(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のピリミジンである化合物及びその学的に受容可能な塩を提供する。これらの化合物はＰＩ３Ｋの阻害剤であり、従ってＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞の増殖、機能又は行動から生じる疾患及び障害、例えば癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害を処置するために使用することができる。2009511558.tif 000078
2009511558.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009511558.tif 000074
（式中、
−ＸＲ3は環の２位で結合し、及び−ＹＲ4は環の５位又は６位で結合しているか、又は−ＹＲ4は環の２位で結合し、及び−ＸＲ3は環の６位で結合し；
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合しているＮ原子と共に、置換されていないか又は置換されたモルホリン環を形成し；
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、−ＣＲ’Ｒ’’−及び−ＮＲ’（式中、Ｒ’及びＲ’’は各々、独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルである）から選択され；
Ｒ3は、置換されていないか又は置換されたインドール基であり；
及び
（ａ）Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは０又は１〜３の整数である）から選択され、及びＲ4は、置換されていないか又は置換された不飽和５〜１２員の炭素環式又は複素環式基、及び−ＮＲ5Ｒ6基（式中、Ｒ5及びＲ6は、同じか又は異なり、Ｈ、置換されていないか又は置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていないか又は置換されたＣ3−Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2及び−Ｓ（Ｏ）mＲ（式中、Ｒ及びｍは上記で定義される通りである）から各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合している窒素原子と共に、置換されていないか又は置換された飽和５員、６員又は７員のＮ含有複素環式基を形成する）から選択されるか；
（ｂ）Ｙは直接結合であり、及びＲ4は、置換されていないか又は置換された不飽和５〜１２員の炭素環式又は複素環式基、及び−ＮＲ5Ｒ6基（式中、Ｒ5及びＲ6は、同じか又は異なり、Ｈ、置換されていないか又は置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていないか又は置換されたＣ3−Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2及び−Ｓ（Ｏ）mＲ（式中、Ｒ及びｍは上記で定義される通りである）から各々独立して選択される）から選択される
のいずれかである）
のピリミジンである化合物又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ピリミジンが、式（Ｉａ）
【化２】
2009511558.tif 000075
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｙ及びＸは、請求項１に記載の通りである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ピリミジンが、式（Ｉｂ）
【化３】
2009511558.tif 000076
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ及びＸは、請求項１に記載の通りである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ピリミジンが、式（Ｉｃ）
【化４】
2009511558.tif 000077
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ及びＸは、請求項１に記載の通りである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
−Ｘが直接結合である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
６−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン；
２−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン；
６−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン；
２−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン；
６−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）ピリミジン；
２−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）ピリミジン；
２−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン；
６−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン；
６−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
６−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
６−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン；
６−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン
およびその薬学的に受容可能な塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
薬学的に受容可能な担体又は希釈剤及び、活性成分として、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
治療によるヒト又は動物の身体の医学的処置の方法における使用のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞の増殖、機能又は行動から生じる疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
薬剤が、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害を処置するためである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
薬剤が、癌を処置する上での使用のためである、請求項９又は１０に記載の使用。
【請求項１２】
その必要のある患者に請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞の増殖、機能又は行動から生じる疾患又は障害を処置する方法。
【請求項１３】
疾患又は障害が、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ピリミジン化合物及びホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ホスファチジルイノシトール（以下「ＰＩ」と略す）は、細胞膜に認められるリン脂質のメンバーの１つである。近年、ＰＩが細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たすことが明らかになった。１９８０年代後半に、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが見出された(D. Whitman et al, 1988, Nature, 332, 664)。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、最初は単一酵素であると考えられたが、現在では複数のサブタイプがＰＩ３Ｋ内に存在することが明らかにされた。各々のサブタイプは活性を調節するためのそれ自体の機構を有する。ＰＩ３Ｋの３つの主要クラスが、それらのインビトロでの基質特異性に基づいて同定された(B. Vanhaesebroeck,1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267)。クラスＩ  ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）及びＰＩ４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、それらの活性化機構の観点から、さらにクラスＩａとクラスＩｂの２つの群に分けられる。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、チロシンキナーゼ共役受容体からのシグナルを伝達する、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δサブタイプを含む。クラスＩｂ  ＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質共役受容体によって活性化されるｐ１１０γサブタイプを含む。ＰＩ及びＰＩ（４）ＰはクラスＩＩ  ＰＩ３Ｋについての基質として知られている。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、Ｃ末端にＣ２ドメインを含有することを特徴とする、ＰＩ３Ｋ  Ｃ２α、Ｃ２β及びＣ２γサブタイプを含む。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋについての基質はＰＩだけである。
【０００４】
ＰＩ３Ｋサブタイプの中で、クラスＩａサブタイプはこれまで最も広範に調査されてきた。クラスＩａの３つのサブタイプは、触媒１１０ｋＤａサブユニットと８５ｋＤａ又は５５ｋＤａの調節サブユニットのヘテロ二量体である。調節サブユニットはＳＨ２ドメインを含有し、チロシンキナーゼ活性を有する増殖因子受容体又は癌遺伝子産物によってリン酸化されたチロシン残基に結合し、それによって、その脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘導する。従って、クラスＩａサブタイプは細胞増殖及び発癌に関連すると考えられている。
【０００５】
ＷＯ０１／０８３４５６は、ＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有し、癌細胞増殖を抑制する、一連の縮合ヘテロアリール誘導体を記載している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
現在、一連の新規ピリミジン化合物がＰＩ３Ｋの阻害剤として活性を有することが見出されている。前記化合物は、クラスＩｂよりもクラスＩａ  ＰＩ３Ｋに対して、特にｐ１１０δサブタイプに対して選択性を示す。従って、本発明は、式（Ｉ）
【化５】
2009511558.tif 000003
（式中、
−ＸＲ3は環の２位で結合し、及び−ＹＲ4は環の５位又は６位で結合しているか、又は−ＹＲ4は環の２位で結合し、及び−ＸＲ3は環の６位で結合し；
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合しているＮ原子と共に、置換されていないか又は置換されたモルホリン環を形成し；
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、−ＣＲ’Ｒ’’−及び−ＮＲ’（式中、Ｒ’及びＲ’’は各々、独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルである）から選択され；
Ｒ3は、置換されていないか又は置換されたインドール基であり；
及び
（ａ）Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは０又は１から３の整数である）から選択され、及びＲ4は、置換されていないか又は置換された不飽和５〜１２員の炭素環式又は複素環式基、及び−ＮＲ5Ｒ6基（式中、Ｒ5及びＲ6は、同じか又は異なり、Ｈ、置換されていないか又は置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていないか又は置換されたＣ3−Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2及び−Ｓ（Ｏ）mＲ（式中、Ｒ及びｍは上記で定義される通りである）から各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合している窒素原子と共に、置換されていないか又は置換された飽和５員、６員又は７員のＮ含有複素環式基を形成する）から選択されるか；又は
（ｂ）Ｙは直接結合であり、及びＲ4は、置換されていないか又は置換された不飽和５〜１２員の炭素環式又は複素環式基、及び−ＮＲ5Ｒ6基（式中、Ｒ5及びＲ6は、同じか又は異なり、Ｈ、置換されていないか又は置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていないか又は置換されたＣ3−Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2及び−Ｓ（Ｏ）mＲ（式中、Ｒ及びｍは上記で定義される通りである）から各々独立して選択される）から選択される
のいずれかである）
のピリミジンである化合物又はその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ’）
【化６】
2009511558.tif 000004
（式中、
−ＸＲ3は環の２位で結合し、及び−ＹＲ4は環の５位又は６位で結合しているか、又は−ＹＲ4は環の２位で結合し、及び−ＸＲ3は環の６位で結合し；
Ｒ1及びＲ2は、同じか又は異なり、Ｈ、置換されていないか又は置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていないか又は置換されたＣ3−Ｃ10シクロアルキル、及び置換されていないか又は置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシから各々独立して選択されるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０個、１個又は２個の追加ヘテロ原子を含み、及び置換されていないか又は置換されている、飽和５員、６員又は７員のＮ含有複素環を形成し；
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、−ＣＲ’Ｒ’’−及び−ＮＲ’−（式中、Ｒ’及びＲ’’は各々、独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルである）から選択され；
Ｒ3は、
（ｉ）以下の式
【化７】
2009511558.tif 000005
（式中、Ｂは置換されていないか又は置換されたフェニル環であり、及びＺは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ2ＯＲ、−ＣＯ2Ｒ、ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ3）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−（ＣＨ2）qＯＲ、−（ＣＨ2）qＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲ2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）mＮ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳ（Ｏ）mＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、ＣＮ、ハロゲン及び−ＮＯ2（式中、各々のＲは、Ｈ、置換されていないか又は置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル及び５〜１２員のアリール又はヘテロアリール基から独立して選択され、ｍは１又は２であり、及びｑは０、１又は２である）から選択される）
の基；
（ｉｉ）１個、２個、３個又は４個の環窒素原子、及びＯ及びＳから選択される０、１又は２個の追加へテロ原子を含有するヘテロアリール基であって、その基は単環式又は二環式環であり、及び置換されていないか又は置換されている、ヘテロアリール基；及び
（ｉｉｉ）置換されていないか又は置換され、及び上記で定義されるヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基
から選択され；及び
（ａ）Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは０又は１から３の整数である）から選択され、及びＲ4は、置換されていないか又は置換された不飽和５〜１２員の炭素環式又は複素環式基、及び−ＮＲ5Ｒ6基（式中、Ｒ5及びＲ6は、同じか又は異なり、Ｈ、置換されていないか又は置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていないか又は置換されたＣ3−Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2及び−Ｓ（Ｏ）mＲ（式中、Ｒ及びｍは上記で定義される通りである）から各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合している窒素原子と共に、置換されていないか又は置換された飽和５員、６員又は７員のＮ含有複素環式基を形成する）から選択されるか；又は
（ｂ）Ｙは直接結合であり、及びＲ4は、置換されていないか又は置換された不飽和５〜１２員の炭素環式又は複素環式基、及び−ＮＲ5Ｒ6基（式中、Ｒ5及びＲ6は、同じか又は異なり、Ｈ、置換されていないか又は置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていないか又は置換されたＣ3−Ｃ10シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2及び−Ｓ（Ｏ）mＲ（式中、Ｒ及びｍは上記で定義される通りである）から独立して選択される）から選択される
のいずれかである）
のピリミジンである化合物又はその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
Ｃ1−Ｃ6アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、典型的にはＣ1−Ｃ4アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基である。Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、置換されていないか又は、典型的には上記で定義される１又はそれ以上のＺ基によって、又は１又はそれ以上の上記で定義されるＺ基又は下記で定義されるＲ7によって置換されている。典型的には、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル又はｎ−ブチルである。
【０００９】
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＯＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）mＲ8、ニトロ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2及び−Ｎ（Ｒ8）2（式中、各々のＲ8は、所定の置換基に２つ以上が存在するとき同じか又は異なり、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択され、及びｍは１又は２である）から選択される。
【００１０】
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。好ましくはＦ、Ｃｌ又はＢｒである。ハロゲンによって置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基は、「ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語によって表わしてもよく、これは、１又はそれ以上の水素がハロによって置換されているアルキル基を意味する。ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、好ましくは１個、２個又は３個のハロ基を含有する。そのような基の好ましい例はトリフルオロメチルである。
【００１１】
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は直鎖又は分枝鎖である。典型的には、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ基である。Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は、置換されていないか、あるいは、典型的には１もしくはそれ以上の上記で定義されるＺ又はＲ7基によって置換されている。
【００１２】
Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基は、例えばＣ3−Ｃ8シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり得る。典型的にはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである。Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基は、置換されていないか、あるいは、典型的には１もしくはそれ以上の上記で定義されるＺ又はＲ7基によって置換されている。
【００１３】
Ｃ1−Ｃ6アシル基は、Ａｌｋが上記で定義されるＣ1−Ｃ6アルキルである、−Ｃ（Ｏ）Ａｌｋ基である。Ｃ1−Ｃ6アシル基は、例えばホルミル、アセチル又はプロピオニルである。
【００１４】
飽和５員、６員又は７員のＮ含有複素環は、例えばピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はピロリジンであり得る。前記環は、典型的には１個の窒素原子及び追加のＮ原子又はＯ原子のいずれかを含むか、又は追加へテロ原子を含まない。環は、置換されていないか、あるいは１もしくはそれ以上の環炭素上及び／又は環に存在する任意の追加Ｎ原子上で置換されている。適切な置換基の例は、１又はそれ以上の上記で定義されるＺ又はＲ7基、及び置換されていないか又は上記で定義されるＺ又はＲ7基によって置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基を含む。環がピペラジンであるとき、前記環は、典型的には置換されていないか、あるいは、典型的には２番目の環窒素原子上で、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2又は−Ｓ（Ｏ）mＲ8によって、あるいは置換されていないか又はＣ1−Ｃ6アルコキシもしくはＯＨによって置換されたＣ1−Ｃ6アルキルによって、置換されている。
【００１５】
不飽和５〜１２員の炭素環式基は、少なくとも１つの不飽和結合を含有する５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員又は１２員の炭素環である。前記の基は、単環式又は縮合二環式環系である。上記の基は、芳香族又は非芳香族であり、例えば５〜１２員のアリール基である。例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル及びテトラヒドロナフチル基が挙げられる。前記の基は、置換されていないか、あるいは、典型的には１もしくはそれ以上の上記で定義されるＺ又はＲ7基によって置換されている。
【００１６】
アリール基は、５〜１２員の芳香族炭素環式基である。前記の基は、単環式又は二環式である。例としては、フェニル及びナフチル基が挙げられる。上記の基は、置換されていないか、あるいは、例えば上記で定義されるＺ又はＲ7基によって置換されている。
【００１７】
不飽和５〜１２員の複素環式基は、典型的にはヘテロアリールである。ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有する５〜１２員のへテロアリール基である。典型的には、１個のＮ原子及びＯ、Ｓ及びＮから選択される０個、１個、２個又は３個の追加へテロ原子を含有する。ヘテロアリールは、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、インドール、イソインドール、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ジヒドロイミダゾール、ピリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、チエノピラジン、ピラン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、トリアゾール又はテトラゾールであり得る。上記の基は、置換されていないか、あるいは、典型的には１もしくはそれ以上の上記で定義されるＺ又はＲ7基によって置換されている。Ｒ4の定義において、この複素環式基は、典型的にはピリジン、チオフェン及びピロールから選択される。最も典型的には、上記の基はピリジンであり、例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル又はピリド−４−イル基である。
【００１８】
式（Ｉ’）においてＲ1及びＲ2は、典型的には、それらが結合しているＮ原子と共に、第二級又は第三級のアミン（最も典型的には第三級アミン）を形成する。アミンは非環式又は環式である。従って、Ｒ1及びＲ2の一方又は両方は、典型的には置換されていないか又は置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基である。アルキル基が置換されている場合、典型的には上記で定義されるＺ又はＲ7によって置換されている。Ｒ1又はＲ2が置換されていないＣ1−Ｃ6アルキル基であるとき、それは、典型的にはメチル又はエチル基である。Ｒ1又はＲ2が置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基であるとき、それは、典型的にはＣ1−Ｃ6アルコキシ及び上記で定義される−ＮＲ2から選択される基によって置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、例えば−ＯＣＨ3によって又は−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3もしくは−Ｎ（ＣＨ3）2によって置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。従ってＲ1及びＲ2の一方又は両方は、−（ＣＨ2）r−ＯＲ13（式中、ｒは０又は１から６の整数、例えば１から４、例えば１、２、３又は４であり、及びＲ13はＣ1−Ｃ6アルキルである）であり得る。あるいは、Ｒ1及びＲ2の一方又は両方は、−（ＣＨ2）r−ＮＲ2（式中、ｒ及びＲは上記で定義される通りである）であり得る。典型的には、Ｒ1及びＲ2の１つ又は各々は、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3及び−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2から選択される。
【００１９】
式（Ｉ）においてＲ1及びＲ2は、それらが結合しているＮ原子と共に、モルホリン環を形成する。上記環は、置換されていないか、あるいは、環の炭素原子上又は（存在する場合は）２番目のヘテロ原子上のいずれかで、例えば上記で定義されるＺ又はＲ7基によって置換されている。
【００２０】
式（Ｉ）では、Ｒ3の定義において、インドール基は、任意の使用可能な環のＣ原子又はＮ原子によってピリミジン環に連結されている。例えばそれは、インドール−４−イル、インドール−５−イル又はインドール−６−イル基である。典型的には、インドール−４−イル又はインドール−６−イル基である。
【００２１】
式（Ｉ’）では、Ｒ3についての定義（ｉ）において、フェニル環Ｂは、置換されていないか（Ｚ基を別にして）又は置換されている。フェニル環Ｂが置換されていないとき、Ｚ基は唯一の置換基である。フェニル環Ｂが置換されているとき、それは、典型的には、Ｚ基に加えて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’2、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯＲ’、ＳＯ2Ｒ’、ＳＯ2ＮＲ’2、ＮＣ（Ｏ）Ｒ’及びＣＯ2Ｒ’（式中、各々のＲ’は独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルである）から選択される１又はそれ以上の置換基を含む。Ｚ基は、フェニル環Ｂ上の任意の使用可能な環位置に結合されている。典型的には、さもなければ置換されていないか又は、例えば上記で特定されるように置換されたフェニル環は、Ｚによってメタ置換又はパラ置換されている。従ってＺ基は、フェニル環の２位、３位、４位、５位又は６位に位置し得る。典型的には、Ｚ基は３位又は４位で結合されている。Ｚは、最も典型的には、−ＢＺ部分が置換フェニル環であるように、Ｈ以外である。Ｚの典型的な例は、上記で定義されるＯＲ基、特にＯＨである。この実施形態では、ＯＲ基又はＯＨ基は、典型的にはフェニル環Ｂの環の３位又は４位で結合している。典型的には、−ＢＺは３−ヒドロキシフェニル又は４−ヒドロキシフェニル基、又はその同配体である。
【００２２】
本明細書で使用する同配体は、式（Ｉ）の構造に関して３−ヒドロキシフェニル又は４−ヒドロキシフェニル基と同じか又は類似の結合特性を有する官能基である。インドール基は、３−ヒドロキシフェニル及び４−ヒドロキシフェニル基の同配体である。式（Ｉ）のＲ3についての定義において、インドール基は置換されていないか又は置換されている。置換されている場合は、上記で定義されるＺ又はＲ7基、フェニル環Ｂ上の追加置換基として上記で特定される何らかの基、及びオキソ基（＝Ｏ）から選択される１又はそれ以上の置換基によって置換され得る。典型的には、置換されている場合、ヘテロアリール基は、ＯＨ、ＮＨ2又はオキソ基によって置換されている。１つの実施形態では、ヘテロアリール基は置換されていない。
【００２３】
式（Ｉ’）では、Ｒ3についての定義（ｉｉｉ）において、ベンゼン環は置換されていないか又は置換されている。置換されている場合は、上記で定義されるＺ又はＲ7基によって又はフェニル環Ｂ上の追加置換基についての選択肢として上記で特定される基のいずれかによって置換され得る。ベンゼン環が縮合しているヘテロアリール基は、それ自体置換されていないか又は、例えば上記で定義されるＺ又はＲ7基によって、又はフェニル環Ｂ上の追加置換基についての選択肢として上記で特定される基のいずれかによって、又はオキソ基（＝Ｏ）によって置換されている。１つの実施形態では、ベンゼン環とヘテロアリール基の両方が置換されていない。
【００２４】
式（Ｉ）のＲ3についての定義（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）に含まれる基の例としては、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オール、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン及びイサチン基が挙げられる。好ましい例としては、インダゾール、インドール、ピラゾール及びテトラゾール基が挙げられる。これらの基は、置換されていないか又は、例えば上記で特定されるように置換されていてもよい。
【００２５】
Ｒ4が不飽和５〜１２員炭素環式基であるときは、典型的には芳香族炭素環式基であり、例えばフェニル又はナフチルである。Ｒ4が不飽和５〜１２員複素環式基であるときは、典型的にはピリジル、例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル又はピリド−４−イル基である。Ｒ4が飽和５員、６員又は７員のＮ含有複素環式基であるときは、典型的には６員のそのような複素環式基、例えばピペリジル又はモルホリニルである。Ｒ4基は、置換されていないか、あるいは、例えば上記で定義されるＺ又はＲ7基によって置換されている。
【００２６】
式（Ｉ）におけるリンカー基Ｘは、典型的には直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ13−、−ＮＨ−又は−ＮＲ13（式中、Ｒ13はＣ1−Ｃ6アルキルである）である。最も典型的には、Ｘは直接結合である。
【００２７】
１つの実施形態では、ピリミジンは、式（Ｉａ）
【化８】
2009511558.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りである）
である。
【００２８】
式（Ｉａ）において、Ｙは、典型的には−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又はＣ（Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｒ4は、典型的には置換されていないか又は置換された芳香族不飽和５〜１２員の炭素環式又は複素環式基、例えばフェニル又はピリジル基である。ピリジル基は、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル又はピリド−４−イル基であり得る。ＸＲ3はインドール基である。典型的には、ＸＲ3はインドール−４−イル又はインドール−６−イル基であり、より典型的にはインドール−４−イル基である。Ｒ1及びＲ2は、それらが結合しているＮ原子と共に、モルホリノ基を形成する。
【００２９】
２番目の実施形態では、ピリミジンは、式（Ｉｂ）
【化９】
2009511558.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ及びＸは、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りである）
である。
【００３０】
式（Ｉｂ）において、Ｙは、典型的には直接結合又は−Ｏ−（ＣＨ2）n−基（式中、ｎは１又は２である）であり、及びＲ4は、置換されていないか又は置換された芳香族不飽和５〜１２員の炭素環式又は複素環式基、例えばフェニル又はピリジル基である。フェニル基は、置換されていないか、あるいは、例えば上記で定義されるＺ基又はＲ7基によって、例えばハロゲン（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）によって置換されている。ピリジル基は、置換されていないか、あるいは上記で定義されるＺ又はＲ7基によって置換されている。あるいは、Ｙは−ＮＨ−（ＣＨ2）n基（式中、ｎは１又は２である）であり得、及びＲ4は、芳香族不飽和５〜１２員の炭素環式又は複素環式基、又は上記で定義される−ＮＲ5Ｒ6基、例えばＲ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と共に、飽和５員、６員又は７員のＮ含有複素環式基を形成する−ＮＲ5Ｒ6基であり得る。典型的には、Ｒ4は、置換されていないピリド−２−イル、ピリド−３−イル又はピリド−４−イル基、又はピペリジンもしくはモルホリン基である。Ｒ1及びＲ2は、好ましくは、それらが結合しているＮ原子と共に、モルホリノ基を形成する。
【００３１】
３番目の実施形態では、ピリミジンは、式（Ｉｃ）
【化１０】
2009511558.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ及びＸは、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りである）
である。
【００３２】
式（Ｉｃ）において、Ｙは、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−基（式中、ｎは１又は２である）であり得、及びＲ4は、芳香族不飽和５〜１２員の炭素環式又は複素環式基、又は上記で定義される−ＮＲ5Ｒ6基、例えばＲ5及びＲ6が、それらが結合しているＮ原子と共に、飽和５員、６員又は７員のＮ含有複素環式基を形成する−ＮＲ5Ｒ6基、例えばピペリジン又はモルホリン基であり得る。典型的には、Ｒ4は、置換されていないピリド−２−イル、ピリド−３−イルもしくはピリド−４−イル基、又はピペリジンもしくはモルホリン基である。あるいは、Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ2）n−基（式中、ｎは１又は２である）であり得、及びＲ4は、置換されていないか又は置換された芳香族不飽和５〜１２員の炭素環式又は複素環式基、例えば置換されていないピリド−２−イル、ピリド−３−イル又はピリド−４−イル基であり得る。
【００３３】
本発明の化合物の特定例としては、
６−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
６−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
６−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン；
６−（インドール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン；
６−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
６−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
６−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン；
６−（インドール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン
及びそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
【００３４】
式（Ｉ）のピリミジンは、従来の方法によって、薬学的に受容可能な塩に変換されてもよく、そして塩は遊離化合物に変換されてもよい。薬学的に受容可能な塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸及び硫酸の塩、及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸の塩を含む。遊離カルボキシ置換基を担持する本発明の化合物の場合、塩は、上記酸付加塩、及びナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウムの塩の両方を含む。後者は、式（Ｉ）の遊離ピリミジン又はその酸付加塩を対応する金属塩基又はアンモニアで処理することによって調製される。
【００３５】
式（Ｉ）のピリミジンは、例えば以下のスキーム１〜８のいずれかに示されるものから選択される、任意の適切な合成経路によって調製することができる。
【００３６】
（スキーム１）
【化１１】
2009511558.tif 000009
スキーム１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りであり、及びＨａｌはハロゲンである。式（Ｉａ）の化合物は、例えば以下の参考実施例１５に記載の一般手順を用いて、Ｐｄ（０）及び塩基の存在下にボロン酸Ｒ4Ｙ−Ｂ（ＯＨ）2（Ｙは直接結合である）と式（２）の化合物のスズキカップリングによって調製され得る。式（２）の化合物は、不活性溶媒中で式（５）の化合物をハロゲン（Ｃｌ2、Ｂｒ2、Ｉ2）又はハロゲンの供給源（Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミド）で処理することによって調製され得る。式（５）の化合物は、式（６）の化合物から、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンの存在下でのオキシ塩化リンによる処理、次いで塩基の存在下に不活性溶媒中での式ＮＨＲ1Ｒ2のアミンによる処理によって調製され得る。式（４）の化合物は、式（６）の化合物を酸の存在下にハロゲンで処理することによって調製され得る。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンの存在下にオキシ塩化リンで式（３）の化合物を処理し、次いで塩基の存在下に不活性溶媒中で式ＮＨＲ1Ｒ2のアミンで処理することによって調製され得る。式（３）の化合物は、Ｐｄ（０）及び塩基の存在下に式Ｒ4Ｙ−Ｂ（ＯＨ）2（Ｙは直接結合である）のボロン酸と式（４）の化合物のスズキカップリングによって調製され得る。
【００３８】
（スキーム２）
【化１２】
2009511558.tif 000010
スキーム２において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りである。式（Ｉｂ）の化合物は、塩基の存在下に不活性溶媒中で、式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンで式（７）の化合物を処理することによって調製され得る。式（７）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンの存在下にオキシ塩化リンで式（８）の化合物を処理することによって調製され得る。式（８）の化合物は、不活性溶媒中で式（９）と（１０）の化合物を一緒に反応させることによって調製され得る。
式（１０）の化合物は、Tetrahedron, 1991, 47, 975における方法に従って調製した。式（９）の化合物は、J. Med. Chem., 1995, 38, 2251に従って調製した。
【００３９】
（スキーム３）
【化１３】
2009511558.tif 000011
スキーム３において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りである。式（Ｉ）の化合物は、Ｐｄ及び塩基の存在下で、式Ｒ3Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸と式（１２）の化合物、又は式Ｒ4Ｙ−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸と式（１１）の化合物のいずれかのスズキカップリングによって調製され得る。式（１１）及び（１２）の化合物は、各々の場合にＰｄ及び塩基の存在下で、それぞれ式Ｒ3Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸又は式Ｒ4Ｙ−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸と式（１３）の化合物のスズキカップリングによって調製され得る。式（１３）の化合物は、塩基の存在下に式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンで式（１４）の化合物の溶液を処理することによって調製され得る。式（１４）のトリハロピリミジンは公知の化合物であり、市販品を入手し得るか又は公知の方法によって合成し得る。
【００４０】
最終生成物におけるＲ3がインドリル基であるとき、必要な式Ｒ3Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2のインドールボロン酸は、対応する臭素化インドール基をアルキルリチウム塩基で処理し、次にトリアルキルボレートでクエンチングすることによって調製され得る。あるいは、インドールボロン酸化合物は市販されている。
【００４１】
（スキーム４）
【化１４】
2009511558.tif 000012
スキーム４において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りである。ボロン酸Ｒ4−Ｂ（ＯＨ）2（Ｙは直接結合である）、適切なアルコールＲ4−ＯＨ（Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは０である）である）又はアミンＲ4−ＮＨ2（Ｙは−ＮＨ−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは０である）である）のいずれかによる（５１）の処理は、式（１ｂ）の化合物を生じる。式（１１）の化合物は、塩基の存在下に不活性溶媒中で、１モル当量の式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンで式（５２）の化合物を処理することによって調製され得る。式（５２）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンの存在下にオキシ塩化リンで式（５３）の化合物を処理することによって調製され得る。式（５３）の化合物は、塩基の存在下に不活性溶媒中で式（９）と（５４）の化合物を一緒に反応させることによって調製され得る。
【００４２】
（スキーム５）
【化１５】
2009511558.tif 000013
スキーム５において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ及びＸは、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りであり、及びＨａｌはハロゲンである。式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物は、例えば参考実施例１５に記載の一般手順を用いて、Ｐｄ（０）及び塩基の存在下でボロン酸Ｒ3Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2とそれぞれ式（１５）又は（１６）の化合物のスズキカップリングによって調製され得る。式（１５）の化合物は、室温で塩基の存在下に不活性溶媒中で、１モル当量の式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンで式（１９）の化合物を処理することによって調製され得る。式（１６）の化合物は、高温（例えば８０℃）にて不活性溶媒中で、２モル当量の式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンで式（１８）の化合物を処理することによって得ることができる。
【００４３】
異性体化合物（１８）及び（１９）はどちらも、ボロン酸Ｒ4−Ｂ（ＯＨ）2（Ｙは直接結合である）、適切なアルコールＲ4−ＯＨ（Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは０である）である）又はアミンＲ4−ＮＨ2（Ｙは−ＮＨ−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは０である）である）のいずれかで式（２０）の化合物を処理すること及び２つの生成物を分離することによって調製できる。
【００４４】
あるいは、式（１６）の化合物は、ボロン酸Ｒ4−Ｂ（ＯＨ）2（Ｙは直接結合である）、適切なアルコールＲ4−ＯＨ（Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは０である）である）又はアミンＲ4−ＮＨ2（Ｙは−ＮＨ−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは０である）である）のいずれかでの式（１７）の化合物の処理によって調製され得る。式（１７）の化合物は、塩基の存在下に不活性溶媒中で、１モル当量の式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンで式（２０）の化合物を処理することによって調製され得る。式（１９）及び（１８）の化合物は、参考実施例３に記載のように調製した。
【００４５】
最終生成物におけるＲ3がインドリル基であるとき、必要な式Ｒ3Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2のインドールボロン酸は、対応する臭素化インドールをアルキルリチウム塩基で処理し、次にトリアルキルボレートでクエンチングすることによって調製され得る。あるいは、インドールボロン酸は市販のものを入手し得る。
【００４６】
Ｘが直接結合以外である化合物（１ｂ）又は（１ｃ）は、それぞれ中間体（１６）又は（１５）を、中性又は塩基性の条件下に適切なアミン、アルコール又はチオール求核試薬で処理することによって調製され得る。
【００４７】
（スキーム６）
【化１６】
2009511558.tif 000014
スキーム６において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＯＲは、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りであり、ＯＲは式（Ｉ）におけるＲ3についての選択肢の１つである。式（Ｉａ）の化合物は、アミド結合形成の標準方法の１つによるアミンと構造（２１）の酸のカップリングによって調製できる。（２１）のような化合物は、（２２）タイプのエステルの加水分解によって得られる。（２２）のような構造は、式（２３）の化合物から、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンの存在下でのオキシ塩化リンによる処理、次いで塩基の存在下に不活性溶媒中での式ＮＨＲ1Ｒ2のアミンによる処理によって得られる。（２３）のような化合物は、不活性溶媒中で市販の化合物（２４）と式（９ａ）の化合物を一緒に反応させることによって得られる。化合物（２３）、（２２）及び（２１）は、以下の参考実施例７〜９に記載のように調製できる。
【００４８】
ＯＲ置換フェニル基がインドール基によって置換されている、式（Ｉａ）の最終生成物のインドール類似体は、アミジン化合物（９ａ）を、ＯＲ置換フェニル基がインドール基によって置換されている対応するアミジンによって置換することにより、スキーム６に従って調製され得る。この場合のアミジンは、例えば対応するインドールニトリルへのアンモニア又はその合成等価物の添加、次いで酸によるワークアップ(work up)によって調製され得る。
【００４９】
（スキーム７）
【化１７】
2009511558.tif 000015
スキーム７において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、式（Ｉ）に関して定義される通りであり、及びＡｒは、式（Ｉ）のＲ4の定義において上記で定義される、置換されていないか又は置換された不飽和５〜１２員の炭素環式又は複素環式基である。式（Ｉ）の化合物は、不活性溶媒中塩基の存在下での酸塩化物と式（２５）の化合物の反応によって調製できる。式（２５）の化合物は、例えば適切な金属触媒上での接触水素化を使用して、式（２６）の化合物の還元によって調製できる。式（２６）の化合物は、Ｐｄ（０）及び塩基の存在下でのボロン酸Ｒ3Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2と式（２７）の化合物のスズキカップリングによって調製され得る。式（２７）の化合物は、塩基の存在下に不活性溶媒中で、式ＮＨＲ1Ｒ2のアミンで化合物（２８）を処理することによって調製できる。化合物（２８）は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンの存在下にオキシ塩化リンで市販の５−ニトロウラシルを処理することによって調製できる。
【００５０】
（スキーム８）
【化１８】
2009511558.tif 000016
スキーム８において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りであり、及びＲ6は、直鎖又は分枝のＣ1−Ｃ4アルキル又はＳｉＲ7Ｒ8Ｒ9（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の各々は、同じか又は異なり、直鎖又は分枝のＣ1−Ｃ4アルキル又はフェニルである）である。式（Ｉａ）の化合物は、例えば参考実施例１５に記載の一般手順を用いて、Ｐｄ（０）及び塩基の存在下でのボロン酸Ｒ3Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2と式（２９）の化合物のスズキカップリングによって調製され得る。式（２９）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンの存在下にオキシ塩化リンで式（３０）の化合物を処理し、次に塩基の存在下に不活性溶媒中で、式ＮＨＲ1Ｒ2のアミンで処理することによって調製され得る。（３０）のような化合物は、例えばボロン酸Ｒ3Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2と（３１）タイプの化合物のカップリングによって調製できる。
【００５１】
（スキーム９）
【化１９】
2009511558.tif 000017
スキーム９において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）に関して上記で定義される通りである。式１ａの化合物は、式４０の化合物を適切な還元剤（例えば水素）で処理することによって調製され得る。式４０の化合物は、塩基の存在下に不活性溶媒中で、式４１の化合物を式ＮＨＲ1Ｒ2のアミンで処理することによって調製され得る。式４１の化合物は、式４２の化合物から、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンの存在下にオキシ塩化リンで処理することによって調製され得る。式４２の化合物は、塩基の存在下に不活性溶媒中で式９と４３の化合物を一緒に反応させることによって調製され得る。式４３の化合物は、市販のジメチルハロマロネート化合物（ハロはクロロ、ブロモ又はヨードを指す）から適切な求核置換反応によって調製され得る。
【００５２】
本発明の化合物は、生物学的試験においてＰＩ３キナーゼの阻害剤であることが認められた。本発明の化合物は、クラスＩｂに比べてクラスＩａのＰＩ３キナーゼに対して選択的であり、典型的にはクラスＩｂ  ＰＩ３キナーゼに比べてクラスＩａに対して少なくとも２０倍の選択性を示す。一般に上記化合物は、ｐ１１０γに比べてｐ１１０δアイソフォームに対して選択的である。
【００５３】
本発明の化合物は、従って、ＰＩ３キナーゼ、特にクラスＩａ  ＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用し得る。従って、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞の増殖、機能又は行動から生じる疾患又は障害を処置するために使用できる。そのような疾患及び障害の例は、Drees et al in Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(5):703-732によって論じられている。これらとしては、増殖性疾患、例えば癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害及び神経障害が挙げられる。代謝／内分泌障害の例としては、糖尿病及び肥満が挙げられる。本発明の化合物を処置のために使用できる癌の例としては、白血病、脳腫瘍、腎癌、胃癌、ならびに皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、結腸、前立腺、卵巣及び膵臓の癌が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物はＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用し得る。ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞の増殖、機能又は行動から生じる疾患又は障害、例えば免疫障害、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害又は神経障害に罹患しているヒト又は動物の患者は、従って、上記で定義される本発明の化合物のそれらへの投与を含む方法によって処置することができる。患者の状態は、それによって改善（improve）又は改善（ameliorate）され得る。
【００５５】
本発明の化合物は、様々な投薬形態で、例えば経口的に、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠又はフィルムコート錠、溶液又は懸濁液の形態で、あるいは非経口的に、例えば筋肉内、静脈内に又は皮下的に、投与することができる。化合物は、従って、注射又は注入によって投与され得る。
【００５６】
投薬量は、様々な因子（患者の年齢、体重及び状態、ならびに投与経路が挙げられる）に依存する。１日投薬量は広い範囲をとることができ、各々の特定の場合における個々の必要条件に合わせて調整される。しかしながら、典型的には、化合物を単独で成体のヒトに投与するとき各々の投与経路について採用される投薬量は、０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、最も一般的には０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、例えば０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。そのような投薬量は、例えば１日１〜５回投与され得る。静脈内注射に関しては、適切な１日用量は０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。１日投薬量は、単回投薬量として又は分割用量スケジュールに従って投与することができる。
【００５７】
本発明の化合物は、薬学的又は獣医学的に受容可能な担体もしくは希釈剤も含む医薬組成物又は獣医学的組成物としての使用のために処方される。組成物は、典型的には従来の方法に従って調製され、薬学的又は獣医学的に適切な形態で投与される。化合物は、何らかの従来の形態で、例えば、以下のようにして投与され得る：
Ａ）経口的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁液、溶液、分散性粉末又は顆粒、乳剤、硬カプセルもしくは軟カプセル、又はシロップもしくはエリキシルとして。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、医薬的に上品で口当たりのよい調製物を提供するために甘味料、香味料、着色料及び防腐剤からなる群より選択される１又はそれ以上の物質を含有し得る。
【００５８】
錠剤は、錠剤の製造に適した、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギネート又はナトリウムデンプングリコラート；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；潤滑剤、例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸又は滑石；発泡性混合物；染料、甘味料、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート又はラウリル硫酸であり得る。錠剤は被覆されていなくてもよいし、又は胃腸管における崩壊と吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続的作用を提供するために公知の手法によって被覆されていてもよい。例えば時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルが使用され得る。そのような調製物は、公知の方法で、例えば混合、造粒、錠剤化、糖被覆又はフィルム被覆のプロセスによって製造することができる。
【００５９】
経口使用のための処方物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分がそのままで又は水もしくは油性媒質（例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合されて存在する軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【００６０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムである；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又は脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。
【００６１】
上記水性懸濁液はまた、１又はそれ以上の防腐剤（例えばエチルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１又はそれ以上の着色料（例えばスクロース又はサッカリン）を含有し得る。
【００６２】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油）に、又は鉱物油（例えば流動パラフィン）に懸濁することによって処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。
【００６３】
上記で述べたような甘味料、及び香味料は、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存され得る。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１又はそれ以上の防腐剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記で言及したものによって例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味料、香味料及び着色料も存在し得る。
【００６４】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。油相は、植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）、又は鉱物油（例えば流動パラフィン）、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズレシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及びエチレンオキシドと上記部分エステルの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味料及び香味料を含有し得る。シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトール又はスクロースと共に処方され得る。特に糖尿病患者用のシロップは、グルコースに代謝されない又はごくわずかな量だけがグルコースに代謝される生成物だけ、例えばソルビトールを担体として含有することができる。
【００６５】
そのような処方物はまた、粘滑剤、防腐剤及び香味料及び着色料を含み得る；
Ｂ）非経口的に、皮下的に、又は静脈内、筋肉内又は胸骨内のいずれかの経路で、あるいは注入手法によって、滅菌した注射用の水性又は油性の懸濁液の形態で。この懸濁液は、上記で言及した湿潤剤及び懸濁化剤を適切に分散したものを使用して公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌された注射用の溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。
【００６６】
使用し得る受容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は溶媒又は懸濁媒質として慣例的に使用される。このために、合成のモノグルセリド又はジグリセリドを含むいかなる無刺激性固定油も使用し得る。加えて、脂肪酸（例えばオレイン酸）も以下のような注入可能物質の調製において使用できる；
Ｃ）吸入によって、エーロゾル又はネブライザ用溶液の形態で；
Ｄ）直腸的に、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製される坐薬の形態で。そのような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールである；
Ｅ）局所的に、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼薬、溶液又は懸濁液の形態で。
【００６７】
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。
【実施例】
【００６８】
（参考実施例１：スキーム５における中間体（１８）及び（１９）の調製）
（２，４−ジクロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｌ１）及び４，６−ジクロロ−２−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｍ１））
【化２０】
2009511558.tif 000018
室温のジオキサン（１５ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１．００ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量、６．００ｍｍｏｌ、１．０４ｍｌ）で処理し、２−アミノメチルピリジン（１．１当量、６．００ｍｍｏｌ、０．６２ｍｌ）を滴下して、２時間攪拌した。ｔｌｃ分析（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３：１）は、２つの生成物への変換を示した。ジオキサンを真空中で蒸発させ、残留物をＨ2Ｏ（１５ｍｌ）とＣＨＣｌ3（１５ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（２×１０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（同じ溶離液）による精製により、生成物Ｌ１（５７５ｍｇ、４１％）及び２−異性体Ｍ１（２８０ｍｇ、２０％）を淡黄色固体として得た。
Ｌ１：δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．５，ピリジンＡｒ），７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．５，１．５，ピリジンＡｒ），７．２５−７．１７（２Ｈ，ｍ，２×ピリジンＡｒ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），６．３６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ピリミジンＡｒ），４．６６（２Ｈ，ｂｒ，ＣＨ2）
Ｍ１：δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．５，ピリジンＡｒ），７．６１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．５，１．５，ピリジンＡｒ），７．２４−７．１２（２Ｈ，ｍ，２×ピリジンＡｒ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），６．５６（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．０，ＣＨ2）。
【００６９】
この方法を用いて調製した式（１８）のさらなる化合物の例は以下の通りである。
【００７０】
（２，４−ジクロロ−６−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｎ１））
【化２１】
2009511558.tif 000019
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５０（２Ｈ，ｍ，２×ピリジンＡｒ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，ピリジンＡｒ），７．２８−７．２５（１Ｈ，ｍ，ピリジンＡｒ），６．２６（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），４．５８（２Ｈ，ｂｒ，ＣＨ2）。
【００７１】
（２，４−ジクロロ−６−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン（Ｏ１））
【化２２】
2009511558.tif 000020
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．０，ピリジンＡｒ），７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．５，２．０，ピリジンＡｒ），７．２３−７．１９（２Ｈ，ｍ，２×ピリジンＡｒ），６．６６（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），６．３１（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），３．９２−３．８５（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ2），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｉ６．０，ＡｒＣＨ2）。
【００７２】
（２，４−ジクロロ−６−［２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｐ１））
【化２３】
2009511558.tif 000021
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４１−８．３７（１Ｈ，ｍ，ピリジンＡｒ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，ピリジンＡｒ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．０，ピリジンＡｒ），６．２０（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．７５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．６３−３．６１（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ2），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【００７３】
（２，４−ジクロロ−６−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｑ１））
【化２４】
2009511558.tif 000022
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，２×ピリジンＡｒ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，２×ピリジンＡｒ），６．２０（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．６２（２Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＮＨＣＨ2），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【００７４】
（２，４−ジクロロ−６−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｒ１））
【化２５】
2009511558.tif 000023
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ピリミジンＡｒ），５．９７（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．６３−３．６０（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．４１−３．３１（２Ｈ，ｍ，ｂｒ，ＮＨＣＨ2），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０，ＡｒＣＨ2），２．４０−２．３７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【００７５】
（２，４−ジクロロ−６−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｓ１））
【化２６】
2009511558.tif 000024
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ピリミジンＡｒ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．３９（１Ｈ，ｂｒ，ｑ，Ｊ５．０，ＮＨＣＨAＨB），３．１５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨＣＨAＨB），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０，ＮＣＨ2），２．３２−２．３０（４Ｈ，ｂｒ，２×ピペリジンＣＨ2），１．５５−１．４８（４Ｈ，ｍ，２×ピペリジンＣＨ2），１．４０−１．３８（２Ｈ，ｍ，ピペリジンＣＨ2）。
【００７６】
この方法を用いて調製した式（１９）の化合物の例は以下の通りである。
【００７７】
（４,６−ジクロロ−２−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｔ１））
【化２７】
2009511558.tif 000025
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０，ピリジンＡｒ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．０，１．５，ピリジンＡｒ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，２．０，ピリジンＡｒ），７．２４−７．２０（１Ｈ，ｍ，ピリジンＡｒ），６．５９（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），６．０６（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，ＣＨ2）。
【００７８】
（４，６−ジクロロ−２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｕ１））
【化２８】
2009511558.tif 000026
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，２×ピリジンＡｒ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，２×ピリジンＡｒ），６．６０（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），６．２４（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．５，ＣＨ2）。
【００７９】
（４，６−ジクロロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｖ１））
【化２９】
2009511558.tif 000027
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，ピリジンＡｒ），７．５４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．５，２．０，ピリジンＡｒ），７．１１−７．０６（２Ｈ，ｍ，２×ピリジンＡｒ），６．５０（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．０，ＮＨＣＨ2），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０，ＡｒＣＨ2）。
【００８０】
（４，６−ジクロロ−２−［２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｗ１））
【化３０】
2009511558.tif 000028
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４３（２Ｈ，ｍ，２×ピリジンＡｒ），７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．５，２．０，ピリジンＡｒ），７．２１−７．１６（１Ｈ，ｍ，ピリジンＡｒ），６．５５（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０，ＮＨＣＨ2），２．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【００８１】
（４，６−ジクロロ−２−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｘ１））
【化３１】
2009511558.tif 000029
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．５，１．５，２×ピリジンＡｒ），７．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．５，１．５，２×ピリジンＡｒ），６．５５（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０，ＮＨＣＨ2），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【００８２】
（４，６−ジクロロ−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｙ１））
【化３２】
2009511558.tif 000030
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．５２（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），６．００（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．６６−３．６２（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．０，ＮＨＣＨ2），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０，ＮＣＨ2），２．４３−２．３９（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【００８３】
（４，６−ジクロロ−２−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｚ１））
【化３３】
2009511558.tif 000031
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．５０（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），６．１２（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ５．５，ＮＨＣＨ2），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０，ＮＣＨ2），２．３３−２．３１（４Ｈ，ｍ，２×ピペリジンＣＨ2），１．５４−１．４６（４Ｈ，ｍ，２×ピペリジンＣＨ2），１．４１−１．３７（２Ｈ，ｍ，１×ピペリジンＣＨ2）。
【００８４】
（参考実施例２：スキーム５におけるさらなる中間体（１８）及び（１９）の調製）
（４，６−ジクロロ−２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン（Ａ２）及び２，４−ジクロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン（Ｂ２））
【化３４】
2009511558.tif 000032
化合物Ａ２及びＢ２を、ＷＯ９９／６５８８１に述べられている方法に従って以下のように調製した。
【００８５】
ＮａＨ ２４８ｍｇ（鉱物油中６０％、１０．３６ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−ピリジンメタノール（０．９０当量、９．８１ｍｍｏｌ、０．９５ｍｌ）の溶液に添加し、３０分間攪拌した。−７８℃に冷却した後、２，４，６−トリクロロピリミジン（２ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を放置して室温に温め、３時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ、１：１）により、２つの生成物の混合物（４９１ｍｇ、１８％）を淡黄色固体として２．４：１の比で得、化合物Ｂ２を仮に主要異性体として指定した。δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．６６−８．６１（２Ｈ，ｍ，１×ピリジンＡｒメジャー，１×ピリジンＡｒマイナー），７．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８．０，２．０，１×ピリジンＡｒメジャー），７．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８．０，２．０，１×ピリジンＡｒマイナー），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，１×ピリジンＡｒマイナー），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，１×ピリジンＡｒメジャー），７．３２−７．２４（１Ｈ，２Ｈ，ｍ，１×ピリジンＡｒメジャー、１×ピリジンＡｒマイナー），７．０９（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒマイナー），６．８４（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒメジャー），５．５９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2マイナー），５．５８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2メジャー）。
【００８６】
（参考実施例３：スキーム５における中間体（１５）の調製）
（６−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｃ２））
【化３５】
2009511558.tif 000033
室温のジオキサン（１ｍｌ）中の化合物Ｍ１（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、０．５９ｍｍｏｌ、０．１０ｍｌ）及びモルホリン（１．５当量、０．５９ｍｍｏｌ、０．０５ｍｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その後、ｔｌｃ分析（ＥｔＯＡｃ）は完全な変換を示した。ジオキサンを真空中で蒸発させ、残留物をＨ2Ｏ（５ｍｌ）とＣＨＣｌ3（５ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（２×２ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（同じ溶離液）による精製により、生成物（１０１ｍｇ、８３％）を無色固体として得た；δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．０，ピリジンＡｒ），７．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．５，２．０，ピリジンＡｒ），７．２４−７．２０（１Ｈ，ｍ，ピリジンＡｒ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．５，５．０，ピリジンＡｒ），６．０７（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），５．８１（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．５，ＮＨＣＨ2），３．６７−３．６０（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．４６−３．４２（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【００８７】
類似の方法を用いて以下のさらなる化合物（１５）を調製した。
【００８８】
（６−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｄ２））
【化３６】
2009511558.tif 000034
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５２（１Ｈ，ｓ，ピリジンＡｒ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．０，ピリジンＡｒ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，ピリジンＡｒ），７．１８−７．１５（１Ｈ，ｍ，ピリジンＡｒ），５．８３（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．６１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，ＮＨＣＨ2），３．６５−３．６２（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．４６−３．４２（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【００８９】
（６−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｅ２））
【化３７】
2009511558.tif 000035
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，２×ピリジンＡｒ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，２×ピリジンＡｒ），５．８６（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，ＮＨＣＨ2），３．６４−３．６０（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．４３−３．３９（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【００９０】
（６−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｆ２））
【化３８】
2009511558.tif 000036
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０，ピリジンＡｒ），７．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．５，２．０，ピリジンＡｒ），７．０９−７．０４（２Ｈ，ｍ，２×ピリジンＡｒ），５．７７（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ５．０，ＮＨ），３．７８−３．６５（６Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2及びＮＨＣＨ2），３．５７−３．４６（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５，ＡｒＣＨ2）。
【００９１】
（６−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−２−［２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｇ２））
【化３９】
2009511558.tif 000037
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４１−８．３８（２Ｈ，ｍ，ピリジンＡｒ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，ピリジンＡｒ），７．１７−７．１２（１Ｈ，ｍ，ピリジンＡｒ），５．８０（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．７４−３．６６（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０，ＮＨＣＨ2），３．５０−３．４１（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【００９２】
（６−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｈ２））
【化４０】
2009511558.tif 000038
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，２×ピリジンＡｒ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，２×ピリジンＡｒ），５．８２（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．７０−３．６６（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０，ＮＨＣＨ2），３．４９（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【００９３】
（６−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン）
【化４１】
2009511558.tif 000039
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５．７９（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．４５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．６９−３．５８（８Ｈ，ｍ，４×モルホリンＣＨ2），３．５１−３．４７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．０，ＮＨＣＨ2），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０，ＮＣＨ2），２．４４−２．４０（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【００９４】
（６−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン（Ｊ２））
【化４２】
2009511558.tif 000040
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０，１×ピリジンＡｒ），７．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８．０，２．０，１×ピリジンＡｒ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，１×ピリジンＡｒ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，５．０，１×ピリジンＡｒ），６．１１（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．４１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2），３．６８−３．６４（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．５３−３．５０（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【００９５】
（参考実施例４：スキーム５における中間体（１６）の調製）
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｋ２））
【化４３】
2009511558.tif 000041
ジオキサン（１ｍｌ）中の化合物Ｌ１（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、０．５９ｍｍｏｌ、０．１０ｍｌ）及びモルホリン（１．８当量、０．７０ｍｍｏｌ、０．０６ｍｌ）で処理し、７０℃に８時間加熱した。ｔｌｃ分析（ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ、９：１）は完全な変換を示した。ジオキサンを真空中で蒸発させ、残留物をＨ2Ｏ（５ｍｌ）とＣＨＣｌ3（５ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（２×２ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（同じ溶離液）による精製により、生成物（９１ｍｇ、７６％）を無色固体として得た；δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．５，ピリジンＡｒ），７．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８．０，２．０，ピリジンＡｒ），７．２２−７．１２（２Ｈ，ｍ，２×ピリジンＡｒ），５．８５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），５．７５（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．０，ＮＨＣＨ2），３．６８−３．６０（８Ｈ，ｍ，４×モルホリンＣＨ2）。
【００９６】
類似の方法を用いて以下のさらなる化合物（１６）を調製した。
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｌ２））
【化４４】
2009511558.tif 000042
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０，ピリジンＡｒ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．０，１．５，ピリジンＡｒ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，２．０，ピリジンＡｒ），７．２３−７．１８（１Ｈ，ｍ，ピリジンＡｒ），５．６８（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．０３（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，ＮＨＣＨ2），３．６８−３．６０（８Ｈ，ｍ，４×モルホリンＣＨ2）。
【００９７】
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｍ２））
【化４５】
2009511558.tif 000043
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，２×ピリジンＡｒ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，２×ピリジンＡｒ），５．７２（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．３６（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，ＮＨＣＨ2），３．６５−３．５５（８Ｈ，ｍ，４×モルホリンＣＨ2）。
【００９８】
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−［２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｎ２））
【化４６】
2009511558.tif 000044
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ５．０，１．５，ピリジンＡｒ），７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．５，２．０，ピリジンＡｒ），７．１２−７．０７（２Ｈ，ｍ，２×ピリジンＡｒ），５．６４（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．６５−３．６２（１０Ｈ，ｍ，４×モルホリンＣＨ2，ＮＨＣＨ2），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５，ＡｒＣＨ2）。
【００９９】
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−［２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｏ２））
【化４７】
2009511558.tif 000045
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４４−８．３９（２Ｈ，ｍ，２×ピリジンＡｒ），７．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８．０，２．０，ピリジンＡｒ），７．２０−７．１６（１Ｈ，ｍ，ピリジンＡｒ），５．６２（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），４．７３（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．６６（８Ｈ，ｂｒ  ｓ，４×モルホリンＣＨ2），３．５２（２Ｈ，ｂｒ  ｑ，Ｊ６．５，ＮＨＣＨ2），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【０１００】
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｐ２））
【化４８】
2009511558.tif 000046
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，２×ピリジンＡｒ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，２×ピリジンＡｒ），５．７４（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．８０−３．６３（１０Ｈ，ｍ，４×モルホリンＣＨ2，ＮＨＣＨ2），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【０１０１】
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｑ２））
【化４９】
2009511558.tif 000047
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５．６７（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．２２（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），３．７０−３．６２（１２Ｈ，ｍ，６×モルホリンＣＨ2），３．３０（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨＣＨ2），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０，ＮＣＨ2），２．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．５，１×モルホリンＣＨ2）。
【０１０２】
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン（Ｒ２））
【化５０】
2009511558.tif 000048
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．５，１×ピリジンＡｒ），７．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８．０，２．０，１×ピリジンＡｒ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，１×ピリジンＡｒ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．０，５．５，１×ピリジンＡｒ），６．０８（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．４０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2），３．６８−３．５９（８Ｈ，ｍ，４×モルホリンＣＨ2）。
【０１０３】
（参考実施例５：スキーム６における中間体（２３）の調製）
（エチル２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−ヒドロキシピリミジンカルボキシレート（Ｈ３））
【化５１】
2009511558.tif 000049
エタノール（２０ｍｌ）中のマロン酸誘導体（２４）（１．５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）及びアミジンＳ（１．１当量、７．６５ｍｍｏｌ、１．７３ｇ）の溶液にナトリウムエトキシド（１．１当量、７．６５ｍｍｏｌ、５２０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。この時間の後、固体生成物をろ取し、空気中で乾燥させて、１．５６ｇ（６４％）を淡黄色固体として得た；δH（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．５４（１Ｈ，ｂｒ，ピリミジンＡｒ），７．９６−７．９０（２Ｈ，ｂｒ，２×Ａｒ），７．４８−７．３２（６Ｈ，ｂｒ，６×Ａｒ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ７．０，Ａｒ），５．１７（２Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＯＣＨ2），４．１７（２Ｈ，ｂｒ  ｑ，Ｊ６．５，ＣＯ2ＣＨ2），１．２７（３Ｈ，ｂｒ，ｔ，Ｊ６．５，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
【０１０４】
（参考実施例６：スキーム６における中間体（２２）の調製）
（エチル２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリミジンカルボキシレート（Ｉ３））
【化５２】
2009511558.tif 000050
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．１当量、０．７１ｍｍｏｌ、０．０９ｍｌ）を含有するＰＯＣｌ3（２ｍｌ）中の化合物Ｈ３（２２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１８時間攪拌した。ＰＯＣｌ3を真空中で除去し、残留物をトルエン（５ｍｌ）と共沸させて、ＣＨＣｌ3（５ｍｌ）に再溶解し、氷に注ぎ入れた。有機層を分離し、水で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。粗生成物をジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２当量、１．２８ｍｍｏｌ、０．２２ｍｌ）及びモルホリン（５当量、３．２１ｍｍｏｌ、０．２８ｍｌ）で処理して、８０℃で４時間加熱した。ジオキサンを真空中で蒸発させ、残留物をＨ2Ｏ（５ｍｌ）とＣＨＣｌ3（５ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（２×２ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製により、生成物（１９６ｍｇ、２工程について７３％）を無色固体として得た；δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．７９（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），７．９６−７．９２（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ），７．４２−７．２３（６Ｈ，ｍ，６×Ａｒ），７．０６−７．０２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．０９（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０，ＣＯ2ＣＨ2），３．７６−３．７２（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．６５−３．６０（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
【０１０５】
（参考実施例７：スキーム６における中間体（２１）の調製）
（２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリミジンカルボン酸（Ｊ３））
【化５３】
2009511558.tif 000051
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（５：２：２、１．５ｍｌ）中の化合物Ｉ３（９４ｍｇ）の溶液を水酸化リチウム（５当量、１．７９ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）で処理し、１００℃で１時間半攪拌した。この時間の後、反応物を冷却し、２Ｍ ＨＣｌで慎重に酸性化して、生成物（５１ｍｇ）を黄色固体として沈殿させた；δH（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．６３（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），７．９７−７．９３（２Ｈ，ｓ，２×Ａｒ），７．５５−７．３０（６Ｈ，ｍ，６×Ａｒ），７．１９−７．１５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．２０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2），３．６８−３．６５（８Ｈ，ｍ，４×モルホリンＣＨ2）。
【０１０６】
（参考実施例８：スキーム７における中間体（２７）の調製）
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロピリミジン（Ｋ３））
【化５４】
2009511558.tif 000052
Ｎａ2ＣＯ3（１．０当量、５．１６ｍｍｏｌ、５４６ｍｇ）を含有する０℃のアセトン（１０ｍｌ）中のジクロロピリミジン（１．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン（３ｍｌ）中のモルホリン（１．０当量、５．１６ｍｍｏｌ、０．４５ｍｌ）の溶液を滴下して処理し、０℃で１時間攪拌した。Ｔｌｃ（ＤＣＭ−ヘキサン、４：２）は反応の完了を示し、２つの生成物を生じた。アセトンを真空中で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃに分配して、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、９：１）により、生成物（５６０ｍｇ、４５％）を淡黄色固体として、同じく黄色固体として二置換生成物２６０ｍｇ（１７％）と共に得た。
Ｋ３：δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．６８（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），３．７５−３．７１（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．５７−３．５３（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【０１０７】
（参考実施例９：スキーム７における式（２６）の中間体の調製）
（２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロピリミジン（Ｌ３））
【化５５】
2009511558.tif 000053
密封できる試験管に入れたＤＭＥ−Ｈ2Ｏ−ＥｔＯＨ（７：３：２，２．５ｍｌ）中の化合物Ｋ３（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（５ｍｏｌ％、１７ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（２．２当量、０．９０ｍｍｏｌ、１３６ｍｇ）及びＮａ2ＣＯ3（２．０当量、０．８２ｍｍｏｌ、８８ｍｇ）で処理し、密封して、マイクロ波装置において１５０℃で１０分間加熱した。次に溶媒を真空中で除去し、残留物を水とＣＨＣｌ3に分配して、有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＭＣ−ＥｔＯＡｃ、９５：５）により、生成物（５０ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た；δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．０７（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），８．０４−８．００（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０，Ａｒ），７．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８．０，２．５，１．０，Ａｒ），３．９４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．９０−３．８７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．７７−３．７４（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【０１０８】
（参考実施例１０：スキーム７における中間体（２５）の調製）
（５−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリミジン（Ｍ３））
【化５６】
2009511558.tif 000054
１０％活性炭担持Ｐｄ（５ｍｇ）を含有するＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：１、２ｍｌ）中のニトロ化合物Ｌ３（３１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液を水素ガスバルーン下で１時間半攪拌した。その後ｔｌｃ（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、９：１）は反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトの短いパッドを通してろ過して、溶媒を真空中で蒸発させ、アミン（２５ｍｇ、８９％）を油として得た。δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．０３（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），７．８７−７．８３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０，Ａｒ），６．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８．０，２．５，１．０，Ａｒ），３．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．８０−３．７５（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．６４（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ2），３．４７−３．４３（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【０１０９】
（実施例１：スキーム５における式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物の調製）
【化５７】
2009511558.tif 000055
マイクロ波管に入れたＤＭＥ（１ｍｌ）中の化合物Ｆ２（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｂｅｄｆｏｒｄパラダサイクル（palladacycle）（Organometallics 2003, 22, 987に記載されているように調製した；５ｍｏｌ％，５ｍｇ)及びインドール−４−ボロン酸（２．２当量、０．３４ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）の溶液を５分間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．２当量、０．３４ｍｍｏｌ、０．１７ｍｌ）を添加し、混合物を１５０℃で加熱しながらマイクロ波で３０分間攪拌した。この時間の後、混合物を放置して室温に冷却させ、短いシリカカラムに通して、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、９：１で溶出した。合わせた溶離液を真空中で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ、９：１）によって精製して、生成物（２５ｍｇ、４０％）を淡褐色固体として得た：
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．０，ピリジンＡｒ），７．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．７，１．８，ピリジンＡｒ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１，インドールＡｒ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１，ピリジンＡｒ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，インドールＡｒ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．２，インドールＡｒ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．０，５．５，ピリジンＡｒ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．７，インドールＡｒ），６．７９（１Ｈ，ｂｒ，インドールＡｒ），６．４０（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９，ＮＨＣＨ2），３．７６−３．７４（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．６５−３．６３（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９，ＡｒＣＨ2）。
【０１１０】
類似の方法とインドール４−ボロン酸又はインドール６−ボロン酸のいずれかを使用して、以下のさらなる式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物を調製した。
【化５８】
2009511558.tif 000056
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．４，ピリジンＡｒ），８．４６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＮＨ），７．６２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．６，１．８，ピリジンＡｒ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．８，ピリジンＡｒ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１，インドールＡｒ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ，２×インドールＡｒ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，インドールＡｒ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．５，４．９，ピリジンＡｒ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．２，インドールＡｒ），６．２２（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．５，ＮＨ），３．８９−３．８７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．８４−３．８１（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ2），３．８０−３．７８（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．６，ＡｒＣＨ2）。
【化５９】
2009511558.tif 000057
δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．２０（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０，ピリジンＡｒ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．７，ピリジンＡｒ），７．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．９，２，ピリジンＡｒ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９，インドールＡｒ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９，インドールＡｒ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．８，インドールＡｒ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６，４．７，ピリジンＡｒ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．６，インドールＡｒ），７．０１（１Ｈ，ｂｒ，インドールＡｒ），６．４９（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ピリミジンＡｒ），３．７０−３．６８（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．５９−３．５７（６Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2，ＮＨＣＨ2），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３，ＡｒＣＨ2）。
【化６０】
2009511558.tif 000058
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８，ピリジンＡｒ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．７，１．８，ピリジンＡｒ），７．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８．０，１．９，ピリジンＡｒ），７．４６−７．４４（２Ｈ，ｍ，２×インドールＡｒ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８，４．７，ピリジンＡｒ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．２，インドールＡｒ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．７，インドールＡｒ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．１，０．６，インドールＡｒ），６．２８（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），３．８２−３．８０（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．７７−３．７５（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．７１−３．６８（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ2），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９，ＡｒＣＨ2）。
【化６１】
2009511558.tif 000059
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．４，１．６，２×ピリジンＡｒ），８．３１（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＮＨ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３，インドールＡｒ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２，インドールＡｒ），７．３０−７．２６（１Ｈ，ｍ，インドールＡｒ），７．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．４，１．６，２×ピリジンＡｒ），７．０３（１Ｈ，ｂｒ，インドールＡｒ），６．４２（１Ｈ，ｓ，インドールＡｒ），５．３１（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），３．８１−３．７９（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．７７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．０，６．６，ＮＨＣＨ2），３．６６−３．６４（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【化６２】
2009511558.tif 000060
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．７，２×ピリジンＡｒ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．７，２×インドールＡｒ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．６，２×ピリジンＡｒ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．１，インドールＡｒ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．７，インドールＡｒ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．１，インドールＡｒ），６．２７（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），３．８１−３．７９（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．７６−３．７４（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９，ＮＨＣＨ2），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９，ＡｒＣＨ2）。
【化６３】
2009511558.tif 000061
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．４，ピリジンＡｒ），７．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．８，１．７，ピリジンＡｒ），７．５８−７．５５（２Ｈ，ｍ，１×ピリジンＡｒ，１×インドールＡｒ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，インドールＡｒ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．２，５．２，ピリジンＡｒ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．２，インドールＡｒ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０，インドールＡｒ），６．９６（１Ｈ，Ａ，Ｊ３．２，インドールＡｒ），６．６８（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．５２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2），３．８２−３．８０（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．７３−３．７１（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【化６４】
2009511558.tif 000062
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．２，ピリジンＡｒ），７．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．７，１．７，ピリジンＡｒ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，インドールＡｒ），７．４８−７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，１×インドールＡｒ，１×ピリジンＡｒ），７．３１−７．２９（２Ｈ，ｍ，１×インドールＡｒ，１×ピリジンＡｒ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．７，インドールＡｒ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．２，０．８，インドールＡｒ），６．７３（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），５．５１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2），３．６７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．５８−３．５６（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【化６５】
2009511558.tif 000063
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．７８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．５，ピリジンＡｒ），８．１９（１Ｈ，ｓ，インドールＡｒ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１，インドールＡｒ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１，インドールＡｒ），７．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．６，１．５，ピリジンＡｒ），７．１５（１Ｈ，ｂｒ，インドールＡｒ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７，ピリジンＡｒ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．１，４．５，ピリジンＡｒ），６．４７（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ，インドールＡｒ），３．８６−３．８３（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ2），３．７６−３．７４（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．６２−３．６０（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【化６６】
2009511558.tif 000064
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．５，ピリジンＡｒ），８．０５（１Ｈ，ｓ，インドールＡｒ），７．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．８，１．８，ピリジンＡｒ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５，１．２，インドールＡｒ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５インドールＡｒ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，ピリジンＡｒ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．１，インドールＡｒ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．６，４．５，ピリジンＡｒ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．１，０．６，インドールＡｒ），６．２５（１Ｈ，ｓ，ピリジンＡｒ），３．８４−３．８２（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．７８−３．７４（６Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2，ＮＨＣＨ2），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９，ＡｒＣＨ2）。
【化６７】
2009511558.tif 000065
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），８．４９（１Ｈ，ｓ，ピリジンＡｒ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．８，１．６，ピリジンＡｒ），８．１７（１Ｈ，ｓ，インドールＡｒ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３，インドールＡｒ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３，インドールＡｒ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，ピリジンＡｒ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．９，インドールＡｒ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．５，４．８，ピリジンＡｒ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ，インドールＡｒ），６．３５（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），３．７９−３．７７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．６４−３．６０（６Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2，ＮＨＣＨ2），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９，ＡｒＣＨ2）。
【化６８】
2009511558.tif 000066
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）８．４０（１Ｈ，ｓ，ピリジンＡｒ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．９，ピリジンＡｒ），８．０４（１Ｈ，ｓ，インドールＡｒ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，ピリジンＡｒ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．３，１．４，インドールＡｒ）７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３，インドールＡｒ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．７，４．９，ピリジンＡｒ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．１，インドールＡｒ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．１，０．７，インドールＡｒ），６．２４（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），３．８４−３．８２（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．７８−３．７６（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，ＮＨＣＨ2），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【化６９】
2009511558.tif 000067
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０，２×ピリジンＡｒ），７．９６（１Ｈ，ｓ，インドールＡｒ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，インドールＡｒ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，インドールＡｒ），７．３８−７．３７（３Ｈ，ｍ，２×ピリジンＡｒ，１×インドールＡｒ），６．５２（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．２，０．７，インドールＡｒ），３．８０−３．７４（１０Ｈ，４×モルホリンＣＨ2，ＮＨＣＨ2），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９，ＡｒＣＨ2）。
【化７０】
2009511558.tif 000068
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）８．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．５，１．５，２×ピリジンＡｒ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，インドールＡｒ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，１．５，インドールＡｒ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４，インドールＡｒ），７．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．５，１．５，２×ピリジンＡｒ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．１，インドールＡｒ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．１，インドールＡｒ），６．２８（１Ｈ，ｓ，２×ピリジンＡｒ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９，ＮＨＣＨ2），３．８４−３．８２（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．７８−３．７６（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９，ＡｒＣＨ2）。
【化７１】
2009511558.tif 000069
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５，ピリジンＡｒ），８．１７（１Ｈ，ｓ，インドールＡｒ），７．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．７，１．８，ピリジンＡｒ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．３，１．６，インドールＡｒ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４，インドールＡｒ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，ピリジンＡｒ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．５，５．５，ピリジンＡｒ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．３，インドールＡｒ），６．６９（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．１，インドールＡｒ），５．５１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2），３．８４−３．７１（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．３２−３．３２（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【化７２】
2009511558.tif 000070
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．８，ピリジンＡｒ），８．３９（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），８．６８（１Ｈ，ｓ，インドールＡｒ），７．７０−７．６７（３Ｈ，ｍ，２×インドールＡｒ，１×ピリジンＡｒ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９，ピリジンＡｒ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．８，インドールＡｒ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．９，５．４，ピリジンＡｒ），６．６７（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ，インドールＡｒ），５．６４（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2），３．７９−３．７７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．６９−３．６７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【０１１１】
（実施例２：スキーム７における式（Ｉａ）の化合物の調製）
（２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５−［（ピリジン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン（Ｎ３））
【化７３】
2009511558.tif 000071
室温のＣＨＣｌ3（１ｍｌ）中のアミンＭ３（２５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（２．５当量、０．２１ｍｍｏｌ、０．０３ｍｌ）及び酸塩化物（２．２当量、０．１９６ｍｍｏｌ、３４ｍｇ）で処理し、室温で１時間攪拌した。ｔｌｃ（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、９：１）は不完全な反応を示した。さらなる塩基（０．０３ｍｌ）と酸塩化物（３４ｍｇ）を添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。その後ｔｌｃは完全な変換を示した。標準的な水系ワークアップとカラムクロマトグラフィー（同じ溶離液）により、生成物（１６ｍｇ、４７％）を無色固体として得た；δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．０３（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），８．７９−８．６１（３Ｈ，ｍ，２×ピリジンＡｒ，ＮＨ），７．９４−７．８９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．０，ピリジンＡｒ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０，Ａｒ），６．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８．０，２．５，１．０，Ａｒ），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．８１−３．７２（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．５７−３．５３（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【０１１２】
類似の方法を使用して、以下のさらなる式（Ｉａ）の化合物を調製した：
（２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５−［（ピリジン−３−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン（Ｏ３））
【化７４】
2009511558.tif 000072
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．１７（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０，ピリミジンＡｒ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．０，１．５，ピリジンＡｒ），８．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８．０，２．０，ピリジンＡｒ），７．９６−７．８７（３Ｈ，ｍ，２×ピリジンＡｒ，１×Ａｒ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，５．５，Ａｒ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０，Ａｒ），６．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８．０，２．５，１．０，Ａｒ），３．８４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．８３−３．７９（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2），３．４５−３．４１（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【０１１３】
（２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５−［（ピリジン−３−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン（Ｐ３））
【化７５】
2009511558.tif 000073
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．９６（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），９．４０（１Ｈ，ｓ，ピリミジンＡｒ），８．５８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ４．５，１．０，ピリジンＡｒ），８．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８．０，１．０，ピリジンＡｒ），７．９７−７．８５（３Ｈ，ｍ，２×ピリジンＡｒ，１×Ａｒ），７．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８．０，５．０，１．０，Ａｒ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０，Ａｒ），６．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８．０，２．５，１．０，Ａｒ），３．９０−３．８７（４Ｈ，２×モルホリンＣＨ2），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．４６−３．４３（４Ｈ，ｍ，２×モルホリンＣＨ2）。
【０１１４】
（実施例３：生物学的試験）
上記実施例で述べるように調製した本発明の化合物を以下の一連の生物学的アッセイに供した。
【０１１５】
（ｉ）ＰＩ３Ｋの生化学的スクリーニング
ＰＩ３Ｋの化合物阻害を、１ｕＭの濃度の精製組換え酵素とＡＴＰを使用した放射アッセイにおいて測定した。全ての化合物を１００％ＤＭＳＯ中で連続希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳの添加によって反応を停止させた。その後、Ｓ字状用量−反応曲線適合（可変勾配）を用いてＩＣ50値を決定した。試験した全ての化合物がＰＩ３Ｋに対して５０μＭ又はそれ以下のＩＣ50を有した。典型的には、ＰＩ３Ｋに対するＩＣ50は５−５００ｎＭであった。
【０１１６】
（ｉｉ）細胞増殖の阻害
細胞を９６穴プレートに最適密度で接種し、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。その後Ａｌａｍａｒ  ＢｌｕｅTMをアッセイ培地に添加し、細胞を６時間インキュベートした後、５４４ｎｍ励起、５９０ｎｍ発光で読み取った。Ｓ字状用量反応曲線適合を用いてＥＣ50値を算定した。試験した全ての化合物が、使用した細胞系統の範囲内で５０ｕＭ又はそれ以下のＥＣ50を有した。
【０１１７】
（実施例４：錠剤組成物）
各々０．１５ｇの重量で、本発明の化合物２５ｍｇを含有する錠剤を以下のように製造した。
１０，０００錠のための組成
本発明の化合物  （２５０ｇ）
ラクトース  （８００ｇ）
コーンスターチ  （４１５ｇ）
滑石粉末  （３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム  （５ｇ）
【０１１８】
本発明の化合物、ラクトース及び半量のコーンスターチを混合した。次に混合物を、０．５ｍｍメッシュサイズのふるいを通して押し出した。コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁する。生じたペーストを使用して粉末を造粒した。顆粒を乾燥し、１．４ｍｍメッシュサイズのふるい上で小さな断片に粉砕した。残りの量のデンプン、滑石及びマグネシウムを添加し、慎重に混合して、錠剤に加工した。
【０１１９】
（実施例５：注射用処方物）
本発明の化合物                ２００ｍｇ
０．１Ｍ塩酸溶液  又は
０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液  ｐＨ４．０〜７．０にするための適量
滅菌水                      １０ｍｌにするための適量。
【０１２０】
本発明の化合物を水の大部分（３５℃〜４０℃）に溶解し、適宜に塩酸又は水酸化ナトリウムでｐＨを４．０〜７．０に調整した。次にバッチを水で一定容量にし、滅菌ミクロ細孔フィルタを通して滅菌１０ｍｌアンバーガラスバイアル（１型）にろ過し、滅菌ふたとオーバーシールで密閉した。
【０１２１】
（実施例６：筋肉内注射）
本発明の化合物        ２００ｍｇ
ベンジルアルコール    ０．１０ｇ
グリコフロール  ７５  １．４５ｇ
注射用水              ３．００ｍｌにするための適量
【０１２２】
本発明の化合物をグリコフロール（glycofurol）に溶解した。次にベンジルアルコールを添加し、溶解して、水を加えて３ｍｌにした。その後混合物を、滅菌ミクロ細孔フィルタを通してろ過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（１型）中に密閉した。
【０１２３】
（実施例７：シロップ処方物）
本発明の化合物      ２５０ｍｇ
ソルビトール溶液    １．５０ｇ
グリセロール        ２．００ｇ
安息香酸ナトリウム  ０．００５ｇ
香味料              ０．０１２５ｍｌ
精製水              ５．００ｍｌにするための適量
【０１２４】
本発明の化合物を、グリセロールと精製水の大部分の混合物に溶解した。次に安息香酸ナトリウムの水溶液を上記溶液に添加し、次いでソルビトール溶液を添加して、最後に香味料を添加した。精製水で一定容量にして、十分に混合した。
【国際調査報告】
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