(57)【要約】  本発明は、式I（式中、R1、X、Z、nおよびmは、本明細書に記載の任意の意味を有する）の化合物、およびかかる化合物の塩、かかる化合物を含む組成物、ならびにかかる化合物の投与を含む治療方法を含む。該化合物は、PDE4機能のインヒビターであり、動物において認知機能を改善するために有用である。
2009528363.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
2009528363.tif 000098
(式中:
R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルコキシ、アリール(C1〜C6)アルカノイル、het、het(C1〜C6)アルキル、het(C1〜C6)アルコキシ、またはhet(C1〜C6)アルカノイルである；
nは1または2である；
mは1または2である；
Wは、O、S、または２つの水素である；
Xは、OまたはN-Y-R4である；
Yは、直接結合、-CH2-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NRa-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-SC=O)2NRa-である；
R4は、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、het、NRdRe、-C(=O)NRdRe、NRdRe(C1〜C6)アルキル、またはhet(C1〜C6)アルキルである；
Raは、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、または(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルである；
Zは、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル環であるか、またはZは、炭素、酸素およびNRbから選択される約3〜約8個の原子を含む、飽和、部分不飽和、または芳香族の単環系または二環系に縮合されたフェニル環であり、ここで、Zの該単環系または二環系は、１つ以上のRcで任意に置換されており、単環系または二環系に縮合される縮合されるフェニル環は、独立して、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される；
Rbは、存在しないか、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、または(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルである；
Rcは、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルコキシ、アリール(C1〜C6)アルカノイル、het、het(C1〜C6)アルキル、het(C1〜C6)アルコキシ、またはhet(C1〜C6)アルカノイルである；
各RdおよびReは、独立して、H、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニルオキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、NRfRg、またはアリール(C1〜C6)アルコキシである；ならびに
各RfおよびRgは、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、もしくはアリール(C1〜C6)アルコキシであるか、またはRfおよびRgは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成する；ここで、R1またはR4の任意のアリールまたはhetは、独立して、(C1〜C6)アルキル、フェニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシ またはNRdReから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている；
ならびにXを含有する環は、炭素が１種類以上のハロ、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシで任意に置換されている）
の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
R1が、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルコキシ、アリール(C1〜C6)アルカノイル、het、het(C1〜C6)アルキル、het(C1〜C6)アルコキシ、またはhet(C1〜C6)アルカノイルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、H、(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、またはhetである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1が、H、ベンジル、インドリル、フェニル、2-メチルプロピル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、α-フェニルベンジル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、4-フェニルベンジル、4-エトキシベンジル、イソプロピル、シクロヘキシルメチル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、または4-メトキシフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
nが1である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
nが2である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
mが1である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
mが2である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
XがN-Y-R4である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Yが、直接結合、-CH2-、-C(=O)-または-S(=O)2-である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
R4が、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、het、NRdRe、-C(=O)NRdRe、またはhet(C1〜C6)アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Y-R4が、H、tert-ブトキシカルボニル、ホルミルメチル、ピリジルメチル、メチル、エチルアミノカルボニル、エチルスルホニル、ベンジルスルホニル、ベンジル、アセチル、メトキシカルボニルメチル、メチルスルホニル、エチル、カルボキシメチル、プロピル、2 -ヒドロキシ エチル、メトキシアミノカルボニルメチル、ベンジルオキシアミノカルボニルメチル、プロプ-2-エネイルオキシアミノカルボニルメチル、ヒドロキシアミノカルボニルメチル、ヒドロキシアセチル、2-メチルヒドラゾカルボニルメチル、ヒドラゾカルボニルメチル、2,2-ジメチルヒドラゾ-カルボニルメチル、またはエトキシカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Zが、独立して、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルコキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Zが、炭素、酸素およびNRbから選択される約3〜約8個の原子を含む、飽和、部分不飽和、または芳香族の単環系または二環系に縮合されたフェニル環であり、ここで、Zの該単環系または二環系は、１つ以上のRcで任意に置換されており、単環系または二環系に縮合される縮合されるフェニル環は、独立して、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシおよび(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Zが、下記の式：
2009528363.tif 000099
式中、
R2は、(C1〜C6)アルキル、またはハロ(C1〜C6)アルキルである；および
R3は、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、または(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルである、
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
R2がメチルであり、R3がシクロプロピルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Zが、式III、IVおよびV:
2009528363.tif 000100
（式中、pは、1、2、3、4、5、または6である）
の構造から選択され、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Zが、式VI、VIIおよびVIII：
2009528363.tif 000101
式中、
Rj、Rk、Rm、RnおよびRpは、各々独立して、H、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから選択され、pは、1、2、3、4、5、または6である、
の構造から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
RjおよびRkが各々独立してHおよびメチルから選択され、Rmがメトキシであり、Rnがシクロペンチルであり、Rpがエチルであり、pが3である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(2-メチル-ベンジル)-ピペラジン；
(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン；
(2S,5S)-5-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジン；
(2R,5S)-5-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジン；
(R)-6-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-オン；
(S)-6-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-オン；
(R)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン；
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-メチル-ベンジル)-ピペラジン；
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メチル-ベンジル)-ピペラジン；
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(2-メトキシベンジル)-ピペラジン；
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-メトキシベンジル)-ピペラジン；
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-ピペラジン；
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-エトキシ-ベンジル)-ピペラジン；
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-フェネチル-ピペラジン；
(R)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-フェネチル-ピペラジン；
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-フェニル-プロピル)-ピペラジン；
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ナフタレン-1-イルメチル-ピペラジン；
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジン；
(S)-3-ビフェニル-4-イルメチル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン；
(S)-3-ベンズヒドリル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン；
(R)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-フェニル-ピペラジン；
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-イソプロピル-ピペラジン；
(S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-イソブチル-ピペラジン；
(S)-3-シクロヘキシルメチル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン；
3-[(S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-イルメチル]-1H-インドール；
(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン；
(R)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-[l,4]ジアゼパン；
(S)-5-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン；
(R)-5-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-[l,4]ジアゼパン；
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン；
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-モルホリン；
4-[(S)-3-ベンジル-1-ピペリジニル]-7-メトキシ-スピロ[ベンゾフラン-2(3H),1’-シクロペンタン]；
6-((S)-3-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-シクロペンチル-3-メチル-1H-インダゾール；
1-シクロペンチル-3-エチル-6-ピペラジン-1-イル-1H-インダゾール；
6-((S)-3-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール；
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-ピペラジン；
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-エチル-ピペラジン；
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ベンジル-ピペラジン；
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ピリジン-2-イルメチル-ピペラジン；
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン；
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン；
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-(3H-イミダゾール-4-イルメチル)-ピペラジン；
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ^-メトキシ-フェニル)-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペラジン；
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペラジン；
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-エタンスルホニル-ピペラジン；
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ベンジルスルホニル-ピペラジン；
1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン；
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルアミド；
(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル；
1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ- エタノン；
2-アミノ-1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、塩酸塩；
1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチルアミノ-エタノン、塩酸塩；
4-[(1-((S)-3-ベンジル-4-ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン)]-7-メトキシ-スピロ[ベンゾフラン-2(3H),1’-シクロペンタン]；
1-[(S)-2-ベンジル-4-(1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン；
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド；
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸メチル-エステル；
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール；
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸；
4-[(1-((S)-3-ベンジル-4-ピペラジン-1-イル)-酢酸)]-7-メトキシ-スピロ[ベンゾフラン-2(3H),1’-シクロペンタン]；
[(S)-2-ベンジル-4-(1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸；
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-メチル-アセトアミド；
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸ヒドラジド；
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸N’-メチル-ヒドラジド；
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸N’,N’-ジメチルヒドラジド；
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-メトキシ-アセトアミド；
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-エトキシ-アセトアミド；
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-イソブトキシ-アセトアミド；
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-フェノキシ-アセトアミド；
N-アリルオキシ-2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド；
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ベンジルオキシ-アセトアミド；または
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン；
1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン；
2-アミノ-1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、塩酸塩；
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール；
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸；
4-[(1-((S)-3-ベンジル-4-ピペラジン-1-イル)-酢酸)]-7-メトキシ-スピロ [ベンゾフラン-2(3H),1’-シクロペンタン]；
[(S)-2-ベンジル-4-(1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸；
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド；
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-メチル-アセトアミド；
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-アリルオキシ-2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド；
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ベンジルオキシ-アセトアミド；
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸ヒドラジド；
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸N’-メチル-ヒドラジド；もしくは
[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸N’,N’-ジメチルヒドラジド
である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２２】
薬学的に許容され得る希釈剤 または担体と組み合わされた請求項１〜２１いずれか記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
動物に有効量の請求項１〜２１いずれか記載の化合物を投与することを含む、動物において認知機能を改善するための治療方法。
【請求項２４】
１種類以上のPDE4受容体を(インビトロまたはインビボで)阻害するための方法であって、該受容体を有効阻害量の請求項１〜２１いずれか記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項２５】
動物に、CREB経路活性化有効量の請求項１〜２１いずれか記載の化合物を投与することを含む、動物においてCREB経路を活性化するための方法。
【請求項２６】
動物において、PDE4受容体の活性が関与し、PDE4受容体活性の阻害が望まれる疾患または状態を処置するための方法であって、動物に、PDE4阻害有効量の請求項１〜２１いずれか記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
該疾患または状態が、加齢関連記憶障害、せん妄、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、精神遅滞、脳血管疾患、情動障害、精神病性障害、神経性障害、注意欠陥障害、硬膜下血腫、正常圧水頭症、脳腫瘍、または頭部もしくは脳の外傷である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
該疾患または状態が炎症または自己免疫疾患である、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
動物が精神医学的障害を有する、請求項２３記載の方法。
【請求項３０】
動物が、精神病性障害、神経学的障害または神経性障害を有する、請求項２３記載の方法。
【請求項３１】
動物が中枢神経系の障害を有する、請求項２３記載の方法。
【請求項３２】
中枢神経系の障害が、加齢関連記憶障害、軽度認知障害、アルツハイマー病 またはパーキンソン病、ピック病である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
動物が、頭部外傷、脳外傷または脳血管疾患を有する、請求項２３記載の方法。
【請求項３４】
動物が注意欠陥障害.を有する、請求項２３記載の方法。
【請求項３５】
精神病性障害が統合失調症である、請求項３０記載の方法。
【請求項３６】
動物が情動障害を有する、請求項２３記載の方法。
【請求項３７】
脳血管疾患が血管性痴呆である、請求項３３記載の方法。
【請求項３８】
動物が鬱病を有する、請求項２３記載の方法。
【請求項３９】
有効量の請求項１〜２１いずれか記載の化合物を、処置を必要とする動物に投与することを含む、動物において精神医学的障害を処置するための治療方法。
【請求項４０】
精神医学的障害が、精神病性障害、神経学的障害または神経性障害である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
精神医学的障害が中枢神経系の障害である、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
中枢神経系の障害が、加齢関連記憶障害、軽度認知障害、アルツハイマー病 パーキンソン病、またはピック病である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
精神医学的障害が、頭部外傷、脳外傷または脳血管疾患と関連している、請求項３９記載の方法。
【請求項４４】
精神医学的障害が注意欠陥障害である、請求項３９記載の方法。
【請求項４５】
精神病性障害が統合失調症である、請求項４０記載の方法。
【請求項４６】
精神医学的障害が情動障害である、請求項３９記載の方法。
【請求項４７】
脳血管疾患が血管性痴呆である、請求項４３記載の方法。
【請求項４８】
精神医学的障害が鬱病である、請求項３９記載の方法。
【請求項４９】
動物が健常動物である、請求項２３記載の方法。
【請求項５０】
動物が老齢動物である、請求項２３記載の方法。
【請求項５１】
該疾患または状態がルービンスタイン‐テービ症候群である、請求項２６記載の方法。
【請求項５２】
a)  １つ以上の保護基を含む対応する化合物を脱保護して式Iの化合物を提供する工程；
b)  式Iの化合物から薬学的に許容され得る塩を形成する工程；または
c)  式中XがN-Y-R4でありY-R4が一緒になってHである式Iの化合物を、式中Y-R4がH以外である対応する式Iの化合物に変換する工程
を含む、請求項１記載の式Iの化合物またはその塩の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願についての相互参照）
本願は37 C.F.R. § 1.53(b)の非仮特許出願であり、2006年2月28日に出願され、その全開示が参照により本明細書中に明白に援用される米国仮特許出願第60/777,291号に対する37 C.F.R. §119(e)の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
推定で4〜5百万のアメリカ人（全年齢の約2％および65歳より年齢が高い人の約15％）は、何らかの形態およびある程度の認知不全を有する。認知不全（知識が獲得され、保持され、使用される過程の認知機能の機能不全または損失）は、通常、年齢関連記憶障害、せん妄（しばしば急性錯乱状態と呼ばれる）、痴呆（しばしばアルツハイマー型か非アルツハイマー型に分類される）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病（舞踏病）、精神遅滞（例えば、ルービンスタイン-テービ症候群）、脳血管疾患（例えば、脳卒中、虚血）、情動障害（例えば、うつ）、精神病性障害（例えば、統合失調症、自閉症（カンナー症候群））、神経性障害（即ち、不安、強迫性障害）、注意欠陥障害（ADD）、硬膜下血腫、通常圧水頭症、脳腫瘍、頭部または脳の外傷などの中枢神経系（CNS）の障害またはその症状に関連して生じる。
【０００３】
認知機能障害は、通常、記憶障害（新しい情報の学習または以前に学習した情報の呼び出しの不能）、失語症（言語/発語障害）、失行症（完全な運動機能を有するにも関わらず運動性の活動ができなくなる）、認知不能症（完全な感覚機能を有するにも関わらず物体を認識または同一視できなくなる）、実行機能（即ち、計画、組織化、順序付け、要約）の障害などの、1つ以上の認知障害を示す。
【０００４】
認知機能障害は、社会的および／または職業的機能における多大な損害をもたらし、個人が日々の生活を営む能力を妨害し得、個人の生活の自律および質に大きく影響を及ぼし得る。従って、現在、動物の認知機能を改善するのに有用な化合物および方法についての必要性が存在する。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ（E.C. 3.1.4.17）は、3',5'-サイクリックヌクレオチドの3'-ホスホジエステル結合の加水分解を触媒する酵素の一群である。ホスホジエステラーゼ4（PDE4）アイソフォームは、アデノシン3',5'サイクリックモノホスフェート（cAMP）を特異的に加水分解して5'-アデノシンモノホスフェート（5'-AMP）を形成する。cAMPは良く研究された細胞内二次メッセンジャーであり、転写調節などの多くの細胞プロセスの調節を引き起こすことが知られている。cAMPの細胞内レベルにより調節されることが知られている1つのシグナル伝達経路はCREB経路である。CREB経路は（海馬を含む）脳における転写活性の調節を引き起こし、学習および記憶、特に短期記憶から長期記憶の強化に必要とされるタンパク質合成をもたらす。PDE4の阻害により、状況記憶および物体の認識などの哺乳動物の認知機能が改善することが知られている（Tully, et. al., Nature Reviews Drug Discovery, 2003, 2, 267-277；およびBarad, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 15020-15025）。損傷したCREB機能を有する動物の記憶が改善することも示されている（Bourtchouladze, et. al., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522、参照）。
【０００６】
多くの企業は、最も注目すべき抗炎症の分野における種々の疾患を治療するための特異的PDE4インヒビターの開発を研究している（例えば、RolipramTM、およびArifloTM）。これらの治療の共通の副作用は嘔吐の誘導である。従って、ほとんどまたは全く嘔吐を生じないPDE4阻害化合物についての具体的な必要性がある。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、PDE4を阻害する化合物および認知機能の改善に有用な化合物に関する。従って、一態様において本発明は、式I：
2009528363.tif 000003
（式中
R1はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルコキシ、アリール(C1〜C6)アルカノイル、het、het(C1〜C6)アルキル、het(C1〜C6)アルコキシ、またはhet(C1〜C6)アルカノイルであり；
nは1または2であり；
mは1または2であり；
WはO、Sまたは2つの水素であり；
XはOまたはN-Y-R4であり；
Yは直接結合、-CH2-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=0)NRa-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)2NRa-であり；
R4はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、アリール、アリール(Cl〜C6)アルキル、het、NRdRe、-C(=O)NRdRe、NRdRe(C1〜C6)アルキル、またはhet(C1〜C6)アルキルであり；
RaはH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、または(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルであり；
Zは(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルコキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル環であるか；またはZは飽和、部分的不飽和もしくは芳香族の、炭素、酸素、およびNRbから選択される約3〜約8の原子を含む1もしくは2環式環系に融合したフェニル環であり、ここでZの1もしくは2環式環系は、任意に1つ以上のRcで置換され、1もしくは2環式環系に融合したフェニル環は、任意に、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される；
Rbは非存在、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、または(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルであり；
Rcは(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルコキシ、アリール(C1〜C6)アルカノイル、het、het(C1〜C6)アルキル、het(C1〜C6)アルコキシ、またはhet(C1〜C6)アルカノイルであり；
RdおよびReはそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニルオキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、NRfRg、またはアリール(C1〜C6)アルコキシであり；ならびに
RfおよびRgはそれぞれ独立してH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルコキシであるか；またはRfおよびRgはそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルフォリノ、またはチオモルフォリノ環を形成する；ここで、R1またはR4の任意のアリールもしくはhetは、任意に、(C1〜C6)アルキル、フェニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシまたはNRdReから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される；
ここでXを含有する環は、任意に、1つ以上のハロ、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシで炭素を置換される）
の化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【０００８】
また、本発明は、式Iの化合物、または薬学的に許容され得る希釈剤もしくは担体と組み合わせた薬学的に許容され得るその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
また、本発明は、動物に有効量の式Iの化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、動物において認知機能を改善するための治療方法を提供する。
【００１０】
また、本発明は、PDE4レセプターと阻害有効量の式Iの化合物または薬学的に許容され得るその塩を接触させる工程を含む、（インビトロまたはインビボで）PDE4レセプターを阻害するための方法を提供する。
【００１１】
また、本発明は、動物にPDE4の阻害に有効量の式Iの化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、動物において疾患または症状を処置するための治療方法を提供し、ここでPDE4レセプターの活性が示されPDE4レセプター活性の阻害が所望される。
【００１２】
また、本発明は、動物にCREB経路の活性化に有効な量の式Iの化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、動物においてCREB経路を活性化するための方法を提供する。
【００１３】
また、本発明は、CRE-ルシフェラーゼ構築物を安定に発現するSK-N-MC細胞を含む試料とCREB経路の活性化に有効な量の式Iの化合物または薬学的に許容され得るその塩を接触させる工程を含む、インビトロにおいてCREB経路を活性化するための方法を提供する。
【００１４】
また、本発明は、処置の必要な動物に有効量の式Iの化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、動物において精神医学的な障害を処置するための治療方法を提供する。
【００１５】
本発明は、医学的治療における使用（例えば、認知機能の改善における使用のため、またはPDE4レセプター機能の阻害が示される疾患もしくは症状の処置または精神医学的障害の処置における使用のため）、ならびに動物における認知機能の改善に有用な医薬の製造のための式Iの化合物の使用のための式Iの化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００１６】
また、本発明は、動物においてPDE4レセプターの阻害に有用な医薬の製造のための、式Iの化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用を提供する。
【００１７】
また、本発明は、動物においてCREB経路を活性化するのに有用な医薬の製造のための、式Iの化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用を提供する。
【００１８】
また、本発明は、動物において精神医学的障害を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Iの化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用を提供する。
【００１９】
また、本発明は、式（I）の化合物またはその塩の調製に有用な合成方法および本明細書中に開示される中間体(intermediated)を提供する。式Iのいくつかの化合物は、式Iの他の化合物を調製する中間体として有用であり得る。
【００２０】
また、式Iの代表的な化合物を試験すると、嘔吐をほとんどまたは全く生じないことがわかった。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
特に記載のない限り、以下の定義が使用される：ハロはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。アルキル、アルコキシ等は、直鎖および分枝鎖群の両方を示す；しかしプロピル等の個々のラジカルについての参照は、直鎖ラジカル、具体的に言及されるところのイソプロピルなどの分枝鎖アイソマーのみを包含する。アリールは、少なくとも1つの環が芳香族である約9〜10の環原子を有するフェニルラジカルまたはオルト融合二環式炭素環ラジカルを示す；Hetは、1以上（例えば1、2、3、4、5または6）の炭素原子、および1以上（例えば1、2、3または4）の酸素、硫黄、およびN(X)から選択されるヘテロ原子を含む合計で3〜20の原子を含む単環、二環、または三環式環系のラジカルを包含し、ここでXは非存在であるか、またはH、O、(C1〜C4)アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Hetの1以上の環炭素は任意にオキソ（=O）で置換することができる；ヘテロアリールは、炭素からなる5または6の環原子およびそれぞれ非過酸化酸素、硫黄およびN(X)（Xは非存在であるか、またはH、O、(C1〜C4)アルキル、フェニルまたはベンジル）からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式芳香族環、ならびに約8〜10の環原子を有するもの、特にベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレンもしくはテトラメチレンジラジカルをそこに融合させて派生したもののオルト融合二環式複素環の基を包含する。用語Hetは、ヘテロアリールを包含する。アリール(C1〜C6)アルキルは1つ以上のアリール基で置換されたアルキル基であり；Het(C1〜C6)アルキルは1つ以上のHet基で置換されたアルキル基であり；ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルは1つ以上のヘテロアリール基で置換されたアルキル基である。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「動物」には鳥類、爬虫類、および哺乳類（例えば、家畜哺乳動物およびヒト）が含まれる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「精神医学的障害」には精神病性障害、神経学的障害および神経性障害が含まれる。該用語には統合失調症、加齢関連記憶障害（AAMI）；軽度認知障害（MCI）、せん妄（急性錯乱状態）；うつ、痴呆（しばしばアルツハイマー型または非アルツハイマー型痴呆としてさらに分類される）；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンティングトン病（舞踏病）；精神遅滞；（例えば、ルービンスタイン-テービ症候群およびダウン症）；脳血管疾患（例えば、血管性痴呆、心臓手術後）；情動障害；精神病性障害；自閉症（カンナー症候群）；神経性障害；注意欠陥障害（ADD）；硬膜下血腫；通常圧水頭症；脳腫瘍、頭部外傷（脳振盪後の障害）または脳の外傷が含まれる。
【００２４】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性かつラセミ形態でありその状態で単離され得ることが当業者には理解されよう。いくつかの化合物は多型を示し得る。本発明は、本明細書中に記載される有用な特性を有する、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多型体、もしくは立体異性体またはそれらの混合物を包含し、光学活性体をどのように調製するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の解像、光学活性開始物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離による）、および本明細書に記載される標準的試験を使用してまたは当該分野に周知の他の同様の試験を使用してどのようにしてPDE4阻害活性を測定するかが当該技術分野に周知であることが理解されよう。
【００２５】
ラジカル、置換基および範囲について以下に列挙される具体的で好ましい意味(value)は例示目的のみであり；ラジカルおよび置換基についての他の規定の意味または規定範囲内の他の意味を排除することはない。
【００２６】
具体的に、(C1〜C6)アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、3-ペンチル、またはヘキシルであり得；(C3〜C8)シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得；(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロプロピルエチル、2-シクロブチルエチル、2-シクロペンチルエチル、または2-シクロヘキシルエチルであり得；(C1〜C6)アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、3-ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得；(C1〜C6)アルカノイルはアセチル、プロパノイルまたはブタノイルであり得；ハロ(C1〜C6)アルキルはヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルであり得；(C1〜C6)アルコキシカルボニルはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルであり得；(C2-C6)アルカノイルオキシはアセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシであり得；(C3-C8)シクロアルキルオキシはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、またはシクロヘキシルオキシであり得；アリールはフェニル、インデニル、またはナフチルであり得；ならびにヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾイル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのNオキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのNオキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのNオキシド）またはキノリル（またはそのNオキシド）であり得る。
【００２７】
R1の具体的な意味は、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルコキシ、アリール(C1〜C6)アルカノイル、het、het(C1〜C6)アルキル、het(C1〜C6)アルコキシ、またはhet(C1〜C6)アルカノイルである。
【００２８】
R1の具体的な意味はH、(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、またはhetである。
【００２９】
R1の具体的な意味はH、ベンジル、インドリル、フェニル、2-メチルプロピル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、α-フェニルベンジル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、4-フェニルベンジル、4-エトキシベンジル、イソプロピル、シクロヘキシルメチル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、または4-メトキシフェニルである。
【００３０】
nの具体的な値は1である。
【００３１】
nの具体的な値は2である。
【００３２】
mの具体的な値は1である。
【００３３】
mの具体的な値は2である。
【００３４】
Xの具体的な値はN-Y-R4である。
【００３５】
Yの具体的な意味は直接結合、-CH2-、-C(=O)-、または-S(=O)2-である。
【００３６】
R4の具体的な意味はH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、het、NRdRe、-C(=O)NRdReまたはhet(C1〜C6)アルキルである。
【００３７】
Y-R4の具体的な意味はH、tert-ブトキシカルボニル、ホルミルメチル、ピリジルメチル、メチル、エチルアミノカルボニル、エチルスルホニル、ベンジルスルホニル、ベンジル、アセチル、メトキシカルボニルメチル、メチルスルホニル、エチル、カルボキシメチル、プロピル、2-ヒドロキシエチル、メトキシアミノカルボニルメチル、ベンジルオキシアミノカルボニルメチル、プロプ-2-エネイルオキシアミノカルボニルメチル、ヒドロキシアミノカルボニルメチル、ヒドロキシアセチル、2-メチルヒドラゾカルボニルメチル、ヒドラゾカルボニルメチル、2,2-ジメチルヒドラゾ-カルボニルメチル、またはエトキシカルボニルである。
【００３８】
Zの具体的な意味は、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルコキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル環である。
【００３９】
Zの具体的な意味は、炭素、酸素、およびNRbから選択される約3〜約8の原子を含む、飽和、部分的不飽和、もしくは芳香族の、単環もしくは二環式環系に融合されたフェニル環であり、ここでZの単環もしくは二環式環系は1つ以上のRcで任意に置換され、単環もしくは二環式環系に融合されるフェニル環は任意に、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。
【００４０】
式Iの化合物の具体的な群は、Zが以下の式：
2009528363.tif 000004
（式中
R2は(C1〜C6)アルキル、またはハロ(C1〜C6)アルキルであり；
R3は(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、または(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルである）
を有する化合物である。
【００４１】
R2の具体的な意味はメチルであり、R3の具体的な意味はシクロプロピルである。
【００４２】
式Iの化合物の具体的な群は、Zが式III、IV、およびV：
2009528363.tif 000005
の構造から選択される化合物であって、
任意に(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換され；式中pは1、2、3、4、5または6である。
【００４３】
式Iの化合物の具体的な群は、Zが式VI、VII、およびVIII：
2009528363.tif 000006
（式中
Rj、Rk、Rm、RnおよびRpはそれぞれ独立してH、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから選択され；pは1、2、3、4、5または6である）
の構造から選択される化合物である。
【００４４】
式Iの化合物の具体的な群は、RjおよびRkが独立してHおよびメチルから選択され；Rmがメトキシであり；Rnがシクロペンチルであり；Rpがエチルであり；pが3である化合物である。
【００４５】
式Iの化合物の具体的な群は、式IX：
2009528363.tif 000007
（式中
R1、X、W、Z、nおよびmが任意の意味または本明細書に規定された具体的な意味であり、Rw、Rx、RyおよびRZがそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1〜C6)アルキルである）
の化合物である。
【００４６】
式Iの化合物の具体的な群は、式X：
2009528363.tif 000008
（式中R1、X、W、Z、nおよびmが任意の意味または本明細書に規定された具体的な意味である）
の化合物である。
【００４７】
式Iの具体的な化合物は以下の実施例（例えば化合物49〜120）に表される。
【００４８】
式Iの化合物を調製する方法は本発明のさらなる態様として提供され、一般的なラジカルの意味が特に限定されなければ上述のように規定される以下の手順により例示される。
【００４９】
一態様において、本発明は、
a) 1つ以上の保護基を含む対応の化合物を脱保護し、式Iの化合物を提供する工程；
b) 式Iの化合物から薬学的に許容され得る塩を形成する工程；または
c) XがN-Y-R4でありY-R4が共にHである式Iの化合物を、Y-R4がH以外である対応の式Iの化合物に変換する工程
を含む、本明細書に記載の式Iの化合物またはその塩を調製する方法を提供する。
【００５０】
化合物が、安定で無毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するほどに充分に塩基性であるかまたは酸性である場合、塩としての化合物の投与が適当であり得る。薬学的に許容され得る塩の例は、生理学的に許容され得るアニオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩であり、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α-ケトグルタレート、およびα-グリセロホスフェートである。適切な無機塩を形成してもよく、塩酸塩、スルフェート、ニトレート、バイカルボネート、およびカルボネート塩が含まれる。
【００５１】
薬学的に許容され得る塩は、例えば、アミン等の充分に塩基性の化合物と生理学的に許容され得るアニオンを与える適切な酸を反応させるなどの当該技術分野に周知の標準的な手法を使用して得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩を作製することもできる。
【００５２】
式Iの化合物を、医薬組成物として調製し、選択される投与経路、即ち経口もしくは非経口で、静脈内、筋内、局所または皮下経路に適合する様々な形態で、ヒト患者などの哺乳動物宿主に投与することができる。
【００５３】
従って、本発明の化合物は、例えば経口で、薬学的に許容され得る不活性希釈剤または同化可能食用担体などのビヒクルと組み合わせて全身に投与してもよい。該化合物は硬性または軟性の被殻ゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮するか、または患者の食事中の食物に直接取り込ませてもよい。経口治療用投与のために、活性化合物を1つ以上の賦形剤と組み合わせてもよく、摂取錠剤、口内錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、オブラート等の形状で使用してもよい。かかる組成物および製剤は、活性化合物の少なくとも0.1％を含むべきである。組成物および製剤の割合は、当然のこととして、変化してもよく、都合に合わせて所定の単位投与形態の重量中約2〜約60％であり得る。かかる治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与レベルが得られる量である。
【００５４】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等はまた、以下のものを含んでもよく：トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味剤またはペパーミント、冬緑油、もしくはチェリーフレーバーなどの香料が添加されてもよい。単位投与形態がカプセルである場合、上記の種類の物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液性担体を含んでもよい。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の方法で固形単位投与形態の物理的な形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルが、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖などでコーティングされてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味料としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーもしくはオレンジフレーバーなどの香料を含み得る。当然のこととして、任意の単位投与形態の調製に使用される任意の物質は、使用量で薬学的に許容可能であり、実質的に無毒性であるべきである。また、活性化合物は徐放性製剤および持続放出デバイスに組み込まれてもよい。
【００５５】
活性化合物はまた、点滴または注射によって静脈内または腹腔内に投与され得る。活性化合物またはその塩の溶液は水中に調製することができ、必要に応じて無毒性の界面活性剤と混合することができる。分散剤はまた、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物ならびにオイル中に調製することができる。保存および使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。
【００５６】
注射もしくは点滴に適切な医薬投与形態は、滅菌の注射可能または点滴可能溶液もしくは分散液の即時的な調製に適合され必要に応じてリポソームに封入された活性成分を含む滅菌水溶液もしくは分散液または滅菌粉末を含み得る。全ての場合において、最終的な投与形態は、製造および保存の条件下で滅菌、液体かつ安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒性グリセリルエステルおよびそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散剤であり得る。適当な液体を、例えば、リポソームの形成、分散液の場合に必要な粒径の維持、または界面活性剤の使用により、維持することができる。種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により、微生物の活動を防ぐことができる。多くの場合で、例えば糖、緩衝液、または塩化ナトリウム等の等張化剤を含むことが好ましい。吸収を遅らせる薬剤の組成物、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により、注射可能な組成物の長期的な吸収をもたらすことができる。
【００５７】
滅菌注射可能溶液は、通常、適切な溶媒中の必要量の活性化合物を先に列挙した種々の他の成分と合わせ、必要に応じてその後濾過滅菌することで調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合においては、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、本活性成分と前記滅菌濾過溶液中に存在する任意のさらなる望ましい成分の粉末を生じる。
【００５８】
局所投与について、本化合物を純粋な形態で、即ち液体である場合に、適用してもよい。しかし、通常は、本化合物は組成物または製剤として、固体また液体であり得る皮膚に許容可能な担体と組み合わせて皮膚に投与することが望ましい。
【００５９】
有用な固形担体としては、タルク、粘土、微晶質セルロース、シリカ、アルミナ等の細分固形物が挙げられる。有用な液体担体としては、本化合物が効果的なレベルで、必要に応じて無毒性の界面活性剤と共に溶解または分散され得る水、アルコールもしくはグリコールまたは水-アルコール/グリコール混合物が挙げられる。所定の使用についての特性を最適化するために、芳香剤および付加的な抗微生物剤などの補助剤を添加することができる。結果的に得られた液体組成物は、包帯およびその他の外傷用医薬材料を含浸するように使用される吸着パッドで適用することができるか、またはポンプ式もしくはエアゾールスプレーを使用して罹患部に噴霧することができる。
【００６０】
液体担体と共に、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩および脂肪酸エステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性ミネラル物質等の増粘剤も使用して、伸展性のペースト、ゲル、軟膏、石鹸等の使用者の肌に直接塗布されるものを作ることができる。
【００６１】
式Iの化合物の有用な用量は、動物モデルにおけるそのインビトロ活性およびインビボ活性を比較して決定され得る。マウスやヒトまでの他の動物における効果的な用量の外挿のための方法は当該技術分野に公知である。
【００６２】
処置における使用に必要とされる化合物、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩のみならず、投与経路、処置される症状の性質、ならびに患者の年齢および症状によっても変化し、最終的には付き添いの医師もしくは臨床医の裁量による。
【００６３】
しかし、一般的に適切な用量は、約0.1〜約100mg/kg、例えば1日当り約10〜約75mg/体重kg、例えば1日当りレシピエントの体重1キログラム当り3〜約50mgの範囲であり、好ましくは0.5〜90mg/kg/日の範囲、最も好ましくは1〜60mg/kg/日の範囲である。都合上、該化合物は単位投与形態で投与され、例えば、単位投与形態当り1〜1000mg、都合よくは10〜750mg、最も都合よくは50〜500mgの活性成分を含む。理想的には、活性成分は、約0.5〜約75μM、好ましくは約1〜50μM、最も好ましくは約2〜約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与されるべきである。これは例えば、0.05〜5％溶液の活性成分の静脈内注射（必要に応じて食塩水中）、または約1〜100mgの活性成分を含むボーラスとしての経口投与により達成され得る。所望の血液レベルは、約0.01〜5.0mg/kg/時間を提供する連続点滴によるか、または約0.4〜15mg/kgの（1つ以上の）活性成分を含む断続的な点滴により維持され得る。都合よくは、所望の用量は、1回用量内に存在し得るか、または適切な間隔、例えば1日あたり2回、3回、4回以上の副投与で、投与される分割容量として存在し得る。副容量自体が、例えば漠然とした間隔の複数の不連続投与に分割されてもよい。
【００６４】
本発明の化合物はまた、必要に応じて、認知の改善もしくは精神医学的障害の処置に有効な1つ以上の他の治療剤および/または加齢関連記憶障害（AAMI）；軽度認知障害（MCI）、せん妄（急性錯乱状態）；痴呆（しばしばさらにアルツハイマー型痴呆か非アルツハイマー型痴呆に分けられる）；アルツハイマー病；パーキンソン病；ピック病、多発性硬化症、ハンティングトン病（舞踏病）；精神遅滞；（例えば、ルービンスタイン-テービ症候群、脆弱X、アンジェルマン症候群、コフィン-ローリー症候群およびダウン症）；ウィルソン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、1型神経線維腫症、ウェルニッケ-コルサコフ症候群、脳血管疾患（例えば、血管性痴呆、心臓手術後）；情動障害；精神病性障害；自閉症（カンナー症候群）；神経性障害；注意欠陥障害（ADD）；硬膜下血腫；正常圧水頭症；脳腫瘍；頭部外傷（脳振盪後障害）および脳外傷の処置に有効な1つ以上の治療剤と組み合わせて投与することができる（DSM-IV、APA 1994参照）。
【００６５】
PDE4活性を阻害する化合物の能力は、公知のアッセイを用いて測定され得るか、または以下のアッセイを用いて測定され得る。
【００６６】
PDE4阻害アッセイ
ヒトU-937細胞由来のPDE4を使用した（T.J. Torphy, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 263, 1195-1205、参照）。種々の濃度の試験化合物および/またはビヒクルを、Tris-HClバッファpH 7.5中の2μg/ml酵素と25℃で15分間プレインキュベートした。1μMのcAMPおよび0.01μM [3H]-cAMPを添加して反応を開始させ、さらに20分間インキュベートし100℃で終結させた。得られた[3H]-AMPは、ヘビ毒ヌクレオチダーゼの添加により[3H]-アデノシンに転換し、AG1-X2樹脂により分離した。アリコートを除去して計測し、形成された[3H]-アデノシンの量を測定した。結果を阻害パーセントに変換し、IDBS（ID Business Solutions Ltd., 2 Occam Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey, GU2 7QB UK）のXLfitを使用してIC50を測定した。
【００６７】
本発明の代表的な化合物を試験して、このアッセイにおいて有意なPDE4阻害を有することを見出した。
【００６８】
CREBを活性化する化合物の能力は以下のアッセイを使用して測定することができる。
【００６９】
CREB活性化アッセイ
以下のCRE-Luciアッセイは、CREB経路機能を増加させることで認知を高める化合物を同定するための、高処理量で望ましい方法である。該アッセイは、CREB経路機能単独に影響するのではなくCREB機能刺激因子と組み合わせてCREB経路機能を増加する（高める）ように作用する認知のエンハンサーの同定を可能にする。
【００７０】
該アッセイは、(a)CREプロモーターに作動可能に連結されたルシフェラーゼ遺伝子を有する宿主細胞（特に神経起源細胞（例えば、ヒト神経芽腫SK-N-MC細胞）と、試験化合物および最適用量のCREB機能刺激因子（例えば、フォルスコリン）とを接触させる工程；(b)試験化合物およびCREB機能刺激因子と接触された宿主細胞のルシフェラーゼ活性を測定する工程；ならびに(c)工程(b)で測定されたルシフェラーゼ活性と、CREB機能刺激因子と接触され、試験化合物とは接触されなかった対照細胞（即ち、CREB機能刺激因子のみと接触された対照細胞）のルシフェラーゼ活性を比較する工程により実行される。
【００７１】
CREプロモーターに作動可能に連結されたルシフェラーゼ遺伝子を含む宿主細胞は、細胞に、CREプロモーターに作動可能に連結されたルシフェラーゼ遺伝子を含むDNA構築物を導入することにより製造することができる。DNA構築物は、当該技術分野に公知の方法（例えば、形質転換、直接取り込み、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、噴出衝撃（projectile bombardment）、リポソームの使用）に従って細胞に導入することができる。かかる方法は、例えば、Sambrooke et al., Molecular cloning: A laboratory Manual, 第2版 (New York: Cold Spring Harbor University Press) (1989)；およびAusubel, et al., Current Protocols in Molecular Biology (New York: John Wiley & Sons) (1998)により詳細に記載される。
【００７２】
CRE-luc構築物を安定にトランスフェクトされたSK-N-MC細胞を96ウェルプレート、ホワイトアッセイプレート（PerkinElmer）に100μL MEM完全培地中20,000細胞/ウェルの濃度で播種する。これらの細胞を標準的細胞培養条件下で、CO2インキュベーター内でインキュベートする。インキュベーション18〜24時間後、細胞をビヒクル対照（DMSO, Sigma）、試験化合物（5μM終濃度）、または陽性対照（HT-0712、5μM終濃度）（各処理について16ウェル）のいずれかで2時間処理する。その後、フォルスコリン（5μM終濃度、Sigma）を各処理群の8ウェルに添加し、残りの8ウェルに等量のDMSOを添加する。フォルスコリン添加の6時間後、各ウェルに25μLのアッセイ試薬（BriteLiteキット、PerkinElmer）を添加してルシフェラーゼ活性を測定する。室温で3分間のインキュベーション後、Wallac Victor5プレートリーダー（PerkinElmer）を使用して発光を検出する。転写誘導の割合は、フォルスコリン単独での処理に対するフォルスコリンの存在下での化合物または陽性対照のルシフェラーゼ活性の標準化により導かれる。化合物単独処理は、化合物自身がCREプロモーターを活性化し得るかどうかを決定するための対照として使用される。
【００７３】
このアッセイを使用して、本発明の代表的な化合物はCREB経路機能を増加するということが見出された。
【００７４】
化合物が認知行動を調節する能力は、以下の状況記憶アッセイを使用して評価することができる。
【００７５】
状況記憶アッセイ：恐怖条件付け
状況記憶(contextual)は、ナイーブなマウスを明瞭な視覚的、嗅覚的および触覚的合図を含む新しいチャンバー（状況）に置く、パブロフの恐怖条件づけの一形態である。数分間の順応の後、マウスの足に簡易的で軽い電気ショックを与える。このネガティブ実験から、マウスはこのチャンバーは危険であるということを数ヶ月で間覚える。訓練の後、数時間して同様の状況下に戻した場合、危険に対するマウスの本能的な応答は「すくむ(freeze)」ことであり、さらに数秒間石のように座る。これは、ヒトが恐怖を経験する場合に起こることと似ている。観察期間中のマウスがすくむのに費やす時間の割合は、マウスの状況の記憶の定量的な測定値（記憶スコア）を示す。
【００７６】
状況条件付けは、神経物質が媒介する恐怖動機付け学習を調べるために広範囲に使用される（Phillips, LeDoux, Behav Neurosci, 1992. 106, 274-285；Kim, et. al., Behav Neurosci, 1993, 107, 1093-1098；Bourtchouladze, et .al., Learn Mem, 1998, 5, 365-374；およびBourtchouladze et .al., Cell, 1994, 79, 59-68）。状況条件付けはまた、海馬依存的な記憶における種々の変異の影響（Bourtchouladze, et .al., Learn Mem, 1998, 5, 365-374；Bourtchouladze, et. al., Cell, 1994, 79, 59-68.；Silva, et. al., Curr Biol, 1996, 6, 1509-1518；Kogan, et al., Curr Biol, 1997, 7, 1-11；Abel, et. al., Cell, 1997, 88, 615-626；およびGiese, et al., Science, 1998, 279, 870-873）；ならびにマウスにおける系統および遺伝的背景の差（Logue, et. al., Behav Neurosci, 1997, 111, 104-113；およびNguyen, et. al., Learn Mem, 2000, 7, 170-179）を研究するためにも使用されている。強固な記憶は数分間のトレーニングセッションにより誘導することができるため、状況条件付けは、時間的に明瞭な短期記憶および長期記憶のプロセスの生物学を研究するために特に有用である（Kim, et. al., Behav Neurosci, 1993. 107, 1093-1098；Bourtchouladze, et. al., Learn Mem, 1998, 5, 365-374；Bourtchouladze, et. al., Cell, 1994, 79, 59-68；およびAbel, et. al., Cell, 1997, 88, 615-626）。このように、状況条件付けは、海馬依存的記憶における種々の新しい薬物-化合物の役割の評価に優れたモデルである。
【００７７】
若い成体（10〜12週齡）のC57BL/6雄マウスおよび250〜300gのSprague Dawley雄ラット（Taconic, NY）を使用した。マウスを標準的実験ケージに分けて飼い（5匹のマウス）、ラットをつがいにして飼って、12：12の明暗サイクルを保った。実験は、常にサイクルの明段階で行なった。マウスは、試験時間以外は自由に餌や水にありつけた。実験は動物保護保証#A3280-01に従って行ない、動物は動物保護法および保険社会福祉省の刺針に従って維持した。
【００７８】
状況記憶を評価するために、CREBノックアウトマウスにおける記憶の評価用に独自に開発した改変した状況恐怖条件付け課題を使用した（Bourtchouladze, et. al., Cell, 1994, 79, 59-68）。訓練日には無条件刺激（US）、0.5mAの2秒間足刺激の開始の前に2分間、マウスを条件付けチャンバー（Med Associates, Inc., VA）に置いた。ショック間に1分間の試験間隔で、USを2回繰り返した。自動化ソフトウェアパッケージ（Med Associates, Inc.,VA）で訓練を行なった。最後の訓練試験の後、マウスをさらに30秒間条件付けチャンバー内に残してその後ホームケージに戻した。訓練から24時間後、マウスを同じ訓練チャンバーに置いてすくみ行動（「すくみ」は記憶スコアとして使用する）をスコアリングして状況記憶を評価した。すくみは5秒間の完全な行動の欠如で規定した（Kim, et. al., Behav Neurosci, 1993, 107, 1093-1098；Phillips, LeDoux, Behav Neurosci, 1992, 106, 274-285；Bourtchouladze, et. al., Learn Mem, 1998, 5, 365-374；およびBourtchouladze, et. al., Cell, 1994, 79, 59-68；Abel, et. al., Cell, 1997, 88, 615-626）。全試験時間は3分間続いた。各実験を行なった後、実験装置を75％エタノール、水で完全に洗浄し、乾燥させ、数分間空気にさらした。
【００７９】
全ての実験は、均衡の取れた様式で設計および実行されたが、これは(i)各実験条件（例えば、具体的な投与効果）について同数の実験マウスおよび対照マウスを使用したこと；(ii)各実験条件を独立して2〜3回繰り返し、繰り返した日数を、最終的な被験体数を作成するために追加したことを意味する。各実験の進行を撮影した。各実験で、訓練および試験の間に実験者が、被験体の処置に対して気づかないように（仮説を知らない）した。ソフトウェアパッケージ（Statview 5.0.1; SAS Institute, Inc）を使用して、スチューデント非対称t検定によりデータを解析した。文脈中および図中の全ての値は平均±SEMで表される。
【００８０】
化合物を1％DMSO/PBSに溶解して、8mL/kgの容量で訓練の20分前に腹腔内（I.P.）に投与した。対照動物にはビヒクル単独（1％DMSO/PBS）を与えた。経口投与のために化合物を30％DMSO/1.4％CMCに溶解した。結果的に対照動物には30％DMSO/1.4％CMCを与えた。それぞれの訓練および薬物注射手順について、実験的にナイーブな動物の群を使用した。
【００８１】
状況記憶に関して化合物50の効果を評価するために、マウスに化合物50またはビヒクルを訓練の20分前に注射して、2回の訓練試験（US）を行なった。次いで（than）、訓練24時間後、マウスを同じ状況で試験した(図1)。1mg/kgの化合物50注射マウスはビヒクル注射マウスよりも有意に長くすくんだ（32.5+3.2％対22.3+3.2％；化合物50および対照それぞれについてn=22およびn=20；p＜0.05、スチューデント非対称t検定）。同様に、10mgの化合物50注射マウスは、ビヒクル注射マウスよりも有意に長い記憶を示した（38.3％対22.3+3.2％；化合物50および対照それぞれについてn=22およびn=20；p＜0.005、スチューデント非対称t検定）が、0.1mg/kgの化合物50は状況記憶に関して有意な効果を有さなかった。
【００８２】
化合物が認知行動を調節する能力はまた、以下の物体認識アッセイを使用して評価することができる。
【００８３】
物体認識アッセイ
物体認識は、げっ歯類について動物学的に直接関連のある課題であり、不満足な(negative)強化（足ショック）では得られない。この課題は、なじみのものよりも、環境内の新規の物体を探求するげっ歯類の本能的な好奇心を当てにする。明白にも、「なじみ」である物体について、動物は以前の物体であると注意を払い、経験を思い出すはずであった。そのため、より良好な記憶を有する動物は、自身になじみであるものよりも、新しい物体に注意を払い探求する。試験の際に、動物は訓練物体および第2の新規のものと共に存在している。訓練物体の記憶は、それを動物になじみの物体にし、その後なじみのものよりむしろ、新しい新規物体を探求することに長い時間を費やす（Bourtchouladze, et. al., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522）。最近のヒトにおける神経画像化研究により、物体認識の記憶は前頭葉前部の皮質（PFC）に依存することが示されている（Deibert, et. al., Neurology, 1999, 52, 1413-1417）。これらの発見と一致して、PFCを欠損するラットは、なじみのものと新規のものを区別するために記憶が必要な場合、乏しい作業記憶を示す（Mitchell, Laiacona, Behav Brain Res, 1998, 97, 107-113）。サルおよびげっ歯類での他の研究では、海馬が新規物体の認識に重要であるということが示唆されている（Teng, et. al., J. Neurosci, 2000, 20, 3853-3863；Mumby, Brain Res, 2001, 127, 159-181）。そのため、物体認識は、海馬および皮質の機能に関連する認知作業における薬物-化合物の効果を評価するための優れた行動モデルを提供する。
【００８４】
訓練の開始の前に、3〜5分間動物を扱うことを5日間行なった。マウスおよびラットについて、訓練装置の大きさ（マウスについて： L=48cm；W=38cmおよびH=20cmのプレキシグラスボックス；ラットについて： L=70cm；W=60cmおよびH=35cmのプレキシグラスボックス）以外は訓練および試験を全く同じに行なった。訓練の前日、個々の動物を薄暗い光の部屋に置かれた訓練装置に入れ、15分間環境に慣らした（Pittenger, et. al., Neuron, 2002, 34, 447-462；およびBourtchouladze, et. al., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522も参照）。慣らした24時間後に訓練を開始した。動物を、2つの同じ物体（例えば、小さな円錐状の物体）の入った訓練ボックスに戻し、これらの物体を調べさせた。物体をボックスの中央エリアに置き、物体の空間的な位置（左右面）を物体間で釣り合わせた。動物を15分間訓練した。記憶の保持を試験するために、訓練から24時間後、動物を10分間観察した。げっ歯類を2つの物体と共に置き、1つを訓練の際に使用したのでそれは「なじみ」となったが、もう1つは新規であった（例えば、小さな錘状の物体）。識別対象の臭いが異ならないようにするため、それぞれの実験を行なった後、装置および物体を90％エタノールで完全に洗浄し、乾燥させて数分間空気にさらした。
【００８５】
実験をオーバーヘッドビデオカメラシステムでビデオテープに記録した。次いで、仮説を知らない観察者が種類を検証し、以下の行動のパラメーター：それぞれの物体の探求の時間；物体の探求の総時間；物体に対するアプローチの回数；および物体に対する最初のアプローチの時間（潜在）を測定した。識別インデックス-記憶スコア-を前述のように測定した（Ennaceur, Aggleton, Behav Brain Res, 1997, 88, 181-193；およびBourtchouladze, et. al., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522）。ソフトウェアパッケージ（Statview 5.0.1; SAS Institute, Inc）を使用してこのデータをスチューデント非対称t検定により解析した。文脈中および図中の全ての値は平均±SEMで表した。
【００８６】
次に本発明は、以下の非限定的な実施例により説明される。
【実施例】
【００８７】
LC/MSプロトコール
設備：Waters 2695分離ユニット、2487二重吸光度検出器、ESIプローブにフィットしたMicromass ZQ。
試料調製：物質をアセトニトリルに溶解して等量の水で希釈した。
LCプロトコール：観察、254nm。溶媒系、アセトニトリル（0.1％ギ酸）および水（0.1％ギ酸）。カラム、XTerra MS C-18 3.5μM（2.1x50mm）、30℃オーブン温度。運転時間、10分。流速0.3ml/分。
2009528363.tif 000009
【００８８】
NMRプロトコール
VarianMercury 300 MHz NMRで解析を行なった。クロロホルム-Dまたはジメチルスルホキシド-D8のいずれかで試料を解析した。クロロホルム-D試料について、1H NMRスペクトルについての0.00ppmの化学シフトに対してTMS共鳴を設定し、内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を使用した。77.23ppmでの内部残留クロロホルム共鳴に対して13C NMRスペクトルを設定した。ジメチルスルホキシド-D8に関して、1Hについて2.54ppmで、13Cについて39.51の残留中心共鳴ピークを化学シフト割当の参照として使用した。DEPT実験はその代表的な多様性：CH、CH2、およびCH3の表記による13C NMRの列挙に表される。
【００８９】
調製例1〜20
中間体窒素含有複素環ジオンは以下に例示するように調製された。
2009528363.tif 000010
【００９０】
調製例1：1-ベンジル-3(S)-(2'-メチルベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
DMF（25mL）中のBoc-2-メチル-L-フェニルアラニン（2.79g、10mmol）の溶液をHOBt（2.03g、15mmol）、DIEA（4.35mL、25mmol）、N-ベンジルグリシンエチルエーテル（2.03mL、11mmol）およびHBTU（5.69g、15mmol）で連続的に処理した。得られた溶液を16時間撹拌して、その後混合物を1N HCl（50mL）およびEtOAc（50mL）の混合物に注ぎ入れた。有機部分を分離して、さらに飽和NaHCO3溶液（50mL）続いてブライン（50mL）で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ濾過し、蒸発させて油状にし、溶出液として20％その後30％EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、固形の生成物（4.31g、95％）を得た。LC/MS 7.43分、[M+1]+ 455。
【００９１】
カップリング生成物を1,4-ジオキサン中の4Nの塩化水素水溶液に溶解し、室温で3時間撹拌して乾燥物になるまで蒸発させて、24時間真空ポンプに置いた。次いで粗製の脱保護物質をMeOH（10mL）に溶解して、NaHCO3（約10mL）の飽和水溶液で処理した。溶液を急速に凝固させ、得られたペーストを水で補助して濾過し、風乾させ固形の生成物を得た（2.83g、97％）。1H NMR (DMSO-d6) 2.28 (s, 3H), 2.53〜2.55 (m, 1H), .2.83 (d, J=17.1, 1H), 3.05 (dd, J=14.1, 5.1, 1H), 3.05 (dd, J=13.8, 5.1, 1H), 3.46 (d, J=17.1, 1H), 4.21〜4.25 (m, 1H), 4.39 (d, J=14.5, 1H), 4.49 (d, J=14.5, 1H) 6.88〜6.93 (m, 1H), 7.01 (d, J=7.3, 1H), 7.11〜7.14 (m, 2H), 7.19〜7.22 (m, 2H), 7.33〜7.41 (m, 3H), 8.35 (br d, J=2.6, 1H). 13C NMR 19.3 (CH3), 36.2 (CH2), 48.3 (CH2), 48.5 (CH2), 55.7 (CH), 125.5 (CH), 126.8 (CH), 127.5 (CH), 128.2 (CH), 128.5 (CH), 130.2 (CH), 130.5 (CH), 134.1, 135.8, 136.9, 164.9, 166.0. LC/MS 3.78分, [M+1]+ 309.
【００９２】
調製例2：1-ベンジル-3(R)-(ベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
無色固体（88％）；1H NMR (DMSO-d6) 2.69 (d, J=17.1, 1H), 2.93 (dd, J=13.6, 4.8, 1H), 3.20 (dd, J=13.6, 4.2, 1H), 3.49 (d, J=17.1, 1H), 4.22 (d, J=14.5, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.63 (d, J=14.5, 1H), 7.11〜7.25 (m, 7H), 7.32〜7.38 (m, 3H), 8.379 (s, 1H). LC/MS 4.98分, [M+1]+ 295
【００９３】
調製例3：1-ベンジル-3(S)-(3'-メチルベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
無色固体（100％）；1H NMR (DMSO-d6) 2.23 (s, 1H), 2.53〜2.55 (m, 1H), 2.78 (d, J=17.1, 1H), 2.91 (dd, J=13.4, 4.8, 1H), 3.15 (dd, J=13.4, 4.0, 1H), 3.50 (d, J=17.4, 1H), 4.24〜4.29 (m, 2H), 4.59 (d, J=14.5, 1H) 6.89〜6.92 (m, 1H), 7.01 (br s, 1H), 7.05〜7.06 (m, 2H), 7.12〜7.16 (m, 2H), 7.30〜7.37 (m, 3H), 8.35 (br s, 1H). 13C NMR 20.9, 48.3, 55.5, 127.0, 127.3, 127.4, 127.9, 128.0, 128.5, 130.7, 135.5, 135.7, 137.0, 164.9, 165.4. LC/MS 4.53分, [M+1]+ 309.
【００９４】
調製例4：1-ベンジル-3(S)-(4'-メチルベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
無色固体（94％）；1H NMR (DMSO-d6) 2.25 (s, 3H), 2.53〜2.55 (m, 1H), .2.69 (d, J=17.4, 1H), 2.89 (dd, J=13.4, 4.6, 1H), 3.15 (dd, J=13.4, 4.0, 1H), 3.49 (d, J=17.1, 1H), 4.20 (d, J=14.3, 1H), 4.28 (br t, J=4.0, 1H), 4.64 (d, J=14.5, 1H), 6.97 (m, 4H), 7.14〜7.17 (m, 2H), 7.33〜7.36 (m, 3H), 8.35 (br s, 1H). 13C NMR 20.6, 38.8, 48.2, 48.3, 55.6, 127.4, 128.3, 128.4, 128.6, 129.9, 132.3, 135.7, 135.7, 164.9, 165.4. LC/MS 4.01分, [M+1]+ 309.
【００９５】
調製例5：1-ベンジル-3(S)-(2'-メトキシベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
無色固体（78％）；1H NMR (DMSO-d6) 2.99 (dd, J=13.4, 5.9, 1H), 3.14 (obs dd, J=13.4, 5.3, 1H), 3.19 (obs d, J=17.1, 1H), 3.51 (d, J=17.1, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.15〜4.20 (m, 1H), 4.47 (s, 2H) 6.75 (t, J=7.5, 1H), 6.97 (d, J=8.1, 1H), 7.03 (dd, J=7.3, 1.5, 1H), 7.22〜7.28 (m, 3H), 7.33〜7.42 (m, 3H), 8.12 (d, J=2.2, 1H). LC/MS 5.02分, [M+1]+ 325.
【００９６】
調製例6：1-ベンジル-3(S)-(3'-メトキシベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
無色固体（60％）；1H NMR (DMSO-d6) 2.86 (d, J=17.6, 1H), 2.92 (obs dd, J=13.4, 4.6, 1H), 3.17 (dd, J=13.4, 4.2, 1H), 3.52 (d, J=17.4, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.27 (d, J=14.7, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.60 (d, J=14.5, 1H), 6.69 (d, J=7.5, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.83 (dd, J=8.1, 2.4, 1H), 7.07 (d, J=7.9, 1H), 7.11〜7.14 (m, 3H), 7.30〜7.36 (m, 3H), 8.39 (s, 1H). LC/MS 4.95分, [M+1]+ 325.
【００９７】
調製例7：1-ベンジル-3(S)-(4'-メトキシベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
無色固体（83％）；1H NMR (DMSO-d6) 2.64 (d, J=17.4, 1H), 2.84 (dd, J=13.6, 4.6, 1H), 3.13 (dd, J=13.6, 3.7, 1H), 3.49 (d, J=17.4, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.15 (d, J=14.5, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.69 (d, J=14.5, 1H), 6.67 (d, J=8.8, 2H), 6.97 (d, J=8.8, 2H), 7.16〜7.19 (m, 2H), 7.35〜7.37 (m, 3H), 8.34 (d, J=2.3, 1H). LC/MS 4.93分, [M+1]+ 325.
【００９８】
調製例8：1-ベンジル-3(S)-(4'-エトキシベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン
無色固体（90％）；1H NMR (DMSO-d6) 1.33 (t, J=7.0, 1H), 2.64 (d, J=17.4, 1H), 2.84 (dd, J=13.6, 4.8, 1H), 3.12 (dd, J=13.6, 3.7, 1H), 3.48 (d, J=17.1, 1H), 3.91〜3.99 (m, 2H), 4.17 (d, J=14.5, 1H), 4.24 (br s, 1H), 4.67 (d, J=14.5, 1H), 6.66 (d, J=8.6, 2H), 6.96 (d, J=8.8, 2H), 7.16〜7.19 (m, 2H), 7.34〜7.37 (m, 3H), 8.35 (br s, 1H). LC/MS 4.33分, [M+1]+ 339.
【００９９】
調製例9：1-ベンジル-3(S)-(2-フェネチル)-ピペラジン-2,5-ジオン
無色固体（92％)；1H NMR (DMSO-d6) 2.02〜2.11 (m, 2H), 2.64〜2.71 (m, 2H), 3.83 (d, J=17.1, 1H), 3.95 (d, J=17.4, 1H), 4.00〜4.01 (m, 1H), 4.52 (d, J=14.7, 1H), 4.63 (d, J=14.7, 1H), 7.19〜7.42 (m, 10H), 8.55 (br d, J=1.8, 1H). 13C NMR 30.3, 35.0, 48.5, 49.1, 54.0, 125.9, 127.5, 127.8, 128.4, 128.6, 136.4, 141.2, 165.5, 166.3. LC/MS 4.72分, [M+1]+ 309.
【０１００】
調製例10：1-ベンジル-3(R)-(2-フェネチル)-ピペラジン-2,5-ジオン
無色固体（92％）. LC/MS 5.32分, [M+1]+ 309.
【０１０１】
調製例11：1-ベンジル-3(S)-(3-フェニルプロピル)-ピペラジン-2,5-ジオン
無色固体（91％）；1H NMR (DMSO-d6) 1.60〜1.68 (m, 2H), 1.75〜1.84 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.6), 3.77 (d, J=17.3, 1H), 3.87 (d, J=17.3, 1H), 4.47 (d, J=14.9, 1H), 4.62 (d, J=14.6, 1H), 7.20〜7.23 (m, 3H), 7.27〜7.41 (m, 7H), 8.42 (d, J=2.3, 1H). LC/MS 5.59分, [M+1]+ 323.
【０１０２】
調製例12：1-ベンジル-3(S)-(1'-ナフチルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン
無色固体（89％)；1H NMR (DMSO-d6) 2.96 (d, J=17.1, 1H), 3.41 (d, J=17.1, 1H), 3.50〜3.64 (m, 2H), 4.35 (m, 3H), 7.06〜7.09 (m, 2H), 7.29〜7.38 (m, 5H), 7.53〜7.63 (m, 2H), 7.84〜7.87 (m, 1H), 7.97 (dd, J=7.3, 2.4, 1H), 8.18 (d, J=7.5, 1H), 8.37 (d, J=2.9, 1H) ). 13C NMR 36.0, 48.3, 48.4, 55.8, 124.0, 125.2, 125.6, 126.1, 127.4, 127.9, 128.5, 131.9, 132.2, 133.4, 135.8, 164.9, 165.9. LC/MS 4.72分, [M+1]+ 345.
【０１０３】
調製例13：1-ベンジル-3(S)-(2'-ナフチルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン
無色固体（92％）；1H NMR (DMSO-d6) 2.81 (d, J=17.1, 1H), 3.14 (dd, J=13.6, 4.8, 1H), 3.39 (dd, J=13.4, 4.4, 1H), 3.52 (d, J=17.4, 1H), 4.19 (d, J=14.7, 1H), 4.68 (d, J=14.5, H), 7.01〜7.03 (m, 2H), 7.13〜7.17 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.3, 1H), 7.31 (dd, J=8.6, 1.5, 1H), 7.51〜7.56 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4, 1H), 7.82〜7.84 (m, 1H), 7.88〜7.91 (m, 1H), 8.50 (s, 1H) ). 13C NMR 39.2, 48.3, 48.3, 55.6, 125.7, 126.0, 127.3, 127.5, 127.5, 127.5, 127.9, 128.2, 128.3, 128.7, 131.9, 132.8, 133.5, 135.6, 164.7, 165.3. LC/MS 4.72分, [M+1]+345.
【０１０４】
調製例14: 1-ベンジル-3(S)-(4'-ビフェニルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン 
無色固体(99%); 1H NMR (DMSO-d6) 2.78 (d, J = 17.4, 1 H), 2.97 (dd, J = 13.4, 4.8, 1 H), 3.23 (dd, J = 13.2, 3.9, 1 H), 3.55 (d, J = 17.4, 1 H), 4.18 (d, J = 14.5, 1 H), 4.73 (d, J = 14.2, H), 7.17〜7.20 (m, 4 H), 7.32〜7.35 (m, 2 H), 7.39〜7.53 (m, 4 H), 7.62〜7.65 (m, 2 H), 8.42 (s, 1 H). 13C NMR 38.7, 40.3 (溶媒によって不明瞭にされるメチレン共鳴、DEPT実験で可視化), 48.3, 48.4, 55.5, 126.2, 126.4, 127.3, 127.5, 128.4, 128.4, 130.6, 134.8, 135.7, 138.4. 139.6, 164.9, 165.4. LC/MS 5.39分, [M+1]+ 371.
【０１０５】
調製例15: 1-ベンジル-3(S)-(ジフェニルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン 
無色固体(99%); 1H NMR (DMSO-d6) 3.02 (d, J = 17.1 , 1 H), 3.51 (dd, J =17.4, 4.8, 1 H), 4.20 (d, J = 14.5, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 4.6, 1 H), 4.80〜4.83 (m , 1 H), 7.12〜7.16 (m, 3 H), 7.22〜7.38 (m, 12 H). 13C NMR 49.3, 49.4, 55.4, 59.0, 127.3, 127.5, 128.2, 128.9, 128.9, 129.2, 129.3, 130.1, 136.6, 140.4, 141.1, 166.0, 166.6. LC/MS 5.28分, [M+1]＋ 371.
【０１０６】
調製例16: 1-ベンジル-3(S)-(シクロヘキシルメチル)-ピペラジン-2,5-ジオン 無色固体(93%); 1H NMR (DMSO-d6) 0.84〜0.99 (m, 2 H), 1.12〜1.24 (m, 3 H), 1.46〜1.80 (m, 8 H), 3.75 (d, J = 17.1, 1 H), 3.93 (obs m, 1 H), 3.94 (d, J = 17.1, 1 H), 4.49 (d, J = 14.7, 1 H), 4.60 (d, J = 14.7, 1 H), 7.27〜7.42 (m, 5 H), 8.46 (s, 1 H). 13C NMR 25.6, 25.8, 26.0, 31.9, 32.8, 33.2, 40.9, 48.4, 49.0, 52.5, 127.4, 127.8, 128.6, 136.4, 165.4, 167.0. LC/MS 4.84分, [M+1]+ 301.
【０１０７】
調製例17: テトラヒドロ-1,3-ビス(フェニルメチル)-(3S)-1H-1,4-ジアゼピン-2,5-ジオン, CAS [612844-06-1]; 無色固体(64%); 1H NMR (DMS0-d6) 2.15〜2.27 (m, 1 H), 2.43〜2.51 (m, 1 H), 2.84 (dd, J = 14.3, 7.7, 1 H), 3.11〜3.21 (m, 2 H), 4.00〜4.10 (m, 1 H), 4.50 (d, J= 14.9, 1 H), 4.58 (d, J = 14.7, 1 H), 4.77〜4.82 (m, 1 H), 7.16〜7.53 (m, 10 H). 13C NMR 34.8, 35.3, 42.1, 49.4, 52.8, 126.2, 127.2, 127.7, 128.1, 128.5, 129.4, 137.9, 138.2, 170.7, 170.9. LC/MS 5.30分, [M+1]+ 309.
【０１０８】
調製例18: テトラヒドロ-1,3-ビス(フェニルメチル)-(3R)-1H-1,4-ジアゼピン-2,5-ジオン. 無色固体(57%). LC/MS 5.30分, [M+1]+ 309. 
【０１０９】
調製例19: テトラヒドロ-1,5-ビス(フェニルメチル)-(5S)-1H-1,4-ジアゼピン-3,7-ジオン.無色固体(31%); 1H NMR (DMSO-d6) 2.64〜2.81 (m, 3 H), 2.94 (dd, J = 13.2, 4.4, 1 H), 3.71〜3.78 (m, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 7.27〜7.40 (m, 10 H), 7.78 (d, J = 2.2, 1 H). 13C NMR 37.4, 42.7, 50.9, 52.7, 53.3, 127.2, 127.9, 128.2, 129.1, 129.2, 130.3, 137.9, 138.3, 168.8, 171.2. LC/MS 5.14分, [M+1]+ 309.
【０１１０】
調製例20: テトラヒドロ-1,5-ビス(フェニルメチル)-(5R)-1H-1,4-ジアゼピン-3,7-ジオン. 無色固体(32%). LC/MS 5.14分, [M+1]+ 309.
【０１１１】
調製例21〜42
以下に例示される様に、複素環ジオンを還元して、窒素含有複素環を得た。
2009528363.tif 000011
【０１１２】
調製例21: 2(S)-N1 BOC-2-(2'-メチルベンジル)ピペラジン
THF(10 mL)中の1-ベンジル-3(S)-(2-メチルベンジル)-ピペラジン-2,5-ジオン (617 mg, 2 mmol)を、LAHの1N THF溶液で処理し、6時間還流加熱した。次に反応物を室温に冷却し、15％NaOH水溶液(0.5 mL)続いて水(1 mL)で滴下してクエンチした。得られた混合物を、少量のMgSO4で処理し、EtOAc の補助と共にCelite（登録商標）のパッドで濾過した。次に有機濾液を蒸発させて油状物とし、CH2Cl2(5 mL)中に溶解し、TEA(560 uL, 4 mmol)および無水BOC(640 mg, 3 mmol)で処理した。反応物を3時間攪拌した後、さらなる一部のCH2Cl2部分(10 mL)を添加し、溶液をNH4Cl飽和水溶液(15 mL)続いてブライン(2 x 10 mL)で洗浄した。有機部分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて油状物とし、溶出液として15% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色ワックス状固体として生成物を得た(615 mg, 81%)。LC/MS 5.44分, [M+1]+ 381.
【０１１３】
N1-BOC N-4-ベンジル化固体(1.2 g, 3.15 mmol)を、MeOH(60 mL)中に溶解し、3分間窒素パージした後、炭素上10%パラジウム(50%水含有量,500 mg)を添加した。反応混合物を6時間約50〜60psi水素で水素化した後、混合物をCelite（登録商標）のパッドで濾過した。有機濾液を、蒸発させてMeOH (10 mL)中に溶解し、ナイロンシリンジフィルター(0.45ミクロン, 13 mm)で濾過し、微量の炭素上パラジウムを除去した。有機濾液を再度蒸発させ、透明無色油状物を得た(875 mg, 96%)。1H NMR (CDCl3) 1.33 (s, 9 H), 2.39 (s, 3 H), 2.67〜2.91 (m, 4 H), 2.93〜3.22 (m, 3 H), 3.95 (br d, J = 12.5, 1 H), 4.21 (br t, 1 H), 7.09〜7.16 (m, 4 H). 13C NMR 19.7 (CH3), 28.5 (CH3), 32.7 (CH2), 33.2 (CH2), 46.3 (CH2), 47.6 (CH2), 51.5 (CH), 79.7, 126.1 (CH), 126.6 (CH), 126.9, 130.4 (CH), 130.5 (CH), 136.9, 137.5. LC/MS 4.09分, [M+1]+ 291.
【０１１４】
調製例22: 2(R)-N1 BOC-2-(ベンジル)-ピペラジン
無色ワックス状固体(89%, 96%); LC/MS 3.90分, [M+1]+ 277.
【０１１５】
調製例23: 2(S)-N1 BOC-2-(3'-メチルベンジル)-ピペラジン
無色油状物(84%, 92%); LC/MS 4.14分, [M+1]+ 291.
【０１１６】
調製例24: 2(S)-N1 BOC-2-(4'-メチルベンジル)-ピペラジン
無色油状物 (86%, 94%); LC/MS 4.10分, [M+1]+ 291.
【０１１７】
調製例25: 2(S)-N1 BOC-2-(2'-メトキシルベンジル-ピペラジン
無色油状物 (83%, 94%); LC/MS 3.92分, [M+1]+ 307.
【０１１８】
調製例26: 2(S)-N1 BOC-2-(3'-メトキシルベンジル)-ピペラジン
無色油状物 (47%, 83%); LC/MS 3.84分, [M+1]+ 307. 
【０１１９】
調製例27: 2(S)-N1 BOC-2-(4'-メトキシルベンジル)-ピペラジン
無色油状物 (85%, 88%); LC/MS 3.74分, [M+1]+ 307.
【０１２０】
調製例28: 2(S)-N1 BOC-2-(4'-エトキシルベンジル)-ピペラジン
無色油状物 (82%, 86%); LC/MS 4.41分, [M+1]+ 321.
【０１２１】
調製例29: 2(S)-N1 BOC-2-(2-フェネチル)-ピペラジン
無色油状物(83%, 96%); LC/MS 4.13分, [M+1]+ 291.
【０１２２】
調製例30: 2(R)-N1 BOC-2-(2-フェネチル)-ピペラジン
無色油状物 (85%, 96%); LC/MS 4.14分, [M+1]+ 291.
【０１２３】
調製例31: 2(S)-N1 BOC-2-(3-フェニルプロピル)-ピペラジン
無色油状物 (97%, 89%); LC/MS 4.32分, [M+1]+ 305.
【０１２４】
調製例32: 2(S)-N1 BOC-2-(1'-ナフチルメチル)-ピペラジン
無色ワックス状固体(84%, 90%); LC/MS 4.35分, [M+1]+ 327.
【０１２５】
調製例33: 2(S)-N1 BOC-2-(2'-ナフチルメチル)-ピペラジン
無色油状物 (73%, 98%); LC/MS 4.39分, [M+1]+ 327.
【０１２６】
調製例34: 2(S)-N1 BOC-2-(4'-ビフェニルメチル)-ピペラジン
無色ワックス状固体(66%, 99%); LC/MS 4.68分, [M+1]+ 353.
【０１２７】
調製例35: 2(S)-N1 BOC-2-(ジフェニルメチル)-ピペラジン
無色油状物(35%, 92%); LC/MS 4.40分, [M+1]+ 353.
【０１２８】
調製例36: 2(S)-N1 BOC-2-(シクロヘキシルメチル)-ピペラジン
無色油状物(87%, 89%); LC/MS 4.43分, [M+1]+ 283. 
【０１２９】
調製例37: (S)-2-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
無色油状物 (75%, 93%); LC/MS 3.98分, [M+1]+ 291.
【０１３０】
調製例38: (R)-2-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
無色油状物(65%, 92%); LC/MS 3.95分, [M+1]+ 291.
【０１３１】
調製例39: (S)-7-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
無色油状物 (73%, 88%); LC/MS 4.57分, [M+1]+ 291.
【０１３２】
調製例40: (R)-7-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
無色油状物 (71%, 88%); LC/MS 4.57分, [M+1]+ 291.
【０１３３】
調製例41: (2S,5S)-2-ベンジル-5-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(3S,6S)-6-メチル-,1,3-ビス(フェニルメチル)-2,5-ピペラジンジオン (CAS [561303-33-1])から調製した。無色油状物(66%,92%); LC/MS 4.26分, [M+1]+ 291.
【０１３４】
調製例42:(2S,5R)-2-ベンジル-5-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(3S,6R)-6-メチル-,1,3-ビス(フェニルメチル)-2,5-ピペラジンジオン(CAS [850036-85-0])から調製した。無色油状物(84%,89%); LC/MS 4.46分, [M+1]+ 291.
【０１３５】
調製例43〜48
調製例43:(R)-2-ベンジルモルホリン
2009528363.tif 000012
表題の化合物を、D'Arrigo, Lattanzio, FantoniおよびServiのTetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 4021-4026の方法によって、(S)-(2,3-エポキシプロピル)ベンゼンから調製した。
【０１３６】
調製例44:6Rおよび6S-(フェニルメチル)ピペラジノン
2009528363.tif 000013
表題の化合物(6R)-異性体を、N-Cbz-L-フェニルアラナルからの6S-(フェニルメチル)ピペラジノン(CAS[503186-95-6])の調製を記載するDeLuccaのUS2003/0144277 A1の方法によってN-Cbz-D-フェニルアリナルから調製した。LC/MS 5.40および5.34分, [M+1]+ 191および191.
【０１３７】
調製例45:4-ブロモ-7-メトキシ-スピロ[ベンゾフラン-2(3H), 1'-シクロペンタン](CAS[185244-55-7])
2009528363.tif 000014
表題の化合物を、Van der Mey, Margaretha; et. al., Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44, 2523-2535の方法によって、5-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒドから調製した。
【０１３８】
調製例46:6-ブロモ-1-シクロペンチル-3メチル-1H-インダゾール
2009528363.tif 000015
-78℃のTHF(50 mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド溶液(CAS[801303-33-3])(13.1 g, 50.0 mmol)を、ジエチルエーテル(16.7 mL, 50 mmol)中の3M臭化メチルマグネシウム溶液で処理し、2〜3時間かけて攪拌しながら0℃まで温めて、その後反応混合物を、NH4Cl(100 mL)半飽和水溶液およびEtOAc(200 mL)でクエンチした。混合物を分離し、有機成分をブライン(2 x 50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物とし、溶出液として5% EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、液体として1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-エタノン(9.25g, 85%)を得た。エタノン(2.17g, 10 mmol)を次に、エタノール(25mL)中に溶解し、ヒドラジン水和物(535 uL ,11 mmol)で処理し、8時間還流加熱した。反応混合物を次に蒸発させ、溶出液として30%次いで60%のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体としてヒドラゾン(2.29g, 99%)を得た。次に、ヒドラゾン(3.69g, 16 mmol)を、エチレングリコール(25 mL)で処理し、165℃で6時間加熱した後、冷却された反応混合物を、水(100 mL)に注いだ。水性混合物を、急速攪拌しながら、少量のNaHCO3飽和水溶液を用いて中和し、淡黄色沈殿物を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥し、環化インダゾール生成物を得た(2.62g, 78%)。インダゾール(2.32 g, 11 mmol)を次に、無水DMF(50 mL)中に溶解し、鉱油中の60％水素化ナトリウム分散液(420 mg, 10.5 mmol)で処理した。30分の攪拌後、臭化シクロペンチル(1.53 mL, 14.3 mmol)を添加し、反応物を24時間攪拌した。反応混合物を水(500mL)に注ぐことによってクエンチし、少量の１NのHCl水溶液で中和し、EtOAc(2 x 200 mL、次いで100 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物とし、溶出液として25%次いで80% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、薄明黄色油状物として生成物を得た(1.65 g, 54%)。1H NMR (CDCl3) 1.68〜1.78 (m, 2 H), 1.93〜2.01 (m, 2 H), 2.08〜2.16 (m, 4 H), 2.54 (s, 3 H), 4.77〜4.87 (m, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.5, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.4, 0.7, 1 H), 7.55 (d, J = 1.5, 1 H). 13C NMR 12.1 (CH3), 24.7 (CH2), 32.2 (CH2), 59.5 (CH), 112.2 (CH) , 120.5, 121.8 (CH), 122.5, 123.2 (CH), 141.1, 141.4. LC/MS 7.71分, [M+1]+281.
【０１３９】
調製例47:6-ブロモ-1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール, CAS [199172-02-6]
2009528363.tif 000016
表題の化合物を、臭化メチルマグネシウムの使用、および0℃で2〜3時間攪拌する代わりに臭化エチルマグネシウムの25% wt THF溶液を用い、得られた溶液を0℃で24時間攪拌する調製例46に概略された方法によって調製した。LC/MS 8.14分, [M+1]+ 295.
【０１４０】
調製例48:2(S)-N1 BOC-2-(ベンジル)-ピペラジン CAS[169447-86-3]、2(R)-N1 BOC-2-(フェニル)-ピペラジン CAS [859518-32-4]、2(S)-N1 BOC-2-(イソブチル)-ピペラジン、2(R)-N1 BOC-2-(イソプロピル)-ピペラジンおよび2(R)-N1 BOC-2-(3-インドリルメチル)-ピペラジンを、CNH Technologies, Inc (Woburn, MA, USA)から購入した。
【０１４１】
実施例1〜73
本発明の以下の化合物を以下に例示するように調製した。
2009528363.tif 000017
【０１４２】
実施例1:化合物49, (S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(2-メチル-ベンジル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000018
無水トルエン(2 mL)中の2(S)-N1 BOC-2-(2'-メチルベンジル)ピペラジン溶液(290 mg, 1.0 mmol)を、3-(シクロペントキシ)-4-メトキシ-ブロモベンゼン(271 mg, 1.0 mmol)、tert-ブトキシドナトリウム (96 mg, 1.0 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(56 mg, 0.06 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(14 mg, 0.015 mol)で処理した。得られた混合物を、100〜105℃の窒素雰囲気下で5時間加熱した。粗反応混合物を、次にEtOAc(10 mL)で希釈し、水(10 mL)、続いて飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)、およびブライン(10 mL)で洗浄した。有機部分を、次にMgSO4で乾燥し、濾過して蒸発させて油状物とし、溶出液として15% EtOAc/へキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状物として生成物を得た(215 mg, 45%). LC/MS 8.63分, [M+1]+ 481.
【０１４３】
精製カップリング生成物(215 mg, 0.447 mmol)を次に、1,4-ジオキサン中の4Nの塩化水素溶液で処理し、2時間攪拌した。反応物を次に、無色固体まで蒸発させ、EtOAc(10 mL)中に懸濁し、飽和K2CO3水溶液(3 mL)続いてブライン(3 mL)で洗浄した。有機部分を、次にMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させてワイン色油状物(127 mg, 75%)とした。 1H NMR (CDCl3) 1.57〜1.61 (m, 2 H), 1.79〜1.92 (m, 6 H), 2.36 (s, 3 H), 2.49〜2.56 (m, 1 H), 2.70〜2.87 (m, 2 H), 2.96 (td, J = 11.2, 2.9, 1 H), 3.08〜3.16 (m, 2 H), 3.35〜3.39 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.71〜4.74 (m, 1 H), 6.43 (dd, 8.7, 2.6, 1 H), 6.53 (d, J = 2.9, 1 H) 6.78 (d, J = 8.8, 1 H), 7.11〜7.26 (m, 4 H). 13C NMR 19.8 (CH3), 24.2 (CH2), 32.97 (CH2), 37.9 (CH2), 46.0 (CH2), 51.3 (CH2), 55.3 (CH), 56.8 (CH3), 56.8 (CH2), 80.6, (CH), 106.8 (CH), 108.6 (CH), 113.3 (CH), 126.1 (CH), 126.8 (CH), 130.2 (CH), 130.7 (CH), 136.4, 136.7, 144.8, 146.5, 148.4. LC/MS 5.03分, [M+1]+ 381.
【０１４４】
実施例2:化合物50, (S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000019
【０１４５】
表題の化合物を、アミン成分として2(S)-N1 BOC-2-(ベンジル)-ピペラジン CAS [169447-86-3]を用いて実施例1に概略された方法によって調製した。油状物(68および90%). LC/MS 8.46 および5.05分, [M+1]+ 467および367. 
【０１４６】
実施例3:化合物51, (2S,5S)-5-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000020
ピペラジン成分として(2S,5S)-2-ベンジル-5-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例1に概略された方法によって調製した。 泡状物および油状物(33および96 %). LC/MS 8.48および5.06分, [M+1]+ 481および381.
【０１４７】
実施例4:化合物52, (2R,5S)-5-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000021
ピペラジン成分として(2S,5R)-2-ベンジル-5-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例1に概略された方法によって調製した。泡状物および油状物(61および86%). LC/MS 8.57および5.03分, [M+1]+ 481および381.
【０１４８】
実施例5:化合物53, (R)-6-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-オンの調製
2009528363.tif 000022
アミン成分として6R-(フェニルメチル)ピペラジノンを用いて実施例1に概略されたカップリング方法によって調製され、無色固体(10 %)としてカップリング生成物を得た。 1H NMR (CDCl3) 1.59〜1.62 (m, 2 H), 1.77〜1.90 (m, 6 H), 2.82 (dd, J = 13.4, 8.1, 1 H), 2.98 (dd, J = 13.6, 6.4, 1 H), 3.07 (dd, J = 12.5, 7.0, 1 H), 3.44 (dd, J = 12.5, 3.7, 1 H), 3.77 (obs dd, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.70〜4.74 (m, 1 H), 6.25 (br s, 1 H), 6.39 (dd, 8.6, 2.6, 1 H), 6.48 (d, J = 2.6, 1 H), 6.80 (d, J = 8.8, 1 H), 7.20〜7.38 (m, 5 H). LC/MS 6.26, [M+1]+ 381.
【０１４９】
実施例6:化合物54, (S)-6-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-オンの調製
2009528363.tif 000023
アミン成分として6S-(フェニルメチル)ピペラジノン(CAS [503186-95-6])を用いて実施例1に概略されたカップリング方法によって調製された。無色固体(11 %). LC/MS 6.39, [M+1]+381.
【０１５０】
実施例7:化合物55, (R)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000024
(R)-6-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-オン(化合物53) (365 mg, 0.959 mmol)をTHF(10mL)中に溶解し、0℃まで冷却し、固体水素化アルミニウムリチウム(73 mg, 1.92 mmol)で処理した。反応混合物を60℃で3時間加熱し、次に0℃に冷却し、EtOAc(2 mL)および 1 N NaOH水溶液(2 mL)でクエンチした。反応物をEtOAcの補助で濾過し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物とし、溶出液として5% MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、褐色油状物として生成物を得た(228 mg, 65%)。LC/MS 5.12分, [M+1]+ 367.
【０１５１】
実施例8:化合物56, (S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-メチル-ベンジル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000025
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(3'メチルベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(38および92%). LC/MS 8.67および5.18分, [M+1]+ 481および381.
【０１５２】
実施例9 :化合物57, (S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メチル-ベンジル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000026
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(4'-メチルベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(34および88%). LC/MS 8.68 および5.07分, [M+1]+ 481および381.
【０１５３】
実施例10:化合物58, (S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(2-メトキシ-ベンジル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000027
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(2'-メトキシベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(56および80%). LC/MS 8.29および5.03分, [M+1]+ 497および397.
【０１５４】
実施例11:化合物59, (S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000028
ピペラジン成分として(S)-N1 BOC-2-(3'-メトキシベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(42および92%). LC/MS 8.19および 4.83分, [M+1]+ 497および397.
【０１５５】
実施例12:化合物60, (S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000029
ピペラジン成分として(S)-N1 BOC-2-(4'-メトキシベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(64および85 %). LC/MS 8.15および4.81分, [M+1]+ 497および397. 
【０１５６】
実施例13: 化合物61, (S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-エトキシ-ベンジル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000030
ピペラジン成分として(S)-N1 BOC-2-(4'-エトキシベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(67および75 %). LC/MS 8.44および4.96分, [M+1]+ 511および411.
【０１５７】
実施例14:化合物62, (S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-フェネチル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000031
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(2-フェネチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(44および91%). LC/MS 8.49および4.91分, [M+1]+ 481および381.
【０１５８】
実施例15:化合物63, (R)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-フェネチル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000032
ピペラジン成分として2(R)-N1 BOC-2-(2-フェネチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(51および86%). LC/MS 8.49および4.96分, [M+1]+ 481および381.
【０１５９】
実施例16:化合物64, (S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-フェニル-プロピル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000033
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(3-フェニルプロピル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(38および91%). LC/MS 8.71および5.22分, [M+1]+ 495および395.
【０１６０】
実施例17:化合物65, (S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ナフタレン-1-イルメチル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000034
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(1'-ナフチルメチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(42および96%). LC/MS 8.81および5.30分, [M+1]+ 517および417.
【０１６１】
実施例18:化合物66, (S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-ナフタレン-2-イルメチル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000035
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(2'-ナフチルメチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(43および89%). LC/MS 8.78および5.29分, [M+1]+ 517および417.
【０１６２】
実施例19:化合物67, (S)-3-ビフェニル-4-イルメチル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000036
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(4'-ビフェニルメチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(59および94%). LC/MS9.03および5.52分, [M+1]+ 543および443. 
【０１６３】
実施例20:化合物68, (S)-3-ベンズヒドリル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000037
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(ジフェニルメチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(28および100%). LC/MS 8.58および5.39分, [M+1]+ 543および443. 
【０１６４】
実施例21 :化合物69, (R)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-フェニル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000038
ピペラジン成分として2(R)-N1 BOC-2-(フェニル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。泡状物および油状物(66および86%). LC/MS 8.09および4.78分, [M+1]+ 453および353.
【０１６５】
実施例22:化合物70, (S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-イソプロピル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000039
ピペラジン成分として2(R)-N1 BOC-2-(イソプロピル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(54および71%). LC/MS 8.32および4.62分, [M+1]+ 419および319.
【０１６６】
実施例23:化合物71, (S)-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-イソブチル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000040
ピペラジン成分として2(R)-N1 BOC-2-(イソブチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(63および94%). LC/MS 8.41および4.58分, [M+1]+ 433および333. 
【０１６７】
実施例24:化合物72, (S)-3-シクロヘキシルメチル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000041
ピペラジン成分として2(S)-N1 BOC-2-(シクロヘキシルメチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(49および88%). LC/MS 9.36および5.30分, [M+1]+ 473および373.
【０１６８】
実施例25:化合物73, 3-[(S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-2-イルメチル]-1H-インドールの調製
2009528363.tif 000042
ピペラジン成分として2(R)-N1 BOC-2-(3-インドリルメチル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。BOC保護中間体を、2.5 % 次いで7.5 % MeOH/CH2Cl2溶媒系でクロマトグラフ精製した。油状物(25および92%). LC/MS 5.72および455分, [M+1]+ 506および406.
【０１６９】
実施例26:化合物74, (S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-[1,4]ジアゼパンの調製
2009528363.tif 000043
ピペラジン成分として(S)-2-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物 (42および92%). LC/MS 7.99および5.07分, [M+1]+481および381. 
【０１７０】
実施例27:化合物75, (R)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-[1,4]ジアゼパンの調製
2009528363.tif 000044
ピペラジン成分として(R)-2-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(29および93%). LC/MS 7.96および5.03分, [M+1]+481および381.
【０１７１】
実施例28:化合物76, (S)-5-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-[1,4]ジアゼパンの調製
2009528363.tif 000045
ピペラジン成分として(S)-7-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(23および99%). LC/MS 7.42および4.91分, [M+1]+481および381.
【０１７２】
実施例29: 化合物77, (R)-5-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-[1,4]ジアゼパンの調製
2009528363.tif 000046
ピペラジン成分として(R)-7-ベンジル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(16および91%). LC/MS 7.43および4.89分, [M+1]+481および381.
【０１７３】
実施例30:化合物78, 1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000047
ピペラジン成分としてN-BOC-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(2工程で65 %). LC/MS 4.11分, [M+1]+ 277.
【０１７４】
実施例31:化合物79, (S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-モルホリンの調製
2009528363.tif 000048
アミン成分として2(S)-2-(ベンジル)-モルホリンを用いて実施例1に概略されたカップリング方法によって調製された。油状物(29%). LC/MS 7.27分, [M+1]+ 368.
【０１７５】
実施例32:化合物80, 4-[(S)-3-ベンジル-1-ピペルジニル]-7-メトキシ-スピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペンタン]の調製
2009528363.tif 000049
ハロゲン化アリールとして4-ブロモ-7-メトキシ-スピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペンタン] (CAS [185244-55-7])およびアミン成分として2(S)-N1 BOC-2-(ベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(２工程で79%). LC/MS 5.02分, [M+1]+ 379.
【０１７６】
実施例33:化合物81, 6-((S)-3-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-シクロペンチル-3-メチル-1H-インダゾールの調製
2009528363.tif 000050
ハロゲン化アリールとして6-ブロモ-1-シクロペンチル-3-メチル-1H-インダゾールおよびアミン成分として2(S)-N1 BOC-2-(ベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(81および76%). LC/MS 5.13分, [M+1]+375.
【０１７７】
実施例34:化合物82, 1-シクロペンチル-3-エチル-6-ピペラジン-1-イル-1H-インダゾールの調製
2009528363.tif 000051
ハロゲン化アリールとして6-ブロモ-1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール(CAS [199172-02-6])およびアミン成分としてN BOC-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物およびガム(２工程で88%). LC/MS 4.56分, [M+1]+ 299.
【０１７８】
実施例35:化合物83, 6-((S)-3-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾールの調製
2009528363.tif 000052
ハロゲン化アリールとして6-ブロモ-1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール(CAS [199172-02-6])およびアミン成分として2(S)-N1 BOC-2-(ベンジル)-ピペラジンを用いて実施例1に概略された方法によって調製された。油状物(86および90%). LC/MS 5.28分, [M+1]+ 389.
【０１７９】
実施例36:化合物84, (S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000053
CH2Cl2(5 mL)中の(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン溶液(実施例2)(73 mg, 0.2 mmol)を、37% ホルムアルデヒド水溶液(16.4 uL, 0.22 mmol)で処理し、5分間攪拌した後、固体トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(64 mg, 0.3 mmol)を添加した。懸濁液を次に、3時間攪拌し、NaHCO3飽和水溶液(2 mL)でクエンチした。有機成分を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物とし、溶出液として5% MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ワイン色油状物として生成物を得た(69 mg, 91%)。1H NMR (CDCl3) 1.54〜1.61 (m, 2 H), 1.77〜1.85 (m, 6 H), 2.57 (s, 3 H), 2.60〜2.67 (m, 3 H), 3.02〜3.13 (m, 3 H), 3.22〜3.32 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H),4.59〜4.62 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.59〜4.62 (m, 1 H), 6.30 (dd, J = 8.6, 2.9, 1 H), 6.35 (d, J = 8.6, 1 H), 7.20〜7.33 (m, 5 H). 13C NMR 24.2 (CH2), 33.0 (CH2), 36.3 (CH2), 42.9(CH3), 50.2 (CH2), 55.0 (CH2), 55.1 (CH2), 56.8 (CH3), 63.7 (CH), 80.4 (CH), 106.2 (CH), 107.8(CH),113.2(CH), 126.4 (CH) 128.6, 129.5 (CH), 139.0 (CH), 144.5, 146.1, 148.4. LC/MS 5.10分, [M+1]+381. 
【０１８０】
実施例37:化合物85, (S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-エチル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000054
アルデヒド成分としてアセトアルデヒドを用いて実施例36に概略された方法によって調製された。油状物(84%). LC/MS 4.73分, [M+1]+ 395.
【０１８１】
実施例38:化合物86, (S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-プロピル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000055
アルデヒド成分としてプロピオンアルデヒドを用いて実施例36に概略された方法によって調製された。油状物(95%). LC/MS 4.80分, [M+1]+ 409.
【０１８２】
実施例39:化合物87, (S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ベンジル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000056
アルデヒド成分としてベンズアルデヒドを用いて実施例36に概略された方法によって調製された。油状物(50%). LC/MS 5.43分, [M+1]+ 457.
【０１８３】
実施例40:化合物88, (S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ピリジン-2-イルメチル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000057
アルデヒド成分として2-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて実施例36に概略された方法によって調製された。油状物(44%). LC/MS 5.38分, [M+1]+ 458.
【０１８４】
実施例41:化合物89, (S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000058
アルデヒド成分として3-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて実施例36に概略された方法によって調製された。油状物(57%). LC/MS 5.07分, [M+1]+ 458.
【０１８５】
実施例42:化合物90, (S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000059
アルデヒド成分として4-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて実施例36に概略された方法によって調製された。油状物(44%). LC/MS 5.21分, [M+1]+ 458.
【０１８６】
実施例43:化合物91, (S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-(3H-イミダゾール-4-イルメチル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000060
アルデヒド成分として1-トリチルイミダゾール-4-カルボキシアルデヒドを用いて実施例36に概略された方法によって調製された。油状物(69%) LC/MS 6.25分, [M+l]+ 689. トリチル保護中間体を、CH2Cl2(0.5 mL)中に中間体(90 mg, 0.1345 mmol)を溶解することによって脱保護し、トリエチルシラン(0.5 mL)続いてトリフルオロ酢酸(1.0 mL)で処理した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで蒸発させて残渣とし、10% EtOAc/ヘキサン溶液(4 x 1 mL)で粉砕した。残渣を次に、EtOAc (1 mL)とK2CO3飽和水溶液(0.5 mL)とに分配した。有機成分を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、泡状物として生成物を得た(50 mg, 83%)。LC/MS 4.50分, [M+1]+ 447.
【０１８７】
実施例44:化合物92, (S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000061
アルデヒド成分として1-トリチルイミダゾール-2-カルボキシアルデヒドを用いて実施例43に概略された方法によって調製された。油状物および泡状物(63および75%). LC/MS 6.20および4.77分, [M+1]+ 689および447.
【０１８８】
実施例45:化合物93, (S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-メタンスルホニル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000062
ピリジン(1 mL)中の(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジンのビス-塩酸塩溶液(実施例２)(50 mg, 0.114 mmol)を、塩化メタンスルホニル(26 μL, 0.341 mmol)で処理し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、蒸発させ、EtOAc(2 mL)とNaHCO3飽和水溶液(2 mL)に分配した。有機成分を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物とし、溶出液として30%次いで40% EtOAc/へキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状物として生成物を得た(46 mg, 91%)。 1H NMR (CDCl3) 1.60〜1.62 (M, 2 H), 1.84〜1.87 (m, 4 H), 1.90〜2.04 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.76〜2.80 (m, 2 H), 3.19〜3.56 (m, 5 H), 3.77 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.30 (br t, 1 H), 4.71 (m, 1 H)3 6.42 (br d, J = 8.1, 1 H),6.48 (br s, 1 H), 6.78 (d, J = 8.6, 1 H), 7.23〜7.36 (m, 5 H). LC/MS 7.25分, [M+1]+ 445.
【０１８９】
実施例46:化合物94, (S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-エタンスルホニル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000063
塩化スルホニル成分として塩化エタンスルホニルを用いて実施例45に概略された方法によって調製された。油状物(17%). LC/MS 7.41分, [M+1]+ 459.
【０１９０】
実施例47：化合物95、(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-1-ベンジルスルホニル-ピペラジンの調製
2009528363.tif 000064
塩化スルホニル成分として塩化ベンジルスルホニルを使用し、実施例45に概要を示した方法によって調製。油状物(6%)。LC/MS 7.82分、[M+1]+ 521.
【０１９１】
実施例48：化合物96、1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノンの調製
2009528363.tif 000065
試薬として無水酢酸を使用し、実施例45に概要を示した方法によって調製。油状物(97%)。LC/MS 6.88分、[M+1]+ 409.
【０１９２】
実施例49：化合物97、(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル-ピペラジン-1-カルボン酸エチルアミドの調製
2009528363.tif 000066
CH2Cl2(0.5mL)中(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン(実施例2)(73mg、0.2mmol)の0℃の溶液を、イソシアン酸エチル(19μL、0.24mmol)で処理し、1時間攪拌し、次いでエバポレートし、50%次いで75%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を泡状物として得た(60mg、69%)。
2009528363.tif 000067
2009528363.tif 000068
【０１９３】
実施例50：化合物98、(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステルの調製
2009528363.tif 000069
THF(0.5mL)中(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン(実施例2)(73mg、0.2mmol)の室温の溶液を、トリエチルアミン(28μL、0.2mmol)で、その後エチルクロロホルメート(19μL、0.2mmol)で処理した。反応混合物を2時間攪拌し、次いでEtOAc(2mL)で希釈した後、飽和NaHCO3水溶液(1mL)で希釈した。有機相を単離し、さらなる一部の飽和NaHCO3水溶液(1mL)で、続いてブライン溶液(1mL)でさらに洗浄した。有機成分をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレートして油状物とし、これを、10%次いで30%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を油状物として得た(30mg、34%)。
2009528363.tif 000070
【０１９４】
実施例51：化合物99、1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-エタノンの調製
2009528363.tif 000071
THF(1.5mL)中(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン(実施例2)(73mg、0.2mmol)の室温の溶液を、トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)で、続いてベンジルオキシアセチルクロリド(19μL、0.2mmol)で処理した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで、EtOAc(2mL)および水(2mL)で希釈した。有機相を単離し、さらなる一部の水(2mL)、続いてブライン溶液(2mL)でさらに洗浄した。有機成分をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレートして油状物とし、これを、20%次いで40%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、カップリング生成物を油状物として得た(69mg、67%)。LC/MS 7.64分、[M+1]+ 515。中間体ベンジルオキシエーテル(60mg、0.117mmol)をMeOH(20mL)に溶解し、窒素流をパージし、20%Pd/C(140mg、50%含水量)で処理し、40psiの水素圧下で4時間水素化した。次いで、粗反応混合物に窒素をパージし、濾過し、エバポレートし、40%次いで75%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を油状物として得た(9mg、18%)。LC/MS 6.55分、[M+1]+ 425.
【０１９５】
実施例52：化合物100、2-アミノ-1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン、塩酸塩の調製
2009528363.tif 000072
DMF (1.0mL)中 (S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン(実施例2)(73mg、0.2mmol)およびBOC-グリシン(35mg、0.2mmol)の室温の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(35μL、0.2mmol)で、続いてHATU (84mg、0.22mmol)で処理した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで、EtOAc(10mL)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)間に分配した。有機成分を単離し、ブライン(10mL)でさらに洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレートして油状物とし、これを、40%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、BOC-含有カップリング生成物を泡状物として得た(85mg、81%)。LC/MS 7.46分、[M+1]+ 524. BOC保護中間体をジオキサン中塩化水素の4N溶液に溶解した。2時間攪拌し、次いでエバポレートし固体とし、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、生成物を無色の固体として得た(42mg、三塩酸塩に対して49%)。LC/MS 4.66分、[M+1]+ 424.
【０１９６】
実施例53：化合物101、1-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチルアミノ-エタノン、塩酸塩の調製
2009528363.tif 000073
酸カップリング成分としてBOC-サルコシンを使用し、実施例52に概要を示した方法によって調製。泡状物および固体(三塩酸塩に対して74および86%)。LC/MS 7.46および4.72分、[M+1]+ 539および438.
【０１９７】
実施例54：化合物102、4-[(1-((S)-3-ベンジル-4-ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン)]-7-メトキシ-スピロ[ベンゾフラン-2(3H),1’-シクロペンタン]の調製
2009528363.tif 000074
アミンカップリング成分として化合物80 (実施例32)を使用し、実施例51に概要を示した方法によって調製。油状物(67および37%)。LC/MS 7.60および6.68分、[M+1]+527および437. 
【０１９８】
実施例55：化合物103、1-[(S)-2-ベンジル-4-(1-シクロペンチル-3-エチル-1 H-インダゾール-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-エタノンの調製
2009528363.tif 000075
アミンカップリング成分として6-((S)-3-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール(実施例35)を使用し、実施例51に概要を示した方法によって調製。油状物(73および49%)。LC/MS 8.03および7.12分、[M+1]+ 537および447.
【０１９９】
実施例56：化合物104、2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミドの調製
2009528363.tif 000076
THF(2mL)中(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン(実施例2)(110mg、0.25mmol)のビス塩酸塩の室温の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(165μL、1.0mmol)で、続いて2-ブロモアセトアミド(42mg、0.3mmol)で処理した。反応混合物を50℃で8時間加熱し、次いで、さらなる量の臭化物(42mg、0.3mmol)を添加した。次いで、反応混合物をさらに16時間室温で攪拌し、エバポレートした。次いで、粗反応をEtOAc(3mL)および飽和NaHCO3水溶液(3mL)間に分配した。有機相を単離し、さらなる一部の飽和NaHCO3水溶液(3mL)およびブライン(2×3mL)でさらに洗浄した。有機成分をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレートして油状物とし、これを、80%EtOAc/ヘキサン次いで5%MeOH/EtOAcを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を油状物として得た(23mg、22%)。LC/MS 5.09分、[M+1]+ 424.
【０２００】
実施例57：化合物105、[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸メチルエステルの調製
2009528363.tif 000077
THF(2mL)中(S)-3-ベンジル-1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン(実施例2)(110mg、0.25mmol)のビス塩酸塩の室温の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(165μL、1.0mmol)で、続いて酢酸2-ブロモメチル(95μL、1.0mmol)で処理した。反応混合物を16時間室温で攪拌し、エバポレートした。次いで、粗反応をEtOAc(3mL)および飽和NaHCO3水溶液(1mL)間に分配した。有機相を単離し、さらなる一部の飽和NaHCO3水溶液(2×2mL)およびブライン(2×2mL)でさらに洗浄した。有機成分をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレートして油状物とし、これを、25%EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を油状物として得た(82mg、75%)。
2009528363.tif 000078
【０２０１】
実施例58：化合物106、2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-I-イル]-エタノールの調製
2009528363.tif 000079
THF(2mL)中[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸メチルエステル(実施例57)(110mg、0.25mmol)の室温の溶液を、水素化アルミニウムリチウム(750μL、0.75mmol)の1N THF溶液で処理し、12時間攪拌した。反応混合物を、15%NaOH水溶液(250μL)続いて水(250μL)およびTHF(2mL)によりクエンチした。次いで、反応混合物をMgSO4で処理し、濾過し、エバポレートした。次いで、残渣をEtOAc(3mL)に溶解し、MgSO4で再度処理し、濾過し、エバポレートし、生成物を油状物として得た(75mg、73%)。
2009528363.tif 000080
【０２０２】
実施例59：化合物107、[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸の調製
2009528363.tif 000081
THF(5mL)中[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸メチルエステル(実施例57)(342mg、0.78mmol)の室温の溶液を、水酸化リチウム一水和物(36mg、0.858mmol)を含有する水溶液(1mL)で処理した。反応混合物を2時間攪拌し、次いでエバポレートして小容量とした。次いで、反応混合物を水(5mL)に溶解し、1N HClでpHを約7に調整し、生成物を沈殿させた。次いで、沈殿物を水(2×5mL)とともに粉砕し、窒素流下で乾燥させ、生成物を無色の固体として得た(318mg、96%)。
2009528363.tif 000082
【０２０３】
実施例60：化合物108、4-[(1-((S)-3-ベンジル-4-ピペラジン-1-イル)-酢酸)]-7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1’-シクロペンタン] の調製
2009528363.tif 000083
アミンカップリング成分として化合物80 (実施例32)を使用し、実施例57/59に概要を示した方法によって調製。油状物および褐色固体(65および98%)。LC/MS 5.65および5.29分、[M+1]+ 452および437.
【０２０４】
実施例61：化合物109、[(S)-2-ベンジル-4-(1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸の調製
2009528363.tif 000084
アミンカップリング成分として6-((S)-3-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-1-シクロペンチル-3-エチル-1H-インダゾール(実施例35)を使用し、実施例57/59に概要を示した方法によって調製。油状物および褐色固体(77および94%)。LC/MS 6.37および5.65分、[M+1]+ 462および447. 
【０２０５】
実施例62：化合物110、2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-メチル-アセトアミドの調製
2009528363.tif 000085
CH2Cl2(0.5mL)中[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸(実施例59)(21.2mg、0.05mmol)の0℃の溶液を、DMAP (約1mg)およびDCC(11.3mg、0.055mmol)で処理した後、5分後、メチルアミン (30μL、0.06mmol)の2M THF溶液で処理した。反応混合物を16時間攪拌し、エバポレートし、50%EtOAc/ヘキサン、次いで100%EtOAc、次いで5%MeOH/EtOAcを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を油状物として得た(6.4mg、29%)。LC/MS 5.09分、[M+1]+ 438.
【０２０６】
実施例63：化合物111、[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸ヒドラジドの調製
2009528363.tif 000086
アミン成分としてヒドラジン水和物を使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(51%)。LC/MS 4.84分、[M+1]+ 439.
【０２０７】
実施例64：化合物112、[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸N’-メチル-ヒドラジドの調製
2009528363.tif 000087
アミン成分としてメチルヒドラジンを使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(73%)。LC/MS 4.90分、[M+1]+ 453.
【０２０８】
実施例65：化合物113、[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン1-イル]-酢酸N’,N’-ジメチルヒドラジドの調製
2009528363.tif 000088
アミン成分として非対称(unsym)-ジメチルヒドラジンを使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(54%)。LC/MS 5.04分、[M+1]+ 467.
【０２０９】
実施例66：化合物114、2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-メトキシ-アセトアミドの調製
2009528363.tif 000089
アミン成分としてO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(塩酸塩を中和するための1当量のトリエチルアミンとともに)を使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(57%)。LC/MS 5.28分、[M+1]+ 454.
【０２１０】
実施例67：化合物115、2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-エトキシ-アセトアミドの調製
2009528363.tif 000090
アミン成分としてO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(塩酸塩を中和するための1当量のトリエチルアミンとともに)を使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(72%)。LC/MS 5.30分、[M+1]+ 468.
【０２１１】
実施例68：化合物116、2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-イソブトキシ-アセトアミドの調製
2009528363.tif 000091
アミン成分としてO-イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(塩酸塩を中和するための1当量のトリエチルアミンとともに)を使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(67%)。LC/MS 5.78分、[M+1]+ 496.
【０２１２】
実施例69：化合物117、2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-フェノキシ-アセトアミドの調製
2009528363.tif 000092
アミン成分としてO-フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩(塩酸塩を中和するための1当量のトリエチルアミンとともに)を使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(66%)。LC/MS 6.13分、[M+1]+ 516.
【０２１３】
実施例70：化合物118、N-アリルオキシ-2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミドの調製
2009528363.tif 000093
アミン成分としてO-アリルヒドロキシルアミン塩酸塩(塩酸塩を中和するための1当量のトリエチルアミンとともに)を使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(71%)。LC/MS 5.46分、[M+1]+ 480.
【０２１４】
実施例71：化合物119、2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ベンジルオキシ-アセトアミドの調製
2009528363.tif 000094
アミン成分としてO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(塩酸塩を中和するための1当量のトリエチルアミンとともに)を使用し、実施例62に概要を示した方法によって調製。油状物(72%)。LC/MS 5.90分、[M+1]+ 530.
【０２１５】
実施例72：化合物120、2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミドの調製
2009528363.tif 000095
2-[(S)-2-ベンジル-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-N-ベンジルオキシ-アセトアミド(実施例71)(30mg、0.0566mmol)の溶液を、MeOH(10mL)に溶解し、窒素流をパージし、20%Pd/C(100mg、50%含水量)で処理し、40psiの水素圧下で4時間水素化した。次いで、粗反応混合物に窒素をパージし、濾過し、エバポレートした。次いで、粗生成物をクロロホルム(5mL)に溶解し、ナイロンシリンジフィルターによって濾過して残留Pd/Cを除去した。有機溶液をエバポレートし、生成物を無色の泡状物として得た(14mg、56%)。LC/MS 5.03分、[M+1]+ 440.
【０２１６】
実施例73.  以下は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Iの化合物(「化合物X」)を含有する代表的な医薬投薬形態を例示する。
【０２１７】
2009528363.tif 000096
2009528363.tif 000097
上記の製剤は、医薬分野で周知の従来の手順によって得られ得る。
【０２１８】
すべての刊行物、特許および特許文献は、参照により個々に援用されているかのように、参照により本明細書に援用される。本発明を、種々の具体的で好ましい態様および技術に関して記載した。しかしながら、本発明の精神および範囲を維持したまま、多くの変形および修正が行なわれ得ることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０２１９】
【図１】図1は、前記状況記憶アッセイ（恐怖条件付け）における本発明の代表的な化合物50についてのデータを示す。
【図２】図2は、前記の新規物体認識（NOR）アッセイにおける本発明の代表的な化合物50についてのデータを示す。
【図１】
2009528363.tif 000102
【図２】
2009528363.tif 000103
【国際調査報告】
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