(57)【要約】  本発明は、鉄供給源および／または銅供給源を含む、金属の味がしない新規経口用組成物、その製造方法、および、栄養サプリメントとしての鉄の供給のバランスを保つためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄ポリマルトースおよびカルボニル鉄からなる群から選択される鉄供給源、および／または、銅供給源としてのクエン酸銅を含む、経口用組成物。
【請求項２】
金属の味がない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
銅塩が２.５水和物である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
鉄供給源の量が鉄を基準として１ないし６０ｍｇである、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
クエン酸銅の量が銅を基準として０.１ないし２ｍｇ、好ましくは０.３ないし１.１ｍｇである、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１種のさらなる無機物および／またはビタミンを含む、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
さらにフマル酸鉄６０％ Descoteを含む、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
クエン酸銅およびフマル酸鉄６０％ Descoteを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の組成物を含む経口用栄養サプリメント。
【請求項１０】
チュアブル錠、口内崩壊錠または発泡製剤である、請求項９に記載の経口用栄養サプリメント。
【請求項１１】
１００秒以下の崩壊時間を有する迅速に崩壊する口内崩壊錠である、請求項１０に記載の経口用栄養サプリメント。
【請求項１２】
請求項９または請求項１１に記載の経口用栄養サプリメントの製造方法。
【請求項１３】
患者における鉄の供給のバランスを保つための、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鉄供給源および／または銅供給源を含む、金属の味がしない新規経口用組成物、その製造方法、および、栄養サプリメントとしての鉄の供給のバランスを保つためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
鉄は、殆どの生命体および正常なヒトの生理にとって必須である。鉄は、良好な健康を維持する多くのタンパク質および酵素の不可欠な部分である。ヒトでは、鉄は、酸素運搬に関わるタンパク質の必須成分である (Dallman PR. Biochemical basis for the manifestations of iron deficiency. Annu Rev Nutr 1986, 6, 13-40)。それは、細胞の増殖および分化の調節にも必須である (Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999, 341, 1986-95)。鉄欠乏は、細胞への酸素運搬を限定し、疲労、乏しい作業能率および免疫の低下をもたらす (Haas JD, Brownlie T 4th. Iron deficiency and reduced work capacity: a critical review of the research to determine a causal relationship. J Nutr 2001, 131, 691S-6S, Bhaskaram P. Immunobiology of mild micronutrient deficiencies. Br J Nutr 2001, 85, S75-80)。
【０００３】
鉄を含有する栄養剤またはサプリメント（dietary supplement）として使用するためのいくつかの経口用組成物が知られている。既知組成物は、例えば、鉄欠乏症状の処置用の、高用量の鉄を含有する総合ビタミン剤およびミネラル・サプリメントまたは経口投与形である。しかしながら、不快な金属の味を回避するために、鉄の量は限定され、鉄含有顆粒または錠剤の被覆、味をマスキングする香味料の混合、カプセルの使用などの複雑かつ高価な味のマスキング技術の使用が必要である。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の目的は、金属の不快な味のない、複雑かつ高価な味のマスキング技術を回避する、鉄供給源および／または銅供給源を含有する代替的経口用組成物を提供することである。
【０００５】
驚くべきことに、本発明による組成物の金属の不快な味を回避できることが見出された。
【０００６】
本発明の主題は、鉄ポリマルトース、カルボニル鉄からなる群から選択される鉄供給源、および／または、銅供給源としてのクエン酸銅を含む、経口用組成物である。本発明による経口用組成物には、金属の不快な味、特に後味がない。
【０００７】
鉄供給源の鉄ポリマルトースは、多核鉄（ＩＩＩ）水酸化物および部分的に加水分解されたデキストリン（ポリマルトース）との水溶性巨大分子複合体である。鉄ポリマルトースは知られており、Martindale 32nd edition, 12864-h, p 1349 に記載されている。
【０００８】
鉄供給源のカルボニル鉄は、７μｍより小さい平均粒径を有する特別な精製元素状鉄の形態である。カルボニル鉄は、ＣＡＳ番号７４３９−８９−６、ＢＰ７３で知られている。
【０００９】
本発明によると、クエン酸銅には、水和物などの任意の種類の溶媒和物が含まれる。好ましくは、クエン酸銅の２.５水和物（hemipentahydrate）を使用する。
【００１０】
本発明による組成物中の鉄供給源の量は、鉄を基準として、１ないし６０ｍｇ、好ましくは、２ないし２０ｍｇである。
【００１１】
本発明による組成物中のクエン酸銅の量は、銅を基準として、０.１ないし２ｍｇ、好ましくは、０.３ないし１.１ｍｇである。
【００１２】
特に、組成物中の鉄と銅の比は、１：２ないし５０：１、好ましくは５：１ないし２５：１、最も好ましくは１０：１ないし２０：１である。「比」は、本発明の目的上、鉄および銅を基準として、個々の成分の重量による比を意味する。
【００１３】
本発明による組成物は、ビタミンおよび無機物などのさらなる有効成分を含み得る。ビタミンには、ビタミンＡ、ベータカロテン、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ニコチンアミド、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、葉酸、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、ビタミンＫ１およびビオチンが含まれるが、これらに限定されない。無機物には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウムなどのカルシウム塩；リン酸マグネシウムまたは酸化マグネシウムなどのマグネシウム塩；クエン酸亜鉛などの亜鉛塩；セレン酸ナトリウムなどのセレン塩；ヨウ化カリウム；硫酸マンガンなどのマンガン塩；モリブデン酸ナトリウムなどのモリブデン酸塩；塩化クロムなどのクロム塩；塩化ナトリウムおよび塩化カリウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
さらに、本発明による組成物は、加えて、フマル酸鉄６０％ Descote も含み得る。好ましい組成物は、クエン酸銅およびフマル酸鉄６０％ Descote を含む。
【００１５】
フマル酸鉄６０％ Descote は、４０％モノ−およびジ−グリセリドで被覆された６０％フマル酸鉄を含有する（Merck index 12th edition, p4087, ref 4094, Martindale 32nd edition, p 1339 ref 5054）。
【００１６】
本発明の主題は、鉄ポリマルトースおよびカルボニル鉄からなる群から選択される鉄供給源、および／またはクエン酸銅、および、場合により少なくとも１種のさらなる無機物および／またはビタミンを含む経口用組成物である。
【００１７】
本発明による組成物は、１日に１回またはそれ以上、好ましくは３回まで、より好ましくは２回まで、経口投与される。各投与につき、同時に摂取される投与形の数は、２個を超えないべきである。
【００１８】
本発明による組成物は、栄養サプリメントまたはサプリメントとして、患者における鉄の供給のバランスを保つために使用できる。患者は、本発明の目的上、ヒトを含む哺乳動物である。
【００１９】
それにも拘わらず、体重、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、特定された量から逸脱することが有利な場合があり得る。例えば、上述の最小量より少なくて十分な場合があり得、一方で、特定された上限を超えなければならない場合もある。
【００２０】
本発明による組成物は、本発明の化合物を送達し、錠剤、口腔内で迅速に崩壊する錠剤（口内崩壊錠（orodispersible tablet））、散剤、サシェ剤、顆粒剤、ペレット剤、チュアブル錠、チューインガム、分散可能錠剤、例えば発泡錠または発泡顆粒剤などの発泡組成物、液状物、液剤、乳剤、ゲル、シロップ剤または滴剤を含むがこれらに限定されない、適する投与形を含む。
【００２１】
好ましいのは、錠剤、顆粒剤、口内崩壊錠、チュアブル錠、チューインガム、分散可能錠剤、発泡錠および発泡顆粒剤である。より好ましくは、投与形は、チュアブル錠、口内崩壊錠、チューインガム、分散可能錠剤、発泡錠および発泡顆粒剤である。
【００２２】
経口投与形の成分は、医薬および栄養サプリメントに許容され、生理的に許容されるもの、例えば：増量剤として、セルロース誘導体（例えば、結晶セルロース）、糖類（例えばラクトース）、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、無機増量剤（例えばリン酸カルシウム）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、スターチ誘導体およびセルロース誘導体）、および所望の特性の医薬および栄養サプリメントの製剤を産生するために必要とされる全ての他の補助剤、例えば、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）、例えば崩壊剤（例えば架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、例えば湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、例えば放出遅延剤（例えば、セルロース誘導体、ポリアクリル酸誘導体）、例えば安定化剤、例えば甘味料、例えば抗酸化剤、例えば防腐剤、例えば香味料、例えば着色用色素、例えば発泡性の一対、好ましくは酸成分としてのクエン酸および塩基性成分としての炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムである。
【００２３】
液状製剤は、同様に、医薬および栄養サプリメントに通常である補助剤を使用して標準的方法により製造され、溶解または懸濁された有効成分を含有する。これらの医薬および栄養サプリメントの製剤の典型的な投与量は、１ないし１０ｍｌである。これらの液状製剤における補助剤の例は、溶媒（例えば水、アルコール、天然および合成油、例えば中鎖結合トリグリセリド類）、可溶化剤（例えばグリセロール、グリコール誘導体）、湿潤剤（例えばポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム）、および、所望の特性の医薬および栄養サプリメントの製剤の製造に必要とされるさらなる補助剤、例えば、増粘剤、例えばｐＨ−補正剤、例えば甘味料および香味料、例えば抗酸化剤、例えば安定化剤、例えば防腐剤である。
【００２４】
当業者に周知の医薬および栄養サプリメントのための補助剤は、例えば、以下の手引き書にも記載されている："Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, PJ., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994。
【００２５】
本明細書で言及する投与形は、一般的な標準方法により製造される。例えば、錠剤またはチュアブル錠は、有効成分を補助剤と共に混合および／または造粒し、最終的に錠剤に打錠される混合物を形成させることにより製造できる。場合により、異なる成分および補助剤を含有する異なる混合物を、予め混合し、組み合わせて最終的混合物とすることができ、次いでそれを錠剤に打錠する。発泡製剤の場合、酸／塩基の対を、例えば最終混合物に添加するか、または、酸および塩基を別の時に混合物に添加する。また、塩基および酸を、最終的に組み合わせられる異なる混合物に添加できる。
【００２６】
本発明の組成物の利点は、組成物の製造のために、錠剤の被覆または顆粒の被覆または鉄成分のカプセルへの封入などの、先行技術で知られている複雑かつ高価な味のマスキング技術が必要ではないことである。本発明の組成物は、簡潔かつ周知の標準的方法により製造できる。他の周知の味のマスキング方法は、不快な味を覆い隠すための香味料の添加である。この味のマスキング方法は、通常、各場合で選択されなければならない少数の適用可能な香味料のみに限定される。しかしながら、香味料の成分は、本発明の組成物において、味のマスキングに必要ではない。
【００２７】
本発明の主題は、鉄ポリマルトースおよびカルボニル鉄からなる群から選択される鉄供給源および銅供給源としてのクエン酸銅を含む経口用組成物であり、それには金属の味、特に後味がなく、それは、被覆錠剤、被覆顆粒剤またはカプセル剤ではない。
【００２８】
本発明の主題は、鉄ポリマルトースおよびカルボニル鉄からなる群から選択される鉄供給源および銅供給源としてのクエン酸銅、および、場合により少なくとも１種のさらなる無機物および／またはビタミンを含む経口用組成物あり、この組成物には金属の味がなく、それは、被覆錠剤、被覆顆粒剤またはカプセル剤ではない。
【００２９】
好ましいのは、迅速に崩壊する口内崩壊錠である。崩壊時間は、１００秒以下、好ましくは８０秒以下である。
【実施例】
【００３０】
実施例：
実施例１：
【表１】
2009511515.tif 000002
【００３１】
実施例２：
【表２】
2009511515.tif 000003
【００３２】
さらなる補助剤を実施例１または２に添加できる：
【表３】
2009511515.tif 000004
【００３３】
実施例３：
【表４】
2009511515.tif 000005
【００３４】
実施例４：
【表５】
2009511515.tif 000006
【００３５】
さらなる補助剤を実施例３または４に添加できる：
【表６】
2009511515.tif 000007
qs: 適量 = 錠剤重量に到達するまで添加する量
【００３６】
実施例５：
【表７】
2009511515.tif 000008
【表８】
2009511515.tif 000009
【００３７】
実施例６：
【表９】
2009511515.tif 000010
【表１０】
2009511515.tif 000011
【００３８】
実施例７：発泡錠の製造方法
（実施例３および４の製造方法）
ビタミンの混合物：
ドラム中で、チアミン一リン酸エステル塩化物二水和物、リン酸リボフラビンナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、塩化ナトリウムおよびソルビトール（一部）を、合わせて混合し、予混合物１とする。配合機のタンクに、以下の成分を導入し、混合する：予混合物１、アスコルビン酸、ビタミンＡパルミチン酸塩、ビタミンＥ粉末、ニコチンアミド、ベータタブ１０％Ｅ、パントテン酸カルシウム、オレンジ香料、パッションフルーツ香料、無水炭酸ナトリウム、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、クロスポビドン、ソルビトール（残りの部分）、ビートレッド。
【００３９】
無機物の顆粒:
以下の成分を混合する：クエン酸銅２.５Ｈ２Ｏ、クエン酸亜鉛三水和物、鉄供給源、硫酸マンガン一水和物、炭酸カルシウム、マルチトール、リン酸水素カルシウム無水物（残りの部分）、グリセロリン酸カルシウム、リン酸水素マグネシウム三水和物、炭酸水素ナトリウムおよび塩化カリウム。その後、精製水、モリブデン酸ナトリウム二水和物、セレン酸ナトリウム無水物、ヨウ化カリウム、エタノール、脂肪酸のスクロースエステル、ポビドンＫ９０および塩化クロム六水和物からなる結合溶液を噴霧することにより、混合物を造粒する。顆粒を乾燥させ、冷却し、篩過する。
【００４０】
最終混合物：
ドラム中で、葉酸、ビオチン、ビタミンＢ１２、ビタミンＫ１、ビタミンＤ３およびソルビトール（＝予混合物２）を合わせて混合する。転倒式混合機のタンク中で、無機物の顆粒、ビタミンの混合物、予混合物２および無水クエン酸を混合し、最終混合物とする。
打錠：
均一な最終混合物を回転式打錠機で錠剤に打錠する。
【００４１】
実施例８：チュアブル錠の製造方法
予混合物：
ドラム中で、乾燥ビタミンＤ３、チアミン一硝酸塩、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、葉酸１、ビタミンＢ１２、パントテン酸カルシウム、ビオチン、クエン酸銅２.５Ｈ２Ｏ、硫酸マンガン一水和物、ヨウ素、セレン、クロム、モリブデン、オレンジ香料、パッションフルーツ香料、酸化鉄黄、アスパルテーム、スクラロースＮＦ微粉化、ペアリトール（pearlitol）ＳＤ２００を１５分間混合する。
【００４２】
最終混合物：
その後、予混合物、ビタミンＡパルミチン酸塩、ニコチンアミド、乾燥ビタミンＥ、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、重質酸化マグネシウム、鉄供給源、クエン酸亜鉛３Ｈ２Ｏ、無水クエン酸、キシリトール、タルク、ペアリトールＳＤ２００およびソルビトールを２０分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を再度さらに５分間混合する。
打錠：
均一な最終混合物を回転式打錠機で錠剤に打錠する。
【００４３】
実施例９：口内崩壊錠の製造
予混合物：
ドラム中で、乾燥ビタミンＤ３、チアミン一硝酸塩、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、葉酸、ビタミンＢ１２、パントテン酸カルシウム、ビオチン、クエン酸銅２,５Ｈ２Ｏ、硫酸マンガン一水和物、ヨウ素、セレン、クロム、モリブデン、パイナップル香料、パッションフルーツ香料、酸化鉄黄、アスパルテームおよびファーマバーストＣ１を１５分間混合する。
【００４４】
最終混合物：予混合物、ビタミンＡパルミチン酸塩、ニコチンアミド、乾燥ビタミンＥ、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、重質酸化マグネシウム、鉄供給源、クエン酸亜鉛３Ｈ２Ｏ、無水クエン酸、炭酸水素ナトリウムおよびファーマバーストＣ１を２０分間混合する。その後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、それを再度さらに５分間混合する。
打錠：
均一な最終混合物を回転式打錠機で錠剤に打錠する。
【００４５】
実施例１０：小児用錠剤
【表１１】
2009511515.tif 000012
【００４６】
実施例１１：
【表１２】
2009511515.tif 000013
【表１３】
2009511515.tif 000014
【００４７】
実施例１１にさらなる補助剤を添加できる：
【表１４】
2009511515.tif 000015
qs: 十分量 = 錠剤重量に到達するまで添加する量
１）理論的錠剤重量４８００ｍｇを得るために、半量のマンニトールＳＤ２００および半量のソルビトールを使用する。
２）マンニトール１００メッシュの量は、顆粒中の無機物内容に応じて調節する。
【００４８】
実施例１１の製造方法：
ビタミンの混合物：
ドラム中で、ビタミンＤ３ １００ ＣＷＳ、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２ ０.１％ＷＳ、ビタミンＫ１ ５％ ＳＤ、補酵素Ｑ１０ １０％ ＣＷＳ／Ｓ、モリブデン酸ナトリウム二水和物、セレン酸ナトリウム無水物およびマンニトール（一部）を合わせて混合し、予混合物１とする。配合機のタンクに、以下の成分を導入し、混合する：予混合物１、ビタミンＡパルミチン酸塩、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム、ビタミンＥ粉末、ピリドキシン塩酸塩、リボフラビンリン酸ナトリウム、チアミン一リン酸、ベータタブ１０％Ｅ、クロスポビドン、ビートレッドおよびマンニトール（一部）。
【００４９】
無機物の顆粒：
以下の成分を混合する：クエン酸銅２.５Ｈ２Ｏ、クエン酸亜鉛三水和物、鉄供給源、硫酸マンガン一水和物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム二水和物、炭酸水素ナトリウム、塩化カリウム、無水クエン酸およびマンニトール（残部）。その後、混合物を、エタノール、脂肪酸のスクロースエステル、ヨウ化カリウムおよび塩化クロム六水和物からなる結合溶液を噴霧することにより造粒する。顆粒を乾燥し、冷却し、篩過する。
【００５０】
最終混合物：
回転式混合機のタンク中で、無機物の顆粒、ビタミンの混合物、アスコルビン酸、炭酸水素ナトリウム、ソルビトール、無水炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、オレンジ香料、パッションフルーツ香料、アセスルファムカリウム、アスパルテームおよびマンニトールＳＤ２００を混合し、最終混合物とする。
錠剤化：
均一な最終混合物を回転式打錠機で錠剤に打錠する。
【００５１】
結果：
実施例１ないし６、１０および１１は、経口投与されると、金属の不快な味を示さない。
実施例５および６（口内崩壊錠）の崩壊時間は６７秒である。崩壊時間は、当業者に知られている標準的方法により測定できる。
【国際調査報告】
2009511515.tif 000016
2009511515.tif 000017
2009511515.tif 000018