(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：【化１】2009534407.tif 000140［式中、Ｚ、Ｘ、Ｊ、Ｒ２およびＷは本明細書に示す通りである］で表される化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩に向けたものであり、これらは蛋白質チロシンキナーゼ、特にｃ−ｆｍｓキナーゼを阻害する。また、式Ｉで表される化合物を用いて自己免疫病および炎症性要素を伴う病気を治療、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病からの転移を治療、および腫瘍転移または変形性関節症が原因の骨格痛または内蔵、炎症および神経原性疼痛を包含する痛みばかりでなく骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気（関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移を包含）を治療する方法も提供する。
2009534407.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009534407.tif 000113
［式中、
Ｗは、
【化２】
2009534407.tif 000114
であり、かつ各Ｒ４は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣ（１−４）アルキル、ＳＯＣ（１−４）アルキル、ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−Ｃ（１−３）アルキル、−ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ≡ＣＲｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒｄは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｆは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；そして
Ｒｇは、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ（１−３）アルキルおよびＣ（１−４）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ３であり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、
【化３】
2009534407.tif 000115
であり、
Ｒｚは、Ｈまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり、かつ両方のＲｚがシンまたはアンチ立体化学のいずれかを有していてもよいか；あるいは、シン関係にある両方のＲｚが一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成していてもよく、かつｎは２または３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（１−４）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２またはＣＯ２Ｒａであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ（１−４）アルキル、ＯＲａ、−ＮＡ１Ａ２、ＮＡ１ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、ＮＡ１ＣＯＣ（１−４）アルキル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であるか、、またはＲ３とＲ９が一緒になってオキソ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒａ）２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよく；
Ｒ１０は、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＡ１Ａ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＡ１Ａ２、−ＣＯＮＡ１Ａ２、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＯＣ（１−４）アルキルＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルおよび［１，３，４］チアジアゾリルであり；
Ａ１は、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＲａであり；
Ａ２は、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣ（１−４）アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキルであるか；
あるいは、Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
【化４】
2009534407.tif 000116
から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒａａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；そして
Ｒｂｂは、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗが
【化５】
2009534407.tif 000117
であり；
Ｒ２が
【化６】
2009534407.tif 000118
であり；
ＺがＨであり；
Ｘが
【化７】
2009534407.tif 000119
であり；かつ
Ｒ１０がＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２または
−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２であり；
Ａ１がＨまたは−ＣＨ３であり；
Ａ２がＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；
あるいは、Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
【化８】
2009534407.tif 000120
から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
ＲａがＨまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり；
ＲａａがＨまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり；
ＲｂｂがＨ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＣＨ３であり；
ＲｚがＨ、−ＣＨ３であるか、または−ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；Ｒ３がＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈであり；そして
Ｒ９がＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ
２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ９がＲ３と一緒になってオキソまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよい；
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが
【化９】
2009534407.tif 000121
であり；
Ｒ２が
【化１０】
2009534407.tif 000122
であり；
Ｘが
【化１１】
2009534407.tif 000123
であり；かつ
Ｒ１０がＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２または−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２であり；
Ａ１がＨまたは−ＣＨ３であり；
Ａ２がＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；
あるいは、Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
【化１２】
2009534407.tif 000124
から選択される複素環式環を形成していてもよく；
ＲｂｂがＨ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＣＨ３であり；
ＲｚがＨ、−ＣＨ３であるか、または−ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；Ｒ３がＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈであり；そして
Ｒ９がＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ９がＲ３と一緒になってオキソまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよい；
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが
【化１３】
2009534407.tif 000125
であり；
Ｒ２が
【化１４】
2009534407.tif 000126
であり；
Ｘが
【化１５】
2009534407.tif 000127
であり；かつ
Ｒ１０がＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２または−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２ｌであり；
Ａ１がＨまたは−ＣＨ３であり；
Ａ２がＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；
あるいは、Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
【化１６】
2009534407.tif 000128
から選択される複素環式環を形成していてもよく；
ＲｂｂがＨ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＣＨ３であり；
ＲｚがＨ、−ＣＨ３であるか、または−ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；Ｒ３がＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈであり；そして
Ｒ９がＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ９がＲ３と一緒になってオキソまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよい；
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが
【化１７】
2009534407.tif 000129
であり；
Ｒ２が
【化１８】
2009534407.tif 000130
であり；
Ｘが
【化１９】
2009534407.tif 000131
であり；かつ
Ｒ１０が−ＣＮまたは−ＯＨであり；そして
Ｒ３が−ＣＯＣＨ３または−ＣＯ２Ｈである；
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
下記：
【化２０】
2009534407.tif 000132
から成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
下記：
【化２１】
2009534407.tif 000133
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項９】
製薬学的に許容される担体および請求項１記載の少なくとも１種の化合物を約０．５ｍｇから約１０ｇ含有して成る製薬学的投薬形態物。
【請求項１０】
非経口または経口投与に適した請求項９記載の投薬形態物。
【請求項１１】
蛋白質チロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを有効阻害量の請求項１記載の少なくとも１種の化合物と接触させることを含んで成る方法。
【請求項１２】
前記蛋白質チロシンキナーゼがｃ−ｆｍｓである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物における炎症を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１４】
哺乳動物における癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１５】
哺乳動物における心臓血管疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１６】
哺乳動物における糸球体腎炎、炎症性腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症またはアルツハイマー型認知症を包含する炎症性要素を伴う病気を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１７】
哺乳動物における腫瘍転移または変形性関節症によって引き起こされる骨格痛または内臓、炎症および神経原性疼痛を包含する痛みを治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１８】
骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気［関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移を包含］を治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１９】
卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病を治療しかつそれらからの転移を防止する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２０】
自己免疫病、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症またはブドウ膜炎を治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２１】
下記：
【化２２】
2009534407.tif 000134
【化２３】
2009534407.tif 000135
【化２４】
2009534407.tif 000136
【化２５】
2009534407.tif 000137
【化２６】
2009534407.tif 000138
【化２７】
2009534407.tif 000139
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に対する相互参照】
【０００１】
本出願は、２００６年４月２０日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／  ７９３，６６７（これの内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）による優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として機能する新規な化合物に関する。より詳細には、本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として機能する新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
蛋白質キナーゼは、アデノシンの５’−三燐酸塩（ＡＴＰ）から末端の燐酸塩が蛋白質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基が有するヒドロキシ基に移る転移に触媒作用を及ぼすことによってシグナル伝達経路の鍵となる成分として働く酵素である。結果として、蛋白質キナーゼの阻害剤および基質は蛋白質キナーゼ活性化の生理学的因果関係を評価するための価値有るツールである。哺乳動物における正常または変異蛋白質キナーゼの過剰発現または不適切な発現が癌および糖尿病を包含するいろいろな病気の発症に重要な役割を果たしていることが立証されている。
【０００４】
蛋白質キナーゼは下記の２種類に分類分け可能である：チロシン残基を優先的に燐酸化するキナーゼ（蛋白質チロシンキナーゼ）およびセリンおよび／またはトレオニン残基を優先的に燐酸化するキナーゼ（蛋白質セリン／トレオニンキナーゼ）。蛋白質チロシンキナーゼは細胞の増殖および分化の刺激から細胞増殖の阻止に及ぶ範囲の多様な機能を果たす。それらは受容体蛋白質チロシンキナーゼまたは細胞内蛋白質チロシンキナーゼのいずれかとして分類分け可能である。受容体蛋白質チロシンキナーゼは２０種類のサブファミリーに分配され、それらは細胞外リガンド結合領域および細胞内触媒作用領域を有することに加えて固有のチロシンキナーゼ活性を有する。
【０００５】
上皮細胞増殖因子（“ＥＧＦ”）ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（これにはＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕおよびＨＥＲ−３受容体が含まれる）は、細胞外結合領域、膜領域および細胞内細胞質触媒作用領域を含有する。受容体の結合によって多数の細胞内チロシンキナーゼ依存燐酸化プロセスが開始し、その結果として最終的に腫瘍遺伝子転写がもたらされる。乳癌、結腸直腸癌および前立腺癌が前記ファミリーの受容体に関係している。
【０００６】
インスリン受容体（“ＩＲ”）とインスリン様増殖因子Ｉ受容体（“ＩＧＦ−１Ｒ”）は構造および機能的に関係しているが、異なる生物学的効果を及ぼす。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は乳癌に関係している。
【０００７】
血小板由来増殖因子（“ＰＤＧＦ”）受容体は増殖、移動および生存を包含する細胞反応を媒介し、それにはＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）およびｃ−ｆｍｓが含まれる。このような受容体はアテローム性動脈硬化症、線維症および増殖性硝子体網膜症の如き病気に関係している。
【０００８】
線維芽細胞増殖因子（“ＦＧＲ”）受容体は、血管の形成、手足の成長およびいろいろな種類の細胞の増殖および分化に関与する４種類の受容体で構成されている。
【０００９】
卵巣癌を包含するいろいろな腫瘍が内皮細胞の効力のあるマイトジェンである血管内皮増殖因子（“ＶＥＧＦ”）を多量に産生する。ＶＥＧＦの公知受容体はＶＥＧＦＲ−１（
Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と表示される。関連した群の受容体であるｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２キナーゼが血管内皮および造血細胞内で同定された。ＶＥＧＦ受容体は脈管形成および血管新生に関係している。
【００１０】
細胞内蛋白質チロシンキナーゼはまた非受容体型蛋白質チロシンキナーゼとしても知られる。そのようなキナーゼが２４種類以上同定されかつ１１種類のサブファミリーに分類分けされた。セリン／トレオニン蛋白質キナーゼは、細胞蛋白質チロシンキナーゼと同様に、主に細胞内に存在する。
【００１１】
糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼病、統合失調症、関節リウマチ、心臓血管疾患および癌が蛋白質チロシンキナーゼの活性が異常であることに関連して発症する疾患の例である。このように、効力のある選択的低分子蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性が存在する。特許文献１、２、３、４、５、６および７がそのような阻害剤を合成しようとして最近行われた試みを示すものである。
【特許文献１】米国特許第６，３８３，７９０号
【特許文献２】米国特許第６，３４６，６２５号
【特許文献３】米国特許第６，２３５，７４６号
【特許文献４】米国特許第６，１００，２５４号
【特許文献５】ＰＣＴ国際出願ＷＯ  ０１／４７８９７
【特許文献６】ＰＣＴ国際出願ＷＯ  ００／２７８２０
【特許文献７】ＰＣＴ国際出願ＷＯ  ０２／０６８４０６
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの効力のある阻害剤を提供することでそのような現在必要とされている効力のある選択的蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性を取り扱うものである。本発明は式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2009534407.tif 000003
［式中、
Ｗは、
【００１４】
【化２】
2009534407.tif 000004
であり、かつ各Ｒ４は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣ（１−４）アルキル、ＳＯＣ（１−４）アルキル、ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−Ｃ（１−３）アルキル、−ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ≡ＣＲｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒｄは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｆは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；そして
Ｒｇは、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ（１−３）アルキルおよびＣ（１−４）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ３であり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、
【００１５】
【化３】
2009534407.tif 000005
であり、
Ｒｚは、Ｈまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり、かつ両方のＲｚがシンまたはアンチ立体化学のいずれかを有していてもよいか；あるいは、シン関係にある両方のＲｚが一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成していてもよく、かつｎは２または３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（１−４）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２またはＣＯ２Ｒａであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ（１−４）アルキル、ＯＲａ、−ＮＡ１Ａ２、ＮＡ１ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、ＮＡ１ＣＯＣ（１−４）アルキル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ３とＲ９が一緒になってオキソ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒａ）２ＣＨ２Ｏ−を形成してい
てもよく；
Ｒ１０は、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＡ１Ａ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＡ１Ａ２、−ＣＯＮＡ１Ａ２、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＯＣ（１−４）アルキルＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルおよび［１，３，４］チアジアゾリルであり；
Ａ１は、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＲａであり；
Ａ２は、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣ（１−４）アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキルであるか；
あるいは、Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
【００１６】
【化４】
2009534407.tif 000006
から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒａａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒｂｂは、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。
【００１７】
本明細書および本出願の全体に渡って変項、例えばＲａなどが式Ｉの態様の中に２回以上現れる場合にはいつでも、そのような置換基の各々を独立して定義する。本明細書および本出願の全体に渡って用語  “Ｍｅ”、“Ｅｔ”、“Ｐｒ”および“Ｂｕ”はそれぞれメチル、エチル、プロピルおよびブチルを指す。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は式Ｉ：
【００１９】
【化５】
2009534407.tif 000007
［式中、
Ｗは、
【００２０】
【化６】
2009534407.tif 000008
であり、かつ
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣ（１−４）アルキル、ＳＯＣ（１−４）アルキル、ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−Ｃ（１−３）アルキル、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ≡ＣＲｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒｄは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｆは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；そして
Ｒｇは、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、シクロアルキル（シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含）、スピロ置換シクロアルケニル（スピロ［２．５］オクト−５−エニル、スピロ［３．５］ノノ−６−エニル、スピロ［４．５］デコ−７−エニルおよびスピロ［５．５］ウンデコ−２−エニルを包含）、ヘテロシクリル（ピペリジニルを包含）、スピロ置換ピペリジニル（３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカニルおよび８−アザ−スピロ［４．５］デカニルを包含）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ（１−３）アルキルおよびＣ（１−４）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく（前記置換されているシクロアルキルには４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４，４−ジエチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル、４−エチルシクロヘキセニル、４−ｎ−プロピルシクロヘキセニル、４−イソ−プロピルシクロヘキセニルおよび４−ｔ−ブチルシクロヘキセニルが含まれ；前記置換されているピペリジニルには４−メチルピペリジニル、４−エチル  ピペリジニル、４−（１’ヒドロキシエト−２’イル）ピペリジニルおよび４，４  ジメチルピペリジニルが含まれる）；
Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ３であり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、
【００２１】
【化７】
2009534407.tif 000009
であり、
Ｒｚは、Ｈまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり、かつ両方のＲｚがシンまたはアンチ立体化学のいずれかを有していてもよいか；あるいは、シン関係にある両方のＲｚが一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成していてもよく、かつｎは２または３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（１−４）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２またはＣＯ２Ｒａであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ（１−４）アルキル、ＯＲａ、−ＮＡ１Ａ２、ＮＡ１ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、ＮＡ１ＣＯＣ（１−４）アルキル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ３とＲ９が一緒になってオキソ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒａ）２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよく；
Ｒ１０は、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＡ１Ａ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＡ１Ａ２、−ＣＯＮＡ１Ａ２、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＯＣ（１−４）アルキルＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルおよび［１，３，４］チアジアゾリルであり；
Ａ１は、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＲａであり；
Ａ２は、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を包含）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（１−４）アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３を包含）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣ（１−４）アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ３を包含）または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３を包含）であるか；
あるいは、Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
【００２２】
【化８】
2009534407.tif 000010
から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒａａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒｂｂは、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。
【００２３】
本発明の好適な態様は、
Ｗが
【００２４】
【化９】
2009534407.tif 000011
であり；
Ｒ２が
【００２５】
【化１０】
2009534407.tif 000012
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
【００２６】
【化１１】
2009534407.tif 000013
であり；かつ
Ｒ１０がＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２または
−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２であり；
Ａ１がＨまたは−ＣＨ３であり；
Ａ２がＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；
あるいは、Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
【００２７】
【化１２】
2009534407.tif 000014
から選択される複素環式環を形成していてもよく；
ＲａがＨまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり；
ＲａａがＨまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり；
ＲｂｂがＨ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＣＨ３であり；
ＲｚがＨ、−ＣＨ３であるか、または−ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；Ｒ３がＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈで
あり；
Ｒ９がＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ９がＲ３と一緒になってオキソまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよい；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
【００２８】
本発明の別の態様は：
Ｗが
【００２９】
【化１３】
2009534407.tif 000015
であり；
Ｒ２が
【００３０】
【化１４】
2009534407.tif 000016
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
【００３１】
【化１５】
2009534407.tif 000017
であり；かつ
Ｒ１０がＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２または−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２であり；
Ａ１がＨまたは−ＣＨ３であり；
Ａ２がＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；
あるいは、Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
【００３２】
【化１６】
2009534407.tif 000018
および
から選択される複素環式環を形成していてもよく；
ＲｂｂがＨ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＣＨ３であり；
ＲｚがＨ、−ＣＨ３であるか、または−ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；Ｒ３がＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ９がＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ９がＲ３と一緒になってオキソまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよい；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
【００３３】
本発明の別の態様は
Ｗが
【００３４】
【化１７】
2009534407.tif 000019
であり、
Ｒ２が
【００３５】
【化１８】
2009534407.tif 000020
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
【００３６】
【化１９】
2009534407.tif 000021
であり；かつ
Ｒ１０がＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２または−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２ｌであり；
Ａ１がＨまたは−ＣＨ３であり；
Ａ２がＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；
あるいは、Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
【００３７】
【化２０】
2009534407.tif 000022
から選択される複素環式環を形成していてもよく；
ＲｂｂがＨ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＣＨ３であり；
ＲｚがＨ、−ＣＨ３であるか、または−ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；Ｒ３がＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ９がＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ９がＲ３と一緒になってオキソまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよい；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
【００３８】
本発明の別の態様は
Ｗが
【００３９】
【化２１】
2009534407.tif 000023
であり；
Ｒ２が
【００４０】
【化２２】
2009534407.tif 000024
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
【００４１】
【化２３】
2009534407.tif 000025
であり；かつ
Ｒ１０が−ＣＮまたは−ＯＨであり；
Ｒ３が−ＣＯＣＨ３または−ＣＯ２Ｈである；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
【００４２】
更に別の態様は、実施例１から４５の化合物およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩およびこれらの任意組み合わせである。
【００４３】
更に別の態様は、下記：
【００４４】
【化２４】
2009534407.tif 000026
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択した化合物である。
【００４５】
更に別の態様は、下記：
【００４６】
【化２５】
2009534407.tif 000027
【００４７】
【化２６】
2009534407.tif 000028
【００４８】
【化２７】
2009534407.tif 000029
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択した化合物である。
【００４９】
本発明は、また、哺乳動物に式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することによって蛋白質チロシンキナーゼの活性を阻害する方法にも関する。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。
【００５０】
本発明は、式Ｉで表されるあらゆる化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体形態物ばかりでなくこれらのラセミ混合物も包含すると考えている。加うるに、式Ｉで表される化合物の数種はプロドラッグ、即ち作用薬に比べて優れた送達能力および治療価値を有する作用薬誘導体であり得る。プロドラッグは生体内の酵素または化学プロセスによって有効薬剤に変化する。
【００５１】
Ｉ．定義
用語“アルキル”は、特に明記しない限り炭素原子数が１２以下、好適には炭素原子数が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指し、これには、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが含まれる。
【００５２】
用語“ヒドロキシアルキル”は、１個の水素原子がＯＨ基に置き換わっている炭素原子数が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指す。
【００５３】
用語“ヒドロキシアルキルアミノ”は、炭素鎖に由来する１個の水素原子がアミノ基に置き換わっておりかつ窒素が分子の残りとの結合点であるヒドロキシアルキル基を指す。
【００５４】
用語“シクロアルキル”は、炭素原子数が３から８の飽和もしくは部分不飽和環を指す。その環に場合によりアルキル置換基が４個以下の数で存在していてもよい。例にはシクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよび４，４−ジメチルシクロヘキセニルが含まれる。
【００５５】
用語“アミノアルキル”は、アルキル鎖に沿って存在するいずれかの炭素原子に第一級もしくは第二級アミノ基が少なくとも１個結合しておりかつアルキル基が分子の残りとの結合点である基を指す。
【００５６】
用語“アルキルアミノ”は、アルキル置換基を１個有しかつアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。
【００５７】
用語“ジアルキルアミノ”は、アルキル置換基を２個有しかつアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。
【００５８】
用語“複素芳香”または“ヘテロアリール”は、環のいずれかがＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個含有していてもよくかつ窒素および硫黄原子が許容されるいずれかの酸化状態で存在していてもよい５員から７員の単環式または８員から１０員の二環式芳香環系を指す。例にはベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリルおよびチエニルが含まれる。
【００５９】
用語“ヘテロ原子”は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を指しかつその窒素および硫黄原子は許容されるいずれかの酸化状態で存在していてもよい。
【００６０】
用語“アルコキシ”は、酸素原子と結合している特に明記しない限り炭素原子数が１２以下の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシが含まれる。
【００６１】
用語“アリール”は、炭素を環中に６から１２個含有する単環式もしくは二環式芳香環系を指す。その環に場合によりアルキル置換基が存在していてもよい。例にはベンゼン、ビフェニルおよびナフタレンが含まれる。
【００６２】
用語“アラルキル”は、アリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例にはベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルが含まれる。
【００６３】
用語“スルホニル”は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ［ここで、Ｒａは水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである］を指す。“スルホニル化剤”は−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ基を分子に付加させる作用剤である。
【００６４】
用語“スピロ置換シクロアルケニル”は、１個の炭素原子を共有しかつ環の中の少なくとも一方が部分不飽和である１対のシクロアルキル環、例えば：
【００６５】
【化２８】
2009534407.tif 000030
などを指す。
【００６６】
用語“スピロ置換ヘテロシクリル”は、１個の炭素原子を共有しているヘテロシクリルとシクロアルキル環、例えば：
【００６７】
【化２９】
2009534407.tif 000031
などを指す。
【００６８】
ＩＩ．治療用途
前記式Ｉで表される化合物は蛋白質チロシンキナーゼ、例えばｃ−ｆｍｓなどの効力のある新規な阻害剤に相当し、そのようなキナーゼの作用が原因で生じる疾患の予防および治療で用いるに有用であり得る。
【００６９】
本発明は、また、蛋白質チロシンキナーゼを阻害する方法も提供し、この方法は、前記蛋白質チロシンキナーゼを有効阻害量の式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。本発明の化合物はまたＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性の阻害剤でもある。蛋白質チロシンキナーゼを阻害する１つの態様では、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種を公知のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせる。
【００７０】
本発明のいろいろな態様において、前記式Ｉで表される化合物で阻害する蛋白質チロシンキナーゼは細胞内、哺乳動物内または生体外に存在する。哺乳動物（ヒトを包含）の場合、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に許容される形態物を治療的に有効な量で投与する。
【００７１】
本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを包含）における癌を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物の製薬学的に許容される組成物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。典型的な癌には、これらに限定するものでないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病が含まれる。本発明は、また、骨髄線維症を包含する特定の前癌病変を治療する方法も提供する。本発明の１つの態様では、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を有効量の化学療法薬と組み合わせて有効量で投与する。
【００７２】
本発明は、更に、これらに限定するものでないが、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病を包含する癌に起因する転移を治療および防止する方法も提供する。
【００７３】
本発明は、更に、骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気［関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移（これらに限定するものでないが、乳癌、前立腺癌および結腸癌を包含する癌の場合にしばしば起こる如き）を包含］を治療する方法も提供する。
【００７４】
本発明は、また、痛み、特に腫瘍の転移または変形性関節症によって引き起こされる骨格痛ばかりでなく内臓、炎症および神経原性疼痛を治療する方法も提供する。
【００７５】
本発明は、また、哺乳動物（ヒトを包含）における心臓血管、炎症および自己免疫性疾患を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に許容される形態物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。炎症
性要素を伴う病気の例には、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症またはアルツハイマー型認知症が含まれる。それらを本発明の化合物で有効に治療することができる。有効に治療可能な他の病気には、これらに限定するものでないが、アテローム性動脈硬化症および心臓肥大が含まれる。
【００７６】
また、自己免疫病、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症またはブドウ膜炎なども本発明の化合物で治療可能である。
【００７７】
本明細書で用いる如き用語“治療的に有効な量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき病気または障害の軽減、予防、治療または症状の発症もしくは進行の遅延を包含）を引き出す量を意味する。
【００７８】
本発明の化合物を蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として用いる時、これを約０．５ｍｇから約１０ｇ、好適には約０．５ｍｇから約５ｇの投薬範囲内の有効量で日に１回または分割して投与してもよい。その投薬量は投与経路、受益者の健康、体重および年齢、治療頻度および同時治療および非関連治療の存在の如き要因の影響を受けるであろう。
【００７９】
また、本発明の化合物またはこれの製薬学的組成物の治療的に有効な量は所望効果に応じて多様であることも当技術分野の技術者に明らかである。従って、当技術分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、かつ最適な投薬量は使用する個々の化合物、投与様式、製剤の濃度および病気状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の被験体に関連した要因の結果として投与量を適切な治療レベルに調整する必要もあり、そのような要因には、被験体の年齢、体重、食事および投与時間が含まれる。従って、この上に示した投薬量は平均的な症例の典型である。勿論、投薬量の範囲を高くするか、または低くする方が有利である個々のケースも存在する可能性があり、それも本発明の範囲内である。
【００８０】
前記式Ｉで表される化合物は公知の製薬学的に許容される担体のいずれかを含有して成る製薬学的組成物に構築可能である。典型的な担体には、これらに限定するものでないが、適切な溶媒、分散用媒体、被膜、抗菌剤、抗菌・カビ剤および等張剤のいずれも含まれる。本製剤の成分になり得る典型的な賦形剤には、また、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤も含まれる。
【００８１】
前記式Ｉで表される化合物の製薬学的に許容される塩には、無機もしくは有機酸もしくは塩基から生じる通常の無毒の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、しゅう酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、硫酸塩および酒石酸塩が含まれる。塩基塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩など、およびアミノ酸、例えばアルギニンなどとの塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基に第四級化を例えばアルキルハライドなどを用いて受けさせることも可能である。
【００８２】
本発明の製薬学的組成物は、これの意図した目的を達成する如何なる手段で投与されてもよい。その例には、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔または眼経路
による投与が含まれる。投与を経口経路で交互または同時に実施することも可能である。非経口投与に適した製剤には、本活性化合物の水溶性形態物、例えば水溶性塩などが入っている水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース−水溶液、等張性炭水化物溶液およびシクロデキストリン包接錯体が含まれる。
【００８３】
本発明は、また、製薬学的組成物の製造方法も包含し、この方法は、製薬学的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含んで成る。加うるに、本発明は、製薬学的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することで作られた製薬学的組成物も包含する。本明細書で用いる如き用語“組成物”は、これに指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含させることを意図する。
【００８４】
多形体および溶媒和物
その上、本発明の化合物は１種以上の多形もしくは非晶形態も取り得、このように、それらを本発明の範囲に包含させることを意図する。加うるに、本化合物は溶媒和物、例えば水との溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒との溶媒和物も形成する可能性がある。本明細書で用いる如き用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。そのような物理的結合は、いろいろな度合のイオンおよび共有結合（水素結合を包含）を伴う。ある場合には、そのような溶媒和物を単離することができ、例えば１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれている場合などに単離可能である。用語“溶媒和物”に溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含させることを意図する。適切な溶媒和物の非限定例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。
【００８５】
本発明はこれの範囲内に本発明の化合物の溶媒和物を包含することを意図する。従って、本発明の治療方法における用語“投与”は、本発明の化合物または具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに含まれるであろうそれらの溶媒和物を用いて本明細書に記述する症候群、疾患または病気を治療、改善または予防する手段を包含する。
調製方法
【００８６】
【化３０】
2009534407.tif 000032
【００８７】
スキーム１に、以下に示すスキームで用いるに有用な中間体であるＲｂがＸである式Ｉで表される化合物（Ｘが出発材料として入手可能であるか、または以下に示すスキームに示すようにして調製可能である場合）またはＲｂが脱離基（好適にはブロモ、クロロまたはフルオロ）である式１−６で表される化合物を生じさせるに適した一般的な方法を例示する。このスキームの方法を例示する目的で、ＪがＣＨである化合物に関して反応体および条件を定義する。当技術分野の技術者は、ＪがＮである場合には反応条件を若干修飾しかつ好適な反応体が必要であり得ることを理解するであろう。
【００８８】
式１−１で表されるアミンは商業的に入手可能であり得るか、または式１−０で表されるニトロ化合物に還元を標準的合成方法（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８４を参照）を用いて受けさせることで得ることができる。好適な条件は、パラジウム触媒を用いた接触水添を適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で実施する条件である。Ｒｂがハロゲンでありかつ式１−１で表されるアミンとして入手することができない場合には、ニトロの還元を鉄または亜鉛を用いて適切な溶媒、例えば酢酸など中で実施するか、または鉄と塩化アンモニウムを用いてエタノールと水中で実施してもよい。
【００８９】
Ｒ２がシクロアルキルである式１−２で表される化合物は、式１−１で表されるアミノ化合物にオルソハロゲン化、好適には臭素化を受けさせた後に中間体であるハロ化合物にホウ素酸またはホウ素酸エステル（鈴木反応、Ｒ２ＭがＲ２Ｂ（ＯＨ）２またはホウ素酸エステルの場合、Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５：２４５７（１９９５）；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｓｔａｎｇ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８）を参照）または錫反応体（スティル反応、Ｒ２ＭがＲ２Ｓｎ（アルキル）３の場合、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、２５：５０８−５２４（１９８６）を参照）を用いた金属触媒使用カップリング反応を受けさせることで得ることができる。ＲｂがＢｒの場合、ヨードの導入をそれが前記金属触媒使用カップリング反応中に臭素よりも優先的に反応するように実施してもよい（ＪがＣＨの場合の化合物は商業的に入手可能である）。１−１の臭素化に好適な条件は、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはアセトニトリルなど中に用いる条件である。金属触媒使用カップリング、好適には鈴木反応は、標準的方法に従って、好適にはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、塩基水溶液、例えばＮａ２ＣＯ３水溶液および適切な溶媒、例えばトルエン、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＤＭＦなどの存在下で実施可能である。
【００９０】
Ｒ２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）である式１−２で表される化合物は、ニトロ基で活性化されている式１−３で表される化合物が有する脱離基Ｌ１（好適にはフルオロまたはクロロ）にシクロアルキルアミン（Ｒ２Ｈ；例えばピペリジン）による求核芳香置換を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮＥｔ３などの存在下で受けさせることで化合物１−４を生じさせた後にそのニトロ基に還元を上述したようにして受けさせることで得ることができる。
【００９１】
次に、式１−２で表される化合物が有するアミノ基と複素環式酸Ｐ１−ＷＣＯＯＨ（またはこれの相当する塩Ｐ１−ＷＣＯＯＭ２、ここで、Ｍ２はＬｉ、ＮａまたはＫである）［ここで、Ｐ１は、Ｗが例えばイミダゾール、トリアゾール、ピロールまたはベンゾイミダゾールなどの場合には任意の保護基（例えば２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ））であるか、、またはＰ１は、Ｗが例えばフランなどの場合には存在しない］のカップリングを実施してもよい（Ｗ用の保護基のリストに関してはＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）を参照）。前記カップリングをアミド結合形成に適した標準的手順（論評に関しては下記を参照：Ｍ．ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ＮＹ（１９８４））に従ってか、または酸クロライドＰ１−ＷＣＯＣｌまたは活性エステルＰ１−ＷＣＯ２Ｒｑ（ここで、Ｒｑは脱離基、例えばペンタフルオロフェニルまたはＮ−スクシニミドなどである）との反応で実施することで式１−５で表される化合物を生じさせることができる。Ｐ１−ＷＣＯＯＨまたはＰ１−ＷＣＯＯＭ２とのカップリングに好適な反応条件は、Ｗがフラン（任意の保護基Ｐ１は存在させない）の場合に塩化オクザリルをジクロロメタン（ＤＣＭ）中で触媒としてのＤＭＦと一緒に用いることで酸クロライドＷＣＯＣｌを生じさせた後にカップリングをトリアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの存在下で起こさせる条件；Ｗがピロール（任意の保護基Ｐ１は存在させない）の場合に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いる条件；そしてＷがイミダゾール、ピロールまたはベンゾイミダゾール（任意のＰ１を存在させる）の場合の好適な条件はヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）およびＤＩＥＡを溶媒、例えばＤＣＭまたはＤＭＦなど中で用いる条件である。
【００９２】
式１−５で表される化合物中のＷに上述した如き任意の保護基Ｐ１を含有させた場合には、それをその時点で除去することで式１−６で表される化合物を生じさせることができる。例えば、Ｗが窒素がＳＥＭ基で保護されているイミダゾールの場合、そのＳＥＭ基の除去は酸性反応体、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などまたはフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などのいずれかを用いて実施可能である（前記ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓを参照）。
【００９３】
最後に、式Ｉで表される化合物（即ち、ＲｂがＸである式１−６）にさらなる誘導体化を受けさせてもよいと理解する。さらなる誘導体化の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：式Ｉで表される化合物がシアノ基を含有する場合には、その基に加水分解を酸性もしくは塩基性条件下で受けさせることでアミドまたは酸を生じさせてもよく、式Ｉで表される化合物がエステルを含有する場合には、そのエステルに加水分解を受けさせて酸を生じさせそしてその酸をアミド結合形成に関して上述した方法でアミドに変化させてもよい。アミドをＣｕｒｔｉｕｓまたはＳｃｈｍｉｄｔ反応（論評に関してはＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．Ｅｄ．、４４（３３）、５１８８−５２４０、（２００５）を参照）でアミンに変化させてもよいか、またはシアノ基に還元を受けさせることでアミンを得ることも可能である（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１２、９９５−６、（１９８８）およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３８（８）、２０９７−１０１、（１９９０））。酸に還元を受けさせることでアルコールを生じさせることができ、そしてアルコールに酸化を受けさせることでアルデヒドおよびケトンを生じさせることができる。カルボン酸に還元をシアノ基の存在下で受けさせるに好適な条件には、ホウ水素化ナトリウムおよびクロロ蟻酸エチルをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で用いる条件が含まれ；そしてアルコールの酸化をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペエオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）反応体を用いて実施してもよい（Ａｄｖ．Ｓｙｎ．Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、３４６、１１１−１２４（２００４））。アルデヒドおよびケトンを第一級もしくは第二級アミンと還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、３８４９−３８６２、（１９９６）を参照）の存在下で反応させることによる還元アミノ化でアミンを得ることができる。オレフィンに接触水添による還元を受けさせることができる。式Ｉで表される化合物が非環式もしくは環式のスルフィドを含有する場合、前記スルフィドにさらなる酸化を受けさせることで相当するスルホキサイドまたはスルホンを生じさせることができる。スルホキサイドは、適切な酸化剤、例えば１当量のメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などを用いた酸化でか、またはＮａＩＯ４を用いた処理（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：４６７６−８６（２００３）を参照）で得ることができ、そしてスルホンは、ＭＣＰＢＡを２当量用いることでか、または４−メチルモルホリンＮ−オキサイドおよび触媒量の四酸化オスミウムを用いた処理（例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ０１／４７９１９を参照）で得ることができる。また、スルホキサイドおよびスルホンの両方の調製をチタン（ＩＶ）イソプロポキサイドの存在下でＨ２Ｏ２をそれぞれ１当量および２当量用いることで実施することも可能である（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２、１０３９−１０５１（２００２）を参照）。
【００９４】
【化３１】
2009534407.tif 000033
スキーム２に、Ｘが
【００９５】
【化３２】
2009534407.tif 000034
でありかつＲ３，Ｒ９およびＲｚがＨ、Ｃ（１−４）アルキルまたはＯＲａであり；Ｒ１０がＣＯ２Ｒａ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ１Ａ２およびＣＨ２ＮＡ１Ａ２である式Ｉで表される化合物を生じさせるに適した一般的方法を例示する。
【００９６】
このスキームにおける合成方策を例示する目的で、このスキームで用いるＲｚがＨである基質に関して反応体および条件を定義する。当技術分野の技術者は、反応体および条件
に対する修飾をほとんど行わないか、または若干行うことでその化学を記述するＸおよびＲｚの全部に適用することができることを認識するであろう。加うるに、この上のスキーム１に記述したように、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義するが、また、ＪがＮの場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて利用することができるとも理解する。
【００９７】
式Ｉ中のＲ２がシクロアルキル（シクロアルケニルを包含）の場合、最初にエステル２−１（ＲａがＣ（１−４）アルキルである）に適切な塩基、例えばリチウムヘキサメチルジジリルアミド（ＬＨＭＤＳ）または好適にはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などを用いた処理を受けさせた後に４−ハロニトロフェニル化合物１−０（スキーム１で調製したまま）が有する脱離基Ｒｂ（好適にはフルオロまたはクロロ）に前記の結果として得たアニオン中間体による求核芳香置換を受けさせることで入手可能な化合物２−２を用いて手順を開始する。
【００９８】
ニトロ化合物２−２に還元を標準的な合成方法（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８４を参照）を用いて受けさせることで２−３を得ることができる。好適な条件は、パラジウム触媒を用いた接触水添を適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で実施する条件である。
【００９９】
化合物２−４は、アミノ化合物２−４にオルソ−ハロゲン化、好適には臭素化を受けさせた後に中間体であるハロ化合物にホウ素酸またはホウ素エステル（鈴木反応、Ｒ２ＭがＲ２Ｂ（ＯＨ）２またはホウ素酸エステルの場合）または錫反応体（スティル反応体、Ｒ２ＭがＲ２Ｓｎ（アルキル）３の場合）を用いた金属触媒使用カップリング反応をスキーム１に記述したようにして受けさせることで得ることができる。
【０１００】
式Ｉ中のＲ２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）の場合に化合物２−４を生じさせる代替方法は、Ｒｂが好適にはクロロまたはフルオロである出発材料１−４をスキーム１に記述したようにして用いて開始する方法である。化合物２−５は、１−４および２−１を用いて化合物１−０から化合物２−２を生じさせる変換に関して記述した方法と同じ方法を用いることで得ることができる。次に、化合物２−５のニトロ基に還元を化合物１−０から化合物１−１を生じさせる変換に関してスキーム１に記述した如き標準的合成方法を用いて受けさせることで化合物２−４を得ることができる。
【０１０１】
Ｒ１０がエステルである（ＲａがＣ（１−４）アルキルである）式Ｉで表される化合物は、最初に２−４とカルボン酸Ｐ１−ＷＣＯＯＨのカップリングを起こさせた後に任意の保護基Ｐ１の除去を１−２から１−６を生じさせる変換に関してスキーム１に記述した手順と同じ手順に従って実施することで得ることができる。
【０１０２】
Ｒ１０がエステルである（ＲａがＣ（１−４）アルキルである）式Ｉで表される化合物に更に加水分解を適切な金属水化物反応体、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて受けさせることでＲ１０が酸である（ＲａがＨである）式Ｉで表される化合物を生じさせることができる。
【０１０３】
Ｒ１０がアミドである（Ｒ１０がＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である）式Ｉで表される化合物は、Ｒ１０が酸である（ＲａがＨである）式Ｉで表される化合物に最初にクロロ蟻酸アルキル、例えばクロロ蟻酸エチルなどを用いた処理を受けさせた後に中間体である活性アシルカーボネートの捕捉を適切な第一級もしくは第二級アミン（ＨＮＡ１Ａ２）を用いて実施することで得ることができる。同様に、Ｒ１０がヒドロキシメチル基である式Ｉで表される化合物も、同じ中間体である活性アシルカーボネートと適切な還元剤、例えばＮａＢＨ
４などを反応（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６２（４）、６４７−６５１；（２００６）を参照）させることで得ることができる。
【０１０４】
Ｒ１０がヒドロキシメチルである（Ｒ１０がＣＨ２ＯＨである）式Ｉで表される化合物に酸化反応、例えばＳｗｅｒｎ酸化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２、１３９０（１９８０））または好適にはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン酸化（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２９、９９５（１９８８）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５、１６３６（１９９０）を参照）などによるさらなる変換を受けさせることでアルデヒド２−６を生じさせることができる。
【０１０５】
アルデヒド２−６を適切な第一級および第二級アミン（ＨＮＡ１Ａ２）と適切な還元用反応体、例えばＮａＢＨ４またはＮａＢＨ３ＣＮまたは好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの存在下でスキーム１に記述した如き標準的還元アミノ化手順に従って反応させることでＲ１０がアミノメチル基である（Ｒ１０がＣＨ２ＮＡ１Ａ２である）式Ｉで表される化合物を生じさせることができる。
【０１０６】
このスキームに示した化合物が有する官能基にさらなる誘導体化をスキーム１に概略を示したようにして受けさせることができると理解する。
【０１０７】
【化３３】
2009534407.tif 000035
スキーム３に、Ｘが
【０１０８】
【化３４】
2009534407.tif 000036
でありかつＲ３，Ｒ９およびＲｚがＨ、Ｃ（１−４）アルキルまたはＯＲａであり；Ｒ１０が−ＣＮまたはヘテロアリールである式Ｉで表される化合物を生じさせるに適した一般的方法を例示する。
【０１０９】
このスキームに示す合成方策を例示する目的で、このスキームで用いるＲｚがＨである基質に関して反応体および条件を定義する。当技術分野の技術者は、反応体および条件に対する修飾をほとんど行わないか、または若干行うことでその化学を記述するＸおよびＲ
ｚの全部に適用することができることを認識するであろう。加うるに、この上のスキーム１に記述したように、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義したが、また、ＪがＮの場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて利用することができるとも理解する。
【０１１０】
エステル２−２（ＲａがＣ（１−４）アルキルである）に加水分解を適切な金属水酸化物反応体、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて受けさせることで酸２−２（ＲａがＨである）を生じさせることができる。その酸２−２からニトリル３−１を生じさせる変換は、一般に前記酸を活性化させることで開始してそれをアミドまたはヒドロキサメートに変化させた後に脱水を行う標準的手順（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３３（１０）、２８２８−４１；（１９９０）を参照）でか、または好適にはスルホンアミドおよび塩化チオニルを用いた処理を適切な溶媒、例えばスルホランなど中で行うことで１段階（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２３（１４）、１５０５−０８；（１９８２）を参照）で実施可能である。化合物３−２は、３−１に標準的還元手順、好適にはスキーム１に記述した如き接触水添を受けさせることで得ることができる。
【０１１１】
化合物３−３（Ｌ２がハロゲンである）は、アミン３−２にオルソ−ハロゲン化、好適には臭素化を受けさせることで得ることができる。３−２の臭素化に好適な条件は、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはアセトニトリルなど中で用いる条件である。
【０１１２】
この時点で、３−３中のシアノ基に１，３双極子を用いた［２＋３］付加環化またはジエンまたはヘテロジエンを用いた［２＋４］付加環化をスキーム３ａに例示するようにして受けさせることで３−４中の不飽和複素環に変化させることができる。表１に示す文献に示されている条件を用いて製造可能ないろいろな複素環を表１に示す。
【０１１３】
存在する不飽和複素環がハロゲン化に反応しない場合に３−４を生じさせる代替経路は、ニトリル３−２に処理をこの直ぐ上に記述したようにして受けさせることで最初に不飽和複素環を生じさせた後にハロゲン化を実施してＬ２を３−４に導入することを伴う。化合物３−５は、３−４とホウ素酸もしくはホウ素酸エステル（鈴木反応、Ｒ２ＭがＲ２Ｂ（ＯＨ）２またはホウ素酸エステルの場合）または錫反応体（スティル反応、Ｒ２ＭがＲ２Ｓｎ（アルキル）３の場合）の金属触媒使用カップリング反応で得ることができる。この金属触媒使用カップリング、好適には鈴木反応はスキーム１に記述した如き標準的方法に従って実施可能である。
【０１１４】
式Ｉ中のＲ２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）の場合に化合物３−５を生じさせる代替方法は、スキーム２で調製したままの出発材料２−４を用いて開始する方法である。エステル２−４（ＲａがＣ（１−４）アルキルである）に加水分解を適切な金属水酸化物反応体、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて受けさせることで酸２−４（ＲａがＨである）を生じさせることができる。この酸２−４からニトリル３−６を生じさせる変換は、２−２から３−１を生じさせる変換で記述した如き手順に従って実施可能である。化合物３−６から化合物３−５を生じさせる変換は、３−３から３−４を生じさせる変換で記述した如き方法に従って実施可能である。
【０１１５】
Ｒ１０がニトリルである（Ｒ１０がＣＮである）式Ｉで表される化合物は、最初に３−６とカルボン酸Ｐ１−ＷＣＯＯＨのカップリングを起こさせた後に任意の保護基Ｐ１の除去を１−２から１−６を生じさせる変換に関してスキーム１に記述した如き手順に従って実施することで得ることができる。
【０１１６】
同様に、Ｒ１０が不飽和複素環である式Ｉで表される化合物も３−５から２段階、即ち
カルボン酸Ｐ１−ＷＣＯＯＨとのカップリングを実施した後に任意の保護基の除去を１−２から１−６を生じさせる変換に関してスキーム１に記述したようにして実施することで得ることができる。
【０１１７】
このスキームに示した化合物が有する官能基にさらなる誘導体化をスキーム１に概略を示したようにして受けさせることができると理解する。
【０１１８】
【化３５】
2009534407.tif 000037
【０１１９】
【表１】
2009534407.tif 000038
【０１２０】
【化３６】
2009534407.tif 000039
スキーム４に、Ｘが
【０１２１】
【化３７】
2009534407.tif 000040
である式Ｉで表される化合物の合成を記述する。この方法を例示する目的で、このスキームではＸが
【０１２２】
【化３８】
2009534407.tif 000041
でありかつＲｚ、Ｒ３およびＲ９がＨであり；そしてＪがＣＨである基質に関して反応体
および条件を定義する。当技術分野の技術者は、反応体および条件を若干修飾することでその化学をこの上に示したＸ、Ｒｚ、Ｒ３、Ｒ９およびＪの全部に適用して用いることができることを認識するであろう。
【０１２３】
Ｒｂがハロゲン、好適にはＢｒである化合物１−６である出発材料をスキーム１に記述したようにして得る。そのハロ化合物１−６からアルコール４−１を生じさせる変換は最初に脱プロトンを適切な塩基、例えばイソプロピルマグネシウムクロライド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）などを用いて起こさせた後にリチウム−ハロゲンの交換を適切なリチウム反応体、例えばｎ−ブチルリチウムまたは好適にはｔ−ブチルリチウムなどを用いて起こさせそして次に有機リチウム中間体の捕捉を適切なケトンを用いて行うことで実施可能である。化合物４−１は式Ｉで表される化合物でありかつＲ１０のいろいろな基を有する他の化合物を合成する時に用いるに有用な中間体としても使用可能である。
【０１２４】
また、化合物４−１中の第三ヒドロキシル基から化合物Ｉ（Ｒ１０がＮＡ１Ａ２である）中のアミノ基を生じさせる変換も４−１に塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）の如き反応体を用いた活性化を受けさせた後に結果として生じた中間体１種または２種以上の捕捉を第一級または第二級アミン（Ａ２Ａ１ＮＨ）を用いて行うことで実施可能である。
【０１２５】
Ｒ１０がアルコキシ（ＯＲ７）である式Ｉで表される化合物は、ヒドロキシル化合物４−１に酸性反応体、例えば硫酸または好適にはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いた処理を受けさせた後にその結果として生じた第三カチオンの捕捉をアルコールＲ７ＯＨ（ここで、Ｒ７はＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２またはＣＨ２ＣＨ２ＯＲａでありかつＡ１もＡ２もＲａもＨではない）を用いて行うことで得ることができる。
【０１２６】
また、ヒドロキシル化合物４−１とスルホンアミドＲ８ＳＯ２ＮＲａＨをルイス酸（Ｌ．Ａ．）、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・ＯＥｔ２）などの存在下の適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で反応させることでも化合物Ｉ（Ｒ１０がＮＨＳＯ２Ｒ８でありかつＲ８がＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２またはＲａでありかつＡ１もＡ２もＲａもＨではない）を生じさせることができる。
【０１２７】
Ｒ１０がスルフィドである（Ｒ１０がＳＲ８である）式Ｉで表される化合物は、化合物４−１に酸性反応体、例えばＴＦＡまたはルイス酸、例えばＢＦ３・ＯＥｔ２などを用いた処理を受けさせた後に結果として生じた第三カチオンの捕捉をチオールＲ８ＳＨ（ここで、Ｒ８はＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２またはＲａである）を用いて行うことで得ることができる。
【０１２８】
Ｒ１０がスルフィドである（Ｒ１０がＳＲ８である）式Ｉで表される化合物に更に酸化をスキーム１に記述した如きスルフィド酸化手順に従って受けさせることで相当するスルホキサイド（Ｒ１０がＳＯＲ８である式Ｉ）またはスルホン（Ｒ１０がＳＯ２Ｒ８である式Ｉ）を生じさせることができる。
【０１２９】
Ｒ１０がスルホンである式Ｉで表される化合物をまた化合物４−１を金属のスルフィン酸塩Ｒ８ＳＯ２Ｍ（ここで、ＭはＮａまたはＫである）と反応（例えばＢ．Ｋｏｕｔｅｋ他、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６（４）、３０５−８（１９７６）を参照）させることで直接得ることも可能である。
【０１３０】
このスキームに示した官能基にさらなる誘導体化をスキーム１に概略を示したようにして受けさせることも可能であると理解する。例えば、化合物４−２中のアミノ基をいろいろな親電子剤と反応させることができる。前記アミノ基をスキーム１に記述したようにしてカルボン酸と標準的アミド結合形成手順に従って反応させるか、または酸クロライドま
たは活性エステルと反応させることでアミド化合物を生じさせることができる。それをまた適切なカルボニル化剤、例えばホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたは好適にはトリホスゲンと塩基、例えばピリジンまたはＤＩＥＡなどの存在下で反応させることも可能である。そのようにして生じさせた中間体を第一級もしくは第二級アミンで捕捉することで相当する尿素化合物を得ることができる。同様に、化合物４−２中のアミノ基を適切なオクザリル化剤、例えば塩化オクザリルなどと塩基、例えばピリジンまたはＤＩＥＡなどの存在下で反応させた後にそのようにして生じた中間体の捕捉を第一級もしくは第二級アミンを用いて行うことでオクザルアミド化合物を得ることができる。その上、前記アミノ基を適切なアルデヒドまたはケトンと適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４またはＮａＢＨ３ＣＮまたは好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの存在下でスキーム１に記述した如き標準的還元アミノ化手順に従って反応させることでＲ１０がＮＡ１Ａ２である式Ｉで表される化合物を生じさせることも可能である。
【０１３１】
【化３９】
2009534407.tif 000042
スキーム５に、Ｘが
【０１３２】
【化４０】
2009534407.tif 000043
でありかつＲ１０がＨまたはＯＨである式Ｉで表される化合物の合成を記述する。この方法を例示する目的で、Ｘがシクロヘキサン環を含有して成る化合物をスキーム５に示すが、しかしながら、当技術分野の技術者は、その化学をこの上に示したＸの全部に適用することができることを理解するであろう。この上のスキーム１で述べたように、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義するが、ＪがＮの時にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて用いることができると理解する。
【０１３３】
式５−１で表される化合物の調製は式４−１で表される化合物（スキーム４に記述してようにして調製）を用いて実施可能である。Ｒ２がアルケンを含有する場合、式４−１で表される化合物に脱酸素をスタニルラジカル（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２２、１５８８−９、（１９８５）およびＰｒｅｐ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、１５１、（１９９７））または過塩素酸リチウムトリエチルシラン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３５、６１−６４、（１９９４）を参照）を用いて受けさせることができる。Ｒ２がアルケンを含有しない場合、式４−１で表される化合物に脱酸素を２段階手順、即ち最初に脱水を酸、例えばＴＦＡなどを用いて起こさせることでアルケンを生じさせた後に還元を標準的方法、例えば接触水添などで実施してアルカンを生じさせることで受けさせることも可能である（スキーム１を参照）。式５−１で表される化合物もまた式Ｉで表される化合物である。
【０１３４】
式５−２で表される化合物の調製をＲ３がＣＯ２Ｒａであり（ＲａがＣ（１−４）アルキルであり）そしてＲ９がＨである式５−１で表される化合物にエステル加水分解を好適には金属水酸化物溶液、例えば水酸化カリウムなどを用いて受けさせることで実施する。式５−２で表される酸から式５−３で表されるアミドを生じさせる変換はスキーム１に記述した方法を用いて実施可能である。式５−２および５−３で表される化合物もまた式Ｉで表される化合物である。
【０１３５】
Ｒ３とＲ９が一緒になってケタールを形成している式５−１で表される化合物に脱保護を受けさせることで式５−４で表されるケトンを生じさせる（スキーム１で引用したＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎを参照）。次に、そのケトンに還元を受けさせることで式Ｉで表されるアルコールを生じさせてもよいか、またはそれをアミンと還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、３８４９−３８６２、（１９９６）を参照）などの存在下で反応させることで式５−５で表されるアミンを生じさせることができ、これもまた式Ｉで表される化合物である。次に、前記式Ｉで表されるアミンにさらなる誘導体化をスキーム１に記述した方法に従って受けさせてもよい。
【０１３６】
最後に、この上に式５−１で表される化合物に関して例示した化学（エステルに加水分解を受けさせた後にアミドを生じさせそしてケタール保護基を除去することでケトンを生じさせた後にアルコールおよびアミンを生じさせる変換）をまた式４−１で表される化合物にも適用することでＲ１０がＯＨである式Ｉで表される化合物を生じさせる。ケタール保護基の除去を酸に敏感な官能性の存在下で行う場合には、ＬｉＢＦ４を湿った状態のＣＨ３ＣＮ中で用いてもよい（Ｌｉｐｓｈｕｔｚ、Ｂ．およびＨａｒｖｅｙ、Ｄ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１２、２６７（１９８２）を参照）。
【０１３７】
【化４１】
2009534407.tif 000044
スキーム６にＸが
【０１３８】
【化４２】
2009534407.tif 000045
でありそしてＲ１０がＨである式５−１で表される化合物を生じさせる代替経路を例示するが、その化合物をスキーム５で用いかつこれもまた式Ｉで表される化合物である。この方法をシクロヘキサンに関して例示するが、当技術分野の技術者は、その化学をこの上に示したＸの全部に適用することを理解するであろう。この上のスキーム１で述べたように、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義するが、ＪがＮの時にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて利用することができると理解する。
【０１３９】
６−１で表されるホウ素酸（ＭがＢ（ＯＨ）２である）（またはエステル）と式６−２で表されるビニルトリフレートの鈴木カップリングを実施した後にアルケンに還元を受けさせることで式１−１で表される化合物を生じさせる。あるいは、その順を逆にして、式６−３で表されるホウ素酸（またはエステル）とＲｂが脱離基（好適にはＢｒ、Ｉ）である式１−０で表される化合物を反応させた後に還元を実施することで１−１を生じさせることも可能である。好適な鈴木反応方法および還元に関してはスキーム１を参照のこと。式６−２で表されるビニルトリフレートは、ケトンにエノラート生成を適切な塩基、例えばＬＤＡなどを用いて受けさせた後にそれをＮ−フェニルビス−トリフルオロメタンスルホンアミドと反応（論評に関してはＡｃｃ．Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．、２１、４７、（１９９８））させることで容易に得ることができる。
【０１４０】
次に、式１−０で表される化合物から式５−１で表される化合物を生じさせる変換を式１−０で表される化合物から式１−６で表される化合物を生じさせる変換に関してスキーム１に示した方法に従って実施する。
【０１４１】
Ｒ２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）である式５−１で表される化合物の合成を式１−３（Ｒｂがブロモまたはヨードである）で表される化合物を用いて出発する。化合物１−３と式６−３で表されるホウ素酸（またはエステル）の鈴木カップリングを実施した後にＬ２（好適にはフルオロまたはクロロ）をＲ２Ｈで追い出すことで式６−４で表される化合物を生じさせる（好適な方法に関してはスキーム１を参照）。あるいは、また、この手順を逆にする（Ｌ２を追い出した後に鈴木カップリングを実施する）ことでも式６−４で表される化合物を生じさせることができる。ニトロとアルケンの両方に還元を受けさせることで式１−２で表される化合物を生じさせた後、それから式５−１で表される化合物を生じさせる変換をスキーム１に示した化合物１−２から式１−６で表される化合物を生じさせる変換で記述したようにして実施する。
【０１４２】
【化４３】
2009534407.tif 000046
スキーム７に、Ｘが
【０１４３】
【化４４】
2009534407.tif 000047
である式１−０で表される有用な中間体の合成を記述する。この方法を例示する目的でＸは
【０１４４】
【化４５】
2009534407.tif 000048
である。当技術分野の技術者は、その化学を記述するあらゆるＸに反応体および条件を若干のみ修飾して適用することができることを理解するであろう。加うるに、この上のスキーム１に記述したように、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義するが、また、ＪがＮの場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて利用することができるとも理解する。
【０１４５】
商業的に入手可能な出発材料７−１を適切な溶媒、例えばＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＥまたは好適にはＤＭＦなど中で少なくとも２当量の適切な塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサイド、ＮａＯＥｔ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳまたは好適にはＮａＨなどおよび２個の脱離基Ｌ４を含有する反応体、例えば
【０１４６】
【化４６】
2009534407.tif 000049
などと反応させることで化合物１−０を得ることができる。前記脱離基を有する反応体は商業的に入手可能であるか、または容易に調製可能である。適切な脱離基Ｌ４は、メシレート、トシレート、トリフレートおよびハロゲン、例えばＢｒ、ＣｌおよびＩなどである。
【０１４７】
【化４７】
2009534407.tif 000050
【０１４８】
スキーム８に、ＲａがＨまたはＣ（１−４）アルキルでありそしてＲｄがＨ、アルキル、−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ２である式８−５で表される２−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。
【０１４９】
ＲａがＨまたはＣ（１−４）アルキルでありそしてＲｃがＨ、Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＮである式８−１で表されるイミダゾールは商業的に入手可能であるか、またはＲｃが−ＣＮの場合には商業的に入手可能なアルデヒド（ＲｃがＣＨＯである８−１）とヒドロキシルアミンを反応させた後に脱水を適切な反応体、例えばオキシ塩化燐または無水酢酸などを用いて起こさせることで容易に得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７、２００３）。式８−１で表されるイミダゾールに適切な基（Ｐ１）、例えばメトキシメチルアミン（ＭＯＭ）または好適にはＳＥＭ基などによる保護を受けさせることで式８−２で表される化合物を生じさせる（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉ
ｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）を参照）。
【０１５０】
Ｒｃが−ＣＮである式８−２で表されるイミダゾールにハロゲン化を適切な反応体、例えばＮ−ブロモスクシニミドまたはＮ−ヨードスクシニミドなどを用いて親電子条件下で溶媒、例えばＤＣＭまたはＣＨ３ＣＮなど中で受けさせるか、または開始剤、例えばアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）の存在下のラジカル条件下で溶媒、例えばＣＣｌ４など中で受けさせることでＬ８が脱離基（好適にはブロモまたはヨード）である式８−３で表される化合物を生じさせる。式８−３で表される化合物にハロゲン−マグネシウム交換を受けさせることで有機マグネシウム種を生じさせた後、それを適切な親電子剤と反応させることで式８−４で表される化合物を生じさせる。そのハロゲン−マグネシウム交換に好適な条件は、アルキル−マグネシウム反応体、好適にはイソプロピルマグネシウムクロライドを適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で−７８℃から０℃の温度で用いる条件である。好適な親電子剤はクロロ蟻酸エチルまたはシアノ蟻酸エチルである。シアノイミダゾールにハロゲン−マグネシウム交換を受けさせる例に関してはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５、４６１８、（２０００）を参照のこと。
【０１５１】
Ｒｃが−ＣＮではない式８−２で表されるイミダゾールの場合、それに脱プロトンを適切な塩基、例えばアルキルリチウムなどを用いて受けさせた後にそれを親電子剤とこの上に有機マグネシウム種に関して記述したようにして反応させることでそれを式８−４で表されるイミダゾールに直接変化させることができる。好適な条件は、前記イミダゾールにｎ−ブチルリチウムを用いた処理を−７８℃のＴＨＦ中で受けさせた後に結果として生じた有機リチウム種の反応をクロロ蟻酸エチルで消滅させる条件である（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２９、３４１１−３４１４、（１９８８）を参照）。
【０１５２】
次に、前記式８−４で表されるエステルから式８−５で表されるカルボン酸（ＭがＨである）またはカルボン酸塩（ＭがＬｉ、ＮａまたはＫである）を生じさせる加水分解を１当量の金属水酸化物（ＭＯＨ）水溶液、好適には水酸化カリウム水溶液を用いて適切な溶媒、例えばエタノールまたはメタノールなど中で起こさせることができる。Ｒｄが−ＣＯＮＨ２である式８−５で表される化合物の合成を最初にＲｃが−ＣＮである式８−４で表される化合物に適切なアルコキサイド、例えばカリウムエトキサイドなどを用いた処理を受けさせることでシアノ基をイミデート基に変化（Ｐｉｎｎｅｒ反応）させた後にエステルとイミデート基の両方に加水分解を２当量の金属水酸化物水溶液を用いて受けさせることで達成する。
【０１５３】
【化４８】
2009534407.tif 000051
【０１５４】
スキーム９に、ＲｅがクロロまたはブロモでありそしてＭがＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａである式９−３または９−５で表される２−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。
【０１５５】
式９−１で表される化合物の調製を最初に商業的に入手可能なイミダゾールカルボン酸エチルに保護をスキーム８に概略を示した方法に従って好適にはＳＥＭ基を用いて受けさせることで実施する。
【０１５６】
式９−２で表される化合物の調製を式９−１で表される化合物と１当量の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳまたはＮＣＳなどを２５℃の適切な溶媒、例えばＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭまたはＤＭＦなど中で反応させることで実施する。式９−４で表される化合物の調製を式９−１で表される化合物と２当量の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳまたはＮＣＳなどを適切な溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦなど中で３０℃から８０℃の範囲の温度で反応させることで実施する。次に、式９−３および９−５で表されるイミダゾールを個々のエステルに加水分解をスキーム８に記述したようにして受けさせることで得る。
【０１５７】
【化４９】
2009534407.tif 000052
【０１５８】
スキーム１０に、Ｒｆが−ＳＣＨ３、−ＳＯＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ３であり、ＭがＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａである式１０−３で表されるイミダゾールを生じさせる方法を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体と
して用いる。
【０１５９】
イミダゾール１０−１（ＷＯ１９９６０１１９３２）に保護をスキーム８に記述した方法に従って好適にはＳＥＭ保護基を用いて受けさせることで式１０−２で表される化合物を生じさせる。エステルに加水分解をスキーム８に示した手順に従って受けさせることでＲｆが−ＳＣＨ３である式１０−３で表される化合物を生じさせる。式１０−２で表される２−メチルチオイミダゾールに１当量の適切な酸化剤を用いた酸化を受けさせた後にエステルに加水分解をスキーム８に示した手順に従って受けさせることでＲｆが−ＳＯＣＨ３である式１０−３で表される化合物を生じさせる。２当量の適切な酸化剤を用いた酸化を実施した後にエステルの加水分解をスキーム８に示した手順に従って実施することでＲｆが−ＳＯ２ＣＨ３である式１０−３で表される化合物を生じさせる。この酸化に好適な反応体はＤＣＭ中のＭＣＰＢＡである。スルフィドからスルホキサイドおよびスルホンを生じさせる変換に関してはスキーム１を参照のこと。
【０１６０】
以下の実施例は単に例示の目的で示すものであり、決して本発明を限定することを意味するものでない。
【０１６１】
［実施例１］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド
【０１６２】
【化５０】
2009534407.tif 000053
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０１６３】
【化５１】
2009534407.tif 000054
【０１６４】
フラスコにイミダゾール−４−カルボニトリル（０．５０ｇ、５．２ミリモル）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７、２００３）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ）（０．９５ｍＬ、５．３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．４ミリモル）およびアセトン（５ｍＬ）を仕込んで室温で１０時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を２０−ｇ  ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．８０ｇ（７０％）の表題の化合物を無色の油として得た。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４）、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３ＯＳｉ、２２４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２２４．１．
ｂ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０１６５】
【化５２】
2009534407.tif 000055
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．７０ｇ、３．１ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＣＣｌ４（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（０．６１ｇ、３．４ミリモル）およびアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）（触媒量）を加えた後、その混合物を６０℃に４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ  ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．７３ｇ（７７％）の黄色固体を得た。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４）、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮ３ＯＳｉ、３０２．０／３０４．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０２．１／３０４．１．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０１６６】
【化５３】
2009534407.tif 000056
２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５５ｇ、１．８ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）に入れることで生じさせた−４０℃の溶液にＴＨＦ中２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液（１ｍＬ）を滴下した。その反応物を−４０℃で１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却しそしてシアノ蟻酸エチル（０．３０ｇ、３．０ミリモル）を加えた。その反応物を室温にした後、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を消滅させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いた希釈を実施した後、食塩水（２  ｘ  ２０ｍＬ）による洗浄を実施した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ  ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．４０ｇ（７４％）の無色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓｉ、２９６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９６．１．
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【０１６７】
【化５４】
2009534407.tif 000057
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．３ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をエタノール（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６ＭのＫＯＨ溶液（０．２ｍＬ、１．２ミリモル）を加え、その反応物を１０分間撹拌した後、濃縮することで０．４０ｇ（１００％）の表題の化合物を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ７．９８（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１６ＫＮ３Ｏ３Ｓｉ、２６６．１（Ｍ−Ｋ）、測定値：２６６．０．
ｅ）４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニルアミン
【０１６８】
【化５５】
2009534407.tif 000058
【０１６９】
フラスコに４−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミン（１．１０ｇ、３．７０ミリモル）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルホウ素酸（０．６３０ｇ、４．０７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４ｇ、５モル％）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）およびトルエン（３２ｍＬ）を仕込んで８０℃に６時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２  ｘ  １００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製することで０．６８０ｇ（６６％）の表題の化合物を明黄色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ、２８０．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８０．１．
ｆ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
【０１７０】
【化５６】
2009534407.tif 000059
【０１７１】
４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニルアミン（０．６４０ｇ、２．２９ミリモル）（この上に示した段階で調製）と４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（０．７００ｇ、２．３０ミリモル）（この実施例の段階（ｄ）で調製）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＤＩＰＥＡ（０．８００ｍＬ、４．６０ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（１．２９ｇ、２．７６ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で１０時間撹拌した。その混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  ５０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ  ＳＰＥから１：１  ＤＣＭ／ヘキサンで溶離させることで１．０４ｇ（８６％）の表題の化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ３３ＢｒＮ４Ｏ２Ｓｉ、５２９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５２９．１．
ｇ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
【０１７２】
【化５７】
2009534407.tif 000060
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（０．９５ｇ、１．８０ミリモル）（この上に示した段階で調製）を１０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に０．４ｍＬのＥｔＯＨおよび１０ｍＬのＴＦＡを加えた後、その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を濃縮した後、Ｅｔ２Ｏと一緒に磨り潰すことで０．６８ｇ（９５％）の白色固体を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ、３９９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９９．０．
ｈ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（１５９ｍｇ、０．３９７ミリモル、実施例１の段階（ｇ）で調製したまま）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＡｒ下に置いて−７８℃に冷却した後、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１９９μＬ、０．３９７ミリモル）で処理した。その混合物を室温に温めて室温で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（７０１μＬ、１．１９ミリモル）で処理し、その温度で１０分間撹拌した後、シクロヘキサノン（４１１μＬ、３．９７ミリモル）で処理した。その混合物を室温に温め、１．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応を消滅させた後、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を２０−ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５−５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで７５．０ｍｇ（４５％）の表題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  １２．１１−１１．９１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８２−５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．１７−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．５５（ｍ、１０Ｈ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ３０ＮＯ２、４１９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４１９．１．
【０１７３】
［実施例２］
４−［４−［（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸
【０１７４】
【化５８】
2009534407.tif 000061
ａ）４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１７５】
【化５９】
2009534407.tif 000062
【０１７６】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（６５ｍｇ、０．１６ミリモル）（実施例１の段階（ｇ）で調製）を５ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた−４０℃の懸濁液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（０．２０ｍＬ、０．４０ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた後、その溶液を０℃に温めて１０分間撹拌した。次に、その溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（０．２５ｍＬ、０．４２ミリモル、ペンタン中１．７Ｍ）を２分かけて滴下した後、直ちに４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．１３ｍＬ、０．８０ミリモル）を加えた。−７８℃で５分後に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を用いて反応を消滅させ、ＥｔＯＡｃ（３  ｘ  １０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥を実施した。表題の化合物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０１７７】
ｂ）４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸
４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）（この上に示した段階で調製）を１ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液に２Ｎ  ＫＯＨ（０．１６ｍＬ、０．３２ミリモル）を加えた後、その反応物を室温で２時間撹拌した。その混合物を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを２Ｍ  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏで２に調整した後、表題の化合物をＣ１８カラム使用ＲＰ−ＨＰＬＣにかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０％から５０％のＣＨ３ＣＮに１０分かけて至らせる線形勾配で溶離させて精製することで１４ｍｇ（１９％、段階（ａ）および（ｂ））の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．７７（ｍ、１０Ｈ）、１．５８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４、４６１．２（Ｍ−Ｈ）、測定値：４６１．３．
【０１７８】
［実施例３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−アミド
【０１７９】
【化６０】
2009534407.tif 000063
【０１８０】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１の段階（ｇ）で調製したまま）およびシクロペンタノンを用いて実施例１の段階（ｈ）に記述したようにして実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２、４０５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４０５．１．
【０１８１】
［実施例４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
【０１８２】
【化６１】
2009534407.tif 000064
ａ）１−（４−アミノ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル
【０１８３】
【化６２】
2009534407.tif 000065
【０１８４】
１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（５００ｍｇ、２．６５ミリモル、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、７１、２０３１−５；１９４９）を７ｍＬのＥｔＯＨ−２．５ｍＬのＥｔＯＡｃに入れることで生じさせた溶液に５％  Ｐｄ−Ｃを３５０ｍｇ加えた。その混合物を１気圧のＨ２下で一晩撹拌した。その反応物を濾過し、真空下で濃縮した後、調製用薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）で精製することで表題の化合物を油として得た（９６ｍｇ、２３％）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃａｌｄ．Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２、１５９．０、測定値：１５９．２．
ｂ）１−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニトリル
【０１８５】
【化６３】
2009534407.tif 000066
【０１８６】
１−（４−アミノ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（９６ｍｇ、０．６０ミリモル）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮＢＳ（１０８ｍｇ、０．６０ミリモル）を加えた後、その反応物を一晩撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１  ｘ  ２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで１１４ｍｇ（８０％）の１−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリルを得た。この粗生成物をさらなる精製無しに用いた。
【０１８７】
表題の化合物の調製を１−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（この段階で調製したまま）および４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルホウ素酸を用いて実施例１の段階（ｅ）に記述した条件を用いることで実施した。１
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ６．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ，）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｓ、６Ｈ）．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
【０１８８】
【化６４】
2009534407.tif 000067
【０１８９】
表題の化合物の調製を１−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｆ）に記述した条件を用いることで実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ）、１．４１−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．
【０１９０】
ｄ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｇ）に記述した条件を用いることで実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．０８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０１Ｈｚ）、１．４７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ、３８６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３８６．１．
以下の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施した。
【０１９１】
【表２】
2009534407.tif 000068
【０１９２】
【表３】
2009534407.tif 000069
【０１９３】
【表４】
2009534407.tif 000070
【０１９４】
［実施例１４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロヘキシル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル｝−アミド
【０１９５】
【化６５】
2009534407.tif 000071
ａ）１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル
【０１９６】
【化６６】
2009534407.tif 000072
【０１９７】
ＮａＨ（７１１ｍｇ、２９．６ミリモル）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせたスラリーに（４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（２．００ｇ、１２．３ミリモル）を分割してゆっくり添加することによる処理を受けさせた後、撹拌を室温でＨ２の発生が止むまで５分間実施した。ジブロモペンタン（２．０２ｍＬ、１４．８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を前記スラリーに１０分かけて加えた。その混合物を室温で更に５分間撹拌し、室温のオイルバスの中に置き、７０℃になるまでゆっくり温めた後、７０℃で１時間撹拌した。その混合物を冷却してＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した後、水（３  ｘ  １００ｍＬ）そして食塩水（２  ｘ  １００ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＥｔＯＡｃ（１  ｘ  １００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ  Ｖａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで表題の化合物（１．４６ｇ、５１％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．２１−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．７４（ｍ、８Ｈ）．
ｂ）１−（４−アミノ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル
【０１９８】
【化６７】
2009534407.tif 000073
１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（０．５００ｇ、２．１７ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮＨ４Ｃｌ（１．１６ｇ、２１．７ミリモル）およびＦｅ粉末（６０６ｍｇ、１０．９ミリモル）で処理した後、５０℃に２時間加熱した。その混合物を冷却してセライトに通して濾過した後、その濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）の間で分離させることで層分離を起こさせた。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮することで表題の化合物（４８８ｍｇ、１００％）をオレンジ色の固体として得た。この化合物を精製無しに次の段階で用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２、２０１．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２０１．３．
ｃ）１−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル
【０１９９】
【化６８】
2009534407.tif 000074
【０２００】
表題の化合物の調製を１−（４−アミノ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま）にＮＢＳを用いた臭素化を実施例４の段階（ｂ）に示した手順に従うがＣＨ３ＣＮの代わりにＣＨ２Ｃｌ２を用いることで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．１６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７３（ｍ、８Ｈ）．
ｄ）１−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボニトリル
【０２０１】
【化６９】
2009534407.tif 000075
【０２０２】
１−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１３６ｍｇ、０．４８７ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（９０．０ｍｇ、０．５８５ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（１．９５ｍＬ、３．９０ミリモル、２Ｍの水溶液）で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．６ｍｇ、０．０４８７ミリモル）で処理した後、８０℃に一晩加熱した。その混合物を冷却してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分離させた。その水層にＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を２０−ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０−１５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで表題の化合物（４５．９ｍｇ、３０％）を無色のガラス状固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２、３０９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０９．２．
【０２０３】
ｅ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロヘキシル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
【０２０４】
【化７０】
2009534407.tif 000076
【０２０５】
表題の化合物の調製を１−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま）および４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｆ）に示した手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ
、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３２Ｈ４３Ｎ５Ｏ２Ｓｉ、５５８．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５５７．８．
【０２０６】
ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロヘキシル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロヘキシル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（６６．０ｍｇ、０．１１８ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＥｔＯＨ（３滴）およびＴＦＡ（０．８ｍＬ）を用いた処理を２時間受けさせた。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０％から８０％のＣＨ３ＣＮに２５分かけて至らせることによって精製することで表題の化合物（２５．７ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７３−５．６７（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．５８−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ、４２８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２８．２．
【０２０７】
［実施例１５］
１−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸
【０２０８】
【化７１】
2009534407.tif 000077
ａ）１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル
【０２０９】
【化７２】
2009534407.tif 000078
【０２１０】
表題の化合物の調製を４−（ニトロ−フェニル）−アセトニトリルおよび１，４−ジブロモ−ブタンを用いて実施例１４の段階（ａ）に示した手順に従うことで実施した。
ｂ）１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸
【０２１１】
【化７３】
2009534407.tif 000079
１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま）を濃Ｈ２ＳＯ４に入れることで生じさせた溶液を１００℃に２時間加熱する。その混合物を水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施する。その有機層を（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて適切な溶媒を用いて精製することで表題の化合物を得る。
ｃ）１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２１２】
【化７４】
2009534407.tif 000080
【０２１３】
１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（この上に示した段階で調製したまま）をＴＨＦに入れることで生じさせた−７８℃の溶液を圧力瓶に入れて２滴の濃硫酸を用いた処理を受けさせた後、その混合物の中にイソブチレンガスを入れて凝縮させる。その混合物を室温で２４時間撹拌し、−７８℃に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を消滅させる。その混合物を室温に温めた後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施する。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて適切な溶媒を用いて精製することで表題の化合物を得る。
【０２１４】
ｄ）１−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸
表題の化合物の調製を１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例４の段階（ａ）そして実施例１の段階（ｅ）−（ｇ）に示した手順に従うことで実施する。
【０２１５】
以下の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施する：
【０２１６】
【表５】
2009534407.tif 000081
【０２１７】
［実施例１８］
４−［４−［（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸
【０２１８】
【化７５】
2009534407.tif 000082
ａ）４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【０２１９】
【化７６】
2009534407.tif 000083
【０２２０】
表題の化合物の調製を４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて実施例２の段階（ａ）に示した手順を用いることで調製したまま）に脱酸素をＤｏｌａｎ、Ｓ．他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．、Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１５８８−９（１９８５）の手順に従って受けさせることで実施する。
【０２２１】
ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドの塩酸塩
表題の化合物の調製を４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例２の段階（ｂ）に示した手順に従うことで実施する。
【０２２２】
［実施例１９］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド
【０２２３】
【化７７】
2009534407.tif 000084
【０２２４】
表題の化合物の調製を４，４−ジメトキシシクロヘキサノン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．、１１０７−８（１９７５）および同書、３１、３２３７−４０（１９９０））を用いて実施例１の段階（ｈ）の手順に従うことで実施する。
【０２２５】
［実施例２０］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４，４−ジメトキシ−シクロ
ヘキシル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
【０２２６】
【化７８】
2009534407.tif 000085
【０２２７】
表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（実施例１９で調製したまま）を用いて実施例１８の段階（ａ）の手順を用いることで実施する。
【０２２８】
［実施例２１］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド
【０２２９】
【化７９】
2009534407.tif 000086
【０２３０】
表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（実施例１９で調製したまま）にＬｉＢＦ４を用いた処理を湿ったＣＨ３ＣＮ中でＬｉｐｓｈｕｔｚ、Ｂ．およびＨａｒｖｅｙ、Ｄ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１２、２６７（１９８２）の手順を用いて受けさせることで実施する。
【０２３１】
［実施例２２］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
【０２３２】
【化８０】
2009534407.tif 000087
【０２３３】
表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（実施例２１で調製したまま）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の溶液）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いて文献の手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、３８４９−６２（１９９６））に従うことで実施する。
【０２３４】
［実施例２３］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド
【０２３５】
【化８１】
2009534407.tif 000088
ａ）４−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン
【０２３６】
【化８２】
2009534407.tif 000089
【０２３７】
濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を０℃に冷却し、４−フェニル−シクロヘキサノン（４．２２ｇ、２４．２ミリモル）で処理した後、その混合物の温度を２０℃未満に維持しながら発煙硝酸（１．６ｍＬ）を非常に注意深く滴下した。この硝酸の滴下が完了した後の混合物を室温に温めて５時間撹拌した。その混合物を氷（２００ｍＬ）の上に注いだ後、ＥｔＯＡｃ（３  ｘ  １５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。７０−ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥカラム（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ装置）使用シリカゲルクロマトグラフィーで１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで表題の化合物（０．５１２ｇ、１０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．１６（ｔｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０、４．０Ｈｚ）、２．５８−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ、２Ｈ）．
ｂ）４−（４−アミノ−フェニル）−シクロヘキサノン
【０２３８】
【化８３】
2009534407.tif 000090
【０２３９】
４−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン（０．５１２ｇ、２．３４ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を３０ｍｍのＣａｔＣａｒｔＴＭ  ５％  Ｐｄ／Ｃカートリッジが備わっているＨ−キューブ装置を用いて下記の条件下で受けさせた：４０℃、４０バールのＨ２、流量１ｍＬ／分。溶媒を真空で蒸発させた。その残留物を２０−ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥカラム（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ装置）使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製することで表題の化合物（０．１４０ｇ、３２％）を無色のガラス状固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ、１９０．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：１９０．２．
ｃ）４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキサノン
【０２４０】
【化８４】
2009534407.tif 000091
【０２４１】
表題の化合物の調製を４−（４−アミノ−フェニル）−シクロヘキサノン（この上に示した段階で調製したまま）にＮＢＳを用いた臭素化を実施例４の段階（ｂ）に示した手順に従うがＣＨ３ＣＮの代わりにＣＨ２Ｃｌ２を用いることで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ１４ＮＯＢｒ、２６８．０／２７０．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２６８．３／２７０．２．
ｄ）４−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロヘキサノン
【０２４２】
【化８５】
2009534407.tif 000092
【０２４３】
表題の化合物の調製を４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキサノン（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｅ）に示した手順に従
うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ、２９８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９８．２．
ｅ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド
【０２４４】
【化８６】
2009534407.tif 000093
【０２４５】
表題の化合物の調製を４−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロヘキサノン（この上に示した段階で調製したまま）および４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｆ）に示した手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ、５４７．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５４７．０．
【０２４６】
ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｇ）に示した手順に従うことで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８１−５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｔｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、４．０Ｈｚ）、２．５６−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．１４−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９１（２Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ３、４１７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４１７．２．
【０２４７】
［実施例２４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−ジエチルアミノ−シクロヘキシル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
【０２４８】
【化８７】
2009534407.tif 000094
【０２４９】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（実施例２３で調製したまま）およびジエチルアミンおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いて文献の手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、３８４９−６２（１９９６））に従うことで実施する。
【０２５０】
以下の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施する：
【０２５１】
【表６】
2009534407.tif 000095
【０２５２】
【表７】
2009534407.tif 000096
【０２５３】
【表８】
2009534407.tif 000097
【０２５４】
［実施例３５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−［１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−シクロペンチル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
【０２５５】
【化８８】
2009534407.tif 000098
ａ）６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン
【０２５６】
【化８９】
2009534407.tif 000099
【０２５７】
６−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン（１０．２ｇ、０．０５８０モル）とＡｇ２ＳＯ４（１８．１ｇ、０．０５８０モル）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＩ２（７．５９ｇ、０．０５８０モル）を加えた後、その反応物を一晩撹拌した。その時点でヘキサン（２００ｍＬ）を加えて、その結果として得た混合物をセライトに通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）そして水（１  ｘ  １００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で濃縮した後、その残留物を熱ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、濾過した後、ヘキサン（１００ｍＬ）で処理した。濾過を行うことで１１．２ｇ（６５％）の６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミンを白色結晶性材料として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．０６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）．
【０２５８】
ｂ）６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン
【０２５９】
【化９０】
2009534407.tif 000100
【０２６０】
６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン（この上に示した段階で調製したまま、１．００ｇ、３．３５ミリモル）をトルエン（２７ｍＬ）とＥｔＯＨ（１３．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１３．４ｍＬ、２６．８ミリモル）および４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（５６７ｍｇ、３．６８ミリモル）で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７１ｍｇ、０．２３４ミリモル）で処理した後、８０℃に５時間加熱した。その混合物を冷却してＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水（２  ｘ  ５０ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＥｔＯＡｃ（１  ｘ  １００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ５０−ｇカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで６６８ｍｇ（７１％）の６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミンを黄褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９９（ｓ、６Ｈ）．
【０２６１】
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【０２６２】
【化９１】
2009534407.tif 000101
【０２６３】
表題の化合物の調製を６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン（この上に示した段階で調製したまま、６０ｍｇ、０．２１ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、９１．０ｍｇ、０．２９０ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（１５７ｍｇ、０．３３０ミリモル）およびＤＩＥＡ（９１．０μＬ、０．５２０ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｆ）に示した従うことで実施した（８４ｍｇ、７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）．
【０２６４】
ｄ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【０２６５】
【化９２】
2009534407.tif 000102
【０２６６】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｇ）に示した手順に従うことで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．０４−５．９９（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ、４００．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４００．０．
【０２６７】
ｅ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【０２６８】
【化９３】
2009534407.tif 000103
【０２６９】
表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）およびシクロペンタノンを用いて実施例１の段階（ｈ）に示した手順に従うことで実施する。
【０２７０】
ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）、Ｎ−エチルピペラジンおよびチオニルクロライドを用いてＤＣＭ溶媒中で実施例４３に示した手順に従うことで実施する。
【０２７１】
［実施例３６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−シクロペンチル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
【０２７２】
【化９４】
2009534407.tif 000104
【０２７３】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−アミド（実施例３で調製したまま）および２−ピロリジン−１−イル−エタノールを用いてＳＯＣｌ２の代わりに１０当量のトリフルオロ酢酸を用いかつ密封型管内で５０℃に８時間加熱する以外は実施例４３の手順に従うことで実施する。
【０２７４】
以下の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施する：
【０２７５】
【表９】
2009534407.tif 000105
【０２７６】
以下の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施する：
【０２７７】
【表１０】
2009534407.tif 000106
【０２７８】
【表１１】
2009534407.tif 000107
【０２７９】
［実施例４３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−（２−メトキシ−エチルアミノ）−シクロヘキシル］−フェニル｝−アミド
【０２８０】
【化９５】
2009534407.tif 000108
【０２８１】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（実施例１で製造したまま、４２．０ｍｇ、０．１００ミリモル）を１．５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた−１５℃の懸濁液にＳＯＣｌ２（２２．０μＬ、０．３００ミリモル）をＡｒ下で加えた。撹拌を室温で１時間行った後の混合物を−１５℃に冷却した。次に、その反応物に２−メトキシエチルアミン（７０．０μＬ、０．８００ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、Ｈ２Ｏ（２  ｘ  １０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥そして真空下の濃縮を実施した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（２１．７ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（１：１  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．３５−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３４−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ２、４７４．３（Ｍ−Ｈ）、測定値：４７４．５．
【０２８２】
（実施例４４および４５）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（シス−１−ヒドロキシ−シス−４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（４４）および４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（シス−１−ヒドロキシ−トランス−４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（４５）
【０２８３】
【化９６】
2009534407.tif 000109
ａ）４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デコ−８−イル）−モルホリンの塩酸塩
【０２８４】
【化９７】
2009534407.tif 000110
【０２８５】
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（５．００ｇ、３２．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液をモルホリン（２．７９ｍＬ、３２．０ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．５０ｇ、４４．８ミリモル）および酢酸（１．８４ｍＬ、３２．０ミリモル）で４時間処理した。その混合物の反応をＮａＯＨ（７５ｍＬ、２Ｎの水溶液）で消滅させた後、エーテル（３  ｘ  １５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして水（１  ｘ  １００ｍＬ）そして食塩水（１  ｘ  １００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮することで体積を約１００ｍＬにした。撹拌を行いながらＨＣｌ（９ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を滴下した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、エーテルで濯いだ後、空気で乾燥させることで表題の化合物（６．７９ｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ４．１３−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ、２Ｈ）．
ｂ）４−モルホリン−４−イル−シクロヘキサノン
【０２８６】
【化９８】
2009534407.tif 000111
【０２８７】
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デコ−８−イル）−モルホリンの塩酸塩（６．７９ｇ、２５．７ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液をＨＣｌ（３８．６ｍＬ、７７．２ミリモル、２Ｍの水溶液）で処理した後、８０℃に４時間加熱した。その混合物を冷却して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理することでｐＨ７にした後、エーテル（３  ｘ  ２５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮することで表題の化合物（２．２２ｇ、４７％）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ３．７８−３．７２（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、２Ｈ）．
【０２８８】
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（シス−１−ヒドロキシ−シス−４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（４４）および４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（シス−１−ヒドロキシ−トランス−４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（４５）
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１の段階（ｇ）で調製したまま）および４−モルホリン−４−イル−シクロヘキサノン（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例２２に記述した如き手順に従うことで実施した。
４４：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．２６−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ３、５０４．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５０４．２．
４５：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．３６−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ３、５０４．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５０４．３．
【０２８９】
ＩＶ．結果
蛍光偏光競合免疫測定法
式Ｉで表される選択した化合物が示すｃ−ｆｍｓ阻害能力を測定する目的で自己燐酸化蛍光偏光競合免疫測定法を用いた。この検定を黒色の９６穴ミクロプレート（ＬＪＬ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施した。用いた検定用緩衝液は１００ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）、１ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール（ＤＴＴ）、０．０１％（体積／体積）のＴｗｅｅｎ−２０であった。検定を実施する直前に化合物をジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）を４％含有させておいた検定用緩衝液で希釈した。各穴に化合物を５μＬ加えた後、検定用緩衝液にｃ−ｆｍｓ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＰＲＤ）を３３ｎＭとＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）を１６．７ｍＭ入れることで生じさせた混合物を３μＬ添加した。検定用緩衝液中５ｍＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）を２μＬ添加することでキナーゼ反応を開始させた。検定液中の最終濃度は１０ｎＭのｃ−ｆｍｓ、１ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２％のＤＭＳＯであった。各プレート毎に対照反応を実施し、正および負対照の穴には当該化合物の代わりに検定用緩衝液（ＤＭＳＯ中４％になるように作成）を用いることに加えて正対照の穴には５０ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を１．２μＬ入れた。
【０２９０】
前記プレートを室温で４５分間インキュベートした。インキュベーションが終了した時点で５０ｍＭのＥＤＴＡを１．２μＬ用いて反応を消滅させた（この時点で正対照の穴にはＥＤＴＡを添加しなかった、上を参照）。インキュベーションを５分間実施した後、各穴に抗−ホスホチロシン抗体（１０Ｘ）とＰＴＫ緑色トレーサー（１０Ｘ、渦流）とＦＰ希釈用緩衝液がそれぞれ１：１：３の混合物を１０μＬ入れた（全部Ｐａｎ  Ｖｅｒａから入手、カタログ番号Ｐ２８３７）。前記プレートにカバーを付け、室温で３０分間インキュベートした後、蛍光偏光をＡｎａｌｙｓｔで読み取った。その装置の設定は下記であった：４８５ｎｍの励起フィルター；５３０ｎｍの発光フィルター；Ｚ高：穴の中央部；Ｇファクター：０．９３。そのような条件下で正対照および負対照が示した蛍光偏光値はそれぞれ約３００および１５０であり、それらを用いてｃ−ｆｍｓ反応の１００％阻害および０％阻害を定義した。報告するＩＣ５０値は独立した３測定の平均である。
【０２９１】
ＣＳＦ−１誘発骨髄由来マクロファージ検定
ＦＣＳを１０％と組換え型マウスＣＳＦ−１を５０ｎｇ／ｍｌ補充しておいたアルファ−ＭＥＭを細菌学用皿に入れてその中でマウス骨髄を培養することを通してマクロファージを得る。６日目にマクロファージを皿から脱離させ、洗浄した後、ＦＣＳ含有量が１０％のアルファ−ＭＥＭに入れて細胞数が１ｍｌ当たり０．０５百万個になるように再懸濁させる。細胞懸濁液を９６穴培養プレートに穴１個当たり１００ｕｌになるように分配する。穴にＣＳＦ−１を１５ｎｇ／ｍｌとインドメタシンを３ｕＭと試験化合物の一連の希釈液を３Ｘの量で入れておいた培地を５０ｕｌ添加することによるさらなる補充を受けさせる。その細胞を３７度において５％のＣＯ２下で３０時間培養する。最後の６時間の間に培養物にブロモデオキシウリジン（ＢｒＤＵ）の１：５００希釈液を入れておいた培地を追加的に３０ｕｌ用いた補充を受けさせる。この培養期間が終了した時点で前記プレートを１０００ＲＰＭで１分間回転させた後、ピペットで培地を１３０ｕｌ除去しそして１５０ｕｌの定着用溶液を代わりに入れて室温に１時間置く。次に、その定着剤を前記プレートから除去した後、そのプレートを空気で乾燥させる。その定着させて乾燥させた細胞の中に取り込まれたＢｒＤＵを特異的ＥＬＩＳＡで量化する。
【０２９２】
表２に、本発明の代表的な化合物が示した検定結果を示す。
【０２９３】
【表１２】
2009534407.tif 000112
【０２９４】
この上の明細書に本発明の原理を例示の目的で示した実施例を伴わせて教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【０２９５】
この上の明細書に開示した出版物は全部引用することによって完全に本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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