(57)【要約】  本発明は、ＸがＣＯ−ヒドラジンとＮＲ1−シュウ酸又はエステル基の間の連結部である、一般一般式（Ｉ）の化合物、その使用及び合成方法を提供する。これらの化合物は、アミン基がシュウ酸基により酸性基に変化させられており、かつカルボン酸がヒドラジン基によりアミン官能基に変化させられているアミノ酸誘導体；ならびに該化合物を含むペプチド類似体及びそれらの合成方法を表わす。
2009528282.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（１）：
【化１】
2009528282.tif 000175
｛式中、Ｘは、ＣＯ−ヒドラジンとＮＲ1−シュウ酸、シュウ酸エステル又はシュウ酸アミド基の間の連結部であり、未置換の５〜１１員のヘテロアリールであるか、あるいはＣ3-20−シクロアルキル、好ましくは１，６−ナフチリジンを除いた３〜２０員のヘテロシクリル、及び線状、分岐、環状若しくは融合環状若しくは二環式若しくは融合二環式のＣ1-20アルキル、Ｃ2-20−アルケニル又はＣ2-20−アルキニル、好ましくはＣ2-10−アルキルから選択される場合により置換された基であるかのいずれかであり；
Ｒ5は、−ＮＲ10Ｒ11がアミノ酸ヒドラジドのアミド官能基でないことを条件として、−ＳＲ10、−ＯＲ10又は−ＮＲ10Ｒ11の中から選択され、あるいはＲ5は、Ｒ2又はＲ3と共働して１つの結合又は８〜１０員の複素環を形成でき；
Ｒ10及びＲ11は、場合により置換され、Ｈ、Ｃ3-14−シクロアルキル、Ｃ5-14−アリール、３〜１４員のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール、線状若しくは分岐Ｃ1-14−アルキル、Ｃ2-14−アルケニル、Ｃ2-14−アルキニルの中から独立して選択され；
Ｒ3及びＲ4は、共にＲ12基に対する２重結合を構成でき、ここでＲ12は場合により置換され、Ｃ3-14−シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル又はヘテロアリール、線状若しくは分岐Ｃ1-14−アルキル、Ｃ2-14−アルケニル、Ｃ2-14−アルキニルの中から選択され；
Ｒ2は場合により置換され、Ｈ、Ｃ3-14−シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル又はヘテロアリール、線状若しくは分岐Ｃ1-14アルキル、Ｃ2-14−アルケニル、Ｃ2-14−アルキニルの中から選択され、好ましくはＲ2はＨであり；
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、場合により置換され、Ｈ、Ｃ3-14−シクロアルキル、Ｃ5-14−アリール、３〜１４員のヘテロシクリル又はヘテロアリール、線状若しくは分岐Ｃ1-14−アルキル、Ｃ2-14−アルケニル、Ｃ2-14−アルキニルの中から独立して選択され；
場合により、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸのうちの少なくとも２つが共働して（好ましくは単環の）３〜１０員の環を形成することができ、好ましくは１、２、３又は４個の環がＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸにより形成され、さらに好ましくはＸ又は代替的にはＲ2がＲ3又はＲ4のうちの１つと共働して環を形成する；ただし、
ＸがＣＨ2である場合、Ｒ3及びＲ4が単結合により結合され、Ｒ2が、以下の：
Ｈ；
Ｃ3-20−シクロアルキル；
Ｃ5-20−アリール；
３〜２０員のヘテロシクリル又はヘテロアリール；
線状若しくは分岐Ｃ2-20−アルケニル、Ｃ2-20−アルキニル又は未置換Ｃ1-4−アルキル、
から選択され、かつ
Ｘがヘテロアリールである場合、好ましくはＸがＲ3、Ｒ4又はＲ5と共働して１つの環、特にヘテロシクロアルキル環を形成することはない｝
の化合物、あるいはそのエステル、アミド、塩、立体異性体又はラセミ化合物。
【請求項２】
Ｘが、以下の式（２）〜（６）：
【化２】
2009528282.tif 000176
｛式中、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、場合により置換され、Ｈ、Ｃ3-14−シクロアルキル、Ｃ5-12アリール、３〜１２員のヘテロシクリル又はヘテロアリール、及び線状若しくは分岐Ｃ1-14−アルキル、Ｃ2-14−アルケニル又はＣ2-14−アルキニルの中から独立して選択され；
場合により、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9のうちの少なくとも２つは、共働して、３〜２２員であって、場合により置換若しくは融合されたシクロアルキル又は複素環、あるいはその２環を形成することができ；
ｎ及びｍは、０〜５の独立した整数、好ましくは１、２、３又は４である｝
のうちの１つの化学基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｃ1-2−アルキル、グアニジニルブチル、２−メチル−ブチル、フェニルエチル、Ｐ−ヒドロキシフェニルエチル、インドール−３−イルエチル、ヒドロキシエチル、メチルチオプロピル、チオエチル、Ｃ2-3−アルキル酸、Ｃ2-3−アルキルアシドアミド、アミノペンチル、４−イミダゾリルエチルの中から選択された、好ましくはアルファ、ベータ又はガンマのＮＲ1−シュウ酸又はエステル結合基であるか、又は
Ｘ及びＲ1が、共働してブチル基を形成し、ＮＲ1−シュウ酸又はエステル基の窒素と共にピロリジン環を形成し、ここで、
前記アルファは、一般式（１）のＣＯ−ヒドラジン、及びＮＲ1−シュウ酸、シュウ酸エステル又はシュウ酸アミド基がＸ基の同じ原子、好ましくは炭素（「Ｃ−アルファ」）に結合されていることを意味し；
前記ベータは、一般式（１）のＣＯ−ヒドラジン、及びＮＲ1−シュウ酸、シュウ酸エステル又はシュウ酸アミド基が前記Ｘ基の隣接する原子（好ましくはそれぞれＣ原子「Ｃ−アルファ」及び「Ｃ−ベータ」）に結合されていることを意味し；
前記ガンマは、一般式（１）のＣＯ−ヒドラジン、及びＮＲ1−シュウ酸、シュウ酸エステル又はシュウ酸アミド基が、１つの原子（好ましくはＣ原子「Ｃ−ベータ」）により分離されたＸ基の原子（好ましくはＣ原子「Ｃ−アルファ」及び「Ｃ−ガンマ」）に結合されていることを意味する、
を特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨＲ13−であり、ここで、Ｒ13がＨ又はＤ又は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリン、４−ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンから選択されたアミノ酸の側鎖のいずれか、好ましくはそれに由来するＬ−鏡像異性体であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ10及びＲ11が、Ｈ、未置換Ｃ1-5−アルキル、Ｃ2-10−アルケニル、Ｃ2-10−アルキニル、Ｃ3-14−シクロアルキル、Ｃ5-14−アリール、３〜１４員のヘテロシクリル又は３〜１４員のヘテロアリールの中から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の表：
【表１】
2009528282.tif 000177
【表２】
2009528282.tif 000178
【表３】
2009528282.tif 000179
【表４】
2009528282.tif 000180
に記載される化合物から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、１，６−ナフチリジンを除く、Ｏ−、Ｓ−、Ｎ−又はＰ−ヘテロ置換３〜２０員の複素環の中から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3及びＲ5が、以下の一般式（１０）：
【化３】
2009528282.tif 000181
｛式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、請求項１と同様に定義づけされる｝
の複素環化合物を結果としてもたらす１つの結合を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3又はＲ4が、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリールスルホニル、２−トリメチルシリル）エチルスルホニル、トリチルの中から選択されたＮ保護基であり、かつ／又は、
Ｒ5が、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｔ−Ｂｕ、ＯＢｎ、ＯＣＨＰｈ2、フェナシルエステル、アルコキシアルキルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル、２−（トリメチルシリル）エチルエステル、２−トシルエチルエステル、シリルエステル又は活性化基、好ましくはＮ−ヒドロキシスクシニミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、４−ニトロフェニルエステル又は、好ましくは試薬ＨＮＴＵ（＝２−（エンド−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＣｔ（＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート、ＨＯＮＢ（＝Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシルを用いてインサイチュで調製されるエステルの中から選択されたカルボン酸保護基又は活性化基であり、ここで保護基と活性化基の両方共を、その重合体又は樹脂結合形態で代替的に使用することができる、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の：
【表５】
2009528282.tif 000182
に記載の化合物から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式（７）：
【化４】
2009528282.tif 000183
に記載の化合物が、以下の式（８）：
【化５】
2009528282.tif 000184
に記載のヒドラジン又はヒドラジン誘導体、及び以下の式（９）：
【化６】
2009528282.tif 000185
に記載のシュウ酸、エステル又は誘導体と任意の順序で接触させられ、ここでＸ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が請求項１〜１０のいずれか１項と同様に定義づけられ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は独立して任意の離脱基又は水素であり、好ましくはＬ４はＣｌ又はＯＨ、活性化されたエステル又は無水物であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ3又はＲ4の１つが保護基、好ましくはＦｍｏｃであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記一般式（１）：
【化７】
2009528282.tif 000186
｛式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、分子部分として請求項１〜１０のいずれか１項の場合と同様に定義づけされる｝
に記載の化合物、及び好ましくはアミノ結合により結合されている天然又は非天然のアミノ酸又は付加的なアミノ酸類似体を少なくとも含む、ペプチド又はタンパク質類似体。
【請求項１４】
一般式（１）の化合物に加えて、少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個、さらに好ましくは少なくとも５個、特に好ましくは少なくとも１０個、又は最も好ましくは少なくとも２０個の天然又は非天然アミノ酸又は付加的なアミノ酸類似体を含む、請求項１３に記載の類似体。
【請求項１５】
アルファへリックス、ベータシート又はターンモチーフの３次元構造を模倣する、請求項１３又は１４に記載の類似体。
【請求項１６】
アミンを含む反応標的が一般式（１）に記載の化合物と接触させられ、Ｒ3又はＲ4が保護基、好ましくはＦｍｏｃを伴うアミドを構成する、請求項１３又は１４に記載の一般式（１）の化合物を用いた請求項１３〜１５に記載のペプチド類似体の合成方法。
【請求項１７】
Ｒ3又はＲ4保護基を除去する段階をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
好ましくは保護されたアミノ基を伴うアミノ酸又はアミノ酸類似体が、好ましくはＲ3又はＲ4保護基を除去する段階の後に、一般式（１）に記載の化合物と接触させられる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
反応標的が固体、好ましくは固体樹脂であることを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
タンパク質アミノ酸配列の任意の位置において共有結合されたインサート又は置換物として、請求項１３〜１５に定義づけされている一般式（１）の化合物を含むペプチド、タンパク質又はタンパク質フラグメント。
【請求項２１】
請求項１３〜１５に定義づけされている一般式（１）の化合物を、ペプチド、タンパク質又はタンパク質フラグメントにライゲートする段階を含む、請求項２０に記載のペプチド、タンパク質又はタンパク質フラグメントの製造方法。
【請求項２２】
請求項１３〜１５に記載の一般式１の化合物に、さらなるアミノ酸、ペプチド、タンパク質又はタンパク質フラグメントをライゲートする段階をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
スペーサー部分としての請求項１〜１０のいずれか１項に記載化合物の使用。
【請求項２４】
動的コンビナトリアルライブラリ内の構成要素としての請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、修飾アミノ酸及びペプチド及びアミノ酸類似体又は類似体のためのビルディングブロックとしてのそれらの利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノ酸誘導体は、修飾された安定性、分解又は反応度特性をもつアミノ酸の生物学的機能を模倣する化学的部分として、特にかかる修飾アミノ酸又はアミノ酸類似体が使用されるペプチド類似体の中で使用されているか又はこれまで使用されてきた。例えば、アミノ酸誘導体は、人間又は動物の疾病の治療又は除草剤、殺虫剤又は防カビ剤といったような作物保護剤のために使用される広範囲の薬学製品及び治療薬の合成及び製造において応用される。
【０００３】
修飾ペプチドの設計における１つの特殊な局面は、レセプタ、酵素、タンパク質及びその他の高分子又は小分子のようなその生物学的標的との相互作用及び／又はそれに対する結合のためにその天然又は非天然アミノ酸残基の三次元配置を提供することにより、代謝的に安定でかつなおもその所望の特性を発揮する製品を得るという最終目的にある。一例として、二次構造ペプチド類似体アプローチは、生物学的に有意なタンパク性リード（lead）に基づいて新規の非ペプチド薬学作用物質を開発するための合理的な方法である［エグチら、医薬品化学におけるミニ総説（２００２年）、２（５）；４４７〜４６２頁］。アミノ酸誘導体にはケトン、アルデヒド、アセタール、エステル、エーテルなどが含まれ、これらは、例えばペプチド調合薬の生物学的利用能を延長するか又は標的阻害のための特異的標的とのその反応度を増大させるために安定性を増大させるように設計されている。
【０００４】
一部の分野では、リード化合物は、天然又は非天然ペプチドのライブラリをテストすることによって誘導される。標準的にはこのようなリードは、代謝的に不安定であるか又はその他の不利な物理化学的特性を発揮するかのいずれかであるため薬物又はその他の生物活性物質として使用することができないことから、かかるリードは、このとき、例えば原ペプチドモチーフの付加的な立体配座固定、挿入又は欠失を導入することによりレトロ、インベルソ及びレトロ−インベルソ類似体を調製することによって、さまざまな形で改変させられ；本発明の化合物は、生物学的に活性な部分に到達するためのビルディングブロック及び部分構造として使用され得るか又は、それ自体生物学的に活性である（国際公開第９４／０５３１１Ａ１号）。例えばRanganathanら（J. Chem. Soc. （１）（１９９３年）；９２〜４頁）は、レトロペプチドミメティカとしてのオキサルアミドについて記述している。
【０００５】
米国特許第５，６１８，９１４Ｂ号に従うと、ベータターンモチーフを形成するペプチド類似体が開示されている。その中では、多様な３次元拘束されたベータターンモチーフへと組立てることのできる類似体の合成用のモジュラー構成要素つまりビルディングブロックが提供されている。これらのビルディングブロックは、アミノ酸誘導体であり、ここではリンカー基が鋳型アミノ酸のアミノ基に連結されている。
【０００６】
ペプチド類似体は、天然及び非天然の両方のアミノ酸を含む小型タンパク質様分子鎖、環又は環／分子鎖組合せである。それは、さまざまな生物学的効果を誘発して細胞内の重要な相互作用を模倣するべく、標的タンパク質に結合することを目的として設計され合成される。
【０００７】
かかる効果の１例は、アポトーシスと呼ばれるプログラミングされた細胞死の形に癌細胞を誘導することにある。他細胞生体内の全ての健康な細胞は、もはや不要となった時点でプログラミングされた細胞死に付される。しかし、癌細胞はアポトーシスを逃れる能力を有し、体はそれらを排除しようと試みる。従って、ペプチド類似体は、特定の細胞内でアポトーシス経路を回復又は活性化させることによって癌の治療法を作り出すことを目的とした研究者、研究所及び研究機関による広範な研究努力の一部を成すものである。
【０００８】
国際公開第２００５／１０３０１２Ａ号においては、他の数多くの物質の中でも、システインプロテアーゼ阻害物質として機能するヒドラジノ置換複素環ニトリルアミノ酸誘導体が開示されている。
【０００９】
芳香族ヒドラジンの合成のための方法が、独国特許第１１５０３９１号の中で開示されている。これらの化合物は、染料中でＵＶ吸収剤として使用されている。
【００１０】
タンパク質β−シートの構造及び水素結合パターンを模倣するものの結合タンパク質に向けて特定的にターゲティングされていなかった化合物が報告されてきた。Kemp及びその共同研究者らは、ペプチドβ−ストランドの１縁部の水素結合機能性を模倣する２．８−ジアミノエピントリジオン分子鋳型について記述し、このβ−ストランド類似体をペプチドにカップリングさせて、分子内水素結合されたβ−シート様の構造を生成した（Kemp ら、J. Org. Chem.（１９９０年）５５；４６５０〜４６５７頁）。
【００１１】
ベータシート類似体は、国際公開第０１／１４４１２号中、及びNowickらの論文（J. Am.Chem. Sec（２０００年）１２２；７６５４〜７６６１頁）の中で開示されている。この中では、Ｃ−アルファ原子は５−アミノ−２−メトキシ安息香酸により置き換えられており、ここでメトキシ基は、アミド基と水素結合を形成して剛性構造を形成し、この剛性構造はペプチドに対し平坦なベータシートモチーフの３次元構造を課す。このアミノ酸類似体は、２量体化及びベータシート折畳み機序を研究するために分子力学シミュレーションにおいて調査されてきた（Yuら、タンパク質；その構造、機能及びバイオインフオマティクス（２００４年）５４；１１６〜１２７頁）。
【発明の開示】
【００１２】
本発明の目的は、所望の特性をもつ分子を調製するべく特に修飾ペプチドの合成におけるビルディングブロック及び部分構造としての広範囲の利用分野をもつ新しいアミノ酸類似体を提供することにある。
【００１３】
従って本発明は、以下の一般式（１）：
【化１】
2009528282.tif 000003
｛式中、Ｘは、ＣＯ−ヒドラジンとＮＲ1−シュウ酸、シュウ酸エステル又はシュウ酸アミド基の間の連結部であり、未置換の５〜１１員のヘテロアリールであるか、あるいはＣ3-20−シクロアルキル、好ましくは１，６−ナフチリジンを除いた３〜２０員のヘテロシクリル、及び線状、分岐、環状若しくは融合環状若しくは二環式若しくは融合二環式のＣ1-20アルキル、Ｃ2-20−アルケニル又はＣ2-20−アルキニル、好ましくはＣ2-10−アルキルから選択された場合により置換されている基であるかのいずれかであり；
Ｒ5は、−ＮＲ10Ｒ11がアミノ酸ヒドラジドのアミド官能基でないことを条件として−ＳＲ10、−ＯＲ10又は−ＮＲ10Ｒ11の中から選択され、あるいはＲ5は、Ｒ2又はＲ3と共働して１つの結合又は８〜１０員の複素環を形成でき；
Ｒ10及びＲ11は、場合により置換され、Ｈ、Ｃ3-14−シクロアルキル、Ｃ5-14−アリール、３〜１４員のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール、線状若しくは分岐Ｃ1-14−アルキル、Ｃ2-14−アルケニル、Ｃ2-14−アルキニルの中から独立して選択され；
Ｒ3及びＲ4は、共にＲ12基に対する２重結合を構成でき、ここでＲ12は場合により置換され、Ｃ3-14−シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル又はヘテロアリール、線状若しくは分岐Ｃ1-14−アルキル、Ｃ2-14−アルケニル、Ｃ2-14−アルキニルの中から選択され；
Ｒ2は場合により置換され、Ｈ、Ｃ3-14−シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル又はヘテロアリール、線状若しくは分岐Ｃ1-14アルキル、Ｃ2-14−アルケニル、Ｃ2-14−アルキニルの中から選択され、好ましくはＲ2はＨであり；
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、場合により置換され、Ｈ、Ｃ3-14−シクロアルキル、Ｃ5-14−アリール、３〜１４員のヘテロシクリル又はヘテロアリール、線状若しくは分岐Ｃ1-14−アルキル、Ｃ2-14−アルケニル、Ｃ2-14−アルキニルの中から独立して選択され；
場合により、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸのうちの少なくとも２つが共働して（好ましくは単環の）３〜１０員の環を形成することができ、好ましくは１、２、３又は４個の環がＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸにより形成され、さらに一層好ましくはＸ、又は代替的にはＲ2がＲ3又はＲ4のうちの１つと共働して環を形成する、ただし、
ＸがＣＨ2である場合、Ｒ3及びＲ4が単結合により結合され、Ｒ2は、以下の：
Ｈ；
Ｃ3-20−シクロアルキル；
Ｃ5-20−アリール；
３〜２０員のヘテロシクリル又はヘテロアリール；
線状若しくは分岐Ｃ2-20−アルケニル、Ｃ2-20−アルキニル又は未置換Ｃ1-4−アルキル、の中から選択され、
Ｘがヘテロアリールである場合、好ましくはＸがＲ3、Ｒ4又はＲ5と共働して１つの環、特にヘテロシクロアルキル環を形成することはない｝
の化合物、あるいはそのエステル、アミド、塩、立体異性体又はラセミ化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の化合物は、天然又は非天然アミノ酸との反応パートナーとして又はタンパク質中のアミノ酸置換体として、ペプチド類似体合成用ビルディングブロックとして使用可能である。ヒドラジン及びシュウ酸、エステル、アミドの特性は、その天然アミノ酸アミン結合模倣能力にある。
【００１５】
ヒドラジン及びシュウ酸基を伴う化合物については、例えば国際公開第９７／２２６１９Ａ２号、Borlooら（L. Pep. Science ２（３／４）（１９９５年）；１９８〜２０２頁）、米国特許第４８６３９４７Ａ号、Caveら（Europ. J. Med. Chem. ２５（１）（１９９０年）；７５〜９頁）、国際公開第２００５／０７５４７５号、日本特許第２０００１４１８９３号及び国際公開第２００５／１０３０１２号の中で、多少の差こそあれ不活性な薬学作用物質又は農薬として記述れているが、ペプチド類似体合成のためのアミノ酸類似体としては記述されていない。本発明の化合物は、特にそれらの好ましい実施形態においては、例えば保護基の使用などの標準的なペプチド合成の必要条件を考慮に入れて、その他のアミノ酸とのその反応性のために設計されている。
【００１６】
特定の実施形態においては、シクロアルキル環を形成するようにＸ及びＲ1が共働する場合、Ｒ5はさらなるヒドラジン基を含まず、Ｒ2はＲ3ともＲ4とも芳香族環を形成せず、Ｒ3もＲ4も硫黄を含まない。好ましくは、Ｘは、Ｘ及びＲ1がシクロアルキル環を形成する場合、３、４、５又は６員の環の一部を成す。特に好ましい１，６−ナフチリジン又はナフチリジンはＸ基から除外される。これらの条件は、その他の実施形態における一般式（１）のその他の化合物についても一般化することができる。好ましくは、ＮＲ10Ｒ11において、Ｒ10及びＲ11基は一般式（１）のＮＲ3Ｒ4ＮＲ2のヒドラジン基以外のもう１つのヒドラジン基に対し共有結合により連結されておらず、又、このもう１つのヒドラジン基を含んでいない。好ましくは、Ｘは３、４、５、６、７、８、９、１０又は１０〜１５員である。Ｒ3又はＲ4のうちの少なくとも１つがアミドを形成することを条件として、該アミドは好ましくは、酸性基、好ましくは保護基に対するものである。１又は複数のアミノ酸の代わりとなるこれらのビルディングブロックを、さまざまなペプチド及びタンパク質を修飾するべく、ペプチド類似体のために使用することができる。さらに含まれるのは、化合物の薬学的塩である。薬学的塩の概論は、「薬学的塩便覧：その特性、選択及び使用」、P. H. Stahl及びG. Wermuth（編）、Helvetica Chimica Acta刊行、チューリッヒ、２００２年の中に記されている。
【００１７】
アリール又はヘテロアリール基はいずれも、好ましくは５〜２０員、より好ましくは５〜１５員又は６〜１０員、特に６員であり、シクロアルキル又はヘテロシクリルはいずれも、３〜２０員、より好ましくは５〜１５員又は５〜１０員、特に６〜８員であり、アルキル、アルケニル又はアルキニル基、場合によりヘテロ置換された主鎖はいずれも、好ましくは２〜２０員より好ましくは３〜１５員又は４〜１０員、特に５〜８員である。
【００１８】
本発明は、一般式（１）の化合物中で示されている通り、新規のアミノ酸誘導体を提供しており、ここで、原鋳型アミノ酸（天然又は非天然の場合により置換されたアルファ、ベータ、ガンマなどからオメガに至るアミノ酸により例証されるが、これらに制限されるわけではない）は、カルボン酸によって置換されている炭素環式芳香族又は複素環化合物内にあり、置換基としてか又は環の一部分としてアミノ酸基を担持し、アミノ及びカルボン酸官能基は、原アミノ基がシュウ酸官能基により置換され、かくして分子のこの末端を酸性にし、もともと酸性の末端がヒドラジドへと転換され、かくして分子のこの末端を塩基性にするような形で、形の上で逆転されている。
【００１９】
好ましくは、一般式（１）に記載の化合物の中では、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル又は３−メチルペンチルである。さらに、アルケニル基は、好ましくはエテニル、プロペニル、１−ブト−エニル、１−ペント−３−エニル又は１−ヘキシ−５−エニルである。アルキニル基は、好ましくはエチニル、プロピニル、ブチニル又はペンチン−２−イルである。同様に好ましくは、アルコキシ基（又は−Ｏ−アルキル基）はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオぺントキシ、ヘキソキシ又は３−メチルペントキシである。シクロアルキル基は、好ましくは置換又は未置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００２０】
アリール基は、好ましくは、置換又は未置換のフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロへプテニルである。
【００２１】
ヘテロアリール基は、好ましくは、置換又は未置換のピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド又はベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドである。
【００２２】
他の実施形態においては、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル基は好ましくは、窒素、酸素又は硫黄の中から選択された１個以上４個以下のヘテロ原子を含有する８〜１８個の原子の融合環系を内含する４、５、６又は７員の環の炭素環系である。
【００２３】
より好ましくは、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリル基は、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド及びホモチオ−モルホリニルＳ−オキシドである。
【００２４】
ハロゲンは、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【００２５】
一般式（１）の化合物中の化学基は好ましくは、１、２、３、４、５又は６個の置換基により置換されている。「場合により置換されている」という用語は、置換基が−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2、−ＳＯ3、−ＰＯ4、−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−Ｓ−Ｃ1-8−アルキル、−ＮＨ−Ｃ1-8−アルキル、−Ｃ1-8−アルキル、−Ｏ−Ｃ2-8−アルケニル、−Ｓ−Ｃ2-8−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ2-8−アルケニル、−Ｃ2-8−アルケニル、−Ｏ−Ｃ2-8−アルキニル、−Ｓ−Ｃ2-8−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ2-8−アルキニル、−Ｃ2-8−アルキニル、−Ｃ5-10−アリール又はアリールオキシ、−Ｃ5-10−ヒドロキシアリール、又は５〜１０員のヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ、−Ｃ5-10−シクロアルキル又は−シクロアルケニル、５〜１０員のヘテロシクロアルキル、グアニジニル、ハロゲン原子、Ｃ2-16−アシル、−アシルアミノ又は−アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-8−アルキル、Ｃ5-10−アリールチオ、５〜１０員のヘテロアリールチオ、５〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオ又はヘテロシクロオキシ、チオール、Ｃ1-8−アルキルチオ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−Ｃ1-8−アルキル、−ＳＯ−Ｃ5-10−アリール、−ＳＯ−Ｃ5-10−ヘテロアリール、−ＳＯ2−Ｃ1-8−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ5-10−アリール及び−ＳＯ2−Ｃ5-10−ヘテロアリール、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-8−アルキル、ＣＦ3、置換アミノから成る群の中から選択されている、それぞれの化学基の少なくとも１つの水素原子の置換を意味している。置換基は場合によりさらに置換される。
【００２６】
好ましくはＲ1又はＲ2は、水素又はメチルである。
【００２７】
ヘテロ置換は、好ましくはＯ、Ｓ、Ｎ又はＰから選択されたヘテロ原子による主分子鎖炭素原子の置換を提供する。かかるヘテロ置換が「場合により置換された」という用語に内含されている。これらのヘテロ原子は同様に、基のサイズについても計数される。水素は計数されない。
【００２８】
Ｘがアリール又はヘテロアリール基である場合、Ｘは好ましくはさらに置換されない。剛性芳香族基の場合には、Ｘ基の柔軟性は、側鎖置換基を通してのさらなる収縮を防止することにより維持することができ、かくして、一般式（１）の化合物は、万能アミノ酸誘導体としての必要な機能をなおも取込むことができる。Ｘが置換アリール又はヘテロアリールである場合には、置換基は好ましくはＯＨ、Ｏ−、ＮＨ−又はＳ−Ｃ2-10−アルキル、Ｃ0-10−アルキル−５〜１４員（ヘテロ）アリール又は（ヘテロ）シクロアルキル、ＳＨ、ＮＨ2から選択される。
【００２９】
一般式（１）のＸ基は、ＣＯ−ヒドラジンとＮＲ1−シュウ酸又はエステル基の間の連結基を形成する。Ｘ基のための原子付番は、ギリシャ文字を用いてアミノ酸のための標準的ロカント命名法を用いて実施される。すなわち、アルファ位は、（アミノ酸の中で、ＣＯ−ヒドラジン基を誘導できるカルボン酸基の隣りの原子と同様に）Ｘ内部のＣＯ−ヒドラジン基の隣りの原子の位置である。ベータ基は、アルファ原子の後の次の主分子鎖原子であり、以下同様となる。ＮＲ1−シュウ酸又はエステル基は、アルファ、ベータ、ガンマなどのアミノ酸の場合と同様に、アルファ又はベータ、ガンマなどのいずれかの位置でＸに結合し得る。
【００３０】
化合物は、Ｃ−アルファ位における好ましいＬ−又はＤ−立体異性体である。
【００３１】
特定の実施形態において、一般式（１）中のＸは、以下の化学基：
【化２】
2009528282.tif 000004
｛式中、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、場合により置換され、Ｈ、Ｃ3-14−シクロアルキル、Ｃ5-12アリール、３〜１２員のヘテロシクリル又はヘテロアリール、及び線状若しくは分岐Ｃ1-14−アルキル、Ｃ2-14−アルケニル又はＣ2-14−アルキニルの中から独立して選択され；
場合により、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9のうちの少なくとも２つは、共働して、３〜２２員（好ましくは、３〜１２員）であって、場合により置換若しくは融合されたシクロアルキル又は複素環、あるいはその２環を形成することができ；
ｎ及びｍは、０〜５の独立した整数、好ましくは１、２、３又は４である｝
のうちの１つをもつ化学基である。
【００３２】
好ましくは、Ｘは、天然又は非天然アミノ酸官能基に対する置換基である。従って、これらのアミノ酸の側鎖はＸで表現される。特定の実施形態においては、Ｘは、Ｃ1-2−アルキル、グアニジニルブチル、２−メチル−ブチル、フェニルエチル、Ｐ−ヒドロキシフェニルエチル、インドール−３−イルエチル、ヒドロキシエチル、メチルチオプロピル、チオエチル、Ｃ2-3−アルキル酸、Ｃ2-3−アルキルアシドアミド、アミノペンチル、４−イミダゾリルエチルの中から選択された、好ましくはアルファ、ベータ又はガンマのＮＲ1−シュウ酸又はエステル結合基であるか、又はＸ及びＲ1が共働してブチル基を形成し、ＮＲ1−シュウ酸又はエステル基の窒素と共にピロリジン環を形成し、ここでアルファは一般式（１）のＣＯ−ヒドラジン、及びＮＲ1−シュウ酸、シュウ酸エステル又はシュウ酸アミド基がＸ基の同じ原子、好ましくは炭素（「Ｃ−アルファ」）に結合されていることを意味し；前記ベータは、一般式（１）のＣＯ−ヒドラジン、及びＮＲ1−シュウ酸、シュウ酸エステル又はシュウ酸アミド基がＸ基の隣接する原子（好ましくはそれぞれＣ原子「Ｃ−アルファ」及び「Ｃ−ベータ」）に結合されていることを意味し；前記ガンマは、一般式（１）のＣＯ−ヒドラジン、及びＮＲ1−シュウ酸、シュウ酸エステル又はシュウ酸アミド基が、１つの原子（好ましくはＣ原子「Ｃ−ベータ」）により分離されたＸ基の原子（好ましくはＣ原子「Ｃ−アルファ」及び「Ｃ−ガンマ」）に結合されていることを意味している。
【００３３】
特に好ましい実施形態においては、Ｘは、−ＣＨＲ13−であり、ここでＲ13はＨ又はＤ又は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリン、４−ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリン、好ましくはそれに由来するＬ−鏡像異性体の中から選択されたアミノ酸の側鎖のいずれかである。
【００３４】
「水素」又は「Ｈ」という用語は、例えば、Ｈ、Ｄ（すなわち2Ｈ）又はＴ（すなわち3Ｈ）の如き水素の異なる同位体をも内含している。Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰの如きその他の元素は、これらの元素の全ての既知の安定した又は不安定な同位体をも内含する。
【００３５】
好ましくは、Ｒ10及びＲ11は、Ｈ、未置換Ｃ1-5−アルキル、Ｃ2-10−アルケニル、Ｃ2-10−アルキニル、Ｃ3-14−シクロアルキル、Ｃ5-14−アリール、３〜１４員ヘテロシクリル又は３〜１４員ヘテロアリールの中から選択される。
【００３６】
もう１つの実施形態においては、Ｘは、Ｏ−、Ｓ−、Ｎ−、又はＰ−ヘテロ置換３〜２０員Ｏ−、Ｓ−、Ｎ−又はＰ−ヘテロ置換ヘテロアリールの中から、又は場合により置換されたヘテロシクロアルキル、及び線状若しくは分岐の１〜２０員のヘテロアルキル、２〜２０員のヘテロアルケニル又はヘテロアルキニル、特に１，６−ナフチリジンを除くＯ−、Ｓ−、Ｎ−又はＰ−ヘテロ置換３〜２０員複素環の中から選択される。
【００３７】
いずれにせよ、好ましくは、Ｒ3又はＲ4のうちの１つは保護基、好ましくはＦｍｏｃである。
【００３８】
特に好ましいのは、以下の表１の化合物から選択された、上記一般式（１）に記載の化合物である。これらの化合物は表１の異なる化合物を１個、少なくとも２個、少なくとも３個又は少なくとも４個伴うキットの形をとり得る。該化合物は、表１に描かれているそのヒドラジン又はシュウ酸官能基に、その他の保護基を伴って、同じく本発明に含まれるＦｍｏｃ保護基を伴い描写されている通りのものである。しかしながら、Ｆｍｏｃは、好ましい態様において保護基である。
【００３９】
表１：化合物
【表１】
2009528282.tif 000005
【表２】
2009528282.tif 000006
【表３】
2009528282.tif 000007
【表４】
2009528282.tif 000008
【００４０】
もう１つの好ましい実施形態においては、Ｒ3及びＲ5は、以下の一般式（１０）：
【化３】
2009528282.tif 000009
｛式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、上記の通りに定義づけされる｝
の複素環化合物を結果としてもたらす１つの結合を形成する。
【００４１】
前記一般式（１０）の化合物は、例えばZaleskaら（Pol. Synthesis １６（２００３年）；２５５９〜２５６３頁）及びLenmanら（J. Chem. Soc. Perkin Trans. １（１９９７年）；２２９７〜２３１１頁）から知られている（特にＸがＣ1−アルキルである場合の）１，２，５−トリアゼピン構造に似ている。しかしながら、本発明において、全ての環結合は単結合であり、環はアミド基とシュウ酸基を有する。１，２，５−トリアゼピンタイプの比較的わずかな物質しか知られていないことから、この方法は、この環系に対する新たなアクセスを提供する。さらなる実施形態においては、Ｒ2及びＲ5は、もう１つの複素環化合物を結果としてもたらす１つの結合を形成する。
【００４２】
さらなる好ましい実施形態においては、化合物は、以下の表２から選択される。これらの化合物は同様に、上記表１の化合物と共にキットの中に含まれ得る。
【００４３】
表２：非アルファ化合物
【表５】
2009528282.tif 000010
【００４４】
好ましい実施形態においては、Ｒ3又はＲ4は、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリールスルホニル、２−トリメチルシリル）エチルスルホニル、トリチルの中から選択されたＮ保護基であり、かつ／又は、Ｒ5はＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｔ−Ｂｕ、ＯＢｎ、ＯＣＨＰｈ2、フエナシルエステル、アルコキシアルキルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル、２−（トリメチルシリル）エチルエステル、２−トシルエチルエステル、シリルエステル又は活性化基、好ましくはＮ−ヒドロキシスクシニミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、４−ニトロフェニルエステル又は、好ましくは試薬ＨＮＴＵ（＝２−（エンド−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＣｔ（＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート、ＨＯＮＢ（＝Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシルを用いてインサイチュで調製されるエステルの中から選択されたカルボン酸保護基又は活性化基であり、ここで保護基と活性化基の両方共を、その重合体又は樹脂結合形態で代替的に使用することができる。
【００４５】
好適であるのは、好ましくは保護基又は活性化基を伴う、本発明のエステル又はアミドである。本発明の特定の実施形態においては、末端アミノ基は、好ましくはＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＣＢｚ、Ａｌｌｏｃ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、ホスホリル、ホスフィニルの中から選択された保護基で置換されている。
【００４６】
もう１つの特定的な実施形態は、好ましくはベンジル又はｔ−ブチル−エステルであるこのエステルが、基礎を成すカルボン酸に比べて増強された反応性をもつ活性化基又は保護基のいずれかとして作用するような形で、末端カルボニル基のエステルによって特徴づけされる。さらなる保護基又は活性化基を、「有機合成用試薬便覧：活性化と作用物質及び保護基。Pearson, Anthony J, : Roush, William R ; 編集、ＵＫ、（１９９９年）、５１３頁、刊行：（Wiley Chichester, UK）、又は「有機合成における保護基。第２版、Greene, Theodora W. ; Wuts, Peter G. M. USA（１９９１年）、４７３頁、発行者；（John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y.）の中で記述されている通りに使用することができる。
【００４７】
技術的現状において多数の保護基が知られている。アミン又はＯＨ保護基の一例としては、以下の一般的反応性：
【化４】
2009528282.tif 000011
をもつベンジルカルボキシカルボニル（略号：Ｚ又はＣｂｚ）がある。
【００４８】
上記中の芳香族フェニル（Ｐｈ）は、場合により例えばハロゲン原子により置換され得（実施例参照）、そうでなければ、例えばさらに穏やかな条件下で脱保護段階が進行できるようにする３つのアルコキシ（標準的にはメトキシ）基のさらなる置換などにより、有機化学の分野で知られている通りにさらに変動させることができる。さらなる好ましい保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、
【化５】
2009528282.tif 000012
又は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護基、
【化６】
2009528282.tif 000013
が、特に含まれる。
【００４９】
本発明に記載の化合物中の結合された保護基としては、好ましくは、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ−ＮＲＲ’）、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ−ＮＲＲ’）、ベンジルカルバメート（Ｚ−ＮＲＲ’、Ｃｂｚ−ＮＲＲ’）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジルアミン（Ｂｎ−ＮＲＲ’）、付加的な塩素原子で任意に置換されたトリフェニルメチルアミン（Ｔｒ−ＮＲＲ’）、ベンジリデンアミン、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ−ＮＲＲ’）、Ｎ−アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）エステル、メチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、Ｓ−ｔ−ブチルエステル、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、酢酸エステル、ビバル酸エステル、安息香酸エステル、スルホニルエステル、スルフィニルエステル、ホスホニルエステル、及びアミノ酸エステルが含まれる。本発明に従って使用可能である保護基の広範な概覧は、「ペプチド及びペプチド類似体の合成」、M. Goodman編、第２２ａ巻及び２２ｂ巻（保護及び活性化基）、２２ｃ及び２２ｄ（ペプチド／ペプチド類似体合成）、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York（２００２年）の中に記されている。第２２ｃ巻及び第２２ｄ巻は同様に、本発明のペプチド類似体及び一般式１に従った（誘導体）化合物を合成する際に同じく利用することのできる側鎖修飾のための方法を開示している。
【００５０】
本発明に記載の化合物において、保護基は、好ましくはＲ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ10と置き換ってＣＯ−ヒドラジンのエステル又はアミドを形成するか、あるいはＮＲ1−シュウ酸基を形成して、形の上でＲ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ10に置き換わる。
【００５１】
本発明は、以下の式（７）：
【化７】
2009528282.tif 000014
に記載の化合物が、以下の式（８）：
【化８】
2009528282.tif 000015
に記載のヒドラジン又はヒドラジン誘導体、及び以下の式（９）：
【化９】
2009528282.tif 000016
に記載のシュウ酸、エステル又は誘導体と任意の順序で接触させられ、ここでＸ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が上記式（１）の最終化合物のために記載されたように定義づけられ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は独立して選択される任意の離脱基又は水素であり、好ましくはＬ４はＣｌ又はＯＨ、活性化されたエステル、例えばフェニル−又は４−ニトロフェニルエステル、あるいは、例えばＭｅＯ−ＣＯ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−ＯＭｅ又は１，４−ジオキサン−２，３，５，６−テトロンといった混合無水物を含めた無水物である、一般式（１）の化合物の製造方法をも提供する。
【００５２】
好ましくは、一般式（９）に記載の化合物は、シュウ酸エステル塩化物又はシュウ酸無水物である。エステル、アミド及び保護基及び活性化基化学を含めた従来の化学合成手順により、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの２つの間のさらなる化学結合を形成させることができる。好ましくは、一般式（９）の化合物を、一般式（８）の化合物の添加の前後に添加することができる。全ての化合物を１つの段階で添加する場合、全ての出発物質の混合物を結果として得ることができる。
【００５３】
離脱基は有機化学の分野で周知であり、好ましくは共役酸を形成する（同様に上述の「ペプチド及びペプチド類似体の合成」も参照のこと）。この官能基は、固有の不安定性により特徴づけられる。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は、アミン（−ＮＨ2）、メトキシ（ＣＨ3Ｏ−）、ヒドロキシ（ＨＯ−）、カルボキシレート（ＣＨ3ＣＯＯ−）、−ＮＯ3、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、アジド（Ｎ3−）、チオシアネート（ＳＣＮ−）、ニトロ（−ＮＯ2）及びシアニド（−ＣＮ）の中から独立して選択される。Ｌ２及びＬ３は好ましくは水素である。
【００５４】
最も好ましい実施形態においては、Ｒ3又はＲ4は、好ましくは例えばＮＨ2−ＮＨ2又はより一般的にＮＨＲ3−Ｒ2Ｌ３とＦｍｏｃ−Ｃｌ無水物を反応させることによって合成される保護基、好ましくはＦｍｏｃである。
【００５５】
本発明に記載の化合物は、好ましくは、その他のアミノ酸又はアミノ酸類似体と共に１つのペプチド類似体を作り上げるために使用される。かかるタンパク質又はペプチド類似体は、少なくとも、一般式（１）：
【化１０】
2009528282.tif 000017
｛式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、分子部分として請求項１〜１０のいずれか１項の場合と同様に定義づけされる｝
に記載の化合物、及び好ましくはアミノ結合により結合されている天然又は非天然のアミノ酸又は付加的なアミノ酸類似体を含む。かくして、最低限、ペプチド又はタンパク質類似体は少なくとも２つのアミノ酸又はアミノ酸類似体を含み、ここで少なくとも１つは一般式（１）に記載の通りである。好ましくは、当該タンパク質又はペプチド類似体は少なくとも３個、４個、５個又は少なくとも６個のアミノ酸又はアミノ酸類似体（アミノ酸類似体）で構成されている。特に、一般式（１）の化合物に加えて、少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個、さらに一層好ましくは少なくとも５個、特に好ましくは少なくとも１０個、又は最も好ましくは少なくとも２０個の天然又は非天然アミノ酸又は付加的なアミノ酸類似体が、ペプチド又はタンパク質類似体により含まれている。
【００５６】
代替的には、ペプチド又はタンパク質類似体において、Ｘは、ＣＯ−ヒドラジンとＮＲ1−シュウ酸又はエステル基の間の連結部であり、１つの結合、５〜２０員のヘテロアリール又はアリールか、又はＣ30-20−シクロアルキル、３〜２０員のヘテロシクリル、及び線状若しくは分岐Ｃ1-20−アルキル、Ｃ2-20−アルケニル又はＣ2-20−アルキニルの中から選択された場合により置換された基であり、
Ｒ5は、−ＯＲ10及び−ＮＲ10Ｒ11から選択されるか、そうでなければＲ5はＲ2又はＲ3と共働して１つの結合、又は８〜１０員の複素環を形成でき；かつ、
Ｒ3及びＲ4は一緒になってＲ12に対する２重結合を構成でき；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は場合により置換され、Ｈ、Ｃ3-14−シクロアルキル、Ｃ5-14−アリール、３〜１４員ヘテロシクリル又はヘテロアリール、線状若しくは分岐Ｃ1-14−アルキル、Ｃ2-14−アルケニル、Ｃ2-14−アルキニルの中から独立して選択され；
場合により、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸのうちの少なくとも２つが共働して３〜１２員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環；又は
そこからのエステル、アミド、塩、立体異性体又はラセミ化合物、及び、好ましくはアミド結合により結合された天然又は非天然アミノ酸又は付加的アミノ酸類似体を形成することができる。
【００５７】
一般式（１）に記載の単独化合物の場合と同様にＸがアリール又はヘテロアリールである場合には、Ｘは好ましくは未置換である。一般式（１）の化合物は、最も好ましくは、そのヒドラジン又はシュウ酸基を介して、好ましくは異なるアミノ酸に対しこれら両方によって、もう１つの主要アミノ酸にリンクされる。従って一般式（１）の化合物は、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９個又は１０個のさらなる天然又は非天然アミノ酸を含む、その他のアミノ酸、ペプチド又はその他のアミノ酸類似体の中に含まれる。
【００５８】
好ましくは、これらのアミノ酸のうちの少なくとも１つは、最も好ましくは一般式（１）の化合物内でＲ3、Ｒ4又はＲ5の位置で考えられるあらゆる置換基と置き換わるこれらの位置で連結されたアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン又はプロリンの中から選択される。もう１つの好ましい付加的な化合物又はペプチド類似体部分構造は、ターンモチーフを生成するために使用可能であるフェニルエチレンジアミンである。かかるアミドは、例えばタンパク質の中に見出されるアミド結合の水素結合型アクセプタ及びドナー特性といったようなアミノ酸の３次元の外観を模倣することができる。驚くべきことに、一般式１の化合物を用いると、アルファへリックス及びベータ−シートを含めた大部分の天然タンパク質構造を作り出すことができる。
【００５９】
従って、好ましい実施形態においては、ペプチド類似体は、アルファへリックス、ベータ−シート又はターンモチーフの３次元構造を模倣する。この３次元構造を通して、天然タンパク質モチーフを形成させることができ、これにより、実質的なタンパク質又はペプチド部分内での該化合物の使用が可能となる。かくして、その修飾された化学特性の例として修飾された安定性、生物学的利用能又は分布をもつ、それぞれの鋳型の生物学的機能性を伴うペプチド類似体を形成させることが可能である。
【００６０】
ベータシートの水素結合縁部間の相互作用は、タンパク質四元構造、タンパク質−タンパク質相互作用及びタンパク質凝集の中で広く発生し、健康な生物学的プロセス及び癌及びエイズから炭疽病及びアルツハイマーに至る範囲の疾病の両方に関与している。これらのタンパク質−タンパク質相互作用は、その根本的な性質のため、生物学的プロセスにおける高い重要性をもつ１つの分子認識形態を構成している。本発明の化合物は、配列選択的な形でタンパク質ベータ−シートを認識する修飾ペプチドを合成するために使用することができる。本発明の化合物を取込むことのできるベータシート用データベースが、インタネットで確立されている（http://www.igb.uci.edu/servers/icbs/）。
【００６１】
αへリックス、βシート及びβターンといったようなタンパク質二次構造は、タンパク質の３次元構造及び生物活性の重要な特徴である。ペプチド及びタンパク質構造の模倣は、生物有機及び医薬品化学の焦点として浮上した。短ペプチドから成る二次的構造の類似体を設計することが、薬理的活性化合物、人工的レセプタ、非対称触媒及び新規材料の開発において、多大な関心を引いてきた。人工的アルファへリックス、ベータ−シート及びターンならびにそれらの設計の実質的な調査が、Rizo及びGieraschにより再考された（Annu. Rev. Biochem 1992. 61: 387~418頁）。かかる類似体の化学的合成は、例えば一般式１の化合物を用いた固相合成によって、本書で記述されている通りに実施することができる。アルファへリックス、ベータシート及び（ベータ）ターンのための折畳みの予測は、Rizo及びGierasch又はLoughlinら（Chem Rev 2004, 104; 6085~6117頁）に従って設計可能である。
【００６２】
タンパク質βシートの構造及び水素結合パターンを模倣する化合物は、タンパク質の構造及び安定性を研究するために用いるモデルシステムとして及び薬物候補として、有利なものである。β−シートの形成は、疾病及び正常な機能に付随する数多くの生物学的プロセスにおいて非常に重要な役割を果たす。タンパク質間のβ−シート相互作用は、セリン／トレオニンキナーゼＲａｆによるＲａｓ及びＲａｐの結合、ＰＤＺドメインによる膜イオンチャネルのクラスタ化、細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）によるリンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）の結合及び、ＣＤ４レセプターとＨＩＶウイルスタンパク質ｇｐ１２０の間の相互作用に付随する細胞シグナリング及び癌遺伝子発現に関与して、ペプチド、ＨＩＶ−１プロテアーゼ又はレニンといったようなタンパク質分解酵素を分割し、それらのペプチド基質と共に水素結合のβシート様網目を形成することが実証された、或いは又仮説として取上げられてきた。ＨＩＶ−１プロテアーゼは、４−相互キレートβストランドを通して２量体化する。遺伝子調節に関与するタンパク質であるｍｅｔリプレッサも同様に、βシート２量体として機能する。この場合、形成するβシートは、ＤＮＡの主たる溝への結合に直接関与する。数多くのタンパク質が凝集して、アルツハイマー病、クロイツフェルト−ヤコブ病及びその他のプリオン病、そしてトリヌクレオチド（ＣＡＧ）反復と関連づけされる不溶性βシート構造を形成する。
【００６３】
本発明の化合物は、トリペプチドβ−ストランドのような水素結合ドナー及びアクセプタパターンの交互のアレイを提供することができ、適切な分子足場と組合わせた形でβ−シート様の構造を形成するべくβ−ストランド類似体として使用することができる。ベータシート内での一般式（１）に記載の化合物の利用は、例えば以下のスキームに従って、水素結合ドナー及びアクセプタ官能基により実現される。
【化１１】
2009528282.tif 000018
【００６４】
β−ストランド内の化合物の特定の例の２Ｄ及び３Ｄ構造は、図１に示されている。
【００６５】
２０種のタンパク質アミノ酸の中で、プロリンは、そのＣα−Ｎ結合がピロリジン環の一部である唯一のアミノ酸である。この環状側鎖は、ペプチド立体配座に対して強い抑制を課す。プロリンは、β−ターン構造の（ｉ＋１）位できわめて頻繁に観察される。プロリン誘導体（ここでＸはＲ1と共働して環構造を形成する）は同様にベータターン類似体としても使用可能であり、一例として、図３はターンモチーフのひとつの構造である。
【００６６】
一般式（１）の化合物は、例えば天然アミノ酸から誘導され得、ここで該アミノ酸のアミノ官能基は、シュウ酸のライゲーションを通してカルボキシル官能基に変換されており、カルボン酸官能基は、ヒドラジンによりアミド官能基に変換された。これらの逆転された官能基は、アミノ酸のアミン及びカルボキシル官能基と同様に、アミノ酸のために開発された同じ又は類似の保護基を用いた液相又は固相タンパク質合成のように、同じ目的に使用可能である。
【００６７】
本発明は、アミンを含む反応標的を一般式（１）に記載の化合物と接触させられ、Ｒ3又はＲ4が保護基、好ましくはＦｍｏｃを伴うアミドを構成する、一般式（１）の化合物を用いた、ペプチド類似体の合成方法を提供する。この段階を通して、ペプチド結合はペプチド合成のための標準的条件の下で形成される。一般的なペプチド合成手順のこの段階において結合されるべきアミノ酸は、一般式（１）に記載の化合物により置き換えられる。反応標的を含むアミノ基は、アミノ酸又は誘導体又は固体樹脂のようなもう１つの標的であり得る。Ｆｍｏｃ及びＢｏｃ保護基は、好ましくはトリフルオロ酢酸による酸性条件下でＣＯ2除去を通してＦｍｏｃ及びＢｏｃのカルボキシル基を除去する不可逆的なプロセスによって再び除去され得ることから、特に好ましい。これには特に、ペプチドが段階的に固体樹脂上に合成される固相合成と組合わせた場合に高収量という利点がある。
【００６８】
リボソームでの天然生合成とは異なり、固相ペプチド合成は好ましくはＣ末端からＮ末端への形で進行し、ここでアミノ基は任意の保護基により保護されている。次の段階では、例えば、一般式（１）に記載の化合物のＲ3又はＲ4保護基を伴うアミドのように、この保護基は除去される。このとき、次のアミノ酸又はアミノ酸類似体のカルボキシル官能基を今や保護されていないアミノ官能基に結合することにより、アミノ酸伸長又はアミノ酸類似体のライゲーションが進行し得る。本発明に記載の化合物は、技術的現状において既知のその他のアミノ酸類似体の中に含まれるこのようなアミノ酸類似体の一例である。
【００６９】
本書に提供されている方法のさらなる態様において、好ましくは、保護されたアミノ基を伴うアミノ酸又はアミノ酸類似体は、Ｒ3又はＲ4保護基を除去する段階の後に、一般式（１）に記載の化合物と接触させられる。
【００７０】
好ましくは、ペプチド類似体合成方法は固相合成方法である。すなわち反応標的は固体、好ましくは固体樹脂、例えばビーズ形態でのスチレンとクロロメチルスチレンの共重合体であるMerrifield樹脂（Steward and Young、固相ペプチド合成、 Pierce, Rockford, IL（１９８４年））である。これには、アミノ酸又はその他の化合物がすでに樹脂にライゲートされてしまっており、一般式（１）の化合物がこれらの固定化されたアミノ酸又は化合物のアミノ基にライゲートされているケースが含まれる。当然のことながら、後で一般式（１）の化合物に対してさらなるアミノ酸及びその他の化合物をライゲートさせることもできる。
【００７１】
実施例においては、人工的ペプチド内への一般式（１）のビルディングブロックの取込みを伴う複数の固相合成方法が応用された。これらのビルディングブロックは、ペプチド合成ロボットにより使用することもできる。「保護基」という用語は同様に、保護基の固相バージョンをも含んでいる。これらビルディングブロックは、固相合成及び自動ペプチド合成装置に組込むことができるため、一般式（１）の化合物には数多くの利用分野が存在する。
【００７２】
もう１つの態様では、本発明は、タンパク質アミノ酸配列のあらゆる位置における共有結合されたインサートとして一般式（１）の化合物を含むタンパク質又はタンパク質フラグメントを提供している。この目的で、該タンパク質は、人工的、生物学的又は微生物学的方法を用いて合成可能である。一般式（１）の化合物を、かかるタンパク質又はタンパク質フラグメント又は２つのフラグメント、例えば１つのタンパク質の２つのフラグメントに付着させることができ、かくして一般式（１）の化合物は、タンパク質のアミノ酸配列の中に挿入される。
【００７３】
この目的で、一般式（１）の化合物をペプチド、タンパク質又はタンパク質フラグメントにライゲートする段階を含む、タンパク質又はタンパク質フラグメントの製造方法が提供されている。上記言及の通り、一般式（１）の化合物の利点は、標準的タンパク質及びペプチド合成方法が使用可能であるという点にある。
【００７４】
好ましくは、該方法はさらに、一般式（１）の化合物に対してさらなるペプチド、タンパク質又はタンパク質フラグメントをライゲートする段階を含む。好ましいのは、例えば親和性ペプチドといったタンパク質内のアミノ酸置換基として（ここで、該タンパク質の１又は複数のアミノ酸が置換されている）の一般式（１）の化合物の使用であり、ここで該化合物は、特定の３次元構造の中でペプチドを安定化させている。
【００７５】
本発明に記載の化合物のための好ましい使用は、スペーサー部分、特に親水性スペーサーとしての使用である。スペーサー部分は広範囲の利用分野をもつ。例えば、生化学においてスペーサーは、例えば抗体といった生体分子上に薬理学的作用物質の固体化のため、又はクロマトグラフィを目的として樹脂上に親和性標的を固定化するために用いられる。本書で開示されている化合物は天然アミノ酸のアミノ及びカルボキシル特徴を有し、標準的なタンパク質化学技術によって取り扱かうことができる。従って、一般式（１）の化合物をリンカー分子として使用することができ、ここでリンカーの長さはＸ基のサイズによって決定可能である。特に生体親和性精製の分野では、望まれない生体分子の低い非特異的結合がかかるリンカーをしのいでいる。
【００７６】
他の態様においては、本発明は、動的コンビナトリアルライブラリ内の構成要素としての本発明に記載の化合物の使用を提供している。動的コンビナトリアルライブラリは、動的コンビナトリアルケミストリのため可逆的結合を通して連結されているビルディングブロックから組立てられたライブラリ成員で構成されている。動的コンビナトリアルケミストリは、例えばホスト−ゲスト相互作用及び創薬のための化合物ライブラリを生成するべく自己組織化プロセスを用いる１つのアプローチである。本発明の化合物をかかるビルディングブロックとして使用し、アミノ酸、タンパク質又はペプチド類似体をライブラリ成員として用いることができる。
【００７７】
本発明について、図及び実施例を用いて、非制限的に、さらに例示する。
【実施例】
【００７８】
略号
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ：ＤＣＭ；ＤＣＨＵ：ジシクロ−ヘキシル尿素；ＤＩＰＡ：ジイソプロピルエチルアミン（＝ヒューニッヒの塩基）；ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド；ＥｔＯＨ：エタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥＤＣｌ．ＨＣｌ塩酸エチルジイソプロピルカルボジイミド；Ｆｍｏｃ：フルオレニルメチルオキシカルボニル；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＭｅＯＨ：メタノール；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
【００７９】
（Ｓ）−２−（メトキシオキサリル−アミノ）−３−フェニル−プロピオン酸（実施例１）：
【化１２】
2009528282.tif 000019
【００８０】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニン（３．０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（７．６３ｇ、９０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で滴下により、モノ−メチルオキサリルクロリド（３．３４ｍＬ、３６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに２時間ｒｔ（室温）で撹拌した。ＤＭＦを蒸発によって除去し、得られた残渣を水（５０ｍＬ）中で溶解させ、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ４）、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。組合わされた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して２．５８ｇ（５６％）の黄色がかった粘性油を得た。
【化１３】
2009528282.tif 000020
【００８１】
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸メチルエステル（実施例２）
【化１４】
2009528282.tif 000021
【００８２】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシ−オキサリル−アミノ）−３−フェニル−プロピオン酸（例１）（１．６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＨＯＢｔ（９０３．６ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＤＣＣ（１．３８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。これにＢｏｃ−カルバゼート（８８３．８ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿したＤＣＨＵをろ過により除去し、ろ液を蒸発させた。付加的なＤＣＨＵを、後続する冷ＥｔＯＡｃでの研和及びろ過により除去した。ＥｔＯＡｃ溶液を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、１０％のＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮して２．１ｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して１．６４ｇ（７０％）の白色固体を得た。
【化１５】
2009528282.tif 000022
【００８３】
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸（実施例３）
【化１６】
2009528282.tif 000023
【００８４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸メチルエステル（実施例２）（５２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、水酸化リチウム（３８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その後２滴の水を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、得られた残渣を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を氷浴中で冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝４）、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組合わされた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して３３３ｍｇ（６６％）のオフホワイトの固体を得た；ｍｐ．８２〜８５℃。
【化１７】
2009528282.tif 000024
【００８５】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸メチルエステル（実施例４）
【化１８】
2009528282.tif 000025
【００８６】
実施例２の手順に従って、（Ｓ）−２−（メトキシオキサリル−アミノ）−３−フェニル−プロピオン酸とＦｍｏｃ−カルバゼートを用いて、粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィにより精製して９７５ｍｇ（６１％）の白色固体を得た；ｍｐ９１〜９３℃；
【化１９】
2009528282.tif 000026
【００８７】
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（実施例５）
【化２０】
2009528282.tif 000027
【００８８】
実施例１の手順に従い、モノ−ｔ−ブチルオキサリルクロリドを用いて、無色の粘性油として２５０ｍｇの粗製化合物を得、これをそのままでその後の反応に使用した。
【００８９】
Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例６）；
【化２１】
2009528282.tif 000028
【００９０】
実施例２の手順に従い、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン及びＦｍｏｃ−カルバゼートを用いて、４．４ｇの粗製化合物を得、これをＣＨＣｌ3−ｐｅｔエーテルから結晶化させて３．６ｇ（９５％）の白色固体を得た；ｍｐ．１６０〜１６１℃。Ｒf＝０．２６（１．５：３．５、ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル）；
【化２２】
2009528282.tif 000029
【００９１】
Ｎ’−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７）：
【化２３】
2009528282.tif 000030
【００９２】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＮ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例７）（１．２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＨＣｌ（１０ｍＬ）で飽和させたＥｔＯＡｃをゆっくりと０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空下で反応混合物を乾燥させた。得られた残渣を、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ3（１．４１ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その後アルゴン下で０℃でｔ−ブチルオキサルクロリド（０．５９ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間室温で反応混合物を撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、組合せた有機層を１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、その後１０％のＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）と水（３×３０ｍＬ）そしてそれに続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して７７０ｍｇ（６０％）の白色粉末を得た；ｍｐ１０６〜１０８℃。Ｒf＝０．２９（１．５：３．５、ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル）；
【化２４】
2009528282.tif 000031
【００９３】
Ｎ’−［（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例８）
実施例２の手順に従い、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン及びＺ−カルバゼートを用いて、６．４ｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して４．２ｇ（８９％）のオフホワイトの固体を得た；ｍｐ１１２〜１１３℃。Ｒf＝０．２３（１．５：３．５、ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル）；［α］D−１０．２（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化２５】
2009528282.tif 000032
【００９４】
Ｎ’−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｚ−ＮＰｈｅＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ；実施例９）
実施例７の手順に従って、Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例８）を用いて７７０ｍｇ（６０％）の生成物を無色の粘性油として得、これをペンタンで研和した後、白色粉末を得た；ｍｐ．７２〜７℃。Ｒｆ＝０．２９（１．５：３．５、ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル）；［α］D−２３．０（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化２６】
2009528282.tif 000033
【００９５】
Ｎ’−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸メチルエステル（Ｚ−ＮＰｈｅＯ−ＯＭｅ、実施例１０）
実施例７の手順に従って、Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例８）及びメチルオキサリルクロリドを用いて、１．１ｇ（９４％）の生成物を無色の粘性油として得、これをペンタンで研和した後、白色粉末を得た；ｍｐ．８７〜８９℃。Ｒｆ＝０．４２（１：１、ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−２４．６（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化２７】
2009528282.tif 000034
【００９６】
Ｎ’−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例１１）
実施例２の手順に従い、Ｚ−Ｌ−トリプトファン及びＦｍｏｃ−カルバゼートを用いて、１．７ｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して１．３９ｇ（８１％）の白色固体を得た。ｍｐ．１９１〜１９２℃；［α］D−３０．２（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化２８】
2009528282.tif 000035
【００９７】
Ｎ’−［（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例１２）
実施例２の手順に従い、Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン及びＦｍｏｃ−カルバゼートを用いて、１．５６ｇ（８７％）の生成物を白色固体として得た、ｍｐ．１８１〜１８２℃。Ｒｆ＝０．３６（１：１、ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−１３．０（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化２９】
2009528282.tif 000036
【００９８】
Ｎ−［（Ｓ）−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｆｍｏｃ−ＮＴｒｐＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ；実施例１３）
実施例７の手順に従い、Ｎ’−［（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例１２）を用いて、８８２ｍｇ（８３％）の生成物を無色の粘性油として得、これをペンタンで研和した後、オフホワイトの粉末を得た；ｍｐ１５７〜１５９℃。Ｒf＝０．２４（１：１、ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−３７．２（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化３０】
2009528282.tif 000037
【００９９】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（メトキシオキサリル−アミノ）−プロピオン酸（実施例１４）
実施例１の手順に従って、Ｌ−トリプトファンを用いて、１８５ｍｇ（６５％）の所望の化合物を粘性油として得た。
【化３１】
2009528282.tif 000038
【０１００】
Ｎ’−［（Ｓ）−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸メチルエステル（Ｆｍｏｃ−ＮＴｒｐＯ−ＯＭｅ；実施例１５）
実施例２の手順に従って（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（メトキシオキサリル−アミノ）−プロピオン酸（実施例１４）及びＦｍｏｃ−ヒドラジンを用いて、２６５ｍｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して１３５ｍｇ（４６％）の白色固体を得た、ｍｐ．１４１〜１４２℃；［α］D−３７．２（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化３２】
2009528282.tif 000039
【０１０１】
Ｎ’−［（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例１６）
実施例２の手順に従って、Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン及びＺ−ヒドラジンを用いて、２．１６ｇ（９６％）の生成物を粘性油として得、これをペンタンで研和した後、オフホワイトの粉末を得た；ｍｐ．８８〜８９℃．Ｒf＝０．４２（１：１、ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−１８．２（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化３３】
2009528282.tif 000040
【０１０２】
Ｎ−［（Ｓ）−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｚ−ＮＴｒｐＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ；実施例１７）
実施例７の手順に従って、Ｎ’−［（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例１６）を用いて、０．８５ｇ（８０％）の生成物を無色の粘性油として得、これをペンタンで研和した後、オフホワイトの粉末を得た。Ｒf＝０．３２（２：１、ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−５６．８（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化３４】
2009528282.tif 000041
【０１０３】
Ｎ−［（Ｓ）−２−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸メチルエステル（Ｚ−ＮＴｒｐＯ−ＯＭｅ；実施例１８）
実施例７の手順に従って、Ｎ’−［（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例１６）及びメチル−オキサリルクロリドを用い、５６９ｍｇ（５８％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ９７〜９９℃。Ｒf＝０．１２（１：１、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）；［α］D−３７．４（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化３５】
2009528282.tif 000042
【０１０４】
炭酸２−ブロモ−ベンジルエステル４−｛（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−３−オキソ−プロピル｝−フェニルエステル（実施例１９）
実施例２の手順に従って、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（２−Ｂｒ−Ｚ）−ＯＨ及びＦｍｏｃヒドラジンを用いて、２．５ｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィにより精製して２．１ｇ（９４％）の白色固体を得た；ｍｐ．７７〜７９℃。Ｒｆ＝０．５７（１：１、ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−５．８（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化３６】
2009528282.tif 000043
【０１０５】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシカルボニルオキシ）−ベンジル］−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸メチルエステル（実施例２０）：
実施例７の手順に従って、炭酸２−ブロモ−ベンジルエステル４−｛（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−３−オキソ−プロピル｝−フェニルエステル（実施例１９）及びメチルオキサリルクロリドを用いて、９７０ｍｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して９５７ｍｇ（８８％）の白色粉末を得た；ｍｐ２０５〜２０６℃；［α］D−１０．２（ｃ０．５、ＤＭＦ）。
【化３７】
2009528282.tif 000044
【０１０６】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシカルボニルオキシ）−ベンジル］−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｆｍｏｃ−ＮＴｙｒ（２−Ｂｒ−Ｚ）Ｏ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ；実施例２１）
実施例７の手順に従って、炭酸２−ブロモ−ベンジルエステル４−｛（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−３−オキソ−プロピル｝−フェニルエステル（実施例１９）及びｔ−ブチルオキサリルクロリドを用いて、４４０ｍｇ（８４％）の生成物を無色の粘性油として得、これをペンタンで研和した後白色粉末を得た；ｍｐ．１２４〜１２６℃。Ｒf＝０．３８（１：１、ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−１２．４（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化３８】
2009528282.tif 000045
【０１０７】
炭酸４−［（Ｓ）−３−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−プロピル］−フェニルエステル２−ブロモ−ベンジルエステル；実施例（２２）
実施例２の手順に従って、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（２−Ｂｒ−Ｚ）−ＯＨ及びＺ−ヒドラジンを用いて、１．２６ｇ（９６％）の生成物を粘性油として得、これをペンタンで研和した後、オフホワイトの粉末を得た；ｍｐ．６４〜６６℃、Ｒf＝０．７８（１：１、ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−１５．６（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化３９】
2009528282.tif 000046
【０１０８】
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−１−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシカルボニルオキシ）−ベンジル］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｚ−ＮＴｙｒ（２−Ｂｒ−Ｚ）Ｏ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ；実施例２３）
実施例７の手順に従って、炭酸４−［（Ｓ）−３−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−プロピル］−フェニルエステル２−ブロモ−ベンジルエステル（実施例２２）とｔ−ブチルオキサリルクロリドを用いて、０．４９ｇ（９４％）の生成物を無色の粘性油として得、これをペンタンで研和した後オフホワイトの粉末を得た；ｍｐ．９３〜９４℃。Ｒf＝０．７３（１：１、ペンタン／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−１０．４（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化４０】
2009528282.tif 000047
【０１０９】
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−１−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシカルボニルオキシ）−ベンジル］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸メチルエステル（Ｚ−ＮＴｙｒ（２−Ｂｒ−Ｚ）Ｏ−ＯＭｅ；実施例２４）
実施例７の手順に従って、炭酸４−［（Ｓ）−３−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−プロピル］−フェニルエステル２−ブロモ−ベンジルエステル（実施例２２）とメチル−オキサリルクロリドを用いて、４６０ｍｇ（９４％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ．７８〜７９℃。Ｒf＝０．２（１：１、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）；［α］D−９．０（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化４１】
2009528282.tif 000048
【０１１０】
（Ｓ）−２−（メトキシオキサリル−アミノ）−４−メチル−ペンタン酸（実施例２５）
実施例１の手順に従い、Ｌ−ロイシンを用いて、３．２ｇ（９６％）の所望の生成物を無色の粘性油として得た。
【０１１１】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル）−３−メチル−ブチル］−オキサラミン酸メチルエステル（Ｂｏｃ−ＮＬｅｕＯ−ＯＭｅ）（実施例２６）
実施例２の手順に従って、（Ｓ）−２−（メトキシオキサリル−アミノ）−４−メチル−ペンタン酸（実施例２５）を用いて、４．５ｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィにより精製して３．７ｇ（７５％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ．７１℃で軟化、８３℃で融解；［α］D−４３．４（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化４２】
2009528282.tif 000049
【０１１２】
Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例２７）
実施例２の手順に従って、Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン一水和物及びＦ−ｍｏｃ−ヒドラジンを用いて、粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィにより精製して７．２ｇ（９５％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ．８２℃で軟化、９２℃で融解；［α］D−３７．０（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化４３】
2009528282.tif 000050
【０１１３】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ’−［９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル］−ヒドラジノカルボニル］−３−メチル−ブチル｝−オキサラミン酸メチルエステル（Ｆｍｏｃ−ＮＬｅｕＯ−ＯＭｅ；実施例２８）
実施例７の手順に従って、Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例２７）及びメチルオキサリルクロリドを用いて、３．７ｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して３．４ｇ（９０％）の生成物を白色粉末として得た；ｍｐ．８２℃で軟化、８７．３℃で融解；［α］D−４２．０（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化４４】
2009528282.tif 000051
【０１１４】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−３−メチル−ブチル｝−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｆｍｏｃ−ＮＬｅｕＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ；実施例２９）
実施例７の手順に従って、Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例２７）及びｔ−ブチルオキサリルクロリドを用いて、１．０ｇ（８８％）の生成物を無色の粘性油として得、これをペンタンで研和した後オフホワイトの粉末を得た；ｍｐ．９１〜９３℃、Ｒf＝０．６３（１：１、ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−３５．２（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化４５】
2009528282.tif 000052
【０１１５】
Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例３０）
実施例２の手順に従って、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ及びＺ−ヒドラジンを用いて、２．１６ｇ（９４％）の生成物を粘性油として得、これをペンタンで研和した後オフホワイトの粉末を得た；ｍｐ．５７〜５９℃。Ｒf＝０．７６（１：１、ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−４２．６（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化４６】
2009528282.tif 000053
【０１１６】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル）−３−メチル−ブチル］−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｚ−ＮＬｅｕＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ；実施例３１）
実施例７の手順に従って、Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例３０）（実施例３０）及びｔ−ブチルオキサリルクロリドを用いて、０．８４ｇ（７８％）の生成物を無色の粘性油として得、これをペンタンで研和した後オフホワイトの粉末を得た；ｍｐ．６９〜７１℃。Ｒf＝０．７２（１：１ペンタン／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−４１．６（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化４７】
2009528282.tif 000054
【０１１７】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル）−３−メチル−ブチル］−オキサラミン酸メチルエステル（Ｚ−ＮＬｅｕＯ−ＯＭｅ；実施例３２）
実施例７の手順に従って、Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例３０）及びメチル−オキサリルクロリドを用いて、７７１ｍｇ（８８％）の生成物を白色固体として得た。Ｒf＝０．２４（１：１、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）；［α］D−４３．８（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化４８】
2009528282.tif 000055
【０１１８】
（Ｓ）−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例３３）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−プロリンスクシンアミドエステル（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液中に、Ｆｍｏｃ−ヒドラジン（０．４１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）、１０％のＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、７０１ｍｇ（９６％）の生成物を白色固体として得た。
【化４９】
2009528282.tif 000056
ｍｐ．８１〜８２℃。ＲfＲf＝０．３（１：１、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）；［α］D−５９．８（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化５０】
2009528282.tif 000057
【０１１９】
（Ｓ）−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例３４）
実施例３３の手順に従って、Ｚ−ヒドラジンを用いて、１．１ｇ（９４％）の生成物を粘着性の塊として得た。Ｒf＝０．２８（１：１、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）；［α］D−８２．０（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化５１】
2009528282.tif 000058
【０１２０】
｛（Ｓ）−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−オキソ酢酸ｔ−ブチルエステル（Ｆｍｏｃ−ＮＰｒｏＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ；実施例３５）
実施例７の手順に従って、（Ｓ）−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例３３）及びｔ−ブチルオキサリルクロリドを用いて、６３７ｍｇ（９９％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ．８６〜８７℃。Ｒf＝０．１３（１：１、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）；［α］D−６８．６（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化５２】
2009528282.tif 000059
【０１２１】
［（Ｓ）−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−オキソ酢酸ｔ−ブチルエステル（Ｚ−ＮＰｒｏＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ；実施例３６）：
実施例７の手順に従って、（Ｓ）−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例３４）とｔ−ブチルオキサリルクロリドを用いて８０７ｍｇ（９９％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ．５１〜５２℃。Ｒf＝０．１５（１：１、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）；［α］D−７０．８（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化５３】
2009528282.tif 000060
【０１２２】
［（Ｓ）−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−オキソ酢酸メチルエステル（Ｚ−ＮＰｒｏＯ−ＯＭｅ；実施例３７）
実施例７の手順に従って、（Ｓ）−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例３４）及びモノメチルオキサリルクロリドを用いて、６２０ｍｇ（８６％）の生成物を粘着性の塊として得た。
【０１２３】
Ｎ’−（（ＤＬ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例３８）
実施例２の手順に従って、Ｂｏｃ−ＤＬ−フェニルアラニン及びＦ−ｍｏｃ−ヒドラジンを用いて、５１４ｍｇ（６７％）の生成物を白色固体として得た。
【０１２４】
Ｎ’−（（ＤＬ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例３９）
実施例２の手順に従って、Ｂｏｃ−ＤＬ−フェニルアラニン及びＺ−ヒドラジンを用いて、６１７ｍｇ（９８％）の生成物を白色固体として得た。
【０１２５】
Ｎ−｛（ＤＬ）−１−ベンジル−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｆｍｏｃ−Ｎ（ＤＬ）ＰｈｅＯ−Ｏ−Ｏ−ｔＢｕ；実施例４０）
実施例７の手順に従い、Ｎ’−（（ＤＬ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例３８）及びｔ−ブチルオキサリルクロリドを用いて、４５０ｍｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して２７８ｍｇ（５２％）の白色固体を得た。
【０１２６】
Ｎ−［（ＤＬ）−１−ベンジル−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｚ−Ｎ（ＤＬ）ＰｈｅＯ−Ｏ−Ｏ−ｔＢｕ；実施例４１）
実施例７の手順に従い、Ｎ’−（（ＤＬ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例３９）及びｔ−ブチルオキサリルクロリドを用いて、４３０ｍｇの粗製化合物を得これをカラムクロマトグラフィで精製して３０４ｍｇ（５６％）の白色固体を得た。
【０１２７】
Ｎ’−（（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例４２）
実施例２の手順に従い、Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン及びＦ−ｍｏｃ−ヒドラジンを用いて、７６０ｍｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して７１０ｍｇ（９３％）の白色固体を得た。Ｒf＝０．２６（１．５：３．５、ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル）；［α］D＋１０．８（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化５４】
2009528282.tif 000061
【０１２８】
Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジル−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｆｍｏｃ−Ｎ（Ｄ）ＰｈｅＯ−Ｏ−Ｏ−ｔＢｕ；実施例４３）
実施例７の手順に従って、Ｎ’−（（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例４２）及びｔ−ブチルオキサリルクロリドを用いて８３５ｍｇ（７９％）の生成物を白色固体として得た。Ｒf＝０．２９（１．５：３．５、ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル；［α］D＋１８．４（ｃ０．５、ＤＭＦ）。
【化５５】
2009528282.tif 000062
【０１２９】
（Ｓ）−６−ベンジル−［１，２，５］トリアゼパン−３，４，７−トリオン（実施例４４）
【化５６】
2009528282.tif 000063
【０１３０】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中のＮ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸メチルエステル（実施例２）（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）溶液に対し、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を滴下により添加し、反応混合物をさらに室温でアルゴン下で３０分間撹拌した。反応混合物はこのとき蒸発させられたオキサリルクロリドであり、高真空内でこれを充分乾燥させた。得られた残渣を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中に溶解させ、１０％のＮａＨＣＯ3で洗浄した。次に水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出し、組合わされた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で窒素下で一晩還流させた。溶剤を蒸発させ、得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィによって精製して３５０ｍｇ（５４％）の所望の化合物を白色固体として得た。
【化５７】
2009528282.tif 000064
【０１３１】
Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例４５）
例２の手順に従って、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン及びＦｍｏｃ−ヒラジンを用いて、４．４ｇ（９７％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ．７１〜７２℃。Ｒf＝（１：１、ペンタン／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−３６．０（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化５８】
2009528282.tif 000065
【０１３２】
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｆｍｏｃ−ＮＡＩａＯ−Ｏ−Ｏ−ｔＢｕ実施例４６）
例７の手順に従って、Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（例４５）とｔ−ブチルオキサルクロリドを用いて、３．８ｇ（９３％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ７９〜８０℃。Ｒf＝（１：１、ペンタン／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−３１．４（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化５９】
2009528282.tif 000066
【０１３３】
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸（Ｆｍｏｃ−ＮＡＩａＯＯＨ；実施例４７）
【化６０】
2009528282.tif 000067
【０１３４】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ−｛（Ｓ）−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４６）（１．０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で撹拌しながらゆっくりとＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。３０分間室温で反応混合物を撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空下で充分に乾燥させて８７０ｍｇの粗製化合物を得、これをＥｔＯＡｃ−ｐｅｔエーテルから結晶化させた後７５２ｍｇ（８５％）の所望の化合物を白色固体として得た。
【化６１】
2009528282.tif 000068
【０１３５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドラジノカルボニル−エチル）−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（ＮＡｌａＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ；実施例４８）
【化６２】
2009528282.tif 000069
【０１３６】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中５％のピペリジン中のＮ−｛（Ｓ）−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４６）（２．１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間撹拌した。溶剤を蒸発させ反応混合物を高真空下で充分に乾燥させた。得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィで精製して１３７ｍｇ（１２％）の生成物を濃厚な粘着性の塊として得た。
【化６３】
2009528282.tif 000070
【０１３７】
Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例４９）
実施例２の手順の後、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン及びＺ−ヒドラジンを用いて、６．９ｇ（９６％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ．１３０〜１３１℃。Ｒf＝（ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−４３．６（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化６４】
2009528282.tif 000071
【０１３８】
Ｎ−［（Ｓ）−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｚ−ＮＡＩａＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ；実施例５０）
実施例７の手順に従って、Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例４９）及びｔ−ブチルオキサリルクロリドを用いて、２．８ｇ（８６％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ．４９〜５１℃。Ｒf＝（１：１、ペンタン／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−４４．０（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化６５】
2009528282.tif 000072
【０１３９】
Ｎ−［（Ｓ）−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸メチルエステル（Ｚ−ＮＡＩａＯ−ＯＭｅ；実施例５１）
実施例７の手順に従って、Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（実施例４９）及びモノ−メチルオキサリルクロリドを用いて、６４０ｍｇ（２２％）の生成物を得た；ｍｐ．５１〜５２℃。Ｒf＝０．３７（１：１、ペンタン／ＥｔＯＡｃ）；［α］D−４７．６（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化６６】
2009528282.tif 000073
【０１４０】
Ｎ−［（Ｓ）−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸（Ｚ−ＮＡＩａＯ−ＯＨ；実施例５２）
実施例４７の手順に従って、Ｎ−［（Ｓ）−２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例５０）を用いて２．２ｇ（９９％）の所望の化合物を白色固体として得た；ｍｐ．１７３〜１７４℃。
【化６７】
2009528282.tif 000074
【０１４１】
［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−オキソ酢酸ｔ−ブチルエステル（実施例５３）
【化６８】
2009528282.tif 000075
【０１４２】
Ｆｍｏｃ−ヒドラジン（０．１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合物に対して、アラゴン下の氷浴上で撹拌しながらゆっくりとｔ−Ｂｕ−オキサリルクロリド（０．０６ｍＬ、０．３９）を加えた。反応混合物をさらに室温で１５分間撹拌した。反応混合物を次に１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）、続いて１０％のＮａＨ−ＣＯ3（５ｍＬ）そしてブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して１４０ｍｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製した後９４ｍｇ（６２％）の白色固体を得た；ｍｐ．７９〜８０℃；Ｒf＝０．４５（２：１、ペンタン／ＥｔＯＡｃ）。
【化６９】
2009528282.tif 000076
【０１４３】
［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−オキソ酢酸（実施例５４）
【化７０】
2009528282.tif 000077
【０１４４】
実施例４７の手順に従って、Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ヒドラジノ］−オキソ酢酸ｔ−ブチルエステル（実施例５３）を用いて、７６ｍｇ（１００％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ．１７８〜１７９℃。
【化７１】
2009528282.tif 000078
【０１４５】
Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例５５）
【化７２】
2009528282.tif 000079
【０１４６】
実施例２の手順に従って、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン及び１−Ｆｍｏｃ−１−メチルヒドラジンを用いて、７９４ｍｇ（８１％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ．８１〜８２℃。Ｒf＝０．６８（１：１、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）；［α］D−１２．０（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化７３】
2009528282.tif 000080
【０１４７】
Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例５６）
【化７４】
2009528282.tif 000081
【０１４８】
実施例２の手順に従って、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン及び１−Ｆｍｏｃ−２−メチルヒドラジンを用いて、６３２ｍｇ（６５％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ．１０８〜１０９℃；［α］D＋２３．６（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化７５】
2009528282.tif 000082
【０１４９】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例５７）
【化７６】
2009528282.tif 000083
【０１５０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例５５）（６８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で撹拌しながらゆっくりと添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空下で完全に乾燥させた。得られた残渣を乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後ｔ−ブチルオキサリルクロリド（２１９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で０℃で添加した。反応混合物をさらに３０分間、室温で撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、その後１０％のＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して７７０ｍｇの粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィにより精製して６３５ｍｇ（８７％）の生成物を白色粉末として得た。Ｒf＝０．２（１：２、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）。
【化７７】
2009528282.tif 000084
【０１５１】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−［Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例５８）
【化７８】
2009528282.tif 000085
【０１５２】
実施例５７の手順に従って、Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジンカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例５６）を用いて、４６３ｍｇ（８３％）の生成物を得た。Ｒf＝０．２６（１：２、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）。
【化７９】
2009528282.tif 000086
【０１５３】
Ｎ’−｛（Ｓ）−２−［（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチルアミノオキサリル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオニル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例５９）
【化８０】
2009528282.tif 000087
【０１５４】
実施例２の手順に従って、Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−オキサラミン酸（実施例３）と（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを用いて、１２２ｍｇ（３５％）の生成物をオフホワイトの固体として得た；ｍｐ１０４〜１０７℃；［α］D−（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【化８１】
2009528282.tif 000088
【０１５５】
｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−［Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例６０）
【化８２】
2009528282.tif 000089
【０１５６】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中にＢｏｃ−Ｌ−Ａｌａ（１．８１ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を溶解させ、ＨＯＢｔ（１．３６ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その後（１．９３ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）ＥＤＣｌ・ＨＣｌを加えた。この溶液に対して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンヒドラジド（３．０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（１．４７ｍＬ、１０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに室温で撹拌した。ＤＣＭをロータリーエバポレーションにより除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で溶解させた。ＥｔＯＡｃ溶液を、１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）、１０％のＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃを加熱して、沈殿した化合物を溶解させ、ｐｅｔエーテル（１０ｍＬ）を添加した。溶液を一晩放置した。結晶化した化合物をろ過して３．７ｇ（７９％）の生成物を白色結晶固体として得た；ｍｐ１９７℃〜１９８℃。
【化８３】
2009528282.tif 000090
【０１５７】
｛（Ｓ）−１−［Ｎ’−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ヒドラジノカルボニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例６１）
【化８４】
2009528282.tif 000091
【０１５８】
Ｐａｒｒ器具内で、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−［Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例６０）（８３５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間６０ｐｓｉで１０％のＰｄ／Ｃ（１２５ｍｇ、１５％ｗ／ｗ）を用いて水素化した。焼結ガラス漏斗を用いて触媒をろ過し、ろ液を蒸発させて５６８ｍｇ（９４％）の生成物をオフホワイトの固体として得た；ｍｐ．７６〜７７℃。
【化８５】
2009528282.tif 000092
【０１５９】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−［Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸メチルエステル（Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＮＰｈｅＯ−ＯＭｅ；実施例６２）
【化８６】
2009528282.tif 000093
【０１６０】
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の｛（Ｓ）−１−［Ｎ’−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｓ−フェニル−プロピオニル）−ヒドラジノカルボニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例６１）（２．６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、アルゴン下０℃でトリエチルアミン（１．５６ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメチルオキサリルクロリド（０．７２ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間、室温で１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）そしてそれに続いて１０％のＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して３．２ｇの粗製化合物を得、これをＥｔＯＡｃ−ｐｅｔエーテルから結晶化して２．９２ｇ（９０％）の白色結晶固体を得た；ｍｐ．１３４〜１３５℃。
【化８７】
2009528282.tif 000094
【０１６１】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−［Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−オキサラミン酸（Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＮＰｈｅＯ−ＯＨ；実施例６３）
【化８８】
2009528282.tif 000095
【０１６２】
実施例３の手順に従って、Ｎ−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−［Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸メチルエステル（実施例６２）を用いて、２．２５ｇ（７９％）の白色結晶質固体を得た；ｍｐ．１６２〜１６３℃。
【化８９】
2009528282.tif 000096
【０１６３】
［（Ｓ）−１−（Ｎ’−｛（Ｓ）−２−［（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチルアミノオキサリル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオニル｝−ヒドラジノカルボニル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＮＰｈｅＯ−Ａｌａ−ＮＭｅ２；実施例６４）
【化９０】
2009528282.tif 000097
【０１６４】
実施例６０の手順に従って、Ｎ−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−［Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸（実施例６３）と（ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを用いて、所望の生成物を結晶質固体として得た；ｍｐ．１９９℃。
【化９１】
2009528282.tif 000098
【０１６５】
（Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＮＰｈｅＯ−Ｏ−メリフィールド；実施例６５）
【化９２】
2009528282.tif 000099
【０１６６】
９：１ｖ／ｖのＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ（１ｍＬ）中にヒドロキシメチル樹脂（１００ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を懸濁させた（１ｍＬ）。別々のフラスコの中で最少量のＤＭＦ中のＮ−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−［Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸（実施例６４）（１３１．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＯＢｔが溶解するまで混合物を撹拌し、この溶液を樹脂に付加した。その後反応混合物にＤＩＣ（０．０５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、その後最少量のＤＭＦ中のＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を一晩室温で、アルゴン下で機械式振とう器を用いてかきまぜた。反応混合物に無水酢酸及びピリジン（樹脂に対し２当量）を添加し、室温でさらに３０分間かきまぜて、樹脂上の未反応ヒドロキシ基をエンドキャップした。樹脂を細かい焼結ガラス漏斗内でろ過し、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄し、定重量まで真空下で乾燥させた。
【０１６７】
（Ａｌａ−ＮＰｈｅＯ−Ｏ−メリフィールド；実施例６６）
【化９３】
2009528282.tif 000100
５０％（ｖ／ｖ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）中の樹脂（実施例６５）（０．１０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を３０分間、機械式振とう器を用いて室温でかきまぜた。樹脂を細かい焼結ガラス漏斗内でろ過し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄し、続いて５％（ｖ／ｖ）のＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）で洗浄して、ＴＦＡを除去し、一定の重量まで真空乾燥させた。
【０１６８】
（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＮＰｈｅＯ−Ｏ−メリフィールド；実施例６７）
【化９４】
2009528282.tif 000101
【０１６９】
この樹脂（実施例６６）（０．１０４ｍｍｏｌ）を９：１ｖ／ｖのＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ（１ｍＬ）中で懸濁させた。別々のフラスコの中で、最少量のＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（８２．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＢｔ（４２．１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＯＢｔが溶解するまで混合物を撹拌し、この溶液を樹脂に付加した。その後ＤＩＣ（０．０５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で、アルゴン下で機械式振とう器を用いてかきまぜた。樹脂を細かい焼結ガラス漏斗内でろ過し、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄し、定重量まで真空下で乾燥させた。
【０１７０】
Ｎ−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−｛Ｎ’−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニル］−ヒドラジノ｝−２−オキソ−エチル）−オキサラミン酸メチルエステル（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＮＰｈｅＯ−ＯＭｅ；実施例６８）
【化９５】
2009528282.tif 000102
【０１７１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−［Ｎ’−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−オキサラミン酸メチルエステル（実施例６２）（１７８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと、撹拌しながらＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。ＤＣＭ及びＴＦＡを蒸発させ、反応混合物を高真空下で充分に乾燥させ、得られた残渣を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（１１３．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７．８６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（８２．０９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液が入ったもう１つのフラスコに加えた。トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で反応混合物を撹拌した。ＤＣＭをロータリーエバポレーションにより除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解させた。１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）、１０％のＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）を用いてＥｔＯＡｃ溶液を洗浄し、濃縮して９５ｍｇ（３９％）の所望の生成物を白色固体として得た。
【化９６】
2009528282.tif 000103
【０１７２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−｛Ｎ’−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニル］−ヒドラジノ｝−２−オキソ−エチル）−オキサラミン酸（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＮＰｈｅＯ−ＯＨ；実施例６９）
【化９７】
2009528282.tif 000104
【０１７３】
ａ）固相を介する合成：  １：４ｖ／ｖのＭｅＯＨ−ＴＨＦ（２ｍＬ）中の樹脂（実施例６７）（０．１０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＣＨ3（０．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。水（３滴）を加え、それを７０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を細かいガラス焼結漏斗を通してろ過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮してＭｅＯＨを除去し、得られた残渣を１０％のＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）中で分解させ、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。水層を冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。組合わされた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して９ｍｇ（１５％）のオフホワイトの固体を得た。
【化９８】
2009528282.tif 000105
【０１７４】
ｂ）液相を介する合成：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−｛Ｎ’−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオニル］−ヒドラジノ｝−２−オキソ−エチル）−オキサラミン酸メチルエステル（実施例６８）（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＣＨ3（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発し、残渣を水（１０ｍＬ）中で溶解させ、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。水層を氷浴で冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化（ｐＨ＝４）し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組合わされた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、２６ｍｇ（３１％）の所望の化合物をオフホワイトの結晶質固体として得た；ｍｐ．１５５〜１５６℃。
【化９９】
2009528282.tif 000106
【０１７５】
［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルカルバモイル−ブチルカルバモイル）−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７０）：
段階１：
（（Ｓ）−Ｓ−メチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
【化１００】
2009528282.tif 000107
【０１７６】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ一水和物（２．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１．１４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＣ（１．７４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチルアミンＨＣｌ（５９６ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．６８ｍＬ、１２．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、混合物を２４時間室温で撹拌した。沈殿したＤＣＨＵをろ過によって除去し、ろ液を蒸発させた。付加的なＤＣＨＵは、後続する冷ＥｔＯＡｃでの研和及びろ過によって除去した。ＥｔＯＡｃ溶液を１ＮのＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、１０％のＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、１．５ｇ（７６％）の白色固体を得た。
【化１０１】
2009528282.tif 000108
【０１７７】
段階２：
【化１０２】
2009528282.tif 000109
【０１７８】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルカルバモイル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液に対し、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を０℃でゆっくりと撹拌しながら加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空下で充分に乾燥させ、得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に対して、Ｂｏｃ−イソロイシン（化合物７１）（１．５３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．７４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）とそれに続いてトリエチルアミン（２．５３ｍＬ、１８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。沈殿したＤＣＨＵをろ過によって除去し、ろ液を蒸発させた。付加的なＤＣＨＵは、後続する冷ＥｔＯＡｃでの研和及びろ過によって除去した。ＥｔＯＡｃ溶液を１ＮのＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、１０％のＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、２．１ｇ（９７％）の所望の生成物を白色固体として得た。
【化１０３】
2009528282.tif 000110
【０１７９】
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルカルバモイル−ブチルカルバモイル）−ブチルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７１）
【化１０４】
2009528282.tif 000111
【０１８０】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルカルバモイル−ブチルカルバモイル）−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７０）（２．１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと、撹拌しながらＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空下で充分に乾燥させ、得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に対して、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（１．５３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．７４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）そして続いてトリエチルアミン（２．５３ｍＬ、１８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿したＤＣＨＵをろ過によって除去し、ろ液を蒸発させた。後続する冷ＥｔＯＡｃでの研和及びろ過によって付加的なＤＣＨＵを除去した。ＥｔＯＡｃ溶液を１ＮのＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、１０％のＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して２．１ｇ（９７％）の所望の生成物を白色固体として得た；ｍｐ．１５１〜１５２℃。Ｒf＝（１：１、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）。
【化１０５】
2009528282.tif 000112
【０１８１】
部分構造として一般式１の化合物を用いるベータ・ターンペプチドモチーフの合成（実施例７２）
段階１：
【化１０６】
2009528282.tif 000113
【０１８２】
２−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル］−ヒドラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（Ｂｏｃ−アザ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ）
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（３．４ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分間にわたり、ゆっくりと、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中のグリシンエチルエステルＨＣｌ（４．０ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１４．８７ｍＬ、８５．９７ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。さらに１５分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中のＢｏｃ−ヒドラジン（３．７９ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、１分量で添加した。反応混合物をさらに２時間還流させ、乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈させ、１０％のＮａＨＣＯ3水とブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて５．６ｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して３．６３ｇ（４８％）の生成物を粘着性の塊として得、これを室温で一晩放置した後にオフホワイトの固体を得た；ｍｐ．１３７〜１３８℃。Ｒf＝０．２９（ＣＨ2Ｃｌ2中５％のＭｅＯＨ）。
【化１０７】
2009528282.tif 000114
【０１８３】
この段階に関する参照文献
この化合物は、Gacel, G. Zajac，J. M. Delay-Goyet, P. Dauge, V. Roques, B. P. 「線状エンケファリン関連ペプチドのμ及びδオピオイド受容体の区別に関与する構造パラメータの調査」Journal of Medical Chemistry（１９８８年）、３１（２）、３７４〜８３頁に記述されている通りに調製した。
【０１８４】
段階２：Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−アザ−Ｇｌｙ−ＯＥ
【化１０８】
2009528282.tif 000115
【０１８５】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＢｏｃ−アザ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ（３．６３ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で撹拌しながらゆっくりとＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空下で充分に乾燥させ、得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させた。もう１つのフラスコ内で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中にＢｏｃ−Ｐｒｏ（２．９９ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．９７ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（３．０９ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）を溶解させ、室温で１５分間撹拌し、これに対して、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上述のＴＦＡ塩とトリエチルアミン（４．７７ｍＬ、３４．７３ｍｍｏｌ）の混合物を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿したＤＣＨＵをろ過により除去し、ろ液を蒸発させた。付加的なＤＣＨＵは、後続する冷ＥｔＯＡｃでの研和及びろ過により除去した。ＥｔＯＡｃ溶液を、１ＮのＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、１０％のＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、３．２ｇ（４８％）の生成物を褐色固体として得た；ｍｐ５８〜５９℃。
【化１０９】
2009528282.tif 000116
【０１８６】
ＥｔＯ−Ｇｌｙ−ＮＰｒｏＯ−Ｏ−ｔＢｕ（段階３及び実施例７３）
【化１１０】
2009528282.tif 000117
【０１８７】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ−アザ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ（実施例７３）（２．６３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を０℃で撹拌しながらゆっくりと添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空下で充分乾燥させた。得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、それに、０℃で撹拌しながらトリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後ｔ−ブチルオキサリルクロリド（１．２７ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらにアルゴン下で室温で３０分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィで精製して２．２ｇ（７７％）の粘着性の塊を得た。
【化１１１】
2009528282.tif 000118
【０１８８】
Ｂｏｃ−アザ−Ｇｌｙ−Ｎ（Ｍｅ）2（段階４及び実施例７４）
【化１１２】
2009528282.tif 000119
【０１８９】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のジメチルアミンの３３％溶液中のＢｏｃ−アザ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ（７３  段階−１）溶液（３．８ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空下で充分乾燥させて、３．７８ｇ（１００％）のオフホワイトの固体を得た；ｍｐ７１〜７２℃。Ｒf＝０．２４（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％のＭｅＯＨ）。
【化１１３】
2009528282.tif 000120
【０１９０】
Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−アザ−Ｇｌｙ−Ｎ（Ｍｅ）2（段階５及び実施例７５）
【化１１４】
2009528282.tif 000121
【０１９１】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−アザ−Ｇｌｙ−Ｎ（Ｍｅ）2（実施例７５）（１．８７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＣｌ（１０ｍＬ）で飽和させたＥｔＯＡｃをゆっくりと０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。溶剤を蒸発させ、反応混合物を高真空下で乾燥させた。もう１つのフラスコ内で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中にＢｏｃ−Ｐｒｏ（１．５５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１．５６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を溶解させ、室温で１５分間撹拌し、これに対して、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上述のＨＣｌ塩とトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿したＤＣＨＵをろ過により除去し、ろ液を蒸発させた。付加的なＤＣＨＵは、後続する冷ＥｔＯＡｃでの研和及びろ過により除去した。ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィにより精製して２．１ｇ（８１％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ．７４〜７５℃。Ｒf＝０．５１（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）。
【化１１５】
2009528282.tif 000122
【０１９２】
ｔ−ＢｕＯ−オキサリル−Ｐｒｏ−アザ−Ｇｌｙ−（ＮＭｅ）2（（Ｍｅ）２Ｎ−Ｇｌｙ−ＮＰｒｏＯ−ＯｔＢｕ；実施例７６）
【化１１６】
2009528282.tif 000123
【０１９３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ−アザ−Ｇｌｙ−Ｎ（Ｍｅ）2（実施例７６）（０．７２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で撹拌しながらゆっくりとＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を３０分間室温でアルゴン下でさらに撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。得られた残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で溶解させ、これに対して、０℃でトリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと添加し、続いてｔ−ブチルオキサリルクロリド（０．３３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間室温でアルゴン下でさらに撹拌した。溶剤を蒸発させ、得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィで精製して２５０ｍｇ（３２％）の生成物を白色固体として精製した。ｍｐ．１７２〜１７３℃。Ｒf＝０．３６（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）。
【化１１７】
2009528282.tif 000124
【０１９４】
（（Ｍｅ）2Ｎ−Ｇｌｙ−ＮＰｒｏＯ−ＮＣＨ（ＣＨ3）2  実施例７７）
【化１１８】
2009528282.tif 000125
【０１９５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯ−オキサリル−Ｐｒｏ−アザ−Ｇｌｙ−（ＮＭｅ）2（実施例７７）（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に対して０℃で撹拌しながらゆっくりとＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空下で充分に乾燥させた。得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、これに対して、撹拌しながら、ＳＯＣｌ2（０．２１ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて触媒ＤＭＦ（２滴）を加えた。反応混合物をさらに一晩室温でアルゴン下で撹拌した。溶剤をロータバップ（rotavap）上で蒸発させ、余剰のＳＯＣｌ2を高真空下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解させ、これに対し、０℃で撹拌しながらゆっくりとイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて１０％のＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4に付し、濃縮して２２０ｍｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して１５０ｍｇ（７０％）の白色固体を得た。
【化１１９】
2009528282.tif 000126
【０１９６】
（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシオキサリル−エチル−アミノ）−酪酸（段階７及び実施例７８）
【化１２０】
2009528282.tif 000127
【０１９７】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシオキサリル−エチル−アミノ）−酪酸メチルエステル（参考文献Tetrahedron Letters（１９９８年）、３９（２３）、３９５７〜３９６０頁に従って調製されたもの）（４．１ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で撹拌しながらゆっくりとＴＦＡ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空下で充分に乾燥させて３．２ｇ（１００％）の生成物を褐色粘性油として得た。
【化１２１】
2009528282.tif 000128
【０１９８】
実施例８０の化合物の合成は、Kraus, George A. Melekhov, Alex. α−ケト酸及びα−カルボキシアミド酸からアシルヒドロキノンへの直接的経路、Tetrahedron Letters（１９９８年）、３９（２３）、３９５７〜３９６０頁の中で記述されている。
【０１９９】
（Ｓ）−１−イソプロピルアミノオキサリル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（段階７及び実施例７９）
【化１２２】
2009528282.tif 000129
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシオキサリル−エチル−アミノ）−酪酸（実施例７８）（３．２ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながらＳＯＣｌ2（５．８１ｍＬ、７９．５３ｍｍｏｌ）、続いて触媒ＤＭＦ（２滴）を加え、反応混合物をさらに、室温でアルゴン下で一晩撹拌した。溶剤をロータバップで蒸発させ、余剰のＳＯＣｌ2を高真空下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中で溶解させ、これに対して、０℃で撹拌しながらゆっくりとイソプロピルアミン（３．４ｍＬ、３９．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて１０％のＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し３．４ｇ（８８％）の所望の化合物を暗褐色の粘性油として得た。Ｒf＝０．３２（１：２、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）。
【化１２３】
2009528282.tif 000130
【０２００】
（２−フェニルアミノ−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（段階８、実施例８０）
【化１２４】
2009528282.tif 000131
【０２０１】
フェニルエチレンジアミン（３．０ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．６５ｍＬ、２６．５４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）の混合物に対して、３０分間アルゴン下でＤＣＭ（２５ｍＬ）中の９−フルロレニルメチルクロロホルメート（５．７２ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上でかつ撹拌しながらゆっくりと添加し、さらに１５分間室温で反応混合物を撹拌した。反応混合物を次に１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）、続いて１０％のＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して７．８ｇの粗製化合物を得、これをＥｔＯＡｃから結晶化させて６．５ｇ（８２％）の純粋生成物を白色固体として得た；ｍｐ．１７４〜１７５℃。Ｒf＝０．５４（１：２、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）。
【化１２５】
2009528282.tif 000132
【０２０２】
Ｂｏｃ−アザ−（２−フェニルアミノ−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例８１）
【化１２６】
2009528282.tif 000133
【０２０３】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（５７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の（２−フェニルアミノ−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（（実施例８０）（１．７９ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間にわたりゆっくりと添加した。さらに１５分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−ヒドラジン（９９０ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１分量で添加した。反応混合物をさらに２時間還流させ、乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈させ、１０％のＮａＨＣＯ3水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、１．９ｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して１．１ｇ（４２％）の白色固体を得た。ｍｐ６９〜７０℃、Ｒf＝０．５１（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％メタノ）。
【化１２７】
2009528282.tif 000134
【０２０４】
（Ｓ）−１−イソプロピルアミノオキサリル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製の調製（実施例８２）
【化１２８】
2009528282.tif 000135
【０２０５】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＬ−アラニンメチルエステルＨＣｌ（３．０２ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながらゆっくりとトリエチルアミン（７．１５ｍＬ、６４．８７ｍｍｏｌ）を、そして続いてｔ−ブチルオキサリルクロリド（３．７４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに３０分間室温でアルゴン下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて１０％のＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して４．９２ｇ（９８％）の純粋な生成物を、暗褐色粘性油として得た。Ｒf＝０．５１（１：２、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）
【化１２９】
2009528282.tif 000136
【０２０６】
（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルアミノオキサリル−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（実施例８３）
【化１３０】
2009528282.tif 000137
【０２０７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−イソプロピルアミノオキサリル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例８２）（１．７１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の調製溶液に対して、０℃で撹拌しながらゆっくりとＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空で充分乾燥させて、１．３ｇ（１００％）の生成物を褐色粘性油として得た。得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、それに対して撹拌しながらＳＯＣｌ2（２．７ｍＬ、３６．９７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて触媒ＤＭＦ（２滴）を添加した。反応混合物を室温でアルゴン下で一晩さらに撹拌した。ロータバップ上で溶剤を蒸発させ、余剰のＳＯＣｌ2を高真空下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、これに対して、０℃で撹拌しながらゆっくりとイソプロピルアミン（２．３３ｍＬ、２２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、その後１０％のＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4に付し、濃縮して１．３７ｇ（８０％）のオフホワイトの固体を得た；ｍｐ．８０〜８１℃。Ｒf＝０．６７（１：２、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）。
【化１３１】
2009528282.tif 000138
【０２０８】
（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルアミノオキサリル−アミノ）−プロピオン酸（実施例８４）
【化１３２】
2009528282.tif 000139
【０２０９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルアミノオキサリル−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（実施例８３）（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬの水中のＬｉＯＨ（６２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下により添加した。反応混合物を、室温で２０分間さらに撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中で溶解させ、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝４）、ＥｔＯＡｃ（３×１０５ｍＬ）で抽出した。組合わされたＥｔＯＡｃ層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、４００ｍｇ（８５％）の白色固体を得た；ｍｐ１１８〜１１９℃。
【化１３３】
2009528282.tif 000140
【０２１０】
実施例８５：ペプチド類似体
【化１３４】
2009528282.tif 000141
【０２１１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−アザ−（２−フェニルアミノ−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例８１）（９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃で撹拌しながらゆっくりとＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間アルゴン下で撹拌した（一晩撹拌した場合副産物が形成されるため、撹拌を３０分間のみにすることが重要である）。溶剤を蒸発させ、高真空下で充分乾燥させ、得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解させた。もう１つのフラスコ内で（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルアミノオキサリル−アミノ）−プロピオン酸（実施例８４）（３７７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（３７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、室温で１５分間撹拌し、これに対して、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上述のＴＦＡ塩及びＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿したＤＣＨＵをろ過により除去し、ろ液を蒸発させた。付加的なＤＣＨＵを、後続する冷ＥｔＯＡｃでの研和及びろ過により除去した。ＥｔＯＡｃ溶液を１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）、１０％のＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して１．１ｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して９７４ｍｇ（９０％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ４８〜４９℃。Ｒf＝０．４２（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％のＭｅＯＨ）。
【化１３５】
2009528282.tif 000142
【０２１２】
実施例８６：ペプチド類似体
【化１３６】
2009528282.tif 000143
【０２１３】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の１０％のピペリジン中の化合物（実施例８５）の溶液（９１５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、２０分間室温で撹拌した。溶剤を蒸発させ、反応混合物を高真空下で充分に乾燥させて微量のピペリジンを除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ−ペンタンから結晶化させて５７５ｍｇ（９８％）の遊離アミンを得た。遊離アミンをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で溶解させ、これに対しアクリロニトリル（０．１５ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗製化合物をカラムクロマトグラフィで精製して３３３ｍｇ（５０％）の白色固体を得た；ｍｐ．６２〜６３℃。Ｒf＝０．４２（ＣＨ2−Ｃｌ2中の５％のＭｅＯＨ）。
【化１３７】
2009528282.tif 000144
【０２１４】
実施例８７：ペプチド類似体
【化１３８】
2009528282.tif 000145
【０２１５】
２５ｍＬ入りの１首丸底フラスコに、化合物（実施例７１）のＨＣｌ塩（３６３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水を投入した。２相性混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。撹拌を停止し、層を分離させ、トルエン（０．８５ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）中のホスゲンの１．９３Ｍ溶液を、シリンジを介して単一分量で下部（有機）相に加えた。撹拌を直ちに再開し、氷冷反応ミックスを６００ｒｐｍで１０分間撹拌した。層を分離させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で抽出し、組合わされた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をトルエン（１５ｍＬ）中で溶解させ、それに化合物（実施例８６）（３３３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに一晩還流させ、乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＮａＨＣＯ3水とブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して白色固体を得た（６８％）。
【化１３９】
2009528282.tif 000146
【０２１６】
実施例９０：ベータターンモデルペプチドの合成
段階１：Ｂｏｃ−アザ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ（実施例７３の段階１）：
【化１４０】
2009528282.tif 000147
【０２１７】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（３．４ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中のグリシンエチルエステルＨＣｌ（４．０ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１４．８７ｍＬ、８５．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたりゆっくりと添加した。さらに１５分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中のＢｏｃ−ヒドラジン（３．７９ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ）の溶液を１分量で添加した。反応混合物をさらに２時間、還流させ、乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈させ、１０％のＮａＨＣＯ3水とブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて５．６ｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して３．６３ｇ（４８％）の生成物を粘着性の塊として得、これを室温で一晩放置した後、オフホワイトの固体を得た；ｍｐ．１３７〜１３８℃。Ｒf＝０．２９（ＣＨ2Ｃｌ2中５％のＭｅＯＨ）。
【化１４１】
2009528282.tif 000148
【０２１８】
参考文献：
１９９４年ＪＯＣ１９３７；Majer, Pavel; Randad, Ramnarayan S. トリホスゲンを利用したＮ、Ｎ’−非対称２置換尿素の調製。Journal of Organic Chemistry （１９９４年）、５９（７）、１９３７〜８頁。
【０２１９】
段階２
Ｂｏｃ−アザ−Ｇｌｙ−Ｎ（Ｍｅ）2（実施例７５の通り）：
【化１４２】
2009528282.tif 000149
【０２２０】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のジメチルアミンの３３％溶液中のＢｏｃ−アザ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ（実施例７３の段階１）（３．８ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空下で充分乾燥させて３．７８ｇ（１００％）のオフホワイトの固体を得た；ｍｐ．７１〜７２℃。Ｒf＝０．２４（ＣＨ2Ｃｌ2中５％のＭｅＯＨ）。
【化１４３】
2009528282.tif 000150
【０２２１】
段階３：
Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−アザ−Ｇｌｙ−Ｎ（Ｍｅ）2（実施例７６の通り）：
【化１４４】
2009528282.tif 000151
【０２２２】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−アザ−Ｇｌｙ−Ｎ（Ｍｅ）2（実施例７５）（１．８７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１０ｍＬ）で飽和させたＥｔＯＡｃを、０℃で撹拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。溶剤を蒸発させ、反応混合物を高真空下で充分に乾燥させた。もう１つのフラスコ内で、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（１．５５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１．５６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、室温で１５分間撹拌し、これに対して、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上述のＨＣｌ塩及びトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿したＤＣＨＵをろ過により除去し、ろ液を蒸発させた。付加的なＤＣＨＵを、後続する冷ＥｔＯＡｃでの研和及びろ過により除去した。ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィにより精製して２．１ｇ（８１％）の白色固体を得た；ｍｐ．７４〜７５℃。Ｒf＝０．５１（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）。
【化１４５】
2009528282.tif 000152
【０２２３】
段階３：ｔ−ＢｕＯ−オキサリル−Ｐｒｏ−アザ−Ｇｌｙ−（ＮＭｅ）2（実施例７７の通り）：
【化１４６】
2009528282.tif 000153
【０２２４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ−アザ−Ｇｌｙ−Ｎ（Ｍｅ）2（実施例７６）（０．７２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で撹拌しながらゆっくりとＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間室温でアルゴン下で撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空下で充分に乾燥させた。得られた残渣を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと添加し、続いてｔ−ブチルオキサリルクロリド（０．３３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらにアルゴン下で３０分間室温で撹拌した。溶剤を蒸発させ、得られた粗製化合物をカラムクロマトグラフィで精製して、２５０ｍｇ（３２％）の白色固体を得た。ｍｐ．１７２〜１７３℃。Ｒf＝０．３６（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）。
【化１４７】
2009528282.tif 000154
【０２２５】
段階４：（Ｍｅ）２Ｎ−Ｇｌｙ−ＮＰｒｏＯ−ＮＣＨ（ＣＨ３）２（実施例７８の通り）
【化１４８】
2009528282.tif 000155
【０２２６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯ−オキサリル−Ｐｒｏ−アザ−Ｇｌｙ−（ＮＭｅ）2（実施例７７）（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながらゆっくりとＴＦＡ（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空下で充分乾燥させた。得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解させ、撹拌しながらＳＯＣｌ2（０．２１ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）とそれに続いて触媒ＤＭＦ（２滴）を添加した。反応混合物をさらに室温でアルゴン下で一晩撹拌した。溶剤をロータバップ上で蒸発させ、余剰のＳＯＣｌ2を高真空下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解させ、０℃で撹拌しながらイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈させ、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて１０％のＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4に付し濃縮して２２０ｍｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して１５０ｍｇ（７０）の白色固体を得た。
【化１４９】
2009528282.tif 000156
【０２２７】
実施例９１：ベータシート類似体の合成
段階１：（２−フェニルアミノ−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例８２の通り）
【化１５０】
2009528282.tif 000157
【０２２８】
フェニルエチレンジアミン（３．０ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．６５ｍＬ、２６．５４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）の混合物に、撹拌し氷浴で冷却させながら、３０分間、アルゴン下でＤＣＭ（２５ｍＬ）中の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（５．７２ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を１５分間室温でさらに撹拌した。反応混合物を次に１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、続いて１０％のＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して７．８ｇの粗製化合物を得、それをＥｔＯＡｃから結晶化して、６．５ｇ（８２％）の白色固体を得た；ｍｐ．１７４〜１７５℃。Ｒf＝０．５４（１：２、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）。
【化１５１】
2009528282.tif 000158
【０２２９】
段階２：Ｂｏｃ−アザ−（２−フェニルアミノ−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例８３の通り）：
【化１５２】
2009528282.tif 000159
【０２３０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（５７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の（２−フェニルアミノ−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（（実施例８２）（１．７９ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間にわたりゆっくりと添加した。さらに１５分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−ヒドラジン（９９０ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１分量で添加した。反応混合物をさらに２時間還流させ、乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈させ、１０％のＮａＨＣＯ3水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、１．９ｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して１．１ｇ（４２％）の生成物を白色固体として得た。ｍｐ６９〜７０℃、Ｒf＝０．５１（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ）。
【化１５３】
2009528282.tif 000160
【０２３１】
段階３：（Ｓ）−１−イソプロピルアミノオキサリル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製の調製（実施例８４の通り）：
【化１５４】
2009528282.tif 000161
【０２３２】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＬ−アラニンメチルエステルＨＣｌ（３．０２ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながらゆっくりとトリエチルアミン（７．１５ｍＬ、６４．８７ｍｍｏｌ）を、そして続いてｔ−ブチルオキサリルクロリド（３．７４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに３０分間室温でアルゴン下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて１０％のＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して４．９２ｇ（９８％）の純粋な生成物を、濃い暗褐色の液体として得た。Ｒf＝０．５１（１：２、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）。
【化１５５】
2009528282.tif 000162
【０２３３】
段階４：（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルアミノオキサリル−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（実施例８５の通り）：
【化１５６】
2009528282.tif 000163
【０２３４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−イソプロピルアミノオキサリル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例８４）（１．７１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の調製溶液に、０℃で撹拌しながらゆっくりとＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、高真空で充分乾燥させて、１．３ｇ（１００％）の濃い褐色の液体を得た。得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、それに対して撹拌しながらＳＯＣｌ2（２．７ｍＬ、３６．９７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて触媒ＤＭＦ（２滴）を添加した。反応混合物を室温でアルゴン下で一晩さらに撹拌した。ロータバップ上で溶剤を蒸発させ、余剰のＳＯＣｌ2を高真空下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、０℃で撹拌しながらゆっくりとイソプロピルアミン（２．３３ｍＬ、２２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、その後１０％のＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4に付し、濃縮して１．３７ｇ（８０％）の所望の化合物をオフホワイトの固体として得た；ｍｐ．８０〜８１℃。Ｒf＝０．６７（１：２、ＥｔＯＡｃ／ペンタン）。
【化１５７】
2009528282.tif 000164
【０２３５】
段階５：（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルアミノオキサリル−アミノ）−プロピオン酸（実施例８６の通り）：
【化１５８】
2009528282.tif 000165
【０２３６】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルアミノオキサリル−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（実施例８５）（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬの水中のＬｉＯＨ（６２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下により添加した。反応混合物を、室温で２０分間さらに撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中で溶解させ、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝４）、ＥｔＯＡｃ（３×１０５ｍＬ）で抽出した。組合わされたＥｔＯＡｃ層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、４００ｍｇ（８５％）の所望の生成物を白色結晶性固体として得た；ｍｐ１１８〜１１９℃。
【化１５９】
2009528282.tif 000166
【０２３７】
段階６：（実施例８７の通り）：
【化１６０】
2009528282.tif 000167
【０２３８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−アザ−（２−フェニルアミノ−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（実施例８３）（９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながらゆっくりとＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間アルゴン下で撹拌した（一晩撹拌した場合副産物が形成されるため、撹拌を３０分間のみにすることが重要である）。溶剤を蒸発させ、高真空下で充分乾燥させ、得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解させた。もう１つのフラスコ内で（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルアミノオキサリル−アミノ）−プロピオン酸（実施例８６）（３７７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（３７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上述のＴＦＡ塩及びＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿したＤＣＨＵをろ過により除去し、ろ液を蒸発させた。付加的なＤＣＨＵを、後続する冷ＥｔＯＡｃでの研和及びろ過により除去した。ＥｔＯＡｃ溶液を１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）、１０％のＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して１．１ｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して９７４ｍｇ（９０％）の生成物を白色固体として得た；ｍｐ４８〜４９℃。Ｒf＝０．４２（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％のＭｅＯＨ）。
【化１６１】
2009528282.tif 000168
【０２３９】
段階７：（実施例８８の通り）：
【化１６２】
2009528282.tif 000169
【０２４０】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の１０％のピペリジン中の化合物（実施例８７）の溶液（９１５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、２０分間室温で撹拌した。溶剤を蒸発させ、反応混合物を高真空下で充分に乾燥させて微量のピペリジンを除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ−ペンタンから結晶化させて５７５ｍｇ（９８％）の遊離アミンを得た。遊離アミンをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で溶解させ、これに対しアクリロニトリル（０．１５ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗製化合物をカラムクロマトグラフィで精製して３３３ｍｇ（５０％）の白色固体を得た；ｍｐ．６２〜６３℃。Ｒf＝０．４２（ＣＨ2−Ｃｌ2中の５％のＭｅＯＨ）。
【化１６３】
2009528282.tif 000170
【０２４１】
段階８：（実施例８９の通り）：
【化１６４】
2009528282.tif 000171
【０２４２】
２５ｍＬ入りの１首丸底フラスコに、化合物（実施例７１）のＨＣｌ塩（３６３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水を投入した。２相性混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。撹拌を停止し、層を分離させ、トルエン（０．８５ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）中のホスゲンの１．９３Ｍ溶液を、シリンジを介して単一分量で下部（有機）相に加えた。撹拌を直ちに再開させ、氷冷反応ミックスを６００ｒｐｍで１０分間撹拌した。次に層を分離させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で抽出し、組合わされた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。得られた残渣をトルエン（１５ｍＬ）中で溶解させ、それに化合物（実施例８８）（３３３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに一晩還流させ、乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＮａＨＣＯ3水とブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して白色固体を得た（６８％）。
【化１６５】
2009528282.tif 000172
【０２４３】
Ｎ’−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例９２）：
【化１６６】
2009528282.tif 000173
【０２４４】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＺ−Ｌ−フェニルアラニン（３．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながらゆっくりと−１０℃でトリエチルアミン（１．８５ｍＬ、１３．２３ｍｍｏｌ）、次にエチルクロロホルメート（１．２６ｍＬ、１３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間アルゴン下で同じ温度で撹拌し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔ−ブチルカルバゼート（１．５９ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながらゆっくりと添加し、反応混合物をさらに１時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて１０％のＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して５．２ｇの粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して３．６ｇ（７２％）の純粋な生成物を無色の粘性油として得、これは室温で一晩放置した時点で白色固体として結晶化した、ｍｐ．１０４〜１０５℃。
【化１６７】
2009528282.tif 000174
【図面の簡単な説明】
【０２４５】
【図１】Ａ：修飾アラニンを含むベータ−シートモデルの２Ｄ構造（一般式（１）のＸはＣ1−アルキル化Ｃ−アルファである）、下部ストランド。Ｂ：水素結合によって安定化されたベータ−シートの３Ｄ構造。
【図２】水素結合されたベータシート２量体化合物の構造、Ａ：２Ｄ、Ｂ：３Ｄ。
【図３】プロリンアミノ酸類似体のベータ−ターンの構造、Ａ：２Ｄ、Ｂ：３Ｄ。
【図１Ａ】
2009528282.tif 000187
【図１Ｂ】
2009528282.tif 000188
【図２Ａ】
2009528282.tif 000189
【図２Ｂ】
2009528282.tif 000190
【図３Ａ】
2009528282.tif 000191
【図３Ｂ】
2009528282.tif 000192
【国際調査報告】
2009528282.tif 000193
2009528282.tif 000194
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2009528282.tif 000196