(57)【要約】  本発明は：  ａ)ピリミジルアミノベンズアミド化合物、および  ｂ)ファルネシルトランスフェラーゼキナーゼ阻害剤を含む医薬組合せ、および、このような組合せを使用した増殖性疾患の処置または予防のための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ)式(Ｉ)のピリミジルアミノベンズアミド化合物；および
ｂ)少なくとも１種のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤
を含む、医薬組合せ。
【請求項２】
薬剤ａ)が式(Ｉ)：
【化１】
2009511450.tif 000003
の４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドおよびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項３】
薬剤ｂ)がＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、Ｒ１１５７７７(ZARNESTRA)、ＳＣＨ６６３３６(LONAFARNIB)およびそれらの組合せから選択される、請求項２に記載の医薬組合せ。
【請求項４】
増殖性疾患の処置または予防用薬剤の製造のための、請求項１に記載の医薬組合せの使用。
【請求項５】
疾患が白血病である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
疾患が慢性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病である、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
処置を必要とする対象における増殖性疾患を処置または予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の少なくとも１種のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および式(Ｉ)のピリミジルアミノベンズアミド化合物を、例えば、同時にまたは連続して、併用投与することを含む、方法。
【請求項８】
疾患が白血病である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
白血病の処置方法であって、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドの組合せを投与することを含む、方法。
【請求項１０】
白血病の処置方法であって、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、Ｒ１１５７７７(ZARNESTRA)、ＳＣＨ６６３３６(LONAFARNIB)、およびそれらの組合せから選択されるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および式(Ｉ)のピリミジルアミノベンズアミド化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ａ)ピリミジルアミノベンズアミド化合物およびｂ)Ｒａｓの発癌活性を阻害する化合物、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(“ＦＴＩ阻害剤”)を含む、医薬組合せ、および、例えば増殖性疾患、例えば腫瘍、骨髄腫、白血病、乾癬、再狭窄、強皮症(sclerodermitis)および線維症におけるこのような組合せの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
増殖性疾患患者のための多くの処置選択肢にもかかわらず、有効で安全な抗増殖剤の必要性、および組合せ治療におけるそれらの優先使用の必要性が残っている。
【発明の開示】
【０００３】
発明の概要
ａ)少なくとも１種のピリミジルアミノベンズアミド化合物およびｂ)例えば下記で定義の通りのＦＴＩ阻害剤を含む組合せが、増殖性疾患、例えば腫瘍、骨髄腫、白血病、乾癬、再狭窄、強皮症および線維症に対する有益な効果を有することが、本発明により判明した。
【０００４】
発明の詳細な記載
本発明は、キナーゼ依存性疾患処置用医薬組成物の製造のための、式Ｉ：
【化１】
2009511450.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルであり；
Ｒ２は水素、所望により１個以上の同一または異なるラジカルＲ３で置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、いずれの場合もこれらの基は非置換であるか、一もしくは多置換されており；
そしてＲ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、いずれの場合もこれらの基は非置換であるか、一もしくは多置換されているか；
またはＲ１およびＲ２が一緒になって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−またはジ置換されていてよい、４個、５個または６個の炭素原子のアルキレン；１個の酸素および３個または４個の炭素原子のオキサアルキレン；または１個の窒素および３個または４個の炭素原子のアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルにより置換されている)であり；
Ｒ４は水素、低級アルキル、またはハロゲンである。〕
のピリミジルアミノベンズアミド化合物およびそのような化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０００５】
前記および後記で使用する一般的用語は、特記しない限り本明細書の文脈内で、好ましくは以下の意味を有する：
接頭辞“低級”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖であるか、一箇所もしくは複数箇所分枝で分枝している。
【０００６】
化合物、塩などについて複数表現を使用しているとき、これはまた一つの化合物、塩なども意味すると取る。
【０００７】
全ての不斉炭素原子は(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で存在し得る。本化合物は、故に、異性体混合物としてまたは純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー−純粋ジアステレオマーとして存在し得る。
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の可能性のある互変異性体にも関する。
【０００８】
低級アルキルは、好ましくは１個から７個まで(１個および７個を含む)、好ましくは１個から４個まで(１個および４個を含む)のアルキルであり、直鎖または分枝鎖である；好ましくは、低級アルキルはｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルのようなプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは低級アルキルはメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
低級アシルは、好ましくはホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特にアセチルである。
【０００９】
アリール基は、該ラジカルの芳香環炭素原子に位置する結合を介して分子に結合している、芳香族ラジカルである。好ましい態様において、アリールは、６個から１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、そして非置換であるか、とりわけアミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、とりわけトリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)、ヘテロシクリル、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基および、メチレンジオキシのような該環の隣接Ｃ−原子に結合している低級アルキレンジオキシから選択される、１個以上、好ましくは３個まで、とりわけ１個または２個の置換基で置換されている。アリールは、より好ましくはフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、これは、いずれの場合も、非置換であるか、またはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、または臭素；ヒドロキシ；低級アルキル、例えばメチル、ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、またはフェニルでエーテル化されているヒドロキシ；２個の隣接Ｃ−原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、低級アルキル、例えばメチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピル；低級アルコキシ−低級アルキル；例えばメトキシメチルまたは２−メトキシエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えばメトキシカルボニルメチル；１−プロピニルのような低級アルキニル；エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル；Ｎ−モノ−置換カルバモイル、特に低級アルキル、例えばメチル、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルでモノ置換されているカルバモイル；アミノ；低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ；低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノ、アシルアミノ、例えばアセチルアミノまたはベンゾイルアミノ；低級アルキルスルホニル、例えばメチルス���ホニル；スルファモイル；またはフェニルスルホニルを含む群から選択される１個または２個の置換基で独立して置換されている。
【００１０】
シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、そして非置換であるか、または、アリールの置換基として上記に定義の群から選択される１個以上、とりわけ１個または２個の置換基で、最も好ましくはメチルのような低級アルキル、メトキシまたはエトキシのような低級アルコキシ、またはヒドロキシ、およびさらにオキソで置換されていてよく、またはベンズシクロペンチルまたはベンズシクロヘキシルにおけるようにベンゾ環に縮合していてよい。
【００１１】
置換アルキルは、主にハロゲン、とりわけフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基が存在し得る、直前に定義のアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくはメチルである。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。
【００１２】
モノ−またはジ置換アミノは、とりわけメチルのような低級アルキル；２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ−低級アルキル；メトキシエチルのような低級アルコキシ低級アルキル；ベンジルまたは２−フェニルエチルのようなフェニル−低級アルキル；アセチルのような低級アルカノイル；ベンゾイル；置換ベンゾイル(ここで、フェニルラジカルは、とりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)；およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(ここで、フェニルラジカルは非置換であるか、またはとりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)から互いに独立して選択される１個または２個のラジカルで置換されたアミノであり；そして好ましくはＮ−メチルアミノのようなＮ−低級アルキルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−ヒドロキシプロピルのようなヒドロキシ−低級アルキルアミノ、メトキシエチルのような低級アルコキシ低級アルキル、ベンジルアミノのようなフェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ(ここで、いずれの場合も、フェニルラジカルは非置換であるか、またはとりわけニトロまたはアミノ、またはさらにハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノにより置換されている)を含む、置換基である。ジ置換アミノはまた低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノ、２−オキソピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、または低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノまたはＮ−メトキシカルボニルピペラジノのようなＮ−置換ピペラジノである。
【００１３】
ハロゲンはとりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
【００１４】
エーテル化ヒドロキシは、とりわけｎ−デシルオキシのようなＣ８−Ｃ２０アルキルオキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシのような低級アルコキシ(好ましい)、ベンジルオキシのようなフェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシのようなハロゲン−低級アルコキシ、または１個もしくは２個の窒素原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリールで置換されている低級アルコキシ、好ましくは１Ｈ−イミダゾル−１−イルのようなイミダゾリルで置換されている低級アルコキシ、ピロリル、１−ベンゾイミダゾリルのようなベンゾイミダゾリル、ピリジル、とりわけ２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、インドリルまたはチアゾリルである。
【００１５】
エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシ、またはベンジルオキシカルボニルオキシのようなフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシである。
【００１６】
エステル化カルボキシは、とりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは主にアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。
【００１７】
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは、とりわけ低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル、または低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望により末端窒素原子で置換されているアザ−低級アルキレンから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００１８】
０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基(いずれの場合もこれらの基は非置換であるか、一もしくは多置換されている)は、式Ｉの残りの分子に該ヘテロアリールラジカルを結合する環において不飽和であるヘテロ環式部分を意味し、好ましくは結合している環だけでなく、所望により何らかの縮環している環において、少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されている環であって；ここで、該結合している環が、好ましくは５個から１２個、より好ましくは５個または６個の環原子を有し；そして、非置換であるか、またはアリールの置換基として上記に定義の群から選択される１個またはそれ以上、とりわけ１個または２個の置換基で、最も好ましくはメチルのような低級アルキル、メトキシまたはエトキシのような低級アルコキシ、またはヒドロキシで置換されていてよい。好ましくは本単環式もしくは二環式ヘテロアリール基は、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ[ｄ]ピラゾリル、チエニルおよびフラニルから選択される。より好ましくは、本単環式もしくは二環式ヘテロアリール基は、ピロリル、１Ｈ−イミダゾル−１−イルのようなイミダゾリル、１−ベンゾイミダゾリルのようなベンゾイミダゾリル、インダゾリル、とりわけ５−インダゾリル、ピリジル、とりわけ２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、とりわけ４−または８−キノリニル、インドリル、とりわけ３−インドリル、チアゾリル、ベンゾ[ｄ]ピラゾリル、チエニル、およびフラニルから成る群から選択される。本発明の一つの好ましい態様において、ピリジルラジカルは、窒素原子に対してオルト位でヒドロキシにより置換されており、故に、少なくとも一部ピリジン−(１Ｈ)２−オンである対応する互変異性体の形で存在する。他の好ましい態様において、ピリミジニルラジカルは、２位および４位の両方をヒドロキシで置換されており、故に、数種の互変異性形態で、例えばピリミジン−(１Ｈ、３Ｈ)２,４−ジオンとして存在する。
【００１９】
ヘテロシクリルは、とりわけ窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５、６または７員ヘテロ環系であり、それは不飽和であるか、または完全にもしくは一部飽和であってよく、そして、非置換であるか、とりわけメチルのような低級アルキル、ベンジルのようなフェニル−低級アルキル、オキソ、または２−ピペラジニルのようなヘテロアリールで置換されている；ヘテロシクリルは、とりわけ２−または３−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、例えば２−または３−モルホリニル、２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、または２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イルである。
【００２０】
塩は、とりわけ式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは、塩基性窒素原子を有する式(Ｉ)の化合物から、有機または無機酸と形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。
【００２１】
カルボキシまたはスルホのような負に荷電したラジカルの存在下で、塩はまた塩基と形成でき、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば三級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩を形成できる。
【００２２】
塩基性基および酸基が同じ分子内に存在するとき、式(Ｉ)の化合物はまた分子内塩を形成できる。
【００２３】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもまた可能である。治療使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが用いられ(適用可能なとき医薬製剤の形で)、それ故、これらが好ましい。
【００２４】
遊離形の新規化合物および、例えば、新規化合物の精製または同定において中間体として使用できる塩を含むそれらの塩の形の間の密接な関係の観点から、前記および後記の遊離化合物の言及は、適当であり、好都合である限り、対応する塩もまた言及することは理解すべきである。
【００２５】
式Ｉの範囲内の化合物およびそれらの製造方法は、引用により本明細書に包含させる、２００４年１月１５日公開のＷＯ０４／００５２８１に開示されている。好ましい化合物は４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドである。
【００２６】
本発明の組合せは、Ｒａｓ発癌性アイソフォームを標的とし、減少させ、または阻害する化合物を含む。ここで使用する、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓを含むがこれらに限定されない、“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”は、Ｒａｓの発癌活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(ＦＴＩ)を意味する。このような化合物は“ＦＴＩ阻害剤”と呼ぶ。
【００２７】
適当なＦＴＩ阻害剤は、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、Ｒ１１５７７７(ZARNESTRA)およびＳＣＨ６６３３６(LONAFARNIB)を含む。
【００２８】
同様に、それらの薬学的に許容される塩、対応するラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、ならびに存在するとき、上記開示の化合物の対応する結晶修飾、例えば溶媒和物、水和物およびその中に開示の多型を包含する。本発明の組合せ中で活性成分として使用する化合物は、各々上記の文献に記載の通り製造し、投与できる。また本発明の範囲内であるのは、上記の通りの２種を越える別の活性成分の組合せであり、すなわち、本発明の範囲内の医薬組合せは、３種以上の活性成分を含み得る。
【００２９】
本発明の特定の発見に従って、以下が提供される：
１.
ａ)式(Ｉ)のピリミジルアミノベンズアミド化合物；および
ｂ)少なくとも１種のＦＴＩ阻害剤
を含む、医薬組合せ。
【００３０】
２. 処置を必要とする対象における増殖性疾患、該対象に、治療的有効量の式(Ｉ)のピリミジルアミノベンズアミド化合物および、例えば上記の通りのＦＴＩ阻害剤を、例えば、同時にまたは連続して、併用投与することを含む、方法。
【００３１】
増殖性疾患の例は、例えば腫瘍、白血病、乾癬、再狭窄、強皮症および線維症を含む。とりわけ好ましいのは、ＣＭＬのような白血病およびイマチニブ(Gleevec(登録商標)またはＳＴＩ５７１)に耐性の白血病の処置である。
【００３２】
３. 例えば上記２)の下に定義の方法に使用するための、上記１)の下に定義の医薬組合せ。
【００３３】
４. 上記２)の下に定義の方法に使用するための薬剤の製造に使用するための、上記１)の下に定義の医薬組合せ。
【００３４】
上記で特定した方法における本発明の有用性は、動物試験ならびに、例えば以下に記載の方法に従った臨床において証明され得る。
【００３５】
Ａ. 組合せ処置
適当な臨床試験は、例えば、増殖性疾患の患者における、オープンラベル、用量漸増試験である。このような治験は、特に本発明の組合せの活性成分の相乗性を確認する。乾癬または多発性硬化症に対する効果は、それ自体当業者に既知のこれらの治験の結果を介して直接決定できる。このような治験は、特に、活性成分を使用した単剤療法および本発明の組合せの効果の比較に適する。好ましくは、薬剤(ａ)の用量を最大耐量に到達するまで漸増させ、そして薬剤(ｂ)を固定用量で投与する。あるいは、薬剤(ａ)を固定用量で投与し、そして薬剤(ｂ)の用量を漸増させる。各患者は、薬剤(ａ)の投与を、毎日または間欠的に受ける。処置の効果は、このような試験において、例えば、６週間毎の症状スコアの評価により、１２、１８または２４週目に決定できる。
【００３６】
本発明の医薬組合せの投与は、本発明の組合せにおいて使用される薬学的活性成分の一方のみを適用した単剤療法と比較して、例えば症状の軽減、進行遅延または阻害に関して、有益な効果、例えば相乗的治療効果をもたらすだけでなく、さらに驚くべき有益な効果、例えば少ない副作用、改善された生活の質または低下した罹病率をもたらす。
【００３７】
さらなる利益は、本発明の組合せの活性成分の少ない用量を使用でき、例えば、しばしば必要な用量が少ないだけでなく、また少ない頻度でも適用でき、それは副作用の事象または重症度を低下させ得る。これは処置すべき患者の望みおよび要求に合う。
【００３８】
ここで使用される用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数治療剤の単一患者への投与を包含することを意味し、複数薬剤が必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与されるものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００３９】
併用で増殖性疾患のターゲティングまたは予防に治療的に有用である量で本発明の組合せを含む、医薬組成物の提供は本発明の一つの目的である。本組成物において、薬剤(ａ)および薬剤(ｂ)は一緒に、交互にまたは別々に、一つの組合せ単位投与形でまたは２個の別々の単位投与形態で投与し得る。単位投与形態はまた固定された組み合わせであってもよい。
【００４０】
本発明に従い、薬剤(ａ)および薬剤(ｂ)の別々の投与または固定された組合せ、すなわち組合せパートナー(ａ)および(ｂ)の少なくとも２種を含む単一ガレヌス組成物の投与のための医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、例えば上記の通り治療的有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独で、またはとりわけ適当な直腸または非経腸投与に適当な、または１種以上の薬学的に許容される担体または希釈剤との組合せで含む、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適するものである。
【００４１】
適当な医薬組成物は、例えば、約０.１％から約９９.９％、好ましくは約１％から約６０％の活性成分(複数もある)を含む。経腸または非経腸投与用の組合せ治療のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐薬、またはアンプル剤のような単位投与形態のものである。特記しない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥法の手段により製造する。個々の各投与形態に含まれる組合せパートナーの単位含量は、必要な有効量が複数の投与単位の投与により達成できるため、それ自体有効量を構成する必要がないことは認識されよう。
【００４２】
特に、本発明の組合せの組合せパートナー各々の治療的有効量は、同時にまたは連続的にそして任意の順番で投与でき、そして該成分を別々にまたは固定された組合せとして投与できる。例えば、本発明に従う増殖性疾患を予防または処置する方法は、同時のまたは任意の順番で連続的な、併用で治療的有効量の、好ましくは相乗的有効量の、例えばここに記載の量に対応する毎日のまたは間欠的な用量での、(ｉ)遊離または薬学的に許容される塩形での薬剤(ａ)の投与および(ii)遊離または薬学的に許容される塩形での薬剤(ｂ)の投与を含む。本発明の組合せの個々の組合せパートナーは、別々に治療の経過中の異なる時点で、または同時に、分割されたもしくは単一の組合せ形態で投与し得る。さらに、用語投与は、インビボで組合せパートナーそれ自体に変換する、組合せパートナーのプロドラッグの使用も包含する。本発明は、故に、同時のまたは交互の処置の全てのこのようなレジメンを包含すると理解すべきであり、そして用語“投与”はそれに従い解釈すべきである。
【００４３】
本発明の組合せに用いる組合せパートナー各々の有効量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与の形態、処置する状態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。故に、本発明の組合せの投与レジメンは、投与経路および患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子に従い、選択する。通常の技術の臨床医または医師は、本状態の進行を緩和する、逆転させるまたは停止させるのに必要な単一活性成分の有効量を容易に決定し、処方できる。毒性を伴わない効果を発現する活性成分濃度の範囲を達成するための最適な詳細は、標的部位の活性成分の利用能の動態に基づく投与計画を必要とする。
【００４４】
薬剤(ａ)または(ｂ)の一日量は、もちろん、種々の因子、例えば選択した化合物、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化する。しかしながら、一般に、満足いく結果が、１回量または分割量として、約０.０３から５mg／kg／日、特に０.１から５mg／kg／日、例えば０.１から２.５mg／kg／日の程度の一日投与量での薬剤(ａ)の投与により達成される。薬剤(ａ)および薬剤(ｂ)は、任意の慣用経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル剤、飲溶液の形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で投与し得る。経口投与用の適当な単位投与形態は、約０.０２から５０mgの活性成分、通常０.１から３０mgの、例えば薬剤(ａ)または(ｂ)を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００４５】
薬剤(ｂ)は、ヒトに、０.５から１０００mgの一日量の範囲で投与し得る。経口投与用の適当な単位投与形態は、約０.１から５００mgの活性成分を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００４６】
本発明の医薬組合せの投与は、本発明の組合せにおいて使用される薬学的活性成分の一方のみを適用した単剤療法と比較して、例えば、血液学的幹細胞の非制御増殖の阻害またはＣＭＬもしくはＡＭＬのような白血病、または腫瘍の進行の遅延に関して、有益な効果、例えば相乗的治療効果をもたらすだけでなく、さらに驚くべき有益な効果、例えば少ない副作用、改善された生活の質または低下した罹病率をもたらす。
【００４７】
さらなる利益は、本発明の組合せの活性成分の少ない用量を使用でき、例えば、しばしば必要な用量が少ないだけでなく、また少ない頻度でも適用でき、または、副作用の事象または重症度を低下させるために使用できる。これは処置すべき患者の望みおよび要求に合う。
【００４８】
Ｂ. 処置すべき疾患
用語“増殖性疾患”は、腫瘍、乾癬、再狭窄、強皮症および線維症を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
用語“血液学的悪性物”は、特に白血病、とりわけＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔまたはＦｌｔ−３を発現する白血病を意味し、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)および急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、とりわけフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ｐｈ＋ＡＬＬ)ならびにＢｃｒ−ＡｂｌＴ３１５１のようなイマチニブ耐性Ｂｃｒ−ａｂｌ変異を発現するＳＴＩ５７Ｉ耐性(またはイマチニブ耐性)白血病および細胞を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
用語“固形腫瘍疾患”は、とりわけ卵巣癌、乳癌、結腸および一般に胃腸管の癌、子宮頚癌、肺癌、例えば小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺の癌またはカポジ肉腫を意味する。
【００５１】
記載のタンパク質キナーゼ活性、とりわけ上記および下記のチロシンタンパク質キナーゼを阻害する本発明の組合せは、故に、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用できる。タンパク質キナーゼ依存性疾患は、とりわけ増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍(例えば腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺、肉腫、神経膠芽腫および頭頚部の種々の腫瘍のような癌腫、ならびに白血病)である。それらは、腫瘍の緩解をもたらし、そして、腫瘍転移の形成および(微小を含む)転移の増殖を阻止できる。加えて、それらは前立腺肥大における上皮過増殖(例えば乾癬)、およびとりわけ上皮性特性の新生物、例えば乳房癌腫の処置において使用できる。本発明の組合せを、数種、または、とりわけ、個々のチロシンタンパク質キナーゼが関与する限り、免疫系の疾患の処置に使用することも可能である；さらに、本発明の組合せを、とりわけ、具体的に記載のものから選択される少なくとも１種のチロシンタンパク質キナーゼによるシグナル伝達が関与する場所である中枢または末梢神経系の疾患の処置にも使用できる。
【００５２】
慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)において、造血幹細胞(ＨＳＣ)における相互に平衡した染色体転座が、Ｂｃｒ−Ａｂｌハイブリッド遺伝子を産生する。後者は、発癌性Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質をコードする。ＡＢＬは、細胞増殖、接着およびアポトーシスの制御に重要な役割を有する緊密に制御されたタンパク質チロシンキナーゼをコードするが、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合遺伝子は、構成的に活性化されたキナーゼをコードし、それはＨＳＣを形質転換して、脱制御されたクローン増殖を示す表現型を産生し、骨髄間質への接着キャパシティを低下させ、そして変異刺激に応答したアポトーシスを低下させ、それは進行的により悪性の形質転換の蓄積を可能にする。得られる顆粒球は成熟リンパ球に発達できず、循環中に放出され、成熟細胞の欠乏および感染に対する増加した感受性に至る。Ｂｃｒ−ＡｂｌのＡＴＰ競合阻害剤が、キナーゼが有糸分裂および抗アポトーシス経路(例えばＰ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５)を活性化することを妨げ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ表現型の死をもたらし、そしてそれ故ＣＭＬに対する有効な治療を提供することが記載されている。故に、本発明の組合せは、その過剰発現が関連する疾患、とりわけ白血病、例えばＣＭＬまたはＡＬＬのような白血病の処置にとりわけ適する。
【国際調査報告】
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