(57)【要約】本発明の多くの実施形態において、本発明は、プロテインキナーゼおよび／もしくはチェックポイントキナーゼのインヒビターとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の新規なクラス、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物もしくは薬学的組成物を使用した、プロテインキナーゼもしくはチェックポイントキナーゼに関連する１つ以上の疾患の処置、予防、阻害もしくは改善の方法を提供する。式（Ｉ）。2009511479.tif 000236
2009511479.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＶＩＩ）：
【化１】
2009511479.tif 000229
によって表される化合物、または該式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３は、飽和したもしくは部分的に飽和した複素環式ラジカルであり；そして
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）アリール、−Ｓ（Ｏ２）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−
（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【化２】
2009511479.tif 000230
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ４に関して上に示した該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの複素環式部分のうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、Ｈ、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３および−ＮＯ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−  Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、
【化３】
2009511479.tif 000231
、−ＯＲ１０、−ＣＦ３、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、
【化４】
2009511479.tif 000232
、−ＯＲ１０、−ＣＦ３、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１からなる群より独立して選択されるか；
あるいは必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ１１中のＲ５およびＲ１１か、もしくは（ｉｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６が一緒に結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分のうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは１つ以上のＲ９基で必要に応じて独立して置換され；そして
Ｒ１１は、Ｈ、ハロもしくはアルキルであり；
ｍは０〜４であり；
ｎは１〜４であり；そして
ｐは１〜４である、化合物。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニルおよびモルホリニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびシクロプロピルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がアルキルチオである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化５】
2009511479.tif 000233
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
構造式（ＶＩＩＩ）：
【化６】
2009511479.tif 000234
によって表される化合物、または該式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３はアルキルであり；そして
Ｒ４はアルキルもしくはアルコキシである、化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がＢｒである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４がエチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がエトキシである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化７】
2009511479.tif 000235
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
精製された形態である、請求項１もしくは請求項１４のうちのいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
単離された形態である、請求項１もしくは請求項１４のうちのいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１もしくは請求項１４のうちのいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項１もしくは請求項１４に記載の化合物のいずれとも異なる１つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記１つ以上の抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド  １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための、請求項１もしくは請求項１４のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２６】
サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置するための、請求項１もしくは請求項１４のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２７】
サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置するための、（ｉ）請求項１もしくは請求項１４のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）ある量の少なくとも１つの第二化合物（該第二化合物は、請求項１もしくは請求項１４に記載の化合物のいずれとも異なる抗癌剤）の使用。
【請求項２８】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１である、請求項２５、請求項２６もしくは請求項２７のうちのいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、請求項２５、請求項２６もしくは請求項２７のうちのいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
前記疾患が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および首の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫からなる群より選択される、請求項２６もしくは請求項２７のうちのいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
放射線治療をさらに包含する、請求項２５、請求項２６もしくは請求項２７のうちのいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド  １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、請求項２７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビター、調節因子もしくはモジュレーターとして有用な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管の疾患および真菌性疾患）を処置するためにこの化合物および組成物を使用する処置の方法に関連している。
【０００２】
本発明はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製の阻害にも関連している。特に、本発明は、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害するための化合物および方法に関連している。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、タンパク質（特に、タンパク質中の特定のチロシン、セリンもしくはスレオニン残基のヒドロキシル基）のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは、広範な細胞プロセス（代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む）の調節において重要である。制御されない増殖は、癌細胞の特質であり、２つの方法（刺激遺伝子を過活性化させるか、もしくは阻害遺伝子を不活性化させる）のうちの一つにおける細胞分裂周期の調節不全（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）によって現れ得る。プロテインキナーゼのインヒビター、調節因子もしくはモジュレーターは、キナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）、チェックポイント（ＣＨＫ）キナーゼ（例えば、ＣＨＫ−１、ＣＨＫ−２など）、ＡＫＴキナーゼなど）の機能を変える。プロテインキナーゼインヒビターの例は、ＷＯ０２／２２６１０  Ａ１中およびＹ．  Ｍｅｔｔｅｙら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、（２００３）４６  ２２２−２３６によって記載されている。
【０００４】
サイクリン依存性キナーゼは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは、細胞周期および細胞増殖を支える駆動力である。多くの重要な固形腫瘍において、ＣＤＫ機能の誤った調節が高い頻度で起こる。個々のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、これらは、Ｇ１期酵素、Ｓ期酵素もしくはＧ２Ｍ期酵素のいずれかに分類され得る。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、その活性が広範に種々のヒトの癌においてしばしば誤って調節されるので、特に重要である。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１からＳ期への進行に必要であり、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な要素の一つである。チェックポイントは、細胞周期の事象の適切な連鎖を維持させる働きをし、そして細胞が傷害もしくは増殖シグナルに応答できるようにする一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成の一因となる。このＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）および癌遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルにおいて腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌および他の癌において、ＣＤＫ２のコアクチベーター（サイクリンＥ）およびインヒビター（ｐ２７）の両方がそれぞれ、過剰発現もしくは過少発現されていることを実証している。これらの変化した発現は、上昇したＣＤＫ２活性レベルおよび乏しい全体的生存と相関していることが示されている。この観察によって、ＣＤＫ２およびその調節経路は、癌治療剤の開発のための魅力的なターゲットとなった。
【０００５】
多くのアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合性の有機低分子ならびにアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合性ペプチドが、癌の潜在的な処置のためのＣＤＫインヒビターとして文献中で報告されている。米国特許第６，４１３，９７４号のコラム１、２３行目〜コラム１５、１０行目は、種々のＣＤＫおよび種々のタイプの癌とのこれらの関係の十分な説明を提供している。フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）（下に示す）は、ヒトの臨床試験を現在受けている非選択的ＣＤＫインヒビターである（Ａ．  Ｍ．  Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６、２９８６−２９９９）。
【０００６】
【化８】
2009511479.tif 000003
ＣＤＫの他の公知のインヒビターとしては、例えば、オロムチン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）（Ｊ．  Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９４）２２４、７７１−７８６）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｉ．  Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９７）２４３、５２７−５３６）が挙げられる。特許文献１は、ＣＤＫインヒビターとしての特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載している。特許文献１からの例示的な化合物は、
【０００７】
【化９】
2009511479.tif 000004
である。Ｋ．  Ｓ．  Ｋｉｍら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４５（２００２）３９０５−３９２７およびＷＯ  ０２／１０１６２は、ＣＤＫインヒビターとしての特定のアミノチアゾール化合物を開示している。
【０００８】
ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、ＥＰ９４３０４１０４．６、特許文献６（特許文献７、特許文献８および特許文献９と同等）、特許文献１０、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．（１９９９）４７  ９２８、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９７７）２０、２９６、Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）１９  ５１７およびＣｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．（１９６２）１０  ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。関心のある他の刊行物としては、特許文献１１および特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６およびＤＥ  １０２２３９１７が挙げられる。
【０００９】
プロテインキナーゼの別の系列は、細胞周期の進行においてチェックポイントとして重要な役割を果たすものである。チェックポイントは、（例えば、ＤＮＡ損傷に応答して）不適切な時における細胞周期の進行を防ぎ、そしてその細胞が停止している間、細胞の代謝バランスを維持し、いくつかの例において、そのチェックポイントの必要条件が満たされない場合は、アポトーシス（プログラムされた細胞の死）を誘発し得る。チェックポイント制御は、Ｇ１期（ＤＮＡ合成の前）およびＧ２期（有糸分裂に入る前）において起こり得る。
【００１０】
一連のチェックポイントは、ゲノムの完全性をモニタリングし、ＤＮＡの損傷を感知すると、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」が細胞周期の進行を、Ｇ１およびＧ２期においてブロックし、そしてＳ期中の進行を緩徐にする。この作用は、ＤＮＡ修復のプロセスが、ゲノムの複製前にこれらの働きを完了させ、そしてその後の、その遺伝物質の新たな娘細胞への分離を可能にする。ＣＨＫ１の不活性化は、ＤＮＡ損傷感知複合体からのシグナルを伝達して、サイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性を阻害することが示されており、これは、有糸分裂に入ることを促進し、そして抗癌剤もしくは内因性のＤＮＡ損傷のいずれかによって加えられたＤＮＡ損傷によって誘発されるＧ２の停止を撤廃し、加えて、生じたチェックポイント欠損細胞の優先的殺傷を起こす。例えば、Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１５０１−１５０５（１９９７）；Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１４９７−１５０１（１９９７）、Ｎｕｒｓｅ、Ｃｅｌｌ、９１、８６５−８６７（１９９７）；Ｗｅｉｎｅｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１４５０−１４５１（１９９７）；Ｗａｌｗｏｒｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ、３６３、３６８−３７１（１９９３）；およびＡｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙら、Ｍｏｌｅｃ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ．、５、１４７−１６０（１９９４）を参照されたい。
【００１１】
癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的操作は、癌の化学療法および放射線治療のレジメンにおいて広範な利用をもたらし得、さらに、癌細胞の破壊のための選択的な基礎として利用されるヒト癌の「ゲノム不安定性」の共通の特徴を提供し得る。多くの因子が、ＤＮＡ損傷チェックポイント制御においてＣＨＫ１を重要なターゲットとして位置づける。ＣＨＫ１のインヒビター、および機能的に関連するキナーゼ（例えば、ＣＤＳ１／ＣＨＫ２（Ｓ期の進行を調節する際にＣＨＫ１と協同することが最近発見されたキナーゼ））の説明（非特許文献１；非特許文献２を参照されたい）は、癌の処置のために価値ある新たな治療の実体を提供し得る。
【００１２】
キナーゼの別のグループはチロシンキナーゼである。チロシンキナーゼは、レセプタータイプ（細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを有する）であるか、もしくは非レセプタータイプ（完全に細胞内である）であり得る。レセプタータイプのチロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を伴う非常に多くの膜貫通レセプターを有する。実際、レセプタータイプのチロシンキナーゼの約２０種の異なるサブファミリーが同定されている。１つのチロシンキナーゼのサブファミリー（ＨＥＲサブファミリーと表示される）は、ＥＧＥＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む。現時点で同定されているレセプターのこのサブファミリーのリガンドとしては、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレギュリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）が挙げられる。これらのレセプタータイプのチロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒが挙げられる。ＰＤＧＦサブファミリーとしては、ＰＤＧＦ−αおよびβレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが挙げられる。ＦＬＫファミリーは、キナーゼインサートドメインレセプター（ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｓｅｒｔ  ｄｏｍａｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＫＤＲ）、胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む。このレセプタータイプのチロシンキナーゼの詳しい議論に関しては、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ  ＆  Ｐ  ７（６）：３３４−３３９、１９９４を参照されたい。
【００１３】
非レセプターのプロテインチロシンキナーゼのうちの少なくとも１つ（すなわち、ＬＣＫ）は、Ｔ細胞内の、細胞表面タンパク質（Ｃｄ４）と架橋した抗Ｃｄ４抗体との相互作用からのシグナルの伝達を仲介すると考えられている。非レセプターのチロシンキナーゼのさらに詳しい議論は、Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８、２０２５−２０３１（１９９３）内に提供されている。チロシンキナーゼの非レセプタータイプはまた、多くのサブファミリーを含み、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫが挙げられる。これらのサブファミリーのそれぞれは、種々のレセプターにさらに細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きいもののうちの一つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成に関連づけられている。チロシンキナーゼの非レセプタータイプのさらに詳しい議論に関しては、Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８、２０２５−２０３１（１９９３）を参照されたい。
【００１４】
細胞周期の制御におけるその役割に加えて、プロテインキナーゼはまた、新脈管形成（新たな毛細管が既存の脈管から形成されるメカニズム）においてもきわめて重要な役割を果たしている。必要に応じて、脈管系は、組織および器官の適切な機能を維持するために新たな毛細管網を作る潜在能力を有している。しかしながら、成体において、新脈管形成はかなり限定されており、創傷治癒および月経中の子宮内膜の新生血管形成のプロセスにおいてのみ起こる。一方で、所望しない新脈管形成は、いくつかの疾患（例えば、網膜症、乾癬、関節リウマチ、加齢性黄斑変性および癌（固形腫瘍））の特徴である。新脈管形成プロセスに関与することが示されたプロテインキナーゼは、成長因子レセプターチロシンキナーゼファミリーのうちの３つのメンバー（ＶＥＧＦ−Ｒ２（脈管内皮成長因子レセプター２、ＫＤＲ（キナーゼインサートドメインレセプター）およびＦＬＫ１としても公知）；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞成長因子レセプター）；およびＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても公知））を含む。
【００１５】
ＶＥＧＦ−Ｒ２（これは、内皮細胞上にのみ発現される）は、強力な脈管形成の成長因子であるＶＥＧＦに結合し、そしてその後、その細胞内キナーゼ活性の活性化をとおしてシグナル伝達を仲介する。したがって、シグナル伝達を仲介することができないＶＥＧＦ−Ｒ２の変異体で示されたように、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接的な阻害は、外因性のＶＥＧＦの存在下でさえも新脈管形成の減少をもたらす（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６、３５４０−３５４５（１９９６）を参照されたい）ことが期待される。Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６、１６１５−１６２０（１９９６）。さらに、ＶＥＧＦ−Ｒ２は、成体においては、ＶＥＧＦの脈管形成活性を仲介すること以外の機能は有さないようである。したがって、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的インヒビターは、ほとんど毒性を示さないことが期待される。
【００１６】
同様に、ＦＧＦＲは、脈管形成成長因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）に結合し、そしてその後の細胞内シグナル伝達を仲介する。特定の大きさに達した固形腫瘍において新脈管形成を誘発する際に、成長因子（例えば、ｂＦＧＦ）がきわめて重要な役割を果たし得ることが最近示唆された。Ｙｏｓｈｉｊｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７、３９２４−３９２８（１９９７）。しかしながら、ＶＥＧＦ−Ｒ２とは異なり、ＦＧＦ−Ｒは、体中の多くの異なる細胞タイプにおいて発現され、そして成体の他の正常な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすかもしれないし、果たさないかもしれない。それにもかかわらず、ＦＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の低分子インヒビターの全身投与は、マウスにおいて明白な毒性を伴わずにｂＦＧＦ誘発性の新脈管形成をブロックすることが報告されている。Ｍｏｈａｍｍａｄら、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１７、５９９６−５９０４（１９９８）。
【００１７】
ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても公知）は、内皮細胞上のみで発現される別のレセプターチロシンキナーゼであり、これは、新脈管形成において役割を果たすことが示されている。因子アンジオポエチン−１（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ−１）の結合は、ＴＥＫのキナーゼドメインの自己リン酸化を起こし、そしてシグナル伝達プロセスをもたらし、このプロセスは、内皮細胞と内皮周辺支持細胞（ｐｅｒｉ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｃｅｌｌ）との相互作用を仲介し、それによって、新たに形成された血管の成熟を促進するようである。一方で、因子アンジオポエチン−２（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ−２）は、ＴＥＫ上でのアンジオポエチン−１の作用に拮抗し、そして新脈管形成を崩壊させるようである。Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、５５−６０（１９９７）。
【００１８】
Ｐｉｍ−１は、小さいセリン／スレオニンキナーゼである。Ｐｉｍ−１の上昇した発現レベルが、リンパ性および骨髄性の悪性疾患において検出されており、そして最近では、Ｐｉｍ−１は、前立腺癌における予後マーカーとして同定された。Ｋ．  Ｐｅｌｔｏｌａ、「Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｉｍ−１  Ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ」、Ａｎｎａｌｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ  Ｔｕｒｋｕｅｎｓｉｓ、Ｓａｒｊａ−Ｓｅｒ．  Ｄ  Ｏｓａ−Ｔｏｍ．  ６１６、（２００５年８月３０日）、ｈｔｔｐ：／／ｋｉｒｊａｓｔｏ．ｕｔｕ．ｆｉ／ｊｕｌｋａｉｓｕｐａｌｖｅｌｕｔ／ａｎｎａａｌｉｔ／２００４／Ｄ６１６．ｈｔｍｌ。Ｐｉｍ−１は、細胞生存因子として作用し、そして悪性細胞におけるアポトーシスを防ぎ得る。Ｋ．  Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｓｈａｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３：１７０−１８１（２００５）。
【００１９】
異常な細胞増殖に関連した疾患状態を処置もしくは予防するためにプロテインキナーゼの有効なインヒビターの必要性がある。さらに、キナーゼインヒビターにとって、ターゲットキナーゼへの高い親和性ならびに他のプロテインキナーゼに対する高い選択性の両方を有することが所望される。容易に合成され得、そして細胞増殖の強力なインヒビターである低分子化合物は、例えば、１つ以上のプロテインキナーゼ（例えば、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＶＥＧＦ、ＣＤＫもしくはＣＤＫ／サイクリン複合体ならびにレセプターおよび非レセプター両方のチロシンキナーゼ）のインヒビターであるものである。
【００２０】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科のファミリーに属するプラス鎖（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｓｔｒａｎｄ）ＲＮＡウイルスである。この９．６ｋｂのゲノムは、おおよそ１０種のタンパク質（構造キャプシドおよびエンベロープタンパク質、ならびに非構造タンパク質であるＮＳ３（プロテアーゼおよびヘリカーゼ）およびＮＳ５Ｂ（ポリメラーゼ）を含む）をコードしている。Ｉｓｈｉｉら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１２２７（１９９９）は、ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）が中間体であるマイナス鎖（ｍｉｎｕｓ  ｓｔｒａｎｄ）ＲＮＡのテンプレートを産生すること、および子孫プラス鎖のゲノムＲＮＡの合成の両方を担うことを教示している。著者らは、ＲｄＲｐは、ＲＮＡウイルスの複製のときにのみ使用され、そして大変厳密なテンプレート特異性を有することを指摘している。著者らは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ酵素（ＨＣＶ  ＲｄＲｐを含む）が抗ウイルス剤の理想的な標的であると結論付けている。
【００２１】
ＨＣＶは、主要なヒト病原体であり、世界人口のおおよそ３％が感染していると考えられている。Ｂｒｅｓｓａｎｅｌｌｉら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９６：１３０３４−１３０３９（１９９９）は、ＨＣＶが肝硬変および肝細胞癌に至る慢性肝炎を引き起こし得る持続性感染を確立することができると教示している。
【００２２】
ＨＣＶの既存の治療は限られており、ほんのわずかのＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのインヒビターのみが公知である。したがって、さらなるＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビターを同定し、そしてＨＣＶ  ＲｄＲｐの強力な阻害活性に必要な構造特性を同定する必要性がある。
【特許文献１】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献２】国際公開第９２／１８５０４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／５００７９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９５／３５２９８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／４０４８５号パンフレット
【特許文献６】欧州特許第０６２８５５９号明細書
【特許文献７】米国特許第５，６０２，１３６号明細書
【特許文献８】米国特許第５，６０２，１３７号明細書
【特許文献９】米国特許第５，５７１，８１３号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，３８３，７９０号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，６８８，９４９号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，３１３，１２４号号明細書
【特許文献１３】国際公開第９８／５４０９３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０３／１０１９９３号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０３／０９１２５６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０４／０８９４１６号パンフレット
【非特許文献１】Ｚｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９５、５０７−５１０（１９９８）
【非特許文献２】Ｍａｔｓｕｏｋａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２、１８９３−１８９７（１９９８）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
（発明の要旨）
本発明の多くの実施形態において、本発明は、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物もしくは薬学的組成物を使用した、プロテインキナーゼに関連する１つ以上の疾患の処置、予防、阻害もしくは改善の方法を提供する。
【００２４】
一局面において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）：
【００２５】
【化１０】
2009511479.tif 000005
によって表される化合物、または式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供し、ここで：
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３は、飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルであり；そして
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）アリール、−Ｓ（Ｏ２）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−
（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【００２６】
【化１１】
2009511479.tif 000006
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ４の直前に示すアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび複素環式部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、Ｈ、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３および−ＮＯ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、
【００２７】
【化１２】
2009511479.tif 000007
、−ＯＲ１０、−ＣＦ３、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、
【００２８】
【化１３】
2009511479.tif 000008
、−ＯＲ１０、−ＣＦ３、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１からなる群より独立して選択されるか；
あるいは必要に応じて、（ｉ）部分−ＮＲ５Ｒ１１中のＲ５およびＲ１１か、もしくは（ｉｉ）部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６が一緒に結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、このシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは１つ以上のＲ９基で必要に応じて独立して置換され；そして
Ｒ１１は、Ｈ、ハロもしくはアルキルであり；
ｍは０〜４であり；
ｎは１〜４であり；そして
ｐは１〜４である。
【００２９】
別の局面において、本発明は、構造式（ＶＩＩＩ）：
【００３０】
【化１４】
2009511479.tif 000009
によって表される化合物、または式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供し、ここで：
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３はアルキルであり；そして
Ｒ４は、アルキルもしくはアルコキシである。
【００３１】
式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖性疾患（例えば、癌）、炎症および関節炎、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管の疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置および予防において有用であり得る。
【００３２】
本発明はまた、ＨＣＶ感染の予防もしくは処置に有用な化合物および方法も提供する。特に、本発明の実施形態は、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＰｄＲｐ）の酵素活性を阻害する化合物および方法を提供する。
【００３３】
一局面において、本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【００３４】
【化１５】
2009511479.tif 000010
の新規なＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビター、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
Ｇ１は、−ＯＨ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ヘテロアリール、アリール、ハロ、アミノ、ホルミル、ヘテロシクレンアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＨ（Ｎ）ＯＨ、ＣＨ（Ｎ）ＯＲ８、ヒドロキシアルキル、および飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より選択され、ここで、
Ｒ８はそれぞれの存在箇所において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシ、アシルオキシアルキル、アシルオキシアルキル、および飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜６員の複素芳香族環、または飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式環を形成するか；または
−ＮＲ２Ｒ３が一緒になって、α−、β−もしくはγ−アミノ酸を形成し、ここで、Ｒ２は、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ３は、アシルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アラルキル、−ＳＯ２フルオロアルキル、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈからなる群より選択される式を有し；
ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカル、アミノアルキル、アルキルチオアルキル、カルバモイル、ヒドロキシおよび−ＣＨ２Ｒ７からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ７は、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオおよびアラルキルチオからなる群より選択され；
Ｇ１は、ピラゾール環のＣ３もしくはＣ４のいずれかの位置に結合しており、他の位置は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはシアノで必要に応じて置換され；そして
Ｇ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカル、トリフルオロメチル、カルボキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよび−Ｗ−Ｃｙからなる群より独立して選択され、ここで
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ）、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−からなる群より選択され、ここで、Ｒはそれぞれの存在箇所において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｃｙは、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より選択され；
Ｇ３は、存在しないか、もしくはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカル、および−Ｗ−Ｃｙからなる群より独立して選択され得、ここで
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ）、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−からなる群より選択され、ここで、Ｒはそれぞれの存在箇所において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｃｙは、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より選択され、そして
Ｇ２およびＧ３は集合的に、ピリミジン環のＣ７、Ｃ８およびＣ９の位置のうちの任意の二箇所に結合し、残りの位置は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはシアノで必要に応じて置換され；
ここで、Ｇ１、Ｇ２もしくはＧ３中のこのシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは複素環式ラジカルのうちの任意のものの環部分は必要に応じて置換され得る。
【００３５】
一局面において、本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【００３６】
【化１６】
2009511479.tif 000011
の新規なＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビター、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
Ｇ１は、−ＯＨ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ヘテロアリール、および飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より選択され、ここで
Ｒはそれぞれの存在箇所において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜６員の複素芳香族環、または飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環を形成するか；または
−ＮＲ２Ｒ３が一緒になって、α−、β−もしくはγ−アミノ酸を形成し、ここで、Ｒ２は、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ３は、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈからなる群より選択される式を有し；
ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルおよび−ＣＨ２Ｒ７からなる群より選択され、ここで、Ｒ７は、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオおよびアラルキルチオからなる群より選択され；
Ｇ１は、ピラゾール環のＣ３もしくはＣ４のいずれかの位置に結合しており、他の位置は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはシアノで必要に応じて置換され；そして
Ｇ２およびＧ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルおよび−Ｗ−Ｃｙからなる群より独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ）、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−からなる群より選択され、ここで、Ｒはそれぞれの存在箇所において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｃｙは、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より選択され、そして
Ｇ２およびＧ３は集合的に、ピリミジン環のＣ７、Ｃ８およびＣ９の位置のうちの任意の二箇所に結合し、残りの位置は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはシアノで必要に応じて置換され；
ここで、Ｇ１、Ｇ２もしくは３中のこのシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは複素環式ラジカルのうちの任意のものの環部分は必要に応じて置換され得る。
【００３７】
一局面において、本発明は、式（Ｖ）
【００３８】
【化１７】
2009511479.tif 000012
の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の特色を述べ、ここで；
Ｒ９は、アリールもしくはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、独立して必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、ＯＨ、ヘテロアリール、ＮＨＲもしくはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒはそれぞれの存在箇所において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より独立して選択され；そして
−ＮＲ２Ｒ３は一緒になって、α−もしくはβ−アミノ酸を形成し、ここで、Ｒ２は、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ３は、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈからなる群より選択される式を有する。
【００３９】
別の局面において、本発明は、式（ＶＩ）：
【００４０】
【化１８】
2009511479.tif 000013
の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の特色を述べ、ここで；
Ｒ９は、アリールもしくはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、独立して必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、ＯＨ、ヘテロアリール、ＮＨＲもしくはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒはそれぞれの存在箇所において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より独立して選択され；そして
−ＮＲ２Ｒ３は一緒になって、α−もしくはβ−アミノ酸を形成し、ここで、Ｒ２は、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ３は、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈからなる群より選択される式を有する。
【００４１】
別の局面において、ＮＲ２Ｒ３は一緒になって、α−もしくはβ−アミノ酸を形成する。
【００４２】
別の局面において、本発明の実施形態は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤もしくは希釈剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００４３】
さらなる局面において、本発明の実施形態は、細胞内のＨＣＶ複製を阻害する方法を提供し、この方法は、ＨＣＶに感染している細胞と、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含する。
【００４４】
さらなる局面において、本発明の実施形態は、ＨＣＶ感染の予防もしくは処置のための薬剤の調製のための、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４５】
さらなる局面において、本発明の実施形態は、ＨＣＶ感染の予防もしくは処置のための方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、ヒトもしくは動物の被験体に投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
（発明の説明）
本発明は、構造式ＶＩＩおよびＶＩＩＩで表される置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供し、ここで、種々の部分は上記の通りである。
【００４７】
本発明の実施形態はまた、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの酵素活性を阻害するための化合物および方法も提供する。本発明はまた、ＨＣＶ感染の予防もしくは処置のための組成物および方法も提供する。本明細書中に参照される特許文献および科学文献は、当業者に役に立つ知識を確証する。本明細書中に引用される発行特許、出願および参考文献は、各々が参考として援用されることが特定的にかつ個々に示されているかのように、同じ程度に本明細書中で参考として援用される。不一致の場合には、本開示が優先される。
【００４８】
上記および本開示にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」もしくは「被験体」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【００４９】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【００５０】
用語「ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼインヒビター」、「ＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビター」、「ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ポリメラーゼのインヒビター」および「ＨＣＶ  ＲｄＲｐのインヒビター」は、本明細書中で定義するような構造を有する化合物を同定するために使用され、これは、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼと相互作用をし、そしてその酵素活性を阻害することができる。ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの酵素活性を阻害するということは、ＨＣＶ  ＲｄＲｐの、リボヌクレオチドを成長ＨＣＶ  ＲＮＡ鎖中に取り込む能力を減退させることを意味する。いくつかの好ましい実施形態において、ＨＣＶ  ＲｄＲｐ活性のこのようは減退は、少なくとも５０％であり、さらに好ましくは、少なくとも７５％であり、そしてなおさらに好ましくは、少なくとも９０％である。他の好ましい実施形態において、ＨＣＶ  ＲｄＲｐ活性は、少なくとも９５％は減退され、さらに好ましくは少なくとも９９％減退される。
【００５１】
好ましくは、このような阻害は特異的であり、すなわち、ＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビターは、別の無関係な生物学的作用を出すのに必要なインヒビターの濃度よりも低い濃度でＨＣＶ  ＲｄＲｐの、リボヌクレオチドを成長ＨＣＶ  ＲＮＡ鎖中に取り込む能力を減退させる。好ましくは、ＨＣＶ  ＲｄＲｐ阻害活性に必要なインヒビターの濃度は、無関係な生物学的作用を出すのに必要な濃度よりも少なくとも２倍低く、さらに好ましくは、少なくとも５倍低く、なおさらに好ましくは、少なくとも１０倍低く、そして最も好ましくは、少なくとも２０倍低い。
【００５２】
用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、本明細書中で使用される場合、１個、２個もしくは３個の置換基で必要に応じて置換され得る、１〜１２個の炭素原子（好ましくは、１〜８個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子）を有する直鎖状もしくは分枝状の脂肪族基を意味する。本発明の目的で、脂肪族基を分子の残りに結合させる炭素原子が飽和炭素原子である場合、用語「アルキル」が使用される。しかしながら、アルキル基は、他の炭素原子において不飽和を含み得る。したがって、アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニルおよび３−メチル−ブテン−２−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アルキル」はさらに、直鎖状でも分枝状でもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５４】
本発明の目的で、脂肪族基を分子の残りに結合させる炭素原子が、炭素−炭素二重結合の部分を形成する場合、用語「アルケニル」が使用される。アルケニル基としては、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニルおよび１−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の目的で、脂肪族基を分子の残りに結合させる炭素原子が、炭素−炭素三重結合の部分を形成する場合、用語「アルキニル」が使用される。アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニルおよび１−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アルケニル」はさらに、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、約２〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。「アルケニル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００５６】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アルキニル」はさらに、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を含み；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、約２個〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００５７】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、ここで、アルキニルおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００５８】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、３〜１２個の炭素（好ましくは、３〜８個の炭素、さらに好ましくは、３〜６個の炭素）を有する飽和したもしくは部分的に不飽和の環式炭化水素基を含み、ここで、このシクロアルキル基は必要に応じてさらに置換され得る。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「シクロアルキル」はさらに、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、上記で定義したとおりである「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００６０】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例として、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【００６１】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「環系置換基」は、芳香族もしくは非芳香族の環系（例えば、環系上の利用可能な水素にとって代わる）に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じでも異なっていてもよく、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接した炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置換する単一の部分も意味し得る。このような部分の例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられ、例えばそれらは：
【００６２】
【化１９】
2009511479.tif 000014
のような部分を形成する。
【００６３】
「アリール」基は、必要に応じて置換され得る１〜３個の芳香族環を有するＣ６−Ｃ１４芳香族部分である。好ましくは、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール基である。アリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル（ａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）およびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらのうちのいずれかは独立して必要に応じて置換され得るか、もしくは非置換であり得る。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられるが、これらに限定されない）である。
【００６４】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アリール」はさらに、約６〜約１４個の炭素原子（好ましくは約６〜約１０個の炭素原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義するとおりである「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子（好ましくは、５、６、９もしくは１０個の環原子）を有し；環式アレイ内に６、１０もしくは１４個のｐ電子が共有されており；そして炭素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する基を意味する。ヘテロアリール基としては、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したヘテロアリール基を含み、これらのうちのいずれかは独立して必要に応じて置換され得るか、もしくは非置換であり得る。好ましくは、ヘテロアラルキル基は、Ｃ６−Ｃ１４ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ピリジルメチル、チアゾリメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない）である。
【００６６】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「ヘテロアリール」はさらに、約５〜約１４個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味し、ここで、環原子のうちの１個以上は炭素とは異なる元素（１つもしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の同じでも異なっていてもよく、本明細書中で定義するとおりである「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの語幹（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語、「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）も意味する。
【００６７】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環式ラジカル」および「ヘテロシクリル」は、安定した５〜７員の単環式もしくは７〜１０員の二環式の複素環式部分を意味し、これは、飽和したもしくは部分的に不飽和であり、そして炭素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化され得、そして窒素原子は必要に応じて四級化され得、そして任意の二環式基を含み、ここで、上記で定義した複素環式環のうちの任意のものがベンゼン環に縮合する。複素環式環は、任意のヘテロ原子もしくは炭素原子におけるそのペンダント基に結合し得、これによって安定構造を生じる。このような飽和したもしくは部分的に不飽和な複素環式ラジカルとしては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアセピニル、オキサゼピニル、チアゼピニルおよびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「ヘテロシクリル」はさらに、約３〜約１０個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の飽和した単環式もしくは多環式の環系を意味し、ここで、環系内の１つ以上の原子は炭素とは異なる元素であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄のどれか１つか、もしくはそれらの組み合わせである。環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得；このような保護もまた本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクリルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、それらは本明細書中で定義したとおりである「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００７０】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例として、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、用語「部分的に不飽和な」は、少なくとも１つの二重結合もしくは三重結合を環原子間に含む環部分を意味する。用語「部分的に不飽和な」は、複数の不飽和箇所を有する環を包含することが意図されるが、本明細書中で定義するようなアリールもしくはヘテロアリール部分を含むことは意図されない。
【００７２】
用語「部分的に不飽和な複素環式ラジカル」は、安定した５〜７員の単環式もしくは７〜１０員の二環式の複素環式環部分を意味し、これは、少なくとも１つの二重結合を環原子間に含む。この用語は、複数の不飽和箇所を有する環を包含することが意図されるが、本明細書中で定義するようなアリールもしくはヘテロアリール部分を含むことは意図されない。炭素原子に加えて、この複素環式環部分は、そしてＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化され得、そして窒素原子は必要に応じて四級化され得、そして任意の二環式基を含み、ここで、上記で定義した複素環式環のうちの任意のものがベンゼン環に縮合する。複素環式環は、任意のヘテロ原子もしくは炭素原子におけるそのペンダント基に結合し得、これによって安定構造を生じる。このような部分的に不飽和な複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロヘンゾチオフェン、テトラヒドロインドールおよびテトラヒドロベンゾフランが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
用語「ヘテロシクレンアルケニル」は、ヘテロシクリル基を意味し、ここで、環炭素およびエキソ炭素が、炭素−炭素二重結合を形成し（例えば、本明細書中の化合物の表中の化合物４４９において例示されるように）、これは次に、関心のある中心骨格に結合する。−ＣＨ（Ｎ）ＨＯおよび−ＣＨ（Ｎ）ＯＲという明示は、炭素原子および窒素原子が二重結合によって結合しており、それにより、オキシムもしくはオキシムアルキルエーテルをそれぞれ形成する基を意味する。
【００７４】
本明細書中で使用する場合、「置換」シクロアルキル  アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロシクリル基は、１〜４個（好ましくは、１〜３個、さらに好ましくは、１〜２個）の非水素置換基を有するものである。適切な置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、フルオロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルオキシ、（ヘテロアリール）アルキルアミノ、（ヘテロアリール）アルキルチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、飽和したもしくは部分的に不飽和な複素環式ラジカル、（ヘテロシクリル）アルキル、（ヘテロシクリル）オキシ、（ヘテロシクリル）アミノ、（ヘテロシクリル）チオ、（ヘテロシクリル）アルキルオキシ、（ヘテロシクリル）アルキルチオ、フルオロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ、（アリール）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アシル、アシルオキシ、シアノおよびウレイド基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
用語「置換された」は、本明細書中で使用される場合、示された部分の１つ以上の水素が、記載された群から選択されたもので置き換えられることを意味し、ただし、示された原子の既存の状況下での通常の原子価を超えておらず、そして、この置換が安定した化合物を生じるという条件である。ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルもしくは部分での必要に応じた置換を意味する。置換基および／もしくは可変物との組み合わせは、このような組み合わせによって安定した化合物を生じる限り、許容可能である。用語「安定した化合物」および「安定した構造」は、有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈な化合物を意味する。
【００７６】
用語「ハロゲン」もしくは「ハロ」は、本明細書中で使用される場合、塩素、臭素、フッ素もしくはヨウ素を意味する。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、用語「アシル」は、アルキルカルボニルもしくはアリールカルボニル置換基を意味する。ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−もしくはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は上記のとおりである。親部分への結合はカルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００７８】
用語「アシルアミノ」および「アミド」は、窒素原子において結合しているアミド基を意味する。用語「カルバモイル」は、カルボニル炭素原子において結合しているアミド基を意味する。アシルアミノもしくはカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに置換され得る。用語「スルホンアミド」は、硫黄原子もしくは窒素原子のいずれかを介して結合するスルホンアミド置換基を意味する。他に明確に限定されていない限り、用語「アミノ」は、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノおよび環式アミノ基を包含することを意味する。
【００７９】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００８０】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００８１】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００８２】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００８３】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００８４】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００８５】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００８６】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００８７】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００８８】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００８９】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【００９０】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【００９１】
ここで式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに関して言及すると、「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは上記で定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。用語「ウレイド」は、本明細書中で使用される場合、置換されたもしくは非置換の尿素部分を意味する。
【００９２】
用語「薬学的に受容可能な」は、本明細書中では、生物学的系（例えば、細胞、細胞培養、組織もしくは生体）に適合する非毒性物質を意味するのに使用される。
【００９３】
化合物についての用語「精製された」、「精製された形態」、「単離された」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、合成プロセスもしくは天然供給源またはこれらの組み合わせから単離された後のこの化合物の物理的状態をいう。したがって、用語、化合物についての「精製された」、「精製された形態」、「単離された」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、本明細書中に記載するか、もしくは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中に記載するか、もしくは当業者に周知の標準的な分析技術によって性質決定されるために十分な純度で得られた後の、この化合物の物理的状態をいう。
【００９４】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な数の水素原子を有するとみなされることもまた注意されるべきである。
【００９５】
化合物中の官能基が「保護された」と称された場合、これは、この化合物が反応に供される場合に、保護された位置における望ましくない副反応を防ぐためにこの基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照することによって認識される。
【００９６】
任意の構成要素中もしくは式Ｉ中で、１つより多くの何らかの可変物（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が存在する場合、それぞれの存在箇所におけるその定義は、他の全ての存在箇所におけるその定義とは独立する。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。
【００９８】
式ＶＩＩに関して言及すると、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩからなる群より選択される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニルおよびモルホリニルからなる群より選択される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨである。他の実施形態において、Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびシクロプロピルからなる群より選択される。他の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ２である。他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨである。他の実施形態において、Ｒ４はアルコキシである。他の実施形態において、Ｒ４はアルキルチオである。さらに、他の実施形態において、Ｒ４はハロである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、ｐは１である。
【０１０３】
式（ＶＩＩ）の化合物の非限定的な例としては、
【０１０４】
【化２０】
2009511479.tif 000015
が挙げられる。
【０１０５】
上の式ＶＩＩＩに関して言及すると、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩからなる群より選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルもしくはエチルである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はエチルである。他の実施形態において、Ｒ４はアルコキシである。
【０１０８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の非限定的な例としては、
【０１０９】
【化２１】
2009511479.tif 000016
が挙げられる。
【０１１０】
一局面において、本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【０１１１】
【化２２】
2009511479.tif 000017
のＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの新規なインヒビター、もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
Ｇ１は、−ＯＨ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、ヘテロアリール、および飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より選択され、ここで
Ｒはそれぞれの存在箇所において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５員もしくは６員の複素芳香族環、または飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環を形成するか；または
−ＮＲ２Ｒ３が一緒になって、α−、β−もしくはγ−アミノ酸を形成し、ここで、Ｒ２は、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ３は、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈからなる群より選択される式を有し；
ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルおよび−ＣＨ２Ｒ７からなる群より選択され、ここで、Ｒ７は、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオおよびアラルキルチオからなる群より選択され；
Ｇ１は、ピラゾール環のＣ３もしくはＣ４のいずれかの位置に結合しており、他の位置は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはシアノで必要に応じて置換され；そして
Ｇ２およびＧ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルおよび−Ｗ−Ｃｙからなる群より独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ）、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−からなる群より選択され、ここで、Ｒはそれぞれの存在箇所において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より選択され、
Ｃｙは、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび飽和したもしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルからなる群より選択され、そして
Ｇ２およびＧ３は集合的に、ピリミジン環のＣ７、Ｃ８およびＣ９の位置のうちの任意の二箇所に結合し、残りの位置は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはシアノで必要に応じて置換され；
ここで、Ｇ１、Ｇ２もしくは３中のこのシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは複素環式ラジカルのうちの任意のものの環部分は必要に応じて置換され得る。
【０１１２】
置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは複素環式基は、好ましくは、ハロ（好ましくは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＦ）；ヒドロキシ；ニトロ；フルオロアルキル（好ましくは、（フルオロ）１−５（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに好ましくは、（フルオロ）１−５（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＦおよびＣＦ２ＣＦ３が挙げられる））；アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル）；アルケニル（好ましくは、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、さらに好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル）；アルキニル（好ましくは、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、さらに好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルキニル）；シクロアルキル（好ましくは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、さらに好ましくは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）；（シクロアルキル）アルキル（好ましくは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに好ましくは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）；アリール（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１４アリール、さらに好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニルおよびナフチルが挙げられる））；（アリール）アルキル（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる））；ヘテロアリール；（ヘテロアリール）アルキル（好ましくは、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに好ましくは、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）；（ヘテロアリール）アルキルオキシ、（例えば、（フリル）アルコキシ、（チオフェニル）アルコキシ、（ピリジル）アルコキシなど）；（ヘテロアリール）アルキルアミノ（例えば、（フリル）アルキルアミノ、（チオフェニル）アルキルアミノ、（ピリジル）アルキルアミノなど）；
（ヘテロアリール）アルキルチオ（例えば、（フリル）アルキルチオ、（チオフェニル）アルキルチオ、（ピリジル）アルキルチオなど）；アルキルアミノ（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ）；ヘテロアリールオキシ（例えば、フリルオキシ、チオフェニルオキシ、ピリジルオキシなど）；ヘテロアリールアミノ（例えば、フリルアミノ、チオフェニルアミノ、ピリジルアミノなど）；ヘテロアリールチオ（例えば、フリルチオ、チオフェニルチオ、ピリジルチオなど）；飽和したもしくは部分的に不飽和な複素環式ラジカル；（ヘテロシクリル）アルキル；（ヘテロシクリル）オキシ；（ヘテロシクリル）アミノ；（ヘテロシクリル）チオ；（ヘテロシクリル）アルキルオキシ；（ヘテロシクリル）アルキルチオ；アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシが挙げられる））；（アリール）アルコキシ（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、さらに好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（例えば、ベンジルオキシが挙げられる））；アリールオキシ（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ（例えば、フェノキシが挙げられる））；アミノ（ＮＨ２が挙げられる）；アルキルアミノ（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノが挙げられる））；ジアルキルアミノ（好ましくは、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、さらに好ましくは、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが挙げられる））；アリールアミノ（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１４アリールアミノ、さらに好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノ（例えば、フェニルアミノが挙げられる））；ジアリールアミノ（好ましくは、ジ（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアミノ、さらに好ましくは、ジ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノ（例えば、ジフェニルアミノが挙げられる））；（アリール）アルキルアミノ（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、さらに好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノが挙げられる））；およびジ（アリール）アルキルアミノ（好ましくは、ジ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、さらに好ましくは、ジ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（例えば、ジベンジルアミノが挙げられる））；アシルアミノ（アルカンアシルアミノ（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルカンアシルアミノ、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルカンアシルアミノ（例えば、アセトアミドおよびプロピオンアミドが挙げられる））が挙げられる）；アレーンアシルアミノ、（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１４アレーンアシルアミノ、さらに好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アレーンアシルアミノ（例えば、ベンズアミドが挙げられる））；およびアリールアルカンアシルアミノ（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルカンアシルアミノ、さらに好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルカンアシルアミノ（例えば、フェニルアセトアミドが挙げられる））；カルバモイル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２が挙げられる）；アルキルカルバモイル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイルもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイルおよびジメチルカルバモイルが挙げられる）；アリールカルバモイル（好ましくは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールカルバモイルもしくはジ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールカルバモイル（例えば、フェニルカルバモイルおよびジフェニルカルバモイルが挙げられる））；およびアリールアルキルカルバモイル（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイルもしくはジ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル（例えば、ベンジルカルバモイルおよびジベンジルカルバモイルが挙げられる））；アミノアルキル（好ましくは、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）；ヒドロキシアルキル（好ましくは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）；カルボアルコキシ（好ましくは、カルボ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（例えば、カルボメトキシおよびカルボエトキシが挙げられる））；カルボアリールオキシ（好ましくは、カルボ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（例えば、カルボフェノキシが挙げられる））；カルボアラルコキシ（好ましくは、カルボ（Ｃ６−Ｃ１０）ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（例えば、カルボベンジルオキシが挙げられる））；カルボキシ；アルキルチオ（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（例えば、メチルチオが挙げられる））；アリールチオ（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリールチオ（例えば、フェニルチオおよびトリルチオが挙げられる））；アラルキルチオ（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（例えば、ベンジルチオが挙げられる））；アルキルスルフィニル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニルが挙げられる））；アリールスルフィニル（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルフィニル（例えば、フェニルスルフィニルおよびトリルスルフィニルが挙げられる））；アラルキルスルフィニル（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル（例えば、ベンジルスルフィニルをが挙げられる））；アルキルスルホニル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルが挙げられる））；アリールスルホニル（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニルおよびトリルスルホニルが挙げられる））；アラルキルスルホニル（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル（例えば、ベンジルスルホニルが挙げられる））；アルキルスルホンアミド（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホンアミド（例えば、メチルスルホンアミドが挙げられる））；アリールスルホンアミド（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホンアミド（例えば、フェニルスルホンアミドおよびトリルスルホンアミドが挙げられる））；アラルキルスルホンアミド（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホンアミド（例えば、ベンジルスルホンアミドが挙げられる））；アシル（アルカノイルが挙げられる（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル（例えば、アセチルが挙げられる））；アロイル（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アロイル（例えば、ベンゾイルが挙げられる））；およびアラルカノイル（ａｒａｌｋａｎｏｙｌ）（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（例えば、フェニルアセチルが挙げられる））；アシルオキシ（例えば、アセトキシが挙げられる）；シアノ；およびウレイド基からなる群より選択される１個以上の置換基で置換される。シクロアルキル基のうちの１つ以上の炭素原子、および複素環式ラジカルの１つ以上の炭素原子もしくはヘテロ原子はまた、オキソ基で必要に応じて置換され得る。「ａｒ」という接頭辞もしくは接尾辞はアリールを意味する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｇ２およびＧ３のうちの少なくとも１つは、必要に応じて上記のように置換されたアリールもしくはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｇ２およびＧ３のうちの少なくとも１つは置換フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｇ２およびＧ３のうちの少なくとも１つは、１つもしくは２つの置換基（Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環式ラジカル、ハロ、（フルオロ）１−５（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシおよびＣ６−Ｃ１０ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択される）で置換されたフェニルである。特定の好ましい実施形態において、Ｇ２およびＧ３のそれぞれは、必要に応じて上記のように置換されたアリールもしくはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｇ２およびＧ３がＣ７およびＣ９の位置にある場合は、Ｇ２およびＧ３は、好ましくは両方ともが非置換フェニルであるわけではない。他の実施形態において、Ｇ２およびＧ３がＣ７およびＣ９の位置にある場合は、Ｇ２もしくはＧ３のうちの１つが置換フェニルである。他の実施形態において、Ｇ２およびＧ３がＣ７およびＣ９の位置にある場合は、Ｇ２およびＧ３の両方が独立して置換フェニルである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｇ２およびＧ３のうちの少なくとも１つは−Ｗ−Ｃｙであり、ここで、Ｃｙは、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および飽和したもしくは部分的に不飽和な複素環式ラジカルからなる群より選択され、これらのうちのいずれも、上記のように必要に応じて置換され得る。特定の実施形態において、Ｃｙはアリール（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、これは、非置換であるかもしくは必要に応じて置換され得る。いくつかの好ましい実施形態において、Ｃｙは、非置換フェニルか、もしくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環式ラジカル、ハロ、（フルオロ）１−５（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシおよびＣ６−Ｃ１０ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニルである。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｃｙは、シクロアルキル（好ましくは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、このシクロアルキルは、非置換であるか、もしくは必要に応じて置換され得る。いくつかの好ましい実施形態において、Ｃｙは、非置換のＣ５−Ｃ６シクロアルキルか、もしくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環式ラジカル、ハロ、（フルオロ）１−５（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシおよびＣ６−Ｃ１０ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ５−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｇ１中のヘテロシクリルは、上記のように必要に応じて置換される。いくつかの実施形態において、Ｇ２もしくはＧ３中のヘテロシクリルは、上記のように必要に応じて置換される。
【０１１７】
さらに他の実施形態において、Ｃｙはアラルキル（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であり、ここで、アラルキルのアリール部分は、上記のように必要に応じて置換され得る。いくつかの好ましい実施形態において、Ｃｙは、ベンジルもしくはフェネチル、または置換ベンジルもしくは置換フェネチルであり、ここで、フェニル環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環式ラジカル、ハロ、（フルオロ）１−５（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシおよびＣ６−Ｃ１０ａｒ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択される１つもしくは２つの置換基で置換される。
【０１１８】
Ｃｙに関して上記で述べた実施形態のそれぞれにおいて、Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ）、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−からなる群より選択され、ここで、Ｒはそれぞれの存在箇所において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および飽和したもしくは部分的に不飽和な複素環式ラジカルからなる群より独立して選択される。いくつかの好ましい実施形態において、ＷはＮ（Ｒ）であり、ここでＲは水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの好ましい実施形態において、ＷはＮＨもしくはＮＣＨ３である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびヘテロアリールからなる群より選択される。ヘテロアリールは好ましくは、酸性ヘテロアリール（例えば、テトラゾリルが挙げられる）である。
【０１２０】
いくつかの他の実施形態において、Ｇ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３であり、ここで−ＮＲ２Ｒ３が一緒になって、α−、β−もしくはγ−アミノ酸を形成する。これらの実施形態において、Ｒ２は水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ３は、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＯ２Ｈからなる群より選択される式を有し、ここでＲ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和したもしくは部分的に不飽和な複素環式ラジカルおよび−ＣＨ２Ｒ７からなる群より選択され、そしてＲ７は、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、飽和したもしくは部分的に不飽和な複素環式ラジカル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオおよびアラルキルチオからなる群より選択される。置換基Ｒ６は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置のいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、−ＮＲ２Ｒ３が一緒になって、天然のアミノ酸を形成する。いくつかの他の実施形態において、−ＮＲ２Ｒ３が一緒になって、非天然のアミノ酸を形成する。
【０１２１】
環窒素原子に隣接した位置にヒドロキシ置換基を有するヘテロ芳香族環は、ヒドロキシもしくはケトの互変異性体の形態で存在し得るか、またはこの２つの混合物として存在し得ることは理解される。例えば、Ｃ３の位置にヒドロキシ置換体を有する式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシ互変異性体（１）として、もしくはケト互変異性体（２）として存在し得る。
【０１２２】
【化２３】
2009511479.tif 000018
同様に、Ｃ７の位置にヒドロキシ置換体を有する式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシ互変異性体（３）として、もしくはケト互変異性体（４）として存在し得る。
【０１２３】
【化２４】
2009511479.tif 000019
式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体の形態、ならびにこれらの任意の形態での全ての可能な混合物は、後に述べるように、本発明の範囲内に含まれることは理解されるべきである。
【０１２４】
さらに、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての水和物、無水物および溶媒和物の形態を包含することは理解されるべきである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｇ１はＣ３に結合しており、そしてＧ２およびＧ３はそれぞれＣ９およびＣ７に結合している。したがって、これらの実施形態の化合物は、式（ＩＩ）：
【０１２６】
【化２５】
2009511479.tif 000020
を有し、ここで、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は上記のとおりであり、そしてＲ４およびＲ５は、水素、アルキル、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびシアノからなる群より独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素である。
【０１２７】
いくつかの他の実施形態において、Ｇ１はＣ３に結合しており、そしてＧ２およびＧ３はそれぞれＣ８およびＣ７に結合している。したがって、これらの実施形態の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【０１２８】
【化２６】
2009511479.tif 000021
を有し、ここで、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は上記のとおりであり、そしてＲ４およびＲ５は、水素、アルキル、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびシアノからなる群より独立して選択される。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素である。
【０１２９】
さらに他の実施形態において、Ｇ１はＣ４に結合しており、そしてＧ２およびＧ３はそれぞれＣ９およびＣ８に結合している。したがって、これらの実施形態の化合物は、式（ＩＶ）：
【０１３０】
【化２７】
2009511479.tif 000022
を有しており、ここで、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は上記のとおりであり、そしてＲ４およびＲ５は、水素、アルキル、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびシアノからなる群より独立して選択される。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素である。
【０１３１】
式（ＩＩ）〜式（ＩＶ）は、特定の好ましい実施形態を説明する。しかしながら、他の位置異性体もまた可能であり、本発明の範囲に含まれる。
【０１３２】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルもしくは部分での必要に応じた置換を意味する。
【０１３３】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。
【０１３４】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、薬物の前駆物質である化合物を意味し、これは、被験体に投与される際に、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって化学変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）第１４巻中に、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ中に提供されており、この両方とも本明細書中に参考として援用される。
【０１３５】
「溶媒和物」は、一つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合を含む共有結合を含む。特定の実例中では、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子内に組み込まれている場合、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１３６】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物は、非溶媒和物および薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和物の形態で存在し得、本発明は溶媒和物および非溶媒和物の両方の形態を包含することを意図されている。本発明の１つ以上の化合物はまた、溶媒和物として存在し得るか、もしくは必要に応じて溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中のならびに水からの、抗真菌性のフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、記事１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を望ましい量の望ましい溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解し、そしてこの溶液を結晶を形成するに十分な速度で冷却し、この結晶が、次いで、標準的な方法によって単離されることを含む。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光学）は、溶媒和物（もしくは水和物）としての結晶中のその溶媒（もしくは水）の存在を示す。
【０１３７】
「有効量」もしくは「治療上有効な量」は、上記の疾患を阻害し、それによって、所望する治療効果、改善効果、阻害効果もしくは予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物もしくは組成物の量を説明すると意味される。
【０１３８】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物は、塩（例えば、薬学的に受容可能な塩）を形成し、この塩もまた本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物への言及は、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸を使って形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボン酸だが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学上受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒質中（例えば、塩を沈殿させる媒質中もしくはその後凍結乾燥を行う水性媒質中）で式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物とある量（例えば、等量）の酸もしくは塩基とを反応させることにより、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩が形成され得る。
【０１３９】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）（すなわち、１，１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書中で述べたようなもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から一般的に薬学的に有用な塩を形成するために適切であると考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版  （編）Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１４０】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｇｌｕｃａｍｉｄｅ）、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、薬剤（例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）など）によって、四級化され得る。
【０１４１】
このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。
【０１４２】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルは、以下の基を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖状もしくは分枝状のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシあるいはアミノで）置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホネートエステル（例えば、アルキルスルホニルもしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−もしくはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【０１４３】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体の形態（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）で存在し得る。このような互変異性体の形態は全て、本明細書中で本発明の一部として企図される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミンの形態は、本発明内に包含される。
【０１４４】
本化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素がなくてさえも存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含む種々の置換基上の不斉炭素ゆえに存在し得るもの）は、本発明の範囲内であることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、または他の全ての異性体と、もしくは他の選択された異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようにＳ配置もしくはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１４５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中に企図される。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ内に提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬物の前駆物質）を意味する。この変換は、種々のメカニズムによって（例えば、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって（例えば、血液中の加水分解をとおして））起こり得る。プロドラッグの使用に関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４のＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」によって、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（編）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７内に提供されている。
【０１４６】
例えば、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグは、酸の基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ２−Ｃ３）、ピロリジノ（Ｃ２−Ｃ３）もしくはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど）で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
【０１４７】
同様に、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸より独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を取り除くことで生じるラジカル）など）で置き換えることによって形成され得る。
【０１４８】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、基（例えば、ＲおよびＲ’がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、Ｙ４がＨもしくはメチルであり、そしてＹ５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５など）で置き換えることによって形成され得る。
【０１４９】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物は、不斉中心もしくはキラル中心を含み得て、ゆえに、さまざまな立体異性体の形態で存在し得る。ラセミ混合物を含む、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物のすべての立体異性体の形態およびそれらの混合物は、本発明の一部となることが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物が二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス形態およびトランス形態の両方ならびにその混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０１５０】
ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的、化学的相違を基に、当業者に周知の方法によって（例えば、クロマトグラフィー、および／もしくは分別結晶によって）、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールもしくはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物のようなキラルの補助物）との反応により、そのエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、それぞれのジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離され得る。また、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、これらは本発明の一部とみなされる。エナンチオマーもまたキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【０１５１】
本発明はまた、同位体標識された本発明の化合物を包含し、これは、一つ以上の原子が、通常天然で見出される原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子と置換される事を除いては、本明細書中に詳述した化合物と同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ）が挙げられる。
【０１５２】
特定の同位体標識をした式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識をしたもの）は、化合物および／もしくは基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出のし易さのために、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体を有する置換基は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボの半減期を伸ばす、または必要投与量を下げる）を生じ得るので、いくつかの状況においては好ましくなり得る。同位体的標識をした式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物は、一般的に、本明細書の後記のスキームおよび／もしくは実施例において開示される手順と類似した手順にしたがって、同位体的標識をしていない試薬を適切な同位体的標識をした試薬で置換することによって調製され得る。
【０１５３】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の多形形態ならびに、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
【０１５４】
他の実施形態において、本化合物（その塩、プロドラッグ、組成物および方法を含む）は、以下の式：
【０１５５】
【化２８】
2009511479.tif 000023
であり、ここで、可変物は本明細書中に定義するとおりである。
【０１５６】
別の局面において、本発明の実施形態は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のうちのいずれかのＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのインヒビターと、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤もしくは希釈剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１５７】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｗ、Ｃｙ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に関する好ましい相当物は、本発明の第一の局面に関して上記で述べたとおりである。本発明の化合物は、当該分野において周知の任意の方法で処方され得、そして任意の経路（非経口、経口、舌下、経皮、局所もしくは直腸内）が挙げられるが、これらに限定されない）による投与用に調製され得る。いくつかの実施形態において、経口投与が好ましい。
【０１５８】
キャリアの特性は、投与の経路に依存する。本発明の組成物は、ＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビターに加えて、希釈剤、充填剤、塩緩衝剤、安定化剤、可溶化剤および当該分野において周知の他の物質も含み得る（但し、このような物質は、活性成分の生物学的活性の有効性を損なわない）。この組成物は、意図された投与の経路に依存して任意の適切な形態（例えば、経口投与用の錠剤、カプセル剤もしくは液体形態、または非経口投与用の液体もしくは懸濁液の形態）であり得る。薬学的に受容可能な処方物の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（編）Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００中に記載されている。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物はまた、ウイルス性感染の処置のための１つ以上の他の薬剤（例えば、抗ウイルス剤もしくは免疫調節剤が挙げられる）も含む。特定の実施形態において、この他の薬剤は、ＨＣＶ  ＲｄＲｐ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶプロテアーゼもしくは別のＨＣＶの標的タンパク質のインヒビターである。特定の他の実施形態において、この他の薬剤は、広範囲の抗ウイルス剤もしくは免疫調節剤（例えば、リバビリン、インターフェロンもしくはこれらの誘導体）である。
【０１６０】
さらなる局面において、本発明の実施形態は、細胞内のＨＣＶ複製を阻害する方法を提供する。この方法は、ＨＣＶ感染した細胞と、本発明の化合物もしくは組成物とを接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、この細胞は肝細胞である。しかしながら、ＨＣＶは、肝細胞と異なる細胞タイプにおいては複製可能であり、本発明の方法はまた、このような他の細胞タイプにおいても有効である。
【０１６１】
特定の実施形態において、この細胞は、ＨＣＶの複製をサポートできる培養細胞である。ＨＣＶ複製をサポートする細胞培養システムは、初代の細胞培養物もしくは細胞株の感染によって、もしくは慢性的に感染している哺乳動物からの初代細胞の培養によって調製され得る。このようなＨＣＶ複製システムの例は、例えば、Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３（１９９９）、Ｂｌｉｇｈｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９０：１９７２（２０００）およびＢａｒｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｈｍａｎｎ、Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ８１：８６３１−１６４８（２０００）中の記載によって見出され得る。特定の他の実施形態において、この細胞は、ヒトもしくは動物の被験体中にある。好ましくは、この動物は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、この動物は霊長類である。
【０１６２】
さらなる局面において、本発明の実施形態は、ＨＣＶ感染の予防もしくは処置において使用される薬物の調製のための少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１６３】
さらなる局面において、本発明の実施形態は、ＨＣＶ感染に関連した疾病もしくは状態を処置もしくは予防するための方法を提供し、この方法は、治療上もしくは予防上有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物もしくは組成物を、ＨＣＶに感染しているヒトもしくは動物の被験体に投与する工程を包含する。「ＨＣＶ感染に関連した疾病もしくは状態」は、ＨＣＶ感染によって直接的もしくは間接的に起こされる任意の疾病もしくは状態を意味する。好ましくは、この動物は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、この動物は霊長類である。
【０１６４】
ＨＣＶは、言明されたゲノム変異性によって特性づけられ、そしてＨＣＶ複製は、種々の変異体のすばやい産生をもたらす。Ｈｏｌｌａｎｄら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １７６：１−２０（１９９２）は、ＨＣＶは、個々の患者内でも、ミクロバリアント（ｍｉｃｒｏｖａｒｉａｎｔ）の群（筆者が準種（ｑｕａｓｉｓｐｅｃｉｅｓ）と述べている現象）として存在することを教示している。したがって、用語「Ｃ型肝炎」および「ＨＣＶ」とは、本明細書中で使用される場合、このようなウイルス変異体のうちの任意のもの、もしくはこれらの混合物をいうことが意図される。
【０１６５】
用語「治療上有効な量」は、本明細書中で使用される場合、ＨＣＶ感染に関連する任意の症状もしくは標識において、被験体に利益をもたらすに十分な量もしくは任意の有益な変化をもたらすに十分な量を意味する。「ＨＣＶ感染に関連する任意の標識」は、ＨＣＶ感染に相関しているおよび／もしくは臨床予後の予測的な任意の生物学的測定を意味する。このような標識としては、活性ウイルスおよびウイルス抗原が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
用語「予防上有効な量」は、本明細書中で使用される場合、ＨＣＶにさらされたもしくは感染したヒトもしくは動物の被験体において、ＨＣＶ症状の重症度を予防もしくは軽減させるに十分な量を意味する。いくつかの実施形態において、予防的な処置は、本発明の化合物もしくは組成物を、ＨＣＶを保持していることは分かっているが、Ｃ型肝炎の症状を発症していないヒトもしくは動物の被験体に投与する工程を包含する。予防的な処置はまた、本発明の化合物もしくは組成物を、進行した疾患状態を示すが、まだＨＣＶを保持し、そして症候性疾患の再発の危険性があるヒトもしくは動物の被験体に投与する工程を包含する。
【０１６７】
ＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビターの投与される有効（例えば、治療上もしくは予防上）な量は、経験的に決定され、そして使用される個々のインヒビター、個々の年齢、体重および状態、所望する処置効果、投与経路などといった考慮が基にされる。典型的な用量の範囲は、用量あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであることが予想され、これは、１日に１回〜数回で投与され得る。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本発明のこの局面の方法は、ウイルス感染を処置するための１つ以上の他の薬剤（例えば、抗ウイルス剤もしくは免疫調節剤）の投与をさらに包含する。特定の実施形態において、この他の薬剤は、ＨＣＶ  ＲｄＲｐ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶプロテアーゼもしくは別のＨＣＶの標的タンパク質のインヒビターである。特定の他の実施形態において、この他の薬剤は、広範囲の抗ウイルス剤もしくは免疫調節剤（例えば、リバビリン、インターフェロンもしくはこれらの誘導体）である。
【０１６９】
他の薬剤（単数／複数）は、ＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビターと同時に投与され得るか、もしくは異なる時間に投与され得る。逐次的もしくは代替的な治療レジメンもまた本発明の範囲内であることが企図される。
【０１７０】
本発明の化合物は、薬学的特性を有し得、特に、式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター、調節因子もしくはモジュレーターであり得る。阻害、調節もしくはモジュレート（ｍｏｄｕｌａｔｅ）され得るプロテインキナーゼの非限定的な例としては、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）、Ｃｈｋキナーゼ（例えば、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２）、Ｐｉｍ−１キナーゼ、チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲサブファミリー（例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４が挙げられる））、インスリンサブファミリー（例えば、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒが挙げられる）、ＰＤＧＦサブファミリー（例えば、ＰＤＧＦ−αおよびβレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが挙げられる）、ＦＬＫファミリー（例えば、キナーゼインサートドメインレセプター（ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｓｅｒｔ  ｄｏｍａｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＫＤＲ）、胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１））、非レセプタープロテインチロシンキナーゼ（例えば、ＬＣＫ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）、成長因子レセプターチロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ、ＴＥＫ、Ａｋｔキナーゼなど）が挙げられる。
【０１７１】
式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、チェックポイントキナーゼ（例えば、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２など）のインヒビター）であり得る。好ましい化合物は、約２５μｍ未満のＩＣ５０値（好ましくは、約０．００１μｍ〜約１．０μｍ、さらに好ましくは、約０．００１μｍ〜約０．１μｍ）を示し得る。アッセイの方法は、下に述べる実施例中に記載されている。
【０１７２】
式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８など）のインヒビター）であり得る。下の表１に示す化合物は、約０．０００１μＭ〜＞約５μＭのＣＤＫ２阻害活性（ＩＣ５０）を示す。アッセイの方法は、下に述べる実施例中に記載されている。
【０１７３】
【表１】
2009511479.tif 000024
式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼の網膜症）、神経疾患、脱毛疾患および心臓血管疾患）の治療において有用であり得る。これらの疾患および障害のうちの多くは、先に引用された米国特許第６，４１３，９７４号に列挙されており、これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０１７４】
さらに具体的に、式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物は、種々の癌（以下を含むが、これらに限定されない：癌腫（膀胱、乳、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、非小細胞肺癌、頭部および首、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌腫を含む）；
リンパ系の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含む）；
骨髄直系の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病を含む）；
間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫を含む）；および
他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫を含む）の処置において有用であり得る。
【０１７５】
一般的に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割がゆえに、インヒビターは、可逆性の細胞増殖抑制剤として作用し得、これは、異常な細胞増殖の特徴を有するあらゆる疾患のプロセス（例えば、良性前立腺増殖症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術もしくは脈管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショックおよび真菌性感染）の処置において有用であり得る。
【０１７６】
式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の発見（Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９９５）１１７、７４１−７４９）によって示唆されているように、アルツハイマー病の処置においても有用であり得る。
【０１７７】
式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘発もしくは阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患における異常である。式Ｉの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（本明細書中上記のタイプの癌が挙げられるが、これらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置、ＨＩＶに感染した個体のＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連した痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性が挙げられるが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中および再灌流障害に関連した虚血性損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性もしくはアルコールに関連した肝臓疾患、血液学的疾患（慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられるが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎が挙げられるが、これらに限定されない）、アスピリン過敏性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の疼痛の予防において有用である。
【０１７８】
式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。したがって、これらの因子は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。
【０１７９】
式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物はまた、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、侵潤性癌の発症を、突然変異の事象の開始をブロックするか、もしくは既に傷害を受けている前悪性細胞の進行をブロックすることのいずれかによって阻害することとして、または腫瘍再発を阻害することとして定義される。
【０１８０】
式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の新脈管形成および転移を阻害することにおいても有用であり得る。
【０１８１】
式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ  １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとしても作用し得、したがって、これは、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置において有効であり得る。
【０１８２】
本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連した疾患もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療上有効な量の少なくとも１つの式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをこの哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【０１８３】
好ましい投薬は、１日につき、体重１ｋｇあたり約０．００１〜５００ｍｇの式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物である。特に好ましい投薬は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１〜２５ｍｇの式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１８４】
本発明の化合物はまた、１種以上の抗癌治療（例えば、放射線治療）および／もしくは式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物とは異なる１種以上の抗癌剤と組み合わせて（一緒にもしくは逐次的に投与される）も有用であり得る。本発明の化合物は、この抗癌剤と同じ投薬単位内に存在してもよいし、もしくは別々の投薬単位内に存在してもよい。
【０１８５】
本発明の別の局面は、サイクリン依存性キナーゼに関連する１種以上の疾患を処置する方法であって、この方法は、ある量の第一化合物（これは、式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである）；およびある量の少なくとも１種の第二化合物（この第二化合物は、式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物とは異なる抗癌剤である）を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この第一化合物および第二化合物の量は、治療効果をもたらす。
【０１８６】
適切な抗癌剤の非限定的な例としては、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンもしくはドキソルビシン）が挙げられるが、これらに限定されない）；タキサン類（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（もしくはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）もしくはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルもしくはエポチロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸シンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキシアミドもしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＳＣＨ  ６６３３６）、ティピファニブ（ｔｉｐｉｆａｎｉｂ）（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、イレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄより）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより））；ホルモン療法の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１８７】
他の抗癌剤（抗腫瘍剤としても公知）としては、ウラシルマスタード、クロルメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、ＦｒａｎｃｅからのＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコフォルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）  １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ベルケイド、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー（Ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、エルビタックス、リポソマール（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、チオテパ、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
固定用量として処方された場合、このような組み合わせの製品は、本明細書中に記載されている投薬範囲の本発明の化合物と、その投薬範囲の他の薬学的活性剤もしくは治療剤とを使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムチン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘発する際に、公知の細胞傷害剤と相乗作用することが見出されている（Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、（１９９５）  １０８、２８９７）。式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物はまた、組み合わせの処方が不適切な場合には、公知の抗癌剤もしくは細胞傷害剤と逐次的にも投与され得る。本発明は、投与の順序に限定されず；式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物は、この公知の抗癌剤もしくは細胞傷害剤の投与の前もしくは後のいずれにおいて投与されてもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害活性は、抗癌剤との投与の順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７）  ５７、３３７５。このような技術は、当業者および担当医の技術の範囲内にある。
【０１８９】
したがって、一局面において、本発明は、ある量の少なくとも１つの式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の１つ以上の抗癌治療剤および上に列挙した抗癌剤を含む組み合わせを包含しており、ここで、この化合物／治療剤の量は、所望する治療効果をもたらす。
【０１９０】
本発明の別の局面は、１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害する方法が必要な患者において１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害する方法であり、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、この患者に投与する工程を包含する。
【０１９１】
本発明の別の局面は、１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【０１９２】
本発明のさらに別の局面は、チェックポイントキナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、この方法は、ある量の第一化合物（これは、式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ）；およびある量の少なくとも１つの第二化合物（この第二化合物は抗癌剤である）を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この第一化合物および第二化合物の量は、治療効果をもたらす。
【０１９３】
本発明の別の局面は、１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の薬学的組成物（これは、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと、少なくとも１つの式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む）を投与する工程を包含する。
【０１９４】
上記の方法において、阻害されるべきチェックポイントキナーゼは、Ｃｈｋ１および／もしくはＣｈｋ２であり得る。
【０１９５】
本発明の別の局面は、１つ以上のチロシンキナーゼを阻害することが必要な患者において、１つ以上のチロシンキナーゼを阻害する方法であり、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをこの患者に投与する工程を包含する。
【０１９６】
本発明のさらに別の局面は、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼチおよびチロシンキナーゼのうちの１つ以上に関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼおよびチロシンキナーゼのうちの１つ以上に関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【０１９７】
本発明の別の局面は、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼおよび／もしくはチロシンキナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、この方法は、ある量の第一化合物（これは、式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである）；およびある量の少なくとも１つの第二化合物（この第二化合物は抗癌剤である）を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この第一化合物および第二化合物の量は、治療効果をもたらす。
【０１９８】
本発明のさらに別の局面は、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼおよびチロシンキナーゼのうちの１つ以上に関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼおよびチロシンキナーゼのうちの１つ以上に関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の薬学的組成物（これは、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと、少なくとも１種の式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む）を投与する工程を包含する。
【０１９９】
上記の方法において、このチロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよび／もしくはＴＥＫであり得る。
【０２００】
本発明のさらに別の局面は、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【０２０１】
本発明の別の局面は、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、この方法は、ある量の第一化合物（これは、式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである）；およびある量の少なくとも１つの第二化合物（この第二化合物は抗癌剤である）を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この第一化合物および第二化合物の量は、治療効果をもたらす。
【０２０２】
本発明の別の局面は、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の薬学的組成物（これは、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと、少なくとも１つの式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む）を投与する工程を包含する。
【０２０３】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認され得る。本明細書中の後に記載される例示される薬理学的アッセイは、本発明の化合物およびその塩によって実施された。
【０２０４】
本発明はまた、少なくとも１つの式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物にも取り組んでいる。
【０２０５】
本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖もしくはラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および多種の組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ内で見出され得る。
【０２０６】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口の注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げられ得る。
【０２０７】
吸入に適したエアゾールの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る、溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。
【０２０８】
また、経口もしくは非経口いずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
【０２０９】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達可能であり得る。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアゾール、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で従来行なわれるように、マトリックスもしくはレザバタイプの経皮パッチに含まれ得る。
【０２１０】
本発明の化合物はまた、皮下送達されてもよい。
【０２１１】
好ましくは、本化合物は、経口もしくは静脈内投与される。
【０２１２】
好ましくは、本薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量（例えば、所望する目的に達するために有効な量）の活性成分を含む適切なサイズの単位用量に細分される。
【０２１３】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、具体的な用途にしたがって、変わり得るか、もしくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ）に調整され得る。
【０２１４】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。特定の状態に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、１日の総投薬量は細分され得、必要であれば、１日の間に少しずつ投与され得る。
【０２１５】
本発明の化合物および／もしくはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、主治医の判断にしたがって調節される。経口投与の一般的に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、２〜４分割した用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日（好ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日）の範囲であり得る。
【０２１６】
本発明の別の局面は、治療上有効な量の少なくとも１つの式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤とを含んだキットである。
【０２１７】
本発明のさらに別の局面は、ある量の少なくとも１つの式ＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、ある量の少なくとも１つの抗癌治療および／もしくは上に列挙した抗癌剤とを含んだキットであり、ここで、この２つ以上の成分の量は、所望する治療効果をもたらす。
【０２１８】
本明細書中に開示されている本発明は、以下の調製例および実施例によって例示されているが、この調製および実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代わりの機構的な経路（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ）および類似した構造は、当業者に明白となる。
【０２１９】
ＮＭＲのデータが示されている場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）もしくはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られ、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場側でのｐｐｍとして、プロトン数、多重性、および括弧内にヘルツで示されるカップリング定数とともに報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、分析はＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析器およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ  プラチナ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流動：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止）を利用して行なわれた。保持時間および観察された親イオンが示される。
【０２２０】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略語によって表され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔもしくはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮもしくはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃもしくはＢｏｃ
核磁気共鳴分光学：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温もしくはｒｔ（周囲）：約２５℃
ジメトキシエタン：ＤＭＥ
概して、本発明の化合物は、下に示されるスキーム１ａおよび２ａ中に記載される一般的な経路をとおして調製され得る。
【０２２１】
【化２９】
2009511479.tif 000025
あるいは、Ｒ３がアミノ置換される場合、マロネート７で出発するスキーム２ａ中に示されるプロセスが使用され得る。縮合および二塩素化によって、タイプ９の化合物を得る。３位および７位の塩化物の逐次的な置き換え、そしてＲａ−Ｎｉ還元によって、タイプ１１の化合物を得る。
【０２２２】
【化３０】
2009511479.tif 000026
【実施例】
【０２２３】
（調製実施例および実施例−セットＡ）
調製実施例１：
【０２２４】
【化３１】
2009511479.tif 000027
ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（４．８０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）とエチル２−エチルアセトアセテート（１０．９６ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）との混合物を攪拌し、そしてＮ２下で１８時間還流した。この混合物を２５℃まで冷却し、固体をろ過し、フィルター上でＡｃＯＨ（２０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。白色固体（７．７０ｇ、３５％）を得た。
【０２２５】
調製実施例１．５：
【０２２６】
【化３２】
2009511479.tif 000028
ＰｈＣＨ３（１００ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（８．３０ｇ、０．１００ｍｏｌ）とアセチルコハク酸ジエチル（２３．０ｇ、０．１０１ｍｏｌ）との混合物を攪拌し、そしてＮ２下で１８時間還流した。この混合物を２５℃まで冷却し、固体をろ過し、フィルター上でＰｈＣＨ３（２×１００ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。薄い黄色の結晶状固体（１８．３ｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２７】
調製実施例２：
【０２２８】
【化３３】
2009511479.tif 000029
調製実施例１からの生成物（５．９５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６．０９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３０．０ｍＬ）の混合物をＮ２下で３時間還流した。この混合物を２５℃まで冷却し、５００ｇの粉砕された氷上に注ぎ、そして２０：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。薄い黄色の油状物（２．５１ｇ、３８％）を得た。
【０２２９】
調製実施例２．５：
【０２３０】
【化３４】
2009511479.tif 000030
調製実施例１．５の生成物（１２．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１０．０ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（４６ｍＬ）の混合物を２５℃で３日間攪拌した。過剰なＰＯＣｌ３をエバポレートし、そして残渣を飽和した水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）中に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を４：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。薄い黄色の油状物（ゆっくり固体化させる）（１０．２ｇ、７９％）を得た。
【０２３１】
調製実施例３：
【０２３２】
【化３５】
2009511479.tif 000031
ＮＢＳ（１．８２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液を、調製実施例２からの生成物（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液にＮ２下で加えた。この混合物を１８時間攪拌し、溶媒をエバポレートし、そして残渣を３０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。薄い黄色の固体（２．７１ｇ、９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４［Ｍ＋］。
【０２３３】
調製実施例３．５：
調製実施例３で述べた方法と本質的に同じ方法によって、（調製実施例２．５からの化合物から出発して）下の化合物：
【０２３４】
【化３６】
2009511479.tif 000032
を調製した。
【０２３５】
調製実施例４：
【０２３６】
【化３７】
2009511479.tif 000033
調製実施例３からの生成物（１．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）とナトリウムチオメトキシド（３０８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を２５℃でＮ２下で２４時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。薄い黄色の固体（８９０ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２８６［Ｍ＋］。
【０２３７】
調製実施例４．５：
【０２３８】
【化３８】
2009511479.tif 000034
調製実施例３．５からの生成物（３．３２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（８００ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の混合物を、２５℃でＮ２下で３時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、２０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体（１．９５ｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１４［Ｍ＋］。
【０２３９】
実施例１：
【０２４０】
【化３９】
2009511479.tif 000035
調製実施例４からの生成物（６００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ中のＲａｎｅｙ  Ｎｉの５０％スラリー（２．０ｇ）とのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を、５０℃でＮ２下で２４時間攪拌した。その後、さらなるＲａｎｅｙ  Ｎｉ（２．０ｇ）を加え、そしてこの混合物を５０℃でＮ２下でさらに２４時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、この混合物をセライトをとおしてろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を６：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体（３６ｍｇ、７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４０［Ｍ＋］。Ｍｐ＝１２０〜１２２℃。
【０２４１】
調製実施例２−３：
【０２４２】
【化４０】
2009511479.tif 000036
ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（１．６０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を、調製実施例４．５からの生成物（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液にＮ２下で０℃で加えた。この反応物を０℃で４５分間攪拌し、その後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）でクエンチングした。残渣をＥｔＯＡｃを溶出液としてシリカゲルの分取用ＴＬＣによって精製した。２つの生成物を単離した：第一の生成物を薄い黄色の固体（５４ｍｇ、６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：２８６［Ｍ＋］。Ｍｐ＝１１８〜１２０℃そして第二の生成物を薄い黄色の固体（５５ｍｇ、７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：２５６［Ｍ＋］。Ｍｐ＝１３１〜１３３℃。
【０２４３】
調製実施例６：
【０２４４】
【化４１】
2009511479.tif 000037
Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  １９９９、４７（７）、９２８−９３８中に概説されているＳｈｉｏｔａの方法にしたがって、表題の化合物を調製した。
【０２４５】
調製実施例６．１−６．３：
適切なマロネートを置き換えるだけで、調製実施例６に記載の手順に類似した手順によって、表６．１に示される化合物は調製され得る。
【０２４６】
【表２】
2009511479.tif 000038
調製実施例７：
【０２４７】
【化４２】
2009511479.tif 000039
調製実施例６からの二塩化物（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＳＭｅ（１．１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とに分配し、そして層を分離させた。有機層を、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で逐次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、３．０ｇ（収率９４％）の黄褐色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：２００．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
【０２４８】
調製実施例７．１−７．３：
表７．１のコラム２中に示す化合物を置き換えるだけで、調製実施例７に記載の手順に類似した手順によって、表７．１のコラム３に示される化合物は調製され得る。
【０２４９】
【表３】
2009511479.tif 000040
調製実施例７．５：
【０２５０】
【化４３】
2009511479.tif 000041
ＮＢＳ（３．５６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液を、調整実施例６からの生成物（３．７４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液にＮ２下で加えた。この混合物を２０時間攪拌し、溶媒をエバポレートし、そして残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。薄い黄色の固体（５．１０ｇ、９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２６７［Ｍ＋］。
【０２５１】
調製実施例７．６−７．８：
表７．６のコラム２に示される化合物を置き換えるだけで、調製実施例７．５に記載の手順と類似した手順によって、表７．６のコラム３に示される化合物は調製され得る。
【０２５２】
【表４】
2009511479.tif 000042
調製実施例８：
【０２５３】
【化４４】
2009511479.tif 000043
調製実施例７．５からの二塩化物（７．４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）とＮａＳＭｅ（２．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）で出発することを除いては、調製実施例７に概説されている手順にしたがって、７．４ｇ（収率９６％）の表題の化合物を明るいオレンジ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９５％。
【０２５４】
調製実施例９：
【０２５５】
【化４５】
2009511479.tif 000044
調製実施例８からの生成物（２．００ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、アミノアルコール（１．２１ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．８８ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を１００℃でＮ２下で３日間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を１：４のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。薄い黄色の固体（０．９０ｇ、３４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３７１［Ｍ＋］。
【０２５６】
調製実施例９．１−９．５：
表９のコラム２に示される化合物を置き換えるだけで、調製実施例９に記載の手順と類似した手順によって、表９のコラム３に示される化合物が調製され得る。
【０２５７】
【表５】
2009511479.tif 000045
実施例４：
【０２５８】
【化４６】
2009511479.tif 000046
調製実施例９からの生成物（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、Ｈ２Ｏ中のＲａｎｅｙ  Ｎｉの５０％スラリー（０．２０ｇ）とのＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を、２５℃でＮ２下で２４時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、この混合物をセライトをとおしてろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶出液として使用してシリカゲルの分取用ＴＬＣによって精製した。無色固体（１９ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２５［Ｍ＋］。Ｍｐ＝８１〜８４℃。
【０２５９】
実施例５−９：
表１０のコラム２に示される化合物を置き換えるだけで、実施例４に記載の手順と類似した手順によって、表１０のコラム３に示される化合物が調製され得る。
【０２６０】
【表６】
2009511479.tif 000047
（アッセイ）
ＣＨＫ１  ＳＰＡアッセイ
バキュロウイルスの発現系において発現される組み換えＨｉｓ−ＣＨＫ１を酵素源として、そしてＣＤＣ２５Ｃを基にしたビオチン化（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ）ペプチドを基質（ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）として利用するインビトロのアッセイを開発した。
【０２６１】
材料および試薬：
１）ＣＤＣ２５Ｃ  Ｓｅｒ  ２１６  Ｃ−ｔｅｒｍのビオチン化ペプチド基質（２５ｍｇ）、−２０℃で貯蔵、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓによって注文合成：ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ  ２５９５．４  ＭＷ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１  Ｉｎ  Ｈｏｕｓｅ  ｌｏｔ  Ｐ９７６、２３５ｕｇ／ｍＬ、−８０℃で貯蔵
３）Ｄ−ＰＢＳ（ＣａＣｌおよびＭｇＣｌを含まない）：ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ．＃  １４１９０−１４４
４）ＳＰＡビーズ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｃａｔ．＃  ＳＰＱ００３２：５００ｍｇ／バイアル  １０ｍｌのＤ−ＰＢＳを５００ｍｇのＳＰＡビーズに加えて、５０ｍｇ／ｍｌの希釈標準濃度（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を作成する。４℃で貯蔵。水和後、２週間以内に使用する。
５）ＧＦ／Ｂフィルターが接合されている９６−ウェルのホワイトマイクロプレート：Ｐａｃｋａｒｄ、Ｃａｔ．＃  ６００５１７７
６）トップシール−Ａの９６ウェル粘着フィルム：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｃａｔ．＃  ６００５１８５
７）９６−ウェルの非結合型ホワイトポリスチレンプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ．＃  ６００５１７７
８）ＭｇＣｌ２：Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．＃  Ｍ−８２６６
９）ＤＴＴ：Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ．＃  Ｖ３１５５
１０）ＡＴＰ、４℃で貯蔵：Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．＃  Ａ−５３９４
１１）Ｙ３３Ｐ−ＡＴＰ、１０００〜３０００Ｃｉ／ｍＭｏｌ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｃａｔ．＃  ＡＨ９９６８
１２）ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ．＃  ＢＰ３５８−２１２
１３）Ｈ３ＰＯ４  ８５％  Ｆｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ．＃Ａ２４２−５００
１４）Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ  ８．０：Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｃａｔ．＃  １６−０１５Ｖ
１５）  スタウロスポリン、１００ｕｇ：ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ、Ｃａｔ．＃  ５６９３９７
１６）  Ｈｙｐｕｒｅの細胞培養グレードの水、５００ｍＬ：ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｃａｔ．＃  ＳＨ３０５２９．０２
反応混合物：
１）キナーゼ緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ８．０；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｍＭ  ＤＴＴ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１、Ｉｎ  Ｈｏｕｓｅ  Ｌｏｔ  Ｐ９７６，  ＭＷ  約３０ＫＤａ、−８０℃で貯蔵。
約５，０００ＣＰＭの陽性コントロールを得るには６ｎＭが必要である。１枚のプレート（１００ｒｘｎ）に対して：２ｍＬのキナーゼ緩衝液中に８ｕＬの２３５μｇ／ｍＬ（７．８３ｕＭ）を希釈する。これによって、３１ｎＭ混合物を作成する。１ウェルにつき２０ｕＬ加える。これによって、最終反応濃度を６ｎＭにする。
３）ＣＤＣ２５Ｃのビオチン化ペプチド
ＣＤＣ２５Ｃを、１ｍｇ／ｍＬ（３８５ｕＭ）ストックまで希釈し、−２０℃で貯蔵する。１枚のプレート（１００ｒｘｎ）に対して：１０ｕＬの１ｍｇ／ｍＬのペプチドストックを２ｍｌのキナーゼ緩衝液中に希釈する。これにより、１．９２５ｕＭの混合物を得る。１つの反応につき、２０ｕＬを加える。これによって、最終反応濃度を３８５ｎＭにする。
４）ＡＴＰ混合物
１枚のプレート（１００ｒｘｎ）に対して：１０ｕＬの１ｍＭ  ＡＴＰ（非標識）ストックおよび２ｕＬの新しいＰ３３−ＡＴＰ（２０ｕＣｉ）を５ｍｌのキナーゼ緩衝液に希釈する。これによって、２ｕＭ  ＡＴＰ（非標識）溶液を得る；１ウェルにつき５０ｕｌを加えて、反応を開始する。最終容積は、反応１つにつき１００ｕｌであるので、最終反応濃度は、反応１つにつき１ｕＭ  ＡＴＰ（非標識）および０．２ｕＣｉとなる。
５）停止溶液：
１枚のプレートにつき：１０ｍＬの洗浄緩衝液２（２Ｍ  ＮａＣｌ  １％Ｈ３ＰＯ４）：１ｍＬのＳＰＡビーズのスラリー（５０ｍｇ）を加える；１ウェルあたり１００ｕＬを加える。
６）洗浄緩衝液１：２Ｍ  ＮａＣｌ
７）洗浄緩衝液２：２Ｍ  ＮａＣｌ、１％Ｈ３ＰＯ４
アッセイ手順：
【０２６２】
【表７】
2009511479.tif 000048
１）化合物を、水／１０％ＤＭＳＯ中に所望する濃度まで希釈−これによって、反応物中の最終ＤＭＳＯ濃度が１％となる。１つの反応につき１０μｌを適切なウェルに分配する。１０ｕＬの１０％ＤＭＳＯを陽性コントロール（ＣＨＫ１＋ＣＤＣ２５Ｃ＋ＡＴＰ）と陰性コントロール（ＣＨＫ１＋ＡＴＰのみ）のウェルに加える。
２）酵素を氷上で解凍−−酵素を、キナーゼ緩衝液中（反応混合物を参照されたい）に適切な濃度に希釈し、そして各ウェルに２０μｌを分配する。
３）ビオチン化基質を氷上で解凍し、そしてキナーゼ緩衝液（反応混合物を参照されたい）中に希釈する。陰性コントロールのウェル以外は、１ウェルにつき２０ｕｌ加える。その代わりに陰性コントロールのウェルには２０ｕＬのキナーゼ緩衝液を加える。
４）ＡＴＰ（非標識）およびＰ３３−ＡＴＰをキナーゼ緩衝液（反応混合物を参照されたい）中に希釈する。１ウェルにつき５０ｕＬを加えて、反応を開始する。
５）この反応を室温で２時間持続させる。
６）１００ｕＬのＳＰＡビーズ／停止溶液（反応混合物を参照されたい）を加えて反応を停止させ、そして採取する前に１５分間インキュベートする。
７）真空ろ過装置（Ｐａｒｋａｒｄプレートハーベスター）内に空のＰａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレートを置き、そしてこのシステムを湿らせるために２００ｍＬの水を吸引する。
８）この空のプレートを取り出し、そしてＰａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート中に入れる。
９）反応物をフィルタープレートを通して吸引する。
１０）洗浄：各洗浄につき２００ｍｌ；２Ｍ  ＮａＣｌで１回；２Ｍ  ＮａＣｌ／１％Ｈ３ＰＯ４で１回
１１）フィルタープレートを１５分間乾燥させる。
１２）フィルタープレートの上部にトップシール−Ａの９６ウェル粘着フィルムを置く。
１３）Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ内でフィルタープレートを処理する
設定：データモード：ＣＰＭ
放射線核種：マニュアルＳＰＡ：Ｐ３３
シンチレーター：液体／プラスチック
エネルギー範囲：低い
ＣＤＫ２アッセイ：
バキュロウイスル構築：サイクリンＡおよびサイクリンＥを、アミノ末端にＧｌｕＴＡＧ配列（ＥＹＭＰＭＥ）を付加して、ＰＣＲによってｐＦＡＳＴＢＡＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内にクローニングし、抗−ＧｌｕＴＡＧ親和カラムでの精製を可能にした。発現されたタンパク質はおおよそ４６ｋＤａ（サイクリンＥ）および５０ｋＤａ（サイクリンＡ）の大きさであった。ＣＤＫ２もまた、カルボキシ末端（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）に赤血球凝集素（ｈａｅｍａｇｌｕｔｉｎｉｎ）エピトープタグを付加し、ＰＣＲによってｐＦＡＳＴＢＡＣ内にクローニングした。発現されたタンパク質はおおよそ３４ｋＤａのサイズであった。
【０２６３】
酵素生成：サイクリンＡ、サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、感染多重度（ＭＯＩ）５で４８時間、ＳＦ９細胞に感染させた。１０００ＲＰＭでの１０分間の遠心分離によって細胞を収集した。サイクリン（ＥもしくはＡ）含有ペレットを、ＣＤＫ２含有ペレットと合わせ、そして氷上でこのペレットの容積の５倍の溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ８．０、０．５％  ＮＰ４０、１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼ／ホスファターゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む）中に３０分間溶解させた。混合物を３０〜６０分間攪拌して、サイクリン−ＣＤＫ２複合体の形成を促進させた。その後、混合した溶解産物を１５０００ＲＰＭで１０分間スピンダウンし、そして上澄みを保持した。その後、５ｍｌの抗ＧｌｕＴＡＧビーズ（１リットルのＳＦ９細胞に対して）を使用して、サイクリン−ＣＤＫ２複合体を捕捉した。結合したビーズを溶解緩衝液中で３回洗浄した。１００〜２００ｕｇ／ｍＬのＧｌｕＴＡＧペプチドを含む溶解緩衝液で、タンパク質を競合的に溶出した。溶出液を、２リットルのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ８．０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｕＭ  オルトバナジン酸ナトリムおよび２０％グリセロールを含む）中で一晩透析した。酵素をアリコートとして−７０℃で貯蔵した。
【０２６４】
インビトロキナーゼアッセイ：ＣＤＫ２キナーゼアッセイ（サイクリンＡもしくはサイクリンＥ依存性のいずれか）をタンパク質結合性の低い９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）中で実施した。酵素を、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリムを含む）中に、最終濃度が５０μｇ／ｍｌになるように希釈した。これらの反応において使用される基質は、Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）から誘導されたビオチン化ペプチドであった。この基質を、氷上で解凍し、そしてキナーゼ緩衝液中に２μＭに希釈した。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中に所望する濃度で希釈した。テストのために、各キナーゼ反応に対して、２０μｌの５０μｇ／ｍｌの酵素溶液（１μｇの酵素）と２０μｌの１μＭの基質溶液とを混合し、そして各ウェル中の１０μｌの希釈化合物と合わせた。５０μｌの４μＭ  ＡＴＰおよび１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）の添加によって、このキナーゼ反応を開始させた。この反応を、室温で１時間行なわせた。２００μｌの停止緩衝液（ｓｔｏｐ  ｂｕｆｆｅｒ）（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）を含む）を１５分間にわたって加えることで、この反応を停止させた。その後、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスター（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、このＳＰＡビーズを９６ウェルのＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕捉した。２Ｍ  ＮａＣｌで２回、その後１％リン酸含有の２Ｍ  ＮａＣｌで２回このビーズを洗浄することによって非特異的なシグナルを除去した。その後、ＴｏｐＣｏｕｎｔの９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓより）を使用して、放射性シグナルを測定した。
【０２６５】
ＩＣ５０決定：用量−応答曲線を、阻害化合物の８回の連続希釈から得た阻害データ（それぞれは、２連で行なった）からプロットした。化合物の濃度を、処理されたサンプルのＣＰＭを処理されていないサンプルのＣＰＭで割ることによって計算されたキナーゼ活性％に対してプロットした。その後、ＩＣ５０値を算出するために、この用量−応答曲線を、標準Ｓ字型曲線にあてはめ、そして非線形回帰分析によってＩＣ５０値を得た。これによって得た本発明の選択された化合物のＩＣ５０値を、上記の表１に示す。これらのキナーゼ活性は、上記のアッセイを使用して得られた。
【０２６６】
アッセイの値によって実証されたように、本発明の化合物は、優れたＣｈｋ１阻害特性を示し得る。
【０２６７】
（実施例−セットＢ）
化学合成
ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３もしくはＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒として使用するＭｅｒｃｕｒｙｐｌｕｓ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計（Ｖａｒｉａｎ）において得た。  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ（四重極、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧インターフェースエレクトロスプレー（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ）））を使用して、キャピラリーの電圧を３５００Ｖに設定し、そしてポジティブモードで実施して、ＬＣ−ＭＳデータを得た。Ｃ１８逆相カラムを使用した逆相クロマトグラフィー（２０ｍＬ／分の流速で、水中０．１％トリフルオロ酢酸〜９５：５  アセトニトリル：水の勾配で）をとおして、精製を完了させた。ＵＶ（Ｇｉｌｓｏｎ、２５４ｎｍ）もしくは質量スペクトル（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ  ｍｏｄｅｌ  ＳＬ）のシグナルを使用して、サンプルを収集した。ＫＰ−ＳＩＬ  ３２−６３ｕｍのカラム、フラッシュカートリッジ  １２＋Ｍもしくは２５＋Ｍを有する６０Ａを使用するＱｕａｄ  ＵＶ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐ／Ｎ  ０７０５２）を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ機器で順相シリカゲルクロマトグラフィーを行った。
【０２６８】
（実施例中で使用される略語）
ＡｃＯＨ  酢酸
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
Ｈｅｘ  ヘキサン
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ  メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ  メタノール
Ｐｙｒ  ピリジン
ＲＴ  室温
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
Ｇ１が−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである代表的な式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説している合成経路にしたがって調製された。
【０２６９】
【化４７】
2009511479.tif 000049
実施例１：７−ビフェニル−４−イル−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル
工程１：５−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２７０】
【化４８】
2009511479.tif 000050
メチル４−クロロベンゾイルアセテート（２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）とエチル５−アミノ−３−ピラゾールカルボキシレート（１．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）との氷酢酸中の混合物を、還流まで２０時間加熱した。この反応の間に光沢のある沈殿物が形成された。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてろ過した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄して、オフホワイト色の光沢のある固体（１．９２ｇ、６０％）を得た。
【０２７１】
【化４９】
2009511479.tif 000051
Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ３についてのＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ３１８．０５７、実測値  ３１８．０。
【０２７２】
工程２：７−クロロ−５−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２７３】
【化５０】
2009511479.tif 000052
５−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５ａ］−ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．９２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（２．４ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）との懸濁液にオキシ塩化リン（６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を還流まで３時間加熱した。この反応混合物は、冷却の際に固体化した。この反応混合物をジクロロメタンに溶解させ、そして濃縮した。この固体をジクロロメタンに溶解させ、そして冷水（３×１００ｍＬ）、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）およびブラインで連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製から、黄色の固体（１．５３ｇ、７５％）を得た。
【０２７４】
【化５１】
2009511479.tif 000053
Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ３３６．０２３、実測値  ３３６．０。
【０２７５】
工程３：７−ビフェニル−４−イル−５−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２７６】
【化５２】
2009511479.tif 000054
７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５ａ］−ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（フェニル）フェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を含む反応チューブに、トルエン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。この反応チューブを空にし、そしてアルゴンで洗った。この反応混合物を還流まで一晩加熱した。冷却した後、この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、飽和した塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン）による精製から、薄い黄色の固体（５３ｍｇ、７８％）を得た。
【０２７７】
【化５３】
2009511479.tif 000055
Ｃ２７Ｈ２ＩＣｌＮ３Ｏ２についてのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ４５４．１２、実測値  ４５４．０。
【０２７８】
実施例２：５−（４−クロロフェニル−７−（２−クロロフェニル）ピラゾール［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２７９】
【化５４】
2009511479.tif 000056
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を含む反応チューブに、ＴＨＦ（０．３８ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ２−クロロフェニルヨウ化亜鉛を加えた。この反応チューブを排気させ、そしてアルゴンで洗った。この反応混合物を６０℃まで一晩加熱した。冷却した後、この反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和した塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、水および飽和した塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン）による精製から、薄い黄色の固体（５１ｍｇ、６６％）を８０％の純度で得た。
【０２８０】
【化５５】
2009511479.tif 000057
Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についてのＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ４１２．０５、実測値  ４１２．０．
実施例３：５−（４−クロロフェニル−７−（２−クロロフェニル）ピラゾール［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
【０２８１】
【化５６】
2009511479.tif 000058
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−フェニル−７−（２−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（メタノール中２．２Ｍ、２２２μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を１．５時間攪拌し、その後、ｐ−トルエンスルホン酸樹脂（２７５ｍｇ、約４．５当量）を加えた。この反応混合物を１時間攪拌した。混合物をろ過し、そして濃縮した。ＨＰＬＣの分取用クロマトグラフィーによる精製から、オフホワイト色の固体（２５ｍｇ、５４％）を得た。この化合物は、表１中のエントリー１０６に相当する。
【０２８２】
【化５７】
2009511479.tif 000059
Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についてのＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ３８４．０２、実測値  ３８４．０。
【０２８３】
実施例４：ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジニルアミノ誘導体の合成
【０２８４】
【化５８】
2009511479.tif 000060
７−クロロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン（０．０５ｍｍｏｌ）、アミン（０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物を６０℃で１６時間攪拌した。
【０２８５】
この反応物を室温まで冷却し、その後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を水（×２）および飽和したブラインで抽出した。酢酸エチルの層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。ＭＳ（＋、３０Ｖ）  Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２についてのＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ４２１．１４、実測値  ４２１．２。
【０２８６】
【化５９】
2009511479.tif 000061
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のピラゾロ［１，５ａ］ピリミジンアミノ化合物（０．０５ｍｍｏｌ）に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（２００μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１６時間攪拌した。この反応物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そしてｐＨ  ２まで酸性化させ、分液漏斗に移し、そして層を分離させた。有機層を飽和したブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。
【０２８７】
アミノ基がＤＬ−α−メチルベンジルアミンである上記の場合（エントリー７８）：ＭＳ（＋、３０Ｖ）  Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２についてのＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ３９３．１０、実測値  ３９３．０。
【０２８８】
実施例５：  アミノおよびアニリノピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン誘導体の合成
【０２８９】
【化６０】
2009511479.tif 000062
７−クロロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン（０．０５ｍｍｏｌ）、アニリン（０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物を６０℃で１６時間攪拌した。
【０２９０】
この反応物を室温まで冷却し、その後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を水（×２）および飽和したブラインで抽出した。酢酸エチルの層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。ＭＳ（＋、３０Ｖ）  Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２についてのＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ３９３．１０、実測値  ３９３．０。
【０２９１】
【化６１】
2009511479.tif 000063
Ｘ＝Ｈ（エントリー７６）に関して：ＭＳ  （＋、３０Ｖ）  Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２についてのＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ３６５．０７、実測値  ３６５．０。
【０２９２】
実施例６：６，７−ジアリールピラゾロ［１，５ａ］ピリミジンカルボキシレートの合成
【０２９３】
【化６２】
2009511479.tif 000064
ベンジル４−クロロフェニルケトン（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）（１５９μｌ、１．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で室温で一滴ずつ加えた。１２時間後に、ＤＭＦＤＭＡ（４μｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を５０℃までさらに２４時間加熱した。その後、５日間の間に、ＤＭＦＤＭＡ（４μｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を各日に加え、そして温度が毎日約１５℃上昇した。５日目に反応が終わった際（ＴＬＣモニタリング）に、溶媒を除去して、エナミノケトン（２８５ｍｇ、１００％）を赤／茶色の油状物として得た。
【０２９４】
【化６３】
2009511479.tif 000065
ＭＳ  （＋、３０Ｖ）  Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮＯについてのＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ２８６．０９、実測値  ２８６．０５。
【０２９５】
【化６４】
2009511479.tif 000066
酢酸（１０ｍＬ）中のエナミノケトン化合物（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、３−アミノ−５−カルボメトキシ−ピラゾール（１４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１１８℃まで加熱し、そして１１８℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を濃縮した。このピラゾロピリミジン生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体（３３５ｍｇ、８９％）を得た。
【０２９６】
【化６５】
2009511479.tif 000067
ＭＳ  （＋、３０Ｖ）  Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２についてのＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ３６４．０８、実測値  ３６４．０５。
【０２９７】
【化６６】
2009511479.tif 000068
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（４−クロロ−フェニル）−６−フェニル−ピラゾロ［１，５］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（メタノール中４０ｗｔ．％溶液）（４９１μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ  ９０：１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ  ２まで酸性化させた。分液漏斗に移し、層を分離させ、有機層をブライン（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。ピラゾロピリミジン生成物を、分取用ＬＣで精製して、薄い黄色の固体（４６ｍｇ、４９％）を得た。これは、表１のエントリー２３６に相当する。
【０２９８】
【化６７】
2009511479.tif 000069
ＭＳ  （＋、３０Ｖ）  Ｃ１９Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２についてのＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ３５０．０８、実測値  ３５０．０５。
【０２９９】
実施例７：６，７−ジアリールピラゾロ［１，５ａ］ピリミジンテトラゾールの合成
【０３００】
【化６８】
2009511479.tif 000070
ベンジル３−フェノキシフェニルケトン（５２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（５２４μｌ、２．５４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で室温で一滴ずつ加えた。この反応混合物を６０℃まで１６時間加熱した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。溶媒を除去して、エナミノケトン（６１７ｍｇ、１００％）を赤／茶色の油状物として得た。
【０３０１】
【化６９】
2009511479.tif 000071
ＭＳ  （＋、３０Ｖ）  Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ２についてのＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ３４４．１６、実測値  ３４４．０５。
【０３０２】
【化７０】
2009511479.tif 000072
酢酸（５ｍＬ）中のエナミノケトン化合物（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル（４８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１１８℃まで加熱し、そして１１８℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を濃縮した。ピラゾロピリミジン生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体（１１７ｍｇ、６８％）を得た。
【０３０３】
【化７１】
2009511479.tif 000073
ＭＳ  （＋、３０Ｖ）  Ｃ２５Ｈ１６Ｎ４ＯについてのＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ３８９．１３、実測値  ３８９．０５。
【０３０４】
【化７２】
2009511479.tif 000074
キシレン（５ｍＬ）中のピラゾロピリミジンニトリル（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、トリブチルスズアジド（１４４μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１１０℃までアルゴン下で６０時間加熱した。６０時間後、溶媒をエバポレートし、アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、そしてこの溶液をヘキサン（８×１０ｍＬ）で洗浄した。アセトニトリル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して所望のピラゾロピリミジンスズ保護されたテトラゾールを黄色のゴム状物質（１８７ｍｇ、９８％）として得た。
【０３０５】
この黄色のゴム状物質をメタノール（５ｍＬ）中にとった。この反応溶液に、塩化水素（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液）（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして水性の飽和した炭酸水素ナトリウム（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残渣をヘキサンで研和させ、遊離したテトラゾール生成物を黄色の固体（１０．７ｍｇ、１０％）として得た。これは、表１のエントリー２５０に相当する。
【０３０６】
【化７３】
2009511479.tif 000075
ＭＳ  （＋、３０Ｖ）  Ｃ２３Ｈ１７Ｎ７ＯについてのＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値  ４３２．１５、実測値  ４３２．０５。
【０３０７】
実施例８：５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化７４−１】
2009511479.tif 000076
【０３０８】
２５．８ｇ（１６４ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の２５０ｍＬの無水メタノール（ＭｅＯＨ）中の溶液に、１０．３ｍＬ（１４１ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを一滴ずつ加え、そして生じた混合物を還流まで一晩加熱し、その後室温まで冷却し、そして濃縮して、２７．６ｇ（収率９８％）の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを固体として得た。
【０３０９】
【化７４−２】
2009511479.tif 000077
１０．２５ｇ（６０ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを７５ｍＬの酢酸（ＡｃＯＨ）および７５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させた。真空およびアルゴンサイクルの後、２．０５ｇ（２０重量％）の炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ  １０ｗｔ％）を加え、この混合物を再び脱ガスし、バルーンより水素で充填した。この反応混合物を室温で水素雰囲気下で２日間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析は、出発物質の生成物への完全変換を示した。その後、この混合物を濃縮し、生じた紫色の油状物を３００ｍＬのエーテル中にとり、この十分に分散した紫色の不純物をろ過し、そしてエーテルろ液をエバポレートして、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるとおりの７．２３ｇ（収率８５％）の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色の固体として得た；この構造は、１Ｈ  ＮＭＲを使用することによって確認された。
【０３１０】
実施例９：２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸の合成
【０３１１】
【化７５】
2009511479.tif 000078
１０ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の５−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の１ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液に、０．０１６ｍＬ（０．０６８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、６．３ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）のＬ−セリン−（ｔＢｕ）ＯｔＢｕ塩酸塩、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ  ｃａｔ）の少量の結晶、続いて１０．３ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加え、そして生じた混合物を室温で３時間攪拌した。その後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これをこれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０３１２】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのサンプルを、１ｍＬの９５：５  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏで処理し、そして生じた溶液を室温で１．５時間攪拌し、その後、２ｍＬの１：１  アセトニトリル：水を加えることによってこれをクエンチングした。その後、この混合物を濃縮し、そして凍結乾燥させて、１１．２ｍｇ（２工程にわたって収率９３％）の所望する２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸を固体（この１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはこの構造と一致した）として得た。エントリー２６０に対して：Ｃ２８Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値：５２９．１２；実測値：５２９．１。
【０３１３】
実施例１０：７−オキソ−５−フェニル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸および５−（２−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
【０３１４】
【化７６】
2009511479.tif 000079
０．５６ｍＬ（３．２２ｍｍｏｌ）の３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルおよび０．５０ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの４ｍＬの酢酸（ＨＯＡｃ）中の溶液を還流で４時間加熱し、この間に沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させて、０．５１ｇ（収率５６％）の、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるとおりの７−オキソ−５−フェニル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。；Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値：２８４．１、実測値：２８４．１。
【０３１５】
５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の７−オキソ−５−フェニル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの４ｍＬのエタノール（ＥｔＯＨ）中の溶液に、２６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム（ＫＯＨ）を加え、そして生じた混合物を還流で６０時間加熱した。その後、この反応混合物を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌの溶液で酸性化させ、そして酢酸エチルで希釈した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるとおりの所望する７−オキソ−５−フェニル−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を得た；Ｃ１３Ｈ９Ｎ３Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値：  ２５６．０６、実測値：２５６．１。これは、エントリー６１９に相当する。
【０３１６】
同じ合成順序にしたがい、３−（２−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから出発して、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルとの環化を行なって、５−（２−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（エントリー６２０）を合成した。
【０３１７】
実施例１１：６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−イソブチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【０３１８】
【化７７】
2009511479.tif 000080
構造的に類似した化合物に関する本文書中の他の箇所に記載の変換をとおして、上記のように６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−イソブチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４１０）の合成を実行した。７位において修飾を有する他の化合物は、同様の方法で合成された。
【０３１９】
実施例１２：７−イソプロピル−６−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【０３２０】
【化７８】
2009511479.tif 000081
市販されている２−メチル−ペンタン−３−オンから出発して、構造的に類似した化合物に関して先に記載した公知の変換をとおして、上記のとおりに７−イソプロピル−６−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３９０）の合成を実行した。７−エチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３９２）、７−シクロヘキシル−６−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３９１）および７−シクロヘキシル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３９４）は、同様の合成順序にしたがって調製された。
【０３２１】
実施例１３：６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【０３２２】
【化７９】
2009511479.tif 000082
文献の手順（Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９９７年、８０、１５２８）の改変したものにしたがって、２．０ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ−チオピラン−４−オンおよび３．６９ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）の１−イソシアノメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼンの１００ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中の氷冷溶液に、３４．４ｍＬ（３４．４ｍｍｏｌ）のカリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ブタノール中１Ｍ溶液）を加え、そして生じた混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲが示すような２．０５ｇ（収率９３％）の所望するテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリルを得た。
【０３２３】
１．９７ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリルの５ｍＬのエタノール（ＥｔＯＨ）中の溶液を、６．２ｇ（１５５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の３０ｍＬのＥｔＯＨおよび１５ｍＬの水中の溶液に加え、そして生じた混合物を還流で４時間加熱した。この反応混合物を氷浴内で冷却し、濃塩酸でｐＨ＝２まで酸性化させ、その後、濃縮して沈殿物を得、これをろ過して、１Ｈ  ＮＭＲが示すような１．３６ｇ（６０％）の所望するテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸を茶色の結晶状固体として得た。
【０３２４】
１．３６ｇ（９．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸の２５ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の氷冷溶液に、１．１ｍＬ（１２．６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを一滴ずつ加え、そして生じた混合物を０℃で２時間攪拌した。その後、２μＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ  ｃａｔ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で２時間攪拌し、そして濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲが示すような１．４３ｇ（９３％）の所望するテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニル塩化物を茶色の油状物として得た。この生成物をこれ以上精製せずに、次の工程で、６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（以下、エントリー３７５）の調製に向けて使用した。
【０３２５】
【化８０】
2009511479.tif 000083
実施例１４：６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
同じ実験スキームを使用して６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを合成した。
【０３２６】
【化８１】
2009511479.tif 000084
実施例１５：６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−モルホリン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
１５ｇ（９０．３ｍｍｏｌ）のメチル４−ヒドロキシフェニルアセテートの２５ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液に、３２．４ｇ（９９．３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、続いて１３．４ｍＬ（１１２．９ｍｍｏｌ）の臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）を加え、そして生じた不均一の混合物を室温で７２時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた有機抽出物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２５％ヘキサン）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲが示すような１９．１ｇ（収率８３％）の所望する（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを得た；Ｃ１６Ｈ１６Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値：２５７．１１、実測値：２５７．２。
【０３２７】
文献の手順（Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，  Ｈ．  Ｈ．；Ｉｖｅｓ，  Ｊ．  Ｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８５年、５０、３５７３−３５８０）の改変したものにしたがって、１．０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルの４ｍＬのトルエン中の溶液を、アルゴンで洗った。この溶液に、０．８４２ｍＬ  ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のメトキシビス（ジメチルアミノ）メタンを加え、そして生じた混合物を６５℃でアルゴン下で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲ（出発物質の追跡を含む）が示すような１．２１ｇの所望する２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸メチルエステルを得た。この生成物をこれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０３２８】
１．２１ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸メチルエステルと０．４２２ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの５ｍＬの酢酸（ＨＯＡｃ）中の溶液を還流で一晩加熱し、この間に沈殿物が形成された。この反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで希釈し、そしてろ過して、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような０．８６ｇ（２工程にわたって６５％）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを茶褐色の固体として得た；Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値：３４３．１１、実測値：３４３．１。
【０３２９】
０．８６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、１．０ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルアニリンおよび２ｍＬ（２１．５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）のスラリーを還流で７時間加熱し、この間にこの反応混合物はオリーブ色になった。この混合物を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、そしてジクロロメタン／クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を水（３回）、飽和した炭酸水素ナトリム（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして残渣を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような０．６３７（収率７０％）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た；Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＮ４ＯについてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値：３６１．０７、実測値：３６１．１。
【０３３０】
５ｍＬのマイクロウェーブ容器中の５０ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの２ｍＬのジメチルホルムアミド中の溶液に、２５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、続いて１５ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）のモルホリンを加え、そしてこの混合物をマイクロウェーブシンセサイザー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙからのＥｍｒｙｓ  ｓｙｓｔｅｍ、３００Ｗ）内で１６０℃で５分間加熱した。ＬＣ−ＭＳによる分析が生成物の形成を示したので、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて残渣を得、これをＧｉｌｓｏｎを使用した逆相クロマトグラフィーによって精製して、（凍結乾燥後）１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような所望する６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（純度９０％）を得た；Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値：４１２．１７、実測値：４１２．１。
【０３３１】
文献の手順（Ｈｅｒｒ，  Ｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００２年、１０、３３７９−３３９３）の改変したものにしたがって、３５ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの１．５ｍＬのトルエンおよび０．５ｍＬのジメチルホルムアミド中の溶液に、７１ｍｇ（０．５１３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン塩酸塩（Ｅｔ３Ｎ−ＨＣｌ）および３３ｍｇ（０．５１３ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを加え、そして生じた不均一の混合物を還流で７２時間攪拌し、この間の２４時間後毎に、７１ｍｇ（０．５１３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン塩酸塩（Ｅｔ３Ｎ−ＨＣｌ）および３３ｍｇ（０．５１３ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムをこの反応混合物に加えた。その後、この混合物を室温まで冷却し、ろ過し、そして残渣まで濃縮し、これを、逆相クロマトグラフィーをとおして精製して、（凍結乾燥後）１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような１５ｍｇ（収率３８％）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−モルホリン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３７０）を固体として得た。（Ｃ２４Ｈ２２Ｎ８Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４５５．１８；実測値  ４５５．２。
【０３３２】
実施例１６：７−シクロヘキシル−６−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの合成
【０３３３】
【化８２】
2009511479.tif 000085
５ｇ（１９ｍｍｏｌ）の（４−ヨード−フェニル）−酢酸の５０ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）中の溶液を、３．５ｍＬ（４８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）に一滴ずつ加え、そして生じた混合物を室温で３６時間攪拌し、その後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析は、生成物の形成を示した。この混合物を濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような４．５ｇ（収率８６％）の（４−ヨード−フェニル）−酢酸メチルエステルを薄いベージュ色の油状物として得た。
【０３３４】
２．８８ｍＬ（２０．５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミン（ｉＰｒ２ＮＨ）の５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の溶液をアルゴンで洗い、そして−７８℃まで冷却した。この溶液に、８．２ｍＬ（２０．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）のヘキサン中の２．５Ｍ溶液を一滴ずつ加え、そして生じた混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、その後、４．５ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）の（４−ヨード−フェニル）−酢酸メチルエステルの２５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を一滴ずつ加えた。この混合物を４０分間室温まで温め、その後、これを−７８℃まで再び冷却し、そして２．６２ｍＬ（１９．６ｍｍｏｌ）のシクロヘキサンカルボニル塩化物を一滴ずつ加え、そして生じた混合物を室温まで温め、そして室温でアルゴン下で一晩攪拌した。この反応混合物を氷上で、飽和した塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、７ｇのバーガンディー色の油状物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；ヘキサン中１０％酢酸エチル）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような５．０６ｇ（収率８０％）の所望の３−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルを薄い黄色の固体として得た（１：２．６  ケト：エノール比率）。Ｃ１６Ｈ１９ＩＯ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：３８７．０４、実測値：３８７．０。
【０３３５】
文献の手順（Ｃｏｌｌｉｎｓ，  Ｉら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２００２年、４５、１８８７−１９００）の改変したものにしたがって、５．０６ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）の３−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの８０ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の溶液を、１．５３ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）の５．８ｍＬの水（Ｈ２Ｏ）中の溶液に加え、そして生じた混合物を１５０℃で３時間加熱し、この間に、白色固体が形成された。この反応混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬの水中に注ぎ、そして酢酸エチルで完全に抽出した。合わせた有機抽出物を水（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲ（微量の不純物を含む）によって示されるような４．１３ｇ（収率９６％）の所望する１−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−フェニル）−エタノンを黄色の固体として得た。この生成物をこれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０３３６】
文献の手順（Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，  Ｈ．  Ｈ．；Ｉｖｅｓ，  Ｊ．  Ｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、１９８５年、５０、３５７３−３５８０）の改変したものにしたがって、４．１３ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の１−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−フェニル）−エタノンの２０ｍＬのトルエン中の溶液を、アルゴンで洗った。この溶液に、２．７ｍＬ（１７．６ｍｍｏｌ）のメトキシビス（ジメチルアミノ）メタンを加え、そして生じた混合物を７０℃でアルゴン下で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲ（微量の出発物質を含む）によって示されるような５．０７ｇの粗製の１−シクロヘキシル−３−ジメチルアミノ−２−（４−ヨード−フェニル−プロペノンを得た。この生成物をこれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０３３７】
２．５５ｇ（最大６．３２ｍｍｏｌ）の粗製の１−シクロヘキシル−３−ジメチルアミノ−２−（４−ヨード−フェニル）プロペノンと０．９８ｇ（６．３２ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルとの３０ｍＬの酢酸（ＨＯＡｃ）中の溶液を還流で６６時間加熱し、この間に、沈殿物が形成された。この沈殿物をろ過し、そして破棄し、そして酢酸ろ液を固体残渣まで濃縮して、これを１：１  酢酸エチル：ヘキサンで洗浄し、乾燥させて１．６７ｇ（収率５５％）の７−シクロヘキシル−６−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルを薄い黄色の固体として得た。
【０３３８】
【化８３】
2009511479.tif 000086
１．６６ｇ（最大４．１ｍｍｏｌ）の粗製の１−シクロヘキシル−３−ジメチルアミノ−２−（４−ヨード−フェニル）−プロペノンと０．４４ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルボニトリルとの２０ｍＬの酢酸（ＨＯＡｃ）中の溶液を、還流で６６時間加熱し、この間に十分に分散された沈殿物が形成された。この沈殿物をろ過するための全ての試みが失敗したので、この反応混合物を茶色の残渣まで濃縮し、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；ジクロロメタン中２％酢酸エチル）にかけて、１．０９ｇ（収率６２％）の７−シクロヘキシル−６−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを黄色の固体として得た。
【０３３９】
【化８４】
2009511479.tif 000087
実施例１７：７−シクロヘキシル−６−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸、７−シクロヘキシル−６−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび６−（４−ベンジル−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
【０３４０】
【化８５】
2009511479.tif 000088
６０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）の７−シクロフェニル−６−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル、２９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）の３−メトキシフェニルボロン酸、５ｍｇ（０．００６３ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のＰｄ触媒および８０ｍｇ（０．３７８ｍｍｏｌ、３当量）のリン酸カリウムの混合物を、回転チューブ（ｃａｒｏｕｓｅｌ  ｔｕｂｅ）内に入れた。真空およびアルゴンサイクルの後、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を８０℃でアルゴン下で１４時間加熱した。ＬＣ−ＭＳの分析が、未反応の出発物質がまだ存在していることを示したので、２９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）の３−メトキシフェニルボロン酸、１０ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のＰｄ触媒および８０ｍｇ（０．３７８ｍｍｏｌ、３当量）のリン酸カリウムを加え、そして加熱を２４時間続けた。その後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、小さいセライトのパッドをとおしてろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして茶色の残渣（粗製のカップリング生成物）までエバポレートし、これを、シリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；勾配溶出  ジクロロメタン中２％〜５％  酢酸エチル）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような４７ｍｇ（収率８２％）の所望する７−シクロヘキシル−６−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た；Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４５６．２２、実測値：４５６．２．
４７ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）の７−シクロヘキシル−６−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルの３ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、０．６２ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加え、そして生じた混合物を還流で一晩加熱した。その後、この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２まで酸性化させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これを逆相クロマトグラフィーによって精製して、（凍結乾燥後）１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような１５ｍｇ（収率３４％）の７−シクロヘキシル−６−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４４６）を固体として得た（純度９０％）；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４２８．１９、実測値：４２８．２。
【０３４１】
６５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の７−シクロヘキシル−６−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、４５ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）の４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸、６ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のＰｄ触媒および９５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、３当量）のリン酸カリウムの混合物を回転チューブに入れた。真空およびアルゴンサイクルの後、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を８０℃でアルゴン下で１４時間加熱した。ＬＣ−ＭＳによる分析が、未反応の出発物質がまだ存在していることを示したので、４５ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）の４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸、１２ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のＰｄ触媒および９５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、３当量）のリン酸カリウムを加え、そして加熱を２４時間続けた。その後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、小さいセライトのパッドをとおしてろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、茶色の残渣（粗製のカップリング生成物）を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；勾配溶出  ジクロロメタン中２％〜１０％酢酸エチル）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような４２ｍｇ（収率６２％）の所望する７−シクロヘキシル−６−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た；Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２ＳについてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４５７．１６、実測値：４５７．１。
【０３４２】
４２ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）の７−シクロヘキシル−６−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの１ｍＬのトルエンおよび１．２ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液に、７６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン塩酸塩（Ｅｔ３Ｎ−ＨＣｌ）および３６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを加え、そして生じた不均一の混合物を１２０℃で７２時間加熱し、この間の２４時間後毎に、７６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン塩酸塩（Ｅｔ３Ｎ−ＨＣｌ）および３６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムをこの反応混合物に加えた。その後、この混合物を室温まで冷却し、ろ過し、そして残渣まで濃縮して、これを逆相クロマトグラフィーにかけて、（凍結乾燥後）１Ｈ−ＮＭＲによって示されるような７ｍｇ（収率１５％）の７−シクロヘキシル−６−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを白色固体（純度９０％、エントリー４４３）として得た。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ２ＳについてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値  ５００．１８；実測値  ５００．２。
【０３４３】
文献の手順（Ｓｕｚｕｋｉ，  Ａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９８６年、２７、６３６９−６３７２）の改変したものにしたがって、５７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の７−シクロヘキシル−６−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルと５ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のＰｄ触媒との混合物を回転チューブに入れた。真空およびアルゴンサイクルの後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）を加え、続いてＴＨＦ中の０．２９ｍＬ（０．１４４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＢ−ベンジル−９−ＢＢＮ  ０．５Ｍ溶液および０．１２ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ、３当量）の３Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加え、そして生じた混合物を還流でアルゴン下で一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳによる分析が、未反応の出発物質がまだ存在していることを示したので、０．１２ｍＬ（０．０６ｍｍｏｌ）のＢ−ベンジル−９−ＢＢＮ、５ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のＰｄ触媒および０．１２ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ）の３Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加え、そして加熱を２４時間続けた。その後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、小さいセライトのパッドをとおし、そしてエバポレートして、茶色の残渣（粗製のカップリング生成物）を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；ジクロロメタン中２％酢酸エチル）にかけて、１Ｈ−ＮＭＲ（微量の不純物を含む）によって示されるような３６ｍｇ（収率６８％）の所望する６−（４−ベンジル−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た；Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４４０．２３、実測値：４４０．２。
【０３４４】
３６ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）の６−（４−ベンジル−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルの３ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、０．５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加え、そして生じた混合物を還流で一晩加熱した。その後、この反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２まで酸性化させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これを、逆相クロマトグラフィーをとおして精製して（凍結乾燥後）１Ｈ−ＮＭＲによって示されるような７ｍｇ（収率２１％）の６−（４−ベンジル−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を固体（純度９０％、エントリー４４４）として得た；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４１２．１９、実測値：４１２．３。
【０３４５】
実施例１８：７−シクロヘキシル−６−（４−フラン−３−イル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
【０３４６】
【化８６】
2009511479.tif 000089
文献の手順（Ｓａｖａｒｉｎ  Ｃ；Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ，  Ｌ．  Ｓ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００１年、３、２１４９−２１５２）の改変したものにしたがって、２４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の７−シクロヘキシル−６−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル、７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）の３−フリルボロン酸、３ｍｇ（０．００２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および１２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）のチオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（ＣｕＴＣ）の混合物を、Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコに入れた。真空およびアルゴンサイクルの後、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を室温でアルゴン下で一晩攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチルの抽出物をブラインで洗浄し、小さいセライトのパッドをとおしてろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、２８ｍｇの黄色の油状物（粗製のカップリング生成物）を得、これを次の工程でこれ以上精製せずに使用した；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４１６．１９、実測値：４１６．２。
【０３４７】
上記の残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中にとり、そして、０．３ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ、５当量）の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加え、そして生じた混合物を還流で一晩加熱した。その後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ  ２まで酸性化させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして残渣を得、これを逆相クロマトグラフィーをとおして精製して、（凍結乾燥後）１Ｈ−ＮＭＲによって示されるような４ｍｇ（収率２０％）の７−シクロヘキシル−６−（４−フラン−３−イル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４４５）を白色固体（純度９０％）として得た。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：３８８．１６、実測値：３８８．１。
【０３４８】
実施例１９：７−シクロヘキシル−６−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【０３４９】
【化８７】
2009511479.tif 000090
この順序における出発物質は、関連中間体を調製するために使用された実験手順と同じ手順（ここで、ベンジルオキシ基（ＯＢｎ）がヨウ素（Ｉ）に置き換えられた）にしたがって合成された。
【０３５０】
８００ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの５ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の溶液を−７８℃まで冷却した。上記の冷溶液に、２．９３ｍＬ（２．９３ｍｍｏｌ）の三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）のＤＣＭ中の１Ｍ溶液を加え、そして生じた混合物を−７８℃で９０分間攪拌した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）による分析が、出発物質がまだ存在していることを示したので、過剰な三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）（３当量）を加え、そしてこの反応を、−７８℃で５ｍＬのメタノールでクエンチングした。この混合物を室温まで温め、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液を加え、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、７５４ｍｇのオフホワイト色の固体を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％酢酸エチル）にかけて、５６０ｍｇ（収率９０％）の所望する７−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４ＯについてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：３１９．１５、実測値：３１９．１。
【０３５１】
【化８８】
2009511479.tif 000091
５０ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）の７−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、４３ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）、４８ｍｇ（０．３１４ｍｍｏｌ）の３−メトキシフェニルボロン酸、０．０２５ｍＬ（０．３１ｍｍｏｌ）のピリジン（ｐｙｒ）および５ｍＬのＤＣＭのアクアグリーン色の混合物を、空気にさらした状態で室温で６８時間攪拌した。この反応混合物をセライトをとおしてろ過し、その間、このセライトパッドを酢酸エチルおよびクロロホルムでリンスした。合わせた有機ろ液を、緑色固体の残渣まで濃縮し、これを酢酸エチルと水とに分配し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、７４ｍｇの茶色の残渣を得、これを、シリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；ＤＣＭ）にかけて、１Ｈ−ＮＭＲによって示されるような３８ｍｇ（収率５８％）の所望する７−シクロヘキシル−６−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを無色の油状物として得た。；Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４２５．１９、実測値：４２５．１。
【０３５２】
７−シクロヘキシル−６−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの対応するテトラゾール７−シクロヘキシル−６−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３０１）への変換を、本文書中の他の箇所に記載の実験記載をとおして行なった。
【０３５３】
実施例２０：７−シクロヘキシル−６−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【０３５４】
【化８９】
2009511479.tif 000092
４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の７−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの３ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の氷冷混合物に、７４ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−メタノール、１３６ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、続いて０．１０２ｍＬ（０．５２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を加え、そしてこの混合物を室温まで温め、そして室温で一晩攪拌した。その後、この反応混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；ＤＣＭ中１０％酢酸エチル）にかけて、１Ｈ−ＮＭＲによって示されるような所望する７−シクロヘキシル−６−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５ＯＳについてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４４４．１８、実測値：４４４．２。
【０３５５】
７−シクロヘキシル−６−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの対応するテトラゾール７−シクロヘキシル−６−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３５８）への変換は、他の箇所に記載の手順をとおして行なった。
【０３５６】
実施例２１：７−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【０３５７】
【化９０】
2009511479.tif 000093
５３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の７−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの３ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液に、７２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、続いて、０．０３４ｍＬ（０．２２ｍｍｏｌ）の３−（トリフルオロメチル）−ベンジル臭化物を加え、そして生じた不均一の混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；ＤＣＭ）にかけて、１Ｈ−ＮＭＲによって示されるような６５ｍｇ（収率８０％）の所望する７−シクロヘキシル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た；Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４ＯについてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４７７．１８、実測値：４７７．１。
【０３５８】
７−シクロヘキシル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの対応するテトラゾール７−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−［４−（３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３３１）への変換を、本文書中の他の箇所に記載の手順をとおして行なった。
【０３５９】
実施例２２：６−ブロモ−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【０３６０】
【化９１】
2009511479.tif 000094
３．０ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルメチルケトンと４．５６ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）のｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬）との混合物を６０℃で一晩攪拌した。その後、この反応混合物を濃縮して、１Ｈ−ＮＭＲによって示されるような４．０ｇ（収率９３％）の１−シクロヘキシル−３−ジメチルアミノ−プロペノンをオレンジ色の油状物として得た。この生成物を、これ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０３６１】
１．１８ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）の１−シクロヘキシル−３−ジメチルアミノ−プロペノンの８ｍＬのジクロロメタン中の氷冷溶液に、１．０４ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）の臭素を添加漏斗をとおして一滴ずつ加えた。この反応混合物を、０℃で０．５時間攪拌し、そして１０ｍＬのエーテル中の０．９ｍＬ（６．５１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを一滴ずつ加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌し、そして室温まで温めた。この溶液から明るい黄色の固体が沈殿し、そしてこれをろ過により分離させた。その後、ろ液を濃縮して、１Ｈ−ＮＭＲによって示されるような１．６９ｇの２−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−ジメチルアミノ−プロペノンを茶色の固体として得た。この生成物を、これ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０３６２】
１．６９ｇ（６．５０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−ジメチルアミノ−プロペノンと１．０１ｇ（６．５０ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの６ｍＬのエタノール中の混合物に、酢酸溶液中の１．０ｍＬの３０％臭化水素を加え、そして生じた混合物を還流で１時間加熱した。その後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中２５％酢酸エチルでの勾配溶出）にかけて、１Ｈ−ＮＭＲによって示されるような６２０ｍｇ（２工程にわたって２７％）の６−ブロモ−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た；
【０３６３】
【化９２】
2009511479.tif 000095
Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：３５２．０６、実測値：３５２．０。
【０３６４】
実施例２３：７−シクロヘキシル−６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸および７−シクロヘキシル−６−フラン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
【０３６５】
【化９３】
2009511479.tif 000096
１４ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）の４−メチルスルファニル−フェニルボロン酸、２ｍｇ（０．００２８ｍｍｏｌ）のＰｄ触媒および４５ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムの混合物を、４ｍＬのバイアルに入れた。この混合物に、１．５ｍＬの１，４−ジオキサン中の２５ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルを加え、生じた混合物をアルゴンで洗い、そして８０℃（油浴）で一晩攪拌した。その後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトをとおしてろ過し、そしてエバポレートして（碩学（ｓａｖａｎｔ））、残渣（粗製のカップリング生成物）を得た。この残渣を１ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、そして０．５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液で処理し、そして生じた混合物を室温で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析が、この反応が終了していないことを示したので、この混合物を５５℃（砂浴）で１５分間振とうした。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２まで酸性化させた。有機層を分離させ、そして濃縮して（碩学）、残渣を得、これを逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎを使用）をとおして精製して、（凍結乾燥後）１Ｈ−ＮＭＲによって示されるような１４ｍｇ（全体収率５６％）の７−シクロヘキシル−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４７２）を固体として得た；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２ＳについてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：３６８．１４、実測値：３６８．２。
【０３６６】
同じ実験手順を使用して、７−シクロヘキシル−６−フラン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４６５）を合成し、これを、１Ｈ−ＮＭＲによって示されるような固体として得た；Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：３１２．１３、実測値：３１２．１。
【０３６７】
実施例２４：７−シクロヘキシル−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸および７−シクロヘキシル−６−（４−メタンスルフィニル−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
【０３６８】
【化９４】
2009511479.tif 000097
１４ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）の７−シクロヘキシル−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の２ｍＬのクロロホルム中の濁った溶液に、９ｍｇ（１．５当量）のｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を加え、そしてこの濁った溶液が透明になった。室温で５分間の攪拌の後、ＴＬＣが出発物質の消滅を示したので、この混合物を残渣まで濃縮し、これを逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎを使用）をとおして精製して、（凍結乾燥後）１０ｍｇ（収率６９％）の７−シクロヘキシル−６−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４９１）をＬＣ−ＭＳが示すような（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓについての［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：３８４．１３、実測値：３８４．２）固体として得た。
２．２当量のｍＣＰＢＡで同じ実験手順を行った場合、７−シクロヘキシル−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４９３）が得られたことに注意されたい。
【０３６９】
実施例２５：２−｛［７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸
【０３７０】
【化９５】
2009511479.tif 000098
【０３７１】
【化９６−１】
2009511479.tif 000099
別のセクションで先に記載したＳｕｚｕｋｉ反応をとおして７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４６１）を得た。この化合物に関する分析データを以下に示す。
【０３７２】
【化９６−２】
2009511479.tif 000100
Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：３４０．１５；実測値：  ３４０．１。
【０３７３】
１５．０ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）の７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−３−カルボン酸の２ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液に、０．０１９ｍＬ（０．１３２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（ＤｌＥＡ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ  ｃａｔ）の少量の結晶、１７．４ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）のＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ．ＨＣｌ、続いて、２０ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加え、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２回）およびブラインで洗浄した。分離させた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−２−｛［７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを次の工程でこれ以上精製せずに使用した。
【０３７４】
粗製の３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−２｛［７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１ｍＬの９５：５のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏで処理し、そして生じた溶液を室温で１時間攪拌した。その後、この反応混合物を、２ｍＬの１：１のアセトニトリル：水でクエンチングし、濃縮し、そして残渣を、逆相クロマトグラフィーをとおして精製して、（凍結乾燥後）１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような１０ｍｇ（２工程にわたって収率４５％）の所望する２−｛［７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（５０５）を固体として得た；Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：５０３．２；実測値：５０３．２。
メチルもしくはエチルエステルが使用された場合、必要なカルボン酸を生成するために第二の脱保護の工程である典型的な水性ＬｉＯＨ媒介の鹸化が使用されたことに注意されたい。
【０３７５】
実施例２６：Ｎ−［７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドの合成
【０３７６】
【化９７】
2009511479.tif 000101
２０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）の７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−３−カルボン酸の２ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（ｃａｔ）の少量の結晶、１２ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）のトルエンスルホンアミド、続いて０．０７１ｍＬ（０．０７１ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のＤＣＭ中の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、そして生じた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製して、（凍結乾燥後）１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような１５ｍｇ（収率５１％）の所望するＮ−［７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−３−カルボニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド（５３３）を固体として得た；Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３ＳについてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４９３．１６；実測値：４９３．１。
【０３７７】
実施例２７：６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ブロモ−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
【０３７８】
【化９８】
2009511479.tif 000102
【０３７９】
【化９９】
2009511479.tif 000103
０．７１８ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）の２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−シクロヘキシル−３−ジメチルアミノ−プロペノンと０．２８ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルとの２０ｍＬの酢酸（ＨＯＡｃ）中の溶液を、還流で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％酢酸エチル）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような０．６４３ｇ（収率７４％）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルをベージュ色の固体として得た。
【０３８０】
５０ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの２ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の氷冷溶液に、２１ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）のＮ−  ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の１ｍＬのＤＣＭ中の溶液を加え、そして生じた混合物を室温まで温め、そして室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％酢酸エチル）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような７ｍｇ（収率１１％）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ブロモ−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルを無色の油状物として得た（純度９０％）；Ｃ２７Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：５２０．１２、実測値：５２０．０。
先に記載した手順を使用して６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ブロモ−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルのカルボン酸（４７７）への鹸化を行った。
【０３８１】
実施例２８：［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−メタノールの合成
【０３８２】
【化１００】
2009511479.tif 000104
４．３７ｇ（１２ｍｍｏｌ）の２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−シクロヘキシル−３−ジメチルアミノ−プロペノンと１．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの４０ｍＬの酢酸（ＨＯＡｃ）中の溶液を還流で一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮してベージュ色の固体残渣を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％酢酸エチル）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような３．３８ｇ（収率７４％）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを白色固体として得た。
【０３８３】
３００ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの２ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および１ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の氷冷溶液に、０．０８５ｍＬ（０．９  ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を加え、そして生じた混合物を室温まで温め、そして室温で４時間攪拌し、この時、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析は、出発物質の生成物への完全変換を示した。この反応混合物を氷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような３３５ｍｇの６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４３６）をベージュ色の固体として得た；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４１２．１９、実測値：４１２．１。
【０３８４】
４．４ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）の水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢＨ４）の２ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）中の攪拌溶液に、３５ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）の６−（４−  ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの３ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の溶液を加え、そして生じた混合物を室温で３０分間攪拌し、この時、ＴＬＣによる分析は、出発物質の生成物への完全変換を示した。飽和した塩化アンモニウム溶液を加えることによって、この反応混合物をクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、（凍結乾燥後）１Ｈ  ＮＭＲ（微量の出発物質を含む）によって示されるような２０ｍｇ（収率４７％）の［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−メタノール（４７９）を白色固体として得た（収率８５％）；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４１４．２１、実測値：４１４．２。
【０３８５】
実施例２９：シクロプロパンカルボン酸［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−アミドおよびエタンスルホン酸［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−アミドの合成
【０３８６】
【化１０１】
2009511479.tif 000105
２５ｍｇ（０．１０９ｍｍｏｌ）の硝酸銅（ＩＩ）二水和物（Ｃｕ（ＮＯ３）２−２．５  Ｈ２Ｏ）の１．５ｍＬの酢酸および３ｍＬの無水酢酸中の混合物に、４０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌの６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを３５℃で少しずつ加え（１５分にわたって）、そして生じた混合物を３５℃で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、４３ｍｇの紫色の残渣を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；ジクロロメタン）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような１８ｍｇ（４１％）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（純度９０％）；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４２９．１８、実測値：４２９．２。
【０３８７】
１８ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの３ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中の溶液に、４０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２）を加え、そして生じた混合物を８０℃でアルゴン下で８時間攪拌し、この時、ＴＬＣによる分析は、７５％のみの出発物質の生成物への変換を示した。したがって、４０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２）を加え、この反応混合物を８０℃で８時間加熱し、この時、ＴＬＣによる分析は、出発物質の生成物への完全変換を示した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、（凍結乾燥後）１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような６ｍｇ（収率３６％）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミンを黄色の固体として得た；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４ＯについてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：３９９．２１、実測値：３９９．２。
【０３８８】
３０ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミンの２ｍＬのアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）中の溶液に、０．０１８ｍＬ（０．２２５ｍｍｏｌ）のピリジン（ｐｙｒ）、続いて１６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のシクロプロピルカルボニル塩化物もしくは１９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のエタンスルホニル塩化物、および１ｍｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、そして生じた混合物を６０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによる分析が、生成物の形成を示したので、この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを逆相クロマトグラフィーをとおして精製して、（凍結乾燥後）１７ｍｇ（収率４９％）のシクロプロパンカルボン酸［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−アミド（４１５）を黄色の固体として、もしくは１７ｍｇ（収率４６％）のエタンスルホン酸［６（４−ベンジルオキシ−フェニル−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−イル］−アミド（４２１）を黄色の固体として得た。Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４６７．２４、実測値：４６７．２；Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ３ＳについてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４９１．２、実測値：４９１．２。
【０３８９】
実施例３０：２−｛［７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０３９０】
【化１０２】
2009511479.tif 000106
１．０４（４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−ジメチルアミノ−プロペノンと０．６７６ｇ（４ｍｍｏｌ）の５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの１０ｍＬのエタノール中の溶液に、酢酸溶液中の０．６５ｍＬの３０％臭化水素を加え、そして生じた混合物を還流で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して、茶色の残渣を得、これを、ヘキサン中３０％酢酸エチルとともに音波破砕して、沈殿物を得、これをろ過し、その後、酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機抽出物をエバポレートして、１．３２ｇのオレンジ色の固体を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、続いてジクロロメタン中２％〜１０％酢酸エチルでの勾配溶出）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような０．７５６ｇ（５２％）の６−ブロモ−７−シクロヘキシル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルを黄色の固体として得た；Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：３６６．０７、実測値：３６６．１。
【０３９１】
１８７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−７−シクロヘキシル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル、１０５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）の４−フルオロフェニルボロン酸、２０ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のＰｄ触媒および３１８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ、３当量）のリン酸カリウムの混合物を回転チューブ内に入れた。真空およびアルゴンサイクルの後、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を８０℃でアルゴン下で１４時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、小さいセライトのパッドをとおしてろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして茶色の残渣を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％、５％〜１０％酢酸エチルでの勾配溶出）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような０．１７８ｇ（９４％）の７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルを、オフホワイト色の固体として得た；Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：３８２．１９、実測値：３８２．１．
１７８ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルの９ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、２．８ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加え、そしてこの混合物を還流で１５時間加熱した。ＴＬＣによる分析が、出発物質がまだ存在していることを示したので、２．８ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加え、そして還流を６０時間続けた。その後、この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、そして水で希釈し、１０％ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２まで酸性化させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような１５６ｍｇ（収率９６％、純度９０％）の７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５１５）をベージュ色の固体として得た；Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：３５４．１５、実測値：３５４．２。
【０３９２】
３６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の２ｍＬのジメチルホルムアミド中の溶液を０℃まで冷却した。上記の冷却溶液に、０．０５３ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、続いて３８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および３７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の少量の結晶を加え、そして生じた混合物を室温まで温め、そして室温で一晩攪拌した。その後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして残渣を得、これを、２ｍＬの９５：５  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：水で処理し、そして室温で２．５時間攪拌した。１０ｍＬの１：１アセトニトリル：水の溶液を加えることによってこの混合物をクエンチングし、そして濃縮して残渣を得、これを逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎを使用）によって精製して、（凍結乾燥後）１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような８ｍｇ（２工程にわたって１６％）の２−｛［７−シクロヘキシル−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸を白色固体として得た（純度９２％、エントリー５１７）（Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：５１７．２２；実測値：５１７．２）。
【０３９３】
実施例３１：４’−クロロ−２−｛４−［７−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−フェノキシメチル｝−ビフェニル−４−カルボン酸の合成
【０３９４】
【化１０３】
2009511479.tif 000107
２５０ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステル、２０４ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルボロン酸、１．０６ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）触媒（５ｍｏｌ％）の混合物をアルゴンで洗った。この混合物に、３ｍＬの１，４−ジオキサンを加え、そしてこの反応混合物を８０℃で一晩加熱した。その後、この混合物を室温まで冷却し、そしてセライトのパッドをとおしてろ過した（この間、このパッドを酢酸エチルでリンスする）。ろ液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような１９１ｍｇ（６７％）の所望する４’−クロロ−２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを油状物として得た；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＯ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：２６１．０７、実測値：２６１．１。
【０３９５】
１９１ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の４’−クロロ−２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルの４ｍＬの四塩化炭素（ＣＣｌ４）中の溶液に、９．７ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の過酸化ベンゾイル、続いて１２４ｍｇ（０．６９６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を加え、そしてこの反応混合物を還流で６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、１３２ｍｇ（５３％）の２−ブロモメチル−４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを油状物として得、これを次の工程でこれ以上精製せずに使用した。
【０３９６】
【化１０４】
2009511479.tif 000108
７−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの２−ブロモエチル−４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルでのアルキル化を、炭酸セシウムを使用し、先に記載した実験手順に従って、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行なって、４’−クロロ−２−［４−（３−シアノ−７−シクロヘキシル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−フェノキシメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを得た。先に記載した手順をとおして、この化合物をその対応するテトラゾール４’−クロロ−２−｛４−［７−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−フェノキシメチル｝−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（４７５）へ変換した。最終的に、標準的なＬｉＯＨ鹸化のプロトコルにしたがって、４’−クロロ−２−｛４−［７−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−フェノキシメチル｝−ビフェニル−４−カルボン酸（４９０）を得た。
【０３９７】
実施例３２：５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
【０３９８】
【化１０５】
2009511479.tif 000109
５．０ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−安息香酸の２５ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の混合物に、１０ｍＬ（１１４ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル、続いて５μＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ  ｃａｔ）を一滴ずつ加え、そしてこの反応混合物を還流で３時間加熱し、そして濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような５．３２ｇ（９８％）の所望する４−ベンジルオキシ−塩化ベンゾイルを黄色の固体として得た。この生成物を、これ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０３９９】
０．３５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミン（ｉＰｒ２ＮＨ）の７ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の溶液を、アルゴンで洗い、そして−７８℃まで冷却した。この溶液に、ヘキサン中の１ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）の２．５Ｍ溶液を一滴ずつ加え、そして生じた混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、その後、０．３３ｍＬ（２ｍｍｏｌ）の酢酸シクロヘキシルメチルを一滴ずつ加えた。この混合物を室温まで４０分にわたって温め、その後、これを再び−７８℃まで冷却し、そして０．５９２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−塩化ベンゾイルの８ｍＬのＴＨＦ中の溶液を一滴ずつ加え、そして生じた混合物を室温まで温め、そしてアルゴン下で室温で一晩攪拌した。氷上で飽和した塩化アンモニウム溶液を加えることによって、この反応混合物をクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、０．８３ｇの黄色の固体残渣を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；ジクロロメタン中２５％ヘキサン）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような０．３０６ｇ（収率４２％）の所望する３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルを白色固体として得た；Ｃ２３Ｈ２６Ｏ４についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値３６７．１８、実測値：３６７．２。
【０４００】
２７４ｍｇ（０．７４７ｍｍｏｌ）の３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル、１０６ｍｇ（０．７４７ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル、１５ｍｇ（１０ｍｏｌ％）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＰＴＳＡ）および１０ｍＬのトルエンの混合物を還流で８８時間加熱した。その後、この反応混合物を残渣まで濃縮し、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；勾配溶出  ジクロロメタン中２％〜２０％酢酸エチル）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような５５ｍｇ（収率１６％）の所望する５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルを固体として得た；Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４５８．２、実測値：４５８．２。
【０４０１】
その後、周知のＬｉＯＨ鹸化のプロトコルをとおして、この物質を５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸に変換した（収率５５％、エントリー５３８）；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４４４．１８、実測値：４４４．２。
【０４０２】
実施例３３：５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オンの合成
【０４０３】
【化１０６】
2009511479.tif 000110
封をしたチューブ内の１．０ｇ（７ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの１０ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）中の溶液を、アンモニア（ＮＨ３）で飽和させ、そしてこの封をしたチューブの混合物を室温で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析が、この反応がまだ完了していないことを示したので、この混合物を８０℃で１日加熱した。その後、この反応混合物を冷却し、封をしたチューブを開封し、溶媒をエバポレートして、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような０．９ｇの所望する５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドを得た；Ｃ４Ｈ６Ｎ４ＯについてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：１２７．０５、実測値：１２７．２。
【０４０４】
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの調製は、本文書の他の箇所に記載されている。
【０４０５】
１．０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル、３４０ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５１ｍｇ（１０ｍｏｌ％）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＰＴＳＡ）および１５ｍＬのトルエンの混合物を還流で７２時間加熱した。その後、この反応混合物を残渣まで濃縮し、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；勾配溶出  ジクロロメタン中１５％酢酸エチル〜ジクロロメタン中６％メタノール）にかけて残渣を得、これを逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）をとおしてさらに精製して、（凍結乾燥後）１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような２２ｍｇ（収率２％）の所望する５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸アミドを得た；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４４３．２、実測値：４４３．２。
【０４０６】
２２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸アミドの１ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の混合物に、０．０４ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）を加え、そして生じた混合物を氷浴中で冷却した。その後、０．０２１ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ無水酢酸（（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ）を加え、この間、この混合物は均一になり、そして２．５時間攪拌した。水を加えることによってこの反応混合物をクエンチングし、残渣まで濃縮して、これを逆相クロマトグラフィーをとおして精製して、（凍結乾燥後）３ｍｇ（収率１４％）の所望する５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニトリルを得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４２５．１９、実測値：４２５．２。
【０４０７】
その後、先に記載した（アジ化ナトリウム、トリエチルアミン塩酸塩）実験手順をとおして、この物質を対応するテトラゾール５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン（５５１）に変換した（収率５４％）；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４６８．２１、実測値：４６８．２。
【０４０８】
実施例３４：５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
【０４０９】
【化１０７】
2009511479.tif 000111
２２ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの３ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の氷冷混合物に、０．００８ｍＬ（０．１９２ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）、５０ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、続いて０．０３８ｍＬ（０．１９２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を加え、そしてこの混合物を室温まで温め、そして室温で２時間攪拌し、この時、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析が、出発物質の完全消費を示した。その後、この反応混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；勾配溶出  ジクロロメタン（ＤＣＭ）〜ＤＣＭ中１０％酢酸エチル）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲ（微量の不純物を含む）によって示されるような２４ｍｇの所望する５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
アルキル化の手順（アセトニトリルを溶媒として硫酸ジメチル）を使用することによって、５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルもまた得られたことに注意されたい。
【０４１０】
周知のＬｉＯＨ鹸化のプロトコルをとおして、５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの対応する酸５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（３２９）への変換を行なった；Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４５８．２、実測値：４５８．２。
【０４１１】
実施例３５：２−｛［５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸の合成
【０４１２】
【化１０８】
2009511479.tif 000112
７１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の４ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液に、０．０５３ｍＬ（０．４８ｍｍｏｌ）の４−メチル−モルホリン、１４ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）の５−アミノテトラゾールを加え、続いてこの溶液が黄色に変わった時に１００ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）のＰＹＢＯＰを加え、そして生じた混合物を室温で４１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを逆相クロマトグラフィーをとおして精製して、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような２９ｍｇ（収率３５％）の所望する５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（５４０）を固体として得た；Ｃ２７Ｈ２６Ｎ８Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：５１１．２１；実測値：５１１．１。
【０４１３】
６７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の３ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、０．１３ｍＬ（０．７５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ  ｃａｔ）の少量の結晶、５０ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩、続いて７４ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加え、そして生じた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（２回）およびブラインで洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これを３ｍＬの９５：５  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：水で処理し、室温で２時間攪拌し、そして１：１  アセトニトリル：水を加えることでクエンチングした。生じた混合物を濃縮して残渣を得、これを逆相クロマトグラフィーをとおして精製して、（凍結乾燥後）１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような１４ｍｇ（１７％）の所望する２−｛［５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（５４４）を白色固体として得た；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ６についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：５３１．２２；実測値：５３１．２。
【０４１４】
実施例３６：５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−（２−シクロヘキシル−エチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸および６−（２−シクロヘキシル−エチル）−５−フラン−３−イル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
【０４１５】
【化１０９】
2009511479.tif 000113
７．０ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（ＮａＨ  鉱油中６０％分散液）と１０．４５ｇ（８８．５ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（ＣＯ（ＯＥｔ）２）との１００ｍＬのトルエン中の還流混合物に、１０ｇ（４４．３ｍｍｏｌ）の１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノンの２０ｍＬのトルエン中の混合物を添加漏斗をとおして一滴ずつ加え、そして生じた混合物を還流でアルゴン下で１時間加熱した。その後、この反応混合物を０℃まで冷却し、４０ｍＬの酢酸を加えることでクエンチングし、この間に黄色の沈殿物が形成され、そしてこれを水を加えて溶解させた。分離された有機層を飽和した炭酸水素ナトリム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％へキサン）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような９．２ｇ（収率７０％）の所望する３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを得た。
【０４１６】
２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルの１２ｍＬのエタノール中の溶液（完全溶解させるために少し加熱する）に、７ｍＬ（７ｍｍｏｌ）のカリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ブタノール中ＫＯｔＢｕ  １Ｍ溶液）を一滴ずつ加え、この間に、沈殿物が形成された。この反応混合物を、室温で２０分間攪拌し、その後、ジエチルエーテルを加え、そして沈殿物をろ過によって収集し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような２．２ｇ（収率９８％）の所望する３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルのカリウム塩を得た。
【０４１７】
４ｍＬバイアル中の１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルのカリウム塩、８６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の２−シクロヘキシルエチル臭化物および１７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム（ＫＩ）の１ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の混合物を、砂浴中で８０℃で一晩振とうした。その後、この混合物を濃縮して残渣を得、これを逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）をとおして精製して、（凍結乾燥後）８５ｍｇ（収率７０％）の２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−４−シクロヘキシル−酪酸エチルエステルを固体として得た；Ｃ２６Ｈ３２Ｏ２についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４０９．２３、実測値：４０９．２。
【０４１８】
７１ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）の２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−４−シクロヘキシル−酪酸エチルエステル、２４ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル、７ｍｇ（２０ｍｏｌ％）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＰＴＳＡ）および３ｍＬのクロロベンゼンの混合物を１２０℃で一晩加熱した。その後、この反応混合物を残渣まで濃縮し、これを逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）をとおして精製して、（凍結乾燥後）所望する５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−（２−シクロヘキシル−エチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルを固体として得た；Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４８６．２３、実測値：４８６．２。その後、周知のＬｉＯＨ鹸化のプロトコルをとおして、この物質を、５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−（２−シクロヘキシル−エチル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（５５９）に変換した（２工程にわたって収率１０％）；Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４７２．２２、実測値：４７２．２。
【０４１９】
上記のように、同じ合成順序を、市販されている３−フラン−３−イル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから実施して、６−（２−シクロヘキシル−エチル）−５−フラン−３−イル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（６１２）を得たことに注意されたい。
【０４２０】
実施例３７：４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−安息香酸の合成
【０４２１】
【化１１０】
2009511479.tif 000114
文献の手順（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２年、６７、１６９９−１７０２）の改変したものにしたがって、２．７４ｇ（１８ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル、４．９ｇ（２７ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）、６．８４ｇ（３６ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチル−フェノキシ−ボロン酸、２．９２ｍＬ（３６ｍｍｏｌ）のピリジン（ｐｙｒ）および１２０ｍＬのＤＣＭのアクアグリーン色の混合物を、空気にさらした状態で室温で６８時間攪拌した。この反応混合物をセライトをとおしてろ過し、その間、このセライトパッドを酢酸エチルおよびクロロホルムでリンスした。合わせた有機ろ液を、緑色固体の残渣まで濃縮し、これを酢酸エチルと水とに分配し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、４．６ｇの茶色の残渣を得、これを、シリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；１：１  ヘキサン：ＤＣＭ）にかけて、１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲによって示されるような３．５６（収率６７％）の所望する４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステルを薄い黄色の油状物として得た；Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：２９７．０７、実測値：２９７．１。
【０４２２】
３．５６ｇ（１２ｍｍｏｌ）の４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステルおよび１５ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）の４５ｍＬのテトラヒドロフラン中の４Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液および１５ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）の混合物を５０℃で２５時間加熱し、この時、薄層クロマトグラフィーによる分析は、出発物質の生成物への完全変換を示した。この反応混合物を濃縮し、そしてフラスコを氷浴中に入れたままで２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化させ、この時、白色沈殿物が形成された。固体をろ過し、そして乾燥させて、１Ｈ  ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲによって示されるような３．０２ｇ（８９％）の所望する４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−安息香酸を白色固体として得た。
【０４２３】
上記のスキームに記載のように、４−（３−トルフルオロメチル−フェノキシ）−安息香酸から出発して、５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（５３８）の合成について記載した変換を介して６−シクロヘキシル−７−オキソ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（５４３）の合成を行なった。エントリー５４３に関して：Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４９８．１６、実測値：４９８．１。
【０４２４】
実施例３８：６−シクロヘキシル−７−オキソ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
【０４２５】
【化１１１】
2009511479.tif 000115
２．２８ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの３０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液に、５．３８ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、続いて２．７５ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）の３−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミドを加え、そして生じた不均一の混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をろ過し、そして濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、そして濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲ（微量の３−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド残渣を含む）によって示されるような４．７５ｇの所望する４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステルを得た。
【０４２６】
この生成物を、６−シクロヘキシル−７−オキソ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（５４５）の合成の際にこれ以上精製せずに使用し、これは上記のスキームに記載のように、５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成に関して先に記載された標準的な変換を介して行なった。
【０４２７】
実施例３９：６−シクロヘキシル−５−［４−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−フェニル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸、５−（４−ベンジル−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸および５−（４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
【０４２８】
【化１１２】
2009511479.tif 000116
上記の順序の生成物を、４−ブロモ−フェニル基が２−フリル基によって置き換えられた関連中間体を調製するために使用された手順と同じ実験手順にしたがって合成した。このアリールブロミド化合物を、合成中間体として使用し、これは、以下の代表的な反応のいくつかを使用して変換された。
【０４２９】
【化１１３】
2009511479.tif 000117
４２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の５−（４−ブロモ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル、２１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の３，５−ジメチル−イソキサゾールボロン酸、７．３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のＰｄ触媒および６３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムの１ｍＬの１，４−ジオキサン中の混合物を、砂浴中で９５℃で一晩振とうした。その後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、小さいセライトのパッドをとおしてろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして残渣を得、これを逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）をとおして精製して、ＬＣ−ＭＳによって示されるような所望する６−シクロヘキシル−５−［４−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル］−フェニル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルを固体として得た；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４４７．１９、実測値：４４７．３。その後、この物質を、周知のＬｉＯＨ鹸化のプロトコルをとおして６−シクロヘキシル−５−［４−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−フェニル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（５９１）に変換した（２工程にわたって収率３７％）；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４３３．１８、実測値：４３３．１。
【０４３０】
文献の手順（Ｓｕｚｕｋｉ，  Ａ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９８６年、２７、６３６９−６３７２）の改変したものにしたがって、４３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の５−（４−ブロモ−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル、７．３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のＰｄ触媒、ＴＨＦ中の０．４ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）のＢ−ベンジル−９−ＢＢＮの０．５Ｍ溶液および６３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムの混合物をアルゴンで浄化し、１ｍＬの１，４−ジオキサンを加え、そして生じた混合物を、砂浴中で８０℃で一晩振とうした。その後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、小さいセライトのパッドをとおしてろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして残渣を得、これを逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）をとおして精製して、ＬＣ−ＭＳによって示されるような所望する５−（４−ベンジル−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルを固体として得た；Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４４２．２１、実測値：４４２．２。この物質を、ＬｉＯＨ鹸化をとおして５−（４−ベンジル−フェニル）−６−シクロヘキシル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（５８１）に変換した。（２工程にわたって収率３３％）；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４２８．１９、実測値：４２８．２。
【０４３１】
実施例４０：６−シクロヘキシル−５−フラン−２−イル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸および６−シクロヘキシル−５−（３−フルオロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
【０４３２】
【化１１４】
2009511479.tif 000118
０．９２ｇ（２３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中ＮａＨ６０％分散液）（前もってヘキサンで洗浄し、そして真空下で乾燥させた）の２５ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中の氷冷懸濁液に、０．９ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）のメチルシクロヘキシルアセテートを加え、そして生じた混合物を０℃で２０分間攪拌した。その後、１．２ｇ（８．５６ｍｍｏｌ）のエチル２−フロエートを加え、そしてこの反応混合物を還流で一晩加熱した。その後、この混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えることによってｐＨ＝３までクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；ジクロロメタン中１０％ヘキサン）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような１．１ｇ（収率７６％）の所望する２−シクロヘキシル−３−フラン−２−イル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０４３３】
１．１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の２−シクロヘキシル−３−フラン−２−イル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル、０．５９２ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル、７６ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＰＴＳＡ）および５０ｍＬのクロロベンゼンの混合物を１２０℃で一晩加熱した。その後、この反応混合物を残渣まで濃縮し、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中７％メタノール）にかけて、１Ｈ  ＮＭＲによって示されるような０．４６ｇ（収率３２％）の所望する６−シクロヘキシル−５−フラン−２−イル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た；Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ４についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：３４２．１４、実測値：３４２．３。
【０４３４】
周知のＬｉＯＨ鹸化のプロトコルをとおして、６−シクロヘキシル−５−フラン−２−イル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの６−シクロヘキシル−５−フラン−２−イル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（５９５）への変換を行ない、ここで収率は７７％であった。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ４についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：３２８．１３、実測値：３２８．１。
【０４３５】
【化１１５】
2009511479.tif 000119
６−シクロヘキシル−５−（３−フルオロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（５９８）を得るために３−フルオロ−安息香酸メチルエステルについて上で述べた合成スキームと同じ合成スキームを行なったことに注意されたい；環化収率は僅かに向上した（５４％）。
【０４３６】
実施例４１：２−［（６−シクロヘキシル−５−フラン−２−イル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピオン酸の合成
【０４３７】
【化１１６】
2009511479.tif 000120
８．２ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）の６−シクロヘキシル−５−フラン−２−イル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の２ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液に、０．００９ｍＬ（０．０５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ  ｃａｔ）の少量の結晶、７ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のＬ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩、続いて１１ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加え、そして生じた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２回）およびブラインで洗浄した。分離させた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これを逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製して、所望する２−［（６−シクロヘキシル−５−フラン−２−イル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（６０６）を得た。その後、周知のＬｉＯＨ鹸化のプロトコルをとおして、この化合物を２−［（６−シクロヘキシル−５−フラン−２−イル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピオン酸（５９９）に変換した（２工程にわたって収率３９％）；Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ５についてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：５１４．２；実測値：５１４．２。
【０４３８】
この一連のほとんどのアミドに関してこのプロトコルを使用したが、しかしながら、いくつかの場合においての便宜上、以下のような異なるアミド化のプロトコルが使用されたことに注意されたい：酸のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の溶液に、４当量のアミン（Ｒ−ＮＨ２）、続いて２当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および４当量のＰＳ−カルボジイミド樹脂を加え、そして生じた混合物を、室温で一晩攪拌した。その後、この反応混合物を、４当量のＭＰ−カルボネート樹脂および４．８当量のＰＳ−ＴｓＯＨで処理し、そして室温での攪拌を４時間続けた。その後、この混合物をろ過し、そしてＴＨＦで洗浄し、そして合わせたＴＨＦ抽出物を濃縮して粗製のカップリング生成物を得た。
【０４３９】
第二（脱保護）工程において、メチルもしくはエチルエステル含有するアミン構造のブロックのために典型的な水性ＬｉＯＨ媒介の鹸化を使用し、そしてｔ−ブチルエステルもしくはエーテルを含有するアミン構造のブロックのために、典型的な９５：５  ＴＦＡ：水の脱保護プロトコルをおこなった。
【０４４０】
実施例４２：Ｎ−（６−シクロヘキシル−５−フラン−２−イル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドの合成
【０４４１】
【化１１７】
2009511479.tif 000121
２０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の６−シクロヘキシル−５−フラン−２−イル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の２ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（ｃａｔ）の少量の結晶、１２ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）のトルエンスルホンアミド、続いてＤＣＭ中の０．０７１ｍＬ（０．０７１ｍｍｏｌ）の１Ｍジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、そして生じた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製して、（凍結乾燥後）ＬＣ−ＭＳによって示されるような５ｍｇ（収率１７％）の所望するＮ−（６−シクロヘキシル−５−フラン−２−イル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド（６１６）を固体として得た。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ５ＳについてのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋＋Ｈ］＋  計算値：４８１．１５、実測値：４８１．１。Ｎ−（６−シクロヘキシル−５−フラン−２−イル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（６１７）もまたこのプロトコルを使用して合成されたことに注意されたい。
【０４４２】
実施例４３：ＨＣＶ  ＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性のアッセイ
概略
ビオチン化オリゴＧ１２プライマーと複合したＲＮＡホモポリマー（ｐｏｌｙＣ）を使用して、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によって、ＨＣＶ  ＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）をアッセイした。このプライマーは、変性およびアニーリングプロセスを伴わずに、テンプレートに直接加えられ得る。このアッセイは、［３Ｈ］標識されたＧＴＰのＰｏｌｙＧへの取り込みを特異的に測定する。ビオチン化Ｇ１２は、ストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズによる［３Ｈ］標識された生成物の捕捉を可能にする。
【０４４３】
このアッセイにおいて使用されたＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐを、Ｃ−末端（これは、２１個のアミノ酸の疎水性ドメインを含む）からの５５個のアミノ酸部分の除去によって改変した。このＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐタンパク質を、Ｅ．  ｃｏｌｉ内で発現されるポリヒスチジン（Ｈｉｓ６）融合タンパク質のように精製し、その後、このＨｉｓ−タグを特異的タンパク分解によって除去した。
【０４４４】
このアッセイを、室温（約２２℃）で９６ウェルプレート中で５０分間行なった。あらかじめインキュベートする必要はなかった。酵素を、テスト化合物の存在下または非存在下で、ＲＮＡ基質に加えることによってこの反応を開始させた。この反応を停止させるために、１００ｍＭ  ＥＤＴＡで補充された５０μｌの１０ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズを各ウェルに加え、そしてこのプレートを室温で１５分間振とうすることによってインキュベートした。採取およびろ過による洗浄の後、ＴｏｐＣｏｕｎｔのシンチレーション／蛍光カウンターを使用して各ウェルの放射能を測定した。
【０４４５】
このアッセイの条件は：  ２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．３、７．５ｍＭ  ＤＴＴ、２０ユニット／ｍＬ  ＲＮａｓｉｎ、０．５ｕｇ／ｍＬオリゴ（Ｇ）１２、５μｇ／ｍＬ  Ｐｏｌｙ（Ｃ）、０．５μＭ  ＧＴＰ、１μＣｉ／ｍＬ  ３Ｈ−ＧＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６０ｍＭ  ＮａＣｌ、１００μｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、６ｎＭ  ＮＳ５Ｂ  ＣＴ５５酵素中で室温で５０分間インキュベートされた５０μｌの反応容積である。
【０４４６】
材料
【０４４７】
【表８】
2009511479.tif 000122
ＲＮＡテンプレート：
５ｍｇ／ｍＬのストック溶液を、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．３中に調製した。緩衝液（４ｍＬ）を、５ｍｇのポリシチジル酸［Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ４９０３］に加え、そしてこの溶液について、ＯＤ２６０における吸光度をチェックし、そして１のＯＤ２６０＝４０μｇ／ｍＬの変換を使用して定量した。その後、この溶液を緩衝液中に５ｍｇ／ｍＬで収集し、アリコートにし、そして−８０℃で貯蔵した。
【０４４８】
ＲＮＡプライマー：
０．５ｍｇ／ｍＬのプライマーのストック溶液を、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．３中に調製した。この溶液について、ＯＤ２６０における吸光度をチェックし、そして１のＯＤ２６＝３２μｇ／ｍＬの変換を使用して定量し、その後、アリコートにし、そして−８０℃で貯蔵した。
【０４４９】
ＧＴＰ基質：
ストック溶液（２ｍＭ）を、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．３中に調製し、その後、アリコートにし、そして−８０℃で貯蔵した。
【０４５０】
ＮＳ５ＢΔＣＴ５５  ＲｄＲｐ：
ＨＣＶ  ＮＳ５ＢΔＣＴ５５（１ｂ  ＢＫ株より）を、Ｅ．ｃｏｌｉ内で発現されるポリヒスチジン（Ｈｉｓ６）融合タンパク質のように精製した。このタンパク質を、Ｃ−末端（これは、２１個のアミノ酸の疎水性ドメインを含む）からの５５個のアミノ酸部分の除去によって改変し、そしてＨｉｓ６−タグをタンパク質にＣ−末端において融合させた。精製の後、このＨｉｓ−タグを特異的タンパク分解によって除去した。このタンパク質のＭ．Ｗ．は６０３２３である。希釈標準ストック（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｔｏｃｋ）のために、酵素を、１：１０の５３μＭから５．４μＭまで希釈し、その後アリコートにし、そして−８０℃で貯蔵した。６ｎＭの酵素が各反応に必要であった。
【０４５１】
酵素貯蔵緩衝液：
２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．６Ｍ  ＮａＣｌ、１５％グリセロール、０．１％オクチルグルコシド、２ｍｇ／Ｌロイペプチン、１００μＭ  ＰＭＳＦ。
【０４５２】
この緩衝液を−２０℃で貯蔵した。
【０４５３】
酢酸亜鉛コントロールインヒビター：
酢酸亜鉛の５０×のストック溶液を、１６、８、４および２ｍＭで１００％ＤＭＳＯ中に作成した。このストックを４℃で貯蔵した。
【０４５４】
フィルタープレート洗浄緩衝液：
２００ｍＬの２０×ＳＳＣ緩衝液および８０ｍＬの１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．３を、ｍｉｌｌｉ−ＱＲ水（ｍｉｌｌｉ−ＱＲ  ｗａｔｅｒ）中で４リットルまでにした。この溶液を室温で貯蔵した。
【０４５５】
【表９−１】
2009511479.tif 000123
【０４５６】
【表９−２】
2009511479.tif 000124
アッセイ手順
テスト化合物の希釈
１００％ＤＭＳＯ中に１ｍｇ／ｍＬの濃度でストック溶液を調製した。９６ウェルのポリプロピレンのマイクロプレート［Ｎｕｎｃ］中に、マルチチャンネルピペッターを使用して化合物を以下のように連続希釈した：
（１）列Ｂ、ＥおよびＨには、１５μｌ  ＤＭＳＯを入れ；列Ｃ、Ｄ、ＦおよびＧには、２０μｌ  ＤＭＳＯを入れた。１２種の化合物を希釈していない状態で列Ａに入れ、その後、５μｌの各化合物を、列Ａから列Ｂに移し、１０〜１２回粉砕して混合した。その後、さらに５μｌを列Ｂから列Ｃ、そして同じようにして列Ｈまで移動させて、ストックの７種の連続希釈物を生成した。
【０４５７】
（２）１μｌの各希釈物（５０×）を、以下に記載のようにアッセイプレート中に移して、最終濃度を２０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ、０．０５μｇ／ｍＬ、０．０１μｇ／ｍＬ、０．００２μｇ／ｍＬおよび０．０００５μｇ／ｍＬにした。
【０４５８】
アッセイのセットアップ：１枚のプレート
酵素／ＲＮＡ混合物（総計７００μｌ、５μｌ／反応）
６６０μｌの１×緩衝液
７μｌの５ｍｇ／ｍＬ  テンプレート  ｐｏｌｙＣ
７μｌの０．５ｍｇ／ｍＬ  プライマー  オリゴＧ１２
３．５μｌの４０Ｕ／μｌ  ＲＮＡｓｉｎ
１０μｌの１Ｍ  ＤＴＴ
８μｌの５．３μＭ  酵素（６ｎＭの最終に対して１０×）
ヌクレオチド混合物（総計２ｍＬ、２０μｌ／反応）：
２．０ｍＬの１×緩衝液
３０μｌの１Ｍ  ＤＴＴ
５μｌの１ｍＣｉ／ｍＬ  ［３Ｈ］−ＧＴＰ
１．３μｌの２ｍＭ  非標識ＧＴＰ
反応混合物：
２４μｌの１×緩衝液
２０μｌのヌクレオチド混合物
１μｌの化合物
５μｌの酵素
プロトコル
（１）  ２４μｌの１×緩衝液を、９６ウェルプレート（ＦａｌｃｏｎからのマイクロテストＵ底組織培養プレート（Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ  Ｕ  Ｂｏｔｔｏｍ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅ））の各ウェルに入れた。
（２）  添加のために、１×緩衝液、ＤＴＴ、非標識のＧＴＰおよび３Ｈ−ＧＴＰを混合した。１×緩衝液中の２０μｌのこのヌクレオチド混合物を各ウェルに加えた。
（３）  酵素／ＲＮＡおよびＲＮＡ単独のコントロールウェル以外の各ウェルに、１μｌの各テスト化合物の希釈物を３連で加えた。このコントロールウェルに、１μｌの１００％ＤＭＳＯを加えた。
（４）  酢酸亜鉛コントロールインヒビターの１μｌの各ストック溶液を、各ウェルに２連で加えた。使用した５０×酢酸亜鉛のストック溶液は、３２０μＭ、１６０μＭ、８０μＭおよび４０μＭの最終濃度に対して１６ｍＭ、８ｍＭ、４ｍＭおよび２ｍＭであった。
（５）  添加のために、１×緩衝液、ＤＴＴ、ＲＮａｓｉｎ、ビオチン−オリゴ（Ｇ）１２およびｐｏｌｙＣを混合し、そしてし室温で１５分間インキュベートした。酵素を加え、混合し、そして５μｌの酵素／ＲＮＡ／緩衝液混合物を、ＲＮＡ単一のコントロールウェルを除いた各ウェルに加えた。５μｌのＲＮＡ／１×緩衝液混合物を、ＲＮＡ単一のコントロールウェルに加えた。
（６）  プレートを小軌道型シェーカー（ｍｉｎｉ−ｏｒｂｉｔａｌ  ｓｈａｋｅｒ）（Ｂｅｌｌｃｏ）上で１分間振とうして、この反応成分を完全に混合させた。プレートを室温（約２２℃）で５０分間インキュベートした。
（７）  ５０μｌのストレプトアビジンＳＰＡビーズ（１００ｍＭ  ＥＤＴＡで補充されたＭｇ＋＋およびＣａ＋＋を有しないＰＢＳ中に１０ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに加えることによってこの反応を停止させた。その後、このプレートを（５）のように室温で１５分間再び振とうして、ビーズを混合させた。
（８）  その後、プレートを採取し、そしてフィルタープレート（ＰａｃｋａｒｄからのＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂホワイトマイクロプレート）に移し、ハーベスター（Ｔｏｍｔｅｃ）を使用して、フィルタープレート洗浄緩衝液で洗浄した。プレートを３７℃で３０分間乾燥させた。乾燥後、粘着性のバッキングテープ（ｂａｃｋｉｎｇ  ｔａｐｅ）（製造業者から提供される）をこのＵｎｉｆｉｌｔｅｒプレートの底に塗付した。上部には、ＴｏｐＳｅａｌのマイクロプレートシールフィルムで覆った。
（９）  ＴｏｐＣｏｕｎｔのシンチレーション／蛍光カウンターを使用して各ウェルの放射能を測定した。
【０４５９】
本発明のＨＣＶ  ＲｄＲｐインヒビターの代表的なデータを表１に示す。
【０４６０】
実施例４３：ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼに関するハイスループットアッセイ
本発明者らが開発したＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐに関するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、ビオチン化オリゴＧ１２プライマーと複合したＲＮＡホモポリマー（ｐｏｌｙＣ）を使用する。このプライマーは、変性およびアニーリングプロセスを伴わずに、テンプレートに直接加えられ得る。このアッセイは、［３Ｈ］標識されたＧＭＰのＰｏｌｙＧへの取り込みを特異的に測定する。ビオチン化Ｇ１２は、ストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズによって［３Ｈ］標識された生成物の捕捉ができる。
【０４６１】
このアッセイにおいて使用されたＮＳ５Ｂ酵素である、ＮＳ５ＢＣＴ２１−ＨｉｓおよびＮＳ５ＢＣＴ５５を、Ｅ．ｃｏｌｉ内で発現されるポリヒスチジン（ＨｉＳ６）融合タンパク質のように精製した。Ｃ−末端から２１個のアミノ酸疎水性ドメインを除去することによって、このＮＳ５ＢＣＴ２１−Ｈｉｓタンパク質を改変した。削除した疎水性ドメインを置き換えて、Ｈｉｓ６−タグをＣ末端において融合させた。２１個のアミノ酸の疎水性ドメインを含むＣ末端から５５個のアミノ酸部分を除去し、そしてＮ末端においてこのタンパク質にＨｉｓ６−タグを融合させることによって、ＮＳ５ＢＣＴ５５タンパク質を改変した。精製の後、このＨｉｓ−タグを特異的タンパク分解によって除去した。
【０４６２】
このアッセイの基質は、ビオチン化プライマー（オリゴＧ１２）と複合化したＲＮＡホモポリマーテンプレート（ｐｏｌｙＣ）である。［３Ｈ］−ＧＴＰを、ＰｏｌｙＣテンプレートを補足するＰｏｌｙＧに重合する。
【０４６３】
このアッセイを、室温（約２２℃）で９６ウェルプレート中で３時間行なう。あらかじめインキュベートする必要はない。テスト化合物の存在下または非存在下でＲＮＡ基質と酵素を混合することによってこの反応を開始させる。ＥＤＴＡを加えて５０ｍＭの最終濃度にして、この反応を停止させる。その後、ストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズ（０．５ｍｇ）を各ウェルに加える。採取およびろ過による洗浄の後、ＴｏｐＣｏｕｎｔのシンチレーション／蛍光カウンターを使用して各ウェルの放射能を測定する。
【０４６４】
このアッセイの条件は：２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．３）、７．５ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２１ｍＭ  ＮａＣｌ、１００μｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、２％ＤＭＳＯ、０．０５％グリセロール、５μＭ  ＧＴＰ、１．０μＣｉ［３Ｈ］−ＧＴＰ、０．２５μｇ  ｐｏｌｙ（Ｃ）／０．０２５μｇ  オリゴ（Ｇ）１２、１単位のＲＮａｓｅＩＮおよび０．０５μＭ  ＮＳ５ＢＤＣＴ２１−ＨｉｓもしくはＮＳ５ＢＤＣＴ５５中で、室温で３時間の５０μｌの反応容積であった。
【０４６５】
【表１０】
2009511479.tif 000125
緩衝液を４℃で貯蔵する。
基質および酵素を−８０℃で貯蔵する。
【０４６６】
ＮＳ５ＢＣＴ２１−Ｈｉｓ酵素貯蔵緩衝液：
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．３）、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、２０％グリセロール、２００ｎｇ／ｍｌアンチパイン、１００ｎｇ／ｍｌロイペプチン、５０μＭ  ＰＭＳＦ。
緩衝液を−２０℃で貯蔵する。
【０４６７】
ＮＳ５ＢＣＴ５５酵素貯蔵緩衝液：
２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  β−メルカプトエタノール、０．６Ｍ  ＮａＣｌ、１５％グリセロール、０．１％オクチル−グルコシド（ｏｃｔｙｌ−ｇｌｕｃａｓｉｄｅ）、２ｍｇ／Ｌロイペプチン、１００μＭ  ＰＭＳＦ。
緩衝液を−２０℃で貯蔵する。
【０４６８】
アッセイ手順
（１）  ９６ウェルプレート（ＦａｌｃｏｎからのマイクロテストＵ底組織培養プレート）の各ウェルに、９μｌのＲｎａｓｅフリーの水を入れる。
（２）  添加のために、ＲｎａｓｅフリーＨ２Ｏ、５×反応緩衝液（ＢＳＡを有する）、ＤＴＴ、非標識のＧＴＰおよび３Ｈ−ＧＴＰを混合する。１．２５×反応緩衝液中の２０μｌのこのヌクレオチド混合物を各ウェルに加える。
（３）  添加のために、Ｒｎａｓｅ−フリーＨ２Ｏ、５×酵素緩衝液（ＮａＣｌを有する）、ＤＴＴ、ＲＮａｓｅｌＮ、オリゴ（Ｇ）１２およびｐｏｌｙＣを混合し、そして室温で１５分間インキュベートする。酵素を加え、混合し、そして１．２５×酵素緩衝液中の２０μｌの酵素／ＲＮＡ混合物を、ＲＮＡ単独のコントロールウェル以外の各ウェルに加える。１．２５×酵素緩衝液中の２０ｕｌの酵素貯蔵緩衝液／ＲＮＡ混合物を、ＲＮＡ単独のコントロールウェルに加える。
（４）  １μｌの各テスト化合物［１００％  ＤＭＳＯ、１００μｇ／ｍｌ］を、酵素／ＲＮＡおよびＲＮＡ単独のコントロールウェル以外の各ウェルに加える。このコントロールウェルには、１μｌの１００％ＤＭＳＯを加える。
（５）  このプレートを小軌道型シェーカー（Ｂｅｌｌｃｏ）で１分間緩やかに振とうして反応成分を完全に混合させ、その後、室温で３時間インキュベートした。
（６）  ５０μｌのストレプトアビジンＳＰＡビーズ（０．５ｍｇ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡを補充した、Ｍｇ＋＋およびＣａ＋＋を含まない１０ｍｇ／ｍＬ  ＰＢＳ中に再懸濁）を各ウェルに加えて、この反応を停止させる。このプレートを、再び上記のように振とうして、ビーズを混合させ、そして室温で１５分間インキュベートする。
（７）  その後、このプレートを採取し、洗浄し、そしてハーベスター（Ｔｏｍｔｅｃ）を使用してフィルタープレートに移動する。ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション／蛍光カウンターを使用して各ウェルの放射能を測定する。
【０４６９】
【表１１−１】
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【０４７０】
【表１１−２】
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【０４７１】
【表１１−３】
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【０４７２】
【表１１−４】
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【０４７３】
【表１１−５】
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【０４７４】
【表１１−６】
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【０４７５】
【表１１−７】
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【０４７６】
【表１１−８】
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【０４７７】
【表１１−９】
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【０４７８】
【表１１−１０】
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【０４７９】
【表１１−１１】
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【０４８０】
【表１１−１２】
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【０４８１】
【表１１−１３】
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【０４８２】
【表１１−１４】
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【０４８３】
【表１１−１５】
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【０４８４】
【表１１−１６】
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【０４８５】
【表１１−１７】
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【０４８６】
【表１１−１８】
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【０４８７】
【表１１−１９】
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【０４８８】
【表１１−２０】
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【０４８９】
【表１１−２１】
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【０４９０】
【表１１−２２】
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【０４９１】
【表１１−２３】
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【０４９２】
【表１１−２４】
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【０４９３】
【表１１−２５】
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【０４９４】
【表１１−２６】
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【０４９５】
【表１１−２７】
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【表１１−２８】
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【０４９７】
【表１１−２９】
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【０４９８】
【表１１−３０】
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【０４９９】
【表１１−３１】
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【０５００】
【表１１−３２】
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【０５０１】
【表１１−３３】
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【０５０２】
【表１１−３４】
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【０５０３】
【表１１−３５】
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【０５０４】
【表１１−３６】
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【０５０５】
【表１１−３７】
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【０５０６】
【表１１−３８】
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【０５０７】
【表１１−３９】
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【０５０８】
【表１１−４０】
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【０５０９】
【表１１−４１】
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【０５１０】
【表１１−４２】
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【０５１１】
【表１１−４３】
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【０５１２】
【表１１−４４】
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【０５１３】
【表１１−４５】
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【０５１４】
【表１１−４６】
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【表１１−４７】
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【０５１６】
【表１１−４８】
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【０５１７】
【表１１−４９】
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【０５１８】
【表１１−５０】
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【０５１９】
【表１１−５１】
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【０５２０】
【表１１−５２】
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【０５２１】
【表１１−５３】
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【０５２２】
【表１１−５４】
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【０５２３】
【表１１−５５】
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【０５２４】
【表１１−５６】
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【０５２５】
【表１１−５７】
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【０５２６】
【表１１−５８】
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【０５２７】
【表１１−５９】
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【０５２８】
【表１１−６０】
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【０５２９】
【表１１−６１】
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【０５３０】
【表１１−６２】
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【０５３１】
【表１１−６３】
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【０５３２】
【表１１−６４】
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【０５３３】
【表１１−６５】
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【０５３４】
【表１１−６６】
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【０５３５】
【表１１−６７】
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【表１１−６８】
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【０５３７】
【表１１−６９】
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【０５３８】
【表１１−７０】
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【０５３９】
【表１１−７１】
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【０５４０】
【表１１−７２】
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【０５４１】
【表１１−７３】
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【０５４２】
【表１１−７４】
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【０５４３】
【表１１−７５】
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【０５４４】
【表１１−７６】
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【０５４５】
【表１１−７７】
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【０５４６】
【表１１−７８】
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【０５４７】
【表１１−７９】
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【０５４８】
【表１１−８０】
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【０５４９】
【表１１−８１】
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【０５５０】
【表１１−８２】
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【０５５１】
【表１１−８３】
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【０５５２】
【表１１−８４】
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【０５５３】
【表１１−８５】
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【０５５４】
【表１１−８６】
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【０５５５】
【表１１−８７】
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【０５５６】
【表１１−８８】
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【０５５７】
【表１１−８９】
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【０５５８】
【表１１−９０】
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【０５５９】
【表１１−９１】
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【０５６０】
【表１１−９２】
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【０５６１】
【表１１−９３】
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【０５６２】
【表１１−９４】
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【０５６３】
【表１１−９５】
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【０５６４】
【表１１−９６】
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【０５６５】
【表１１−９７】
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【０５６６】
【表１１−９８】
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【０５６７】
【表１１−９９】
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【０５６８】
【表１１−１００】
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【０５６９】
【表１１−１０１】
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【０５７０】
【表１１−１０２】
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【０５７１】
【表１１−１０３】
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前述の発明は、明白さおよび理解の目的のためにある程度詳細に記載されているが、これらの個々の実施形態は、説明的なものであって限定的なものではないとみなされるべきである。本発明および添付する特許請求の範囲の正確な範囲から逸脱することなく形態および詳細において種々の変更がなされ得ることは、当業者によって本開示をよむことで理解される。
【国際調査報告】
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