(57)【要約】有機金属層で被覆されたポリマー表面：この際、有機金属層およびポリマー表面が有する官能基は反応により有機金属層をポリマー表面に結合させ、続く有機被覆層の共有結合的付着のために有機金属官能基は未反応のまま残存する。被覆方法および被覆された製品についても開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー表面と、その上部に形成された有機金属層と、を含む被覆基材であって、
前記有機金属層および前記ポリマー表面が、反応により前記有機金属層を前記ポリマー表面に結合させる官能基を有することを特徴とする、被覆基材。
【請求項２】
前記有機金属層は、周期律表の第４族、第５族、および第６族の原子からなる群より選択される遷移金属原子を含む、請求項１に記載の被覆基材。
【請求項３】
前記有機金属層は、その少なくとも一部が前記ポリマー表面の前記官能基と反応するアルコキシド基またはジアルキルアミド基を含む、請求項１に記載の被覆基材。
【請求項４】
前記有機金属層は未反応の官能基を有し、
前記被覆基材は前記有機金属層の上部に塗布された有機被覆層をさらに含み、
前記有機被覆層は、前記有機金属層の前記未反応の官能基と反応して前記有機被覆層を前記有機金属層に結合させる官能基を有する、化合物、ポリペプチド、オリゴマー、またはポリマーを含む、請求項１に記載の被覆基材。
【請求項５】
前記有機被覆層は、前記有機金属層に共有結合した有機リン含有酸化合物、有機カルボン酸化合物、または有機カルボン酸エステル化合物を含む、請求項４に記載の被覆基材。
【請求項６】
前記有機リン含有酸、有機カルボン酸、または有機カルボン酸エステルの被覆化合物の有機基は、飽和または不飽和の置換または非置換のアルキル基である、請求項５に記載の被覆基材。
【請求項７】
前記アルキル基はオメガ位が置換されており、
オメガ置換された有機リン含有酸、有機カルボン酸、または有機カルボン酸エステルの被覆化合物のオメガ置換基は、カルボキシレート基、カルバメート基、ヒドロキシル基、ケト基、エーテル基、オキシ基、カーボネート基、アミノ基、アミド基、およびチオール基からなる群より選択される、請求項６に記載の被覆基材。
【請求項８】
前記有機被覆層は、リン酸、ホスホン酸、およびホスフィン酸からなる群より選択される有機リン化合物を含む、請求項５に記載の被覆基材。
【請求項９】
有機リン被覆層は、下記の構造を有する有機リン酸化合物またはその混合物を含む、請求項８に記載の被覆基材：
【化１】
2009527289.tif 000016
ただし、ｘは１または２であり、ｙは１または２であり、かつｘ＋ｙ＝３であり；
Ｒは炭素原子の総数が１〜３０であるラジカルであり；
Ｒ’はＨ、金属、または炭素原子数１〜４の低級アルキルであり、かつ有機被覆層における有機リン化合物の少なくとも一部のＲ’はＨである。
【請求項１０】
前記有機リン被覆層は、下記の構造を有する有機ホスホン酸化合物またはその混合物を含む、請求項８に記載の被覆基材：
【化２】
2009527289.tif 000017
ただし、ｘは０または１であり、ｙは１であり、ｚは１または２であり、かつｘ＋ｙ＋ｚ＝３であり；
ＲおよびＲ”は各々独立に炭素原子の総数が１〜３０であるラジカルであり；
Ｒ’はＨ、金属、または炭素原子数１〜４の低級アルキルであり、かつ有機被覆層における有機リン化合物の少なくとも一部のＲ’はＨである。
【請求項１１】
前記有機リン被覆層は、下記の構造を有する有機ホスホン酸化合物またはその混合物を含む、請求項８に記載の被覆基材：
【化３】
2009527289.tif 000018
ただし、ｘは０、１、または２であり、ｙは０、１、または２であり、ｚは１であり、かつｘ＋ｙ＋ｚ＝３であり；
ＲおよびＲ”は各々独立に炭素原子の総数が１〜３０であるラジカルであり；
Ｒ’はＨ、金属、または低級アルキルであり、かつ有機被覆層における有機リン化合物の少なくとも一部のＲ’はＨである。
【請求項１２】
前記有機被覆層は、Ｃ６〜Ｃ１８の炭化水素基または置換された炭化水素基を有する有機リン含有酸または有機カルボン酸の化合物を含む、請求項５に記載の被覆基材。
【請求項１３】
基材がポリマー成形品である、請求項１に記載の被覆基材。
【請求項１４】
前記ポリマーは被覆物の形態である、請求項１に記載の被覆基材。
【請求項１５】
前記ポリマーはガラス、二酸化ケイ素、金属または他のポリマーのような他の材料製の物の上面にある被覆物である、請求項１４に記載の被覆基材。
【請求項１６】
前記ポリマー表面は、アミド基、イミド基、ウレタン基、尿素基、アミン基、エポキシ基、ヒドロキシル基、オキシ基、ケト基、酸性Ｃ−Ｈ基、フェノール基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、カルボン酸無水物基、スルホン酸基、およびチオール基からなる群より選択される表面官能基を有する、請求項１に記載の被覆基材。
【請求項１７】
前記ポリマー表面は、ポリアミド類、ポリイミド類、ポリウレタン類、ポリウレア類、ポリアミン類、ポリエポキシド類、未反応のヒドロキシル基またはカルボン酸基を有するポリエステル類、ポリスルホンアミド類、および未反応のチオール基を有するポリスルフィド類からなる群より選択されるポリマーである、請求項１に記載の被覆基材。
【請求項１８】
前記有機被覆層は、前記有機金属層に共有結合する生物学的または製薬的に活性な化合物を含む、請求項４に記載の被覆基材。
【請求項１９】
前記有機リン化合物、有機カルボン酸化合物、または有機カルボン酸エステル化合物の有機被覆層の前記官能基に共有結合する生物学的または製薬的に活性な化合物からなる第２の被覆層をさらに含む、請求項６に記載の被覆基材。
【請求項２０】
前記有機被覆層は、細胞付着性媒介物質または特定の種類の細胞や組織の内部成長を促進もしくは排除する物質から選択される生物学的に活性なリガンド化合物を含む、請求項４に記載の被覆基材。
【請求項２１】
前記生物学的に活性なリガンド化合物は、骨−誘導物質、細胞の成長および増殖の誘導物質、ならびにインテグリン細胞付着性媒介物質からなる群より選択される、請求項２０に記載の被覆基材。
【請求項２２】
前記生物学的に活性なリガンド化合物は、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−ＩおよびＩＩ）、ＴＧＦ−β、および血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）からなる群より選択される、請求項２１に記載の被覆基材。
【請求項２３】
前記有機被覆層は抗腫瘍剤および抗細胞増殖剤からなる群より選択される製薬的に活性な化合物を含む、請求項４に記載の被覆基材。
【請求項２４】
前記有機被覆層は、アシクロビル、セフラジン、メルファラン、タモキシフェン、ラロキシフェン、ダウノマイシン、アドリアマイシン、プルンバギン、クロラムブシル、エフェドリン、アトロピン、キニーネ、ジゴキシン、キニジン、生物学的活性ペプチド、クロリンｅ６、セファロチン、プロリン、プロリン類似体、ペニシリンＶ、アスピリン、イブプロフェン、ステロイド類およびニコチン酸からなる群より選択される活性剤を含む、請求項４に記載の被覆基材。
【請求項２５】
請求項１に記載の被覆基材を含む、組織工学用ポリマースキャフォールド。
【請求項２６】
請求項４に記載の被覆基材を含む、組織工学用ポリマースキャフォールドであって、前記有機被覆層は細胞や組織の内部成長のための生物学的に活性なリガンドを有する、組織工学用ポリマースキャフォールド。
【請求項２７】
神経組織、筋骨格組織、軟骨組織、腱組織、肝臓組織、膵臓組織、眼球組織、外皮組織、動静脈組織、もしくは泌尿組織、または固形器官もしくは中空器官を形成する組織の再生に適合される、請求項２６に記載のポリマースキャフォールド。
【請求項２８】
筋肉および骨格組織の細胞、実質細胞、腸由来の細胞、外分泌細胞、胆管細胞、上皮小体細胞、甲状腺細胞、副腎−視床下部−下垂体系の細胞、心筋細胞、腎臓上皮細胞、腎尿細管細胞、腎基底膜細胞、神経細胞、血管細胞、骨および軟骨を形成する細胞、平滑筋細胞、骨格筋細胞、眼細胞、外皮細胞、ケラチン生成細胞、皮膚細胞、内皮細胞からなる群より選択される細胞を含有する、請求項２６に記載のポリマースキャフォールド。
【請求項２９】
前記細胞は、軟骨細胞、線維芽細胞、骨細胞、骨芽細胞、肝細胞、および膵臓細胞からなる群より選択される、請求項２８に記載のポリマースキャフォールド。
【請求項３０】
ドナー、胚性幹細胞、非胚性幹細胞、株細胞培養系細胞、遺伝子操作前の細胞、および遺伝子操作後の細胞から得られる細胞からなる群より選択される細胞を含む、請求項２６に記載のポリマースキャフォールド。
【請求項３１】
前記株細胞培養系細胞は胚性幹細胞培養系細胞および非胚性幹細胞培養系細胞を含む、請求項３０に記載のポリマースキャフォールド。
【請求項３２】
生細胞、生細胞を含有する組織または生体液を請求項２６に記載のポリマースキャフォールドと接触させることを特徴とする、ポリマー基材上の細胞の付着、移動、および増殖を制御する方法。
【請求項３３】
少なくとも１つの表面が請求項１に記載の被覆基材を含むことを特徴とする、埋込可能医療機器。
【請求項３４】
人工血管、ステント、骨プレート、縫合糸、埋込可能なセンサー、外科接着防止用バリア、または埋込可能な薬剤デリバリー装置であることを特徴とする、請求項３３に記載の埋込可能医療機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、２００６年２月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／７７５，１２７号および２００６年６月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／８０４，６３３号の優先権の利益を主張する。両方の出願の開示は、参照により本発明に引用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、遷移金属錯体を含むリンカー部位を用いて表面を官能化することにより、有機材料をポリマー基材の表面に共有結合させることに関する。特に、本発明はポリマー表面の官能基と反応する官能基を有する有機金属化合物を用いてポリマー表面を改質することに関する。改質されたポリマー表面は、ポリマー表面との反応後に残存する有機金属化合物の官能基と反応する官能基を有する化合物、ポリマー、またはオリゴマーとさらに反応しうる。本発明はさらに、細胞成長ならびに生物学的活性分子および他の所望の化合物の付着の支援を目的としたポリマー表面の官能化に関する。
【０００３】
生物活性なポリマースキャフォールドは種々の臨床的応用における組織再生用途への重要性が増しており、細胞成長を支援するスキャフォールドはかような再生における非常に重要な第１ステップである。生体スキャフォールドとして使用されるポリマーの多くでは表面の濡れ特性がバイオインテグレーションを促進しない。しかし、表面に官能基を組み込むことにより、ペプチドおよび他の生体分子の付着に好適な反応部位を生成するとともに、ポリマーの濡れ性を大幅に変化させることができる。
【０００４】
生体材料として使用されることの多いこれらのポリマーは特定の表面処理に対して耐性を示すので、形成済みポリマーの治療装置を形成するようなポリマーの表面特性の調節は問題となることが実証されている。この問題を回避するために、ポリマースキャフォールドの材料は混合、共重合、または物理的処理により調製されてきたが、これらの方法はポリマーのバルク特性を変更するという結果となりうる。さらに、このような標準の有機合成法を用いてプレキャストポリマーの表面を改質する方法や試みは、ペプチドによる低い表面被覆率しかもたらさず、ペプチドが金属基材上で実現されうるような部位に接近することはない。
【０００５】
表面改質はポリマーの他の面やポリマー表面のカスタマイズ化においても問題があることが実証されている。ポリマーのバルク特性を変化させることなく、ポリマー表面の表面特性を変化させるようにポリマー表面を改質する必要がある。より詳細には、細胞成長ならびに生物学的活性分子および他の所望の化合物の付着を支援するようなポリマー表面が依然として必要とされている。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の要約）
本発明はポリマー表面と、その上部に形成された有機金属層とを含む被覆基材に関する。有機金属被覆物およびポリマー表面は、反応により当該被覆物を当該表面に結合させる共反応性官能基を有する。好ましくは、有機金属被覆物は、後に塗布される化合物、オリゴマー、またはポリマーの共反応性官能基と反応する未反応の残存官能基を有する。
【０００７】
別の実施形態において、本発明はポリマー表面の被覆方法に関し、この方法は、ポリマー表面および有機金属被覆物が共反応性官能基を有することを特徴とする、ポリマー表面の上部への有機金属化合物の被覆と；有機金属化合物の官能基とポリマー表面の共反応性官能基との反応による、ポリマー表面上への有機金属被覆物の形成とを含む。好ましくは、有機金属化合物の未反応の残存官能基と反応する官能基を含有する化合物、オリゴマー、またはポリマーが有機金属層に塗布され、当該化合物、オリゴマー、またはポリマーの官能基は有機金属層中の残存する官能基と反応し、有機金属被覆物上に有機被覆物を形成する。
【０００８】
一実施形態において、本発明は、酸性の共有結合を有する反応性表面部位を用いたポリマーの高表面密度の誘導体化を可能とする、ポリマー表面改質の新規な方法を提供する。ポリマーは酸性の共有結合を含むペンダント型官能基を有する必要はない。例えば、露出したアミド官能基を有するポリマーは酸性のＮ−Ｈ結合を有し、これが適切に活性化された場合に化学的誘導体化部位として機能しうる。特に、カルボニル基の適当な金属中心への配位によりＮ−Ｈ結合をさらに酸性化し、誘導体化を促進する。また、ポリマー表面上の酸性のＣ−Ｈ結合も、適切に活性化された場合に、化学的誘導体化部位として機能しうる。特に、カルボニル基の適当な金属中心への配位によりＣ−Ｈ結合をさらに酸性化し、誘導体化を促進する。
【０００９】
このため、本発明の一態様によれば、酸性の共有結合を含む露出した反応性官能基を有するポリマー表面と、その上部に形成されかつその表面に共有結合した有機金属被覆層とを含む被覆基材が提供される。そして、前記有機金属被覆層は周期律表の第４族、第５族、および第６族の原子より選択される遷移金属原子を含み、この遷移金属原子は、遷移金属のポリアルコキシドまたはポリジアルキルアミドとポリマー表面に露出した反応性官能基との反応によりポリマー表面に結合している。このような遷移金属の２つの例としてジルコニウムおよびチタンがある。酸性の共有結合を含む反応性官能基の例としては、以下に制限されないが、ヒドロキシル基、フェノール基、アミドＮ−Ｈ基、アミノ基、イミド基、ウレタン基、尿素基、チオール基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、カルボン酸アミド基、スルホン酸基、酸性Ｃ−Ｈ基などが挙げられる。これらの基のそれぞれが有機金属被覆層に共有結合するであろう。
【００１０】
そして、有機金属層は有機金属層と反応する所望の有機基またはリガンドにさらに結合することができ、これにより所望の有機リガンドをポリマー表面に共有結合的に付着させることができる。したがって、本発明の他の態様によれば、ポリマー表面と、ポリマー表面の上部に形成されかつその表面に共有結合した有機金属被覆層とを有する被覆基材が提供される。そして、この際、前記有機金属被覆層は周期律表の第４族、第５族、および第６族の原子より選択される遷移金属原子を含み、この遷移金属原子は、遷移金属のポリアルコキシドまたはポリジアルキルアミドとポリマー表面に露出した反応性官能基との反応によりポリマー表面に結合しており、各遷移金属原子は１以上の有機リガンドにさらに共有結合している。
【００１１】
本発明が提供する被覆基材においては、ポリマー表面の４０％にまで、６０％にまで、７５％にまで、または１００％にまで、有機基またはリガンドが結合している。これを達成するために基材のバルク材料特性を変化させることはない。有機リガンドが結合したポリマー表面の百分率は有機リガンドのサイズと有機リガンドをポリマーに結合させるために用いられる金属錯体のサイズとの関係に依存し、本明細書により導かれる当業者には容易に明らかである。
【００１２】
したがって、本発明はポリマー表面と有機被覆物との間の強い付着を可能とする新規な種類の界面を提供する。被覆物はポリマーの表面を改質し、所望とされるようにその表面をより親水性または疎水性とする。改質により、ポリマー表面を後に塗布される被覆物に対して多かれ少なかれ受容的とすることができ、後に塗布される被覆物へのポリマーの付着性を向上または最小化することができる。ポリマー表面は、ガラス、二酸化ケイ素、金属または他のポリマーのような他の材料製の物の上面にあるポリマー被覆物でありうる。ポリマー表面はプレキャストポリマー製品の表面であってもよい。反応性官能基を有する好適なポリマーの例としては、ナイロン、シルク、およびコラーゲンのようなポリアミド類；ポリアクリルアミド類；ポリイミド類；ポリウレタン類；ポリウレア類；ポリスルホンアミド類；ポリエステル類；ヒアルロン酸、メチルセルロース、およびプロテオグリカンのような多糖類など、ならびにこれらのポリマーの任意の共重合体などがある。
【００１３】
本発明の本態様の一実施形態によれば、ポリマーは生体適合性のあるポリマーであり、ポリマー被覆品またはポリマーキャスト品は医療移植片または生体スキャフォールドもしくは多孔質マトリックスである。そして、有機リガンドはタンパク質、ペプチド、ペプチド模倣剤、細胞表面受容体のための小分子リガンド、または医療移植片への被覆物として有用な他の生物学的または製薬的に活性な化合物でありうる。したがって、有機リガンドは細胞の成長または増殖を促進または抑制したり、細胞接着を促進または妨害したり、感染を防止したり、血液の凝固または接着を防止または促進したりすることができる。
【００１４】
本発明の本態様の他の実施形態によれば、ポリマーは繊維織物または繊維不織物から形成される布である。繊維は、シルク、ウール、綿、リネン、コラーゲンなどのような露出した官能基を有する天然繊維でありうる。また、繊維はナイロンのような露出した官能基を有する合成繊維でありうる。
【００１５】
本発明は、有機金属界面を用いて、反応性官能基を有するポリマー表面に有機リガンドまたは有機基を共有結合させる方法をも提供する。したがって、本発明の他の態様によれば、反応性官能基を有するポリマー表面上への有機層の形成方法を提供する。そして、この方法は下記の工程を含む：
周期律表の第４族、第５族、または第６族から選択される遷移金属のジアルキルアミドまたはアルコキシドの有機金属表面層に共有結合したポリマー表面を有する基材を準備する工程：この際、ジアルキルアミドまたはアルコキシドは遷移金属原子でポリマー表面に結合している。
未反応の遷移金属のジアルキルアミド基またはアルコキシド基と反応して、有機化合物、オリゴマー、またはポリマーを遷移金属に共有結合させることができる化合物、オリゴマー、またはポリマーを含む有機被覆層と、遷移金属のジアルキルアミドまたはアルコキシドの層とを反応させる工程。
【００１６】
酸性の共有結合的表面結合を含む反応性官能基を有するポリマー基材を、２以上のジアルキルアミド基またはアルコキシド基を有する第４族、第５族、または第６族の遷移金属のポリジアルキルアミドまたはポリアルコキシドと反応させることにより、ポリマー表面に有機金属表面層を設けることができ、その結果、ポリマー表面に共有結合しかつ少なくとも１つの未反応のジアルキルアミド基またはアルコキシド基を有する有機金属表面層が形成される。
【００１７】
したがって、本発明の方法によれば、穏和な反応条件下で物理的蒸着法の付着特性を有するポリマー表面上の高収率の被覆物が得られる。特に、本発明の被覆物は室温で形成されうる。
【００１８】
本発明の被覆物およびこれらを形成する方法に加えて、本発明は、被覆された埋込可能医療機器、本発明の被覆物および被覆方法を用いた埋込可能医療機器のための細胞の成長および付着、組織増殖、ならびに組織への付着を向上させる方法、ならびに本発明に準じて医療機器をまず被覆することによりこれらの医療機器を埋め込む方法を提供する。
【００１９】
本発明はポリマー表面を導電性、半導電性、または絶縁性にするために用いることもでき、有機薄膜トランジスタ、発光素子、および電界コンデンサに有用である。
【００２０】
本発明の他の特徴は例示により本発明の本質および現在意図される最良の実施方法を開示する以下の明細書において指摘されるであろう。
【００２１】
（図面の簡単な説明）
図１は、Ｎ−ヘキシルアセトアミドとジルコニウムテトラ（ｔｅｒｔ−ブトキシド）との反応を示す。
【００２２】
図２は、ナイロン−Ｚｒ−アミド錯体とホスホン酸との反応およびＲＧＤＣカップリングを示す。
【００２３】
図３は、ナイロン−Ｚｒ−アミド錯体のエステル交換反応およびＲＧＤＣのカップリングを示す。
【００２４】
図４ａ−４ｃは、本発明の方法の一実施形態に係る、本発明の実施形態の表面における線維芽細胞の成長を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（好適な実施形態の詳細な説明）
被覆基材は反応性である酸性の共有結合を含む官能基を有するポリマー表面と他の官能基、特に遷移金属のポリジアルキルアミドおよびポリアルコキシドとの反応により形成される。本発明において、ポリマー表面上の「反応性基」は酸性の共有結合を有する官能基と定義される。好適なポリマー表面反応性官能基の例としては、アミン基、アミド基、イミド基、ウレタン基、および尿素基のような反応性のＮ−Ｈ結合を有するものが挙げられる。他の反応性官能基の例としては、ヒドロキシル基、オキシ基、エーテル基、チオール基、ケト基を含むカルボニル基、エステル基、遊離酸基および酸無水物基、スルホン酸基、および酸性−ＣＨ基が挙げられる。
【００２６】
ポリマーは成形品、硬質膜もしくは軟質膜、または被覆物の形態であってよい。これらの基を含む好適なポリマーの例としては、ポリオキシ−アルキレンポリアミン類のようなポリアミン類、ポリエチレングリコールのようなポリエーテル類、ＰＥＥＫのようなポリケトン類、ナイロンのようなポリアミド類、ポリアクリルアミド類、ポリイミド類、ポリエステル類、およびポリマーポリオール類とテコフレックス（ｔｅｃｈｏｆｌｅｘ）のようなポリイソシアネート類との反応生成物のようなポリウレタン類が挙げられる。好適な官能基はポリアミド類と結合するような下記の基である。
【００２７】
【化１】
2009527289.tif 000003
【００２８】
好適なポリアミドとしては、ナイロン６、ナイロン４／６、ナイロン６／６、ナイロン６／９、ナイロン６／１０、ナイロン６／１２、ナイロン１２、ナイロン６／６６などのようなナイロン類が挙げられる。
【００２９】
酸性の共有結合を含む反応性官能基はポリマーのモノマーの繰り返し単位に対してペンダント型であっても、繰り返し単位の間に存在してもよく、これらの一部はポリマー表面に露出している。
【００３０】
本発明の実施に際して用いられる有機金属化合物は、周期律表の第３族から選択されるような金属もしくは半金属、または周期律表の第４族、第５族、および第６族から選択される遷移金属由来であることが好ましい。金属はアルミニウムが好ましく、遷移金属は第４族から選択されることが好ましく、最も好ましくはチタンおよびジルコニウムである。有機金属化合物の有機部にはポリマー表面の官能基と反応する官能基が含まれる。本発明において、「有機金属」化合物は、金属−炭素結合を必ずしも含むわけではない化合物をも含むものとする。有機金属化合物の好適な有機基の例としては、１〜１８個、好ましくは２〜８個の炭素原子を含有するジアルキルアミド基およびアルコキシド基がある。アルコキシド基の例としては、エトキシド、プロポキシド、イソプロポキシド、ブトキシド、イソブトキシド、およびｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。ジアルキルアミド基の例としては、ジエチルアミド、ジプロピルアミド、ジイソプロピルアミド、ジブチルアミド、ジイソブチルアミド、およびジｔｅｒｔ−ブチルアミドが挙げられる。
【００３１】
反応は、遷移金属配位による反応とこれに続くジアルキルアミドリガンドまたはアルコキシドリガンドへのプロトン移動とジアルキルアミンまたはアルカノールの減少によるものであってよく、その結果、有機金属層がポリマー表面と共有結合する。有機金属層は遷移金属層から構成され、当該遷移金属層において遷移金属のジアルキルアミド基またはアルコキシド基は反応性官能基でポリマーに共有結合していると考えられている。
【００３２】
周期律表における遷移金属の位置に応じて、遷移金属ジアルキルアミドまたは遷移金属アルコキシドは２〜６個のジアルキルアミド基またはアルコキシド基を有する。遷移金属テトラ−アルコキシドおよび遷移金属テトラ−ジアルキルアミドが好ましく、これらのうち最も好ましくはジルコニウムテトラｔｅｒｔ−ブトキシドおよびジルコニウムテトラ−ジエチルアミドである。
【００３３】
第４族遷移金属のテトラ−アルコキシドおよびテトラ−ジアルキルアミドの場合には、少なくとも１つのアルコキシド基またはアミド基はポリマー表面の反応性官能基と反応し、反応性官能基と遷移金属との間に共有結合を形成する。この反応は遷移金属のジアルキルアミド基またはアルコキシド基へのプロトン移動によって進行し、等量の対応するジアルキルアミンまたはアルカノールを生成する。少なくとも１つのジアルキルアミド基またはアルコキシド基は反応せずに残存し、続く有機被覆層材料との反応に利用できる。
【００３４】
第５族遷移金属は、本発明に好適に使用されるペンタアルコキシドまたはペンタジアルキルアミドおよびオキソトリアルコキシドまたはオキソトリジアルキルアミドを形成する。これらの化合物もまた、遷移金属をポリマー表面上の反応性官能基に共有結合させることができるプロトン移動によって反応することができ、等量のアルカノールまたはジアルキルアミンを生成し、続く有機被覆層材料との反応のための少なくとも１つの未反応のアルコキシド基またはジアルキルアミド基を残存させる。
【００３５】
第６族の遷移金属は、本発明にいずれも好適に使用されるヘキサアルコキシドまたはヘキサジアルキルアミド、オキソテトラアルコキシドまたはオキソテトラジアルキルアミド、およびジオキソ−ジアルコキシドまたはジオキソジジアルキルアミドを形成する。これらの化合物もまた、遷移金属をポリマー表面上の反応性官能基に共有結合させることができるプロトン移動によって反応することができ、等量のアルカノールまたはジアルキルアミンを生成し、続く有機被覆層材料との反応のための少なくとも１つの未反応のアルコキシド基またはジアルキルアミド基を残存させる。
【００３６】
好都合なことに、本発明で好適に使用される遷移金属アルコキシド、遷移金属ジアルキルアミドの多くは市販されている。好ましいジルコニウムテトラ（ｔｅｒｔ−ブトキシド）およびジルコニウムテトラ−ジエチルアミドはこれに含まれており、Ｓｔｒｅｍ社から入手することができる。ただし、従来の技術によって、アルコキシド基またはジアルキルアミド基の所望の数に応じて、選択した遷移金属のハロゲン化物またはオキソハロゲン化物を、周期律表の第１族または第２族から選択された金属の対応するアルコキシドまたはジアルキルアミドと反応させることにより、遷移金属アルコキシドおよび遷移金属ジアルキルアミドを調製してもよい。
【００３７】
好ましい金属であるチタンおよびジルコニウムについては、アルコキシドはチタネートおよびジルコネートである。これらの化合物は単純な反応性のエステル、エステルのポリマー形態、および比較的安定なキレートでありうる。様々な化合物の例としては下記のものが挙げられる。
【００３８】
（ａ）下記一般式で表されるチタンおよびジルコニウムのアルキルオルトエステル。
【００３９】
【化２】
2009527289.tif 000004
【００４０】
ただし、ＭはＴｉおよびＺｒから選択され、ＲはＣ１〜１８のアルキルである。
【００４１】
（ｂ）（ａ）のアルキルオルトエステルの縮合により得られうるポリマーのアルキルチタネートおよびアルキルジルコネート、すなわち、下記一般式で表される部分的に加水分解されたアルキルオルトエステル。
【００４２】
【化３】
2009527289.tif 000005
【００４３】
ただし、ＭおよびＲは上記と同一であり、ｘは自然数である。
【００４４】
（ｃ）オルトチタン酸および電子をチタンに供与することが可能な１以上の付加的なヒドロキシル基、ケト基、カルボキシル基、またはアミノ基を含む多官能性アルコールから得られるチタンキレート。これらのキレートは下記一般式を有する。
【００４５】
【化４】
2009527289.tif 000006
【００４６】
ただし、ａ＝４−ｂ−ｃ−ｄであり；ｂ＝４−ａ−ｃ−ｄであり；ｃ＝４−ａ−ｂ−ｄであり；ｄ＝４−ａ−ｂ−ｃであり；Ｒ’はＨ、上記と同一のＲまたは（Ｘ−Ｙ）であり；Ｘは酸素または窒素のような電子供与基であり；Ｙは以下で表されるような２個または３個の炭素原子の鎖を有する脂肪族ラジカルである。
【００４７】
【化５】
2009527289.tif 000007
【００４８】
例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミン中のもの；
【００４９】
【化６】
2009527289.tif 000008
【００５０】
例えば、乳酸中のもの；
【００５１】
【化７】
2009527289.tif 000009
【００５２】
例えば、アセチルアセトンのエノール形態中のもの；および
【００５３】
【化８】
2009527289.tif 000010
【００５４】
例えば、１，３−オクチレングリコール中のもの。
【００５５】
（ｄ）下記一般式を有するチタンアクリレートおよびそのポリマー形態。
【００５６】
【化９】
2009527289.tif 000011
【００５７】
ただし、Ｒは上記と同様のＣ１〜１８のアルキルであり；ｎは１〜３の整数である。
【００５８】
（ｅ）これらの混合物
有機金属化合物は通常希釈剤中に溶解または分散させる。好適な希釈剤の例としては、メタノール、エタノール、およびプロパノールのようなアルコール；ヘキサン、イソオクタン、およびデカンのような脂肪族炭化水素；テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルのようなジアルキルエーテルなどのエーテルが挙げられる。また、アジュバント材料が有機金属組成物中に存在していてもよい。例としては、界面活性剤および帯電防止剤がある。アジュバントが存在する場合には、組成物の不揮発分の重量に対し３０％以下の量で存在させる。
【００５９】
組成物中の有機金属化合物の濃度は特に制限されないが、通常は少なくとも１．０マイクロモル、一般的には約１．０マイクロモル〜約１００ミリモル、より一般的には約１．０マイクロモル〜約５０ミリモルである。
【００６０】
有機金属処理組成物は、低剪断混合を用いて同時に全成分を混合することによって、またはいくつかのステップにわけて原料成分を混合することによって得られうる。有機金属化合物は水分と反応しやすいため、希釈剤やアジュバント材料と共に水分を導入しないように、かつ実質的に無水の雰囲気において混合を行うように注意するべきである。
【００６１】
有機金属組成物は、浸漬や噴霧のような従来の手法によりポリマー表面に塗布される。その後、有機金属化合物は、ポリマー金属酸化物被覆物、好ましくは未反応のジアルキルアミド基またはアルコキシド基および／またはヒドロキシル基を有する被覆物を形成するのに十分な条件に晒される。これは、アルコキシドまたはジアルキルアミドの加水分解および自己縮合をもたらす条件下で膜蒸着を行うことにより達成されうる。これらの反応の結果ポリマー被覆物が形成され、この被覆物が膜への結合力をもたらす。これらの反応が生じるために必要な条件は、湿気を含む雰囲気などの水の存在下において膜蒸着を行うことである。得られた膜は、続く反応に用いられかつ、被覆層材料の反応性基と共有結合が可能ないくつかの未反応のジアルキルアミド基またはアルコキシド基および／またはヒドロキシル基を有することが好ましい。自己縮合反応と同時に、希釈剤を蒸発させる。有機金属化合物中およびポリマー表面上の官能基の反応性によっては、有機金属層を基材に結合させるために加熱が必要となる可能性がある。例えば、約５０℃〜約２００℃の温度を使用すればよい。ただし、容易に共同して反応する基に対しては、室温、すなわち約２０℃で十分である可能性がある。
【００６２】
上述したように、被覆層を有機金属膜に塗布することができる。かような被覆層材料はジアルキルアミド基またはアルコキシド基および／またはヒドロキシル基と反応する基を含む化合物、オリゴマー、またはポリマーから得ることができる。好ましい被覆層はその開示が参照により引用される米国特許第６，６４５，６４４号明細書に一般的に記載されるようなカルボン酸および有機リン含有酸（ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ａｃｉｄ）の有機リガンドの層である。特定の有機成分は表面の非汚染特性をも向上させ、その結果、細胞（例えば、バクテリア、瘢痕組織、白カビ（ｍｉｌｄｅｗ）、カビ（ｍｏｌｄ）、および他の不要な微生物）は処理表面にあまり付着しない。
【００６３】
有機リン含有酸（ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ａｃｉｄ）またはその誘導体の例としては、有機リン酸（ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、有機ホスホン酸（ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、および／または有機ホスフィン酸（ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ならびにこれらの誘導体が挙げられる。誘導体の例としては、酸性塩（ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）、酸エステル、および酸錯体のような酸前駆体と同様に機能する材料がある。リン含有酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ａｃｉｄ）の有機基は、モノマー性基、オリゴマー性基、またはポリマー性基であってよい。モノマー性のリン含有酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ａｃｉｄ）の例としては、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ホスホン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、およびホスフィン酸（ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ならびにこれらの誘導体が挙げられる。
【００６４】
モノマー性のリン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）の例は、下記構造を有する化合物またはその混合物である。
【００６５】
【化１０】
2009527289.tif 000012
【００６６】
ただし、ｘは１〜２であり、ｙは１〜２であり、かつｘ＋ｙ＝３であり；Ｒは炭素数の総数が１〜３０、好ましくは６〜１８であるラジカルであり；Ｒ’はＨ、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属のような金属、またはメチル基もしくはエチル基のような炭素原子数１〜４の低級アルキル基である。好ましくは、被覆層におけるリン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）化合物の一部のＲ’はＨである。リン酸の有機成分（Ｒ）は炭化水素でありうる。そして、非置換または置換（フルオロ−置換など）された脂肪族の飽和または不飽和炭素鎖（例えば、オレフィン）などの脂肪族（例えば、２〜２０個、好ましくは６〜１８個の炭素原子を有するアルキル基）であってよい。あるいは、アリール基またはアリール置換された部位であってもよい。オメガ位における置換が好ましい。
【００６７】
モノマー性のホスホン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）の例は、下記式を有する化合物またはその混合物である。
【００６８】
【化１１】
2009527289.tif 000013
【００６９】
ただし、ｘは０〜１であり、ｙは１であり、ｚは１〜２であり、かつｘ＋ｙ＋ｚ＝３であり；ＲおよびＲ”は各々独立に炭素原子の総数が１〜３０、好ましくは６〜１８であるラジカルであり；Ｒ’はＨ、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属のような金属、メチル基もしくはエチル基のような炭素原子数１〜４の低級アルキル基である。好ましくは、被覆層におけるホスホン酸化合物の少なくとも一部のＲ’はＨである。ホスホン酸の有機成分（ＲおよびＲ”）は炭化水素でありうる。そして、非置換または置換（フルオロ−置換など）された脂肪族の飽和または不飽和炭素鎖（例えば、オレフィン）などの脂肪族（例えば、２〜２０個、好ましくは６〜１８個の炭素原子を有するアルキル基）であってよい。あるいは、アリール基またはアリール置換された部位であってもよい。オメガ位における置換が好ましい。
【００７０】
モノマーのホスフィン酸（ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）の例は、下記式を有する化合物またはその混合物である。
【００７１】
【化１２】
2009527289.tif 000014
【００７２】
ただし、ｘは０〜２であり、ｙは０〜２であり、ｚは１であり、かつｘ＋ｙ＋ｚ＝３であり；ＲおよびＲ”は各々独立に炭素原子の総数が１〜３０、好ましくは６〜１８であるラジカルであり；Ｒ’はＨ、金属、またはメチル基もしくはエチル基のような低級アルキル基である。好ましくは、被覆層におけるホスフィン酸化合物の少なくとも一部のＲ’はＨである。ホスフィン酸の有機成分（Ｒ、Ｒ”）は炭化水素でありうる。そして、非置換または置換（フルオロ−置換など）された脂肪族の飽和または不飽和炭素鎖（例えば、オレフィン）などの脂肪族（例えば、２〜２０個、好ましくは６〜１８個の炭素原子を有するアルキル基）であってよい。あるいは、アリール基またはアリール置換された部位であってもよい。オメガ位における置換が好ましい。
【００７３】
ＲおよびＲ”を含んでもよい有機基の例としては、長鎖および短鎖の脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ならびに置換された脂肪族炭化水素および置換された芳香族炭化水素が挙げられる。置換基の例としては、カルボン酸のようなカルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、アミド基、チオ基、シアノ基、およびフルオロ基のようなハロが挙げられる。
【００７４】
上述したような有機リン含有酸（ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ａｃｉｄ）に加えて、それぞれの有機リン含有酸の自己縮合により得られるオリゴマー性またはポリマー性の有機リン含有酸を使用してもよい。
【００７５】
被覆層材料は好適な溶媒をさらに含んでもよい。例えば、有機リン材料には、アルコール（例えば、エタノール）、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、容量比２：１のエタノール：トルエン、アセトニトリルおよび水のような溶媒を使用することができる。被覆層材料の濃度は約０．１マイクロモルから特定の溶媒における被覆層材料の溶解度の上限と同程度までの範囲、例えば約０．１マイクロモル〜約１００ミリモル、約０．１マイクロモル〜約１０．０ミリモル、例えば約１．０ミリモルの範囲である。
【００７６】
１以上の技術を用いて有機金属被覆物に被覆層材料の溶液を塗布し、溶液を蒸発させることができる。例えば、溶液を有機金属被覆物に噴霧（例えば、平方センチメートルあたり数マイクログラム）したり、滴下したり、および／または塗布したりすることができる。あるいは、有機金属被覆物を有する基材を溶液に浸漬してもよい。溶液はドクターブレード、リバース・ロール、ダイコーター、ワイヤバー、ナイフコーター、およびブレードコーターによって塗布することができる。直接グラビア、ミクログラビア、反転グラビア技術も使用することができる。好適な溶媒としては、水性緩衝液、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチレンクロライド、クロロホルム、および水などのような有機化合物が可溶である溶媒がある。その後、基材を溶液から取り出し、水、アセトニトリル、メタノール、またはテトラヒドロフランのような不活性な溶媒で洗い流した後に、乾燥することによりポリマー表面と、ポリマー表面に共有結合的に付着した有機リガンド表面層とを有する基材を得る。
【００７７】
上述した技術に加えて、遷移金属アミドまたは遷移金属アルコキシドをポリマー表面に気相蒸着により塗布してもよい。一般的には、過剰な遷移金属アミドまたは遷移金属アルコキシドを用いて、室温で反応を行う。気相蒸着を用いた場合、反応の完了時に再度真空に保持して、過剰な遷移金属アルコキシドおよび遷移金属アルカノールの副生成物を除去するべきである。
【００７８】
他の有機金属被覆物への溶液の塗布方法は、米国特許出願公開第２００４／００２３０４８号明細書およびＰＣＴ／ＵＳ／２００３／０３４９０９号明細書に記載されており、両方の開示が参照により引用される。溶液の塗布は単層であっても、多層であってもよい。
【００７９】
被覆層材料の溶液を有機金属被覆物に塗布して溶媒を蒸発させた後、必要に応じて、塗布層を処理し、有機金属被覆物への直接的な結合を増強させてもよい。塗布層は熱および／またはマイクロ波放射（例えば、２４５０ＭＨｚまたは約１２ｃｍの波長）のような電磁波放射によって処理することができる。一部の実施形態において、塗布層は放射および／または誘導加熱を施され、例えば、５０℃〜約２００℃（約１５０℃など）の温度に約３０〜１２０秒間晒される。加熱時間は使用温度の関数である可能性があり、使用温度は設計考慮事項および／または材料に起因する制限によって制限されるかもしれない。
【００８０】
類似の形態において、本発明は、有機リガンドまたは有機基を、アミド基などの官能基を有するポリマー表面を有する基材に結合させる方法であると、みなされうる。本発明において「官能基を有するポリマー表面」とは、モノマーの繰り返し単位の内部またはモノマーの繰り返し単位の間のいずれかに官能基を有するポリマーであって、当該官能基の一部が該ポリマー表面に被覆物または成形品のどちらかの形態で露出し、かつ、遷移金属のような有機金属化合物と反応するポリマーとして定義される。反応は、官能基への遷移金属の配位によるものであってもよい。アミド基の場合は、この後にアルコキシドリガンドへのＮ−Ｈプロトン移動とアルカノールの減少が起こってもよく、その結果、有機金属層がポリマー表面上のアミノ基と共有結合する。
【００８１】
いかなる理論にも制約されることはないが、遷移金属錯体のポリマー基材との反応は、金属がポリマーの官能基に配位することにより進行すると考えられている。この後に、プロトンがポリマー官能基から遷移金属のリガンドに移動してもよく、これにより対応するジアルキルアミンまたはアルカノールを形成し、ポリマー官能基を遷移金属に結合させる。気相蒸着法の場合、反応が完了したらすぐに、余分な遷移金属またはジアルキルアミンもしくはアルカノールの副生成物を除去する目的で真空に保つ。
【００８２】
さらに、いかなる理論にも制約されることはないが、遷移金属錯体の有機被覆層との反応は有機被覆層における官能基が遷移金属に配位することにより進行すると考えられている。この後に、プロトンが有機官能基から遷移金属のリガンドに移動してもよく、これにより対応するジアルキルアミンまたはアルカノールを形成し、有機被覆層を遷移金属に結合させる。
【００８３】
有機化合物はリン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）および有機ホスホン酸（ｏｒｇａｎｏ−ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ）より選択されてもよい。本発明において、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）とは、Ｈ３ＰＯ４というよく理解された意味で定義される。「有機ホスホン酸」は式Ｈ２ＲＰＯ３（この際、Ｒはリンに直接結合した炭素を有する炭化水素リガンドである）で表される化合物を示す。
【００８４】
有機リン含有酸（ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ａｃｉｄ）を基礎とする被覆層は有機金属層の遷移金属のホスフェートエステルとして共有結合している。このホスフェートエステルを加水分解し、基材表面に、遷移金属ポリホスフェート被覆物を形成してもよい。ホスフェート被覆物およびポリホスフェート被覆物はさらなる化学的改質に利用できるヒドロキシ基を豊富に有する。
【００８５】
被覆されたポリマー基材はポリマー表面に共有結合した有機リガンドまたは有機基をも含む。有機被覆層材料を遷移金属のジアルキルアミドまたはアルコキシド層と反応させることにより、有機リガンドは、遷移金属でポリマー表面と共有結合したポリマー表面上の層として存在するようになる。有機被覆層材料と、ポリマー表面に共有結合した遷移金属のジアルキルアミド層またはアルコキシド層との室温における反応能力は、ペプチド、タンパク質のような生物学的に活性なリガンド、またはその他の極限条件下で不活性化されたリガンドに特に有効に機能する。
【００８６】
基材のポリマー表面に有機金属層として共有結合的に付着する生物学的に活性なリガンドの例としては、インテグリン、インテグリン受容体、細胞付着を促進することで知られているＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐインテグリン結合配列の変異体を含むペプチドのような細胞付着性媒介物質、特定の種類の細胞や組織の内部成長を促進または排除する物質が挙げられる。このような物質としては、例えば、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）のような骨誘導物質；上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−ＩおよびＩＩ）、ＴＧＦ−β、および血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）などのような細胞の成長、増殖、および／または分化を誘導する物質が挙げられる。他の生物学的に活性なリガンドの例としては、ＳＭＡＤ３、ＡＸＩＮ２、ＩＤ２、ヘム・オキシゲナーゼ−１、およびＮｅｌｌ−１が挙げられる。モノクローナル抗体などの抗体が、ポリマー表面に共有結合されていてもよい。
【００８７】
必要に応じて、様々な目的を達成するために、本発明に係る有機金属層によって活性剤（または活性剤の組み合わせ）を基材のポリマー表面に結合させることができる。使用される特定の活性剤ならびに活性剤を誘導体化された表面に化学的および／または物理的に付着させるメカニズムは、表面の誘導体化の化学的および／または物理的性質、例えば、その反応性、官能性、表面粗さなどに当然依存するであろう。しかし、下記に列挙した本発明による表面固定化に好適な活性剤は例示的なものにすぎず、完全なものと解釈されるべきではない。
【００８８】
一実施形態において、活性剤は、抗ロイコトリエンもしくはロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、Ｂ４、Ｃ４、Ｄ４、および／またはＥ４ロイコトリネン受容体）を含みうる。抗ロイコトリエンもしくはロイコトリエン受容体拮抗薬としては、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、イラルカスト（ｉｒａｌｕｋａｓｔ）、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）など、またはこれらの組み合わせ、および／またはこれらの塩（例えば、商標名ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）として市販されているモンテルカストナトリウム）が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００８９】
他の実施形態において、活性剤は、抗ヒスタミン剤を含みうる。抗ヒスタミン剤としては、エタノールアミン類（例えば、ジフェンヒドラミンおよび／もしくはその塩（塩酸塩など）、ジメンヒドリナート、カルビノキサミン、クレマスチンおよび／もしくはその塩（フマル酸塩など）、塩化ブロモジフェンヒドラミンおよび／もしくはその塩（塩酸塩など）、フェニルトロキサミン、ドキシラミンなど；またはこれらの他の塩；またはこれらの組み合わせ）；エチレンジアミン類（例えば、トリペレナミンおよび／もしくはその塩（塩酸塩など）、ピリラミンおよび／もしくはその塩（マレイン酸塩など）、アンタゾリンおよび／もしくはその塩（ホスフェート塩など）、メタピリレンなど；またはこれらの他の塩；またはこれらの組み合わせ）；アルキルアミン類（例えば、クロルフェニラミンおよび／もしくはその塩（マレイン酸塩など）、ブロムフェニラミンおよび／もしくはその塩（マレイン酸塩など）、デキスクロルフェニルアミンおよび／もしくはその塩（マレイン酸塩など）、ジメチンデンおよび／もしくはその塩（マレイン酸塩など）、トリプロリジンおよび／もしくはその塩（塩酸塩など）、フェニラミンおよび／もしくはその塩（マレイン酸塩など）など；またはこれらの他の塩；またはこれらの組み合わせ）；ピペラジン類（例えば、シクリジンおよび／もしくはその塩（塩酸塩および／もしくは乳酸塩など）、メクリジンおよび／もしくはその塩（塩酸塩など）、ヒドロキシジンおよび／もしくはその塩（塩酸塩および／もしくはパモ酸塩など）、ブクリジン、クロルシクリジンなど；またはこれらの他の塩；またはこれらの組み合わせ）；フェノチアジン類（例えば、プロメタジンおよび／もしくはその塩（塩酸塩など）、プロピオマジン、メトジラジン、トリメプラジンおよび／もしくはその塩（酒石酸塩など）など；またはこれらの他の塩；またはこれらの組み合わせ）；ならびに／またはその他のもの（例えば、シプロヘプタジン、ケトチフェン、アザタジンおよび／もしくはその塩（マレイン酸塩など）、テルフェナジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、ジフェニルピラリン、フェニンダミンなど；またはこれらの他の塩；またはこれらの組み合わせ）が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００９０】
他の実施形態において、活性剤は、防腐剤を含みうる。防腐剤としては、ヨウ素、酢酸クロロヘキシジン、次亜塩素酸ナトリウム、および水酸化カルシウムが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００９１】
他の実施形態において、活性剤は、ステロイド性抗炎症剤を含みうる。ステロイド性抗炎症剤としては、ベタメタゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、モメタゾン、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニドなど；またはこれらの塩；またはこれらの組み合わせが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。他の実施形態において、活性剤は、非ステロイド性抗炎症剤を含みうる。非ステロイド性抗炎症剤としては、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラック、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メフェナム酸、スプロフェン、ピロキシカムなど；またはこれらの塩；またはこれらの組み合わせが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００９２】
他の実施形態において、活性剤は、充血緩和剤を含みうる。充血緩和剤としては、エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、デゾキシエフェドリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンなど；またはこれらの塩；またはこれらの組み合わせが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００９３】
他の実施形態において、活性剤は、粘液溶解薬を含みうる。粘液溶解薬としては、アセチルシステイン、ドルナーゼアルファなど；またはこれらの塩；またはこれらの組み合わせが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００９４】
他の実施形態において、活性剤は、抗コリン作用薬を含みうる。抗コリン作用薬としては、イプラトロピウム、アトロピン、スコポラミンなど；またはこれらの塩；またはこれらの組み合わせが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００９５】
他の実施形態において、活性剤は、非抗生抗菌薬を含みうる。非抗生抗菌薬としては、タウロリジンなどが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００９６】
他の実施形態において、活性剤は、肥満細胞安定化薬を含みうる。肥満細胞安定化薬としては、クロモリン、ネドクロミル、ケトチフェン；またはこれらの塩（例えば、ナトリウム塩）；またはこれらの組み合わせが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００９７】
他の実施形態において、活性剤は、例えば、抗感染剤、抗炎症剤、粘液溶解薬、坑ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン薬、充血緩和剤、抗コリン作用薬、抗真菌剤；およびこれらの薬剤群の組み合わせなどの１以上の活性成分を含みうる。本発明で使用される抗感染剤としては、抗生剤、抗ウイルス剤、非抗生抗菌薬、および防腐剤が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。本発明で使用される抗炎症剤としては、ステロイド性抗炎症剤および非ステロイド性抗炎症剤、ならびに肥満細胞阻害剤が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。本発明で使用される抗真菌剤としては、アンホテリシンＢおよびアゾール系抗真菌剤が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。抗生剤の例としては、セフロキシム、シプロフロキサシン、トブラマイシン、セフォペラゾン、エリスロマイシン、およびゲンタマイシンが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００９８】
代表的な抗感染剤としては、ペニシリン類、セファロスポリン類、マクロライド類、ケトライド類、スルホンアミド類、キノロン類、アミノグリコシド類、ベータラクタム抗生剤、およびリネゾリドが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。代表的な非抗生抗菌薬としてはタウロリジンがある。代表的なステロイド性抗炎症剤としてはグルココルチコイド類がある。代表的な非ステロイド性抗炎症剤としてはジクロフェナクがある。代表的な肥満細胞安定化薬としてはクロモリンおよびネドクロミルナトリウムがある。代表的な粘液溶解薬としてはアセチルシステインおよびドルナーゼアルファがある。代表的な充血緩和剤としてはフェニレフリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、およびキシロメタゾリンがある。代表的な抗ヒスタミン剤としてはロラチジンがある。代表的な複合抗生剤としてはセフロキシムおよびゲンタマイシンがある。代表的な抗コリン作用薬としてはイプラトロピウム、アトロピン、およびスコポラミンがある。代表的な抗真菌剤としてはアンホテリシンＢ、イトラコナゾール、フルコナゾール、およびミコナゾールがある。
【００９９】
他の実施形態において、活性剤は、抗炎症剤（例えば、アルクロメタゾン、アムシノニド、アンレキサノクス、バルサラジド、ベタメタゾン、セレコキシブ、コリンマグネシウム、トリサリチラート、サリチル酸コリン、クロベタゾール、コルヒチン、酢酸コルチゾン、クルクミン、ジスナイト（ｄｉｓｕｎｉｔｅ）、デキサメタゾン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルドロキシコルチド、フルドロキシコルチド、フルルビプロフェン、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、メチルプレドニソロン、ナブメトン、ナプロキセン、オルサラジン、オキサプロジン、ピロキシカム、プレドニゾン、ロフェコキシブ、サルサラート、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、トリアムシノロン、バルデコキシブ；これらの類似体／誘導体；これらの塩；またはこれらの組み合わせ）；免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、レフルノミド、リンパ免疫グロブリン、メトトレキサート、ムロモナブ−ＣＤ３、ミコフェノラート、シロリムス、タクロリムス、サリドマイド；これらの類似体／誘導体；これらの塩；またはこれらの組み合わせ）；抗細胞増殖剤（例えば、ブスルファン、シスプラチン、シクロホスファミド、オキサリプラチンなどのようなアルキル化剤；カルムスチン、ロムスチンなどのようなニトロソウレア化合物；エピルビシン、ミトキサントロンなどのようなアントラサイクリン化合物；ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドなどのような抗アンドロゲン化合物；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンなどのような抗生剤；クラドリビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサートなどのような抗代謝化合物；ドセタキセル、パクリタキセルなどのような抗微小管化合物；アナストロゾール、エクセメスタンなどのようなアロマターゼ不活性化剤；エストラムスチン、メゲストロールなどのようなホルモン剤；アレムツズマブ、リツキサンなどのようなモノクローナル抗体化合物；アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼなどのようなタンパク合成阻害剤；カルボプラチン、ジピリダモール、ドキソルビン、ドキソルビシン、エトポシド、イマチニブ、ミソニダゾール、メルカプトプリン、テストラクトン、トリメトレキサート、グルクロナート、チラパザミン、トポテカン、ビンデシン、ビンクリスチンなどのようなその他の化合物；これらの類似体／誘導体；これらの塩；またはこれらの組み合わせ）；抗血栓症薬、抗血小板薬、および／または線維素症薬（例えば、アブシマブ（ａｂｃｉｍａｂ）；アンチトロンビンＩＩＩ；アルガトロバン；アスピリン；クロピドグレル；ジピリダモール；エプチフィバチド；フォンダパリヌクス；ヘパリン；低分子量ヘパリン；ヘパリン硫酸；ビバリルジン、レピルジンなどのような組換体ヒルジン；チクロピジン；アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼなどのような組換え組織プラスミノーゲン活性化因子；チロフィバン；これらの類似体／誘導体；これらの塩；またはこれらの組み合わせ）；細胞外マトリックス媒介物質（例えば、カルプロテクチン；カテキン類；アミノ酸ヒドロキサム酸類；デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリンなどのようなテトラサイクリン化合物；これらの類似体／誘導体；これらの塩；またはこれらの組み合わせ）など；ならびにこれらの組み合わせを含みうるが、必ずしもこれらに限定されない。
【０１００】
他の実施形態において、活性剤は、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、ＰＰａｃｋ（デキストロ−フェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などのような抗血小板薬；これらの類似体／誘導体；これらの塩；またはこれらの組み合わせ；デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ヒドロコルチゾンおよびブデソニドエストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミン、サリチル酸、サリチラート、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ナブメトン、エトドラク、オキサプロジン、インドメタシンなどのようなステロイド性抗炎症剤および非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）；これらの類似体／誘導体；これらの塩；またはこれらの組み合わせ；パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン類、エンドスタチン、アンギオスタチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、アンギオペプチンなどのような抗腫瘍剤、抗増殖剤、もしくは抗有糸分裂剤；これらの類似体／誘導体；これらの塩；またはこれらの組み合わせ；平滑筋細胞の増殖を阻害することのできるモノクローナル抗体、チミジンキナーゼ阻害剤など；これらの類似体／誘導体；これらの塩；またはこれらの組み合わせ；リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインなどのような麻酔薬；これらの類似体／誘導体；これらの塩；またはこれらの組み合わせ；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、アンチトロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、マダニ抗凝固ペプチド（ｔｉｃｋ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｐｅｐｔｉｄｅ）などのような抗凝固剤；これらの類似体／誘導体；これらの塩；またはこれらの組み合わせ；成長因子、転写活性因子、翻訳促進因子などのような血管細胞成長促進剤；これらの塩；またはこれらの組み合わせ；成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写抑制剤、翻訳抑制剤、副生阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子および細胞毒素からなる二官能性分子、抗体および細胞毒素からなる二官能性分子などのような血管細胞成長阻害剤；これらの類似体／誘導体；これらの塩；またはこれらの組み合わせ；チルホスチン類、ゲニステイン、キノキサリン類などのようなタンパク質キナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害剤；これらの類似体／誘導体；これらの塩；またはこれらの組み合わせ；プロスタサイクリン類似体；コレステロール低下薬；アンジオポエチン類（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎｓ）；レスベラトロルおよびその誘導体；トリクロサン、セファロスポリン類、ベータラクタム類、アミノグリコシド類、ニトロフラントインなどのような抗菌薬；これらの類似体／誘導体；これらの塩；またはこれらの組み合わせ；細胞毒性剤；細胞増殖抑制剤；細胞増殖影響因子；血管拡張剤；内因性血管共活性機構（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｖａｓｃｏａｃｔｉｖｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ）の阻害剤；これらの類似体／誘導体；これらの塩；これらの代謝体；またはこれらの組み合わ���を含みうるが、必ずしもこれらに限定されない。
【０１０１】
代表的な遺伝子活性剤は、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡならびに（ａ）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠損や欠陥のある内因性分子を置換するためのｔＲＮＡまたはｔＲＮＡ、（ｃ）酸性および塩基性の線維芽細胞成長因子、血管内皮細胞成長因子、上皮細胞成長因子、形質転換成長因子αおよびβ、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子、およびインスリン様成長因子のような成長因子を含む血管形成因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含む細胞周期阻害剤、（ｅ）チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）ならびに細胞増殖を阻害するのに有用な他の作用体をコードするＤＮＡを含むが、これに限定されるわけではない。ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、およびＢＭＰ−１６などの骨形態形成タンパク質（「ＢＭＰ’s」）のファミリーをコードするＤＮＡも重要である。かような分子には、「ヘッジホグ」タンパク質またはこれらをコードするＤＮＡも含まれる。
【０１０２】
遺伝子活性剤の送達に重要なベクターは、（ａ）プラスミド、（ｂ）アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルスなどのようなウイルスベクター、および（ｃ）脂質、リポソーム、カチオン性脂質などのような非ウイルスベクターなどを含むが、これに限定されるわけではない。
【０１０３】
細胞には、幹細胞などのようなヒト由来（自家性（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ）もしくは同種性（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ））の細胞、または動物由来（異種性（ｘｅｎｏｇｅｎｉｃ））の細胞が含まれ、必要に応じて、対象とするタンパク質を送達するように遺伝子操作を行ってもよい。
【０１０４】
有用な抗菌薬の例としては、以下に制限されないが、
抗アメーバ薬：例えば、アルスチノール、ビアラミコール、カルバルゾン、セファエリン、クロルベタミド、クロロキン、クロルフェノキサミド、クロルテトラサイクリン、デヒドロエメチン、ジブロモプロパミジン、ジロキサニド、ジフェタルソーン（Ｄｉｐｈｅｔａｒｓｏｎｅ）、エメチン、フマギリン、グローカルビン、グリコビアルゾール、８−ヒドロキシ−７−ヨード−５−キノリン−スルホン酸、ヨードクロルヒドロキシキン、ヨードキノール、パロマイシン、ファンキノン、ポリベンザルソール、プロパミジン、キンファミド、セクニダゾール、スルファルシド、テクロザン、テトラサイクリン、チオカルバミジン、チオカルバルゾン、チニダゾール；
抗生剤：例えば、アミノグリコシド類（アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン類、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン（類）、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネオマイシンウンデシレナート、ネチルマイシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシンなど）、アムフェニコール類（Ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌｓ）（アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコールなど）、アンサマイシン類（リファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミンなど）、β−ラクタム類［例えば、カルバセフェム類、ロラカルベフ、カルバペネム類（ビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネムなど）、セファロスポリン類（セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン（Ｃｅｆａｚｅｄｏｎｅ）、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメット、セフィキシム、セフィネノキシン（Ｃｅｆｉｎｅｎｏｘｉｎｅ）、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン（Ｐｉｖｃｅｆａｌｅｘｉｎ）など）］、セファマイシン類（セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフォテタン、セフォキシチンなど）、モノバクタム類（アズトレオナム、カルモナム、チゲモナムなど）、オキサセフェン類（Ｏｘａｃｅｐｈｅｎｓ）（フロモキセフ、モキサラクタムなど）、ペニシリン類（アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン（Ａｚｉｄｏｃｉｌｌｉｎ）、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン（Ｃｌｏｍｅｔｏｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン（Ｆｅｎｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタムピシリン（Ｍｅｔａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヒドロヨージド（Ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ  Ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン（Ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペ��シリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン（Ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、ペニメピシクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プリピシリン、キナシリン（Ｑｕｉｎａｃｉｌｌｉｎ）、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリンなど）、リチペネム、リンコサミド類（クリンダマイシン、リンコマイシンなど）、マクロライド類（アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストレート、グルコヘプタン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシンなど）、ポリペプチド類（アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、フザフンギン、グラミシジンＳ、グラミシジン（類）、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシンなど）、テトラサイクリン類（アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリンなど）、サイクロセリン、ムピロシン、ツベリン；
合成抗菌薬：例えば、２，４−ジアミノピリミジン類（ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリムなど）、ニトロフラン類（フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントインなど）、キノロン類および類似体（シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸（Ｎａｄｉｌｉｘｉｃ  Ａｃｉｄ）、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシンなど）、スルホンアミド類（アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミンＢ、クロラミンＴ、ジクロラミンＴ、Ｎ２−ホルミルスルフイソミジン、Ｎ４−β−Ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェナイド、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド（Ｎｏｐｒｙｌｓｕｌｆａｉｎｉｄｅ）、フタリルスルファセタアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニルアミドサリチル酸、Ｎ４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリルウレア、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオウレア、スルファトラミド、スルフィソミジン、スルフイソキサゾールなど）、スルホン類（アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホンなど）、クロフォクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチレンシトレート、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、メテナミンスルホサリチレート、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボルノールなど）；
抗らい菌薬：例えば、アセダプソン、アセトスルホンナトリウム、クロファジミン、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ヒドノカルピン酸、ソラスルホン、スクシスルホン、スルホキソンナトリウム、
抗真菌剤：例えば、アリルアミン類（ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール類（例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾールなど）、チオカルバメート類（例えば、トルシクラート、トリンダート、トルナフテートなど）、トリアゾール類（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾールなど）、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート（Ｃｏｐａｒａｆｆｉｎａｔｅ）、ジアムタゾールジヒドクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール（Ｈａｌｅｔｈａｚｏｌｅ）、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン（Ｕｊｏｔｈｉｏｎ）、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛など；など
これらの類似体／誘導体；これらの塩；これらの組み合わせがある。
【０１０５】
本発明に有用な他の抗菌薬としては、以下に制限されないが、Ｑ−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタムなど）；クロラムフェニコール類（例えば、アジダムフェニコール（Ａｚｉｄａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、クロラムフェニコール，チアンフェニコールなど）；フシジン酸；トリメトプリムなどの合成薬、（必要に応じて、スルホンアミド類と組み合わせて）ニトロイミダゾール類（例えば、メトロニダゾール、チニダゾール、ニモラゾールなど）など；坑ミコバクテリア剤（例えば、カプレオマイシン、クロファジミン、ダプソン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピシン、ストレプトマイシン、チオアミド類など）；抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、アマンタジン、アジドチミジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、トリバビリン（Ｔｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、トリフルリジン、ビダラビンなど）；インターフェロン類；防腐剤（例えば、クロルヘキシジン、ゲンチアナバイオレット、オクテニジン、ポビドンヨード、第４級アンモニウム化合物、スルファジアジン銀、トリクロサンなど）；など；これらの類似体／誘導体；これらの塩；これらの組み合わせがある。
【０１０６】
一部の実施形態において、活性剤は、コラーゲン（例えば、タイプ１）、オステオネクチン、骨シアロタンパク質（Ｂｓｐ）、アルファ−２ＨＳ−糖タンパク質、骨Ｇｌａタンパク（Ｂｇｐ）、マトリックスＧｌａタンパク、骨リン糖タンパク質（ｂｏｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、骨リンタンパク質（ｂｏｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ｐｒｏｔｅｉｎ）、骨プロテオグリカン、プロトリピッド（ｐｒｏｔｏｌｉｐｉｄｓ）、骨形態形成タンパク質（例えば、ＢＭＰ−１、−２Ａ、−２Ｂ、−３、−３ｂ、−４、−５、−６、−７、−８、−８ｂ、−９、−１０、−１１、−１２、−１３、−１４、−１５）、軟骨誘導因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−１、−２）、内皮細胞成長因子  （ＥＣＧＦ−１、−２ａ、−２ｂ）、骨格成長因子（ＳＫＦ＝ＩＧＦ−２）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２），線維芽細胞成長因子（ＯＤＧＦ−ｌ、−２、−３、−４、−５、−６、−７、−８、−９、−１０、−１１、−１２、−１３、−１４、−１５、−１６、−１７、−１８、−１９、−２０、−２１、−２２、−２３）、コロニー刺激因子、形質転換成長因子（例えば、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、ｏｒ  ｔｈｅ  ｌｉｋｅ）、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、成長／分化因子（ＧＤＦ−１、−３、−５、−６、−７、−８、−９、−９Ｂ、−１０、−１１、−１５、−１６）、骨形成タンパク質（ＯＰ−１＝ＢＭＰ−７、ＯＰ−２＝ＢＭＰ−８、ＯＰ−３＝ＢＭＰ−８ｂ）、骨成長ホルモン、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）、インスリン、およびカルシトニンなどならびにこれらの組み合わせを含みうるが、これらに限定されるわけではない。これに加えてまたはこれに代えて、活性剤は、軟骨石灰化タンパク質（ｃｈｏｎｄｒｏｃａｌｃｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）のような軟骨関連タンパク質；ホスホホリン、糖タンパク質、およびＧｌａタンパク質のような象牙質関連タンパク質；アメロゲニンおよびエナメリンのようなエナメル関連タンパク質；フィブリン、フィブリノゲン、ケラチン、チューブリン、エラスチンなどのような構造タンパク質；血清アルブミンなどのような血漿または血清中の血液タンパク質；プロスタグランジン類およびスタチン類のような非タンパク質成長因子（例えば、シンバスタチン、ロバスタチンなど）；など；これらの類似体／誘導体；これらの塩；これらの組み合わせを含んでもよい。
【０１０７】
他の実施形態において、活性剤は、アミノ酸、アナボリック薬、鎮痛薬および拮抗薬、麻酔薬、血管形成剤、抗血管形成剤、抗蠕虫薬（ａｎｔｉｈｅｌｍｉｎｔｉｃｓ）、抗アドレナリン作用薬、抗ぜんそく薬、抗アテローム硬化症薬、抗バクテリア剤、抗コレステロール剤、抗コリン作用薬、抗凝固剤、抗うつ剤、解毒剤、鎮吐剤、抗癲癇薬、抗線維素溶解薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗高血圧薬、抗代謝剤、抗片頭痛剤、抗真菌剤、制嘔吐剤、抗腫瘍剤、抗肥満薬、抗パーキンソン薬、抗原虫薬、抗精神病薬、抗リウマチ剤、殺菌剤、抗めまい薬、抗ウイルス剤、食欲刺激薬、細菌性ワクチン、バイオフラボノイド、カルシウムチャネル遮断薬、毛細血管安定剤、凝固剤、コルチコステロイド、細胞増殖抑制治療用解毒剤、診断剤（造影剤および放射性同位元素など）、慢性アルコール中毒症治療薬、ドーパミン作動性経路標的薬剤、電解質、酵素、酵素阻害剤、発酵体、発酵体阻害剤、ガングリオシド類およびガングリオシド誘導体、止血剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、睡眠薬、免疫調整剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、ミネラル類、筋弛緩剤、神経調整物質、神経伝達物質および向神経薬、浸透圧性利尿薬、副交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、ペプチド類、タンパク質類、覚醒剤、呼吸興奮剤、鎮静薬、血清脂質低下剤、平滑筋弛緩剤、交感神経遮断薬、交感神経興奮薬、血管拡張剤、血管保護薬、遺伝子治療用ベクター、ウイルスワクチン、ウイルス、ビタミン類、オリゴヌクレオチド類およびその誘導体；など；これらの類似体／誘導体；これらの塩；これらの組み合わせを含んでもよい。
【０１０８】
他の実施形態において、活性剤は、抗菌薬、鎮痛薬、抗炎症剤、誘導刺激剤、凝固改質剤、利尿剤、交感神経模倣剤、食欲減退薬、酸中和剤および他の胃腸薬、駆虫薬、抗うつ剤、抗高血圧薬、抗コリン作用薬、興奮剤、抗ホルモン剤、中枢神経興奮剤および呼吸興奮剤，拮抗薬、脂質調整剤、尿酸排出促進薬、強心配糖体、電解質、麦角（ｅｒｇｏｔ）およびその誘導体、去痰薬、睡眠薬および鎮静薬、抗糖尿病薬、ドーパミン作動薬、鎮吐剤、筋弛緩剤、副交感神経興奮薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン剤、ベータ遮断剤、下剤、抗不整脈薬、造影剤、放射性医薬品、抗アレルギー剤、精神安定薬、血管拡張剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤もしくは細胞増殖抑制剤、抗癌特性を有する他の薬剤、ビタミン類（ミクロおよびマクロ栄養素）；またはこれらの組み合わせを含んでもよい。
【０１０９】
他の実施形態において、活性剤は、抗筋痙攣剤、鎮痙剤、骨吸収阻害剤、平滑筋収縮剤、カルシウム吸収促進薬、筋弛緩剤、またはこれらの混合物を含む。好適な抗筋痙攣剤としては、バクロフェン、ボツリヌス毒素、カリソプロードル、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、ジアゼパム、メタキサロン、メトカルバモール、オルフェナドリン、チザニジン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な鎮痙剤としては、アトロピン、バクロフェン、ジシクロミン、ヒヨスチン、プロパンテリン、オキシブチニン、Ｓ−オキシブチニン、チザニジン、セビメリン、クロルジアゼポキシド、塩酸、ジシクロミン、ヒヨスチン、ヒヨスチアミン、グリコピロレート、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な骨吸収阻害剤としては、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、リセドロネート、エチドロネート、チルドロネート、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な平滑筋収縮剤としては、ヒヨスチンおよびこれを含む混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なカルシウム吸収促進薬としては、アルファカルシドール、カルシトリオール、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な筋弛緩剤としては、バクロフェン、カリソプロードル、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、ジアゼパム、メタキサロン、メトカルバモール、オルフェナドリン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【０１１０】
他の実施形態において、活性剤は、抗利尿剤、抗筋痙攣剤、鎮痙剤、尿失禁治療薬、下痢止薬、悪心および／もしくは嘔吐の治療薬、平滑筋収縮剤、抗分泌薬、酵素、抗潰瘍剤、胆汁酸変換および／もしくは胆石可溶化剤、またはこれらの混合物を含む。好適な抗利尿剤としては、アセタゾールアミド、ベンズチアジド、ベンドロフルメチアジド、ブメタニド、クロルタリドン、クロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネサゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、トルセミド、トリクロルメチアジド、デスモプレシン、オキシトシン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な抗筋痙攣剤としては、バクロフェン、ボツリヌス毒素、カリソプロードル、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、ジアゼパム、メタキサロン、メトカルバモール、オルフェナドリン、チザニジンおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な鎮痙剤としては、アトロピン、バクロフェン、ジシクロミン、ヒヨスチン、プロパンテリン、オキシブチニン、Ｓ−オキシブチニン、チザニジン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な尿失禁治療薬としては、ダリフェナシン、バミカミド、デトロール、ジトロパン、イミプラミン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な下痢止薬としては、オンダンセトロン、パロノセトロン、トロピセトロン、アタパルガイト、アトロピン、ビスマス、ジフェノキシレート、ロペラミド、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な悪心および／または嘔吐の治療薬としては、アロセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、メクリジン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、パロノセトロン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トリメトベンザミド、トロピセトロン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な平滑筋収縮剤としては、ヒヨスチンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な抗分泌薬としては、エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、エカベト、ミソプロストール、テプレノン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な酵素としては、アルファ−ガラクトシダーゼ、アルファ−Ｌ−イズロニダーゼ、イミグルセラーゼ／アルグルセラーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、パンクレアチン、オルサラジン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な抗潰瘍剤としては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ミソプロストール、スクラルファート、パントプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な胆汁酸変換および／または胆石可溶化剤としては、ウルソジオールが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【０１１１】
他の実施形態において、活性剤は、内分泌調節剤、グルコース産生阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、抗分泌薬、糖脂質、糖タンパク質、抗甲状腺機能亢進剤、甲状腺ホルモン、またはこれらの混合物を含む。好適な内分泌調節剤としては、メチマゾール、ボグリボース、フィナステリド、ＧＩ１９８７４５、リオチロニン、グリブリド、メトホルミン、ナテグリニド、イオグリタゾン（ｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ペグビソマント、ミノキシジル、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なグルコース産生阻害剤としては、アカルボース、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トルブタミド、トラザミド、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なＩＩ型糖尿病治療薬としては、アカルボース、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トルブタミド、トラザミド、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な抗分泌薬としては、エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、エカベト、ミソプロストール、テプレノンン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な糖脂質としては、イミグルセラーゼ、バンコマイシン、ベベスカ（ｖｅｖｅｓｃａ）（ＯＧＴ９１８）、ＧＭＫワクチン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な糖タンパク質としては、スタフバックス（ｓｔａｐｈｖａｘ）、ビモシアモーゼ（ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅ）（ＴＢＣ１２６９）、ＧＣＳ−１００、ヘパリン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な抗甲状腺機能亢進剤としては、メチマゾール、プロピルチオウラシル、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【０１１２】
他の実施形態において、活性剤は、コレステロール低下薬、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤もしくは免疫原、グルコース産生阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進薬、インスリン促進剤、インスリン増感剤、サイトカイン、代謝調節剤、肥満細胞媒介物質、好酸球および／もしくは肥満細胞拮抗薬、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症剤、抗肥満薬抗肥満薬、ＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）および／もしくはＬＯ（リポキシゲナーゼ）阻害剤、またはこれらの混合物を含む。好適なコレステロール低下薬としては、アトルバスタチン、ベンゾフィブラート（ｂｅｎｚｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブラート、セリバスタチン、コレスチラミン、シプロフィブラート、クロフィブラート、コレセベラム、コレスチポール、エゼチミブ、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、ナイアシン／ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコール、ロスバスタチン、およびシンバスタチンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なアルドステロン拮抗薬としては、スピロノラクトンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なトリグリセリド低下薬としては、フェノフィブラートが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な免疫調整剤もしくは免疫原としては、インターフェロンベータ１Ａ、インターフェロンベータ１Ｂが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なグルコース産生阻害剤としては、アカルボース、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トルブタミド、およびトラザミドが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なインスリン促進剤としては、アカンプロセート、ミグリトール、トログリタゾン、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびレパグリニドが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なインスリン増感剤としては、ＢＲＬ４９６５３が挙げられるが、これに制限されるわけではない。好適なサイトカインとしては、ダーベポエチンアルファ、エポエチンアルファ、エリトロポエチン、およびＮＥＳＰが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な代謝調節剤としては、アロプリノールおよびオキシプリノールが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な好酸球および／もしくは肥満細胞拮抗薬としては、ネドクロミルが挙げられるが、これに制限されるわけではない。好適な抗炎症剤としては、アロセトロン、アナキンラ、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、セレコキシブ、クロモリン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、エピナスチック（ｅｐｉｎａｓｔｉｃ）、エタネルセプト、エトリコキシブ、フルニソリド、フルオシノニド、フルチカゾン、フォルモテロール、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシクロロキン、イブジラスト、ケトチフェン、メロキシカム、メサラミン、メトトレキサート、メチルプレドニソロン、モメタゾン、モンテルカスト、ネドクロミル、オルサラジン、プレドニゾン、ラマトロバン、ロフェコキシブ、サルサラート、テルブタリン、トリアムシノロン、バルデコキシブ、およびザフィルルカストが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な抗肥満薬としては、デキセドリン、ジエチルプロピオン、マジンドール、オレオイルエストロン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、およびシブトラミンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なＣＯＸおよび／またはＬＯ阻害剤としては、ＭＬ−３０００が挙げられるが、これに制限されるわけではない。
【０１１３】
他の実施形態において、活性剤は、抗不整脈薬、抗高血圧薬、心臓調節剤、心臓血管作動剤、プラーク安定化剤、血管拡張剤、抗狭心症薬、抗凝固剤、抗低血圧薬、抗血栓症薬、鬱血性心疾患治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）阻害剤、またはこれらの混合物を含む。好適な抗不整脈薬としては、アデノシン、アミオダロン、ベプリジル、ブレチリウム、ジギトキシン、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジソピラミド、ドフェチライド、Ｄ−ソタロール、フレカイニド、リドカイン、メキシレチン、ミルリノン、フェニルロイン（ｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）、ピルシカイニド、プロカインアミド、プロパフェノン、プロプラノロール、キニジン、トカイニド、ドフェチライド、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な抗高血圧薬としては、アセブトロール、アルフゾシン、アムロジピン、アテノロール、アムロジピン／ベナゼプリル、バルニジピンベナゼプリル、ベプリジル、ベタキソロール、ビソプロロール、ボセンタン、カンデサルタン、カプトプリル、カリポリド、カルベジロール、セリプロロール、シラザプリル，クロニジン、ジルチアゼム、ドキサゾシン、エナラプリル、エプレレノン、エプロサルタン、エスモロール、フェロジピン、フェノルドパム、フォシノプリル、グアンファシン、イミダプリル、イルベサルタン、イスラジピン、ラベタロール、レルカニジピン、リシノプリル、ロサルタン、マニジピン、メチルドーパ、メトプロロール、モキソニジン、ナドロール、ニカルジピン、ニコランダル（ｎｉｃｏｒａｎｄａｌ）、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、オマパトリラト、ペリンドプリルエルブミン、ピンドロール、プラゾシン、プロプラノロール、キナプリル、ラミプリル、ソタロール、スピラプリル、タムスロシン、テルミサルタン、テラゾシン、トルセミド、トランドラプリル、バルサルタン、バタニジピン、ミドドリン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な心臓調節剤としては、ジゴキシン、ジギトキシン、ドブタミン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な心臓血管作動剤としては、エダラボン、イロプロスト、レボシメンダン、モルシドミン、テゾセンタン、チリラザド、ＹＭ０８７、アデノシン、アバシミベ、フェノフィブラート、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なプラーク安定化剤としては、アバシミベが挙げられるが、これに制限されるわけではない。好適な血管拡張剤としては、ブフロメジル、シロスタゾール、ジピリダモール、ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル、ナフチドロフリル、ニコランジル、ニトロプルシド、アルプロスタジル、アポモルヒネ、フェントラミンメシラート、シルデナフィル、タダラフィル、バルデニフィル（ｖａｒｄｅｎｉｆｉｌ）、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な抗狭心症薬としては、アムロジピン、アミルナイトライト、アテノロール、ベプリジル、ジルチアゼム、エリスリトールテトラナイトラート、フェロジピン、イソソルビドジナイトラート、イスラジピン、メトプロロール、ナドロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ペンタエリスリトールテトラナイトラート、プロプラノロール、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な抗凝固剤としては、アブシキシマブ、アルデパリン、アルガトロバン、ビバリルジン、クロピドグレル、ダルテパリン、ダナパロイド、デシルジン、ジピリダモール、エノキサパリン、エプチフィバチド、フォンダパリヌクス、Ｈ３７６／９５、レピルジン、メラガトラン、ナドロパリン、ナファモスタットメシラート、ペントサン、ペントキシフィリン、レビパリン、サルポグレラート、ＳＮＡＣ／ＳＮＡＤ−ヘパリン、チクロピジン、チンザパリン、チロフィバン、ワーファリン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な低血圧薬としては、ミドドリン、ドブタミン、フルドロコルチゾン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な抗血栓症薬としては、アスピリン、アブシキシマブ、エノキサパリン、インテグレリン（ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ）、チクロピジン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な鬱血性心疾患治療薬としては、アムリノン、ベナゼプリル、ブメタニド、カプトプリル、ジギトキシン、ジゴキシン、ドブタミン、ドーパミン、エナラプリル、エタクリン酸、フォシノプリル、フロセミド、ヒドララジン、リシノプリル、ミルリノン、ミノキシジル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トルセミド、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）阻害剤としては、ラノラジンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【０１１４】
他の実施形態において、活性剤は、アルドステロン拮抗薬、免疫調整剤もしくは免疫原、免疫抑制剤、サイトカイン、ロイコトリエン受容体拮抗薬、肥満細胞媒介物質、好酸球および／もしくは肥満細胞拮抗薬、粘液溶解薬、グルココルチコイド、糖脂質、またはこれらの混合物を含む。好適なアルドステロン拮抗薬としては、スピロノラクトンが挙げられるが、これに制限されるわけではない。好適な免疫抑制剤としては、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ＥＲＬ０８０、エンリモマブ、メトトレキサート、ミトキサントロン、ミコフェノラート、モフェチル、シロリムス、タクロリムス  （ＦＫ−５０６）、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。本発明による口腔スプレー用の好適な粘液溶解薬としては、アンブロキソール、ブロムヘキシン、フドステイン（ｆｕｄｏｓｔｅｉｎ）、アセチルセスチン（ａｃｅｔｙｌｃｅｓｔｉｎｅ）、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【０１１５】
他の実施形態において、活性な化合物は、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経インパルス阻害剤、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗不安薬、ドーパミン代謝阻害剤、脳卒中後の後遺症用治療薬、神経保護物質、アルツハイマー病治療薬、神経伝達物質、神経伝達物質作働薬、鎮静薬、多動症候群治療薬、ナルコレプシー治療薬、中枢アドレナリン拮抗薬（ｃｅｎｔｒａｌ  ａｄｒｅｇｅｎｉｃ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、抗うつ剤、パーキンソン病治療薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、興奮剤、神経伝達物質拮抗薬、精神安定薬、抗不安薬、またはこれらの混合物を含む。好適なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、ガランタミン、ネオスチグミン、フィゾスチグミンおよびエドロホニウム、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な神経インパルス阻害剤としては、レボブピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロポフォール、ラパクロニウムブロミド（ｒａｐａｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、ロピバカイン、ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ベルクロニウム（ｖｅｒｃｕｒｏｎｉｕｍ）、ピペクロニウム、およびロクロニウムが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。本発明による口腔スプレー用の好適な抗コリン作用薬としては、アマンタジン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、およびジシクロベリンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な抗痙攣薬としては、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）（バルプロ酸）、エトスクシミド、ラモトリグニン酸（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ  ａｃｉｄ）、レベトリアセタム（ｌｅｖｅｔｒｉａｃｅｔａｍ）、オクスカルバゼピン、フェノールバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レマセミド、トリメタジオン、トピラメート、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な抗精神病薬としては、アミスルプリド、アリピプラゾールビフェメラン、ブロムペリドール、クロザピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）ロペリドン（ｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン、クエチアピン、フルフェナジン、フマレート、リスペリドン、チオチキセン、チオリダジン、スルピリド、およびジプラシドンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な抗不安薬としては、アミトリプチリン、アトラクリウム、ブスピロン、クロルゾキサゾン、クロラゼペート、シスアトラクリウム、シクロベンザプリン、エペリゾン、エスゾピクロン、ヒドロキシジン、ミルタザピン、ミバクリウム、パゴクロン、スルピリド、ザレプロン、およびゾピクロンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なドーパミン代謝阻害剤としては、エンタカポン、ラザベミド、セレギリン、およびトルカポンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な脳卒中後の後遺症用治療薬としては、ガラティラメル、インターフェロンベータ１Ａ、インターフェロンベータ１Ｂ、エス���ラジオール、およびプロゲステロンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な神経保護物質としては、ドネペジル、メマンチン、ニモジピン、リルゾール、リバスティグミン、タクリン、ＴＡＫ１４７、およびキサリプロデンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なアルツハイマー病治療薬としては、カルビドパ、レボドパ、タクリン、ドネゼピル（ｄｏｎｅｚｅｐｉｌ）、リバスティグミン、およびガランタミンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な神経伝達物質としては、アセチルコリン、セロトニン、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）、ＧＡＢＡ、グルタマート、アスパルタート、グリシン、ヒスタミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、アデノシン、ＡＴＰ、および一酸化窒素が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な神経伝達物質拮抗薬としては、アルモトリプタン、アニラセタム、アトモキセチン、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブプロピオン、カベルゴリン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ジアゼパム、ジヒドロエルゴタミン、ドキセピンデュロキセチン、エレトリプタン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ガバペンチン、イミプラミン、モクロベミド、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネフィラセタムアカンプロセート、ニセルゴリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、セルトラリン、シブトラミン、スマトリプタン、チアガビン、トラゾドン、ベンラファキシン、およびゾルミトリプタンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な鎮静薬としては、デクスメデトミジン、エスゾピクロン（ｅｓｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、インディプロン、ゾルピデムおよびザレプロンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な多動症候群治療薬としては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、およびペモリンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なナルコレプシー治療薬としては、モダフィニルおよびマジンドールが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な中枢アドレナリン拮抗薬としては、メソリダジンが挙げられるが、これに制限されるわけではない。好適な抗うつ剤としては、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、クロミプラミン、クロルジリン、デシプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、およびベンラファキシンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なパーキンソン病治療薬としては、アマンタジン、ブロモクリプチン、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、およびセレジリンが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適なベンゾジアゼピン拮抗薬としては、フルマゼニルが挙げられるが、これに制限されるわけではない。好適な神経伝達物質拮抗薬としては、デラムシクランが挙げられるが、これに制限されるわけではない。好適な興奮剤とし���は、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ジノプロストン、メチルフェニデート、メチルフェニデート、モダフィニル、およびペモリンが挙げられるが、これに制限されるわけではない。好適な精神安定薬としては、メソリダジンが挙げられるが、これに制限されるわけではない。
【０１１６】
他の実施形態において、活性剤は、神経インパルス阻害剤を含む。好適な神経インパルス阻害剤としては、レボブピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロポフォール、ラパクロニウムブロミド（ｒａｐａｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、ロピバカイン、ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ベルクロニウム（ｖｅｒｃｕｒｏｎｉｕｍ）、ピペクロニウム、ロクロニウム、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【０１１７】
他の実施形態において、活性剤は、抗オピオイド剤を含む。本発明による口腔スプレー用の好適な抗オピオイド剤としては、ナロキソン、ナルメフェン、ナルトレキソン、コレシストキニン、ノシセプチン、ニューロペプチドＦＦ、オキシトシン、バソプレシン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【０１１８】
他の実施形態において、活性剤は、抗片頭痛剤を含む。本発明による口腔スプレー用の好適な抗片頭痛剤としては、フロバトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、エルゴタミン、ジエチルエルゴタミン、スマトリプタン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【０１１９】
他の実施形態において、活性剤は、疼痛コントロール剤を含む。本発明による口腔スプレー用の好適な疼痛コントロール剤としては、非ステロイド性抗炎症剤、アルフェンタニル、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、スフェンタニル、トラマドール、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【０１２０】
他の実施形態において、活性剤は、麻酔薬を含む。本発明による口腔スプレー用の好適な麻酔薬としては、ベンゾナテート、ブピバカイン、デスフルレン、エンフルラン、イソフルラン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、プロポフォール、ラパクロニウムブロミド（ｒａｐａｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、ロピバカイン、セボフルラン、ケタミン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【０１２１】
他の実施形態において、活性剤は、シクロスポリン、セルモレリン、オクトレオチドアセタート、サケカルシトニン、インスリンリスプロ、コハク酸スマトリプタン、クロザピン、シクロベンザプリン、デクスフェンフルラミンヒドロクロリド、グリブリド、ジドブジン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、オンダンセトロンヒドロクロリド、ジメンヒドリナート、シメチジンヒドロクロリド、ファモチジン、フェニトインナトリウム、フェニトイン、カルボプロストトロメタミン（ｃａｒｂｏｐｒｏｓｔ  ｔｈｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、カルボプロスト、ジフェンヒドラミンヒドロクロリド、イソプロテレノールヒドロクロリド、テルブタリンサルファート、テルブタリン、テオフィリン、アルブテロールサルファート、または栄養補給食品（すなわち、薬理作用を有する栄養物、例えば、カルニチン、バレリアン、およびエキナシアなど）など；これらの類似体／誘導体；これらの塩／代替塩（ａｌｔｅｒｎａｔｅ  ｓａｌｔ）；またはこれらの組み合わせ）を含みうるが、必ずしもこれらに限定されない。
【０１２２】
オピオイドまたは非μオピオイドのいずれか、これらの製薬上許容可能な塩、これらの塩基形態、または当業者に公知のオピオイドおよび／またはこの誘導体を組み合わせた混合物を含んでもよい。μオピオイド受容体作動活性の少なくとも一部を有し、（かつ、場合によっては１以上のκオピオイド受容体、δオピオイド受容体、およびＯＲＬ−１受容体に対しても少なくとも一部の作動活性を有する）と考えられているオピオイドとしては、以下に限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロイソモルヒネ（ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｔｏｒｐｈｉｎｅ）、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロモルホドン（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｄｏｎｅ）、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｏｎｅ）、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。非μオピロイドとしては、ノシセプチンおよびデルトルフィンなどならびにこれらの混合物のようなＯＲＬ１−特異的オピオイド作動薬が挙げられるが、これに限定されるわけではない。好適な実施形態において、オピオイドは、ブプレノルフィン、この製薬上許容可能な塩、この塩基形態；フェンタニル、この製薬上許容可能な塩、この塩基形態；オキシコドン、この製薬上許容可能な塩、この塩基形態；ならびにこれらのオピオイドおよび／またはその誘導体の組み合わせを含む。
【０１２３】
特定の実施形態において、オピオイド作動薬は、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｔｏｒｐｈｉｎｅ）、ブトルファノール、レボルファノール、これらの製薬上許容可能な塩、これらの塩基形態、ならびにこれらの一部および全部の混合物を含む。一部の実施形態において、オピオイド作動薬は、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、ブプレノルフィン、これらの製薬上許容可能な塩、これらの塩基形態、ならびにこれらの一部および全部の混合物を含んでもよい。他の実施形態において、オピオイド作動薬は、ブプレノルフィン、この製薬上許容可能な塩、この塩基形態；フェンタニル、この製薬上許容可能な塩、この塩基形態；ならびにこれらのオピオイドおよび／またはその誘導体の組み合わせを含んでもよい。
【０１２４】
一実施形態において、一般的な種類の活性剤には、ＡＣＥ阻害剤；下垂体前葉ホルモン類；アドレナリン作働性ニューロン遮断薬；副腎皮質ステロイド類；副腎皮質ステロイド生合成阻害剤；アルファ−アドレナリン作動薬；アルファ−アドレナリン拮抗薬；選択的アルファ２−アドレナリン作動薬；アンドロゲン類；抗依存性薬剤；抗アンドロゲン剤；抗感染薬（抗生剤、抗菌薬、および抗ウイルス剤）；鎮痛薬および鎮痛薬の組み合わせ；食欲減退薬；抗蠕虫薬（ａｎｔｉｈｅｌｍｉｎｔｉｃｓ）；抗関節炎薬；抗ぜんそく薬；抗痙攣薬；抗うつ剤；抗糖尿病薬；下痢止薬；鎮吐剤および運動促進剤；抗癲癇薬；抗エストロゲン剤；抗真菌剤；坑ヒスタミン剤；抗炎症剤；抗片頭痛剤；抗ムスカリン剤；制吐剤；抗腫瘍剤；駆虫薬；抗パーキンソン薬；抗血小板薬；抗プロゲスチン類；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙剤；抗コリン作用薬；抗甲状腺剤；鎮咳薬；アザスピロデカネジオン類；交感神経模倣剤；キサンチン誘導体；心臓血管官用薬（カリウムおよびカルシウムチャネル遮断薬、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、および抗不整脈薬など）；抗高血圧薬；利尿剤および抗利尿剤；血管拡張剤（一般の冠状動脈、末梢神経、および大脳など）；中枢神経興奮剤；血管収縮剤；感冒薬（充血除去剤など）；ホルモン類（エストラジオールおよびコルチコステロイド類などの他のステロイド類）；睡眠薬；免疫抑制剤；筋弛緩剤；副交感神経遮断薬；覚醒剤；鎮静薬；精神安定薬；ニコチンおよびこの酸添加塩；ベンゾジアゼピン類；バルビツラート類；ベンゾサイアジアザイド類；ベータ−アドレナリン作動薬；ベータ−アドレナリン拮抗薬；選択的ベータ１−アドレナリン拮抗薬；選択的ベータ２−アドレナリンアドレナリン拮抗薬；胆汁酸塩；体液量および体液成分に作用する薬；ブチロフェノン類；石灰化作用薬；カテコールアミン類；コリン作用薬；コリンエステラーゼ再活性化薬；外皮用剤；ジフェニルブチルピペリジン類；麦角（ｅｒｇｏｔ）アルカロイド；神経節遮断剤；ヒダントイン；胃液酸度調節および消化性潰瘍治療薬；抗貧血薬；ヒスタミン類；５−ヒドロキシトリプタミン拮抗薬；高リポタンパク血症治療薬；下剤；メチルキサンチン類；モノアミンオキシダーゼ阻害剤；神経細胞−筋肉遮断剤；有機硝酸塩；膵酵素；フェノチアジン類；プロスタグランジン類；レチノイド類；痙縮および急性筋痙縮用治療薬；スクシンイミド類；チオキサンチン類；血栓溶解剤；；甲状腺剤；有機化合物の尿細管輸送阻害剤；子宮運動に影響を与える薬；ビタミン類；など；またはこれらの混合物が含まれうるが、これらに限定されるわけではない。
【０１２５】
オピオイド作動薬に代えてまたは加えて、他の活性な化合物を加えてもよい。かような活性な化合物としては、フルロゲストンアセタート、ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンアセタート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロンアセタート、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセタート、ノルエチステロン、ノルエチノドレル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ゲスタデン、レボノルゲストレル、エストラジオール、エストラジオールベンゾアート、エストラジオールバレレート、エストラジオールシプリオネート（ｃｙｐｒｉｏｎａｔｅ）、エストラジオールデカノエート、エストラジオールアセタート、エチニルエストラジオール、エストリオール、エストロン、メストラノール、ベタメタゾン、ベタメタゾンアセタート、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセタート、コルチコステロン、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、アルドステロン、アンドロステロン、テストステロン、メチルテストステロン、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０１２６】
オピオイド作動薬に代えてまたは加えて、他の活性な化合物を加えてもよい。かような活性な化合物としては、（ａ）コルチコステロイド類（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセタート、もしくはプロピオン酸クロベタゾールなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｂ）鎮痛抗炎症剤（例えば、アセトアミノフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、アルクロフェナク、イブフェナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、サリチル酸、サリチル酸メチル、アセチルサリチル酸、１−メントール、カンフル、スリンダク、トルメチンナトリウム、ナプロキセン、もしくはフェンブフェンなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｃ）睡眠鎮静薬（例えば、フェノバルビタール、アモバルビタール、シクロバルビタール、ロラゼパム、もしくはハロペリドールなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｄ）精神安定薬（例えば、フルフェナジン、チオリダジン、ジアゼパム、フルラゼパム、もしくはクロルプロマジンなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｅ）抗高血圧薬（例えば、クロニジン、塩酸クロニジン、ボピニドール（ｂｏｐｉｎｉｄｏｌ）、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロール、ブプラノロール、インデノロール、ブクモロール、ニフェジピン、もしくはブニトロロールなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｆ）低血圧利尿剤（例えば、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、メチルクロルチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペンチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、もしくはブメタニドなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｇ）抗生剤（例えば、ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、フラジオマイシンサルファート、エリスロマイシン、もしくはクロラムフェニコールなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｈ）麻酔薬（例えば、リドカイン、ベンゾカイン、もしくはアミノ安息香酸エチルなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｉ）抗菌薬（例えば、塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファセタミド、もしくはクロトリアマゾール（ｃｌｏｔｒｉａｍａｚｏｌｅ）など、またはこれらの組み合わせ）；（ｊ）抗真菌剤（例えば、ペンタマイシン、アムホテリシンＢ、ピロールニトリン、もしくはクロトリマゾールなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｋ）ビタミン類（たとえば、ビタミンＡ、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、オクトトリアミン（ｏｃｔｏｔｒｉａｍｉｎｅ）、もしくはリボフラビン酪酸エステルなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｌ）抗癲癇薬（例えば、ニトラゼパム、メプロバメート、もしくはクロナゼパムなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｍ）坑ヒスタミン剤（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、もしくはジフェニルイミダゾールなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｎ）鎮咳薬（例えば、デキストロメトルファン、テルブタリン、エフェドリン、もしくは塩酸エフェドリンなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｏ）性ホルモン類（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、エストリオール、もしくはエストロンなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｐ）抗うつ剤（例えば、ドクセピン）；（ｑ）血管拡張剤（例えば、ニトログリセリン、イソソルビドナイトラート、ニトログリコール、ペンタエリスリトールテトラナイトラート、もしくはジピリダモールなど、またはこれらの組み合わせ）；（ｒ）他の薬剤（例えば、５−フルオロウラシル、ジヒドロエルゴタミン、デスモプレシン、ジゴキシン、メトクロプラミド、ドンペリドン、スコポラミン、もしくはスコポラミンヒドロクロリドなど、またはこれらの組み合わせ）；など；またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０１２７】
他の実施形態において、活性剤は、抗ブドウ球菌剤（例えば、ＹＳＰＸＴＮＦ、ＹＳＰＷＴＮＦ、ＹＳＰＷＴＮＦ−ＮＨ２、ＧＥＮＢＡＮＫ／ＡＦ２０２６４１、ＧＥＮＢＡＮＫ／ＡＦ２０５２２０、もしくはＧＥＮＢＡＮＫ／ＡＡＧ０３０５６など、またはこれらの組み合わせ）を含んでもよいが、これらに限定されるわけではない。細菌または微生物の毒素または毒性因子の産生または分泌を調節する他の薬剤を活性剤として使用してもよい。例えば、チオラクトン類およびＲＮＡＩＩＩ−阻害ペプチド類（ＲＩＰｓ）などの細菌毒素調節タンパク質類は活性剤に分類される。例えば、Ｂａｌａｂａｎ，  Ｎ．らによる「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｖｉａ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ＲＮＡＩＩＩ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＴＲＡＰ）」（Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２００１年１月２６日；２７６（４）：２６５８−６７頁）を参照することができ、この文献の全体が参照により本願に組み込まれる。
【０１２８】
本発明の活性剤が酸性である場合、製薬上許容可能な無毒性の塩基から塩を調製すればよい。無機塩基の全ての安定な形態から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。一実施形態において、塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、またはナトリウムの塩を含む。製薬上許容可能な無毒性の塩基から得られる塩には、第１級、第２級、および第３級アミン、自然発生的な置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ‐エチルモルホリン、Ｎ‐エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどの塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【０１２９】
本発明の活性剤が塩基性である場合、製薬上許容可能な無毒性の酸から塩を調製すればよい。かような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン基、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン基、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントチン酸、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。一実施形態において、酸は、クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および／または酒石酸を含む。
【０１３０】
一部の活性剤は、本発明に係る有機金属層によって基材のポリマー表面に直接結合されてもよいが、本発明による活性剤の多くは、有機被覆層に結合されたα-およびω-二官能性のリンカーまたはスペーサーを通して基材のポリマー表面に付着することができる場合が多い。かようなスペーサーまたはリンカーは、使用する特定の活性剤に合わせて調製されるであろう。リンカー／スペーサーのα-およびω-官能基は、類似のものでも異なったものでもよいが、特に活性剤の放出が予定される場所（例えば、インビボ）が異なることが多いことに留意する。このような活性剤の付着（および放出）は、共有結合（切断）、イオン結合（解離）、結晶化（溶融化）もしくは液晶タイプの配向（無秩序化）のような状態の物理的遷移、水素結合（解離）、またはファンデルワールス相互作用（反発作用）など、またはこれらの組み合わせによって影響を受け得る。リンカー／スペーサーは、比較的小さな分子量（例えば、約２００ｇ／モル未満）、比較的中程度の分子量（例えば、約２００ｇ／モル以上約２０００ｇ／モル以下）、比較的大きな分子量（例えば、約２０００ｇ／モルを超える）、またはこれらの組み合わせを有していてよい。リンカー／スペーサーが比較的中程度および／または比較的大きな分子量を有する場合には特に、これらは、生物学的に活性な部位または生分解性ポリマーとして上述したオリゴマー、ポリマー、および／または共重合体を含みうるが、これらに限定されるわけではない；これに加えてまたは代えて、リンカー／スペーサーは、１以上の下記種類の繰り返し単位（ウレタン類、尿素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミン類、炭酸類、アミド類、もしくは糖類など、またはこれらの組み合わせ）を有するオリゴマー、ポリマー、および／または共重合体を含んでもよいが、これらに限定されるわけではない。
【０１３１】
他の実施形態において、多官能性リンカー／スペーサーを用いて、本発明に係る被覆物／誘導体化された表面に、活性剤を付着させてもよい。かような多官能性リンカー／スペーサーは、分岐、超分岐、樹木状、星形、ブラシ形、くし形、ブロック、もしくはマルチブロックなどの構造のオリゴマー、ポリマー、および／もしくは共重合体、またはこれらの組み合わせを含みうるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３２】
遷移金属ホスフェート（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）エステルは、埋め込み表面における骨組織ヒドロキシアパタイトの第１の化学的成長、およびそれに続く生物学的成長のための鋳型（ｔｅｍｐｌａｔｅ）としても機能しうる。表面に結合した遷移金属ホスフェート層は、徐々に、骨組織ヒドロキシアパタイトに直接入り込み、埋め込み表面とヒドロキシアパタイトとの間に強固な複合物のシールを形成する。または、ホスフェートが加水分解されて、二次元構造を有する遷移金属ポリホスフェートが形成され、この遷移金属ポリホスフェート層も徐々に骨組織ヒドロキシアパタイトに直接入り込むこともある。
【０１３３】
基本的に、有機金属表面上に薄膜を形成することのできる有機ホスホン酸（ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）はいずれも本発明に好適に使用される。有機ホスホン酸は、炭化水素のリガンドを有しているであろう。そして、このリガンドは飽和されていても不飽和であってもよいし、分枝していても分子していなくてもよいし、置換されていても非置換であってもよいし、芳香族であっても非芳香族であってもよい。有機ホスホン酸の代表的な炭化水素リガンドは、２〜２０個の炭素原子、または例えば３〜１８個の炭素原子を含有するであろう。例えば、ステアリルリガンドを使用してもよい。
【０１３４】
有機リン含有酸（ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ａｃｉｄ）および有機カルボン酸の種類としては、化学的に変化して、前述した生物学的に活性でありかつ製薬的に活性である化合物を反応させて当該化合物に共有結合することのできるオメガ官能性の有機基を有するものが好ましい。かようなオメガ官能基の例としては、アミノ基、カルボキシレート基、チオール基、ヒドロキシル基、カーボネート基、エステル基、カルバメート基、およびアミド基がある。
【０１３５】
好適な適用方法としては、二段階の気相蒸着法が挙げられる。この方法では、まず遷移金属アルコキシドまたは遷移金属ジアルキルアミドがポリマー表面に気相蒸着される。反応の完了時に真空にして過剰な遷移金属アルコキシドおよび遷移金属ジアルキルアミンまたはアルカノールの副生成物を除去し、その後有機被覆層材料を気相蒸着する。有機化合物との反応の完了後に真空にし、過剰な有機化合物溶液およびアルカノールまたはジアルキルアミンの副生成物を取り除く。
【０１３６】
好適なポリマー表面を有する基材には、繊維織物または繊維不織物から形成される布も含まれる。繊維は、シルク、ウール、綿、コラーゲン、リネンなどのような露出した官能基を有する天然繊維でありうる。また、繊維はナイロンのような露出したアミド基を有する合成繊維でありうる。
【０１３７】
本発明のポリマー被覆基材およびポリマーキャスト基材を、再建外科などの組織工学用途および組織誘導再生用途のスキャフォールドに二次加工してもよい。スキャフォールドを成形して、外性支持器官の製造用の細胞のインビトロ培養を支援する外部スキャフォールドを形成してもよい。スキャフォールドを移植の際に解離細胞のマトリックスとして使用してもよい。
【０１３８】
組織工学用のポリマースキャフォールドおよびポリマー／セラミックの混合スキャフォールドならびにこれらの製造方法は当業者に公知である。スキャフォールドの構造は細胞の内方成長が十分にできるように一般に多孔質である。ポリマースキャフォールドを成形して、外性支持器官の製造用の細胞のインビトロ培養を支援する外部スキャフォールドを形成してもよい。
【０１３９】
スキャフォールド材料として使用されるポリマーは、無毒性で、生体適合性があり、場合によっては生分解性であることが好ましい。ポリマーは、埋め込み時の生体適合性に合わせて選択される必要があり、生分解性である場合には分解工程の生成物も生体適合性である必要がある。重要な役割を果たす追加のパラメータとしては、材料の機械的特性、特に機械的剛性がある。比較的剛性が高い場合には、スキャフォールド内部の細胞成長によって加えられる収縮力にスキャフォールドが耐えることができるため有利である。また、ガラス転移温度Ｔｇのような熱的特性および分解可能な場合には生分解速度も重要であり、生物分解速度は治療過程の速度に合致するようにするべきである。
【０１４０】
スキャフォールドは、人体の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を模倣する働きをする。スキャフォールドは、インビトロ培養および続く移植の際に分離細胞のための物理的支持体および接着基体の両方の機能を果たす。移植した細胞数が増えて細胞が正常に機能するようになるにつれ、細胞は特有のＥＣＭ支持体を分泌し始める。スキャフォールドポリマーは、人工的な支持体の必要性が減少するのに従って、分解することが好ましい。
【０１４１】
軟骨や骨のような構造組織の再生時に、組織形状は機能と一体不可分なものであり、ポリマースキャフォールドを様々な厚さと形状を有する製品へと成形する必要がある。三次元構造に望まれる凹部、開口部、または精製部のいずれも、ハサミ、外科用メス、レーザービーム、または他の切断器具を用いてマトリックスの一部を除去することにより作り出すことができる。スキャフォールドの用途には、神経組織、筋骨格組織、軟骨組織、腱組織、肝臓組織、膵臓組織、眼球組織、外皮組織、動静脈組織、もしくは泌尿組織、または固形器官もしくは中空器官を形成するその他の組織などのような組織の再生が含まれる。
【０１４２】
スキャフォールドを、移植の際に軟骨細胞や肝細胞のような解離細胞のためのマトリックスとして使用し、三次元の組織または器官を生成してもよい。いかなる種類の細胞も培養および移植用のスキャフォールドに加えることができる。かような細胞には、間葉幹細胞、軟骨細胞、線維芽細胞、骨細胞、および骨芽細胞のような筋肉および骨格組織の細胞；肝細胞のような実質細胞；膵臓細胞（島細胞を含む）；腸由来の細胞；および外分泌細胞、胆管細胞、上皮小体細胞、甲状腺細胞、副腎−視床下部−下垂体系の細胞、心筋細胞、腎臓上皮細胞、腎尿細管細胞、腎基底膜細胞、神経細胞、ニューロン、血管細胞、内皮細胞、骨および軟骨を形成する細胞、平滑筋細胞、骨格筋細胞、眼細胞、外皮細胞ケラチン生成細胞、および皮膚細胞のような他の細胞；ならびにドナー、胚性幹細胞および非胚性幹細胞、胚性幹細胞および非胚性幹細胞培養系細胞を含む株細胞培養系細胞、および遺伝子操作前または遺伝子操作後の細胞から得られる細胞が含まれる。また、組織の断片を使用してもよく、組織の断片から同一の構造体に多数の異なる細胞の種類を生成させてもよい。
【０１４３】
細胞は、適合するドナーまたは移植予定の患者から得られ、標準的な方法を用いて解離され、スキャフォールドの上部および内部に植え付けられる。場合によっては、インビトロ培養を移植前に行ってもよい。あるいは、スキャフォールドを移植して血管の新生を可能にした後に、細胞をスキャフォールドに注入する。インビトロでの細胞培養および組織スキャフォールドの移植に用いられる方法および試薬は、当業者に公知である。ヒトを含む霊長類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、およびマウスのような哺乳類における組織工学および組織誘導再生のスキャフォールドとしてインビボで、またはインビトロでポリマースキャフォールドを利用することができる。
【０１４４】
本発明のポリマー被覆およびポリマーキャスト基材を二次加工して、生体適合性ポリマーから医療用移植用途の製品としてもよい。製品表面に結合された有機リガンドは、医療移植片への被覆物として有用な生物学的または製薬的に活性な化合物でありうる。ポリマー被覆製品およびポリマーキャスト製品は、人工血管およびステント、骨プレート、縫合糸、埋込可能なセンサー、外科接着防止用バリア、埋込可能な薬剤デリバリー装置、および他の治療用薬剤製品などのような成形加工品に成形される。毒性や組織スキャフォールドポリマーとの組織適合性については同じ問題が医療用移植ポリマーにも適用される。
【０１４５】
以下に記載した実施例は本発明の一部の形態を例示したにすぎず、これに限定されるわけではない。これらは、本発明の範囲や性質を限定するものと解釈してはならない。以下の実施例においてすべての「部」は質量基準である。
【実施例】
【０１４６】
［実施例１：ＲＧＤ−改質ナイロン基材の調製］
まず、ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、登録商標）水中でよく洗い流されたガラス製の顕微鏡スライド上に３（ナイロン６／６；（Ｒ＝（ＣＨ２）４ＣＯ；Ｒ’＝（ＣＨ２）６ＮＨ））のフィルムを０．１ｍＭギ酸溶液からキャストすることにより活性化したナイロン表面４を作成し、３時間１０−２トールの真空にした。次に、真空またはジルコニウムテトラ（ｔｅｒｔ−ブトキシド）の蒸気のどちらかに暴露するための二方活栓を備えた蒸着チャンバー内に被覆されたスライドを配置した。チャンバーを３０分間１０−３トールの真空にし、３のスライドをジルコニウムテトラ（ｔｅｒｔ−ブトキシド）の蒸気に（外部排気しながら）３０秒間暴露した後に、外部排気しないで５分間暴露した。このサイクルを２回繰り返した後、外部排気することなくさらに１０分間暴露した。続いて、チャンバーを１６時間１０−３トールの真空にし、過剰なジルコニウムテトラ（ｔｅｒｔ−ブトキシド）を確実に除去した。ポリマー表面に結合したＺｒ錯体４のＩＲスペクトルは、ｔｅｒｔ−ブトキシド基の指標であるνＣ−Ｈ＝２９７６ｃｍ−１を示した。
【０１４７】
４で被覆したスライドを０．１ｍＭホスホノウンデカノール５の乾燥ＴＨＦ溶液の中に１５分間浸漬して錯体６を形成させることにより、ＲＧＤ改質ナイロン７ａを調製した。乾燥Ｎ２下、０．１ｍＭ３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液中で錯体６を２４時間処理し、アセトニトリルおよびミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、登録商標）水中で連続してよく洗い流し、真空内で乾燥させた。図２に描かれるように、ＲＧＤＣまたはＤＡＮＳＹＬ−Ｃｙｓ−テザード（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）表面（７ａまたは７ｂ）のいずれかをマイケル付加を通して得ることができ、これにより、ＺｒとＲＧＤＣまたはＤＡＮＳＹＬ−Ｃｙｓとの比率が１：１である錯体が得られる。錯体６のＩＲ分析結果では、無秩序のアルキル鎖に特徴的な脂肪族領域におけるピーク（νＣＨ２，ａｓｙｍ＝２９２２ｃｍ−１；νＣＨ２，ｓｙｍ＝２８５１ｃｍ−１）を示した。０．１ｍＭのＲＧＤＣ水溶液中にｐＨ６．５で２４時間、錯体６を浸漬することにより、ＲＧＤ改質ナイロン７ａを調製した。
【０１４８】
［実施例２：ＲＧＤ−改質ナイロン基材の調製］
錯体４で被覆したスライドを０．１ｍＭ３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの乾燥アセトニトリル溶液中に１６時間浸漬して８を形成させることにより、ＲＧＤ誘導体化表面９ａ（図３）を調製した。０．１ｍＭのＲＧＤＣ水溶液中にｐＨ６．５で２４時間、８を浸漬することにより、９ａを調製した。３−マレイミドプロピオン酸のスクシンイミドエステルを用いて直接的にエステル交換することによってナイロン−Ｚｒ表面錯体を誘導体化し８を形成させ、この結果ＲＧＤＣまたはＤＡＮＳＹＬ−Ｃｙｓ−テザード（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）表面（９ａまたは９ｂ）のいずれかを得ることができる。錯体９ａおよび９ｂは、それぞれＺｒとＲＧＤＣまたはＤＡＮＳＹＬ−Ｃｙｓとの比率が１：２である。
【０１４９】
［実施例３：ＤＡＮＳＹＬ−Ｃｙｓ−改質ナイロン基材の調製］
蛍光分子標識類似体７ｂおよび９ｂを上述した７ａおよび９ａと同様に調製した。ただし、ＲＧＤＣの代わりに０．１ｍＭのＮ−（５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル−スルホニル）−システイン（ＤＡＮＳＹＬ−Ｃｙｓ）水溶液を用いた（図２および３）。
【０１５０】
溶媒によるポリマーの膨潤の問題に対処するために、３の対照フィルムを０．１ｍＭのＤＡＮＳＹＬ−ｃｙｓ溶液中に２４時間浸すことにより調製した。蛍光強度対濃度の検定曲線は、０．１６〜２１μＭのＤＡＮＳＹＬ−Ｃｙｓ溶液に対してｐＨ７．５およびｐＨ１２で測定した。
【０１５１】
７ｂおよび９ｂの表面錯体ＤＡＮＳＹＬの量をｐＨ１２で３時間水中に浸漬することによって定量化した。その際、Ｚｒ錯体が表面から切断され、ＺｒＯ２が沈殿して、７ｂおよび９ｂから溶液中に蛍光分子が放出される。Ｚｒ錯体７ｂおよび９ｂを通して表面結合したＤＡＮＳＹＬの量は、それぞれ０．１０ｎｍｏｌ／ｃｍ２および０．１８ｎｍｏｌ／ｃｍ２であると測定された。これらの量は、７ｂおよび９ｂそれぞれにおけるＤＡＮＳＹＬ：Ｚｒの化学量論量である１：１および２：１と一致する（図２および３）。注目すべきことに、これらは、これまでに報告された最高値であるペプチドで表面誘導体化されたポリマーに対する約１０ｐｍｏｌ／ｃｍ２という値に比べて少なくとも１オーダー単位高い。表面親水性の実質的な変化が、水接触角の減少（ナイロン３に対しては７５°、９ａに対しては５０°）によって確認した。
【０１５２】
ＲＧＤによるおおよその空間表面被覆率を、０．２ｎｍｏｌ／ｃｍ２の荷重表面を測定することにより算出した。この際、ＲＧＤ「設置面積（ｆｏｏｔｐｒｉｎｔ）」を４０Å２と仮定した（Ｃｈｅｍ３Ｄ（登録商標）を用いて決定）。これは、表面（ｃｍ２）あたり約０．４ｃｍ２、すなわち４０％の被覆に相当する。理論により拘束されないが、有機リガンドによる表面被覆率は有機リガンドおよび遷移金属錯体の相対的な大きさに依存すると推測される。
【０１５３】
［実施例４：改質ナイロン基材の加水分解安定性］
７ｂおよび９ｂのように誘導体化されたナイロンフィルム（２ｃｍ２）ならびにナイロン３の対照フィルムを水中にｐＨ７．５、室温で７日間浸漬し、上澄み液を蛍光スペクトルで分析した。続いて、サンプルを溶液から取り除き、乾燥させて、水中にｐＨ１２で３時間浸漬させた。その後、上澄み液を再び蛍光スペクトルにより分析した。ＤＡＮＳＹＬ基の放出は、上記７日間にわって、処理された７ｂおよび９ｂからの上澄み液の蛍光強度を対照サンプル３と比較することにより測定した。未反応のＤＡＮＳＹＬ化（ＤＡＮＳＹＬａｔｉｎｇ）試薬をナイロンから約３時間で脱着させた。表面結合したＤＡＮＳＹＬ材料の放出は続く７日間にわたって全く起こらなかった。したがって、ジルコニウム−アミド表面結合錯体はこのような条件下の加水分解に対して安定である。
【０１５４】
［実施例５：表面改質に対する細胞応答］
表面３および９ａに対する細胞の応答をインビトロで評価した。１０％ウシ血清を含むダルベッコ改質イーグル培地（ＤＭＥＭ）中でＮＩＨ３Ｔ３細胞を保持した。細胞をホスフェート（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）−緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、５０ｍｇ／ｍＬトリプシンと２ｍｇ／ｍＬ  ＥＤＴＡとのＰＢＳ液を用いて組織培養皿から剥離させた。細胞を大豆トリプシン阻害剤（シグマ）中で洗浄することによりトリプシン化を停止させた。細胞を無血清ＤＭＥＭ中に５×１０４細胞数／ｍＬで再懸濁させた。２ｍＬの細胞懸濁液をナイロン被覆した表面を含むウェルに加えた。この際、ナイロン被覆表面は、１％ウシ血清アルブミン中で１時間予めブロックされていた。９０分後に、非付着細胞を除去し、新鮮な無血清ＤＭＥＭと交換した。細胞を固定し、透過処理して、指定された時点で焦点接着タンパク質ビンクリン着色を行った。
【０１５５】
（ａ）３時間時点のナイロン３対照；（ｂ）３時間時点のＲＧＤ−改質表面９ａ；および（ｃ）６時間時点のＲＧＤ−改質表面９ａに広がる線維芽細胞を図４ａ〜４ｃに示した。着色はビンクリンを示し、スケールバーは５０ミクロンである。対照の未処理ナイロン３に比べて、ＲＧＤＣ−改質表面９ａに付着した細胞の数は有意に多かった。ＲＧＤ改質表面には細胞が十分に広がり、抗ビンクリン抗体で着色すると多くの焦点接着が見られたが、未処理のナイロン上には数個の細胞が球状に残っていた。
【０１５６】
表面結合したＺｒ−アミド錯体は、ナイロン６／６の表面で容易に合成されるため、さらなる有機化学変換のための表面活性化に有効である。
【０１５７】
［実施例６：他のポリマー種の改質−ポリアミド対照］
ポリウレタン、ポリイミド、およびポリスルホンアミドをジルコニウムテトラ（ｔｅｒｔ−ブトキシド）と共に遷移金属アルコキシドで改質する能力を、対応するポリマーに対する表面改質能力を容易に予測できるような小分子モデルで評価した。まず、対照としては、Ｎ−ヘキシルアセトアミドをモデルとして用いて、実施例１〜５のポリアミドについて小分子モデルを試験した。
【０１５８】
Ｎ−ヘキシルアセトアミド（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ジルコニウムテトラ（ｔｅｒｔ−ブトキシド）１（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２液で１時間処理することにより、Ｚｒ錯体２（図１）を調製した。溶媒および反応副生物を真空中で除去し、Ｚｒ錯体２を９５％以上の収率で生成させた。１Ｈ  ＮＭＲの結果は（［ＣＤＣｌ３］：δ・０．８（ｔ、３Ｈ）；１．３（ｍ、３５Ｈ）；１．９（ｓ、３Ｈ）；３．２（ｑｕａｒｔｅｔ、２Ｈ））であった。
【０１５９】
反応はアミドカルボニルへのＺｒ配位を通して進行し、続いて、ｔｅｒｔ−ブトキシドリガンドへのＮ−Ｈプロトン移動、およびｔｅｒｔ−ブトキシドの減少が起こった。２（η２−配位）におけるＺｒへのアミド部位の結合は、アシル炭素対遊離アミドの８ｐｐｍ低磁場シフトにより示された（１３Ｃ  ＮＭＲ［ＣＤＣｌ３］：Ｎ−ヘキシル−アセトアミドに対してδ１７０．１；２に対してδ１７８．１）。
【０１６０】
［実施例７〜９：他のポリマー種の改質］
メチルＮ−ヘキシルカルバメートをポリウレタンのためのモデルとして、スクシンイミドをポリイミドのためのモデルとして、およびＮ−ヘキシルｐ−トルエンスルホンアミドをポリスルホンアミドのためのモデルとして用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、２０℃でＮ−ヘキシルアセトアミドの実施例の手順を繰り返した。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲを介して観察し、各分子におけるＮ−Ｈ  ＮＭＲピークの相対的積分値の減少から反応の完了を予測した。全ての反応は、ジルコニウム錯体の「カルボニル」酸素への配位、リガンドへのＮ−Ｈプロトン移動、およびリガンドの減少を通して進行することが推定された。
【０１６１】
スクシンイミドおよびＮ−ヘキシルｐ−トルエンスルホンアミドの収率は３０分後に約９０％であった。メチルＮ−ヘキシルカルバメートの収率は化学量論的に過剰なジルコニウムアルコキシドを用いて３時間後に約４０％であった。これは遷移金属アルコキシドまたは遷移金属アミドのポリマー表面改質能力を示す証拠である。
【０１６２】
［実施例１０：ポリウレア改質］
ポリウレアのためのモデルとしてのジシクロヘキシルウレアと遷移金属アルコキシドとしてのテトラキス（ジエチルアミノ）ジルコニウム（ＩＶ）とを用いて実施例７〜９の手順を繰り返した。収率は３０分後に約９０％であった。これは、遷移金属アルコキシドまたは遷移金属ジアルキルアミドが当該ポリマーを表面改質する能力を有することを示している。
【０１６３】
［実施例１１：コラーゲンのジルコニウムテトラ（ｔｅｒｔ−ブトキシド）との表面反応］
エタノール中で超音波処理され、ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、登録商標）水中でよく洗い流されたガラス製の顕微鏡スライド上に、０．１Ｍギ酸溶液からタイプ１コラーゲン（ウシアキレス腱由来、アルドリッチ社製）のフィルムをキャストし、３時間１０−１トールの真空にした。次に、被覆されたスライドをミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、登録商標）水中に２４時間浸漬した後、１１０℃で１６時間ベークすることにより脱水させた。真空またはジルコニウムテトラ（ｔｅｒｔ−ブトキシド）の蒸気のどちらかに暴露するための二方活栓を備えた蒸着チャンバー内にこれらのコラーゲンスライドを配置した。チャンバーを３０分間１０−３トールの真空にし、コラーゲンのスライドをジルコニウムテトラ（ｔｅｒｔ−ブトキシド）の蒸気に（外部排気しながら）３０秒間暴露した後に、外部排気しないで５分間暴露した。このサイクルを２回繰り返した後、外部排気することなくさらに３０分間暴露した。続いて、チャンバーを１時間１０−３トールの真空にし、過剰なジルコニウムテトラ（ｔｅｒｔ−ブトキシド）を確実に除去して、Ｚｒ活性化コラーゲンを得た。
【０１６４】
［実施例１２：１，１２−ジホスホノドデカン改質コラーゲン］
Ｚｒ活性化コラーゲンスライドを０．１ｍＭ  １，１２−ジホスホノドデカンの乾燥ＴＨＦ溶液中に１時間浸漬することにより、コラーゲンを１，１２−ジホスホノドデカンで誘導体化した。表面を乾燥ＴＨＦでよく洗い流すことにより、１，１２−ジホスホノドデカン誘導体化コラーゲンを得た。
【０１６５】
［実施例１３：１１−ヒドロキシウンデシルホスホナート改質コラーゲン］
Ｚｒ活性化コラーゲンスライドを０．１ｍＭ  １１−ヒドロキシウンデシルホスホナートの乾燥ＴＨＦ溶液中に１時間浸漬することにより、コラーゲンを１１−ヒドロキシウンデシルホスホナートで誘導体化した。表面を乾燥ＴＨＦでよく洗い流すことにより、１１−ヒドロキシウンデシルホスホナート誘導体化コラーゲンを得た。
【０１６６】
［実施例１４：ＲＧＤ−改質コラーゲン］
Ｚｒ活性化コラーゲンスライドを０．１ｍＭ  ３−マレイミドプロピオン酸の乾燥アセトニトリル溶液中に１時間浸漬してコラーゲン表面をマレイミド基で誘導体化することにより、ＲＧＤ−誘導体化コラーゲンを調製した。０．１ｍＭのＲＧＤＣ水溶液中にｐＨ６．５で２４時間、マレイミド誘導体化コラーゲンを浸漬することにより、ＲＧＤ誘導体化コラーゲンを得た。
【０１６７】
［実施例１５］コラーゲン表面改質に対する細胞応答
様々な化合物で改質したコラーゲン被覆ガラススライドに対する細胞応答を、改質スライドと対照スライドとに対する接着性を測定することにより評価した。コラーゲン被覆スライドを１，１２−ジホスホノドデカン、１１−ヒドロキシウンデシルホスホナート、およびＲＧＤを用いて、実施例１２〜１４の手順に従って改質した。ベアガラススライドおよび未改質コラーゲン被覆ガラススライドをネガティブ対照として使用した。細胞結合タンパク質であるフィブロネクチンで被覆したガラススライドをポジティブ対照として使用した。ガスケットでシールされた組織培養チャンバーを各スライド種に取り付け、バイブラント（Ｖｙｂｒａｎｔ）細胞付着アッセイキット（インビトロジェン−Ｖ−１３１８１）を用いて、２時間および２４時間の培養期間後にヒト骨芽細胞の付着を測定した。下記表に代表的なデータを示す。
【０１６８】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【０１６９】
【図１】図１は、Ｎ−ヘキシルアセトアミドとジルコニウムテトラ（ｔｅｒｔ−ブトキシド）との反応を示す。
【図２】図２は、ナイロン−Ｚｒ−アミド錯体とホスホン酸との反応およびＲＧＤＣのカップリングを示す。
【図３】図３は、ナイロン−Ｚｒ−アミド錯体のエステル交換反応およびＲＧＤＣのカップリングを示す。
【図４ａ】本発明の方法の一実施形態に係る、本発明の実施形態の表面における線維芽細胞の成長を示す。
【図４ｂ】本発明の方法の一実施形態に係る、本発明の実施形態の表面における線維芽細胞の成長を示す。
【図４ｃ】本発明の方法の一実施形態に係る、本発明の実施形態の表面における線維芽細胞の成長を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【国際調査報告】
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