(57)【要約】  本発明は、エソメプラゾールの非塩形態の新規の結晶変態の新規の製造方法に関する。さらに本発明はまた、胃腸障害を治療するための前記新規の結晶変態の使用、それらを含む医薬組成物、加えて、そのような結晶変態に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
ｉ）エソメプラゾールの塩基付加塩を、少なくとも１種のアミンＢ1を含む水に溶解させること；
ｉｉ）少なくとも１種の酸ＨＡ1を添加すること；
ｉｉｉ）エソメプラゾールの非塩形態を結晶化させ、形成された結晶を単離すること、を実質的に含む、エソメプラゾールの非塩形態の製造方法。
【請求項２】
塩基付加塩は、カリウムまたはナトリウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アミンＢ1は、有機アミンまたはアンモニアである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アミンＢ1は、アンモニア、トリエチルアミン、メチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、または、ジメチルアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
酸ＨＡ1は、有機酸、または、鉱酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
酸ＨＡ1は、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸、塩酸、または、酢酸のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程ｉｉ）後のｐＨは、約８〜９である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程ｉｉ）で添加された酸ＨＡ1の量は、約０.２〜０.８モル当量である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
酸は、水溶液として添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
周囲温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
約１０℃で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
実質的に図１で定義されたエソメプラゾールの非塩型の変態Ｂ。
【請求項１３】
実質的に図２で定義されたエソメプラゾールの非塩型の変態Ｃ。
【請求項１４】
実質的に図３で定義されたエソメプラゾールの非塩型の変態Ｅ。
【請求項１５】
実質的に図４で定義されたエソメプラゾールの非塩型の変態Ｇ。
【請求項１６】
少なくとも１種の製薬上許容できる賦形剤と混合された、請求項１２〜１５のいずれか一項で定義されたエソメプラゾールの非塩型の変態を含む医薬製剤。
【請求項１７】
請求項１２〜１５のいずれか一項で定義されたエソメプラゾールの非塩型の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エソメプラゾールの非塩形態の新規の製造方法に関する。さらに、本発明はまた、前記方法で製造された新規の結晶変態、前記新規の結晶変態の胃腸障害を治療するための使用、加えて、それらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オメプラゾール、すなわち５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールという化合物、および、治療上許容できるそれらの塩が、ＥＰ５１２９で説明されている。
【０００３】
オメプラゾールは、スルホキシドであり、硫黄原子が立体中心であるキラル化合物でもある。従ってオメプラゾールは、その２種の単一のエナンチオマー、すなわちオメプラゾールのＲ−およびＳ−エナンチオマーのラセミ混合物であり、後者は、エソメプラゾールという一般名を有する。エソメプラゾール（ネキシウム（ＮｅｘｉｕｍTM））は、新世代のプロトンポンプ阻害剤であり、その活性な薬剤成分は、エソメプラゾールのマグネシウム塩である。エソメプラゾールのナトリウム塩が、静脈内投与用として市販されている。ネキシウムTMは、ＧＥＲＤの治療において、従来の薬物療法と比較して改善を示す。
【０００４】
オメプラゾールのエナンチオマーの絶対配置は、非塩形態の（＋）−エナンチオマーのＮ−アルキル化誘導体のＸ線研究によって決定されている。非塩形態の（＋）−エナンチオマー、および、非塩形態の（−）−エナンチオマーが、それぞれＲおよびＳ立体配置を有することが見出された。これらのエナンチオマーそれぞれに関する光学回転測定の条件は、ＷＯ９４／２７９８８で説明されている。
【０００５】
また、オメプラゾールの単一のエナンチオマーの所定の塩、および、それらの調製物もＷＯ９４／２７９８８で開示されている。これらの化合物は、改善された薬物動態学的な特性および代謝特性を有しており、それにより、例えば個人差がより小さくなるといった改善された治療プロファイルが提供されると予想される。
【０００６】
ＷＯ９６／０２５３５は、オメプラゾールの単一のエナンチオマー、および、それらの塩の製造方法を開示している。
【０００７】
ＷＯ９８／２８２９９は、エソメプラゾールの非塩形態の固形状の形態を開示しており、これらは、有機溶媒からの結晶化（Ａ型）、または、水／アセトン混合物からの反応晶析（Ｂ型）のいずれかによって対応するナトリウム塩から製造されている。Ｂ型は、結晶性がより低い形態と言われている。
【０００８】
ＷＯ０４／０７６４４０（Ｒａｎｂａｘｙ）は、Ｉ型およびＩＩ型と名付けられたエソメプラゾールの非塩形態の２種の多形体を開示している。
【０００９】
ＣＮ１４６７２０７Ａ（Ｃｈｉｎａ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｓｃｉ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｉｎｓｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ）は、固形状の光学的に純粋な中性Ｓ−（−）−およびＲ−（＋）−オメプラゾールの製造方法を開示している。
【００１０】
添付図面において：
図１は、エソメプラゾールの非塩型の変態ＢのＸ線粉末回折図形である。
図２は、エソメプラゾールの非塩型の変態ＣのＸ線粉末回折図形である。
図３は、エソメプラゾールの非塩型の変態ＥのＸ線粉末回折図形である。
図４は、エソメプラゾールの非塩型の変態ＧのＸ線粉末回折図形である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
オメプラゾール、エソメプラゾールのＳ−エナンチオマーの様々な塩（例えば、ナトリウム、カリウム及びマグネシウム塩）は、多数の安定な結晶変態に結晶化され得る。さらにオメプラゾール（非塩形態）は結晶性であり、数種の安定な結晶変態の形態で存在しているが、ただし、エソメプラゾールの非塩形態は、結晶化がずっと困難である。最初のうちはエソメプラゾールの非塩形態は結晶化が不可能とみなされていたが、最終的には多数の結晶変態が見出された。従来の方法に伴う共通の問題は、制御が困難であり、最初のうちは結晶化が始まる前にしばしば無定形の塊が形成される可能性があるということである。本発明は、初期の方法の欠陥を克服するエソメプラゾールの非塩形態の改善された製造方法である。本発明は、結晶化法を改善し、さらに、初期の方法と比較してエソメプラゾールの非塩型の変態Ｂの結晶性も増加させる。このような改善は、結晶化中に、実質的にエソメプラゾールの非塩形態の水溶液中に追加の塩基を存在させることによって達成される。驚くべきことに、前記改善された方法を用いて実質的に水性の媒体中でエソメプラゾールの非塩形態を製造する間に、多数の新規の結晶変態が形成されることが見出された。これらの新規の結晶変態のうちいくつかは安定であるため、それらを単離して、乾燥させ、特徴付けることが可能である。それ以外のものは、特徴付けを行うには寿命が短かすぎ、さらにその他のものは、湿気を含む状態および湿潤した状態でのみ結晶性であるが、乾燥させると様々な無定形の形態になり、結果として、特徴付けを行うことが困難である。さらに、驚くべきことに、本発明の改善された方法を用いれば、所定のこれまでに既知の結晶変態を、改善された（より高い）結晶性を有する変態として生産することができることも見出された。本発明の方法を周囲温度より低い温度で行った場合、さらにその他の新規の結晶変態が形成される。乾燥工程中に、これらの変態はいずれも、結晶性含量がより少ない多数の追加の形態を経る可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の方法は、新規の結晶変態の使用、および、それらの特性（例えばろ過特性、取り扱いの容易さなど）を利用可能にする。従って本発明の方法は、当業界で説明されているものよりも有効であり、効率的である。
【００１３】
本発明の方法は、エソメプラゾールの非塩形態を、対応する塩基付加塩（例えばカリウム塩）から直接、高収率かつ優れた品質で製造することを可能にするため、本発明の方法は有利である。さらなる長所は、水のような環境に優しい溶媒中で、高い再現性、優れた製造能力（安全性など）を有することである。
【００１４】
本発明の方法によれば、実質的に水性の系中で、エソメプラゾールの非塩形態を、それに対応する塩基付加塩（例えばカリウム塩）から制御された方法で結晶化させることが可能であることが示される。これは、エソメプラゾールの塩基付加塩（例えばカリウム塩）の実質的に水性の溶液に、酸をゆっくり添加することによって、さらに、追加の塩基の存在下で達成される。酸の添加速度は制御されると予想され、好ましくは遅く制御され、このような制御は、追加の塩基（例えばアミン）を系に添加することによってなされ、この方法は、結晶化速度を制御する比較的簡単な方法である。従って、本発明の方法は、ｐＨ変化の速度、すなわち前記方法の改善された生成物に直接変換する過飽和の速度を有効に制御する。本発明の方法は、以下の工程を含む：
ｉ）エソメプラゾールの塩基付加塩を、少なくとも１種のアミンＢ1を含む水に溶解させること；
ｉｉ）少なくとも１種の酸ＨＡ1を添加すること；
ｉｉｉ）エソメプラゾールの非塩形態を結晶化させ、形成された結晶を単離すること。
【００１５】
本発明の一実施態様において、アミンＢ1は、有機アミン、または、アンモニアである。
【００１６】
本発明の一実施態様において、酸ＨＡ1は、有機酸、または、鉱酸である。
【００１７】
本発明の一実施態様において、エソメプラゾールの塩基付加塩は、エソメプラゾールのカリウム塩である。前記エソメプラゾールのカリウム塩は、それに対応するアキラルな硫化物から新たに製造され、程度の差はあるが即座に上記で定義されたそれに続く工程に通すことができる。このような場合、エソメプラゾールのカリウム塩は、従来技術で説明されている方法のいずれかによって製造して、その後アミンＢ1を含む水に溶解させてもよい。
【００１８】
工程ｉｉ）において、ｐＨは、エソメプラゾールがその非塩形態で生産されるように調節される。このｐＨ調節は、およそ適切な酸ＨＡ1を、１モル当量より少ない量、好ましくは０.２〜０.８モル当量、より好ましくは０.４〜０.６モル当量（エソメプラゾールに対して）添加することによって行うことができる。酸ＨＡ1は、通常、水溶液として添加される。このような酸ＨＡ1の例としては、これらに限定されないが、水溶性のアルカリ性塩を形成するあらゆる酸が挙げられ、例えば、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸、塩酸、二酸化炭素、および、酢酸である。
【００１９】
本発明のその他の実施態様において、上記で定義された工程ｉ）において、エソメプラゾールのナトリウム塩が用いられる。
【００２０】
本発明の方法は、酸ＨＡ1の制御された添加と、アミンＢ1の存在とを併用する。それにより、中和工程にわたって、従来技術の方法と比較して制御が改善される。あるいは、アミンＢ1の非存在下で、水中のエソメプラゾールの塩基付加塩への酸ＨＡ1の添加を極めて遅くして、本発明の新規の結晶変態を製造することもできる。しかしながら、本方法は、より便利で、実用的であり、さらにより高度に制御された結晶化を提供するため、本発明の方法を用いることが有利である。本発明の方法は、あまり希薄ではない溶液を用いて、初期に起こるエソメプラゾールの非塩形態の塊の形成を回避し、より速い酸ＨＡ1添加を可能にする。従って、結果的に、本方法は、より速い（かかる時間が短い）、および、より信頼できる、および、拡張可能な方法である。
【００２１】
本発明の方法によって得られるエソメプラゾールの非塩形態はいずれも、必要に応じて従来の乾燥法を用いて乾燥させてもよい。実際に用いられる乾燥手順は、エソメプラゾールの非塩形態Ｂ、Ｃ、ＥおよびＧのＸ線回折図形におけるピークの位置および強度にわずかに影響を与えると予想される。図１〜４の回折図形を完全に再現するには、実施例の手順に慎重に従うことが重要である。それからのわずかな偏差が、Ｘ線回折図形におけるピーク位置および強度のに影響を与える可能性がある。
【００２２】
形成された非塩形態中に残存するアミンＢ1の量は少ない。ほとんどの場合、アミンＢ1の量は５０ｐｐｍ未満であり、好ましくは２０ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ未満である。
【００２３】
誤解を避けるために言えば、本明細書において、方法の工程または類似の行動が「上記で定義された（ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ  ｄｅｆｉｎｅｄ）」、「上記で定義された（ｄｅｆｉｎｅｄ  ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ）」または「上記で定義された（ｄｅｆｉｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）」と述べられる場合、当然ながらその工程は、その工程に関して最初に発生する定義、および、最も広義の定義を包含し、それに加えて、他の定義のそれぞれ、および、全部も包含すると理解される。
【００２４】
本発明の明細書で用いられる成句「程度の差はあるが即座に」は、それに続く工程または作用が、活性化合物の分解が回避されるような時間で行われることを意味するものと理解される。従って、このそれに続く工程は、活性化合物の分解が回避されるように相当の注意を払えば、かなり後の時間に行ってもよい。
【００２５】
適切なアミンＢ1の例としては、これらに限定されないが、アンモニア、トリエチルアミン、メチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、および、ジメチルアミンが挙げられる。
【００２６】
本発明のその他の目的は、エソメプラゾール（ｅｓｏｐｒａｚｏｌｅ）の非塩形態の新規の安定な結晶変態を提供することである。エソメプラゾールの非塩形態は、１種より多くの結晶変態で存在する可能性がある。結晶変態または形態は、下記でエソメプラゾールの非塩型の変態Ｂ、Ｃ、Ｅ、および、Ｇと称する。Ｂ、Ｃ、Ｅ、および、Ｇという表示は、結晶変態が発見された時間の順番に関連しており、それらの相対的な熱力学的な安定性には関連していない。
【００２７】
本発明の形態の一つは、エソメプラゾールの非塩型の変態Ｃを提供することである。
【００２８】
エソメプラゾールの非塩型の変態Ｃは、実質的に図２で示されるようなＸ線粉末回折パターンを提供することを特徴とする。
【００２９】
本発明のさらなる形態は、エソメプラゾールの非塩型の変態Ｅを提供することである。
【００３０】
エソメプラゾールの非塩型の変態Ｅは、実質的に図３で示されるようなＸ線粉末回折パターンを提供することを特徴とする。
【００３１】
本発明のさらなる形態は、エソメプラゾールの非塩型の変態Ｇを提供することである。
【００３２】
エソメプラゾールの非塩型の変態Ｇは、実質的に図４で示されるようなＸ線粉末回折パターンを提供することを特徴とする。
【００３３】
本発明の形態の一つは、エソメプラゾールの非塩型の変態Ｂの改善された形態を提供することである。この改善された形態は、従来の調製物と比較して高い結晶性を有する。この改善された結晶性は、Ｘ線粉末回折図形における改善されたシグナル対ノイズ比により示される。
【００３４】
エソメプラゾールの非塩型の変態Ｂは、実質的に図１で示されるようなＸ線粉末回折パターンを提供することを特徴とする。
【００３５】
その他の結晶変態の実質的な非存在下で、特定の結晶変態が確実に製造されるようにするために、結晶化は、好ましくは、種結晶を入れることによって行われる。これは、具体的には、本実施例で説明されている特定の結晶変態それぞれに対して適用されている。
【００３６】
本発明に従って得られるエソメプラゾールの非塩型の変態Ｂ、Ｃ、ＥおよびＧは、エソメプラゾールの非塩形態のその他の結晶、および、非結晶形態を実質的に含まない。用語「エソメプラゾールの非塩形態のその他の結晶、および、非結晶形態を実質的に含まない」とは、望ましいエソメプラゾールの非塩の結晶形態は、エソメプラゾールの非塩形態以外の形態を、１５％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満で含むことを意味することとする。
【００３７】
本発明の結晶変態は、胃酸分泌阻害剤として有効であり、従って、抗潰瘍薬として有用である。より一般的な意味では、本変態は、哺乳動物、特にヒトにおける、例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む胃酸関連の状態の予防および治療に用いることができる。さらに、本変態は、胃酸阻害作用が要望されるその他の胃腸障害の治療に用いてもよく、例えば、ＮＳＡＩＤ治療中の患者、非潰瘍性消化不良を有する患者、症候的な胃−食道逆流を有する患者、および、ガストリン産生腫瘍を有する患者における上記治療に用いてもよい。また本変態は、集中治療の状況にある患者に用いてもよいし、急性上部消化管出血を有する患者において胃酸の吸引を予防するため術前および術後に用いてもよいし、ストレスによる潰瘍形成および喘息を予防および治療するために用いてもよい、および、睡眠を改善するために用いてもよい。さらに、本発明の結晶変態は、乾癬の治療、加えて、ヘリコバクター感染および関連する病気の治療においても有用な可能性がある。また本発明の結晶変態は、哺乳動物（例えばヒト）における炎症性の状態の治療に用いてもよい。
【００３８】
有効な投与量のエソメプラゾールの非塩形態を患者に提供するために、あらゆる適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口、または、静脈内などの非経口用製剤を用いることができる。投薬形態としては、カプセル、錠剤、分散液、懸濁液、溶液などが挙げられる。
【００３９】
さらに、活性成分としての本発明の結晶変態を、製薬上許容できるキャリアー、希釈剤、または、賦形剤と共に、および、任意にその他の活性な薬剤成分と共に含む医薬組成物が提供される。その他の治療用成分を含む組成物は、上記で列挙した状態の治療において重要である。本発明はまた、前記状態に使用するための医薬品の製造における上記結晶変態の使用、加えて、胃酸関連の状態の治療方法を提供し、ここにおいて本方法は、前記状態に罹った被検体に、製薬的に有効量の上記結晶変態を投与することを含む。
【００４０】
本発明の組成物としては、経口または非経口投与に適した組成物が挙げられる。本組成物は、都合のよい形態としては、１回投与量で提供されてもよく、ガレヌス製剤の技術分野において既知のあらゆる方法で製造することができる。
【００４１】
本発明の実施において、最も適切な投与経路、加えて治療的な用量の規模は、治療しようとする病気の性質および重症度に依存すると予想される。また用量および投与頻度も個々の患者の年齢、体重および応答に応じて様々であってよい。ゾリンジャー・エリソン症候群を有する患者に関しては、例えば平均的な患者よりも多い用量が必要とされるといった特殊な必要条件が必要となる場合もある。子供、および、肝臓病を有する患者は、一般的に、平均よりもいくらか低い用量によって利益を得ると予想される。従って、ある種の状態において、以下で述べられる範囲から外れる用量を用いることが必要な場合があり、例えば長期にわたる治療では、より低い投与量が要望される可能性がある。このようなより高い、および、より低い用量も本発明の範囲内である。このような日用量は、５ｍｇ〜３００ｍｇの間で様々であり得る。
【００４２】
一般的に、本発明の化合物の適切な経口用投薬形態は、日用量の合計が５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲の用量を含むものが可能であり、これは、１回の単回投与で投与されるか、または、等しく分割された用量で投与される。好ましい用量範囲は、１０ｍｇ〜８０ｍｇである。
【００４３】
本発明の化合物が活性成分として、親和性のある混合剤中で製薬用キャリアーと混合することができ、これは、例えばＷＯ９６／０１６２３、および、ＥＰ０２４７９８３（これらの開示は、参照によってその全体を本明細書に含める）で説明されている経口製剤のような従来技術に従ってなされる。
【００４４】
また、本発明の化合物およびその他の活性成分を含む組み合わせ製剤を用いてもよい。このような活性成分の例としては、これらに限定されないが、抗菌性化合物、非ステロイド性抗炎症薬、制酸薬、アルギン酸塩、および、消化管運動促進剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）が挙げられる。
【００４５】
本発明の化合物は、適切な医薬製剤に配合する前に、さらに加工してもよい。例えば、結晶変態を、より小さい粒子に磨砕するか、または、細粒化する。
【００４６】
誤解を避けるために言えば、「治療」には、状態の治療的処置、加えて、予防が含まれる。
【００４７】
サンプル中に、医薬品賦形剤のような、Ｘ線粉末回折で特徴付けられる追加の物質が存在すると、上記の特徴付けられた結晶変態のいずれかにおいていくつかの小さいピークを遮蔽する可能性がある。当然ながらこの事象単独では、サンプル中に上記結晶変態が存在しないということを実証することはできない。このような環境下では相当の注意をはらわなければならず、Ｘ線粉末回折パターン中の実質的に全ての主要なピークの存在が、結晶変態を特徴付けるのに十分である可能性がある。従って、追加の物質が存在しない状態で本発明の結晶変態を分析することが好ましい。
【００４８】
ラマン分光法は、本発明の結晶変態を特徴付けるのに用いることができる代替法である。ラマン分光法は、医薬品賦形剤と混合した状態で本発明の結晶変態の存在を検出するのに用いることができるさらなる技術である。
【００４９】
以下の実施例で本発明を説明するが、決してこれらに限定されない。
【実施例】
【００５０】
一般的な方法
標準的な方法（例えば、Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．等（１９９５），Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，オックスフォード・ユニバーシティ・プレス（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）；  Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．およびＳｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，ジョン・ワイリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ），ニューヨーク；  Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，クラレンドン・プレス（Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ），ロンドン；または、Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．およびＡｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，ジョン・ワイリー＆サンズ，ニューヨークで説明されている方法）に従って製造されたサンプルにＸ線粉末回折解析（ＸＲＰＤ）を行った。Ｘ線回折解析は、フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＭＰＤを用いて１６分間、２θが１〜４０°で行われた。内部基準の添加は、サンプルの製造に費やした時間に影響を与える可能性があり、従ってＸ線回折のグラフ内のピークの位置および強度に影響を与えるため、内部基準を用いずにサンプルを解析した。測定されたピーク値は、これまでに経験に基づいて調節した（−０.０５°２θ）。その後、ｄ値への計算を行った。
【００５１】
ＸＲＰＤ距離の値は、小数点以下の最後の桁において±２の範囲で幅があってもよい。
【００５２】
以下の実施例の大半を、５０〜１００ｍｌ溶液に相当する５〜１０ｇのスケールで行った、。これらの実験は、加熱／冷却槽を連結した従来の円形フラスコ、または、小さいジャケット付き反応装置のいずれかにで行われた。混合は、ステンレス鋼、ガラス、または、テフロン(R)（Ｔｅｆｌｏｎ(R)）製のインペラーによって行われた。中和のための酸の制御された添加は、一定の添加速度が可能なドシマット（Ｄｏｓｉｍａｔ）ピストンポンプを用いることによって行われた。実施例で用いられた出発原料は、エソメプラゾールのカリウム塩（残りの１６.１％がメタノールである、８３.９％の分析値を有する）であった。この出発原料を水に溶解させ、次に少量のアミンを添加した。次に、この溶液に酸を添加して、ｐＨを約１１〜１３の初期値から約８〜９に低くした。約８未満のｐＨ値が回避されると予想される。この溶液を結晶化させ、このスラリーをろ過して取り出し、水で洗浄した。サンプルを真空中で乾燥させ、ほとんどの場合で分解を防ぐために周囲温度が用いられた。長時間にわたる乾燥は、一般的に、無定形の物質をもたらす。
【００５３】
実施例１．１
エソメプラゾールの非塩型の変態Ｂの製造
エソメプラゾール−Ｋ（７.９ｇ）を、純水（６５ｍｌ）に室温で溶解させ、アンモニア水溶液（３.９ｍｌ，２５％）を添加した。その後、酢酸水溶液（２０％）６.０ｍｌをゆっくり添加した（０.０３６５ｍｌ／分）。このスラリーを１時間熟成させ、その後追加の酢酸（２.２ｍｌ，０.０３６５ｍｌ／分）を添加した。このスラリーを一晩そのままにし、その後ろ過し、水８０ｍｌを添加してスラリーを希釈した。このスラリーをろ過して取り出し、水で洗浄し（４×３０ｍｌ）、真空中で２０℃で一晩乾燥させた。
【００５４】
実施例１．２
エソメプラゾールの非塩型の変態Ｃの製造
エソメプラゾール−Ｋ（７.８４ｇ）を、純水（６５ｍｌ）に室温で溶解させ、アンモニア（水溶液），（３.９ｍｌ，２５％）を添加した。この溶液を１０℃に冷却した。この溶液に、酢酸水溶液（２５％）（６.５６ｍｌ）をゆっくり添加した（０.０３６５ｍｌ／分）。ここで結晶化を開始させるために酸０.６ｍｌを添加したときに種結晶を添加した。この物質を１０℃で２時間結晶化させた。続いてこのスラリーをろ過して取り出し、水で洗浄し（３×２０ｍｌ）、空気中で乾燥させた。ＸＲＰＤ解析によれば、変態Ｃと呼ばれる新規の形態であることが示された。
【００５５】
実施例１．３
エソメプラゾールの非塩型の変態Ｅの製造
エソメプラゾール−Ｋ（５.９８ｇ）を、純水（５０ｍｌ）に室温で溶解させ、アンモニア（水溶液），（３ｍｌ，２５％）を添加した。この溶液に、酢酸水溶液（２５％）（２.５ｍｌ）を添加した。結晶化を開始させるために種結晶を添加した。この溶液を３０℃に加熱し、３０分間後、追加の酢酸（１.０ｍｌ）を添加した。結晶化が始まり、より大きい塊が形成され、次第にこれが白色のスラリーに変換された。３時間後、追加の酢酸（１.５ｍｌ）を添加し、得られたスラリーを一晩そのままにした。続いてこの結晶をろ過して取り出し、水で洗浄し、真空中で２０℃で乾燥させた。
【００５６】
実施例１．４
エソメプラゾールの非塩型の変態Ｅの製造
エソメプラゾール−Ｋ（７.９ｇ）を、純水（６５ｍｌ）に室温で溶解させ、エタノールアミン（３.９ｍｌ）を添加した。酢酸水溶液（２０％）（８.５ｍｌ）をこの溶液にゆっくり添加した（０.０３６５ｍｌ／分）。結晶化を開始させるために種結晶を添加した。その後、酢酸水溶液（２０％）２.５ｍｌを３０分毎に４回に分けて添加した。最後にこのスラリーを一晩熟成させ、その後このスラリーをろ過して取り出し、水で洗浄し（３×３０ｍｌ）、真空中で２５℃で一晩乾燥させた。生成物（５.５ｇ）は、白色の結晶性の粉末であった。
【００５７】
実施例１．５
エソメプラゾールの非塩型の変態Ｇの製造
エソメプラゾール−Ｋ（７.８９ｇ）を、純水（６５ｍｌ）に室温で溶解させ、アンモニア（水溶液），（３.９ｍｌ，２５％）を添加した。酢酸水溶液（２５％）（８.２ｍｌ）を、この溶液にゆっくり添加した（０.０３６５ｍｌ／分）。結晶化を開始させるために種結晶を添加した。この物質を３日間結晶化させた。次に、このスラリーをろ過して取り出し、水で洗浄し（２×３０ｍｌ）、真空中で２５℃で乾燥させた。ＸＲＰＤ解析によれば、変態Ｇと呼ばれる新規の形態であることが示された。
【００５８】
実施例１．６
エソメプラゾールの非塩型の変態Ｇの製造
エソメプラゾール−Ｋ（７.９ｇ）を、純水（３５ｍｌ）に室温で溶解させた。ジエタノールアミン（４.１４ｇ）を水３０ｍｌと混合し、これをエソメプラゾール−Ｋ溶液に添加した。酢酸水溶液（２０％）（０.８８ｍｌ）を、この溶液に添加した（０.１ｍｌ／分）。結晶化を開始させるために種結晶を添加した。その後、酢酸水溶液（２０％）７.３２ｍｌをゆっくり添加した（０.０３６５ｍｌ／分）。このスラリーを一晩熟成させ、その後、酢酸０.５ｍｌを添加し（２０％，０.１ｍｌ／分）、次に水３０ｍｌを添加し、最後に酢酸水溶液（２０％，０.１ｍｌ／分）１.５ｍｌを添加した。このスラリーをろ過して取り出し、水で洗浄し（４×３０ｍｌ）、真空中で２５℃で一晩乾燥させ、変態Ｇ（６.１ｇ）を得た。
【００５９】
実施例１．７
エソメプラゾールの非塩型の変態Ｂの製造
エソメプラゾール−Ｋ（５.９５ｇ）を、純水（５０ｍｌ）に室温で溶解させ、エタノール中のメチルアミン（３３％、５ｍｌ）を添加した。この溶液に、酢酸水溶液（２５％）（４.９４ｍｌ）を添加した。２〜３分後、酢酸（２５％）４.８ｍｌの添加を開始した。この酸を２０分間にわたり一部ずつ添加した。結晶化が自発的に始まったが、塊が形成された。温度を１０分間かけて３０℃に高め、次に迅速に１０℃に冷却し、最終的に２５℃に再度加熱した。２５℃で４時間後、より多くの結晶が形成され、塊が次第にスラリーに変換され、これを一晩そのままにした。次に結晶をろ過して取り出し、水で洗浄し、真空中で２０℃で乾燥させた。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】エソメプラゾールの非塩型の変態ＢのＸ線粉末回折図形である。
【図２】エソメプラゾールの非塩型の変態ＣのＸ線粉末回折図形である。
【図３】エソメプラゾールの非塩型の変態ＥのＸ線粉末回折図形である。
【図４】エソメプラゾールの非塩型の変態ＧのＸ線粉末回折図形である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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