(57)【要約】式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物；又はその薬学的に許容しうる塩（式中、ｍ、ｎ、ｑ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書で定義されているとおりである）。また、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の製造方法、それらを含む組成物、及びそれらの使用方法を提供する。
2009541252.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５６】
2009541252.tif 000073
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
各々のＲ１は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、各々、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｆは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり：
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル又は−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、各々、独立に、水素、アルキル又はヒドロキシアルキルである）であり；
ただし、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル又は−ＮＨ２である場合には、Ａｒは３−フルオロフェニルではない］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化５７】
2009541252.tif 000074
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
各々のＲ１は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、各々、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｆは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり：
Ｒ４は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル又は−（ＣＨ２）p−ＮＲ４Ｒ５（ここで、
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５は、水素又はアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、グアニジニル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである）であり、
ただし、ｍが０であり、Ｒ４が−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−ＣＨ２ＯＨである場合には、Ａｒは３−フルオロフェニルではなく、
ｍが０であり、Ｒ４が−ＮＨ２又はグアニジニルである場合には、Ａｒはフェニル又は３−フルオロフェニルではなく、
ｍが１であり、Ｒ１がテトラリン環系の８位のフルオロであり、Ｒ４がメチルである場合には、Ａｒはフェニルではなく、
ｍが０であり、Ｒ４がメチルである場合には、Ａｒは３−フルオロフェニル又はインドール−３−イルではなく、
ｍが０であり、Ｒ４がメトキシ又はエトキシである場合には、Ａｒは３−フルオロフェニル又は２−フルオロフェニルではない］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化５８】
2009541252.tif 000075
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１〜３であり；
ｑは、０〜３であり；
Ａは、ｑが０又は１である場合には、−ＣＨ２−であり、またＡは、ｑが２又は３である場合には、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
各々のＲ１は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、各々、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｆは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヘテロアルキル又はシアノである］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
ｍが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０又は１であり、Ｒ１がハロである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｍが０又は１であり、Ｒ１がハロであり、Ｒ１が、テトラリン環系の５位又は８位に位置している、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０又は１であり、Ｒ１がハロであり、ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｍが０又は１であり、Ｒ１がハロであり、ｎが１であり、Ａｒが、場合により置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが０又は１であり、Ｒ１がハロであり、ｎが１であり、Ａｒが、場合によりハロで置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが−ＣＨ２−であり、ｑが１である、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが−ＳＯ２−であり、ｑが２である、請求項３記載の化合物。
【請求項１３】
その化合物が、式ＩＶａ又はＩＶｂ：
【化５９】
2009541252.tif 000076
［式中、
ｓは、０〜４であり；
各々のＲ７は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｒは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｅは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に記載のとおりである］
で示されるもの又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
その化合物が、式Ｖａ又はＶｂ：
【化６０】
2009541252.tif 000077
［式中、
ｓは、０〜４であり；
各々のＲ７は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｒは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｅは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、請求項２に記載のとおりである］
で示されるもの又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
その化合物が、式Ｖａ又はＶｂ：
【化６１】
2009541252.tif 000078
［式中、
ｓは、０〜４であり；
各々のＲ７は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｒは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｅは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ１、及びＲ５は、請求項１に記載のとおりである］
で示されるもの又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項３記載の化合物。
【請求項１６】
式ＶＩＩ：
【化６２】
2009541252.tif 000079
［式中、
ｎは、１〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素又はアルキルであり：
Ｒ９は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１の一方はフルオロ又はヒドロキシであり、他方は水素である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−イソブチルアミド；
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−プロピオンアミド
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミド；
Ｃ−［５−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
Ｎ−［５−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミド；
［５−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−ジメチル−アミン；
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン；
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ  スルホンアミド；
５−アミノメチル−２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
Ｎ−［５−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
［５−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−ウレア
３−（５−アゼチジン−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール
Ｃ−［６−（チアゾール−５−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン
［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミド；
２−｛［６−（１Ｈ−ピロール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−エタノール；
［８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−ウレア；
Ｃ−［８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
２−｛［５−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−エタノール；
２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−イソチアゾリジン  １，１−ジオキシド；
（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−ウレア；
２−｛［８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−エタノール；
２−｛［８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−アセトアミド；
［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−ウレア；
３−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−プロパン−１−スルホン酸；
Ｎ−［８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
１−［６−（１Ｈ−ピロール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アゼチジン−３−オール；及び
１−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アゼチジン−３−オール
よりなる群から選択される化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の少なくとも１種の化合物を、薬学的に許容しうる担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
５−ＨＴ６受容体モジュレーター、５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーター又は双方に関連する疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、及びハンチントン病より選択される中枢神経系疾患状態の処置用の、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
胃腸管の障害の治療及び／又は予防用の、請求項２０記載の使用。
【請求項２３】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換テトラリン、すなわち、テトラヒドロナフタレン化合物、ならびに関連組成物、製造方法、及び医薬の製造のためのそれらの使用に関するものである。
【０００２】
脳内の主要な調節性神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７と名付けられた、多数の受容体ファミリーを通して媒介される。脳内の５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡの高いレベルに基づいて、５−ＨＴ６受容体は、中枢神経系障害の病理及び処置において役割を果たしうるということが述べられている。特に、５−ＨＴ２選択的リガンド及び５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、摂食障害、例えば拒食症、過食症及び肥満、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類のような薬物乱用からの禁断症状、統合失調症、ならびにまた、脊髄外傷及び／又は水頭症のような頭部損傷に関連した障害のような、特定のＣＮＳ障害の処置において、潜在的に有用であると確認されている。そのような化合物は、機能性腸障害のような特定の胃腸（ＧＩ）障害の処置においても使用しうると予想される。例えば、B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120、D. R. Sibley et al., MoL Pharmacol, 1993, 43, 320-327、A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5、及びA. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照のこと。
【０００３】
５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａのモジュレーターはいくつか開示されているが、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、又はその双方の調節に有用な化合物が、引き続き必要とされている。
【０００４】
本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2009541252.tif 000003
【０００６】
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
各々のＲ１は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、各々、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｆは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり：
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル又は−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、各々、独立に、水素、アルキル又はヒドロキシアルキルである）であり；
ただし、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル又は−ＮＨ２である場合には、Ａｒは３−フルオロフェニルではない］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００７】
本発明の他の態様において、式ＩＩ：
【０００８】
【化２】
2009541252.tif 000004
【０００９】
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
各々のＲ１は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、各々、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｆは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり：
Ｒ４は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル又は−（ＣＨ２）p−ＮＲ４Ｒ５（ここで、
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５は、水素又はアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、グアニジニル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである）であり、
ただし、ｍが０であり、Ｒ４が−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−ＣＨ２ＯＨである場合には、Ａｒは３−フルオロフェニルではなく、
ｍが０であり、Ｒ４が−ＮＨ２又はグアニジニルである場合には、Ａｒはフェニル又は３−フルオロフェニルではなく、
ｍが１であり、Ｒ１がテトラリン環系の８位のフルオロであり、Ｒ４がメチルである場合には、Ａｒはフェニルではなく、
ｍが０であり、Ｒ４がメチルである場合には、Ａｒは３−フルオロフェニル又はインドール−３−イルではなく、
ｍが０であり、Ｒ４がメトキシ又はエトキシである場合には、Ａｒは３−フルオロフェニル又は２−フルオロフェニルではない］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１０】
本発明の他の態様において、式ＩＩＩ：
【００１１】
【化３】
2009541252.tif 000005
【００１２】
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１〜３であり；
ｑは、０〜３であり；
Ａは、ｑが０又は１である場合には、−ＣＨ２−であり、Ａは、ｑが２又は３である場合には、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
各々のＲ１は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、各々、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｆは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヘテロアルキル又はシアノである］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１３】
本発明の他の態様において、式ＶＩＩ：
【００１４】
【化４】
2009541252.tif 000006
【００１５】
［式中、
ｎは、１〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素又はアルキルであり：
Ｒ９は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１の一方はフルオロ又はヒドロキシであり、他方は水素である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１６】
本発明は、また、上記化合物の製造方法、上記化合物の使用方法、及び上記化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明は、化合物、関連組成物、治療剤としての使用方法、及びその製造方法を提供する。具体的な実施態様において、本発明は、アリールスルホニルテトラリン化合物及び関連する医薬組成物、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）疾患及び胃腸管障害の処置におけるその使用方法を提供する。
【００１８】
この開示において引用された全ての刊行物は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００１９】
定義
特記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有している。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明白に別に示される場合を除いて、複数の対象物を含むことに注意されたい。
【００２０】
「アゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物をさす。
【００２１】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の作用を減少又は阻止する化合物をさす。
【００２２】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有している、炭素原子及び水素原子のみからなる、一価の直鎖状又は分岐状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）をさす。アルキル基の例は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を含む。
【００２３】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００２４】
「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子の直鎖状不飽和二価炭化水素基又は炭素原子３〜６個の分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を意味する。
【００２５】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００２６】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなアルキルカルボニルである）の基を意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキルである）を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニルアルキル」は、基−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキルであり、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキレンである）を意味する。
【００２９】
「アルキルスルホニルアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなアルキルスルホニルアルキルである）の基を意味する。
【００３０】
「アルキルスルホンアミドアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００３１】
「アルコキシ」は、基−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキルである）を意味する。アルコキシ部分の例は、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含む。
【００３２】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。
【００３３】
「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなアルコキシカルボニルである）の基を意味する。
【００３４】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルコキシであり、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。
【００３５】
「アルコキシカルボニルアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなアルコキシカルボニルアルキルである）の基を意味する。
【００３６】
「アルコキシアルキル」は、式−Ｒ−ＯＲ’（式中、Ｒ’はアルキルであり、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキレンである）の基である。
【００３７】
「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなアルコキシアルキルである）の基を意味する。
【００３８】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立に、水素又は本明細書において定義されるようなアルキルである）を意味する。したがって、「アミノ」は、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」を含む。
【００３９】
「アミジニル」は、式：
【００４０】
【化５】
2009541252.tif 000007
【００４１】
（式中、各々のＲは、独立に、水素又は本明細書において定義されるようなアルキルである）で示される基を意味する。「Ｎ−シアノアミジニル」は、式：
【００４２】
【化６】
2009541252.tif 000008
【００４３】
（式中、Ｒ’はシアノであり、Ｒは、水素又は本明細書において定義されるようなアルキルである）で示される基を意味する。
【００４４】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは−ＮＲ’−であり、Ｒ’は水素又は本明細書において定義されるようなアルキルである）を意味する。
【００４５】
「アミジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミジニルであり、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキレンである）を意味する。
【００４６】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を与える。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００４７】
「アルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”はアルキルであり、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。「ジアルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノアルキル（式中、Ｒ’はアルキルである）である。
【００４８】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義されるようなアミノである）の基を意味する。
【００４９】
「アミノカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。
【００５０】
「アミノカルボニルアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなアミノカルボニルアルキルである）の基を意味する。
【００５１】
「アミノアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。
【００５２】
「アミノアルキルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなアミノカルボニルアルキルである）の基を意味する。
【００５３】
「アミノスルホンアミドアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなアミノである）の基を意味する。
【００５４】
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式の芳香環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書において定義されるように、場合により置換されていることができる。アリール部分の例は、非限定的に、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を含み、それらの部分的に水素化された誘導体を含む。
【００５５】
「アリーレン」は、二価のアリール基（式中、アリールは、本明細書において定義されるようなものである）を意味する。「アリーレン」は、例えば、ｏ−、ｍ−及びｐ−フェニレン（それぞれ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−フェニレン）を含み、これらは、本明細書において定義されるように、場合により置換されていてもよい。
【００５６】
交換可能に使用されうる「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレン基であり、Ｒ’は本明細書において定義されるようなアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等が、アリールアルキルの例である。
【００５７】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式の環からなる飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、特に示されない限り、各々の置換基が独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである、１個以上の置換基で場合により置換されていることができる。シクロアルキル部分の例は、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含み、それらの部分不飽和誘導体、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル等を含む。
【００５８】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義されるようなシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００５９】
「グアニジニル」は、式：
【００６０】
【化７】
2009541252.tif 000009
【００６１】
（式中、各々のＲは、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、又はフェニルであり、Ｒ”は水素、アルキル又はシアノである）で示される基を意味する。「グアニジニル」のフェニル部分は、本明細書において定義されるように、場合により置換されていてもよい。「Ｎ−シアノグアニジニル」は、グアニジニルについての式中のＲ”がシアノであることを意味する。
【００６２】
「グアニジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はグアニジニルであり、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキレンである）である。「Ｎ−シアノグアニジニルアルキル」は、Ｒ’が本明細書において定義されるようなＮ−シアノグアニジニルであることを意味する。
【００６３】
「グアニジニルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はグアニジニルであり、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。
【００６４】
「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基の結合している点が炭素原子を介してであるという理解のもとで、１、２又は３個の水素原子が−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及びＳ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置き換えられた、本明細書において定義されるようなアルキル基を意味する（式中、Ｒａは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに、独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；かつ、ｎが０である場合、Ｒｄは水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、かつｎが１又は２である場合、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）。代表的な例は、非限定的に、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等を含む。
【００６５】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合している点が芳香環上にあるという理解のもとで、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択された１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである芳香環を少なくとも１つ有している５〜１２個の環原子の単環式又は二環式の一価基を意味する。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書において定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、非限定的に、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等を含み、それらの部分的に水素化された誘導体を含む。前記のヘテロアリール部分は、部分的に飽和されていてもよい。したがって、「ヘテロアリール」は、「イミダゾリニル」、「テトラヒドロピリミジニル」等を含む。
【００６６】
「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリールは、本明細書において定義されるようなものである）を意味する。「ヘテロアリーレン」は、場合により、本明細書において定義されるように置換されていてもよい。「ヘテロアリーレン」は、例えば、インドリレン、ピリミジニレン等を含む。
【００６７】
「ヘテロアリールアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなヘテロアリールである）の基を意味する。
【００６８】
交換可能に使用されうる「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードをさす。
【００６９】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一の又は異なるハロゲンで置き換えられた本明細書において定義されるようなアルキルを意味する。例としてのハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、パーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等を含む。
【００７０】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、かつ残りの環原子がアルキレン基を形成している、飽和環を意味する。
【００７１】
「ヘテロシクリル」は、１、２、３又は４個の（窒素、酸素又は硫黄より選択された）ヘテロ原子が組み込まれている、１〜３個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書において定義されるように置換されうる。ヘテロシクリル部分の例は、非限定的に、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含み、それらの部分的に不飽和な誘導体を含む。
【００７２】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで１、２又は３回置換されている、本明細書において定義されるようなアルキル基を意味する。
【００７３】
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。
【００７４】
「ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなヒドロキシアルキルカルボニルである）の基を意味する。
【００７５】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなヒドロキシアルキルである）の基を意味する。
【００７６】
「イミダゾリニル」は、式：
【００７７】
【化８】
2009541252.tif 000010
【００７８】
で示される基、より好ましくは、式：
【００７９】
【化９】
2009541252.tif 000011
【００８０】
（式中、Ｒは、水素又はアルキルである）で示される基を意味する。「イミダゾリニル」は、「４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル」と互換的に使用されうる。
【００８１】
「イミダゾロニル」は、式：
【００８２】
【化１０】
2009541252.tif 000012
【００８３】
で示される基、より好ましくは、式：
【００８４】
【化１１】
2009541252.tif 000013
【００８５】
（式中、Ｒは、水素又はアルキルである）で示される基を意味する。
【００８６】
「イミダゾロニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなイミダゾロニルである）の基を意味する。
【００８７】
「イミダゾリニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書において定義されるようなイミダゾリニルであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。
【００８８】
「イミダゾリニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ”は本明細書において定義されるようなイミダゾリニルであり、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。「イミダゾリニルアミノアルキル」のアミノ部分は、場合により、アルキルで置換されていてもよい。
【００８９】
「イミダゾリルカルボニル」は、式：
【００９０】
【化１２】
2009541252.tif 000014
【００９１】
（式中、Ｒは、水素又は本明細書において定義されるようなアルキルである）で示される基を意味する。
【００９２】
「イミダゾリニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなイミダゾリニルである）の基を意味する。
【００９３】
「イミダゾリルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又は本明細書において定義されるようなアルキルであり、Ｒ”はイミダゾリルである）の基を意味する。
【００９４】
「イミダゾリニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなイミダゾリニルである）の基を意味する。
【００９５】
「イミダゾリニルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ” （式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなイミダゾリニルである）の基を意味する。
【００９６】
「ピリミジニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ”はピリミジニル（好ましくは、ピリミジン−２−イル）であり、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。「ピリミジニルアミノアルキル」のピリミジニル部分は、場合により、本明細書において定義されるように置換されていてもよく、「ピリミジニルアミノアルキル」のアミノ部分は、場合により、アルキルで置換されていてもよい。
【００９７】
「ピロリルカルボニル」は、式：
【００９８】
【化１３】
2009541252.tif 000015
【００９９】
（式中、Ｒは、水素又は本明細書において定義されるようなアルキルである）で示される基を意味する。
【０１００】
「ピロリルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなピロリルカルボニルである）の基を意味する。
【０１０１】
「ピロリジニルカルボニル」は、式：
【０１０２】
【化１４】
2009541252.tif 000016
【０１０３】
（式中、Ｒは、水素又は本明細書において定義されるようなアルキルである）で示される基を意味する。
【０１０４】
「ピロリジニルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなピロリジニルカルボニルである）の基を意味する。
【０１０５】
「テトラヒドロピリミジニル」は、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、好ましくは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを意味し、場合により、本明細書において定義されるように置換されていてもよい。「テトラヒドロピリミジニル」は、５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを含む。
【０１０６】
「テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒ”はテトラヒドロピリミジニルであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキレンである）を意味する。
【０１０７】
互換的に使用しうる「ウレア」又は「ウレイル」は、式：
【０１０８】
【化１５】
2009541252.tif 000017
【０１０９】
（式中、Ｒは、独立に、水素又はアルキルである）で示される基を意味する。
【０１１０】
「ウレアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はウレアであり、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキレンである）を意味する。
【０１１１】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、又は「ヘテロシクリル」と一緒になって使用された場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは水素、アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）より選択される１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で、独立に、場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを意味する。
【０１１２】
「脱離基」は、有機合成化学において、従来からそれに関連している意味を持つ基を意味し、すなわち、置換反応条件下で、交換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、非限定的に、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を含む。
【０１１３】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、非限定的に、本明細書において定義されるようなアゴニスト、アンタゴニスト等を含む。
【０１１４】
「場合による」又は「場合により」は、その後に記述された事象又は状況が生じてもよいが、生じる必要がなくてもよく、その記述は、事象又は状況が生じる場合と、生じるない場合とを含むことを意味する。
【０１１５】
「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、又は兆候を意味する。
【０１１６】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、それに関して記述された反応の条件の下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンもしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。特記のない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【０１１７】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の面からも有害ではない、医薬組成物の調製において有用なものを意味し、ヒトにおける医薬的使用のみならず獣医学的使用にも許容されるものを含む。
【０１１８】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書において定義されるような、医薬的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有している塩を意味する。そのような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、しょうのうスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等のような有機酸で形成された酸付加塩；あるいは
親化合物中の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで交換されるか；又は有機もしくは無機の塩基と配位した場合に形成される塩を含む。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムを含む。
【０１１９】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【０１２０】
薬学的に許容しうる塩の全ての関連物は、同酸付加塩の、本明細書において定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解されたい。
【０１２１】
本明細書中で互換的に使用しうる「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」という用語は、このようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に、式Ｉの活性親薬物をインビボで放出する、任意の化合物をさす。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物に存在する１個以上の官能基を修飾することにより調製され、その修飾物はインビボで切断されて、親化合物を放出しうるようなものである。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、インビボで切断されて、遊離ヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基をそれぞれ再生しうるような任意の基に結合している、式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例は、非限定的に、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、及びエナミノン、式Ｉの化合物中のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、及びエノールエステルなどを含む、Bundegaard, H.、"Design of Prodrugs（プロドラッグの設計）" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985) などを参照されたい。
【０１２２】
「保護（Protective）基」又は「保護（する）（protecting）基」は、合成化学において従来それと関連づけられている意味において、多官能化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックして、もう一つの保護されていない反応部位において、選択的に化学反応が実施されうるようにする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応物の中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするための、保護基に依存する。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書において互換的に使用され、合成手順中に望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを目的とする有機基をさす。例としての窒素保護基は、非限定的に、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を含む。当業者は、除去の容易さのために、また後続の反応に耐える能力のために、基をどのようにして選択するかを知っている。
【０１２３】
「溶媒和物」は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含有している溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において、一定のモル比の溶媒分子を捕捉し、それにより溶媒和物を形成する傾向を有している。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水がその分子状態をＨ２Ｏとして維持する、１個以上の水分子と１個の物質との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせは１種以上の水和物を形成することができる。
【０１２４】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、非限定的に、ヒト；チンパンジーとその他の類人猿及びサル類のような非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ、及びネコのような家庭動物；ラット、マウス、及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物等を含む、哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例は、非限定的に、トリ等を含む。「対象」という用語は、特定の齢又は性別を意味しない。
【０１２５】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与するとき、疾患状態のこのような処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、重篤度又は処置される疾患、対象の年齢及び相対的な健康さ、投与の経路及び形態、従事する医師又は獣医の判断、ならびに他の因子により変動する。
【０１２６】
変数について言及する用語「上で定義されるもの」及び「本明細書において定義されるもの」は、変数の広い定義、ならびに、存在するならば、好ましい、より好ましい及び最も好ましい定義を参照により組み入れる。
【０１２７】
疾患状態を「処置すること」又は疾患状態の「処置」は、以下のものを含む：
（ｉ）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露されるうる又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は示していない対象において、疾患状態の臨床症状を発現させないこと、
（ii）疾患状態の阻害、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を止めること、あるいは
（iii）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に後退させること。
【０１２８】
「処理する」、「接触させる」、及び「反応させる」という用語は、化学反応をさす場合、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示の生成物及び／又は所望の生成物を製造することを意味する。表示の生成物及び／又は所望の生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせから、直接に結果として生じる必要はないこと、すなわち混合物中に製造される１つ以上の中間体が存在してもよく、それが最終的に表示の生成物及び／又は所望の生成物の形成に至ることを理解されたい。
【０１２９】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。
【０１３０】
本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作製された。本明細書中の、化学構造における炭素、酸素又は窒素原子上に見られるあらゆる空原子価は、水素原子の存在を示す。
【０１３１】
本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【０１３２】
【化１６】
2009541252.tif 000018
【０１３３】
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
各々のＲ１は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、各々、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｆは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり：
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、各々、独立に、水素、アルキル又はヒドロキシアルキルである）であり；
ただし、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル又は−ＮＨ２である場合には、Ａｒは３−フルオロフェニルではない］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１３４】
本発明の他の態様において、式ＩＩ：
【０１３５】
【化１７】
2009541252.tif 000019
【０１３６】
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
各々のＲ１は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、各々、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｆは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり：
Ｒ４は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル又は−（ＣＨ２）p−ＮＲ４Ｒ５（ここで、
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５は、水素又はアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、グアニジニル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである）であり、
ただし、ｍが０であり、Ｒ４が−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２ＯＨである場合には、Ａｒは３−フルオロフェニルではなく、
ｍが０であり、Ｒ４が−ＮＨ２又はグアニジニルである場合には、Ａｒはフェニル又は３−フルオロフェニルではなく、
ｍが１であり、Ｒ１がテトラリン環系の８位のフルオロであり、Ｒ４がメチルである場合には、Ａｒはフェニルではなく、
ｍが０であり、Ｒ４がメチルである場合には、Ａｒは３−フルオロフェニル又はインドール−３−イルではなく、
ｍが０であり、Ｒ４がメトキシ又はエトキシである場合には、Ａｒは３−フルオロフェニル又は２−フルオロフェニルではない］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【０１３７】
本発明の他の態様において、式ＩＩＩ：
【０１３８】
【化１８】
2009541252.tif 000020
【０１３９】
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１〜３であり；
ｑは、０〜３であり；
Ａは、ｑが０又は１である場合には、−ＣＨ２−であり、Ａは、ｑが２又は３である場合には、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
各々のＲ１は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、各々、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｆは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヘテロアルキル又はシアノである］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【０１４０】
本発明の範囲は、存在しうる様々な異性体のみならず、形成されうる異性体の様々な混合物も包含することを理解されたい。
【０１４１】
さらに、本発明の範囲は、式I、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の溶媒和物及び塩も包含する。
【０１４２】
式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｍは０である。
【０１４３】
式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｎは１である。
【０１４４】
式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｎは２である。
【０１４５】
式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｎは３である。
【０１４６】
式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ１はハロ、好ましくはフルオロである。
【０１４７】
式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ１はハロ、好ましくはフルオロであり、Ｒ１は、テトラリン環系の５位又は８位に位置している。
【０１４８】
式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ１はハロであり、ｎは１である。
【０１４９】
式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ１はハロであり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１５０】
式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ１はハロであり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により、ハロ、好ましくはフルオロで置換されているフェニルである。
【０１５１】
式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１はフルオロであり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により、ハロ、好ましくはフルオロで置換されているフェニルである。
【０１５２】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ａは−ＣＨ２−である。
【０１５３】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｑは０である。
【０１５４】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｑは１である。
【０１５５】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｑは２である。
【０１５６】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｑは３である。
【０１５７】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｑは０であり、Ａは−ＣＨ２−である。
【０１５８】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｑは１であり、Ａは−ＣＨ２−である。
【０１５９】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｑは２であり、Ａは−ＣＨ２−である。
【０１６０】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｑは３であり、Ａは−ＣＨ２−である。
【０１６１】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｑは１であり、Ａは−ＣＨ２−であり、Ｒ５は、水素又はヒドロキシである。
【０１６２】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｑは２であり、Ｒ５は水素であり、Ａは−ＳＯ２−である。
【０１６３】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＶａ又はＩＶｂ：
【化１９】
2009541252.tif 000021
【０１６４】
［式中、
ｓは、０〜４であり；
各々のＲ７は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｒは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｅは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で定義されているとおりである］
で示されるもの又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１６５】
式ＩＩの特定の実施態様において、対象化合物は、式Ｖａ又はＶｂ：
【０１６６】
【化２０】
2009541252.tif 000022
【０１６７】
［式中、
ｓは、０〜４であり；
各々のＲ７は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｒは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｅは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、本明細書で定義されているとおりである］
で示されるもの又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１６８】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、対象化合物は、式ＶＩａ又はＶＩｂ：
【０１６９】
【化２１】
2009541252.tif 000023
【０１７０】
［式中、
ｓは、０〜４であり；
各々のＲ７は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ（ここで、ｒは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立に、水素又はアルキルであり、Ｒｅは、水素，アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ１、及びＲ５は、本明細書で定義されているとおりである］
で示されるもの又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１７１】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ及びＶＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは０である。
【０１７２】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ及びＶＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｎは１である。
【０１７３】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ及びＶＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｎは２である。
【０１７４】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ及びＶＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｎは３である。
【０１７５】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ及びＶＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ１はハロ、好ましくはフルオロである。
【０１７６】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ及びＶＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ１はハロ、好ましくはフルオロであり、Ｒ１は、テトラリン環系の５位又は８位に位置している。
【０１７７】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ及びＶＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ１はハロであり、ｎは１である。
【０１７８】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ及びＶＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ１はハロであり、ｎは１であり、ｓは０又は１である。
【０１７９】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ及びＶＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ１はハロであり、ｎは１であり、ｓは０又は１であり、Ｒ７はハロ、好ましくはフルオロである。
【０１８０】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ及びＶＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１はフルオロであり、ｎは１であり、ｓは１であり、Ｒ７はハロ、好ましくはフルオロである。
【０１８１】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ及びＶＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１は、テトラリン環系の５位又は８位に位置しているフルオロであり、ｎは１であり、ｓは１であり、Ｒ７はハロ、好ましくはフルオロである。
【０１８２】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ及びＶＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ１は、テトラリン環系の５位又は８位に位置しているフルオロであり、ｎは１であり、ｓは１であり、Ｒ７は３−フルオロである。
【０１８３】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ及びＶＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１は、テトラリン環系の５位又は８位に位置しているフルオロであり、ｎは１であり、ｓは１であり、Ｒ７は３−フルオロである。
【０１８４】
式ＶＩａ又は式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｑは０である。
【０１８５】
式ＶＩａ又は式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｑは１である。
【０１８６】
式ＶＩａ又は式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｑは２である。
【０１８７】
式ＶＩａ又は式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｑは３である。
【０１８８】
式ＶＩａ又は式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｑは０である。
【０１８９】
式ＶＩａ又は式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｑは１であり、Ａは−ＣＨ２−である。
【０１９０】
式ＶＩａ又は式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｑは２であり、Ａは−ＣＨ２−である。
【０１９１】
式ＶＩａ又は式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｑは３であり、Ａは−ＣＨ２−である。
【０１９２】
式ＶＩａ又は式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｑは１であり、Ａは−ＣＨ２−であり、Ｒ５は、水素又はヒドロキシである。
【０１９３】
式ＶＩａ又は式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｑは２であり、Ｒ５は水素であり、Ａは−ＳＯ２−である。
【０１９４】
本発明の他の態様において、式ＶＩＩ：
【０１９５】
【化２２】
2009541252.tif 000024
【０１９６】
［式中、
ｎは、１〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素又はアルキルであり：
Ｒ９は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１の一方はフルオロ又はヒドロキシであり、他方は水素である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【０１９７】
式ＶＩＩの特定の実施態様において、ｎは１である。
【０１９８】
本発明の他の態様において、
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−イソブチルアミド；
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−プロピオンアミド
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミド；
Ｃ−［５−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
Ｎ−［５−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミド；
［５−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−ジメチル−アミン；
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン；
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ  スルホンアミド；
５−アミノメチル−２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール；
Ｎ−［５−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
［５−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−ウレア；
３−（５−アゼチジン−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール
Ｃ−［６−（チアゾール−５−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミド；
２−｛［６−（１Ｈ−ピロール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−エタノール；
［８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−ウレア；
Ｃ−［８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
２−｛［５−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−エタノール；
２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−イソチアゾリジン  １，１−ジオキシド；
（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−ウレア；
２−｛［８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−エタノール；
２−｛［８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−アセトアミド；
［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−ウレア；
３−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−プロパン−１−スルホン酸；
Ｎ−［８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；及び
１−［６−（１Ｈ−ピロール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アゼチジン−３−オール
１−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アゼチジン−３−オール
から選択される化合物が提供される。
【０１９９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは、アルキルであるか、又はアルキル部分を含み、このようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２００】
本発明に係る代表的化合物は、各々の化合物に関する融点又は質量スペクトルＭ＋Ｈと共に、表１に示されている。いくつかの例における融点は、対応する付加塩について示されている。
【０２０１】
【表１】
2009541252.tif 000025
2009541252.tif 000026
2009541252.tif 000027
2009541252.tif 000028
2009541252.tif 000029
2009541252.tif 000030
2009541252.tif 000031
【０２０２】
本発明の他の態様は、治療有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む組成物を提供する。
【０２０３】
本発明のさらに他の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、対象における中枢神経系（ＣＮＳ）疾患状態を処置する方法を提供する。疾患状態は、例えば、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、又はハンチントン病を含みうる。
【０２０４】
本発明のさらなる他の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、対象における胃腸管の障害を処置する方法を提供する。
【０２０５】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
【０２０６】
合成
本発明の化合物は、以下に示し、記載した例示的な合成反応スキームに記述される多様な方法により調製することができる。
【０２０７】
これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般に、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）のような商業的な供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2004, Volumes 1-56のような参照文献に示された手順に従い、当業者に既知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示するものに過ぎず、これらの合成反応スキームに対する様々な修飾を行うことができ、本出願に含まれる開示を参照して、当業者に示唆されるであろう。
【０２０８】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望により、非限定的に、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む従来技術を使用して、単離及び精製することができる。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して、特徴付けることができる。
【０２０９】
特記のない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合には約室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧で、不活性雰囲気下に実施される。
【０２１０】
下記スキームＡは、本発明の化合物（ここで、Ａｒ、ｍ及びＲ１は本明細書で定義されているようなものである）を調製するために使用可能な１つの合成手順を例示する。テトラリン化合物への多数の合成経路が公知であり、対象化合物の調製に使用しうる。スキームＡの手順は、単に例示するものである。スキームＡの手順の具体的な例が、以下の実験の部に提供されている。
【０２１１】
【化２３】
2009541252.tif 000032
【０２１２】
スキームＡの工程１において、ケトン化合物ａは、アルキル化／シアニル化反応を経て、アリールスルホニルニトリル化合物ｂを与える。ケトン化合物は、例えば、アリールスルホンアミジルテトラロン又はアリールアミノスルホニルテトラロンを包含しうる。ケトン化合物ａは、この分野で公知の多様な手法により調製しうる。工程１のアルキル化反応は、極性非プロトン溶媒条件下、ヨウ化亜鉛の存在下に、トリメチルシリルシアニドでのケトン化合物ａの処理と、それに続くｐ−トルエンスルホン酸又は同様の酸での処理により達成されうる。
【０２１３】
工程２において、ニトリル化合物ｂを環原子還元に付すと、ニトリル化合物ｃを与える。この還元は、工程１から生じる残留不飽和を除去し、白金又はパラジウム触媒と共に水素ガスを用いて行いうる。
【０２１４】
第二の還元反応は、工程３で行われ、化合物ｃのニトリル基を還元し、アミノメチル化合物ｄを与える。化合物ｄは、本発明に係る式Ｉの化合物である。
【０２１５】
スキームＡの手順に多くの変形が可能であり、当業者に容易に明らかである。特定の実施態様において、工程２及び工程３の還元反応は、単一の工程で行いうる。他の実施態様において、工程２の還元は、追加の不飽和をもたらすために省略しうる。アミン化合物ｄは、適切な保護／脱保護を用いて、追加のアルキル化反応に付して、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ化合物を与えうる。アミン化合物ｄは、また、引き続く反応を経て、アミジニル、グアニジニル、イミダゾリニル、イミダゾリニルアミノ、及び他の官能性を形成しうる。このような追加的な反応の具体的な例は、以下の実施例中に提供されている。
【０２１６】
スキームＢを参照すると、Ｙが脱離基であり且つ出現ごとに同一又は異なってもよく、Ｒが低級アルキルであり且つ出現ごとに同一又は異なってもよく、Ａｒ、ｍ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は本明細書で定義されているようなものである、対象化合物への別の合成経路が示されている。
【０２１７】
【化２４】
2009541252.tif 000033
【０２１８】
スキームＢの工程１において、ケトン化合物ａは、アルキル化反応に付し、ヒドロキシエステル化合物ｅを与える。工程１におけるアルキル化は、亜鉛及びヨウ素での、引き続くハロアルキルエステル化合物、例えばブロモプロピオン酸エチル（ここで、Ｙはブロモであり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒはエチルである）での、ケトン化合物ａの処理により達成しうる。
【０２１９】
工程２において、ヒドロキシエステル化合物ｅは、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸での処理により、脱水され、不飽和エステル化合物ｆを与える。特定の実施態様態様において、工程２の脱水は、工程１の間に自然に起こりうるので、工程２は省略しうる。
【０２２０】
還元反応は、工程３で生じ、ここでは、化合物ｆ中の残留不飽和を、適切な白金又はパラジウム触媒の存在下に水素で処理することにより水素化し、エステル化合物ｇを与える。
【０２２１】
工程４において、化合物ｇを還元に付し、引き続いてアルキルスルホニル化し、スルホネート化合物ｈを与える。この工程は、化合物ｇを還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムで処理することにより行われえ、アルコール（示されていない）を形成し、これは、その後、ハロゲン化アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルで処理される。
【０２２２】
工程５において、アリールスルホネート化合物ｈのアミノ化は、アミン化合物ｉを与える。多くの実施態様におけるこのアミノ化は、スルホネート化合物ｈをアジ化ナトリウムで処理して、アジド化合物（示されていない）を形成し、次いでこれを水素化リチウムアルミニウム又は同様の還元剤を用いて還元し、引き続き酸処理(workup)することにより、アミンｉを与えることを含みうる。
【０２２３】
スキームＡの場合のように、スキームＢの手順に多くの変形が可能であり、当業者にそれら自体を示唆するであろう。そのような変形において、スルホネート化合物ｈは、シアニドで処理し、ニトリル化合物が形成され、これは、次いで、還元され、アミンを与える。
【０２２４】
スキームＡの化合物ｄ又はスキームＢの化合物ｉのアミン基は、種々の反応を経て、スキームＣに示されるような、多様なＲ２官能基を与える。
【０２２５】
【化２５】
2009541252.tif 000034
【０２２６】
スキームＢにおいて、化合物ｄを、ＢＯＣ保護し、次いで、還元条件下にアルキル化に付し、引き続き脱保護し、メチルアミノ化合物ｊを与える。化合物ｅは、別のアルキル化（示されていない）に付され、対応するジメチルアミノ又は他のジアルキルアミノ化合物を与える。
【０２２７】
化合物ｄを、また、極性非プロトン性溶媒条件下、アミン触媒の存在下に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサアミジン塩酸塩と反応させ、グアニジン化合物ｋを与えうる。あるいは、化合物ｄを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させ、ホルムアミジン化合物ｍを与える。また別の代替法として、化合物ｄを、２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールで処理し、イミダゾリニルアミノ化合物ｎを与える。さらに別の代替法において、化合物ｄを、エチルイミデート（アセトイミド酸エチルエステル）と反応させ、アセトアミジン化合物ｏを与える。
【０２２８】
スキームＡ、スキームＢ及びスキームＣの手順に多くの変形が可能であり、当業者に容易に明らかである。そのような追加的な反応の具体的な例は、以下の実施例に提供されている。
【０２２９】
有用性
本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、又はその双方を含む５−ＨＴ受容体について、選択的親和性を有しており、従って、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、摂食障害、例えば拒食症、過食症、及び肥満、不安発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類のような薬物乱用からの禁断症状、統合失調症、ならびにまた、脊髄外傷及び／又は水頭症のような頭部損傷に関連した障害のような特定のＣＮＳ障害の処置において有用であると期待される。そのような化合物は、機能性腸障害及び過敏性腸症候群のような特定のＧＩ（胃腸）障害の処置においても使用しうると期待される。
【０２３０】
試験
本発明の化合物の薬理学は、当技術分野において認識されている手順によって決定された。放射性リガンド結合における５−ＨＴ６受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体でのテスト化合物の親和性を決定するためのインビトロ技術及び機能アッセイは、下記されている。
【０２３１】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体と一緒に、そして場合によりその他の治療用及び／又は予防用成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０２３２】
一般に、本発明の化合物は、類似した有用性をもたらす薬剤の、任意の許容されている投与方法によって、治療有効量で投与されるであろう。適切な投薬量範囲は、治療すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、投与の経路及び形態、投与が指示される適応、ならびに関与する医師の選択及び経験のような多数の因子に依存して、典型的には１日あたり１〜５００ｍｇ、好ましくは１日あたり１〜１００ｍｇ、最も好ましくは１日あたり１〜３０ｍｇである。そのような疾患を処置する当業者は、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本特許出願の開示に依拠して、所与の疾患について本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
【０２３３】
一般に、本発明の化合物は、経口（口内及び舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内(intrathecal)、皮下及び静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬製剤として、又は吸入もしくは通気(insufflation)による投与に適した形態で、投与される。好ましい投与の方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整されうる、好都合な毎日投薬計画を用いる経口である。
【０２３４】
本発明の化合物は、１つ以上の慣用の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒になって、医薬組成物及び単位投薬量の形態にしうる。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物又は有効成分と共に又はそれらをなしに、慣用の割合の慣用の成分から構成されることができ、単位投薬形態は、使用される目的の１日投薬量の範囲に相応した任意の適切な有効量の活性成分を含有しうる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセルのような固体、半固体、粉末、徐放性製剤、又は溶液剤、懸濁剤、乳濁剤、エリキシルのような液体、又は経口的に使用するための充填カプセルとして；又は直腸もしくは膣への投与のための坐剤の形態で；又は非経口的に使用するための無菌の注射用液の形態で使用されうる。そこで、１錠あたり、約１ミリグラム、又はより広く約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含有している製剤が、適切な代表的な単位投薬形態である。
【０２３５】
本発明の化合物は、多様な経口投与投薬形態へと製剤化されうる。医薬組成物及び投薬形態は、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩を活性成分として含みうる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体でありうる。固形調製物は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散可能顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル物質としても作用しうる１つ以上の物質でありうる。粉末剤において、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有している担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有している。適切な担体は、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等がを含む。「調製物」という用語は、担体を含む又は含まない活性成分が、それに関連する担体により包囲されているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化物質との活性化合物の製剤が含まれるように意図される。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体の形態でありうる。
【０２３６】
経口投与に適したその他の形態は、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性溶液剤、水性懸濁剤を含む液状調製物、又は使用直前に液状調製物に変換することを意図した固形調製物を含む。乳濁剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製することができ、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、もしくはアラビアゴムのような乳化剤を含有していてもよい。水性溶液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、風味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びその他の周知の懸濁化剤のような粘性物質と共に、微粉化した活性成分を水に分散させることにより調製することができる。固形調製物は、溶液剤、懸濁剤、及び乳濁剤を含み、活性成分に加え、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有していてもよい。
【０２３７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としては、ボーラス注射又は連続注入による）用に製剤化してもよく、アンプル、プレー充填注射器、小量注入（容器）中に単位用量形態で又は防腐剤を添加した多用量容器中に存在できる。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、又は乳濁剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤のような形態をとりうる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、保存剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【０２３８】
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に製剤化されうる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤が添加された水性又は油性の基剤と共に製剤化されうる。ローションは、水性又は油性の基剤と共に製剤化することができ、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤をも含有しているであろう。口内への局所投与に適している製剤は、風味付けされた基剤、通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントの中に活性薬剤を含むトローチ；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤の中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体の中に活性成分を含む洗口液を含む。
【０２３９】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化されうる。脂肪酸グリセリドの混合物のような、低融点ロウ又はカカオ脂がまず溶融され、例えば撹拌によって、活性成分が均質に分散される。次いで、溶融した均質な混合物を都合の良いサイズの鋳型に注入し、冷却し、凝固する。
【０２４０】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化されうる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で公知である。
【０２４１】
本発明の化合物は、鼻投与用に製剤化されうる。溶液剤又は懸濁剤が、慣用の手段によって、例えば、点滴器、ピペット又はスプレーにより、鼻腔に直接適用される。その製剤は、単一用量形態又は多用量形態で提供されうる。後者の点滴器又はピペットの場合、これは、適切な所定の容量の溶液剤又は懸濁剤を投与する患者によって達成しうる。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成しうる。
【０２４２】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアロゾル投与用に製剤化しうる。化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有しているであろう。そのような粒子サイズは、当技術分野において既知の手段によって、例えば微粒子化によって、得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素もしくはその他の適切なガスのような適切な噴射剤での加圧パック中に供される。エアロゾルが、レシチンのような界面活性剤を好都合に含有しうる。薬物の用量は、計量バルブによって制御されうる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は粉末剤が吸入器により投与されるブリスターパック中に、単位用量形態で存在してよい。
【０２４３】
所望の場合、製剤は、活性成分の徐放投与又は放出制御投与に適応した腸溶コーティングで調製しうる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイス中に、製剤化することができる。化合物の徐放が必要である場合、及び治療計画への患者コンプライアンスが必須である場合、これらの送達システムは有利である。経皮送達システムにおける化合物は、しばしば、皮膚粘着性の固体支持体に結合されている。目的の化合物を、浸透増強剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放性送達システムは、手術又は注射によって皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えばシリコンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を封入している。
【０２４４】
医薬調製物は、好ましくは、単位投薬形態にある。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと分割される。単位投薬形態は、パッケージ調製物であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような、調製物の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤自体であってもよく、又はパッケージされた形態に、適切な数のこれらのいずれかでありうる。
【０２４５】
その他の適切な医薬的担体及びそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有している代表的な医薬製剤は、以下の実施例に記載される。
【実施例】
【０２４６】
下記の製造例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し実施できるように与えられる。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の例示的および代表的なものであるとして見なされるべきである。下記の略語を実施例で使用することができる。
【０２４７】
略語
ＤＣＭ          ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｔＢｕＯＨ      tert−ブタノール
ｇｃ            ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ        ヘキサメチルホスホルアミド
ｈｐｌｃ        高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ      ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
【０２４８】
製造例１
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
この製造例に記載した合成手順を、スキームＤに示した方法に従って実施した。
【０２４９】
【化２６】
2009541252.tif 000035
【０２５０】
工程１
４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３５ml中の３−フルオロベンズアルデヒド（３５．３８ｇ、２８５．０７mmol）の溶液を、アクリル酸メチル（２６．２８ml、２５．０３ｇ、２９０．７mmol）及び粉末ＫＣＮの加熱した（４８℃）溶液にアルゴン下で加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次に水５００mlに注いだ。この水相をＥｔ２Ｏ ５００mlで２回及びＥｔＯＡｃ ２５０mlで１回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル５０．８９ｇ（２４２．２mmol、８４．９３％）を油状物として得た。ＭＳ：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
工程２
４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸
エチレングリコール（１５０ml）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（２８．２７ｇ、１３４．４９mmol）、ヒドラジン一水和物（２６．１ml、２６．９３ｇ、５３７．９６mmol）及びＫＯＨ（２２．６４ｇ、４０３．４７mmol）の溶液を、アルゴン下で加熱還流し、２時間還流した。反応混合物を冷却し、水１．５リットルで希釈し、Ｅｔ２Ｏ ５００mlを加え、混合物を撹拌しながら、６M ＨＣｌを加えることにより酸性化し、その後、Ｅｔ２Ｏ ５００mlを加えた。有機層を除去し、水層をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（３：１）の２５０ml及び５００mlの２回で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、褐色を帯びた油状物を得て、それをヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するシリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸１８．４４ｇ（１０１．２１mmol、７５．２６％）を油状物として得た。ＭＳ：１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
工程３６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
メタンスルホン酸（７５ml）及びＰ２Ｏ５の溶液を、８５℃で１５分間撹拌し、この時点で、ほとんどのＰ２Ｏ５が溶解していた。追加のメタンスルホン酸１５mlを滴下し、混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水５００mlに注ぎ、ＥｔＯＡｃ ４００mlで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それをヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するシリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン６．０６ｇ（３６．９１mmol、５３．９７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：１６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
工程４
６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）５０ml中の６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（５．５１ｇ、３３．５６mmol）、ベンゼンチオール（４．０７ｇ、３．７９ml、３６．９２mmol）及びＫ２ＣＯ３（９．２８ｇ、６７．１２mmol）の溶液を、アルゴン下、８０℃に加熱し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水５００mlに注ぎ、ＥｔＯＡｃ ３００mlで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ ２５０mlで２回抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得て、それをヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するシリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン８．０５ｇ（３１．６５mmol、９４．３１％）を、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
工程５
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（各５０ml）中の６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（８．０５ｇ、３１．６５mmol）の溶液を、室温で撹拌した。OXONE（商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム、７７．８３ｇ、１２６．６０mmol）を水５０mlに溶解し、撹拌している反応物に加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。得られた水性残留物を水５００mlで希釈し、ＥｔＯＡｃ ３００mlで３回抽出した。合わせた抽出物を水、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得て、それをヘキサンで、続いてクロロホルムで、シリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体６．５５ｇ（２２．８７mmol、７２．２７％）を得て、それをＥｔＯ２／ヘキサン類から再結晶化した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
工程４で、３−クロロベンゼンチオールでの上記手順を使用して、６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを同様に調製した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
製造例２
７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
本製造例に記載した合成手順は、スキームＥに示した方法に従って実施した。
【０２５７】
【化２７】
2009541252.tif 000036
【０２５８】
工程１：
４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸
フルオロベンゼン（５０ml、５３０mmol）及び三塩化アルミニウム（１５６ｇ、１．１７mol）を、塩化メチレン５００mlに加え、反応混合物を撹拌した。無水コハク酸（５０ｇ、５００mmol）を撹拌している反応混合物に一度に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。１０％ＨＣｌを注意深く加えて反応をクエンチし、反応混合物を水５００mlに加えた。水性混合物を塩化メチレン２５０mlで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸６２ｇ（３１６mmol、５９．６％）を粗固体として得た。ＭＳ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
工程２：
４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸
４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（１０．０ｇ、５１mmol）、チオフェノール（５．２ｇ、５１mmol）及び粉末炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００mmol）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２５mlに加えた。反応混合物を１１０℃に２時間加熱し、次に冷却し、水２５０mlを加えることにより希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ、１００mlで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸１１ｇ（３８．５mmol、７５．５％）を粗固体として得た。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
工程３：
４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸
粉末亜鉛（６６ｇ）を、２％ＨＣｌで洗浄し、６M ＨＣｌ ５０ml中のＨｇＣｌ２（６ｇ）の溶液に加えた。この混合物を５分間激しく振とうし、過剰量の液体をデカントした。次に混合物を６M ＨＣｌ ４５０ml中の４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸（６．５ｇ、２２．７mmol）の機械的に撹拌した懸濁液に加え、反応混合物を室温で５日間撹拌した。次に混合物をデカントして、過剰量のＨＣｌを除去し、更に水２５０mlを加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ １００mlで３回抽出し、合わせた有機層を減圧下で乾燥させて、４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸５．０ｇ（１８．４mmol、８１％）を粗固体として得た。ＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
工程４：
７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸（５．０ｇ、１８．４mmol）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０mlに溶解した。シュウ酸クロリド（１．８ml、２０mmol）及びＤＭＦ １滴を加え、反応混合物を１時間撹拌し、次に減圧下で蒸発乾固した。得られた残留物を１，２−ジクロロエタン４０mlに溶解し、三塩化アルミニウム（０．８５ｇ、２５mmol）を一度に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、２％ＨＣｌを加えることによりクエンチした。この水性混合物をＥｔＯＡｃ １００mlで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン２．５４ｇ（１０mmol、５５．５％）をガム状の残留物として得た。ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
工程５：
７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（    ）をＭｅＯＨ ５０mlに溶解し、室温で撹拌した。OXONE（商標）（１３．５ｇ、２２mmol）を水１０mlに溶解し、撹拌している反応物に加えた。反応混合物を８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。得られた水性残留物を水２００mlで希釈し、ＥｔＯＡｃ １００mlで３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、油状物を得て、それを１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類を用いるシリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン１．７ｇ（５．９mmol、５９％）を油状物として得た。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
工程２で、４−フルオロベンゼンチオールを用い上記手順を使用して、７−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを同様に調製した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例１
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン
この実施例に記載された合成手順をスキームＦに示された方法に従って実施した。
【０２６５】
【化２８】
2009541252.tif 000037
【０２６６】
工程１
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル
上記製造例１からの６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（４．０ｇ、１４mmol）、トリメチルシリルシアニド（１０．０ｇ、１００mmol）及びヨウ化亜鉛（０．２５ｇ）を合わせ、窒素下で１５時間撹拌した。次に反応混合物にＥｔ２Ｏ ２００mlを加えて希釈し、冷水で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、油状物とした。油状物をトルエン２５０mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸０．５ｇを加えた。反応混合物３時間を還流し、冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を中圧でヘキサン類中の５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカを通して溶離して、（ラセミ体）６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル１．８ｇ（６．１mmol、４４％）を油状物として得た。ＭＳ：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
工程２
６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル（５．１ｇ、１７．２mmol）、ＥｔＯＨ ７０ml、及び酢酸５０mlを、Ｐａｒｒ容器に置き、１０％パラジウム担持炭（Fluka Chemica Co.）１．０ｇを加えた。反応混合物を水素５５psi下で１５時間振とうした。Ｐａｒｒ容器を窒素でパージし、反応混合物を濾過した。濾液を水５００mlに加え、水性混合物をＥｔＯＡｃ ２００mlで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル４．６ｇ（１５．５mmol、９０％）を油状物として得た。ＭＳ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
工程３
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン
６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルを、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００mlに溶解し、氷浴中で冷却しながら、混合物を撹拌した。ボラン−ＴＨＦ錯体（４０ml）を撹拌している冷溶液に加え、反応混合物を窒素下で、室温にて１５時間室温で撹拌した。２０％ＨＣｌ ２０ml及びメタノール６０mlを加えることにより反応混合物を注意深くクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、水性残留物を塩基性になるまで１M ＮａＯＨを滴下して処理した。残留物をＥｔＯＡｃ １００mlで２回抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＨ中の希ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃから再結晶化して、Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン３．１ｇを塩酸塩として得た。ＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
工程１で適切なナフタレノン化合物を使用して、下記を同様に調製した：
２−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン、ＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｃ−［６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン、ＭＳ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋；及び
Ｃ−［７−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン、ＭＳ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例２
［６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−アミン
この実施例に記載された合成手順をスキームＧに示された方法に従って実施した。
【０２７１】
【化２９】
2009541252.tif 000038
【０２７２】
Ｃ−［６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン（１．１ｇ、３．２mmol）及びジ−tert−ブチルジカルボナート（ＤｉＢＯＣ、０．８ｇ、３．７mmol）を乾燥ＴＨＦ ５０mlに溶解し、この反応混合物を窒素下、室温で（２５℃）３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏ ５０mlに溶解し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、ＢＯＣ−保護Ｃ−［６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミンを得、これを乾燥ジメチルホルムアミド（２０ml）に直接溶解し、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（０．１７ｇ、油中６０重量％、約４．３mmol）をヘキサン類で洗浄し、洗浄された固体を反応混合物に加えた。反応混合物を氷浴温度で３時間撹拌し、その後、ヨードメタン０．２５ml（４．０mmol）を加えた。撹拌を更に３時間続け、反応混合物に０．５％ＨＣｌ冷水溶液２５０mlを加えた。水性混合物をＥｔ２Ｏ １００mlで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、油状物を得た。この油状物をＴＨＦ ２０mlに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ ２０mlを加えた。溶媒を蒸発させ、得られた固体をＥｔＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、［６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−アミン０．３ｇを塩酸塩として得た。ＭＳ：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例３
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミジン
この実施例に記載された合成手順をスキームＨに示された方法に従って実施した。
【０２７４】
【化３０】
2009541252.tif 000039
【０２７５】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン（０．４ｇ、１．３２mmol）及びイミド酸エチル（アセトイミド酸エチルエステル、０．１７ｇ、１．３２mmol）を、無水エタノール１０mlに溶解し、反応混合物をアルゴン下で、室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗油状物を得て、それをＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＨからオキサラート塩として再結晶化した。ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例４
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−グアニジン
この実施例に記載された合成手順をスキームＩに示された方法に従って実施した。
【０２７７】
【化３１】
2009541252.tif 000040
【０２７８】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン（１．０ｇ、３．５mmol）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（０．５ｇ、３．５mmol）及びジエチルイソプロピルアミン（７．０mmol）１．２mlを、ＤＭＦ １０mlに溶解した。反応混合物を１００℃に３時間加熱し、次に冷却し、水７５mlを加えることにより希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ １００mlで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、得られた油状物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ４ＯＨ １０：８９：１）により精製して、Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−グアニジン０．４ｇ（１．１６mmol、３３％）を得た。ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例５
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
この実施例に記載された合成手順をスキームＪに示された方法に従って実施した。
【０２８０】
【化３２】
2009541252.tif 000041
【０２８１】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン（１００mg、３１mmol）及び２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩（７６mg、３１mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ ２mlに加え、全ての溶媒が蒸発させられるまで、反応混合物を穏やかに還流しながら加熱した。反応混合物を３０分間１５０℃に加熱し、次に冷却した。ＮａＯＨ水溶液を滴下することにより、粗混合物を塩基性化し、次に短いシリカゲルカラムの分取液体クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０：１０）により精製した。溶媒を除去して、（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン５７mg（４７％）を得た。ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例６
（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−（５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
この実施例に記載された合成手順をスキームＫに示された方法に従って実施した。
【０２８３】
【化３３】
2009541252.tif 000042
【０２８４】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン（０．１２５ｇ、０．４１mmol）及び５，５−ジメチル−２−メチルスルファニル−ヘキサヒドロ−ピリミジン塩酸塩を、ＣＨ２Ｃｌ２ ２mlに加え、全ての溶媒が蒸発されるまで、反応混合物を穏やかに還流しながら加熱した。反応混合物を１５０℃に３０分間加熱し、次に冷却した。ＮａＯＨ水溶液を滴下することにより粗混合物を塩基性化し、次に分取液体クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０：１０）により精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルから再結晶化して、（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−（５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミン５８mg（３１％）を得た。融点：１４０〜１４５℃。ＭＳ：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例７
２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン
この実施例に記載された合成手順をスキームＬに示された方法に従って実施した。
【０２８６】
【化３４】
2009541252.tif 000043
【０２８７】
工程１
（６−ベンゼンスルホニル−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステル
無水ベンゼン（２５ml）、粉末亜鉛金属（０．５０５ｇ、７．７２mmol）、Ｉ２（０．０１ｇ）及び６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンの溶液／懸濁液を、室温で１０分間撹拌した。エチルブロモプロピオナート（０．７８４ml、１．１８ｇ、７．０７mmol）を加え、反応混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、水３００mlで希釈し、ＥｔＯＡｃ ２５０mlで２回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、（６−ベンゼンスルホニル−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステルを得た。ＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
工程２
（６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン）−酢酸メチルエステル
ベンゼン２５０ml中の（６−ベンゼンスルホニル−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステル（１．２８ｇ、３．４２mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．５０ｇ）の溶液を、Dean-Starkトラップを使用して２時間還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ ５００mlに注ぎ、この有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で蒸発させて、暗色の油状物を得、それを溶離によりシリカゲルで精製（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ ７：３）して、白色の結晶質固体０．９９１ｇ（２．７８mmol、８１．２％）を得た。ＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
工程３
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステル
（６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン）−酢酸メチルエステル（５．６３ｇ、１５．８mmol）を、１ＬのParr社製反応容器中で、ＥｔＯＡｃ ３００mlに溶解し、パラジウム／活性炭１．０ｇを加えた。反応混合物を水素５０psi下で８時間振とうし、その後、混合物をCELITE（商標）プラグを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、油状物を得、それをヘキサン類：ＥｔＯＡｃ（３：２）に溶解し、シリカゲルを通して溶離して、（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステル５．２２ｇ（１４．５６mmol、９２．２％）を得た。ＭＳ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
工程４
メタンスルホン酸  ２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルエステル
無水Ｅｔ２Ｏ（５０ml）中の（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステル（５．２２ｇ、１４．５６mmol）の溶液を、アルゴン下で、０℃に冷却し、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム２１．８４ml（２１．８４mmol）を、シリンジを介して滴下した。更なる乾燥ＴＨＦ ５０mlを加え、反応混合物を１時間撹拌した。水５００mlを加えて、反応混合物を注意深くクエンチし、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ ２５０mlで２回抽出した。有機層を蒸発させて、粗油状物を得、それを１：１ ヘキサン類：ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲルを通する溶離により精製した。溶媒を蒸発させて、固体を得、それを乾燥塩化メチレン５０mlに溶解した。溶液を０℃に冷却し、ピリジン（４．０ml、４９．５mmol）及びメタンスルホニルクロリド（１．６９ml、２１．８４mmol）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、その間反応混合物を室温に温まるにまかせた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５００mlに注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ ２５０mlで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得て、それをベンゼンに溶解し、共沸して残留ピリジンを除去した。溶媒を除去し、得られた油状物を塩化メチレンに溶解し、１：１ ヘキサン類：ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲルを通して溶離した。溶媒を再び除去して、メタンスルホン酸  ２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルエステル（４．４４ｇ、１１．２５mmol、７７．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
工程５
２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン
乾燥ＤＭＦ（２５ml）中のメタンスルホン酸  ２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルエステル（１．１２ｇ、２．８４mmol）の溶液を、アルゴン下で、室温で撹拌した。固体のヨウ化カリウム（０．２５ｇ）及びアジ化ナトリウム（０．１８５ｇ、２．８４mmol）を加え、反応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を水５００mlに注ぎ、水性混合物をＥｔＯＡｃ １５０mlで４回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、油状物を得て、それをヘキサン類：ＥｔＯＡｃ（３：２）を用い、シリカゲルを通して溶離することにより精製した。溶媒を除去した後、得られた油状物を乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム５．６８ml（５．６８mmol）を、撹拌している反応混合物にシリンジを介して滴下した。反応混合物を室温に（約３０分間）温まるにまかせ、水２５０mlを加えるてクエンチした。水性溶液をＥｔＯＡｃ ２５０mlで２回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、油状物を得た。油状物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２M ＨＣｌ ２mlを加え、溶液を穏やかに温め、次に冷却した。得られた残留物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン塩酸塩０．１７ｇ（０．４８３mmol、１７％）を得た。ＭＳ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
工程１において、７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、５−フェニルスルホニル−インダン−１−オン及び６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンをそれぞれ用いて、下記を同様に調製した：
２−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン、ＭＳ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋；
２−（５−ベンゼンスルホニル−インダン−１−イル）−エチルアミン、ＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋；及び
２−［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−エチルアミン、ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例８
Ｎ′−［２−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
この実施例に記載された合成手順をスキームＭに示された方法に従って実施した。
【０２９４】
【化３５】
2009541252.tif 000044
【０２９５】
２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン（０．１ｇ、０．３２mmol）を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール５mlに加え、反応混合物を９５℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水１００mlを加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ １５０mlで２回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、油状物を得た。祖油状物を塩化メチレンに溶解し、１：１ ヘキサン類：ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲルを通して溶離して、その後、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ′−［２−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン０．１ｇ（０．２６mmol、８１％）を得た。ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例９
２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−ジメチル−アミン
この実施例に記載された合成手順をスキームＮに示された方法に従って実施した。
【０２９７】
【化３６】
2009541252.tif 000045
【０２９８】
Journal of Organic Chemistry, 61(11), 3849-3862(1996)に記載された手順を使用して、１，２−ジクロロエタン３５ml中の２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン０．６８０ｇ（２．１６mmol）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％溶液の０．４３９ml、５．４０mmol）の溶液を室温で１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７５ｇ、１２．９６mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと加えて、反応をクエンチし、水性混合物をＥｔＯＡｃ ２５０mlで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、油状物を得、それをヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（６：４：）を用い、シリカゲルカラムを通して溶離して、２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−ジメチル−アミンを得て、それをオキサラート塩０．３４０ｇ（０．９０mmol、４１．６％）として再結晶化した。ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
実施例１０
３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピルアミン
この実施例に記載された合成手順をスキームＯに示された方法に従って実施した。
【０３００】
【化３７】
2009541252.tif 000046
【０３０１】
工程１
３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオニトリル
ＤＭＦ ５０ml中のメタンスルホン酸  ２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルエステル（１．２１ｇ、３．０７mmol）、シアン化カリウム（０．７９９ｇ、１２．２７mmol）及びヨウ化カリウム（０．２５ｇ）の溶液を、アルゴン下で、２４時間撹拌しながら９５℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水５００mlに注いだ。水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、油状物を得、それをシリカゲルでの溶離（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製した。溶媒を減圧下で除去して、３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオニトリル０．９５０ｇ（２．９７mmol、９５．１％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
工程２
３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピルアミン
３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオニトリル（０．７４０ｇ、２．２７mmol）の溶液を、乾燥ＴＨＦに溶解し、反応混合物をアルゴン下で室温にて撹拌した。ＢＨ３．ＴＨＦ（６ml）を滴下し、反応混合物を１５時間撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液を注意深く加えることにより反応混合物をクエンチし、続いて１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に置いてＴＨＦを除去した。得られた水溶液をＥｔＯＨ １０mlで希釈し、０．５M ＮａＯＨ溶液を加えることにより塩基性とし、７５℃に１５分間温めた。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ １５０mlで３回抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、油状物を得て、シリカゲルの溶離（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３ ５：９５）により精製した。溶媒を除去して、３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピルアミン０．１９０ｇ（０．５７７mmol、２５．４％）を油状物として得て、それをＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、オキサラート塩（０．１４０ｇ、０．３３４mmol、総収率１４．７％）として得た。ＭＳ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例１１
３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオンアミジン
この実施例に記載された合成手順をスキームＰに示された方法に従って実施した。
【０３０４】
【化３８】
2009541252.tif 000047
【０３０５】
３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオニトリル（０．４５ｇ、１．４mmol）を、ＥｔＯＨ １５mlとＣＨＣｌ３ １０mlの混合物に溶解し、溶液を窒素で２分間、次にＨＣｌガスで１５分間スパージし、その後、反応混合物をＨＣｌガス下に４８時間そのままにした。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、得られた残留物をＥｔＯＨ １５mlとＣＨＣｌ３ １０mlの混合物に溶解した。この溶液をＭｅＯＨ中のＮＨ３（飽和）氷冷溶液５０mlに滴下した。溶液を濾過してＮＨ４Ｃｌを除去し、真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ（１：１：１）の混合物に溶解した。この有機溶液からＮＨ４Ｃｌを濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオンアミジン０．３２ｇ（０．９４mmol、６７％）を油状物として得た。ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例１２
１−［２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
この実施例に記載された合成手順をスキームＱに示された方法に従って実施した。
【０３０７】
【化３９】
2009541252.tif 000048
【０３０８】
メタンスルホン酸  ２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルエステル（０．２５０ｇ、０．６３４mmol）、イミダゾール（０．１７３ｇ、２．５４mmol）、炭酸カリウム（０．１７５ｇ、１．２７mmol及びヨウ化カリウム（０．２５ｇ）を、アセトニトリル５０mlに加え、反応混合物をアルゴン下で、１６時間還流した。反応混合物を冷却し、水３００mlに注ぎ、ＥｔＯＡｃ ２５０mlで２回抽出し、合わせた有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５：９５）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。溶媒を減圧下で除去して、１−［２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール０．１８０ｇ（０．４９１mmol、７７．５％）を油状物として得た。油状物をＥｔＯＨ／ＨＣｌから再結晶化して、対応する塩酸塩０．１３０ｇ（０．３２３mol、５０．９％）を得た。ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例１３
Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチルアミン
この実施例に記載された合成手順をスキームＲに示された方法に従って実施した。
【０３１０】
【化４０】
2009541252.tif 000049
【０３１１】
工程１
Ｒ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
この工程は、Salunkhe and Burkhardt, Tetrahedron Letters 38(9): 1523(1997)の一般手順に従う。トルエン中の１．０MのＳ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン１．４ml（１．４mmole）及びトルエン１５ml中のボラン−ジエチルアニリン錯体２．８ml（１５．８mmole）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下で、３０℃で加熱した。トルエン１５ml中の６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン３．５ｇ（１３．８mmole）の溶液を、２時間かけて滴下した。反応混合物を３０〜３２℃で１時間撹拌した。メタノール（５．０ml）を２０分間かけて滴下し、続いて１．０N塩酸１０mlを滴下した。混合物を２０分間撹拌し、次にそれをエチルエーテル５０mlで希釈した。有機相を水２５mlで２回、飽和塩化ナトリウム２０mlで１回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物をエーテル／ヘキサンから再結晶化して、Ｒ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール、３．４９ｇ（９８％）を得た。融点７４〜７５℃。Ｍ＋Ｈ＝２５６；［α］Ｄ＝−３０．８°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。ヘキサン中の５％イソプロピルアルコールで溶離するChiracel OD（２０ミクロン）のキラルＨＰＬＣ、９９．９ee、保持時間＝１０．９分。
【０３１２】
工程２
Ｓ−２−エトキシカルボニル−２−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステル
この工程は、Hillier, et al, Organic Letters 6(4): 573(2004)の一般手順に従う。トルエン６０ml中のＲ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール３．３ｇ（１２．９mmole）、トリエチルメタントリカルボキシラート５．９７ｇ（２５．７mmole）及び９７％トリメチルホスフィン２．３ml（２５．７mmole）の溶液を、窒素下で、−５５℃に冷却した。ニートのジイソプロピルアゾジカルボキシラート（５．０６ml、２５．７mmole）を３０分間かけて滴下した。反応混合物を−５５℃で１/２時間撹拌し、次に２時間かけて２２°に温め、次に２２℃で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物に、３N水酸化ナトリウム５０mlを加えた。混合物をジエチルエーテル２００mlで抽出した。有機相を、３N水酸化ナトリウム２５mlで２回、水２５mlで１回、１N塩酸２５mlで２回、飽和塩化ナトリウム２５mlで１回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残査を５０％エチルエーテル／ヘキサン５０mlで突き砕いた。沈殿したジイソプロピルヒドラジンジカルボン酸を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離する、２３０〜４００メッシュのシリカゲルの低圧カラムクロマトグラフィーに付した。生成物を固体、３．７１ｇ（６１％）として得、それをキラルＨＰＬＣ（Chiralpak OJ、ヘキサン中の１０％イソプロパノール、保持時間＝１０．５分）により、９０eeであると決定した。エチルエーテル／ヘキサンから再結晶化により得られた分析サンプルは、融点８５〜８６℃、Ｍ＋Ｈ＝４７０、［α］Ｄ＝＋３０．２°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）を有し、キラルＨＰＬＣ分析により、９８．８eeであると決定された。
【０３１３】
工程３
Ｒ−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸
メタノール１０ml及び水２ml中のＳ−２−エトキシカルボニル−２−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステル０．６ｇ（１．３mmole）９０eeの溶液に、３N水酸化ナトリウム２．６mlを加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を氷酢酸１０mlに溶解した。溶液を４時間加熱還流し、次にそれを減圧下で濃縮した。残留物を０．１N塩酸２０mlと酢酸エチル３０mlに分配した。有機相を水１０ml、飽和塩化ナトリウム１０mlで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して、Ｒ−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸を、油状物、０．３８ｇ（９８％）、Ｍ＋Ｈ＝２９９として得た。この酸のサンプルを、トリメチルシリルジアゾメタンを使用して、メチルエステルに変換した。１０％イソプロピルアルコール／ヘキサンを用いるChiralpak OJのキラルＨＰＬＣは、９０eeを示した。
【０３１４】
工程４
Ｓ−メチル−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル
塩化メチレン６ml中のＲ−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸０．３８ｇ（１．２７mmole）９０eeの溶液に、ＤＭＦ２滴及びシュウ酸クロリド０．２２ml（２．５５mmole）を加えた。溶液を２３℃で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をアセトン６mlに溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。水２ml中のアジ化ナトリウム０．２０６ｇ（３．１８mmole）の溶液を滴下し、反応混合物を０℃から２２℃で３０分間かけて撹拌した。混合物を水２０mlで希釈し、飽和塩化ナトリウム２５mlを加え、混合物をトルエン５０mlで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次に３０分間加熱還流した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン１０mlに溶解した。得られた溶液をテトラヒドロフラン中の０．２M水素化アルミニウムリチウム２．５mlの溶液に滴下した。反応混合物を２３℃で３０分間撹拌し、次に２０分間還流した。ガスの発生が停止するまで、水を滴下した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を６N塩酸２０mlとエチルエーテル２５mlに分配した。水相を氷浴中で冷却し、固体の水酸化ナトリウムペレットで強塩基性にした。混合物をエチルエーテル３５mlで抽出し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、テトラヒドロフラン２ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート０．１２ｇ（０．５４mmole）の溶液を加えた。反応混合物を２３℃で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）の低圧カラムクロマトグラフィーに付した。Ｓ−メチル−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステルを油状物として得た。０．１３ｇ（２７％）、Ｍ＋Ｈ＝３８４。
【０３１５】
工程５
Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−カルバミン酸  tert−ブチルエステル
塩化メチレン５ml中のＳ−メチル−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル０．１３ｇ（０．３４mmole）の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸０．１７５ｇ（１．０２mmole）を加えた。反応混合物を２３℃で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をエチルエーテル２５mlに溶解した。溶液を５％水酸化ナトリウム５ml及び水１５mlで２回洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して、Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−カルバミン酸  tert−ブチルエステルを白色の泡状物０．１ｇ（７１％）として得た。Ｍ＋Ｈ＝４１６。キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AS、ヘキサン中の２５％イソプロピルアルコール）、保持時間＝１６．９分、９０ee。
【０３１６】
工程６
Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチルアミン  トリフルオロアセタート塩
塩化メチレン１．０ml中のＳ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−カルバミン酸  tert−ブチルエステル０．１ｇ（０．２４mmole）９０eeの溶液に、トリフルオロ酢酸１．０mlを加えた。混合物を２３℃で１５分撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／エチルエーテルから再結晶化して、Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチルアミンをトリフルオロ酢酸塩、０．０９３ｇ（９０％）として得た。融点１４６〜１４７℃、Ｍ＋Ｈ＝３１６、［α］Ｄ＝＋０．４°（ｃ＝１．０、メタノール）。
【０３１７】
実施例１４
Ｒ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチルアミン
この実施例に記載された合成手順をスキームＳに示された方法に従って実施した。
【０３１８】
【化４１】
2009541252.tif 000050
【０３１９】
工程１
トリフルオロ−メタンスルホン酸  ５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
６−ヒドロキシテトラロン（１２ｇ、０．０７２mole）及びトリエチルアミン（１０ml、０．０７２mole）を、塩化メチレン２００mlに溶解し、氷浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０ｇ、０．０７２mole）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水２００mlに注ぎ、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、トリフルオロ−メタンスルホン酸  ５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル１５．５ｇを油状物として得た。ＭＳ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
工程２
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
トリフルオロ−メタンスルホン酸  ５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（１３．０ｇ、０．０４４mole）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（７．２５ｇ、０．０４４mole）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ，−９，９−ジメチルキサントス（１．１ｇ、０．００４mole）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０ｇ、０．００４mole）、炭酸セシウム（５．０ｇ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１M、５ml）を全て、トルエン１００mlに加え、反応混合物を４時間還流した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、塩化メチレンで溶離する中圧クロマトグラフィーにより精製して、６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン５．５ｇを得た。融点：１２１℃。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
工程３
Ｓ−６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
この工程は、Salunkhe and Burkhardt, Tetrahedron Letters 38(9): 1523(1997)の一般手順に従う。トルエン２００ml中のＲ−２−メチルＣＢＳオキサボリリジン（oxaborilidine）（２．２ml、（０．００２mole、トルエン中の１M））及びジエチルアナリン−ボラン錯体（４．６ml、０．０２６mole）の溶液を、３５℃に加熱した。トルエン１００ml中の６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（６．５ｇ、０．０２２mole）を、２時間かけて滴下した。１０％ＨＣｌ ２０mlで、続いてメタノール３０mlで反応をクエンチし、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水２００mlで希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエン／ＭＴＢＥから再結晶化して、Ｓ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール６ｇを得た。融点：１３６℃。ＭＳ：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。ヘキサン中の５％ＩＰＡで溶離し、保持時間＝２９．７分であるキラルＨＰＬＣ Chiralpak ADによる分析で９９％＋ee。
【０３２２】
工程４
Ｒ−２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシカルボニル−マロン酸ジエチルエステル
Ｓ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（２．０ｇ、６．９mmole）、トリメチルホスフィン（１３．９ml、１３．９mmol、ＴＨＦ中の１M）、トリエチルメチレントリカルボキシラート（２．９ml、１３．９mmol）を一緒に、トルエン７５mlに溶解し、反応混合物の温度を−５０℃に下げた。ＴＨＦ １５ml中のジ−ｔ−ブチルアジドジカルボキシラート（３．２ｇ、１３．９mmol）の溶液を、２５分間かけて滴下し、反応混合物を−５０℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を２５℃に温め、撹拌を更に３時間続けた。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離する中圧クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−２−エトキシカルボニル−２−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステル１．３ｇを得た。ＭＳ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
工程５
Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル
Ｒ−２−エトキシカルボニル−２−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステル（１．３ｇ、２．６mmol）、リチウムクロリド（０．３３ｇ、７．８mmol）及び水０．２mlを、ジメチルスルホキシド２０mlに加えた。反応混合物２時間を還流し、次に室温に冷ました。反応混合物を水４０mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル０．８ｇを油状物として得た。ＭＳ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。ヘキサン中の２０％ＩＰＡで溶離し、保持時間＝１２．２分であるchiralpak AD、キラルＨＰＬＣにより９６％ee、。
【０３２４】
工程６
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸
Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．８ｇ、２．２３mmol）及び１０％ＮａＯＨ １０mlを、エタノール２０mlに加え、反応混合物を３０分間還流した。反応混合物を水１００mlで希釈し、１０％ＨＣｌで酸性化した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残留物をＭＴＢＥから再結晶化して、（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸０．４ｇを得た。ＭＳ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。融点：１４４℃。
【０３２５】
工程７
Ｒ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチルアミン
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸（０．３ｇ、１．０mmol）及びトリエチルアミン（０．１５ml、１．１mmol）を、アセトン１５mlに溶解し、反応混合物を氷浴中で冷却した。クロロギ酸ｎ−ブチル（０．１５ml、１．１mmol）を、撹拌している反応混合物に５分間かけて滴下した。さらに２２０分間撹拌した後、水５ml中のアジ化ナトリウム（０．１３ｇ、２．１mmol）を滴下した。反応混合物をさらに２０分間氷浴温度で撹拌した。水５０mlを加えることにより反応をクエンチし、得られた水性混合物をトルエン７０mlで抽出した。トルエン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。次にトルエン溶液を３０分間加熱還流し、室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、ＴＨＦ １０mlとジエチルエーテル３０mlの混合物に溶解し、氷浴中で冷却した。水素化リチウムアルミニウム（エーテル中の１M、３ml）を滴下し、懸濁液を氷浴温度で３時間撹拌した。反応を１０％ＮａＯＨ ３mlでクエンチし、硫酸ナトリウム乾燥剤を加えた。有機溶液を濾過により回収し、溶媒を減圧下で除去し、混合物を得、混合物を３０分後濾過した。有機溶液を蒸発させて、Ｒ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチルアミンを油状物として得た。ＭＳ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
実施例１５
Ｒ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１イルメチル］−メチル−アミン
この実施例に記載された合成手順をスキームＴに示された方法に従って実施した。
【０３２７】
【化４２】
2009541252.tif 000051
【０３２８】
工程１
６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
２０％硫酸２０ml中のＮ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アセトアミド２．５ｇ（１２．３mmole）の混合物を、９０°で４５分間加熱した。溶液を室温に放冷すると、すぐに６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン硫酸塩（図示せず）が固体塊として沈殿した。この固体に、水２０ml及び氷酢酸２０mlを加えた。得られた溶液を氷浴中で撹拌し、水１５ml中の亜硝酸ナトリウム１．７２ｇ（２５mmoles）の溶液を、０．５時間かけて滴下した。反応混合物を、水８０ml中のヨウ化カリウム８ｇ（４８mmoles）の十分に撹拌した溶液にゆっくりと注いだ。混合物をエチルエーテル２００mlで抽出し、有機相を、水で、次に飽和亜硫酸水素ナトリウムで、次に飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）の低圧カラムクロマトグラフィーに付した。６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを白色の固体として得た。３．１２ｇ（９４％）、融点７７〜７８°。
【０３２９】
工程２
Ｓ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
トルエン４０ml中のＲ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（ＭＣＢＳＯＢ、トルエン中の１．０M ３．７ml（３．７mmoles））及びボラン−ジエチルアニリン錯体（ＢＤＥＡ、７．５ml、４２mmoles）の溶液を、３０°に加熱した。トルエン４０ml中の６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１０ｇ、３６．８mmoles）の溶液を２．５時間かけて滴下した。反応混合物を更に０．５時間３０°で撹拌した。溶液（室温で）にメタノール２０mlを加えた。０．２５時間後、１N塩酸５０mlをゆっくりと加えた。混合物を２０分間撹拌し、次にそれをエチルエーテル２００mlで抽出した。有機相を、１N塩酸、水、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。油状の残留物に高温のヘキサン１００mlを加えた。結晶化が完了した時、白色の固体を集め、乾燥させて、Ｓ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール９．６２ｇ（９５％）を得た。融点１０２〜１０３°、Ｍ＋＝２７４、［α］Ｄ＝＋１２．２°（ｃ＝１、クロロホルム）。
【０３３０】
工程３
Ｒ−２−エトキシカルボニル−２−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステル
トルエン１５０ml中のＳ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（９．５ｇ、３４．７mmoles）及びトリエチルメタントリカルボキシラート（ＴＥＭＴＣ、１６ｇ、６９．３mmoles）の溶液に、トルエン中の１．０Mトリメチルホスフィン７０mlを加えた。溶液を撹拌し、窒素下で、−５０°に冷却した。ニートのジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤＣ、１４ml、６９．３mmoles）を０．５時間かけて滴下した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物に水１００ml及び３N水酸化ナトリウム１００mlを加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を３N水酸化ナトリウム、水、１N塩酸、再び水、次に飽和塩化ナトリウムで洗浄した。乾燥させた（硫酸マグネシウム）後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物にジエチルエーテル２５mlを加えた。１０分後、ジイソプロピル−１，２−ヒドラジンジカルボキシラートの結晶質堆積物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の７％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）の低圧カラムクロマトグラフィーに付した。Ｒ−２−エトキシカルボニル−２−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステルを白色の結晶質固体（ヘキサンから）１４．８４ｇ（８８％）として得た。融点８６〜８７°、［α］Ｄ＝−２０．３°（ｃ＝１、クロロホルム）、Ｍ＋＝４８８。
【０３３１】
工程４
Ｓ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル酢酸
メタノール２５ml中のＲ−２−エトキシカルボニル−２−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステル（１４ｇ、２８．７mmoles）の溶液に、水６０ml及び３N水酸化ナトリウム６０mlを加えた。反応混合物を２０時間加熱還流し、次に減圧下で濃縮した。残留物に氷酢酸２００mlを加えた。溶液を３時間加熱還流し、次にそれを減圧下で濃縮した。残留物を水６０mlとエチルエーテル３００mlに分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物をエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、Ｓ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル酢酸７．６ｇ（８４％）を得た。融点９０〜９１°、Ｍ＋＝３１６、［α］Ｄ＝＋２０°（ｃ＝１、クロロホルム）。
【０３３２】
工程５
Ｒ−Ｃ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン塩酸塩
ジクロロメタン３５０ml中のＳ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル酢酸（２８．４ｇ、９０mmoles）の溶液に、ＤＭＦ ５滴及びシュウ酸クロリド１２ml（０．１３５mole）を加えた。反応混合物を２３°で１時間撹拌し、次にそれを減圧下で濃縮した。残留物をアセトン２５０mlに溶解し、溶液を０°に冷却した。水８０ml中の亜硝酸ナトリウム（１２ｇ、０．１８mole）の溶液を０．５時間かけて滴下した。反応混合物を水４００ml及び飽和塩化ナトリウム２００mlで希釈した。混合物をトルエン５００mlで抽出し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次に０．５時間加熱還流した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をジオキサン１５０mlに溶解し、溶液を濃塩酸２５０mlの沸騰している溶液に４０分間かけて滴下した。溶液を少量のタールからデカントし、温かいデカンテーション液を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール／エチルエーテルから再結晶化して、Ｒ−Ｃ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン塩酸塩を塩酸塩２３．３ｇ（８０％）として得た。融点２７６〜２７７°、Ｍ＋＝２８７、［α］Ｄ＝−２．８°（ｃ＝１、メタノール）。
【０３３３】
工程６
Ｒ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル
ＴＨＦ ２５０ml中のＲ−Ｃ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン塩酸塩（１５ｇ、４６．４mmoles）とトリエチルアミン８mlの撹拌した混合物に、ＴＨＦ ５０ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート（１０．９ｇ、４９．９mmoles）の溶液を滴下した。反応混合物を２３°で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をエチルエーテル３００mlと水１５０mlに分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、Ｒ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル１２．９１ｇ（７２％）を得た。融点１２１〜１２２°、Ｍ＋＝３８７、［α］Ｄ＝＋２４°（ｃ＝１、クロロホルム）。
【０３３４】
工程７
Ｒ−［６−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル
この工程は、Itoh及びMaseのOrganic Letters 6(24): 4587(2004)の一般手順に従う。ジオキサン１５ml中で、Ｒ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．２９mmoles）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５９ｇ、０．０６４mmoles）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０７４ｇ、０．１２８mmoles）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３３ｇ、２．５８mmoles）及び３−メトキシ−チオフェノール（０．２ｇ、１．４２mmoles）を混合した。反応混合物を５０°で１時間撹拌し、次にジエチルエーテル５０mlで希釈し、濾過した。濾液を水１０mlで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）の低圧カラムクロマトグラフィーに付した。溶離した生成物をヘキサンから再結晶化して、Ｒ−［６−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル０．４６ｇ（８９％）を得た。融点７３〜７４℃、Ｍ＋＝３９９、［α］Ｄ＝＋２６．６°（ｃ＝１、クロロホルム）。
【０３３５】
工程８
Ｒ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル
ジクロロメタン１０ml中のＲ−［６−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．５mmole）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．３ｇ、７７％固体の１．３４mmole）を加えた。反応混合物を２３°で０．５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル５０mlと５％水酸化ナトリウム３０mlに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して、Ｒ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル０．２１ｇ（９７％）を得た。Ｍ＋Ｎａ＝４５４。
【０３３６】
工程９
Ｒ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−カルバミン酸  tert−ブチルエステル
ＤＭＦ ３ml中のＲ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．４６mmole）の溶液に、１００％水素化ナトリウム０．０２５ｇ（１mmole）を加えた。この混合物にヨードメタン（０．１ml、１．６mmole）を加えた。反応混合物を２３°で２時間撹拌し、次に水２５mlで希釈し、酢酸エチル４０mlで抽出した。有機相を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ)の低圧カラムクロマトグラフィーに付した。Ｒ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−カルバミン酸  tert−ブチルエステルを泡状物、０．１５ｇ（７３％）として得た。Ｍ＋＝４４５、［α］Ｄ＝＋１６．４°（ｃ＝１、メタノール）。
【０３３７】
工程１０
Ｒ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１イルメチル］−メチル−アミン
ＴＦＡ ２ml中のＲ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．２７mmole）の温かい溶液を、減圧下で濃縮した。残留物に、メタノール０．５ml及びエチルエーテル中１N 塩酸１．０mlを加えた。混合物を３０秒間加熱沸騰し、次にそれを減圧下で濃縮した。Ｒ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１イルメチル］−メチル−アミン塩酸塩を、メタノール／酢酸エチル／エチルエーテルから再結晶化して得た。０．０８ｇ（７８％）、融点１９４〜１９５°、Ｍ＋Ｈ＝３４６、［α］Ｄ＝−３．４°（ｃ＝１、メタノール）。
【０３３８】
実施例１５の手順を使用して、以下を同様に調製した：
Ｒ−Ｃ−［６−（−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン塩酸塩：融点１８８〜１８９℃、Ｍ＋Ｈ＝３３２、［α］Ｄ＝−６．０°（ｃ＝１、メタノール）；
Ｒ−Ｃ−［６−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン塩酸塩；融点２６５〜２６６℃、Ｍ＋Ｈ＝３８０；
Ｒ−Ｃ−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；融点１８１〜１８２℃、Ｍ＋Ｈ＝２９２；
Ｒ−Ｃ−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミンオキサラート：融点１９６〜１９７℃、Ｍ＋Ｈ＝３０６；
Ｒ−Ｃ−［６−（３Ｈ−インドール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン、Ｍ＋Ｈ＝３４１；
Ｒ−Ｃ−［６−（５−フルオロ−３Ｈ−インドール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン、Ｍ＋Ｈ＝３５９；
Ｒ−Ｃ−［６−（１Ｈ−ピロール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン、Ｍ＋Ｈ＝２９１
Ｒ−メチル−［６−（１Ｈ−ピロール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミン塩酸塩、Ｍ＋Ｈ＝３０５；
Ｒ−Ｃ−［６−（６−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミンオキサラート、Ｍ＋Ｈ＝３６０；
Ｒ−Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン塩酸塩、融点２４８〜２４９℃、Ｍ＋Ｈ＝３２０、［α］Ｄ＝＋２５．２°（ｃ＝１、メタノール）；
Ｒ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−アミン塩酸塩、Ｍ＋Ｈ＝３３４、［α］Ｄ＝＋１８．５°（ｃ＝１、メタノール）；
Ｒ−Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン塩酸塩、Ｍ＋Ｈ＝３２０、［α］Ｄ＝＋１１．２°（ｃ＝０．５、メタノール）；
［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−アミンオキサラート、Ｍ＋Ｈ＝３３４；及び
エチル−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミンオキサラート、Ｍ＋Ｈ＝３４８。
【０３３９】
実施例１６
Ｒ−３−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニル）−ベンゾニトリル
この実施例に記載された合成手順をスキームＵに示された方法に従って実施した。
【０３４０】
【化４３】
2009541252.tif 000052
【０３４１】
工程１
Ｒ−［６−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル
この工程で使用する３−シアノベンゼンスルフィン酸ナトリウムを、水１０ml中の亜硫酸ナトリウム（３．２ｇ、２５．２mmoles）の溶液を８０°に加熱して調製し、そこへＴＨＦ ７ml中の３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２．５５ｇ、１２．６mmoles）の溶液及び重炭酸ナトリウム（２．１ｇ、２５．２mmoles）の溶液を滴下した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、水相を減圧下で濃縮し、加熱し、Whatman GF/Bガラス繊維フィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３−シアノベンゼンスルフィン酸ナトリウム１．９２ｇ（８１％）を得た。融点２１６〜２１８℃。
【０３４２】
Cacchi et al., J. Organic Chemistry: 69(17): 5608-5614(2004)の一般手順に従い、トルエン１０ml中のＲ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０mmole）、３−シアノベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．２４６ｇ、１．３mmole）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５ｇ、０．０５４mmole）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０６２ｇ、０．１０８mmole）、炭酸セシウム（０．５３ｇ、１．５mmole）、及びテトラ−ｎ−ブチル塩化アンモニウム（０．３６２ｇ、１．３mmole）の混合物を、９５°で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル８０mlで希釈し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）の低圧カラムクロマトグラフィーに付した。Ｒ−［６−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステルを泡状物０．２ｇ（４７％）として得た。Ｍ＋＝４２６、［α］Ｄ＝＋５°（ｃ＝１、メタノール）。
【０３４３】
工程２
Ｒ−３−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニル）−ベンゾニトリル
実施例１５の工程９及び１０の手順に従って、Ｒ−３−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニル）−ベンゾニトリルを、オキサラート塩として調製した：融点２１２〜２１３℃、Ｍ＋Ｈ＝３２７、［α］Ｄ＝＋５．８°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）。
【０３４４】
実施例１７
Ｒ−Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミド
この実施例に記載された合成手順をスキームＶに示された方法に従って実施した。
【０３４５】
【化４４】
2009541252.tif 000053
【０３４６】
工程１
６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
この工程は、Eaton et al., Organic Chemistry 38(23): 4071-4073(1973)により報告される一般手順に従う。五酸化リン３２ｇ及びメタンスルホン酸１９２mlから調製したEatonの試薬を、６５℃で加熱した。メタンスルホン酸３０ml中の４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酪酸（１２．８５ｇ、６４．１９mmoles、Repke et al., US 5538988による記載のように調製した）の溶液を加え、反応混合物を６５℃で３５分間加熱した。混合物を砕いた氷１Ｌに注ぎ、生成物を、酢酸エチル１部に対してジエチルエーテル２部の混合物５００mlで２回抽出した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次にそれを乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶液を減圧下で濃縮した。６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンをヘキサンから再結晶化により単離した。９．５５ｇ（８２％）、融点５７−５８℃。
【０３４７】
工程２
８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
ＤＭＳＯ ４ml中の６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．０ｇ、５．５moleｓ）とカリウム  チオフェノラート（０．８１ｇ、５．５mmole）の混合物を、５０℃で０．５時間加熱した。混合物を０．１N塩酸３０mlで希釈し、次にそれをジエチルエーテル５０mlで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オを酢酸エチル／ヘキサンから、残留物の再結晶化により得た。０．８７１ｇ（５８％）、融点１１２〜１１３℃、Ｍ＋Ｈ＝２７３。
【０３４８】
工程３
Ｒ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル
Ｒ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステルを、上記実施例１５の工程２〜６の手順により、（８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（図示せず）を調製し、次に実施例１５の工程８の手順を使用して、スルファニル化合物をスルホニル生成物に酸化して、得た。Ｍ＋Ｈ＝４２０。
【０３４９】
工程４
Ｒ−Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミド
ＴＦＡ ２ml中のＲ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（０．１ｇ、０．２４mmole）の温かい溶液を、減圧下で濃縮した。残留物をピリジン５mlに溶解し、無水酢酸０．５mlを加えた。反応混合物を２３°で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をクロロホルム２５mlと水５mlに分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮し、Ｒ−Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミドを均質な泡状物として残した。０．０６ｇ（６９％）、Ｍ＋Ｈ＝３６２。
【０３５０】
Ｒ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミドを同様に調製した。Ｍ＋Ｈ＝３８３。
【０３５１】
実施例１８
Ｒ−２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
この実施例に記載された合成手順をスキームＷに示された方法に従って実施した。
【０３５２】
【化４５】
2009541252.tif 000054
【０３５３】
エタノール６ml中のＲ−Ｃ−［６−フルオロ−ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン（０．２８ｇ、０．８７７mmole）、２−メチルスルファニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（０．２５ｇ、０．９６mmole、Chen et al., WO9736859による報告の方法により調製した）及び水酸化ナトリウム（０．０３８ｇ、０．９６mmole）の混合物を、２２時間加熱還流した。溶液を減圧下で濃縮して１/３量にし、酢酸エチル２５mlで希釈し、５％炭酸ナトリウム１０mlで洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を、０．２５％水酸化アンモニウムを含有する、クロロホルム中の２〜１５％メタノールのグラジエントで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーに付した。Ｒ−２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンを白色の固体としてを得た。０．２０５ｇ（５８％）、Ｍ＋Ｈ＝４０２。
【０３５４】
実施例１９
Ｃ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン
この実施例に記載された合成手順をスキームＸに示された方法に従って実施した。
【０３５５】
【化４６】
2009541252.tif 000055
【０３５６】
工程１
Ｒ−チオ酢酸  Ｓ−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］エステル
ジオキサン５０ml中のＲ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（２．０ｇ、５．２mmoles）、チオ酢酸カリウム（０．７１３ｇ、６．２４mmoles）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．３０１ｇ、０．５２mmole）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２７５ｇ、０．３mmoles）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｇ、１０．４mmoles）の混合物を、２３°で１８時間撹拌した。混合物をエチルエーテル１００mlで希釈し、濾過した。濾液を、０．１N塩酸、水、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１０〜１５％酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）の低圧カラムクロマトグラフィーに付した。Ｒ−チオ酢酸  Ｓ−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］エステルを白色の固体０．９ｇ（５２％）として得た。融点６８〜６９°、Ｍ＋Ｈ＝３３６、［α］Ｄ＝＋３２．５°（ｃ＝１、クロロホルム）。
【０３５７】
工程２
Ｒ−（６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル
メタノール１０ml中のＲ−チオ酢酸  Ｓ−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］エステル（０．８４ｇ、２．５mmoles）の溶液に、４M水酸化ナトリウム１．０ml（４mmole）を加えた。溶液を減圧下で直ちに濃縮し、残留物を１．０M塩酸１０mlとエチルエーテル５０mlに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して、Ｒ−（６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステルを結晶質固体０．７ｇ（９５％）として得た。融点９８〜９９°、Ｍ＋＝２９３、［α］Ｄ＝＋２７．６°（ｃ＝１、クロロホルム）。
【０３５８】
工程３
（Ｒ）４−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
この工程で使用する６−フルオロ−４−ヨード−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Weber et al., WO 9400124の手順に従って、５−フルオロ−３−ヨード−ベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。簡潔に述べれば、５−フルオロ−３−ヨード−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．３ｇ、５．１６mmoles）と９６％ギ酸１．５mlの混合物を、１００°で３時間撹拌し、次に冷却し、５％水酸化ナトリウム３５mlを加えた。混合物を氷浴中で冷却し、得られた固体を集め、水で洗浄し、真空で乾燥して、６−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１．１６ｇ（８６％）、融点２１０〜２１１℃を得た。ジオキサン１５ml中のこのベンズイミダゾール１．０ｇ（３．８mmoles）、ジ−tert−ブチルジカルボナート（０．９２ｇ、４．２mmole）、及びジメチルアミノピリジン５gの混合物を、８０℃で２０時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−４−ヨード−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステルを結晶質固体１．３８ｇ（１００％）として得た。融点７３〜７４℃。
【０３５９】
ジオキサン６ml中の６−フルオロ−４−ヨード−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３３ｇ、０．９２mmole）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４７ｇ、０．０５mmole）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０５８ｇ、０．１mmole）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ml、１．８４mmole）、及びＲ−（６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（０．３ｇ、１．０２mmole）の混合物を、５０℃で１．５時間撹拌した。混合物をエチルエーテル３０mlで希釈し、２．５％塩酸、水、及び０．７５M炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を、まずヘキサン中の５〜４０％酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）の、次にアクティビティＩの、そしてヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離する中性アルミナのカラムクロマトグラフィーに付した。（Ｒ）−４−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステルを油状物０．３２ｇ（６６％）として得た。NMR(CDCl3) ppm δ: 8.39(s, 1H), 7.46(dd, 1H, J = 6.3 Hz, J = 8.7 Hz), 7.29(m, 3H), 6.61(dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 10 Hz), 4.67(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.76(m, 2H), 1.81(m, 4H), 1.70(s, 9H), 1.60(s, 9H)。
【０３６０】
工程４
（Ｒ）−Ｃ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン
（Ｒ）−４−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステルを、実施例１５の工程８の手順を使用して、メタクロロ過安息香酸で処理した。得られた４−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステルを、実施例１５の工程１０の手順に従って、脱保護して、Ｃ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミンを得た。Ｍ＋Ｈ＝３６０。
【０３６１】
実施例２０
（Ｒ）−Ｎ−［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−Ｎ′−シアノ−グアニジン
（Ｒ）−Ｎ−［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−Ｎ′−シアノ−グアニジンを、J. Med. Chem. 47, 12, 3201(2004)に報告された手順に従って、Ｃ−［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミンをジフェニルシアノイミダートで処理することにより調製した。
【０３６２】
実施例２１
（Ｒ）−１−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−３−メチル−ウレア
（Ｒ）−１−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−３−メチル−ウレアを、Najer et al., Bull. Soc. Chim. Fr.; 1069-1071(1957)の手順に従って、Ｃ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミンをメチルイソシアナートで処理することにより調製した。
【０３６３】
実施例２２
Ｎ−［２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセチル］−グアニジン
この実施例に記載された合成手順をスキームＹに示された方法に従って実施した。
【０３６４】
【化４７】
2009541252.tif 000056
【０３６５】
ＤＭＦ ３０ml中の（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸（０．３０ｇ、０．８０mmole）及びカルボニルジイミダゾール（０．１３ｇ、０．９０mmole）を、室温で３時間撹拌した。硫酸グアニジン（９０mg）を、続いてジイソプロピルエチルアミン０．１mlを加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた白色の結晶を濾過により集め、水で洗浄し、真空で乾燥させ、Ｎ−［２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセチル］−グアニジン１９０mgを得た。Ｍ＋Ｈ＝３７２。
【０３６６】
［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−酢酸から、（Ｒ）−Ｎ−｛２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アセチル｝−グアニジンを同様に調製した。Ｍ＋Ｈ＝３９０。
【０３６７】
実施例２３
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−メチルアミノ−アセトアミド
この実施例に記載された合成手順をスキームＺに示された方法に従って実施した。
【０３６８】
【化４８】
2009541252.tif 000057
【０３６９】
工程１
（｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸  ベンジルエステル
塩化メチレン３０ml中のＣ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン塩酸塩（０．２ｇ、０．５６mmole）、（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸（０．１５ｇ、０．６７mmole）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１ｇ、０．８４mmole）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（０．１６ｇ、０．８４mmole）及びトリエチルアミン（０．５０ml、３．３６mmole）を、室温で２４時間撹拌した。反応を水０．２mlでクエンチし、全ての混合物をシリカゲルに吸収させ、酢酸エチルで溶離する中圧のクロマトグラフィーに付して、（｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸  ベンジルエステル０．１５ｇを油状物として得た。
【０３７０】
工程２
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−メチルアミノ−アセトアミド
メタノール２０ml及びギ酸２ml中の（｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸  ベンジルエステル（０．１５ｇ）の撹拌している溶液に、１０％パラジウム担持炭０．１ｇを室温で加えた。３時間撹拌した後、混合物をCeliteで濾過し、清澄な濾液を濃縮乾固した。残査を酢酸エチル及びジエチルエーテルから再結晶化して、Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−メチルアミノ−アセトアミドギ酸塩０．０９０ｇを得た。Ｍ＋Ｈ＝３９１。
【０３７１】
実施例２４
２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
この実施例に記載された合成手順をスキームＡＡに示された方法に従って実施した。
【０３７２】
【化４９】
2009541252.tif 000058
【０３７３】
工程１
｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
ジクロロエタン２５ml中のＣ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン塩酸塩（０．５ｇ、１．４１mmole）及びトリエチルアミン（０．２ml、１．５５mmole）を、３分間一緒に撹拌し、次に溶液を氷浴中で冷却した。トルエン中のグリオキシル酸エチル（０．３２ml、１．５５mmole）の５０％溶液を加え、次に続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．７ｇ、３．０８mmlｅ）を加えた。反応物を４時間撹拌し、次に２％炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でストリップして油状物として、｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステルを得た。ＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル−メタノールから結晶化した。収量：０．４２ｇ、Ｍ＋Ｈ＝４０６。
【０３７４】
工程２
２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル（０．４２ｇ）を、メタノール中の１Mのメチルアミン２０mlに溶解した。溶液を室温で２４時間撹拌し、次に減圧下濃縮して油状物とした。油状物をエタノールに溶解し、ジエチルエーテル中の１N ＨＣｌを加えて、２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを塩酸塩として沈殿させた。収量：０．０４５ｇ、Ｍ＋Ｈ＝３９１。
【０３７５】
実施例２５
（Ｒ）−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−ウレア
この実施例に記載された合成手順をスキームＢＢに示された方法に従って実施した。
【０３７６】
【化５０】
2009541252.tif 000059
【０３７７】
Ｃ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン塩酸塩（０．５ｇ、１．４１mmole）及びシアン酸カリウム（０．１３７ｇ、１．６９mmol）を、撹拌している水３０mlに加え、混合物を６０℃に５分間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、得られた白色の沈殿物を濾過により集め、冷水で洗浄し、真空で乾燥させて、（Ｒ）−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−ウレア０．４０８ｇを得た。Ｍ＋Ｈ＝３６３。
【０３７８】
実施例２６
（Ｒ）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メタンスルホンアミド
この実施例に記載された合成手順を、スキームＣＣに示された方法に従って実施した。
【０３７９】
【化５１】
2009541252.tif 000060
【０３８０】
Ｃ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン塩酸塩（０．５ｇ、１．４１mmole）を、塩化メチレン２０ml及びピリジン０．５mlに溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．１６ｇ、１．４１mmol）を滴下し、反応混合物を５分間氷浴温度で撹拌し、次に室温に温まるにまかせた。水を加えて、反応混合物をクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから再結晶化して、（Ｒ）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メタンスルホンアミド０．３９ｇを得た。Ｍ＋Ｈ＝３９８。
【０３８１】
実施例２７
Ｎ−［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
この実施例に記載された合成手順を、スキームＤＤに示された方法に従って実施した。
【０３８２】
【化５２】
2009541252.tif 000061
【０３８３】
工程１
酢酸  ｛［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバモイル｝−メチルエステル
Ｃ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン塩酸塩（０．１２ｇ、０．３３８mmole）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇ、０．５０７mmol）、エチルカルボジイミド（０．１０ｇ、０．５０７mmol）、トリエチルアミン（０．３ml、２．０mmol）及び酢酸  ２−オキソ−プロピルエステル（０．０５ｇ、０．４０mmol）を、塩化メチレン１０mlに溶解した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を水でクエンチし、全ての混合物をシリカゲルに吸収させ、中圧クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／／ヘキサン類（３：１）で溶離して、酢酸  ｛［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバモイル｝−メチルエステル０．１ｇを得た。
【０３８４】
工程２Ｎ−［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
酢酸  ｛［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバモイル｝−メチルエステル（０．１ｇ）を、メタノール１０mlに溶解し、２M ＮａＯＨ水溶液２mlを加えた。反応混合物を撹拌しながら、６０℃に２０分間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。油状残留物をメチルtert−ブチルエーテル／ヘキサン類（１：１）から再結晶化して、Ｎ−［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド８０mgとした。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７８。
【０３８５】
実施例２８
Ｎ−［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
この実施例に記載された合成手順を、スキームＥＥに示された方法に従って実施した。
【０３８６】
【化５３】
2009541252.tif 000062
【０３８７】
［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−アミン塩酸塩（０．４ｇ、１．１３mmol）を、塩化メチレン１０ml及びピリジン２．０mlに溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．２ml）を滴下し、反応混合物を氷浴温度で１０分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせた。水を加えることにより反応混合物をクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を１％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、中圧で、１：１：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類のシリカゲルを通して溶離し、Ｎ−［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド３１０mgを得た。Ｍ＋Ｈ＝４１２。
【０３８８】
実施例２９
（Ｒ）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノスルホンアミド
この実施例に記載された合成手順を、スキームＦＦに示された方法に従って実施した。
【０３８９】
【化５４】
2009541252.tif 000063
【０３９０】
Ｃ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン塩酸塩（０．２５ｇ、０．７mmole）、スルファミド（７０mg）及び水（１０ml）を、ジオキサン３０mlに加えた。反応混合物を２４時間還流し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶化して、（Ｒ）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノスルホンアミド２８０mgを得た。ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝３９９。
【０３９１】
実施例３０
１−［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アゼチジン−３−オール
この実施例に記載された合成手順を、スキームＧＧに示された方法に従って実施した。
【０３９２】
【化５５】
2009541252.tif 000064
【０３９３】
工程１
１−（（Ｒ）−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アゼチジン−３−オール
イソプロパノール（６ml）中のＣ−（（Ｒ）−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン（０．７９ｇ、２．７５mmol）の撹拌している溶液に、氷浴温度で窒素雰囲気下、エピブロモヒドリン（（０．３８ｇ、２．８mmol）を滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。トリエチルアミン（０．３９ml、２．８mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間、次に６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取った。ＥｔＯＡｃ溶液を水及び０．５M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をＨＰＬＣによるクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ １：１〜５０％ヘキサン類／２７％ＥｔＯＡ／１５％ＭｅＯＨ／８％濃ＮＨ４ＯＨ）に付して、１−（（Ｒ）−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アゼチジン−３−オール０．５ｇ（５３％）とした。ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝３４４。
【０３９４】
工程２
１−［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アゼチジン−３−オール
アルゴン下、ジオキサン５ml中で、１−（（Ｒ）−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アゼチジン−３−オール（０．１７２ｇ、０．５mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２５mmoles）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０２９ｇ、０．０５mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１mmol）及び３−フルオロ−チオフェノール（０．１３ｇ、１．０mmoles）を混合した。反応混合物を６０°で４５分間撹拌し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１．５M水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ １：１〜５０％ヘキサン類／２７％ＥｔＯＡ／１５％ＭｅＯＨ／８％濃ＮＨ４ＯＨ）に付して、１−［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アゼチジン−３−オール０．０８ｇ（４７％）を得た。ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝３４４。
【０３９５】
工程３
１−［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アゼチジン−３−オール
ＭｅＯＨ（４ml）中の１−［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アゼチジン−３−オール（０．０８ｇ、０．２３mmol）の撹拌した溶液に、水２．５ml中のOXONE（商標）（０．３０７ｇ、０．５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃに取り、有機層を１．５M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ５：４：１）により精製して、１−［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アゼチジン−３−オール０．０６ｇを得た。ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝３７６。
【０３９６】
実施例３０
製剤
種々の経路で送達するための医薬調製物は、以下の表に示されるようにして、製剤化される。表中で使用されている「活性成分」又は「活性化合物」は、１以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０３９７】
【表２】
2009541252.tif 000065
【０３９８】
成分を混合し、各々約１００mgを含むカプセルに分配し；１個のカプセルは、およそ１日の用量である。
【０３９９】
【表３】
2009541252.tif 000066
【０４００】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して造粒する。その後、製剤を乾燥し、適切な錠剤機を用いて、錠剤（約２０mgの活性化合物を含む）に成形する。
【０４０１】
【表４】
2009541252.tif 000067
【０４０２】
成分を混合し、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０４０３】
【表５】
2009541252.tif 000068
【０４０４】
活性成分を注射用の水の一部分に溶解する。次に、撹拌しながら、十分な量の塩化ナトリウムを加え、溶液を等張にする。注射用の残りの水で、溶液を所要の重さにして、０．２ミクロンの膜フィルターを通してろ過し、滅菌状態で、包装する。
【０４０５】
【表６】
2009541252.tif 000069
【０４０６】
スチーム浴上で、成分を溶融し、混合し、全量２．５ｇを含む鋳型に注ぐ。
【０４０７】
【表７】
2009541252.tif 000070
【０４０８】
水を除く全ての成分を合わせ、撹拌しながら、約６０℃まで加熱する。その後、約６０℃の十分量の水を、激しく撹拌しながら加え、成分を乳化し、その後、水を適量加えて１００ｇとする。
【０４０９】
鼻スプレー製剤
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有しているいくつかの水性懸濁物を、鼻スプレー製剤として調製する。その製剤は、場合により、例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活性成分を含有していてもよい。ｐＨを調整するために、塩酸を添加しうる。鼻スプレー製剤は、典型的には、１作動あたり約５０〜１００マイクロリットルの製剤を送達する鼻スプレー計量ポンプを介して送達されうる。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０４１０】
実施例３１
放射性リガンド結合研究
この実施例は、式Ｉの化合物のインビトロ放射性リガンド結合研究を説明する。
本発明の化合物のインビトロでの結合活性を次のようにして決定した。組換えヒト５−ＨＴ６受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜における［３Ｈ］ＬＳＤの結合について競合させることにより、５−ＨＴ６リガンド親和性の二重測定を行った。組換えヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞に由来する細胞膜における［３Ｈ］ケタンセリン（Ketanserin）（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の結合について競合させることにより、５−ＨＴ２Ａリガンド親和性の二重測定を行った。膜は、Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993)により記載された方法により、ＨＥＫ２９３細胞系から、および、Bonhaus et al., Br. J Pharmacol. Jun; 115(4): 622-8 (1995)により記載されたように、ＣＨＯ−Ｋ１細胞系から、調製した。
【０４１１】
５−ＨＴ６受容体での親和性を推定するためには、すべての測定は、２５０マイクロリットルの反応容量で、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＳＯ４、０．５mM ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸を含有する、ｐＨ７．４、３７℃のアッセイ緩衝液中で行った。５−ＨＴ２Ａレセプターでの親和性を推定するためには、すべての測定は、２５０マイクロリットルの反応容量で、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５mMアスコルビン酸、４mM ＣａＣｌ2を含有する、ｐＨ７．４、３２℃のアッセイ緩衝液中で行った。
【０４１２】
［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリン（５nM）、競合リガンド、及び膜を含有するアッセイ管を振とう水浴中、３７℃で７５分間（５−ＨＴ６について）又は３２℃で６０分間（５−ＨＴ２Ａについて）インキュベートし、Packard ９６ウェル細胞採取機を使用して、Packard ＧＦ−Ｂプレート（０．３％ＰＥＩで予備浸漬）で濾過し、氷冷５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで３回洗浄した。結合［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンを、Packard TopCountを使用して、１分間あたりの放射活性カウントとして測定した。
【０４１３】
結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンの置換は、濃度−結合データを４−パラメータロジスティック式に当てはめることによって定量化した：
【０４１４】
【数１】
2009541252.tif 000071
【０４１５】
（式中、Ｈｉｌｌはヒル勾配であり、［リガンド］は競合放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ５０は放射性リガンドの半極大特異的結合を生じる放射性リガンドの濃度である。特異的結合ウィンドウは、Ｂｍａｘと基底値パラメータとの差である）。
【０４１６】
本実施例の手順を使用して、式Ｉの化合物を試験し、選択的５−ＨＴ６アンタゴニスト、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、又はその双方であることが見出された。例えば、化合物Ｃ−［８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミンは、５−ＨＴ６について約１０．０のｐＫｉを示した。さらに、５−ＨＴ２ＡについてのｐＫｉデータを以下に例示する。
【０４１７】
【表８】
2009541252.tif 000072
【０４１８】
実施例２９
認知増強
本発明の化合物の認知増強特性は、動物認知モデル：物体認識課題モデルにおけるものでありうる。４ヶ月齢の雄ウィスター（Wistar）ラット（Charles River, The Netherlands）を使用した。化合物を毎日調製し、生理食塩水に溶解し、３種の用量で試験した。投与は、常に、Ｔ１の６０分前に、腹腔内（注射容量１ml/kg）に行った。スコポラミン臭化水素酸塩を、化合物注射の３０分後に注射した。ラット２４匹の２つの等しい試験群を作成し、２人の実験者によって試験した。投与の試験の順序はランダムに決定した。実験は二重盲検プロトコルを使用して実施した。全てのラットを、各投与条件で１回処理した。物体認識テストは、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1: Behavioral data.Behav.Brain Res. 31, 47-59によって記載されたようにして実施した。
【０４１９】
本発明をその特定の実施態様に関して記載したが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更をなしうること及び均等物が代用されうることを、当業者は理解されたい。さらに、特定の状況、物質、組成物、方法、１つ以上のプロセス工程を、本発明の目的とする精神及び範囲に適応させるために、多くの修飾を行いうる。そのような修飾は、全て、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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2009541252.tif 000081
2009541252.tif 000082
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