(57)【要約】少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニストと少なくとも１つの心血管薬剤とを含む薬学的組み合わせが本明細書中で開示される。トロンビンレセプターアンタゴニストとの同時処方または同時投与に適する心血管薬剤の例としては、テゾセンタン、ボセンタン、およびシタックスセンタンから成る群から選ばれるエンドセリンアンタゴニストが含まれる。一つの実施形態において、本発明は、心血管状態の処置を必要としている哺乳動物における心血管状態を処置または防止する方法を含み、この方法は、トロンビンレセプターアンタゴニストを含む第１の薬学的組成物および心血管薬剤を含む第２の薬学的組成物を上記哺乳動物に投与するステップを含む。
2009532487.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的組成物であって、
有効量の少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニストと、
カルシウムチャンネルブロッカー、スタチン、コレステロール吸収インヒビター、低分子量ヘパリン、抗不整脈薬、α−アドレナリン作動性アゴニスト、β−アドレナリン作動性遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素（「ＡＣＥ」）インヒビター、ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（「ＡＲＢ」）、エンドセリンアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、繊維素溶解薬、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、直接トロンビンインヒビター、間接トロンビンインヒビター、リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター、直接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａ／ＩＩａインヒビター、利尿薬、硝酸塩、トロンボキサンアンタゴニスト、血小板凝集インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、ＮＶ１ＦＧＦモジュレーター、ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼアクチベーター、ｅ−ＮＯＳ転写エンハンサー、抗アテローム硬化薬、ＣＰＵインヒビター、レニンインヒビター、血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビター、およびＮＨＥ−１インヒビターから成る群から選ばれる有効量の少なくとも１つの心血管薬剤と、
哺乳動物における状態を処置するための薬学的に許容されるキャリアと、
を含む薬学的組成物。
【請求項２】
前記トロンビンレセプターアンタゴニストが、
【化１】
2009532487.tif 000016
およびＥ−５５５５、
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶から成る群から選ばれる、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記トロンビンレセプターアンタゴニストが、
【化２】
2009532487.tif 000017
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記トロンビンレセプターアンタゴニストが、
【化３】
2009532487.tif 000018
の硫酸水素塩である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記心血管薬剤が、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ベプリジル、およびベラパミルから成る群から選ばれるカルシウムチャンネルブロッカーである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記心血管薬剤が、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンから成る群から選ばれるスタチンである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記心血管薬剤が、ダルテパリン、アルデパリン、セルトパリン、エノキサパリン、パルナパリン、チンザパリン、レビパリン、ナドロパリン、ワルファリン、キシメラガトラン、フォンダパリン、およびエノキサパリンから成る群から選ばれる低分子量ヘパリンである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記心血管薬剤が、ドフェチリド、イブチリド、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、アジマリン、ジソピラミド、プラジマリン、プロカインアミド、キニジン、スパルテイン、アプリンジン、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、エンカイニド、フレカイニド、ロルカイニド、モリシジン、プロパフェノン、アセブトロール、ピンドロール、アミオダロン、ブレチリウム、ブナフチン、ドフェチリド、ソタロール、アデノシン、アトロピンおよびジゴキシンから成る群から選ばれる抗不整脈薬である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記心血管薬剤が、ドキサゾシン、テラゾソンおよびプラゾシンから成る群から選ばれるα−アドレナリン作動性アゴニストである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記心血管薬剤が、カルベジロール、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、アセブトロール、およびビソプロロールから成る群から選ばれるβ−アドレナリン作動性遮断薬である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記心血管薬剤が、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、ベナザプリル、エナラプリル、カプトプリル、スピラプリル、ペリンドプリル、フォシノプリルおよびトランドラプリルから成る群から選ばれるＡＣＥインヒビターである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記心血管薬剤が、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ロサルタンおよびエプロサルタンから成る群から選ばれるＡＲＢである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記心血管薬剤が、テゾセンタン、ボセンタン、およびシタックスセンタンから成る群から選ばれるエンドセリンアンタゴニストである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記心血管薬剤が、キシメラガトランおよびＡＺＤ０８３７から成る群から選ばれる直接トロンビンインヒビターである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記心血管薬剤が、フォンダパリヌクス、アピキサバン、ラザキサバン、リバロキサバン、ＫＦＡ−１９８２、ＤＸ−９０６５ａ、ＡＶＥ３２４７、オタミキサバン、ＡＶＥ６３２４およびＳＡＲ３７７１４２から成る群から選ばれる直接ファクターＸａインヒビターである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記心血管薬剤が、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびＡＺＤ６１４０から成る群から選ばれる血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビターである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記心血管薬剤が、エゼチミブおよびＡＺＤ４１２１から成る群から選ばれるコレステロール吸収インヒビターである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
心血管状態の処置を必要としている哺乳動物における心血管状態を処置または防止する方法であって、請求項１〜１７のいずれかに記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与するステップを含み、該心血管状態が、急性冠動脈症候群、二次予防、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋硬塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性または勃起不全である、方法。
【請求項１９】
心血管状態の処置を必要としている哺乳動物における心血管状態を処置または防止する方法であって、トロンビンレセプターアンタゴニストを含む第１の薬学的組成物および心血管薬剤を含む第２の薬学的組成物を該哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
前記トロンビンレセプターアンタゴニストが、
【化４】
2009532487.tif 000019
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記心血管薬剤が、カルシウムチャンネルブロッカー、スタチン、コレステロール吸収インヒビター、低分子量ヘパリン、抗不整脈薬、α−アドレナリン作動性アゴニスト、β−アドレナリン作動性遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素（「ＡＣＥ」）インヒビター、ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（「ＡＲＢ」）、エンドセリンアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、繊維素溶解薬、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、直接トロンビンインヒビター、間接トロンビンインヒビター、リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター、直接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａ／ＩＩａインヒビター、利尿薬、硝酸塩、トロンボキサンアンタゴニスト、血小板凝集インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、ＮＶ１ＦＧＦモジュレーター、ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼアクチベーター、ｅ−ＮＯＳ転写エンハンサー、抗アテローム硬化薬、ＣＰＵインヒビター、レニンインヒビター、血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビター、およびＮＨＥ−１インヒビターから成る群から選ばれる、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
トロンビンは、異なる細胞型において種々の活性を有することが公知であり、そしてトロンビンレセプターは、ヒトの血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞のような細胞型中に存在することが公知である。トロンビンレセプターアンタゴニスト（ＴＲＡ）は、トロンビンレセプター上のアミノ酸の置換を含む構造活性研究に基づいて同定されてきた。非特許文献１において、テトラペプチドおよびペンタペプチド、例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２が、強力なトロンビンレセプターアンタゴニストであるとして開示されている。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストは、１９９４年２月１７日公開の特許文献１にも開示されている。
【０００２】
トロンビンレセプターアンタゴニストは、種々の心血管疾患または状態の処置に潜在的に有用であると文献中で示唆されており、これらの疾患または状態としては、例えば、血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心臓病、播種性血管内凝固症候群、高血圧（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓｈｕｉｃｈｉ，特許文献２（２００２）、特許文献３（２００２）および特許文献４（２００２））、不整脈、炎症、狭心症、脳卒中、アテローマ性動脈硬化症、虚血状態（Ｚｈａｎｇ，Ｈａｎ−ｃｈｅｎｇ，特許文献５（２００１）、特許文献６（２００１）および特許文献７（２００１））が含まれる。
【０００３】
置換トロンビンレセプターアンタゴニストが、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０、ならびに特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、および特許文献１４に開示されている。各種の条件および疾患を処置するためのトロンビンレセプターアンタゴニストの小さいサブセットの使用が、特許文献１５に開示されている。トロンビンレセプターアンタゴニストの投与による心肺バイパス手術に関連する合併症の防止が、米国特許出願第１１／６１３、４５０号において教示されている。特定のトロンビンレセプターアンタゴニストの硫酸水素塩（以下「化合物Ａ」として識別される）の結晶形が、特許文献１６に開示されている。
【０００４】
強化された効力および安全性の探索において、研究者らは、２つ以上の別個の有効な薬剤の様々な治療的組み合わせを探った。そのような薬剤は、特に有用な治療的結果をもたらすために、非常に異なる生化学的経路により作用し得る。２つ以上の有効な薬剤は、同時投与される個別の処方物として、または単一の同時処方物として提供され得る。同時処方物は、個別の用量を低減し、投与される２つの薬剤の比率を固定するという患者−コンプライアンス（ｐａｔｉｅｎｔ−ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）の利点を有する。そのような組み合わせの例はＶｙｔｏｒｉｎ（登録商標）であり、これはシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標）として単剤療法として米国内で販売）およびエゼチミブ（Ｚｅｔｉａ（登録商標）として単剤療法として米国内で販売）を含む単一剤形である。
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／８８０９２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／８５８５０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／８５８５５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／００６５９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／００６５７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／００６５６号パンフレット
【特許文献８】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献９】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，６４５，９８７号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第０３／０２０３９２７号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第０４／０２１６４３７Ａ１号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第０４／０１５２７３６号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第０３／０２１６４３７号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第０４／０１９２７５３号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第０４／０１７６４１８Ａ１号明細書
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，ｐｐ４８７９−４８８７（１９９６）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、有効量の少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニストと、カルシウムチャンネルブロッカー、スタチン、コレステロール吸収インヒビター、低分子量ヘパリン、抗不整脈薬、α−アドレナリン作動性アゴニスト、β−アドレナリン作動性遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素（「ＡＣＥ」）インヒビター、ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（「ＡＲＢ」）、エンドセリンアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、繊維素溶解薬、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、直接トロンビンインヒビター、間接トロンビンインヒビター、リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター、直接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａ／ＩＩａインヒビター、利尿薬、硝酸塩、トロンボキサンアンタゴニスト、血小板凝集インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、ＮＶ１ＦＧＦモジュレーター、ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼアクチベーター、ｅ−ＮＯＳ転写エンハンサー、抗アテローム硬化薬、ＣＰＵインヒビター、レニンインヒビター、血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビター、およびＮＨＥ−１インヒビターから成る群から選ばれる有効量の少なくとも１つの心血管薬剤と、哺乳動物における状態を処置するための薬学的に許容されるキャリア、とを含む薬学的組成物に関する。
【０００６】
いくつかの実施形態において、トロンビンレセプターアンタゴニストは、
【０００７】
【化５】
2009532487.tif 000003
およびＥ−５５５５、
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶から成る群から選ばれる。
【０００８】
いくつかの実施形態において、トロンビンレセプターアンタゴニストは、
【０００９】
【化６】
2009532487.tif 000004
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶である。いくつかの実施形態において、塩は、硫酸水素塩である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、トロンビンレセプターアンタゴニストは、
【００１１】
【化７】
2009532487.tif 000005
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、トロンビンレセプターアンタゴニストは、
【００１３】
【化８】
2009532487.tif 000006
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、トロンビンレセプターアンタゴニストは、Ｅ−５５５５である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ベプリジル、およびベラパミルから成る群から選ばれるカルシウムチャンネルブロッカーである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンから成る群から選ばれるスタチンである。
【００１７】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、エゼチミブおよびＡＺＤ４１２１から成る群から選ばれるコレステロール吸収インヒビターである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、ダルテパリン、アルデパリン（ａｒｄｅｐａｒｉｎ）、セルトパリン（ｃｅｒｔｏｐａｒｉｎ）、エノキサパリン、パルナパリン、チンザパリン、レビパリン、ナドロパリン、ワルファリン、キシメラガトラン、フォンダパリン（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ）、およびエノキサパリンから成る群から選ばれる低分子量ヘパリンである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、ドフェチリド、イブチリド、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、アジマリン、ジソピラミド、プラジマリン（ｐｒａｊｍａｌｉｎｅ）、プロカインアミド、キニジン、スパルテイン、アプリンジン、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、エンカイニド、フレカイニド、ロルカイニド、モリシジン（ｍｏｒｉｃｉｚｉｎｅ）、プロパフェノン、アセブトロール、ピンドロール、アミオダロン、ブレチリウム、ブナフチン（ｂｕｎａｆｔｉｎｅ）、ドフェチリド、ソタロール、アデノシン、アトロピンおよびジゴキシンから成る群から選ばれる抗不整脈薬である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、ドキサゾシン、テラゾソン（ｔｅｒａｚｏｓｏｎ）およびプラゾシンから成る群から選ばれるα−アドレナリン作動性アゴニストである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、カルベジロール、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、アセブトロール、およびビソプロロールから成る群から選ばれるβ−アドレナリン作動性遮断薬である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、ベナザプリル（ｂｅｎａｚａｐｒｉｌ）、エナラプリル、カプトプリル、スピラプリル、ペリンドプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）およびトランドラプリルから成る群から選ばれるＡＣＥインヒビターである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ロサルタンおよびエプロサルタンから成る群から選ばれるＡＲＢである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、ボセンタン、およびシタックスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）から成る群から選ばれるエンドセリンアンタゴニストである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、キシメラガトランおよびＡＺＤ０８３７から成る群から選ばれる直接トロンビンインヒビターである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、フォンダパリヌクス、アピキサバン（ａｐｉｘａｂａｎ）、ラザキサバン（ｒａｚａｘａｂａｎ）、リバロキサバン、ＫＦＡ−１９８２、ＤＸ−９０６５ａ、ＡＶＥ３２４７、オタミキサバン、ＡＶＥ６３２４およびＳＡＲ３７７１４２から成る群から選ばれる直接ファクターＸａインヒビターである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびＡＺＤ６１４０から成る群から選ばれる血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビターである。
【００２８】
他の実施形態において、本発明は、心血管状態の処置または予防を必要としている哺乳動物における心血管状態を処置または防止する方法であって、上記の薬学的組成物のいずれかを上記哺乳動物に投与するステップを含み、上記心血管状態が、急性冠動脈症候群、二次予防、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋硬塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性または勃起不全である、方法を含む。
【００２９】
他の実施形態において、本発明は、心血管状態の処置を必要としている哺乳動物における心血管状態を処置または防止する方法を含み、この方法は、トロンビンレセプターアンタゴニストを含む第１の薬学的組成物および心血管薬剤を含む第２の薬学的組成物を上記哺乳動物に投与するステップを含む。
【００３０】
これらの実施形態のいくつかにおいて、上記トロンビンレセプターアンタゴニストは、
【００３１】
【化９】
2009532487.tif 000007
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶である。
【００３２】
これらの実施形態のいくつかにおいて、心血管薬剤は、カルシウムチャンネルブロッカー、スタチン、コレステロール吸収インヒビター、低分子量ヘパリン、抗不整脈薬、α−アドレナリン作動性アゴニスト、β−アドレナリン作動性遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素（「ＡＣＥ」）インヒビター、ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（「ＡＲＢ」）、エンドセリンアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、繊維素溶解薬、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、直接トロンビンインヒビター、間接トロンビンインヒビター、リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター、直接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａ／ＩＩａインヒビター、利尿薬、硝酸塩、トロンボキサンアンタゴニスト、血小板凝集インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、ＮＶ１ＦＧＦモジュレーター、ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼアクチベーター、ｅ−ＮＯＳ転写エンハンサー、抗アテローム硬化薬、ＣＰＵインヒビター、レニンインヒビター、血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビター、およびＮＨＥ−１インヒビターから成る群から選ばれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
（詳細な説明）
本明細書全体を通して用いられるように、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると解釈されるものとする：
「被験体」は、哺乳動物および非哺乳動物双方を含む。
【００３４】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む。
【００３５】
「有効量」または「治療有効量」は、所望の治療効果、改善効果、抑制効果または予防効果を生じる際に有効な本発明の化合物または組成物の量を述べることを意図している。例えば、有効量のトロンビンレセプターアンタゴニストとは、ＰＡＲ−１拮抗作用の所望の閾値を達成するのに十分な量である。
【００３６】
「急性冠動脈症候群」は、急性心筋梗塞と共存し得る臨床症状の任意の群を含む。急性心筋梗塞は、冠動脈疾患（冠動脈心疾患とも呼ばれる）に起因する心筋への不十分な血液供給による胸痛である。従って、急性冠動脈症候群は、不安定な狭心症から非Ｑ波心筋硬塞およびＱ波心筋硬塞に及ぶ臨床状態のスペクトルをカバーする。症状としては、胸痛、息切れ、悪心、嘔吐、発汗（汗かき）、動悸、心配または切迫した破滅の感覚および急性の病気になっている感触が含まれ得る。
【００３７】
「二次防止」は、別の将来のともすればより深刻なおそらく致命的な心血管性事象を防止するために、心臓発作または卒中のような重大な心血管性事象を既にわずらったことがある患者を処置することを意味する。
【００３８】
「ＭＩ」は、心筋硬塞を意味する。
【００３９】
「ＣＡＢＧ」は、冠動脈バイパス移植手術を意味する。
【００４０】
「ＰＣＩ」は、冠動脈撮影法として一般に知られている経皮的な冠動脈の介入を意味し、心臓の狭窄した（狭くなった）冠動脈を処置するための侵襲的な心臓治療処置である。これらの狭窄部分は、冠動脈性心臓疾患により生じるコレステロール含有プラークの蓄積に起因する。本明細書中で用いられるように、ＰＣＩは、バルーン血管形成術、ステントの埋め込み、回転式またはレーザーアテレクトミー、および近接照射療法を含むと解釈される。
【００４１】
各種の化合物がトロンビンレセプターアンタゴニストとしての活性を示すことが証明されており、多くはヒンバシン類似体である。米国特許出願公開第０４／０１５２７３６号において開示されているように、特に好ましい式Ｉの化合物のサブセットは以下の通りである：
【００４２】
【化１０】
2009532487.tif 000008
【００４３】
【化１１】
2009532487.tif 000009
ならびにその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物および多形体。米国特許出願公開第０３／０２１６４３７号は、式ＩＩのトロンビンレセプターアンタゴニストのサブセットを開示し、これらは両方とも特に活性があり、そして選択性である。これらの化合物は以下の通りである：
【００４４】
【化１２】
2009532487.tif 000010
ならびにその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物および多形体。
【００４５】
以下の化合物は、それらの薬物動態特性および薬力学特性に基づいて特に好ましい：
【００４６】
【化１３】
2009532487.tif 000011
ならびにその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物および多形体。化合物Ａの硫酸水素塩は、トロンビンレセプターアンタゴニストとしてＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．によって現在開発中である。その合成は、２００３年１１月２０日発行の米国特許出願公開第０３／０２１６４３７号において開示されており、この米国特許出願公開は、化合物Ｃも開示している。化合物Ｂは、米国特許第６，６４５，９８７号において開示されている。
【００４７】
本発明の組み合わせにおいて使用するための他の化合物は、米国特許第６，０６３，８４７号および同６，３２６，３８０号、米国特許出願公開第０３／０２０３９２７号、同０３／０２１６４３７号、同０４／０１９２７５３号および同０４／０１７６４１８号のいずれかにおいて開示されており、これらはすべて、参考としてその全体が組み込まれる。トロンビンレセプターアンタゴニストとしての活性を示す１つ以上の他の薬剤を含む組み合わせはまた、本発明の範囲内にあり、現在Ｅｉｓａｉによって開発中のＥ５５５５を含む：
【００４８】
【化１４】
2009532487.tif 000012
本発明の組み合わせにおいて使用するための化合物は塩を形成できることができ、その薬学的に許容される塩も、本発明の範囲内にある。
【００４９】
治療用組み合わせ
本発明の治療用組み合わせは、少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニストを、少なくとも１つのさらなる治療上有効な薬剤と共に含む。トロンビンレセプターアンタゴニストは、本明細書中で開示されたもののいずれかから、またはトロンビンレセプターアンタゴニストとしての活性を示す他の化合物から選ばれ得る。
【００５０】
治療上有効な薬剤は心血管薬剤であり得る。特に、トロンビンレセプターアンタゴニストと組み合わせて用いられ得る心血管薬剤としては、抗血栓活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム硬化活性、抗再狭窄活性および／または抗凝血活性を有する薬物が含まれる。そのような薬物は、血栓症、アテローマ性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中および血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、他の心血管疾患、脳虚血、炎症性障害および癌、ならびに、トロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割を果たす他の障害を含む、血栓症関連疾患の処置において有用である。
【００５１】
適切な心血管薬剤は、以下のものから成る群のうちの１つ以上から選択される：
ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）およびＬＯＴＲＥＬ（登録商標）として販売されているアムロジピン、ＰＬＥＮＤＩＬ（登録商標）として販売されているフェロジピン、ＣＡＲＤＩＺＥＭ（登録商標）として販売されているジルチアゼム、ＣＡＬＡＮ（登録商標）として販売されているベラパミル、ＡＤＡＬＡＴ（登録商標）として販売されているニフェジピン、ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）として販売されているニカルジピン、ＳＵＬＡＲ（登録商標）として販売されているニソルジピン、ＶＡＳＣＯＲ（登録商標）として販売されているベプリジル、およびＣＡＬＡＮ（登録商標）として販売されているベラパミルのようなカルシウムチャンネルブロッカー；
抗高血圧症薬としておよび狭心症の処置において用いられるロメリジン；
高コレステロール（ＬＤＬ）を処置するために用いられる、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）として販売されているアトルバスタチン、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）として販売されているフルバスタチン、ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として販売されているロバスタチン、ＬＩＶＡＬＯ（登録商標）として販売されているピタバスタチン、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）として販売されているプラバスタチン、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）として販売されているロスバスタチン、およびＺＯＣＯＲ（登録商標）として販売されているシンバスタチンのようなスタチン；
脂質異常症用に開発中の、ＺＥＴＩＡ（登録商標）およびＡＺＤ４１２１として販売されているエゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビター；
トルセトラピブのようなコレステロールエステル転送蛋白（「ＣＥＴＰ」）インヒビター；
深部静脈血栓症および肺塞栓症の予防または処置のために用いられる、ＦＲＡＧＭＩＮ（登録商標）として販売されているダルテパリンナトリウム、ＮＯＲＭＩＦＬＯ（登録商標）として販売されているアルデパリン、ＳＡＮＤＯＰＡＲＩＮ（登録商標）として販売されているセルトパリン、ＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標）およびＣＬＥＸＡＮＥ（登録商標）として販売されているエノキサパリン、ＦＬＵＸＵＭ（登録商標）として販売されているパルナパリン、ＩＮＮＯＨＥＰ（登録商標）およびＬＯＧＩＰＡＲＩＮ（登録商標）として販売されているチンザパリン、ＣＬＩＶＡＲＩＮ（登録商標）として販売されているレビパリン、ＦＲＡＸＩＰＡＲＩＮ（登録商標）として販売されているナドロパリン、ワルファリン、キシメラガトラン、フォンダパリン、およびエノキサパリンのような低分子量ヘパリン；
心房性細動および粗動を生じやすい個体における洞調律の維持のため、ならびに心房性細動および粗動からの洞調律への化学的除細動のために用いられる、ＴＩＫＯＳＹＮ（登録商標）として販売されているドフェチリドおよびフマル酸イブチリド、ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ（登録商標）として販売されているメトプロロール、ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（登録商標）として販売されている酒石酸メトプロロール、ＩＮＤＥＲＡＬ（登録商標）として販売されているプロプラノロール、ＴＥＮＯＲＭＩＮ（登録商標）として販売されているアテノロール、アジマリン、ジソピラミド、プラジマリン、プロカインアミド、キニジン、スパルテイン、アプリンジン、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、エンカイニド、フレカイニド、ロルカイニド、モリシジン、プロパフェノン、アセブトロール、ピンドロール、アミオダロン、トシル酸ブレチリウム、ブナフチン、ドフェチリド、ソタロール、アデノシン、アトロピンおよびジゴキシンのような抗不整脈薬；
高血圧症を処置するために用いられる、ＣＡＲＤＵＲＡ（登録商標）として販売されているメシル酸ドキサゾシン、ＨＹＴＲＩＮ（登録商標）として販売されているテラゾソン、およびＭＩＮＩＰＲＥＳＳ（登録商標）として販売されているプラゾシンのようなα−アドレナリン作動性アゴニスト；
ＣＯＲＥＧ（登録商標）として販売されているカルベジロール、ＢＥＴＡＣＨＲＯＮ  Ｅ−Ｒ（登録商標）として販売されているプロプラノロール、ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ（登録商標）として販売されているチモロール、ＣＯＲＧＡＲＤ（登録商標）として販売されているナドロール、ＴＥＮＯＲＭＩＮ（登録商標）として販売されているアテノロール、ＴＯＰＲＯＬ  ＸＬ（登録商標）として販売されているメトプロロール、ＺＥＢＥＴＡ（登録商標）として販売されているビソプロロール、ネビボロール、ＫＥＲＬＯＮＥ（登録商標）として販売されているベタキソロール；ＳＥＣＴＲＡＬとして販売されているアセブトロール、およびＺＥＢＥＴＡとして販売されているビソプロロールのようなβ−アドレナリン作動性遮断薬；
心筋硬塞後の患者における心血管リスクを低減するために用いられる、ＩＮＳＰＲＡ（登録商標）として販売されているエプレレノン、およびＡｌｄａｃｔｏｎｅ（登録商標）として販売されているスピロノラクトンのようなアルドステロンアンタゴニスト；
高血圧症を処置するために用いられる、ＵＮＩＶＡＳＣ（登録商標）として販売されているモエキシプリル、ＡＣＣＵＰＲＩＬ（登録商標）として販売されている塩酸キナプリル、ＲＡＭＡＣＥ（登録商標）およびＡＬＴＡＣＥ（登録商標）として販売されているラミプリル、ＺＥＳＴＲＩＬ（登録商標）として販売されているリシノプリル、ＬＯＴＥＮＳＩＮ（登録商標）として販売されている塩酸ベナザプリル、ＶＡＳＯＴＥＣ（登録商標）として販売されているエナラプリル、ＣＡＰＯＴＥＮ（登録商標）として販売されているカプトプリル、スピラプリル、ＡＣＥＯＮ（登録商標）として販売されているペリンドプリル、ＭＯＮＯＰＲＩＬ（登録商標）として販売されているフォシノプリル、およびＭＡＶＩＫ（登録商標）として販売されているトランドラプリルのようなアンギオテンシン転換酵素（「ＡＣＥ」）インヒビター；
ＤＥＬＩＸ（登録商標）／ＴＲＩＴＡＣＥ（登録商標）として販売されているラミプリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター；
高血圧症の処置のために用いられる、ＢＥＮＩＣＡＲ（登録商標）として販売されているオルメサルタンメドキソミル、ＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標）として販売されているカンデサルタン、ＤＩＯＶＡＮ（登録商標）として販売されているバルサルタン、ＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標）として販売されているテルミサルタン、ＡＶＡＰＲＯ（登録商標）として販売されているイルベサルタン、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）として販売されているロサルタン、およびＴＥＶＥＴＥＮ（登録商標）として販売されているエプロサルタンのようなアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（「ＡＲＢ」）；
テゾセンタン、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）として販売されているボセンタン、ＴＨＥＬＩＮ（登録商標）として販売される予定のシタックスセンタンナトリウムのようなエンドセリンアンタゴニスト；
カンドキサトリルおよびエカドトリルのような中性エンドペプチダーゼインヒビター；
ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）、テオフィリン、ビンポセチン、ＥＨＮＡ（エリトロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン）、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）として販売されているクエン酸シルデナフィル、およびＣＩＡＬＩＳ（登録商標）として販売されているタダラフィルのようなホスホジエステラーゼインヒビター；
レテプラーゼ、アルテプラーゼ、およびテネクテプラーゼのような繊維素溶解薬；
インテグリリン、アブシキシマブ、およびチロフィバンのようなＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト；
ＥＸＡＮＴＡ（登録商標）として販売されてきたキシメラガトラン、および血栓症用に開発中のＡＺＤ０８３７：
【００５２】
【化１５】
2009532487.tif 000013
のような直接トロンビンインヒビター；
心血管疾患の血栓性合併症の防止のためにＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって現在開発中のオジパルシルのような間接トロンビンインヒビター；
リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター；
ＡＲＩＸＴＲＡ（登録商標）として販売されているフォンダパリヌクスナトリウム、アピキサバン、ラザキサバン、ＩＮＤＵＰＲＵＸ（登録商標）、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＫＦＡ−１９８２、ＤＸ−９０６５ａ、ＡＶＥ３２４７、オタミキサバン（ＸＲＰ０６７３）、ＡＶＥ６３２４およびＳＡＲ３７７１４２のような直接ファクターＸａインヒビター；
イドラパリヌクスナトリウム（長時間作用性ペンタサッカリド）、フォンダパリヌクスナトリウム（ペンタサッカリド）およびＳＳＲ１２６５１７のような間接ファクターＸａインヒビター；
ＳＲ１２３７８１（短時間作用性ヘキサデカサッカリド）として販売されているエノキサパリンナトリウム、ＡＶＥ５０２６、ＳＳＲ１２８４２８（長時間作用ヘキサデカサッカリド）、およびＳＳＲ１２８４２９のような間接ファクターＸａ／ＩＩａインヒビター；
ＴＥＮＯＲＥＴＩＣ（登録商標）として販売されている組み合わせ中の１成分であるクロルタリドン、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、ＤＩＵＲＩＬ（登録商標）として販売されているクロロチアジド、ＥＳＩＤＲＩＸ（登録商標）として販売されているヒドロクロロチアジド、ＥＮＤＵＲＯＮ（登録商標）として販売されているメチルクロロチアジド、およびＥＸＮＡ（登録商標）として販売されているベンズチアジドのような利尿薬：
ＩＭＤＵＲ（登録商標）として販売されているイソソルビド−５−モノニトレートのような硝酸塩；
セラトロダスト、ピコタミドおよびラマトロバンのようなトロンボキサンアンタゴニスト；
シロスタゾール、アブシキシマブ、リマプロスト、エプチフィバチド、およびＣＴ−５０５４７のような血小板凝集インヒビター；
メロキシカム、ロフェコキシブおよびセレコキシブのようなシクロオキシゲナーゼインヒビター；
ネシリチドおよびウラリチドのようなＢ型ナトリウム利尿ペプチド；
ＸＲＰ００３８のようなＮＶ１ＦＧＦモジュレーター；
ＳＬ６５．０４７２のようなＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト；
アタシグアト（ＨＭＲ１７６６）およびＨＭＲ１０６９のようなグアニル酸シクラーゼアクチベーター；
ＡＶＥ９４８８およびＡＶＥ３０８５のようなｅ−ＮＯＳ転写エンハンサー；
アテローム硬化症用に開発中のＡＧＩ−１０６７：
【００５３】
【化１６】
2009532487.tif 000014
のような抗アテローム硬化薬；
血栓症用に開発中のＡＺＤ９６８４のようなＣＰＵインヒビター；
ＲＡＳＩＬＥＺとして販売されているアリスキリン、およびＶＮＰ４８９のようなレニンインヒビター；
ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）として販売されているクロピドグレル、ＴＩＣＬＩＤ（登録商標）として販売されているチクロピジン、プラスグレル、および動脈血栓症用に開発されているＡＺＤ６１４０：
【００５４】
【化１７】
2009532487.tif 000015
のような血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビター；
ＡＶＥ４４５４およびＡＶＥ４８９０のようなＮＨＥ−１インヒビター。
【００５５】
上記の心血管薬剤の薬学的に許容される遊離塩基形態および塩形態のすべては、本発明の範囲内にある。
【００５６】
少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニストと１つ以上の他の治療上有効な薬剤との本発明の組み合わせにおいて、２つ以上の有効成分は、各々個別に処方され得、そして同時または逐次的に同時投与され得る。この組み合わせの成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻内スプレー等の任意の従来の投薬形態において個々に、または一緒に投与され得る。
【００５７】
あるいは、有効な薬剤は、トロンビンレセプターアンタゴニストおよび他の治療上有効な薬剤を、薬学的に許容されるキャリアと共に含む単一固定用量の薬学的組成物に処方され得る。
【００５８】
本明細書において、用語「少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニスト」は、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有効なもう１つの別の化合物が薬学的組み合わせまたは処置方法において用いられ得ることを意味する。好ましくは、１つないし３つのトロンビンレセプターアンタゴニストが用いられる。同様に、用語「１つ以上のさらなる心血管薬剤」は、１つないし３つのさらなる薬剤が、トロンビンレセプターアンタゴニストと共に投与され得ることを意味し、好ましくは、１つの心血管薬剤が、１つのトロンビンレセプターアンタゴニストと共に投与される。
【００５９】
処方物および投薬
本発明により記載された化合物から薬学的組成物を調製するため、不活性な、薬学的に許容されるキャリアは、固体または液体であり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分で構成され得る。適切な固体キャリア、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物についての製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，（２０００）に見出され得る。
【００６０】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、エマルションが挙げられる。例として、非経口注射のために、または経口での液剤、分散剤およびエマルジョンのための甘味剤および不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加のために、水もしくは水−プロピレングリコール溶液が意図され得る。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【００６１】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が含まれ、この調製物は、不活性な圧縮ガス、例えば窒素のような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。
【００６２】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図される、固体形態の調製物も含まれる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁液、およびエマルションが含まれる。
【００６３】
本発明の組み合わせはまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮性組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態をとることができ、そしてこの組成物は、この目的のために当該分野で慣用的であるように、マトリックス型またはレザーバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【００６４】
上記の組み合わせの投与は、処方物、ならびに投与モードおよび投薬計画を指定することによって実行される。
【００６５】
好ましくは、処方物は固形であり、経口投与用に設計される。トロンビンレセプターアンタゴニストの経口溶解処方物は、米国仮特許出願第６０／６８９，２０７号に開示されており、この米国仮特許出願は、参考としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６６】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態にある。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズにされた単位投与量に細分化される。
【００６７】
上記のトロンビンレセプターアンタゴニストについての投薬計画は、初期投与量、続く一連の維持投与量を含み得る。単剤療法として、化合物Ａの２０ｍｇおよび４０ｍｇの初期投与量ならびに１ｍｇおよび２．５ｍｇの維持投与量が好ましい。より好ましくは、単剤療法は、初期投与量および維持投与量として、４０ｍｇおよび２．５ｍｇの投与量をそれぞれ含む。組み合わせ療法において、より低い投与量が有利であり得る。
【００６８】
従って、組み合わせ療法において、トロンビンレセプターアンタゴニストの初期投与量は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約４０ｍｇである。トロンビンレセプターアンタゴニストの１日維持投与量は、約０．５〜約１０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５ｍｇである。他の治療上有効な薬剤の投与量は、１投与あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲をとり得る。
【００６９】
本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置されている症状の重篤度のような因子を考慮する担当の臨床医の判断に従って調節される。
【００７０】
処置されるべき状態
本発明はまた、上記の組み合わせの投与によって状態を処置する方法も含む。これらの組み合わせによって処理され（または防止され）得る状態の中には、急性冠動脈症候群、二次予防、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋硬塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性または勃起不全のような心血管または循環器の疾患または状態がある。
【００７１】
この文脈で、急性冠動脈症候群の処置は、不安定狭心症／非ＳＴセグメント上昇心筋硬塞（ＭＩ）を含む急性冠動脈症候群により識別される危険にさらされている患者における血栓性血管事象の低減である。これは、急性保護、これに続く維持を含む。
【００７２】
二次防止は、急性冠動脈症候群（不安定狭心症／非ＳＴセグメント上昇および／またはＭＩを含む）、冠動脈疾患（初期ＭＩ、ＣＡＢＧ、ＰＣＩ）、脳卒中歴、および確認された末梢動脈疾患のような、１つ以上の要因により識別される危険にさらされている患者における血栓性血管事象の低減である。
【００７３】
末梢動脈疾患（「ＰＡＤ」）は、酸素を豊富に含む血液を、脚部、腹部、骨盤、腕部、または頸部に供給する血管の狭窄に起因する慢性症状である。末梢動脈疾患は、末梢血管疾患とも呼ばれる。
【００７４】
本発明は、上記の特定の実施形態と共に説明されてきたが、それらの実施形態の多くの代替、修正および変更は、当業者に明らかである。従って、例えば、上記で列挙されなかった公知の心血管薬剤のクラスは、列挙された心血管薬剤のクラスの列挙されなかった種類がそうであるように、本発明の範囲内にある。同様に、公知であるが列挙されなかった心血管状態の処置は、本発明の範囲内にある。すべてのそのような代替、修正および変更は、本発明の趣旨および範囲に含まれることがを意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月2日(2008.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的組成物であって、
有効量の少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニストと、
カルシウムチャンネルブロッカー、スタチン、コレステロール吸収インヒビター、低分子量ヘパリン、抗不整脈薬、α−アドレナリン作動性アゴニスト、β−アドレナリン作動性遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素（「ＡＣＥ」）インヒビター、ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（「ＡＲＢ」）、エンドセリンアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、繊維素溶解薬、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、直接トロンビンインヒビター、間接トロンビンインヒビター、リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター、直接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａ／ＩＩａインヒビター、利尿薬、硝酸塩、トロンボキサンアンタゴニスト、血小板凝集インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、ＮＶ１ＦＧＦモジュレーター、ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼアクチベーター、ｅ−ＮＯＳ転写エンハンサー、抗アテローム硬化薬、ＣＰＵインヒビター、レニンインヒビター、血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビター、およびＮＨＥ−１インヒビターから成る群から選ばれる有効量の少なくとも１つの心血管薬剤と、
哺乳動物における状態を処置するための薬学的に許容されるキャリアと、
を含む薬学的組成物。
【請求項２】
前記トロンビンレセプターアンタゴニストが、
【化１】
2009532487.tif 000020
およびＥ−５５５５、
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶から成る群から選ばれる、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記トロンビンレセプターアンタゴニストが、
【化２】
2009532487.tif 000021
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記トロンビンレセプターアンタゴニストが、
【化３】
2009532487.tif 000022
の硫酸水素塩である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記心血管薬剤が、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ベプリジル、およびベラパミルから成る群から選ばれるカルシウムチャンネルブロッカーである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記心血管薬剤が、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンから成る群から選ばれるスタチンである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記心血管薬剤が、ダルテパリン、アルデパリン、セルトパリン、エノキサパリン、パルナパリン、チンザパリン、レビパリン、ナドロパリン、ワルファリン、キシメラガトラン、フォンダパリン、およびエノキサパリンから成る群から選ばれる低分子量ヘパリンである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記心血管薬剤が、ドフェチリド、イブチリド、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、アジマリン、ジソピラミド、プラジマリン、プロカインアミド、キニジン、スパルテイン、アプリンジン、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、エンカイニド、フレカイニド、ロルカイニド、モリシジン、プロパフェノン、アセブトロール、ピンドロール、アミオダロン、ブレチリウム、ブナフチン、ドフェチリド、ソタロール、アデノシン、アトロピンおよびジゴキシンから成る群から選ばれる抗不整脈薬である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記心血管薬剤が、ドキサゾシン、テラゾソンおよびプラゾシンから成る群から選ばれるα−アドレナリン作動性アゴニストである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記心血管薬剤が、カルベジロール、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、アセブトロール、およびビソプロロールから成る群から選ばれるβ−アドレナリン作動性遮断薬である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記心血管薬剤が、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、ベナザプリル、エナラプリル、カプトプリル、スピラプリル、ペリンドプリル、フォシノプリルおよびトランドラプリルから成る群から選ばれるＡＣＥインヒビターである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記心血管薬剤が、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ロサルタンおよびエプロサルタンから成る群から選ばれるＡＲＢである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記心血管薬剤が、テゾセンタン、ボセンタン、およびシタックスセンタンから成る群から選ばれるエンドセリンアンタゴニストである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記心血管薬剤が、キシメラガトランおよびＡＺＤ０８３７から成る群から選ばれる直接トロンビンインヒビターである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記心血管薬剤が、フォンダパリヌクス、アピキサバン、ラザキサバン、リバロキサバン、ＫＦＡ−１９８２、ＤＸ−９０６５ａ、ＡＶＥ３２４７、オタミキサバン、ＡＶＥ６３２４およびＳＡＲ３７７１４２から成る群から選ばれる直接ファクターＸａインヒビターである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記心血管薬剤が、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびＡＺＤ６１４０から成る群から選ばれる血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビターである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記心血管薬剤が、エゼチミブおよびＡＺＤ４１２１から成る群から選ばれるコレステロール吸収インヒビターである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
心血管状態の処置を必要としている哺乳動物における心血管状態を処置または防止するための請求項１〜１７のいずれかに記載の薬学的組成物であって、該心血管状態が、急性冠動脈症候群、二次予防、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋硬塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性または勃起不全である、薬学的組成物。
【請求項１９】
心血管状態の処置を必要としている哺乳動物における心血管状態を処置または防止するための組成物であって、該組成物は、トロンビンレセプターアンタゴニストおよび心血管薬剤を含む、組成物。
【請求項２０】
前記トロンビンレセプターアンタゴニストが、
【化４】
2009532487.tif 000023
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記心血管薬剤が、カルシウムチャンネルブロッカー、スタチン、コレステロール吸収インヒビター、低分子量ヘパリン、抗不整脈薬、α−アドレナリン作動性アゴニスト、β−アドレナリン作動性遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素（「ＡＣＥ」）インヒビター、ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（「ＡＲＢ」）、エンドセリンアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、繊維素溶解薬、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、直接トロンビンインヒビター、間接トロンビンインヒビター、リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター、直接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａ／ＩＩａインヒビター、利尿薬、硝酸塩、トロンボキサンアンタゴニスト、血小板凝集インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、ＮＶ１ＦＧＦモジュレーター、ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼアクチベーター、ｅ−ＮＯＳ転写エンハンサー、抗アテローム硬化薬、ＣＰＵインヒビター、レニンインヒビター、血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビター、およびＮＨＥ−１インヒビターから成る群から選ばれる、請求項２０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
トロンビンは、異なる細胞型において種々の活性を有することが公知であり、そしてトロンビンレセプターは、ヒトの血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞のような細胞型中に存在することが公知である。トロンビンレセプターアンタゴニスト（ＴＲＡ）は、トロンビンレセプター上のアミノ酸の置換を含む構造活性研究に基づいて同定されてきた。非特許文献１において、テトラペプチドおよびペンタペプチド、例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２が、強力なトロンビンレセプターアンタゴニストであるとして開示されている。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストは、１９９４年２月１７日公開の特許文献１にも開示されている。
【０００２】
トロンビンレセプターアンタゴニストは、種々の心血管疾患または状態の処置に潜在的に有用であると文献中で示唆されており、これらの疾患または状態としては、例えば、血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心臓病、播種性血管内凝固症候群、高血圧（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓｈｕｉｃｈｉ，特許文献２（２００２）、特許文献３（２００２）および特許文献４（２００２））、不整脈、炎症、狭心症、脳卒中、アテローマ性動脈硬化症、虚血状態（Ｚｈａｎｇ，Ｈａｎ−ｃｈｅｎｇ，特許文献５（２００１）、特許文献６（２００１）および特許文献７（２００１））が含まれる。
【０００３】
置換トロンビンレセプターアンタゴニストが、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０、ならびに特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、および特許文献１４に開示されている。各種の条件および疾患を処置するためのトロンビンレセプターアンタゴニストの小さいサブセットの使用が、特許文献１５に開示されている。トロンビンレセプターアンタゴニストの投与による心肺バイパス手術に関連する合併症の防止が、米国特許出願第１１／６１３、４５０号において教示されている。特定のトロンビンレセプターアンタゴニストの硫酸水素塩（以下「化合物Ａ」として識別される）の結晶形が、特許文献１６に開示されている。
【０００４】
強化された効力および安全性の探索において、研究者らは、２つ以上の別個の有効な薬剤の様々な治療的組み合わせを探った。そのような薬剤は、特に有用な治療的結果をもたらすために、非常に異なる生化学的経路により作用し得る。２つ以上の有効な薬剤は、同時投与される個別の処方物として、または単一の同時処方物として提供され得る。同時処方物は、個別の用量を低減し、投与される２つの薬剤の比率を固定するという患者−コンプライアンス（ｐａｔｉｅｎｔ−ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）の利点を有する。そのような組み合わせの例はＶｙｔｏｒｉｎ（登録商標）であり、これはシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標）として単剤療法として米国内で販売）およびエゼチミブ（Ｚｅｔｉａ（登録商標）として単剤療法として米国内で販売）を含む単一剤形である。
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／８８０９２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／８５８５０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／８５８５５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／００６５９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／００６５７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／００６５６号パンフレット
【特許文献８】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献９】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，６４５，９８７号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第０３／０２０３９２７号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第０４／０２１６４３７Ａ１号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第０４／０１５２７３６号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第０３／０２１６４３７号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第０４／０１９２７５３号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第０４／０１７６４１８Ａ１号明細書
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，ｐｐ４８７９−４８８７（１９９６）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、有効量の少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニストと、カルシウムチャンネルブロッカー、スタチン、コレステロール吸収インヒビター、低分子量ヘパリン、抗不整脈薬、α−アドレナリン作動性アゴニスト、β−アドレナリン作動性遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素（「ＡＣＥ」）インヒビター、ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（「ＡＲＢ」）、エンドセリンアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、繊維素溶解薬、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、直接トロンビンインヒビター、間接トロンビンインヒビター、リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター、直接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａ／ＩＩａインヒビター、利尿薬、硝酸塩、トロンボキサンアンタゴニスト、血小板凝集インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、ＮＶ１ＦＧＦモジュレーター、ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼアクチベーター、ｅ−ＮＯＳ転写エンハンサー、抗アテローム硬化薬、ＣＰＵインヒビター、レニンインヒビター、血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビター、およびＮＨＥ−１インヒビターから成る群から選ばれる有効量の少なくとも１つの心血管薬剤と、哺乳動物における状態を処置するための薬学的に許容されるキャリア、とを含む薬学的組成物に関する。
【０００６】
いくつかの実施形態において、トロンビンレセプターアンタゴニストは、
【０００７】
【化５】
2009532487.tif 000024
およびＥ−５５５５、
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶から成る群から選ばれる。
【０００８】
いくつかの実施形態において、トロンビンレセプターアンタゴニストは、
【０００９】
【化６】
2009532487.tif 000025
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶である。いくつかの実施形態において、塩は、硫酸水素塩である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、トロンビンレセプターアンタゴニストは、
【００１１】
【化７】
2009532487.tif 000026
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、トロンビンレセプターアンタゴニストは、
【００１３】
【化８】
2009532487.tif 000027
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、トロンビンレセプターアンタゴニストは、Ｅ−５５５５である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ベプリジル、およびベラパミルから成る群から選ばれるカルシウムチャンネルブロッカーである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンから成る群から選ばれるスタチンである。
【００１７】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、エゼチミブおよびＡＺＤ４１２１から成る群から選ばれるコレステロール吸収インヒビターである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、ダルテパリン、アルデパリン（ａｒｄｅｐａｒｉｎ）、セルトパリン（ｃｅｒｔｏｐａｒｉｎ）、エノキサパリン、パルナパリン、チンザパリン、レビパリン、ナドロパリン、ワルファリン、キシメラガトラン、フォンダパリン（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ）、およびエノキサパリンから成る群から選ばれる低分子量ヘパリンである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、ドフェチリド、イブチリド、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、アジマリン、ジソピラミド、プラジマリン（ｐｒａｊｍａｌｉｎｅ）、プロカインアミド、キニジン、スパルテイン、アプリンジン、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、エンカイニド、フレカイニド、ロルカイニド、モリシジン（ｍｏｒｉｃｉｚｉｎｅ）、プロパフェノン、アセブトロール、ピンドロール、アミオダロン、ブレチリウム、ブナフチン（ｂｕｎａｆｔｉｎｅ）、ドフェチリド、ソタロール、アデノシン、アトロピンおよびジゴキシンから成る群から選ばれる抗不整脈薬である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、ドキサゾシン、テラゾソン（ｔｅｒａｚｏｓｏｎ）およびプラゾシンから成る群から選ばれるα−アドレナリン作動性アゴニストである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、カルベジロール、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、アセブトロール、およびビソプロロールから成る群から選ばれるβ−アドレナリン作動性遮断薬である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、ベナザプリル（ｂｅｎａｚａｐｒｉｌ）、エナラプリル、カプトプリル、スピラプリル、ペリンドプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）およびトランドラプリルから成る群から選ばれるＡＣＥインヒビターである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ロサルタンおよびエプロサルタンから成る群から選ばれるＡＲＢである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、ボセンタン、およびシタックスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）から成る群から選ばれるエンドセリンアンタゴニストである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、キシメラガトランおよびＡＺＤ０８３７から成る群から選ばれる直接トロンビンインヒビターである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、フォンダパリヌクス、アピキサバン（ａｐｉｘａｂａｎ）、ラザキサバン（ｒａｚａｘａｂａｎ）、リバロキサバン、ＫＦＡ−１９８２、ＤＸ−９０６５ａ、ＡＶＥ３２４７、オタミキサバン、ＡＶＥ６３２４およびＳＡＲ３７７１４２から成る群から選ばれる直接ファクターＸａインヒビターである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、心血管薬剤は、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびＡＺＤ６１４０から成る群から選ばれる血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビターである。
【００２８】
他の実施形態において、本発明は、心血管状態の処置または予防を必要としている哺乳動物における心血管状態を処置または防止する方法であって、上記の薬学的組成物のいずれかを上記哺乳動物に投与するステップを含み、上記心血管状態が、急性冠動脈症候群、二次予防、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋硬塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性または勃起不全である、方法を含む。
【００２９】
他の実施形態において、本発明は、心血管状態の処置を必要としている哺乳動物における心血管状態を処置または防止する方法を含み、この方法は、トロンビンレセプターアンタゴニストを含む第１の薬学的組成物および心血管薬剤を含む第２の薬学的組成物を上記哺乳動物に投与するステップを含む。
【００３０】
これらの実施形態のいくつかにおいて、上記トロンビンレセプターアンタゴニストは、
【００３１】
【化９】
2009532487.tif 000028
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶である。
【００３２】
これらの実施形態のいくつかにおいて、心血管薬剤は、カルシウムチャンネルブロッカー、スタチン、コレステロール吸収インヒビター、低分子量ヘパリン、抗不整脈薬、α−アドレナリン作動性アゴニスト、β−アドレナリン作動性遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素（「ＡＣＥ」）インヒビター、ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（「ＡＲＢ」）、エンドセリンアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、繊維素溶解薬、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、直接トロンビンインヒビター、間接トロンビンインヒビター、リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター、直接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａ／ＩＩａインヒビター、利尿薬、硝酸塩、トロンボキサンアンタゴニスト、血小板凝集インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、ＮＶ１ＦＧＦモジュレーター、ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼアクチベーター、ｅ−ＮＯＳ転写エンハンサー、抗アテローム硬化薬、ＣＰＵインヒビター、レニンインヒビター、血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビター、およびＮＨＥ−１インヒビターから成る群から選ばれる。
【００３３】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
薬学的組成物であって、
有効量の少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニストと、
カルシウムチャンネルブロッカー、スタチン、コレステロール吸収インヒビター、低分子量ヘパリン、抗不整脈薬、α−アドレナリン作動性アゴニスト、β−アドレナリン作動性遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素（「ＡＣＥ」）インヒビター、ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（「ＡＲＢ」）、エンドセリンアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、繊維素溶解薬、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、直接トロンビンインヒビター、間接トロンビンインヒビター、リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター、直接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａ／ＩＩａインヒビター、利尿薬、硝酸塩、トロンボキサンアンタゴニスト、血小板凝集インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、ＮＶ１ＦＧＦモジュレーター、ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼアクチベーター、ｅ−ＮＯＳ転写エンハンサー、抗アテローム硬化薬、ＣＰＵインヒビター、レニンインヒビター、血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビター、およびＮＨＥ−１インヒビターから成る群から選ばれる有効量の少なくとも１つの心血管薬剤と、
哺乳動物における状態を処置するための薬学的に許容されるキャリアと、
を含む薬学的組成物。
（項目２）
前記トロンビンレセプターアンタゴニストが、
【化１】
2009532487.tif 000029
およびＥ−５５５５、
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶から成る群から選ばれる、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）
前記トロンビンレセプターアンタゴニストが、
【化２】
2009532487.tif 000030
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶である、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目４）
前記トロンビンレセプターアンタゴニストが、
【化３】
2009532487.tif 000031
の硫酸水素塩である、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目５）
前記心血管薬剤が、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ベプリジル、およびベラパミルから成る群から選ばれるカルシウムチャンネルブロッカーである、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目６）
前記心血管薬剤が、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンから成る群から選ばれるスタチンである、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目７）
前記心血管薬剤が、ダルテパリン、アルデパリン、セルトパリン、エノキサパリン、パルナパリン、チンザパリン、レビパリン、ナドロパリン、ワルファリン、キシメラガトラン、フォンダパリン、およびエノキサパリンから成る群から選ばれる低分子量ヘパリンである、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目８）
前記心血管薬剤が、ドフェチリド、イブチリド、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、アジマリン、ジソピラミド、プラジマリン、プロカインアミド、キニジン、スパルテイン、アプリンジン、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、エンカイニド、フレカイニド、ロルカイニド、モリシジン、プロパフェノン、アセブトロール、ピンドロール、アミオダロン、ブレチリウム、ブナフチン、ドフェチリド、ソタロール、アデノシン、アトロピンおよびジゴキシンから成る群から選ばれる抗不整脈薬である、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目９）
前記心血管薬剤が、ドキサゾシン、テラゾソンおよびプラゾシンから成る群から選ばれるα−アドレナリン作動性アゴニストである、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
前記心血管薬剤が、カルベジロール、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、アセブトロール、およびビソプロロールから成る群から選ばれるβ−アドレナリン作動性遮断薬である、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
前記心血管薬剤が、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、ベナザプリル、エナラプリル、カプトプリル、スピラプリル、ペリンドプリル、フォシノプリルおよびトランドラプリルから成る群から選ばれるＡＣＥインヒビターである、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
前記心血管薬剤が、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ロサルタンおよびエプロサルタンから成る群から選ばれるＡＲＢである、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
前記心血管薬剤が、テゾセンタン、ボセンタン、およびシタックスセンタンから成る群から選ばれるエンドセリンアンタゴニストである、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
前記心血管薬剤が、キシメラガトランおよびＡＺＤ０８３７から成る群から選ばれる直接トロンビンインヒビターである、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
前記心血管薬剤が、フォンダパリヌクス、アピキサバン、ラザキサバン、リバロキサバン、ＫＦＡ−１９８２、ＤＸ−９０６５ａ、ＡＶＥ３２４７、オタミキサバン、ＡＶＥ６３２４およびＳＡＲ３７７１４２から成る群から選ばれる直接ファクターＸａインヒビターである、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
前記心血管薬剤が、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびＡＺＤ６１４０から成る群から選ばれる血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビターである、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
前記心血管薬剤が、エゼチミブおよびＡＺＤ４１２１から成る群から選ばれるコレステロール吸収インヒビターである、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
心血管状態の処置を必要としている哺乳動物における心血管状態を処置または防止する方法であって、項目１〜１７のいずれかに記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与するステップを含み、該心血管状態が、急性冠動脈症候群、二次予防、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋硬塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性または勃起不全である、方法。
（項目１９）
心血管状態の処置を必要としている哺乳動物における心血管状態を処置または防止する方法であって、トロンビンレセプターアンタゴニストを含む第１の薬学的組成物および心血管薬剤を含む第２の薬学的組成物を該哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
（項目２０）
前記トロンビンレセプターアンタゴニストが、
【化４】
2009532487.tif 000032
またはその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記心血管薬剤が、カルシウムチャンネルブロッカー、スタチン、コレステロール吸収インヒビター、低分子量ヘパリン、抗不整脈薬、α−アドレナリン作動性アゴニスト、β−アドレナリン作動性遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素（「ＡＣＥ」）インヒビター、ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（「ＡＲＢ」）、エンドセリンアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、繊維素溶解薬、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、直接トロンビンインヒビター、間接トロンビンインヒビター、リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター、直接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａインヒビター、間接ファクターＸａ／ＩＩａインヒビター、利尿薬、硝酸塩、トロンボキサンアンタゴニスト、血小板凝集インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、ＮＶ１ＦＧＦモジュレーター、ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼアクチベーター、ｅ−ＮＯＳ転写エンハンサー、抗アテローム硬化薬、ＣＰＵインヒビター、レニンインヒビター、血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビター、およびＮＨＥ−１インヒビターから成る群から選ばれる、項目２０に記載の方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
（詳細な説明）
本明細書全体を通して用いられるように、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると解釈されるものとする：
「被験体」は、哺乳動物および非哺乳動物双方を含む。
【００３５】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む。
【００３６】
「有効量」または「治療有効量」は、所望の治療効果、改善効果、抑制効果または予防効果を生じる際に有効な本発明の化合物または組成物の量を述べることを意図している。例えば、有効量のトロンビンレセプターアンタゴニストとは、ＰＡＲ−１拮抗作用の所望の閾値を達成するのに十分な量である。
【００３７】
「急性冠動脈症候群」は、急性心筋梗塞と共存し得る臨床症状の任意の群を含む。急性心筋梗塞は、冠動脈疾患（冠動脈心疾患とも呼ばれる）に起因する心筋への不十分な血液供給による胸痛である。従って、急性冠動脈症候群は、不安定な狭心症から非Ｑ波心筋硬塞およびＱ波心筋硬塞に及ぶ臨床状態のスペクトルをカバーする。症状としては、胸痛、息切れ、悪心、嘔吐、発汗（汗かき）、動悸、心配または切迫した破滅の感覚および急性の病気になっている感触が含まれ得る。
【００３８】
「二次防止」は、別の将来のともすればより深刻なおそらく致命的な心血管性事象を防止するために、心臓発作または卒中のような重大な心血管性事象を既にわずらったことがある患者を処置することを意味する。
【００３９】
「ＭＩ」は、心筋硬塞を意味する。
【００４０】
「ＣＡＢＧ」は、冠動脈バイパス移植手術を意味する。
【００４１】
「ＰＣＩ」は、冠動脈撮影法として一般に知られている経皮的な冠動脈の介入を意味し、心臓の狭窄した（狭くなった）冠動脈を処置するための侵襲的な心臓治療処置である。これらの狭窄部分は、冠動脈性心臓疾患により生じるコレステロール含有プラークの蓄積に起因する。本明細書中で用いられるように、ＰＣＩは、バルーン血管形成術、ステントの埋め込み、回転式またはレーザーアテレクトミー、および近接照射療法を含むと解釈される。
【００４２】
各種の化合物がトロンビンレセプターアンタゴニストとしての活性を示すことが証明されており、多くはヒンバシン類似体である。米国特許出願公開第０４／０１５２７３６号において開示されているように、特に好ましい式Ｉの化合物のサブセットは以下の通りである：
【００４３】
【化１０】
2009532487.tif 000033
【００４４】
【化１１】
2009532487.tif 000034
ならびにその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物および多形体。米国特許出願公開第０３／０２１６４３７号は、式ＩＩのトロンビンレセプターアンタゴニストのサブセットを開示し、これらは両方とも特に活性があり、そして選択性である。これらの化合物は以下の通りである：
【００４５】
【化１２】
2009532487.tif 000035
ならびにその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物および多形体。
【００４６】
以下の化合物は、それらの薬物動態特性および薬力学特性に基づいて特に好ましい：
【００４７】
【化１３】
2009532487.tif 000036
ならびにその薬学的に許容される異性体、塩、溶媒和物および多形体。化合物Ａの硫酸水素塩は、トロンビンレセプターアンタゴニストとしてＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．によって現在開発中である。その合成は、２００３年１１月２０日発行の米国特許出願公開第０３／０２１６４３７号において開示されており、この米国特許出願公開は、化合物Ｃも開示している。化合物Ｂは、米国特許第６，６４５，９８７号において開示されている。
【００４８】
本発明の組み合わせにおいて使用するための他の化合物は、米国特許第６，０６３，８４７号および同６，３２６，３８０号、米国特許出願公開第０３／０２０３９２７号、同０３／０２１６４３７号、同０４／０１９２７５３号および同０４／０１７６４１８号のいずれかにおいて開示されており、これらはすべて、参考としてその全体が組み込まれる。トロンビンレセプターアンタゴニストとしての活性を示す１つ以上の他の薬剤を含む組み合わせはまた、本発明の範囲内にあり、現在Ｅｉｓａｉによって開発中のＥ５５５５を含む：
【００４９】
【化１４】
2009532487.tif 000037
本発明の組み合わせにおいて使用するための化合物は塩を形成できることができ、その薬学的に許容される塩も、本発明の範囲内にある。
【００５０】
治療用組み合わせ
本発明の治療用組み合わせは、少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニストを、少なくとも１つのさらなる治療上有効な薬剤と共に含む。トロンビンレセプターアンタゴニストは、本明細書中で開示されたもののいずれかから、またはトロンビンレセプターアンタゴニストとしての活性を示す他の化合物から選ばれ得る。
【００５１】
治療上有効な薬剤は心血管薬剤であり得る。特に、トロンビンレセプターアンタゴニストと組み合わせて用いられ得る心血管薬剤としては、抗血栓活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム硬化活性、抗再狭窄活性および／または抗凝血活性を有する薬物が含まれる。そのような薬物は、血栓症、アテローマ性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中および血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、他の心血管疾患、脳虚血、炎症性障害および癌、ならびに、トロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割を果たす他の障害を含む、血栓症関連疾患の処置において有用である。
【００５２】
適切な心血管薬剤は、以下のものから成る群のうちの１つ以上から選択される：
ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）およびＬＯＴＲＥＬ（登録商標）として販売されているアムロジピン、ＰＬＥＮＤＩＬ（登録商標）として販売されているフェロジピン、ＣＡＲＤＩＺＥＭ（登録商標）として販売されているジルチアゼム、ＣＡＬＡＮ（登録商標）として販売されているベラパミル、ＡＤＡＬＡＴ（登録商標）として販売されているニフェジピン、ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）として販売されているニカルジピン、ＳＵＬＡＲ（登録商標）として販売されているニソルジピン、ＶＡＳＣＯＲ（登録商標）として販売されているベプリジル、およびＣＡＬＡＮ（登録商標）として販売されているベラパミルのようなカルシウムチャンネルブロッカー；
抗高血圧症薬としておよび狭心症の処置において用いられるロメリジン；
高コレステロール（ＬＤＬ）を処置するために用いられる、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）として販売されているアトルバスタチン、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）として販売されているフルバスタチン、ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として販売されているロバスタチン、ＬＩＶＡＬＯ（登録商標）として販売されているピタバスタチン、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）として販売されているプラバスタチン、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）として販売されているロスバスタチン、およびＺＯＣＯＲ（登録商標）として販売されているシンバスタチンのようなスタチン；
脂質異常症用に開発中の、ＺＥＴＩＡ（登録商標）およびＡＺＤ４１２１として販売されているエゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビター；
トルセトラピブのようなコレステロールエステル転送蛋白（「ＣＥＴＰ」）インヒビター；
深部静脈血栓症および肺塞栓症の予防または処置のために用いられる、ＦＲＡＧＭＩＮ（登録商標）として販売されているダルテパリンナトリウム、ＮＯＲＭＩＦＬＯ（登録商標）として販売されているアルデパリン、ＳＡＮＤＯＰＡＲＩＮ（登録商標）として販売されているセルトパリン、ＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標）およびＣＬＥＸＡＮＥ（登録商標）として販売されているエノキサパリン、ＦＬＵＸＵＭ（登録商標）として販売されているパルナパリン、ＩＮＮＯＨＥＰ（登録商標）およびＬＯＧＩＰＡＲＩＮ（登録商標）として販売されているチンザパリン、ＣＬＩＶＡＲＩＮ（登録商標）として販売されているレビパリン、ＦＲＡＸＩＰＡＲＩＮ（登録商標）として販売されているナドロパリン、ワルファリン、キシメラガトラン、フォンダパリン、およびエノキサパリンのような低分子量ヘパリン；
心房性細動および粗動を生じやすい個体における洞調律の維持のため、ならびに心房性細動および粗動からの洞調律への化学的除細動のために用いられる、ＴＩＫＯＳＹＮ（登録商標）として販売されているドフェチリドおよびフマル酸イブチリド、ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ（登録商標）として販売されているメトプロロール、ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（登録商標）として販売されている酒石酸メトプロロール、ＩＮＤＥＲＡＬ（登録商標）として販売されているプロプラノロール、ＴＥＮＯＲＭＩＮ（登録商標）として販売されているアテノロール、アジマリン、ジソピラミド、プラジマリン、プロカインアミド、キニジン、スパルテイン、アプリンジン、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、エンカイニド、フレカイニド、ロルカイニド、モリシジン、プロパフェノン、アセブトロール、ピンドロール、アミオダロン、トシル酸ブレチリウム、ブナフチン、ドフェチリド、ソタロール、アデノシン、アトロピンおよびジゴキシンのような抗不整脈薬；
高血圧症を処置するために用いられる、ＣＡＲＤＵＲＡ（登録商標）として販売されているメシル酸ドキサゾシン、ＨＹＴＲＩＮ（登録商標）として販売されているテラゾソン、およびＭＩＮＩＰＲＥＳＳ（登録商標）として販売されているプラゾシンのようなα−アドレナリン作動性アゴニスト；
ＣＯＲＥＧ（登録商標）として販売されているカルベジロール、ＢＥＴＡＣＨＲＯＮ  Ｅ−Ｒ（登録商標）として販売されているプロプラノロール、ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ（登録商標）として販売されているチモロール、ＣＯＲＧＡＲＤ（登録商標）として販売されているナドロール、ＴＥＮＯＲＭＩＮ（登録商標）として販売されているアテノロール、ＴＯＰＲＯＬ  ＸＬ（登録商標）として販売されているメトプロロール、ＺＥＢＥＴＡ（登録商標）として販売されているビソプロロール、ネビボロール、ＫＥＲＬＯＮＥ（登録商標）として販売されているベタキソロール；ＳＥＣＴＲＡＬとして販売されているアセブトロール、およびＺＥＢＥＴＡとして販売されているビソプロロールのようなβ−アドレナリン作動性遮断薬；
心筋硬塞後の患者における心血管リスクを低減するために用いられる、ＩＮＳＰＲＡ（登録商標）として販売されているエプレレノン、およびＡｌｄａｃｔｏｎｅ（登録商標）として販売されているスピロノラクトンのようなアルドステロンアンタゴニスト；
高血圧症を処置するために用いられる、ＵＮＩＶＡＳＣ（登録商標）として販売されているモエキシプリル、ＡＣＣＵＰＲＩＬ（登録商標）として販売されている塩酸キナプリル、ＲＡＭＡＣＥ（登録商標）およびＡＬＴＡＣＥ（登録商標）として販売されているラミプリル、ＺＥＳＴＲＩＬ（登録商標）として販売されているリシノプリル、ＬＯＴＥＮＳＩＮ（登録商標）として販売されている塩酸ベナザプリル、ＶＡＳＯＴＥＣ（登録商標）として販売されているエナラプリル、ＣＡＰＯＴＥＮ（登録商標）として販売されているカプトプリル、スピラプリル、ＡＣＥＯＮ（登録商標）として販売されているペリンドプリル、ＭＯＮＯＰＲＩＬ（登録商標）として販売されているフォシノプリル、およびＭＡＶＩＫ（登録商標）として販売されているトランドラプリルのようなアンギオテンシン転換酵素（「ＡＣＥ」）インヒビター；
ＤＥＬＩＸ（登録商標）／ＴＲＩＴＡＣＥ（登録商標）として販売されているラミプリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター；
高血圧症の処置のために用いられる、ＢＥＮＩＣＡＲ（登録商標）として販売されているオルメサルタンメドキソミル、ＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標）として販売されているカンデサルタン、ＤＩＯＶＡＮ（登録商標）として販売されているバルサルタン、ＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標）として販売されているテルミサルタン、ＡＶＡＰＲＯ（登録商標）として販売されているイルベサルタン、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）として販売されているロサルタン、およびＴＥＶＥＴＥＮ（登録商標）として販売されているエプロサルタンのようなアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（「ＡＲＢ」）；
テゾセンタン、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）として販売されているボセンタン、ＴＨＥＬＩＮ（登録商標）として販売される予定のシタックスセンタンナトリウムのようなエンドセリンアンタゴニスト；
カンドキサトリルおよびエカドトリルのような中性エンドペプチダーゼインヒビター；
ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）、テオフィリン、ビンポセチン、ＥＨＮＡ（エリトロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン）、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）として販売されているクエン酸シルデナフィル、およびＣＩＡＬＩＳ（登録商標）として販売されているタダラフィルのようなホスホジエステラーゼインヒビター；
レテプラーゼ、アルテプラーゼ、およびテネクテプラーゼのような繊維素溶解薬；
インテグリリン、アブシキシマブ、およびチロフィバンのようなＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト；
ＥＸＡＮＴＡ（登録商標）として販売されてきたキシメラガトラン、および血栓症用に開発中のＡＺＤ０８３７：
【００５３】
【化１５】
2009532487.tif 000038
のような直接トロンビンインヒビター；
心血管疾患の血栓性合併症の防止のためにＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって現在開発中のオジパルシルのような間接トロンビンインヒビター；
リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター；
ＡＲＩＸＴＲＡ（登録商標）として販売されているフォンダパリヌクスナトリウム、アピキサバン、ラザキサバン、ＩＮＤＵＰＲＵＸ（登録商標）、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＫＦＡ−１９８２、ＤＸ−９０６５ａ、ＡＶＥ３２４７、オタミキサバン（ＸＲＰ０６７３）、ＡＶＥ６３２４およびＳＡＲ３７７１４２のような直接ファクターＸａインヒビター；
イドラパリヌクスナトリウム（長時間作用性ペンタサッカリド）、フォンダパリヌクスナトリウム（ペンタサッカリド）およびＳＳＲ１２６５１７のような間接ファクターＸａインヒビター；
ＳＲ１２３７８１（短時間作用性ヘキサデカサッカリド）として販売されているエノキサパリンナトリウム、ＡＶＥ５０２６、ＳＳＲ１２８４２８（長時間作用ヘキサデカサッカリド）、およびＳＳＲ１２８４２９のような間接ファクターＸａ／ＩＩａインヒビター；
ＴＥＮＯＲＥＴＩＣ（登録商標）として販売されている組み合わせ中の１成分であるクロルタリドン、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、ＤＩＵＲＩＬ（登録商標）として販売されているクロロチアジド、ＥＳＩＤＲＩＸ（登録商標）として販売されているヒドロクロロチアジド、ＥＮＤＵＲＯＮ（登録商標）として販売されているメチルクロロチアジド、およびＥＸＮＡ（登録商標）として販売されているベンズチアジドのような利尿薬：
ＩＭＤＵＲ（登録商標）として販売されているイソソルビド−５−モノニトレートのような硝酸塩；
セラトロダスト、ピコタミドおよびラマトロバンのようなトロンボキサンアンタゴニスト；
シロスタゾール、アブシキシマブ、リマプロスト、エプチフィバチド、およびＣＴ−５０５４７のような血小板凝集インヒビター；
メロキシカム、ロフェコキシブおよびセレコキシブのようなシクロオキシゲナーゼインヒビター；
ネシリチドおよびウラリチドのようなＢ型ナトリウム利尿ペプチド；
ＸＲＰ００３８のようなＮＶ１ＦＧＦモジュレーター；
ＳＬ６５．０４７２のようなＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト；
アタシグアト（ＨＭＲ１７６６）およびＨＭＲ１０６９のようなグアニル酸シクラーゼアクチベーター；
ＡＶＥ９４８８およびＡＶＥ３０８５のようなｅ−ＮＯＳ転写エンハンサー；
アテローム硬化症用に開発中のＡＧＩ−１０６７：
【００５４】
【化１６】
2009532487.tif 000039
のような抗アテローム硬化薬；
血栓症用に開発中のＡＺＤ９６８４のようなＣＰＵインヒビター；
ＲＡＳＩＬＥＺとして販売されているアリスキリン、およびＶＮＰ４８９のようなレニンインヒビター；
ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）として販売されているクロピドグレル、ＴＩＣＬＩＤ（登録商標）として販売されているチクロピジン、プラスグレル、および動脈血栓症用に開発されているＡＺＤ６１４０：
【００５５】
【化１７】
2009532487.tif 000040
のような血小板凝集誘発性アデノシンジホスフェート（「ＡＤＰ」）のインヒビター；
ＡＶＥ４４５４およびＡＶＥ４８９０のようなＮＨＥ−１インヒビター。
【００５６】
上記の心血管薬剤の薬学的に許容される遊離塩基形態および塩形態のすべては、本発明の範囲内にある。
【００５７】
少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニストと１つ以上の他の治療上有効な薬剤との本発明の組み合わせにおいて、２つ以上の有効成分は、各々個別に処方され得、そして同時または逐次的に同時投与され得る。この組み合わせの成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻内スプレー等の任意の従来の投薬形態において個々に、または一緒に投与され得る。
【００５８】
あるいは、有効な薬剤は、トロンビンレセプターアンタゴニストおよび他の治療上有効な薬剤を、薬学的に許容されるキャリアと共に含む単一固定用量の薬学的組成物に処方され得る。
【００５９】
本明細書において、用語「少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニスト」は、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有効なもう１つの別の化合物が薬学的組み合わせまたは処置方法において用いられ得ることを意味する。好ましくは、１つないし３つのトロンビンレセプターアンタゴニストが用いられる。同様に、用語「１つ以上のさらなる心血管薬剤」は、１つないし３つのさらなる薬剤が、トロンビンレセプターアンタゴニストと共に投与され得ることを意味し、好ましくは、１つの心血管薬剤が、１つのトロンビンレセプターアンタゴニストと共に投与される。
【００６０】
処方物および投薬
本発明により記載された化合物から薬学的組成物を調製するため、不活性な、薬学的に許容されるキャリアは、固体または液体であり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分で構成され得る。適切な固体キャリア、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物についての製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，（２０００）に見出され得る。
【００６１】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、エマルションが挙げられる。例として、非経口注射のために、または経口での液剤、分散剤およびエマルジョンのための甘味剤および不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加のために、水もしくは水−プロピレングリコール溶液が意図され得る。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【００６２】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が含まれ、この調製物は、不活性な圧縮ガス、例えば窒素のような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。
【００６３】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図される、固体形態の調製物も含まれる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁液、およびエマルションが含まれる。
【００６４】
本発明の組み合わせはまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮性組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態をとることができ、そしてこの組成物は、この目的のために当該分野で慣用的であるように、マトリックス型またはレザーバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【００６５】
上記の組み合わせの投与は、処方物、ならびに投与モードおよび投薬計画を指定することによって実行される。
【００６６】
好ましくは、処方物は固形であり、経口投与用に設計される。トロンビンレセプターアンタゴニストの経口溶解処方物は、米国仮特許出願第６０／６８９，２０７号に開示されており、この米国仮特許出願は、参考としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６７】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態にある。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズにされた単位投与量に細分化される。
【００６８】
上記のトロンビンレセプターアンタゴニストについての投薬計画は、初期投与量、続く一連の維持投与量を含み得る。単剤療法として、化合物Ａの２０ｍｇおよび４０ｍｇの初期投与量ならびに１ｍｇおよび２．５ｍｇの維持投与量が好ましい。より好ましくは、単剤療法は、初期投与量および維持投与量として、４０ｍｇおよび２．５ｍｇの投与量をそれぞれ含む。組み合わせ療法において、より低い投与量が有利であり得る。
【００６９】
従って、組み合わせ療法において、トロンビンレセプターアンタゴニストの初期投与量は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約４０ｍｇである。トロンビンレセプターアンタゴニストの１日維持投与量は、約０．５〜約１０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５ｍｇである。他の治療上有効な薬剤の投与量は、１投与あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲をとり得る。
【００７０】
本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置されている症状の重篤度のような因子を考慮する担当の臨床医の判断に従って調節される。
【００７１】
処置されるべき状態
本発明はまた、上記の組み合わせの投与によって状態を処置する方法も含む。これらの組み合わせによって処理され（または防止され）得る状態の中には、急性冠動脈症候群、二次予防、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋硬塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性または勃起不全のような心血管または循環器の疾患または状態がある。
【００７２】
この文脈で、急性冠動脈症候群の処置は、不安定狭心症／非ＳＴセグメント上昇心筋硬塞（ＭＩ）を含む急性冠動脈症候群により識別される危険にさらされている患者における血栓性血管事象の低減である。これは、急性保護、これに続く維持を含む。
【００７３】
二次防止は、急性冠動脈症候群（不安定狭心症／非ＳＴセグメント上昇および／またはＭＩを含む）、冠動脈疾患（初期ＭＩ、ＣＡＢＧ、ＰＣＩ）、脳卒中歴、および確認された末梢動脈疾患のような、１つ以上の要因により識別される危険にさらされている患者における血栓性血管事象の低減である。
【００７４】
末梢動脈疾患（「ＰＡＤ」）は、酸素を豊富に含む血液を、脚部、腹部、骨盤、腕部、または頸部に供給する血管の狭窄に起因する慢性症状である。末梢動脈疾患は、末梢血管疾患とも呼ばれる。
【００７５】
本発明は、上記の特定の実施形態と共に説明されてきたが、それらの実施形態の多くの代替、修正および変更は、当業者に明らかである。従って、例えば、上記で列挙されなかった公知の心血管薬剤のクラスは、列挙された心血管薬剤のクラスの列挙されなかった種類がそうであるように、本発明の範囲内にある。同様に、公知であるが列挙されなかった心血管状態の処置は、本発明の範囲内にある。すべてのそのような代替、修正および変更は、本発明の趣旨および範囲に含まれることがを意図される。
【国際調査報告】
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