(57)【要約】  アポモルヒネおよびアポコデインなどのアポルフィン類の、対応するモルヒネまたはコデイン誘導体の転位による、改善された便利な合成方法が提供される。酸に触媒されるモルヒネ誘導体の転位における適する水捕捉剤の使用は、予想外に、生成物を犠牲にせずに製造工場での操作に便利な反応温度をもたらす。本発明の方法は、また、反応混合物から水を高温で除去するために先行技術で用いられた厄介な操作を軽減する。この方法は、対応するモルヒネ同類物からの他のアポルフィン類の一般的製造に適合させ得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式Ｉで示される化合物を、少なくとも１種の酸および少なくとも１種の水反応性捕捉剤と混合し、反応混合物を形成させること；および、
ｂ）反応混合物を、式Ｉで示される化合物が式ＩＩで示される化合物に変換される温度に加熱すること；
【化１】
2009532348.tif 000004
［式中、Ｒ１は、水素、アルキル、置換メチル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルおよび１−アリールテトラゾリルからなる群から選択され；そして、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換メチル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルおよび１−アリールテトラゾリルからなる群から選択される］
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２の置換メチルが、シクロアルキル、フラニル、チエニルおよびアルキルエーテルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酸が、リン酸、メタンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
水反応性捕捉剤が、五酸化リン、ポリリン酸、酸無水物、オルトエステル、ヘキサメチルジシラザンおよび塩化チタンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉがモルヒネであり、式ＩＩがアポモルヒネである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉがコデインであり、式ＩＩがアポコデインである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
温度が１１０℃を超えない、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
反応混合物を不活性雰囲気中で維持することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
酸がリン酸であり；水反応性捕捉剤が五酸化リンであり；そして、温度が約１００℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩで示される化合物の収率が、少なくとも約５５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ａ）モルヒネを少なくとも１種の酸および少なくとも１種の水反応性捕捉剤と混合し、反応混合物を形成させること；および、
ｂ）反応混合物を、モルヒネがアポモルヒネに変換される温度に加熱すること、
を含む、アポモルヒネの製造方法。
【請求項１２】
酸がリン酸であり；水反応性捕捉剤が五酸化リンであり；そして、温度が約１００℃である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
反応混合物を不活性雰囲気下で維持することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
モルヒネが、少なくとも約５５％の収率でアポモルヒネに変換される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）コデインを少なくとも１種の酸および少なくとも１種の水反応性捕捉剤と混合し、反応混合物を形成させること；および、
ｂ）反応混合物を、コデインがアポコデインに変換される温度に加熱すること、
を含む、アポコデインの製造方法。
【請求項１６】
酸がリン酸であり；水反応性捕捉剤が五酸化リンであり；そして、温度が約１００℃である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
反応混合物を不活性雰囲気下で維持することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
コデインが、少なくとも約５５％の収率でアポコデインに変換される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
アポモルヒネ（５,６,６ａ,７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ,ｇ］キノリン−１０,１１−ジオール）およびアポコデイン（Apocodeine）（５,６,６ａ,７−テトラヒドロ−１０−メトキシ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ,ｇ］キノリン−１１−オール）は、偶発的中毒のための催吐剤として使用できる非麻酔性モルヒネ／コデイン誘導体である。アポモルヒネは、パーキンソン病患者の「オフ」エピソードの処置に使用されるドーパミン作動性アゴニストである。アポモルヒネは、また、商品名 Uprima（登録商標）で４６ヶ国において男性の勃起機能不全の処置用に販売されている。近頃、女性の性機能不全などのアポモルヒネの可能性のある他の適応症が開示された。
【０００２】
酸により触媒されるモルヒネ／アポモルヒネ型転位は、先行技術で知られている。１９７０年より以前の伝統的合成反応では、適する酸触媒溶液には、濃ＨＣｌ、シュウ酸、氷酢酸、リン酸、８５％リン酸と無水ＨＣｌガス流、８５％リン酸と窒素ガス流混合物、並びに、水性濃塩化亜鉛が含まれた。不都合なことに、これらの方法の各々は、収率が低いという欠点を有し、それは、使用する特定の酸触媒およびモルヒネ誘導体に依存して、０.６％ないし４６％の範囲にあった。さらに、これらの方法の各々は、反応混合物を高温、典型的には約１５０℃に加熱することを必要とした。
【０００３】
モルヒネ／アポモルヒネ型転位では、水１モルが転位の過程で排除される。先行技術では、転位を促進したリン酸中のこの水の副生成物は、無水ＨＣｌの電流または窒素の電流を反応混合物に通すことにより、高温（１２５ないし１５０℃）で除去された。窒素の使用は、酸素を含まない雰囲気のために、より純粋な反応を導き、ＨＣｌを用いる場合に通常観察される酸化副生成物およびクロロモルフィド（chloromorphide）類の形成を回避した。アポモルヒネまたはアポコデインの収率は、２０％ないし４２％の範囲にあった。
【０００４】
米国特許第４,１６２,３６１号は、５５％ないし７０％の範囲であるとする改善された収率のアポモルヒネまたはアポコデインの製造方法を開示している。この方法では、モルヒネまたはコデインの転位は、オルトリン酸の存在下、部分的な真空下で起こるが、１２５ないし１４０℃の反応温度を必要とする。
【０００５】
１つの既知方法であるメタンスルホン酸に触媒されるモルヒネ／アポモルヒネの転位は、より低い約１００℃の温度で有効であると示された。しかしながら、この反応は、３２％ないし３５％の範囲の収率しかもたらさない点で限定されている。
【０００６】
従って、モルヒネ／アポモルヒネ型転位について先行技術で報告された全ての方法の欠点には、生成物の低い収率、１２５℃ないし１５０℃の範囲の高い反応温度のいずれかまたは両方が含まれる。さらに、これらの方法は、製造工場規模での製造設備におけるユニット操作の立場から厄介である。従って、この化学をより容易に達成できる反応温度で実施する、より効率的な方法を開発する必要がある。本発明は、アポモルヒネ、アポコデインおよびそれらの誘導体のそのような容易な製造方法を開示する。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明の多数の態様のある実例では、式Ｉで示される化合物を、少なくとも１種の酸および少なくとも１種の水反応性捕捉剤と混合し、反応混合物を形成させること；および、反応混合物を、式Ｉで示される化合物が式ＩＩで示される化合物に変換される温度に加熱することを含む方法が提供される；
【化１】
2009532348.tif 000002
式中、Ｒ１は、水素、アルキル、置換メチル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルおよび１−アリールテトラゾリルからなる群から選択され；そして、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換メチル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルおよび１−アリールテトラゾリルからなる群から選択される。
【０００８】
本発明の他の例示的態様では、式Ｉはコデインまたはモルヒネであり、式ＩＩは各々アポコデインまたはアポモルヒネである。
【０００９】
詳細な説明
アポモルヒネおよびアポコデインなどのアポルフィン類の、対応するモルヒネまたはコデイン誘導体の転位による、改善された便利な合成方法が提供される。リン酸に触媒されるモルヒネ誘導体の転位における適する水捕捉剤の使用を含む実験法は、生成物を犠牲にせずに製造工場での操作に便利な反応温度が達成され得るという、予期されなかった観察を導いた。本発明の方法は、また、反応混合物から水を高温で排除するために先行技術で用いられた厄介な操作を軽減する。この方法は、対応するモルヒネ同類物からの他のアポルフィン類の一般的製造に適合させ得る。
【００１０】
一般反応スキームは、以下のものである：
【化２】
2009532348.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一であるかまたは異なり、水素、アルキル、置換メチル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルまたは１−アリールテトラゾリルからなる群により代表されるが、これらに限定されない。置換メチル基は、シクロアルキル、フラニル、チエニルおよびアルキルエーテルを含むがこれらに限定されない群から独立して選択される。
【００１１】
式Ｉの化合物を、酸および水反応性捕捉剤と混合し、反応混合物を形成させる。次いで、反応混合物を、式Ｉの化合物の実質的な部分が式ＩＩの化合物に変換される温度に加熱する。例示的実施態様では、反応混合物を約８５℃ないし１１０℃に加熱し、約５５％ないし約７５％の式ＩＩの化合物の収率をもたらす。他の例示的実施態様では、反応混合物を不活性雰囲気下に維持し、酸化副生成物の形成を防止する。
【００１２】
本発明における使用に適する酸には、当分野で知られている通り、モルヒネ型アルカロイドの脱水的転位を促進する任意の酸が含まれる。実例には、リン酸、メタンスルホン酸およびそれらの混合物が含まれる。
【００１３】
適する水反応性捕捉剤には、反応条件下で水と不可逆的に反応する物質が含まれる。実例には、五酸化リン、ポリリン酸、無水フタル酸などの酸無水物、オルトエステル類、ヘキサメチルジシラザンおよび塩化チタンが含まれる。
【００１４】
非限定的な実例では、アポモルヒネまたはアポコデインを、モルヒネまたはコデインを、リン酸中、五酸化リンなどの適する水反応性捕捉剤の存在下で加熱することにより製造する。五酸化リンは、水と反応してリン酸を生成させる、非常に効率的な乾燥剤であると見出された。リン酸はこの例示的反応の媒体であるので、五酸化リンは、リン酸により促進されるモルヒネ／アポモルヒネ型転位に好ましい。反応中に産生される水を消費するのに十分であると算出される量の五酸化リンの使用は、約１１０℃、より好ましくは１００℃より高い温度の使用を不要にし、収率を少なくとも約５５％の範囲に改善する。必要とされる五酸化リンの量は、モルヒネアルカロイドが１モルの水を水和水として含有し、モルヒネ／アポモルヒネの変換がさらに１モルの水を生成させることに基づく。１モルの五酸化リンは、３モルの水と反応して２モルのリン酸をもたらす。従って、本反応混合物中では、２／３モルの五酸化リンが、２モルの水と反応するのに十分である。
【実施例】
【００１５】
実施例
実施例１
アポモルヒネの製造
モルヒネ一水和物（１.００ｇ）、リン酸（５.０１ｇ）および五酸化リン（０.４８ｇ）の混合物を、９０℃ないし１００℃に、不活性雰囲気下で徐々に加熱した。得られる溶液をその温度で２時間撹拌し、アポモルヒネを６３.２２％の非単離収率で得た。反応混合物を加水分解に付し、塩析し、ｐＨを調節して遊離塩基を遊離させ、遊離塩基を抽出し、塩酸塩に変換することにより、純粋なアポモルヒネ塩酸塩を単離した。ＭＳデータ：［Ｍ＋Ｈ］＝２６８。Ｈ１およびＣ１３ ＮＭＲデータは、アポモルヒネの構造的割当てを実証し、これらのスペクトルは、Aldrich Library of NMR に記録されている参照スペクトルと完全に一致した。
H-1 NMR ( DMSO-d6 ) δ 8.30 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.34 ppm (2JH,H t, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.14 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 6.79 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 6.67 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), δ 4.29-2.50 (多重線, 脂肪族-H, 7H) および δ 3.02 ppm (一重線; N-CH3, 3H).
C-13 NMR ( DMSO-d6 ) δ 145.0, 143.2, 132.2, 129.9, 128.6, 124.5 および 119.7 ppm (四級炭素, 7C), δ 127.3, 126.8, 126.7, 118.5 および 114.3 ppm (メチン炭素, 5C),  δ 51.0, 30.5, 25.5 ppm (脂肪族メチレン炭素, 3C), δ 61.2 ppm (N-メチル炭素) および δ 40.8 (N-メチン炭素).
【００１６】
実施例２
アポコデインの製造
コデイン一水和物（１.００ｇ）、リン酸（５.０５ｇ）および五酸化リン（０.５ｇ）の混合物を、９０℃ないし１００℃に、不活性雰囲気下で徐々に加熱した。得られた溶液をその温度で１時間撹拌し、アポコデインを７３.４５％の非単離収率で得た。反応混合物を加水分解に付し、塩析し、ｐＨを調節して遊離塩基を遊離させ、エタノールで再結晶することにより、純粋なアポコデイン一エタノレートを単離した。ＭＳデータ：［Ｍ＋Ｈ］＝２８２。
H-1 NMR (CDCl3 ) δ 8.25 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.26 ppm (2JH,H t, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.05 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 6.75 ppm (多重線, 2 Ar-H), 6.5 ppm (幅広, フェノールの水酸基のプロトン), 3.68 ppm (q, 脂肪族 2H), 1.22 (t, 脂肪族 3H) δ 3.75-2.35 (多重線, 脂肪族-H, 7H), 3.88 (一重線, O-CH3, 3H), δ 2.55 ppm (一重線; N-CH3, 3H) および 2.19 ppm (幅広, 1H).
C-13 NMR (CDCl3) δ 146.0, 143.2, 134.5, 132.6, 131.6, 129.8 および 120.5 ppm (四級炭素, 7C), δ 127.5, 126.2, 126.1, 118.5 および 109.1 ppm (Ar メチン炭素, 5C),  δ 58.2, 53.1, 34.6, 29.2 ppm (脂肪族メチレン炭素, 4C), δ 62.6 ppm (O-メチル炭素), δ 53.1 ppm (N-メチル炭素), δ 44.1 (N-メチン炭素) および δ 18.4 ppm (脂肪族メチル炭素).
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月3日(2008.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式Ｉで示される化合物を、少なくとも１種の酸および少なくとも１種の水反応性捕捉剤と混合し、反応混合物を形成させること；および、
ｂ）反応混合物を、式Ｉで示される化合物が式ＩＩで示される化合物に変換される温度に加熱すること；
【化１】
2009532348.tif 000005
［式中、Ｒ１は、水素、アルキル、置換メチル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルおよび１−アリールテトラゾリルからなる群から選択され；そして、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換メチル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルおよび１−アリールテトラゾリルからなる群から選択される］
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２の置換メチルが、シクロアルキル、フラニル、チエニルおよびアルキルエーテルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酸が、リン酸、メタンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
水反応性捕捉剤が、五酸化リン、ポリリン酸、酸無水物、オルトエステル、ヘキサメチルジシラザンおよび塩化チタンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉがモルヒネであり、式ＩＩがアポモルヒネである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉがコデインであり、式ＩＩがアポコデインである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
温度が１１０℃を超えない、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
反応混合物を不活性雰囲気中で維持することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
酸がリン酸であり；水反応性捕捉剤が五酸化リンであり；そして、温度が約１００℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩで示される化合物の収率が、少なくとも約５５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ａ）モルヒネを少なくとも１種の酸および少なくとも１種の水反応性捕捉剤と混合し、反応混合物を形成させること；および、
ｂ）反応混合物を、モルヒネがアポモルヒネに変換される温度に加熱すること、
を含む、アポモルヒネの製造方法。
【請求項１２】
酸がリン酸であり；水反応性捕捉剤が五酸化リンであり；そして、温度が約１００℃である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
反応混合物を不活性雰囲気下で維持することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
モルヒネが、少なくとも約５５％の収率でアポモルヒネに変換される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）コデインを少なくとも１種の酸および少なくとも１種の水反応性捕捉剤と混合し、反応混合物を形成させること；および、
ｂ）反応混合物を、コデインがアポコデインに変換される温度に加熱すること、
を含む、アポコデインの製造方法。
【請求項１６】
酸がリン酸であり；水反応性捕捉剤が五酸化リンであり；そして、温度が約１００℃である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
反応混合物を不活性雰囲気下で維持することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
コデインが、少なくとも約５５％の収率でアポコデインに変換される、請求項１５に記載の方法。
【国際調査報告】
2009532348.tif 000006
2009532348.tif 000007
2009532348.tif 000008