(57)【要約】  本発明は真菌感染症の予防及び／又は治療に有用な活性成分として医薬的に許容可能なカスポファンギン塩を含有する医薬組成物に関する。前記組成物は更に特定増量剤を含有しており、付加的ｐＨ調整剤を少量含有するか又は全く含有せず、液体又は固体形態とすることができ、例えば凍結乾燥組成物とすることができる。前記組成物は良好な安定性に加え、凍結乾燥製剤から再構成された溶液中に形成される肉眼では見えない粒状物質量の低減を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）医薬的に許容可能なカスポファンギン塩、
ｂ）前記カスポファンギン塩の０．３モル当量未満の量の付加的ｐＨ調整剤、及び
ｃ）凍結乾燥ケーキを形成するために有効な医薬的に許容可能な量の賦形剤、好ましくは増量剤
を含有する医薬組成物。
【請求項２】
医薬的に許容可能なカスポファンギン塩が酢酸、クエン酸、酒石酸、プロピオン酸、琥珀酸、蓚酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、グルタミン酸又はパモ酸から選択される有機酸との酸付加塩である請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
医薬的に許容可能なカスポファンギン塩がカスポファンギン二酢酸である請求項１又は２の医薬組成物。
【請求項４】
カスポファンギン塩と付加的ｐＨ調整剤のモル比が４：１を上回り、特に１０：１を上回る請求項１から３のいずれかの医薬組成物。
【請求項５】
付加的ｐＨ調整剤が酢酸である請求項１から４のいずれかの医薬組成物。
【請求項６】
増量剤が１種類以上の増量剤から構成される請求項１から５のいずれかの医薬組成物。
【請求項７】
増量剤がマンニトール、スクロース又はその組み合わせである請求項７の医薬組成物。
【請求項８】
ａ）カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約０．１ｍｇ／ｍｌから約５００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約２０ｍｇ／ｍｌから約６０ｍｇ／ｍｌ、
ｂ）約５から約７、好ましくは約５．５から約６．５のｐＨ値を得るために有効な医薬的に許容可能な量のｐＨ調整剤、好ましくは酢酸、
ｃ）凍結乾燥ケーキを形成するために有効な増量剤、好ましくは増量用糖類混合物である賦形剤約１０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約４０ｍｇ／ｍｌから約６０ｍｇ／ｍｌ、
及び水を含有する請求項１から７のいずれかの医薬組成物。
【請求項９】
ａ）カスポファンギン二酢酸４６．６ｍｇに対応するカスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約４２ｍｇ／ｍｌ、
ｂ）約６．０のｐＨ値を得るために有効な医薬的に許容可能な量のｐＨ調整剤、好ましくは酢酸、
ｃ）マンニトール約２０ｍｇ／ｍｌとスクロース約３０ｍｇ／ｍｌの混合物である増量剤約５０ｍｇ／ｍｌ、
及び水を含有する請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が付加的ｐＨ調整剤を実質的に含まない請求項１から９のいずれかの医薬組成物。
【請求項１１】
ｐＨ値が約５から約７、好ましくは約５．５から約６．５、より好ましくは約６．０である請求項１から１０のいずれかの医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかの医薬組成物の凍結乾燥により取得可能であり、並びに非経口、好ましくは静脈内投与用液体組成物を形成するために再構成するために適切な凍結乾燥粉末。
【請求項１３】
水溶液、好ましくは場合によりメチルパラベン及び／又はプロピルパラベン及び／又は０．９％ベンジルアルコールを添加した蒸留及び／又は滅菌注射用水、静菌性注射用水、又は標準食塩水ないし生理食塩水、例えば０．９％塩化ナトリウム溶液、又は０．４５％もしくは０．２２５％塩化ナトリウム溶液、又はリンゲル液及び／又は乳酸リンゲル液で請求項１２に記載の凍結乾燥粉末を再構成することにより取得可能な医薬組成物。
【請求項１４】
ｐＨ値が約５から約８、好ましくは約６．０から約７．５である請求項１３の医薬組成物。
【請求項１５】
安定な製剤である請求項１から１４のいずれかの医薬組成物。
【請求項１６】
肉眼では見えない粒子数の低減を示す請求項１３から１５のいずれかの医薬組成物。
【請求項１７】
ＵＳＰ  ２７，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｌｉｇｈｔ  ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｃｏｕｎｔ  ｔｅｓｔに従って測定した１０μｍを上回る寸法の肉眼では見えない粒子数がバイアル１本当たり５００個未満、好ましくは３００個未満である請求項１６の医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳動物、好ましくはヒトにおける真菌感染症又はカンジダ種（Ｃａｂｄｉｄａ  ｓｐ．）及び／又はアスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐ．）及び／又はニューモシスチス・ジロヴェチ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉ）により誘発される症状の予防及び／又は治療用医薬、好ましくは静脈内医薬の製造用としての、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
医薬的に許容可能なカスポファンギン塩を含有する医薬組成物の製造方法であって、
１）増量剤又は増量剤の組み合わせを水に溶解させる段階、
２）段階１）で得られた溶液に医薬的に許容可能なカスポファンギン塩を加え、溶解させる段階、
３）前記カスポファンギン塩の０．３モル当量未満の量の付加的ｐＨ調整剤を添加する段階、
４）段階３）で得られた溶液を濾過する段階、
５）段階４）で得られた溶液を凍結させる段階、及び
６）凍結させた溶液を凍結乾燥する段階
を含む前記方法。
【請求項２０】
段階３）を含まない請求項１９の方法。
【請求項２１】
請求項１９又は２０の方法により取得可能な組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は真菌感染症及び／又は前記感染症に起因する病態の予防及び／又は治療に有用な医薬活性成分を含有する医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は活性成分としての化合物カスポファンギンと、特定増量剤を含有しており、付加的ｐＨ調整剤を少量含有するか又は全く含有せず、液体又は固体組成物、例えば凍結乾燥組成物である組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の組成物は有効な抗真菌剤及び抗原虫剤として知られる式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2009544662.tif 000002
の化合物であるカスポファンギン遊離塩基を医薬活性成分として含有する。エキノカンジン系に属するアザシクロヘキサペプチド化合物であるカスポファンギンはＣＡＳ登録番号１６２８０８−６２−０と、ＣＡＳ名１−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン］−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン］ニューモカンジンＢ０を割当てられている（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘオンライン，２００１−２００５年版，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ編）。カスポファンギンは例えばヨーロッパ特許ＥＰ  ０  ９０４  ０９８  Ｂ１に記載されているようにカスポファンギン二酢酸等の各種の医薬的に許容可能な塩として存在する。カスポファンギンとその製造方法は例えばＷＯ９４／２１６７７とＥＰ  ６２０２３２に記載されており、これらの文献は特にカスポファンギンが多数の他のアザシクロヘキサペプチド化合物とその医薬的に許容可能な塩（例えば塩酸、硫酸、クエン酸又は他の酸付加塩）のうちで真菌感染症の抑制に特に有用であることを開示している。カスポファンギン（トリス）トリフルオロ酢酸塩とその（トリス）塩酸塩が記載されている。ＷＯ９６／２４６１３はカスポファンギン及び特にカスポファンギン二酢酸塩の他の製造方法を開示している。カスポファンギンはアスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐ．）、ヒストプラズマ種（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｓｐ．）、コクシジオイデス種（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｓｐ．）、ブラストミセス種（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）及び／又はカンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐ．）等の糸状菌及び酵母類により誘発される感染症の予防及び／又は治療と、ニューモシスチス・ジロヴェチ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉ）（旧分類ニューモシスチス・カリニ：Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）により誘発される肺炎等の感染症の予防及び／又は抑制及び／又は治療に有効である。カスポファンギンは非経口投与することができ、例えば凍結乾燥又は液体製剤である組成物の使用により静脈内投与することができる。
【０００４】
ヨーロッパ特許ＥＰ  ０  ９０４  ０９８  Ｂ１又は米国特許ＵＳ５，９５２，３００はカスポファンギンと、２５ｍＭから５０ｍＭの付加的酢酸緩衝液と、増量剤（例えばスクロース及び／又はマンニトール又はその混合物）を含有する凍結乾燥製剤を開示している。前記製剤は酒石酸緩衝液に代えて酢酸緩衝液を使用するため、化学的安定性が高いと述べられている。酢酸緩衝液に代えることにより、分解物が少なくなり、安定性が増し、保存期間の長い凍結乾燥製剤が得られると報告されている。しかし、非経口用、特に静脈内投与用最終製剤とするための凍結乾燥用液体製剤を製造するには２段階のｐＨ調整段階が必要であり、時間と細心の注意を要する。
【０００５】
更に、例えばパントプラゾール注射用製剤についてＷＯ０２／４１９１９  Ａ１に記載されているように、例えば注射用水、生理食塩水、５％グルコース水溶液等のキャリヤー溶液でこのような凍結乾燥医薬組成物を再構成すると、肉眼で見える粒子及び／又は肉眼では見えない粒子が溶液中に形成される場合があると報告されている。滅菌固体、例えば凍結乾燥固体から再構成した溶液等の注射溶液は目視検査で観測可能な粒子を実質的に含まないようにするのが一般的である。患者への安全性のために、このような注射溶液は肉眼では見えない粒子数が少ないことも望ましい。このような粒子は例えば凍結乾燥製剤を充填したバイアルのガラスに由来する外来粒子の可能性がある。このような肉眼では見えない粒子は例えば再構成した製剤を静脈内投与する患者に塞栓症の危険を増す恐れがある。例えばＷＯ０２／４１９１９  Ａ１でパントプラゾール製剤について記載され、ＵＳ６，９００，１８４  Ｂ２でピペラシリンとタゾバクタムを含有する組成物について記載されているような従来の非経口投与用医薬製剤、例えば再構成用凍結乾燥固体又はインスタント液体製剤では粒子形成を減らすためにエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はそのナトリウム塩を一般に使用することが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＥＰ  ０  ９０４  ０９８  Ｂ１
【特許文献２】ＷＯ９４／２１６７７
【特許文献３】ＥＰ  ６２０２３２
【特許文献４】ＷＯ９６／２４６１３
【特許文献５】ＵＳ５，９５２，３００
【特許文献６】ＷＯ０２／４１９１９  Ａ１
【特許文献７】ＵＳ６，９００，１８４  Ｂ２
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘオンライン，２００１−２００５年版，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ編。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＥＤＴＡ又は同類物質を添加しなくても患者への安全性を増すように肉眼では見えない粒子数の少ないカスポファンギンを含有する液体又は凍結乾燥組成物を提供することが望ましい。更に、このような組成物は安定性が良好で保存期間が長く、簡単で迅速な方法により製造できることが望ましい。
【０００９】
更に、別のカスポファンギン塩を提案し、カスポファンギンの代替塩形態の使用可能性を当業者に提示することも望ましい。前記新規塩は安定であり、大規模製造が可能であり、カスポファンギン塩を含有する医薬組成物の製造時に取り扱い易いことが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、医薬的に許容可能なカスポファンギン塩と、凍結乾燥ケーキを形成するのに適した増量剤等の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物がごく少量のｐＨ調整剤の存在下、更には付加的ｐＨ調整剤又は緩衝液の実質的不在下、例えば付加的酢酸緩衝液又は緩衝剤として知られる他の物質及び／又は緩衝能をもつ他の物質を添加しなくても意外にも安定であることを今回意外にも見出した。
【００１１】
本発明者らは、安定な製剤を得るためにはごく少量のｐＨ調整剤を添加すれば十分であり、例えば前記カスポファンギン塩の０．３モル当量未満の量の酢酸を添加すれば十分であることを見出した。本発明者らは更に、医薬的に許容可能なカスポファンギン塩、例えばカスポファンギン二酢酸を使用するならば、安定な製剤を得るためにｐＨ調整剤を添加する必要もないことを見出した。
【００１２】
更に、本発明者らは、本発明の組成物を凍結乾燥後に溶媒で再構成すると、ＥＤＴＡ又は同類化合物の不在下にも拘わらず、肉眼では見えない粒子数が有意に減少することも発見した。更に意外なことに、本発明の組成物はＥＤＴＡナトリウムを添加した組成物に比較して粒子数が減少した。
【００１３】
従って、本発明は、
ａ）医薬的に許容可能なカスポファンギン塩と、
ｂ）前記カスポファンギン塩の０．３モル当量未満の量の付加的ｐＨ調整剤と、
ｃ）凍結乾燥ケーキを形成するために有効な医薬的に許容可能な量の賦形剤、好ましくは増量剤を含有する医薬組成物を提供する。
【００１４】
好ましくは、医薬的に許容可能なカスポファンギン塩はカスポファンギン二酢酸であり、増量剤は好ましくは１種類以上の増量剤（本明細書では増量用糖類とも言う）、好ましくはマンニトール、スクロース又はその組み合わせから構成される。
【００１５】
本発明の別の態様では、本発明の組成物は付加的ｐＨ調整剤を実質的に含有しない。
【００１６】
更に、本発明は上記のような本発明の医薬組成物の凍結乾燥により取得可能な凍結乾燥粉末を提供する。この凍結乾燥粉末は非経口投与用、好ましくは静脈内投与用液体組成物を形成するために再構成するのに適している。更に、本発明は前記凍結乾燥粉末を水溶液、好ましくは場合によりメチルパラベン及び／又はプロピルパラベン及び／又は０．９％ベンジルアルコールを添加した蒸留及び／又は滅菌注射用水、静菌性注射用水、あるいは標準食塩水ないし生理食塩水、例えば０．９％塩化ナトリウム溶液、又は０．４５％もしくは０．２２５％塩化ナトリウム溶液、又はリンゲル液及び／又は乳酸リンゲル液で再構成することにより取得可能な医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明は更に、哺乳動物、好ましくはヒトで真菌感染症あるいはカンジダ種及び／又はアスペルギルス種及び／又はニューモシスチス・ジロヴェチにより誘発される病態の予防及び／又は治療用医薬、好ましくは静脈内医薬の製造用としての本発明の組成物の使用を提供する。
【００１８】
本発明は更に医薬的に許容可能なカスポファンギン塩を含有する医薬組成物の製造方法を提供し、本方法は、
１）増量剤又は増量剤の組み合わせを水に溶解させる段階と、
２）段階１）で得られた溶液に医薬的に許容可能なカスポファンギン塩を加え、溶解させる段階と、
３）前記カスポファンギン塩の０．３モル当量未満の量の付加的ｐＨ調整剤を添加する段階と、
４）段階３）で得られた溶液を濾過する段階と、
５）段階４）で得られた溶液を凍結させる段階と、
６）凍結させた溶液を凍結乾燥する段階を含む。
【００１９】
別の態様では、本発明は段階３）を含まない上記方法により、医薬的に許容可能なカスポファンギン塩を含有する医薬組成物を製造するための方法を提供する。
【００２０】
更に、本発明は上記方法により取得可能な組成物を提供する。
【００２１】
本発明の医薬組成物は意外にも安定しており、即ち総不純物数が少なく、別途の実質的量の酢酸又は酢酸緩衝液を含む従来の組成物で認められる数と同等又はそれ以下である。更に、本発明の組成物は酢酸緩衝液を添加した従来の製剤及び／又はＥＤＴＡを添加した製剤に比較して肉眼では見えない粒子数が少ない。本発明の組成物は従来技術の方法に比較して簡単な方法で容易に製造できるという利点もある。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】実施例６に記載の方法に従って超純水で再構成後の凍結乾燥組成物１から５の総不純物を示す。超純水とは超純水精製システム、例えばＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ａ１０とＵＶランプ及び限外濾過から得られる水である。超純水は注射用水ＵＳＰ及びＰｈ．Ｅｕｒ．と同等の性質をもつ。  組成物１は実施例１に従って製造した。この組成物は実質的量の付加的酢酸緩衝液を添加し、ＥＰ  ０  ９０４  ０９８  Ｂ１の実施例１に従って製造した。組成物２は実施例２に従って製造した。凍結乾燥前に少量の酢酸を加えてｐＨをｐＨ６．０に調整した。組成物３は実施例３に従って製造した。凍結乾燥前に非常に少量の酢酸を加えてｐＨをｐＨ６．５に調整した。組成物４は実施例４に従って製造した。カスポファンギン二酢酸をマンニトールとスクロースの水溶液に溶解させた。それ以上ｐＨ調整は行わなかった。組成物５は実施例５に従って製造した。凍結乾燥前にＥＤＴＡナトリウム２水和物を添加し、終濃度０．８ｍｇ／ｍｌとした。図１中、Ｙ軸はＨＰＬＣにより測定した相対ピーク面積（％）として総不純物を示す。Ｘ軸は各凍結乾燥組成物を５℃で指定週数保存したことを示す。
【図２】カスポファンギンアッセイの結果を示す。凍結乾燥組成物をＸ軸に指定する週数２から８℃で保存後に、図１に定義した組成物１から５を実施例７に記載の方法に従って間接的に測定した。Ｙ軸はアッセイで検出されたカスポファンギンの量を示し、ＨＰＬＣにより測定した相対ピーク面積（％）として表す。
【図３】図１に定義した組成物１から５のバイアル１本当たりの寸法＞１０μｍの肉眼では見えない粒子量を示す。粒子数は凍結乾燥組成物をＸ軸に指定する週数約５℃で保存後に実施例１１に記載の方法に従って測定した。粒子の測定は凍結乾燥サンプルの再構成直後に実施した。Ｙ軸はバイアル１本当たりの粒子数で表した＞１０μｍの肉眼では見えない粒子数を示す。
【図４】図１に記載した組成物１から５のバイアル１本当たりの寸法＞２５μｍの肉眼では見えない粒子量を示す。粒子数は凍結乾燥組成物をＸ軸に指定する週数２から８℃で保存後に実施例１１に記載の方法に従って測定した。粒子の測定は凍結乾燥サンプルの再構成直後に実施した。Ｙ軸はバイアル１本当たりの粒子数で表した＞２５μｍの肉眼では見えない粒子数を示す。図１から４中、Ｘ軸上の０値は分析が凍結乾燥直後に行われたことを意味する。
【図５】実施例１７に記載したように製造した結晶質プロピオン酸カスポファンギンのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図６】実施例２１に記載したように製造した医薬組成物に含まれる場合の非晶質プロピオン酸カスポファンギンのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。  図５及び６中、横軸はθ／２θ（°）（ＣｕＫα線）を示し、縦軸はカウント毎秒（ｃｐｓ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
１実施形態において、本発明の医薬組成物は医薬活性成分としての医薬的に許容可能なカスポファンギン塩と、凍結乾燥ケーキを形成するために適切及び／又は有効な医薬的に許容可能な賦形剤と、前記医薬的に許容可能なカスポファンギン塩の０．３モル当量未満の量、好ましくは０．２モル当量未満、より好ましくは０．１モル当量未満の量の付加的ｐＨ調整剤を含有する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は医薬活性成分としての医薬的に許容可能なカスポファンギン塩と、凍結乾燥ケーキを形成するために適切及び／又は有効な医薬的に許容可能な賦形剤を含有しており、前記組成物は付加的ｐＨ調整剤を実質的又は完全に含まない。本明細書で使用する「実質的に含まない」又は「完全に含まない」とは、本発明の組成物を形成するために別途量のｐＨ調整剤、例えば酢酸又は酢酸緩衝液を添加しないことを意味するものとする。当然のことながら、本発明の前記医薬組成物は別途添加する緩衝剤も含まない。
【００２５】
本明細書で使用する「カスポファンギン」なる用語は式Ｉの化合物として示すカスポファンギン遊離塩基を意味する。医薬的に許容可能なカスポファンギン塩は例えばＥＰ  ０  ６２０  ２３２に記載されている。医薬的に許容可能なカスポファンギン塩は本発明の組成物に含まれる医薬活性成分である。本発明は更にその溶媒和物及び／又は水和物も含む。
【００２６】
本明細書で使用する「医薬的に許容可能なカスポファンギン塩」なる用語はカスポファンギンの非毒性塩を意味し、カスポファンギンの遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることにより一般に製造される一酸、二酸及び三酸形態を含む。酸付加塩及び第四級塩のアニオンを提供する塩として適切な医薬的に許容可能な塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、乳酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、プロピオン酸、琥珀酸、蓚酸、リンゴ酸、グルタミン酸、パモ酸等の酸から誘導されるものであり、更にＢｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．，Ｂｉｇｈｌｅｙ  Ｌ．Ｄ．，Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ  Ｄ．Ｃ．：“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６（１），１９７７，ｐｐ．１−１９に記載の医薬的に許容可能な塩に関連する他の酸と、Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ  Ｒ．Ｇ．：“Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ  Ｉ”；ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５３（６），１９９９，３２４−３４９に記載の塩形態の対イオンに関連する酸も挙げられる。
【００２７】
医薬的に許容可能なカスポファンギン塩は酢酸、クエン酸、酒石酸、プロピオン酸、琥珀酸、蓚酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、グルタミン酸又はパモ酸から選択される有機酸との酸付加塩が好ましい。医薬的に許容可能なカスポファンギン塩はカスポファンギン二酢酸塩、プロピオン酸塩又は乳酸塩が最も好ましい。
【００２８】
本発明の組成物に含まれる賦形剤は凍結乾燥ケーキを形成するために有効な増量剤が好ましい。本明細書で使用する「凍結乾燥ケーキを形成するために有効な増量剤」なる用語はこの増量剤が製剤又は組成物の嵩を増し、フリーズドライ即ち凍結乾燥後に完全なケーキを生成することを意味するものとする。このような増量剤は更に安定化作用があり、凍結乾燥製剤又は組成物の嵩を更に増すので、安定化剤ないし安定剤と言う場合もある。適切な増量剤としては限定されないが、多価糖アルコール類、例えばグリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール及びマンニトール等の３価以上のアルコール類；ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストロース、デキストラン、ヒドロキシエチル澱粉、フィコールもしくはゼラチン、又はその混合物等が挙げられる。好ましい増量剤はマンニトールとスクロース、又はその混合物である。
【００２９】
本発明の組成物は更に別の例えば１種類以上の医薬的に許容可能な賦形剤を添加することができ、このような賦形剤としては、筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内又は筋肉内投与用注射用製剤等の非経口投与用組成物に適切であるとして当分野で知られている希釈剤又はキャリヤーが挙げられる。このような賦形剤としては、例えば酸化防止剤、浸透圧調整剤、防腐剤、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油類、溶媒、水等が挙げられる。
【００３０】
適切な溶媒又は希釈剤としては限定されないが、水性溶媒、好ましくは水、例えば場合によりメチルパラベン及び／又はプロピルパラベン及び／又は０．９％ベンジルアルコールを添加した蒸留及び／又は滅菌注射用水、静菌性注射用水、あるいは標準食塩水ないし生理食塩水、例えば０．９％塩化ナトリウム溶液、又は０．４５％もしくは０．２２５％塩化ナトリウム溶液、又はリンゲル液及び／又は乳酸リンゲル液が挙げられる（なお、％は重量百分率である）。これらの溶媒及び／又は希釈剤は凍結乾燥粉末形態の本発明の組成物を再構成するため、及び／又はこれにより得られた再構成溶液を更に希釈するためにも使用することができる。
【００３１】
本明細書で使用するｐＨ調整剤なる用語は液体組成物、例えば溶液のｐＨを医薬的に許容可能なｐＨ値等の所望値、例えば約５から約８、例えば約５から約７．５のｐＨ値に調整するのに適した化合物又は物質を意味するものとする。ｐＨ調整剤は緩衝剤又は「緩衝液」又は「緩衝液系」を含むものとする。本明細書で使用する「緩衝剤」、「緩衝液」又は「緩衝液系」なる用語は交換可能であり、液体組成物、例えば溶液のｐＨ値と緩衝液系に固有の特定範囲内に維持するのを助長する１種類以上の医薬的に許容可能な賦形剤を意味するものとする。「医薬的に許容可能な賦形剤」なる用語は非毒性賦形剤を意味するものとする。従って、本発明の組成物に含まれるｐＨ調整剤としては限定されないが、医薬的に許容可能なカスポファンギン塩の形成に関連して本明細書に記載する有機酸又は無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、プロピオン酸、琥珀酸、蓚酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、パモ酸等）、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，１９７７（上記参照）に記載の医薬的に許容可能な塩に関連する他の酸及びＳｔｒｉｃｋｌｅｙ  Ｒ．Ｇ．，１９９９（上記参照）に記載の塩形態の対イオンに関連する酸；有機又は無機塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、又は緩衝剤（例えば酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、琥珀酸塩、アミノ酸等）、又はＳｔｒｉｃｋｌｅｙ  Ｒ．Ｇ．，１９９９（上記参照）に記載のものが挙げられる。
【００３２】
本発明の組成物は組成物が液体組成物である場合、即ち更に例えば水を含有する場合には、好ましくはカスポファンギン塩基として計算したカスポファンギンを約０．１ｍｇ／ｍｌから約５００ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約２０ｍｇ／ｍｌから約６０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは４２ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する。
【００３３】
賦形剤は好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌの量、好ましくは約４０ｍｇ／ｍｌから約６０ｍｇ／ｍｌの量、より好ましくは約５０ｍｇ／ｍｌの量で存在する増量剤である。好ましくは、本発明の組成物はマンニトールとスクロースの混合物を含有しており、マンニトールは約１０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約２０ｍｇ／ｍｌの量で存在し、スクロースは約１０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約２０ｍｇ／ｍｌから約４０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約３０ｍｇ／ｍｌの量で存在する。上記濃度（ｍｇ／ｍｌ）は液体形態、即ち更に例えば水を含有する本発明の組成物の濃度である。
【００３４】
本発明の組成物の好ましい１実施形態に含まれるｐＨ調整剤は例えば凍結乾燥前のその液体形態における本発明の組成物のｐＨを約５から約７、好ましくは約５．５から約６．５、より好ましくは約６．０の値に調整するために必要な医薬的に許容可能な量を使用することが好ましい。本発明の組成物を下記のように凍結乾燥する場合には、ｐＨ調整剤は凍結乾燥組成物を溶媒、例えば水で再構成後に得られる液体組成物中のｐＨ値を約５から約８、好ましくは約６から約７．５とするために有効な量を使用することが好ましい。本発明の組成物に含まれる好ましいｐＨ調整剤は酢酸又は塩酸である。本発明の前記好ましい実施形態において、組成物は前記医薬的に許容可能なカスポファンギン塩の０．３モル当量未満の量の付加的ｐＨ調整剤を含有する。カスポファンギン塩と付加的ｐＨ調整剤のモル比は好ましくは２：１を上回り、例えば３：１，を上回り、好ましくは４：１、５：１、８：１又は１０：１を上回り、特に２５：１を上回る。
【００３５】
従って、好ましい１態様では、本発明の医薬組成物は、
ａ）カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約０．１ｍｇ／ｍｌから約５００ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約２０ｍｇ／ｍｌから約６０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約４２ｍｇ／ｍｌと、
ｂ）約５から約７、好ましくは約５．５から約６．５、より好ましくは約６．０のｐＨ値にするために有効な医薬的に許容可能な量のｐＨ調整剤、好ましくは酢酸と、
ｃ）凍結乾燥ケーキを形成するために有効な増量剤、好ましくは増量剤及び／又は増量用糖類の混合物である賦形剤約１０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約４０ｍｇ／ｍｌから約６０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約５０ｍｇ／ｍｌと、
水を含有する。
【００３６】
好ましくは、増量用糖類混合物はマンニトール２０ｍｇ／ｍｌとスクロース３０ｍｇ／ｍｌの混合物から構成される。
【００３７】
好ましくは、本発明の組成物は塩基として計算したカスポファンギン４２ｍｇ／ｍｌに対応する４６．６ｍｇ／ｍｌの量のカスポファンギン二酢酸を含有する。カスポファンギン塩と付加的ｐＨ調整剤のモル比は好ましくは２：１を上回り、例えば３：１を上回り、好ましくは４：１、５：１、８：１又は１０：１を上回り、特に２５：１を上回る。
【００３８】
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は上記成分ａ）、ｃ）及び水を含有するが、付加的ｐＨ調整剤を実質的又は完全に含まない。
【００３９】
上記液体組成物のｐＨ値は約５から約７、好ましくは約５．５から約６．５、より好ましくは約６．０である。
【００４０】
上記本発明の医薬組成物、即ちその液体形態、例えば水溶液形態の組成物は好ましくはバイアル１本当たり約１ｍｌから約３ｍｌ、より好ましくは約１．２５ｍｌ又は約１．７５ｍｌの量をバイアルに充填する。
【００４１】
本発明の上記医薬組成物は凍結乾燥するのに適しており、例えば凍結乾燥粉末を得るために下記方法に従って好ましくは上記バイアル、例えばガラスバイアル内で凍結乾燥することができる。塩基として計算したカスポファンギンと、付加的ｐＨ調整剤が存在する場合にはこのようなｐＨ調整剤、好ましくは酢酸と、好ましくはマンニトールとスクロースの混合物である増量剤のｍｇで表したこのようなバイアル１本内の前記凍結乾燥粉末の好ましい実施形態の組成は上記濃度（ｍｇ／ｍｌ）に１．２５又は１．７５を掛けることにより簡単に計算することができる。従って、本発明は更に非経口投与用、好ましくは静脈内投与用液体組成物を形成するために再構成するのに適した上記医薬組成物の凍結乾燥により取得可能な凍結乾燥粉末を提供する。
【００４２】
凍結乾燥粉末形態の本発明の医薬組成物の好ましい実施形態は、
ｉ）カスポファンギン塩基５２．５ｍｇに対応するカスポファンギン二酢酸５８．２８ｍｇと、マンニトール約２５ｍｇと、スクロース約３７．５ｍｇと、更にｐＨ調整用酢酸例えば約０．１ｍｇから１．４ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約０．７ｍｇ；又は
ｉｉ）カスポファンギン塩基５２．５ｍｇに対応するカスポファンギン二酢酸５８．２８ｍｇと、マンニトール約２５ｍｇと、スクロース約３７．５ｍｇ；又は
ｉｉｉ）カスポファンギン塩基７３．５ｍｇに対応するカスポファンギン二酢酸８１．５９ｍｇと、マンニトール約４３．７５ｍｇと、スクロース約５２．５ｍｇと、更にｐＨ調整用酢酸例えば約０．１６ｍｇから約２ｍｇ、好ましくは約０．１６ｍｇから約１ｍｇ；又は
ｉｖ）カスポファンギン塩基７３．５ｍｇに対応するカスポファンギン二酢酸８１．５９ｍｇと、マンニトール約４３．７５ｍｇと、スクロース約５２．５ｍｇを含有しており、好ましくはこれらから構成される。
【００４３】
好ましい実施形態ｉ）及びｉｉｉ）に存在する上記のようなｐＨ調整剤である付加的酢酸は上記凍結乾燥粉末を本明細書に記載するような水性溶媒又は希釈剤約１０．５ｍｌで再構成する場合に約５から約８、好ましくは約６から約７．５のｐＨ値を得るために有効な量で存在する。
【００４４】
従って、本発明の医薬組成物は固体形態、例えば皮下、静脈内、腹腔内又は筋肉内投与用注射用製剤等の非経口投与用液体を調製するのに適した凍結乾燥粉末形態、例えば凍結乾燥ケーキ形態等の粉末形態とすることができる。
【００４５】
従って、好ましくは上記液体医薬組成物の凍結乾燥により得られた前記凍結乾燥粉末又はケーキは本明細書に記載するような相溶性希釈剤及び／又は溶媒の添加、例えば水溶液、好ましくは場合によりメチルパラベン及び／又はプロピルパラベン及び／又は０．９％ベンジルアルコールを添加した蒸留及び／又は滅菌注射用水、静菌性注射用水、あるいは標準食塩水ないし生理食塩水、例えば０．９％塩化ナトリウム溶液、又は０．４５％もしくは０．２２５％塩化ナトリウム溶液、又はリンゲル液及び／又は乳酸リンゲル液の添加、例えば適切な量の前記溶媒又は希釈剤を凍結乾燥に使用するバイアル、例えばガラスバイアルに直接加えることにより、非経口投与前に再構成することができる。
【００４６】
従って、好ましい１態様において、本発明は本発明の凍結乾燥粉末を水溶液、好ましくは前記水溶液、より好ましくは場合によりメチルパラベン及び／又はプロピルパラベン及び／又は０．９％ベンジルアルコールを添加した蒸留及び／又は滅菌注射用水、静菌性注射用水、あるいは標準食塩水ないし生理食塩水、例えば０．９％塩化ナトリウム溶液、又は０．４５％もしくは０．２２５％塩化ナトリウム溶液、又はリンゲル液及び／又は乳酸リンゲル液１０．５ｍｌで再構成することにより取得可能な医薬組成物を提供する。より好ましい態様において、本発明は本発明の凍結乾燥粉末の上記好ましい実施形態を上記のような水溶液１０．５ｍｌで再構成することにより取得可能な医薬組成物を提供する。前記好ましい医薬組成物では、これに含まれるカスポファンギン塩基として計算したカスポファンギンと、マンニトール、スクロース及び存在する場合には付加的ｐＨ調整剤、好ましくは酢酸の濃度（ｍｇ／ｍｌ）は本発明の凍結乾燥粉末の上記好ましい実施形態にｍｇで示した対応量を１０．５で割ることにより簡単に計算することができる。
【００４７】
従って、本発明は更に非経口、好ましくは静脈内投与に適した本発明の凍結乾燥組成物を再構成した水溶液を提供する。
【００４８】
上記のような凍結乾燥ケーキの再構成後に得られる医薬組成物は好ましくはｐＨ値約５から約８、好ましくは約６．０から約７．５である。
【００４９】
あるいは、上記のように成分ａ）、ｃ）及び場合によりｂ）と水を含有する本発明の組成物は液体形態で存在することができ、例えば予め凍結乾燥した後に再構成する必要なく、例えば非経口投与用インスタント溶液とすることができる。
【００５０】
本発明の医薬組成物は安定な製剤であり、本明細書に記載するような凍結乾燥粉末の再構成液形態等の液体製剤の場合には肉眼では見えない粒子数の低減を示す。好ましくは、前記液体形態の本発明の医薬組成物はＵＳＰ  ２７，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｌｉｇｈｔ  ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｃｏｕｎｔ  ｔｅｓｔに従って測定したバイアル１本当たりの１０μｍを上回る寸法の肉眼では見えない粒子数が５００個未満、好ましくは３００個未満である。
【００５１】
好ましい１実施形態において、本発明の組成物は、
１）増量剤又は増量剤の組み合わせを水に溶解させる段階と、
２）段階１）で得られた溶液に医薬的に許容可能なカスポファンギン塩を加え、溶解させる段階と、
３）前記カスポファンギン塩の０．３モル当量未満の量の付加的ｐＨ調整剤、好ましくは酢酸又は水酸化ナトリウムを添加し、段階２）で得られた溶液のｐＨ値を約５から約７、好ましくは約５．５から約６．５、より好ましくはから約６．０に調整する段階と、
４）段階３）で得られた溶液を濾過し、濾液をバイアル、好ましくは凍結乾燥用バイアルに充填し、前記バイアルを部分的に打栓する段階と、
５）棚温度を約−５０℃に調整することにより、段階４）で得られたバイアルに充填した溶液を凍結乾燥機で凍結させる段階と、
６）棚温度を約−４０℃に調整し、凍結させた溶液からの水の昇華を確保するのに適した圧力を調整することにより、凍結溶液を凍結乾燥する段階を含む。
【００５２】
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は段階３）を省略することにより付加的ｐＨ調整剤の添加を省略する以外は上記方法と実質的に同一段階を含む方法により製造される。本発明のこの第２の方法では、段階２）で得られた溶液、即ち増量剤又は増量剤の組み合わせを水に溶解させ、得られた溶液に医薬的に許容可能なカスポファンギン塩を加え、溶解させた後に得られた溶液を直接濾過し、バイアルに充填し、段階４）、段階５）及び段階６）で上記のように更に処理する。好ましくは、医薬的に許容可能なカスポファンギン塩はカスポファンギン二酢酸である。
【００５３】
段階３）で使用する酢酸は１．２５Ｎ酢酸が適切である。場合により、溶液の所望総容量を調整するために、上記第１の方法の段階３）又は第２の方法の段階２）で得られた溶液に水を加えてもよい。
【００５４】
濾過は公知方法に従うか又は公知方法と同様に実施することができ、例えば濾過は細孔径０．２２μｍ以下の医薬的に許容可能な濾過膜を使用して実施することができる。
【００５５】
非経口投与用医薬組成物を得るように、段階６）で得られた凍結乾燥溶液を更に処理することができる。このような処理は好ましくは凍結乾燥の完了後に本発明の凍結乾燥組成物を充填したバイアルを完全に打栓する段階と、温度約２℃から約８℃、例えば約５℃、又は他の適切な保存条件下で保存する段階を含む。
【００５６】
凍結乾燥ないしフリーズドライは公知方法に従うか又は公知方法と同様に実施される。好ましくは、凍結乾燥は一次乾燥と二次乾燥を含み、一次乾燥は棚温度約−４０℃の温度で実施され、二次乾燥は棚温度約１５℃で実施される。完全な乾燥サイクルは約１５から１８時間を要する。凍結乾燥は適切な圧力、例えば０．１２ｍｂａｒ未満の圧力を使用して公知方法に従い、例えばＶｉｒｔｉｓ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＩＩとして市販されているＶｉｒｔｉｓ凍結乾燥機で実施することができる。
【００５７】
従って、本発明は更に上記方法の１種により取得可能、好ましくは取得された医薬組成物を提供する。
【００５８】
凍結乾燥組成物はカスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン終濃度を例えば約５ｍｇ／ｍｌ又は７ｍｇ／ｍｌとするように、哺乳動物、例えばヒト対象に投与する前に本明細書に記載するような適切な希釈剤又は溶媒で希釈、例えば再構成することができる。再構成した溶液をバイアルから取り出し、その後の静脈内輸液に備えて輸液バッグに移すことができる。こうして、再構成した溶液を本明細書に記載するような適切な溶媒又は希釈剤で更に希釈し、輸液に適した溶液を患者に提供することができる。好ましい溶媒又は希釈剤は場合によりメチルパラベン及び／又はプロピルパラベン及び／又は０．９％ベンジルアルコールを添加した蒸留及び／又は滅菌注射用水、静菌性注射用水、あるいは標準食塩水ないし生理食塩水、例えば０．９％塩化ナトリウム溶液、又は０．４５％もしくは０．２２５％塩化ナトリウム溶液、又はリンゲル液及び／又は乳酸リンゲル液である。上記のような再構成溶液形態の本発明の医薬組成物の希釈は再構成溶液７ｍｌから１０ｍｌ、好ましくは７ｍｌ又は１０ｍｌを本明細書に記載する希釈剤で総容量約１００ｍｌから約３００ｍｌ、好ましくは約１１０ｍｌから約２５０ｍｌ又は約２６０ｍｌまで希釈することにより実施することができる。再構成溶液の希釈は塩基として計算した医薬的に許容可能な治療有効量のカスポファンギンを含有する医薬組成物を提供するように実施すべきである。本明細書で使用する「治療有効」なる用語は所望治療効果、予防効果、生理的及び／又は薬理的及び／又は抗微生物効果、例えば抗細菌又は抗真菌及び／又は抗原虫効果を提供することを意味するものとする。本明細書に記載する疾患の予防及び／又は治療用投与計画は熟練医師により例えば下記のように容易に決定されよう。
【００５９】
本発明の組成物は真菌又は原虫により誘発される感染性疾患を予防及び／又は治療するために哺乳動物、好ましくはヒト対象及び／又は患者に投与することができる。
【００６０】
従って、本発明は哺乳動物、好ましくはヒトにおける真菌感染症、特にＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ及びＣ．ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ等のカンジダ種と、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｆｌａｖｕｓ及びＡ．ｎｉｇｅｒ等のアスペルギルス種により誘発される真菌感染症の予防及び／又は治療用医薬としての本発明の組成物の使用を提供する。本発明の組成物はアムホテリシンＢ及びフルコナゾールに耐性であると推定されるカンジダ菌株にも有効である。更に、本発明の組成物は免疫抑制状態の患者、例えばエイズ患者が特に冒され易いニューモシスチス・ジロヴェチにより誘発される肺炎の予防及び／又は治療にも使用することができる。ニューモシスチス・ジロヴェチは旧分類ではニューモシスチス・カリニとして分類され、原虫に分類されていたが、現在では真菌とみなされている。
【００６１】
好ましくは、本発明の組成物は医薬活性成分として治療有効量のカスポファンギンを含有する。静脈内投与する場合には、活性成分の最も好ましい用量は約２００ｍｌ／時の輸液速度で約１．６７μｇ／ｋｇ／分から約３３μｇ／ｋｇ／分となろう。このような投与では、本発明の組成物はＥＰ  ０  ９０４  ０９８  Ｂ１に記載されているように、体重５０ｋｇの患者を基準に活性成分、即ちカスポファンギン塩基０．０２５ｍｇ／ｍｌから０．５ｍｇ／ｍｌを含有するようにすべきである。
【００６２】
本発明の医薬組成物、特に付加的ｐＨ調整剤と付加的緩衝剤の両者を実質的又は完全に含まない組成物は公知カスポファンギン製剤に比較していくつかの利点がある。
【００６３】
本発明の液体組成物、特に付加的ｐＨ調整剤を実質的又は完全に含まない組成物における肉眼では見えない粒子数の低減は本発明の驚くべき特徴である。一般に、例えばＵＳ６，９００，１８４やＷＯ０２／４１９１９  Ａ１から予想されるように、ＥＤＴＡは溶液中のイオン、例えばガラスバイアルから放出されるカルシウムイオンと錯形成し、例えば水酸化物や珪酸塩と共に沈殿を形成する可能性があると考えられるので、注射用溶液の肉眼では見えない粒子を有効に減らすためにはＥＤＴＡナトリウム等の粒子形成抑制剤の存在が必要であると予想されていた。予想に反し、本発明の組成物はこのような粒子形成抑制剤が存在しないにも拘わらず、前記肉眼では見えない粒子のより顕著な低減を示す。これは特に付加的ｐＨ調整剤を実質的に含まない本発明の組成物で認められる。
【００６４】
従って、本発明の組成物は好ましくはＵＳＰ  ２７，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ：Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  Ｔｅｓｔに従って測定したバイアル１本当たりの１０μｍを上回る寸法の肉眼では見えない粒子数が５００個未満、好ましくは３００個未満である。従って、本発明の組成物は肉眼では見えない粒子に起因する塞栓症の潜在的危険を低減することにより、前記組成物を非経口投与、例えば静脈内投与する患者の安全性を増すという利点がある。
【００６５】
別の利点として、本発明の組成物は総不純物量の少ない安定な組成物を提供し、特に付加的緩衝剤又はｐＨ調整剤を実質的に含まない本発明の組成物では、エチレンジアミン分離に起因する主カスポファンギン分解物（本明細書ではＣＡＦ−４２とも言う）も有意に低減する（実施例１２及び表５参照）。本発明の組成物の高い安定性は保存中にその高い活性成分含量が維持されることからも明らかである。付加的緩衝剤を添加する場合には一般に２段階のｐＨ調整段階が必要であるが、本発明の組成物、特に付加的ｐＨ調整剤を含まない組成物のこの有利な安定性は付加的緩衝剤を添加する必要なしに得られる。従って、本明細書に記載するような凍結乾燥に適した液体形態のこのような医薬組成物の調製時間は少なくとも１０％短縮すると予測される。少量、即ち組成物に含まれるカスポファンギン塩の０．３モル当量未満の量の付加的ｐＨ調整剤を含有する本発明の組成物はその製造に１段階のｐＨ調整段階しか必要としない高度に安定な製剤でもある。従って、本発明の組成物は従来技術の方法に比較して平易な方法により簡単に製造できる。
【００６６】
別の利点として、本発明の医薬組成物、特に付加的ｐＨ調整剤を含まない組成物は付加的酢酸緩衝液を含有する従来のカスポファンギン製剤に比較して例えばＣＡＦ−二量体１等の不純物の形成が少ないという点で高純度を示す（実施例１３参照）。
【００６７】
本発明者らは更に、特に注射用水又は生理食塩水で再構成した凍結乾燥粉末状の本発明の医薬組成物が付加的緩衝液、例えば酢酸緩衝液の不在下にも拘わらず、２日間２５℃で保存中にほぼ同一値のｐＨを維持するという点で良好な安定性を示すことを発見した。更に、本発明の再構成溶液、特に付加的ｐＨ調整剤と付加的緩衝剤の両者を実質的又は完全に含まない溶液は総不純物及び／又は主分解物ＣＡＦ−４２及び／又は不純物ＣＡＦ−二量体１の量が少ないという点でも予想外に良好な安定性を示すことも確認された。
【００６８】
本発明者らは更に、式Ｉの化合物の新規塩、即ち本明細書に記載するような医薬組成物に適したプロピオン酸との酸付加塩も発見した。
【００６９】
従って、別の態様において、本発明はプロピオン酸との酸付加塩としての式Ｉ：
【００７０】
【化２】
2009544662.tif 000003
の化合物である新規カスポファンギン塩を提供する。前記新規塩をプロピオン酸カスポファンギンとも言う。
【００７１】
別の態様において、本発明のプロピオン酸カスポファンギンは約１：１から約１：３、より好ましくは約１：１．５から約１：２．５、例えば１：１．８から１：２．２、最も好ましくは約１：２のモル比で式Ｉのカスポファンギンとプロピオン酸を含む。このような塩はジプロピオン酸カスポファンギンとして定義することができ、式ＩＩの化合物に対応し得る。
【００７２】
従って、より好ましい態様において、本発明は式ＩＩ：
【００７３】
【化３】
2009544662.tif 000004
のプロピオン酸カスポファンギンを提供する。
【００７４】
式ＩＩの化合物をジプロピオン酸カスポファンギンとも言う。
【００７５】
本発明は更に、プロピオン酸とのその酸付加塩及び／又は上記のようなプロピオン酸カスポファンギンの形態であり、好ましくは結晶質形態又は非晶質形態の式Ｉのカスポファンギンを提供する。
【００７６】
本明細書で使用する「プロピオン酸カスポファンギン」なる用語は本発明の新規カスポファンギン塩を意味するものとし、特に式Ｉのカスポファンギンとプロピオン酸のモル比が約１：１から約１：３であり得る「プロピオン酸との酸付加塩としての式Ｉの化合物」、「式ＩＩの化合物」及び「ジプロピオン酸カスポファンギン」を含むものとする。本明細書で使用する「カスポファンギンプロピオン酸付加物」なる用語はカスポファンギンとプロピオン酸の酸付加塩を意味するものとする。
【００７７】
本発明のプロピオン酸カスポファンギン、特に結晶質形態のジプロピオン酸カスポファンギンは下表１０に示すような１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）及び／又は１３Ｃ−ＮＭＲデータ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）により特徴付けることができる。ジプロピオン酸カスポファンギンは実施例１７に記載したように製造した。
【００７８】
【表１】
2009544662.tif 000005
2009544662.tif 000006
2009544662.tif 000007
表１０中、ＰＲＡ＝プロピオン酸；［ＰＰＭ］＝百万分率で表した化学シフトの単位；ｍ＝多重線，ｄ＝二重線，ｄｄ＝二重線の二重線，ｔ＝三重線，ｑ＝四重線。番号はシグナル帰属の基準とする構造式ＩＶ：
【００７９】
【化４】
2009544662.tif 000008
中の番号を示す。
【００８０】
表１０に示すように、特に結晶質形態の本発明のプロピオン酸カスポファンギンはその１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいてプロピオン酸のメチル基に由来する約１．１１ｐｐｍの三重線とプロピオン酸のメチレン基に由来する約２．１９ｐｐｍの四重線により特徴付けることができる。
【００８１】
表１０に示すように、特に結晶質形態のプロピオン酸カスポファンギンは更にその１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいてプロピオン酸の夫々メチル基、メチレン基及びカルボキシル基に由来する約１０．１、３０．６及び１８２．２ｐｐｍのシグナルにより特徴付けることができる。
【００８２】
別の態様において、プロピオン酸カスポファンギン、特に結晶質形態のジプロピオン酸カスポファンギンは実質的に図５に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。ジプロピオン酸カスポファンギンは実施例１７に記載するように製造し、ＸＲＰＤ測定方法についても同実施例に記載する。
【００８３】
更に別の態様において、プロピオン酸カスポファンギン、特に結晶質形態のジプロピオン酸カスポファンギンは約２．９２、５．０４、５．８８、９．０２及び１０．２３°の２θで表される値に強度ピークをもつＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。
【００８４】
あるいは、プロピオン酸カスポファンギン、特に結晶質形態のジプロピオン酸カスポファンギンは２．９±０．２、５．０±０．２、５．９±０．２、９．０±０．２及び１０．２±０．２、例えば２．９±０．１、５．０±０．１、５．９±０．１、９．０±０．１及び１０．２±０．１°の２θで表される値に強度ピークをもつＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。
【００８５】
プロピオン酸カスポファンギン、特に結晶質形態のジプロピオン酸カスポファンギンは更に結晶が凝集体を形成することが可能な易流動性で易水溶性の角柱であるという点により特徴付けることができる。従って、本発明は例えばプロピオン酸カスポファンギンを活性成分として含有する医薬組成物の製造中に取り扱い易い結晶質プロピオン酸カスポファンギンを提供する。結晶質プロピオン酸カスポファンギンは非晶質形態よりも安定であるという利点がある。
【００８６】
好ましい１実施形態において、結晶質プロピオン酸カスポファンギンは約１：１から約１：３、好ましくは約１：１．５から約１：２．５、例えば１：１．８から１：２．２、より好ましくは約１：２の式Ｉのカスポファンギンとプロピオン酸の規定モル比により特徴付けられる。このような塩はジプロピオン酸カスポファンギンとして定義することができ、式ＩＩの化合物に対応し得る。式Ｉのカスポファンギンとプロピオン酸の前記規定モル比は上記易流動性と易水溶性に加え、プロピオン酸カスポファンギン、特に結晶質ジプロピオン酸カスポファンギンを本明細書に記載するような医薬組成物の製造に使用するのに特に有利にする。
【００８７】
本発明の結晶質プロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンは高い結晶度を示す。従って、本発明は好ましい１態様において、非晶質プロピオン酸カスポファンギン、特に非晶質ジプロピオン酸カスポファンギン含量が５％未満、特に１％未満である結晶質形態のプロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンにも関する。別の好ましい態様において、本発明は非晶質プロピオン酸カスポファンギン、特に非晶質ジプロピオン酸カスポファンギンを実質的又は完全に含まない結晶質形態のプロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンに関する。非晶質プロピオン酸カスポファンギン及び／又は非晶質ジプロピオン酸カスポファンギンを実質的又は完全に含まない結晶質プロピオン酸カスポファンギン、特に結晶質ジプロピオン酸カスポファンギンは良好な安定性を示す。
【００８８】
非晶質プロピオン酸カスポファンギン、特に非晶質ジプロピオン酸カスポファンギンは易水溶性であり、例えばプロピオン酸カスポファンギンを活性成分として含有する医薬組成物の製造中に取り扱い易い。好ましい１実施形態において、本発明の非晶質プロピオン酸カスポファンギンは式Ｉのカスポファンギンとプロピオン酸のモル比が約１：１から約１：３、好ましくは約１：１．５から約１：２．５、例えば１：１．８から１：２．２、より好ましくは約１：２であることを特徴とする。このような塩はジプロピオン酸カスポファンギンとして定義することができ、式ＩＩの化合物に対応し得る。
【００８９】
別の好ましい実施形態において、非晶質プロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンは上記範囲内の式Ｉのカスポファンギンとプロピオン酸の規定モル比を示す。前記規定モル比をもつ前記非晶質プロピオン酸カスポファンギンは、結晶質プロピオン酸カスポファンギン又は結晶質ジプロピオン酸カスポファンギンを水に溶解させた後に、得られた溶液を公知方法に従って凍結乾燥することにより、結晶質プロピオン酸カスポファンギン、特に結晶質ジプロピオン酸カスポファンギンを非晶質形態に変換することにより得ることができる。従って、前記規定モル比をもつ非晶質プロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンは本明細書に記載するような医薬組成物の製造に特に適している。
【００９０】
本発明の非晶質プロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸は検出可能な極微量の結晶質プロピオン酸カスポファンギン、特に結晶質ジプロピオン酸カスポファンギンも伴わずに製造することができる。従って、本発明は好ましい１実施形態において、結晶質プロピオン酸カスポファンギン、特に結晶質ジプロピオン酸カスポファンギン含量が５％未満、特に１％未満である非晶質形態のプロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンに関する。別の好ましい態様において、本発明は結晶質プロピオン酸カスポファンギン、特に結晶質ジプロピオン酸カスポファンギンを実質的又は完全に含まない非晶質形態のプロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンに関する。
【００９１】
例えば結晶質又は非晶質形態の本発明のプロピオン酸カスポファンギンは更に残留溶媒、例えばＣ１−Ｃ４アルコール（例えばメタノール又はエタノール）又は酢酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル（例えば酢酸エチル）等の残留有機溶媒、及び／又は水を含むことができる。１態様では、プロピオン酸カスポファンギンは約１０％まで、例えば１０％まで、例えば約５％まで、例えば５％までの残留有機溶媒、及び／又は約１０％まで、例えば約１％から約１０％、例えば約２％から約８％の水を含むことができる（なお、％は重量百分率である）。含水率は公知方法に従って測定することができ、例えばカールフィッシャー法に従って測定することができる。残留有機溶媒は公知方法により測定することができ、例えばＤＢ−Ｗａｘキャピラリーカラムを使用してヘッドスペースガスクロマトグラフィーＧＣにより測定することができる。理論に結び付けるものではないが、本発明者らは上記量の残留有機溶媒、例えばエタノール又は酢酸エチル、及び／又は水が結晶質形態のプロピオン酸カスポファンギン内に存在することにより安定化作用をもたらすと考えている。
【００９２】
従って、１態様において本発明は約１０％まで、例えば１０％まで、例えば約５％まで、例えば５％までの残留有機溶媒、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコール（例えばメタノール又はエタノール）又は酢酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル（例えば酢酸エチル）、及び／又は約１０％まで、例えば約１％から約１０％、例えば約２％から約８％、例えば２％から８％の水を含有する例えば結晶質形態又は非晶質形態のプロピオン酸カスポファンギンを提供する（なお、％は重量百分率である）。
【００９３】
本発明の別の実施形態において、例えば結晶質形態又は非晶質形態のプロピオン酸カスポファンギンは残留有機溶媒を実質的又は完全に含まないものでもよい。
【００９４】
公知乾燥方法、例えば減圧乾燥又は例えば公知方法に従って窒素流を流すことにより、本発明の結晶質プロピオン酸カスポファンギンから過剰の残留有機溶媒及び／又は水を除去することができる。あるいは、本明細書に記載する方法により得られた固体結晶生成物に温度約０℃から約３０℃、例えば約１０℃から約２５℃、例えば室温（例えば２５℃±５℃）で相対湿度約２０％から約５５％、例えば約３０％から約５０％の加湿窒素を流すことにより残留有機溶媒を結晶質プロピオン酸カスポファンギンから除去し、ＩＣＨガイドライン（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ，ＩＣＨ  Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔｅｐ  ４  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｐａｒｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｄａｔｅｄ  １７  Ｊｕｌｙ  １９９７）に合致する残留溶媒含量の結晶質プロピオン酸カスポファンギンを得ることができる。あるいは、前記結晶質プロピオン酸カスポファンギンを温度約０℃から約３０℃、例えば約１０℃から約２５℃、例えば室温（例えば２５℃±５℃）で相対湿度約２０％から約８０％、好ましくは約３０％から約５０％に暴露することにより残留溶媒を結晶質プロピオン酸カスポファンギンから除去し、上記ＩＣＨガイドラインに合致する残留溶媒含量の結晶質プロピオン酸カスポファンギンを得ることができる。場合により、残留有機溶媒を実質的又は完全に含まず、本明細書に記載するような医薬組成物の製造に特に適切な非晶質プロピオン酸カスポファンギン、特に非晶質ジプロピオン酸カスポファンギンを提供するために、上記のように加湿窒素流を流した後又は水分に暴露した後に得られた結晶質プロピオン酸カスポファンギンを水に溶解させ、上記のように凍結乾燥することにより更に非晶質形態に変換してもよい。
【００９５】
本発明は更に、例えば結晶質又は非晶質形態の本発明のプロピオン酸カスポファンギンと、場合により更に１種類以上の当分野で公知の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。好ましい１態様において、本発明の医薬組成物は結晶質形態又は非晶質形態のプロピオン酸カスポファンギンと、更に本明細書に記載する医薬的に許容可能な賦形剤の１種類以上を含有する。
【００９６】
本発明の非晶質形態のプロピオン酸カスポファンギンが本明細書に記載するような医薬組成物に含まれる場合には、前記プロピオン酸カスポファンギンは図６に示すそのＸＲＰＤパターンに明白なピークを示さず、同図中、プロピオン酸カスポファンギン、より特定的にはジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物は実施例２１に記載するように製造し、ＸＲＰＤ測定法は実施例１７に記載する。
【００９７】
好ましい１態様において、本発明の医薬組成物は液体形態、より好ましくは水溶液形態である。本発明の医薬組成物は例えば非経口投与用インスタント溶液、例えば水溶液として存在することができる。
【００９８】
別の好ましい態様において、本発明の医薬組成物は固体形態、好ましくは凍結乾燥粉末形態である。
【００９９】
好ましい１実施形態において、本発明の医薬組成物は医薬活性成分としての本発明のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンと、医薬的に許容可能な賦形剤、好ましくは凍結乾燥ケーキを形成するために適切及び／又は有効な増量剤と、医薬的に許容可能なｐＨ値、例えば約５から約８、例えば約５．５から約７．５、例えば約５．５から約７．０、例えば約５．５から約６．５、例えば約６．０のｐＨ値を得るために有効な付加的緩衝液、好ましくは下記に定義するようなプロピオン酸緩衝液を含有する。緩衝液、好ましくはプロピオン酸緩衝液は医薬組成物の緩衝能に寄与する。
【０１００】
別の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は医薬活性成分としての本発明のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンと、医薬的に許容可能な賦形剤、好ましくは凍結乾燥ケーキを形成するために適切及び／又は有効な増量剤と、ｐＨ値を本明細書に記載するような医薬的に許容可能なｐＨ値に調整するために有効な付加的ｐＨ調整剤、例えばプロピオン酸を含有する。本明細書で使用するｐＨ調整剤なる用語は上記に定義した通りである。
【０１０１】
別の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は医薬活性成分としての本発明のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンと、凍結乾燥ケーキを形成するために適切及び／又は有効な医薬的に許容可能な賦形剤を含有しており、前記医薬組成物は付加的緩衝液又はｐＨ調整剤を実質的に含まない。本明細書で使用する「実質的に含まない」とは本発明の医薬組成物を形成するために別途量のｐＨ調整剤、例えばプロピオン酸緩衝液又はプロピオン酸を添加しないことを意味する。
【０１０２】
本発明の医薬組成物の好ましい賦形剤は凍結乾燥ケーキを形成するために有効な増量剤であり、このような好ましい増量剤は上記の通りである。
【０１０３】
本発明の組成物は更に１種類以上の別途の医薬的に許容可能な賦形剤を含むことができ、このような賦形剤としては、筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内又は筋肉内投与用注射用製剤等の非経口投与用組成物に適切であるとして当分野で知られている希釈剤又はキャリヤーが挙げられる。適切な賦形剤と適切な溶媒及び／又は希釈剤については上記の通りである。凍結乾燥粉末形態の本発明の組成物を再構成するため、及び／又はこれにより得られた再構成溶液を更に希釈するために使用される好ましい溶媒及び／又は希釈剤は場合によりメチルパラベン及び／又はプロピルパラベン及び／又は０．９％ベンジルアルコールを添加した蒸留及び／又は滅菌注射用水、静菌性注射用水、あるいは標準食塩水ないし生理食塩水、例えば０．９％塩化ナトリウム溶液、又は０．４５％もしくは０．２２５％塩化ナトリウム溶液、又はリンゲル液及び／又は乳酸リンゲル液である。
【０１０４】
好ましい本発明の組成物は塩基として計算したカスポファンギン約０．１ｍｇ／ｍｌから約５００ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約２０ｍｇ／ｍｌから約６０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約２２ｍｇ／ｍｌから約４５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０．６ｍｇ／ｍｌ又は約４２ｍｇ／ｍｌに対応する濃度でプロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンを含有する水溶液である。
【０１０５】
より好ましくは、上記水溶液は更に、濃度約１０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは濃度約２０ｍｇ／ｍｌから約６０ｍｇ／ｍｌ、例えば約２５ｍｇ／ｍｌから約５５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約３０ｍｇ／ｍｌから約５２ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約３２．５ｍｇ／ｍｌ、約３９．４ｍｇ／ｍｌ又は約５０ｍｇ／ｍｌで存在する増量剤を含有する。好ましくは、増量剤は好ましくはモル比約１：２から約２：１、より好ましくは約１：１のマンニトールとスクロースの混合物である。
【０１０６】
従って、好ましい１態様において、本発明は、
Ｉ）カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約０．１ｍｇ／ｍｌから約５００ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約２０ｍｇ／ｍｌから約６０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約２２ｍｇ／ｍｌから約４５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０．６ｍｇ／ｍｌ又は約４２ｍｇ／ｍｌに対応する濃度のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンと、
ＩＩ）凍結乾燥ケーキを形成するために有効な増量剤、好ましくは増量剤混合物である賦形剤約１０ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約２０ｍｇ／ｍｌから約６０ｍｇ／ｍｌ、例えば約２５ｍｇ／ｍｌから約５５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約３０ｍｇ／ｍｌから約５２ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約３２．５ｍｇ／ｍｌ、約３９．４ｍｇ／ｍｌ又は約５０ｍｇ／ｍｌと、
ＩＩＩ）場合により、約５から約７、好ましくは約５．５から約６．５、より好ましくは約６．０のｐＨ値を得るために有効な医薬的に許容可能な量の緩衝液、好ましくはプロピオン酸緩衝液、又はｐＨ調整剤、好ましくはプロピオン酸と、
水を含有する水溶液形態の組成物に関する。
【０１０７】
好ましくは、成分ＩＩ）で使用される増量剤は増量剤混合物であり、好ましくはモル比約１：２から約２：１、より好ましくは約１：１のマンニトールとスクロースの混合物がより好ましい。
【０１０８】
従って、好ましい１実施形態において、水溶液形態の本発明の組成物は成分Ｉ）及びＩＩ）と、緩衝液、好ましくはプロピオン酸緩衝液が医薬的に許容可能な量で存在する成分ＩＩＩ）と、水を含有する。所望ｐＨ値に達するために有効な医薬的に許容可能な量のプロピオン酸緩衝液を提供するように、適切な量のプロピオン酸と水酸化ナトリウム、又はプロピオン酸とプロピオン酸ナトリウム、又はプロピオン酸ナトリウムと無機強酸（例えばＨＣｌ）を使用することができる。好ましくは、成分ＩＩＩ）中に存在するプロピオン酸緩衝液は約５から約７、好ましくは約５．５から約６．５、より好ましくは約６．０のｐＨ値を得るように適切な量のプロピオン酸とＮａＯＨを上記水溶液に加えることにより調製される。付加的緩衝液、好ましくはプロピオン酸緩衝液を含有する水溶液の調製は例えばヨーロッパ特許ＥＰ  ０  ９０４  ０９８  Ｂ１に記載の方法と同様に実施することができ、例えば前記方法に従って実施することができ、又は例えば実施例２０に記載するように実施することができる。緩衝液、好ましくはプロピオン酸緩衝液は好ましくは約１ｍｍｏｌ／ｌから約２００ｍｍｏｌ／ｌ、より好ましくは約１２．５ｍｍｏｌ／ｌから約１００ｍｍｏｌ／ｌ、最も好ましくは約１５ｍｍｏｌ／ｌから約５０ｍｍｏｌ／ｌ、例えば約１７ｍｍｏｌ／ｌから約２５ｍｍｏｌ／ｌの範囲で存在する。緩衝液は本発明の組成物Ｉに多少の緩衝能を付加することを目的とする。
【０１０９】
別の好ましい実施形態において、水溶液形態の本発明の組成物は上記成分Ｉ）及びＩＩ）と、ｐＨ調整剤、好ましくはプロピオン酸が所定ｐＨ値を得るために有効な医薬的に許容可能な量、例えば約５から約７、好ましくは約５．５から約６．５、より好ましくは約６．０のｐＨ値を調整するために必要な量で存在する成分ＩＩＩ）と、水を含有する。成分ＩＩＩ）で使用される好ましいｐＨ調整剤はプロピオン酸又は塩酸、より好ましくはプロピオン酸である。好ましくは、付加的ｐＨ調整剤は本発明のプロピオン酸カスポファンギン、特にプロピオン酸カスポファンギンの０．３モル当量以上又は以下の量で存在する。別の好ましい実施形態において、プロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンと付加的ｐＨ調整剤のモル比は２：１を上回り、例えば３：１を上回り、好ましくは４：１，５：１，８：１又は１０：１を上回り、特に２５：１を上回る。ｐＨ調整剤、好ましくはプロピオン酸は好ましくは約５ｍｍｏｌ／ｌまで、例えば約２ｍｍｏｌ／ｌから約４ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは約３ｍｍｏｌ／ｌの範囲で存在する。付加的ｐＨ調整剤、好ましくはプロピオン酸を含有する水溶液の調製は本明細書、例えば実施例２及び３に記載の方法と同様に実施することができ、例えば前記方法に従って実施することができ、又は実施例２１に記載するように実施することができる。
【０１１０】
更に別の好ましい実施形態において、水溶液形態の本発明の組成物は上記成分Ｉ）及びＩＩ）と水を含有するが、付加的緩衝液又は付加的ｐＨ調整剤を実質的及び／又は完全な含まない。付加的緩衝液又は付加的ｐＨ調整剤を含まない前記組成物は本明細書、例えば実施例４もしくは１４に記載の方法と同様に調製することができ、例えば前記方法に従って調製することができ、又は例えば実施例２２に記載するように調製することができる。
【０１１１】
本発明の組成物の特に好ましい実施形態は、
ｘｉ）塩基として計算したカスポファンギン約２５ｍｇ／ｍｌに対応する約２８．４ｍｇ／ｍｌの濃度のプロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンと、マンニトール約１３ｍｇ／ｍｌとスクロース約１９．５ｍｇ／ｍｌの混合物である増量剤約３２．５ｍｇ／ｍｌと、水と、場合によりｐＨ調整剤としてプロピオン酸緩衝液約１７ｍｍｏｌ／ｌ又はプロピオン酸１．８ｍｍｏｌ／ｌ；あるいは
ｘｉｉ）塩基として計算したカスポファンギン約３０．６ｍｇ／ｍｌに対応する約３４．８ｍｇ／ｍｌの濃度のプロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンと、マンニトール約１５．８ｍｇ／ｍｌとスクロース約２３．６ｍｇ／ｍｌの混合物である増量剤約３９．４ｍｇ／ｍｌと、水と、場合によりｐＨ調整剤としてプロピオン酸緩衝液約２０ｍｍｏｌ／ｌ又はプロピオン酸約２．２ｍｍｏｌ／ｌ；あるいは
ｘｉｉｉ）塩基として計算したカスポファンギン約４２ｍｇ／ｍｌに対応する約４７．７ｍｇ／ｍｌの濃度のプロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンと、マンニトール約２０ｍｇ／ｍｌとスクロース約３０ｍｇ／ｍｌの混合物である増量剤約５０ｍｇ／ｍｌと、水と、場合によりｐＨ調整剤としてプロピオン酸緩衝液約２５ｍｍｏｌ／ｌ又はプロピオン酸約３ｍｍｏｌ／ｌを含有する。
【０１１２】
場合により存在する緩衝液、好ましくはプロピオン酸緩衝液又はｐＨ調整剤は上記液体組成物のｐＨ値を好ましくは約５から約７、例えば約５．５から約６．５、より好ましくは約６．０とするために有効である。
【０１１３】
上記のような水溶液形態の本発明の組成物を好ましくはバイアル１本当たり約０．１ｍｌから約１５ｍｌ、例えば約０．３ｍｌから約９ｍｌ、好ましくは約０．１ｍｌから約３．３ｍｌ、より好ましくは約０．３ｍｌから約３ｍｌの容量でバイアルに充填し、
−例えば、カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約２０ｍｇに対応する量のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物を得るためには、好ましくはバイアル１本当たり約０．４７６ｍｌの容量で組成物ｘｉｉｉ）を充填し；あるいは
−例えば、カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約５２．５ｍｇに対応する量のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物を得るためには、好ましくはバイアル１本当たり約１．２５ｍｌの容量で組成物ｘｉｉｉ）、又は好ましくはバイアル１本当たり約１．７１４ｍｌの容量で組成物ｘｉｉ）、又は好ましくはバイアル１本当たり約２．１ｍｌの容量で組成物ｘｉ）を充填し；あるいは
−例えば、カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約７３．５ｍｇに対応する量のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物を得るためには、好ましくはバイアル１本当たり約１．７５ｍｌの容量で組成物ｘｉｉｉ）、又は好ましくはバイアル１本当たり約２．４ｍｌの容量で組成物ｘｉｉ）、又は好ましくはバイアル１本当たり約２．９４ｍｌの容量で組成物ｘｉ）を充填し；あるいは
−例えば、カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約１０．５ｍｇに対応する量のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物を得るためには、好ましくはバイアル１本当たり約０．２５ｍｌの容量で組成物ｘｉｉｉ）、又は好ましくはバイアル１本当たり約０．３４３ｍｌの容量で組成物ｘｉｉ）、又は好ましくはバイアル１本当たり約０．４２ｍｌの容量で組成物ｘｉ）を充填し；あるいは
−例えば、カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約３６７．５ｍｇに対応する量のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物を得るためには、好ましくはバイアル１本当たり約８．７５ｍｌの容量で組成物ｘｉｉｉ）、又は好ましくはバイアル１本当たり約１２ｍｌの容量で組成物ｘｉｉ）、又は好ましくはバイアル１本当たり約１４．７ｍｌの容量で組成物ｘｉ）を充填する。
【０１１４】
他の医薬組成物が得られるように、例えば組成物ｘｉ）、ｘｉｉ）又はｘｉｉｉ）等の水溶液形態の本発明の組成物を上記容量と異なる容量（ｍｌ）でバイアルに充填してもよく、バイアル１本当たりのカスポファンギン塩基として計算したプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギン含量は容易に計算することができる。
【０１１５】
適切な量の水溶液形態の本発明の組成物、例えば上記のような組成物ｘｉ）、ｘｉｉ）又はｘｉｉｉ）をバイアルに充填することにより得られる医薬組成物は好ましくはカスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約１０．５ｍｇから約３６７．５ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇから約７７ｍｇ、より好ましくは約５２．５ｍｇ又は約７３．５ｍｇに対応する約１１．９３ｍｇから約４１７．３ｍｇの単位用量のジプロピオン酸カスポファンギンを含有する。前記医薬組成物は各々５％の過量充填量を含むので、夫々カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約１０ｍｇ、約３５０ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ又は約７０ｍｇの単位用量を提供するように使用することができる。これらの医薬組成物は例えばインスタント溶液としてそのまま非経口投与してもよいし、及び／又は本明細書に記載する溶媒及び／又は希釈剤で更に希釈後に非経口投与してもよい。
【０１１６】
好ましい１態様では、水溶液形態の本発明の組成物、例えば適切な量の上記のような組成物ｘｉ），ｘｉｉ）又はｘｉｉｉ）をバイアル、例えばガラスバイアルに充填後、公知方法に従って凍結乾燥即ちフリーズドライし、凍結乾燥粉末形態の本発明の医薬組成物を得る。
【０１１７】
凍結乾燥は例えば以下のように実施することができ、例えば実施例２０に記載の方法と同様に実施することができ、例えば前記方法に従って実施することができる。即ち、適切な量の水溶液、例えば組成物ｘｉ）、ｘｉｉ）又はｘｉｉｉ）を充填したバイアルを部分的に打栓し、例えばＣｈｒｉｓｔ  Ｅｐｓｉｌｏｎ  ２−６Ｄ（商標）フリーズドライヤーとして市販されている凍結乾燥機を使用することにより、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥する。要約すると、温度約−４０℃で約０．０４ｍｂａｒ真空下に約９６０分間一次乾燥を実施する。＋１５℃で約０．０１１ｍｂａｒ真空下に約３時間以内二次乾燥を実施する。処理パラメーターは例えばバイアルの充填高さの変動に合わせて調整することができ、各凍結乾燥工程の処理時間は公知方法に従って組成物の完全な乾燥を確保するように調整することができる。
【０１１８】
従って、好ましい１態様において、本発明は更に固体形態、例えば粉末形態の医薬組成物を提供し、好ましくは水溶液形態の本発明の組成物、好ましくは上記のような組成物ｘｉ）、ｘｉｉ）又はｘｉｉｉ）の凍結乾燥により取得可能、好ましくは取得された凍結乾燥粉末形態の医薬組成物を提供する。前記凍結乾燥粉末は皮下、静脈内、腹腔内又は筋肉内投与用、好ましくは静脈内投与用注射用製剤等の非経口投与用液体を調製するのに適している。
【０１１９】
好ましくは、凍結乾燥粉末形態の医薬組成物はカスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約１０．５ｍｇから約３６７．５ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇから約７７ｍｇ、より好ましくは約５２．５ｍｇ又は約７３．５ｍｇに夫々対応する約１１．９３ｍｇから約４１７．３ｍｇ、好ましくは約５６．８ｍｇから約８７．４３ｍｇ、より好ましくは約５９．６１ｍｇ又は約８３．４６ｍｇの単位用量のジプロピオン酸カスポファンギンを含有する。前記医薬組成物は各々５％の過量充填量を含むので、本明細書に記載する溶媒、例えば水性溶媒１０．５ｍｌで再構成し、患者に投与するため及び／又は更に希釈するために再構成溶液１０ｍｌを取り出した後に、カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン夫々約１０ｍｇから約３５０ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ又は約７０ｍｇの単位用量を提供するために使用することができる。
【０１２０】
好ましい１実施形態において、本発明の凍結乾燥粉末は塩基として計算したカスポファンギン約５０ｍｇから約５５ｍｇ、好ましくは約５２．５ｍｇに夫々対応する約５６．７８ｍｇから約６２．４５ｍｇ、好ましくは約５９．６１ｍｇの単位用量のジプロピオン酸カスポファンギンを含み、更にマンニトール約２３．８ｍｇから約２８．７ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇから約２８ｍｇとスクロース約３５．６ｍｇから約４３ｍｇ、好ましくは約３７ｍｇから約４１ｍｇを含み、更にプロピオン酸約２．２３ｍｇから約２．７５ｍｇ、好ましくは約２．３ｍｇから約２．６ｍｇを含む。付加的プロピオン酸緩衝液の一部である前記付加的プロピオン酸は上記凍結乾燥粉末を本明細書に記載するような水性溶媒又は希釈剤約１０．５ｍｌで再構成する場合に、約５から約８、好ましくは約６．０から約７．５のｐＨ値を得るために有効な量で存在する。従って、上記凍結乾燥粉末はプロピオン酸緩衝液に由来する上記量のプロピオン酸に加えて医薬組成物に含まれるジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンに由来するプロピオン酸も含む総プロピオン酸約９ｍｇから約１０．２ｍｇ、好ましくは約９．４ｍｇから約９．７ｍｇを含有する。凍結乾燥粉末の特に好ましい実施形態は、塩基として計算したカスポファンギン５２．５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン５９．６１ｍｇを含み、更にマンニトール２５ｍｇとスクロース３７．５ｍｇ、又はマンニトール２７ｍｇとスクロース４０．５ｍｇ、又はマンニトール２７．３ｍｇとスクロース４０．９５ｍｇの混合物を含み、更にプロピオン酸緩衝液の一部であるプロピオン酸夫々２．３１ｍｇ又は２．５８ｍｇ又は２．５ｍｇを含む。従って、前記特に好ましい実施形態はジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンに由来するプロピオン酸７．１１ｍｇを含む総プロピオン酸夫々９．４３ｍｇ又は９．６２ｍｇ又は９．７ｍｇを含有する。
【０１２１】
別の好ましい実施形態において、本発明の凍結乾燥粉末は塩基として計算したカスポファンギン約５０ｍｇから約５５ｍｇ、好ましくは約５２．５ｍｇに夫々対応する約５６．７８ｍｇから約６２．４５ｍｇ、好ましくは約５９．６１ｍｇの単位用量のジプロピオン酸カスポファンギンを含み、更にマンニトール約２３．８ｍｇから約２８．７ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇから約２８ｍｇとスクロース約３５．６ｍｇから約４３ｍｇ、好ましくは約３７ｍｇから約４１ｍｇを含み、更にプロピオン酸約０．１２ｍｇから約０．４５ｍｇ、好ましくは約０．１９ｍｇから約０．３９ｍｇを含む。前記付加的プロピオン酸は上記のようなｐＨ調整剤であり、上記凍結乾燥粉末を本明細書に記載するような水性溶媒又は希釈剤約１０．５ｍｌで再構成する場合に約５から約８、好ましくは約６．０から約７．５のｐＨ値を得るために有効な量で存在する。従って、上記凍結乾燥粉末はｐＨ調整剤である上記量のプロピオン酸に加えて医薬組成物に含まれるジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンに由来するプロピオン酸も含む総プロピオン酸約６．９ｍｇから約７．９ｍｇ、好ましくは約７．３ｍｇから約７．５ｍｇを含有する。凍結乾燥粉末の特に好ましい実施形態は、塩基として計算したカスポファンギン５２．５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン５９．６１ｍｇを含み、更にマンニトール２５ｍｇとスクロース３７．５ｍｇ、又はマンニトール２７ｍｇとスクロース４０．５ｍｇ、又はマンニトール２７．３ｍｇとスクロース４０．９５ｍｇの混合物を含み、更にｐＨ調整剤であるプロピオン酸約０．２９ｍｇ又は約０．３１ｍｇ又は約０．３２ｍｇを含む。従って、前記特に好ましい実施形態はジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンに由来するプロピオン酸７．１１ｍｇを含む総プロピオン酸夫々約７．４０ｍｇ又は約７．４３ｍｇ又は約７．４４ｍｇを含有する。
【０１２２】
更に別の好ましい実施形態において、本発明の凍結乾燥粉末は塩基として計算したカスポファンギン約５０ｍｇから約５５ｍｇ、好ましくは約５２．５ｍｇに夫々対応する約５６．７８ｍｇから約６２．４５ｍｇ、好ましくは約５９．６１ｍｇの単位用量のジプロピオン酸カスポファンギンを含み、更にマンニトール約２３．８ｍｇから約２８．７ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇから約２８ｍｇとスクロース約３５．６ｍｇから約４３ｍｇ、好ましくは約３７ｍｇから約４１ｍｇを含むが、ｐＨ調整剤又はプロピオン酸緩衝液の一部である付加的プロピオン酸を含有していない。上記凍結乾燥粉末は医薬組成物に含まれるジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンのみに由来する総プロピオン酸約６．７５ｍｇから約７．４７ｍｇ、好ましくは約７．１１ｍｇを含有する。凍結乾燥粉末の特に好ましい実施形態は、塩基として計算したカスポファンギン５２．５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン５９．６１ｍｇを含み、更にマンニトール２５ｍｇとスクロース３７．５ｍｇ、又はマンニトール２７ｍｇとスクロース４０．５ｍｇ、又はマンニトール２７．３ｍｇとスクロース４０．９５ｍｇの混合物を含む。前記特に好ましい実施形態は更にジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンに由来する総プロピオン酸７．１１ｍｇを含有する。
【０１２３】
別の好ましい実施形態において、本発明の凍結乾燥粉末は塩基として計算したカスポファンギン約７０ｍｇから約７７ｍｇ、好ましくは約７３．５０ｍｇに夫々対応する約７９．５ｍｇから約８７．４３ｍｇ、好ましくは約８３．４６ｍｇの単位用量のジプロピオン酸カスポファンギンを含み、更にマンニトール約３３．３ｍｇから約４０．４ｍｇ、好ましくは約３５ｍｇから約３８．５ｍｇとスクロース約４９．４ｍｇから約６０．４ｍｇ、好ましくは約５２ｍｇから約５７．５ｍｇを含み、更にプロピオン酸約３．０５ｍｇから約３．８５ｍｇ、好ましくは約３．２４ｍｇから約３．６４ｍｇを含み、前記プロピオン酸は付加的プロピオン酸緩衝液の一部であり、上記凍結乾燥粉末を本明細書に記載するような水性溶媒又は希釈剤約１０．５ｍｌで再構成する場合に約５から約８、好ましくは約６．０から約７．５のｐＨ値を得るために有効な量で存在する。従って、上記凍結乾燥粉末は医薬組成物に含まれるジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンに由来するプロピオン酸も含む総プロピオン酸約１２．５４ｍｇから約１４．２８ｍｇ、好ましくは約１３．２０ｍｇから約１３．６０ｍｇを含有する。凍結乾燥粉末の特に好ましい実施形態は、塩基として計算したカスポファンギン７３．５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン８３．４６ｍｇを含み、更にマンニトール３５ｍｇとスクロース５２．５ｍｇ、又はマンニトール３７．８ｍｇとスクロース５６．７１ｍｇ、又はマンニトール３８．２２ｍｇとスクロース５７．３３ｍｇの混合物を含み、更に付加的プロピオン酸緩衝液の一部であるプロピオン酸夫々３．２４ｍｇ又は３．５ｍｇ又は３．６２ｍｇを含む。従って、前記特に好ましい実施形態はジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンに由来するプロピオン酸９．９６ｍｇを含む夫々１３．２ｍｇ又は１３．４７ｍｇ又は１３．５８ｍｇの総プロピオン酸量を含有する。
【０１２４】
別の好ましい実施形態において、本発明の凍結乾燥粉末は塩基として計算したカスポファンギン約７０ｍｇから約７７ｍｇ、好ましくは約７３．５０ｍｇに夫々対応する約７９．５ｍｇから約８７．４３ｍｇ、好ましくは約８３．４６ｍｇの単位用量のジプロピオン酸カスポファンギンを含み、更にマンニトール約３３．３ｍｇから約４０．４ｍｇ、好ましくは約３５ｍｇから約３８．５ｍｇと、スクロース約４９．４ｍｇから約６０．４ｍｇ、好ましくは約５２ｍｇから約５７．５ｍｇを含み、更にプロピオン酸約０．１１ｍｇから約１．０７ｍｇ、好ましくは約０．３４ｍｇから約０．５４ｍｇを含む。ｐＨ調整剤である前記付加的プロピオン酸は上記凍結乾燥粉末を本明細書に記載するような水性溶媒又は希釈剤約１０．５ｍｌで再構成する場合に約５から約８、好ましくは約６．０から約７．５のｐＨ値を得るために有効な量で存在する。従って、上記凍結乾燥粉末はｐＨ調整剤である上記量のプロピオン酸に加えて医薬組成物に含まれるジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンに由来するプロピオン酸も含む総プロピオン酸約９．７ｍｇから約１１．５ｍｇ、好ましくは約１０．３ｍｇから約１０．５ｍｇを含有する。凍結乾燥粉末の特に好ましい実施形態は、塩基として計算したカスポファンギン７３．５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン８３．４６ｍｇを含み、更にマンニトール３５ｍｇとスクロース５２．５ｍｇ、又はマンニトール３７．８ｍｇとスクロース５６．７１ｍｇ、又はマンニトール３８．２２ｍｇとスクロース５７．３３ｍｇの混合物を含み、更にｐＨ調整剤であるプロピオン酸夫々約０．４０ｍｇ又は約０．４４ｍｇ又は約０．４５ｍｇを含む。従って、前記特に好ましい実施形態はジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンに由来するプロピオン酸９．９６ｍｇを含む総プロピオン酸夫々約１０．３７ｍｇ又は約１０．４０ｍｇ又は約１０．４１ｍｇを含有する。
【０１２５】
更に別の好ましい実施形態において、本発明の凍結乾燥粉末は塩基として計算したカスポファンギン約７０ｍｇから約７７ｍｇ、好ましくは約７３．５０ｍｇに夫々対応する約７９．５ｍｇから約８７．４３ｍｇ、好ましくは約８３．４６ｍｇの単位用量のジプロピオン酸カスポファンギンを含み、更にマンニトール約３３．３ｍｇから約４０．４ｍｇ、好ましくは約３５ｍｇから約３８．５ｍｇと、スクロース約４９．４ｍｇから約６０．４ｍｇ、好ましくは約５２ｍｇから約５７．５ｍｇを含むが、ｐＨ調整剤又はプロピオン酸緩衝液の一部である付加的プロピオン酸を含有していない。上記凍結乾燥粉末は医薬組成物に含まれるジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンのみに由来する総プロピオン酸約９．５ｍｇから約１０．５ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇを含有する。凍結乾燥粉末の特に好ましい実施形態は、塩基として計算したカスポファンギン７３．５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン８３．４６ｍｇを含み、更にマンニトール３５ｍｇとスクロース５２．５ｍｇ、又はマンニトール３７．８ｍｇとスクロース５６．７１ｍｇ、又はマンニトール３８．２２ｍｇとスクロース５７．３３ｍｇの混合物を含む。前記特に好ましい実施形態は更にジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンに由来する総プロピオン酸９．９６ｍｇを含有する。
【０１２６】
別の好ましい実施形態において、本発明の凍結乾燥粉末は塩基として計算したカスポファンギン約１０ｍｇから約１１ｍｇ、好ましくは約１０．５ｍｇに対応する約１１．３６ｍｇから約１２．５ｍｇ、好ましくは約１１．９ｍｇの単位用量のジプロピオン酸カスポファンギンを含み、更にマンニトール約４．７５ｍｇから約５．７８ｍｇ、好ましくは約５ｍｇから約５．５ｍｇｍｇとスクロース約７．１ｍｇから約８．６ｍｇ、好ましくは約７．５ｍｇから約８．２ｍｇを含み、場合により更に付加的プロピオン酸緩衝液の一部であり、上記凍結乾燥粉末を本明細書に記載するような水性溶媒又は希釈剤約１０．５ｍｌで再構成する場合に約５から約８、好ましくは約６．０から約７．５のｐＨ値を得るために有効な量で存在するプロピオン酸約０．４４ｍｇから約０．５６ｍｇ、好ましくは約０．４６ｍｇから約０．５３ｍｇを含む。従って、上記凍結乾燥粉末が付加的プロピオン酸緩衝液を含有する場合には、医薬組成物に含まれるジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンに由来するプロピオン酸も含む総プロピオン酸約１．８ｍｇから約２．０５ｍｇ、好ましくは約１．９ｍｇから約１．９５ｍｇを含有する。上記凍結乾燥粉末が付加的プロピオン酸緩衝液を含有しない場合には、医薬組成物に含まれるジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンのみに由来する総プロピオン酸約１．３６ｍｇから約１．４９ｍｇ、好ましくは約１．４２ｍｇを含有する。上記凍結乾燥粉末の特に好ましい実施形態は、塩基として計算したカスポファンギン１０．５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン１１．９２ｍｇを含み、更にマンニトール５ｍｇとスクロース７．５ｍｇ、又はマンニトール５．４ｍｇとスクロース８．１１ｍｇ、又はマンニトール５．４６ｍｇとスクロース８．１９ｍｇを含み、場合により更に付加的プロピオン酸緩衝液の一部であるプロピオン酸夫々０．４６ｍｇ又は０．５ｍｇ又は０．５２ｍｇを含む。これらの特に好ましい実施形態がプロピオン酸緩衝液を含有する場合には、ジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンに由来するプロピオン酸を含む総プロピオン酸夫々１．８９ｍｇ又は１．９２ｍｇ又は１．９４ｍｇを含有する。これらの好ましい実施形態がプロピオン酸緩衝液を含有しない場合には、ジプロピオン酸カスポファンギンの対イオンに由来する総プロピオン酸１．４２ｍｇを含有する。
【０１２７】
別の好ましい実施形態において、本発明の凍結乾燥粉末は塩基として計算したカスポファンギン約３５０ｍｇから約３８６ｍｇ、好ましくは約３６７．５ｍｇに対応する約３９７．４ｍｇから約４３８．３ｍｇ、好ましくは約４１７．３ｍｇの単位用量のジプロピオン酸カスポファンギンを含み、更にマンニトール約１６６ｍｇから約２００ｍｇ、好ましくは約１７５ｍｇから約１９２ｍｇとスクロース約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、好ましくは約２６３ｍｇから約２８７ｍｇを含み、場合により更に付加的プロピオン酸緩衝液の一部であり、上記凍結乾燥粉末を本明細書に記載するような水性溶媒又は希釈剤約１０．５ｍｌで再構成する場合に約５から約８、好ましくは約６．０から約７．５のｐＨ値を得るために有効な量で存在するプロピオン酸約１５．２７ｍｇから約１９．１ｍｇ、好ましくは約１６．２ｍｇから約１８．２ｍｇを含む。従って、上記凍結乾燥粉末が付加的プロピオン酸緩衝液を含有する場合には、医薬組成物に含まれるジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンに由来するプロピオン酸も含む総プロピオン酸約６２．７ｍｇから約７１．４ｍｇ、好ましくは約６６ｍｇから約６８ｍｇを含有する。上記凍結乾燥粉末が付加的プロピオン酸緩衝液を含有しない場合には、医薬組成物に含まれるジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンのみに由来する総プロピオン酸約４７．４３ｍｇから約５２．３ｍｇ、好ましくは約４９．８ｍｇを含有する。凍結乾燥粉末の特に好ましい実施形態は、塩基として計算したカスポファンギン３６７．５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン４１７．３０ｍｇを含み、更にマンニトール１７５ｍｇとスクロース２６２．５ｍｇ、又はマンニトール１８９ｍｇとスクロース２８３．５６ｍｇ、又はマンニトール１９１．１ｍｇとスクロース２８６．６５ｍｇの混合物を含み、場合により更に付加的プロピオン酸緩衝液の一部であるプロピオン酸夫々１６．１９ｍｇ又は１７．５２ｍｇ又は１８．０８ｍｇを含む。これらの特に好ましい実施形態がプロピオン酸緩衝液を含有する場合には、ジプロピオン酸カスポファンギンのプロピオン酸対イオンに由来するプロピオン酸を含む総プロピオン酸夫々６５．９９ｍｇ又は６７．３３ｍｇ又は６７．８８ｍｇを含有する。これらの特に好ましい実施形態がプロピオン酸緩衝液を含有しない場合には、ジプロピオン酸カスポファンギンの対イオンに由来する総プロピオン酸４９．８ｍｇを含有する。
【０１２８】
塩基として計算したカスポファンギン約１０．５ｍｇ又は約３６７．５ｍｇに対応する約１１．９ｍｇ又は約４１７．３ｍｇの単位用量のジプロピオン酸カスポファンギンを含有する上記凍結乾燥粉末の他の好ましい実施形態は、付加的プロピオン酸緩衝液の代わりに、上記凍結乾燥粉末を本明細書に記載するような水性溶媒又は希釈剤約１０．５ｍｌで再構成する場合に約５から約８、好ましくは約６．０から約７．５のｐＨ値を得るために有効な量のプロピオン酸をｐＨ調整剤として含有する。ｐＨ調整剤であるプロピオン酸の前記対応量は例えば塩基として計算したカスポファンギン約５０ｍｇから約５５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギンを例えば含有する他の好ましい上記実施形態について示した量と同様に簡単に計算することができる。
【０１２９】
上記のような本発明の凍結乾燥粉末形態の医薬組成物は本明細書に記載するような相溶性希釈剤及び／又は溶媒、例えば水溶液を加えることにより、例えば凍結乾燥に使用するバイアル、例えばガラスバイアルに適切な量の前記溶媒又は希釈剤を直接加えることにより、非経口投与前に再構成することができる。
【０１３０】
従って、本発明は上記のような本発明の凍結乾燥粉末を水溶液、好ましくは水、例えば場合によりメチルパラベン及び／又はプロピルパラベン及び／又は０．９％ベンジルアルコールを添加した蒸留及び／又は滅菌注射用水、静菌性注射用水、あるいは標準食塩水ないし生理食塩水、例えば０．９％塩化ナトリウム溶液、又は０．４５％もしくは０．２２５％塩化ナトリウム溶液、又はリンゲル液及び／又は乳酸リンゲル液で再構成し、非経口投与に適した本発明の凍結乾燥組成物を再構成した水溶液を形成することにより取得可能、好ましくは取得された医薬組成物を提供する。
【０１３１】
好ましい１態様において、本発明は本発明の凍結乾燥粉末を水溶液、好ましくは上記好ましい溶液１０．５ｍｌで再構成することにより取得可能な医薬組成物を提供する。より好ましい１態様において、本発明は本発明の凍結乾燥粉末の上記好ましい実施形態及び特に好ましい実施形態を水溶液、好ましくは水、例えば場合によりメチルパラベン及び／又はプロピルパラベン及び／又は０．９％ベンジルアルコールを添加した蒸留及び／又は滅菌注射用水、静菌性注射用水、あるいは標準食塩水ないし生理食塩水、例えば０．９％塩化ナトリウム溶液、又は０．４５％もしくは０．２２５％塩化ナトリウム溶液、又はリンゲル液及び／又は乳酸リンゲル液１０．５ｍｌで再構成することにより取得可能な医薬組成物を提供する。前記好ましい医薬組成物では、前記組成物に含まれるカスポファンギン塩基として計算したジプロピオン酸カスポファンギンと、マンニトール、スクロース及びプロピオン酸の濃度（ｍｇ／ｍｌ）は本発明の凍結乾燥粉末の上記好ましい実施形態及び特に好ましい実施形態にｍｇで示す対応量を１０．５で割ることにより簡単に計算することができる。
【０１３２】
上記のような再構成溶液形態の本発明の医薬組成物は、患者への輸液に適した溶液を提供するように、適切な溶媒又は希釈剤、好ましくは本明細書に記載するような好ましい溶媒及び／又は希釈剤で更に希釈することができる。上記のような再構成溶液形態の本発明の医薬組成物の希釈は、再構成溶液７ｍｌから１０ｍｌ、好ましくは７ｍｌ又は１０ｍｌを本明細書に記載する希釈剤で総容量約１００ｍｇから約３００ｍｌ、好ましくは約１１０ｍｌから約２５０ｍｌ又は２６０ｍｌまで希釈することにより実施することができる。再構成溶液の希釈は医薬的に許容可能な治療有効量のプロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物を提供するように実施すべきである。「治療有効」なる用語と本明細書に記載する疾患の予防及び／又は治療用投与計画については上記に定義した通りである。
【０１３３】
上記のような本発明の凍結乾燥粉末の再構成後の医薬組成物は好ましくはｐＨ値約５から約８、好ましくは約６．０から約７．５である。
【０１３４】
好ましい１態様において、本発明の医薬組成物は本明細書に記載するような非経口投与に適している。理論に結び付けるものではないが、本発明者らは本発明の医薬組成物が同組成物に含まれるプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンの安定性を増進すると考えている。
【０１３５】
更に好ましい態様において、本発明は高純度を示すプロピオン酸カスポファンギンを含有する非経口投与用医薬組成物を提供する。前記高純度は例えば本明細書、例えば実施例２０から２８に記載するような凍結乾燥粉末の再構成溶液である医薬組成物中で確認され、同実施例によると総不純物含量がごく少なく、例えば公知方法に従ってＨＰＬＣにより測定した総不純物量が１．５％未満、好ましくは１．３％以下、例えば１％以下、例えば０．７％から約０．９％以下であり、及び／又は＞２５μｍの肉眼では見えない粒子量がごく少なく、例えば公知方法に従って測定した＞２５μｍの肉眼では見えない粒子がバイアル１本当たり３０個未満、好ましくは２５個未満、例えば１８個以下、及び／又は＞１０μｍの肉眼では見えない粒子がバイアル１本当たり例えば６５０個未満、好ましくは６２０個未満、例えば＞１０μｍの肉眼では見えない粒子がバイアル１本当たり６１５個以下である。ＨＰＬＣによる総不純物の測定及び／又はＵＳＰ  ２９，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ：Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  ｔｅｓｔに従う方法による肉眼では見えない粒子の測定については実施例２０及び／又は実施例２３から２８に記載する。
【０１３６】
更に、本発明の医薬組成物は経口、局所、鼻孔内及び座剤投与に適した医薬組成物を含む。経口投与用医薬組成物は液体又は固体組成物とすることができる。従って、上記組成物は上記型の投与に適した医薬的に許容可能な賦形剤を含むことができる。このような賦形剤と前記組成物の製造におけるそれらの使用方法は公知である。
【０１３７】
好ましい１態様では、結晶質プロピオン酸カスポファンギン、例えば結晶質ジプロピオン酸カスポファンギンを上記医薬組成物の製造に使用する。
【０１３８】
別の好ましい態様では、水への溶解と本明細書に記載するような凍結乾燥により結晶質プロピオン酸カスポファンギン又は結晶質ジプロピオン酸カスポファンギンを変換させることにより得られた非晶質プロピオン酸カスポファンギン、例えば非晶質ジプロピオン酸カスポファンギンを上記医薬組成物の製造に使用する。より好ましくは、変換に使用する結晶質プロピオン酸カスポファンギン又は結晶質ジプロピオン酸カスポファンギンを上記のように変換前に加湿窒素で処理するか又は水分に暴露して残留有機溶媒を除去する。
【０１３９】
本発明は更にプロピオン酸カスポファンギンの製造方法を提供する。
【０１４０】
従って、１実施形態において、本発明は、
Ａ）塩形態のカスポファンギン、好ましくはカスポファンギン二酢酸を有機溶媒と水の混合物、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコールと水の混合物である適切な溶媒に溶解させる段階と、
Ｂ）段階Ａ）で得られた混合物をプロピオン酸の存在下で逆相ＨＰＬＣにより精製する段階と、
Ｃ）段階Ｂ）で得られた画分を凍結乾燥する段階を含むプロピオン酸カスポファンギンの製造方法に関する。
【０１４１】
段階Ａ）で使用する有機溶媒は好ましくはＣ１−Ｃ４アルコール、例えばメタノール又はエタノール等、より好ましくはメタノールである。従って、段階Ａ）で使用する有機溶媒と水の混合物である好ましい溶媒はメタノールと水の混合物である。
【０１４２】
上記方法において、塩形態のカスポファンギン、例えばカスポファンギン二酢酸は無機酸又は有機酸等の適切な酸、好ましくは有機酸、より好ましくはプロピオン酸の添加により、塩基としてのカスポファンギンを適切な有機溶媒、例えばＣ１−Ｃ４アルコール、例えばメタノール又はエタノール、好ましくはメタノールと水の混合物に溶解させることによりｉｎ  ｓｉｔｕ製造することができる。
【０１４３】
段階Ｂ）、即ち段階Ａ）で得られた混合物をプロピオン酸の存在下で逆相ＨＰＬＣにより精製し、高濃度画分を得る段階はアセトニトリルと水とプロピオン酸の混合物をアプライして逆相ＨＰＬＣカラムから生成物を溶出させることにより実施することができる。アセトニトリルと水の混合物は２２アセトニトリル／７８水（ｖ／ｖ）混合物に約０．２５％プロピオン酸、例えば約０．０５％から２．０％、例えば０．１％から１．０％、例えば０．２％から０．５％プロピオン酸を添加したものとすることができる（なお、％は重量百分率である）。逆相ＨＰＬＣは公知方法に従い、例えばＣ−８又はＣ−１８逆相吸着剤及びカラム、例えばＹＭＣ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＧｍｂＨの市販品を使用して実施することができる。
【０１４４】
段階Ｃ）、即ち段階Ｂ）で得られた画分を凍結乾燥する段階は公知方法と同様に実施することができ、例えば公知方法に従って実施することができる。
【０１４５】
段階Ｃ）で得られる生成物、即ち凍結乾燥物は例えば実施例１７で製造するような特にその非晶質形態の本発明のプロピオン酸カスポファンギンであり、同実施例ではこれをカスポファンギンプロピオン酸付加物と称している。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明は上記段階Ａ）からＣ）に加え、
Ｄ）段階Ｃ）で得られた凍結乾燥物を有機溶媒と水の混合物、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコールと水の混合物に溶解させる段階と、
Ｅ）プロピオン酸を加えた後、酢酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、好ましくは酢酸エチルを加えて懸濁液を得る段階と、
Ｆ）段階Ｅ）で得られた懸濁液からプロピオン酸カスポファンギンを単離する段階を更に含むプロピオン酸カスポファンギンの製造方法に関する。
【０１４７】
段階Ｄ）で使用する有機溶媒は好ましくはＣ１−Ｃ４アルコール、例えばメタノール又はエタノール等、より好ましくはエタノールである。従って、有機溶媒と水の混合物である好ましい溶媒はエタノールと水の混合物である。
【０１４８】
段階Ｅ）で使用する酢酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル又は酢酸イソブチル、好ましくは酢酸エチルとすることができる。
【０１４９】
段階Ｅ）、即ちプロピオン酸を加えた後、酢酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、好ましくは酢酸エチルを加えて懸濁液を得る段階は例えば以下のように実施することができる。段階Ｄ）で得られた混合物にプロピオン酸を加えた後に１回目の酢酸エチルの添加を行い、結晶化が開始するまで室温即ち約２５℃±５℃で撹拌し、シード床が形成されるまで例えば約１時間撹拌を続けた後、長時間、例えば約３から約５時間、例えば約４時間かけて２回目の酢酸エチルの添加を行い、得られた結晶懸濁液を例えば約１時間エージングさせる。場合により、溶液にシード添加してもよい。
【０１５０】
段階Ｆ）、即ち段階Ｅ）で得られた懸濁液からプロピオン酸カスポファンギンを単離する段階は公知方法に従って実施することができ、例えば結晶懸濁液を濾過して結晶固体を回収し、例えば減圧下に周囲温度、例えば約２５℃±５℃等の室温で乾燥し、プロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンを得る。場合により、濾過により得られた固体を乾燥前に例えばエタノール、水及び酢酸エチルの混合物で洗浄してもよい。乾燥工程は公知方法に従って窒素流を流すことにより実施してもよい。あるいは、濾過により回収した結晶固体に上記のように例えば相対湿度２０％から５５％、例えば３０％から５０％の加湿窒素を流し、残留有機溶媒を除去してもよい。この処理により、プロピオン酸カスポファンギンの残留水分を抑制し、望ましくない分解物の形成を減らすことができる。
【０１５１】
好ましくは、段階Ｆ）で得られるプロピオン酸カスポファンギンはジプロピオン酸カスポファンギンであり、より好ましくは例えば実施例１７で製造するようなその結晶質形態の式ＩＩのジプロピオン酸カスポファンギンである。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、
Ａ’）塩形態のカスポファンギン、好ましくはカスポファンギン二酢酸を適切な溶媒、好ましくは水に溶解させる段階と、
Ｂ’）段階Ａ’）で得られた溶液のｐＨ値を約９．０に調整し、懸濁液を得る段階と、
Ｃ）段階Ｂ’）で得られた懸濁液を濾過し、場合により得られた生成物を水洗する段階と、
Ｄ’）段階Ｃ’）で得られた生成物を、プロピオン酸を添加した有機溶媒、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコールに溶解させ、溶液を得る段階と、
Ｅ’）段階Ｄ’）で得られた溶液を濾過し、酢酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、好ましくは酢酸エチルを加え、懸濁液を得る段階と、
Ｆ’）段階Ｅ’）で得られた懸濁液からプロピオン酸カスポファンギンを単離する段階を含むプロピオン酸カスポファンギンの製造方法を提供する。
【０１５３】
段階Ｄ’）で使用する有機溶媒は好ましくはＣ１−Ｃ４アルコール、例えばメタノール又はエタノール等、より好ましくはエタノールである。
【０１５４】
段階Ｅ’）で使用する酢酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル又は酢酸イソブチル、好ましくは酢酸エチルとすることができる。
【０１５５】
段階Ｅ’）は例えば以下のように実施することができる。段階Ｄ’）で得られた溶液に１回目の酢酸エチルの添加を行い、結晶化が開始するまで室温即ち約２５℃±５℃で撹拌し、シード床が形成されるまで約１時間撹拌を続けた後、長時間、例えば約３から約５時間、例えば約４時間かけて更に酢酸エチルを加え、得られた結晶懸濁液を例えば約１時間エージングさせる。場合により、溶液にシード添加してもよい。
【０１５６】
段階Ｆ’）、即ち段階Ｅ’）で得られた懸濁液からプロピオン酸カスポファンギンを単離する段階は例えば同様に濾過及び乾燥により公知方法に従って実施することができ、例えば上記段階Ｆ）と同様に実施することができ、例えば同段階に従って実施することができる。
【０１５７】
好ましくは、段階Ｆ’）で得られるプロピオン酸カスポファンギンは例えば実施例１８で製造するようなその結晶質形態の例えば式ＩＩのジプロピオン酸カスポファンギンである。
【０１５８】
更に別の実施形態において、本発明は、
Ａ”）式ＩＩＩ：
【０１５９】
【化５】
2009544662.tif 000009
の化合物又はその酸付加塩を好ましくは有機溶媒と水の混合物、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコールと水の混合物である適切な溶媒に溶解又は懸濁させる段階と、
Ｂ”）式ＩＩＩの化合物又はその酸付加塩をプロピオン酸の存在下で接触水素化により還元する段階と、
Ｃ”）段階Ｂ”）で得られた生成物をプロピオン酸の存在下で逆相ＨＰＬＣにより精製する段階と、
Ｄ”）段階Ｃ”）で得られた画分を凍結乾燥する段階を含むプロピオン酸カスポファンギンの製造方法を提供する。
【０１６０】
段階Ａ”）で使用する適切な溶媒は還元に対して不活性である。このような溶媒は当業者が日常的試験で識別することができる。適切な溶媒は例えばＣ１−Ｃ４アルコール（例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン等のアミド類であり、場合により水と併用する。好ましい適切な溶媒は有機溶媒、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコール（例えばエタノール、メタノール又はイソプロパノール）と水の混合物である。更に好ましい溶媒の１例はイソプロパノールと水の混合物である。
【０１６１】
段階Ａ”）で使用する式ＩＩＩの化合物の好ましい酸付加塩は一酢酸塩、即ち式ＩＩＩａ：
【０１６２】
【化６】
2009544662.tif 000010
の化合物である。
【０１６３】
還元段階Ｂ”）は例えば次のように実施することができる。段階Ａ”）で得られた溶液又は懸濁液にプロピオン酸を加え、塩基性物質、例えばアンモニア水でｐＨ値を約６．５に調整する。式ＩＩＩの化合物又はその酸付加塩の還元には、任意ニトリル還元剤を使用することができる。好ましくは、接触水素化法を適用する。式ＩＩＩの化合物又はその酸付加塩の還元は国際出願ＷＯ２００７／０５７１４１  Ａ１に記載されているような触媒と条件を適用することにより実施することができる。式ＩＩＩの化合物は本明細書に援用するＷＯ２００７／０５７１４１  Ａ１の式ＶＩの化合物に対応する。
【０１６４】
段階Ｃ”）、即ち段階Ｂ”）で得られた生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製する段階は次のように実施することができる。段階Ｂ”）で還元の完了後、触媒を例えば濾過により反応混合物から除去した後、残った濾液を場合により活性炭で精製する。次に濾液を場合により更に濾過後に蒸発させ、粘性残渣を得、有機溶媒と水の混合物である適切な溶媒に溶解させればよく、ここで有機溶媒は好ましくはＣ１−Ｃ４アルコール、例えばメタノール又はエタノール、より好ましくはメタノールである。即ち、段階Ｃ”）ではメタノールと水の混合物を使用するのが好ましい。プロピオン酸の存在下での逆相ＨＰＬＣによる精製は本明細書に記載する段階Ｂ）と同様に実施することがてき、例えば同段階に従って実施することができる。
【０１６５】
段階Ｄ”）、即ち段階Ｃ”）で得られた画分を凍結乾燥する段階は本明細書に記載する段階Ｃ）と同様に実施することがてき、例えば同段階に従って実施することができる。
【０１６６】
段階Ｄ”）で得られる生成物、即ち凍結乾燥物は例えば実施例１９で製造するような特にその非晶質形態の本発明のプロピオン酸カスポファンギンであり、同実施例ではこれをカスポファンギンプロピオン酸付加物と称している。
【０１６７】
別の実施形態において、本発明は上記段階Ａ”）からＤ”）に加え、
Ｅ”）段階Ｄ”）で得られた凍結乾燥物を有機溶媒と水の混合物、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコールと水の混合物に溶解させる段階と、
Ｆ”）プロピオン酸を加えた後、酢酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、好ましくは酢酸エチルを加えて懸濁液を得る段階と、
Ｇ”）段階Ｆ”）で得られた懸濁液からプロピオン酸カスポファンギンを単離する段階を更に含むプロピオン酸カスポファンギンの製造方法に関する。
【０１６８】
段階Ｅ”）で使用する有機溶媒は好ましくはＣ１−Ｃ４アルコール、例えばメタノール又はエタノール等、より好ましくはエタノールである。従って、段階Ｅ”）で使用する有機溶媒と水の混合物である好ましい溶媒はエタノールと水の混合物である。
【０１６９】
段階Ｆ”）で使用する酢酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル又は酢酸イソブチル、好ましくは酢酸エチルとすることができる。
【０１７０】
段階Ｅ”）、Ｆ”）及びＧ”）は本明細書に記載する段階Ｄ）、Ｅ）及びＦ）と同様に実施することができ、例えばこれらの段階に従って実施することができる。
【０１７１】
好ましくは、段階Ｇ”）で得られるプロピオン酸カスポファンギンは例えば実施例１９で製造するようなその結晶質形態のより好ましくは式ＩＩのジプロピオン酸カスポファンギンである。
【０１７２】
本明細書に記載する方法により得られた結晶質カスポファンギンを水に溶解させた後、得られた溶液を公知方法に従って凍結乾燥すると、その非晶質形態の本発明のプロピオン酸カスポファンギンが得られる。好ましい１態様では、変換に使用する結晶質プロピオン酸カスポファンギン又は結晶質ジプロピオン酸カスポファンギンを上記のように変換前に加湿窒素で処理するか又は水分に暴露して残留有機溶媒を除去する。別の好ましい態様では、得られた非晶質プロピオン酸カスポファンギンは上記範囲内の式Ｉのカスポファンギンとプロピオン酸の規定モル比を示し、本明細書に記載するような残留有機溶媒含量の低下により特徴付けられる。
【０１７３】
従って、本発明は上記方法の任意１種により取得可能、好ましくは取得された非晶質又は結晶質形態のプロピオン酸カスポファンギン、好ましくはジプロピオン酸カスポファンギンを提供する。
【０１７４】
本明細書に記載する方法で出発材料として使用する塩形態、例えば医薬的に許容可能な塩形態のカスポファンギン、例えばカスポファンギン酢酸塩もしくは二酢酸及び／又は塩基としてのカスポファンギンは上記ＷＯ９４／２１６７７及び／又はＷＯ９６／２４６１３に開示の方法と同様に製造することができ、例えばこれらの方法に従って製造することができる。あるいは、本明細書に記載する他の方法で使用するカスポファンギン又はその塩の１種、及び／又は式ＩＩＩの化合物、例えば式ＩＩＩａの化合物は本明細書に援用する国際出願ＷＯ２００７／０５７１４１  Ａ１に記載されているように製造することができる。式ＩＩＩの化合物及び式ＩＩＩａの化合物はＷＯ２００７／０５７１４１  Ａ１の式ＶＩの化合物と式ＶＩａの化合物に夫々対応する。一般に、本明細書に記載する方法では任意公知起源から入手可能な他の任意カスポファンギン塩を出発材料として使用することができる。
【０１７５】
その結晶質又は非晶質形態の本発明のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンは医薬として使用することができる。更に、好ましくは式Ｉのカスポファンギンとプロピオン酸が上記範囲内の規定モル比である特に結晶質形態又は非晶質形態のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンは、特に哺乳動物、例えばヒト患者における例えばＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ及びＣ．ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ等のカンジダ種と、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｆｌａｖｕｓ及びＡ．ｎｉｇｅｒ等のアスペルギルス種により誘発される真菌感染症の予防及び／又は治療用の例えば本発明の医薬組成物の形態の医薬の製造に使用することができる。更に、好ましくは式Ｉのカスポファンギンとプロピオン酸が上記範囲内の規定モル比である特に結晶質形態又は非晶質形態のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンは、特に哺乳動物、例えばヒト患者におけるニューモシスチス肺炎等のニューモシスチス・ジロヴェチ（旧分類ニューモシスチス・カリニ）により誘発される感染症の予防及び／又は治療用の例えば本発明の医薬組成物の形態の医薬の製造に使用することができ、免疫抑制状態の患者、例えばエイズ患者である前記患者は特にニューモシスチス肺炎に冒され易い。
【０１７６】
従って、本発明は医薬としてのその結晶質及び／又は非晶質形態のプロピオン酸カスポファンギンの使用に関する。更に、本発明は真菌感染症及び／又はニューモシスチス・ジロヴェチ（旧分類ニューモシスチス・カリニ）により誘発される感染症の治療及び／又は予防用医薬及び／又は医薬組成物の製造用としての、その結晶質及び／又は非晶質形態のプロピオン酸カスポファンギンの使用に関する。
【０１７７】
結晶質形態又は非晶質形態の本発明のカスポファンギン塩、即ちプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンは新規形態の活性成分カスポファンギンであるため、カスポファンギン製剤製造の有益な選択肢を当業者に与える。プロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンは大規模製造を可能にし、良好な安定性と純度を示し、これを含有する対応する医薬組成物を工業的規模で製造する際に取り扱い易いという利点がある。
【０１７８】
結晶質プロピオン酸カスポファンギン、例えば結晶質ジプロピオン酸カスポファンギンはその安定性、結晶構造及びその凝集体形成性に加え、その易流動性とその易水溶性により、医薬組成物の製造で使用するのに特に有利である。結晶質プロピオン酸カスポファンギンは大規模製造が可能であり、上記ＩＣＨガイドラインＱ３Ｃ（Ｒ３）に合致する医薬的に許容可能なレベルに達するように平易な方法により簡便に残留有機溶媒を除去することができる。更に、結晶質プロピオン酸カスポファンギンは本明細書に記載するような平易な方法により、式Ｉのカスポファンギンとプロピオン酸の化学量論的組成が規定値であり、場合により更に残留有機溶媒含有量の少ない非晶質形態に簡単に変換することができる。
【０１７９】
非晶質プロピオン酸カスポファンギン、例えば非晶質ジプロピオン酸カスポファンギンは易水溶性を示し、上記方法により高度に純粋な形態、即ち実質的又は完全に残留有機溶媒を含まない形態で得ることができるため、医薬製剤の製造に有利に使用することができる。更に、非晶質プロピオン酸カスポファンギン、例えば非晶質ジプロピオン酸カスポファンギンは大規模製造も可能である。
【０１８０】
例えば本発明のプロピオン酸カスポファンギンを含有する再構成水溶液形態の好ましくは非経口投与用の医薬組成物は総不純物量及び／又は肉眼では見えない粒子がごく少量であるため、高純度である。更に、本発明の医薬組成物は組成物に含まれるプロピオン酸カスポファンギンの安定性を増進する。
【０１８１】
以下、実施例により本発明を例証するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。全温度は摂氏で表し、未補正値である。
【実施例】
【０１８２】
実施例１から５及び１４から１６において、表１から４及び７から９は凍結乾燥用液体製剤である組成物１から８の成分を示す。
【０１８３】
実施例６から１１では、これらの実施例に記載する分析方法にカスポファンギン塩基５２．５ｍｇを充填したバイアルを使用する。超純水１０．５ｍｌで希釈後、前記バイアルはカスポファンギン塩基、即ち式Ｉの化合物５．０ｍｇ／ｍｌを含む。従って、各バイアルは５％の過量充填量を含む。
【０１８４】
（実施例１）（比較例）
ＥＰ  ０  ９０４  ０９８  Ｂ１の実施例１によるカスポファンギン二酢酸と別途量の酢酸緩衝液を含有する組成物１の製造
【０１８５】
【表２】
2009544662.tif 000011
【０１８６】
マンニトール５ｇとスクロース７．５ｇを水約２００ｍｌに溶解させることにより組成物１の液体製剤を製造した。次にｐＨ値を測定し、酢酸を終濃度１．５ｍｇ／ｍｌまで加え、ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ３に調整した。次に、カスポファンギン二酢酸４６．６ｍｇ／ｍｌ又は塩基として計算したカスポファンギン４２ｍｇ／ｍｌに対応するカスポファンギン二酢酸１１．７ｇを加え、１Ｎ  ＮａＯＨを使用してｐＨをｐＨ値６．０に調整した。容量を水で２５０ｍｌに調整し、孔径０．２２μｍのＤｕｒａｐｏｒｅ（商標）メンブレンを装着したＭｉｌｌｅｘ（商標）−ＧＶシリンジ駆動式フィルターユニットで溶液を濾過し、１５ｍｌガラスバイアルに１．２５ｍｌずつ充填した。Ｈｅｌｖｏｅｔ  Ｐｈａｒｍａから市販されているような凍結乾燥ストッパーでバイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥した。凍結乾燥組成物を超純水１０．５ｍｌで希釈し、本明細書に記載する分析試験を実施する前に終濃度５．０ｍｇ／ｍｌのカスポファンギンを得た。
【０１８７】
（実施例２及び３）
カスポファンギンと付加的ｐＨ調整剤、即ち酢酸を含有する組成物２及び組成物３の製造：
【０１８８】
【表３】
2009544662.tif 000012
【０１８９】
バッチサイズを１００ｍｌとし、実施例１に従ってマンニトールとスクロースを溶解させることにより組成物２及び３の液体製剤を製造した。次に、カスポファンギン塩基４２ｍｇ／ｍｌに対応するカスポファンギン二酢酸４６．６ｍｇ／ｍｌを加え、ｐＨ値を測定した処、６．５９であったので、１Ｎ酢酸を加えて夫々ｐＨ６．０又はｐＨ６．５に調整した。組成物２には、終濃度２．１９ｍｍｏｌ／ｌの付加的酢酸又は付加的酢酸とカスポファンギンのモル比０．０５６９に対応する酢酸０．１３１５ｍｇ／ｍｌ（液体製剤の最終容量に基づいて計算）を加えた。水で容量を調整後、ｐＨ６．０５が得られた。組成物３には、終濃度０．３１ｍｍｏｌ／ｌの付加的酢酸又は付加的酢酸とカスポファンギンのモル比０．００８１３に対応する酢酸０．０１８８ｍｇ／ｍｌ（液体製剤の最終容量に基づいて計算）を加えた。水で容量を調整後、ｐＨ６．５４が得られた。実施例１と同様に容量を水で調整し、即ち最終容量１００ｍｌとし、溶液を濾過し、バイアルに充填し、生成物を凍結乾燥した。実施例１と同様に凍結乾燥組成物２及び３の再構成及び／又は希釈を行った。
【０１９０】
（実施例４）
カスポファンギンを含有し、付加的ｐＨ調整剤を含まない組成物４の製造：
【０１９１】
【表４】
2009544662.tif 000013
【０１９２】
バッチサイズを２００ｍｌとし、実施例２及び３に従ってマンニトールとスクロースを溶解させることにより組成物４の液体製剤を製造した。次に、カスポファンギン塩基４２ｍｇ／ｍｌ即ちカスポファンギン二酢酸４６．６ｍｇ／ｍｌを加え、それ以上ｐＨ値の調整を行わなかった。実施例１と同様に容量を水で調整し、即ち最終容量２００ｍｌとすることによりｐＨ値５．９６を得、溶液を濾過し、バイアルに充填し、バイアルを凍結乾燥した。実施例１と同様に凍結乾燥組成物４の再構成及び／又は希釈を行った。
【０１９３】
（実施例５）
カスポファンギンと別途量の酢酸緩衝液と更にＥＤＴＡを含有する組成物５の製造：
【０１９４】
【表５】
2009544662.tif 000014
【０１９５】
実施例１に記載したようにマンニトールとスクロースを溶解させ、酢酸を加え、ＮａＯＨの添加によりｐＨを調整し、カスポファンギン二酢酸を加えることによりバッチサイズ５０ｍｌの組成物５の液体製剤を製造した。次に、ＥＤＴＡナトリウム２水和物０．８１ｍｇ／ｍｌ（最終調整容量に基づいて計算）を加え、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨをｐＨ６．０に調整した。実施例１と同様に容量を水で調整し、即ち最終容量５０ｍｌとすることによりｐＨ値５．９９を得、溶液を濾過し、バイアルに充填し、バイアルを凍結乾燥した。実施例１と同様に凍結乾燥組成物５の再構成及び／又は希釈を行った。
【０１９６】
（実施例６）
総不純物の測定：
凍結乾燥直後、即ち「０週」又は２℃から８℃、即ち平均５℃で２、４、８もしくは１２週間保存後に凍結乾燥組成物１から５を分析した。超純水１０．５ｍを加えることにより組成物を再構成した後、ＵＶ検出器を使用して逆相ＨＰＬＣ法により総不純物量を分析した（移動相Ａ：トリフルオロ酢酸１．０ｍｌを水２０００ｍｌに加える；移動相Ｂ：アセトニトリル１６００ｍｌと水４００ｍｌを混合し、トリフルオロ酢酸１．０ｍｌを加える；溶媒：水／アセトニトリル７０／３０（ｖ／ｖ）；固定相：Ｓｉｌｉｃａ  ＲＰ−１８、例えばＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８，３．５μｍ，１００Å−Ｗａｔｅｒｓ市販品；勾配溶出；流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ；温度：２０℃；ＵＶ検出２２０ｎｍ）。定量限界は＜０．１％と定義した。このように測定した総不純物量を各種組成物の安定性の指標とした。図１はＨＰＬＣにより測定した全ピーク面積の総和（１００％に相当）とカスポファンギンについて測定したピーク面積の差を計算することにより求めたピーク面積比（％）として表した総不純物測定値を示す。図１から明らかなように、試験した全製剤は１．７％以下の総不純物を示した。総不純物は５℃保存に比較して２５℃保存後のほうが多いようであった（データは示さず）。
【０１９７】
意外にも、付加的ｐＨ調整剤又は酢酸緩衝液を含まない組成物４は同等又は同等以上の安定性を示すようであり、即ち図１に示すように、組成物４は付加的酢酸緩衝液を含む組成物１等の従来の組成物に比較して保存後の総不純物が有意に少なかった。２５℃で１２週間保存後も、組成物４は組成物１等の従来の組成物よりも総不純物が少なかった（データは示さず）。
【０１９８】
従来技術文献によると、例えばＥＰ  ０  ９０４  ０９８  Ｂ１に記載されているような組成物１等の従来の組成物では安定な組成物を得るために付加的緩衝液の存在が不可欠であると教示されているので、これは予想外である。より詳細に説明すると、ＥＰ  ０  ９０４  ０９８  Ｂ１は別の緩衝液即ち酒石酸緩衝液を含む製剤に比較して分解物の少ない安定な製剤を得るためには別途量の酢酸緩衝液の存在が不可欠であると述べている。従って、組成物４等の本発明の組成物が製剤中に緩衝液又はｐＨ調整剤を加えなくても同等に良好又は同等以上に良好な安定性を示すことは意外である。
【０１９９】
（実施例７）
化合物Ｉの含量測定（カスポファンギンアッセイ）
凍結乾燥直後、即ち「０週」、又は２℃から８℃、即ち平均５℃で２、４、８もしくは１２週間保存後に凍結乾燥組成物１から５を分析した。超純水１０．５ｍを加えることにより組成物を再構成した後、実施例６に記載したようにＵＶ検出器を使用して逆相ＨＰＬＣ法によりカスポファンギンアッセイを分析した。図２はＨＰＬＣにより測定した全ピーク面積の総和（１００％に相当）と総不純物について測定したピーク面積％の差を計算することにより求めたピーク面積比（％）として表したカスポファンギン含量、即ちカスポファンギンアッセイを示す。このように測定したカスポファンギン含量を各種組成物の安定性の指標とした。即ち、図２から明らかなように、組成物２から４は２から８℃で保存中の安定性が非常に良好であり、組成物１等の従来の組成物と同等であった。付加的ｐＨ調整剤を実質的に含まない組成物４は試験期間にわたって最高のカスポファンギン含量を維持したことから、試験した全製剤中で最高の安定性を示すと思われた。経時的な安定性の低下、即ちカスポファンギン含量の有意低下は確認されなかった。２５℃で保存した場合にも同様の結果が確認され、組成物４は全試験期間にわたって最高のカスポファンギン含量を示したが、試験した全製剤で経時的に約０．５％から約１％の僅かなカスポファンギン減少が認められた（データは示さず）。２５℃で保存した場合も、本発明の組成物、特に付加的ｐＨ調整剤を実質的に含まない組成物４等の組成物は良好な安定性を示した。実施例６で既に述べたように、従来技術は安定な組成物を得るために付加的緩衝液の存在が重要であると教示しているので、この知見は意外であった。
【０２００】
（実施例８）
残留水分（ＫＦ含水率）の測定
凍結乾燥直後又は夫々２℃から８℃、即ち平均５℃で２、４、８もしくは１２週間保存後、又は２５℃で１、２、４、８もしくは１２週間保存後に凍結乾燥組成物１から５を分析した。ＵＳＰ＜９２１＞ｍｅｔｈｏｄ  Ｉｃ及びＰｈ．Ｅｕｒ．２．５．３２に従い、カールフィッシャーの電量法により残留水分を測定した。組成物１から５の残留水分値は約０．２％から約２．３％であった。２５℃で保存後のほうが数値は高くなる傾向がある。一般に、試験したサンプルの残留水分は組成物の品質に負の影響を与えるとは予想されなかった。
【０２０１】
（実施例９）
比濁計濁度単位（ＮＴＵ）の測定
凍結乾燥直後又は夫々２℃から８℃、即ち平均５℃で２、４、８もしくは１２週間保存後、又は２５℃で１、２、４、８もしくは１２週間保存後に凍結乾燥組成物１から５を分析した。超純水１０．５ｍを加えることにより組成物を再構成した後、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．５ｔｈ  ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２．２．１の方法に従って溶液の透明度を分析した。結果を同書に記載の方法に従って比濁計濁度単位（ＮＴＵ）で示す。ＮＴＵは再構成溶液中の肉眼で見える粒子の量を表す。５℃又は２５℃で保存した全組成物のＮＴＵ値は時間が経過しても３．０未満であり、従って、組成物１から５の再構成溶液はいずれも透明であり、即ちこれらの溶液は目に見える粒子を含んでいなかった。
【０２０２】
（実施例１０）
凍結乾燥後に再構成した溶液のｐＨ値の測定
凍結乾燥直後又は夫々２℃から８℃、即ち平均５℃で２、４、８もしくは１２週間保存後、又は２５℃で１、２、４、８もしくは１２週間保存後に凍結乾燥組成物１から５を分析した。超純水１０．５ｍを加えることにより組成物を再構成した後、該当ｐＨ範囲に校正した標準実験室ｐＨメーターを使用してｐＨ値を分析し、測定は公知電位差滴定原理に従って実施した。５℃で保存中に、組成物３のｐＨ値は６．９から７であったが、それ以外の試験した製剤のｐＨ値は全て６．５から６．７であった。２５℃で保存した場合には、やはり組成物３のｐＨ値は６．９から約７．２であったが、それ以外の試験した製剤のｐＨ値は６．２から約６．６であった。即ち、本発明の大半の組成物のｐＨ値は従来の組成物１と同等であった。
【０２０３】
（実施例１１）
肉眼では見えない粒子の測定
凍結乾燥直後、即ち「０週」、又は２℃から８℃、即ち平均５℃で２、４、８もしくは１２週間保存後に凍結乾燥組成物１から５を分析した。超純水１０．５ｍを加えることにより組成物を再構成した後、ＵＳＰ  ２７，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ：Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  ｔｅｓｔに従って粒子数を測定することにより、肉眼では見えない粒子を分析した。組成物１から４では、総容量３１．５ｍｌに対応するバイアル３本を１回の測定用にプールした。組成物５では、ＵＳＰ  ２７，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ：Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  Ｔｅｓｔ及びＰｈａｒｍ．Ｅｕｒ．５ｔｈ  ｅｄ，２．９．１９．Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  Ｔｅｓｔの方法に従ってバイアル１０本をプールした。肉眼では見えない粒子の測定には、１回の測定にバイアルを３本プールするか１０本プールするかは重要でないと思われた。図３及び４は組成物１から５で測定したバイアル１本当たりの夫々寸法＞１０μｍ及び＞２５μｍの肉眼では見えない粒子数として結果を示す。図３及び４に明示されるように、４週間後に測定した値は測定アーチファクトによる外れ値の可能性が高く、例外であるが、付加的ｐＨ調整剤を実質的に含まない組成物４は意外にも保存中に従来の組成物１を含む他の全組成物に比較してバイアル１本当たりの寸法＞１０μｍ又は＞２５μｍの肉眼では見えない粒子数の有意低下を示した。２５℃で１２週間保存した場合にも、組成物４は従来の組成物１に比較してバイアル１本当たりの寸法＞１０μｍ又は＞２５μｍの肉眼では見えない粒子数の有意低下を示した（データは示さず）。更に意外なことに、組成物４は公知粒子形成抑制剤ＥＤＴＡを含有する組成物５に比較しても肉眼では見えない粒子数の有意低下を示した。
【０２０４】
図３及び４から明らかなように、別途量のｐＨ調整剤を含有する本発明の組成物である組成物２及び３の結果は相互間及び保存中に変動を示した。図４から明らかなように、組成物２及び３は従来の組成物１に比較してバイアル１本当たりの寸法＞２５μｍの肉眼では見えない粒子が少なかった。バイアル１本当たりの寸法＞１０μｍの肉眼では見えない粒子数は組成物１で観測された数値とほぼ同等であると思われた。２５℃で１２週間保存した場合には、組成物２及び３は従来の組成物１に比較してバイアル１本当たりの寸法＞１０μｍ又は＞２５μｍの肉眼では見えない粒子数の低下を示した（データは示さず）。
【０２０５】
（実施例１２）
分解物ＣＡＦ−４２の測定
凍結乾燥直後、即ち「０週」、又は２℃から８℃、即ち平均５℃もしくは２５℃で１２週間保存後に凍結乾燥組成物１から４を分析した。超純水１０．５ｍを加えることにより組成物を再構成した後、メチレンジアミンがカスポファンギン分子から分離するときに形成されるカスポファンギンの主分解物であるＣＡＦ−４２の有無を実施例６に記載したような逆相ＨＰＬＣ法により分析した。実施例６に記載したようなクロマトグラフィーパラメーターを適用してＲＲＴ（相対保持時間）１．９８におけるピークの積分によりＣＡＦ−４２をＨＰＬＣにより測定した。定量限界は＜０．１％と定義した。ＲＲＴ  １．９８におけるピーク面積とピーク面積≧０．１％の全ピークのピーク面積の和の比を計算することにより求められる相対ピーク面積（％）としてＣＡＦ−４２を表す。下表５は保存中に測定した分解物ＣＡＦ−４２の量を示す。
【０２０６】
【表６】
2009544662.tif 000015
【０２０７】
表５から明らかなように、特に組成物４は２から８℃及び２５℃のいずれでも１２週間保存した場合に組成物１等の従来のカスポファンギン組成物に比較してカスポファンギンの主分解物であるＣＡＦ−４２の形成の有意低減を示した。２５℃での１２週間保存は米国行政当局から販売認可を得るために申請される医薬品の医薬安定性を試験するのに適したストレス条件として当局により認められている。従って、例えば酢酸等の付加的ｐＨ調整剤を含まない組成物４は例えばＥＰ  ０  ９０４  ０９８  Ｂ１に記載されているような組成物１等の従来の組成物に比較して分解物ＣＡＦ−４２の形成が少ないという点で良好な安定性を示し、この良好な安定性は保存中にも維持された。実施例６に既に記載したように、望ましくない分解物生成の少ない安定なカスポファンギン製剤を得るためには付加的酢酸緩衝液の存在が不可欠であることを教示しているＥＰ  ０  ９０４  ０９８  Ｂ１に照らすと、この知見は意外である。
【０２０８】
（実施例１３）
不純物ＣＡＦ−二量体１の測定
凍結乾燥直後、即ち「０週」、又は２℃から８℃、即ち平均５℃もしくは２５℃で１２週間保存後に凍結乾燥組成物１から４を分析した。超純水１０．５ｍを加えることにより組成物を再構成した後、保存中にカスポファンギン組成物中に形成される可能性のある不純物ＣＡＦ−二量体１の量を実施例６に記載したような逆相ＨＰＬＣ法により分析した。実施例６に記載したようなクロマトグラフィーパラメーターを適用してＲＲＴ（相対保持時間）２．４１によりＣＡＦ−二量体１を測定した。定量限界は＜０．１％と定義した。ＲＲＴ  ２．４１におけるピーク面積とピーク面積≧０．１％の全ピークのピーク面積の和の比を計算することにより求められる相対ピーク面積（％）としてＣＡＦ−二量体１を表す。下表６は保存中に測定した不純物ＣＡＦ−二量体１の量を示す。
【０２０９】
【表７】
2009544662.tif 000016
【０２１０】
表６から明らかなように、特に組成物４は２から８℃及び２５℃のいずれでも１２週間保存した場合に組成物１等の従来のカスポファンギン組成物に比較して不純物ＣＡＦ−二量体２の形成の有意低減を示した。従って、例えば酢酸等の付加的ｐＨ調整剤を含まない組成物４は付加的酢酸緩衝液を含有する組成物１等の従来のカスポファンギン製剤に比較して不純物ＣＡＦ−二量体１の形成が少ないという点で高純度を示し、この高純度は保存中にも維持された。
【０２１１】
（実施例１４）
カスポファンギンを含有し、付加的ｐＨ調整剤を含まない組成物６の製造：
【０２１２】
【表８】
2009544662.tif 000017
【０２１３】
バッチサイズを２００ｍｌとし、実施例４に従ってマンニトールとスクロースを溶解させることにより組成物６の液体製剤を製造した。次に、カスポファンギン塩基４２ｍｇ／ｍｌ、即ちカスポファンギン二酢酸４６．６ｍｇ／ｍｌを加え、それ以上ｐＨ値の調整を行わなかった。実施例１と同様に容量を水で調整し、即ち最終容量２００ｍｌとすることによりｐＨ値５．９６を得、溶液を濾過し、バイアルに充填し、バイアルを凍結乾燥した。実施例１とは異なり、溶液１．７５ｍｌをバイアルに充填した。超純水１０．５ｍｌを加えて終濃度７．０ｍｇ／ｍｌのカスポファンギンを得ることにより、実施例１と同様に凍結乾燥組成物６の再構成及び／又は希釈を行った。
【０２１４】
（実施例１５）
カスポファンギンと付加的ｐＨ調整剤、即ち酢酸を含有する組成物７の製造：
【０２１５】
【表９】
2009544662.tif 000018
【０２１６】
バッチサイズを４０ｍｌとし、実施例１に従ってマンニトールとスクロースを溶解させることにより組成物７の液体製剤を製造した。次に、カスポファンギン塩基４２ｍｇ／ｍｌに対応するカスポファンギン二酢酸４６．６ｍｇ／ｍｌを加え、ｐＨ値を測定した処、５．６８であったので、１．２５Ｎ酢酸を加えてｐＨ５．０に調整した。組成物７には、最終モル濃度１３．７５ｍｍｏｌ／ｌの付加的酢酸又は付加的酢酸とカスポファンギンのモル比０．１７９に対応する酢酸０．８２ｍｇ／ｍｌ（液体製剤の最終容量に基づいて計算）を加えた。水で容量を調整、即ち最終容量４０ｍｌとした後、ｐＨ５．００が得られた。実施例１と同様に溶液を濾過し、バイアルに充填し、生成物を凍結乾燥した。実施例１と同様に凍結乾燥組成物７の再構成及び／又は希釈を行った。
【０２１７】
夫々実施例８、９、１０、１１及び１２に記載した方法に準拠する方法により以下の分析結果が得られた。なお、残留水分は凍結乾燥直後に測定し、ＮＴＵ、ｐＨ、肉眼では見えない粒子及びＣＡＦ−４２は凍結乾燥製剤の再構成直後に測定した。
残留水分（ＫＦ）：０．６％
ＮＴＵ：０．１
ｐＨ：５．６
＞１０μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり１４３個
＞２５μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり１２個
ＣＡＦ−４２は０．１５％であることが判明し、それ以外に≧０．１％の他の分解物は検出されなかった。
【０２１８】
（実施例１６）
カスポファンギンと付加的ｐＨ調整剤、即ち酢酸／水酸化ナトリウムを含有する組成物８の製造：
【０２１９】
【表１０】
2009544662.tif 000019
【０２２０】
バッチサイズを４０ｍｌとし、実施例１に従ってマンニトールとスクロースを溶解させることにより組成物８の液体製剤を製造した。次に、カスポファンギン塩基４２ｍｇ／ｍｌに対応するカスポファンギン二酢酸４６．６ｍｇ／ｍｌを加え、ｐＨ値を測定した処、５．６８であったので、水酸化ナトリウム／酢酸を加えてｐＨ７．０に調整した。水で容量を調整、即ち最終容量４０ｍｌとした後、ｐＨ６．８４が得られた。実施例１と同様に溶液を濾過し、バイアルに充填し、生成物を凍結乾燥した。実施例１と同様に凍結乾燥組成物８の再構成及び／又は希釈を行った。
【０２２１】
夫々実施例８、９、１０、１１及び１２に記載した方法に準拠する方法により以下の分析結果が得られた。なお、残留水分は凍結乾燥直後に測定し、ＮＴＵ、ｐＨ、肉眼では見えない粒子及びＣＡＦ−４２は凍結乾燥製剤の再構成直後に測定した。
残留水分（ＫＦ）：０．６７％
ＮＴＵ：０．２
ｐＨ：６．７
＞１０μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり３３８個
＞２５μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり１９個
ＣＡＦ−４２は０．２６％であることが判明し、それ以外に≧０．１％の他の分解物は検出されなかった。
【０２２２】
（実施例１７）
分取ＨＰＬＣによるジプロピオン酸カスポファンギンの製造
カスポファンギン二酢酸（３．５ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）に溶解させ、ＹＭＣ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＧｍｂＨから市販されているような逆相Ｃ−８カラムとＣ−８吸着剤を使用して分取ＨＰＬＣにより精製した。約０．２５％プロピオン酸（なお、％は重量百分率である）を添加した２２アセトニトリル／７８水（ｖ／ｖ）混合物を使用して生成物を溶出させた。高濃度画分をプールし、凍結乾燥し、非晶質白色固体としてカスポファンギンプロピオン酸付加物（３．７ｇ）を得た。
【０２２３】
凍結乾燥物（３．７ｇ）を２５℃のエタノール（３３．３ｍｌ）と水（３．７ｍｌ）に溶解させた。不溶分を濾別した。プロピオン酸（２２４μｌ）を濾液に加えた。次に酢酸エチル（４４．４ｍｌ）を３０分以内加え、結晶化が生じるまで混合物を２５℃で撹拌した後、更に約１時間撹拌した。更に酢酸エチル（２９．６ｍｌ）を４時間加え、結晶懸濁液を１時間エージングさせた。結晶質固体を濾別し、エタノール／水／酢酸エチル（１８ｍｌ／２．２ｍｌ／４０ｍｌ）混合物で洗浄した。湿潤ケーキを周囲温度で減圧乾燥し、結晶質ジプロピオン酸カスポファンギン２．５ｇを得た。
カスポファンギンアッセイ：８２．６％（ＨＰＬＣ，遊離塩基として計算）
含水率：５．５％（カールフィッシャー法による，クーロメーターオーブン／１１０℃）
プロピオン酸：１０．５％（ＨＰＬＣ）。
【０２２４】
得られた生成物のＸＲＰＤパターンを図５に示す。１Ｈ−ＮＭＲデータと１３Ｃ−ＮＭＲデータを表１０に示す。
【０２２５】
方法：
カスポファンギンアッセイ用ＨＰＬＣは以下の条件を適用することにより公知方法に従って実施した：カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ，Ｓ−３μｍ，１２ｎｍ，１５０×４．６ｍｍ，流速：１．６ｍｌ，カラム温度：２５℃，波長：２１０ｎｍ，
溶離液Ａ：４０ｍＭスルファミン酸
溶離液Ｂ．水／アセトニトリル／メタノール＝２５０／５５０／３０（ｗ／ｗ／ｗ）中４０ｍＭスルファミン酸
【０２２６】
【表１１】
2009544662.tif 000020
【０２２７】
プロピオン酸測定用ＨＰＬＣ：カラム：Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ  １８，５μｍ，１００Å（オングストローム単位），２５０×４．６ｍｍ，流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃，波長：２２０ｎｍ
溶離液Ａ：１０ｍＭスルファミン酸
溶離液Ｂ：アセトニトリル
【０２２８】
【表１２】
2009544662.tif 000021
【０２２９】
エタノール：２．４６％ガスクロマトグラフィー，カラムＤＢ−ＷＡＸ，３０ｍ×０，５３ｍｍ  ＩＤ，１．０μｍ層，流速：２．５ｍｌ  Ｈｅ／ｍｉｎ，検出器：ＦＩＤ  ２５０℃，インジェクター：２００℃，ヘッドスペースサンプラー。
【０２３０】
【表１３】
2009544662.tif 000022
【０２３１】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは以下の条件下で測定した：機器：Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ  Ｄ−８（ＡＸＳ−ＢＲＵＫＥＲ），θ−θ角度計，サンプルチェンジャー，ターゲット：銅，Ｋα１＋Ｋα２波長：０．１５４０６ｎｍ，平行ビーム光学系（受光側ソーラスリット：０．０７ｍｍ），エネルギー分散型計数器，標準サンプルホルダー。データ収集：４０ｋＶ，４０ｍＡ，連続スキャン２−４０°θ／２θ，ステップサイズ：０．０１，計数時間２秒；周囲条件（２０℃±５℃，及び湿度３０％−６０％）。
【０２３２】
（実施例１８）
カスポファンギン塩基を経由するジプロピオン酸カスポファンギンの製造
カスポファンギン二酢酸（５．０ｇ）を水（４００ｍｌ）に溶解させた。１Ｎ  ＮａＯＨをゆっくりと加えることにより溶液のｐＨ値を注意深く９．０に調整した。得られた懸濁液を３０分間撹拌した後、濾過した。フィルターケーキを十分に水洗した。プロピオン酸（６１６μｌ）を添加したエタノール（３６．０ｍｌ）に湿潤生成物を溶解させた。溶液を活性炭（０．５ｇ）で処理し、濾過した。酢酸エチル（６０ｍｌ）を３０分以内濾液に加えた後、シード添加し、１時間２５℃で撹拌した。更に酢酸エチル（４０ｍｌ）を４時間加え、結晶懸濁液を１時間エージングさせた。固形分を濾別し、周囲温度で減圧乾燥し、結晶質ジプロピオン酸カスポファンギン３．４ｇを得た。
【０２３３】
（実施例１９）
分取ＨＰＬＣによるジプロピオン酸カスポファンギンの製造
本明細書に援用する国際出願ＷＯ２００７／０５７１４１  Ａ１の実施例７及び実施例９に従い、本明細書に記載する式ＩＩＩａの化合物を製造した。式ＩＩＩａの化合物はＷＯ２００７／０５７１４１  Ａ１の式ＶＩａの化合物に対応する。式ＩＩＩａの化合物１ｇを２−プロパノール（２４ｍｌ）と水（４ｍｌ）の混合物に溶解させた。プロピオン酸（４．４ｍｌ）と２５％アンモニア水（２．２ｇ）を加え、ｐＨ値が約６．５の溶液を得た。５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（１００ｍｇ）の添加後、出発材料が０．５％未満になるまで混合物を大気圧で水素雰囲気下に３０℃で激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液に活性炭（１００ｍｇ）を加えて撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をメタノール（１２．５ｍｌ）と水（６２．５ｍｌ）に溶解させ、ＹＭＣ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＧｍｂＨから市販されているような逆相Ｃ−８カラムを使用して分取ＨＰＬＣにより精製した。約０．２５％プロピオン酸（なお、％は重量百分率である）を添加した２２アセトニトリル／７８水（ｖ／ｖ）混合物を使用して生成物を溶出させた。高濃度画分をプールし、凍結乾燥し、非晶質白色固体としてカスポファンギンプロピオン酸付加物（０．８ｇ）を得た。
【０２３４】
実施例１７に記載したように凍結乾燥物を結晶化させ、単離し、乾燥し、結晶質ジプロピオン酸カスポファンギン０．５５ｇを得た。
【０２３５】
（実施例２０）
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
【０２３６】
【表１４】
2009544662.tif 000023
【０２３７】
マンニトールとスクロースを水に溶解させて夫々の濃度が４０ｍｇ／ｍｌ及び６０ｍｇ／ｍｌの溶液とし、得られた混合物５ｍｌをガラスビーカーに加え、１５４．２ｍｇ／ｍｌプロピオン酸１２０μｌを加えてｐＨ３．２１とし、１Ｎ  ＮａＯＨ  １０μｌの添加によりｐＨを３．６４に調整することにより液体組成物を製造した。実施例１７に記載したように製造した結晶質ジプロピオン酸カスポファンギン（アッセイ７８．６％）５３３．３ｍｇを加え、塩基として計算したカスポファンギン４２ｍｇ／ｍｌに対応する終濃度とした。ジプロピオン酸カスポファンギンの溶解後、ｐＨ５．０８が得られ、１Ｎ  ＮａＯＨ  ６０μｌの添加により６．０に調整した。溶液を１０ｍｌ容量フラスコに移し、水を加えて最終容量１０ｍｌとし、容量フラスコの重量計量により測定した処、最終溶液は周囲温度で密度１．０２３９６ｇ／ｍｌであった。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ（商標）を使用してＩＳＯ  ＧｍｂＨ，Ｂａｄ  Ｋｏｎｉｇｓｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているような６Ｒガラスバイアルに溶液４７６μｌを移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はＣｈｒｉｓｔ  Ｅｐｓｉｌｏｎ  ２−６Ｄ（商標）フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用して実施した。要約すると、凍結乾燥は以下のように実施した。ガラスバイアルを６０分間５℃で保存した。温度を５０分以内に＋５℃から−４５℃まで下げた。温度を−４５℃に１５０分間維持し、０．０４ｍｂａｒの真空度で引くことにより一次乾燥を開始した。温度を５分間以内に−４０℃まで上げた。一次乾燥は温度−４０℃の温度と０．０４ｍｂａｒの真空度を９６０分間保持することにより実施した。二次乾燥では、真空度を０．０１１ｍｂａｒまで下げた。１Ｋ／ｍｉｎのランプ速度で温度を＋１５℃まで上げた。二次乾燥は＋１５℃にて真空度０．０１１ｍｂａｒで３時間以内実施した。
【０２３８】
各凍結乾燥バイアルの処方はカスポファンギン塩基２０ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン２２．７ｍｇ、マンニトール９．５ｍｇ、スクロース１４．３ｍｇ及びプロピオン酸０．８８ｍｇとした。超純水４．０ｍｌを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が５．０ｍｇ／ｍｌであり、高純度、即ち総不純物量が約１．３０％（下記のようにＨＰＬＣにより測定）である再構成溶液を得た。超純水とは超純水精製システム、例えばＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ａ１０とＵＶランプ及び限外濾過から得られる水である。超純水は注射用水ＵＳＰ及びＰｈ．Ｅｕｒ．と同等の性質をもつ。再構成溶液のｐＨは６．４であった。＞１０μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり３９０個；＞２５μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり１８個（肉眼では見えない粒子はＵＳＰ  ２９，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ：Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  ｔｅｓｔに従って測定し、バイアル３本を各々水４ｍｌで再構成し、得られた溶液をＦａｌｃｏｎ（商標）管に移し、粒状物を含まない水を加えて約３０ｍｌとした）。
【０２３９】
総不純物測定のためのＨＰＬＣ：
ＵＶ検出器を利用して逆相ＨＰＬＣによる（移動相Ａ：スルファミン酸０．６１ｇを水７６７．５ｇとアセトニトリル１８２．８ｇに溶解させた；移動相Ｂ：スルファミン酸０．１５ｇを水２５０ｇとアセトニトリル５８９．５ｇに溶解させた）；溶媒：スルファミン酸／水／アセトニトリル０．６１ｇ／９３０ｍｌ／７０ｍｌ；カラム，１５０×４．６ｍｍ  ＩＤ；固定相：Ｓｉｌｉｃａ  ＲＰ−１８、例えばＷａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡから市販されているようなＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８，３．５μｍ，１００Å（オングストローム単位）；勾配溶出；流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ；温度：２５℃；ＵＶ検出２１０ｎｍ。定量限界は＜０．１％と定義した。カスポファンギン参照溶液を使用して同類カスポファンギン物質に相当する試験溶液中の全ピークを評価した。
【０２４０】
（実施例２１）
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
【０２４１】
【表１５】
2009544662.tif 000024
【０２４２】
マンニトールとスクロースを水に溶解させて夫々の濃度が４０ｍｇ／ｍｌ及び６０ｍｇ／ｍｌの溶液とし、得られた混合物５ｍｌをガラスビーカーに加え、実施例１７に記載したように製造した結晶質ジプロピオン酸カスポファンギン（アッセイ７８．６％）５３３．３ｍｇを加え、塩基として計算したカスポファンギン４２ｍｇ／ｍｌに対応する終濃度とすることにより液体組成物を製造した。ジプロピオン酸カスポファンギンは約３分以内に溶解し、ｐＨ値６．９９が得られた。１．２５Ｎプロピオン酸溶液２５μｌの添加によりｐＨ値を６．０に調整した。得られた溶液に水を加えて最終容量１０ｍｌとした。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ（商標）を使用してＩＳＯ  ＧｍｂＨ，Ｂａｄ  Ｋｏｎｉｇｓｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているような１０Ｒガラスバイアルにこの溶液４７６μｌを移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はＣｈｒｉｓｔ  Ｅｐｓｉｌｏｎ  ２−６Ｄ（商標）フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用し、実施例２０に記載した手順を適用することにより実施した。各凍結乾燥バイアルの組成はカスポファンギン塩基２０ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン２２．７ｍｇと、マンニトール９．５ｍｇと、スクロース１４．３ｍｇと、プロピオン酸０．１１０２ｍｇであった。超純水４．０ｍｌを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が５．０ｍｇ／ｍｌであり、高純度、即ち総不純物量が約０．６５％（実施例２０に記載したようなＨＰＬＣ）である再構成溶液を得た。再構成溶液のｐＨは６．２であった。＞１０μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり２２６個；＞２５μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり５個（肉眼では見えない粒子は実施例２０に記載したように、ＵＳＰ  ２９，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ：Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  ｔｅｓｔに従う方法により測定した）。
【０２４３】
実施例１７に記載したように測定した凍結乾燥製剤のＸＲＰＤパターンを図６に示す。
【０２４４】
（実施例２２）
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
【０２４５】
【表１６】
2009544662.tif 000025
【０２４６】
マンニトールとスクロースを水に溶解させて夫々の濃度が４０ｍｇ／ｍｌ及び６０ｍｇ／ｍｌの溶液とし、得られた混合物５ｍｌをガラスビーカーに加え、実施例１７に記載したように製造した結晶質ジプロピオン酸カスポファンギン（アッセイ７８．６％）５３３．３ｍｇを加え、塩基として計算したカスポファンギン４２ｍｇ／ｍｌに対応する終濃度とすることにより液体組成物を製造した。ジプロピオン酸カスポファンギンは約３分以内に溶解し、ｐＨ値６．９９が得られた。得られた溶液に水を加えて最終容量１０ｍｌとした。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ（商標）を使用して１０Ｒガラスバイアルにこの溶液４７６μｌを移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はＣｈｒｉｓｔ  Ｅｐｓｉｌｏｎ  ２−６Ｄ（商標）フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用し、実施例２０に記載した手順を適用することにより実施した。各凍結乾燥バイアルの処方はカスポファンギン塩基２０ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン２２．７ｍｇ、マンニトール９．５ｍｇ及びスクロース１４．３ｍｇとした。超純水４．０ｍｌを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が５．０ｍｇ／ｍｌであり、高純度、即ち総不純物量が約０．９５％（実施例２０に記載したようなＨＰＬＣ）である再構成溶液を得た。再構成溶液のｐＨは６．３であった。＞１０μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり３１５個；＞２５μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり８個（肉眼では見えない粒子は実施例２０に記載したように、ＵＳＰ  ２９，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ：Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  ｔｅｓｔに従う方法により測定した）。
【０２４７】
（実施例２３）
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
実施例２０に記載したように調製し、水を加えて最終容量１０ｍｌとした溶液１．２５ｍｌをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ（商標）により１０Ｒガラスバイアルに移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はＣｈｒｉｓｔ  Ｅｐｓｉｌｏｎ  ２−６Ｄ（商標）フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用し、実施例２０に記載した手順を適用することにより実施した。処理時間は一次乾燥工程と二次乾燥工程の完了を確保するように調整し、即ち生成物温度が棚温度に達するまで処理工程を延長した。各凍結乾燥バイアルの処方はカスポファンギン塩基５２．５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン５９．６ｍｇ、マンニトール２５ｍｇ、スクロース３７．５ｍｇ及びプロピオン酸２．３１ｍｇとした。超純水１０．５ｍｌを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が５．０ｍｇ／ｍｌであり高純度、即ち総不純物量が約１．１％（実施例２０に記載したようなＨＰＬＣ）である再構成溶液を得た。再構成溶液のｐＨは６．４であった。＞１０μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり５１２個；＞２５μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり１６個（肉眼では見えない粒子は実施例２０に記載したように、ＵＳＰ  ２９，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ：Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  ｔｅｓｔに従う方法により測定し、バイアル３本を各々水１０．５ｍｌで再構成し、得られた溶液をＦａｌｃｏｎ（商標）管に移した）。
【０２４８】
（実施例２４）
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
実施例２０に記載したように調製し、水を加えて最終容量１０ｍｌとした溶液１．７５ｍｌをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ（商標）により１０Ｒガラスバイアルに移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はＣｈｒｉｓｔ  Ｅｐｓｉｌｏｎ  ２−６Ｄ（商標）フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用し、実施例２０に記載した手順を適用することにより実施した。処理時間は一次乾燥工程と二次乾燥工程の完了を確保するように調整し、即ち生成物温度が棚温度に達するまで処理工程を延長した。各凍結乾燥バイアルの処方はカスポファンギン塩基７３．５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン８３．５ｍｇ、マンニトール３５ｍｇ、スクロース５２．５ｍｇ及びプロピオン酸３．２４ｍｇとした。超純水１０．５ｍｌを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が７．０ｍｇ／ｍｌであり、高純度、即ち総不純物量が約１．０％（実施例２０に記載したようなＨＰＬＣ）である再構成溶液を得た。再構成溶液のｐＨは６．５であった。＞１０μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり４８５個；＞２５μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり１２個（肉眼では見えない粒子は実施例２０に記載したように、ＵＳＰ  ２９，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ：Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  ｔｅｓｔに従う方法により測定し、バイアル３本を各々水１０．５ｍｌで再構成し、得られた溶液をＦａｌｃｏｎ（商標）管に移した）。
【０２４９】
（実施例２５）
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
実施例２１に記載したように調製し、水を加えて最終容量１０ｍｌとした溶液１．２５ｍｌをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ（商標）により１０Ｒガラスバイアルに移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はＣｈｒｉｓｔ  Ｅｐｓｉｌｏｎ  ２−６Ｄ（商標）フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用し、実施例２０に記載した手順を適用することにより実施した。処理時間は一次乾燥工程と二次乾燥工程の完了を確保するように調整し、即ち生成物温度が棚温度に達するまで処理工程を延長した。各凍結乾燥バイアルの処方はカスポファンギン塩基５２．５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン５９．６ｍｇ、マンニトール２５ｍｇ、スクロース３７．５ｍｇ及びプロピオン酸０．２９ｍｇとした。超純水１０．５ｍｌを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が５．０ｍｇ／ｍｌであり、高純度、即ち総不純物量が約１．１％（実施例２０に記載したようなＨＰＬＣ）である再構成溶液を得た。再構成溶液のｐＨは６．４であった。＞１０μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり５１２個；＞２５μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり１６個（肉眼では見えない粒子は実施例２０に記載したように、ＵＳＰ  ２９，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ：Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  ｔｅｓｔに従う方法により測定し、バイアル３本を各々水１０．５ｍｌで再構成し、得られた溶液をＦａｌｃｏｎ（商標）管に移した）。
【０２５０】
（実施例２６）
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
実施例２１に記載したように調製し、水を加えて最終容量１０ｍｌとした溶液１．７５ｍｌをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ（商標）により１０Ｒガラスバイアルに移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はＣｈｒｉｓｔ  Ｅｐｓｉｌｏｎ  ２−６Ｄ（商標）フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用し、実施例２０に記載した手順を適用することにより実施した。処理時間は一次乾燥工程と二次乾燥工程の完了を確保するように調整し、即ち生成物温度が棚温度に達するまで処理工程を延長した。各凍結乾燥バイアルの処方はカスポファンギン塩基７３．５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン８３．５ｍｇ、マンニトール３５ｍｇ、スクロース５２．５ｍｇ及びプロピオン酸０．４０ｍｇとした。超純水１０．５ｍｌを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が７．０ｍｇ／ｍｌであり、高純度、即ち総不純物量が約１．２％（実施例２０に記載したようなＨＰＬＣ）である再構成溶液を得た。再構成溶液のｐＨは６．４であった。＞１０μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり６１５個；＞２５μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり２１個（肉眼では見えない粒子は実施例２０に記載したように、ＵＳＰ  ２９，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ：Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  ｔｅｓｔに従う方法により測定し、バイアル３本を各々水１０．５ｍｌで再構成し、得られた溶液をＦａｌｃｏｎ（商標）管に移した）。
【０２５１】
（実施例２７）
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
実施例２２に記載したように調製し、水を加えて最終容量１０ｍｌとした溶液１．２５ｍｌをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ（商標）により１０Ｒガラスバイアルに移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はＣｈｒｉｓｔ  Ｅｐｓｉｌｏｎ  ２−６Ｄ（商標）フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用し、実施例２０に記載した手順を適用することにより実施した。処理時間は一次乾燥工程と二次乾燥工程の完了を確保するように調整し、即ち生成物温度が棚温度に達するまで処理工程を延長した。各凍結乾燥バイアルの処方はカスポファンギン塩基５２．５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン５９．６ｍｇ、マンニトール２５ｍｇ及びスクロース３７．５ｍとした。超純水１０．５ｍｌを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が５．０ｍｇ／ｍｌであり、高純度、即ち総不純物量が約１．３％（実施例２０に記載したようなＨＰＬＣ）である再構成溶液を得た。再構成溶液のｐＨは６．５であった。＞１０μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり３９５個；＞２５μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり１３個（肉眼では見えない粒子は実施例２０に記載したように、ＵＳＰ  ２９，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ：Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  ｔｅｓｔに従う方法により測定し、バイアル３本を各々水１０．５ｍｌで再構成し、得られた溶液をＦａｌｃｏｎ（商標）管に移した）。
【０２５２】
（実施例２８）
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
実施例２２に記載したように調製し、水を加えて最終容量１０ｍｌとした溶液１．７５ｍｌをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ（商標）により１０Ｒガラスバイアルに移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はＣｈｒｉｓｔ  Ｅｐｓｉｌｏｎ  ２−６Ｄ（商標）フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用し、実施例２０に記載した手順を適用することにより実施した。処理時間は一次乾燥工程と二次乾燥工程の完了を確保するように調整し、即ち生成物温度が棚温度に達するまで処理工程を延長した。各凍結乾燥バイアルの処方はカスポファンギン塩基７３．５ｍｇに対応するジプロピオン酸カスポファンギン８３．５ｍｇ、マンニトール３５ｍｇ及びスクロース５２．５ｍｇとした。超純水１０．５ｍｌを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が７．０ｍｇ／ｍｌであり、高純度、即ち総不純物量が約０．９％（実施例２０に記載したようなＨＰＬＣ）である再構成溶液を得た。再構成溶液のｐＨは６．４であった。＞１０μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり５８７個；＞２５μｍの肉眼では見えない粒子：バイアル１本当たり２３個（肉眼では見えない粒子は実施例２０に記載したように、ＵＳＰ  ２９，＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ：Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  ｔｅｓｔに従う方法により測定し、バイアル３本を各々水１０．５ｍｌで再構成し、得られた溶液をＦａｌｃｏｎ（商標）管に移した）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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