(57)【要約】化粧品、皮膚化粧品、皮膚医薬品の眼球耐性は、有効量の式(I)のポリオールグリコシド又はポリオールグリコシドの混合物をそれらの中に組込むことによって改善される；(I)  R1-O-(G)x-H、ここにおいて、xは１〜５の１０進数を表し、Gは還元糖の残基を表し、及びR1は式(A)のラジカルを表し；(A)  -CH2-(CHOH)n-CH2-OH、ここで、nは2、3又は4に等しい整数であり、或いは、R1は式(B)のラジカルを表し；(B)  −(CH2−CHOH−CH2−O)m−H、ここで、mは1、2又は3に等しい整数である。本発明はまた、式(I)の化合物、起泡性及び／又は洗浄性の界面活性剤及び局所的に許容される溶媒を含む新規の濃縮物、及び、それらの調製方法にも関する。【選択図】      なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所的な使用のための組成物の眼球耐性を改善する方法であって、有効量の式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物が、前記組成物中に組込まれることを特徴とする方法：
R1-O-(G)x-H    (I)
ここにおいて：
xは１〜５の１０進数を表し、
Gは還元糖の残基を表し、及び
R1は式(A)の一価のラジカルを表し:
-CH2-(CHOH)n-CH2-OH        (A)
ここで、nは2、3又は4に等しい整数であり、或いは、
R1は式(B)の一価のラジカルを表し:
−(CH2−CHOH−CH2−O)m−H    (B)
ここで、mは1、2又は3に等しい整数である。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、式(I)において、Gがグルコース、デキストロース、スクロース、フルクトース、イドース、グロース、ガラクトース、マルトース、イソマルトース、マルトトリオース、ラクトース、セロビオース、マンノース、リボース、キシロース、アラビノース、リキソース、アロース、アルトロース、デキストラン又はタロースから選択される還元糖の残基を表すことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、式(I)において、Gがグルコース、キシロース及びアラビノースから選択される還元糖の残基を表すことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか一項に記載の方法であって、前記局所的な使用のための組成物が、少なくとも一つの起泡性及び／又は洗浄性の界面活性剤を含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記起泡性及び／又は洗浄性の界面活性剤が式(II)の化合物であることを特徴とする方法:
[R2-O-(CH2-CH2-O)p-SO3]rX    (II)
ここにおいて、
R2 は飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の、6〜22の炭素原子を含む脂肪族炭化水素ラジカルを表し、
pは、１〜１０の、好ましくは２〜４の１０進数を表し、
rは、１又は２に等しい整数であり、及び、
Xは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のカチオン、アンモニウムイオン、（ヒドロキシエチル）アンモニウムイオン、トリ（ヒドロキシエチル）アンモニウムイオン又は式(II)の化合物の混合物を表す。
【請求項６】
請求項４及び５の何れか一項に記載の方法であって、前記局所的な使用のための組成物中に存在する、式(I)の化合物の起泡性及び／又は洗浄性の界面活性剤に対する重量比が、1/10〜10/1であり、より好ましくは1/10〜1/1であることを特徴とする方法。
【請求項７】
以下を含むことを特徴とする濃縮物：
その重量の100%あたり、
―  ８重量％〜９０重量％の式(I)の化合物:
R1−O−(G)x−H    (I)
ここにおいて、
xは１〜５の１０進数を表し、
Gは還元糖の残基を表し、及び
R1は、式(A)の一価のラジカルを表し：
-CH2-(CHOH)n-CH2-OH          (A)
ここにおいて、nは2、3又は4に等しい整数であり、或いは、
R1は、式(B)の一価のラジカルを表し：
−(CH2−CHOH−CH2−O)m−H    (B)
ここで、mは１、２又は３に等しい整数であり、
又は、式(I)の化合物の混合物：
―  ２重量％〜９９重量％の式(II)の化合物：
[R2−O−(CH2−CH2−O)p−SO3]rX    (II)
ここにおいて：
R2は、飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の、6〜22の炭素原子を含む脂肪族炭化水素ラジカルを表し、
pは、１〜１０の、好ましくは２〜４の１０進数を表し、
rは１又は２に等しい整数であり、及び、
Xは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のカチオン、アンモニウムイオン、（ヒドロキシエチル）アンモニウムイオン又はトリ（ヒドロキシエチル)アンモニウムイオンを表し、
又は式(II)の化合物の混合物；及び
―  0%〜80重量％の局所的に許容される溶媒。
【請求項８】
請求項７に記載の濃縮物であって、式(I)において、Gが、グルコース、キシロース及びアラビノースから選択される還元糖の残基を表すことを特徴とする濃縮物。
【請求項９】
請求項７及び８の何れか一項に記載の濃縮物であって、式(II)において、R2が飽和の、8〜18の炭素原子を含む脂肪族炭化水素ラジカルを表すことを特徴とする濃縮物。
【請求項１０】
以下を含むことを特徴とする、請求項７〜９の何れか一項に記載の濃縮物：
その重量の100%あたり、
8重量%〜50重量％の式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物、
10重量%〜95重量％の式(II)の化合物又は式(II)の化合物の混合物、及び、
0〜80重量％の局所的に許容される溶媒。
【請求項１１】
請求項７〜１０の何れか一項に記載の濃縮物であって、水、グリコール、ポリオール、アルコール、アルコキシル化ポリオール及びグリコールエーテルから成る群の一以上の成分から選択される、局所的に許容される溶媒を含むことを特徴とする濃縮物。
【請求項１２】
請求項７〜１１の何れか一項で定義された濃縮物の調製方法であって、以下を含むことを特徴とする方法：
工程(a)：式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物を、式(II)の化合物又は式(II)の化合物の混合物と、撹拌しながら混合すること、及び、必要な場合に、
工程(b)：工程(a)において調製された組合せを、局所的に許容される溶媒と撹拌しながら混合すること。
【請求項１３】
局所的な使用のための組成物の眼球耐性の改善における、式(I)の化合物、式(I)の化合物の混合物、又は請求項７〜１１の何れか一項に定義された濃縮物の使用：
R1−O−(G)x−H    (I)
ここにおいて、
xは、１〜５の１０進数を表し、
Gは、還元糖の残基を表し、及び、
R1は、式(A)の一価のラジカルを表し：
−CH2−(CHOH)n−CH2−OH        (A)
ここにおいて、nは、2、3又は4に等しい整数であり、或いは、
R1は、式(B)の一価のラジカルを表し、
−(CH2−CHOH−CH2−O)m−H        (B)
ここにおいて、mは、1、2又は3に等しい整数である。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明の構成要件は、局所的な使用のための組成物、特に、起泡性及び／又は洗浄性の（detergent）組成物の、眼球体耐性を改善するための新規の方法、改善された眼球耐性を有する新規の濃縮物及びそれらの調製方法である。
【０００２】
本発明は、好ましくは化粧品及び皮膚化粧品（dermocosmetic）の分野において及び皮膚医薬品（dermopharmaceutical）及び医薬品分野においての使用を見出したが、しかしまた、繊維工業（textile industry）の分野、例えば、合成の又は天然の、織物（woven）又は編物（knitted）の紡織繊維の処理の分野、又は、製紙工業の分野、例えば、衛生的又は家庭内の使用のための製紙においての使用を見出した。
【０００３】
シャンプー又はローションの形態で存在する、顔及び毛髪のための洗浄製剤の開発は、良好な眼球耐性を有する製剤を要求する。この関心事は、特に、幼児及び子供のための洗浄製剤の開発において重要であるが、しかし、それらの製品の大人の使用者のための要求も構成する。さらに、良好な眼球耐性の探索は、体のための全ての洗浄製品、シャワージェル及びフォームバスにも拡張される。
【０００４】
さらに、それらが使用される時の、それらの製剤による泡の発生は、それが洗浄の有効性の重大な指標であると消費者が考えるために、要求される性能において鍵となる要素を構成する。
【０００５】
カチオン性、アニオン性、両性又は非イオン性の界面活性剤という幾つかのカテゴリーの界面活性剤は、洗浄目的を有する製剤の調製において使用される。
【０００６】
アニオン性界面活性剤、例えば、硫酸含有アニオン性界面活性剤は、それらの良好な起泡性性質のために、頻繁に使用される界面活性剤のクラスを構成する。しかしながら、それらの界面活性剤は、特に、眼及び／又は皮膚に関して、不耐性及び／又は刺激反応を引き起こす。
【０００７】
それらを完全に排除することなく、それらの現象のスケールを減少させるためには、硫酸アルキルよりも硫酸アルキルエーテルの使用がむしろ好ましい。それ自体が部分的に良好な他の溶液は、それらの硫酸含有界面活性剤と、ベタインのような両性界面活性剤との組合せ、例えば、Seppicによって販売されているAmonylTM 380BA及びAmonylTM 675SB、Seppicによって「MontalineTM C40」という名称で販売されている「ココアミドプロピルベタインアミドMEAクロリド」のようなカチオン性界面活性剤との結合、又はCognisから名称DehyquartTM ACA で販売されているセチルトリモニウムアンモニウムクロリド（cetyltrimonium ammonium chloride）との組合せ、また或いは、Ajinomotoにより名称AcylglutamateTM C12Sで販売されているトリエタノールアミン・ココイル（cocoyl）グルタメートのような、タンパク質のアシル化物又はアミノ酸のアシル化誘導体との組合せにおいて構成される。それらの組合せの大多数は、しかしながら、眼球の刺激作用の減少において比較的効果がなく、アニオン性界面活性剤がそれらの両性又はカチオン性の界面活性剤と置換されて完全に除去される場合であっても、この問題が残ることが判明している。
【０００８】
洗浄製剤の眼球耐性を改善するための他の解法は、硫酸含有界面活性剤をエトキシ化非イオン型の界面活性剤と組合せることからなる。試用された例は、それぞれ名称MontanoxTM 20及びMontanoxTM 60の下に、Seppicにより販売されている、ポリソルベート20又はポリソルベート60のようなエトキシ化ソルビタンエステル、及び、名称MontanoxTM MLS 80の下にSeppicにより販売されているPEG-80ラウリン酸ソルビタンのようなエトキシ化ソルビタンエステルとの組合せ、又は、名称OronalTM LCGの下にSeppicにより販売されている組成物中の、PEG-40 グリセリル・ココエート（cocoate）及びナトリウムコセス（sodium coceth）スルフェートの組合せのような、エトキシ化グリセロールエステルとの組合せである。そのような組成物は、エトキシ化非イオン性共界面活性剤の量が、高い割合で使用され、アルキルエーテルスルフェート/エトキシ化非イオン性共界面活性剤混合物の乾燥物質の少なくとも40%を表す場合、眼球刺激作用を効率的に減少することを可能にする一方、消費者が使用する間の泡の形成のボリュームを極めて著しく減少させる結果を有し、ある場合には、時間経過による泡の安定性に有害な影響を与える。
【０００９】
国際出願公開WO 03/094864は、ナトリウムラウリルエーテルスルフェート及びキシリトールとキシリチル（xylityl）グリコシドの混合物を含むシャワージェルを開示している。
【００１０】
番号US 2002/0123438 A1で公開された米国特許出願には、アクリルコポリマーを疎水性鎖、ポリオールポリアルコキシエステル及びアニオン性界面活性剤と共に含む、眼にあまり刺激性でない洗浄剤（detergent）組成物を開示している。
【００１１】
発明者らは、このように、化粧品、皮膚化粧品、皮膚医薬品又は医薬組成物の眼球耐性を改善するための新規の解決方法の開発を探索した。
【００１２】
この理由のために、第１の側面に従って、本発明の構成要件は、局所的な使用のための組成物の眼球耐性を改善する方法であって、有効量の式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物を前記組成物中に取り入れることを特徴とする：
R1-O-(G)x-H    (I)
ここにおいて、
xは１〜５の１０進数を表し、
Gは還元糖の残基を表し、及び
R1は、式(A)の一価のラジカルを表し、
-CH2-(CHOH)n-CH2-OH        (A)
ここで、nは2、3又は4に等しい整数であり、又あるいは、
R1 は式(B)の一価のラジカルを表し、
-(CH2-CHOH-CH2-O)m-H        (B)
ここで、mは1、2又は3に等しい整数である。
【００１３】
上記に規定された方法の定義において、「有効量」という用語は、前記方法によって得られた最終組成物が、５未満のHET-CAMインデックスを有し、好ましくは３以下のHET-CAMインデックスを有するような量を意味する。そのようなインデックスを決定する方法は、本明細書の実施例部分のセクションＢに記載されている。上記定義の方法の具体的な形態に従って、「有効量の式(I)の化合物」という用語は、最終組成物の0.5%〜10%の重量比を意味し、より好ましくは1%〜5%の重量比を意味する。
【００１４】
上記に規定された方法の定義において使用される「局所的な使用のための」という表現は、化粧品、皮膚化粧品、皮膚医薬品又は医薬品組成物の場合における直接の適用か、又は、例えば織物又はペーパーワイプ（paper wipe）の形態にある身体衛生用品又は皮膚又は粘膜と接触することが意図される衛生用品の場合における間接的な適用かに関わらず、前記組成物が、皮膚、毛髪、頭皮又は粘膜に適用することによって用いられることを意味する。
【００１５】
上記で規定された方法において用いられる式(I)の化合物の定義において、「還元糖」という用語は、その構造において、アノマー炭素及びアセタール基の酸素の間に確立されたグリコシド結合、例えば、参考文献「Biochemistry、Daniel Voet/Judith G. Voet, p. 250, John Wiley & Sons, 1990)」に定義されたようなものを示さない、サッカリド誘導体を意味する。オリゴマーの構造(G)xは、光学異性、幾何異性又は位置異性に関わらず、何れの異性体においても提供され得る：それは、異性体の混合物をも表すことができる。上記定義のような式(I)において、R1-O-基は、サッカリド残基のアノマー炭素を介してGに結合され、例えばアセタール官能基を形成する。
【００１６】
上記定義の方法の他の具体的側面に従って、式(I)において、Gはグルコース、デキストロース、スクロース、フルクトース、イドース、グロース、ガラクトース、マルトース、イソマルトース、マルトトリオース、ラクトース、セロビオース、マンノース、リボース、キシロース、アラビノース、リキソース（lyxose）、アロース、アルトロース、デキストラン又はタロースから選択される還元糖の残基を表す。
【００１７】
上記定義の方法の他の具体的側面に従って、式(I)において、Gはグルコース、キシロース又はアラビノースから選択される還元糖の残基を表す。
【００１８】
本発明の具体的側面に従って、本発明の構成要件は、局所的な使用のための組成物が少なくとも一つの起泡性及び／又は洗浄性の界面活性剤を含む、上記定義の方法である。
【００１９】
「起泡性(foaming)及び／又は洗浄性(detergent)の界面活性剤」という用語は、この活性分野において一般に使用される、局所的に許容されるアニオン性、カチオン性、両性又は非イオン性の界面活性剤を意味する。
【００２０】
それらの化合物と、及びそれらの濃縮物と、組み合わされることができるアニオン性界面活性剤の中でも、特に言及されるべきは、以下の化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩又はアミノアルコール塩である：硫酸アルキルエーテル、硫酸アルキル、硫酸アルキルアミノエーテル、硫酸アルキルアリールポリエーテル、硫酸モノグリセリド、スルホン酸α-オレフィン、スルホン酸パラフィン、リン酸アルキル、リン酸アルキルエーテル、スルホン酸アルキル、アルキルアミドスルホネート、アルキルアリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アルキルスルホサクシネート、アルキルエーテルスルホサクシネート、アルキルアミドスルホサクシネート、アルキルスルホアセテート、アルキルサルコシネート、アシルイセチオネート（acylisethionates）、N-アシルタウレート、又はアシルラクチレート。アニオン性界面活性剤の中でも、リポアミノ酸、リポタンパク質、リポペプチド、リポタンパク質誘導体、タンパク質誘導体、脂肪酸の塩又は任意の水素付加やし油の酸の塩が言及される。
【００２１】
それらの化合物及びそれらの濃縮物と組み合わされることができる、両性界面活性剤の中で、アルキルベタイン、アルキルアミドベタイン、スルタイン（sultaines）、アルキルアミドアルキルスルホベタイン、イミダゾリン誘導体、ホスホベタイン、両性ポリアセテート（amphopolyacetates）及び両性プロピオネート（amphopropionates）が特に言及される。
【００２２】
それらの化合物及びそれらの濃縮物と組み合わされることができる、カチオン性界面活性剤の中で、四級アンモニウム誘導体が特に言及される。
【００２３】
それらの化合物及びそれらの濃縮物と組み合わされることができる非イオン性界面活性剤の中で、アルキルポリグリコシド、ヒマシ油誘導体、ポリソルベート、ココナッツアミド、N-アルキルアミン又は酸化アミンが特に言及される。アニオン性界面活性剤である上記の起泡性及び／又は洗浄性の界面活性剤は、より特には、式(II)の化合物又は式(II)の化合物の混合物を含む：
[R2-O-(CH2-CH2-O)p-SO3]rX    (II)
ここにおいて、
R2は飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の、6〜22の炭素原子を含む脂肪族炭化水素ラジカルを表し、
pは１〜１０の、好ましくは２〜４の１０進数を表し、
rは１又は２に等しい整数であり、及び
Xはアルカリ金属又はアルカリ土類金属のカチオン、アンモニウムイオン、(ヒドロキシエチル)アンモニウムイオン、トリ（ヒドロキシエチル)アンモニウムイオンを表す。
【００２４】
上記定義の式(II)において、Xは、例えば、ナトリウム又はマグネシウム又はアンモニウムのイオンを表す。
【００２５】
上記定義の方法の他の具体的な側面に従って、前記局所的な使用のための組成物中に存在する、式(I)の化合物の起泡性及び／又は洗浄性の界面活性剤に対する重量比は、1/10〜10/1であり、より特には1/10〜1/1である。
【００２６】
第２の側面に従って、本発明の構成要件は、その重量の100％当たり、以下を含む濃縮物である：
−8重量%〜90重量%の式(I)の化合物
-R1-O-(G)x-H        (I)
ここで、
xは１〜５の１０進数を表し、
Gは還元糖の残基を表し、及び
R1は式(A)の一価のラジカルを表し、
-CH2-(CHOH)n-CH2-OH        (A)
ここで、nは2, 3又は4に等しい整数であり、又あるいは、
R1 は式(B)の一価のラジカルを表し、
-(CH2-CHOH-CH2-O)m-H        (B)
ここにおいて、mは1, 2又は3に等しい整数であり、
又は式(I)の化合物の混合物；
−2重量%〜99重量%の式(II)の化合物：
[R2-O-(CH2-CH2-O)p-SO3]rX        (II)
ここで、
R2は飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の、6〜22の炭素原子を含む脂肪族炭化水素ラジカルを表し、
pは１〜１０の、好ましくは２〜４の１０進数を表し、
rは１又は２に等しい整数であり、及び
Xはアルカリ金属又はアルカリ土類金属のカチオン、アンモニウムイオン、(ヒドロキシエチル)アンモニウムイオン又はトリ（ヒドロキシエチル)アンモニウムイオンを表し；
又は式(II)の化合物の混合物；及び、
−0重量%〜80重量%の局所的に許容される溶媒。
【００２７】
「局所的に許容される溶媒」という用語は、本発明の内容において、ヒト及び／又は動物の皮膚、頭皮及び粘膜に適用することができる、当該分野の技術者に既知の溶媒を意味する。局所的に許容される溶媒は、特に、水、グリコール、ポリオール、アルコール、アルコキシル化ポリオール及びグリコールエーテルからなる群の一以上の成分から選択され、より特には、水、エタノール、イソプロパノール、ブチレングリコール、へキシレングリコール、カプリリルグリコール又は1,2-オクタンジオール、ペンチレングリコール又は1,2-ペンタンジオール、エチルヘキシルグリセリン又はオクトキシグリセリン、グリセロール、ジグリセロール、トリグリセロール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、ブチルジグリコール、その分子量が200 g/mol〜8000 g/molであるポリエチレングリコール、モノプロピレングリコール、ジプロピレングリコール及び2-メチル-1,3-プロパンジオールからなる群の一以上の成分から選択される。
【００２８】
有利には、上記の局所的に許容される溶媒は、水から選択され、及びキシリトール、エリスリトール、ソルビトール、グリセロール及びジグリセロールからなるポリオールの群の一以上の成分から選択される。
【００２９】
式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物、式(II)の化合物及び局所的に許容される溶媒は、局所的な使用のための化粧品組成物中に、別々に又は本発明の構成要件である濃縮物の形態で取り込まれることができる。さらにその上、式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物の調製のための一以上の経路に従って、それは還元糖Gと式(A1)のポリオールとの反応に本質的に存する：
HO-CH2-(CHOH)n-CH2-OH        (A1)
ここにおいて、nは2, 3又は4に等しい整数であり、及び／又は式(B1)の:
HO-(CH2-CHOH-CH2-O)m-H        (B1)
ここで、mは1, 2又は3に等しい整数であり、
未反応のポリオールの量は、後者が上記定義の群の一以上の成分から選択された場合に、局所的に許容される溶媒の全て又は一部を構成できる。この場合、式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物及び局所的に許容される溶媒は、局所的な使用のための化粧品組成物に同時に取り入れられ、及び式(II)の化合物は、引き続く工程において取り入られることができる。
【００３０】
上記定義の濃縮物の特異的な形態に従って、式(I)において、Gはグルコース、キシロース及びアラビノースから選択される還元糖の残基を表す。
【００３１】
上記定義の濃縮物の他の特異的な形態に従って、式(II)において、R2は、8〜18の炭素原子を含む、飽和の脂肪族炭化水素ラジカルを表す。
【００３２】
上記定義の濃縮物の特異的な形態に従って、それは、その重量の100％当たり、以下のものを含む：
8重量%〜50重量%の式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物、
10重量%〜95重量%の式(II)の化合物又は式(II)の化合物の混合物、及び
0〜80重量%の局所的に許容される溶媒。
【００３３】
本発明の構成要件である濃縮物は、種々の経路で得ることができる。
【００３４】
第１の合成経路は、第１の工程(a)において、式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物及び式(II)の化合物又は式(II)の化合物の混合物を、制御された重量比に従ってリアクターに導入すること及びこの混合物を、混合物の均一性を保証することができる温度条件下で、好ましくは20℃〜90℃で、効率的な機械的撹拌に供することに存する。
【００３５】
必要な場合、第２の工程(b)は、上記定義された局所的に許容される溶媒を工程(a)で得られる混合物に導入すること、及び、均一な濃縮物が得られるまで撹拌を継続することに存する。
【００３６】
本発明の濃縮物の合成のための第２の経路は、第１の工程(a1)の間、例えば、エリスリトール、キシリトール、グリセロール、ジグリセロール、トリグリセロール又はソルビトールのような、式(A1)又は(B1)の還元糖及びポリオールを、制御された化学量論的な割合に従ってリアクターに導入することによって、式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物を合成すること、及び、この混合物を、酸触媒系の存在下で、所定の温度及び部分的減圧条件下で、アセタール化反応に供することに存する。この酸触媒系の成分は一般に、硫酸、塩酸、リン酸、硝酸、次亜リン酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸及び酸性のイオン交換樹脂から選択される。通常、アセタール化反応は、70〜130℃の温度で、300〜20 mbarの減圧下で行われる。第２の工程(b1)の間、式(II)の化合物又は式(II)の化合物の混合物は、均一な濃縮物を得ることを可能にする撹拌系によって、工程(a1)の間に得られた反応産物と混合される。
【００３７】
必要な場合、第３工程(c1)は、上記定義の局所的に許容される溶媒を、工程(b1)の間に得られた混合物中に導入すること、及び均一な濃縮物が得られるまで撹拌を継続することに存する。
【００３８】
第３合成経路は、式(A1)又は(B1)のポリオールを、第１工程(a2)の間、ポリオールによって起こされた分子内再構成の間に形成された水の除去と同時に、70℃〜130℃の温度で、部分的減圧下で、酸触媒系の存在下で脱水に供すること；及び、次いで、このように得られた脱水されたポリオールを、反応媒体中の還元糖の分散によってアセタール化し、及び後者を、第２工程(b2)の間、部分的減圧下で、80℃〜130℃の温度で維持することに存する。
【００３９】
この第３合成経路で用いられる酸触媒系は、第２経路について述べられたものと同じであってよい。
【００４０】
必要な場合、第３工程(c2)は、上記定義の局所的に許容される溶媒を、工程(b2)で得られた混合物中に導入すること、及び、均一な濃縮物が得られるまで撹拌を継続することに存する。
【００４１】
トランスアセチル化による第４合成経路は、第１工程(a3)の間、反応の間に形成された水の除去に付随して、部分的減圧下で、90℃〜105℃の温度で、酸触媒系の存在下で、ブタノールとグルコースの間の反応により、ブチルグルコシドを調製すること、ここで、用いられる酸触媒系は先行する合成経路のために言及されたものと同一であってよい；式(A1)又は(B1)ポリオールを、残留ブタノール、トランスアセタール化反応の間に形成されたブタノール、及び第２工程(b3)の間の前記ポリオールの分子内再構成の間に発生し得る水の吸引下、蒸留によって除去して得られる反応媒体へ添加すること；に存し、及び、必要な場合、第３工程(c3)は、上記定義の局所的に許容される溶媒を、工程(b3)の間に得られる混合物中に導入すること、及び均一な濃縮物が得られるまで撹拌を継続することに存する。
【００４２】
第３の側面に従って、本発明の構成要件は、化粧品、皮膚化粧品、皮膚医薬品又は局所的な使用のための医薬品組成物の眼球耐性の改善における、式(I)の化合物、式(I)の化合物の混合物又は上記定義の濃縮物の使用である。
【００４３】
式(I)の化合物、式(I)の化合物の混合物及び上記定義の濃縮物は、局所的な使用のために意図された、何れのタイプの化粧品、皮膚化粧品、皮膚医薬品又は医薬品組成物にも、又或いは、皮膚と接触されるように意図される何れのタイプのサポート（紙、ワイプ、織物、経皮的なデバイスなど）にも、導入されることができる。有効量の式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物が導入され、また、任意に、一以上の起泡性及び／又は洗浄性の界面活性剤、また或いは、上記定義の濃縮物を含む、局所的な使用のための化粧品組成物は、皮膚に、毛髪に、頭皮に又は粘膜に、区別することなく適用でき、特に、溶液、油中水(W/O)又は水中油(O/W)型のエマルジョン又はミクロエマルジョン、水中油中水（water-in-oil-in-water）(W/O/W)又は油中水中油（oil-in-water-in-oil）(O/W/O)型の多重エマルジョン、ゲル、せっけん、香油、水分散（hydrodispersion）、固体の棒、軟膏、クリーム、泡又はエアロゾルの形態、又は粉末のような無水形態で提供される。それらの組成物は、クレンジング又はメークアップリムービングミルクとして、クレンジング又はメークアップリムービングローションとして、顔又は体のための起泡性ゲルとして、シャンプー又はコンディショナーとして、又は泡風呂として、使用されることができる。
【００４４】
一般に、それらの組成物は、任意のそれらの中に存在し得る起泡性及び／又は洗浄性の界面活性剤に加えて、特に、化粧品、皮膚化粧品、医薬品又は皮膚医薬品製剤における、局所的な使用のための製剤の分野で通常用いられる賦形剤及び／又は活性成分、増粘剤（thickeners）、ゲル化剤、安定化剤、フィルム形成化合物、溶媒及び共溶媒、ハイドロトロピック剤（hydrotropic agents）、可塑剤、脂肪物質、油、乳化及び共乳化剤、乳白剤、真珠光沢剤（pearlescent agents）、過脂肪剤、金属イオン封鎖剤、キレート剤、 抗酸化剤、フレグランス、防腐剤、コンディショニング剤、毛髪及び肌の漂白のために意図されるホワイトニング剤、肌又は毛髪に関する作用を処置することに寄与するよう意図される活性成分、日焼け止め、無機賦形剤又はピグメント、視覚的効果を提供し又は活性成分の封入を意図される粒子、剥脱粒子、組織化剤（texturizing agents）、光学的増白剤（optical brighteners）又は昆虫忌避剤を含む。
【００４５】
本発明の構成要件である方法のために用いられる、組成物中に任意に存在する増粘ポリマー及び／又はゲル化ポリマーの例として、以下のものが言及され得る：
−アクリル酸又はアクリル酸誘導体のホモポリマー又はコポリマー、アクリルアミドのホモポリマー又はコポリマー、アクリルアミド誘導体のホモポリマー又はコポリマー、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸、ビニルモノマー及び／又はトリメチルアミノエチルアクリレートクロリドの、ホモポリマー又はコポリマー、これらは、CarbopolTM、UltrezTM10、PemulenTMTR1、PemulenTMTR2、SimulgelTMEG、SimulgelTMEPG、LuvigelTMEM、SalcareTMSC91、SalcareTMSC92、SalcareTMSC95、SalcareTMSC96、FlocareTMET100、FlocareTMET58、HispagelTM、SepigelTM 305、SepigelTM 501、SepigelTM 502、SimulgelTMNS、SimulgelTM800、SimulgelTMA、SepiplusTM250、SepiplusTM265、SepiplusTM400、SepinovTMEMT 10、NovemerTMEC1、AristoflexTMAVC、AristoflexTMHBM、RapitixTMA60、RapitixTMA100、Cosmedia SP及びStabilezeTM06の名称で販売されている：
−野菜又は生合成起源の親水コロイド、例えば、キサンタンガム、カラヤゴム、カラゲナン、アルギナート又はガラクトマンナン；
−シリケート；セルロース及びその誘導体；スターチ；及びその親水性誘導体；ポリウレタン。
【００４６】
本発明の構成要件である方法のために用いられる、組成物中に任意に存在する増粘及び／又はゲル化界面活性剤の例として以下のものが言及され得る：
−任意にアルコキシ化されたアルキルポリグリコシドの脂肪酸エステル、及び特に、メチルポリグルコシドのエトキシ化されたエステル、例えば、PEG 120 メチルグルコーストリオレエート（trioleate）及びPEG 120メチルグルコースジオレエート、それぞれ、名称GlucamateTM LT及びGlumateTM DOE120で販売されている；
−アルコキシル化脂肪酸エステル、例えば、CrothixTM DS53の名称で販売されているPEG 150ペンタエリスリチルテトラステアレート、又はAntilTM 141;の名称で販売されているPEG 55プロプレングリコールオレエート；
−名称ElfacosTM T211で販売されているPPG 14 ラウレスイソホリルジカルバメートのような、又は、名称ElfacosTM GT2125で販売されているPPG 14パルメス60ヘキシルジカルバメートのような、脂肪鎖を含むポリアルキレングリコールカルバメート。
【００４７】
本発明の構成要件である方法のために用いられる、組成物中に任意に存在する、乳化剤の例として以下のものが言及され得る：
−脂肪酸、エトキシ化脂肪酸、ソルビトール脂肪酸エステル、エトキシ化脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポリグリセロールエステル、エトキシ化脂肪アルコール、スクロースエステル、アルキルポリグリコシド、硫酸化及びリン酸化脂肪アルコール又はアルキルポリグリコシドと脂肪アルコールの混合物、例えば、フランス特許出願 2 668 080、2 734 496、2 756 195、2 762 317、2 784 680、2 784 904、2 791 565、2 790 977、2 807 435、2 804 432、2 830 774及び2 830 445に開示されたようなもの、アルキルポリグリコシドから選択される乳化界面活性剤の組合せ、アルキルポリグリコシド及び脂肪性アルコールの組合せ、及び、例えば、フランス特許出願2 852 257, 2 858 554, 2 820 316及び2 852 258において用いられるポリグリコール又はポリグリセロールのポリヒドロキシステアリン酸のような、ポリグリセロール又はポリグリコール又はポリオールのエステル。
【００４８】
本発明の構成要件である方法のために用いられる、組成物中に任意に存在する、乳白剤及び／又は真珠光沢剤の例として以下のものが言及され得る：パルミチン酸又はステアリン酸又はヒドロキシステアリン酸ナトリウム又はマグネシウム、モノステアリン酸又はジステアリン酸エチレン又はポリエチレングリコール、脂肪アルコール、スチレンホモポリマー及びコポリマー、例えば、MontopolTM OP1の名称でSeppicにより販売されているスチレン/アクリレートコポリマー。
【００４９】
本発明の構成要件である方法のために用いられる、組成物中に任意に存在する油の例として以下のものが言及され得る：
−流動パラフィン、流動ペトロラタム、イソパラフィン又は白色鉱油のような鉱物油；
−スクアレン又はスクアランのような動物起源の油；
−植物スクアラン（phytosqualane）、スイートアーモンド油、ココナッツ油、ヒマシ油、ホホバ油、オリーブ油、ナタネ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、コムギの胚種油、トウモロコシ油、ダイズ油、綿実油、アルファルファ油、ケシ油、パンプキンシード油、マツヨイグサ油、キビ油（millet oil）、オオムギ油、ライムギ油、サフラワー油、ククイ油、パッションフラワー油、ハシバミ油、パーム油、シアバター、杏仁油、カロフィラム油（calophyllum oil）、シシンブリウム油（sisymbrium oil）、アボカード油、キンセンカ油、又は花又は植物からの油のような植物油；
−エトキシ化植物油；
−ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸プロピル、ミリスチン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸オクチル、ステアリン酸イソセチル、オレイン酸ドデシル、ラウリン酸ヘキシル、プロピレングリコールジカプリレートのような脂肪酸のエステル、イソプロピルラノレート（lanolate）又はイソセチルラノレートのようなラノリン酸由来のエステル、グリセロールトリヘプタノエート、アルキルベンゾエートのような脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、硬化油、ポリ(α-オレフィン)、ポリイソブテンのようなポリオレフィン、イソヘキサデカン又はイソドデカンのような合成イソアルカン、過フッ化油のような合成油、及び
−ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサンのようなシリコーンオイル、アミンで修飾されたシリコーン、脂肪酸で修飾されたシリコーン、アルコールで修飾されたシリコーン、脂肪アルコール及び酸で修飾されたシリコーン、ポリエーテル基で修飾されたシリコーン、改変エポキシシリコーン、フッ化基で修飾されたシリコーン、環状シリコーン、及びアルキル基で修飾されたシリコーン。
【００５０】
本発明の構成要件である方法のために用いられる、組成物中に任意に存在する、脂肪物質の例として以下のものが言及され得る：脂肪アルコール又は脂肪酸；みつろう、カルナウバろう、カンデリラろう、オーリクリーろう、木ろう、コルク繊維ろう、サトウキビろう、パラフィンろう、モンタンろう、微晶ろう又はラノリンろうのようなろう；オゾケライト；ポリエチレンろう；シリコーンろう；植物ろう；環境温度で固体である脂肪アルコール及び脂肪酸；環境温度で固体であるグリセリド。
【００５１】
本発明の構成要件である方法のために用いられる、組成物中に任意に存在する、活性成分の例として以下のものが言及され得る：淡色化又は色素脱失作用、加湿作用、締付け作用（tightening action）、鎮静又は弛緩作用、抗炎症作用、スリミング作用、脂肪分解性作用、排出作用、解毒作用、活性化（energizing）作用、解除作用、刺激作用、緩和作用、神経調節性作用、保護作用、清浄作用、皮脂制御（seboregulatory）作用、抗抜け毛（anti-hair-loss）作用、アンチエイジング作用、安定、再構築、フリーラジカルスカベンジング又は抗酸化作用を有する化合物；そのような活性成分は、例えば、SepiwhiteTM MSH、アルブチン、コウジ酸、ヒドロキノン、エラグ酸、ビタミンC及びその誘導体、Stay C、マグネシウムアスコルビン酸ホスフェート及びその誘導体、アスコルビン酸グルコシド、フィチン酸、フルーツ酸、ルシノール（rucinol）又はレソルシノール、アゼライン酸、リポ酸、VegewhiteTM、GatiluneTM、SynerlightTM、BiowhiteTM、PhytolightTM、DermalightTM、ClariskinTM、MelaslowTM、DermawhiteTM、Ethioline、MelarestTM、GigawhiteTM、AlbatineTM、LumiskinTM、ポリフェノール抽出物、グレープ抽出物、パイン抽出物、ワイン抽出物、オリーブ抽出物、ポンド抽出物、N-アシル化タンパク質、例えば、MatrixilTMのようなN-アシル化ペプチド、N-アシル化アミノ酸、N-アシル化タンパク質の部分的加水分解産物、アミノ酸、ペプチド、全タンパク質加水分解産物、ポリオール (例えば、グリセロール又はブチレングリコール)、ミルク誘導体、又はNMF（天然保湿因子）組成物を作る種々の成分、例えば、ウレア、ピロリドンカルボン酸又はその酸の誘導体、アミノ酸、無機塩、グルコサミン、グリチルレチン酸、α-ビサボロール、糖又は糖誘導体、ポリサッカリド又はそれらの誘導体、ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、ビタミン、ビタミン誘導体、例えば、レチノール、ビタミンE及びその誘導体、微量元素、岩又は石の抽出物、酵素、コエンザイムQ10のようなコエンザイム、例えばPhyto
AgeTMのようなホルモン又は「ホルモン様」物質、ダイズ抽出物、例えば、RaffermineTM、コムギ抽出物、例えば、TensineTM又はGliadineTM、タンニンに富む植物抽出物、イソフラボンに富む植物抽出物又はテルペンに富む植物抽出物のような植物抽出物、淡水又は塩水藻類抽出物、サンゴのような一般的な海の抽出物、必須ワックス（essential waxes）、細菌抽出物、GivobioTM レンジのようなミネラル、カルシウム誘導体、マグネシウム誘導体、銅誘導体、コバルト誘導体、亜鉛誘導体、リチウム誘導体又はマンガン誘導体、銀塩又は金塩、一般的な脂質、セラミド又はリン脂質のような脂質、カフェイン又はその誘導体のような、スリミング（slimming）又は脂肪分解性作用を有する活性成分、カルシウム及びその誘導体、LipaslimTM、皮膚における毛細血管の循環を改善する活性成分、例えば、静脈緊張性剤（veinotonic agents）、排出（draining）活性成分、イチョウ（ginkgo biloba）、アイビー、通常のセイヨウトチノキ、竹、ラスカス（ruscus）、ブッチャーズブルーム（butcher’s broom）、センテラ・アジアチカ（centalla asiatica）、ヒバマタ、ローズマリー又はセージのようなうっ血除去の活性成分、抗菌活性を有するか又は油じみた肌を清潔にする作用を有する活性成分、例えば、LipacideTM C8G、LipacideTM UG、SepicontrolTM A5、銅誘導体又は亜鉛誘導体、OctopiroxTM又はSensivaTM SC50、SepitonicTM M3又はPhysiogenylTMのような活性化又は刺激する性質を有する活性成分、SepicapTM MPのようなパンテノール及びその誘導体、SepiliftTM DPHP、LipacideTM PVB、SepivinolTM、SepivitalTM、ManolivaTM、又はPhyto-AgeTMのようなアンチエイジング活性成分、SepicalmTM S、SepicalmTM VG及びLipacideTM DPHPのような保湿性活性成分、光老化と闘うための活性成分、皮膚-上皮接合部の整合性を保護する活性成分、細胞外マトリクスの成分の合成を増大させる活性成分、例えば、コラーゲン、エラスチン、グリコサミノグリカン、サイトカインのような化学的細胞コミュニケーションにおいて有利に働く活性成分、又は、インテグリンのような物理的細胞コミュニケーションにおいて有利に働く活性成分、皮膚毛細血管循環の活性化剤のような、皮膚において「加温」感覚を生じる活性成分(例えば、ニコチネート)、又は、皮膚において「新鮮な」感覚を生じる産物(例えば、メントール及び誘導体)。
【００５２】
本発明の構成要件である方法のために用いられる、組成物中に任意に存在する、日焼け止め剤の例として、修正された化粧品指導（amended Cosmetic Directive）76/768/EECの、付録VIIに現れる全てのものが言及され得る。
【００５３】
以下の実施例は本発明を説明するが、それらに限定されるものではない。
【００５４】
A)  式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物、及び本発明に従った濃縮物の調製
実施例１：キシリチルグルコシド/ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェート/キシリトールの濃縮物１の調製
a)-703.0 gのキシリトールを、効率的なスターラー、ジャケット中を循環する熱交換流体を備えたジャケット付ガラスリアクタ中に導入する。    
キシリトールを135℃の温度で融解し、そのようにして得られた粘稠性のペーストを115℃に冷却する。    
次いで、グルコースを該反応媒体中に徐々に加え、その均一な分散を可能にさせる。    
1.29 gの96% 硫酸から構成される酸触媒系を、そのようにして得られた混合物に加える。    
その反応媒体を、90 mbar〜45 mbarの部分的な減圧下に置き、温度を100℃〜105℃に、４時間３０分、蒸留装置（arrangement）を用いて形成された水を除去しながら、維持する。    
該反応媒体を、続いて、95℃〜100℃に冷却し、この混合物の１％溶液のｐＨを5.0の値にするために、5 gの30%水酸化ナトリウムの添加によって中和する。    
そのようにして得られた該中間体混合物の性質は、以下の通りである：
外観(視覚的): 環境温度でオレンジワックス；
pH 1% 溶液: 5.0;
残留キシリトール: 55.8%;
残留グルコース: ＜ 1%;
キシリチル（Xylityl）グルコシド: 37.2%。
【００５５】
b)−15.86 gの上記で得られた中間体混合物及び383.15 gの水中28% ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートを、効率的なスターラー、ジャケット中を循環する熱交換流体を備えたジャケット付ガラスリアクタ中で、50℃で混合する。均一な混合物が得られた後、得られた濃縮物１の重量による組成は、100%の固体含量について、以下の通りである：
ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェート＝70%
キシリチルグルコシド＝12%
キシリトール＝18%。
【００５６】
セクションa)で得られた同じ中間体混合物から開始して、水中の28% ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートの適切な重量比を用いて、ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートを乾燥ベースで60重量％及び50重量％をそれぞれ含むように、濃縮物1a及び1bを得る。それらの濃縮物の重量による組成は、表１に記載する。
【００５７】
実施例２：ジグリセリルグルコシド/ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェート/ジグリセロールの濃縮物２の調製
a)−645.0 gのジグリセロールを、効率的なスターラー、ジャケット中を循環する熱交換流体を備えたジャケット付ガラスリアクタ中に導入する。該ジグリセロールを約100℃の温度にする。    
次いで、139.9 gのグルコースを、該反応媒体に徐々に加え、その均一な分散を可能にさせる。    
0.97 gの98% 硫酸から構成される酸触媒系をそのようにして得られた混合物に加える。    
その反応媒体を、30 mbarの部分的な減圧下に置き、温度を100℃〜105℃に、４時間、形成された水を蒸留装置（distillation arrangement）を用いて除去しながら、維持する。
【００５８】
該反応媒体を、続いて、95℃〜100℃に冷却し、この混合物の１％溶液のｐＨを約7.0の値にするために、30% 水酸化ナトリウムを添加して中和する。
【００５９】
そのようにして得られた該中間体混合物の性質は、以下の通りである：
外観(視覚的):清澄な液体；
pH 1% 溶液: 6.8;
残留ジグリセロール：67.2%；
残留グルコース：＜1%；
ジグリセロールグルコシド：24.7%。
【００６０】
b)−20.0 g の上記で得られた中間体混合物及び166.7 gの水中28% ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO) スルフェートを、効率的なスターラー、ジャケット中を循環する熱交換流体を備えたジャケット付ガラスリアクタ中で、50℃で混合する。均一な混合物が得られた後、得られた濃縮物２の重量による組成は、100%の固体含量について、以下の通りである：
ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェート＝70%
ジグリセリルグルコシド＝8%
ジグリセロール＝22%。
【００６１】
工程a)で得られた同じ中間体混合物から開始して、水中の28% ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートの適切な重量比を用いて、ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートを乾燥ベースで60重量％及び50重量％をそれぞれ含むように、濃縮物2a及び2bを得る。それらの濃縮物の重量組成を下記表１に記載する。
【００６２】
比較例２及び３
比較例２及び３を、以下の方法に従って調製する：
−水中28% ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートを、環境温度でビーカーに導入する。その媒体をマグネチックスターラーと対になったマグネチックバーを用いて撹拌し、ポリオール(比較例２にはキシリトール、比較例３にはジグリセロール)を、ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートを乾燥ベースで50重量％及びポリオールを50重量%含む濃縮物が得られるような割合で、徐々に導入する。
【００６３】
比較例４
比較例４は、以下の方法に従って調製される：
−水中28% ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートを環境温度でビーカーに導入する。
【００６４】
−その媒体をマグネチックスターラーと対になったマグネチックバーを用いて撹拌し、PEG-40グリセリルココエートを、ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートを乾燥ベースで70重量％及びPEG-40グリセリルココエートを30重量%含む濃縮物が得られるような割合で、徐々に導入する。
【００６５】
比較例５
比較例５は、以下の方法に従って調製される：
−水中28% ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートを環境温度でビーカーに導入する。
【００６６】
−その媒体をマグネチックスターラーと対になったマグネチックバーを用いて撹拌し、PEG-80 ソルビタンラウリン酸を、ナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートを乾燥ベースで70重量％及びPEG-80 ソルビタンラウリン酸を30重量%含む濃縮物が得られるような割合で、徐々に導入する。
【００６７】
概要表
上記のように調製され、眼球耐性を評価するための試験において用いられることが意図される、種々の濃縮物の乾燥ベースでの重量組成を下記表１に要約する。
【表１】
2009534300.tif 000002
【００６８】
Ｂ）―式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物、及び本発明の濃縮物の性質の実証
１−評価方法の選択
本発明の構成要件を構成する、式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物及び上記定義の濃縮物の性質は、幾つかのインビトロ評価方法を使用して実証することができる；倫理的な理由のため、及び、それらの実行の容易さから、後者はインビボ方法の方が好ましい。
【００６９】
インビトロ方法は、RBCA試験を含み、これは、半溶血濃度の測定（determination）によって、細胞質膜上での生成物の効果を測定（measures）し、ペープ（Pape）分類によるその解釈は、溶血/変性比(1992, INVITTOX data bank, protocol No. 37, Russel ＆ Burch, 96-98 North Sherwood, Nottingham, UK)、及びHET-CAM方法（以下の参考文献を参照）により行われる。
【００７０】
それらのインビトロ方法は、OECD 405プロトコールに記載されたような動物（ウサギ）で実行されるドレーズ（Draize）試験に代わるものと見なすことができる。
【００７１】
HET-CAM試験の結果は、アルキルポリグリコシドファミリーにおけるドレーズ試験の結果と良好な相関を示す；しかしながら、卵の膜は、目の角膜よりずっと感受性であり、10のファクターが完全な相関を得ることを可能にする：同じ結果は、10回弱（times smaller）のHET-CAM試験において得られる。本発明の内容において、眼球の非刺激性の質を証明するために選択されるインビトロ方法は、従って、HET-CAM方法である。
【００７２】
２−選択されたHET-CAM方法の原理
式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物及び本発明に関して上記で定義された濃縮物の眼球非刺激性の性質は、「HET-CAM（雌鳥の卵試験絨毛髪尿膜）試験」として知られる、雌鳥の卵絨毛髪尿膜での試験によって実証された。
【００７３】
この試験の実験プロトコールは、ルエプケ（Luepke）刊行物(The Hen’s Egg Test: 「An Alternative Toxicity Test」、Brit. J. Dermato., 1986, 115. Suppl. 31, 133-135, Luepke N.P. ＆ Kemper F.H. The HET-CAM Test: 「An Alternative to the Draize Test」、Food Chem. Toxicol., 1986, 24, No. 6/7, 495-496)から、INVITTOX No. 47プロトコール(1992, INVITTOX data bank, 34 Stoney Street, Nottingham, NG1 1NB, UK)から、及び美容製品の分析のための公式方法に関する1996年12月26日のフランス共和国の公式雑誌(NOR: FCEC9600217A)におけるオーダー刊行物の付録IVから適応される。
【００７４】
この試験は、プレインキュベートされたレグホンの雌鳥の卵の豊富に血管化された絨毛髪尿膜に、この物質の溶液を適用した後に観察される改変を読み取ることによって、物質の刺激作用可能性を評価することからなる。
【００７５】
３−実験プロトコール
産物は、１％の活性物質濃度で試験した。その溶液は、最大で24時間前に、脱イオン水によって調製される。    
試験溶液のpHは、必要であれば、トリエタノールアミン又は乳酸によって７に調節する。    
レセプションにおいて、受精した卵を、インキュベーター中で、１０日間、37.8℃±0.5℃で、50%〜60%のインキュベーター中湿度で、プレインキュベートする。    
試験が実行される卵の殻をエアポケットの周囲でカットし、絨毛髪尿膜を、ピンセットを用いて卵殻膜を注意深く除去することによって露出させる。    
試験される溶液0.3 cm3 を、膜の表面に置く。    
20秒後、膜を5 cm3、37℃の脱イオン水で10秒間すすぐ。
【００７６】
５分の時間間隔で、以下が記述される：
充血の開始（時間t1）、
出血の開始（時間t2)、及び
凝固の開始（時間t3)。    
定義により、現象のうちの一つが、それらの５分間（300秒）の間に現れなかった場合、ti ＝301秒と記録される。
【００７７】
４−結果の表示
各溶液は、観察された反応の再現性に従って、４〜６の卵で試験される。試験を表すHet-CamインデックスＩは、以下の方法で、試験されたそれぞれの卵について算出される：
Ｉ＝5×(301-t1)/300 + 7×(301-t2)/300＋9×(301-t3)/300。
【００７８】
引き続き、個々のインデックスの平均が統計学的不確定度ｉと共に算出される：
【式１】
【００７９】
2009534300.tif 000003
インデックスＩの以下のスケールが、結果の解釈に採用される：
【表Ａ】
2009534300.tif 000004
インビトロとインビボの試験の間の、対応因子（correspondence factor）の観点から、1% AM溶液についてHET-CAM試験によって得られた結果は、10% AMについてインビボで得られたものに相当する。
【００８０】
５−式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物の、式(II)の化合物の眼球耐性に及ぼす影響
5.1. 得られた結果
【表２】
2009534300.tif 000005
【００８１】
5.2. 結果の分析
結果は良好であると判断され、結果として、本発明に従う方法は、試験された濃縮物が、５未満のHET-CAMインデックスを示す場合に、及び好ましくは３以下のインデックスを示す場合に有効である。
【００８２】
式(II)の起泡性界面活性剤は、施行されて（in force）HET-CAM試験に従う「刺激性」として分類される(比較例１)。
【００８３】
30重量%のレベルでのエトキシ化非イオン性界面活性剤との組合せは、眼球刺激作用を減少できることが当業者に知られているが（比較例４及び比較例５）、使用者の目と接触する可能性のある皮膚適用のための、化粧品、皮膚化粧品、皮膚医薬品又は医薬品組成物における使用のために必要な、最小の「わずかに刺激性」分類を達成することはできない。
【００８４】
式(II)の界面活性剤と本発明の局所的に許容される溶媒を構成できるポリオールの組合せは、使用者の目と接触する可能性のある皮膚適用のための、化粧品、皮膚化粧品、皮膚医薬品又は医薬品組成物における使用のために必要な、最小の「わずかに刺激性」分類を達成することはできない（比較例２及び比較例３）。
【００８５】
12重量%の、キシリチル鎖を有する式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物を、比較例１のナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートと組み合わせる(本発明の濃縮物１)ことは、式(II)の界面活性剤を含む濃縮物を「わずかに刺激性」分類にさせるために必要であり、また、16重量％、キシリチル鎖を有する式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物を、比較例１のナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートと組み合わせる（本発明の濃縮物1a）ことは、該濃縮物を「非刺激性」分類にさせるために必要である。
【００８６】
8重量％の、ジグリセリル鎖を有する式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物を、比較例１のナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートと組合せる（本発明の濃縮物２）ことは、式(II)の界面活性剤を含む濃縮物を「わずかに刺激性」分類にさせるために必要であり、14重量％の、ジグリセリル鎖を有する式(I)の化合物又は式(I)の化合物の混合物を、比較例１のナトリウムラウリルエーテル(2.2 EO)スルフェートと組合せる(本発明の濃縮物2b)ことは、該濃縮物を「非刺激性」にさせるために必要である。
【００８７】
Ｃ）−製剤
以下の製剤において、割合は製剤の重量により表される。    
C.1    顔のメークアップリムービング液
製剤
濃縮物1                        10.00%
メチルパラベン                  0.15%
フェノキシエタノール            0.80%
SepicalmTM S                     1.00%
フレグランス/芳香（Scent）      0.10%
水                              q.s. 100.00%
手順：種々の成分を示された順に、マグネチック撹拌しながら水中で混合し、pHを７近傍に調節する。
【００８８】
C.2    毛髪及び身体の子供用シャンプー
製剤
A   濃縮物2              15.00%
ProteolTM APL          5.00%
SepicideTM HB          0.50%
フレグランス/芳香      0.10%
B    水                    20.00%
CapigelTM 98              3.50%
C    水                    q.s. 100.00%
SepicideTM CI             0.30%
着色剤                  q.s.
水酸化ナトリウム        q.s. pH＝7.2
手順：濃縮物２をProteolTM APL及びthe SepicideTM HB (フェーズA)と混合する。CapigelTM 98を一部の水で希釈し、上記で得たフェーズＡに加える（フェーズＢ）。残りの水をフェーズBに加え、続いて、SepicideTM CI及び着色剤を加える。該混合物のpHを、水酸化ナトリウムで約7.2に調節する。
【００８９】
C.3    目用のメークアップリムービングワイプ
製剤
A    濃縮物1             3.00%
B    SeipicideTM HB2      0.50%
C    SepicalmTM VG        0.50%
グリセロール          10.00%
フレグランス/芳香     0.05%
D    水                   q.s. 100.00%
手順：フェーズＢ及びフェーズＣの成分を、溶液がクリアになるまで、フェーズＡ中で混合する。フェーズＤを加える。
【００９０】
C.4    刺激性の弱い（mild）起泡性ゲル
製剤
A    濃縮物2              8.50%
ProteolTM APL          3.00%
EuxylTM PE9010         1.00%
フレグランス/芳香     0.10%
B   水                    q.s. 100.00%
乳酸                  q.s. pH＝6.0
手順：フレグランス及び保存剤EuxylTM PE9010を、濃縮物2及びProteolTM APL (フェーズA)からなる混合物中に溶解する。水を加え、pHを乳酸で約6.0に調節する。
【００９１】
C.5    頻繁に使用するためのシャンプー
製剤
A    濃縮物2            12.80%
ProteolTM OAT        5.00%
EuxylTM PE9010       1.00%
フレグランス/芳香    0.30%
水                    q.s. 100.00%
B    MontalineTM C40       8.50%
乳酸                  q.s. pH＝6.0
手順：フェーズＡの全ての成分を混合し、均質化した後、MontalineTM C40を加え、pHを、乳酸を用いて約6.0に調節する。
【００９２】
C.6    赤ちゃん用の極めて刺激性の弱い（ultramild）シャンプー
製剤
A    濃縮物2                10.00%
AmisoftTM CS-11          4.00%
フレグランス/芳香        0.10%
SepicideTM HB             0.30%
SepicideTM CI             0.20%
水                    q.s. 100.00%
B    水                    20.00%
CapigelTM 98            3.50%
トロメタミン            q.s. pH = 7.2
手順：クリアなフェーズＡが得られるまで、フェーズＡの全ての成分を示された順に混合する。CapigelTM 98を水に単独で加え、次いでこのように調製されたこのフェーズＢを、フェーズＡに加え、pHを、トロメタメタミンを用いて7.2に調節する。
【００９３】
C.7    赤ちゃん用洗浄ミルク（Cleansing milk）
製剤
A    SimulsolTM 165              2.00%
MontanovTM 202               1.00%
LanolTM 99                   3.00%
ジメチコーン                 1.00%
イソヘキサデカン             3.00%
B    水                    q.s. 100.00%
C    SepiplusTM 400               0.30%
D    濃縮物2                     6.35%
E    SepicideTM HB                0.30%
DMDMヒダントイン             0.20%
フレグランス/芳香             0.10%
手順：種々の成分を混合して形成されるフェーズA及びBを、別々に熱する：フェーズCを熱い脂肪相に加え、そのエマルジョンを水相中でランニングすることによって調製する；該混合物を活発な撹拌（ローター／スタータタービンを介して）によって数分間、均質化する。次いで、フェーズDを熱いエマルジョンに加え、これを、環境温度に戻るまで、穏やかに撹拌しながら冷却する。フェーズEを40℃で加える。
【００９４】
C.8    敏感肌のための洗浄パウダーローション
製剤
A    LipacidTM C8G                  0.95%
メチルパラベン                 0.10%
エチルパラベン                 0.024%
プロピルパラベン               0.0119%
ブチルパラベン                 0.024%
イソブチルパラベン             0.0119%
水                             20.00%
Disodium EDTA                  0.10%
トリエタノールアミン           1.38%
B    濃縮物2                       1.80%
フレグランス/芳香              0.10%
C    SepicalmTM S                   0.28%
水                             q.s. 100.00%
乳酸                           q.s. pH＝5.2
D    MicropearlTM M310                 5.00%
手順：フェーズAの成分を、80℃の水に溶解する。フレグランスを濃縮物２に単独で溶解し、フェーズＢを調製する。冷却したフェーズAをフェーズBに加え、次いで、SepicalmTM Sを加え、残りの水を導入する。最終pHをチェックし、任意に、約5.2に調製する。次いで、MicropearlTM M310を加える。
【００９５】
先行する実施例で用いられる製品の性質は以下の通りである：
SepicalmTM Sは、WO 98/09611に開示されているような、N-ココイル（cocoyl）アミノ酸、サルコシン、アスパラギン酸カリウム及びアスパラギン酸マグネシウムの混合物であり、Seppicによって販売されている。    
ProteolTM APLは、ナトリウム塩の形態の、N-ココイルアミノ酸の混合物であり、アップルジュースに特有のアミノ酸のアシル化によって得られ、Seppicによって販売されている。    
SepicideTM HBは、フェノキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベンの混合物であり、Seppicによって販売される保存剤である。    
CapigelTM 98は、Seppicによって販売される、アクリレートのコポリマーである。    
SepicideTM CI、イミダゾリンウレアは、Seppicによって販売される保存剤である。
【００９６】
SepicideTM HB2は、フェノキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン及びイソブチルパラベンの混合物であり、Seppicによって販売される保存剤である。    
SepicalmTM VGは、ナトリウム塩の形態のN-パルミトイルプロリンとニンファエア・アルバ（Nymphaea alba）の花の抽出物の混合物であり、Seppicによって販売される。    
EuxylTM PE9010は、フェノキシエタノールとエチルヘキシルグリセリンの混合物であり、Seppicによって販売される保存剤である。    
ProteolTM OATは、WO 94/26694に開示されたような、カラスムギタンパク質の完全な加水分解によって得られるN-ラウロイルアミノ酸の混合物であり、Seppicによって販売される。    
MontalineTM C40は、モノエタノールアミン・コカミドプロピル・ベタインアミド塩化物塩である。
【００９７】
AmisoftTM CS-11は、N-ココイルグルタメートの二ナトリウム塩であり、Ajinomotoによって販売される。    
SimulsolTM 165はPEG-100ステアレートとグリセリルステアレートの混合物であり、Seppicによって販売される。    
MontanovTM 202 (アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール及びアラキジルグルコシド)は、EP 0 977 626に開示されたもののような、自己乳化性組成物であり、Seppicによって販売される。    
LanolTM 99は、イソノニル・イソノナノエート（isononyl isononanoate）であり、Seppicによって販売される。    
SepiplusTM 400は、WO 2005/040230に開示されたような、ポリソルベート20を含む、ポリイソブテン中のポリアクリレートの自己可逆性インバースラテックスであり、Seppicによって販売される。    
LipacidTM C8Gは、カプリロイルグリシンであり、Seppicによって販売される。    
MicropearlTM M310は、粉末形態で提供され、肌目改変剤（texture modifier）として使用される、架橋されたポリメチルメタクリレートポリマーである。
【国際調査報告】
2009534300.tif 000006
2009534300.tif 000007
2009534300.tif 000008
2009534300.tif 000009
2009534300.tif 000010
2009534300.tif 000011
2009534300.tif 000012
2009534300.tif 000013