(57)【要約】
2009511528.tif 000374  式（Ｉ）のピロロピリミジン誘導体群は脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）の阻害物質である。したがって、不適切Ｓｙｋ活性が関連している疾患および病態の治療で、特に炎症性およびアレルギー性疾患の治療で治療効果があり得る。【選択図】なし
2009511528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2009511528.tif 000360
［式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜７シクロアルキルであり（ここで、各シクロアルキルは、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンから独立に選択される１個または複数個の置換基によって置換されていてもよい）；
Ｒ３は：
（ａ）３−ピリジニル、４−ピリジニルまたは５−ピリミジニル（これらは、それぞれ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜３アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯＣ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣＯＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選択される６員へテロアリール基、ＣＮ；
（ｂ）基
【化２】
2009511528.tif 000361
［ここで、
ＰおよびＱは一緒になって、５〜７員の炭素環式、ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成しており、それによって形成された二環式環は、以下から独立に選択される１個または複数個の置換基によって、すなわち各炭素においては２個までのＣ１〜３アルキル基またはハロゲンによって、または＝Ｏによって、あるいはＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＲ５Ｒ６によって、各窒素においてはＣ１〜３アルキル、ＣＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、フェニル（フッ素によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキルＯＲ５、Ｃ０〜３アルキレンＮＲ５Ｒ６またはＳＯ２Ｒ５によって、または硫黄においては＝Ｏまたは（＝Ｏ）２によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。］；
（ｄ）基
【化３】
2009511528.tif 000362
［ここで、
Ｒ、ＳおよびＴのうちの１つはＨであり、残りの置換基は：
Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏフェニル、ＯＣＨ２フェニル、ハロゲン、ＣＯＯＲ７、Ｃ１〜３アルキレンＣＯＯＲ７、ＸＮＲ８Ｒ９、ＸＣＯＮＲ８Ｒ９、ＸＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＣＯＣ１〜６アルキル、ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜３ハロアルキル、単環式へテロアリール基（メチルによって場合により置換されている）
から独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ１〜３アルキレンであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、フェニル（ハロゲン、−Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキル、ＣＮ、またはＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンフェニル、Ｃ１〜３アルキレンＯＣ１〜３アルキルであるか；または
Ｒ８およびＲ９は、独立に、ヘテロアリール（−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、ヘテロシクリル（−Ｃ１〜３アルキル、＝Ｏから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンフェニル（ハロゲン、−Ｃ１〜３アルキルもしくはＯＣ１〜３アルキル、ＣＮ、ＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される１個または複数個の置換基によって置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール（−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル（−Ｃ１〜３アルキル、＝Ｏから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣＯＮＨ２、Ｃ１〜３アルキレンＣＮ、Ｃ１〜３アルキレンＳＯ２ＮＣ１〜３アルキル、アルキレンＮＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているＮと一緒になって、４員、５員または６員のヘテロ環式基を形成しており、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでおり、各炭素においては２個までのＣ１〜６アルキルまたはハロゲンによって、または＝ＯまたはＣ１〜６アルコキシによって、任意の場合により含む窒素においてはＣ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜３アルキルまたはＣＯＯＣ１〜６アルキルによって、任意の場合により含む硫黄においては＝Ｏ、（＝Ｏ）２によって場合により置換されている。］；
であり；
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルである。］。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈまたはメチルを表している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈを表している、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルを表している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルを表している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨを表しており、Ｒ２がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＣ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルを表しており、Ｒ４がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、基：
【化４】
2009511528.tif 000363
［ここで、
Ｒ、ＳおよびＴのうちの１つはＨであり、残りの置換基は：Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏフェニル、ＯＣＨ２フェニル、ハロゲン、ＣＯＯＲ７、Ｃ１〜３アルキレンＣＯＯＲ７、ＸＮＲ８Ｒ９、ＸＣＯＮＲ８Ｒ９、ＸＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＣＯＣ１〜６アルキル、ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、単環式ヘテロアリール基（メチルによって場合により置換されている）から独立に選択され、且つ
ＲおよびＴがそれぞれ水素であり、ＳがＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、フェニル（ハロゲン、−Ｃ１〜３アルキルＣＮ、またはＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンフェニル、Ｃ１〜３アルキレンＯＣ１〜３アルキルであるか；または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合しているＮと一緒になって、４員、５員または６員のヘテロ環式基を形成しており、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでおり、各炭素においては２個までのＣ１〜６アルキルまたはハロゲンによって、または＝ＯまたはＣ１〜６アルコキシによって、任意の場合により含む窒素においてはＣ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜３アルキルまたはＣＯＯＣ１〜６アルキルによって、任意の場合により含む硫黄においては＝Ｏ、または（＝Ｏ）２によって場合により置換されている
化合物は除外される。］
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、基：
【化５】
2009511528.tif 000364
［ここで、
ＲおよびＴはそれぞれ水素であり、ＳはＣＯＮＲ８Ｒ９であり、且つ
Ｒ８およびＲ９は、独立に、ヘテロアリール（−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、ヘテロシクリル（−Ｃ１〜３アルキル、＝Ｏから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンフェニル（ハロゲン、−Ｃ１〜３アルキルもしくはＯＣ１〜３アルキル、ＣＮ、ＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される１個または複数個の置換基によって置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール（−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル（−Ｃ１〜３アルキル、＝Ｏから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣＯＮＨ２、Ｃ１〜３アルキレンＣＮ、Ｃ１〜３アルキレンＳＯ２ＮＣ１〜３アルキル、アルキレンＮＳＯ２Ｃ１〜３アルキルである。］
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、基：
【化６】
2009511528.tif 000365
［ここで、Ｒは水素であり、Ｔはハロゲンであり、ＳはＣＯＮＲ８Ｒ９である。］
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、基：
【化７】
2009511528.tif 000366
［ここで、ＲおよびＴは水素であり、ＳはＮＲ７ＣＯＣ１〜６アルキルである。］
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、基：
【化８】
2009511528.tif 000367
［ここで、ＲおよびＴはＨであり、ＳはＮＲ８Ｒ９であり、この式中のＲ８およびＲ９は、それらが結合しているＮと一緒になって、６員へテロ環式基を形成しており、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでおり、各炭素においては２個までのＣ１〜６アルキルまたはハロゲンによって、または＝ＯまたはＣ１〜６アルコキシによって、任意の場合により含む窒素においてはＣ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜３アルキルまたはＣＯＯＣ１〜６アルキルによって、任意の場合により含む硫黄においては＝Ｏ、または（＝Ｏ）２によって場合により置換されている。］
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、基：
【化９】
2009511528.tif 000368
［ここで、ＲおよびＴはＨであり、ＳはＯＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９である。］
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、３−ピリジニル、４−ピリジニルまたは５−ピリミジニル（これらは、それぞれ、＝Ｏ、Ｃ１〜３アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯＣ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣＯＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選択される６員へテロアリール基、ＣＮである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、基：
【化１０】
2009511528.tif 000369
［ここで、ＰおよびＱは一緒になって、５〜７員の炭素環式、ヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成しており、この環は、以下から独立に選択される１個または複数個の置換基によって、すなわち各炭素においては２個までのＣ１〜３アルキル基またはハロゲンによって、または＝Ｏによって、あるいはＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＲ５Ｒ６によって、各窒素においてはＣ１〜３アルキル、ＣＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、フェニル（フッ素によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキルＯＲ５、Ｃ０〜３アルキレンＮＲ５Ｒ６またはＳＯ２Ｒ５によって、または硫黄においては＝Ｏまたは（＝Ｏ）２によって場合により置換されていてもよい。］
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
以下から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−メチルエチル（３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセテート；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン；
３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド；
６−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
Ｎ２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ４−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−１Ｈ−インダゾール−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド；
６−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニルフェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（４−シクロヘキシルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−６−キノリニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−エチルアセトアミド；
Ｎ２−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ４−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（シクロブチルメチル）−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル−Ｎ４−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−３−ピリジニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−４−ピリジニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェノール；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
エチル４−（４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミドホルメート；
４−｛［４−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミドホルメート；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミドホルメート；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンズアミドホルメート；
Ｎ２−［４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンホルメート；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−１Ｈ−インダゾール−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸；
（３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）酢酸；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−（ヒドロキシメチル）安息香酸；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［３−（メチルオキシ）−４−（４−メチル−１−ピペラジニルフェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン；
メチル３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾエート；
５−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾニトリル；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ４−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（５−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−ピリジニル）アセトアミド；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（｛４−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−メチル−４−［（４−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−｛［４−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ２−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（｛４−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ４−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−｛［４−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ４−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１−メチルエチル）−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−｛［４−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−（｛４−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−（｛４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［シクロペンチル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−｛［４−（シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−（｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−｛［４−（プロピルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［４−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［（３−メチルブチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［（１−エチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［（２−メチルシクロペンチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［（２−フルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−｛［４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−（｛４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［エチル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ４−（１−メチルエチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
３−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン；
１−［４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−２−ピロリジノン；
Ｎ２−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−メチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
６−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン；
１−［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−２−ピロリジノン；
Ｎ４−（１−メチルエチル）−Ｎ２−６−キノリニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ベンズアミド；
Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−６−キノリニル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
６−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−５−メチル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−メチル−４−（｛５−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−５−メチル−Ｎ４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−メチル−Ｎ４−（１−メチルエチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−メチル−４−（｛５−メチル−４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−５−メチル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（｛５−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（｛５−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ベンズアミド；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−プロピルベンズアミド；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド；
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸；
ギ酸−４−（｛５−メチル−４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
５−メチル−Ｎ４−（１−メチルエチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド；
３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−プロピルベンズアミド；
３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンズアミド；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド；
Ｎ−（５−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリジニル）アセトアミド；
メチル（５−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリジニル）アセテート；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［３−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−５−ピリミジニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−メチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド  ４−メチルベンゼンスルホネート；
４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
３，３−ジメチル−５−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
Ｎ−メチル−２−｛［３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］オキシ｝アセトアミド；
Ｎ２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−メチル−Ｎ４−（１−メチルエチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（｛５−メチル−４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（｛４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ４−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［４−（｛４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４−（１−メチルエチル）−Ｎ２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（２−プロピル−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
１−［３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］メタンスルホンアミド；
１−［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ２−［２−（１−メチルエチル）−４−（メチルオキシ）−６−キノリニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−６−キノキサリニル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
３−メチル−５−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェノール；
Ｎ２−４−ピリジニル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−３−ピリジニル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−５−ピリミジニル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［５−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ピリジニル］アセトアミド；
Ｎ２−フェニル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−メチル−６−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２（１Ｈ）−キノリノン；
７−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン；
Ｎ２−（２−メチル−７−キノリニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ２−（２−メチル−６−キノリニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
Ｎ２−［３−（４−ピリジニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−メチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
ギ酸−Ｎ２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１：１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド３−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾニトリル（１：１）；
Ｎ−［５−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−ピリジニル］アセトアミド（１：１）；
Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）；
２−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル］フェニル｝−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］酢酸；
Ｎ２−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−プロピル−２−［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
Ｎ２−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
Ｎ２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−｛［３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］オキシ｝アセトアミド；
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−｛［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］オキシ｝アセトアミド；
Ｎ２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−ヒドロキシ−５−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ２−［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［２−メチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸；
Ｎ２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−［４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−［３−クロロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３−クロロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−｛３−フルオロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル］フェニル｝−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
２−プロピル−５−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−１−メチルプロピル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−プロピルフェニル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−｛３−クロロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル］フェニル｝−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−（２−メチル−４−ピリジニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（２−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（２，６−ジメチル−１−オキシド−４−ピリジニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（５−メチル−３−ピリジニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ピリジンカルボニトリル；
５−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−ピリジンカルボニトリル；
Ｎ２−［５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（エチルオキシ）エチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［（メチルアミノ）スルホニル］エチル｝−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−｛４−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎおよそ４およそ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェノール；
Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−６−イソキノリニル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−［３−メチル−６−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１−プロパノール；
Ｎ２−（８−クロロ−６−キノリニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ２−［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−エチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−｛［４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−プロピルベンズアミド；
Ｎ４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２，２−ジメチル−６−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
エチル４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾエート；
Ｎ−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアゾール−２−イル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−３−イソオキサゾリル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド  ４−メチルベンゼンスルホネート；
Ｎ２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
ギ酸−Ｎ２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−｛４−［（４−アセチル−１−ピペラジニルメチル］フェニル｝−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−メチル−１−［３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−２−ピペラジノン；
Ｎ２−［３−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３−（４−メチル−１−ピペラジニルフェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニルメチル］フェニル｝−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニルメチル］フェニル｝−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−｛４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−６−イソキノリニル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−６−キノリニル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−メチル−２−｛［３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］オキシ｝アセトアミド；
３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；および
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容される担体、希釈剤および賦形剤のうちの１種以上とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療で使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
不適切Ｓｙｋ活性が介在している疾患または病態の治療で使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
哺乳動物に、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、不適切Ｓｙｋ活性が介在している、哺乳動物における疾患または病態の治療方法。
【請求項２２】
不適切Ｓｙｋ活性が介在している疾患または病態が関節リウマチである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
不適切Ｓｙｋ活性が介在している疾患または病態がアレルギー性鼻炎である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
不適切Ｓｙｋ活性が介在している疾患または病態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
不適切Ｓｙｋ活性が介在している疾患または病態が成人呼吸促進症候群（ＡＲＤｓ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
不適切Ｓｙｋ活性が介在している疾患または病態の治療で使用するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２７】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、該方法が：
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化１１】
2009511528.tif 000370
［式中、ＸはＨまたは保護基例えばｐ−トルエンスルホニルである］
の化合物をアミンＲ３ＮＨ２と反応させ、その後、存在する場合は、保護基を脱離させること；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2009511528.tif 000371
の化合物をアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応させること；
（ｉｉｉ）Ｒ４−Ｈの場合は、式（ＩＶ）：
【化１３】
2009511528.tif 000372
［式中、Ｙは保護基例えばトリフレートである］
の化合物をアミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させ、その後保護基を脱離させること；
（ｉｖ）式（Ｖ）：
【化１４】
2009511528.tif 000373
［式中、ＨａｌはＣｌまたはＩである］
の化合物をアミンＲ３ＮＨ２と反応させ、その後保護基を脱離させること；
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロピリミジン誘導体、それを含有する組成物および医薬、ならびにそのような化合物、組成物および医薬の調製方法および使用に関する。このピロロピリミジン誘導体は、不適切Ｓｙｋ活性が介在している疾患および病態の治療で、特に炎症性およびアレルギー性疾患の治療で治療効果があり得る。
【背景技術】
【０００２】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、マスト細胞、Ｂ細胞、マクロファージおよび好中球を含めた多くの炎症細胞内でシグナル伝達している免疫レセプターの重要なメディエータであるといわれているプロテインチロシンキナーゼである。
【０００３】
ＦｃレセプターおよびＢ細胞レセプターを含めたこれらの免疫レセプターは、アレルギー性疾患および抗体介在型自己免疫疾患のいずれにとっても重要であり、したがって、Ｓｙｋの薬理的な妨害は、これらの障害を治療できると考えられる。
【０００４】
アレルギー性鼻炎および喘息は、マスト細胞、好酸球、Ｔ細胞および樹状細胞を含めた多くの細胞系が関連している過敏反応および炎症事象を伴う疾患である。アレルゲンにさらされた後、ＩｇＥ（ＦｃεＲＩ）およびＩｇＧ（ＦｃεＲＩ）の高親和性免疫グロブリンレセプターが架橋結合されて、マスト細胞および他の細胞系の下流プロセスを活性化し、向炎症性メディエータおよび気道スパスモーゲンの放出がもたらされる。例えば、マスト細胞では、アレルゲンが架橋結合しているＩｇＥレセプターは、予形成された顆粒からヒスタミンを含めたメディエータの放出をもたらし、ならびに、プロスタグランジンおよびロイコトリエンを含めた新規に合成される脂質メディエータの合成および放出ももたらす。
【０００５】
Ｓｙｋキナーゼは、ＦｃεＲ１および／またはＦｃεＲ１レセプターの架橋結合が関連している下流細胞内シグナルを伝達するうえで重要である非レセプター結合型チロシンキナーゼであり、シグナルカスケードの上流に位置している。例えば、マスト細胞では、アレルゲンがレセプター−ＩｇＥ複合体を架橋結合した後のＦｃεＲ１のシグナル伝達の初期連鎖には、最初にＬｙｎ（Ｓｒｃファミリーのチロシンキナーゼ）、その後Ｓｙｋが関与する。したがって、Ｓｙｋ活性の阻害物質は、すべての下流シグナル伝達カスケードを阻害し、それによって、向炎症性のメディエータおよびスパスモーゲンの放出によって開始されるアレルギー反応および悪事象が直ちに軽減されるであろうと期待される（非特許文献１）。
【０００６】
最近のこととして、アレルギー性鼻炎の治療についての第Ｉ／ＩＩ相研究で、鼻内的に投薬されたＳｙｋキナーゼ阻害薬Ｒ１１２（Ｒｉｇｅｌ社）が、アレルギー性鼻漏の改善と高度に相関している重要な免疫メディエータであるＰＧＤ２の、統計的に有意な低下を示したこと、ならびに、各種の指標においてそれが安全であることが明らかにされている。つまり、これは、局所性Ｓｙｋキナーゼ阻害薬の臨床的安全性および有効性についての最初の証拠となるものである。（非特許文献２）。アレルギー性鼻炎についてのより最近の第ＩＩ相臨床試験（Clinical Trials.gov Identifier NCT0015089）では、Ｒ１１２は、プラセボに対する有効性が欠けていると明らかにされた。
【０００７】
関節リウマチ（ＲＡ）は、人口のおよそ１％を冒している自己免疫疾患である。関節連結部の炎症を特徴とし、骨および軟骨の衰弱性破壊に至る。可逆Ｂ細胞消失を引き起こすリツキシマブを用いた最近の臨床研究（非特許文献３）により、ＲＡのような自己免疫疾患ではＢ細胞の機能を標的にすることが適切な治療戦略であることが明らかにされている。臨床効果は自己反応抗体（つまりリウマチ因子）の低下と相関しており、これらの研究は、Ｂ細胞機能そして実際自己抗体産生が、この疾患の、進行中の病理研究の中心になっていることを示唆するものである。
【０００８】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）に欠陥があるマウスから取った細胞を用いた研究により、Ｂ細胞機能における他では補うことができない、このキナーゼの役割が実証されている。Ｓｙｋにおけるこの欠陥は、Ｂ細胞の発達が遮断されていることを特徴としている（非特許文献４および非特許文献５）。Ｓｙｋに欠陥がある成熟Ｂ細胞に関しての研究（非特許文献６）と一緒にして、これらの研究は、Ｂ細胞の分化および活性化にはＳｙｋが必要とされていることを実証するものである。したがって、ＲＡ患者におけるＳｙｋの阻害は、Ｂ細胞機能を遮断し、その結果、リウマチ因子産生が低減されると考えられる。Ｂ細胞機能におけるＳｙｋの役割に加えてＲＡの治療に関連しているのが、Ｆｃレセプター（ＦｃＲ）のシグナル伝達におけるＳｙｋ活性の必要性である。ＲＡにおける免疫複合体によるＦｃＲの活性化は、多くの向炎症性メディエータの放出を引き起こすもととなっていることが示唆されている。
【０００９】
ＲＡの病理研究に対するＳｙｋ依存プロセスの寄与については、Ｗｏｎｇらの（非特許文献１）に概説されている。
【非特許文献１】Wong et al 2004, Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13 (7) 743-762
【非特許文献２】Meltzer, Eli O.; Berkowitz, Robert B.; Grossbard, Elliott B, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005), 115(4), 791-796
【非特許文献３】J.C.W. Edwards et al 2004, New Eng. J. Med. 350: 2572-2581
【非特許文献４】M. Turner et al 1995 Nature 379: 298-302
【非特許文献５】Cheng et al 1995, Nature 378: 303-306
【非特許文献６】Kurasaki et al 2000, Immunol. Rev. 176:19-29
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害物質である新規なピロロピリミジン化合物群に関する。そのようなピロロピリミジン誘導体は、したがって、不適切Ｓｙｋ活性が関連している障害の治療で、特にＳｙｋが介在している疾患状態の治療および予防で治療効果があり得る。そのような疾患状態としては、炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、硬皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、ＨＩＶおよび狼創を挙げることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一つの態様で、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2009511528.tif 000003
【００１２】
［式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜７シクロアルキルであり（ここで、各シクロアルキルは、Ｃ１〜３アルキルまたはハロゲンから独立に選択される１個または複数個の置換基によって置換されていてもよい）；
Ｒ３は：
（ａ）３−ピリジニル、４−ピリジニルまたは５−ピリミジニル（これらは、それぞれ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜３アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯＣ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣＯＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選択される６員へテロアリール基、ＣＮ；
（ｂ）基
【化２】
2009511528.tif 000004
【００１３】
［ここで、
ＰおよびＱは、５〜７員の炭素環式、ヘテロ環式またはヘテロアリール環を一緒に形成しており、それによってこのように形成された二環式環は、以下から独立に選択される１個または複数個の置換基によって、すなわち各炭素においては２個までのＣ１〜３アルキル基またはハロゲンによって、または＝Ｏによって、あるいはＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＲ５Ｒ６によって、各窒素においてはＣ１〜３アルキル、ＣＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、フェニル（フッ素によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキルＯＲ５、Ｃ０〜３アルキレンＮＲ５Ｒ６またはＳＯ２Ｒ５によって、または硫黄においては＝Ｏまたは（＝Ｏ）２によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。］；
（ｃ）基
【化３】
2009511528.tif 000005
【００１４】
［ここで、
Ｒ、ＳおよびＴのうちの１つはＨであり、残りの置換基は：
Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏフェニル、ＯＣＨ２フェニル、ハロゲン、ＣＯＯＲ７、Ｃ１〜３アルキレンＣＯＯＲ７、ＸＮＲ８Ｒ９、ＸＣＯＮＲ８Ｒ９、ＸＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＣＯＣ１〜６アルキル、ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜３ハロアルキル、単環式へテロアリール基（メチルによって場合により置換されている）
から独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ１〜３アルキレンであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、フェニル（ハロゲン、−Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキル、ＣＮ、またはＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンフェニル、Ｃ１〜３アルキレンＯＣ１〜３アルキルであるか；または
Ｒ８およびＲ９は、独立に、ヘテロアリール（−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、ヘテロシクリル（−Ｃ１〜３アルキル、＝Ｏから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンフェニル（ハロゲン、−Ｃ１〜３アルキルもしくはＯＣ１〜３アルキル、ＣＮ、ＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される１個または複数個の置換基によって置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール（−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル（−Ｃ１〜３アルキル、＝Ｏから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣＯＮＨ２、Ｃ１〜３アルキレンＣＮ、Ｃ１〜３アルキレンＳＯ２ＮＣ１〜３アルキル、アルキレンＮＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているＮと一緒になって、４員、５員または６員のヘテロ環式基を形成しており、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでおり、各炭素においては２個までのＣ１〜６アルキルまたはハロゲンによって、または＝ＯまたはＣ１〜６アルコキシによって、任意の場合により含む窒素においてはＣ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜３アルキルまたはＣＯＯＣ１〜６アルキルによって、任意の場合により含む硫黄においては＝Ｏ、（＝Ｏ）２によって場合により置換されている。］；
であり；
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルである。］
が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる態様で、式（Ｉ）の化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）と、医薬的に許容される担体、希釈剤および賦形剤のうちの１種以上とを含む医薬組成物が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる態様で、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が提供される。
【００１７】
本発明のさらなる態様で、不適切Ｓｙｋ活性が介在している疾患または病態の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる態様で、哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、不適切Ｓｙｋ活性が介在している、哺乳動物における疾患または病態の治療方法が提供される。
【００１９】
本発明のさらなる態様で、不適切Ｓｙｋ活性が介在している疾患または病態の治療で使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
用語「有効量」とは、本明細書で使用する場合、例えば、研究者または臨床医が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すであろう薬物または薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療的に有効な量」とは、そのような量を受けていない対応の被験体と比較した場合、疾患、障害、または副作用の、治療、治癒、予防、または回復における改善、あるいは疾患または障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語の範囲内には、通常の生理機能を高めるのに有効な量も含まれる。
【００２１】
本明細書で使用する用語「アルキル」とは、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を意味する。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１個、且つ多くとも３個もしくは６個の炭素原子をそれぞれ含む、上記で定義したアルキル基を意味する。本明細書で使用する「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。
【００２２】
用語「アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基を意味する。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン」および「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、少なくとも１個、且つ多くとも３個もしくは６個の炭素原子をそれぞれ含む、上記で定義したアルキレン基を意味する。本明細書で使用する「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。
【００２３】
用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味し、用語「ハロ」とは、ハロゲン基、すなわちフルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）を意味する。
【００２４】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、少なくとも１個のハロ基（ハロは、本明細書で定義したとおりである）によって置換された、上記で定義したアルキル基を意味する。本発明で有用な、そのような分枝または直鎖ハロアルキル基の例としては、限定するものではないが、１個以上のハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）で独立に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられる。
【００２５】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、指定された数の炭素原子を含む非芳香族環式炭化水素環を意味する。同様にして、用語「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明で有用な例示的な「シクロアルキル」としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００２６】
用語「炭素環式」とは、本明細書で使用する場合、炭素と水素原子を含む、飽和されているもしくは一以上の不飽和度を有する非芳香族環を意味する。
【００２７】
用語「ヘテロ環式」あるいは用語「ヘテロシクリル」とは、本明細書で使用する場合、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、またはＮから選択される１個以上のヘテロ原子置換基を含む、飽和であるかもしくは一以上の不飽和度を有している、指定された数の環員を有する非芳香族環へテロ環式環を意味する。
【００２８】
用語「アルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、基ＲａＯ−（ここで、Ｒａは、上記で定義したアルキルである）を意味し、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」および「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、アルキル部分が少なくとも１個、且つ多くとも３個もしくは６個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルコキシ基を意味する。本発明で有用な例示的な「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」および「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」基としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ，およびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２９】
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、基ＲａＯ−（ここで、Ｒａは、上記で定義したハロアルキルである）を意味し、用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル部分が少なくとも１個、且つ多くとも６個の炭素原子を含む、本明細書で定義したハロアルコキシ基を意味する。本発明で有用な例示的なＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基としては、限定するものではないが、トリフルオロメトキシが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨを意味する。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」とは、特に断らない限り、指定された数の環員（例えば炭素およびヘテロ原子のＮ、Ｏ、および／またはＳ）を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む、芳香族一環式基および縮合二環式芳香族環を意味する。好ましいへテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオペン、ベンズアゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、オキシインドールおよびインダゾールが挙げられる。
【００３２】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書で使用する場合、少なくとも１個のヒドロキシ（ヒドロキシは本明細書で定義したとおりである）によって置換された、上記で定義したアルキル基を意味する。本発明で有用な分枝または直鎖「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」基の例としては、限定するものではないが、１個以上のヒドロキシ基で独立に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられる。
【００３３】
用語「場合により」とは、本明細書で使用する場合、前に述べられている事象（複数も）が起こるかもしれないし、また起こらないかもしれないことを意味し、起こる事象（複数も）と起こらない事象のいずれもが含まれる。
【００３４】
用語「置換された」とは、本明細書で使用する場合、指定された１個または複数個の置換基で置換されていることを意味し、特に断らない限り複数度の置換も許される。
【００３５】
用語「Ｓｙｋ阻害物質」は、Ｓｙｋレセプターを阻害する化合物を意味するのにそれぞれ使用されている。
【００３６】
用語「Ｓｙｋ介在疾患」または「不適切Ｓｙｋ活性が介在している障害または疾患もしくは病態」は、Ｓｙｋキナーゼ機構が介在しているまたはモジュレートしている任意の疾患状態を意味するのに使用されている。そのような疾患状態としては、炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤｓ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、硬皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、ＨＩＶおよび狼創、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤｓ）、アレルギー性鼻炎および関節リウマチを挙げることができる。
【００３７】
「本発明の化合物」は、本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を意味する。
【００３８】
用語「溶媒和物」とは、本明細書で使用する場合、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物、またはその塩）と溶媒とによって形成される、可変化学量論量の複合体を意味する。そのような溶媒は、本発明の目的のためには、溶質の生物学的活性を妨害するものであってはならない。好適な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いる溶媒は、医薬的に許容される溶媒とする。好適な医薬的に許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、溶媒は、水とする。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、多形と呼ばれる特性、すなわち２つ以上の形態に結晶化する能力を有していると思われるが、そのような多形形態（「多形体」）も式（Ｉ）の範囲内にあると理解されたい。多形現象は、一般に、温度、圧、またはその両者における変化への応答として起こり得るものであり、また結晶化プロセスにおける変動からも生じることがある。多形体は、当技術分野で知られているいくつかの物理的特性、例えばＸ線回折パターン、溶解度、および融点によって識別することができる。
【００４０】
本明細書に記載されている化合物のいくつかは、１個または複数個のキラル原子を含み得、あるいはそうでなければ２種の鏡像異性体として存在することができ得る。したがって、本発明の化合物には、鏡像異性体の混合物、ならびに純粋な鏡像異性体または鏡像異性体として濃縮された混合物も含まれる。本発明の範囲には、上記式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体と並んでその任意の完全または部分的平衡混合物も含まれる。本発明はまた、上記式によって表される化合物の個々の異性体を、１個または複数個のキラル中心が反転されている異性体との混合物としても保護するものである。
【００４１】
また、式（Ｉ）の化合物が互変体を形成し得ることも注記しておく。本発明の化合物のすべての互変体および互変体の混合物は、本発明化合物の範囲内に含まれると理解されたい。
【００４２】
一つの実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはメチルを表している。さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈを表している。
【００４３】
一つの実施形態では、Ｒ２は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルを表している。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルを表している。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜３ハロアルキル、好ましくは１−トリフルオロエチルまたはＣ１〜３アルキル、好ましくは１−メチルエチルである。
【００４４】
一つの実施形態では、Ｒ１はＨを表しており、Ｒ２はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１はＨを表しており、Ｒ２はＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１はＨを表しており、Ｒ２はＣ１〜３ハロアルキル（好ましくは１−トリフルオロエチル）またはＣ１〜３アルキル（好ましくは１−メチルエチル）である。
【００４５】
一つの実施形態では、Ｒ４はＨまたはＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００４６】
一つの実施形態では、Ｒ３は、基：
【化４】
2009511528.tif 000006
【００４７】
［ここで、
Ｒ、ＳおよびＴのうちの１つはＨであり、残りの置換基は：Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ＣＮ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏフェニル、ＯＣＨ２フェニル、ハロゲン、ＣＯＯＲ７、Ｃ１〜３アルキレンＣＯＯＲ７、ＸＮＲ８Ｒ９、ＸＣＯＮＲ８Ｒ９、ＸＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＣＯＣ１〜６アルキル、ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、一環式へテロアリール基（メチルによって場合により置換されている）から独立に選択され；且つ
ＲおよびＴがそれぞれ水素であり、ＳがＣＯＮＲ８Ｒ９であり、且つＲ８およびＲ９が、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、フェニル（ハロゲン、−Ｃ１〜３アルキルＣＮ、またはＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンフェニル、Ｃ１〜３アルキレンＯＣ１〜３アルキルであるか；または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合しているＮと一緒になって、４員、５員または６員のヘテロ環式基を形成しており、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでおり、各炭素においては２個までのＣ１〜６アルキルまたはハロゲンによって、または＝０またはＣ１〜６アルコキシによって、任意の場合により含む窒素においてはＣ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜３アルキルまたはＣＯＯＣ１〜６アルキルによって、任意の場合により含む硫黄においては＝Ｏ、または（＝Ｏ）２によって場合により置換されている
化合物は除外され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＸは、特になければ、上記で定義したとおりである。］
である。
【００４８】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、基：
【化５】
2009511528.tif 000007
【００４９】
［ここで、
ＲおよびＴはそれぞれ水素であり、ＳはＣＯＮＲ８Ｒ９であり、且つ
Ｒ８およびＲ９は、独立に、ヘテロアリール（−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、ヘテロシクリル（−Ｃ１〜３アルキル、＝Ｏから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンフェニル（ハロゲン、−Ｃ１〜３アルキルもしくはＯＣ１〜３アルキル、ＣＮ、ＳＯ２ＣＦ３から独立に選択される１個または複数個の置換基によって置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール（−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル（−Ｃ１〜３アルキル、＝Ｏから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキレンＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣＯＮＨ２、Ｃ１〜３アルキレンＣＮ、Ｃ１〜３アルキレンＳＯ２ＮＣ１〜３アルキル、アルキレンＮＳＯ２Ｃ１〜３アルキルである。］
である。
【００５０】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、基：
【化６】
2009511528.tif 000008
【００５１】
［ここで、
Ｒは水素であり、Ｔはハロゲンであり、ＳはＣＯＮＲ８Ｒ９であり、且つ
Ｒ８およびＲ９は、上記で定義したとおりである。］
である。
【００５２】
一つの実施形態では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素である。
【００５３】
一つの実施形態では、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、好ましくはｎ−プロピルである。
【００５４】
一つの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜７シクロアルキルである。
【００５５】
一つの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているＮと一緒になって、４員、５員または６員のへテロ環式基を形成しており、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでおり、且つ任意の場合により含む窒素においてはＣ１〜６アルキルによって、任意の場合により含む硫黄においては＝Ｏ、または（＝Ｏ）２によって場合により置換されている。
【００５６】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、基：
【化７】
2009511528.tif 000009
【００５７】
［ここで、ＲおよびＴはＨであり、ＳはＮＲ７ＣＯＣ１〜６アルキル、好ましくはＮＨＣＯＣ１〜６アルキルである。］
である。
【００５８】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、基：
【化８】
2009511528.tif 000010
【００５９】
［ここで、ＲおよびＴはＨであり、ＳはＮＲ８Ｒ９であり、且つＲ８およびＲ９は：それらが結合しているＮと一緒になって、６員のヘテロ環式基を形成しており、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでおり、各炭素においては２個までのＣ１〜６アルキルまたはハロゲンによって、または＝ＯまたはＣ１〜６アルコキシによって、任意の場合により含む窒素においてはＣ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜３アルキルまたはＣＯＯＣ１〜６アルキルによって、任意の場合により含む硫黄においては＝Ｏ、または（＝Ｏ）２によって場合により置換されており；好ましくはモルホリノである。］
である。
【００６０】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、基：
【化９】
2009511528.tif 000011
【００６１】
［ここで、ＲおよびＴはＨであり、ＳはＯＣＨ２ＣＯＮＲ８Ｒ９、好ましくはＯＣＨ２ＣＯＮＨＭｅである。］
である。
【００６２】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、３−ピリジニル、４−ピリジニルまたは５−ピリミジニル（これらは、それぞれ、＝Ｏ、Ｃ１〜３アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯＣ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣＯＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１個または複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選択される６員へテロアリール基、ＣＮである。
【００６３】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、基：
【化１０】
2009511528.tif 000012
【００６４】
［ここで、ＰおよびＱは、５〜７員の炭素環式、ヘテロ環式またはヘテロアリール環を一緒に形成しており、この環は、以下から独立に選択される１個または複数個の置換基によって、すなわち各炭素においては２個までのＣ１〜３アルキル基またはハロゲンによって、または＝Ｏによって、あるいはＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＲ５Ｒ６によって、各窒素においてはＣ１〜３アルキル、ＣＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、フェニル（フッ素によって場合により置換されている）、Ｃ１〜３アルキルＯＲ５、Ｃ０〜３アルキレンＮＲ５Ｒ６またはＳＯ２Ｒ５によって、または硫黄においては＝Ｏまたは（＝Ｏ）２によって場合により置換されていてもよい。］
である。そのような５〜７員の炭素環式、ヘテロ環式またはヘテロアリール環としては：
【化１１】
2009511528.tif 000013
が挙げられる。
【００６５】
好ましい例としては、以下の環式のスルホン、インダゾールおよびキノリン：
【化１２】
2009511528.tif 000014
2009511528.tif 000015
が挙げられる。
【００６６】
各可変部についての実施形態を、各可変部に対して別々に、上記に、一般的に掲載してきたが、本発明化合物には、式（Ｉ）におけるいくつかの、またはそれぞれの実施形態が、上記に掲載した実施形態のそれぞれから選択される化合物も含まれる。したがって、本発明には、各可変部についての実施形態のあらゆる組み合わせが含まれるものとする。
【００６７】
本発明化合物の具体的な例としては、後の実施例のセクションに記載されている実施例１〜４１３が挙げられるが、特には、以下が挙げられる。
【００６８】
Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−メチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド；
３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ２−６−イソキノリニル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ２−６−キノリニル−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−メチル−２−｛［３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］オキシ｝アセトアミド；および
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００６９】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態にすることができ、および／または医薬的に許容される塩として投与することができる。好適な塩についての総説については、Berge et al, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。
【００７０】
本発明の塩は、典型的には、医薬的に許容される塩である。用語「医薬的に許容される塩」の中に包含される塩とは、本発明化合物の無毒の塩を意味する。
【００７１】
好適な医薬的に許容される塩としては、酸または塩基付加塩を挙げることができる。
【００７２】
医薬的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物を、適切な無機または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸例えば２−ナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸）と、場合により適切な溶媒例えば有機溶媒中で反応させて、その塩を得、これを、一般には、例えば結晶化および濾過により単離することで生成させることができる。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含み得る、またはそれらであり得る。
【００７３】
適切な酸性基が存在する場合は、医薬的に許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物を、適切な無機または有機塩基（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシンまたはヒスチジン）と、場合により適切な溶媒例えば有機溶媒中で反応させて、その塩基付加塩を得、これを、一般には、例えば結晶化および濾過により単離することで生成させ得る。
【００７４】
他の適切な医薬的に許容される塩としては、医薬的に許容される金属塩、例えば医薬的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩；特に式（Ｉ）の化合物中に存在し得る１つまたは複数のカルボン酸部分の医薬的に許容される金属塩が挙げられる。
【００７５】
医薬的に許容されない他の塩、例えばシュウ酸塩やトリフルオロ酢酸塩は、例えば本発明化合物の単離で用いられ得るので、本発明の範囲内に含まれる。
【００７６】
本発明では、式（Ｉ）の化合物の考えられるすべての化学量論形態および非化学量論形態がその範囲の中に含まれる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体はＳｙｋ活性の阻害物質であると考えられるので、不適切Ｓｙｋ活性が関連している疾患および病態の治療で有用であり得る。
【００７８】
つまり本発明は、治療で使用するための、そして特に不適切Ｓｙｋ活性が介在している疾患および病態の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体を提供する。
【００７９】
本明細書に記載されている不適切Ｓｙｋ活性は、特定の哺乳動物被験体に期待される正常なＳｙｋ活性から外れている任意のＳｙｋ活性である。不適切Ｓｙｋ活性は、例えば、異常な活性の増加、あるいはＳｙｋ活性のタイミングおよび／または調節の異常の形を取り得る。したがって、そのような不適切活性は、例えば、不適切または無調節活性をもたらすプロテインキナーゼ過剰発現または突然変異から生じ得る。
【００８０】
さらなる実施形態では、本発明は、非調節Ｓｙｋ活性が関係している障害を予防および／または治療するための、Ｓｙｋの調節、モジュレート、または阻害方法に関する。
【００８１】
さらなる実施形態では、本発明はＳｙｋ活性が介在している障害を病む哺乳動物を治療する方法を提供するものであり、該方法は、そのような被験体に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含む。
【００８２】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｓｙｋ活性が介在している障害を治療するための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、もしくはその生理学的に機能する誘導体の使用を提供する。
【００８３】
さらなる実施形態では、不適切Ｓｙｋ活性が介在している疾患または病態は、関節リウマチである。
【００８４】
さらなる実施形態では、不適切Ｓｙｋ活性が介在している疾患または病態は、アレルギー性鼻炎である。
【００８５】
さらなる実施形態では、不適切Ｓｙｋ活性が介在している疾患または病態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００８６】
さらなる実施形態では、不適切Ｓｙｋ活性が介在している疾患または病態は、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤｓ）である。
【００８７】
治療で使用するためには、式（Ｉ）の化合物（ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体）を原体化学物質として投与し得ることも考えられるが、本活性成分は、医薬組成物として提供することができる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物、生理学的に機能する誘導体と、１種または複数種の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体は、上記に記載されているとおりである。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があり、且つその受容者には有害でないという意味において許容されるものでなければならない。本発明のもう一つの態様により、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体と、１種または複数種の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを混ぜることを含む医薬組成物の調製方法も提供される。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、単位用量あたり活性成分の所定量が入っている単位用量剤形で提供することができる。そのような単位は、治療されている病態、投与の経路、ならびに患者の年齢、体重および健康状態にもよるが、例えば、０．５μｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含み得る。そのような単位用量はそれゆえに１日１回より多く投与され得る。好ましい単位薬量組成物は、上記で述べたように、活性成分の１日あたりの用量または小分け用量（１日２回以上の投与に）、あるいはその適切な分割分を含有している組成物である。さらには、そのような医薬組成物は、製薬の技術分野で周知のいずれの方法によっても調製することができる。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、適切ないずれの経路、例えば経口（経頬や舌下も含まれる）、吸入、あるいは鼻経路による投与にも適合させることができる。そのような組成物は、製薬の技術分野で知られているいずれの方法によっても、例えば活性成分と担体または賦形剤とを組み合わせることによって調製することができる。
【００９０】
さらなる実施形態で、本発明は、例えば関節リウマチを治療するための、経口経路による投与に適合化された医薬組成物を提供する。
【００９１】
さらなる実施形態で、本発明は、例えばアレルギー性鼻炎を治療するための、経鼻経路による投与に適合化された医薬組成物を提供する。
【００９２】
さらなる実施形態で、本発明は、例えばＣＯＰＤまたはＡＲＤＳを治療するための、吸入経路による投与に適合化された医薬組成物を提供する。
【００９３】
経口投与に適合化された本発明の医薬組成物は、カプセルまたはタブレットのような個別の単位；粉末または細粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；可食フォームまたはホィップ；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン；として提供することができる。
【００９４】
例えば、タブレットまたはカプセルの剤形での経口投与には、本活性薬物成分は、経口用非毒性の医薬的に許容される不活性担体例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合せることができる。粉末剤は、本化合物を適切な微細なサイズに粉砕し、同様に粉砕された医薬用担体例えば可食炭水化物（例えばデンプンやマンニトールのような）と一緒に混合することで調製される。矯味矯臭剤、防腐剤、分散剤および着色剤が存在していてもよい。
【００９５】
カプセル剤は、上記に記載したように、粉末混合物を調製して、ゼラチンシース成形体に充填することで製造される。粉末混合物には、充填工程の前に、滑剤および潤滑化剤、例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムあるいは固体ポリエチレングリコールを加えることができる。カプセル剤が摂取されたときのその医薬のアベイラビリティを良くするために、崩壊剤または可溶化剤、例えばカンテン、炭酸カルシウムあるいは炭酸ナトリウムを加えることもできる。
【００９６】
さらには、望ましい場合あるいは必要な場合は、混合物には、適切なバインダー、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を組み込むことができる。適切なバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類例えばグルコースまたはβ−ラクトース、コーンスウィートナー、天然および合成のガム例えばアカシア、トラガカントあるいはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。この投薬剤形に用いられる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。タブレット剤は、例えば、粉末混合物を調製し、細粒化またはスラグ化し、潤滑剤および崩壊剤を加え、タブレットにプレス加工することで製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された本化合物を、上述した希釈剤つまり基剤と、そして場合により、バインダー例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンあるいはポリビニルピロリドン、溶液遅流化剤例えばパラフィン、再吸収促進剤例えば四級塩、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンあるいはリン酸二カルシウムと混合することで調製される。この粉末混合物は、バインダー、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液あるいはセルロースまたは高分子物質の溶液で湿潤化し、スクリーンを強制通過させることで細粒化することができる。細粒化に代わるものとして、粉末混合物は、タブレット成形機に流すことができ、結果として細粒に砕かれた不完全に形成されたスラグが得られる。この細粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、またはミネラルオイルを添加することで潤滑化して、タブレット成形ダイスに付着するのを防ぐことができる。潤滑化された混合物はこの後タブレットに圧縮成形される。本発明の化合物はまた、易流動性不活性担体と組み合せて、細粒化またはスラグ化工程に通すことなく直接タブレットに圧縮成形することができる。シェラックのシールコーティング、糖または高分子物質のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを設けることもできる。異なる単位投薬剤を区別するために、これらのコーティングには、染料を加えることもできる。
【００９７】
溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口液剤は、投薬量単位剤形に調製して、所与の量が本化合物の所定量を含むようにすることができる。シロップ剤は、本化合物を、適切に矯味矯臭化された水性溶液に溶解することで調製することができ、エリキシル剤は、無毒のアルコール性ビヒクルを用いることで調製される。懸濁液剤は、本化合物を、無毒のビヒクル中に分散させることで製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、矯味矯臭添加剤例えばペパーミントオイルあるいは天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども加えることができる。
【００９８】
適切であれば、経口投与用の投薬量単位組成物は、マイクロカプセル化することができる。この製剤は、例えば、コーティングすることで、または粒子状物質をポリマー、ワックスなどの中に包埋することで調製し、その放出を遅延または持続させることもできる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物（およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体）は、リポソーム送達システムの剤形（例えば小一枚膜ベシクル、大一枚膜ベシクルおよび多重膜ベシクル）で投与することもできる。リポソームは、各種のリン脂質（例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成させることができる。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、本化合物分子がカップリングされているモノクローナル抗体を個々の担体として用いることによって送達することもできる。本化合物は、遅延性薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノールや、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらには、本化合物は、薬物制御放出を達成するうえで有用な一群の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋結合または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることができる。
【０１０１】
吸入投与用の投薬剤形は、都合良くは、エアロゾルまたは乾燥粉末として製剤化することができる。
【０１０２】
吸入投与に適しているおよび／または適合化された組成物には、式（Ｉ）の化合物または塩は、粒子サイズが縮小された形態にあるのが好ましく、そしてより好ましくは、このサイズが縮小された形態は、微粉化によって得られたものまたは得ることができるものである。このサイズ縮小（例えば微粉化された）化合物または塩もしくは溶媒和物の好ましい粒子サイズは、Ｄ５０値が約０．５〜約１０ミクロン（例えばレーザー回折を用いて測定）と範囲画定されるものである。
【０１０３】
例えば吸入投与用のエアロゾル製剤は、本活性物質の、医薬的に許容される水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液からなり得る。エアロゾル製剤は、噴霧器または吸入器と一緒に使用されるカートリッジまたはリフィルの形体を取り得る密封容器に入った滅菌形態の１回または複数回用量の量で提供することができる。この密封容器は、別の形態として、一体型放出デバイス、例えば１回用量型経鼻吸入器、または容器の内容物が使い果たされると廃棄されることが意図された、計量バルブが取り付けられたエアロゾル放出器（計量式吸入器）であってもよい。
【０１０４】
投薬剤形がエアロゾル放出器からなる場合は、その中には、好ましくは、圧力下にある適当な推進剤、例えば圧縮された空気、二酸化炭素あるいは有機系推進剤例えばヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）が入っている。好適なＨＦＣ推進剤としては１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンが挙げられる。エアロゾル投薬剤形は、ポンプ式噴霧器の剤形を取ることもできる。加圧エアロゾルには、本活性化合物の溶液または懸濁液を入れておくことができる。これは、さらなる賦形剤、例えば懸濁液製剤の分散特性および均質性を良くするための共溶媒および／または界面活性剤を組み込むことを必要とし得る。溶液製剤も、エタノールのような共溶媒の添加を必要とし得る。製剤の、例えば安定性および／または風味および／または微細粒子質量特性（量および／または分布）を良くするためには他の賦形改質剤を組み込むこともできる。
【０１０５】
吸入式投与に適したおよび／または適合化された医薬組成物に対しては、医薬組成物は、乾燥粉末の吸入可能な組成物であるのが好ましい。そのような組成物は、粉末基剤（例えばラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプン）、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（好ましくは粒子サイズが縮小された形態の、例えば微粉形態の）、および場合により性能改良剤（例えばＬ−ロイシンまたは他のアミノ酸、および／またはステアリン酸の金属塩例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム）を含み得る。乾燥粉末の吸入可能な組成物は、好ましくは、ラクトースと式（Ｉ）の化合物またはその塩との乾燥粉末ブレンドからなる。好ましくはラクトースはラクトース水和物例えばラクトース一水和物であり、および／または好ましくは吸入グレードおよび／または微細グレードのラクトースである。ラクトースの粒子サイズは、好ましくは、ラクトース粒子の９０％以上（重量または体積で）が、直径が１０００ミクロン（マイクロメーター）未満（例えば１０〜１０００ミクロン、例えば３０〜１０００ミクロン）にあり、および／またはラクトース粒子の５０％以上が、直径が５００ミクロン未満（例えば１０〜５００ミクロン）にあると範囲画定されるものである。より好ましくは、ラクトースの粒子サイズは、ラクトース粒子の９０％以上が、直径が３００ミクロン未満（例えば１０〜３００ミクロン、例えば５０〜３００ミクロン）にあり、および／またはラクトース粒子の５０％以上が、直径が１００ミクロン未満にあると範囲画定されるものである。場合により、ラクトースの粒子サイズは、ラクトース粒子の９０％以上が、直径が１００〜２００ミクロン未満にあり、および／またはラクトース粒子の５０％以上が、直径が４０〜７０ミクロン未満にあると範囲画定されるものである。最も重要なこととしては、粒子の約３〜約３０％（例えば約１０％）（重量または体積で）が、直径が５０ミクロン未満、さらには２０ミクロン未満であるのが好ましい。好適な吸入グレードのラクトースは、例えば、限定するものではないが、Ｅ９３３４ラクトース（１０％粉末）（Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Netherlands）である。
【０１０６】
場合により、特に乾燥粉末の吸入可能な組成物にとっては、吸入式投与用の医薬組成物は、適切な吸入装置内部のストリップまたはリボンに、長さ方向に取り付けられた複数の密封用量容器（例えば乾燥粉末組成物が入っている）中に組み込むことができる。この容器は、オンデマンドで開裂可能または剥離開口可能となっており、例えば乾燥粉末組成物の用量を、ＤＩＳＫＵＳ（商標）装置（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから販売されている）のような装置を介しての吸入によって投与することができる。このＤＩＳＫＵＳ（商標）吸入装置は、例えば英国特許出願公開第２２４２１３４号明細書に記載されており、そしてこのような装置においては、粉末形態にある医薬組成物のための少なくとも１個の容器（この容器（１個または複数個）は、好ましくは、ストリップまたはリボンの長さ方向に取り付けられた複数の密封用量容器である）が、互いに剥離可能に貼り付けられた２枚の部材の間に画定されており、装置は、そのような容器（１個または複数個）の開口部場を画定する手段と、該開口部場で部材を剥ぎ離して容器を開口するための手段と、その開口された容器と連通している放出口とを有しており、この放出口を通してユーザーはその開口された容器から粉末形態にある医薬組成物を吸入することができる。
【０１０７】
経鼻投与用の投薬剤形は、都合良くは、エアロゾル剤、溶液剤、ドロップ剤、ジェル剤または乾燥粉末剤として製剤化することができる。
【０１０８】
吸入による投与に適合化された医薬組成物としては微細粒子のダストまたはミストが挙げられ、これは、各種タイプの計量式の用量加圧式エアロゾル、ネブライザーまたは吹き入れ器により発生させることができる。
【０１０９】
鼻内投与に適したおよび／または適合化された医薬組成物に対しては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、流体ディスペンサーから送達されるための流体製剤として製剤化することができる。そのような流体ディスペンサーは、例えば、放出用ノズルまたは放出用オリフィスを有し得、流体ディスペンサーのポンプ機構にユーザーの加える力がかかると、ここから流体製剤の計量用量が放出される。そのような流体ディスペンサーは、一般に、流体製剤の複数回計量用量の貯槽を具備しており、用量は、連続ポンプ起動されると放出されるようになっている。流体製剤を鼻腔の中へスプレー放出するためには、放出ノズルまたはオリフィスは、ユーザーの外鼻孔に挿入されるような形にすることができる。上記したタイプの流体ディスペンサーは、国際公開第２００５／０４４３５４号パンフレットに記載・説明されている（これの全内容をここで参照により本明細書に組み込む）。ディスペンサーはハウジングを有しており、ここには、流体製剤を入れておくための容器に取り付けられた圧縮ポンプを有する流体吐出装置が収納されている。ハウジングは少なくとも１個の指操作式のサイドレバーを有しており、これは、ハウジングに対して内側に移動可能となっていて、容器を上の方へハウジング中をカム移動させると、これによってポンプが圧縮され、製剤の計量用量がポンプステムからハウジングの鼻ノズルまでポンプ送りされる。特に好ましい流体ディスペンサーは、国際公開第２００５／０４４３５４号パンフレットの図３０〜４０に図示されている一般的なタイプのものである。
【０１１０】
通常は吸入、静内、経口もしくは鼻内経路により投与される他の治療剤との組み合わせで本発明化合物が投与される場合は、結果として得られる医薬組成物は、当然、同じ経路により投与することができることは理解されるであろう。
【０１１１】
上記で詳細に述べた成分に加えて、本組成物は、当該の製剤のタイプに関わる技術分野で慣用の他の添加剤を含み得ることは当然理解されるべきで、例えば経口投与に適したものは、矯味矯臭剤を含み得る。
【０１１２】
本発明の化合物の治療的に有効な量は、例えば、その動物の年齢および体重、治療を必要としているその正確な病態とその重症度、その製剤の特質、およびその投与の経路を含めたさまざまな要因によって決まるものであって、最終的には、担当の医師または獣医の判断によるものである。とはいえ、不適切Ｓｙｋ活性が関連している疾患または病態を治療するための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般には、１日あたり５μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント（哺乳動物）体重の範囲、より一般的には１日あたり５μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあると思われる。この量は、１日あたり１回の用量で、または、より一般的には、１日あたり、一日あたりの全用量が同じとなるようないくつか（例えば、２、３、４、５または６）の小分け用量で与えることができる。式（Ｉ）の化合物の塩または溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に比例しているものとして決定することができる。
【０１１３】
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物ならびにこれらの生理学的に機能する誘導体は、単独で用いることができるし、あるいは不適切チロシン、セリン／スレオニンキナーゼ活性が関連している疾患および病態を治療するための他の治療薬との組み合わせで用いることもできる。本発明による組み合わせ治療は、したがって、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいはこれらの生理学的に機能する誘導体を投与すること、および少なくとも１種の他の医薬的に活性な薬剤を使用することを含む。好ましくは、本発明による組み合わせ治療は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいはこれらの生理学的に機能する誘導体と、少なくとも１種の他の医薬的に活性な薬剤とを投与することを含む。式（Ｉ）の化合物および他の医薬的に活性な薬剤は、一緒に、または別々に投与することができ、別々に投与する場合は、これは、同時に行ってもよいし、あるいは任意の順序で順次に行ってもよい。所望の組み合わせの治療効果を得るためには、式（Ｉ）の化合物および他の医薬的に活性な薬剤の量および投与の相対的なタイミングは、選ばれるものである。
【０１１４】
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにこれらの生理学的に機能する誘導体は、当技術分野で知られている他の類の治療剤との組み合わせでも用いることができる。そのような組み合わせで使用される代表的な薬剤類としては、喘息の治療には抗炎症性ステロイド（特にコルチコステロイド類）、局所性グルココルチコイド作動薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＩＫＫ２阻害薬、Ａ２ａ作動薬、β２−アドレナリン受容体作動薬（遅速作用性および長時間作用性β２−アドレナリン受容体作動薬のいずれもが含まれる）、アルファ４インテグリン阻害薬、および抗ムスカリン作用薬が、そしてアレルギーの治療には、上記した薬剤とならんで、Ｈ１およびＨ１／Ｈ３拮抗薬が挙げられる。ひどい喘息を治療するための組み合わせ治療で使用される代表的な薬剤としては、局所作用性ｐ３８阻害薬、およびＩＫＫ２阻害薬が挙げられる。
【０１１５】
抗炎症性コルチコステロイドは当技術分野でよく知られている。代表的な例としては、フルチカゾンプロピオネート（例えば米国特許第４，３３５，１２１号明細書を参照されたい）、ベクロメタゾン１７−プロピオン酸エステル、ベクロメタゾン１７，２１ジプロピオン酸エステル、デキサメタゾンまたはそのエステル、モメタゾンまたはそのエステル（例えばモメタゾンフロエート）、シクレソニド、ブデゾニド、およびフルニゾリドが挙げられる。抗炎症性コルチコステロイドのさらなる例は国際公開第０２／１２２６６号パンフレット（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）に記載されており、特に、実施例１の化合物（６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル）、および実施例４１の化合物（６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル）、またはこれらの医薬的に許容される塩である。
【０１１６】
β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、サルメテロール（例えばラセミ化合物または単一鏡像異性体例えばＲ−鏡像異性体として）、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロールまたはテルブタリン、およびこれらの塩例えばサルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩または遊離塩基、またはフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。長時間作用性のβ２−アドレナリン受容体作動薬が好ましく、特にサルメテロールやフォルモテロールのように治療効果が２４時間以上あるものが好ましい。
【０１１７】
抗ヒスタミン薬の例としては、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパチジン、メタピリレン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジンまたはフェキソフェナジンが挙げられる。
【０１１８】
抗コリン作用性化合物の例としては、ムスカリン（Ｍ）受容体拮抗薬、特にＭ１、Ｍ２、Ｍ１／Ｍ２、またはＭ３受容体拮抗薬、特に（選択的）Ｍ３受容体拮抗薬が挙げられる。抗コリン作用性化合物の例は、国際公開第０３／０１１２７４号パンフレットおよび国際公開第０２／０６９９４５号パンフレット／米国特許出願公開第２００２／０１９３３９３号明細書ならびに米国特許出願公開第２００２／０５２３１２号明細書に記載されている。ムスカリンＭ３拮抗薬の例としては、イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミドまたはチオトロピウムブロミドが挙げられる。
【０１１９】
本発明の化合物との組み合わせで用いることができる代表的なＰＤＥ４または混合ＰＤＥ３／４阻害薬としては、ＡＷＤ−１２−２８１（Ｅｌｂｉｏｎ）、ＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ロフルミラスト、およびシロミラスト（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。ＰＤＥ４阻害薬のさらなる例は、国際公開第２００４／１０３９９８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）に記載されている。
【０１２０】
本発明はまた、β２−アドレナリン受容体作動薬および抗炎症性コルチコステロイドと一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も含んでいる、いわゆる「三種組み合わせ」治療も提供する。好ましくはこの組み合わせは、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防のためのものである。このβ２−アドレナリン受容体作動薬および／または抗炎症性コルチコステロイドは、上記に記載したものであってよいし、および／または国際公開第０３／０３０９３９号パンフレットに記載されているものであってもよい。そのような「三種」組み合わせの代表的な例では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、サルメテロールまたはその医薬的に許容される塩（例えばサルメテロールキシナホエート）、およびフルチカゾンプロピオネートが含まれている。
【０１２１】
当然、適切であれば、他の治療成分は、塩の形態で（例えばアルカリ金属またはアミン塩としてあるいは酸付加塩として）、つまりプロドラッグの形態で、またはエステルとして（例えば低級アルキルエステルとして）、あるいは溶媒和物（例えば水和物）として用いて、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば溶解度）を至適化することができることは当業者には明らかであろう。また、当然、適切であれば、この治療成分は、光学的に純粋な形態で用いることができることも明らかであろう。
【０１２２】
上記で述べた組み合わせは、都合良くは、使用のためには医薬組成物の形態で提供することができ、したがって医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に上記で定義した組み合わせを含む医薬組成物は本発明のさらなる態様をなす。これらの組み合わせは、特に、呼吸器疾患で興味あるものであり、都合良くは、吸入または鼻内送達に適合化される。
【０１２３】
関節リウマチ（ＲＡ）は、組み合わせ治療が考慮され得るさらなる炎症疾患である。したがってさらなる態様で、本発明は、関節リウマチの治療で有用なさらなる治療剤との組み合わせでの式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供し、そのような組み合わせは関節リウマチの治療に有用である。
【０１２４】
本発明による化合物および医薬組成物は、例えば、ＮＳＡＩＤＳ、コルチコステロイド、ＣＯＸ−２阻害薬、サイトカイン阻害薬、抗ＴＮＦ薬、オンコスタチンＭの阻害薬、抗マラリア薬、免疫抑制薬および細胞増殖抑制薬から選択される１種以上の他の治療剤との組み合わせで用い得る、つまりそれらを含み得る。
【０１２５】
ＲＡの治療には２つの薬剤類が考えられ、これらは「高速作用性」薬剤と「遅速作用性」薬剤つまり「セカンドライン」薬剤（疾患修飾性抗リウマチ薬［Disease Modifying Antirheumatic Drugs］つまりＤＭＡＲＤＳとも呼ばれる）に分類され得る。ファーストライン薬剤は、例えば代表的なＮＳＡＩＤ（例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラック）、コルチコステロイド（例えばプレドニゾン）である。セカンドライン薬剤としては、ＣＯＸ−２阻害薬および抗ＴＮＦ薬が挙げられる。ＣＯＸ−２阻害薬の例は、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、エトリコキシブおよびロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）である。
【０１２６】
抗ＴＮＦ薬としては、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）が挙げられる。他の「バイオロジカル」治療薬としては、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、リツキシマブ、リンフォスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはその模倣薬が挙げられる。他のサイトカイン阻害薬としては、レフルノミド（Ａｒａｖａ）が挙げられる。さらなるセカンドライン薬剤としては、金剤（アウラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ錠）やアウロチオマレート（Ｍｙｏｃｒｉｓｉｎ注射））、マラリアに使われる薬剤（ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ））、免疫系を抑制する薬剤（アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ、Ｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｂｌａｓｔｉｎ、Ｌｅｄｅｒｔｒｅｘａｔｅ、Ｅｍｔｈｅｘａｔｅ）、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ、Ｎｅｏｒａｌ）、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｂｌａｓｔｉｎ）、シトキサン、エンドキサン、Ｄ−ペニシラミン（Ｄ−Ｐｅｎａｍｉｎｅ）、スルファサラジン（Ｓａｌａｚｏｐｙｒｉｎ）、非ステロイド性抗炎症薬（アスピリンおよびイブプロフェンが挙げられる）が挙げられる。
【０１２７】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別々かまたは組み合わせの医薬組成物で順次にかまたは同時に投与することができる。好ましくは、個々の化合物は、組み合わせの医薬組成物で同時に投与するものである。既知の治療剤の適切な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【０１２８】
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含めた様々な方法によって生成させることができる。特に断らないかぎり前に定義したいずれの可変部も引き続き前に定義した意味をもつ。説明のための一般的な合成方法を以下に述べ、その後、本発明の具体的な化合物を実際の実施例で調製する。
【０１２９】
一般式（Ｉ）の化合物は、有機合成の技術分野で知られている方法によって調製することができる（以下の合成スキームにその一部が記載されている）。以下に記載されるすべてのスキームにおいては、感応性基または反応性基に対する保護基が、必要な場合、化学の一般原理に従って用いられることは十分理解されるところである。保護基は、有機合成の標準的な方法（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）に従って操作される。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を用いて化合物合成の都合の良い段階で脱離される。プロセスの選択ならびに反応条件およびその実行の順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致したものとする。当業者であれば、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するかどうかは解かるであろう。したがって、本発明には、あり得る立体異性体のいずれもが含まれ、またラセミ化合物のみならず個々の鏡像異性体も同様に含まれる。化合物が単一の鏡像異性体として望まれている場合は、立体特異的合成によって、またはその最終の生成物または任意の都合良い中間体の分割によって、それは得ることができる。最終の生成物、中間体、または出発物質の分割は、当技術分野で知られている適切ないずれの方法によっても行うことができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
【０１３０】
ルート１
【化１３】
2009511528.tif 000016
【０１３１】
（ｉ）ＨＮＲ１Ｒ２、ＩＰＡ、マイクロ波加熱１００℃
（ｉｉ）Ｒ３ＮＨ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ビフェニル、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、マイクロ波加熱１５０℃
【０１３２】
ルート２
【化１４】
2009511528.tif 000017
【０１３３】
（ｉ）ＮａＨ、ＴｓＣｌ、ＤＭＦ
（ｉｉ）ＨＮＲ１Ｒ２、ＩＰＡ、８０℃
（ｉｉｉ）Ｒ３ＮＨ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、Ｋ２ＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃
（ｉｖ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ
【０１３４】
ルート３
【化１５】
2009511528.tif 000018
【０１３５】
（ｉ）Ｒ３ＮＨ２、１９０℃
（ｉｉ）ＣｌＣＨ２ＣＨＯ、ＮａＯＡｃ、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ、８０℃
（ｉｉｉ）ＰＯＣｌ３、１２０℃
（ｉｖ）ＨＮＲ１Ｒ２、ＩＰＡ、マイクロ波加熱１００℃
【０１３６】
ルート４
【化１６】
2009511528.tif 000019
【０１３７】
（ｉ）Ｒ３ＮＨ２、１９０℃
（ｉｉ）ＣｌＣＨ２ＣＨＯ、ＮａＯＡｃ、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ、８０℃
（ｉｉｉ）（ＣＦ３ＳＯ２）２ＮＰｈ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＲＴ
（ｉｖ）ＨＮＲ１Ｒ２、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、マイクロ波加熱８０℃
（ｖ）２Ｎ  ＮａＯＨ
【０１３８】
ルート５
【化１７】
2009511528.tif 000020
【０１３９】
（ｉ）ＣｌＣＨＲ４ＣＨＯ、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、５０℃
（ｉｉ）（ｔＢｕＣＯ）２Ｏ、ＤＭＡＰ、１２０℃
（ｉｉｉ）ＰＯＣｌ３、１１０℃
（ｉｖ）２Ｎ  ＮａＯＨ、１００℃
（ｖ）ＴｓＣｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ
（ｖｉ）ｔＢｕＯＮＯ、ＣＨ２Ｉ２、ＣｕＩ、Ｉ２、ＴＨＦ、８０℃
（ｖｉｉ）ＨＮＲ１Ｒ２、ＩＰＡ、８０℃
（ｖｉｉｉ）Ｒ３ＮＨ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、９０℃
（ｉｘ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ
【０１４０】
ルート６
【化１８】
2009511528.tif 000021
【０１４１】
（ｉ）ＣｌＣＨＲ４ＣＨＯ、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、５０℃
（ｉｉ）（ｔＢｕＣＯ）２Ｏ、ＤＭＡＰ、１２０℃
（ｉｉｉ）ＰＯＣｌ３、１１０℃
（ｉｖ）２Ｎ  ＮａＯＨ、１００℃
（ｖ）ＴｓＣｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ
（ｖｉ）ｔ−ＢｕＯＮＯ、Ｍｅ３ＳｉＣｌ、ＢｎＮ（Ｅｔ）３Ｃｌ、ＤＣＭ
（ｖｉｉ）ＨＮＲ１Ｒ２、ＩＰＡ、８０℃
（ｖｉｉｉ）Ｒ３ＮＨ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、Ｋ２ＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＨ、マイクロ波、１２０℃
（ｉｘ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ
【０１４２】
したがって、さらなる態様で、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供し、その方法は：
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化１９】
2009511528.tif 000022
【０１４３】
［式中ＸはＨまたはｐ−トルエンスルホニルのような保護基である］
の化合物をアミンＲ３ＮＨ２と反応させ、その後、存在する場合は、保護基を脱離させること；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）：
【化２０】
2009511528.tif 000023
【０１４４】
の化合物をアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応させること；
（ｉｉｉ）Ｒ４−Ｈの場合は、式（ＩＶ）：
【化２１】
2009511528.tif 000024
【０１４５】
［式中Ｙはトリフレートのような保護基である］
の化合物をアミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させ、その後保護基を脱離させること；
（ｉｖ）式（Ｖ）：
【化２２】
2009511528.tif 000025
【０１４６】
［式中ＨａｌはＣｌまたはＩである］
の化合物をアミンＲ３ＮＨ２と反応させ、その後保護基を脱離させること；
を含む。
【実施例】
【０１４７】
次に、本発明のいくつかの実施形態を、以下に、単なる例として説明する。例示されている化合物に対して示されている物理データは、これらの化合物の割り当てられた構造と一致している。
【０１４８】
これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用する記号および取り決めは、本明細書で使用する場合、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyやJournal of Biological Chemistryで使用されているものと一致している。特に断らないかぎり、Ｌ−配置にあるとされているアミノ酸残基を表すのには、標準の一文字または三文字略記号が一般的に使用される。特に断らないかぎり、出発物質はすべて供給業者から得たもので、それらは、さらに精製することなく用いた。具体的には、以下の略記号が、実施例および明細書全体をとおして使用され得る。
【０１４９】
ｇ（グラム）；
ｌ（リットル）；
μｌ（マイクロリットル）；
Ｍ（モル濃度）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ｍｉｎ（分）；
Ｒｔ（保持時間）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＩＭＳ（メタノール変性工業アルコール）；
Ａｃ（アセチル）；
ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）．
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）；
ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミン）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート）；
ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；
ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；
ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）；
ＰＴＦＥ（（ポリ）テトラフルオロエチレン）；
ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）；
ｍｇ（ミリグラム）；
ｍｌ（ミリリットル）；
ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；
ｍＭ（ミリモル濃度）；
ｒｔ（室温）；
ｈ（時）；
ＩＰＡ（イソプロパノール）；
ａｔｍ（気圧）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
ＨＲＰ（ホースラディッシュペルオキシダーゼ）；
ＭＤＡＰ（質量直結自動分取／分取質量直結ＨＰＬＣ）；
ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート）
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート）。
【０１５０】
エーテルと記載されているのは、すべて、ジエチルエーテルであり；ブラインとは、飽和ＮａＣｌ水溶液を言う。特に断らない限り、温度はすべて℃（摂氏）で表記されている。特に断らない限り、反応は、すべて、室温にある不活性雰囲気下で行われる。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰ×４００ＭＨｚを用いて記録し、テトラメチルシランを基準にした。
【０１５２】
ＬＣ／ＭＳは、０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム／水（溶媒Ａ）、および０．０５％ＨＣＯ２Ｈ  ５％水／アセトニトリル（溶媒Ｂ）を用いてＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ）で行い、流量が３ｍｌ／ｍｉｎの溶離勾配：０．０〜０．７ｍｉｎは０％Ｂ、０．７〜４．２ｍｉｎは１００％Ｂ、４．２〜５．３ｍｉｎは０％Ｂ、および５．３〜５．５ｍｉｎは０％Ｂを用いた。質量スペクトルは、エレクトロスプレーポジティブおよびネガティブモード（ＥＳ＋ｖｅおよびＥＳ−ｖｅ）を用いるＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍスペクトロメータで記録した。
【０１５３】
「質量直結自動分取」／「分取質量直結ＨＰＬＣ」は、揚程を大きくしてあるＷａｔｅｒｓ  ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７００自動サンプラー、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ダイオードアレイ、および１０ｃｍ  ２．５４ｃｍ  ＩＤ  ＡＢＺ＋カラム上のＧｉｌｓｏｎ  ２０２フラクションコレクターから構成される装置のような装置で行い、０．１％のギ酸もしくはトリフルオロ酢酸／水（溶媒Ａ）および０．１％のギ酸もしくはトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（溶媒Ｂ）で、適切な溶離勾配を用いて溶離した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーポジティブおよびネガティブモード（オルタネートスキャン）を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ質量スペクトロメータで記録した。用いたソフトウエアは、ＯｐｅｎＬｙｎｘおよびＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ｏｐｔｉｏを有するＭａｓｓＬｙｎｘ  ３．５であった（そうでなければ同等の代わりのシステムを用いた）。
【０１５４】
「疎水フリット（Hydrophobic frits）」とは、Ｗｈａｔｍａｎから販売されている濾過チューブを意味する。ＳＰＥ（固相抽出）とは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄから販売されているカートリッジを用いることを意味する。
【０１５５】
Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩは、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄから入手可能な自動マルチユーザーフラッシュクロマトグラフィー装置であり、使い捨て順相ＳＰＥカートリッジ（２ｇ〜１００ｇ）が使用されている。勾配法を行うのを可能にする四成分オンライン溶媒混合がこれにより提供される。各溶媒、流量、勾配形状およびコレクション条件を管理する多機能オープンアクセスソフトウエアを用いてサンプルは待ち行列に送られる。装置には、Ｋｎａｕｅｒの可変波長式ｕｖ検出器および２つのＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクターが装着されていて、自動式のピークカッティング、コレクションおよびトラッキングが可能になっている。
【０１５６】
シリカクロマトグラフィー法は、自動化された（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）方法か、またはプレパックカートリッジ（ＳＰＥ）でのマニュアル式クロマトグラフィーか、またはマニュアル式パックのフラッシュカラムで行った。
【０１５７】
マイクロ波化学反応は、典型的には、密封容器中で行い、適当なマイクロ波反応装置（例えばＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ）を用いて照射した。
【０１５８】
供給業者の名称が化合物または試薬の名称の後に記載されている（例えば「化合物Ｘ（Ａｌｄｒｉｃｈ）」や「化合物Ｘ／Ａｌｄｒｉｃｈ」）ときは、名称が書かれている供給業者のような供給業者から化合物Ｘは入手可能であることを、これは意味する。
【０１５９】
同様に、文献名または特許番号が化合物の名称の後に記載されている（例えば化合物Ｙ（ＥＰ０１２３４５６）））ときは、これは、その化合物の調製が、指定されている文献に記載されていることを意味する。
【０１６０】
実施例の各名称は、化合物命名プログラム「ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  ６．０２」を用いて得たものである。
【０１６１】
（実施例１）
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート
【化２３】
2009511528.tif 000026
【０１６２】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２．８ｍｇ）をＩＰＡ（２ｍｌ）中に懸濁させ、４−ｔ−ブチルアニリン（２７．５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）が入っているマイクロ波加熱可能の管に加えた。この管に塩酸水溶液（０．０４ｍｌ）を加えて密封し、マイクロ波照射により１５０分間１８０℃に加熱した。反応混合物を放冷させて、メタノールで前処理してあるＳＣＸ−２カートリッジ（０．５ｇ）に直接適用した。カラムをメタノール（５ｍｌ）で洗浄し、その粗製の生成物をメタノール性アンモニア溶液（２Ｎ、２ｍｌ）で溶離した。この溶液を蒸発乾固させて、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（８．５ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.32min, MH+ 336
【０１６３】
以下を同様にして調製した。
【表１】
2009511528.tif 000027
【０１６４】
（実施例５）
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート
【化２４】
2009511528.tif 000028
【０１６５】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２．８ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中に溶解させ、ナトリウムｔ−ブトキシド（１５ｍｇ）が入っているマイクロ波加熱可能な管に加えた。２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（２０．３ｍｇ、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ／Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液を加え、その後２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル−パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体（１０ｍｇ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。管を密封し、マイクロ波照射により６０分間１５０℃に加熱した。反応混合物を放冷させて、蒸発乾固させ、メタノール中に溶解させ、メタノールで前処理してあるＳＣＸ−２カートリッジ（１ｇ）に適用した。カラムをメタノール（５ｍｌ）で洗浄し、その粗製の生成物をメタノール性アンモニア溶液（２Ｎ、２ｍｌ）で溶離した。この溶液を蒸発乾固させて、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（０．０５ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.76min, MH+ 322
【０１６６】
以下を同様にして調製した。
【表２】
2009511528.tif 000029
2009511528.tif 000030
【０１６７】
（実施例１１）
５−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオントリフルオロアセテート
【化２５】
2009511528.tif 000031
【０１６８】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２．８ｍｇ）、４−アミノフタルイミド（４９ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）が入っているマイクロ波加熱可能な管の中に合わせた。管を密封し、マイクロ波照射により３０分間１５０℃に加熱した。反応混合物を放冷させ、その後蒸発乾固させて、メタノール中に溶解させ、メタノールで前処理してあるＳＣＸ−２カートリッジ（１ｇ）に適用した。カラムをメタノール（５ｍｌ）で洗浄し、その粗製の生成物をメタノール性アンモニア溶液（２Ｎ、２ｍｌ）で溶離した。この溶液を蒸発乾固させて、ＤＭＳＯ中に溶解させ、マス直結ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、５−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオントリフルオロアセテート（１．３ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.01min、MH+ 349
【０１６９】
以下を同様にして調製した。
【表３】
2009511528.tif 000032
2009511528.tif 000033
【０１７０】
（実施例１９）
Ｎ２−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート
【化２６】
2009511528.tif 000034
【０１７１】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２．８ｍｇ）、３，５−ジメトキシシアニリン（４６ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）を、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）が入っている、撹拌バーが装着された管の中に合わせた。反応混合物を１８時間１１０℃に加熱した。反応をマイクロ波加熱可能な管に移し、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６ｍｇ）を加えた。管を密封し、マイクロ波照射により６０分間１５０℃に加熱した。反応混合物を放冷させ、その後蒸発乾固させて、メタノール中に溶解させ、メタノールで前処理してあるＳＣＸ−２カートリッジ（１ｇ）に適用した。カラムをメタノール（５ｍｌ）で洗浄し、その粗製の生成物をメタノール性アンモニア溶液（２Ｎ、２ｍｌ）で溶離した。この溶液を蒸発乾固させて、ＤＭＳＯ中に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、Ｎ２−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（３．５ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.99min, MH+ 340
【０１７２】
以下を同様にして調製した。
【表４】
2009511528.tif 000035
2009511528.tif 000036
2009511528.tif 000037
2009511528.tif 000038
【０１７３】
（実施例３３）
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート
【化２７】
2009511528.tif 000039
【０１７４】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３８ｍｇ）をＩＰＡ（１．０ｍｌ）中に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン（２０．４ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジオキサン中塩化水素（４Ｎ、３０μｌ）で処理した。管を密封し、マイクロ波照射により１時間１７０℃に、その後１８０℃で１時間加熱し、その後室温まで放冷させた。反応混合物を蒸発乾固させ、ＭＤＡＰにより精製した。生成物を、ジオキサン（１ｍｌ）／水酸化ナトリウム溶液（１０Ｍ、１ｍｌ）で処理することによって脱保護し、１８時間８０℃に加熱し、その後酢酸エチルと水とに分配させた。有機相を蒸発乾固させ、ＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（９．２ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.38min, MH+ 323
【０１７５】
以下を同様にして調製した。
【表５】
2009511528.tif 000040
2009511528.tif 000041
【０１７６】
（実施例３８）
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２８】
2009511528.tif 000042
【０１７７】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（５０ｍｇ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２１ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１３ｍｇ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物を密封管中でマイクロ波照射により１２０℃で３０分間加熱した。この混合物を１２０℃に対してさらに１時間反応させた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（７ｍｇ）をこの反応混合物に加え、これを１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をメタノール（０．５ｍｌ）中に溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（１ｇ）に適用し、生成物をメタノールで溶離した。この溶液を蒸発させ、ＭＤＡＰにより部分精製し、その不純生成物をフロリシルに吸着させ、ＤＣＭ／メタノール勾配（０〜２５％）で溶離するシリカカートリッジ（５ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（３ｍｇ）を透明な残留物として得た。LC/MS;Rt 2.7min, MH+ 334
【０１７８】
（実施例３９）
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化２９】
2009511528.tif 000043
【０１７９】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ）、４−アミノ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１４４ｍｇ、Ｂｕｔｔｐａｒｋ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１５．５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１０．６ｍｇ）および炭酸セシウム（２６３．２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を密封管中でマイクロ波照射により１５０℃で３０分間加熱した。さらなるビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（７ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５ｍｇ）をこの反応混合物に加え、１５０℃での加熱を３０分間続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、その残留物をメタノール中に懸濁させた。この懸濁液をセライト（Celite）パッドで濾過し、溶媒を蒸発させた。この粗製物質を酢酸エチル（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）とに分配させた。この有機層を蒸発させ、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（７０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製して、溶媒を蒸発させた後、４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドを茶色のガム状物（２２．６ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.7min, MH+ 365
【０１８０】
（実施例４０）
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート
【化３０】
2009511528.tif 000044
【０１８１】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２．８ｍｇ）、［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミン（４８ｍｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１０ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１０ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）を、ＤＭＦ（１．３ｍｌ）が入っているマイクロ波加熱可能な管の中に合わせた。管を密封し、標準的な吸収設定にあるマイクロ波照射により４５分間１５０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、水中に溶解させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を取り出して、蒸発乾固させ、その残留物をＤＭＳＯ中に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（１．８ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.01min, MH+ 346.89
【０１８２】
以下を同様にして調製した。
【表６】
2009511528.tif 000045
2009511528.tif 000046
2009511528.tif 000047
2009511528.tif 000048
【０１８３】
（実施例５５）
４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミドホルメート
【化３１】
2009511528.tif 000049
【０１８４】
２−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．０２４ｇ）のジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に炭酸カリウム（１５ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０．００５ｇ）を加えた。この懸濁液を密封バイアル中でマイクロ波照射により８０℃で１０分間加熱した。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．７５ｍｌ）で処理し、４時間激しく撹拌した。この混合物を塩酸水溶液（２Ｍ、０．７５ｍｌ）で処理し、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ、メタノールで前処理）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、１０％アンモニア／メタノールで溶離した。塩基性の画分を真空で濃縮し、その残留物をＭＤＡＰにより精製して、４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミドホルメートを白色の固形物（０．０１０ｇ）として得た。LC/MS:Rt 2.37min, MH+ 311
【０１８５】
（実施例５６）
４−｛［４−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミドホルメート
【化３２】
2009511528.tif 000050
【０１８６】
２−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．０２４ｇ）のジオキサン（１．５ｍｌ）中溶液に炭酸カリウム（１５ｍｇ）およびシクロブタノール（０．０１０ｇ）を加えた。この懸濁液を密封バイアル中８０℃で１０分間マイクロ波照射により加熱した。この懸濁液をさらに３０分間１２０℃に加熱した。この懸濁液にシクロペンチルアミン（０．００８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、その混合物を密封バイアル中８０℃で１０分間マイクロ波照射により加熱した。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．７５ｍｌ）で処理し、２．５時間激しく撹拌した。この混合物を塩酸水溶液（２Ｍ、０．７５ｍｌ）で処理し、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ、メタノールで前処理）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、１０％アンモニア／メタノールで溶離した。塩基性の画分を真空で濃縮し、その残留物をＭＤＡＰにより精製して、４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミドホルメートを白色の固形物（０．００６ｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.59min, MH+ 337
【０１８７】
（実施例５７）
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミドホルメート
【化３３】
2009511528.tif 000051
【０１８８】
２−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．２０６ｇ）のジオキサン（４ｍｌ）中溶液に炭酸カリウム（８０ｍｇ）およびシクロブチルアミン（０．０４８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この懸濁液を１時間７０℃に加熱した。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、１ｍｌ）で処理し、２．２５時間激しく撹拌した。この混合物を塩酸水溶液（５Ｍ、２ｍｌ）で処理し、ＳＣＸ−２イオン交換カートリッジ（２０ｇ×２、メタノールで前処理）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、１０％アンモニア／メタノールで溶離した。塩基性の画分を真空で濃縮し、その残留物を、１％トリエチルアミンを含む０−２５％メタノール／ＤＣＭで溶離するシリカカートリッジ（２０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製して、４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド（０．００７０ｇ）を黄色の固形物として得た。遊離の塩基はメタノール（４ｍｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解させた。この溶液をギ酸（１６ｍｇ）で処理した。溶媒を真空で除去して、４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミドホルメートを黄色の固形物（０．００７２ｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.32min, MH+ 323
【０１８９】
（実施例５８）
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンズアミドホルメート
【化３４】
2009511528.tif 000052
【０１９０】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１２０ｇ）、炭酸セシウム（０．３５０ｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０２４ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ビフェニル（０．０１６ｇ）および４−アミノ−Ｎ−エチルベンズアミド（０．１４０ｇ、Journal of Medicinal Chemistry  (1984),  27(6),  779-82.）の混合物にＤＭＦ（２ｍｌ）を加えた。この混合物を密封バイアル中１５０℃で１５分間マイクロ波照射により加熱した。さらなる量のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．００８ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．００５ｇ）をこの混合物に加え、反応を密封バイアル中１５０℃で１５分間マイクロ波照射により加熱した。混合物をセライトで濾過し、その残留物をメタノールで洗浄した。この濾液を真空で濃縮し、その残留物を、シクロヘキサン、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）および酢酸エチルで順次溶離するシリカカートリッジ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製して、溶媒を適切な画分から蒸発させた後、茶色の固形物を得た。この粗製物をＭＤＡＰによりさらに精製して、４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンズアミドホルメートを薄黄色のガム状物（０．００５ｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.64min, MH+ 351
【０１９１】
（実施例５９）
Ｎ２−［４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンホルメート
【化３５】
2009511528.tif 000053
【０１９２】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１２０ｇ）、炭酸セシウム（０．３５０ｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０２４ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ビフェニル（０．０１６ｇ）および４−（１−アゼチジニルカルボニル）アニリン（０．１４０ｇ）の混合物にＤＭＦ（２ｍｌ）を加えた。この混合物を密封バイアル中１５０℃で１５分間マイクロ波照射により加熱した。さらなる量のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．００８ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．００５ｇ）をこの混合物に加え、反応を密封バイアル中１５０℃で１５分間マイクロ波照射により加熱した。混合物をセライトで濾過し、その残留物をメタノールで洗浄した。この濾液を真空で濃縮し、その残留物を、シクロヘキサン、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）、酢酸エチルおよび１０％メタノール／酢酸エチルで順次溶離するシリカカートリッジ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させると、黄色のガム状物が残り、これをＭＤＡＰによりさらに精製して、４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンズアミドホルメートを薄灰色の固形物（０．０１６ｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.58min, MH+ 363
【０１９３】
（実施例６０）
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−１Ｈ−インダゾール−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３６】
2009511528.tif 000054
【０１９４】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１１ｍｇ）、炭酸セシウム（３２５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビパラジウム（５０ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ビフェニル（５０ｍｇ）および１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（４３０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中混合物を１５０℃で４５分間密封バイアル中でマイクロ波により加熱した。反応をメタノールで希釈し、アミノプロピルＳＰＥ（１０ｇ）で濾過して、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液をＳＣＸ−２  ＳＰＥ（１０ｇ）に適用し、カラムをメタノール／酢酸エチルで洗浄し、生成物画分をメタノール／０．８８０アンモニアで溶離した。溶媒を真空で蒸発させ、その残留物をシリカに吸着させ、シリカカートリッジ（１０ｇ）に適用した。カートリッジを酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（１２〜１００％）で溶離し、生成物画分を合わせ、真空で濃縮乾固させた。この残留物をＭＤＡＰを用いてさらに精製して、溶媒を生成物画分から蒸発させた。この物質をナトリウムメトキシド溶液（メタノール中０．５Ｍ、２ｍｌ）中に溶解させ、還流で２．５時間加熱した。反応を水でクエンチし、メタノールを真空で蒸発させた。この水溶液をクロロホルムで抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥させ（疎水フリット）、真空下で濃縮乾固させた。この残留物をＭＤＡＰによりさらに精製し、生成物画分を真空で濃縮乾固させて、その残留物をメタノール中に溶解させることによって遊離の塩基に変換し、アミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）で濾過した。溶媒を蒸発させて、Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−１Ｈ−インダゾール−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固形物（１１．９ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.73min, MH+ 320
【０１９５】
（実施例６１）
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート
【化３７】
2009511528.tif 000055
【０１９６】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２．８ｍｇ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン（４８ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（８ｍｇ）を、ＤＭＦ（１．３ｍｌ）が入っているマイクロ波加熱可能な管の中に合わせた。この懸濁液の中に窒素を２分間バブリングした。管を密封し、マイクロ波照射により９０分間１５０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、水（２ｍｌ）に再溶解させ、ＤＣＭ（２ｍｌ）で抽出した。この有機相を取り出して、蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ中に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させると、Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート（３．６ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.55min, MH+ 348
【０１９７】
（中間体１）
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３８】
2009511528.tif 000056
【０１９８】
窒素の不活性雰囲気下で２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．５ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を０℃まで冷却させた。水素化ナトリウム（３８０ｍｇ、６０％ミネラルオイル中）を加え、その溶液を１５分間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．２ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。溶液を２時間かけて室温まで昇温させた後、ＤＣＭと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配させた。この有機相を取り出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空で濃縮し、酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００％）の勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物をオレンジ色の油状物（１．５ｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.86, MH+ 376.9
【０１９９】
（中間体２）
５−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド
【化３９】
2009511528.tif 000057
【０２００】
激しく撹拌されている５−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド（１．９９ｇ、Journal of Heterocyclic Chemistry 1986, 23(4), 1253-5）のエタノール（８０ｍｌ）中溶液を、パラジウム／炭素触媒（４００ｍｇ）を用いて２日間室温、圧力１気圧で水素化した。この混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた後、その残留物をメタノール（８０ｍｌ）に再溶解させ、パラジウム／炭素触媒（４００ｍｇ）を用いてさらに１日間室温、圧力１気圧で水素化した。混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、その残留物をメタノール中に溶解させ、シリカに吸着させた。得られた固形物をシリカカートリッジ（５０ｇ）に適用し、カートリッジを（１％トリエチルアミン／メタノール）／ＤＣＭ勾配（０〜１５％）で溶離した。必要な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、５−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシドを茶色の油状物（６０３ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 1.68min, [M-H]- 197
【０２０１】
（中間体３）
２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−アミン−１，１−ジオキシド
【化４０】
2009511528.tif 000058
【０２０２】
亜鉛粉末（２．４ｇ）を５−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド（８２０ｍｇ）の濃塩酸（１０ｍｌ）撹拌懸濁液に少しずつ加えた。この混合物を室温にて２０時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をこの混合物にこの溶液のｐＨが８になるまで加えた。混合物を濾過し、酢酸エチル（４×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−アミン−１，１−ジオキシドを黄色の固形物（２３０ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 0.82min, MH+ 185
【０２０３】
（中間体４）
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−クロロ−７−（トリフルオロアセチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化４１】
2009511528.tif 000059
【０２０４】
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（９１．２ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）中に懸濁させ、無水トリフルオロ酢酸（１８６ｍｇ）およびピリジン（１００μｌ）で処理した。反応を室温にて４時間撹拌して、反応を無水トリフルオロ酢酸（６２ｍｇ）で処理し、室温にて１６時間撹拌した。反応を水（５ｍｌ）で洗浄し、有機層を取り出し、水相をクロロホルム（３ｍｌ）で抽出した。有機層を取り出し、合わせた有機相を濃縮した。その粗製物をメタノール（２ｍｌ）に取り込むと、それから固形物が砕けだし、これを濾過により単離し、これを乾燥させて、Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−クロロ−７−（トリフルオロアセチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４２．５ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.17min, MH+ 401
【０２０５】
（中間体５）
６−アミノ−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４（１Ｈ）−ピリミジンオン
【化４２】
2009511528.tif 000060
【０２０６】
６−アミノ−２−（メチルチオ）−４（１Ｈ）−ピリミジンオン（３．０ｇ、ＰｆａｌｔｚおよびＢａｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓのカタログ）および４−モルホリノアニリン（３．４０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を十分予混合し、その後激しく撹拌しながら窒素下の１９０℃で３時間加熱した。得られた赤色〜茶色の固形物を室温まで放冷させ、その後メタノール／水（６５ｍｌ、１：１）で磨砕して、粉状物を得、これを真空での濾過により集めて、６−アミノ−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４（１Ｈ）−ピリミジンオンを灰紫色の固形物（３．８７ｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.1min, MH+ 288
【０２０７】
（中間体６）
２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化４３】
2009511528.tif 000061
【０２０８】
６−アミノ−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４（１Ｈ）−ピリミジンオン（３．８７ｇ）のＩＰＡ／水（４：１、４２．５ｍｌ）中混合物を、酢酸ナトリウム（２．４３ｇ）、続いてクロロアセトアルデヒドの５０重量／重量％水溶液（２．２２ｍｌ）で処理した。この混合物を８０℃で３０分間加熱し、その後室温まで放冷させ、真空で濃縮した。水（１００ｍｌ）で磨砕ち、真空で濾過して、灰紫色の固形物（４．１３ｇ）を得た。この固形物の１．７５ｇをフロリシルに吸着させ、メタノール／ＤＣＭ勾配（０〜１５％）＋１％トリエチルアミンで溶離するシリカカートリッジ（２×７０ｇ）でのクロマトグラフィーにより６０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンをクリーム色〜ピンク色の固形物（０．８８ｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.4min, MH+ 312
【０２０９】
（中間体７）
４−クロロ−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化４４】
2009511528.tif 000062
【０２１０】
激しく撹拌されている２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．８６ｇ）のオキシ塩化リン（４ｍｌ）中スラリーを１２０℃に設定したオイルバス中で１時間加熱した。この後反応を室温まで放冷させ、真空で濃縮し、トルエンで共沸させた。その残留物をフロリシルに吸着させ、メタノール／ＤＣＭ勾配（０〜１５％）＋１％トリエチルアミンで溶離するシリカカートリッジ（１００ｇ）でのクロマトグラフィーにより４０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、真空で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを薄黄色／クリーム色の固形物（０．５２ｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.1min MH+ 330, 332
【０２１１】
（中間体８）
４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化４５】
2009511528.tif 000063
【０２１２】
４−クロロ−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５７８ｍｇ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）中に懸濁させ、５℃にて１０分間撹拌した。水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、５９ｍｇ）を加え、反応をさらに５℃にて５分間撹拌した。塩化トシル（４００ｍｇ）を加え、反応を撹拌しながら２０分かけて室温まで昇温させた。反応を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、水（５０ｍｌ）で希釈し、クロロホルム（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して茶色の油状物とした。この油状物を、メタノール／ＤＣＭ勾配（０〜２５％）で溶離するシリカカートリッジ（２０ｇ）でのクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。生成物を含有している画分を濃縮し、その残留物をメタノールから再結晶させて、４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３７２ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.75min, MH+ 484, 486
【０２１３】
（中間体９）
２−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化４６】
2009511528.tif 000064
【０２１４】
４−［（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０７７ｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中懸濁液に炭酸カリウム（０．０９７ｇ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（０．２５ｇ）を加えた。この懸濁液を２０℃にて１．５時間撹拌した。さらなる量のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（０．０６４ｇ）および炭酸カリウム（０．０２４ｇ）をこの混合物に加え、２０℃にて３．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配させた。相を分離し、有機相を水（２×１５ｍｌ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、この第２の酢酸エチル抽出液を水（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を真空で除去した。この残留物をシリカに吸着させ、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（２０ｇ）でのクロマトグラフィーにより３０分かけて精製して、溶媒を適切な画分から蒸発させた後、２−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５０ｇ）を得た。LC/MS:Rt 3.50min, MH+ 534
【０２１５】
（中間体１０）
４−［（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド
【化４７】
2009511528.tif 000065
【０２１６】
４−［（４−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド（０．３２５ｇ）のＩＰＡ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中懸濁液に酢酸ナトリウム（０．２４０ｇ）を加えた。この混合物にクロロアセトアルデヒド（０．２２ｍｌ、水中５０％）を加えた。この懸濁液を２０分間８０℃に加熱した。混合物（室温にある）を水（３０ｍｌ）で希釈し、得られた懸濁液を１５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、その残留物を水（１０ｍｌ）で洗浄した。この粗製物を、メタノール／ＤＣＭ勾配（０〜３０％）＋１％トリエチルアミンで溶離するシリカカートリッジ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーによりさらに精製して、溶媒を適切な画分から蒸発させた後、４−［（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１３２ｇ）を白色の固形物として得た。LC/MS:Rt 2.1min, MH+ 270
【０２１７】
（中間体１１）
４−［（４−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド
【化４８】
2009511528.tif 000066
【０２１８】
６−アミノ−２−（メチルチオ）−４（１Ｈ）−ピリミジンオン（１．０２３ｇ、Ｓａｌｏｒ）および４−アミノベンズアミド（１．０ｇ、Ａｃｒｏｓ）の混合物を室温にて震盪し、その後１９０℃にて２６時間撹拌した。その残留物を、ＤＣＭ／メタノール（１：１、１００ｍｌ）を用いてシリカに吸着させた。この粗製の生成物を、メタノール／ＤＣＭ勾配（０〜２５％）、続いて１％トリエチルアミン含有５０％メタノール／ＤＣＭで溶離するシリカカートリッジ（１００ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、４−［（４−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド（０．３４０ｇ）を黄色の固形物として得た。LC/MS:Rt 1.8min, MH+ 246
【０２１９】
（中間体１２）
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４９】
2009511528.tif 000067
【０２２０】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、Ｐｈａｒｍ  Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔ）のＩＰＡ（１０ｍｌ）中懸濁液にシクロブチルアミン（１．４ｍｌ）を加えた。この混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により３０分間１００℃で加熱した。さらなる量のシクロブチルアミン（１ｍｌ）をこの混合物に加え、密封バイアル中でマイクロ波照射により３０分間１００℃で加熱した。この混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）とに分配させた。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し（２×７５ｍｌ）、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過した。溶媒を真空で除去して、２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．３４ｇ）を薄茶色の固形物として得た。LC/MS;Rt 2.85min, MH+ 223
【０２２１】
（中間体１３）
４−（１−アゼチジニルカルボニル）アニリン
【化５０】
2009511528.tif 000068
【０２２２】
４−アミノ安息香酸（０．４ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中弱懸濁液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４１０ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６１ｇ）を加えた。この混合物を５分間２０℃で撹拌し、その後アゼタジン（０．１７１ｇ）で処理した。この懸濁液を一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、その残留物をＤＭＦ（２〜３ｍｌ）で洗浄した。この濾液をＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ、メタノールで予め洗浄）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、１０％アンモニア／メタノールで溶離した。塩基性の画分を真空で濃縮し、その後アミノプロピルカートリッジ（２０ｇ、メタノールで予め洗浄）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、メタノール画分を真空で濃縮して、４−（１−アゼチジニルカルボニル）アニリン（０．４７９ｇ）を得た。LC/MS;Rt 1.83min, MH+ 177
【０２２３】
（中間体１４）
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
【化５１】
2009511528.tif 000069
【０２２４】
エタノール（およそ２００ｍｌ）中１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５．３ｇ）を水素１気圧下で４時間パラジウム／炭素（１０％、湿潤、０．５３ｇ）で水素化した。さらなる量のパラジウム／炭素（１０％、湿潤、０．５３ｇ）をこの反応に加え、水素化を７２時間続けた。反応をセライトで濾過して、その残留物を、エタノール、酢酸エチルおよびＤＭＦで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮乾固させ、ぞの残留物をメタノール／酢酸エチル中に溶解させ、ＳＣＸ−２  ＳＰＥ（７０ｇ）に適用した。カートリッジをメタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、生成物をメタノール／酢酸エチル／０．８８０アンモニアで溶離した。生成物画分を真空下で濃縮乾固させ、その残留物を酢酸エチル中に溶解させ、シリカカートリッジ（１０ｇ）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液／洗浄液から溶媒を真空で蒸発させ、その残留物をエーテルで磨砕して、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミンをベージュ色の固形物（４．０ｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.06min, MH+ 288
【０２２５】
（中間体１５）
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
【化５２】
2009511528.tif 000070
【０２２６】
水素化ナトリウム（０．８ｇ、ミネラルオイル中６０％）を６−ニトロインダゾール（３．２６ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液に少しずつ加えた。塩化トシル（３．８２ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をこの反応に加え、この混合物を室温にて１時間撹拌した。反応を水で希釈し、その沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させて、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールをベージュ色の固形物（５．３ｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.50min, MH+ 318
【０２２７】
（中間体１６）
Ｎ−シクロブチル−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５３】
2009511528.tif 000071
【０２２８】
４−クロロ−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ）をエタノール（６５ｍｌ）中に懸濁させ、シクロブチルアミン（１．０ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ）で処理した。この混合物を２時間８０℃に加熱し、放冷させ、蒸発乾固させた。この残留物をＤＣＭと水とに分配させ、有機層を真空で濃縮乾固させて、標題の化合物（３．２ｇ）を得た。LC/MS;Rt 4.04min, MH+ 468.89
【０２２９】
（中間体１７）
２−ヨード−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５４】
2009511528.tif 000072
【０２３０】
４−クロロ−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．３ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中に懸濁させ、イソプロピルアミン（３６０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を３時間８０℃で加熱した。反応を濃縮乾固させ、その残留物を、酢酸エチル／ＤＣＭ勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、標題の化合物（９５０ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.88min, MH+ 456.9
【０２３１】
（中間体１８）
２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５５】
2009511528.tif 000073
【０２３２】
４−クロロ−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．３ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中に懸濁させ、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（６００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を６時間８０℃で加熱した。２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍｌ）を加え、加熱を９０℃で１８時間続けた。反応を濃縮乾固させ、その残留物を、酢酸エチル／ＤＣＭ勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、標題の化合物（１．２１ｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.80min, MH+ 496.9
【０２３３】
方法１：
４−クロロ−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３１０ｍｇ）をエタノール中に懸濁させ、アミン（２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を３時間８０℃で加熱した。反応を濃縮乾固させ、その残留物を、酢酸エチル／ＤＣＭ勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た。
【０２３４】
方法１を用いて以下の化合物を調製した。
【表７】
2009511528.tif 000074
【０２３５】
（中間体２４）
Ｎ−エチル−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５６】
2009511528.tif 000075
【０２３６】
４−クロロ−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）中に懸濁させ、エチルアミン（１ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）で処理し、この混合物を８０℃で２時間加熱した。反応を濃縮乾固させ、その残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（２０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、標題の化合物を得た。LC/MS;Rt 3.82min, MH+ 442.78
【０２３７】
（中間体２５）
２−ヨード−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５７】
2009511528.tif 000076
【０２３８】
４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中に懸濁させ、イソプロピルアミン（３ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）で処理し、８０℃で２時間加熱した。揮発分を蒸発させ、その残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、標題の化合物（８６０ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.92min, MH+ 470.9
【０２３９】
（中間体２６）
２−ヨード−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５８】
2009511528.tif 000077
【０２４０】
４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中に懸濁させ、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）で処理し、８０℃で２時間、その後９０℃で４２時間加熱した。揮発分を蒸発させ、その残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、標題の化合物（７４０ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.83min, MH+ 511
【０２４１】
（実施例６２）
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート
【化５９】
2009511528.tif 000078
【０２４２】
Ｎ−シクロブチル−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４７ｍｇ）、５−アミノインダン（１５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸セシウム（８５ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２．３ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２．３ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）を、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）が入っている、撹拌バーが装着された管の中に合わせた。反応混合物を１８時間１００℃に加熱した。反応混合物を放冷させ、蒸発乾固させた。この残留物を水（３ｍｌ）とＤＣＭ（３ｍｌ）とに分配させた。有機層を取り出して、蒸発乾固させ、ＭＤＡＰにより精製し、その後メタノール中ナトリウムメトキシド（０．５Ｎ、０．５ｍｌ）で処理し、８０℃に３時間加熱し、室温まで放冷させた。この溶液を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ中に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、標題の化合物（１．９ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.25min, MH+ 320
【０２４３】
以下を同様にして調製した。
【表８】
2009511528.tif 000079
2009511528.tif 000080
【０２４４】
（実施例７５）
３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
【化６０】
2009511528.tif 000081
【０２４５】
Ｎ−シクロブチル−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１  ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）、３−アミノベンゾニトリル（１８ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸セシウム（８５ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２．３ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２．３ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）を、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）が入っている、撹拌バーが装着された管の中に合わせた。反応混合物を１８時間１００℃に加熱した。反応混合物を放冷させ、蒸発乾固させ、その後メタノール（２ｍｌ）中に懸濁させ、ナトリウムメトキシド溶液（２Ｎ、０．５ｍｌ）で処理し、４時間７０℃に加熱し、室温まで放冷させた。この溶液をＤＣＭで希釈し、シリカプラグに通し、蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ中に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、標題の化合物（２３．３ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.11min MH+ 305
【０２４６】
以下を同様にして調製した。
【表９】
2009511528.tif 000082
2009511528.tif 000083
2009511528.tif 000084
【０２４７】
（実施例８７）
３−（｛４−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【化６１】
2009511528.tif 000085
【０２４８】
２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）、３−アミノベンゼンスルホンアミド（３４ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）、炭酸セシウム（９６ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）中に合わせた。反応混合物を３時間８０℃に加熱した。反応混合物を放冷させ、セライトで濾過し、セライトをＤＭＦで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を蒸発乾固させた。この残留物をナトリウムメトキシド溶液（２Ｎ、０．５ｍｌ）と一緒に８０℃で２時間加熱し、室温まで放冷させた。この溶液を蒸発乾固させ、その残留物をＤＭＳＯ中に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、標題の化合物（８．７ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.49min, MH+ 361
【０２４９】
以下を同様にして調製した。
【表１０】
2009511528.tif 000086
2009511528.tif 000087
2009511528.tif 000088
2009511528.tif 000089
2009511528.tif 000090
【０２５０】
（実施例１０７）
Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６２】
2009511528.tif 000091
【０２５１】
４−クロロ−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４６．１ｍｇ）をＩＰＡ（２ｍｌ）中に懸濁させ、メチルアミン（４．６ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）およびＤＩＰＥＡ（１７μｌ）で処理した。反応を還流条件下の８０℃にて１６時間撹拌した。反応を濃縮し、ジオキサン（１ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍｌ）に再溶解させて、得られた二相混合物を２５℃にて１６時間激しく撹拌した。反応を塩酸（２Ｍ、１ｍｌ）で処理すると、沈殿物が生成し、これを濾過により単離し、乾燥させて（精製方法Ａ）、Ｎ４−メチル−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１．４ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.19min, MH+ 324.91
【０２５２】
以下の化合物を同様にして調製して、上記精製方法（方法Ａ）かまたは方法Ｂ（下記）を用いて精製した。
【０２５３】
いくつかの実施例では固形物は純粋でなかったので、これらに対しては、生成物は、濾液中にあると仮定した。濾液を、メタノールで前処理してあるＳＣＸ−２  ＳＰＥに適用した。カラムを、メタノール（１５００μｌ）で洗浄し、生成物を、２Ｍアンモニア／メタノール（１５００μｌ）で溶離し、濃縮して、純粋でない生成物を得た。これを、上記純粋でない固形物と合わせ、１：１  ＤＭＳＯ：メタノール中に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。純粋の生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、所望の化合物を得た（精製方法Ｂ）。
【表１１】
2009511528.tif 000092
2009511528.tif 000093
【０２５４】
（実施例１１４）
Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート
【化６３】
2009511528.tif 000094
【０２５５】
４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４８．２ｍｇ）をＩＰＡ（２ｍｌ）中に懸濁させ、（２，２−ジメチルプロピル）アミン（１３．０５ｍｇ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）およびＤＩＰＥＡ（１７μｌ）で処理した。反応を２５℃にて１６時間撹拌した。反応を濃縮し、その残留物をナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、１ｍｌ）に再溶解させ、２５℃で７２時間、その後６０℃にて２時間撹拌した。反応を濃縮し、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、標題の化合物（６．３ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.71min, MH+ 381
【０２５６】
以下を同様にして調製した。
【表１２】
2009511528.tif 000095
【０２５７】
（実施例１１６）
４−｛［４−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミドトリフルオロアセテート
【化６４】
2009511528.tif 000096
【０２５８】
２−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（８５３ｍｇ）をＩＰＡ（１６ｍｌ）中に懸濁させ、この混合物のアリコート（１ｍｌ）をＩＰＡ（１ｍｌ）中シクロプロピルアミン（８．５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＩＰＥＡ（１７μｌ）で処理した。反応を還流条件下の８０℃にて一晩撹拌した。反応を濃縮し、その残留物をジオキサン（１ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｍ、１ｍｌ）中に溶解させ、得られた二相混合物を室温にておよそ７２時間激しく撹拌した。反応を塩酸（２Ｎ）で中和して、酢酸エチル（２ｍｌ）で抽出した。有機相を濃縮し、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、標題の化合物（６．８ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.26min, MH+ 309
【０２５９】
以下の化合物を同様にして調製した。
【表１３】
2009511528.tif 000097
2009511528.tif 000098
【０２６０】
方法２：
２−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１１９０ｍｇ、６０％純度）をＩＰＡ（１７ｍｌ）中に懸濁させた。この混合物のアリコート（１ｍｌ）をアミン（０．１５ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μｌ）中溶液で処理した。反応を還流条件下の８０℃にて一晩撹拌した。反応を窒素流下で濃縮し、その残留物をジオキサン（１ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｍ、１ｍｌ）中に溶解させ、得られた二相混合物を２５℃にておよそ７２時間激しく撹拌した。ジオキサン相を単離して、濃縮した。この残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を蒸発乾固させて、所望の生成物を得た。
【０２６１】
方法２を用いて以下の化合物を調製した。
【表１４】
2009511528.tif 000099
【０２６２】
（実施例１２８）
４−（｛４−［（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミドトリフルオロアセタート
【化６５】
2009511528.tif 000100
【０２６３】
２−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（３１２ｍｇ）をＩＰＡ（１７ｍｌ）中に懸濁させた。この混合物のアリコート（１ｍｌ）を（２，２−ジフルオロプロピル）アミン（１４．３ｍｇ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のＩＰＡ（１ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μｌ）中溶液で処理した。反応を還流条件下の８０℃にて１８時間撹拌した。反応を濃縮し、その残留物をジオキサン（１ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｍ、１ｍｌ）中に溶解させ、得られた二相混合物を２５℃にておよそ９０時間激しく撹拌した。ジオキサン相を単離して、濃縮した。この残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を蒸発乾固させて、標題の化合物を得た。LC/MS;Rt 2.43min, MH+ 347
【０２６４】
（実施例１２９）
４−（｛４−［（３−メチルブチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミドトリフルオロアセタート
【化６６】
2009511528.tif 000101
【０２６５】
２−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（２．７ｇ、純粋でなく約４．２ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（４２ｍｌ）中に懸濁させた。この混合物のアリコート（１ｍｌ）をＩＰＡ（１ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μｌ）中（３−メチルブチル）アミン（１３．１ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。還流条件下の８０℃にて反応をおよそ７２時間撹拌した。反応を濃縮し（真空遠心）、その残留物をメタノール（０．５Ｍ、０．５ｍｌ）中に溶解させ、メタノール中ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、０．５ｍｌ）で処理し、得られた溶液を８０℃にて一晩撹拌した。反応を濃縮（真空遠心）し、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、標題化合物（１３．８ｍｇ）を得た（精製方法１）。LC/MS;Rt 2.63min, MH+ 339
【０２６６】
以下の化合物を同様にして調製して、上記精製方法（精製方法１）か、または精製方法２（下記）を用いて精製した。
【０２６７】
精製方法２
ナトリウムメトキシドによる脱保護の後、脱保護された種への変換が不完全であった。反応を濃縮し、その残留物をジオキサン（１ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｍ、１ｍｌ）に再溶解させた。反応を１６時間激しく撹拌した。ジオキサン相を単離して、濃縮し、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を蒸発乾固させて、所望の生成物を得た。
【表１５】
2009511528.tif 000102
2009511528.tif 000103
【０２６８】
方法３：
２−ヨード出発物質（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させて、アニリン（０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７．５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５．８ｍｇ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．７５ｍｇ）で処理し、反応を窒素下の８０℃にて２時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮し、得られたガム状物をナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、２ｍｌ）に再溶解させ、６０℃にて１６時間撹拌した。反応を濃縮し、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、標題の化合物を得た。
【０２６９】
方法３を用いて以下を調製した。
【表１６】
2009511528.tif 000104
【０２７０】
方法４：
２−ヨード−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４５．８ｍｇ）、アニリン（０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７．５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５．８ｍｇ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．８ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（２ｍｌ）中に懸濁させ、反応を窒素下の８０℃にて４時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られたガム状物を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のアニリン（０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５．８ｍｇ）およびビス（ジベンジルアセトン）パラジウム（５．８ｍｇ）で処理し、反応を窒素下の８０℃にて２時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮した。この残留物をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、ナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、１ｍｌ）で処理し、６０℃にて一晩撹拌した。反応を濃縮し、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、所望の化合物を得た。
【０２７１】
方法４を用いて以下を調製した。
【表１７】
2009511528.tif 000105
【０２７２】
方法５：
２−ヨード  ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン出発物質（２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に懸濁させた。この混合物のアリコート（１ｍｌ）を、アニリン（０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液、炭酸セシウム（９７．５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５．８ｍｇ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．８ｍｇ）で処理した。反応を窒素下の８０℃にて３時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮（真空遠心）し、その残留物をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、メタノール中ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、５００μｌ）で処理し、６０℃にて一晩撹拌した。反応を濃縮し、ＭＤＡＰを用いて精製した。適切な画分を濃縮乾固させて、標題の化合物を得た。
【０２７３】
方法５を用いて以下を調製した。
【表１８】
2009511528.tif 000106
2009511528.tif 000107
2009511528.tif 000108
2009511528.tif 000109
2009511528.tif 000110
2009511528.tif 000111
【０２７４】
方法６：
２−ヨード出発物質（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に懸濁させ、アニリン（０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７．５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５．８ｍｇ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．７５ｍｇ）で処理し、反応を窒素下の８０℃にて２時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮し、得られたガム状物をメタノール（１．５ｍｌ）およびナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、５００μｌ）に再溶解させ、８０℃にて２時間撹拌した。反応を濃縮し、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、標題の化合物を得た。
【０２７５】
方法６を用いて以下を調製した。
【表１９】
2009511528.tif 000112
2009511528.tif 000113
【０２７６】
（実施例１７３）
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６７】
2009511528.tif 000114
【０２７７】
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１２０ｍｇ）をナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、６ｍｌ）中に溶解させ、この混合物を窒素下の還流で２．５時間加熱した。冷却させた反応を水で希釈し、その固体沈殿物を濾過で取り出し、水で洗浄した。この固形物をメタノール中に溶解させ、ＳＣＸ−２  ＳＰＥ（２ｇ）に適用し、カラムをメタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、生成物をメタノール／０．８８０アンモニアで溶離した。塩基性の画分を真空で濃縮し、その残留物を酢酸エチル中に溶解させ、シリカＳＰＥ（０．５ｇ）で濾過し、さらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空で濃縮乾固させて、標題の化合物を灰色がかった白色の固形物（３３ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.71min, MH+ 334
【０２７８】
（中間体２７）
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６８】
2009511528.tif 000115
【０２７９】
Ｎ−シクロブチル−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９４ｍｇ）、３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（５５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５．９ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中に混合し、この混合物を脱ガスし、炭酸セシウム（１３０ｍｇ）を加え、脱ガスをもう一度行った。反応を１．５時間８０℃で加熱し、冷却させた反応を酢酸エチル（およそ５ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸ−２  ＳＰＥ（５ｇ）に適用した。カートリッジを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、生成物をメタノール／０．８８０アンモニアおよび酢酸エチル／メタノール／０．８８０アンモニアで溶離した。この塩基性の画分を真空で濃縮乾固させ、その残留物をクロロホルム中に溶解させ、シリカカートリッジ（１ｇ）に適用した。カートリッジを、クロロホルム、続いて酢酸エチルで溶離し、画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、標題の化合物をベージュ色のガラス状物（１２０ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 4.14min, MH+ 642
【０２８０】
（中間体２８）
３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
【化６９】
2009511528.tif 000116
【０２８１】
３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．７ｇ）およびパラジウム／炭素（１０％、湿潤、７０ｍｇ）をエタノール（およそ７５ｍｌ）中で２０時間１気圧の水素下で水素化した。反応を室温にて５日間静置し、セライトで濾過し、その残留物をエタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空で濃縮乾固させて、３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミンをベージュ色の固形物として得た。NMR; [D6-DMSO] δH 7.68,(2H, d), 7.38-7.33,(3H, m), 7.14,(1H, d), 6.63,(1H, dd), 2.32,(3H, s), 2.30,(3H, s).
【０２８２】
（中間体２９）
３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
【化７０】
2009511528.tif 000117
【０２８３】
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、１０６ｍｇ）を３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４６８ｍｇ、国際公開第２００２／０５９１１０号パンフレット）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に加えた。反応を室温にて５分間撹拌し、塩化トシル（５０５ｍｇ）を加え、撹拌を１時間続けた。反応を水で希釈し、その固形物を濾過により単離し、水、続いてメタノールで洗浄して、所望の生成物を薄黄色の固形物（７１４ｍｇ）として得た。NMR; [D6-DMSO] δH 8.83,(1H, d), 8.24,(1H, dd), 8.11,(1H, d), 7.87,(2H, d), 7.41,(2H, d), 2.55,(3H, s), 2.34,(3H, s).
【０２８４】
（実施例１７４）
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７１】
2009511528.tif 000118
【０２８５】
ナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、２ｍｌ）中Ｎ２−｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１９０ｍｇ）を８０℃で１．２５時間加熱した。メタノールを真空下で蒸発させ、その残留物を水で磨砕し、得られた固形物を濾過により単離した。この固形物をシリカに吸着させ、シリカカートリッジ（５ｇ）に適用し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（１０〜１００％）で溶離した。生成物画分を真空で濃縮乾固させ、その残留物を真空下４０℃で乾燥させて、標題の化合物を茶色のガラス状物（５０ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.84min, MH+ 362
【０２８６】
（中間体３０）
Ｎ２−｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７２】
2009511528.tif 000119
【０２８７】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（９２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６ｍｇ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ）をｔ−ブタノール（４ｍｌ）中に混合した。反応を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で４０分間加熱し、冷却させた反応をメタノールで希釈し、ＳＣＸ−２  ＳＰＥ（５ｇ）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール／０．８８０アンモニアで溶離した。塩基性の画分を真空で濃縮乾固させて、標題の化合物（１９０ｍｇ、ＬＣ／ＭＳによる純度８４％）を得、これをさらに精製することなく用いた。LC/MS;Rt 4.02min, MH+ 670
【０２８８】
（実施例１７５）
Ｎ−（４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化７３】
2009511528.tif 000120
【０２８９】
Ｎ−［４−（｛４−（シクロブチルアミノ）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（３１５ｍｇ、Ｓａｌｏｒ）の無水メタノール（５ｍｌ）中混合物を、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、３．２ｍｌ）で処理した。反応混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、標題の化合物を（９２ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.3min, MH+ 351
【０２９０】
（中間体３１）
Ｎ−［４−（｛４−（シクロブチルアミノ）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化７４】
2009511528.tif 000121
【０２９１】
Ｎ−シクロブチル−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４４５ｍｇ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（３１１ｍｇ、Ｓａｌｏｒ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を炭酸セシウム（９３０ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５８ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５９ｍｇ）で処理し、得られた混合物を８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、その残留物を酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を蒸発させた。この残留物をメタノールで磨砕し、その固形物を濾過により単離して、標題の化合物（３３５ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.6min, MH+ 505
【０２９２】
方法７：
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（２５８ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３３４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．４１６ｍｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を静置して、反応させた。この活性エステル混合物の８分の１をアミン（０．１５ｍＭ）のＤＭＦ（０．２５ｍｌ）懸濁液に加え、その反応を室温にて一晩静置しておいた。溶媒を蒸発させ（真空遠心）、その残留物をクロロホルム中に溶解させた。この溶液をアミノプロピルＳＰＥカートリッジ（１ｇ）に入れ、２０％メタノール／酢酸エチルで溶離した。溶媒を蒸発させ、その残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２９３】
方法７を用いて以下の実施例を調製した。
【表２０】
2009511528.tif 000122
2009511528.tif 000123
2009511528.tif 000124
【０２９４】
（実施例１８４）
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸
【化７５】
2009511528.tif 000125
【０２９５】
エチル４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾエート（１．７９ｇ）および水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、３．２ｍｌ）のエタノール（２６ｍｌ）中混合物を４０℃にて一晩撹拌した。さらなる水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、０．９６ｍｌ）をこの反応混合物に加え、加熱をさらに２４時間続けた。反応混合物を塩酸（１Ｎ）でｐＨ  ７に酸性化し、得られた沈殿物を濾過により単離して、標題の化合物を茶色の固形物（０．８０２ｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.79min, MH+ 324
【０２９６】
（中間体３２）
エチル４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化７６】
2009511528.tif 000126
【０２９７】
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．５ｇ）、エチル−４−アミノベンゾエート（２．２３ｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．３２３ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．２２ｇ）、炭酸セシウム（４．４ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物を３本の別個の管に分割し、これをそれぞれ密封し、その後マイクロ波オーブンにより１５０℃で４５分間加熱した。反応混合物を合わせ、そのＤＭＦを真空で蒸発させた。この残留物をメタノール中に懸濁させ、セライトのパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、その残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）とブライン（１５０ｍｌ）とに分配させた。有機層を取り出し、濃縮し、その残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカラムで精製して、標題の化合物をアンバー色の固形物（１．７９ｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.4min, MH+ 352
【０２９８】
（実施例１８５）
ギ酸−４−（｛５−メチル−４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化７７】
2009511528.tif 000127
【０２９９】
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９９ｍｇ）、４−アミノベンズアミド（８６ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１０ｍｇ）および炭酸セシウム（２０６ｍｇ）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）中混合物を、該混合物中に窒素を１０分間バブリングすることによって脱ガスした。容器を密封し、マイクロ波照射により１５０℃で４５分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をメタノール中に懸濁させた。この懸濁液をシリカカートリッジ（０．５ｇ）で濾過し、カートリッジをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、その残留物をナトリウムメトキシド溶液／メタノール（０．５Ｍ、２ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を８０℃で１時間加熱し、そのメタノールを蒸発により除去した。この残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物を油状物（２４ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt:2.54min, MH+ 325
【０３００】
（中間体３３）
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７８】
2009511528.tif 000128
【０３０１】
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０２ｇ）、炭酸カリウム（０．９５ｇ）、メチルボロン酸（０．４１ｇ）および１，１’  ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７９ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物を窒素下の９０℃で２時間加熱した。さらなるメチルボロン酸（２７３ｍｇ）をこの反応混合物に加え、加熱を６５℃で１５時間続けた。反応温度を１時間８０℃に上げた。さらなるメチルボロン酸（２７３ｍｇ）および炭酸カリウム（０．６３ｇ）をこの反応混合物に加え、加熱を１時間続けた。溶媒を蒸発させ、その残留物をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配させた。水相をクロロホルムで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄した。有機層を取り出し、フロリシルに吸着させた。この粗製の物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜５０％）で溶離するシリカカートリッジ（１００ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、標題の化合物を黄色／白色の粉状物（３９８ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt:3.74min, MH+ 379、381
【０３０２】
（中間体３４）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７９】
2009511528.tif 000129
【０３０３】
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）中混合物を、イソプロピルアミン（０．４９ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６６ｍｌ）と一緒に１．７５時間８０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物をクロロホルムと水とに分配させた。水相をクロロホルムで抽出し、有機相を合わせた。溶媒を蒸発させ、その残留物をフロリシルに吸着させ、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜５０％）で溶離するシリカカートリッジ（１００ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、標題の化合物を黄色／白色の粉状物（１．８１ｇ）として得た。LC/MS;Rt:3.94min
【０３０４】
（中間体３５）
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化８０】
2009511528.tif 000130
【０３０５】
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．７３ｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中混合物を、ＤＩＰＥＡ（４．９ｍｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１７ｇ）と一緒に撹拌したところ、溶液が形成された。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．９ｇ）を加え、反応を１時間撹拌した。塩酸（１Ｍ）をこの反応混合物に加え、有機相を取り出した。水相をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄した。ＤＣＭを蒸発させ、その残留物をメタノールで磨砕した。この固形物を濾過により単離して、標題の化合物を（３．６７ｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.91min
【０３０６】
この濾液を蒸発により濃縮し、その残留物を、アセトンからフロリシルに吸着させた。この粗製の物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（１００ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させて、標題化合物のさらなる部分を白色の固形物（３７４ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.94min.
【０３０７】
（中間体３６）
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化８１】
2009511528.tif 000131
【０３０８】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．７５ｇ、Ｐｈａｒｍａ  Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）中混合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６ｇ）と一緒に室温にて１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチルと水とに分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させて、標題の化合物を茶色の固形物（３．７３ｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.23min
【０３０９】
（実施例１８６）
５−メチル−Ｎ４−（１−メチルエチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化８２】
2009511528.tif 000132
【０３１０】
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９１ｍｇ）、３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（６９ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６．９ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４．７ｍｇ）および炭酸セシウム（７８．４ｍｇ）のＤＭＦ（１．７ｍｌ）中混合物を密封容器中でマイクロ波照射により１５０℃で４５分間加熱した。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３ｍｇ）を加え、反応をさらに２０分間加熱した。容器の内容物を新しい容器に移し、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加えた。溶液の中に窒素を１０分間バブリングすることによって溶液を脱ガスし、その後容器を密封した。反応を１５０℃で２０分間マイクロ波照射により加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物をメタノール中に懸濁させた。この懸濁液をシリカカートリッジ（０．５ｇ）に通し、その濾液を蒸発させた。この残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、溶媒を蒸発させた。
【０３１１】
脱保護は、ナトリウムメトキシド溶液／メタノール（０．５Ｍ、１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中でこの化合物を６０℃で１５時間加熱することによって行った。溶媒を蒸発させ、その残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を蒸発させ、その白色固形物の一部を重水素化ＤＭＳＯ（０．９４ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を前処理してあるアミノプロピルカートリッジ（０．５ｇ）に適用し、メタノールで溶離した。この濾液を濃縮乾固させ（真空遠心）、その残留物をメタノール中に溶解させた。この溶液を前処理してあるＳＣＸ−２カートリッジ（０．５ｇ）に適用し、メタノールで洗浄し、その後化合物を２Ｎアンモニアメタノール中溶液で溶離した。残っている白色の固形物サンプルについては、メタノール中アミノプロピルカートリッジに入れた以外は、同じ手順で行った。この２つの溶液を合わせ、溶媒を蒸発させて、標題の化合物を固形物（８．４ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt:2.85min, MH+ 336
【０３１２】
（実施例１８７）
ギ酸−Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化８３】
2009511528.tif 000133
【０３１３】
Ｎ’−アセチル−４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾヒドラジド（３５ｍｇ）およびＢｕｒｇｅｓｓ試薬（メトキシシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド、分子内塩、４４ｍｇ）をＴＨＦ（１．２ｍｌ）中に合わせ、７０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を熱から離し、溶媒を真空で蒸発させた。この残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、その画分を蒸発させて、黄色の固形物（２０ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.87min, MH+ 362
【０３１４】
（中間体３７）
Ｎ’−アセチル−４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾヒドラジド
【化８４】
2009511528.tif 000134
【０３１５】
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（１００ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１２９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６２ｍｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中混合物を１０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中酢酸ヒドラジド（２５ｍｇ）をこの混合物に加え、反応を窒素下で１５時間撹拌した。さらなる酢酸ヒドラジド（２５ｍｇ）を加え、反応をさらに１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をメタノールで共沸させた。この粗製の物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物画分を蒸発させた。この固形物をメタノール中に溶解させ、前処理してあるアミノプロピルカートリッジ（５ｇ）に入れた。化合物をメタノールで溶離し、溶媒を蒸発させて、標題の化合物を黄色の固形物（７０ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.32min, MH+ 380
【０３１６】
（実施例１８８）
３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド
【化８５】
2009511528.tif 000135
【０３１７】
３−（｛４−（シクロブチルアミノ）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミドトリフルオロアセテート（２１ｍｇ）のナトリウムメトキシド溶液（０．５Ｍ、０．５ｍｌ）中混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物をメタノール中に溶解させた。この溶液を前処理してあるＳＣＸ−２  ＳＰＥカートリッジに適用し、カートリッジをメタノールで洗浄した。化合物を２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶離し、溶媒を蒸発させた。この粗製の物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物を（１．１ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.8min, MH+ 379
【０３１８】
（中間体３８）
３−（｛４−（シクロブチルアミノ）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
【化８６】
2009511528.tif 000136
【０３１９】
Ｎ−シクロブチル−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、３−アミノ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド（４７．２ｍｇ、ＡＫｏｓ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４ｍｇ）、炭酸セシウム（８０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、その残留物をメタノール中に懸濁させた。この懸濁液をシリカカートリッジ（１ｇ）で濾過し、濾液を濃縮乾固させた。この粗製の物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（２１ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt:3.95min, MH+ 533
【０３２０】
（実施例１８９）
３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−プロピルベンズアミド
【化８７】
2009511528.tif 000137
【０３２１】
３−（｛４−（シクロブチルアミノ）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミドトリフルオロアセテート（２０ｍｇ）のナトリウムメトキシド溶液（０．５Ｍ、０．５ｍｌ）中混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物をメタノール中に溶解させた。この溶液を前処理してあるＳＣＸ−２カートリッジに適用し、メタノールで洗浄した。化合物を２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶離し、溶媒を蒸発させると、標題の化合物（３．５ｍｇ）が残った。LC/MS;Rt 2.65min, MH+ 365
【０３２２】
（中間体３９）
３−（｛４−（シクロブチルアミノ）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミドトリフルオロアセテート
【化８８】
2009511528.tif 000138
【０３２３】
Ｎ−シクロブチル−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、Ｎ−プロピル−３−アミノベンズアミド（４３．８ｍｇ、Journal of the American Chemical Society (1993), 115(9), 3548-57）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４ｍｇ）、炭酸セシウム（８０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をメタノール中に懸濁させた。この懸濁液をシリカカートリッジ（１ｇ）で濾過し、溶媒を濾液から蒸発させた。この粗製の物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（２０ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.85min, MH+ 519
【０３２４】
（実施例１９０）
３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化８９】
2009511528.tif 000139
【０３２５】
３−（｛４−（シクロブチルアミノ）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドトリフルオロアセテート（２２ｍｇ）のナトリウムメトキシド溶液（０．５Ｍ、０．５ｍｌ）中混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物をメタノール中に溶解させた。この溶液を前処理してあるＳＣＸ−２  ＳＰＥカートリッジに適用し、カートリッジをメタノールで洗浄した。化合物を２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶離し、溶媒を蒸発させると、標題の化合物（５ｍｇ）が残った。LC/MS;Rt 2.49min, MH+ 351
【０３２６】
（中間体４０）
３−（｛４−（シクロブチルアミノ）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドトリフルオロアセテート
【化９０】
2009511528.tif 000140
【０３２７】
密封容器中のＮ−シクロブチル−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（４０．４ｍｇ、Ｂｕｔｔ  Ｐａｒｋ  Ｌｔｄ．）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４ｍｇ）、炭酸セシウム（８０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中混合物をマイクロ波照射により１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、その残留物をフロリシルに吸着させた。この粗製の物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題の化合物（２２ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.6min, MH+ 505
【０３２８】
（実施例１９１）
３−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンズアミド
【化９１】
2009511528.tif 000141
【０３２９】
３−（｛４−（シクロブチルアミノ）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミドトリフルオロアセテート（１０ｍｇ）のナトリウムメトキシド溶液（０．５Ｍ、０．５ｍｌ）中混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物をメタノール中に溶解させた。この溶液を前処理してあるＳＣＸ−２  ＳＰＥカートリッジに適用し、カートリッジをメタノールで洗浄した。化合物を２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶離し、溶媒を蒸発させると、標題の化合物（２．５ｍｇ）が残った。LC/MS;Rt 2.59min, MH+ 351
【０３３０】
（中間体４１）
３−（｛４−（シクロブチルアミノ）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミドトリフルオロアセテート
【化９２】
2009511528.tif 000142
【０３３１】
密封容器中のＮ−シクロブチル−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、３−アミノ−Ｎ−エチルベンズアミド（４０．４ｍｇ、Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｂｉｏ  Ｉｎｃ．）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４ｍｇ）および炭酸セシウム（８０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中混合物をマイクロ波照射により１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、その後フロリシルに吸着させた。この粗製の物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題の化合物（１０ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.75min, MH+ 505
【０３３２】
（実施例１９２）
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート
【化９３】
2009511528.tif 000143
【０３３３】
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（６４ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（８３．６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０４ｍｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中混合物を１０分間静置して反応させた。この混合物の半分をモルホリン（０．０１３ｍｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中溶液に分注し、その混合物を週末の間静置して反応させた。溶媒を蒸発させ（真空遠心）、その残留物をクロロホルム（０．５ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を前処理してあるアミノプロピルカートリッジ（１ｇ）に適用し、カートリッジをクロロホルム（３ｍｌ）で洗浄した。化合物を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶離させて、２０％メタノール／酢酸エチル（３ｍｌ）で洗浄した。生成物画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、その残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物を黄色のガム状物（２４ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.47min, MH+ 393
【０３３４】
（実施例１９３）
Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化９４】
2009511528.tif 000144
【０３３５】
メタノール／水（４：１、１２．５ｍｌ）中４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミド（５５０ｍｇ）および炭酸カリウム（４１４ｍｇ）を還流で５時間加熱した。冷却させた反応を水で希釈し、沈殿物を濾過により単離した。この固形物をエーテルで洗浄すると、標題の化合物が白色の固形物（３１５ｍｇ）として残った。LC/MS;Rt 3.10min, MH+ 393
【０３３６】
（中間体４２）
４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミド
【化９５】
2009511528.tif 000145
【０３３７】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ）、４−アミノ−Ｎ−プロピルベンズアミド（２６７ｍｇ、Ｂｕｔｔｐａｒｋ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｌｉｂｒａｒｙ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６８ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３０ｍｇ）および炭酸カリウム（２２２ｍｇ）のｔ−ブタノール（１０ｍｌ）中混合物を窒素下の還流で一晩加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルと水とに分配させ、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（疎水フリット）、真空で濃縮乾固させた。この残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（１：１５〜７：１）で溶離するシリカカートリッジ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を生成物画分から蒸発させると、標題の化合物（５５６ｍｇ）が残った。LC/MS;Rt 3.5min, MH+ 547
【０３３８】
（実施例１９４）
Ｎ−シクロブチル−４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミドトリフルオロアセテート
【化９６】
2009511528.tif 000146
【０３３９】
４−｛［４−（シクロブチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（６４ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（８３．６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０４ｍｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中混合物を１０分間静置して反応させた。この混合物の半分をシクロブチルアミン（０．０１３ｍｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中溶液に分注し、その混合物を週末の間静置して反応させた。溶媒を真空遠心で蒸発させ、その残留物をクロロホルム（０．５ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を前処理してあるアミノプロピルカートリッジ（１ｇ）に適用し、カートリッジをクロロホルム（３ｍｌ）で洗浄した。化合物を酢酸エチル（３ｍｌ）、および２０％メタノール／酢酸エチル（３ｍｌ）で溶離した。生成物画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、その残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物を白色の固形物（２７ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.84min, MH+ 377
【０３４０】
方法８：
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２．２ｍｇ）、アミン（３当量）、炭酸セシウム（６５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１０ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ）をＤＭＦ（１．３ｍｌ）に混合し、この混合物を脱ガスした。このバイアルを密封し、１５０℃で４５分間反応をマイクロ波レンジで照射した。反応を濃縮し、その残留物を水中に溶解させ、有機相をクロロホルムで抽出した。有機相を取り出し、濃縮し、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、所望の生成物を得た。
【０３４１】
方法８を用いて以下を調製した。
【表２１】
2009511528.tif 000147
2009511528.tif 000148
【０３４２】
（実施例２００）
Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化９７】
2009511528.tif 000149
【０３４３】
Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１３５ｍｇ）およびナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、５ｍｌ）を８０℃で１．５時間加熱した。反応を静置して冷却させ、そのメタノールを真空で蒸発させ、その残留物を水で磨砕し、濾過した。残留の固形物を水で洗浄し、アセトン中に溶解させ、真空で濃縮乾固させ、その残留物を酢酸エチルで磨砕して、標題の化合物をベージュ色の固形物（７０ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.77min, MH+ 398
【０３４４】
（中間体４３）
Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化９８】
2009511528.tif 000150
【０３４５】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ）、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イルアミン（１３６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１５ｍｇ）および炭酸カリウム（１２５ｍｇ）のｔ−ブタノール（１０ｍｌ）中混合物を１２０℃で５０分間密封バイアル中でマイクロ波照射により加熱した。冷却させた反応を酢酸エチルで希釈し、ＳＣＸ−２  ＳＰＥ（２０ｇ）に適用し、カラムを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、生成物をメタノール／０．８８０アンモニアで溶離した。塩基性の画分から真空で溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチル中に溶解させ、シリカカートリッジ（１ｇ）で濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空で濃縮乾固させ、その残留物を少しの酢酸エチルで磨砕して、標題の化合物を灰色がかった白色の固形物（１３８ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.61min, MH+ 552
【０３４６】
（中間体４４）
２−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９９】
2009511528.tif 000151
【０３４７】
２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７０ｇ）のＩＰＡ（９００ｍｌ）中懸濁液にイソプロピルアミン（７０ｍｌ）を加えた。この混合物を１００℃で３０分間撹拌し、その後真空で濃縮した。この残留物を水（１．５Ｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）とに分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。この残留物からエーテルを蒸発させて、標題の化合物を金色の泡状物（７２．２ｇ）として得た。NMR [CDCl2]; δH 8.10,(2H, d), 7.43,(1H, d), 7.33,(2H, d), 6.39,(1H, d), 4.97,(1H, br s), 4.37,(1H, br m), 2.41,(3H, s), 1.27,(6H, d).  LC/MS;Rt 3.59min, MH+ 365, 367.
【０３４８】
（中間体４５）
２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１００】
2009511528.tif 000152
【０３４９】
窒素雰囲気下で、４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８６．８ｇ）、クロロトリメチルシラン（５７０ｍｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１２７．２ｇ）のＤＣＭ（１．１Ｌ）溶液に亜硝酸ｔ−ブチル（５２ｍｌ）を２０分かけて滴下で加えた。１５分間撹拌した後、混合物をおよそ２０℃まで冷却し、混合物をアイスバス中で冷却しながら水（１．５Ｌ）で注意して処理した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×５００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空で蒸発させた。この残留物をエーテルで磨砕して、標題化合物を薄黄色の固形物（７０．６ｇ）として得た。NMR; [CDCl2] δH 8.12,(2H, d), 7.76,(1H, d), 7.37,(2H, d), 6.68,(1H, d), 2.44,(3H, s).  LC/MS;Rt 3.54min, MH+ 342, 344, 346.
【０３５０】
（実施例２０１）
Ｎ−メチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１０１】
2009511528.tif 000153
【０３５１】
Ｎ−メチル−４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド（３８５ｍｇ）およびメタノール中ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、５ｍｌ）を８０℃で１．５時間加熱した。反応を一晩静置して室温まで冷却させ、そのメタノールを真空で蒸発させ、その残留物を水で磨砕し、濾過した。残留の固形物をシリカに吸着させ、シリカカートリッジ（２０ｇ）に適用し、カートリッジを酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（３０〜１００％）で溶離した。生成物画分を真空下で濃縮乾固させ、その残留物をエーテル／酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を白色の固形物（１１５ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.65min, MH+ 365
【０３５２】
（中間体４６）
Ｎ−メチル−４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１０２】
2009511528.tif 000154
【０３５３】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０４ｍｇ）、４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１８０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１．６ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４７．３ｍｇ）および炭酸カリウム（１９３ｍｇ）のｔ−ブタノール（１８ｍｌ）中混合物を脱ガスし、その後、窒素下で、一晩８０℃で加熱した。冷却させた反応を酢酸エチルで希釈し、ＳＣＸ−２  ＳＰＥ（５０ｇ）に適用し、カラムを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、生成物をメタノール／０．８８０アンモニアで溶離した。溶媒を蒸発させて、標題化合物をベージュ色の泡状物（３８５ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.52min, MH+ 519
【０３５４】
スキーム１
【化１０３】
2009511528.tif 000155
【０３５５】
（中間体４７）
６−アミノ−２−（３，４−ジメトキシシ−フェニルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化１０４】
2009511528.tif 000156
【０３５６】
６−アミノ−２−（メチルチオ）−４（１Ｈ）−ピリミジンオン（３．０ｇ）および３，４−ジメトキシシアニリン（３．４ｇ）の混合物をアルゴン下で激しく攪拌しながら１９℃で５時間加熱した。この混合物を冷却して、クロロホルムおよびメタノール（５：１、８０ｍｌ）中に溶解させ、シリカ（３０ｇ）に吸着させた。このシリカを注入カラムの中に配置し、分離シリカカラム（１１０ｇ）中でメタノール／ＤＣＭ勾配（６〜２２％）により溶離して、溶媒を蒸発させた後、薄緑色の固形物（１．９６ｇ）を得た。NMR; [D6-DMSO] δH 3.71,(s, 3H), 3.76,(s, 3H), 4.62,(s, 1H), 6.20,(s, 2H), 6.84,(d, 1H), 6.98,(dd, 1H), 7.35,(d, 1H), 8.38,(s, 1H), 9.57,(brs, 1H). LC/MS;MH+ 263
【０３５７】
（中間体４８）
２−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１０５】
2009511528.tif 000157
【０３５８】
６−アミノ−２−（３，４−ジメトキシシフェニルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２．４５ｇ）、クロロアセトアルデヒド（１．９２ｇ、水中４０％）、酢酸ナトリウム（１．５３ｇ）のＩＰＡ（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中混合物を８０℃で加熱した。攪拌を８０℃で１０分間続けた。冷却させた後、溶媒を蒸発により除去した。この残留物をクロロホルムおよびメタノール（５：１、６０ｍｌ）中に溶解させ、シリカゲル（２５ｇ）に吸着させ、このシリカを注入カラムの中に配置し、分離シリカカラム（１１０ｇ）中でメタノール／ＤＣＭ勾配（５〜２０％）により溶離して、溶媒を蒸発させた後、薄紫色の固形物（１．８５ｇ）を得た。NMR; [D6-DMSO] δH 3.73,(s, 3H), 3.78,(s, 3H), 6.27,(dd, 1H), 6.73,(dd, 1H), 6.90,(d, 1Hz), 7.04,(dd, 1H), 7.36,(d, 1H), 8.35,(s, 1H), 10.10,(s, 1H), 11.31,(s, 1H). LC/MS;MH+ 287
【０３５９】
（中間体４９）
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１０６】
2009511528.tif 000158
【０３６０】
２−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．８ｇ）およびオキシ塩化リン（２４．５ｇ）の混合物を１０５℃で１時間、アルゴン下で加熱した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発により除去し、この残留物に砕いた氷を加えた。生成した固形物を濾過により回収し、クロロホルム／メタノール（５：１、６０ｍｌ）中に溶解させ、シリカゲル（２５ｇ）に吸着させた。このシリカを注入カラムの中に配置し、分離シリカカラム（１１０ｇ）中でメタノール／ＤＣＭ勾配（５〜２０％）により溶離して、溶媒を蒸発させた後、薄紫色の固形物（９８１ｍｇ）を得た。NMR; [D6-DMSO] δH 3.72,(s, 3H), 3.77,(s, 3H), 6.37,(dd, 1H), 6.88,(d, 1H), 7.24,(dd, 1H), 7.27,(dd, 1H), 7.56,(d, 1H), 9.44,(s, 1H), 11.83,(s, 1H). LC/MS;MH+ 305, 307
【０３６１】
方法９：
密封管中のＮ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４０ｍｇ）およびアミン（１．５〜２０当量）のＩＰＡ（２．５ｍｌ）およびＮ−メチルピロリドン（０．２ｍｌ）中混合物を１３時間攪拌した。この粗製混合物を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製して、表題の化合物を得た。
【０３６２】
（実施例２０２）
Ｎ２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１０７】
2009511528.tif 000159
【０３６３】
方法９に従ってＮ２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンを調製した。NMR; [D6-DMSO] δH 1.68,(m, 2H), 2.04,(m, 2H), 2.31,(m, 2H), 3.69,(s, 3H), 3.78,(s, 3H), 4.73,(m, 1H), 6.41,(dd, 1H), 6.75,(dd, 1H), 6.80,(d, 1H), 7.27,(dd, 1H), 7.36,(d, 1H), 7.68,(d, 1H), 8.37,(s, 1H), 10.89,(s, 1H). LC/MS;MH+ 340
【０３６４】
（実施例２０３）
Ｎ２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１０８】
2009511528.tif 000160
【０３６５】
方法９に従ってＮ２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンを調製した。NMR; [D6-DMSO] δH 1.55,(m, 4H), 1.74,(m, 2H), 2.00,(m, 2H), 3.69,(s, 3H), 3.75,(s, 3H), 4.53,(m, 1H), 6.45,(dd, 1H), 6.73,(dd, 1H), 6.80,(d, 1H), 7.02,(d, 1H), 7.31,(dd, 1H), 7.64,(d, 1H), 8.34,(s, 1H), 10.86,(s, 1H). LC/MS;MH+ 354
【０３６６】
（中間体５０）
２−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−５−（１−メチルエチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１０９】
2009511528.tif 000161
【０３６７】
３−メチルブチルアルデヒド（２．０ｇ）のエーテル（３０ｍｌ）中溶液に５，５−ジブロモ−ピリミジン−２，４，６−トリオン（３．４ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を３０分かけて加え、反応混合物を周囲温度にて２時間攪拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、エーテルで抽出した。有機相を回収し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、臭素化アルデヒドを得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０３６８】
臭素化アルデヒド（１．３ｇ）、６−アミノ−２−（３，４−ジメトキシシ−フェニルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１．５ｇ）および酢酸ナトリウム（９４０ｍｇ）の水（１５ｍｌ）およびＩＰＡ（１５ｍｌ）中混合物をゆっくり８０℃まで加熱し、８０℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、２−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−５−（１−メチルエチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．０ｇ）を得た。NMR; [D6-DMSO] δH 1.21,(d, 6H), 3.06,(m, 1H), 3.72,(s, 3H), 3.78,(s, 3H), 6.43,(d, 1H), 6.88,(d, 1H), 7.02,(dd, 1H), 7.35,(d, 1H), 8.30,(s, 1H), 9.98,(s, 1H), 10.94,(s, 1H). LC/MS;MH+ 329
【０３６９】
（中間体５１）
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−クロロ−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１０】
2009511528.tif 000162
【０３７０】
２−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−５−（１−メチルエチル）−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５７５ｍｇ）をオキシ塩化リンにより１１０℃で処理し、過剰のオキシ塩化リンを蒸発させた後、その残留物に砕いた氷を加え、生成した沈殿物を濾過により回収した（３２０ｍｇ）。
【０３７１】
方法１０：
密封管中のＮ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−クロロ−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンおよびアミン（１．５〜２０当量）のＩＰＡ中混合物を１２０℃で１３時間加熱した。溶媒を除去した後、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。
【０３７２】
（実施例２０４）
Ｎ２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロブチル−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１１１】
2009511528.tif 000163
【０３７３】
方法１０に従ってＮ２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロブチル−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンを調製した。NMR; [D6-DMSO] δH 1.21,(d, 6H), 1.57-1.75,(m, 2H), 2.05-2.18,(m, 2H), 2.25-2.37,(m, 2H), 3.69,(s, 3H), 3.78,(s, 3H), 4.81,(m, 1H), 5.92,(d, 1H), 6.51,(d, 1H), 6.81,(d, 1H), 7.26,(dd, 1H), 7.65,(d, 1H), 8.17,(s, 1H), 8.39,(s, 1H), 10.66,(s, 1H). LC/MS;MH+ 382
【０３７４】
スキーム２
【化１１２】
2009511528.tif 000164
【０３７５】
（中間体５２）
２−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−５−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１１３】
2009511528.tif 000165
【０３７６】
プロピオｎアルデヒド（２．０ｇ）のエーテル（１２０ｍｌ）中溶液に５，５−ジブロモピリミジン−２，４，６−トリオン（５．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を３０分かけて加え、反応混合物を周囲温度にて２時間攪拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、エーテルで抽出した。有機相を回収し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、２−ブロモプロピオｎアルデヒドを得、これをさらに精製することなく用いた。
【０３７７】
２−ブロモプロピオｎアルデヒド（１．４ｇ）および６−アミノ−２−（３，４−ジメトキシシフェニルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２．５ｇ）および酢酸ナトリウム（１．６ｇ）の水（１５ｍｌ）およびＩＰＡ（１５ｍｌ）中混合物をゆっくり８０℃まで加熱し、８０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物に水を加え、生成した沈殿物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、２−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−５−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（９７４ｍｇ）を得た。NMR; [D6-DMSO] δH 2.20,(s, 3H), 3.72,(s, 3H), 3.77,(s, 3H), 6.45,(m, 1H), 6.89,(d, 1H), 7.02,(dd, 1H), 7.35,(d, 1H), 8.29,(s, 1H), 10.00,(s, 1H), 10.94,(s, 1H).
【０３７８】
（中間体５３）
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１４】
2009511528.tif 000166
【０３７９】
２−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−５−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１４１ｍｇ）をオキシ塩化リンにより１１０℃で塩素化し、過剰のオキシ塩化リンを蒸発させた後、その残留物に砕いた氷を加え、その沈殿物を回収し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４１ｍｇ）を得た。NMR; [D6-DMSO] δH 2.31,(s, 3H), 3.71,(s, 3H), 3.76,(s, 3H), 6.87,(d, 1H), 6.99,(s, 1H), 7.25,(dd, 1H), 7.52,(d, 1H), 9.37,(s, 1H), 11.48,(s, 1H).
【０３８０】
（実施例２０５）
Ｎ２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ４−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１１５】
2009511528.tif 000167
【０３８１】
密封管中のＮ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンおよびシクロブチルアミン（５当量）のＩＰＡ（０．０４Ｍ）中混合物を１２０℃で１３時間加熱した。溶媒を除去した後、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。NMR; [D6-DMSO] δH 1.57-1.76,(m, 2H), 2.09-2.19,(m, 2H), 2.25-2.34,(m, 2H), 2.33,(s, 3H), 3.69,(s, 3H), 3.78,(s, 3H), 4.68-4.82,(s, 1H), 6.05,(d, 1H), 6.49,(s, 1H), 6.81,(d, 1H), 7.27,(dd, 1H), 7.65,(d, 1H), 8.38,(s, 1H), 10.59,(s, 1H). LC/MS;MH+ 354
【０３８２】
（中間体５４）
４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１６】
2009511528.tif 000168
【０３８３】
窒素下で水素化ナトリウム（油中６０％の分散、２．２ｇ）を４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８．０ｇ、国際公開第２００４／０２４０８２号パンフレット）のＤＭＦ（１２０ｍｌ）攪拌冷却（アイスバス）溶液に加えた。１５分後、４−トルエンスルホニルクロリド（１１ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液を１０分かけて加えた。この混合物を２５分間攪拌し、１０％塩化アンモニウム溶液（８００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）の中に抽出させた。合わせた抽出液を水で洗浄し（３×２００ｍｌ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空で蒸発させて、標題の化合物を黄色の固形物（１５ｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.34min, MH+ 325
【０３８４】
（中間体５５）
４−クロロ−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１７】
2009511528.tif 000169
【０３８５】
４−クロロ−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に懸濁させ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（６５１ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）および炭酸カリウム（２５１ｍｇ）で処理した。反応を２５℃で３０分間攪拌した。反応をＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１０８ｍｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）および炭酸カリウム（４２ｍｇ）で処理し、反応を２５℃で２時間攪拌した。反応を氷で冷やした水（２０ｍｌ）で希釈し、有機相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカラム（２０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させ、その残留物を１００℃で乾燥させて、標題の化合物（４６６ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.75min, MH+ 461.87
【０３８６】
（中間体５６）
４−クロロ−２−ヨード−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１１８】
2009511528.tif 000170
【０３８７】
４−クロロ−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１．０ｇ）、ジヨードメタン（２．８ｍｌ）、ヨウ化第二銅（０．６８ｇ）、およびヨウ素（０．９１ｇ）の無水ＴＨＦ（１７ｍｌ）中混合物を亜硝酸ｔ−ブチル（１．４８ｍｌ）で処理した。この混合物を８０℃で４５分間加熱し、その後静置して周囲温度まで冷却させた。反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（５％、１２５ｍｌ）に注ぎ入れた。
【０３８８】
４−クロロ−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７．４ｇ）、ジヨードメタン（２０．４ｍｌ）、ヨウ化第二銅（５．０２ｇ）およびヨウ素（６．６９ｇ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中混合物を亜硝酸ｔ−ブチル（１１ｍｌ）で処理した。この混合物を８０℃で１時間加熱し、その後静置して周囲温度まで冷却させた。反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（５％、１２５ｍｌ）に注ぎ入れた。
【０３８９】
この２つの反応混合物を合わせ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、その残留物をエーテルおよびトルエンで共沸させた。その残留物をエーテルで磨砕して、その固形物を濾過により単離した。この固形物をオーブンで乾燥させて、標題の化合物を黄色の固形物（２．０２ｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.86min, MH+ 447.87/449.84
【０３９０】
濾液は蒸発させ、メタノール中に懸濁させた。その固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、標題の化合物を白色の固形物（２．２ｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.86min, MH+ 447.87、449.83
【０３９１】
（中間体５７）
４−クロロ−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１９】
2009511528.tif 000171
【０３９２】
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１０．４ｇ）のＤＭＦ（１２５ｍｌ）中溶液を窒素下の０℃にて攪拌した。この溶液を、少しずつ加える水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、２．７ｇ）で処理し、１０分間攪拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液を１０分かけて滴下で加えた。反応混合物を室温にて２５分間攪拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）に注ぎ入れ、攪拌した。この混合物を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出し、濃縮した。その残留の溶液を水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を蒸発させた。残留の固形物をＤＣＭ中に懸濁させ、攪拌し、濾過して、表題の化合物を薄茶色の固形物（２．３ｇ）として得た。LC/MS;Rt:3.36min, MH+ 337, 339
【０３９３】
水洗浄液中に懸濁していた固形物は濾過により単離し、オーブンで一晩乾燥させて、標題の化合物を薄茶色の固形物（８．３ｇ）として得た。LC/MS;Rt:3.46min, MH+ 337, 339
【０３９４】
（中間体５８）
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１２０】
2009511528.tif 000172
【０３９５】
Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１８．４ｇ）の水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２００ｍｌ）中混合物を１００℃で２．５時間攪拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、その沈殿物を濾過により単離した。この黄色の固形物をオーブンで乾燥させて、標題の化合物（１０．４ｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.53min, MH+ 183、185
【０３９６】
（中間体５９）
Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化１２１】
2009511528.tif 000173
【０３９７】
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパンアミド（１９．８ｇ）のオキシ塩化リン（１６０ｍｌ）中混合物を１１０℃で５０分間攪拌した。過剰のオキシ塩化リンを真空下で蒸発させ、その残留物をアンモニア溶液（２００ｍｌ）／氷（約３００ｍｌ）に加えた。この混合物を４５分間激しく攪拌し、濾過した。この沈殿物をオーブンで乾燥させて、標題の化合物を茶色の固形物（１８．４ｇ、８６％）として得た。LC/MS;Rt 2.85min, MH+ 267, 269
【０３９８】
（中間体６０）
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパンアミド
【化１２２】
2009511528.tif 000174
【０３９９】
２−アミノ−５−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１６．６ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．６２ｇ）のトリメチル無水酢酸（９０ｍｌ）中混合物を１２０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を静置して室温まで冷却させ、その後アイスバス中に置いた。凍結冷エーテル（３００ｍｌ）を加え、その沈殿物を濾過して、標題の化合物（１９．６ｇ、７８％）を得た。LC/MS;Rt 2.5min, MH+ 249
【０４００】
（中間体６１）
２−アミノ−５−メチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１２３】
2009511528.tif 000175
【０４０１】
２−クロロプロピオｎアルデヒドジメチルアセタール（１１．９ｍｌ、Ｆｌｕｋａ）の塩酸（１Ｎ、４４ｍｌ）およびエタノール（１３．５ｍｌ）中混合物を７０℃で２時間攪拌し、反応混合物を熱源から離した。２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（１０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および重炭酸ナトリウム（１６．６ｇ）の水（１００ｍｌ）中混合物を５０℃で１５分間攪拌した。この加水分解したアセタール混合物を注意して加え、１５分間攪拌した。この混合物を冷却させ、その後アイスバス中に置いた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、その沈殿物を濾過により単離し、氷冷の水で洗浄した。この固形物を真空オーブンで一晩乾燥させて、標題の化合物（１１．２ｇ、８６％）を得た。LC/MS;Rt 1.70min, MH+ 165
【０４０２】
（中間体６２）
Ｎ−（５−アミノ−３−ピリジニル）アセトアミド
【化１２４】
2009511528.tif 000176
【０４０３】
３，５−ジアミノピリジン（０．２０ｇ、Ｓｙｎｃｈｅｍ）をジメトキシシエタン（２６．４ｍｌ）中に溶解させ、窒素下で攪拌した。無水酢酸（０．１８ｇ）を加え、反応混合物を１時間還流に加熱した。さらなる無水酢酸（０．９４ｇ）を加え、加熱を１時間続けた。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、その残留物をエーテルで磨砕し、濾過により回収し、真空下で乾燥させて、標題の化合物をクリーム色の固形物（０．２５ｇ）として得、これをさらに精製することなく用いた。LC/MS;Rt 0.59min, MH+ 152
【０４０４】
（中間体６３）
メチル（５−アミノ−２−ピリジニル）アセテート
【化１２５】
2009511528.tif 000177
【０４０５】
メチル（５−ニトロ−２−ピリジニル）アセテート（６．３９ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）中に懸濁させ、エタノール（２０ｍｌ）中に溶解させたパラジウム／炭素（１０％、０．６４ｇ）を加えた。アンモニウムホルメート（１０．２８ｇ）を加え、その混合物を窒素下で１時間還流させた。反応をセライトで濾過し、濃縮した。この残留物を、ＤＣＭ／メタノール（１９：１）で溶離するクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、標題の化合物（４．５７ｇ）を得た。
【０４０６】
（中間体６４）
メチル（５−ニトロ−２−ピリジニル）アセテート
【化１２６】
2009511528.tif 000178
【０４０７】
１，１−ジメチルエチルメチル（５−ニトロ−２−ピリジニル）プロパンジオエート（１０．２６ｇ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（８．０１ｍｌ）をゆっくり加えた。窒素下で１８時間反応を２５℃にて攪拌した。反応をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＤＣＭ（×３）に抽出させ、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮乾固させると、表題の化合物（６．４０５ｇ）が残った。微量分析：予測はＣ  ４８．９９％、Ｈ  ４．０８％、Ｎ  １４．２９％；実測はＣ  ４９．１３％、Ｈ  ４．１９％、Ｎ  １４．０１％。
【０４０８】
（中間体６５）
１，１−ジメチルエチルメチル（５−ニトロ−２−ピリジニル）プロパンジオエート
【化１２７】
2009511528.tif 000179
【０４０９】
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１４．８ｇ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に懸濁させ、０℃まで冷却させた。水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、７．４６ｇ）を加え、反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。反応温度を０℃まで下げ、ｔ−ブチルメチルマロネート（２０．０３ｍｌ）を、反応温度を５℃より下に保ちながら滴下で加え、その後反応を室温にて２時間攪拌した。反応を水（１２００ｍｌ）に注ぎ入れ、有機相を酢酸エチル（×３）の中に抽出させた。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。この残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離するクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有している画分を濃縮して、標題の化合物を黄色のガム状物（７．２５ｇ）として得た。
【０４１０】
水相からは水およびＤＭＦを蒸発させ、その残留物を酢酸エチル中に懸濁させ、水に注ぎ入れた。この有機相を酢酸エチル（×３）の中に抽出させた。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。この残留物を、前のカラムからの純粋でない生成物と合わせ、シクロヘキサン／酢酸エチル（６：１）で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分を濃縮すると、表題の化合物が残り、これを、前に単離した物質と合わせて、標題の化合物（１０．４４ｇ）を得た。微量分析：予測はＣ  ５２．７０％、Ｈ  ５．４１％、Ｎ  ９．４６％；実測はＣ  ５２．７３％、Ｈ  ５．３５％、Ｎ  ９．２０％。
【０４１１】
（中間体６６）
４−クロロ−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１２８】
2009511528.tif 000180
【０４１２】
室温にて亜硝酸ｔ−ブチル（２３ｍｌ）を４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１５ｇ）、ヨウ化第一銅（１０．６ｇ）、ヨウ素（１３．７ｇ）およびジヨードメタン（４４ｍｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中攪拌混合物に加えた。この混合物をこの後２０分かけて８０℃まで加熱し、この温度に４５分間保った。反応混合物を冷却して、亜硫酸ナトリウムの水溶液（１０００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）の中に抽出させた。合わせた抽出液を水（２×３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。この残留物を、シクロヘキサン／エーテル（３：１）を用いて溶離するシリカ（８００ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を蒸発させて、標題の化合物を灰色がかった白色の固形物（８．５ｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.74min, MH+ 435
【０４１３】
（中間体６７）
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２９】
2009511528.tif 000181
【０４１４】
２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．０ｇ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１．４９ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＩＰＥＡ（３．２３ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を一晩窒素下の９５℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、その残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解させ、水（５×３００ｍｌ）で洗浄して、有機相を濃縮した。この残留物をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解させ、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１．４９ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＩＰＥＡ（３．２３ｍｌ）を加え、この混合物を一晩窒素下の９５℃で加熱した。この混合物を濃縮し、その残留物を酢酸エチル（４５０ｍｌ）中に溶解させ、水（５×２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（疎水フリット）、濃縮して、標題の化合物（４．４３ｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.64min, MH+ 405
【０４１５】
（実施例２０６）
Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１３０】
2009511528.tif 000182
【０４１６】
４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミド（１０１ｇ）にメタノール（１５００ｍｌ）を加え、その後水（５００ｍｌ）および固体状の炭酸カリウム（７６．５ｇ）を加えた。これを還流まで加熱すると、最初の溶液は急速に透明でなくなった。還流で５時間後、反応を冷却し、濾過した。単離された白色の固形物を水（およそ１．５Ｌ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させた。この固形物を、５体積％のメタノールを含有している水（５００ｍｌ）中に懸濁させ、さらなる５００ｍｌのメタノール／水を加え、この混合物を１時間よく撹拌し、真空下で濾過し、メタノール／水（２５０ｍｌ）で洗浄した。固形物を吸引乾燥させ、その後４０℃の高真空下でさらに乾燥させて、所望の生成物を白色の固形物（６０．３ｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.90min, MH+ 393。NMR; [D6-DMSO] δH 11.22,(1H, s), 9.10,(1H, s), 8.19,(1H, t), 7.93-7.86,(3H, m), 7.73,(2H, d), 6.89,(1H, m), 6.51,(1H, m), 4.38,(2H, m), 3.20,(2H, q), 1.53,(2H, m), 0.89,(3H, t).
【０４１７】
（中間体６８）
４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミド
【化１３１】
2009511528.tif 000183
【０４１８】
４−アミノ−Ｎ−プロピルベンズアミド（３６．７ｇ）に２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６９．４ｇ）、固体状の炭酸カリウム（３４．４ｇ）および窒素パージしたｔ−ブタノール（１７００ｍｌ）を加えた。この混合物を窒素で１０分間パージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．１４ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（３．２８ｇ）を加えた。光が入らないようにしながら、混合物を一晩窒素下の８５℃で加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルと水とに分配させ、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させて、黒っぽい赤色の油／泡状物とした。この粗製の生成物を温酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解させ、シクロヘキサン（５００ｍｌ）を少しずつ加えた。得られた固形物を真空下の濾過により単離し、単離したベージュ色の固形物をシクロヘキサンで洗浄した。この粘着性の固形物を酢酸エチル中に溶解させ、蒸発させて、固形物を得、これを、酢酸エチル／ＤＣＭ勾配（０〜５０％）で溶離するシリカ（１．５ｋｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、所望の生成物を白色の泡状物（７０．７６ｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.54min, MH+ 547. NMR; [D6-DMSO] δH 9.51,(1H, s), 8.34-8.29,(2H, m), 7.99-7.96,(4H, m), 7.84,(2H, d), 7.37-7.36,(3H, m), 6.85,(1H, d), 4.36,(2H, m), 3.23,(2H, q), 2.31,(3H, s), 1.55,(2H, m), 0.90,(3H, t) ＋酢酸エチル。
【０４１９】
（中間体６９）
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３２】
2009511528.tif 000184
【０４２０】
エタノール（１９００ｍｌ）中に懸濁させた２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４０ｇ）にジイソプロピルエチルアミン（１０５．９ｇ）を加え、その後トリフルオロエチルアミン（８１．２ｇ）を加えた。水コンデンサーに加えてドライアイスコンデンサーを用いて、この混合物を還流に加熱した。４．５時間後、トリフルオロエチルアミン（４０．６ｇ）を加えた。反応を一晩７５℃にて撹拌した。少し冷却させた後トリフルオロエチルアミン（４０．６ｇ）を加え、加熱を続けた。２３．５時間後、反応を冷却し、揮発分を蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル（１１００ｍｌ）中に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、茶色の油状物とした。これは一晩で凝固した。この若干ワックス状の固形物を押し潰し、エーテル（３５０ｍｌ）中で１５分間よく撹拌した。ヘキサンを加え（３００ｍｌ）、そのスラリーを真空下で濾過した。この固形物をエーテル／ヘキサン（１：１、３００ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥させ、その後高真空下で乾燥させて、所望の生成物を薄黄色〜ベージュ色の固形物（１１１．４ｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.56min, MH+ 405. NMR; [D6-DMSO] δH 8.90,(1H, m), 7.96,(2H, d), 7.65,(1H, d), 7.46,(2H, d), 6.96,(1H, d), 4.30,(2H, m), 2.37,(3H, s).
【０４２１】
第１の収穫物の濾液は蒸発させ、上記と同じように再作業（×２）して、第２の生成物収穫物（２７．５９ｇ）を得た。
【０４２２】
（中間体７０）
４−アミノ−Ｎ−プロピルベンズアミド
【化１３３】
2009511528.tif 000185
【０４２３】
パラジウム／炭素（１０％、５０％湿潤、４ｇ）に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、続いて酢酸エチル（１６００ｍｌ）中ニトロアミド（１００ｇ、Ｂｕｔｔ  Ｐａｒｋ）を加え、この混合物を室温および大気圧で一晩水素化した。反応を濾過し、触媒を酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を薄い金色の油状物として得、これを真空下で１時間さらに乾燥させた（８９．０ｇ）。LC/MS;Rt 1.85min, MH+ 179. NMR; [D6-DMSO] δH 7.96,(1H, t), 7.56,(2H, d), 6.52,(2H, d), 5.56,(2H, br s), 3.15,(2H, q), 1.49,(2H, m), 0.86,(3H, t).
【０４２４】
（実施例２０７）
Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド  ４−メチルベンゼンスルホネート
【化１３４】
2009511528.tif 000186
【０４２５】
Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド（６１．５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０５０ｍｌ）中に懸濁させ、この混合物を窒素下の４０℃にて攪拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２９．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の乾燥ＴＨＦ（１８５ｍｌ）溶液を滴下で加えた。最初の５０ｍｌを加えた後、その混合物を少しのＮ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド４−メチルベンゼンスルホナートでシード化した。ｐ−トルエンスルホン酸の残っている分を、反応温度をおよそ４０℃に保ちながらおよそ４５分かけて滴下で加えた。添加が完了した後、反応混合物を４０℃でさらに１時間攪拌し、２時間かけて０℃まで冷却し、０℃に０．５時間保ち、その後周囲温度まで０．５時間かけて温めた。この結晶を濾過で取り出し、ＴＨＦ（５００ｍｌ）で洗浄し、一晩４０℃の真空で乾燥させた。この結晶を粉砕し、さらなる一夜４０℃で再乾燥させて、所望の生成物（８７．５ｇ）を得た。NMR; [D6-DMSO] δH 11.71,(1H, s), 9.78,(1H, br s), 8.94,(1H, br s), 8.35,(1H, t), 7.83,(2H, d), 7.74,(2H, d), 7.51,(2H, d), 7.13,(2H, d), 7.02,(1H, s), 6.68,(1H, s), 4.41,(2H, m), 3.31,(2H, q), 2.29,(3H, s), 1.53,(2H, m), 0.89,(3H, t).
【０４２６】
（実施例２０８）
４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド  
【化１３５】
2009511528.tif 000187
【０４２７】
メタノール（１２５０ｍｌ）中４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド（５０．５２ｇ）に無水炭酸カリウム（４５ｇ）および水（２５０ｍｌ）を加えた。この懸濁液を還流に加熱した。４．７５時間後、反応を冷却し、そのメタノールを真空で蒸発させ、その水性残留物を酢酸エチル（１Ｌ、その後３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、茶色の泡状物を得た。これを、酢酸エチル、続いてメタノールの割合を増やして（０〜５％）溶離するシリカ（１ｋｇ）でのクロマトグラフィーにより精製し、溶媒を適切な画分から蒸発させて、所望の生成物を少し緑色の泡状物（３２．３ｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.21min, MH+ 311
【０４２８】
この物質を温めながらアセトン（４００ｍｌ）中に溶解させ、混合物が曇ったままになるまで水をゆっくり加えた（全体の体積およそ１．３Ｌ）。スクラッチすると結晶が始まり、この混合物を、栓をせずに３日間静置し、アイスバス中でおよそ２時間冷却し、その結晶を濾過により単離した。この固形物を少しの水で洗浄し、その後４０℃の高真空下で一晩乾燥させて、薄黄色っぽい固形物（２７．８ｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.25min, MH+ 311. NMR; [D6-DMSO] δH 11.03,(1H, s), 8.93,(1H, s), 7.91,(2H, d), 7.74,(2H, d), 7.72,(1H, br s), 7.04,(2H, br s), 6.80,(1H, s), 6.47,(1H, s), 4.44,(1H, m), 1.25,(6H, d)およびアセトン。
【０４２９】
（中間体７１）
４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１３６】
2009511528.tif 000188
【０４３０】
２−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４５ｇ）に４−アミノベンズアミド（２０．１ｇ）、窒素パージしたｔ−ブタノール（１１２５ｍｌ）、無水炭酸カリウム（２４．７ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（２．３５ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．２６ｇ）を加えた。光が入らないようにしながらこの混合物を窒素下で還流に加熱した。５．５時間後、混合物を少し冷却し、溶媒を蒸発させると、赤茶色の油／泡状物が残った。この残留物を水（１０００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させると、赤茶色の油／泡状物が残った。この物質を、ＤＣＭ／酢酸エチル（２：１から始めて１：１に、最終は２：３で）で溶離するシリカ（１６００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、所望化合物を薄いピンク色〜ベージュ色の固形物（４２．１ｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.32min, MH+ 465. NMR; [D6-DMSO] δH 9.31,(1H, s), 7.97,(4H, d), 7.83,(2H, d), 7.80,(1H, br s), 7.47, (1H, d), 7.38,(2H, d), 7.28,(1H, d), 7.11,(1H, br s), 6.80,(1H, d), 4.37,(1H, m), 2.31,(3H, s), 1.21,(6H, d)および酢酸エチル。
【０４３１】
方法１１：
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（６ｍｌ）中に懸濁させた。この混合物の６分の１（およそ１ｍｌ）をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｏｌ％、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５ｍｏｌ％、Ｓｔｒｅｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、炭酸カリウム（０．１４ｍｍｏｌ）およびアミン（０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応を還流条件下で一晩８０℃で加熱させた。反応をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｏｌ％、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間９０℃で加熱した。反応を酢酸エチル（１ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、窒素流下で濃縮した。反応をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中に溶解させ、２時間還流条件下８０℃にて攪拌した。反応を窒素流下で濃縮し、酢酸エチル（２ｍｌ）に再溶解させ、水（２ｍｌ）で洗浄した。有機相を取り出し（疎水フリット）、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。
【０４３２】
方法１１を用いて以下の実施例を調製した。
【表２２】
2009511528.tif 000189
2009511528.tif 000190
【０４３３】
（中間体７２）
２−［（３−アミノフェニル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１３７】
2009511528.tif 000191
【０４３４】
Ｎ−メチル−２−［（３−ニトロフェニル）オキシ］アセトアミド（３．９２ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中攪拌溶液をパラジウム／炭素（５％ｗｔ、７００ｍｇ）で処理し、１気圧の水素下で１．５時間攪拌した。反応をセライトで濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を固形物（３．１２ｇ、９３％）として得た。NMR; [D6-DMSO] δH 7.92,(1H, bs), 6.90,(1H, t), 6.20-6.15,(2H, m), 6.08,(1H, dd), 5.10,(2H, s), 2.63,(3H, d).
【０４３５】
（中間体７３）
Ｎ−メチル−２−［（３−ニトロフェニル）オキシ］アセトアミド
【化１３８】
2009511528.tif 000192
【０４３６】
メチルアミンのメタノール（２Ｍ、８０ｍｌ）中溶液をエチル［（３−ニトロフェニル）オキシ］アセテートに滴下で加え、３０分間攪拌した。得られた固形物を濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題の化合物を白色の結晶固形物（３．９２８ｇ）として得た。濾液を真空で濃縮し、エーテルで磨砕して、表題化合物の第２のバッチを非常に薄いピンク色の結晶固形物（９００ｍｇ）として得た。NMR; [D6-DMSO] δH 8.16,(1H, s), 7.83,(1H, dd), 7.77,(1H, t), 7.60,(1H, t), 7.44,(1H, dd), 4.64,(2H, s), 2.67,(3H, d).
【０４３７】
（中間体７４）
エチル［（３−ニトロフェニル）オキシ］アセテート
【化１３９】
2009511528.tif 000193
【０４３８】
窒素雰囲気下でエチルブロモアセテート（１０．０ｍｌ）を炭酸カリウム（２０．７６ｇ、０．１５ｍｏｌ）および３−ニトロフェノール（１０．４５ｇ）のＤＭＦ（６５ｍｌ）攪拌懸濁液に加えた。反応を２時間７０℃に加熱した。反応を濾過し、真空で濃縮した。この残留物を水（２００ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空で濃縮して、表題の化合物をオレンジ色の油状物（１６．７８ｇ）として得た。NMR; [CDCl3] δH 7.89,(1H, dq), 7.73,(1H, t), 7.48,(1H, t), 7.28(1H, dq), 4.71(2H, s), 4.31,(q, 2H), 1.32,(3H, t).
【０４３９】
方法１２：
２−ヨード−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に取り込んだ。この混合物の８分の１（およそ１ｍｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５ｍｏｌ％、ｓｔｒｅｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、炭酸セシウム（０．３ｍｍｏｌ）およびアミン（０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応を８０℃で２時間加熱した。反応をセライトで濾過し、（真空遠心）濃縮し、その残留物をメタノール（１．５ｍｌ）に再溶解させた。この溶液を０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール（５００μｌ）で処理し、８０℃で２時間攪拌した。反応を濃縮し、ＭＤＡＰを用いて精製した（３回実行）。
【０４４０】
方法１２を用いて以下の実施例を調製した。
【表２３】
2009511528.tif 000194
【０４４１】
（実施例２１６）
５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート
【化１４０】
2009511528.tif 000195
【０４４２】
２−ヨード−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に取り込んだ。この混合物の８分の１（およそ１ｍｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５ｍｏｌ％、ｓｔｒｅｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、炭酸セシウム（０．３ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（０．２ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍ  Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔ）で処理した。反応を８０℃で２時間加熱した。反応をセライトで濾過し、濃縮し（真空遠心）、その残留物をメタノール（１．５ｍｌ）に再溶解させた。この溶液を０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（５００μｌ）で処理し、８０℃で２時間攪拌した。反応を濃縮し、ＭＤＡＰを用いて精製した（３回実行）。LC/MS;MH+ 376, Rt 3.05min
【０４４３】
（実施例２１７）
４−（｛４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
【化１４１】
2009511528.tif 000196
【０４４４】
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍｌ）中に溶解させた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（０．３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１５ｍｍｏｌ）をこの溶液のアリコート（２ｍｌ）と合わせた。反応を８０℃で２時間加熱し、冷却させ、セライトで濾過し、濃縮した。反応をメタノール（１．５ｍｌ）中に溶解させ、ナトリウムメトキシド／メタノール（５Ｍ、５００μｌ）で処理し、７０℃で２時間攪拌し、室温にて一晩静置しておいた。反応をさらに５時間加熱し、濃縮し、ＭＤＡＰを用いて精製した。生成物を含有している画分を蒸発乾固させて、標題の化合物（３ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.58min, MH+ 339
【０４４５】
（中間体７５）
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４２】
2009511528.tif 000197
【０４４６】
４−クロロ−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に懸濁させ、ｔ−ブチルアミン（５．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応を８０℃にて６．５時間撹拌し、その後室温にて週末の間静置しておいた。反応をｔ−ブチルアミン（１００μｌ）で処理し、８０℃で２時間加熱した。反応を濃縮し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。生成物を含有している画分を合わせ、濃縮して、溶媒を蒸発させた後、表題の化合物（０．４ｇ）を得た。LC/MS;Rt 4.01min, MH+ 471
【０４４７】
方法１３：
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．８ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（１６ｍｌ）に取り込んだ。この混合物の８分の１（およそ２ｍｌ）をビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１５ｍｏｌ％、Ｓｔｒｅｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、炭酸セシウム（０．３ｍｍｏｌ）およびアミン（０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応を８０℃にて２ｈ加熱し、冷却させ、その後セライトで濾過し、濃縮した。反応をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）に取り込み、ナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、５００μｌ）で処理し、７０℃で２時間攪拌させ、室温にて一晩静置しておいた。この後反応をさらに５時間加熱し、濃縮し、ＭＤＡＰ（×２）により精製した。
【０４４８】
方法１３を用いて以下の実施例を調製した。
【表２４】
2009511528.tif 000198
【０４４９】
（実施例２２２）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１４３】
2009511528.tif 000199
【０４５０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（７７ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．８７ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて１６時間静置し、その後密封バイアル中で先ず８０℃で３０分間、その後１００℃で３０分間マイクロ波照射により加熱した。反応を真空で濃縮し、その後酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）とに分配させた。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮した。この残留の泡状物をＭＤＡＰにより精製し、生成物を含有している画分を合わせ、真空で濃縮して、標題の化合物をクリーム色の固形物（３５ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.94min, MH+ 375
【０４５１】
（中間体７６）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１４４】
2009511528.tif 000200
【０４５２】
窒素下の室温にある２−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ）、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５２．７ｍｇ）、炭酸カリウム（４２．４ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０．１ｍｇ）のｔ−ブタノール（３ｍｌ）中攪拌混合物に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１５．６ｍｇ）を加えた。この混合物を密封容器中でマイクロ波照射により４０分間１２０℃で加熱した。得られた溶液を水（３５ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）とに分配させ、水相を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出．合わせた有機相を真空で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４、その後１：２）で溶離するシリカカートリッジ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空で濃縮して、標題の化合物を透明なガム状物（８０ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.84min, MH+ 529
【０４５３】
（実施例２２３）
Ｎ４−（１−メチルエチル）−Ｎ２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１４５】
2009511528.tif 000201
【０４５４】
Ｎ４−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２２１ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、３．１５ｍｌ）を加えた。この混合物を窒素下の室温にて２時間攪拌し、その後７０℃で１７時間攪拌した。反応を真空で濃縮し、その残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）とに分配させた。有機層重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮した。この残留物を、メタノール／ＤＣＭ（０〜１５％）＋１％トリエチルアミンの勾配で溶離するシリカカートリッジ（２０ｇ）でのクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。生成物を含有している画分を合わせ、真空で濃縮して、標題の化合物（１００ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.91min, MH+ 268
【０４５５】
（中間体７７）
Ｎ４−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１４６】
2009511528.tif 000202
【０４５６】
窒素下の室温にある２−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ）、アニリン（０．０７５ｍｌ）、炭酸カリウム（１３３ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６３ｍｇ）のｔ−ブタノール（１０ｍｌ）攪拌混合物に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４９ｍｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波照射により４０分間１２０℃で加熱した。この後反応をさらなるトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０ｍｇ）で処理し、マイクロ波照射により１５分間１２０℃で加熱した。反応を真空で濃縮し、その残留物をメタノール／ＤＣＭ中に溶解させ、フロリシルに吸着させてから、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜５０％）で溶離するシリカカートリッジ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより４０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、真空で濃縮して、標題の化合物を茶色の固形物（２２３ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.84min, MH+ 422
【０４５７】
方法１４：
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．４ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（４８ｍｌ）に取り込んだ。この溶液の２４分の１（およそ２ｍｌ）をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ）およびアミン（０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応を還流条件下の９０℃で１６時間加熱した。反応を酢酸エチル（１ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、窒素流下で濃縮した。この残留物をメタノール（１．５ｍｌ）中に懸濁させ、ナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、５００μｌ）で処理し、還流条件下の８０℃で２時間攪拌した。反応を濃縮し、その残留物を酢酸エチル（１ｍｌ）に再溶解させ、水（１ｍｌ）で洗浄した。有機相を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。
【０４５８】
方法１４により以下のサンプルを調製した。
【表２５】
2009511528.tif 000203
2009511528.tif 000204
2009511528.tif 000205
【０４５９】
方法１５：
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（２ｍｌ）中に懸濁させて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ）およびアミン（０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応を一晩９０℃で加熱し、冷却させ、その後酢酸エチルに取り込み、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、その残留物をメタノール（１．５ｍｌ）中に懸濁させ、ナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、５００μｌ）で処理し、１．５時間７０℃で加熱した。反応を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。
【０４６０】
方法１５を用いて以下の実施例を調製した。
【表２６】
2009511528.tif 000206
【０４６１】
方法１６：
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０．５ｍｇ）、アニリン（０．１５ｍＭ）、炭酸カリウム（４１．５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４．８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．２ｍｇ）のｔ−ブタノール（２．０ｍｌ）中混合物を窒素下の８０℃にて一晩攪拌した。窒素下で反応を静置して室温まで冷却させた。反応を酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し、セライトカートリッジで濾過した。この濾液を蒸発させ、その残留物をナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、２ｍｌ）で処理した。反応を窒素下の８０℃にて２．２５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮乾固させると、所望の生成物が残った。
【０４６２】
方法１６を用いて以下の実施例を調製した。
【表２７】
2009511528.tif 000207
2009511528.tif 000208
【０４６３】
（実施例２５２）
Ｎ２−（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート
【化１４７】
2009511528.tif 000209
【０４６４】
Ｎ２−（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（３３ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、ナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、２ｍｌ）を加えた。この混合物を窒素下の８０℃で９０分間加熱した。反応を室温まで冷却させ、塩酸（２Ｍ、６５０μｌ）を加えた。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をメタノール中に溶解させ、アミノプロピルＳＰＥカートリッジ（１ｇ）で濾過した。カラムをメタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を窒素流下で蒸発させた。この残留物をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解させ、濾過し、濾液をＭＤＡＰにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させると、表題の化合物（１２．２ｍｇ）が残った。LC/MS;Rt 3.19min, MH+ 363
【０４６５】
（中間体７８）
Ｎ２−（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１４８】
2009511528.tif 000210
【０４６６】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３１０ｍｇ）、３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−アミン（１４８ｍｇ、Ｃｈｅｍｓｔｅｐ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８１ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２１９ｍｇ）および炭酸カリウム（６８ｍｇ）のｔ−ブタノール（１１ｍｌ）中混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により２時間１５０℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、その残留物をメタノール中に溶解させ、ＳＣＸ−２  ＳＰＥカートリッジ（２０ｇ）で濾過した。カラムをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。塩基性の画分を真空で濃縮し、その残留物を真空で一晩乾燥させた。この残留物をフロリシルに吸着させ、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカラム（２０ｇ）でのクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。溶媒を真空で蒸発させた後、残留の油状物をメタノール中に溶解させ、アミノプロピルＳＰＥ（１ｇ）で溶離した。カラムをメタノールで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させて、所望の生成物（３３ｍｇ、純度６６％）を得た。LC/MS;Rt 3.79min, MH+ 517
【０４６７】
（実施例２５３）
Ｎ−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１４９】
2009511528.tif 000211
【０４６８】
栓をしたフラスコ中でＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（６０ｍｇ）、ＴＢＴＵ（４２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍｌ）を室温にて撹拌した。３０分後、イソプロピルアミン（０．１０１ｍｌ）を加え、反応を１時間撹拌した。反応を真空で濃縮乾固させ、その残留物をメタノールで共沸させた。メタノール中に溶解させた残留物を前処理してあるＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に適用し、これをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノールで溶離した。塩基性の画分を濃縮乾固させて、その残留物を水（０．５ｍｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）中に溶解させ、炭酸カリウム（４１ｍｇ）を加えた。この混合物を８５℃にて６時間撹拌した。炭酸カリウム（３０ｍｇ）を加え、反応をさらに１５時間８５℃にて撹拌した。反応を濾過し、その固形物を水およびエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、標題の化合物を灰色っぽい白色の固形物（１７ｍｇ）として得た。LC/MS;MH+ 393, Rt 3.03min
【０４６９】
（中間体７９）
４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸
【化１５０】
2009511528.tif 000212
【０４７０】
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾアート（１５０ｍｇ）をＴＦＡ（１ｍｌ）で処理し、１．７５時間室温にて撹拌した。揮発分を真空下で蒸発させ、残留の固形物を酢酸エチル（２５ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（疎水フリット）させた。溶媒を蒸発させると、標題の化合物が緑色の固形物（１３０ｍｇ）として残った。LC/MS;MH+ 506, Rt 3.72min
【０４７１】
（中間体８０）
１，１−ジメチルエチル４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾエート
【化１５１】
2009511528.tif 000213
【０４７２】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１１．８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５．２ｍｇ）、炭酸カリウム（９５．６ｍｇ）およびｔ−ブチル４−アミノベンゾアート（１１４．５ｍｇ、Ｆｌｕｋａ）のｔ−ブタノール（５ｍｌ）中混合物を脱ガスさせた。容器を密封し、マイクロ波レンジで３時間１２０℃にて照射した。反応混合物を濃縮乾固させ、その残留物を酢酸エチル中に懸濁させた。この懸濁液をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ、メタノール、続いて酢酸エチルで前処理）に適用し、酢酸エチル、メタノール、および２Ｎアンモニア／メタノールで溶離した。アンモニア画分を濃縮し、メタノールに再溶解させ、フロリシルに吸着させた。これを、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜５０％）で溶離するシリカカートリッジ（１００ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮乾固させ、エーテルで共沸させて、標題の化合物を黄色の固形物（１５０ｍｇ）として得た。LC/MS;MH+ 562, Rt 4.00min
【０４７３】
（実施例２５４）
Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１５２】
2009511528.tif 000214
【０４７４】
栓をしたフラスコ中でＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（６０ｍｇ）、ＴＢＴＵ（４２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍｌ）を室温にて撹拌した。３０分後、イソブチルアミン（０．１１７ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をメタノールで共沸させた。メタノール中残留物を、前処理してあるＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に適用し、カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノールで溶離した。塩基性の画分を濃縮乾固させ、その残留物を水（０．５ｍｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（６９ｍｇ）を加え、この混合物を７時間８５℃にて撹拌した。混合物を濾過し、その固形物を水およびエーテルで洗浄した。洗浄を繰り返し、エーテル画分を固形物と一緒に合わせ、濃縮乾固させた。残留の固形物を温メタノール中に溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ、メタノールで前処理）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶離した。このアンモニア画分を濃縮乾固させると、標題の化合物が白色の固形物（２３．２ｍｇ）として残った。LC/MS;MH+ 407, Rt 3.09min
【０４７５】
（実施例２５５）
Ｎ−エチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１５３】
2009511528.tif 000215
【０４７６】
メタノール（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中Ｎ−エチル−４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド（３０６ｍｇ）および炭酸カリウム（７９４ｍｇ）を２．５時間８５℃にて撹拌した。反応を周囲温度まで冷却させ、溶媒を真空下で蒸発させた。この固形物をメタノール中に懸濁させ、濾過し、濾液をＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ、メタノールで前処理）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノールで溶離した。アンモニア画分を合わせ、濃縮乾固させた。残留の固形物をメタノール中に溶解させ、フロリシルに吸着させた。この物質を、ＤＣＭ／メタノール勾配（０〜２５％）で溶離するシリカカートリッジ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。溶離した画分のうちの１つに沈殿物が生成し、これを濾過により単離し、ＤＣＭで洗浄した。これを真空で乾燥させると、標題の化合物が白色／桃色の固形物（１２ｍｇ）として得られた。LC/MS;MH+ 379, Rt 2.81min
【０４７７】
（中間体８１）
Ｎ−エチル−４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１５４】
2009511528.tif 000216
【０４７８】
ｔ−ブタノール（１２ｍｌ）中２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５０ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４８ｍｇ）、炭酸カリウム（１６７ｍｇ）および４−（エチルカルバミル）アニリン（１７０ｍｇ）を窒素下の８０℃でおよそ１８時間加熱した。反応を加熱源から離し、内容物をマイクロ波容器に移した。混合物を窒素で脱ガスし、さらなるトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４８ｍｇ）を加えた。混合物を密封容器中でマイクロ波照射により１０５℃で２時間加熱した。反応混合物を窒素で脱ガスし、マイクロ波でもう一度１０５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、その残留物を酢酸エチル中に懸濁させた。懸濁液をセライトで濾過し、濾液をフロリシルに吸着させ、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（１００ｇ）でのクロマトグラフィーにより６０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発により除去すると、標題の化合物が黄色の油状物（３０６ｍｇ）として得られた。LC/MS;MH+ 533, Rt 3.61min
【０４７９】
方法１７：
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９９５ｍｇ）をｔ−ブタノール（４８ｍｌ）中に溶解させた。この混合物のアリコート（２ｍｌ）をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ）およびアミン（０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応を週末の間９０℃で加熱し、冷却させ、溶媒を窒素流下で蒸発させた。この残留物を酢酸エチル（２ｍｌ）中に懸濁させ、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、メタノール（１．５ｍｌ）中に懸濁させ、ナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、５００μｌ）で処理し、７０℃で２．５時間加熱した。反応を濃縮し、ＭＤＡＰを用いて精製した。
【０４８０】
方法１７を用いて以下の実施例を調製した。
【表２８】
2009511528.tif 000217
【０４８１】
（実施例２５８）
６−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オントリフルオロアセテート
【化１５５】
2009511528.tif 000218
【０４８２】
６−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３２．８ｍｇ、ＡＢＣＲ）を、ｔ−ブタノール（１．５ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．２ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７．１ｍｇ）、炭酸カリウム（２７．６ｍｇ）の混合物に加えた。反応を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で４０分間加熱した。反応混合物をエタノールで希釈し、セライトのプラグで濾過した。溶媒を窒素流下で蒸発させ、その残留物をＭＤＡＰにより精製して、溶媒を蒸発させた後、表題の化合物（１０．０ｍｇ）を得た。LC/MS ;Rt 2.73min, MH+ 379
【０４８３】
（中間体８２
２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５６】
2009511528.tif 000219
【０４８４】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６．１ｇ）を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、８０ｍｌ）およびｔ−ブタノール（８０ｍｌ）で処理し、この懸濁液を５０℃で４時間攪拌した。反応を一晩室温まで放冷させてから６０℃で６時間加熱した。反応を真空でおよそ８０ｍｌに濃縮し、塩酸（２Ｎ）で中和し、酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相抽出液を乾燥させ（疎水フリット）、真空で濃縮乾固させて、標題の化合物をクリーム色の固形物（３．７６ｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.89min, MH+ 251
【０４８５】
（実施例２５９）
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
【化１５７】
2009511528.tif 000220
【０４８６】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．４ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（４８ｍｌ）に取り込んだ。この混合物のアリコート（２ｍｌ）をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２ｍｍｏｌ）で処理し、一晩９０℃にて攪拌させておいた。反応を酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、その残留物をメタノール（１．５ｍｌ）およびナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、５００μｌ）で処理し、７０℃にて２時間加熱した。反応を水（１．５ｍｌ）で希釈すると、沈殿物が生成し、これを濾過により単離し、ＭＤＡＰを用いて精製した。生成物を含有している画分を濃縮して、表題の化合物（０．０１１５ｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.85min, MH+ 418.94
【０４８７】
（中間体８３）
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１５８】
2009511528.tif 000221
【０４８８】
ＤＭＦ（８．０ｍｌ）中４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（８２５ｍｇ、Ｍａｔｒｉx Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をＨＡＴＵ（１．６８ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．１０ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下で１５分間攪拌した。アンモニア水溶液（１６ｍｌ）を加え、反応を室温で一晩攪拌した。揮発分を真空で蒸発させ、その残留物をＤＣＭで共沸させた。この残留物をメタノール中に溶解させ、フロリシルに吸着させ、シリカカートリッジ（１００ｇ）に適用した。カートリッジをメタノール／ＤＣＭ（０〜３０％）＋１％トリエチルアミン勾配で溶離した。適切な画分を合わせ、濃縮乾固させた。得られた固形物をＤＣＭで洗浄し、その固形物を濾過により単離して、表題の化合物を白色の固形物（６１１ｍｇ）として得た。LC/MS;MH+ 205, Rt 0.96min
【０４８９】
（実施例２６０）
４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸
【化１５９】
2009511528.tif 000222
【０４９０】
エチル４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾエート（１３０ｍｇ）をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、５ｍｌ）中に溶解させ、反応を窒素下の８０℃でおよそ２時間加熱した。反応を室温まで放冷させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２ｍｌ）を加え、反応を周囲温度にておよそ３時間攪拌した。反応を冷凍庫に一晩放置し、その後さらにおよそ４時間室温にて攪拌した。反応を水で希釈し（全体の体積およそ２０ｍｌ）、氷酢酸で中和した。得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、シンター上で吸引乾燥させた。この固形物をアセトン中に溶解させ、この溶液を濾過し、水を加えることにより生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過で取り出し、水で洗浄し、シンター上で吸引乾燥させて、所望の生成物を黄色の固形物（４２ｍｇ）として得た。LC/MS;MH+ 311.97, Rt 2.57min
【０４９１】
（中間体８４）
エチル４−（｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾエート
【化１６０】
2009511528.tif 000223
【０４９２】
２−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８２ｍｇ）、エチル４−アミノベンゾエート（９９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１１．８ｍｇ）および炭酸カリウム（１０３．７ｍｇ）をｔ−ブタノール（８ｍｌ）中で混合し、この混合物を脱ガスし、その後窒素下の９０℃でおよそ２０時間加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、シリカに吸着させた。このシリカをシリカカートリッジ（１０ｇ）に適用し、カートリッジを酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離した。生成物画分を濃縮乾固させ、シリカに吸着させ、シリカカートリッジ（１０ｇ）に適用した。カートリッジを酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜４０％）で溶離した。適切な画分を真空で濃縮乾固させ、その残留物をメタノール中に溶解させ、ＳＣＸ−２  ＳＰＥ（１ｇ）で濾過し、カートリッジをさらなるメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空で濃縮して、標題の化合物を黄色のガラス状の固形物として得た。NMR; [D6-DMSO] δH 9.52,(1H, s), 8.03,(2H, d), 7.97,(2H, d), 7.87,(2H, d), 7.53,(1H, d), 7.38,(2H, d), 7.30,(1H, m), 6.82,(1H, m), 4.40-4.34,(1H, m), 4.28,(2H, q), 2.32,(3H, s), 1.32,(3H, t), 1.21,(6H, d).
【０４９３】
（実施例２６１）
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１６１】
2009511528.tif 000224
【０４９４】
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（３５．１ｍｇ）およびＴＢＴＵ（３５．３ｍｇ）の混合物をＤＩＰＥＡ（０．０５３ｍｌ）で処理し、この混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。Ｎ−エチルメチルアミン（０．０８６ｍｌ）を加え、混合物を１．２５時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍｌ）およびＴＢＴＵ（１５．０ｍｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。この後Ｎ−エチルメチルアミン（０．０４２ｍｌ）を加え、混合物をさらに１．２５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物を少量のメタノール中に溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（１ｇ、メタノールで前処理）に適用した。カートリッジをメタノール、その後２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。適切な画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をＭＤＡＰによってさらに精製して、適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させ、標題の化合物（１２ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.76min, MH+ 393
【０４９５】
（実施例２６２）
２−フルオロ−Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１６２】
2009511528.tif 000225
【０４９６】
窒素下にある２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミド（５８ｍｇ）および炭酸カリウム（４８．４ｍｇ）のｎ  ｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）混合物を２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７．９ｍｇ）で処理し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．９ｍｇ）を加え、この攪拌混合物を、マイクロ波レンジ中の密封管中１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相から真空で溶媒を蒸発させた。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、５ｍｌ）で処理し、混合物を窒素下の８０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、メタノールを真空で蒸発させた。水（３０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮乾固させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物（５８ｍｇ）として残った。LC/MS;Rt 3.13min, MH+ 411
【０４９７】
（中間体８５）
４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミド
【化１６３】
2009511528.tif 000226
【０４９８】
窒素下の室温にて４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．）をＰｙＢＯＰ（１．０８ｇ）、プロピルアミン（５６１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．２４ｍｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）攪拌溶液に加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留のガム状物を最小量のクロロホルム／メタノール（４：１）中に溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）で濾過した。カートリッジをクロロホルム／メタノール（４：１）で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液から溶媒を蒸発させた。この残留物を最小量のＤＣＭ中に溶解させ、シリカカートリッジに吸収させ、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにより１時間かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、表題の化合物（２９６ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.22min, MH+ 197
【０４９９】
（実施例２６３）
２−クロロ−Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１６４】
2009511528.tif 000227
【０５００】
窒素下にある２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−プロピルベンズアミド（６５ｍｇ）および炭酸カリウム（４８．４ｍｇ）のｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）攪拌混合物を２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７．９ｍｇ）で処理し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．９ｍｇ）を加え、この攪拌混合物を、マイクロ波レンジ中の密封管中１２０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相から真空で溶媒を蒸発させた。この残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより１時間かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させた後、その残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、５ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下の８０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、メタノールを真空で蒸発させた。水（３０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮乾固させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物（６ｍｇ）として残った。LC/MS Rt 3.04min, MH+ 426.8
【０５０１】
（中間体８６）
４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−プロピルベンズアミド
【化１６５】
2009511528.tif 000228
【０５０２】
窒素下の室温にて４−アミノ−２−クロロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＰｙＢＯＰ（１．０ｇ）、プロピルアミン（５１７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｍｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液に加えた。溶媒を真空で蒸発させ、残留のガム状物を最小量のクロロホルム／メタノール（４：１）中に溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）で濾過した。カートリッジをクロロホルム／メタノール（４：１）で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液から溶媒を蒸発させた。この残留物を最小量のＤＣＭ中に溶解させ、シリカカートリッジに吸収させ、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにより１時間かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、表題の化合物（３５６ｍｇ）を得た。LC/MS:Rt 2.19min, MH+ 213
【０５０３】
（実施例２６４）
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１６６】
2009511528.tif 000229
【０５０４】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド（６３ｍｇ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ）のｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）中攪拌混合物を２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）で処理し、この攪拌混合物を、マイクロ波レンジ中の密封管中１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相から真空で溶媒を蒸発させた。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、５ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下の８０℃で３０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、メタノールを真空で蒸発させた。水（３０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮乾固させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物（６０ｍｇ）として残った。LC/MS;Rt 3.27min, MH+ 424.9
【０５０５】
（中間体８７）
４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド
【化１６７】
2009511528.tif 000230
【０５０６】
窒素下の室温にて４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｐｉｎ）をＰｙＢＯＰ（１．１１ｇ）、イソブチルアミン（７０７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．３ｍｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）攪拌溶液に加え、この混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、得られたガム状物を最小量のＤＣＭ中に溶解させ、アミノプロピルＳＰＥ（５０ｇ）に吸収させた。カートリッジを酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で３０分かけて溶離し、適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させると、表題の化合物（３５３ｍｇ）が残った。LC/MS;Rt 2.50min, MH+ 210.9
【０５０７】
（実施例２６５）
Ｎ２−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン        
【化１６８】
2009511528.tif 000231
【０５０８】
４−（１−ピペリジニルカルボニル）アニリン（１００ｍｇ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）、２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６５ｍｇ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９．８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．５ｍｇ）のｔ−ブタノール（２．５ｍｌ）中混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物を少量のメタノール中に溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ、メタノールで前処理）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。適切な画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物を少量のメタノール中に溶解させ、フロリシルに吸着させ、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（７０ｇ）でのクロマトグラフィーにより６０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物を少量のエーテル中に溶解させ、溶媒を真空下で蒸発させると、白色の固形物（１９４ｍｇ）が残った。
【０５０９】
この固形物を炭酸カリウム（３４０ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）で処理し、この混合物を８０℃で一晩加熱した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍｌ）を加え、８０℃に加熱をさらに４．５時間続けた。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配させた。水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させた。ナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、３ｍｌ）をこの残留物に加え、この攪拌混合物を８０℃で３時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、この溶液をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ、メタノールで前処理）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物（１４ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.96min, MH+ 419
【０５１０】
（実施例２６６）
Ｎ２−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１６９】
2009511528.tif 000232
【０５１１】
４−（１−ピロリジニルカルボニル）アニリン（５６．４ｍｇ）、２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（４８ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ）のｔ−ブタノール（２．５ｍｌ）中攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波放射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、炭酸カリウム（２４ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７ｍｇ）を加えた。この攪拌混合物を、この後、密封バイアル中でマイクロ波放射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に適用した。カートリッジを酢酸エチルで洗浄して、生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をＩＰＡ（３ｍｌ）で懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３ｍｌ）で処理し、この混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物を酢酸エチル中に溶解させ、塩酸で２回洗浄した。有機相を真空で濃縮乾固させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物（１７ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.83min, MH+ 405
【０５１２】
（中間体８８）
４−（１−ピロリジニルカルボニル）アニリン
【化１７０】
2009511528.tif 000233
【０５１３】
１−［（４−ニトロフェニル）カルボニル］ピロリジン（５００ｍｇ）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液をパラジウム／炭素（５％、５０ｍｇ）で一晩水素化（１ａｔｍ）した。この混合物をセライトで濾過して、触媒をエタノールで２回洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物を白色の固形物（４０２ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 1.86min, MH+ 191
【０５１４】
（中間体８９）
１−［（４−ニトロフェニル）カルボニル］ピロリジン
【化１７１】
2009511528.tif 000234
【０５１５】
４−ニトロベンゾイルクロリド（７５０ｍｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中混合物をピロリジン（１．６６ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下の室温にて５時間攪拌した。塩酸（１Ｍ、５０ｍｌ）を加え、この混合物を２０分間激しく攪拌した。層を分離し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、その後水で洗浄し、真空下で濃縮乾固させて、表題の化合物（５００ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.54min, MH+ 221
【０５１６】
（実施例２６７）
Ｎ２−［４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１７２】
2009511528.tif 000235
【０５１７】
４−（１−アゼチジニルカルボニル）アニリン（５２．２ｍｇ）、２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（４７．８ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３．６ｍｇ）のｔ−ブタノール（２．５ｍｌ）中攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＳＣＸ−２  ＳＰＥカートリッジ（２０ｇ）に適用した。カートリッジをメタノール、酢酸エチルで洗浄し、生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。塩基性の画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をＩＰＡ（３ｍｌ）中に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３ｍｌ）で処理し、この混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物にＤＣＭを加え、不溶の物質を濾過により単離した。この固形物をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解させ、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をクロロホルム中に溶解させ、その溶液をアミノプロピルＳＰＥ（１０ｇ）に適用し、クロロホルム、酢酸エチルおよびメタノールで溶離した。クロロホルム画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物（６ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.73min, MH+ 391
【０５１８】
（中間体９０）
４−（１−アゼチジニルカルボニル）アニリン
【化１７３】
2009511528.tif 000236
【０５１９】
１−［（４−ニトロフェニル）カルボニル］アゼチジン（４６３ｍｇ）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液をパラジウム／炭素（４６．３ｍｇ）で一晩水素化した。この混合物をセライトで濾過し、これをエタノールで２回洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物を黄色の固形物（３４０ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 1.72min, MH+ 177
【０５２０】
（中間体９１）
１−［（４−ニトロフェニル）カルボニル］アゼチジン
【化１７４】
2009511528.tif 000237
【０５２１】
４−ニトロベンゾイルクロリド（７５０ｍｇ）および炭酸カリウム（６０７ｍｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中混合物をアゼチジン（０．４０８ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下の室温にて４時間２０分攪拌した。炭酸カリウム（６０６ｍｇ）およびアゼチジン（０．４０８ｍｌ）を加え、この混合物を室温でさらに４０分間攪拌した。水（５０ｍｌ）を加え、この混合物を１５分間激しく攪拌した。層を分離させ、有機相を単離した（疎水フリット）。溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物を黄色の固形物（４６３ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.41min, MH+ 207
【０５２２】
（実施例２６８）
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド        
【化１７５】
2009511528.tif 000238
【０５２３】
窒素下の室温にて４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（６００ｍｇ、Ａｐｉｎ）をＰｙＢＯＰ（２．２１ｇ）、メチルアミンヒドロクロリド（１．３０６ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０．１１ｍｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中攪拌溶液に加え、この混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空で蒸発させるとガム状物が残り、これをＤＣＭ（１５ｍｌ）で磨砕し、濾過した。濾液をアミノプロピルＳＰＥカートリッジ（７０ｇ）に適用し、物質をクロマトグラフィーにより精製した。３０分かけて酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させた後、物質の２つのバッチ、すなわち油状の黄色の固形物（７５６ｍｇ）としてのバッチ１、および油状の白色の固形物（２６２ｍｇ）としてのバッチ２を得た。後者をジエチルエーテル（５ｍｌ）で磨砕し、減圧下で濾過して、白色の固形物（１４５ｍｇ）を得た。この固形物の一部（１４０ｍｇ）を２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（４８ｍｇ）およびｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）と一緒に混合し、窒素で１０分間脱ガスした。２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）を加え、この攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、ホスフェート緩衝溶液（ｐＨ６．５、１５ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空での蒸発により除去して、茶色の油状物（約３００ｍｇ）を得た。この油状物をナトリウムメトキシド溶液／メタノール（０．５Ｍ、５．０ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下で攪拌し、１．５時間５０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、溶媒を真空での蒸発により除去した。この残留物を水（２０ｍｌ）で磨砕し、濾過した。この固形物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空での蒸発により除去して、標題の化合物を白色の固形物（３５ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.83min, MH+ 383
【０５２４】
（実施例２６９）
２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１７６】
2009511528.tif 000239
【０５２５】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド（６８ｍｇ）および炭酸カリウム（４８．４ｍｇ）のｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）中攪拌混合物を２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７．９ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．９ｍｇ）で処理し、この攪拌混合物を、マイクロ波レンジ中の密封バイアル中で、１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相から真空で溶媒を蒸発させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、濃縮乾固させた。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ）で処理し、この混合物を窒素下の８０℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、メタノールを真空で蒸発させた。水（３０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮乾固させた。この残留物を、（５０％メタノール／ＤＣＭ＋１％トリエチルアミン）／シクロヘキサン（０〜１００％）の勾配で溶離するシリカカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させた後、その残留物をＭＤＡＰによりさらに精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物として残った。LC/MS;Rt 3.20min, MH+ 441
【０５２６】
（中間体９２）
４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド
【化１７７】
2009511528.tif 000240
【０５２７】
窒素下の室温にて４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｐｉｎ）をＰｙＢＯＰ（１．０ｇ）、イソブチルアミン（６３９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．２６ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中攪拌溶液に加え、この混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、得られたガム状物を最小量のＤＣＭ中に溶解させ、アミノプロピルＳＰＥ（５０ｇ）に吸収させた。カートリッジを３０分かけて酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離し、適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させると、表題の化合物（３５７ｍｇ）が残った。LC/MS;Rt 2.48min, MH+ 227
【０５２８】
（実施例２７０）
２−クロロ−Ｎ−メチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１７８】
2009511528.tif 000241
【０５２９】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（９２ｍｇ）および炭酸カリウム（４８．４ｍｇ）のｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）中攪拌混合物を２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７．９ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．９ｍｇ）で処理し、この攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相から真空で溶媒を蒸発させた。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、５ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下の８０℃で３０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、メタノールを真空で蒸発させた。水（３０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相から真空での蒸発により溶媒を除去した。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空での蒸発により除去して、標題の化合物を白色の固形物（１１ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.79min, MH+ 399
【０５３０】
（中間体９３）
４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１７９】
2009511528.tif 000242
【０５３１】
室温にて４−アミノ−２−クロロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＰｙＢＯＰ（１．０ｇ）、メチルアミンヒドロクロリド（５９０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｍｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中攪拌混合物に加え、この混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、得られたガム状物を最小量のクロロホルム／メタノール（４：１）中に溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）で濾過し、カートリッジをＤＣＭ／メタノール（４：１）で溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて残留物を得、これを、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより１時間かけてさらに精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させると、表題の化合物（２６９ｍｇ）が残った。LC/MS;Rt 1.40min, MH+ 185
【０５３２】
（実施例２７１）
ギ酸−Ｎ２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１：１）
【化１８０】
2009511528.tif 000243
【０５３３】
窒素下にある７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（３５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液をカリウムトリメチルシラノレート（３４ｍｇ）で処理し、この混合物を２０℃で２時間攪拌した。この混合物をこの後７０℃（オイルバス温度）で２時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）とホスフェート緩衝溶液（ｐＨ６．５、１０ｍｌ）とに分配させた。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空で蒸発させた。この茶色の残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空での蒸発により除去して、標題の化合物をムギ色の固形物（７ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.96min, MH+ 375
【０５３４】
（中間体９４）
７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ２−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１８１】
2009511528.tif 000244
【０５３５】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリン（４７．５ｍｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ）のｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）中攪拌混合物を窒素で１０分間脱ガスした。２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）を加え、この攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配させた。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空での蒸発により除去した。この残留物を、（５０％メタノール／ＤＣＭ＋１％トリエチルアミン）／シクロヘキサン（０〜１００％）の勾配で溶離するシリカカートリッジ（２０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させ、その残留物をＭＤＡＰによりさらに精製した。適切な画分を合わせ、その残留物をＭＤＡＰによりさらに精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空での蒸発により除去して、標題の化合物をムギ色の固形物（３５ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.66min, MH+ 529
【０５３６】
（実施例２７２）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１８２】
2009511528.tif 000245
【０５３７】
ＩＰＡ（３ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド（１１４ｍｇ）を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、０．６４ｍｌ）で処理し、８０℃で６時間加熱した。温度を７０℃まで下げ、反応を一晩攪拌した。２２時間の加熱の後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物を酢酸エチル中に懸濁させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ、メタノールおよび酢酸エチルで前処理してある）に適用した。カートリッジを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノールで溶離した。溶媒をアンモニア画分から蒸発させ、残留の油状物をメタノール中に溶解させ、フロリシルに吸着させた。この物質を、酢酸エチル／メタノール（１：１）／シクロヘキサン（１０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（２０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させると、茶色の固形物が残った。エーテルで磨砕し、窒素下で乾燥させて、標題の化合物を黄色／茶色の固形物（３７．２ｍｇ）として得た。LC/MS;MH+ 379, Rt 2.64min
【０５３８】
（中間体９５）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１８３】
2009511528.tif 000246
【０５３９】
ｔ−ブタノール（２ｍｌ）中の２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１７ｍｇ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）アニリン（５７ｍｇ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６．９ｍｇ）および炭酸カリウム（５５．９ｍｇ）を密封容器中でマイクロ波により１時間１２０℃で照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ、メタノールおよび酢酸エチルで前処理してあるに適用した。カートリッジを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶離した。アンモニア分画を真空下で濃縮乾固させ、フロリシルにメタノールから吸着させた。これを、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（２５〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（２０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、エーテルで共沸させて、表題の化合物をガラス状の固形物（１１４ｍｇ）として得た。LC/MS;MH+ 533, Rt 3.41min
【０５４０】
方法１８：
２−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２１ｍｇ）、炭酸カリウム（１９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７ｍｇ）およびアミン（１．２当量）のｔ−ブタノール（２ｍｌ）中攪拌混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応をエタノールで希釈し、セライトのパッドで濾過した。セライトをエタノールで洗浄し、溶媒を合わせた洗浄液から蒸発させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、溶媒を適切な画分から蒸発させて、所望の化合物を得た。
【０５４１】
方法１８を用いて以下の化合物を調製した。
【表２９】
2009511528.tif 000247
【０５４２】
（実施例２７６）
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１８４】
2009511528.tif 000248
【０５４３】
４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（６４．７ｍｇ）、２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（４７．８ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５．９ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３．６ｍｇ）のｔ−ブタノール（２．５ｍｌ）中攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＳＣＸ−２  ＳＰＥカートリッジ（２０ｇ）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。アンモニア画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をＩＰＡ（３ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３ｍｌ）で処理し、この混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物をメタノール中に溶解させ、この溶液をＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶離した。塩基性の画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物（６０ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.99min, MH+ 432.86
【０５４４】
（中間体９６）
４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化１８５】
2009511528.tif 000249
【０５４５】
４−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（５５０ｍｇ）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液をパラジウム／炭素（１０％、５５ｍｇ）で一晩水素化（１ａｔｍ）した。この混合物をセライトパッドで濾過し、その残留物をエタノールで洗浄した。濾液をセライトで再濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液から真空下で溶媒を蒸発させて、標題の化合物を白色の固形物（２９０ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 1.91min, MH+ 219
【０５４６】
（中間体９７）
４−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化１８６】
2009511528.tif 000250
【０５４７】
４−ニトロベンゾイルクロリド（７５０ｍｇ）および炭酸カリウム（６０６．６ｍｇ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中混合物を２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．４８２ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下の室温にて２時間４０分攪拌した。炭酸カリウム（６０６ｍｇ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．４８２ｍｌ）を加え、この混合物を室温でさらに１．５時間攪拌した。水（４０ｍｌ）を加え、この混合物を１５分間激しく攪拌した。層を分離させ、有機相を単離し（疎水フリット）、溶媒を真空下で蒸発させて、標題の化合物を白色の固形物（５５０ｍｇ）として得た。LC/MS:Rt 2.63min, [M-H]- 247
【０５４８】
（実施例２７７）
２−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１８７】
2009511528.tif 000251
【０５４９】
窒素下にある２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（５８．９ｍｇ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ）のｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）中攪拌混合物を２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７．９ｍｇ）で処理し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．９ｍｇ）を加え、この攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）と  酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配させ、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機相から真空での蒸発により溶媒を除去した。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、５ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下の８０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、メタノールを蒸発させた。この残留物に水（３０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相から真空で溶媒を蒸発させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空での蒸発により除去して、標題の化合物（６２ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.13min, MH+ 411
【０５５０】
（中間体９８）
４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化１８８】
2009511528.tif 000252
【０５５１】
窒素下の室温にて４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｐｉｎ）、ＰｙＢＯＰ（１．１ｇ）、イソプロピルアミン（０．８２２ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４９７ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に混合し、この混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留のガム状物を最小量のＤＣＭ中に溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）に吸収させ、物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、表題の化合物（３４５ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.22min, MH+ 197
【０５５２】
（実施例２７８）
２−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１８９】
2009511528.tif 000253
【０５５３】
窒素下にある２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（７０．９ｍｇ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ）のｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）中攪拌混合物を２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７．９ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．９ｍｇ）で処理し、この攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）と  酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配させ、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機相から真空での蒸発により溶媒を除去した。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、５ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下の８０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、メタノールを蒸発させた。この残留物に水（３０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相から真空で溶媒を蒸発させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空での蒸発により除去して、標題の化合物（４５ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.21min, MH+ 451
【０５５４】
（中間体９９）
４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化１９０】
2009511528.tif 000254
【０５５５】
窒素下の室温にて４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ）（Ａｐｉｎ）、ＰｙＢＯＰ（１．１ｇ）、トリフルオロエチルアミン（０．７６８ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４９７ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に混合し、この混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留のガム状物を最小量のＤＣＭ中に溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）に吸収させ、物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、表題の化合物（４２３ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.32min, MH+ 237
【０５５６】
（実施例２７９）
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１９１】
2009511528.tif 000255
【０５５７】
窒素下にある２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−アミノ−Ｎ−エチル−２−フルオロベンズアミド（５４．７ｍｇ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ）のｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）中攪拌混合物を２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７．９ｍｇ）で処理し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．９ｍｇ）を加え、この攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）と  酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配させ、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機相から真空での蒸発により溶媒を除去した。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、５ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下の８０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、メタノールを蒸発させた。この残留物に水（３０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相から真空で溶媒を蒸発させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空での蒸発により除去して、標題の化合物（６２ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.99min, MH+ 397
【０５５８】
（中間体１００）
４−アミノ−Ｎ−エチル−２−フルオロベンズアミド
【化１９２】
2009511528.tif 000256
【０５５９】
窒素下の室温にて４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｐｉｎ）、ＰｙＢＯＰ（１．１ｇ）、エチルアミンヒドロクロリド（７８７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．７４６ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に混合し、この混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留のガム状物を最小量のＤＣＭ中に溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）に吸収させ、物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、表題の化合物（２６７ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 1.92min, MH+ 183
【０５６０】
（実施例２８０）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化１９３】
2009511528.tif 000257
【０５６１】
ｔ−ブタノール（１．５ｍｌ）中の２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミドヒドロクロリド（６２．８ｍｇ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３．６ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５．９ｍｇ）および炭酸カリウム（９１．８ｍｇ）を攪拌し、マイクロ波レンジ中の密封容器中で１時間１２０℃で照射した。この混合物をさらに１時間１５０℃で加熱した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７ｍｇ）および炭酸カリウム（１７ｍｇ）を反応に加えた。容器を密封し、この混合物を、マイクロ波レンジ中で、４５分間１５０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ、メタノールおよび酢酸エチルで前処理してある）に適用した。カートリッジを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶離した。アンモニア画分を減圧下で濃縮乾固させ、その残留物をＩＰＡ（１．５ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１ｍｌ）で処理し、この混合物を８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させ、その残留物をメタノール中に懸濁させた。この懸濁液をＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ、メタノールで前処理）に適用した。カートリッジの頂部に保持された固形物を窒素下で乾燥させて、表題の化合物を灰色がかった白色の固形物（３３ｍｇ）として得た。LC/MS;MH+ 405, Rt 2.89min
【０５６２】
（中間体１０１）
４−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミドヒドロクロリド
【化１９４】
2009511528.tif 000258
【０５６３】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−ニトロベンズアミド（２３．８ｇ）をメタノール中に溶解させ、パラジウム／炭素（１０％、１．８ｇ）で水素化した。反応を濾過し、エタノールを真空で蒸発させ、残留のガム状物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液とに分配させた。有機相を真空で濃縮乾固させ、塩酸／ジオキサン（４Ｎ）を加えた。この白色の固形物を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題の化合物（１５．５ｇ）を得た。NMR; [D6-DMSO] δH 9-8,(3H, bm), 7.81,(2H, d), 7.11,(2H, d), 3.12,(2H, m), 1.01,(1H, m), 0.42,(2H, m), 0.22 (2H, m).
【０５６４】
（中間体１０２）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−ニトロベンズアミド
【化１９５】
2009511528.tif 000259
【０５６５】
４−ニトロベンゾイルクロリド（２０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１６．５ｍｌ）を加えた。シクロプロパンメチルアミン（２１ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え（発熱）、反応を窒素下の室温で一晩攪拌した。揮発分を蒸発させ、その残留物を真空で乾燥させて、標題の化合物を得た。LC/MS;MH+ 221, Rt 2.70min
【０５６６】
（実施例２８１）
Ｎ２−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル］フェニル｝−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１９６】
2009511528.tif 000260
【０５６７】
ｔ−ブタノール（１．５ｍｌ）の２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、１−（４−アミノベンゾイル）−４−メチルピペラジン（６５．１ｍｇ、Ｂｕｔｔ  Ｐａｒｋ  Ｌｔｄ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３．６ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５．９ｍｇ）および炭酸カリウム（４７．８ｍｇ）を攪拌し、密封容器中でマイクロ波により１時間１２０℃で照射した。この混合物をさらに３０分間１５０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ、メタノールおよび酢酸エチルで前処理してある）に適用した。カートリッジを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶離した。アンモニア画分を真空で濃縮乾固させ、その残留物をＩＰＡ（１．５ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１ｍｌ）で処理し、８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させ、その残留物をメタノール中に懸濁させた。この懸濁液をＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ、メタノールで前処理）に適用した。生成物をメタノール洗浄液に溶離させ、これを真空下で濃縮した。この残留物をＭＤＡＰで精製し、適切な画分を合わせ、蒸発させた。このサンプルをメタノールからフロリシルに吸着させ、シリカカートリッジ（２０ｇ）に適用した。これを、酢酸エチル／メタノール（１：１）／シクロヘキサン（１０〜１００％）の勾配で溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を得た。LC/MS;MH+ 434, Rt 2.03min
【０５６８】
（実施例２８２）
［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］酢酸
【化１９７】
2009511528.tif 000261
【０５６９】
エチル［４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセテート（およそ２００ｍｇ）をエタノール（２．５ｍｌ）中に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２．５ｍｌ）をこの混合物に加えた。反応を８０℃でおよそ１時間加熱し、この溶液を放冷させ、氷酢酸でｐＨ５に酸性化し、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過により単離し、水、エーテル（＜５ｍｌ）および酢酸エチル（＜５ｍｌ）で洗浄すると、残留のカーキ色の固形物が所望の生成物（１２０ｍｇ）として残った。LC/MS;MH+ 366, Rt 2.56min
【０５７０】
（中間体１０３）
エチル［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセテート
【化１９８】
2009511528.tif 000262
【０５７１】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０２ｍｇ）、エチル（４−アミノフェニル）アセテート（１０８ｍｇ、Ａｖｏｃａｄｏ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２ｍｇ）および炭酸カリウム（９０ｍｇ）をｔ−ブタノール（５ｍｌ）中に混合し、この混合物を脱ガスし、一晩窒素下の１００℃で加熱した。冷却させた反応を酢酸エチルで希釈し、ＳＣＸ−２  ＳＰＥ（１０ｇ）に適用した。カートリッジを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、生成物を０．８８０アンモニア／メタノールで溶離した。合わせた酢酸エチルおよびメタノールの洗浄液を２本目のＳＣＸ−２  ＳＰＥ（１０ｇ）で濾過し、生成物を０．８８０アンモニア／メタノールで濾過した。両方のカラムからの塩基性の画分を真空で濃縮乾固させ、その残留物を酢酸エチル中に溶解させ、シリカカートリッジ（１ｇ）で濾過した。この溶離液を真空で濃縮乾固させ、その残留物を酢酸エチル／４０〜６０ガソリン／エーテルで磨砕すると、濾過の後、所望の生成物がクリーム色の固形物（およそ２００ｍｇ）として残った。LC/MS;MH+ 548, Rt 3.72min
【０５７２】
（実施例２８３）
Ｎ２−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１９９】
2009511528.tif 000263
【０５７３】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、３−フルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）アニリン（６７．２ｍｇ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ）のｔ−ブタノール（５ｍｌ）中攪拌混合物を、窒素下で、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）で処理し、この攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却させて、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相から真空で溶媒を蒸発させた。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、６ｍｌ）で処理し、この混合物を１時間窒素下の８０℃で加熱した。冷却させたこの混合物から真空でメタノールを蒸発させ、水（３０ｍｌ）をこの残留物に加えた。この混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相から溶媒を真空での蒸発により除去した。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発により除去して、標題の化合物（５２ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.80min, MH+ 439
【０５７４】
（中間体１０４）
３−フルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）アニリン
【化２００】
2009511528.tif 000264
【０５７５】
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｐｉｎ）、ＰｙＢＯＰ（１．１ｇ）、モルホリン（０．８５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．３７ｍｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に混合し、窒素下の室温にて攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留のガム状物を最小量のＤＣＭ中に溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）に吸収させ、物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、表題の化合物（４０３ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 1.79min, MH+ 225
【０５７６】
（実施例２８４）
Ｎ２−［３−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２０１】
2009511528.tif 000265
【０５７７】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、３−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）アニリン（６２．５ｍｇ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ）のｔ−ブタノール（５ｍｌ）中攪拌混合物を、窒素下で、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）で処理し、この攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却させて、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相から真空で溶媒を蒸発させた。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、６ｍｌ）で処理し、この混合物を１時間窒素下の８０℃で加熱した。冷却させたこの混合物から真空でメタノールを蒸発させ、水（３０ｍｌ）をこの残留物に加えた。この混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相から溶媒を真空での蒸発により除去した。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発により除去して、標題の化合物（５２ｍｇ）を白色の固形物（６２．９ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.95min, MH+ 423
【０５７８】
（中間体１０５）
３−フルオロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）アニリン
【化２０２】
2009511528.tif 000266
【０５７９】
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｐｉｎ）をＰｙＢＯＰ（１．１ｇ）、ピロリジン（０．８１ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．３７ｍｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中攪拌溶液に加え、窒素下の室温にて攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留のガム状物を最小量のＤＣＭ中に溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）に吸収させ、物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、表題の化合物（３７９ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.10min, MH+ 209
【０５８０】
（実施例２８５）
Ｎ−プロピル−２−［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド
【化２０３】
2009511528.tif 000267
【０５８１】
ジエチルイソプロピルアミン（５２μｌ）を［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］酢酸（３７ｍｇ）およびＴＢＴＵ（３６ｍｇ）のＤＭＦ中溶液に加えた。反応を室温にておよそ５分間撹拌し、プロピルアミン（９μｌ）を加え、撹拌をおよそ２．５時間続けた。反応をメタノール（およそ２ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸ−２  ＳＰＥ（５ｇ）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を０．８８０アンモニア／メタノールで溶離した。塩基性の画分を真空で濃縮乾固させ、その残留物を酢酸エチル中に溶解させ、シリカカートリッジ（１ｇ）で濾過し、さらなる酢酸エチルで洗浄した。この濾液／洗浄液を真空で濃縮乾固させ、その残留物を酢酸エチル（およそ０．５ｍｌ）で磨砕し、その固形物を濾過により単離して、所望の生成物を白色の固形物（１４．６ｍｇ）として得た。LC/MS;MH+ 407, Rt 2.66min
【０５８２】
（実施例２８６）
Ｎ−メチル−２−［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド
【化２０４】
2009511528.tif 000268
【０５８３】
ジエチルイソプロピルアミン（７０μｌ）を［４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］酢酸（３７ｍｇ）およびＴＢＴＵ（３６ｍｇ）のＤＭＦ中溶液に加えた。反応を室温にておよそ５分間撹拌し、メチルアミンヒドロクロリド（７．４ｍｇ）を加え、撹拌をおよそ２．５時間続けた。反応をメタノール（およそ２ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸ−２  ＳＰＥ（５ｇ）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を０．８８０アンモニア／メタノールで溶離した。塩基性の画分を真空で濃縮乾固させ、その残留物を酢酸エチル中に溶解させ、シリカカートリッジ（１ｇ）で濾過し、さらなる酢酸エチルで洗浄した。この濾液／洗浄液を真空で濃縮乾固させ、その残留物を酢酸エチル（およそ０．５ｍｌ）で磨砕し、その固形物を濾過により単離して、所望の生成物を白色の固形物（１４．７ｍｇ）として得た。LC/MS;MH+ 379, Rt 2.42min
【０５８４】
方法１９：
炭酸カリウム（４７５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２５ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７５ｍｇ）を一緒に２０分間攪拌して、均質な固形物を得た。この固形物の一部（およそ３５ｍｇ）を２−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ）、アミン（２当量）およびｔ−ブタノール（１ｍｌ）と合わせた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物をエタノールで希釈し、セライトで濾過した。セライトをエタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を窒素流下で蒸発させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、これから、溶媒を蒸発させた後、所望の生成物を得た。
【０５８５】
方法１９を用いて以下の実施例を調製した。
【表３０】
2009511528.tif 000269
2009511528.tif 000270
2009511528.tif 000271
【０５８６】
（中間体１０６）
２−［（３−アミノフェニル）オキシ］−Ｎ−（１−メチルエチル）アセトアミド
【化２０５】
2009511528.tif 000272
【０５８７】
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（３−ニトロフェニル）オキシ］アセトアミド（２１０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中攪拌溶液をパラジウム／炭素（５％ｗｔ、３５ｍｇ）で処理し、大気圧の水素下で１６時間攪拌した。反応をセライトのパッドで濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物をベージュ色の固形物（１４１ｍｇ）として得た。NMR; [D6-DMSO] δH 7.72,(1H, d), 6.90,(1H, t), 6.10,(3H, m), 5.06,(2H, s),  4.29,(2H, s), 3.91,(1H, m), 1.08,(6H, d).
【０５８８】
（中間体１０７）
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（３−ニトロフェニル）オキシ］アセトアミド
【化２０６】
2009511528.tif 000273
【０５８９】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３６９ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５３２ｍｇ）を［（３−ニトロフェニル）オキシ］酢酸（４９０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。イソプロピルアミン（０．２５４ｍｌ）を加え、反応を２０℃で２時間加熱した。反応を水（２５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。この抽出液を、塩酸（２Ｍ、５０ｍｌ）、水酸化ナトリウム（２Ｍ、５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で順次に洗浄し、その後乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空で濃縮した。残留の油状物を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶離するシリカカートリッジ（１０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて、表題の化合物をベージュ色の固形物（２１６ｍｇ）として得た。NMR; [D6-DMSO] δH 8.02,(1H, bd), 7.84,(1H, dd), 7.77 (1H, t), 7.59,(1H, t), 7.42,(1H, dd), 4.60,(2H, s), 3.95,(1H, m), 1.09 (6H, d).
【０５９０】
（中間体１０８）
［（３−ニトロフェニル）オキシ］酢酸
【化２０７】
2009511528.tif 000274
【０５９１】
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４５ｍｌ）をエチル［（３−ニトロフェニル）オキシ］アセテート（２．０ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。反応を還流で１６時間加熱した。反応を真空で濃縮し、その残留物を塩酸（２Ｍ）でｐＨ  ＜１に酸性化し、酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空で濃縮した。残留の茶色の固形物を、ＤＣＭ／（メタノール（０〜４９．５％）＋１％トリエチルアミン）勾配で溶離するシリカカートリッジ（１００ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を固形物（３３８ｍｇ）として得た。NMR; [D6-DMSO] δH 7.76,(1H, dd), 7.59,(1H, m), 7.52,(1H, t), 7.31,(1H, dd), 4.50,(2H, s).
【０５９２】
（実施例２９８）
Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミドトリフルオロアセテート
【化２０８】
2009511528.tif 000275
【０５９３】
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（１０５ｍｇ）、ＴＢＴＵ（１０６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍｌ）の無水ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中混合物を室温に２５分間置いておいた。２−アミノチアゾール（１１ｍｇ）の無水ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中溶液をこの活性化エステル混合物の３分の１（およそ０．２５ｍｌ）で処理し、室温で２２時間攪拌したままにしておいた。ＴＢＴＵ（１１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍｌ）を加え、２５分後、さらなる２−アミノチアゾール（２２ｍｇ）を加えた。反応を周囲温度にて２３時間攪拌したままにしておいた。反応混合物を、この後、窒素下の温室にて７時間８０℃で加熱した。反応を熱源から離し、溶媒を蒸発（真空遠心）させた。このサンプルをメタノール中に溶解させ、前処理してあるＳＣＸ−２カートリッジに入れた。カートリッジを、メタノール、その後２Ｎアンモニア／メタノールで溶離した。双方の溶離液を合わせ、蒸発させた。得られた茶色の残留物をＭＤＡＰにより精製して、標題の化合物を黄色の粉状物（１８．９ｍｇ）として得た。LC/MS;MH+ 434, Rt 3.12min
【０５９４】
（実施例２９９）
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸
【化２０９】
2009511528.tif 000276
【０５９５】
エチル４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾエート（２．５ｇ）をエタノール（６０ｍｌ）中に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１４．１ｍｌ）で処理した。この混合物を８０℃で３時間攪拌し、周囲温度まで放冷させた。反応混合物をアイスバス中で攪拌しながら氷酢酸で酸性化した。この沈殿物を濾過により単離し、アセトン中に溶解させ、濾過し、アセトンを蒸発させた。この残留物を、酢酸エチル＋数滴のアセトンと水から再結晶させた。沈殿した固形物を濾過により単離して、標題の化合物（１．０ｇ）を得た。LC/MS;MH+ 351.98, Rt 2.87min
【０５９６】
（中間体１０９）
エチル４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾエート
【化２１０】
2009511528.tif 000277
【０５９７】
ｔ−ブタノール（４０ｍｌ）中２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７．５ｇ）、エチル−４−アミノベンゾエート（３．３７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１０ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４２ｍｇ）および炭酸カリウム（３．５９ｇ）を窒素下の１１０℃で一晩加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、その残留物を酢酸エチル中に溶解させた。この溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。この残留物をエタノールから結晶化させ、結晶を濾過により単離した。これを沸騰エタノール中に溶解させ、その溶液を先ず室温まで放冷させ、その後およそ４℃で５時間冷却した。得られた結晶からエタノールを排出し、これをこの後シンター上でさらに乾燥させて、標題の化合物（４．７ｇ）を得た。LC/MS:MH+ 533.98, Rt 3.84min
【０５９８】
（実施例３００）
Ｎ２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２１１】
2009511528.tif 000278
【０５９９】
窒素下にある７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１１２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をカリウムトリメチルシラノレート（１０９ｍｇ）で処理し、この攪拌混合物を７０℃で１．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、ホスフェート緩衝溶液（ｐＨ６．５、２５ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空で蒸発させた。この残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（１０ｇ）でのクロマトグラフィーにより２０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、標題の化合物を薄黄色の固形物（５５ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.71min, MH+ 375
【０６００】
（中間体１１０）
７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２１２】
2009511528.tif 000279
【０６０１】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（４７ｍｇ、Ａｃｒｏｓ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ）のｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）中攪拌混合物を窒素で１０分間脱ガスした。２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）を加え、この攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、ホスフェート緩衝溶液（ｐＨ６．５、２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配させた。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を３０℃の真空で蒸発させた。この残留物を、ＤＣＭ、メタノール／ＤＣＭ（０．２：１０）その後（０．５：１０）で溶離するシリカカートリッジ（１０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空での蒸発により除去して、表題の化合物をムギ色のガラス状物（１１５ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.46min, MH+ 529
【０６０２】
方法２０：
無水ＤＭＦ（３．７５ｍｌ）中４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（５２７ｍｇ）をＤＩＰＥＡ（０．７８ｍｌ）およびＴＢＴＵ（５３０ｍｇ）で処理し、室温におよそ３０分間置いておいた。このアミンを無水ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中に溶解させた（アミン塩をＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍｌ）で処理して、遊離塩基を得た）。活性化エステル混合物の一部（０．３０２ｍｌ）をこのアミン溶液に分注した。反応混合物を窒素下の室温に一晩置いておいた。揮発分を蒸発させ（真空遠心）、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空遠心により蒸発させて、所望の生成物を得た。
【０６０３】
方法２０を用いて以下の化合物を調製した。
【表３１】
2009511528.tif 000280
2009511528.tif 000281
2009511528.tif 000282
2009511528.tif 000283
【０６０４】
（中間体１１１）
（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）アミンヒドロクロリド
【化２１３】
2009511528.tif 000284
【０６０５】
濃塩酸（７．４ｍｌ）をＩＭＳ（３０ｍｌ）中に溶解させ、この溶液が５０℃まで温まったとき、１−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンクロリド（７ｇ）を一回で加えた。固形物は溶液になり、程なく沈殿物が生成した。反応混合物を、この後、ときどき温めながら２．５時間攪拌し、この後室温にて一晩攪拌した。反応混合物を迅速に還流まで持って行き、熱いまま濾過した。濾液を半分に濃縮し、アイスバス中で冷却させ、塩化アンモニウムを濾過により回収した。濾液を濃縮乾固させ、この固形物を沸騰ＩＭＳでもう一度洗浄し、冷めたら濾過した。単離された固形物が所望の生成物（７９％純度、０．６ｇ）である。濾液を濃縮し、その残留物を冷ＩＭＳで洗浄し、固形物を濾過により単離して、表題化合物（０．８ｇ、８０％純度）の第２のバッチを得た。
【０６０６】
（中間体１１２）
１−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンクロリド
【化２１４】
2009511528.tif 000285
【０６０７】
ヘキサメチレンテトラミン（１１．８ｇ）を熱ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解させ、この溶液に３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０ｇ、Ａｐｏｌｌｏ）を加えた。得られた混合物を還流で一晩攪拌した。反応混合物中に白色の沈殿物が生成し、濾過により単離し、ＤＣＭで洗浄して、表題の化合物（１３ｇ）を得た。
【０６０８】
（中間体１１３）
（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミンヒドロクロリド
【化２１５】
2009511528.tif 000286
【０６０９】
１，１−ジメチルエチル（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）カルバメート（９．９ｇ）をジオキサン（２１０ｍｌ）中に溶解させ、この溶液を窒素下で攪拌した。温度を２５℃より下に保つために氷を加えたウォーターバス中で冷やしながらこの溶液に塩酸（５Ｍ、１０５ｍｌ）を滴下で加えた。この混合物を周囲温度にて一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。この残留物をもう一度ジオキサンから濃縮し、残留の白色の粉末を、高真空、その後４０℃の真空オーブンで乾燥させて、表題の化合物（７．２ｇ）を得た。MS;MH+ 150
【０６１０】
（中間体１１４）
１，１−ジメチルエチル（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）カルバメート
【化２１６】
2009511528.tif 000287
【０６１１】
１，１−ジメチルエチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルバメート（９．５ｇ、Ｃｈｅｍｓｔｅｐ）のメタノール（３００ｍｌ）中溶液を、アイス／ＩＭＳバス中で０℃〜５℃にて攪拌した。オキソン（４３．６ｇ）の水（３００ｍｌ）中溶液を、温度を１０℃より下に保ちながら２時間かけて滴下で加えた。添加の後、アイスバスに水を加え、混合物を、一晩ゆっくり周囲温度まで温めながら攪拌した。この混合物を、炭酸カリウム攪拌水溶液（１０重量／体積％、６５０ｍｌ）に攪拌しながら注ぎ入れた。さらなる水を加え（（およそ２００ｍｌ）、この混合物を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍｌ）、およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた白色の固形物を高真空ラインで乾燥させて、標題の化合物（９．９ｇ）を得た。LC/MS;[MNH4]+ 267
【０６１２】
（実施例３１６）
Ｎ２−［４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２１７】
2009511528.tif 000288
【０６１３】
窒素下にあるＮ２−［４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１２６ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をカリウムトリメチルシラノレート（１１９ｍｇ）で処理し、この攪拌混合物を７０℃で１．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、ホスフェート緩衝溶液（ｐＨ６．５、２５ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空で蒸発させ、その残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（１０ｇ）でのクロマトグラフィーにより２０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、残留物（４７ｍｇ）を得、これを、分取ｔｌｃ（２０×２０ｃｍプレート、シリカの１ｍｍ厚層、Ｗｈａｔｍａｎ  ＰＫ６Ｆ）によりさらに精製した。酢酸エチルで溶離し、適切なバンドをメタノール／ＤＣＭで抽出し、溶媒を真空で蒸発させた後、表題の化合物を薄黄色の固形物（２９ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.02min, MH+ 389
【０６１４】
（中間体１１５
Ｎ２−［４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２１８】
2009511528.tif 000289
【０６１５】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）アニリン（５２ｍｇ、Ｓｙｎｇｅｎｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ）のｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）中攪拌混合物を窒素で１０分間脱ガスした。２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）を加え、この攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ホスフェート緩衝溶液（ｐＨ６．５、２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配させた。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空での蒸発により除去した。この残留物を、ＤＣＭ、メタノール／ＤＣＭ（０．２：１０）その後（０．５：１０）で溶離するシリカカートリッジ（１０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、標題の化合物をムギ色のガラス状物（１２９ｍｇ）として得た。LC/MS:Rt 3.70min, MH+ 543
【０６１６】
（実施例３１７）
Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化２１９】
2009511528.tif 000290
【０６１７】
４−アミノ−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ベンズアミド（５８ｍｇ）、２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（４８ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ）のｔ−ブタノール（２．５ｍｌ）中攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。反応を冷却して、前処理してあるＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に適用し、カラムをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。アンモニア画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物を、炭酸カリウム（３４４ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）で処理し、この攪拌混合物を一晩８０℃で加熱した。水（５ｍｌ）を加え、得られた沈殿物を濾過により単離した。この固形物をメタノール（１ｍｌ）で磨砕し、濾過した。このメタノール（１ｍｌ）による磨砕および濾過の方法をもう５回繰り返した。この固形物をこの後メタノール中に溶解させ、溶媒を真空下で蒸発させて、標題の化合物（１４．５ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.66min, MH+ 408.93
【０６１８】
（中間体１１６）
４−アミノ−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ベンズアミド
【化２２０】
2009511528.tif 000291
【０６１９】
Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−ニトロベンズアミド（４０１ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液をパラジウム／炭素（１７．９ｍｇ）で一晩水素化（１ａｔｍ）した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、これをこの後エタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液から真空下で溶媒を蒸発させて、標題の化合物（２９０ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 1.54min, MH+ 195
【０６２０】
（中間体１１７）
Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−ニトロベンズアミド
【化２２１】
2009511528.tif 000292
【０６２１】
４−ニトロベンゾイルクロリド（７５０ｍｇ）、［２−（メチルオキシ）エチル］アミン（０．５２９ｍｌ）および炭酸カリウム（８３６ｍｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中混合物を窒素下の室温にて一晩攪拌した。塩酸（１Ｍ、５０ｍｌ）を加え、この混合物を１５分間攪拌した。相を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液溶液（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮乾固させて、標題の化合物（４０１ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.18min, MH+ 225
【０６２２】
（実施例３１８）
Ｎ２−［３−クロロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２２２】
2009511528.tif 000293
【０６２３】
窒素下にある２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）アニリン（１１１ｍｇ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ）のｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）中攪拌混合物に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）を加え、この攪拌混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応を冷却して、水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相から溶媒を真空での蒸発により除去した。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、６ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下の８０℃で１時間加熱した。冷却させた混合物からメタノールを真空で蒸発させ、その残留物に水（３０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相から溶媒を真空での蒸発により除去した。この残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空での蒸発により除去して、標題の化合物を白色の固形物（１３．３ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.85min, MH+ 455
【０６２４】
（中間体１１８）
３−クロロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）アニリン
【化２２３】
2009511528.tif 000294
【０６２５】
窒素下の室温にて４−アミノ−２−クロロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＰｙＢＯＰ（１．０ｇ）、モルホリン（０．７３ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｍｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留のガム状物を最小量のＤＣＭ中に溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）に吸収させ、物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、表題の化合物（３８４ｍｇ）を得た。LC/MS:Rt 1.93min, MH+ 241
【０６２６】
（実施例３１９）
Ｎ２−［３−クロロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２２４】
2009511528.tif 000295
【０６２７】
窒素下にある２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）アニリン（１１１ｍｇ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ）のｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）中攪拌混合物に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）を加え、この攪拌混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応を冷却して、水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（２５ｍｌ）でさらに抽出し、合わせた有機相から溶媒を真空で蒸発させた。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、６ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下の８０℃で１時間加熱した。冷却させた混合物からメタノールを真空で蒸発させ、水（３０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相から溶媒を真空で蒸発させ、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空での蒸発により除去して、標題の化合物を黄色／茶色の固形物（９ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.00min, MH+ 439
【０６２８】
（中間体１１９）
３−クロロ−４−（１−ピロリジニルカルボニル）アニリン
【化２２５】
2009511528.tif 000296
【０６２９】
窒素下の室温にて４−アミノ−２−クロロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＰｙＢＯＰ（１．０ｇ）、ピロリジン（０．７０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｍｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留のガム状物を最小量のＤＣＭ中に溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）に吸収させ、物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、表題の化合物（３５９ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.21min、MH+ 225
【０６３０】
（実施例３２０）
Ｎ２−｛３−フルオロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル］フェニル｝−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２２６】
2009511528.tif 000297
【０６３１】
窒素下にある２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、３−フルオロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル］アニリン（７０ｍｇ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ）のｔ−ブタノール（４．５ｍｌ）中攪拌混合物に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）を加え、この攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。反応を冷却して、水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（２５ｍｌ）でさらに抽出し、合わせた有機相から溶媒を真空で蒸発させた。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、６ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下の８０℃で１時間加熱した。冷却させた反応からメタノールを真空で蒸発させ、水（３０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相から溶媒を真空での蒸発により除去し、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空での蒸発により除去して、標題の化合物を白色の固形物（４．６ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 2.21min, MH+ 452
【０６３２】
（中間体１２０）
３−フルオロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル］アニリン
【化２２７】
2009511528.tif 000298
【０６３３】
窒素下の室温にて４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｐｉｎ）をＰｙＢＯＰ（１．１ｇ）、１−メチルピペラジン（１．１ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．３７ｍｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。溶媒を真空で蒸発させて、残留のガム状物を最小量のＤＣＭ中に溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）に吸収させ、物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、表題の化合物（４２７ｍｇ）を得た。LC/MS:Rt 0.30min, MH+ 238
【０６３４】
（実施例３２１）
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化２２８】
2009511528.tif 000299
【０６３５】
４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（５７ｍｇ）、２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（４８ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ）のｔ−ブタノール（２．５ｍｌ）中攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。反応を冷却して、前処理してあるＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。アンモニア画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物を炭酸カリウム（４２３．５ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）で処理し、この攪拌混合物を８０℃で一晩加熱した。水（５ｍｌ）を加え、その沈殿物を濾過により単離した。濾液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥させ（疎水フリット）、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物および沈殿物をメタノール中に溶解させ、合わせ、真空で濃縮乾固させた。得られた残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物（１９ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.91min, MH+ 406.9
【０６３６】
（中間体１２１）
４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
【化２２９】
2009511528.tif 000300
【０６３７】
Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−プロピルベンズアミド（３３０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液をパラジウム／炭素（１０％、１５．３ｍｇ）で一晩水素化した（１ａｔｍ）。この混合物をセライトで濾過し、これをこの後エタノールで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物（２６０ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.02min, MH+ 193
【０６３８】
（中間体１２２）
Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−プロピルベンズアミド
【化２３０】
2009511528.tif 000301
【０６３９】
４−ニトロベンゾイルクロリド（７５０ｍｇ）、Ｎ−メチルプロピルアミン（０．６２２ｍｌ）および炭酸カリウム（８３６ｍｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中混合物を窒素下の室温で一晩攪拌した。塩酸（１Ｍ、５０ｍｌ）を加え、この混合物を１５分間攪拌した。相を分離し、有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（疎水フリット）させた。溶媒を真空で蒸発させると残留物が得られ、これを酢酸エチル（２５ｍｌ）中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を疎水フリットで回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物（３３０ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.58min, MH+ 223
【０６４０】
方法２１：
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（０．２１ｇ）およびＴＢＴＵ（０．２１ｇ）をＤＩＰＥＡ（０．４５ｍｌ）で処理し、３０分間そのままにしておいた。このアミン（０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中に懸濁させた（アミン塩をＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍｌ）で処理して、遊離塩基を得た）。活性化エステル混合物の一部（０．３２５ｍｌ）をこのアミン溶液に加え、反応混合物を一晩そのままにしておいた。揮発分を真空遠心で蒸発させ、その残留物をメタノール（０．５ｍｌ）中に溶解させ、前処理してあるＳＣＸ−２カートリッジ（１ｇ）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶離した。アンモニア画分を真空下で蒸発させ、その残留物をメタノール（０．５ｍｌ）中に溶解させた。この溶液をアミノプロピルＳＰＥカートリッジ（メタノールで前処理してある）に適用した。カートリッジを、クロロホルム、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。クロロホルム画分を真空下で蒸発させ、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。溶媒を適切な画分から蒸発させて（真空遠心）、所望の生成物を得た。
【０６４１】
方法２１を用いて以下の実施例を調製した。
【表３２】
2009511528.tif 000302
2009511528.tif 000303
【０６４２】
（実施例３２７）
２−プロピル−５−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化２３１】
2009511528.tif 000304
【０６４３】
５−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２５ｍｇ）をナトリウムメトキシド／メタノール（１．５ｍｌ）と混合し、この溶液を窒素下の８０℃でおよそ２時間加熱した。反応を放冷させ、その沈殿物を濾過により単離し、メタノール（およそ１ｍｌ）および水  で洗浄し、シンター上で吸引乾燥させて、所望の生成物を薄クリーム色の固形物（７．５ｍｇ）として得た。LC/MS;MH+ 405, Rt 2.95min
【０６４４】
（中間体１２３）
５−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化２３２】
2009511528.tif 000305
【０６４５】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５６ｍｇ）、５−アミノ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．７ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６．６ｍｇ）および炭酸カリウム（２６．８ｍｇ）をｔ−ブタノール（２．５ｍｌ）中に混合し、この混合物を脱ガスし、窒素下の８０℃で一晩加熱した。冷却させた反応を酢酸エチルで希釈し、ＳＣＸ−２  ＳＰＥ（５ｇ）に適用し、これを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、生成物を０．８８０アンモニア／メタノールで溶離した。塩基性の画分を真空で濃縮乾固させ、その残留物を酢酸エチル中に溶解させ、シリカカートリッジ（１ｇ）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液／洗浄液から真空で溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカカートリッジ（１０ｇ）に適用し、カートリッジを酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（３０〜６０％）で溶離した。適切な画分を合わせ、真空で濃縮乾固させると、所望の生成物がクリーム色の固形物（２５ｍｇ）として残った。LC/MS;MH+ 559, Rt 3.61min
【０６４６】
（中間体１２４）
５−アミノ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化２３３】
2009511528.tif 000306
【０６４７】
５−ブロモ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１７５ｍｇ、Synlett (2006), (5), 801-803）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５．８ｍｇ）、Ｒ−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３２ｍｇ）を混合し、フラスコを窒素でフラッシュし、乾燥トルエン（６ｍｌ）を加えた。ベンゾフェノンイミン（１３９μｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１５０ｍｇ）をこの混合物に加え、この混合物を脱ガスし、窒素下の１００℃でおよそ２．５時間加熱した。反応を一晩静置して冷却させ、トルエンを真空で蒸発させ、その残留物をＴＨＦ（６ｍｌ）中に溶解させた。塩酸（１Ｍ、３ｍｌ）をこのＴＨＦ溶液に加え、反応を室温にておよそ１．５時間攪拌した。反応をクロロホルムと水とに分配させ、水相をクロロホルムで洗浄した。水相を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。この抽出液を乾燥させ（疎水フリット）、溶媒を真空で蒸発させた。この残留物を酢酸エチル／４０−６０ガソリンで磨砕し、その固形物を濾過により単離して、表題の化合物を薄黄色の固形物として得た。LC/MS;MH+ 191, Rt 2.06min
【０６４８】
方法２２：
無水ＤＭＦ（６ｍｌ）中４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（８４２ｍｇ）をＴＢＴＵ（８４７．２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ）で処理し、室温にて３０分間そのままにしておいた。この溶液の一部（０．３２ｍｌ）を、アミン（０．２０ｍＭ）のＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中溶液に加えた。この反応混合物を室温にて３．５日間そのままにしておいた。さらなるＴＢＴＵ（３２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍｌ）を加え、反応を室温にて一晩そのままにしておいた。反応をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、蒸発させて、所望の生成物を得た。
【０６４９】
方法２２を用いて以下の化合物を調製した。
【表３３】
2009511528.tif 000307
2009511528.tif 000308
【０６５０】
（実施例３３７）
Ｎ２−｛３−クロロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル］フェニル｝−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２３４】
2009511528.tif 000309
【０６５１】
窒素下にある３−クロロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル］アニリン（１２５ｍｇ）、２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（４８ｍｇ）のｔ−ブタノール（４ｍｌ）中攪拌混合物に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）を加え、この混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応を冷却して、水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相から溶媒を真空で蒸発させた。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、６ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下の８０℃で１時間加熱した。冷却させた反応からメタノールを真空で蒸発させ、その残留物に水（２５ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相から溶媒を真空で蒸発させ、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、表題の化合物（７６．１ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.20min, MH+ 468
【０６５２】
（中間体１２５）
３−クロロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル］アニリン
【化２３５】
2009511528.tif 000310
【０６５３】
窒素下の室温にて４−アミノ−２−クロロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＰｙＢＯＰ（１．０ｇ）、１−メチルピペラジン（０．９３ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｍｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留のガム状物を、最小量のＤＣＭ中に溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）に吸収させ、物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、表題の化合物（４０５ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 0.24min, MH+ 254
【０６５４】
（実施例３３８）
Ｎ２−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２３６】
2009511528.tif 000311
【０６５５】
窒素下にあるＮ２−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１２６ｍｇ）のナトリウムメトキシド溶液／メタノール（０．５Ｍ、４．５４ｍｌ）中溶液を６０℃で２．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。この残留物を水（１５ｍｌ）で磨砕し、減圧下で濾過して、固形物（７０ｍｇ）を得、これをさらにＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空での蒸発により除去して、標題の化合物を白色の固形物（３１ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.11min, MH+ 403
【０６５６】
（中間体１２６）
Ｎ２−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２３７】
2009511528.tif 000312
【０６５７】
ｔ−ブタノール（４ｍｌ）中２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）アニリン（５１ｍｇ、Latvijas Kimijas Zurnals, 1991, 85-9.）および炭酸カリウム（４８ｍｇ）を窒素で１０分間脱ガスした。２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）を加え、この攪拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ホスフェート緩衝溶液（ｐＨ６．５、３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配させた。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空で蒸発させた。この残留物を、ＤＣＭ、メタノール／ＤＣＭ（０．１：１０）ｔｈｅｎ（０．２：１０）で溶離するシリカカートリッジ（１０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、標題の化合物をｒｅｄ／茶色のガラス状物（１３０ｍｇ）として得た。LC/MS;Rt 3.74min, MH+ 557
【０６５８】
方法２３：
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（０．４２ｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍｌ）、その後ＴＢＴＵ（０．４８ｇ）で処理し、２０分間そのままにしておいた。この活性化エステル混合物の１２分の１（およそ０．３２ｍｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中に懸濁されたアミンに加えた。この反応混合物を一晩窒素下に置いておいた。この反応混合物をＭＤＡＰにより精製し、溶媒を適切な画分から真空遠心により蒸発させた。この残留物をメタノールに溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（１ｇ、メタノールで前処理）で濾過した。カートリッジをメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を濃縮乾固させて（真空遠心）、所望の化合物を得た。
【０６５９】
方法２３を用いて以下の化合物を調製した。
【表３４】
2009511528.tif 000313
2009511528.tif 000314
【０６６０】
方法２４：
炭酸カリウム（１．４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３５０ｍｇ）の混合物を２時間攪拌して、均質な固形物を得た。この固形物（およそ４４ｍｇ）を、２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８５０ｍｇ）のｔ−ブタノール（３４ｍｌ）中懸濁液のアリコート（１ｍｌ）に加え、続いてアミン（２当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。反応をエタノールで希釈し、セライトのパッドで濾過した。溶媒を窒素流下で除去し、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た。
【０６６１】
方法２４を用いて以下の化合物を調製した。
【表３５】
2009511528.tif 000315
2009511528.tif 000316
【０６６２】
（実施例３５７）
Ｎ２−［５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセテート
【化２３８】
2009511528.tif 000317
【０６６３】
炭酸カリウム（１．４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３５０ｍｇ）の混合物を２時間攪拌して、均質な固形物を得た。この固形物（（およそ４４ｍｇ）を、２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８５０ｍｇ）のｔ−ブタノール（３４ｍｌ）中懸濁液のアリコート（１ｍｌ）に加え、続いて５−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミンヒドロブロミド（４１ｍｇ、Heterocycles, 15(2), 871-4; 1981）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。炭酸カリウム（８４０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２１０ｍｇ）を２時間攪拌して、均質な固形物を得た。この固形物（およそ４４ｍｇ）を反応に加え、一晩９０℃で加熱を繰り返した。反応をエタノールで希釈し、セライトのパッドで濾過した。溶媒を窒素流下で除去し、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、所望の生成物（４ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.50min, MH+ 339
【０６６４】
方法２５：
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（０．４２ｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍｌ）で、その後ＴＢＴＵ（０．４８ｇ）で処理し、２０分間そのままにしておいた。アミン（０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中に懸濁させ、活性化エステル混合物の１２分の１（およそ０．２５ｍｌ）を加えた。反応混合物を窒素下の室温に置いておいた。反応混合物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空遠心により蒸発させた。この残留物を少量のメタノールに溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（１ｇ、メタノールで前処理）で濾過した。カートリッジをメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液から真空下で溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た。
【０６６５】
方法２５を用いて以下の化合物を調製した。
【表３６】
2009511528.tif 000318
【０６６６】
方法２６：
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（０．４２ｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍｌ）で、その後ＴＢＴＵ（０．４８ｇ）で処理し、２０分間そのままにしておいた。アミン（０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中に懸濁させ、活性化エステル混合物の１２分の１（およそ０．２５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下の室温に置いておいた。この反応混合物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空遠心により蒸発させた。この残留物を少量のメタノールに溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（１ｇ、メタノールで前処理）で濾過した。カートリッジをメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液から真空下で溶媒を蒸発させた。この残留物をアミノプロピルカートリッジ（１ｇ、メタノールで前処理してある）に適用し、カートリッジをＤＣＭで溶離した。この溶離液を濃縮乾固させ、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、所望の生成物を得た。
【０６６７】
方法２６を用いて以下の化合物を調製した。
【表３７】
2009511528.tif 000319
【０６６８】
（実施例３６５）
Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化２３９】
2009511528.tif 000320
【０６６９】
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（０．４２ｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍｌ）で、その後ＴＢＴＵ（０．４８ｇ）で処理し、２０分間そのままにしておいた。［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミン（０．２ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）をＤＭＦ（０．２５ｍｌ）に懸濁させ、活性化エステル混合物の１２分の１（およそ０．２５ｍｌ）を加えた。反応混合物を窒素下の室温に置いておいた。反応混合物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空遠心により蒸発させた。この残留物を少量のメタノールに溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（１ｇ、メタノールで前処理）で濾過した。カートリッジをメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液から真空下で溶媒を蒸発させた。この残留物をアミノプロピルカートリッジ（１ｇ、メタノールで前処理してある）に適用し、カートリッジをＤＣＭで溶離した。この溶離液を濃縮乾固させ、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させた。この残留物をメタノール（１ｍｌ）に溶解させ、前処理してあるＳＣＸ−２カートリッジ（０．５ｇ）に適用し、これをメタノールで洗浄した。２Ｎアンモニア／メタノールで溶離し、溶媒を真空下で蒸発させて、表題の化合物を得た。LC/MS;Rt 2.20min, MH+ 448
【０６７０】
（中間体１２７）
２−アミノ−Ｎ−メチルエタンスルホンアミドヒドロクロリド
【化２４０】
2009511528.tif 000321
【０６７１】
メチルアミンを、２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２０ｇ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）のジオキサン（２００ｍｌ）中撹拌溶液に４５℃で１０分間通した。メチルアミンを通すことを続けながら、反応混合物を４．５時間還流に加熱し、その後冷却させた。フラスコにベント付きの栓をし、２２時間静置しておいた。この白色の固形物を濾過し、不透明な濾液を真空で濃縮した。水（１００ｍｌ）を加え、この溶液を塩酸（２Ｎ、３５ｍｌ）でｐＨ  １に酸性化した。この混合物を真空で濃縮して、白色の固形物を得、これを、エタノール（７２０ｍｌ）から再結晶させて、標題の化合物を白色の結晶固形物（７．８ｇ）として得た。MS;MH+ 139
【０６７２】
方法２７：
炭酸カリウム（７００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２５ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３５０ｍｇ）をおよそ１時間撹拌して、均質な固形物を得た。この固形物（およそ４４ｍｇ）を、ｔ−ブタノール（１９ｍｌ）に溶解した２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４７５ｍｇ）溶液のアリコート（１ｍｌ）に加え、その後アミン（２当量）を加えた。この混合物を、窒素下で一晩９０℃で加熱した。反応をメタノールで希釈し、セライトのプラグで濾過し、濾液を窒素流下で濃縮乾固させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、その適切な画分を合わせ、溶媒を窒素流下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
【０６７３】
方法２７を用いて以下の化合物を調製した。
【表３８】
2009511528.tif 000322
2009511528.tif 000323
2009511528.tif 000324
【０６７４】
（中間体１２８）
１−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
【化２４１】
2009511528.tif 000325
【０６７５】
乾燥エタノール（１５０ｍｌ）中１−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６．４ｇ）をパラジウム／炭素（１０％、６５０ｍｇ）に加え、１ａｔｍの水素下で４時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固させた。この残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（１００ｇ）でのクロマトグラフィーにより４０分かけて精製して、溶媒を蒸発させた後、標題の化合物（５．１７ｇ）を得た。LC/MS;MH+ 320, Rt 3.53min
【０６７６】
（中間体１２９および１３０）
２−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾールおよび１−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
【化２４２】
2009511528.tif 000326
【０６７７】
窒素下で撹拌しながら、乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、国際公開第２００２／０５９１１０号パンフレット）をアイス／ウォーターバス中でおよそ５℃まで冷却した。水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、１．１３ｇ）を滴下で加えた。反応混合物をアイス／ウォーターバス中でさらに３０分間撹拌し、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中［（３−ブロモプロピル）オキシ］（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（６．７２ｍｌ）を滴下で加えた。この混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させて（硫酸マグネシウム）、蒸発乾固させた。この残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜５０％）で溶離するシリカカートリッジ（１００ｇ）でのクロマトグラフィーにより４０分かけて精製して、二種の生成物の混合物を得た（９．０７ｇ）。
【０６７８】
この混合物をシクロヘキサンに溶解させて、シリカカートリッジ（１００ｇ）に適用し、カートリッジを、シクロヘキサン（２００ｍｌ）、１０％酢酸エチル／シクロヘキサン（２００ｍｌ）、その後３０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離した。適切な画分を合わせ、濃縮乾固させて、二種の化合物を得た。
【０６７９】
一番目に溶離した生成物は、１−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６．４ｇ）。NMR; [CDCl3] δH 8.39,(1H, s), 7.98-7.96, (1H, d), 7.74-7.72 ,(1H, d), 4.52-4.51,(2H, t), 3.58-3.55,(2H, t), 2.62,(3H, s), 2.16-2.10,(2H, m), 0.92,(9H, s), 0.04,(6H, s). LC/MS;MH+ 350, Rt 4.24min
【０６８０】
二番目に溶離した生成物を、シクロヘキサンを用いての磨砕および濾過によりさらに精製して、2-(3-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-3-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール（2.08g)を得た。NMR; [CDCl3] δH 8.63,(1H,,s), 7.85-7.83,(1H, d), 7.67-7.65,(1H, d), 4.55-4.52,(2H, t), 3.62-3.60,(2H, t), 2.69,(3H, s), 2.23-2.17,(2H, m), 0.91,(9H, s), 0.06,(6H, s). LC/MS;MH+ 350, Rt 4.24min
【０６８１】
方法２８：
炭酸カリウム（７００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２５ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３５０ｍｇ）をおよそ１時間撹拌して、均質な固形物を得た。この固形物（およそ４４ｍｇ）を、ｔ−ブタノール（１９ｍｌ）に溶解した２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４７５ｍｇ）溶液のアリコート（１ｍｌ）に加え、その後アミン（２当量）を加えた。この混合物を、窒素下で一晩９０℃で加熱した。炭酸カリウム（２８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７ｍｇ）を反応に加え、窒素下で一晩９０℃で加熱を繰り返した。反応をメタノールで希釈し、セライトのプラグで濾過し、濾液を窒素下で濃縮乾固させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製し、その適切な画分を合わせ、窒素流下で溶媒を蒸発させた後、所望の生成物を得た。
【０６８２】
方法２８を用いて以下の化合物を調製した。
【表３９】
2009511528.tif 000327
【０６８３】
（実施例３７７）
２−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化２４３】
2009511528.tif 000328
【０６８４】
窒素下にある２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１０６ｍｇ）および炭酸カリウム（５２ｍｇ）のｔ−ブタノール（４ｍｌ）中撹拌混合物を、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７．９ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．９ｍｇ）で処理し、この撹拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）でさらに抽出し、合わせた有機相から真空で溶媒を蒸発させた。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、５ｍｌ）で処理し、この混合物を１時間窒素下の８０℃で加熱した。冷却させた反応からメタノールを真空で蒸発させ、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせて、溶媒を真空で蒸発させた後、不十分に精製された物質を得た。これを、Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＡＢＺ  ＋ｐｌｕｓ  ｃｏｌｕｍｎ（１００×２１．２ｍｍ、５ｕｍ）でのＭＤＡＰによりさらに精製した。１５分かけての、（エチル０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）／（０．２％トリフルオロ酢酸／水）（２０〜９９％）を用いた勾配溶離により、その適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させた後、標題の化合物を得た。LC/MS;Rt 3.02min, MH+ 427
【０６８５】
（中間体１３１）
４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化２４４】
2009511528.tif 000329
【０６８６】
窒素下の室温にて４−アミノ−２−クロロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＰｙＢＯＰ（１．０ｇ）、イソプロピルアミン（０．７４５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２６ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液に加え、この混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留のガム状物を最小量のＤＣＭに溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）に吸収させ、物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、標題の化合物（３３９ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.13min, MH+ 213
【０６８７】
（実施例３７８）
２−クロロ−Ｎ−エチル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化２４５】
2009511528.tif 000330
【０６８８】
窒素下にある２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−エチルベンズアミド（９９ｍｇ）および炭酸カリウム（５２ｍｇ）のｔ−ブタノール（４ｍｌ）中撹拌混合物を、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７．９ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．９ｍｇ）で処理し、この撹拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）でさらに抽出し、合わせた有機相から真空で溶媒を蒸発させた。この残留物をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、５ｍｌ）で処理し、この混合物を１時間窒素下の８０℃で加熱した。冷却させた反応からメタノールを真空で蒸発させ、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせて、真空で溶媒を蒸発させた後、不十分に精製された物質を得た。ＭＤＡＰを繰り返し、その残留物を、Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＡＢＺ  ＋ｐｌｕｓ  ｃｏｌｕｍｎ（１００×２１．２ｍｍ、５ｕｍ）でのＭＤＡＰによりさらに精製した。１５分かけての、（エチル０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）／（０．２％トリフルオロ酢酸／水）（２０〜９９％）を用いた勾配溶離により、適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させた後、標題の化合物（２．７ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.93min, MH+ 412.85
【０６８９】
（中間体１３２）
４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−エチルベンズアミド
【化２４６】
2009511528.tif 000331
【０６９０】
窒素下の室温にて４−アミノ−２−クロロ安息香酸（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＰｙＢＯＰ（１．０ｇ）、エチルアミンヒドロクロリド（７１４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．３９ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液に加え、この混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留のガム状物を最小量のＤＣＭに溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）に吸収させ、物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにより３０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、標題の化合物（２９３ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 1.83min, MH+ 199
【０６９１】
（実施例３７９）
Ｎ２−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２４７】
2009511528.tif 000332
【０６９２】
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（１００ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中に溶解させ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１１９．２ｍｇ）で処理した。この混合物を窒素下で１０分間撹拌した。酢酸ヒドラジド（３１．７ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液を加え、この混合物を窒素下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ（５ｍｌ）をその残留物に加えた。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解させて、アミノプロピルカートリッジ（５ｇ、メタノールで前処理）で濾過した。カートリッジをメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮乾固させた。この残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解させて、前処理してあるＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を、２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。塩基性の画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させた。この残留物をＴＨＦ（２．５ｍｌ）で処理し、（メトキシシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（６０．８ｍｇ、Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この混合物を５時間窒素下の７０度で加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をＭＤＡＰにより精製し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、標題の化合物（２．７ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.78min, MH+ 390
【０６９３】
（実施例３８０）
Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２４８】
2009511528.tif 000333
【０６９４】
２−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８７ｍｇ）、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−アミン−２，２−ジオキシド（１０４ｍｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４．０ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４．１ｍｇ）、炭酸カリウム（１３３ｍｇ）およびｔ−ブタノール（１０ｍｌ）を、密封バイアル中で、１４０℃で４０分間マイクロ波により加熱した。冷却させた反応をエタノールで希釈し、セライトのプラグで濾過し、濾液を窒素流下で濃縮乾固させた。この残留物をメタノール／ＤＣＭに溶解させ、ＳＣＸ−２  ＳＰＥカートリッジ（１０ｇ、メタノールで前処理）に入れた。カートリッジを、メタノール、その後２Ｍアンモニア／メタノール溶液で溶離した。メタノール性アンモニア画分を窒素流下で濃縮した。この残留物を、メタノール／ＤＣＭ勾配（０〜１５％）＋１％トリエチルアミンで溶離するシリカカートリッジ（２０ｇ）でのクロマトグラフィーにより４０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、標題の化合物（２５ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.24min, MH+ 329.94
【０６９５】
（中間体１３３）
２−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４９】
2009511528.tif 000334
【０６９６】
２，４−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、Ｐｈａｒｍ  Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔ）、およびメチルアミンのエタノール（３３％、１０ｍｌ）中溶液を、密封バイアル中で、８０℃で１０分間マイクロ波により加熱した。反応を真空で蒸発させ、得られた固形物を水に懸濁させて、５分間撹拌した。この固形物を濾過により単離し、一晩４０℃の真空下で乾燥させて、標題の化合物（３１１ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.22min, MH+ 183, 185
【０６９７】
（実施例３８１）
４−｛［４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−プロピルベンズアミド
【化２５０】
2009511528.tif 000335
【０６９８】
２−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−アミノ−Ｎ−プロピルベンズアミド（９８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０．４ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３９．１ｍｇ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）およびｔ−ブタノール（１０ｍｌ）を合わせて、１４０℃で４０分間密封容器中でマイクロ波により加熱した。反応をエタノールで希釈し、セライトで濾過し、濾液を窒素流下で濃縮乾固させた。この残留物をＤＣＭ／メタノールに溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ、メタノールで前処理）に入れた。カートリッジをメタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。溶媒をメタノール性アンモニア画分から窒素流下で蒸発させた。この残留物を、メタノール／ＤＣＭ（０〜１５％）＋１％トリエチルアミンの勾配で溶離するシリカカートリッジ（２０ｇ）でのクロマトグラフィーにより３０分かけて精製して、標題の化合物（４１ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.32min, MH+ 325
【０６９９】
（実施例３８２）
Ｎ４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２５１】
2009511528.tif 000336
【０７００】
窒素下の室温にある２−クロロ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７０ｍｇ）、炭酸カリウム（１２４．４ｍｇ）および１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−アミン２，２−ジオキシド（１２３．７ｍｇ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）のｔ−ブタノール（１２ｍｌ）中撹拌混合物に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３２．２ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４１．２ｍｇ）を加え、この撹拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で４０分間加熱した。冷却させた混合物を水（２５ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）とに分配させた。有機相を真空で濃縮し、その残留物（３００ｍｇ）をナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ、５ｍｌ）で処理し、この混合物を窒素下で４０分間８０℃で加熱した。さらなる量のナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、５ｍｌ）を加え、この混合物を窒素下で１時間８０℃で加熱した。メタノールを冷却させた反応から蒸発させ、水（３０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。溶媒を合わせた有機相から真空で蒸発させ、その残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより６０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、標題の化合物（４８ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.56min, MH+ 372
【０７０１】
（中間体１３４）
２−クロロ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２５２】
2009511528.tif 000337
【０７０２】
２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．９２ｍｌ）およびｔ−ブチルアミン（０．５６ｍｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中混合物を８０℃で２４時間加熱した。この混合物を水（２５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。溶媒を合わせた有機部分から真空で蒸発させて、残留物を得、これを、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離するシリカカートリッジ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより６０分かけて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、標題の化合物（１７０ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 3.85min, MH+ 379, 381
【０７０３】
（実施例３８３）
２，２−ジメチル−６−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２５３】
2009511528.tif 000338
【０７０４】
ｔ−ブタノール（１．５ｍｌ）中２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ）、６−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２８．４ｍｇ）、炭酸カリウム（２３．９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．８ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２．９ｍｇ）を密封バイアル中に合わせ、マイクロ波照射により１２０℃で４５分間加熱した。反応を、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（およそ２ｍｇ）、６−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（およそ５ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（およそ２ｍｇ）を加えてさらに４５分間１２０℃で加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を蒸発させ、ＭＤＡＰで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、その後ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｎ、２ｍｌ）に溶解させ、８０℃にて１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をクロロホルム（２ｍｌ）と水（２ｍｌ）とに分配させた。有機相を濃縮乾固させ、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を蒸発させて、標題の化合物（２．１ｍｇ）を得た。LC/MS;MH+ 407, Rt 3.07min
【０７０５】
（中間体１３５）
６−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２５４】
2009511528.tif 000339
【０７０６】
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．５ｇ、ＣｈｅｍＯｖａｔｉｏｎ  Ｌｔｄ．）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に部分的に溶解させ、１気圧の水素下でパラジウム／炭素（１０％、３５０ｍｇ）と一緒に５時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて、薄茶色の固形物を得た。この粗製の物質をＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ）に適用し、カートリッジをメタノールおよび８％アンモニア／メタノール溶液で溶離した。メタノール性アンモニア画分を蒸発させて、標題の化合物をサーモンピンク色の粉末（１．１７ｇ）として得た。LC/MS;MH+ 193, Rt 1.75min
【０７０７】
（実施例３８４）
エチル４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾエート
【化２５５】
2009511528.tif 000340
【０７０８】
テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ（１Ｎ、０．４２７ｍｌ）溶液中エチル４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾエート（３８．０ｍｇ）を室温にて撹拌した。さらなるテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（１Ｎ、０．４ｍｌ）を加え、反応を一晩撹拌しておいた。反応混合物をこの後２１時間５０℃に加熱し、その後室温まで冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、溶媒を蒸発させた。この残留物を酢酸エチルからフロリシルに吸着させ、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（５〜７０％）で溶離するシリカカートリッジ（２０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を蒸発させて、標題の化合物を灰色がかった白色の固形物（１０．９ｍｇ）として得た。LC/MS;MH+ 380, Rt 3.35min
【０７０９】
方法２９：
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾイルクロリド（５５．５ｍｇ）を各アミンに加え、この混合物をアセトン（１ｍｌ）中に懸濁させた。反応をピリジン（２３．７ｍｇ）で処理し、栓をし、室温にて２．５日間撹拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させ、その残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。この残留物をメタノールに溶解させ、この溶液をアミノプロピルカートリッジ（０．５ｇ、メタノールで前処理してある）に入れ、カートリッジをメタノール（３ｍｌ）で溶離した。溶媒を蒸発させると（真空遠心）、標題の化合物が残った。
【０７１０】
以下の化合物は、全て、方法２９を用いて調製した。
【表４０】
2009511528.tif 000341
2009511528.tif 000342
【０７１１】
（中間体１３６）
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゾイルクロリド
【化２５６】
2009511528.tif 000343
【０７１２】
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）安息香酸（１．２ｇ）を無水トルエン（２０ｍｌ）に懸濁させ、チオニルクロリド（２０ｍｌ）で処理した。反応混合物を窒素下の室温にて一晩撹拌した。揮発分を真空で蒸発させ、その残留物を無水トルエンで共沸させて、標題の化合物を薄茶色の固形物（１．１５ｇ）として得た。NMR; [D6-DMSO] δH 11.99,(1H, bs), 10.42,(1H, bs), 9.15,(1H, bs), 7.90,(2H, d), 7.82,(2H, d), 7.04,(1H, s), 6.73,(1H, s), 4.47,(2H, m).
【０７１３】
（実施例３９２）
４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化２５７】
2009511528.tif 000344
【０７１４】
４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド（２２９ｍｇ）をナトリウムメトキシド／メタノール（０．５Ｍ、３ｍｌ）に溶解させ、この溶液を窒素下の８０℃で１時間加熱し、その後室温に一晩置いておいた。反応を水（およそ５ｍｌ）で希釈し、その沈殿物を濾過により単離した。この固形物を水で洗浄し、シンター上で吸引乾燥し、さらに真空下の４５℃で乾燥させて、所望の生成物をクリーム色の固形物（１３３ｍｇ）として得た。LC/MS;MH+ 350.93, Rt 2.51min
【０７１５】
（中間体１３７）
４−（｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化２５８】
2009511528.tif 000345
【０７１６】
２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ）、４−アミノベンズアミド（８１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６ｍｇ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ）をｔ−ブタノール（７．５ｍｌ）中に混合し、この混合物を脱ガスし、窒素下の８５℃でおよそ２０時間加熱した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６ｍｇ）を反応に加え、加熱を、８５℃にて３時間、その後９５℃にておよそ２０時間続けた。冷却させた反応を酢酸エチルで希釈し、シリカに吸着させ、シリカカートリッジ（２０ｇ）に適用した。カートリッジを酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で溶離し、適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、所望の生成物を薄黄色の固形物（２３０ｍｇ）として得た。NMR; [D6-DMSO] δH 9.51,(1H, s), 8.32,(1H, t), 7.98-7.93,(4H, m), 7.86-7.84,(3H, m), 7.40-7.37,(3H, m), 7.15,(1H, bs), 6.85,(1H, d), 4.35,(2H, m), 2.32,(3H, s).
【０７１７】
（実施例３９３）
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド
【化２５９】
2009511528.tif 000346
【０７１８】
窒素下にある２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ）、４−アミノ−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロピルベンズアミド（６５ｍｇ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ）のｔ−ブタノール（５ｍｌ）中撹拌混合物を２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ）で処理し、この撹拌混合物を密封バイアル中でマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。冷却させた混合物を水（２５ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）とに分配させた。水相を酢酸エチル（２５ｍｌ）でさらに抽出した。溶媒を合わせた有機相から真空で蒸発させた。この残留物をナトリウムメトキシド溶液／メタノール（０．５Ｍ）で処理し、８０℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。この残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させると、標題の化合物（２７ｍｇ）が残った。LC/MS;Rt 3.05min, MH+ 435
【０７１９】
（中間体１３８）
４−アミノ−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロピルベンズアミド
【化２６０】
2009511528.tif 000347
【０７２０】
窒素下の室温にあるＰｙＢＯＰ（９５８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２．９２ｍｌ）、イソプロピルアミン（０．７１ｍｌ）および４−アミノ−２−プロピル安息香酸（３００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を１０時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、その残留物を最小量のＤＣＭに溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（５０ｇ）に吸収させた。カートリッジを酢酸エチル／シクロヘキサン勾配（０〜１００％）で３０分かけて溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて、標題の化合物（１８３ｍｇ）を得た。LC/MS;Rt 2.24min, MH+ 221
【０７２１】
（中間体１３９）
４−アミノ−２−プロピル安息香酸
【化２６１】
2009511528.tif 000348
【０７２２】
メチル４−アミノ−２−プロピルベンゾエートヒドロクロリド（１．０ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）を加えた。この溶液を室温にて３時間撹拌し、その後８０℃で５時間加熱した。冷却させた溶液を塩酸（２Ｍ）で中和し、メタノールを真空で蒸発させ、その残留物を水（４０ｍｌ）で処理した。この混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出し、溶媒を合わせた有機部分から真空で蒸発させると、標題の化合物（８００ｍｇ）が残った。LC/MS;Rt 2.41min, MH+ 180
【０７２３】
（中間体１４０）
メチル４−アミノ−２−プロピルベンゾエートヒドロクロリド
【化２６２】
2009511528.tif 000349
【０７２４】
メチル２−ブロモ−４−ニトロベンゾエート（５．００ｇ、Bioorg. and Med. Chem. 2004、12(24)、6517-6526）の乾燥トルエン（２５ｍｌ）中溶液をアリルトリブチルスズ（７．４０ｍｌ）で処理した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６５ｍｇ）を加え、窒素下にあるこの混合物をおよそ１００℃で４時間加熱した。この混合物をシリカカラム（１６０ｇ）に適用した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離して、適切な画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させた後、油状物（４．１ｇ）を得た。この油状物（３．１ｇ）を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解させ、白金／炭素で一晩水素化した（５％、１．５ｇ）。この混合物をセライトで濾過し、濾液をエーテル塩酸（１Ｍ、２５ｍｌ）で処理した。溶媒を真空で蒸発させて、標題の化合物（２．２３ｇ）を得た。NMR; [D6-DMSO] δH 7.77,(1H, d), 6.91,(2H, m), 3.77,(3H, t), 2.82,(2H, t), 1.51,(2H, m), 0.90,(3H, t).
【０７２５】
（実施例３９４）
Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド  ４−メチルベンゼンスルホネート
【化２６３】
2009511528.tif 000350
【０７２６】
Ｎ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド（３５０ｍｇ）を加熱＋超音波でＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸水和物（１６２ｍｇ）を加熱しながらＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液をこのＮ−プロピル−４−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンズアミドに加えた。この混合物をゆっくり温めて、溶液とし、この後室温まで冷却させた。この混合物を４０℃まで再加温して、冷却させ、この加熱冷却サイクルを繰り返した（×２）。この混合物を週末にかけて室温にそのままにしておき、その白色の固形物を濾過により単離し、ＴＨＦ（１ｍｌ）で洗浄し、シンター上で吸引乾燥させた。固形物をさらにおよそ４０℃の真空下で２時間乾燥させて、表題の化合物を白色の固形物（４２５ｍｇ）として得た。NMR; [D6-DMSO] δH 11.46,(1H, b), 9.44,(1H, b), 8.47,(1H, b), 8.28,(1H, t), 7.79,(4H, s), 7.48,(2H, d), 7.11,(2H, d), 6.96,(1H, m), 6.60,(1H, m), 4.40,(2H, m), 3.21,(2H, q), 2.29,(3H, s), 1.53,(2H, m), 0.89,(3H, t).
【０７２７】
方法３０：
炭酸カリウム（４２０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３５ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０５ｍｇ）を混合して、２時間撹拌した。この混合物のアリコート（およそ４４ｍｇ）に、メタノールに溶解させた２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ）、およびアニリン（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。メタノールを窒素流下で蒸発させ、ｔ−ブタノールを加え、この混合物を９０℃で一晩加熱した。反応をエタノールで希釈し、セライトで濾過し、セライトをエタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を窒素流下で濃縮乾固させた。この残留物をＤＭＳＯ／メタノール（１：１、１ｍｌ）に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。ＭＰ−カーボネート樹脂を溶離した画分に加え、この画分を室温にて一晩静置しておいた。適切な画分を合わせ、真空で濃縮乾固させて、所望の化合物を得た。
【０７２８】
方法３０を用いて以下の実施例を調製した。
【表４１】
2009511528.tif 000351
【０７２９】
（実施例３９８）
ギ酸−Ｎ２−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２６４】
2009511528.tif 000352
【０７３０】
炭酸カリウム（４２０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３５ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０５ｍｇ）を混合して、２時間撹拌した。この混合物のアリコート（およそ４４ｍｇ）に、メタノールに溶解させた２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ）、および［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］アミン（３８ｍｇ、ＰｈａｒｍＬａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔ）を加えた。メタノールを窒素流下で蒸発させ、ｔ−ブタノールを加え、この混合物を９０℃で一晩加熱した。触媒混合物のさらなるアリコート（およそ４４ｍｇ）を反応に加え、加熱を２４時間続けた。反応をエタノールで希釈し、セライトで濾過し、セライトをエタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を窒素流下で濃縮乾固させた。この残留物をＤＭＳＯ／メタノール（１：１、１ｍｌ）に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。ＭＰ−カーボネート樹脂を溶離した画分に加え、この画分を室温にて一晩静置しておいた。適切な画分を合わせ、真空で濃縮乾固させて、標題の化合物を得た。
【０７３１】
方法３１：
炭酸カリウム（４２０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３５ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０５ｍｇ）を混合して、２時間撹拌した。この混合物のアリコート（およそ４４ｍｇ）に、ｔ−ブタノール（１ｍｌ）に溶解させた２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ）、およびアニリン（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で一晩加熱した。反応をエタノールで希釈し、セライトで濾過し、セライトをエタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を窒素流下で濃縮乾固させた。この残留物をＤＭＳＯ／メタノール（１：１、１ｍｌ）に溶解させ、ＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、真空で濃縮乾固させて、所望の化合物を得た。
【０７３２】
方法３１を用いて以下の実施例を調製した。
【表４２】
2009511528.tif 000353
2009511528.tif 000354
【０７３３】
（中間体１４１）
１−（３−アミノフェニル）−４−メチル−２−ピペラジノン
【化２６５】
2009511528.tif 000355
【０７３４】
温メタノール（５００ｍｌ）に溶解させた４−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−２−ピペラジノン（３７．３８ｇ）の溶液にパラジウム／炭素（５％、３ｇ）のトルエンペーストを加えた。１０分後、触媒を濾過で取り出し、濾液を固形物になるまで濃縮した。この固形物をＤＣＭに溶解させ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ほぼ固形物になるまで濃縮した。この油状物をヘキサンで処理し、得られた固形物を濾過により単離し、乾燥させて、標題の化合物（２９．２４ｇ）を得た。
【０７３５】
（中間体１４２）
４−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−２−ピペラジノン
【化２６６】
2009511528.tif 000356
【０７３６】
１−（３−ニトロフェニル）−２−ピペラジノン（３２ｇ、Tet. Lett. 1998 39(41) 7459-62）をＤＣＭ（４５０ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、１２．１６ｇ）、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１８．７ｇ）を少しずつ加えた。反応を一晩撹拌し、水酸化ナトリウム溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることでクエンチした。この混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し、抽出液を乾燥させて、濃縮乾固させた。この残留物を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕し、得られた固形物を濾過により単離して、標題の化合物（２６．６５ｇ）を得た。
【０７３７】
方法３２：
炭酸カリウム（１．３８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３５０ｍｇ）を混合して、２時間撹拌した。この混合物のアリコート（およそ８７ｍｇ）に、２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ）、ｔ−ブタノール（２ｍｌ）、およびアニリン（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩９０℃で加熱した。反応をエタノールで希釈し、セライトで濾過し、セライトをエタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を窒素流下で濃縮乾固させた。この残留物をＤＭＳＯ／メタノール（１：１、２ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、真空で濃縮乾固させて、所望の化合物を得た。
【０７３８】
方法３２を用いて以下の実施例を調製した。
【表４３】
2009511528.tif 000357
2009511528.tif 000358
【０７３９】
方法３３：
炭酸カリウム（１．３８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３５０ｍｇ）を混合して、２時間撹拌した。この混合物のアリコート（およそ８７ｍｇ）に、２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ）、ｔ−ブタノール（２ｍｌ）、およびアニリン（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩９０℃で加熱し、触媒混合物のさらなるアリコート（およそ８７ｍｇ）を加え、加熱を２４時間続けた。反応をエタノールで希釈し、セライトで濾過し、セライトをエタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を窒素流下で濃縮乾固させた。この残留物をＤＭＳＯ／メタノール（１：１、２ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を合わせ、真空で濃縮乾固させて、所望の化合物を得た。
【０７４０】
方法３３を用いて以下の実施例を調製した。
【表４４】
2009511528.tif 000359
【０７４１】
生物学的試験方法
本発明の化合物は、以下のアッセイに従って、インビトロ活性について試験することができる。
【０７４２】
１．酵素アッセイ：時間分解蛍光共鳴エネルギー転移キナーゼアッセイ
組み換えヒトＳｙｋをＨｉｓタグ−タンパク質＊として発現させた。Ｓｙｋの活性を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて評価した。
【０７４３】
バージョンＡ：ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４（最終４０ｍＭ）中にビオチニル化ペプチドであるＢｉｏｔｉｎ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩ（最終０．５μＭ）、ＡＴＰ（最終３０μＭ）およびＭｇＣｌ２（最終１０ｍＭ）を含有している基質試薬３μｌを、さまざまな濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終３．３％）０．２μｌが入っているＧｒｅｉｎｅｒ低容量３８４ウェル黒色プレートの各ウェルに加えた。反応を、３μｌのＳｙｋ（最終２０ｎＭ）／ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４（最終４０ｍＭ）を加えることによって開始させた。反応を室温にて４０分間インキュベートし、その後、４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．０３％ＢＳＡ中に６０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｎＭ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  ＡＰＣ（Prozyme, San Leandro, California, USA）、Ｗ−１０２４ユーロピウムキレート（Wallac OY, Turku, Finland）で標識された０．５ｎＭ抗ホスホチロシン抗体を含有している赤色試薬３μｌを加えることによって停止させた。反応をさらに室温にて６０分間インキュベートした。Ｂｉｏｔｉｎ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩのリン酸化の程度を、ＢＭＧ  Ｒｕｂｙｓｔａｒプレートリーダー（BMG LabTechnologies Ltd, Aylesbury, UK）を用いて、特異的６６５ｎｍエネルギー転移シグナルの基準ユーロピウム６２０ｎｍシグナルに対する比として測定した。
【０７４４】
バージョンＢ：Ｓｙｋを、１６．６ｍＭ  ＭｇＣｌ２、８．３ｍＭ  ＡＴＰの存在下に３０分間室温にて予活性化し、その後４０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、０．０１％ＢＳＡに４ｎＭまで希釈した。４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．０１％ＢＳＡ中にビオチニル化ペプチドであるＢｉｏｔｉｎ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩ（最終０．５μＭ）、ＡＴＰ（最終３０μＭ）およびＭｇＣｌ２（最終１０ｍＭ）を含有している基質試薬３μｌを、さまざまな濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終１．７％）０．１μｌが入っているＧｒｅｉｎｅｒ低容量３８４ウェル黒色プレートの各ウェルに加えた。反応を、３μｌの希釈Ｓｙｋ（最終２ｎＭ）を加えることによって開始させた。反応を室温にて６０分間インキュベートし、その後、４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．０３％ＢＳＡ中に６０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｎＭ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  ＡＰＣ（Prozyme, San Leandro, California, USA）、Ｗ−１０２４ユーロピウムキレート（Wallac OY, Turku, Finland）で標識された０．５ｎＭ抗ホスホチロシン抗体を含有している赤色試薬３μｌを加えることによって停止させた。反応をさらに室温にて４５分間インキュベートした。Ｂｉｏｔｉｎ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩのリン酸化の程度を、ＢＭＧ  Ｒｕｂｙｓｔａｒプレートリーダー（BMG LabTechnologies Ltd, Aylesbury, UK）を用いて、特異的６６５ｎｍエネルギー転移シグナルの基準ユーロピウム６２０ｎｍシグナルに対する比として測定した。
【０７４５】
本発明による化合物をこの（または同じような）時間分解蛍光共鳴エネルギー転移キナーゼアッセイでアッセイして、１０μＭより低いＩＣ５０値を得た。
【０７４６】
＊：組み換えヒト完全長脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）の調製
完全長ヒトＳｙｋを、バキュロウイルス系（Invitrogen, Paisley, Scotland）を用いて、Ｎ−末端に６Ｈｉｓタグを付けて発現させた。この細胞を、ｄｏｕｎｃｅ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｓａｔｉｏｎ（加圧型細胞磨砕装置）によって分断し、その残屑を遠心分離により除去し、その溶解産物をＮｉＮＴＡ  Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ（Qiagen, Crawley, UK）で触れた。このＮｉＮＴＡをカラムの中に充填し、緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  βＭｃＥｔＯＨ、１０％グリセロール）、緩衝液＋１Ｍ  ＮａＣｌ、緩衝液＋２０ｍＭイミダゾール、および緩衝液＋３００ｍＭイミダゾールのそれぞれの１０カラム体積を用いて溶離した。Ｇ２５Ｍ（Amersham Biosciences, Buckinghamshire, UK）を用いてこの３００ｍＭイミダゾールのフラクションを、２０ｍＭ  ＭＥＳ  ｐＨ  ６．０、２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  βＭｃＥｔＯＨ、１０％グリセロールに貯留・緩衝液交換させた。この緩衝液交換された６Ｈｉｓ−ＳｙｋをＳｏｕｒｃｅ１５Ｓカラム（Amersham Biosciences, Buckinghamshire, UK）に入れ、カラムを、５０カラム体積超のＮａＣｌ勾配０〜５００ｍＭを用いて溶離した。６Ｈｉｓ−Ｓｙｋ含有フラクションを貯留し、限外濾過により濃縮した。６Ｈｉｓ−Ｓｙｋのアイデンティティーは、ペプチドマスフィンガープリンティング法およびインタクトＬＣ−ＭＳにより確認した。
【０７４７】
２．全細胞アッセイ：ｃＦｍｓアッセイ
【０７４８】
アッセイの原理
マウス線維芽細胞株ＮＩＨ−３Ｔ３の細胞をｃＦｍｓ−ＳＹＫキメラで安定にトランスフェクションする。リガンド（ＭＣＳＦ）を加えるとキメラの二量化が生じ、ＳＹＫキナーゼドメインの自己リン酸化が起こる。細胞溶解の後、リン酸化ＳＹＫをＥＬＩＳＡにより検出する。
【０７４９】
ＭＣＳＦを用いてのｃＦｍｓ−ＳＹＫ細胞の刺激：バージョンＡ
細胞を、９６ウェルＣｏｌｌａｇｅｎ１被覆組織培養プレートの、体積が２００μｌの増殖培地（１０％の熱不活化ウシ胎仔血清、１％のＬ−グルタミン、４００μｇ／ｍｌのジェネティシン、および４００μｇ／ｍｌのゼオシンを含有しているＤＭＥＭ）中で、１×１０５／ウェルの密度で平板培養する。３７℃、１０％ＣＯ２で２０時間インキュベートした後、細胞上澄み液を除去し、１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含有している２００μｌのＤＭＥＭ（血清を含まないＤＭＥＭ）で置き換える。細胞を、上記した条件の下で１時間インキュベートする。培地を除去し、５０μｌの適切に希釈した化合物溶液を加え、プレートをさらに１時間インキュベートする。細胞を、２５μｌのＭＣＳＦ（最終０．６６μｇ／ｍｌ）を用いて２０分間３７℃にて刺激する。上澄み液を除去した後、細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、１００μｌの溶解緩衝液を用いて４℃にて４時間溶解する。
【０７５０】
ＭＣＳＦを用いてのｃＦｍｓ−ＳＹＫ細胞の刺激：バージョンＢ
細胞を、９６ウェルＣｏｌｌａｇｅｎ１被覆組織培養プレートの、体積が２００μｌの増殖培地（１０％の熱不活化ウシ胎仔血清、１％のＬ−グルタミン、４００μｇ／ｍｌのジェネティシン、および４００μｇ／ｍｌのゼオシンを含有しているＤＭＥＭ）中で、１×１０５／ウェルの密度で平板培養する。３７℃、１０％ＣＯ２で２０時間インキュベートした後、細胞上澄み液を除去し、５０μｌの適切に希釈した化合物溶液を加え、プレートを１時間インキュベートする。細胞を、２５μｌのＭＣＳＦ（最終０．６６μｇ／ｍｌ）を用いて２０分間３７℃にて刺激する。上澄み液を除去した後、細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、１００μｌの溶解緩衝液を用いて４℃にて４時間溶解する。
【０７５１】
ｃＦｍｓ  ＥＬＩＳＡ
８５μｌの細胞溶解産物を、ヤギ抗ヒトＭ−ＣＳＦ  Ｒ捕捉用抗体がコートされた９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに移し、４℃にて１６時間インキュベートする。プレートを洗浄し、ビオチニル化抗ホスホチロシン検出用抗体を室温で２時間加えおく（１００μｌ／ウェル）。これを除去して、１００μｌのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＨＲＰで３０分間置き換えおく。捕捉されたリン酸化ＳＹＫを、１００μｌのＴＭＢ基質を用いて可視化する。反応を、５０μｌの１Ｍ硫酸を用いて停止させ、その吸光度を４５０ｎｍで測定する。
【０７５２】
化合物調製
化合物を、１０ｍＭストック液としてＤＭＳＯ中に調製し、９回連続５倍希釈を用いて希釈液シリーズをＤＭＳＯ中に調製する。この希釈液シリーズを、血清を含まないＤＭＥＭでさらに１：３３３に希釈して、試験すべき１×１０−５〜１．５４×１０−１１Ｍの濃度範囲を得る。化合物希釈は、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００またはＢｉｏｍｅｋ  Ｎｘ自動ロボット式ピペット装置を用いて調製する。
【０７５３】
３．Ｂ  細胞増殖アッセイ
【０７５４】
背景
このアッセイで観察するＢ細胞の母集団は、ナイーブ成熟ＩｇＭ／ＩｇＤ発現母集団である。これらは、純化Ｂ細胞母集団の少なくとも７０％を形成しており（残りは、アイソタイプスイッチ記憶Ｂ細胞である）、細胞が抗−ＩｇＭで刺激されると増殖する唯一の細胞である。
【０７５５】
抗−ＩｇＭは、Ｓｙｋ依存性であるＢ細胞受容体を通るシグナル伝達を作動させる。増殖は、Ｂ細胞シグナル伝達の機能的な尺度であり、これは、トリチウム化メチルチミジンの細胞への取り込みを観測することによって測定することができる。
【０７５６】
プロトコル
純化ヒト扁桃Ｂ細胞を１．２５×１０６／ｍｌの濃度でＢｕｃｋｌｅｙｓ＊培地に再懸濁させる。
【０７５７】
Ｂｕｃｋｌｅｙ培地に再懸濁させた細胞１６０μｌを９６ウェルプレートの化合物ウェルおよび対照ウェルに加える。対照ウェルは９６ウェルプレートの列１１および１２に位置させる。バックグラウンドウェルは列１２に位置させ、２０μｌの１０μＭ対照液を加えて、適切なバックグラウンド対照とする。刺激対照に対しては２０μｌの１％ＤＭＳＯを列１１のウェルに加える。
【０７５８】
化合物滴定は列１〜列１０に位置させる。各プレート上では３種の化合物を２つずつ流し、行ＡおよびＢは、対照化合物滴定に用いる。
【０７５９】
アッセイではＤＭＳＯの最終濃度は０．１％とする。細胞を４５分間置いておき、４５分後、増殖刺激因子を９６ウェルプレートの最初の１１ウェルに加え、２０μｌの培地を列１２に加える。ヒトＩｇＭに対して作製されたポリクローナルヤギ抗血清のＦ（ａｂ’）２断片を１５μｇ／ｍｌの最終濃度で用いて細胞を刺激する。（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ。カタログ番号：ＡＭＩ  ４６０１）。
【０７６０】
細胞にはトリチウム化メチルチミジンを１ウェルあたり１μＣｉの濃度で加える。（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＴＲＫ  ７５８）。この放射能は、最初の刺激の６５時間後に加え、６〜８時間細胞に置いておく。メチルチミジンでパルスした後、細胞を、Ｓｋａｔｒｏｎ  ９６ウェル細胞ハーベスターでグラスファイバーマット上に捕集する。これらを乾燥させたら、これらを、Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで計数する。
【０７６１】
データをＸＬファイルとしてダウンロードし、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂａｓｅを用いてＩＣ５０を決定する。
【０７６２】
＊  Ｂｕｃｋｌｅｙｓ  Ｍｅｄｉｕｍ：４５０ｍｌのＩｓｃｏｖｅｓ（Ｓｉｇｍａ  Ｉ  ３３９０）、５０ｍｌのＦＣＳ、２．５ｇのＢＳＡ、５ｍｌのＰｅｎ／ｓｔｒｅｐ、５ｍｌのＧｌｕｔａｍｉｎｅ（２００ｍＭ）、５００μｌのＡｐｏ  ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ（５０ｍｇ／ｍｌ）Ｓｉｇｍａ（Ｔ  １１４７）、１００μｌのＢｏｖｉｎｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ（１０ｍｇ／ｍｌ）Ｓｉｇｍａ（Ｉ  １８８２）。
【０７６３】
化合物調製
化合物を、１０ｍＭストック液としてＤＭＳＯ中に調製し、９回連続３倍希釈を用いて希釈液シリーズをＤＭＳＯ中に調製する。この希釈液シリーズを、Ｂｕｃｋｌｅｙｓ培地でさらに１：１００に希釈して、試験すべき１００μＭ〜５ｎＭの濃度範囲を得る。これを、２０μｌとして９６ウェルプレートに２つずつ加えて、試験した各化合物に対して２つのＩＣ５０を作出する。各プレートは、内部標準としての役割を果たす対照化合物の存在下に試す。
【０７６４】
４．ＬＡＤ２アッセイ
【０７６５】
アッセイの原理
ＬＡＤ２は、マスト細胞肉腫／白血病をもつ患者からの骨髄吸引液からＮＩＨによって確立された幹細胞増殖因子（ＳＣＦ）依存性のヒトマスト細胞株である。ＬＡＤ２細胞は、ＣＤ３４＋−誘導ヒトマスト細胞に似ており、機能性のＦｃεＲＩを発現している。このＦｃεＲＩを、ＩＬ−４、ＳＣＦおよびＩｇＥの存在下にアップレギュレーションし、続いて細胞結合ＩｇＥを架橋結合すると、ヘキソサミニダーゼ放出として測定することができる脱顆粒が起こる。
【０７６６】
ＦｃεＲＩをアップレギュレーションするためのＬＡＤ２細胞のプライミング
ＬＡＤ２細胞を、追加的な補充剤であるヒト組み換えＳＣＦ（１００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）、ヒト組み換えＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−４（６ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびＩｇＥ（１００μｇ／ｍｌ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含む完全ステムｐｒｏ−３４ＳＦＭ（Ｓｔｅｍ  Ｐｒｏ−３４栄養素補助剤（１：４０）、グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（１００μｇ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含有しているＧｉｂｃｏ  Ｃａｔ  １０６４０−０１９倍地）中に１×１０５／ｍｌで再懸濁させる。細胞を、この後加湿雰囲気中で３７℃、５％ＣＯ２にて５日間保持する。
【０７６７】
化合物調製
化合物を、１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭストック液から滴定して、９回連続１：３希釈液を得る（Ｖ  ９６−ｗｅｌｌ  Ｎｕｎｃ；Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００）。このマスタープレートから３μｌをドータープレート（平坦９６−ｗｅｌｌ  ＮｕｎｃＢｉｏｍｅｋ  Ｆｘ）に分注し、これを、この後、２ｍＭのグルタミンを含むＲＰＭＩに１：４０希釈し、この希釈された化合物の２０μｌをＧｒｅｉｎｅｒ細胞プレートに移す。したがって、最終の化合物の濃度範囲は、ＤＭＳＯ  ０．５％一定中の１×１０−５Ｍ〜５×１０−１０Ｍである。対照ウェルは０．５％ＤＭＳＯで処理する。
【０７６８】
抗−ＩｇＥを用いてのＬＡＤ２細胞の活性化：バージョンＡ
プライミングされたＬＡＤ２細胞を遠心分離し（（３００ｇ、５ｍｉｎ）、上澄み液を捨て、細胞ペレットを、グルタミン（２ｍＭ）が補充されたＲＰＭＩ中に１×１０４細胞／ｍｌで再懸濁させる。さらなる遠心分離（３００ｇ、５ｍｉｎ）の後、細胞を、グルタミン（２ｍＭ）を含む新鮮ＲＰＭＩ中に再懸濁させ、２．８５×１０５／ｍｌの密度に調整して、希釈された化合物（上記に詳述してあるようにして調製）２０μｌが入っている滅菌Ｖ−ウェルプレート（７０μｌ／ウェル；Ｇｒｅｉｎｅｒ）にピペット注入する。細胞を、この後１時間インキュベートし（加湿雰囲気中３７℃、５％ＣＯ２）、その後最大値以下の濃度の抗−ＩｇＥ（１：２７００の最終アッセイ希釈を得るためには１０μｌの容量；Ｓｉｇｍａ）で活性化する。４０分のインキュベーション（加湿雰囲気中３７℃、５％ＣＯ２）の後、プレートを遠心分離し（１２００ｇ、１０ｍｉｎ、４℃）、ヘキソサミニダーゼアッセイのために上澄み液を除去する。細胞ペレットを、１００μｌ／ウェルのトリトン−Ｘ（ＲＰＭＩ  ２ｍＭグルタミン中０．５％）中で３７℃にて３０分間溶解する。
【０７６９】
抗−ＩｇＥによるＬＡＤ２細胞の活性化：バージョンＢ
プライミングされたＬＡＤ２細胞を遠心分離し（（４００ｇ、５ｍｉｎ）、上澄み液を捨て、細胞ペレットを、グルタミン（２ｍＭ）が補充されたＲＰＭＩ中に１×１０４細胞／ｍｌで再懸濁させる。さらなる遠心分離（４００ｇ、５ｍｉｎ）の後、細胞を、グルタミン（２ｍＭ）を含む新鮮ＲＰＭＩ中に再懸濁させ、５．７×１０５／ｍｌの密度に調整して、希釈された化合物（上記に詳述してあるようにして調製）２０μｌが入っている滅菌Ｖ−ウェルプレート（７０μｌ／ウェル；Ｇｒｅｉｎｅｒ）にピペット注入する。細胞を、この後１時間インキュベートし（加湿雰囲気中３７℃、５％ＣＯ２）、その後最大値以下の濃度の抗−ＩｇＥ（１：２７００の最終アッセイ希釈を得るためには１０μｌの容量；Ｓｉｇｍａ）で活性化する。４０分のインキュベーション（加湿雰囲気中３７℃、５％ＣＯ２）の後、プレートを遠心分離し（１２００ｇ、１０ｍｉｎ、４℃）、ヘキソサミニダーゼアッセイのために上澄み液を除去する。細胞ペレットを、１００μｌ／ウェルのトリトン−Ｘ（ＲＰＭＩ  ２ｍＭグルタミン中０．５％）中で３７℃にて３０分間溶解する。
【０７７０】
ベータ−ヘキソサミニダーゼアッセイ
ベータ−ヘキソサミニダーゼ活性を、４−メチルウンベリフェリルＮ−アセチル−ε−Ｄグルコサミニド（Ｓｉｇｍａ）を蛍光性の生成物に変換させることによって測定する。
【０７７１】
上澄み液または溶解産物（２５μｌ）を、同じ体積の４−メチルウンベリフェリルＮ−アセチル−ε−Ｄグルコサミニド（０．２Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液中５００μＭ、ｐＨ  ４．５）と一緒に黒色９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）中で１時間３７℃にてインキュベートする。反応を、この後、Ｔｒｉｚｍａ  ｐＨ９（９０μｌ）を加えることによって停止させ、蛍光性の生成物を、励起３５６ｎｍおよび発光４５０ｎｍを用いて測定する（Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ）。
【０７７２】
有用なスクリーニングの戦略は、アッセイ１（酵素アッセイ（ｐＫｉ））と、アッセイ２と、その後のアッセイ３（Ｂ細胞の増殖）またはアッセイ４（ＬＡＤ２）とからなる。
【０７７３】
この明細書および特許請求の範囲がその一部を形成している本出願は、任意の後続の出願についての優先権主張のための基礎として用いられ得る。そのような後続の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載したいずれの特徴または特徴の組み合わせにも指向され得る。それらは、生成物クレーム、組成物クレーム、方法クレーム、または使用クレームの形を取り得、例えば、限定するものではないが、添付の特許請求の範囲を含み得る。
【国際調査報告】
2009511528.tif 000375
2009511528.tif 000376
2009511528.tif 000377
2009511528.tif 000378