(57)【要約】本発明は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）および式（Ｉｄ）［式中の各記号は明細書に記載の通りである］で表される化合物を提供する。  本発明によれば、これらの化合物は、ＤＧＡＴ阻害作用を有し、ＤＧＡＴの高発現または高活性化に起因する疾患または病態の予防、治療または改善に有用である。式（Ｉａ）：2009544616.tif 000203式（Ｉｂ）：2009544616.tif 000204式（Ｉｃ）：2009544616.tif 000205式（Ｉｄ）：2009544616.tif 000206【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
2009544616.tif 000199
［式中、
環Ｂａは、さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環を；
Ｒａ１は、水素原子または置換基を；
環Ａａは、置換されていてもよい芳香族複素環を；
Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６およびＲａ７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。
但し、
１）環Ｂａが、さらに置換されていてもよいピラゾールの場合、環Ｂａは、Ｒａ１以外の置換基として、置換されていてもよいテトラヒドロフリルメトキシを有さず；
２）環Ｂａが、さらに置換されていてもよいイミダゾールの場合、環Ｂａは、Ｒａ１以外の置換基として、置換されていてもよいキノリルを有さず；
３）環Ｂａが、さらに置換されていてもよいピラゾールの場合、Ｒａ１は、置換されていてもよいキノリルではなく；かつ
４）環Ａａは、環Ｂａと同一ではない。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ｂａが、それぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａ１が、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ａａが、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、シアノ基、アシル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６およびＲａ７は共に水素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉｂ）：
【化２】
2009544616.tif 000200
［式中、
環Ｂｂは、さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環を；
環Ｃｂは、置換されていてもよい芳香族複素環を；
環Ａｂは、置換されていてもよい芳香族炭化水素を示す。
但し、環Ｂｂが、さらに置換されていてもよいピラゾールの場合、環Ｃｂは、置換されていてもよいキノリンではない。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項７】
環Ｂｂが、それぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾールである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
環Ｃｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環である、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
環Ａｂが、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、シアノ基、アシル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素である、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉｃ）：
【化３】
2009544616.tif 000201
［式中、
環Ｂｃは、さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環を；
環Ｃｃは、置換されていてもよい芳香環を；
環Ａｃは、置換されていてもよい芳香族炭化水素を示し；
Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６およびＲｃ７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいは、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６およびＲｃ７のいずれか２つは、互いに結合して非芳香環を形成してもよい。
但し、
１）環Ｂｃは、それぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール−５−イルでも２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルでもなく；
２）環Ｃｃは、置換されていてもよいキノリンではなく；
３）Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６およびＲｃ７の全てが水素原子である場合を除き；かつ
４）Ｒｃ６とＲｃ７が結合する場合、これらはピペラジンを形成しない。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項１１】
環Ｂｃが、それぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾールである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
環Ｃｃが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａｃが、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、シアノ基，アシル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｃ２およびＲｃ３が、それぞれ独立して、水素原子、アシル基または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいはＲｃ２またはＲｃ３が、Ｒｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香環を形成するか、Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ７と結合して非芳香族複素環を形成する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒｃ４およびＲｃ５が、それぞれ独立して、水素原子、アシル基または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいはＲｃ４またはＲｃ５が、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香環を形成するか、Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ７と結合して非芳香族複素環を形成する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｃ６が、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいはＲｃ６が、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環を形成する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｃ７が、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいはＲｃ７が、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環を形成する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉｄ）：
【化４】
2009544616.tif 000202
［式中、
環Ｂｄは、さらに置換されていてもよい芳香族複素環を；
環Ｃｄは、置換されていてもよい芳香環を；
環Ａｄは、置換されていてもよい芳香族炭化水素を示す。
但し、
１）環Ｂｄは、それぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール−４−イルでもピロール−３−イルでもなく；
２）環Ｃｄは、置換されていてもよいキノリンではなく；
３）環Ｂｄが、それぞれさらに置換されていてもよい、ピリジンまたはキノリンである場合、環Ｂｄは、環Ｃｄに加えてさらに置換基を有し；かつ
４）環Ｂｄが、さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環の場合、環Ｂｄは、環Ｃｄ以外の置換基として、置換されていてもよい芳香族複素環基を有さず、かつ環Ｃｄは、置換されていてもよい芳香族炭化水素である。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項１９】
環Ｂｄが、それぞれさらに置換されていてもよい、ピリジン、ピラゾール、トリアゾールまたはインドールである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
環Ｃｄが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
環Ａｄが、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、シアノ基、アシル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ニコチンアミド；
６−（２−（エチルスルホニル）エトキシ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−プロピルニコチンアミド；
１−フェニル−Ｎ−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−ｏ−トルイルニコチンアミド；
１−ベンゾイル−Ｎ−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
６−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド；または
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
またはその塩。
【請求項２３】
請求項１、６、１０または１８記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２４】
請求項１、６、１０または１８記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項２５】
肥満、高脂血症または糖尿病の予防または治療剤である、請求項２４の医薬。
【請求項２６】
請求項１、６、１０または１８記載の化合物またはそのプロドラッグを含有するＤＧＡＴ阻害剤。
【請求項２７】
肥満、高脂血症または糖尿病の予防または治療剤を製造するための、請求項１、６、１０または１８記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２８】
ＤＧＡＴ阻害剤を製造するための、請求項１、６、１０または１８記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２９】
哺乳動物に請求項１、６、１０または１８記載の化合物またはそのプロドラッグを投与することを包含する、当該哺乳動物における肥満、高脂血症または糖尿病の予防または治療方法。
【請求項３０】
哺乳動物に請求項１、６、１０または１８記載の化合物またはそのプロドラッグを投与することを包含する、当該哺乳動物におけるＤＧＡＴ阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の技術分野］
本発明はジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（本明細書中、ＤＧＡＴと略記する場合がある）阻害作用を有し、肥満症、高脂血症、糖尿病等の治療に有用な新規アミド化合物に関する。
【０００２】
［発明の背景］
肥満症は脂肪、主としてトリグリセライドが身体に過剰に蓄積した状態であり、動脈硬化や糖尿病あるいは高血圧等の病態への進展に深く関わっていることからその予防治療薬の開発が望まれている。哺乳動物においては、２つの主要なトリグリセライド合成経路が生化学的に明らかにされている。１つはすべての組織に存在するグリセロリン酸経路で、もう一つの経路はモノグリセライド経路である。いずれの経路においても、細胞内の脂肪酸はアシルコエンザイムＡ合成酵素によりアシルコエンザイムＡへと変換されてから両者の経路を経てトリグリセライドへと導入される。細胞内または臓器内のトリグリセライド合成過程の最終段階で関与する酵素としてＤＧＡＴが知られている。ＤＧＡＴとしてＤＧＡＴ１、ＤＧＡＴ２がクローニングされている。ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスが作製・解析され、野生型に比較して、高脂肪食下で肥満になりにくく、エネルギー消費の亢進とインスリン感受性を呈した。ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスとAy/aマウスとの交配実験の成績でも、通常食下で体重増加が抑制され、インスリン感受性の亢進、レプチン抵抗性の解除という表現型を示し、抗肥満薬としてＤＧＡＴ１阻害剤が期待されている。
【０００３】
ＤＧＡＴはアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼとも表記される酵素（ＥＣ２．３．１．２０）であり、ＤＧＡＴ１のｃＤＮＡクローニングはＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９５，１３０１８−１３０２３，１９９８に、ＤＧＡＴ２のｃＤＮＡクローニングはＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７６，４２，３８８６２−３８８６９，２００１およびＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７６，４２，３８８７０−３８８７６，２００１に報告されている。ＤＧＡＴは長い間酵素分子が明らかにされなかったため、ＤＧＡＴ活性に関する知見は少ない。ＤＧＡＴ活性は小胞体膜画分に検出されることから小胞体膜蛋白質であると考えられていたが、ＤＧＡＴのｃＤＮＡクローニング発表以来、急速にその性質が明らかにされてきた。例えば、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ，３５９，７０７−７１４，２００１で４量体を形成する蛋白であることの知見が報告されている。ＤＧＡＴ１のノックアウトマウス（ＤＧＡＴ１欠損マウス）が作製され、その表現系がＮａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２５，８７−９０，２０００、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１０９，１７５−１８１，２００２およびＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１０９，１０４９−１０５５，２００２に報告された。これらの報告からＤＧＡＴ１阻害剤は抗肥満作用、抗インスリン抵抗性作用、抗レプチン抵抗性作用を示すことが示唆され、ＤＧＡＴ１阻害剤が医薬品として期待されている。
【０００４】
またＤＧＡＴ２のノックアウトマウスも作製されその表現系が、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７９，１１７６７−１１７７６，２００４に発表され、ＤＧＡＴ２は肝臓内トリグリセライド合成に重要な役割を果たす酵素であることが明らかになった。小胞体膜の細胞質側で貯蔵型トリグリセライド合成に関与するＤＧＡＴ活性と、内腔側でリポ蛋白質分泌に動員されるトリグリセリドを供給するＤＧＡＴ活性が存在することがＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７４，３５５７７−３５５８２，１９９９に報告されており、ＤＧＡＴ１、ＤＧＡＴ２がトリグリセライド合成酵素として別の役割を果たしていることが示唆されており、ＤＧＡＴ２阻害薬は高トリグリセライド血症に有効であることが示唆されている。
一方、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、レプチン抵抗性、動脈硬化症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、高血圧等の様々な病態や疾患においてＤＧＡＴ発現の亢進が見られることから、ＤＧＡＴの高発現または高活性化が、細胞、組織または臓器内のトリグリセライドの過剰な蓄積に関与し、これら疾患の発病や増悪に密接に関与していることが示唆されている。
【０００５】
さらに、例えば、脂肪臓器および脂肪細胞においては、インスリンやレプチン等のホルモンによりＤＧＡＴの発現が制御されており、ＤＧＡＴはインスリン抵抗性、レプチン抵抗性等の病態に深くかかわっていることが示唆されている。このことから、ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物は、肥満症、インスリン抵抗性糖尿病、レプチン抵抗性に基づく過食症または肥満症の治療に有効であると考えられる。
【０００６】
アミド化合物として、以下の化合物が知られている。
（１）白血病治療剤として有用なアミド化合物（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），４８（２４），７９０６−７９１０）。
【０００７】
（２）オレキシンレセプターアンタゴニストとして有用な、下記式（Ｉ）で表される化合物（ＷＯ０１／９６３０２）：
【０００８】
【化１】
2009544616.tif 000002
【０００９】
［式中：
Ｙは、基（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは０，１または２を示す）を示し；
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、単環もしくは二環性ヘテロアリール基；または基ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４の一方は、水素または置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルを示し、かつ他方は、フェニル、ナフチルまたは単環もしくは二環性ヘテロアリール基を示すか、あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、フェニル環と縮合してもよい５ないし７員の環状アミンを形成する）を示し；どのＲ１基も置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニルまたは５または６員のヘテロアリール基（ここで、当該フェニルまたはヘテロアリール基はＲ５で置換され、かつさらに置換されていてもよい）；あるいはＲ２は、置換されていてもよい、二環性芳香族基または二環性へテロ芳香族基を示し；
Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ハロ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい５または６員のヘテロ環を示す。］
【００１０】
（３）農薬として有用である、下記式で表される化合物（ＷＯ０１／４６１５２）：  
【００１１】
【化２】
2009544616.tif 000003
［式中：
【００１２】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方は、メチル、ヒドロキシメチルまたはモノハロメチル基を示し、かつ他方は、水素を示し；
Ｘ１は、メチレン、オキシまたはチオ結合を示し；
ｍは、０または１を示し；
ＲＡ２は、水素、ハロゲンまたはメチル基を示し；
ＲＡ３は、ハロゲンまたはハロメチル基を示し；かつ
Ｒ４は、α−ハロ−もしくはα，α−ジハロ−（Ｃ１−３）アルキル基または式−（Ｘ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｘ２は、メチレン、オキシまたはチオ結合を示し、ｎは、０または１を示し、Ｒ５は、置換されていてもよい５または６員の、芳香環もしくはヘテロ環を示す。）を有する基を示す。］
【００１３】
（４）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤として有用な、下記式（Ｉ）で表される化合物（ＷＯ２００５／１１６００９）：
【００１４】
【化３】
2009544616.tif 000004
【００１５】
［式中：
式（ＩＩ）は、５員のヘテロアリールを示し；
Ｘは、ＳまたはＯを示し；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−等を示し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルを示し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル等を示し；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１７−フェニル）アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを示し；かつＲ８は、置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアリール、フェニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示すか、シクロアルキル−置換アミドまたはヘテロシクロアルキル−置換アミドを示し；あるいはＲ７およびＲ８およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、置換されていてもよい環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル等を示し；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロを示し；
Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、シクロアルキル等からなる群より独立して選ばれる１ないし３個の置換基を示す。］
【００１６】
（５）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤として有用なアミド化合物（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４），６（３），４０７−４１３）。
【００１７】
（６）アデノシンレセプターリガンドとして有用な、下記式(I)で表される化合物（ＷＯ２００３／０４５３８５）：
【００１８】
【化４】
2009544616.tif 000005
【００１９】
［式中：
Ｒは、水素、−（ＣＨ２）ｎ−置換されていてもよいフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−置換されていてもよいピリジニル、−（ＣＨ２）ｎ−置換されていてもよいＣ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ’）−置換されていてもよいＣ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、−（ＣＲ’２）ｎ−置換されていてもよいチオフェニル、−（ＣＲ’２）ｎ−置換されていてもよいチアゾリル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−置換されていてもよいチオフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−置換されていてもよいフラニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−チオフェニル、−（ＣＨＲ’）ｎ−ベンゾフラン−２−イル、−（ＣＨ２）ｎ−置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チオフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−置換されていてもよいフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−置換されていてもよいフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−ピリジニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ−ビ−フェニル、−ＣＨ（フェニル）−ピリジニル、−（ＣＨ２）ｎ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、−（ＣＨ２）ｎ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（フェニル）−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−置換されていてもよい［１，３，４］チアゾ−ル−２−イルを示し；
Ｒ’は、水素または低級アルキルを示し、Ｒ’２の場合、互いに独立しており；かつ
ｎは、０、１、２、３または４を示す。］
（７）トリポッド型リガンドの合成中間体として有用なアミド化合物（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９９８），８１（２），２０７−２１８）。
（８）ラジカルスカベンジャーとして有用なアミド化合物（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４），６０（３９），８７２９−８７３８）。
【００２０】
しかし、上記のいずれの先行文献にも本発明化合物については何ら報告されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
優れたＤＧＡＴ阻害作用を有し、物性（安定性、溶解性等）、経口吸収性やターゲット臓器への移行性等に優れた新規化合物の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明者らは、ＤＧＡＴ阻害活性を有する化合物を探索した結果、後述の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）で表される化合物が優れたＤＧＡＴ阻害活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２３】
即ち、本発明は、
【００２４】
［１］式（Ｉａ）：
【００２５】
【化５】
2009544616.tif 000006
【００２６】
［式中、
環Ｂａは、さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環を；
Ｒａ１は、水素原子または置換基を；
環Ａａは、置換されていてもよい芳香族複素環を；
Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６およびＲａ７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。
但し、
１）環Ｂａが、さらに置換されていてもよいピラゾールの場合、環Ｂａは、Ｒａ１以外の置換基として、置換されていてもよいテトラヒドロフリルメトキシを有さず；
２）環Ｂａが、さらに置換されていてもよいイミダゾールの場合、環Ｂａは、Ｒａ１以外の置換基として、置換されていてもよいキノリルを有さず；
３）環Ｂａが、さらに置換されていてもよいピラゾールの場合、Ｒａ１は、置換されていてもよいキノリルではなく；かつ
４）環Ａａは、環Ｂａと同一ではない。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉａ）と略称する。）；
【００２７】
［１Ａ］式（ＩａＡ）：
【００２８】
【化６】
2009544616.tif 000007
【００２９】
［式中、
環Ｂａは、さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環を；
Ｒａ１は、水素原子または置換基を；
環Ａａは、置換されていてもよい芳香族複素環を；
Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６およびＲａ７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。
但し、
１）環Ｂａは、さらに置換されていてもよいオキサジアゾールではなく；
２）環Ｂａが、さらに置換されていてもよいピラゾールの場合、環Ｂａは、Ｒａ１以外の置換基として、置換されていてもよいテトラヒドロフリルメトキシを有さず；
３）環Ｂａが、さらに置換されていてもよいイミダゾールの場合、環Ｂａは、Ｒａ１以外の置換基として、置換されていてもよいキノリルを有さず；
４）環Ｂａが、さらに置換されていてもよいピラゾールの場合、Ｒａ１は、置換されていてもよいキノリルではなく；かつ
５）環Ａａは、環Ｂａと同一ではない。］
で表される化合物またはその塩；
【００３０】
［２］環Ｂａが、それぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾールである、上記［１］記載の化合物；
［３］Ｒａ１が、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基である、上記［１］記載の化合物；
［４］環Ａａが、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、シアノ基、アシル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環である、上記［１］記載の化合物；
［５］Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６およびＲａ７は共に水素原子である、上記［１］記載の化合物；
【００３１】
［６］式（Ｉｂ）：
【００３２】
【化７】
2009544616.tif 000008
【００３３】
［式中、
環Ｂｂは、さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環を；
環Ｃｂは、置換されていてもよい芳香族複素環を；
環Ａｂは、置換されていてもよい芳香族炭化水素を示す。
但し、環Ｂｂが、さらに置換されていてもよいピラゾールの場合、環Ｃｂは、置換されていてもよいキノリンではない。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｂ）と略称する。）；
［７］環Ｂｂが、それぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾールである、上記［６］記載の化合物；
［８］環Ｃｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環である、上記［６］記載の化合物；
［９］環Ａｂが、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、シアノ基、アシル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素である、上記［６］記載の化合物；
【００３４】
［１０］式（Ｉｃ）：
【００３５】
【化８】
2009544616.tif 000009
【００３６】
［式中、
環Ｂｃは、さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環を；
環Ｃｃは、置換されていてもよい芳香環を；
環Ａｃは、置換されていてもよい芳香族炭化水素を示し；
Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６およびＲｃ７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいは、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６およびＲｃ７のいずれか２つは、互いに結合して非芳香環を形成してもよい。
但し、
１）環Ｂｃは、それぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール−５−イルでも２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルでもなく；
２）環Ｃｃは、置換されていてもよいキノリンではなく；
３）Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６およびＲｃ７の全てが水素原子である場合を除き；かつ
４）Ｒｃ６とＲｃ７が結合する場合、これらはピペラジンを形成しない。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｃ）と略称する。）；
［１１］環Ｂｃが、それぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾールである、上記［１０］記載の化合物；
［１２］環Ｃｃが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素である、上記［１０］記載の化合物；
［１３］環Ａｃが、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、シアノ基，アシル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素である、上記［１０］記載の化合物；
［１４］Ｒｃ２およびＲｃ３が、それぞれ独立して、水素原子、アシル基または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいはＲｃ２またはＲｃ３が、Ｒｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香環を形成するか、Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ７と結合して非芳香族複素環を形成する、上記［１０］記載の化合物；
［１５］Ｒｃ４およびＲｃ５が、それぞれ独立して、水素原子、アシル基または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいはＲｃ４またはＲｃ５が、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香環を形成するか、Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ７と結合して非芳香族複素環を形成する、上記［１０］記載の化合物；
［１６］Ｒｃ６が、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいはＲｃ６が、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環を形成する、上記［１０］記載の化合物；
［１７］Ｒｃ７が、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいはＲｃ７が、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環を形成する、上記［１０］記載の化合物；
【００３７】
［１８］式（Ｉｄ）：
【００３８】
【化９】
2009544616.tif 000010
【００３９】
［式中、
環Ｂｄは、さらに置換されていてもよい芳香族複素環を；
環Ｃｄは、置換されていてもよい芳香環を；
環Ａｄは、置換されていてもよい芳香族炭化水素を示す。
但し、
１）環Ｂｄは、それぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール−４−イルでもピロール−３−イルでもなく；
２）環Ｃｄは、置換されていてもよいキノリンではなく；
３）環Ｂｄが、それぞれさらに置換されていてもよい、ピリジンまたはキノリンである場合、環Ｂｄは、環Ｃｄに加えてさらに置換基を有し；かつ
４）環Ｂｄが、さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環の場合、環Ｂｄは、環Ｃｄ以外の置換基として、置換されていてもよい芳香族複素環基を有さず、かつ環Ｃｄは、置換されていてもよい芳香族炭化水素である。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｄ）と略称する。）；
［１９］環Ｂｄが、それぞれさらに置換されていてもよい、ピリジン、ピラゾール、トリアゾールまたはインドールである、上記［１８］記載の化合物；
［２０］環Ｃｄが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素である、上記［１８］記載の化合物；
［２１］環Ａｄが、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、シアノ基、アシル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素である、上記［１８］記載の化合物；
【００４０】
［２２］Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（実施例Ａ２７）；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（実施例Ａ３５）；
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ニコチンアミド（実施例Ａ４２）；
６−（２−（エチルスルホニル）エトキシ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（実施例Ａ４３）；
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−プロピルニコチンアミド（実施例Ａ４７）；
１−フェニル−Ｎ−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（実施例Ａ５３）；
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−ｏ−トルイルニコチンアミド（実施例Ａ７３）；
１−ベンゾイル−Ｎ−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（実施例Ａ８２）；
６−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（実施例Ａ１０３）；または
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｂ３）；
またはその塩；
【００４１】
［２３］上記［１］、［６］、［１０］または［１８］記載の化合物のプロドラッグ；
［２４］上記［１］、［６］、［１０］または［１８］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬；
［２５］肥満、高脂血症または糖尿病の予防または治療剤である、上記［２４］の医薬；
［２６］上記［１］、［６］、［１０］または［１８］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有するＤＧＡＴ阻害剤；
［２７］肥満、高脂血症または糖尿病の予防または治療剤を製造するための、上記［１］、［６］、［１０］または［１８］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
［２８］ＤＧＡＴ阻害剤を製造するための、上記［１］、［６］、［１０］または［１８］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
［２９］哺乳動物に上記［１］、［６］、［１０］または［１８］記載の化合物またはそのプロドラッグを投与することを包含する、当該哺乳動物における肥満、高脂血症または糖尿病の予防または治療方法；
［３０］哺乳動物に上記［１］、［６］、［１０］または［１８］記載の化合物またはそのプロドラッグを投与することを包含する、当該哺乳動物におけるＤＧＡＴ阻害方法；
等である。
【発明の効果】
【００４２】
化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）、化合物（Ｉｃ）および化合物（Ｉｄ）（本明細書中、これらをまとめて本発明化合物ともいう）は、ＤＧＡＴ阻害作用を有し、ＤＧＡＴの高発現または高活性化に起因する疾患または病態（本明細書中、ＤＧＡＴ関連疾患と略記することがある。）の予防、治療または改善に有用である。
［発明の詳細な説明］
【００４３】
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
【００４４】
以下、式（Ｉａ）における各記号について説明する。
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６およびＲａ７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「シアノ基」、「ニトロ基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」等が挙げられる。
【００４５】
前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。
【００４６】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
【００４７】
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。
【００４８】
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。
【００４９】
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
【００５０】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
【００５１】
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、該Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。
【００５２】
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００５３】
前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００５４】
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e)(i)ハロゲン原子、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(f)Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、
(g)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(h)芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピリミジニル）、および
(i)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)オキソ基、および
(e)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジアゾリル）；
（5）(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(iv)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、
(f)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
(g)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル）、
(h)非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロチオピラニルカルボニル）、
(i)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(j)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）、
(k)芳香族複素環スルホニル基（例、チエニルスルホニル）、
(l)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(ｍ)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよいＣ６-１４アリール基（例、フェニル）、および
(n)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）アミジノ基；
（7）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（8）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（10）Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）；
（11）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
（12）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル基（例、イミダゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
（13）(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、フリル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル）、および
(e)非芳香族複素環基（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（14）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（16）カルボキシ基；
（17）ヒドロキシ基；
（18）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(h)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
(i)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、イミダゾリル）、および
(j)非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（19）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（20）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ）；
（21）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（22）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（23）非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）；
（24）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（25）Ｃ３−１０シクロアルキル−オキシカルボニル基（例、シクロペンチルオキシカルボニル）；
（26）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（27）(a)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）；
（28）メルカプト基；
（29）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（30）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（31）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（32）スルホ基；
（33）シアノ基；
（34）アジド基；
（35）ニトロ基；
（36）ニトロソ基；
（37）ハロゲン原子；
（38）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（39）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（40）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（41）ヒドロキシイミノ基；
等が挙げられる。
【００５５】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基およびＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００５６】
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ１−１０アルキル基等における置換基として例示した基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
(f)カルバモイル基、
(g)シアノ基、
(h)アミノ基、
(i)ヒドロキシイミノ基、および
(j)非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d)カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
（5）オキソ基；
等が挙げられる。
【００５７】
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
【００５８】
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式芳香族複素環基を構成している環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１ないし２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
【００５９】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，３，５−トリアジン−１−イル、）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチオフェニル（例、２−ベンゾチオフェニル、３−ベンゾチオフェニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００６０】
本明細書において、「ヘテロアリール基」は、上記芳香族複素環基と同じ意味を有する。
【００６１】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式非芳香族複素環基を構成している環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１ないし２個が縮合した環から誘導される基、上記基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
【００６２】
非芳香族複素環基の好適な例としては、テトラヒドロフリル（例、２−テトラヒドロフリル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チオキソオキサゾリジニル（例、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、４−テトラヒドロチオピラニル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−２−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、テトラヒドロベンゾチアゾリル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチアゾール−２−イル）、テトラヒドロベンズオキサゾリル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンズオキサゾール−２−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−２−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル）、テトラヒドロインダゾリル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）、テトラヒドロキナゾリニル（例、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）、テトラヒドロチアゾロピリジニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５．４−ｃ］ピリジン−６−イル）、テトラヒドロイミダゾピリジニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン−２−イル）、テトラヒドロピラゾロピリジニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［３．４−ｃ］ピリジン−２−イル）、テトラヒドロトリアゾロピラジニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロトリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−２−イル）、テトラヒドロイミダゾピラジニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ａ］ピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［３．４−ａ］ピラジン−２−イル）、テトラヒドロピリドピリミジニル（例、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［５．４−ｃ］ピリミジン−６−イル）等が挙げられる。
【００６３】
また、上記の該非芳香族複素環基は複素スピロ環基であってもよい。例えば、上記５〜７員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基は、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケン、Ｃ４−１０シクロアルカジエンまたは非芳香族複素環と共に、スピロ環基を形成していてもよい。ここで、該Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記の「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。また、該非芳香族複素環としては、上記の非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。
【００６４】
さらに、上記の非芳香族複素環基は橋かけ式非芳香族複素環基であってもよい。橋かけ式非芳香族複素環基としては、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル等が挙げられる。
【００６５】
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
【００６６】
前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
【００６７】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。
【００６８】
前記したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし５（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
【００６９】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
【００７０】
前記「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。
該置換基としては、それぞれ、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【００７１】
前記「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基；アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
【００７２】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられ、なかでも好ましくは、５〜７員の単環式芳香族複素環基である。
【００７３】
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００７４】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
【００７５】
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」は、次に示すＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示する「アシル基」と同様のものが挙げられる。
【００７６】
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲａ、−ＣＯ−ＯＲａ、−ＳＯ３Ｒa、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯＲａ、−ＣＯ−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＣＳ−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＳＯ２ＮＲa'Ｒｂ’［式中、Ｒａは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒａ’およびＲｂ’は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基等が挙げられる。
【００７７】
Ｒａ、Ｒａ’またはＲｂ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００７８】
Ｒａ’およびＲｂ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられる。
【００７９】
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
【００８０】
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
(4)(a）ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)カルバモイル基、
(d)チオカルバモイル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)Ｃ３−１０シクロアルキル−オキシカルボニル基（例、シクロペンチルオキシカルボニル）;
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基、
(e)カルボキシ基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(g)芳香族複素環基（例、テトラゾリル、オキサジアゾリル）、
(h)１〜３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、オキソオキサジアゾリニル）、および
(i)カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(8)(a)カルボキシ基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(c)カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）；
(9)(a)カルボキシ基、
(b)カルバモイル基、
(c)チオカルバモイル基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)ハロゲン原子、
(f)シアノ基、
(g)ニトロ基、
(h)Ｃ１−６アルコキシ基、
(i)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
(j)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）；
(10)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、フリル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子、
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、フリル）、および
(iii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル）、および
(e)非芳香族複素環基（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(11)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)カルバモイル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(12)Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）；
(13)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(14)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル基（例、チエニルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(15)スルファモイル基；
(16)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
(17)チオカルバモイル基；
(18)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；
(19)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)Ｃ６−１４アリール基、
(c)Ｃ７−１３アラルキル基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基、
(e)カルボキシ基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g)カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル）；
(20)(a)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロチオピラニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）；
等が挙げられる。
【００８１】
Ｒａ１は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基等であり、より好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基等である。
【００８２】
Ｒａ１は、さらに好ましくは、
(1)水素原子；
(2)１ないし３個の芳香族複素環基（例、ピリジル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(4)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
(5)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリミジニル）；
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
等である。
Ｒａ２およびＲａ３は、好ましくは、共に水素原子である。
Ｒａ４およびＲａ５は、好ましくは、共に水素原子である。
Ｒａ６は、好ましくは、水素原子である。
Ｒａ７は、好ましくは、水素原子である。
【００８３】
環Ａａは、置換されていてもよい芳香族複素環を示す。
環Ａａで示される「置換されていてもよい芳香族複素環」における「芳香族複素環」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示した芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。該芳香族複素環は、その結合可能な位置であればどの位置でも、隣接するカルボニル基の炭素原子と結合できる。
【００８４】
環Ａａで示される「置換されていてもよい芳香族複素環」における「芳香族複素環」としては、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、キノキサリン、インダゾール、インドール、イミダゾピリジンおよびピリダジンが好ましい。
【００８５】
環Ａａで示される「置換されていてもよい芳香族複素環」における「芳香族複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
【００８６】
環Ａａの置換基としては、好ましくは、
置換されていてもよい炭化水素基；
置換されていてもよい複素環基；
置換されていてもよいヒドロキシ基；
置換されていてもよいアミノ基；
置換されていてもよいメルカプト基；
シアノ基；
アシル基；
ハロゲン原子；
等である。
【００８７】
環Ａａの置換基としては、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子；
(2)カルボキシ基；
(3)シアノ基；
(4)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、
(d)アミノ基、および
(e)ヒドロキシイミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(5)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(6)Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル、２−フェネチル）；
(7)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル）；
(8)非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリニル）；
(9)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、および
(e)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、イミダゾリル）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基； 
(10)Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ）；
(11)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）；
(12)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
(13)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）；
(14)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(15)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(16)Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
(17)Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ）；
(18)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
(19)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(20)(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(21)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(22)ヒドロキシ基；
等である。
【００８８】
環Ａａは、好ましくは、
置換されていてもよい炭化水素基；
置換されていてもよい複素環基；
置換されていてもよいヒドロキシ基；
置換されていてもよいアミノ基；
置換されていてもよいメルカプト基；
シアノ基；
アシル基；および
ハロゲン原子；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、キノキサリン、インダゾール、インドール、イミダゾピリジン、ピリダジン）である。
【００８９】
環Ａａは、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子；
(2)カルボキシ基；
(3)シアノ基；
(4)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、
(d)アミノ基、および
(e)ヒドロキシイミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(5)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(6)Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル、２−フェネチル）；
(7)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル）；
(8)非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリニル）；
(9)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、および
(e)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、イミダゾリル）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
(10)Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ）；
(11)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）；
(12)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
(13)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）；
(14)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(15)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(16)Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
(17)Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ）；
(18)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
(19)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(20)(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(21)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；および
(22)ヒドロキシ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、キノキサリン、インダゾール、インドール、イミダゾピリジン、ピリダジン）である。
【００９０】
環Ｂａは、さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環を示す。
環Ｂａで示される「さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」における「芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示した芳香族複素環基のうち、５員の含窒素の芳香族複素環基に対応する環、および芳香環［１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる］と縮合した５員の含窒素の芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。該芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環は、その５員環の結合可能な位置であればどの位置でも、隣接するカルボニル基の炭素原子と結合できる。
【００９１】
環Ｂａで示される「さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」における「芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」としては、好ましくは、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾールであり、特に好ましくは、ピラゾール、インドールである。
【００９２】
環Ｂａで示される「さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」における「芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」は、Ｒａ１に加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のもの（但し、オキソ基を除く）が挙げられる。
【００９３】
環ＢａのＲａ１以外の置換基としては、好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)Ｃ６−１４アリール基；
(3)Ｃ１−６アルコキシ基；
(4)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等（特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）である。
【００９４】
環Ｂａは、好ましくは、それぞれＲａ１で置換され、かつそれぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾール（特に好ましくは、ピラゾールまたはインドール）である。
【００９５】
環Ｂａは、より好ましくは、それぞれＲａ１で置換され、かつさらに、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)Ｃ６−１４アリール基；
(3)Ｃ１−６アルコキシ基；
(4)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；および
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基（特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾール（特に好ましくは、ピラゾールまたはインドール）である。
【００９６】
化合物（Ｉａ）において、
１）環Ｂａが、さらに置換されていてもよいピラゾールの場合、環Ｂａは、Ｒａ１以外の置換基として、置換されていてもよいテトラヒドロフリルメトキシを有さず；
２）環Ｂａが、さらに置換されていてもよいイミダゾールの場合、環Ｂａは、Ｒａ１以外の置換基として、置換されていてもよいキノリルを有さず；
３）環Ｂａが、さらに置換されていてもよいピラゾールの場合、Ｒａ１は、置換されていてもよいキノリルではなく；かつ
４）環Ａａは、環Ｂａと同一ではない。
【００９７】
化合物（Ｉａ）の好適な例は以下の通りである。
［化合物Ｉａ−Ａ］
環Ｂａが、それぞれＲａ１で置換され、かつそれぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾール（特に好ましくは、ピラゾールまたはインドール）であり
［環Ｂａは、好ましくは、それぞれＲａ１で置換され、かつさらに、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)Ｃ６−１４アリール基；
(3)Ｃ１−６アルコキシ基；
(4)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；および
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基（特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾール（特に好ましくは、ピラゾールまたはインドール）である。］；
Ｒａ１が、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基であり
［Ｒａ１は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、または置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基であり、より好ましくは、
(1)水素原子；
(2)１ないし３個の芳香族複素環基（例、ピリジル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(4)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
(5)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリミジニル）；
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；または
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
である。］；
環Ａａが、
置換されていてもよい炭化水素基；
置換されていてもよい複素環基；
置換されていてもよいヒドロキシ基；
置換されていてもよいアミノ基；
置換されていてもよいメルカプト基；
シアノ基；
アシル基；および
ハロゲン原子；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、キノキサリン、インダゾール、インドール）であり
［環Ａａは、好ましくは、
(1)ハロゲン原子；
(2)カルボキシ基；
(3)シアノ基；
(4)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、
(d)アミノ基、および
(e)ヒドロキシイミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(5)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(6)Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル、２−フェネチル）；
(7)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル）；
(8)非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリニル）；
(9)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、および
(e)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、イミダゾリル）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基； 
(10)Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ）；
(11)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）；
(12)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
(13)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）；
(14)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(15)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(16)Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
(17)Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ）；
(18)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
(19)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(20)(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；および
(21)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、キノキサリン、インダゾール、インドール）である。］；
Ｒａ２およびＲａ３が、共に水素原子であり；
Ｒａ４およびＲａ５が、共に水素原子であり；
Ｒａ６が、水素原子であり；かつ
Ｒａ７が、水素原子である；
化合物。
【００９８】
［化合物Ｉａ−Ｂ］
環Ｂａが、それぞれＲａ１で置換され、かつそれぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾール（特に好ましくは、ピラゾールまたはインドール）であり
［環Ｂａは、好ましくは、それぞれＲａ１で置換され、かつさらに、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)Ｃ６−１４アリール基；
(3)Ｃ１−６アルコキシ基；
(4)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；および
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基（特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾール（特に好ましくは、ピラゾールまたはインドール）である。］；
Ｒａ１が、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基であり
［Ｒａ１は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、または置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基であり、より好ましくは、
(1)水素原子；
(2)１ないし３個の芳香族複素環基（例、ピリジル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(4)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
(5)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリミジニル）；
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；または
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
である。］；
環Ａａが、
置換されていてもよい炭化水素基；
置換されていてもよい複素環基；
置換されていてもよいヒドロキシ基；
置換されていてもよいアミノ基；
置換されていてもよいメルカプト基；
シアノ基；
アシル基；および
ハロゲン原子；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、キノキサリン、インダゾール、インドール、イミダゾピリジン、ピリダジン）であり
［環Ａａは、好ましくは、
(1)ハロゲン原子；
(2)カルボキシ基；
(3)シアノ基；
(4)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、
(d)アミノ基、および
(e)ヒドロキシイミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(5)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(6)Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル、２−フェネチル）；
(7)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル）；
(8)非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、モルホリニル）；
(9)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、および
(e)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、イミダゾリル）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基； 
(10)Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ）；
(11)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）；
(12)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
(13)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）；
(14)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(15)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(16)Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
(17)Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ）；
(18)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
(19)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(20)(a)(i)ヒドロキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(iii)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基； 
(21)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
および
(22)ヒドロキシ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、キノキサリン、インダゾール、インドール、イミダゾピリジン、ピリダジン）である。］；
Ｒａ２およびＲａ３が、共に水素原子であり；
Ｒａ４およびＲａ５が、共に水素原子であり；
Ｒａ６が、水素原子であり；かつ
Ｒａ７が、水素原子である；
化合物。
【００９９】
次に、式（Ｉｂ）における各記号について説明する。
環Ａｂは、置換されていてもよい芳香族炭化水素を示す。
環Ａｂで示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」における「芳香族炭化水素」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示したＣ６−１４アリール基に対応する環が挙げられる。該芳香族炭化水素は、その結合可能な位置であればどの位置でも、隣接するカルボニル基の炭素原子と結合できる。
【０１００】
環Ａｂで示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」における「芳香族炭化水素」としては、好ましくは、ベンゼンである。
【０１０１】
環Ａｂで示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」における「芳香族炭化水素」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
【０１０２】
環Ａｂの置換基としては、好ましくは、
置換されていてもよい炭化水素基；
置換されていてもよい複素環基；
置換されていてもよいヒドロキシ基；
シアノ基；
アシル基；
ハロゲン原子；
等である。
【０１０３】
環Ａｂの置換基としては、より好ましくは、
(1)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)ハロゲン原子、
(4)Ｃ１−６アルキル基、
(5)芳香族複素環基（例、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(6)スルファモイル基、
(7)シアノ基
等であり、特に好ましくは、ハロゲン原子、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。
【０１０４】
環Ａｂは、好ましくは、
置換されていてもよい炭化水素基；
置換されていてもよい複素環基；
置換されていてもよいヒドロキシ基；
シアノ基；
アシル基；および
ハロゲン原子；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）である。
【０１０５】
環Ａｂは、より好ましくは、
(1)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)ハロゲン原子、
(4)Ｃ１−６アルキル基、
(5)芳香族複素環基（例、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(6)スルファモイル基、および
(7)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）であり、特に好ましくは、ハロゲン原子、および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）である。
【０１０６】
環Ｂｂは、さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環を示す。
環Ｂｂで示される「さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」における「芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示した芳香族複素環基のうち、５員の含窒素の芳香族複素環基に対応する環、および芳香環［１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる］と縮合した５員の含窒素の芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。該芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環は、その５員環の結合可能な位置であればどの位置でも、隣接するカルボニル基の炭素原子と結合できる。
【０１０７】
環Ｂｂで示される「さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」における「芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」としては、好ましくは、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾールであり、特に好ましくは、ピラゾール、インドールである。
【０１０８】
環Ｂｂで示される「さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」における「芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」は、環Ｃｂに加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のもの（但し、オキソ基を除く）が挙げられる。
【０１０９】
環Ｂｂの環Ｃｂ以外の置換基としては、好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)Ｃ６−１４アリール基；
(3)Ｃ１−６アルコキシ基；
(4)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等（特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）である。
【０１１０】
環Ｂｂは、好ましくは、それぞれ環Ｃｂで置換され、かつそれぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾール（特に好ましくは、ピラゾールまたはインドール）である。
【０１１１】
環Ｂｂは、より好ましくは、それぞれ環Ｃｂで置換され、かつさらに、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)Ｃ６−１４アリール基；
(3)Ｃ１−６アルコキシ基；
(4)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；および
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基（特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾール（特に好ましくは、ピラゾールまたはインドール）である。
【０１１２】
環Ｃｂは、置換されていてもよい芳香族複素環を示す。
環Ｃｂで示される「置換されていてもよい芳香族複素環」における「芳香族複素環」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示した芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。
【０１１３】
環Ｃｂで示される「置換されていてもよい芳香族複素環」における「芳香族複素環」としては、好ましくは、インドール、ピリジン、ピリミジンである。
【０１１４】
環Ｃｂで示される「置換されていてもよい芳香族複素環」における「芳香族複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のもの（但し、オキソ基を除く）が挙げられる。
【０１１５】
環Ｃｂの置換基としては、好ましくは、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)Ｃ１−６アルキル基、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基、
等である。
【０１１６】
環Ｃｂは、好ましくは、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)Ｃ１−６アルキル基、および
(4)Ｃ１−６アルコキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは、インドール、ピリジン、ピリミジン）である。
【０１１７】
化合物（Ｉｂ）において、環Ｂｂが、さらに置換されていてもよいピラゾールの場合、環Ｃｂは、置換されていてもよいキノリンではない。
【０１１８】
化合物（Ｉｂ）の好適な例は以下の通りである。
［化合物Ｉｂ−Ａ］
環Ｂｂが、それぞれ環Ｃｂで置換され、かつそれぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾール（特に好ましくは、ピラゾールまたはインドール）であり
［環Ｂｂは、好ましくは、それぞれ環Ｃｂで置換され、かつさらに、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)Ｃ６−１４アリール基；
(3)Ｃ１−６アルコキシ基；
(4)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；および
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基（特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾール（特に好ましくは、ピラゾールまたはインドール）である。］；
環Ｃｂが、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)Ｃ１−６アルキル基、および
(4)Ｃ１−６アルコキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくは、インドール、ピリジン、ピリミジン）であり；かつ
環Ａｂが、
置換されていてもよい炭化水素基；
置換されていてもよい複素環基；
置換されていてもよいヒドロキシ基；
シアノ基；
アシル基；および
ハロゲン原子；
ら選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）である
［環Ａｂは、好ましくは、
(1)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)ハロゲン原子、
(4)Ｃ１−６アルキル基、
(5)芳香族複素環基（例、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(6)スルファモイル基、および
(7)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）であり、
環Ａｂは、より好ましくは、ハロゲン原子、および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）である。］；
化合物。
【０１１９】
次に、式（Ｉｃ）における各記号について説明する。
なお、以下の説明において、式（Ｉｃ）の
【０１２０】
【化１０】
2009544616.tif 000011
【０１２１】
［式中、各記号は式（Ｉｃ）と同意義を示す］で表される部分を、置換基Ｃということがある。
【０１２２】
環Ａｃは、置換されていてもよい芳香族炭化水素を示す。
環Ａｃで示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」における「芳香族炭化水素」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示したＣ６−１４アリール基に対応する環が挙げられる。該芳香族炭化水素は、その結合可能な位置であればどの位置でも、隣接するカルボニル基の炭素原子と結合できる。
【０１２３】
環Ａｃで示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」における「芳香族炭化水素」としては、好ましくは、ベンゼンである。
【０１２４】
環Ａｃで示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」における「芳香族炭化水素」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
【０１２５】
環Ａｃの置換基としては、好ましくは、
置換されていてもよい炭化水素基；
置換されていてもよい複素環基；
置換されていてもよいヒドロキシ基；
シアノ基；
アシル基；
ハロゲン原子；
等である。
【０１２６】
環Ａｃの置換基としては、より好ましくは、
(1)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)ハロゲン原子、
(4)Ｃ１−６アルキル基、
(5)芳香族複素環基（例、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(6)スルファモイル基、
(7)シアノ基
等であり、特に好ましくは、ハロゲン原子、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。
【０１２７】
環Ａｃは、好ましくは、
置換されていてもよい炭化水素基；
置換されていてもよい複素環基；
置換されていてもよいヒドロキシ基；
シアノ基；
アシル基；および
ハロゲン原子；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）である。
【０１２８】
環Ａｃは、より好ましくは、
(1)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)ハロゲン原子、
(4)Ｃ１−６アルキル基、
(5)芳香族複素環基（例、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(6)スルファモイル基、および
(7)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）であり、特に好ましくは、ハロゲン原子、および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）である。
【０１２９】
環Ｂｃは、さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環を示す。
環Ｂｃで示される「さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」における「芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示した芳香族複素環基のうち、５員の含窒素の芳香族複素環基に対応する環、および芳香環［１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる］と縮合した５員の含窒素の芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。該芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環は、その５員環の結合可能な位置であればどの位置でも、隣接するカルボニル基の炭素原子と結合できる。
【０１３０】
環Ｂｃで示される「さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」における「芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」としては、好ましくは、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾールであり、特に好ましくは、ピラゾール、インドールである。
【０１３１】
環Ｂｃで示される「さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」における「芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環」は、環Ｃｃに加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のもの（但し、オキソ基を除く）が挙げられる。
【０１３２】
環Ｂｃの環Ｃｃ以外の置換基としては、好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)Ｃ６−１４アリール基；
(3)Ｃ１−６アルコキシ基；
(4)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等（特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）である。
【０１３３】
環Ｂｃは、好ましくは、それぞれ環Ｃｃで置換され、かつそれぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾール（特に好ましくは、ピラゾールまたはインドール）である。
【０１３４】
環Ｂｃは、より好ましくは、それぞれ環Ｃｃで置換され、かつさらに、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)Ｃ６−１４アリール基；
(3)Ｃ１−６アルコキシ基；
(4)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；および
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基（特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾール（特に好ましくは、ピラゾールまたはインドール）である。
【０１３５】
環Ｃｃは、置換されていてもよい芳香環を示す。
環Ｃｃで示される「置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」としては、芳香族炭化水素および芳香族複素環が挙げられる。
【０１３６】
ここで、芳香族炭化水素としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示したＣ６−１４アリール基に対応する環が挙げられる。
芳香族複素環としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示した芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。
【０１３７】
環Ｃｃで示される「置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」としては、好ましくは、芳香族炭化水素であり、特に好ましくは、ベンゼンである。
【０１３８】
環Ｃｃで示される「置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のもの（但し、オキソ基を除く）が挙げられる。
【０１３９】
環Ｃｃの置換基としては、好ましくは、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)Ｃ１−６アルキル基、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基
等である。
【０１４０】
環Ｃｃは、好ましくは、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)Ｃ１−６アルキル基、および
(4)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）である。
【０１４１】
Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６およびＲｃ７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいは、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６およびＲｃ７のいずれか２つは、互いに結合して非芳香環を形成してもよい。
【０１４２】
Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６およびＲｃ７で示される「置換基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
【０１４３】
Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６およびＲｃ７のいずれか２つが互いに結合して形成する「非芳香環」としては、非芳香族環状炭化水素および非芳香族複素環が挙げられる。
【０１４４】
ここで、非芳香族環状炭化水素としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケン、Ｃ４−１０シクロアルカジエン等が挙げられる。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、それぞれＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。
非芳香族複素環としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示した非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。
【０１４５】
Ｒｃ２およびＲｃ３は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、アシル基、または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいは、Ｒｃ２またはＲｃ３が、Ｒｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香環を形成するか、Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ７と結合して非芳香族複素環を形成する。
【０１４６】
Ｒｃ２およびＲｃ３は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、アシル基、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）であるか、あるいは、Ｒｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族炭化水素を形成するか、Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ７と結合して非芳香族複素環を形成する。
【０１４７】
Ｒｃ２およびＲｃ３は、特に好ましくは、独立して、
(1)水素原子；
(2)カルボキシ基；
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；または
(4)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
であるか、あるいは
(5)Ｒｃ４またはＲｃ５と結合してＣ３−１０シクロアルカン（例、シクロヘキサン）を形成するか；
(6)Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン、ピロリジン）を形成するか；または
(7)Ｒｃ７と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン）を形成する。
【０１４８】
Ｒｃ４およびＲｃ５は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、アシル基、または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいは、Ｒｃ４またはＲｃ５が、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香環を形成するか、Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ７と結合して非芳香族複素環を形成する。
【０１４９】
Ｒｃ４およびＲｃ５は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、アシル基、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）であるか、あるいは、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族炭化水素を形成するか、Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ７と結合して非芳香族複素環を形成する。
【０１５０】
Ｒｃ４およびＲｃ５は、特に好ましくは、独立して、
(1)水素原子；
(2)カルボキシ基；
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；または
(4)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
であるか、あるいは
(5)Ｒｃ２またはＲｃ３と結合してＣ３−１０シクロアルカン（例、シクロヘキサン）を形成するか；
(6)Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン）を形成するか；または
(7)Ｒｃ７と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン、ピロリジン）を形成する。
【０１５１】
Ｒｃ６は、好ましくは、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいは、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環を形成するか、Ｒｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環を形成する。
【０１５２】
Ｒｃ６は、より好ましくは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）であるか、あるいは、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環を形成する。
【０１５３】
Ｒｃ６は、特に好ましくは、
(1)水素原子；または
(2)Ｃ１−６アルキル基；
であるか、あるいは
(3)Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン、ピロリジン）を形成するか；または
(4)Ｒｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン）を形成する。
【０１５４】
Ｒｃ７は、好ましくは、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいは、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環を形成する。
【０１５５】
Ｒｃ７は、より好ましくは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）であるか、あるいは、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環を形成する。
【０１５６】
Ｒｃ７は、特に好ましくは、
(1)水素原子；または
(2)Ｃ１−６アルキル基；
であるか、あるいは
(3)Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン）を形成するか；または
(4)Ｒｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン、ピロリジン）を形成する。
【０１５７】
化合物（Ｉｃ）において、
１）環Ｂｃは、それぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール−５−イルでも２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルでもなく（即ち、環Ｂｃは、それぞれさらに置換されていてもよい、置換基Ｃを５位に有するピラゾールでも置換基Ｃを４位に有する２Ｈ−１，２，３−トリアゾールでもなく）；
２）環Ｃｃは、置換されていてもよいキノリンではなく；
３）Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６およびＲｃ７の全てが水素原子である場合を除き；かつ
４）Ｒｃ６とＲｃ７が結合する場合、これらはピペラジンを形成しない。
【０１５８】
化合物（Ｉｃ）の好適な例は以下の通りである。
［化合物Ｉｃ−Ａ］
環Ｂｃが、それぞれ環Ｃｃで置換され、かつそれぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾール（特に好ましくは、ピラゾールまたはインドール）であり
［環Ｂｃは、好ましくは、それぞれ環Ｃｂで置換され、かつさらに、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)Ｃ６−１４アリール基；
(3)Ｃ１−６アルコキシ基；
(4)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；および
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基（特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾール、ベンズイミダゾール、インドールまたはインダゾール（特に好ましくは、ピラゾールまたはインドール）である。］；
環Ｃｃが、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)Ｃ１−６アルキル基、および
(4)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）であり；
環Ａｃが、
置換されていてもよい炭化水素基；
置換されていてもよい複素環基；
置換されていてもよいヒドロキシ基；
シアノ基；
アシル基；および
ハロゲン原子；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）であり
［環Ａｃは、好ましくは、
(1)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)ハロゲン原子、
(4)Ｃ１−６アルキル基、
(5)芳香族複素環基（例、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(6)スルファモイル基、および
(7)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）であり、
環Ａｃは、より好ましくは、ハロゲン原子、および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）である。］；
Ｒｃ２およびＲｃ３が、それぞれ独立して、水素原子、アシル基、または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいは、Ｒｃ２またはＲｃ３が、Ｒｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香環を形成するか、Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ７と結合して非芳香族複素環を形成し
［Ｒｃ２およびＲｃ３は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、アシル基、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）であるか、あるいは、Ｒｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族炭化水素を形成するか、Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ７と結合して非芳香族複素環を形成し、
Ｒｃ２およびＲｃ３は、より好ましくは、独立して、
(1)水素原子；
(2)カルボキシ基；
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；または
(4)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
であるか、あるいは
(5)Ｒｃ４またはＲｃ５と結合してＣ３−１０シクロアルカン（例、シクロヘキサン）を形成するか；
(6)Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン、ピロリジン）を形成するか；または
(7)Ｒｃ７と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン）を形成する。］；
Ｒｃ４およびＲｃ５が、それぞれ独立して、水素原子、アシル基、または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいは、Ｒｃ４またはＲｃ５が、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香環を形成するか、Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ７と結合して非芳香族複素環を形成し
［Ｒｃ４およびＲｃ５は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、アシル基、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）であるか、あるいは、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族炭化水素を形成するか、Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ７と結合して非芳香族複素環を形成し、
Ｒｃ４およびＲｃ５は、より好ましくは、独立して、
(1)水素原子；
(2)カルボキシ基；
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；または
(4)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
であるか、あるいは
(5)Ｒｃ２またはＲｃ３と結合してＣ３−１０シクロアルカン（例、シクロヘキサン）を形成するか；
(6)Ｒｃ６と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン）を形成するか；または
(7)Ｒｃ７と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン、ピロリジン）を形成する。］；
Ｒｃ６が、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいは、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環を形成し
［Ｒｃ６は、好ましくは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）であるか、あるいは、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環を形成し、
Ｒｃ６は、より好ましくは、
(1)水素原子；または
(2)Ｃ１−６アルキル基；
であるか、あるいは
(3)Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン、ピロリジン）を形成するか；または
(4)Ｒｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン）を形成する。］；かつ
Ｒｃ７が、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいは、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環を形成する
［Ｒｃ７は、好ましくは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）であるか、あるいは、Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環を形成するか、またはＲｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環を形成し、
Ｒｃ７は、より好ましくは、
(1)水素原子；または
(2)Ｃ１−６アルキル基；
であるか、あるいは
(3)Ｒｃ２またはＲｃ３と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン）を形成するか；または
(4)Ｒｃ４またはＲｃ５と結合して非芳香族複素環（例、ピペリジン、ピロリジン）を形成する。］；
化合物。
【０１５９】
次に、式（Ｉｄ）における各記号について説明する。
なお、以下の説明において、式（Ｉｄ）の
【０１６０】
【化１１】
2009544616.tif 000012
【０１６１】
［式中、各記号は式（Ｉｄ）と同意義を示す］で表される部分を、置換基Ｄということがある。
【０１６２】
環Ａｄは、置換されていてもよい芳香族炭化水素を示す。
環Ａｄで示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」における「芳香族炭化水素」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示したＣ６−１４アリール基に対応する環が挙げられる。該芳香族炭化水素は、その結合可能な位置であればどの位置でも、隣接するカルボニル基の炭素原子と結合できる。
【０１６３】
環Ａｄで示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」における「芳香族炭化水素」としては、好ましくは、ベンゼンである。
【０１６４】
環Ａｄで示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」における「芳香族炭化水素」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
【０１６５】
環Ａｄの置換基としては、好ましくは、
置換されていてもよい炭化水素基；
置換されていてもよい複素環基；
置換されていてもよいヒドロキシ基；
シアノ基；
アシル基；
ハロゲン原子；
等である。
【０１６６】
環Ａｄの置換基としては、より好ましくは、
(1)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)ハロゲン原子、
(4)Ｃ１−６アルキル基、
(5)芳香族複素環基（例、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(6)スルファモイル基、
(7)シアノ基
等であり、特に好ましくは、ハロゲン原子、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。
【０１６７】
環Ａｄは、好ましくは、
置換されていてもよい炭化水素基；
置換されていてもよい複素環基；
置換されていてもよいヒドロキシ基；
シアノ基；
アシル基；および
ハロゲン原子；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）である。
【０１６８】
環Ａｄは、より好ましくは、
(1)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)ハロゲン原子、
(4)Ｃ１−６アルキル基、
(5)芳香族複素環基（例、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(6)スルファモイル基、および
(7)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）であり、特に好ましくは、ハロゲン原子、および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）である。
【０１６９】
環Ｂｄは、さらに置換されていてもよい芳香族複素環を示す。
環Ｂｄで示される「さらに置換されていてもよい芳香族複素環」における「芳香族複素環」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示した芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。該芳香族複素環は、その結合可能な位置であればどの位置でも、隣接するカルボニル基の炭素原子と結合できる。
【０１７０】
環Ｂｄで示される「さらに置換されていてもよい芳香族複素環」における「芳香族複素環」としては、好ましくは、ピリジン、ピラゾール、トリアゾール、インドールである。
【０１７１】
環Ｂｄで示される「さらに置換されていてもよい芳香族複素環」における「芳香族複素環」は、環Ｃｄに加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のもの（但し、オキソ基を除く）が挙げられる。
【０１７２】
環Ｂｄの環Ｃｄ以外の置換基としては、好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)Ｃ６−１４アリール基； 
(3)Ｃ１−６アルコキシ基；
(4)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。
【０１７３】
より好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)Ｃ６−１４アリール基
等である。
【０１７４】
環Ｂｄは、好ましくは、それぞれ環Ｃｄで置換され、かつそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジン、ピラゾール、トリアゾールまたはインドールである。
【０１７５】
環Ｂｄは、より好ましくは、それぞれ環Ｃｄで置換され、かつさらに、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)Ｃ６−１４アリール基； 
(3)Ｃ１−６アルコキシ基；
(4)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；および
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジン、ピラゾール、トリアゾールまたはインドールであり、特に好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；および
(2)Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジン、ピラゾール、トリアゾールまたはインドールである。
【０１７６】
環Ｃｄは、置換されていてもよい芳香環を示す。
環Ｃｄで示される「置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」としては、芳香族炭化水素および芳香族複素環が挙げられる。
【０１７７】
ここで、芳香族炭化水素としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示したＣ６−１４アリール基に対応する環が挙げられる。
芳香族複素環としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示した芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。
【０１７８】
環Ｃｄで示される「置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」としては、好ましくは、芳香族炭化水素であり、特に好ましくは、ベンゼンである。
【０１７９】
環Ｃｄで示される「置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のもの（但し、オキソ基を除く）が挙げられる。
【０１８０】
環Ｃｄの置換基としては、好ましくは、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)Ｃ１−６アルキル基、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基
等である。
【０１８１】
環Ｃｄは、好ましくは、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)Ｃ１−６アルキル基、および
(4)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）である。
【０１８２】
化合物（Ｉｄ）において、
１）環Ｂｄは、それぞれさらに置換されていてもよい、ピラゾール−４−イルでもピロール−３−イルでもなく（即ち、環Ｂｄは、それぞれさらに置換されていてもよい、４位に置換基Ｄを有するピラゾールでも３位に置換基Ｄを有するピロールでもなく）；
２）環Ｃｄは、置換されていてもよいキノリンではなく；
３）環Ｂｄが、それぞれさらに置換されていてもよい、ピリジンまたはキノリンである場合、環Ｂｄは、環Ｃｄに加えてさらに置換基を有し；かつ
４）環Ｂｄが、さらに置換されていてもよい、芳香環と縮合していてもよい５員の含窒素芳香族複素環の場合、環Ｂｄは、環Ｃｄ以外の置換基として、置換されていてもよい芳香族複素環基を有さず、かつ環Ｃｄは、置換されていてもよい芳香族炭化水素である。
【０１８３】
化合物（Ｉｄ）の好適な例は以下の通りである。
［化合物Ｉｄ−Ａ］
環Ｂｄが、それぞれ環Ｃｄで置換され、かつそれぞれさらに置換されていてもよい、ピリジン、ピラゾール、トリアゾールまたはインドールであり
［環Ｂｄは、好ましくは、それぞれ環Ｃｄで置換され、かつさらに、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)Ｃ６−１４アリール基； 
(3)Ｃ１−６アルコキシ基；
(4)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；および
(5)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジン、ピラゾール、トリアゾールまたはインドールであり、より好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；および
(2)Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジン、ピラゾール、トリアゾールまたはインドールである。］；
環Ｃｄが、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)Ｃ１−６アルキル基、および
(4)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）であり；かつ
環Ａｄが、
置換されていてもよい炭化水素基；
置換されていてもよい複素環基；
置換されていてもよいヒドロキシ基；
シアノ基；
アシル基；および
ハロゲン原子；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）である
［環Ａｄは、好ましくは、
(1)ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)ハロゲン原子、
(4)Ｃ１−６アルキル基、
(5)芳香族複素環基（例、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(6)スルファモイル基、および
(7)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）であり、
環Ａｄは、より好ましくは、ハロゲン原子、および１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）である。］；
化合物。
【０１８４】
化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の他の好適例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉｚ］
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（実施例Ａ２７）；
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（実施例Ａ３５）；
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ニコチンアミド（実施例Ａ４２）；
６−（２−（エチルスルホニル）エトキシ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（実施例Ａ４３）；
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−プロピルニコチンアミド（実施例Ａ４７）；
１−フェニル−Ｎ−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（実施例Ａ５３）；
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−ｏ−トルイルニコチンアミド（実施例Ａ７３）；
１−ベンゾイル−Ｎ−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（実施例Ａ８２）；
６−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（実施例Ａ１０３）；または
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｂ３）；
またはその塩。
【０１８５】
本発明化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【０１８６】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【０１８７】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【０１８８】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【０１８９】
本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして本発明化合物に変化する化合物である。本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；本発明化合物のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、本発明化合物のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；本発明化合物のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
【０１９０】
また、本発明化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。
また、本発明化合物は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
さらに、本発明化合物は、無水物であっても、水和物であってもよい。
【０１９１】
本発明化合物またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
【０１９２】
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【０１９３】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
【０１９４】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【０１９５】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１９６】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
【０１９７】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【０１９８】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
【０１９９】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【０２００】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
【０２０１】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【０２０２】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【０２０３】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
【０２０４】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
【０２０５】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【０２０６】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
【０２０７】
本発明化合物は、ＤＧＡＴ（ＤＧＡＴ１またはＤＧＡＴ２のどちらか一方または両方）阻害作用を有し、ＤＧＡＴ関連疾患の予防、治療または改善に有用である。
ここで、ＤＧＡＴ関連疾患としては、例えば、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病）、インスリン抵抗性、レプチン抵抗性、動脈硬化症、高脂血症（例、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、動脈硬化症、高血圧、心不全、メタボリックシンドローム（代謝症候群）等が挙げられる。
【０２０８】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【０２０９】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【０２１０】
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）と呼ぶ。
【０２１１】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【０２１２】
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、認知症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群などの予防・治療剤としても用いることができる。
【０２１３】
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【０２１４】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【０２１５】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【０２１６】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０２１７】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(JTT-501)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、DRF-2593、KRP-297、R-119702、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO99／58510に記載の化合物（例えば、(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、ムラグリタザール（Muraglitazar）（BMS-298585）、ONO-5816、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13-1258)、LM-4156、MBX-102、ナベグリタザール（Naveglitazar）（LY-519818）、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ヴィダグリプチン(Vidagliptin)(ＬＡＦ−237)、Ｐ９３／０１、TS-021、シタグリプチン(Sitagliptin)(MK−431)、サクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118) 、T-6666）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose  cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285およびWO99/22735記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）が挙げられる。
【０２１８】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
【０２１９】
抗高脂血症剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）が挙げられる。
【０２２０】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL  0671、NIP-121）、クロニジンが挙げられる。
【０２２１】
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に含まれる化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ATL-962）、β３アゴニスト（例、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）が挙げられる。
【０２２２】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。
【０２２３】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin  sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）などが挙げられる。
【０２２４】
以下、本発明の化合物の製造法を説明する。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有していてもよい；従って、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−位置異性体として、またはそれらの混合物として製造され得る。特段示さない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーの両方、並びに、それらの混合物、ラセミ体またはその他のものを含むことを意図するものである。従って、本発明はまた、本発明の化合物のジアステレオマー混合物、エナンチオマー混合物、ジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーを含むそのような異性体の全てを含むものである。用語「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、２つの位置異性体化合物をいう。用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではない、一対の光学異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、スペクトクル特性、および反応性）を有する。
【０２２５】
本発明の化合物はまた、異なる互変異性型で存在してもよく、そのような型の全てが本発明の範囲に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーを有する構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（求核性互変異性体としても知られる）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化のような、プロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。
【０２２６】
本明細書中で示す構造において、特定のキラル原子の立体化学が明記されていない場合には、全ての位置異性体が意図され、本発明の化合物として包含されるものとする。立体化学が特定の配置を表すベタ楔または細切れ楔により特定される場合には、位置異性体はそのように特定され、定義されるものとする。立体化学がｃｉｓおよびｔｒａｎｓのような相対配座を表す実線または点線により特定される場合は、配座はそのように特定され、定義されるものとする。
【０２２７】
本明細書において、以下の略号を使用し得る：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
Ｈ２Ｏ：水
【０２２８】
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＢＯＰ−Ｃｌ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム   ヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＡＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：ヒドロキシベンゾトリアゾール  一水和物
【０２２９】
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
Ｋ３ＰＯ４：リン酸カリウム
ＫＦ：フッ化カリウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
Ｐｙ：ピリジン
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
【０２３０】
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＨＣｌ：塩酸
ＨＢｒ：臭化水素酸
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＡｃＯＨ：酢酸
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
【０２３１】
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
【０２３２】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：ジクロロ[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）：ジクロロ[１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン]パラジウム
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
（ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ２：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）パラジウム（ＩＩ）クロリド
ＴｓＣｌ：塩化ｐ−トルエンスルホニル
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＫＭｎＯ４：過マンガン酸カリウム
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
ＰｔＯ２：酸化白金
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＤＭＦ−ＤＭＡ：ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
ＴＦＦＨ：テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮａＣＮ：シアン化ナトリウム
ＫＣＮ：シアン化カリウム
ＣｕＣＮ：シアン化銅
Ｚｎ（ＣＮ）２：シアン化亜鉛
【０２３３】
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
【０２３４】
例示を目的として、スキーム１−３５は、本発明の化合物、および重要な中間体の一般的な調製方法を示す。各反応工程のより詳細な説明については、下記の実施例部分を参照のこと。当業者は、本発明化合物を合成するために他の合成経路を用い得ることを理解するであろう。特定の原料および試薬をスキーム中に記載し、下記で論じるが、他の原料および試薬で容易に代用することで様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。また、下記の方法により調製される多くの化合物が、当業者に公知の通常の化学を用い、本開示に照らして修飾され得る。
【０２３５】
スキーム１
【０２３６】
【化１２】
2009544616.tif 000013
【０２３７】
本発明の式Ｉａの化合物は、有機化学の分野において一般的に知られたいくつかの方法により調製し得る。
【０２３８】
スキーム２
【０２３９】
【化１３】
2009544616.tif 000014
【０２４０】
（式中、Ｒａ８はＣ１−Ｃ４アルキルまたはベンジル基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０２４１】
化合物ＩａおよびＩａ−Ｉの調製での使用に適した中間体エステルＡＩＩｂは、Ｒａ１置換基の性質により、様々な条件下で調製し得る。
【０２４２】
Ｒａ１が置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリ−ル基である場合、エステルＡＩＩｂは以下の参考文献の１つに従って調製し得る：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９４１−２９４４；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９５−７０９；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，７７２７−７７２９；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１１６８４−１１６８８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５５７８。通常、Ｂａ環のＮ−アリール化またはＮ−ヘテロアリ−ル化は、ヨウ化銅または酸化銅のような銅触媒の存在下、置換エチレンジアミン、サリチルアルドオキシム、または、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９５−７０９で報告された他のリガンドのようなリガンドの存在下、アリールまたはヘテロアリ−ル  ハロゲン化物（好ましくは、ヨウ化物）を用いて行う。該反応は、リン酸カリウムまたはアルカリ炭酸塩（炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム）のような塩基を必要とし、アセトニトリル、トルエンまたはＤＭＦのような脱気溶媒中、２０℃ないし１５０℃の温度で、２４ないし４８時間、不活性雰囲気下で行う。好ましくは、Ｎ−アリール化またはＮ−ヘテロアリ−ル化は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５５７８に記載の方法に従って、トルエン中、１当量のＡＩＩａ、１．１−１０当量のアリールまたはヘテロアリ−ル  ハロゲン化物、２当量のジアミンリガンド、２−３当量の塩基および０．０５当量のヨウ化銅（Ｉ）を用いて、あるいは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９５−７０９に記載の方法に従って、ＤＭＦ中、１当量のＡＩＩａ、１．５−１０当量のアリールまたはヘテロアリ−ル  ハロゲン化物、０．２−０．４当量のオキシムリガンド、２−３当量の塩基および０．０５当量の酸化銅（ＩＩ）を用いて実施する。
【０２４３】
Ｒａ１が置換されていてもよい非芳香族炭化水素基または置換されていてもよい非芳香族複素環基である場合、エステルＡＩＩｂは、アルカリ炭酸塩または水素化物（水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム）のような塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、２０℃から１３０℃の範囲の温度で、２４ないし４８時間、相当するハロゲン化物または相当するスルホン酸塩を用いて、直接アルキル化することにより調製し得る。ヒンダードまたは貧反応性ハロゲン化物の場合、相当するハロゲン化物は、２０℃から１３０℃の範囲の温度で１０ないし４８時間、溶媒として用いることができる。あるいは、エステルＡＩＩｂは、アミンＡＩＩから、アルカリ炭酸塩等の塩基の存在下、ハロゲン化塩酸塩（ＤＣＭもしくはＣＨＣｌ３）等の溶媒中または無溶媒下、２０℃から１００℃の温度で１ないし４８時間、相当するエポキシドを開環することにより調製し得る。該アルキル化は、好ましくは、ＤＭＦまたはハロゲン化炭化水素中、１当量のＡＩＩａ、１．１−１０当量のハロゲン化物、スルホン酸塩またはエポキシド、および１−５当量の塩基を用いて行う。
【０２４４】
Ｒａ１がアシル基である場合、エステルＡＩＩｂは、水素化ナトリウム、アルカリ炭酸塩、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、ＤＭＦ、アセトンまたはハロゲン化炭化水素のような溶媒中、０℃から１３０℃の範囲の温度で１０ないし２４時間、相当する酸ハロゲン化物またはスルホニルハロゲン化物を用いて調製し得る。この反応は、好ましくは、ＤＭＦまたはハロゲン化炭化水素中、１当量のＡＩＩａ、１．１−２当量の酸ハロゲン化物またはスルホニルハロゲン化物および１−５当量の塩基を用いて行う。
【０２４５】
スキーム３
【０２４６】
【化１４】
2009544616.tif 000015
【０２４７】
（式中、記号は上記定義の通りである。）
【０２４８】
化合物Ｉａ−Ｉは、スキーム３に示す順序に従って調製し得る。Ｒａ８が好ましくはメチルまたはエチル基である場合、エステルＡＩＩｂを還流温度でエチレンジアミンで処理して、アミンＡＩＩｃを製造することができる。その後、化合物Ｉａ−Ｉを、酸ＡＩＩＩａおよびアミンＡＩＩｃまたはそれらの塩から、様々な縮合試薬の存在下で両中間体を反応させることにより調製し得る。アミド結合形成をもたらす周知の縮合試薬としては、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ハロピリジン塩、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ−ＣｌまたはＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏが挙げられる。本発明において、好ましい試薬は、ＨＡＴＵまたはＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏのいずれかである。該反応は、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、またはこれらの溶媒の混合物中、０℃から１３０℃の温度、好ましくは２０℃ないし７０℃で、１から４８時間の範囲の間、好ましくは１０ないし２０時間で行い得る。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基は、とりわけ反応アミンが塩型である場合に使用可能である。試薬の量は用いるカップリング試薬により異なるが、ＨＡＴＵまたはＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏを用いては、以下の量が好ましく用いられる：アミンまたはその塩（１当量）、酸（１当量）、ＨＡＴＵまたはＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１ないし２当量）、塩基（塩型のアミンを使用する場合は、１ないし３当量）。化合物Ｉａ−Ｉはまた、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、ＴＨＦ、ベンゼン、ハロゲン化炭化水素等の非プロトン性溶媒中、２０℃から９０℃の温度で、０．５ないし２４時間、酸塩化物ＡＩＩＩｂおよびアミンＡＩＩｃから調製し得る。
【０２４９】
スキーム４
【０２５０】
【化１５】
2009544616.tif 000016
【０２５１】
（式中、記号は上記定義の通りである。）
【０２５２】
あるいは、化合物Ｉａ−Ｉは、スキーム４に記載の順序に従って調製し得る。Ｒａ８が好ましくはメチルまたはエチル基である場合、エステルＡＩＩＩｃを還流温度でエチレンジアミンで処理して、アミンＡＩＩＩｄを製造し得る。化合物Ｉａ−Ｉは、スキーム３に記載の条件下、アミンＡＩＩＩｄまたはその塩、および酸ＡＩＩｄを用いて調製し得る。酸ＡＩＩｄは、相当するエステルＡＩＩｂから、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、アルカリ炭酸塩等の塩基を用いて、メタノール、エタノール、水等の極性プロトン性溶媒中、または、上記の極性プロトン性溶媒もしくは他の非極性溶媒を含む溶媒の混合物中で調製し得る。該加水分解は、通常、アルコール（メタノールもしくはエタノール）中、または、アルコール／ＴＨＦの１：１混合物中、水を用いて、水酸化ナトリウム（１−１０当量）の存在下、２０℃から１００℃の範囲の温度で、４ないし２４時間で行う。酸ＡＩＩｄはまた、相当するエステルＡＩＩｂから、ＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＡｃＯＨ等の酸を用いるか、またはこれらの酸の混合物中での酸加水分解により、無溶媒または含水条件下、２０℃から１００℃の範囲の温度で、０．５ないし２４時間で調製し得る。Ｒａ８がベンジル基である場合、酸ＡＩＩｄは、相当するエステルＡＩＩｂから、パラジウム炭素または水酸化パラジウムのような触媒を用いた水素化分解により、ＥｔＯＨ等のプロトン性溶媒またはＥｔＯＡｃ等の非プロトン性溶媒中、１５ないし１５０ｐｓｉの圧力の水素雰囲気下、２０℃から１００℃の温度で１ないし４８時間で調製し得る。エステル基の加水分解についてのさらなる条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に見られ得る。
【０２５３】
スキーム５
【０２５４】
【化１６】
2009544616.tif 000017
【０２５５】
（式中、Ｐｇは保護基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０２５６】
化合物Ｉａは、スキーム５に従って調製し得る。化合物ＡＩＩＩｅは、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件（上述）での、適切に保護されたアミンＡＩＶａ（式中、Ｐｇは好ましくはＢｏｃまたはＣｂｚ基である）と酸ＡＩＩＩａとの間のアミドカップリングと、その後のアミノ基の脱保護の結果であってもよい。ＰｇがＢｏｃ基である好ましい場合には、該脱保護は、ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸の存在下、無溶媒またはエチルエーテルもしくはジオキサンのような溶媒中、０℃から１００℃の温度で５分ないし２４時間で、都合よく行う。アミンの脱保護についてのさらなる条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に見られ得る。本発明において、Ｂｏｃ−保護アミンの好ましい脱保護法は、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１−１０当量）中で、２０℃で１０分ないし３時間、保護アミンを処理することにある。アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件で、化合物ＡＩＩＩｅをさらに酸ＡＩＩｄに結合させることにより、化合物Ｉａを製造し得る。
【０２５７】
あるいは、化合物ＡＩＩｆは、適切に保護されたアミンＡＩＶｂ（式中、Ｐｇは好ましくはＢｏｃまたはＣｂｚ基である）と酸ＡＩＩｄとの間の、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件下でのカップリングと、その後のアミノ基の脱保護の結果であってよい。化合物Ｉａは、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件下での、アミンＡＩＩｆと酸ＡＩＩＩａとのさらなるカップリングにより製造し得る。
【０２５８】
スキーム６
【０２５９】
【化１７】
2009544616.tif 000018
【０２６０】
（式中、記号は上記定義の通りである。）
【０２６１】
スキーム６は、化合物Ｉａの別の調製方法を示す。スキーム５に従って調製したアミンＡＩＩＩｅは、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件下で、酸ＡＩＩｍとカップリングさせることができる。得られたアミンＩａ−ＩＩは、スキーム２に記載のものと同様の条件下で、化合物Ｉａ（式中、Ｒａ１は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基である）に、さらに官能基化させることができる。
【０２６２】
スキーム７
【０２６３】
【化１８】
2009544616.tif 000019
【０２６４】
[式中、Ｘはハロゲン原子（好ましくは、塩素、臭素またはヨウ素）を示し、Ｒａ９は置換されていてもよいアミノ基を示し、他の記号は上記定義の通りである。]
【０２６５】
スキーム７は、式Ｉａ−Ｖの化合物の調製方法を示す。Ａａが置換されていてもよい２−ハロ−ピリジン環である好ましい場合には、化合物Ｉａ−Ｖは、アミン置換により調製し得る。通常、アミンまたはその塩（好ましくは、ナトリウム塩）を、無溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ハロゲン化炭化水素等の非プロトン性溶媒中、または、アルコール等のプロトン性溶媒中、６０℃から１６０℃の温度で１ないし２４時間、２−ハロ−ピリジンＩａ−ＩＶと反応させる。本発明において、該反応は、適切なアミン（５０ないし２００当量）を溶媒として用い、１１０℃から１５０℃の温度で１８ないし２４時間で行う。Ａａ環が置換されていてもよい２−ハ−ロピリジンでない場合には、該カップリングは、温熱条件下、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化物またはＬＤＡのような塩基の存在下、ＤＭＳＯまたはジオキサンのような溶媒中、１００℃から１７０℃の温度で１ないし４８時間で行うことができる。あるいは、該カップリングは、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６（１−２），１２５；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９８，３７，２０４６；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４（４），５８１で報告されたようになパラジウムまたは銅触媒条件下で行うことができる。
【０２６６】
スキーム８
【０２６７】
【化１９】
2009544616.tif 000020
【０２６８】
（式中、Ｒａ１０は置換されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいメルカプト基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０２６９】
Ａａが置換されていてもよい２−ハロ−ピリジン環である好ましい場合には、式Ｉａ−ＶＩの化合物は、ハロゲン置換により調製し得る。通常、アルコールまたはチオールを、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ水素化物、またはＬＤＡもしくはＢｕＬｉのようなリチウム塩基で処理して、相当するアルコキシドまたはチオアルコキシドを形成し、その後、これが上記と同様の条件下で２−ハロ−ピリジンと反応して、化合物Ｉａ−ＶＩを得ることができる。２−ハロ−ピリジンはまた、アルカリ炭酸塩等の塩基の存在下、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような溶媒中、１００℃から１７０℃の温度で１０ないし４８時間、アルコールまたはチオールで処理することができる。本発明では、アルコキシドまたはチオアルコキシド（１ないし５当量）を、水素化ナトリウム（１ないし５当量）の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、０℃から３０℃の温度で形成し、その後、６０℃から８０℃の温度で３ないし１６時間、２−ハロ−ピリジンＩａ−ＩＶと反応させる。
【０２７０】
スキーム９
【０２７１】
【化２０】
2009544616.tif 000021
【０２７２】
（式中、Ｒａ１１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０２７３】
Ｒａ１１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示的に列挙した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」として、例示的に列挙したものが挙げられる。
【０２７４】
スキーム９は、式Ｉａ−ＩＸの化合物の調製法を示す。化合物Ｉａ−ＩＸは、Ｓｕｚｕｋｉ（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７）またはＮｅｇｉｓｈｉ（Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅｉ−ｉｃｈｉ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２），１，７６７−７８９；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ）のようなパラジウム触媒条件下で、化合物Ｉａ−ＩＶから都合よく調製し得る。通常、該カップリングは、これらに限定されないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）２のような触媒、アルカリ炭酸塩、アルカリリン酸塩（リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム）またはフッ化カリウムのような塩基、およびホスフィン等のリガンド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，９５５０−９５６１）の存在下、トルエン、ＴＨＦ、アルコール、水等の溶媒、または前記溶媒の混合物中で、ボロン酸またはハロゲン化亜鉛と化合物Ｉａ−ＩＶとの間で行う。Ｒａ１１がアルキル基である好ましい場合には、該反応は、臭化アルキル亜鉛（２ないし３当量）、化合物Ｉａ−ＩＶ（１当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）を用いて、ＴＨＦ等の溶媒中、２０℃から７５℃の温度で０．５ないし２４時間行う。Ｒａ１１がベンジル基である好ましい場合には、９−ベンジル−９−ボラ−ビシクロ[３．３．１]ノナンを、上記と同様の条件下で用いることができる。Ｒａ１１が芳香族またはヘテロ芳香族基である好ましい場合には、該反応は、ボロン酸（１．５−３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１ないし１当量）のようなパラジウム触媒、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ[３．３．３]ウンデカン等のリガンド、およびアルカリ炭酸塩等の塩基の存在下、トルエンまたはＴＨＦのような溶媒中、４５℃から１２０℃の温度、好ましくは９０℃で、１ないし１６時間行う。
【０２７５】
スキーム１０
【０２７６】
【化２１】
2009544616.tif 000022
【０２７７】
（式中、Ｒａ１２は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０２７８】
Ｒａ１２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示的に列挙した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」として、例示的に列挙したものが挙げられる。
【０２７９】
スキーム１０は、式Ｉａ−ＸＩの化合物の調製法を示す。化合物Ｉａ−ＸＩは、スキーム８に記載のものと同様の条件に従って調製したスルフィドＩａ−Ｘから、酸化条件下で都合よく調製し得る。適切な酸化剤としては、これらに限定されないが、ＫＭｎＯ４、ＭＣＰＢＡ、ＯＸＯＮＥまたは過酸化水素が挙げられる。該反応は、通常、ＴＨＦ、アセトン、ハロゲン化炭化水素等の溶媒、または前記溶媒の混合物中、０℃から２５℃の温度で１ないし２４時間行う。ギ酸等の酸性共試薬を用いることができる。本発明において、スルフィドＩａ−Ｘ（１当量）は、好ましくは、ＴＨＦ／アセトン（１:２）溶媒系中、２５℃ないし６０℃で８ないし４８時間、ＫＭｎＯ４（１．５ないし４当量）およびギ酸（５ないし１０当量）で処理する。
【０２８０】
スキーム１１
【０２８１】
【化２２】
2009544616.tif 000023
【０２８２】
（式中、記号は上記定義の通りである。）
【０２８３】
スキーム１１は、式Ｉａ−ＸＶＩ（式中、Ａａ環はニトリル基で置換される）の化合物の調製法を示す。化合物Ｉａ−ＸＶＩは、求核置換により、ＮａＣＮ、ＫＣＮまたはＣｕＣＮのようなニトリル当量の存在下、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような溶媒中、８０℃から１８０℃の温度で１ないし４８時間で調製し得る。化合物Ｉａ−ＸＶＩはまた、ハロゲン化物Ｉａ−ＩＶから、Ｚｎ（ＣＮ）２またはＫＣＮ、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム触媒、およびホスフィンの存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、８０℃ないし１４０℃で１ないし２４時間（アリールハロゲン化物のＰｄ触媒シアノ化の概説については、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，１９，３５１３を参照）で調製し得る。通常、該反応は、ＣｕＣＮ（１ないし２当量）を用い、ＤＭＦ等の溶媒中、１３０℃から１６０℃の温度で１６ないし４８時間行う。
【０２８４】
スキーム１２
【０２８５】
【化２３】
2009544616.tif 000024
【０２８６】
（式中、記号は上記定義の通りである。）
【０２８７】
スキーム１２は、式Ｉａ−ＸＶＩＩ(式中、Ａａ環はカルボン酸エステル基で置換される)の化合物の調製法を示す。化合物Ｉａ−ＸＶＩＩは、（Ｒ）−（Ｂｉｎａｐ）ＰｄＣｌ２またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のようなパラジウム−リガンド触媒を用い、トリエチルアミン、ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ’ｓ）塩基、アルカリ炭酸塩またはアルカリ水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム）のような塩基の存在下、トルエンまたはアルコール等の溶媒中、一酸化炭素雰囲気下で、ハロゲン化物Ｉａ−ＩＶのアルコキシカルボニル化により調製し得る（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００２，６４１（１−２），３０；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，１５，２１７１）。本発明において、ハロゲン化物Ｉａ−ＩＶは、好ましくは、アルコール（好ましくは、メタノールまたはエタノール）中、一酸化炭素圧力（３０−１００ｐｓｉ）下、２０℃から１００℃の温度で２４ないし４８時間、（Ｒ）−（Ｂｉｎａｐ）ＰｄＣｌ２（０．０１ないし０．１当量）およびトリエチルアミン（１ないし２当量）で処理する。
【０２８８】
スキーム１３
【０２８９】
【化２４】
2009544616.tif 000025
【０２９０】
（式中、Ｒａ１３は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０２９１】
Ｒａ１３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示的に列挙した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」として、例示的に列挙したものが挙げられる。
【０２９２】
スキーム１３は、式Ｉａ−ＸＶＩＩＩの化合物の調製法を示す。化合物Ｉａ−ＸＶＩＩＩは、スキーム７および９で報告された銅媒介またはパラジウム媒介条件下で、ハロゲン化物Ｉａ−ＩＶのアミド化により調製し得る（特定のアミド化カップリングについては、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４（２５），７４２１を参照）。本発明において、ハロゲン化物Ｉａ−ＩＶは、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１ないし１当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１ないし１当量）およびアルカリ炭酸塩（１ないし３当量）の存在下、ジオキサン等の溶媒中、８０℃から１２０℃の温度、好ましくは１００℃で、３ないし２４時間、アミドＲａ１３ＣＯＮＨ２（１ないし２当量）で処理する。
【０２９３】
スキーム１４
【０２９４】
【化２５】
2009544616.tif 000026
【０２９５】
（式中、記号は上記定義の通りである。）
【０２９６】
スキーム１４は、式Ｉａ−ＸＩＸの化合物の調製法を示す。化合物Ｉａ−ＸＩＸは、ハロゲン化物Ｉａ−ＩＶおよびビニルアルコキシドからＨｅｃｋ条件下で、その後、得られたアルキルエノールの加水分解により調製し得る（Ｈｅｃｋ反応およびその有機合成への適用の説明については、Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅｉ−ｉｃｈｉ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２），１，ｐ１１３３−１１７８；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００２，４１，４１７６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，５７，７４４９を参照）。あるいは、ハロゲン化物Ｉａ−ＩＶは、Ｓｔｉｌｌｅ条件下でトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナンで処理し、その後、得られたアルキルエノールを加水分解することができる（Ｓｔｉｌｌｅ反応およびその有機合成への適用の説明については、Ａｑｕｅｏｕｓ−Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ（２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）（２００４），５１１−５２３．出版社：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙを参照）。好ましくは、ハロゲン化物Ｉａ−ＩＶは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１ないし１当量）、ｄｐｐｐ（０．２ないし２当量）およびアルカリ炭酸塩（１ないし３当量）の存在下、ＤＭＦ、トルエン、水等の溶媒、または前記溶媒の混合物中、６０℃から１４０℃の温度、好ましくは８０℃で、１ないし４８時間、１−（ビニルオキシ）ブタン（１当量）で処理する。その後、得られたビニルエノールを、２０℃で１ないし２４時間、酸（通常、２Ｎ  ＨＣｌ）で処理することにより、アセチル基に加水分解することができる。
【０２９７】
スキーム１５
【０２９８】
【化２６】
2009544616.tif 000027
【０２９９】
（式中、Ｒａ１４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０３００】
Ｒａ１４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示的に列挙した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」として、例示的に列挙したものが挙げられる。
【０３０１】
式Ｉａ−ＸＸの化合物は、アルコール（エタノール）水等の溶媒中、０℃ないし還流温度で１ないし２４時間、ニトリルＩａ−ＸＶＩをヒドロキシルアミン塩酸塩（１ないし１．５当量）で処理することにより調製し得る。Ｒａ１４が水素原子でない場合には、Ｉａ−ＸＸまたはその塩を、塩基、ＣＤＩ、ＤＣＣ／ベンゾトリアゾール、ＤＣＣまたはＴＦＦＨ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００４，（１５），２４８５−２４９２）の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮまたはハロゲン化炭化水素のような溶媒中、酸（Ｒａ１４ＣＯ２Ｈ）、酸無水物（（Ｒａ１４ＣＯ）２Ｏ）または酸塩化物（Ｒａ１４ＣＯＣｌ）で処理することにより、式Ｉａ−ＸＸＩの化合物を得ることができる。好ましくは、Ｉａ−ＸＸは、ピリジン等の塩基存在下、６０℃から１００℃の温度で１ないし２４時間、酸塩化物（Ｒａ１４ＣＯＣｌ）（１−１．５当量）と反応させる。Ｒａ１４が水素原子である場合には、Ｉａ−ＸＸを、オルトギ酸トリアルキル（溶媒）中、三フッ化ホウ素エーテラート（１当量）の存在下、６０℃から１４０℃の間の温度で、１ないし２４時間反応させることにより、化合物Ｉａ−ＸＸＩを得る。
【０３０２】
スキーム１６
【０３０３】
【化２７】
2009544616.tif 000028
【０３０４】
（式中、Ｒａ１５およびＲａ１６は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０３０５】
Ｒａ１５またはＲａ１６で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」および「アシル基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示的に列挙した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」および「アシル基」として、例示的に列挙したものが挙げられる。
【０３０６】
式Ｉａ−ＸＸＩＩＩの化合物は、化合物Ｉａ−ＸＶＩＩ（好ましくは、Ｒａ８はメチルまたはエチル基）から、スキーム４に記載のものと同様の加水分解法を用いて調製し得る。化合物Ｉａ−ＸＸＩＩＩは、カルバミン酸塩Ｉａ−ＸＸＩＶ（式中、Ｒａ１５は水素原子であり、Ｒａ１６はアルコキシカルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）であるか、またはその逆である）に、Ｃｕｒｔｉｕｓ型転位を介して変換することができる（Ｃｕｒｔｉｕｓ転位およびその有機合成への適用の説明については、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２００６，３５（２），１４６−５６を参照）。好ましくは、酸Ｉａ−ＸＸＩＩＩ（１当量）、ジフェニルホスホリルアジド（１ないし１．５当量）およびトリエチルアミン（１ないし１．５当量）を、ｔｅｒｔ−ブタノール中で１ないし３日間、８０℃で反応させる。酸性条件下（ＴＦＡまたはジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ）の室温で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、無置換アミンＩａ−ＸＸＩＶ（式中、Ｒａ１５およびＲａ１６が共に水素原子である）またはその塩を得る。化合物Ｉａ−ＸＸＩＶ[式中、Ｒａ１５およびＲａ１６は独立して水素原子、置換されていてもよい非芳香族炭化水素基または置換されていてもよい非芳香族複素環基である（Ｒａ１５およびＲａ１６が共に水素原子である場合を除く）]は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、またはアルカリ水素化物もしくはアルカリ炭酸塩のような無機塩基の存在下、無置換アミンＩａ−ＸＸＩＶまたはその塩を、相当するハロゲン化物または相当するスルホン酸塩で処理することにより調製し得る。溶媒としては、ハロゲン化塩酸塩、ＴＨＦまたはＤＭＦが挙げられる。該変換はまた、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、ハロゲン化炭化水素等の溶媒中、アルデヒドまたはケトンでの処理により実行することができる。酢酸等の酸を反応に加えることができる。無置換アミンＩａ−ＸＸＩＶを相当するアルデヒドまたはケトン（１．１−４当量）と反応させ、その後、還元剤（１．５−６当量）の存在下、低ｐＨで還元する。化合物Ｉａ−ＸＸＩＶ[式中、Ｒａ１５およびＲａ１６が独立して水素原子またはアシル基である（Ｒａ１５およびＲａ１６が共に水素原子である場合を除く）]は、カップリング試薬の存在下、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件下で、無置換アミンまたはその塩を相当する酸で処理することにより調製し得る。本発明において、最適なカップリング試薬は、ハロゲン化炭化水素またはＤＭＦのような溶媒中、室温でのＨＡＴＵまたはＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏである。該変換はまた、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、またはアルカリ水素化物もしくはアルカリ炭酸塩のような無機塩基の存在下、アセトン、ＴＨＦ、ハロゲン化炭化水素またはＤＭＦ等の溶媒中、２０℃から１３０℃の温度で１ないし７２時間、無置換アミンまたはその塩を、相当する酸ハロゲン化物、酸無水物、スルホニルハロゲン化物、イソシアン酸塩、カルバミン酸ハロゲン化物、ハロフォルメートまたは二炭酸で処理することにより実行することができる。化合物Ｉａ−ＸＸＩＶ［式中、Ｒａ１５およびＲａ１６は独立して水素原子、置換されていてもよいアリ−ル基または置換されていてもよいヘテロアリ−ル基である（Ｒａ１５またはＲａ１６が共に水素原子である場合を除く）］は、無置換アミンＩａ−ＸＸＩＶまたはその塩を、ＳＮＡｒ条件（極性、プロトン性溶媒中の塩基性条件；適切な塩基としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦのような溶媒中の水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化リチウムまたはアルカリ炭酸塩が挙げられる）下で活性化アリールまたはヘテロアリ−ル  ハロゲン化物と、あるいは、パラジウム媒介条件（これらの変換についての条件は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．ｔ．Ｅｄ．１９９８，３７，２０４６；Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１２５に見られ得る）下でアリールまたはヘテロアリ−ル  ハロゲン化物と反応させることにより、調製し得る。
【０３０７】
スキーム１７
【０３０８】
【化２８】
2009544616.tif 000029
【０３０９】
（式中、Ｒａ１７は置換されていてもよいアミノ基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０３１０】
Ｒａ１７で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示的に列挙した「置換されていてもよいアミノ基」として、例示的に列挙したものが挙げられる。
【０３１１】
式Ｉａ−ＸＸＶの化合物は、酸Ｉａ−ＸＸＩＩＩ（スキーム１６に記載の方法に従って調製）およびアミンから、アミド結合の形成に一般的に用いられる条件下で調製し得る。
【０３１２】
スキーム１８
【０３１３】
【化２９】
2009544616.tif 000030
【０３１４】
（式中、Ｒａ１８は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０３１５】
Ｒａ１８で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示的に列挙した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」として、例示的に列挙したものが挙げられる。
【０３１６】
スキーム１８は、スキーム３、４および５で示す式ＩａおよびＩａ−Ｉの化合物の調製での使用に適した、中間体ＡＩＩＩｉの調製法を示す。式ＡＩＩＩｉの化合物は、化合物ＡＩＩＩｈから、スキーム９に記載のものと同様の方法を用いて、Ｎｅｇｉｓｈｉ条件を用いてハロゲン化アルキル亜鉛と反応させるか、あるいは、Ｓｕｚｕｋｉ条件を用いてアリール／ヘテロアリ−ルボロン酸と反応させることにより調製し得る。Ａａ環が１以上のＸ原子を有する場合には、ビスカップリングは過剰の試薬（３ないし５当量）を用いて実行され得る。化合物ＡＩＩＩｉは、一般的に用いられる条件下で、相当する酸に変換することができる。
【０３１７】
スキーム１９
【０３１８】
【化３０】
2009544616.tif 000031
【０３１９】
（式中、Ｒａ１９およびＲａ２０は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０３２０】
Ｒａ１９またはＲａ２０で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示的に列挙した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」として、例示的に列挙したものが挙げられる。
【０３２１】
スキーム１９は、スキーム３、４および５に示す式ＩａおよびＩａ−Ｉの化合物の調製での使用に適した、中間体ＡＩＩｇの調製法を示す。式ＡＩＩｇの化合物は、式ＡＩＩｆのアミンから、スキーム１６に記載のものと同様の方法を用いて調製し得る。Ｂａが置換されていてもよいピラゾ−ル環である好ましい場合には、化合物ＡＩＩｆは、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９６７，ｐｐ．３２５に記載の手順に従って調製し得る。
【０３２２】
スキーム２０
【０３２３】
【化３１】
2009544616.tif 000032
【０３２４】
（式中、Ｒａ２１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒａ２２はＣ１−Ｃ２アルコキシ基、ＮＨ２またはＮＭｅ２を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０３２５】
Ｒａ２１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示的に列挙した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」として、例示的に列挙したものが挙げられる。
【０３２６】
スキーム２０は、スキーム２に示す式ＡＩＩｂの化合物の調製での使用に適した、中間体ＡＶｃの調製法を示す。式ＡＶｂの化合物は、式ＡＶａのβ−ケトエステルから調製し得る。Ｒａ２２がＣ１−Ｃ２アルコキシ基である場合には、化合物ＡＶｂは、５０℃ないし１００℃で４ないし２４時間、β−ケトエステルＡＶａ（１当量）をオルトギ酸トリアルキル（２当量）および酸無水物（５当量）と反応させることにより調製し得る。Ｒａ２２がＮＭｅ２である場合には、化合物ＡＶｂは、β−ケトエステルＡＶａ（１当量）をＤＭＦ−ＤＭＡ（２ないし５０当量）中で、トリエチルアミン等の塩基の存在下、無溶媒またはＴＨＦ、トルエンもしくはハロゲン化炭化水素のような溶媒中、０℃から１００℃の温度で、１ないし４８時間反応させることにより調製し得る。Ｒａ２２がＮＨ２である場合には、化合物ＡＶｂは、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００４，４，７０３に記載の手順に従って、β−ケトエステルＡＶａを３−メチル−５−ニトロピリミジン−４（３Ｈ）−オンと反応させることにより調製し得る。エナミンまたはエノールＡＶｂから、ピラゾ−ルＡＶｃは、アルコールまたはエーテルのような溶媒中、６０℃から１００℃の温度で２ないし２４時間、ヒドラジン、その塩または水和物と反応させることにより都合よく調製し得る。好ましくは、化合物ＡＶｂ（式中、Ｒａ２２はＣ１−Ｃ２アルコキシ基である）は、エタノール中、還流下で３ないし１２時間、ヒドラジン水和物（１ないし１０当量）で処理する。
【０３２７】
スキーム２１
【０３２８】
【化３２】
2009544616.tif 000033
【０３２９】
[式中、Ｒａ２２aはＣ１−Ｃ２アルキル基を示し、Ｒａ２３およびＲａ２５は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し（但し、Ｒ２３は置換されていてもよいキノリルではない）、Ｒａ２４は水素原子またはアセチル基を示し、他の記号は上記定義の通りである。]
【０３３０】
Ｒａ２３またはＲａ２５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示的に列挙した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」として、例示的に列挙したものが挙げられる。
【０３３１】
スキーム２１は、スキーム３、４および５に示す式ＩａおよびＩａ−Ｉの化合物の調製での使用に適した、中間体ＡＶｆの調製法を示す。式ＡＶｄの化合物は、スキーム２０に記載と同様の方法に従って、マロン酸アルキルから調製し得る。化合物ＡＶｄを、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７７，３３，２８２９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８７，４３（３），６０７およびＷＯ２００１０２３３５８に記載の手順に従って、ＰＯＣｌ３またはナトリウムエトキシド等の塩基の存在下、置換ヒドラジンまたは置換アセチルヒドラジドで処理して、ピラゾリノンＡＶｅを得ることができる。化合物ＡＶｅは、相当する活性化ハロゲン化物、およびアルカリ水素化物またはアルカリ炭酸塩のような塩基の存在下、アセトニトリルまたはＤＭＦのような溶媒中、０℃から１３０℃の温度で１ないし２４時間で、化合物ＡＶｆに変換することができる。本発明において、マロン酸ジアルキル（アルキルオキシ）ＡＶｄは、好ましくは、アリールアセチルヒドラジドの存在下、ＰＯＣｌ３で処理してピラゾリノンＡＶｅを得ることができ、その後、炭酸カリウム（１ないし３当量）等の塩基の存在下、２０℃から６０℃の温度で３ないし１２時間、これを相当するハロゲン化物（１ないし２当量）と反応させることができる。
【０３３２】
スキーム２１ａ
【０３３３】
【化３３】
2009544616.tif 000034
【０３３４】
（式中、Ｒａ２６は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヘテロ環（芳香族もしくは非芳香族）基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０３３５】
Ｒａ２６で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示的に列挙した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」として、例示的に列挙したものが挙げられる。
【０３３６】
スキーム２１ａは、二環性中間体ＡＩＩＩｋの調製法を示す。アミノピリジンＡＩＩＩｊを、重炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、メタノールまたはエタノールのような極性プロトン性溶媒中、４０℃から８０℃の温度で４ないし２４時間、相当する置換されていてもよいα−ブロモケトンで処理することで、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジンＡＩＩＩｋを得ることができる。化合物ＡＩＩＩｋは、一般的に用いられる条件下で、相当する酸に加水分解することができる。
【０３３７】
スキーム２１ｂ
【０３３８】
【化３４】
2009544616.tif 000035
【０３３９】
（式中、Ｒａ２７は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヘテロ環（芳香族もしくは非芳香族）基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０３４０】
Ｒａ２７で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示的に列挙した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」として、例示的に列挙したものが挙げられる。
【０３４１】
スキーム２１ｂは、ピリジン環が１，３，４−オキサジアゾリル基で置換された中間体ＡＩＩＩｐの調製法を示す。化合物ＡＩＩＩｏは、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件で、酸ＡＩＩＩｍおよびアシルヒドラジド（Ｒａ２７ＣＯＮＨＮＨ２）から調製し得る。化合物ＡＩＩＩｏを、ＰＯＣｌ３、ＰｈＰＯＣｌ２、ＴＦＡＡ／ＰｙまたはＴｓＣｌ／Ｐｙ等の試薬で処理して、相当する置換１，３，４−オキサジアゾールＡＩＩＩｐを形成することができる。好ましくは、化合物ＡＩＩＩｏを、アセトニトリル等の溶媒中または無溶媒で、８０℃の温度で１ないし２４時間、ＰＯＣｌ３（１．１−１０当量）で処理する。
【０３４２】
他の方法は、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件で、酸ＡＩＩＩｍを適切に保護されたヒドラジンで処理することにある。本発明において、保護ヒドラジンは、好ましくは、Ｂｏｃ−ヒドラジンである。得られた保護ヒドラジドは、ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸性条件下、ジオキサン（２−１０当量）中、２０℃から９０℃の温度で１ないし２４時間加水分解することにより、ヒドラジド塩ＡＩＩＩｎを得ることができる。アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件下、化合物ＡＩＩＩｎを相当する酸（Ｒａ２７ＣＯＯＨ）と反応させることで、化合物ＡＩＩＩｏを得ることができ、これを上記の条件下で化合物ＡＩＩＩｐに変換することができる。化合物ＡＩＩＩｐは、一般的に用いられる条件下で、相当する酸に加水分解することができる。
【０３４３】
スキーム２２
【０３４４】
【化３５】
2009544616.tif 000036
【０３４５】
（式中、Ｒｂ１はＣ１−Ｃ４アルキルまたはベンジル基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０３４６】
式Ｉｂの化合物の調製での使用に適した中間体エステルＢＩＩおよび酸ＢＩＩＩは、以下の参考文献に従って調製し得る：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９４１−２９４４；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９５−７０９；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  ２００１，１２３，７７２７−７７２９；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１１６８４−１１６８８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５５７８。通常、Ｂｂ環のＮ−ヘテロアリ−ル化は、ヨウ化銅または酸化銅のような銅触媒の存在下、置換エチレンジアミン、サリチルアルドオキシム、またはＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９５−７０９で報告された他のリガンドのようなリガンドの存在下、ヘテロアリ−ル  ハロゲン化物（好ましくは、ヨウ化物）を用いて行う。該反応は、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基を必要とし、アセトニトリル、トルエンまたはＤＭＦのような脱気溶媒中、２０℃ないし１５０℃の温度で０．５ないし４８時間、不活性雰囲気下で行う。好ましくは、Ｎ−ヘテロアリ−ル化は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５５７８に記載の方法に従って、トルエン中、１当量のＢＩ、１．１−１０当量のヘテロアリ−ル  ハロゲン化物、２当量のジアミンリガンド、２−３当量の塩基および０．０５当量のヨウ化銅（Ｉ）を用いて、あるいは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９５−７０９に記載の方法に従って、ＤＭＦ中、１当量のＢＩ、１．５−１０当量のヘテロアリ−ル  ハロゲン化物、０．２−０．４当量のオキシムリガンド、２−３当量の塩基および０．０５当量の酸化銅（ＩＩ）を用いて行う。
【０３４７】
酸ＢＩＩＩは、相当するエステルＢＩＩから、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、アルカリ炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）等の塩基を用いることにより、メタノール、エタノール、水等の極性プロトン性溶媒、またはアルコールおよび水を含む溶媒の混合物中、または非プロトン性溶媒中で調製し得る。通常、加水分解は、アルコール（メタノールもしくはエタノール）、またはアルコール／ＴＨＦの１:１混合物中、水を用いて、水酸化ナトリウム（１−１０当量）の存在下、２０℃から１００℃の温度で０．５ないし２４時間行う。酸ＢＩＩＩはまた、相当するエステルＢＩＩから、ＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＡｃＯＨ等の酸を用いるか、またはこれらの酸の混合物中での酸加水分解により、無溶媒または含水条件で、２０℃から１００℃の範囲の温度で０．５ないし２４時間で調製し得る。Ｒｂ１がベンジル基である場合には、酸ＢＩＩＩは、相当するエステルＢＩＩから、ＥｔＯＨ等のプロトン性溶媒、またはＥｔＯＡｃ等の非プロトン性溶媒中、１５ないし１５０ｐｓｉの圧力の水素雰囲気下、２０℃ないし１００℃の温度で１ないし４８時間、パラジウム炭素または水酸化パラジウムのような触媒を用いた水素化分解により調製し得る。エステル基の加水分解についてのさらなる条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に見られ得る。
【０３４８】
スキーム２３
【０３４９】
【化３６】
2009544616.tif 000037
【０３５０】
（式中、記号は上記定義の通りである。）
【０３５１】
化合物Ｉｂは、スキーム２３に記載の順序に従って調製し得る。Ｒｂ１が好ましくはメチルまたはエチル基であるエステルＢＩＩを、還流温度でエチレンジアミンで処理することで、アミンＢＩＶを調製し得る。化合物Ｉｂは、アミンＢＩＶまたはその塩、および酸ＢＶから、様々な縮合試薬の存在下で都合よく調製し得る。アミド結合形成をもたらす周知の縮合試薬としては、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ハロピリジン塩、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ−ＣｌまたはＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏが挙げられる。本発明において、好ましい試薬はＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏである。該反応は、ハロゲン化炭化水素（ＤＣＭもしくはＣＨＣｌ３）、アセトニトリルもしくはジメチルホルムアミド等の様々な非プロトン性溶媒、またはこれらの溶媒の混合物中、０℃から１３０℃の温度、好ましくは２０℃ないし７０℃で、０．５から４８時間の範囲の間で行うことができる。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基は、特に反応アミンが塩型の場合に使用可能である。試薬の量は用いる縮合試薬によって異なるが、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏを用いては、以下の化学量論が好ましく用いられる：アミンまたはその塩（１当量）、酸（１当量）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（１ないし２当量）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１ないし２当量）および塩基（１ないし３当量）。
【０３５２】
スキーム２４
【０３５３】
【化３７】
2009544616.tif 000038
【０３５４】
（式中、記号は上記定義の通りである。）
【０３５５】
あるいは、化合物Ｉｂは、スキーム２４に記載の順序に従って調製し得る。エステルＢＶＩ（式中、Ｒｂ１は好ましくはメチルまたはエチル基である）を、還流温度でエチレンジアミンで処理して、アミンＢＶＩＩを製造し得る。化合物Ｉｂは、スキーム２３に記載のもののような、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件で、アミンＢＶＩＩまたはその塩、および酸ＢＩＩＩから調製し得る。
【０３５６】
スキーム２５
【０３５７】
【化３８】
2009544616.tif 000039
【０３５８】
（式中、記号は上記定義の通りである。）
【０３５９】
あるいは、化合物Ｉｂは、スキーム２５に従って調製し得る。アミンＢＶＩＩは、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件下で、酸ＢＶＩＩＩに結合させることができる。アミンＢＶＩＸはさらに、スキーム２２に記載のものと同様の条件下で、化合物Ｉｂに変換することができる。
【０３６０】
スキーム２６
【０３６１】
【化３９】
2009544616.tif 000040
【０３６２】
（式中、Ｒｃ８はＣ１−Ｃ４アルキルまたはベンジル基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０３６３】
式Ｉｃの化合物の調製での使用に適した中間体エステルＣＩＩおよび 酸ＣＩＩＩは、以下の参考文献に従って調製し得る：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９４１−２９４４；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９５−７０９；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  ２００１，１２３，７７２７−７７２９；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１１６８４−１１６８８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５５７８。通常、Ｂｃ環のＮ−アリール化またはＮ−ヘテロアリ−ル化は、アリールまたはヘテロアリ−ル  ハロゲン化物（好ましくは、ヨウ化物）を用いて、ヨウ化銅または酸化銅等の銅触媒の存在下、置換エチレンジアミン、サリチルアルドオキシム、またはＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９５−７０９で報告された他のリガンドのようなリガンドの存在下で行う。該反応は、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基を必要とし、アセトニトリル、トルエンまたはＤＭＦのような脱気溶媒中、２０℃ないし１５０℃の温度で０．５ないし４８時間、不活性雰囲気下で行う。好ましくは、Ｎ−アリール化またはＮ−ヘテロアリ−ル化は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５５７８に記載の方法に従って、トルエン中、１当量のＣＩ、１．１−１０当量のアリールまたはヘテロアリ−ル  ハロゲン化物、２当量のジアミンリガンド、２−３当量の塩基および０．０５当量のヨウ化銅（Ｉ）を用いて、あるいは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９５−７０９に記載の方法に従って、ＤＭＦ中、１当量のＣＩ、１．５−１０当量のアリールまたはヘテロアリ−ル  ハロゲン化物、０．２−０．４当量のオキシムリガンド、２−３当量の塩基および０．０５当量の酸化銅（ＩＩ）を用いて行う。
【０３６４】
酸ＣＩＩＩは、相当するエステルＣＩＩから、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、アルカリ炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）等の塩基を用いて、メタノール、エタノール、水等の極性プロトン性溶媒、またはアルコールおよび水を含む溶媒の混合物、または非プロトン性溶媒中で調製し得る。通常、該加水分解は、アルコール（メタノールもしくはエタノール）中、またはアルコール／ＴＨＦの１:１混合物中で、水を用いて、水酸化ナトリウム（１−１０当量）の存在下、２０℃から１００℃の範囲の温度で０．５ないし２４時間行う。酸ＣＩＩＩはまた、相当するエステルＣＩＩから、ＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＡｃＯＨ等の酸を用いた、またはこれらの酸の混合物中での酸加水分解により、無溶媒または含水条件で、２０℃から１００℃の範囲の温度で０．５ないし２４時間で調製し得る。Ｒｂ１はベンジル基である場合には、酸ＣＩＩＩは、相当するエステルＣＩＩから、ＥｔＯＨ等のプロトン性溶媒、またはＥｔＯＡｃ等の非プロトン性溶媒中、１５ないし１５０ｐｓｉの圧力の水素雰囲気下、２０℃ないし１００℃の温度で１ないし４８時間、パラジウム炭素または水酸化パラジウム等の触媒を用いた水素化分解により調製し得る。エステル基の加水分解についてのさらなる条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に見られ得る。
【０３６５】
スキーム２７
【０３６６】
【化４０】
2009544616.tif 000041
【０３６７】
（式中、記号は上記定義の通りである。）
【０３６８】
化合物Ｉｃは、スキーム２７に従って調製し得る。化合物ＣＶＩは、様々な縮合試薬の存在下、適切に保護されたアミンＣＩＶ（Ｐｇは、好ましくは、ＢｏｃまたはＣｂｚ基である）と酸ＣＶとの間のアミドカップリングと、その後のアミノ基の脱保護の結果であってよい。アミド結合形成をもたらす周知の縮合試薬としては、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ハロピリジン塩、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ−Ｃｌ、またはＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏが挙げられる。本発明において、好ましい試薬は、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏである。該反応は、ハロゲン化炭化水素（ＤＣＭもしくはＣＨＣｌ３）、アセトニトリルもしくはジメチルホルムアミドのような様々な非プロトン性溶媒、またはこれらの溶媒の混合物中、０℃から１３０℃の温度、好ましくは２０℃ないし７０℃で、０．５から４８時間の範囲の間で行うことができる。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基は、特に反応アミンが塩型である場合に使用可能である。試薬の量は用いる縮合試薬により異なるが、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏを用いては以下の化学量論が好ましく用いられる：アミンまたはその塩（１当量）、酸（１当量）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（１ないし２当量）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１ないし２当量）および塩基（１ないし３当量）。
【０３６９】
ＰｇがＢｏｃ基である好ましい場合には、脱保護は、ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸の存在下、無溶媒またはエチルエーテルもしくはジオキサンのような溶媒中、０℃から１００℃の温度で、５分ないし２４時間で都合よく行う。本発明において、Ｂｏｃ−保護アミンの好ましい脱保護法は、ＴＦＡ中またはジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ中で、２０℃で１０分ないし２４時間、保護アミンを処理することにある。アミンの脱保護のさらなる条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に見られ得る。
【０３７０】
アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件で、化合物ＣＶＩを、さらに酸ＣＩＩＩと結合させることにより、化合物Ｉｃを得ることができる。
【０３７１】
あるいは、化合物ＣＶＩＩＩは、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件下での、適切に保護されたアミンＣＶＩＩ（Ｐｇは、好ましくは、ＢｏｃまたはＣｂｚ基である）と酸ＣＩＩＩとの間のカップリングと、その後のアミノ基の脱保護による結果であってよい。化合物Ｉｃは、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件下で、アミンＣＶＩＩＩをさらに酸ＣＶとカップリングさせることにより製造し得る。
【０３７２】
スキーム２８
【０３７３】
【化４１】
2009544616.tif 000042
【０３７４】
（式中、記号は上記定義の通りである。）
【０３７５】
式Ｉｃ−Ｉの化合物は、スキーム２７に記載の方法に従って、Ｐｇ保護ジアミノエステルから調製し得る。エステルＩｃ−Ｉは、エステルの加水分解に一般的に用いられる条件を用いて、酸Ｉｃ−ＩＩに加水分解することができる。エステルＩｃ−Ｉはまた、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下で、相当するアルコールＩｃ−ＩＩＩに還元することができる。本発明において、Ｉｃ−Ｉは、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム／塩化リチウム（１ないし３当量）の存在下、ＴＨＦ／エタノール等の溶媒系中、０℃から８０℃の温度で１ないし２４時間還元する。
【０３７６】
スキーム２９
【０３７７】
【化４２】
2009544616.tif 000043
【０３７８】
（式中、Ｒｄ１はＣ１−Ｃ４アルキルまたはベンジル基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０３７９】
化合物Ｉｄは、スキーム２９に示す順序に従って調製し得る。エステルＤＩＩａ（式中、Ｒｄ１は好ましくはメチルまたはエチル基である）を、還流温度でエチレンジアミンで処理することで、アミンＤＩＩｂを調製し得る。その後、式Ｉｄの化合物を、酸ＤＩＩＩａおよびアミンＤＩＩｂ、またはそれらの塩から、様々な縮合試薬の存在下で両中間体を反応させることにより、調製し得る。アミド結合形成をもたらす周知の縮合試薬としては、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ハロピリジン塩、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２ＯまたはＴｓＣｌ／Ｎ−メチルイミダゾールが挙げられる。本発明において、好ましい試薬は、ＨＡＴＵまたはＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏのいずれかである。該反応は、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素（ＤＣＭもしくはＣＨＣｌ３）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、またはこれらの溶媒の混合物中、０℃から１３０℃の温度、好ましくは２０℃ないし７０℃で、１から４８時間の範囲の間、好ましくは１０ないし２０時間で行うことができる。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基は、特に反応アミンが塩型の場合に使用可能である。試薬の量は用いるカップリング試薬によって異なるが、ＨＡＴＵまたはＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏを用いては、以下の量が好ましく用いられる：アミンまたはその塩（１当量）、酸（１当量）、ＨＡＴＵまたはＥＤＡＣ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１ないし２当量）、塩基（塩型のアミンを使用する場合は、１ないし３当量）。化合物Ｉｄはまた、酸塩化物ＤＩＩＩｂおよびアミンＤＩＩｂから、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、ＴＨＦ、ベンゼン、ハロゲン化炭化水素等の非プロトン性溶媒中、２０℃から９０℃の温度で０．５ないし２４時間で調製し得る。
【０３８０】
スキーム３０
【０３８１】
【化４３】
2009544616.tif 000044
【０３８２】
（式中、記号は上記定義の通りである。）
【０３８３】
あるいは、化合物Ｉｄは、スキーム３０に記載の順序に従って調製し得る。エステルＤＩＩＩｃ（式中、Ｒｄ１は好ましくはメチルまたはエチル基である）を、還流温度でエチレンジアミンで処理して、アミンＤＩＩＩｄを調製し得る。化合物Ｉｄは、スキーム２９に記載の条件下で、アミンＤＩＩＩｄまたはその塩型、および酸ＤＩＩｃを用いて調製し得る。酸ＤＩＩｃは、相当するエステルＤＩＩａから、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、アルカリ炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）等の塩基を用いて、メタノール、エタノール、水等の極性プロトン性溶媒、または前記の極性プロトン性溶媒もしくは他の非プロトン性溶媒を含む溶媒の混合物中で調製することができる。通常、加水分解は、アルコール（メタノールもしくはエタノール）、またはアルコール／ＴＨＦの１:１混合物中、水を用いて、水酸化ナトリウム（１−１０当量）の存在下、２０℃から１００℃の範囲の温度で４ないし２４時間行う。酸ＤＩＩｃはまた、相当するエステルＤＩＩａから、ＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＡｃＯＨ等の酸を用いた、またはこれらの酸の混合物中での酸化水分解により、無溶媒または含水条件で、２０℃から１００℃の範囲の温度で０．５ないし２４時間で調製し得る。Ｒｄ１がベンジル基である場合には、酸ＤＩＩｃは、ＤＩＩａから、ＥｔＯＨ等のプロトン性溶媒、またはＥｔＯＡｃ等の非プロトン性溶媒中、１５ないし１５０ｐｓｉの圧力の水素雰囲気下、２０℃ないし１００℃の温度で１ないし４８時間、パラジウム炭素または水酸化パラジウムのような触媒を用いた水素化分解により調製し得る。エステル基の加水分解についてのさらなる条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に見られ得る。
【０３８４】
スキーム３１
【０３８５】
【化４４】
2009544616.tif 000045
【０３８６】
（式中、記号は上記定義の通りである。）
【０３８７】
式Ｉｄの化合物は、スキーム３１に従って調製し得る。化合物ＤＩＩＩｄは、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件での、適切に保護されたエチレンジアミンＤＩＶａ（式中、Ｐｇは好ましくはＢｏｃまたはＣｂｚ基である）と酸ＤＩＩＩａとの間のアミドカップリングと、その後のアミノ基の脱保護の結果であり得る。ＰｇがＢｏｃ基である好ましい場合には、該脱保護は、ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸の存在下、無溶媒またはエチルエーテルもしくはジオキサンのような溶媒中、０℃から１００℃の温度で、５分ないし２４時間で都合よく行う。アミンの脱保護のさらなる条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に見られ得る。本発明において、Ｂｏｃ−保護アミンの好ましい脱保護法は、保護アミンを、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１−１０当量）中、２０℃で１０分ないし３時間処理することにある。化合物ＤＩＩＩｄまたはそれらの塩を、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件で、さらに酸ＤＩＩｃとカップリングさせることで、化合物Ｉｄを製造し得る。
【０３８８】
あるいは、化合物ＤＩＩｂは、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件下での、適切に保護されたエチレンジアミンＤＩＶａ（式中、Ｐｇは好ましくはＢｏｃまたはＣｂｚ基である）と酸ＤＩＩｃとの間のカップリング、その後のアミノ基の脱保護の結果であり得る。化合物Ｉｄは、アミド結合を形成するために一般的に用いられる条件下で、アミンＤＩＩｂまたはその塩をさらに酸ＤＩＩＩａとカップリングさせることにより製造し得る。
【０３８９】
スキーム３２
【０３９０】
【化４５】
2009544616.tif 000046
【０３９１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０３９２】
スキーム３２は、スキーム２９、３０および３１に示す式Ｉｄの化合物の調製での使用に適した中間体ＤＩＩａの調製法を示す。化合物ＤＩＩａは、Ｓｕｚｕｋｉ（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７）、Ｎｅｇｉｓｈｉ（Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅｉ−ｉｃｈｉ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２），１，７６７−７８９；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ）またはＳｔｉｌｌｅ（Ａｑｕｅｏｕｓ−Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ（２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）（２００４），５１１−５２３．出版社：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のようなパラジウム触媒条件下、ハロゲン置換ＤＩＩｄから都合よく調製し得る。通常、カップリングは、ボロン酸、ハロゲン化亜鉛またはトリアルキルスタンナンとハロゲン置換ＤＩＩｄとの間で、これらに限定されないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）２のような触媒、アルカリ炭酸塩、アルカリリン酸塩またはフッ化カリウムのような塩基、およびホスフィン等のリガンド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，９５５０−９５６１）の存在下、トルエン、ＴＨＦ、アルコール、水等の溶媒、または前記溶媒の混合物中で行う。
【０３９３】
スキーム３３
【０３９４】
【化４６】
2009544616.tif 000047
【０３９５】
（式中、記号は上記定義の通りである。）
【０３９６】
スキーム３０および３１に示す式Ｉｄの化合物の調製での使用に適した中間体エステルＤＶＩおよび酸ＤＶＩＩは、以下の参考文献に従って調製し得る：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９４１−２９４４；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９５−７０９；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，７７２７−７７２９；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１１６８４−１１６８８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５５７８。通常、Ｂｄ環のＮ−アリール化またはＮ−ヘテロアリ−ル化は、アリールまたはヘテロアリ−ル  ハロゲン化物（好ましくは、ヨウ化物）を用いて、ヨウ化銅または酸化銅のような銅触媒の存在下、置換エチレンジアミン、サリチルアルドオキシムまたはＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９５−７０９で報告される他のリガンドのようなリガンドの存在下で行う。該反応は、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基を必要とし、アセトニトリル、トルエンまたはＤＭＦのような脱気溶媒中、２０℃ないし１５０℃の温度で０．５ないし４８時間、不活性雰囲気下で行う。好ましくは、Ｎ−アリール化またはＮ−ヘテロアリ−ル化は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５５７８に記載の方法に従って、トルエン中、１当量のＤＶ、１．１−１０当量のアリールまたはヘテロアリ−ル  ハロゲン化物、２当量のジアミンリガンド、２−３当量の塩基および０．０５当量のヨウ化銅（Ｉ）を用いて、あるいは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９５−７０９に記載の方法に従って、ＤＭＦ中、１当量のＤＶ、１．５−１０当量のアリールまたはヘテロアリ−ル  ハロゲン化物、０．２−０．４当量のオキシムリガンド、２−３当量の塩基および０．０５当量の酸化銅（ＩＩ）を用いて行う。
【０３９７】
酸ＤＶＩＩはスキーム３０に記載のものと同様の方法を用いることにより、相当するエステルＤＶＩから調製し得る。
【０３９８】
スキーム３４
【０３９９】
【化４７】
2009544616.tif 000048
【０４００】
（式中、Ｒｄ２は置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒｄ３は置換されていてもよい芳香族炭化水素基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０４０１】
Ｒｄ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示的に列挙した「置換されていてもよい炭化水素基」として、例示的に列挙したものが挙げられる。
【０４０２】
Ｒｄ３で示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」としては、環Ｃｄで示される「置換されていてもよい芳香族環」として例示的に列挙した「置換されていてもよい芳香族炭化水素」として、例示的に列挙したものに相当する基が挙げられる。
【０４０３】
スキーム３４は、スキーム２９、３０および３１に示す、式Ｉdの化合物の調製での使用に適した中間体ＤＸａおよびＤＸｂの調製法を示す。化合物ＤＸａおよびＤＸｂは、エノールエーテルＤＶＩＩＩ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８２，１１５（８），２７６６）から、アルコール等の溶媒中、５０℃から１００℃の温度で２ないし２４時間、Ｒｄ３置換ヒドラジンと反応させることにより、都合よく調製し得る。
【０４０４】
スキーム３５
【０４０５】
【化４８】
2009544616.tif 000049
【０４０６】
（式中、Ｒｄ４およびＲｄ５の少なくとも１つは、置換されていてもよい芳香族炭化水素基を示し、もう一方は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示し、他の記号は上記定義の通りである。）
【０４０７】
Ｒｄ４またはＲｄ５で示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」としては、環Ｃｄで示される「置換されていてもよい芳香族環」として例示的に列挙した「置換されていてもよい芳香族炭化水素」として、例示的に列挙したものに相当する基が挙げられる。
【０４０８】
Ｒｄ４またはＲｄ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」としては、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６またはＲａ７で示される「置換基」として例示的に列挙した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」として、例示的に列挙したものが挙げられる。
【０４０９】
スキーム３５は、スキーム２９、３０および３１に示す、式Ｉｄの化合物の調製での使用に適した中間体ＤＸＩＩａおよびＤＸＩＩｂの調製法を示す。化合物ＤＸＩＩａおよびＤＸＩＩｂは、ジケトエステルＤＸＩおよびＲｄ５置換ヒドラジンから、アルコール等の溶媒、またはアルコールおよび水の混合物中、５０℃から１００℃の温度で、２ないし２４時間で都合よく調製し得る。通常、ジケトエステルＤＸＩは、アリールヒドラジン（１ないし３当量）を用いて、エタノール中、還流温度で、２ないし８時間処理することで異性体ＤＸＩＩａおよびＤＸＩＩｂの混合物を与え、これをクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０４１０】
上記した各製造法における各反応の条件（溶媒、反応温度、反応時間、化学当量比）は、製造する化合物、反応の種類などによって適宜変更され得る。
【０４１１】
このようにして得られた本発明化合物において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。
【０４１２】
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０４１３】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０４１４】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０４１５】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０４１６】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）などが挙げられる。
【０４１７】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法、還元法などが用いられる。
【０４１８】
上記製造法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した本発明化合物の塩と同様のものが挙げられる。
【０４１９】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合は、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。
本発明化合物は、結晶であってもよい。
本発明化合物の結晶は、本発明化合物に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明化合物の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【０４２０】
以下に実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
【０４２１】
後述の実施例において、特記しない限り、温度は全て摂氏温度を示し、周囲温度、または室温は、通常、１８℃ないし２５℃を示す。
その調製が記述されない原料は、市販されているか、または市販の原料から周知技術により容易に調製し得る。
試薬は、特記しない限り、アルドリッチケミカル社、ランカスタ−、アクロスインタ−ナショナル、ＴＣＩまたはメイブリッジのような業者から購入し、さらに精製することなく用いた。
下記に示す反応は、通常、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または乾燥管（特記しない限り）を用いて無水溶媒中で行い、反応フラスコには、通常、シリンジを通して基質と試薬を導入するため、ゴム隔膜を備え付けた。
収率は例証に過ぎず、必ずしも達成可能な最大値とは限らない。
【０４２２】
本明細書中に記載の中間体および最終生成物は、有機化学の当業者に周知の慣用技術により単離精製し得る。これらの技術としては、これらに限定されないが、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィ−が挙げられる。クロマトグラフィ−は、ガラスカラムおよびシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ  ＡＳＴＭ、ＥＭＤ製）を用いて、または、順相シリカＦｌａｓｈ＋  ＴＭカ−トリッジもしくは逆相Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ＋ＴＭ  カ−トリッジを用い、中圧液体クロマトグラフィ−（ＭＰＬＣ）バイオタ−ジシステム（Ｆｌａｓｈ＋ＴＭもしくはＨｏｒｉｚｏｎＴＭ  ＨＰＦＣＴＭ、製造元：ディアックス社）を用いて行った。逆相高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）はＸｔｅｒｒａ（登録商標）プレップＲＰ１８  ＯＢＤ  １０μＭ  １９×２５０ｍｍカラム（ウォ−タ−ズ製）を用い、Ｐａｒａｌｌｅｘ  ＦｌｅｘＴＭ  バイオタ−ジシステムで行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ装置にて４００ＭＨｚで測定した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）またはテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用い、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６溶液（ｐｐｍで示す）として得た。ピ−ク多重度が示される場合、以下の略号を用いる：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロ−ド）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で示す。ＬＣＭＳは、ＡＰＣＩイオン化を用いた、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８  ｒａｐｉｄ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ  ８０Å  カラムを備えた、サ−モクエスト製Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱｄｕｏにより、あるいは、ＥＳＩイオン化を用いた、ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ製Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ  直接注入により測定した。
【０４２３】
実施例Ａ２ 
６−メトキシ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０４２４】
【化４９】
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【０４２５】
工程１
ＮａＯＨ（０．３６ｇ，９．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解した。６−メトキシニコチン酸メチル（１．００ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で９０分間攪拌した。溶液を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、分離した水層を酸性化し、ｐＨ１とした。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機相を乾燥後、濃縮して６−メトキシニコチン酸を白色固体（０．８４ｇ，９２％）として得た：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）１５４．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
上記と同様の方法を用いて、以下のの構造を有する化合物を、相当するエステルから調製した。
【０４２７】
【表１】
2009544616.tif 000051
【０４２８】
工程２
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩（０．２０ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、６−メトキシニコチン酸（０．０９１ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２７ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を最後に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を水（７５ｍＬ）に注ぎ、固体を濾取、乾燥し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中で再結晶して６−メトキシ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．１５５ｇ，６０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６５−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ，１Ｈ），７．１，２（ｂｒ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，２Ｈ），８．００（dｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４３４．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩および相当する酸から調製した。場合によっては、化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製した。場合によっては、一般的に使用される方法により、化合物を酸性型に変換した。
【０４３０】
【表２−１】
2009544616.tif 000052
【表２−２】
2009544616.tif 000053
【表２−３】
2009544616.tif 000054
【表２−４】
2009544616.tif 000055
【表２−５】
2009544616.tif 000056
【表２−６】
2009544616.tif 000057
【０４３１】
実施例Ａ５ 
６−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０４３２】
【化５０】
2009544616.tif 000058
【０４３３】
６−クロロ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（４，６７ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）に懸濁した。溶液を１００℃で６時間攪拌した。溶液を冷却し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製により、６−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．１１５ｇ，２７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ，４Ｈ），６．０７（ｂｒ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５０４．１（３５％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、６−クロロ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミドおよび相当するアミンから調製した。
【０４３５】
【表３−１】
2009544616.tif 000059
【表３−２】
2009544616.tif 000060
【０４３６】
実施例Ａ３０ 
６−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０４３７】
【化５１】
2009544616.tif 000061
【０４３８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−エトキシエタノール（０．２８５ｍｌ，２．８５ｍｍｏｌ）にＮａＨ（０．０５８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。６−クロロ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．２５０ｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で４時間攪拌した。その後、溶液を冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。その後、有機相を乾燥し、濃縮した。ＤＣＭからの再結晶により、６−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．１４９ｇ，５３％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｂｒ，４Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１０−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、６−クロロ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミドおよび相当するアルコールまたはチオールから調製した。場合によっては、化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製した。場合によっては、一般的に使用される方法により、化合物を酸性型に変換した。
【０４４０】
【表４−１】
2009544616.tif 000062
【表４−２】
2009544616.tif 000063
【表４−３】
2009544616.tif 000064
【表４−４】
2009544616.tif 000065
【表４−５】
2009544616.tif 000066
【表４−６】
2009544616.tif 000067
【０４４１】
実施例Ａ４１ 
６−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（（（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル）アミノ）エチル）ニコチンアミド
【０４４２】
【化５２】
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【０４４３】
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）ニコチンアミド（０．２０ｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．１５ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびアセトン（８ｍＬ）の混合物に、０℃で過マンガン酸カリウム（０．１５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、６−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（（（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル）アミノ）エチル）ニコチンアミド（０．１６５ｇ，７８％）を無色結晶として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３６−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．９４−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７８（４Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ）：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５５２．０（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
実施例Ａ４３ 
６−（２−（エチルスルホニル）エトキシ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０４４５】
【化５３】
2009544616.tif 000069
【０４４６】
工程１
２−（エチルチオ）エタノール（０．６１ｍＬ，５．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（０．１４ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。６−クロロ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．５０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を、密封管中、９０℃で１８時間攪拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／４からＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製し、６−（２−（エチルチオ）エトキシ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．４８ｇ，８３％）を無色結晶として得た。
【０４４７】
工程２
６−（２−（エチルチオ）エトキシ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．３６ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．２７ｍＬ，７．０９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）の混合物に、０℃で過マンガン酸カリウム（０．２８ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水とＥｔＯＡｃとの間で分液した。ＥｔＯＡｃ層を、食塩水で洗浄、乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、６−（２−（エチルスルホニル）エトキシ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．３０ｇ，収率７８％）を無色結晶として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６６−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｂｒ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５４０．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
実施例Ａ４４ 
６−クロロ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
【０４４９】
【化５４】
2009544616.tif 000070
【０４５０】
ＮａＨ（０．０８５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に加えた。２，２，２−トリフルオロエタノール（０．２４４ｍｌ，３．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。その後、溶液を０℃まで冷却し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．３２０ｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。その後、溶液を冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーおよびヘキサン／ＥｔＯＡｃでの再結晶により、６−クロロ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．２５０ｇ，６９％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６９−３．７３（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｂｒ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５３６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
実施例Ａ４７ 
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−プロピルニコチンアミド
【０４５２】
【化５５】
2009544616.tif 000071
【０４５３】
６−クロロ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．１００ｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（０．００９ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、脱気ＴＨＦ（５ｍＬ）に一緒に加えた。臭化プロピル亜鉛（ＩＩ）（１．１４ｍｌ，０．５７１ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加え、混合物を、アルゴン下、５５℃で１時間攪拌した。溶液を冷却し、シリカプラグを通して濾過（ＥｔＯＡｃでリンス）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーおよび再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−プロピルニコチンアミド（０．０２０ｇ，２０％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（dｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４４，６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、６−クロロ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミドおよび臭化２−チアゾリル亜鉛から調製した。
【０４５５】
【表５】
2009544616.tif 000072
【０４５６】
実施例Ａ４９ 
Ｎ−（２−（１−（ピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
【０４５７】
【化５６】
2009544616.tif 000073
【０４５８】
丸底フラスコに、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（２１８ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１７５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および１−（ピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２９４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。これらの成分をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、混合物を５分間攪拌後、Ｎ−（２−アミノエチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（２５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）溶液として加えた。混合物を１６時間攪拌後、水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（２−（１−（ピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．１７８ｇ，３７％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４２（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｍ，３Ｈ），８．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），９．４１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５０４．０（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
上記で概説した手順を用いて、以下の構造を有する化合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミドと相当する酸とを反応させることにより作成した。
【０４６０】
【表６】
2009544616.tif 000074
【０４６１】
実施例Ａ５２ 
５−ブロモ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
【０４６２】
【化５７】
2009544616.tif 000075
【０４６３】
２，２，２−トリフルオロエタノール（０．８３５ｍｌ，１１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）で希釈した。ＮａＨ（０．２９３ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶液を０℃まで冷却し、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（１．２０ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で終夜攪拌した。溶液を冷却後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃから抽出、乾燥し、濃縮した。物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶し、５−ブロモ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．９５ｇ，７０％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６６−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝８．０，１６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｂｒ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝ ２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
実施例Ａ５３
１−フェニル−Ｎ−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０４６５】
【化５８】
2009544616.tif 000076
【０４６６】
工程１
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２６９ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．３５２ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．２８１ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−（２−アミノエチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド  塩酸塩（０．５００ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈後、水（３×）、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄した。水層を逆抽出し、合わせた有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）後、シリカの薄いパッド（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでリンス）を通して濾過し、減圧濃縮してＮ−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．４５０ｇ，６６％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６３（ｓ，４Ｈ），４．９２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４０７．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
上記で概説した手順を用いて、以下の構造を有する化合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド  塩酸塩と相当する酸とを反応させることにより調製した。
【０４６８】
【表７】
2009544616.tif 000077
【０４６９】
工程２
Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５５７８）の手法に従い、窒素スイープ下、２５０ｍＬ密封管に、Ｎ−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．４５０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３２１ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、１−ヨードベンゼン（０．１４８ｍｌ，１．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１０５ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３１５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。これらの成分を脱気（アルゴン）ジオキサン（８ｍｌ）に溶解した。管を密封し、混合物を１１０℃で２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、シリカのパッドを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、１−フェニル−Ｎ−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．２８４ｇ，収率５３％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４７（ｓ，４Ｈ），５．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，４Ｈ），８．２１−８．２７（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４８３．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を調製した。
【０４７１】
【表８】
2009544616.tif 000078
【０４７２】
実施例Ａ６０
１−フェニル−４−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７３】
【化５９】
2009544616.tif 000079
【０４７４】
工程１
３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．１１ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）混合物に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１２．２ｍｌ，２４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＨを濃縮除去後、水を加え、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。その後、水層を１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、ｐＨ２とした。得られた固体を濾過後、水で洗浄し、高減圧下で乾燥して３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．２４ｇ，８３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５（ｓ，９Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１２．８１（ｓ，１Ｈ）：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）３０４（４０％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、相当するエステルから調製した。
【０４７６】
【表９】
2009544616.tif 000080
【０４７７】
工程２
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド  塩酸塩（０．７４１ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．７５０ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１３ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１５ｍｌ，１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物を、室温で３時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製した。この物質をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を水で洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して１−フェニル−４−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９６８ｇ，７１％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），３．４２（ｂｒ，４Ｈ），５．０３−５．１０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２０−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ，１Ｈ），８．６８−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
上記で概説した手順を用いて、以下の構造を有する化合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド  塩酸塩と相当する酸とを反応させることにより調製した。
【０４７９】
【表１０−１】
2009544616.tif 000081
【表１０−２】
2009544616.tif 000082
【０４８０】
実施例Ａ６２ 
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−５−プロピル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
【０４８１】
【化６０】
2009544616.tif 000083
【０４８２】
５−ブロモ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．２００ｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（０．０１４ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２ｍＬ）に一緒に加えた。その後、臭化プロピル亜鉛（ＩＩ）（１．７２ｍＬ，０．８６２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加えた。混合物を、アルゴン下、５５℃で１時間攪拌した。溶液を冷却し、シリカプラグ（ＥｔＯＡｃでリンス）を通して濾過後、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−５−プロピル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．０６３ｇ，３４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ．０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，２Ｈ），２，６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ，４Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝８．４，１６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、５−ブロモ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミドおよび臭化フェネチル亜鉛から調製した。
【０４８４】
【表１１】
2009544616.tif 000084
【０４８５】
実施例Ａ６３ 
５−フェニル−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
【０４８６】
【化６１】
2009544616.tif 000085
【０４８７】
５−ブロモ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．１００ｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０３１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００４ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１１２ｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）を、窒素下で一緒に加えた。その後、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（０．０１２ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をトルエン（３ｍＬ）で希釈し、８０℃で３時間攪拌した。溶液を濾過後、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（７０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５−フェニル−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．０６３ｇ，６３％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７２−３．７４（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝８４，１７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｂｒ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ，１Ｈ），７．３８−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
実施例Ａ６６
Ｎ−（２−（３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
【０４８９】
【化６２】
2009544616.tif 000086
【０４９０】
１−フェニル−４−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（０．１４０ｍｌ，１．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４０分間攪拌した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を５時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶してＮ−（２−（３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．１１５ｇ，７０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４（ｂｒ，４Ｈ），５．０３−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｂｒ，１Ｈ），８．２０−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．６８−８．７１（ｍ，３Ｈ）：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
実施例Ａ６８ 
１−メチル−Ｎ−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０４９２】
【化６３】
2009544616.tif 000087
【０４９３】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノエチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド  塩酸塩（３４２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）に、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（２８５ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２１６ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３１ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。有機相を、水（３×２００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、１０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）および食塩水（２×２００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥後、濃縮して橙色固体を得た。粗固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して１−メチル−Ｎ−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを白色固体（１．２０ｍｇ，２５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４２−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．６８−８．７３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４２１．０（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド  塩酸塩および相当する酸から調製した。
【０４９５】
【表１２】
2009544616.tif 000088
【０４９６】
実施例Ａ７０ 
５−ベンジル−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
【０４９７】
【化６４】
2009544616.tif 000089
【０４９８】
９−ベンジル−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（０．８６ｍｌ，１．７２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた。その後、５−ブロモ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．２００ｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（０．０１４ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下、６０℃で９０分間加熱した。溶液を冷却後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥後、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製およびＥｔＯＡｃからの再結晶により、５−ベンジル−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．０４０ｇ，２０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４０−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝８．８，１７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
実施例Ａ７３ 
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−ｏ−トリルニコチンアミド
【０５００】
【化６５】
2009544616.tif 000090
【０５０１】
６−クロロ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．２００ｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（０．０８７ｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０９６ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４水（０．６８５ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ，２Ｍ）をトルエン（２ｍＬ）に懸濁した。混合物を９０℃で終夜攪拌した。物質を濾過後、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製、続いて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの再結晶により、Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−ｏ−トリルニコチンアミド（０．０２０ｇ，９％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｂｒ，４Ｈ），７．２７−７．５２（ｍ，８Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０８−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ，１Ｈ），９．０７−９．１０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０２】
実施例Ａ７４ 
６−エトキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０５０３】
【化６６】
2009544616.tif 000091
【０５０４】
２−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．２００ｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０７５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００９ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２７０ｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）を、窒素下で一緒に加えた。その後、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（０．０２８ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をトルエン（３ｍＬ）で希釈し、８０℃で４時間攪拌した。溶液を冷却後、濾過した。逆相ＨＰＬＣ精製およびＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により、６−エトキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．０２５ｇ，１．２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），６．２６（ｂｒ，４Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，３Ｈ），８．３３−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
実施例Ａ７７ 
５−アセトアミド−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
【０５０６】
【化６７】
2009544616.tif 000092
【０５０７】
キサントホス（０．０１２ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００６ｇ，０．００７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．１０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０７９ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）およびアセトアミド（０．０１５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応管をアルゴンで充填した。ジオキサン（２ｍＬ）をシリンジを通して加え、バイアルをテフロンで密封した蓋でキャップし、反応混合物を１００℃で終夜攪拌した。溶液を冷却後、濾過、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの再結晶により、５−アセトアミド−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．０４７ｇ，４９％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｂｒ，４Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
実施例Ａ７８
５−（（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸メチル
【０５０９】
【化６８】
2009544616.tif 000093
【０５１０】
５−ブロモ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．２００ｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６２５ｍｌ，０．４４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素で１０分間脱気した。（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ２（０．０１３８ｇ，０．０１７２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素、続いてＣＯガス（３回）でパージした。容器を７０ｐｓｉまで加圧し、７５℃で２４時間加熱した。溶液を冷却後、濾過、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）、続いて、再結晶により、５−（（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸メチル（０．０２５ｇ，１．３％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４４（ｂｒ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５６０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
実施例Ａ８１ 
５−（（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）ピコリン酸
【０５１２】
【化６９】
2009544616.tif 000094
【０５１３】
５−（（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）ピコリン酸エチル  （０．３５０ｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム  一水和物（０．０９２７ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、混合物を５０℃で９０分間攪拌した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その後、水層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ｐＨ＜３とした。その後、水溶液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮して５−（（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）ピコリン酸（０．２５７ｇ，７８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４６（ｓ，４Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），９．０７−９．０９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１４】
実施例Ａ８２ 
１−ベンゾイル−Ｎ−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０５１５】
【化７０】
2009544616.tif 000095
【０５１６】
工程１
１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２００ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭおよび１滴のＤＭＦ溶液に、塩化オキサリル（０．１３２ｍｌ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。溶媒を除去して、相当する酸塩化物を得、これを更に精製することなく用いた。
【０５１７】
工程２
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＮ−（２−アミノエチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド  塩酸塩（０．２２６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０５ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）に、１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロリド（０．２１４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。その後、混合物を水（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム水（２×）および食塩水で洗浄した。合わせた有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（３−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、エーテル／メタノールで粉末化して１−ベンゾイル−Ｎ−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０２２ｇ，６％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４０（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５１１．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１８】
実施例Ａ８３ 
６−（エチルチオ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０５１９】
【化７１】
2009544616.tif 000096
【０５２０】
６−クロロ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．２３４ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ナトリウム  チオエトキシド（０．１７ｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して６−（エチルチオ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．２３ｇ，９４％）を無色結晶として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６６−３．７６（４Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｂｒ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４，６４．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
実施例Ａ８５ 
６−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０５２２】
【化７２】
2009544616.tif 000097
【０５２３】
６−（エチルチオ）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．２１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．１７ｍＬ，４．５３ｍｍｏｌ）、アセトン（４ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、過マンガン酸カリウム（０．１８ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１６時間攪拌した。同量の試薬（ギ酸および過マンガン酸カリウム）を混合物に０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。この手順を２回繰り返した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して６−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．１２ｇ，５５％）を無色結晶として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６８−３．８２（４Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４９６．０（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
実施例Ａ８６ 
N−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（フェニルスルホニル）ニコチンアミド
【０５２５】
【化７３】
2009544616.tif 000098
【０５２６】
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（フェニルチオ）ニコチンアミド（０．１１ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（０．１３ｇ，７０−７５％，０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製してＮ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（フェニルスルホニル）ニコチンアミド（０．０６ｇ，５４％）を無色結晶として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６４−３．７６（４Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５４４．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
実施例Ａ８７ 
５−シアノ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
【０５２８】
【化７４】
2009544616.tif 000099
【０５２９】
Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（０．０２３ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．１００ｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜、加熱還流（１６０℃）した。溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出後、乾燥し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製により、５−シアノ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．０４５ｇ，５０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４４（ｂｒ，４Ｈ），５．２２（ｑ，Ｊ＝８．８，１７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｂｒ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３０】
実施例Ａ８８ 
２−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０５３１】
【化７５】
2009544616.tif 000100
【０５３２】
Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（０．０２７９ｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、２−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．１００ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）に加え、溶液を終夜、加熱還流（１６０℃）した。溶液を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出後、乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーおよび再結晶により、２−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（８８ｍｇ，８３％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１，３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝５．９，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．０，１４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３３】
実施例Ａ８９ 
５−アセチル−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
【０５３４】
【化７６】
2009544616.tif 000101
【０５３５】
５−ブロモ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．４９０ｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）、１−（ビニルオキシ）ブタン（１．０９ｍｌ，８．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１９０ｇ，０．０８４４ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）（０．０６９７ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４０ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．５ｍＬ）で希釈した。水（３．０４ｍｌ，１６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密封管中、８０℃で終夜攪拌した。混合物を冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出後、乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりエノールエーテルを得、濃縮した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、１時間攪拌した。溶液を重炭酸ナトリウムで中性化し、ＥｔＯＡｃで抽出後、乾燥し、濃縮して５−アセチル−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．０６０ｇ，１３％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｂｒ，４Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝８．９，１７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｂｒ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３６】
実施例Ａ９０ 
Ｎ２−メチル−Ｎ５−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド
【０５３７】
【化７７】
2009544616.tif 000102
【０５３８】
５−（（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）ピコリン酸（０．２００ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１８７ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．６７ｍｌ，１．３４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出後、乾燥し、濃縮した。残渣を、還流下、ＥｔＯＡｃで粉末化した。固体を濾過してＮ２−メチルＮ５−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド（０．０７７ｇ，３７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｓ，４Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｇ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４，６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３９】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、５−（（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）ピコリン酸およびジメチルアミンから調製した。
【０５４０】
【表１３】
2009544616.tif 000103
【０５４１】
実施例Ａ９１ 
６−エトキシ−３−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチルカルバモイル）ピコリン酸メチル
【０５４２】
【化７８】
2009544616.tif 000104
【０５４３】
２−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．３００ｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１３ｍＬ，０．８０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。溶液を、窒素で１０分間脱気した。（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ２（０．０２４ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素、続いて、ＣＯガス（２回）でパージした。容器を７０ｐｓｉまで加圧し、６５℃で２４時間加熱した。溶液を冷却後、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）、続いて、再結晶により、６−エトキシ−３−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチルカルバモイル）ピコリン酸メチル（０．０３０ｇ，１０％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４３（ｂｒ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４４】
実施例Ａ９４ 
６−シアノ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０５４５】
【化７９】
2009544616.tif 000105
【０５４６】
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．００ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、６−シアノニコチン酸（０．５５ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．８４ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．６７ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄した。その後、有機相を乾燥し、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して６−シアノ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（１．００ｇ，７０％）を褐色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６８−３．８２（４Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｂｒ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４２８．９（２５％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
実施例Ａ９５ 
６−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０５４８】
【化８０】
2009544616.tif 000106
【０５４９】
６−シアノ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．５０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン  塩酸塩（０．１６ｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を３時間還流した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶化して６−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミドを無色結晶（０．３５ｇ，６５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４５（４Ｈ，s），５．９１（２Ｈ，s），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ），８．８２（１Ｈ，ｂｒ），８．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４，６２．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５０】
実施例Ａ９６ 
６−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０５５１】
【化８１】
2009544616.tif 000107
【０５５２】
６−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．１０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素  ジエチルエーテル錯体（０．０２８ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）を１１０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄した。その後、有機相を乾燥し、減圧濃縮した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、６−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．０２２ｇ，２２％）を無色結晶として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４７（４Ｈ，s），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｂｒ），８．９８（１Ｈ，ｂｒ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４７２．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５３】
実施例Ａ９７ 
５−（（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５５４】
【化８２】
2009544616.tif 000108
【０５５５】
５−（（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）ピコリン酸（１．００ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．５２ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、密封管中、９０℃で３日間攪拌した。冷却後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃから再結晶して５−（（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ，４６％）を無色結晶として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５３（９Ｈ，s），３．６４−３．７８（４Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｂｒ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５１８．８（３５％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５６】
実施例Ａ９８ 
Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド
【０５５７】
【化８３】
2009544616.tif 000109
【０５５８】
６−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．１０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）の混合物を、１００℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド（０．０６５ｇ，５６％）を無色結晶として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７０−３．８２（４Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｂｒ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｂｒ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５４０．０（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５９】
実施例Ａ９９ 
６−アセトアミド−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０５６０】
【化８４】
2009544616.tif 000110
【０５６１】
工程１
５−（（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５０ｇ，０．８６８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（８ｍＬ）に溶解した。溶液を、室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈後、飽和炭酸カリウム水および食塩水で洗浄した。その後、有機相を乾燥し、濃縮して６−アミノ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．２７０ｇ，７４％）を白色固体として得た：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４１９．０（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６２】
工程２
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却した。塩化アセチル（０．０３ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温まで昇温した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出後、乾燥し、濃縮した。その後、残渣をＭｅＯＨおよび２Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥後、濃縮して６−アセトアミド−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．０９０ｇ，６９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｂｒ，４Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１０−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１０．８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４，６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６３】
実施例Ａ１０２  
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０５６４】
【化８５】
2009544616.tif 000111
【０５６５】
工程１
６−アミノニコチン酸メチル（１．５０ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３,３−ジメチルブタン−２−オン（１．７７ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．８２８ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）混合物を、１８時間加熱還流した。混合物を冷却後、濃縮して残渣を得た。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、溶液を水および食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨから結晶化し、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０．６９０ｇ，３０％）を固体として得た：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２３３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５６６】
工程２
２−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０．１００ｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）をエチレンジアミン（２ｍＬ）に溶解した。溶液を８０℃で３時間加熱した。溶液を濃縮後、トルエンと共沸して０．１２６ｇの粗Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−カルボキサミドを得た。物質はそのまま用いた：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２６１．２（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６７】
工程３
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．１２６ｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）、１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１４９ｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０８８９ｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．１１１ｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２５３ｍｌ，１．４５ｍｍｏｌ）を最後に加えた。反応を室温で終夜攪拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥後、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製およびＥｔＯＡｃでの再結晶により、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを白色固体（０．０３７ｇ，１５％）として得た：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４９９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（ｓ，９Ｈ），３．４４（ｓ，４Ｈ），７．４，６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０５６８】
実施例Ａ１０３
６−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０５６９】
【化８６】
2009544616.tif 000112
【０５７０】
実施例Ａ９８に記載と同様の手法を用いて、表題化合物を６−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミドおよび塩化イソブチルから調製した。無色結晶。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（４Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｂｒ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５１４．２（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７１】
実施例Ａ１０４
６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０５７２】
【化８７】
2009544616.tif 000113
【０５７３】
実施例Ａ４２の化合物を得た反応により、表題化合物を得た。無色固体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３２−３．４０（４Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｂｒ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１１．９５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４２０．０（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７４】
実施例Ａ１０５
６−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド
【０５７５】
【化８８】
2009544616.tif 000114
【０５７６】
６−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ニコチン酸（０．１３ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１８ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．１５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で順次洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、ＡｃＯＥｔから再結晶化して６−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）エチル）ニコチンアミド（０．１４ｇ，５１％）を無色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（４Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｂｒ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ），８．２６−８．３６（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５１４．２（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７７】
６−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ニコチン酸
【０５７８】
【化８９】
2009544616.tif 000115
【０５７９】
工程１
５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸（０．５０ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、イソブチロヒドラジド（０．３０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．７５ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．６０ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７３ｍＬ，５．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で順次洗浄後、乾燥し、減圧濃縮して６−（Ｎ’−イソブチリルヒドラジノカルボニル）ニコチン酸メチル（０．５１ｇ，７３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，s），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３８−８．５０（２Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２６６．０（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８０】
工程２
６−（Ｎ’−イソブチリルヒドラジノカルボニル）ニコチン酸メチル（０．５１ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（０．５４ｍＬ，５．７７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２／１から１／１）により精製し、６−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ニコチン酸メチル（０．２８ｇ，収率５９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，s），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２４８．２（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８１】
工程３
６−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ニコチン酸メチル（０．２８ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、５０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌで中性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。ＡｃＯＥｔ抽出物を水および食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮して６−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ニコチン酸（０．１３ｇ，４８％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８２】
実施例Ｂ１ 
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５８３】
【化９０】
2009544616.tif 000116
【０５８４】
５ｍｌ  リアクチバイアルに、１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１６２ｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０８４２ｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．１０５ｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）を加えた。これらをＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−エトキシベンズアミド  塩酸塩（０．１２２ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．１２９ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに溶解後、水（２×）で洗浄した。合わせた水層を逆抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１２ｍｇ，５％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４０（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９３（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），１１．４２（ｂｒ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４８６．０（１０％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−エトキシベンズアミド  塩酸塩および相当する酸から調製した。
【０５８６】
【表１４】
2009544616.tif 000117
【０５８７】
実施例Ｂ５ 
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（ピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０５８８】
【化９１】
2009544616.tif 000118
【０５８９】
工程１
５００ｍｌ  丸底フラスコに、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８．８ｇ，１０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１６ｇ，１０４ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ・ＨＣｌ（２０ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を加えた。これらをＤＭＦに溶解し、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−エトキシベンズアミド  塩酸塩（２３ｇ，９５ｍｍｏｌ）を固体として加えた。その後、トリエチルアミン（２６ｍｌ，１８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに溶解後、溶液を水（２×）で洗浄した。合わせた水層を逆抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製後、酢酸エチルで粉末化してＮ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．２ｇ，３４％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３６（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），１３．７４（ｂｒ，１Ｈ）．
【０５９０】
工程２
Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１，２３，７７２７−９）の手法に従い、５０ｍＬ密封管に、Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１００ｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００８ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリミジン（０．０４７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却後、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：０．５：０．５  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製してＮ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（ピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ，８３％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４０（ｓ，４Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４４９．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９１】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を調製した。
【０５９２】
【表１５】
2009544616.tif 000119
【０５９３】
実施例Ｃ１ 
（Ｓ）−３−（４−エトキシベンズアミド）−２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸
【０５９４】
【化９２】
2009544616.tif 000120
【０５９５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−エトキシベンズアミド）−２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸メチル（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム  一水和物（８３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間攪拌し、濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性に調整した。水層をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｓ）−３−（４−エトキシベンズアミド）−２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸を白色固体（６５ｍｇ，６７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４，６２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，４Ｈ），８．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１４（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４９１．０（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、相当するエステルから調製した。
【０５９７】
【表１６】
2009544616.tif 000121
【０５９８】
実施例Ｃ３ 
（Ｓ）−３−（４−エトキシベンズアミド）−２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸メチル
【０５９９】
【化９３】
2009544616.tif 000122
【０６００】
工程１
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチル  塩酸塩（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）に、１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．９ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．６９０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。有機相を単離し、１０％Ｋ２ＣＯ３水および食塩水で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）により精製した。（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸メチルを白色固体（１．２ｇ，６７％）として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．７４−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．９７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｂｒ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）３５７．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０６０１】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、相当するＢｏｃ−保護ジアミンおよび酸から調製した。
【０６０２】
【表１７−１】
2009544616.tif 000123
【表１７−２】
2009544616.tif 000124
【０６０３】
工程２
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸メチル（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、塩基性ｐＨになるまで炭酸ナトリウムを加えた。室温で１時間攪拌後、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して（Ｓ）−３−アミノ−２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸メチルを白色固体（７８０ｍｇ，定量的）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，４．７Ｈｚ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，３．９Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ），７．１７（ｂｒ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０６０４】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、相当するＢｏｃ−保護アミンから調製した。
【０６０５】
【表１８−１】
2009544616.tif 000125
【表１８−２】
2009544616.tif 000126
【０６０６】
工程３
実施例Ｃ３の工程１に記載の手法に従い、（Ｓ）−３−アミノ−２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸メチルおよび４−エトキシ安息香酸から、（Ｓ）−３−（４−エトキシベンズアミド）−２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸メチルを白色固体（１．１９ｇ，８４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８０（ｔ，３Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７４（ｍ，５Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５０５（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０７】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、相当するアミン、および４−エトキシ安息香酸または１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のいずれかから調製した。
【０６０８】
【表１９−１】
2009544616.tif 000127
【表１９−２】
2009544616.tif 000128
【０６０９】
実施例Ｃ５ 
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−エトキシベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６１０】
【化９４】
2009544616.tif 000129
【０６１１】
無水ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２／１，１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−エトキシベンズアミド）−２−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸メチル（６４７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）に、塩化リチウム（１０９ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶解すると水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮乾固後、水（５０ｍＬ）を加え、２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを２−３とした。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮により、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−エトキシベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを白色固体（４５０ｍｇ，７４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（ｔ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６８（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，４Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４７７．１（２０％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、相当するエステルから調製した。
【０６１３】
【表２０】
2009544616.tif 000130
【０６１４】
実施例Ｃ７ 
４−エトキシ−Ｎ−（１−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【０６１５】
【化９５】
2009544616.tif 000131
【０６１６】
工程１
ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０８ｇ，０．６ｍｍｏｌ）および４−エトキシ安息香酸（０．０９ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解し、３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカカラム上に直接載せた。カラムを１０％エーテル／ＤＣＭで溶出し、９２ｍｇの透明油状物を得た。油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、溶媒を減圧下で除去して４−エトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩（０．０５５ｇ，０．２ｍｍｏｌ，３０％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０６１７】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、相当するＢｏｃ−保護ジアミン、および４−エトキシ安息香酸または１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のいずれかから調製した。
【０６１８】
【表２１】
2009544616.tif 000132
【０６１９】
工程２
５ｍｌ  リアクチバイアルに、１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．０６２ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．０４７ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０３７ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。これらをＤＭＦに溶解し、４−エトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩（０．０５５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液としてこの混合物に加えた。混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して物質を得、これをエーテルで粉末化して４−エトキシ−Ｎ−（１−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（０．０５２ｇ，４８％）を結晶性固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ，１Ｈ），３．１９（ｂｒ，０．５Ｈ），３．３５（ｂｒ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ，０．５Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０８−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｂｒ，０．５Ｈ），６．７５（ｂｒ，０．５Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（ｂｒ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．９０（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｂｒ，０．５Ｈ），８．３６（ｍ，０．５Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４８７．０（１０％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、実施例Ｃ７の工程１で得た相当するアミン、および４−エトキシ安息香酸または１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のいずれかから調製した。
【０６２１】
【表２２−１】
2009544616.tif 000133
【表２２−２】
2009544616.tif 000134
【０６２２】
実施例Ｃ１４ 
Ｎ−（２−（４−エトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）エチル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６２３】
【化９６】
2009544616.tif 000135
【０６２４】
工程１
２−アミノエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水（２ｍｌ）溶液に、１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（０．３０２ｇ，１．１０ｍｍｏｌ，１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および塩化オキサリルから標準的方法で調製）をジクロロメタン（１ｍｌ）溶液として加えた。混合物を１時間攪拌した。層を分離し、有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧下で除去して、４０５ｍｇのＢｏｃ保護アミンを得た。これをＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）で処理後、混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（０．４２６ｇ，１００％）を油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０６２５】
上記の方法で、以下の化合物を２−アミノエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび塩化４−エトキシベンゾイルから調製した。
【０６２６】
【表２３】
2009544616.tif 000136
【０６２７】
工程２
Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（０．３１２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水（２ｍｌ）溶液に、塩化４−エトキシベンゾイル（０．２０３ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）溶液として加えた。混合物を１時間攪拌した。層を分離し、水層を逆抽出し、合わせた有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧濃縮した。得られた残渣をエーテル／ヘキサンで粉末化し、Ｎ−（２−（４−エトキシ−N−メチルベンズアミド）エチル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２７４ｇ，６０％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．６４（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９０（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４６１．０．０（１０％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２８】
上記の方法で、以下の化合物を４−エトキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩および１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から調製した。
【０６２９】
【表２４】
2009544616.tif 000137
【０６３０】
実施例Ｃ１８ 
（Ｒ）−２−（４−エトキシベンズアミド）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸メチル
【０６３１】
【化９７】
2009544616.tif 000138
【０６３２】
工程１
実施例Ｃ３の工程１に記載の手法に従い、（Ｒ）−３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニル）プロパン酸メチル  塩酸塩および１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸メチルを白色固体（４．６ｇ，９０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０６３３】
工程２
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸メチル（４．５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％ｗｔ  パラジウム炭（乾燥）（１ｇ）を加えた。混合物を、水素下（４５ｐｓｉ）、室温で４日間振とうした。パラジウムを濾去し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製した。（Ｒ）−２−アミノ−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸メチルを白色固体（２．５７ｇ，８４％）として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１７（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．１２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０６３４】
工程３
実施例Ｃ３の工程１に記載の手法に従い、（Ｒ）−２−アミノ−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸メチルおよび４−エトキシ安息香酸から、（Ｒ）−２−（４−エトキシベンズアミド）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸メチルを白色固体（１．３５ｇ，７３％）として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，５．８Ｈｚ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，５．５Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ），７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，４Ｈ），８．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），９．０４（ｓ，１Ｈ）：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５０５．０（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３５】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、相当するアミンから調製した。
【０６３６】
【表２５】
2009544616.tif 000139
【０６３７】
実施例Ｄ１ 
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−４，６−ジフェニルピコリンアミド
【０６３８】
【化９８】
2009544616.tif 000140
【０６３９】
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−エトキシベンズアミド  塩酸塩（０．１６ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、４，６−ジフェニルピコリン酸（０．１５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で順次洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１−１／４）により精製し、Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−４，６−ジフェニルピコリンアミド（０．１３ｇ，４９％）を無色結晶として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７２−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５８（６Ｈ，ｍ），７．７３−７．８５（４Ｈ，ｍ），８．０４−８．１２（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４６６．１（３０％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
実施例Ｄ２およびＤ３ 
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、および
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０６４１】
【化９９】
2009544616.tif 000141
【０６４２】
工程１
（Ｅ）−１−エトキシプロパ−１−エン（５．００ｇ，５８．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（４．６８５ｍｌ，５８．０５ｍｍｏｌ）混合物を、−１０℃で攪拌下の塩化２，２，２−トリクロロアセチル（１０．５６ｇ，５８．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、６−１０滴／分の速度で加えた。添加完了後、混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を５０℃の浴温を用いて残渣まで濃縮し、残渣を高減圧下で終夜乾燥して（Ｅ）−１，１，１−トリクロロ−４−エトキシ−３−メチルブタ−３−エン−２−オン（１６．１４ｇ，収率１２０％）を得た。粗物質をさらに精製することなく、次の工程に直接用いた。
【０６４３】
工程２ 
（Ｅ）−１，１，１−トリクロロ−４−エトキシ−３−メチルブタ−３−エン−２−オン（１６．１４ｇ，６９．７２ｍｍｏｌ）および１−フェニルヒドラジン（９．０４７ｇ，８３．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）混合物を、７８℃で４時間加熱した。混合物を残渣まで濃縮し、ＤＣＭに溶解後、１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、残渣まで濃縮した。得られた残渣を最少量のＤＣＭに溶解し、シリカのプラグを通過（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）させて、位置異性体（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルおよび４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル）の混合物を含む２．１ｇの粗黒色油状物を得た。この物質を次の工程に直接に用いた。
【０６４４】
工程３ 
位置異性体（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルおよび４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル）（２．１０ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）混合物に、水酸化リチウム  一水和物（１．１５ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で９０分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分液した。水層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１．２４ｇ（収率６７％）の位置異性体（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および４−メチル１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸）の混合物を得、これを次の工程に直接用いた。
【０６４５】
工程４
位置異性体（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸）の粗混合物（３００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５９μｌ，１．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−アミノエチル）−４−エトキシベンズアミド  塩酸塩（３６３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中で混合し、室温で６時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後、残渣まで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４４（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｂｒ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）３９３（Ｍ＋Ｈ）。
もう一方の位置異性体を、分取用ＴＬＣ（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で更に精製し、Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３９（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４６】
実施例Ｄ４ 
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０６４７】
【化１００】
2009544616.tif 000142
【０６４８】
ＨＡＴＵ（０．５５９３ｇ，１．４７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７０６６ｍｌ，４．０４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−エトキシベンズアミド  塩酸塩（０．３００ｇ，１．２２６ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．２４７９ｇ，１．２２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水（１５０ｍｌ）でクエンチし、固体を濾過後、高減圧下で乾燥し、シリカゲルで精製（７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出）した。純物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．１４５ｇ，３０％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｂｒ，４Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｂｒ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４９】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−エトキシベンズアミド  塩酸塩および相当する酸から調製した。
【０６５０】
【表２６】
2009544616.tif 000143
【０６５１】
実施例Ｓ１ 
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６５２】
【化１０１】
2009544616.tif 000144
【０６５３】
１０ｍｌ  丸底フラスコに、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．０８４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０６７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１００ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。これらの成分をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−エトキシベンズアミド  塩酸塩（０．０９８ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（８０ｍｌ）に溶解した。有機相を水、１０％ＨＣｌ、および食塩水（各２０ｍｌまで）で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび２：１  ヘキサン／アセトン＝２／１）により精製してＮ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．０３７ｇ，２２％）を粉末として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５１（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｍ，４Ｈ），８．５８（ｂｒ，１Ｈ），９．２４（ｂｒ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４６５．０（７０％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
上記の手法に従って、以下の構造を有する化合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−エトキシベンズアミド  塩酸塩および相当する酸から作成した。
【０６５５】
【表２７】
2009544616.tif 000145
【０６５６】
実施例Ｓ５ 
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６５７】
【化１０２】
2009544616.tif 000146
【０６５８】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノエチル）−４−エトキシベンズアミド  塩酸塩（３８２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）に、１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（３８９ｍｇ，２０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２９５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１６ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。有機相を 単離し、１０％炭酸カリウム水および食塩水で洗浄した。濃縮およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１）による精製後、Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを白色固体（４１．２ｍｇ，５９％）として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ，３Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，１Ｈ），８．６６（ｔ，１Ｈ）；ｍ／ｅ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４４７．０（４０％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
実施例Ｓ６ 
Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド）エチル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６６０】
【化１０３】
2009544616.tif 000147
【０６６１】
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩（０．２０ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエトキシ）安息香酸（０．１１ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２７ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を水（７５ｍＬ）でクエンチし、固体を濾取後、乾燥してＮ−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド）エチル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１５２ｇ，収率５５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４１（ｂｒ，４Ｈ），３．７１−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，４Ｈ），８．４６−８．５０（ｍ，２Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４６３．０（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩および相当する酸から調製した。場合によっては、化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製した。場合によっては、一般的に使用される方法により、化合物を酸性型に変換した。
【０６６３】
【表２８−１】
2009544616.tif 000148
【表２８−２】
2009544616.tif 000149
【表２８−３】
2009544616.tif 000150
【表２８−４】
2009544616.tif 000151
【０６６４】
実施例Ｓ１６ 
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６６５】
【化１０４】
2009544616.tif 000152
【０６６６】
アルゴンをフラッシュした５０ｍＬ密封管に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００２５７ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７８４ｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１００ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００７６８ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）および３−ヨードフェノール（０．０７１３ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、これらの成分をトルエン（２ｍＬ）に懸濁した。管を密封し、１１０℃で終夜加熱後、室温まで冷却し、混合物をセライトを通して濾過して固体を除去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ）により精製してＮ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．０２４ｇ，１９％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５７（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４６３．０（１０％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６７】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび３−ヨードベンゾニトリルから調製した。
【０６６８】
【表２９】
2009544616.tif 000153
【０６６９】
実施例Ｓ２１および実施例Ｓ３４ 
２−（４−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸メチル、および２−（４−（（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
【０６７０】
【化１０５】
2009544616.tif 000154
【０６７１】
５０ｍＬ密封管に、Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２００ｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１５４ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００５１４ｇ，０．０２７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４９ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）および２−ヨード安息香酸メチル（１．４２ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間攪拌し、室温まで濃縮後、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフ（９：０．５：０．５  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）に付し、２−（４−（（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸メチル（０．０１７ｇ，６％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５０５．０（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７２】
カラムをさらに１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、相当する酸類似体を得た。この化合物を、１Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄後、水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた固体を濾過後、減圧下で乾燥することにより精製して、２−（４−（（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（４０ｍｇ，１５％）を固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３９（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），１３．２６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）４８９．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７３】
実施例Ｓ２２ 
１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６７４】
【化１０６】
2009544616.tif 000155
【０６７５】
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．０５０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．０１０６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．０４０５ｍＬ，０．１６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ，０．０４０９ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した。さらに１当量のアルコール、ＡＤＤＰおよびトリブチルホスフィンを加え、混合物を終夜攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９：０．５：０．５  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．０２８ｇ，収率４８％）を、エーテルでの粉末化後に、固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．３９（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４１（ｍ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５３４．２（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７６】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、相当するフェノールおよびアルコールから調製した。
【０６７７】
【表３０】
2009544616.tif 000156
【０６７８】
実施例Ｓ２７および実施例Ｓ２０ 
２−（２−（４−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）酢酸エチル、および２−（２−（４−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）酢酸
【０６７９】
【化１０７】
2009544616.tif 000157
【０６８０】
工程１
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１００ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）混合物に、２−ブロモ酢酸エチル（０．０２４ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌後、０．４５μＭ  アクロディスク  シリンジフィルター（ポール社製）を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０：５：５  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ−ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の１０％７Ｎ  アンモニア）により精製して２−（２−（４−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）酢酸エチル（０．０８９ｇ，７５％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７０（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）５４９．１（２０％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび２−ブロモ酢酸エチルから調製した。
【０６８２】
【表３１】
2009544616.tif 000158
【０６８３】
工程２
２−（２−（４−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）酢酸エチル（０．０５０ｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、水酸化リチウム  一水和物（０．０１１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に取り、１０％ＨＣｌで酸性化してｐＨ〜４とした。固体沈殿物を回収し、減圧下で乾燥して２−（２−（４−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）酢酸（０．０３１ｇ，６５％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３８（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４４（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）５１９．１（１００％）（Ｍ−Ｈ）。
【０６８４】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、２−（３−（４−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）酢酸エチルから調製した。
【０６８５】
【表３２】
2009544616.tif 000159
【０６８６】
実施例Ｓ３０ 
１−ベンジル−Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６８７】
【化１０８】
2009544616.tif 000160
【０６８８】
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、臭化ベンジル（０．０３５３３ｍｌ，０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：０．５：０．５  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して１−ベンジル−Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１０５ｇ，８４％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３４（ｓ，４Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３０−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３８（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４６１．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８９】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび相当するハロゲン化アルキルから調製した。
【０６９０】
【表３３−１】
2009544616.tif 000161
【表３３−２】
2009544616.tif 000162
【０６９１】
実施例Ｓ３５ 
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６９２】
【化１０９】
2009544616.tif 000163
【０６９３】
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−エトキシベンズアミド  塩酸塩（２００ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４９ｍｇ，２．６９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７３ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１６５ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）（Ｂｕｌｌ．Ｓｏc．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａ．１９８８，５４０−５４７）のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた固体を濾過し、水洗後、高減圧下で乾燥してＮ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１４６ｍｇ，４３％）を褐色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，４Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９４】
実施例Ｓ３６ 
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６９５】
【化１１０】
2009544616.tif 000164
【０６９６】
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１００ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（０．２６５ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸セシウム（０．０１７６ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌後、５０℃で１６時間加熱した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：０．５：０．５  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製してＮ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．０７０ｇ，５５％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１，３３（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３２（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４６９．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
実施例Ｓ４１ 
１−シクロペンチル−Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６９８】
【化１１１】
2009544616.tif 000165
【０６９９】
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のブロモシクロペンタン（２ｍｌ，過剰量）溶液に、重炭酸ナトリウム（０．０４５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間攪拌後、室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：０．５：０．５  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製し、ＥｔＯＡｃから再結晶して１−シクロペンチル−Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．０１１ｇ，９％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４３９．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０７００】
実施例Ｓ４２ 
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７０１】
【化１１２】
2009544616.tif 000166
【０７０２】
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のブロモシクロヘキサン（０．４４ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．１１ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：０．５：０．５  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製後、酢酸エチルから再結晶して１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．０３０ｇ，２５％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２．５Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，２．５Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４５３．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
実施例Ｓ４３ 
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７０４】
【化１１３】
2009544616.tif 000167
【０７０５】
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１００ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（０．０１１９ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ガス発生が停止するまで、約３０分間攪拌し、２−（ブロモメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０３４６ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、混合物を８０℃で２時間加熱後、室温まで冷却した。メタノール（１ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製してＮ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．０２５ｇ，２０％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９８（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）４６９．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０６】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび相当するハロゲン化アルキルから調製した。
【０７０７】
【表３４】
2009544616.tif 000168
【０７０８】
６−エトキシ−２,４−ジメチルニコチン酸エチル
【０７０９】
【化１１４】
2009544616.tif 000169
【０７１０】
工程１
トルエン（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−アミノブタ−２−エン酸エチル（２．５３ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）にジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１５℃で終夜攪拌した。溶液を冷却し、固体を濾去（トルエンで洗浄）した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１．１１ｇ，２９％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．６，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）１９６．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１１】
工程２
２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１．１１ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（０．４７８ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化エチル（４．４３ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出後、乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、６−エトキシ−２，４−ジメチルニコチン酸エチルを透明の油状物（０．６９ｇ，５４％）として得た：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２２４．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１２】
２−クロロ−６−エトキシニコチン酸エチル
【０７１３】
【化１１５】
2009544616.tif 000170
【０７１４】
２−クロロ−６−オキシ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３．００ｇ，１７．３ｍｍｏｌ，Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．（１９７２）ＤＥ  ２１５７２８９に記載の手法に従って調製）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（１．５３ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化エチル（１３．５ｇ，８６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出後、乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−クロロ−６−エトキシニコチン酸エチル（２．１７ｇ，５５％）を油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８−１．４２（ｍ，６Ｈ），４．３６−４．４１（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７１５】
６−エトキシ−２−プロピルニコチン酸エチル
【０７１６】
【化１１６】
2009544616.tif 000171
【０７１７】
２−クロロ−６−エトキシニコチン酸エチル（０．５０ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（０．０８９ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。臭化プロピル亜鉛（ＩＩ）（１０．９ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加え、溶液を、アルゴン下、６０℃で１５０分間攪拌した。溶液を冷却し、シリカプラグを通して濾過（ＥｔＯＡｃでリンス）した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６−エトキシ−２−プロピルニコチン酸エチルを油状物（０．３７８ｇ，７３％）として得た：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２３８．１（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
４，６−ジプロピルニコチン酸エチル
【０７１９】
【化１１７】
2009544616.tif 000172
【０７２０】
４，６−ジクロロニコチン酸エチル（１．００ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（０．１８７ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＴＨＦ（３５ｍＬ）に一緒に加えた。その後、臭化プロピル亜鉛（ＩＩ）（３６．４ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加えた。混合物を、アルゴン下、６５℃で１８０分間攪拌した。溶液をシリカゲルプラグ（ＥｔＯＡｃでリンス）を通して濾過し、乾燥後、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４，６−ジプロピルニコチン酸エチル（０．４９０ｇ，４．６％）を茶色油状物として得た：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２３６．２（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２１】
３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 
【０７２２】
【化１１８】
2009544616.tif 000173
【０７２３】
３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５．００ｇ，２１．６２ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９６７，４，３２５）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（６．０３ｍＬ，４３．２４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５．６６ｇ，２５．９５ｍｍｏｌ）および５０ｍｇのＤＭＡＰを加え、混合物を５０℃で２時間、その後、室温で終夜加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分液した。有機物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲル（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．１１ｇ，３０％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（s，１８Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）３３１（４０％）（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０７２４】
３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【０７２５】
【化１１９】
2009544616.tif 000174
【０７２６】
３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．５０ｇ，１０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を氷浴中で冷却し、ＮａＨ（０．６４８６ｇ，２７．０３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌後、ヨウ化メチル（１．６１９ｍｌ，２５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで放冷し、６時間攪拌した。その後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を合わせ、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、残渣まで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．２６０ｇ，９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２.６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２７】
６−（エトキシカルボニル）ニコチン酸
【０７２８】
【化１２０】
2009544616.tif 000175
【０７２９】
ピリジン−２，５−ジカルボン酸（３０．００ｇ，１７９．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（３８０ｍｌ，１７９．５１ｍｍｏｌ）混合物に、硫酸（３．００ｍｌ，５６．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を７時間加熱還流した。溶液を氷浴中で冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を室温で終夜攪拌した。固体を濾過し、水洗した。固体を３００ｍｌの還流ＥｔＯＨ中で２時間かけて粉末化後、氷浴中で冷却し、固体を濾過して６−（エトキシカルボニル）ニコチン酸（１６．０５ｇ，収率４．６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．２９−４．３５（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０７３０】
３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【０７３１】
【化１２１】
2009544616.tif 000176
【０７３２】
工程１ 
４−メチル３−オキソペンタン酸エチル（２５．００ｇ，１５８．０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（４６．８４ｇ，３１６．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（７５ｍｌ，７９４．９ｍｍｏｌ）を終夜加熱還流した。揮発物を、高減圧下、８５℃で留去した。粗物質をさらに精製することなく、次の工程に用いた。
【０７３３】
工程２
上記の粗（Ｅ／Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタン酸エチル（３３．８６ｇ，１５８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍｌ）混合物に、ヒドラジン  一水和物（１５．３３ｍｌ，３１６．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を３時間加熱還流後、冷却し、残渣まで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を加え、有機相を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、残渣まで濃縮した。得られた残渣を静置して凝固させ、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２５．４２ｇ，収率８８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３３−１．３８（ｍ，９Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），１１．８２（ｂｒ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）１８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３４】
工程３
窒素を激しくフラッシュした１００ｍｌ  密封管に、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５．００ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、１−ヨードベンゼン（３．６７ｍｌ，３２．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．９６ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６１ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３９０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、続いて、脱気トルエン（２５ｍｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、薄いシリカパッド（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮し、粗３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．３１ｇ，３３％）を得、これをさらに精製することなく用いた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５−１．３９（ｍ，９Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）２５９（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３５】
３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【０７３６】
【化１２２】
2009544616.tif 000177
【０７３７】
工程１
２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（２８．８０ｇ，１３３．２ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）中のＮ’−フェニルアセトヒドラジド（２０．００ｇ，１３３．２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、窒素下、７０℃で終夜攪拌した。その後、混合物を冷却し、氷水（５００ｍｌ）上で注意深くクエンチして溶液を得、これを−１０℃まで冷却した。得られた粘着性の茶色固体を濾過し、ＤＣＭに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３−オキソ−１−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．７１ｇ，収率１２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３８】
工程２ 
３−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．７５０ｇ，３．２２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に、炭酸カリウム（１．３４ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．３ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、固体を濾過後、水洗し、高減圧下で乾燥して３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．６２０ｇ，７８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３９】
上記の手法に従って、以下の構造を有する化合物を、３−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルおよび臭化ベンジルから調製した。
【０７４０】
【表３５】
2009544616.tif 000178
【０７４１】
１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル、および１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【０７４２】
【化１２３】
2009544616.tif 000179
【０７４３】
２，４−ジオキソ−４−フェニルブタンメチル（８．２５ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１−メチルヒドラジン（１．８４ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を５時間加熱還流後、室温まで冷却し、残渣まで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル−２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製した。最初に溶出するのは、白色固体としての１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２．８４ｇ，３３％）であった。次に溶出するのは、黄色油状物としての位置異性体  １−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１．５ｇ，１７％）であった。
１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２１７（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２１７（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４４】
１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０７４５】
【化１２４】
2009544616.tif 000180
【０７４６】
１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１．００ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、その後水酸化リチウム  一水和物（０．５８２ｇ，１３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣによる完了まで、混合物を５０℃で攪拌した。混合物を残渣まで濃縮し、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて水層を酸性化し、得られた固体を濾過後、高減圧下で乾燥して１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．８８７ｇ，９５％）を白色固体として得た；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２０３（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４７】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、相当するエステルから調製した。
【０７４８】
【表３６】
2009544616.tif 000181
【０７４９】
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７５０】
【化１２５】
2009544616.tif 000182
【０７５１】
１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６．６０ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（５０ｍｌ，２３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流した。混合物を残渣まで減圧濃縮した。残渣に、トルエン（５０ｍＬ）を加え、該トルエンを２回濃縮除去した。粗固体を高減圧下で終夜乾燥し、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６．９ｇ，収率９９％）を薄褐色固体として得た。最少量のＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｎ  ＨＣｌ（３−５モル当量）を滴下し、固体を濾過後、Ｅｔ２Ｏで洗浄することにより、目的生成物を塩酸塩として単離することもできる。１Ｈ  ＮＭＲ（フリー体）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３（ｂｒ，２Ｈ），２，６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．２６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２９−８．３０（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２９９（６０％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５２】
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
【０７５３】
【化１２６】
2009544616.tif 000183
【０７５４】
工程１
６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（０．５０７ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．４８３ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．３８６ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０４ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈後、水（３×）、飽和炭酸水素ナトリウム水、および食塩水で洗浄した。水層を逆抽出し、合わせた有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧濃縮して２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７００ｇ，８４％）を、エーテルでの粉末化後に固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ，９Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０７５５】
工程２
２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７００ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．４８ｍｌ，１９．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２ 時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去して、生成物をＴＦＡ塩として得た。これは、扱いにくい油状物であり、終夜部分的に結晶化した。この物質をＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で処理した。水層をＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮してＮ−（２−アミノエチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．４５８ｇ，９０％）を油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．００（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ，２Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０７５６】
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド  塩酸塩
【０７５７】
【化１２７】
2009544616.tif 000184
【０７５８】
２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．２ｇ，２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液に、塩化水素（１７ｍｌ，６８ｍｍｏｌ，ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。溶液を終夜攪拌した。反応混合物に、白色固体が観測された。固体を濾取し、減圧下で乾燥してＮ−（２−アミノエチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド  塩酸塩（６．８ｇ，１００％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．５２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ，３Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０７５９】
１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０７６０】
【化１２８】
2009544616.tif 000185
【０７６１】
工程１
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１０．０ｇ，４８．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、２−（ブロモメチル）ピリジン  臭化水素酸塩（１３．４ｇ，５２．８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．３ｇ，９６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、濾過した。固体を減圧下で乾燥し、１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１２．５ｇ，８７％）を結晶として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０７６２】
工程２
１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．２７３ｇ，０．９１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１．３７ｍｌ，２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。エタノールを加えて均質化した。混合物を４時間攪拌し、減圧濃縮後、水で希釈した。ｐＨ３になるまで酸性化することにより、沈殿物を得た。これを濾過し、減圧下で乾燥して１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２０３ｇ，８２％）を固体として得た：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）２２６．０（１００％）（Ｍ−ＣＯ２）。
【０７６３】
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０７６４】
【化１２９】
2009544616.tif 000186
【０７６５】
０℃の１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．５００ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（０．２６０６ｇ，６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が停止した（３０分）後、塩化ベンゼンスルホニル（０．７９２ｍｌ，６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌後、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分液した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮後、残渣をエーテルで粉末化して１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２５４ｇ，２７％）を固体として得た：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）２５６．０（１００％）（Ｍ−ＣＯ２）。
【０７６６】
上記で概説した手順を用いて、以下の構造を有する化合物を、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸と塩化ベンゾイルを反応させることにより調製した。
【０７６７】
【表３７】
2009544616.tif 000187
【０７６８】
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【０７６９】
【化１３０】
2009544616.tif 000188
【０７７０】
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．２０８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．３２２ｇ，２．００ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．１３６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１６２ｍｌ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．３１３ｇ，９７％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０７７１】
上記の手法に従って、以下の構造を有する化合物を、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルおよび相当するボロン酸から作成した。
【０７７２】
【表３８】
2009544616.tif 000189
【０７７３】
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【０７７４】
【化１３１】
2009544616.tif 000190
【０７７５】
Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５５７８）の手法に従って、アルゴンをフラッシュした５０ｍＬ密封管に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２８８ｇ，０．１２０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６９７２ｇ，５．０４５ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．５００ｇ，２．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６８３４ｇ，０．４８０５ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェノール（０．３３４３ｍｌ，２．８８３ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのトルエンと共に加えた。管を密封し、１１０℃で終夜加熱後、室温まで冷却した。混合物をセライトを通して濾過することで、固体を除去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ）により精製して１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．６６０ｇ，９１％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０７７６】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、および相当する臭化物またはヨウ化物から調製した。
【０７７７】
【表３９】
2009544616.tif 000191
【０７７８】
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０７７９】
【化１３２】
2009544616.tif 000192
【０７８０】
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．３１３ｇ，０．９６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．４５ｍｌ，２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＴＬＣがエステルの完全な消費を示すまで還流し、室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。その後、水層を１０％ＨＣｌ水でｐＨ〜４に調整した。固体を濾取し、減圧下で乾燥して１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２２０ｇ，７７％）を粉末として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），１１，３９（ｂｒ，１Ｈ），１３．１０（ｂｒ，１Ｈ）。
【０７８１】
上記と同様の方法を用いて、以下の構造を有する化合物を、相当するエステルから調製した。
【０７８２】
【表４０−１】
2009544616.tif 000193
【表４０−２】
2009544616.tif 000194
【０７８３】
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−エトキシベンズアミド  塩酸塩
【０７８４】
【化１３３】
2009544616.tif 000195
【０７８５】
４−エトキシ安息香酸エチル（２５．４０ｇ，１４１．０ｍｍｏｌ）をエチレンジアミン（２００ｍｌ）に溶解し、混合物を４０時間加熱還流した。混合物を、残渣まで減圧濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌを加えた。得られた固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄後、高減圧下で乾燥してＮ−（２−アミノエチル）−４−エトキシベンズアミド  塩酸塩（３１．７８ｇ，９２％）を褐色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）２０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８６】
１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 
【０７８７】
【化１３４】
2009544616.tif 000196
【０７８８】
工程１
Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５５７８）の手法に従って、窒素を激しくフラッシュした３５０ｍＬ密封管に、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２０．０ｇ，９６．１ｍｍｏｌ）、１−ヨードベンゼン（１２．９ｍｌ，１１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７．９ｇ，２０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９１５ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．３７ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）、続いて、脱気トルエン（１００ｍｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２４時間攪拌し、室温まで冷却後、薄いシリカパッド（トルエンおよびＥｔＯＡｃで十分にリンス）を通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２１ｇ，７７％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０７８９】
工程２
１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．８００ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１．６９ｍｌ，８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＴＬＣが完了を示すまで還流し、室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。その後、水層を１０％ＨＣｌでｐＨ〜４に調整した。固体を濾取し、減圧下で乾燥して１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．５６０ｇ，７８％）を粉末として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），９．２４（ｂｒ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ２５４．９（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）（１００％）（Ｍ−Ｈ）。
【０７９０】
Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７９１】
【化１３５】
2009544616.tif 000197
【０７９２】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノエチル）−４−エトキシベンズアミド  塩酸塩（１．５８ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）に、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．１６ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（１．６１ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２２ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１２時間攪拌後、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）により精製し、Ｎ−（２−（４−エトキシベンズアミド）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを褐色固体（１．８７ｇ，７９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３７（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３６９．２（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）（１００％）（Ｍ−Ｈ）。
【０７９３】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例Ａ１の化合物                                 ３０ mg
２）微粉末セルロース                                   １０ mg
３）乳糖                                               １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                             １ mg
計  ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０７９４】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例Ａ１の化合物                                 ３０ g
２）乳糖                                               ５０ g
３）トウモロコシデンプン                               １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム               ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                             １ g
１０００錠    計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
得られる整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例Ａ１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０７９５】
製剤例３（カプセルの製造）
１）実施例Ｂ１の化合物                                 ３０ mg
２）微粉末セルロース                                   １０ mg
３）乳糖                                               １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                             １ mg
計  ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０７９６】
製剤例４（錠剤の製造）
１）実施例Ｂ１の化合物                                 ３０ g
２）乳糖                                               ５０ g
３）トウモロコシデンプン                               １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム               ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                             １ g
１０００錠    計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
得られる整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例Ｂ１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０７９７】
製剤例５（カプセルの製造）
１）実施例Ｃ１の化合物                                 ３０ mg
２）微粉末セルロース                                   １０ mg
３）乳糖                                               １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                             １ mg
計  ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０７９８】
製剤例６（錠剤の製造）
１）実施例Ｃ１の化合物                                 ３０ g
２）乳糖                                               ５０ g
３）トウモロコシデンプン                               １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム               ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                             １ g
１０００錠    計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
得られる整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例Ｃ１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０７９９】
製剤例７（カプセルの製造）
１）実施例Ｄ１の化合物                                 ３０ mg
２）微粉末セルロース                                   １０ mg
３）乳糖                                               １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                             １ mg
計  ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０８００】
製剤例８（錠剤の製造）
１）実施例Ｄ１の化合物                                 ３０ g
２）乳糖                                               ５０ g
３）トウモロコシデンプン                               １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム               ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                             １ g
１０００錠    計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
得られる整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例Ｄ１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０８０１】
実験例１
以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Sp環 Harbor Laboratory、1989年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
（１）ヒトＤＧＡＴ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＤＧＡＴ１遺伝子のクローニングは、ヒト脂肪細胞 cDNA (clontech , QUICK- Clone cDNA, human fat cell, cat#637220 )を 鋳型とし、Case,S.らが報告（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (22), 13018-13023 (1998)）しているDGAT1遺伝子情報より、DGAT1をコードする塩基配列（Genbank Accession No. NM_012079 における245-1711）を以下のPCRプライマーで増幅した。プライマー塩基配列を以下に示す。
ＤＧＡＴ１−Ｕ：
5’ AATTAAGAATTCATGGGCGACTACAAAGACGATGACGACGGCGACCGCGGCAGCTCCCGGCGCCGG 3’（配列番号：1）、および
ＤＧＡＴ２−Ｌ：
5’ AATTAAACTAGTTCAGGCCTCTGCCGCTGGGGCCTCATAGTTGAG 3’（配列番号：２）
PCR反応はKOD-plusキット（TOYOBO）を用いて実施した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、PCRによって増幅されたDNA断片をゲルから回収した後、 制限酵素EcoRIおよびSpeIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収し、制限酵素EcoRIおよびSpeIで消化したプラスミドpFASTBAC1 (インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpFB-DGAT1を作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、DGAT１の塩基配列（Genbank Accession No. NM_012079における245-1711）と一致した。さらに、BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (Invitrogen)を用いて、組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＤＧＡＴ１を調製した。
（２）ＤＧＡＴ１酵素高発現昆虫細胞Ｓf９のミクロゾームの調製
Sf９細胞を10％ウシ胎児血清（トレース）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン）,0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン）１Ｌに1×106cells/ml で播種し、２Ｌ容量のマイヤーフラスコを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ-ＤＧＡＴ１を6.7ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を2,000 rpmで５分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を-80℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Complete Protease Inhibitor（べーリンガー）を添加した緩衝液Ａ（20% Glycerol、 0.15M NaCl を含む50mM トリス緩衝液 (pH7.4)）30 mLに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて20,000 rpm, ３０秒の条件で３回破砕を行った。常法により、Ｓｆ９のミクロゾーム画分を取得し、ＤＧＡＴ１高発現Ｓｆ９ミクロゾームとして-80℃で凍結保存した。
（３）ＤＧＡＴ阻害活性の測定
ＤＧＡＴ１反応用緩衝液として、１００ｍＭ Tris-HCl (pH7.5)、２５０ｍＭ  Ｓｕｃｒｏｓｅ、１５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、0.01％Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）の組成の溶液を使用した。この緩衝液を使用して、所定濃度の試験化合物、および  25μM  dioleoylglycerol、 25μM[14C]-Oleoyl-CoA、5μgタンパク/ml ＤＧＡＴ１高発現Ｓｆ９ミクロゾーム、1％アセトンの組成で、100μl の容量で、トリグリセライド合成反応を３２℃で２０分間行った。反応液にクロロホルム：メタノール（１：２）の混合液を３００μＬ添加し反応を停止させた。反応液を十分に混合攪拌した後、蒸留水２００μＬ添加し、クロロホルム層（下層）と水層（上層）に分けた。薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレート(TLCプレート)(メルク)にクロロホルム層を５０μＬスポットし、溶媒（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸エチル：酢酸＝２５５：３０：１５：０．６）で展開した。展開したＴＬＣプレートを乾燥後、ＢＡＳイメージングプレート（富士フィルム製）に接触させ、１６時間後にＢＡＳ２５００（富士フィルム製）を用いて測定することにより、反応で生成した[14C]-トリグリセライド量を数値化（TG量）した。阻害率は以下の式で計算した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物添加時TG量−ブランクTG量)÷（対照TG量−ブランクTG量）)×100
ここで、試験化合物を添加せずに反応させた溶液中の生成トリグリセライドのカウントを「対照TG量」とし、試験化合物とＤＧＡＴ１高発現Ｓｆ９ミクロゾームを添加しなかった溶液中のトリグリセライドのカウントを「ブランクTG量」とした。また、トリグリセライド合成を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC50値)をPRISM  3.02(グラフパッド  ソフトウェア社製)にて算出した。表1に、阻害活性を示した。
阻害活性は、IC50値に応じて、Ａ＜０．０１μＭ≦Ｂ＜０．１μＭ≦Ｃ＜１μＭ≦Ｄ＜１０μＭで表した。
【０８０２】
【表４１】
2009544616.tif 000198
【産業上の利用可能性】
【０８０３】
本発明化合物は、ＤＧＡＴ阻害作用を有し、ＤＧＡＴ関連疾患の予防、治療または改善に有用である。
【０８０４】
特許および特許出願を含め、本明細書で引用した参考文献は、本明細書中にそれらが開示された場合と同程度まで、参照することによりその全体が本明細書中に組込まれるものとする。
【０８０５】
本明細書および添付した特許請求の範囲において用いる場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、内容により明らかに別のものを示す場合を除き、複数形を包含するものとする。別段定義しない限り、本明細書で用いる全ての技術用語および科学用語は、本願発明が属する分野における当業者に共通して認識されるものと同様の意味を有するものとする。
【０８０６】
本出願は、米国で出願された出願Ｎｏ．６０／８３２,１１５を基礎とし、その内容は、参照することにより本明細書中に組込まれるものとする。
【配列表】
2009544616000001.app
【国際調査報告】
2009544616.tif 000207
2009544616.tif 000208
2009544616.tif 000209