(57)【要約】医薬として用いるための式（Ｉ）：2009534443.tif 000155［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、ＸおよびＺは、明細書に定義されるとおりである］で示される化合物、ならびにその塩および溶媒和物が提供される。調製方法、医薬組成物、および医薬として、例えば、統合失調症または認識機能障害などの、グルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって媒介される疾患または病態の治療におけるその使用がまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として用いるための式（Ｉ）：
【化１】
2009534443.tif 000141
［式中：
Ｒ１０は、メチルまたは水素から選択され；
Ｘは、
【化２】
2009534443.tif 000142
から選択され；
Ｚは、ＳまたはＯから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シアノから選択され、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＮから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシからなる群より選択され、ここで、ｎは０または１であり；および
Ｒ３がＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシである場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｒ３がＮＨ２である場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｒ３がＨである場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、ブロモ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、およびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｘが−ＣＨ２ＣＦ３である場合、その場合、Ｒ４は、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｘがメチルである場合、その場合、Ｒ４は、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｘが、
【化３】
2009534443.tif 000143
である場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはシアノから選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが
【化４】
2009534443.tif 000144
［式中：Ｒ３はＨである］
であって、Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、ブロモ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、およびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成する、請求項１，２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが
【化５】
2009534443.tif 000145
［式中：Ｒ３はＮＨ２である］
であって、Ｒ４が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成する、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが
【化６】
2009534443.tif 000146
［式中：Ｒ３は、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシである］
であって、Ｒ４が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成する、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−ＣＨ２ＣＦ３であって、Ｒ４がＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルから選択される、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘがメチルであって、Ｒ４がＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成する、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが
【化７】
2009534443.tif 000147
であって、Ｒ４が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成する、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項９】
１．１−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
２．１−［２−［（４−エチルフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
３．１−｛２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
４．１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
５．１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
６．１−（３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
７．２−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４，５−ジメチル−１，３−トリアゾール−３（２Ｈ）−イル］エタノール
８．１−［２−［（４−ブチルフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
９．１−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
１０．１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
１１．２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボニトリル
１２．３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボニトリル
１３．１−｛２−［（４−クロロフェニル）イミノ］−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
１４．１−（３−シクロプロピル−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
１５．１−（３−エチル−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
１６．１−［３−エチル−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
１７．１−［２−（｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
１８．１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
１９．［（３−エチル−４，５−ジメチル−１，３−トリアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン
２０．１−（３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）エタノン
２１．１−｛２−［（４−ブロモフェニル）イミノ］−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
２２．１−（３−エチル−４−メチル−２−｛［４−（１−ピロリジニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
２３．１−（３−エチル−４−メチル−２−｛［４−（１−ピペリジニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
２４．３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
２５．１−［２−［（４−ブロモフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
２６．２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
２７．３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
２８．１−（３−シクロプロピル−４−メチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
２９．３−エチル−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
３０．２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
３１．３−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
３２．１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（１−ピロリジニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
３３．１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
３４．１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（メチルチオ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
３５．１−［２−［（３，４−ジメチルフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
３６．１−［３，４−ジメチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
３７．１−［４−メチル−３−プロピル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
３８．１−［４−メチル−３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
３９．１−（２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
４０．１−（２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
４１．１−（３，４−ジメチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
４２．１−｛２−［（４−エチルフェニル）イミノ］−３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
４３．１−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
４４．１−（３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
４５．１−［２−｛［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
４６．１−（２−｛［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
４７．１−［２−（｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
４８．１−（３−エチル−４−メチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
４９．１−（３，４−ジメチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
５０．１−｛２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
５１．１−｛２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
５２．１−［２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
５３．１−［２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
５４．２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチル
５５．２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
５６．２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸メチル
５７．３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
５８．３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸メチル
５９．１−｛３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−［（４−メチルフェニル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
６０．１−｛３−エチル−２−［（４−エチルフェニル）イミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
６１．１−［３−エチル−４−メチル−２−（フェニルイミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
６２．１−｛３−エチル−４−メチル−２−［（４−メチルフェニル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
６３．１−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
６４．１−（３−（２−アミノエチル）−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
６５．１−（３−シクロプロピル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
６６．１−［２−［（４−エチルフェニル）イミノ］−４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
６７．１−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１−９のいずれか記載の化合物および少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態を治療または予防するのに用いるための請求項１−９のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
疾患が統合失調症である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
疾患が認識機能障害である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
グルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造における請求項１−９のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疾患が統合失調症である、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
疾患が認識機能障害である、請求項１４記載の使用。
【請求項１７】
哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態の治療または予防方法であって、有効量の請求項１−９のいずれか記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
疾患が統合失調症である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
疾患が認識機能障害である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
抗精神病薬と請求項１−９のいずれか記載の化合物を含む組み合わせ製品。
【請求項２１】
式（Ａ）：
【化８】
2009534443.tif 000148
［式中：
Ｒ１０は、メチルまたは水素から選択され；
Ｘは、
【化９】
2009534443.tif 000149
から選択され；
Ｚは、ＳまたはＯから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シアノから選択され、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＮから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシからなる群より選択され、ここで、ｎは０または１であり；および
Ｒ３がＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシである場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｒ３がＮＨ２である場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｒ３がＨである場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、ブロモ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、およびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｘが−ＣＨ２ＣＦ３である場合、その場合、Ｒ４は、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｘがメチルである場合、その場合、Ｒ４は、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｘが、
【化１０】
2009534443.tif 000150
である場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成し；
ただし、化合物は、
１）同時にＲ１＝ＣＯ（ＣＨ３）、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＯＨおよびＲ４＝エチル、クロロ、エトキシ、メチルまたはＨである化合物；
２）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝（ＣＨ２）ＯＭｅおよびＲ４＝メトキシ、ジフルオロメチルチオ、クロロまたはＨである化合物；
３）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝（ＣＨ２）ＯＥｔおよびＲ４＝ジフルオロメチルチオ、エトキシ、フルオロ、ジフルオロメトキシ、またはイソプロピルである化合物；
４）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝（ＣＨ２）ＯｎＢｕおよびＲ４＝フルオロ、イソプロピル、エトキシ、ジフルオロメトキシまたはジフルオロメチルチオである化合物；
５）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＯＭｅおよびＲ４＝エトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオまたはＨである化合物；
６）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝シクロプロピルおよびＲ４＝メトキシ、イソプロピル、エトキシ、水素、クロロ、ジフルオロメトキシまたはフルオロである化合物；
７）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＨおよびＲ４＝Ｈまたはクロロである化合物；
８）同時にＲ１＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＣＨ２ＯＨおよびＲ４＝Ｈまたはメチルである化合物；
９）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＣＨ２ＯＨ、およびＲ４＝メチル、クロロ、メトキシまたはＨである化合物；
１０）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＯＨおよびＲ４＝エトキシ、メチルまたはＨである化合物；
１１）同時にＲ１＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＨおよびＲ４＝クロロである化合物；
１２）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＭｅおよびＲ４＝メチルまたはエトキシである化合物；
１３）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＨおよびＲ４＝クロロまたはブロモである化合物；
１４）同時にＲ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＭｅおよびＲ４＝メチルである化合物；および
１５）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＭｅおよびＲ４＝イソプロピル、フルオロ、エチル、ジフルオロメトキシまたはジフルオロメチルチオである化合物ではない］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１１】
2009534443.tif 000151
［式中：Ｘ、Ｚ、Ｒ４およびＲ１０は請求項１の記載と同義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2009534443.tif 000152
［式中：Ｒ１およびＲ２は請求項１の記載と同義である］
で示される化合物とカップリングさせるか；または
（ｂ）式（Ｖ）：
【化１３】
2009534443.tif 000153
［式中：Ｚ、Ｒ４およびＲ１０は請求項１の記載と同義である］
で示される化合物を第一級アミンＸ−ＮＨ２（式中：Ｘは請求項１の記載と同義である）と反応させ、次いで、工程（ａ）に記載されるように式（ＩＩＩ）の化合物をカップリングさせるか；または
（ｃ）Ｒ１がＣＯＮＨ２である、請求項１の式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＸ）：
【化１４】
2009534443.tif 000154
［式中：Ｚ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ１０は請求項１の記載と同義である］
で示される化合物を塩化アンモニウムおよびＨＡＴＵと反応させ、工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の後、
−いずれかの保護基を除去してもよく；および／または
−塩もしくは溶媒和物を形成してもよく；および／または
−請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を請求項１に記載の式（Ｉ）の別の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換してもよい工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸受容体を増強する新規化合物に関する。本発明はまた、グルタミン酸受容体の増強によって媒介される疾患および病態を治療する化合物の使用、誘導体を含有する組成物ならびにその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）の高速な興奮性神経伝達の大部分を調節する、グルタミン酸受容体は、興奮性アミノ酸、Ｌ−グルタミン酸で活性化される（報文として、Ｗａｔｋｉｎｓ  ＪＣ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  Ｐ，Ｈｏｎｏｒｅ  Ｔ（１９９０）  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １１：２５−３３を参照）。
【０００３】
グルタミン酸受容体は２つの異なるファミリーに分類されうる。Ｇ−タンパク質または二次メッセンジャーに結合した「代謝調節型」グルタミン酸受容体ファミリーは配列相同性および細胞内伝達機序に基づいてさらに３群に分類されうる（Ｉ群、ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ５；ＩＩ群、ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３；ＩＩＩ群、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）（報文としては、Ｃｏｎｎ  ＰＪ  ａｎｄ  Ｐｉｎｎ  ＪＰ（１９９７）Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：２０５−２３７を参照）。リガンド依存性陽イオンチャネルに直接結合する「イオンチャネル型」グルタミン酸受容体ファミリーは、選択的アゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）による脱分極活性化に基づいて、少なくとも３つのサブタイプにさらに分類されうる（報文としては、Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ  Ｒ，Ｂｏｒｇｅｓ  Ｋ，Ｂｏｗｉｅ，Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ  Ｓ（１９９９）５１：７−６１を参照）。
【０００４】
天然のＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）は、４つの異なるタンパク質サブユニット（ＧｌｕＲ１−４）の組み合わせからなるヘテロ４量体として存在する（報文としては、Ｂｅｔｔｌｅｒ  Ｂ  ａｎｄ  Ｍｕｌｌｅｒ  Ｃ（１９９５）３４：１２３−１３９を参照）。受容体サブユニットの多様性は、各サブユニットが、４回膜貫通型ドメインＭ４の直前にある細胞外領域中の３８個のアミノ酸配列の選択的スプライシングを受ける可能性があるために、さらに増大する。かかる校正は、動力学的および薬理学的特性が異なる、いわゆる「フリップ（ｆｌｉｐ）」および「フロップ（ｆｌｏｐ）」受容体アイソフォームをもたらす（Ｓｏｍｍｅｒ  Ｂ，Ｋｅｉｎａｎｅｎ  Ｋ，Ｖｅｒｄｏｏｎ  ＴＡ，Ｗｉｓｄｅｎ  Ｗ，Ｂｕｒｎａｓｈｅｖ  Ｎ，Ｈｅｒｂ  Ａ，Ｋｏｈｌｅｒ  Ｍ，Ｔａｋａｇｉ  Ｔ，Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ，Ｓｅｅｂｕｒｇ  ＰＨ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５８０−１５８５）。
【０００５】
さらに、ＧｌｕＲ２  ｍＲＮＡの転写後校正は、Ｍ２内の中性グルタミンを正に帯電したアルギニンへ変化させる。正常なヒトにおいて、＞９９％のＧｌｕＲ２はこのように校正される。かかる校正されたＧｌｕＲ２サブユニットを含むＡＭＰＡＲは、低いカルシウム透過性を示す（Ｂｕｒｎａｃｈｅｖ  Ｎ，Ｍｏｎｙｅｒ  Ｈ，Ｓｅｅｂｕｒｇ  ＰＨ，Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ  ８：１８９−１９８）。しかしながら、高いカルシウム透過性を有するＡＭＰＡＲの数が特定の疾患に付随する症状において高められるということが示唆されている（Ｗｅｉｓｓ  ＪＨ，ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉ  ＳＬ（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２３：３６５−３７１）。
【０００６】
ＡＭＰＡＲ脱分極は、ＮＭＤＡ受容体の電位依存性Ｍｇ2+ブロックを除去し、順次、長期増強（「ＬＴＰ」）の誘導において不可欠な段階であるＮＭＤＡ受容体活性化をもたらす（Ｂｌｉｓｓ  ＴＶＰ，Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  ＧＬ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：３１−９）。ＬＴＰは、例えば、学習中に生じるような反復的な刺激または活性の後の、シナプス強度増大の生理学的尺度である。
【０００７】
グルタミン酸受容体機能が低下している状態における、アゴニストによるグルタミン酸受容体の直接的な活性化が、興奮毒性およびさらなるニューロン損傷の危険性を増大すると報告されている。ＡＭＰＡＲポジティブアロステリックモジュレータは受容体を直接活性化しない。しかし、リガンド（Ｌ−グルタミン酸またはＡＭＰＡ）が存在する場合、ＡＭＰＡＲモジュレータは受容体活性を増大する。したがって、グルタミン酸が放出されて、シナプス後受容体部位に結合可能な場合に、ＡＭＰＡ受容体モジュレータはシナプス機能を高める。
【０００８】
ＡＭＰＡＲポジティブアロステリックモジュレータとして作用する化合物は、受容体に対するリガンド親和性を増大し（Ａｒａｉ  Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９６）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．７：２２１１−５．）；受容体脱感作を軽減して、受容体脱活性化を軽減し（Ａｒａｉ  ＡＣ，Ｋｅｓｓｌｅｒ  Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ  Ｇ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（２０００）５８：８０２−８１３）；インビトロ（Ａｒａｉ  Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９６）７：２２１１−５．）およびインビボ（Ｓｔａｕｂｌｉ  Ｕ，Ｐｅｒｅｚ  Ｙ，Ｘｕ  Ｆ，Ｒｏｇｅｒｓ  Ｇ，Ｉｎｇｖａｒ  Ｍ，Ｓｔｏｎｅ−Ｅｌａｎｄｅｒ  Ｓ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９４）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９１：１１１５８−１１１６２）両方におけるＬＴＰの誘導を容易にすることが示されている。かかる化合物はまた、齧歯類（Ｚｉｖｋｏｖｉｃ  Ｉ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＤＭ，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ  Ｍ，Ｕｚｕｎｏｖ  Ｄ，ＤｉＢｅｌｌａ  Ｍ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ（１９９５）ＪＰＥＴ  ２７２：３００−３０９，Ｌｅｂｒｕｎ  Ｃ，Ｐｉｌｌｉｅｒｅ  Ｅ，Ｌｅｓｔａｇｅ  Ｐ（２０００）Ｅｕ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４０１：２０５−２１２）、類人猿（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＤＭ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ，ＤｉＢｅｌｌａ  Ｍ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ（１９９５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９２：７６６７−７６７１）およびヒト（Ｉｎｇｖａｒ  Ｍ，Ａｍｂｒｏｓ−Ｉｎｇｅｒｓｏｎ  Ｊ，Ｄａｖｉｓ  Ｍ，Ｇｒａｎｇｅｒ  Ｒ，Ｋｅｓｓｌｅｒ  Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ  ＧＡ，Ｓｃｈｅｈｒ  ＲＳ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９７）Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  １４６：５５３−５５９）において、様々な認知タスクの学習および行動を高める。統合失調症などの精神障害の前臨床および臨床モデルにおける種々のＡＭＰＡＲポジティブアロステリックモジュレータの有効性が調べられている（Ｍｏｒｒｏｗ  Ｊ  Ａ，Ｍａｃｌｅａｎ  Ｊ  ＫＦ，Ｊａｍｉｅｓｏｎ  Ｃ  （２００６）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ９（５）  ５７１−５７９）。男性において、前臨床および臨床認知的作業行為を改善するＡＭＰＡＲポジティブアロステリックモジュレータの能力ならびに統合失調症などの精神障害における有効性の可能性が調べられている（Ｍｏｒｒｏｗ  Ｊ  Ａ，Ｍａｃｌｅａｎ  Ｊ  ＫＦ，Ｊａｍｉｅｓｏｎ  Ｃ  （２００６）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ９（５）  ５７１−５７９）。
【非特許文献１】Ｗａｔｋｉｎｓ  ＪＣ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  Ｐ，Ｈｏｎｏｒｅ  Ｔ（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １１：２５−３３
【非特許文献２】Ｃｏｎｎ  ＰＪ  ａｎｄ  Ｐｉｎｎ  ＪＰ（１９９７）Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：２０５−２３７
【非特許文献３】Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ  Ｒ，Ｂｏｒｇｅｓ  Ｋ，Ｂｏｗｉｅ，Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ  Ｓ（１９９９）５１：７−６１
【非特許文献４】Ｂｅｔｔｌｅｒ  Ｂ  ａｎｄ  Ｍｕｌｌｅｒ  Ｃ（１９９５）３４：１２３−１３９
【非特許文献５】Ｓｏｍｍｅｒ  Ｂ，Ｋｅｉｎａｎｅｎ  Ｋ，Ｖｅｒｄｏｏｎ  ＴＡ，Ｗｉｓｄｅｎ  Ｗ，Ｂｕｒｎａｓｈｅｖ  Ｎ，Ｈｅｒｂ  Ａ，Ｋｏｈｌｅｒ  Ｍ，Ｔａｋａｇｉ  Ｔ，Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ，Ｓｅｅｂｕｒｇ  ＰＨ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５８０−１５８５
【非特許文献６】Ｂｕｒｎａｃｈｅｖ  Ｎ，Ｍｏｎｙｅｒ  Ｈ，Ｓｅｅｂｕｒｇ  ＰＨ，Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ  ８：１８９−１９８
【非特許文献７】Ｗｅｉｓｓ  ＪＨ，ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉ  ＳＬ（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２３：３６５−３７１
【非特許文献８】Ｂｌｉｓｓ  ＴＶＰ，Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  ＧＬ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：３１−９
【非特許文献９】Ａｒａｉ  Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９６）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．７：２２１１−５
【非特許文献１０】Ａｒａｉ  ＡＣ，Ｋｅｓｓｌｅｒ  Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ  Ｇ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（２０００）５８：８０２−８１３
【非特許文献１１】Ａｒａｉ  Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９６）７：２２１１−５
【非特許文献１２】Ｓｔａｕｂｌｉ  Ｕ，Ｐｅｒｅｚ  Ｙ，Ｘｕ  Ｆ，Ｒｏｇｅｒｓ  Ｇ，Ｉｎｇｖａｒ  Ｍ，Ｓｔｏｎｅ−Ｅｌａｎｄｅｒ  Ｓ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９４）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９１：１１１５８−１１１６２
【非特許文献１３】Ｚｉｖｋｏｖｉｃ  Ｉ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＤＭ，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ  Ｍ，Ｕｚｕｎｏｖ  Ｄ，ＤｉＢｅｌｌａ  Ｍ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ（１９９５）ＪＰＥＴ  ２７２：３００−３０９
【非特許文献１４】Ｌｅｂｒｕｎ  Ｃ，Ｐｉｌｌｉｅｒｅ  Ｅ，Ｌｅｓｔａｇｅ  Ｐ（２０００）Ｅｕ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４０１：２０５−２１２
【非特許文献１５】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＤＭ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ，ＤｉＢｅｌｌａ  Ｍ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ（１９９５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９２：７６６７−７６７１）
【非特許文献１６】Ｉｎｇｖａｒ  Ｍ，Ａｍｂｒｏｓ−Ｉｎｇｅｒｓｏｎ  Ｊ，Ｄａｖｉｓ  Ｍ，Ｇｒａｎｇｅｒ  Ｒ，Ｋｅｓｓｌｅｒ  Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ  ＧＡ，Ｓｃｈｅｈｒ  ＲＳ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９７）Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  １４６：５５３−５５９
【非特許文献１７】Ｍｏｒｒｏｗ  Ｊ  Ａ，Ｍａｃｌｅａｎ  Ｊ  ＫＦ，Ｊａｍｉｅｓｏｎ  Ｃ  （２００６）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ９（５）  ５７１−５７９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＡＭＰＡＲポジティブアロステリックモジュレータとして作用する化合物は、例えば、国際特許出願ＷＯ２００６／０１５８２８において知られている。本発明者らは、ＡＭＰＡ受容体をも増強する新規化合物を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の態様にしたがって、本発明は、医薬として用いるための式（Ｉ）：
【化１】
2009534443.tif 000002
［式中：
Ｒ１０は、メチルまたは水素から選択され；
Ｘは、
【化２】
2009534443.tif 000003
から選択され；
Ｚは、ＳまたはＯから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シアノから選択され、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＮから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシからなる群より選択され、ここで、ｎは０または１であり；および
Ｒ３がＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシである場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｒ３がＮＨ２である場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｒ３がＨである場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、ブロモ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｘが−ＣＨ２ＣＦ３である場合、その場合、Ｒ４はＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｘがメチルである場合、その場合、Ｒ４は、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｘが
【化３】
2009534443.tif 000004
である場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
「Ｈ」は水素をいう。「ＣＮ」はシアノ（Ｃ≡Ｎ）をいう。「Ｐｈ」はフェニルをいう。
【００１２】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。例えば、ハロは、フルオロおよびクロロ、例えば、フルオロから選択される。
【００１３】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。特に明記しない限り、Ｃ１−４アルキルは、直鎖または分岐アルキル基であってもよい。例えば、Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択されてもよい。例えば、Ｃ１−４アルキルは、メチルである。「Ｍｅ」はメチルをいう。「Ｅｔ」はエチルをいう。
【００１４】
「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、Ｏ−Ｃ１−４アルキル基をいい、ここで、Ｃ１−４アルキルは上記のとおりである。
【００１５】
「Ｃ１−４アルキルチオ」なる語は、Ｓ−Ｃ１−４アルキル基をいい、ここで、Ｃ１−４アルキルは上記のとおりである。
【００１６】
「ハロＣ１−４アルキル」なる語は、いくつかのフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子（それらの原子の混合物を含む）で置換されている上記のＣ１−４アルキル基をいう。ハロＣ１−４アルキル基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ１−４アルキル基は、ハロゲン原子で置換される全ての水素原子を有していてもよい。ハロＣ１−４アルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロエチルが挙げられる。同様に、「ハロＣ１−４アルコキシ」および「ハロＣ１−４アルキルチオ」なる語は、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオ基をいい、ここで、Ｃ１−４アルキル基は、いくつかのフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（それらの原子の混合物を含む）で置換されている。ハロＣ１−４アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。ハロＣ１−４アルキルチオ基の例として、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオが挙げられる。
【００１７】
式（Ｉ）中の各Ｒ８およびＲ９の定義における、「Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環」なる語は、Ｒ８、Ｒ９およびそれらが両方結合する窒素原子によって形成される５または６員の飽和非置換環をいう。例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソトリアゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
【００１８】
「ＣＯ」および「Ｃ（＝Ｏ）」は、互換性があり、カルボニル基（別名、オキソ基）を表す。
【００１９】
一の実施態様において、Ｒ１０は水素である。
【００２０】
一の実施態様において、ＺはＳである。別の実施態様において、ＺはＯである。
【００２１】
一の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはシアノから選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される。
【００２２】
一の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、メチル、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＥｔまたはＣ（Ｏ）ＯＭｅから選択される。
【００２３】
一の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。一の実施態様において、Ｒ２はメチルである。一の実施態様において、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００２４】
一の実施態様において、Ｘは、
【化４】
2009534443.tif 000005
［式中：Ｒ３は式（Ｉ）の記載と同義である］
である。
【００２５】
一の実施態様において、Ｒ３はＨであって、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、ブロモ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、およびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成する。
【００２６】
一の実施態様において、Ｒ３はＨであって、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−２アルコキシ、クロロ、ブロモ、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、およびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成する。
【００２７】
一の実施態様において、Ｒ３はＮＨ２であって、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成する。
【００２８】
一の実施態様において、Ｒ３はＮＨ２であって、Ｒ４はＣ１−４アルコキシである。一の実施態様において、Ｒ３はＮＨ２であって、Ｒ４はメトキシまたはエトキシである。
【００２９】
一の実施態様において、Ｒ３はＣＨ３であって、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成する。
【００３０】
一の実施態様において、Ｒ３はＣＨ３であって、Ｒ４は、ブロモ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルキルチオ、ハロＣ１−２アルキルチオ、ハロＣ１−２アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成する。
【００３１】
一の実施態様において、Ｒ３はＣＨ３であって、Ｒ４は、ブロモ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、ブチル、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、メチルまたはエチルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成する。
【００３２】
一の実施態様において、Ｒ３はＣＨ３であって、Ｒ４はトリフルオロメトキシまたはエトキシである。
【００３３】
一の実施態様において、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシであって、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成する。
【００３４】
一の実施態様において、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシであって、Ｒ４は、ブロモ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルキルチオ、ハロＣ１−２アルキルチオ、ハロＣ１−２アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成する。
【００３５】
一の実施態様において、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシであって、Ｒ４は、ブロモ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、ブチル、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、メチルまたはエチルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成する。
【００３６】
一の実施態様において、Ｘは−ＣＨ２ＣＦ３であって、Ｒ４は、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルから選択される。一の実施態様において、Ｘは−ＣＨ２ＣＦ３であって、Ｒ４は、Ｃ１−２アルコキシまたはＣ１−２アルキルから選択される。一の実施態様において、Ｘは、−ＣＨ２ＣＦ３であって、Ｒ４は、エチルまたはエトキシである。
【００３７】
一の実施態様において、Ｘはメチルであって、Ｒ４は、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成する。
【００３８】
一の実施態様において、Ｘはメチルであって、Ｒ４は、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキルまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成する。
【００３９】
一の実施態様において、Ｘはメチルであって、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、メチルまたはエチルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成する。
【００４０】
一の実施態様において、Ｘは
【化５】
2009534443.tif 000006
であって、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により置換されていてもよい５または６員環を形成する。
【００４１】
さらなる実施態様において、Ｘがシクロプロピルである場合、Ｒ４はハロＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成する。
【００４２】
さらなる実施態様において、Ｘがシクロプロピルである場合、Ｒ４は、ハロメチル、例えば、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、またはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成する。
【００４３】
（中央の窒素原子とトリアゾリルまたはオキサゾリル基中の炭素原子の間の）式（Ｉ）のイミン結合は、Ｅ、ＺまたはＥおよびＺの両異性体の混合物を示す：
【化６】
2009534443.tif 000007
【００４４】
ＥおよびＺ化合物の混合物、またはＥ／Ｚ（すなわち、シス／トランス）配座が決定されていない化合物において、イミン結合は、式（Ｉ）に示される交差結合として描かれる。
【００４５】
個々の異性体（ＥおよびＺ）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。異性体は、一般法または以下の実施例化合物について詳述される方法によって、一のものから別のものが分離されうる。いずれかの所定の異性体はまた、立体特異的または不斉合成によって得られうる。本発明はまた、いずれかの互変異性型およびその混合物にまで及ぶ。
【００４６】
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｅ異性体である。
【００４７】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｚ異性体である。
【００４８】
一の実施態様において、本発明は、医薬として用いるための式（Ｉａ）：
【化７】
2009534443.tif 000008
［式中：
Ｘは、
【化８】
2009534443.tif 000009
から選択され；
Ｚは、ＳまたはＯから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シアノ、およびフェニル、ＮＯ２、ＳＯまたはＳＯ２Ｒ５から選択される１個または複数の基で所望により置換されていていてもよいフェニル基から選択され、ここで、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＮから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシからなる群より選択され、ここで、ｎは０または１であり；および
Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシである場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｒ３がＨである場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成し；ならびに
Ｘが
【化９】
2009534443.tif 000010
である場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成する］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４９】
本発明が、前述の基のいずれかの組み合わせを有する化合物を含むことを意図とすることは明らかであろう。必要に応じて、本発明の一部に関する上記の実施態様が、本発明の別の部分の実施態様と組み合わせてもよいことは理解されるであろう。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の例として、
１−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン  塩酸塩
１−［２−［（４−エチルフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン  塩酸塩
１−｛２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
１−（３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン  塩酸塩
２−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４，５−ジメチル−１，３−トリアゾール−３（２Ｈ）−イル］エタノール  塩酸塩
１−［２−［（４−ブチルフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン  塩酸塩
１−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボニトリル  塩酸塩
３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボニトリル  塩酸塩
１−｛２−［（４−クロロフェニル）イミノ］−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
１−（３−シクロプロピル−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン  塩酸塩
１−（３−エチル−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン  塩酸塩
１−［３−エチル−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン  塩酸塩
１−［２−（｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
［（３−エチル−４，５−ジメチル−１，３−トリアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン
１−（３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）エタノンが挙げられる。
【００５１】
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の例として、
１．１−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
２．１−［２−［（４−エチルフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
３．１−｛２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
４．１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
５．１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
６．１−（３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
７．２−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４，５−ジメチル−１，３−トリアゾール−３（２Ｈ）−イル］エタノール
８．１−［２−［（４−ブチルフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
９．１−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
１０．１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
１１．２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボニトリル
１２．３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボニトリル
１３．１−｛２−［（４−クロロフェニル）イミノ］−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
１４．１−（３−シクロプロピル−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
１５．１−（３−エチル−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
１６．１−［３−エチル−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
１７．１−［２−（｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
１８．１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
１９．［（３−エチル−４，５−ジメチル−１，３−トリアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン
２０．１−（３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）エタノン
２１．１−｛２−［（４−ブロモフェニル）イミノ］−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
２２．１−（３−エチル−４−メチル−２−｛［４−（１−ピロリジニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
２３．１−（３−エチル−４−メチル−２−｛［４−（１−ピペリジニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
２４．３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
２５．１−［２−［（４−ブロモフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
２６．２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
２７．３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
２８．１−（３−シクロプロピル−４−メチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
２９．３−エチル−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
３０．２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
３１．３−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
３２．１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（１−ピロリジニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
３３．１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
３４．１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（メチルチオ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
３５．１−［２−［（３，４−ジメチルフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
３６．１−［３，４−ジメチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
３７．１−［４−メチル−３−プロピル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
３８．１−［４−メチル−３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
３９．１−（２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
４０．１−（２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
４１．１−（３，４−ジメチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
４２．１−｛２−［（４−エチルフェニル）イミノ］−３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
４３．１−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
４４．１−（３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
４５．１−［２−｛［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
４６．１−（２−｛［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
４７．１−［２−（｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
４８．１−（３−エチル−４−メチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
４９．１−（３，４−ジメチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
５０．１−｛２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
５１．１−｛２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
５２．１−［２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
５３．１−［２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
５４．２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチル
５５．２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
５６．２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸メチル
５７．３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
５８．３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸メチル
５９．１−｛３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−［（４−メチルフェニル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
６０．１−｛３−エチル−２−［（４−エチルフェニル）イミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
６１．１−［３−エチル−４−メチル−２−（フェニルイミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
６２．１−｛３−エチル−４−メチル−２−［（４−メチルフェニル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
６３．１−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
６４．１−（３−（２−アミノエチル）−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
６５．１−（３−シクロプロピル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
６６．１−［２−［（４−エチルフェニル）イミノ］−４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
６７．１−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００５２】
誤解を避けるために、特に明記しない限り、置換されるなる語は、１個または複数の所定の基で置換されることを意味する。基が、多数の別の基から選択されうる場合において、選択される基は、同一または異なるものでありうる。誤解を避けるために、独立してなる語は、１個以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合に、それらの置換基が同一または異なるものでありうることを意味する。
【００５３】
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の塩もしくは溶媒和物は、医薬上許容される塩または溶媒和物である。一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００５４】
本明細書に用いられるように、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製されうる本発明に記載の化合物のいずれかの塩、第４級アンモニウムおよび内部形成塩をいう。医薬上許容される塩は、親化合物に比べてより大きな水溶解度のために、特に、医薬用途に適している。かかる塩は、明らかに、医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有するに違いない。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸と、ならびに、有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｓ）−（−）−１０−カンファー硫酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１．３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属類およびアルカリ土類金属類ならびに有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍａｉｎｅ）（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；ならびに内部形成塩が含まれる。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製および／または非治療的状況、例えば、インビトロでの使用のための有用な中間体として、本発明の範囲内にある。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量を有しうる。非整数の化学量論的比率もまた可能である。
【００５５】
さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかの結晶形は、本発明に含まれる、多型体として存在しうる。いくつかの本発明の化合物は、水性または有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶されうる。かかる場合において、溶媒和物は形成されうる。非化学量論的溶媒和物が、凍結乾燥などの方法によって生成されうる場合、本発明は、化学量論的溶媒和物ならびに可変量の溶媒を含有する化合物をその範囲内に含む。一の実施態様において、本発明の化合物は、化学量論的および非化学量論的水和物の形態で提供される。
【００５６】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の特定の保護誘導体（最終的な脱保護段階の前に生成されうるもの）はそれ自体、薬理活性を有していなくてもよいが、場合によっては、経口または非経口投与された後に、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成しうることは分かるであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」と称されうる。さらに、本発明のある種の化合物は本発明の他の化合物のプロドラッグとして投与されうる。本発明のある種の化合物のプロドラッグ形態の例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３，ｐｐ  ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ  ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １に記載されている（これらの文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）。さらに、当業者であれば、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄが「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（この文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）に記載しているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分を、（かかる官能基が本発明の化合物に存在する場合に）適当な官能基上に置くことができることは分かるであろう。本発明のある種の化合物のプロドラッグの例として、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００５７】
本発明の化合物を医薬組成物に用いる対象としているので、それらは、各々所望により、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、例えば、少なくとも７５％純粋または少なくとも８５％、あるいは少なくとも９８％純粋（％は、重量／重量に基づく）な形態で提供されることが容易に理解されるであろう。本発明の不純物調製は、医薬組成物中に用いられる多量の純粋な形態を調製するために用いられうる。
【００５８】
本発明の化合物は、多数の方法で調製されうる。これらの方法は、本発明のさらなる態様を形成する。以下の反応スキームおよびその後において、特に明記しない限り、基は、第１の態様に定義されるとおりである。
【００５９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１０】
2009534443.tif 000011
［式中：Ｘ、Ｚ、Ｒ４およびＲ１０は、式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2009534443.tif 000012
［式中：Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物とカップリングさせるか；または
（ｂ）式（Ｖ）：
【化１２】
2009534443.tif 000013
［式中：Ｚ、Ｒ４およびＲ１０は式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物を第一級アミンＸ−ＮＨ２（式中：Ｘは式（Ｉ）の記載と同義である）と反応させ、次いで、方法（ａ）に記載の式（ＩＩＩ）の化合物とカップリングさせるか；または
（ｃ）Ｒ１がＣＯＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＸ）：
【化１３】
2009534443.tif 000014
［式中：Ｚ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ１０は式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物を塩化アンモニウムおよびＨＡＴＵと反応させ、所望により方法（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の後に、
−いずれかの保護基を除去してもよく；および／または
−塩または溶媒和物を形成してもよく；および／または
−式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を式（Ｉ）の別の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換してもよいことを含む方法を提供する。
【００６０】
方法（ａ）について、典型的な条件は、反応が終わるまでトルエンおよび／またはエタノールなどの適当な溶媒中で化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の混合物を９０−１００℃で加熱することを含む。一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、ＺおよびＸは、式（Ｉ）の記載と同義であって、Ｒ１はＣ１−４アルコキシ基である。式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム２に記載されるとおり調製されうる。
【００６１】
方法（ｂ）について、典型的な条件は、トルエン中の式（Ｖ）の化合物を第一級アミンのトルエン中溶液に加え、常温で１−２時間攪拌した後、式（ＩＩＩ）の化合物を加え、混合物全部を９５℃で所要時間攪拌することを含む。一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、ＺおよびＸは、式（Ｉ）の記載と同義であって、Ｒ１はＣ１−４アルコキシ基である。式（ＩＩＩ）および式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【００６２】
方法（ｃ）について、典型的な条件は、室温にて式（ＩＸ）の化合物、塩化アンモニウムおよびＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルアミン）のジメチルホルムアミド中混合物をＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート）で処理することを含む。式（ＩＸ）の化合物は、以下のスキーム５に記載されるとおりに調製されうる。
【００６３】
式（ＶＩ）の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ１０は水素であって、Ｒ４はＮＲ８Ｒ９である））は、反応スキーム１にしたがって第二級アミン（ＨＮＲ８Ｒ９）とのブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）反応によって、式（ＶＩＩ）（すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ１０は水素であって、Ｒ４は臭素である））から調製されうる。典型的な反応条件は、ジオキサンまたはトルエンなどの適当な溶媒中で、酢酸パラジウムまたはビス（ジベンジリデン）パラジウムなどの適当なパラジウム試薬、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）または２−ビフェニルイル［ビス（１，１−ジメチルエチル）］ホスファンなどの適当なリガンドおよび炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適当な塩基の存在下において、式（ＶＩＩ）の化合物および第二級アミンの混合物を還流することを含む。
【００６４】
一の実施態様において、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ，ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成する。式（ＶＩＩ）の化合物は、上記の方法（ａ）および（ｂ）を用いて調製されうる。
【化１４】
2009534443.tif 000015
【００６５】
式（ＩＩ）の中間化合物は、反応スキーム２にしたがって式（Ｖ）の化合物と第一級アミン（Ｘ−ＮＨ２）との反応よって調製されうる。典型的な反応条件は、酢酸エチル中の式（Ｖ）の化合物を第一級アミンの酢酸エチル中溶液に加えること、あるいはその逆に、常温で反応が終了するまで、典型的には１０分〜２時間振盪または攪拌することを含む。式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化１５】
2009534443.tif 000016
【００６６】
式（ＸＩ）の中間化合物は、反応スキーム３にしたがって式（ＸＩＩＩ）の中間体を経る、式（ＸＩＩ）の化合物の反応によって調製されうる。典型的な反応条件は、塩化スルフリル中の式（ＸＩＩ）の化合物を穏やかに還流し、中間体（ＸＩＩＩ）を得、水酸化ナトリウム溶液に加え、冷却しながら攪拌することを含む。式（ＸＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化１６】
2009534443.tif 000017
【００６７】
式（ＸＩＶ）の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＭｅである））は、反応スキーム４にしたがってエステル交換によって式（ＸＶ）の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＥｔである））から調製されうる。典型的な反応条件は、式（ＸＶ）の化合物を水酸化ナトリウムで処理し、水およびメタノールの混合液中にて室温で攪拌することを含む。式（ＸＶ）の化合物は、上記の方法（ａ）および（ｂ）を用いて調製されうる。
【化１７】
2009534443.tif 000018
【００６８】
式（ＩＸ）の中間化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ１はＣＯＯＨである））は、反応スキーム５にしたがって加水分解によって式（ＸＩＶ）の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ１はＣＯＯＭｅである））から調製されうる。典型的な反応条件は、７０℃で一晩テトラヒドロフランおよび水の混合液中にて式（ＸＩＶ）の化合物および水酸化リチウム一水和物の混合物を加熱することを含む。式（ＸＩＶ）の化合物は、スキーム４に記載のとおりに調製されうる。
【化１８】
2009534443.tif 000019
【００６９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム６にしたがって式（ＸＶＩ）の中間化合物の脱保護によって調製されうる。以下のスキーム６において、式（ＸＶＩ）のＲ４基は、Ｂｏｃ保護基とともに示される。典型的な反応条件は、常温で脱保護が終了するまで、典型的には１時間、式（ＸＶＩ）の化合物のトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの混合液中溶液を攪拌し、次いで、ＳＣＸカートリッジ上で精製することを含む。式（ＸＶＩ）の化合物は、方法（ａ）、（ｂ）およびスキーム２に記載のとおりに調製されうる。
【化１９】
2009534443.tif 000020
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の調製についてのさらなる詳細は、以下の実施例の項目で見出される。
【００７１】
本発明の化合物は、個々にまたは少なくとも２個、例えば、５〜１，０００個の化合物、例えば、１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されうる。本発明の化合物のライブラリーは、当業者に既知の製法によって、液相または固相化学のいずれかを用いて組み合わせ「スプリット・アンド・ミックス」法によってまたは複数のパラレル合成によって調製されうる。したがって、さらなる態様にしたがって、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００７２】
本発明の化合物は、当該分野にてよく知られている従来の製法にしたがって本発明の化合物を標準的担体または希釈剤と合することによって調製される通常の剤形で処方されうる。これらの製法は、必要に応じて、所望の製剤に成分を混合、造粒および圧縮または溶解することに関与しうる。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路で投与するために処方されてもよく、ヒトを含む哺乳動物への経口、局所または非経口投与に適している形態のものを含む。
【００７４】
組成物は、いずれかの経路で投与するために処方されうる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液たは懸濁液の形態でありうる。
【００７５】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼薬または点耳薬、含浸包帯およびエアロゾルとして存在していてもよく、保存剤、薬物透過を補助する溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤などの適当な通常の添加剤を含有していてもよい。
【００７６】
処方はまた、クリームまたは軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイル・アルコールなどの相溶性の通常の担体を含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％として存在しうる。より一般的には、それらは、処方の約８０％まで形成するであろう。
【００７７】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位量表示形態であってもよく、通常の賦形剤を含有していてもよい。結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの通常の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤実務においてよく知られている方法にしたがってコーティングされうる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として存在してもよい。かかる液体製剤は、従来の添加物、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチンまたは水素化食用脂、乳濁化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；（食用脂を含んでいてもよい）非水性ビヒクル、例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、ならびに、必要に応じて、通常の香味剤または着色剤を含有していてもよい。
【００７８】
坐剤は、通常の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。
【００７９】
非経口投与について、流体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、例えば、水を利用して調製される。用いられるビヒクルおよび濃度による、化合物は、ビヒクルで懸濁または溶解されうる。液体の調製において、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する前に、化合物を注射用水で溶解し、フィルターを滅菌しうる。
【００８０】
有利には、局所麻酔薬などの薬剤、保存剤および緩衝剤は、ビヒクルで溶解されうる。安定性を高めるために、バイアルに充填し、水を真空中で除去した後、組成物は凍結されうる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中で密封し、注射用水の付随のバイアルを、使用前に液体を再構成するために供給してもよい。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルで懸濁し、滅菌を濾過により達成できないことを除き、実質上同一の方法で調製されうる。滅菌ビヒクルで懸濁する前に、化合物は、酸化エチレンに曝すことにより滅菌されうる。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【００８１】
組成物は、投与方法により、活性物質の０．１重量％から、例えば、１０−６０重量％から含有していてもよい。組成物が用量単位量を含む場合、各単位量は、例えば、活性成分の０．１〜２０ｍｇを含有していてもよい。例えば、かかる単位量は、１〜１０ｍｇを含有していてもよい。成人処置に用いられる用量は、（ある場合、５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日の用量が適当でありうるが）、投与の経路および頻度により、例えば、２〜５０ｍｇ／日、例えば、５〜２０ｍｇ／日の範囲であってもよい。７５ｋｇの個体に基づき、かかる用量は、０．０２７〜０．６６７ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、用量は、０．０５〜０．３ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８２】
当業者であれば、本発明の化合物の個々の用量の最適量および間隔が、治療されている病態の特徴および程度、投与の形態、経路および部位、および治療されている特定の哺乳動物によって決定されるであろうことならびにかかる最適条件が従来の技法によって決定されうることは分かるであろう。当業者であれば、最適な治療過程、すなわち、所定の日数に対する１日に投与される本発明の化合物の用量の回数が、治療決定試験の通常の過程を用いて当業者によって確認されうることも分かるであろう。
【００８３】
本明細書で用いられる「治療」が、確立された症状の予防ならびに緩和を含むことは理解されるであろう。一の実施態様において、治療される哺乳動物は、ヒトである。
【００８４】
上記の式（Ｉ）の範囲に含まれるある種のトリアゾリン化合物は知られている。例えば、ＧＢ特許番号１０２７５６１において、３−エチル−４−メチル−２−（フェニルイミノ）−４−トリアゾリンは、殺虫剤として開示される。Ｈｕｎｔｅｒ，Ｒ  Ｆ；Ｐａｒｋｅｎ，Ｅ  Ｒ  ａｎｄ  Ｓｈｏｒｔ，Ｅｉｌｅｅｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （１９５９）  １８４−８；およびＨｕｎｔｅｒ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｆ，Ｐａｒｋｅｎ，Ｅｄｗｉｎ  Ｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （１９３４）  １１７５−７；およびＤｙｓｏｎら，Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９３１）  ８，１４７−８０は全て、アミノトリアゾール化合物を記載している。
【００８５】
本発明はまた、式（Ａ）：
【化２０】
2009534443.tif 000021
［式中：
Ｒ１０は、メチルまたは水素から選択され；
Ｘは、
【化２１】
2009534443.tif 000022
から選択され；
Ｚは、ＳまたはＯから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シアノから選択され、Ｒ６およびＲ７は、各独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＮから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシからなる群より選択され、ここで、ｎは０または１であり；および
Ｒ３がＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシである場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｒ３がＮＨ２である場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｒ３がＨである場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、ブロモ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、およびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｘが−ＣＨ２ＣＦ３である場合、その場合、Ｒ４は、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｘがメチルである場合、その場合、Ｒ４は、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｘが
【化２２】
2009534443.tif 000023
である場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成し；
ただし、化合物は、
１）同時にＲ１＝ＣＯ（ＣＨ３）、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＯＨおよびＲ４＝エチル、クロロ、エトキシ、メチルまたはＨである化合物；
２）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝（ＣＨ２）ＯＭｅおよびＲ４＝メトキシ、ジフルオロメチルチオ、クロロまたはＨである化合物；
３）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝（ＣＨ２）ＯＥｔおよびＲ４＝ジフルオロメチルチオ、エトキシ、フルオロ、ジフルオロメトキシまたはイソプロピルである化合物；
４）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝（ＣＨ２）ＯｎＢｕおよびＲ４＝フルオロ、イソプロピル、エトキシ、ジフルオロメトキシまたはジフルオロメチルチオである化合物；
５）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＯＭｅおよびＲ４＝エトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオまたはＨである化合物；
６）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝シクロプロピルおよびＲ４＝メトキシ、イソプロピル、エトキシ、水素、クロロ、ジフルオロメトキシまたはフルオロである化合物；
７）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＨおよびＲ４＝Ｈまたはクロロである化合物；
８）同時にＲ１＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＣＨ２ＯＨおよびＲ４＝Ｈまたはメチルである化合物；
９）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＣＨ２ＯＨ、およびＲ４＝メチル、クロロ、メトキシまたはＨである化合物；
１０）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＯＨおよびＲ４＝エトキシ、メチルまたはＨである化合物；
１１）同時にＲ１＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＨおよびＲ４＝クロロである化合物；
１２）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＭｅおよびＲ４＝メチルまたはエトキシである化合物；
１３）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＨおよびＲ４＝クロロまたはブロモである化合物；
１４）同時にＲ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＭｅおよびＲ４＝メチルである化合物；および
１５）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＭｅおよびＲ４＝イソプロピル、フルオロ、エチル、ジフルオロメトキシまたはジフルオロメチルチオである化合物ではない］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８６】
本発明はまた、式（Ｊ）：
【化２３】
2009534443.tif 000024
［式中：
Ｘは、
【化２４】
2009534443.tif 000025
から選択され；
Ｚは、ＳまたはＯから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シアノ、またはフェニルから選択され、フェニル基は、ＮＯ２、ＳＯまたはＳＯ２Ｒ５から選択される１個または複数の基で所望により置換されていてもよく、ここで、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであって、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＮから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシからなる群より選択され、ここで、ｎは０または１であり；および
Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＣ１−４アルコキシである場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成し；
Ｒ３がＨである場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、クロロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５または６員環を形成し；および
Ｘが
【化２５】
2009534443.tif 000026
である場合、その場合、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子と所望により含有していてもよい５または６員環を形成し；
ただし、化合物は、
１）同時にＲ１＝ＣＯ（ＣＨ３）、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＯＨおよびＲ４＝エチル、クロロ、エトキシまたはＨである化合物
２）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝（ＣＨ２）ＯＭｅおよびＲ４＝メトキシ、ジフルオロメチルチオ，クロロまたはＨである化合物
３）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝（ＣＨ２）ＯＥｔおよびＲ４＝ジフルオロメチルチオ、エトキシ、フルオロ、ジフルオロメトキシまたはイソプロピルである化合物
４）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝（ＣＨ２）ＯｎＢｕおよびＲ４＝フルオロ、イソプロピル、エトキシ、ジフルオロメトキシまたはジフルオロメチルチオである化合物
５）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＯＭｅおよびＲ４＝エトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオまたはＨである化合物
６）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝シクロプロピルおよびＲ４＝メトキシ、イソプロピル、エトキシ、水素、クロロ、ジフルオロメトキシまたはフルオロである化合物
７）同時にＲ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、Ｒ３＝ＨおよびＲ４＝クロロである化合物ではない］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８７】
本発明が、以下のさらなる態様を含むことは明らかであろう。第１の態様について記載される実施態様は、同様に、これらの各態様に適用する：
ｉ）  哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用；
ｉｉ）  哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態を治療または予防するのに用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物；
ｉｉｉ）  式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物；
ｉｖ）  哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態の治療または予防方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法；
ｖ）  式（Ｉ）の化合物と抗精神病薬との組み合わ生成物；
ｖｉ）  かかる組み合わせ生成物および少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物；
ｖｉｉ）  哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造におけるかかる組み合わせ生成物の使用；
ｖｉｉｉ）  哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態を治療または予防するのに用いるためのかかる組み合わせ生成物；
ｉｘ）  哺乳動物におけるグルタミン酸受容体の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態の治療または予防方法であって、有効量のかかる組み合わせ生成物を投与することを含む方法；
ｘ）  医薬として用いるためのかかる組み合わせ生成物。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の実施態様に関する上記の記述は、同様に、式（Ａ）および（Ｊ）の化合物に適用する。
【００８９】
態様ｉ）、ｉｉ）、ｉｖ）、ｖｉｉ）、ｖｉｉｉ）、ｉｘ）の場合、関連疾患または病態は、精神病および精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様疾患、短期反応精神病、幼児期発症統合失調症、「統合失調症−スペクトラム」障害、例えば、分離病質人格障害もしくは統合失調症性人格障害、急性精神病、アルコール性精神病、薬物誘導性精神病、自閉症、せん妄（ｄｅｌｅｒｉｕｍ）、躁病（急性躁病を含む）、躁うつ病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、パラノイドおよび妄想性障害、産褥期精神障害、およびアルツハイマー病などの神経変性病に付随する精神病を含む）；認識機能障害（例えば、注意、順応、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、記憶喪失障害および加齢による記憶障害）および言語機能を含む認識機能の障害の治療、ならびに卒中、アルツハイマー病、エイズによる認知症または他の認知症状態、ならびに、せん妄またはうつ病などの認識力低下を引き起こしうる他の急性または亜急性病態（偽認知症状態）、外傷、加齢、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性物質の結果としての認識機能障害を含む）、軽度認識機能障害、加齢による認識機能障害、自閉症による認識機能障害、ダウン症候群、精神病に付随する認知障害、電気ショック療法後による認知障害；不安障害（全身性不安障害、社会不安障害、動揺、緊張、精神病患者における社会的または感情的離脱、パニック障害、および強迫性障害を含む）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（歩行運動欠損および／または意図的動作、振戦、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重度）、無動症、硬直、平衡性および協調性障害、および姿勢障害を含む、運動障害の軽減を含む）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジア、卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、ならびに多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患）；うつ病（該用語は、双極性（躁）うつ病（Ｉ型およびＩＩ型を含む）、単極性うつ病、精神病性特徴、硬直性特徴、憂うつ性特徴、不定型的特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）または分娩後発症の有無によらない単発性または再発性大うつ病エピソード、季節性情動障害および気分変調、うつ病による不安症、精神病性うつ病、および、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶を含む一般的健康状態がもたらす抑うつ障害を含む）；外傷後ストレス症候群；注意力欠陥障害；注意力欠陥多動性障害；薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジア；ジストニア；ミオクローヌス；痙攣；肥満；卒中；性的機能不全；睡眠障害およびある種のてんかんである。
【００９０】
本発明の文脈内において、本明細書中で用いられる語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００９１】
本発明の文脈内において、「精神病性障害」なる語には、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共通の精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）が含まれる。
【００９２】
本発明の化合物はまた、以下の障害の治療に有用でありうる：
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）：
【００９３】
パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐怖症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害：
【００９４】
物質依存および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神病性障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神病性障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神病性障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神病性障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神病性障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害：
【００９５】
睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神病性障害に不随する睡眠障害、例えば、別の精神病性障害に付随する不眠症（３０７．４２）および別の精神病性障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心疾患および肺疾患；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害を含む睡眠障害：
【００９６】
自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および特定不能の広汎性障害（２９９．８０、非定型自閉症）を含む自閉症スペクトル障害：
【００９７】
混合型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．０１）および特定不能の注意力欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意力欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害：
【００９８】
妄想性人格障害（３０１．０）、分離病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害：
【００９９】
統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神病性障害および認識機能障害に付随する精神病状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認識機能障害の治療を含む認知の強化：および
【０１００】
性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性的機能不全。
【０１０１】
本明細書に記載の障害の種々の形態およびサブ形態の全ては、本発明の一部として考えられる。
【０１０２】
本発明の文脈内において、「認識機能障害」なる語には、例えば、注意、順応、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能を含む認識機能の障害の治療；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズによる認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下による認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に付随する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識機能障害；せん妄またはうつ病などの認識力低下を引き起こしうる他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢による認識力低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性物質、軽度認識機能障害、加齢による認識機能障害、自閉症による認識機能障害、ダウン症候群、精神病に付随する認識力低下、および電気ショック療法後による認識機能障害；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジアなどの運動障害が含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物は、以下の薬剤を組み合わせて用いられ、精神病性障害を治療または予防しうる：ｉ）抗精神病薬（例えば、オランザピン、リスペリドン、クロザピン、ジプラジドンおよびタルネタント）；ｉｉ）錐体外路副作用治療薬、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作動薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗うつ薬；ｉｖ）抗不安薬；およびｖ）向知性薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）。
【０１０４】
本発明の化合物は、抗うつ薬と組み合わせて用いられ、うつ病および気分障害を治療または予防しうる。
【０１０５】
本発明の化合物は、以下の薬剤と組み合わせて用いられ、双極性疾患を治療または予防しうる：ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗うつ薬。
【０１０６】
本発明の化合物は、以下の薬剤と組み合わせて用いられ、不安障害を治療または予防しうる：ｉ）抗不安薬；およびｉｉ）抗うつ薬。
【０１０７】
本発明の化合物は、以下の薬剤と組み合わせて用いられ、ニコチン離脱を改善し、ニコチン渇望を軽減しうる：ｉ）ニコチン置換療法、例えば、ニコチン性β−シクロデキストリンの舌下剤およびニコチンパッチ剤；およびｉｉ）ブプロピオン。
【０１０８】
本発明の化合物は、以下の薬剤と組み合わせて用いられ、アルコール離脱を改善し、アルコール渇望を軽減しうる：ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アカンプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバメート（ｔｅｔｒａｂａｍａｔｅ）；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン。
【０１０９】
本発明の化合物は、以下の薬剤と組み合わせて用いられ、アヘン離脱を改善し、アヘン渇望を軽減しうる：ｉ）オピオイドμ受容体アゴニスト／オピオイドκ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン：ｉｉ）血管拡張性降圧剤、例えば、ロフェキシジン。
【０１１０】
本発明の化合物は、以下の薬剤と組み合わせて用いられ、睡眠障害を治療または予防しうる：ｉ）ベンゾジアゼピン系、例えば、テマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラムおよびトリアゾラム：ｉｉ）非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、例えば、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロンおよびインディプロン；ｉｉｉ）バルビツール系、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタールおよびフェノバルビタール；ｉｖ）抗うつ薬；ｖ）他の催眠鎮痛薬、例えば、抱水クロラールおよびクロルメチアゾール。
【０１１１】
本発明の化合物は、以下の薬剤を組み合わせて用いられ、拒食症を治療しうる：ｉ）食欲増進薬、例えば、シプロヘプチジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔｉｄｉｎｅ）、ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前薬剤、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロン。
【０１１２】
本発明の化合物は、以下の薬剤を組み合わせて用いられ、過食症を治療または予防しうる：ｉ）抗うつ薬；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐薬、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前薬剤。
【０１１３】
本発明の化合物は、以下の薬剤を組み合わせて用いられ、自閉症を治療または予防しうる：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗不安薬；およびｉｖ）興奮薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン。
【０１１４】
本発明の化合物は、以下の薬剤を組み合わせて用いられ、注意力欠陥多動性障害を治療または予防しうる：ｉ）興奮薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン；およびｉｉ）非興奮薬、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（例えば、アトモキセチン）、α２アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、クロニジン）、抗うつ薬、モダフィニル、およびコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ガランタミンおよびドネペジル）。
【０１１５】
本発明の化合物は、以下の薬剤と組み合わせて用いられ、人格障害を治療しうる：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）気分安定剤；およびｉｖ）抗不安薬。
【０１１６】
本発明の化合物は、以下の薬剤と組み合わせて用いられ、男性の性的機能不全を治療または予防しうる：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、例えば、バルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミントランスポーター阻害薬、例えば、アポモルフィンおよびブプロプリオン；ｉｉｉ）αアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニントランスポーター阻害薬、例えば、セロトニン再取り込み阻害薬；ｖ）ノルアドレナリントランスポーター阻害薬、例えば、レボキセチンおよびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリン。
【０１１７】
本発明の化合物は、男性の性的機能不全に規定される同一の薬剤、さらにエストラジオールなどのエストロゲンアゴニストと組み合わせて用いられ、女性の性的機能不全を治療または予防しうる
【０１１８】
抗精神病薬には、定型抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドン、アミスルピリド、ジプラジドンおよびタルネタント）が含まれる。
【０１１９】
抗うつ薬には、セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、ベンラファクシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、レボキセチン）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；およびその他（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）が含まれる。
【０１２０】
気分安定剤には、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロックス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラメートおよびチアガビンが含まれる。
【０１２１】
抗不安薬には、アルプラゾラムおよびロラゼパムなどのベンゾジアゼピン系が含まれる。
【実施例】
【０１２２】
本発明は、下記の実施例によって説明される。
【０１２３】
出発物質は、特に明記しない限り、商業上の供給元から得られ、さらに精製することなく用いられた。フラッシュクロマトグラフィーは、固定相としてプレパックＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ（商標）またはＢｉｏｔａｇｅ（商標）シリカゲルカラムおよび溶出液として分析グレード溶媒を用いて行われた。
【０１２４】
ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、２９８Ｋにて、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）ＤＰＸ４００またはＯｘｆｏｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）２５０ＭＨｚ装置のいずれかを用いて記載の周波数にて得られ、ＣＤＣｌ３の希釈溶液として行った。全てのＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ  δＨ  ０，δＣ  ０）を基準とした。全てのカップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロード・シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレット）、ｄｔ（ダブレット・オブ・トリプレット）およびｍ（マルチプレット）で標識される。
【０１２５】
総イオン電流トレースは、エレクトロスプレー陽および陰イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）および／または大気圧化学陽および陰イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得られた。
【０１２６】
出発物質は、言及される群から必ずしも調製されていなくてもよい。全ての引用される保持時間は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）を用いて測定される。必要に応じて、これらの保持時間は、ＨＰＬＣによる精製を表す、マスディレクディッド自動調製（ＭＤＡＰ）を用いて調製の指針として用いられ、ここで、フラクション回収は、目的化合物についてプログラム化質量イオンの検出により達成される。
【０１２７】
分析クロマトグラフィー条件
以下の方法の１つを用いた：
【０１２８】
方法Ａ
カラム：      Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，５０ｘ４．６ｍｍ，５ｕｍ
移動相：      Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：        ３５％（Ｂ）０．５分間、３５％（Ｂ）→９５％（Ｂ）４．５分、
９５％（Ｂ）１．５分間
流速：        ２ｍｌ／分
ＵＶ波長域：  ２１０−３５０ｎｍ
イオン化：    ＥＳ＋／ＥＳ−
質量範囲：    １００−９００ａｍｕ
【０１２９】
方法Ｂ
カラム：      Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ，４．６ｍｍｘ５０ｍｍ，３ｕｍ。
溶媒：        Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸；
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法：        用いられる一般法は、５分の実行時間を有する。
【表１】
2009534443.tif 000027
流速：        ３ｍｌ／分
注入量：      ５ｕｌ
カラム温度：  ３０℃
ＵＶ波長域：  ２２０−３３０ｎｍ
【０１３０】
方法Ｃ
カラム：      ３．３ｃｍｘ内径４．６ｍｍ，３ｕｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流速：        ３ｍｌ／分
注入量：      ５μｌ
温度：        室温
ＵＶ検出域：  ２１５−３３０ｎｍ
溶媒：        Ａ：０．１％ギ酸＋１０ミリモル酢酸アンモニウム。
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【表２】
2009534443.tif 000028
【０１３１】
方法Ｄ
カラム：      Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｍ
ｍｘ５０ｍｍ
温度：        カラムオーブンは、４０℃に設定
溶媒          Ａ：水性溶媒＝水  ０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム。
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水  ９５：５＋０．０５％ギ酸。弱洗浄溶
媒＝ＭｅＯＨ：水  ５０：５０。強力洗浄溶媒＝ＭｅＯＨ
注入量        ０．５μｌ
注入法：      パーシャル・ループ・オーバーフィル
弱洗浄：      ５００μｌ
強力洗浄：    ５００μｌ
ＵＶ検出：    ２２０−３３０ｎｍ
ＵＶ抽出速度：１秒当たり４０点
ＭＳ走査範囲：１００〜０００ａｍｕ
ＭＳ走査速度：０．１秒の走査間遅延を伴う０．２秒の走査
ＭＳ走査機能  陽性／陰性切替を伴うエレクトロスプレー
サイクル時間  ２分３０秒
勾配
【表３】
2009534443.tif 000029
【０１３２】
ＳＣＸカラムクロマトグラフィー
ＳＣＸカラムクロマトグラフィーは、捕獲放出精製についてＶａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラムまたは２ｇのＦｌａｓｈ  ＳＣＸ−２カートリッジ（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）イオン交換ＳＰＥカラム）などの固体支持体スルホン酸カラムを用いて行われた。典型的には、精製される混合物は、メタノールなどの非塩基性溶媒を用いてカラム上で充填され、次いで、カラムは、適当な容量の該溶媒または同様の溶媒で洗い流される。次いで、カラムを、メタノール性アンモニアなどの塩基性溶媒系で洗い流し、所望の物質を放出し、溶出液を回収する。回転式蒸発器を用いて溶媒を除去し、精製された生成物を得る。
【０１３３】
マスディレクティッド分取クロマトグラフィー条件
以下の方法の１つを用いた：
【０１３４】
方法Ａ
カラム        粒径５ｍｍである、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ，１９ｍｍｘ
１００ｍｍ
溶媒          Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％トリフルオロ酢酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
後処理溶媒＝メタノール：水  ８０：２０＋０．１％ギ酸
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
方法          目的化合物の分析保持時間により用いられる５種の方法。１５．５分
の溶出、次いで、３．５分のカラム洗浄および再平衡工程を含む、
２０分の実行時間。
方法  １．８−２．１＝０−３０％Ｂ
方法  ２．１−２．６＝１０−４５％Ｂ
方法  ２．６−３．１＝１５−６５％Ｂ
方法  ３．１−４．１＝３０−７５％Ｂ
方法  ＞４．１＝５０−１００％Ｂ（１４分、次いで、５分の洗浄
および再平衡）
流速          ２０ｍｌ／分。
注入量        ５００ｕｌ部分パーシャルループ注入。
カラム温度    常温
【０１３５】
方法Ｂ
カラム：      Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ，１９ｍｍｘ１００ｍｍ（小スケー
ル）および３０ｍｍｘ１００ｍｍ（大スケール）。
固定相粒径＝５ｕｍ。
溶媒：        Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸；
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸。
後処理溶媒＝メタノール：水  ８０：２０
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
方法：        目的化合物の分析保持時間により用いられる５種の方法。１０分の勾
配、次いで、３．５分のカラム洗浄および再平衡工程を含む１３．５
分の実行時間。
大／小スケール  １．０−１．５＝５−３０％Ｂ
大／小スケール  １．５−２．２＝１５−５５％Ｂ
大／小スケール  ２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ
大／小スケール  ２．９−３．６＝５０−９９％Ｂ
大／小スケール  ３．６−５．０＝８０−９９％Ｂ（６分、次いで、
７．５分の洗浄および再平衡）
流速：        ２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）。
【０１３６】
方法Ｃ
カラム：      小スケール分取カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカ
ラム２１．２ｍｍｘ１００ｍｍ。固定相粒径は５μｍである。大スケ
ール分取カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム３
０．０ｍｍｘ１５０ｍｍ。固定相粒径は１２μｍである。
溶媒：        Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水  ９
５：５＋０．０５％ギ酸。後処理溶媒〜ＺＱ＝ＭｅＯＨ：水  ８０：
２０＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム。２７６７ニードル洗浄溶媒＝
ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ  ８０：１０：１０
方法：        ５種の方法、１０分の勾配、次いで、５分のカラム洗浄および再平衡
工程を含む１５分の実行時間。他の５種は、２５分の実行時間を有す
る。方法は、Ｂの有機含有量の同一の開始点および終点を有するが、
勾配は、２０分以上に及んでいる。
小スケール                            大スケール
ＭＤＰ  １．５−２．２＝００−３０％Ｂ    ＭＤＰ  １．５−２．２＝００−３０％Ｂ
ＭＤＰ  ２．０−２．８＝１０−４０％Ｂ    ＭＤＰ  ２．０−２．８＝１０−４０％Ｂ
ＭＤＰ  ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ    ＭＤＰ  ２．５−３．０＝２５−５５％Ｂ
ＭＤＰ  ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ    ＭＤＰ  ２．８−４．０＝４０−７５％Ｂ
ＭＤＰ  ３．８−５．５＝６０−９０％Ｂ    ＭＤＰ  ３．８−５．５＝６０−９０％Ｂ
流速：        ２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）。
【０１３７】
実施例３１の分取および分析条件は、以下：
分取条件について：
カラム        Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ３０ｍｍｘ１００ｍｍ；
固定相粒径は５ｕｍである。
溶媒：        Ａ：水性溶媒＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整された１０ｍＭ
重炭酸アンモニウム溶液。Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル。後処理
溶媒＝メタノール：水８０：２０。ニードル洗浄溶媒＝メタノール
分析条件について：
カラム        Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ４．６ｍｍｘ５０ｍｍ；
固定相粒径は３．５ｍである。
溶媒：        Ａ：水性溶媒＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整された１０ｍＭ
重炭酸アンモニウム溶液。Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル。
を除き、上記の条件と同一であった。
【０１３８】
略語
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＭＳ−Ｃｌ        塩化トリメチル−シリル
ＤＭＥ              ジメチルエーテル
ｓｓ                飽和溶液
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＤＡＤ              ダイオードアレイ検出器
ＣＤ                円偏光二色性
ａ／ａ％            濃度曲線下面積率
ＬＣ／ＭＳ          液体クロマトグラフィー／質量分析
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ＳＣＸ              Ｖａｒｉａｎが供給するクロマトグラフィーカラム（商標）
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ／ＭＤＣ      ジクロロメタン／二塩化メチレン
ＣＤＩ              １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド
ＥＤＣ              １−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＭｓＣｌ            塩化メタンスルホニル
ＡｃＯＨ            酢酸
ＨＯＡｔ            １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｐｄ  ｏｎ  Ｃ      炭素担体パラジウム
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭＤＡＰ            マスディレクティッド自動精製
ＬＣＭＳ  Ｒｔ      ＬＣ／ＭＳ  保持時間
【０１３９】
中間体
記載例１：Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素
【化２６】
2009534443.tif 000030
イソチオシアン酸４−エチルフェニル（２．０ｇ；１２．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中溶液を、２５℃で１０分かけて２−アミノエタノール（０．７４ｍｌ；１２．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。次いで、反応混合物を、２５℃で一晩攪拌した。固体を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（１．４４９ｇ，５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：９．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５２（４Ｈ，ａｐｐ  ｓ），２．５８（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．１７／（ＥＳ＋）  ２２５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２ＯＳ  理論値２２５）。
【０１４０】
記載例２：Ｎ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素
【化２７】
2009534443.tif 000031
標記化合物（１．２５ｇ）を、記載例１に記載の製法によって、酢酸エチル（１０ｍｌ）中で１−（エチルオキシ）−４−イソチオシアナトベンゼン（１．０ｇ；５．５ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（０．３３５ｇ；５．５ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：９．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２２（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．００（２Ｈ，ｍ），３．５２（４Ｈ，ａｐｐ  ｓ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．８９／（ＥＳ＋）  ２４１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値２４１）。
【０１４１】
記載例３：Ｎ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−［２−（メチルオキシ）エチル］チオ尿素
【化２８】
2009534443.tif 000032
１−（エチルオキシ）−４−イソチオシアナトベンゼン（１．０ｇ；５．５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）中溶液を、２５℃で１０分かけて２−メトキシエチルアミン（０．４１９ｇ；５．５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。次いで、反応混合物を、２５℃で一晩攪拌した。固体を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（１．２８８ｇ，９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：９．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２１（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．４０／（ＥＳ＋）  ２５５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１２Ｈ１９Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値２５５）．
【０１４２】
記載例４：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝チオ尿素
【化２９】
2009534443.tif 000033
１−イソチオシアナト−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼン（１．０ｇ；４．５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）中溶液を、２５℃で１０分かけて２−アミノエタノール（０．２７４ｍｌ；４．５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。次いで、反応混合物を、２５℃で一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、灰白色固体として標記化合物を得た（１．０８５ｇ，８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：９．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５５（４Ｈ，ａｐｐ  ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．４３／（ＥＳ＋）  ２８１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｆ３Ｏ２Ｓ  理論値２８１）。
【０１４３】
記載例５：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ尿素
【化３０】
2009534443.tif 000034
１−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ；９．８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中溶液を、２５℃で１０分かけて２−アミノエタノール（０．６０ｍｌ；９．８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。次いで、反応混合物を、２５℃で一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、灰白色固体として標記化合物を得た（２．５５ｇ，９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：９．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７５（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５４（４Ｈ，ａｐｐ  ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．３６／（ＥＳ＋）  ２６５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｆ３ＯＳ  理論値２６５）。
【０１４４】
記載例６：Ｎ−エチル−Ｎ’−［４−（エチルオキシ）フェニル］チオ尿素
【化３１】
2009534443.tif 000035
標記化合物（１．１４７ｇ）を、記載例１に記載の製法によって、酢酸エチル（１０ｍｌ）中で１−（エチルオキシ）−４−イソチオシアナトベンゼン（１．０ｇ；５．５ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（２．７９ｍｌのＴＨＦ中２Ｍ溶液；５．５ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：９．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），４．０（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．４０／（ＥＳ＋）  ２２５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２ＯＳ  理論値２２５）。
【０１４５】
記載例７：Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素
【化３２】
2009534443.tif 000036
標記化合物（０．５１１ｇ）を、記載例１に記載の製法によって、酢酸エチル（１０ｍｌ）中で１−ブチル−４−イソチオシアナトベンゼン（０．４００ｇ；２．１ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（０．１３ｍｌ；２．１ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：９．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５２（４Ｈ，ａｐｐ  ｓ），２．５２（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．６１／（ＥＳ＋）  ２５３  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ２１Ｎ２ＯＳ  理論値２５３）。
【０１４６】
記載例８：Ｎ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル）チオ尿素
【化３３】
2009534443.tif 000037
標記化合物（０．７２９ｇ）を、記載例１に記載の製法によって、酢酸エチル（１０ｍｌ）中で１−（エチルオキシ）−４−イソチオシアナトベンゼン（０．５ｇ；２．７９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−プロパノール（０．２０９ｇ；２．７９ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：９．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２０（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２０（２Ｈ，ｍ），３．４６（４Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．９３／（ＥＳ＋）  ２５５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１２Ｈ１９Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値２５５）。
【０１４７】
記載例９：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオ尿素
【化３４】
2009534443.tif 000038
４−（４−イソチオシアナトフェニル）モルホリン（０．２５０ｇ；１．１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）中溶液を、２５℃で１０分かけて２−アミノエタノール（０．０７ｍｌ；１．１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。次いで、反応混合物を、２５℃で一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、白色固体として標記化合物を得た（０．２３７ｇ，７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：９．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７２（４Ｈ，ｍ），３．５１（４Ｈ，ａｐｐ  ｓ），３．０７（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．４５／（ＥＳ＋）  ２８２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３Ｏ２Ｓ  理論値２８２）。
【０１４８】
記載例１０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−エチルチオ尿素
【化３５】
2009534443.tif 000039
標記化合物（０．３１３ｇ）を、記載例１に記載の製法によって、酢酸エチル（１０ｍｌ）中で１−クロロ−４−イソチオシアナトベンゼン（０．５ｇ；２．９４ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（１．４７ｍｌのＴＨＦ中２Ｍ溶液；２．９４ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：９．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５２／（ＥＳ＋）  ２１５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ９Ｈ１２Ｎ２ＳＣｌ  理論値２１５）。
【０１４９】
記載例１１：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ尿素
【化３６】
2009534443.tif 000040
標記化合物（０．３１８ｇ）を、記載例１に記載の製法によって、酢酸エチル（５ｍｌ）中で１−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３００ｇ；１．４８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．０８４ｇ；１．４８ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：９．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．７８（２Ｈ，ｍ），０．６０（２Ｈ，ａｐｐ  ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７７／（ＥＳ＋）  ２６１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｆ３Ｓ  理論値２６１）。
【０１５０】
記載例１２：Ｎ−エチル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ尿素
【化３７】
2009534443.tif 000041
４−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（２．１５ｇ）の酢酸エチル（１４ｍｌ）中溶液を、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液；１０ｍｌ）の酢酸エチル（３７ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。６日間静置した後、溶媒を真空中で除去し、灰白色固体として標記分子を得た（２．５７ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δ：７．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７０（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７５／（ＥＳ＋）  ２４９  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１０Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｓ  理論値２４９）。
【０１５１】
記載例１３：Ｎ−エチル−Ｎ’−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝チオ尿素
【化３８】
2009534443.tif 000042
標記化合物（１．２０ｇ）を、記載例１に記載の製法によって、酢酸エチル（２０ｍｌ）中で１−イソチオシアナト−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼン（１．０ｇ；４．５６ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（２．７３ｍｌのＴＨＦ中２Ｍ溶液；４．５６ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：９．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７６／（ＥＳ＋）  ２６５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｆ３ＳＯ  理論値２６５）。
【０１５２】
記載例１４：Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素
【化３９】
2009534443.tif 000043
標記化合物（０．６４ｇ）を、記載例１に記載の製法によって、酢酸エチル（１０ｍｌ）中で１−［（ジフルオロメチル）オキシ］−４−イソチオシアナトベンゼン（０．５ｇ；２．４８ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（０．１５ｍｌ；２．４８ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．０３／（ＥＳ＋）  ２６３  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｆ２ＳＯ２  理論値２６３）。
【０１５３】
記載例１５：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝チオ尿素
【化４０】
2009534443.tif 000044
１−イソチオシアナト−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン（０．５００ｇ；２．１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）中溶液を、２５℃で１０分かけて２−アミノエタノール（０．１２８ｍｌ；２．１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。次いで、反応混合物を、２５℃で一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、白色固体として標記化合物を得た（０．７３０ｇ，９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：９．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５６（４Ｈ，ａｐｐ  ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．６１／（ＥＳ＋）  ２９７  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｆ３ＯＳ２  理論値２９７）。
【０１５４】
記載例１６：２−クロロ−３−オキソブタンニトリル
【化４１】
2009534443.tif 000045
５−メチルイソオキサゾール（５．０ｇ；６０ｍｍｏｌ）を、穏やかな還流を保持するような速度でコンデンサーに通して塩化スルフリル（５．５４ｍｌ；６９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。（フラスコを水流吸引器に接続し、ＨＣｌおよびＳＯ２を除去した）。添加を終了すると、１時間加熱還流し続けた。粗４−クロロ−５−メチルイソオキサゾールを、水酸化ナトリウム（３．６ｇ、１．５当量）の水（３０ｍｌ）中溶液に加え、多量の水（１０ｍｌ）で洗い流した。加熱することなく反応が進行するような方法で、該混合物を断続的に冷却しながら攪拌した。透明な溶液を形成すると、氷で冷却し、１２ｍｌの濃塩酸（約２当量）で処理した。得られた黄色溶液を、塩化ナトリウムで飽和し、エーテルで抽出した（ｘ３）。合した抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エーテルを減圧下で除去した。淡黄色液体を得た（５．１７ｇ、５８％）。所望の生成物をさらに精製することなく用いた（純度＞８０％）。
４−クロロ−５−メチルイソオキサゾール
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．０３
２−クロロ−３−オキソブタンニトリル
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．７０／（ＥＳ−）  １１６，１１８  （Ｍ−Ｈ，Ｃ４Ｈ４３５ＣｌＮＯ  理論値１１７）。
【０１５５】
記載例１７：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素
【化４２】
2009534443.tif 000046
標記化合物（６．３２ｇ；１００％）を、記載例１に記載の製法によって、酢酸エチル（５０ｍｌ）中で１−ブロモ−４−イソチオシアナトベンゼン（５．０ｇ；２３ｍｍｏｌ）および３−アミノエタノール（２．１１ｍｌ；３４．５ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．１４／（ＥＳ＋）  ２７５＆２７７  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮ２ＯＳ  理論値２７５＆２７７）。
【０１５６】
記載例１８：２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチル  塩酸塩
【化４３】
2009534443.tif 000047
Ｎ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素（１．５０ｇ；６．２５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（２．０５７ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）中混合物を、９０℃で１時間攪拌しながら加熱した。混合物を一晩冷却し、溶媒を回転蒸発により除去し、標記化合物を得た（１．６８ｇ；７０％）。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５８／（ＥＳ＋）  ３５１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｓ  理論値３５１）。
【０１５７】
記載例１９：２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸メチル
【化４４】
2009534443.tif 000048
２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチル  塩酸塩（１．３７ｇ；３．９３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．６３ｇ；１５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中混合物を、一晩室温で攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、ｐＨ＝７になるまで５Ｎ  ＨＣｌを加えた。標記化合物を濾過により回収し、乾燥した（０．７５１ｇ、５９％）。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．４１／（ＥＳ＋）  ３３７  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ４Ｓ  理論値３３７）。
【０１５８】
記載例２０：２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸
【化４５】
2009534443.tif 000049
２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸メチル（０．６９ｇ；２．０５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．１７７ｇ；４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中混合物を、７０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、溶液をｐＨが５−６になるまで５Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、水を減圧下で除去し、真空下で乾燥し、塩化リチウムと混合される粗生成物として標記化合物を得た（１．０８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．７２／（ＥＳ＋）  ３２３  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｓ  理論値３２３）。
【０１５９】
記載例２１：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオ尿素
【化４６】
2009534443.tif 000050
シクロプロピルアミン（０．４ｍｌ；５．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）で溶解し、４−（４−イソチオシアナトフェニル）モルホリン（６００ｍｇ；２．７２ｍｍｏｌ）を、室温で１０分かけて攪拌しながら滴下した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、溶媒を回転蒸発により除去し、黄色固体として標記化合物を得た（０．７６０ｇ；１００％）。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．８９／（ＥＳ＋）  ２７８  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３ＯＳ  理論値２７８）。
【０１６０】
記載例２２：Ｎ−エチル−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオ尿素
【化４７】
2009534443.tif 000051
エチルアミンのテトラヒドロフラン（２Ｍ溶液、３．７８ｍｌ；７．５７ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）中混合物を、アルゴン下で氷浴にて冷却した。次いで、４−（４−イソチオシアナトフェニル）モルホリン（４１７ｍｇ；１．８９ｍｍｏｌ）を、１０分かけて攪拌しながら滴下した。反応混合物を１時間氷浴で攪拌した。次いで、溶媒を回転蒸発により除去し、黄色固体として標記化合物を得た（０．４９８ｇ；９９％）。
ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．９４／（ＥＳ＋）  ２６６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３ＯＳ  理論値２６６）．
【０１６１】
記載例２３：Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素
【化４８】
2009534443.tif 000052
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−イソチオシアナトアニリン（０．３７ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）および２−アミノエタノール（０．３７ｍｍｏｌ、２３μＬ）を酢酸エチルで溶解し、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  １．５０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２６８  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３ＯＳ＋Ｈ  理論値２６８）。
【０１６２】
記載例２４：Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−エチルチオ尿素
【化４９】
2009534443.tif 000053
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−イソチオシアナトアニリン（０．３７ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１．００ｍｍｏｌ、５００μＬ）を酢酸エチルで溶解し、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  １．７３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２５２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｓ＋Ｈ  理論値２５２）。
【０１６３】
記載例２５：Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−エチルチオ尿素
【化５０】
2009534443.tif 000054
１−［（ジフルオロメチル）オキシ］−４−イソチオシアナトベンゼン（０．３７ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１．００ｍｍｏｌ、５００μＬ）を酢酸エチルで溶解し、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．７６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２４７  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１０Ｈ１２Ｆ２Ｎ２ＯＳ＋Ｈ  理論値２４７）。
【０１６４】
記載例２６：Ｎ−エチル−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオ尿素
【化５１】
2009534443.tif 000055
エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２．００ｍｍｏｌ、１ｍＬ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中溶液を、４−（４−イソチオシアナトフェニル）モルホリンに加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．２９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２６６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３ＯＳ＋Ｈ  理論値２６６）。
【０１６５】
記載例２７：Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオ尿素
【化５２】
2009534443.tif 000056
メチルアミン（エタノール中３３％溶液、１ｍＬ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中溶液を、４−（４−イソチオシアナトフェニル）モルホリンに加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．０７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２５２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３ＯＳ＋Ｈ  理論値２５２）。
【０１６６】
記載例２８：Ｂｏｃ−保護−１−｛２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
【化５３】
2009534443.tif 000057
Ｂｏｃ−保護−Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ’−メチルチオ尿素（０．６７ｍｍｏｌ、１８８ｍｇ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（１．０１ｍｍｏｌ、１０２μＬ）をエタノール（２．５ｍＬ）中で合し、マイクロ波にて２０分間１００℃で加熱した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．０８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３６２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ  理論値３６２）。
【０１６７】
記載例２９：Ｂｏｃ−保護−１−｛２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
【化５４】
2009534443.tif 000058
Ｂｏｃ−保護−Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ’−エチルチオ尿素（０．６７ｍｍｏｌ、１９８ｍｇ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（１．０１ｍｍｏｌ、１０２μＬ）をエタノール（２．５ｍＬ）中で合し、マイクロ波にて２０分間１００℃で加熱した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．２７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３７６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ  理論値３７６）。
【０１６８】
記載例３０：Ｂｏｃ−保護−１−［２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化５５】
2009534443.tif 000059
Ｂｏｃ−保護−Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素（０．６７ｍｍｏｌ、２０８ｍｇ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（１．０１ｍｍｏｌ、１０２μＬ）をエタノール（２．５ｍＬ）中で合し、マイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．９５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３９２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ  理論値３９２）。
【０１６９】
記載例３１：Ｂｏｃ−保護−Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ’−メチルチオ尿素
【化５６】
2009534443.tif 000060
メチルアミン（エタノール中３３％、３ｍＬ）を、Ｂｏｃ−保護−４−イソチオシアナトアニリン（０．６７ｍｍｏｌ、１６７ｍｇ）に加え、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．７３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２８２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値２８２）。
【０１７０】
記載例３２：Ｂｏｃ−保護−Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ’−エチルチオ尿素
【化５７】
2009534443.tif 000061
エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３ｍＬ）を、Ｂｏｃ−保護−４−イソチオシアナトアニリン（０．６７ｍｍｏｌ、１６７ｍｇ）に加え、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．９１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２９６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値２９６）。
【０１７１】
記載例３３：Ｂｏｃ−保護−Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素
【化５８】
2009534443.tif 000062
２−アミノエタノール（０．６７ｍｍｏｌ、４０μＬ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中溶液を、Ｂｏｃ−保護−４−イソチオシアナトアニリン（０．６７ｍｍｏｌ、１６７ｍｇ）に加え、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．５６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３１２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ  理論値３１２）。
【０１７２】
記載例３４：Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素
【化５９】
2009534443.tif 000063
２−アミノエタノールを酢酸エチル（３ｍＬ）で溶解した。４−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを酢酸エチル（１ｍＬ）で溶解し、２−アミノエタノール溶液に滴下した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  １．５４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２４０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３ＯＳ＋Ｈ  理論値２４０）。
【０１７３】
記載例３５：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）チオ尿素
【化６０】
2009534443.tif 000064
１−イソチオシアナト−４−メチルベンゼン（０．３７ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）および２−アミノエタノール（０．３７ｍｍｏｌ、２３μＬ）を酢酸エチル（３ｍＬ）で溶解し、室温で１時間振盪した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．１８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２１１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２ＯＳ＋Ｈ  理論値２１１）。
【０１７４】
記載例３６：Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−エチルフェニル）チオ尿素
【化６１】
2009534443.tif 000065
１−エチル−４−イソチオシアナトベンゼン（０．３７ｍｍｏｌ、６１ｍｇ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１００μＬ）を酢酸エチル（３ｍＬ）で溶解し、室温で１時間振盪した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．８５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２０９  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｓ＋Ｈ  理論値２０９）。
【０１７５】
記載例３７：Ｎ−エチル−Ｎ’−フェニルチオ尿素
【化６２】
2009534443.tif 000066
イソチオシアナトベンゼン（０．３７ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１００μＬ）を酢酸エチル（３ｍＬ）で溶解し、室温で１時間振盪した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．２５分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  １８１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｓ＋Ｈ  理論値１８１）。
【０１７６】
記載例３８：Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−メチルフェニル）チオ尿素
【化６３】
2009534443.tif 000067
１−イソチオシアナト−４−メチルベンゼン（０．３７ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１００μＬ）を酢酸エチル（３ｍＬ）で溶解し、室温で１時間振盪した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．５９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  １９５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｓ＋Ｈ  理論値１９５）。
【０１７７】
記載例３９：Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−エチルチオ尿素
【化６４】
2009534443.tif 000068
４−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．３７ｍｍｏｌ、６６ｍｇ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１００μＬ）を酢酸エチル（３ｍＬ）で溶解し、室温で１時間振盪した。溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  １．９０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２２４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｓ＋Ｈ  理論値２２４）。
【０１７８】
記載例４０：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［４−（エチルオキシ）フェニル］チオ尿素
【化６５】
2009534443.tif 000069
攪拌しながら、エチレンジアミン（２２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、４−エトキシフェニルイソチオシアン酸（０．０５９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、窒素流下で溶媒を除去し、白色固体として粗標記化合物を得、（ＬＣＭＳで７５％）、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  １．７３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２４０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３ＯＳ＋Ｈ  理論値２４０）。
【０１７９】
記載例４１：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−［４−（エチルオキシ）フェニル］チオ尿素
【化６６】
2009534443.tif 000070
攪拌しながら、シクロプロピルアミン（２３μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、４−エトキシフェニルイソチオシアン酸（０．０５９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で一晩攪拌した。その後、さらに一部の酢酸エチル（０．５ｍＬ）中シクロプロピルアミン（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間攪拌し続けた。次いで、窒素流下で溶媒を除去し、白色固体として粗標記化合物を得、（ＬＣＭＳで完全に変換し）、さらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．６０分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２３７  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２ＯＳ＋Ｈ  理論値２３７）
【０１８０】
記載例４２：Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ尿素
【化６７】
2009534443.tif 000071
記載例４０に記載の製法にしたがって、粗標記化合物（ＬＣＭＳで８１％）を、酢酸エチル（３ｍＬ）中で２，２，２−トリフルオロメチルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および４−エチルフェニルイソチオシアン酸（０．０５４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．１６分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２６３  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｓ＋Ｈ  理論値２６３）
【０１８１】
記載例４３：Ｎ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ尿素
【化６８】
2009534443.tif 000072
記載例４０に記載の製法にしたがって、粗標記化合物（ＬＣＭＳで７３％）を、酢酸エチル（３ｍＬ）中で２，２，２−トリフルオロメチルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および４−（エチルオキシ）フェニルイソチオシアン酸（０．０５９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．９６分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２７９  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２ＯＳ＋Ｈ  理論値２７９）
【０１８２】
実施例１：１−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン  塩酸塩
【化６９】
2009534443.tif 000073
Ｎ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素（０．３００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．１７６ｇ；１．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を、９０℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残存物質をメタノール／酢酸エチルから再結晶し、白色固体として標記化合物を得た（０．２９６ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．１７−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．０２−６．９６（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．２１／（ＥＳ＋）  ３２１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値３２１）。
【０１８３】
実施例２：１−［２−［（４−エチルフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン  塩酸塩
【化７０】
2009534443.tif 000074
標記化合物（０．１９８ｇ）を、実施例１に記載の製法によって、トルエン（４ｍｌ）中でＮ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素［ヨーロッパ特許ＥＰ００２１８０６］（０．２００ｇ；０．８９ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（１．０５ｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．２５（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５７／（ＥＳ＋）  ３０５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値３０５）。
【０１８４】
実施例３：１−｛２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
【化７１】
2009534443.tif 000075
Ｎ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−［２−（メチルオキシ）エチル］チオ尿素（０．２００ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（１．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中混合物を、９０℃で１５分間加熱した。エタノールを真空中で蒸発させることにより、所望の生成物を単離した。残存物質を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。酢酸エチル／ｎ−ペンタンから再結晶し、黄色固体として標記化合物を得た（１２３ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：６．９７（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．８７／（ＥＳ＋）  ３３５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値３３５）。
【０１８５】
実施例４：１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化７２】
2009534443.tif 000076
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝チオ尿素（０．２００ｇ；０．７１ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．１ｍｌ；０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を、９５℃で１時間加熱した。トルエンを真空中で蒸発させることにより、所望の生成物を単離した。残存物質を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、油を得、１００％ジエチルエーテルを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、黄色固体として標記化合物を得た（９２ｍｇ、３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．９４／（ＥＳ＋）  ３６１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値３６１）。
【０１８６】
実施例５：１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化７３】
2009534443.tif 000077
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ尿素（０．９００ｇ；３．４０ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．０１ｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）中混合物を、９５℃で３０分間加熱した。トルエンを真空中で蒸発させることにより、所望の生成物を単離した。残存物質を、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、油を得、ｎ−ペンタン中２０〜７０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体として標記化合物を得た（１６７ｍｇ、１４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．８７／（ＥＳ＋）  ３４５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値３４５）。
【０１８７】
実施例６：１−（３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン  塩酸塩
【化７４】
2009534443.tif 000078
Ｎ−エチル−Ｎ’−［４−（エチルオキシ）フェニル］チオ尿素（０．２００ｇ；０．８９ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（２．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を、９５℃で２時間加熱した。トルエンを真空中で蒸発させることにより、所望の生成物を単離した。残存物質を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、油を得、５０：５０  ジクロロメタン／ｎ−ペンタン〜ジクロロメタン中５％メタノールを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、エーテル性塩酸で処理し、淡黄色固体として標記化合物を得た（９６ｍｇ、３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．３０（６Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５６／（ＥＳ＋）  ３０５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値３０５）。
【０１８８】
実施例７：２−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４，５−ジメチル−１，３−トリアゾール−３（２Ｈ）−イル］エタノール  塩酸塩
【化７５】
2009534443.tif 000079
Ｎ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素（０．２００ｇ；０．８３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−ブタノン（０．５５ｍｌ；５．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残存物質を、メタノール／酢酸エチルから再結晶し、白色固体として標記化合物を得た（９０ｍｇ、３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：１１．４０（１Ｈ  ｂｒ  ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ  ｂｒ  ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．６７／（ＥＳ＋）  ２９３  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値２９３）。
【０１８９】
実施例８：１−［２−［（４−ブチルフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン  塩酸塩
【化７６】
2009534443.tif 000080
標記化合物（０．１４６ｇ）を、実施例６に記載の製法によって、トルエン（５ｍｌ）中でＮ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素（０．２００ｇ；０．８０ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（１．２ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ３．０７／（ＥＳ＋）  ３３３  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２５Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値３３３）。
【０１９０】
実施例９：１−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン  塩酸塩
【化７７】
2009534443.tif 000081
標記化合物（０．１０５ｇ）を、実施例６に記載の製法によって、トルエン（５ｍｌ）中でＮ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル）チオ尿素（０．２００ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（１．２９ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８４−５．６８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１８（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．３１／（ＥＳ＋）  ３３５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値３３５）。
【０１９１】
実施例１０：１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化７８】
2009534443.tif 000082
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオ尿素（０．２００ｇ；０．７１ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．１３ｍｌ；１．０７ｍｍｏｌ）トルエン（１０ｍｌ）中混合物を９５℃で２時間加熱し、過剰の３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．２６ｍｌ；２．１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を、９５℃でさらに１０時間加熱した。トルエンを真空中で蒸発させることにより、所望の生成物を単離した。残存物質を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、油を得、メタノール／酢酸エチルから再結晶し、淡黄色固体として標記化合物を得た（４２ｍｇ、１６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．０１（２Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｍ），３．１２（４Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．７４／（ＥＳ＋）  ３６２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値３６２）。
【０１９２】
実施例１１：２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボニトリル  塩酸塩
【化７９】
2009534443.tif 000083
Ｎ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素（０．３００ｇ；１．２４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−オキソブタンニトリル（０．２９４ｇ；２．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を、９０℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残存物質を、酢酸エチルから再結晶し、白色固体として標記化合物を得た（０．３２６ｇ、７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：６．９３（４Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．００（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７５／（ＥＳ＋）  ３０４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ２Ｓ  理論値３０４）。
【０１９３】
実施例１２：３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボニトリル  塩酸塩
【化８０】
2009534443.tif 000084
Ｎ−エチル−Ｎ’−［４−（エチルオキシ）フェニル］チオ尿素（０．２００ｇ；０．８９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−オキソブタンニトリル（０．２１０ｇ；１．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を、９０℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残存物質を、酢酸エチルから再結晶し、白色固体として標記化合物を得た（０．１８５ｇ；６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：６．９２（４Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９８（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ３．２８／（ＥＳ＋）  ２８８  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３ＯＳ  理論値２８８）。
【０１９４】
実施例１３：１−｛２−［（４−クロロフェニル）イミノ］−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン  塩酸塩
【化８１】
2009534443.tif 000085
標記化合物（０．０８３ｇ）を、実施例１に記載の製法によって、トルエン（１０ｍｌ）中でＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−エチルチオ尿素（０．１５０ｇ；０．７０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．３９ｍｌ；３．１４ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．１７（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．８７／（ＥＳ＋）  ２９５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１６３５ＣｌＮ２ＯＳ  理論値２９５）。
【０１９５】
実施例１４：１−（３−シクロプロピル−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン  塩酸塩
【化８２】
2009534443.tif 000086
標記化合物（０．１０２ｇ）を、実施例１に記載の製法によって、トルエン（１０ｍｌ）中でＮ−シクロプロピル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ尿素（０．１５０ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．８５ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．７９（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０３（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．１７（２Ｈ，ｍ），１．０３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ３．２３／（ＥＳ＋）  ３４１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ２ＯＳ  理論値３４１）。
【０１９６】
実施例１５：１−（３−エチル−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン  塩酸塩
【化８３】
2009534443.tif 000087
標記化合物（０．０４０ｇ）を、実施例１０に記載の製法によって、トルエン（１０ｍｌ）中でＮ−エチル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ尿素（０．１５０ｇ；０．６０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．３８ｍｌ）から調製した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、メタノールから再結晶することにより、標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ３．４１／（ＥＳ＋）  ３２９  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ２ＯＳ  理論値３２９）。
【０１９７】
実施例１６ａ：１−［３−エチル−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン  塩酸塩
【化８４】
2009534443.tif 000088
標記化合物（０．０６９ｇ）を、実施例１０に記載の製法によって、トルエン（１０ｍｌ）中でＮ−エチル−Ｎ’−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝チオ尿素（０．３００ｇ；１．１３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．４０ｍｌ；３当量）から調製した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、メタノールから再結晶することにより、標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．５０（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ３．４５／（ＥＳ＋）  ３４５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値３４５）。
【０１９８】
実施例１６ｂ：１−［３−エチル−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化８５】
2009534443.tif 000089
１−イソチオシアナト−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼン（０．２５ｍｍｏｌ、４０．５９ｍｇ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）中でテトラヒドロフラン中２−メチルアミン（０．２５ｍｍｏｌ、０．１２５ｍｌ）と合した。該反応物を２０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をエタノール（２ｍＬ）で溶解した。これに３１．３μＬ（０．２６３ｍｍｏｌ）量の３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、混合物をマイクロ波にて１５分間１００℃で加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、該反応物からの残渣をマスディレクティッド自動精製に付して精製し、１０．５ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ  ７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．０６−７．１１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．０５−４．１２（２Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．５２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３４５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３４５）。
【０１９９】
実施例１７：１−［２−（｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化８６】
2009534443.tif 000090
標記化合物（０．０７６ｇ）を、実施例６に記載の製法であるが、エーテル性塩酸で処理することなく、トルエン（１０ｍｌ）中でＮ−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素（０．２００ｇ；０．７６ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．４０ｍｌ；３当量）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．１６（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５７／（ＥＳ＋）  ３４３  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値３４３）。
【０２００】
実施例１８：１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化８７】
2009534443.tif 000091
標記化合物（０．０９３ｇ）を、実施例６に記載の製法であるが、エーテル性塩酸で処理することなく、トルエン（１０ｍｌ）中でＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝チオ尿素（０．２５０ｇ；０．８４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．３０ｍｌ；３当量）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．６１（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ３．１３／（ＥＳ＋）  ３７７  （Ｍ＋Ｈ  Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ２  理論値３７７）。
【０２０１】
実施例１９：Ｎ−［３−エチル−４，５−ジメチル−１，３−トリアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−４−（トリフルオロメチル）アニリン
【化８８】
2009534443.tif 000092
３−クロロ−２−ブタノン（９０ｕｌ）を、Ｎ−エチル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ尿素（１０２ｍｇ）のトルエン（２ｍｌ）中攪拌溶液に少量ずつ加えた。混合物を２０分間９５℃に加熱し、多量の３−クロロ−２−ブタノン（６０ｕｌ）を少量ずつ加えた。反応物を、該温度で２７時間攪拌し、室温に冷却し、ＳＣＸカラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として標的分子を得た（６７ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  δ：７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．３７／（ＥＳ＋）  ３０１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｓ  理論値３０１）。
【０２０２】
実施例２０：１−（３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル）エタノン
【化８９】
2009534443.tif 000093
エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液；９４０ｕｌ）を、４−エトキシフェニルイソシアネート（２７０ｕｌ）のトルエン（９ｍｌ）中攪拌溶液に１０秒かけて滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応物を９５℃の油浴中で加熱し、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（１ｍｌ）を約５時間かけてシリンジポンプで滴下した。該温度で１７時間攪拌した後、反応物を加熱還流し、多量の３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（５００ｕｌ）を１０時間かけて滴下した。合計３日間還流した後、所望の生成物を、ＳＣＸカラムクロマトグラフィーを用いて単離した。得られた褐色油（５７ｍｇ）を、さらにマスディレクティッド自動精製に付して精製し、褐色油状固体として標記化合物を得た（７．５１ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．２４−７．１７（２Ｈ，ｍ），６．７９（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．０６／（ＥＳ＋）  ２８９  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ３  理論値２８９）。
【０２０３】
実施例２１：１−｛２−［（４−ブロモフェニル）イミノ］−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
【化９０】
2009534443.tif 000094
イソチオシアン酸４−ブロモフェニル（６．４２ｇ；３０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍｌ）中溶液を、室温で１５分かけてエチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液として入手可能；１５ｍｌ；３０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を、さらにトルエン（４０ｍｌ）で希釈し、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（４．２４ｇ；３１．５ｍｍｏｌ；３．８ｍｌ）を少量ずつ加え、得られた混合物を９０℃（油浴温度）で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、大部分のトルエンを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去し、金色油を得、石油エーテル中０−５０％酢酸エチルから溶出しながら、５０ｇのｉｓｏｌｕｔｅシリカカラムを用いてカラムクロマトグラフィーに付して精製した。得られたフラクションを合し、溶媒を回転蒸発により除去し、黄色油を得（８．１ｇ）、次いで、酢酸エチルで２ｘ１０ｇのＳＣＸカラムに通して、溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標記化合物を得た（３．４０ｇ、３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４５（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，カルテット，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ３．３４／（ＥＳ＋）  ３３９＆３４１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ２ＯＳ  理論値３３９＆３４１）。
【０２０４】
実施例２２：１−（３−エチル−４−メチル−２−｛［４−（１−ピロリジニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン  塩酸塩
【化９１】
2009534443.tif 000095
酢酸パラジウム（１０ｍｏｌ％、２２．５ｍｍｏｌ；０．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５ｍｏｌ％、９３ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８９ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）の無水ジオキシン（２５ｍｌ）中混合物を、一面のアルゴン下で０．５時間超音波分解した。次いで、１−｛２−［（４−ブロモフェニル）イミノ］−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン（３３８ｍｇ；１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（７１ｍｇ；１ｍｍｏｌ；０．０８ｍｌ）を加え、全混合物を２２時間還流下で攪拌した。多量の酢酸パラジウム（１０ｍｏｌ％、２２．５ｍｍｏｌ；０．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５ｍｏｌ％、９３ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ジオキシン（１０ｍｌ）中で２０分間超音波分解し、次いで、該混合物を、還流している反応混合物に加え、さらに２４時間還流し続け、反応物を室温に冷却した。反応混合物を、珪藻土層に通して濾過し、濾液を回転蒸発により残渣に蒸発させ、暗色油を得（７３０ｍｇ）、５ｇのプレパックｉｓｏｌｕｔｅシリカゲルカラムに加え、石油エーテル中２０−１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中５％アンモニア（メタノール中２Ｍ）から溶出した。関連フラクションを合し、溶媒を回転蒸発により除去し、褐色油を得（２０５ｍｇ）、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）に付してさらに精製し、橙色固体を得た（６９ｍｇ）。遊離塩基を、ジクロロメタン（１ｍｌ）で溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）で処理し、溶媒を空気乾燥しながら除去した。生成物をエーテルでトリチュレートし、真空オーブンで乾燥し、黄色固体として標記化合物を得た（６３ｍｇ；１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，カルテット．Ｊ＝７Ｈｚ），３．５６（４Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．１８（４Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．４４／（ＥＳ＋）  ３３０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３ＯＳ  理論値３３０）。
【０２０５】
実施例２３：１−（３−エチル−４−メチル−２−｛［４−（１−ピペリジニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン  塩酸塩
【化９２】
2009534443.tif 000096
１−｛２−［（４−ブロモフェニル）イミノ］−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン（３３８ｍｇ；１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（８５ｍｇ；１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３４ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３ｍｏｌ％、０．０３ｍｍｏｌ；１７．３ｍｇ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０ｍｏｌ％、０．１ｍｍｏｌ；３０ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を、１１０℃（油浴温度）で５時間攪拌した。新しいピペリジン（８５ｍｇ；１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３ｍｏｌ％、０．０３ｍｍｏｌ；１７．３ｍｇ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０ｍｏｌ％、０．１ｍｍｏｌ；３０ｍｇ）を加え、さらに２時間攪拌し続けた。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、珪藻土層に通して濾過した。濾液を回転蒸発により濃縮し、残渣を、石油エーテル中０−１００％酢酸エチルから溶出しながら１０ｇのシリカプレパックｉｓｏｌｕｔｅカラム上でクロマトグラフィーに付した。関連フラクションを合し、減圧下で蒸発させ、橙色固体を得（１９４ｍｇ）、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）に付してさらに精製した。関連フラクションを合し、溶媒を回転蒸発により除去し、黄色固体を得た（９１ｍｇ）。遊離塩基をジクロロメタン（１ｍｌ）で溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）で処理し、溶媒を空気乾燥しながら除去した。生成物をエーテルでトリチュレートし、真空オーブンで乾燥し、淡黄色固体として標記化合物を得た（１０２ｍｇ；２７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，カルテット，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．１０（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．９８／（ＥＳ＋）  ３４４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３ＯＳ  理論値３４４）。
【０２０６】
実施例２４：３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド  塩酸塩
【化９３】
2009534443.tif 000097
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ尿素（５００ｍｇ；１．８９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソブタンアミド（６８０ｍｇ；４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）中混合物を、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残存物質をメタノール／酢酸エチルから再結晶し、固体として標記化合物を得た（４６０ｍｇ；６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．８７（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｍ），２．９４（６Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．５３／（ＥＳ＋）  ３７４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ  理論値３７４）。
【０２０７】
実施例２５：１−［２−［（４−ブロモフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化９４】
2009534443.tif 000098
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素（６．３２ｇ；２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）で溶解した。次いで、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（５．４５ｍｌ；４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、アルゴン下、９０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより、所望の生成物を単離した。残存物質を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、次いで、回収した物質を酢酸エチル／ｎ−ペンタンから再結晶し、黄色固体として標記化合物を得た（５．５９ｇ；６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４５（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ａｐｐｒ  ｓ），３．３５（１Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．７９／（ＥＳ＋）  ３５５＆３５７  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ  理論値３５５＆３５７）。
【０２０８】
実施例２６：２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化９５】
2009534443.tif 000099
２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸（２６４ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（１．３８ｍｌ；９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．４４ｇ；８．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中混合物を、室温で共栓フラスコ中にて攪拌した。ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート）（０．３１２ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを回転蒸発により除去し、残存物質を、酢酸エチルと水の間に分配した。水相を酢酸エチル（４ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合した有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。所望の生成物を、酢酸エチル中０〜１０％メタノールを用いてシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して単離し、標記化合物を得た（６８ｍｇ；２６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．０５（２Ｈ，ｓ），６．８９（４Ｈ，ａｐｐｒ  ｓ），５．００（１Ｈ  ｂｒ  ｓ）  ３．９７（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．６７／（ＥＳ＋）  ３２２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値３２２）。
【０２０９】
実施例２７：３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド  塩酸塩
【化９６】
2009534443.tif 000100
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝チオ尿素（０．５ｇ；１．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）で溶解した。次いで、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソブタンアミド（０．５ｍｌ；３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。エタノールを回転蒸発により除去し、残存物質を酢酸エチルから再結晶し、白色固体を得、ＭＤＡＰ（マスディレクティッド自動精製）に付してさらに精製し、エーテル性塩酸で処理し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、白色固体として標記化合物を得た（２５１ｍｇ；３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．３９（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ  ｂｒ  ｓ），４．０６（２Ｈ，ａｐｐｒ  ｓ），３．７４（２Ｈ，ｍ），２．９４（６Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．３８／（ＥＳ＋）  ３９０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値３９０）。
【０２１０】
実施例２８：１−（３−シクロプロピル−４−メチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン  塩酸塩
【化９７】
2009534443.tif 000101
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオ尿素（２００ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．３ｍｌ；２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中混合物を、９０℃で２０分間加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、試料をＭＤＡＰ（マスディレクティッド自動精製）に付して精製した。溶媒を回転蒸発により除去し、所望の生成物を得、エーテル性塩酸で処理し、黄色固体として標記化合物を得た（１０８ｍｇ；３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ  ｂｒ  ｓ），３．８０（４Ｈ，ａｐｐｒ  ｓ），３．３０−３．１９（５Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２０（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．７２／（ＥＳ＋）  ３５８  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｓ  理論値３５８）。
【０２１１】
実施例２９：３−エチル−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド  塩酸塩
【化９８】
2009534443.tif 000102
標記化合物（１９３ｍｇ；８３％）を、実施例２８に記載の製法によって、エタノール（１０ｍｌ）中でＮ−エチル−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオ尿素（１５０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソブタンアミド（０．２３ｍｌ；１．７ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．４６（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２６（２Ｈ，ｍ），３．７７（４Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｍ），２．９４（６Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  １．５３／（ＥＳ＋）  ３７５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値３７５）。
【０２１２】
実施例３０：２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン  塩酸塩
【化９９】
2009534443.tif 000103
標記化合物（４９ｍｇ；１５％）を、実施例２８に記載の製法によって、エタノール（１０ｍｌ）中でＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝チオ尿素（２００ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオン（５４０ｍｇ；２．８６ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ：７．６１（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ３．４５／（ＥＳ＋）  ４１５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１３Ｆ６Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値４１５）。
【０２１３】
実施例３１：３−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド  塩酸塩
【化１００】
2009534443.tif 000104
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオ尿素（２００ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソブタンアミド（０．３ｍｌ；２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中混合物を、９０℃で１時間加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、試料を高ｐＨ  ＭＤＡＰに付して精製した。溶媒を回転蒸発により除去し、所望の生成物を得、エーテル性塩酸で処理し、黄色固体として標記化合物を得た（５２ｍｇ；１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：１１．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７５（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．１３（４Ｈ，ｍ），２．９５（６Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）  １．３２（２Ｈ，ｍ），１．２２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  高ｐＨ  保持時間  ２．１４／（ＥＳ＋）  ３８７  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値３８７）。
【０２１４】
実施例３２：１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（１−ピロリジニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化１０１】
2009534443.tif 000105
１−［２−［（４−ブロモフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン（２００ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（総量２９４ｍｇ；４．１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１０ｍｇ；３ｍｏｌ％）、２−ビフェニルイル［ビス（１，１−ジメチルエチル）］ホスファン（１７ｍｇ；１０ｍｏｌ％）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を、１１０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物を、珪藻土層に通して濾過し、触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮し、黄色油を得た。所望の生成物を、ＭＤＡＰ（マスディレクティッド自動精製）に付して単離し、黄色固体として標記化合物を得た（３３ｍｇ；１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：６．８４（２Ｈ，ｍ），６．５４（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．００（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ）  ２．２９（３Ｈ，ｓ），１．９４（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ  保持時間  ２．００／（ＥＳ＋）  ３４６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｓ  理論値３４６）。
【０２１５】
実施例３３：１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化１０２】
2009534443.tif 000106
１−イソチオシアナト−４−（メチルオキシ）ベンゼン（０．２５ｍｍｏｌ、４１．３ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）で溶解した。該溶液に、エタノールアミン（１５．１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）含有酢酸エチルの１ｍＬ溶液を加えた。該反応物を２０−３０分間振盪した後、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をエタノール（１ｍＬ）で溶解した。これに３１．３μＬ（０．２６３ｍｍｏｌ）量のエタノール（１ｍＬ）中３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、該反応物からの残渣を、マスディレクティッド自動精製に付して精製し、１１．１ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ  ７．９（４Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），５．０１（１Ｈ，ｍ，ＯＨ），４．０１（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７５（５Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．５７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３０７  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ  理論値３０７）。
【０２１６】
実施例３４：１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（メチルチオ）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化１０３】
2009534443.tif 000107
１−イソチオシアナト−４−（メチルチオ）ベンゼン（０．２５ｍｍｏｌ、４５．３ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）で溶解した。該溶液に、エタノールアミン（１５．１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）含有酢酸エチルの１ｍＬ溶液を加えた。該反応物を２０−３０分間振盪した後、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をエタノール（１ｍＬ）で溶解した。これに３１．３μＬ（０．２６３ｍｍｏｌ）量のエタノール（１ｍＬ）中３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、該反応物からの残渣をマスディレクティッド自動精製に付して精製し、４０．５ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ  ７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．９５−６．９９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．９６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３２３  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ２＋Ｈ  理論値３２３）。
【０２１７】
実施例３５：１−［２−［（３，４−ジメチルフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化１０４】
2009534443.tif 000108
４−イソチオシアナト−１，２−ジメチルベンゼン（０．２５ｍｍｏｌ、４０．８ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）で溶解した。該溶液に、エタノールアミン（１５．１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）含有酢酸エチルの１ｍＬ溶液を加えた。該反応物を２０−３０分間振盪した後、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をエタノール（１ｍＬ）で溶解した。これに３１．３μＬ（０．２６３ｍｍｏｌ）量のエタノール（１ｍＬ）中３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、該反応物からの残渣をマスディレクティッド自動精製に付して精製し、８．１ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ  ７．０６−７．１（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．７７−６．８０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．７０−６．７５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．１１（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．２６（６Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．９３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３０５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３０５）。
【０２１８】
実施例３６：１−［３，４−ジメチル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化１０５】
2009534443.tif 000109
１−イソチオシアナト−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼン（０．２５ｍｍｏｌ、４０．５９ｍｇ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）中で３３重量％メチルアミンのエタノール溶液（０．２５ｍｍｏｌ、７．７７ｍｇメチルアミン≡２３．３ｍｇの溶液）と合した。該反応物を２０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をエタノール（２ｍＬ）で溶解した。これに３１．３μＬ（０．２６３ｍｍｏｌ）量の３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、該反応物からの残渣をマスディレクティッド自動精製に付して精製し、８．２ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ  ７．２１−７．２７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．０６−７．１１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），３．５０（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．３５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３３１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３３１）。
【０２１９】
実施例３７：１−［４−メチル−３−プロピル−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化１０６】
2009534443.tif 000110
１−イソチオシアナト−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼン（０．２５ｍｍｏｌ、４０．５９ｍｇ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）中でｎ−プロピルアミン（０．２５ｍｍｏｌ、１４．８ｍｇ）と合した。該反応物を２０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をエタノール（２ｍＬ）で溶解した。これに３１．３μＬ（０．２６３ｍｍｏｌ）量の３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、該反応物からの残渣をマスディレクティッド自動精製に付して精製し、３．１ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ  ７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．００（２Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．６７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３５９  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３５９）。
【０２２０】
実施例３８：１−［４−メチル−３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化１０７】
2009534443.tif 000111
１−イソチオシアナト−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼン（０．２５ｍｍｏｌ、４０．５９ｍｇ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）中で［２−（メチルオキシ）エチル］アミン（０．２５ｍｍｏｌ、１８．８ｍｇ）と合した。該反応物を２０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をエタノール（２ｍＬ）で溶解した。これに３１．３μＬ（０．２６３ｍｍｏｌ）量の３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、該反応物からの残渣をマスディレクティッド自動精製に付して精製し、２．１ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ  ７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．０６−７．１１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．２０（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．４７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３７５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ  理論値３７５）。
【０２２１】
実施例３９：１−（２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化１０８】
2009534443.tif 000112
１−（エチルオキシ）−４−イソチオシアナトベンゼン（０．２５ｍｍｏｌ、４４．８ｍｇ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）中で３３重量％メチルアミンのエタノール溶液（０．２５ｍｍｏｌ、７．７７ｍｇメチルアミン≡２３．３ｍｇの溶液）と合した。該反応物を２０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をエタノール（２ｍＬ）で溶解した。これに３１．３μＬ（０．２６３ｍｍｏｌ）量の３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、該反応物からの残渣をマスディレクティッド自動精製に付して精製し、３．０ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ  ６．８７−６．９５（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．０１（２Ｈ，ｍ，），３．４７（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．８４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２９１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値２９１）。
【０２２２】
実施例４０：１−（２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化１０９】
2009534443.tif 000113
１−（エチルオキシ）−４−イソチオシアナトベンゼン（０．２５ｍｍｏｌ、４４．８ｍｇ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）中でプロピルアミン（０．２５ｍｍｏｌ、１４．８ｍｇ）と合した。該反応物を２０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をエタノール（２ｍＬ）で溶解した。これに３１．３μＬ（０．２６３ｍｍｏｌ）量の３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、該反応物からの残渣をマスディレクティッド自動精製に付して精製し、１．９ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ  ６．８７−６．９４（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），３．９２−４．０４（４Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ），１．０１（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．３５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３１９  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３１９）。
【０２２３】
実施例４１：１−（３，４−ジメチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化１１０】
2009534443.tif 000114
１−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２５ｍｍｏｌ、５０．７５ｍｇ）を、酢酸エチル（２ｍｌ）中で３３重量％メチルアミンのエタノール溶液（０．２５ｍｍｏｌ、７．７７ｍｇメチルアミン≡２３．３ｍｇの溶液）と合した。該反応物を１０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をエタノール（２ｍＬ）で溶解した。これに３１．３μＬ（０．２６３ｍｍｏｌ）量の３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、該反応物からの残渣をマスディレクティッド自動精製に付して精製し、１４．８ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）：  δ  ７．７２−７．６７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），３．４８（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．３７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３１５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２ＯＳ＋Ｈ  理論値３１５）。
【０２２４】
実施例４２：１−｛２−［（４−エチルフェニル）イミノ］−３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
【化１１１】
2009534443.tif 000115
１−エチル−４−イソチオシアナトベンゼン（０．２５ｍｍｏｌ、４０．７５ｍｇ）を、酢酸エチル（２ｍｌ）中で３３重量％メチルアミンのエタノール溶液（０．２５ｍｍｏｌ、７．７７ｍｇメチルアミン≡２３．３ｍｇの溶液）と合した。該反応物を１０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をエタノール（２ｍＬ）で溶解した。これに３１．３μＬ（０．２６３ｍｍｏｌ）量の３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、該反応物からの残渣をマスディレクティッド自動精製に付して精製し、３．３ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ  ７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．８９−６．９４（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），３．４８（３Ｈ，ｓ），２．５９（５Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．４２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２７５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２ＯＳ＋Ｈ  理論値２７５）。
【０２２５】
実施例４３：１−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化１１２】
2009534443.tif 000116
４−（イソチオシアナトフェニル）ジメチルアミン（０．２５ｍｍｏｌ、４４．５ｍｇ）を、酢酸エチル（２ｍｌ）中で３３重量％メチルアミンのエタノール溶液（０．２５ｍｍｏｌ、７．７７ｍｇメチルアミン≡２３．３ｍｇの溶液）と合した。該反応物を１０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をエタノール（２ｍＬ）で溶解した。これに３１．３μＬ（０．２６３ｍｍｏｌ）量の３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、該反応物からの残渣をマスディレクティッド自動精製に付して精製し、２１．２ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ  ６．９８−７．０６（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），３．４８（３Ｈ，ｓ），２．９８（６Ｈ，ｔ）  ２．５７（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．１５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２９０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３ＯＳ＋Ｈ  理論値２９０）。
【０２２６】
実施例４４：１−（３−エチル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化１１３】
2009534443.tif 000117
１−（エチルオキシ）−４−イソチオシアナトベンゼン（１．５ｍｍｏｌ、３０４．８ｍｇ）を５ｍｌの酢酸エチルで溶解した。該溶液にテトラヒドロフラン中２−メチルアミン（１．５ｍｍｏｌ、０．７５ｍｌ）を加えた。該反応物を２０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣を５ｍｌのエタノールで溶解した。これに２６８μＬ（２．２５ｍｍｏｌ）量の３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、該反応物からの約２０％の残渣をマスディレクティッド自動精製に付して精製し、１０．２ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：  δ  ６．９０（４Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），４．００（４Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ）  １．２４（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．１０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３０５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３０５）。
【０２２７】
実施例４５：１−［２−｛［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化１１４】
2009534443.tif 000118
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素（０．３７ｍｍｏｌ、９９ｍｇ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．５６ｍｍｏｌ，６７μＬ）をエタノール（２．５ｍＬ）中で合し、マイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．０７９ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．６８−６．７４（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．１８（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．３５（２ｘ２Ｈ，ｑ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．１６（２ｘ３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  １．９６分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３４８  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３４８）。
【０２２８】
実施例４６：１−（２−｛［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化１１５】
2009534443.tif 000119
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−エチルチオ尿素（０．３７ｍｍｏｌ、９３ｍｇ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．５６ｍｍｏｌ、６７μＬ）をエタノール（２．５ｍＬ）中で合し、マイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．００５ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９５−７．００（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．７０−６．７３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．０４（２Ｈ，ｑ），３．３５（２ｘ２Ｈ，ｑ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ），１．１７（２ｘ３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．１９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３３２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３ＯＳ＋Ｈ  理論値３３２）。
【０２２９】
実施例４７：１−［２−（｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝イミノ）−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化１１６】
2009534443.tif 000120
Ｎ−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−エチルチオ尿素（０．３７ｍｍｏｌ、９１ｍｇ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．５６ｍｍｏｌ、６７μＬ）をエタノール（２．５ｍＬ）中で合し、マイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．０６０５ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．５０（１Ｈ，ｔ，ＣＨＦ２），４．０５（２Ｈ，ｑ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．２２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３２７  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３２７）。
【０２３０】
実施例４８：１−（３−エチル−４−メチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化１１７】
2009534443.tif 000121
Ｎ−エチル−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオ尿素（０．２３ｍｍｏｌ、６１ｍｇ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．３５ｍｍｏｌ、３５μＬ）をエタノール（２．５ｍＬ）中で合し、マイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．０１６ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）：  δ  ６．８７−６．９７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．０１（２Ｈ，ｑ），３．７３（２ｘ２Ｈ，ｍ），３．０６（２ｘ２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．６４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３４６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３４６）。
【０２３１】
実施例４９：１−（３，４−ジメチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化１１８】
2009534443.tif 000122
Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）フェニル］チオ尿素（０．２３ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．３５ｍｍｏｌ、３５μＬ）をエタノール（２．５ｍＬ）中で合し、マイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．００６７ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）：  δ  ６．８７−６．９７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），３．７３（２ｘ２Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．０６（２ｘ２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．４２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３３２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３３２）。
【０２３２】
実施例５０：１−｛２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
【化１１９】
2009534443.tif 000123
Ｂｏｃ−保護−１−｛２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン（０．６７ｍｍｏｌ、２４２ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）で溶解し、混合物を室温で１時間攪拌した。２ｇのＳＣＸカートリッジに付して精製し、０．０６４６ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．８５−６．９０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．６７−６．７２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），３．４６（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  １．９５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２６２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３ＯＳ＋Ｈ  理論値２６２）。
【０２３３】
実施例５１：１−｛２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
【化１２０】
2009534443.tif 000124
Ｂｏｃ−保護−１−｛２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン（０．６７ｍｍｏｌ、２５１ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）で溶解し、混合物を室温で１時間攪拌した。２ｇのＳＣＸカートリッジに付して精製し、０．０７０５ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．８５−６．９０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．６７−６．７２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．００（２Ｈ，ｑ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．１３分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２７６  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３ＯＳ＋Ｈ  理論値２７６）。
【０２３４】
実施例５２：１−［２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化１２１】
2009534443.tif 000125
Ｂｏｃ−保護−１−［２−［（４−アミノフェニル）イミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン（０．６７ｍｍｏｌ、２６２ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）で溶解し、混合物を室温で１時間攪拌した。２ｇのＳＣＸカートリッジに付して精製し、０．０８２４ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．８６−６．９１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．６７−６．７２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．１４（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  １．９０分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２９２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値２９２）。
【０２３５】
実施例５３：１−［２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化１２２】
2009534443.tif 000126
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素（０．１７ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）で溶解し、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．５１ｍｍｏｌ、６１μＬ）を加えた。バイアルをマイクロ波にて１００℃で１０分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．００６６ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）：  δ  ６．８４−６．８９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．７１−６．７６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），５．０１（１Ｈ，ｔ，ＯＨ），４．００（２Ｈ，ｔ），３．７０（２Ｈ，ｑ），２．８６（２ｘ３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．０３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３２０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３２０）。
【０２３６】
実施例５４：２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチル
【化１２３】
2009534443.tif 000127
Ｎ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素（０．４５ｍｍｏｌ、１０７ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）で溶解した。２−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（０．４５ｍｍｏｌ、７４ｍｇ）を加え、反応物をマイクロ波にて１００℃で１０分間加熱した。さらに０．５当量の２−クロロ−３−オキソブタン酸エチルを加え、混合物を５分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．０３７３ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）：  δ  ６．８６−６．９２（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），５．０１（１Ｈ，ｍ，ＯＨ），４．１３（２Ｈ，ｑ），３．９４−４．０２（２ｘ２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ），１．１９（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．１１分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３５１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ  理論値３５１）。
【０２３７】
実施例５５：２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化１２４】
2009534443.tif 000128
Ｎ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素（０．４５ｍｍｏｌ、１０７ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）で溶解した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソブタンアミド（０．４５ｍｍｏｌ、７３ｍｇ）を加え、反応物をマイクロ波にて１００℃で１０分間加熱した。さらに０．５当量の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソブタンアミドを加え、混合物を５分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．００７２ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）：  δ  ６．８５−６．９０（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．９９（１Ｈ，ｍ，ＯＨ），３．９７（２Ｈ，ｑ），３．８９（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），２．９２（２ｘ３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．１６分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３５０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ  理論値３５０）。
【０２３８】
実施例５６：２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸メチル
【化１２５】
2009534443.tif 000129
Ｎ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素（０．４５ｍｍｏｌ、１０７ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）で溶解した。２−クロロ−３−オキソブタン酸メチル（０．４５ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）を加え、反応物をマイクロ波にて１００℃で１０分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．０２６６ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）：  δ  ６．８９−６．９１（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），５．０２（１Ｈ，ｔ，ＯＨ），３．９５−４．０２（２ｘ２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．９６分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３３７  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ  理論値３３７）。
【０２３９】
実施例５７：３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化１２６】
2009534443.tif 000130
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ尿素（０．３９ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）で溶解した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソブタンアミド（０．５９ｍｍｏｌ、９８ｍｇ）を加え、反応物をマイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．０２９６ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）：  δ  ７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），５．０２（１Ｈ，ｔ，ＯＨ），３．９５（２Ｈ，ｔ），３．７２（２Ｈ，ｍ），２．９３（２ｘ３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．９０分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３７４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３７４）。
【０２４０】
実施例５８：３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミノ｝−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸メチル
【化１２７】
2009534443.tif 000131
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ尿素（０．３９ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）で溶解した。２−クロロ−３−オキソブタン酸メチル（０．５９ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）を加え、反応物をマイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．０２６１ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）：  δ  ７．６７−７．７２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），５．０５（１Ｈ，ｔ，ＯＨ），４．０２（２Ｈ，ｔ），３．７３（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．３８分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３６１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ  理論値３６１）。
【０２４１】
実施例５９：１−｛３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−［（４−メチルフェニル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
【化１２８】
2009534443.tif 000132
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）チオ尿素（０．３７ｍｍｏｌ、７８ｍｇ）、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．４１ｍｍｏｌ、４９μＬ）およびエタノール（２ｍＬ）を合し、マイクロ波にて１００℃で１０分間加熱した。さらに０．５当量の３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを加え、反応物をマイクロ波にて１００℃でさらに１０分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．０１８４ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．２５（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．８２分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２９１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値２９１）。
【０２４２】
実施例６０：１−｛３−エチル−２−［（４−エチルフェニル）イミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
【化１２９】
2009534443.tif 000133
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−エチルフェニル）チオ尿素（０．３７ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．５６ｍｍｏｌ、６７μＬ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を合し、マイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．００６ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．９６−７．００（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．０５（２Ｈ，ｑ），２．６５（２Ｈ，ｑ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ），１．２５（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．３６分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２８９  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２ＯＳ＋Ｈ  理論値２８９）。
【０２４３】
実施例６１：１−［３−エチル−４−メチル−２−（フェニルイミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化１３０】
2009534443.tif 000134
Ｎ−エチル−Ｎ’−フェニルチオ尿素（０．３７ｍｍｏｌ、６７ｍｇ）、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．５６ｍｍｏｌ、６７μＬ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を合し、マイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．００７１ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．０５−７．１３（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．０８（２Ｈ，ｑ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．０５分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２６１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２ＯＳ＋Ｈ  理論値２６１）。
【０２４４】
実施例６２：１−｛３−エチル−４−メチル−２−［（４−メチルフェニル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル｝エタノン
【化１３１】
2009534443.tif 000135
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−メチルフェニル）チオ尿素（０．３７ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．５６ｍｍｏｌ、６７μＬ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を合し、マイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．０１３３ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．０８（２Ｈ，ｑ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．１６分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２７５  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２ＯＳ＋Ｈ  理論値２７５）。
【０２４５】
実施例６３：１−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミノ｝−３−エチル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化１３２】
2009534443.tif 000136
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−エチルチオ尿素（０．３７ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．５６ｍｍｏｌ、６７μＬ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を合し、マイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。ＭＤＡＰに付して精製し、０．００５７ｇの標記化合物を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．７５−６．８０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．０５（２Ｈ，ｑ），２．９４（２ｘ３Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．３１分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３０４  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３ＯＳ＋Ｈ  理論値３０４）．
【０２４６】
実施例６４：１−（３−（２−アミノエチル）−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化１３３】
2009534443.tif 000137
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［４−（エチルオキシ）フェニル］チオ尿素（０．０７９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）中懸濁液に、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（３９．３μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）中溶液を加えた。次いで、混合物を、１０分間マイクロ波にて１００℃で加熱した。得られた溶液を真空中で濃縮し、ＭＤＡＰに付して精製し、標記化合物を得た（０．０２２ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）：  δ  ６．８９−６．９６（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．１５（２Ｈ，ｔ），３．９９（２Ｈ，ｑ），３．１２（２Ｈ，ｔ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．２７分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３２０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３２０）
【０２４７】
実施例６５：１−（３−シクロプロピル−２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル）エタノン
【化１３４】
2009534443.tif 000138
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例６４に記載の製法にしたがって、エタノール（５．０ｍＬ）中でＮ−シクロプロピル−Ｎ’−［４−（エチルオキシ）フェニル］チオ尿素（０．０７８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（３９．３μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）：  δ  ７．１９（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．０１（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），４．０６（２Ｈ，ｑ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，クインテット），２．１５（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｔ），０．６７（２Ｈ，ｄｔ），０．３０（２Ｈ，ｄｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ２．０９分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３１７  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３１７）
【０２４８】
実施例６６：１−［２−［（４−エチルフェニル）イミノ］−４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化１３５】
2009534443.tif 000139
標記化合物（０．０１５ｇ）を、２０分に拡大し、加熱しながら、実施例６４に記載の製法にしたがって、エタノール（５．０ｍＬ）中でＮ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ尿素（０．３３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（３９．３μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）：  δ  ７．１８（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），６．９０（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），４．８７（２Ｈ，ｑ），２．６２（２Ｈ，ｑ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．５４分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３４３  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ２ＯＳ＋Ｈ  理論値３４３）
【０２４９】
実施例６７：１−［２−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］イミノ｝−４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−トリアゾール−５−イル］エタノン
【化１３６】
2009534443.tif 000140
標記化合物（０．００９ｇ）を、２０分に拡大し、加熱しながら、実施例６４に記載の製法にしたがって、エタノール（５．０ｍＬ）中でＮ−［４−（エチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ尿素（０．３３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（３９．３μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）：  δ  ６．８８−６．９７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．８９（２Ｈ，ｑ），４．０２（２Ｈ，ｑ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ３．３８分。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３５９  （Ｍ＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ  理論値３５９）
【０２５０】
生物学的アッセイ
グルタミン酸受容体媒介応答を増強する本発明の化合物の能力は、ａ）ＦＬＵＯ４などの蛍光カルシウム指示染料を用いることによって、さらに、ｂ）ヒトＧｌｕＲ２フリップ未校正ＨＥＫ２９３細胞から記録されたグルタミン酸誘発電流を測定することによって決定されうる。
【０２５１】
ａ）カルシウム流入蛍光アッセイ
安定に発現するかまたは一時的にヒトＧｌｕＲ２フリップ（未校正）ＡＭＰＡ受容体サブユニットでトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞の誘導性単層を含有する３８４ウェルプレートを調製する。これらの細胞は、機能的ホモ四量体ＡＭＰＡ受容体を形成する。ウェル中の組織培養培地を廃棄し、ウェルを各々、安定な細胞株に対し標準緩衝液（８０μＬ）（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２０ｍＭ  Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５．５ｍＭグルコース、ｐＨ  ７．３）または一過性にトランスフェクトした細胞に対しＮａ遊離緩衝液（ＮａＣｌの代わりに１４５ｍＭ  Ｎ−メチル−グルカミン）で３回洗浄した。次いで、プレートを、暗所にて２μＭ  ＦＬＵＯ４−ＡＭ色素（２０μＬ）（分子プローブ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）とともに、室温で６０分間インキュベートし、ＦＬＵＯ−４ＡＭの細胞取り込みを可能にし、次いで、細胞から遊離することができない細胞内エステラーゼでＦＬＵＯ−４に変換される。培養後、各ウェルを、緩衝液（８０μＬ）で３回洗浄する（洗浄後、３０μＬの緩衝液が各ウェル中に残った）。
【０２５２】
本発明の化合物（またはシクロチアジドなどの目的化合物）を、１０ｍＭのストック濃度のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解する。これらの溶液を、３８４化合物プレート中でＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてＤＭＳＯでさらに希釈する。各希釈液（１μＬ）を、別の化合物プレートにトランスフェクトし、緩衝液（５０μＬ）を加える。アゴニスト刺激（グルタミン酸）プレートを、水でグルタミン酸ナトリウムを溶解することによって調製し、１００ｍＭの濃度を得る。該溶液を緩衝液で希釈し、５００μＭの最終濃度を得、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて別の３８４ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）に分注する。
【０２５３】
次いで、細胞プレートを、蛍光イメージングプレートに基づく読み取り機［例えば、ＦＬＩＰＲ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）］中に移す。ベースライン蛍光読み取りは、１０〜２４０秒間にわたって行い、次いで、標準緩衝溶液中で作成された本発明の化合物を含有する各プレート（濃度範囲１００μＭ〜１０ｐＭ）由来の１０μＬを加え、（３０μＭ〜３ｐＭの最終濃度範囲を得る）。蛍光を５分かけて読み取る。５００μＭグルタミン酸溶液（１０μＬ）を加え、（１００μＭの最終濃度を得る）。次いで、蛍光を４分かけて読み取る。本発明の化合物および目的化合物の活性は、最終添加後のピーク蛍光を測定することによって決定される。活性はまた、その最大応答（すなわち、３０μＭ以上）のシクロチアジドによって誘導される蛍光増加に相対的に表される。
【０２５４】
上記アッセイは、化合物の溶解度の限界によって、有効限度の３．５−４．０付近のｐＥＣ５０を検出すると考えられる。ｐＥＣ５０結果は、一般に、正確には＋／−０．３であると考えられる。したがって、かかるアッセイ由来の該範囲内のｐＥＣ５０値を示している化合物は実に、受容体に対して適当なアフィニティーを有しうるが、同様に相当低いアフィニティーを含む、低アフィニティーを有しうる。
【０２５５】
実施例化合物を、上記アッセイを用いてスクリーンした。全ての実施例は、３．７以上の平均ｐＥＣ５０を得、（その最大応答の）シクロチアジドの活性の少なくとも２０％の活性を証明した。
【０２５６】
ｂ）全細胞電圧固定電気生理学アッセイ
ＡＭＰＡ−サブタイプグルタミン酸受容体媒介反応を増強する本発明の化合物の能力は、ラット培養海馬ニューロンから記録されたＡＭＰＡ−誘発性電流を測定することによって決定される。
【０２５７】
該アッセイは、ラット培養海馬ニューロンを用いてＡＭＰＡ受容体陽性モジュレータの電気生理学的特性化に関与する。細胞外保存溶液は、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭ  Ｄ−グルコース、ＮａＯＨでｐＨ  ７．３を含有する。細胞内溶液は、８０ｍＭ  ＣｓＣｌ、８０ｍＭ  ＣｓＦ、１０ｍＭ  Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭエチレングリコール−ビス（ｇ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ，−テトラ−酢酸（ＥＧＴＡ）、１４ｍＭ  ＭｇＡＴＰ、１４ｍＭジトリス・クレアチン・ホスホキナーゼ、５０Ｕ／ｍｌクレアチン・ホスホキナーゼ、ＣｓＯＨでｐＨ  ７．３を含有する。記録電極は、Ｚｅｉｔｚ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＭＺ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｐｕｌｌｅｒ，プログラム０９を用いて２個の等しい長さに引っ張られるガラス毛管（Ｃｌａｒｋ  Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｄｉｃａｌ  ＧＣ１２０−Ｆ１０）から調製され、細胞外溶液中で測定される場合約３−６ＭΩの抵抗を有する電極をもたらす。電極は、内部記録溶液で満たしてバックさせる。陽圧は、内部および外部溶液の混合物を抑制し、電極が細胞膜と接触する場合に高抵抗シールの形成を補助する電極に適用される。ラット培養海馬ニューロンを有する、ガラスカバースリップフラグメントは、倒立顕微鏡の台上に位置する記録チャンバーに置かれる。チャンバーの端の管は、細胞外溶液を浴槽に適用するために用いられる。急速な溶液交換は、高速ステップ灌流システム（Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ＲＳＣ１６０）を使用する。その長さに沿って一緒に結合する２個の排出管は、１個の管のみからの流出が、細胞表面を直接通過することができるように選択された細胞付近に位置する。電動式ステッパーは、第２の排出管からの流出が、細胞膜表面での溶液交換を１０−２０ｍｓ以内に生じさせる細胞を通過できるように管に再配置しうる。過剰な浴槽溶液は、真空ラインに連結するチャンバーの端に位置する管を介して除去される。
【０２５８】
期待される細胞は、顕微鏡の視界領域の中心に位置する。細胞記録電極は、膜表面上に直接置かれる。優れたマニピュレーターコントロール（Ｌｕｉｇｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｍａｎｎ、ＳＭ−６）を用いて、高抵抗性シール（ギガシール）を達成するまで５ｍＶ脱分極パルスの送達中電極抵抗の変化をモニターしながら、電極を低くする。記録電極チップの真下で小断片の細胞膜の吸引による除去によって全細胞構造を達成する。細胞膜ポテンシャルは、電極（Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ積分パッチクランプ増幅器、ｐＣｌａｍｐソフトウェア、Ａｘｏｎ機器）を介して−７０ｍＶ（電圧固定）で維持される。試験溶液は、以下のプロトコルを用いて高速適用システムを用いて適用され、内向き電流の変化は、オフライン分析のために記録され、保存される。
１）対照電流−測定が安定するまで、細胞外溶液から細胞外溶液＋３０μＭ  ＡＭＰＡ（適用時間２秒、適用間隔３０秒）の交換を繰り返した。
２）試験電流−測定が安定するまで細胞外溶液＋１０ｎＭの本発明の化合物から細胞外溶液＋１０ｎＭの本発明の化合物＋３０μＭ  ＡＭＰＡ（適用時間２秒、適用間隔３０秒）の交換を繰り返した。
【０２５９】
本発明の化合物の濃度を、両溶液で１００ｎＭに増大し、工程２を繰り返す。その後、濃度を１０倍に増大し、最大１００ｕＭまで試験する。
【０２６０】
全実験を常温（２０〜２２℃）で行う。
【０２６１】
本発明の化合物の活性は、本発明の化合物の存在下での３０μＭ  ＡＭＰＡ反応についての（２秒の適用時間中の）曲線下の面積を測定することによって決定され、３０μＭ  ＡＭＰＡ単独の反応（本発明の化合物の非存在下での３０μＭ  ＡＭＰＡ）の相乗作用の％として表される。
【０２６２】
上記の実施例４、５および２４は、該アッセイを用いて調べられた。１０ｎＭで適用される場合、それらは、３０μＭ  ＡＭＰＡ媒介電流を１５〜４２％まで増大した。
【国際調査報告】
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