(57)【要約】  本発明は、一連の置換ピロール誘導体、これを含む医薬組成物ならびにこのような化合物および医薬組成物を用いる状態および障害の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ。
【化１】
2009544581.tif 000012
［式中、
Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環または６員のアリール環であり；
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり；
Ｒ４は、アリールまたは−Ｒ１４−Ｒ１５であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、−Ｒ２３−Ｒ２４−もしくは−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４であり；
Ｒ１０は、アルキル、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２もしくは−ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは独立に、水素またはアルキルであり；またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれが結合している窒素原子とともに、４、５もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１３または−ＮＲ１６Ｒ１７であり；
Ｒ１３は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１４は、アリールであり；
Ｒ１５は、アリール、ヘテロアリール、複素環または−Ｒ２１−Ｒ２２であり；
Ｒ１６およびＲ１７は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキルまたはＲ１８Ｒ１９Ｎ−アルキル−であり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ２１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２２は、アリールアルキルであり；
Ｒ２３は、アリールであり；
Ｒ２４は、ヘテロアリールまたは複素環である。］
【請求項２】
Ａがフェニルであり；
Ｒ２がアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａがフェニルであり；
Ｒ２がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニルであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ１が−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａがフェニルであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ１が−ＳＯ２アルキルおよび−ＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ４がアリールであり、アリールはアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＲＡＲＢからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、ＲＡおよびＲＢは独立に水素、アルキル、アルキルカルボニルおよびアルキルスルホニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４′−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（３′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−フラン−３−イル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−５−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
２−メチル−５−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−（３−メタンスルファニル−フェニル）−２−メチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−５−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−［４−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４′−クロロ−ビフェニル−４−イル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
２−メチル−５−（４−ペンチル−フェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−［３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−［３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
１−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ナトリウム；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−フェニル］−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−イソブチリル−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−（４−メチル−ベンゾイル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（４−クロロ−３−メチル−ベンゾイル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メトキシ−メチルアミド；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロパン−１−オン；
２−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−エタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−（３−エタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
２−メチル−５−フェニル−１−［３−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−エチル−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアルデヒド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−ベンゾフラン−２−イル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−ヨード−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−フェニル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
４−（３−アミノ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−シアノ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
４−（３−アセチル−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−フラン−３−イル−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
４−ベンゾフラン−２−イル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ナフタレン−２−イル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
４−（４−アセチルアミノ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−シアノメチル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸イソプロピルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ブチルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（３−プロポキシ−プロピル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロブチルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ジメチルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル−メチル−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピル−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
Ｎ−アセチル−４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−ナトリウム塩；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；および
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−ナトリウム塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
障害を有するまたはその障害に罹患しやすい対象者に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、ニコチン性アセチルコリン受容体が介在する障害の予防または治療方法。
【請求項９】
治療上有効量の下記式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを投与する段階を有する、障害もしくは状態の治療方法。
【化２】
2009544581.tif 000013
［式中、
Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環または６員のアリール環であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ６、ニトロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＣＨ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール二環式ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＲ９、ニトロもしくは−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アリールまたは−Ｒ１４−Ｒ１５であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、−Ｒ２３−Ｒ２４または−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４であり；
Ｒ６は各場合で独立に、水素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各場合で独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；
Ｒ９は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１０は、アルキル、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２または−ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり；またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂはそれぞれが結合している窒素原子とともに、４、５もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１３もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１４は、アリールであり；
Ｒ１５は、アリール、ヘテロアリール、複素環または−Ｒ２１−Ｒ２２であり；
Ｒ１６およびＲ１７は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキルまたはＲ１８Ｒ１９Ｎ−アルキル−であり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ２１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２２は、アリールアルキルであり；
Ｒ２３は、アリールであり；
Ｒ２４は、ヘテロアリールまたは複素環である。］
【請求項１０】
前記障害または状態が、注意欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、禁煙、不妊、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、皮膚移植の血管形成および循環欠乏に関連する新血管成長の必要性、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、抑鬱およびリウマチ様脊椎炎であり、請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記障害または状態が、認知障害、神経変性および統合失調症からなる群から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
注意欠陥過活動性障害、統合失調症およびアルツハイマー病などの他の認知障害の治療で使用される薬剤と組み合わせて式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を有する請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
非定型抗精神病薬との組み合わせで式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を有する請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
蛍光培地中にて、α７ｎＡＣｈＲを内因的に発現する細胞もしくは細胞系とまたは組換えα７ｎＡＣｈＲを発現する細胞とおよび化合物とを相互作用させる段階ならびにそのような蛍光における変化を測定する段階を有する、陽性α７アロステリック調節剤を特定する方法。
【請求項１６】
陽性α７アロステリック調節剤が、カルシウムイオン流または細胞膜電位に関係する蛍光における変化を測定することにより特定される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
陽性α７アロステリック調節剤が、ＥＲＫのリン酸化に関係する蛍光における変化を測定することにより特定される請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
内因性α７ｎＡＣｈＲを発現する細胞とまたは組換えα７ｎＡＣｈＲを発現する細胞とおよび放射性同位体標識形態の式（ＩＩ）の化合物とを相互作用させる段階ならびにそのような放射性同位体標識型の化合物の前記細胞に対する効果を測定する段階を有する、α７受容体活性に関係する状態もしくは障害を評価もしくは診断する方法。
【請求項１９】
蛍光培地にて、α７ｎＡＣｈＲを内因的に発現する細胞もしくは細胞系とまたは組換えα７ｎＡＣｈＲを発現する細胞とおよび化合物とを相互作用させる段階ならびにそのような蛍光における変化を測定する段階を有する、α７ｎＡＣｈＲ作働薬を特定する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロール誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物ならびにそのような化合物および医薬組成物を用いる状態および障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経型ニコチン性アセチルコリン受容体類（ｎＡＣｈＲ類）は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末神経系（ＰＮＳ）全体に広く分布している神経伝達物質受容体であり、ＣＮＳ機能の調節において重要な役割を果たすことが広く理解されている。主としてｎＡＣｈＲは、例えば特に アセチルコリン（ＡＣｈ）、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡなどの多くの神経伝達物質放出の調節における重要な役割を果たす。結果的に、ｎＡＣｈＲは、非常に広範囲の生理作用に介在する。
【０００３】
今日までに、神経型ニコチン性受容体の１２種類のタンパク質サブユニットが報告されている（Paterson, D. and Nordberg, A.: Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Prog. Neurobiol. 2000; 61 :75-111. Hogg, R.C., Raggenbass, M. and Bertrand, D.: Nicotinic acetylcholine receptors: From structure to brain function, Rev. Physiol., Biochem Pharmacol. 2003; 147: 1-46）。これらのサブユニットは、α２、α３、α４、α５、α６、α７、α８、α９、α１０、β２、β３およびβ４とされている。これらのサブユニットのうち、９種類のサブユニット、すなわちα２からα７およびβ２からβ４は、とりわけ哺乳動物の脳に存在する。複数の機能的に異なるｎＡＣｈＲ複合体も存在し、例えば５個のα７サブユニットがホモマー機能性５量体として受容体を形成することができる、または、α４β２およびα３β４受容体の場合のように異なるサブユニットの組み合わせが一体となって複合体を形成することができる。哺乳動物の脳においては、α４β２およびα７ｎＡＣｈＲが顕著に認められる。
【０００４】
ＣＮＳでの神経シグナリングにおけるα７ｎＡＣｈＲの役割についても活発に研究が行われてきた（Couturier, S., Bertrand, D., Matter, J. M., Hernandez, M.C., Bertrand, S., Millar, N., Valera, S., Barkas, T., Ballivet, M. A. Neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit (alpha 7) is developmentally regulated and forms a homo-oligomeric channel blocked by alpha-BTX. Neuron 1990; 5: 847-56）。α７ｎＡＣｈＲ類は、介在ニューロン興奮性を制御し、興奮性および阻害性の神経伝達物質の放出を調節し、細胞損傷の実験的なイン・ビトロモデルにおいて神経保護作用を生じることが示されている（Alkondon, M., Albuquerque, E.X. The nicotinic acetylcholine receptor subtypes and their function in the hippocampus and cerebral cortex. Prog. Brain Res. 2004; 145: 109-20）。さらに、研究によって、記憶、注意および統合失調症などの各種認識機能においてα７ｎＡＣｈＲが関与していることが裏付けられている（Keller, J.J. , Keller, A.B., Bowers, B.J., Wehner, J. M. Performance of alpha7 nicotinic receptor null mutants is impaired in appetitive learning measured in a signaled nose poke task. Behav. Brain Res. 2005; 162:143-52）。生物物理試験から、α７サブユニットが、異種発現系で発現されると、急速に活性化および脱感作し、さらにはｎＡＣｈＲの他の組み合わせと比較して相対的に高いカルシウム透過性を示すことが明らかになっている（Dajas-Bailador, F., Wonnacott, S. Nicotinic acetylcholine receptors and the regulation of neuronal signalling. Trends Pharmacol. Sci. 2004; 25: 317-24）。
【０００５】
従って、α７ｎＡＣｈＲの活性の調節または変更は、例えば学習、記憶および注意の側面などの認識機能が関与する基礎病理を有する各種疾患ならびに統合失調症およびアルツハイマー病および他の認知症などの神経変性を予防または治療する上で有望である（総覧が、「Gotti, C, Riganti, L., Vailati, S., Clementi, F. Brain neuronal nicotinic receptors as new targets for drug discovery. Curr. Pharm. Des. 2006;12:407-28」にある。）。詳細には、α７ｎＡＣｈＲは、全身活動の中でも特に、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、老年性認知症、レビ小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病に関連する状態および障害ならびに統合失調症関連の認知障害に関連付けられている（例えば、Martin, L.F., Kern, W.R., Freedman, R. Alpha-7 nicotinic receptor agonists: Potential new candidates for the treatment of schizophrenia. Psychopharmacology (Berl). 2004; 174: 54-64）。α７ｎＡＣｈＲは、アルツハイマー病における疾患の進行を遅らせることも報告されている（D′Andrea, M. R., Nagele, R.G. Targeting the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor to reduce amyloid accumulation in Alzheimer′s disease pyramidal neurons. Curr. Pharm. Des. 2006;12:677-84）。さらに最近の研究で、α７ｎＡＣｈＲが非神経細胞機能に関与していることが示され、それはα７ｎＡＣｈＲを標的とする化合物が炎症および炎症性疼痛、敗血症ショック、創傷治癒、腫瘍成長阻害、血管新生および皮膚障害の治療または予防にも有用であることを裏付けるものである（Ulloa, L. The vagus nerve and the nicotinic anti-inflammatory pathway. Nat. Rev. Drug Discov. 2005;4: 673-84; Wang, H., Yu, M., Ochani, M., Amelia, C.A., Tanovic, M., Susarla, S., Li, J.H., Wang, H., Yang, H., Ulloa, L., Al-Abed, Y., Czura, C.J., Tracey, K.J. Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature 2003; 421:384-8）。
【０００６】
一つのよく知られている化合物、ニコチンは、投与すると、注意および認識成績を高め、不安を軽減し、感覚ゲート開閉を促進し、鎮痛効果および神経保護効果を提供することが知られている。そのような効果には、各種ニコチン受容体サブタイプでのニコチンの非選択的効果が介在している。しかしながら、ニコチンも、心血管および消化管の問題などの有害な結果を生じる。従って、副作用を排除または低減しながら、ニコチンの有用な効果を有するサブタイプ選択的化合物またはｎＡＣｈＲリガンドを特定する必要がある。
【０００７】
報告されているｎＡＣｈＲリガンドの例には、ＰＮＵ−２８２９８７などのα７ｎＡＣｈＲ作働薬がある（Hajos, M., Hurst, R.S., Hoffmann, W.E., Krause, M., Wall, T.M., Higdon, N. R., Groppi, V.E. The selective alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonist PNU-282987 [N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-4-chlorobenzamide hydrochloride] enhances GABAergic synaptic activity in brain slices and restores auditory gating deficits in anesthetized rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312:1213-22）。別の化合物はＳＳＲ１８０７１１Ａである（Pichat, P., Bergins, O.E., Terranova, J., Santucci, V., Gueudet, C, Francon, D., Voltz, C., Steinberg, R., Griebel, G., Scatton, B., Avenet, P., Oury-Donat, F., Soubri, P. (2004) SSR180711A, a novel selective alpha7 nicotinic receptor partial agonist III effects in models predictive of therapeutic activity on cognitive symptoms of schizophrenia. Society for Neuroscience Abstract number 583.3）。さらに別の化合物ＡＲ−Ｒ１７７７９（Van Kampen, M., Selbach, K., Schneider, R., Schiegel, E., Boess, F., Schreiber, R. AR-R 17779 improves social recognition in rats by activation of nicotinic alpha7 receptors. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172:375-83）の場合、社会的認識、水迷路成績または認知領域の阻害回避モデルにおいて、ラットでの成績改善が報告されている。ＡＲ−Ｒ１７７７９は報告によると、ラットでの学習および記憶の提案されている細胞モデルである海馬長期増強（ＬＴＰ）の誘発をも促進する（Hunter, B.E., de Fiebre, C.M., Papke, R.L., Kern, W.R., Meyer, E.M. A novel nicotinic agonist facilitates induction of long-term potentiation in the rat hippocampus. Neurosci. Lett. 1994; 168: 130-134）。
【０００８】
ｎＡＣｈＲリガンドは有用な効果を有するにも拘わらず、ｎＡＣｈＲに影響を与える作働薬による常習的な治療によって、ｎＡＣｈＲの持続的な活性化および脱感作のために、最適以下の効果が得られる可能性があるか否かは不明なままである。作働薬とは対照的に、ニコチン陽性アロステリック調節剤を投与することで、標的受容体を直接刺激することなく、内因性コリン作働性伝達を強化することができる（Albuquerque, E.X., Santos, M. D., Alkondon, M., Pereira, E.F., Maelicke, A. Modulation of nicotinic receptor activity in the central nervous system: A novel approach to the treatment of Alzheimer disease. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2001 ; 15 Suppl 1 :S19-25）。従って、作働薬のようにα７ｎＡＣｈＲを直接活性化せずに、内因性コリン作働性伝達（ＡＣｈ）を強化することができる陽性アロステリック調節剤を介して、内因性神経伝達物質であるアセチルコリンの効果を高めることで、α７ｎＡＣｈＲ機能を標的とすることが有用であると考えられる。実際、チャンネル活性を高めるためのアロステリック調節剤は、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸類および神経ステロイド類が遠位部位で活性化するアロステリック陽性調節剤として挙動するＧＡＢＡＡ受容体に対して、臨床的に奏功することが明らかになっている（Hevers, W., Luddens, H.: The diversity of GABAA receptors. Pharmacological and electrophysiological properties of GABAA channel subtypes. MoI. Neurobiol. 1998; 18:35-86）。
【０００９】
現時点では、わずかなｎＡＣｈＲアロステリック調節剤しか知られておらず、これらには５−ヒドロキシインドール（５−ＨＩ）、イベルメクチン、ガランタミン、ウシ血清アルブミンおよびアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）由来のペプチドであるＳＬＵＲＰ−１などがある。最近、キナーゼ阻害薬であるゲニステインがα７応答を高めることが報告されており、尿素類縁体であるＰＮＵ−１２０５９６がＡＣｈの効力および最大効力を高め、ラットでのアンフェタミン誘発聴覚ゲート開閉障害を改善することが報告されている（Hurst, R.S., Hajos, M., Raggenbass, M., Wall, T.M., Higdon, N. R., Lawson, J.A., Rutherford-Root, K.L., Berkenpas, M. B., Hoffmann, W.E., Piotrowski, D.W., Groppi, V.E., Allaman, G., Ogier, R., Bertrand, S., Bertrand, D., Arneric, S. P. A novel positive allosteric modulator of the alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor: in vitro and in vivo characterization. J. Neurosci. 2005; 25:4396-405）。しかしながら、現在知られている陽性アロステリック調節剤化合物は、概して弱い活性を示しており、広範囲の非特異的効果を有し、あるいはα７ｎＡＣｈＲが豊富に発現されている中枢神経系への限定されたアクセスしかできない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、α７ｎＡＣｈＲ関連の状態を治療または予防するための新たな陽性アロステリック調節剤化合物および医薬組成物を確認および提供することは有用であると考えられる。さらに、そのような化合物が、例えばα７ｎＡＣｈＲを選択的に調節することで、神経型ニコチン性受容体を標的とする化合物に関連する有害効果を低減しながら、改善された治療効力を提供する場合には、それは特に有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、例えばα７ｎＡＣｈＲ機能に関係する疾患および状態のための、化合物、そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物の使用方法に関する。そのような化合物は、他の有用な医薬化合物を確認する上でも好適となり得る。
【００１２】
１実施形態において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグに関する。
【００１３】
【化３】
2009544581.tif 000002
式中、
Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環または６員のアリール環であり；
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり；
Ｒ４は、アリールまたは−Ｒ１４−Ｒ１５であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、−Ｒ２３−Ｒ２４−もしくは−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４であり；
Ｒ１０は、アルキル、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２もしくは−ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは独立に、水素またはアルキルであり；またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれが結合している窒素原子とともに、４、５もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１３または−ＮＲ１６Ｒ１７であり；
Ｒ１３は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１４は、アリールであり；
Ｒ１５は、アリール、ヘテロアリール、複素環または−Ｒ２１−Ｒ２２であり；
Ｒ１６およびＲ１７は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキルまたはＲ１８Ｒ１９Ｎ−アルキル−であり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ２１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２２は、アリールアルキルであり；
Ｒ２３は、アリールであり；
Ｒ２４は、ヘテロアリールまたは複素環である。
【００１４】
本発明はさらに、式（ＩＩ）または式（ＩＩ）の化合物の治療上許容される医薬組成物あるいはその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを用いて、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）によって調節される状態および障害を予防もしくは治療する方法に関するものでもある。
【００１５】
【化４】
2009544581.tif 000003
式中、
Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環または６員のアリール環であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ６、ニトロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＣＨ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール二環式ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＲ９、ニトロもしくは−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アリールまたは−Ｒ１４−Ｒ１５であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、−Ｒ２３−Ｒ２４または−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４であり；
Ｒ６は各場合で独立に、水素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各場合で独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；
Ｒ９は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１０は、アルキル、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２または−ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり；またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂはそれぞれが結合している窒素原子とともに、４、５もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１３もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１４は、アリールであり；
Ｒ１５は、アリール、ヘテロアリール、複素環または−Ｒ２１−Ｒ２２であり；
Ｒ１６およびＲ１７は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキルまたはＲ１８Ｒ１９Ｎ−アルキル−であり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ２１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２２は、アリールアルキルであり；
Ｒ２３は、アリールであり；
Ｒ２４は、ヘテロアリールまたは複素環である。
【００１６】
本発明はさらに、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の治療上許容される医薬組成物を用いる、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）によって調節される状態および障害を治療する方法に関するものである。
【００１７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含むそのような医薬組成物は、記載の方法に従って、代表的にはｎＡＣｈＲ活性、より詳細にはｎＡＣｈＲ活性のアロステリック調節が関係する状態および障害の治療または予防における治療法の一部として投与することができる。
【００１８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、哺乳動物でのｎＡＣｈＲ調節に関係する状態および障害の治療または予防方法で用いることができる。詳細にはこの方法は、注意欠如障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、皮膚移植の血管形成および循環欠乏に関連する新血管成長の必要性、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、抑鬱およびリウマチ様脊椎炎ならびにα４β２ｎＡＣｈＲ類、α７ｎＡＣｈＲ類またはα４β２類およびα７ｎＡＣｈＲ類の両方によって調節される各種の他の状態に関係する状態および障害において有用である。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、蛍光培地中で、α７ｎＡＣｈＲを内因的に発現する細胞もしくは細胞系とまたは組換えα７ｎＡＣｈＲを発現する細胞とおよび化合物とを相互作用させる段階ならびにそのような蛍光における変化を測定する段階を有する、陽性α７アロステリック調節剤を特定する方法に関する。１態様において、陽性α７アロステリック調節剤は、カルシウムイオン流に関係する蛍光または細胞膜電位における変化を測定することで特定される。別の態様において、陽性α７アロステリック調節剤は、ＥＲＫのリン酸化に関係する蛍光における変化を測定することで特定される。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、α７ｎＡＣｈＲを内因的に発現する細胞とまたは組換えα７ｎＡＣｈＲを発現する細胞とおよび放射性同位体標識型の式（ＩＩ）の化合物とを相互作用させる段階ならびにそのような細胞に対するそのような放射性同位体標識型の化合物の効果を測定する段階を有する、α７受容体活性に関係する状態または障害を評価または診断する方法に関する。
【００２１】
本発明の別の方法は、蛍光培地中で、α７ｎＡＣｈＲを内因的に発現する細胞もしくは細胞系とまたは組換えα７ｎＡＣｈＲを発現する細胞とおよび化合物とを相互作用させる段階ならびにそのような蛍光における変化を測定する段階を有する、α７ｎＡＣｈＲ作働薬を特定することに関するものである。
【００２２】
従って、本発明の各種態様は、他の有用な標的化合物の特定または新規なα７作働薬またはα７アロステリック調節剤の特定を目的として、天然のα７受容体を発現する細胞もしくは組織を用いる、例えば高スループット方式で細胞に基づくアッセイでのｎＡＣｈＲ機能に関連する疾患もしくは状態の治療もしくは予防またはその両方行う上での、ｎＡＣｈＲリガンド、特にアロステリック調節剤化合物の使用についても説明するものである。
【００２３】
前記化合物、その化合物を含む医薬組成物ならびにその化合物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法についても、本明細書に記載されている。
【００２４】
発明の詳細な説明
用語の定義
本明細書で用いられるある種の用語は、以下で詳細に説明する下記の定義を指すものである。
【００２５】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アシルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本明細書で使用される「アシルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアシル基を意味する。アシルオキシの代表例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチリルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を有し、２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義の−Ｃ（Ｏ）−によって表されるカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で使用される「アルコキシイミノ」という用語は、本明細書で定義のイミノ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシイミノの代表例には、エトキシ（イミノ）メチルおよびメトキシ（イミノ）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書で使用される「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、炭素原子数１から６個である直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書で使用される場合の「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３７】
本明細書で使用される場合の「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で使用される場合の「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオなどがあるがそれらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子数２〜１０個であり、好ましくは直鎖であり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
本明細書で使用される「アミド」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合したアミノ（Ｈ２Ｎ−）、アルキルアミノ（アルキルＮ（Ｈ）−）、ジアルキルアミノ（アルキル２Ｎ−）、アリールアミノ（アリールＮ（Ｈ）−）、アリールアルキルアミノ（アリールアルキルＮ（Ｈ）−）または別の置換アミン基を意味する。アミドの代表例には、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環式または二環式芳香族環系を意味する。アリールの代表例には、フェニルおよびナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本発明のアリール基は、独立にアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択される０、１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている。
【００４３】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
本明細書で使用される「アリールスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールスルホニルの代表例には、フェニルスルホニル、（メチルアミノフェニル）スルホニル、（ジメチルアミノフェニル）スルホニルおよび（ナフチル）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式または三環式環系を意味する。単環式環系の例には、炭素原子３から８個を含む飽和環状炭化水素基がある。単環式環系の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式環系の例には、単環式環の２個の隣接しない炭素原子が１から３個の別の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋した単環式環系がある。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンなどがあるがこれらに限定されるものではない。三環式環系の例には、二環式環の２個の隣接しない炭素原子が結合あるいは１から３個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式環系がある。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）などがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４９】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良い。
【００５０】
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００５２】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５３】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５４】
「ヘテロアリール」という用語は、独立に窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む芳香族の５もしくは６員環を意味する。ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結している。ヘテロアリールの代表例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
本発明のヘテロアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
【００５６】
「二環式ヘテロアリール」という用語は、独立に窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む縮合芳香族９もしくは１０員二環式環またはそれの互変異体を指す。二環式ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結している。二環式ヘテロアリール環の代表例には、インドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルおよびキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の二環式ヘテロアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択される０、１、２もしくは３置換基で置換されている。
【００５７】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例には、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、６−クロロピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチルおよびチエン−３−イルメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
本明細書で使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６もしくは７員環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む。６または７員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む。単環式複素環は、その単環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、またはシクロアルキルに縮合した単環式複素環、またはシクロアルケニルに縮合した単環式複素環、単環式複素環に縮合した単環式複素環、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、単環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式複素環の代表例には、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５９】
本発明の複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【００６０】
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環を意味する。
【００６１】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００６２】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００６５】
本明細書で使用される「−ＮＲＡＲＢ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合している２個の基ＲＡおよびＲＢを意味する。ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルまたはホルミルである。−ＮＲＡＲＢの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）アルキルの代表例には、（アミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチルおよび（エチルアミノ）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）アルコキシの代表例には、（アミノ）メトキシ、（ジメチルアミノ）メトキシおよび（ジエチルアミノ）エトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
本明細書で使用される「ＮＺ１Ｚ２」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基Ｚ１およびＺ２を意味する。Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルからなる群から選択される。本発明の範囲内のある場合には、Ｚ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子とともに、複素環を形成している。ＮＺ１Ｚ２にはの代表例、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
本明細書で使用される「ＮＺ３Ｚ４」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基Ｚ３およびＺ４を意味する。Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される。ＮＺ３Ｚ４の代表例には、などがあるが、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノおよびベンジルアミノこれらに限定されるものではない。
【００７２】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される「チオアルコキシという用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表例には、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
本明細書で使用される「陽性アロステリック調節剤」という用語は、ＡＣｈなど（それに限定されるものではない）の内因性もしくは天然のリガンドまたは外部から投与された作働薬の活性を高める化合物を意味する。
【００７５】
通常、星印は、受容体の正確なサブユニット組成が不確かであること、例えばα３β４＊が他のサブユニットとの組み合わせでα３および４タンパク質を含む受容体を示すこと、を示すことが認識されるが、本明細書で使用されるα７という用語は、正確なサブユニット組成が確かな場合と不確かな場合の両方の場合の受容体を含むものである。例えば本明細書で使用される場合、α７には、少なくとも１個のα７サブユニットを有するｎＡＣｈＲを示すホモマー（α７）５受容体類およびα７＊受容体類などがある。
【００７６】
本発明の化合物
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）を有することができる。詳細には式（Ｉ）の化合物には、Ａがフェニルであり、Ｒ２がアルキルである化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。さらに詳細には、Ａがフェニルであり、Ｒ２がメチルである式（Ｉ）の化合物が存在する。
【００７７】
さらに、Ｒ１が−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２もしくは−ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂがそれぞれが結合している窒素原子とともに４、５もしくは６員の複素環を形成している式（Ｉ）の化合物が存在する。
【００７８】
詳細には、Ａがフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１が−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２もしくは−ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはそれぞれが結合している窒素原子とともに４、５もしくは６員の複素環を形成しており、Ｒ４がアリールであり、アリールはアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、ＲＡおよびＲＢは独立に水素、アルキル、アルキルカルボニルおよびアルキルスルホニルである式（Ｉ）の化合物が存在する。
【００７９】
本発明の一部として想定される具体的な実施形態には、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４′−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（３′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−フラン−３−イル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−５−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
２−メチル−５−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−（３−メタンスルファニル−フェニル）−２−メチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−５−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−［４−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４′−クロロ−ビフェニル−４−イル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
２−メチル−５−（４−ペンチル−フェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−［３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−［３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
１−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ナトリウム；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−フェニル］−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−イソブチリル−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−（４−メチル−ベンゾイル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（４−クロロ−３−メチル−ベンゾイル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メトキシ−メチルアミド；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロパン−１−オン；
２−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−エタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
１−（３−エタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
２−メチル−５−フェニル−１−［３−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−エチル−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアルデヒド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−ベンゾフラン−２−イル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−ヨード−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−フェニル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
４−（３−アミノ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−シアノ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
４−（３−アセチル−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−フラン−３−イル−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
４−ベンゾフラン−２−イル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ナフタレン−２−イル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
４−（４−アセチルアミノ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−シアノメチル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸イソプロピルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ブチルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（３−プロポキシ−プロピル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロブチルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ジメチルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル−メチル−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピル−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
Ｎ−アセチル−４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−ナトリウム塩；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；および
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−ナトリウム塩
である定義された式（Ｉ）の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
化合物名は、ドイツ・フランクフルトのＭＤＬインフォメーション・システムズ社（MDL Information Systems GmbH；以前はバイルシュタイン・インフォルマチオンスシステメ（Beilstein Informationssysteme）と称した）によって提供され、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡバージョン６．０．２ソフトウェア一式の一部であるＡＵＴＯＮＯＭ命名ソフトウェアを用いることで付与されている。別法では、化合物名は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡバージョン９．０．７ソフトウェア一式の一部であるＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを用いることで付与されている。
【００８１】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在する場合がある。これらの異性体は、キラル要素周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣの推奨で定義の立体配置である（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30）。本発明は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想定するものであり、これらは具体的に本発明の範囲に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーとジアステレオマーの混合物などがある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の原料から合成的に、あるいはラセミ混合物の製造とそれに続く当業者には公知の分割によって得ることができる。それらの分割方法の例としては、（１）文献（Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell,″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）に記載の方法によるキラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られるジアスレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助剤からの光学的に純粋な生成物の適宜の遊離；あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離；あるいは（３）分別再結晶法がある。
【００８２】
本発明の方法
本発明の化合物および医薬組成物は、特にアロステリック調節によって、ｎＡＣｈＲの効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および医薬組成物は、ｎＡＣｈＲによって調節される障害の治療および予防に用いることができる。代表的には、そのような障害は、哺乳動物においてｎＡＣｈＲを調節することで、好ましくは単独でまたは例えば治療法の一部として別の活性薬剤と組み合わせて本発明の化合物または医薬組成物を投与することで改善することができる。
【００８３】
本発明の化合物として具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）のある種の置換ピロール化合物は、ｎＡＣｈＲ活性、特にはｎＡＣｈＲのアロステリック調節に影響を与える能力を示す。そのような化合物は、多くのｎＡＣｈＲ介在の疾患または状態の治療および予防において有用となり得る。そのような活性を示すと想定される置換ピロール化合物は、下記式を有するか、それの製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグである。
【００８４】
【化５】
2009544581.tif 000004
式中、
Ａは、５員もしくは６員のヘテロアリール環または６員のアリール環であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ６、ニトロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＣＨ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール二環式ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＲ９、ニトロもしくは−ＮＲ８ａＲ８ｂであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アリールまたは−Ｒ１４−Ｒ１５であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、−Ｒ２３−Ｒ２４または−Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４であり；
Ｒ６は各場合で独立に、水素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各場合で独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；
Ｒ９は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１０は、アルキル、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２もしくは−ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり；またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂはそれぞれが結合している窒素原子とともに、４、５もしくは６員の複素環を形成しており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１３もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１４は、アリールであり；
Ｒ１５は、アリール、ヘテロアリール、複素環または−Ｒ２１−Ｒ２２であり；
Ｒ１６およびＲ１７は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキルまたはＲ１８Ｒ１９Ｎ−アルキル−であり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ２１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２２は、アリールアルキルであり；
Ｒ２３は、アリールであり；
Ｒ２４は、ヘテロアリールまたは複素環である。
【００８５】
詳細には、Ａがフェニルであり、Ｒ２がアルキルである化合物など（これに限定されるものではない。）の式（ＩＩ）の化合物は、本発明の方法において有用である。Ａがフェニルであり、Ｒ２がメチルである式（ＩＩ）の化合物が特に有用である。
【００８６】
さらに、Ｒ１が−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリールもしくは複素環から選択され、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂがそれぞれが結合している窒素原子とともに４、５もしくは６員の複素環を形成している式（ＩＩ）の化合物が存在する。詳細には、Ａがフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１が−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２または−ＳＯ２ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂがそれぞれが結合している窒素原子とともに４、５もしくは６員の複素環を形成しており、Ｒ４がアリールであり、アリールがアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロおよび−ＮＲＡＲＢからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、ＲＡおよびＲＢは独立に水素、アルキル、アルキルカルボニルおよびアルキルスルホニルである式（ＩＩ）の化合物が存在する。そのような化合物は、本発明の方法において有用である。
【００８７】
本発明の方法の一部と想定される具体的な実施形態には、「発明の詳細な説明」で提供される実施例などがあるが、これらに限定されるものではない。このような実施形態には、実施例２７、６１および６２を除く実施例１から１４６の化合物などがある。
【００８８】
従って式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体が介在する障害を予防または治療する上で有用である。このような化合物は、このような障害を有するまたはこのような障害に罹りやすい対象者に対して、治療上有効量で投与することができる。これらの化合物は、このような障害を有するかそれに罹りやすい対象者に対して治療上有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物を投与することで達成される、ニコチン性アセチルコリン受容体活性の調節が治療上有用である状態を有する哺乳動物の治療方法において特に有用である。
【００８９】
例えばα７ｎＡＣｈＲ類は、学習、記憶および注意力の側面などの認識機能強化において重要な役割を果たすことが明らかになっている（Levin, E. D., J. Neurobiol., 2002, 53: 633-640）。従って、α７リガンドは、例えば注意力欠如障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症およびダウン症候群関連の認知症ならびに統合失調症関連の認知欠損などの認識障害の治療に好適である。
【００９０】
さらに、α７含有ｎＡＣｈＲ類は、イン・ビトロ（Jonnala, R. B. and Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res., 2001, 66: 565-572）およびイン・ビボ（Shimohama, S. et al., Brain Res., 1998, 779: 359-363）の両方で、ニコチンの神経保護効果に関与していることが明らかになっている。詳細には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、レビー小体関連の認知症など（これらに限定されるものではない。）のいくつかの進行性ＣＮＳ障害ならびに外傷性脳損傷によって生じるＣＮＳ機能低下の基礎疾患として、神経変性がある。例えば、アルツハイマー病に関連するβ−アミロイドペプチドのα７ｎＡＣｈＲ類の機能障害は、この疾患に関連する認識欠損の進行において重要な要素であることが示唆されている（Liu, Q. -S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 2001, 98: 4734-4739）。α７ｎＡＣｈＲの活性化は、この神経毒性を遮断することが明らかになっている（Kihara, T. et al., J. Biol. Chem., 2001, 276: 13541-13546）。従って、α７活性を強化する選択的リガンドは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患の欠損を相殺することができる。
【００９１】
統合失調症は、知覚、認識および情緒における異常を特徴とする複雑な疾患である。かなりの証拠が、死後患者でのα７ｎＡＣｈＲ受容体の測定された欠損など、この疾患におけるα７ｎＡＣｈＲの関与を示唆している（Leonard, S. Eur. J. Pharmacol., 2000, 393: 237-242）。感覚処理（ゲーティング）における欠損が、統合失調症の顕著な特徴の一つである。これらの欠損は、α７ｎＡＣｈＲで機能するニコチンリガンドによって正常とすることができる（Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull., 1998, 24: 189-202; Stevens, K. E. et al., Psychopharmacology, 1998, 136: 320-327）。従ってα７リガンドには、統合失調症治療に使える可能性がある。
【００９２】
新たな血管の成長が関与するプロセスである血管新生は、創傷治癒、皮膚移植片の血管形成および例えば血管閉塞周囲での循環の増加などの循環促進などの有用な全身機能において重要である。ニコチンのような非選択的ｎＡＣｈＲ作働薬が、血管新生を刺激することが明らかになっている（Heeschen, C. et al., Nature Medicine, 2001, 7: 833-839）。血管新生の改善が、α７ｎＡＣｈＲの活性化に関与することが明らかになっている（Heeschen, C. et al, J. Clin. Invest., 2002, 110: 527-536）。従って、α７サブタイプに対して選択的であるｎＡＣｈＲリガンドは、血管新生を刺激する能力が改善され、副作用プロファイルが改善されたものとなる。
【００９３】
脊髄中のα７ｎＡＣｈＲ群はセロトニン作働伝達を調節し、この伝達はニコチン化合物の疼痛緩和効果に関連していた（Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J. -P. PNAS, 2001, 98: 2803-2807）。α７ｎＡＣｈＲリガンドは、急性疼痛、術後疼痛などの疼痛状態、ならびに炎症性疼痛および神経障害性疼痛などの慢性疼痛状態の治療において治療効力を示す。さらに、α７ｎＡＣｈＲは、炎症応答において関与し、α７受容体の活性化がＴＮＦおよび炎症応答を誘発する他のサイトカイン類の放出を阻害する初代マクロファージの表面で発現される（Wang, H. et al Nature, 2003, 421: 384-388）。ＴＮＦ−αは、関節炎および乾癬および子宮内膜症などの多様な炎症疾患において病理上の役割を果たす。従って、選択的α７リガンドは、炎症および疼痛が関与する状態を治療できる可能性を示している。
【００９４】
哺乳動物精子先体反応は、精子による卵子の受精において重要な開口分泌プロセスである。精子細胞でのα７ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応において必須であることが明らかになっている（Son, J. -H. and Meizel, S. Biol. Reproduct., 2003, 68: 1348-1353）。結果的に、選択的α７剤は、不妊障害の治療において有用性を示す。
【００９５】
本発明の化合物は、認識、神経変性および統合失調症に影響を与える状態または障害の治療および予防において特に有用である。
【００９６】
統合失調症に関連する認識障害は、患者が正常に機能する能力を制限する場合が多く、それは一般に利用可能な治療、例えば非定型抗精神病薬による治療によって十分には治療されない症状である（Rowley, M. et al., J. Med. Chem., 2001, 44: 477-501）。そのような認識欠損は、特にα７受容体での活動低下を伴うニコチン系コリン作働系の機能低下に関連している（Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 2002, 51: 349-357）。従って、α７受容体の活性化剤は、非定型抗精神病薬によって治療される統合失調症患者での認識機能強化において有用な治療を提供することができる。従って、α７ｎＡＣｈＲリガンドおよび非定型抗精神病薬の組み合わせは、改善された治療用途を提供するものと考えられる。好適な非定型抗精神病薬の具体例には、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピン、イソペリドンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
統合失調症患者における測定可能な異常の一つは、Ｐ５０聴覚ゲート開閉障害、すなわち情報処理障害および重要でないか反復的な知覚情報を「フィルター処理する」能力の低下の徴候である。これらの欠陥がニコチンによって正常化されるという臨床的所見に基づいて、統合失調症患者の中での高喫煙率（＞８０％）は、自己治療の一つの形態であり得ることが提案されている。薬理試験により、ニコチンの作用機序がα７ｎＡＣｈＲを介したものであることが明らかになっている。α７選択的リガンド−作働薬および陽性アロステリック調節剤−によるヒトでのＰ５０聴覚ゲート開閉障害の回復は、継続的喫煙の中止に至る可能性があると考えられる。従って、α７サブタイプに選択的であるｎＡＣｈＲリガンドは、禁煙のための治療法となり、ニコチンと比較して副作用プロファイルは改善される。
【００９８】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【００９９】
上記のおよび他の治療で使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、純粋な形あるいはそのような形が存在する場合には製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの形で用いることができる。別形態としてこの化合物を、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象となる化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかである。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１００】
ヒトおよびそれより下等の動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその整数分の１の量を含有させることができる。
【０１０１】
本発明の化合物の製造方法
記載の化合物に存在するアミン基を保護するために、窒素保護基を用いることができる。そのような方法およびいくつかの好適な窒素保護基は、グリーンらの著作（Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999）に記載されている。例えば、好適な窒素保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、アセチルおよびトリフルオロアセチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。より詳細には、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することで脱離させることができる。ＣｂｚおよびＢｎ保護基は、接触水素化によって脱離させることができる。アセチルおよびトリフルオロアセチル保護基は、水酸イオンによって脱離させることができる。
【０１０２】
下記に記載の方法は、各種エナンチオマーの使用を伴い得るものである。図式に立体化学が示されている場合、それは例示のみを目的としたものである。
【０１０３】
図式
化合物について、これら化合物を製造することができる手段を説明した下記の合成図式および方法との関連で理解を深めることができる。
【０１０４】
下記の図式および実施例の説明で用いた略称は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサン（ｈｅｘ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＮＥｔ３）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、炭酸カリウム（ＰＣ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、エチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、当量（ｅｑ）、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ポリスチレン担持Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ）およびｒｔ：「室温」または好適に２０から３０℃の範囲にある環境温度である。
【０１０５】
本発明の化合物は、記載された合成図式および／または実験に従って製造することができる。ある種の基は、当業者には既知であると考えられる本発明の範囲内で記載されている方法で置換可能である。代表的な手順を図式１から７に示しているが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
【化６】
2009544581.tif 000005
【０１０７】
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の通りである式６の化合物は、図式１に示した方法に従って得ることができる。エタノール（これに限定されるものではない。）などの溶媒中、式３の化合物である（３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロマイド）およびトリエチルアミンの存在下に、Ｒ４、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）で定義の通りである式１の化合物および式２の化合物を一緒に加熱して、式４の化合物を得る。トルエン（これに限定されるものではない）などの溶媒中、加熱条件下に、ＡおよびＲ１が式（Ｉ）で定義の通りである式５のアミンおよび触媒量のパラ−トルエンスルホン酸で式４の化合物を処理することで、本発明の化合物の代表的なものである式６の化合物が得られる。
【０１０８】
【化７】
2009544581.tif 000006
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物を得る別法を図式２に示している。式８の化合物を、２−ブタノン、ＴＨＦまたはアセトニトリル（これらに限定されるものではない。）などの溶媒中、加熱条件下に炭酸カリウム（これに限定されるものではない。）などの塩基および式７の化合物で処理すると、式９の化合物が得られる。式９の化合物を、酢酸（これに限定されるものではない。）などの溶媒中、加熱条件下に式５の化合物で処理すると、式１０の化合物が得られ、これはＲ１２がアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびＯＲ１３である本発明の化合物を代表するものである。
【０１１０】
【化８】
2009544581.tif 000007
【０１１１】
図式２に示した方法によって得ることができる式１０の化合物を、ＤＭＦ（それに限定されるものではない）などの溶媒中、ヨウ素（Ｉ２）で処理すると、式１１の化合物が得られる。加熱条件下もしくはマイクロ波加熱条件下に、１Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（それに限定されるものではない）などの塩基水溶液とともに、式１２ａ（Ｒ５はアリール、ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり、Ｒａは水素またはアルキルである。）のボロン酸もしくはエステルおよびエタノール（これに限定されるものではない。）などの溶媒に懸濁させた酢酸パラジウム（これに限定されるものではない。）などのパラジウム触媒で式１１の化合物を処理すると、本発明の化合物を代表するものである式１３の化合物が得られる。
【０１１２】
【化９】
2009544581.tif 000008
【０１１３】
図式４に示したように、図式１または２に示した手順に従って得ることができる式１４の化合物（Ｒ３はＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、Ｒ１２は−ＯＲ１３であり、Ｒ１３はアルキルである。）を、アルコール水溶液もしくはＴＨＦ水溶液などの溶媒中にて水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムなどの試薬で処理すると、式１５の化合物の相当する塩が得られる。当業者には公知の条件に従ってＤＭＦなどの溶媒中にてヨウ素で式１５の化合物を処理すると、式１７の化合物との混合物として得られることが多い式１６の化合物が得られる。クロマトグラフィー法その他の当業者には公知の方法によって式１７の化合物から分離可能である式１６の化合物を、加熱条件下もしくはマイクロ波加熱条件下に、１Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（これに限定されるものではない。）などの塩基水溶液とともに、式１２ｂの化合物（Ｒ３はアリール、ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールであり、Ｒａは水素もしくはアルキルである。）およびエタノール（これに限定されるものではない。）などの溶媒に懸濁させた酢酸パラジウムなど（これに限定されるものではない。）のパラジウム触媒で処理すると、本発明の化合物の代表的なものである式１８の化合物が得られる。
【０１１４】
【化１０】
2009544581.tif 000009
【０１１５】
図式５に示したように、図式４に示した方法で得られる式１５の化合物を、当業者に公知のカルボン酸をアミドに変換する上で知られている条件に従って、式（Ｒ１６Ｒ１７）ＮＨ（Ｒ１６およびＲ１７は式（Ｉ）の化合物について記載の通りである。）のアミンで処理すると、Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、Ｒ１２が（Ｒ１６Ｒ１７）Ｎ−である本発明の化合物の代表的なものである式１９の化合物が得られる。式１５の化合物を式１９の化合物に変換するのに用いられる条件の例には、ジクロロメタンおよびＴＨＦ（これらに限定されるものではない。）などの溶媒中、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）などの補助試薬とともに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロライド（ＢＯＰＣＩ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（これらに限定されるものではない）などの試薬で式１５の化合物を処理するものなどがある。さらに、式１５の化合物および式（Ｒ１６Ｒ１７）ＮＨの化合物の混合物を、加熱マイクロ波条件下にＤＭＡなどの溶媒中にて、ＰＳ−ＤＣＣ（ポリマー担持ＤＣＣ）およびＨＯＢＴで処理して、式１９の化合物を得ることができる。
【０１１６】
【化１１】
2009544581.tif 000010
【０１１７】
図式６に示したように、式１５の化合物を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの存在下に図式５に示した条件を用いて処理して、式２０の化合物を得ることもできる。あるいは、式１５の化合物を、当業者に公知の条件に従って、または触媒量のＤＭＦとともにＴＨＦ中でオキサリルクロライドで処理することで相当する酸塩化物に変換し、次にＴＨＦ中でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンによって処理することで、式２０の化合物を得ることもできる。式２０の化合物のワインレブアミド基を、式２１のグリニャル試薬で処理すると、Ｒ１２がアルキル、アリール、シクロアルキルもしくはヘテロアリールである本発明の化合物の代表的なものである式２２の化合物が得られる。
【０１１８】
【化１２】
2009544581.tif 000011
【０１１９】
本発明の範囲内で想到されるように、式（Ｉ）の化合物は、図式７に示したようにプロドラッグとして存在していても良い。式２３の化合物は、Ａがフェニルであり、Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０がＮＲ１１ａＲ１１ｂおであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが水素である本発明の化合物の代表的なものである。式２３の化合物を、ＴＨＦ（これに限定されるものではない。）などの溶媒中、トリエチルアミン（これに限定されるものではない。）などの塩基の存在下に無水エチルまたはプロピルカルボン酸（これらに限定されるものではない。）などのアルキルカルボニル無水物で処理すると、式（Ｉ）の化合物の範囲下の親化合物のプロドラッグと考えられる式２４の化合物が得られる。さらに、式２４の化合物を、水酸化ナトリウムなどの無機塩基で処理すると、式（Ｉ）の化合物の塩と考えられる式２５の化合物が得られる。
【０１２０】
さらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の合成時にアミン基を保護するために、窒素保護基を用いることができる。そのような方法およびいくつかの好適な窒素保護基は、グリーンらの著作（Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999）に記載されている。例えば、好適な窒素保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、アセチルおよびトリフルオロアセチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。より詳細には、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することで脱離させることができる。ＣｂｚおよびＢｎ保護基は、接触水素化によって脱離させることができ、アセチルおよびトリフルオロアセチル保護基は、水系、有機もしくはアルコール系溶媒またはそれらの混合物中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムを用いる等の各種条件によって脱離させることができる。
【０１２１】
本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者には公知の方法によって単離および精製することができる。化合物の単離および精製の従来法の例には、例えばファーニスら（Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell）による著作（Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), 出版者Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）に記載のシリカゲル、アルミナまたはアルキルシラン基で誘導体化したシリカなどの固体担体でのクロマトグラフィー、適宜に活性炭で前処理を行う高温および低温での再結晶、薄層クロマトグラフィー、各種圧力での蒸留、減圧下での昇華および磨砕などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１２２】
本発明の組成物
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。この組成物は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。この医薬組成物は、固体または液体製剤での経口投与、非経口注射または直腸投与向けに製剤することができる。
【０１２３】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。製薬上許容される担体として役立ち得る材料の一部の例としては、乳糖、グルコールおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤があり、製剤の当業者の判断に従って、組成物中に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤を存在させることもできる。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与で投与することができるまたは経口もしくは経鼻の噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、大槽内、皮下および動脈への注射および注入などの投与形態を指す。
【０１２５】
非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系または非水系の液剤、分散液または乳濁液ならびに無菌の注射用の液剤もしくは分散液に入れて再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど、およびこれらの好適な混合物）、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル類またはこれらの好適な混合物などがある。例えば、レシチンなどのコーティングを用いたり、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、および界面活性剤を用いることで、組成物の好適な流動性を維持することができる。
【０１２６】
これらの組成物には、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有させることもできる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗細菌剤および抗真菌剤によって確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張性薬剤を含有させることも望ましい場合がある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を使用することで、注射用医薬製剤の吸収を延長させることができる。
【０１２７】
場合によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。これは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。薬剤の吸収速度はそれ自体の溶解速度によって決まり、溶解速度は次に、結晶径および結晶形によって決まり得る。あるいは、非経口投与製剤を、薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで投与することができる。
【０１２８】
懸濁液には活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントガムおよびこれらの混合物などの懸濁剤を含有させることができる。
【０１２９】
所望に応じ、そしてより効果的な分散を行うために、本発明の化合物を、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアなどの徐放系または標的送達系に組み込むことができる。これは、例えば細菌保持フィルターによる濾過によってまたは使用直前に無菌水もしくは何らかの他の無菌注射媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１３０】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することで製造される。ポリマーに対する薬剤の比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳濁液に薬剤を捕捉させることでも製造される。
【０１３１】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によってまたはは使用直前に無菌水その他の無菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形での滅菌剤の組み込みによって、滅菌することができる。
【０１３２】
注射製剤、例えば無菌注射用の水系または油系懸濁液は、好適な分散剤および湿展剤ならびに懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、１，３−ブタンジオール溶液などの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液もしくは乳濁液であることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、従来のように溶媒または懸濁媒体として用いる。これに関して、合成のモノもしくはジグリセリド類などのいかなる商品の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射の製剤に用いられる。
【０１３３】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、１以上の本発明の化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１以上の不活性で製薬上許容される担体、および／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることもできる。
【０１３４】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖と高分子量ポリエチレングリコール類を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として使用することもできる。
【０１３５】
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング剤および医薬製剤業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外殻を用いて製剤することができる。これに適宜に乳白剤を含有させることができ、これは腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。活性剤の放出を遅延させる上で有用な材料の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【０１３６】
直腸投与または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、環境温度では固体であるが体温では液体であることから、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と混合することによって製造することができる坐剤である。
【０１３７】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。液体製剤には、活性化合物以外に、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤ならびに乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類など）ならびにこれらの混合物を含有させることができる。
【０１３８】
不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
【０１３９】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤などがある。本発明の所望の化合物を、無菌条件下に、必要とされ得る製薬上許容される担体および必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に包含されるものと考えられる。
【０１４０】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物以外に、動物性および植物性の脂肪、油、ロウ類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含むことができる。
【０１４１】
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物以外に、乳酸、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド粉末またはこれら物質の混合物を含むことができる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロハイドロカーボン類などの一般的な推進剤を含むことができる。
【０１４２】
本発明の化合物はリポソームの形で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質または他の脂質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散した単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる無毒性で生理的に許容される、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソームの形での本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）であり、別個または併用で使用される。
【０１４３】
リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照する（Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p.33 et seq）。
【０１４４】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、製薬上許容される担体および必要とされる保存剤、緩衝剤または推進剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。本発明の水系液体組成物も特に有用である。
【０１４５】
本発明の化合物は、無機もしくは有機酸から誘導される製薬上許容される塩、エステルまたはアミドの形態で用いることができる。本明細書で使用される「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である式（Ｉ）の化合物の塩、両性イオン、エステルおよびアミドを含む。
【０１４６】
「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。製薬上許容される塩は当業界では公知である。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。
【０１４７】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、こられに限定されるものではない。
【０１４８】
さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。
【０１４９】
製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０１５０】
カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基とまたはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと、反応させることで本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０１５１】
本明細書で使用される「製薬上許容されるエステル」という用語は、イン・ビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒトの身体で容易に分解して親化合物もしくはそれの塩を生じるものなどがある。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５−Ｃ７シクロアルキルエステルなどがある。ただし、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、従来法に従って製造することができる。製薬上許容されるエステルは、ヒドロキシ基を有する化合物を塩酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることで、ヒドロキシ基に結合させることができる。カルボン酸基を含む化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基を有する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基およびハロゲン化アルキルもしくはトリフ酸アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル）と反応させることで、その化合物から製造される。これらは、カルボン酸基を含む化合物を塩酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールと反応させることで製造することもできる。
【０１５２】
本明細書で使用される「製薬上許容されるアミド」という用語は、アンモニア、１級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミンおよび２級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒性アミドを指す。２級アミンの場合、そのアミンは１個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環の形態であることもできる。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１−Ｃ３アルキル１級アミドおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル２級アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるアミドは、アミノ基を有する化合物を無水アルキル酸、無水アリール酸、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルと反応させることで、１級または２級アミン基を有する化合物から製造することができる。カルボン酸基を有する化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基を有する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどのカップリング剤ならびに例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンなどのアルキルアミン、ジアルキルアミンと反応させることで、この化合物から製造される。
【０１５３】
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中の加水分解によって急速に式（Ｉ）の化合物にイン・ビボで変換され得る。詳細な議論が文献にある（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）。
【０１５４】
本発明は、化学的に合成されるまたは式（Ｉ）の化合物のイン・ビボでの生体変換によって形成される医薬活性化合物を意図する。
【０１５５】
本発明の化合物、組成物および方法についての理解は、下記の実施例および参考例を参照することで深まるが、これらは本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５６】
実施例
本発明の化合物および方法についての理解は、下記の実施例を参照することで深まるが、これらは本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１５７】
（実施例１）
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
（実施例１Ａ）
２−アセチル−４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタン酸エチル
２，４′−ジブロモアセトフェノン（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（１．４８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２−ブタノン（５０ｍＬ）中にて２４時間加熱還流した。冷却してから、混合物を珪藻土で濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭを用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（３Ｈ）、２．１０（３Ｈ）、３．１９（２Ｈ）、３．７５（１Ｈ）、４．１５（２Ｈ）、７．５０（２Ｈ）、７．８１（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６／３２８。
【０１５８】
（実施例１Ｂ）
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
実施例１Ａ（３．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゼンスルホンアミド（１．７４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（７５ｍＬ）中混合物を加熱して１００℃とし、４８時間経過させた。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。エーテル（５０ｍＬ）を残留物に加え、沈澱を濾過によって単離した。淡黄色固体をエーテルで洗浄し、乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３２（３Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、３．５０（２Ｈ）、４．２７（２Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、７．３０−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚｍ／ｚ４６２／４６４。
【０１５９】
（実施例２）
５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
この標題化合物を、Ｂ４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて３−（メチルスルホニル）アニリンを用い、実施例１に記載の条件に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３２（３Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、２．８５（３Ｈ）、４．２７（２Ｈ）、６．９９（１Ｈ）、７．３０−７．９０（８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚｍ／ｚ４６１／４６３。
【０１６０】
一般手順Ａ
臭素置換フェニルピロール（実施例１または２など（これらに限定されるものではない。）、０．１ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１．３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０５当量）および炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、３当量）のＩＰＡ（５ｍＬ）中混合物を加熱して６０℃として、終夜経過させた。冷却および濾過後、混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（０から２５％）／ＤＣＭの勾配で溶離を行うクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６１】
（実施例３）
５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１およびフェニルボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３２（３Ｈ）、２．２５（３Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．３０−７．９０（１３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
（実施例４）
５−（４′−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１およびｐ−クロロフェニルボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（３Ｈ）、２．３０（３Ｈ）、３．５０（２Ｈ）、４．２２（２Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．３０−７．９０（１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
（実施例５）
５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１およびｐ−メトキシフェニルボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（３Ｈ）、２．３０（３Ｈ）、３．５６（２Ｈ）、３．７３（３Ｈ）、４．１８（２Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．３０−７．９０（１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
（実施例６）
５−（３′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１および３，５−ジフルオロ−フェニルボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３２（３Ｈ）、２．３１（３Ｈ）、３．５６（２Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、６．９８（３Ｈ）、７．５０−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
（実施例７）
５−（３′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１およびｍ−シアノフェニルボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３５（３Ｈ）、２．４０（３Ｈ）、３．７２（２Ｈ）、４．２８（２Ｈ）、６．９９（１Ｈ）、７．４５−７．９５（１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
（実施例８）
５−（４−フラン−３−イル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１および３−フリルボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３４（３Ｈ）、２．５０（３Ｈ）、３．７０（２Ｈ）、４．２８（２Ｈ）、６．３５（１Ｈ）、６．８９（１Ｈ）、７．４４（２Ｈ）、７．５４−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
（実施例９）
２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−５−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１および３−チオフェンボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３４（３Ｈ）、２．４５（３Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、４．２８（２Ｈ）、６．８９（１Ｈ）、７．０３（１Ｈ）、７．２５（２Ｈ）、７．６０−７．９３（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
（実施例１０）
２−メチル−５−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１および４−ピリジニルボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４０（３Ｈ）、２．４０（３Ｈ）、３．８９（２Ｈ）、４．１８（２Ｈ）、６．８９（１Ｈ）、７．６０−７．９３（１０Ｈ）、８．６８（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
（実施例１１）
１−（３−メタンスルファニル−フェニル）−２−メチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２および４−［１−メチル−１Ｈ−ピラゾール］ボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４０（３Ｈ）、２．４０（３Ｈ）、２．８５（２Ｈ）、３．８０（３Ｈ）、４．２８（２Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、７．５４−７．９３（１０Ｈ）、８．２０（１Ｈ）、８．３４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
（実施例１２）
５−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２および４−［１−ベンジル−ピラゾリル］ボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３５（３Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、２．８５（３Ｈ）、４．２８（２Ｈ）、５．０１（２Ｈ）、６．８０（１Ｈ）、７．０５−７．２０（５Ｈ）、７．５０−７．９３（８Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．３９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
（実施例１３）
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−５−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２および４−ピリジニルボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（３Ｈ）、２．１６（３Ｈ）、２．８０（３Ｈ）、４．２８（２Ｈ）、６．８０（１Ｈ）、７．０５−７．２０（４Ｈ）、７．５０−８．８２（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
（実施例１４）
５−［４−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２および５−シアノピリジン−３−イルボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３５（３Ｈ）、２．２１（３Ｈ）、２．８３（３Ｈ）、４．２５（２Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、７．０５−７．２０（４Ｈ）、７．５０−７．９５（４Ｈ）、８．７０（１Ｈ）、９．２０（１Ｈ）、９．３５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
（実施例１５）
５−（４′−クロロ−ビフェニル−４−イル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２および４−クロロフェニルボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（３Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、２．８０（３Ｈ）、４．３５（２Ｈ）、６．８９（１Ｈ）、７．３３−７．９１（１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
（実施例１６）
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２および４−メトキシフェニルボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（３Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、２．８０（３Ｈ）、３．７０（３Ｈ）、４．３５（２Ｈ）、６．８０（１Ｈ）、６．８５−７．４０（４Ｈ）、７．５０−７．９１（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
（実施例１７）
５−（４′−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２および４−シアノフェニルボロン酸を用い、一般手順Ａに従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（３Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、２．８０（３Ｈ）、４．３５（２Ｈ）、６．８０（１Ｈ）、７．５０−７．９０（１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
（実施例１８）
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２（０．０５ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０２３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００２ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．００３５ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１７ｇ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を加熱して９０℃とし、１８時間攪拌した。冷却後、混合物を珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮し、酢酸エチル（０％から５０％）／ＤＣＭの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（３Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、２．８０（３Ｈ）、３．１（４Ｈ）、３．７０（４Ｈ）、４．２５（２Ｈ）、６．７１（２Ｈ）、６．８０（１Ｈ）、７．３０−７．９０（６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
（実施例１９）
２−メチル−５−（４−ペンチル−フェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
（実施例１９Ａ）
３−オキソ−２−［２−オキソ−２−（４−ペンチル−フェニル）−エチル］−酪酸エチルエステル
２，４′−ジブロモアセトフェノンに代えて２−ブロモ−１−（４−ペンチルフェニル）エタン−１−オンを用い、実施例１Ａに記載の手順に従って、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）、３３６（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１７８】
（実施例１９Ｂ）
２−メチル−５−（４−ペンチル−フェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａに代えて実施例１９Ａを用い、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９０−１．３２（６Ｈ）、１．３５（３Ｈ）、１．６６（２Ｈ）、２．３０（３Ｈ）、２．６２（３Ｈ）、３．８０（２Ｈ）、４．３８（２Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、７．１８（２Ｈ）、７．４０（２Ｈ）、７．５２−７．９３（４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
（実施例２０）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
（実施例２０Ａ）
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステル
２，４′−ジブロモアセトフェノンに代えて２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノンを用い、実施例１Ａに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（３Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、３．３２（２Ｈ）、３．７５（１Ｈ）、４．０５（２Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、７．８３（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
（実施例２０Ｂ）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａに代えて実施例２０Ａを用い、４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミンを用いて、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（３Ｈ）、１．５５（６Ｈ）、２．２５（３Ｈ）、２．４２（４Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、６．８９（１Ｈ）、７．３０−７．４４（４Ｈ）、７．４９−７．９２（４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
（実施例２１）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａに代えて実施例２０Ａを用い、４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（３Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、２．４７（６Ｈ）、４．２９（２Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、７．３３−７．８２（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
（実施例２２）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−［３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａに代えて実施例２０Ａを用い、４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニルアミンを用いて、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２９（３Ｈ）、１．６０（４Ｈ）、２．１８（３Ｈ）、２．８５（４Ｈ）、４．３５（２Ｈ）、６．９９（１Ｈ）、７．３０−７．８０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
（実施例２３）
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−［３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
実施例１Ａに代えて実施例２０Ａを用い、４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて３−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミンを用いて、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２９（３Ｈ）、１．６０（６Ｈ）、２．４０（３Ｈ）、２．８５（４Ｈ）、４．３５（２Ｈ）、６．９９（１Ｈ）、７．３０−７．８０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
（実施例２４）
１−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
実施例１Ａに代えて実施例２０Ａを用い、４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて３−アミノ−ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３３（３Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、３．４０（２Ｈ）、４．２５（２Ｈ）、６．８２（１Ｈ）、７．３０−７．９８２（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
（実施例２５）
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
実施例１Ａに代えて実施例２０Ａを用い、４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて４−アミノ−ニトロベンゼンを用いて、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（３Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、４．００（２Ｈ）、６．５２−７．００（５Ｈ）、７．３３−７．４５（４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
（実施例２６）
１−（４−アミノ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２５（０．０９ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液に−１５℃で、ＳｎＣｌ２（０．２２ｇ．１．１７２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（濃溶液、１ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を加熱して６０℃として３０分間経過させた。冷却後、混合物をＫＯＨ水溶液（５０％）でｐＨ１２の塩基性とし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（３Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、４．２９（２Ｈ）、６．９３（１Ｈ）、７．３０−８．２０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
（実施例２７）
１−（４−アジド−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
ＮａＮＯ２（０．０１５ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中溶液を、実施例２６（０．０７５ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（３ｍＬ、３７％（重量／体積））中溶液を氷冷したものに１０分間かけて加えた。溶液ＮａＮ３（０．１３８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を、０℃で１０分間かけて攪拌しながら滴下し、混合物の温度を上昇させて２５℃とした。室温でさらに２０分間攪拌後、混合物をＤＣＭで抽出し（２５ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）；ＩＲ：２０９７ｃｍ−１。
【０１８８】
（実施例２８）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２０Ａに代えて実施例１Ａを用い、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（３Ｈ）、２．２５（３Ｈ）、３．４２（２Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、６．８９（１Ｈ）、７．３０−７．４４（４Ｈ）、７．４９−７．９２（４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
（実施例２９）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ナトリウム
実施例２８（４．０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）中水溶液ＮａＯＨ（５Ｍ、１０ｍＬ）を２０時間加熱還流した。冷却後、沈澱を濾過によって分離し、エタノール１５ｍＬで２回洗浄し、乾燥させて、生成物を２ナトリウム塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．１６（３Ｈ）、３．４０（２Ｈ）、６．２９（１Ｈ）、７．３３−７．４２（４Ｈ）、７．５３−７．９８（４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９／３９１。
【０１９０】
別法として、実施例２８（４．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で処理した。混合物を８０分間加熱還流した。懸濁液を濾過してベージュ固体を得て、それをエタノールで洗い、１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２中で十分に攪拌し、濾過によって再度回収し、１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗った。固体を真空乾燥して、生成物を２ナトリウム塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ３８９／３９１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０１９１】
得られた２ナトリウム塩（０．９４ｇ）を、攪拌しながらＥｔＯＡｃと０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。ヘキサンを加え、２相混合物を十分に攪拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、遊離酸を得た。
【０１９２】
（実施例３０）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−フェニル］−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド
（実施例３０Ａ）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−フェニル］−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニルクロライド
オキサリルクロライド（２Ｍ  ＤＣＭ溶液、３．８４ｍＬ）を、実施例２９（１．５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。混合物を３時間攪拌した後、その混合物を減圧下に濃縮し、次の段階に直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４。
【０１９３】
（実施例３０Ｂ）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−フェニル］−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド
実施例３０Ａ（１．９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物を冷却し（０℃）、それにＴＥＡ（１．６２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し室温で５時間し、その後に溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭ：メタノール（９５：５）の混合物を用いるクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、２．４７（６Ｈ）、２．７４（３Ｈ）、３．３９（３Ｈ）、６．２０（１Ｈ）、７．３３−７．４２（４Ｈ）、７．５０−７．９０（５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
一般手順Ｂ
Ｎ−メチルＮ−メトキシカルボン酸アミド（実施例３０または実施例４０などのワインレブアミド）（０．０７５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に室温で、グリニャル試薬（５当量）を加えた。混合物を加熱還流し、ＴＬＣにもってモニタリングした。反応完結（ＴＬＣによって確認）した後、混合物を冷却し、塩化アンモニウム溶液（飽和、２ｍＬ）、水（５ｍＬ）を注意深く加えることで反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を、ＤＣＭまたはＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（４：１）の混合物を用いるクロマトグラフィーによって精製した。
【０１９５】
（実施例３１）
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３０およびエチルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を用い、一般手順Ｂに従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２０（３Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、２．４５（２Ｈ）、３．３９（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．３３−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
（実施例３２）
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−イソブチリル−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３０およびイソプロピルマグネシウムクロライド（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を用い、一般手順Ｂに従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２３（６Ｈ）、２．２６（３Ｈ）、２．７０（１Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、６．８５（１Ｈ）。７．３３−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
（実施例３３）
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３０およびシクロプロピルマグネシウムブロマイド（０．５０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を用い、一般手順Ｂに従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．７５（４Ｈ）、１．１０（１Ｈ）、２．２６（３Ｈ）、４．８５（２Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、７．０５−７．９５（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
（実施例３４）
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−（４−メチル−ベンゾイル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３０およびｐ−トリルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を用い、一般手順Ｂに従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２６（３Ｈ）、２．３５（３Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、６．７５（１Ｈ）、７．２５−７．９２（１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
（実施例３５）
４−［３−（４−クロロ−３−メチル−ベンゾイル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３０および４−クロロ−３−メチルフェニルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を用い、一般手順Ｂに従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、２．３０（３Ｈ）、３．８０（２Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、７．３４−７．９２（１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９。
（実施例３６）
４−［３−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３０および４−クロロフェニルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を用い、一般手順Ｂに従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１６（３Ｈ）、３．７２（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．３３−７．９９（１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
（実施例３７）
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３０および５−フルオロ−２−メトキシフェニルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）を用い、一般手順Ｂに従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２２（３Ｈ）、３．７０（３Ｈ）、３．８０（２Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．１５−７．９２（１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
（実施例３８）
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
実施例１Ａに代えて実施例２０Ａを用い、４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて３−メチルスルホニル−フェニルアミンを用いて、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３５（３Ｈ）、２．１８（３Ｈ）、２．７５（３Ｈ）、４．２７（２Ｈ）、６．９９（１Ｈ）、７．３３−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
（実施例３９）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
実施例３８（０．４７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）中ＮａＯＨ（５Ｍ、１．１４ｍＬ）を２０時間加熱還流し、冷却して室温とした。溶液のｐＨを調節して４としてから（ＨＣｌ、６Ｍ）、それをＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、有機相を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、２．６５（３Ｈ）、６．２５（１Ｈ）、７．３８−７．８５（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
（実施例４０）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メトキシ−メチルアミド
（実施例４０Ａ）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニルクロライド
実施例２９に代えて実施例３９を用い、実施例３０Ａに記載の手順に従って、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４０８。
【０２０４】
（実施例４０Ｂ）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド
実施例３０Ａに代えて実施例４０Ａを用い、実施例３０Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１９（３Ｈ）、２．６０（３Ｈ）、２．７５（３Ｈ）、３．４０（３Ｈ）、６．５０（１Ｈ）、７．３３−７．８５（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
（実施例４１）
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロパン−１−オン
実施例４０およびエチルマグネシウムブロマイド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を用い、一般手順Ｂに従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２０（３Ｈ）、２．１８（３Ｈ）、２．４５（２Ｈ）、２．７５（３Ｈ）、６．７０（１Ｈ）、７．３３−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
（実施例４２）
２−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
実施例１Ａにおいて２，４′−ジブロモアセトフェノンに代えてアセトフェノンを用い、実施例１Ｂにおいて４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて３−（メチルスルホニル）アニリンを用いて、実施例１に記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（３Ｈ）、２．１８（３Ｈ）、２．４５（３Ｈ）、４．２９（２Ｈ）、６．８０（１Ｈ）、７．２０−７．９０（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
（実施例４３）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−エタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
（実施例４３Ａ）
１−エタンスルホニル−３−ニトロ−ベンゼン
硝酸カリウム（４．４６ｇ、４４．１２ｍｍｏｌ）を、エチルフェニルスルホンの濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）溶液に室温で少量ずつ加え、混合物を１時間加熱還流した。冷却後、混合物を氷に注ぎ、沈澱を濾過によって回収した。固体を冷水で洗浄し（５０ｍＬで２回）、乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２８（３Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、８．２１（１Ｈ）、８．３０（１Ｈ）、８．８５（１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
（実施例４３Ｂ）
３−エタンスルホニル−フェニルアミン
実施例４３Ａ（０．６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を０℃でエタノール（３５ｍＬ）に懸濁させ、次にＳｎＣｌ２（２．６４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（濃溶液、１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を６０℃で３０分間加熱し、冷却して室温とした。混合物のｐＨをＫＯＨ水溶液（５０％）を用いてｐＨ１２に調節し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２７（３Ｈ）、３．４９（２Ｈ）、４．６（２Ｈ）、７．００−７．４０（４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
（実施例４３Ｃ）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−エタンスルホニル−フェニルアミン）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａに代えて実施例２０Ａを用い、４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて３−エタンスルホニル−フェニルアミンを用いて、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２８（３Ｈ）、１．３２（３Ｈ）、２．１８（３Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、６．８９（１Ｈ）、７．３３−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
（実施例４４）
１−（３−エタンスルホニル−フェニルアミン）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａにおいて２，４′−ジブロモアセトフェノンに代えてアセトフェノンを用い、実施例１Ｂにおいて４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて３−エタンスルホニル−フェニルアミンを用いて、実施例１に記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２５（３Ｈ）、１．３０（３Ｈ）、２．１６（３Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、６．８９（１Ｈ）、７．２５−７．９０（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
（実施例４５）
２−メチル−５−フェニル−１−［３−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａにおいて２，４′−ジブロモアセトフェノンに代えてアセトフェノンを用い、実施例１Ｂにおいて４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて３−（プロパン−２−スルホニル）−フェニルアミンを用いて、実施例１に記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３３（３Ｈ）、１．３３（６Ｈ）、２．１８（３Ｈ）、３．３４（１Ｈ）、４．２０（２Ｈ）、６．８０（１Ｈ）、７．２０−７．８０（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
（実施例４６）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
（実施例４６Ａ）
２−ベンゾイル−４−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル
２，４′−ジブロモアセトフェノンに代えて２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノンを用い、アセト酢酸エチルに代えて３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例１Ａに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（３Ｈ）、３．１０（２Ｈ）、４．１２（２Ｈ）、４．４５（１Ｈ）、７．３５−７．８９（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
（実施例４６Ｂ）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａに代えて実施例４６Ａを用い、４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて３−メタンスルホニル−フェニルアミンを用いて、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（３Ｈ）、２．８５（３Ｈ）、４．２９（２Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、７．２２−７．９０（１３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
（実施例４７）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
（実施例４７Ａ）
４−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル
２，４′−ジブロモアセトフェノンに代えて２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノンを用い、アセト酢酸エチルに代えて３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例１Ａに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（３Ｈ）、３．０５（２Ｈ）、４．１２（２Ｈ）、４．４５（１Ｈ）、７．０５−７．８５（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
（実施例４７Ｂ）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａに代えて実施例４７Ａを用い、４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて３−メタンスルホニル−フェニルアミンを用いて、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２７（３Ｈ）、２．８４（３Ｈ）、４．２３（２Ｈ）、６．９２（１Ｈ）、７．０２−７．９０（１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
（実施例４８）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
（実施例４８Ａ）
４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−ベンゾイル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル
２，４′−ジブロモアセトフェノンに代えて２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノンを用い、アセト酢酸エチルに代えて３−（２−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例１Ａに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（３Ｈ）、３．０５（２Ｈ）、４．１２（２Ｈ）、４．４５（１Ｈ）、７．００−７．８０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
（実施例４８Ｂ）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａに代えて実施例４８Ａを用い、４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて３−メタンスルホニル−フェニルアミンを用いて、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３４（３Ｈ）、２．８０（３Ｈ）、４．２９（２Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、７．０２−７．９０（１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
（実施例４９）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−エチル−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
（実施例４９Ａ）
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
２，４′−ジブロモアセトフェノンに代えて２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノンを用い、アセト酢酸エチルに代えて３−オキソ−ペンタン酸エチルエステルを用いて、実施例１Ａに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１０（３Ｈ）、１．３０（３Ｈ）、２．４９（２Ｈ）、３．１８（２Ｈ）、３．７０（１Ｈ）、４．１２（２Ｈ）、７．３５−７．８０（４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
（実施例４９Ｂ）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−エチル−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａに代えて実施例４９Ａを用い、４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて３−メタンスルホニル−フェニルアミンを用いて、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２０（３Ｈ）、１．３４（３Ｈ）、２．５５（２Ｈ）、２．８３（３Ｈ）、４．３０（２Ｈ）、６．８１（１Ｈ）、７．３０−７．８０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
（実施例５０）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルエステル
（実施例５０Ａ）
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸ベンジルエステル
２，４′−ジブロモアセトフェノンに代えて２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノンを用い、アセト酢酸エチルに代えて３−オキソ−酪酸ベンジルエステルを用いて、実施例１Ａに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１０（３Ｈ）、３．１８（２Ｈ）、３．７２（１Ｈ）、５．１２（２Ｈ）、７．２５−７．８３（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
（実施例５０Ｂ）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１Ａに代えて実施例５０Ａを用い、４−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて３−メタンスルホニル−フェニルアミンを用いて、実施例１Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、２．８５（３Ｈ）、５．５０（２Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、７．２０−７．８０（１３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
一般手順Ｃ
アルデヒド、ビニルケトン（１．１当量）、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロマイド（０．１５当量）およびＴＥＡ（１．５当量）の混合物を、エタノール（２．５Ｍ）中で２０時間加熱還流した。冷却後、混合物をＤＣＭで希釈し、溶液ＮＨ４Ｃｌと次に重炭酸ナトリウム水溶液（１０％溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を代表的には、酢酸エチル（０％から４０％）／ＤＣＭの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２２３】
一般手順Ｄ
一般手順Ｃから得た１，４−ジオン、アミン（１．３当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０５当量）を、トルエン中で２４時間加熱還流した。冷却後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ溶液（１Ｍ）および重炭酸ナトリウム（１０％溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物は、酢酸エチル（０％から４０％）／ＤＣＭの勾配で溶離を行うクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２２４】
（実施例５１）
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール
（実施例５１Ａ）
１−フェニル−ペンタン−１，４−ジオン
ベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを用い、一般手順Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１０（３Ｈ）、２．６３（２Ｈ）、２．８５（２Ｈ）、７．３０−７．８０（５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
（実施例５１Ｂ）
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール
実施例５１Ａおよびｐ−メタンスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順δに記載の手順に従って、標題化合物を得た。標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、２．８３（３Ｈ）、６．１０（１Ｈ）、６．２０（１Ｈ）、７．２２−７．９８（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
（実施例５２）
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール
実施例５１Ａおよびｍ−メタンスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１８（３Ｈ）、２．８０（３Ｈ）、６．１２（１Ｈ）、６．２４（１Ｈ）、７．２２−７．９８（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
（実施例５３）
１−（３−エタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール
実施例５１Ａおよびｍ−エタンスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（３Ｈ）、２．１６（３Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、６．１０（１Ｈ）、６．２５（１Ｈ）、７．２５−７．９９（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
（実施例５４）
４−（２−メチル−５−フェニル−ピロール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例５１Ａおよびｐ−アミノ−ベンゼンスルホンアミドを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、４．００（２Ｈ）、６．１０（１Ｈ）、６．２０（１Ｈ）、７．２０−７．９８（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
（実施例５５）
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール
（実施例５５Ａ）
１−（４−クロロ−フェニル）−ペンタン−１，４−ジオン
４−クロロ−ベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを用い、一般手順Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、２．６０（２Ｈ）、２．８７（２Ｈ）、７．３５−７．８３（４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
（実施例５５Ｂ）
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール
実施例５５Ａおよびｐ−メタンスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、２．８３（３Ｈ）、６．１０（１Ｈ）、６．２０（１Ｈ）、７．２２−７．９８（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
（実施例５６）
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−エタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール
実施例５５Ａおよびｍ−エタンスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２８（３Ｈ）、２．１６（３Ｈ）、３．４０（２Ｈ）、６．１４（１Ｈ）、６．２２（１Ｈ）、７．３５−７．９５（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
（実施例５７）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１−［３−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール
実施例５５Ａおよびｍ−イソプロピルスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２８（６Ｈ）、２．１６（３Ｈ）、３．４０（１Ｈ）、６．１４（１Ｈ）、６．２２（１Ｈ）、７．３５−７．９５（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
（実施例５８）
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール
実施例５５Ａおよびｍ−メチルスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１６（３Ｈ）、２．８５（３Ｈ）、６．０４（１Ｈ）、６．２０（１Ｈ）、７．３５−７．９５（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
（実施例５９）
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５Ａおよびｐ−アミノスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１０（３Ｈ）、４．０５（２Ｈ）、６．１２（１Ｈ）、６．１７（１Ｈ）、７．３０−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
（実施例６０）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例５５Ａおよびｐ−メチルスルファニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、２．５０（３Ｈ）、６．１５（１Ｈ）、６．２９（１Ｈ）、７．２０−７．４０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
（実施例６１）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例５５Ａおよびｐ−トリフルオロメチルスルファニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、６．１０（１Ｈ）、６．１９（１Ｈ）、７．２２−７．５０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
（実施例６２）
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−２−メチル−ベンゾチアゾール
実施例５５Ａおよび２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１９（３Ｈ）、２．７５（３Ｈ）、６．１４（１Ｈ）、６．２５（１Ｈ）、７．３２−８．２０（７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
（実施例６３）
１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン
実施例５５Ａおよびｐ−ピペリジニルスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４０−１．６０（６Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、２．９２（４Ｈ）、６．１８（１Ｈ）、６．３５（１Ｈ）、７．０３−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
（実施例６５）
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５Ａおよびｐ−アミノ−Ｎ−メチルスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、２．４５（３Ｈ）、３．０５（１Ｈ）、６．１５（１Ｈ）、６．２５（１Ｈ）、７．３３−７．８２（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
（実施例６６）
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
（実施例６６Ａ）
１−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタン−１，４−ジオン
４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを用い、一般手順Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、２．６０（２Ｈ）、２．８７（２Ｈ）、７．０５−７．８７（４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
（実施例６６Ｂ）
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例６６Ａおよびｐ−アミノスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１８（３Ｈ）、４．７１（２Ｈ）、６．１３（１Ｈ）、６．３４（１Ｈ）、７．０５−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
（実施例６７）
３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例６６Ａおよびｍ−アミノスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１８（３Ｈ）、２．５０（２Ｈ）、６．１０（１Ｈ）、６．２２（１Ｈ）、７．０３−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
（実施例６８）
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例６６Ａおよびｐ−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１８（３Ｈ）、２．４７（６Ｈ）、６．１０（１Ｈ）、６．３０（１Ｈ）、７．０３−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
（実施例６９）
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例６６Ａおよびｐ−アミノ−Ｎ−メチルスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１６（３Ｈ）、２．４０（３Ｈ）、３．９５（１Ｈ）、６．０５（１Ｈ）、６．３５（１Ｈ）、７．０３−７．８２（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
（実施例７０）
４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
（実施例７０Ａ）
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタン−１，４−ジオン
３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを用い、一般手順Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１２（３Ｈ）、２．６８（２Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、７．２７−８．００（４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
（実施例７０Ｂ）
４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例７０Ａおよびｐ−アミノスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１７（３Ｈ）、４．０９（２Ｈ）、６．１０（１Ｈ）、６．２７（１Ｈ）、７．２５−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
（実施例７１）
３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例７０Ａおよびｍ−アミノスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１４（３Ｈ）、３．００（２Ｈ）、６．１０（１Ｈ）、６．２７（１Ｈ）、７．２５−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
（実施例７２）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例７０Ａおよびｐ−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１０（３Ｈ）、２．５２（６Ｈ）、６．１８（１Ｈ）、６．２５（１Ｈ）。７．２３−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
（実施例７３）
Ｎ−メチル−４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例７０Ａおよびｐ−アミノ−Ｎ−メチルスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１７（３Ｈ）、２．４０（３Ｈ）、３．４５（１Ｈ）、６．０１（１Ｈ）、６．１９（１Ｈ）、７．２３−７．８０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
（実施例７４）
４−（２−メチル−５−ｏ−トリル−ピロール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
（実施例７４Ａ）
１−ｏ−トリル−ペンタン−１，４−ジオン
２−メチルベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを用い、一般手順Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１２（３Ｈ）、２．３５（３Ｈ）、２．６５（２Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、７．１４−７．７７（４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）１９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
（実施例７４Ｂ）
４−（２−メチル−５−ｏ−トリル−ピロール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例７４Ａおよびｐ−アミノスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、２．３５（３Ｈ）、４．５０（２Ｈ）、６．１０（１Ｈ）、６．２０（１Ｈ）、７．１５−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
（実施例７５）
４−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−ピロール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
（実施例７５Ａ）
１−ビフェニル−４−イル−ペンタン−１，４−ジオン
４−ビフェニルカルボキシアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを用い、一般手順Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．０８（３Ｈ）、２．６５（２Ｈ）、２．８３（２Ｈ）、７．２２−７．９７（９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
（実施例７５Ｂ）
４−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−ピロール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例７５Ａおよびｐ−アミノスルホニルフェニルアミンを用い、一般手順Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、４．０９（２Ｈ）、６．１８（１Ｈ）、６．２９（１Ｈ）、７．２２−７．９０（１３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
（実施例７６）
４−（２−メチル−５−ｍ−トリル−ピロール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
メタ−メチルベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｐ−アミノスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、２．０５（３Ｈ）、４．９０（２Ｈ）、６．１０（１Ｈ）、６．３０（１Ｈ）、６．８９−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
（実施例７７）
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジクロロベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｐ−アミノスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、４．８２（２Ｈ）、６．１２（１Ｈ）、６．３５（１Ｈ）、７．１５−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１／３８３．
（実施例７８）
１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン
２，４−ジクロロベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｐ−ピペリジニルスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５０（６Ｈ）、２．１０（３Ｈ）、２．８０（４Ｈ）、６．０８（１Ｈ）、６．３５（１Ｈ）、７．３３−７．９０（７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９／４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
（実施例７９）
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジクロロベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｐ−アミノ−Ｎ−メチルスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、２．６５（３Ｈ）、４．２５（１Ｈ）、６．１５（１Ｈ）、６．２５（１Ｈ）、７．０３−７．８２（７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５／３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
（実施例８０）
４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｐ−アミノスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、４．８１（２Ｈ）、６．１５（１Ｈ）、６．２９（１Ｈ）、６．９５−７．８５（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１／３９３（Ｍ＋Ｈ）
（実施例８１）
３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｍ−アミノ−Ｎ−メチルスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、２．６５（３Ｈ）、４．２８（１Ｈ）、６．１５（１Ｈ）、６．３５（１Ｈ）、６．８５−７．８２（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５／４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
（実施例８２）
１−｛４−［２−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン
３−ブロモベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｐ−ピペリジニルスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４５−１．６０（６Ｈ）、２．１８（３Ｈ）、３．０５（４Ｈ）。６．１８（１Ｈ）、６．４０（１Ｈ）、７．０５−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９／４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
（実施例８３）
１−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン
２−フルオロベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｐ−ピペリジニルスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４２−１．６５（６Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、２．９５（４Ｈ）、６．１５（１Ｈ）、６．４０（１Ｈ）、６．６５−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
（実施例８４）
４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
２−フルオロベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｐ−アミノスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１８（３Ｈ）、４．７１（２Ｈ）、６．１３（１Ｈ）、６．３４（１Ｈ）、７．０５−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
（実施例８５）
１−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン
２−フルオロベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｐ−ピペリジニルスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５０（６Ｈ）、２．２１（３Ｈ）、２．８５（４Ｈ）、６．１５（１Ｈ）、６．２５（１Ｈ）、７．０３−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
（実施例８６）
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
３−フルオロベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｍ−アミノ−Ｎ−メチルスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、２．６５（３Ｈ）、４．２０（１Ｈ）、６．１５（１Ｈ）、６．４０（１Ｈ）、６．６５−７．８５（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
（実施例８７）
４−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｍ−アミノ−Ｎ−メチルスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、２．６５（３Ｈ）、４．２５（１Ｈ）、６．１５（１Ｈ）、６．３５（１Ｈ）、７．０３−７．７５（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
（実施例８８）
４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
３−クロロベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｐ−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、２．５２（６Ｈ）、６．１８（１Ｈ）、６．３５（１Ｈ）、７．００−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
（実施例８９）
１−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン
３−クロロベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｐ−ピペリジニルスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４２−１．６５（６Ｈ）、２．１８（３Ｈ）、３．００（４Ｈ）、６．１８（１Ｈ）、６．４０（１Ｈ）、６．８５−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
（実施例９０）
４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピロール−１−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
３−クロロベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｍ−アミノ−Ｎ−メチルスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、２．６２（３Ｈ）、４．２５（１Ｈ）、６．１５（１Ｈ）、６．３９（１Ｈ）、６．８５−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
（実施例９１）
Ｎ−メチル−４−（２−メチル−５−ｍ−トリル−ピロール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
３−メチルベンズアルデヒドおよびブト−３−エン−２−オンを、一般手順Ｃに示した手順に従って処理し、次に得られた生成物について、ｐ−アミノ−Ｎ−メチルスルホニルフェニルアミンとともに一般手順Ｄに示した条件を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１８（３Ｈ）、２．３０（３Ｈ）、２．４８（３Ｈ）、３．４５（１Ｈ）、６．１１（１Ｈ）、６．２９（１Ｈ）、７．０３−７．８２（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
（実施例９２）
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアルデヒド
実施例５５（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３を１５分間かけて加えた。さらに２０分間攪拌後、混合物を７０℃で５時間加熱した。冷却後、この混合物を、冷却した酢酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、２０％）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ、１０％）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１５（３Ｈ）、２．８０（３Ｈ）、６．２０（１Ｈ）、７．３５−７．９５（８Ｈ）、９．６５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
（実施例９３Ａおよび９３Ｂ）
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−ヨード−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（９３Ａ）および
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−３，４−ジヨード−５−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（９３Ｂ）
実施例２９の２ナトリウム塩（２．０７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、それにヨウ素（２．６７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、得られた溶液を冷却下に２０分間、室温でさらに４５分間攪拌した。混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）で反応停止し、０．１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液と２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとの間で分配した。層を分離し、水相（ｐＨ約７）を追加の２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した（２回）。合わせた有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカ上で濃縮した。得られた粉末を、オールテク（Alltech）シリカカラム（平均孔径６０Å、粒径５０μｍ）の頂部に乗せ、クロマトグラフィーを行った（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）。取得物をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中で沸騰させ、熱ＭｅＯＨ洗浄液を用いて熱濾過し、再度沸騰させ、水（６ｍＬ）で処理し、終夜にて放冷した。得られた白色粉末を濾過によって回収し、真空乾燥して、モノヨード化合物である実施例９３Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｂｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ．２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４７３／４７５。
【０２７０】
母液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（Waters）のＴｅｒｒａ  ＲＰ１８カラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２０％で３分間、次に３２分間かけての２０％から７０％のＭｅＣＮ／緩衝液（濃ＮＨ４ＯＨ水でｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって２回精製して、ジヨード化合物である実施例９３Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｂｓ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ５９７／５９９。
【０２７１】
（実施例９４）
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９３Ａのモノヨード化合物（２９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を、１Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（０．０９０ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）とともにエタノール（０．５０ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波装置（パーソナル・ケミストリー（Personal Chemistry）：エムリス・クリエータ（Emrys Creator））中にて９０℃で１５分間そして１００℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗いながら珪藻土で濾過した。濾液をヘキサン（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相は別にして分けておき、生成したガム状物を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（０．５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。その第２の有機相を第１の有機相と合わせ、、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、オールテク・シリカカラム（平均孔径６０Å、粒径５０μＭ）（３０％から２０％ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ）でクロマトグラフィー精製し（酢酸１滴を用いて）、次に同様に（３０％から１０％ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ）で再クロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｂｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４５１／４５３。
【０２７２】
（実施例９５）
４−［３−ベンゾフラン−２−イル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ベンゾフラン−２−イルボロン酸の溶液（０．２Ｍ  エタノール溶液０．３８５ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、酢酸パラジウム（２．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を入れた２ｍＬマイクロ波バイアルに加え、次に１Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（０．０６ｍＬ）およびエタノール溶液としての実施例９３Ａのモノヨード化合物（０．６５０ｍＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中にて１２０℃で１５分間加熱し、冷却し、シリサイクル・ケミカル部門（Silicycle Chemical Division）が供給しているＳｉ−カーボネートカートリッジで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を１：１  ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶かし、アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡ勾配溶離法を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ５６１（Ｍ−１）。
【０２７３】
（実施例９６）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−ヨード−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例２８（４．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ、０．５Ｍ）に溶かし、ヨウ素（５．３３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて少量ずつ加えた。さらに３０分後、混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと水との間で分配した。水相を分離し、追加の２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出し（１５０ｍＬで２回）、合わせた有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２でスラリーとし、濾過し、追加のＣＨ２Ｃｌ２で洗い、真空乾燥して粉末を得た。濾液をＭｅＣＮでスラリーとし、濾過し、追加のＭｅＣＮで洗い、真空乾燥した。そのスラリーをＭｅＣＮで洗浄し、それを繰り返して、標題化合物を粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｂｓ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ５４３／５４５。
【０２７４】
（実施例９７）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（０．５０ｍＬ）に懸濁させた実施例９６（３３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（０．０８０ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波装置（パーソナル・ケミストリー：エムリス・クリエータ）で１１０℃にて１５分間加熱した。混合物をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、十分に攪拌し、珪藻土で濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗った。濾液を１ＭのｐＨ７リン酸カリウム緩衝液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をオールテク・シリカカラム（平均孔径：６０Å、粒径：５０μＭ）（３０％から１０％ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ）でクロマトグラフィー精製して、白色泡状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｂｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、５．１０（ｔ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚｍ／ｚ５２５／５２７。
【０２７５】
一般手順Ｅ
ボロン酸溶液（０．２Ｍエタノール０．５９３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）に、酢酸パラジウム（３．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の入った２ｍＬマイクロ波バイアル中、１Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（０．０９１ｍＬ）およびエタノール中溶液としての実施例９６（０．４７１ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波で１２０℃にて１５分間加熱した。混合物を、シリサイクル・ケミカル部門が供給しているＳｉ−カーボネートカートリッジに通し、減圧下に濃縮した。１：１ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶かした残留物を、アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡ勾配溶離法を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２７６】
（実施例９８）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−フェニル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
フェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ、７Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、４．００（ｑ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋１）。
【０２７７】
（実施例９９）
４−（３−アミノ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３−アミノフェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｔ、１Ｈ）、６．４３−６．３８（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５０８（Ｍ−１）。
【０２７８】
（実施例１００）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、６．５７−６．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５０９（Ｍ−１）。
【０２７９】
（実施例１０１）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３−メトキシフェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．７０−６．６６（ｍ．２Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５２３（Ｍ−１）。
【０２８０】
（実施例１０２）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３−クロロフェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．４８．（ｄ、２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ．１Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｑ．２Ｈ）、２．３４（ｓ．３Ｈ）、１．０１（ｔ．３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５２７（Ｍ−１）。
【０２８１】
（実施例１０３）
４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−クロロフェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８４（ｄ．２Ｈ）、７．４８．（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．９６．（ｄ．２Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ）、２．３３（Ｓ１３Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５２７（Ｍ−１）。
【０２８２】
（実施例１０４）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−シアノ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３−シアノフェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）。７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１８．（ｄ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５１８（Ｍ−１）。
【０２８３】
（実施例１０５）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−シアノフェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．６８．（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）。
【０２８４】
（実施例１０６）
４−（３−アセチル−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３−アセチルフェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、４．０１（ｑ．２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０２８５】
（実施例１０７）
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．４６．（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５３７（Ｍ−１）。
【０２８６】
（実施例１０８）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３，５−ジクロロフェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、４．０６（ｑ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５６３（Ｍ＋１）。
【０２８７】
（実施例１０９）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−フラン−３−イル−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３−フリルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン４８３（Ｍ−１）。
【０２８８】
（実施例１１０）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３−チエニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．３６．（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０Ｑ（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン４９９（Ｍ−１）。
【０２８９】
（実施例１１１）
４−ベンゾフラン−２−イル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−ベンゾフリルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．２７−７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５３３（Ｍ−１）。
【０２９０】
（実施例１１２）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３−ニトロフェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５３８（Ｍ−１）。
【０２９１】
（実施例１１３）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ナフタレン−２−イル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−ナフチルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８９−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ．１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｑ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５４３（Ｍ−１）。
【０２９２】
（実施例１１４）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−メタンスルホニルフェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８５．（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ）、３．１７（Ｓ１３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５７１（Ｍ−１）。
【０２９３】
（実施例１１５）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−インドリルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｑ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、０．６２（ｔ、３Ｈ）。
【０２９４】
（実施例１１６）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３−ジメチルアミノフェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．４８−６．４１（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、６Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５３６（Ｍ−１）。
【０２９５】
（実施例１１７）
４−（４−アセチルアミノ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−アセチルアミノフェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．９５．（ｄ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５５０（Ｍ−１）。
【０２９６】
（実施例１１８）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−メチルスルホニルアミノフェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ．３Ｈ）。
【０２９７】
（実施例１１９）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄ．１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）。
【０２９８】
（実施例１２０）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−シアノメチル−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−（シアノメチル）ベンゼンボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．１６．（ｄ、２Ｈ）、７．１５．（ｄ、２Ｈ）、６．９８．（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン５３２（Ｍ−１）。
【０２９９】
（実施例１２１）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルボロン酸を用い、一般手順Ｅに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１６．（ｄ、２Ｈ）、６．９４−６．９３（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、３．５４（ｂｓ、２Ｈ）、３．００（ｂｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｂｓ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｂｓ、２Ｈ）、１．０２（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陽イオン６２１（Ｍ＋１）。
【０３００】
一般手順Ｆ
３当量のＰＳ−ＤＣＣの入ったマイクロ波バイアル中、５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（実施例２９の遊離酸）（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．０ｍＬ）中溶液を加え、次にＨＯＢＴ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中溶液および溶液ＤＩＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中溶液をこの順で加えた。次に、代表的なアミン（０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中溶液を加えた。混合物をマイクロ波装置中にて加熱して１００℃として１０分間経過させた。混合物を、シリサイクル・ケミカル部門が供給するＳｉ−カーボネートカートリッジで濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。残留物を１：１ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶かし、流量４０ｍＬ／分で８分間かけた１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）によって精製した。
【０３０１】
（実施例１２２）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
２−アミノプロパンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．１５（ｄ、６Ｈ）２．２６−２．３６（ｍ、３Ｈ）３．９７−４．１８（ｍ、１Ｈ）６．９３−６．９７（ｍ、１Ｈ）７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．３５（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．５５−７．６５（ｍ、１Ｈ）７．８５−７．９２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４３０（Ｍ−１）。
【０３０２】
（実施例１２３）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ブチルアミド
１−アミノブタンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．９０（ｔ、３Ｈ）１．２８−１．３９（ｍ、２Ｈ）１．４３−１．５６（ｍ、２Ｈ）２．２６−２．３５（ｍ、３Ｈ）３．１５−３．２５（ｍ、２Ｈ）６．８５−６．９２（ｍ、１Ｈ）６．９８−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．３５（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．４９（ｍ、２Ｈ）７．８０−７．８６（ｍ、１Ｈ）７．８６−７．９１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４４４（Ｍ−１）。
【０３０３】
（実施例１２４）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
２−メトキシ−１−アミノエタンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．３１−２．３５（ｍ、３Ｈ）３．２６−３．２９（ｍ、３Ｈ）３．３７−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．４１−３．４５（ｍ、２Ｈ）６．９０−６．９３（ｍ、１Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．８５−７．９２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４４６（Ｍ−１）。
【０３０４】
（実施例１２５）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（３−プロポキシ−プロピル）−アミド
１−アミノ−３−プロポキシプロパンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．８７（ｔ、３Ｈ）１．４６−１．５７（ｍ、２Ｈ）１．６９−１．７９（ｍ、２Ｈ）２．３０−２．３３（ｍ、３Ｈ）３．２３−３．２９（ｍ、２Ｈ）３．３０−３．３５（ｍ、２Ｈ）３．４０−３．４４（ｍ、２Ｈ）６．８５−６．９０（ｍ、１Ｈ）６．９７−７．０５（ｍ、２Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．８１−７．８７（ｍ、１Ｈ）７．８７−７．９１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４８８（Ｍ−１）。
【０３０５】
（実施例１２６）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド
（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．５３−１．６６（ｍ、１Ｈ）１．７０−１．９７（ｍ、３Ｈ）２．２８−２．３５（ｍ、３Ｈ）３．２３−３．３０（ｍ、２Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ、１Ｈ）３．７２−３．８３（ｍ、１Ｈ）３．８５−４．０６（ｍ、１Ｈ）６．９０−６．９６（ｍ、１Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．５０（ｍ、２Ｈ）７．８５−７．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０３０６】
（実施例１２７）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミド
１−テトラヒドロフラン−３−イルメタンアミンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．５１−１．６９（ｍ、１Ｈ）１．８５−１．９８（ｍ、１Ｈ）２．２６−２．３６（ｍ、３Ｈ）２．４１−２．４８（ｍ、１Ｈ）３．１１−３．２９（ｍ、２Ｈ）３．４４−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．５６−３．６５（ｍ、１Ｈ）３．６５−３．７１（ｍ、１Ｈ）３．７１−３．８１（ｍ、１Ｈ）６．８７−６．９３（ｍ、１Ｈ）７．００−７．０６（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．８１−７．９６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４７２（Ｍ−１）。
【０３０７】
（実施例１２８）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロブチルアミド
シクロブチルアミンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．４９−１．７２（ｍ、２Ｈ）１．９９−２．１０（ｍ、２Ｈ）２．１４−２．２５（ｍ、２Ｈ）２．２７−２．３３（ｍ、３Ｈ）４．２０−４．４８（ｍ、１Ｈ）６．９３−６．９６（ｍ、１Ｈ）７．００−７．０５（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．５０（ｍ、２Ｈ）７．８２−７．９２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４４２（Ｍ−１）。
【０３０８】
（実施例１２９）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ジメチルアミド
ジメチルアミンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．０９−２．１３（ｍ、３Ｈ）２．８４−３．２４（ｍ、６Ｈ）６．５２−６．５８（ｍ、１Ｈ）６．９８−７．１０（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ、２Ｈ）７．４１−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．８３−７．９４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４１６（Ｍ−１）。
【０３０９】
（実施例１３０）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル−メチル−アミド
メチルエチルアミンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．１４（ｔ、３Ｈ）２．０７−２．１０（ｍ、３Ｈ）２．８１−３．１７（ｍ、３Ｈ）３．４２−３．５９（ｍ、２Ｈ）６．４５−６．５４（ｍ、１Ｈ）６．９７−７．０８（ｍ、２Ｈ）７．２１−７．３０（ｍ、２Ｈ）７．４１−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．８１−７．９３（ｍ、２Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陰イオン４３０（Ｍ−１）。
【０３１０】
（実施例１３１）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド
イソプロピル−メチルアミンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．１４（ｄ、６Ｈ）２．０２−２．１０（ｍ、３Ｈ）２．７１−２．９９（ｍ、３Ｈ）６．４０−６．５５（ｍ、１Ｈ）６．９７−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．２２−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．３６−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．８０−７．９４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４４４（Ｍ−１）。
【０３１１】
（実施例１３２）
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ピロリジンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．８１−１．９２（ｍ、４Ｈ）２．１２−２．２５（ｍ、３Ｈ）３．４１−３．５４（ｍ、２Ｈ）３．５５−３．８１（ｍ、２Ｈ）６．６０−６．７２（ｍ、１Ｈ）６．９９−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．５３（ｍ、２Ｈ）７．７７−７．９７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４４２（Ｍ−１）。
【０３１２】
（実施例１３３）
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ピペリジンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．４３−１．５９（ｍ、４Ｈ）１．５９−１．７３（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．１０（ｍ、３Ｈ）３．４８−３．６７（ｍ、４Ｈ）６．４０−６．５４（ｍ、１Ｈ）６．９８−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．２２−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．７７−７．９４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４５６（Ｍ−１）。
【０３１３】
（実施例１３４）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド
Ｎ−（メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．０５−２．１０（ｍ、３Ｈ）３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）３．４７−３．５８（ｍ、３Ｈ）３．５７−３．６９（ｍ、３Ｈ）６．４９−６．５６（ｍ、１Ｈ）６．９７−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．４８−７．５４（ｍ、１Ｈ）７．７９−７．９７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４６０（Ｍ−１）。
【０３１４】
（実施例１３５）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．０１−２．０８（ｍ、３Ｈ）３．１６−３．３０（ｍ、６Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ、４Ｈ）３．５７−３．７１（ｍ、４Ｈ）６．４６−６．５６（ｍ、１Ｈ）６．９３−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．２０−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．３９−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．７８−７．９３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ５０４（Ｍ−１）。
【０３１５】
（実施例１３６）
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
モルホリンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．１０−２．１３（ｍ、３Ｈ）３．５６−３．７５（ｍ、８Ｈ）６．４９−６．５２（ｍ、１Ｈ）７．０２−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）７．４２−７．５５（ｍ、２Ｈ）７．８４−７．９４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４５８（Ｍ−１）。
【０３１６】
（実施例１３７）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルアミド
ベンジルアミンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．３３−２．３５（ｍ、３Ｈ）４．３９−４．４８（ｍ、２Ｈ）６．９４−６．９８（ｍ、１Ｈ）７．０１−７．０６（ｍ、２Ｈ）７．２０−７．２６（ｍ、１Ｈ）７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）７．３１−７．３６（ｍ、４Ｈ）７．４２−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．８１−７．９２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４７８（Ｍ−１）。
【０３１７】
（実施例１３８）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
３−（アミノメチル）ピリジンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２６−２．３８（ｍ、３Ｈ）４．３５−４．５１（ｍ、２Ｈ）６．９０−６．９７（ｍ、１Ｈ）７．００−７．０６（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．５３（ｍ、３Ｈ）７．７６−７．８４（ｍ、１Ｈ）７．８４−７．９８（ｍ、２Ｈ）８．４２−８．５４（ｍ、１Ｈ）８．５４−８．６２（ｍ、１Ｈ）。
【０３１８】
（実施例１３９）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２７−２．３７（ｍ、３Ｈ）２．５８−２．７１（ｍ、６Ｈ）２．８４−３．０５（ｍ、２Ｈ）３．４４−３．５５（ｍ、２Ｈ）６．８２−６．９１（ｍ、１Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．３５（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．５０（ｍ、２Ｈ）７．８０−７．９６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４５９（Ｍ−１）。
【０３１９】
（実施例１４０）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．７６−１．８８（ｍ、２Ｈ）２．２８−２．３６（ｍ、３Ｈ）２．６８−２．７５（ｍ、６Ｈ）２．９０−３．０３（ｍ、２Ｈ）３．２３−３．３１（ｍ、２Ｈ）６．８２−６．９４（ｍ、１Ｈ）６．９６−７．０８（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．８４−７．９２（ｍ、２Ｈ）；（ＥＳＩ）ｍ／ｚ陽イオン４７５（Ｍ＋１）。
【０３２０】
（実施例１４１）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピル−アミド
２−（プロピルアミノ）エタノールを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．７０−０．９６（ｍ、３Ｈ）１．４０−１．６６（ｍ、２Ｈ）２．０４−２．０９（ｍ、３Ｈ）３．４１−３．４６（ｍ、２Ｈ）３．４６−３．５２（ｍ、２Ｈ）３．５３−３．６４（ｍ、２Ｈ）６．２６−６．７５（ｍ、１Ｈ）６．９７−７．１０（ｍ、２Ｈ）７．２１−７．３１（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．８３−７．９１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４７４（Ｍ−１）。
【０３２１】
（実施例１４２）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
３−アミノプロパノールを用い、一般手順Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．５５−１．７２（ｍ、２Ｈ）２．２７−２．３５（ｍ、３Ｈ）３．２１−３．３０（ｍ、２Ｈ）３．４２−３．５１（ｍ、２Ｈ）６．８１−６．９４（ｍ、１Ｈ）６．９８−７．０６（ｍ、２Ｈ）７．２２−７．３２（ｍ、２Ｈ）７．３６−７．４９（ｍ、２Ｈ）７．８１−７．９３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ：陰イオン検出）ｍ／ｚ４４６（Ｍ−１）。
【０３２２】
（実施例１４３）
Ｎ−アセチル−４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例３１、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ、０．０６ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．０３１ｍｍｏｌ、４ｍｇ）を室温で加えた。１０分後、無水酢酸（０．６２ｍｍｏｌ、０．０６ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和溶液、５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてシリカで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１８（３Ｈ）、２．０５（３Ｈ）、２．１６（３Ｈ）、２．４５（２Ｈ）、３．３９（２Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、７．３３−７．９０（８Ｈ）、８．５０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
（実施例１４４）
Ｎ−アセチル−４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−ナトリウム塩
実施例１４３（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、室温で攪拌しながら水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０４ｍＬ）で処理した。４５分後、溶液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。元素分析；Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ２ＮａＯ４Ｓの計算値：Ｃ、５６．５９、Ｈ、４．３２；Ｎ、６．００。実測値：Ｃ、５６．６１；Ｈ、４．３３；Ｎ、５．８８。
【０３２４】
（実施例１４５）
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド
無水酢酸に代えて無水プロピオン酸を用い、実施例１４３に記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１５（３Ｈ）、１．２０（３Ｈ）、２．１６（３Ｈ）、２．２０（２Ｈ）、２．４４（２Ｈ）、３．３９（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．３３−７．９０（８Ｈ）、８．７０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
（実施例１４６）
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド−Ｎ−ナトリウム塩
実施例１４３に代えて実施例１４５を用い、実施例１４４に記載の手順に従って、標題化合物を得た。元素分析；Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ２ＮａＯ４Ｓの計算値：Ｃ、５７．４４、Ｈ、４．６１；Ｎ、５．８２。実測値：Ｃ、５７．３９；Ｈ、４．７１；Ｎ、５．９５。
【０３２６】
生理活性の測定
アロステリック調節剤としての式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有効性を確認するため、本発明の化合物を、（ｉ）内因性α７ｎＡＣｈＲを発現するＩＭＲ−３２細胞および蛍光画像プレート読取装置（ＦＬＩＰＲ）に基づくアッセイを利用するＣａ２＋流もしくは膜電位変化の測定ならびに（ｉｉ）ウェスタンブロッティングアッセイを用いるホスホ−ＥＲＫ活性の測定を用いる２つの高スループットの機能アッセイに従って評価した。これらのアッセイによって、内因性α７ｎＡＣｈＲを発現する細胞もしくは細胞系を用いて陽性アロステリック調節剤のより高いスループットのスクリーニングを行うことができる。
【０３２７】
（ｉ）内因性α７ｎＡＣｈＲを発現する細胞を用いる高スループットのカルシウム流アッセイ
アロステリック調節剤はチャンネル機能の動力学に影響を与えることで、カルシウム動態に影響することから、選択的作働薬の存在下にアッセイを行った場合には新規な調節剤を特定することができ、逆にアロステリック調節剤存在下にスクリーニングもしくは試験を行った場合には新規な作働薬を特定することができることがわかる。従って、α７ｎＡＣｈＲ類などの各種ニコチン受容体を内因的に発現するＩＭＲ−３２細胞を用いることで、陽性アロステリック調節剤を特定することができるまたはニコチン性アセチルコリン受容体作働薬を特定することができる。従来ではα７ニコチン性化合物のスクリーニングには適合しない多くの細胞系で、このようなアッセイを用いることが可能であることが想到される。従って、ＩＭＲ−３２神経芽細胞腫または原発性解離ニューロンなどの細胞系を用いる蛍光に基づくスループットの機能性アッセイを用いて、本明細書に記載のアロステリック調節剤化合物を特定することができる。ＩＭＲ−３２神経芽細胞腫およびニューロンなどの細胞種はいくつかのニコチン性受容体サブユニットを含むことが知られているが、本アッセイにおけるα７選択的作働薬は、陽性アロステリック調節剤の存在下のみで選択的にカルシウム応答を刺激する。いずれの好適な選択的α７作働薬も使用可能である。広範囲の構造型からの選択的α７作働薬を用いることができ、これらにはＰＮＵ−２８２９８７、ＳＳＲ１８０７１１ＡおよびＡＲ−Ｒ１７７７９などの文献に記載されているもの、ならびに２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）； ５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）、３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（ＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１で公開）；および４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（ＷＯ２００４／０２９０５３で公開）などの以前の特許出願に記載の他のものなどがある。
【０３２８】
１６２ｃｍ２組織培養フラスコ中、１０％ＦＢＳおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸および１％抗生物質−抗真菌剤を補給した最小必須培地で、ＩＭＲ−３２神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ）を増殖させて集密状態とした。次に、細胞解離緩衝液を用いて細胞を解離させ、３．５×１０５細胞／ｍＬの細胞懸濁液４０μＬを、底が透明な黒色プレートで平板培養し（細胞約１５０００／ウェル）、５％ＣＯ２：９５％空気の雰囲気下に３７℃で組織培養インキュベーター中にて４８時間維持した。内因性α７ニコチン性受容体を発現する他のクローン細胞系または解離した主要な皮質ニューロンも、このアッセイで用いることができる。カルシウム−３アッセイキット（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）またはｆｌｕｏ−４を用いて、カルシウム流を測定した。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むハンクス液（ＨＢＳＳ）に販売者から提供された各バイアルを溶かすことで、色素の原液を調製した。この原液を、使用前に同じ緩衝液で１：２０希釈した。増殖培地を細胞から除去し、色素４５μＬを加え、室温で３時間インキュベートした。励起波長４８０ｎｍおよび発光波長５２０ｎｍでの蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）によって、すべてのウェルから同時に蛍光測定値を読み取った。基底線蛍光を、最初の１０秒間で測定し、その時点で５倍濃度の調節剤／試験化合物を細胞プレートに加え、３分間インキュベートした。最初の１分間は毎秒、その後はさらに２分間にわたって５秒ごとに蛍光強度を得た。この手順を、４倍濃度の作働薬２０μＬについて行い、上記の方法で３分間にわたって読取を行った。データを最大応答に対して正規化し、濃度の関数としてプロットした。蛍光応答変化の濃度依存性を、非線形回帰分析（GraphPad Prism, San Diego, CA）によって適合させて、ＥＣ５０値を得た。作働薬単独でも調節剤単独でも応答を生じないものと考えられる。しかしながら、アロステリック調節剤の存在下では、作働薬はカルシウム応答において濃度依存的上昇を誘発し、同様にα７選択的作働薬存在下において、調節剤応答が明らかになった。α７選択的拮抗薬であるメチルリカコニチン（methyllycaconitine）は、応答を消失させ、その効果にα７受容体が介在していることを示している。
【０３２９】
図１に示したように、陽性アロステリック調節剤は、自然にα７ｎＡＣｈＲを発現する細胞を用いて、選択的α７ｎＡＣｈＲ作働薬の存在下に蛍光プレート読取装置での細胞内カルシウムに対する蛍光変化を測定することで確認した。図１において、陽性アロステリック調節剤活性を有する化合物（実施例３１）が、内因性α７ｎＡＣｈＲを発現する細胞系であるＩＭＲ−３２神経芽細胞腫細胞系においてカルシウム蛍光応答を誘発した。作働薬単独および調節剤単独ではカルシウム応答は誘発されなかった。しかしながら、作働薬と調節剤を同時投与すると、カルシウム応答が誘発された。図１で表したデータを得るために、５μＭの実施例３１での化合物の非存在下または存在下で、２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）を作働薬として用いた。５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）；４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（ＷＯ２００４／０２９０５３で公開）；各種キヌクリジン誘導体（ＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１で公開）；およびＰＮＵ−２８２９８７（Hajos et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 312: 1213-22, 2005）などの他のα７ニコチン性受容体作働薬も、このアッセイに好適である。同様に、α７ｎＡＣｈＲを発現する主要なニューロンおよび他のクローン細胞系も用いることができる。膜電位変化をモニタリングする値などの他の蛍光測定値も、このアッセイには好適である。
【０３３０】
α７ｎＡＣｈＲ陽性アロステリック調節剤の濃度応答曲線は、ｎＡＣｈＲ化合物の活性についての特性決定を行う上でも有用であり得る。図２で表したデータを得るために、実施例３１の化合物を、選択的α７ｎＡＣｈＲ作働薬の存在下にもしくは非存在下にＩＭＲ−３２ 細胞系と相互作用させた。調節剤単独では、カルシウム応答は誘発されなかった。しかしながら、選択的α７ｎＡＣｈＲ作働薬と組み合わせると、蛍光応答が濃度依存的に誘発された。図２において、Ｙ軸は正規化された蛍光変化を表し、Ｘ軸は調節剤の濃度上昇を表す。このアッセイで誘導される陽性アロステリック調節剤化合物についての代表的なＥＣ５０値は、約１０ｎＭから約３０μＭの範囲である。上記の例では、４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（ＷＯ２００４／０２９０５３で公開）を作働薬として用いた。実施例３１のＥＣ５０値は、２．９μＭと測定された。−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）、５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）、各種キヌクリジン誘導体（ＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１で公開）およびＰＮＵ−２８２９８７（Hajos et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005; 312: 1213-22）などの他のα７ニコチン性受容体作働薬も好適である。
【０３３１】
α７ｎＡＣｈＲ作働薬の濃度応答曲線は、α７陽性アロステリック調節剤の活性の特性決定にも有用であり得る。図３では、アロステリック調節剤（実施例３１）の存在下またはそれの非存在下でのα７ｎＡＣｈＲ作働薬に対する濃度応答曲線を示してある。作働薬単独では、カルシウム応答を誘発しなかった。しかしながら、実施例３１の化合物などの選択的α７ｎＡＣｈＲ調節剤と組み合わせると、濃度依存的に蛍光応答が誘発された。図３では、Ｙ軸は正規化された蛍光における変化を表し、Ｘ軸は作働薬濃度の上昇を表す。アロステリック調節剤の固定濃度は５μＭであった。このアッセイで確認されたα７ｎＡＣｈＲ作働薬に関するＥＣ５０値は代表的には、１ｎＭから３０μＭの範囲であることができる。図３に関するデータを得るために、２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＵＳ２００５００６５１７８）を作働薬として用い、これは５０７ｎＭのＥＣ５０値を有すると測定された。５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）、４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（ＷＯ２００４／０２９０５３で公開）、各種キヌクリジン誘導体（ＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１で公開）およびＰＮＵ−２８２９８７（Hajos et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005; 312: 1213-22）などの他のα７ニコチン性受容体作働薬も、このアッセイに好適である。
【０３３２】
（ｉｉ）内因性α７ｎＡＣｈＲを発現する細胞を用いる高スループットのホスホ−ＥＲＫアッセイ
ラット褐色細胞腫（ＰＣ−１２）細胞（ATCC, Manassas, VA）を、３７℃および５％ＣＯ２で、ポリ−Ｄリジンコート皿中にて、１５％ウマ血清、２．５％ウシ胎仔血清および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを補給したＦ−１２Ｋ培地で培養および維持した。細胞をポリ−Ｄ−リジン（BD Biosciences, Bedford, MA）でコーティングした黒色壁透明底の９６ウェルのバイオコート（Biocoat；商標名）プレートで平板培養し、２−３日間増殖させた。その後、培地を血清を含まない培地に交換して、細胞を終夜にわたり飢餓状態とする。アッセイ当日、細胞培地を除去し、結果の部で示したように、細胞（集密度６０から８０％）をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋および１ｍｇ／ｍＬ  Ｄ−グルコース含有）中にて作働薬および／または調節剤で処理した。
【０３３３】
別段の断りがない限り、ＰＣ−１２細胞を、３７℃で１０分間にわたり被験陽性アロステリック調節剤化合物で処理し、次に最終容量１００μＬ／ウェルで３７℃で５分間にわたり選択的α７作働薬を負荷する。処理後、培地を廃棄し、付着細胞を直ちに、１５０μＬ／ウェルの３．７％ホルムアルデヒド／リン酸緩衝生理食塩水の存在下に、室温で３０−６０分間にわたって固定した。細胞を洗浄し（４回／５分間）、２００μＬ／ウェルの０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳで透過させた。透過性細胞を、オデッセイ（Odyssey）ブロッキング緩衝液を用いてブロックし（１００μＬ／ウェル）、プレートを４℃で終夜振盪させた。抗総ＥＲＫ（ウサギ）抗体および抗ホスホＥＲＫ（マウス）抗体の両方を、オデッセイブロッキング緩衝液でそれぞれ１／１０００および１／５００希釈し、５０μＬ／ウェルにて一緒に加え、２−３時間にわたって室温で経過させた。ポリクローナルウサギ抗ＥＲＫ１／２およびモノクローナルマウス抗ホスホ−ＥＲＫ１／２を、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）から購入した。プレートを０．１％Ｔｗｅｅｎ２０／ＰＢＳで４回洗浄し（２００μＬ／ウェル）、０．２％Ｔｗｅｅｎを補給したブロッキング緩衝液中の二次抗体（１／１０００希釈）とともに１時間インキュベートした。アレクサ・フルオル（Alexa Fluor）６８０標識ヤギ抗ウサギ抗体を加えて、総ＥＲＫ標識（赤色）を認識し、ＩＲＤｙｅ８００標識ロバ抗マウス抗体を加えてホスホ−ＥＲＫ標識（緑色）を認識した。アレクサ・フルオル６８０標識ヤギ抗ウサギ抗体を、モレキュラ・プローブス（Molecular Probes）（Eugene, OR）から得た。ＩＲＤｙｅ８００ＣＷ標識ロバ抗マウス抗体を、ロックランド（Rockland, Gilbertsville, PA）から購入した。プレートを０．２％Ｔｗｅｅｎおよび０．０１％ＳＤＳ／ＰＢＳで４回洗浄し、オデッセイ（Odyssey）赤外線スキャナを用いて走査した。ウェル強度を定量し、オデッセイソフトウェアにより、ホスホ−ＥＲＫシグナルを総ＥＲＫシグナルに正規化した。グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism, GraphPad Software, San Diego, CA）を用いてデータ解析を行った。
【０３３４】
陽性アロステリック調節剤は、細胞内ウェスタン分析によって、ＥＲＫ（細胞外受容体キナーゼ）のリン酸化における変化を測定することで確認することもできる。図４に表したデータを得るために、陽性アロステリック調節剤により、選択的α７作働薬の存在下でのラット褐色細胞腫ＰＣ−１２細胞におけるＥＲＫリン酸化を上昇させる。このアッセイによって、組換え受容体の過剰発現を行う必要なく、内因性α７ｎＡＣｈＲを発現する細胞で陽性アロステリック調節剤を特定した。図４は、濃度−応答関係を表し、図中においてＹ軸はホスホ−ＥＲＫ／総ＥＲＫの比率における変化を正規化したものであり、Ｘ軸はアロステリック調節剤の濃度上昇を表す。実施例３１などのアロステリック調節剤活性を有する化合物（図１に示した）は、ＥＲＫリン酸化において濃度依存的上昇を誘発した。このアッセイから誘導される陽性アロステリック調節剤化合物についてのＥＣ５０値は、代表的には約１０ｎＭから約３０μＭの範囲である。上記の例では、ＰＮＵ−２８２９８７（Hajos et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 1213-22）をα７選択的作働薬として用いている。実施例３１の化合物についてのＥＣ５０値は、約２．９μＭと測定された。２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）；５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドールおよび他の類縁体（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）；各種キヌクリジン誘導体（ＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１で公開）；４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（ＷＯ２００４／０２９０５３）で公開；ならびに他の関連化合物などの他のα７ニコチン性受容体作働薬も、このアッセイに好適である。
【０３３５】
本発明の化合物は、天然の神経伝達物質であるアセチルコリンまたは外因性の投与された作働薬の効果を高めることができるα７ｎＡＣｈＲの陽性アロステリック調節剤である。理論による制約を受けるものではないが、陽性アロステリック調節剤は、（ｉ）受容体脱感作を弱めることから、受容体を比較的長期間にわたって開放された状態とすることでおよび／または（ｉｉ）最大受容体活性化を高めることによってＡＣｈの効力を直接増幅することで、作働薬（アセチルコリン）応答を増幅するものである。いずれの場合も、そのような化合物は、通常アセチルコリンの内因性伝達を促進し、これらの効果はα７受容体が発現される領域に局在することから、時間的および空間的に制約さらた形でそれを行うことができる。アロステリック調節剤化合物は、本明細書に記載のカルシウム応答またはＥＲＫリン酸化によってまたは電流もしくは膜電位の試験などの他の手法によって測定されるイオンチャンネル機能を高めることにより、α７ＡＣｈＲの機能を調節することができる。好ましい化合物は、約０．１ｎＭから約３０μＭの濃度範囲内で、これらアッセイにおいて陽性アロステリック調節剤として挙動するものである。α７受容体のアロステリック調節は、記憶、細胞保護、遺伝子転写および疾患改善に対する効果に対して重要である主要シグナリングプロセスを誘発することができる。従って、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することで、α７ｎＡＣｈＲの効果を選択的に調節する方法が提供される。
【０３３６】
以上の詳細な説明および添付の実施例は単に説明のためのものであって、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関係するものなど（これらに限定されるものではない。）のそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて行うことが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０３３７】
【図１】図１は、α７ｎＡＣｈＲを自然に発現する細胞、例えばＩＭＲ−３２細胞系での選択的α７ｎＡＣｈＲ作働薬の存在下における実施例３１の化合物のアッセイによって得られる、時間（秒）の関数として表される相対蛍光単位で測定される相対蛍光をグラフで表したものである。図１は、α７ｎＡＣｈＲ陽性アロステリック調節剤および公知のα７ｎＡＣｈＲ作働薬をアッセイで一緒に投与すると、陽性カルシウム応答が誘発されることを示している。
【図２】図２は、パーセントで測定された抑制応答を陽性アロステリック調節剤濃度の対数の関数として表している濃度応答曲線をグラフで表したものである。これらのデータは、α７ｎＡＣｈＲを自然に発現する細胞で選択的α７ｎＡＣｈＲ作働薬の存在下または非存在下にて実施例３１の化合物のアッセイを行うことで得られた。図２において、Ｙ軸は正規化した蛍光変化であり、Ｘ軸は調節剤濃度の上昇を表す。
【図３】図３は、パーセントで測定した抑制応答を作働薬濃度の対数の関数として表している濃度応答曲線をグラフで表したものである。これらのデータは、α７ｎＡＣｈＲを自然に発現する細胞、例えばＩＭＲ−３２細胞系において選択的α７ｎＡＣｈＲ作働薬の存在下または非存在下に実施例３１の化合物のアッセイを行うことで得られた。図３において、Ｙ軸は正規化した蛍光変化であり、Ｘ軸は公知の作働薬の濃度上昇を表す。
【図４】図４は、陽性アロステリック調節剤の濃度の対数の関数として表した細胞外受容体キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化をグラフで表したものである。これらのデータは、α７ｎＡＣｈＲを自然に発現する細胞、例えばＰＣ−１２細胞において選択的α７ｎＡＣｈＲ作働薬の存在下に、実施例３１の化合物のアッセイを行うことで得られた。図４において、Ｙ軸はホスホ−ＥＲＫ１／２：総ＥＲＫの比率の変化を正規化したものであり、Ｘ軸はアロステリック調節剤の濃度上昇を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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