(57)【要約】  本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経性および精神性障害および疾患の治療または予防に有用な２−置換プロリンビス−アミド化合物を目的とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、オレキシン受容体が関与するこのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１９】
2009543790.tif 000022
［式中、
Ａは、フェニル、ナプチルおよびヘテロアリールから成るグループから選択され、
Ｘは、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＯ）−シクロヘキシル−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−および結合から選択され；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−および−Ｏ−から選択され、
ＺはＯおよびＨ，Ｈから選択され、
ｐは０、１、２または３であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、Ａの原子価が置換を許容しないときは存在せず、また、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０またはｎが０のとき、結合が存在する。）、また、アルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナプチル（フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されたＣ３−６アルケニル、
（ｄ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されたＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されたフェニル、および、
（ｆ）置換されていないかまたはＲ１３で置換された複素環
から成るグループから独立に選択される。）、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、ならびにＲ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および、
（１４）−ＮＯ２
から成るグループから独立に選択され、
Ｒ２は、
（１）Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃで置換された−フェニル、
（２）Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃで置換された−複素環、
（３）置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、および
（４）フェニル環に融合でき置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル
から成るグループから選択され、
Ｒ３は、置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、それらが付着した基の原子価が置換を許容しないときは存在せず、また、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝０）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナプチル（フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および、
（１４）−ＮＯ２
から成るグループから独立に選択され、
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは置換されていないかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝０）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナプチル（フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は置換されていないかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および、
（１４）−ＮＯ２
から成るグループから選択され、
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および、
（１１）−ＣＮ
から成るグループから選択される。］
または医薬的に許容される該化合物の塩。
【請求項２】
式Ｉａの請求項１の化合物
【化２０】
2009543790.tif 000023
または医薬的に許容される該化合物の塩。
【請求項３】
式Ｉｂの請求項１の化合物
【化２１】
2009543790.tif 000024
または医薬的に許容される該化合物の塩。
【請求項４】
式Ｉｃの請求項１の化合物
【化２２】
2009543790.tif 000025
または医薬的に許容される該化合物の塩。
【請求項５】
式Ｉｄの請求項１の化合物
【化２３】
2009543790.tif 000026
または医薬的に許容される該化合物の塩。
【請求項６】
式Ｉｅの請求項１の化合物
【化２４】
2009543790.tif 000027
または医薬的に許容される該化合物の塩。
【請求項７】
式Ｉｆの請求項１の化合物
【化２５】
2009543790.tif 000028
または医薬的に許容される該化合物の塩。
【請求項８】
式Ｉｇの請求項１の化合物
【化２６】
2009543790.tif 000029
または医薬的に許容される該化合物の塩。
【請求項９】
ｐが１である請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−Ｓ−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−ＮＨ−である請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｚが−Ｏ−である請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ａがベンゾイミダゾール、Ｎ−メチルベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾオキサゾールから成るグループから選択される請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ａがベンゾイミダゾール、Ｒ１ａが水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂが水素であり、ならびにＲ１ｃが水素である請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がＲ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃで置換されたフェニルまたはピリジルである請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がＣ１−６アルキルである請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がメチルである請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくナプチルで置換されたＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されたヘテロアリール（ヘテロアリールはピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される。）、
（７）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されたフェニル、
（８）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換された−Ｏ−フェニル、および、
（９）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換された−ＮＨ−フェニル
から成るグループから独立に選択される請求項１の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７ｂが水素であり、Ｒ７ｃが水素であり、ならびにＲ７ａが、
（１）２−フェニル、
（２）２−ピロール、および、
（３）２−（３−ピリジル）
から成るグループから選択される請求項１の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がピロリルで置換されたフェニルである請求項１の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
２−アリル−Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−２−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
２−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
２−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（ｌＨ−ピロール−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−｛［（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］アセチル｝−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
２−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
２−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−｛［（１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］アセチル｝−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］アセチル｝−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
２−アリル−Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
から成るグループから選択される化合物または医薬的に許容されるそれらの塩。
【請求項２２】
不活性担体および請求項１の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を含む医薬組成物。
【請求項２３】
医薬に使用するための請求項１の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩。
【請求項２４】
睡眠障害の治療または予防用医薬を製造するための請求項１の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩の使用。
【請求項２５】
睡眠の質を向上させる必要がある哺乳類患者において睡眠の質を向上させる方法であり、請求項１の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を治療的に有効な量で患者に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
不眠症の治療を要する哺乳類患者において不眠症を治療する方法であり、請求項１の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を治療的に有効な量で患者に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
肥満の治療または管理の必要がある哺乳類患者において肥満を治療または管理する方法であり、請求項１の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を治療的に有効な量で患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部で産生される２つのニューロペプチド、すなわち、オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３アミノ酸のペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８アミノ酸のペプチド）を含む（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンはラットの食物代謝を亢進させることが知見されており、これらのペプチドの生理学的役割が摂食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるメディエーターであることが示唆される（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンはまた、睡眠および覚醒の状態を調節し、ナルコレプシー患者または不眠症患者に新しい治療方法の可能性を開く（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１）。哺乳類では２つのオレキシン受容体がクローニングされ、特性決定された。それらはＧ−タンパク質共役受容体のスーパーファミリーに所属する（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシン−１受容体（ＯＸまたはＯＸ１Ｒ）はＯＸ−Ａ選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２またはＯＸ２Ｒ）はＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂの双方に結合できる。オレキシンが参加すると推定される生理作用はオレキシン受容体の２つのサブタイプであるＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体の一方または双方を介して発現されると考えられる。
【０００２】
オレキシン受容体は哺乳類の脳で発見され、以下のような病理学に多くの密接な関係を有し得る：抑鬱；不安；耽溺；強迫異常症；感情性神経症；抑鬱性神経症；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；情緒異常症；性機能不全；精神的性機能不全；性的異常症；統合失調症；躁鬱症；譫妄；認知症；ハンチントン病およびトゥレット症候群のような重篤な精神遅滞と異常運動症；食欲不振、過食症、悪液質および肥満症のような摂食障害；心血管疾患；糖尿病；食欲／味覚異常症；吐き気／嘔吐；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性腺腫；プロラクチン産生腫瘍；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃ジスキネジー；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進；視床下部性低ゴナドトロピン性腺機能低下；アルマン症候群（無嗅覚症、嗅覚鈍麻）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下；視床下部性甲状腺機能低下；視床下部性副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；視床下部性成長ホルモン欠乏症；特発性成長障害；小人症；巨人症；末端肥大症；生体リズムおよび日周期リズムの障害；神経系障害、神経障害痛および脚不穏症候群のような疾患に付随する睡眠障害；心肺疾患、急性うっ血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性卒中；くも膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺過形成；慢性腎不全；腎臓病；耐糖能低下；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛および異疼痛のような疼痛に対する増大または誇大過敏症；Ｉ形急性痛；火傷痛；異型顔面痛；神経障害痛；背痛；複合限局痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；ＨＩＶのような感染関連痛、化学療法後痛；卒中後痛；術後痛；神経痛；炎症性腸疾患および狭心症のような内臓痛に付随する状態；切迫尿失禁のような膀胱性尿失禁；麻薬耐性または麻薬禁断；睡眠異常症；偏頭痛；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠様昏睡；ジェットラグ症候群；脱抑制−痴呆−振戦麻痺−筋萎縮コンプレックスのような疾患分類学的実体を含む神経変性疾患；淡蒼球−橋−黒質変性癲癇；発作性障害およびその他のオレキシン系機能不全全般に関係する疾患。
【０００３】
いくつかのオレキシン受容体アンタゴニストは、ＰＣＴ特許公開、国際公開第９９／０９０２４号、国際公開第９９／５８５３３号、国際公開第００／４７５７６号、国際公開第００／４７５７７号、国際公開第００／４７５８０号、国際公開第０１／６８６０９号、国際公開第０１／８５６９３号、国際公開第２００２／０５１２３２号、国際公開第２００２／０５１８３８号、国際公開第２００３／００２５５９号、国際公開第２００３／００２５６１号、国際公開第２００３／０３２９９１号、国際公開第２００３／０３７８４７号、国際公開第２００３／０４１７１１号、国際公開第２００３／０５１８７２号、国際公開第２００３／０５１８７３号、国際公開第２００４／００４７３３号、国際公開第２００４／０３３４１８号、国際公開第２００４／０８３２１８号、国際公開第２００４／０８５４０３号、国際公開第２００５／０６０９５９号、国際公開第２００５／１１８５４８号に開示されている。２−アミノ−メチルピペリジン誘導体（国際公開第０１／９６３０２号）、３−アミノメチルモルホリン誘導体（国際公開第０２／４４１７２号）およびＮ−アロイル環状アミン（国際公開第０２／０９０３５５号、国際公開第０２／０８９８００号および国際公開第０３／０５１３６８号）がオレキシン受容体アンタゴニストとして開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９９／０９０２４号
【特許文献２】国際公開第９９／５８５３３号
【特許文献３】国際公開第００／４７５７６号
【特許文献４】国際公開第００／４７５７７号
【特許文献５】国際公開第００／４７５８０号
【特許文献６】国際公開第０１／６８６０９号
【特許文献７】国際公開第０１／８５６９３号
【特許文献８】国際公開第２００２／０５１２３２号
【特許文献９】国際公開第２００２／０５１８３８号
【特許文献１０】国際公開第２００３／００２５５９号
【特許文献１１】国際公開第２００３／００２５６１号
【特許文献１２】国際公開第２００３／０３２９９１号
【特許文献１３】国際公開第２００３／０３７８４７号
【特許文献１４】国際公開第２００３／０４１７１１号
【特許文献１５】国際公開第２００３／０５１８７２号
【特許文献１６】国際公開第２００３／０５１８７３号
【特許文献１７】国際公開第２００４／００４７３３号
【特許文献１８】国際公開第２００４／０３３４１８号
【特許文献１９】国際公開第２００４／０８３２１８号
【特許文献２０】国際公開第２００４／０８５４０３号
【特許文献２１】国際公開第２００５／０６０９５９号
【特許文献２２】国際公開第２００５／１１８５４８号
【特許文献２３】国際公開第０１／９６３０２号
【特許文献２４】国際公開第０２／４４１７２号
【特許文献２５】国際公開第０２／０９０３５５号
【特許文献２６】国際公開第０２／０８９８００号
【特許文献２７】国際公開第０３／０５１３６８号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経性および精神性の障害および疾患の治療または予防に有用な２−置換プロリンビス−アミド化合物を目的とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、オレキシン受容体が関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2009543790.tif 000002
の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を目的としており、式中の、
Ａは、フェニル、ナプチルおよびヘテロアリールから成るグループから選択され、
Ｘは、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＯ）−シクロヘキシル−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−および結合から選択され；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−および−Ｏ−から選択され、
ＺはＯおよびＨ，Ｈから選択され、
ｐは０、１、２または３であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、Ａの原子価が置換を許容しないときは存在せず、また、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０またはｎが０のとき、結合が存在する。）、また、アルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナプチル（フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されたＣ３−６アルケニル、
（ｄ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されたＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）置換されていないかまたはＲ１３で置換されたフェニル、および、
（ｆ）置換されていないかまたはＲ１３で置換された複素環
から成るグループから独立に選択される。）、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、Ｒ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および、
（１４）−ＮＯ２
から成るグループから独立に選択され、
Ｒ２は、
（１）Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃで置換された−フェニル、
（２）Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃで置換された−複素環、
（３）置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）フェニル環に融合でき置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル
から成るグループから選択され、
Ｒ３は、置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、それらが付着した基の原子価が置換を許容しないときは存在せず、また、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝０）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナプチル（フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は置換されていないかまたはＲ１３から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および、
（１４）−ＮＯ２
から成るグループから独立に選択され、
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは置換されていないかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝０）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナプチル（フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は置換されていないかまたはＲ１４から選択された１つ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および、
（１４）−ＮＯ２
から成るグループから選択され、
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および、
（１１）−ＣＮ
から成るグループから選択される。
【０００９】
本発明の１つの実施態様は式Ｉａ：
【００１０】
【化２】
2009543790.tif 000003
［式中のＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２およびＲ３はこの文中に定義されている。］の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を含む。
【００１１】
本発明の１つの実施態様は式Ｉｂ：
【００１２】
【化３】
2009543790.tif 000004
［式中のＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃはこの文中に定義されている。］の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を含む。
【００１３】
本発明の１つの実施態様は式Ｉｃ：
【００１４】
【化４】
2009543790.tif 000005
［式中のＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃはこの文中に定義されている。］の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００１５】
本発明の１つの実施態様は式Ｉｄ：
【００１６】
【化５】
2009543790.tif 000006
［式中のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃはこの文中に定義されている。］の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を含む。
【００１７】
本発明の１つの実施態様は式Ｉｅ：
【００１８】
【化６】
2009543790.tif 000007
［式中のＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃはこの文中に定義されている。］の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を含む。
【００１９】
本発明の１つの実施態様は式Ｉｆ：
【００２０】
【化７】
2009543790.tif 000008
［式中のＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ３はこの文中に定義されている。］の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を含む。
【００２１】
本発明の１つの実施態様は式Ｉｇ：
【００２２】
【化８】
2009543790.tif 000009
［式中のＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ３はこの文中に定義されている。］の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を含む。
【００２３】
本発明の１つの実施態様はｐが１である化合物を含む。本発明の１つの実施態様はＸが
−Ｓ−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物を含む。本発明の１つの実施態様はＹが−ＮＨ−である化合物を含む。本発明の１つの実施態様はＺが−Ｏ−である化合物を含む。
【００２４】
本発明の１つの実施態様は、Ａがベンゾイミダゾール、Ｎ−メチルベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾオキサゾールから成るグループから選択された化合物を含む。
【００２５】
本発明の１つの実施態様は、Ａがベンゾイミダゾールであり、Ｒ１ａが水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素である化合物を含む。
【００２６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃで置換されたフェニルまたはピリジルである化合物を含む。
【００２７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ３がＣ１−６アルキルである化合物を含む。
【００２８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ３がメチルまたはエチルである化合物を含む。
【００２９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ３がメチルである化合物を含む。
【００３０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくナプチルで置換されたＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されたヘテロアリール（ヘテロアリールはピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択され、
（７）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されたフェニル、
（８）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換された−Ｏ−フェニル、および、
（９）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換された−ＮＨ−フェニル
から成るグループから独立に選択された化合物を含む。
【００３１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ７ｂが水素であり、Ｒ７ｃが水素であり、Ｒ７ａが、
（１）２−フェニル、
（２）２−ピロール、および、
（３）２−（３−ピリジル）
から成るグループから選択された化合物を含む。
【００３２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がピロリルで置換されたフェニルである化合物を含む。
【００３３】
本発明の特定実施態様は、本明細書中の実施例の主題化合物または医薬的に許容されるそれらの塩から成るグループから選択された化合物を含む。
【００３４】
本発明の化合物は１つ以上の非対称中心を含有してもよく、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして存在できる。分子の種々の置換基の種類次第では追加の非対称中心も存在し得る。このような非対称中心の各々が独立に２つの光学異性体を生成するので、混合物および純粋もしくは部分精製化合物である可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内に包含される。本発明はこれらの化合物のこのような異性体形態をすべて含意する。式Ｉは好ましい立体化学を伴うことなく化合物のクラスの構造を示す。
【００３５】
これらのジアステレオマーの個別合成およびそれらのクロマトグラフィー分離はこの文中に開示した方法を適宜修正して当業界で公知のように行うことができる。それらの絶対的立体化学は、結晶質生成物、または、必要ならば既知の絶対配置の非対称中心を含有する試薬で誘導体化される結晶質中間体のｘ線結晶学によって決定し得る。所望の場合には、化合物のラセミ混合物を分離し、個別の鏡像異性体を単離してもよい。分離は当業界で公知の方法、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し次いで分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準方法で個別のジアステレオマーに分離することによって行うことができる。カップリング反応はしばしば鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換するとよい。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって直接分離できる。この方法は当業界で公知である。あるいは、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を当業界で公知の方法によって使用する立体選択的合成によって化合物の一方の鏡像異性体を得ることもできる。
【００３６】
当業者には理解されるであろうが、この文中に使用したハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含意する。同様にＣ１−６アルキル中のようなＣ１−６は１、２、３、４、５または６個の炭素を直鎖状または分枝状配置で有する基を表すと定義され、例えば、Ｃ１−８アルキルは具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。置換基で独立に置換されていると指示されている基は、多数の置換基で独立に置換され得る。この文中に使用した“複素環”という用語は不飽和および飽和の双方の複素環式部分を含み、不飽和複素環式部分（すなわち“ヘテロアリール”）は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびそれらのＮ−オキシドを含み、飽和複素環式部分は、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルおよびそれらのＮ−オキシドを含む。
【００３７】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩を表す。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在でき、また水和物の形態で存在し得る。医薬的に許容される有機の無毒性塩基から誘導された塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然産生置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、ならびに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【００３８】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から製造され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。この文中に使用した式Ｉの化合物という用語は医薬的に許容される塩も含意することは理解されよう。
【００３９】
実施例およびこの文中に開示した化合物を使用して本発明を例証する。本発明の範囲内の特定化合物は、以後の実施例に開示した化合物および医薬的に許容される該化合物の塩および個別のジアステレオマーから成るグループから選択された化合物を含む。
【００４０】
主題化合物は、有効な量の化合物の投与を含む、要阻害患者例えば哺乳動物のオレキシン受容体活性の阻害方法に有用である。本発明は、本文中に開示した化合物をオレキシン受容体活性のアンタゴニストとして使用することを目的とする。霊長類特にヒト以外にも、様々な他の哺乳類を本発明の方法に従って治療できる。本発明は、本発明の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を医薬として使用することを目的とする。本発明は、本発明の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩をオレキシン受容体活性に拮抗するためのまたはこの文中に示したようなヒトおよび動物の障害および疾患を治療するための医薬として使用することを目的とする。
【００４１】
本発明方法において治療対象は一般に哺乳動物、好ましくはヒトの男性または女性である。“治療的に有効な量”という用語は、組織、系、動物またはヒト体内で、研究者、獣医、内科医または他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を誘発する主題化合物の量を意味する。有効な量の本発明の化合物で現在障害に罹っている患者を治療するかまたは障害に罹り易い患者を予防的に処置することによって神経性および精神性障害を左右し得ることが当業者には理解されよう。この文中で使用した“治療”または“治療する”という用語は、この文中に記載した神経性および精神性障害の進行の減速、中断、阻止、管理または停止が見られるすべてのプロセスを表すが、すべての障害症状の完全な除去を必ずしも表すものではない。該用語はまた、特にこのような疾患または障害に罹り易い体質の患者における上記のような状態の予防的処置を含む。化合物“の投与”および“を投与する”という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを必要な個体に提供することを意味する。
【００４２】
この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、および、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を含意する。医薬組成物に関するこのような用語は、（１種以上の）有効成分と担体を構成する（１種以上の）不活性成分とを含む生成物、ならびに、２種以上の成分の組合せ、錯形成もしくは凝集から、または、１種以上の成分の解離から、または、１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られた生成物を含意する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって調製されたいかなる組成物も包含する。“医薬的に許容される”という表現は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と適合性でなければならないこと、また、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００４３】
オレキシン受容体ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ２Ｒアンタゴニストとしての本発明の化合物の効用は、“ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋  Ｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ”（Ｏｋｕｍｕｒａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２８０：９７６−９８１，２００１）を含む当業界で公知の方法論によって過大な実験作業を要せずに容易に測定できる。典型的な実験においては、本発明の化合物のＯＸ１およびＯＸ２受容体アンタゴニスト活性を以下の実験方法に従って測定した。細胞内カルシウム測定のために、ラットのオレキシン１−受容体またはヒトのオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．５ｇ／ｍｌのＧ４１８、１％のヒポキサンチン−チミジンサプリメント、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％の熱失活ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含有しているＩｓｃｏｖｅの改質ＤＭＥＭで増殖させる。ポリ−Ｄ−リシンをコートしたＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎの黒色３８４−ウェルの透明底滅菌プレートに２０，０００細胞／ウェルで細胞を播種する。すべての試薬はＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐから入手した。播種したプレートを３７℃および５％ＣＯ２で一夜インキュベートする。アゴニストとしてＡｌａ６，１２ヒトオレキシン−Ａを１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中の１ｍＭの予製液として調製し、アッセイで使用するアッセイバッファ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＢＳＡおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含有するＨＢＳＳ，ｐＨ７．４）で最終濃度７０ｐＭに希釈する。被験化合物はＤＭＳＯ中の１０ｍＭの予製液として調製し、次に３８４−ウェルプレートで、先ずＤＭＳＯ次いでアッセイバッファで希釈する。アッセイ当日に細胞を１００ｕｌのアッセイバッファで３回洗浄し、次に、１ｕＭのＦｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％プルロニック酸および１％のＢＳＡを含有している６０μｌのアッセイバッファ中で６０分間（３７℃、５％ＣＯ２）インキュベートする。次に色素添加溶液を吸引し、細胞を１００ｕｌのアッセイバッアフで３回洗浄する。３０μｌの同バッファを各ウェルに残す。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内部で、２５μｌの被験化合物をプレートに加えて、５分間インキュベートし、最後に２５μｌのアゴニストを加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で５分間測定し、各蛍光ピークの高さを、アンタゴニストの代わりにバッファを使用したときに７０ｐＭのＡｌａ６，１２オレキシン−Ａによって誘発された蛍光ピークの高さに比較する。各アンタゴニストについて、ＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％阻害に必要な化合物の濃度）を測定する。本発明に使用し得る化合物のオレキシン受容体アンタゴニスト比活性はこれらのアッセイによって測定し得る。
【００４４】
特に、後出の実施例の化合物は上記アッセイにおいて概して約５０μＭ未満のＩＣ５０でラットのオレキシン−１受容体および／またはヒトのオレキシン２−受容体に拮抗活性を有していた。本発明の範囲内の好ましい化合物は上記アッセイにおいて概して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でラットのオレキシン−１受容体および／またはヒトのオレキシン２−受容体に拮抗活性を有していた。このような結果は、化合物の比活性がオレキシン−１受容体および／またはオレキシン２−受容体として有効であることを示す。本発明はまた、オレキシン−１受容体および／またはオレキシン２−受容体のアゴニスト活性を有している化合物を本発明の上位概念的範囲内に含む。
【００４５】
オレキシン受容体は広範囲の生体機能に関与している。これは、ヒトまたは他の種の様々な疾患プロセスにおけるこれらの受容体の潜在的な役割を示唆していた。本発明の化合物は、以下の状態または疾患の１つ以上、例えば睡眠異常、睡眠障害を含むオレキシン受容体に付随する様々な神経性および精神性障害の治療、予防、改善、管理または危険低下に効用を有しており、これらは例えば以下を含む：睡眠の質の強化、睡眠の質の改善、睡眠効率の増加、睡眠持続の延長；対象の睡眠時間を就眠までの時間で除算することによって計算される数値の増加；睡眠開始の改善；睡眠潜伏期間または開始（就眠所要時間）の短縮；就眠困難の軽減；睡眠連続性の強化；睡眠中の覚醒回数の減少；睡眠中の断続的覚醒の減少；夜間覚醒の減少；就床から就眠までの時間の短縮；全睡眠量の増加；睡眠分断の減少；ＲＥＭ睡眠発作のタイミング、頻度または持続の変更；徐波（すなわち、ステージ３または４）睡眠発作のタイミング、頻度または持続の変更；ステージ２睡眠の量およびパーセンテージの増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活動の強化；夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少；昼間の集中力の増加；昼間の眠気の治療または短縮；睡眠強度に関する満足度の増加；睡眠持続の延長；特発性不眠症；睡眠の諸問題；不眠症、睡眠過剰、特発性睡眠過剰、反復性睡眠過剰、内因性睡眠過剰、ナルコレプシー、断続睡眠、睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、交代勤務制労働者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、抑鬱、情緒／気分異常症、アルツハイマー病または認識低下に付随する不眠症、夢遊病および夜尿症、加齢に伴う睡眠障害；アルツハイマー患者の日没時徘徊；日周期リズムに付随する状態、日付変更線を跨ぐ旅行および交代時間性勤務計画に付随する精神的および身体的障害、副作用としてＲＥＭ睡眠の短縮を生じる薬物に起因する状態；線維筋痛症；睡眠中の呼吸障害に付随する非回復性睡眠および筋肉痛または睡眠時無呼吸として現れる症候群；睡眠の質の低下が原因の状態；過食に付随する摂食障害およびこれらに付随する合併症、強迫摂食障害、肥満（遺伝的または環境的な何らかの原因による。）、過食、神経性過食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇およびインスリン抵抗性増加を含む肥満関連障害、異常脂血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨粗鬆症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心拍および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー−ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠乏患者、正常変異型低身長、ターナー症候群、および、全無脂肪体重のパーセンテージとして示される代謝活動の低下または静止エネルギー消費の減少を示す他の病理状態、例えば、急性リンパ芽球白血病の小児、Ｘ症候群としても知られる代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、受胎能低下、不妊のような性機能および生殖機能不全、男性の性機能低下および女性の多毛症、母体肥満に付随する胎児欠陥、肥満関連胃食道還流のような胃腸運動障害、肥満−低換気症候群（ピクウィック症候群）のような呼吸障害、息切れ、心血管障害、血管系の全身的炎症のような炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、背下部痛、胆嚢病、痛風、腎臓癌、麻酔危険増加、心室肥大の危険低下のような肥満の二次発病危険の低下；抑鬱、偏頭痛、神経障害痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症を含む脳に異常振動活動が生じる疾患または障害、ならびに、特に視床を介して異常活動共役が存在する疾患または異常；認識機能強化；記憶強化；記憶保持増加；免疫応答増加；免疫機能増加；ホットフラッシュ；寝汗；ライフスパン延長；統合失調症；心拍のような神経系によって強制される興奮／弛緩リズムによってコントロールされる筋肉関連障害および他の心血管系障害；血管拡張または血管収縮および血圧のような細胞の増殖に関連した状態；癌；心不整脈；高血圧；うっ血性心不全；生殖／泌尿器系の状態；性機能および受胎能の障害；腎機能の適合；麻酔薬反応性；情緒異常症、例えば、抑鬱より特定的に単一エピソード型または再帰型主要抑鬱異常症のような抑鬱異常症、胸腺機能異常症、Ｉ形双極性異常症およびＩＩ形双極性異常症のような双極性異常症、循環気質異常症、全身の病的状態に起因する情緒異常症、物質誘発情緒異常症；不安異常症、例えば、急性ストレス異常症、広場恐怖症、一般的不安異常症、強迫異常症、パニック発作、パニック異常症、衝撃後ストレス異常症、分離不安異常症、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発不安異常症および全身病的状態が原因の不安；急性の神経性および精神性異常症、例えば、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、卒中、虚血性卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩時低酸素、心停止、低血糖誘発性ニューロン損傷；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球損傷；網膜障害；認識障害；特発性および薬物誘発パーキンソン病；筋痙攣、および、振戦、癲癇、痙攣を含む筋肉痙攣に付随する障害；認知症を含む認識障害（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、分娩時低酸素、他の全身病的状態または物質濫用に付随）；譫妄、健忘症または加齢関連認識減退；統合失調症または精神病、例えば、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、精神分裂病型異常症、分裂感情型異常症、妄想型異常症、一時的精神異常症、共有精神異常症、全身病的状態が原因の精神異常症および物質誘発精神異常症；物質関連異常症および耽溺行為（物質誘発譫妄、持続性痴呆、持続性健忘症、精神異常症または不安異常症；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬または不安寛解薬を含む物質に対する耐性、依存または禁断を含む）；運動異常症、例えば無動症および無動−硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘発振戦麻痺、脳炎後振戦麻痺、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、振戦麻痺−ＡＬＳ痴呆コンプレックスおよび基底核石灰化を含む）、慢性疲労症候群、パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または日周期リズム障害が原因の疲労を含む疲労、投薬誘発振戦麻痺（神経遮断薬誘発振戦麻痺、神経遮断薬誘発悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニー、神経遮断薬誘発急性アカシジア、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジーおよび投薬誘発姿勢振戦）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、癲癇およびジスキネジー症候群［振戦（静止振戦、本態性振戦、姿勢振戦および意図振戦を含む）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘発舞踏病および片側バリスム）、ミオクローヌス（全身化ミオクローヌスおよび巣状ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複合チックおよび症候性チックを含む）、脚不穏症候群およびジストニー（特発性ジストニー、薬物誘発ジストニー、症候性ジストニーおよび発作性ジストニーのような全身化ジストニー、ならびに、眼瞼痙攣、口下顎ジストニー、痙性ジストニー、痙性斜頚、軸性ジストニー、ジストニー書痙および片麻痺性ジストニーのような巣状ジストニーを含む）；注意欠陥／活動亢進症（ＡＤＨＤ）；行動異常症；偏頭痛（偏頭痛性頭痛を含む）；尿失禁；物質耐性、物質禁断（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬などを含む）；精神病；統合失調症；不安（一般的不安異常症、パニック異常症および強迫異常症を含む）；情緒異常症（うつ病、躁病、双極性異常症を含む）；三叉神経痛；聴力喪失；耳鳴り；眼球損傷を含むニューロン損傷；網膜障害；目の黄斑変性；嘔吐；脳浮腫；急性および慢性の疼痛状態、重篤な疼痛、難治性疼痛、炎症痛、神経障害痛、外傷後痛、骨関節痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋線維痛（筋傷害、線維筋痛症）、手術時痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経障害痛、外傷後痛、三叉神経痛、偏頭痛および偏頭痛性頭痛を含む疼痛。
【００４６】
従って、好ましい実施態様において本発明は、本発明の化合物を治療的に有効な量で患者に投与することを含む、その必要がある哺乳類患者において、睡眠の質の強化；睡眠持続の延長；ＲＥＭ睡眠の増加；ステージ２睡眠の増加；睡眠パターンの分断の減少；不眠症の治療；認識の強化；記憶保持の増加；肥満の治療または管理；抑鬱の治療または管理；欠神性癲癇を含む癲癇の治療、管理、改善または危険低下；神経障害痛を含む疼痛の治療または管理；パーキンソン病の治療または管理；精神病の治療または管理；あるいは、統合失調症の治療、管理、改善または危険低下を得るための方法を提供する。
【００４７】
主題化合物はさらに、この文中に列挙した疾患、障害および状態の予防、治療、管理、改善または危険低下を実現するための方法に有用である。本発明の組成物中の有効成分の用量は一定ではないが、適切な剤形が得られるような有効成分の量が必要である。有効成分は、このような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に、最適薬効を与える用量で投与され得る。選択された用量は、所望の治療効果、投与経路および治療持続期間に左右される。投与量は、疾患の種類および重篤度、患者の体重、患者が従っている特別食、併用医薬、当業者に明らかな他の要因次第で患者毎に変更されるであろう。効果的なオレキシン受容体拮抗作用を得るために、一般には１日に体重あたり約０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで患者例えばヒトおよび高齢者に投与される。用量範囲は一般に１日に患者あたり約０．５ｍｇから１．０ｇであり、この量を一回でまたは部分量ずつ複数回で投与し得る。好ましくは用量範囲が１日に約０．５ｍｇから５００ｍｇ／患者；より好ましくは１日に約０．５ｍｇから２００ｍｇ／患者；より好ましくは１日に約５ｍｇから５０ｍｇ／患者であろう。本発明の医薬組成物は、好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの有効成分、より好ましくは約１ｍｇから２５０ｍｇの有効成分を含む固体剤形配合物の形態で提供され得る。医薬組成物は好ましくは、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの有効成分を含む固体剤形配合物として提供される。経口投与のためには、治療される患者への投与量を症状に応じて調整できるように組成物が好ましくは１．０から１０００ミリグラムの有効成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物を１日あたり１から４回、好ましくは１日あたり１または２回の用法で投与するとよい。
【００４８】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が効用を有している疾患または状態の治療、予防、管理、改善または危険低下のために１種以上の他の薬剤と併用でき、この場合、薬剤の組合せはいずれかの薬剤単独よりも安全で効果的である。このような（１種以上の）薬剤は、それらに常用の経路および量で、本発明の化合物と同時または順次に投与できる。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用するとき、このような他の薬剤と本発明の化合物とを含有する合一剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤とを重なり合う異なる日程で投与する療法を含む。また、１種以上の他の有効成分と併用するときには本発明の化合物と他の有効成分とは各々が単独で使用されるときよりも少ない用量で使用できると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を含む。上記組合せは、本発明の化合物と１種類の他の有効化合物との組合せだけでなく、２種以上の他の有効化合物との組合せを含む。
【００４９】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患または状態の予防、治療、管理、改善または危険低下に使用される他の薬剤類と併用できる。このような他の薬剤類は、それらに常用の経路および量で、本発明の化合物と同時または順次に投与できる。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用するとき、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を含む。
【００５０】
本発明の化合物対第二有効成分の重量比は一定でなく、各成分の有効投与量に依存する。一般にはおのおのの有効投与量が使用されるであろう。従って、例えば本発明の化合物を別の有効薬剤と組合せるとき、本発明の化合物対他の薬剤の重量比は一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と他の有効成分との組合せはまた一般には上記の範囲内であろうが、どの場合にも各有効成分の有効投与量を使用すべきである。このような組合せにおいて、本発明の化合物と他の有効薬剤は個別投与または結合投与できる。さらに、一方の要素の投与が他方の（１種以上の）薬剤の投与以前、投与と同時または投与以後に行われてもよい。
【００５１】
本発明の化合物は睡眠の質の向上ならびに睡眠異常および睡眠障害の予防および治療に有用な当業界で公知の他の化合物、例えば、鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３逆アゴニスト、イミダゾピリジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ−型カルシウムチャンネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン、など、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アロプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクローラル、ベタインクローラル、抱水クローラル、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクローラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホスアゼパム、ギャボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチルプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアギャビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデムおよびそれらの塩およびそれらの組合せなどと組合せて投与でき、または、本発明の化合物を光治療または電気刺激のような物理的方法の使用と共に投与してもよい。
【００５２】
別の実施態様において、主題化合物は個別に投与または同一医薬組成物として投与することによって当業界で公知の別の化合物と併用し得る。後者は非限定的に以下を含む：インスリン増感薬（ｉ）グリタゾンのようなＰＰＡＲγアンタゴニスト（例えばシグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２など）；（ｉｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアナイド；（ｂ）インスリンまたはインスリンミメティクス、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（遅効および超遅効）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）；（ｃ）スルホニルウレア、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネース；グリベンクラミド；グリピチド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；およびトルブタミド；（ｄ）α−グルコシダーゼインヒビター、例えば、アカルボース、アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；およびＭＯＲ１４など；（ｅ）コレステロール降下薬、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよび他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸吸収薬／封鎖薬、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（Ｒ）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（Ｒ）など、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｉｉ）増殖因子−活性化因子受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ジェンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフフィブラートおよびベンザフィブラート）、（ｉｖ）コレステロール吸収インヒビター、例えば、スタノールエステル類、ベータ−シトステロール、チケシドのようなステロールグリコシド類；エゼチミベなどのアゼチジノン類、ならびに、（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））インヒビター、例えば、アバシミベおよびメリナミド、（ｖ）プロブコールのような抗酸化剤，（ｖｉ）ビタミンＥ、および、（ｖｉｉ）チロミメティクス；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラートおよびジェンフィブロジルや、Ａｔｒｏｍｉｄ（Ｒ）、Ｌｏｐｉｄ（Ｒ）およびＴｒｉｃｏｒ（Ｒ）などのような他のフィブリン酸誘導体、ならびに、Ｇｌａｘｏの国際公開第９７／３６５７９号に開示されたＰＰＡＲαアゴニスト；（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｈ）ムラグリタザールおよびＵＳ６，４１４，００２に開示された化合物のようなＰＰＡＲα／δアゴニスト；（ｉ）抗肥満薬、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；（３）カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストのようなカンナビノイド受容体リガンド、例えば、リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１およびＳＲ−１４７７８およびＳＲ  １４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、ＳＲ  ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼインヒビター、例えば、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（Ｒ））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、ティーサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えば、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）のようなメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）ＳＢ−３３４８６７−Ａおよびこの文中に引用した特許出願に開示されたようなオレキシン受容体アンタゴニスト；（１３）フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンのようなセロトニン再吸収インヒビター；（１４）Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩのようなメラノコルチンアゴニスト；（１５）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）ＢＶＴ９３３���ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５のような５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３のようなＣＣＫ−（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カーバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カーバメート；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１インヒビター（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）インヒビター；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送インヒビター、例えば、ＧＷ  ３２０６５９、デシピラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば、［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、および、Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５）に開示された化合物；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）のようなＣＮＴＦ誘導体；（３５）シブトラミンのようなモノアミン再吸収インヒビター；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２または３のアクチベーター、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）のような甲状腺ホルモンβ−アゴニスト；（３８）セルレニンおよびＣ７５のようなＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）インヒビター；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ１）インヒビター；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ２）インヒビター；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）インヒビ��ー；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレイル−エストロンのようなアシル−エストロゲン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４；（４６）ジカルボキシレート輸送体インヒビター；（４７）グルコース輸送体インヒビター；（４８）ホスフェート輸送体インヒビター；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（Ｒ））；および（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（Ｒ））；および（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ  ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体およびフラグメント、例えば、ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ら，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えば、ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖおよびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば、膵臓ペプチド（ＰＰ）および１２２９Ｕ９１のような他のＹ４アゴニスト；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブまたはＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２およびＧＷ４０６３８１ならびに医薬的に許容されるそれらの塩；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（Ｒ））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン；（５
７）ＢＶＴ  ３４９８、ＢＶＴ  ２７３３のような１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシデヒドロゲナーゼ１型）インヒビター；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクローラル；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロホレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デクストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラザート；（７２）フェニソレックス；（７３）フェンプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファーム５７；および（８８）ゾニサミド。
【００５３】
別の実施態様において、主題化合物は抗鬱薬または不安寛解薬と併用され得る。これらは、ノルエピネフリン再吸収インヒビター（第三級アミン三環系および第二級アミン三環系）、選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）類、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）類、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター（ＲＩＭＡ）類、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収インヒビター（ＳＮＲＩ）類、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、異型抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、および、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む。具体的な医薬は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレジリン；モノクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびに、医薬的に許容されるそれらの塩を含む。
【００５４】
別の実施態様において、主題化合物は、抗アルツハイマー薬；ベータ−セクレターゼインヒビター；ガンマ−セクレターゼインヒビター；成長ホルモン分泌促進物質；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ類；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；ドキシサイクリンおよびリファンピシンのような抗生物質；メマンチンのようなＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンのようなコリンエステラーゼインヒビター；イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリンのような成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；またはニューロン性ニコチンアゴニストと併用され得る。
【００５５】
別の実施態様において、主題化合物は、鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、ベタインクローラル、抱水クローラル、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルエタン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクローラルフェナゾン、ジバルプロエッキス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホスアゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびそれらの塩、それらの組合せなどと併用され得る。あるいは主題化合物を光治療または電気刺激を用いるような物理的方法の使用と共に投与してもよい。
【００５６】
別の実施態様において、主題化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼインヒビターを伴うかまたは伴わない）、ビペリデン（場合により塩酸塩または乳酸塩の形態）および塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）のような抗コリン薬、エンタカポンのようなＣＯＭＴインヒビター、ＭＯＡ−Ｂインヒビター、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリンアゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストおよびドパミン受容体アンタゴニスト例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと併用され得る。ドパミンアゴニストが医薬的に許容される塩の形態、例えば臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリドおよびメシル酸ペルゴリドの形態でもよいことは理解されよう。リスリドおよびプラミペキソールは普通には非塩形態で使用される。
【００５７】
別の実施態様において、主題化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロメプロキセチン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドを伴うレボドパ、カルビドパを伴うレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラペナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセンまたはトリフルオペラジンと併用され得る。
【００５８】
別の実施態様において、主題化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロロンクラスの神経遮断薬から選択された化合物と併用され得る。フェノチアジンの適例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンを含む。チオキサンテンの適例は、クロルプロチキセンおよびチオチキセンを含む。ジベンズアゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロロンの一例はモリンドロロンである。他の神経遮断薬は、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。主題化合物と併用されるときの神経遮断薬が医薬的に許容される塩の形態例えば塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナト酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドロンでもよいことは理解されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは普通には非塩形態で使用される。
【００５９】
別の実施態様において、主題化合物は、食欲減退剤、例えば、アミノレックス、アンフェクローラル、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン；選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）；ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミン；ならびに医薬的に許容されるそれらの塩と併用され得る。
【００６０】
別の実施態様において、主題化合物は、アヘン剤アゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビターのようなリポキシゲナーゼインヒビター、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターのようなシクロオキシゲナーゼインヒビター、インターロイキン１−インヒビターのようなインターロイキンインヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素インヒビターまたは一酸化窒素合成インヒビター、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制性抗炎症薬例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどと併用され得る。同様に、主題化合物は、疼痛緩和薬；相乗因子、例えば、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコーン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；充血除去薬、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファン；利尿薬；および鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミンと併用され得る。
【００６１】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内への注射または注入、皮下注射またはインプラント）によって、噴霧吸入によって、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または表在性投与経路によって投与でき、単独でまたは他の薬剤と合せて、各投与経路に好適な医薬的に許容される慣用の無毒性担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適正な用量単位配合物に配合され得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトに使用するために有効である。
【００６２】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、用量単位形態で提供されるのが便利であり、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され得る。すべての方法が、１種以上の補助成分を構成する担体に有効成分を会合させることを含む。一般的には、有効成分を液体担体または微粉砕固体担体または双方に均一かつ均質に会合させ、次いで必要ならば生成物を所望の配合物に付形することによって医薬組成物を調製する。有効な目的化合物は疾患の進行または状態に所望の効果を生じるために十分な量で医薬組成物に含有される。この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物ならびに特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を含意する。
【００６３】
経口使用予定の医薬組成物は、医薬組成物を製造するための当業界で公知のいずれかの方法に従って調製でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤を提供するために、甘味料、着香料、着色料および保存料から成るグループから選択された１種以上の補助剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤に混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、アルギン酸のような造粒剤または崩壊剤；デンプン、ゼラチン、アラビアガムのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクのような滑沢剤であろう。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させこれによって長期間の持続作用を与えるように公知の技術によって剤皮をかけてもよい。経口使用される組成物はまた、有効成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンのような不活性固体希釈剤に混合した硬質ゼラチンカプセル、または、有効成分を水もしくはピーナツ油、液体パラフィン、オリーブ油のような油媒体に混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤に混合された有効物質を含有する。油性懸濁液は、有効成分を適切な油に懸濁させることによって配合され得る。水中油型エマルションも使用し得る。水を加えて水性懸濁液を調製できる分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存料に混合された有効成分を提供する。本発明の医薬組成物は無菌の水性または油性の注射用懸濁液の形態でもよい。本発明の化合物はまた、直腸投与できる座薬剤の形態で投与され得る。外用薬としては、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用し得る。本発明の化合物はまた、吸入によって投与するように配合され得る。本発明の化合物はまた、当業界で公知の方法により経皮貼付薬として投与され得る。
【００６４】
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下のスキームおよび実施例に示す。出発材料は当業界で公知の手順またはこの文中で示した手順に従って製造される。この文中では以下の略号を使用する：Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾ−ジカルボキシレート；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＳＯＣｌ２：チエニルクロリド；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は様々なやり方で製造できる。
【００６５】
【化９】
2009543790.tif 000010
【００６６】
α−メチル−プロリンをＢｏｃ−保護して酸Ａ−２とし、次にこの酸をオキシ塩化リンおよび芳香族アミンと反応させて所望のアミド（Ａ−３）を生成する。Ｂｏｃ脱保護後に得られたアミンをＥＤＣ−媒介カップリング条件下でアシル化すると所望のプロリンビス−アミド（Ａ−４）が得られる。
【００６７】
【化１０】
2009543790.tif 000011
【００６８】
α−アリル−プロリンをＢｏｃ−保護して酸Ｂ−２とし、次にこの酸をオキシ塩化リンおよび芳香族アミンと反応させて所望のアミド（Ｂ−３）を生成する。Ｂｏｃ脱保護後に得られたアミンをＥＤＣ−媒介カップリング条件下でアシル化すると所望のプロリンビス−アミド（Ｂ−４）が得られる。
【００６９】
【化１１】
2009543790.tif 000012
【００７０】
α−メチル−プロリンを標準条件下でエステル化してアミン塩Ｃ−２とし、次にこの塩をＥＤＣ−媒介カップリング条件下でアシル化して所望のアミドエステルＣ−３を得る。エステルの加水分解後に得られた酸をＥＤＣ−媒介カップリング条件下で脂肪族アミンと反応させると所望のプロリンビス−アミド（Ｃ−４）が得られる。
【００７１】
いくつかの場合には、例えば置換基の操作によって最終生成物をさらに修飾し得る。これらの操作は、当業者に常識の還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応を非限定的に含む。いくつかの場合には、反応を促進するためまたは不要な反応生成物を回避するために上記反応スキームの実行順序を変更してもよい。本発明をより十分に理解するため以下の実施例を与える。これらの実施例は代表例であり、本発明を限定すると解釈されてはならない。
【実施例１】
【００７２】
【化１２】
2009543790.tif 000013
【００７３】
２−［（カルボキシメチル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−３−イウムクロリド（１−２）
３００ｍＬのＴＨＦおよび１００ｍＬのＤＭＦ中の（２−ベンゾイミダゾリルチオ）酢酸（２６．０ｇ，１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、９２．５ｇ（２６２ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および１６．３ｍＬ（２６２ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮すると、未精製の１−２が得られた。この残留物を２５０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解し、５０ｍＬの水に溶解した１０．５ｇ（１８７ｍｍｏｌ）のＫＯＨを加えた。室温で２時間撹拌後、混合物を０℃に冷却し、１７．７ｍＬ（２１２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌを添加した。３０分後に溶媒を回転蒸発によって除去した。次に残留物をＣＨ３ＣＮにいれ、共沸乾固させると、１−２が淡黄色固体として得られた。１−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝０．８１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２２３．０測定値；２２３．０遊離塩基の必要値。
【実施例２】
【００７４】
【化１３】
2009543790.tif 000014
【００７５】
２−（２−カルボキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−３−イウムクロリド（２−２）
１００ｍＬのＴＨＦおよび２５ｍＬのＤＭＦ中の２−ベンゾイミダゾールプロピオン酸（１０．５ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３７．８ｇ（１１６ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および７．２ｍＬ（１１６ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応が完了しなかったのでＣｓ２ＣＯ３およびヨードメタンを追加分量ずつ添加し、撹拌をさらに５時間継続した。次に混合物をＥｔＯＡｃと５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液とに分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮すると、未精製の２−１が得られた。この残留物を１４０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解し、５０ｍＬの水に溶解した４．６４ｇ（８２．８ｍｍｏｌ）のＫＯＨを加えた。室温で一夜撹拌後、混合物を０℃に冷却し、７．４ｍＬ（８８．３ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌを添加した。３０分後、溶媒を回転蒸発によって除去した。次に残留物をＣＨ３ＣＮに入れ、共沸乾固すると２−２が白色固体として得られた。２−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝０．６０分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２０５．１測定値；２０５．２遊離塩基の必要値。
【実施例３】
【００７６】
【化１４】
2009543790.tif 000015
【００７７】
５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（３−１）
２０ｍＬのＥｔＯＨ中の１，２−ジアミノ−４，５−ジフルオロベンゼン（１．０ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．３９ｇ（８．６７ｍｍｏｌ）のエチルキサント酸カリウム塩を添加し、混合物を室温で６時間還流させた。室温に冷却後、週末にかけて撹拌し、混合物を水で希釈し、１ＭのＨＣｌを添加してｐＨ〜７とし、固体を濾別して乾燥すると、３−１が白色固体として得られた。３−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１８７．０測定値；１８７．０必要値。
【００７８】
エチル［（５．６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］アセテート（３−２）
２０ｍＬのＤＭＦ中の６５０ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）の３−１および４３０μＬ（３．８４ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸エチルの溶液に、２．５ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を添加し、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物に２２０μＬ（３．５ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添加し、撹拌をさらに２時間継続した。次に混合物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。集めた有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、３−２が白色固体として得られた。３−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．０５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２８７．０測定値；２８７．３必要値。
【００７９】
２−［（カルボキシメチル）チオ］−５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−３−イウムクロリド（３−３）
２０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解した５２０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の３−２に、５ｍＬの水に溶解した１３５ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＫＯＨを添加した。室温で１時間撹拌後、混合物を０℃に冷却し、２．２ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌを添加した。３０分後、回転蒸発によって溶媒を除去した。次に残留物をＣＨ３ＣＮに入れ、共沸乾固すると３−３が白色固体として得られた。３−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．４８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２５９．０，測定値；２５９．０必要値。
【実施例４】
【００８０】
【化１５】
2009543790.tif 000016
【００８１】
ｔｅｒｔ−ブチル［（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］ラクテート（４−１）
６０ｍＬのＤＭＦ中の３．０ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の２−メルカプト−５−メチルベンゾイミダゾールおよび２．９７ｍＬ（２０．１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルブロモアセテートの溶液に、８．９ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を添加し、週末にかけて反応混合物を撹拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。集めた有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、４−１が薄茶色固体として得られた。４−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．４５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２７９．０測定値；２７９．１必要値。
【００８２】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］アセテート（４−２）およびｔｅｒｔ−ブチル［（１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］アセテート（４−３）
２０ｍＬのＤＭＦ中の３．４５ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）の４−１の溶液に、６．１ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および８１０μＬ（１３．０ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添加した。２時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。集めた有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、４−２と４−３との混合物が黄色油として得られた。４−２と４−３との混合物のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．６１  ＆  １．６５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２９３．０測定値；２９３．１必要値。
【００８３】
４−２と４−３との分離は、５ｃｍ×５０ｃｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラムで溶出剤として７０％ヘキサン（０．１％のＤＥＡ含有）／３０％ＥｔＯＨを流速８０ｍＬ／分で用いて行った。ＮＭＲ実験によって測定するとこれらの条件下の溶出順序は４−２、次いで４−３であった（ＲＯＥＳＹ）。４−２のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４（ｓ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。４−３のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【００８４】
２−［（カルボキシメチル）チオ］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−３−イウムクロリド（４−４）
１．１５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の４−２を収容した丸底フラスコに２５ｍＬの４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液を加えた。一夜撹拌後、回転蒸発によって反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、再度濃縮すると、４−４が白色固体として得られた。４−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２３７．０測定値；２３７．１必要値。
【００８５】
２−［（カルボキシメチル）チオ］−１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−３−イウムクロリド（４−５）
１．３９ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の４−３を収容している丸底フラスコに、３０ｍＬの４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液を添加した。一夜撹拌後、回転蒸発によって反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、再度濃縮すると、４−５が白色固体として得られた。４−５のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．００分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２３７．０測定値；２３７．１必要値。
【実施例５】
【００８６】
【化１６】
2009543790.tif 000017
【００８７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン（５−１）
１００ｍＬの１：１のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の５．０ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）のα−メチル−Ｌ−プロリンの溶液に、１６．２ｍＬ（１１６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１２．７ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）のｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加した。７２時間の撹拌後、回転蒸発によって溶媒をほぼ除去し、残留物を１ＭのＮａＯＨとＥｔ２Ｏとに分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで再度抽出した。次に水層を０℃に冷却し、１２ＭのＨＣｌで慎重にｐＨ〜４とし、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に入れ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。集めた有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮すると、５−１が白色固体として得られた。５−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．６３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２３０．０測定値；２３０．１必要値。
【００８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（５−２）
５０ｍＬの無水ピリジン中の２．０ｇ（８．７ｍｍｏｌ）の５−１および１．９２ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の２−アミノビフェニルの０℃溶液に、１．０ｍＬ（１０．９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３を２分間で添加した。１時間の撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、５−２が得られた。５−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．７６分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３８１．０測定値；３８１．２必要値。
【００８９】
（２Ｓ）−２−［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］−２−メチルピロリジニウムクロリド（５−３）
ＥｔＯＡｃ中の５−２の溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させ、閉栓し、１５分間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去すると、未精製の５−３が得られたので以後の反応に使用した。
【００９０】
Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド（５−４）
３ｍＬのＤＭＦ中の１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の５−３、１１０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の２−２、５１ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の水和１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１７４μＬ（１．５８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンの溶液に、９１ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭａＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、次いでＥｔ２Ｏと研和すると、５−４が白色固体として得られた。５−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．６７分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４６７．０測定値；４６７．２必要値。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５（ｓ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３−７．１（ｍ，９Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．９−２．８（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６７．２４４５測定値；４６７．２４４２必要値。
【実施例６】
【００９１】
【化１７】
2009543790.tif 000018
【００９２】
２−アリル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（６−１）
１００ｍＬの１：１のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の５．０ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）のα−アリル−Ｌ−プロリン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，１０５，５３９０に記載の手順で製造）の溶液に、１３．５ｍＬ（９６．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１０．６ｇ（４８．３ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加した。４８時間の撹拌後、回転蒸発によって溶媒をほぼ除去し、残留物を１ＭのＮａＯＨとＥｔ２Ｏとに分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで再度抽出した。次に水層を０℃に冷却し、１０％のＫＨＳＯ４水溶液で慎重にｐＨ〜４とし、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に入れ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。集めた有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮すると、６−１が白色固体として得られた。６−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．９８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２５６．０測定値；２５６．２必要値。
【００９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−アリル−２−［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６−２）
２ｍＬの無水ピリジン中の２．０ｇ（７．８４ｍｍｏｌ）の６−１および１．４６ｇ（８．６３ｍｍｏｌ）の２−アミノビフェニルの０℃溶液に、９５０μＬ（１０．２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３を２分間で添加した。室温で３０分間撹拌および加温した後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、６−２が得られた。６−２のデータ：：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝３．０１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４０７．０測定値；４０７．２必要値。
【００９４】
（２Ｒ）−２−アリル−２−［（ビフェニル−２−イルアミノ）カルボニル］ピロリジニウムクロリド（６−３）
６−２のＥｔＯＡｃ溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和し、閉栓し、１５分間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去すると、未精製の６−３が得られたのでそのままで以後の反応に使用した。
【００９５】
２−アリル−Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド（６−４）
５ｍＬのＤＭＦ中の３１２ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の６−３、３１６ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の２−２、１４７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の水和１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび５００μＬ（４．５５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンの溶液に、２６１ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは変換がほとんど生じないことを示したので、追加量のＮ−メチルモルホリンを添加し、反応混合物を９０℃で８時間加熱した。追加量のＥＤＣ、Ｎ−メチルモルホリンおよび水和１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加し、混合物を７０℃で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、次いでＥｔＯ２で研和すると、６−４が白色固体として得られた。６−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．７８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．０．０測定値；４９３．３必要値。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．６−７．１（ｍ，１２Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．４（ｍ，２Ｈ），３．１−２．８（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．０−１．７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９３．２６０２測定値；４９３．２５９８必要値。
【実施例７】
【００９６】
【化１８】
2009543790.tif 000019
【００９７】
（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−２−メチルピロリジニウムクロリド（７−１）
７０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した１．０ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）のα−メチル−Ｌ−プロリンの溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させ、閉栓し、３時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去し、残留物をＥｔ２Ｏで研和し、再度濃縮すると７−１が粘性白色固体として得られた。７−１のデータ：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１４４．０測定値；１４４．１必要値。
【００９８】
メチル  ２−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリネート（７−２）
１０ｍＬのＤＭＦ中の４５０ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の７−１、８３５ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）の１−２、４４０ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）の水和１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１．０５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、６２４ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、反応混合物をマイクロウェーブ反応器に入れ１２５℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液とに分配した。層を分離し、有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、７−２が褐色固体として得られた。７−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．２７分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３４７．９測定値；３４８．１必要値。
【００９９】
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−２−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド（７−３）
１０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解した２７０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の７−２の溶液に、１．２ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）の１ＭのＬｉＯＨを添加した。１．５時間の撹拌後、温度を４５℃に上げ、撹拌を５時間継続し、次いで反応混合物を室温で一夜静置した。混合物に１．５ｍＬの１ＭのＨＣｌを添加し、回転蒸発によって溶媒を除去した。残留物を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、これに２９７ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の３−フェニルベンジルアミン、２１９ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の水和１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３４０μＬ（２．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび最後に３１１ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。反応混合物を８０℃で１．５時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃと５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、未精製の７−３が得られた。この材料を次にＲＰ  ＨＰＬＣによってＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）で精製し、所望材料を含有している画分をＮａＨＣＯ３で遊離塩基化し、ＥｔＯＡｃに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、７−３が白色固体として得られた。７−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．０１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９．１測定値；４９９．２必要値。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９−６．８（ｍ，３Ｈ），４．６−４．５（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９９．２１６６測定値；４９９．２１６２必要値。
【０１００】
上記の方法論に準拠するが有機金属またはアミンのような適宜置換された試薬を代替使用し、上記反応スキームおよび実施例に記載のようにして以下の化合物を製造した。必要な出発材料は市販品であるか、文献に記載されているか、または、過大な実験作業を要せずに有機合成業者が容易に合成できる材料であった。
【０１０１】
【表１】
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【０１０２】
本発明をそのいくつかの特定実施態様に関して記載し説明したが、本発明の要旨および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な改造、変更、修正、置換、削除、または追加が可能であることが当業者には理解されよう。
【国際調査報告】
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