(57)【要約】  本発明は、置換インダゾール類およびそれらの製造方法、並びに、疾患、特に心血管系の疾患、好ましくは血栓塞栓性疾患を処置および／または予防する薬物の製造におけるそれらの利用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009543818.tif 000144
式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2009543818.tif 000145
［式中、
＊は、インダゾールへの結合部位であり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環、５員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、ヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環、５員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、ヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝］
の化合物を表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオまたはシクロプロピルを表し
（ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびシクロプロピルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲンからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
Ｒ５は、フェニル、２−チエニルまたは３−チエニルを表す
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、メチル、エチニル、メトキシおよび１,２,４−トリアゾール−１−イルからなる群から相互に独立して選択され
（ここで、メトキシは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）、
そして、
ここで、２−チエニルおよび３−チエニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、メチル、エチニルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
の化合物、または、それらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の一つ。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、式
【化３】
2009543818.tif 000146
［式中、
＊は、インダゾールへの結合部位であり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表す
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝］
の化合物を表し、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ５が、フェニル、２−チエニルまたは３−チエニルを表す
（ここで、フェニル、２−チエニルおよび３−チエニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、メチル、エチニルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される）、
請求項１に記載の化合物、または、それらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の一つ。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、式
【化４】
2009543818.tif 000147
［式中、
＊は、インダゾールへの結合部位であり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表す
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される｝］
の化合物を表し、
Ｒ２が、水素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはメトキシを表し
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、フェニルまたは２−チエニルを表す
（ここで、フェニルおよび２−チエニルは、１個の置換基で置換されており、置換基は、塩素、フッ素、メチル、エチニルおよびメトキシからなる群から選択される）、
請求項１または請求項２に記載の化合物、または、それらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の一つ。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、式
【化５】
2009543818.tif 000148
［式中、
＊は、インダゾールへの結合部位であり、
Ｒ６は、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、オキソ置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、オキソ置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、オキソ置換基で置換されていてもよい｝、
Ｒ８は、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、オキソ置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、オキソ置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、オキソ置換基で置換されていてもよい｝］
の化合物を表し、
Ｒ２が、水素またはメトキシを表し
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、フェニルまたは２−チエニルを表す
（ここで、フェニルおよび２−チエニルは、１個の置換基で置換されており、置換基は、塩素、フッ素およびメチルからなる群から選択される）、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、または、それらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の一つ。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式
【化６】
2009543818.tif 000149
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、脱水剤を用いて、式
【化７】
2009543818.tif 000150
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化８】
2009543818.tif 000151
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
Ｒ１−Ｘ    （Ｖ）
（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素を表す）
の化合物と、塩基の存在下で反応させ、次いで、これらの位置異性体をクロマトグラフィーにより分離する、
または、
［Ｃ］式
【化９】
2009543818.tif 000152
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
Ｒ１−ＮＨ２    （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と、２段階の反応で、先ず脱水剤を用いて、イミンの形成を伴って反応させ、次いで、還元条件下で環化する、
の方法に従うことを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬製品を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
血栓塞栓性疾患の処置および／または予防用の医薬製品を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含有する、医薬製品。
【請求項１０】
心血管疾患の処置および／または予防のための、請求項９に記載の医薬製品。
【請求項１１】
治療的有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項９に記載の医薬製品、または、請求項７もしくは請求項８に従って得られる医薬製品を投与することによる、ヒトおよび動物の心血管疾患を処置する方法。
【請求項１２】
Ａ）少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、および、
Ｂ）少なくとも１種の他の医薬活性物質
を含有する組合せ。
【請求項１３】
他の医薬活性物質が、血小板阻害剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、抗高脂血症剤、冠血管治療剤および／または血管拡張剤であることを特徴とする、請求項１２に記載の組合せ。
【請求項１４】
他の医薬活性物質がリバロキサバンであることを特徴とする、請求項１２または請求項１３に記載の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換インダゾールおよびそれらの製造方法、疾患、特に心血管疾患、好ましくは血栓塞栓性疾患の処置および／または予防用の医薬製品を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
凝固（止血）は、身体の防御メカニズムであり、それを利用して血管壁の欠損を迅速かつ確実に「封止」できる。かくして、無傷の生物において、損傷後の血液の損失および器官の損傷は、回避または最小化される。血管損傷後、止血は、一方で血小板の活性化により、そして他方で、凝血系を利用して行われ、そこでは、複雑な血漿タンパク質の反応の酵素的カスケードが開始される。多数の凝血因子がこれに関与し、それらの各々が、一度活性化されると、各々の次の不活性な前駆物質をその活性形に変形させる。この一連の反応において、活性化されたセリンプロテアーゼＸａ因子（ＦＸａ）またはＦＸａ含有プロトロンビナーゼ複合体が、最終的にプロトロンビンをトロンビンに切断し、今度はそれが、可溶性の非ブリノーゲンを切断し、それを不溶性形態のフィブリンに変形し、かくして実際の血餅を形成させる。
【０００３】
さらに、血小板受容体のタンパク質分解的活性化を介して、トロンビンは、血小板凝集の強力な引き金であり、これもまた、止血に重要な貢献をなす。凝固に貢献するトロンビンの他の機能は、ＸＩＩＩ因子の活性化によるフィブリン血餅の安定化、補因子ＶおよびＶＩＩＩの活性化による凝固反応の強化、および、プロカルボキシペプチダーゼＢ（ｓｙｎ.ＴＡＦＩ）の活性化による線維素溶解の阻害である。最終的に、タンパク質Ｃのタンパク質分解的活性化を介して、トロンビンは、凝固カスケードの過剰な活性に、従って、過剰な止血（血栓症）に、対抗できる。
【０００４】
しかしながら、多くの心血管および代謝疾患の過程では、例えば高脂血症、糖尿病または喫煙などの全身的要因のために、例えば心房細動における鬱血を伴う血流の変化の結果として、または、血管壁における病的変化、例えば内皮細胞機能不全またはアテローム性動脈硬化の結果として、凝固および血小板活性化の傾向の上昇がある。この望まれざる過剰の止血は、フィブリンおよび血小板の豊富な血栓の形成を介して、生命を脅かす状態を伴う血栓塞栓性疾患および血栓性合併症を導き得る。
【０００５】
先行技術から知られている抗凝固剤、即ち、凝血を阻害または防止する物質は、様々な、しばしば深刻な、欠点を有する。血栓塞栓性疾患の効率的な処置または予防方法は、従って、実際には非常に困難かつ不満足なものであることがわかる（D. A. Lane, et al., Directing トロンビン. Blood 106, 2605 - 2612, 2005; D. Gustafsson, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3, 649 - 659, 2004; L. Wallentin, et al., The Lancet 362, 789-797, 2003)。
【０００６】
血栓塞栓性疾患の治療および予防のために、一方でヘパリン類が使用され、それは、非経腸で、または皮下に、投与される。より好都合な薬物動態的特性のために、現在、低分子量ヘパリンがますます好まれているが、それでも、ヘパリンによる処置中に生じる後述する既知の欠点は回避できない。このように、ヘパリンは、経口で効果がなく、比較的短い半減期しかない。ヘパリンは凝固カスケードのいくつかの因子を同時に阻害するので、作用は非選択的である。さらに、出血のリスクがあり、特に、脳出血および胃腸管での出血があり得、血小板減少、薬物性脱毛症または骨粗鬆症があり得る。
【０００７】
ビタミンＫアンタゴニストは、第２のクラスの抗凝固剤である。これらには、例えば、１,３−インダンジオン類が含まれるが、主に、肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性凝血因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する、ワーファリン、フェンプロクモン、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物が含まれる。作用メカニズムのために、効果は非常にゆっくりと現れる（作用開始までの潜時３６ないし４８時間）。この化合物は実際に経口投与できるが、出血のリスクが高く治療係数が狭いために、費用のかかる患者の個別の調整と観察が必要である。さらに、胃腸障害、脱毛および皮膚壊死などの他の副作用が記載された。
【０００８】
経口抗凝固剤へのより新しいアプローチは、様々な臨床試験のフェーズにあるか、または、臨床使用されているが、それらも、例えば非常に変動し易いバイオアベイラビリティー、肝臓損傷および出血性合併症などの欠点を示した。
【０００９】
ＥＰ−Ａ０５７４１７４は、とりわけ、高血圧の処置用のアンジオテンシンＩＩアンタゴニストとして、インダゾール類を記載している。
【００１０】
従って、本発明の一つの目的は、大きい治療スペクトルを有する、ヒトおよび動物における心血管疾患、特に血栓塞栓性疾患の処置用のトロンビン阻害剤として、新規化合物を提供することである。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、式
【化１】
2009543818.tif 000002
式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2009543818.tif 000003
［式中、
＊は、インダゾールへの結合部位であり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
【００１２】
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環、５員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、ヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
【００１３】
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環、５員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、ヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝］
の化合物を表し、
【００１４】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオまたはシクロプロピルを表し
（ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびシクロプロピルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲンからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
Ｒ５は、フェニル、２−チエニルまたは３−チエニルを表す
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、メチル、エチニル、メトキシおよび１,２,４−トリアゾール−１−イルからなる群から相互に独立して選択され
（ここで、メトキシは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）、
そして、
ここで、２−チエニルおよび３−チエニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、メチル、エチニルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【００１５】
本発明による化合物は、後述する式（Ｉ）に包含される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない限り、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、下記で適用上の実施例と呼ばれる化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１６】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な構成分を既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１７】
本発明による化合物の生理的に無害な塩が、本発明の範囲内の塩として好ましい。しかしながら、それら自体は医薬的使用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００１８】
本発明による化合物の生理的に無害な塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１９】
本発明による化合物の生理的に無害な塩には、また、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２０】
本発明の範囲内で、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００２１】
加えて、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内滞在時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を含む。
【００２２】
本発明の範囲内で、置換基は、断りのない限り、以下の意味を有する：
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノ中の「アルコ（alk）」および「アルキル」は、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル残基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００２３】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００２４】
アルキルアミノは、１個または２個の（相互に独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ残基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソ−プロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチル−アミノを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ残基を表すか、または、アルキル置換基毎に１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ残基を表す。
【００２５】
アルキルチオは、例えば、そして好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ.−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオを表す。
【００２６】
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。
【００２７】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００２８】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個の（相互に独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル残基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソ−プロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−カルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソ−プロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチル−アミノカルボニルを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル残基を表すか、または、アルキル置換基毎に１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル残基を表す。
【００２９】
アルキルカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソ−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノを表す。
【００３０】
シクロアルキルは、一般に３個ないし８個、好ましくは３個、５個または６個の炭素原子を有する単環式または二環式シクロアルキル基を表し、例えば、そして好ましくは、シクロアルキルについて、我々は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルに言及し得る。
【００３１】
シクロアルキルアミノカルボニルは、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニルおよびシクロヘキシルアミノカルボニルを表す。
【００３２】
複素環は、一般に５個ないし７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する単環式複素環式残基を表し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい。複素環残基は、飽和または部分不飽和であり得る。Ｏ、ＮおよびＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし７員の単環式飽和複素環残基、例えば、そして好ましくは、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルが好ましい。
【００３３】
ヘテロアリールは、５個または６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮの群から４個までのヘテロ原子を有し、窒素原子がＮ−オキシドを形成していてもよい芳香族性単環式残基、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００３４】
Ｒ１を表し得る基の式中で、その隣に＊がある線の末端は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、Ｒ１が結合している原子への結合の成分である。
【００３５】
式中、
Ｒ１が、式
【化３】
2009543818.tif 000004
［式中、
＊は、インダゾールへの結合部位であり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
【００３６】
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環、５員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、ヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
【００３７】
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環、５員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、ヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝］
の化合物を表し、
【００３８】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオまたはシクロプロピルを表し
（ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびシクロプロピルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲンからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
Ｒ５が、フェニル、２−チエニルまたは３−チエニルを表す
（ここで、フェニル、２−チエニルおよび３−チエニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、メチル、エチニルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される）、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が好ましい。
【００３９】
式中、
Ｒ１が、式
【化４】
2009543818.tif 000005
［式中、
＊は、インダゾールへの結合部位であり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
【００４０】
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
【００４１】
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表す
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝］
の化合物を表し、
【００４２】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ５が、フェニル、２−チエニルまたは３−チエニルを表す
（ここで、フェニル、２−チエニルおよび３−チエニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、メチル、エチニルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される）、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【００４３】
式中、
Ｒ１が、式
【化５】
2009543818.tif 000006
［式中、
＊は、インダゾールへの結合部位であり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される｝、
【００４４】
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表す
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される｝］
の化合物を表し、
Ｒ２が、水素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはメトキシを表し
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、フェニルまたは２−チエニルを表す
（ここで、フェニルおよび２−チエニルは、１個の置換基で置換されており、置換基は、塩素、フッ素、メチル、エチニルおよびメトキシからなる群から選択される）、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【００４５】
式中、
Ｒ１が、式
【化６】
2009543818.tif 000007
［式中、
＊は、インダゾールへの結合部位であり、
Ｒ６は、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、オキソ置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、オキソ置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、オキソ置換基で置換されていてもよい｝、
【００４６】
Ｒ８は、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、オキソ置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、オキソ置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、オキソ置換基で置換されていてもよい｝］
の化合物を表し、
Ｒ２が、水素またはメトキシを表し
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、フェニルまたは２−チエニルを表す
（ここで、フェニルおよび２−チエニルは、１個の置換基で置換されており、置換基は、塩素、フッ素およびメチルからなる群から選択される）、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【００４７】
式中、Ｒ７が水素を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ２が、水素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはメトキシを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ２が、水素、塩素、メチルまたはメトキシを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ２が、塩素、メチルまたはメトキシを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ２が水素を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ３が水素またはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ３が水素を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ３およびＲ４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ５が３−クロロフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ３およびＲ４が水素を表し、Ｒ５が３−クロロフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、以下の方法に従う。
［Ａ］式
【化７】
2009543818.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物を、脱水剤を用いて、式
【化８】
2009543818.tif 000009
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させる、
または、
【００４９】
［Ｂ］式
【化９】
2009543818.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
Ｒ１−Ｘ    （Ｖ）
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素を表す）
の化合物と、塩基の存在下で反応させ、次いで、これらの位置異性体をクロマトグラフィーにより分離する、
または、
【００５０】
［Ｃ］式
【化１０】
2009543818.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
Ｒ１−ＮＨ２    （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は上記の意味を有する）
の化合物と、２段階の反応で、最初に脱水剤を用いて、イミンの形成を伴って反応させ、次いで、還元条件下で環化する。
【００５１】
方法［Ａ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、場合により塩基の存在下、好ましくは０℃ないし室温の温度範囲で、常圧で実施する。
【００５２】
これに適する脱水剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）（場合によりペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ‘−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ.−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム−パークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラ−メチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノ−メチリウムフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの塩基との混合物である。好ましくは、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いて縮合を実施する。
【００５３】
塩基は、例えば、アルカリ炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または炭酸水素塩、または、有機塩基、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである。好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンを用いて縮合を実施する。
【００５４】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどのハロ炭化水素類、ベンゼンなどの炭化水素類、または、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００５５】
方法［Ｂ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、場合により塩基の存在下、場合によりヨウ化カリウムの存在下、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、常圧で実施する。
【００５６】
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、または、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒であり、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドが好ましい。
【００５７】
塩基は、例えば、アルカリ炭酸塩、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウム、または、ナトリウムまたはカリウムメタノラート、または、ナトリウムまたはカリウムエタノラート、または、カリウムｔｅｒｔ.−ブチレート、または、アミド類、例えばナトリウムアミド、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または、有機金属化合物、例えばブチルリチウムまたはフェニルリチウム、または、他の塩基、例えば、水素化ナトリウム、ＤＢＵであり、カリウムｔｅｒｔ.−ブチレート、炭酸セシウム、ＤＢＵ、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムが好ましい。
【００５８】
位置異性体のクロマトグラフィー的分離は、一般的に、ＨＰＬＣにより、GROM-SIL ODS-4HE、１０μＭ固定相で、アセトニトリルと水の混合物を溶離剤として、実施する。
【００５９】
方法［Ｃ］による第１段階の反応は、一般的に、純粋な脱水剤中、不活性溶媒を添加せずに、好ましくは室温ないし５０℃の温度範囲で、常圧で実施する。
【００６０】
脱水剤は、例えば、トリメチルオルトホルメート、または、エタノールもしくはメタノールなどの無水アルコールである。
【００６１】
方法［Ｃ］による第２段階の反応は、一般的に、純粋なホスファイト（phosphite）、ホスホナイト（phosphonite）またはホスホロジアミダイト（phosphorodiamidite）中、場合により不活性溶媒を添加して、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、常圧で実施する。
【００６２】
ホスファイト、ホスホナイトおよびホスホロジアミダイトは、例えば、トリエチルホスファイト、トリメチルホスファイト、トリイソプロピルホスファイト、ジエチルメチルホスホナイト、エチルジフェニルホスフィナイト（phosphinite）またはエチル−Ｎ−テトラエチルホスホロジアミダイトであり、トリエチルホスファイトが好ましい。
不活性溶媒は、例えば、トルエン、ベンゼンまたはキシレンである。
【００６３】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、対応する出発化合物から合成できる。
【００６４】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１１】
2009543818.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有し、そして、
Ｙ１は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、塩基と反応させることにより、製造できる。
【００６５】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、常圧で実施する。
【００６６】
塩基は、例えば、アルカリ水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウム、または、アルカリ炭酸塩、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウムであり、水酸化リチウムが好ましい。
【００６７】
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ.−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ.−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒、または、溶媒の混合物であり、メタノールまたはエタノールが好ましい。
【００６８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１２】
2009543818.tif 000013
（式中、Ｒ２およびＹ１は、上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と、２段階の反応で、最初にトリメチルオルトホルメートを用いて、イミンの形成を伴って反応させ、次いで、トリエチルホスファイトを用いて反応させることにより、製造できる。
【００６９】
この反応は、方法［Ｃ］に従い実施する。
式（ＩＸ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、対応する出発化合物から合成できる。
【００７０】
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１３】
2009543818.tif 000014
（式中、Ｒ２は上記の意味を有し、そして、
Ｙ２は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより、製造できる。
【００７１】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、メチルアルミノキサンの存在下、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、常圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンまたはジクロロメタンである。
式（Ｘ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、対応する出発化合物から合成できる。
【００７２】
式（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１４】
2009543818.tif 000015
（式中、Ｒ２は上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、次いで、このアセタールを酸で開裂することにより、製造できる。
【００７３】
式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、方法［Ａ］に従い実施する。
アセタールの開裂は、一般的に、酸の存在下、好ましくは室温ないし５０℃の温度範囲で、常圧で実施する。
酸は、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸または硫酸であり、硫酸とトリフルオロ酢酸の混合物が好ましい。
式（ＸＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、対応する出発化合物から合成できる。
【００７４】
出発化合物および式（Ｉ）の化合物の製造を、以下の合成スキームにより例示説明できる。
スキーム１：
【化１５】
2009543818.tif 000016
【００７５】
スキーム２：
【化１６】
2009543818.tif 000017
【００７６】
スキーム３：
【化１７】
2009543818.tif 000018
【００７７】
本発明による化合物は、予見できない、有用な薬理的および薬物動態学的作用スペクトルを示す。それらは、セリンプロテアーゼのトロンビンのタンパク質分解活性に影響を及ぼす化合物である。本発明による化合物は、凝固および血小板凝集の活性化に必須の役割を果たす基質の酵素的切断を阻害する。
【００７８】
従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬製品としての使用に適する。
本発明は、また、疾患、好ましくは血栓塞栓性疾患および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７９】
本発明の意味における「血栓塞栓性疾患」には、特に、急性冠症候群（ＡＣＳ）、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術、ステント移植または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、特に脚の深部静脈および腎静脈の静脈血栓症、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中などの疾患が含まれる。
【００８０】
従って、本発明による化合物は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁疾患を有するか、または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、汎発性血管内凝固（ＤＩＣ）の処置に適する。
【００８１】
血栓塞栓性合併症は、また、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および、人工心臓弁において起こる。
【００８２】
さらに、本発明による化合物は、また、創傷治癒に影響を及ぼすために、アテローム硬化性血管疾患および炎症疾患、例えば運動器のリウマチ性疾患、冠動脈心疾患、心不全、高血圧、炎症性疾患、例えば喘息、炎症性肺疾患、糸球体腎炎および炎症性腸疾患の予防および／または処置のために、そして、アルツハイマー病の予防および／または処置のために、考慮できる。加えて、本発明による化合物は、腫瘍の成長および転移形成の阻害のために、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の疾患において、また、腫瘍患者における、特に大きい外科手術または化学もしくは放射線治療を受けている患者における、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも、使用できる。
【００８３】
本発明による化合物は、さらに、エクスビボの凝血の防止、例えば、血液および血漿製品の保存、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化／予処理、インビボまたはエクスビボで使用される医療器具および装置の人工表面の被覆、または、血小板を含有する生物学的サンプルにも、使用できる。
【００８４】
本発明は、また、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００８５】
本発明は、また、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬製品を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【００８６】
本発明は、さらに、治療的に有効な量の本発明による化合物を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００８７】
本発明は、さらに、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性物質を含有する医薬製品に関する。
【００８８】
本発明は、さらに、抗凝固的に有効な量の本発明による化合物を添加することを特徴とする、インビトロの、特に、保存血液または血小板を含有する生物学的サンプルにおける、血液凝固の防止方法に関する。
【００８９】
本発明は、さらに、
Ａ）式（Ｉ）の化合物と、
Ｂ）他の医薬活性物質、特に血小板阻害剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、抗高脂血症剤、冠血管治療剤および／または血管拡張剤
の組合せに関する。
【００９０】
本発明の意味では、「組合せ」は、全成分を含有する投薬形（所謂固定された組合せ）および各成分を相互に別個に含有する組合せパックのみならず、それらが同じ疾患の予防および／または処置に使用される限り、同時に、または遅延して投与される成分も意味する。２種またはそれ以上の活性物質を相互に組み合わせることも、即ち、２重または多重の組合せも、可能である。
組合せの個々の活性物質は文献から知られており、殆どが購入できる。
【００９１】
血小板阻害剤は、例えば、アセチルサリチル酸（アスピリンなど）、チクロピジン（Ticlid）およびクロピドグレル（Plavix）、または、インテグリンアンタゴニスト、例えば、糖タンパク質−ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えばアブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン（lamifiban）、レフラダフィバン（lefradafiban）およびフラダフィバン（fradafiban）である。
【００９２】
抗凝固有効物質（抗凝固剤）は、例えば、ヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＨ）、例えばチンザパリン、セルトパリン（certoparin）、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイドおよびＸａ因子阻害剤である。
【００９３】
Ｘａ因子阻害剤は、例えば、以下のものである：
・リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）：５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド［ＷＯ２００１／４７９１９］
【化１８】
2009543818.tif 000019
・ＡＸ−１８２６［S. Takehana et al. Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82 (suppl. 1), 213P; T. Kayahara et al. Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82 (suppl. 1), 213P] 
【００９４】
・タノギトラン（Tanogitran）（ＢＩＢＴ−９８６、プロドラッグ：ＢＩＢＴ−１０１１）：Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛２−［（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−フェニル｝アミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］グリシン［American Chemical Society - 226th National Meeting, New York City, NY, USA, 2003] 
【化１９】
2009543818.tif 000020
【００９５】
・ＷＯ２００４／０５６７８４に開示された化合物
・ＹＭ−１５０［Y. Iwatsuki et al. Blood 2006, 108, abstract 911 (ASH 2006)] 
・Ｎ−｛４−ブロモ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル］−６−ヒドロキシフェニル｝−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド［ＪＰ２００５／１７９２７２］
【化２０】
2009543818.tif 000021
【００９６】
・ＷＯ２０００／２４２２７０に開示された化合物
・ＡＺ１２３００５４７：６−［４−（｛（２Ｓ）−４−［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルホニル］−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル｝メチル）−フェニル］−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン［K.L. Granberg et al. American Chemical Society - 232nd National Meeting, San Francisco, USA, 2006, MEDI 391]
【化２１】
2009543818.tif 000022
【００９７】
・ＷＯ２００７／００８１４２に開示された化合物
・ラザキサバン（Razaxaban）（ＤＰＣ−９０６）：１−（３−アミノ−１,２−ベンゾイソキサゾール−５−イル）−Ｎ−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［J.Med.Chem. 2005, 48, 1729-1744] 
【化２２】
2009543818.tif 000023
【００９８】
・アピキサバン（ＢＭＳ−５６２２４７）：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド［ＷＯ２００３／０２６６５２、ＷＯ２００３／０４９６８１］
【化２３】
2009543818.tif 000024
【００９９】
・ＢＭＳ−６９１６４８：３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ.４Ｒ）−１−（メチルスルホニル）−４−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］−アミノ｝ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド［T. Guengoer et al. Drugs Fut. 2006, 31(Suppl A): abstract P118；ＷＯ２００４／０８２６８７］
【化２４】
2009543818.tif 000025
【０１００】
・ＤＸ−９０６５ａ：（２Ｓ）−３−｛７−［アミノ（イミノ）メチル］−２−ナフチル｝−２−（４−｛［（３Ｓ）−１−エタンイミドイル−ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）プロピオン酸［T. Nagahara et al. J.Med.Chem. 1994, 37, 1200-1207] 
【化２５】
2009543818.tif 000026
【０１０１】
・ＤＵ−１７６ｂ［Y. Morishima et al. Blood 2004, 104, abstract 1862 (ASH 2004); T. Fukuda et al. Blood 2004, 104, abstract 1852 (ASH 2004); T. Furugohri et al. Blood 2004, 104, abstract 1851 (ASH 2004)] 
・Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［（１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−｛［（５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ［１,３］チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］エタンジアミド［ＵＳ２００５／００２０６４５、ＷＯ２００５／４７２９６］
【化２６】
2009543818.tif 000027
【０１０２】
・ＵＳ２００５／００２０６４５に開示された化合物
・ＬＹ５１７７１７：Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド［ＷＯ２０００／７６９７１、ＷＯ２００２／１００８４７］
【化２７】
2009543818.tif 000028
【０１０３】
・８１３８９３［Proteinase Inhibitor Design - Fourth SCI-RSC Symposium, Proteinase 2004: Strategies for New Medicines (Part I), London] 
・６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド［N.S. Watson et al. Bioorg.Med.Chem.Lett. 2006, 16, 3784；ＷＯ２００２／１００８３０；ＷＯ２００２／１００８８６］
【化２８】
2009543818.tif 000029
【０１０４】
・ＫＦＡ−１９８２（ＫＦＡ−１８２９のプロドラッグ）［T. Koizumi et al. Journal of Thrombosis and Hemostasis 2003, 1 Suppl 1, p2022] 
・ＥＭＤ−５０３９８２［Merck KGaA Annual Report 2006, 48-49] 
・ＥＭＤ−４９５２３５：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）−フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル］チオフェン−２−カルボキサミド［Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004, 14, 5817-5822] 
【化２９】
2009543818.tif 000030
【０１０５】
・Ｍ−５５１１３：４−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−１−［（１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−イル）メチル］ピペラジン−２−オン［H. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2001, 49, 1237-1244] 
【化３０】
2009543818.tif 000031
【０１０６】
・Ｍ−５５５５１／Ｍ−５５５５５：（２Ｒ）−４−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−６−オキソ−１−［（１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−イル）メチル］ピペラジン−２−カルボン酸［H. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2002, 50, 1187-1194]
【化３１】
2009543818.tif 000032
【０１０７】
・Ｍ−５５１９０：（２Ｒ）−４−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−６−オキソ−１−［（１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−イル）−メチル］ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル［H. Nishida et al. 16th Int Symp Med Chem, Bologna, 18-22 Sept 2000, Abst PA-125] 
【化３２】
2009543818.tif 000033
【０１０８】
・Ｍ−５５５３２：７−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−８ａ−（メトキシメチル）−１'−ピリジン−４−イルテトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［１,３−オキサゾロ［３,２−ａ］ピラジン−２,４'−ピペリジン］−５−オン［H. Nishida et al. 228th ACS National Meeting, Philadelphia, August 22-26, 2004, MEDI-251; H. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2004, 52, 406-412; ditto 459-462] 
【化３３】
2009543818.tif 000034
【０１０９】
・Ｎ−（｛７−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル］−５−オキソ−１'−プロピオニルテトラヒドロ−８ａＨ−スピロ［１,３−オキサゾロ−［３,２−ａ］ピラジン−２,４'−ピペリジン］−８ａ−イル｝メチル）−Ｎ−メチルグリシン［ＷＯ２００６／１０６８０４］
【化３４】
2009543818.tif 000035
【０１１０】
・ＰＲＴ５４０２１［U. Sinha et al. Blood 2006, 108, abstract 907 (ASH 2006); K. Abe et al. Blood 2006, 108, abstract 901 (ASH 2006)] 
・ＷＯ２００６／００２０９９に開示された化合物
・オタミキサバン（Otamixaban）（ＦＸＶ−６７３、ＲＰＲ−１３０６７３）：（２Ｒ,３Ｒ）−２−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−３−｛［４−（１−オキシドピリジン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝ブタン酸メチルエステル［V. Chu et al. Thrombosis Research 2001, 103, 309-324; K.R. Guertin et al. Bioorg Med.Chem.Lett. 2002, 12, 1671-1674] 
【化３５】
2009543818.tif 000036
【０１１１】
・ＡＶＥ３２４７［Sanofi Aventis Company Presentation, Paris 2007, February 13] 
・ＳＡＲ３７７１４２（ＳＳＲ−７１４２）［Sanofi Aventis Company Presentation, Paris 2007, February 13] 
・ＨＭＲ−２９０６［XVIIth Congress of the International Society for Thrombosis and Haemostasis, Washington D.C., USA, 14-21 Aug 1999; Generating greater value from our products and pipeline. Aventis SA Company Presentation, 05 Feb 2004] 
・イドラパリナックス［Harry R. Bueller et al. Blood, 2006, 108, abstract 571 (ASH 2006)] 
・フォンダパリナックス。
【０１１２】
プラスミノーゲン活性化因子（血栓溶解剤／線維素溶解剤）は、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼである。
【０１１３】
抗高脂血症剤は、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ−（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）−レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン（Mevacor；ＵＳ４,２３１,９３８）、シンバスタチン（Zocor；ＵＳ４,４４４,７８４）、プラバスタチン（Pravachol；ＵＳ４,３４６,２２７）、フルバスタチン（Lescol；ＵＳ５,３５４,７７２）およびアトルバスタチン（Lipitor；ＵＳ５,２７３,９９５）である。
【０１１４】
冠血管治療剤／血管拡張剤は、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリル、または、ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト、例えば、エンブサルタン（embusartan）（ＵＳ５,８６３,９３０）、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサルタン（temisartan）、または、β−アドレナリン受容体−アンタゴニスト、例えば、カルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール（propanolol）およびチモロール、または、アルファ−１−アドレナリン受容体−アンタゴニスト、例えば、プラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシン、または、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トルセミド、アミロライドおよびジヒドララジン、または、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミルおよびジルチアゼム、または、ジヒドロピリジン誘導体、例えば、ニフェジピン（Adalat）およびニトレンジピン（Bayotensin）、または、ニトロ製剤、例えば、イソソルビド−５−一硝酸塩、二硝酸イソソルビドおよび三硝酸グリセリン、または、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤（ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ００／２１９５４、ＷＯ００／６６５８２、ＷＯ０１／１７９９８、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０７／０４５３６６、ＷＯ０７／０４５３６７、ＷＯ０７／０４５３６９、ＷＯ０７／０４５３７０、ＷＯ０７／０４５４３３）である。
【０１１５】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する経路で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【０１１６】
先行技術に従って機能し、本発明による化合物の迅速な、かつ／または、改変された放出をもたらし、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形態で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆されているか、または、ゆっくりと溶解するか、もしくは不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤は、経口投与に適する。
【０１１７】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内投与）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内投与）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
経口投与が好ましい。
【０１１８】
例えば、吸入用医薬形態（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、液、スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントは、他の投与経路に適する。
【０１１９】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、既知方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１２０】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含有する医薬製品、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【０１２１】
一般に、非経腸投与で、２４時間につき約５ないし２５０ｍｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与では、量は、２４時間につき約５ないし１００ｍｇである。
【０１２２】
それにも拘わらず、上述の量から逸脱することが、即ち、体重、投与経路、活性物質に対する個々の応答、製剤のタイプおよび投与を実施する時間または間隔に応じて、必要な可能性があり得る。
【０１２３】
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；割合は、重量による割合である。溶媒の割合、希釈および液体／液体溶液の濃度は、各場合で体積に関する。略号「ｗ／ｖ」は、「重量／体積」を意味する。例えば、「１０％ｗ／ｖ」：溶液または懸濁液１００ｍｌは、物質１０ｇを含有する。
【０１２４】
Ａ）実施例
略号：
【表１】
2009543818.tif 000037
【０１２５】
ＬＣ−ＭＳ方法：
方法１：装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：HP 1100 series; UV DAD; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；炉温：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２６】
方法２：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；炉温：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２７】
方法３：装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795; カラム: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％ギ酸０.５ｍｌ／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸０.５ｍｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；炉温：３５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２８】
方法４：装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；炉温：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２９】
方法５：装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：HP 1100 series; UV DAD; カラム: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；炉温：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３０】
方法６：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；炉温：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３１】
方法７：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm. 溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；炉温：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１３２】
方法８：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；炉温：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１３３】
エナンチオマー分離：対応する適用上の実施例のエナンチオマー分離は、Daicel Chiralpak AD-H, 5μM 250 mm x 20 mm カラムを使用して、ジエチルアミンを添加したイソヘキサンおよびエタノールの溶媒系で、達成できる。
【０１３４】
出発化合物
実施例１Ａ
メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化３６】
2009543818.tif 000038
メカニカルスターラーを備えた５００ｍｌの三口フラスコ中、３−アミノ−４−メチル安息香酸メチルエステル２０ｇ（１２１ｍｍｏｌ）、アンモニウムテトラフルオロボレート１７.１４ｇおよび水２１７ｍｌを０℃に冷却し、次いで、濃塩酸２４.６ｍｌを滴下して添加する。次いで、水２１.７ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム８.３５ｇ（１２１.１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間で滴下して添加し、撹拌を４０分間３℃で継続する。それを、フリットを通して吸引濾過し、フィルターケーキをメタノール（１００ｍｌ）と混合し、乾燥し、次いでメチル−ｔｅｒｔ.−ブチルエーテルと混合し、再度乾燥する。真空乾燥後、我々は、ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩２６.９９ｇ（理論値の８４％）を得、それをこれ以上精製せずにさらに使用する。対応するインダゾール誘導体の製造には、ジアゾニウム塩２６.９９ｇ（１０２.２ｍｍｏｌ）を、１ｌ丸底フラスコ中のジクロロメタン５００ｍｌに懸濁し、１８−クラウン−６−エーテル１.４３ｇ（５.４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム２２.８ｇ（２３２.１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間室温で撹拌する。水１００ｍｌを懸濁液に添加し、ジクロロメタン相を取り出し、水相をジクロロメタンでもう一度抽出する。合わせた有機相を水５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シクロヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物１７.５４ｇ（理論値の９７％）を固体として得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.41 分 (m/z = 177 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.95 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 3.90 (s, 3H). 
【０１３５】
実施例２Ａ
Ｎ−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化３７】
2009543818.tif 000039
メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（実施例１Ａ）２.９５ｇ（１６.７６ｍｍｏｌ）および３−クロロベンジルアミン２.６１ｇ（１８.４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５４ｍｌおよびトルエン５４ｍｌの混合物に入れる。トルエン中のメチルアルミノキサンの１０％溶液を、ゆっくりと滴下して添加する。発熱反応が起こる。それを１６時間室温で撹拌し、次いで、さらに当量の３−クロロベンジルアミンを添加し、それを４０℃でさらに１６時間撹拌する。この粗製の製造物を氷／２Ｎ塩酸の混合物に注ぎ、ｐＨ４で、酢酸エチルで抽出する。溶媒の除去後、我々は、生成物４.３６ｇ（理論値の８３％）を固体として得る。
LCMS (方法 4): Rt = 2.08 分 (m/z = 286 (M+H)+) 
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 13.36 (s, 1H), 9.18 (t, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.25-7.41 (m, 4H), 4.51 (d, 2H). 
【０１３６】
実施例３Ａ
メチル４−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−３−ニトロベンゾエート
【化３８】
2009543818.tif 000040
メチル−４−ホルミル−３−ニトロベンゾエート７ｇ（３３.５ｍｍｏｌ）、２,２−ジメチル−１,３−プロパンジオール６９.７ｇ（０.６７ｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸５７６ｍｇ（３.３５ｍｍｏｌ）を、トルエン３００ｍｌ中、１８時間、水トラップを用いて加熱する。溶媒を減らし、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、次いで、それを酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の除去後、得られる固体をさらに精製せずに使用する。
MS (DCI, NH3): m/z = 313 (M+NH4)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 4H), 1.13 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). 
【０１３７】
実施例４Ａ
４−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−３−ニトロ安息香酸
【化３９】
2009543818.tif 000041
実施例３Ａのエステル９.８８ｇ（３３.４７ｍｍｏｌ）を、メタノール１８０ｍｌおよび水６０ｍｌの混合物に溶解し、水酸化リチウム３.２７ｇ（０.１３４ｍｏｌ）を添加し、それを１６時間室温で撹拌する。ｐＨを塩酸でｐＨ６に調節し、それを酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の除去後、得られる固体（９.４ｇ、理論値の９９％）を、さらに精製せずに反応させる。
LCMS (方法 4): Rt = 2.28 分 (m/z = 282 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.23 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.38 (s, 1H, broad), 5.89 (s, 1H), 3.67 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). 
【０１３８】
実施例５Ａ
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−３−ニトロベンズアミド
【化４０】
2009543818.tif 000042
実施例４Ａの酸１２ｇ（４２.６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５０ｍｌおよびＤＭＦ３０ｍｌに入れ、ＤＭＡＰ７.８２ｇ（６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ１６.５４ｇ（１２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１６.３６ｇ（８５.３３ｍｍｏｌ）および最後に３−クロロベンジルアミン６.６５ｇ（４６.９３ｍｍｏｌ）を添加し、それを１６時間室温で撹拌する。水を添加し、それを酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の除去後、得られる固体をシリカゲルでクロマトグラフィーする（ジクロロメタン／エタノール）。我々は、生成物９.３ｇ（理論値の５４％）を固体として得る。
LCMS (方法 4): Rt = 2.63 分 (m/z = 405 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.39 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.28-7.41 (m, 4H), 5.92 (s, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.69 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). 
【０１３９】
実施例６Ａ
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−ホルミル−３−ニトロベンズアミド
【化４１】
2009543818.tif 000043
実施例５Ａのアセタール４.２１ｇ（８.５３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸１１５ｍｌおよび１０％硫酸４２ｍｌの混合物に入れ、４時間室温で撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで、溶媒を除去する。我々は、アルデヒド３.２ｇ（理論値の８５％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 2.15 分 (m/z = 319 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.30 (s, 1H), 9.55 (t, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.29-7.43 (m, 4H), 4.53 (d, 2H). 
【０１４０】
実施例７Ａ
３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸
【化４２】
2009543818.tif 000044
４−メチル−３,５−ジニトロ安息香酸２０ｇ（８８.４４ｍｍｏｌ）を、メタノール５００ｍｌおよび水１２５ｍｌの混合物に懸濁し、亜ジチオン酸ナトリウム５３.１ｇ（２６５.３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加する。次いで、それを１６時間室温で撹拌する。沈殿を吸引濾過する。メタノールを濾液から蒸留し、次いで水相を酢酸エチルで５回抽出する。約２００ｍｌの半濃塩酸を添加した後、水相を還流下で１６時間加熱する。冷却後、それを酢酸エチルで４回抽出し、合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥する。我々は、酸１３.９６ｇ（理論値の８０％）を固体として得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.32 分 (m/z = 197 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.13 (s, 1H, broad), 7.49 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.14 (s, 3H). 
【０１４１】
実施例８Ａ
３−クロロ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸
【化４３】
2009543818.tif 000045
亜硝酸ｔｅｒｔ.−ブチル４.７３ｇ（４５.８ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）４.９４ｇ（３６.７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１２０ｍｌに入れ、実施例７Ａのアニリン６ｇ（３０.５９ｍｍｏｌ）を数回に分けて５分間かけて添加する。混合物を６５℃に１０分間で加熱し、冷却後、６Ｎ塩酸５００ｍｌを添加する。それを酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の除去後、我々は、クロロ−芳香族５.９ｇ（理論値の７９％）を固体として得、それをさらに精製せずに使用する。
MS (ES-): m/z = 214 (M-H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.82 (s, 1H, broad), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 2.54 (s, 3H). 
【０１４２】
実施例９Ａ
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−メチル−５−ニトロベンズアミド
【化４４】
2009543818.tif 000046
実施例８Ａの酸７ｇ（３２.４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３４０ｍｌに懸濁し、３−クロロベンジルアミン５.９８ｇ（４２.２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ５.９５ｇ（４８.７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ１２.５９ｇ（９７.４１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ１２.４５ｇ（６４.９４ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を１５時間室温で撹拌する。２Ｍ塩酸を添加し、それを酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の除去後、我々は、生成物１０.５７ｇ（理論値の７４％）を固体として得、それをさらに精製せずに使用する。
LCMS (方法 4): Rt = 2.54 分 (m/z = 339 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.27-7.42 (m, 4H), 4.50 (d, 2H), 2.54 (s, 3H). 
【０１４３】
実施例１０Ａ
３−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−メチルベンズアミド
【化４５】
2009543818.tif 000047
実施例９Ａのニトロ化合物１０.４ｇ（３０.６６ｍｍｏｌ）を、エタノール２６０ｍｌに溶解し、塩化スズ（ＩＩ）２３.５６ｇ（１２２.６５ｍｍｏｌ）を添加する。それを１６時間還流下で加熱し、冷却し、酢酸エチルを添加し、それを２０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にする。沈殿を吸引濾過し、酢酸エチルで数回洗浄し、合わせた有機相を蒸発により濃縮する。シクロヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーの後、我々は、アニリン６.４８ｇ（理論値の６８％）を固体として得る。
LCMS (方法 4): Rt = 2.14 分 (m/z = 309 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.92 (t, 1H), 7.22-7.39 (m, 4H), 7.11 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 2.14 (s, 3H). 
【０１４４】
実施例１１Ａ
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化４６】
2009543818.tif 000048
実施例１Ａの製造方法と同様に、実施例１０Ａのアニリン１ｇ（３.２３ｍｍｏｌ）を、塩酸中の亜硝酸ナトリウム０.６７ｇ（９.７ｍｍｏｌ）でジアゾ化し、次いで対応するインダゾール誘導体に環化する。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物６４０ｍｇ（理論値の７９％）を固体として得、それをアセトニトリル／水から結晶化する。
LCMS (方法 4): Rt = 2.07 分 (m/z = 320 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.77 (s, 1H), 9.30 (t, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 4H), 4.51 (d, 2H). 
【０１４５】
実施例１２Ａ
メチル−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化４７】
2009543818.tif 000049
実施例６の製造方法と同様に、メチル−４−ホルミル−３−ニトロベンゾエート１ｇ（４.６４ｍｍｏｌ）を、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン５１５.５ｍｇ（４.６４ｍｍｏｌ）で、対応するインダゾール誘導体に環化する。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物５２８ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
MS (DCI, NH3): m/z = 271 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.12 (t, 1H), 4.92 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 3.88 (s, 3H). 
【０１４６】
実施例１３Ａ
２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
【化４８】
2009543818.tif 000050
実施例１２Ａのエステル５２８ｍｇ（１.９５ｍｍｏｌ）を、メタノール６０ｍｌおよび水２０ｍｌの混合物に溶解し、水酸化リチウム１４０ｍｇ（５.８６ｍｏｌ）を添加し、それを３時間５０℃で撹拌する。ｐＨを塩酸でｐＨ６に調節し、それを酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の除去後、得られる固体（４６８ｍｇ、理論値の９２％）をさらに精製せずに反応させる。
LCMS (方法 2): Rt = 1.42 分 (m/z = 257.2 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.89 (s, broad, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (s, 2H), 6.12 (t, 1H), 4.91 (t, 2H), 4.72 (t, 2H). 
【０１４７】
実施例１４Ａ
メチル−３−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゾエート
【化４９】
2009543818.tif 000051
このエステルの製造には、M. Harris, et al., J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 437 を参照せよ。
【０１４８】
実施例１５Ａ
３−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸
【化５０】
2009543818.tif 000052
メチル−３−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゾエート１.６３ｇ（７.２５ｍｍｏｌ）（実施例１４Ａ）を、メタノール３０ｍｌおよび水１０ｍｌの混合物に溶解し、水酸化リチウム７０８.８ｍｇ（２９ｍｍｏｌ）を添加する。それを１６時間室温で撹拌し、次いで２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を除去する。我々は、生成物１.４９ｇ（理論値の８６％）を固体として得る。
LCMS (方法 2): Rt = 2.00 分 (m/z = 210 (M-H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.56 (s, 1H, broad), 7.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). 
【０１４９】
実施例１６Ａ
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンズアミド
【化５１】
2009543818.tif 000053
実施例９Ａの製造方法と同様に、実施例１５Ａの酸１.４７ｇ（６.９６ｍｍｏｌ）を、３−クロロベンジルアミン１.０８ｇ（７.６６ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するアミドとする。後処理の後、我々は、生成物２.１２ｇ（理論値の７３％）を固体として得る。
LCMS (方法 2): Rt = 2.61 分 (m/z = 333 (M-H)+) 
【０１５０】
実施例１７Ａ
３−アミノ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−メトキシ−４−メチルベンズアミド
【化５２】
2009543818.tif 000054
実施例１０Ａの製造方法と同様に、実施例１６Ａのニトロ化合物２.１２ｇ（６.３３ｍｍｏｌ）を、塩化スズ（ＩＩ）４.８ｇ（２５.３ｍｍｏｌ）で、対応するアニリン誘導体に還元する。我々は、シリカゲルでの精製後、生成物１.５６ｇ（理論値の８１％）を樹脂として得る。
LCMS (方法 2): Rt = 2.07 分 (m/z = 305 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.87 (t, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). 
【０１５１】
実施例１８Ａ
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化５３】
2009543818.tif 000055
３−アミノ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−メトキシ−４−メチルベンズアミド（実施例１７Ａ）３２９ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）を、−１０℃で、ＴＨＦ８ｍｌに入れ、連続的に、三フッ化ホウ素−エタノラート０.２７４ｍｌ（２.１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ０.７ｍｌに溶解した亜硝酸イソアミル０.１９ｇ（１.６２ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加する。次いで、それを３０分間この温度で撹拌する。ジエチルエーテルを添加し、それを１５分間撹拌し、沈殿を吸引濾過する。これをジクロロメタン９ｍｌに取り、１８−クラウン−６−エーテル０.０１５ｇ（０.０５７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム０.２４１ｇ（２.４５ｍｍｏｌ）を添加する。それを１５時間室温で撹拌し、分取ＨＰＬＣによる精製の後、我々は、生成物６５ｍｇ（理論値の１８％）を固体として得る。
LCMS (方法 2): Rt = 2.06 分 (m/z = 314 (M-H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.43 (s, 1H), 9.18 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25-7.41 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.97 (s, 3H). 
【０１５２】
実施例１９Ａ
３−シアノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸
【化５４】
2009543818.tif 000056
シアン化銅１.１ｇ（１２.２４ｍｍｏｌ）を、水９ｍｌに懸濁し、シアン化ナトリウム１.７ｇ（３４.６７ｍｍｏｌ）を添加し、それを４０℃で３０分間撹拌する。水２.８ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム０.８９ｇ（１２.９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下して、０℃で、撹拌しながら、水１８.５ｍｌおよび濃塩酸３ｍｌ中の３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（実施例７Ａ）２ｇ（１０.２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、温度を５℃より低く維持する。次いで、この溶液を、氷水で冷却した滴下漏斗に注ぎ、ゆっくりと滴下してシアン化ナトリウム／シアン化銅溶液に添加する。それを４時間室温で撹拌する（ガスの発生）。それを酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。我々は、溶媒の除去後に、表題化合物１.７５ｇ（理論値の６９％）を固体として得、それをさらに精製せずに使用する。
MS (ES-): m/z = 205 (M-H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 14.01 (s, 1H, broad), 8.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 2.71 (s, 3H). 
【０１５３】
実施例２０Ａ
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−シアノ−４−メチル−５−ニトロベンズアミド
【化５５】
2009543818.tif 000057
実施例９Ａの製造方法と同様に、実施例１９Ａの酸１.７３ｇ（８.３９２ｍｍｏｌ）を、３−クロロベンジルアミン１.３１ｇ（９.２３１ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するアミドとする。後処理の後、我々は、生成物２.７６ｇ（理論値の７６％）を固体として得る。
LCMS (方法 4): Rt = 2.31 分 (m/z = 330 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.47 (t, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.27-7.43 (m, 4H), 4.51 (d, 2H), 2.71 (s, 3H). 
【０１５４】
実施例２１Ａ
３−アミノ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−シアノ−４−メチルベンズアミド
【化５６】
2009543818.tif 000058
実施例１０Ａの製造方法と同様に、ニトロ化合物（実施例２０Ａ）１.３８ｇ（４.１８５ｍｍｏｌ）を、塩化スズ（ＩＩ）３.１７ｇ（１６.７４ｍｍｏｌ）を、対応するアニリン誘導体に還元する。我々は、シリカゲルでの精製の後、１.１３ｇ（理論値の９０％）を、固体として得る。
LCMS (方法 2): Rt = 2.15 分 (m/z = 300 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (t, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23-7.38 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 2.26 (s, 3H). 
【０１５５】
実施例２２Ａ
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化５７】
2009543818.tif 000059
実施例１８Ａでの製造と同様に、インダゾール誘導体１７０ｍｇ（理論値の２１％）を、３−アミノ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−シアノ−４−メチルベンズアミド（実施例２１Ａ）０.５ｇ（１.６６８ｍｍｏｌ）から出発して、固体として単離する。
LCMS (方法 2): Rt = 2.10 分 (m/z = 309 (M-H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 14.04 (s, 1H), 9.39 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.28-7.43 (m, 4H), 4.53 (d, 2H). 
【０１５６】
実施例２３Ａ
２−ピリジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンニトリル
【化５８】
2009543818.tif 000060
２−ピリジルアセトニトリル７５０ｍｇ（６.３５ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムブロミド６９.１３ｍｇ（０.２５４ｍｍｏｌ）を、２５％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌに入れ、次いで、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１.３５ｇ（７.５６ｍｍｏｌ）を添加し、それを１５時間室温で撹拌する。水性の処理および酢酸エチルによる抽出の後、粗製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。我々は、生成物４０１ｍｇ（理論値の２９％）を油状物として得る。
LCMS (方法 6): Rt = 1.57 分 (m/z = 217 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (d, 1H), 7.85 (dt, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.82 (dd, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.52-1.70 (m, 3H), 1.14-1.27 (m, 2H). 
【０１５７】
実施例２４Ａ
２−ピリジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−アミン
【化５９】
2009543818.tif 000061
２−ピリジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンニトリル（実施例２３Ａ）４００ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）を、メタノール１５ｍｌに溶解し、０℃で、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物８８０ｍｇ（３.７０ｍｍｏｌ）、次いで水素化ホウ素ナトリウム７４９ｍｇ（１９.７９ｍｍｏｌ）を添加する。それを３０分間０℃で撹拌し、次いで室温に到達させる。約１時間後、沈殿が溶解するまで２Ｎ塩酸を添加し、次いでそれを濃アンモニア溶液で塩基性にする。沈殿を濾過する。溶媒の除去後、我々は、生成物３１７ｍｇ（理論値の７８％）を固体として得、それをさらに精製せずに使用する。
LCMS (方法 6): Rt = 2.13 分 (m/z = 221 (M+H)+) 
【０１５８】
実施例２５Ａ
メチル−２−（２−エチルブチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化６０】
2009543818.tif 000062
実施例６の製造方法と同様に、対応するインダゾール誘導体を、メチル−４−ホルミル−３−ニトロベンゾエートから、２−エチルブタン−１−アミンを用いて製造する。
LCMS (方法 1): Rt = 2.65 分 (m/z = 261 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.98 (pent, 1H), 1.24 (pent, 4H), 0.86 (t, 6H). 
【０１５９】
実施例２６Ａ
２−（２−エチルブチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
【化６１】
2009543818.tif 000063
実施例４Ａの製造方法と同様に、実施例２５Ａのエステルを鹸化する。我々は、生成物を固体として、理論値の９５％の収量で得る。
LCMS (方法 1): Rt = 2.23 分 (m/z = 247 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.85 (s, 1H, broad), 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.37 (d, 2H), 1.98 (pent, 1H), 1.24 (pent, 4H), 0.86 (t, 6H). 
【０１６０】
実施例２７Ａ
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニルプロパンニトリル
【化６２】
2009543818.tif 000064
フェニルアセトアルデヒド１０００ｍｇ（８.３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３５ｍｌに入れる；２−アミノエタノール５３３.８ｍｇ（８.７４ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラー・シーブ１ｇを添加する。それを室温で１.５時間撹拌する。次いで、トリメチルシリルシアニド９８２.６ｍｇ（９.９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、室温で４８時間撹拌する。溶媒を除去し、粗製の残渣をさらに使用する。
LCMS (方法 5): Rt = 1.16 分 (m/z = 191 (M+H)+) 
【０１６１】
実施例２８Ａ
３−（２−アミノ−１−ベンジルエチル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン
【化６３】
2009543818.tif 000065
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニルプロパンニトリル１５８３ｍｇ（８.３２ｍｍｏｌ）および１,１'−カルボニル−ビス（１Ｈ−イミダゾール）２０２４ｍｇ（１２.４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ１０２ｍｇ（０.８３２ｍｍｏｌ）と共にアセトニトリル３０ｍｌに溶解し、１６時間６０℃で加熱する。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。我々は、生成物１２３.８ｍｇ（理論値の７％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 3.08 分 (m/z = 217 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.25-7.37 (m, 5H), 5.13 (dd, 1H), 4.37 (sext, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.72 (sext, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.13-3.27 (m, 2H). 
【０１６２】
実施例２９Ａ
３−（２−アミノ−１−ベンジルエチル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン
【化６４】
2009543818.tif 000066
３−（２−アミノ−１−ベンジルエチル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン１２０ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）（実施例２８Ａ）を、メタノール５ｍｌに溶解し、０℃で、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物２６４ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）、次いで、水素化ホウ素ナトリウム２１４.１ｍｇ（５.６６ｍｍｏｌ）を添加する。それを３０分間０℃で撹拌し、次いで、室温に到達させる。約１時間後、沈殿が溶解するまで１Ｎ塩酸を添加し、次いで、それを濃アンモニア溶液で塩基性にする。沈殿を濾過する。溶媒の除去後、我々は、生成物１０６.８ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
LCMS (方法 6): Rt = 2.30 分 (m/z = 221 (M+H)+) 
【０１６３】
実施例３０Ａ
モルホリン−４−イル［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル
【化６５】
2009543818.tif 000067
２−トリフルオロベンズアルデヒド３００ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）およびモルホリン１５０.１ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４ｍｌに溶解する。次いで、トリメチルシリルシアニド１７９.５ｍｇ（１.８１ｍｍｏｌ）を添加し、それを１６時間室温で撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を製造物に添加し、それを酢酸エチルで３回抽出する。溶媒の除去および分取ＨＰＬＣによる残渣の精製の後、我々は、生成物１４０.５ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
LCMS (方法 5): Rt = 2.49 分 (m/z = 271 (M+H)+) 
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 7.86 (d, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.45-3.62 (m, 4H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 2H). 
【０１６４】
実施例３１Ａ
２−モルホリン−４−イル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン
【化６６】
2009543818.tif 000068
実施例２９Ａの製造方法と同様に、我々は、モルホリン−４−イル［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル１４０ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）から、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物の存在下での水素化ホウ素ナトリウムによる還元の後、生成物７６.１ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 275 (M+H)+. 
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 3.48-3.62 (m, 4H), 2.85-2.98 (s, br, 3H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 2H). 
【０１６５】
実施例３２Ａ
２,３−ジピリジン−２−イルプロパンニトリル
【化６７】
2009543818.tif 000069
実施例２３Ａの製造方法と同様に、我々は、ピリジン−２−イルアセトニトリル７５０ｍｇ（６.３５ｍｍｏｌ）から、２−（ブロモメチル）ピリジンとの反応の後、生成物１９９ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.01 分 (m/z = 210 (M+H)+) 
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8.60 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.82 (dt, 1H), 7.74 (dt, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 3.38-3.47 (m, 2H). 
【０１６６】
実施例３３Ａ
２,３−ジピリジン−２−イルプロパン−１−アミン
【化６８】
2009543818.tif 000070
実施例２９Ａの製造方法と同様に、我々は、２,３−ジピリジン−２−イルプロパンニトリル１９９ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウムによる、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物の存在下での還元の後、生成物１７０ｍｇ（理論値の８６％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 214 (M+H)+. 
【０１６７】
実施例３４Ａ
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−２−イルブタンニトリル
【化６９】
2009543818.tif 000071
実施例２３Ａの製造方法と同様に、我々は、ピリジン−２−イルアセトニトリル７５０ｍｇ（６.３５ｍｍｏｌ）から、１−（２−クロロエチル）ピロリジン−２−オンとの反応の後、生成物１１５０ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
LCMS (方法 2): Rt = 1.17 分 (m/z = 230 (M+H)+) 
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (d, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33-7.44 (m, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.82-1.97 (m, 2H). 
【０１６８】
実施例３５Ａ
１−（４−アミノ−３−ピリジン−２−イルブチル）ピロリジン−２−オン
【化７０】
2009543818.tif 000072
実施例２９Ａの製造方法と同様に、我々は、２,３−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−２−イルブタンニトリル１０００ｍｇ（２.１８ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウムによる、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物の存在下での還元の後、生成物３６０ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 234 (M+H)+. 
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, br, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.3 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.0-3.25 (m, 3H), 2.28 (t, 2H), 1.7-2.0 (m, 2H). 
【０１６９】
適用上の実施例
実施例１
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化７１】
2009543818.tif 000073
実施例２Ａのインダゾール１５０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４ｍｌに入れ、連続的に、炭酸セシウム２３３ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）、５−（２−クロロエチル）−４−メチル−１,３−チアゾール１１６ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムを添加する。それをアルゴン下で１６時間５０℃で加熱し、２種のＮ−アルキル化位置異性体をおよその比２.５：１で含有する粗製の混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製する。所望の化合物は、少ない方の量で形成される異性体である。我々は、インダゾール１６ｍｇ（理論値の８％）を樹脂として得る。 
MS (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+. 
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12.92 (s, 1H, broad), 10.66 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.20 (t, 2H). 
【０１７０】
実施例２
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（２−ピリジン−２−イルエチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化７２】
2009543818.tif 000074
実施例１の製造方法と同様に、実施例２Ａのインダゾール１５０ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を、２−（２−クロロエチル）ピリジン１０９.３ｍｇ（０.７７２ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物６ｍｇ（理論値の３％）を樹脂として得る。
MS (DCI(NH3)): m/z = 391 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (dt, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.17-7.25 (m, 2H), 4.88 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.44 (t, 2H). 
【０１７１】
実施例３
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化７３】
2009543818.tif 000075
実施例１の製造方法と同様に、実施例２Ａのインダゾール５００ｍｇ（１.５２ｍｍｏｌ）を、１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール３９９.７ｍｇ（２.２８ｍｍｏｌ）と、室温で１６時間撹拌し、対応するインダゾール誘導体に反応させる。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１５２.８ｍｇ（理論値の２５％）を固体として得る。
LCMS (方法 1): Rt = 2.15 分 (m/z = 380 (M+H)+) 
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.27-7.45 (m, 6H), 6.11 (s, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 4.50 (d, 2H). 
【０１７２】
実施例４
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化７４】
2009543818.tif 000076
実施例１の製造方法と同様に、実施例２Ａのインダゾール２５０ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）を、３−（２−クロロエチル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン１７９ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）と、室温で１６時間撹拌し、対応するインダゾール誘導体に反応させる。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物７２.６ｍｇ（理論値の２２％）を固体として得る。
MS (DCI(NH3)): m/z = 399 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.65 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.37 (t, 2H). 
【０１７３】
実施例５
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化７５】
2009543818.tif 000077
実施例１３Ａのカルボン酸４０ｍｇ（０.１５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに入れ、ＥＤＣ４４.９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ２３.２ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、それを２時間室温で撹拌する。次いで、対応するベンジルアミン（J. Med. Chem. 2004, 47, 2995）７６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１６時間室温で撹拌する。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物３７.７ｍｇ（理論値の５４％）を固体として得る。
MS (DCI(NH3)): m/z = 447 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (t, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (s, 3H), 7.43 (t, 3H), 6.11 (s, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 4.41 (d, 2H). 
【０１７４】
実施例６
メチル（２Ｒ）−２−（６−｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロパノエート
【化７６】
2009543818.tif 000078
メチル−３−ピリジン−２−イル−Ｌ−アラニネートの二塩酸塩１１９.３ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）を、先ず、Amberlyst A-21 によるアセトニトリル中での処理により、遊離塩基に変換する。これをトリメチルオルトホルメート２.５ｍｌに溶解し、実施例６Ａのアルデヒドを添加する。それを１６時間室温で撹拌し、次いで約２０ｍｌの水を添加し、それをメチル−ｔｅｒｔ.−ブチルエーテルで３回抽出する。合わせたエーテル相を水でもう２回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の除去後、形成されたイミンをトリエチルホスファイト２ｍｌに溶解し、３時間、１０５℃で、アルゴン下で加熱する。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物９ｍｇ（理論値の５％）を固体として得る。
LCMS (方法 2): Rt = 2.03 分 (m/z = 449 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, cDCl3): δ = 8.49 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.44 (t, 1H), 5.96 (dd, 1H), 4.65 (d, 2H), 3.78-3.93 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.3-1.38 (m, 2H). 
【０１７５】
実施例７
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化７７】
2009543818.tif 000079
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド７０ｍｇ（０.１５９ｍｍｏｌ）を、２−（４−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イルエタンアミン４８.７ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物２３.６ｍｇ（理論値の３０％）を固体として得る。
MS (DCI(NH3)): m/z = 505.6 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.03 (dd, 1H), 4.79 (dd, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.19 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (t, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.21-2.35 (m, 2H). 
【０１７６】
実施例８
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（２−フェニルブチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化７８】
2009543818.tif 000080
実施例１の製造方法と同様に、実施例２Ａのインダゾール１５０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を、［１−（ブロモ−メチル）プロピル］ベンゼン２０３.６ｍｇ（０.９５５ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物１１ｍｇ（理論値の６％）を固体として得る。
LCMS (方法 2): Rt = 2.69 分 (m/z = 418 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, cDCl3): δ = 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 6H), 7.07 (d, 2H), 6.47 (t, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.63 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 3.27 (pent, 1H), 1.65-1.78 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
【０１７７】
実施例９
エチル−３−（６−｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−フェニルプロパノエート
【化７９】
2009543818.tif 000081
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド５２７ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）を、エチル−３−アミノ−２−フェニルプロパノエート３００ｍｇ（１.５５ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１２５ｍｇ（理論値の２３％）を固体として得る。
MS (DCI(NH3)): m/z = 462.5 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.21-7.40 (m, 9H), 5.11 (d, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.45-4.55 (m, 3H), 3.96-4.12 (m, 2H), 1.04 (t, 3H). 
【０１７８】
実施例１０
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化８０】
2009543818.tif 000082
実施例１の製造方法と同様に、実施例２Ａのインダゾール１５０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を、１−（２−クロロエチル）−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール１１３.７ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物４６ｍｇ（理論値の２３％）を油状物として得る。
LCMS (方法 1): Rt = 2.24 分 (m/z = 408 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (t, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28-7.41 (m, 4H), 5.66 (s, 1H), 4.81 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.47 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). 
【０１７９】
実施例１１
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化８１】
2009543818.tif 000083
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド４０ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）を、２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）エタンアミン１４.１ｍｇ（０.１２６ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物５.２ｍｇ（理論値の１１％）を油状物として得る。
LCMS (方法 1): Rt = 2.05 分 (m/z = 381 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.16 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.27-7.41 (m, 4H), 4.96-5.06 (m, 4H), 4.49 (d, 2H). 
【０１８０】
実施例１２
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化８２】
2009543818.tif 000084
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド５０ｍｇ（０.１１３ｍｍｏｌ）を、２−（２−フルオロフェニル）エタンアミン２０.４９ｍｇ（０.１４７ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物２７.１ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
MS (DCI(NH3)): m/z = 408.5 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.25 (q, 1H), 7.15 (q, 2H), 7.05 (t, 1H), 4.72 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.32 (t, 2H). 
【０１８１】
実施例１３
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化８３】
2009543818.tif 000085
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド５０ｍｇ（０.１５７ｍｍｏｌ）を、２−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）エタンアミンの塩酸塩２８.０３ｍｇ（０.１５７ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物３.９５ｍｇ（理論値の６％）を得る。
LCMS (方法 1): Rt = 2.35 分 (m/z = 411.7 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (t, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 4.79 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.63 (s, 3H). 
【０１８２】
実施例１４
２−｛２−［５−（アミノカルボニル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−（３−クロロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化８４】
2009543818.tif 000086
実施例１の製造方法と同様に、実施例２Ａのインダゾール１５０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキサミド１６６.８ｍｇ（０.９５５ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物２.２９ｍｇ（理論値の１％）を固体として得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.66 分 (m/z = 424.1 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, cDCl3): δ = 8.1 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.06 (s, 1H, broad), 6.61 (t, 1H), 5.65 (s, 1H, broad), 5.27 (t, 2H), 4.94 (t, 2H), 4.65 (d, 2H). 
【０１８３】
実施例１５
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化８５】
2009543818.tif 000087
実施例１の製造方法と同様に、実施例２Ａのインダゾール２５０ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を、（２−ブロモエチル）ベンゼン２１１.３１ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物８９ｍｇ（理論値の２８％）を固体として得る。
MS (DCI(NH3)): m/z = 390.4 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (t, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.14-7.41 (m, 9H), 4.72 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.28 (t, 2H). 
【０１８４】
実施例１６
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（２−フェニルプロピル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化８６】
2009543818.tif 000088
実施例１の製造方法と同様に、実施例２Ａのインダゾール１５０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を、（２−ブロモ−１−メチルエチル）ベンゼン１４２.７ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物５.７ｍｇ（理論値の３％）を油状物として得る。
LCMS (方法 1): Rt = 2.66 分 (m/z = 404.2 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, cDCl3): δ = 8.15 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 7H), 7.13 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 4.67 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.56 (tq, 1H), 1.31 (d, 3H). 
【０１８５】
実施例１７
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（２,６−ジクロロフェニル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化８７】
2009543818.tif 000089
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド７０ｍｇ（０.１５９ｍｍｏｌ）を、２−（２,６−ジクロロフェニル）エタンアミン３９.１８ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物２６ｍｇ（理論値の３３％）を得る。
MS (DCI(NH3)): m/z = 458.4 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (t, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.28-7.41 (m, 5H), 4.69 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.53 (t, 2H). 
【０１８６】
実施例１８
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化８８】
2009543818.tif 000090
実施例１の製造方法と同様に、実施例２Ａのインダゾール１５０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール１１３.１ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物２４ｍｇ（理論値の１３％）を油状物として得る。
LCMS (方法 1): Rt = 2.33 分 (m/z = 414 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (t, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.91 (t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.50 (d, 2H). 
【０１８７】
実施例１９
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化８９】
2009543818.tif 000091
実施例１の製造方法と同様に、実施例１１Ａのインダゾール８０ｍｇ（０.２４５ｍｍｏｌ）を、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール６３.９ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応する４−クロロ−インダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物２５.８ｍｇ（理論値の２５％）を結晶として得る。
LCMS (方法 2): Rt = 2.28 分 (m/z = 414.2 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H), 6.14 (t, 1H), 4.93 (t, 2H), 4.74 (t, 2H), 4.50 (d, 2H). 
【０１８８】
実施例２０
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（４−クロロ−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化９０】
2009543818.tif 000092
実施例１の製造方法と同様に、実施例１１Ａのインダゾール８０ｍｇ（０.２４５ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−１−（２−クロロエチル）−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール９４.５５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応する４−クロロ−インダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物１９.２ｍｇ（理論値の１６％）を結晶として得る。
LCMS (方法 2): Rt = 2.63 分 (m/z = 478.2 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.23 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H), 4.86 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). 
【０１８９】
実施例２１
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化９１】
2009543818.tif 000093
実施例１の製造方法と同様に、実施例１１Ａのインダゾール８０ｍｇ（０.２４５ｍｍｏｌ）を、３−（２−クロロエチル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン１４９.５８ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応する４−クロロ−インダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物２３.３ｍｇ（理論値の２２％）を結晶として得る。 
LCMS (方法 2): Rt = 2.11 分 (m/z = 433.2 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.23 (t, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.68 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.43 (t, 2H). 
【０１９０】
実施例２２
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（２−ピリジン−２−イルエチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化９２】
2009543818.tif 000094
実施例１の製造方法と同様に、実施例１１Ａのインダゾール８０ｍｇ（０.２４５ｍｍｏｌ）を、２−（２−クロロエチル）ピリジン１４１.６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応する４−クロロ−インダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物１４.１ｍｇ（理論値の１３％）を油状物として得る。
LCMS (方法 2): Rt = 2.05 分 (m/z = 425.2 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (t, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67 (dt, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.22 (d, 2H), 4.91 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.46 (t, 2H). 
【０１９１】
実施例２３
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−メトキシ−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化９３】
2009543818.tif 000095
実施例１の製造方法と同様に、実施例１８Ａのインダゾール３０ｍｇ（０.０９２ｍｍｏｌ）を、１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール３２.３ｍｇ（０.１８４ｍｍｏｌ）と反応させ、対応する４−メトキシ−インダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物６ｍｇ（理論値の１４％）を固体として得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.94 分 (m/z = 410 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 6H), 6.85 (s, 1H), 6.12 (t, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.90 (s, 3H). 
【０１９２】
実施例２４
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（４−クロロ−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化９４】
2009543818.tif 000096
実施例１の製造方法と同様に、実施例１８Ａのインダゾール３０ｍｇ（０.０９２ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−１−（２−クロロエチル）−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール３５.６ｍｇ（０.１８４ｍｍｏｌ）と反応させ、対応する４−メトキシ−インダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物５ｍｇ（理論値の１１％）を固体として得る。
LCMS (方法 2): Rt = 2.46 分 (m/z = 472 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (t, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.24-7.41 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 4.78 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.89 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.78 (s, 3H). 
【０１９３】
実施例２５
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−シアノ−２−［２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化９５】
2009543818.tif 000097
実施例１の製造方法と同様に、実施例２２Ａのインダゾール８０ｍｇ（０.２５７ｍｍｏｌ）を、３−（２−クロロエチル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン７７ｍｇ（０.５１５ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物３１ｍｇ（理論値の２７％）を固体として得る。
MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (t, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H), 4.83 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). 
【０１９４】
実施例２６
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（４−クロロ−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化９６】
2009543818.tif 000098
実施例１の製造方法と同様に、実施例２Ａのインダゾール１５０ｍｇ（０.５１４ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−１−（２−クロロエチル）−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール１４９ｍｇ（０.７７２ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物２７ｍｇ（理論値の１２％）を固体として得る。
MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (t, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H), 4.83 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). 
【０１９５】
実施例２７
３−｛６−［（３−クロロベンジル）カルバモイル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝−２−フェニルプロピオン酸
【化９７】
2009543818.tif 000099
実施例１５Ａの製造方法と同様に、実施例９のエステル１１２ｍｇ（０.２４２ｍｍｏｌ）を対応する酸に鹸化する。抽出による精製後、我々は、生成物８４ｍｇ（理論値の７２％）を固体として得る。
MS (ESIpos): m/z = 434.1 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.74 (s, 1H), 9.12 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.22-7.41 (m, 9H), 5.08 (dd, 1H), 4.78 (dd, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.44 (t, 1H). 
【０１９６】
実施例２８
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−２−フェニルプロピル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化９８】
2009543818.tif 000100
実施例２７の酸３５ｍｇ（０.０８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌおよびＤＭＦ１ｍｌに入れ、ＥＤＣ２３.２ｍｇ（０.１２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１２ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ２０.９ｍｇ（０.１６１ｍｍｏｌ）、次いでモルホリン９.８ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１６時間室温で撹拌する。２Ｍ塩酸を添加し、次いで、分取ＨＰＬＣにより分離する。我々は、生成物１５ｍｇ（理論値の３７％）を固体として得る。
MS (CI): m/z = 503.3 (M)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.21-7.41 (m, 9H), 5.06 (dd, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.33-3.44 (m, 5H), 3.20-3.27 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H). 
【０１９７】
実施例２９
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（２,３−ジピリジン−２−イルプロピル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化９９】
2009543818.tif 000101
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド７０ｍｇ（０.１８７ｍｍｏｌ）を、２,３−ジピリジン−２−イルプロパン−１−アミン（実施例２４Ａと同様に製造）１５９ｍｇ（０.７４７ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物４ｍｇ（理論値の４％）を得る。
LCMS (方法 5): Rt = 1.83 分 (m/z = 482 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.90 (dd, 1H), 4.78 (dd, 1H), 4.48 (d, 2H), 4.12-4.21 (m, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H). 
【０１９８】
実施例３０
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（３−メチル−２−ピリジン−２−イルペンチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１００】
2009543818.tif 000102
実施例１の製造方法と同様に、実施例２Ａのインダゾール１３７ｍｇ（０.４８１ｍｍｏｌ）を、２−［１−（クロロメチル）−２−メチルブチル］ピリジン（これは、対応するエチルエステルから、標準的な条件下での還元および続くアルコールの塩化物への変換により得る）１９０.２ｍｇ（０.９６２ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物１１ｍｇ（理論値の５％）を油状物として得る。
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (t, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80-8.2 (m, broad, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.25-7.39 (m, 4H), 4.89-5.08 (m, 2H), 4.47 (d, 2H), 1.80-1.96 (m, 1H), 1.48-1.63 (m, 1H), 1.12-1.40 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.91 (t, 2H), 0.83 (t, 2H), 0.77 (d, 1H). 
【０１９９】
実施例３１
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１０１】
2009543818.tif 000103
実施例１の製造方法と同様に、実施例２Ａのインダゾール１５０ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）を、１−（２−クロロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１５７.６ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物３７ｍｇ（理論値の１７％）を固体として得る。
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.95 (t, 1H), 4.80 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.45 (t, 2H). 
【０２００】
実施例３２
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−ピリジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１０２】
2009543818.tif 000104
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド７０ｍｇ（０.１８７ｍｍｏｌ）を、２−ピリジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−アミン（実施例２４Ａ）５３.４７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１４ｍｇ（理論値の１２％）を油状物として得る。
LCMS (方法 2): Rt = 2.11 分 (m/z = 489 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (dt, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.63-3.79 (m, 3H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.08 (dd, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.28-1.47 (m, 2H), 0.98-1.22 (m, 2H). 
【０２０１】
実施例３３
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（４−クロロ−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−４−シアノ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１０３】
2009543818.tif 000105
実施例１の製造方法と同様に、実施例２２Ａのインダゾール８０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−１−（２−クロロエチル）−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール９９.４ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる異性体の精製および分離の後、生成物２３ｍｇ（理論値の１９％）を固体として得る。
MS (DCI, NH3): m/z = 467 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (t, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.29-7.44 (m, 4H), 4.90 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.52 (d, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). 
【０２０２】
実施例３４
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１０４】
2009543818.tif 000106
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド５０ｍｇ（０.１５７ｍｍｏｌ）を、２−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−アミン二塩酸塩３５.５ｍｇ（０.１５７ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１１ｍｇ（理論値の１６％）を得る。
MS (DCI, NH3): m/z = 422.5 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H), 4.83 (m, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.43 (d, 3H). 
【０２０３】
実施例３５
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−ピリジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１０５】
2009543818.tif 000107
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド７０ｍｇ（０.１５８ｍｍｏｌ）を、２−ピリジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−１−アミン（実施例２４Ａと同様に製造）１３９.４ｍｇ（０.６３３ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、ジアステレオマー的に純粋な生成物１４ｍｇ（理論値の１２％）を油状物として得る。
LCMS (方法 2): Rt = 2.11 分 (m/z = 489 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (dt, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.63-3.79 (m, 3H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.08 (dd, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.28-1.47 (m, 2H), 0.98-1.22 (m, 2H). 
【０２０４】
実施例３６
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］−２−（２−エチルブチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１０６】
2009543818.tif 000108
実施例２６Ａの酸１３.６ｍｇ（０.０５５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌに入れ、１−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メタンアミン（J. Med. Chem. 2004, 47, 2995-3008）１４.９ｍｇ（０.０７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ１０.０８ｍｇ（０.０８３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ２１.０９ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を２４時間室温で撹拌する。クエン酸溶液を添加し、それを酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の除去および分取ＨＰＬＣによる分離の後、我々は、生成物３ｍｇ（理論値の１２％）を油状物として得る。
LCMS (方法 1): Rt = 2.20 分 (m/z = 437 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, cDCl3): δ = 8.49 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 2.66 (s, broad, 1H), 2.05 (pent, 1H), 1.23-1.40 (m, 4H), 0.91 (t, 6H). 
【０２０５】
実施例３７
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）ペンチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１０７】
2009543818.tif 000109
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド７０ｍｇ（０.１５９ｍｍｏｌ）を、３−［１−（アミノメチル）ブチル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン４５.２２ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物３５ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
MS (DCI, NH3): m/z = 457.8 (M+NH4)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (t, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.12-4.28 (m, 3H), 3.71 (dd, 1H), 3.37 (q, 1H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.18-1.40 (m, 3H), 0.90 (t, 3H). 
【０２０６】
実施例３８
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１０８】
2009543818.tif 000110
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド５０ｍｇ（０.１５７ｍｍｏｌ）を、２−（２−クロロフェニル）エチルアミン２４.４ｍｇ（０.１５７ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１３ｍｇ（理論値の２０％）を得る。
MS (DCI, NH3): m/z = 424.4 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.15-7.41 (m, 7H), 4.73 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.40 (t, 2H). 
【０２０７】
実施例３９
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１０９】
2009543818.tif 000111
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド５０ｍｇ（０.１５７ｍｍｏｌ）を、２−（４−メトキシフェニル）エタンアミン２４.４ｍｇ（０.１５７ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１１ｍｇ（理論値の１７％）を得る。
MS (DCI, NH3): m/z = 420.4 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.67 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.21 (t, 2H). 
【０２０８】
実施例４０
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１１０】
2009543818.tif 000112
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド７０ｍｇ（０.１５９ｍｍｏｌ）を、３−（２−アミノ−１−ベンジルエチル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン５７.８４ｍｇ（０.２０６ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物４１ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
MS (DCI, NH3): m/z = 505.8 (M+NH4)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (t, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.19-7.41 (m, 8H), 4.65-4.75 (m, 2H), 4.46-4.56 (m, 4H), 4.02-4.15 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 2.89-3.03 (m, 2H). 
【０２０９】
実施例４１
Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１１１】
2009543818.tif 000113
実施例５の製造方法と同様に、実施例１３Ａのカルボン酸５０ｍｇ（０.１９５ｍｍｏｌ）を、１−（５−クロロ−２−チエニル）メタンアミン４０.３ｍｇ（０.２７３ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するアミドを得る。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物４６ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
MS (DCI, NH3): m/z = 386 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (t, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.55 (d, 2H). 
【０２１０】
実施例４２
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−２−イルブチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１１２】
2009543818.tif 000114
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド７０ｍｇ（０.１８７ｍｍｏｌ）を、１−（４−アミノ−３−ピリジン−２−イルブチル）ピロリジン−２−オン（実施例２４Ａと同様に合成）１７４.２ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物４ｍｇ（理論値の４％）を得る。
LCMS (方法 2): Rt = 1.88 分 (m/z = 502 (M+H)+) 
【０２１１】
実施例４３
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［４−メチル−２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）ペンチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１１３】
2009543818.tif 000115
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド７０ｍｇ（０.１５９ｍｍｏｌ）を、３−［１−（アミノメチル）−３−メチルブチル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン４８.９ｍｇ（０.２０６ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１５ｍｇ（理論値の２０％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 2.13 分 (m/z = 455 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (t, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.27-7.42 (m, 4H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 2H), 4.14-4.35 (m, 3H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.78 (q, 1H), 1.45-1.68 (m, 2H), 1.15-1.34 (m, 2H), 0.92 (d, 3H), 0.88 (d, 3H). 
【０２１２】
実施例４４
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（３−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イルプロピル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１１４】
2009543818.tif 000116
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド７０ｍｇ（０.１５９ｍｍｏｌ）を、３−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イルプロパン−１−アミン５７.３３ｍｇ（０.２０６ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物２０ｍｇ（理論値の２１％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 2.58 分 (m/z = 487 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.20-7.40 (m, 6H), 4.64-4.78 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.33-1.62 (m, 5H), 0.70-1.30 (m, 6H). 
【０２１３】
実施例４５
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（２−クロロフェニル）−２−（ジエチルアミノ）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１１５】
2009543818.tif 000117
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド６０.７９ｍｇ（０.１３８ｍｍｏｌ）を、１−（２−クロロフェニル）−Ｎ１,Ｎ１−ジエチルエタン−１,２−ジアミン４０.５９ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物２７ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.66 分 (m/z = 495 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.22-7.40 (m, 7H), 4.97-5.09 (m, 2H), 4.77-4.85 (dd, 1H), 4.48 (d, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 0.87 (t, 6H). 
【０２１４】
実施例４６
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１１６】
2009543818.tif 000118
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド６０.７９ｍｇ（０.１３８ｍｍｏｌ）を、２−（４−メトキシフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエタンアミン４１.９５ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物３２ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.59 分 (m/z = 503 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (t, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H), 4.20 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.94-5.04 (m, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.89 (d, 2H), 4.22 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.20-1.30 (m, 2H). 
【０２１５】
実施例４７
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１１７】
2009543818.tif 000119
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド６０.７９ｍｇ（０.１３８ｍｍｏｌ）を、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエタンアミン３９.２１ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１８ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.53 分 (m/z = 488 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.21-7.41 (m, 10H), 5.06 (dd, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.31 (m, 1H), 2.51-2.53 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.0-2.50 (m, 5H). 
【０２１６】
実施例４８
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１１８】
2009543818.tif 000120
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド６０.７９ｍｇ（０.１３８ｍｍｏｌ）を、２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエタンアミン３９.２６ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１８ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
LCMS (方法 4): Rt = 1.83 分 (m/z = 475 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.21-7.40 (m, 9H), 5.07 (dd, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.48 (d, 2H), 4.24 (t, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.27-2.37 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.90 (m, 2H). 
【０２１７】
実施例４９
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（２−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１１９】
2009543818.tif 000121
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ１,Ｎ１−ジメチルエタン−１,２−ジアミン２２８.５ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）を、メタノール６.５ｍｌに溶解し、いくらかのモレキュラー・シーブ（４Ａ）を添加し、次いで、実施例６Ａのアルデヒド３００ｍｇ（０.８８５ｍｍｏｌ）を添加する。それを１５時間室温で撹拌し、次いで、モレキュラー・シーブを濾過した後、全ての揮発性成分を真空下で除去する。形成されるイミンをトリエチルホスファイト１.５ｍｌに溶解し、３時間１０５℃で、アルゴン下で加熱する。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１５８ｍｇ（理論値の３７％）を固体として得る。
LCMS (方法 7): Rt = 2.39 分 (m/z = 467 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.21-7.41 (m, 8H), 5.05 (dd, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 2.20 (s, 6H). 
【０２１８】
実施例５０
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（２−クロロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１２０】
2009543818.tif 000122
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド６０.７９ｍｇ（０.１３８ｍｍｏｌ）を、２−（２−クロロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエタンアミン４０.２３ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物２９.７ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.59 分 (m/z = 493 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.19-7.24 (m, 1H), 5.0 (dd, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 2.4-2.62 (m, 4H), 1.61-1.70 (m, 4H). 
【０２１９】
実施例５１
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１２１】
2009543818.tif 000123
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド６０.７９ｍｇ（０.１３８ｍｍｏｌ）を、２−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエタンアミン４０.１５ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物２４.３ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.96 分 (m/z = 493 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.27-7.40 (m, 6H), 7.11 (t, 2H), 5.06 (dd, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.26 (t, 1H), 3.51 (t, 4H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.27-2.37 (m, 2H). 
【０２２０】
実施例５２
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１２２】
2009543818.tif 000124
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド６０.７９ｍｇ（０.１３８ｍｍｏｌ）を、２−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエタンアミン３７.３ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物２９.７ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.56 分 (m/z = 477 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.21-7.39 (m, 5H), 7.14 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.03 (dd, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 2.4-2.55 (m, 4H), 1.60-1.67 (m, 4H). 
【０２２１】
実施例５３
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−｛２−モルホリン−４−イル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１２３】
2009543818.tif 000125
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド５８.４８ｍｇ（０.１７２ｍｍｏｌ）を、２−モルホリン−４−イル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン７５ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物３０ｍｇ（理論値の２９％）を固体として得る。
LCMS (方法 5): Rt = 2.52 分 (m/z = 543 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (t, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 5.08 (dd, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.41-4-52 (m, 3H), 3.51 (t, 4H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 2H). 
【０２２２】
実施例５４
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルエチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１２４】
2009543818.tif 000126
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド６０.７９ｍｇ（０.１３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ１,Ｎ１−ジエチル−１−フェニルエタン−１,２−ジアミン３４.４ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物２６ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.57 分 (m/z = 461 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (t, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.22-7.40 (m, 9H), 5.0-5.1 (m, 1H), 4.79-4.91 (m, 1H), 4.53-4.65 (m, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.99-4.09 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (t, 3H). 
【０２２３】
実施例５５
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１２５】
2009543818.tif 000127
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド６０.７９ｍｇ（０.１３８ｍｍｏｌ）を、２−（４−メトキシフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエタンアミン３９.４４ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１９ｍｇ（理論値の２７％）を得る。
LCMS (方法 5): Rt = 1.61 分 (m/z = 489 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (t, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.09-7.19 (m, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.92-5.07 (m, 1H), 4.68-4.82 (m, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.0-4.08 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.3-2.6 (m, 4H), 1.6-1.75 (m, 4H). 
【０２２４】
実施例５６
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１２６】
2009543818.tif 000128
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド６０.７９ｍｇ（０.１３８ｍｍｏｌ）を、２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン４２.４８ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１０ｍｇ（理論値の１１％）を得る。
LCMS (方法 8): Rt = 1.61 分 (m/z = 506 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.19 (t, 2H), 5.09 (dd, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.43-4.53 (m, 3H), 3.99-4.08 (m, 4H), 3.82-3.9 (m, 3H), 3.14-3.23 (m, 1H), 2.67 (s, 3H). 
【０２２５】
実施例５７
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（２,３−ジピリジン−２−イルプロピル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１２７】
2009543818.tif 000129
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド７０ｍｇ（０.１８７ｍｍｏｌ）を、２,３−ジピリジン−２−イルプロパン−１−アミン１５９.３ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物４ｍｇ（理論値の４％）を得る。
LCMS (方法 5): Rt = 1.82 分 (m/z = 482 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.43-7.5 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 4H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.91 (dd, 1H), 4.78 (dd, 1H), 4.48 (d, 2H), 4.12-4.21 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H). 
【０２２６】
実施例５８
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１２８】
2009543818.tif 000130
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド６０.７９ｍｇ（０.１３８ｍｍｏｌ）を、２−（４−フルオロフェニル）−２−ピロリジン−１−イルエタンアミン２０８.３ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物２９ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
LCMS (方法 7): Rt = 2.49 分 (m/z = 477 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 4.99 (dd, 1H), 4.71 (dd, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.95-4.13 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 4H), 2.37-2.45 (m, 4H). 
【０２２７】
実施例５９
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１２９】
2009543818.tif 000131
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド１４５.７３ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ１,Ｎ１−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）エタン−１,２−ジアミン１７８.３ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物２９.５ｍｇ（理論値の１７％）を得る。
LCMS (方法 5): Rt = 1.63 分 (m/z = 447 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.01 (dd, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.48 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 6H). 
【０２２８】
実施例６０
Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１３０】
2009543818.tif 000132
実施例１３Ａのカルボン酸２３ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに入れ、ＥＤＣ２５.８ｍｇ（０.１３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１３.３ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、それを２時間室温で撹拌する。次いで、２−［２−（アミノメチル）−４−クロロフェノキシ］−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド（これは、ＷＯ９８／３１６７０に記載の指示に従い製造できる）４３ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１６時間室温で撹拌する。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物２１.５ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.0 (t, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 6.11 (t, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.7-2.8 (m, 1H), 0.56-0.71 (m, 4H). 
【０２２９】
実施例６１
エチル（４−クロロ−２−｛［（｛２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ）アセテート
【化１３１】
2009543818.tif 000133
実施例６０の製造方法と同様に、実施例１３Ａの酸２３ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、エチル［２−（アミノメチル）−４−クロロフェノキシ］アセテート（これは、ＷＯ９８／３１６７０に記載の指示に従い製造できる）４１.７ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するアミドとする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物８ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
LCMS (方法 1): Rt = 2.03 分 (m/z = 482 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, cDCl3): δ = 8.21 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.87 (t, 2H), 4.66-4.75 (m, 5H), 4.27 (q, 2H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.28 (t, 3H). 
【０２３０】
実施例６２
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［２−（２−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３２】
2009543818.tif 000134
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド１９.６ｍｇ（０.０５８ｍｍｏｌ）を、２−（２−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イルエタンアミン３１ｍｇ（０.０７５ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物３ｍｇ（理論値の８％）を固体として得る。
LCMS (方法 7): Rt = 2.56 分 (m/z = 505 (M+H)+) 
【０２３１】
実施例６３
Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−２−（２−エチルブチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１３３】
2009543818.tif 000135
実施例３６の製造方法と同様に、実施例２６Ａの酸２０ｍｇ（０.０８１ｍｍｏｌ）を、１−（５−クロロ−２−チエニル）メタンアミン１５.６ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するアミドとする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物２１.３ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 1.9-2.01 (m, 1H), 1.18-1.29 (m, 4H), 0.86 (t, 6H). 
【０２３２】
実施例６４
２−（２−アゼパン−１−イル−２−フェニルエチル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１３４】
2009543818.tif 000136
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド６０.７９ｍｇ（０.１３８ｍｍｏｌ）を、２−アゼパン−１−イル−２−フェニルエタンアミン３９.１ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１３ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
LCMS (方法 7): Rt = 2.54 分 (m/z = 487 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.2-7.4 (m, 9H), 5.01 (dd, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.46-4.53 (m, 3H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 8H). 
【０２３３】
実施例６５
Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１３５】
2009543818.tif 000137
実施例３６の製造方法と同様に、実施例１３Ａの酸５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、１−（５−クロロ−２−チエニル）メタンアミン４０.３ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するアミドとする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物４５.５ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 386 (M+H)+. 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (t, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.55 (d, 2H). 
【０２３４】
実施例６６
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−２−イルブチル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１３６】
2009543818.tif 000138
実施例６の製造方法と同様に、実施例６Ａのアルデヒド７０ｍｇ（０.１８７ｍｍｏｌ）を、１−（４−アミノ−３−ピリジン−２−イルブチル）ピロリジン−２−オン１７４.２ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するインダゾール誘導体とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物４ｍｇ（理論値の４％）を得る。
LCMS (方法 1): Rt = 1.75 分 (m/z = 502 (M+H)+) 
【０２３５】
実施例６７
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−２−フェニルプロピル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１３７】
2009543818.tif 000139
実施例２８の製造方法と同様に、実施例２７の酸３５ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペラジン１１.３ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するアミドとする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１０ｍｇ（理論値の２３％）を得る。
LCMS (方法 5): Rt = 1.53 分 (m/z = 516 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, cDCl3): δ = 8.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17-7.33 (m, 8H), 6.48 (t, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.67 (d, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.29 (m, 1H), 2.15-2.3 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.55-1.8 (m, 2H). 
【０２３６】
実施例６８
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−オキソ−２−フェニルプロピル］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化１３８】
2009543818.tif 000140
実施例２８の製造方法と同様に、実施例２７の酸３５ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−オール１２.２ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するアミドとする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物１５ｍｇ（理論値の３６％）を得る。
LCMS (方法 5): Rt = 2.24 分 (m/z = 517 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (t, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.24-7.41 (m, 9H), 5.03 (dd, 1H), 4.84 (dt, 1H), 4.56-4.67 (m, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.92-4.02 (m, 1H), 3.59-3.76 (m, 1H), 3.44-3.59 (m, 1H), 2.92-3.18 (m, 2H), 1.32-1.6 (m, 2H), 1.08-1.2 (m, 2H). 
【０２３７】
実施例６９
エチル−１−（３−｛６−［（３−クロロベンジル）カルバモイル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝−２−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【化１３９】
2009543818.tif 000141
実施例２８の製造方法と同様に、実施例２７の酸３５ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を、エチル−ピペリジン−４−カルボキシレート１９ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）と反応させ、対応するアミドとする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物３０ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
LCMS (方法 5): Rt = 2.67 分 (m/z = 573 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.1 (dt, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.21-7.41 (m, 9H), 5.06 (dt, 1H), 4.86 (dt, 1H), 4.63 (dt, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.15 (dd, 1H), 3.96 (dq, 2H), 3.85 (dd, 1H), 2.9 (dt, 1H), 2.6-2.72 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 1.4-1.75 (m, 2H), 1.12-1.38 (m, 2H), 1.09 (t, 3H). 
【０２３８】
実施例７０
１−（３−｛６−［（３−クロロベンジル）カルバモイル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝−２−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化１４０】
2009543818.tif 000142
実施例１３Ａの製造方法と同様に、実施例６９のエステル２８ｍｇ（０.０４９ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウムで鹸化し、対応する酸とする。我々は、分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物２６ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
LCMS (方法 7): Rt = 3.39 分 (m/z = 545 (M+H)+) 
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.1 (s, br, 1H), 9.11 (dt, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.21-7.41 (m, 9H), 5.04 (dd, 1H), 4.84 (dt, 1H), 4.57-4.69 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.18 (dd, 1H), 2.59-3.02 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.04-1.58 (m, 4H). 
【０２３９】
Ｂ）生理的効力の評価
本発明による化合物の血栓塞栓性疾患の処置への適合性は、以下のアッセイ系で示すことができる：
インビトロの酵素アッセイ
トロンビン阻害の測定
上述の物質のトロンビン阻害を測定するために、生化学試験系を使用し、そこでは、ヒトトロンビンの酵素活性を測定するために、トロンビン基質の変換を使用する。ここで、トロンビンは、アミノメチルクマリンをペプチド基質から切り離し、これが蛍光により測定される。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
【０２４０】
試験物質を、異なる濃度でジメチルスルホキシドに溶解し、ヒトトロンビン（０.０６ｎｍｏｌ／ｌ；５０ｍｍｏｌ／ｌ Ｔｒｉｓ−バッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ７.４に溶解）と共に、２２℃で１５分間インキュベートする。次いで、基質（５μｍｏｌ／ｌ Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem 社より）を添加する。３０分間インキュベートした後、サンプルを波長３６０ｎｍで励起し、４６０ｎｍの発光を測定する。測定された試験物質を含む試験調製物の発光を、試験物質を含まない対照調製物（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりに、ジメチルスルホキシドのみ）と比較し、濃度−効果の関係から、ＩＣ５０値を算出する。
【０２４１】
表Ａ
【表２】
2009543818.tif 000143
【０２４２】
選択性の測定
トロンビン阻害に関して、物質の選択性を立証するために、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について、試験物質を調べる。Ｘａ因子（１.３ｎｍｏｌ／ｌ、Kordiaより）、ＸＩａ因子（０.４ｎｍｏｌ／ｌ、Kordiaより）、トリプシン（８３ｍＵ／ｍｌ、Sigmaより）およびプラスミン（０.１μｇ／ｍｌ、Kordiaより）の酵素活性の測定のために、これらの酵素を溶解し（５０ｍｍｏｌ／ｌ Ｔｒｉｓ−バッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、５ｍｍｏｌ／ｌ塩化カルシウム、ｐＨ７.４）、ジメチルスルホキシド中の様々な濃度の試験物質と、そして、試験物質を含まないジメチルスルホキシドと、１５分間インキュベートする。次いで、対応する基質（Ｘａ因子およびトリプシンには、５μｍｏｌ／ｌ Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachemより、ＸＩａ因子には、５μｍｏｌ／ｌ Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachemより、プラスミンには、５０μｍｏｌ／ｌ ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ、Bachem より）の添加により酵素反応を開始する。２２℃で３０分間のインキュベーション時間の後、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。測定された試験物質を含む試験調製物の発光を、試験物質を含まない対照調製物（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりに、ジメチルスルホキシドのみ）と比較し、濃度−効果の関係から、ＩＣ５０値を算出する。
【０２４３】
トロンビン血漿アッセイ
９６ウェルの平底プレート中、物質希釈物（水中）２０μｌを、Ｃａ−バッファー（２００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ＋５６０ｍＭ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ ＣａＣｌ２＋０.４％ＰＥＧ）中の Ecarin (Ecarin Reagent、Sigma E-0504 より、最終濃度２０ｍＵ／ｍｌ、ウェル中の最終濃度２０ｍＵ）２０μｌと混合する。最初の上部の３つのウェルＡ１−Ａ３には、Ｃａ−バッファーのみを添加し、これらのサンプルは刺激無しの対照として役立つ。加えて、蛍光発生トロンビン基質（Bachem I-1120より、ウェル中の最終濃度５０μＭ）２０μｌおよびクエン酸血漿（Octapharmaより）２０μｌを各ウェルに添加し、よく均質化する。プレートを、Spectra fluor plus Reader で、励起フィルター３６０ｎｍおよび発光フィルター４６５ｎｍで、毎分ごとに、２０分間にわたり測定する。約１２分後、最大値の７０％に達したときに、ＩＣ５０値を測定する。
【０２４４】
トロンビン生成アッセイ（トロンボグラム（thrombogram））
試験物質のトロンボグラム（Hemker によるトロンビン生成アッセイ）に対する効果を、インビトロで、ヒト血漿で測定する（Octaplas（登録商標）、Octapharma社より）。
Hemker によるトロンビン生成アッセイでは、凝固している血漿におけるトロンビンの活性を、基質Ｉ−１１４０（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem）の蛍光切断生成物の測定により決定する。これらの反応を、変動する濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で実施する。この反応を、Thromninoscope 社の試薬を使用して開始する（ＰＰＰ試薬：３０ｐＭ組換え組織因子、リン脂質２４μＭ、ＨＥＰＥＳ中）。加えて、Thromninoscope 社のトロンビン標準物質を使用する。そのアミド分解活性は、未知量のトロンビンを含むサンプル中のトロンビン活性の算出に必要とされる。この試験は、製造業者の指示に従い実施する (Thromninoscope BV）：試験物質または溶媒４μｌ、血漿７６μｌおよびＰＰＰ試薬またはトロンビン標準物質２０μｌを、５分間３７℃でインキュベートする。２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、６０ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび１０２ｍＭ ＣａＣｌ２中の２.５ｍＭトロンビン基質２０μｌを添加した後、トロンビン生成を１２０分間にわたり、２０秒毎に測定する。測定は、３９０／４６０ｎＭフィルター対およびディスペンサーを備えた Thermo Electron 社の蛍光光度計 (Fluoroskan Ascent）で実施する。
【０２４５】
「Thromninoscope ソフトウエア」を使用して、トロンボグラムを算出し、図表化する。以下のパラメーターを算出する：遅延時間、ピークまでの時間、ピーク、ＥＴＰ（内因性トロンビン生成能）およびスタートテール（start tail）。
【０２４６】
抗凝固作用の測定
試験物質の抗凝固作用を、インビトロで、ヒト、ウサギおよびラットの血漿で測定する。このために、０.１１モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液を使用して、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１／９の最初のサンプルとして、血液を採取する。入手直後に、血液をよく混合し、１５分間約４０００ｇで遠心分離する。上清をピペットで取る。
【０２４７】
プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、Quick-Test）を、変動する濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で、購入できる試験キット（Neoplastin（登録商標）、Boehringer Mannheim 社より、または、Hemoliance（登録商標） RecombiPlastin、Instrumentation Laboratory 社より）を用いて測定する。試験化合物を、血漿と共に、３分間、３７℃でインキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝固を開始し、凝固開始時間を測定する。プロトロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を決定する。
【０２４８】
トロンビン時間（ＴＴ）を、変動する濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で、購入できる試験キット（Thrombin Reagent、Roche 社より）を用いて測定する。試験化合物を、血漿と３分間３７℃でインキュベートする。次いで、Thrombin Reagent の添加により凝固を開始し、凝固開始時間を測定する。トロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を決定する。
【０２４９】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を、変動する濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で、購入できる試験キット（Roche 社のＰＴＴ試薬）を用いて測定する。試験化合物を、血漿およびＰＴＴ試薬（セファリン、カオリン）と、３分間３７℃でインキュベートする。次いで、２５ｍＭ ＣａＣｌ２の添加により凝固を開始し、凝固開始時間を測定する。ＡＰＴＴを倍増させる試験物質の濃度を決定する。
【０２５０】
静脈鬱血モデル（ラット）
絶食している体重２００−２５０ｇの雄のラット（系統：ＨＳＤ ＣＰＢ：ＷＵ）を、Rompun/Ketavet 溶液（１２ｍｇ／ｋｇ／５０ｍｇ／ｋｇ）またはイナクチン（inactin）（１５０−１８０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔する。S. Wessler et al. in J. Appl. Physiol (1959), 14, 943 - 946 により記載された方法で、鉗子で挟んだ大静脈のセグメント中で、血栓形成を誘導する。このために、鬱血誘導の直前に、トロンボプラスチン（Neoplastin Plus, Diagnostica Stago, ０.５ｍｇ／ｋｇ）を、カテーテルを通して、大腿静脈に注入する。トロンボプラスチン注射の１０−１５秒後、大静脈を結紮糸で０.８−１ｃｍ離して結紮する。トロンボプラスチン注射の１５分後、血栓を取り出し、秤量する。体外循環を設置する前に、試験物質を、尾静脈もしくは陰茎静脈を介して静脈内に、または、胃管により経口で、覚醒している動物に投与する。
【０２５１】
動静脈シャントモデル（ラット）
体重２００−２５０ｇの絶食している雄のラット（系統：ＨＳＤ ＣＰＢ：ＷＵ）を、Rompun/Ketavet 溶液（１２ｍｇ／ｋｇ／５０ｍｇ／ｋｇ）またはイナクチン（１５０−１８０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔する。Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 により記載された方法で、動静脈シャント中で、血栓形成を誘導する。このために、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。これらの２本の血管の間に、長さ１０ｃｍのポリエチレンチューブ（ＰＥ６０）で体外シャントを適用する。血栓形成性表面を産生するために、このポリエチレンチューブを、ループ状に並んだ粗いナイロン糸を含む別の長さ３ｃｍのポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０）に中央で連結した。体外循環を１５分間維持する。次いで、シャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸をすぐに秤量する。ナイロン糸の空重量は、試験開始前に測定した。体外循環を設置する前に、試験物質を、尾静脈もしくは陰茎静脈を介して静脈内に、または、胃管により経口で、覚醒している動物に投与する。
【０２５２】
Ｃ）医薬組成物の適用上の実施例
本発明による物質は、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）(BASF, Germanyより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。
【０２５３】
経口懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）（キサンタンガム）(FMC, USA より）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物の単回用量１００ｍｇは、経口懸濁液１０ｍｌに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。それを約６時間、Rhodigel の膨潤が止まるまで、撹拌する。
【０２５４】
静脈内投与用の液剤：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび注射用水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に、撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過滅菌（孔の直径０.２２μｍ）し、加熱滅菌した点滴バイアルを無菌条件下で満たす。バイアルを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで密閉する。
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月21日(2009.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009543818.tif 000153
式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2009543818.tif 000154
［式中、
＊は、インダゾールへの結合部位であり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環、５員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、ヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環、５員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、ヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝］
の基を表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオまたはシクロプロピルを表し
（ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびシクロプロピルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲンからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
Ｒ５は、フェニル、２−チエニルまたは３−チエニルを表す
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、メチル、エチニル、メトキシおよび１,２,４−トリアゾール−１−イルからなる群から相互に独立して選択され
（ここで、メトキシは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）、
そして、
ここで、２−チエニルおよび３−チエニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、メチル、エチニルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
の化合物、または、それらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の一つ。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、式
【化３】
2009543818.tif 000155
［式中、
＊は、インダゾールへの結合部位であり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表す
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝］
の基を表し、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ５が、フェニル、２−チエニルまたは３−チエニルを表す
（ここで、フェニル、２−チエニルおよび３−チエニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、メチル、エチニルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される）、
請求項１に記載の化合物、または、それらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の一つ。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、式
【化４】
2009543818.tif 000156
［式中、
＊は、インダゾールへの結合部位であり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表す
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される｝］
の基を表し、
Ｒ２が、水素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはメトキシを表し
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、フェニルまたは２−チエニルを表す
（ここで、フェニルおよび２−チエニルは、１個の置換基で置換されており、置換基は、塩素、フッ素、メチル、エチニルおよびメトキシからなる群から選択される）、
請求項１または請求項２に記載の化合物、または、それらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の一つ。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、式
【化５】
2009543818.tif 000157
［式中、
＊は、インダゾールへの結合部位であり、
Ｒ６は、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、オキソ置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、オキソ置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、オキソ置換基で置換されていてもよい｝、
Ｒ８は、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、オキソ置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、オキソ置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、オキソ置換基で置換されていてもよい｝］
の基を表し、
Ｒ２が、水素またはメトキシを表し
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、フェニルまたは２−チエニルを表す
（ここで、フェニルおよび２−チエニルは、１個の置換基で置換されており、置換基は、塩素、フッ素およびメチルからなる群から選択される）、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、または、それらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の一つ。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式
【化６】
2009543818.tif 000158
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、脱水剤を用いて、式
【化７】
2009543818.tif 000159
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化８】
2009543818.tif 000160
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
Ｒ１−Ｘ    （Ｖ）
（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素を表す）
の化合物と、塩基の存在下で反応させ、次いで、これらの位置異性体をクロマトグラフィーにより分離する、
または、
［Ｃ］式
【化９】
2009543818.tif 000161
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
Ｒ１−ＮＨ２    （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と、２段階の反応で、先ず脱水剤を用いて、イミンの形成を伴って反応させ、次いで、還元条件下で環化する、
の方法に従うことを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬製品を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
血栓塞栓性疾患の処置および／または予防用の医薬製品を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含有する、医薬製品。
【請求項１０】
心血管疾患の処置および／または予防のための、請求項９に記載の医薬製品。
【請求項１１】
治療的有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項９に記載の医薬製品、または、請求項７もしくは請求項８に従って得られる医薬製品を投与することによる、ヒトおよび動物の心血管疾患を処置する方法。
【請求項１２】
Ａ）少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、および、
Ｂ）少なくとも１種の他の医薬活性物質
を含有する組合せ。
【請求項１３】
他の医薬活性物質が、血小板阻害剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、抗高脂血症剤、冠血管治療剤および／または血管拡張剤であることを特徴とする、請求項１２に記載の組合せ。
【請求項１４】
他の医薬活性物質がリバロキサバンであることを特徴とする、請求項１２または請求項１３に記載の組合せ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環、５員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、ヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝］
の基を表し、
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環、５員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、シクロアルキルおよび複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、ヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝］
の基を表し、
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表す
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝］
の基を表し、
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表す
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される｝］
の基を表し、
Ｒ２が、水素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはメトキシを表し
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、フェニルまたは２−チエニルを表す
（ここで、フェニルおよび２−チエニルは、１個の置換基で置換されており、置換基は、塩素、フッ素、メチル、エチニルおよびメトキシからなる群から選択される）、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
Ｒ８は、フェニル、５員ないし７員の複素環または５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環は、オキソ置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される｝、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、５員ないし７員の複素環または５員ないし７員の複素環カルボニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され
（ここで、複素環は、オキソ置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
ここで、複素環および複素環カルボニルは、オキソ置換基で置換されていてもよい｝］
の基を表し、
Ｒ２が、水素またはメトキシを表し
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、フェニルまたは２−チエニルを表す
（ここで、フェニルおよび２−チエニルは、１個の置換基で置換されており、置換基は、塩素、フッ素およびメチルからなる群から選択される）、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【国際調査報告】
2009543818.tif 000162
2009543818.tif 000163
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