(57)【要約】  フェキソフェナジンの調製方法が記述され、この方法では、４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸−アルキルエステルを水と場合により有機溶媒の混合物中で塩基の存在下で加水分解させることで４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸のカルボン酸塩を得た後、これをカルボン酸塩として塩基性環境下で水素を用いて適切な水素添加用触媒の存在下で直接的に還元することでフェキソフェナジンのカルボン酸塩を生じさせ、この溶液を中和することでこれを沈澱させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェキソフェナジンの調製方法であって、式
【化７】
2009544691.tif 000008
(式中、Ｒはアルキル基である。)
の化合物を塩基の存在下で加水分解させることで式
【化８】
2009544691.tif 000009
(式中、Ｍ＋はカルボン酸塩のカチオンである。)
の化合物を生じさせた後、これに水素添加させる方法。
【請求項２】
ＲがＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記加水分解が有機溶媒と水の混合物中または単に水中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒が極性有機溶媒、好ましくはプロトン性である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記有機溶媒がＣ１−Ｃ４アルコール、好ましくはメタノールである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記有機溶媒が水に対して０．２５から１６倍体積の範囲内の比率で存在する、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記水と有機溶媒の混合物が化合物に対して６から７倍の体積で存在する、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が式ＩＩの化合物に対してモル過剰量、好ましくは３から５のモル比で用いられる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基がアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、好ましくはＮａＯＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｍ＋がＮａ＋である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記水素添加が水素添加用触媒の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記触媒がパラジウム、白金およびルテニウムから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記触媒が炭素に担持されているパラジウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記水素添加が０℃から溶媒の沸点の温度で実施する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記水素添加が１から１００バール、好ましくは１から１０バールの範囲内の圧力で実施される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸−アルキルエステルの加水分解により４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸を生じさせ、これをフェキソフェナジンカルボン酸塩として触媒的に水素添加することを含むフェキソフェナジンの調製方法。
【０００２】
本発明はフェキソフェナジンの調製方法に関し、この式を以下に示す。
【０００３】
【化１】
2009544691.tif 000002
【０００４】
本方法では、４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸−アルキルエステル（これはまた下記
【０００５】
【化２】
2009544691.tif 000003
(式中、Ｒはアルキル基である。)
でも示される。）を水と場合により有機溶媒の混合物中で塩基の存在下で加水分解することで４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸のカルボン酸塩（これは下記
【０００６】
【化３】
2009544691.tif 000004
(式中、Ｍ＋はカルボン酸塩のカチオンである（または、言い換えれば、加水分解で用いられる塩基のカチオンである。）。）
で示される。）を得た後、これをカルボン酸塩として塩基性環境下で水素を用いて適切な触媒の存在下で直接的に還元することでフェキソフェナジンのカルボン酸塩を生じさせ、この溶液を中和することでこれを沈澱させる。
【背景技術】
【０００７】
文献に報告されている式ＩＩの化合物から開始するフェキソフェナジンを調製する方法では、例えばＵＳ４２５４１２９に記述されているように、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元がケトン基の還元に好適な方法であると記述されている。このような反応はエステルの加水分解の前または後に実施可能である。挙げられている接触還元方法はあまり効率がよくないと記述されている。このような反応は式ＩＩの化合物またはこの関連した酸を用いて有機溶媒中で実施される。このような条件下では、水素化分解を完全に行うことにより不純物が形成されることとベンジル位置の片方もしくは両方の酸素が失われることにより、反応収率が極めて低いことが確かめられており、これは水素化分解に由来する生成物の約３２％を構成している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４２５４１２９号
【発明の概要】
【０００９】
この新規な方法では、式ＩＩ
【００１０】
【化４】
2009544691.tif 000005
(式中、Ｒはアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基、更により好ましくはメチル基である。)
の化合物を塩基の存在下の有機溶媒と水の混合物中または単に水と塩基中で溶解または懸濁させた後、０℃から前記混合物の還流温度を含む温度で撹拌しながら加水分解させる。このような有機溶媒は、好ましくは極性溶媒、通常はプロトン型、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコール、更により好ましくはメタノールである。前記塩基は、好ましくは無機の性質のもの、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物など、更により好ましくはＮａＯＨである。
【００１１】
前記有機溶媒を用いる場合、これは水に対して０．２５から１６倍の体積の範囲の比率で存在し、または前記水と有機溶媒の混合物は好ましくは化合物ＩＩに対して６から７倍の体積で存在し、同様に、前記塩基は好ましくは式ＩＩの化合物に対してモル過剰量、好ましくは３から５のモル比で用いられる。
【００１２】
この反応から式ＩＩＩ
【００１３】
【化５】
2009544691.tif 000006
(式中、Ｍ＋はカルボン酸塩のカチオン、好ましくはＮａ＋である。)
の化合物が得られる。
【００１４】
このようにして得られた系に、適切な金属的水素添加用触媒、好ましくは適切に担持されているパラジウム、白金またはルテニウム（好ましくは炭素に担持されているパラジウム）から選択される触媒を添加した後、０℃から溶媒の沸点の温度において１から１００バール、好ましくは１から１０バールの範囲内の圧力で水素添加する。
【００１５】
この水素添加反応でフェキソフェナジン、即ち式Ｉ
【００１６】
【化６】
2009544691.tif 000007
を得た後、この溶液に存在する塩基を酸、好ましくは酢酸で中和することでこれを沈澱させる。
【００１７】
以下に示す実施例は単に例示であり、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００１８】
機械的撹拌機を取り付けた４つ口フラスコに４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸−メチルエステル１００ｇ、メタノール６００ｍｌおよび３０％の水酸化ナトリウム６０ｍｌを入れる。この混合物を加熱還流して撹拌下に約５時間維持する。前記エステルが完全に加水分解された時点で前記反応槽に炭素に５％担持されているパラジウム１０ｇを入れて、前記ベンジルケトンの相当するアルコールへの変換が完了するまで、５０℃において６バールの圧力下で水素添加する。この反応が完了した後、前記触媒を濾過し、酢酸を用いてｐＨを５から８に調整することでフェキソフェナジンを沈澱させる。得られた固体を濾過し、真空下６５℃において乾燥させる。
【００１９】
ＨＰＬＣによる純度が平均で＞９９％の粗フェキソフェナジン８５ｇを得る。水素添加に最適な温度は３５から４５℃であり、沈澱に最適なｐＨは５から６である。
【実施例２】
【００２０】
機械的撹拌機を取り付けた４つ口フラスコに４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸−メチルエステル１００ｇ、水６００ｍｌ、イソプロパノール１５０ｍｌおよび３０％の水酸化ナトリウム７３ｍｌを入れる。この混合物を過熱還流して撹拌下に約５時間維持する。前記エステルが完全に加水分解された時点で前記反応槽に炭素に５％担持されているパラジウム１０ｇを入れて、前記ベンジルケトンの相当するアルコールへの変換が完了するまで、５０℃において６バールの圧力下で水素添加する。この反応が完了した後、前記触媒を濾過し、酢酸を用いてｐＨを５から８に調整することでフェキソフェナジンを沈澱させる。得られた固体を濾過し、真空下６５℃において乾燥させる。
【００２１】
ＨＰＬＣによる純度が平均で＞９９％の粗フェキソフェナジン８５ｇを得る。水素添加に最適な温度は３５から４５℃であり、沈澱に最適なｐＨは５から６である。
【実施例３】
【００２２】
機械的撹拌機を取り付けた４つ口フラスコに４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸−メチルエステル１００ｇ、メタノール６００ｍｌおよび３０％の水酸化ナトリウム６０ｍｌを入れる。この混合物を加熱還流して撹拌下に約５時間維持する。前記エステルが完全に加水分解された時点で前記反応槽に炭素に５％担持されているパラジウム１０ｇを入れて、前記ベンジルケトンの相当するアルコールへの変換が完了するまで、５０℃において１０バールの圧力下で水素添加する。この反応が完了した後、前記触媒を濾過し、酢酸を用いてｐＨを５から８に調整することでフェキソフェナジンを沈澱させる。得られた固体を濾過し、真空下６５℃において乾燥させる。
【００２３】
ＨＰＬＣによる純度が平均で＞９９％の粗フェキソフェナジン８５ｇを得る。水素添加に最適な温度は３５から４５℃であり、沈澱に最適なｐＨは５から６である。
【実施例４】
【００２４】
機械的撹拌機を取り付けた４つ口フラスコに４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸−メチルエステル１００ｇおよびメタノール６００ｍｌを入れる。前記エステルが完全に可溶化した時点で前記反応槽に炭素に５％担持されているパラジウム１０ｇを入れて、前記ベンジルケトンの相当するアルコールへの変換が完了するまで、５０℃において６バールの圧力下で水素添加する。この反応が完了した後、前記触媒を濾過し、３０％の水酸化ナトリウム６０ｍｌを添加し、この混合物を過熱還流して撹拌下に前記エステルの加水分解が完了するまで約５時間維持する。酢酸を用いてｐＨを５から８に調整することでフェキソフェナジンを沈澱させる。得られた固体を濾過し、真空下６５℃で乾燥させる。
【００２５】
ＨＰＬＣによる純度が約６０％で不純物を３２に相当するＡ％の量で含むフェキソフェナジン５５ｇを得たが、この不純物は分子量を計算したところ酸素が１個少ない。
【国際調査報告】
2009544691.tif 000010
2009544691.tif 000011