(57)【要約】【課題】たんぱく質キナーゼの活性を阻害するイミダゾピリジン誘導体、これの製造方法およびこれを含む薬学組成物を提供する。【解決手段】本発明のイミダゾピリジン誘導体は、化学式１の化合物、または、それの薬学的に許容可能な塩、水化物、溶媒化物、または、異性体である。【化１】2009523845.tif 000112
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１の化合物、または、それの薬学的に許容可能な塩、水化物、溶媒化物、または、異性体：
【化１】
2009523845.tif 000105
前記の式において、
R1は、非置換されるか；
ハロゲン、−CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6アルキルピペラジニル、C1-6アルキルスルフィニルC1-6アルキル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、モルホリニルC1-6アルキルアミノ、ピロリジニルC1-6アルキルアミノ、−OR’、−C(O)OR’、 -OC(O)R', -NR'R'', -NHC(O)R', -C(O)NR'R'', -NHC(S)R', -C(S)NR'R'', -SR', -S(O)R', -SO2R', -NHSO2R', -SO2NR'R'', -OSO2R', -SO2OR'、アリル、ヘテロアリル、アリル−C1-４アルキル、ホルミル、または、トリフルオロメチル
に置換されたヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、C1-6アルキルスルホニル、アミド、アリル、または、ヘテロアリルで、
（ここで、R’または、R”は、各々独立して、水素、または、非置換されるか、C1-４アルキル、C1-４アルコキシ、CN、NO2、NH2、(C1-４アルキル)アミノ、OH、COOH、−COO（ C1-４アルキル）、−CONH2、ホルミル、または、トリフルオロメチルに置換されたC1-４アルキル、C３-７シクロアルキル、アリル、または、ヘテロアリルで、
アリルは、フェニル、インダニル、または、ナフチルで、
ヘテロアリルは、環の内１つ以上のN、Oまたは、Sを含む５−１０員環アリル、または、モノ−またはバイサイクリックヘテロアリルである。）
R2は、
水素；
非置換されるか、置換されたC1−８アルキル；
環構造内にN、Sまたは、Oを含む、非置換されるか置換されたC1−７アルキル；
（ここで、前記アルキルの置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、アルカンスルホニル、または、アミドである。）
C1-４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、アミノC1-6アルキル、アセチルアミノ、カルボキシル、アミド、ジオキソインドール、-CN, NO2, -OR', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'R'', -NHC(O)R', -NHC(O)OR', -C(O)NR'R'', -NHC(S)R', -C(S)NR'R'', -SR', -S(O)R', -SO2R', -NHSO2R', -SO2NR'R'', -OSO2R', -SO2OR'、アリル、ヘテロアリル、アリル−C1-４アルキル、ホルミルまたは、トリフルオロメチルに置換されたアリル、または、ヘテロアリル；
（ここで、R’または、R”は、各々独立して
水素、または、
非置換されるか、ハロゲン、C1-４アルキル、C1-４アルコキシ、CN、NO2、NH2、(C1-４アルキル)アミノ、OH、COOH、−COOC1-４アルキル、−CONH2、ホルミル、C1-6アルキルピペリジニル、モルホリニル、または、トリフルオロメチルに置換されたC1-４アルキル、C３-７サイコロアルキル、アリル、または、ヘテロアリルで、
アリルは、フェニル、インダニル、または、ナフチルで、
ヘテロアリルは、環構造内に１つ乃至４つのN、Sまたは、Oを含む５−１０員環アリル、ピリドンまたは、モノもしくは、バイサイクリックヘテロサイクルである）
非置換されるか置換されたアリル、環構造内にN、Sまたは、Oを含む、非置換されるか置換されたアリル；
(ここで、前記アリルの置換基は、
ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、C1-6アルカンスルホニル、または、アミド；
非置換されるか置換されたC1-6アルキル；
または、環構造内に１つ以上のN、Sまたは、Oを含むC1−６アルキルで、
前記アルキルの置換基は、
ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、C1-6アルキルスルホニル、または、アミド；
非置換されるか、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、アミド、または、ジオキソイソインドールに置換されたアリル；
ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、C1-6アルキルスルホニル、または、アミドに置換されたアリル基を有するスルホニルアミノアリル；
非置換されるか、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、C1-6アルカンスルホニル、または、アミドに置換され、且つ、環構造内に１つ以上のN、Sまたは、Oを含むアリル；  または、非置換されるか、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、または、アミドに置換されたC３-８サイコロアルキルで、
前記の「環構造内に、N、Sまたは、Oを含むアリル」は、ピロル；ピラゾール；イミダゾール；１，２，３−トリアゾール；イソオキサゾール；オキサゾール；イソチアゾール；チアゾールリジン；チアゾール；１，２，５−オキサジアゾール；１，２，３−オキサジアゾール；１，２，５−チオジアゾール；１，２，３−シオジアゾール；１，３，４−オキサジアゾール；１，３，４−シオジアゾール；ピリジン；オキシピリジン；ピリミジン；または、トリアジンである）で、
R3は、
水素；
または、非置換されるか、ハロゲン、C1-４アルキル、C1-４アルコキシ、CN、NO2、NH2、C1-４アルキルアミノ、アミノC1-４アルキル、OH、COOH、−COOC1-４アルキル、−CONH2の中から選ばれた１つ以上の置換基で置換されたC1-４アルキルまたは、C３-７サイコロアルキル（ここで、前記置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、アルキルスルホニル、または、アミドである）であるか、
R２およびR３は、これらが付いている窒素原子とともに環を形成することができ；
R４およびR５は、各々独立的に水素；または、非置換されるか、ハロゲン、C1-４アルキル、C1-４アルコキシ、CN、NO2、NH2、（C1-４アルキル）−アミノ、アミノ−（C1-４アルキル）、OH、COOH、−COO（C1-４アルキル）、および、−CONH2の中から選ばれた置換基で置換されたC1-４アルキルまたは、C３-７サイコロアルキル（ここで、前記置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、アルキルスルホニル、または、アミドである）である。
【請求項２】
請求項１において、
R1が、フェニル、ピロリジニルフェニル、ジクロロフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フラニル、チオフェニル、シクロプロピル、C1-２アルキルピペラジニルフェニル、C1-２アルキルピペラジニルC1-３アルキルフェニル、C1-２アルキルピペラジニルC1-３アルキルアミノフェニル、メタンスルホニルフェニル、ジC1-２アルキルアミノフェニル、モルホリニルフェニル、ピペリジニルフェニル、モルホリニルC1-３アルキルアミノフェニル、ピロリジニルC1-３アルキルアミノフェニル、ジメチルアミノC1-４アルキルアミノフェニル、ジC1-２アルキルアミノエチルメチルアミノフェニル、ピペラジニルアミノフェニル、ピペラジニルC1-２アルキルアミノフェニル、チオモルホリニルフェニル、ピペリジニルアミノフェニル、ピペリジニルC1-２アルキルアミノフェニル、メトキシフェニル、ジC1-３アルキルアミノピロリジニルフェニル、または、ピリジニルであり；
R２は、非置換されるか、スルホニルフェニル、C1-２アルキルピリジニル、ジC1-２アルキル、トリC1-２アルキル、テトラC1-２アルキル、ピリジニル、オキシピリジニル、クロロピリジニル、モポリニル、アミノC1-２アルキルピリジニル、アセチルアミノフェニル、イミダゾール、ジクロロイミダゾール、C1-２アルキルアミダゾール、ジC1-２アルキルアミノスルホニルアミノフェニル、トリフルオロC1-２アルキルフェニル、ベンジルオキシオクソピリジニル、ヒドロキシオクソピリジニル、C1-２アルカンスルホニルアミノフェニル、ジC1-２アルキルアミノアセチルアミノフェニル、トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル、フルオロピリジニル、フルオロヒドロキシフェニル、C1-２アルキルピペラジニルアセチルアミノフェニル、クロロオキシピリジニル、チオフェニル、C1-２アルキルオキシピリジニル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、C1-３アルキルピペラジンカボニルアミノフェニル、モルホリニルC1-３アルコキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシジC1-２アルキル、または、ジC1-２アルキルアミノC1-２アルキル基に置換されたC1-５アルキル、
非置換されるか、トリC1-２アルキル、アミノまたは、水酸基に置換されたシクロC３-７アルキル、
非置換されるか、C1-２アルキル、ジC1-２アルキル、クロロC1-２アルコキシ、C1-２アルキルアミノ、アミノC1-２アルキル、C1-２アルコキシ、C1-２アルコキシC1-２アルキル、C1-２アルキルスルホニル、クロロC1-２アルキル、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジC1-２アルキルアミノC1-２アルコキシ、モルホリニルC1-３アルコキシ、ハロゲン、アセチルアミノ、または、C1-２アルキルスルホニルC1-２アルキル基に置換されたピリジニル、
非置換されるか、ベンゾイルアミノ、ピペリジニル、ヒドロキシ、C1-２アルコキシ、C1-２アルキル、ジC1-２アルキル、ジイソプロピル、イソプロピル、ジC1-２アルキルアミノアセチルアミノ、フルオロC1-２アルキル、フルオロヒドロキシ、トリフルオロC1-２アルコキシ、ジC1-２アルキル、アセチルアミノ、シアノ、ベンジルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、または、C1-２アルカンスルホニルに置換されたフェニル、
ベンゾシアゾイル、インダゾイル、C1-２アルキルインドルイル、インドルイル、
ナフタルレニル、キノリニル、C1-２アルキルピラゾルイル、フェニルシアゾイル、トルイル、ベンゾジオキソリル、C1-２アルキルフェニルアセトアミド、C1-２アルキルフェノキシ酢酸、エタンスルホニルC1-２アルキルフェニルアミド、C1-２アルキルフェノキシ酢酸ターシャリブチルエステル、C1-２アルキルフェニルメタンスルホンアミド、C1-２アルキルピペラジニル、C1-２アルコキシフェニルアミド、ピペリジニル、ベンジルピペリジニル、トリC1-２アルキルビシクロヘプチニル、アダマンタニル、アミノビシクロヘプタンカボキシル、アザビシクロオクチル、ビシクロヘプチニル、ターシャリブチルアミド、または、C1-２アルキルピリジニルC1-２アルキルカバミク酸ターシャリブチルエステルで、
R３は、Hであるか、
R２および、R３は、それらが付着している窒素原子と共に環を形成することができ；
R４は、Hまたは、ハロゲンで；
R５は、Hであることを特徴とする化学式１の化合物。
【請求項３】
請求項１において、
下記化合物でなる群から選択されることを特徴とする化学式１の化合物：
１）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−アセチルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
２）  (４−｛２−[（２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ)−酢酸；
３）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル］−アミド；
４）  (３−｛２−[（２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ)−酢酸；
５）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
６）  (３−｛２−[（２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ)−酢酸ターシャリブチルエステル；
７）  (４−｛２−[（２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−フェノキシ)−酢酸ターシャリブチルエステル；
８）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル］−アミド；
９）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル］−アミド；
１０）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−(４，５−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ−１−イル)−プロピル］−アミド；
１１）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
１２）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（２−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド；
１３）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド；
１４）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド；
１５）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(３−モルホリン−４−イル−プロピル)−アミド；
１６）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル)−エチル］−アミド；
１７）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル)−エチル］−アミド；
１８）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル)−エチル］−アミド；
１９）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル］−アミド；
２０）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エチル］−アミド；
２１）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル］−アミド；
２２）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（２−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−エチル］−アミド；
２３）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イル)−エチル］−アミド；
２４）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−ベンゾイルアミノ−フェニル)−アミド；
２５）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−アミド；
２６）  ６−ブロモ−２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−安息香イルアミノ−フェニル)−アミド；
２７）  ６−ブロモ−２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エチル］−アミド；
２８）  ６−ブロモ−２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド；
２９）  ６−クロロ−２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−（４，５−ジクロロ−イミダゾ−１−イル)−プロピル］−アミド；
３０）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸フェニルアミド；
３１）  ２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
３２）  ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
３３）  ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３４）  ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３５）  ［４−（２−｛［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−酢酸；
３６）  ［３−（２−｛［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−酢酸；
３７）  ［４−（２−｛［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−酢酸ターシャリブチルエステル；
３８）  ［３−（２−｛［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−酢酸ターシャリブチルエステル；
３９）  ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−（３H−イミダゾ−１−イル）−プロピル］−アミド；
４０）  ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−エチル｝−アミド；
４１）  ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（４−スルホニルフェニル）−エチル］−アミド；
４２）  ［２−（２−｛［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−酢酸；
４３）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（４−エタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
４４）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
４５）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
４６）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−エチル｝−アミド；
４７）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（３−イミダゾ−１−イル−プロピル）−アミド；
４８）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−（４，５−ジクロロ−イミダゾ−１−イル−）−プロピル］−アミド；
４９）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−（４−メチル−イミダゾ−１−イル−）−プロピル］−アミド；
５０）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
５１）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（４−ジメチルアミノスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
５２）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
５３）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
５４）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピル］−アミド；
５５）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
５６）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
５７）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド；
５８）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
５９）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−エトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；
６０）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
６１）  ２−（４−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−エチルスルホニル−ピリジン−３−イル）−アミド；
６２）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[３−(４、５−ジクロロ−３H−イミダゾ−１−イル)−プロピル]―アミド；
６３）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
６４）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸[２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
６５）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
６６）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸｛２−[４−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−エチル)−アミド；
６７）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸[３−(４−メチル−イミダゾ−１−イル)−プロピル]−アミド；
６８）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
６９）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−ジメチルアミノスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
７０）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸 (２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド；
７１）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸 (２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド；
７２）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸 (２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド；
７３）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
７４）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸 (３−イミダゾ−１−イル−プロピル)−アミド；
７５）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸 [２−(１−オキシ−ピリジン−２−イル)−エチル]−アミド；
７６）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸 [２−(１−オキシ−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
７７）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸 [２−(１−オキシ−ピリジン−４−イル)−エチル]−アミド；
７８）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸 [２−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エチル]−アミド；
７９）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸 [２−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
８０）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸 [２−(２−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
８１）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸 (３−ピリジン−３−イル−プロピル)−アミド；
８２）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸 [２−(４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
８３）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸 [ ３−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−プロピル]−アミド；
８４）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸 (３−ピリジン−４−イル−プロピル)−アミド；
８５）  ２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸 [ ３−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−プロピル]−アミド；
８６）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
８７）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸[３−(５−メチル−３H−イミダゾ−１−イル)−プロピル]−アミド；
８８）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸 (２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド；
８９）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸 (２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド；
９０）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸 (２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド；
９１）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
９２）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
９３）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸｛２−[４−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−エチル｝−アミド；
９４）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−ジメチルアミノスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
９５）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
９６）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[２−(４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
９７）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(３−イミダゾ−１−イル−プロピル)−アミド；
９８）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(１−オキシ−ピリジン−２−イル)−エチル]−アミド；
９９）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(１−オキシ−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
１００）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(１−オキシ−ピリジン−４−イル)−エチル]−アミド；
１０１）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エチル]−アミド；
１０２）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
１０３）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(２−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
１０４）  （３−｛２−[(２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボニル)−アミノ] −エチル｝−ピリジン−２−イル−メチル）−カルバミン酸ターシャリブチルエステル；
１０５）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[２−(２−アミノメチル−ピリジン−４−イル)−エチル]−アミド；
１０６）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸 (３−ピリジン−３−イル−プロピル)−アミド；
１０７）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
１０８）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[３−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−プロピル]−アミド；
１０９）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(３−ピリジン−４−イル−プロピル)−アミド；
１１０）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[３−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−プロピル]−アミド；
１１１）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−プロピル]−アミド；
１１２）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[２−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
１１３）  ２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[３−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−プロピル]−アミド；
１１４）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[２−(４−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
１１５）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
１１６）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[２−(４−ジメチルアミノスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
１１７）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[３−(４、５−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ−１−イル)−プロピル]−アミド；
１１８）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[３−(５−メチル−３Ｈ−イミダゾ−１−イル)−プロピル]−アミド；
１１９）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
１２０）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
１２１）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−アエチルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
１２２）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(２−{４−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)アエチルアミノ]−フェニル}−エチル)−アミド；
１２３）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド；
１２４）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド；
１２５）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド；
１２６）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
１２７）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(３−イミダゾ−１−イル−プロピル)−アミド；
１２８）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(１−オキシ−ピリジン−２−イル)−エチル]−アミド；
１２９）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(１−オキシ−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
１３０）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(１−オキシ−ピリジン−４−イル)−エチル]−アミド；
１３１）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
１３２）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エチル]−アミド；
１３３）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
１３４）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(２−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
１３５）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[２−(２−アミノメチル−ピリジン−４−イル)−エチル]−アミド；
１３６）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸 (３−ピリジン−３−イル−プロピル)−アミド；
１３７）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
１３８）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[３−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−プロピル]−アミド；
１３９）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸 (３−ピリジン−４−イル−プロピル)−アミド；
１４０）  ６−ブロモ−２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[３−(４，５−ジクロロ−イミダゾ−１−イル)−プロピル]−アミド；
１４１）  ２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸 (４−ベンゾイルアミノ−フェニル)−アミド；
１４２）  ２−(２，４−ジフルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
１４３）  ２−(２，４−ジフルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
１４４）  ２−(２，４−ジフルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−(４、５−ジクロロ−イミダゾ−１−イル)−プロピル］−アミド；
１４５）  ２−シクロプロピル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
１４６）  ２−シクロプロピル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
１４７）  ２−シクロプロピル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−ジメチルアミノスルホニルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
１４８）  ２−シクロプロピル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−(４、５−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ−１−イル)−プロピル］−アミド；
１４９）  ２−シクロプロピル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−(５−メチル−３Ｈ−イミダゾ−１−イル)−プロピル］−アミド；
１５０）  ２−シクロプロピル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル］−アミド；
１５１）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
１５２）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−アセチルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
１５３）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
１５４）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
１５５）  ２−(１−オキソ−チオフェン−３−イル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[２−(４−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
１５６）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド；
１５７）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド；
１５８）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド；
１５９）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
１６０）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[２−(４−ジメチルアミノスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
１６１）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[２−(４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド；
１６２）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[３−(４−メチル−イミダゾ−１−イル)−プロピル]−アミド；
１６３）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(３−イミダゾ−１−イル−プロピル)−アミド；
１６４）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(１−オキシ−ピリジン−２−イル)−エチル]−アミド；
１６４）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(１−オキシ−ピリジン−２−イル)−エチル]−アミド；
１６５）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(１−オキシ−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
１６６）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(１−オキシ−ピリジン−４−イル)−エチル]−アミド；
１６７）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エチル]−アミド；
１６８）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(２−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
１６９）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[２−(６−クロロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
１７０）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(２−フルオロ−ピリジン−４−イル)−エチル]−アミド；
１７１）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル)−エチル]−アミド；
１７２）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(３−ピリジン−３−イル−プロピル)−アミド；
１７３）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
１７４）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[３−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−プロピル]−アミド；
１７５）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(３−ピリジン−４−イル−プロピル)−アミド；
１７６）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−プロピル]−アミド；
１７７）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[２−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル]−アミド；
１７８）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[３−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−プロピル]−アミド；
１７９）  ２−（１−オキソ−チオフェン−３−イル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[３−(１−オキシ−ピリジン−３−イル)−プロピル]−アミド；
１８０）  ２−（１−オキソ−１Ｈ−チオフェン−３−イル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(３−ピリジン−３−イル−プロピル)−アミド；
１８１）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸ピリジン−３−イル−アミド；
１８２）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸ピリジン−４−イル−アミド；
１８３）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸（６−メチルオキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；
１８４）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[２−(４−アミノ−フェニル)−エチル]−アミド；
１８５）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
１８６）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸シクロヘプチル−アミド；
１８７）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
１８８）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸（６−メチル−アミノ−ピリジン−３−イル）−アミド；
１８９）  ２−チオフェン−３−イル−１H−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−４−カルボン酸（４−安息香イルアミノ−フェニル）−アミド；
１９０）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[３−(６−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロピル]−アミド；
１９１）  ６−ブロモ−２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エチル]−アミド；
１９２）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
１９３）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−エトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；
１９４）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−エチルスルホニル−ピリジン−３−イル）−アミド；
１９５）  ２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸（４−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
１９６）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−アセチルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
１９７）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル］−アミド；
１９８）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
１９９）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−(３H−イミダゾ−１−イル)−プロピル］−アミド；
２００）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸｛２−［４−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニル］−エチル｝−アミド；
２０１）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル］−アミド；
２０２）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−(４，５−ジクロロ−イミダゾ−１−イル)−プロピル］−アミド；
２０３）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(３−クロロ−フェニル)−エチル］−アミド；
２０４）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（２−｛４−［（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］フェニル｝−エチル）−アミド；
２０５）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−(４−メチル−イミダゾ−１−イル)−プロピル］−アミド；
２０６）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
２０７）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−ジメチルアミノ−スルホニルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
２０８）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル］−アミド；
２０９）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸｛２−［３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ) −フェニル］−エチル｝−アミド；
２１０）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸｛２−［３−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ) −フェニル］−エチル｝−アミド；
２１１）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸｛２−［３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ) −フェニル］−エチル｝−アミド；
２１２）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド；
２１３）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド；
２１４）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド；
２１５）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル］−アミド；
２１６）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(１−オキシ−ピリジン−４−イル)−エチル］−アミド；
２１７）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル］−アミド；
２１８）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エチル］−アミド；
２１９）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル］−アミド；
２２０）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(２−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−エチル］−アミド；
２２１）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(２−アミノメチル−ピリジン−４−イル)−エチル］−アミド；
２２２）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(６−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−エチル］−アミド；
２２３）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(２−フルオロ−ピリジン−４−イル)−エチル］−アミド；
２２４）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル)−エチル］−アミド；
２２５）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−トリフルオロメタン−スルホニルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
２２６）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(３−ピリジン−３−イル−プロピル)−アミド；
２２７）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(３−ピリジン−４−イル−プロピル)−アミド；
２２８）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−プロピル]−アミド；
２２９）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(２−メチル−ピリジン−３−イル)−エチル］−アミド；
２３０）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−プロピル]−アミド；
２３１）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド；
２３２）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ピリジン−３−イル−アミド；
２３３）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ピリジン−４−イル−アミド；
２３４）  [２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−イル]ピペリジン−１−イル−メタノン；
２３５）  [２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−イル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン；
２３６）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−アミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
２３７）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メチルオキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
２３８）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−プロピル］−アミド；
２３９）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２−メチルオキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
２４０）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸シクロヘプチルアミド；
２４１）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
２４２）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸 (６−クロロ−ピリジン−３−イル)−アミド；
２４３）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸 (５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
２４４）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−２−イル)−アミド；
２４５）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸 (２−クロロ−ピリジン−３−イル)−アミド；
２４６）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−メチルオキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
２４７）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸 (４−クロロ−ピリジン−３−イル)−アミド；
２４８）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３−メチル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド；
２４９）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸 (４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−アミド；
２５０）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸 (４−モルホリン−４−イル−フェニル)−アミド；
２５１）  ６−ブロモ−２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エチル］−アミド；
２５２）  ６−クロロ−２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エチル］−アミド；
２５３）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸フェニルアミド；
２５４）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド；
２５５）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１−ベンジル−ピペリジン−４−イル)−アミド；
２５６）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
２５７）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２，６−ジエチル−フェニル)−アミド；
２５８）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２，６−ジイソプロピル−フェニル)−アミド；
２５９）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド；
２６０）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−アミド；
２６１）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸−ジイソプロピル−フェニル−アミド；
２６２）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
２６３）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸アダマンタン−１−イル−アミド；
２６４）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸アダマンタン−２−イル−アミド；
２６５）  ２−｛［２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボニル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
２６６）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチン−３−イル)−アミド；
２６７）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２６８）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル−アミド；
２６９）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプチン−３−イル)−アミド；
２７０）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプチン−３−イル)−アミド；
２７１）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２，６−ジメチル−フェニル)−アミド；
２７２）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(３−アミノ−シクロヘキシル)−アミド；
２７３）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸−シクロペンチルアミド；
２７４）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル−アミド；
２７５）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル)−アミド；
２７６）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
２７７）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸−ターシャリブチルアミド；
２７８）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル)−アミド；
２７９）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２−エトキシ−フェニル)−アミド；
２８０）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド；
２８１）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−アミド；
２８２）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１，１−ジメチル−プロピル)−アミド；
２８３）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(３，３，５−トリメチル−シクロヘキシル)−アミド；
２８４）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸−ナフタレン−２−イル−アミド；
２８５）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸−キノリン−６−イル−アミド；
２８６）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸−キノリン−３−イル−アミド；
２８７）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
２８８）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
２８９）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１，３，３−トリメチル−ブチル)−アミド；
２９０）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１、４−ジメチル−ペンチル)−アミド；
２９１）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１−エチル−プロピル)−アミド；
２９２）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１、１，３，３−テトラメチル−ブチル)−アミド；
２９３）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ベンゾシアゾ−２−イルアミド；
２９４）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド；
２９５）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド；
２９６）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド；
２９７）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
２９８  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（３、５−ジメトキシ−フェニル）−アミド；
２９９）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（３−アセチルアミノ−フェニル）−アミド；
３００）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミド；
３０１）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（３−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド；
３０２）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−フェニル−シアゾ−２−イル）−アミド；
３０３）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸o−トリルアミド；
３０４）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アミド；
３０５）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３０６）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；
３０７）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３０８）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３０９）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（２−メタンスルホニル−フェニル）−アミド；
３１０）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３１１）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−イソブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；
３１２）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸（４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；
３１３）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
３１４）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
３１５）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３１６）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３１７）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（２−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３１８）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（２、５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
３１９）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−アミド；
３２０）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−エチルスルホニル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３２１）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アミド；
３２２）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アミド；
３２３）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
３２４）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４、６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３２５）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３２６）  ２−(４−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−エチルスルホニル−６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３２７）  ２−［４− (４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル ］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
３２８）  ２−(４−メタンスルホニルメチル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
３２９）  ２−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
３３０）  ２−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
３３１）  ２−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
３３２）  ２−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３３３）  ２−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３３４）  ２−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３３５）  ２−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
３３６）  ２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
３３７）  ２−［４− (４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル ］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
３３８）  ２−［４− (２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−フェニル ］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
３３９）  ２−［４− (３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ)−フェニル ］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
３４０）  ２−［４− (３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ)−フェニル ］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
３４１）  ２−［４− (２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル ］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
３４２）  ２−［４− (３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−フェニル ］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
３４３）  ２−［４− (４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ)−フェニル ］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
３４４）  ２−｛［４− (２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ］−フェニル｝−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
３４５）  ２−［４− (４−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
３４６）  ２− (４−モルホリン−４−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
３４７）  ２−［４− (ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
３４８）  ２−［４− (４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
３４９）  ２−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
３５０）  ２−［４− (４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸シクロヘプチルアミド；
３５１）  ２−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸シクロヘプチルアミド；
３５２）  ２−(４−チオモルホリン−４−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸シクロヘプチルアミド；
３５３）  ２−［４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチン−３−イル)−アミド；
３５４）  ２−［４−(ピペリジン−４−イルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
３５５）  ２−［４−(２−ピペラジン−１−イル−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
３５６）  ２−［４−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
３５７）  ２−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
３５８）  ２−［４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
３５９）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
３６０）  ２−｛４−［(２−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ］−フェニル｝−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
３６１）  ２−［４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
３６２）  ２−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチン−３−イル)−アミド；
３６３）  ２−［４−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプチン−３−イル)−アミド；
３６４）  ２−［４−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イルアミド；
３６５）  ２−［４−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２，６−ジメチル−フェニル)−アミド；
３６６）  ２−［４−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
３６７）  ２−［４−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド；
３６８）  ２−［４−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
３６９）  ２−［４−(２−ピペラジン−１−イル−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
３７０）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
３７１）  ２−［４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イルアミド；
３７２）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イルアミド；
３７３）  ２−［４−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イルアミド；
３７４）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イルアミド；
３７５）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(３−アミノ−シクロヘキシル)−アミド；
３７６）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
３７７）  ２−［４−(３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
３７８）  ２−［４−(２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
３７９）  ２−｛４−［３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ］−フェニル｝−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
３８０）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル) −アミド；
３８１）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(１，１−ジメチル−プロピル) −アミド；
３８２）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(３，３，５−トリメチル−シクロヘキシル) −アミド；
３８３）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸―ターシャリブチルアミド；
３８４）  ２−［４−(３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
３８５）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２−ジエチルアミノ−１−メチル−エチル) −アミド；
３８６）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(２−エトキシ−フェニル) −アミド；
３８７）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(２−ヒドロキシ−シクロペンチル) −アミド；
３８８）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル) −アミド；
３８９）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(３−イミダゾ−１−イル−プロピル) −アミド；
３９０）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［３−(４，５−ジクロロ−イミダゾ−１−イル)−プロピル］−アミド；
３９１）  ２−［４−(３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド；
３９２）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(１，３，３−トリメチル−ブチル)−アミド；
３９３）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１，４−ジメチル−ペンチル)−アミド；
３９４）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１−エチル−プロピル)−アミド；
３９５）  ２−［４−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(１，１，３，３−テトラメチル−ブチル)−アミド；
３９６）  ２−(４−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
３９７）  ２−(４−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
３９８）  ２−(４−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
３９９）  ２−(４−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４００）  ２−［４−(４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ)−フェニル］−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(４−エトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４０１）  ２−(４−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４０２）  ２−［４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４０３）  ２−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エチルスルホニル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４０４）  ２−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４０５）  ２−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４０６）  ２−［ ４−(３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エチルスルホニル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４０７）  ２−［ ４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４０８）  ２−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４０９）  ２−［ ４−(３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４１０）  ２−［ ４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４１１）  ２−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４１２）  ２−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４１３）  ２−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４１４）  ２−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４、６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４１５）  ２−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４、６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４１６）  ２−［４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４、６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４１７）  ２−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エチルスルホニル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４１８）  ２−［４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エチルスルホニル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４１９）  ２−｛４−［(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ］−フェニル｝−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４、６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４２０）  ２−｛４−［(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ］−フェニル｝−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４２１）  ２−｛４−［(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ］−フェニル｝−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４２２）  ２−｛４−［(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ］−フェニル｝−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エチルスルホニル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４２３）  ２−［４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４２４）  ２−(４−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４２５）  ２−(４−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４２６）  ２−(４−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４２７）  ２−(４−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４２８）  ２−(４−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４２９）  ６−ブロモ−２−(３−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４３０）  ２−(３−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４３１）  ２−(３−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４３２）  ２−(３−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４３３）  ２−(３−メトキシ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４３４）  ２−ピリジン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４３５）  ２−ピリジン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(４−エトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４３６）  ２−ピリジン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４３７）  ２−ピリジン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４３８）  ２−ピリジン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(４−エトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４３９）  ２−ピリジン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４４０）  ２−ピリジン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４４１）  ２−ピリジン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４４２）  ２−ピリジン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４４３）  ２−ピリジン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４４４）  ２−ピリジン−４−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４４５）  ２−ピリジン−４−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(４−エトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４４６）  ２−ピリジン−４−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４４７）  ２−（３−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４４８）  ２−（３−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４４９）  ２−（３−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
４５０）  ２−（３−クロロ−フェニル）−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４５１）  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４５２）  ６−ブロモ−２−(３−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸(４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４５３）  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチン−２−イル)−アミド；
４５４）  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４５５）  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
４５６）  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エチルスルホニル−ピリジン−３−イル)−アミド；
４５７）  ６−ブロモ−２−(３−フルオロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；および、
４５８）  ２−（３−フルオロ−フェニル）−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸(４−エトキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
【請求項４】
１）下記化学式２の化合物を触媒の存在下で水素添加反応させて、下記化学式３の化合物を調製する段階；
２）下記化学式３の化合物とR1-(CO2H) または、 R1-(CHO)の混合物を有機酸の存在下で加熱還流するか、ニトロベンゼン下でマイクロウェーブを用いて混合物を加熱し、下記化学式４の化合物を調製する段階；
３）下記化学式４の化合物を、アルカリ水酸化物または、有機溶媒中で酸化剤と反応させ、得た混合物をアイスバス(ice bath)で冷却した後、これにチオニルクロライド(SOCl2) または、硫酸(H2SO4)を加えて得た混合物を加熱還流して下記化学式５の化合物を調製する段階；
４）下記化学式５の化合物を、溶媒中でLiOH・H2Oとともに加熱還流し、それに酸を添加して下記化学式６の化合物を調製する段階；および、
５）下記化学式６の化合物を有機溶媒中でカップリング剤の存在下でR2R3NHと反応させ、下記化学式１の化合物を得る段階を含む、下記化学式１の化合物の調製方法：
【化１】
2009523845.tif 000106
【化２】
2009523845.tif 000107
【化３】
2009523845.tif 000108
【化４】
2009523845.tif 000109
【化５】
2009523845.tif 000110
【化６】
2009523845.tif 000111
前記化学式の中で、R１乃至R５は、請求項１で定義したものと同様である。
【請求項５】
請求項４において、
段階１）で用いられた触媒が５〜１０％のＰｄ／Ｃまたは、ＰｔＯ２であることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項４において、
段階２）で用いられた有機酸が、ＰＯＣｌ３または、リン酸(ＰＰＡ) であることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項４において、
段階３）で用いられたアルカリ水酸化物が、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、または、Ｎａ２ＣＯ３であることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項４において、
段階３）で用いられた有機溶媒が、ピリジンまたは、ｔ−ＢｕＯＨであることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項４において、
段階３）で用いられた酸化剤がＫＭｎＯ４、ＭｎＯ２、または、ＳｅＯ２であることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項４において、
段階４）で用いられた溶媒が水、ＭｅＯＨおよび、ＴＨＦの混合物であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項４において、
段階４）で用いられた酸がＨＣｌであることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項４において、
段階５）で用いられた有機溶媒が、ジメチルフォルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、メチレンクロライド（MC）であることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項４において、
段階５）で用いられたカップリング剤が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）/１−（３−ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミドHCｌ塩（EDC）/トリエチルアミン（Et3N）、（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（pyBop）、O-ベンゾトリアゾール−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）またO-（ベンゾトリアゾール−１−イル）−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）であることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化学式１の化合物、または、それの薬学的に許容可能な塩、水化物、溶媒化物、または、異性体を有効成分として含むたんぱく質キナーゼ阻害用組成物。
【請求項１５】
請求項４において、
上記たんぱく質キナーゼが、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(GSK−３)、オーロラキザーゼ、細胞外信号調節キナーゼ(ERK）、たんぱく質キナーゼB(AKT)、サクリン依存キナーゼ(CDK）、ｐ３８(protein38) ミトゲン活性たんぱく質キナーゼ(MAPK)、キナーゼドメイン領域キナーゼ(KDR)、または、血管内皮成長因子収容体−２(VEGFR-2)、ｃ−ジュン−N−ターミナルキナーゼ(JNK)、及び、ピルベートデハイドロゲナーゼキナーゼ(PDK)からなる群の中から選択されるものであることを特徴とする組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化学式１の化合物、または、それの薬学的に許容可能な塩、水化物、溶媒化物、または、異性体を有効成分として含む糖尿病、肥満、認知症、がん、および炎症の中から選ばれた疾患の予防および治療用薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、たんぱく質キナーゼ(protein kinase)の活性を阻害する新規化合物、これの製造方法およびこれを有効成分として含む薬学組成物に係るものである。
【背景技術】
【０００２】
たんぱく質キナーゼは、ヌクレオシド３リン酸(nucleoside triphosphate, NTP) から得られたホスホリル基(phosphoryl group) を特定のたんぱく質に伝達してリン酸化することで、細胞内信号伝達を媒介する酵素である。多くのたんぱく質キナーゼが幾つかの信号伝達経路に関与しているとして報告されていて、これは、細胞増殖、分化、及び死滅等の細胞作用を調節している(非特許文献１)。
【非特許文献１】Schlessinger等, Neuron, 9, 383, 1992
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
よって、たんぱく質キナーゼの活性に異常が生じる場合、様々の疾病を引き起こす恐れがあり、例えばアルツハイマーのような中枢神経障害(Mandelkow, E.M.等、FEBS Lett., 314, 315, 1992; Sengupta, A.等、Mol. Cell. Biochem., 167, 99, 1997)、炎症性疾患(Badger, J. Pharm. Exp. Ther., 279, 1453, 1996)、乾癬(Dvir等、J. Cell Biol., 113, 857, 1991)、骨多孔症のよな骨疾患(Tanaka 等,Nature, 383, 528, 1996)、癌(Hunter等、Cell, 79, 573, 1994)、動脈硬化症(Hajjar等、FASEB J., 6, 2933, 1992)、血栓症(Salari, FEBS, 263, 104, 1990)、糖尿病のような代謝障害(Borthwick, A.C.等、Biochem. Biophys. Res. Commun., 210, 738,1995)、血管新生のような血管増殖性障害(Strawn等、Cancer Res., 56, 3540, 1996; Jackson等、J. Pharm. Exp. Ther., 284, 687, 1998)、ステント再狭窄(Buchdunger等、Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 92, 2258, 1991)、移植拒否のような自己免疫疾患(Bolen等、Ann. Rev. Immunol., 15, 371, 1997)、真菌類感染のような感染性疾患(国際出願公開WO9805335号)、慢性心不全症(Lir, I.等、Int. J. Cardiology, 69, 77-82, 1999)、及び慢性閉環性肺疾患(Nguyen, L.T.等、Clinical Nutr., 18, 255-257, 1999; Solar, N.等、Eur. Respir. J., 14, 1015-1022, 1997)、等が発病され得る。
【０００４】
オーロラキナーゼ(aurora kinase)は、細胞類似分裂(mitosis)に関与する、セリン/トレオニンたんぱく質キナーゼで、乳房(breast)、大腸(colon)、すい臓(pancreas)及び卵巣(ovarian)等の癌細胞から過発現すると知られて、発癌性たんぱく質(oncoprotein)として疑われており(Carvvajal RD等、Clin. Cancer Res., 12(23), 6869-75, 2006)、最近では、米国のバーテクス(Vertex)社で開発したオーロラキナーゼ抑制剤が、ヌードマウスにて腫瘍を抑制することが報告されている(Elizabeth A Harrington等、Nature Medicine, 10, 262-267, 2004)。
【０００５】
ｐ３８ミトゲン活性たんぱく質キナーゼ(MAPK)は、ｃ−ジュン−N−ターミナルキナーゼ(JNK)及び細胞外信号調節キナーゼ(ERK)等のようなプロリン−指向性セリン/トレオニンキナーゼ(proline-directed Ser/Thr kinase) で、細菌による脂質多糖類、物理化学的ストレス、及び腫瘍壊死因子 (TNF-α)及びインターロイキン−１(IL−１)等の前―炎症性サイトカイン(pro-inflammatory cytokine)により活性化され、TNF-α、IL-8、IL-1、およびシクロオキシゲナーゼ−２などの炎症性サイトカインを発現させる信号伝達経路に関与していると知られている。
【０００６】
ｐ３８MAPKにより発現する、このような炎症性サイトカインの内TNF-αは、リウマチ性炎症、複合硬化および喘息などの各種炎症疾患だけでなく、人間免疫欠乏ウィルス(HIV)、インフルエンザウィルス及びヘルペスウィルス等の細菌性感染にも係わっていると知られている(Newton R等、BioDrugs,  17(2),113-129, 2003)。また、IL-8は、単核細胞、繊維毛細胞、内皮細胞およびケラチン細胞等に発現し炎症疾患に関与していると知られていて、IL-1は、活性化した単核細胞及び大食細胞に発現しリウマチ炎症、発熱、および骨の再吸収減少等の炎症疾患に係わっていると知られている(Bryan Coburn 等, British Journal of Cancer, 95, 1568-1575, 2006)。
【０００７】
ｃ−ジュン−N−ターミナルキナーゼ(JNK)は、Fas/FasL結合、IL-1およびTNF-α等のサイトカイン、並びにUV、K恒常性変化及び浸透圧等の細胞外刺激によって活性化しAP1転写因子複合体を活性化させる信号伝達経路を媒介し、細胞死滅(apoptosis)および炎症疾患に関与していると知られている(Samadder, P. 等, J. Med. Chem., 47(10), 2710-2713, 2004)。
【０００８】
細胞外信号調節キナーゼ(ERK)は、活性化の際Rsk90(Bjorbaek等, J. Biol. Chem., 270, 18848, 1995) 及び、 MAPKAP2(Rouse等, Cell, 78, 1027, 1994) 等のたんぱく質キナーゼ及び ATF2(Raingeaud等, Mol. Cell Biol., 16, 1247, 1996), Elk-1(Raingeaud 等, Mol. Cell Biol., 16(3), 1247-55, 1996), c-Fos(Chen等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 10952, 1993) 及び c-Myc(Oliver等, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 210, 162, 1995)等の転写因子を活性化し数々の発癌性たんぱく質の発現を媒介していると知られている。また、ERKは、人の乳がんで過多発現され(Sivaraman 等, J. Clin. Invest., 99, 1478, 1997) 乳がん細胞の陰性成長等を調節していると知られていて(Frey 等, Cancer Res., 57, 628, 1997)、喘息等の疾患にも関与していると報告されている(Whelchel et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 16, 589, 1997)。
【０００９】
サイクリン依存キナーゼ(CDK)は、細胞周期においてG1/S転移およびG2/M転移に重要な働きをし(Kim Nasmyth, Science, 274, 1643-1677, 1996)細胞成長を調節していると知られている。特に、過度な細胞成長を示すがん細胞等にてCDK、または、これらのレギュレータをコーディングする遺伝子の変異が確認されている(Webster, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 865-887, 1998)。
たんぱく質キナーゼB(PKB又は、AKT)は、血小板成長因子(PDGF)、神経成長因子（NGF）、および、インスリン類似成長因子(IGF-1)等の成長因子によって活性化したホスファチジル・イノシトール3キナーゼ（PI3K）によって活性化し(Kulik 等, Mol. Cell Biol., 17, 1595-1606, 1997; および Hemmings, B. A., Science, 275, 628-630, 1997)、インスリン代謝(Calera, M. R. 等, J. Biol. Chem., 273, 7201-7204, 1998)、細胞分化及び/また、増殖、並び、たんぱく質合成ストレス反応(Alessi, D. R. 等, Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 55-62, 1998)等に関与することが知られている。
【００１０】
また、AKTもやはり、様々な癌にて過発現していると報告されており(Khwaja, A., Nature, 401, 33-34, 1999; Yuan, Z.Q. 等, Oncogene, 19, 2324-2330, 2000; および、 Namikawa, K., 等, J. Neurosci., 20, 2875-2886, 2000)、特に卵巣がん(Cheng, J. Q. 等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 9267-9271, 1992)およびすい臓がんにての過発現が報告されている(Cheng, J. Q. 等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 3636-3641, 1996)。
【００１１】
糖尿病および認知症等の治療のための代表的たんぱく質として知られているグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(glycogen synthase kinase-3, GSK-3)は、グリコーゲン合成酵素 (glycogen synthase, GS)をリン酸化させ、その活性を阻害する酵素である。実際に肥満性ねずみの脂肪組織ではGSK-3の酵素活性が対照群に比べ2倍ほど高く(H. Eldar-Finkelman, Diabetes, 48, 1662-1666, 1999)、第2型糖尿患者にても正常人に比べGSK-3の活性および発現量が相当高いことが報告されている(S. E. Nikoulina 等, Diabetes, 49, 263-171, 2000)。
【００１２】
これにて、本願発明者等は、このようなたんぱく質キナーゼを効果的に阻害できる化合物に対して鋭意研究した結果、本発明によるイミダゾピリジン化合物が、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(GSK-3)、オーロラキナーゼ、細胞外信号調節キナーゼ(ERK)、サイクリン依存キナーゼ(CDK)、ｐ３８(protein 38)ミトゲン活性たんぱく質キナーゼ(MAPK)、キナーゼドメイン領域キナーゼ(KDR)、または、血管内皮成長因子収容体−２(VEGFR-2)、ｃ−ジュン−N−ターミナルキナーゼ(JNK)、及び、ピルベートデハイドロゲナーゼキナーゼ(PDK)等を含むたんぱく質キナーゼの活性を効果的に阻害するのを見出し、本発明はなされた。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の目的は、たんぱく質キナーゼの活性を効果的に阻害できる新規の化合物、およびそれの薬学的に許容可能な塩、水化物、溶媒化物、または、異性体を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、前記化合物の製造方法を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、前記化合物、または、それの薬学的に許容可能な塩、水化物、溶媒化物、または、異性体を含む薬学組成物を提供することである。
【００１６】
前記の目的により、本発明では、下記の化学式１のイミダゾピリジン化合物、およびそれの薬学的に許容可能な塩、水化物、溶媒化物、または、異性体を提供する。
【００１７】
【化１】
2009523845.tif 000002
前記の式において、
R1は、非置換されるか、ハロゲン、−CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6アルキルピペラジニル、C1-6アルキルスルフィニルC1-6アルキル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、モルホリニルC1-6アルキルアミノ、ピロリジニルC1-6アルキルアミノ、−OR’、−C(O)OR’、 -OC(O)R', -NR'R'', -NHC(O)R', -C(O)NR'R'', -NHC(S)R', -C(S)NR'R'', -SR', -S(O)R', -SO2R', -NHSO2R', -SO2NR'R'', -OSO2R', -SO2OR'、アリル、ヘテロアリル、アリル−C1-４アルキル、ホルミル、または、トリフルオロメチルに置換されたヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、C1-6アルキルスルホニル、アミド、アリル、または、ヘテロアリルで、
（ここで、R’または、R”は、各々独立して
水素、または、
非置換されるか、C1-４アルキル、C1-４アルコキシ、CN、NO2、NH2、(C1-４アルキル)アミノ、OH、COOH、−COO（ C1-４アルキル）、−CONH2、ホルミル、または、トリフルオロメチルに置換されたC1-４アルキル、C３-７シクロアルキル、アリル、または、ヘテロアリルで、
アリルは、フェニル、インダニル、または、ナフチルで、
ヘテロアリルは、環の内１つ以上のN、Oまたは、Sを含む５−１０員環アリル、または、モノ−またはバイサイクリックヘテロアリル）で；
R2は、
水素；
非置換されるか置換されたC1−８アルキル；または、環構造内にN、Sまたは、Oを含む、非置換されるか置換されたC1−７アルキル、
ここで、前記アルキルの置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、アルカンスルホニル、または、アミド；
C1-４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、アミノC1-6アルキル、アセチルアミノ、カルボキシル、アミド、ジオキソインドール、-CN, NO2, -OR', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'R'', -NHC(O)R', -NHC(O)OR', -C(O)NR'R'', -NHC(S)R', -C(S)NR'R'', -SR', -S(O)R', -SO2R', -NHSO2R', -SO2NR'R'', -OSO2R', -SO2OR'、アリル、ヘテロアリル、アリル−C1-４アルキル、ホルミルまたは、トリフルオロメチルに置換されたアリル、または、ヘテロアリル
（ここで、R’または、R”は、各々独立して
水素、または、
非置換されるか、ハロゲン、C1-４アルキル、C1-４アルコキシ、CN、NO2、NH2、(C1-４アルキル)アミノ、OH、COOH、−COOC1-４アルキル、−CONH2、ホルミル、C1-6アルキルピペリジニル、モルホリニル、または、トリフルオロメチルに置換されたC1-４アルキル、C３-７サイコロアルキル、アリル、または、ヘテロアリルで、
アリルは、フェニル、インダニル、または、ナフチルで、
ヘテロアリルは、環構造内に１つ乃至４つのN、Sまたは、Oを含む５−１０員環アリル、ピリドンまたは、モノもしくは、バイサイクリックヘテロサイクルである）；または、
非置換されるか置換されたアリル、または、環構造内にN、Sまたは、Oを含む、非置換されるか置換されたアリル、
(ここで、前記アリルの置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、C1-6アルカンスルホニル、または、アミド；
非置換されるか置換されたC1-6アルキル；または、
環構造内にN、Sまたは、Oを含むC1−６アルキルで、
前記アルキルの置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、C1-6アルキルスルホニル、または、アミド；
非置換されるか、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、アミド、または、ジオキソイソインドールに置換されたアリル；
ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、C1-6アルキルスルホニル、または、アミドに置換されたアリル基を有するスルホニルアミノアリル；
非置換されるか、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、C1-6アルカンスルホニル、または、アミドに置換され、且つ、環構造内に１つ以上のN、Sまたは、Oを含むアリル；または、
非置換されるか、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、または、アミドに置換されたC３-８サイコロアルキルで、
前記の「環構造内に、N、Sまたは、Oを含むアリル」は、ピロル；ピラゾール；イミダゾール；１，２，３−トリアゾール；イソオキサゾール；オキサゾール；イソチアゾール；チアゾールリジン；チアゾール；１，２，５−オキサジアゾール；１，２，３−オキサジアゾール；１，２，５−チオジアゾール；１，２，３−シオジアゾール；１，３，４−オキサジアゾール；１，３，４−シオジアゾール；ピリジン；オキシピリジン；ピリミジン；または、トリアジンである）で、
R3は、水素；または、非置換されるか、ハロゲン、C1-４アルキル、C1-４アルコキシ、CN、NO2、NH2、C1-４アルキルアミノ、アミノC1-４アルキル、OH、COOH、−COOC1-４アルキル、−CONH2の中から選ばれた１つ以上の置換基で置換されたC1-４アルキルまたは、C３-７サイコロアルキル（ここで、前記置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、アルキルスルホニル、または、アミドである）であるか、
R２およびR３は、これらが付いている窒素原子とともに環を形成することができ；
R４およびR５は、各々独立的に水素；または、非置換されるか、ハロゲン、C1-４アルキル、C1-４アルコキシ、CN、NO2、NH2、（C1-４アルキル）−アミノ、アミノ−（C1-４アルキル）、OH、COOH、−COO（C1-４アルキル）、および、−CONH2の中から選ばれた置換基で置換されたC1-４アルキルまたは、C３-７サイコロアルキル（ここで、前記置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、アルキルスルホニル、または、アミドである）である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、たんぱく質キナーゼの活性を阻害するイミダゾピリジン誘導体、これの製造方法およびこれを含む薬学組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
前記化学式１において、好ましくは、
R1は、フェニル、ピロリジニルフェニル、ジクロロフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フラニル、チオフェニル、シクロプロピル、C1-２アルキルピペラジニルフェニル、C1-２アルキルピペラジニルC1-３アルキルフェニル、C1-２アルキルピペラジニルC1-３アルキルアミノフェニル、メタンスルホニルフェニル、ジC1-２アルキルアミノフェニル、モルホリニルフェニル、ピペリジニルフェニル、モルホリニルC1-３アルキルアミノフェニル、ピロリジニルC1-３アルキルアミノフェニル、ジメチルアミノC1-４アルキルアミノフェニル、ジC1-２アルキルアミノエチルメチルアミノフェニル、ピペラジニルアミノフェニル、ピペラジニルC1-２アルキルアミノフェニル、チオモルホリニルフェニル、ピペリジニルアミノフェニル、ピペリジニルC1-２アルキルアミノフェニル、メトキシフェニル、ジC1-３アルキルアミノピロリジニルフェニル、または、ピリジニルであり；
R２は、非置換されるか、スルホニルフェニル、C1-２アルキルピリジニル、ジC1-２アルキル、トリC1-２アルキル、テトラC1-２アルキル、ピリジニル、オキシピリジニル、クロロピリジニル、モポリニル、アミノC1-２アルキルピリジニル、アセチルアミノフェニル、イミダゾール、ジクロロイミダゾール、C1-２アルキルアミダゾール、ジC1-２アルキルアミノスルホニルアミノフェニル、トリフルオロC1-２アルキルフェニル、ベンジルオキシオクソピリジニル、ヒドロキシオクソピリジニル、C1-２アルカンスルホニルアミノフェニル、ジC1-２アルキルアミノアセチルアミノフェニル、トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル、フルオロピリジニル、フルオロヒドロキシフェニル、C1-２アルキルピペラジニルアセチルアミノフェニル、クロロオキシピリジニル、チオフェニル、C1-２アルキルオキシピリジニル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、C1-３アルキルピペラジンカボニルアミノフェニル、モルホリニルC1-３アルコキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシジC1-２アルキル、または、ジC1-２アルキルアミノC1-２アルキル基に置換されたC1-５アルキル、
非置換されるか、トリC1-２アルキル、アミノまたは、水酸基に置換されたシクロC３-７アルキル、
非置換されるか、C1-２アルキル、ジC1-２アルキル、クロロC1-２アルコキシ、C1-２アルキルアミノ、アミノC1-２アルキル、C1-２アルコキシ、C1-２アルコキシC1-２アルキル、C1-２アルキルスルホニル、クロロC1-２アルキル、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジC1-２アルキルアミノC1-２アルコキシ、モルホリニルC1-３アルコキシ、ハロゲン、アセチルアミノ、または、C1-２アルキルスルホニルC1-２アルキル基に置換されたピリジニル、
非置換されるか、ベンゾイルアミノ、ピペリジニル、ヒドロキシ、C1-２アルコキシ、C1-２アルキル、ジC1-２アルキル、ジイソプロピル、イソプロピル、ジC1-２アルキルアミノアセチルアミノ、フルオロC1-２アルキル、フルオロヒドロキシ、トリフルオロC1-２アルコキシ、ジC1-２アルキル、アセチルアミノ、シアノ、ベンジルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、または、C1-２アルカンスルホニルに置換されたフェニル、
ベンゾシアゾイル、インダゾイル、C1-２アルキルインドルイル、インドルイル、
ナフタルレニル、キノリニル、C1-２アルキルピラゾルイル、フェニルシアゾイル、トルイル、ベンゾジオキソリル、C1-２アルキルフェニルアセトアミド、C1-２アルキルフェノキシ酢酸、エタンスルホニルC1-２アルキルフェニルアミド、C1-２アルキルフェノキシ酢酸ターシャリブチルエステル、C1-２アルキルフェニルメタンスルホンアミド、C1-２アルキルピペラジニル、C1-２アルコキシフェニルアミド、ピペリジニル、ベンジルピペリジニル、トリC1-２アルキルビシクロヘプチニル、アダマンタニル、アミノビシクロヘプタンカボキシル、アザビシクロオクチル、ビシクロヘプチニル、ターシャリブチルアミド、または、C1-２アルキルピリジニルC1-２アルキルカバミク酸ターシャリブチルエステルで、
R３は、Hであるか、
R２および、R３は、それらが付着している窒素原子と共に環を形成することができ；
R４は、Hまたは、ハロゲンで；
R５は、Hである。
【００２０】
本発明による化合物の代表的な例を下記の表１−１〜１−７４に提示している。
【００２１】
【表１−１】
2009523845.tif 000003
【００２２】
【表１−２】
2009523845.tif 000004
【００２３】
【表１−３】
2009523845.tif 000005
【００２４】
【表１−４】
2009523845.tif 000006
【００２５】
【表１−５】
2009523845.tif 000007
【００２６】
【表１−６】
2009523845.tif 000008
【００２７】
【表１−７】
2009523845.tif 000009
【００２８】
【表１−８】
2009523845.tif 000010
【００２９】
【表１−９】
2009523845.tif 000011
【００３０】
【表１−１０】
2009523845.tif 000012
【００３１】
【表１−１１】
2009523845.tif 000013
【００３２】
【表１−１２】
2009523845.tif 000014
【００３３】
【表１−１３】
2009523845.tif 000015
【００３４】
【表１−１４】
2009523845.tif 000016
【００３５】
【表１−１５】
2009523845.tif 000017
【００３６】
【表１−１６】
2009523845.tif 000018
【００３７】
【表１−１７】
2009523845.tif 000019
【００３８】
【表１−１８】
2009523845.tif 000020
【００３９】
【表１−１９】
2009523845.tif 000021
【００４０】
【表１−２０】
2009523845.tif 000022
【００４１】
【表１−２１】
2009523845.tif 000023
【００４２】
【表１−２２】
2009523845.tif 000024
【００４３】
【表１−２３】
2009523845.tif 000025
【００４４】
【表１−２４】
2009523845.tif 000026
【００４５】
【表１−２５】
2009523845.tif 000027
【００４６】
【表１−２６】
2009523845.tif 000028
【００４７】
【表１−２７】
2009523845.tif 000029
【００４８】
【表１−２８】
2009523845.tif 000030
【００４９】
【表１−２９】
2009523845.tif 000031
【００５０】
【表１−３０】
2009523845.tif 000032
【００５１】
【表１−３１】
2009523845.tif 000033
【００５２】
【表１−３２】
2009523845.tif 000034
【００５３】
【表１−３３】
2009523845.tif 000035
【００５４】
【表１−３４】
2009523845.tif 000036
【００５５】
【表１−３５】
2009523845.tif 000037
【００５６】
【表１−３６】
2009523845.tif 000038
【００５７】
【表１−３７】
2009523845.tif 000039
【００５８】
【表１−３８】
2009523845.tif 000040
【００５９】
【表１−３９】
2009523845.tif 000041
【００６０】
【表１−４０】
2009523845.tif 000042
【００６１】
【表１−４１】
2009523845.tif 000043
【００６２】
【表１−４２】
2009523845.tif 000044
【００６３】
【表１−４３】
2009523845.tif 000045
【００６４】
【表１−４４】
2009523845.tif 000046
【００６５】
【表１−４５】
2009523845.tif 000047
【００６６】
【表１−４６】
2009523845.tif 000048
【００６７】
【表１−４７】
2009523845.tif 000049
【００６８】
【表１−４８】
2009523845.tif 000050
【００６９】
【表１−４９】
2009523845.tif 000051
【００７０】
【表１−５０】
2009523845.tif 000052
【００７１】
【表１−５１】
2009523845.tif 000053
【００７２】
【表１−５２】
2009523845.tif 000054
【００７３】
【表１−５３】
2009523845.tif 000055
【００７４】
【表１−５４】
2009523845.tif 000056
【００７５】
【表１−５５】
2009523845.tif 000057
【００７６】
【表１−５６】
2009523845.tif 000058
【００７７】
【表１−５７】
2009523845.tif 000059
【００７８】
【表１−５８】
2009523845.tif 000060
【００７９】
【表１−５９】
2009523845.tif 000061
【００８０】
【表１−６０】
2009523845.tif 000062
【００８１】
【表１−６１】
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【００８２】
【表１−６２】
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【００８３】
【表１−６３】
2009523845.tif 000065
【００８４】
【表１−６４】
2009523845.tif 000066
【００８５】
【表１−６５】
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【００８６】
【表１−６６】
2009523845.tif 000068
【００８７】
【表１−６７】
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【００８８】
【表１−６８】
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【００８９】
【表１−６９】
2009523845.tif 000071
【００９０】
【表１−７０】
2009523845.tif 000072
【００９１】
【表１−７１】
2009523845.tif 000073
【００９２】
【表１−７２】
2009523845.tif 000074
【００９３】
【表１−７３】
2009523845.tif 000075
【００９４】
【表１−７４】
2009523845.tif 000076
【００９５】
本発明による化学式１の化合物は、無機、または、有機酸、もしくは、塩基から誘導された、薬学的に許容可能な塩の形態で用いることができ、この場合、前記無機、または、有機酸から誘導された、薬学的に許容可能な塩として特に制限はないが、例えば、前記化学式1の化合物に当該分野で公知の塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、シュウ酸、琥珀酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、または、リンゴ酸、等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、または、パラトルエンスルホン酸等を与えて得た塩を用いることができる。これら酸付加塩は通常の方法により製造することができ、それ自体では薬剤学的には許容できないその他の酸、例えば、シュウ酸等も本発明による化合物の薬剤学的に許容された酸付加塩を製造することに用いられうる。
また、前記化学式1の化合物は、その誘導体または、プロドラッグの形態で用いることができ、この場合、誘導体または、プロドラッグとして特に制限はないが、生理的に加水分解可能なエステルもしくはアミドとして、例えば、インダニル、フタリジル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、および、5−メチル−2−オキソー1,3−ジオキソレン−４−イルメチル等が用いられうる。
【００９６】
本発明による前記化学式１の化合物の調製方法は、
１）下記化学式２の化合物を触媒の存在下で水素添加反応させて、下記化学式３の化合物を製造する段階；
２）化学式３の化合物とR1-(CO2H) または、 R1-(CHO)の混合物を有機酸の存在下で加熱還流するか、ニトロベンゼン下でマイクロウェーブを用いて混合物を加熱し、下記化学式４の化合物を製造する段階；
３）化学式４の化合物を、アルカリ水酸化物または、有機溶媒中で酸化剤と反応させ、得た混合物を氷の中に入れ冷却した後、SOCl2または、H2SO4を加えて得られた混合物を加熱還流して下記化学式５の化合物を製造する段階；
４）化学式５の化合物を、溶媒中でLiOH ・H2Oとともに加熱還流し、それに酸を添加して下記化学式６の化合物を製造する段階；および、
５）化学式６の化合物を有機溶媒中でカップリング剤の存在下でR2R3NHと反応させ、化学式１の化合物を得る段階を含む：
【００９７】
【化１】
2009523845.tif 000077
【００９８】
【化２】
2009523845.tif 000078
【００９９】
【化３】
2009523845.tif 000079
【０１００】
【化４】
2009523845.tif 000080
【０１０１】
【化５】
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【０１０２】
【化６】
2009523845.tif 000082
【０１０３】
前記化学式の中で、R１乃至R５は、前記化学式１で定義したものと同様である。
【０１０４】
本発明の化学式１の製造方法は、下記化学式７で示すことができる。
【０１０５】
【化７】
2009523845.tif 000083
【０１０６】
前記化学式７において、R１、R２、R３、R４、および、R５は、前記で定義したものと同様である。
【０１０７】
前記化学式７に示したように、段階１）では、化学式２の化合物を有機溶媒中で５％乃至１０％Pd/Cまたは、PtO２等の触媒の存在下で、水素反応器にて水素添加反応させて、得た混合物をろ過して減圧濃縮し、化学式３の化合物を得る。出発物質として用いられる化学式２の化合物は、通常の方法(文献「TANGA, M.J 等 J Heterocycl Chem 2003, 40 (4), 569-573」を参照)で製造するか、市販されているものを用いることができる。用いられうる有機溶媒は、メタノル、エタノル、メチレンクロライド等で、反応は、常温で行うことができる。
【０１０８】
段階２)では、化学式３の化合物を有機酸の存在下で、化学式３の化合物対比１乃至２当量のR1-(CO2H) または、 R1-(CHO)と１８０℃〜２００℃で４〜６時間加熱還流するか、ニトロベンゼン下でマイクロウェーブを用いて、２００〜３００W 、１８０℃〜２００℃で２０分〜４０分間、混合物を反応させる。その後、得た混合物をNaOH(aq)で中和して、抽出および、ろ過して溶媒を除いた後、濃縮液をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、化学式４の化合物を得る。この場合、有機酸は、POCｌ３または、リン酸（PPA）等が用いられうる。
【０１０９】
段階３)では、化学式４の化合物を、アルカリ水酸化物または、有機溶媒中で酸化剤と反応させ、得た混合物を氷の中に入れ冷却した後、SOCl2または、H2SO4を加えて、メタノル中で混合物を加熱還流して化学式５の化合物を得る。この場合、アルカリ水酸化物として、NaOH、NaHCO3または、Na2CO3等があり、有機溶媒としては、ピリジンまたは、t-BuOH等が用いられうる。また、酸化剤としては、KMnO4、MnO2または、SeO2等があり、化学式４の化合物対比１乃至２当量を用いることが好ましい。また、SOCl2または、H2SO4は、化学式４の化合物対比０．１乃至４当量を用いることが好ましい。
【０１１０】
段階４)では、化学式５の化合物を、水、MeOHおよび、THFの混合溶媒中で、好ましくは、化学式５の化合物対比２乃至３当量のLiOH ・H2Oとともに８０℃で加熱還流した後、得られた混合物を好ましくは、化学式５の化合物対比１乃至３当量のHCｌで処理して化学式６の化合物を得る。なお、水、MeOHおよび、THFの重量比は、１：０．５〜２：１〜５で、好ましくは、約１：１：３である。
【０１１１】
段階５)では、化学式６の化合物を、有機溶媒中でカップリング剤の存在下でR2R3NHと反応させ、化学式１の化合物を得る。ここで、有機溶媒としては、ジメチルフォルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、メチレンクロライド（MC）等を用いることができる。また、カップリング剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）/１−（３−ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドHCｌ塩（EDC）/トリエチルアミン（Et3N）、（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（pyBop）、O-ベンゾトリアゾール−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）またO-（ベンゾトリアゾール−１−イル）−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）等があり、カップリング剤およびR2R3NHは、それぞれ化学式５の化合物対比２乃至３当量で用いられうる。
【０１１２】
本発明の製造方法において、出発物質として用いられる化学式２の化合物は、商業的に市販されているものを用いることができる。
【０１１３】
本発明によると、前記化学式１のイミダゾピリジン係化合物、または、それの薬学的に許容可能な塩、水化物、溶媒化物、または、異性体を有効成分として含むたんぱく質キナーゼ阻害用組成物を提供する。
【０１１４】
ここで、たんぱく質キナーゼとしては、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(GSK−３)、オーロラキザーゼ、細胞外信号調節キナーゼ(ERK）、たんぱく質キナーゼB(AKT)、サクリン依存キナーゼ(CDK）、ｐ３８(protein38) ミトゲン活性たんぱく質キナーゼ(MAPK)、キナーゼドメイン領域キナーゼ(KDR)、または、血管内皮成長因子収容体−２(VEGFR-2)、ｃ−ジュン−N−ターミナルキナーゼ(JNK)、及び、ピルベートデハイドロゲナーゼキナーゼ(PDK)等が含まれる。本発明の化合物は、このような、たんぱく質キナーゼに対して３ｎM〜５０，０００ｎMのIC５０の値を示している。
【０１１５】
さらに、本発明による前記化学式１のイミダゾピリジン化合物、または、それの薬学的に許容可能な塩、水化物、溶媒化物、または、異性体を有効成分として含む薬学組成物は、オーロラキザーゼ等の様々なたんぱく質キナーゼの活性を効果的に阻害し、これらを介した信号伝達を調節するため、糖尿病、肥満、認知症、がん、炎症疾患の治療および予防用薬学組成物として用いられうる。よって、本発明では、前記化学式１のイミダゾピリジン誘導体、または、それの薬学的に許容可能な塩、水化物、溶媒化物、または、異性体を有効成分として含む薬学組成物を提供する。
【０１１６】
前記化学式１の化合物の塩、水化物、溶媒化物、または、異性体は、通常の様々な方法を用いて化学式１の化合物から製造し用いることができる。
【０１１７】
本発明の薬学組成物は、様々な経口、または、非経口投与形態で剤形化できる。経口投与用の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、硬・軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、および、顆粒剤等があるが、これら剤形は、有効成分の他、希釈剤(例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/また、グリシン)、活沢剤(例：シリカ、タルク、ステアル酸、およびそのマグネシウムまたは、カルシウムおよび/また、ポリエチレングリコール)を含むことができる。また、錠剤として剤形化する場合には、マグネシウムアルミウムシリケート、でん粉ペースト、ゼラチン、トラガカンス(tragacanth)、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/また、ポリビニルピロリジンのような結合剤を含むことができ、場合によって、でん粉、寒天、アルギン酸、または、そのナトリウム塩のような崩壊剤、または、沸騰混合物および/また、吸収剤、着色剤、香味剤、甘味剤をさらに含むことができる。
【０１１８】
また、本発明の薬学組成物が非経口投与用として剤形化する場合には、例えば、等張性水溶液または、懸濁液等をさらに含む注射剤として剤形化することが好ましい。
【０１１９】
本発明の薬学組成物は、滅菌され/されるか、防腐剤、安定化剤、水化剤、または、乳化促進剤、浸透圧調節のための塩および/また、緩衝剤等の補助剤および、その他治療学的に有用な物質をさらに含むことができ、通常の混合、顆粒化、または、コーティング方法により製剤化できる。
【０１２０】
本発明の薬学組成物に有効成分として含まれる化学式１の化合物は、人間を含む哺乳類に対して１日２．５〜１００mg/kg体重、好ましくは、５〜６０mg/kg体重の量で１日１回または、分割して経口、または、非経口経路を通して投与できる。しかし、有効成分の実際の投与量は、投与経路、患者の年齢および体重、並び疾患の重症度等の様々な関連因子に合せて決められるベキのものとして理解されなければならなく、よって、前記投与量はどのような面から見ても、決して本発明の範囲を限定することではない。
【０１２１】
以下、本発明を実施例に基いてより具体的に説明する。但し、これら実施例は、本発明の例示に過ぎないだけで、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１２２】
実施例１：２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−アセチルアミノフェニル)−エチル］−アミドの製造
（段階１）４−メチルピリジン−２，３−ジアミン（化学式８）の合成
【０１２３】
【化８】
2009523845.tif 000084
【０１２４】
４−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン(25g、163.4mmol)を、MeOH(100mL)に溶かして、５％Pd/Cを所定の触媒量で入れた後、混合物を２時間反応させた。反応溶液を、セライトパッド(celite pad)を用いてろ過した後、パッドをMeOHで十分に洗い混合物を減圧し蒸留させた。反応化合物を真空乾燥させ９２％の収率で、表題化合物(18.49g, 150.33mmol)を得た。
【０１２５】
1H-NMR (CDCl3): 2.17 (s, 3H), 3.27 (br, 2H), 4.14 (br, 2H), 6.54 (d, 2H), 7.55 (d, 2H)
分子量：１２４
（段階２）７−メチル−２−フェニル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化学式９）の合成
【０１２６】
【化９】
2009523845.tif 000085
【０１２７】
前記段階１で得た化合物(5g、40.65mmol)、安息香酸(4.96g、40.65mmol) および、POCl3 20mLを混合して、該混合物を１７０℃〜１８０℃で約４時間加熱還流させた。反応混合物を減圧し蒸留させPOCl3を除去してからNaOH(aq)で中和し酢酸エチルを用い抽出した。得られた抽出物を塩水で洗いMgSO4で乾燥した後、ろ過して溶媒を減圧し蒸留させ除去した。得た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、６０％の収率で表題化合物(5.09g, 24.39mmol)を得た。
【０１２８】
1H-NMR (CDCl3): 2.78 (s, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 8.30 (m, 3H)
分子量：２１０
（段階３）２−フェニル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（化学式１０）の合成
【０１２９】
【化１０】
2009523845.tif 000086
【０１３０】
前記段階２で得た化合物(200g、0.96mmol)とNaOH(76.80mg、1.92mmol)を入れた後、水（20mL）を加えて混合物を６０℃で加熱した。水（３mL）にKMnO4(311mg、1.92mmol)を溶かしゆっくり加熱し、得た混合物を約１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を熱いままでセライトパッドを用いてろ過してパッドを熱い水で充分洗った後、溶媒を減圧し蒸留させ除去して、真空乾燥した。得た混合物をMeOH(20ml)に溶かした後、氷の中に入れ０℃に冷却した。これに、SOCl2 (7μｌ10eq)をゆっくり加えた後、4時間還流撹拌した。得た混合物をNaOH (aq)で中和して溶媒を減圧し蒸留させ除去した後、酢酸エチル（EA）で抽出して塩水で洗いMgSO4で乾燥した後、ろ過して溶媒を減圧し蒸留させ除去した。得た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：EA＝１：１)で精製し、４５％の収率で表題化合物(109mg, 0.43mmol)を得た。
【０１３１】
1H-NMR (MeOH-d4): 4.10 (s, 3H), 7.64 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.61 (d, 2H)
分子量：２５４
（段階４）２−フェニル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸（化学式１１）の合成
【０１３２】
【化１１】
2009523845.tif 000087
【０１３３】
前記段階３で得た化合物(30mg、0.12mmol)をTHF(10ml)、水(3mL)および、MeOH(3mL)の混合物に溶かし撹拌した。LiOH・H2O(14mg、0.33mmol)を加えた後、約８時間加熱還流した。その後、4M HCl 酸(0.66mmol、165μｌ)を常温で添加して反応の完結を確認し減圧し蒸留させてから真空乾燥して、８５％の収率で表題化合物(25.8mg、0.10mmol)を得た。
【０１３４】
1H-NMR (MeOH-d4): 7.79〜7.67 (m, 3H), 8.14 (d, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.78 (d, 1H)
分子量：２５４
（段階５）２−フェニル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸［２−(４−アセチルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド（化学式１２）の合成
【０１３５】
【化１２】
2009523845.tif 000088
【０１３６】
前記段階４で得た化合物をDMF３mlに溶かし撹拌しながらEDCおよびHOBｔをそれぞれ２eqずつ入れてDMFに溶かした後、４−アセチルペンチルアミン(1.2eq)を入れて、室温で１２〜２４時間撹拌した。反応の完結を確認してから、溶媒を真空乾燥して残った余液を少しのMeOHに溶かしてろ過しPrep. HPLCで精製して表題化合物を６０％の収率で得た。
実施例２乃至３１
前記実施例１の段階５において、４−アセチルペンチルアミンの代わりに各々相応するアミン化合物を用いたことを除いて、前記前記実施例１と同様の工程を行った。
実施例３２乃至４２
前記実施例１の段階２において、安息香酸の代わりに２，４−ジクロロ−安息香酸(7.76g, 40.65mmol)を用い、また、段階５において、４−アセチルペンチルアミンの代わりに各々相応するアミン化合物を用いたことを除いて、前記前記実施例１と同様の工程を行った。
実施例４３：２−(クロロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−エタンスルホニルアミノ)−エチル］−アミドの製造
（段階１）２−(クロロ−フェニル)−７−メチル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
前記実施例１の段階１で得た化合物(0.75g、6.14mmol)、４−クロロ安息香酸(1.153g、7.37mmol) および、PPA(10g)を混合して、該混合物を１５０℃〜１６０℃で約２４時間撹拌した。反応混合物を室温に下げながら水(20ml)をゆっくり加えた後、飽和NaOH(aq)を利用しアイスバス(ice bath)で中性化した。生成された固形化合物をろ過し、減圧乾燥して８３％の収率で表題化合物(1.24g、5.10mmol)を未精製状で得た。
【０１３７】
1H-NMR (CDCl3): 2.69 (s, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.21 (m, 1H)
分子量：２４４
（段階２）メチル２−(４−クロロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボキシレートの合成
前記実施例１の段階１で得た化合物(0. 138g、0.67mmol)をt-BuOH (3ml)に溶かし撹拌した。KMnO4 (450mg、2.85mmol)を H2O(4ml)に熱を加えながら溶かしたものを、3回に分けて熱い状態で前記化合物に加えた。反応混合物を約６０〜８０℃で24時間撹拌した。反応混合物を、熱い状態でセライトパッドを用いてろ過し熱い水で充分洗った。溶媒を減圧蒸留し除去して真空乾燥する。得た残渣をMeOH(5ml)に溶かしながら撹拌した。これにSOCl2(7〜10eq)をゆっくり加えた後、４時間還流撹拌した。得た化合物を減圧蒸留し溶媒を除去した後、酢酸エチル（EA）で抽出して塩水で洗いMgSO4で乾燥した後、ろ過して溶媒を減圧蒸留させ除去した。得た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：EA＝１：１)で精製し、２３％の収率で表題化合物(45mg、0.16mmol)を得た。
【０１３８】
1H-NMR (CDCl3): 4.09 (s, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 10.43 (br, 1H)
分子量：２８９
(段階３）２−(４−クロロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸の合成
前記段階２で得た化合物(45mg、0.16mmol)をTHF (2ml)に溶かし撹拌した。これに、水(1ml)に溶かしたLiOH・H2O (20mg、0.48mmol)を加えた後、室温で約８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出して、水の層を酢酸エチルで洗った後、これを１N HCl(aq)を用いて酸性化（PH=2）する。得た溶液を減圧蒸留させ溶媒を除去した。得た残渣を真空乾燥し１０２％の収率で表題化合物(45mg、0.16mmol)を未精製状で得た。
【０１３９】
1H-NMR (MeOH-d4): 7.32 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.39 (d, 1H)
分子量：２７５
(段階４）２−(クロロ−フェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−エタンスルホニルアミノ)−エチル］−アミド（化学式１３）の合成
【０１４０】
【化１３】
2009523845.tif 000089
【０１４１】
前記段階３で得た化合物をDMFに溶かし撹拌しながらベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ）トリピロリジノホスホニウム(PyBop）(1.2eq)とTEA (3eq)およびエタンスルホン酸[4−(２−アミノエチル)−フェニル]−アミド(1.2eq)を入れて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空乾燥し、得た残渣を少々のMeOHに溶かしてからろ過した。このようにして得た余液をPrep. HPLCで精製して表題化合物６５％の収率で得た。
【０１４２】
実施例４４乃至６１
前記実施例４３の段階４において、エタンスルホン酸[4−(２−アミノエチル)−フェニル]−アミドの代わりに各々相応するアミン化合物を用いたことを除いて、前記実施例４３と同様の工程を行った。
実施例６２
(段階１)２−(フラン−２−イル)−７−メチル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
前記実施例１の段階１で得た化合物(１g、8.15mmol)と、フラン−２−カルボキシアルデヒド(783mg、8.15mmol)をニトロベンゼン(3ml)に溶かした後、混合物を１８０℃で３００Wのパワーで15分間反応させた。反応溶液を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：EA＝１：１)で精製し、４５％の収率で表題化合物(730mg、3.67mmol)を得た。
【０１４３】
1H-NMR (CDCl3): 2.69 (s, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.21 (m, 1H)
分子量：２００
(段階２)メチル２−(フラン−２−イル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボキシレート−の合成
前記段階１で得た化合物(0.469g、2.35mmol)を、ピリジン(5ml)に溶かし撹拌した。これに、SeO2(1.303g、11.75mmol)を加えて、その反応混合物を、約１２０℃で24時間還流撹拌した。反応溶液を、熱い状態でセライトパッドを用いてろ過し、パッドを熱い水とMeOHで充分洗った。混合物を減圧濃縮し溶媒を除去してから真空乾燥する。得た残渣をMeOH(5ml)に溶かしながら撹拌した。これにSOCl2(7〜10eq)をゆっくり加えた後、４時間還流撹拌した。得た化合物を減圧蒸留し溶媒を除去した後、酢酸エチル（EA）で抽出した。得た抽出物を塩水で洗いMgSO4で乾燥した後、ろ過して減圧蒸留させ溶媒を除去した。得た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：EA＝１：１)で精製し、３３％の収率で表題化合物(188mg、0.776mmol)を得た。
【０１４４】
1H-NMR (CDCl3): 4.08 (s, 3H), 6.74(d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H)
分子量：２４４
(段階３)２−(フラン−２−イル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボキシレート−の合成
前記段階２で得た化合物(140mg、0.58mmol)を、THF(2ml)に溶かし撹拌した。これに、水(1ml)に溶かしたLiOH・H2O (73mg、1.74mmol)を加えた後、室温で約8時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出して、水の層を酢酸エチルで洗った後、これを１N HCl(aq)を用いて酸性化（pH=2）する。得た溶液を、減圧蒸留させ溶媒を除去した。得た残渣を真空乾燥し、８３％の収率で表題化合物(109mg、0.48mmol)を未精製状で得た。
【０１４５】
1H-NMR (MeOH-d4): 6.71 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.39 (d, 1H)
分子量：２３０
(段階４)２−フラン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン７−カルボン酸[３−(4、５−ジクロロ−３H−イミダゾール−１−イル)−プロピル]−アミド（化学式１４）の合成
【０１４６】
【化１４】
2009523845.tif 000090
【０１４７】
前記段階３で得た化合物を、DMFに溶かし撹拌し、これにPyBop(1.2eq)とTEA (3eq)および３−(２、４−ジクロロイミダゾールイル)プロピルアミン(1.2eq)を入れて、その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶液を真空乾燥し、得た残渣を少々のMeOHに溶かしてろ過した。このようにして得た余液をPrep. HPLCで精製して表題化合物４５％の収率で得た。
【０１４８】
実施例６３乃至８５
前記実施例６２の段階４において、３−(２、４−ジクロロイミダゾールイル)プロピルアミンの代わりに各々相応するアミン化合物を用いたことを除いて、前記実施例６２と同様の工程を行った。
【０１４９】
実施例８６
（段階１）７−メチル−２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
実施例１の段階1で得た化合物(1g、8.15mmol)と、チオフェン−２−カルボキシアルデヒド(912mg、8.15mmol)を、ニトロベンゼン(3ml)に溶かした後、混合物を１８０℃で３００Wのパワーで15分間反応させた。反応溶液を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：EA＝１：１)で精製し、５０％の収率で表題化合物(877mg、4.08mmol)を得た。
【０１５０】
1H-NMR (CDCl3): 2.17 (s, 3H), 7.36 (t, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.82 (d, 1H)
分子量：２１６
（段階２）２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階1で得た化合物(500mg、2.33mmol)をピリジン(5ml)に溶かし撹拌した。これに、SeO2(1.04g、9.32mmol)を加えて、その反応混合物を、約１２０℃で24時間還流撹拌した。反応溶液を、熱い状態でセライトパッドを用いてろ過し、パッドを熱い水とMeOHで充分洗った。溶媒を減圧蒸留し除去してから真空乾燥する。その後、得た残渣をMeOH(10ml)に溶かしながら撹拌した。これにSOCl2(7〜10eq)をゆっくり加えた後、４時間還流撹拌した。得た化合物を減圧蒸留し溶媒を除去した後、酢酸エチル（EA）で抽出した。得た抽出物を塩水で洗いMgSO4で乾燥した後、ろ過して減圧蒸留させ溶媒を除去した。得た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：EA＝１：１)で精製し、２７％の収率で表題化合物(163mg, 0.63mmol)を得た。
【０１５１】
1H-NMR (CDCl3): 4.08 (s, 3H), 6.74(d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.41 (d, 1H)
分子量：２６０
（段階３）２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸の合成
前記段階２で得た化合物(163mg、0.63mmol)を、THF(2ml)に溶かし撹拌した。これに、水(1ml)に溶かしたLiOH・H2O (126mg、2.52mmol)を加えた後、混合物を室温で約8時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出して、水の層を酢酸エチルで洗った後、これを１N HCl(aq)を用いて酸性化（pH=2）する。余液を減圧蒸留させた後、真空乾燥し除去した後、６７％の収率で表題化合物(103mg、0.42mmol)を未精製状で得た。
【０１５２】
1H-NMR (MeOH-d4): 6.71 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.39 (d, 1H)
分子量：２４６
（段階４）２−チオフェン−２−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(４−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド（化学式１５）の合成
【０１５３】
【化１５】
2009523845.tif 000091
【０１５４】
前記段階３で得た化合物を、DMFに溶かし撹拌し、これにPyBop(1.2eq)とTEA (3eq)および４−エタンスルホニルアミノフェンエチルアミン(1.2eq)を入れて、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を真空乾燥し、残りの余液を少々のMeOHに溶かしてろ過した。このようにして得た余液をPrep. HPLCで精製して表題化合物５５％の収率で得た。
【０１５５】
実施例８７乃至１１３
前記実施例８６の段階４において、４−エタンスルホニルアミノフェンエチルアミンの代わりに各々相応するアミン化合物を用いたことを除いて、前記実施例８６と同様の工程を行った。
【０１５６】
実施例１１４
（段階１）２−フラン−３−イル−７−メチル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
実施例１の段階1で得た化合物(500g、4.07mmol)と、フラン−３−カルボキシアルデヒド(391mg、4.07mmol)を、ニトロベンゼン(3ml)に溶かした後、混合物を１８０℃で３００Wのパワーで15分間反応させた。反応溶液を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：EA＝１：１)で精製し、３０％の収率で表題化合物(243mg, 1.22mmol)を得た。
【０１５７】
1H-NMR (CDCl3): 2.88 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.44 (d, 1H)
（段階２）２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステルの合成
前期段階1で得た化合物(243mg, 1.22mmol)をFMFピリジン(5ml)に溶かし撹拌した。これに、SeO2(542mg、4.88mmol)を加えて、その反応混合物を、約１２０℃で24時間還流撹拌した。反応溶液を、熱い状態でセライトパッドを用いてろ過し、パッドを熱い水とMeOHで充分洗った。混合物を減圧蒸留し溶媒を除去して真空乾燥する。その後、得た残渣をMeOH(10ml)に溶かしながら撹拌した。これにSOCl2(7〜10eq)をゆっくり加えた後、４時間還流撹拌した。得た混合物を減圧蒸留し溶媒を除去した後、酢酸エチル（EA）で抽出した。得た抽出物を塩水で洗いMgSO4で乾燥した後、ろ過して溶媒を減圧蒸留させ除去した。得た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：EA＝１：１)で精製し、５２％の収率で表題化合物(154mg, 0.63mmol)を得た。
【０１５８】
1H-NMR (CDCl3): 4.13 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.44 (d, 1H)
分子量：２４４
（段階３）２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸の合成
前記段階２で得た化合物(154mg、0.63mmol)を、THF(2ml)に溶かし撹拌した。これに、水(1ml)に溶かしたLiOH・H2O (106mg、2.52mmol)を加えた後、混合物を室温で約8時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出して、水の層を酢酸エチルで洗った後、これを１N HCl(aq)を用いて酸性化（pH=2）する。得た溶液を減圧蒸留させ溶媒を除去した。得た残渣を真空乾燥し、７６％の収率で表題化合物(109mg, 0.48mmol)を未精製状で得た。
1  H-NMR (MeOH-d4): 6.71 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.39 (d, 1H)
分子量：２３０
（段階４）２−フラン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸[２−(４−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アミド（化学式１６）の合成
【０１５９】
【化１６】
2009523845.tif 000092
【０１６０】
前記段階３で得た化合物を、DMFに溶かし撹拌し、これにPyBop(1.2eq)とTEA (3eq)および４−メタンスルホニルアミノフェンエチルアミン(1.2eq)を入れて、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を真空乾燥し、得た残渣を少々のMeOHに溶かしてろ過した。このようにして得た余液をPrep. HPLCで精製して表題化合物４５％の収率で得た。
【０１６１】
実施例１１５乃至１４１
前記実施例１１４の段階４において、４−メタンスルホニルアミノフェンエチルアミンの代わりに各々相応するアミン化合物を用いたことを除いて、前記実施例１１４と同様の工程を行った。
実施例１４２
（段階１）２−(２，４−ジフルオロフェニル)−７−メチル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジンの合成
前記実施例１の段階１で得た化合物(0.75g、6.14mmol)、２，４−ジフルオロ安息香酸(1.456g、9.21mmol) および、PPA(10g)を混合して、該混合物を１５０℃〜１６０℃で約２４時間撹拌した。反応溶液を室温に下げながら水(20ml)をゆっくり加えた後、飽和NaOH(aq)を利用しアイスバスで中性化した。生成された固形化合物をろ過し、減圧乾燥して１３％の収率で表題化合物(200mg, 0.816mmol)を未精製状で得た。
【０１６２】
1H-NMR (CDCl3): 2.68 (s, 3H), 7.14 (m, 3H), 8.16 (m, 1H), 8.25 (d, 1H)
分子量：２４６
（段階２）メチル２−(２，４−ジフルオロフェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボキシレートの合成
前記段階１で得た化合物(0. 20g、0.82mmol)をt-BuOH (5ml)に溶かし撹拌した。KMnO4 (648mg、4.1mmol)を H2O(4ml)に熱を加えながら溶かした後、3回に分けて熱い状態で加えた。反応混合物を約６０〜８０℃で24時間撹拌した。反応溶液を、熱い状態でセライトパッドを用いてろ過しパッドを熱い水で充分洗った後、混合物を減圧濃縮し溶媒を除去して、真空乾燥する。得た残渣をMeOH(5ml)に溶かしながら撹拌した。これにSOCl2(7〜10eq)をゆっくり加えた後、４時間還流撹拌した。得た混合物を減圧濃縮し溶媒を除去した後、酢酸エチル（EA）で抽出した。得た抽出物を塩水で洗いMgSO4で乾燥した後、ろ過して溶媒を減圧蒸留させ除去した。得た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：EA＝１：１)で精製し、２１％の収率で表題化合物(50mg、0.17mmol)を得た。
【０１６３】
1H-NMR (CDCl3): 4.09 (s, 3H), 7.02 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 10.43 (br, 1H)
分子量：２９０
(段階３）２−(２，４−ジフルオロフェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸の合成
前記段階２で得た化合物(50mg、0.17mmol)をTHF (2ml)に溶かし撹拌した。これに、水(1ml)に溶かしたLiOH・H2O (20mg、0.48mmol)を加えた後、室温で約８時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出して、水の層を酢酸エチルで洗った後、これを１N HCl(aq)を用いて酸性化（pH=2）する。余液を減圧蒸留させ真空乾燥し除去した後、１５０％の収率で表題化合物(70mg、0.256mmol)を未精製状で得た。
【０１６４】
1H-NMR (MeOH-d4): 7.23 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.48 (d, 1H)
分子量：２７５
(段階４）２−(２，４−ジフルオロフェニル)−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸［２−(４−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド（化学式１７）の合成
【０１６５】
【化１７】
2009523845.tif 000093
【０１６６】
前記段階３で得た化合物をDMFに溶かし、これにPyBop(1.2eq)とTEA (3eq)および４−メタンスルホニルアミノフェニルエチルアミン(1.2eq)を入れて、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶液を真空乾燥し、残りの得た余液を少々のMeOHに溶かしてからろ過した。このようにして得た余液をPrep. HPLCで精製して表題化合物４５％の収率で得た。
【０１６７】
実施例１４３乃至１４４
前記実施例１４２の段階４において、メタンスルホニルアミノフェンエチルアミンの代わりに各々相応するアミン化合物を用いたことを除いて、前記実施例１４２と同様の工程を行った。
【０１６８】
実施例１４５
（段階１）２−シクロプロピル−７−メチル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
実施例１の段階１で得た化合物(500mg、40.08mmol)、シクロプロパンカルボン酸 (351mg、4.08mmol) および、POCl3 (25ml)を混合して、該混合物を１７０℃〜１８０℃で約４時間加熱還流させた。反応溶液を減圧濃縮させPOCl3を除去してからNaOH(aq)で中和し、エチルアセタートを用い抽出した。得られた抽出物を塩水で洗いMgSO4で乾燥した後、ろ過して溶媒を減圧し蒸留させ除去した。得た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製し、６０％の収率で表題化合物(423mg, 2.45mmol)を得た。
【０１６９】
1H-NMR (CDCl3): 1.25 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.91 (t, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.41 (d, 1H)
分子量：１７４
（段階２）２−シクロプロピル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階１で得た化合物(423mg、2.45mmol)とNaOH(196mg、4.9mmol)を混合し、これに水（20mL）を加えて混合物を６０℃で加熱した。加熱しながら水（３mL）に溶かしたKMnO4(774mg、4.9mmol)を前記混合物に加えて、混合物を約１００℃で６時間撹拌した。反応溶液を熱いままでセライトパッドを用いてろ過してパッドを熱い水で充分洗った。混合物を減圧し蒸留させ溶媒を除去して、真空乾燥した。得た残渣をMeOH(20ml)に溶かした後、アイスバスで０℃に冷却した。これに、SOCl2 (7〜10eq)をゆっくり加えた後、混合物を4時間還流撹拌した。得た混合物をNaOH (aq)で中和して減圧し蒸留させ溶媒を除去した後、酢酸エチル（EA）で抽出して、塩水で洗いMgSO4で乾燥した後、ろ過して、溶媒を減圧し蒸留させ除去した。得た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：EA＝２：１)で精製し、３２％の収率で表題化合物(170mg, 0.78mmol)を得た。
【０１７０】
1H-NMR (CDCl3): 1.25 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.91 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.41 (d, 1H)
分子量：２１８
(段階３）２−シクロプロピル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸の合成
前記段階２で得た化合物(170mg、0.78mmol)をTHF (2ml)に溶かし撹拌した。これに、水(1ml)に溶かしたLiOH・H2O (66mg、1.56mmol)を加えた後、混合物を室温で約８時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出して、水の層を酢酸エチルで洗った後、これを１N HCl(aq)を用いて酸性化（pH=2）する。余液を減圧蒸留させ真空乾燥し除去した後、８８％の収率で表題化合物(140mg、0.69mmol)を未精製状で得た。
【０１７１】
1H-NMR (MeOH-d4): 1.25 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.41 (d, 1H)
分子量：２０４
(段階４）２−シクロプロピル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド（化学式１８）の合成
【０１７２】
【化１８】
2009523845.tif 000094
【０１７３】
前記段階３で得た化合物をDMFに溶かし、これにPyBop(1.2eq)とTEA (3eq)および４−メタンスルホニルアミノフェンエチルアミン(1.2eq)を入れて、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶液を真空乾燥し、得た残渣を少々のMeOHに溶かしてからろ過した。得た余液をPrep. HPLCで精製して表題化合物６５％の収率で得た。
【０１７４】
実施例１４６乃至１５０
前記実施例１４５の段階４において、４−メタンスルホニルアミノフェンエチルアミンの代わりに各々相応するアミン化合物を用いたことを除いて、前記実施例１４５と同様の工程を行って、実施例１４６乃至１５０の化合物を得た。
【０１７５】
実施例１５１
（段階１）７−メチル−２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジンの合成
実施例１の段階1で得た４−メチルピリジン−２，３−ジアミン(500g、4.08mmol)と、チオフェン−２−カルボキシアルデヒド(456mg、4.08mmol)を、ニトロベンゼン(2ml)に溶かした後、１８０℃で３００Wのパワーで15分間反応させた。反応溶液を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：EA＝１：１)で精製し、６０％の収率で表題化合物(526mg、2.45mmol)を得た。
【０１７６】
1H-NMR (CDCl3): 2.66 (s, 3H), 7.11 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (d, 1H)
分子量：２１６
（段階２）２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステルの合成
前期段階1で得た化合物(526mg、2.45mmol)をピリジン(5ml)に溶かし撹拌した。これに、SeO2(1.09mg、9.80mmol)を加えて、その反応混合物を、約１２０℃で24時間還流撹拌した。反応溶液を、熱い状態でセライトパッドを用いてろ過し、パッドを熱い水とMeOHで充分洗った。混合物を減圧濃縮し溶媒を除去して真空乾燥する。その後、得た残渣をMeOH(10ml)に溶かしながら撹拌した。これにSOCl2(7〜10eq)をゆっくり加えた後、還流撹拌した。反応混合物を減圧蒸留し溶媒を除去した後、酢酸エチル（EA）で抽出した。得た抽出物を塩水で洗いMgSO4で乾燥した後、ろ過して溶媒を減圧蒸留させ除去した。得た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：EA＝１：１)で精製し、４１％の収率で表題化合物(260mg、1.01mmol)を得た。
1  H-NMR (CDCl3): 4.18 (s, 3H), 7.11 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (d, 1H)
分子量：２６０
（段階３）２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸の合成
前記段階２で得た化合物(260mg、1.01mmol)を、THF(2ml)に溶かし撹拌した。これに、水(1ml)に溶かしたLiOH・H2O (196mg、4.04mmol)を加えた後、混合物を室温で約8時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出して、水の層を酢酸エチルで洗った後、これを１N HCl(aq)を用いて酸性化（pH=2）する。得た溶液を減圧蒸留させ溶媒を除去した。得た残渣を真空乾燥し、８１％の収率で表題化合物(200mg, 0.82mmol)を未精製状で得た。
【０１７７】
1H-NMR (CDCl3): 7.13 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (d, 1H)
分子量：２４６
（段階４）２−チオフェン−３−イル−３H−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−７−カルボン酸[２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド（化学式１９）の合成
【０１７８】
【化１９】
2009523845.tif 000095
【０１７９】
前記段階３で得た化合物を、DMFに溶かし撹拌し、これにPyBop(1.2eq)とTEA (3eq)および２’−ヒドロキシペンチルアミン(1.2eq)を入れて、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶液を真空乾燥し、残りの余液を少々のMeOHに溶かしてろ過した。このようにして得た余液をPrep. HPLCで精製して表題化合物３５％の収率で得た。
【０１８０】
実施例１５２乃至１７８および１８１乃至１９５
前記実施例１５１の段階４において、２‘−ヒドロキシフェンチルアミンの代わりに各々相応するアミン化合物を用いたことを除いて、前記実施例１５１と同様の工程を行った。
【０１８１】
実施例１７９乃至１８０
記実施例１５１の化合物(89.65mg、0.246mmol)にmCPBA(メタクロロパーベンゾイク酸)(2eq、85mg) を用いたことを除いて、前記実施例１５１と同様の工程を行った。
【０１８２】
実施例１９６
（段階１）２−(４−フルオロフェニル)−７−メチル−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
実施例１の段階１で得た化合物(1.25g、10.24mmol)、４−フルオロ安息香酸(1.721g、12.29mmol) および、PPA(50g)を混合して、該混合物を１５０℃〜１６０℃で約２４時間撹拌した。反応溶液を室温に下げ、水(20ml)をゆっくり加えた後、これを、飽和NaOH(aq)を利用しアイスバスで中性化した。生成された固形化合物をろ過し、減圧乾燥して５２％の収率で表題化合物(1.21g、5.32mmol)を未精製状で得た。
【０１８３】
1H-NMR (CDCl3): 2.67 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.28 (t, 2H), 8.21 (m, 3H)
分子量：２２８
（段階２）メチル２−(４−フルオロフェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボキシレートの合成
前記段階１で得た化合物(0. 1g、0.44mmol)をt-BuOH (3ml)に溶かし撹拌した。KMnO4 (139mg、0.88mmol)を H2O(3ml)に熱を加えながら溶かした後、3回に分けて熱い状態で前記化合物に加えた。反応混合物を約６０〜８０℃で24時間撹拌した。反応溶液を、熱い状態でセライトパッドを用いてろ過し、パッドを熱い水で充分洗った。混合物を減圧濃縮し溶媒を除去して、これを真空乾燥した。得た残渣をMeOH(6ml)に溶かしながら撹拌した。これにSOCl2(7〜10eq)をゆっくり加えた後、４時間還流撹拌した。得た混合物を減圧蒸留させ溶媒を除去した後、酢酸エチル（EA）で抽出した。得た抽出物を塩水で洗いMgSO4で乾燥した後、ろ過して溶媒を減圧蒸留させ除去した。得た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン：EA＝１：１)で精製し、４２％の収率で表題化合物(50mg、0.19mmol)を得た。
【０１８４】
1H-NMR (CDCl3): 4.09 (s, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.66 (d, 2H), 10.43 (br, 1H)
分子量：２７２
(段階３）２−(４−フルオロフェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸の合成
前記段階２で得た化合物(30mg、0.11mmol)をTHF (2ml)に溶かし撹拌した。これに、水(1ml)に溶かしたLiOH・H2O (13.86mg、0.33mmol)を加えた後、室温で約８時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出して、水の層を酢酸エチルで洗った後、これを１N HCl(aq)を用いて酸性化（pH=2）する。得た残渣を減圧蒸留させ、真空乾燥し除去した後、１０６％の収率で表題化合物(60mg、0.12mmol)を未精製状で得た。
【０１８５】
1H-NMR (MeOH-d4): 7.32 (dd, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.30 (dd, 2H), 8.41 (d, 1H)
分子量：２５８
(段階４）２−(４−フルオロフェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−アセチルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド（化学式２０）の合成
【０１８６】
【化２０】
2009523845.tif 000096
【０１８７】
前記段階３で得た化合物をDMFに溶かし、これにPyBop(1.2eq)とTEA (3eq)および４−アセチルペンチルアミン(1.2eq)を入れて、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶液を真空乾燥し、得た残渣を少々のMeOHに溶かしてからろ過した。このようにして得た余液をPrep. HPLCで精製して表題化合物５０％の収率で得た。
【０１８８】
実施例１９７乃至３２６
前記実施例１９６の段階４において、４−アセチルペンチルアミンの代わりに各々相応するアミン化合物を用いたことを除いて、前記実施例１９６と同様の工程を行った。
【０１８９】
実施例３２７
実施例１９６で得た化合物(10mg、0.03mmol)を、2mlのDMSOとN-メチルピペラジン１：１溶液に希釈して添加した。反応溶液を２００W、１５０℃、１００psiの条件で1時間反応させた。これを、Prep. HPLCを用い分離精製して、３０％の収率で表題化合物(3.72mg、0.009mmol)を得た。
【０１９０】
実施例３２８乃至４５８
前記実施例３２７の出発物質である２−(４−フルオロフェニル)−３H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン７−カルボン酸［２−(４−アセチルアミノ−フェニル)−エチル］−アミド、および、N-メチルピペラジン出発物質の代わりに各々相応する物質を用いたことを除いて、前記実施例３２７と同様の工程を行った。
【０１９１】
＜テスト１＞たんぱく質キナーゼの酵素活性の阻害能分析
＜グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β(GSK３β)＞
前記各実施例で製造された化合物のGSK−３β酵素活性の阻害能は、シュルツ(Shultz)等の方法(USP 6153618)を変形して分析し、テストに用いられたGSK−３βは、遺伝子組み換え方法により大腸菌から製造した。
【０１９２】
まず、ヒトGSK-3βをコードするポリヌクレオチドの５’末端及び３’末端に対応するプライマーを設計し、ヒトGSK-3β（GenBank Reg．No.L33801）のヌクレオチド塩基配列から合成した。次に、プライマーを、ヒトのDNA配列を鋳型とするポリメラーゼ連鎖反応（PCR：polymerase chain reaction）によって増幅させた。プライマーのPCR工程は、制限酵素BamH1/XhoIで処理した。
【０１９３】
次に、上記処理で得られた遺伝子フラグメントを、pGex ベクトル(GE Healthcare Life Science)の同一制限酵素切断部位に挿入して発現ベクトルを製造した後、これを大腸菌BL21 (DE3)株(Invitrogen)に形質転換した。形質転換された大腸菌株を、100 μｇ/Mlのアンピシリンが含まれたルリア培地(LB;１％バクトトリプトン、0.5％酵母抽出物、１％塩化ナトリウム)に接種した後、３７℃でのバクテリア吸光度が６００nmから約０．５になるまで培養した。その後、培養温度を１８℃に下げて、IPTG(isopropyl-β-D-thiogalactoside)を最終濃度が０．５mMになるように添加した。IPTGを添加して16時間後に、10,000×gにて10分間遠心分離して細胞沈殿物を回収した。回収した細胞沈殿物を、30 mM トリス-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 5% グリセロ―ル, 2 mM DTT組成の緩衝溶液に懸濁させた後、アイスバスで超音波粉砕機(Sonic Dismembrator、Fisher、米)を用いて細胞を破砕した。前記溶液を、遠心分離機を用い１６，０００rpmで30分間遠心分離した後、その上層液を以後のたんぱく質精製過程に利用した。
【０１９４】
続いて、得た上層液を前記の緩衝溶液で予め平衡されたGSTカラム(パーマシア、米)で処理した後、５mMグルタチオンを用い溶出して、該溶出液をSDS-PAGEにかけてGSK−３βたんぱく質部分のみ回収した後、トロンビンを用いGSTたんぱく質部分を切断した。これにより得たGSK−３βたんぱく質部分を、20mM HEPES (pH 7.5)、5%グリセロル、２mMDTT組成の緩衝溶液でNaCl濃度が５０mM程度になるように希釈した後、前記緩衝溶液で平衡されたモノSカラム(パーマシア、米) で処理して、０〜１MNaCl濃度勾配に溶出して電気泳動で確認した後、GSK−３βたんぱく質部分のみ集めた。このように精製したたんぱく質を適正濃度に濃縮して酵素活性の阻害能測定に用いた。
【０１９５】
一方、前記実施例から収得された各々の化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に１２．５mM濃度に溶解して試料化合物を用意した。酵素反応は、５０mMトリス−HCI(pH7.5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、1 mM EDTA および、1 mM DTTを含む緩衝溶液にて行った。前期緩衝溶液に、基質として、100μMホスホ−クレブペプチド(phosho-CREB peptide、NEB、USA)および、100μMの ATPと1μCiの 32P-ATPを添加した後、組み換え１００nMのGSK−３βを加えて３０℃で1時間反応させた。反応液25 μｌに５μｌの５%リン酸溶液(phosphoric acid)を添加することにより反応を停めた後、１５，０００rpmで１０分間遠心分離した。これにより得た上等液２０μｌをワットマンｐ８１ろ紙に点滴した後、前記ろ紙を０．５％のリン酸溶液に入れ10分間洗浄した。洗浄過程をさらに3回繰り返してから乾燥させ、β−カウンタ(Packard、米)を用いてろ紙のcpm(counter per minutes)を測定した。
【０１９６】
酵素阻害能は、試料化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して製造した溶液を、全体の反応液の５％以内に添加して評価した。また、試料化合物のない状態でのcpm値に対する試料化合物存在時のcpm値を百分率で示し、５０％の酵素活性を阻害する化合物の濃度を、IC50(μM)値として判定した。
【０１９７】
＜オーロラキナーゼA＞
前記実施例から収得された各々の化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に１２．５mM濃度に溶解して試料化合物を用意した。酵素反応は、２０mM HEPES(pH 7.5)、 ５mM MgCl2、０．５mM エチレングリコールビス(ｂ−アミノエチルエーテル)四酢酸(EGTA)、２００mM KCｌ、1 mM DTT および、０．０５％のトリトンX-１００を含む緩衝溶液にて行った。前期緩衝溶液に、基質として、100μMケンプチドペプチド(Kemptide peptide; Upstate)および、ATP1μMを添加した後、組み換えオーロラキナーゼ(Upstate)を１０nM濃度で加えて３０℃で1時間反応させた。反応液２５μｌにキナーゼグロ(Kinase glo)(promega)を２５μｌ添加することにより、ルシフェラーゼによる２回目の反応を起こし、オーロラキナーゼA反応の後に残っているATPの量をフュージョン(Fusion)a-FP(Packard)を用いて測定した。
【０１９８】
酵素阻害能を、GSK−３βの場合と同様の方法で確認してIC50(μM)値を得た。
【０１９９】
＜細胞外信号調節キナーゼ−1(ERK-１)＞
前記実施例からから収得された各々の化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に１２．５mM濃度に溶解して試料化合物を用意した。酵素反応は、５０mM トリス−HCｌ(pH 7.5)、１０mM MgCl2、１mM(EGTA)、１mM(EDTA)、および、1mM DTTを含む緩衝溶液にて行った。前期緩衝溶液に、基質として、0.33 mg/ml MBP (Upstate)および、ATP １００μMと、32P-ATPを０．２５μCi を加えた後、組み替えErk-1(Upstate)を５nMの濃度で添加し３０℃で1時間反応させた。反応液２５μｌに５%のリン酸溶液(phosphoric acid)を添加することにより反応を停めた後、この溶液の１５μｌをワットマンｐ８１ろ紙に点滴した後、前記ろ紙を０．５％のリン酸溶液に入れ10分間洗浄した。洗浄過程をさらに３回繰り返してから乾燥させ、液体シンチレーション計数機(Packard、米)を用いろ紙のcpm(counter per minutes)を測定した。酵素阻害能を、GSK−３βの場合と同様の方法で確認してIC50(μM)値を得た。
【０２００】
＜サイクリン依存キナーゼ−２(CDK−２)＞  
緩衝溶液の基質として、２．５μg ヒストン(Histone) H1(Upstate)を用い、１００nM濃度の組み替えCDK−２／サイクリンA(Upstate)を添加したことを除いて、前記ERK-1の場合と同様の方法で酵素阻害能を測定した。
【０２０１】
＜ｐ３８(protein 38)ミトゲン活性たんぱく質キナーゼ(MAPK)＞
緩衝溶液の基質として、２．５μg ヒストン(Histone) H1(Upstate)を用い、５nM濃度の組み替えｐ３８ａ(Upstate) を添加したことを除いて、前記ERK-1の場合と同様の方法で酵素阻害能を測定した。
【０２０２】
＜ｃ−ジュン−N−ターミナルキナーゼ−１(JNK−１)＞
緩衝溶液の基質として、２７２nMのGST-ATF2(Upstate) を用い、７nM濃度の組み替えＪＮＫ１ (Upstate) を添加したことを除いて、前記ERK-1の場合と同様の方法で酵素阻害能を測定した。
【０２０３】
＜ピルベートデハイドロゲナーゼキナーゼ−１(PDK−１)＞
50 mMトリス-HCl(pH ７．５)、１０mM MgCl2、1mM EGTA、1mM DTAを含む緩衝溶液を用い、緩衝溶液の基質として、２．５μMのPDKtide(peptide、Upstate) を用い、組み替えＰＤＫ1(Upstate) を３１．５nM濃度で添加したことを除いて、前記オーロラキナーゼAの場合と同様の方法で酵素阻害能を測定した。
【０２０４】
＜KDR＞
前記実施例からから収得された各々の化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に１２．５mM濃度に溶解して試料化合物を用意した。酵素反応は、５０mM トリス−HCｌ(pH 7.5)、５mM MgCl2、１mM MnCl2、０．０１％ツイン−２０(tween-20)、および、２mM DTTを含む緩衝溶液にて行った。前期緩衝溶液に、基質として、1nMのBiotin-polyE4Y (Packard)および、ATP0.1μMを加えた後、組み替えＫＤＲ(Upstate)を２nMの濃度で添加し３０℃で1時間反応させた。アルファスクリーンホスホチロシン(alphascreen phosphotyrosine；T-Tyr-100、Packard)ビード(bead)を、６２．５mM HEPES(pH7.4)、２５０mM NaCl、１００mM DETA、０．２５％BSAに希釈した後、ＫＤＲ反応液１５μｌに１０μｌを添加し、１０分間室温で反応させた。アルファスクリーンシグナル(alphascreen signal)は、フュージョン(Fusion)a-FP (Packard)を用いて測定した。酵素阻害能を、GSK−３βの場合と同様の方法で確認してIC50(μM)値を得た。
【０２０５】
前記GSK−３βに対する酵素活性阻害能を、比較例の化合物であるカイロン(Ｃｈｉｒｏｎ)社の９９０２１誘導体(文献[Diabetes、52、588〜595(2003)]参照)と比較して以下の表２に示す。
【０２０６】
【表２】
2009523845.tif 000097
【０２０７】
上記表２から、本発明による化学式１の化合物は、比較例に用いたカイロン社の９９０２１誘導体と比べ、極めて優秀なたんぱく質キナーゼ活性の抑制効果を示すことが分かる。
【０２０８】
また、オーロラキナーゼA、ERK-1、CDK-2、JNK-1、PDK-1、KDRおよび、ｐ３８(protein 38)ミトゲン活性たんぱく質キナーゼ(MAPK)に対する酵素活性阻害能を、表３〜９に示す。
【０２０９】
【表３】
2009523845.tif 000098
【０２１０】
【表４】
2009523845.tif 000099
【０２１１】
【表５】
2009523845.tif 000100
【０２１２】
【表６】
2009523845.tif 000101
【０２１３】
【表７】
2009523845.tif 000102
【０２１４】
【表８】
2009523845.tif 000103
【０２１５】
【表９】
2009523845.tif 000104
【０２１６】
上記表３〜９から、本発明による化学式１の化合物は、様々な種類のたんぱく質キナーゼ活性の抑制効果を示すことが分かる。
【０２１７】
本発明を前記の具体的な実施例に関して述べたが、添付の特許請求範囲により定義されている本発明の範囲内において、当分野の熟練者が本発明を多様に変形および、変化することができる。
【産業上の利用可能性】
【０２１８】
以上説明したように、本発明は、イミダゾピリジン誘導体、これの製造方法およびこれを含む薬学組成物について有用である。
【国際調査報告】
2009523845.tif 000113
2009523845.tif 000114