−ジベンジル−１Ｈ−ピリジン−４−オン１４（０．５５ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温にて４時間撹拌し、次いで酸性化した（ｐＨ＝６）。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ジエチルアミノセファデックス陰イオン交換樹脂（ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ，１：１））によって精製し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム、１００％）によって精製した。収量０．４４ｇ（６３％）、融点１４８〜１５０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１２（ｍ，１０Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）：δ  １８７．２，１７５．２，１７０．３，１６２．７，１４３．９，１３８．４，１３６．９，１３６．１，１３３．８，１２９．４，１２９．５，１２９．３，１２９．１，１２９．１，１２８．７，１２８．６，１２７．５，１２７．４，１２６．５，１２０．２，１０２．４，６１．２，５３．０，３３．５。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+  Ｃ24Ｈ22ＮＯ5の計算値４０４．１４９８、実測値４０４．１４９７。
【０１１０】
ステップ７：４−（１，５−ジベンジル−１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エン酸（１６）。
【０１１１】
【化２１】
2009543865.tif 000022
【０１１２】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のメチル−４−（１，５−ジベンジル−１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタ−２−エノエート１５、（０．０８０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）の混合物を、０℃で４時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ＥｔＯＡｃを留去すると黄色の固体が得られた。粗固体をジエチルエーテルと共に砕いて粉末にし、濾して真空下で乾燥した。最後に固体をクロロホルムと共に砕いて粉末にし、濾して真空下で２４時間乾燥させた。収量０．０６５ｇ（８４％）、黄色固体、融点１４０〜１４２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4，５００ＭＨｚ）：δ  ３．８０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），４．９７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），６．９５（ｔ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．１３−７．４０（ｍ，１１Ｈ，Ａｒ−Ｈ及びオレフェニック（ｏｌｅｆｅｎｉｃ）ＣＨ），８．３６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）：δ  ３３．４，６１．２，１２０．５，１２６．５，１２７．５，１２７．６，１２８．６，１２８．７，１２８．７，１２９．１，１２９．１，１２９．２，１２９．２，１２９．２，１２９．４，１３３．８，１３５．９，１３７．２，１３８．２，１４３．８，１６３．８，１７５．４。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+  Ｃ23Ｈ20ＮＯ5の計算値３９０．１３４１、実測値３９０．１３４３。
【国際調査報告】
2009543865.tif 000037