(57)【要約】  本発明は、可変要素が特許請求の範囲および説明で示した意味を有する式（Ｉ）の化合物に関するものである。本発明はさらに、５ＨＴ６受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害の治療のための医薬品を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用に関するものでもある。2009534355.tif 000203
2009534355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物
【化１】
2009534355.tif 000200
［式中、
Ｄは、下記式ＢまたはＣ：
【化２】
2009534355.tif 000201
の基であり；
ｎは０、１または２であり；
ＧはＣＨ２またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはベンジルであり；
Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４′は互いに独立に、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジ−フルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基によって場合により置換されている２，４−ピリジレン、３，５−ピリジレンまたは２，６−ピリジレンであり；
ＥはＮＲ７またはＣＨ２であり、Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ａｒは、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ芳香族基および飽和もしくは不飽和５員もしくは６員の炭素環または複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり、前記複素環は環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子および／またはそれぞれ独立にＮＲ８から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含み、Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルであり、ならびに前記環状基Ａｒは１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができ；
各Ｒａは独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ピリジルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル（最後に言及した５個の基におけるフェニルおよびピリジル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していることができる。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって、４、５員もしくは６員の飽和または不飽和環を形成していても良い。）、Ｒ１０−ＣＯ−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン（Ｒ６は上記で定義の通りであり、およびＲ１０はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、フェニル基は非置換であって良く、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ＣＨ２−ピリジル（ピリジル基は非置換であって良く、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していても良い。）であり、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ９（Ｒ９はＲ８について示した意味のいずれかを有する。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族３から７員複素環であり、および前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン（Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである。）、カルボキシルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる。］
および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり；ならびに
Ｒａが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ（最後に言及した３個の基におけるフェニル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって４員、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良い。）であり、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ９（Ｒ９はＲ８について示した意味のいずれかを有する。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和の３から７員複素環であり、および前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０または１である請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−ヒドロキシプロピル、シクロプロピルメチルまたはアリルである請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がｎ−プロピルまたはアリルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４′がＨである請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い２，４−ピリジレンまたは３，５−ピリジレンである請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ａがハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い３，５−ピリジレンである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＥがＮＨである請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、請求項１で定義されたとおりの１個の基Ｒａおよび場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の別の基を有する請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、請求項１または９で定義されたとおりに置換されていても良いフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルまたはインダニルである請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、請求項１で定義されたとおりの１個の基Ｒａおよび場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の別の基を有するフェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、非置換であり、または請求項１でＲａについて定義されたとおりの１個の基Ｒａａおよび場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の別の基Ｒａｂを有するチエニルである請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａａが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ピリジルスルホニル、フェニル（最後に言及した３個の基におけるフェニル基およびピリジル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していることができる。）、Ｒ１０−ＣＯ−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ２−アルキレン、ＣＨ２−ピリジル（ピリジル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、および環員としてのＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子および／またはＮＲ９（Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。）から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和、部分不飽和もしくは芳香族の５員もしくは６員複素環から選択され、および前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、カルボキシルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される、１、２もしくは３個の置換基を有していても良く、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１で定義の通りである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａａが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル（フェニル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、および環員として１個の窒素原子もしくは１個の基ＮＲ９（Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルでる。）および場合によりＮ、Ｏ、Ｓから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族環から選択され、および前記ヘテロ芳香族環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、非置換であり、または請求項１でＲａについて定義されたとおりの１個の基Ｒａａおよび場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の別の基Ｒａｂを有するベンゾチエニルである請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが、下記式Ｒａ′の１個の基Ｒａを有する請求項１から１６のいずれかに記載の化合物
【化３】
2009534355.tif 000202
［式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ２−アルコキシ（alkxy）から選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方は水素またはフッ素であることもでき、あるいは
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成し、水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはＣ１−Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、１個のＣＨ２部分がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃによって置き換わっていても良く、ＲｃはＨまたはＣ１−Ｃ２−アルキルであり、およびｍは２、３、４、５または６である。］。
【請求項１８】
前記Ｒａ′が、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピルおよび（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピルから選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記基Ｒａ′が１、２、３もしくは４個のフッ素原子を有する請求項１７または１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒが、フェニル環の３位もしくは４位に基Ｒａを有するフェニルである請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
基Ａを有する炭素原子における絶対立体配置が（Ｓ）である請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
３から７員の複素環Ｒａが、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、前記複素環基が非置換であることができ、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびヒドロキシから選択される１から３個の置換基を有することができる請求項１から２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
３から７員の複素環Ｒａが、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルから選択され、前記複素環基が非置換であることができ、またはハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１から３個の置換基を有することができる請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒａが、基Ｒａ′、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
場合により少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質と一緒に、少なくとも１種類の請求項１から２４のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
有効量の少なくとも１種類の請求項１から２４のいずれかに記載の化合物を、処置を必要とする対象者に投与する段階を有する、５ＨＴ６受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療方法。
【請求項２７】
医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
認知機能障害を治療するための請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
アルツハイマー病および統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
５ＨＴ６受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３１】
医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
認知機能障害を治療するための請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
アルツハイマー病および統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
Ｄ３ドーパミン受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物および５ＨＴ６受容体に対するアフィニティを有する少なくとも一つの化合物および場合により少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物であって、前記５ＨＴ６受容体に対するアフィニティを有する化合物が請求項１から２４のいずれかで定義のものである医薬組成物。
【請求項３５】
中枢神経系の疾患の治療のための医薬品を製造する上での５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物と組み合わせたＤ３ドーパミン受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物のまたは請求項３３で定義の医薬組成物の使用であって、前記５ＨＴ６受容体に対するアフィニティを有する化合物が請求項１から２４のいずれかで定義のものである使用。
【請求項３６】
Ｄ３ドーパミン受容体に対してアフィニティを有する化合物が、多くとも１５０ｎＭのドーパミンＤ３受容体に対する結合定数Ｋｉを有し、ならびに５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する化合物が、多くとも１５０ｎＭの５ＨＴ６受容体に対する結合定数Ｋｉを有する請求項３４および３５に記載の組成物または使用。
【請求項３７】
認知機能障害を治療するための請求項３５または３６のいずれかに記載の使用。
【請求項３８】
アルツハイマー病および統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための請求項３７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環化合物に関する。その化合物は貴重な治療特性を有し、特にセロトニン５−ＨＴ６受容体の調節に応答する疾患の治療において好適である。
【背景技術】
【０００２】
モノアミン系の神経伝達物質および局所ホルモンであるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５ＨＴ）は、トリプトファンのヒドロキシル化および脱炭酸によって形成される。それの最大濃度は、消化管の腸クロム親和性細胞で認められ、残りのものは血小板および中枢神経系（ＣＮＳ）に主として存在する。５ＨＴは、非常に多くの生理的経路および病態生理学的経路において示唆されている。末梢では、それは多くの平滑筋と接触し、内皮依存性血管拡張を誘発する。ＣＮＳでは、それは、食欲、気分、不安、幻覚、睡眠、嘔吐および疼痛知覚の制御などの非常に多様な機能に関与するものと考えられている。
【０００３】
５ＨＴを分泌するニューロンは、セロトニン作働性と称される。５ＨＴの機能は、特異的（セロトニン作働性）ニューロンとの相互作用で発揮される。現在までのところ、５ＨＴ１（サブタイプ５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ１Ｂ、５ＨＴ１Ｄ、５ＨＴ１Ｅおよび５ＨＴ１Ｆを有する）、５ＨＴ２（サブタイプ５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｂおよび５ＨＴ１Ｃを有する）、５ＨＴ３、５ＨＴ４、５ＨＴ５（サブタイプ５ＨＴ１Ａおよび５ＨＴ１Ｂを有する）、５ＨＴ６および５ＨＴ７という７種類の５ＨＴ受容体が確認されている。これら受容体のほとんどが、アデニル酸シクラーゼまたはホスホリパーゼＣγのいずれかの活性に影響を与えるＧタンパク質にカップリングしている。
【０００４】
ヒト５ＨＴ６受容体は、アデニニルシクラーゼに強くカップリングしている。それらは、脳の辺縁領域、線条体および皮質領域全体に分布しており、抗精神病薬に対して高いアフィニティを示す。
【０００５】
好適な物質による５ＨＴ６受容体の調節は、記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などのある種の障害を改善することが期待される。
【０００６】
ＣＮＳに関する示唆がある別の神経伝達物質はドーパミンである。ドーパミン作働性伝達物質系における障害は、中枢神経系の疾患を生じ、それには例えば統合失調症、抑鬱およびパーキンソン病などがある。これらの疾患および他のものは、ドーパミン受容体と相互作用する薬剤で治療される。
【０００７】
ドーパミン受容体は２つのファミリーに分けられる。一方で、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群があり、他方ではＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群がある。Ｄ１およびＤ２受容体は広く分布しているが、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従って、これらの受容体は、辺縁系および中脳辺縁ドーパミン系の突起領域、特には中隔側坐核において優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のため、Ｄ３受容体はほとんど副作用を持たない標的と見なされており、選択的Ｄ３リガンドは公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないであろうと仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。
【０００８】
ドーパミンＤ３受容体に対するアフィニティを有する化合物が、多様な場合に関して先行技術で報告されており、例えばＷＯ９５／０４７１３、ＷＯ９６／２３７６０、ＷＯ９７／４５５０３、ＷＯ９９／５８４９９に、そして未公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１１１０６にある。
【０００９】
５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する化合物も、先行技術で報告されており、例えばＷＯ２００５／０３７８３０、ＷＯ２００５／０２６１２５、ＷＯ００／０５２２５およびＷＯ９８／２７０８１にある。しかしながら、５ＨＴ６受容体に対するそれらのアフィニティおよび選択性またはそれらの薬理プロファイルは、まだ満足できるものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、５ＨＴ６受容体に対する高いアフィニティおよび選択性を有し、場合によりドーパミンＤ３受容体に対して高いアフィニティおよび選択性（特に、Ｄ２に対して）を有することで、５ＨＴ６受容体に関連するかそれによって影響を受ける障害の治療を可能とする化合物を提供することにある。両方の受容体に対するアフィニティを有する化合物は、５ＨＴ６受容体およびＤ３受容体の両方に関連するかそれによって影響を受ける障害を治療する上で好適であることで、個々の障害の複数の側面の治療を可能とするものと予想される。
【００１１】
前記化合物はさらに、良好な薬理プロファイル、例えば良好な脳血漿比、良好な生物学的利用能、良好な代謝安定性またはミトコンドリア呼吸阻害の低さをも有するべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、５ＨＴ６受容体リガンドとして作用する化合物を提供するという目的に基づいたものである。この目的は、下記式Ｉの化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩によって達成される。
【００１３】
【化４】
2009534355.tif 000003
式中、
Ｄは、下記式ＢまたはＣ：
【００１４】
【化５】
2009534355.tif 000004
の基であり；
ｎは０、１または２であり；
ＧはＣＨ２またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはベンジルであり；
Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４′は互いに独立に、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジ−フルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基によって場合により置換されている２，４−ピリジレン、３，５−ピリジレンまたは２，６−ピリジレンであり；
ＥはＮＲ５またはＣＨ２であり、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ａｒは、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ芳香族基および飽和もしくは不飽和５員もしくは６員の炭素環または複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり、前記複素環は環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子および／またはそれぞれ独立にＮＲ８から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含み、Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルであり、前記環状基Ａｒは１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができ；
各Ｒａは独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ピリジルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル（最後に言及した５個の基におけるフェニルおよびピリジル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していることができる。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって、４、５員もしくは６員の飽和または不飽和環を形成していても良い。）、Ｒ１０−ＣＯ−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン（Ｒ６は上記で定義の通りであり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、フェニル基は非置換であっても良く、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ＣＨ２−ピリジル（ピリジル基は非置換であっても良く、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有していても良い。）であり、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ９（Ｒ９はＲ８について示した意味のいずれかを有する。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族３から７員複素環であり、前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン（Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである。）、カルボキシルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる。
【００１５】
従って本発明は、一般式Ｉの化合物およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【００１６】
化合物Ｉの具体的な実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ（最後に言及した３個の基におけるフェニル基は非置換であることができ、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、またはＮと一体となって４員、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良い。）であり、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ９（Ｒ９はＲ８について示した意味のいずれかを有する。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和の３から７員複素環であり、前記複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる。
【００１７】
本発明はさらに、適切であれば生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも一つの式Ｉの化合物および／または少なくとも一つのＩの生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００１８】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物および／または少なくとも一つのＩの生理的に耐容される酸付加塩を処置を必要とする対象者に対して投与する段階を有する、５ＨＴ６受容体拮抗薬または５ＨＴ６作働薬による影響に応答する障害の治療方法に関するものでもある。
【００１９】
本発明はさらに、５−ＨＴ６受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬品の製造における、式Ｉの化合物および／またはそれの生理的に耐容される酸付加塩の使用に関するものでもある。
【００２０】
（発明の詳細な記述）
本発明の好ましい態様、例えば化合物Ｉの可変要素の好ましい意味、好ましい化合物Ｉおよび本発明による方法もしくは使用の好ましい実施形態に関して下記で行う記述は、各場合で、それら自体またはそれらの組み合わせに当てはまるものである。
【００２１】
５ＨＴ６受容体の拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患には、特には中枢神経系における障害および疾患、特には記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、双極性障害、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などがある。
【００２２】
本発明によれば、少なくとも１種類の最初に言及した意味を有する一般式Ｉの化合物を上記の適応症の治療に用いる。ある構成の式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋な式Ｉの化合物および／またはそれの塩のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
【００２３】
特に、基Ａを有する窒素含有環Ｄの炭素原子は、（Ｓ）または（Ｒ）配置を有することができる。しかしながら（Ｓ）配置が好ましい。
【００２４】
さらに、基Ａは置換基Ｒ２、Ｒ３またはＲ４（それらのうちの少なくとも１個が水素ではない場合）のいずれかに対してシスまたはトランス位置にあることができる。しかしながら、シス位置が好ましい。
【００２５】
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research],Volume 10, pages 224ff., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
【００２６】
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員についての個別の列記に関しての総称である。接頭語のＣｎ−Ｃｍは各場合で、その基における炭素原子の可能な数を示す。
【００２７】
ハロゲンという用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特にはフッ素または塩素を指す。
【００２８】
Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１−４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルがある。Ｃ１−Ｃ２アルキルはメチルもしくはエチルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルはさらにｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００２９】
Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１−６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。例には、上記のＣ１−Ｃ４アルキルならびにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３０】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１−６個、特には１−４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキル）、特には１−３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル）を有する直鎖または分岐アルキル基であって、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００３１】
分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルは、少なくとも１個が２級もしくは３級炭素原子である３−６個の炭素原子を有するアルキルである。例には、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、２−ペンチル、２−ヘキシル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル１−メチル−１−エチルプロピルがある。
【００３２】
フッ素化分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている少なくとも１個が２級もしくは３級炭素原子である３から６個の炭素原子を有するアルキルである。
【００３３】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、分子の残りの部分に酸素原子を介して結合している１−６個、特には１−４個（＝Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
【００３４】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、１−６個、特には１−４個（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基であって、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００３５】
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルは、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルでのように、水素原子のうちの１個がヒドロキシ基によって置き換わっている１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００３６】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピルなどでのように、水素原子のうちの１個がＣ１−Ｃ６−アルコキシ基によって置き換わっている１から６個、特別には１から４個の炭素原子、特には１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００３７】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、２−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシなどでのように、水素原子のうちの１個がＣ１−Ｃ６−アルコキシ基によって置き換わっている１から６個、特別には１から４個の炭素原子、特には１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００３８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、アセチルおよびプロピオニルでのように、水素原子のうちの１個がカルボニル基（ＣＯ）によって置き換わっている１から６個、特別には１から４個の炭素原子、特には１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００３９】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、トリフルオロアセチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピオニルでのように、水素原子のうちの１個がカルボニル基（ＣＯ）によって置き換わっており、残りの水素原子のうちの少なくとも１個、例えばそれらの水素原子のうちの１、２、３もしくは４個がフッ素によって置き換わっている１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００４０】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、アセトアミド（アセチルアミノ）（ＣＨ３ＣＯＮＨ−）およびプロピオンアミド（ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＮＨ−）でのように、水素原子のうちの１個がカルボニルアミノ基（ＣＯ−ＮＨ−）によって置き換わっている１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００４１】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、トリフルオロアセチルアミノおよび３，３，３−トリフルオロプロピオニルアミノでのように、水素原子のうちの１個がカルボニルアミノ基（ＣＯ−ＮＨ−）によって置き換わっており、残りの水素原子のうちの少なくとも１個、例えばそれらの水素原子のうちの１、２、３もしくは４個がフッ素原子によって置き換わっている、１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ）、特には１から３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００４２】
Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニルとも称される）（または、それぞれＣ１−Ｃ６−アルキルスルフィニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル）は、アルキル基におけるいずれかの結合で、硫黄原子（または、それぞれアルキルスルフィニルの場合にはＳ（Ｏ）Ｏ、またはアルキルスルホニルの場合にはＳ（Ｏ）２Ｏ）を介して分子の残りの部分に結合している、１から６個の炭素原子、例えば１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオの例にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオおよびｎ−ブチルチオなどがある。Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニルの例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルおよびｎ−ブチルスルフィニルなどがある。Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｎ−ブチルスルホニルなどがある。
【００４３】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルファニルとも称される）は、少なくとも１個、例えば１、２、３、４もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から６個、特には１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルチオ基である。フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から６個、特には１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルスルフィニル基である。フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から６個、特には１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルスルホニル基である。
【００４４】
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、３から６個のＣ原子を有する脂環式の基である。シクロアルキル基は、非置換であることができ、または１、２、３または４個のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基を有することができる。好ましくは、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロブチルでのように、１個のアルキル基がシクロアルキル基の１位にある。
【００４５】
フッ素化Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルでのように、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３から６個のＣ原子を有する脂環式基である。
【００４６】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などの２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するモノ不飽和炭化水素基である。Ｃ３−Ｃ６−アルケニルは、特に、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
【００４７】
フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル１−フルオロ−２−プロペニルなどでのように、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するモノ不飽和炭化水素基である。
【００４８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキレンは、メチレン、エチレン、１，２−および１，３−プロピレン、１，４−ブチレンなどのような１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する炭化水素架橋基である。
【００４９】
５員もしくは６員のヘテロ芳香族基の例には、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、ピラジニル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−ピロリル、２−、３−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、３−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、２−もしくは５−［１，３，４］オキサジアゾリル、４−もしくは５−［１，２，３］オキサジアゾリル、３−もしくは５−［１，２，４］オキサジアゾリル、２−もしくは５−［１，３，４］チアジアゾリル、２−もしくは５−［１，３，４］チアジアゾリル、４−もしくは５−［１，２，３］チアジアゾリル、３−もしくは５−［１，２，４］チアジアゾリル１Ｈ−、２Ｈ−もしくは３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−、２Ｈ−もしくは４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルおよび１Ｈ−もしくは２Ｈ−テトラゾリルが含まれ、それらは非置換であることができ、または１、２または３個の上記の基Ｒａを有することができる。
【００５０】
飽和もしくは不飽和５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環の例には、インデニル、インダニル、ナフチル、１，２−もしくは２，３−ジヒドロナフチル、テトラリン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、クロマニルなどが含まれ、それらは非置換であることができ、または１、２もしくは３個の上記の基Ｒａを有することができる。この縮合系は、フェニル部分の炭素原子を介して、またはフェニルに縮合した環の環原子（Ｃ−もしくはＮ−原子）を介して、分子の残りの部分に（より正確にはスルホニル基に）結合していることができる。
【００５１】
飽和もしくは不飽和の３から７員の複素環（基Ｒａとして）の例には、飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族複素環が含まれる。従って、例としては、上記で定義の５員もしくは６員のヘテロ芳香族基は別として、アジリジル、ジアジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、アゼチニル、ジ−およびテトラヒドロフラニル、ピロリル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニルなどがある。
【００５２】
Ｒ６およびＲ７がＮと一体となって、４、５員もしくは６員の環を形成している場合、この種の基の例には、上記で定義の環員として少なくとも１個のＮ原子を含む上記で定義の５員もしくは６員のヘテロ芳香族基を別として、アゼチジニル、アゼチニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
【００５３】
式Ｉの化合物において、ｎは好ましくは０または１である。すなわち、窒素含有環Ｂはアゼチジニル基またはピロリジニル基であり、特にｎは１であり、それは、特に好ましい実施形態において、窒素含有環Ｂがピロリジニル環であることを意味している。
【００５４】
好ましくは、基Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはヒドロキシによって置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ２−Ｃ４−アルケニルから選択される。より好ましいものは、Ｈ、プロピル、シクロプロピルメチレン、フッ素化エチル、例えば２−フルオロエチル、フッ素化プロピル、例えば３−フルオロプロピル、ヒドロキシプロピル、例えば３−ヒドロキシプロピル、プロピオニルおよびアリルである。より好ましくは、Ｒ１は、から選択されＨ、プロピル、エチル、メチル、シクロプロピルメチレン、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−ヒドロキシプロピルおよびアリルである。さらにより好ましくは、Ｒ１はから選択されＨ、プロピル、シクロプロピルメチレン、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−ヒドロキシプロピルおよびアリルである。特に好ましい実施形態では、Ｒ１はＨ、ｎ−プロピルまたはアリル、特にはＨまたはｎ−プロピル、特別にはＨである。
【００５５】
好ましくは、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４′はＨである。
【００５６】
ある好ましい実施形態において、Ｄは式Ｂの基である。
【００５７】
別の好ましい実施形態において、Ｄは式Ｃの基である。
【００５８】
基Ａが置換されている場合、好ましい置換基はハロゲン、特にフッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される。より好ましい置換基は、ハロゲン、特にフッ素、メチルおよびメトキシから選択される。具体的には、その置換基はメトキシである。例としては、２−メトキシ−３，５−ピリジレン、４−メトキシ−３，５−ピリジレン、３−メトキシ−２，４−ピリジレン、５−メトキシ−２，４−ピリジレン、６−メトキシ−２，４−ピリジレン、３−メトキシ−２，６−ピリジレン、４−メトキシ−２，６−ピリジレン、２−フルオロ−３，５−ピリジレン、４−フルオロ−３，５−ピリジレン、３−フルオロ−２，４−ピリジレン、５−フルオロ−２，４−ピリジレン、６−フルオロ−２，４−ピリジレン、３−フルオロ−２，６−ピリジレン、４−フルオロ−２，６−ピリジレン、２−メチル−３，５−ピリジレン、４−メチル−３，５−ピリジレン、３−メチル−２，４−ピリジレン、５−メチル−２，４−ピリジレン、６−メチル−２，４−ピリジレン、３−メチル−２，６−ピリジレン、４−メチル−２，６−ピリジレンなどがある。ある具体的な実施形態では、Ａは２，４−もしくは３，５−ピリジレンであり、それは非置換であるかメトキシによって置換されている。
【００５９】
Ａは、窒素原子の１位に関して２，４−ピリジレン３，５−ピリジレンまたは２，６−ピリジレンである。これは、下記の結合位置に相当する。
【００６０】
【化６】
2009534355.tif 000005
【００６１】
好ましくは、Ａは２，４−ピリジレン（好ましくは（ａ））または３，５−ピリジレンであり、それはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。好ましくは、その置換基はハロゲン、特にはフッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ−メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される。より好ましい置換基は、ハロゲン、特にフッ素、メチルおよびメトキシから選択される。より好ましくは、Ａは２，４−ピリジレン（好ましくは（ａ））または３，５−ピリジレンであり、それはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。好ましくは、その置換基は、ハロゲン、特にフッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される。より好ましい置換基は、ハロゲン、特にフッ素、メチルおよびメトキシから選択される。特に、Ａは２，４−もしくは３，５−ピリジレンであり、それは非置換であるか１個のメトキシ基によって置換されている。ある具体的な実施形態では、Ａは３，５−ピリジレンであり、それは非置換であるかメトキシによって置換されている。
【００６２】
基Ｅは、好ましくはＮＲ５、より好ましくはＮＨまたはＮＣＨ３、特にはＮＨである。
【００６３】
基Ａｒの好ましい環状基は、フェニル、２−もしくは３−チエニル、特に２−チエニル、イミダゾリル、特に４−イミダゾリル、イソオキサゾリル、特に４−イソオキサゾリル、チアゾリル、特に２−チアゾリル、トリアゾリル、特に３−［１、２、４］トリアゾリル、チアジアゾリル、特に３−および５−［１，２，４］チアジアゾリルおよび２−［１，３，４］チアジアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−および５−ピリミジニル、１−、２−、３−、４−もしくは５−インダニル、２−、３−、４−もしくは５−ベンゾフラニル、キノリニル、特に８−キノリニル、イソキノリニル、特に５−イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、特に７−１，２，３、４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、ベンゾチエニル、特に２−ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、特に６−ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、特に４−［２，１，３］ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、特に４−［２，１，３］ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジンおよびジヒドロベンゾオキサジンである。数字は、Ａｒがスルホニル基に結合している位置を示す。より好ましい基Ａｒは、フェニル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−インダニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニルおよび２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルである。さらにより好ましい基Ａｒは、フェニル、チエニル、特に２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−インダニル、ベンゾフラン−２−イル、２−ベンゾチエニルおよび２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルである。特に好ましい基Ａｒは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、チエニル、特に２−チエニル、および２−ベンゾチエニルおよび特にフェニル、チエニル、特に２−チエニル、および２−ベンゾチエニルである。具体的には、Ａｒはフェニルまたはチエニル、特に２−チエニル、より具体的にはフェニルである。
【００６４】
ある好ましい実施形態において、環状基Ａｒは非置換であるかハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ＮＲ６Ｒ７、ＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。）、ウレイド（ＮＨＣＯＮＨ２）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ベンゾオキシ、メチルスルファニル、フルオロメチルスルファニル、ジ−フルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニルおよび上記で定義のように置換されていても良い上記の飽和もしくは不飽和３から７員の複素環のうちのいずれかからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基Ｒａによって置換されている。より好ましい実施形態では、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ウレイド、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、シアノ、ベンゾオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニル、アゼチジン−１−イル、２，２−ジフルオロアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−フルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、および１、２、３もしくは４個のヘテロ原子またはＯ、Ｓ、ＮおよびＮＲ９（Ｒ９は、上記で定義の通りであり、上記で定義のように置換されていても良い。）から選択されるヘテロ原子含有基を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族環からなる群から選択される。
【００６５】
そのような５員もしくは６員のヘテロ芳香族環の例には、ピロール−１−イル、ピロール−２−イルもしくはピロール−３−イルなどのピロリル、２−フラニルもしくはフラン−３−イルなどのフラニル、チエン−２−イル、チエン−３−イルもしくは５−プロピルチエン−２−イルなどのチエニル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−エチルピラゾール−４−イルもしくは４−フルオロピラゾール−１−イルなどのピラゾリル、イミダゾリルなどのイミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルもしくはオキサゾール−５−イルなどのオキサゾリル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルもしくはイソオキサゾール−５−イルなどのイソオキサゾリル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イルもしくは２−メチルチアゾール−５−イルなどのチアゾリル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルもしくはイソチアゾール−５−イルなどのイソチアゾリル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，３，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，３，４］−１Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，３，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−４−イルおよび［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−５−イルなどのトリアゾリル、オキサジアゾリルなどの［１，２，３］オキサジアゾール−４−イル、［１，２，３］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、および［１，３，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イルおよび［１，３，４］チアジアゾール−５−イルなどのチアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イルなどのピリジル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルなどのピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルがある。さらにより好ましくは、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ウレイド、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、ベンゾオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、アゼチジン−１−イル、２，２−ジフルオロアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−フルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、フラン−２−イル、ピラゾール−１−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、４−フルオロピラゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−５−イルおよび４−［１，２，３］チアジアゾリルからなる群から選択される。
【００６６】
Ａｒがヘテロ芳香族環である場合、この場合のＲａは特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フェニル、フェニルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピリジルメチル（最後に言及した２個の基におけるピリジル基は上記で定義のように置換されていても良い。）、アミノメチル、アセチルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチル（最後に言及した基におけるベンゼン環は上記で定義のように置換されていても良い。）および３から７員複素環であるＲａについて上記で定義のように置換されていても良い５員もしくは６員のヘテロ芳香族環から選択される。より好ましくは、この場合のＲａは特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆおよび上記で定義のように置換されていても良い５員もしくは６員のヘテロ芳香族環から選択される。
【００６７】
好ましい５員もしくは６員のヘテロ芳香族環Ｒａは、ピロール−１−イル、ピロール−２−イルもしくはピロール−３−イルなどのピロリル、フラン−２−イルもしくはフラン−３−イルなどのフラニル、チエン−２−イルもしくはチエン−３−イルなどのチエニル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルもしくはピラゾール−５−イルなどのピラゾリル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イルなどのイミダゾリル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルもしくはオキサゾール−５−イルなどのオキサゾリル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルもしくはイソオキサゾール−５−イルなどのイソオキサゾリル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルもしくはチアゾール−５−イルなどのチアゾリル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルもしくはイソチアゾール−５−イルなどのイソチアゾリル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，３，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，３，４］−１Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，３，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−４−イルおよび［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−５−イルなどのトリアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾール−４−イル、［１，２，３］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルおよび［１，３，４］オキサジアゾール−５−イルなどのオキサジアゾリル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イルおよび［１，３，４］チアジアゾール−５−イルなどのチアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イルなどのピリジル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルなどのピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択される。
【００６８】
好ましくは、５員もしくは６員のヘテロ芳香族環Ｒａは、環員としての１個のＮ原子（５員環では、基ＮＲ９の形であることもできる。）および場合により環員としてのＯ、ＮおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含み、例えばピロール−１−イル、ピロール−２−イルもしくはピロール−３−イルなどのピロリル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルもしくはピラゾール−５−イルなどのピラゾリル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イルなどのイミダゾリル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルもしくはオキサゾール−５−イルなどのオキサゾリル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルもしくはイソオキサゾール−５−イルなどのイソオキサゾリル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルもしくはチアゾール−５−イルなどのチアゾリル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルもしくはイソチアゾール−５−イルなどのイソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イルなどのピリジル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルなどのピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルなどがある。
【００６９】
より好ましくは、ヘテロ芳香族環Ｒａは５員間環である。好ましい５員ヘテロ芳香族環は、環員としての１個のＮ原子（基ＮＲ９の形であることもできる。）および場合により環員としてのＯ、ＮおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含み、例えばピロール−１−イル、ピロール−２−イルもしくはピロール−３−イルなどのピロリル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルもしくはピラゾール−５−イルなどのピラゾリル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イルなどのイミダゾリル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルもしくはオキサゾール−５−イルなどのオキサゾリル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルもしくはイソオキサゾール−５−イルなどのイソオキサゾリル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルもしくはチアゾール−５−イルなどのチアゾリル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルもしくはイソチアゾール−５−イルなどのイソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルがある。特に好ましい５員のヘテロ芳香族環は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルなどのチアゾリル、または具体的にはチアゾール−５−イルである。
【００７０】
好ましくは、５員もしくは６員のヘテロ芳香族環Ｒａは非置換であり、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−チオアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−チオアルキル、およびアミノ−Ｃ１−Ｃ２−アルキレンから選択される１、２もしくは３個、好ましくは１個の置換基を有する。
【００７１】
Ａｒが縮合系である場合、それは優先的には、非置換であり、または好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されている。
【００７２】
Ａｒがヘテロ芳香族環に縮合したフェニル環である場合、それは好ましくは、ヘテロ芳香族環の炭素原子を介してＳＯ２基に結合している。
【００７３】
上記の５員ヘテロ芳香族基において、Ａｒは好ましくは非置換であり、または５位（ＳＯ２基の２位に関して）に１個の基Ｒａおよび場合によりハロゲン、特にフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基を有する。
【００７４】
フェニルおよび上記の６員のヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、２、３もしくは４位、好ましくは３位もしくは４位（ＳＯ２基の１位に関して）に１個の基Ｒａおよび場合によりハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＣＨＦ２またはＣＦ３およびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３から選択される１個もしくは２個の別の基を有する。
【００７５】
Ｄが基Ｃであり、Ａは非置換２，４−、２，６−もしくは３，５−ピリジレンであり、Ａｒはフェニルまたは上記６員のヘテロ芳香族基のうちのいずれかである場合、Ａｒが、３位もしくは４位、より好ましくは３位（ＳＯ２基の１位に関して）に１個の基Ｒａおよび場合によりハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＣＨＦ２またはＣＦ３、およびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３から選択される１個もしくは２個の別の基を有することが好ましい。
【００７６】
Ｄが基Ｃであり、Ａｒがフェニルまたは前記６員ヘテロ芳香族基のいずれかである場合、Ａｒが３位もしくは４位、より好ましくは３位（ＳＯ２基の１位に関して）に１個の基Ｒａおよび場合によりハロゲン、特にはフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＣＨＦ２またはＣＦ３、およびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３から選択される１個もしくは２個の別の基を有することが好ましい。
【００７７】
非常に好ましい実施形態において、本発明のＡｒは、フェニル環の４位に１個の基Ｒａおよび場合によりハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＣＨＦ２またはＣＦ３、およびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３から選択される１個もしくは２個の別の基を有するフェニルである。この場合に、Ａがさらに非置換２，４−、２，６−もしくは３，５−ピリジレンである場合、Ｄは基Ｃではないことが好ましい。
【００７８】
あるいは、非常に本発明の好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル環の３位に１個の基Ｒａおよび場合によりハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＣＨＦ２またはＣＦ３、およびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３から選択される１個もしくは２個の別の基を有するフェニルである。
【００７９】
あるいは、本発明の非常に好ましい実施形態では、Ａｒは、ピリジル環の４位もしくは６位における１個の基Ｒａおよび場合により１個もしくは２個の別の基から選択されるハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＣＨＦ２またはＣＦ３、およびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３を有する２−ピリジル（ピリジルの窒素原子の１位に関して）である。
【００８０】
あるいは、本発明の非常に好ましい実施形態において、Ａｒは、ピリジル環の５位に１個の基Ｒａおよび場合によりハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＣＨＦ２またはＣＦ３、およびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３から選択される１個もしくは２個の別の基を有する２−ピリジル（ピリジルの窒素原子の１位に関して）である。この場合に、Ａがさらに非置換２，４−、２，６−もしくは３，５−ピリジレンである場合、Ｄは基Ｃではないことが好ましい。
【００８１】
あるいは、本発明の非常に好ましい実施形態において、Ａｒは、ピリジル環の５位における１個の基Ｒａおよび場合により１個もしくは２個の別の基から選択されるハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＣＨＦ２またはＣＦ３、およびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３を有する３−ピリジル（ピリジルの窒素原子の１位に関して）である。
【００８２】
あるいは、本発明の好ましい実施形態において、Ａｒは、ピリジル環の６位における１個の基Ｒａおよび場合によりハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＣＨＦ２またはＣＦ３、およびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３から選択される１個もしくは２個の別の基を有する３−ピリジル（ピリジルの窒素原子の１位に関して）である。この場合に、Ａがさらに非置換２，４−、２，６−もしくは３，５−ピリジレンである場合、Ｄは基Ｃではないことが好ましい。
【００８３】
あるいは、本発明の非常に好ましい実施形態において、Ａｒは、ピリジル環の２位における１個の基Ｒａおよび場合によりハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＣＨＦ２またはＣＦ３、およびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３から選択される１個もしくは２個の別の基を有する４−ピリジル（ピリジルの窒素原子の１位に関して）である。
【００８４】
あるいは、本発明の非常に好ましい実施形態において、Ａｒは、非置換であり、または１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有する２−もしくは３−チエニル、好ましくは２−チエニル（チエニルの硫黄原子の１位に関して）である。Ｒａの好ましい意味は、ヘテロ芳香族環であるＡｒについて上記で定義の通りである。チエニル環Ａｒが１個の置換基Ｒａを有する場合、これは好ましくは５位で結合している。
【００８５】
好ましくは、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、ＣＮ、ニトロ、アセチル、トリフルオロアセチル、アセトアミド、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。）、および環員としてのＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ９（Ｒ９は、Ｒ８について示した意味のうちのいずれかを有する。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは不飽和３から７員複素環からなる群から選択され、前記３から７員の複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる。
【００８６】
好ましくは、飽和もしくは不飽和の３から７員複素環Ｒａは、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−および３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−および３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−および３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−メチルピロール−２−イル、１−メチルピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、５−プロピルチオフェン−２−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよび２−メチルピリミジン−４−イルから選択される。
【００８７】
より好ましくは、飽和もしくは不飽和３から７員複素環Ｒａは、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−および３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−および３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−および３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−メチルピロール−２−イル、１−メチルピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよび２−メチルピリミジン−４−イルなどの窒素含有環から選択される。
【００８８】
さらにより好ましくは、飽和もしくは不飽和３から７員複素環Ｒａは、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−および３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−および３−メチルピロリジン−１−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−および３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオ−モルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イルおよびテトラゾール−２−イルなどの窒素原子を介して基Ａｒのフェニルまたはピリジル環に結合している窒素含有環から選択される。
【００８９】
別のさらに好ましい実施形態では、飽和もしくは不飽和３から７員複素環Ｒａは、５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり、その５員もしくは６員のヘテロ芳香族環は好ましくは、ピロール−１−イル、ピロール−２−イルもしくはピロール−３−イルなどのピロリル、フラン−２−イルもしくはフラン−３−イルなどのフラニル、チエン−２−イルもしくはチエン−３−イルなどのチエニル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルもしくはピラゾール−５−イルなどのピラゾリル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イルなどのイミダゾリル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルもしくはオキサゾール−５−イルなどのオキサゾリル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルもしくはイソオキサゾール−５−イルなどのイソオキサゾリル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルもしくはチアゾール−５−イルなどのチアゾリル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルもしくはイソチアゾール−５−イルなどのイソチアゾリル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，３，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，３，４］−１Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，３，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−４−イルおよび［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−５−イルなどのトリアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾール−４−イル、［１，２，３］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルおよび［１，３，４］オキサジアゾール−５−イルなどのオキサジアゾリル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イルおよび［１，３，４］チアジアゾール−５−イルなどのチアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イルなどのピリジル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルなどのピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択される。
【００９０】
好ましくは、５員もしくは６員のヘテロ芳香族環Ｒａは、環員としての１個のＮ原子（５員環では、基ＮＲ９の形態も可能である。）および場合により環員としてのＯ、ＮおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含み、ピロール−１−イル、ピロール−２−イルもしくはピロール−３−イルなどのピロリル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルもしくはピラゾール−５−イルなどのピラゾリル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イルなどのイミダゾリル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルもしくはオキサゾール−５−イルなどのオキサゾリル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルもしくはイソオキサゾール−５−イルなどのイソオキサゾリル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルもしくはチアゾール−５−イルなどのチアゾリル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルもしくはイソチアゾール−５−イルなどのイソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イルなどのピリジル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルなどのピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルなどがある。
【００９１】
より好ましくは、ヘテロ芳香族環Ｒａは５員である。好ましい５員のヘテロ芳香族環は、環員としての１個のＮ原子（基ＮＲ９の形態でも可能）および場合によりＯ、ＮおよびＳから選択される環員としての１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含み、例えばピロール−１−イル、ピロール−２−イルもしくはピロール−３−イルなどのピロリル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルもしくはピラゾール−５−イルなどのピラゾリル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イルなどのイミダゾリル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルもしくはオキサゾール−５−イルなどのオキサゾリル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルもしくはイソオキサゾール−５−イルなどのイソオキサゾリル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルもしくはチアゾール−５−イルなどのチアゾリル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルもしくはイソチアゾール−５−イルなどのイソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。特に好ましい５員ヘテロ芳香族環は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルなどのチアゾリル、または具体的にはチアゾール−５−イルである。
【００９２】
好ましくは、５員もしくは６員のヘテロ芳香族環Ｒａは非置換であり、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−チオアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−チオアルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ２−アルキレンから選択される１個、２個もしくは３個、好ましくは１個の置換基を有する。
【００９３】
好ましい実施形態において、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ＮＲ６Ｒ７、ＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。）、ウレイド（ＮＨＣＯＮＨ２）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ベンゾオキシ、メチルスルファニル、フルオロ−メチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニルおよび上記の飽和もしくは不飽和の３から７員複素環のいずれか、特にアゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−および３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−および３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−および３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオ−モルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−メチルピロール−２−イル、１−メチルピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよび２−メチルピリミジン−４−イルからなる群から選択される。
【００９４】
より好ましい実施形態において、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ウレイド、アセチル、アセチルアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ベンゾオキシ、トリフルオロ−メチルスルファニル、メチルスルホニル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、２，２−ジフルオロアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−および３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−および３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−および３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、２−フルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−メチルピロール−２−イル、１−メチルピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、４−フルオロピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよび２−メチルピリミジン−４−イルからなる群から選択される。
【００９５】
別途に好ましい実施形態では、Ｒａは下記式Ｒａ′を有する。
【００９６】
【化７】
2009534355.tif 000006
式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり、
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にメチル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−−アルキル、特にフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択される、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方は水素またはフッ素であることもでき、あるいは
Ｒａ１およびＲａ２が、基（ＣＨ２）ｍ（その水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素によって置き換わっていても良く、ｍは２、３または４である。）、特にはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２を形成している。
【００９７】
Ｒａ１およびＲａ２が互いに異なる場合、上記式Ｒａの基は、Ｙ部分に関して（Ｒ）配置もしくは（Ｓ）配置を有することができる。
【００９８】
式Ｒａ′の好ましい基の例には、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピルおよび２−フルオロシクロプロピルが含まれる。
【００９９】
式Ｒａ′の基の中では、１、２、３もしくは４個、特に１、２もしくは３個のフッ素原子を有するものが好ましい。
【０１００】
Ａｒについての好ましい例は、特に３−メチルフェニル、３−エチルフェニル、３−プロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−ｓｅｃ−ブチルフェニル、３−イソブチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−（１，１−ジメチルプロピル）−フェニル、３−ビニルフェニル、３−イソプロペニルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、３−（フルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−（１−フルオロエチル）−フェニル、３−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−フェニル、３−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）−フェニル、３−（２−フルオロエチル）−フェニル、３−（１，１−ジフルオロエチル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロエチル）−フェニル、３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル、３−（３−フルオロプロピル）−フェニル、３−（２−フルオロプロピル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−フルオロプロピル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−フルオロプロピル）−フェニル、３−（３，３−ジフルオロプロピル）−フェニル、３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−フェニル、３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（２−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（２−フルオロ−１−フルオロメチルエチル）−フェニル、３−（１−ジフルオロメチル−２，２−ジフルオロエチル）−フェニル、３−（１，１−ジメチル−２−フルオロエチル）−フェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−プロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−ブトキシフェニル、３−（フルオロメトキシ）−フェニル、３−（ジフルオロメトキシ）−フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル、３−（２−フルオロエトキシ）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−フェニル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル、３−シクロプロピルフェニル、３−シクロブチルフェニル、３−シクロペンチルフェニル、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル、５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、５−ブロモ−２−メトキシフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル、３，５−ジブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）−フェニル、２−フルオロ−３−イソプロピルフェニル、４−フルオロ−３−イソプロピルフェニル、３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル、３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−フェニル、３−アセチルフェニル、３−アセチルアミノフェニル、３−カルボキシフェニル、３−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−（Ｏ−ベンジル）−フェニル、３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル、３−（ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）−フェニル、３−（ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２）−フェニル、３−（メチルスルファニル）−フェニル、３−（フルオロメチルスルファニル）−フェニル、３−（ジフルオロメチルスルファニル）−フェニル、３−（トリフルオロメチルスルファニル）−フェニル、３−（メチルスルホニル）−フェニル、３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミノ）−フェニル、３−（メトキシアミノ）−フェニル、３−（エトキシアミノ）−フェニル、３−（Ｎ−メチルアミノオキシ）−フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノオキシ）−フェニル、３−シアノフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，５−ジ−（トリフルオロメチル）−フェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）−フェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−（アゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、５−（ピロリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル、３−（ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル、５−（ピロリジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル、３−（ピロリジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル、３−（２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、３−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｓ）−２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（（Ｒ）−２−フルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（２，２−ジフルオロピペリジン−１−イル）−フェニル、３−（ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル、３−（モルホリン−４−イル）−フェニル、３−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、５−（モルホリン−４−イル）−２−メトキシフェニル、３−（モルホリン−４−イル）−４−メトキシフェニル、５−（モルホリン−４−イル）−２，４−ジフルオロフェニル、３−（モルホリン−４−イル）−２，４−ジフルオロフェニル、３−（チオモルホリン−４−イル）−フェニル、３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−フェニル、３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−フェニル、３−（ピロール−１−イル）−フェニル、３−（ピロール−２−イル）−フェニル、３−（ピロール−３−イル）−フェニル、３−（１−メチルピロール−２−イル）−フェニル、３−（１−メチルピロール−３−イル）−フェニル、３−（フラン−２−イル）−フェニル、３−（フラン−３−イル）−フェニル、３−（チオフェン−２−イル）−フェニル、３−（チオフェン−３−イル）−フェニル、３−（５−プロピルチエン−２−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−３−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−フェニル、３−（４−フルオロピラゾール−１−イル）−フェニル、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル、３−（イミダゾール−１−イル）−フェニル、３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−フェニル、３−（オキサゾール−２−イル）−フェニル、３−（オキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（オキサゾール−５−イル）−フェニル、４−フルオロ−３−（オキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（イソオキサゾール−３−イル）−フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（イソオキサゾール−５−イル）−フェニル、３−（チアゾール−２−イル）−フェニル、３−（チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（チアゾール−５−イル）−フェニル、３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチルチアゾール−５−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−フェニル、３−（［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−フェニル、３−（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−フェニル、３−（［１，２，４］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、３−（２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、３−
（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−フェニル、３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、３−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、３−（５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、３−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、３−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、３−（［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−オキサジアゾール−４−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル、３−（［１，２，３］−チアジアゾール−４−イル）−フェニル、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、３−（テトラゾール−１−イル）−フェニル、３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、３−フラザン−３−イル−フェニル、３−（ピリド−２−イル）−フェニル、３−（ピリド−３−イル）−フェニル、３−（ピリド−４−イル）−フェニル、３−（ピリミジン−２−イル）−フェニル、３−（ピリミジン−４−イル）−フェニル、３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル、５−ブロモピリジン−３−イル、３−ブロモ−２−クロロピリジン−５−イル、４−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル、５−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、３−（ピロリジン−１−イル）−２−クロロピリジン−５−イル、３−（モルホリン−４−イル）−２−クロロピリジン−５−イル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−プロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−イソブチルフェニル、４−（１，１−ジメチルプロピル）−フェニル、４−ビニルフェニル、４−イソプロペニルフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−（フルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−（１−フルオロエチル）−フェニル、４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−フェニル、４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）−フェニル、４−（２−フルオロエチル）−フェニル、４−（１，１−ジフルオロエチル）−フェニル、４−（２，２−ジフルオロエチル）−フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル、４−（３−フルオロプロピル）−フェニル、４−（２−フルオロプロピル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２−フルオロプロピル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２−フルオロプロピル）−フェニル、４−（３，３−ジフルオロプロピル）−フェニル、４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−フェニル、４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（２−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（２−フルオロ−１−フルオロメチルエチル）−フェニル、４−（１−ジフルオロメチル−２，２−ジフルオロエチル）−フェニル、４−（１，１−ジメチル−２−フルオロエチル）−フェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−（フルオロメトキシ）−フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル、４−（２−フルオロエトキシ）−フェニル、４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−シクロブチルフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−ブロモ−４−フルオロフェニル、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル、５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル、３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル、２−ブロモ−５−メトキシフェニル、４−ブロモ−３−メトキシフェニル、３−フルオロ−２−イソプロピルフェニル、３−フルオロ−４−イソプロピルフェニル、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−フェニル、４−アセチルフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−カルボキシフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−（Ｏ−ベンジル）−フェニル、４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル、４−（ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）−フェニル、４−（ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２）−フェニル、４−（メチルスルファニル）−フェニル、４−（フルオロメチルスルファニル）−フェニル、４−（ジフルオロメチルスルファニル）−フェニル、４−（トリフルオロメチルスルファニル）−フェニル、４−（メチルスルホニル）−フェニル、４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミノ）−フェニル、４−（メトキシアミノ）−フェニル、４−（エトキシアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチルアミノオキシ）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノオキシ）−フェニル、４−（アゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（ピロリジン−２−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）−フェニル、４−（ピロリジン−３−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−３４−メトキシフェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−２，５−ジフルオロフェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル、４−（２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、４−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル、４−（ピペリジン−１−イル）−フェニル、４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、４−（ピペラジン−１−イル）−フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル、４−（モルホリン−４−イル）−フェニル、４−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、４−（モルホリン−４−イル）−２−メトキシフェニル、４−（モルホリン−４−イル）−３−メトキシフェニル、４−（モルホリン−４−イル）−２，５−ジフルオロフェニル、４−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジフルオロフェニル、４−（チオモルホリン−４−イル）−フェニル、４−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−フェニル、４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−フェニル、４−（ピロール−１−イル）−フェニル、４−（ピロール−２−イル）−フェニル、４−（ピロール−３−イル）−フェニル、４−（１−メチルピロール−２−イル）−フェニル、４−（１−メチルピロール−３−イル）−フェニル、４−（フラン−２−イル）−フェニル、４−（フラン−３−イル）−フェニル、４−（チオフェン−２−イル）−フェニル、４−（チオフェン−３−イル）−フェニル、４−（５−プロピルチエン−２−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−３−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−フェニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル、４−（イミダゾール−１−イル）−フェニル、４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−フェニル、４−（オキサゾール−２−イル）−フェニル、４−（オキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（オキサゾール−５−イル）−フェニル、４−（イソオキサゾール−３−イル）−フェニル、４−（イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（イソオキサゾール−５−イル）−フェニル、４−（チアゾール−２−イル）−フェニル、４−（チア
ゾール−４−イル）−フェニル、４−（チアゾール−５−イル）−フェニル、４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−フェニル、４−（［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−フェニル、４−（［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）−フェニル、４−（［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−フェニル、４−（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−フェニル、４−（［１，２，４］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、４−（２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−フェニル、４−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、４−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、４−（５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、４−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、４−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、４−（［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル、４−（［１，２，３］−オキサジアゾール−４−イル）−フェニル、４−（［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル、４−（［１，２，３］−チアジアゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、４−（テトラゾール−１−イル）−フェニル、４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、４−フラザン−３−イル−フェニル、４−（ピリド−２−イル）−フェニル、４−（ピリド−３−イル）−フェニル、４−（ピリド−４−イル）−フェニル、４−（ピリミジン−２−イル）−フェニル、４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリミジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル、４−ブロモ−２−クロロピリジン−５−イル、４−メチルピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、４−（ピロリジン−１−イル）−２−クロロピリジン−５−イル、４−（モルホリン−４−イル）−２−クロロピリジン−５−イル、２−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−５−イル、２−フェノキシピリジン−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、３−クロロチエン−２−イル、４−クロロチエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、３−ブロモチエン−２−イル、４−ブロモチエン−２−イル、５−ブロモチエン−２−イル、４，５−ジクロロチエン−２−イル、４，５−ジブロモチエン−２−イル、４−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル、３−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、５−エチルチエン−２−イル、５−プロピルチエン−２−イル、５−トリフルオロメチルチエン−２−イル、５−フェニルチエン−２−イル、５−（ピリド−２−イル）−チエン−２−イル、５−（フェニルスルホニル）−チエン−２−イル、４−（フェニルスルホニル）−チエン−２−イル、５−（ピリド−２−イルスルホニル）−チエン−２−イル、５−（３−クロロ−５−トリフルオロ−ピリド−２−イルスルホニル）−チエン−２−イル、５−（ベンゾイルアミノメチル）−チエン−２−イル、５−（（４−クロロベンゾイル）アミノメチル）−チエン−２−イル、５−（アセチルアミノメチル）−チエン−２−イル、５−（ピラゾール−１−イル）−チエン−２−イル、５−（ピラゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（ピラゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（ピラゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（４−フルオロピラゾール−１−イル）−チエン−２−イル、５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（４−カルボキシ−１−メチル−５−メチルチオ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（４−アミノメチル−１−メチル−５−メチルチオ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（イソオキサゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（イソオキサゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（イソオキサゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（５−トリフルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（オキサゾール−２−イル）−チエン−２−イル、５−（オキサゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（オキサゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（イソチアゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（イソチアゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（イソチアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（５−トリフルオロメチルイソチアゾール−３−イル）−チエン−２−イル、５−（チアゾール−２−イル）−チエン−２−イル、５−（チアゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（チアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（２−メチルチアゾール−５−イル）−チエン−２−イル、５−（［１，２，３］−オキサジアゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（［１，２，３］−チアジアゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−（ピリミジン−２−イル）−チエン−２−イル、５−（ピリミジン−４−イル）−チエン−２−イル、５−（ピリミジン−５−イル）−チエン−２−イル、５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−チエン−２−イル、５−（［１，３］−ジオキソラン−２−イル）−チエン−２−イル、３−（［１，３］−ジオキソラン−２−イル）−チエン−２−イルチエン−２−イル、５−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−チエン−２−イル、５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリド−２−イルスルホニル］−チエン−２−イル、２−クロロチエン−３−イル、４−クロロチエン−３−イル、５−クロロチエン−３−イル、２−ブロモチエン−３−イル、４−ブロモチエン−３−イル、５−ブロモチエン−３−イル、２，５−ジクロロチエン−３−イル、２，５−ジブロモチエン−３−イル、２，４，５−トリクロロチエン−３−イル、４−ブロモ−２，５−ジクロロチエン−３−イル、２−クロロ−５−メチルスルホニルチエン−３−イル、２，５−ジメチルチエン−３−イル、４−ヒドロキシチエン−３−イル、２−フェニルチエン−３−イル、４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−チエン−３−イル、２−メトキシカルボニル−４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−チエン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルおよび５−ブロモ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルである。
【０１０１】
特に好ましい化合物Ｉは、式Ｉ．ａ．１、Ｉ．ａ．２、Ｉ．ａ．３、Ｉ．ａ．４、Ｉ．ａ．５、Ｉ．ａ．６、Ｉ．ａ．７、Ｉ．ａ．８、Ｉ．ａ．９、Ｉ．ａ．１０、Ｉ．ａ．１１、Ｉ．ａ．１２、Ｉ．ａ．１３、Ｉ．ａ．１４、Ｉ．ａ．１５、Ｉ．ａ．１６、Ｉ．ｂ．１、Ｉ．ｂ．２、Ｉ．ｂ．３、Ｉ．ｂ．４、Ｉ．ｂ．５、Ｉ．ｂ．６、Ｉ．ｂ．７、Ｉ．ｂ．８、Ｉ．ｂ．９、Ｉ．ｂ．１０、Ｉ．ｂ．１１、Ｉ．ｂ．１２、Ｉ．ｂ．１３、Ｉ．ｂ．１４、Ｉ．ｂ．１５、Ｉ．ｂ．１６、Ｉ．ｃ．１、Ｉ．ｃ．２、Ｉ．ｃ．３、Ｉ．ｃ．４、Ｉ．ｃ．５、Ｉ．ｃ．６、Ｉ．ｃ．７、Ｉ．ｃ．８、Ｉ．ｄ．１、Ｉ．ｄ．２、Ｉ．ｄ．３、Ｉ．ｄ．４、Ｉ．ｄ．５、Ｉ．ｄ．６、Ｉ．ｄ．７、Ｉ．ｄ．８、Ｉ．ｄ．９、Ｉ．ｄ．１０、Ｉ．ｄ．１１、Ｉ．１２、Ｉ．ｄ．１３、Ｉ．ｄ．１４、Ｉ．ｄ．１５、Ｉ．ｄ．１６、Ｉ．ｄ．１７、Ｉ．ｄ．１８、Ｉ．ｄ．１９、Ｉ．ｄ．２０、Ｉ．ｄ．２１、Ｉ．ｄ．２２、Ｉ．ｄ．２３およびＩ．ｄ．２４のものであり、Ｒ１およびＡｒは上記で定義の意味を有する。Ｒ１およびＡｒの好ましい意味は、上記で定義の通りである。
【０１０２】
【化８】
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【０１０３】
式Ｉ．ａ．１、Ｉ．ａ．２、Ｉ．ａ．３、Ｉ．ａ．４、Ｉ．ａ．５、Ｉ．ａ．６、Ｉ．ａ．７、Ｉ．ａ．８、Ｉ．ａ．９、Ｉ．ａ．１０、Ｉ．ａ．１１、Ｉ．ａ．１２、Ｉ．ａ．１３、Ｉ．ａ．１４、Ｉ．ａ．１５、Ｉ．ａ．１６、Ｉ．ｂ．１、Ｉ．ｂ．２、Ｉ．ｂ．３、Ｉ．ｂ．４、Ｉ．ｂ．５、Ｉ．ｂ．６、Ｉ．ｂ．７、Ｉ．ｂ．８、Ｉ．ｂ．９、Ｉ．ｂ．１０、Ｉ．ｂ．１１、Ｉ．ｂ．１２、Ｉ．ｂ．１３、Ｉ．ｂ．１４、Ｉ．ｂ．１５、Ｉ．ｂ．１６、Ｉ．ｃ．１、Ｉ．ｃ．２、Ｉ．ｃ．３、Ｉ．ｃ．４、Ｉ．ｃ．５、Ｉ．ｃ．６、Ｉ．ｃ．７、Ｉ．ｃ．８、Ｉ．ｄ．１、Ｉ．ｄ．２、Ｉ．ｄ．３、Ｉ．ｄ．４、Ｉ．ｄ．５、Ｉ．ｄ．６、Ｉ．ｄ．７、Ｉ．ｄ．８、Ｉ．ｄ．９、Ｉ．ｄ．１０、Ｉ．ｄ．１１、Ｉ．１２、Ｉ．ｄ．１３、Ｉ．ｄ．１４、Ｉ．ｄ．１５、Ｉ．ｄ．１６、Ｉ．ｄ．１７、Ｉ．ｄ．１８、Ｉ．ｄ．１９、Ｉ．ｄ．２０、Ｉ．ｄ．２１、Ｉ．ｄ．２２、Ｉ．ｄ．２３およびＩ．ｄ．２４によって表される好ましい化合物の例は、上記で挙げた個々の化合物であり、可変要素ＡｒおよびＲ１は下記表Ａの一つの列に示した意味を有する。
【０１０４】
【表１】
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【０１０５】
本発明の化合物Ｉは、下記の合成経路Ａ、ＢおよびＣで示した方法に従って合成することができる。
【０１０６】
【化９】
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【０１０７】
図式１において、ＡおよびＡｒＧ、ｎ、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りである。Ｄは、式Ａ′またはＢ′の基である。
【０１０８】
【化１０】
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式中、Ｇ、ｎ、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ４およびＲ４′は上記で定義の通りであり、Ｒ′はＲ１であり、またはＲ１の前駆体である。
【０１０９】
経路Ａ
経路Ａにおいて、アミノ化合物（ＩＩ−１）を、好適なスルホン酸誘導体と反応させて、スルホンアミド（Ｉ−１）（Ｅ＝ＮＨ）を得る。好適なスルホン酸誘導体は、例えばスルホニルクロライドＡｒ−ＳＯ２Ｃｌである。そのスルホン化反応は好ましくは、当業界での標準的な手順に従い、塩基存在下に行う。上記図式１に示した反応では、スルホン化は、それぞれアリールスルホンアミド 化合物またはアリールスルホン酸エステルの製造において一般的な反応条件下で行い、その条件については、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444ffおよびそこに引用されている文献、European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838およびSynthesis 2000 (1), pp. 103-108）に記載されている。その反応は一般的に、例えばエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレンなど）、脂肪族もしくは脂環式炭化水素（ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど）または芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、クメンなど）などの不活性溶媒中または上記溶媒の混合物中で行う。Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒとの反応は一般的に、補助塩基の存在下に行う。好適な塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、ならびに例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類またはピリジン、ルチジンなどのピリジン化合物などの有機塩基である。後者の化合物は、同時に溶媒として用いることができる。補助塩基は一般的に、アミン化合物（ＩＩ−１）に基づいて少なくとも等モル量で使用する。
【０１１０】
スルホニル化反応に先立って、基ＮＨ２をＮＲ５′基に変換することができ、Ｒ５′はＲ５において具体的に記載した水素とは異なる意味を有する（図式１には示していない。）。
【０１１１】
得られるスルホンアミド（Ｉ′−１）において、Ｒ′が所望の基Ｒ１ではなく、それの前駆体である場合、その化合物を下記に示した方法に従って修飾して、所望の置換基Ｒ１を得ることができる。前駆体は、容易に脱離可能で、所望の基Ｒ１によって置き換えることができ、または修飾してＲ１を与えることができる基である。その前駆体は、Ｎ−保護基であることもできる。
【０１１２】
Ｒ′がアリルである場合、そのアリル基を開裂させて、Ｒ′が水素である化合物を得ることができる。アリル基の開裂は、触媒量のパラジウム（０）化合物または反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物（例えば、二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））の存在下に、有利にはトリアリールホスフィン類（トリフェニルホスフィンなど）、トリアルキルホスフィン類（トリブチルホスフィンなど）およびシクロアルキルホスフィン類（トリシクロヘキシルホスフィンなど）などのホスフィン配位子と、特には２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルまたは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのホスフィンキレート配位子と組み合わせて、文献から公知の方法（メルカプト安息香酸存在下でのＮ−アリルの脱離に関しては、ＷＯ９４／２４０８８参照；１，３−ジメチルバルビツール酸存在下での脱離に関しては、J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123 (28), pp. 6801-6808およびJ. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723参照。）を用いて、例えば化合物（Ｉ′−１）［Ｒ′＝アリル］をメルカプト安息香酸または１，３−ジメチルバルビツール酸などのアリル捕捉剤と反応させることで行う。あるいは、Ｎ−アリルの開裂は、文献で公知の方法を用いて（J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104およびTetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387-3391参照）、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）などのロジウム化合物の存在下に反応させることで行うこともできる。
【０１１３】
Ｒ′がベンジルである場合、この置換基を開裂させて、Ｒ′がＨである化合物（Ｉ′−１）を得ることもできる。その開裂の反応条件は、当業界では公知である。代表的には、ベンジル基は、Ｐｄ／炭素または水酸化パラジウムなどの好適なＰｄ触媒の存在下での水素化反応によって脱離される。
【０１１４】
Ｒ′は保護基であることもできる。その保護基を脱離させて、Ｒ′がＨである化合物（Ｉ′−１）を得ることができる。好適な保護基は当業界で公知であり、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）およびニトロベンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）から選択される。好ましい保護基はｂｏｃである。その保護基は、酸（例えば、ＨＣｌもしくはＨＢｒなどのハロゲン酸またはトリフルオロ酢酸）による、または場合によりＰｄ触媒存在下での水素化による保護アミンの処理などの公知の方法によって脱離させることできる。
【０１１５】
得られたＲ′がＨである化合物を次に、アルキル化の意味において、公知の方法で、化合物Ｒ１−Ｘと反応させることができる。この化合物において、Ｒ１はＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｘは求核的に置き換えることができる脱離基、例えばハロゲン、トリフルオロ酢酸エステル、アルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、アルキル硫酸エステルなどである。そのアルキル化に必要とされる反応条件については、十分に開示されている（例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446および2002, 12(5), pp. 1917-1919で）。
【０１１６】
そのアルキル化は、還元的アミノ化の意味において、還元剤の存在下、例えば水素化ホウ素 ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどのホウ化水素化合物の存在下に、Ｒ′＝Ｈである化合物（Ｉ′−１）を好適なケトンまたはアルデヒドと反応させることで行うこともできる。当業者であれば、還元的アミノ化に要求される反応条件については熟知している（例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 and 12(7) pp. 1269- 1273から）。
【０１１７】
Ｒ′が水素である場合、得られるスルホンアミド（Ｉ′−１）はさらに、アシルハライドと反応させて、Ｒ１がＣ１−Ｃ３−アルキルカルボニルである式Ｉの化合物を得ることができる。これらの化合物におけるカルボニル基をジボランで還元して、Ｒ１がＣ２−Ｃ４−アルキルである一般式Ｉの化合物を得ることができる。そのカルボニル基は、フッ素化剤と反応させて、Ｒ１が１，１−ジフルオロアルキルである化合物Ｉを得ることもできる。アシル化および還元は標準的な方法によって行うことができ、それは文献に記載されている（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373（アシル化）およびp. 1099 f.、ならびにこの刊行物で引用されている文献（アシル化に関しては、Synth. Commun. 1986, 16, p. 267も参照し、還元に関してはJ. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525も参照する。））。
【０１１８】
経路Ｂ
経路Ｂでは、ブロモ置換化合物（ＩＩ−２）を、適切なスルホンアミドＡｒＳＯ２ＮＨＲ５と反応させて、スルホンアミド（Ｉ′−１）を得る。その反応は通常、例えばマイクロ波条件下のような活性化条件下で行う。カップリングには、Ｐｄ、特にはＰｄ（０）またはＣｕ触媒を用いることもできる（例えば、Org. Lett. 2000, 2, 1101; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043; Org. Lett. 2003, 5, 4373; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385参照）。好適なＰｄ（０）触媒の例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０））であり、それらは一般的に、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンもしくはキサントホスなどのトリアリールホスフィン、トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンもしくはトリス（シクロヘキシルホスフィン）などのトリ（シクロ）アルキルホスフィンなどのトリ（置換）ホスフィンの存在下に用いられる。この経路は、相当するスルホニルクロライドが入手できない場合に特に有用である。
【０１１９】
あるいは、ブロモ置換基は、例えば、文献（例えば、J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276またはJ. Org. Chem. 2000, 65, 2612）に記載の方法に従って、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム（０）化合物の存在下に、例えばトリフェニル−ホスフィンもしくはトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン、トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンもしくはトリス（シクロヘキシルホスフィン）などのトリ（シクロ）アルキルホスフィンなどのトリ（置換）ホスフィンの存在下に、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ベンゾフェノンイミンまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させることでアミノ置換基によって置き換えることができる。得られたアミノ化合物について次に、経路Ａのスルホン化反応を行うことができる。
【０１２０】
経路Ｃ
経路Ｃでは、化合物（ＩＩ−３）を、水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシドなどの塩基の存在下にメルカプト化合物ＨＳ−Ａｒと、またはそれのアルカリ金属塩と反応させることで、チオエーテル化合物を得る。次に、チオエーテル部分を、例えばオキソンによって酸化することでスルホン部分として、スルホン（Ｉ′−２）を得る。
【０１２１】
置換基Ａｒは、各種スルホニルクロライドを用いることで、あるいは公知の方法によってスルホンアミド（Ｉ′−１）またはスルホン（Ｉ′−２）を形成した後に基Ａｒの置換基を修飾することで変化させることができる。例えば、Ａｒ基の臭素置換基は、文献（Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831）に記載の基準に従ってＮ結合ピロリジニル基によって置き換えることができる。このＰｄ介在カップリングは、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどの全ての窒素含有複素環に適用可能である。その反応は、ハロゲン、アルキルまたはフッ素化アルキルなどの１以上の置換基を有する複素環化合物にも適用可能である。Ａｒ基の臭素置換基はさらに、ブロモ化合物を、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの適切なＰｄカップリング触媒の存在下にスズ酸アルケニルトリブチルと反応させるスティルカップリングに従ってイソプロペニル基によって置き換えることができる（例えば、Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545およびBioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665参照。）。イソプロペニル基は次に、公知の水素化法によってイソプロピル基に変換することができる。
【０１２２】
式（ＩＩ）（ＩＩ−１、ＩＩ−２およびＩＩ−３）の化合物は、下記に示した方法に従って合成することができる。
【０１２３】
１．Ｄが基Ｂである化合物（ＩＩ−１）の合成
【０１２４】
【化１１】
2009534355.tif 000193
【０１２５】
図式２において、Ａ、Ｇ、ｎおよびＲ′は上記で定義の通りである。
【０１２６】
酸（ＩＩＩ）のそれのメチルエステル（ＩＶ）への変換は、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 348ff）に記載の方法に従い、標準的な技術によって行う。例えば、酸をＳＯＣｌ２と反応させる等により、相当する酸塩化物に変換する。次に、その塩化物をメタノールとの反応によってエステルに変換する。
【０１２７】
段階（ｉｉ）での還元は好適には、カルボン酸エステルのアルコールへの変換についての標準的な条件下で行う。適切な反応条件および還元剤については、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page1093ff）に記載されている。代表的な還元剤は、金属水素化物および複合水素化物である。好適な金属水素化物の例には、好適にはテトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなどの錯形成性溶媒の存在下でのＢＨ３、９−ＢＢＮ、ＡｌＨ３およびＡｌＨ（ｉ−Ｂｕ）２（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などがある。複合水素化物は、例えばＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４およびＬｉＡｌＨ（ＯＲ）３であり、Ｒはメチル、エチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４−アルキルである。好ましい還元剤はＬｉＡｌＨ４である。その還元は好適には、鎖状および環状エーテル（例：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルおよびメチルブチルエーテル）などの錯形成溶媒中中で行う。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
【０１２８】
メシル化段階，（ｉｉｉ）では、アルコール官能基を、より良好な脱離記に変換する。そのメシル化は、標準的な条件下で、例えば塩基の存在下にアルコールをメタンスルホニルクロライドと反応させることで行う。好適な塩基は特には、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびエチルジイソプロピルアミンなどのアルキルアミン類である。この段階では、トリフルオロ酢酸エステル、他のアルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル（例：トシル酸エステル）、アルキル硫酸エステルおよび同様のトシル酸エステルなどの良好な脱離基を代表する他の官能基を、メタンスルホニル基に代えて導入することができる。
【０１２９】
環化段階（ｉｖ）では、化合物（ＶＩ）またはそれの好適な誘導体を、１級アミンＮＨ２Ｒ′と反応させる。１級アミンが液体である場合、それは溶媒としても用いることができ、それ以上の溶媒は必要ない。アミンが粘稠性であるか固体である場合、その反応は有利には、好適な溶媒中で行う。
【０１３０】
段階（ｖ）の反応は、芳香族基上でのニトロ化反応について一般的な反応条件下で行い、それについては文献に記載されている（例えば、Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 468ff, Tetrahedron 1999, 55(33), pp. 10243-10252, J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp. 3679-3686 and Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp. 591-599）。例えば、化合物（ＶＩＩ）を、濃硫酸存在下に濃硝酸または硝酸カリウムもしくはナトリウムなどの硝酸塩と反応させる。得られた生成物（ＶＩＩＩ）は、異なる位置異性体の形態であることができる（例えば、Ａがフェニルまたは６員ヘタリールの場合はオルト、メタまたはパラ）。Ａがフェニルまたは６員ヘタリールの場合には、パラニトロ化合物が支配的であるのが一般的である。しかしながら、少量のオルト生成物も得られる可能性があり、メタ生成物は全く生成しないか、無視できる量でのみ生成する。オルト生成物およびパラ生成物を分離することで、Ａが１，４−結合フェニルである式Ｉの化合物を、図式２に示した反応経路によって得ることができる。
【０１３１】
段階（ｖｉ）では、（ＶＩＩＩ）におけるニトロ基を還元してＮＨ２基とする。次に、ＮＨ２基を、Ｒ５に関して具体的に挙げた水素以外の意味を有する。）に変換することができる。段階（ｖｉ）に必要な反応条件は、、芳香族ニトロ基の還元についての一般的な条件に相当し、それについては、文献に詳細に記載されている（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183およびこの参考文献で引用の文献を参照。）。その還元は、例えば酸性反応条件下で鉄、亜鉛またはスズなどの金属とニトロ化合物ＶＩＩを反応させることで、すなわち発生期水素を用いるか、または好ましくはＮｉＣｌ２（Ｐ（フェニル）３）２またはＣｏＣｌ２などのニッケルまたはコバルトの遷移金属化合物存在下に水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化物を用いて（Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480参照。）またはＮａＢＨ２Ｓ３（Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971 , p. 2990参照）を用いて行い、これらの還元は、所定の試薬に応じて、物質中または溶媒もしくは希釈剤中にて行うことができる。あるいは、その還元は、遷移金属触媒の存在下に水素で、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム系の触媒の存在下に水素を用いて行うことができる。その触媒は、遷移金属を元素の形で、または遷移金属の錯化合物、塩もしくは酸化物の形態で含むことができ、活性を変える目的で、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン類などの有機ホスフィン化合物またはホスファイト類のような一般的な共配位子を用いることが可能である。触媒は従来のように、触媒金属として計算して、ニトロ化合物１モル当たり０．００１−１モルの量で用いる。好ましい変形態様では、その還元は、文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688）に記載の方法と同様にして塩化スズ（ＩＩ）を用いて行う。ＶＩＩの塩化スズ（ＩＩ）との反応は好ましくは、不活性有機溶媒中、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で行う。
【０１３２】
当業者であれば、図式２に記載の合成が、例えば相応に置換された化合物（ＩＩＩ）を原料とすることによる化合物（ＩＩ）の製造と結果的に化合物（Ｉ）（Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ以外である。）の製造の製造にも好適であることは明らかであろう。相当するエナンチオマー（ＩＩＩ）を原料とすることで合成可能なエナンチオマー的に純粋な（Ｉ）の合成に、同じことが当てはまる。
【０１３３】
２．化合物（ＩＩ−２）の合成
式（ＩＩ−２）の化合物は、図式２の段階（ｖ）でニトロ化に代えてハロゲン化を行うことで合成することができる。ピリジル基のハロゲン化反応は、広く用いられる標準的な方法であり、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition page 476 ff）に記載されている。
【０１３４】
３．化合物（ＩＩ−３）の合成
これら化合物の合成も、標準的な反応方法に属するものであり、メチル置換ピリジル化合物のメチル基をモノハロゲン化することで行うことができる。
【０１３５】
４．エナンチオマー的に純粋な化合物Ｉの合成
項目１に記載の方法に加えて、エナンチオマー的に純粋な化合物（Ｉ）は、それの好適な前駆体に標準的な分割技術を適用することで得ることもできる。例えば、化合物ＶＩＩＩ（上記の図式２を参照）または化合物（ＩＩ−２）もしくは（ＩＩ−３）（上記の図式１参照）（Ｒ′は、ベンジルなどの好適な保護基である。）を、酒石酸またはそれの誘導体（例：酒石酸ジエチル、酒石酸ジプロピル、酒石酸ジイソプロピルなど）と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を得ることができる。これらは、一般的な方法で、例えば抽出もしくはクロマトグラフィー法によって、または好ましくは分別結晶によって分離することができる。そうして分離されたジアステレオマー塩を次に、その塩を好適な塩基と反応させて化合物ＶＩＩＩ、ＩＩ−２またはＩＩ−３のＳ−もしくはＲ−エナンチオマーを得ることで、エナンチオマー的に純粋な化合物ＶＩＩＩ、ＩＩ−２またはＩＩ−３に変換する。好適な塩基は、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩、酸化ナトリウムおよび酸化カリウムなどのアルカリ金属酸化物、および酸化マグネシウムおよび酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属酸化物；例えばナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレートまたはナトリウム−ｔｅｒｔ−ブタノレートのようなアルコレート類、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類およびピリジン、ピコリンおよびルチジンなどの窒素含有塩基性複素環化合物などの有機塩基である。
【０１３６】
５．具体的な合成
５．１：Ｄが基Ｂであり、ｎが１である化合物Ｉ（ピロリジニルスルホニル誘導体）およびそれの前駆体の合成
５．１．１
【０１３７】
【化１２】
2009534355.tif 000194
【０１３８】
図式３において、ＡおよびＲ３は上記で定義の通りである。
【０１３９】
ピロリジン環は、非安定化アゾメチンイリドのアルケニルピリジン誘導体（ＩＸ）（例えば、２−、３−もしくは４−ビニルピリジン、Ｒ３＝Ｈ）への［３＋２］双極性環状付加によっても入手可能である。この手順は、文献に記載されている（J. Org. Chem 1987, 52, 235）。イリドの前駆体であるアミンＮ（ＣＨ２Ｒｂ）（ＣＨ２ＳｉＭｅ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）（Ｘ）は市販されているか、メタノールの存在下にＮＨ２（ＣＨ２Ｒｂ）、Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣｌおよびＨＣＨＯから合成することが可能である。
【０１４０】
アルケニルピリジン化合物（ＩＸ）は、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）のような適切なＰｄカップリング触媒の存在下に、例えばブロモピリジン（２−、３−もしくは４−ブロモピリジン）などのハロゲノピリジンのスズ酸ビニルもしくはイソブテニルトリブチルなどの相当するスズ酸アルケニルトリブチルとのスティルカップリングによって合成することができる（例えば、Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 and Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665参照）。特別なスティル異性体（例：シス−もしくはトランス−スズ酸イソブテニルトリブチル）を選択することで、相当するシス−もしくはトランスアルキルピリジルピロリジンを選択的に製造することができる。
【０１４１】
あるいは、アルケニルピリジン化合物（ＩＸ）は、相当するピリジルアルデヒドとＰＰｈ３＝ＣＨＲ（ＲはＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルである。）などのウィティッヒ試薬とのウィティッヒ反応によって合成することができる。ウィティッヒ反応の条件は当業界で公知であり、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 845 ff）に記載されている。
【０１４２】
有利には、アルケニルピリジン化合物（ＩＸ）はさらに、好ましくは適切な位置にニトロ基または別のハロゲノ置換基（Ｘ＝ＮＯ２またはハロゲン）を有する（２−アルケニルピリジンは好ましくは４位もしくは６位でＸによって置換されており、３−アルケニルピリジンは好ましくは３位でＸによって置換されており、４−アルケニルピリジンは好ましくは２位でＸによって置換されている。）。この場合、次の反応段階は経路ＡまたはＢに示した方法で行うことができる。Ｘ＝Ｈの場合、最初に図式２段階（ｖ）に記載の方法でＡ環をニトロ化し、次に図式２段階（ｖｉ）および図式１経路Ａの反応を行うことができ、または環Ａをハロゲン化し、次に経路Ｂの手順を行うことができる。
【０１４３】
前駆体アミンの基ＣＨ２Ｒｂは有利には、最終化合物Ｉの所望の基Ｒ１に相当するか、脱離させてＮ非置換ピロリジンを与えることができるベンジルなどの開裂可能な基である。次に、後者を上記の方法に従って官能化することができる（経路Ａ参照）。
【０１４４】
ピリジルピロリジン類の合成は、文献に記載されている（例えば、Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66; J. Heterocyclic Chemistry, 1996, 1995-2005; J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044; Tetrahedron Letters, 1992, 33, 44, 6607-10; Heterocycles, 1998, 48, 12, 2535-2541）。
【０１４５】
５．１．２
【０１４６】
【化１３】
2009534355.tif 000195
【０１４７】
ピリジルピロリジン類は、非安定化アゾメチンイリドの１−アルキニルベンゼン（ＸＩＩ）への［３＋２］双極性環状付加によっても入手可能である（例えば、Tetrahedron 1996, 52, 59と同様に）。次に、得られたピロリン（ＸＩＩＩ）または最終生成物（Ｉ′）を水素化して、相当するピロリジン（ＸＩ）とする。水素化を、例えばキラル触媒を用いることでキラル条件下で行うと、エナンチオマー的に純粋なピリジルピロリジン化合物を得ることができる。キラル水素化触媒は当業界で公知である。それに続く所望のスルホンアミドへの変換は、経路ＡまたはＢに記載の方法に従って行うことができる。
【０１４８】
５．１．３
あるいは、ピリジルピロリジニル化合物は、有機亜鉛ピロリジン化合物とのＰｄ介在交差カップリングを行ってピリジルハライドから製造することができる。この方法については、経路Ｆで下記にてさらに詳細に説明する。この代替法でも、ピリジルハライドは有利にはニトロ基を有する。この場合、所望のスルホンアミドへの変換は、経路Ａに記載の方法に従って行うことができる。あるいは、ピリジルハライドがハロゲン原子を有する。その場合、所望のスルホンアミドへの変換を、経路Ｂに記載の方法に従って行うことができる。
【０１４９】
５．１．４
ピリジルピロリジンは、代表的なヘック条件下で保護ピロリンを所望のピリジン（例：２−ヨード−４−ニトロピリジン２−ヨード−６−ニトロピリジンまたは３−ヨード−５−ニトロピリジン）と反応させるヘック反応によって製造することができる。ピロリン二重結合の接触水素化および図式２に記載の手順によるニトロ基の還元により、所望の生成物が得られる。
【０１５０】
Ｎ−保護ピロリンは、市販のピロリンを例えばフマル酸クロロメチル、ベンジルクロライド、Ｃｂｚ−無水物またはＢｏｃ−無水物などの所望の保護基と反応させることで得ることができる。
【０１５１】
ピロリンは、グラブス触媒などのメタセシス触媒の存在下でのＮ−保護ジアリルアミンのメタセシス反応で合成することができる。
【０１５２】
５．１．５
ピリジルピロリジンはさらに、Ｎ−保護３−オキソピロリジンを金属化ニトロピリジンと反応させ、得られたアルコールを脱水し、ピロリン環の二重結合を水素化することで製造することができる。金属化ニトロピリジンは、グリニャル反応またはリチウム化に関する標準的な条件下で、ハロニトロピリジン（例：２−ブロモ−４−ニトロピリジンまたは４−ブロモ−２−ニトロピリジンまたは３−ブロモ−５−ニトロピリジン）をＭｇＢｒ２または好ましくはｎ−ブチルリチウムと反応させることで得ることができる。Ｎ−保護３−オキソピロリジンは、市販の３−オキソピロリジンを例えばフマル酸クロロメチル、ベンジルクロライド、アリルクロライド、Ｃｂｚ−無水物またはＢｏｃ−無水物などの所望の保護基と反応させることで得ることができる。
【０１５３】
５．２：Ｄが基Ｂであり、ｎが０である化合物Ｉ（Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−スルホンアミド類）およびそれの前駆体の合成
ｎが０である化合物Ｉ（アゼチジン化合物）は下記の方法に従って合成することができる。
【０１５４】
【化１４】
2009534355.tif 000196
【０１５５】
図式５において、ＡｒおよびＲ１は上記で定義の通りである。ＸおよびＹは互いに独立にＣＨまたはＮである。
【０１５６】
１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オールを原料とし、アミンのＰｄ介在脱保護（Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870）、カーバメート形成とそれに続くハロゲン化によって、中間体を得て、それについてＺｎ挿入を行う（Tetrahedron 1987, 43, 2203- 2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392）。そうして得られた有機亜鉛種を、適切な２−ハロニトロ環と反応させて（Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530）、ニトロ−アリール−アゼチジン核を得ることができる。２−ハロ−ハロ−環を用いる場合は、アリール−アゼチジンハライドと適切なスルホンアミドとの間の直接カップリングを行うことも可能である（Org. Lett. 2000, 2, 1 101-1 104; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048; Org. Lett. 2003, 5, 4373-4376; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385-3386）。そのアミンは、カーバメートの開裂（例えば、Ｂｏｃカーバメートの場合はトリフルオロ酢酸を使用）によって再生させることができ、次に適切なアシルクロライドとの反応によってアミドに変換することができる。ニトロ基は、塩化スズまたは接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）を介して還元してアミンとすることができ、次にピリジンなどの塩基の存在下に適切なスルホニルクロライドと反応させることで所望のスルホンアミドに変換することができる。ハイドロボレーションによるアミドの最終的な還元によって、最終化合物が得られる。
【０１５７】
当然のことながら、前記反応は、アゼチジン基に結合した（ヘテロ）芳香族環が５員複素環基（例：チエニル）である化合物にも適用される。
【０１５８】
５．３：Ｄが基Ｂであり、ｎが２である化合物Ｉ（Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−スルホンアミド類）およびそれの前駆体の合成
上記の合成（経路Ａ、ＢおよびＣ）に加えて、市販の３−アリールまたは３−ヘタリールピペリジンを原料とすることで、ｎが２であり、ＥがＮＲ５（ピペリジン−３−イルスルホンアミド）である化合物Ｉを製造することができる。次に、これらの原料化合物をアミノ置換またはハロゲン化誘導体に変換し、次に経路ＡおよびＢの合成経路を行うことができる。
【０１５９】
５．４：Ｄが基Ｃである化合物Ｉ（Ｎ−（ピペラジン−４−イル）−スルホンアミド類）およびそれの前駆体の合成
ピペラジニルピリジン化合物Ｉは、Ｎ−モノ保護ピペラジンのハロニトロピリジンへの、例えば３−ブロモ−５−ニトロピリジン、３−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン、２−ブロモ−４−ニトロピリジン、４−ブロモ−２−ニトロピリジンまたは４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロピリジンへのＰｄ介在カップリングによる、相当するピペラジニル置換ニトロピリジンの取得と、ニトロ基の還元および図式Ａに従ったスルホン化によって製造することができる。
【０１６０】
好適なＮ−保護基は上記のものである。
【０１６１】
当業者であれば、官能基相互変換によって、構造的に類似した化合物から式Ｉの化合物を得ることもできることは容易に理解するものである。特に、相当するハロゲン化合物、すなわちＲａに代えてハロゲン原子、特には臭素もしくはヨウ素原子を有する式Ｉの化合物を、塩基の存在下に、好ましくはブッフバルト・ハートウィッグ反応に関してのパラジウム触媒も存在させて、１級または２級アミンと反応させることで、Ｎ結合基Ｒａを式Ｉの化合物に導入することができる。
【０１６２】
別段の断りがなければ、上記の反応は室温から使用溶媒の沸点との間の温度で溶媒中にて行う。あるいは、マイクロ波を用いて反応混合物に反応に必要な活性化エネルギーを導入することができ、それの何らかが、特には、遷移金属によって触媒される反応の場合には（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ffを参照し、一般法では″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）有効であることが明らかになっている。
【０１６３】
スルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒは市販されているか、標準的な合成方法に従って製造することができる。フッ素化基Ｒａを含むスルホニルクロライドは、好適なヒドロキシまたはオキソ前駆体（例：ヒドロキシ基またはオキソ置換基を有する化合物Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒ）をＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などのフッ素化試薬と反応させる等の各種合成経路によって製造することができる。より簡便には、ヒドロキシ置換基を有するがクロロスルホニル基は持たない芳香族化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、次にそれをフッ素化物イオンによって置き換える（J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901 ; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21）。次に行うクロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）または最初にスルホン酸誘導体を製造し、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）などによって、所望のスルホニルクロライドを得る（Tetrahedron Letters, 1991 , 33,50 7787-7788）。スルホニルクロライドは、酸性条件下での好適なアミン前駆体Ａｒ−ＮＨ２の亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化および酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（図式（ｉｉｉ）；J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオールＨＳ−Ａｒまたはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテルＣ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｓ−Ａｒを塩素で酸化して（Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）、直接相当するスルホニルクロライドとすることで製造することもできる。さらに別のものが当業界で知られており、標準的な方法によって製造することができる。
【０１６４】
下記の図式６から８では、フッ素化プロピル基を有するベンゼンスルホニルクロライドを製造する上で好適ないくつかの経路を示してある。
【０１６５】
【化１５】
2009534355.tif 000197
【０１６６】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、市販の２−フェニルプロパン酸から製造することができる。最初の段階ａ）では、２−フェニルプロパン酸を酸触媒作用（例えば、ＨＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ２）下にアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）でエステル化することで、アルキルエステルに変換する。そのエステルを、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）などの還元剤によって相当する２−フェニルプロパナールに還元することができる。ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などの好適なフッ素化試薬と反応させることで、アルデヒドを１，１−ジフルオロ−２−プロピル誘導体に変換する（段階ｂ）。そうして得られた１，１−ジフルオロ−２−フェニルプロパンを、クロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）（段階ｃ）または最初にスルホン酸誘導体を製造し（段階ｄ）、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する（段階ｅ）２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）によって；酸性条件下での亜硝酸ナトリウムによる好適なアミン前駆体のジアゾ化と、酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオール類またはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテル類の塩素による（Synthesis, 1998, 36-38；J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）相当するスルホニルクロライド類への直接酸化によって、４−（１，１−ジフルオロ−２−プロピル）ベンゼンスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１６７】
図式６に示した合成を、（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸および（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸をそれぞれ用いて行って、相当するキラル４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを得ることもできる。
【０１６８】
【化１６】
2009534355.tif 000198
【０１６９】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、図式７に示した合成経路によって、市販の２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノンから製造することができる。そのケトンを、メチレン−トリフェニルホスファン（メチルトリフェニルホスホニウムハライドおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の反応によって製造）などの好適なイリドとのウィティッヒ反応によって、またはホーナー−エモンズ反応に従ってケトンをジエチルメチルホスホネートなどの好適なホスホネートおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基と反応させることで、３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンに変換することができる。そうして得られた３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンを接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）とそれに続く図式６に記載の方法によるスルホニルクロライドへの変換によって還元して、飽和アルカンとすることができる。
【０１７０】
図式７の合成をアルケン水素化用のキラル触媒を用いて行って、相当するキラル４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを製造することもできる。
【０１７１】
【化１７】
2009534355.tif 000199
【０１７２】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、図式８に示した４段階手順によって、市販の１−フェニル−エタノンから製造することもできる。そのケトンは、トリメチル−トリフルオロメチル−シランとの反応によってトリフルオロメチルヒドロキシル中間体に変換することができ（Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856；Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246）、それを次にトリフルオロメチルブロマイドに変換することができる（Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4）。接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）による脱ハロゲンを行ってから、上記の方法によってスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１７３】
使用可能な溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、トリクロロメタンおよびジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、酢酸エチルおよび酪酸メチルなどのエステル類、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸類、ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類がある。
【０１７４】
所望に応じて、塩基を存在させて、反応で放出されるプロトンを中和することが可能である。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、さらにはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、さらにはブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウ化合物などの有機金属化合物、またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機窒素塩基などがある。後者の化合物は同時に、溶媒として用いることもできる。
【０１７５】
得られた粗生成物は、例えば濾過、溶媒留去または反応混合物からの抽出などの一般的な方法で単離される。得られた化合物は、一般的な方法で、例えば溶媒からの再結晶によって、クロマトグラフィーによって、または酸付加塩への変換によって精製することができる。
【０１７６】
化合物Ｉの酸付加塩は、適切な場合には、例えば低級アルコール（メタノール、エタノールまたはプロパノールなど）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなど）、ケトン（アセトンまたはメチルエチルケトンなど）またはエステル（酢酸エチルなど）の有機溶媒中の溶液での遊離塩基の相当する酸との混合によって、一般的な方法で製造される。
【０１７７】
式Ｉの本発明による化合物は、５ＨＴ６受容体に対して驚くほど高選択性を有する。式Ｉの化合物はさらに、Ｄ１受容体、Ｄ５受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリンおよび／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、他の相対的に選択性の低い５ＨＴ６リガンドより副作用が少ない驚くほど高選択性のドーパミン５ＨＴ６受容体リガンドである。一部の式Ｉの化合物は、５ＨＴ６受容体に対して、そして場合によりドーパミンＤ３受容体にも高いアフィニティを示す。Ｄ１受容体、Ｄ５受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリン受容体および／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、それらは、Ｄ２受容体拮抗薬である従来の神経遮断薬などの他の選択性が相対的に低い化合物と比較して副作用が少ない。
【０１７８】
本発明の化合物は、部分作働薬活性を含むドーパミン５ＨＴ６受容体作働薬または逆作働薬活性を含むドーパミン５ＨＴ６受容体拮抗薬であることができる。
【０１７９】
本発明による化合物の５ＨＴ６受容体受容体に対する高アフィニティは、通常５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでの受容体結合定数（Ｋｉ（５ＨＴ６）値）で反映されている。例えば、５−ＨＴ６受容体に対する結合アフィニティを求める受容体結合試験には、３Ｈ−ＬＳＤの置換を用いることができ、ドーパミンＤ３受容体に対するアフィニティを求めるには［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドを用いる。
【０１８０】
ドーパミンＤ３受容体に対しても高アフィニティを有する本発明による化合物のＤ３／Ｄ２選択性、すなわち受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）は、通常は少なくとも２５、好ましくは少なくとも５０、さらには少なくとも１００である。例えばＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験を行うには、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０または［１２５Ｉ］スピペロンの置換を用いることができる。
【０１８１】
化合物は、その結合プロファイルのため、５ＨＴ６受容体リガンドおよび場合によりドーパミンＤ３リガンドに応答する（または５ＨＴ６受容体リガンドおよび場合によりドーパミンＤ３受容体リガンドでの治療に感受性である）疾患の治療において用いることができる。すなわちそれら化合物は、５ＨＴ６受容体に対する影響（調節）および場合によりドーパミンＤ３受容体に対する影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【０１８２】
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。
【０１８３】
本発明に従って治療可能な障害は、特には、５ＨＴ６受容体の調節に応答する障害である。それには、記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などがある。
【０１８４】
耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【０１８５】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。
【０１８６】
５ＨＴ６受容体ならびにドーパミンＤ３受容体に対して高いアフィニティを有する式Ｉの化合物は、ドーパミン作働性およびセロトニン作働性の両方の影響を有する障害、特にＣＮＳ障害の治療において有利に用いることができる。５ＨＴ６受容体の方が認識機能との関連が強いが、ドーパミンＤ３受容体は妄想、幻覚、支離滅裂な思考、支離滅裂な言動、支離滅裂的、激越性もしくは緊張病性行動などの陽性症状ならびに感情欠如、言語障害、意欲喪失、活力低下、注意欠陥および社会的引きこもりなどの陰性症状に関連している。そこで、５ＨＴ６受容体ならびにドーパミンＤ３受容体に対して高いアフィニティを有する式Ｉの化合物は、認知機能障害ならびに陽性および陰性症状を特徴とするアルツハイマー病、特には統合失調症などの障害を治療する上で有利に用いることができる。
【０１８７】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的に５ＨＴ６受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【０１８８】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与された５ＨＴ６受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【０１８９】
本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。
【０１９０】
本発明による化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【０１９１】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【０１９２】
本発明による化合物は、中枢神経系の疾患の治療に、より好ましくは認知機能障害の治療に、特には統合失調症またはアルツハイマー病に関連する認知機能障害の治療に特に好適である。
【０１９３】
治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、概して医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【０１９４】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、場合により他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１−１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．１−１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
【０１９５】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と場合により他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【０１９６】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【０１９７】
組成物を製造する場合、本発明による化合物を場合により１以上の賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１９８】
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【０１９９】
さらに、ドーパミン作働性およびセロトニン作働性の両方の影響を有する障害は、ドーパミンＤ３受容体リガンドおよび５ＨＴ６受容体リガンドの併用によっても治療可能であることが認められている。この併用は驚くべきことに、有害効果を全く示さない。
【０２００】
従って、本発明のさらに別の態様は、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物および５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物および場合により少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物に関するものである。
【０２０１】
本発明はさらに、中枢神経系の疾患の治療のための医薬品を製造する上での５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物と組み合わせたドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する少なくとも一つの化合物または上記で定義の医薬組成物の使用に関するものである。
【０２０２】
本発明に従って使用される化合物またはドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する上記医薬組成物中の化合物は、好ましくは５ＨＴ６受容体に対して全く活性を持たないかほとんど活性を持たないものであり、その逆も言える。好ましくは、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する化合物は、多くとも１５０ｎＭのドーパミンＤ３受容体に対する結合定数Ｋｉを有し、５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する化合物は、多くとも１５０ｎＭの５ＨＴ６受容体に対する結合定数Ｋｉを有する。より好ましくは、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する化合物は、少なくとも１０、より好ましくは少なくとも２５、特には少なくとも５０のＤ３ドーパミン受容体対５ＨＴ６受容体の選択性、すなわちＫｉ（５ＨＴ６）／Ｋｉ（Ｄ３）を有し、５ＨＴ６ドーパミン受容体に対してアフィニティを有する化合物は、少なくとも１０、より好ましくは少なくとも２５、特には少なくとも５０の５ＨＴ６受容体対Ｄ３ドーパミン受容体の選択性、すなわちＫｉ（Ｄ３）／Ｋｉ（５ＨＴ６）を有する。
【０２０３】
ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する化合物は広く知られており、例えば、下記の刊行物：ＷＯ２００６／０５８７５３、ＷＯ２００６／０４０１７６、ＷＯ２００６／０４０１７７、ＷＯ２００６／０４０１７８、ＷＯ２００６／０４０１７９、ＷＯ２００６／００４０１８０、ＷＯ２００６／００８５９２、ＷＯ２００６／０１５８４２、ＷＯ２００５／０５８３２８、ＷＯ２００４／８９９０５、ＷＯ２００４／１０８７０６、ＷＯ２００４／０８０９８１、ＷＯ２００４／０６９８３０、ＷＯ０１／７２３０６、ＷＯ００／６７８４７、ＷＯ００／４２０３８、ＷＯ９９／０９０１５、ＷＯ９９／０２５０３、ＷＯ９７／２５３２４、ＷＯ９６／００２５１９（これらの内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
【０２０４】
好ましいドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する化合物は、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬である。
【０２０５】
ドーパミン５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する化合物は広く知られており、例えば、下記の刊行物：ＷＯ２００６／０８１３２２、ＷＯ２００５／０４０１２４、ＷＯ２００３／０８０５８０、ＷＯ２００２／０３２８６３、ＷＯ００／０５２２５、ＷＯ９８／２７０８１およびツァオらの報告（S. -H. Zhao et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2007）（これらの内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
【０２０６】
好ましいドーパミン５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する化合物は、ドーパミン５ＨＴ６受容体拮抗薬である。
【０２０７】
本発明の好ましい実施形態では、ドーパミン５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する化合物は本発明の式Ｉの化合物である。より好ましい化合物は、好ましいものとして上記で言及した化合物Ｉである。
【０２０８】
驚くべきことに、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する化合物および少なくとも一つの５ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する化合物の組み合わせは、有害効果を全く持たない。これは、実施例に記載のアッセイ（微小透析試験）によって証明することができる。特に、一方または他方の受容体に対する結合アフィニティは低下しない。
【０２０９】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【０２１０】
化合物は、別段の断りがない限り４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中にてのプロトン−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。
【０２１１】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
【０２１２】
製造実施例
Ｉ．化合物Ｉの製造
【実施例１】
【０２１３】
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｔo２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−アミノ−ピリジン２００ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロライド（１．６６ｍｍｏｌ）の２７２ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタンに溶かした。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、溶離液としてエチルジクロロメタン／メタノール（０−１５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物２３１ｍｇを得た。
【０２１４】
ＥＳＩ−ＭＳ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．８（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ、ＯＣＨＦ２）、６．４（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．３５（広い、４Ｈ）、２．４（広い、４Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）。
【実施例２】
【０２１６】
４−イソプロピル−Ｎ−［５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
２．１：１−ベンジル−４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン
１−ベンジル−ピペラジン（１．４９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−ピリジン（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下に２００℃で１時間加熱した。次に、混合物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液で抽出した。その水溶液のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調節した。ジエチルエーテルで抽出後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。そうして得られた油状物を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物０．３２ｇを得た。
【０２１７】
ＥＳＩ−ＭＳ：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
２．２：Ｎ−［５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
１−ベンジル−４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン（３２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のトリフルオロメチルベンゼン（５ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。別のフラスコに入った４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１７５ｍｇ、０．８８ｍｏｌ）のトリフルオロメチルベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、５０℃で水素化ナトリウム（５０％、４２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この第２の溶液を、室温まで冷却した後に、第１の溶液に加えた。混合物をマイクロ波装置（ＣＥＭ）中にて１５０℃で１時間加熱した。減圧下での溶媒留去後、混合物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル２５ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液で抽出した。水溶液のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に調節した。酢酸エチルで抽出後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。そうして得られた油状物を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（３：７）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物１００ｍｇを得た。
【０２１９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
２．３：４−イソプロピル−Ｎ−［５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
Ｎ−［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭（１０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、水素が完全に消費されるまで大気圧下に水素化した。濾過および減圧下での溶媒留去後、残留物を水および１Ｎ  ＨＣｌ  ０．５ｍＬに溶かし、凍結乾燥させて、標題化合物７８ｍｇを得た。
【０２２１】
ＥＳＩ−ＭＳ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【０２２２】
４−イソプロピル−Ｎ−［５−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−イソプロピル−Ｎ−［５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド３０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かし、酢酸６．９ｍｇ、プロピオンアルデヒド４．４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム３２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくり加えた。室温で１２０分間攪拌後、溶媒を留去し、水を加え、ｐＨをｐＨ８に調節した。水相をジエチルエーテルで３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を水２５ｍＬおよび１Ｎ  ＨＣｌ  ０．５ｍＬに溶かし、混合物を凍結乾燥して生成物２５ｍｇを得た。
【０２２３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ＩＩ．医薬投与製剤例
Ａ）錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
【０２２５】
実施例８の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％ペーストとして）６．７５ｍｇ。
【０２２６】
Ｂ）糖衣錠
実施例８の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ。
【０２２７】
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖化組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、胃液耐性コーティングを施す。
【０２２８】
ＩＩＩ．生物学的検討
受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
【０２２９】
ヒト５ＨＴ６受容体：
結合アッセイおよび機能性アデニリルシクラーゼアッセイでのヒト５−ＨＴ６受容体に対する本発明の化合物の特性決定
化合物を、１０−２Ｍまたは１０−３Ｍの濃度でＤＭＳＯに溶かした。インキュベーション緩衝液でさらに希釈を行った。
【０２３０】
結合アッセイ
結合アッセイの手順は、モンスマらの方法（Monsma et al. (1993) Mol Pharmacol 43: 320-327）に基づいたものであった。結合反応は、３７℃で６０分間にわたり、総容量０．２５０ｍＬで行った。ヒト５−ＨＴ６受容体を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、３７℃で６０分間にわたり、各種濃度の被験化合物の存在下または非存在下に２ｎＭの３Ｈ−ＬＳＤとともにインキュベートした。非特異的結合は、１００μＭセロトニン（５−ＨＴ）を用いて定義した。アッセイは二連で行った。結合および遊離放射性リガンドを濾過によって分離し、結合放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
【０２３１】
評価：
受容体に対する特異的リガンド結合は、総結合と過剰の未標識５−ＨＴの存在下に測定した非特異的結合との間の差と定義した。結果は、化合物存在下に得られた対照特異的結合のパーセントとして表している。ＩＣ５０値（対照特異的結合の最大阻害の１／２を生じる濃度）およびヒル係数（ｎＨ）を、ヒル式曲線適合を用いる競合曲線の非線形回帰分析によって求めた。
【０２３２】
阻害定数（Ｋｉ）を、チェン−プルソフ（Cheng Prusoff）式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））（式中、Ｌ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度、およびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドのアフィニティ）から計算した。
【０２３３】
機能性アデニリルシクラーゼアッセイ
ヒト５−ＨＴ６受容体を安定に発現するヒトＨｅｌａ細胞の膜を、被験化合物の存在下および非存在下にてＨＢＳＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１００ＭＭ  ＩＢＭＸ、ｐＨ７．４中にて３７℃で２０分間インキュベートした。作働薬効果に関しては、化合物を単独でインキュベートした。拮抗薬効果に関しては、０．３μＭセロトニン（５−ＨＴ）誘発ｃＡＭＰ増加の阻害を求めた。
【０２３４】
評価：ｃＡＭＰ蓄積を、ＥＩＡ定量によって測定した。
【０２３５】
ドーパミンＤ３受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、３連で調べた。
【０２３６】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０２３７】
ドーパミンＤ２Ｌ受容体：
アッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いイソ型）および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、またはさらに試験物質（阻害曲線）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を３連で調べた。
【０２３８】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０２３９】
測定および解析：
２５℃で６０分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００ＣＡ）。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
【０２４０】
阻害曲線の解析を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって行った。
【０２４１】
受容体結合試験の結果は、本明細書で前述し、表６に示したように、それぞれ受容体結合定数Ｋｉ（５ＨＴ６）、Ｋｉ（Ｄ３）およびＫｉ（Ｄ２）として表してある。
【０２４２】
これらの試験において、本発明による化合物は、５ＨＴ６受容体に対して非常に良好なアフィニティを示した（＜５０ｎＭまたは＜１０ｎＭ、非常に多くの場合＜５ｎＭ）。それら化合物のうちの一部は、Ｄ３受容体に対しても非常に良好なアフィニティを示し（＜５０ｎＭまたは＜１０ｎＭ、非常に多くの場合＜５ｎＭ）、Ｄ２受容体に対するアフィニティと比較してＤ３受容体に選択的に結合する。
【０２４３】
ＩＶ．ドーパミンＤ３および５ＨＴ６受容体リガンドの適合性を調べるためのアッセイ
微小透析試験
コリン作働性機能の亢進が、認識能力を向上させると広く考えられており、皮質細胞外アセチルコリン（ＡＣｈ）の増加を、可能な認識促進（procognitive）効果についての生化学的マーカーと見なすことができる。
【０２４４】
従って、自由に運動するラットでの微小透析試験を行った。５−ＨＴ６受容体リガンド、選択的Ｄ３リガンドまたは両方の要素の組み合わせが内側前頭前野および海馬でのアセチルコリン放出に対する効果に関して調べた。１本のガイドカニューレを内側前頭前野に埋め込み（ＡＰ＝２．５；ＭＬ＝０．６；ＤＶ＝−０．２）、第２のものを海馬に埋め込んだ（ＡＰ＝−５．５；ＭＬ＝４．５；ＤＶ＝−４．５）。手術から５から７日後に、２個の微小透析プローブ（ＣＭＡ／１２、３ｍｍ膜長さ）をゆっくり下げて最終位置とした。実験当日、試験化合物またはそれの媒体（２ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与した。微小透析液画分（化合物投与前で６個の２０分画分および化合物投与後の６個の画分）を、化学的検出と組み合わせた高速液体クロマトグラフィーにより、アセチルコリンについて分析した（方法については、Fox et al., J. Phamacol. Exp. Ther. 2005, 313, 176 to 190および下記の詳細な説明を参照。）。
【０２４５】
５−ＨＴ６受容体リガンドおよび選択的Ｄ３受容体リガンドは、内側前頭前野および海馬において細胞外ＡＣｈレベルを用量依存的に上昇させた。５−ＨＴ６受容体リガンドとＤ３受容体リガンドの両方の組み合わせにより、内側前頭前野および海馬において両方の要素の少なくとも相加的効果が得られ、従って、両方の要素の組み合わせが、認知症および統合失調症などの認知機能障害を特徴とするＣＮＳ障害において治療効果をもたらし得ることが示唆される。
【０２４６】
さらに、混合Ｄ３／５−ＨＴ６受容体リガンドは、内側前頭前野および海馬での微小透析液ＡＣｈレベルも高めた。用量比較に基づくと、分子内でＤ３／５−ＨＴ６を組み合わせた化合物は、「純粋な」Ｄ３受容体拮抗薬より、皮質コリン作働性機能の亢進においてより強力である。
【０２４７】
微小透析実験
手術
疼痛を予防するため、リマジル（Rimadyl；登録商標）（３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を、手術前に投与した。ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、ナルコレン（Narcoren；登録商標）、ローヌ−メリュー（Rhone-Merieux）ＧｍｂＨ、フランス）で麻酔を施した個々の雄スプレーグドーリーラット（体重２９０−３２０ｇ）を、ＫＯＰＦ定位固定フレームに乗せ、２本の微小透析ガイドカニューレ（ＣＭＡ／１２、アクセル・セムロー（Axel Semrau）ＧｍｂＨ、ドイツ）を、同動物の選択された脳領域に埋め込んだ。１本のガイドカニューレは内側前頭前野中に埋め込み（ＡＰ＝２．５；ＭＬ＝０．６；ＤＶ＝−０．２）、第２のものは海馬に埋め込んだ（ＡＰ＝−５．５；ＭＬ＝４．５；ＤＶ＝−４．５）。ガイドカニューレを歯科用セメント（テクノビット（Technovit）粉末、製品番号５０７１、テクノビット重合開始剤液、製品番号２０６０、クルザー（Kulzer）ＧｍｂＨ、ドイツ）で固定し、４個のアンカーを頭蓋骨にねじ込んだ。ラットを５−７日間にわたり手術から回復させた。実験前日、各動物を、自由な運動が可能なシステム（ＣＭＡ／１２０アクセル・セムローＧｍｂＨ、ドイツ；プラスチック製ボウル、針金製取り付け具、釣り合いアーム、潅流ポンプとプローブの入口／出口をつなぐ旋回型組立部品から構成）に移し入れた。次に、ＣＭＡ／１２微小透析プローブ（３ｍｍ膜長さ）を、ゆっくり下げて最終位置に入れた。プローブをリンゲル液（１４７ｍＭ  ＮａＣｌ、４．０ｍＭ  ＫＣｌおよび２．４ｍＭ  ＣａＣｌ２、１μＭのネオスチグミンを含有）で、約１時間潅流させた（ＣＭＡ／１０２微小透析ポンプ、アクセル・セムローＧｍｂＨ、ドイツ；１．５μＬ／分）。２４時間後に、プローブを再度１時間にわたって潅流させてから、微小透析液画分を２０分ごとに採取した。試験化合物または媒体の腹腔内投与前の画分６個と投与後の画分６個について、電気化学的検出を用いるＨＰＬＣによってアセチルコリンの微小透析液レベルを分析した。
【０２４８】
微小透析液アセチルコリンレベルのアッセイ
各微小透析液画分１０μＬを、冷蔵自動サンプリング装置（ＨＴＣ  ＰＡＬツインインジェクター自動サンプル装置システム、アクセル・セムロー、ドイツ）を用いて、逆相カラム（ＭＦ−８９０８アセチルコリン・セプスティク・キット（MF-8908 Acetylcholine SepStik Kit）；マイクロボアカラム、粒径１０μｍ、固定化酵素リアクター（５０×１．０ｍｍ、粒径１０μｍ、アセチコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼ含有；ＢＡＳ、米国）に５３０×１．０ｍｍ連結）に注入した。移動相は、５０ｍｍｏｌ／ＬのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ８．５）および５ｍＬ／Ｌのケーソン（Kathon）からなるものであった。流量は０．１４ｍＬ／分（レオス・フラックス・ポンプ（Rheos Flux pump）、アクセル・セムローＧｍｂＨ、ドイツ）であり、サンプル走査時間は１５分間未満とした。アセチルコリンおよびコリンを、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して＋５００ｍＶに設定された白金作業電極を用いる電気化学検出器（ＬＣ−４Ｃ、ＢＡＳ、米国）によって測定した。そのシステムは、１ｐｍｏｌ／１０μＬ注入を含む標準溶液（アセチルコリン、コリン）によって較正した。アセチルコリンは、それの保持時間およびクロマトグラフィーソフトウェア（クロム・パーフェクト（Chrom Perfect（登録商標）、バージョン４．４．２２、ジャスティス・ラボラトリー・ソフトウェア（Justice Laboratory Software）、米国）を用いる外部標準法でのピーク高さによって確認した。
【０２４９】
微小透析（曲線下面積０−１２０分）データについて、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）と、次にグラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）バージョン４．０ソフトウェアを用いるダネットの対比較事後検定を用いて、有意差の評価を行った。
【国際調査報告】
2009534355.tif 000204
2009534355.tif 000205
2009534355.tif 000206