(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2009534337.tif 000025〔式中、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義のとおりである〕の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、ならびにそれらの製造および医薬としての使用。
2009534337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009534337.tif 000022
〔式中、
ＵはＣＨ２およびＯから選択される。ただし、ＵがＯであるとき、Ｒ１はＮ−結合置換基ではなく；
Ｒ１は１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基（当該基は所望により、オキソ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ１ａまたは所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されている）であるか、または
Ｒ１は−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ１ａで置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１ａは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式環であり、当該３−〜１２−員ヘテロ環式環は所望により、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されており；
Ｒ２はＯＨまたはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルもしくはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されている。ただし、Ｒ２は２，２，ジフェニル−エチルではないか、または
Ｒ２は所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか、または
Ｒ２は１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されており；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、所望によりＯＨで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、所望によりＯＨで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、またはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ３は所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３ｃで置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、または
Ｒ３はＲ３ａ、−Ｒ３ａ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、または
Ｒ３は所望によりＲ３ｂで置換されたアミノカルボニルであるか、または
Ｒ３はＯＨ、Ｒ３ｂ、アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３ｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ３ｂ、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、または
Ｒ３はＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、または所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノもしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３ｄで置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ−カルボニルであるか、または
Ｒ３は１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により０−３個のＲ４で置換されており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み；所望によりハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ＯＨ）Ｃ１−Ｃ８−アルキル、および所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されている、３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ３ｃは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−もしくは６−員ヘテロ環式基で置換された窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−もしくは６−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ３ｄは独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−もしくは６−員ヘテロ環式環であり、当該５−もしくは６−員ヘテロ環式環は所望により、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換で置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されている５−もしくは６−員ヘテロ環式環で置換されており；
Ｒ４はＯＨ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されたＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４ｄ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４ｅ、ＮＲ４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｈ、ＮＲ４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ４ｇＲ４ｈ、ＮＲ４ｉＣ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ＣＯＯＲ４ｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｌ、ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ４ｐで置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｈおよびＲ４ｉは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｊは独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ５で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ４ｋはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ４ｌはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ６または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５はＯＨ、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨで置換されたＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ（Ｏ）ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５ｍ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ７で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｊおよびＲ５ｍは独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ８で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５ｋはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５ｌはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ９で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６はＣＯＯＲ６ａ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ６ｂで置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択され；そして
Ｒ１０は所望によりハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールである〕
の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＵがＣＨ２およびＯから選択される。ただし、ＵがＯであるとき、Ｒ１はＮ−結合置換基ではなく；
Ｒ１が１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により、所望によりヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されているか、または
Ｒ１が−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ１ａで置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ１ａが窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式環であり、当該５−または６−員ヘテロ環式環は所望により、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されており；
Ｒ２がＯＨまたはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルもしくはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されているか、または
Ｒ２は所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか、または
Ｒ２が１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されており；
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、所望によりＯＨで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ３が所望により、所望によりアミノで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、または
Ｒ３が所望により、ＯＨ、Ｒ３ｂ、アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３ｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ３ｂ、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基もしくは所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、または
Ｒ３が１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含み、所望により０〜３個のＲ４で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ３ｂが窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ＯＨ）Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ３ｃが所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−もしくは６−員ヘテロ環式基で置換された窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−もしくは６−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ４がＯＨ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されたＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、ＮＲ４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｈから選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｆおよびＲ４ｈは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４ｅがＣ１−Ｃ８−アルキルまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ５で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５がＯＨ、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨで置換されたＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ（Ｏ）ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５ｍ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ７で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｊおよびＲ５ｍが独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ８で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５ｋがＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５ｌがＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ９で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６がＣＯＯＲ６ａ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ６ｂで置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択され；そして
Ｒ１０が所望によりハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＵがＣＨ２およびＯから選択される。ただし、ＵがＯであるとき、Ｒ１はＮ−結合置換基ではなく；
Ｒ１が１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されているか、または
Ｒ１が−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２がＯＨ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式、所望によりＯＨで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＣＨ３、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ２が所望によりＣ２−Ｃ８アルケニルによって置換されたＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ２が所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキルまたはＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式であるか、または
Ｒ２が１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されており；そして
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、所望によりＯＨで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルもしくはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたハロゲンＣ６−Ｃ１０−アリール、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル基で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノ、または所望によりアミンで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項５】
抗炎症薬剤、気管支拡張薬剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳薬剤との組合せにおける請求項１〜４のいずれかに記載の化合物であって、前記化合物と前記薬剤は同一または異なる医薬組成物として存在する、化合物。
【請求項６】
有効成分として請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項７】
さらに抗炎症薬剤、気管支拡張薬剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳薬剤を含む、請求項６の医薬組成物。
【請求項８】
アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化によって介在される状態の処置用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
遊離形または塩形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって：
（ｉ）式（ＩＩ）
【化２】
2009534337.tif 000023
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義のとおりであり；
ＺはＨまたは保護基であり；そして
Ｘは脱離基である〕
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化３】
2009534337.tif 000024
〔Ｒ３は請求項１に定義のとおりである〕
の化合物と反応させ；そして
（ｉｉ）保護基を除去し、得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を回収する
工程を含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としての使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の局面は、式（Ｉ）
【化１】
2009534337.tif 000003
〔式中、
ＵはＣＨ２およびＯから選択される。ただし、ＵがＯであるとき、Ｒ１はＮ−結合置換基ではなく；
Ｒ１は１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基（当該基は所望により、オキソ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ１ａまたは所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されている）であるか、または
【０００３】
Ｒ１は−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ１ａで置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１ａは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式環であり、当該３−〜１２−員ヘテロ環式環は所望により、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されており；
【０００４】
Ｒ２はＯＨまたはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルもしくはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されている。ただし、Ｒ２は２，２，ジフェニル−エチルではないか、または
【０００５】
Ｒ２は所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか、または
Ｒ２は１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されており；
【０００６】
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、所望によりＯＨで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、所望によりＯＨで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、またはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ３は所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３ｃで置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されたアミノであるか、または
Ｒ３はＲ３ａ、−Ｒ３ａ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、または
Ｒ３は所望によりＲ３ｂで置換されたアミノカルボニルであるか、または
【０００７】
Ｒ３はＯＨ、Ｒ３ｂ、アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３ｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ３ｂ、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基、または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、または
Ｒ３はＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、または所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノもしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３ｄで置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ−カルボニルであるか、または
Ｒ３は１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により０−３個のＲ４で置換されており；
【０００８】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み；所望によりハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ＯＨ）Ｃ１−Ｃ８−アルキル、および所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されている、３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ３ｃは所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−もしくは６−員ヘテロ環式基で置換された窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−もしくは６−員ヘテロ環式基であり；
【０００９】
Ｒ３ｄは独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−もしくは６−員ヘテロ環式環であり、当該５−もしくは６−員ヘテロ環式環は所望により、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換で置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されている５−もしくは６−員ヘテロ環式環で置換されており；
【００１０】
Ｒ４はＯＨ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されたＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４ｄ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４ｅ、ＮＲ４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｈ、ＮＲ４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ４ｇＲ４ｈ、ＮＲ４ｉＣ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ＣＯＯＲ４ｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｌ、ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ４ｐで置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｈおよびＲ４ｉは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
【００１１】
Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｊは独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ５で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ４ｋはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ４ｌはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ６または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
【００１２】
Ｒ５はＯＨ、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨで置換されたＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ（Ｏ）ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５ｍ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ７で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｊおよびＲ５ｍは独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ８で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５ｋはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
【００１３】
Ｒ５ｌはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ９で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６はＣＯＯＲ６ａ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ６ｂで置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択され；そして
Ｒ１０は所望によりハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールである〕
の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
式（Ｉ）において、Ｒ１は好適には−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルである。好ましくは、Ｒ１は−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、例えば−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−エチルである。
【００１５】
式（Ｉ）において、Ｒ１はまた、好適には５−または６−員ヘテロ環式基、例えばテトラゾールである。テトラゾールは好適には、Ｃ１−Ｃ８−アルキル（例えばメチルまたはエチル）で置換されている。
式（Ｉ）において、Ｒ２は好適には、ＯＨ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、例えばフルオレン、または所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＣＨ３、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されていてもよい１もしくは２個のＣ６−Ｃ１０アリール、例えばフェニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである。
【００１６】
式（Ｉ）において、Ｒ２はまた、好適にはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、例えばＣ２−Ｃ８−アルケニルで置換されたシクロプロピル基で置換されたアルキルである。
【００１７】
式（Ｉ）において、Ｒ２はまた、好適には、所望によりシクロペンチル基のようなＣ３−Ｃ１５−炭素環式、ベンジルのようなＣ７−Ｃ１４アラルキル、またはＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である。
【００１８】
式（Ｉ）において、Ｒ２はまた、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されている。好ましくは、３−〜１２−員ヘテロ環式基は、５−または６−員ヘテロ環式基、例えばピロリジンまたはピペリジンである。このヘテロ環式基は所望により、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、例えばベンジル基で置換されているか、または所望により、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基、例えばピリジン基で置換されている。
【００１９】
式（Ｉ）において、Ｒ３は好適には水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、所望によりＯＨで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルもしくはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールである。好ましくはＲ３は、塩素のようなハロである。Ｒ３はまた、好適にはＯＨおよびフェニル環で置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００２０】
式（Ｉ）において、Ｒ３はまた、好適には１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により０−３個のＲ４で置換されている。好ましくは３−〜１２−員ヘテロ環式基はピロリジンである。ピロリジンは好適には、−ＮＨ２、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３−〜１２−員ヘテロ環式基、例えばピロリジン、ピペリジンまたはピリジンで置換されている。−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３−〜１２−員ヘテロ環式基の３−〜１２−員ヘテロ環式基がピペリジンであるとき、当該ピペリジンはさらに、３−〜１２−員ヘテロ環式基、例えばピリジンで置換されていてもよい。
【００２１】
式（Ｉ）において、Ｒ３はまた、好適には３−〜１２−員ヘテロ環式基（例えばピペリジン、ピロリジンおよびピラゾール）で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノである。３−〜１２−員ヘテロ環式基を、Ｃ１−Ｃ８−アルキル基、例えばメチルまたはエチル基で置換することができる。
【００２２】
式（Ｉ）において、Ｒ３は好適にはアミンで置換されていてもよいＣ３−Ｃ１５炭素環式基（例えばシクロヘキシル）で置換されたアミノである。
【００２３】
本発明の他の局面は、式（Ｉ）
【化２】
2009534337.tif 000004
ＵがＣＨ２およびＯから選択される。ただし、ＵがＯであるとき、Ｒ１はＮ−結合置換基ではなく；
Ｒ１が−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルまたは所望によりＲ１ａで置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか；または
【００２４】
Ｒ１が１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により、所望によりヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており、
Ｒ１ａが窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式環であり、当該５−または６−員ヘテロ環式環は所望により、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されており；
【００２５】
Ｒ２がＯＨまたはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルもしくはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されているか、または
【００２６】
Ｒ２は所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか、または
Ｒ２が１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されており；
【００２７】
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、所望によりＯＨで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ３が所望により、所望によりアミノで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノであるか、または
Ｒ３が所望により、ＯＨ、Ｒ３ｂ、アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３ｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ３ｂ、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基もしくは所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、または
Ｒ３が１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含み、所望により０〜３個のＲ４で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
【００２８】
Ｒ３ｂが窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ＯＨ）Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ３ｃが所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−もしくは６−員ヘテロ環式基で置換された窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−もしくは６−員ヘテロ環式基であり；
【００２９】
Ｒ４がＯＨ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されたＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、ＮＲ４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｈから選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｆおよびＲ４ｈは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４ｅがＣ１−Ｃ８−アルキルまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ５で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
【００３０】
Ｒ５がＯＨ、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されたＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨで置換されたＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ（Ｏ）ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５ｍ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ７で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｊおよびＲ５ｍが独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ８で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
【００３１】
Ｒ５ｋがＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ５ｌがＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ９で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６がＣＯＯＲ６ａ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ６ｂで置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択され；そして
Ｒ１０が所望によりハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールである、
の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
本発明の他の局面は、
Ｒ１が−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか；または
Ｒ１が１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており、
Ｒ２がＯＨ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式、所望によりＯＨで置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＣＨ３、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ２が所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキルまたはＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式であるか、または
【００３３】
Ｒ２が１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基であり、当該基は所望により、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキルで置換されたＣ６−Ｃ１４−アリールで置換されており；
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、所望によりＯＨで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルもしくはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたハロゲンＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ３が１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ４で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基であるか、または
Ｒ３が所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル基で置換された３−〜１２−員ヘテロ環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、または
Ｒ３が所望によりアミンで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたアミノで置換されている
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
定義
本明細書において使用されている用語は、下記の意味を有する：
「所望により置換された」は、１個以上の位置で、列挙した基の何れか１個または任意の組合せで置換されていてもよい基を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用するとき、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロは塩素である。
「ヒドロキシ」は、本明細書において使用するときＯＨである。
【００３５】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、本明細書において使用するとき、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、本明細書において使用するとき、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、本明細書において使用するとき、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル（これらはいずれも、１個以上、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよい）；または二環式基、例えばビシクロヘプチルもしくはビシクロオクチルを意味する。
【００３６】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ」は、本明細書において使用するとき、それぞれ１または２個の、同一または異なっていてもよい上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキル基で置換されているアミノを意味する。
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル」および「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル」は、本明細書において使用するとき、カルボニル基に炭素原子で結合している上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシをそれぞれ意味する。
【００３７】
「Ｃ６−Ｃ１０−アリール」、本明細書において使用するとき、６−１０個の炭素原子を含む１価炭素環式芳香族性基を意味し、これは例えば、単環式基、例えばフェニル；または二環式基、例えばナフチルであり得る。
「Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル」は、本明細書において使用するとき、上記定義のＣ６−Ｃ１０−アリールで置換された上記定義のアルキル、例えばＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルはＣ７−Ｃ１０−アラルキル、例えばフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００３８】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル」および「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル」は、本明細書において使用するとき、カルボニル基と炭素原子で結合している上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノをそれぞれ意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−アミノカルボニルは、それぞれＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルである。
【００３９】
「Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基」は、本明細書において使用するとき、５〜１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば芳香族性または非芳香族性単環式基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルもしくはフェニル、または二環式基、例えばビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、インダニルもしくはインデニルを意味し、これらはいずれも、１個以上、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよい。好ましくはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基は、Ｃ５−Ｃ１０−炭素環式基、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはインダニルである。Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基は、置換または非置換であり得る。好ましいヘテロ環式環上の置換基には、ハロ、シアノ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけＯＨまたはアミノが含まれる。
【００４０】
「窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式環」は、本明細書において使用するとき、例えばフラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールである。好ましいヘテロ環式環には、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、テトラゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾールおよびアゼチジンが含まれる。３−〜−１２−員ヘテロ環式環は、置換または非置換であり得る。
【００４１】
「窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−もしくは６−員ヘテロ環式基」は、本明細書において使用するとき、例えば飽和または不飽和ヘテロ環式基、例えばフラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルであり得る。好ましい５−もしくは６−員ヘテロ環式基には、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニルおよびピペリジニルが含まれる。５−もしくは６−員ヘテロ環式基は、置換または非置換であり得る。好ましい置換基には、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、（所望によりヒドロキシで置換された）Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、および所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシが含まれる。とりわけ好ましい置換基には、クロロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび所望によりＯＨで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルが含まれる。
【００４２】
本明細書および特許請求の範囲において、文脈がそうでないことを要求しない限り、「含む」なる用語またはその変形、例えば「含んで成る」または「含有」は、記載の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を含むが、あらゆる他の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を排除しないことを意図していると理解される。
【００４３】
とりわけ好ましい特定の式（Ｉ）の化合物は、下記実施例に記載のものである。
【００４４】
塩および異性体
式（Ｉ）によって示される化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えばハロゲン化水素、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、パラ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、桂皮酸、例えば３−（２−ナフタレニル）プロペン酸、パラ−メトキシ桂皮酸もしくはパラ−メチル桂皮酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸が含まれる。これらの塩を、式（Ｉ）の化合物から既知の塩形成方法で製造することができる。
【００４５】
酸性基、例えばカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物は、塩基、とりわけ薬学的に許容される塩基、例えば当業者に周知のものとの塩を形成することもできる；好適な塩には、金属塩、とりわけアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンもしくはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンとの塩が含まれる。これらの塩を、式（Ｉ）の化合物から既知の塩形成方法で製造することができる。
【００４６】
立体異性体は不斉炭素原子が存在する化合物である。当該化合物は個々の光学的に活性な異性体形態、またはそれらの混合物、例えばジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学的に活性なＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物をいずれも包含する。個々の異性体を、当業者に周知の方法、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分割することができる。
互変異性体は、平衡状態で存在し、容易に一方の異性体形態から他方に変換することができる２個またはそれ以上の構造異性体の１個である。
【００４７】
本発明の化合物は、非溶媒和物形態および溶媒和物形態のいずれでも存在し得る。「溶媒和物」なる用語は、本明細書において、本発明の化合物と１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するために使用する。「水和物」なる用語は、前記溶媒が水であるときに使用される。
【００４８】
合成
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）
【化３】
2009534337.tif 000005
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義のとおりであり；
ＺはＨまたは保護基であり；そして
Ｘは脱離基である〕
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化４】
2009534337.tif 000006
〔式中、Ｒ３は請求項１に定義のとおりである〕
の化合物と反応させ；そして
保護基を除去し、そして得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を回収する
ことを含む方法を提供する。
【００４９】
式（ＩＶ）
【化５】
2009534337.tif 000007
〔式中、Ｒ１およびＺは請求項１に定義のとおりであり；そして
Ｌは脱離基を意味する〕
の化合物またはその保護誘導体を、２，６−ジハロプリン、例えば、２，６−ジクロロプリンと反応させて式（Ｖ）
【化６】
2009534337.tif 000008
〔式中、Ｒ１およびＺは請求項１に定義のとおりであり；そして
ＸおよびＸ２はハロゲンである〕
の化合物を得て、式（ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００５０】
式（Ｖ）の化合物をＲ２ＮＨ２と常套の条件で反応させて、式（ＩＩ）を得ることができる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物を、例えば以下および実施例に記載の反応および技術を用いて製造することができる。式（Ｉ）の化合物を、本願出願人の出願ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１１３４４に記載の製造方法と同様に製造することができる。反応を、使用する試薬および物質に適した、そして変換を行うのに好適な溶媒中で行うことができる。分子に存在する官能性を目的の変換に一致させるべきであることが理解されよう。これには、目的の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を修正するか、またはある具体的な方法スキームを他のものに修正する判断が必要であろう。
【００５２】
下記反応スキームに示す合成中間体および最終生成物の様々な置換基は、当業者に理解されるとおり必要である場合には保護基と共に、十分に合成終了した形態で、または後に当業者に周知の方法で最終生成物に合成することができる前駆体形態で存在していてもよい。置換基はまた、合成シーケンスの間または合成シーケンスの完了後に加えることができる。多くの場合、一般的に使用される官能基の操作を用いてある中間体を他の中間体に、あるいはある式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。かかる操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；ならびにその他多くのものである。一般的な反応、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を用いて置換基を加えることもできる。かかる操作は当業者に周知であり、多くの参考文献がかかる操作の手順および方法をまとめている。多くの官能基操作、ならびに有機合成の分野で一般的に使用される他の変換についての有機合成の基本的な文献の例および言及が存在する文献は、以下のものである：
March’s Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995);および Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)。
【００５３】
当該分野におけるあらゆる合成経路の設計における他の主要な考慮点は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の正しい選択である。保護基が同じ分子内の他の保護基の除去なしに除去することができるか、あるいは複数の保護基を同じ反応工程を用いて除去することができるように、目的とする結果に依存して同じ分子内で複数の保護基を選択することができる。熟練した技術者に多くの他の方法を開示している権威ある文献は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999である。化学的に可能である置換基の組合せのみが本発明の態様であることが当業者に理解される。
【００５４】
医薬的使用
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。とりわけそれらは、アデノシンＡ２Ａ受容体を活性化する、すなわちそれらは、Ａ２Ａ受容体アゴニストとして作用する。それらのＡ２Ａアゴニストとしての性質を、J. JP. Murphree Hannon et al in Molecular(1998) Dr Pharmacology 61, 455-462 (2002)ug Development Research 43, 214-224に記載の方法を用いて示すことができる。
【００５５】
下記実施例の化合物は、上記方法において１．０μＭ未満のＫｉ値を有している。例えば実施例７、８、１７、１９および３８の化合物は、それぞれ０．００３、０．００２、０．０１１、０．００８および０．００７μＭのＫｉ値を有する。
【００５６】
アデノシンＡ２Ａ受容体を活性化するため、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物（以後「本発明の薬剤」とも称する）は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化の応答によって介在される状態、とりわけ炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明の処置は、対処的または予防的であり得る。
【００５７】
したがって、本発明の薬剤は例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、リモデリングまたは疾患進行を引き起こす炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。炎症性または閉塞性気道疾患および本発明が適用可能である状態には、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、気道疾患もしくは肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤもしくはＣＯＬＤ）、例えば慢性気管支炎もしくはそれに関連する呼吸困難、肺気腫、ならびに他の薬剤療法、とりわけ他の吸入薬剤療法の結果としての気道過活動の増悪が含まれる。本発明はまた、例えば急性、アラキン酸性、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性気管支炎を含むあらゆるタイプまたは起源の気管支炎の処置に適用可能である。本発明を適用可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、気管支拡張症、あらゆるタイプおよび起源の塵肺症（炎症性、通常職業性肺疾患、これはしばしば慢性または急性であろうと、気道閉塞を伴い、粉塵のくり返し吸入によって発症する）、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症が含まれる。
【００５８】
本発明を適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息のいずれもを含むあらゆるタイプまたは起源の喘息、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘導性喘息、職業性喘息および細菌感染によって誘導される喘息が含まれる。喘息の処置は、例えば喘鳴症状を示し、そして「喘鳴小児」と診断されたもしくは診断される可能性があり、主要な医学的関心事項として確立された患者カテゴリーであり、そして現在ではしばしば初期または早期喘息と定義される４または５歳未満の対象の処置を含むことが理解される。（簡便さのため、この特定の喘息状態を「小児喘鳴症候群」と称する。）
【００５９】
喘息の処置における予防効果は、例えば急性喘息の症状発病または気管支収縮発作の頻度または重症度減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善によって示される。これはさらに、他の対症療法、すなわち症状発病が起こったとき、その限定または停止のためのまたはそれを意図する治療によって必要とされる、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）または気管支拡張剤を減少することによって示され得る。喘息の予防効果は、とりわけ、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向がある対象において明確であり得る。「モーニング・ディッピング」は、実質的な割合の喘息において共通であり、例えば約朝４〜６時、すなわち喘息の症状治療の直前の投与から通常実質的に離れた時点での喘息発症によって特徴付けられる喘息症候群と理解される。
【００６０】
とりわけ好酸球活性化の阻害に関連したそれらの抗炎症性活性の観点から、本発明の薬剤は、好酸球関連障害、例えば好酸球増加、とりわけ気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球性浸潤）例えば気道および／または肺に作用するような好酸球過増加、ならびに例えば、Ｌｏｅｆｆｌｅｒ症候群、好酸球性肺炎、寄生（とりわけ後生動物）侵入（熱帯性好酸球増加を含む）、気管支肺のアスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬剤反応によって引き起こされる気道の好酸球関連障害をもたらす、またはそれらに付随する気道の好酸球関連障害の処置に有用である。
【００６１】
本発明の薬剤は、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（pemphisus）、後天性表皮水疱症、および他の炎症性またはアレルギー性皮膚状態の処置にも有用である。
【００６２】
本発明の薬剤は、他の疾患または状態、とりわけ炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば眼の疾患および状態、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎、鼻の疾患、例えばアレルギー性鼻炎、および自己免疫応答が関与するか、自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患、例えば自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球貧血および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉腫芽症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌系眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏症間質性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、（前および後）ブドウ膜炎、乾性角結膜炎および春期カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うかまたは伴わない、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフロパシー（minal change nephropathy））の処置に使用することもできる。
【００６３】
さらに、本発明の薬剤は嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、ＷＯ  ０５／１０７４６３に記載の糖尿病性ネフロパシー、ＵＳ  ２００５／１８２０１８に記載の移植組織における炎症の減少、ＷＯ  ０３／０８６４０８に記載の病原性生物によって惹起される炎症性疾患、およびＷＯ  ０３／０２９２６４に記載の心臓血管状態の処置に使用することもできる。
【００６４】
また、本発明の薬剤を用いて、ＷＯ  ００／０７８７７４に記載のとおり、冠状動脈狭窄症の重症度を評価するために使用することができ、そして冠状動脈活性を造影するための放射性造影剤として有用であり、そしてＷＯ  ００／７８７７９に記載の血管形成での補助的治療に有用であり得る。
【００６５】
本発明の薬剤はまた、ＷＯ  ０５／００３１５０に記載の臓器虚血および再灌流障害の予防のためのプロテアーゼ阻害剤との組合せ、またはＷＯ  ０３／０９０７３３に記載の血小板凝集を処置するためのインテグリンアンタゴニストとの組合せにおいて有用である。
【００６６】
本発明の薬剤はまた、AJP-Lung 290: 849-855に記載の気管支上皮細胞における創傷治癒の促進に有用である。
【００６７】
本発明の薬剤で、処置することができる他の疾患または状態には、糖尿病、例えばＩ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病、下痢様疾患、虚血／再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘導性網膜症、眼圧上昇または眼房水分泌によって特徴付けられる状態、例えば緑内障、再灌流による組織／臓器損傷、褥瘡が含まれる。睡眠を促進する薬剤として、脱髄性疾患、例えば多発性硬化症の処置薬剤として、および例えば脳出血性傷害および脊髄虚血−再灌流障害の神経保護剤としても使用される。
【００６８】
本発明の薬剤の炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における効果を、気道炎症または他の炎症性状態を有する動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルにおいて、例えば下記文献に記載のとおりに示すことができる：Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8; and Fozard et al (2002) European Journal of Pharmacological 438, 183-188。
【００６９】
本発明の薬剤は、他の薬剤物質、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤との組合せにおいて、とりわけ閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記のものの処置において、例えばかかる薬剤の治療活性増強剤として、またはかかる薬剤の必要投与量または潜在的副作用を減少させる手段として使用するための共薬剤としても有用である。本発明の薬剤は、他の薬剤と固定された医薬組成物において混合することができ、またはそれを他の薬剤と個別に、前に、同時にまたは後に投与することができる。
【００７０】
したがって本発明は、上記本発明の薬剤と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤の組合せ剤であって、前記本発明の薬剤と前記薬剤は同一または異なる医薬組成物である組合せ剤を含む。
【００７１】
適当な抗炎症性薬剤には、ステロイド、とりわけグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドもしくはモメンタゾンフロエート、またはＷＯ  ０２／８８１６７、ＷＯ  ０２／１２２６６、ＷＯ  ０２／１００８７９、ＷＯ  ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ  ０３／３５６６８、ＷＯ  ０３／４８１８１、ＷＯ  ０３／６２２５９、ＷＯ  ０３／６４４４５、ＷＯ  ０３／７２５９２、ＷＯ  ０４／３９８２７およびＷＯ  ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ  １０２６１８７４、ＷＯ  ００／００５３１、ＷＯ  ０２／１０１４３、ＷＯ  ０３／８２２８０、ＷＯ  ０３／８２７８７、ＷＯ  ０３／８６２９４、ＷＯ  ０３／１０４１９５、ＷＯ  ０３／１０１９３２、ＷＯ  ０４／０５２２９、ＷＯ  ０４／１８４２９、ＷＯ  ０４／１９９３５およびＷＯ  ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＢＩＩＬ  ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４  エタノールアミド、ＬＹ  ２９３１１１、ＬＹ  ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ  ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ  ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４  アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８，２５２、ＩＣＩ  １９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ  ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１；
【００７２】
ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）  GlaxoSmithKline）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（商標）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（Tanabe）、ＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）、およびＷＯ  ９２／１９５９４、ＷＯ  ９３／１９７４９、ＷＯ  ９３／１９７５０、ＷＯ  ９３／１９７５１、ＷＯ  ９８／１８７９６、ＷＯ  ９９／１６７６６、ＷＯ  ０１／１３９５３、ＷＯ  ０３／１０４２０４、ＷＯ  ０３／１０４２０５、ＷＯ  ０３／３９５４４、ＷＯ  ０４／０００８１４、ＷＯ  ０４／０００８３９、ＷＯ  ０４／００５２５８、ＷＯ  ０４／０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１８４３１、ＷＯ  ０４／０１８４４９、ＷＯ  ０４／０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１９９４４、ＷＯ  ０４／０１９９４５、ＷＯ  ０４／０４５６０７およびＷＯ  ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ  ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ  ００７５１１４（出典明示により本明細書の一部とする）の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、
【００７３】
とりわけ式
【化７】
2009534337.tif 000009
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ  ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、ならびにＥＰ  １４４０９６６、ＪＰ  ０５０２５０４５、ＷＯ  ９３／１８００７、ＷＯ  ９９／６４０３５、ＵＳ  ２００２／００５５６５１、ＵＳ  ２００５／０１３３４１７、ＵＳ  ２００５／５１５９４４８、ＷＯ  ０１／４２１９３、ＷＯ  ０１／８３４６２、ＷＯ  ０２／６６４２２、ＷＯ  ０２／７０４９０、ＷＯ  ０２／７６９３３、ＷＯ  ０３／２４４３９、ＷＯ  ０３／４２１６０、ＷＯ  ０３／４２１６４、ＷＯ  ０３／７２５３９、ＷＯ  ０３／９１２０４、ＷＯ  ０３／９３２１９、ＷＯ  ０３／９９７６４、ＷＯ  ０４／１６５７８、ＷＯ  ０４／２２５４７、ＷＯ  ０４／３２９２１、ＷＯ  ０４／３３４１２、ＷＯ  ０４／３７７６８、ＷＯ  ０４／３７７７３、ＷＯ  ０４／３７８０７、ＷＯ  ０４／３９７６２、ＷＯ  ０４／３９７６６、ＷＯ  ０４／４５６１８、ＷＯ  ０４／４６０８３、ＷＯ  ０４／８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ  ０４／０８７１４２、ＷＯ  ０４／０８９８９２、ＥＰ  ０１４７７１６７、ＵＳ  ２００４／０２４２６２２、ＵＳ  ２００４／０２２９９０４、ＷＯ  ０４／１０８６７５、ＷＯ  ０４／１０８６７６、ＷＯ  ０５／０３３１２１、ＷＯ  ０５／０４０１０３、ＷＯ  ０５／０４４７８７、ＷＯ  ０５／０５８８６７、ＷＯ  ０５／０６５６５０、ＷＯ  ０５／０６６１４０、ＷＯ  ０５／０７９０８、ＵＳ  ２００５／５１５９４４８、ＵＳ  ２００５／１７１１４７、ＷＯ  ０５／０７７３６１、ＷＯ  ０５／０８４６４０、ＷＯ  ０５／０８９７６０、ＷＯ  ０５／０９０２８７、ＷＯ  ０５／０９０２８８、ＷＯ  ０５／０９２８６０、ＷＯ  ０５／０９２８８７、ＵＳ  ２００５／１８２０９１、ＵＳ  ２００５／２０９２２７、ＵＳ  ２００５／２１５５４２、ＵＳ  ２００５／２１５５９０、ＥＰ  １５７４５０１、ＵＳ  ０５／２５６１１５、ＷＯ  ０５／１０２３５０およびＵＳ  ０５／２７７６３２の化合物が含まれる。
【００７４】
好適な気管支拡張剤には、抗コリン作動性または抗ムスカリン薬剤、とりわけイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Chiesi）、ならびにグリコピロレート、ＥＰ  ４２４０２１、ＵＳ  ３７１４３５７、ＵＳ  ５１７１７４４、ＵＳ  ２００５／１７１１４７、ＵＳ  ２００５／１８２０９１、ＷＯ  ０１／０４１１８、ＷＯ  ０２／００６５２、ＷＯ  ０２／５１８４１、ＷＯ  ０２／５３５６４、ＷＯ  ０３／００８４０、ＷＯ  ０３／３３４９５、ＷＯ  ０３／５３９６６、ＷＯ  ０３／８７０９４、ＷＯ  ０４／０１８４２２、ＷＯ  ０４／０５２８５およびＷＯ  ０５／０７７３６１に記載のものが含まれる。
【００７５】
好適なデュアル抗炎症性および気管支拡張剤には、デュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳ  ２００４／０１６７１６７、ＵＳ  ２００４／０２４２６２２、ＵＳ  ２００５／１８２０９２、ＷＯ  ０４／７４２４６、ＷＯ  ０４／７４８１２、ＷＯ  ０４／０８９８９２およびＵＳ  ０５／２５６１１４に記載のものが含まれる。
【００７６】
好適な抗ヒスタミン剤には、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、クレマスチンフマレート、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにＪＰ  ２００４１０７２９９、ＷＯ  ０３／０９９８０７およびＷＯ  ０４／０２６８４１に記載のものが含まれる。
【００７７】
本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組合せ剤は、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、とりわけＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミン−イウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、およびＵＳ  ６１６６０３７（とりわけクレーム１８および１９）、ＷＯ  ００／６６５５８（とりわけクレーム８）、ＷＯ  ００／６６５５９（とりわけクレーム９）、ＷＯ  ０４／０１８４２５およびＷＯ  ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００７８】
上記の通り、本発明はまた、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化の応答によって介在される状態、例えば炎症性またはアレルギー性状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、とりわけヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物の化合物を投与することを含む方法を提供する。他の局面において本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化の応答によって介在される状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物の化合物を提供する。
【００７９】
製剤および投与
本発明の薬剤を、あらゆる適当な経路、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入によって；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または例えば炎症性腸疾患の処置において直腸に、投与することができる。
【００８０】
さらなる局面において本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。組成物は上記の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤を含んでいてもよい。かかる組成物を、常套の希釈剤または賦形剤、および製剤分野で既知の技術を用いて製造することができる。したがって、経口投与形態には錠剤およびカプセル剤が含まれる。局所投与製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えばパッチの形態を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の霧化製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００８１】
組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは好ましくは、例えばヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）プロペラント、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７、またはこれらの混合物を含み、そして当該技術分野において既知の１種以上の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の増量剤、例えばラクトースを含んでいてもよい。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは好ましくは、例えば１０ミクロン以下の粒子径を有する式（Ｉ）の化合物を、所望により所望の粒度分布を有する希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品品質低下に対する保護を補助する化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。組成物が噴霧製剤を含むとき、それは好ましくは例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含むビークルに溶解または懸濁させた式（Ｉ）の化合物を含む。
【００８２】
本発明は、（Ａ）吸入形態、例えばエアロゾルまたは他の霧化組成物、あるいは吸入微粒子、例えば微粉化形態における式（Ｉ）の化合物、（Ｂ）吸入形態の式（Ｉ）の化合物を含む吸入医薬；（Ｃ）吸入形態の式（Ｉ）の化合物を、吸入デバイスと共に含む医薬製品；および（Ｄ）吸入形態の式（Ｉ）の化合物を含む吸入デバイスを含む。
【００８３】
本発明の実施において使用する式（Ｉ）の化合物の投与量は、例えば処置する具体的な状態、所望の効果および投与形態に依存して、当然変化する。一般的に、吸入によって投与するための好適な１日用量は０．００５〜１０ｍｇ程度であるが、経口投与について好適な１日用量は０．０５〜１００ｍｇ程度である。
【００８４】
本発明は下記実施例によって説明される。
【実施例】
【００８５】
実施例
好ましい式Ｉ
【化８】
2009534337.tif 000010
の化合物を下記表１に示す。
【表１】
2009534337.tif 000011
【表２】
2009534337.tif 000012
【表３】
2009534337.tif 000013
【表４】
2009534337.tif 000014
【表５】
2009534337.tif 000015
【表６】
2009534337.tif 000016
【表７】
2009534337.tif 000017
【表８】
2009534337.tif 000018
【表９】
2009534337.tif 000019
【表１０】
2009534337.tif 000020
【表１１】
2009534337.tif 000021
【００８６】
中間体化合物の製造
使用する略語は下記の通りである：ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾールであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦはジメチル−ホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィーマススペクトル分析であり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＩＰＡはイソプロピルアルコールであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【００８７】
中間体Ａ
２−ビフェニル−２−イル−エチルアミン
無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中２−ビフェニルアセトニトリル（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で１Ｍ  ボラン−ＴＨＦ−複合体（１２．９５ｍｌ、１２．９５ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で６時間加熱する。室温に冷却させた後、溶媒を真空下で除去する。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に懸濁させ、濃ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理する。混合物を還流温度で２時間加熱し、室温に冷却させた後、溶媒を真空下で除去する。残渣をＤＣＭと水で分配する。水性部を４Ｍ  ＮａＯＨで処理し、ＤＣＭで抽出する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
【００８８】
中間体Ｂ
１，３−ジ（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア
Ｂ１：１，３−ビス−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ウレア
（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン  （５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を、ＣＤＩ（２．３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で４８時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させる。この部を水、次に塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を淡橙色固体として得る。
【００８９】
Ｂ２：１，３−ジ（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア
１，３−ビス−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ウレア（５．３４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下で水酸化パラジウム炭素（１．０７ｇ）を加える。反応混合物をアルゴンでパージし、水素雰囲気下に２日間置き、その後、混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部を合併し、真空下で濃縮して表題化合物を白色固体として得る。
【００９０】
中間体Ｃ
イミダゾール−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド
ＣＤＩ（１．１ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）攪拌溶液を、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルアミン（ＷＯ  ９９６５８９５  ＥＰ  ２１９７３）（１．０ｇ、５０ｍｌ  ＤＣＭ中５．６４ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下する。反応混合物を室温で１５分間攪拌して、表題化合物をＤＣＭ中１０ｍｇ／ｍｌ溶液として得る。化合物を溶液で次の反応に使用する。この溶液は、イミダゾール−ウレア中間体（Ｃ）と不定量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールから成る。
【００９１】
中間体Ｄ
２−アミノ−１，１−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタノール
４，４’−ジクロロベンゾフェノン  （５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（０．４８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）反応混合物をシアノトリメチルシラン（２．１７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌する。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、有機部を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。得られた残渣をＴＨＦに溶解させ、アルゴンの不活性雰囲気下に置き、１Ｍ  ボラン−ＴＨＦ−複合体（４０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を還流温度で一晩加熱し、真空下で濃縮する。粗残渣を注意深くＭｅＯＨ（１００ｍｌ）、次に濃ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理する。反応混合物を還流温度で２時間加熱し、真空下で濃縮して表題化合物を得る。（ＭＨ＋  ２８２．０９）．
【００９２】
中間体Ｅ
４，４’−（２−アミノエチリデン）ビス−フェノール
この化合物を、R.M.Schelkun et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 2447-2452の方法によって製造する。
【００９３】
中間体Ｇ
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｇ１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エノール
２，６−ジクロロプリン（１０ｇ、５２．９０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｒ）−シス４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール（１０ｇ．７０．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびポリマー支持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１１．６０ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥フラスコにアルゴン雰囲気下で入れる。無水脱酸素ＴＨＦ（８０ｍｌ）を加え、反応混合物をゆっくりと５分間攪拌する。トリエチルアミン（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を５０℃で攪拌する。反応は、ＬＣＭＳによって１時間後に終了を示す。反応混合物を冷却させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール  ２５：１）で精製して表題化合物を得る。 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), MS (ES+) m/e  271 (MH+).
【００９４】
Ｇ２：炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エノール（９．５ｇ、３５．０５ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥フラスコにアルゴン雰囲気下で入れる。無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）、次に無水ピリジン（５．５４ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を加える。温度が４０℃を超えないようにエチルクロロホルメート（１５．２１ｇ、１４０．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で攪拌する。反応はＬＣＭＳによって１時間後に終了を示す。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で分配する。有機層を水（１５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。メタノールから結晶化して表題化合物を得る。 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), MS (ES+) m/e  343 (MH+).
【００９５】
Ｇ３：［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｗ）（０．５５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアルゴンの不活性雰囲気下に置く。ＴＨＦ（１０ｍｌ）、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で１時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、シリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で溶出）で精製して、表題生成物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.70(s, 1H), 6.15(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.60(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.75(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.55(s, 9H), 1.15(t, 3H), MS (ES+) m/e  426 (MH+).
【００９６】
Ｇ４：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．３７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２．５４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＡＤ−混合−α（５５ｇ）を水（１００ｍｌ）およびｔ−ブタノール（１００ｍｌ）のフラスコに入れる。オスミウムテトロキシド（水中４％）を加え、反応混合物を激しく室温で一晩攪拌する。硫酸ナトリウム（４０ｇ）を加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水で分配する。有機部を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２５：１から１０：１）で溶出）で精製して、表題化合物を得る。
【００９７】
中間体Ｔ
２−アミノ−１，１−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エタノール
２−ベンジルアミノ−１，１−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エタノール（２４０ｍｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）溶液を２０％  Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）で処理し、０．３５ｂａｒで２日間水素化する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／水で分配する。有機部を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る（１６８ｍｇ）。
【００９８】
中間体Ｖ
２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン
この化合物を、Rahul Jain and Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363の方法によって製造する。
【００９９】
中間体Ｗ
プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物をプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ken-ichi Takana et al in Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 3125に記載の方法を用いて製造する。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.25(br s, 1H), 2.75(q, 2H), 1.50(s, 9H), 1.15(t, 3H).
【０１００】
中間体ＺＢ
ピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル：
ピリジン（２ｍｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をフェニルクロロホルメート（１．８３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理する。この溶液にＤＣＭ（８ｍｌ）中３−アミノピリジン（１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えると、２０℃の発熱が発生する。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと水で分配し、有機部を分離する。この有機部を水、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。（ＭＨ＋  ２１５．１３）
【０１０１】
具体的な実施例の製造：
実施例１
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ｇ）（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２７ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）、フルオレン−９−イル−メチルアミンヒドロクロライド（２５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）溶液を、５０℃で一晩攪拌する。塩酸（１０ｍｌ  ０．１Ｍ溶液）を反応混合物に加え、攪拌し、有機部を分離し、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理シル。室温で２時間静置した後、溶媒を真空下で除去して表題化合物を得る。
【０１０２】
実施例２−３
これらの化合物、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例２）および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例３）
を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１）に類似の方法で、フルオレン−９−イル−メチルアミンヒドロクロライドを適当なアミンと入れ替えて製造する。
【０１０３】
実施例４−６
これらの化合物、すなわち
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２−ビフェニル−２−イル−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例４）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例５）および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例６）を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１）に類似の方法で、フルオレン−９−イル−メチルアミンヒドロクロライドを適当なアミンと入れ替えて製造する。これらの実施例を炭酸カリウム／メタノールで処理して遊離形を製造することができる。
【０１０４】
実施例７
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ｇ）（実施例１に類似の方法で、適当なアミンで製造）（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および１，３−ジ（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア（中間体Ｂ）のＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）混合物を、１００℃に２４時間加熱する。マス連結分取ＬＣ−ＭＳ（アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出）を用いて精製して、表題化合物を得る。
【０１０５】
実施例８−１１
これらの化合物、すなわち
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例８）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）−アミノ］−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例９）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１０）および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１１）を、実施例７に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドを適当な出発化合物（製造方法は本明細書に記載されている）と入れ替えて製造する。実施例１１の製造に用いる出発化合物の合成は記載されていないが、実施例１に類似の方法を用いて適当なアミンで合成する。
【０１０６】
実施例１２
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１に類似の方法で、適当なアミンで製造）（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ／アセトニトリル（１：１混合物  ０．５ｍｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射を用いてPersonal Chemistry Emrys(商標)Optimizerマイクロウェーブリアクターで、１６０℃で３０分間加熱する。ＤＣＭ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）を反応混合物に加えて攪拌し、有機部を分離し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）で処理する。室温で一晩静置した後、マス連結分取ＬＣ−ＭＳ（アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出）を用いて精製して、表題化合物を得る。
【０１０７】
実施例１３−１６
これらの化合物、すなわち、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１３）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１４）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１５）および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１６）
を、実施例１２に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドを適当な出発化合物（製造方法は本明細書に記載されている）と入れ替えて製造する。
【０１０８】
実施例１７−２０
これらの化合物、すなわち
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２−ビフェニル−２−イル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１７）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１８）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１９）および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例２０）
を、実施例７に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドを適当な出発化合物（製造方法は本明細書に記載されている）と入れ替えて製造する。実施例１８の製造に用いる出発化合物の合成は記載されていないが、実施例１に類似の方法を用いて適当なアミンで合成する。
【０１０９】
実施例２１−２５
これらの化合物、すなわち
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２−ビフェニル−２−イル−エチルアミノ）−２−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例２１）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例２２）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例２３）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例２４）および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例２５）
を、実施例１２に類似の方法で、（３Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジンを２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンと、そしてＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドを適当な出発化合物（製造方法は本明細書に記載されている）と入れ替えて製造する。実施例２２および２３の製造に用いる出発化合物の合成は記載されていないが、実施例１に類似の方法を用いて適当なアミンで合成する。
【０１１０】
実施例２６
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−６−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
この化合物を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例７）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例３）と入れ替えて製造する。
【０１１１】
実施例２７
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ｇ）（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２７ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチルアミンヒドロクロライド（２５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）溶液を、５０℃で一晩加熱する。塩酸（０．１Ｍ溶液  １０ｍｌ）を反応混合物に加えて、攪拌し、有機部を分離し、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理する。室温で２時間静置した後、溶媒を真空下で除去して表題化合物を得る。
【０１１２】
実施例２８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例５０）（３６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３ｍｌ）懸濁液をイミダゾール−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド（中間体Ｃ）（ＤＣＭの１０ｍｇ／ｍｌ溶液  １６．２ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中１０−５０％アセトニトリル）で精製して生成物を得て、これをさらに炭酸カリウムで処理する。混合物を前洗浄し（４００ｍｌ  ＭｅＯＨ、次に４００ｍｌ水）、０．５％アンモニア  ８８０：水、次に水、最後にＭｅＯＨで溶出させ、表題化合物を得る。
【０１１３】
実施例２９
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−４−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例５０）（２０ｍｇ、３３μｍｏｌ）および４−ピリジンカルバミン酸フェニルエステル（７．８ｍｇ、３７μｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍｌ）混合物を、攪拌し、１００℃に１時間加熱し、室温に一晩冷却させる。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＨＣｌ（０．１％）（０から１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して、表題化合物を得る。
【０１１４】
実施例３０
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライド
工程１：｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
アセトニトリル（２ｍｌ）中Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１に類似の方法で、適当なアミンで製造）（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（０．１８６ｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブ照射を用いてPersonal Chemistry Emrys(商標) Optimizerマイクロウェーブリアクターで、１６０℃で１時間加熱する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、０．１Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用する。MS (ES+) m/e  755 (MH+).
【０１１５】
工程２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド：
｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （０．２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液をジオキサン（２ｍｌ）中４Ｍ  ＨＣｌで処理し、室温で攪拌する。溶媒を真空下で除去して表題化合物を黄色泡状物として得る。MS (ES+) m/e  655 (MH+).
【０１１６】
工程３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４２μｌ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の反応混合物を、３−ピリジルイソシアネート（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌する。反応混合物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９混合物  １００ｍｌ）で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で連続的に洗浄する。混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。粗生成物をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＨＣｌ（０．１％）（０から１００％  アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。
【０１１７】
実施例３１
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛６−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−プロピオンアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライド（実施例３０）（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下で１０％水酸化パラジウム炭素（０．０４ｇ）、次にギ酸アンモニウム（０．０２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をアルゴンでパージし、還流温度に１時間加熱し、次に室温に冷却させる。混合物を濾過し、セライト（登録商標）で濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部を合併し、真空下で濃縮して表題化合物を無色固体として得る。MS(ES+) m/e  708(MH+).
【０１１８】
実施例３２
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
この化合物を実施例７に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド［実施例１に類似の方法で、フルオレン−９−イル−メチルアミンヒドロクロライドを２−アミノ−１，１−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタノール（中間体Ｄ）と入れ替えて製造］と入れ替えて製造する。
【０１１９】
実施例３３
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
この化合物を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１）に類似の方法で、フルオレン−９−イル−メチルアミンヒドロクロライドを４，４’−（２−アミノエチリデン）ビス−フェノールと入れ替えて製造する。ＴＦＡ塩を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和溶液で分配して遊離形の化合物を得る。有機部を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、遊離形の表題化合物を得る。
【０１２０】
実施例３４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
この化合物を、実施例７に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例３３）と入れ替えて製造する。
【０１２１】
実施例３５
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例６９）（２０ｍｇ、３３μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＮＭＰ（０．５ｍｌ）混合物をＴＥＡ（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、次に３−ピリジルイソシアネート（１６ｍｇ、８３μｍｏｌ）で処理する。室温で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＴＦＡ（０．１％）（０から１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。MS(ES+) m/e 708(MH+).
【０１２２】
実施例３６−４０
これらの化合物、すなわち
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例３６）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例３７）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例３８）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例３９）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−［（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例４０）を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１２）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１に類似の方法で、適当なアミンで製造）と、そして（３Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジンを適当なアミンと入れ替えて製造する。
【０１２３】
実施例４１−４３
これらの化合物、すなわち
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例４１）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例４２）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例４３）、
を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１２）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドをＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例２）と、そして（３Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジンを適当なアミンと入れ替えて製造する。
【０１２４】
実施例４４−４５
これらの化合物、すなわち
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−［（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例４４）および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例４５）
をＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１２）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１に類似の方法で、適当なアミンで製造）と、そして（３Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジンを適当なアミンと入れ替えて製造する。
【０１２５】
実施例４６−４９
これらの化合物、すなわち
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−６−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例４６）、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（４−エチル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオールトリフルオロアセテート（実施例４７）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−６−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例４８）および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−［（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−６−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例４９）、
を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１２）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例３）と、そして（３Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジンを適当なアミンと入れ替えて製造する。
【０１２６】
実施例５０
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
この化合物を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１２）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例３３）と入れ替えて製造する。
【０１２７】
実施例５１
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−４−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例３５に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテートをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドと入れ替えて製造する。
【０１２８】
実施例５２
（（Ｒ）−１−｛６−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１：酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−２−｛６−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
２−アミノ−１，１−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エタノール（中間体Ｔ）（１５１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−２−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（ＷＯ  ９８２８３１９）（２８８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０６μｌ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）懸濁液を、５０℃で８時間攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと０．１Ｍ  ＨＣｌで分配する。有機部を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して泡状物を得る。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）で溶出）で精製して表題化合物（１４７ｍｇ）を得る。
【０１２９】
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−２−｛６−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（工程１）（１３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０％水溶液  １ｍｌ）のメタノール（５ｍｌ）混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／水で分配する。有機部を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る（９７ｍｇ）。
【０１３０】
工程３：（（Ｒ）−１−｛６−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−２−｛６−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（工程２）（８７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍｌ）およびＮＭＰ（０．５ｍｌ）にアルゴンの不活性雰囲気下で溶解させる。反応混合物をマイクロウェーブ照射を用いてPersonal Chemistry Emrys(商標) Optimizerマイクロウェーブリアクターで、１６０℃で１時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨを２に調節する。有機部を分離し、水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を褐色泡状物として得る。
【０１３１】
実施例５３
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
（（Ｒ）−１−｛６−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５２）をＤＣＭおよびＴＦＡに溶解させ、ＲＴで一晩攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）（０−１００％  アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。
【０１３２】
実施例５４
（（Ｒ）−１−｛６−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（実施例５３）およびピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ）をアセトニトリルに溶解させる。反応混合物をマイクロウェーブ照射を用いてPersonal Chemistry Emrys(商標) Optimizerマイクロウェーブリアクターで、１１０℃で１時間加熱する。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣からＥｔＯＡｃで粉砕して生成物を得る。
【０１３３】
実施例５５
１−（（Ｒ）−１−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−ウレア
工程１：酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（ＷＯ  ９９／３８８７７）、４，４’−（２−アミノエチリデン）ビス−フェノール（中間体Ｅ）およびＤＩＰＥＡのＤＣＥ混合物を、アルゴンの不活性雰囲気下で５０℃で一晩攪拌する。ＲＴに冷却させた後、０．１Ｍ  ＨＣｌを加え、有機部を分離し、真空下で濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
【０１３４】
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（工程１）のＭｅＯＨ／クロロホルム（３：１  ＭｅＯＨ／クロロホルム）溶液を炭酸カリウム飽和溶液で処理する。ＲＴで一晩攪拌した後、反応物をＤＣＭ／水で希釈し、有機部を分離する。有機部を真空下で濃縮して、表題化合物を得る。有機部を真空下で濃縮して表題化合物を得る。
【０１３５】
工程３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−（（Ｒ）−３−ＢＯＣ−アミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（工程２）（１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジン（９６５ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２５９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）およびＮＭＰ（０．５ｍｌ）に溶解させる。反応混合物をマイクロウェーブ照射を用いて、１６０℃で３０分間、Personal Chemistry Emrys(商標) Optimizerマイクロウェーブリアクターで加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）（０−１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。
【０１３６】
工程４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−（（Ｒ）−３−ＢＯＣ−アミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（工程３）をＤＣＭおよびＴＦＡに溶解させ、ＲＴで一晩攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得る。
【０１３７】
工程５：１−（（Ｒ）−１−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−ウレア
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（工程４）およびピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ）をメタノールおよびＴＥＡに溶解させる。反応混合物をマイクロウェーブ照射を用いて１００℃で３０分間、Personal Chemistry Emrys(商標) Optimizerマイクロウェーブリアクターで加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）（０−１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。
【０１３８】
実施例５６
１−（（Ｒ）−１−｛６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−ウレア
この化合物を実施例５５に類似の方法で、酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（ＷＯ  ９９／３８８７７）を酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（ＷＯ  ９８／２８３１９）と、そして２，２−ジフェニルエチルアミンをＬ−フェニルアラニノールと入れ替えて製造する。
【国際調査報告】
2009534337.tif 000026
2009534337.tif 000027