(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）のジアシルインダゾール（ｄｉａｃｙｌ  ｉｎｄａｓｏｌ）誘導体（これらの意味は明細書中に明記される）およびそれらの薬学的に受容可能な塩および医薬製品の形態でのそれらの使用に関する。  【化１】2009511517.tif 000015
2009511517.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩＩ
【化１】
2009511517.tif 000012
の化合物、該化合物の互変異性体形態およびそれらの生理学的に許容される塩。
式中、
Ｘが、同じかまたは異なって＝Ｃ（−Ｒ）−または＝Ｎ−（ここで多くても２つのＸが＝Ｎ−である）であり；
Ｒが、同じかまたは異なって水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ3）−ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、ＣＯＯＲ３、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、フェニル、複素環、フェノキシ、Ｏ−複素環、ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、または非置換またはモノ−もしくはポリ−Ｆ−置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシであり；
Ｒ１が、同じかまたは異なって（Ｃ5−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、Ｙ−アリール、Ｙ複素環または二環式環であり、ここで、シクロアルキル、アリール、複素環または二環式環は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロで１回またはそれ以上置換されていてもよく；
Ｙが、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルで１回またはそれ以上置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ２が、水素であるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらを保持する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和もしくは部分的不飽和の４〜７員環系または二環式の飽和もしくは部分的不飽和の８〜１４員環系を形成し、該環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−（Ｃ＝Ｒ４）−、−ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−の組からの１個〜３個の原子または原子団で置き換えられていてもよく、ただし、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−の組からの２つの単位は隣接することができず；
Ｒ３が、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ５が、同じかまたは異なって（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、複素環、ＣＯＯＲ３、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７が、同じかまたは異なって水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルであり；
ただし、多くても１つのＲが、フェニルまたは複素環である。
【請求項２】
Ｘが、同じかまたは異なって＝Ｃ（−Ｒ）−または＝Ｎ−（ここで多くても１つのＸが＝Ｎ−である）であり；
Ｒが、同じかまたは異なって水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、アミノ、ＣＯＯＲ３、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ7）−複素環、ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７またはＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１が、同じかまたは異なって（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−シクロアルキル、Ｙ−フェニル、Ｙ−複素環または二環式環であり、ここで、シクロアルキル、フェニル、複素環または二環式環は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロで１回またはそれ以上、置換されていてもよく；
Ｙが、フッ素、メチルまたはヒドロキシで１回置換されていてもよい−ＣＨ2−であり；
Ｒ２が、水素であるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらを保持する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和の５〜６員環系または二環式の飽和もしくは部分的不飽和の９〜１０員環系を形成し、該環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−（Ｃ＝Ｒ４）−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの１個〜３個の原子または原子団で置き換えられていてもよく、ただし、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの２つの単位は隣接することができず；
Ｒ３が、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ５が、同じかまたは異なって（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ３、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、複素環であり；
Ｒ６、Ｒ７が、同じかまたは異なって水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルであり；
ただし、多くても１つのＲが、フェニルまたは（Ｃ5−Ｃ7）−複素環である；
請求項１に記載の式ＩまたはＩＩの化合物、該化合物の互変異性体形態およびそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが、同じかまたは異なって＝Ｃ（−Ｒ）−または＝Ｎ−（ここで多くても１つのＸが＝Ｎ−である）であり；
Ｒが、同じかまたは異なって水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシまたはアミノであり；
Ｒ１が、同じかまたは異なって（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−シクロアルキル、Ｙ−フェニル、Ｙ複素環であり、ここで、シクロアルキル、フェニルまたは複素環は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシで１回またはそれ以上、置換されていてもよく；
Ｙが、−ＣＨ2−であり；
Ｒ２が、水素であるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらを保持する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和の５〜６員環系または二環式の飽和もしくは部分的不飽和の９〜１０員環系を形成し得、該環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−（Ｃ＝Ｒ４）−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの１個〜３個の原子または原子団で置き換えられていてもよく、ただし、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの２つの単位は隣接することができず；
Ｒ３が、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ５が、同じかまたは異なって（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ３、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ7）−複素環である；
請求項１または２に記載の式ＩまたはＩＩの化合物、該化合物の互変異性体形態およびそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘが、同じかまたは異なって＝Ｃ（−Ｒ）−または＝Ｎ−（ここで多くても１つのＸが＝Ｎ−である）であり；
Ｒが、同じかまたは異なって水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシまたはアミノであり；
Ｒ１が、同じかまたは異なって（Ｃ6−Ｃ10）−アルキルまたはＹ−フェニルであり、それらはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく；
ＹがＣＨ2であり；
Ｒ２が水素であるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらを保持する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和の５〜６員環系を形成し、これらの個々のメンバーは、−ＣＨＲ４−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの１個〜３個の原子または原子団で置き換えられていてもよく、ただし、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの２つの単位は隣接することができず；
Ｒ４が、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチルまたはフェニルである；
請求項１、２または３に記載の式ＩまたはＩＩの化合物、該化合物の互変異性体形態およびそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘが、同じかまたは異なって＝Ｃ（−Ｒ）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物。
【請求項６】
４位、５位および６位のＸが、同じかまたは異なって＝Ｃ（−Ｒ）−であり、かつ７位のＸが＝Ｎ−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物。
【請求項７】
４位、５位および７位のＸが、Ｒが水素である＝Ｃ（−Ｒ）−であり、かつ６位のＲが水素でない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物。
【請求項８】
１種またはそれ以上の請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する医薬。
【請求項９】
脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害の処置および／または予防のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項１０】
インスリン抵抗性が関与する障害の処置および／または予防のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項１１】
真性糖尿病およびそれに関連した続発症の処置および／または予防のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項１２】
異常脂質血症およびそれらの続発症の処置および／または予防のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項１３】
メタボリックシンドロームに関連した状態の処置および／または予防のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項１４】
ＨＤＬレベルの低下に関連した状態の処置および／または予防のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項１５】
アテローム硬化性障害の処置および／または予防のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項１６】
インスリン抵抗性が関与する障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種のさらなる活性成分と組み合わせた請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物の使用。
【請求項１７】
薬学的に適切な担体と混合すること、および混合物を投与に適切な形態に変換することを包含する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩＩの化合物を１つまたはそれ以上含有する医薬の製造方法。
【請求項１８】
式ＩＩＩのインダゾール誘導体を、
ａ）式ＩＶの塩化カルバモイルでアシル化するか；または
ｂ）二段階で、始めに、ホスゲンまたは等価物（例えば、トリクロロメチルクロロカーボネート、ジトリクロロメチルカーボネートもしくは４−ニトロフェニルクロロホルメート）と反応させ、そして第二の工程でアミンＶと反応させ、
ここで、置換基は請求項１〜７のいずれかに記載の意味を有し、
続いて、公知の方法で化合物ＩおよびＩＩを分離することを包含する：
【化２】
2009511517.tif 000013
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉおよび／またはＩＩの化合物の製造方法。
【請求項１９】
式ＩＩＩのインダゾール誘導体を式ＶＩ：Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１のイソシアネートと反応させ、続いて公知の方法で化合物ＩおよびＩＩを分離することを包含する：
【化３】
2009511517.tif 000014
請求項１〜４のいずれか１項に記載のＲ２が水素である式Ｉおよび／またはＩＩの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式ＩまたはＩＩのジアシルインダゾール誘導体、それらの薬学的に使用可能な塩および薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似した構造の化合物は、ＷＯ２００５／０７３１９９に記載される。先行技術はまた、ＷＯ２００３／０３５００５に包含される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ホルモン感受性リパーゼまたは内皮リパーゼ（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｌｉｐａｓｅ）の阻害をもたらす代替の化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式ＩまたはＩＩ：
【化１】
2009511517.tif 000003
のジアシルインダゾール誘導体、該化合物の互変異性体形態およびそれらの生理学的に許容される塩に関し、ここで以下：
Ｘが、同じかまたは異なって＝Ｃ（−Ｒ）−または＝Ｎ−（ここで多くても２つのＸが＝Ｎ−である）であり；
Ｒが、同じかまたは異なって水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ3）−ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、ＣＯＯＲ３、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、フェニル、複素環、フェノキシ、Ｏ−複素環、ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、または非置換またはモノ−もしくはポリ−Ｆ−置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシであり；
Ｒ１が、同じかまたは異なって（Ｃ5−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、Ｙ−アリール、Ｙ複素環または二環式環（ｂｉｃｙｃｌｅ）であり、ここで、シクロアルキル、アリール、複素環または二環式環は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロで１回またはそれ以上、置換されていてもよく；
Ｙが、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル（ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルで１回またはそれ以上、置換されていてもよい）であり；
Ｒ２が、水素であるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらを保持する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和もしくは部分的不飽和の４〜７員環系または二環式の飽和もしくは部分的不飽和の８〜１４員環系を形成し、該環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−（Ｃ＝Ｒ４）−、−ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−の組からの１個〜３個の原子または原子団で置き換えられていてもよく、ただし、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−の組からの２つの単位は隣接することができず；
Ｒ３が、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ５が、同じかまたは異なって（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、複素環、ＣＯＯＲ３、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７が、同じかまたは異なって水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルであり；
ただし、多くても１つのＲが、フェニルまたは複素環であることを意味する。
【０００５】
好ましくは、Ｘが、同じかまたは異なって＝Ｃ（−Ｒ）−または＝Ｎ−（ここで多くても１つのＸが＝Ｎ−である）であり；
Ｒが、同じかまたは異なって水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、アミノ、ＣＯＯＲ３、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ7）−複素環、ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７またはＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１が、同じかまたは異なって（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−シクロアルキル、Ｙ−フェニル、Ｙ−複素環または二環式環であり、ここで、シクロアルキル、フェニル、複素環または二環式環は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロで１回またはそれ以上、置換されていてもよく；
Ｙが、−ＣＨ2−（フッ素、メチルまたはヒドロキシで１回置換されていてもよい）であり；
Ｒ２が、水素であるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらを保持する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和の５〜６員環系または二環式の飽和もしくは部分的不飽和の９〜１０員環系を形成し、該環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−（Ｃ＝Ｒ４）−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの１個〜３個の原子または原子団で置き換えられていてもよく、ただし、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの２つの単位は隣接しないことがあり；
Ｒ３が、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ５が、同じかまたは異なって（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ３、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、複素環であり；
Ｒ６、Ｒ７が、同じかまたは異なって水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルであり；
ただし、多くても１つのＲが、フェニルまたは（Ｃ5−Ｃ7）−複素環であることを意味する、
式ＩまたはＩＩの化合物、該化合物の互変異性体形態およびそれらの生理学的に許容される塩である。
【０００６】
特に好ましくは、Ｘが、同じかまたは異なって＝Ｃ（−Ｒ）−または＝Ｎ−（ここで、多くても１つのＸが＝Ｎ−である）であり；
Ｒが、同じかまたは異なって水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシまたはアミノであり；
Ｒ１が、同じかまたは異なって（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−シクロアルキル、Ｙ−フェニル、Ｙ複素環であり、ここで、シクロアルキル、フェニルまたは複素環は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシで１回またはそれ以上、置換されていてもよく；
Ｙが、−ＣＨ2−であり；
Ｒ２が、水素であるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらを保持する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和の５〜６員環系または二環式の飽和もしくは部分的不飽和の９〜１０員環系を形成し得、該環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−（Ｃ＝Ｒ４）−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの１個〜３個の原子または原子団で置き換えられていてもよく、ただし、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの２つの単位は隣接することができず；
Ｒ３が、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ５が、同じかまたは異なって（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ３、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ7）−複素環であることを意味する、
式ＩまたはＩＩの化合物、該化合物の互変異性体形態およびそれらの生理学的に許容される塩である。
【０００７】
非常に特に好ましくは、Ｘが、同じかまたは異なって＝Ｃ（−Ｒ）−または＝Ｎ−（ここで多くても１つのＸが＝Ｎ−である）であり；
Ｒが、同じかまたは異なって水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシまたはアミノであり；
Ｒ１が、同じかまたは異なって（Ｃ6−Ｃ10）−アルキルまたはＹ−フェニルであり、これらはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく；
ＹがＣＨ2であり；
Ｒ２が水素であるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらを保持する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和の５〜６員環系を形成し、これらの個々のメンバーは、−ＣＨＲ４−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの１個〜３個の原子または原子団で置き換えられていてもよく、ただし、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの２つの単位は隣接することができず；
Ｒ４が、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチルまたはフェニルである；
式ＩまたはＩＩの化合物、該化合物の互変異性体形態およびそれらの生理学的に許容される塩である。
【０００８】
ＮＲ１Ｒ２が、４位で、−ＣＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−（Ｃ＝Ｒ４）−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの原子または原子団を含む、単環式の飽和の５〜６員環系である、式ＩまたはＩＩの化合物がまた特に好ましい。
【０００９】
非常に特に好ましくは、Ｘが、同じかまたは異なって＝Ｃ（−Ｒ）−または＝Ｎ−（ここで多くても１つのＸが＝Ｎ−である）であり；
Ｒが、同じかまたは異なって水素、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチルまたはアミノであり；
Ｒ１が、同じかまたは異なって（Ｃ6−Ｃ10）−アルキルまたはＹ−フェニル（メチルで置換されていてもよい）であり；
ＹがＣＨ2であり；
Ｒ２が水素であるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらを保持する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和の５〜６員環系を形成し、この個々のメンバーは、−ＣＨＲ４−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの１個〜３個の原子または原子団で置換されていてもよく、ただし、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの２つの単位は隣接することができず；または
二環式の部分的不飽和の９〜１０員環系を形成し、１つメンバーは−Ｓ−で置換されていてもよく；
Ｒ４が、メチル、トリフルオロメチルまたはフェニル（メチルまたはＣｌで１回または２回置換されていてもよい）である；
式ＩまたはＩＩの化合物、該化合物の互変異性体形態およびそれらの生理学的に許容される塩である。
【００１０】
Ｒ１およびＲ２が、それらを保持する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和の５〜６員環系または二環式の飽和もしくは部分的不飽和の９〜１０員環系を形成し得、該環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ４−、−ＮＲ４の組からの原子または原子団で置換されていてもよい、式ＩまたはＩＩの化合物もまた特に好ましい。
【００１１】
Ｘが、同じかまたは異なって＝Ｃ（−Ｒ）−である、式ＩまたはＩＩの化合物がさらに好ましい。
【００１２】
さらに好ましい実施形態は、Ｘが、同じかまたは異なって＝Ｃ（−Ｒ）−または＝Ｎ−（Ｘの一方は＝Ｎ−である）である、式ＩまたはＩＩの化合物である。
【００１３】
４位、５位および６位のＸが、同じかまたは異なって＝Ｃ（−Ｒ）−であり、かつ７位のＸが＝Ｎ−である、式ＩまたはＩＩの化合物もまた好ましい。
【００１４】
４位、５位および７位のＸが、＝Ｃ（−Ｒ）−（Ｒ＝水素）であり、かつ６位のＲが水素でない、式ＩまたはＩＩの化合物がさらに好ましい。
【００１５】
本発明は、塩、ラセミ化合物、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、ならびにそれらのジアステレオマーおよびそれらの混合物に関する。
【００１６】
置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７におけるアルキル基は、直鎖および分枝鎖の両方であり得る。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素である。ハロアルキルは、１つ、１つより多いまたは全ての水素原子がハロゲン、好ましくはフッ素で置き換えられているアルキル基である。
【００１７】
アリール基とは、フェニル基またはナフチル基を意味する。アリール基は、１回またはそれ以上、例えば、以下のような適切な基で置換されていてもよい：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニ
ル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてアリール基または複素環式基は、２回まで、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ��Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてアリール基または複素環式基は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）。
【００１８】
複素環は、５〜１２員環を有する単環式または二環式の環系であり、該環系の少なくとも１つの原子が、Ｎ、ＯおよびＳの組のヘテロ原子である。この定義はまた、複素環がベンゼン核に縮合している環系でも包含される。（Ｃ5−Ｃ7）−複素環は単環式であり、そして（Ｃ8−Ｃ12）−複素環は二環式の環系である。
【００１９】
適切な「複素環式環」または「複素環式基」としては、以下が挙げられる：アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキサンテニル。
【００２０】
ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを表す。チエニルは、２−チエニルおよび３チエニルの両方を表す。フリルは、２−フリルおよび３−フリルの両方を表す。
【００２１】
これらの化合物の対応するＮ−オキシド、すなわち、例えば、１−オキシ−２−ピリジル、１−オキシ−３−ピリジル、または１−オキシ−４−ピリジルをまた包含する。
【００２２】
複素環式環または複素環式基は、１回またはそれ以上、例えば、以下のような適切な基で置換されていてもよい：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル基中の１つ、１つより多いまたは全ての水素は、フッ素で置き換えられていてもよい）；ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてフェニル基は、２回まで、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてフェニル環は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）。
【００２３】
シクロアルキル基とは、１つまたはそれ以上の環を含有し、飽和または部分不飽和  （１つまたは２つの二重結合を有する）の形態である環系を意味し、そして、これらは、独占的に炭素原子からなる、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまたはアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、１回またはそれ以上、例えば、以下のような適切な基で置換されていてもよい：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてアリール基または複素環式基は、２回まで、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ���、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてアリール基または複素環式基は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）。
【００２４】
二環式環は、８〜１４の環メンバーを有する部分的不飽和の二環式環系であり、そして環メンバーとして炭素原子のみを有する。言及され得る例としては、テトラヒドロナフチル基、α−またはβ−テトラロン基、インダニル基またはインダン−１−オニル基が挙げられる。二環式基としては、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが好ましい。
【００２５】
二環式基は、１回またはそれ以上、例えば、以下のような適切な基で置換されていてもよい：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてアリール基または複素環式基は、２回まで、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてアリール基または複素環式基は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）。
【００２６】
薬学的に受容可能な塩は、水への溶解度が最初のまたは基本的な化合物よりも大きいために、特に医療用に適切である。これらの塩は、薬学的に受容可能なアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適切な薬学的に受容可能な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸の塩、ならびに、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸のような有機酸の塩が挙げられる。適切な薬学的に受容可能な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）ならびにトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）の塩、ジエタノールアミンの塩、リシンの塩またはエチレンジアミンの塩が挙げられる。
【００２７】
薬学的に受容可能でないアニオンを含む塩（例えば、トリフルオロ酢酸）は、同様に、薬学的に受容可能な塩の製造もしくは精製のため、および／または非治療的適用、例えばインビトロ適用での使用のための有用な中間体として本発明の枠内に属する。
【００２８】
本明細書中で使用される用語「生理学的に機能的な誘導体」は、本発明の式Ｉまたは式ＩＩの化合物の任意の生理学的に許容される誘導体（例えば、エステル）をいい、これは、哺乳動物（例えば、ヒト）への投与の際に、式ＩもしくはＩＩの化合物またはそれらの活性代謝産物を（直接的または間接的に）形成し得る。
【００２９】
生理学的に機能的な誘導体はまた、例えば、Ｈ．Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４、４２、５７〜６１に記載されているような本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自体が活性であってもなくてもよい。
【００３０】
本発明の化合物はまた、種々の多形形態、例えば、無定形および結晶性の多形形態として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形形態は、本発明の枠内に属し、そして本発明のさらなる局面である。
【００３１】
本明細書中以下の「式ＩまたはＩＩの化合物」への全ての言及は、上記の式ＩまたはＩＩの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および上記の生理学的に機能的な誘導体をいう。
【００３２】
用途
本発明の式ＩまたはＩＩの化合物は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）、すなわちインスリンによって阻害される含脂肪細胞中のアロステリック酵素に対して驚くべき阻害効果を有し、そして脂肪細胞中の脂肪の分解を担い、従って血流への脂肪成分の移送を担う。従って、この酵素の阻害は、本発明の化合物のインスリン様効果に相当し、最終的に血中の遊離脂肪酸および血糖の減少を導く。従って、これらは、代謝異常、例えば、インスリン非依存性糖尿病、糖尿病症候群および直接的な膵臓損傷に利用できる。
【００３３】
本発明の式ＩまたはＩＩの化合物は、内皮リパーゼ（ＥＬ）の阻害効果をさらに有し得る。ＥＬのための好ましい基質はＨＤＬであり、これは抗アテローム硬化性活性を有する。ＨＤＬレベルの低下は、アテローム性動脈硬化症ならびにメタボシックシンドロームおよび冠状動脈性心臓病のようなその続発症の進行を引き起こす。従って、ＥＬの阻害は、アテローム硬化性障害の予防につながる。
【００３４】
本発明の式ＩまたはＩＩの化合物の阻害効果が他のリパーゼに対して選択的であることがさらに見出されている。
【００３５】
この型の化合物は、以下：
１．脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害
２．ミオサイト、含脂肪細胞および肝細胞のインスリン感受性（インスリン抵抗性）の障害−メタボリックシンドローム
３．真性糖尿病、特に２型糖尿病（これに関連した続発症の予防を含む）。これに関する特定の局面は、
−高血糖症
−インスリン抵抗性の改善
−耐糖能の改善
−膵臓β細胞の保護
−大血管および微小血管の障害の予防である
４．異常脂質血症およびその続発症（例えば、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈心臓病、脳血管障害など、特に、１つまたはそれ以上の以下の因子によって特徴付けられるもの（これらに限定されないが）：
−高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度
−低いＨＤＬコレステロール濃度
−低いａｐｏＡリポタンパク質濃度
−高いＬＤＬコレステロール濃度
−低密度ＬＤＬコレステロール粒子
−高いａｐｏＢリポタンパク質濃度
５．メタボリックシンドロームに関連し得る種々の他の状態、例えば：
−肥満（過体重）（中心性肥満を含む）
−血栓症、凝固能亢進状態および血栓形成前の状態（動脈および静脈）
−高血圧症
−例えば（これらに限定されないが）、以下の心筋梗塞症、高血圧性心疾患または心筋症等の心不全
６．  例えば、炎症反応または細胞分化が関与する他の障害または状態は、以下である：
−アテローム性動脈硬化症、例えば（これらに限定されないが）、狭心症または心筋梗塞症を含む冠状動脈硬化症、脳卒中
−血管の再狭窄または再閉塞
−慢性炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）
−膵炎
−他の炎症状態
−網膜症
−脂肪細胞腫瘍
−脂肪細胞癌腫（例えば、脂肪肉腫）
−固形癌および新生物、例えば（これらに限定されないが）、胃腸管の癌腫、肝臓の癌腫、胆管の癌腫および膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺の癌腫、腎臓および尿路の癌腫、生殖管の癌腫、前立腺癌腫など
−急性および慢性の骨髄増殖症候群ならびにリンパ腫
−血管形成
−神経変性障害
−アルツハイマー病
−多発性硬化症
−パーキンソン病
−紅斑落屑性皮膚病（例えば、乾癬）
−尋常性座瘡
−ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚障害および皮膚病変
−湿疹および神経皮膚炎
−皮膚炎（例えば、脂漏性皮膚炎または光線皮膚炎）
−角膜炎および角化症（例えば、脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘導性角化症または毛包性角化症）
−ケロイドおよびケロイド予防
−いぼ（コンジロームまたは尖圭コンジロームを含む）
−ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染（例えば、性病性乳頭腫（ｖｅｎｅｒｅａｌ  ｐａｐｉｌｌｏｍａｔａ）、ウイルス性疣贅（例えば、伝染性軟属腫、白板斑症））
−丘疹性皮膚病（例えば、扁平苔癬）
−皮膚癌（例えば、基底細胞癌、黒色腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫）
−限局性で良性の表皮性腫瘍（例えば、角皮症、表皮母斑）
−凍瘡
−高血圧症
−Ｘ症候群
−多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
−喘息
−変形性関節症
−紅斑性狼瘡（ＬＥ）または炎症性リウマチ障害（例えば、関節リウマチ）
−脈管炎
−るいそう（ｗａｓｔｉｎｇ）（悪液質）
−痛風
−虚血／再灌流症候群
−急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
を治療および／または予防するのに特に適切である。
【００３６】
製剤
所望の生物学的効果を達成するのに必要な本発明の化合物の量は、多くの因子、例えば、選択される特定の化合物、意図された用途、投与様式および患者の臨床状態に依存する。日用量は一般に、１日あたりそして体重１キログラムあたり０．３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲内、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば、０．３ｍｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得、１キログラムあたりそして１分間あたり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として適切に投与され得る。これらの目的に適切な注入溶液は、１ミリリットルあたり、例えば、０．１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含み得る。単一用量は、例えば、有効成分を１ｍｇ〜１０ｇ含み得る。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含み得、そして経口投与され得る単一用量の製剤（例えば、錠剤またはカプセル剤）は、例えば、０．０５ｍｇ〜１０００ｍｇ、典型的には０．５ｍｇ〜６００ｍｇを含み得る。上記状態を治療するために、式ＩまたはＩＩの化合物を、化合物そのものとして使用し得るが、これらの化合物は、好ましくは受容可能な担体を含む医薬組成物の形態である。担体は、もちろん、この組成物の他の成分と適合し、そして患者の健康に有害ではないという意味で受容可能でなければならない。担体は、固体もしくは液体またはそれらの両方であり得、そして好ましくは、単一用量（例えば、錠剤）として化合物とともに配合され、これは有効成分を０．０５質量％〜９５質量％を含み得る。本発明の他の化合物を含む他の薬学的に活性な物質が同様に存在し得る。本発明の医薬組成物は、薬理学的に受容可能な担体および／または賦形剤と成分を混合することから本質的になる公知の製薬方法のうちの１つによって製造され得る。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、経口投与（例えば、舌下投与）および非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与または静脈内投与）に適切なものであるが、最も適切な投与様式は、各々の個々の場合において、処置される状態の性質および重症度、ならびに各場合に使用される式ＩまたはＩＩの化合物の性質に依存する。コーティングされた製剤およびコーティングされた緩効性製剤がまた、本発明の枠内に属する。酸耐性、すなわち胃液耐性の製剤が好ましい。胃液耐性の適切なコーティングとしては、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオンポリマーが挙げられる。
【００３８】
経口投与に適切な医薬製剤は、独立単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤、口内留置型錠剤または錠剤）の形態であり得、これらの各々は、式ＩまたはＩＩの化合物の所定の量を、粉末もしくは顆粒として；水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として含む。これらの組成物は、すでに述べたように、有効成分および担体（これは１つまたはそれ以上のさらなる成分からなり得る）を接触させる工程を包含する任意の適切な製薬方法によって製造され得る。この組成物は一般に、有効成分を液体担体および／または微粉固体担体と均一かつ均質に混合することによって製造され、その後必要ならば製品が成形される。従って、例えば、錠剤は、この化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて１つまたはそれ以上のさらなる成分とともに圧縮または成形することによって製造され得る。圧縮錠剤は、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）の化合物を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または１種もしくはそれ以上の界面活性剤／分散剤と適切な機械中で混合して錠剤化することによって製造され得る。成形錠剤は、粉末形態であり、そして不活性液体希釈剤で湿潤化された化合物を適切な機械中で成形することによって製造され得る。
【００３９】
経口（舌下）投与に適切な医薬組成物は、式ＩまたはＩＩの化合物を、香味剤（通常、ショ糖、およびアラビアゴムまたはトラガカント）とともに含む口内留置型錠剤、ならびにこの化合物を不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセロールまたはショ糖およびアラビアゴム）中に含むトローチ剤を含む。
【００４０】
非経口投与に適切な医薬組成物は、好ましくは、対象のレシピエントの血液と等張である式ＩまたはＩＩの化合物の滅菌水性製剤を含むことが好ましい。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、投与はまた、皮下注射、筋肉内注射または皮内注射によって行われてもよい。これらの製剤は、好ましくは、この化合物を水と混合し、そして得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって製造され得る。本発明の注射可能組成物は一般に、０．１〜５質量％の活性化合物を含む。
【００４１】
直腸投与に適切な医薬組成物は、好ましくは、単一用量の坐剤の形態である。これらは、式ＩまたはＩＩの化合物を１つまたはそれ以上の慣用の固体担体（例えば、カカオ脂）と混合し、そして得られた混合物を成形することによって製造され得る。
【００４２】
皮膚への局所使用に適切な医薬組成物は、好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤の形態である。使用され得る担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれらの物質の２つまたはそれ以上の組み合わせである。有効成分は一般に、組成物の０．１〜１５質量％（例えば、０．５〜２％）の濃度で存在する。
【００４３】
経皮投与もまた可能である。経皮使用に適切な医薬組成物は、患者の表皮と長期間密着して接触するのに適切な単一パッチ剤の形態であり得る。このようなパッチ剤は、必要に応じて緩衝化され、接着剤中に溶解および／もしくは分散されるか、またはポリマー中に分散された有効成分を水溶液中に含むことが適切である。適切な有効成分の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは、約３％〜１５％である。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２（６）：３１８（１９８６）に記載されているエレクトロトランスポートまたはイオントフォレーシスによって放出される有効成分が、特に可能性がある。
【００４４】
式ＩおよびＩＩの化合物は、代謝障害に対する有利な効果によって区別される。これらは、脂質代謝および糖代謝に有利な影響を与え、特に、トリグリセリドレベルを低下させ、そしてＩＩ型糖尿病および動脈硬化症ならびにそれらの多様な続発症の予防および治療に適切である。
【００４５】
他の医薬との組み合わせ
本発明の化合物は、単独または１種もしくはそれ以上のさらなる薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与され得る。特に、本発明の化合物は、それら自身に対して類似の薬理学的効果を有する有効成分と共に投与され得る。例えば、これらは、代謝障害またはしばしばこれらに関連した障害に対して有利な効果を有する有効成分と組み合わせて投与され得る。このような医薬の例としては、以下が挙げられる：
１．血糖を低下させる医薬、抗糖尿病薬
２．異常脂質血症を治療のための有効成分
３．抗アテローム硬化性医薬
４．抗肥満薬
５．抗炎症性有効成分
６．悪性腫瘍を治療するための有効成分
７．抗血栓剤の有効成分
８．高血圧症を治療するための有効成分
９．心不全を治療するための有効成分、および
１０．糖尿病によって引き起こされるかまたは糖尿病に関連した合併症の治療およ
び／または予防するための有効成分。
１１．神経変性病を治療するための有効成分
１２．中枢神経系の疾患を治療するための有効成分
１３．薬物、ニコチンおよびアルコールへの依存症を治療するための有効成分
１４．鎮痛薬。
【００４６】
これらは、特に効果を相乗的に向上させるために、本発明の式ＩまたはＩＩの化合物と組み合わせられ得る。有効成分の組み合わせ投与は、患者に有効成分を別々に投与するか、または複数の有効成分が１つの医薬製剤中に存在する組み合わせ製品の形態のいずれかで行われ得る。
【００４７】
組み合わせ製品に特に適切なさらなる有効成分は以下である：Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓ
ｔｅ  ２００６，ｃｈａｐｔｅｒ  １２に記載される全ての抗糖尿病薬；Ｒｏｔｅ
Ｌｉｓｔｅ  ２００６，ｃｈａｐｔｅｒ  １に記載される全ての体重減量剤／食欲抑制剤；Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２００６，ｃｈａｐｔｅｒ  ５８に記載される全ての高脂血症治療薬。これらは、特に効果を相乗的に向上させるために、本発明の式ＩまたはＩＩの化合物と組み合わせられ得る。有効成分の組み合わせ投与は、患者に有効成分を別々に投与するか、または複数の有効成分が１つの医薬製剤中に存在する組み合わせ製品の形態のいずれかで行われ得る。本明細書中以下に記載されるほとんどの有効成分は、ＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＵＳＡＮ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ，ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ２００１に開示される。
【００４８】
抗糖尿病薬としては、以下が挙げられる：インスリンおよびインスリン誘導体（例えば、Ｌａｎｔｕｓ(R)（ｗｗｗ．ｌａｎｔｕｓ．ｃｏｍを参照のこと）、またはＨＭＲ１９６４またはＷＯ  ２００５／００５４７７（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）に記載されるもの）、即効性インスリン（ＵＳ  ６，２２１，６３３を参照のこと）、吸入可能インスリン（例えば、Ｅｘｕｂｅｒａ(R)）または経口インスリン（例えば、ＩＮ−１０５（Ｎｏｂｅｘ）もしくはＯｒａｌ−ｌｙｎTM（Ｇｅｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））、ＧＬＰ−１誘導体（例えば、エクセナチド、リラグルチドまたはＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳのＷＯ  ９８／０８８７１もしくはＷＯ２００５／０２７９７８に開示されるもの、ＺｅａｌａｎｄのＷＯ  ０１／０４１５６に開示されるものまたはＢｅａｕｆｏｕｒ−ＩｐｓｅｎのＷＯ  ００／３４３３１に開示されるもの）、Ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ（Ｓｙｍｌｉｎ；Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）および経口的に有効な血糖降下有効成分。
【００４９】
好ましい有効成分としては、以下が挙げられる：
スルホニル尿素、
ビグアニド、
メグリチニド、
オキサジアゾリジンジオン、
チアゾリジンジオン、
グルコシダーゼインヒビター、
グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビター
グルカゴンアンタゴニスト、
グルコキナーゼアクベーター、
フルクトース−１，６−ビスホスファターゼのインヒビター、
グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレータ、
グルタミンフルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）のインヒビター、
ＧＬＰ−１アゴニスト、
カリウムチャネル開口薬（ｏｐｅｎｅｒ）（例えば、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳのＷＯ  ９７／２６２６５およびＷＯ  ９９／０３８６１に開示されるもの）、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）のインヒビター、
インスリン増感剤、
糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素のインヒビター、
グルコース摂取、グルコース輸送およびグルコース再吸収のモジュレータ、
１１β−ＨＳＤ１のインヒビター、
タンパク質チロシンリン酸化酵素−１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）のインヒビター、
ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１または２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレータ、
脂質代謝を変える化合物（例えば、抗高脂血症（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）有効成分および抗高脂血症（ａｎｔｉｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）有効成分）、
食物摂取を減少させる化合物、
熱発生を増大させる化合物、
ＰＰＡＲおよびＰＸＲモジュレータならびに
β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する有効成分。
【００５０】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンまたはＬ−６５９６９９のようなＨＭＧＣｏＡレダクターゼインヒビターと組み合わせて投与される。
【００５１】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアスコルビルホスフェート（ｃａｍｐｅｓｔｅｒｏｌ  ａｓｃｏｒｂｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ，ＷＯ  ２００５／０４２６９２）、ＭＤ−０７２７（Ｍｉｃｒｏｂｉａ  Ｉｎｃ．，ＷＯ  ２００５／０２１４９７）のようなコレステロール吸収インヒビターまたはＷＯ  ２００２／０６６４６４（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）、ＷＯ  ２００５／０６２８２４（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）またはＷＯ  ２００５／０６１４５１およびＷＯ  ２００５／０６１４５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ）に記載されるような化合物と組み合わせて投与される。
【００５２】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ  ２６２５７０、Ｒ−４８３またはＣＳ−０１１（リボグリタゾン）のようなＰＰＡＲγアゴニストと組み合わせて投与される。
【００５３】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＧＷ  ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１またはＤＲＦ−１０９４５のようなＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与される。
【００５４】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、マルグリタザー（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、テサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ナベグリタザール（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０またはＷＯ  ００／６４８８８、ＷＯ  ００／６４８７６、ＷＯ  ０３／０２０２６９、ＷＯ  ２００４／０７５８９１、ＷＯ  ２００４／０７６４０２、ＷＯ  ２００４／０７５８１５、ＷＯ  ２００４／０７６４４７、ＷＯ  ２００４／０７６４２８、ＷＯ２００４／０７６４０１、ＷＯ  ２００４／０７６４２６、ＷＯ  ２００４／０７６４２７、ＷＯ  ２００６／０１８１１８、ＷＯ２００６／０１８１１５およびＷＯ  ２００６／０１８１１６もしくはＪ．Ｐ．Ｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２８（５），２４４−２５１，２００５に記載されるような混合型ＰＰＡＲα／γアゴニストと組み合わせて投与される。
【００５５】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＧＷ５０１５１６またはＷＯ  ２００５／０９７７６２、ＷＯ  ２００５／０９７７８６、ＷＯ２００５／０９７７６３、ＷＯ  ２００６／０２９６９９に記載されるようなＰＰＡＲδアゴニストと組み合わせて投与される。
【００５６】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、メタグリダセン（ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）もしくはＭＢＸ−２０４４または他の部分ＰＰＡＲγアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００５７】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラートまたはベザフィブラートのようなフィブラートと組み合わせて投与される。
【００５８】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＷＯ  ２００５／０８５２２６に記載されるもののようなＭＴＰインヒビターと組み合わせて投与される。
【００５９】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、トルセトラピブまたはＪＴＴ−７０５のようなＣＥＴＰインヒビターと組み合わせて投与される。
【００６０】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＨＭＲ  １７４１またはＤＥ  １０  ２００５  ０３３０９９．１およびＤＥ  １０  ２００５  ０３３１００．９に記載されるもののような胆汁酸吸収インヒビター（例えば、ＵＳ  ６，２４５，７４４、ＵＳ  ６，２２１，８９７またはＷＯ  ００／６１５６８を参照のこと）と組み合わせて投与される。
【００６１】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、コレスチラミンまたはコレセベラムのようなポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００６２】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＨＭＲ  １１７１、ＨＭＲ  １５８６またはＷＯ  ２００５／０９７７３８に記載されるもののようなＬＤＬレセプター誘発物質（ＵＳ  ６，３４２，５１２を参照のこと）と組み合わせて投与される。
【００６３】
１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、Ｏｍａｃｏｒ(R)（Ｏｍｅｇａ−３脂肪酸；エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸の高濃度エチルエステル）と組み合わせて投与される。
【００６４】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）のようなＡＣＡＴインヒビターと組み合わせて投与される。
【００６５】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチンまたはセレニウムのような抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００６６】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ビタミンＢ６またはビタミン１２のようなビタミンと組み合わせて投与される。
【００６７】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、イブロリピム（ｉｂｒｏｌｉｐｉｍ）（ＮＯ−１８８６）のようなリポタンパク質リパーゼモジュレータと組み合わせて投与される。
【００６８】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰクエン酸リアーゼインヒビターと組み合わせて投与される。
【００６９】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４またはＷＯ  ２００５／０７７９０７に記載されるようなスクアレンシンテターゼインヒビターと組み合わせて投与される。
【００７０】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）（ＣＩ−１０２７）のようなリポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００７１】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ニコチン酸のようなＨＭ７４Ａレセプターアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、オーリスタットまたはセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）のようなリパーゼインヒビターと組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【００７５】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、メトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、レパグリニドまたはナテグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。
【００７７】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはＤｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＷＯ  ９７／４１０９７に開示される化合物、特に、５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ）フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ミグリトールまたはアカルボーズのようなα−グルコシダーゼインヒビターと組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドのようなβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する有効成分と組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、１つより多い上記化合物と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボーズ、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＰＳＮ−３５７もしくはＦＲ−２５８９００またはＷＯ  ２００３／０８４９２２、ＷＯ２００４／００７４５５、ＷＯ  ２００５／０７３２２９−３１もしくはＷＯ  ２００５／０６７９３２に記載されるもののようなグリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターと組み合わせて投与される。
【００８２】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４またはＷＯ  ２００４／１００８７５もしくはＷＯ２００５／０６５６８０に記載されるもののようなグルカゴンレセプターアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＲＯ−４３８９６２０、ＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ  ２００４／０６３１７９）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、または、例えば、ＰｒｏｓｉｄｉｏｎによってＷＯ  ２００４／０７２０３１、ＷＯ  ２００４／０７２０６６、ＷＯ  ０５／１０３０２１もしくはＷＯ  ０６／０１６１７８に記載されるもの、ＲｏｃｈｅによってＷＯ  ００／０５８２９３、ＷＯ  ００／１８３４６５、ＷＯ００／１８３４７８、ＷＯ  ００／１８５７０６、ＷＯ  ００／１８５７０７、ＷＯ  ０１／０４４２１６、ＧＢ  ０２３８５３２８、ＷＯ０２／００８２０９、ＷＯ  ０２／０１４３１２、ＷＯ  ０２／４６１７３、ＷＯ  ０２／４８１０６、ＤＥ  １０２５９７８６、ＷＯ０３／０９５４３８、ＵＳ  ０４０６７９３９もしくはＷＯ  ０４／０５２８６９に記載されるもの、Ｎｏｖｏ  ＮｏｒｄｉｓｋによってＥＰ  １５３２９８０、ＷＯ  ０３／０５５４８２、ＷＯ  ０４／００２４８１、ＷＯ  ０５／０４９０１９、ＷＯ  ０５／０６６１４５もしくはＷＯ  ０５／１２３１３２に記載されるもの、Ｍｅｒｃｋ／ＢａｎｙｕによってＷＯ  ０３／０８０５８５、ＷＯ  ０３／０９７８２４、ＷＯ  ０４／０８１００１、ＷＯ  ０５／０６３７３８もしくはＷＯ  ０５／０９０３３２に記載されるもの、Ｅｌｉ  ＬｉｌｌｙによってＷＯ  ０４／０６３１９４に記載されるものまたはＡｓｔｒａ  ＺｅｎｅｃａによってＷＯ０１／０２０３２７、ＷＯ  ０３／０００２６２、ＷＯ  ０３／０００２６７、ＷＯ  ０３／０１５７７４、ＷＯ  ０４／０４５６１４、ＷＯ  ０４／０４６１３９、ＷＯ  ０５／０４４８０１、ＷＯ  ０５／０５４２００、ＷＯ  ０５／０５４２３３、ＷＯ  ０５／０５６５３０、ＷＯ  ０５／０８０３５９、ＷＯ  ０５／０８０３６０もしくはＷＯ  ０５／１２１１１０に記載されるもののようなグルコキナーゼのアクチベータと組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＦＲ−２２５６５４のような糖新生のインヒビターと組み合わせて投与される。
【００８５】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＣＳ−９１７のようなフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）のインヒビターと組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＫＳＴ−４８（Ｄ．−Ｏ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．：Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．５４  （１２），８３５（２００４））のようなグルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレータと組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ  ２００４／１０１５２８に記載されるようなグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）のインヒビターと組み合わせて投与される。
【００８８】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４ＸまたはＷＯ  ２００３／０７４５００、ＷＯ  ２００３／１０６４５６、ＷＯ２００４／５０６５８、ＷＯ２００５／０５８９０１、ＷＯ２００５／０１２３１２、ＷＯ２００５／０１２３０８、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７８２１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００５、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００２、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００４、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８２８３、ＤＥ  １０  ２００５  ０１２８７４．２もしくはＤＥ  １０  ２００５  ０１２８７３．４に記載されるようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）のインヒビターと組み合わせて投与される。
【００８９】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＢＶＴ−２７３３または、例えば、ＷＯ  ２００１／９００９０−９４、ＷＯ  ２００３／４３９９９、ＷＯ２００４／１１２７８２、ＷＯ２００３／４４０００、ＷＯ２００３／４４００９、ＷＯ２００４／１１２７７９、ＷＯ２００４／１１３３１０、ＷＯ２００４／１０３９８０、ＷＯ２００４／１１２７８４、ＷＯ２００３／０６５９８３、ＷＯ２００３／１０４２０７、ＷＯ２００３／１０４２０８、ＷＯ２００４／１０６２９４、ＷＯ２００４／０１１４１０、ＷＯ２００４／０３３４２７、ＷＯ２００４／０４１２６４、ＷＯ２００４／０３７２５１、ＷＯ２００４／０５６７４４、ＷＯ２００４／０６５３５１、ＷＯ２００４／０８９３６７、ＷＯ２００４／０８９３８０、ＷＯ２００４／０８９４７０−７１、ＷＯ２００４／０８９８９６、ＷＯ２００５／０１６８７７もしくはＷＯ２００５／０９７７５９に記載されるもののような１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）のインヒビターと組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ  ２００１／１９８３０−３１、ＷＯ２００１／１７５１６、ＷＯ２００４／５０６４４６、ＷＯ２００５／０１２２９５、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３１１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３２１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７１５１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１２９４またはＤＥ  １０  ２００４  ０６０５４２．４に記載されるようなタンパク質チロシンリン酸化酵素１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）のインヒビター組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５およびＳＧＬ−００１０または、例えば、ＷＯ２００４／００７５１７、ＷＯ２００４／５２９０３、ＷＯ２００４／５２９０２、ＷＯ２００５／１２１１６１、ＷＯ２００５／０８５２３７、ＪＰ２００４３５９６３０もしくはＡ．Ｌ．Ｈａｎｄｌｏｎ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００５）１５（１１），１５３１−１５４０に記載されるようなナトリウム依存性グルコーストランスポーター１または２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレータと組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ  ０１／１７９８１、ＷＯ  ０１／６６５３１、ＷＯ  ２００４／０３５５５０、ＷＯ２００５／０７３１９９またはＷＯ０３／０５１８４２に記載されるようなホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）のインヒビターと組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ１９９９／４６２６２、ＷＯ２００３／７２１９７、ＷＯ２００３／０７２１９７またはＷＯ２００５／０４４８１４に記載されるもののようなアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）のインヒビターと組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０７４２８８に記載されるもののようなホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）のインヒビターと組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＵＳ２００５２２２２２０、ＷＯ２００４／０４６１１７、ＷＯ２００５／０８５２３０、ＷＯ２００５／１１１０１８、ＷＯ２００３／０７８４０３、ＷＯ２００４／０２２５４４、ＷＯ２００３／１０６４１０、ＷＯ２００５／０５８９０８、ＵＳ２００５０３８０２３、ＷＯ２００５／００９９９７、ＵＳ２００５０２６９８４、ＷＯ２００５／０００８３６、ＷＯ２００４／１０６３４３、ＥＰ１４６００７５、ＷＯ２００４／０１４９１０、ＷＯ２００３／０７６４４２、ＷＯ２００５／０８７７２７またはＷＯ２００４／０４６１１７に記載されるグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３β（ＧＳＫ−３β）  のインヒビターと組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ルボキシストーリンのようなプロテインキナーゼＣβ（ＰＫＣβ）のインヒビターと組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、アボセンタン（ａｖｏｓｅｎｔａｎ）（ＳＰＰ−３０１）のようなエンドセリンＡレセプターアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ２００１／０００６１０、ＷＯ２００１／０３０７７４、ＷＯ２００４／０２２５５３またはＷＯ２００５／０９７１２９に記載される「Ｉ−κＢキナーゼ」のインヒビター（ＩＫＫインヒビター）と組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ２００５／０９０３３６に記載されるもののようなグルココルチコイドレセプターのモジュレータと組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明のさらなる実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は以下と組み合わせて投与される：ＣＡＲＴモジュレータ（「Ｃｏｃａｉｎｅ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」Ａｓａｋａｗａ，Ａ，ｅｔ  ａｌ．：Ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１），３３（９），５５４−５５８を参照のこと）；
ＮＰＹアンタゴニスト（例えば、ナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ  ７１６８３Ａ））；
【０１０１】
ペプチドＹＹ  ３−３６（ＰＹＹ３−３６）または類似の化合物（例えば、ＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンと結合したＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（インビボで血清アルブミンと結合するＰＹＹ３−３６の誘導体）またはＷＯ２００５／０８０４２４に記載されるようなもの）；
【０１０２】
カンナビノイドレセプター１アンタゴニスト（例えば、リモナバント、ＳＲ１４７７７８または、例えば、ＥＰ  ０６５６３５４、ＷＯ  ００／１５６０９、ＷＯ  ０２／０７６９４９、ＷＯ２００５／０８０３４５、ＷＯ２００５／０８０３２８、ＷＯ２００５／０８０３４３、ＷＯ２００５／０７５４５０、ＷＯ２００５／０８０３５７、ＷＯ２００１／７０７００、ＷＯ２００３／０２６６４７−４８、ＷＯ２００３／０２７７６、ＷＯ２００３／０４０１０７、ＷＯ２００３／００７８８７、ＷＯ２００３／０２７０６９、ＵＳ６，５０９，３６７、ＷＯ２００１／３２６６３、ＷＯ２００３／０８６２８８、ＷＯ２００３／０８７０３７、ＷＯ２００４／０４８３１７、ＷＯ２００４／０５８１４５、ＷＯ２００３／０８４９３０、ＷＯ２００３／０８４９４３、ＷＯ２００４／０５８７４４、ＷＯ２００４／０１３１２０、ＷＯ２００４／０２９２０４、ＷＯ２００４／０３５５６６、ＷＯ２００４／０５８２４９、ＷＯ２００４／０５８２５５、ＷＯ２００４／０５８７２７、ＷＯ２００４／０６９８３８、ＵＳ２００４０２１４８３７、ＵＳ２００４０２１４８５５、ＵＳ２００４０２１４８５６、ＷＯ２００４／０９６２０９、ＷＯ２００４／０９６７６３、ＷＯ２００４／０９６７９４、ＷＯ２００５／０００８０９、ＷＯ２００４／０９９１５７、ＵＳ２００４０２６６８４５、ＷＯ２００４／１１０４５３、ＷＯ２００４／１０８７２８、ＷＯ２００４／０００８１７、ＷＯ２００５／０００８２０、ＵＳ２００５０００９８７０、ＷＯ２００５／００９７４、ＷＯ２００４／１１１０３３−３４、ＷＯ２００４／１１０３８−３９、ＷＯ２００５／０１６２８６、ＷＯ２００５／００７１１１、ＷＯ２００５／００７６２８、ＵＳ２００５００５４６７９、ＷＯ２００５／０２７８３７、ＷＯ２００５／０２８４５６、ＷＯ２００５／０６３７６１−６２、ＷＯ２００５／０６１５０９もしくはＷＯ２００５／０７７８９７に記載される
ようなもの）；
【０１０３】
ＭＣ４アゴニスト（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（ＷＯ  ０１／９１７５２））またはＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８もしくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１またはＷＯ２００５／０６０９８５、ＷＯ２００５／００９９５０、ＷＯ２００４／０８７１５９、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＵＳ２００５０１２４６５２、ＷＯ２００５／０５１３９１、ＷＯ２００４／１１２７９３、ＷＯＵＳ２００５０２２２０１４、ＵＳ２００５０１７６７２８、ＵＳ２００５０１６４９１４、ＵＳ２００５０１２４６３６、ＵＳ２００５０１３０９８８、ＵＳ２００４０１６７２０１、ＷＯ２００４／００５３２４、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ２００５／０４２５１６、ＷＯ２００５／０４０１０９、ＷＯ２００５／０３０７９７、ＵＳ２００４０２２４９０１、ＷＯ２００５／０１９２１、ＷＯ２００５／０９１８４、ＷＯ２００５／０００３３９、ＥＰ１４６００６９、ＷＯ２００５／０４７２５３、ＷＯ２００５／０４７２５１、ＥＰ１５３８１５９、ＷＯ２００４／０７２０７６、ＷＯ２００４／０７２０７７  もしくはＷＯ２００６／０２４３９０に記載されるようなもの；
【０１０４】
オレキシンレセプターアンタゴニスト（例えば、１−（２−メチルベンゾキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イルウレア塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）または、例えば、ＷＯ２００１／９６３０２、ＷＯ２００１／８５６９３、ＷＯ２００４／０８５４０３もしくはＷＯ２００５／０７５４５８  に記載されるようなもの）；
【０１０５】
ヒスタミンＨ３レセプターアゴニスト（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ  ００／６３２０８）またはＷＯ２０００／６４８８４、ＷＯ２００５／０８２８９３  に記載されるようなもの）；
【０１０６】
ＣＲＦアンタゴニスト（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオロエン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ  ００／６６５８５））；
ＣＲＦ  ＢＰ  アンタゴニスト（例えば、ウロコルチン）；
【０１０７】
ウロコルチンアゴニスト；
β３アゴニスト（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ  ０１／８３４５１））；
【０１０８】
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；
ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）レセプターアンタゴニスト（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０またはＷＯ２００３／１５７６９、ＷＯ２００５／０８５２００、ＷＯ２００５／０１９２４０、ＷＯ２００４／０１１４３８、ＷＯ２００４／０１２６４８、ＷＯ２００３／０１５７６９、ＷＯ２００４／０７２０２５、ＷＯ２００５／０７０８９８、ＷＯ２００５／０７０９２５、ＷＯ２００６／０１８２８０、ＷＯ２００６／０１８２７９、ＷＯ２００４／０３９７８０、ＷＯ２００３／０３３４７６、ＷＯ２００２／００６２４５、ＷＯ２００２／００２７４４、ＷＯ２００３／００４０２７も
しくはＦＲ２８６８７８０に記載される化合物）；
【０１０９】
ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５）、ＳＲ−１４６１３１（ＷＯ  ０２／４４１５０）またはＳＳＲ−１２５１８０）；
セロトニン再摂取インヒビター（例えば、デクスフェンフルラミン）；
混合型セロトニン作動性化合物およびノルアドレナリン作動性化合物（例えば、Ｗ
Ｏ  ００／７１５４９）；
【０１１０】
５−ＨＴレセプターアゴニスト（例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ  ０１／０９１１１））；
５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト（例えば、ＡＰＤ−３５６、ＢＶＴ−９３３またはＷＯ２０００／７７０１０、ＷＯ２００７／７００１−０２、ＷＯ２００５／０１９１８０、ＷＯ２００３／０６４４２３、ＷＯ２００２／４２３０４もしくはＷＯ２００５／０８２８５９に記載されるようなもの）；
例えば、ＷＯ２００５／０５８８５８に記載されるような５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト；
ボンベシンレセプターアゴニスト（ＢＲＳ−３アゴニスト）；
ガラニンレセプターアンタゴニスト；
【０１１１】
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモンまたはＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸
第三級ブチルエステル（ＷＯ  ０１／８５６９５））；
成長ホルモン分泌促進レセプターアンタゴニスト（グレリンアンタゴニスト）  （例えば、Ａ−７７８１９３またはＷＯ２００５／０３０７３４に記載されるようなもの）；
ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ  ０  ４６２  ８８４を参照のこと）；
脱共役タンパク質２モジュレータまたは脱共役タンパク質３モジュレータ；
レプチンアゴニスト（例えば、Ｌｅｅ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｗ．；Ｌｅｉｎｕｎｇ，Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｃ．；Ｒｏｚｈａｖｓｋａｙａ−Ａｒｅｎａ，Ｍａｒｉｎａ；Ｇｒａｓｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ．Ｌｅｐｔｉｎ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆｏｂｅｓｉｔｙ．Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ（２００１），２６（９），８７３−８８１を参照のこと）；
【０１１２】
ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチンまたはＤｏｐｒｅｘｉｎ）；
リパーゼ／アミラーゼインヒビター（例えば、ＷＯ  ００／４０５６９に記載されるようなもの）；
例えば、ＵＳ２００４／０２２４９９７、ＷＯ２００４／０９４６１８、ＷＯ２０００／５８４９１、ＷＯ２００５／０４４２５０、ＷＯ２００５／０７２７４０、ＪＰ２００５／２０６４９２またはＷＯ２００５／０１３９０７に記載されるようなジアシルグリセロールＯ−アシルトランフェラーゼ（ＤＧＡＴｓ）のインヒビター；
脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）のインヒビター（例えば、Ｃ７５またはＷＯ２００４／００５２７７に記載されるようなもの）；
オキシントモジュリン；
オレオイル−エストロン；または
甲状腺ホルモンレセプターアゴニスト（例えば、ＫＢ−２１１５またはＷＯ２００５／８２７９、ＷＯ２００１／７２６９２、ＷＯ２００１／９４２９３、ＷＯ２００３／０８４９１５、ＷＯ２００４／０１８４２１もしくはＷＯ２００５／０９２３１６に記載され
るようなもの）。
【０１１３】
本発明の１つの実施形態において、他の有効成分は、レプチンである；例えば「Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｌｅｐｔｉｎ」，Ｓａｌｖａｄｏｒ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｇｏｍｅｚ−Ａｍｂｒｏｓｉ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｆｒｕｈｂｅｃｋ，Ｇｅｍａ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ（２００１），２（１０），１６１５−１６２２を参照のこと。
【０１１４】
本発明の１つの実施形態において、さらなる有効成分は、デキストロアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【０１１５】
本発明の１つの実施形態において、さらなる有効成分は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
【０１１６】
本発明の別の実施形態において、さらなる有効成分は、シブトラミンである。
【０１１７】
本発明の１つの実施形態において、さらなる有効成分は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【０１１８】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、充填剤、好ましくは不溶性充填剤と組み合わせて投与される（例えば、イナゴマメ／Ｃａｒｏｍａｘ(R)（Ｚｕｎｆｔ  Ｈ  Ｊ；ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｒｏｂ  ｐｕｌｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ、ＡＤＶＡＮＣＥＳ  ＩＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ（２００１  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ）、１８（５）、２３０〜６）を参照のこと）。Ｃａｒｏｍａｘは、Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ  ＆  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  ＧｍｂＨ、Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ  Ｈｏｅｃｈｓｔ、６５９２６  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎから提供されるイナゴマメ含有製品である）。Ｃａｒｏｍａｘ(R)との組み合わせは、式ＩまたはＩＩの化合物およびＣａｒｏｍａｘ(R)を１つの製剤中に含むか、またはこれらを別々に投与することによって可能である。これに関して、Ｃａｒｏｍａｘ(R)はまた、食品（例えば、パン製品またはミューズリーバー）の形態で投与され得る。
【０１１９】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ２００３／０７７９４９またはＷＯ２００５／０１２４８５に記載されるもののようなＰＤＥインヒビター（ホスホジエステラーゼ）と組み合わせて投与される。
【０１２０】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０９４４２９に記載されるもののようなＮＡＲ−１（ニコチン酸レセプター）アゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２１】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＵＳ２００５／１４３４４８に記載されるもののようなＣＢ２（カンナビノイドレセプター）アゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２２】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ２００５／１０１９７９に記載されるもののようなヒスタミン−１アゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２３】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、ＷＯ２００６／０１７５０４に記載されるブプロピオンと組み合わせて投与される。
【０１２４】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ２００５／１０７８０６またはＷＯ２００４／０９４４２９に記載されるもののようなオピオイドアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２５】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ２００２／０２５１３、ＷＯ２００２／０６４９２、ＷＯ２００２／０４０００８、ＷＯ２００２／０４００２２またはＷＯ２００２／０４７６７０に記載されるもののような中性エンドペプチダーゼインヒビターと組み合わせて投与される。
【０１２６】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ２００２／０４７６７０に記載されるもののようなＮＰＹインヒビター（神経ペプチドＹ）と組み合わせて投与される。
【０１２７】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ２００３／０９２６９４に記載されるもののようなナトリウム／水素交換インヒビターと組み合わせて投与される。
【０１２８】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、  例えば、ＷＯ２００５／０９０３３６に記載されるもののようなグルココルチコイドレセプターのモジュレータと組み合わせて投与される。
【０１２９】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０９４４２９に記載されるもののようなニコチンレセプターアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ２００２／０５３１４０に記載されるもののようなＮＲＩ（ノルエピネフリン再摂取インヒビター）と組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、セゲリン（ｓｅｇｅｌｉｎｅ）または、例えば、ＷＯ２００２／０５３１４０に記載されるもののようなＭＯＡ（Ｅ−β−メトキシアクリレート）と組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ）のような抗血栓有効成分と組み合わせて投与される。
【０１３３】
１種またはそれ以上の上記の化合物および場合により、１種またはそれ以上の他の薬理学的に活性な物質と本発明の化合物との全ての適切な組み合わせが、本発明によって与えられる保護の範囲内にあるとみなされることが理解されるだろう。
【０１３４】
上記の開発コードのためにいくつかの化学式が、本明細書中以下に詳述される。
【化２】
2009511517.tif 000004
【０１３５】
【化３】
2009511517.tif 000005
【０１３６】
【化４】
2009511517.tif 000006
【０１３７】
【化５】
2009511517.tif 000007
【０１３８】
【化６】
2009511517.tif 000008
【０１３９】
【化７】
2009511517.tif 000009
【０１４０】
本発明の式ＩまたはＩＩの化合物の活性を、以下の酵素アッセイシステムで試験した：
ＨＳＬ阻害アッセイ
部分精製ＨＳＬの調製：
単離したラット脂肪細胞を、公表された方法（例えば、Ｓ．Ｎｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１５８，１９８６，３９９４０７；Ｇ．Ｆｒｅｄｒｉｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６，１９８１，６３１１６３２０；Ｈ．Ｔｏｒｎｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５１，１９７６，８１３８１９）に従ったコラゲナーゼ処理によって、未処置の雄性ラット（Ｗｉｓｔａｒ、２２０〜２５０ｇ）由来の精巣上体の脂肪組織から得る。１０匹のラット由来の脂肪細胞を、毎回均質化緩衝液（２５ｍｌＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．２５Ｍ  ショ糖、１ｍＭ  ＥＴＤＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、１０μｇ／ｍｌ  アンチパイン、２０μｇ／ｍｌ  ペプスタチン）（５０ｍｌ）に浮遊させることによって３回洗浄し、そして最終的に、均質化緩衝液（１０ｍｌ）中に回収する。脂肪細胞を、テフロン−ガラスホモジナイザー（Ｂｒａｕｎ−Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ）中、１５℃、１５００ｒｐｍで１０往復させることによって均質化する。このホモジェネートを遠心分離する（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＭ２４管、５０００ｒｐｍ、１０分間、４℃）。最上部の脂肪層とペレットとの間の浮上分離液（ｓｕｂｎａｔａｎｔ）を取り出し、そして遠心分離を繰り返す。これから得られた浮上分離液を再び遠心分離する（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＭ２４管、２００００ｒｐｍ、４５分間、４℃）。この浮上分離液を取り出し、そしてヘパリン−セファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｂｉｏｔｅｃｈ、ＣＬ−６Ｂ、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌで５回洗浄）（１ｇ）を添加する。４℃で６０分間インキュベーション（１５分間隔で振とう）した後、この混合物を遠心分離する（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＭ２４管、３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃）。この上清を氷酢酸の添加によってｐＨ５．２に調整し、そして４℃で３０分間インキュベートする。この沈殿物を、遠心分離（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＳ３４、１２０００ｒｐｍ、１０分間、４℃）によって回収し、そして２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、６５ｍＭ  ＮａＣｌ、１３％  ショ糖、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μｇ／ｍｌ  ロイペプチン／ペプスタチン／アンチパイン（２．５ｍｌ）中に懸濁する。この懸濁液を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５０％  グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、ペプスタチン、アンチパインに対して４℃で一晩透析し、次いでヒドロキシアパタイトカラム（懸濁液１ｍｌあたり０．１ｇ、１０ｍＭ  リン酸カリウム、ｐＨ７．０、３０％  グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴで平衡化）上にロードする。このカラムを流速２０〜３０ｍｌ／時で、４容量の平衡化緩衝液で洗浄する。ＨＳＬを、０．５Ｍ  リン酸カリウムを含む１容量の平衡化緩衝液で溶出し、次いで透析し（上記を参照のこと）、そして４℃での限外濾過（Ａｍｉｃｏｎ  Ｄｉａｆｌｏ  ＰＭ  １０フィルター）によって５〜１０倍に濃縮する。この部分精製ＨＳＬは、−７０℃で４〜６週間保存できる。
【０１４１】
ＨＳＬ活性アッセイ：
基質を調製するために、２５〜５０μＣｉの［３Ｈ］トリオレオイルグリセロール（トルエン中）、６．８μｍｏｌの非標識トリオレオイルグリセロールおよびリン脂質（ホスファチジルコリン／ホスファチジルイノシトール、３：１  ｗ／ｖ）（０．６ｍｇ）を混合し、Ｎ2で乾燥させ、次いで超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ  ２５０、マイクロチップ、設定値１〜２、１分間隔で１分間を２回）により、０．１Ｍ  ＫＰｉ（ｐＨ７．０）（２ｍｌ）中に回収する。ＫＰｉ（１ｍｌ）を添加し、そして新たに超音波処理（３０秒間隔で氷上で３０秒間を４回）した後に、２０％  ＢＳＡ（ＫＰｉ中）（１ｍｌ）を添加する（トリオレオイルグリセロールの終濃度は１．７ｍＭ）。この反応のために、基質溶液（１００μｌ）を、ＨＳＬ溶液（１００μｌ）（上記で調製されたＨＳＬ、２０ｍＭ  ＫＰｉ、ｐＨ７．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＢＳＡ、２０μｇ／ｍｌ  ペプスタチン、１０μｇ／ｍｌ  ロイペプチン中に希釈）にピペットで移し、そして３７℃で３０分間インキュベートする。メタノール／クロロホルム／ヘプタン（１０：９：７）（３．２５ｍｌ）、および０．１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3、０．１Ｍ  ホウ酸（ｐＨ１０．５）（１．０５ｍｌ）を添加し、その後完全に混合し、最後に遠心分離する（８００×ｇ、２０分間）。相分離後、１当量の上部相（１ｍｌ）を取り出し、そして放射能を液体シンチレーション測定法によって測定する。
【０１４２】
物質を、通常、４つの独立した混合物中で試験する。試験物質によるＨＳＬ酵素活性の阻害を、阻害されないコントロール反応と比較することによって測定する。このＩＣ50を、少なくとも１０の試験物質濃度を用いた阻害プロットから算出する。ＧＲＡＰＨＩＴ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−ＢＩＯＳＯＦＴソフトウェアパッケージを使用して、データを分析する。
【０１４３】
ＥＬ阻害アッセイ：
ＥＬは、組み換え細胞株（ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３）によって細胞培養培地（ならし培地）中に高濃度の分泌タンパク質として放出される。濃縮後、これを酵素溶液として利用する。
【０１４４】
ホスホリパーゼ特異的基質である１，２−ビス（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ウンデカノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（製造業者Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を使用して、内皮リパーゼの酵素活性および阻害効果を特徴づける。酵素がこのリン脂質のＡ１エステル結合を加水分解することにより、蛍光染料Ｂｏｄｉｐｙを遊離させ、これをＨＰＴＬＣプレート（シリカゲル６０、Ｍｅｒｃｋ）上での薄相クロマトグラフィーによる分離後に検出し得るか、または蛍光を測定することによって反応容器中で直接検出し得る。クロロホルム（３９３μｌ）中に１，２−ビス（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ウンデカノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（製造業者Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）（１００μｇ）、トリパルミチン（Ｓｉｇｍａ）（２．４ｍｇ）およびＤＯＰ−コリン（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）（７．９ｍｇ）を溶解し、次いで新しい反応容器中に１５７μｌを移すことによって、基質溶液を調製する。溶媒をエバポレートした後、２回の超音波処理によって液体混合物を２００ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣＬ、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ＝７．４（４ｍｌ）に溶解する。その後、酵素反応を３７℃で６０分間行う。この目的のために、基質溶液（４５μｌ）を適切な濃度のインヒビター（１μｌ）（ＤＭＳＯ中に溶解、純粋なＤＭＳＯ溶液をコントロールとして使用する）および酵素溶液（５μｌ）（ならし培地）と共にインキュベートする。次いで、アッセイ混合物（３μｌ）をＨＰＴＬＣプレート（シリカゲル６０、Ｍｅｒｃｋ）上にロードし、そして遊離した蛍光染料を溶離液（ジエチルエーテル：  石油ベンジン：酢酸  ［７８：２２：１］）を用いて検出するために分離する。溶離液をエバポレートした後、プレートを蛍光スキャナで読み取る。阻害されていない反応物中の蛍光染料の増大した放出を酵素活性の尺度として観察する。
【０１４５】
使用された阻害濃度の関数として酵素活性が減少し、そして半値酵素活性が観察された阻害濃度をＩＣ50と呼ぶ。
【０１４６】
これらのアッセイにおいて、実施例の化合物は、以下のＩＣ50値を示した：
【表１】
2009511517.tif 000010
【０１４７】
製造方法
本発明の式ＩまたはＩＩの化合物を、それ自体公知の方法、例えば、置換もしくは非置換のインダゾール誘導体ＩＩＩを塩化カルバモイルＩＶとアシル化させること（方法Ａ）によって、または２段階で、インダゾール誘導体ＩＩＩをホスゲンまたは等価物（例えば、トリクロロメチルクロロカーボネート、ジトリクロロメチルカーボネートもしくは４−ニトロフェニルクロロホルメート）と反応させ、そしてさらに得られたインダゾールカルボン酸誘導体をアミンＶと反応させること（方法Ｂ）によって製造する。Ｒ２が水素である化合物について、インダゾール誘導体ＩＩＩをまた、適切なイソシアネートＶＩ  Ｒ１Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させ得る。
【化８】
2009511517.tif 000011
【０１４８】
これらの反応中で酸は、通常遊離されるので、迅速さのためには、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液またはアルカリ金属炭酸塩）を添加することが望ましい。この反応は、広範な温度範囲で行われ得る。０℃から使用される溶媒の沸点までの温度で実行することが有利であると通常示されている。利用される溶媒の例としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはピリジンが挙げられる。無水条件が用いられる場合、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中の強塩基（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）が適切であることがまた示されている。
【０１４９】
出発化合物ＩＩＩとして使用されるインダゾール誘導体または対応するアザ置換誘導体は、市販されるか、または文献（例えば、Ｌ．Ｂａｉｏｃｃｈｉ，Ｇ．Ｃｏｒｓｉ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７８），６３３−６４８，Ｉ．Ｓｅｋｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），９３１−９３２）から公知の方法によって製造され得る。
【０１５０】
上記の方法によって得られる式ＩおよびＩＩの化合物は、例えば、クロマトグラフィー方法のような公知の分離方法によって分離され得る。以下に詳述される実施例は、本発明を例示するのに役立つが、本発明を限定しない。
【実施例】
【０１５１】
実施例１：
６−フルオロ−１−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル４−フェニルピペラジン−１−カルボキシレートおよび６−フルオロ−１，２−ビス（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン（１ｂ）
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（２００ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（３６５μｌ、２．６３ｍｍｏｌ）および４−フェニルピペラジン−１−カルボニルクロリド（３５５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した。トリエチルアミン（７３０μｌ）および４−フェニルピペラジン−１−カルボニル  クロリド（１７７ｍｇ）を添加し、次いで、さらに２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして水および酢酸エチルと混合し、有機相を分離して取り出し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（ＰＲ１８、アセトニトリル／水０．１％  ＴＦＡ）で精製した。収率：１２ｍｇ（２％）、Ｍ＋Ｈ＋：５２９．３４、６−フルオロ−１−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル４−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート；３０ｍｇ（４％）、Ｍ＋Ｈ＋：５２９．４０、６−フルオロ−１，２−ビス（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン。本発明の化合物ではない６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル４−フェニルピペラジン−１−カルボキシレートをさらに単離することができた。
【０１５２】
実施例２：
１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
実施例１と同様に、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（２００ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）を、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボニルクロリド（３１８ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）と反応させた。収率：１８ｍｇ（３％）、Ｍ＋Ｈ＋：４８３．２５。
【０１５３】
実施例３：
６−フルオロ−１−（チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルチオモルホリン−４−カルボキシレート
実施例１と同様に、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（２００ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）をチオモルホリン−４−カルボニルクロリド（２６１．４ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）と反応させた。収率：３９ｍｇ（７％）、Ｍ＋Ｈ＋：４１１．１７。
【０１５４】
実施例４：
６−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル４−トリフルオロメチルピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１と同様に、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（２００ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）を４−トリフルオロメチルピペリジン−１−カルボニル  クロリド（３４０ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）と反応させた。収率：８ｍｇ（１％）、Ｍ＋Ｈ＋：５１１．３６。
【０１５５】
実施例５：
１−（２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキシレート
実施例１と同様に、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（２００ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）を２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニルクロリド（２８０．３ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）と反応させた。収率：１６ｍｇ（３％）、Ｍ＋Ｈ＋：４３５．２９。
【０１５６】
実施例６：
４，６−ジフルオロ−１−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートおよび４，６−ジフルオロ−１，２−ビス（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン
実施例１と同様に、４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド（８５．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させた。収率：７３ｍｇ（４９％）、Ｍ＋Ｈ＋：４２１．３５  ４，６−ジフルオロ−１−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートおよび３ｍｇ（２％）、Ｍ＋Ｈ＋：４２１．３４  ４，６−ジフルオロ−１，２−ビス（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン。
【０１５７】
実施例７：
１−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１と同様に、６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−オール（１２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド（１４３．３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と反応させた。収率：７１ｍｇ（２６％）、Ｍ＋Ｈ＋：４５４．２７。
【０１５８】
実施例８：
６−クロロ−４−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１と同様に、６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−オール（１．２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド（１．２９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）と反応させた。収率：２３８ｍｇ（８％）、Ｍ＋Ｈ＋：４３４．２７。
【０１５９】
実施例９：
６−フルオロ−１，２−ビス（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン（９ａ）および６フルオロ−１−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（９ｂ）
実施例１と同様に、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（１０ｇ、６５．７３ｍｍｏｌ）を４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド（１１．６９ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）と反応させた。収率：４５５ｍｇ（１．７％）、Ｍ＋Ｈ＋：４０３．１４、６−フルオロ−１，２−ビス（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オンおよび１．６ｇ（６％）、Ｍ＋Ｈ＋：４０３．１８、６−フルオロ−１−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート。
【０１６０】
実施例１０
６−クロロ−３−オキソ−３Ｈ−インダゾール−１，２−ジカルボン酸ビスヘキシルアミド（１０ａ）および６−クロロ−１−ヘキシルカルバモイル−１Ｈ−インダゾール−３−イルヘキシルカルバメート（１０ｂ）
６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。１−イソシアナトヘキサン（８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１．５時間、そして５０℃で１時間撹拌し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（ＰＲ１８、アセトニトリル／水  ０．１％  ＴＦＡ）で精製した。収率：１７ｍｇ（７％）、Ｍ＋Ｈ＋：２９６．１４、６−クロロ−３−オキソ−３Ｈ−インダゾール−１，２−ジカルボン酸ビスヘキシルアミドおよび１２ｍｇ（５％）、６−クロロ−１−ヘキシルカルバモイル−１Ｈ−インダゾール−３−イルヘキシルカルバメート。本発明の化合物ではない６−クロロ−３−ヒドロキシインダゾール−１−カルボン酸ヘキシルアミドをさらに単離することができた。
【０１６１】
実施例１１
６−クロロ−３−オキソ−３Ｈ−インダゾール−１，２−ジカルボン酸ビスベンジルアミド（１１ａ）および１−ベンジルカルバモイル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルベンジルカルバメート（１１ｂ）
実施例１０と同様に、６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をイソシアナトメチルベンゼン（８６．８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と反応させた。収率：３１ｍｇ（１２％）６−クロロ−３−オキソ−３Ｈ−インダゾール−１，２−ジカルボン酸ビスベンジルアミドおよび１５ｍｇ（６％）１−ベンジルカルバモイル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルベンジルカルバメート。
【０１６２】
実施例１２：
１−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロインダゾール−２−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
１Ｈ−インダゾール−３−オール（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を１−イソシアナトメチル−２−メチルベンゼン（１３８．３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍｌ）中で反応させ３−オキソ−１，３−ジヒドロインダゾール−２−カルボン酸２−メチルベンジルアミドを得た。この混合物（５０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）をトリエチルアミン（４０ｍｇ、３５５μｍｏｌ）および４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド（４３ｍｇ、２６６μｍｍｏｌ）と共にピリジン（３ｍｌ）中で、室温で７時間撹拌した。さらに４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド（１２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１００ｍｇ）を３回に分けて添加し、次いで、再び７時間撹拌し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（ＰＲ１８、アセトニトリル／水  ０．１％  ＴＦＡ）で精製した。収率：４８ｍｇ（６６％）、Ｍ＋Ｈ＋：４０７．１５。
【０１６３】
実施例１３
３−オキソ−３Ｈ−インダゾール−１，２−ジカルボン酸ビス（２−メチルベンジルアミド）
実施例１１と同様に、１Ｈ−インダゾール−３−オール（３００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を１−イソシアナトメチル−２−メチルベンゼン（３９５．５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）と反応させた。収率：１７７ｍｇ（１８％）、Ｍ＋Ｈ＋：４２９．２６。
【０１６４】
実施例１４：
６−アミノ−１−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１２と同様に、６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル４メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３５．６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４−トリフルオロメチルピペリジン−１−カルボニルクロリド（３３．６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と反応させた。収率：１０ｍｇ（１７％）、Ｍ＋Ｈ＋：４５４．１３。
【０１６５】
実施例１５
６−ヒドロキシ−４−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル４−トリフルオロメチルピペリジン−１−カルボキシレート；トリフルオロ酢酸塩として
実施例１２と同様に、６−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−  ｂ］ピリジン−３−イル４−トリフルオロメチルピペリジン−１−カルボキシレート（７９．８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド塩酸塩（４１．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。収率：１８ｍｇ（１６％）、Ｍ＋Ｈ＋：４７１．３５。
【０１６６】
実施例１６
６−ヒドロキシ−４−メチル−１−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−３−イル４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１２と同様に、６−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（９９．８７ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を４−トリフルオロメチルピペリジン−１−カルボニルクロリド（８３．４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と反応させた。収率：１６ｍｇ（１０％）、Ｍ＋Ｈ＋：４７０．２０。
【国際調査報告】
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