(57)【要約】  本発明は、β−ラクタム化合物の調製におけるポリ−３−ヒドロキシブチレート（Ｐ（３ＨＢ））の使用と、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（Ｐ（３ＨＢ））を使用した化学式（Ｉ）のβ−ラクタム化合物の調製方法を開示する。【化１３】2009528300.tif 000015ここでは、Ｒは、【化１４】2009528300.tif 000016であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、低級の直鎖の又は分岐したＣ１−Ｃ４アルキルである。本発明の方法を用いて化学式（Ｉ）を有する上記の化合物を合成することが好都合である。従来の方法と比べて本発明は工程数が少なく、収率が高い。同時に、本発明は環境を汚染し且つ費用のかかる試薬を使う必要がないので、費用を削減し且つ環境汚染を軽減することができる。【選択図】  なし
2009528300.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒは、
【化１】
2009528300.tif 000013
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、低級の直鎖の又は分岐したＣ１−Ｃ４アルキルである、化学式（Ｉ）
【化２】
2009528300.tif 000014
の化合物の調製におけるＰ（３ＨＢ）の使用。
【請求項２】
Ｒは、１−ｔ−ブチル−ジメチルシリル、イソプロピル−ジメチルシリル、およびトリイソプロピルシリルから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｐ（３ＨＢ）を用いて上記の化学式（Ｉ）を有する化合物を調製する方法であって、
ａ）Ｐ（３ＨＢ）を分解して、得られた（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３を保護することと、
ｂ）（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３の還元により（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨＯを得ることと、
ｃ）（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨＯをエノール化して、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させて、還元により最終生成物を得ることと、
を含む方法。
【請求項４】
前記ａ）は、Ｐ（３ＨＢ）を無水メタノールおよび硫酸で還流し、初期生成物を得るべく後処理を行い、置換メチルシリルクロリドと反応させることである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記還流は３日間行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３は、（３Ｒ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシロキシメチルブチレートである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記ｃ）における前記エノール化は、（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨＯを、加熱還流により酢酸イソプロペニルおよびｐ−トルエンスルホン酸と反応させることである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記ｃ）に用いられる還元剤は、重亜硫酸ナトリウムである、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−ラクタム化合物の調製に係る。より具体的には、以下の化学式（Ｉ）のβ−ラクタム化合物の調製におけるポリ−３−ヒドロキシブチレート（Ｐ（３ＨＢ））の使用を開示する。
【化３】
2009528300.tif 000003
このとき、Ｒは、
【化４】
2009528300.tif 000004
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、低級の直鎖の又は分岐したＣ１−Ｃ４アルキルである。
【背景技術】
【０００２】
Ｒは、
【化５】
2009528300.tif 000005
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、低級の直鎖の又は分岐したＣ１−Ｃ４アルキルである、化学式（Ｉ）
【化６】
2009528300.tif 000006
のβ−ラクタム化合物は、カルバペネムの調製において重要な中間体である（Andrew H. Berks、「Tetrahydron」、第５２号、３３１ページ、１９９６年）。これまでに、上記の化合物の合成法が多数存在してきている。例えば、６−アミノペニシラン酸を出発物質として使用する方法（Yoshida, A.、Hayashi, T.、Takeda, N.、Oida, S.、Ohki, E.、「Chem. Parm. Bull.」、１９８１年、２９、２８９９−２９０９）、トレオニンを出発物質として使用する方法（Shiozaki, M.、Ishida, N.、Maruyama, H.、Hiraoka, T.、「Tetrahedron １９８３」、３９、２３９９−２４０７）、および、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートを出発物質として使用する方法（Ohashi, T.、Kan, K.、Ueyama, N.、Sada, I.、Miyama, A.、Watanabe, K.、米国特許第４，８６１，８７７号、１９８９年８月２９日）などがある。しかし、上記の出発物質を用いた方法では、酢酸水銀および四酢酸鉛といった重金属化合物を使用することによる汚染を発生させてしまうか、または、ケイ素試薬、キラル物質、および触媒を過剰に使用することによる費用増加をもたらしてしまう。
【０００３】
したがって、当業者の間では、適切な出発物質を見つけて合成処理を最適化し、それにより、費用のかかる試薬の使用を削減し且つ汚染を低減できるようにすることが求め続けられている。
【発明の概要】
【０００４】
多くの実験の結果、本発明の発明者は、化学式（Ｉ）
【化７】
2009528300.tif 000007
の化合物を調製するための出発物質としてのポリ−３−ヒドロキシブチレートを発見し、上記の化合物の合成の大量生産に適した方法を開発した。この方法には、Ｐ（３ＨＢ）から置換（３Ｒ）−３−ヒドロキシ酢酸メチルエステル（substituted (3R)-3-hydroxybutyrateane acid methyl ester）を得ることと、還元により置換（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチルアルデヒドを得ることと、エノール化およびイソシアン酸クロロスルホニルとの反応後、化学式（Ｉ）の化合物を得ることとを含み、このとき、Ｒは、
【化８】
2009528300.tif 000008
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、低級の直鎖の又は分岐したＣ１−Ｃ４アルキルである。この新規の方法は、以下の一連の決められた動作を行う。
【化９】
2009528300.tif 000009
このとき、Ｒは、
【化１０】
2009528300.tif 000010
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、低級の直鎖の又は分岐したＣ１−Ｃ４アルキルである。この方法は、従来の方法に比べてステップ数が少なく、且つ、収率が高い。それと同時に本発明の方法では、環境を汚染する試薬および費用のかかる試薬を用いないので、全体の費用も削減され汚染も軽減される。
【０００５】
より具体的には、本発明は、以下のことを開示する。
【０００６】
１．Ｒは、
【化１１】
2009528300.tif 000011
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、低級の直鎖の又は分岐したＣ１−Ｃ４アルキルである、化学式（Ｉ）
【化１２】
2009528300.tif 000012
の化合物の調製におけるＰ（３ＨＢ）の使用。
【０００７】
２．項目１の使用において、Ｒは、１−ｔ−ブチル−ジメチルシリル、イソプロピル−ジメチルシリル、およびトリイソプロピルシリルから選択されること。
【０００８】
３．Ｐ（３ＨＢ）を用いて上記に定義する化学式（Ｉ）を有する化合物を調製する方法であって、
ａ）Ｐ（３ＨＢ）を分解して、得られた（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３を保護することと、
ｂ）（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３の還元により（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨＯを得ることと、
ｃ）（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨＯをエノール化して、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させて、還元により最終生成物を得ることと、
を含む方法。
【０００９】
４．項目３の方法において、ａ）は、Ｐ（３ＨＢ）を無水メタノールおよび硫酸で還流し、初期生成物を得るべく後処理を行い、置換メチルシリルクロリドと反応させることであること。
【００１０】
５．項目４の方法において、還流は３日間行われること。
【００１１】
６．項目３の方法において、（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３は、（３Ｒ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシロキシメチルブチレートであること。
【００１２】
７．項目３の方法において、ｃ）におけるエノール化は、（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨＯを、加熱還流により酢酸イソプロペニルおよびｐ−トルエンスルホン酸と反応させることであること。
【００１３】
８．項目３の方法において、ｃ）に用いられる還元剤は、重亜硫酸ナトリウムであること。
【００１４】
本発明において出発物質として使用されるポリ−３−ヒドロキシブチレート（Ｐ（３ＨＢ））は、好適な生物分解性および生体適合性を有する一種の熱可塑性樹脂であって、主に、生物分解可能物質として使用される。本発明では、置換（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３を、（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチルブチレートを用いて合成することに比べて、Ｐ（３ＨＢ）を、化合式（Ｉ）を有するβ−ラクタム化合物の調製のための低価格の出発材料として得て、（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３を合成する（このとき、３−ヒドロキシ基は、ＲＯにより置換される）ことは非常に好都合である。更に、反応条件は、Ｐ（３ＨＢ）をメタノールおよび硫酸で還流し、初期生成物を得るべく後処理を行い、次に、置換メチルシリルクロリドと反応させて（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３を得ることである。
【００１５】
（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨＯは、Ｐ（３ＨＢ）を、例えば、低温下でｉＢｕＡＩＨと反応させるといった従来のように反応させ、次に、混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液中に注ぎ、エーテルを添加し、混合物が抽出された後に、乾燥され、蒸発され、精製のためのシリカゲルカラムに入れられて（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から合成されることが可能である。
【００１６】
（３Ｒ）−３−ＲＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨＯのエノール化により得られるエノラートは、イソシアン酸クロロスルホニルにさらされ、穏やかな還元剤である重亜硫酸ナトリウムにより還元され、シリカゲルカラム上で精製され、９９％ｅｅの最終生成物が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下の実施例は、本発明を詳述するものであって、本発明をいかようにも限定しないことを理解すべきである。特に指定のない限り、収率はモル収率であり、試薬は市販される化学純試薬であり、また、全ての溶液の溶媒は水である。Ｐ（３ＨＢ）製品は、Tianjin Green Biosciences Limited Company製であり、偏光計モデルは、Shanghai Precision Instruments Co., Ltd.のＷＺＺ−１であり、ＮＭＲ分光計モデルは、Bruker OpticsのＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−５００であり、融点インスツルメントモデルは、Shanghai Precision Instruments Co., Ltd.からのＷＲＳ−２Ａである。
【００１８】
実施例１：（３Ｒ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシロキシメチルブチレートの調製
８０ｇのＰ（３ＨＢ）を１Ｌの無水ジクロロエタン中に溶解した。混合液を１時間還流した後、２０ｍｌの濃硫酸および４００ｍｌの無水メタノールを添加し、全体を更に３日間還流した後に、室温に冷却した。２００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液を反応混合液に添加し、全体を３０分間攪拌した。水相を分離し、全部で５００ｍｌのクロロホルムで３回洗浄した。組み合わされた有機層は、それぞれ、２００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液、２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および２００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液を用いて３回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥され、混合液は、減圧下で蒸発されて溶媒が除去される。残留物を減圧蒸留する。摂氏６１−６２度／１８ｍｍＨｇで留分を収集し、１０４ｇの生成物が得られた。この生成物を三口フラスコ中に入れ、４００ｍｌのジクロロエタンと５０ｇのイミダゾールを添加し、全体を均一に攪拌した。１２０ｇの３−ｔ−ブチル−ジメチルメチルシリルクロリドをゆっくりと混合液に添加し、５時間後ろ過が行われる。ろ過物は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ＨＣＬおよび飽和ＮａＣｌ溶液でそれぞれ洗浄される。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で一晩乾燥させ、減圧下で濃縮することで、２００ｇの（３Ｒ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシロキシメチルブチレートが９２．５％の収率で得られた。
【００１９】
実施例２：（３Ｒ）−トリイソプロピルシロキシメチルブチレートの調製
この方法は、実施例１における方法と同じであるが、３−ｔ−ブチル−ジメチルメチルシリルクロリドを、トリイソプロピルメチルシリルクロリドに差し替えて、２００ｇの（３Ｒ）−トリイソプロピルシロキシメチルブチレートが８７．２％の収率で得られた。
【００２０】
実施例３：（３Ｒ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシロキシブチルアルデヒドの調製
４６．４ｇの（３Ｒ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシロキシメチルブチレートを、２００ｍｌのｎ−ヘキサン中に溶解し、−７８℃まで冷却し、２４０ｍｌの１モル／ＬのｉＢｕＡＩＨ溶液をｎ−ヘキサン中にゆっくりと滴状に添加する。添加後、反応混合液は、同じ温度で２時間反応させられる。反応の完了後、温度をゆっくりと上昇し、混合液を１Ｌの飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液中に注入し、次に、１．５Ｌのエーテルおよび０．５Ｌの水が添加され、全体を１時間しっかりと攪拌する。分離後、有機相は飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、水相は全部で１．２Ｌのエーテルで３回洗浄され、結果として得られる複数の有機相は組み合わされ、硫酸ナトリウム上で一晩乾燥され、減圧下で蒸発されて溶媒が除去された。結果として得られる粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）上で精製されて、３９．７ｇの（３Ｒ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシロキシブチルアルデヒドが９８．３％の収率で得られた。
【００２１】
実施例４：（３Ｒ）−トリイソプロピルシロキシブチルアルデヒドの調製
この方法は、実施例３における方法と同じであるが、（３Ｒ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシロキシメチルブチレートを、５４．８ｇの（３Ｒ）−トリイソプロピルシロキメチルブチレートに差し替えて、４４ｇの（３Ｒ）−トリイソプロピルシロキシブチルアルデヒドが９０．２％の収率で得られた。
【００２２】
実施例５：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチル−ジメチルメチルシリロキシルエチル］−アゼチジン−２−オンの調製
２０．２ｇの（３Ｒ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシロキシブチルアルデヒド、１５ｇの酢酸イソプロペニル、および１ｇのｐ−トルエンスルホン酸を還流で加熱し、混合液をビグリューカラムに入れ、系内に生成されたアセトンを完全に除去する。残液は、ｐＨ値が中性となるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和され、次に、全体は減圧下で蒸発され、水と原物質を含む共沸混合物を除去して、１７．２ｇのエノール生成物が７０．５％の収率で得られた。
【００２３】
４．９０ｇの上記の粗生成物を２５ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、氷浴内で０℃に冷却し、３．４０ｇのイソシアン酸クロロスルホニルをゆっくりと添加し、系の温度を０℃未満に維持する。全体を２時間反応させた後、赤褐色の反応混合液が得られ、次に、−４０℃に冷却する。冷却された溶液は、しっかりと攪拌された２００ｍｌの且つ０℃の飽和亜硫酸ナトリウム中にゆっくりと液状に添加され、全体はｐＨが８−１０となるまで水酸化ナトリウム溶液で中和される。この反応方法は、薄層クロマトグラフィにより監視される。原物質が完全に反応すると、有機相は分離され、硫酸マグネシウム上で一晩乾燥され、減圧下で蒸発されて溶媒が除去され、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）上で精製されて、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチル−ジメチルメチルシリロキシルエチル］−アゼチジン−２−オンが得られ、これは、ｎ−ヘキサン中で再結晶されて３．４０ｇの白色の針状結晶が５９．０％の収率で得られた。この白色針状結晶が、最終生成物である。この処理には、全部で３つのステップがあり、全体の収率は３７．８％である。
【００２４】
生成物の旋光度：５３−５７°（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
σ（ｐｐｍ）：０．０８（６Ｈ，ｓ）、０．８４（９Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｄ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、３．０４（１Ｈ，ｄｄ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、５．７６（１Ｈ，ｄ）、６．７３（ＮＨ）
融点：１０６−１１０℃
【００２５】
実施例６：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−トリイソプロピルシロキシルエチル］−アゼチジン−２−オンの調製
この方法は、実施例５における方法と同じであるが、（３Ｒ）−３−ｔ−ブチル−ジメチルシロキシブチルアルデヒドを、２４．４ｇの（３Ｒ）−トリイソプロピルシロキシブチルアルデヒドに差し替えて、１０．９ｇの最終生成物が３３．１％の収率で得られた。
【００２６】
本発明における最終生成物の融点、旋光度、およびＮＭＲデータは、中国特許出願番号第８５１０５０９７号に開示される最終生成物の融点、旋光度、およびＮＭＲデータと一致する。
【国際調査報告】
2009528300.tif 000017
2009528300.tif 000018
2009528300.tif 000019
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