(57)【要約】  最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする単離された核酸を包含するヒト抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、ベクター、宿主細胞、ならびにそれらの作成および使用方法は、診断的および／若しくは治療的組成物、方法および装置に応用を有する。
2009523012.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体であって、前記抗体は、ファージディスプレイから生成される完全にヒトでありかつヒトＩＬ−２３ｐ１９若しくはそのフラグメントに結合する、上記抗体。
【請求項２】
前記抗体が、配列番号１４５のアミノ酸残基９３−１０５の１個若しくはそれ以上でヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合する、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項３】
最低１個のＬ鎖可変領域を含んでなり、前記Ｌ鎖可変領域が：
配列番号４６〜５１よりなる群から選択される相補性決定領域Ｌ鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列；
配列番号５２〜５７よりなる群から選択されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列；および
配列番号５８〜７９よりなる群から選択されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列
よりなる群からの最低１メンバーを含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４】
最低１個のＨ鎖可変領域を含んでなり、前記Ｈ鎖可変領域が：
配列番号１〜６よりなる群から選択される相補性決定領域Ｈ鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列；
配列番号７〜３９および１４６よりなる群から選択されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列；ならびに
配列番号４０〜４５よりなる群から選択されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列
よりなる群からの最低１メンバーを含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項５】
請求項３に記載のＬ鎖可変領域および請求項４に記載のＨ鎖可変領域を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項６】
最低１個の相補性決定領域に隣接する最低１個のヒト枠組み領域をさらに含んでなる、請求項５に記載の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項７】
最低１個のＬ鎖可変領域を含んでなり、前記Ｌ鎖可変領域が：
配列番号４６〜５１よりなる群から選択される相補性決定領域Ｌ鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列；
配列番号５２〜５７よりなる群から選択されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列；および
配列番号５８〜７９よりなる群から選択されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列
を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項８】
最低１個のＨ鎖可変領域を含んでなり、前記Ｈ鎖可変領域が：
配列番号１〜６よりなる群から選択される相補性決定領域Ｈ鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列；
配列番号７〜３９および１４６よりなる群から選択されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列；ならびに
配列番号４０〜４５よりなる群から選択されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列
を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項９】
請求項７に記載のＬ鎖可変領域および請求項８に記載のＨ鎖可変領域を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１０】
配列番号８２〜８５、９３〜９８、１００、１０２、１１３〜１１６および１２８〜１３２よりなる群から選択されるＬ鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる、単離されたＩＬ
−２３ｐ１９抗体。
【請求項１１】
配列番号８０、８１、８６〜９２、９９、１０１、１０３〜１１２、１１７〜１２７および１４７よりなる群から選択されるＨ鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１２】
請求項１０に記載のＬ鎖可変領域および請求項１１に記載のＨ鎖可変領域を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１３】
配列番号８２〜８５、９３〜９８、１００、１０２、１１３〜１１６および１２８〜１３２よりなる群から選択されるアミノ酸配列のいずれかに対する最低９５％の同一性を有するＬ鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１４】
配列番号８０、８１、８６〜９２、９９、１０１、１０３〜１１２、１１７〜１２７および１４７よりなる群から選択されるアミノ酸配列のいずれかに対する最低９５％の同一性を有するＨ鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１５】
請求項１３に記載のＬ鎖可変領域および請求項１４に記載のＨ鎖可変領域を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体とＩＬ−２３ｐ１９に競合的に結合する抗体。
【請求項１７】
前記抗体が、表面プラズモン共鳴若しくはＫｉｎｅｘａ法により測定されるところの最低１０−９Ｍ、最低１０−１０Ｍ、最低１０−１１Ｍおよび最低１０−１２Ｍ、最低１０−１３Ｍ、最低１０−１４Ｍならびに最低１０−１５Ｍから選択される最低１種のアフィニティーでＩＬ−２３ｐ１９を結合する、請求項１〜１６のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１８】
前記抗体が、最低１種のＩＬ−２３ポリペプチドの最低１種の活性を実質的に調節する、請求項１〜１５のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれかに記載の最低１種の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする単離された核酸分子。
【請求項２０】
配列番号１３６〜１３８および１４２〜１４４よりなる群から選択されるＬ鎖可変領域ヌクレオチド配列；ならびに
配列番号１３３〜１３５および１３９〜１４１よりなる群から選択されるＨ鎖可変領域ヌクレオチド配列
の最低１種を含んでなる単離された核酸分子。
【請求項２１】
請求項１９若しくは２０に記載の単離された核酸分子を含んでなる、単離された核酸ベクター。
【請求項２２】
請求項１９若しくは２０に記載の単離された核酸分子を含んでなる、原核生物若しくは真核生物宿主細胞。
【請求項２３】
前記宿主細胞が、ＣＯＳ−１、ＣＯＳ−７、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１、ＣＨＯ、ＢＳＣ−１、Ｈｅｐ  Ｇ２、６５３、ＳＰ２／０、２９３、ＨｅＬａ、骨髄腫若しくはリンパ腫細胞、またはそれらのいずれかの誘導体、不死化若しくは形質転換細胞から選択される
最低１種である、請求項２２に記載の宿主細胞。
【請求項２４】
ＩＬ−２３ｐ１９抗体が検出可能な若しくは回収可能な量で発現されるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｓｉｔｕ条件下で、請求項１９若しくは２０に記載の核酸分子を翻訳することを含んでなる、最低１種のＩＬ−２３ｐ１９抗体の製造方法。
【請求項２５】
請求項１〜１５のいずれかに記載の最低１種の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体、および最低１種の製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる組成物。
【請求項２６】
検出可能な標識若しくはレポーター、ＴＮＦアンタゴニスト、抗感染薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、液体若しくは電解質バランスのための薬物、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳若しくは鼻の薬物、局所薬、栄養薬、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストから選択される最低１種の化合物若しくはポリペプチドをさらに含んでなる、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項１〜１５のいずれかに記載の最低１種のＩＬ−２３ｐ１９抗体を特異的に結合する、抗イディオタイプ抗体若しくはフラグメント。
【請求項２８】
請求項１〜１５のいずれかに記載の最低１種の抗体の有効量を含んでなる組成物を、細胞、組織、器官若しくは動物と接触させるか若しくはそれらに投与すること
を含んでなる、前記細胞、組織、器官若しくは動物におけるＩＬ−２３に関係する状態の診断若しくは処置方法。
【請求項２９】
ＩＬ−２３に関係する状態が、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、多発性硬化症、視神経炎、および最初のエピソードからなる症候群よりなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記有効量が、前記細胞、組織、器官若しくは動物１キログラムあたり約０．００１〜５０ｍｇである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記接触させること若しくは前記投与することが、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻内および経皮から選択される最低１様式による、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記接触若しくは投与することの前、同時に若しくは後に、検出可能な標識若しくはレポーター、抗感染薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、液体若しくは電解質バランスのための薬物、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳若しくは鼻の薬物、局所薬、栄養薬、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストから選択される最低１種の化合物若しくはポリペプチドの有効量を含んでなる最低１種の組成物を投与することをさらに含んでなる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１〜１５のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる医療用具であって、前記装置が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内
、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻内および経皮から選択される最低１様式により前記ＩＬ−２３ｐ１９抗体を接触若しくは投与するのに適する、上記装置。
【請求項３４】
包装資材、および請求項１〜１５のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体の溶液若しくは凍結乾燥された形態を含んでなる容器を含んでなる、ヒトの製薬学的若しくは診断的使用のための製品。
【請求項３５】
前記容器が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻内若しくは経皮送達装置若しくは系の一成分である、請求項３４に記載の製品。
【請求項３６】
前記抗体を回収可能な量で発現することが可能な宿主細胞若しくはトランスジェニック動物若しくはトランスジェニック植物若しくは植物細胞を提供することを含んでなる、請求項１〜１５のいずれかに記載の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体の製造方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法により製造されるＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項３８】
配列番号１３６〜１３８および１４２〜１４４よりなる群から選択されるヌクレオチド配列によりコードされるＬ鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項３９】
配列番号１３３〜１３５および１３９〜１４１よりなる群から選択されるヌクレオチド配列によりコードされるＨ鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４０】
請求項３８に記載のＬ鎖可変領域配列および請求項３９に記載のＨ鎖可変領域配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４１】
配列番号１３６〜１３８および１４２〜１４４よりなる群から選択されるヌクレオチド配列のいずれかに対する最低９５％の同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされるＬ鎖可変領域配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４２】
配列番号１３３〜１３５および１３９〜１４１よりなる群から選択されるヌクレオチド配列のいずれかに対する最低９５％の同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされるＨ鎖可変領域配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４３】
請求項４１に記載のＬ鎖可変領域配列および請求項４２に記載のＨ鎖可変領域配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４４】
請求項３８〜４３のいずれかに記載の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体とＩＬ−２３ｐ１９に競合的に結合する抗体。
【請求項４５】
前記抗体が、表面プラズモン共鳴若しくはＫｉｎｅｘａ法により測定されるところの最低１０−９Ｍ、最低１０−１０Ｍ、最低１０−１１Ｍおよび最低１０−１２Ｍ、最低１０
−１３Ｍ、最低１０−１４Ｍならびに最低１０−１５Ｍから選択される最低１種のアフィニティーでＩＬ−２３ｐ１９を結合する、請求項３８〜４３のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４６】
前記抗体が、最低１種のＩＬ−２３ポリペプチドの最低１種の活性を実質的に調節する、請求項３８〜４３のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４７】
請求項３８、３９、４１および４２のいずれかに記載の最低１種のヌクレオチド配列を含んでなる単離された核酸分子。
【請求項４８】
請求項４７に記載の単離された核酸分子を含んでなる、単離された核酸ベクター。
【請求項４９】
請求項４７に記載の単離された核酸分子を含んでなる、原核生物若しくは真核生物宿主細胞。
【請求項５０】
前記宿主細胞が、ＣＯＳ−１、ＣＯＳ−７、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１、ＣＨＯ、ＢＳＣ−１、Ｈｅｐ  Ｇ２、６５３、ＳＰ２／０、２９３、ＨｅＬａ、骨髄腫若しくはリンパ腫細胞、またはそれらのいずれかの誘導体、不死化若しくは形質転換細胞から選択される最低１種である、請求項４９に記載の宿主細胞。
【請求項５１】
ＩＬ−２３ｐ１９抗体が検出可能な若しくは回収可能な量で発現されるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｓｉｔｕ条件下で請求項４７に記載の核酸分子を翻訳することを含んでなる、最低１種のＩＬ−２３ｐ１９抗体の製造方法。
【請求項５２】
請求項３８〜４３のいずれかに記載の最低１種の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体、および最低１種の製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる組成物。
【請求項５３】
検出可能な標識若しくはレポーター、ＴＮＦアンタゴニスト、抗感染薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、液体若しくは電解質バランスのための薬物、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳若しくは鼻の薬物、局所薬、栄養薬、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストから選択される最低１種の化合物若しくはポリペプチドをさらに含んでなる、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
請求項３８〜４３のいずれかに記載の最低１種のＩＬ−２３ｐ１９抗体を特異的に結合する、抗イディオタイプ抗体若しくはフラグメント。
【請求項５５】
請求項３８〜４３のいずれかに記載の最低１種の抗体の有効量を含んでなる組成物を、細胞、組織、器官若しくは動物と接触させるか若しくはそれらに投与すること
を含んでなる、前記細胞、組織、器官若しくは動物におけるＩＬ−２３に関係する状態の診断若しくは処置方法。
【請求項５６】
ＩＬ−２３に関係する状態が、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、多発性硬化症、視神経炎、および最初のエピソードからなる症候群よりなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記有効量が、前記細胞、組織、器官若しくは動物１キログラムあたり約０．００１〜５０ｍｇである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記接触させること若しくは前記投与することが、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動
脈内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻内および経皮から選択される最低１様式による、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記接触若しくは投与することの前、同時に若しくは後に、検出可能な標識若しくはレポーター、抗感染薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、液体若しくは電解質バランスのための薬物、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳若しくは鼻の薬物、局所薬、栄養薬、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストから選択される最低１種の化合物若しくはポリペプチドの有効量を含んでなる最低１種の組成物を投与することをさらに含んでなる、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
請求項３８〜４３のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる医療用具であって、前記装置が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻内および経皮から選択される最低１様式により前記ＩＬ−２３ｐ１９抗体を接触若しくは投与するのに適する、上記装置。
【請求項６１】
包装資材、および請求項３８〜４３のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体の溶液若しくは凍結乾燥された形態を含んでなる容器を含んでなる、ヒトの製薬学的若しくは診断的使用のための製品。
【請求項６２】
前記容器が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻内若しくは経皮送達装置若しくは系の一成分である、請求項６１に記載の製品。
【請求項６３】
前記抗体を回収可能な量で発現することが可能な宿主細胞若しくはトランスジェニック動物若しくはトランスジェニック植物若しくは植物細胞を提供することを含んでなる、請求項３８〜４３のいずれかに記載の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体の製造方法。
【請求項６４】
請求項６３に記載の方法により製造されるＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項６５】
本明細書に記述されるいずれかの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、最低１種のＩＬ−２３タンパク質若しくはそのフラグメントに特異的な、指定される部分若しくはバリアントを包含する抗体、ならびに抗イディオタイプ抗体、ならびに抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする核酸、相補核酸、ベクター、宿主細胞、ならびに、治療的製剤、投与および装置を包含するそれらの作成および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン（ＩＬ）−１２は、それらのおおよその分子量に対しｐ３５およびｐ４０と称される２個のジスルフィド結合したグリコシル化タンパク質サブユニットから構成される分泌型ヘテロ二量体サイトカインである。ＩＬ−１２は主に抗原提示細胞により産生され、そして、Ｔ細胞若しくはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の表面上で発現される２鎖受容体複合体に結合することにより細胞媒介性免疫を駆動する。ＩＬ−１２受容体β−１（ＩＬ−１２Ｒβ１）鎖はＩＬ−１２のｐ４０サブユニットに結合して、ＩＬ−１２とその受容体の間の一次相互作用を提供する。しかしながら、細胞内シグナル伝達（例えばＳＴＡＴ４リン酸化）、および該受容体を有する細胞の活性化を賦与するのは、第二の受容体鎖、ＩＬ−１２Ｒβ２のＩＬ−１２ｐ３５連結である（非特許文献１）。抗原提示と同時のＩＬ−１２シグナル伝達は、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）産生を特徴とするＴヘルパー１（Ｔｈ１）表現型へのＴ細胞分化を惹起すると考えられている（非特許文献２）。Ｔｈ１細胞は、若干の細胞内病原体に対する免疫を促進し、補体固定抗体アイソタイプを生成し、そして腫瘍免疫監視に寄与すると考えられている。従って、ＩＬ−１２は宿主防御免疫機構にとって重大な一成分であると考えられる。
【０００３】
ＩＬ−１２のｐ４０タンパク質サブユニットが、ｐ１９と称される別個のタンパク質サブユニットともまた会合して新規サイトカインＩＬ−２３を形成し得ることが発見された（非特許文献３）。ＩＬ−２３もまた２鎖受容体複合体を通じてシグナル伝達する。ｐ４０サブユニットがＩＬ−１２とＩＬ−２３の間で共有されるため、ＩＬ−１２Ｒβ１鎖もまたＩＬ−１２とＩＬ−２３の間で共有されるということになる。しかしながら、ＩＬ−２３特異的細胞内シグナル伝達（例えばＳＴＡＴ３リン酸化）およびＴ細胞によるその後のＩＬ−１７産生を賦与するのは、ＩＬ−２３受容体複合体ＩＬ−２３Ｒの第二の成分のＩＬ−２３ｐ１９連結である（非特許文献４；非特許文献５）。最近の研究は、ＩＬ−２３の生物学的機能が、該２種のサイトカイン間の構造的類似性にもかかわらず、ＩＬ−１２のものと異なることを示した（非特許文献６）。
【０００４】
ＩＬ−１２およびＴｈ１細胞集団の異常な調節は、抗体によるＩＬ−１２の中和が、乾癬、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、インスリン依存性（１型）糖尿病およびブドウ膜炎の動物モデルの処置において有効であるため、多くの免疫媒介性疾患と関連付けられている（非特許文献７；非特許文献８：非特許文献９：非特許文献１０）。しかしながら、これらの研究は共有されるｐ４０サブユニットを標的としたため、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３双方がｉｎ  ｖｉｖｏで中和された。従って、ＩＬ−１２が疾患を媒介していたのか若しくはＩＬ−２３が媒介していたのか、または疾患抑制を達成するために双方のサイトカインが阻害されることが必要とされたかどうかは不明であった。最近の研究は、ＩＬ−２３阻害が抗ＩＬ−１２ｐ４０戦略と同等の利益を提供し得ることを、ＩＬ−２３ｐ１９欠損マウス若しくはＩＬ−２３の特異的抗体中和により確認した（非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）。従って、免疫媒介性疾患におけるＩＬ−２３の特殊な役割に対する増大する証拠が存在する。ＩＬ−１２経路の阻害を伴わないＩＬ−２３の中和は、その場合、重要な宿主防御免疫機構に対する制限された影響を伴う免疫媒介性疾患の効果的な治療を提供し得るとみられる。これは、現在の治療の選択
肢を上回る大きな改良を表すとみられる。
【０００５】
【非特許文献１】Ｐｒｅｓｋｙら、１９９６
【非特許文献２】Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ、２００３
【非特許文献３】Ｏｐｐｍａｎら、２０００
【非特許文献４】Ｐａｒｈａｍら、２００２
【非特許文献５】Ａｇｇａｒｗａｌら  ２００３
【非特許文献６】Ｌａｎｇｒｉｓｈら、２００５
【非特許文献７】Ｌｅｏｎａｒｄら、１９９５
【非特許文献８】Ｈｏｎｇら、１９９９
【非特許文献９】Ｍａｌｆａｉｔら、１９９８
【非特許文献１０】Ｄａｖｉｄｓｏｎら、１９９８
【非特許文献１１】Ｃｕａら、２００３
【非特許文献１２】Ｍｕｒｐｈｙら、２００３
【非特許文献１３】Ｂｅｎｓｏｎら  ２００４
【発明の開示】
【０００６】
［発明の要約］
本発明は、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットに結合する、単離された（限定されるものでないがヒトを挙げることができる）哺乳動物抗体、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体（ＩＬ−２３ｐ１９抗体ともまた称される）、免疫グロブリン、それらのフラグメント、切断生成物ならびに他の指定される部分およびバリアント、ならびに抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物、ＩＬ−２３ｐ１９抗イディオタイプ抗体、コードする若しくは相補的な核酸、ベクター、宿主細胞、組成物、組合せ、製剤、装置、トランスジェニック動物、トランスジェニック植物、ならびにそれらの作成および使用方法を提供する。
【０００７】
本発明は、一局面において、それらの最低１種の指定される配列、ドメイン、部分若しくはバリアントを含んでなる特異的抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体若しくは抗イディオタイプ抗体をコードするポリヌクレオチドを含んでなるか、それらに相補的か若しくはそれらにハイブリダイズする単離された核酸分子を提供する。本発明はさらに、前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体核酸分子を含んでなる組換えベクター、こうした核酸および／若しくは組換えベクターを含有する宿主細胞、ならびにこうした抗体の核酸、ベクターおよび／若しくは宿主細胞の作成および／若しくは使用方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、本明細書に記述されるところの宿主細胞を、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が検出可能かつ／若しくは回収可能な量で発現される条件下で培養することを含んでなる、宿主細胞中での最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体若しくはＩＬ−２３ｐ１９抗イディオタイプ抗体の最低１種の発現方法も提供する。
【０００９】
本発明はまた、（ａ）本明細書に記述されるところの単離された抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする核酸および／若しくは抗体；ならびに（ｂ）適するおよび／若しくは製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる最低１種の組成物も提供する。
【００１０】
本発明はさらに、当該技術分野で既知かつ／若しくは本明細書に記述されるところの、細胞、組織、器官、動物若しくは患者における最低１種のＩＬ−２３ｐ１９に関係する状態を、および／また関係する状態の前、後若しくは間に調節若しくは処置するのに治療上有効な量を投与するための、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の方法若しくは組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、本発明の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の治療上若しくは予防上有
効な量の最低１種の組成物、装置および／若しくは送達方法も提供する。
【００１２】
本発明はさらに、当該技術分野で既知かつ／若しくは本明細書に記述されるところの、細胞、組織、器官、動物若しくは患者における最低１種のＩＬ−２３に関係する状態を、および／または関係する状態の前、後若しくは間に診断するための、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の方法若しくは組成物を提供する。
【００１３】
本発明はまた、本発明の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の診断のための最低１種の組成物、装置および／若しくは送達方法も提供する。
【００１４】
本発明の最低１種の単離された哺乳動物抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる医療用具もまた提供され、該装置は、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、ＩＬ−２３ｐ１９抗イディオタイプ抗体、核酸分子、化合物、タンパク質および／若しくは組成物を接触若しくは投与するのに適する。
【００１５】
包装資材、および本発明の最低１種の単離された抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の溶液若しくは凍結乾燥された形態を含んでなる容器を含んでなる、ヒトの製薬学的若しくは診断的使用のための製品もまた提供される。該製品は、場合によっては、送達装置若しくは系の一成分として該容器を有し得る。
【００１６】
本発明は、本明細書に記述されるいかなる発明もさらに提供する。
【００１７】
［発明の詳細な記述］
本発明は、限定されるものでないが哺乳動物（例えばヒト抗体）を挙げることができる単離された、組換えのかつ／若しくは合成の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、およびそれらに対するＩＬ−２３ｐ１９抗イディオタイプ抗体、ならびに最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体若しくは抗イディオタイプ抗体をコードする最低１種のポリヌクレオチドを含んでなる組成物およびコードする核酸分子を提供する。本発明は、限定されるものでないが、診断および治療の組成物、方法および装置を包含する、こうした核酸ならびに抗体および抗イディオタイプ抗体の作成および使用方法をさらに包含する。
【００１８】
本明細書で使用されるところの「抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体」、「ＩＬ−２３ｐ１９抗体」、「抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体部分」若しくは「抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体フラグメント」および／または「抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体バリアント」などは、限定されるものでないが、Ｈ若しくはＬ鎖の最低１個の相補性決定領域（ＣＤＲ）またはそれらのリガンド結合部分、Ｈ鎖若しくはＬ鎖可変領域、Ｈ鎖若しくはＬ鎖定常領域、枠組み領域、あるいはそれらのいずれかの部分、あるいは、本発明の抗体に組み込み得るＩＬ−２３受容体若しくは結合タンパク質の少なくとも一部分を挙げることができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分を含んでなるいかなるタンパク質若しくはペプチド含有分子も包含する。こうした抗体は、場合によっては、限定されるものでないが、こうした抗体が最低１種のＩＬ−２３の活性若しくは結合、またはＩＬ−２３受容体の活性若しくは結合をｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕおよび／若しくはｉｎ  ｖｉｖｏで調節、減少、増大、拮抗、作動、緩和、軽減、遮断、阻害、廃止および／若しくは妨害するような特異的リガンドにさらに影響を及ぼす。制限しない一例として、本発明の適する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、指定される部分若しくはバリアントは、最低１種のＩＬ−２３分子、またはその指定される部分、バリアント若しくはドメインを結合し得る。適する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、指定される部分若しくはバリアントはまた、場合によっては、限定されるものでないが、ＲＮＡ、ＤＮＡ若しくはタンパク質合成、ＩＬ−２３放出、ＩＬ−２３受容体シグナル伝達、膜ＩＬ−２３切断、ＩＬ−２３活性、ＩＬ−２３産生および／若しくは合成を挙げることができるＩＬ−２３ｐ１９の活性若しくは機能の最低１種にも影響を及ぼし得る。
【００１９】
「抗体」という用語は、抗体、それらの消化フラグメント、指定される部分、および限定されるものでないが抗体模倣物を挙げることができるバリアントを包含する、あるいは抗体または限定されるものでないが一本鎖抗体、単一ドメイン抗体を挙げることができるそれらの指定されるフラグメント若しくは部分の構造および／若しくは機能を模倣する抗体の部分、ならびにそれらのフラグメントを含んでなることをさらに意図している。機能的フラグメントはヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合する抗原結合フラグメントを包含する。例えば、限定されるものでないが、Ｆａｂ（例えばパパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えばペプシン消化および部分還元による）ならびにＦ（ａｂ’）２（例えばペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えばプラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えばペプシン若しくはプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えばペプシン消化、部分還元および再凝集による）、Ｆｖ若しくはｓｃＦｖ（例えば分子生物学技術による）フラグメントを挙げることができる、ＩＬ−２３ｐ１９若しくはその部分に結合することが可能な抗体フラグメントが、本発明により包含される（例えばＣｏｌｌｉｇａｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、上記を参照されたい）。
【００２０】
こうしたフラグメントは、当該技術分野で既知かつ／若しくは本明細書に記述されるところの酵素的切断、合成若しくは組換え技術により製造し得る。抗体は、１個若しくはそれ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入された抗体遺伝子を使用して、多様な切断型でもまた製造し得る。例えば、Ｆ（ａｂ’）２Ｈ鎖部分をコードする複合遺伝子を、Ｈ鎖のＣＨ１ドメインおよび／若しくはヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を包含するように設計し得る。抗体の多様な部分を慣習的技術により化学的に一緒に結合し得るか、若しくは遺伝子工学技術を使用して連続した１タンパク質として製造し得る。
【００２１】
本明細書で使用されるところの「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来するか若しくはそれに緊密に一致する可変および定常領域を有する抗体を包含することを意図している。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで無作為若しくは部位特異的突然変異誘発により、またはｉｎ  ｖｉｖｏで体細胞突然変異により導入される突然変異）を包含しうる。従って、本明細書で使用されるところの「ヒト抗体」という用語は、該タンパク質の実質的にすべての部分（例えばＣＤＲ、枠組み、ＣＬ、ＣＨドメイン（例えばＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）、ヒンジ、（ＶＬ、ＶＨ））がヒト生殖系列抗体に実質的に類似である抗体を指す。ヒト抗体はそれらのアミノ酸配列類似性に基づくグループ分けに分類されている。例えば、ｈｔｔｐ：／／ｐｅｏｐｌｅ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／〜ｕｂｃｇ０７ｓ／を参照されたい。従って、配列類似性検索を使用して、類似の直鎖状配列をもつ抗体を、「ヒト化抗体」を創製するための鋳型として選ぶことができる。
【００２２】
「ヒト化」（再形成（Ｒｅｓｈａｐｉｎｇ）若しくはＣＤＲ移植ともまた呼ばれる）は、今や、異種供給源（一般にはげっ歯類）からのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の免疫原性を低下させかつエフェクター機能（ＡＤＣＣ、補体活性化、Ｃ１ｑ結合）を改良するための十分に確立された技術である。工作されたｍＡｂは、分子生物学の技術を使用して工作されるが、しかしながら、げっ歯類の相補性決定領域（ＣＤＲ）のヒト枠組みへの単純なＣＤＲ移植は、しばしば、元のｍＡｂの結合親和性および／若しくは特異性の喪失をもたらす。抗体をヒト化するために、ヒト化抗体の設計は、ＣＤＲの残基中の保存的アミノ酸置換、およびげっ歯類ｍＡｂからの残基のヒト枠組み領域への戻し置換（戻し突然変異）のような変動を包含する。該位置は、構造分析のための配列比較、若しくは可変領域の３Ｄ構造の相同性モデルの解析により認識若しくは同定し得る。親和性成熟の方法は、ごく最近、選ばれた位置のアミノ酸を変動させるためにファージライブラリーを使用している。同様に、多くのアプローチが、その中にげっ歯類ＣＤＲを移植するための最も適切なヒト枠組みを選ぶのに使用されている。抗体構造の既知のパラメータのデータ組が増大す
る際に、これらの技術の洗練および改良もそうする。単一抗体、または数種の異なるヒトｍＡｂからの各Ｌ若しくはＨ鎖可変領域内の枠組み配列のフラグメントからのコンセンサス若しくは生殖系列配列を使用し得る。ヒト化への別のアプローチは、げっ歯類配列の表面残基のみをヒトｍＡｂで見出される最も一般的な残基で改変することであり、そして「表面改変（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）」若しくは「上張り（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）」と命名されている。既知のヒトＩｇ配列は開示されている。例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｇｂｌａｓｔ；ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ／ｋａｂａｔｄａｔａｂａｓｅ．ｃｏｍ／ｔｏｐ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏｍｐ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ．ｃｏｍ；ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｂａｔｈ．ａｃ．ｕｋ；ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ；ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／〜ｕｂｃｇ０７ｓ；Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、米国保健省（Ｕ．Ｓ．Ｄｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ）（１９８３）（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）。しばしば、ヒト若しくはヒト化抗体は、ヒトにおいて実質的に非免疫原性である。
【００２３】
同様に、霊長類（サル、ヒヒ、チンパンジーなど）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスターなど）、および他の哺乳動物と称される抗体は、こうした種、亜属、属、亜科、および科特異的抗体を指定する。さらに、キメラ抗体は上のいかなる組合せも包含し得る。こうした変化若しくは変動は、場合によってはかつ好ましくは、改変されない抗体に関して、ヒト若しくは他の種における免疫原性を保持若しくは低下する。従ってヒト抗体はキメラ若しくはヒト化抗体と異なる。
【００２４】
ヒト抗体は、機能的に再配列されたヒト免疫グロブリン（例えばＨ鎖および／若しくはＬ鎖）遺伝子を発現することが可能であるヒト以外の動物または原核生物若しくは真核生物細胞により産生され得ることが指摘される。さらに、ヒト抗体が一本鎖若しくは単一ドメイン抗体である場合、それは天然のヒト抗体で見出されないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、Ｈ鎖の可変領域およびＬ鎖の可変領域を結合する、２ないし約８個のグリシン若しくは他のアミノ酸残基のようなリンカーペプチドを含み得る。こうしたリンカーペプチドはヒト起源のものであると考えられる。
【００２５】
最低２種の異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル、好ましくはヒト若しくはヒト化抗体である、二特異性、異種特異性、ヘテロ複合物（ｈｅｔｅｒｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）若しくは類似の抗体もまた使用し得る。本場合に、結合特異性の一方は最低１種のＩＬ−２３ｐ１９タンパク質サブユニットに対してであり、他方のものはいずれかの他の抗原に対してである。二特異性抗体の作成方法は当該技術分野で既知である。伝統的に、二特異性抗体の組換え製造は、２本のＨ鎖が異なる特異性を有する２本の免疫グロブリンＨ鎖−Ｌ鎖対の共発現に基づく（ＭｉｌｓｔｅｉｎとＣｕｅｌｌｏ、Ｎａｔｕｒｅ
３０５：５３７（１９８３））。免疫グロブリンＨおよびＬ鎖の無作為の取り合わせにより、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は、１０種の異なる抗体分子の潜在的混合物を産生し、それらの１種のみが正しい二特異性構造を有する。正しい分子の精製はアフィニティークロマトグラフィー段階により通常行われる。類似の手順は、例えば、第ＷＯ  ９３／０８８２９号、米国特許第６２１０６６８号、同第６１９３９６７号、同第６１３２９９２号、同第６１０６８３３号、同第６０６０２８５号、同第６０３７４５３号、同第６０１０９０２号、同第５９８９５３０号、同第５９５９０８４号、同第５９５９０８３号、同第５９３２４４８号、同第５８３３９８５号、同第５８２１３３３号、同第５８０７７０６号、同第５６４３７５９号、同第５６０１８１９号、同第５５８２９９６号、同第５４９６５４９号、同第４６７６９８０号、第ＷＯ  ９１／００３６０号、第Ｗ
Ｏ  ９２／００３７３号、欧州特許第ＥＰ  ０３０８９号明細書、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５（１９９１）、Ｓｕｒｅｓｈら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １２１：２１０（１９８６）（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【００２６】
本発明の方法および組成物で有用な抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、場合によっては、ＩＬ−２３ｐ１９への高アフィニティー結合により、および、場合によってはかつ好ましくは低毒性を有することとして特徴付け得る。とりわけ、可変領域、定常領域および枠組みのような個々の成分が、個々にかつ／若しくは集合的に、場合によってはかつ好ましくは低免疫原性を有する、本発明の抗体、指定されるフラグメント若しくはバリアントが、本発明で有用である。本発明で使用し得る抗体は、場合によっては、症状の測定可能な軽減および低くかつ／若しくは許容できる毒性を伴い患者を長期間処置するそれらの能力を特徴とする。低いすなわち許容できる免疫原性および／若しくは高アフィニティー、ならびに他の適する特性が、達成される治療結果に寄与し得る。「低免疫原性」は、処置期間の推奨される治療経過の間、推奨用量で処置される患者の２５％未満、好ましくは処置される患者の１０％未満で発生するところの、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体で処置される患者での抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体に対する滴定可能なレベルの抗体の発生と本明細書で定義する。
【００２７】
本発明の単離された核酸は、限定されるものでないが免疫障害若しくは疾患、心血管系障害若しくは疾患、感染性、悪性および／若しくは神経学的障害若しくは疾患、または他の既知の若しくは明記されるＩＬ−２３に関係する状態の最低１種から選択される、最低１種のＩＬ−２３に関係する状態を、細胞、組織、器官若しくは動物（哺乳動物およびヒトを包含する）で測定する若しくは遂げる、診断、モニター、調節、処置、軽減する、その発生を予防するのを助ける、またはその症状を低下させるのに使用し得る、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体若しくはその指定されるバリアントの製造に使用し得る。
【００２８】
こうした方法は、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる組成物若しくは製薬学的組成物の有効量を、症状、影響若しくは機構のこうした調節、処置、軽減、予防若しくは低減の必要な細胞、組織、器官、動物若しくは患者に投与することを含み得る。有効量は、本明細書に記述されるか若しくは関連技術で既知のところの既知の方法を使用して行われかつ測定されるとおり、単回（例えばボーラス）、複数回若しくは連続投与あたり約０．００１ないし５００ｍｇ／ｋｇの、または単回、複数回若しくは連続投与あたり０．０１〜５０００μｇ／ｍｌ血清濃度の血清濃度、あるいはその中のいずれかの有効な範囲若しくは値を達成するための量を含み得る。
【００２９】
本発明の抗体−製造および生成
本発明の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、場合によっては、当該技術分野で公知のところの細胞株、混合細胞株、不死化細胞、若しくは不死化細胞のクローン集団により製造し得る。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州ニューヨーク（１９８７−２００１）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、ニューヨーク州コールドスプリングハーバー（１９８９）；ＨａｒｌｏｗとＬａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、ニューヨーク州コールドスプリングハーバー（１９８９）；Ｃｏｌｌｉｇａｎら編、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク（１９９４−２００１）；Ｃｏｌｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク（１９９７−２００１）を参照されたい。
【００３０】
ヒトＩＬ−２３ｐ１９タンパク質若しくはそれらのフラグメントに特異的である抗体は、単離されたＩＬ−２３ｐ１９タンパク質および／若しくはその一部分（合成ペプチドのような合成分子を包含する）のような適切な免疫原性抗原を使用して組換えヒト抗体ライブラリーから得ることができる。限定されるものでないが哺乳動物抗体を挙げることができる他の特定の若しくは一般的抗体を同様に生じさせ得る。ヒトライブラリーからの抗原の製造および抗体の単離は、いずれかの適する技術を使用して実施し得る。
【００３１】
１アプローチにおいて、組換え抗体は抗体ライブラリーを使用するファージディスプレイにより得られる（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ＨＲ．Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｐｈａｇｅ−ｄｉｓｐｌａｙ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．１７８：１−３７、２００２）。好ましい１アプローチにおいて、組換えヒトＦａｂを、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ  ＡＧにより開発されたＨｕＣａｌ  ＧｏｌｄTMライブラリー（Ｋｒｅｔｚｓｃｈｍｅｒ、２００２）から単離し、そしてその後、ＣＤＲカセット多様化（Ｋｎａｐｐｉｋら、２０００；Ｋｒｅｂｓら、２００１）によりその活性を改良する。
【００３２】
ファージディスプレイライブラリーから回収される組換えヒト抗体は、ある残基を、コンセンサス若しくは特定のヒト抗体配列に対応する特定のアミノ酸で置換するように工作しうる。これらの配列は、既知のヒト生殖系列若しくは再配列された抗体のデータベースとの比較により同定する。
【００３３】
既知のヒトＩｇ配列は開示されている。例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｇｂｌａｓｔ；ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳ．ｐｈｐ；ｗｗｗ．ｋａｂａｔｄａｔａｂａｓｅ．ｃｏｍ／ｔｏｐ．ｈｔｍｌ；ｆｔｐ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ／ｋａｂａｔ；ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｃｉｎｅｓ．ｆｒ．８１０４／；ｗｗｗ．ｂｉｏｃｈｅｍ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ／ａｎｔｉｂｏｄｙ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｓｃｉｑｕｅｓｔ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ａｂｃａｍ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏｍｐ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｐｕｂｌｉｃ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／〜ｐｅｄｒｏ／ｒｅｓｅａｒｃｈ＿ｔｏｏｌｓ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｗｈｆｒｅｅｍａｎ．ｃｏｍ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ＣＨ０５／ｋｕｂｙ０５．ｈｔｍ；ｗｗｗ．ｈｈｍｉ．ｏｒｇ／ｇｒａｎｔｓ／ｌｅｃｔｕｒｅｓ／１９９６／ｖｌａｂ；ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／〜ｍｒｃ７／ｍｉｋｅｉｍａｇｅｓ．ｈｔｍｌ；ｍｃｂ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ＢｉｏＬｉｎｋｓ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｌｉｎｋ．ｃｏｍ；ｐａｔｈｂｏｘ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／〜ｈｃｅｎｔｅｒ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ｎａｌ．ｕｓｄａ．ｇｏｖ／ａｗｉｃ／ｐｕｂｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ；ｗｗｗ．ｍ．ｅｈｉｍｅ−ｕ．ａｃ．ｊｐ／〜ｙａｓｕｈｉｔｏ／Ｅｌｉｓａ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｕｋ．ｏｒｇ；ｗｗｗ．ｂｉｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ；ｗｗｗ．ｉｓａｃ−ｎｅｔ．ｏｒｇ；ｂａｓｅｒｖ．ｕｃｉ．ｋｕｎ．ｎｌ／〜ｊｒａａｔｓ／ｌｉｎｋｓ１．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｒｅｃａｂ．ｕｎｉ−ｈｄ．ｄｅ／ｉｍｍｕｎｏ．ｂｍｅ．ｎｗｕ．ｅｄｕ；ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ；ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／Ｖ＿ｍｉｃｅ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ；ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｂａｔｈ．ａｃ．ｕｋ；ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ；ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／〜ｕｂｃｇ０７ｓ；ｗｗｗ．ｎｉｍｒ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ／ＣＣ／ｃｃａｅｗｇ／ｃｃａｅｗｇ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／〜ｍｒｃ７／ｈｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ／ＴＡＨＨＰ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｓｔａｔ
＿ａｉｍ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｓｃｉ．ｍｉｓｓｏｕｒｉ．ｅｄｕ／ｓｍｉｔｈｇｐ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｊｅｒｉｎｉ．ｄｅ；Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、米国保健省（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ）（１９８３）（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）。
【００３４】
こうした置換されたアミノ酸は、当該技術分野で既知のとおり、免疫原性を低下させるか、または、結合、アフィニティー、オン速度（ｏｎ−ｒａｔｅ）、オフ速度（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）、アビディティー、特異性、半減期、若しくはいずれかの他の適する特徴を低減、増強若しくは改変するのに使用し得る。一般に、ＣＤＲ残基は抗原結合への影響に直接および最も実質的に関与する。
【００３５】
場合によっては、ヒト抗体は、抗原に対する高アフィニティーおよび他の好都合な生物学的特性の保持を伴い工作され得る。この目標を達成するため、ヒト抗体は、場合によっては、親、工作およびヒト配列の三次元モデルを使用する親配列ならびに多様な概念的な工作された生成物の分析方法により製造し得る。三次元免疫グロブリンモデルは一般に入手可能であり、かつ、当業者になじみがある。選択された候補免疫グロブリン配列の可能な三次元コンホメーション構造を具体的に説明しかつ表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示の検査は、候補免疫グロブリン配列の機能における残基のありそうな役割の解析、すなわち、その抗原を結合する該候補免疫グロブリンの能力に影響する残基の解析を可能にする。こうして、標的抗原（１種若しくは複数）に対するアフィニティーのような所望の抗体の特徴が達成されるように、親および参照ヒト配列から残基を選択かつ組合せ得る。あるいは、若しくは上の手順に加えて、工作は、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ  ＨｕＣＡＬシステム（Ｋｎａｐｐｉｋら、２０００；Ｋｒｅｂｓら、２００１）について記述されたような所望の活性についてのＣＤＲカセット多様化および選択により経験的に達成し得る。
【００３６】
加えて、本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト生殖系列Ｌ鎖枠組みを含みうる。特定の態様において、Ｌ鎖生殖系列配列は、限定されるものでないが、Ａ１、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２、Ａ２０、Ａ２３、Ａ２６、Ａ２７、Ａ３、Ａ３０、Ａ５、Ａ７、Ｂ２、Ｂ３、Ｌ１、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２、Ｌ２０、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２４、Ｌ２５、Ｌ４／１８ａ、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ８、Ｌ９、Ｏ１、Ｏ１１、Ｏ１２、Ｏ１４、Ｏ１８、Ｏ２、Ｏ４およびＯ８を挙げることができるヒトＶＫ配列から選択される。ある態様において、このＬ鎖ヒト生殖系列枠組みは、Ｖ１−１１、Ｖ１−１３、Ｖ１−１６、Ｖ１−１７、Ｖ１−１８、Ｖ１−１９、Ｖ１−２、Ｖ１−２０、Ｖ１−２２、Ｖ１−３、Ｖ１−４、Ｖ１−５、Ｖ１−７、Ｖ１−９、Ｖ２−１、Ｖ２−１１、Ｖ２−１３、Ｖ２−１４、Ｖ２−１５、Ｖ２−１７、Ｖ２−１９、Ｖ２−６、Ｖ２−７、Ｖ２−８、Ｖ３−２、Ｖ３−３、Ｖ３−４、Ｖ４−１、Ｖ４−２、Ｖ４−３、Ｖ４−４、Ｖ４−６、Ｖ５−１、Ｖ５−２、Ｖ５−４およびＶ５−６から選択される。多様な生殖系列配列の記述については、第ＰＣＴ  ＷＯ  ２００５／００５６０４号明細書を参照されたい。
【００３７】
他の態様において、本発明のＩＬ−２３抗体はヒト生殖系列Ｈ鎖枠組みを含みうる。特定の態様において、このＨ鎖ヒト生殖系列枠組みは、ＶＨ１−１８、ＶＨ１−２、ＶＨ１−２４、ＶＨ１−３、ＶＨ１−４５、ＶＨ１−４６、ＶＨ１−５８、ＶＨ１−６９、ＶＨ１−８、ＶＨ２−２６、ＶＨ２−５、ＶＨ２−７０、ＶＨ３−１１、ＶＨ３−１３、ＶＨ３−１５、ＶＨ３−１６、ＶＨ３−２０、ＶＨ３−２１、ＶＨ３−２３、ＶＨ３−３０、ＶＨ３−３３、ＶＨ３−３５、ＶＨ３−３８、ＶＨ３−４３、ＶＨ３−４８、ＶＨ３−４９、ＶＨ３−５３、ＶＨ３−６４、ＶＨ３−６６、ＶＨ３−７、ＶＨ３−７２、ＶＨ３−７３、ＶＨ３−７４、ＶＨ３−９、ＶＨ４−２８、ＶＨ４−３１、ＶＨ４−３４、ＶＨ４
−３９、ＶＨ４−４、ＶＨ４−５９、ＶＨ４−６１、ＶＨ５−５１、ＶＨ６−１およびＶＨ７−８１から選択される。多様な生殖系列配列の記述については、第ＰＣＴ  ＷＯ  ２００５／００５６０４号明細書を参照されたい。
【００３８】
特定の態様において、Ｌ鎖可変領域および／若しくはＨ鎖可変領域は、枠組み領域若しくは枠組み領域の少なくとも一部分を含んでなる（例えばＦＲ２およびＦＲ３のような２若しくは３個の下位領域を含有する）。ある態様において、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３若しくはＦＲＬ４は完全にヒトである。他の態様において、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３若しくはＦＲＨ４は完全にヒトである。いくつかの態様において、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３若しくはＦＲＬ４は、生殖系列配列（例えばヒト生殖系列）であるか、または特定の枠組みのヒトコンセンサス配列（上述された既知のヒトＩｇ配列の供給源で容易に入手可能）を含んでなる。他の態様において、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３若しくはＦＲＨ４は、生殖系列配列（例えばヒト生殖系列）であるか、または特定の枠組みのヒトコンセンサス配列を含んでなる。好ましい態様において、枠組み領域はヒト枠組み領域である。
【００３９】
本発明の抗体の工作は、限定されるものでないがＷｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４（１９８８））、Ｓｉｍｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）；ＣｈｏｔｈｉａとＬｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７）、Ｃａｒｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）、米国特許第５７２３３２３号、同第５９７６８６２号、同第５８２４５１４号、同第５８１７４８３号、同第５８１４４７６号、同第５７６３１９２号、同第５７２３３２３号、同第５，７６６８８６号、同第５７１４３５２号、同第６２０４０２３号、同第６１８０３７０号、同第５６９３７６２号、同第５５３０１０１号、同第５５８５０８９号、同第５２２５５３９号；同第４８１６５６７号、ＰＣＴ／：第ＵＳ９８／１６２８０号、同第ＵＳ９６／１８９７８号、同第ＵＳ９１／０９６３０号、同第ＵＳ９１／０５９３９号、同第ＵＳ９４／０１２３４号、同第ＧＢ８９／０１３３４号、同第ＧＢ９１／０１１３４号、同第ＧＢ９２／０１７５５号；第ＷＯ９０／１４４４３号、第ＷＯ９０／１４４２４号、第ＷＯ９０／１４４３０号、欧州特許第ＥＰ  ２２９２４６号明細書（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）、その中で引用される包含される参考文献に記述されるものを挙げることができる、いずれかの既知の方法を使用して実施し得る。
【００４０】
ある態様において、抗体は変えられた（例えば突然変異された）Ｆｃ領域を含んでなる。例えば、いくつかの態様において、Ｆｃ領域は抗体のエフェクター機能を低下するか若しくは高めるように変えられている。いくつかの態様において、Ｆｃ領域はＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ若しくは他のアイソタイプから選択されるアイソタイプである。
【００４１】
あるいは、若しくは加えて、アミノ酸改変を、ＩＬ−２３ｐ１９結合分子のＦｃ領域のＣ１ｑ結合および／若しくは補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）機能を変える１個若しくはそれ以上のさらなるアミノ酸改変と組合せることが有用でありうる。特定の目的の結合ポリペプチドは、Ｃ１ｑに結合しかつ補体依存性細胞傷害を表すものでありうる。場合によってはＣＤＣを媒介する能力をさらに有する、既存のＣ１ｑ結合活性をもつポリペプチドを、これらの活性の一方若しくは双方が高められるように改変しうる。Ｃ１ｑを変えかつ／若しくはその補体依存性細胞傷害機能を改変するアミノ酸改変は、例えば、第ＷＯ／００４２０７２号明細書（ここに引用することにより組み込まれる）に記述されている。
【００４２】
上で開示されるとおり、例えばＣ１ｑ結合および／若しくはＦｃγＲ結合を改変しかつ
それによりＣＤＣ活性および／若しくはＡＤＣＣ活性を変化させることにより変えられたエフェクター機能をもつ本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体のＦｃ領域を設計し得る。「エフェクター機能」は、（例えば被験体における）生物学的活性を活性化若しくは低下させる原因である。エフェクター機能の例は、限定されるものでないが：Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えばＢ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方制御などを挙げることができる。こうしたエフェクター機能は、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば抗体可変ドメイン）と結合されることを必要とすることがあり、そして多様なアッセイ（例えばＦｃ結合アッセイ、ＡＤＣＣアッセイ、ＣＤＣアッセイなど）を使用して評価し得る。
【００４３】
例えば、改良されたＣ１ｑ結合および改良されたＦｃγＲＩＩＩ結合を伴う（例えば、改良されたＡＤＣＣ活性および改良されたＣＤＣ活性双方を有する）ＩＬ−２３ｐ１９抗体のバリアントＦｃ領域を生成し得る。あるいは、エフェクター機能が低下若しくは除去されることが望ましい場合は、低下されたＣＤＣ活性および／若しくは低下されたＡＤＣＣ活性を伴うバリアントＦｃ領域を工作し得る。他の態様において、これらの活性の１種のみを増大させることができ、そして、場合によってはまた他の活性も低下させうる（例えば、改良されたＡＤＣＣ活性しかし低下されたＣＤＣ活性、およびその逆を伴うＦｃ領域バリアントを生成させるため）。
【００４４】
Ｆｃ突然変異はまた、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）とのそれらの相互作用を変えかつそれらの薬物動態特性を改良するためにも導入かつ工作し得る。ＦｃＲｎへの改良された結合を伴うヒトＦｃバリアントの集合物が記述されている（Ｓｈｉｅｌｄｓら、（２００１）．Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ１  ｆｏｒ  ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩ，ＦｃγＲＩＩＩ，ａｎｄ  ＦｃＲｎ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ＩｇＧ１  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＦｃγＲ、（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１−６６０４）。
【００４５】
別の型のアミノ酸置換は、ＩＬ−２３ｐ１９抗体のＦｃ領域のグリコシル化パターンを変えるようにはたらく。Ｆｃ領域のグリコシル化は、典型的にはＮ結合若しくはＯ結合のいずれかである。Ｎ結合はアスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。Ｏ結合グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン若しくはトレオニンへの糖、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース若しくはキシロースの１種の結合を指すとは言え、５−ヒドロキシプロリン若しくは５−ヒドロキシリシンもまた使用しうる。アスパラギン側鎖ペプチド配列への炭水化物部分の酵素的結合のための認識配列は、アスパラギン−Ｘ−セリンおよびアスパラギン−Ｘ−トレオニンであり、式中Ｘはプロリンを除くいずれかのアミノ酸である。従って、ポリペプチド中のこれらのペプチド配列のいずれの存在も潜在的グリコシル化部位を創製する。
【００４６】
グリコシル化パターンは、例えば、ポリペプチド中で見出される１個若しくはそれ以上のグリコシル化部位を欠失すること、および／または該ポリペプチド中に存在しない１個若しくはそれ以上のグリコシル化部位を付加することにより変えることができる。ＩＬ−２３ｐ１９抗体のＦｃ領域へのグリコシル化部位の付加は、それが上述されたトリペプチド配列（Ｎ結合グリコシル化部位について）の１個若しくはそれ以上を含有するようなアミノ酸配列を変えることにより便宜的に達成される。例示的一グリコシル化バリアントはＨ鎖の残基Ａｓｎ  ２９７のアミノ酸置換を有する。該変化は、元のポリペプチドの配列への１個若しくはそれ以上のセリン若しくはトレオニン残基の付加、またはそれらによる置換によってもまた作成しうる（Ｏ結合グリコシル化部位について）。加えて、Ａｓｎ  ２９７のＡｌａへの変化はグリコシル化部位の１個を除去し得る。
【００４７】
ある態様において、本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体は、β（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ  ＩＩＩ）がＩＬ−２３ｐ１９抗体にＧｌｃＮＡｃを付加するようなＧｎＴ  ＩＩＩを発現する細胞で発現される。こうした様式での抗体の製造方法は、第ＷＯ／９９５４３４２号、第ＷＯ／０３０１１８７８号、特許公開第２００３０００３０９７Ａ１号明細書、およびＵｍａｎａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１７：１７６−１８０、Ｆｅｂ．１９９９に提供される。
【００４８】
類似のタンパク質若しくはフラグメントへの特異的結合についての抗体のスクリーニングは、ペプチドディスプレイライブラリーを使用して便宜的に達成し得る。本方法は、所望の機能若しくは構造を有する個々のメンバーについてのペプチドの大型集合物のスクリーニングを必要とする。ペプチドディスプレイライブラリーの抗体スクリーニングは当該技術分野で公知である。表示されるペプチド配列は、長さ３から５０００若しくはそれ以上までのアミノ酸、頻繁に５〜１００アミノ酸長から、およびしばしば約８から２５アミノ酸長までであり得る。ペプチドライブラリーを生成するための直接化学合成法に加え、数種の組換えＤＮＡ法が記述されている。１つの型は、バクテリオファージ若しくは細胞の表面上でのペプチド配列の表示を必要とする。各バクテリオファージ若しくは細胞は、特定の表示されるペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含有する。こうした方法は、ＰＣＴ特許公開第９１／１７２７１号、同第９１／１８９８０号、同第９１／１９８１８号および同第９３／０８２７８号明細書に記述されている。
【００４９】
ペプチドのライブラリーを生成するための他の系は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ化学合成および組換え法の双方の局面を有する。ＰＣＴ特許公開第９２／０５２５８号、同第９２／１４８４３号および同第９６／１９２５６号明細書を参照されたい。米国特許第５，６５８，７５４号；および同第５，６４３，７６８号明細書もまた参照されたい。ペプチドディスプレイライブラリー、ベクター、およびスクリーニングキットは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カリフォルニア州カールズバッド）およびＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（英国ケンブリッジシャー）のような供給元から商業的に入手可能である。例えば、Ｅｎｚｏｎに譲渡された米国特許第４７０４６９２号、同第４９３９６６６号、同第４９４６７７８号、同第５２６０２０３号、同第５４５５０３０号、同第５５１８８８９号、同第５５３４６２１号、同第５６５６７３０号、同第５７６３７３３号、同第５７６７２６０号、同第５８５６４５６号；Ｄｙａｘに譲渡された同第５２２３４０９号、同第５４０３４８４号、同第５５７１６９８号、同第５８３７５００号、Ａｆｆｙｍａｘに譲渡された同第５４２７９０８号、同第５５８０７１７号；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓに譲渡された同第５８８５７９３号；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに譲渡された同第５７５０３７３号、Ｘｏｍａに譲渡された同第５６１８９２０号、同第５５９５８９８号、同第５５７６１９５号、同第５６９８４３５号、同第５６９３４９３号、同第５６９８４１７号明細書、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、上記；Ａｕｓｕｂｅｌ、上記；若しくはＳａｍｂｒｏｏｋ、上記を参照されたい。
【００５０】
本発明の抗体は、それらの乳中にこうした抗体を産生する、ヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギなどのようなトランスジェニック動物すなわち哺乳動物を提供するための最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする核酸を使用してもまた製造し得る。こうした動物は既知の方法を使用して提供し得る。例えば、限定されるものでないが、米国特許第５，８２７，６９０号；同第５，８４９，９９２号；同第４，８７３，３１６号；同第５，８４９，９９２号；同第５，９９４，６１６号；同第５，５６５，３６２号；同第５，３０４，４８９号明細書など（それらのそれぞれはそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００５１】
本発明の抗体は、付加的に、植物部分若しくはそれらから培養された細胞中でこうした抗体、指定される部分若しくはバリアントを産生するトランスジェニック植物および培養
植物細胞（限定されるものでないがタバコおよびトウモロコシを挙げることができる）を提供するために最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする核酸を使用して製造し得る。制限しない一例として、組換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉が、例えば誘導可能なプロモーターを使用して大量の組換えタンパク質を提供するのに成功裏に使用されている。例えば、Ｃｒａｍｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５−１１８（１９９９）およびその中で引用される参考文献を参照されたい。また、トランスジェニックトウモロコシが、他の組換え系で産生若しくは天然の供給源から精製されたものに同等の生物学的活性をもつ哺乳動物タンパク質を商業生産レベルで発現するのに使用されている。例えば、Ｈｏｏｄら、Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６４：１２７−１４７（１９９９）およびその中で引用される参考文献を参照されたい。抗体は、タバコ種子およびバレイショ塊茎を包含する、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）のような抗体フラグメントを包含するトランスジェニック植物種子からもまた大量で産生されている。例えばＣｏｎｒａｄら、Ｐｌａｎｔ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１−１０９（１９９８）およびその中で引用される参考文献を参照されたい。従って、本発明の抗体は、既知の方法によりトランスジェニック植物を使用してもまた製造し得る。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：９９−１０８（Ｏｃｔ．，１９９９）、Ｍａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２２−７（１９９５）；Ｍａら、Ｐｌａｎｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４１−６（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｌａｍら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２２：９４０−９４４（１９９４）；およびその中で引用される参考文献もまた参照されたい。
【００５２】
本発明の抗体は、広範なアフィニティー（ＫＤ）でヒトＩＬ−２３ｐ１９を結合し得る。好ましい一態様において、本発明の最低１種のｍＡｂは、場合によってはヒトＩＬ−２３ｐ１９を高アフィニティーで結合し得る。例えば、ヒト若しくは他のｍＡｂは、当業者により実施されるところの表面プラズモン共鳴若しくはＫｉｎｅｘａ法により測定されるところの、限定されるものでないが０．１〜９．９（またはその中のいずれかの範囲若しくは値）×１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３、１０−１４、１０−１５またはその中のいずれかの範囲若しくは値を挙げることができる、約１０−７Ｍに等しいか若しくはそれ未満のＫＤでヒトＩＬ−２３ｐ１９を結合し得る。一態様において、本発明の抗体は、約４と約４４００ｐＭの間のＫＤでヒトＩＬ−２３ｐ１９を結合する。
【００５３】
抗原に対する抗体のアフィニティー若しくはアビディティーは、いずれかの適する方法を使用して実験的に決定し得る。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙら、“Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ、”Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ“、Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．編、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ：ニューヨーク州ニューヨーク（１９８４）中；Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ：ニューヨーク州ニューヨーク（１９９２）；および本明細書に記述される方法を参照されたい）。特定の抗体−抗原相互作用の測定されるアフィニティーは、異なる条件（例えば塩濃度、ｐＨ）下で測定される場合に変動し得る。従って、アフィニティーおよび他の抗原結合パラメータ（例えばＫＤ、Ｋｏｎ、Ｋｏｆｆ）の測定は、好ましくは、抗体および抗原の標準化された溶液、ならびに本明細書に記述される緩衝液のような標準化された緩衝液を用いて行う。
【００５４】
どのタンパク質、抗体および他のアンタゴニストが、本発明の抗体とＩＬ−２３ｐ１９への結合について競合しかつ／若しくはエピトープ領域を共有するかを決定するため、本発明の抗体を用いて競合アッセイを実施し得る。当業者に公知のところのこれらのアッセイは、タンパク質、例えばｐ１９の制限された数の結合部位についてのアンタゴニスト若しくはリガンドの間での競合を評価する。タンパク質および／若しくは抗体を競合の前若
しくは後に固定若しくは不溶化し、そして、ｐ１９サブユニットに結合したサンプルを、例えば傾斜すること（タンパク質／抗体が予め不溶化された場合）若しくは遠心分離（タンパク質／抗体が競合反応後に沈殿された場合）により、未結合サンプルから分離する。また、競合結合は、タンパク質への抗体の結合若しくは結合の欠如により機能が変えられるかどうか、例えば、抗体分子が例えば標識の酵素活性を阻害若しくは増強するかどうかにより、決定しうる。ＥＬＩＳＡおよび他の機能アッセイを、当該技術分野で公知のとおり使用しうる。
【００５５】
本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のある態様は、下の配列表に示される配列を有する。例えば、本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、配列番号４６〜５１のＬ鎖ＣＤＲ１配列の１種；配列番号５２〜５７のＬ鎖ＣＤＲ２配列の１種；配列番号５８〜７９のＬ鎖ＣＤＲ３配列の１種；Ｈ鎖ＣＤＲ１配列配列番号１〜６の１種；Ｈ鎖ＣＤＲ２配列配列番号７〜３９および１４６の１種；ならびに／若しくはＨ鎖ＣＤＲ３配列配列番号４０〜４５の１種を有する。
【００５６】
核酸分子
本明細書に提供される情報を使用して、例えば、本発明の抗体（例えば配列番号１３６〜１３８および１４２〜１４４）のＬ鎖可変領域の最低１種、ならびに本発明の抗体（例えば配列番号１３３〜１３５および１３９〜１４１）のＨ鎖可変領域の最低１種の連続するアミノ酸の最低７０〜１００％をコードするヌクレオチド配列、それらの指定されるフラグメント、バリアント若しくはコンセンサス配列、またはこれらの配列の最低１種を含んでなる寄託されたベクター、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする本発明の核酸分子を、本明細書に記述されるか若しくは当該技術分野で既知のところの方法を使用して得ることができる。
【００５７】
本発明の核酸分子は、ｍＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｔＲＮＡ若しくはいずれかの他の形態のようなＲＮＡの形態、または、限定されるものでないが、クローニングにより得られるか若しくは合成で製造されるｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡを挙げることができるＤＮＡの形態、あるいはそれらのいずれかの組合せであり得る。ＤＮＡは三本鎖、二本鎖若しくは一本鎖、またはそれらのいずれかの組合せであり得る。ＤＮＡ若しくはＲＮＡの最低１本の鎖のいずれかの部分が、センス鎖としてもまた知られるコーディング鎖であり得るか、若しくは、それは、アンチセンス鎖ともまた称される非コーディング鎖であり得る。
【００５８】
本発明の単離された核酸分子は、場合によっては、例えば、限定されるものでないが最低１本のＬ鎖（配列番号４６〜５１、５２〜５７若しくは５８〜７９）または最低１本のＨ鎖（配列番号１〜６、７〜３９若しくは４０〜４５）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／若しくはＣＤＲ３のような最低１個のＣＤＲの最低１個の指定される部分を挙げることができる１個若しくはそれ以上のイントロンを含む１個のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含んでなる核酸分子；抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体若しくは可変領域（例えば配列番号８２〜８５、９３〜９８、１００、１０２、１１３〜１１６および１２８〜１３２のＬ鎖可変領域ならびに配列番号８０、８１、８６〜９２、９９、１０１、１０３〜１１２、１１７〜１２７および１４７のＨ鎖可変領域）のコーディング配列を含んでなる核酸分子；ならびに、上述されたものと実質的に異なるヌクレオチド配列を含んでなるがしかし遺伝暗号の縮重により本明細書に記述されかつ／若しくは当該技術分野で既知のところの最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をなおコードする核酸分子を包含し得る。もちろん遺伝暗号は当該技術分野で公知である。従って、本発明の特定の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードするこうした縮重核酸バリアントを生成することは、当業者に慣例であるとみられる。例えばＡｕｓｕｂｅｌら、上記を参照されたい。そして、こうした核酸バリアントは本発明に包含される。
【００５９】
本明細書で指定されるところの、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする核酸を含んでなる本発明の核酸分子は、限定されるものでないが、独力で抗体フラグメントのアミノ酸配列をコードするもの；抗体全体若しくはその一部分のコーディング配列；抗体、フラグメント若しくは部分のコーディング配列、ならびに、限定されるものでないが転写、スプライシングおよびポリアデニル化シグナルを包含するｍＲＮＡプロセシングにおいてある役割を演じる（例えばｍＲＮＡのリボソーム結合および安定性）転写され翻訳されない配列のような非コーディング５’および３’配列を挙げることができる付加的な非コーディング配列と一緒になった最低１個のイントロンのような付加的なコーディング配列を伴う若しくは伴わない最低１個のシグナルリーダー若しくは融合ペプチドのコーディング配列のような前述の付加的な配列；付加的な機能性を提供するもののような付加的なアミノ酸をコードする付加的なコーディング配列を挙げることができる。従って、抗体をコードする配列を、抗体フラグメント若しくは部分を含んでなる融合された抗体の精製を容易にするペプチドをコードする配列のようなマーカー配列に融合し得る。
【００６０】
本明細書に記述されるところのポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド
本発明は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドに選択的ハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を提供する。従って、本態様のポリヌクレオチドは、こうしたポリヌクレオチドを含んでなる核酸を単離、検出かつ／若しくは定量するのに使用し得る。例えば、本発明のポリヌクレオチドは、寄託されたライブラリー中の部分的若しくは完全長クローンを同定、単離若しくは増幅するのに使用し得る。いくつかの態様において、該ポリヌクレオチドは、ヒト若しくは哺乳動物核酸ライブラリーから単離された、またはそうでなければそれからのｃＤＮＡに相補的なゲノム若しくはｃＤＮＡ配列である。
【００６１】
好ましくは、ｃＤＮＡライブラリーは、最低８０％の完全長の配列、好ましくは最低８５％若しくは９０％の完全長配列、およびより好ましくは最低９５％の完全長配列を含んでなる。ｃＤＮＡライブラリーはまれな配列の表示を増大させるよう正規化し得る。低若しくは中程度の緊縮性のハイブリダイゼーション条件は、相補配列に関して低下された配列同一性を有する配列とともに典型的に（しかし独占的でなく）使用する。中程度および高緊縮性条件は、場合によってはより大きな同一性の配列に使用し得る。低緊縮性条件は、約７０％の配列同一性を有する配列の選択的ハイブリダイゼーションを可能にし、また、オルソロガス若しくはパラロガス配列を同定するのに使用し得る。
【００６２】
場合によっては、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書に記述されるポリヌクレオチドによりコードされる抗体の少なくとも一部分をコードすることができる。本発明のポリヌクレオチドは、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドへの選択的ハイブリダイゼーションに使用し得る核酸配列を包含する。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ、上記；Ｃｏｌｌｉｇａｎ、上記（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００６３】
核酸の構築
本発明の単離された核酸は、当該技術分野で公知のところの（ａ）組換え法、（ｂ）合成技術、（ｃ）精製技術、および／若しくは（ｄ）それらの組合せを使用して作成し得る。
【００６４】
該核酸は、便宜的に、本発明のポリヌクレオチドに加えて配列を含み得る。例えば、１個若しくはそれ以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含んでなるマルチクローニング部位を、ポリヌクレオチドの単離で補助するために該核酸に挿入し得る。また、翻訳可能な配列を、本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離で補助するために挿入し得る。例えば
、ヘキサヒスチジンマーカー配列は、本発明のタンパク質を精製するための便宜的手段を提供する。コーディング配列を除外する本発明の核酸は、場合によっては、本発明のポリヌクレオチドのクローニングおよび／若しくは発現のためのベクター、アダプター若しくはリンカーである。
【００６５】
付加的な配列を、クローニングおよび／若しくは発現でのそれらの機能を至適化するか、該ポリヌクレオチドの単離で補助するか、または該ポリヌクレオチドの細胞への導入を改善するために、こうしたクローニングおよび／若しくは発現配列に付加し得る。クローニングベクター、発現ベクター、アダプターおよびリンカーの使用は当該技術分野で公知である。（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ、上記；若しくはＳａｍｂｒｏｏｋ、上記を参照されたい）
【００６６】
核酸の組換え構築方法
ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ若しくはそれらのいずれかの組合せのような、本発明の単離された核酸の組成物は、当業者に既知のいずれかの数のクローニングの方法論を使用して生物学的供給源から得ることができる。いくつかの態様において、緊縮性条件下で本発明のポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブを、ｃＤＮＡ若しくはゲノムＤＮＡライブラリー中の所望の配列を同定するのに使用する。ＲＮＡの単離ならびにｃＤＮＡおよびゲノムライブラリーの構築は当業者に公知である。（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ、上記；若しくはＳａｍｂｒｏｏｋ、上記を参照されたい）
【００６７】
核酸のスクリーニングおよび単離方法
ｃＤＮＡ若しくはゲノムライブラリーを、本明細書に開示されるもののような、本発明のポリヌクレオチドの配列に基づくプローブを使用してスクリーニングし得る。ゲノムＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ配列とハイブリダイズさせて同一若しくは異なる生物体中の相同な遺伝子を単離するためにプローブを使用し得る。当業者は、ハイブリダイゼーションの多様な程度の緊縮性を該アッセイで使用し得ることを認識するであろう。そして、ハイブリダイゼーション若しくは洗浄媒体のいずれも緊縮性であり得る。ハイブリダイゼーションの条件がより緊縮性になる際に、二重鎖形成が起こるために、プローブと標的の間のより大きな程度の相補性が存在しなければならない。緊縮性の程度は、温度、イオン強度、ｐＨ、およびホルムアミドのような部分的変性溶媒の存在の１種若しくはそれ以上により制御し得る。例えば、ハイブリダイゼーションの緊縮性は、例えば０％ないし５０％の範囲内のホルムアミドの濃度の操作により反応体溶液の極性を変えることにより便宜的に変動させる。検出可能な結合に必要とされる相補性（配列同一性）の程度は、ハイブリダイゼーション媒体および／若しくは洗浄媒体の緊縮性に従って変動することができる。相補性の程度は、至適には１００％、若しくは７０〜１００％、またはその中のいずれかの範囲若しくは値であることができる。しかしながら、プローブおよびプライマー中の小さな配列の変動は、ハイブリダイゼーションおよび／若しくは洗浄媒体の緊縮性を低下させることにより補償し得ることが理解されるべきである。
【００６８】
ＲＮＡ若しくはＤＮＡの増幅方法は当該技術分野で公知であり、そして、本明細書に提示される教示および手引きに基づき、過度の実験を伴わずに、本発明により使用し得る。
【００６９】
ＤＮＡ若しくはＲＮＡの既知の増幅方法は、限定されるものでないが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）および関係する増幅方法（例えば、Ｍｕｌｌｉｓらへの米国特許第４，６８３，１９５号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８００，１５９号、同第４，９６５，１８８号；Ｔａｂｏｒらへの同第４，７９５，６９９号および同第４，９２１，７９４号；Ｉｎｎｉｓへの同第５，１４２，０３３号；Ｗｉｌｓｏｎらへの同第５，１２２，４６４号；Ｉｎｎｉｓへの同第５，０９１，３１０号；Ｇｙｌｌｅｎｓｔｅｎらへの同第５，０６６，５８４号；Ｇｅｌｆａｎｄらへの同第４，８８９，８１８号；Ｓｉｌｖｅ
ｒらへの同第４，９９４，３７０号；Ｂｉｓｗａｓへの同第４，７６６，０６７号；Ｒｉｎｇｏｌｄへの同第４，６５６，１３４号明細書を参照されたい）、ならびに二本鎖ＤＮＡ合成の鋳型として標的配列に対するアンチセンスＲＮＡを使用するＲＮＡ媒介性増幅（Ｍａｌｅｋらへの米国特許第５，１３０，２３８号明細書、商標ＮＡＳＢＡをもつ）（これらの参考文献の内容全体は引用することにより本明細書に組み込まれる）を挙げることができる。（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ、上記；若しくはＳａｍｂｒｏｏｋ、上記を参照されたい）
【００７０】
例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を、本発明のポリヌクレオチドおよび関連する遺伝子の配列をゲノムＤＮＡ若しくはｃＤＮＡライブラリーから直接増幅するのに使用し得る。ＰＣＲおよび他のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増幅方法は、例えば、発現されるべきタンパク質をコードする核酸配列をクローン化するため、サンプル中の所望のｍＲＮＡの存在を検出するためのプローブとして使用するための核酸を作成するため、核酸配列決定のため、若しくは他の目的上もまた有用であり得る。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ増幅方法により当業者を指図するのに十分な技術の例は、Ｂｅｒｇｅｒ、上記、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、上記およびＡｕｓｕｂｅｌ、上記、ならびにＭｕｌｌｉｓら、米国特許第４，６８３，２０２号明細書（１９８７）；およびＩｎｎｉｓら、ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ａ  Ｇｕｉｄｅ
ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンディエゴ（１９９０）に見出される。ゲノムＰＣＲ増幅のための商業的に入手可能なキットが当該技術分野で既知である。例えば、Ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣゲノムＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を参照されたい。加えて、例えばＴ４遺伝子３２タンパク質（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を、長いＰＣＲ産物の収量を向上させるために使用し得る。
【００７１】
核酸の合成構築方法
本発明の単離された核酸は、既知の方法（例えばＡｕｓｕｂｅｌら、上記を参照されたい）による直接化学合成によってもまた製造し得る。化学合成は、一般に一本鎖オリゴヌクレオチドを生じ、それは、相補配列とのハイブリダイゼーション、若しくは鋳型として該一本鎖を使用するＤＮＡポリメラーゼでの重合により、二本鎖ＤＮＡに転化し得る。当業者は、ＤＮＡの化学合成は約１００若しくはそれ以上の塩基の配列に制限され得る一方、より長い配列をより短い配列の連結により得ることができることを認識するであろう。
【００７２】
組換え発現カセット
本発明はさらに、本発明の核酸を含んでなる組換え発現カセットを提供する。本発明の核酸配列、例えば本発明の抗体をコードするｃＤＮＡ若しくはゲノム配列を、最低１種の所望の宿主細胞中に導入し得る組換え発現カセットを構築するのに使用し得る。組換え発現カセットは、典型的に、意図している宿主細胞中での該ポリヌクレオチドの転写を指図することができる転写開始制御配列に作動可能に連結された本発明のポリヌクレオチドを含むことができる。異種および非異種（すなわち内因性）双方のプロモーターを、本発明の核酸の発現を指図するのに使用し得る。
【００７３】
いくつかの態様において、プロモーター、エンハンサー若しくは他の要素としてはたらく単離された核酸を、本発明のポリヌクレオチドの発現を上方若しくは下方制御するように、非異種の形態の本発明のポリヌクレオチドの適切な位置（上流、下流、若しくはイントロン中）に導入し得る。例えば、内因性プロモーターを、突然変異、欠失および／若しくは置換によりｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏで変えることができる。
【００７４】
ベクターおよび宿主細胞
本発明は、本発明の単離された核酸分子を包含するベクター、該組換えベクターで遺伝子的に工作されている宿主細胞、および当該技術分野で公知であるところの組換え技術に
よる最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の製造法にもまた関する。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、上記；Ａｕｓｕｂｅｌら、上記（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００７５】
ポリヌクレオチドは、場合によっては、宿主中での増殖についての選択可能なマーカーを含有するベクターに結合し得る。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿物のような沈殿物で、若しくは荷電した脂質との複合体で導入する。ベクターがウイルスである場合、それは、適切なパッケージング細胞株を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏでパッケージングし得、そしてその後宿主細胞に形質導入し得る。
【００７６】
ＤＮＡ挿入物は適切なプロモーターに効果的に連結すべきである。発現構築物は、転写開始、終止のための部位、および転写された領域中に翻訳のためのリボソーム結合部位をさらに含有することができる。該構築物により発現された成熟転写物のコーディング部分は、好ましくは、翻訳されるべきｍＲＮＡの始めの翻訳開始および終わりに適切に配置された終止コドン（例えばＵＡＡ、ＵＧＡ若しくはＵＡＧ）を包含することができ、ＵＡＡおよびＵＡＧが哺乳動物若しくは真核生物細胞発現に好ましい。
【００７７】
発現ベクターは、好ましくは、しかし場合によっては最低１個の選択可能なマーカーを包含することができる。こうしたマーカーは、例えば、限定されるものでないが、真核生物細胞培養物についてのメトトレキサート（ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ、米国特許第４，３９９，２１６号；同第４，６３４，６６５号；同第４，６５６，１３４号；同第４，９５６，２８８号；同第５，１４９，６３６号；同第５，１７９，０１７号明細書、アンピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、ミコフェノール酸若しくはグルタミン合成酵素（ＧＳ、米国特許第５，１２２，４６４号；同第５，７７０，３５９号；同第５，８２７，７３９号明細書）耐性、ならびに大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）および他の細菌若しくは原核生物中で培養するためのテトラサイクリン若しくはアンピシリン耐性遺伝子を挙げることができる（上の特許は、そっくりそのまま引用することによりここに組み込まれる）。上述された宿主細胞についての適切な培地および培養条件は当該技術分野で既知である。適するベクターは当業者に容易に明らかであろう。ベクター構築物の宿主細胞への導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介性トランスフェクション、陽イオン性脂質媒介性トランスフェクション、電気穿孔法、形質導入、感染若しくは他の既知の方法により遂げることができる。こうした方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、上記、第１〜４および１６〜１８章；Ａｕｓｕｂｅｌ、上記、第１、９、１３、１５、１６章のような、当該技術分野で記述されている。
【００７８】
本発明の最低１種の抗体は、融合タンパク質のような改変された形態で発現され得、そして、分泌シグナルのみならずしかしまた付加的な異種機能領域も包含し得る。例えば、付加的なアミノ酸、とりわけ荷電したアミノ酸の１領域を、精製の間、若しくはその後の取扱および保存の間の宿主細胞中での安定性および持続性を改良するために抗体のＮ末端に付加し得る。また、精製を容易にするためにペプチド部分を本発明の抗体に付加し得る。こうした領域は、抗体若しくはその最低１フラグメントの最終精製前に除去し得る。こうした方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、上記、第１７．２９〜１７．４２および１８．１〜１８．７４章；Ａｕｓｕｂｅｌ、上記、第１６、１７および１８章のような、多くの標準的実験室手引書に記述されている。
【００７９】
当業者は、本発明のタンパク質をコードする核酸の発現に利用可能な多数の発現系をよく知っている。あるいは、本発明の核酸は、本発明の抗体をコードする内因性ＤＮＡを含有する宿主細胞中で（操作により）スイッチを入れることにより宿主細胞中で発現させ得る。こうした方法は、例えば米国特許第５，５８０，７３４号、同第５，６４１，６７０号、同第５，７３３，７４６号および同第５，７３３，７６１号明細書（そっくりそのま
ま引用することにより本明細書に組み込まれる）に記述されるとおり、当該技術分野で公知である。
【００８０】
哺乳動物細胞が、該抗体、それらの指定される部分若しくはバリアントの製造に有用な細胞培養物を具体的に説明する。哺乳動物細胞系は、しばしば、細胞の単層の形態にあることができるとは言え、哺乳動物細胞懸濁液若しくはバイオリアクターもまた使用し得る。無傷のグリコシル化タンパク質を発現することが可能な多数の適する宿主細胞株が当該技術分野で開発されており、そして、ＣＯＳ−１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５０）、ＣＯＳ−７（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１０）、ＣＨＯ（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６１０）およびＢＳＣ−１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２６）細胞株、Ｃｏｓ−７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐ
Ｇ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０−Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などを包含し、それらは例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、バージニア州マナサス（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から容易に入手可能である。好ましい宿主細胞は骨髄腫およびリンパ腫細胞のようなリンパ系起源の細胞を包含する。とりわけ好ましい宿主細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１５８０）およびＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１５８１）である。とりわけ好ましい一態様において、組換え細胞はＰ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３若しくはＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞である。
【００８１】
これらの細胞のための発現ベクターは、限定されるものでないが、複製起点；プロモーター（例えば後期若しくは初期ＳＶ４０プロモーター、ＣＭＶプロモーター（米国特許第５，１６８，０６２号；同第５，３８５，８３９号明細書）、ＨＳＶ  ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセリン酸キナーゼ）プロモーター、ＥＦ−１αプロモーター（米国特許第５，２６６，４９１号明細書）、最低１種のヒト免疫グロブリンプロモーター；エンハンサー、および／若しくはリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えばＳＶ４０  ラージＴ  ＡｇポリＡ付加部位）のようなプロセシング情報部位、ならびに転写終止配列を挙げることができる、発現制御配列の１個若しくはそれ以上を包含し得る。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら、上記；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、上記を参照されたい。本発明の核酸若しくはタンパク質の製造に有用な他の細胞は、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎの細胞株およびハイブリドーマのカタログ（Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ）（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）または他の既知の若しくは商業的供給源から既知かつ／若しくは入手可能である。
【００８２】
真核生物宿主細胞を使用する場合、ポリアデニル化若しくは転写終止配列が典型的にベクターに組み込まれる。終止配列の一例はウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル化配列である。転写物の正確なスプライシングのための配列もまた包含し得る。スプライシング配列の一例はＳＶ４０からのＶＰ１イントロンである（Ｓｐｒａｇｕｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４５：７７３−７８１（１９８３））。加えて、当該技術分野で既知のとおり、宿主細胞中での複製を制御するための遺伝子配列をベクターに組み込み得る。
【００８３】
抗体の精製
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、限定されるものでないが、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウム若しくはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオン若しくは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを挙げることができる公知の方法により、組換え細胞培養物から回収かつ精製し得る。高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）もまた精製に使用し得る。例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ、若しくはＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク（１９９７−２００１）、例えば第１、４、６、８、９、１０章（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００８４】
本発明の抗体は、天然に精製される生成物、化学合成手順の生成物、ならびに例えば酵母、高等植物、昆虫および哺乳動物細胞を包含する真核生物宿主から組換え技術により製造された生成物を包含する。組換え製造手順で使用される宿主に依存して、本発明の抗体はグリコシル化され得るか若しくはグリコシル化されないことができ、グリコシル化が好ましい。こうした方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、上記、第１７．３７〜１７．４２節；Ａｕｓｕｂｅｌ、上記、第１０、１２、１３、１６、１８および２０章、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、上記、第１２〜１４章（全部はそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）のような、多くの標準的実験室手引書に記述されている。
【００８５】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体
本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、限定されるものでないが、本発明の抗体に組込み得る、限定されるものでないがＨ若しくはＬ鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）またはそれらのリガンド結合部分を挙げることができる最低１種のリガンド結合部分（ＬＢＰ）、Ｈ鎖若しくはＬ鎖可変領域、枠組み領域（例えば、最低１個の置換、挿入若しくは欠失をさらに場合によっては含んでなる、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４若しくはそれらのフラグメント）、Ｈ鎖若しくはＬ鎖定常領域（例えば、最低１個の置換、挿入若しくは欠失をさらに場合によっては含んでなる、最低１個のＣＨ１、ヒンジ１、ヒンジ２、ヒンジ３、ヒンジ４、ＣＨ２若しくはＣＨ３またはそれらのフラグメントを含んでなる）、あるいはそれらのいずれかの部分を挙げることができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分を含んでなるいかなるタンパク質若しくはペプチド含有分子も包含する。本発明の抗体は、限定されるものでないがヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類若しくはそれらのいずれかの組合せなどを挙げることができる、いかなる哺乳動物も包含し得るか、若しくはそれら由来であり得る。
【００８６】
本発明の単離された抗体は、いずれかの適するポリヌクレオチドによりコードされる、本明細書に開示される抗体アミノ酸配列、またはいずれかの単離若しくは製造された抗体を含んでなる。好ましくは、ヒト抗体若しくは抗原結合フラグメントはヒトＩＬ−２３ｐ１９を結合し、そして、それにより該タンパク質の最低１種の生物学的活性を部分的に若しくは実質的に中和する。最低１種のＩＬ−２３タンパク質若しくはフラグメントの最低１種の生物学的活性を部分的に若しくは好ましくは実質的に中和する抗体またはその指定される部分若しくはバリアントは、該タンパク質若しくはフラグメントを結合し得、そしてそれにより、ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体への結合または他のＩＬ−２３依存性若しくは媒介性の機構により媒介される活性を阻害し得る。本明細書で使用されるところの「抗体を中和すること」という用語は、ＩＬ−２３依存性の活性を、アッセイに依存して約２０〜１２０％、好ましくは最低約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％若しくはそれ以上阻害し得る抗体を指す。ＩＬ−２３依存性の活性を阻害する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の能力は、好ましくは、本明細書に記述されかつ／若しくは当該技術分野で既知のところの最低１種の適するＩＬ−２３タンパク質若しくは受容体アッセイにより評価される。本発明のヒト抗体はいずれのクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤなど）若しくはアイソタイプのものでもあり得、そしてκ若しくはλ  Ｌ鎖を含み得る。一態様において、ヒト抗体は、ＩｇＧ  Ｈ鎖若しくは定義されるフラグメント、例えばアイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３若しくはＩｇＧ４（例えばγ１、γ２、γ３若しくはγ４）の最低１種を含んでなる。このタイプの抗体は、本明細書に
記述されかつ／若しくは当該技術分野で既知のところの、最低１種のヒトＬ鎖（例えばＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＭ）導入遺伝子を含んでなるトランスジェニックマウス若しくは他のトランスジェニックのヒト以外の哺乳動物を使用することにより製造し得る。別の態様において、抗ヒトＩＬ−２３ｐ１９抗体は、ＩｇＧ１  Ｈ鎖およびＩｇＧ１  Ｌ鎖を含んでなる。
【００８７】
本発明の最低１種の抗体は、最低１種のＩＬ−２３ｐ１９タンパク質、サブユニット、フラグメント、部分若しくはそれらのいずれかの組合せに特異的な最低１個の指定されるエピトープを結合する。該最低１個のエピトープは、該タンパク質の少なくとも一部分を含んでなる最低１個の抗体結合領域を含み得、このエピトープは、好ましくは該タンパク質の最低１種の細胞外、可溶性、親水性、外的若しくは細胞質部分より構成される。該最低１個の指定されるエピトープは、配列番号１４５のアミノ酸残基９３−１０５（ｐ１９タンパク質サブユニットの最初の１９アミノ酸のシグナル配列を含有する）（若しくはシグナル配列の包含を伴わないｐ１９配列のアミノ酸残基７４−８６）の連続するアミノ酸の最低１〜３アミノ酸ないし指定される部分全体の最低１種のアミノ酸配列、例えば、これらの配列のいずれかの部分若しくは組合せを包含する、配列番号１４５のアミノ酸残基９３、９３−９４、９３−９５、９３−９６、９７−９９、１００−１０２などのいかなる組合せも含み得る。
【００８８】
一般に、本発明の抗体若しくは抗原結合フラグメントは、最低１種のＨ鎖可変領域の最低１個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）若しくはバリアント、ならびに、最低１種のＬ鎖可変領域の最低１個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）若しくはバリアントを含んでなる抗原結合領域を含むことができる。場合によっては、ＣＤＲ配列は、ヒト生殖系列配列由来でありうるか、若しくは該生殖系列配列に緊密に一致しうる。例えば、元のマウスＣＤＲ由来の合成ライブラリーからのＣＤＲを使用し得る。制限しない一例として、抗体若しくは抗原結合部分またはバリアントは、例えば配列番号１〜６、７〜３９および１４６若しくは４０〜４５から選択されるＨ鎖ＣＤＲ３、ならびに／または例えば配列番号４６〜５１、５２〜５７若しくは５８〜７９から選択されるＬ鎖ＣＤＲ３の最低１種を含み得る。特定の一態様において、抗体若しくは抗原結合フラグメントは、最低１種のＨ鎖ＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／若しくはＣＤＲ３）（例えば本明細書に開示されるもの）の少なくとも一部分を含んでなる抗原結合領域を有し得る。別の特定の態様において、抗体若しくは抗原結合部分またはバリアントは、最低１種のＬ鎖ＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／若しくはＣＤＲ３）（例えば本明細書に開示されるもの）の少なくとも一部分を含んでなる抗原結合領域を有し得る。
【００８９】
好ましい一態様において、抗体若しくは抗原結合フラグメントの３個のＨ鎖ＣＤＲおよび３個のＬ鎖ＣＤＲは、慣習的技術を使用して抗体の多様な部分（例えばＣＤＲ、枠組み）を化学的に一緒に結合することにより、組換えＤＮＡ技術の慣習的技術を使用して、抗体をコードするある（すなわち１種若しくはそれ以上の）核酸分子を製造かつ発現することにより、またはいずれかの他の適する方法により、製造し得る。
【００９０】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、定義されるアミノ酸配列を有するＨ若しくはＬ鎖可変領域の最低１種を含み得る。例えば、好ましい一態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、配列番号８０、８１、８６〜９２、９９、１０１、１０３〜１１２、１１７〜１２７および１４７から場合によっては選択される最低１種のＨ鎖可変領域、ならびに／若しくは配列番号８２〜８５、９３〜９８、１００、１０２、１１３〜１１６および１２８〜１３２から場合によっては選択される最低１種のＬ鎖可変領域の少なくとも１種を含んでなる。ヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合しかつ定義されるＨ若しくはＬ鎖可変領域を含んでなる抗体は、適する方法を使用して製造し得る。抗体、指定される部分若しくはバリアントは、コ
ードする核酸若しくはその部分を使用して適する宿主細胞中で発現させ得る。
【００９１】
アミノ酸記号
本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を構成するアミノ酸はしばしば略記される。アミノ酸の呼称は、当該技術分野で十分に理解されるところの、その一文字記号、その三文字記号、名称若しくは３ヌクレオチドコドン（１種若しくは複数）により該アミノ酸を指示することにより示し得る（Ａｌｂｅｒｔｓ，Ｂ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、第３版、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９４を参照されたい）。本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、天然の突然変異若しくは本明細書に明記されるところの人的操作いずれかからの１個若しくはそれ以上のアミノ酸置換、欠失若しくは付加を包含し得る。機能上不可欠である、本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体中のアミノ酸は、部位特異的突然変異誘発若しくはアラニン走査突然変異誘発のような当該技術分野で既知の方法により同定し得る（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ、上記、第８、１５章；ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍとＷｅｌｌｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：１０８１−１０８５（１９８９））。後者の手順は、分子中のすべての残基に単一アラニン突然変異を導入する。生じる変異体分子をその後、限定されるものでないが最低１種のＩＬ−２３中和活性を挙げることができる生物学的活性について試験する。抗体結合に決定的に重要である部位は、結晶化、核磁気共鳴若しくは光親和性標識のような構造解析によってもまた同定し得る（Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９−９０４（１９９２）およびｄｅ  Ｖｏｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：３０６−３１２（１９９２））。
【００９２】
本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、限定されるものでないが、配列番号８２〜８５、９３〜９８、１００、１０２、１１３〜１１６および１２８〜１３２、ならびに配列番号８０、８１、８６〜９２、９９、１０１、１０３〜１１２、１１７〜１２７および１４７の可変領域配列の連続するアミノ酸の５ないし全部から選択される最低１種の部分、配列若しくは組合せを挙げることができる。
【００９３】
列挙される活性の最低１種を高め得る若しくは維持し得る制限しないバリアントは、限定されるものでないが、開示されるバリアントアミノ酸配列の間で変動される残基の最低１個の置換に対応する最低１個の突然変異をさらに含んでなる上のポリペプチドのいずれかを挙げることができる。
【００９４】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はさらに、場合によっては、本明細書に開示される配列から変動するアミノ酸配列をもつポリペプチドを含み得る（例えば本明細書に提供される配列からの１個若しくはそれ以上の保存的置換）。また、より具体的には、本発明は、配列番号８２〜８５、９３〜９８、１００、１０２、１１３〜１１６および１２８〜１３２のＬ鎖可変領域のアミノ酸配列、若しくは配列番号８０、８１、８６〜９２、９９、１０１、１０３〜１１２、１１７〜１２７および１４７のＨ鎖可変領域のアミノ酸配列のバリアントを含んでなる。
【００９５】
当業者が認識するであろうとおり、本発明は本発明の最低１種の生物学的に活性の抗体を包含する。生物学的に活性の抗体は、天然（非合成）の、内因性の若しくは関係するおよび既知の抗体の比活性の最低２０％、３０％若しくは４０％、および好ましくは最低５０％、６０％若しくは７０％、ならびに最も好ましくは最低８０％、９０％若しくは９５％〜１０００％またはそれ以上の比活性を有する。酵素活性および基質特異性の尺度のアッセイおよび定量方法は当業者に公知である。
【００９６】
別の局面において、本発明は、有機部分の共有結合により修飾されている、本明細書に記述されるところのヒト抗体および抗原結合フラグメントに関する。こうした修飾は、改
良された薬物動態特性（例えば延長されたｉｎ  ｖｉｖｏ血清半減期）をもつ抗体若しくは抗原結合フラグメントを生じ得る。該有機部分は、直鎖状若しくは分枝状の親水ポリマー基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基であり得る。特定の態様において、親水ポリマー基は約８００ないし約１２０，０００ダルトンの分子量を有し得、そしてポリアルカングリコール（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー若しくはポリビニルピロリドンであり得、また、脂肪酸若しくは脂肪酸エステル基は約８から約４０個までの炭素原子を含み得る。
【００９７】
本発明の修飾抗体および抗原結合フラグメントは、該抗体に直接若しくは間接的に共有結合されている１個若しくはそれ以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体若しくは抗原結合フラグメントに結合されている各有機部分は、独立に、親水ポリマー基、脂肪酸基若しくは脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で使用されるところの「脂肪酸」という用語はモノカルボン酸およびジカルボン酸を包含する。該用語が本明細書で使用されるところの「親水ポリマー基」は、オクタン中でよりも水中でより溶解性である有機ポリマーを指す。例えば、ポリリシンはオクタン中でよりも水中でより溶解性である。従って、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は本発明により包含される。本発明の抗体を修飾するのに適する親水ポリマーは直鎖状若しくは分枝状であり得、そして、例えばポリアルカングリコール（例えばＰＥＧ、モノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、炭水化物（例えばデキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など）、親水性アミノ酸のポリマー（例えばポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など）、ポリアルカンオキシド（例えばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）およびポリビニルピロリドンを包含する。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水ポリマーは、別個の分子実体として約８００ないし約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えばＰＥＧ５０００およびＰＥＧ２０，０００（ここで下付き数字はポリマーの平均分子量（ダルトン）である）を使用し得る。親水ポリマー基は、１ないし約６個のアルキル、脂肪酸若しくは脂肪酸エステル基で置換し得る。脂肪酸若しくは脂肪酸エステル基で置換されている親水ポリマーは、適する方法を使用することにより製造し得る。例えば、アミン基を含んでなるポリマーを脂肪酸若しくは脂肪酸エステルのカルボキシレートに結合し得、そして、脂肪酸若しくは脂肪酸エステル上の活性化されたカルボキシレート（例えばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールで活性化された）をポリマー上のヒドロキシル基に結合し得る。
【００９８】
本発明の抗体を修飾するのに適する脂肪酸および脂肪酸エステルは、飽和であり得るか、または１個若しくはそれ以上の不飽和単位を含有し得る。本発明の抗体を修飾するのに適する脂肪酸は、例えば、ｎ−ドデカノエート（Ｃ１２、ラウレート）、ｎ−テトラデカノエート（Ｃ１４、ミリステート）、ｎ−オクタデカノエート（Ｃ１８、ステアレート）、ｎ−エイコサノエート（Ｃ２０、アラキデート）、ｎ−ドコサノエート（Ｃ２２、ベヘネート）、ｎ−トリアコンタノエート（Ｃ３０）、ｎ−テトラコンタノエート（Ｃ４０）、ｃｉｓ−Δ９−オクタデカノエート（Ｃ１８、オレエート）、全ｃｉｓ−Δ５，８，１１，１４−エイコサテトラエノエート（Ｃ２０、アラキドネート）、オクタン二酸、テトラデカン二酸、オクタデカン二酸、ドコサン二酸などを包含する。適する脂肪酸エステルは、直鎖状若しくは分枝状低級アルキル基を含んでなるジカルボン酸のモノエステルを包含する。該低級アルキル基は、１から約１２まで、好ましくは１ないし約６個の炭素原子を含み得る。
【００９９】
修飾されたヒト抗体および抗原結合フラグメントは、１種若しくはそれ以上の修飾剤との反応によるような適する方法を使用して製造し得る。該用語が本明細書で使用されるところの「修飾剤」は、活性化基を含んでなる適する有機基（例えば親水ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を指す。「活性化基」は、適切な条件下で第二の化学基と反応してそれにより修飾剤と該第二の化学基の間に共有結合を形成し得る化学部分すなわち官能基で
ある。例えば、アミン反応性の活性化基は、トシレート、メシレート、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（ＮＨＳ）などのような親電子基を包含する。チオールと反応し得る活性化基は、例えばマレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、５−チオール−２−ニトロ安息香酸チオール（ＴＮＢ−チオール）などを包含する。アルデヒド官能基はアミン若しくはヒドラジドを含有する分子と結合させ得、また、アジド基は、ホスホルアミデート若しくはホスホルイミド結合を形成させるように三価のリン基と反応させ得る。分子中への活性化基の適する導入方法は当該技術分野で既知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：カリフォルニア州サンディエゴ（１９９６）を参照されたい）。活性化基は、有機基（例えば親水ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に直接、またはリンカー部分、例えば１個若しくはそれ以上の炭素原子が酸素、窒素若しくはイオウのようなヘテロ原子により置換され得る二価のＣ１−Ｃ１２基により結合し得る。適するリンカー部分は、例えば、テトラエチレングリコール、−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ−ＮＨ−を包含する。リンカー部分を含んでなる修飾剤は、例えば、モノ−Ｂｏｃ−アルキルジアミン（例えばモノ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン、モノ−Ｂｏｃ−ジアミノヘキサン）を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下に脂肪酸と反応させて、遊離アミンと脂肪酸のカルボキシレートの間でアミド結合を形成させることにより製造し得る。Ｂｏｃ保護基は、一級アミンを露出させるためのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）での処理により生成物から除去し得、一級アミンは記述されるとおり別のカルボキシレートに結合させ得るか、若しくは、無水マレイン酸と反応させ得、そして生じる生成物を環化して脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を製造し得る。（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、第ＷＯ  ９２／１６２２１号明細書（その教示全体は引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。）
【０１００】
本発明の修飾抗体は、ヒト抗体若しくは抗原結合フラグメントを修飾剤と反応させることにより製造し得る。例えば、アミン反応性の修飾剤、例えばＰＥＧのＮＨＳエステルを使用することにより、有機部分を部位非特異的様式で抗体に結合し得る。修飾ヒト抗体若しくは抗原結合フラグメントはまた、抗体若しくは抗原結合フラグメントのジスルフィド結合（例えば鎖内ジスルフィド結合）を還元することによっても製造し得る。還元された抗体若しくは抗原結合フラグメントをその後、チオール反応性の修飾剤と反応させて本発明の修飾抗体を製造し得る。本発明の抗体の特定の部位に結合されている有機部分を含んでなる修飾ヒト抗体および抗原結合フラグメントは、逆タンパク質分解（Ｆｉｓｃｈら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、３：１４７−１５３（１９９２）；Ｗｅｒｌｅｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、５：４１１−４１７（１９９４）；Ｋｕｍａｒａｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．６（１０）：２２３３−２２４１（１９９７）；Ｉｔｏｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２４（１）：５９−６８（１９９６）；Ｃａｐｅｌｌａｓら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．、５６（４）：４５６−４６３（１９９７））、およびＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：カリフォルニア州サンディエゴ（１９９６）に記述される方法のような適する方法を使用して製造し得る。
【０１０１】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物に対する抗イディオタイプ抗体
モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体に加え、本発明は、本発明のこうした抗体に特異的な抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体にもまた向けられる。抗Ｉｄ抗体は、別の抗体の抗原結合領域と一般に会合する独特の決定子を認識する抗体である。抗Ｉｄは、Ｉｄ抗体の供給源と同一の種および遺伝子型の動物（例えばマウス系統）を、該抗体若しくはそのＣＤＲ含有領域で免疫することにより製造し得る。免疫した動物は、免疫抗体のイディオタイプ決定子を認識かつそれに応答することができ、そして抗Ｉｄ抗体を産生することが
できる。抗Ｉｄ抗体は、なお別の動物で免疫応答を誘導していわゆる抗抗Ｉｄ抗体を産生するための「免疫原」としてもまた使用しうる。
【０１０２】
本発明は、天然に存在しない組成物、混合物若しくは形態で提供される、本明細書に記述されかつ／若しくは当該技術分野で既知のところの、最低１、最低２、最低３、最低４、最低５、最低６種若しくはそれ以上のその抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物もまた提供する。こうした組成物は、配列番号１〜１３２、１４６および１４７またはそれらの指定されるフラグメント、ドメイン若しくはバリアントの連続するアミノ酸７０〜１００％よりなる群から選択される抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体アミノ酸配列の最低１若しくは２種の完全長、Ｃおよび／若しくはＮ末端欠失バリアント、ドメイン、フラグメント、または指定されるバリアントを含んでなる天然に存在しない組成物を含んでなる。好ましい抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物は、本明細書に記述される抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体配列の最低１個のＣＤＲ若しくはＬＢＰ含有部分の最低１若しくは２種の完全長、フラグメント、ドメイン若しくはバリアント、例えば、配列番号１〜１３２、１４６および１４７またはそれらの指定されるフラグメント、ドメイン若しくはバリアントの７０〜１００％を包含する。さらなる好ましい組成物は、例えば、配列番号１〜１３２、１４６および１４７またはそれらの指定されるフラグメント、ドメイン若しくはバリアントの７０〜１００％の最低１種の４０〜９９％を含んでなる。こうした組成物の比率は、当該技術分野で既知若しくは本明細書に記述されるところの液体若しくは乾燥溶液（ｄｒｙ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、混合物、懸濁液、乳液、粒子、粉末若しくはコロイドとして、重量、容量、濃度、容積モル濃度若しくは重量モル濃度でである。
【０１０３】
さらなる治療的有効成分を含んでなる抗体組成物
本発明の抗体組成物は、場合によっては、抗感染薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、液体若しくは電解質バランスのための薬物、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳若しくは鼻の薬物、局所薬、栄養薬などの最低１種から選択される最低１種の化合物若しくはタンパク質の有効量をさらに含み得る。本明細書に提示されるそれぞれの製剤、適応症、投薬および投与を包含するこうした薬物は当該技術分野で公知である（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、第２１版、Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ  Ｃｏｒｐ．、ペンシルバニア州スプリングハウス、２００１；Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｇｕｉｄｅ  ２００１、Ｓｈａｎｎｏｎ、Ｗｉｌｓｏｎ、Ｓｔａｎｇ編、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ、ニュージャージー州アッパーサドルリバー；Ｐｈａｒｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｗｅｌｌｓら編、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ、コネチカット州スタンフォード（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。
【０１０４】
抗感染薬は、殺アメーバ薬、若しくは抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬の最低１種、または最低１種の抗らい薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染薬および雑多な抗感染薬から選択される最低１種であり得る。ＣＶ薬は、変力薬、抗不整脈薬、抗狭心症薬、降圧薬、抗高脂血症薬および雑多な心血管薬から選択される最低１種であり得る。ＣＮＳ薬は、非麻薬性鎮痛薬から選択される最低１種、または解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬、麻薬性若しくは最低１種のオピオイド鎮痛薬、鎮痛睡眠薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、中枢神経系興奮薬、抗パーキンソン病薬および雑多な中枢神経系薬から選択される最低１種であり得る。ＡＮＳ薬は、コリン作動薬（副交感神経興奮薬）、抗コリン薬、アドレナリン作動薬（交感神経興奮薬）、アドレナリン遮断薬（交感神経遮断薬）、骨格筋弛緩薬および神経筋遮断薬から選択される最低１種であり得る。気道薬は、抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬、去痰薬若しくは最低１種の鎮咳薬、および雑多な呼吸器官用薬から選択される最低１種であり得る。ＧＩ管
薬は、制酸剤または最低１種の吸着剤若しくは最低１種の抗鼓腸薬、消化酵素、あるいは最低１種の胆石溶解剤、止瀉薬、緩下剤、制吐剤および抗潰瘍薬から選択される最低１種であり得る。ホルモン薬は、コルチコステロイド、アンドロゲン若しくは最低１種の蛋白同化ステロイド、エストロゲン若しくは最低１種のプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、または最低１種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、下垂体ホルモンおよび副甲状腺様薬物から選択される最低１種であり得る。液体および電解質バランスのための薬物は、利尿薬、電解質若しくは最低１種の補給溶液（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、酸性化剤若しくは最低１種のアルカリ性化剤から選択される最低１種であり得る。血液製剤（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｄｒｕｇ）は、造血剤、抗凝固薬、血液製剤（ｂｌｏｏｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）および血栓溶解酵素から選択される最低１種であり得る。抗腫瘍薬は、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗生物質性抗腫瘍薬、ホルモンバランスを変える抗腫瘍薬および雑多な抗腫瘍薬から選択される最低１種であり得る。免疫調節薬は、免疫抑制薬、ワクチン若しくは最低１種の類毒素、抗毒素若しくは最低１種の抗蛇毒、免疫血清および生物学的応答調節剤から選択される最低１種であり得る。眼、耳および鼻の薬物は、眼の抗感染薬、眼の抗炎症薬、縮瞳薬、散瞳薬、眼血管収縮薬、雑多な眼科用薬、耳用薬および鼻の薬物から選択される最低１種であり得る。局所薬は、局所抗感染薬、抗疥癬薬または最低１種の殺シラミ薬若しくは局所コルチコステロイドから選択される最低１種であり得る。栄養薬はビタミン、ミネラル若しくは熱素から選択される最低１種であり得る。例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、上記の内容を参照されたい。
【０１０５】
最低１種の殺アメーバ薬若しくは抗原虫薬は、アトバクオン、塩酸クロロキン、リン酸クロロキン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾールおよびイセチオン酸ペンタミジンから選択される最低１種であり得る。最低１種の駆虫薬はメベンダゾール、パモ酸ピランテルおよびチアベンダゾールから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗真菌薬は、アムホテリシンＢ、アムホテリシンＢ硫酸コレステリル複合体、アムホテリシンＢ脂質複合体、アムホテリシンＢリポソーム製剤、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン微粒子（ｍｉｃｒｏｓｉｚｅ）、グリセオフルビン超微粒子（ｕｌｔｒａｍｉｃｒｏｓｉｚｅ）、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチンおよび塩酸テルビナフィンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗マラリア薬は、塩酸クロロキン、リン酸クロロキン、ドキシサイクリン、硫酸ヒドロキシクロロキン、塩酸メフロキン、リン酸プリマキン、ピリメタミン、およびスルファドキシンを伴うピリメタミンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗結核薬若しくは抗らい薬は、クロファジミン、シクロセリン、ダプソン、塩酸エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピン、リファペンチンおよび硫酸ストレプトマイシンから選択される最低１種であり得る。最低１種のアミノグリコシドは、硫酸アミカシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸ストレプトマイシンおよび硫酸トブラマイシンから選択される最低１種であり得る。最低１種のペニシリンは、アモキシシリン／クラブラン酸カリウム、アモキシシリン三水和物、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アンピシリン三水和物、アンピシリンナトリウム／スルバクタムナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、メズロシリンナトリウム、ナフシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＧナトリウム、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリンナトリウム、ピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウム、チカルシリン二ナトリウムおよびチカルシリン二ナトリウム／クラブラン酸カリウムから選択される最低１種であり得る。最低１種のセファロスポリンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、
セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフラジンおよびロラカルベフから選択される最低１種であり得る。最低１種のテトラサイクリンは、塩酸デメクロサイクリン、ドキシサイクリンカルシウム、ドキシサイクリンヒクラート、塩酸ドキシサイクリン、ドキシサイクリン一水和物、塩酸ミノサイクリンおよび塩酸テトラサイクリンから選択される最低１種であり得る。最低１種のスルホンアミドは、コトリモキサゾール（ｃｏ−ｔｒｉｍｏｘａｚｏｌｅ）、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾールおよびスルフイソキサゾールアセチルから選択される最低１種であり得る。最低１種のフルオロキノロンは、メシル酸アラトロフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシンおよびメシル酸トロバフロキサシンから選択される最低１種であり得る。最低１種のフルオロキノロンは、メシル酸アラトロフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシンおよびメシル酸トロバフロキサシンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗ウイルス薬は、硫酸アバカビル、アシクロビルナトリウム、塩酸アマンタジン、アンプレナビル、シドフォビル、メシル酸デラビルジン、ジダノシン、エファビレンズ、ファムシクロビル、フォミビルセンナトリウム、ホスカルネットナトリウム、ガンシクロビル、硫酸インジナビル、ラミブジン、ラミブジン／ジドブジン、メシル酸ネルフィナビル、ネビラピン、リン酸オセルタミビル、リバビリン、塩酸リマンタジン、リトナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、スタブジン、塩酸バラシクロビル、ザルシタビン、ザナミビルおよびジドブジンから選択される最低１種であり得る。最低１種のマクロライン抗感染薬は、アジトロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン塩基、エリスロマイシンエストレート、エチルコハク酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシンおよびステアリン酸エリスロマイシンから選択される最低１種であり得る。最低１種の雑多な抗感染薬は、アズトレオナム、バシトラシン、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、塩酸クリンダマイシン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、イミペネムおよびシラスタチンナトリウム、メロペネム、ニトロフラントイン大結晶、ニトロフラントイン微結晶、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、塩酸スペクチノマイシン、トリメトプリムおよび塩酸バンコマイシンから選択される最低１種であり得る。（例えばＮｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ
Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．２４〜２１４を参照されたい。）
【０１０６】
最低１種の変力薬は、乳酸アムリノン、ジゴキシンおよび乳酸ミルリノンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗不整脈薬は、アデノシン、塩酸アミオダロン、硫酸アトロピン、トシル酸ブレチリウム、塩酸ジルチアゼム、ジソピラミド、リン酸ジソピラミド、塩酸エスモロール、酢酸フレカイニド、フマル酸イブチリド、塩酸リドカイン、塩酸メキシレチン、塩酸モリシジン、フェニトイン、フェニトインナトリウム、塩酸プロカインアミド、塩酸プロパフェノン、塩酸プロプラノロール、硫酸水素キニジン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、硫酸キニジン、ソタロール、塩酸トカイニドおよび塩酸ベラパミルから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗狭心症薬は、ベシル酸アムロジピン、亜硝酸アミル、塩酸ベプリジル、塩酸ジルチアゼム、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ナドロール、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニトログリセリン、塩酸プロプラノロール、ベラパミルおよび塩酸ベラパミルから選択される最低１種であり得る。最低１種の降圧薬は、塩酸アセブトロール、ベシル酸アムロジピン、アテノロール、塩酸ベナゼプリル、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、カンデサルタンシレキセチル、カプトプリル、塩酸カルテオロール、カルベジロール、クロニジン、塩酸クロニジン、ジアゾキシド、塩酸ジルチアゼム、メシル酸ドキサゾシン、エナラプリラート、マレイン酸エナラプリル、メシル酸エプロサルタン、フェロジピン、メシル酸フェノルドパム、ホシノプリルナトリウム、酢酸グアナベンズ、硫酸グアナドレル、塩酸グアンファシン、塩酸ヒドララジン、イルベサルタン、イスラジピン、塩酸ラベタロール
、リシノプリル、ロサルタンカリウム、メチルドパ、メチルドペート（ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｔｅ）塩酸塩、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ミノキシジル、塩酸モエキシプリル、ナドロール、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトロプルシドナトリウム、硫酸ペンブトロール、ペリンドプリルエルブミン、メシル酸フェントラミン、ピンドロール、塩酸プラゾシン、塩酸プロプラノロール、塩酸キナプリル、ラミプリル、テルミサルタン、塩酸テラゾシン、マレイン酸チモロール、トランドラプリル、バルサルタンおよび塩酸ベラパミルから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗高脂血症薬は、アトロバスタチンカルシウム、セリバスタチンナトリウム、コレスチラミン、塩酸コレスチポール、フェノフィブラート（微粉末）、フルバスタチンナトリウム、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、ナイアシン、プラバスタチンナトリウムおよびシンバスタチンから選択される最低１種であり得る。最低１種の雑多なＣＶ薬は、アブシキシマブ、アルプロスタジル、塩酸アルブタミン、シロスタゾール、重硫酸クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド、塩酸ミドドリン、ペントキシフィリン、塩酸チクロピジンおよび塩酸チロフィバンから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．２１５〜３３６を参照されたい。）
【０１０７】
最低１種の非麻薬性鎮痛薬若しくは解熱薬は、アセトアミノフェン、アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチル酸、ジフルニサルおよびサリチル酸マグネシウムから選択される最低１種であり得る。最低１種の非ステロイド性抗炎症薬は、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンナトリウム三水和物、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブおよびスリンダクから選択される最低１種であり得る。最低１種の麻薬性若しくはオピオイド鎮痛薬は、塩酸アルフェンタニル、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クエン酸フェンタニル、フェンタニル経皮系、フェンタニル経粘膜、塩酸ヒドロモルホン、塩酸メペリジン、塩酸メサドン、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、塩酸ナルブフィン、塩酸オキシコドン、ペクチン酸オキシコドン、塩酸オキシモルホン、塩酸ペンタゾシン、塩酸ペンタゾシンおよび塩酸ナロキソン、乳酸ペンタゾシン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン、塩酸レミフェンタニル、クエン酸スフェンタニル、ならびに塩酸トラマドールから選択される最低１種であり得る。最低１種の鎮静睡眠薬は、抱水クロラール、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロンおよび酒石酸ゾルピデムから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗痙攣薬は、アセタゾラミドナトリウム、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、ジバルプロエックスナトリウム、エトスクシムド、ホスフェニトインナトリウム、ギャバペンチン、ラモトリジン、硫酸マグネシウム、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、フェニトインナトリウム（徐放性）、プリミドン、塩酸タイアガビン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウムおよびバルプロ酸から選択される最低１種であり得る。最低１種の抗うつ薬は、塩酸アミトリプチリン、パモ酸アミトリプチリン、アモキサピン、塩酸ブプロピオン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸クロミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸ドキセピン、塩酸フルオキセチン、塩酸イミプラミン、パモ酸イミプラミン、ミルタザピン、塩酸ネファゾドン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸パロキセチン、硫酸フェネルジン、塩酸セルトラリン、硫酸トラニルシプロミン、マレイン酸トリミプラミンおよび塩酸ベンラファキシンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗不安薬は、アルプラゾラム、塩酸ブスピロン、クロルジアセポキシド、塩酸クロルジアセポキシド、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、塩酸ドキセピン、ヒドロキシジンエンボネート、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、ロラゼパム、メフロバメート、塩酸ミダゾラムおよびオキサゼパムから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗精神病薬は、塩酸クロルプロマジン、クロザピン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルエフェナジン、塩酸フルフェナジン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ベシル酸メソリダジン、塩酸モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、フマル酸ケチアピン、リスペリドン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、塩酸チオチキセンおよび塩酸トリフルオペラジンから選択される最低１種であり得る。最低１種の中枢神経系興奮薬は、硫酸アンフェタミン、カフェイン、硫酸デキストロアンフェタミン、塩酸ドキサプラム、塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート、モダフィニル、ペモリンおよび塩酸フェンテルミンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗パーキンソン病薬は、塩酸アマンタジン、メシル酸ベンズトロピン、塩酸ビペリデン、乳酸ビペリデン、メシル酸ブロモクリプチン、カルビドパ−レボドパ、エンタカポン、レボドパ、メシル酸ペルゴリド、二塩酸プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ロピニロール、塩酸セレギリン、トルカポンおよび塩酸トリヘキシフェニジルから選択される最低１種であり得る。最低１種の雑多な中枢神経系薬は、塩酸ブプロピオン、塩酸ドネペジル、ドロペリドール、マレイン酸フルボキサミン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、塩酸ナラトリプタン、ニコチンポラクリレックス、ニコチン経皮系、プロポフォール、安息香酸リザトリプタン、塩酸シブトラミン一水和物、コハク酸スマトリプタン、塩酸タクリンおよびゾルミトリプタンから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．３３７〜５３０を参照されたい。）
【０１０８】
最低１種のコリン作動薬（例えば副交感神経興奮薬）は、塩化ベタネコール、塩化エドロホニウム、臭化ネオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、サリチル酸フィゾスチグミンおよび臭化ピリドスチグミンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗コリン作動薬は、硫酸アトロピン、塩酸ジシクロミン、グリコピロール酸、ヒヨスチアミン、硫酸ヒヨスチアミン、臭化プロパンテリン、スコポラミン、ブチル臭化スコポラミンおよび臭化水素酸スコポラミンから選択される最低１種であり得る。最低１種のアドレナリン作動薬（交感神経興奮薬）は、塩酸ドブタミン、塩酸ドパミン、酒石酸水素メタラミノール、酒石酸水素ノルエピネフリン、塩酸フェニレフリン、塩酸プソイドエフェドリンおよび硫酸プソイドエフェドリンから選択される最低１種であり得る。最低１種のアドレナリン遮断薬（交感神経遮断薬）は、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルギドおよび塩酸プロプラノロールから選択される最低１種であり得る。最低１種の骨格筋弛緩薬は、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、塩酸シクロベンザプリン、ダントロレンナトリウム、メトカルバモールおよび塩酸チザニジンから選択される最低１種であり得る。最低１種の神経筋遮断薬は、ベシル酸アトラクリウム、ベシル酸シサトラクリウム、塩化ドキサクリウム、塩化ミバクリウム、臭化パンクロニウム、臭化ピペクロニウム、臭化ラパクロニウム、臭化ロクロニウム、塩化スクシニルコリン、塩化ツボクラリンおよび臭化ベクロニウムから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．５３１〜８４を参照されたい。）
【０１０９】
最低１種の抗ヒスタミン薬は、マレイン酸ブロムフェニラミン、塩酸セチリジン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸フェキソフェナジン、ロラタジン、塩酸プロメタジン、テオクル酸プロメタジンおよび塩酸トリプロリジンから選択される最低１種であり得る。最低１種の気管支拡張薬は、アルブテロール、硫酸アルブテロール、アミノフィリン、硫酸アトロピン、硫酸エフェドリン、エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン、塩酸エピネフリン、臭化イプラトロピウム、イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸イソプロテレノール、塩酸レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、オキシトリフィリン、酢酸ピル
ブテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸テルブタリンおよびテオフィリンから選択される最低１種であり得る。最低１種の去痰薬若しくは鎮咳薬は、ベンゾナテート、リン酸コデイン、硫酸コデイン、臭化水素酸デキストラメトルファン、塩酸ジフェンヒドラミン、グアイフェネシンおよび塩酸ヒドロモルホンから選択される最低１種であり得る。最低１種の雑多な呼吸器官用薬は、アセチルシステイン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベラクタント、ブデソニド、カルファクタント、クロモリンナトリウム、ドルナーゼアルファ、エポプロステノールナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、ネドクロミルナトリウム、パリビズマブ、トリアムシノロンアセトニド、ザフィルルカストおよびジロートンから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．５８５〜６４２を参照されたい。）
【０１１０】
最低１種の制酸剤、吸着剤若しくは抗鼓腸薬は、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、マガルドラート、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、ジメチコンおよび炭酸水素ナトリウムから選択される最低１種であり得る。最低１種の消化酵素若しくは胆石溶解剤は、パンクレアチン、パンクレリパーゼおよびウルソジオールから選択される最低１種であり得る。最低１種の止瀉薬は、アタパルジャイト、次サリチル酸ビスマス、カルシウムポリカルボフィル、塩酸ジフェノキシレートおよび硫酸アトロピン、ロペラミド、酢酸オクトレオチド、アヘンチンキ、ならびにアヘンチンキ（カンファー入り（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅｄ））から選択される最低１種であり得る。最低１種の緩下剤は、ビソコジル、カルシウムポリカルボフィル、カスカラサグラダ、カスカラサグラダ芳香流エキス、カスカラサグラダ流エキス、ヒマシ油、ドキュセートカルシウム、ドキュセートナトリウム、グリセリン、ラクツロース、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メチルセルロース、鉱物油、ポリエチレングリコール若しくは電解質溶液、オオバコ、センナおよびリン酸ナトリウムから選択される最低１種であり得る。最低１種の制吐剤は、塩酸クロルプロマジン、ジメンヒドリナート、メシル酸ドラセトロン、ドロナビノール、塩酸グラニセトロン、塩酸メクリジン、塩酸メトクロプロアミド、塩酸オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、エジシル酸プロクロルペラジン、マレイン酸プロクロルペラジン、塩酸プロメタジン、スコポラミン、マレイン酸チエチルペラジンおよび塩酸トリメトベンズアミドから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗潰瘍薬は、シメチジン、塩酸シメチジン、ファモチジン、ランソプラゾール、ミソプロストール、ニザチジン、オメプラゾール、ラベプロゾールナトリウム、ランチジンクエン酸ビスマス、塩酸ラニチジンおよびスクラルファートから選択される最低１種であり得る。（例えばＮｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．６４３〜９５を参照されたい。）
【０１１１】
最低１種のコルチコステロイドは、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン若しくはリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメサゾン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオナート、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドおよび酢酸トリアムシノロンから選択される最低１種であり得る。最低１種のアンドロゲン若しくは蛋白同化ステロイドは、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テストステロン、テストステロンシピオナート、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロンおよびテストステロン経皮系から選択される最低１種であり得る。最低１種のエストロゲン若しくはプロゲスチンは、エステル化エストロゲン、エストラジオール、エストラジオールシピオナート、酢酸エ
ストラジオール／ノルエチンドロン経皮系、吉草酸エストラジオール、エストロゲン（抱合）、エストロピペート、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオールおよびデソゲストレル、エチニルエストラジオールおよび酢酸エチノジオール、エチニルエストラジオールおよびデソゲストレル、エチニルエストラジオールおよび酢酸エチノジオール、エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレル、エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびノルゲスチメート、エチニルエストラジオールおよびノルゲストレル、エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロンならびに酢酸およびフマル酸鉄、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノールおよびノルエチンドロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、ならびにプロゲステロンから選択される最低１種であり得る。最低１種のゴナドロプトロピンは、酢酸ガニレリックス、酢酸ゴナドレリン、酢酸ヒストレリンおよびメノトロピンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗糖尿病薬若しくはグルカオンは、アカルボース、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グリブリド、インスリン、塩酸メトフォルミン、ミグリトール、塩酸ピオグリタゾン、レパグリニド、マレイン酸ロシグリタゾンおよびトログリタゾンから選択される最低１種であり得る。最低１種の甲状腺ホルモンは、レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム、リオトリックスおよび甲状腺から選択される最低１種であり得る。最低１種の甲状腺ホルモンアンタゴニストは、メチマゾール、ヨウ化カリウム、ヨウ化カリウム（飽和溶液）、プロピルチオウラシル、放射活性ヨウ素（ヨウ化ナトリウム１３１Ｉ）および濃ヨウ素溶液から選択される最低１種であり得る。最低１種の下垂体ホルモンは、コルチコトロピン、コシントロピン、酢酸デスモフレシン、酢酸リュープロリド、貯蔵型（ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ）コルチコトロピン、ソマトレム、ソマトロピンおよびバソプレシンから選択される最低１種であり得る。最低１種の副甲状腺様薬物は、カルシフェジオール、カルシトニン（ヒト）、カルシトニン（サケ）、カルシトリオール、ジヒドロタキステロールおよびエチドロン酸二ナトリウムから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．６９６〜７９６を参照されたい。）
【０１１２】
最低１種の利尿薬は、アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、塩酸アミロリド、ブメタニド、クロルタリドン、エタクリン酸ナトリウム、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、マンニトール、メトラゾン、スピロノラクトン、トルセミド、トリアムテレンおよび尿素から選択される最低１種であり得る。最低１種の電解質若しくは補給溶液は、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオナートカルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム（第二）、リン酸カルシウム（第三）、デキストラン（高分子量）、デキストラン（低分子量）、ヘタスターチ、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カリウム、炭酸水素カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、リンゲル液、リンゲル液（乳酸加）、および塩化ナトリウムから選択される最低１種であり得る。最低１種の酸性化剤若しくはアルカリ性化剤は、炭酸水素ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトロメタミンから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．７９７〜８３３を参照されたい。）
【０１１３】
最低１種の造血剤は、フマル酸鉄、グルコン酸鉄、硫酸鉄、硫酸鉄（乾燥）、鉄デキストラン、鉄ソルビトール、多糖−鉄複合体およびグルコン酸鉄ナトリウム錯体から選択される最低１種であり得る。最低１種の抗凝固薬は、アルデパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウムおよびワルファリンナトリウムから選択される最低１種であり得る。最低１種の血液製剤は、５％アルブミン、２５％アルブミン、抗血友病因子、抗阻害剤凝固薬（ａｎｔｉ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏａｇｕｌａｎｔ）複合体、アンチトロンビンＩＩＩ（ヒト）、第ＩＸ因子（ヒト）、第ＩＸ因子複合体および血漿タンパク質画分
から選択される最低１種であり得る。最低１種の血栓溶解酵素は、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ（組換え）、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．８３４〜６６を参照されたい。）
【０１１４】
最低１種のアルキル化薬は、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ロムスチン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、塩酸メルファラン、ストレプトゾシン、テモゾロミドおよびチオテパから選択される最低１種であり得る。最低１種の代謝拮抗薬は、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウムおよびチオグアニンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗生物質性抗腫瘍薬は、硫酸ブレオマイシン、ダクチノマイシン、クエン酸ダウノルビシンリポソーム製剤、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム製剤、塩酸エピルビシン、塩酸イダルビシン、マイトマイシン、ペントスタチン、プリカマイシンおよびバルルビシンから選択される最低１種であり得る。ホルモンバランスを変える最低１種の抗腫瘍薬は、アナストロゾール、ビカルタミド、リン酸エストラムスチンナトリウム、エキセメスタン、フルタミド、酢酸ゴセレリン、レトロゾール、酢酸リュープロリド、酢酸メゲストロール、ニルタミド、クエン酸タモキシフェン、テストラクトンおよびクエン酸トレミフェンから選択される最低１種であり得る。最低１種の雑多な抗腫瘍薬は、アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）（生菌  膀胱内）、ダカルバジン、ドセタキセル、エトポシド、リン酸エトポシド、塩酸ゲムシタビン、塩酸イリノテカン、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ポルフィマーナトリウム、塩酸プロカルバジン、リツキシマブ、テニポシド、塩酸トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチンおよび酒石酸ビノレルビンから選択される最低１種であり得る。（例えばＮｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．８６７〜９６３を参照されたい。）
【０１１５】
最低１種の免疫抑制薬は、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ−ＣＤ３、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムスおよびタクロリムスから選択される最低１種であり得る。最低１種のワクチン若しくは類毒素は、ＢＣＧワクチン、コレラワクチン、ジフテリアおよび破傷風類毒素（吸着）、ジフテリアおよび破傷風類毒素ならびに無細胞百日咳吸着ワクチン、ジフテリアおよび破傷風類毒素ならびに全細胞百日咳ワクチン、ヘモフィリウス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ）ｂ複合ワクチン、Ａ型肝炎ワクチン（不活化）、Ｂ型肝炎ワクチン（組換え）、インフルエンザウイルスワクチン１９９９〜２０００年三価ＡおよびＢ型（精製表面抗原）、インフルエンザウイルスワクチン１９９９〜２０００年三価ＡおよびＢ型（サブビリオン若しくは精製サブビリオン）、インフルエンザウイルスワクチン１９９９〜２０００年三価ＡおよびＢ型（全ビリオン）、日本脳炎ウイルスワクチン（不活化）、ライム病ワクチン（組換えＯｓｐＡ）、麻疹および流行性耳下腺炎および風疹ウイルスワクチン（生）、麻疹および流行性耳下腺炎および風疹ウイルスワクチン（生  弱毒化）、麻疹ウイルスワクチン（生  弱毒化）、髄膜炎菌多糖ワクチン、流行性耳下腺炎ウイルスワクチン（生）、ペストワクチン、肺炎球菌ワクチン（多価）、ポリオウイルスワクチン（不活化）、ポリオウイルスワクチン（生、経口、三価）、狂犬病ワクチン（吸着）、狂犬病ワクチン（ヒト二倍体細胞）、風疹および流行性耳下腺炎ウイルスワクチン（生）、風疹ウイルスワクチン（生、弱毒化）、破傷風類毒素（吸着）、破傷風類毒素（液体）、腸チフスワクチン（経口）、腸チフスワクチン（非経口）、腸チフスＶｉ多糖ワクチン、水痘ウイルスワクチン、ならびに黄熱病ワクチンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗毒素若しくは抗蛇毒は、クロゴケグモ抗蛇毒、マムシ科（Ｃｒｏｔａｌｉｄａｅ）抗蛇毒（多価）、ジフテリア抗毒素（ウマ）、およびア
メリカサンゴヘビ（Ｍｉｃｒｕｒｕｓ  ｆｕｌｖｉｕｓ）抗蛇毒から選択される最低１種であり得る。最低１種の免疫血清は、サイトメガロウイルス免疫グロブリン（静脈内）、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（ヒト）、免疫グロブリン筋肉内、免疫グロブリン静脈内、狂犬病免疫グロブリン（ヒト）、ＲＳウイルス免疫グロブリン静脈内（ヒト）、Ｒｈ０（Ｄ）免疫グロブリン（ヒト）、Ｒｈ０（Ｄ）免疫グロブリン静脈内（ヒト）、破傷風免疫グロブリン（ヒト）および水痘・帯状疱疹免疫グロブリンから選択される最低１種であり得る。最低１種の生物学的応答調節剤は、アルデスロイキン、エポエチンアルファ、フィルグラスチム、注射用酢酸グラチラマー、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンα−２ａ（組換え）、インターフェロンα−２ｂ（組換え）、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ（組換え）、インターフェロンγ−１ｂ、塩酸レバミソール、オプレルベキンおよびサルグラモスチムから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．９６４〜１０４０を参照されたい。）
【０１１６】
最低１種の眼の抗感染薬は、バシトラシン、クロラムフェニコール、塩酸シプロフロキサシン、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、０．３％オフロキサシン、硫酸ポリミキシンＢ、１０％スルファセタミドナトリウム、１５％スルファセタミドナトリウム、３０％スルファセタミドナトリウム、トブラマイシンおよびビダラビンから選択され得る。最低１種の眼の抗炎症薬は、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、０．１％ジクロフェナクナトリウム、フルオロメトロン、フルルビプロフェンナトリウム、ケトロラクトロメタミン、酢酸プレドニゾロン（懸濁液）およびリン酸プレドニゾロンナトリウム（溶液）から選択される最低１種であり得る。最低１種の縮瞳薬は、塩化アセチルコリン、カルバコール（眼内）、カルバコール（局所）、ヨウ化エコチオファート、ピロカルピン、塩酸ピロカルピンおよび硝酸ピロカルピンから選択される最低１種であり得る。最低１種の散瞳薬は、硫酸アトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸エピネフリン、ホウ酸エピネフリル、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸フェニレフリン、臭化水素酸スコポラミンおよびトロピカミドから選択される最低１種であり得る。最低１種の眼血管収縮薬は、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリンおよび塩酸テトラヒドロゾリンから選択される最低１種であり得る。最低１種の雑多な眼科用薬は、塩酸アプラクロニジン、塩酸ベタキソロール、酒石酸ブリモニジン、塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド、フマル酸エメダスチン、フルオレセインナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ラタノプロスト、塩酸レボブノロール、塩酸メチプラノロール、塩化ナトリウム（高張）およびマレイン酸チモロールから選択される最低１種であり得る。最低１種の耳用薬は、ホウ酸、過酸化カルバミド、クロラムフェニコールおよびオレイン酸トリエタノールアミンポリペプチド縮合物（ｔｒｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｏｌｅａｔｅ−ｃｏｎｄｅｎｓａｔｅ）から選択される最低１種であり得る。最低１種の鼻の薬物は、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、硫酸エフェドリン、塩酸エピネフリン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン、トリアムシノロンアセトニドおよび塩酸キシロメタゾリンから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．１０４１−９７を参照されたい。）
【０１１７】
最低１種の局所抗感染薬は、アシクロビル、アムホテリシンＢ、アゼライン酸クリーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸マフェニド、メトロニダゾール（局所）、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾールおよびトルナフテートから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗疥癬薬若しくは殺シラミ薬は、クロタミトン、リンダン、ペルメトリンおよびピレトリンから選択される最低１種であり得る。
最低１種の局所コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシオニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾンおよびトリアムシノロンアセトニドから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．１０９８〜１１３６を参照されたい。）
【０１１８】
最低１種のビタミン若しくはミネラルは、ビタミンＡ、ビタミンＢ群、シアノコバラミン、葉酸、ヒドロキソコバラミン、ロイコボリンカルシウム、ナイアシン、ナイアシンアミド、塩酸ピリドキシン、リボフラビン、塩酸チアミン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、ビタミンＤアナログ、ドキセルカルシフェロール、パリカルシトール、ビタミンＥ、ビタミンＫアナログ、フィトナジオン、フッ化ナトリウム、フッ化ナトリウム（局所）、微量元素、クロム、銅、ヨウ素、マンガン、セレンおよび亜鉛から選択される最低１種であり得る。最低１種の熱素は、アミノ酸輸液（結晶）、ブドウ糖中アミノ酸輸液、電解質を含むアミノ酸輸液、ブドウ糖中電解質を含むアミノ酸輸液、肝不全のためのアミノ酸輸液、高代謝性侵襲のためのアミノ酸輸液、腎不全のためのアミノ酸輸液、ブドウ糖、脂肪乳剤、および中鎖トリグリセリドから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．１１３７〜６３を参照されたい。）
【０１１９】
本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物は、最低１種のＴＮＦアンタゴニスト（限定されるものでないがＴＮＦの化学物質若しくはタンパク質アンタゴニスト、ＴＮＦのモノクローナル若しくはポリクローナル抗体またはフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体（例えばｐ５５、ｐ７０若しくはｐ８５）またはフラグメント、それらの融合ポリペプチド、あるいは小分子ＴＮＦアンタゴニスト、例えばＴＮＦ結合タンパク質Ｉ若しくはＩＩ（ＴＢＰ−１若しくはＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなどを挙げることができる）、抗リウマチ薬（例えばメトトレキサート、オーラノフィン、金チオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサルジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えばアミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルロルキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌薬）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、蛋白同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗潰瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えばエポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えばＧ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えばバシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節物質、散瞳薬、毛様筋調節薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経興奮薬、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息医薬品、βアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくはアナログ、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカインあるいはサイトカインアンタゴニストから選択される最低１種を場合によってはさらに含んでなる、こうした調節、処置若しくは治療の必要な細胞、組織、器官、動物若しくは患者に接触若しくは投与される最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる、いずれかの適するかつ有効な量の組成物若しくは製薬学的組成物の最低１種をさらに含み得る。こうしたサイトカインの制限しない例は、限定されるものでないがＩＬ−１ないしＩＬ−２８のいずれか（例えばＩＬ−１、ＩＬ−２など）を挙げることができる。適する投薬量は当該技術分野で公知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら編、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第２版、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ、コネチカット州スタンフォード（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００、豪華版、Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、カリフォルニア州ロマリンダ（２０００）（それらの参考文献のそれぞれは引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０１２０】
こうした抗癌剤若しくは抗感染薬は、本発明の最低１種の抗体と会合、結合、共処方若しくは共投与される毒素分子もまた包含し得る。毒素は、場合によっては病的な細胞若しくは組織を選択的に死滅させるよう作用し得る。該病的な細胞は癌若しくは他の細胞であり得る。こうした毒素は、限定されるものでないが、例えばリシン、ジフテリア毒素、蛇毒若しくは細菌毒素の最低１種から選択される、精製された若しくは組換えの毒素、または毒素の最低１種の機能的細胞傷害性ドメインを含んでなる毒素フラグメントを挙げることができる。毒素という用語は、死をもたらし得る毒性ショックを包含するヒトおよび他の哺乳動物におけるいずれかの病理学的状態を引き起こしうる、いずれかの天然に存在する、変異体若しくは組換えの細菌若しくはウイルスにより産生される内毒素および外毒素双方もまた包含する。こうした毒素は、限定されるものでないが、腸管毒素原性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の熱不安定性エンテロトキシン（ＬＴ）、熱安定性エンテロトキシン（ＳＴ）、シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）細胞毒、アエロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）エンテロトキシン、毒性ショック症候群トキシン−１（ＴＳＳＴ−１）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）エンテロトキシンＡ（ＳＥＡ）、Ｂ（ＳＥＢ）若しくはＣ（ＳＥＣ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ）エンテロトキシンなどを挙げることができる。こうした細菌は、限定されるものでないが、腸管毒素原性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＥＴＥＣ）、腸出血性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（例えば血清型０１５７：Ｈ７の株）のスピーシーズ、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）スピーシーズ（例えば黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス  ポジェンス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ））、シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）スピーシーズ（例えば志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、フレクスナー赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ボイド赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ）およびソンネ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ））、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）スピーシーズ（例えばチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、豚コレラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａ−ｓｕｉｓ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ））、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）スピーシーズ（例えばウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クロストリジウム  ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｉｃｉｌｅ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ））、カンフロバクター属（Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ）スピーシーズ（例えばカンフロバクター  ジェジュニ（Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、カンフロバクター  フェタス（Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ））、ヘリオバクター属（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ）スピーシーズ（例えばヘリオバクター  ピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ））、アエロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）スピーシーズ（例えばアエロ��ナス  ソブリア（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｏｂｒｉａ）、アエロモナス  ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アエロモナス  カビエ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｃａｖｉａｅ））、プレイソモナス  シゲロイデス（Ｐｌｅｉｓｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、エルジナ  エンテロコリティカ（Ｙｅｒｓｉｎａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ビブリオス属（Ｖｉｂｒｉｏｓ）スピーシーズ（例えばコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏｓ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオス  パラヘモリティクス（Ｖｉｂｒｉｏｓ  ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ））、クレブシエ
ラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）スピーシーズ、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）の株を挙げることができる。例えば、Ｓｔｅｉｎ編、ＩＮＴＥＲＮＡＬ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ、第３版、ｐｐ  １−１３、Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．、ボストン、（１９９０）；Ｅｖａｎｓら編、Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎｓ：Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、第２版、ｐｐ  ２３９−２５４、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．、ニューヨーク（１９９１）；Ｍａｎｄｅｌｌら、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第３版、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、ニューヨーク（１９９０）；Ｂｅｒｋｏｗら編、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１６版、Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．、ニュージャージー州ローウェー、１９９２；Ｗｏｏｄら、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、７６：１２１−１３４（１９９１）；Ｍａｒｒａｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４８：７０５−７１１（１９９０）（それらの参考文献の内容は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０１２１】
本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体化合物、組成物若しくは組合せは、限定されるものでないが希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどを挙げることができるいずれかの適する補助物質の最低１種をさらに含み得る。製薬学的に許容できる補助物質が好ましい。こうした無菌溶液の制限しない例および製造方法は、限定されるものでないが、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（ペンシルバニア州イーストン）１９９０を挙げることができる当該技術分野で公知である。当該技術分野で公知若しくは本明細書に記述されるところの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、フラグメント若しくはバリアントの組成物の投与様式、溶解性および／若しくは安定性に適する製薬学的に許容できる担体を慣例に選択し得る。
【０１２２】
本組成物で有用な製薬学的賦形剤および添加物は、限定されるものでないが、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質ならびに炭水化物（例えば、単糖、二、三、四およびオリゴ糖を包含する糖；アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などのような誘導体化された糖；ならびに多糖若しくは糖ポリマー）を挙げることができ、それらは単独で若しくは組合せで存在し得、単独若しくは組合せで１〜９９．９９重量若しくは容量％を含んでなる。例示的タンパク質賦形剤は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）のような血清アルブミン、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどを包含する。緩衝能力においてもまた機能し得る代表的なアミノ酸／抗体成分は、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどを包含する。１種の好ましいアミノ酸はグリシンである。
【０１２３】
本発明での使用に適する炭水化物賦形剤は、例えば、果糖、麦芽糖、ガラクトース、ブドウ糖、Ｄ−マンノース、ソルボースなどのような単糖；乳糖、ショ糖、トレハロース、セロビオースなどのような二糖；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどのような多糖；およびマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルチトール）、ミオイノシトールなどのようなアルジトールを包含する。本発明での使用に好ましい炭水化物賦形剤は、マンニトール、トレハロースおよびラフィノースである。
【０１２４】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物は緩衝剤すなわちｐＨ調節剤もまた包含し得；典型的には、緩衝剤は有機酸若しくは塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤は、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸若しくはフタル酸の塩の
ような有機酸の塩；トリス、塩酸トロメタミン若しくはリン酸緩衝液を包含する。本組成物での使用に好ましい緩衝剤はクエン酸塩のような有機酸塩である。
【０１２５】
加えて、本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）（例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン）、ポリエチレングリコールのようなポリマー性賦形剤／添加物、香味料、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば「ＴＷＥＥＮ  ２０」および「ＴＷＥＥＮ  ８０」のようなポリソルベート）、脂質（例えばリン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えばコレステロール）ならびにキレート剤（例えばＥＤＴＡ）を包含し得る。
【０１２６】
本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、部分若しくはバリアントの組成物での使用に適するこれらならびに付加的な既知の製薬学的賦形剤および／若しくは添加物は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５）および「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、第５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、ニュージャージー州モントベール（１９９８）（それらの開示は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）に列挙されるとおり当該技術分野で既知である。好ましい担体若しくは賦形剤物質は、炭水化物（例えば糖類およびアルジトール）ならびに緩衝剤（例えばクエン酸塩）若しくはポリマー剤である。例示的一担体分子は、関節内送達に有用でありうるムコ多糖、ヒアルロン酸である。
【０１２７】
製剤
上に示されたとおり、本発明は、製薬学的に許容できる製剤中に最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる、製薬学的若しくは家畜の使用に適する生理的食塩水若しくは選ばれた塩を含むリン酸緩衝剤を好ましくは含んでなる安定な製剤、ならびに、保存剤を含有する保存される溶液および製剤、ならびに多回使用の保存される製剤を提供する。保存される製剤は、水性希釈剤中に、最低１種の既知の保存剤、若しくは最低１種のフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、ポリマーよりなる群から場合によっては選択される保存剤、またはそれらの混合物を含有する。約０．００１５％またはその中のいずれかの範囲、値若しくは部分のような当該技術分野で既知のところのいかなる適する濃度若しくは混合物も使用し得る。制限しない例は、保存剤なし、約０．１〜２％  ｍ−クレゾール（例えば０．２、０．３．０．４、０．５、０．９、１．０％）、約０．１〜３％ベンジルアルコール（例えば０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、約０．００１〜０．５％チメロサール（例えば０．００５、０．０１）、約０．００１〜２．０％フェノール（例えば０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５〜１．０％アルキルパラベン（１種若しくは複数）（例えば０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などを包含する。
【０１２８】
上に示されたとおり、本発明は、包装資材、ならびに場合によっては水性希釈剤中の処方された緩衝剤および／若しくは保存剤とともに最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の溶液を含んでなる最低１本のバイアルを含んでなる製品を提供し、前記包装資材は、こうした溶液を１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０、４８、５４、６０、６６、７２時間若しくはそれ以上の期間にわたり保持し得ることを示す
ラベルを含んでなる。本発明はさらに、包装資材、凍結乾燥した最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる第一のバイアル、および処方された緩衝剤若しくは保存剤の水性希釈剤を含んでなる第二のバイアルを含んでなる製品をさらに含んでなり、前記包装資材は、２４時間若しくはそれ以上の時間にわたり保持し得る溶液を形成するために該最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を水性希釈剤中で再構成することを患者に指示するラベルを含んでなる。
【０１２９】
本発明で使用される最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、本明細書に記述されるか若しくは当該技術分野で既知であるとおり、哺乳動物細胞若しくはトランスジェニックの調製物からを包含する組換え手段により製造し得るか、または他の生物学的供給源から精製し得る。
【０１３０】
本発明の生成物中の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の範囲は、再構成に際して生じる量、すなわち湿潤／乾燥系での場合は約１．０μｇ／ｍｌから約１０００ｍｇ／ｍｌまでの濃度を包含するとは言え、より低いおよびより高い濃度が操作可能であり、そして意図される送達ベヒクルに依存し、例えば、溶液製剤は、経皮貼付剤、肺、経粘膜、または浸透圧若しくはマイクロポンプ法と異なることができる。
【０１３１】
好ましくは、水性希釈剤は、製薬学的に許容できる保存剤を場合によってはさらに含んでなる。好ましい保存剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、若しくはそれらの混合物よりなる群から選択されるものを包含する。製剤中で使用される保存剤の濃度は抗菌効果を生じるのに十分な濃度である。こうした濃度は選択した保存剤に依存し、そして当業者により容易に決定される。
【０１３２】
他の賦形剤、例えば等張剤、緩衝剤、抗酸化剤および保存増強剤を場合によってはかつ好ましくは希釈剤に添加し得る。グリセリンのような等張剤は一般に既知濃度で使用する。生理学的に耐えられる緩衝剤を、好ましくは、改良されたｐＨ制御を提供するために添加する。製剤は、約ｐＨ４から約ｐＨ１０までのような広範囲のｐＨ、および約ｐＨ５から約ｐＨ９までの好ましい範囲、および約６．０ないし約８．０の最も好ましい範囲を包括し得る。好ましくは、本発明の製剤は約６．８と約７．８の間のｐＨを有する。好ましい緩衝剤はリン酸緩衝液、最も好ましくはリン酸ナトリウム、とりわけリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）を包含する。
【０１３３】
Ｔｗｅｅｎ  ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ  ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）およびＰＥＧ（ポリエチレングリコール）のような製薬学的に許容できる可溶化剤、あるいはポリソルベート２０若しくは８０またはポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ(R)ポリル（ｐｏｌｙｌ）、他のブロックコポリマーのような非イオン性界面活性剤、ならびにＥＤＴＡおよびＥＧＴＡのようなキレート剤のような他の添加物を、凝集を低下させるために該製剤若しくは組成物に場合によっては添加し得る。これらの添加物は、製剤を投与するのにポンプ若しくはプラスチック容器を使用する場合にとりわけ有用である。製薬学的に許容できる界面活性剤の存在は、タンパク質が凝集する傾向を緩和する。
【０１３４】
本発明の製剤は、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、ならびにフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン、（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、
塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサールよりなる群から選択される保存剤若しくはそれらの混合物を水性希釈剤中で混合することを含んでなる方法により製造し得る。最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体および保存剤を水性希釈剤中で混合することは、慣習的溶解および混合手順を使用して実施する。適する製剤を製造するため、例えば、緩衝溶液中の測定された量の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を、所望の濃度のタンパク質および保存剤を提供するのに十分な量で緩衝溶液中で所望の保存剤と組み合わせる。この方法の変形が当業者により認識されるであろう。例えば、成分を添加する順序、付加的な添加物を使用するかどうか、製剤を製造する温度およびｐＨは、全部、使用される濃度および投与手段について最適化し得る因子である。
【０１３５】
特許請求される製剤は、澄明な溶液として、あるいは、水性希釈剤中に水、保存剤ならびに／または賦形剤、好ましくはリン酸緩衝液および／若しくは生理的食塩水ならびに選ばれた塩を含有する第二のバイアルで再構成される、凍結乾燥した最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のバイアルを含んでなる２本のバイアルとして、患者に提供し得る。単一の溶液バイアル若しくは再構成を必要とする２本のバイアルのいずれも複数回再使用し得、かつ、単一若しくは複数周期の患者処置に十分であり得、そして従って現在利用可能よりも便宜的な処置レジメンを提供し得る。
【０１３６】
本特許請求される製品は、即座から２４時間若しくはそれ以上までの範囲にわたる期間にわたる投与に有用である。従って、現在特許請求される製品は患者に大きな利点を提供する。本発明の製剤は、場合によっては、約２℃から約４０℃までの温度で安全に保存し得かつタンパク質の生物学的活性を長期間保持し得、従って、６、１２、１８、２４、３６、４８、７２若しくは９６時間またはそれ以上の期間にわたり該溶液を保持かつ／若しくは使用し得ることを示す包装ラベルを可能にする。保存される希釈剤を使用する場合、こうしたラベルは、１〜１２か月、半年、１年半および／若しくは２年までの使用を包含し得る。
【０１３７】
本発明の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の溶液は、最低１種の抗体を水性希釈剤中で混合することを含んでなる方法により製造し得る。混合は、慣習的溶解および混合手順を使用して実施する。適する希釈剤を製造するため、例えば、水若しくは緩衝液中の測定された量の最低１種の抗体を、所望の濃度のタンパク質および場合によっては保存剤若しくは緩衝剤を提供するのに十分な量で組合せる。この方法の変形が当業者により認識されるであろう。例えば、成分を添加する順序、付加的な添加物を使用するかどうか、製剤を製造する温度およびｐＨは、全部、使用される濃度および投与手段について最適化し得る因子である。
【０１３８】
特許請求される製品は、澄明な溶液として、若しくは水性希釈剤を含有する第二のバイアルで再構成される凍結乾燥した最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のバイアルを含んでなる２本のバイアルとして、患者に提供し得る。単一の溶液バイアル若しくは再構成を必要とする２本のバイアルのいずれも複数回再使用し得、かつ、単一若しくは複数周期の患者処置に十分であり得、そして従って現在利用可能よりも便宜的な処置レジメンを提供する。
【０１３９】
特許請求される製品は、澄明な溶液、若しくは、水性希釈剤を含有する第二のバイアルで再構成される凍結乾燥した最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のバイアルを含んでなる２本のバイアルを、薬局、診察室、若しくは他のこうした施設（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）および施設（ｆａｃｉｌｉｔｙ）に提供することにより、患者に間接的に提供し得る。この場合の澄明な溶液は、大きさが１リットルまで若しくはより大きくさえあり得、最低１種の抗体の溶液のより小さい部分を、薬局若しくは診察室によりより小さいバイアルへの移動のため１回若しくは複数回取り出し得かつそれらの顧客および／若しくは患者に提
供し得る、大型のリザーバを提供する。
【０１４０】
単一バイアル系を含んでなる認識される装置は、例えばＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｅｎ（ニュージャージー州フランクリンレイクス、ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ（スイス・ブルクドルフ、ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ；Ｂｉｏｊｅｃｔ、オレゴン州ポートランド（ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ）；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ（英国ピータースボロ、ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ  Ｃｏｒｐ（ミネソタ州ミネアポリス、ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）により作成若しくは開発されたところのＢＤ  Ｐｅｎ、ＢＤ  Ａｕｔｏｊｅｃｔｏｒ(R)、Ｈｕｍａｊｅｃｔ(R)、ＮｏｖｏＰｅｎ(R)、Ｂ−Ｄ(R)Ｐｅｎ、ＡｕｔｏＰｅｎ(R)、およびＯｐｔｉＰｅｎ(R)、ＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎＰｅｎ(R)、Ｇｅｎｏｔｒｏｎｏｒｍ  Ｐｅｎ(R)、Ｈｕｍａｔｒｏ  Ｐｅｎ(R)、Ｒｅｃｏ−Ｐｅｎ(R)、Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ｐｅｎ(R)、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ(R)、Ｉｊｅｃｔ(R)、Ｊ−ｔｉｐ  Ｎｅｅｄｌｅ−Ｆｒｅｅ  Ｉｎｊｅｃｔｏｒ(R)、Ｉｎｔｒａｊｅｃｔ(R)、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ(R)のような溶液の送達のためのペン型注入器装置、ならびに類似の適する装置を包含する。２本のバイアルの系を含んでなる認識される装置は、ＨｕｍａｔｒｏＰｅｎ(R)のような、再構成した溶液の送達のために凍結乾燥した薬物をカートリッジ中で再構成するためのペン型注入器装置を包含する。適する他の装置の例は、充填済みシリンジ、自動注入装置、無針注入器および無針ＩＶ注入セットを包含する。
【０１４１】
現在特許請求される製品は包装資材を包含する。包装資材は、規制当局により必要とされる情報に加え、該製品を使用し得る条件を提供する。本発明の包装資材は、２本のバイアルすなわち湿潤／乾燥製品について、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を水性希釈剤中で再構成して溶液を形成しかつ該溶液を２〜２４時間若しくはそれ以上の期間にわたり使用するための患者に対する説明書を提供する。単一バイアルの溶液製品については、ラベルは、こうした溶液を２〜２４時間若しくはそれ以上の期間にわたり使用し得ることを示す。現在特許請求される製品はヒトの製薬学的製品の使用に有用である。
【０１４２】
本発明の製剤は、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体および選択された緩衝液、好ましくは生理的食塩水若しくは選ばれた塩を含有するリン酸緩衝液を混合することを含んでなる方法により製造し得る。最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体および緩衝剤を水性希釈剤中で混合することは、慣習的な溶解および混合手順を使用して実施する。適する製剤を製造するため、例えば、水若しくは緩衝液中の測定された量の最低１種の抗体を、所望の濃度のタンパク質および緩衝剤を提供するのに十分な量で水中で所望の緩衝剤と組合せる。この方法の変形が当業者により認識されるであろう。例えば、成分を添加する順序、付加的な添加物を使用するかどうか、製剤を製造する温度およびｐＨは、全部、使用される濃度および投与手段について最適化し得る因子である。
【０１４３】
特許請求される安定なすなわち保存される製剤は、澄明な溶液として、または、水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤および賦形剤を含有する第二のバイアルで再構成される凍結乾燥した最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のバイアルを含んでなる２本のバイアルとして、患者に提供し得る。単一の溶液バイアル若しくは再構成を必要とする２本のバイアルのいずれも複数回再使用し得、かつ、単一若しくは複数周期の患者処置に十分であり得、そして従って現在利用可能よりも便宜的な処置レジメンを提供する。
【０１４４】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を安定化する他の製剤若しくは方法は、抗体を含んでなる凍結乾燥粉末の澄明な溶液以外をもたらしうる。微粒子懸濁液を含んでなる製剤は澄明でない溶液のひとつであり、前記微粒子は、変動する寸法の、およびミクロスフェア、微粒子、ナノ粒子、ナノスフェア若しくはリポソームとして多様に既知の構造に抗ＩＬ−２３ｐ１
９抗体を含有する組成物である。有効成分を含有するこうした比較的均質な本質的に球状の微粒子製剤は、米国特許第４，５８９，３３０号明細書に教示されるとおり、有効成分およびポリマーを含有する水相ならびに非水相を接触させること、次いで非水相を蒸発させて水相からの粒子の合着を引き起こすことにより形成し得る。多孔性微粒子は、米国特許第４，８１８，５４２号明細書に教示されるとおり、連続溶媒中に分散された有効成分およびポリマーを含有する第一相を使用し、かつ、凍結乾燥若しくは希釈−抽出−沈殿により該懸濁液から前記溶媒を除去して製造し得る。こうした製剤に好ましいポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド−Ｌ（−）ラクチドポリ（ε−カプロラクトン、ポリ（ε−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）、ポリ（ε−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパルトアミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン／エチレングリコール／１，６−ジイソシアナトヘキサン）およびポリ（メチルメタクリレート）よりなる群から選択される、天然若しくは合成のコポリマー若しくはポリマーである。とりわけ好ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド−Ｌ（−）ラクチドポリ（ε−カプロラクトン、ポリ（ε−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）およびポリ（ε−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸のようなポリエステルである。ポリマーおよび／若しくは有効成分を溶解するのに有用な溶媒は：水、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、若しくはヘキサフルオロアセトンセスキ水和物を包含する。有効成分含有相の第二相での分散方法は、前記第一の相にノズルのオリフィスを通過させて液滴形成に影響を及ぼす圧を包含しうる。
【０１４５】
乾燥粉末製剤は、噴霧乾燥若しくは溶媒抽出、蒸発、または結晶組成物の沈殿、次いで水性若しくは非水性溶媒を除去するための１若しくはそれ以上の段階によるような、凍結乾燥以外の方法から生じうる。噴霧乾燥抗体製剤の製造法は米国特許第６，０１９，９６８号明細書に教示される。抗体に基づく乾燥粉末組成物は、溶媒中の抗体および場合によっては賦形剤の溶液若しくはスラリーを、吸い込み可能な乾燥粉末を提供するための条件下で噴霧乾燥することにより製造しうる。溶媒は、容易に乾燥されうる水およびエタノールのような極性化合物を包含しうる。抗体の安定性は、窒素ブランケット下若しくは乾燥ガスとして窒素を使用することによるような酸素の非存在下で噴霧乾燥手順を実施することにより高めうる。別の比較的乾燥した製剤は、第ＷＯ  ９９１６４１９号明細書に教示されるところの、典型的にはヒドロフルオロアルカン噴射剤を含んでなる懸濁媒体中に分散された複数の穿孔した微小構造の分散体である。安定化された分散系は、定量式吸入器を使用して患者の肺に投与しうる。噴霧乾燥医薬品の商業生産で有用な設備は、Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．若しくはＮｉｒｏ  Ｃｏｒｐ．により製造されている。
【０１４６】
本明細書に記述される安定なすなわち保存される製剤若しくは溶液いずれ中の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体も、ＳＣ若しくはＩＭ注入；経皮、肺、経粘膜、植込物、浸透圧ポンプ、カートリッジ、微小ポンプ、若しくは当該技術分野で公知のところの当業者により認識される他の手段を包含する多様な送達方法を介して、本発明により患者に投与し得る。
【０１４７】
治療的応用
本発明は、本発明の最低１種のＩＬ−２３ｐ１９抗体を使用する、例えば細胞、組織、器官、動物若しくは患者に治療的有効量のＩＬ−２３ｐ１９抗体を投与若しくはそれらと接触させる、当該技術分野で既知若しくは本明細書に記述されるところの、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種のＩＬ−２３に関係した疾患の調節若しくは処置方法もまた提供する。本発明は、限定されるものでないが、肥満、免疫関連疾患、心血管疾
患、感染性疾患、悪性疾患若しくは神経学的疾患の最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種のＩＬ−２３に関係した疾患の調節若しくは処置方法もまた提供する。
【０１４８】
本発明は、限定されるものでないが、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身発症型若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清陰性の関節症、変形性関節症、骨溶解、整形外科植込物の無菌的緩み、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性血管炎／ヴェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎／精管切除復帰処置、アレルギー／アトピー疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、全身性炎症応答症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、火傷、イオン化放射被曝、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、アルコール誘発性肝炎、慢性炎症の病状、サルコイドーシス、クローンの病状、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー疾患、過敏反応、アレルギー性鼻炎、花粉症、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、いずれかの臓器若しくは組織の移植拒絶、腎移植拒絶、心移植拒絶、肝移植拒絶、膵移植拒絶、肺移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、皮膚同種移植拒絶、軟骨移植拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植拒絶、胎児胸腺移植片拒絶、副甲状腺移植拒絶、いずれかの臓器若しくは組織の異種移植拒絶、同種移植拒絶、抗受容体過敏反応、グレーヴズ病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞傷害、ＩＩＩ型過敏反応、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経炎、臓器巨大症、内分泌異常症、単一クローン性高γグロブリン血症、および皮膚病変症候群）、多発性神経炎、臓器巨大症、内分泌異常症、単一クローン性高γグロブリン血症、皮膚病変症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合型結合組織疾患、特発性アジソン病、糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、心筋梗塞後心切開症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植拒絶、細胞内生物体による肉芽腫、薬物過敏症（代謝性／特発性）、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、α−１−アンチトリプシン欠乏症、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗鬆症、視床下部−下垂体−副腎系の評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児の慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚科的状態、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子癇前症、ｏｋｔ３療法、抗ｃｄ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線治療（例えば、限定されるものでないが無力症、貧血、悪液質などを挙げることができる）、慢性サリチル酸中毒などの最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種のＩＬ−２３に関係する免疫関連疾患の調節若しくは処置方法もまた提供する。例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１２〜１７版、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニュージャージー州ローウェー（１９７２、１９７７、１９８２、１９８７、１９９２、１９９９）、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｗｅｌｌｓら編、第２版、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ、コネチカット州スタンフォード（１９９８、２０００）（それぞれそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）を参照されたい。
【０１４９】
本発明はまた、限定されるものでないが心原性失神症候群、心筋梗塞、うっ血性心不全、卒中、虚血性卒中、出血、急性冠動脈症候群、動脈硬化症、アテローム硬化症、再狭窄、糖尿病性動脈硬化性疾患、高血圧症、動脈高血圧症、腎血管系性高血圧症、失神、ショック、心血管系の梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧症、心不整脈、動脈の異所性収縮、心房粗動、心房細動（持続性若しくは発作性）、灌流後症候群、心肺バイパス炎症応答、無秩序若しくは多病巣性心房性頻脈、規則的狭（ｒｅｇｕｌａｒ  ｎａｒｒｏｗ）Ｑ
ＲＳ頻脈、特異的不整脈、心室細動、Ｈｉｓ束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血性障害、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張型うっ血性心筋症、拘束型心筋症、弁膜心疾患、心内膜炎、心膜疾患、心腫瘍、大動脈および末梢動脈瘤、大動脈解離、大動脈の炎症、腹部大動脈およびその側枝の閉塞、末梢血管障害、閉塞性動脈障害、末梢アテローム硬化性（ａｔｈｅｒｌｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ）疾患、閉塞性血栓性血管炎、機能的末梢動脈障害、レイノー現象およびレイノー病、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ水腫、脂肪性浮腫、不安定型狭心症、再灌流傷害、ポンプ後症候群、虚血−再灌流傷害などの最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種の心血管疾患の調節若しくは処置方法も提供する。こうした方法は、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる組成物若しくは製薬学的組成物の有効量を、こうした調節、処置若しくは治療の必要な細胞、組織、器官、動物若しくは患者に投与することを場合によっては含み得る。
【０１５０】
本発明は、限定されるものでないが、急性若しくは慢性細菌感染症、細菌、ウイルスおよび真菌感染を包含する急性および慢性の寄生若しくは感染の過程、ＨＩＶ感染／ＨＩＶニューロパシー、髄膜炎、肝炎（例えばＡ、Ｂ若しくはＣなど）、化膿性関節炎、腹膜炎、肺炎、咽頭蓋炎、大腸菌（ｅ．ｃｏｌｉ）０１５７：ｈ７、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、らい、毒性ショック症候群、ブドウ球菌性筋炎、ガス壊疽、ヒト結核菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、トリ結核菌群（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、ニューモシスチス・カリニ（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）肺炎、骨盤炎症性疾患、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザａ型、エプスタイン−バーウイルス、ウイルス関連血液貪食性症候群、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎などの最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種のＩＬ−２３に関係する感染性疾患の調節若しくは処置方法もまた提供する。
【０１５１】
本発明は、限定されるものでないが、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞、Ｔ細胞若しくはＦＡＢ  ＡＬＬ、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病、慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ）白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセル白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポシ肉腫、結腸直腸癌、膵癌、上咽頭癌、悪性組織球増殖症、新生物随伴症候群／悪性の高カルシウム血症、充実性腫瘍、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭部癌、頚部癌、遺伝性非ポリポーシス癌、ホジキンリンパ腫、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎細胞癌、睾丸癌、腺癌、肉腫、悪性黒色腫、血管腫、転移性疾患、癌関連の骨吸収、癌関連の骨痛などの最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種のＩＬ−２３に関係する悪性疾患の調節若しくは処置方法もまた提供する。
【０１５２】
本発明は、限定されるものでないが、神経変性疾患、多発性硬化症、偏頭痛、ＡＩＤＳ認知症症候群、多発性硬化症および急性横断脊髄炎のような脱髄性疾患；皮質脊髄系の病変のような錐体外路および小脳の障害；基底核の障害；ハンチントン舞踏病および老年舞踏病のような運動亢進性運動障害；ＣＮＳのドパミン受容体を遮断する薬物により誘発されるもののような薬物誘発性運動障害：パーキンソン病のような運動低下性運動障害；進行性核上性麻痺；小脳の構造的病変；脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性（メンセル、デジェリーヌ−トーマス、シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ヨーゼフ）のような脊髄小脳変性；全身障害（レフサム病、無β−リポ蛋白血症、運動失調、末梢血管拡張症およびミトコンドリアの多系統障害）；多発性硬化症、急性横断脊髄炎のような脱髄核（ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｃｏｒｅ）障害；ならびに、
神経原性筋萎縮症（筋萎縮性側索硬化症、乳児の脊髄性筋萎縮症および若年性脊髄性筋萎縮症のような前角細胞変性）のような運動単位の障害；アルツハイマー病；中年のダウン症候群；びまん性レヴィー小体病；レヴィー小体型の老年認知症；ウェルニッケ−コルサコフ症候群；慢性アルコール症；クロイツフェルト−ヤコブ病；亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデン−シュパッツ症候群；ボクサー認知症；神経外傷性傷害（例えば脊髄傷害、脳傷害、脳震盪、反復性脳震盪）；疼痛；炎症性疼痛；自閉症；うつ；卒中；認知障害；癲癇などの最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種のＩＬ−２３に関係した神経学的疾患の調節若しくは処置方法もまた提供する。こうした方法は、場合によっては、こうした調節、処置若しくは治療の必要な細胞、組織、器官、動物若しくは患者に、最低１種のＴＮＦ抗体または指定される部分若しくはバリアントを含んでなる組成物若しくは製薬学的組成物の有効量を投与することを含み得る。例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１６版、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニュージャージー州ローウェー（１９９２）を参照されたい。
【０１５３】
本発明は、限定されるものでないが、歯周外科手術、抜歯（１本若しくは複数）、歯内処置、歯インプラントの挿入、義歯の適用および使用を包含する口腔外科手術に関連する身体の傷害若しくは外傷；または、創傷が、無菌的創傷、挫傷、切創、裂傷、非貫通創、開放創、貫通創、穿孔創、刺創、化膿性創傷、梗塞および皮下創よりなる群から選択される場合；あるいは、創傷が、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻、重篤な咬創、熱傷およびドナー部位創傷よりなる群から選択される場合；あるいは、創傷が、アフタ性創傷、外傷性創傷若しくはヘルペス関連創傷である場合の最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種のＩＬ−２３に関係する創傷、外傷若しくは組織傷害、または関係する慢性状態の調節若しくは処置方法もまた提供する。
【０１５４】
創傷および／若しくは潰瘍は通常、皮膚から突出して、若しくは粘膜表面に、またはある器官中の梗塞（「卒中」）の結果として見出される。創傷は、軟組織の欠陥若しくは病変または根底にある状態の結果でありうる。本情況において、「皮膚」という用語はヒトを包含する動物の身体の最外表面に関し、そして無傷若しくはほぼ無傷の皮膚ならびに損傷した皮膚表面を包含する。「粘膜」という用語は、ヒトのような動物の損傷を受けていない若しくは損傷を受けた粘膜に関し、そして、口腔、頬側、耳、鼻、肺、眼、胃腸、膣若しくは直腸粘膜でありうる。
【０１５５】
本情況において、「創傷」という用語は、組織構造の正常な完全性の破壊を伴う身体傷害を示す。該用語は「びらん」、「病変」、「壊死」および「潰瘍」という用語を包含することもまた意図している。通常、「びらん」という用語は皮膚若しくは粘膜のほぼいかなる病変についても一般的な用語であり、また、「潰瘍」という用語は、壊死組織の脱落により生じられる器官若しくは組織の表面の局所の欠陥すなわち窩である。病変は一般にいかなる組織の欠陥にも関する。壊死は、感染、傷害、炎症若しくは梗塞から生じる死組織に関する。
【０１５６】
本情況で使用される「創傷」という用語は、いずれの創傷（創傷の分類については下を参照されたい）、および、いかなる治癒も開始する前、若しくはなお外科切創のような特定の損傷が作成される前（予防的処置）の段階を包含する、治癒過程のいずれの特定の段階でも示す。本発明により予防かつ／若しくは処置し得る創傷の例は、例えば、無菌的創傷、挫傷、切創、裂創、非貫通創（すなわち皮膚の破壊が存在しないがしかし下の構造に対する傷害が存在する創傷）、開放創、貫通創、穿孔創、刺創、化膿性創傷、皮下創などである。びらんの例は、褥瘡（ｂｅｄ  ｓｏｒｅ）、アフタ、クロム性びらん（ｃｈｒｏｍｅ  ｓｏｒｅ）、単純疱疹、褥瘡（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｓｏｒｅ）などである。潰瘍の例は、例えば、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風潰瘍、糖尿病性潰瘍、高血圧性虚血性潰瘍、うっ血性潰瘍、下腿潰瘍（静脈性潰瘍）、舌下潰瘍、粘膜下潰瘍、症候性潰
瘍、栄養障害性潰瘍、熱帯潰瘍、ならびに例えば淋病により引き起こされる性病性潰瘍（尿道炎、子宮頚内膜炎および直腸炎を包含する）である。本発明により成功裏に処置しうる創傷若しくはびらんに関する状態は、火傷、炭疽、破傷風、ガス壊疽、猩紅熱、丹毒、髭毛瘡、毛包炎、伝染性膿痂疹、若しくは水疱性膿痂疹などである。「創傷」および「潰瘍」ならびに「創傷」および「びらん」という用語の使用の間にある種の重なりがしばしば存在し、また、さらに、該用語はしばしば無作為に使用される。従って、上で挙げられたとおり、本情況において、「創傷」という用語は「潰瘍」、「病変」、「びらん」および「梗塞」という用語を包含し、そして、該用語は、別の方法で示されない限り無差別に使用される。
【０１５７】
本発明により処置されるべき創傷の種類は、（ｉ）例えば外科的、外傷性、感染性、虚血性、熱性、化学的および水疱性創傷のような一般的創傷；（ｉｉ）例えば抜歯後創傷、とりわけ嚢胞および膿瘍の処置と関連する歯内創傷、細菌、ウイルス若しくは自己免疫学的起源の潰瘍および病変、機械的、化学的、熱性、感染性および苔癬様創傷のような口腔に特異的な創傷；ヘルペス潰瘍、アフタ性口内炎、急性壊死性潰瘍性歯肉炎および口内焼灼感症候群は特殊な例である；ならびに（ｉｉｉ）例えば新生物、火傷（例えば化学的、熱性）、病変（細菌性、ウイルス性、自己免疫学的）、咬傷および外科的切創のような皮膚の創傷もまた包含する。創傷の別の分類方法は、（ｉ）外科的切開、小剥離および小咬傷による小組織喪失として、若しくは（ｉｉ）重大な組織喪失としてである。後者の群は、虚血性潰瘍、褥創、瘻、裂傷、重篤な咬傷、熱傷、ならびにドナー部位創傷（軟および硬組織における）、ならびに梗塞を包含する。
【０１５８】
本発明に関して重要である他の創傷は、虚血性潰瘍、褥創、瘻、重篤な咬傷、熱傷およびドナー部位創傷のような創傷である。虚血性潰瘍および褥創は、通常非常にゆっくりとしか治癒しない創傷であり、そしてとりわけこうした場合には、向上されかつより迅速な治癒過程がもちろん患者に非常に重要である。さらに、こうした創傷に苦しめられる患者の処置に関与する費用は、治癒が改善されかつより迅速に起こる場合に顕著に低減される。
【０１５９】
ドナー部位創傷は、例えば、例えば移植に関係しての身体の一部から身体の別の部分への硬組織の取り出しと関係して発生する創傷である。こうした手術から生じる創傷は非常に痛みを伴い、そして向上された治癒が従って最も有益である。「皮膚」という用語は、皮膚の表皮層、および、皮膚表面がいくぶん損傷されている場合には皮膚の真皮層もまた包含する非常に広範な意味で使用される。角質層は別にして、皮膚の表皮層は最外（上皮）層であり、そして、皮膚のより深部の結合組織層は真皮と呼ばれる。
【０１６０】
本発明は、限定されるものでないが、免疫関連疾患、心血管疾患、感染性、悪性および／若しくは神経学的疾患の最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者でＩＬ−２３に関係するとして上で列挙された他の疾患のなかで、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、多発性硬化症および視神経炎の調節若しくは処置方法もまた提供する。こうした方法は、こうした調節、処置若しくは治療の必要な細胞、組織、器官、動物若しくは患者に最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる最低１種の組成物若しくは製薬学的組成物の有効量を投与することを場合によっては含み得る。
【０１６１】
本発明のいかなる方法も、こうした調節、処置若しくは治療の必要な細胞、組織、器官、動物若しくは患者に最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる組成物若しくは製薬学的組成物の有効量を投与することを含み得る。こうした方法は、場合によっては、前記最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、その指定される部分若しくはバリアントの投与が、最低１種のＴＮＦアンタゴニスト（限定されるものでないがＴＮＦの化学物質若しくはタンパク質アンタゴニスト、ＴＮＦのモノクローナル若しくはポリクローナル抗体または
フラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体（例えばｐ５５、ｐ７０若しくはｐ８５）またはフラグメント、それらの融合ポリペプチド、あるいは小分子ＴＮＦアンタゴニスト、例えばＴＮＦ結合タンパク質Ｉ若しくはＩＩ（ＴＢＰ−Ｉ若しくはＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト（ＥｎｂｒｅｌTM）、アダリムラブ（ＨｕｍｉｒａTM）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなどを挙げることができる）、抗リウマチ薬（例えばメトトレキサート、オーラノフィン、金チオグルコース、アザチオプリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、サルファサルジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルロルキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌薬）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、蛋白同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えばエポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えばＧ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えばバシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節物質、散瞳薬、毛様体筋麻痺薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経興奮薬、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息医薬品、βアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくはアナログ、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン若しくはサイトカインアンタゴニストから選択される最低１種を前同時におよび／若しくは後に投与することをさらに含んでなる、こうした疾患若しくは障害を処置するための共投与若しくは併用療法をさらに含み得る。適する投薬量は当該技術分野で公知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら編、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第２版、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ、コネチカット州スタンフォード（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００、豪華版、Ｔａｒａｓｃｏｎ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、カリフォルニア州ロマリンダ（２０００）；Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、第２１版、Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ  Ｃｏｒｐ．、ペンシルバニア州スプリングハウス、２００１；Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｇｕｉｄｅ  ２００１、Ｓｈａｎｎｏｎ、Ｗｉｌｓｏｎ、Ｓｔａｎｇ編、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ、ニュージャージー州アッパーサドルリバー（それらの参考文献のそれぞれはそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０１６２】
本発明の組成物、併用療法、共投与、装置および／若しくは方法（本発明の最低１種の抗体、その指定される部分およびバリアントをさらに含んでなる）に適するＴＮＦアンタゴニストは、限定されるものでないが、抗ＴＮＦ抗体（例えば上で定義されたところの最低１種のＴＮＦアンタゴニスト）、その抗原結合フラグメント、およびＴＮＦに特異的に結合する受容体分子；サリドマイド、テニダップ、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばペントキシフィリンおよびロリプラム）、Ａ２ｂアデノシン受容体アゴニストならびにＡ２ｂアデノシン受容体増強物質のような、ＴＮＦ合成、ＴＮＦ放出若しくは標的細胞に対するその作用を予防かつ／若しくは阻害する化合物；マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤のような、ＴＮＦ受容体のシグナル伝達を予防かつ／若しくは阻害する化合物；メタロプロテイナーゼ阻害剤のような、膜ＴＮＦ切断を遮断かつ／若しくは阻害する化合物；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えばカプトプリル）のような、ＴＮＦ活性を遮断かつ／若しくは阻害する化合物；ならびに、ＭＡＰキナーゼ阻害剤のような、ＴＮＦ産生および／若しくは合成を遮断かつ／若しくは阻害する化合物を挙げることができる。
【０１６３】
本明細書で使用されるところの「腫瘍壊死因子抗体」、「ＴＮＦ抗体」、「ＴＮＦα抗体」若しくはフラグメントなどは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕおよび／若しくは好ましくはｉｎ  ｖｉｖｏでＴＮＦα活性を低下、遮断、阻害、除外若しくは妨害する。例えば、本発明の適するＴＮＦヒト抗体はＴＮＦαを結合し得、そして抗ＴＮＦ抗体、その抗原結合フラグメント、およびＴＮＦαに特異的に結合するその指定される変異体若しくはドメインを包含する。適するＴＮＦ抗体若しくはフラグメントは、ＴＮＦのＲＮＡ、ＤＮＡ若しくはタンパク質合成、ＴＮＦ放出、ＴＮＦ受容体シグナル伝達、膜ＴＮＦ切断、ＴＮＦ活性、ＴＮＦ産生および／若しくは合成もまた低下遮断、除外、妨害、予防かつ／若しくは阻害し得る。
【０１６４】
ＴＮＦ抗体若しくはアンタゴニストの一例はキメラ抗体ｃＡ２である。本発明で使用し得るモノクローナル抗ＴＮＦ抗体の付加的な例が当該技術分野で記述されている（例えば、米国特許第５，２３１，０２４号明細書；Ｍｏｅｌｌｅｒ，Ａ．ら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２（３）：１６２−１６９（１９９０）；米国特許出願第０７／９４３，８５２号明細書（１９９２年９月１１日出願）；Ｒａｔｈｊｅｎら、国際特許公開第ＷＯ  ９１／０２０７８号明細書（１９９１年２月２１日公開）；Ｒｕｂｉｎら、ＥＰＯ特許公開第０  ２１８  ８６８号明細書（１９８７年４月２２日公開）；Ｙｏｎｅら、ＥＰＯ特許公開第０  ２８８  ０８８号明細書（１９８８年１０月２６日）；Ｌｉａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１３７：８４７−８５４（１９８６）；Ｍｅａｇｅｒら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：３０５−３１１（１９８７）；Ｆｅｎｄｌｙら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：３５９−３６９（１９８７）；Ｂｒｉｎｇｍａｎら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：４８９−５０７（１９８７）；およびＨｉｒａｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．９６：５７−６２（１９８７）を参照されたい。
【０１６５】
ＴＮＦ受容体分子
本発明で有用な好ましいＴＮＦ受容体分子は、高アフィニティーでＴＮＦαを結合し（例えばＦｅｌｄｍａｎｎら、国際特許公開第ＷＯ  ９２／０７０７６号明細書（１９９２年４月３０日公開）；Ｓｃｈａｌｌら、Ｃｅｌｌ  ６１：３６１−３７０（１９９０）；およびＬｏｅｔｓｃｈｅｒら、Ｃｅｌｌ  ６１：３５１−３５９（１９９０）（それらの参考文献は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）を参照されたい）かつ場合によっては低免疫原性を有するものである。とりわけ、５５ｋＤａ（ｐ５５  ＴＮＦ−Ｒ）および７５ｋＤａ（ｐ７５  ＴＮＦ−Ｒ）のＴＮＦ細胞表面受容体が本発明で有用である。該受容体の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）若しくはそれらの機能的部分を含んでなるこれらの受容体の切断型もまた本発明で有用である（例えばＣｏｒｃｏｒａｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２３：８３１−８４０（１９９４）を参照されたい）。ＥＣＤを含んでなる切断型のＴＮＦ受容体は、尿および血清中で３０ｋＤａおよび４０ｋＤａのＴＮＦα阻害性結合タンパク質として検出された（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１５３１−１５３６（１９９０））。ＴＮＦ受容体の多量体分子およびＴＮＦ免疫受容体融合分子、ならびにそれらの誘導体およびフラグメント若しくは部分は、本発明の方法および組成物で有用であるＴＮＦ受容体分子の付加的な例である。
【０１６６】
本発明で有用なＴＮＦ受容体の多量体分子は、１種若しくはそれ以上のポリペプチドリンカー若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような他のペプチド以外のリンカーを介して連結された２種若しくはそれ以上のＴＮＦ受容体のＥＣＤの全部若しくは機能的一部分を含んでなる。こうしたＴＮＦ免疫受容体融合分子の一例はＴＮＦ受容体／ＩｇＧ融合タンパク質である。ＴＮＦ免疫受容体融合分子およびそれらの製造方法は、当該技術分野（Ｌｅｓｓｌａｕｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：２８８３−２８８６（１９９１）；Ａｓｈｋｅｎａｚｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８８：１０５３５−１０５３９（１９９１）；Ｐｅｐｐｅｌら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７４：１４８３−１４８９（１９９１）；Ｋｏｌｌｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：２１５−２１９（１９９４）；Ｂｕｔｌｅｒら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ６（６）：６１６−６２３（１９９４）；Ｂａｋｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２０４０−２０４８（１９９４）；Ｂｅｕｔｌｅｒら、米国特許第５，４４７，８５１号明細書；および米国特許出願第０８／４４２，１３３号明細書（１９９５年５月１６日出願）（それらの参考文献のそれぞれは引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる））で記述されている。免疫受容体融合分子の製造方法は、Ｃａｐｏｎら、米国特許第５，１１６，９６４号明細書；Ｃａｐｏｎら、米国特許第５，２２５，５３８号明細書；およびＣａｐｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３７：５２５−５３１（１９８９）（それらの参考文献は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）にもまた見出し得る。
【０１６７】
サイトカインはいかなる既知のサイトカインも包含する。例えばＣｏｐｅｗｉｔｈＣｙｔｏｋｉｎｅｓ．ｃｏｍを参照されたい。サイトカインアンタゴニストは、限定されるものでないが、いかなる抗体、フラグメント若しくは模倣物、いかなる可溶性の受容体、フラグメント若しくは模倣物、いかなる小分子アンタゴニスト、またはそれらのいかなる組合せも挙げることができる。
【０１６８】
治療的処置
本発明のいずれの方法も、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる組成物若しくは製薬学的組成物の有効量を、こうした調節、処置若しくは治療の必要な細胞、組織、器官、動物若しくは患者に投与することを含んでなる、ＩＬ−２３媒介性の障害の処置方法を含み得る。こうした方法は、前記最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、その指定される部分若しくはバリアントの投与が、抗感染薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、液体若しくは電解質バランスのための薬物、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、目、耳若しくは鼻の薬物、局所薬、栄養薬など、最低１種のＴＮＦアンタゴニスト（限定されるものでないが、ＴＮＦ抗体若しくはフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体若しくはフラグメント、それらの融合タンパク質、または小分子ＴＮＦアンタゴニストを挙げることができる）、抗リウマチ薬（例えばメトトレキサート、オーラノフィン、金チオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、サルファサルジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルロルキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌薬）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、蛋白同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えばエポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えばＧ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えばバシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節物質、散瞳薬、毛様体筋麻痺薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経興奮薬、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息医薬品、βアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくはアナログ、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン若しくはサイトカインアンタゴニストから選択される最低１種を前、同時かつ／若しくは後に投与することをさらに含んでなる、こうした疾患若しくは障害を処置するための共投与若しくは併用療法を場合によってはさらに含み得る。本明細書に提示されるそれぞれの製剤、適応症、投薬および投与を包含するこうした薬物は当該技術分野で公知である（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、第２１版、Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ  Ｃｏｒｐ．、ペンシルバニア州スプリングハウス、２００１；Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｇｕｉｄｅ  ２００１、Ｓｈａｎｎｏｎ、Ｗｉｌｓｏｎ、Ｓｔａｎｇ編、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ、���ュージャージー州アッパーサドルリバー；Ｐｈａｒｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｗｅｌｌｓら編、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ、コネチカット州スタンフォード（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。
【０１６９】
典型的には、病理学的状態の処置は、組成物中に含有される有効成分の比活性に依存して、平均して合計で用量あたり患者１キログラムあたり最低約０．０１から５００ミリグラムまでの最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、および好ましくは単回若しくは複数回投与あたり最低約０．１から１００ミリグラム抗体／患者１キログラムまでの範囲になる、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の有効量若しくは投薬量を投与することにより遂げられる。あるいは、有効血清濃度は単回若しくは複数回投与あたり０．１〜５０００μｇ／ｍｌ血清濃度を含み得る。適する投薬量は医学実務者に既知であり、そして、もちろん、特定の疾患状態、投与されている組成物の比活性、および処置を受けている特定の患者に依存することができる。いくつかの場合には、所望の治療量を達成するために、反復投与、すなわち、所望の１日用量若しくは効果が達成されるまで個々の投与を反復する、特定のモニター若しくは計量される用量の反復個別投与を提供することが必要であり得る。
【０１７０】
好ましい用量は、場合によっては、約０．１〜９９および／若しくは１００〜５００ｍｇ／ｋｇ／投与、またはそのいずれかの範囲、値若しくは画分、あるいは、単回若しくは複数回投与あたり約０．１〜５０００μｇ／ｍｌ血清濃度、またはそのいずれかの範囲、値若しくは画分の血清濃度を達成するように包含し得る。本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の好ましい投薬量範囲は、約１ｍｇ／ｋｇから約３、約６若しくは約１２ｍｇ／ｋｇ患者体重までである。
【０１７１】
あるいは、投与される投薬量は、特定の剤の薬動力学的特徴、ならびにその投与様式および経路；受領者の齢、健康状態および重量；症状の性質および程度、付随する処置の種類、処置の頻度、ならびに所望の効果のような既知の因子に依存して変動し得る。通常、有効成分の投薬量は、体重１キログラムあたり約０．１ないし１００ミリグラムであり得る。投与あたり若しくは除放性の形態で１キログラムあたり通常０．１ないし５０、および好ましくは０．１ないし１０ミリグラムが、所望の結果を得るのに有効である。
【０１７２】
制限しない一例として、ヒト若しくは動物の処置は、単一、注入、若しくは反復用量を使用して、第１〜４０日の最低１つ、または、あるいは若しくは付加的には第１〜５２週の最低１つ、または、あるいは若しくは付加的には１〜２０年の最低１つ、あるいはそれらのいずれかの組合せで、１日あたり約０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇまたはそのいずれかの範囲、値若しくは画分の本発明の最低１種の抗体の一時若しくは定期的投薬量として提供し得る。
【０１７３】
内的投与に適する投薬形態物（組成物）は、一般に、単位若しくは容器あたり約０．００１ミリグラムから約５００ミリグラムまでの有効成分を含有する。これらの製薬学的組成物中で、有効成分は通常、組成物の総重量に基づき約０．５〜９９．９９９重量％の量で存在することができる。
【０１７４】
非経口投与のためには、該抗体を、製薬学的に許容できる非経口ベヒクルとともに、溶液、懸濁剤、乳剤、粒子、散剤、若しくは凍結乾燥した粉末として処方し得るか、または
別個に提供し得る。こうしたベヒクルの例は、水、生理的食塩水、リンゲル液、ブドウ糖溶液、および約１〜１０％ヒト血清アルブミンである。リポソーム、および不揮発性油のような非水性ベヒクルもまた使用し得る。ベヒクル若しくは凍結乾燥した粉末は、等張性（例えば塩化ナトリウム、マンニトール）ならびに化学的安定性（例えば緩衝剤および保存剤）を維持する添加物を含有しうる。該製剤は既知の若しくは適する技術により滅菌する。
【０１７５】
適する製薬学的担体は、この分野の標準的参照教科書、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ．Ｏｓｏｌの最新版に記述されている。
【０１７６】
代替投与
製薬学的有効量の本発明の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を投与するのに、多くの既知のおよびの開発された様式を本発明により使用し得る。肺投与を以下の記述で使用する一方、他の投与様式を、適する結果を伴い、本発明により使用し得る。本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体は、吸入、またはこの中に（ｈｅｒｅ  ｗｉｔｈｉｎ）記述されるか若しくは当該技術分野で既知の他の様式による投与に適する多様な装置および方法のいずれかを使用して、溶液、乳液、コロイド若しくは懸濁液として、または乾燥粉末として担体中で送達し得る。
【０１７７】
非経口製剤および投与
非経口投与のための製剤は、普遍的賦形剤として滅菌水若しくは生理的食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなどを含有し得る。注入のための水性若しくは油性懸濁剤は、既知の方法に従って適切な乳化剤若しくは湿潤剤および懸濁化剤を使用することにより製造し得る。注入のための剤は、水性溶液、溶媒中の無菌の注入可能な溶液若しくは懸濁剤のような非毒性の経口で投与可能でない希釈剤であり得る。使用可能なベヒクル若しくは溶媒として、水、リンゲル液、等張生理的食塩水などが許容され；通常の溶媒若しくは懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油を使用し得る。これらの目的上、天然のまたは合成若しくは半合成の脂肪油若しくは脂肪酸；天然のまたは合成若しくは半合成のモノ若しくはジ若しくはトリグリセリドを包含するいかなる種類の不揮発性油および脂肪酸も使用し得る。非経口投与は当該技術分野で既知であり、そして、限定されるものでないが、慣習的注入手段、米国特許第５，８５１，１９８号明細書に記述されるところのガス加圧式無針注入装置、および米国特許第５，８３９，４４６号明細書（引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）に記述されるところのレーザー穿孔器装置を挙げることができる。
【０１７８】
代替送達
本発明はさらに、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚部内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻内若しくは経皮手段による投与に関する。最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物は、とりわけ液体の溶液若しくは懸濁液の形態での非経口（皮下、筋肉内若しくは静脈内）またはいずれかの他の投与のための；とりわけ限定されるものでないがクリーム剤および坐剤を挙げることができる半固形の形態での膣若しくは直腸投与での使用のため；限定されるものでないが錠剤若しくはカプセル剤の形態を挙げることができる頬側若しくは舌下投与のため；あるいは限定されるものでないが散剤、点鼻薬若しくはエアゾル剤またはある種の剤の形態を挙げることができる鼻内で；あるいは、皮膚構造を改変するか若しくは経皮貼付剤中の薬物濃度を増大させるかのいずれかのためのジメチルスルホ
キシドのような化学的増強剤を含む（“Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ”；Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．編中Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒら、ｐｐ．５９−９０（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ニューヨーク  １９９４（引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）））、または、タンパク質およびペプチドを含有する製剤の皮膚上への塗布を可能にする酸化剤を含む（第ＷＯ  ９８／５３８４７号明細書）、あるいは電気穿孔のような一過性の輸送経路を創製するか若しくはイオントフォレーシスのような皮膚を通る荷電した薬物の移動性を増大させるための電場の適用、またはソノフォレーシスのような超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号および同第４，７６７，４０２号明細書）（上の刊行物および特許は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）を伴うゲル剤、軟膏剤、ローション剤、懸濁剤若しくは貼付剤送達系に制限されないような経皮での使用のため製造し得る。
【０１７９】
肺／鼻投与
肺投与のため、好ましくは最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物は、肺の下部気道若しくは副鼻腔（ｓｉｎｕｓ）に達するために有効な粒子径で送達される。本発明により、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、吸入による治療薬の投与のための当該技術分野で既知の多様な吸入若しくは鼻装置のいずれかにより送達し得る。患者の鼻腔洞若しくは肺胞中にエアゾル化製剤を沈着させることが可能なこれらの装置は、計量式吸入器、ネブライザー、乾燥粉末発生装置、噴霧器などを包含する。抗体の肺若しくは鼻投与を指図するのに適する他の装置もまた当該技術分野で既知である。全部のこうした装置は、エアゾル中の抗体の分注のための投与に適する製剤を使用し得る。こうしたエアゾルは溶液（水性および非水性双方）若しくは固体粒子のいずれかから構成され得る。
【０１８０】
Ｖｅｎｔｏｌｉｎ(R)計量式吸入器のような計量式吸入器は、典型的には噴射剤ガスを使用し、そして吸気の間の起動を必要とする（例えば第ＷＯ  ９４／１６９７０号、同第ＷＯ  ９８／３５８８８号明細書を参照されたい）。ＴｕｒｂｕｈａｌｅｒTM（Ａｓｔｒａ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ(R)（Ｇｌａｘｏ）、Ｄｉｓｋｕｓ(R)（Ｇｌａｘｏ）、ＳｐｉｒｏｓTM吸入器（Ｄｕｒａ）、Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより市販されている装置、およびＳｐｉｎｈａｌｅｒ(R)粉末吸入器（Ｆｉｓｏｎｓ）のような乾燥粉末吸入器は、混合粉末の呼吸起動を使用する（米国特許第ＵＳ  ４６６８２１８号  Ａｓｔｒａ、欧州特許第ＥＰ  ２３７５０７号  Ａｓｔｒａ、第ＷＯ  ９７／２５０８６号  Ｇｌａｘｏ、第ＷＯ  ９４／０８５５２号  Ｄｕｒａ、米国特許第ＵＳ  ５４５８１３５号  Ｉｎｈａｌｅ、第ＷＯ  ９４／０６４９８号  Ｆｉｓｏｎｓ（引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる））。ＡＥＲｘTM  Ａｒａｄｉｇｍ、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ(R)ネブライザー（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）およびＡｃｏｒｎ  ＩＩ(R)ネブライザー（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（米国特許第ＵＳ  ５４０４８７１号  Ａｒａｄｉｇｍ、第ＷＯ  ９７／２２３７６号）（上の参考文献は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）のようなネブライザーは溶液からエアゾルを生じさせる一方、計量式吸入器、乾燥粉末吸入器などは小粒子エアゾルを生成させる。商業的に入手可能な吸入装置のこれらの特定の例は、本発明の実務に適する特定の装置の代表例であることを意図しており、そして本発明の範囲を制限するとして意図していない。
【０１８１】
好ましくは、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる組成物は、乾燥粉末吸入器若しくは噴霧器により送達される。本発明の最低１種の抗体を投与するための吸入装置のいくつかの望ましい特徴が存在する。例えば、吸入装置による送達は有利に信頼でき、再現可能かつ正確である。吸入装置は、場合によっては、良好な呼吸可能性のため小さな乾燥粒子、例えば約１０μｍ未満、好ましくは約１〜５μｍを送達し得る。
【０１８２】
ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物のスプレー剤としての投与
ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物を包含するスプレー剤は、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の懸濁液若しくは溶液に加圧下にノズルを通させることにより生じさせ得る。ノズルの大きさおよび構成、適用される圧ならびに液体フィード速度は、所望の出力および粒子径を達成するように選ぶことができる。例えばキャピラリー若しくはノズルフィードとともにの電場により電気スプレーを生じさせ得る。有利には、噴霧器により送達される最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の粒子は、約１０μｍ未満、好ましくは約１μｍないし約５μｍ、および最も好ましくは約２μｍないし約３μｍの範囲の粒子径を有する。
【０１８３】
噴霧器での使用に適する最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の製剤は、典型的に、溶液１ｍｌあたり約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物若しくはｍｇ／ｇｍ、またはその中のいずれかの範囲、値若しくは画分の濃度で水性溶液中に抗体組成物を包含する。該製剤は、賦形剤、緩衝剤、等張剤、保存剤、界面活性剤および好ましくは亜鉛のような剤を包含し得る。該製剤は、緩衝剤、還元剤、バルクタンパク質若しくは炭水化物のような、抗体組成物の安定化のための賦形剤若しくは剤もまた包含し得る。抗体組成物の処方において有用なバルクタンパク質はアルブミン、プロタミンなどを包含する。抗体組成物の処方において有用な典型的な炭水化物は、ショ糖、マンニトール、乳糖、トレハロース、ブドウ糖などを包含する。該抗体組成物製剤は、エアゾルの形成における溶液の霧化により引き起こされる抗体組成物の表面誘発性の凝集を低下若しくは予防し得る界面活性剤もまた包含し得る。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコールならびにポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルのような多様な慣習的界面活性剤を使用し得る。量は、一般に製剤の０．００１と１４重量％の間の範囲にわたることができる。本発明の目的上とりわけ好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０などである。ＩＬ−２３ｐ１９抗体または指定される部分若しくはバリアントのようなタンパク質の製剤のための当該技術分野で既知の付加的な剤もまた製剤中に包含し得る。
【０１８４】
ネブライザーによるＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の投与
本発明の抗体組成物は、ジェットネブライザー若しくは超音波ネブライザーのようなネブライザーにより投与し得る。典型的には、ジェットネブライザー中では、オリフィスを通して高速の空気ジェットを創製するのに圧縮空気供給源を使用する。ガスがノズルを超えて膨脹する際に低圧領域が創製され、それが液体リザーバに接続された毛細管を通して抗体組成物の溶液を引き出す。毛細管からの液体流は、それが管を出る際に不安定な糸状体および液滴に剪断されてエアゾルを創製する。ある範囲の構成、流速およびバッフル型を、所定のジェットネブライザーから所望の性能の特徴を達成するのに使用し得る。超音波ネブライザーにおいては、高周波電気エネルギーを使用して、典型的には圧電トランスを使用して、振動性の力学的エネルギーを創製する。このエネルギーが、直接若しくはカップリング液を通じてのいずれかで抗体組成物の製剤に伝播されて、抗体組成物を包含するエアゾルを創製する。有利には、ネブライザーにより送達される抗体組成物の粒子は、約１０μｍ未満、好ましくは約１μｍないし約５μｍ、および最も好ましくは約２μｍないし約３μｍの範囲の粒子径を有する。
【０１８５】
ジェット若しくは超音波いずれかのネブライザーでの使用に適する最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の製剤は、典型的には、溶液１ｍｌあたり約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体タンパク質の濃度を包含する。該製剤は、賦形剤、緩衝剤、等張剤、保存剤、界面活性剤、および好ましくは亜鉛のような剤を包含し得る。該製剤は、緩衝剤、還元剤、バルクタンパク質若しくは炭水化物のような、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の安定化のための賦形剤若しくは剤もまた包含し得る。最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の処方において有用なバルクタンパク質はアルブミン、プロタミンなどを包含する。最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の処方において有用な典型的な炭水化物は、ショ糖、マンニトール、乳糖、トレハロース、ブドウ糖などを
包含する。最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体製剤は、エアゾルの形成において溶液の霧化により引き起こされる最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の表面誘発性の凝集を低下若しくは予防し得る界面活性剤もまた包含し得る。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコール、ならびにポリオキシエチレンソルビタル脂肪酸エステルのような多様な慣習的界面活性剤を使用し得る。量は、一般に製剤の約０．００１と４重量％の間の範囲にわたることができる。本発明の目的上とりわけ好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０などである。抗体タンパク質のようなタンパク質の製剤について当該技術分野で既知の付加的な剤もまた製剤中に包含し得る。
【０１８６】
計量式吸入器によるＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の投与
計量式吸入器（ＭＤＩ）中では、噴射剤、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、およびいずれかの賦形剤若しくは他の添加物が、液化圧縮ガスを包含する混合物としてキャニスター中に含有される。計量バルブの起動は、好ましくは約１０μｍ未満、好ましくは約１μｍないし約５μｍ、および最も好ましくは約２μｍないし約３μｍの大きさ範囲の粒子を含有するエアゾルとして該混合物を放出する。所望のエアゾル粒子径は、ジェットミル粉砕、噴霧乾燥、臨界点凝縮などを包含する当業者に既知の多様な方法により製造される抗体組成物の製剤を使用することにより得ることができる。好ましい計量式吸入器は、３Ｍ若しくはＧｌａｘｏにより製造されかつヒドロフルオロカーボン噴射剤を使用するものを包含する。計量式吸入器装置での使用のための最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の製剤は、一般に、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を例えば界面活性剤の助けを借りて噴射剤中に懸濁した非水性媒体中の懸濁液として含有する微粉を包含することができる。噴射剤は、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノールおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタン、ＨＦＡ−１３４ａ（ヒドロフルオロアルカン−１３４ａ）、ＨＦＡ−２２７（ヒドロフルオロアルカン−２２７）などを包含するクロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン若しくは炭化水素のような本目的上使用されるいずれの慣習的物質でもあり得る。好ましくは噴射剤はヒドロフルオロカーボンである。界面活性剤は、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を噴射剤中の懸濁液として安定化させる、有効成分を化学的分解に対して保護する、などのために選ぶことができる。適する界面活性剤はソルビタントリオレエート、ダイズレシチン、オレイン酸などを包含する。いくつかの場合には、エタノールのような溶媒を使用する溶液エアゾルが好ましい。タンパク質の製剤のための当該技術分野で既知の付加的な剤もまた製剤に包含し得る。当業者は、本発明の方法を、本明細書に記述されない装置を介する最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の肺投与により達成し得ることを認識するであろう。
【０１８７】
経口製剤および投与
経口投与のための製剤は、腸壁の浸透性を人工的に増大させるための補助物質（例えば、レゾルシノール、ならびにポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルのような非イオン性界面活性剤）の共投与、ならびに、酵素的分解を阻害するための酵素阻害剤（例えば、膵トリプシンインヒビター、ジイソプロピルフルオロリン酸（ＤＦＦ）およびトラシロール）の共投与に頼る。経口、頬側、粘膜、鼻、肺、膣経粘膜若しくは直腸投与に意図している、タンパク質および抗体ならびに最低２種の界面活性剤の組合せを包含する親水性の剤の送達のための製剤が、米国特許第６，３０９，６６３号明細書に教示されている。経口投与のための固体型投薬形態物の有効構成成分を、ショ糖、乳糖、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成若しくは半合成ポリマー、およびグリセリドを包含する最低１種の添加物と混合し得る。これらの投薬形態物は、他の型（１種若しくは複数）の添加物、例えば、不活性希釈剤、
ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、パラベン、ソルビン酸、アスコルビン酸、α−トコフェロールのような保存剤、システインのような抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、着香料、香料などもまた含有し得る。
【０１８８】
錠剤および丸剤は腸溶コーティング製剤にさらに加工し得る。経口投与のための液体製剤は、医学的使用に許容できる乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤および溶液製剤を包含する。これらの製剤は、前記分野で通例に使用される不活性希釈剤、例えば水を含有し得る。リポソームはインスリンおよびヘパリンの薬物送達系としてもまた記述されている（米国特許第４，２３９，７５４号明細書）。より最近、混合アミノ酸の人工的ポリマーのミクロスフェア（プロテイノイド（ｐｒｏｔｅｉｎｏｉｄ））が、医薬品を送達するために使用されている（米国特許第４，９２５，６７３号明細書）。さらに、米国特許第５，８７９，６８１号および同第５，５，８７１，７５３号明細書に記述されかつ生物学的有効成分を経口で送達するのに使用される担体化合物が、当該技術分野で既知である。
【０１８９】
粘膜製剤および投与
生じるマイクロカプセルの適正な大きさにより、胃腸管を通過した剤による有効性の喪失を伴わずに別名動物の「パイエル板」若しくは「ＧＡＬＴ」として知られる集合リンパ小節に達しかつそれより取り込まれる剤をもたらすマイクロカプセルを供給する、１種若しくはそれ以上の生物適合性ポリマー若しくはコポリマー賦形剤、好ましくは生物分解性ポリマー若しくはコポリマーに被包化された、生物活性の剤を経口投与するための製剤。類似の集合リンパ小節は気管支（ｂｒｏｎｃｈｅｉ  ｔｕｂｅ）（ＢＡＬＴ）および大腸に見出し得る。上述された組織は一般に粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）と称される。粘膜表面を通る吸収のため、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の組成物および投与方法は、複数のミクロン以下の粒子、粘膜付着性巨大分子、生物活性ペプチド、および乳剤粒子の粘膜付着を達成することにより粘膜表面を通る吸収を促進する水性連続層を含んでなる乳剤（米国特許第５，５１４，６７０号明細書）を包含する。本発明の乳剤の適用に適する粘膜表面は、角膜、結膜、頬側、舌下、鼻、膣、肺、胃、腸および直腸投与経路を包含し得る。膣若しくは直腸投与のための製剤、例えば坐剤は、賦形剤として、例えばポリアルキレングリコール、ワセリン、カカオバターなどを含有し得る。鼻内投与のための製剤は固体であり得、かつ、賦形剤として例えば乳糖を含有し得るか、または点鼻薬の水性若しくは油性溶液であり得る。頬側投与のためには、賦形剤は、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ｐｒｅｇｅｌｉｎａｔｉｎｅｄデンプンなどを包含する（米国特許第５，８４９，６９５号明細書）。
【０１９０】
経皮製剤および投与
経皮投与のためには、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を、リポソーム、またはポリマーナノ粒子、微小粒子、マイクロカプセル若しくはマイクロスフェア（別の方法で述べられない限り集合的に微小粒子と称される）のような送達装置中に被包化する。ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらのコポリマーのようなポリヒドロキシ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物ならびにポリホスファゼンのような合成ポリマー、ならびにコラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミンおよび他のタンパク質、アルギン酸塩ならびに他の多糖のような天然のポリマー、ならびにそれらの組合せから作成される微小粒子を包含する多数の適する装置が既知である（米国特許第５，８１４，５９９号明細書）。
【０１９１】
長時間投与および製剤
本発明の化合物を、単一投与から長時間にわたり、例えば１週ないし１年間、被験体に送達することが望ましいことがあり得る。多様な徐放、デポー若しくは植込投薬形態物を利用し得る。例えば、投薬形態物は、体液中で低い程度の溶解性を有する化合物の製薬学的に許容できる非毒性の塩、例えば（ａ）リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸
、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノ若しくはジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などのような多塩基性酸との酸付加塩；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどのような多価金属陽イオン、または例えばＮ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミン若しくはエチレンジアミンから形成される有機陽イオンとの塩；あるいは（ａ）および（ｂ）の組合せ、例えば亜鉛タンニン酸塩を含有し得る。加えて、本発明の化合物、若しくは好ましくはたった今記述されたもののような比較的不溶性の塩を、注入に適する例えばゴマ油とともにゲル、例えばモノステアリン酸アルミニウムゲル中で処方し得る。とりわけ好ましい塩は、亜鉛塩、亜鉛タンニン酸塩、パモ酸塩などである。注入のための別の型の徐放デポー製剤は、例えば米国特許第３，７７３，９１９号明細書に記述されるところのポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマーのようなゆっくりと分解する非毒性の非抗原性ポリマー中に被包化のため分散された化合物若しくは塩を含有することができる。該化合物、若しくは好ましくは上述されたもののような比較的不溶性の塩は、とりわけ動物での使用のためコレステロールマトリックスのシラスティックペレット中でもまた処方し得る。付加的な徐放、デポー若しくは植込物製剤、例えば気体若しくは液体リポソームが文献で既知である（米国特許第５，７７０，２２２号明細書、および“Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９７８）。
【０１９２】
本発明を全般的に記述したので、それは、具体的説明として提供されかつ制限するとして意図していない以下の実施例を参照してより容易に理解されるであろう。
【０１９３】
実施例
【実施例１】
【０１９４】
ファージディスプレイによるヒト抗ヒトＩＬ−２３特異的抗体の単離
ＭｏｒｐｈｏＳｙｓで製造したＨｕＣＡＬTMライブラリーからの抗原特異的抗体の一般的選択方法が記述されている（Ｋｎａｐｐｉｋら、２０００；Ｋｒｅｂｓら、２００１；Ｒａｕｃｈｅｎｂｅｒｇｅｒら、２００３）。ＨｕＣＡＬ  ＧｏｌｄTM  Ｆａｂライブラリー（Ｋｒｅｔｚｓｃｈｍｅｒとｖｏｎ  Ｒｏｄｅｎ、２００２）のＶｈ領域特異的サブプールを、組換えヒトＩＬ−２３（ｈｒＩＬ−２３）に対する抗体の選択に使用した。数種の異なる選択戦略を使用し、そして
１．またプラスチックに直接吸着させた組換えヒトＩＬ−１２タンパク質（ｈｒＩＬ−１２）へのライブラリーの前吸着を伴う若しくは伴わない、プラスチックに直接固定した組換えｈＩＬ−２３タンパク質に対する選択。組換えｈＩＬ−２３およびｈＩＬ−１２タンパク質はＣｅｎｔｏｃｏｒで製造した。
２．溶液中の組換えヒトＩＬ−２３タンパク質での選択、次いで固定したｈｒＩＬ−１２ｐ４０  ｍＡｂでのｈＩＬ−２３の捕捉による結合されたファージの回収。選択は、同一のｍＡｂで捕捉された組換えｈｒＩＬ−１２タンパク質へのライブラリーの前吸着を伴い若しくは伴わずに運搬した。
３．溶液中の化学的にビオチニル化したｈｒＩＬ−２３タンパク質での選択、次いでＳＡ被覆磁性ビーズでの結合したファージの捕捉。選択は、競合体としてモル濃度過剰のｈｒＩＬ−１２タンパク質を伴い若しくは伴わずに実施した。
を包含する。
【０１９５】
回収されたファージミドＤＮＡをＦａｂ発現ベクターに集団で転化し、そして形質転換後の個々のクローンを、ｈｒＩＬ−２３への（しかしｈｒＩＬ−１２へでない）結合についてスクリーニングした。陽性クローンのシークェンシングが７６種の独特のＦａｂを同定した。
【実施例２】
【０１９６】
Ｆａｂの特徴付け
陽性Ｆａｂを以前に記述された（Ｋｎａｐｐｉｋら、２０００；Ｋｒｅｂｓら、２００１；Ｒａｕｃｈｅｎｂｅｒｇｅｒら、２００３）とおり製造かつ精製し、そして下の実施例３に記述されるものに類似のアッセイで、ｈｒＩＬ−２３への結合特異性（しかしｈｒＩＬ−１２若しくはｈｒＩＬ−１２のｐ４０サブユニット（ｈｒｐ４０）へではない）について確認した。確認したＦａｂを、（１）ヒトＩＬ−２３受容体（ｈＩＬ−２３Ｒ）若しくはヒトＩＬ−１２受容体β１（ｈＩＬ−１２Ｒβ１）へのｈｒＩＬ−２３結合の阻害、（２）ＩＬ−１２ＲＩＬβ１へのｈｒＩＬ−１２結合の阻害の欠如、（３）ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１を天然に発現するＴＡＬＬ−１０４細胞へのｈｒＩＬ−２３結合の阻害、ならびに（４）ｈｒＩＬ−２３、ｈｒＩＬ−１２およびｈｒｐ４０サブユニットへの結合アフィニティーについて試験した。結合特異性およびアフィニティーを表１に要約し、また、ｈＩＬ−２３ＲへのｈｒＩＬ−２３結合の阻害を表２に列挙する。表１のＦａｂ１２ＡはＩＬ−１２ｐ４０特異的ｍＡｂ由来である参照標準である。表２のＩＬ−２３Ｒ−Ｆｃは、ヒトＦｃに融合したヒトＩＬ−２３Ｒの細胞外ドメインに対応する参照標準である。
【０１９７】
一般に、受容体阻害アッセイは、これらのＦａｂのｍＡｂ誘導体について実施例４で下述されるものに類似であった。１種の付加的なアッセイは、ＴＡＬＬ  １０４細胞へのｒｈＩＬ−２３結合の阻害を測定することであった。これらの細胞はヒトＩＬ−２３およびＩＬ−１２Ｒβ１受容体双方を発現する。１３種の候補Ｆａｂの１０種が、いかなるアッセイでもヒトＩＬ−１２若しくはｐ４０タンパク質との反応性のない所望の活性プロファイル、およびＩＬ−２３受容体へのｈｒＩＬ−２３結合の少なくとも部分的な阻害を有した。該Ｆａｂの６種（４０８３、４１９０、４２０５、４２１７、４６４９および４６５８）のＣＤＲ配列を表４に示す（太字）。これらのＦａｂの完全なＶ領域配列を表８に示す。
【０１９８】
ヒトＩｇＧ１形式でのＦａｂの製造
候補ＦａｂをヒトＩｇＧ１／κ若しくはλ  ｍＡｂ形式のベクターにクローン化し、そしてｍＡｂとしてのさらなる分析のためＨＥＫ２９３細胞での一過性トランスフェクションにより製造した。全体で、１３種の活性Ｆａｂの１１種がｍＡｂとして所望のプロファイルを示す。それらはＩＬ−２３に特異的であり、そしてヒトＩＬ−２３Ｒ−Ｆｃ融合タンパク質へのヒトＩＬ−２３結合を少なくとも部分的に阻害した（表３）。該アッセイおよび結果を後に続く実施例に引用する。
【実施例３】
【０１９９】
抗体ファージディスプレイ由来のｈＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂのサブユニット特異性
精製したマウス抗ヒトＩＬ−２３  ｍＡｂを、それらの抗原サブユニット特異性を決定するためにサイトカイン捕捉ＥＬＩＳＡで評価した。簡潔には、ＩＬ−２３  ｍＡｂをプレート上に被覆し、そしてそれぞれ１００ｎｇ／ｍｌ）のｈｒＩＬ−２３、ｈｒＩＬ−１２およびｈｒｐ４０とインキュベートした。ビオチニル化した抗ｐ４０  ｍＡｂとのインキュベーション後に、ＨＲＰ結合ストレプトアビジンを使用して結合を検出した。既知の特異性をもつ抗ｐ４０  ｍＡｂおよび抗ＩＬ−１２  ｍＡｂ（２０Ｃ２、カタログ番号５５５０６５、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、カリフォルニア州サンディエゴ）を対照として使用した。
【０２００】
図１ＡおよびＢは、これらのｍＡｂの２種、ＭＯＲ０４０８３（４０８３に同一）およびＭＯＲ０４１９０（４１９０に同一）に対する結合特異性を示す。図１Ａは、該ｍＡｂがｈｒＩＬ−２３を特異的に結合しかつｈｒＩＬ−１２若しくはｈｒｐ４０単量体を結合
しないことを示す。ＩＬ−２３ｐ１９サブユニットは、哺乳動物細胞から分泌されるためにｐ４０と共有会合しなければならないため、ｐ４０単量体を認識しないＩＬ−２３  ｍＡｂは、ＩＬ−２３ｐ１９サブユニット単独、若しくはｐ１９−ｐ４０ヘテロ二量体の結合部エピトープのいずれかを結合するはずである。従って、これらのＩＬ−２３  ｍＡｂをＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂと称する。対称的に、全３種のタンパク質（ｈｒＩＬ−２３、ｈｒＩＬ−１２およびｈｒｐ４０）が中和抗ヒトｐ４０特異的抗体ｍＡｂ  １２Ａに結合する。図１Ｂは、同一のｍＡｂがマウスＩＬ−２３若しくはマウスｐ４０に結合しないことを示す。逆の形式で、固定したｍＡｂは溶液中でｈｒＩＬ−２３に類似の結合曲線を有し（図２）、Ｆａｂと比較可能なそれらの結合アフィニティーと矛盾しない（表１）。これらおよび他の候補ｍＡｂの結合特異性を表３に要約する。
【実施例４】
【０２０１】
ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂによるＩＬ−２３受容体結合の阻害
ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂがｐ１９サブユニットに対する中和抗体であることを示すため、該ｍＡｂを、ＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒ結合のそれらの阻害について試験した。本実験ではヒトＩＬ−２３Ｒ−Ｆｃ融合タンパク質をプレートに固定した。この融合タンパク質は、ヒトＦｃセグメントに融合したヒトＩＬ−２３受容体の細胞外ドメインよりなる。ビオチニル化したｈｒＩＬ−２３を、単独で、若しくは個々のＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂとのプレインキュベーション後のいずれかにプレートに添加した。可溶性ＩＬ−２３Ｒ（ＩＬ−２３Ｒ−Ｆｃ）を陽性対照として使用した。ＩＬ−２３結合はＨＲＰ結合ストレプトアビジンを用いて検出した。図３Ａに示されるとおり、ｍＡｂ、ＭＯＲ０４０８３およびＭＯＲ０４１９０は、可溶性ＩＬ−２３Ｒ−Ｆｃより約３倍より弱い効力でＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ結合を予防する。無関係の特異性をもつｍＡｂ、Ｂ２１Ｍによる阻害は存在しなかった。対照的に、ＩＬ−１２Ｒβ１をプレートに固定した場合、これらのｍＡｂはＩＬ−２３／ＩＬ−１２Ｒβ１結合を阻害しなかった（図３Ｂ））。ＩＬ−２３結合は、期待されたとおり、ｐ４０中和ｍＡｂ、ＣＮＴＯ  １２７５（ｍＡｂ  １２Ａに同一）により阻害された。同様に、これらのｍＡｂはＩＬ−１２／ＩＬ−１２Ｒβ１結合を阻害しない（図３Ｃ）。ＣＮＴＯ  １２７５は再度陽性対照としてはたらいた。ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ結合の選択的阻害、およびＩＬ−１２Ｒβ１へのＩＬ−１２若しくはＩＬ−２３結合の妨害の欠如は、これらのＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂがｐ４０サブユニットを結合せず、そして従って中和抗ヒトＩＬ−２３ｐ１９抗体であることをさらに示す。これらのｍＡｂを用いる受容体阻害試験を表３に要約する。
【実施例５】
【０２０２】
ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂによるＩＬ−２３の生物学的機能の中和
ＩＬ−２３は細胞内ＳＴＡＴ３リン酸化およびＴ細胞によるＩＬ−１７産生を誘導することが既知である。従って、ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂを、ヒトＩＬ−２３のこれらの生物学的機能を阻害するそれらの能力について試験した。
【０２０３】
一実験で、ナチュラルキラー（ＮＫＬ）細胞を、単独で、若しくはそれぞれ２０μｇ／ｍｌおよび１０μｇ／ｍｌのＭＯＲ０４０８３およびＭＯＲ０４１９０  ｍＡｂとのプレインキュベーション後のいずれかにｈｒＩＬ−２３で刺激した。ｍＡｂ  １２Ａ（１μｇ／ｍｌ）が陽性対照でありかつ中和しない抗ヒトｐ４０  ｍＡｂ、Ｃ８．３（１０μｇ／ｍｌ）が陰性対照であった。処理した細胞を、蛍光色素結合抗リン酸化ＳＴＡＴ３抗体で染色し、そして細胞内フローサイトメトリーにより分析した（図４）。これらのｍＡｂは、中和抗ｐ４０  ｍＡｂ  １２Ａより低い効力でではあるものの、ＳＴＡＴ３リン酸化を完全に阻害する。ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂのより低い効力はそれらの比較的弱いアフィニティーを反映することがありそうである。
【０２０４】
別の実験で、新たに単離したマウス脾細胞を、滴定したＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂ若し
くは対照ｍＡｂとプレインキュベートしたｈｒＩＬ−２３で処理した。抗体プレインキュベーションを伴わないｈｒＩＬ−２３を陽性対照として使用した。培養３日後に細胞上清を収集し、そしてＩＬ−１７  ＥＬＩＳＡ  ｄｕｏセット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用するＥＬＩＳＡによりアッセイした。図５Ａに示されるとおり、ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂ、ＭＯＲ０４０８３およびＭＯＲ０４１９０はｈｒＩＬ−２３媒介性のＩＬ−１７産生を阻害した。これらのｍＡｂは、ヒト（図５Ｂ）およびカニクイザル（図５Ｃ）ＰＢＭＣにより産生される天然のＩＬ−２３により誘導されるＩＬ−１７産生もまた阻害した。
【０２０５】
対照的に、ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂを、ｈｒＩＬ−１２誘導性のＩＦＮγ産生を阻害するそれらの能力について試験した。簡潔には、ＮＫ９２ＭＩ細胞を、滴定したＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂ若しくは対照ｍＡｂとプレインキュベートしたＩＬ−１２で処理した（図６）。抗体プレインキュベーションを伴わないＩＬ−１２を陰性対照として、また、ＣＮＴＯ  １２７５を陽性対照として使用した。刺激２４時間後に実施したＥＬＩＳＡ分析は、ＩＬ−１２誘導性のＩＦＮγ産生に対する抗ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂ、ＭＯＲ０４０８３およびＭＯＲ０４１９０の影響を示さず、該抗体がＩＬ−１２およびＩＬ−２３により共有されるｐ４０サブユニットを結合かつ中和しないことを示した。これらのアッセイの結果を表３に要約する。
【実施例６】
【０２０６】
ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂのエピトープ同定
競合結合分析を、中和ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂが類似の若しくは異なるＩＬ−２３ｐ１９エピトープに結合するかどうか決定するために実施した。ｍＡｂ、ＭＯＲ０４０８３、ＭＯＲ０４１９０およびＭＯＲ０４２１７の結果を図７に示す。ＩＬ−２３  ｍＡｂを個別にＥＬＩＳＡプレートに被覆した。競合するｍＡｂを添加し、次いでビオチニル化したｈｒＩＬ−２３を添加した。陽性対照のため、被覆について同一のｍＡｂを競合ｍＡｂとして使用した（「自己競合」）。ストレプトアビジンを使用してＩＬ−２３結合を検出した。全３種のｍＡｂは変動する程度まで交差競合を示し、空間的に関係する部位への結合を示す。
【実施例７】
【０２０７】
候補中和Ｆａｂの親和性成熟
Ｆａｂ、ＭＯＲ０４０８３、０４１９０、０４６４９および０４６５８を、ＦａｂおよびｍＡｂ双方の形式で、上の特徴付けに基づき独立した親和性成熟のため選択した。ＨｕＣａｌTM系（Ｋｎａｐｐｉｋら、２０００）のカセットの特徴を利用し、２種のバリアントファージライブラリーを各Ｆａｂについて構築した（一方はＬ鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ３のため、および他方はＨ鎖可変領域（ＶＨ）のＣＤＲ２のため）。これらのライブラリーを、変動する洗浄緊縮性および抗原濃度下に溶液中でビオチニル化したｈｒＩＬ−２３に対し選択した。３５種の独特のＦａｂを回収し、それぞれが出発親Ｆａｂに関して改良された結合活性を示した。その後、３種の付加的なＦａｂ（５２６７、５２６８および５２６９；全部４０８３のＶＬ−ＣＤＲ３バリアント）を第２回のスクリーニングで選択した。親ＦａｂのＣＤＲ配列、ＶＬ−ＣＤＲ３若しくはＶＨ−ＣＤＲ２ライブラリーからの成熟誘導体、およびそれらの配列のバリアントを表４ＡおよびＢに示す。完全なＶ領域配列を表８に示す。
【実施例８】
【０２０８】
親和性成熟Ｆａｂの製造および特徴付け
３８種の選択したＦａｂを、本質的に上の実施例２〜４に記述されたとおり製造、精製および特徴付けした。該Ｆａｂの１０種はサイズ排除クロマトグラフィーで乏しい収量を与えかつ／若しくは不均質なパターンを示し、そしてさらなる分析から除外した。残存す
る２８種のＦａｂを、結合の特異性、アフィニティーおよび受容体結合の阻害について分析した。該Ｆａｂの全部がＩＬ−２３ｐ１９に特異的であり、そして対応する親Ｆａｂより１０〜５００倍より高いｈｒＩＬ−２３に対するアフィニティーを有した（表５および６）。全部が、ＩＬ−２３Ｒ  Ｆｃ融合タンパク質へのｈｒＩＬ−２３結合の阻害について改良されたＩＣ５０値を示し、そして、親Ｆａｂのように、ＩＬ−１２Ｒｂ１受容体Ｆｃ融合タンパク質へのＩＬ−２３若しくはＩＬ−１２いずれの結合も阻害しなかった（表５および６）。これらの結果から期待されるとおり、該Ｆａｂのいずれも、フローサイトメトリーにより測定されるところのＴＡＬＬ−１０４細胞へのｈｒＩＬ−２３結合を阻害せず、親Ｆａｂによる阻害の類似の欠如と矛盾しなかった。
【実施例９】
【０２０９】
ｍＡｂ形式の親和性成熟Ａｂの製造および特徴付け
３５種の選択したＦａｂの３４種をヒトＩｇＧ１／κ若しくはλ  ｍＡｂ形式のベクターにクローン化し、そしてさらなる分析のため、ＨＥＫ２９３細胞での一過性トランスフェクションによりｍＡｂとして製造した。全部の抗体を上の実施例５で記述したところのＩＬ−１７産生の阻害について評価した（表７）。大部分の場合で、成熟誘導体のそれぞれは、２００倍までのＩＣ５０の改善を伴い、その対応する親より強力であった。３４種のｍＡｂの生化学的特性を、凝集の指標、鎖不均一性、ならびにＨおよびＬ鎖の間ならびにヒンジ領域中の不完全なジスルフィド結合形成について、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびサイズ排除クロマトグラフィーにより評価した。
【０２１０】
組合せた活性および生物学的分析から、７種のｍＡｂ（各元の親抗体から最低１種）をより詳細な分析のため選択した。ＭＯＲ０４６４９のＶＬ  ＣＤＲ３多様性ライブラリー由来の抗体ＭＯＲ０５０５８および０５０５９をこの組から除外した（実施例１０および１１を参照されたい）。全部の選択した候補は、ヒト（図８）およびカニクイザルのＰＢＭＣ（示されない）からの天然のＩＬ−２３により誘導されるＩＬ−１７産生を阻害した。期待されたとおり、全部は、対照ｍＡｂ  ＩＬ−２３Ａのものより大きい効力でｈｒＩＬ−２３Ｒ  Ｆｃ融合タンパク質へのｈｒＩＬ−２３結合を阻害した（図９）。ＭＯＲ０５０５３の可能性を除き、これらの選択したｍＡｂは天然のＩＬ−１２の生物活性を阻害せず（示されない）、ｈｒＩＬ−１２タンパク質へのＦａｂとして利用可能なものの結合の欠如と矛盾しなかった。
【実施例１０】
【０２１１】
鎖交差（ｃｒｏｓｓ−ｃｈａｉｎ）組合せｍＡｂの製造および特徴付け
親Ｆａｂ、ＭＯＲ０４１９０、０４６４９および４６５８は、ＶＨ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３双方の多様性ライブラリーから改良されたＦａｂを生じさせた。ＭＯＲ０４６４９由来のＦａｂは双方の型のライブラリーからのそれらの相対的に強力な活性によりとりわけ興味深かった。しかしながら、親ＭＯＲ０４６４９  Ｆａｂは、ＶＨ  ＣＤＲ２ライブラリー由来の６種の改良されたＦａｂのいずれにも存在しない、ＶＨ  ＣＤＲ２中の予測されるがしかし潜在的に不都合なＮ結合グリコシル化部位を含有する。このグリコシル化を除外しかつ潜在的な改良された活性について試験するため、ＭＯＲ０５０４２および０５０４５のＨ鎖を、ＨＥＫ２９３細胞中でＭＯＲ０５０５８および５０５９のＬ鎖とともに発現した（表４Ｃ−ｍＡｂ  ４２−５８、４２−５９、４５−５８および４５−５９）。該組合せのいずれも、それぞれのドナー鎖ｍＡｂより強力なアンタゴニスト（ＩＬ−１７産生およびＩＬ−２３Ｒへの阻害ＩＬ−２３結合）でなく、そして、それぞれ、サイズ排除クロマトグラフィーにより凝集に対するより大きな傾向を示した（示されない）。
【実施例１１】
【０２１２】
選択した成熟ｍＡｂの置換突然変異誘発およびそれらの特徴付け
予測されるＮ結合グリコシル化部位を排除しかつ／若しくはそれらの最も緊密な予測されるヒト生殖系列Ｖ領域配列をもつ可変領域のアミノ末端を確認するために、選択したｍＡｂにアミノ酸置換を導入した。５０５８および５０５９のＶｈの予測されるＮ結合グリコシル化部位（ＣＤＲ２中の「ＮＹＳ」、ＭＯＲ０４６４９の親Ｖｈ中と同一）を、位置５９（直接番号付け）のアスパラギンの代わりのアルギニン（４６４９ｒ）若しくはアスパラギン酸（４６４９ｄ）の使用により排除した。これらのＶＨ領域のＣＤＲ配列を表４Ａに示し、また、完全なＶ領域配列を表８に示す。これらのバリアントをＨＥＫ２９３細胞での一過性発現により製造し、そしてプロテインＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。これらのｍＡｂはＩＬ−１７産生のそれらの阻害の親抗体に関して改良された効力を示した。ＭＯＲ０５０５９中のアルギニン置換は、活性および生化学的特徴付けに基づき最良のプロファイルを有し、そしてｍＡｂ  ３７５９と命名された表４Ｃ）。
【０２１３】
ｍＡｂ５０４０および３７５９をそれらの活性および生化学的特徴付けに基づき第一位のリードとして選択した。ヒト生殖系列抗体配列との適合のためアミノ酸置換を導入し、そして、枠組み突然変異を生殖系列に復帰させるため＝５０４０  ＶＬ領域で単一アミノ酸置換を行い、位置８６のトレオニンの代わりにバリンを用いた。
【０２１４】
元のｍＡｂ形式から変更したアミノ酸配列は後に続くとおりであった：
抗体                  VH                        VL
5040  E(3)からQ       D(1)からE、T(86)からV
3759                  Q(1)E(3)からEQ            D(1)I(2)からQS
【０２１５】
双方の抗体のＶＨ中のＥ３からＱへの変更は、ｍＡｂ形式のベクターへのＦａｂのクローニングに際して導入されるＥ置換の復帰である。Ｑは元のＦａｂ中でこの位置に存在し、そして多様なｍＡｂ中でＥ置換に対するバリアントとして使用し得る。
【０２１６】
これらのバリアントは５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳと呼称する。５０４０Ｑ／ＥＶのコンポーネントＶ領域は５０４０  ＶＨおよび４１９０ＥＶ  ＶＬである（表４Ｃ）。３７５９ＥＱ／ＱＳのコンポーネントＶ領域は４６４９ｒＥ  ＶＨおよび５０５９ＱＳ  ＶＬである（表４Ｃ）。双方の抗体のコンポーネント鎖のＣＤＲおよび完全なＶ領域の配列をそれぞれ表４および８に示す。類似の置換を、それらの予測されるヒト生殖系列配列との比較により、候補のいずれについても同定し得る。
【０２１７】
ｍＡｂ、５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳをＨＥＫ  ２９３細胞中での一過性発現により製造し、そしてプロテインＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。これらのｍＡｂは、図１０に示されるとおりＩＬ−１２およびｐ４０に関してヒトＩＬ−２３に対する完全な特異性を保持する。これらのｍＡｂは、ＩＬ−２３Ｒ−Ｆｃへの組換えヒトＩＬ−２３の結合を阻害し、そして参照ｍＡｂ２３Ａより強力である（図１１Ａ）。それらの特異性プロファイルから期待されるとおり、それらはＩＬ−１２Ｒβ１へのＩＬ−２３（図１１Ｂ）若しくはＩＬ−１２（図１１Ｃ）結合を阻害しない。受容体阻害のこのパターンと矛盾せず、これらのｍＡｂはＮＫ９２ＭＩ細胞からのＩＬ−１２に誘導されるＩＦＮγ産生を阻害しない（図１２）が、しかしマウス脾細胞からのＩＬ−１７の組換え（図１３）および天然（図１４）双方のＩＬ−２３に誘導される産生を阻害する。これらのｍＡｂはカニクイザルからの天然のＩＬ−２３によるＩＬ−１７誘導の非常に強力な阻害もまた示し（図１５）、カニクイザルからのＩＬ−２３との高程度の交差反応性を示す。これらのｍＡｂは、組換えヒトＩＬ−２３によりヒトＮＫ細胞で誘導されるＳＴＡＴ３リン酸化もまた阻害した（示されない）。
【０２１８】
ｍＡｂ  ５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳは、ｍＡＢ２３Ａ結合のそれらの
阻害（図１６Ａ）ならびに相互とのそれらの相反性競合（図１６Ｂおよび１６Ｃ）により示されるとおり、ＩＬ−２３上の緊密に配置されたエピトープを認識する。ｍＡｂ２３Ａのエピトープは、ヒトｐ１９上で領域Ｉ９３−Ｇ１０５周辺にマッピングされている：
Ｉ９３ＨＱＧＬＩＦＹＥＫＬＬＧ１０５
【０２１９】
競合の結果は、ｍＡｂ  ５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳのエピトープが同一領域に存することを示す。
【実施例１２】
【０２２０】
ｍＡｂ  ５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳのコーディング配列バリアントおよびそれらの特徴付け。
抗体の可変領域のコーディング配列を、これらのタンパク質の発現に対する影響を評価するため、３種の異なるコーディング配列バリアントに工作した。第一のバリアントは、コンセンサスｍＲＮＡスプライス部位を除去するための数ヌクレオチド置換を伴い、元のライブラリーから得られるところのコドンを使用した。第二のバリアント、生殖系列コドン交換（ＧＣＥ）は、可変領域アミノ酸配列を生殖系列遺伝子と整列すること、最も緊密に一致する生殖系列遺伝子を同定すること、および元のコーディング配列中のコドンを生殖系列遺伝子で使用される同義のコドンで置換することにより設計した。アミノ酸残基が生殖系列遺伝子に対する一致を有しなかった位置で、高度に発現されるヒトタンパク質中で最高頻度で使用されるコドンを元のコドンの代わりに使用した。第三のコドンバリアントは、開始抗体のコドンを、高度に発現されるヒトタンパク質中で最高頻度で使用されるコドンで置換することにより設計した。各コドンバリアントは、ＨＥＫ  ２９３細胞およびＣＨＯ細胞中で一過性トランスフェクションにより測定されるとおり発現した。この結果は、安定細胞株のトランスフェクタントをこれらおよびありそうには他の宿主細胞で確立し得、かつ、最高に発現するバリアントを生産細胞株の開発に使用し得ることを示す。該ｍＡｂを、他の機能的ならびに生化学的および生物物理学的特性分析に加え、実施例１１に記述されるとおり評価する。表９は、５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳ  ｍＡｂバリアントの可変ＨおよびＬ鎖ヌクレオチド配列を示す。
【０２２１】
本発明の目的上、７０〜１００％のアミノ酸若しくはヌクレオチド配列同一性（すなわち９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００またその中のいずれかの範囲若しくは値）が、当該技術分野で既知のところの適するコンピュータアルゴリズムを使用して決定される。
【実施例１３】
【０２２２】
乾癬マウスモデルにおける抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体
３７５９ＥＱ／ＱＳ  ｍＡｂバリアントを、ヒト化マウスモデルで乾癬の局面を抑制するその能力に関して評価した。乾癬患者からの病変以外の皮膚を免疫不全マウスに移植し、そして移植片の受容後に自己の活性化Ｔ細胞の皮内注入により乾癬の過程を誘発した。マウスを１０ｍｇ／ｋｇの抗体の投与により週１回腹腔内で処置した。対照マウスはベヒクル若しくはシクロスポリンＡで処置した。マウスの体重を週１回評価した。
【０２２３】
３週の処置後にマウスを殺し、そして移植した皮膚の生検を、表皮厚さ、サイトケラチン−１６ならびに表皮中のＨＬＡ−ＤＲおよびＫｉ−６７陽性細胞の数に関して評価した。
【０２２４】
本研究は、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で表皮厚化およびケラチノサイト増殖（例えばＫｉ−６７染色）の阻害において有効であったことを示す。阻害の程度はシクロスポリンＡで達成されるものに匹敵した。抗体処置はＨＬＡ−ＤＲ若しくは
サイトケラチン−１６の有意の抑制を伴わなかった。シクロスポリンＡ処置もまた、ＨＬＡ−ＤＲおよびサイトケラチン−１６に対する有意の影響を有しなかった。これらのデータは、該抗体が乾癬における表皮肥厚化の抑制において有効でありうることを示唆する。
【０２２５】
乾癬のヒト化マウスモデルは、Ｗｒｏｎｅ−Ｓｍｉｔｈら  １９９６  Ｄｅｒｍａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｅｓ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９８：１８７８−１８８７により記述された実験に基づく。それは、ヒト乾癬病変の発生に対する薬物の効果をｉｎ  ｖｉｖｏでモニターし得る唯一の利用可能な前臨床モデルである。該モデルを達成するため、有志の乾癬患者からの病変以外の皮膚生検（５ｍｍ）を免疫不全レシピエントマウスに移植する。同時に、患者は血液を供与し、それから末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離かつ低温保存する。ＰＢＭＣを、自己移植した皮膚への皮内注入（移植後３週）前４８時間、スーパー抗原で刺激する。注入された活性化した細胞はヒト皮膚と反応して表皮の過剰増殖をもたらす。該病変は、伸長した隆線（不規則および規則的）、ならびに変えられた分化を伴うケラチノサイトの顕著な表皮肥厚化を特徴とする。
【０２２６】
材料および方法
試験物質
Ａｂの分子量          ：１５０，０００ダルトン
水中の溶解性          ：＞２０ｍｇ／ｍｌ
社内対照              ：ＰＢＳ
参照化合物            ：シクロスポリンＡ
分子量                ：１２０２．６３ダルトン
供給元                ：Ｗａｋｏ  ＧｍｂＨ
バッチ番号            ：ＥＷＰ５９２６
カタログ番号          ：０３９−１６３０１
保存条件              ：２〜１０℃
参照化合物のベヒクル  ：ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）
供給元                ：日本曹達株式会社（日本）
バッチ番号            ：ＨＰＣ−Ｌ  ９００４−６４−２
カタログ番号          ：ＮＤＡ−１０１１
保存条件              ：±２１℃
【０２２７】
試験物質は、１種の処方剤中で乾癬のヒト化マウスモデルにて試験した。化合物は使用まで４℃で保存した。シクロスポリンＡおよびヒドロキシプロピルセルロース溶液（ＣｓＡのベヒクル）はＴＮＯにより提供かつ調製された。０．５％ヒドロキシプロピルセルロースは蒸留水中で調製し、そして１２０℃の温度で２５分間滅菌した。滅菌後、ＨＰＣは使用まで４℃で保存した。腹腔内処置の直前に、必要とされる量のＣｓＡを秤量しかつモーターの使用を用いてベヒクルと混合した。微粉砕した必要とされる量のＣｓＡをマウスあたり２００μｌの総容量までのＨＰＣベヒクルと混合することにより、安定な均質な懸濁液を調製した（処置前に数秒再懸濁した）。
【０２２８】
マウス
命名法：ＮＩＨ−ｌｙｓｔｂｇ  Ｆｏｘｎ１ｎｕ  Ｂｔｋｘｉｄ、系統コード２０１（ホモ接合性）起源：最も一般的にＮＩＨ−ＩＩＩと呼ばれ、それは国立保健研究所、ベセスダで開発された。胸腺およびＴ細胞機能の非存在をもたらすヌード遺伝子に加え、このマウスは免疫系の機能の調節において重要な２種の他の突然変異を有する。これらはｘ連鎖免疫欠損（ｘｉｄ）およびベージュ（ｂｇ）と呼称される。ベージュマウスはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の重篤な欠乏を有する（Ｒｏｄｅｒら、１９７９）。ｘｉｄ突然変異
を伴うマウスはＢリンパ球に機能的欠陥を有する（Ｓｃｈｅｒら、１９８０）。この三重欠損は、これらのマウスが、ヌードマウスで増殖しないか若しくは非常にゆっくりと増殖することができる腫瘍系統の宿主としてはたらき得るという効果を有する。ｂｇ−ｎｕ−ｘｉｄマウスへのヒト造血幹細胞の移植がＫａｍｅｌ−ＲｅｉｄとＤｉｃｋ（１９８８）により記述されている。ＮＩＨ−ＩＩＩにおけるＴ細胞非依存性のＢ細胞およびＮＫ細胞欠乏の程度は確立されていない。色：無毛、淡ないし濃灰色の皮膚。
【０２２９】
８週齢の雄性ＢＮＸ（ＮＩＨ  ＩＩＩホモ接合性）マウスはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（米国）により供給されかつＴＮＯに配送された。それらを移植前最低７日間、実験室条件に馴化させた。マウスは１時間あたり９〜１１回の空気交換で換気しかつ２２±３℃の温度および５５％（４０〜７０％）の相対平均湿度に管理した室で飼育した。照明は１２時間の明および１２時間の暗の連続を用いる人工的であった。移植前に、マウスを個別にマクロロン（ｍａｃｒｏｌｏｎ）ケージ中おがくず上で収容した。移植後、マウスを換気ケージに個別に収容した。供給元から受領したこれらのマウスの健康報告書は、これらのマウスにおける病原体を示さなかった。
【０２３０】
マウスを移植する前にそれらを１週間馴化させた。移植後、（全般的外観、損傷、創傷、統合および発赤に関する肉眼的検査により評価されるところの）受容された移植片を伴うマウスを処置群に無作為化した。適用される無作為化基準は、
１．ドナーを一致させた生検の一群への組合せ。
２．可能な限り多くの漸増用量群へのドナーを一致させた生検の配分
の予防であった。
（合計７２匹の移植したマウスの）６１匹の移植したマウスを該試験への包括に適するとみなし、そしてこれは９群のマウス（群あたり６ないし７マウス）を可能にした。
【０２３１】
その後、患者からの活性化したＰＢＭＣ（０．５×１０６／移植片）を自己移植片に注入した（第０日）。一般に、フローサイトメトリー（本研究で評価されない）により定期的に測定されるところの活性化したＰＢＭＣ（４８時間の培養後かつ注入前）の表現型は、ＣＤ３＋細胞（全細胞集団の２０〜８５％）、ＣＤ４＋細胞（全ＣＤ３集団の２０〜６０％）、ＣＤ８＋細胞（全ＣＤ３集団の２０〜５５％）、ＣＤ４＋ＣＤ８＋細胞（全ＣＤ３集団の５〜２０％）、ＣＤ２５＋細胞（全ＣＤ３集団の３０〜６５％）、ＨＬＡ−ＤＲ＋細胞（全ＣＤ３集団の５〜２０％）、混合型（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）ＣＤ６９＋ＨＬＡ−ＤＲ＋細胞（全ＣＤ３集団の１０〜５５％）、ＣＤ５４＋細胞（全ＣＤ３集団の５０〜８５％）、およびＣＤ４０ｄ＋細胞（全ＣＤ３集団の１０〜６０％）を示す。加えて、上で挙げられた大部分の活性化および移動マーカーは、ＳＥＢによるｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性化後第０若しくは１日に比較して上方制御されている。
【０２３２】
マウスを第−１日から第２１日まで２００μｌの化合物若しくはベヒクルの腹腔内投与により処置した。対照群はＣｓＡで経口処置した。抗ＩＬ２３ｐ１９抗体での処置の効果を、１０ｍｇ／ｋｇの週１回ＩＰ投薬量での２１日試験にて評価した。ベヒクル（ＰＢＳ）で処置したマウスは陰性対照としてはたらいた。シクロスポリンＡ（２０ｍｇ／ｋｇ、経口）を１日１回２１日間投与し、そして陽性対照としてはたらいた。体重を、処置開始３日前に開始して週１回測定した。
転帰パラメータ
・表皮厚さ（μｍ）。
・ＨＬＡ−ＤＲ（表皮）
・Ｋｉ−６７（表皮）
・サイトケラチン−１６（表皮）
【０２３３】
皮膚生検の調製および移植
インフォームド・コンセントを全皮膚ドナーから得た。全成人患者は、皮膚科医により、尋常性乾癬に罹っている患者と臨床診断された。患者は広範囲の乾癬に罹っておらず、また、６というＰＡＳＩスコアを超えなかった。患者は光線療法若しくはいずれかの全身療法（例えばメトトレキサート、シクロスポリン若しくはいずれかのＴＮＦ−α指向療法）を受けなかった。患者は、彼らが必要とされる場合にコルチコステロイドを局所に、若しくは乾燥肌を予防するために基礎的クリームを使用した場合はドナーとして許容した。性、齢若しくは疾患の持続期間／既往歴は包括若しくは除外基準の一部としなかった。
【０２３４】
３個の病変以外の皮膚生検（直径５ｍｍ）およびおよそ３０ｍｌの血液を各乾癬患者から得た。皮膚生検を採取することおよび皮下脂肪の除去後に、皮膚生検を、生理的食塩水で加湿した滅菌外科用包帯を含有する滅菌チューブ中およそ＋４℃の温度で保存した。皮膚および血液の実験室への輸送は収集後７時間以内に実施した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は密度遠心分離により血液から単離しかつ−１４０℃で低温保存した。
【０２３５】
皮膚生検を、マウスの完全な厚さの皮膚の外科的除去後に、皮筋層（後頚領域）の水準で免疫不全ＢＮＸマウスに移植した。ヒト皮膚生検が部分的に除去したマウス皮膚に取って換わり、そしてＯｐ−ｓｉｔｅ外科用テープ（Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｎｅｐｈｅｗ、オランダ・ホーフドロープ）、次いで通常の外科用テープで覆った。マウスを包帯の完全性に関して１日１回確認した。包帯の喪失若しくは破損の場合は新たな包帯を即座に適用した。
【０２３６】
移植３週後、生検はマウス組織中に良好に統合され、それらは全部のヒトの特徴を維持しかつマウス組織により覆われなかった。マウスを多様な処置群に無作為化する前に、生検をスクリーニングし、そしてそれらの全般的外観、損傷若しくは創傷、および１ドナーに属する生検の皮膚色の差違に関して登録した。その後、無傷の生検のみを包括し、そして上述されたとおり試験で無作為化した。生検は、移植片の損傷／創傷の場合、若しくは１ドナーに属する生検が皮膚色に関して大きく異なった場合に包括しなかった。その後、これらの統合されかつ包括された移植片に、自己スーパー抗原で活性化したＰＢＭＣ（下を参照されたい）を注入した。
【０２３７】
ドナー末梢血単核細胞。
ドナーからのＰＢＭＣは、ウシ胎児血清（１０％）を補充しかつ１μｇ／ｍｌブドウ球菌エンテロトキシンＢ（ＳＥＢ、Ｔｏｘｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国フロリダ州；ロット番号５１４９７Ｂ）で刺激したＩＭＤＭ（Ｂｉｏｗｈｉｔａｋｅｒ、ロット番号２ＭＢ０１０３）中、４０Ｕ／ｍｌのヒト組換えＩＬ−２（Ｐｒｅｐｒｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ、Ｔｅｂｕ−ｂｉｏにより供給される  カタログ番号２００−０２）の存在下に４８時間培養した。細胞は２４ウェル平底培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）で培養した。４８時間培養した後に細胞を収集し、そして０．５％ウシ血清アルブミンを含有するＰＢＳで２回およびＰＢＳのみで１回洗浄した。ＰＢＭＣを１ｍｌあたり５×１０６生存可能細胞でＰＢＳに再懸濁し、そして１００μｌを自己皮膚移植片に皮内注入して異常な乾癬分化を開始した。
【０２３８】
生検組織の低温保存および血清収集
ヒト生検組織を得るため、マウスをＣＯ２窒息により殺した。生検を、付着したマウス皮膚の小縁を維持して摘出した。切開直後に生検をＴｉｓｓｕｅ−Ｔｅｃに包埋し、そして液体窒素中で凍結させてラベルを付けたアルミニウム容器に保存した。殺した直後に心穿刺を介して血液を非凝固（ｎｏｎ−ｃｏａｇｕｌａｔｅｄ）チューブに収集した。血液サンプルを室温で４５分間凝固させた。遠心分離（４℃で１４００ＲＰＭ  １０分間）する前に、サンプルを融氷上に１時間置いた。遠心分離した直後に血清上清を収集しかつ−８０℃で保存した。
【０２３９】
組織学的評価
組織学的染色を低温保存組織で実施した。全部の皮膚層を覆う対角切片（１０μｍ）を調製した（示されない：一番上に移植したヒト生検の角質層および表皮が配置されている。マウス組織は移植したヒト皮膚の基底部を形成する）。
【０２４０】
表皮厚さのヘマトキシリン染色
生検の中央から選択した３切片をヘマトキシリン−エオシンで染色しかつ２００倍拡大で評価した。厚さ測定はＬｅｉｃａＱＷｉｎ画像処理および解析装置（Ｌｅｉｃａ  Ｉｍａｇｉｎｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ、バージョン２．２ａ、英国ケンブリッジ）を使用して実施した。隆線厚さを病変の発生の代表的パラメータとして測定した。明瞭な隆線（若しくは隆線間（ｉｎｔｅｒ−ｒｉｄｇｅ））が存在しなかった場合は、表皮が１本の長い隆線であるという想定で１個の平均値を与える。各切片から、最低４個の顕微鏡視野の結果を平均厚さに包含した。これから、平均表皮厚さ（「補正」）を顕微鏡倍率の補正により計算する。
【０２４１】
ＨＬＡ−ＤＲ染色
生検あたり２切片をマウス抗ヒトＨＬＡ−ＤＲ（ＮＣＬ−ＬＮ３抗原Ｎｏｖａ  Ｃａｓｔｒａ、バッチ１０９２０７）で染色し、そして４００倍の顕微鏡倍率で評価した。代表的切片の表皮中の陽性細胞の総数を決定し、そして視野あたりのＨＬＡ−ＤＲ陽性細胞の数として提示した。各切片について、最低４個の顕微鏡視野の結果を平均値に包含した。［損傷性尋常性乾癬患者の表皮および真皮の免疫組織化学的染色はＨＬＡ−ＤＲの増大された発現を示し、免疫学的機構が乾癬の発病において重要な役割を演じているという仮説にさらなる裏付けを提供する。Ｇｏｔｌｉｅｂら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ、１９８６もまた参照されたい］。
【０２４２】
Ｋｉ−６７染色（ケラチノサイト増殖）
２切片をマウス抗ヒトＫｉ−６７（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ５５６００３）で染色し、そして４００倍の顕微鏡倍率で評価した。代表的切片の表皮中の陽性細胞の数を決定し、そしてｍｍ２あたりのＫｉ−６７陽性細胞の数として提示した。各切片について、最低４個の顕微鏡視野の結果を平均値に包含した。［ＫＩ−６７は、活発に分裂している細胞を検出し得る細胞周期特異的タンパク質である。乾癬の皮膚病変中で、Ｋｉ−６７は、乾癬の重要な特徴であるケラチノサイト若しくは表皮の過剰増殖の非常に特異的なマーカーである。Ｗｒａｉｇｈｔら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１９９７もまた参照されたい］。
【０２４３】
ＣＫ−１６染色（サイトケラチン−１６発現）
代表的一切片をマウス抗ヒトサイトケラチン−１６（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、カタログ番号ＣＢＬ２７３、使用期限２００７年２月）で染色し、そして４００倍の顕微鏡倍率で評価した。表皮中のサイトケラチン−１６の発現は、ｄｅ  Ｊｏｎｇｈら；Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ
Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １２５：１１６３−１１７３、２００５により記述される３点尺度でのＣＫ−１６分布の採点評価方法に従って決定した。該採点尺度よれば、０のスコアはＣＫ−１６の非存在を表し、１のスコアはＣＫ−１６のまばらの分布を表し、そして２のスコアはＣＫ−１６の連続的分布を表す。各生検切片について表皮の長さ全体を評価した。累積スコアおよび群あたりの発生率を決定かつ提示した。［ケラチノサイト分化の調節は乾癬においてとりわけ重要であり、そして、過剰増殖性のかつ分化している乾癬皮膚の重要なマーカーの１つがサイトケラチン−１６である。Ｂｉｇｌｉａｒｄｉら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２０００もまた参照されたい］。
【０２４４】
統計学的解析
基礎的統計学的解析を後に続くとおり実施した。すなわち、全処置群間の差違の有意性は分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して検定した。各有意なＡＮＯＶＡの後に、各処置群と対照群の間の差違の有意性を決定するための事後ＬＳＤ（最小有意差）検定が続いた。全部の統計学的解析は統計学的ソフトウェアプログラムＳＰＳＳ  １１．５  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．、米国イリノイ州シカゴ）を使用して実施した。
【０２４５】
ｐ値の解釈：
・ｐ＜０．０５は統計学的に有意の差違を示す
・０．０５≦ｐ≦０．１０はある傾向とみなす
・ｐ＞０．１０は有意でないとみなした
ＰＢＳで処置したマウスを「ベヒクル」として提示する。２０ｍｇ／ｋｇシクロスポリンＡで処置したマウスを「ＣｓＡ（２０ｍｇ／ｋｇ）」として提示する。
【０２４６】
移植
本研究のため、２４例の乾癬患者がそれぞれ病変以外の皮膚からの３個の生検および２６ないし３０ｍｌの血液を供与した。従って合計７２個の生検を移植した。移植３週後に１１個の移植片は試験での包括に不適とみなした。従って合計６１マウス（８５％）を本試験に包括し得た。無作為化および包括基準については「２．２  試験デザイン」および「２．５  皮膚生検の調製および移植」もまた参照されたい。
【０２４７】
バックグラウンド染色（新鮮な新たな組織切片上での染色後でさえ）により、ＨＬＡ−ＤＲについて染色したスライドのいくつかは評価し得なかった。染色対照は不規則性を示さず（下を参照されたい）、そして、残念ながらこれについての説明は存在しない。使用した対照は、以前の実験でと類似の結果を示した参照組織切片、以前の実験でのように対応するＨＬＡ−ＤＲ発現を示した病変皮膚参照組織切片であり、そして最後に、組織学的スライドごとに、疑陽性の結果若しくは疑陽性の結果若しくは高いバックグラウンド染色を示さなかったＩｇＧ２ｂアイソタイプ抗体対照を用いる組織切片を包含した。
【０２４８】
試験モデルの特徴付け
ベヒクル処置マウスの組織学的評価は、ＳＥＢで活性化したＰＢＭＣの注入２１日後に、１７６．８±２８．１の平均表皮厚さ、表皮中ｍｍ２あたり２９．７±８．０個のＫｉ−６７陽性細胞、表皮中ｍｍ２あたり１４．９±７．１個のＨＬＡ−ＤＲ陽性細胞、および表皮中のＣＫ−１６の発現について６の累積スコアを示した。
【０２４９】
ＣｓＡでの処置は、ベヒクル処置マウスに比較して、１０５．５±１１．３μｍ（ｐ＝０．００３）までの表皮厚さの有意の低下をもたらした。これらの結果はベヒクルに比較して４０％の低下と対応する。Ｋｉ−６７陽性細胞の数はｍｍ２あたり１５．６±４．３個に有意に減少した（ｐ＝０．０２７）。
【０２５０】
ＨＬＡ−ＤＲ陽性細胞の数はｍｍ２あたり９．６±４．６個に減少したが、しかしこの影響は統計学的有意性に達することに失敗した。ＣＫ−１６の発現は３の累積スコアに減少したが、しかしこれは有意性に達しなかった。処置のいずれも、ベヒクルに比較して体重の有意の変化を示さなかった。
【０２５１】
抗体での処置の効果
表皮厚さ
抗ＩＬ２３ｐ１９抗体処置は、１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で表皮厚化の有意の抑制（１２０．０±１７．４μｍ）を示した（ｐ＝０．０２０）。
Ｋｉ−６７
１０ｍｇ／ｋｇの投薬量の抗ＩＬ２３ｐ１９抗体でのＩＰ処置は、ケラチノサイト増殖
の有意の抑制をもたらした（ｐ＝０．０１０）。
ＨＬＡ−ＤＲ
該処置はＨＬＡ−ＤＲの有意の抑制を伴わなかった。
ＣＫ−１６
ＣＫ−１６の発現は、ＣｓＡおよび抗ＩＬ２３ｐ１９抗体での処置後の阻害効果と明瞭に関連したとは言え、該処置は統計学的有意性に達しなかった。
【０２５２】
結論
本研究において、１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で週１回腹腔内投与した抗ＩＬ２３ｐ１９抗体を、免疫不全マウスに移植した乾癬患者からの病変以外の皮膚での乾癬の発症に対するそれらの効果に関して評価した。
【０２５３】
処置は自己活性化したＴ細胞の注入１日前に開始し、そしてＰＢＭＣ注入後第２１日まで継続した。ＰＢＳ（ベヒクル）での処置が陰性対照としてはたらいた。シクロスポリンＡ（２０ｍｇ／ｋｇ、経口）は陽性対照としてはたらいた。体重、表皮厚さ、ケラチノサイト増殖（Ｋｉ−６７陽性細胞）、サイトケラチン−１６スコアおよびＨＬＡ−ＤＲ陽性細胞の数を評価した。
【０２５４】
ＣｓＡでの処置は表皮厚化およびケラチノサイト増殖（Ｋｉ−６７陽性細胞）を、ベヒクル対照と比較してそれぞれ４０％（ｐ＝０．００７）および５３％（ｐ＝０．０２７）有意に抑制した。１０ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ２３ｐ１９抗体での処置は、ベヒクル対照に比較して、３２％の表皮厚化および４１％のケラチノサイト増殖（Ｋｉ−６７）の抑制に対する有意の効果を示した。
【０２５５】
処置のいずれも、ＨＬＡ−ＤＲ若しくはＣＫ−１６発現の有意の阻害を示さなかった。ＨＬＡ−ＤＲ発現に対するＣｓＡ若しくは該化合物のいずれかの有効性の欠如は、マウスを殺した時点（ＰＢＭＣ注入２１日後）のＨＬＡ−ＤＲ発現により測定されるところの全般的に不十分な免疫学的活性と関連付け得た。以前の実施した研究と比較して、該結果は実質的な説明を伴わないより少ないＨＬＡ−ＤＲ発現を示した。加えて、化合物のいずれも体重に対する影響を有しなかった。体重は動物福祉の観点から評価した。体重減少若しくは成長阻害は、一般に、ＣｓＡ若しくは免疫抑制剤でのマウス処置の一般的な副作用である。全部一緒にすれば、抗ＩＬ２３ｐ１９抗体での処置は乾癬の処置における有望なアプローチと思われる。
【０２５６】
【表１】
2009523012.tif 000003
【０２５７】
１．ｍｍ２表皮あたりの陽性細胞の数。２．ｄｅ  Ｊｏｎｇｈら；Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １２５：１１６３−１１７３、２００５の組織学的採点体系。
表皮厚さ：
ＡＮＯＶＡ  Ｐ＝０．０１０
事後ＬＳＤ検定：
＄ｐ＝０．００３、ベヒクルに比較して
＊ｐ＝０．００１、ベヒクルに比較して
＊＊ｐ＝０．０２５、ベヒクルに比較して
＃ｐ＜０．００１、ベヒクルに比較して
＃＃ｐ＝０．０６３、ベヒクルに比較して
＆ｐ＝０．０２０、ベヒクルに比較して
Ｋｉ−６７：
ＡＮＯＶＡ  Ｐ＝０．００９
事後ＬＳＤ検定：
＄ｐ＝０．０２７、ベヒクルに比較して
＊ｐ＝０．００８、ベヒクルに比較して
＊＊ｐ＝０．０４８、ベヒクルに比較して
＃ｐ＝０．００７、ベヒクルに比較して
＃＃ｐ＝０．０３１、ベヒクルに比較して
＆ｐ＝０．０１０、ベヒクルに比較して
ＨＬＡ−ＤＲ：
ＡＮＯＶＡ  Ｐ＝０．７６８
ＣＫ−１６：
ＡＮＯＶＡ  Ｐ＝０．５７３
体重：
ＡＮＯＶＡ  Ｐ＝０．６９１
【０２５８】
本発明は、前述の記述および実施例に具体的に記述されたところ以外の方法で実施し得ることが明らかであろう。本発明の多数の改変および変形が上の教示に照らして可能であり、そして従って付随する請求の範囲の範囲内にある。
【０２５９】
【表２】
2009523012.tif 000004
【０２６０】
【表３】
2009523012.tif 000005
【０２６１】
【表４】
2009523012.tif 000006
【０２６２】
【表５】
2009523012.tif 000007
【０２６３】
【表６】
2009523012.tif 000008
【０２６４】
Ｆａｂとして発現された全抗体はＶｈの残基３にＱを有する一方、ｍＡｂとして発現される場合、大部分は残基３にＥを有した。
** X1はD若しくはSであり; X2はS、V、D若しくはTであり; X3はN、S若しくはGであり; X4はY、W、T、H、V、S若しくはAであり; X5はN、D、R、K若しくはWである
!! Z1はG、I若しくはLであり; Z2はI若しくはSであり; Z3はI、P、N若しくはDであり; Z4はP、G若しくはAであり; Z5はI、M、P、T、H、N若しくはVであり; Z6はF、I、G若しくはLであり; Z7 G若しくはI; Z8はH、Y、N若しくはGであり; Z9はA若しくはTであり; Z10はN、W若しくはYである
++ a1はS若しくはAであり; a2はT若しくはGであり; a3はP若しくはLであり; a4はS若しくはNであり; a5はS、M若しくはLであり; a6はI若しくはVである
## b1はT、F、D若しくはSであり; b2 はS、I、A、T、R若しくはLであり; b3はN、T、L、S若しくはGであり; b4はT、Y、S若しくはIであり;b5はP若しくはLであり; b6はF若しくはPである
【０２６５】
【表７】
2009523012.tif 000009
【０２６６】
【表８】
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【０２６７】
【表９】
2009523012.tif 000011
【０２６８】
*  「コメント」欄に示されるとおりを除き、H鎖中の位置3はFab中でQかつmAb中でEであった。
**  The affinity matured kappa light chains of 4083および4190の親和性成熟κ L鎖はFW3の親に関してTからVへの置換を含有する (FAVYYC)。Vはこの位置の生殖系列残基である。
#  「親和性成熟」として列挙される数種のFabは精製の間に何らかの凝集を示し、そして従って評価しなかった。それらは以前に粗サンプルとしてヒットとして評価された。
【０２６９】
【表１０】
2009523012.tif 000012
【０２７０】
【表１１】
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【０２７１】
【表１２】
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【０２７２】
【表１３】
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【０２７３】
【表１４】
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【０２７４】
【表１５】
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【０２７５】
【表１６】
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【０２７６】
【表１７】
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【０２７７】
【表１８】
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【０２７８】
【表１９】
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【０２７９】
【表２０】
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【０２８０】
【表２１】
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【０２８１】
【表２２】
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【０２８２】
【表２３】
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【０２８３】
【表２４】
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【０２８４】
【表２５】
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【０２８５】
【表２６】
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【０２８６】
【表２７】
2009523012.tif 000029
【０２８７】
【表２８】
2009523012.tif 000030
【０２８８】
【表２９】
2009523012.tif 000031
【０２８９】
【表３０】
2009523012.tif 000032
【図面の簡単な説明】
【０２９０】
【図１Ａ】ヒトＩＬ−２３ｐ１９抗体がｈｒＩＬ−２３に特異的に結合しかつｈｒＩＬ−１２若しくはｈｒｐ４０単量体に結合しないことを示す。抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３  ｐ４０抗体は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２およびｐ４０単量体を結合することが示されている。
【図１Ｂ】ヒトＩＬ−２３ｐ１９抗体がヒトＩＬ−２３に結合するがしかしマウスＩＬ−２３若しくはそのサブユニットに結合しないことを示す。
【図２】本発明のプレート固定したＩＬ−２３ｐ１９抗体の２種へのＩＬ−２３結合を示す。
【図３Ａ】抗体ＭＯＲ０４０８３およびＭＯＲ０４１９０が正常なＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ結合を阻害することを示す。
【図３Ｂ】抗体ＭＯＲ０４０８３およびＭＯＲ０４１９０が正常なＩＬ−２３／ＩＬ−１２Ｒβ１結合を阻害しないことを示す。
【図３Ｃ】抗体ＭＯＲ０４０８３、ＭＯＲ０４１９０およびＭＯＲ０４２１７がＩＬ−１２Ｒβ１−Ｆｃ結合へのＩＬ−１２結合を阻害しないことを示す。
【図４】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体ＭＯＲ０４０８３およびＭＯＲ０４１９０がｈｒＩＬ−２３媒介性のＳＴＡＴ  ３リン酸化を阻害することを示す。
【図５Ａ】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体ＭＯＲ０４０８３およびＭＯＲ０４１９０が組換えｈｒＩＬ−２３媒介性のＩＬ−１７産生を阻害することを示す。
【図５Ｂ】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体ＭＯＲ０４０８３およびＭＯＲ０４１９０が天然のｈｒＩＬ−２３媒介性のＩＬ−１７産生を阻害することを示す。
【図５Ｃ】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体ＭＯＲ０４０８３およびＭＯＲ０４１９０が、天然のカニクイザルＩＬ−２３媒介性のＩＬ−１７産生を阻害することを示す。
【図６】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体ＭＯＲ０４０８３およびＭＯＲ０４１９０がｈｒＩＬ−１２媒介性のＩＦＮγ産生を阻害しないことを示す。
【図７Ａ−Ｃ】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体ＭＯＲ０４０８３、ＭＯＲ０４１９０およびＭＯＲ０４２１７がｈｕＩＬ−２３への結合について相互と交差競合することを示す。
【図８】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体ＭＯＲ０５０２８、０５０３８、０５０４０、０５０４２、０５０４５、０５０４９および０５０５３が、組換えｈｒＩＬ−２３媒介性のＩＬ−１７産生を阻害することを示す。
【図９】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体ＭＯＲ０５０２８、０５０３８、０５０４０、０５０４２、０５０４５、０５０４９および０５０５３が正常なＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ結合を阻害することを示す。
【図１０】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳが、抗ＩＬ−２３ｐ１９マウスモノクローナル抗体ｍＡｂ２３Ａに比較可能に、ｈｒＩＬ−２３に特異的に結合し、かつ、ｈｒＩＬ−１２若しくはｈｒｐ４０単量体に結合しないことを示す。抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３ｐ４０抗体ｍＡｂ１２ＡはＩＬ−２３、ＩＬ−１２およびｐ４０単量体を結合することが示される。
【図１１Ａ】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳが正常なＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ結合を阻害することを示す。
【図１１Ｂ】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳが正常なＩＬ−２３／ＩＬ−１２Ｒβ１結合を阻害しないことを示す。
【図１１Ｃ】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳが、ＩＬ−１２Ｒβ１−Ｆｃ結合へのＩＬ−１２結合を阻害しないことを示す。
【図１２】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳが、ＮＫ９２ＭＩ細胞からのＩＬ−１２誘導性のＩＮＦγ産生を阻害しないことを示す。
【図１３】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳが、組換えｈｒＩＬ−２３媒介性のＩＬ−１７産生を阻害することを示す。
【図１４】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳが、天然のｈｒ−ＩＬ−２３媒介性のＩＬ−１７産生を阻害することを示す。
【図１５】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳが、天然のカニクイザルＩＬ−２３媒介性のＩＬ−１７産生を阻害することを示す。
【図１６Ａ】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳ、ならびにｍＡｂ２３Ａが、固定したｍＡｂ２３ＡへのＩＬ−２３のへの結合と競合することを示す。
【図１６Ｂ】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳ、ならびにより小さい程度までｍＡｂ２３Ａが、固定した５０４０Ｑ／ＥＶ  ｍＡｂへのＩＬ−２３のへの結合と競合することを示す。
【図１６Ｃ】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体５０４０Ｑ／ＥＶおよび３７５９ＥＱ／ＱＳ、ならびにｍＡｂ２３Ａが、固定した３７５９ＥＱ／ＱＳ  ｍＡｂへのＩＬ−２３のへの結合と競合することを示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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