(57)【要約】  ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール化合物およびそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルおよびプロドラッグならびにそれらの薬学的に許容される塩を記載する。単独または少なくとも１種のさらなる治療剤と、薬学的に許容される担体と組み合わさっている化合物の組成物、および、単独または少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わさっている化合物の使用も記載する。該態様は、細胞増殖を阻害する、腫瘍の増殖および／または転移を阻害する、癌を処置または予防する、変性骨疾患、例えば、リウマチ性関節炎を処置または予防する、および／または、分子、例えば、ＣＳＦ−１Ｒを阻害するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009534410.tif 000321
〔式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロ、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され；
それぞれのＲ６は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｎは、０、１または２であり；そして、
ＸがＯであるとき、Ｒ４は、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、そして、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであるか、または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；そして、
ＸがＳまたはＳ（Ｏ）であるとき、Ｒ４は、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、そして、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである〕
で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、０、１、２または３個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシルおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＬＲ１ａであり、ここで、Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり、そして、Ｒ１ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、それぞれのＲ１ａは置換または非置換である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａが、フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリノ、ナフチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンおよびアゼパン−２−オンから選択され、それぞれのＲ１ａは置換または非置換である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが共有結合である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが、０、１、２または３個の、独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステルおよびカルボキシルから選択される置換基で置換されているアルキリデンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化２】
2009534410.tif 000322
〔式中、破線は、飽和結合または不飽和結合であり；
Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり；そして、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ１１は、Ｒ１２と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される基を形成する〕
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
破線が飽和結合であり、したがってシクロヘキシル基を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが共有結合である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌがメチレンまたは置換メチレンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、アミノカルボニルおよびカルボキシルエステルで置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも１個のＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２がヒドロキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１が、Ｒ１２と一体となって、アリールまたは置換アリールを形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がアルキルまたは置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が置換アルキルであり、ここで、Ｒ１の置換基は、アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が置換アルキルであり、ここで、Ｒ１の置換基は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がアシルアミノまたはアミノカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＬＲ３ａであり、ここで、Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり、そして、Ｒ３ａは、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾイル、テトラゾリル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−３−イル、ピラジニル、フェニル、テトラヒドロピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、フラニル、オキサゾール、オキサジアゾール、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、モルホリノ、テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペラジン−２−オンからなる群から選択され、それぞれのＲ３は置換または非置換である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが０であり、Ｒ４およびＲ５が、水素であり、そして、Ｒ３が、水素、ハロ、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項１から３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４およびＲ５が、一体となって、アリールまたは置換アリール基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化３】
2009534410.tif 000323
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
破線は、飽和結合または不飽和結合であり；
Ｌは、共有結合であるか、または、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；または、Ｒ１１は、Ｒ１２と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
を有する請求項１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または溶媒和物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
破線が飽和結合であり、したがってシクロヘキシル基を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＸがＯである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
ＸがＳである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌが共有結合である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌがメチレンまたは置換メチレンである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｌが、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたはカルボキシルエステルで置換されている、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４１】
少なくとも１個のＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２がヒドロキシである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１１が、Ｒ１２と一体となって、アリールまたは置換アリールを形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３がアシルアミノまたはアミノカルボニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３が、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４６】
式（ＩＩＩａ）：
【化４】
2009534410.tif 000324
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アルキルまたはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されているアルキルであり；そして、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
を有する請求項１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または溶媒和物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
ＸがＯである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
ＸがＳである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１がシクロアルキルで置換されているアルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３がアシルアミノまたはアミノカルボニルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３が、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５３】
式（ＩＩＩｂ）：
【化５】
2009534410.tif 000325
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
を有する請求項１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または溶媒和物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
ＸがＯである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
ＸがＳである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３がアシルアミノまたはアミノカルボニルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３が、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６０】
式（ＩＶ）：
【化６】
2009534410.tif 000326
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ７は、独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロおよびカルボニトリルからなる群から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ１は、−ＬＲ８または０、１、２または３個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルであり；
Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり；そして、
Ｒ８は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、ピリジルからなる群から選択され、そして、ｐが０であるとき、Ｒ８は所望により２−メトキシフェニルである〕
で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
ＸがＳである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６２】
ｐが０である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６３】
式（Ｖ）：
【化７】
2009534410.tif 000327
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、−ＬＲ９または０、１、２または３個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルであり；
Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり；そして、
Ｒ９は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリノおよびピリジルからなる群から選択される〕
で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
ＸがＳである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｌが共有結合またはアルキリデンである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ８がシクロヘキシルまたは置換シクロヘキシルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６７】
表２、３または４から選択される請求項１、６０または６３に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、４−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（１−チアゾール−２−イル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（３−メチル−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−エトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン、４−｛２−［（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−（２−シクロブチルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−（２−シクロペンチルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−（２−シクロヘキシルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、Ｎ−［４−（２−シクロヘキシルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド、４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、Ｎ−｛４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、４−［２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、Ｎ−｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、（Ｒ）−［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル−酢酸、４−｛２−［（（Ｒ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、（Ｓ）−［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル−酢酸、４−｛２−［（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−（２−ベンジルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−（２−アミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−（２−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、（Ｒ）−［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル−酢酸メチルエステル、４−［２−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、（Ｓ）−［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル−酢酸メチルエステル、４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸、４−（２−フェネチルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（（Ｒ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、Ｎ’−｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボニル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸アミド、４−［２−（シクロヘキサ−３−エニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−ブロモ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、１−｛［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、４−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾ
ール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，３−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノール、シクロヘキシルメチル−［６−（２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボニトリル、４−［２−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，６−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−アミノ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−メチル−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，３−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、１−｛［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸、４−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−エトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−（２−イソプロピルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−（２−イソブチルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（シクロヘプチルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（１−フェニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、シクロヘキシルメチル−｛６−［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アミン、４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、［６−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−シクロヘキシルメチル−アミン、４−｛２−［（１−メチルカルバモイル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，４，６−トリメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−ピペリジン−１−イル−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび４−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物または立体異性体。
【請求項６９】
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−（２−フェネチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，３−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−（２−シクロヘキシルアミノ−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（３−メチル−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，６−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（シクロヘプチルメチル−アミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−アミノ］−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２−ピペリジン−１−イル−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび４−［２−（４−スルホンアミド−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
からなる群から選択される請求項３に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または溶媒和物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
請求項１から６９のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７１】
該化合物がＣＳＦ−１Ｒ阻害に対して１μＭ未満のＩＣ５０値を示す、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
さらなる薬剤をさらに含む、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７３】
さらなる薬剤がビスホスホネートである、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７４】
該化合物がＲａｆキナーゼよりも特異的にＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項１から３０、３２から６６、６８および６９のいずれかに記載の化合物。
【請求項７５】
該化合物がＲａｆキナーゼよりもＩＣ５０値に対して活性を約５倍以上でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
該化合物がＲａｆキナーゼよりもＩＣ５０値に対して活性を約１０倍、約２０倍、約３０倍または約５０倍以上でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
該化合物がＲａｆキナーゼよりもＩＣ５０値に関して、約１００倍、約２５０倍、約５００倍、約７５０倍、約１０００倍または約２０００倍以上の活性でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７８】
該化合物が１μＭ以上でＲａｆキナーゼを阻害する、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７９】
ヒトまたは動物対象にヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害するための有効量の請求項１から６９のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、ヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ介在疾患を処置する方法。
【請求項８０】
該化合物が選択的にＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
ＣＳＦ−１Ｒ介在疾患が癌、骨粗鬆症、関節炎、アテローム性動脈硬化症および慢性糸球体腎炎からなる群から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
ＣＳＦ−１Ｒ介在疾患が骨髄性白血病、特発性骨髄線維症、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、肺癌、腎臓癌および骨癌からなる群から選択される癌である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
ＣＳＦ−１Ｒ介在疾患がリウマチ性関節炎である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
組成物がＣＳＦ−１Ｒ介在疾患を処置するための少なくとも１種のさらなる薬剤をさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８５】
細胞を請求項１、６０または６３のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、ＣＳＦ−１Ｒを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、Ｕ．Ｓ．仮出願Ｓｅｒｉａｌ  Ｎｏｓ．６０／７９３，５１７、２００６年４月１９日出願、およびＮｏ．６０／８９３，８５７、２００７年３月８日出願の、米国法典第３５編第１１９条（ｅ）項の利益を主張する（これら両方を出典明示によりそれら全体を本出願に包含させる）。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
技術分野
本発明は、６−０−置換ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール化合物、それらの互変異性体、立体異性体、溶媒和物、オキシド、エステル、代謝物およびプロドラッグならびにそれらの薬学的に許容される塩に関する。本発明は、また、薬学的に許容される担体と共に該化合物を含む組成物に関する。さらなる局面において、本発明は、癌の予防または処置における、該化合物の単独または少なくとも１種のさらなる治療剤との組合せの使用に関する。
【０００３】
当分野の状況
ＣＳＦ−１ＲはＭ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子、ＣＳＦ−１とも呼ばれる）に対する受容体であり、このサイトカインの生物学的作用を介在する（Sherr 1985）。コロニー刺激因子−１受容体（ｃ−ｆｍｓとも呼ばれる）のクローニングは、初めてRoussel et al., Nature 325:549-552 (1987)に記載された。本文献において、ＣＳＦ−１Ｒは、Ｃｂｌに結合し、したがって受容体を下方調節する、阻害性チロシン９６９のリン酸化の喪失を含むタンパク質のＣ−末端尾部の変化において電位依存的な変換を有することを示した（Lee 1999）。
【０００４】
ＣＳＦ−１Ｒは一本鎖、膜貫通受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）および受容体の細胞外部分における繰り返しＩｇドメインにより特徴付けられるＲＴＫを含む免疫グロブリン（Ｉｇ）モチーフのファミリーメンバーである。細胞内タンパク質チロシンキナーゼドメインは、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、幹細胞増殖因子受容体（ｃ−Ｋｉｔ）およびｆｍｓ様サイトカイン受容体（ＦＬＴ３）を含む、その他の関連ＲＴＫクラスＩＩＩファミリーメンバーにも存在している唯一の挿入ドメインにより中断されている。増殖因子受容体のファミリー中の構造相同にもかかわらず、それらは明白な組織特異性機能を有する。ＣＳＦ−１Ｒは主に単球系統の細胞ならびに女性の生殖器官および胎盤において発現する。さらに、ＣＳＦ−１Ｒの発現は、皮膚におけるランゲルハンス細胞、平滑筋細胞のサブセット（Inaba 1992）、Ｂ細胞（Baker 1993）およびミクログリア（Sawada 1990）において報告されている。
【０００５】
ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の主な生物学的作用は、単球系統由来の前駆体マクロファージおよび破骨細胞の分化、増殖、遊走および生存である。ＣＳＦ−１Ｒの活性化は、その唯一のリガンドであるＭ−ＣＳＦにより介在される。Ｍ−ＣＳＦのＣＳＦ−１Ｒへの結合はホモ二量体の形成およびチロシンリン酸化によるキナーゼの活性化を誘導する（Stanley 1997）。さらなるシグナル伝達は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴおよびＲａｓ／ＭＡＰＫ経路、各々に関連するＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットおよびＧｒｂ２が介在する。これらの２つの重要なシグナル伝達経路は増殖、生存およびアポトーシスを調節できる。ＣＳＦ−１Ｒのリン酸化細胞内ドメインと結合する他のシグナル伝達分子はＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＰＬＣγおよびＣｂｌ（Bourette 2000）を含む。
【０００６】
ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達は、免疫応答、骨再形成および生殖器系における生理学的役割を有する。Ｍ−ＣＳＦ−１（op/op mouse; Pollard 1996）またはＣＳＦ−１Ｒ（Dai 2002）のいずれかに対するノックアウト動物が、それぞれの細胞型においてＣＳＦ−１Ｒに対する役割に一致する大理石骨病、造血、組織マクロファージおよび生殖器の表現型を有することが示されている。
【０００７】
標的化治療の最近の成功、例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）は、より特異的な作用機作により、無差別性を抑え、“よりクリーン”な薬剤を開発する重要性を強調した。このような薬剤は、有害事象を最小にし、より予測可能性を有し、医師に彼らの処置にさらなる柔軟性を与え、そして研究者に特定の標的のさらなる理解を提供できる。さらに、標的治療は、より低い、より制御しやすい毒性で、同じシグナル伝達経路により影響される多数の適応症の処置ができる（BioCentury, V. 14(10) Feb, 2006）。癌または他の疾患と関連する経路内で集約化される個々のキナーゼ、例えばＣＳＦ−１Ｒの阻害は、それに加えて、有効に下流キナーゼを調節でき、したがって全体経路に影響する。しかしながら、４９１のヒトタンパク質キナーゼドメインの活性部位は高度に保存されており、これが選択的阻害剤設計上の大きな挑戦課題になる（Cohen 2005）。したがって、選択的キナーゼ阻害剤、例えば、選択的ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤が求められている。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
細胞増殖を阻害する、腫瘍増殖を阻害する、癌を阻害する、細胞周期停止を調節する、および／または、具体的に、分子、例えば、ＣＳＦ−１Ｒを阻害する化合物、ならびに、このような化合物を含む医薬および薬剤の必要性が継続している。選択的ＣＳＦ−１Ｒ阻害化合物の必要性も存在する。このような化合物、医薬および薬剤をそれらを必要とする患者または対象に投与する方法の必要性も存在する。
【０００９】
１つの態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2009534410.tif 000002
〔式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロ、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され；
それぞれのＲ６は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｎは、０、１または２であり；そして、
ＸがＯであるとき、Ｒ４は、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、そして、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであるか、または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；そして、
ＸがＳまたはＳ（Ｏ）であるとき、Ｒ４は、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、そして、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである〕
で示される化合物、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルおよびプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩ならびに関連する組成物および方法である。
【００１０】
さらなる態様は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化２】
2009534410.tif 000003
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
破線は、飽和結合または不飽和結合であり；
Ｌは、共有結合であるか、または、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；または、Ｒ１１は、Ｒ１２と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
で示される化合物、立体異性体、互変異性体および溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩ならびに関連する組成物および方法である。
【００１１】
さらなる態様は、式（ＩＩＩａ）：
【化３】
2009534410.tif 000004
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アルキルまたはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されているアルキルであり；そして、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
で示される化合物、立体異性体、互変異性体および溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩ならびに関連する組成物および方法である。
【００１２】
さらなる態様は、式（ＩＩＩｂ）：
【化４】
2009534410.tif 000005
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
で示される化合物、立体異性体、互変異性体および溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩ならびに関連する組成物および方法である。
【００１３】
さらなる態様は、式（ＩＶ）：
【化５】
2009534410.tif 000006
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ７は、独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロおよびカルボニトリルからなる群から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ１は、−ＬＲ８または０、１、２または３個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルであり；
Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり；そして、
Ｒ８は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、ピリジルからなる群から選択され、そして、ｐが０であるとき、Ｒ８は所望により２−メトキシフェニルである〕
で示される化合物、立体異性体、互変異性体および溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩ならびに関連する組成物および方法である。
【００１４】
さらなる態様は、式（Ｖ）：
【化６】
2009534410.tif 000007
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、−ＬＲ９または０、１、２または３個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルであり；
Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり；そして、
Ｒ９は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリノおよびピリジルからなる群から選択される〕
で示される化合物、立体異性体、互変異性体および溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩ならびに関連する組成物および方法である。
【００１５】
さらなる態様は、ＣＳＦ−１Ｒ介在疾患を式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）のＣＳＲ−１Ｒ阻害化合物で処置する方法である。
【００１６】
さらに特定の態様において、該化合物は実質的にＲａｆキナーゼを阻害しない。さらに特定の態様において、該化合物は特異的にＲａｆキナーゼよりもＣＳＦ−１Ｒを阻害する。さらに特定の態様において、該化合物は約１μＭ以上のＩＣ５０でＲａｆキナーゼを阻害する。さらに特定の態様において、該化合物は約１μＭ以下のＩＣ５０でＣＳＦ−１Ｒを阻害する。さらに特定の態様において、該化合物は約０．１μＭ以下のＩＣ５０でＣＳＦ−１Ｒを阻害する。
【００１７】
詳細な説明
本明細書中、その記載は本化合物、組成物および方法の様々な態様に言及する。記載されている様々な態様は、様々な説明的実例を提供することを意図し、代替種の記載として解釈されるべきでない。むしろ、本明細書に記載されている様々な態様の記載が重複する範囲の記載であり得ることは注意すべきである。本明細書に記載されている態様は、単に説明的であり、本発明の範囲を限定する意味はない。
【００１８】
定義
具体的に他に定義がない限り、本明細書で使用される用語は次のように定義される。
“アルキル”は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、一例として、直線および分岐ヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）を含む。
【００１９】
“置換アルキル”は、１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個のアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキリデン、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される置換基を有するアルキル基を意味し、ここで、該置換基は本明細書で定義されている。
【００２０】
“アルキリデン”または“アルキレン”は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。アルキリデンおよびアルキレン基は、分岐鎖および直鎖ヒドロカルビル基を含む。
【００２１】
“置換アルキリデン”または“置換アルキレン”は、１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個のアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、オキソ、チオン、スピロシクロアルキリデン、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される置換基を有するアルキリデン基を意味し、ここで、該置換基は本明細書で定義されている。
【００２２】
“アルコキシ”は、基−Ｏ−アルキル意味し、ここで、アルキルは本明細書で定義されている。アルコキシは、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシを含む。
【００２３】
“置換アルコキシ”は、基−Ｏ−（置換アルキル）を意味し、ここで、置換アルキルは本明細書で定義されている。
【００２４】
“アシル”は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヒドラジノ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されている。アシルは、“アセチル”基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
【００２５】
“アシルアミノ”は、基ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロ環および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環を意味し、ここで、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されている。
【００２６】
“アシルオキシ”は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書で定義されている。
【００２７】
“アミノ”は、基−ＮＨ２を意味する。
【００２８】
“置換アミノ”は、基−ＮＲ２１Ｒ２２を意味し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル，置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環および−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群から選択されるか、Ｒ２１およびＲ２２が所望により、それらが結合している窒素と一緒に結合してヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成する、ただし、Ｒ２１およびＲ２２は両方とも水素ではなく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書で定義されている。Ｒ２１が水素であり、そしてＲ２２がアルキルであるとき、置換アミノ基はときどきアルキルアミノとして本明細書で称される。Ｒ２１およびＲ２２がアルキルであるとき、置換アミノ基はときどきジアルキルアミノとして本明細書で称される。一置換アミノと称するとき、それはＲ２１またはＲ２２のいずれかが水素であるが、両方ではないことを意味する。二置換アミノと称するとき、それはＲ２１もＲ２２も水素ではないことを意味する。
【００２９】
“ヒドロキシアミノ”は、基−ＮＨＯＨを意味する。
“アルコキシアミノ”は、基−ＮＨＯ−アルキルを意味し、ここで、アルキルは本明細書で定義されている。
【００３０】
“アミノカルボニル”は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４を意味し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群から選択されるか、Ｒ２３およびＲ２４が所望により、それらが結合している窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されている。
【００３１】
“アミノチオカルボニル”は、基−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４を意味し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、Ｒ２３およびＲ２４が所望により、それらが結合している窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されている。
【００３２】
“アミノカルボニルアミノ”は、基−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４を意味し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ２３およびＲ２４は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、Ｒ２３およびＲ２４が所望により、それらが結合している窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されている。
【００３３】
“アミノチオカルボニルアミノ”は、基−ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４を意味し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ２３およびＲ２４は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、Ｒ２３およびＲ２４が所望により、それらが結合している窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されている。
【００３４】
“アミノカルボニルオキシ”は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４を意味し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、Ｒ２３およびＲ２４が所望により、それらが結合している窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されている。
【００３５】
“アミノスルホニル”は、基−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４を意味し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル，置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、Ｒ２３およびＲ２４が所望により、それらが結合している窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されている。
【００３６】
“アミノスルホニルオキシ”は、基−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４を意味し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して水素、アルキル、置換アルキル，アルケニル、置換アルケニル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル，置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、Ｒ２３およびＲ２４が所望により、それらが結合している窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されている。
【００３７】
“アミノスルホニルアミノ”は、基−ＮＲ２０−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４を意味し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、そしてＲ２３およびＲ２４は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、Ｒ２３およびＲ２４が所望により、それらが結合している窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されている。
【００３８】
“アミジノ”は、基−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４を意味し、ここで、Ｒ２５、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、Ｒ２３およびＲ２４が所望により、それらが結合している窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されている。
【００３９】
“アリール”または“Ａｒ”は、単環（例えば、フェニル）または多縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）（縮合環は芳香族性であっても、なくてもよい（例えば、２−ベンゾキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）、ただし、結合点は芳香族性炭素原子である）を含む６から１４個の炭素原子の一価芳香族性炭素環式基を意味する。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルを含む。
【００４０】
“置換アリール”は、１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ，置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されているアリール基を意味し、ここで、該置換基は本明細書で定義されている。
【００４１】
“アリールオキシ”は、基−Ｏ−アリールを意味し、ここで、アリールは本明細書で定義されているおり、一例として、フェノキシおよびナフトキシを含む。
“置換アリールオキシ”は、基−Ｏ−（置換アリール）を意味し、ここで、置換アリールは本明細書で定義されている。
“アリールチオ”は、基−Ｓ−アリールを意味し、ここで、アリールは本明細書で定義されている。
“アルケニル”は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から４個の炭素原子および少なくとも１個、好ましくは１から２個のビニル不飽和（＞Ｃ＝Ｃ＜）部位を有するアルケニル基を意味する。このような基は、例えば、ビニル、アリルおよびブタ−３−エン−イルにより例示される。
【００４２】
“置換アルケニル”は、１から３個、好ましくは１から２個のアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル，アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ，ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される置換基を有するアルケニル基を意味し、ここで、該置換基は本明細書で定義されており、ただし、すべてのヒドロキシまたはチオール置換はビニル（不飽和）炭素原子に結合していない。
【００４３】
“アルキニル”は、２から６個、好ましくは２から３個の炭素原子および少なくとも１個、好ましくは１から２個のアセチレン不飽和（−Ｃ≡Ｃ−）部位を有するヒドロカルビル基を意味する。
【００４４】
“置換アルキニル”は、１から３個、好ましくは１から２個のアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ，シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される置換基を有するアルキニル基を意味し、ここで、該置換基は本明細書で定義されており、ただし、すべてのヒドロキシまたはチオール置換はアセチレン炭素原子に結合していない。
【００４５】
“アジド”は、基Ｎ３を意味する。
“ヒドラジノ”は、基ＮＨＮＨ２を意味する。
【００４６】
“置換ヒドラジノ”は、基−ＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８を意味し、ここで、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−置換アルキニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環および−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群から選択されるか、Ｒ２７およびＲ２８が所望により、それらが結合している窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成する、ただし、Ｒ２７およびＲ２８が両方とも水素ではなく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書で定義されている。
【００４７】
“シアノ”または“カルボニトリル”は、基−ＣＮを意味する。
“シアネート”は、基−ＯＣＮを意味する。
“カルボニル”は、二価の基−Ｃ（Ｏ）−（これは−Ｃ（＝Ｏ）に相当する）を意味する。
“カルボキシル”または“カルボキシ”は、−ＣＯＯＨまたはそれらの塩を意味する。
【００４８】
“カルボキシルエステル”または“カルボキシエステル”は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環状および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書で定義されている。
【００４９】
“（カルボキシルエステル）アミノ”は、基−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環状および−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環を意味し、ここで、Ｒ２０は、アルキルまたは水素であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書で定義されている。
【００５０】
“（カルボキシルエステル）オキシ”は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書で定義されている。
【００５１】
“シクロアルキル”は、縮合、架橋およびスピロ環系を含む単または多環状環を有する３から１０個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。縮合環系において、１個以上の環は、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであってよい、ただし、結合点はシクロアルキル環を介している。適当なシクロアルキル基の例は、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルを含む。
【００５２】
“シクロアルケニル”は、単または多環状環および少なくとも１個の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和、好ましくは１から２個の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和部位を有する４から１０個の炭素原子の非芳香族性環状アルキル基を意味する。
【００５３】
“置換シクロアルキル”および“置換シクロアルケニル”は、１から５個、好ましくは１から３個のオキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル，スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を意味し、ここで、該置換基は本明細書で定義されている。
【００５４】
“シクロアルキルオキシ”は、−Ｏ−シクロアルキルを意味する。
“置換シクロアルキルオキシ”は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を意味する。
“シクロアルキルチオ”は、−Ｓ−シクロアルキルを意味する。
“置換シクロアルキルチオ”は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を意味する。
“シクロアルケニルオキシ”は、−Ｏ−シクロアルケニルを意味する。
“置換シクロアルケニルオキシ”は、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）を意味する。
“シクロアルケニルチオ”は、−Ｓ−シクロアルケニルを意味する。
“置換シクロアルケニルチオ”は、−Ｓ−（置換シクロアルケニル）を意味する。
“グアニジノ”は、基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
【００５５】
“置換グアニジノ”は、−ＮＲ２９Ｃ（＝ＮＲ２９）Ｎ（Ｒ２９）２を意味し、ここで、それぞれのＲ２９は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、共通のグアニジノ窒素原子に結合している２個のＲ２９基が所望により、それらが結合している窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、ただし、少なくとも１個のＲ２９が水素でなく、ここで、該置換基は本明細書で定義されている。
【００５６】
“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
“ハロアルキル”は、１から５個、好ましくは１から３個のハロ基でのアルキル基の置換を意味する。
“ハロアルコキシ”は、１から５個、好ましくは１から３個のハロ基でのアルコキシ基の置換を意味する。
“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、基−ＯＨを意味する。
【００５７】
“ヘテロアリール”は、環内に１から１０個の炭素原子および１から４個の酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子の芳香族を意味する。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または多縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得、ここで、縮合環は芳香族であっても、なくてもよく、および／またはヘテロ原子を含む、ただし、結合点は芳香族性ヘテロアリール基の原子を介する。１つの態様において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子（複数も含む）は、所望によりＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分を提供するために酸化される。好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルを含む。
【００５８】
“置換ヘテロアリール”は、１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換アリールに対して定義されている置換基と同じ基からなる群から選択される置換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
【００５９】
“ヘテロアリールオキシ”は、−Ｏ−ヘテロアリールを意味する。
“置換ヘテロアリールオキシ”は、基−Ｏ−（置換ヘテロアリール）を意味する。
“ヘテロアリールチオ”は、基−Ｓ−ヘテロアリールを意味する。
“置換ヘテロアリールチオ”は、基−Ｓ−（置換ヘテロアリール）を意味する。
【００６０】
“ヘテロ環”または“ヘテロ環の”または“ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロシクリル”は、環内に１から１０個の炭素原子および１から４個の窒素、硫黄または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子を有する、単環または縮合架橋およびスピロシクリル環系を含む多縮合環を有する飽和、部分的に飽和または不飽和基（芳香族ではない）を意味し、縮合環系において、１個以上の環はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよく、ただし、結合点が非芳香環を介している。１つの態様において、ヘテロ環基の窒素および／または硫黄原子は、所望により、Ｎ−オキシド、スルフィニル、スルホニル部分を提供するために酸化されている。
【００６１】
“置換ヘテロ環”または“置換ヘテロシクロアルキル”または“置換ヘテロシクリル”は、１から５個、または好ましくは１から３個の置換シクロアルキルに対して定義されている置換基で置換されているヘテロシクリル基を意味する。
【００６２】
“ヘテロシクリルオキシ”は、基−Ｏ−ヘテロシクリルを意味する。
“置換ヘテロシクリルオキシ”は、基−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）を意味する。
“ヘテロシクリルチオ”は、基−Ｓ−ヘテロシクリルを意味する。
“置換ヘテロシクリルチオ”は、基−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）を意味する。
【００６３】
ヘテロ環およびヘテロアリールの例は、限定はしないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルを含む。
【００６４】
“ニトロ”は、基−ＮＯ２を意味する。
“オキソ”は、原子（＝Ｏ）を意味する。
“オキシド”は、１個以上のヘテロ原子の酸化から得られる生成物を意味する。例は、Ｎ−オキシド、スルホキシドおよびスルホンを含む。
【００６５】
“スピロシクリル”は、下記構造により例示される、スピロ結合（唯一の共通の環のメンバーである、１個の原子により形成される結合）を有するシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を有する３から１０個の炭素原子の二価環状基を意味する。
【化７】
2009534410.tif 000008
【００６６】
“スピロシクロアルキル”または“スピロシクロアルキリデン”は、スピロシクリルに記載のとおりのスピロ結合を有するシクロアルキル環を有する二価環状基を意味する。
“スルホニル”は、二価基−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００６７】
“置換スルホニル”は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環、−ＳＯ２−置換ヘテロ環、（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されている）を意味する。置換スルホニルは、例えば、基メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−を含む。
【００６８】
“スルホニルオキシ”は、基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロ環、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環、（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されている）を意味する。
【００６９】
“チオアシル”は、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されている）を意味する。
【００７０】
“チオール”は、基−ＳＨを意味する。
“アルキルチオ”は、基−Ｓ−アルキルを意味し、ここで、アルキルは本明細書に定義のとおりである。
“置換アルキルチオ”は、基−Ｓ−（置換アルキル）を意味し、ここで、置換アルキルは本明細書に定義のとおりである。
“チオカルボニル”は、二価基−Ｃ（Ｓ）−を意味し、これは−Ｃ（＝Ｓ）−に相当する。
“チオン”は、原子（＝Ｓ）を意味する。
“チオシアネート”は、基−ＳＣＮを意味する。
【００７１】
“溶媒和物”は、化学量論または非化学量論量の溶媒に結合しているそれらの化合物または塩を意味する。好ましい溶媒は、微量におけるヒトへの投与に対して揮発性であり、非毒性であり、および／または許容される。適当な溶媒和物は水を含む。
【００７２】
“立体異性体”は、１個以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を意味する。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００７３】
“互変異性体”は、プロトンの位置が異なる化合物の代替形式、例えば、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または、環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分両方に結合している環原子を含むヘテロアリール基の互変異性体形態、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを意味する。
【００７４】
“プロドラッグ”は、対象に投与したときに、当該態様の化合物またはそれらの活性代謝物もしくは残留物を、直接または間接的に提供することができる、当該態様の化合物の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物を対象に投与するとき、該態様の化合物のバイオアベイラビリティ（例えば、経口的に投与された化合物がより容易に血液に吸収できる）を増加するか、または、親化合物の生物学の一部（例えば、脳またはリンパ系）への送達が親化合物と比較して増加するものである。プロドラッグは、本発明の化合物のエステル形態を含む。エステルプロドラッグの例は、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネート誘導体を含む。プロドラッグの一般的な概観は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delievery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987（これら両方を出典明示により本明細書に包含させる）において提供される。
【００７５】
“薬学的に許容される塩”は、化合物の薬学的に許容される塩を意味し、この塩は当分野で既知である様々な有機および無機対イオン、一例としてのみで、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムから誘導される塩；そして分子が基本的機能性を含むとき、有機酸または無機酸との塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩を含む。該用語は、また、化合物の立体異性体、互変異性体、エステルおよびプロドラッグの薬学的に許容される塩を含む。
【００７６】
“患者”は、哺乳動物を意味し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。
患者における疾患の“処置する”または“処置”は、１）疾患に罹患しやすいか、または疾患の症状がまだ現れていない患者において発症する疾患を予防する；２）疾患を阻害するか、またはその発達を阻止する；または、３）疾患を改善するか、または退行を引き起こす、ことを意味する。
【００７７】
“選択的”阻害なる用語は、特定の標的または標的のクラスを特異的に阻害する、化合物、組成物または成分変種（chemotype）を意味する。“ＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害”なる用語は、ＣＳＦ−１Ｒおよび、所望により、類キナーゼ受容体、例えば、ＰＤＧＦＲの選択的阻害を意味する。いくつかの態様において、ＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害は、Ｒａｆキナーゼ以上のＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害を意味する。“選択的”、“標的”、“特異的”または“優先的”阻害は、すべての他のキナーゼまたは受容体に対して阻害活性が完全に存在しないことを意味する意図ではない。
【００７８】
“ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤”は、ＣＳＦ−１Ｒを阻害できる化合物を意味する。好ましくは、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、他の標的よりもＣＳＦ−１Ｒ選択的である。態様において、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、ＲａｆキナーゼよりもＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害を有する。好ましい態様において、好ましい選択的阻害は、Ｒａｆキナーゼに対する本発明の化合物の結合能：ＣＳＦ−１Ｒの結合能で少なくとも２：１、より好ましくは少なくとも５：１、およびさらにより好ましくは少なくとも１０：１を意味する。
【００７９】
他に記載のない限り、本明細書で明白に定義されていない置換基の名称は、末端の官能基、次に、結合点に対して隣接する官能基を名付けることにより達成する。例えば、置換基“アリールアルキルオキシカルボニル”は、基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００８０】
上記定義のすべての置換基において、さらなる置換基を有する置換をそれ自体を定義することにより達成されるポリマー（例えば、置換アリールが置換基として置換アリール基を有し、これがそれ自体置換アリール基で置換されており、これが置換アリール基などによりさらに置換されている）は、本明細書において包含する意図がないことと理解する。このような場合において、このような置換の最大数は３である。例えば、２個の他の置換アリール基を有する直列置換の置換アリール基は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【００８１】
同様に、上記定義は許容できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されているメチル）を含むことを意図しないことと理解する。このような許容できない置換パターンは当業者に既知である。
【００８２】
１つの態様は、式（Ｉ）の化合物、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルおよびプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩、ならびに関連組成物および方法であって、式（Ｉ）は：
【化８】
2009534410.tif 000009
〔式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロ、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され；
それぞれのＲ６は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｎは、０、１または２であり；そして、
ＸがＯであるとき、Ｒ４は、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、そして、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであるか、または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；そして、
ＸがＳまたはＳ（Ｏ）であるとき、Ｒ４は、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、そして、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである〕
で示される。
【００８３】
いくつかの態様において、ＸがＯである。
いくつかの態様において、ＸがＳである。
いくつかの態様において、ＸがＳ（Ｏ）である。
いくつかの態様において、式（Ｉ）のオキシドがＸがＳ（Ｏ）２であるオキシドである。
いくつかの態様において、Ｒ２が水素またはメチルである。
【００８４】
いくつかの態様において、Ｒ１が、０、１、２または３個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシルおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルである。置換および非置換Ｒ１アルキル基は、分岐ヒドロカルビル基、例えば、ペンタ−２−イルを含む。
【００８５】
いくつかの態様において、Ｒ１が、ＬＲ１ａであり、ここで、Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり、そして、Ｒ１ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、それぞれのＲ１ａは置換または非置換である。
【００８６】
いくつかの局面において、Ｒ１ａが、フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリノ、ナフチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンおよびアゼパン−２−オンから選択され、それぞれのＲ１ａは置換または非置換である。いくつかのこのような局面において、Ｌが共有結合である。
【００８７】
いくつかの態様において、Ｌが共有結合である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様において、Ｌが、０、１、２または３個の、独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステルおよびカルボキシルから選択される置換基で置換されているアルキリデンである。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ１が、
【化９】
2009534410.tif 000010
〔式中、破線は、飽和結合または不飽和結合であり；
Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり；そして、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ１１は、Ｒ１２と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される基を形成する〕
である。いくつかの局面において、Ｒ１０が水素である。
【００８９】
いくつかの態様において、破線が飽和結合であり、したがってシクロヘキシル基を形成する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様において、Ｌが共有結合である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様において、Ｌがメチレンまたは置換メチレンである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様において、Ｌが共有結合でないとき、Ｌが、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、アミノカルボニルおよびカルボキシルエステルで置換されている。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様において、少なくとも１個のＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２がヒドロキシである。
いくつかの態様において、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される。
いくつかの態様において、Ｒ１１が、Ｒ１２と一緒に、アリールまたは置換アリールを形成する。
【００９１】
いくつかの態様において、Ｒ１がアルキルまたは置換アルキルである。
いくつかの態様において、Ｒ１が置換アルキルであり、ここで、Ｒ１の置換基は、アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの態様において、Ｒ１が置換アルキルであり、ここで、Ｒ１の置換基は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの態様において、Ｒ１が置換アルキルであり、ここで、Ｒ１の置換基は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。
いくつかの態様において、Ｒ１が置換アルキルであり、ここで、Ｒ１の置換基は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。
いくつかの態様において、Ｒ１が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの態様において、Ｒ１が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００９２】
いくつかの態様において、Ｒ３がアシルアミノまたはアミノカルボニルである。
いくつかの態様において、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＬＲ３ａであり、ここで、Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり、そして、Ｒ３ａは、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
いくつかの態様において、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
いくつかの態様において、Ｒ３が、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
いくつかの態様において、Ｒ３が、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾイル、テトラゾリル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−３−イル、ピラジニル、フェニル、テトラヒドロピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、フラニル、オキサゾール、オキサジアゾール、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、モルホリノ、テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペラジン−２−オンからなる群から選択され、それぞれのＲ３は置換または非置換である。
【００９３】
いくつかの態様において、Ｒ４が水素である。
いくつかの態様において、Ｒ５が水素である。
いくつかの態様および上記態様のいずれかとの組合せにおいて、ｎが０であり、Ｒ４およびＲ５が、水素であり、そして、Ｒ３が、水素、ハロ、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される
いくつかの態様において、Ｒ４およびＲ５が、一緒に、アリールまたは置換アリール基を形成する。
【００９４】
さらなる態様は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物、立体異性体、互変異性体、および溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩、ならびに関連組成物および方法であって、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）は：
【化１０】
2009534410.tif 000011
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
破線は、飽和結合または不飽和結合であり；
Ｌは、共有結合であるか、または、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；または、Ｒ１１は、Ｒ１２と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
で示される。
【００９５】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、ＸがＯである。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、ＸがＳである。
いくつかの態様において、破線が飽和結合であり、したがってシクロヘキシル基を形成する。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、Ｌが共有結合である。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、Ｌがメチレンまたは置換メチレンである。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、Ｌが、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたはカルボキシルエステルで置換されている。
【００９６】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、少なくとも１個のＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２がヒドロキシである。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、およびアルコキシからなる群から選択される。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ１１が、Ｒ１２と一緒に、アリールまたは置換アリールを形成する。
【００９７】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ３がアシルアミノまたはアミノカルボニルである。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００９８】
さらなる態様は、式（ＩＩＩａ）の化合物、立体異性体、互変異性体、および溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩、ならびに関連組成物および方法であって、式（ＩＩＩａ）は：
【化１１】
2009534410.tif 000012
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アルキルまたはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されているアルキルであり；そして、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
で示される。
【００９９】
式（ＩＩＩａ）の化合物のいくつかの態様において、ＸがＯである。
式（ＩＩＩａ）の化合物のいくつかの態様において、ＸがＳである。
式（ＩＩＩａ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ１がシクロアルキルで置換されているアルキルである。
式（ＩＩＩａ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ３がアシルアミノまたはアミノカルボニルである。
式（ＩＩＩａ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式（ＩＩＩａ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ３が、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１００】
さらなる態様は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、立体異性体、互変異性体、および溶媒和物、それらの薬学的に許容される塩、ならびに関連組成物および方法であって、式（ＩＩＩｂ）は：
【化１２】
2009534410.tif 000013
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
で示される。
【０１０１】
式（ＩＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、ＸがＯである。
式（ＩＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、ＸがＳである。
式（ＩＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ１が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
式（ＩＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ３がアシルアミノまたはアミノカルボニルである。
式（ＩＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式（ＩＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ３が、水素、カルボキシル、置換アルキル、カルボニトリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
式（ＩＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＬＲ３ａであり、ここで、Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり、そして、Ｒ３ａは、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１０２】
式（ＩＩＩｂ）の化合物のいくつかの態様において、Ｒ３が、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾイル、テトラゾリル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−３−イル、ピラジニル、フェニル、テトラヒドロピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、フラニル、オキサゾール、オキサジアゾール、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピペリジニル、モルホリノ、テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペラジン−２−オンからなる群から選択され、ここで、それぞれのＲ３は置換または非置換である。
【０１０３】
さらなる態様は、式（ＩＶ）の化合物、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルおよびプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩、ならびに関連組成物および方法であって、式（ＩＶ）は：
【化１３】
2009534410.tif 000014
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ７は、独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロおよびカルボニトリルからなる群から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ１は、−ＬＲ８または０、１、２または３個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルであり；
Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり；そして、
Ｒ８は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、ピリジルからなる群から選択され、そして、ｐが０であるとき、Ｒ１ａは所望により２−メトキシフェニルである〕
で示される。
【０１０４】
いくつかの態様において、ＸがＳである。
いくつかの態様において、ｐが０である。
【０１０５】
さらなる態様は、式（Ｖ）の化合物、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルおよびプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩、ならびに関連組成物および方法であって、式（Ｖ）は：
【化１４】
2009534410.tif 000015
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、−ＬＲ９または０、１、２または３個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルであり；
Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり；そして、
Ｒ９は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリノおよびピリジルからなる群から選択される〕
で示される。
いくつかの態様において、ＸがＳである。
いくつかの態様において、Ｌが共有結合またはアルキリデンである。
いくつかの態様において、Ｒ９がシクロヘキシルまたは置換シクロヘキシルである。
【０１０６】
典型的な化合物を表１に示す。
表１
【化１５】
2009534410.tif 000016
【表１】
2009534410.tif 000017
【０１０７】
【表２】
2009534410.tif 000018
【０１０８】
【表３】
2009534410.tif 000019
【０１０９】
【表４】
2009534410.tif 000020
【０１１０】
【表５】
2009534410.tif 000021
【０１１１】
【表６】
2009534410.tif 000022
【０１１２】
【表７】
2009534410.tif 000023
【０１１３】
【表８】
2009534410.tif 000024
【０１１４】
【表９】
2009534410.tif 000025
【０１１５】
【表１０】
2009534410.tif 000026
【０１１６】
【表１１】
2009534410.tif 000027
【０１１７】
式（Ｉ）の典型的な化合物は、例えば、下記のものを含む。
４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
４−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（１−チアゾール−２−イル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（３−メチル−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−エトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン、
４−｛２−［（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
【０１１８】
４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−（２−シクロブチルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−（２−シクロペンチルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−（２−シクロヘキシルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
Ｎ−［４−（２−シクロヘキシルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド、
４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
４−［２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
Ｎ−｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
（Ｒ）−［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル−酢酸、
４−｛２−［（（Ｒ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
（Ｓ）−［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル−酢酸、
【０１１９】
４−｛２−［（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−（２−ベンジルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−（２−アミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−（２−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル−酢酸メチルエステル、
４−［２−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
【０１２０】
（Ｓ）−［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル−酢酸メチルエステル、
４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸、
４−（２−フェネチルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（（Ｒ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
Ｎ'−｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボニル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
４−［２−（シクロヘキサ−３−エニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
【０１２１】
４−［２−（２−ブロモ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
１−｛［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、
４−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，３−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノール、
シクロヘキシルメチル−［６−（２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボニトリル、
４−［２−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，６−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−アミノ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−メチル−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
【０１２２】
４−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，３−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
１−｛［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
４−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−エトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−（２−イソプロピルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−（２−イソブチルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（シクロヘプチルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
【０１２３】
４−［２−（１−フェニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
シクロヘキシルメチル−｛６−［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アミン、
４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
［６−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−シクロヘキシルメチル−アミン、
４−｛２−［（１−メチルカルバモイル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，４，６−トリメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−ピペリジン−１−イル−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび４−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０１２４】
式（Ｉ）の典型的な化合物は、例えば、下記のものを含む。
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−（２−フェネチルアミノ−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，３−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−（２−シクロヘキシルアミノ−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（３−メチル−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
【０１２５】
４−［２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，６−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（シクロヘプチルメチル−アミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−アミノ］−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２−ピペリジン−１−イル−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよび４−［２−（４−スルホンアミド−ベンジルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
またはそれらの薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物または立体異性体。
【０１２６】
他の態様において、提供されるものは、表２、３または４の化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステル、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩である。
【０１２７】
また、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはそれらの立体異性体、ならびに、それらのすべての薬学的に許容される塩、エステル、代謝物およびプロドラッグを含む本発明の化合物は、互変異性化を受け、したがって、分子中の１原子のプロトンが他の原子に移動し、分子中の原子間の化学結合が結果として再編成される、様々な互変異性体形態が存在し得ることが当業者には明らかである。例えば、March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)参照。
【０１２８】
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはそれらの立体異性体、ならびに、それらのすべての薬学的に許容される塩、エステル、代謝物およびプロドラッグを含む好ましい態様は、不斉置換炭素原子を含み得る。このような不斉置換炭素原子は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の用語、例えば、（Ｒ）−または（Ｓ）−形態において定義できる他の立体異性体形態で存在する好ましい態様の化合物をもたらすことができる。結果として、好ましい態様の化合物のすべてのこのような可能な異性体、それらの所望の純粋な形態の個々の立体異性体、それらの混合物、ラセミ混合物（または“ラセミ体”）、ジアステレオマーの混合物、ならびに単一のジアステレオマーを意図する。本明細書で使用される“Ｓ”および“Ｒ”配置なる用語は、IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13 30 (1976)により定義されるとおりである。αおよびβなる用語は環状化合物の環の位置に対して使用する。基準面のα側は、好ましい置換基がより小さい数の位置で存在する側である。該基準面の反対側に存在する置換基をβと記述すると指定する。この使用は環状ステレオペアレント（stereoparents）（ここで“α”が“平面の下”を意味し、そして絶対配置を示す）とは異なることに注意すべきである。本明細書で使用されるαおよびβ配置なる用語は、CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) paragraph 203により定義されるとおりである。
【０１２９】
ＣＳＦ−１Ｒ介在疾患を処置するための方法
ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達が腫瘍増殖および転移に関連し得る３種の異なるメカニズムがある。第１は、ＣＳＦ−リガンドおよび受容体の発現が女性の生殖器系（乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸）に由来している腫瘍細胞において発見され（Scholl 1994; Kacinski 1997; Nagan 199; Kirma 2007）、該発現は乳癌患者における乳癌異種移植片増殖ならびに予後不良と関連していることである。２点変異が、１つの研究における約１０−２０％の急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および骨髄異形成患者において、ＣＳＦ−１Ｒで見られ、１つの変異が受容体転換を停止させることが発見された（Ridge 1990）。しかしながら、変異の発生率は後の試験で確認できなかった（Abu-Duhier 2003）。変異が、また、肝細胞癌（Yang 2004）および特発性骨髄線維症（Abu-Duhier 2003）のいくつかの場合において発見された。
【０１３０】
色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）および腱しょう巨細胞腫（ＴＧＣＴ）は、Ｍ−ＣＳＦ遺伝子がコラーゲン遺伝子ＣＯＬ６Ａ３に融合する転座の結果として生じ、そしてＭ−ＣＳＦの過剰発現が起こる（West 2006）。展望される作用は、Ｍ−ＣＳＦを発現する細胞により誘導される単球細胞からなる、生じる腫瘍塊に関与すると提案されている。ＴＧＣＴは、もっとも発生する指から比較的容易に除去できる小さい腫瘍である。ＰＶＮＳはより侵襲性であり、大関節で再発したとき、外科的に容易に制御できない。
【０１３１】
第２のメカニズムは、破骨細胞形成、骨吸収および溶骨性骨病変を誘導する、骨の転移部でＭ−ＣＳＦ／ＣＳＦ−１Ｒを介するブロッキングシグナル伝達に基づく。乳房、腎臓および肺癌は、骨に転移し、そして溶骨性骨疾患を引き起こし骨格合併症となることが発見された癌の例である。腫瘍細胞およびストロマにより放出されるＭ−ＣＳＦは造血骨髄単球前駆体の分化を誘導し、核因子κ−Ｂリガンド−ＲＡＮＫＬの受容体アクチベーターと共同で破骨細胞を成熟する。この工程中、Ｍ−ＣＳＦは生存シグナルを破骨細胞に与えることにより許容因子として作用する（Tanaka 1993）。小分子阻害剤での破骨細胞分化および成熟中のＣＳＦ−１Ｒキナーゼ活性の阻害は、転移性疾患における溶骨性疾患および関連する骨関連事象を引き起こす、破骨細胞の不均衡な活性を防止する可能性がある。乳房、肺癌および多発性骨髄腫が一般的に溶骨性病変をもたらすが、前立腺癌における骨への転移は最初に、増加した骨形成活性が正常な骨の典型的なラメラ構造と異なる‘線維性骨'を生じる骨芽細胞が出現する。疾患進行中、骨病変は有意な溶骨性因子ならびに高い血清濃度の骨再吸収を示し、抗再吸収治療が有用であることを示す。ビスホスホネートは、溶骨性病変の形成を阻害することを示し、ホルモン難治性転移前立腺癌を有するヒトにおいてのみ骨関連事象の数が減少するが、この点で骨形成性病変におけるこれらの効果が議論されており、ビスホスホネートは今まで骨転移またはホルモン応答性前立腺癌を防止する有益性はなかった。混合溶骨性／骨芽細胞前立腺癌における抗再吸収剤の効果は臨床試験中である（Choueiri 2006; Vessella 2006）。
【０１３２】
第３のメカニズムは、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）が予後不良と関連する乳房、前立腺、卵巣および子宮頸癌の固形腫瘍において発見された最近の観察に基づく（Bingle 2002; Pollard 2004）。マクロファージはＭ−ＣＳＦおよび他のケモカインにより腫瘍を回復させる。次にマクロファージは、血管新生因子、プロテアーゼおよび他の増殖因子およびサイトカインの分泌を介して腫瘍進行に寄与し、ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の阻害によりブロックすることができる。最近、Zins et alにより、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦａ）、Ｍ−ＣＳＦまたは両方の組合せのｓｉＲＮＡの発現が、それぞれのｓｉＲＮＡ異種移植片の腫瘍内注入後、３４％から５０％のマウス異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖が減少することが発見された(Zins 2007)。ヒトＳＷ６２０細胞により分泌されるＳｉＲＮＡが標的とするＴＮＦαがマウスＭ−ＣＳＦで減少し、腫瘍におけるマクロファージの減少を導いた。加えて、ＭＣＦ７腫瘍異種移植片のＭ−ＣＳＦ抗体に対する抗原結合フラグメントでの処置は、化学療法と組み合わせて、４０％の腫瘍増殖阻害をもたらし、化学療法の抵抗性を反転させ、マウスの生存を改善した（Paulus 2006）。
【０１３３】
ＴＡＭＳは慢性炎症と癌の新たな関連のただ１つの例である。多数の慢性疾患が癌の危険性の増加と関連するような炎症と癌の関連に関するさらなる証拠があり、癌は慢性炎症の部位で生じ、炎症の化学伝達物質は多数の癌において発見され；炎症の細胞または化学伝達物質の欠失は実験的に癌の発達を阻害し、そして抗炎症剤の長期使用はいくつかの癌の危険性を減少する。癌の関連は多くの炎症性状態に対して存在する（胃癌に対して胃炎を誘導するピロリ菌、膀胱癌に対して住血吸虫症、カポジ肉腫に対してＨＨＶ８、卵巣癌に対して子宮内膜症および前立腺癌に対して前立腺炎）（Balkwill 2005）。マクロファージは慢性炎症において重要な細胞であり、特異的にそれらの微環境に応答する。機能状態の一連で対称的に考えられる２つの型のマクロファージがある：Ｍ１マクロファージは１型反応と関連する。これらの反応は、微生物生成物による活性化および反応性酸素中間体を生じる病原微生物の最終の死と関連する。極端に反対には、細胞増殖を促進し、炎症および免疫反応を調節し、そして組織リモデリング、血管形成および修復を促進する２型反応に関連するＭ２マクロファージである（Mantovani 2004）。確立した腫瘍形成を生じる慢性炎症は、通常、Ｍ２マクロファージと関連する。炎症応答を介在する重要なサイトカインは、その名前のとおり高用量で抗腫瘍免疫および出血壊死を刺激するが、また最近、腫瘍細胞により発現することが発見され腫瘍プロモーターとして作用できるＴＮＦ−ａである（Zins 2007; Balkwi112006）。腫瘍に対するマクロファージの特異的な役割は、これらの機能に依存している可能な空間および時間ならびに特定の腫瘍型との関連性を含むさらなる理解に必要である。
【０１３４】
さらなる態様において、歯周炎、ヒスチオサイトーシスＸ、骨粗鬆症、骨パジェット病（ＰＤＢ）、癌治療による骨量減少、骨融解、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節症、関節炎皮疹（arthridities）および炎症を処置するための方法を提供する。
【０１３５】
Rabello 2006が、ＣＳＦＩ遺伝子のＳＮＰが、歯槽骨の再吸収による歯の喪失を引き起こす歯周組織の炎症疾患である侵襲性歯周炎と正の関連があることを示したことを証明している。
【０１３６】
ヒスチオサイトーシスＸ（ランゲルハンス細胞ヒスチオサイトーシスとも呼ばれる、ＬＣＨ）は、骨および骨外性ＬＣＨ障害における破骨細胞に分化するようであるランゲルハンス樹枝状細胞の増殖性疾患である。ランゲルハンス細胞は循環血液中の単球由来である（Ginoux 2006）。血清中で測定されたＭ−ＣＳＦのレベルの増加および疾患重症度と関連があることを見いだされた障害（da Costa 2005）。該疾患は主に小児患者集団で発症し、該疾患が全身になるか、または再発するとき、化学療法で処置しなければならない。
【０１３７】
骨粗鬆症の病態生理学は、骨形成骨芽細胞の喪失および増加した破骨細胞に依存する骨吸収が介在する。サポートデータとして、抗Ｍ−ＣＳＦ抗体注入は卵巣切除マウスにおいて骨密度を保ち、骨吸収を阻害することを示しているCenci et alにより記載されている（Cenci 2000）。最近、エストロゲン欠失による閉経後骨量減少の関連性を特定し、ＴＮＦαを産生するＴ細胞の存在が骨代謝に影響することを見いだした（Roggia 2004）。起こりうるメカニズムは、インビボでＴＮＦαによるＭ−ＣＳＦの誘導である。ＴＮＦαで誘導される破骨細胞形成におけるＭ−ＣＳＦの重要な役割を、マウスにおけるＴＮＦα誘導骨溶解をブロックする、Ｍ−ＣＳＦ−阻害剤に対する抗体の効果により確認し、したがってＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の阻害剤が炎症性関節炎に対する標的となる（Kitaura 2005）。
【０１３８】
骨パジェット病（ＰＤＢ）は、増加した骨代謝回転の局所異常が合併症、例えば、骨痛、奇形、病的骨折および難聴を引き起こす、骨粗鬆症後の２番目に一般的な骨代謝障害である。４個の遺伝子における変異が正常破骨細胞機能を調節し、ＰＤＢおよび関連障害に対する個体の素因となることを同定した：破骨細胞機能重要なレギュレーターの核因子（ＮＦ）κＢ（ＲＡＮＫ）の受容体アクチベーターをコードするＴＮＦＲＳＦ１１Ａにおける挿入変異、オステオプロテゲリン（osteoprotegerin）（ＲＡＮＫリガンドに対するおとり受容体）をコードするＴＮＦＲＳＦ１１Ｂの不活性変異、ＮＦκＢ経路における重要な骨格タンパク質をコードするシーケンストソーム（sequestosome）１遺伝子（ＳＱＳＴＭ１）の変異、および、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）遺伝子における変異。この遺伝子は、プロテアソームによる分解に対するＮＦκＢの阻害剤を標的とする役割を有する、ＶＣＰをコードする（Daroszewska,2006）。標的化ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、間接的にＲＡＮＫＬシグナル伝達の脱制御をブロックするための機会を提供し、さらなる処置選択肢を現在、使用されるビスホスホネートに加える。
【０１３９】
とりわけ乳癌および前立腺癌患者における癌治療で誘導される骨量減少が、標的ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤が骨量減少を防止できるさらなる適応症である（Lester 2006）。初期乳癌に対する改良された予後において、アジュバント治療の長期的結果が、化学療法、放射線治療、アロマターゼ阻害剤および卵巣除去を含むいくつかの治療が骨ミネラル密度を減少することにより骨代謝に影響し、骨粗鬆症およびそれに関連する骨折に対する危険性の増加を引き起こすためおり重要となる（Lester2006）。乳癌におけるアジュバントアロマターゼ阻害剤治療の相当物が、骨ミネラル密度の喪失を引き起こし、骨粗鬆症関連骨折の危険性を有意に増加する、前立腺癌におけるアンドロゲン除去療法である（Stoch 2001）。
【０１４０】
ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の標的とされる阻害は、標的とされる細胞型が破骨細胞およびマクロファージを含むとき、同様に他の適応症、例えば、リウマチ性関節炎の結果として関節置換術に応答する特定の合併症の処置において有益である可能性がある。周囲骨量減少によるインプラント機能不全そしてその結果の人工物の喪失が関節置換術の主な問題であり、個々の患者およびヘルスケアシステムに対して高い社会経済上の負担である繰り返される外科手術が必要となる。今日まで、周囲骨溶解を予防または阻害するための推奨される薬剤治療はない（Drees 2007）。
【０１４１】
グルココルチコイド誘導骨粗鬆症（ＧＩＯＰ）はＣＳＦ−１Ｒ阻害剤が慢性閉塞性肺疾患、喘息およびリウマチ性関節炎を含む様々な状態の結果として与えられる長期グルココルチコイド使用後の骨量減少を防止する、さらなる適応症である（Guzman-Clark 2007; Feldstein 2005）。
【０１４２】
リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎および関節炎皮疹はそれ自体、様々な程度の骨破壊における、マクロファージ因子からなるＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達阻害剤の可能性のある適応症である（Ritchlin 2003）。骨関節症およびリウマチ性関節炎は、少なくとも部分的にＭ−ＣＳＦが介在する、結合組織におけるマクロファージの蓄積およびマクロファージの滑液への浸潤により引き起こされる炎症性自己免疫疾患である。Campbell et al.(2000)は、ＭＣＳＦがインビトロでヒト関節組織細胞（軟骨細胞、滑膜繊維芽細胞）により生産され、リウマチ性関節炎を有する患者の滑液において発見し、滑膜組織増殖およびマクロファージ浸潤に関与し、疾患の原因と関連することを提案した。ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の阻害は、関節におけるマクロファージの数を調節し、関連した骨破壊からの苦痛を緩解する可能性がある。悪影響を最小にし、これらの適応症におけるＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の影響をさらに理解するため、１つの方法が、無数の他のキナーゼ、例えば、Ｒａｆキナーゼを標的とすることなしに、具体的にＣＳＦ−１Ｒを阻害すべきである。
【０１４３】
最近の文献で血中Ｍ−ＣＳＦの増加と慢性冠動脈疾患における予後不良およびアテローム性硬化症進行の相関を報告された（Saitoh 2000; Ikonomidis 2005）；Ｍ−ＣＳＦが、ＣＳＦ−１Ｒを発現し、初期血小板を示す泡沫細胞（摂取した酸化ＬＤＬを有するマクロファージ）の形成を補助することにより、アテローム性硬化症進行に影響する（Murayama 1999）。
【０１４４】
Ｍ−ＣＳＦおよびＣＳＦ−１Ｒのシグナル伝達の発現は、活性化ミクログリアにおいて発見される。中枢神経系のマクロファージに内在するミクログリアは、感染症およびおよび外傷を含む様々な障害により活性化され得る。Ｍ−ＣＳＦは脳の炎症応答の重要なレギュレーターと考えられ、Ｍ−ＣＳＦレベルがＨＩＶ−１脳炎、アルツハイマー病（ＡＤ）および脳腫瘍において増加する。Ｍ−ＣＳＦ／ＣＳＦ−１Ｒによる自己分泌シグナル伝達の結果としての小膠細胞症は、例えば、実験神経損傷モデルを使用することにより、証明されるとおりに放出される炎症性サイトカインおよび一酸化窒素の誘導を引き起こす（Hao 2002; Murphy 1998）。ＣＳＦ−１Ｒの発現が増加したミクログリアはＡＤおよびアミロイド前駆タンパク質  Ｖ７１７ＦトランスジェニックマウスモデルＡＤにおける血小板の周辺で発見される（Murphy 2000）。一方、脳におけて少量のミクログリアを有するｏｐ／ｏｐマウスは、正常対照と比較してＡβの繊維沈着および神経欠損になり、ミクログリアがｏｐ／ｏｐマウスにおいて乏しいＡＤの発達における神経保護機能を有することを提案する（Kakis 2003）。
【０１４５】
１つの局面において、好ましい態様は、このような処置が必要なヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ関連障害を処置するための方法であって、障害を減少または予防するために該対象に有効量の式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。好ましい態様において、障害は対象における腫瘍増殖および／または転移である。
【０１４６】
他の局面において、好ましい態様は、このような処置が必要なヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ関連障害を処置するための方法であって、対象における破骨細胞形成、骨吸収および／または骨病変を減少または予防するために該対象に有効量の式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４７】
さらに他の局面において、好ましい態様は、このような処置が必要なヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ関連障害を処置するための方法であって、対象における障害を処置するために該対象に有効量の式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ），（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。さらに特定の態様において、さらなる薬剤はビスホスホネートである。１つの態様において、障害は腫瘍増殖および／または転移、破骨細胞形成、骨吸収および／または骨病変である。
【０１４８】
さらに他の局面において、好ましい態様は、ＣＳＦ−１Ｒを選択的にまたは特異的に阻害できる式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を提供する。好ましい態様において、ＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害剤は、約５倍または約１０倍または約２０倍または約３０倍または約５０倍または約１００倍または約２５０倍または約５００倍または約７５０倍または約１，０００倍または約２，０００倍のＲａｆキナーゼにおける阻害活性（例えば、ＩＣ５０値に対して）以上でＣＳＦ−１Ｒを阻害することができる。
【０１４９】
他の局面において、ＣＳＦ−１Ｒを阻害する方法であって、細胞と式（Ｉ）、（Ｉｌａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を接触させることを含む方法を提供する。いくつかの局面において、該化合物は４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドまたは４−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドである。
【０１５０】
１つの局面において、Ｒａｆにおける化合物の阻害効果は下記ビオチン化アッセイを使用して測定する。Ｒａｆキナーゼ活性を、ＡＴＰを提供し、組み換えキナーゼ不活性ＭＥＫ基質で、リン酸部分のＭＥＫ残基への変化をアッセイすることにより測定する。不活性Ｋ９７Ｒ  ＡＴＰ結合部位変異（キナーゼを不活性にする）を有する組み換え全長ＭＥＫを大腸菌で発現させ、ビオチンで標識化し、精製する。ＭＥＫ  ｃＤＮＡをＮ−末端（Ｈｉｓ）６タグでサブクローニングし、大腸菌で発現させ、組み換えＭＥＫ基質を大腸菌溶解物からニッケル親和性クロマトグラフィー、次に陰イオン交換により精製する。最後のＭＥＫ基質製造物をビオチン化（Pierce EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin）し、約１１．２５μＭに濃縮する。組み換えＲａｆ（ｃ−Ｒａｆおよび変異Ｂ−Ｒａｆイソ型を含む）を対応するヒトＲａｆ組み換え発現ベクターに感染したｓｆ９昆虫細胞から精製により得る。組み換えＲａｆイソ型をＧｌｕ抗体相互作用を介して、または金属イオンクロマトグラフィーにより精製する。
【０１５１】
それぞれのアッセイのために、化合物を連続希釈し、例えば、ＤＭＳＯ中で３倍希釈で２５μＭで開始し、次に様々なＲａｆイソ型（約０．５０ｎＭ、各々）と混合する。キナーゼ不活性ビオチン−ＭＥＫ基質（５０ｎＭ）を反応バッファー＋ＡＴＰ（１μＭ）に加える。反応バッファーは３０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ２  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、４ｍＭのＥＤＴＡ、２５ｍＭのβ−グリセロホスファターゼ、５ｍＭのＭｎＣｌ２および０．０１％のＢＳＡ／ＰＢＳを含む。反応をその後、約２時間、室温でインキュベートし、０．５ＭのＥＤＴＡの添加により停止させる。停止した反応混合物をニュートラダビン（neutradavin）被覆プレートに移し、約１時間インキュベートする。リン酸化産物を１次抗体としてウサギ抗ｐ−ＭＥＫ（Cell Signaling）および２次抗体としてユーロピウム標識化抗ウサギ抗体を使用してＤＥＬＦＩＡ時間分解蛍光システムで測定する。時間分解蛍光はＷａｌｌａｃ１２３２ＤＥＬＦＩＡ蛍光光度計で読むことができる。５０％阻害に対する化合物の濃度（ＩＣ５０）をＸＬ  Ｆｉｔデータ分析ソフトフェアを使用して、非線形回帰によって計算する。
【０１５２】
さらに他の局面において、好ましい態様は、このような処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ関連障害を処置するための方法を提供し、該対象に有効量の式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、対象における腫瘍増殖を減少または予防するために、少なくとも１種の癌の処置のためのさらなる薬剤と組み合わせて投与することを含む。さらに特定の態様において、さらなる薬剤はビスホスホネートである。
【０１５３】
組合せ治療として使用される多くの適当な抗癌剤は、好ましい態様の方法において使用するためと考慮する。さらに、好ましい態様は、多くのさらなる抗癌剤、例えば、限定はしないが、アポトーシスを誘導する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬剤；生物模倣物；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン；白金化合物；抗癌剤、トキシンおよび／または放射性核種と結合したモノクローナル抗体；生物応答調節剤（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−αなど］およびインターロイキン［例えば、ＩＬ−２など］など）；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する薬剤（例えば、オール−トランス−レチン酸など）；遺伝子治療試薬；アンチセンス治療試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；血管形成阻害剤などの投与を含む。式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の記載化合物と共投与するために適当な化学療法化合物および抗癌治療の多くの他の例は、当業者に既知である。
【０１５４】
好ましい態様において、好ましい態様の化合物と組み合わせて使用されるさらなる抗癌剤は、アポトーシスを誘導または刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘導する薬剤は、限定はしないが、放射線（例えば、ω）；キナーゼ阻害剤（例えば、上皮細胞増殖因子受容体［ＥＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体［ＶＥＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体［ＦＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体［ＰＤＧＦＲ］Ｉキナーゼ阻害剤およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＴＩ−５７１、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＧｌｉｖｅｃ］）；アンチセンス分子；抗体［例えば、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎおよびＲｉｔｕｘａｎ］；抗エストロゲン［例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン］；抗アンドロゲン［例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイド］；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤［例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８および非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）］；および癌化学療法剤［例えば、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、マイロターグ、ＶＰ−１６、シスプラスチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、タキソテールまたはタキソール；細胞シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；およびスタウロスプリンなどを含む。
【０１５５】
好ましい態様の化合物は、インビトロまたはインビボで癌細胞の増殖の阻害において有用である。該化合物は、単独または組成物中で薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に使用できる。
【０１５６】
他の局面において、好ましい態様は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の少なくとも１種の化合物をヒトまたは動物対象に投与するために適当な薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を単独または他の抗癌剤と一緒に適用する。
【０１５７】
他の局面において、好ましい態様は、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の製造法を提供する。
【０１５８】
他の局面において、提供されるものは、有効量の式（Ｉ）、（Ｉｌａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）またはそれらの薬学的に許容される塩の化合物、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。いくつかの局面において、化合物は、特異的にＲａｆキナーゼよりもＣＳＦ−１Ｒを阻害する。さらに特に、該化合物は約１μＭ以上でＲａｆキナーゼを阻害する。
【０１５９】
他の局面は、さらにさらなる薬剤を含む。さらに特に、該さらなる薬剤はビスホスホネートである。
他の局面は、投与するときヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害するために有効な式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を提供する。さらに特に、該化合物はＣＳＦ−１Ｒ阻害に対して約１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。さらに特に、該化合物は、Ｒａｆ阻害に対して約１μＭ以上のＩＣ５０値を示す。
【０１６０】
他の態様は、該化合物が選択的にＣＳＦ−１Ｒを阻害するＣＳＦ−１Ｒを阻害する方法を提供する。
【０１６１】
態様の化合物は、インビトロまたはインビボで、癌細胞の増殖の阻害において有用である。化合物は、単独または組成物と薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を一緒に使用され得る。適当な薬学的に許容される担体または賦形剤は、例えば、薬剤および薬物送達調節剤およびエンハンサー、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ロウ、イオウ交換樹脂などを有するもの、ならびにそれらの２種以上の組合せを含む。他の適当な薬学的に許容される賦形剤は、“Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub. Co., New Jersey (1991)（出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている。
【０１６２】
投与および医薬組成物
一般に、好ましい態様の化合物は、同様の用途に用いる薬剤に受け入れられている何れかの投与方法によって、治療有効量で投与できる。好ましい態様の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、多数の因子、例えば、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、使用される化合物の効力、投与形路および投与形態ならびに他の因子に依存し得る。薬剤は、１日に１回以上、好ましくは１日に１または２回投与できる。これらの因子のすべては、主治医の技量の範囲内である。
【０１６３】
好ましい態様の化合物の有効量は、一般に、本明細書に記載のアッセイのいずれかにより、当業者に既知の他のＣＳＦ−１Ｒキナーゼ活性アッセイにより、または癌の症状の阻害または緩解を検出することにより、ＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害できる十分な量を含む。
【０１６４】
単一の投与形態を製造するために担体と組合せ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に依存して変化し得る。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルが、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、規定食、投与時間、投与形路、排出速度、薬剤組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することを理解できる。与える状態に対する治療有効量は通常の実験により容易に決定でき、通常の臨床医の技量および判断の範囲内である。
【０１６５】
好ましい態様の目的のために、治療有効量は、一般に単回または分割用量で宿主に投与される全１日用量であり、１日に例えば、約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重およびさらに好ましくは約１．０から約３０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。投与単位組成物は、１日用量となるような、これらの用量の分割用量を含み得る。
【０１６６】
製剤の選択は、様々な因子、例えば薬剤投与の方法および薬剤のバイオアベイラビリティに依存する。一般的に、好ましい態様の化合物は、次の経路のいずれか１つにより医薬組成物として投与できる：経口的、全身系（例えば、経皮的、鼻腔内または坐薬により）または非経腸的（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与。投与の好ましい方法は、苦痛の程度にしたがって調節できる簡便な１日投与レジメンを使用する経口である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾルまたはすべての他の適当な組成物の形態を取り得る。好ましい態様の化合物を投与するためのさらなる好ましい方法は吸引である。これは治療剤を直接、呼吸管に送達するために有効な方法である（Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  ５，６０７，９１５参照）。
【０１６７】
適当な薬学的に許容される担体または賦形剤は、例えば、処置する薬剤および薬物送達調節剤およびエンハンサー、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ロウ、イオウ交換樹脂など、ならびにそれらの２種以上の組合せを含む。液体半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび様々な油、例えば石油、動物、植物または合成由来、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油、などから選択できる。好ましい液体担体、特に注射可能溶液は、水、塩水、水性デキストロースおよびグリコールを含む。他の適当な薬学的に許容される賦形剤は“Remington's Pharmaceutical Sciences” Mack Pub. Co., New Jersey (1991)（出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている。
【０１６８】
本明細書で使用される、“薬学的に許容される塩”なる用語は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の非毒性の酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の最後の単離および精製中でその場で、または塩基または酸官能基をそれぞれ適当な有機または無機酸または塩基と別々に反応させることにより、製造できる。典型的な塩は、限定はしないが、次のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（hemisulfate）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、薬剤、例えば、ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジルおよびフェネチルならびに他のもので四級化できる。したがって水または油溶性または分散性生成物が得られる。
【０１６９】
薬学的に許容される酸付加塩を形成ために使用され得る酸の例は、無機酸、例えば、塩酸、硫酸およびリン酸、ならびに、有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸を含む。塩基付加塩は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の最後の単離および精製中でその場で、または、カルボン酸部分を適当な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩またはアンモニア、または有機一級、二級または三級アミンと反応させることにより別々に、製造できる。薬学的に許容される塩は、限定はしないが、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などに基づくカチオン、ならびに、限定はしないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む。塩基付加塩の形成のために有用な他の典型的な有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【０１７０】
本明細書で使用される、“薬学的に許容されるエステル”なる用語は、インビボで加水分解するエステルを意味し、ヒトの体内において容易に崩壊し、親化合物またはその塩を放出するものを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導されたものであって、ここで、それぞれのアルキルまたはアルケニル部分は、有利に６個以下の炭素原子を有するものを含む。特定のエステルの例は、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートを含む。
【０１７１】
本明細書で使用される、“薬学的に許容されるプロドラッグ”なる用語は、通常の医学的判断の範囲内において、毒性、刺激、アレルギー応答などなしでヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適当であり、合理的な有益性／リスク比に相当し、それらの意図する使用に対する有用性である好ましい態様の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能なとき、該態様の化合物の双性イオン形態を意味する。“プロドラッグ”なる用語は、例えば、血液内の加水分解により、インビボで迅速に変換され、上記式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な記載は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987で提供され、これら両方を出典明示により本明細書に包含させる。
【０１７２】
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはそれらの互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらいずれかの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを含む好ましい態様の化合物は、インビボでヒトまたは動物体または細胞における代謝を介して処理され、代謝物を製造することは当業者に明白である。本明細書で使用される“代謝物”なる用語は、親化合物の投与後、対象において製造されるすべての該式の誘導体を意味する。誘導体は、対象における様々な生化学変換、例えば、酸化、還元、加水分解または結合により親化合物から製造でき、例えば、オキシドおよび脱メチル化誘導体を含む。態様の化合物の代謝物は当分野で既知の通常の技術を使用して同定できる。例えば、Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); and Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)参照。式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩＩ）の化合物の代謝物またはそれらの互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらいずれかの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグである個々の化学化合物は、好ましい態様の範囲内に包含させると理解すべきである。
【０１７３】
好ましい態様の化合物は、所望の時慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む単位用量製剤において、経腸的、非経腸的、舌下的、エアロゾルまたは吸引スプレーにより、経直腸的または局所的に投与され得る。局所投与は、また、経皮投与、例えば、経皮パッチまたはイオン泳動装置の使用を含み得る。本明細書で使用される、非経腸的なる用語は、皮下注射、静脈内、髄腔内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。
【０１７４】
注射可能製剤、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術にしたがって製造し得る。滅菌注射可能製剤は、また、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒における滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−プロパンジオールにおける溶液であり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油を溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用する。この目的のために、任意の混合固定油が使用され得る（合成モノまたはジグリセリドを含む）。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸は注射可能物の製造における使用を提供する。
【０１７５】
薬剤の経直腸投与用の座剤は、薬剤を、通常の温度で固体であるが、経直腸温度で液体であり、したがって直腸内で融解し薬剤を放出する、適当な非刺激性賦形剤、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールと混合することにより製造できる。
【０１７６】
経口投与用の固体投与形態は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を含み得る。このような固体投与形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。このような投与形態は、また、通常実行されるように、不活性希釈剤、例えば、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム以外のさらなる物質を含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投与形態は、また、緩衝剤を含み得る。錠剤および丸薬は、さらに腸溶性コーティングで製造できる。
【０１７７】
経口投与用の液体投与形態は、当分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水を含む薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含み得る。このような組成物は、また、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳濁剤および懸濁剤、シクロデキストリン、および甘味料、香味料および香料を含み得る。
【０１７８】
好ましい態様の化合物は、また、リポソームの形態で投与できる。当分野で既知のとおり、リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質由来である。リポソームは、水性媒体中で分散しているモノまたはマルチ−ラメラ水和物液晶により形成する。リポソームを形成できる任意の非毒性、生理学的に許容され、かつ代謝可能な脂質が使用できる。リポソーム形態の本組成物は、好ましい態様の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は当分野で既知である。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)参照。
【０１７９】
圧縮ガスをエアロゾル形態の好ましい態様の化合物を分散するために使用できる。この目的のために適当な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適当な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences、著者E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)に記載されている。
【０１８０】
吸引を介する送達のために、化合物を液体溶液、懸濁液、エアロゾル高圧ガスまたは乾燥粉末として製造し、投与のための適当なディスペンサーに充填する。医薬吸引装置−噴霧吸引器、定量噴霧器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸引器（ＤＰＩ）のいくつかの型がある。噴霧装置は、治療剤（液体形態で製剤された）を患者の気道に送る霧状物として噴霧させる高速気流を生む。ＭＤＩは、一般的に圧縮ガスでパッケージングする形態である。作動すると、装置は圧縮ガスにより一定量の治療剤を放出し、したがって一定の薬剤を投与する確実な方法を提供する。ＤＰＩは装置により呼吸中、患者の吸息性の気流で分散できる自由に流動する粉末の形態の治療剤を分配する。自由に流動する粉末を達成するために、治療剤を賦形剤、例えばラクトースで製造する。一定量の治療剤をカプセル形態で保存し、それぞれの作動で分配する。
【０１８１】
最近、バイオアベイラビリティは表面積を増加させる、すなわち、粒子サイズを減少させることにより増加するという原則に基づいて、とりわけ乏しいバイオアベイラビリティを示す薬物用に、医薬製剤が開発されている。例えば、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．４，１０７，２８８は、活性物質が高分子の結合マトリックスで支持される、約１０から約１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する医薬製剤を記載している。Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ５，１４５，６８４は、顕著な高バイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得るために、薬剤を表面改質剤の存在下でナノ粒子へ微粉化し（平均粒子サイズ約４００ｎｍ）、次に液体媒体中で分散する医薬製剤の製造法を記載している。
【０１８２】
組合せ治療
好ましい態様の化合物を唯一の活性な医薬として投与することができるが、それらは、また、癌の処置において使用される１種以上の他の薬剤と組み合わせて使用できる。好ましい態様の化合物は、また、既知の治療剤および抗癌剤と組み合わせて有用であり、そして、最近、記載された化合物と他の抗癌剤または化学療法剤の組合せは、好ましい態様の範囲内である。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersにおいて見いだすことができる。当業者は、関連する薬剤と癌の特定の特性に基づいて、どの薬剤の組合せが有用であるか識別できる。このような抗癌剤は、限定はしないが、次のものを含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。好ましい態様の化合物は、また、放射線治療と共投与のとき有用である。
【０１８３】
したがって、ある態様において、本化合物は、また、例えば、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤を含む既知の抗癌剤と組み合わせて使用する。
【０１８４】
エストロゲン受容体モジュレーターは、メカニズムにかかわらず、エストロゲンのその受容体への結合を妨害または阻害することができる化合物である。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、限定はしないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４'−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含む。
【０１８５】
アンドロゲン受容体モジュレーターは、アンドロゲンのアンドロゲン受容体への結合を妨害または阻害することができる化合物である。アンドロゲン受容体モジュレーターの典型的な例は、フィナステリドおよび他の５α−リダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび、アビラテロンアセテートを含む。レチノイド受容体モジュレーターは、レチノイドのレチノイド受容体への結合を妨害または阻害することができる化合物である。レチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドを含む。
【０１８６】
細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤は、細胞死を引き起こすか、または、最初に細胞機能を直接妨害するか、または、細胞有糸分裂を阻害または妨害することにより細胞増殖を阻害することができる化合物であり、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター（intercalator）、低酸素症活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤；生物応答修飾因子；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む。細胞毒性剤の例は、限定はしないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロライド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）を含む。
【０１８７】
低酸素症活性化化合物の典型的な例は、チラパザミンである。プロテアソーム阻害剤は、限定はしないが、ラクタシスチンおよびボルテゾミブを含む。微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３'，４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏｓ．  ６，２８４，７８１および６，２８８，２３７参照）およびＢＭＳ１８８７９７を含む。
【０１８８】
トポイソメラーゼ阻害剤の典型的な例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３'，４'−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３'，４'：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３'，４'：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナを含む。
【０１８９】
有糸分裂キネシン、例えば、ヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８およびＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４（Jun. 19, 2003）、ＷＯ０３／０５０，１２２（Jun. 19, 2003）、ＷＯ０３／０４９，５２７（Jun. 19, 2003）、ＷＯ０３／０４９，６７９（Jun. 19, 2003）、ＷＯ０３／０４９，６７８（Jun. 19, 2003）およびＷＯ０３／３９４６０（May 15, 2003）および係属中のＰＣＴ  Ａｐｐｌ．  Ｎｏｓ．  ＵＳ０３／０６４０３（filed Mar. 4, 2003）、ＵＳ０３／１５８６１（filed May 19, 2003）、ＵＳ０３／１５８１０（filed May 19, 2003）、ＵＳ０３／１８４８２（filed Jun. 12, 2003）およびＵＳ０３／１８６９４（filed Jun. 12, 2003）に記載されている。ある態様において、有糸分裂キネシンの阻害剤は、限定はしないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を含む。
【０１９０】
有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤は、限定はしないが、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ−様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（例えば、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−１Ｒの阻害剤を含む。抗増殖剤は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、および、代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ'−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを含む。
【０１９１】
癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合させた細胞毒性剤または放射性同位体を有する治療剤を含む。例は、例えば、ベクサールを含む。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、当分野で既知であるアッセイ、例えば、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ４，２３１，９３８およびＷＯ８４／０２１３１に記載または引用されているものを使用することにより容易に特定できる。使用できるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、限定はしないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏｓ．  ４，２３１，９３８、４，２９４，９２６および４，３１９，０３９参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏｓ．  ４，４４４，７８４、４，８２０，８５０および４，９１６，２３９参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏｓ．  ４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７および５，１８０，５８９参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏｓ．  ５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６および５，３５６，８９６参照）およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏｓ．  ５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１および５，３４２，９５２参照）を含む。本方法に使用できるこれらのおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式については、M. Yalpani, “Cholesterol Lowering Drugs”, Chemistry & Industry, pp. 85-89（１９９６年２月５日）の８７頁およびＵ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏｓ．  ４，７８２，０８４および４，８８５，３１４に記載されている。ある態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンまたはシンバスタチンから選択される。
【０１９２】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素の１種または組合せを阻害する化合物であり、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例は、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル（imnidazolyl）メチル−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛−５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール（imnidazol）−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジン−５'−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジン−５'−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメタノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メタノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタアデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメタノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルおよび（．＋−．）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メタノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルを含む。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の他の例は、次の刊行物および特許で見いだすことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，４２０，２４５、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，５２３，４３０、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，５３２，３５９、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，５１０，５１０、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，５８９，４８５、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，６０２，０９８、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌ．  ０  ６１８  ２２１、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌ．  ０  ６７５  １１２、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌ．  ０  ６０４  １８１、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌ．  ０  ６９６  ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，６６１，１５２、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，５７１，７９２、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６およびＵ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ５，５３２，３５９を含む。血管形成におけるプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例、European J. of Cancer 35(9):1394-1401 (1999)参照。
【０１９３】
血管形成阻害剤は、メカニズムにかかわらず新規血管形成を阻害することができる化合物を意味する。血管形成阻害剤の例は、限定はしないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮誘導、繊維芽細胞誘導または血小板誘導増殖因子阻害剤、ＭＭＰ（メタリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）様アスピリンおよびイブプロフェンならびに選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤様セレコキシブおよびロフェコキシブ（PNAS 89:7384 (1992); JNCI 69:475 (1982); Arch. Ophthalmol. 108:573 (1990); Anat. Rec., (238):68 (1994); FEBS Letters 372:83 (1995);Clin, Orthop. 313:76 (1995); J. Mol. Endocrinol. 16:107 (1996); Jpn. J. Pharmacol. 75:105 (1997); Cancer Res. 57:1625 (1997); Cell 93:705 (1998); Intl. J. Mol. Med. 2:715 (1998);  J. Biol. Chem. 274:9116 (1999)）、ステロイド抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレッド、ベタメサゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)参照）およびＶＥＧＦに対する抗体（Nature Biotechnology, 17:963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993)；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６参照）を含む。血管形成を調節または阻害し、また、好ましい態様の化合物と組み合わせて使用し得る、他の治療剤は、凝固および繊維素溶解系を調節または阻害する薬剤を含む（Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)参照）。凝固および繊維素溶解経路を調節または阻害するこのような薬剤の例は、限定はしないが、ヘパリン（Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)参照）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化繊維素溶解阻害剤の阻害剤としても既知［ＴＡＦＩａ］）（Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)参照）を含む。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＷＯ０３／０１３，５２６およびＵ．Ｓ．  Ｓｅｒ．  Ｎｏ．  ６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日、出願）に記載されている。好ましい態様は、また、好ましい態様の化合物と選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの組合せを含む（一般に、細胞またはミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−２に対するＩＣ５０とＣＯＸ−１に対するＩＣ５０の比により測定されるとき、ＣＯＸ−１よりも少なくとも約１００倍、ＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものとして定義される）。このような化合物は、限定はしないが、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，４７４，９９５、Ｄｅｃ．  １２、１９９５公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，８６１，４１９、Ｊａｎ．  １９、１９９９公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ６，００１，８４３、Ｄｅｃ．  １４、１９９９公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ６，０２０，３４３、Ｆｅｂ．  １、２０００公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，４０９，９４４、Ａｐｒ．  ２５、１９９５公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，４３６，２６５、Ｊｕｌ．  ２５、１９９５公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，５３６，７５２、Ｊｕｌ．  １６、１９９６公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，５５０，１４２、Ａｕｇ．  ２７、１９９６公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，６０４，２６０、Ｆｅｂ．  １８、１９９７公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，６９８，５８４、Ｄｅｃ．  １６、１９９７公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，７１０，１４０、Ｊａｎ．  ２０、１９９８公開、ＷＯ  ９４／１５９３２、Ｊｕｌ．  ２１、１９９４出願、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，３４４，９９１、Ｊｕｎ．  ６、１９９４公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，１３４，１４２、Ｊｕｌ．  ２８、１９９２公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，３８０，７３８、Ｊａｎ．  １０、１９９５公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，３９３，７９０、Ｆｅｂ．  ２０、１９９５公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，４６６，８２３、Ｎｏｖ．  １４、１９９５公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，６３３，２７２、Ｍａｙ  ２７、１９９７公開およびＵ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，９３２，５９８  Ａｕｇ．３、１９９９公開に記載されているものを含む（これらすべてを出典明示により全体を包含させる）。好ましい態様の方法において有用であるＣＯＸ−２の典型的な阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンを含む。ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、したがって好ましい態様およびその合成方法において有用である化合物は、次の特許、係属出願および刊行物（出典明示により本明細書に包含させる）において見いだすことができる：ＷＯ９４／１５９３２、Ｊｕｌ．  ２１、１９９４公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，３４４，９９１、Ｊｕｎ．  ６、１９９４公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，１３４，１４２、Ｊｕｌ．  ２８、１９９２公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，３８０，７３８、Ｊａｎ．  １０、１９９５公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，３９３，７９０、Ｆｅｂ．  ２０、１９９５公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，４６６，８２３、Ｎｏｖ．  １４、１９９５公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，６３３，２７２、Ｍａｙ  ２７、１９９７公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，９３２，５９８、Ａｕｇ．  ３、１９９９公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，４７４，９９５、Ｄｅｃ．  １２、１９９５公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，８６１，４１９、Ｊａｎ．  １９、１９９９公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ６，００１，８４３、Ｄｅｃ．  １４、１９９９公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ６，０２０，３４３、Ｆｅｂ．  １、２０００公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，４０９，９４４、Ａｐｒ．  ２５、１９９５公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，４３６，２６５、Ｊｕｌ．  ２５、１９９５公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，５３６，７５２、Ｊｕｌ．  １６、１９９６公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，５５０，１４２、Ａｕｇ．  ２７、１９９６公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，６０４，２６０、Ｆｅｂ．  １８、１９９７公開、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，６９８，５８４、Ｄｅｃ．  １６、１９９７公開およびＵ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，７１０，１４０、Ｊａｎ．  ２０，１９９８公開。血管形成阻害剤の他の例は、限定はしないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を含む。
【０１９４】
細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するタンパク質キナーゼを阻害し、したがって癌細胞をＤＮＡ損傷剤に過敏にすることができる化合物である。このような薬剤はＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤を含み、そして、具体的に７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Cyclacel）およびＢＭＳ−３８７０３２により例示される。
【０１９５】
細胞増殖および生存シグナル伝達経路の阻害剤は、細胞表面受容体およびこのような表面受容体のシグナル形質導入カスケード下流を阻害することができる医薬であり得る。このような薬剤は、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２（例えば、トラスツマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（限定はしないが、Ａｋｔの阻害剤、例えば、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０およびＷＯ０２／０８３１３８に記載されているものを含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）を含むこのような薬剤は、小分子阻害剤化合物および抗体アンタゴニストを含む。
【０１９６】
アポトーシス誘導剤は、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）のアクチベーターを含む。
【０１９７】
特定の現在好ましい態様において、癌の処置のために好ましい態様の化合物と組み合わせて有用である典型的な薬剤は、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ（Gleevec）、アントラサイクリン、リツキシマブ、トラスツマブ、ならびに他の癌化学療法剤を含む。
【０１９８】
好ましい態様の化合物と組み合わせて使用される上記化合物は、Physicians' Desk Reference(PDR)47th Edition(1993)（これを出典明示により本明細書に包含させる）で指示されるとおりの治療量、または当業者に既知のこのような治療有効量で使用できる
【０１９９】
好ましい態様の化合物および他の抗癌剤を推奨される最大臨床用量またはそれより低い用量で投与できる。好ましい態様の組成物における活性化合物の用量レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に依存して、所望の治療応答を得るように変化し得る。組合せは、別々の組成物として、または両方の薬剤を含む単一の投与形態として投与できる。組合せとして投与されるとき、治療剤は、同時または別々に与える別々の組成物として、または治療剤、単一の組成物として処方できる。
【０２００】
一般合成法
好ましい態様の化合物は、容易に利用できる出発物質から下記一般方法および製造法を使用して製造できる。典型的なまたは好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）を与えられているとき、他の処理条件も他に記載のない限り使用できると理解すべきである。最適反応条件は使用される特定の反応物または溶媒で変化するが、このような条件は当業者により通常の最適化手法により決定できる。
【０２０１】
さらに、当業者に明白であるとおり、慣用の保護基が特定の官能基が所望の反応を受けることを防止するために必要であり得る。様々な官能基に対する適当な保護基ならびに保護するおよび脱保護する特定の官能基に対する適当な条件は当業者に既知である。例えば、多くの保護基は、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999（本明細書に引用する）に記載されている。
【０２０２】
さらに、好ましい態様の化合物は１個以上のキラル中心を含む。したがって、所望のとき、このような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーまたは立体異性体−飽和混合物として製造または単離できる。すべてのこのような立体異性体（および飽和混合物）は、他に記載のない限り、態様の範囲内に包含させる。純粋な立体異性体（または飽和混合物）は、例えば、当業者に既知の光学活性な出発物質または立体選択的な試薬を使用して製造できる。あるいは、このような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離できる。
【０２０３】
下記反応のための出発物質は、一般に既知の化合物であるか、または既知の製造法もしくはその明らかな改良により製造できる。例えば、多数の出発物質は、商業業者、例えば、Aldrich Chemical Co.（Milwaukee, Wisconsin, USA）、Bachem（Torrance, California, USA）、Emka-ChemceまたはSigma（St. Louis, Missouri, USA）から利用できる。他は、参考文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 （John Wiley and Sons, 1991）、Rodd's Chemistry of Carbon Componds, Volumes 1-5 and Supplementals（Elsevier Science Publishers, 1989）、Organic Reactions, Volumes 1-40（John Wiley and Sons, 1991）、March's Advanced Organic Chemistry（John Wiley and Sons, 4th Edition）およびLarock's Comprehensive Organic Transformations （VCH Publishers Inc., 1989）に記載されている製造法またはその明らかな改良により製造できる。
【０２０４】
様々な出発物質、中間体および好ましい態様の化合物は、適当なとき、慣用の技術、例えば、沈降、濾過、結晶化、蒸発、希釈およびクロマトグラフィーを使用して、単離および精製できる。これらの化合物の特徴は、慣用の方法、例えば、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴および様々な他のスペクトル分析を使用して実施できる。
【０２０５】
態様の化合物は、一般に当業者に既知の多くの方法、例えば、Ｕ．Ｓ．  ｐａｔｅｎｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．ＵＳ２００４００８７６２６Ａ１およびＵＳ２００４０１２２２３７Ａ１（これら全体を本明細書に包含させる）に記載されている方法を下記記載および実施例と組み合わせて使用して製造できる。態様の化合物は、一般に下記反応スキーム１−８にしたがって製造でき、これは実施例において詳細に記載されている。
【０２０６】
スキーム１−８は態様の中間体および化合物の一般製造法を説明する。これらの化合物は、当分野で既知であるか、または市販の出発物質から製造できる。特定の化合物は説明の目的のためだけである。
スキーム１
【化１６】
2009534410.tif 000028
【０２０７】
スキーム１において、２−ヒドロキシアニリンまたはその誘導体をエチルキサントゲン酸と反応させ、チオール−ベンゾオキサゾールを得る。チオール−ベンゾオキサゾールを塩化チオニルとの反応でクロロ−ベンゾオキサゾールに変換する。あるいは、チオールベンゾオキサゾールは、ハロゲン化剤、例えば限定はしないが、三塩化リン、酸臭化リン、ホスゲンまたは塩化オキサリルのアレイで、ハロゲン化ベンゾオキサゾールに変換できる。クロロベンゾオキサゾールを、次にベンジルアミン、例えば、２−クロロベンジルアミンと反応させ、ベンジルアミノ−ベンゾオキサゾールを得る。ベンジルアミノ−ベンゾオキサゾールを塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下でクロロピリジンとカップリングさせ、本発明の化合物を得る。あるいは、ハロゲン化ピリジンをカップリングのために使用できる。
【０２０８】
スキーム２
【化１７】
2009534410.tif 000029
スキーム２において、チオール−ベンゾオキサゾールまたはその誘導体をチオール部分でアルキル化する。アルキル化チオール−ベンゾオキサゾールを例えば、炭酸セシウムの存在下で、対応するハロピリジン、例えば、クロロ−ピリジン塩基とカップリングさせ、本発明の化合物を得る。得られたベンゾオキサゾリルオキシ−ピリジンを、例えば、ｍＣＰＢＡで酸化する。他の酸化剤をチオールをスルホキシドに酸化するために使用できる。他の酸化剤は、限定はしないが、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ピリジニウムまたは三酸化クロムを含む。ベンゾオキサゾリルオキシ−ピリジンのスルホキシドをアミンで求核攻撃し、本発明の化合物を得る。
【０２０９】
スキーム３
【化１８】
2009534410.tif 000030
スキーム３において、シアノアセテートおよび１，５−ジブロモペンタンをカップリングさせ、環化後、１−シアノシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを形成する、この生成物を水素およびラネーニッケルで還元する。他の還元剤を、ニトリル基をアミンに還元するために使用できる。他の還元剤は、限定はしないが、酸化白金またはラネーニッケルを使用する接触還元水素または水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムジイソブチル、水素化ホウ素ナトリウム、または水素化トリエチルホウ素化リチウムを含む。還元生成物をスルホキソ−ベンゾオキサゾリルオキシ−ピリジンでカップリングする。カップリング反応から得られた生成物をさらに官能化または誘導化できる。例えば、スキーム３において、エステル基を加水分化によりカルボン酸基に変換し、次にアミドとの反応でアミンに変換できる。これらの反応は当業者に既知である。
【０２１０】
スキーム４
【化１９】
2009534410.tif 000031
スキーム４において、３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミンは、態様の化合物を形成するために使用できるアミンの例である。３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）フェニルアミンは、２−（３−ニトロフェニル）−エタノールのスルホン化、次に得られたメタンスルホン酸２−（３−ニトロフェニル）−エチルエステルをアミノ化、次に得られた１−［２−（３−ニトロフェニル）−エチル］−ピペリジンを還元し形成する。
【０２１１】
スキーム５
【化２０】
2009534410.tif 000032
スキーム５において、４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドをシクロヘキシルメタンアミンでアミノ化する。次に得られた４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを加水分解し、４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸を形成する。次に４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸をベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートおよびトリエチルアミンと反応させ、４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−カルボヒドラジドを形成する。次に４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−カルボヒドラジドをオルトギ酸トリメチルオルトと反応させ、態様の化合物を形成する。
【０２１２】
スキーム６
【化２１】
2009534410.tif 000033
スキーム６において、態様の化合物をさらに官能化できる。例えば、４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸をボランで｛４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル｝メタノールに還元する。他の適当な還元剤は、限定はしないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリエチルホウ素リチウムを含む。｛４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル｝−メタノールを次にデスマーチン試薬で４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドに酸化する。他の適当な酸化剤は、限定はしないが、クロロクロム酸ピリジニウム、ＤＭＳＯ中のＳＯ３ピリジンまたはスウェーン（Swern）またはモフェット（Moffet）酸化と称される一般的な条件を含む。４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドを次にピルビン酸アルデヒドで反応させることにより、シクロヘキシルメチル−｛６−［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アミンに変換する。
【０２１３】
スキーム７
【化２２】
2009534410.tif 000034
スキーム７において、態様の化合物を４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（実施例２）と１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミンの反応から合成する。１つの例において、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミンを樹脂から合成する。
樹脂に結合したアミンを２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルバルデヒドと反応させ、Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−メチレンアミンを得る。Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−メチレンアミンをイミノ部でアルキル化、例えば、臭化メチルマグネシウムで誘導化する。他のアルキル化剤を所望の分子にしたがって使用できる。得られた１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミンを樹脂から開裂させる。樹脂開裂剤の例は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。得られた１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミンを態様の化合物の合成のために使用できる。例えば、１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミンを、４−｛２−［１−（２，３ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを形成するために、４−（２−メタンスルフィニルベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドと反応させるために使用できる。
【０２１４】
スキーム８
【化２３】
2009534410.tif 000035
スキーム８において、２−メルカプト−ベンゾチアゾール−６−オールをＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ４，８７３，３４６のとおりに製造した。２−メルカプト−ベンゾチアゾール−６−オールを次に慣用の製造法を介して２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−オールに変換し、エーテル保護基を除去する。２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−オールとヨウ化メチルの反応はチオール位でのアルキル化を提供する。２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−オールと４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの反応で４−（２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを得る。次に４−（２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの酸化で４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを得る。４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドは様々なアミンでの反応のための基質であり得る。例えば、４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドをシクロヘキシルメチルアミンと反応させ、４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを得る。
【０２１５】
スキーム９
【化２４】
2009534410.tif 000036
スキーム９において、式９．１のベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールを置換アミンと反応させ、式９．２の中間体を提供する。式９．２の中間体の試薬、例えば、ＢＢｒ３での処理は式９．３のフェノールを提供する。次に、一般に、限定はしないが、室温から１３０℃の範囲の温度で塩基、例えば、カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、式９．３の中間体の式９．４の４−ハロピリジンとの処理で式９．５の化合物を提供する。さらに、鈴木またはスチル反応として当分野で実施される既知の条件下で、ボロン酸またはスタンナンとの処理で式９．６の化合物を提供する。加えて、ブックフォルド反応またはＳｎＡｒ反応で当分野で実施される既知の条件下で、式９．５の化合物の置換アミンでの処理で式９．７の化合物を提供する。
【０２１６】
スキーム１０
【化２５】
2009534410.tif 000037
スキーム１０において、式１０．５および１０．６のベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールは、（１）鈴木またはスチル反応として当分野で実施される既知の条件下で、ボロン酸またはスタンナンで処理され得る式１０．１の４−ハロピリジンで開始し、式１０．２の中間体を提供するか、または（２）ブックフォルド反応またはＳｎＡｒ反応で当分野で実施される既知の条件下で、置換アミンと反応させ、式１０．３の中間体を提供することで製造できる。次に、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジオキサン中の塩基、例えば、炭酸カリウムまたはセシウムの存在下で、式１０．２または１０．３の中間体と式１０．４のフェノール中間体の反応で式１０．５および１０．６の化合物を提供する。
【実施例】
【０２１７】
実施例
下記の実施例の記載について、好ましい態様の化合物を本明細書または当分野で既知である他の方法を使用して合成した。
【０２１８】
化合物および／または中間体を２６９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ（Milford, MA）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィー系を使用して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により特徴付けた。分析カラムはＡｌｌｔｅｃｈ（Deerfield, IL）の逆相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８−５μ、４．６×５０ｍｍであった。勾配溶離は一般に５％のアセトニトリル／９５％の水で開始し、１０分にわたって１００％のアセトニトリルで処理を使用した（流速２．５ｍＬ／分）。すべての溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んでいた。化合物を２２０または２５４ｎｍでの紫外線（ＵＶ）吸収により検出した。ＨＰＬＣ溶媒はＢｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Muskegan, MI）またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Pittsburgh, PA）からであった。
【０２１９】
いくつかの例において、純度をガラスまたはプラスチック支持シリカゲルプレート、例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘシリカゲル１Ｂ２−Ｆ軟質シートを使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により評価した。ＴＬＣ結果は容易に紫外線下で、または既知のヨード蒸気および他の様々な染色技術により視覚的に検出できた。
【０２２０】
質量分光技術を、２つのＬＣＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計；Ｃｏｌｕｍｎ：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；勾配：０．０５％のＴＦＡを有する水中で５−９５％（または３５−９５％または６５−９５％または９５−９５％）のアセトニトリル  ４分；流速０．８ｍＬ／分；分子量２００−１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＨＰＬＣ；Ｃｏｌｕｍｎ：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；勾配：０．０５％のＴＦＡを有する水中で５−９５％のアセトニトリル  ４分；流速０．８ｍＬ／分；分子量１５０−８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）の１つで実施した。すべての質量がプロトン化親イオンとして報告された。
【０２２１】
ＧＣＭＳ分析をＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ装置（Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ５９７３を備えたＨＰ６８９０  Ｓｅｒｉｅｓガスクロマトグラフィー；インジェクター容量：１μＬ；最初のカラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分；ガス流速：１ｍＬ／分；カラム：５％のフェニルメチルシロキサン、Ｍｏｄｅｌ  Ｎｏ．  ＨＰ  １９０９１５−４４３、次元：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）で実施する。
【０２２２】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析をいくつかの化合物で３００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Palo Alto, CA）で実施した。スペクトル照合はＴＭＳまたは溶媒の既知の化学シフトであった。いくつかの化合物サンプルを高温（例えば、７５℃）で実施し、サンプル溶解性を増加させた。
【０２２３】
いくつかの化合物の純度を元素分析（Desert Analytics, Tucson, AZ）により評価した。
融点をＬａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Holliston, MA）で測定する。
【０２２４】
予備分離をＦｌａｓｈ  ４０  クロマトグラフィー系およびＫＰ−Ｓｉｌ、６０Ａ（Biotage, Charlottesville, VA）、または、シリカゲル（２３０−４００メッシュ）充填剤を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー、または、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７サンプル  Ｍａｎａｇｅｒ、Ｃ−１８逆相カラム、３０×５０ｍｍ、速度７５ｍＬ／分を使用するＨＰＬＣを使用して実施する。Ｆｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅ系およびフラッシュカラムクロマトグラフィーに対して使用される典型的な溶媒はジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性アンモニア（または水酸化アンモニウム）およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣに対して使用される典型的な溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸を有する様々な濃度のアセトニトリル水溶液である。
【０２２５】
好ましい態様による有機化合物は互変異性体の状態を示し得ることを理解すべきである。本明細書内の化学構造が可能である互変異性体形態の１つのみを示しているとき、好ましい態様が記載の構造のすべての互変異性体形態を包含すると理解すべきである。
【０２２６】
本発明は例として本明細書で説明した態様に限定せず、上記の範囲のとおりそれらのすべての形態を包含すると理解する。
【０２２７】
下記実施例ならびに本出願全体で、下記略語は下記意味を有する。定義されていないとき、該用語は一般にその通義を有する。
略語
【表１２】
2009534410.tif 000038
【０２２８】
式Ｉの化合物
実施例１
４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（表２、化合物８）の合成
【化２６】
2009534410.tif 000039
工程１．２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−６−オールの合成
【化２７】
2009534410.tif 000040
エタノール中の４−アミノレゾルシノール（１当量）およびエチルキサントゲン酸  （３当量）の溶液に水酸化カリウム（２．１当量）を加えた。混合物を２時間還流し、次に水で希釈し、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化した。生成物を酢酸エチルに抽出し、次に濃縮した。得られた固体をジクロロメタンでトリチュレートし、純粋な生成物を９０％の収率で得た。ＭＨ＋＝１６８．１。
【０２２９】
工程２．２−クロロ−ベンゾオキサゾール−６−オールの合成
【化２８】
2009534410.tif 000041
２−メルカプト−ベンゾキサゾール−６−オール（１当量）を塩化チオニル（１０当量）に溶解させた。ＤＭＦ（０．６当量）をゆっくりこの溶液に室温で加えた。混合物を８０℃に加熱し、１５分還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。得られた固体を３回キシレンで共沸した。固体を酢酸エチル中のＴＨＦ１０％溶液に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。固体をアセトニトリルでトリチュレートし、純粋な生成物を６８％収率で得た。ＭＨ＋＝１７０．０。
【０２３０】
工程３．２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−オールの合成
【化２９】
2009534410.tif 000042
２−クロロ−ベンゾオキサゾール−６−オール（１当量）および２−クロロ−ベンジルアミン（２当量）をＮＭＰに溶解した。Personal Chemistry microwave systemを使用して、混合物を１８０℃で６分反応させた。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、使用したアミンに依存して塩水で１回および１ＮのＨＣｌで１回洗浄するか、または塩水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をヘキサンおよび酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムにより精製した。ＭＨ＋＝２７５．１。
【０２３１】
工程４．４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成
【化３０】
2009534410.tif 000043
ＤＭＳＯ中の２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−オール（１当量）の溶液に４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１当量）を加えた。これを１５分室温で撹拌し、この温度で炭酸セシウム（１．２当量）を加えた。溶液をPersonal Chemistry microwave reactorで１５０℃で全３０分加熱した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を次に逆相予備ＨＰＬＣにより精製し、純粋な生成物８を得た。ＭＨ＋＝４０９．１。
下記表２の化合物９、１１、１２、１８、１９、２０、２６、２７、２８および４０を下記実施例１と同様の製造法で合成した。
【０２３２】
実施例２
４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルアミノ）−ベンゾキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（表２、化合物５０）
【化３１】
2009534410.tif 000044
工程１．２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−オールの合成
【化３２】
2009534410.tif 000045
２０ｍＬの塩化メチレン中の２−メルカプトベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−オール（１．５５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にトリエチルアミン（１．８７ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびヨウ化メチル（１．７７ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの塩化メチレンで希釈した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させ、粗生成物を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を得た。ＭＨ＋＝１８２。
【０２３３】
工程２．４−（２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化３３】
2009534410.tif 000046
８０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−オール（８．５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１６．０ｇ、９３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸セシウム（４５．７ｇ、１４０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を７５℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、混合物を１２０ｍＬの水を加えた。濾過後、固体を酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を得た。ＭＨ＋＝３１６。
【０２３４】
工程３．４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化３４】
2009534410.tif 000047
４０ｍＬの塩化メチレン中の４−（２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１．２６ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％、９８９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に２００ｍＬの塩化メチレンで希釈した。得られた混合物を水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させ、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。ＭＨ＋＝３３２。
【０２３５】
工程４．４−［２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【化３５】
2009534410.tif 000048
１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）および（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−２−オール（３０ｍｇ、０．２ｍｍｌ、４．０当量）の溶液を９０℃で６００秒マイクロ波で加熱した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＭＨ＝＝４１７．０。
下記表２の化合物４５、４６および４７を下記実施例２と同様の製造法で温度を１４０℃に変化して合成した。下記表２の化合物４２、５７、５９および９４を下記実施例２と同様の製造法で温度を１２０℃に変化して合成した。
【０２３６】
実施例３
１−｛［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成（表２、化合物７５）
【化３６】
2009534410.tif 000049
工程１．１−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
【化３７】
2009534410.tif 000050
ＤＭＦ中のシアノアセテート（１当量）の溶液に０℃でゆっくり炭酸セシウム（２．５当量）、次に１，５−ジブロモペンタンをゆっくり加えた。この混合物を３０分０℃で、および室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物は十分にクリーンであり、精製なしで続ける。５７％収率。1H NMR (300MHz,  CDCl3) δ 4.25 (q, 2H), 2.12-1.68 (m, 10H), 1.31 (t, 3H)。
【０２３７】
工程２．１−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
【化３８】
2009534410.tif 000051
エタノールスラリー中の過剰のラネーニッケルをエタノール中の１−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの溶液に窒素雰囲気下で加えた。窒素雰囲気を過剰の水素ガスで置き換え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を除去した。化合物は十分にクリーンであり、精製なしで続ける。８０％収率。ＭＨ＋＝１８６．２。
【０２３８】
工程３．１−｛［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
【化３９】
2009534410.tif 000052
ＴＨＦ中の１−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの溶液に実施例２の工程３の４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを加えた。室温で２時間反応後、溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルで希釈し、いくつかのジクロロメタン、次に塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。最終生成物を逆相予備ＨＰＬＣにより精製した。ＭＨ＋＝４５３．１。
【０２３９】
実施例４
１−｛［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（表２、化合物９３）の合成
【化４０】
2009534410.tif 000053
１−｛［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１当量）を３Ｍの水酸化ナトリウム（２０当量）に溶解した；ＴＨＦおよびメタノールを加え、溶液をホモジェナイズした。混合物を室温で一晩反応した。溶媒を除去した。粗生成物をｐＨ４に１ＮのＨＣｌで、次にｐＨ７に飽和水性重炭酸ナトリウムでした。この溶液を固体塩化ナトリウムで飽和にし、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をイソプロパノールおよびジクロロメタン（５０％）中のシリカゲルカラムにより精製した。ＭＨ＋＝４２５．１。
【０２４０】
実施例５
４−｛２−［（１−メチルカルバモイル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（表２、化合物１１２）の合成
【化４１】
2009534410.tif 000054
ＤＭＦ中の１−｛［６−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（１当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（３当量）および［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１当量）を加えた。これを室温で２時間撹拌し、次にＴＨＦ（５当量）中の２Ｍのメチルアミン溶液を加え、一晩７０℃で反応させる。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水性溶液で２回、塩水で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次に予備逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＭＨ＋＝４３８．１。
【０２４１】
実施例６
４−｛２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（表２、化合物４４）の合成
【化４２】
2009534410.tif 000055
工程１．メタンスルホン酸２−（３−ニトロ−フェニル）−エチルエステルの合成
【化４３】
2009534410.tif 000056
ジクロロメタン中の２−（３−ニトロ−フェニル）−エタノール（１当量）の溶液に０℃でピリジン（４当量）および塩化メタンスルホニル（２当量）を加えた。０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で１回、１ＮのＨＣｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物は十分にクリーンであり、精製なしで次の工程に使用した。ＭＨ＋＝２４６．０。
【０２４２】
工程２．１−［２−（３−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジンの合成
【化４４】
2009534410.tif 000057
メタンスルホン酸２−（３−ニトロ−フェニル）−エチルエステルをピペリジン（２０当量）およびＴＨＦ中に溶解し、６０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物は十分にクリーンであり、精製なしで次に使用した。４４％収率。ＭＨ＋＝２３５．１。
【０２４３】
工程３．３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミンの合成
【化４５】
2009534410.tif 000058
エタノール中の１−［２−（３−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジンの溶液に触媒量の１０％活性パラジウム炭素および過剰水素ガスを加えた。この混合物を一晩撹拌し、次に濾過し、濃縮した。生成物は次の工程のために十分にクリーンであった。６０％収率。ＭＨ＋＝２０５．１。
【０２４４】
工程４．４−｛２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成
【化４６】
2009534410.tif 000059
実施例２の工程３の４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミンをＤＭＡＣに溶解させ、ＣＥＭマイクロ波反応器で１２０℃で１０から２０分加熱した。粗反応混合物を予備逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＭＨ＋＝４７２．２。
【０２４５】
実施例７
４−｛２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（表２、化合物７４）
【化４７】
2009534410.tif 000060
表２登録７４化合物を下記実施例６と同様の製造法で合成した。ＭＨ＋＝４７４．２。
【０２４６】
実施例８
４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（表２、化合物１１０）の合成
【化４８】
2009534410.tif 000061
４−（２−アミノ−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１当量）および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（１当量）をＤＭＦに溶解させた。この溶液にＤＩＰＥＡ（３当量）および［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１当量）を加えた。混合物を４０℃で一晩撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水でそれぞれ１回洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを予備逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＭＨ＋＝４４７．０。
【０２４７】
実施例９
シクロヘキシルメチル−［６−（２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン（表２、化合物８１）の合成
【化４９】
2009534410.tif 000062
工程１．４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化５０】
2009534410.tif 000063
１５ｍＬのＴＨＦ中の４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１．４０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にシクロヘキシルメタンアミン（９５５ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去後、残渣を１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させ、粗生成物を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製し表題化合物を得た。ＭＨ＋＝３８１。
【０２４８】
工程２．４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化５１】
2009534410.tif 000064
１０ｍＬの１０Ｍの塩酸水溶液中の４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。多くの水を減圧下除去した。次に水性重炭酸ナトリウムを混合物にｐＨ＞７．０まで加えた。濾過後、固体を水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＨ＋＝３６８．０。
【０２４９】
工程３．４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−カルボヒドラジドの合成
【化５２】
2009534410.tif 000065
２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。次に混合物に２０ｍＬの水を加えた。濾過後、固体を酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより再び精製し、Ｂｏｃ保護された表題化合物を得た。
Ｂｏｃ保護された表題化合物（５４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を１ｍＬのメタノールに溶解した。次に混合物に３ｍＬのジオキサン中の４Ｍの塩化水素を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。ＭＨ＋＝３８２．０。
【０２５０】
工程４．シクロヘキシルメチル−［６−（２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミンの合成
【化５３】
2009534410.tif 000066
１ｍＬのオルトギ酸トリメチル中の４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−カルボヒドラジド（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および０．１ｍＬの４Ｍの塩化水素の溶液を１２０℃で１２００秒マイクロ波で加熱した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＭＨ＋＝３９２．０。
化合物８１を、また、反応物から単離した。ＭＨ＋＝３６７．０。
【０２５１】
実施例１０
４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボニトリル（表２、化合物８２）の合成
【化５４】
2009534410.tif 000067
１ｍＬの塩化メチレン中のメチルスルホキシド（３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液に塩化オキサリル（２Ｍ、０．１３５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、４．０当量）を−７８℃で加えた。１５分後、２ｍＬの塩化メチレン中の４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に加えた。この温度で２０分撹拌後、トリエチルアミン（８３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１２当量）を混合物に加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に水性塩化アンモニウム溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で撹拌した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させ、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＭＨ＋＝３４９．０。
【０２５２】
実施例１１
｛４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノール（表２、化合物８０）の合成
【化５５】
2009534410.tif 000068
５ｍＬのＴＨＦ中の４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をこの温度で５時間撹拌した。反応を１Ｍの塩酸でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させ、粗生成物を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を得た。ＭＨ＋＝３５４．０。
【０２５３】
実施例１２
シクロヘキシルメチル−｛６−［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アミン（表２、化合物１０９）の合成
【化５６】
2009534410.tif 000069
工程１．４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−カルバルデヒドの合成
【化５７】
2009534410.tif 000070
２ｍＬの塩化メチレンおよび２ｍＬのＴＨＦ中の４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にデス−マーチン試薬（２６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で加えた。反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。次に混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させ、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣシートにより精製し、表題化合物を得た。ＭＨ＋＝３５２．０。
【０２５４】
工程２．シクロヘキシルメチル−｛６−［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アミンの合成
【化５８】
2009534410.tif 000071
０．６ｍＬのメタノール中の４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−カルバルデヒド（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にピルビン酸アルデヒド（４０％、０．１ｍＬ）および０．１５ｍＬの水酸化アンモニウムを室温で加えた。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＭＨ＋＝４０４．０。
【０２５５】
実施例１３
［６−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−シクロヘキシルメチル−アミン（表２、化合物１１１）の合成
【化５９】
2009534410.tif 000072
２ｍＬのＴＨＦ中の（４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にトリフェニルホスフィン（２２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．５当量）、フタルイミド（１２．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。反応混合物をこの温度で１６時間撹拌した。次に溶媒を除去した。粗生成物を分取ＴＬＣシートにより精製し、２−（（４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
２−（（４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（６．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１当量）を０．５ｍＬのエタノールに溶解させた。次にヒドラジン一水和物（６．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１０当量）を反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次に溶媒を除去した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＭＨ＋＝３５３．０。
【０２５６】
実施例１４
４−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（表２、化合物１２５）の合成
【化６０】
2009534410.tif 000073
工程１．Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−メチレンアミンの合成
【化６１】
2009534410.tif 000074
トリメチルオルトギ酸中のリンク残基に結合しているアミンの懸濁液に（１当量）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルバルデヒド（２当量）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、濾過し、固体を乾燥させた。
【０２５７】
工程２．１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミンの合成
【化６２】
2009534410.tif 000075
Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−メチレンアミン（１当量）を結合した乾燥残渣を乾燥トルエンに懸濁した。窒素雰囲気下でエチルエーテル中の３Ｍの溶液中の臭化メチルマグネシウム（１５０当量）を加えた。この混合物を２４時間６０℃で撹拌し、次に濾過し、トルエン、水、次にメタノールおよびジクロロメタンで交互に３回洗浄した。最後にメタノールで洗浄した。固体を真空乾燥した。
【０２５８】
工程３．残基から１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミンの開裂
【化６３】
2009534410.tif 000076
ジクロロメタン中に懸濁した残基結合１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミンにトリフルオロ酢酸（容量で２０％）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次に混合物を３Ｍの水酸化ナトリウムの添加により塩基性にした。溶液を溶かし、残渣を除去し、次にジクロロメタンおよび水で希釈した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。回収した物質は十分にクリーンであり、精製なしで次に使用した。ＭＨ＋＝１８０．１。
【０２５９】
工程４．４−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成
【化６４】
2009534410.tif 000077
ＴＨＦ中の１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチルアミン（３当量）の溶液に４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１当量）を加えた。これを室温で８時間撹拌し、濃縮し、残渣を予備逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＭＨ＋＝４４７．１。
下記表２の化合物４１、４２、５７、５９、６５、９０、９４、１１３および１２２を下記実施例１４と同様の製造法で合成した。
【０２６０】
実施例１５（スキーム８）
４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（表２、化合物１２８）の製造
【化６５】
2009534410.tif 000078
工程１．２−メルカプト−ベンゾチアゾール−６−オールの製造
【化６６】
2009534410.tif 000079
Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  ４，８７３，３４６（出典明示により内容を本明細書に包含させる）による置換ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾールおよびベンゾオキサゾール；Anderson, David J.; The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan; Oct.10th,1989。Ｍ＋Ｈ＝１８４．０。
【０２６１】
工程２．２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−オールの製造
【化６７】
2009534410.tif 000080
ＤＣＭ（４０ｍＬ、０．５Ｍ）中の工程１由来２−メルカプト−ベンゾチアゾール−６−オールの氷冷溶液（３．８０ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）に０℃でトリエチルアミン（７．２９ｍＬ、５１．９１ｍｍｏｌ、２．５当量）、次にヨードメタン（１．９３ｍＬ、３１．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を０℃から−１０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空除去した。水（約２００ｍＬ）を加え、水性層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発し、２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−オールを明緑色粉末（３．７６ｇ、９２％）を得た。粗生成物を次の工程で精製なしで使用した。Ｍ＋Ｈ＝１９８．０。
【０２６２】
工程３．４−（２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの製造
【化６８】
2009534410.tif 000081
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−オール（３．７６ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＣｓＣＯ３（１５．５４ｇ、４７．７０ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。しばらく撹拌後、４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（４．８６ｇ、２８．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に加え、混合物を７０℃で還流冷却器で一晩撹拌した。氷浴中で反応混合物を冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、水性層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発した。粗生成物を２０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラム（０％−５０％−８０％−１００％の酢酸エチル−ヘキサン混合物、４５分にわたって４０ｍＬ／分）を使用して精製し、４−（２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（３．８８ｇ、６２％）を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３３２．１。
【０２６３】
工程４．４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの製造
【化６９】
2009534410.tif 000082
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の工程３由来４−（２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの溶液（３．８８ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）に０℃でＭＣＰＢＡ（７７％、２．８８ｇ、１．１当量）を加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを白色粉末として定量的収率で得た。粗生成物を精製なしで次の工程で使用した。Ｍ＋Ｈ＝３４８．０。
【０２６４】
工程５．４−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの製造
【化７０】
2009534410.tif 000083
ＤＭＦ（５００μＬ）中の４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にシクロヘキシルメチルアミン（１８．７μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応物を７０℃で一晩撹拌した。適当な反応混合物を逆相予備ＨＰＬＣで精製した。純粋な画分をＴＦＡ塩として凍結乾燥した。Ｍ＋Ｈ＝３９７．１
【０２６５】
実施例１６
４−（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（表２、化合物１３７）の製造
【化７１】
2009534410.tif 000084
ＤＭＡ（６００μＬ）中の４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾチアゾール−６−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（７０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩酸（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（９２ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、３．０当量）、次にジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で２４時間加熱した。適当な反応混合物を逆相予備ＨＰＬＣで精製した。純粋な画分をＴＦＡ塩として凍結乾燥した。Ｍ＋Ｈ＝３９８
【０２６６】
実施例１７
下記表２の化合物を上記一般製造法により製造した。
表２
【表１３】
2009534410.tif 000085
【０２６７】
【表１４】
2009534410.tif 000086
【０２６８】
【表１５】
2009534410.tif 000087
【０２６９】
【表１６】
2009534410.tif 000088
【０２７０】
【表１７】
2009534410.tif 000089
【０２７１】
【表１８】
2009534410.tif 000090
【０２７２】
【表１９】
2009534410.tif 000091
【０２７３】
【表２０】
2009534410.tif 000092
【０２７４】
【表２１】
2009534410.tif 000093
【０２７５】
【表２２】
2009534410.tif 000094
【０２７６】
【表２３】
2009534410.tif 000095
【０２７７】
【表２４】
2009534410.tif 000096
【０２７８】
【表２５】
2009534410.tif 000097
【０２７９】
【表２６】
2009534410.tif 000098
【０２８０】
【表２７】
2009534410.tif 000099
【０２８１】
【表２８】
2009534410.tif 000100
【０２８２】
【表２９】
2009534410.tif 000101
【０２８３】
【表３０】
2009534410.tif 000102
【０２８４】
【表３１】
2009534410.tif 000103
【０２８５】
【表３２】
2009534410.tif 000104
【０２８６】
【表３３】
2009534410.tif 000105
【０２８７】
【表３４】
2009534410.tif 000106
【０２８８】
【表３５】
2009534410.tif 000107
【０２８９】
【表３６】
2009534410.tif 000108
【０２９０】
【表３７】
2009534410.tif 000109
【０２９１】
【表３８】
2009534410.tif 000110
【０２９２】
【表３９】
2009534410.tif 000111
【０２９３】
【表４０】
2009534410.tif 000112
【０２９４】
【表４１】
2009534410.tif 000113
【０２９５】
【表４２】
2009534410.tif 000114
【０２９６】
【表４３】
2009534410.tif 000115
【０２９７】
【表４４】
2009534410.tif 000116
【０２９８】
実施例１６２
４−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した
【化７２】
2009534410.tif 000117
５ｍｌのＮＭＰ中のＮ−メチル−４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（５９７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３００μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５℃で２４時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、４−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（３４７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．１（ＭＨ＋）。
【０２９９】
実施例１６３
４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アセトアミドシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化７３】
2009534410.tif 000118
工程１．４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
４００μＬのＮＭＰ中のＮ−メチル−４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（１５ｍｇ、４３μｍｏｌｅ）の溶液に（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１７ｍｇ、１５０μｍｏｌｅ）を加えた。反応溶液を１０５℃で２４時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（１２ｍｇ、３０μｍｏｌｅ）を白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．１（ＭＨ＋）。
【０３００】
工程２．４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アセトアミドシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
３００μＬのＤＭＦ中の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（９ｍｇ、２２μｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（１１μＬ、８０μｍｏｌｅ）の溶液に酢酸無水物（５μＬ、５０μｍｏｌｅ）を加えた。反応溶液を室温で１．５時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アセトアミドシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（５．１ｍｇ、１２μｍｏｌｅ）を白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．２（ＭＨ＋）。
【０３０１】
実施例１６４
（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化７４】
2009534410.tif 000119
工程１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
２ｍｌのＮＭＰ中のＮ−メチル−４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（１０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５℃で５日間撹拌する。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．２（ＭＨ＋）。
【０３０２】
工程２．（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミドの製造
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ｍｌの４ＭのＨＣｌ（１６ｍｍｏｌ）に溶解させる。反応溶液を室温で１時間撹拌する。粗反応溶液を真空蒸発させ、（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．０（ＭＨ＋）。
【０３０３】
工程３．（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミドの製造
３００μＬのＮＭＰ中の塩酸（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（１２．５ｍｇ、３０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８μＬ、１６０μｍｏｌ）の溶液にメタンスルホン酸無水物（１７ｍｇ、１００μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５℃で４６時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（４．５ｍｇ、９．８μｍｏｌ）を白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．１（ＭＨ＋）。
【０３０４】
実施例１６５
（Ｓ）−４−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化７５】
2009534410.tif 000120
工程１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
２ｍｌのＮＭＰ中のＮ−メチル−４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（１０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５℃で５日間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．２（ＭＨ＋）。
【０３０５】
工程２．（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミドの製造
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ｍｌの４ＭのＨＣｌ（１６ｍｍｏｌ）に溶解した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。粗反応溶液を真空蒸発させ、（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．０（ＭＨ＋）。
【０３０６】
工程３．（Ｓ）−４−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
３００μＬのＤＭＡ中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（１３ｍｇ、３０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３μＬ、９０μｍｏｌ）の溶液に酢酸無水物（６μｌ、６０μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１．５時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、（Ｓ）−４−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（４．８ｍｇ、１１μｍｏｌ）を白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．２（ＭＨ＋）。
【０３０７】
実施例１６６
（Ｓ）−４−（２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化７６】
2009534410.tif 000121
工程１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
２ｍｌのＮＭＰ中のＮ−メチル−４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（１０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５℃で５日間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．２（ＭＨ＋）。
【０３０８】
工程２．（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミドの製造
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ｍｌの４ＭのＨＣｌ（１６ｍｍｏｌ）に溶解した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。粗反応溶液を真空蒸発させ、（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．０（ＭＨ＋）。
【０３０９】
工程３．（Ｓ）−４−（２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
４００μＬのＤＭＡ中のイソ酪酸（４μｌ、４０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、４０μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４μＬ、８０μｍｏｌ）の反応溶液に（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（１３ｍｇ、３０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６μＬ、３０μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、ｇｉｖｅ（Ｓ）−４−（２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（６．８ｍｇ、１５μｍｏｌ）を白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．２（ＭＨ＋）。
【０３１０】
実施例１６７
（Ｓ）−４−（２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化７７】
2009534410.tif 000122
工程１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
２ｍｌのＮＭＰ中のＮ−メチル−４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（１０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５℃で５日間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．２（ＭＨ＋）。
【０３１１】
工程２．（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミドの製造
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ｍｌの４ＭのＨＣｌ（１６ｍｍｏｌ）に溶解した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。粗反応溶液を真空蒸発させ、（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．０（ＭＨ＋）。
【０３１２】
工程３．（Ｓ）−４−（２−（１−（イソプロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
３００μＬのＮＭＰ中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（１３ｍｇ、３０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、１００μｍｏｌ）の溶液に２−イソシアネートプロパン（５μＬ、５０μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、（Ｓ）−４−（２−（１−（イソプロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（５．９ｍｇ、１２μｍｏｌ）を白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．２（ＭＨ＋）。
【０３１３】
実施例１６８
（Ｒ）−４−メチル−２−（６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ペンタン−１−オールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化７８】
2009534410.tif 000123
工程１．６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
１５ｍＬのＮＭＰ中の２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．５５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物に２−クロロ−４−フルオロピリジン（１．３２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を８０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を０．１ＭのＮａＨＳＯ４水溶液（６０ｍｌ）、水（２×６０ｍｌ）および塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．７２ｇ）を褐色油状物として得、これを精製なしで次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．９（ＭＨ＋）。
【０３１４】
工程２．６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
３２ｍｌのＤＣＭ中の６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．７２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ過安息香酸（７７％、１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、混合物を８０ｍｌのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を０．２ＭＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）および塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、黄色褐色の固体（１．７２ｇ）を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空蒸発させ、６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（９７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を象牙色の粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．０（ＭＨ＋）。
【０３１５】
工程３．（Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−４−メチルペンタン−１−オールの製造
４００μＬのＮＭＰ中の６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２６ｍｇ、８０μｍｏｌ）の溶液に（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタｎ−１−オール（３３μＬ、２５０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、１００μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００℃で１８時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、（Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−４−メチルペンタン−１−オール（１２ｍｇ、３１μｍｏｌ）を粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．１（ＭＨ＋）。
【０３１６】
工程４．（Ｒ）−４−メチル−２−（６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ペンタン−１−オールの製造
４００μＬのＤＭＥ中の（Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−４−メチルペンタン−１−オール（１２ｍｇ、３１μｍｏｌ）の反応混合物に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１ｍｇ、１００μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７ｍｇ、８μｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１００μＬ、２００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、（Ｒ）−４−メチル−２−（６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ペンタン−１−オールを粉末（４．２ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．１（ＭＨ＋）。
【０３１７】
実施例１６９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化７９】
2009534410.tif 000124
工程１．６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
１５ｍＬのＮＭＰ中の２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．５５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物に２−クロロ−４−フルオロピリジン（１．３２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を８０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を０．１ＭのＮａＨＳＯ４（６０ｍ１）水溶液、水（２×６０ｍｌ）および塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．７２ｇ）を褐色油状物をして得、これを精製なしで次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．９（ＭＨ＋）。
【０３１８】
工程２．６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
３２ｍｌのＤＣＭ中の６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．７２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ過安息香酸（７７％、１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で加えた。室温で２時間撹拌後、混合物を８０ｍｌのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を０．２ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）および塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、黄色褐色の固体（１．７２ｇ）を得た。残渣をラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空蒸発させ、６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（９７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を象牙色の粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．０（ＭＨ＋）。
【０３１９】
工程３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
１．６ｍＬのＮＭＰ中の６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９５℃で５日間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．１（ＭＨ＋）。
【０３２０】
工程４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
１．２ｍのＤＭＥ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ、１４８μｍｏｌ）の反応混合物に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、２２μｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（４００μＬ、８００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で７２時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。反応混合物を４０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、褐色粘着物（７７ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを粉末として得た（９．６ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７．１（ＭＨ＋）。
【０３２１】
工程５．（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミドの製造
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．６ｍｇ、１９μｍｏｌ）を１ｍｌの４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍｍｏｌ）に溶解した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。粗反応溶液を真空蒸発させ、（Ｓ）−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（７．６ｍｇ、１８μｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．１（ＭＨ＋）。
【０３２２】
工程６．（Ｓ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
４００μＬのＮＭＰ中の（Ｓ）−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（７．６ｍｇ、１８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５μＬ、２００μｍｏｌ）の溶液に塩化シクロプロパンスルホニル（１０ｍｇ、９８μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を５５で１６時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、（Ｓ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（６．２ｍｇ、１２μｍｏｌ）を白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．２（ＭＨ＋）。
【０３２３】
実施例１７０
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
【化８０】
2009534410.tif 000125
４００μＬのＮＭＰ中の６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の反応溶液にＤＩＰＥＡ（９μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）および水中の７０％のエチルアミン（２００μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で９６時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンをＴＦＡ塩として得た（１．８ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．１（ＭＨ＋）。
【０３２４】
実施例１７１
Ｎ−シクロプロピル−４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化８１】
2009534410.tif 000126
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリネートの合成
２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（５．０ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピコリネート（８．１３ｇ、３８．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（２０．６７ｇ、６３．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を７５℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、混合物を１２０ｍＬの水に加え、水性相を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、固体を酢酸エチル−ヘキサン０％−５０％の混合物で溶離するシリカゲルカラムにより精製し、５．８４ｇの表題化合物を褐色粉末として得た（６２％）。ＭＨ＋＝３７５。
【０３２５】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリネートの合成
２５ｍＬの塩化メチレン中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリネート（５．８４ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に３−クロロ過オキシ安息香酸（７７％、３．８４ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に２００ｍＬの塩化メチレンで希釈した。得られた混合物を水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させ、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。ＭＨ＋＝３９１．０。
【０３２６】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリネートの製造
１０ｍＬのＮＭＰ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリネート（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５８１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９９５ｍｌ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００℃で３日間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリネート（２４０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．５（ＭＨ＋）。
【０３２７】
工程４．４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリン酸の製造
１０ｍｌのアセトニトリル中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリネート（２５０ｍｇ、０５６６ｍｍｏｌ）の溶液に６Ｍの塩酸（１ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間、次に６０℃で２時間撹拌した。粗反応溶液を濃縮し、１０ｍｌのアセトニトリルに再溶解した。得られた溶液を真空蒸発させ、明褐色油状生成物である４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリン酸（２１５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．５（ＭＨ＋）。
【０３２８】
工程５．Ｎ−シクロプロピル−４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミドの製造
１ｍＬのＮＭＰ中の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリン酸（５ｍｇ、３９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、３９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４μＬ、７８μｍｏｌ）の反応溶液にシクロプロピルアミン（７ｕｌｍｇ、３０μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１２時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、真空蒸発させ、Ｎ−シクロプロピル−４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（１ｍｇ、２．３μｍｏｌ）を白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．２（ＭＨ＋）。
【０３２９】
実施例１７２
４−（２−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化８２】
2009534410.tif 000127
工程１．４−（２−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
Ｎ−メチル−４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（１５ｍｇ、４３μｍｏｌ）を５００μＬのシクロヘキシルメタノールおよび炭酸セシウム（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と混合した。得られた反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、次に真空蒸発させ、４−（２−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（７ｍｇ、１７．６μｍｏｌ）を粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．１（ＭＨ＋）。
【０３３０】
実施例１７３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化８３】
2009534410.tif 000128
工程１．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
５．５ｍＬのＮＭＰ中の２−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（１Ｒ、２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール（９１０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１１５℃で９６時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製し、精製した画分を得、これを合わせ、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。得られた溶液を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍｌ）および塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１．０６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を象牙色の固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．１（ＭＨ＋）。
【０３３１】
工程２．２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールの製造
１６ｍｌのＤＣＭ中の（１Ｒ、２Ｒ）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１．０６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）中の１Ｍの三臭化ホウ素をゆっくり０℃で加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。すべての溶媒を真空除去し、次に水（約３０ｍｌ）および希釈ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水性相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に酢酸エチルを真空除去し、所望の生成物（１．１６ｇ）を桃色の固体として得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．１（ＭＨ＋）。
【０３３２】
工程３．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
３ｍＬのＮＭＰ中の２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（２６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に２−クロロ−４−フルオロピリジン（２６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、次に分取ＨＰＬＣで精製し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールを粉末として得た（３４１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．０（ＭＨ＋）。
【０３３３】
実施例１７４
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
【化８４】
2009534410.tif 000129
工程４．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール製造
４００μＬのＤＭＥ、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１ｍｇ、１００μｍｏｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（２０ｍｇ、４０μｍｏｌ）の反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４ｍｇ、５μｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１００μＬ、２００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、褐色の固体を得（６５ｍｇ）、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールを粉末として得た（６．４ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．２（ＭＨ＋）。
【０３３４】
実施例１７５
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化８５】
2009534410.tif 000130
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
０．５ｍｌのＤＭＦ中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７．２ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および次に１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（４４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５−１１０℃で１８時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩として得た（３．５ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．１（ＭＨ＋）。
【０３３５】
実施例１７６
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化８６】
2009534410.tif 000131
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
２．０ｍＬのＮＭＰ中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の反応混合物に炭酸セシウム（６７２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分撹拌し、次に１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（１９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで４０時間撹拌した。上記から粗反応混合物を取り出し（０．８ｍｌ、０．４３２ｍｏｌ）、使用する（残った１．２ｍｌを冷蔵庫に保存した）。０．８ｍｌの反応混合物に、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１５．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１５０ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で７２０秒マイクロ波照射した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩として得た（４．６ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．０（ＭＨ＋）。
【０３３６】
実施例１７７
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化８７】
2009534410.tif 000132
工程１．４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアルデヒドの製造
１．９ｍＬのＮＭＰ中の２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の反応混合物に炭酸セシウム（２３２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および４−クロロピコリンアルデヒド（１２５ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１０分撹拌し、次に１５０℃で７５０秒マイクロ波照射した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアルデヒドをＴＦＡ塩として得た（８８ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．１（ＭＨ＋）  水和物（＋１８）。
【０３３７】
工程２．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
０．７５ｍｌのＭｅＯＨ中の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアルデヒド（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の反応混合物に酢酸アンモニウム（３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および２−オキソプロパノールの４０％ｗｔ水溶液（０．０３７ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、０．８ｍｌのＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩として得た（３．２ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．１（ＭＨ＋）。
【０３３８】
実施例１７８
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（３−ブロモピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化８８】
2009534410.tif 000133
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（３−ブロモピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
０．４ｍＬのＮＭＰ中の２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１２．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の反応混合物に炭酸セシウム（３９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１−３分撹拌した。この混合物に３−ブロモ−４−クロロピリジン（１８．２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（３−ブロモピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩として得た（９．２ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．１／４２２．０（ＭＨ＋）。
【０３３９】
実施例１７９
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化８９】
2009534410.tif 000134
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
０．５ｍＬのＮＭＰ中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（３−ブロモピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８．８ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１２ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５−１１０℃で２時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩として得た（５．５ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．１（ＭＨ＋）。
【０３４０】
実施例１８０
４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリノニトリルの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化９０】
2009534410.tif 000135
工程１．Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
４．５ｍＬのＮＭＰ中の２−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液にシクロヘキシルメタンアミン（８６５ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５７ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５−１１０℃で６６時間撹拌した。反応物を２５０ｍｌの酢酸エチルを加えることにより後処理し、２×６０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３、３×６０ｍｌの水、１×６０ｍｌの飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを固体として得た（１．１８グラム）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７．１（ＭＨ＋）。
【０３４１】
工程２．２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールの製造
１２ｍｌのＤＣＭ中のＮ−（シクロヘキシルメチル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．４０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ中の１Ｍの三臭化ホウ素（１０．６ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり約３分にわたって０℃で加えた。反応溶液を０℃で２０分、次にＲＴで２時間で撹拌した。反応混合物を固体に濃縮した。残った固体に２００ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌの水を加え、ＲＴで１０分撹拌した。撹拌しながら、注意深く過剰の固体ＮａＨＣＯ３を塩基性まで加えた。ＲＴで約１時間撹拌し固体を溶解した。水性層を除去し、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１×３０ｍｌの水、１×２５ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物をシリカゲル栓（１．２５×３）を介して濾過し、酢酸エチルでフラッシュした。濾液を減圧下濃縮し、２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールを固体として得た（１．３２グラム）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．１（ＭＨ＋）。
【０３４２】
工程３．４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリノニトリルの製造
０．４ｍＬのＮＭＰ中の２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の反応混合物に炭酸セシウム（５６ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１−３分撹拌した。この混合物に４−クロロピコリノニトリル（１９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリノニトリルをＴＦＡ塩として得た（９．８ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．１（ＭＨ＋）。
【０３４３】
実施例１８１
６−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化９１】
2009534410.tif 000136
６−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
０．６ｍＬのＮＭＰ中の４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリノニトリル（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の反応混合物にＺｎＣｌ２（３７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３５．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１７０℃で８００秒マイクロ波照射した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、６−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンをＴＦＡ塩として得た（６．６ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．２（ＭＨ＋）。
【０３４４】
実施例１８２
６−（キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化９２】
2009534410.tif 000137
工程１．２−（メチルチオ）−６−（キノリン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
１０ｍＬのＮＭＰ中の２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（７５０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の反応混合物に炭酸セシウム（３．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで３分撹拌した。この混合物に４−クロロキノリン（６８２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応物を２５０ｍｌの酢酸エチルを加えることにより後処理し、７５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３、２×６０ｍｌの水、１×５０ｍｌの飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた固体残渣を（４０％のＥｔＯＡｃ：６０％のヘキサン）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空濃縮し、２−（メチルチオ）−６−（キノリン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールを固体として得た（９８０ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．１（ＭＨ＋）。
【０３４５】
工程２．２−（メチルスルフィニル）−６−（キノリン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
２−（メチルチオ）−６−（キノリン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４６０ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）の反応混合物を８ｍｌのＤＣＭに溶解し、−５℃で冷却した。７７％のＭＣＰＢＡ（３３３ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）および６ｍｌのＤＣＭの溶液ができた。この溶液を上記冷却反応混合物に３−４分にわたって滴下した。反応物を−５℃で１０分撹拌し、ＲＴで９０分撹拌した。反応はＬＣによって９５％の完了を示し、失速した。新規溶液は７７％のＭＣＰＢＡ（２５ｍｇ、０．１１３２ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＣＭを構成した。この溶液を上記反応混合物にＲＴで滴下した。反応物をさらに９０分以上撹拌し、ＬＣで反応の完了を示した。反応物を８０ｍｌのＤＣＭおよび２５ｍｌの１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液を加えることにより後処理し、ＲＴで１０分撹拌した。水性層を抽出し、ＤＣＭ層を２５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３、２×２５ｍｌの５％のＮａＨＣＯ３溶液、１×２５ｍｌの水、１×２５ｍｌの飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。約１グラムのシリカゲルを加え、１０分撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮し、２−（メチルスルフィニル）−６−（キノリン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールを固体として得た（３５７ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．０（ＭＨ＋）。
【０３４６】
工程３．６−（キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
０．４ｍＬのＮＭＰ中の２−（メチルスルフィニル）−６−（キノリン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１１．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の反応混合物に（ＤＩＰＥＡ）ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン（１７．４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２０時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、６−（キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンをＴＦＡ塩として得た（５．１ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．１（ＭＨ＋）。
【０３４７】
実施例１８３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−モルホリノピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
【化９３】
2009534410.tif 000138
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−モルホリノピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
０．４ｍＬのＮＭＰ中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の反応混合物に（ＤＩＰＥＡ）ジイソプロピルエチルアミン（１３ｕｌ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４９ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４８時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−モルホリノピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩として得た（３．７ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．１（ＭＨ＋）。
【０３４８】
実施例１８４
（Ｓ）−６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化９４】
2009534410.tif 000139
工程１．（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
１０ｍＬのＮＭＰ中の２−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−１−シクロヘキシルエタンアミン（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１１０℃で９６時間撹拌した。反応物を１７０ｍｌの酢酸エチルを加えることにより後処理し、１×６０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３、１×６０ｍｌの５％のＮａＨＣＯ３溶液、１×６０ｍｌの水、１×６０ｍｌの飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを粗固体として得た（３．３９グラム）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．１（ＭＨ＋）。
【０３４９】
工程２．（Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールの製造．
３０ｍｌのＤＣＭ中の（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ中の１Ｍの三臭化ホウ素（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応溶液を０℃で次にＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を固体に濃縮した。残った固体に４００ｍｌの酢酸エチルおよび９０ｍｌの水を加え、ＲＴで１０分撹拌した。撹拌しながら、注意深く過剰の固体ＮａＨＣＯ３を塩基性まで加えた。ＲＴで約１時間撹拌し、固体を溶解した。水性層を除去し、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１×５０ｍｌの水、１×５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた固体を（３０％のＥｔＯＡｃ：７０％のヘキサン）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空濃縮し、（Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールを固体として得た（２．０グラム）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７．１（ＭＨ＋）。
【０３５０】
工程３．（Ｓ）−６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
３．６ｍＬのＮＭＰ中の（Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（２７０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７９４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物に２−クロロ−４−フルオロピリジン（２５４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンをＴＦＡ塩として得た（２９８ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．１（ＭＨ＋）。
【０３５１】
実施例１８５
（Ｓ）−６−（２，３'−ビピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
【化９５】
2009534410.tif 000140
（Ｓ）−６−（２，３'−ビピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
０．６ｍｌのＤＭＥ中の（Ｓ）−６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の反応混合物に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７．９ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１８ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００−１０５℃で９０分またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、０．８ｍｌのＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−６−（２，３’−ビピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンをＴＦＡ塩として得た（５．２ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．２（ＭＨ＋）。
【０３５２】
実施例１８６
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化９６】
2009534410.tif 000141
工程１．（Ｓ）−４−（２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアルデヒドの製造
２．０ｍＬのＮＭＰ中の（Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の反応混合物に炭酸セシウム（２７２ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）および４−クロロピコリンアルデヒド（１４６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで２０分撹拌し、次に１５０℃で７５０秒マイクロ波照射した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−４−（２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアルデヒドをＴＦＡ塩として得た（１０５ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２（ＭＨ＋）  水和物（＋１８）。
【０３５３】
工程２．（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
０．６ｍｌのメタノール中の（Ｓ）−４−（２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアルデヒド（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の反応混合物に酢酸アンモニウム（２９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２−オキソプロパノール４０％ｗｔ水溶液（０．０３４ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、０．８ｍｌのＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンをＴＦＡ塩として得た（６．５ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．２（ＭＨ＋）。
【０３５４】
実施例１８７
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
【化９７】
2009534410.tif 000142
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
０．５５ｍＬのＮＭＰ中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の反応混合物に（ＤＩＰＥＡ）ジイソプロピルエチルアミン（１７ｕｌ、０．０９６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１８０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物をＬＣ、ＬＣＭＳおよび下記のとおりにマイクロ波照射した：（１５０℃  ７５０秒、２３０℃  ７５０秒、２５０℃  １０００秒、再び２５０℃  １０００秒）。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩として得た（１．４ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．２（ＭＨ＋）。
【０３５５】
実施例１８８
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
【化９８】
2009534410.tif 000143
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造
０．５ｍｌのＤＭＥ中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７．２ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１２５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５−１１０℃で２４時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、０．８ｍｌのＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートをＴＦＡ塩として得た（２．５ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３．１（ＭＨ＋）。
【０３５６】
工程２．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの固体（２．５ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）にジオキサン中の４ＭのＨＣＬ（１ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで４５分撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＨＣｌ塩として得た（１．４ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．１（ＭＨ＋）。
【０３５７】
実施例１８９
４−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した
【化９９】
2009534410.tif 000144
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメートの製造
０．４ｍＬのＮＭＰ中のＮ−メチル−４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルカルバメート（４７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）および（ＤＩＰＥＡ）ジイソプロピルエチルアミン（２２ｕｌ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５−１００℃で２０時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（１６ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．２（ＭＨ＋）。
【０３５８】
工程２．４−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメートの固体（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）にエチルエーテル中の２ＭのＨＣＬ（２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで６０分撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、凍結乾燥させ、４−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドをＨＣｌ塩として得た（１２．０ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．１（ＭＨ＋）。
【０３５９】
実施例１９０
４−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した
【化１００】
2009534410.tif 000145
４−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
０．６ｍＬのＮＭＰ中の４−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（９．０ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ）の反応混合物に（ＴＥＡ）トリエチルアミン（１９ｕｌ、０．１３６ｍｍｏｌ）および次に酢酸無水物（７．０ｍｇ、０．０６７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで９０分撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、４−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（８．７ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．２（ＭＨ＋）。
【０３６０】
実施例１９１
４−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−イソブチルアミドシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化１０１】
2009534410.tif 000146
４−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−イソブチルアミドシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
０．３ｍＬのＮＭＰ中のイソ酪酸（４．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の反応混合物にＨＡＴＵ（１７．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、次に（ＤＩＰＥＡ）ジイソプロピルエチルアミン（１１ｕｌ、０．０６２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１０−１５分撹拌した。上記反応混合物に０．３ｍＬのＮＭＰ中の４−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および（ＤＩＰＥＡ）ジイソプロピルエチルアミン（１３ｕｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応溶液をＲＴで１８時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、４−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−イソブチルアミドシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（４．０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．３（ＭＨ＋）。
【０３６１】
実施例１９２
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化１０２】
2009534410.tif 000147
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
０．４ｍＬのＮＭＰ中の２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１５．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の反応混合物に炭酸セシウム（４７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１−３分撹拌した。この混合物に４−クロロ−６−フルオロキノリン（２１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５−１１０℃で１８時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（６−フルオロキノリン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩として得た（９．２ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．１（ＭＨ＋）。
【０３６２】
実施例１９３
４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１０３】
2009534410.tif 000148
工程１．４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成
【化１０４】
2009534410.tif 000149
１ｍＬのＮＭＰ中の４−アミノ−ｍ−クレゾール（１２５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１８９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（６５８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。反応混合物を７５℃で１２時間撹拌し、その後、混合物を水（約５０ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチル（約５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、十分に純粋な粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［２５８．１］（ＭＨ＋）。
【０３６３】
工程２．４−（２−アミノ−４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成
【化１０５】
2009534410.tif 000150
１ｍＬの氷酢酸中の４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（２５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にアンモニウムチオシアネート（１１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。数分撹拌後、臭素（６μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下し、反応物を室温で３時間撹拌した。その後、反応をＮａＨＣＯ３飽和溶液（約１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（約２５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、十分に純粋な粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［３１５．１］（ＭＨ＋）。
【０３６４】
工程３．４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチルピコリンアミドの合成
【化１０６】
2009534410.tif 000151
１ｍＬのＮＭＰ中の４−（２−アミノ−４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にブロモメチルシクロヘキサン（２０μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、その後、逆相ＨＰＬＣを介して精製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［４１１．１］（ＭＨ＋）
【０３６５】
実施例１９４
４−（４−クロロ−２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１０７】
2009534410.tif 000152
工程１．４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成
実施例１の工程１に記載されている製造法にしたがって製造した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［２７８．１］（ＭＨ＋）
工程２．４−（２−アミノ−４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成
実施例１の工程２に記載されている製造法にしたがって製造した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［３３５．０］（ＭＨ＋）
【０３６６】
工程３．４−（４−クロロ−２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成
【化１０８】
2009534410.tif 000153
２ｍＬのＮＭＰ中の４−（２−アミノ−４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にブロモメチルシクロヘキサン（１８μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、その後、逆相ＨＰＬＣを介して精製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［４３１．０］（ＭＨ＋）
【０３６７】
実施例１９５
４−（７−ブロモ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１０９】
2009534410.tif 000154
工程１．７−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
【化１１０】
2009534410.tif 000155
５ｍＬのＮＭＰ中の２−クロロ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２１３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加えた。反応混合物を７５℃で＞２４時間撹拌し、次に反応促進のために少量のＮＢＳを加え、その後、混合物を水（約１００ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチル（約１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。勾配０％−５０％の酢酸エチル−ヘキサンを使用するＩＳＣＯで精製し、３３６ｍｇの生成物をオフホワイト色のフワフワした粉末をＨ＋ＮＭＲにより確認した６０％の収率構造で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［２７９．９］（ＭＨ＋）
【０３６８】
工程２．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２イルアミノ）シクロヘキサノールの合成
【化１１１】
2009534410.tif 000156
１ｍＬのＮＭＰ中の７−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（１５０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に塩酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール（０．１２３ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（２６３μＬ、１．５０３ｍｍｏｌ、２．８当量）を室温で加えた。反応混合物を１２５℃で１２時間撹拌し、その後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（約１００ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチル（約２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、粗生成物を十分に純粋である褐色油状物として得、さらなる精製なしで次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［３５９．０］（ＭＨ＋）
【０３６９】
工程３．７−ブロモ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールの合成
【化１１２】
2009534410.tif 000157
１０ｍＬのＤＣＭ中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１９１ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１Ｍの三臭化ホウ素の溶液（約３．０ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で加えた。反応混合物を１２時間還流し、その後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（約１００ｍＬ）でＰＨ＝７まで希釈し、水性層を酢酸エチル（約１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、十分に純粋な粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［３４５．０］（ＭＨ＋）。
【０３７０】
工程４．４−（７−ブロモ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成
【化１１３】
2009534410.tif 000158
１ｍＬのＮＭＰ中の７−ブロモ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド（２９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（１６５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、３．５当量）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で約１２時間撹拌し、その後、混合物を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［４７９．０］（ＭＨ＋）
【０３７１】
実施例１９６
４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１１４】
2009534410.tif 000159
工程１．２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールの合成
【化１１５】
2009534410.tif 000160
マイクロ波照射用バイアル中で、１ｍＬのＤＭＦ中の７−ブロモ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１１７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にトリメチルボラジン（boraxine）（１２８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（Ｃｌ２）ｄＰＰｆ（２７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１当量）および１ｍＬの２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液を室温で加えた。その後、反応混合物をマイクロ波で１２０℃で１５分加熱した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍｌ）でクエンチし、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。勾配０％−１８％のメタノール−ＤＣＭを使用するＩＳＣＯで精製し、１７ｍｇの生成物を褐色がかった粉末を１７％の収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［２７９．１］（ＭＨ＋）
【０３７２】
工程２．４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−７−メチルベンゾ−［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成
【化１１６】
2009534410.tif 000161
実施例５４３の工程４の製造法にしたがって製造した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［４１３．１］（ＭＨ＋）
【０３７３】
実施例１９７
４−（７−クロロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１１７】
2009534410.tif 000162
工程１．７−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールの合成
【化１１８】
2009534410.tif 000163
１０ｍＬのＮＭＰ中の２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（５０７ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（約１００ｍＬ）で希釈し、水性層をＤＣＭ（約１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。勾配０％−１００％の酢酸エチル−ヘキサンを使用するＩＳＣＯで精製し、２８３．３９ｍｇの生成物をＨ＋ＮＭＲにより確認した４８％の収率構造で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［２３２．０］（ＭＨ＋）
【０３７４】
工程２．４−（７−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎメチルピコリンアミドの合成
【化１１９】
2009534410.tif 000164
１ｍＬのＮＭＰ中の７−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（８０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド（８８ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（２８１ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で＞４８時間、約７５％−８０％の完了まで撹拌し、その後、混合物を水（約５０ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチル（約５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、粗生成物を得、これを勾配０％−１００％の酢酸エチル−ヘキサン混合物を使用するＩＳＣＯで精製し、６４ｍｇの生成物を５０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［３６６．０］（ＭＨ＋）
【０３７５】
工程３．４−（７−クロロ−２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成
【化１２０】
2009534410.tif 000165
５ｍＬのＤＣＭ中の４−（７−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（６４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＭＣＰＢＡ（３３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、反応物を３０−４５分撹拌し。その後、それを水（１０ｍＬ）でクエンチし、水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、十分に純粋な粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［３８２．０］（ＭＨ＋）
【０３７６】
工程４．４−（７−クロロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成
【化１２１】
2009534410.tif 000166
ＮＭＰ中の４−（７−クロロ−２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎメチルピコリンアミド（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に塩酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール（６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１３μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を１６０℃でマイクロ波で１５分加熱した、その後、生成物を逆相ＨＰＬＣを介して精製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［４３３．１］（ＭＨ＋）
【０３７７】
実施例１９８
４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１２２】
2009534410.tif 000167
工程１．５−フルオロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの合成
【化１２３】
2009534410.tif 000168
使用される参考文献−“Synthesis and biological activity of α -[(6-chloro-5-fluoro-2 benzothiazolyl)amino]acetanilides”. Pattan, S. R.; Narendra, Babu S. N.; Angadi, J. S. Dept. of Mechanical Chemistry,  K.L.E.S's College of Pharmacy,  Belg. Indian Drugs  (2002),  39(10),  515-517。
３０ｍＬの氷酢酸中の３−フルオロ−ｐ−アニシジン（１．００ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にアンモニウムチオシアネート（１．０７ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。数分撹拌後、６ｍＬの酢酸中の臭素（４３７μＬ、８．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下用漏斗を介してゆっくり滴下し、反応物を室温で３時間撹拌した。その後、酢酸を減圧下除去し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）を残渣に加え、これを酢酸エチル（１２５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、十分に純粋な粗生成物を得、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
NMR (H+) (DMSO)1H(d) 7.51, 7.48, 2H (s) 7.34, 1H (d) 7.17, 7.13, 3H (s) 3.78. 
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［１９９．０］（ＭＨ＋）
【０３７８】
工程２．Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−５−フルオロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの合成
【化１２４】
2009534410.tif 000169
２ｍＬのＮＭＰ中の５−フルオロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にブロモメチルシクロヘキサン（３７０μＬ、２．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸カリウム（３６６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌し、次に試薬を反応完了まで加え、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次に酢酸エチル（１２５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をスロー勾配０％−５０％の酢酸エチル−ヘキサンを使用するＩＳＣＯで精製し、３１０ｍｇの生成物を６０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［２９５．１］（ＭＨ＋）
【０３７９】
工程３．２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールの合成
【化１２５】
2009534410.tif 000170
１０ｍＬのＤＣＭ中のＮ−（シクロヘキシルメチル）−５−フルオロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１１４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１Ｍの三臭化ホウ素溶液（約１．０ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（約１００ｍＬ）でＰＨ＝７まで希釈し、水性層を酢酸エチル（約１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、十分に純粋な粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［２８１．１］（ＭＨ＋）
【０３８０】
工程４．４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成
【化１２６】
2009534410.tif 000171
２ｍＬのＮＭＰ中の２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（２５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（８６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌し、その後、混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１．６ｍｇの生成物をＴＦＡ塩として約３．５％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［４１５．１］（ＭＨ＋）
【０３８１】
実施例１９９
Ｎ−メチル−４−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド
【化１２７】
2009534410.tif 000172
２ｍＬのＮＭＰ中のＮ−メチル−４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）メタンアミン（２３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３７μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を８０℃で油浴中で１２時間加熱した。その後、生成物を逆相ＨＰＬＣを介して精製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［５０３．１］（ＭＨ＋）。
【０３８２】
実施例２００
Ｎ−メチル−４−（２−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド
【化１２８】
2009534410.tif 000173
１ｍＬのＩＰＡおよび１ｍＬの濃ＨＣｌ中のＮ−メチル−４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）アニリン（２５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を８０℃で油浴中で２時間加熱した。その後、生成物を逆相ＨＰＬＣを介して精製した。この製造法は、反応の進行をＬＣ−ＭＳによりモニタリングする他の類似の方法に対して一般的であり、必要なときアニリンの量および反応時間を調節した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ［５１９．１］（ＭＨ＋）
【０３８３】
実施例２０１
４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１２９】
2009534410.tif 000174
１ｍＬのＮＭＰ中のＮ−メチル−４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に塩酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール（１７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。その後、生成物を逆相ＨＰＬＣを介して精製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［３８３．１］（ＭＨ＋）
【０３８４】
中間体
４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１３０】
2009534410.tif 000175
工程１．２５ｍＬのトルエン中の４−クロロニコチン酸（１．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に塩化チオニル（１．８ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、２５ｍＬのトルエンに溶解し、再び濃縮し、粗４−クロロニコチノイルクロライド塩酸塩を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。
【０３８５】
工程２．２５ｍＬのＴＨＦ中の粗４−クロロニコチノイルクロライド塩酸塩の懸濁液にメチルアミン溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下濃縮した。粗物質を酢酸エチル（７５ｍＬ）および水／塩水／飽和重炭酸ナトリウム溶液（１／１／１、７５ｍＬ）に溶解した。分離した水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水／塩水／飽和重炭酸ナトリウム溶液（１／１／１、２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を橙色の固体（４００ｍｇ、２４％）を得、これをさらなる精製なしで使用した。ＭＨ＋＝１７１．０、Ｒｔ＝０．５５分。
【０３８６】
４−クロロ−Ｎ'，Ｎ'−ジメチルピリジン−２−カルボキシヒドラジドの合成
【化１３１】
2009534410.tif 000176
１０ｍＬのＴＨＦ中の４−クロロピコリノイルクロライド塩酸塩（３５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１，０当量）の懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８３μＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で加えた。反応混合物を１５分撹拌し、水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を塩水（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、表題化合物を無色固体として得（２２３ｍｇ、５６％）、これをさらなる精製なしで使用した。ＭＨ＋＝２００、Ｒｔ＝１．４２分。
【０３８７】
４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミドおよび４−クロロピコリノイルクロライドの合成
【化１３２】
2009534410.tif 000177
“A Scaleable Synthesis of BAY 43-9006: A Potent Raf Kinase Inhibitor for the treatment of cancer”. Donald Bankston, Jacques Dumas, Reina Natero, Bernd Riedl, Mary-Katherine Monahan, Robert Sibley.; Bayer Research Center. Pharmaceutical Division. Organic Process Research and Development 2002 (6) 777-781に記載されている方法にしたがって製造した。
【０３８８】
塩酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールの合成
【化１３３】
2009534410.tif 000178
乾燥ＭｅＯＨ（３９０ｍＬ）中の氷浴で冷却したアミン（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン（２０ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（４９ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）をシリンジを介してゆっくり加えた。氷浴を除去し、得られた溶液を１０分Ｎ２散布した。１０％のＰｄ／Ｃ（３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応物をＨ２でパージし、Ｈ２雰囲気下を維持した。４時間後、さらなる１０ｍＬのジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液を加え、反応物をＨ２雰囲気下で一晩維持した。（ＬＣＭＳにしたがって）完了後、反応物を薄く、きつく充填したセライトパッドを介して濾過し、回収した固体をＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで連続洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させ、真空乾燥し、塩酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールを薄色の固体として得た（１３．８ｇ、９１ｍｍｏｌ、９３％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １１６．０（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．３７分。
塩酸（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノールを同じ方法で製造した。
【０３８９】
実施例２０２
４−クロロ−Ｎ−イソブトキシピコリンアミド
【化１３４】
2009534410.tif 000179
２５ｍｌのＴＨＦ中の塩酸４−クロロピコリノイルクロライド（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に塩酸Ｏ−イソブチルヒドロキシルアミン（７８５ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９７ｍｌ、１７．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。反応混合物を３０分撹拌し、水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を塩水（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、表題化合物を無色固体として得（８７０ｍｇ、６７％）、これをさらなる精製なしで使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．６１分。
【０３９０】
実施例２０３
４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−イソブトキシピコリンアミド
【化１３５】
2009534410.tif 000180
１．２ｍｌのＤＭＦ中の２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（３０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の反応混合物に４−クロロ−Ｎ−イソブトキシピコリンアミド（４０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分撹拌し、次に１３０℃で３×２０分マイクロ波照射した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固体のＴＦＡ塩として得た（１５ｍｇ、２３％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．９０分。
【０３９１】
実施例２０４
４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−イソブトキシピコリンアミド
【化１３６】
2009534410.tif 000181
前記実施例のとおりに製造した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．３５分。
【０３９２】
実施例２０５
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化１３７】
2009534410.tif 000182
工程１．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造．
８．０ｍＬのＮＭＰ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリネート（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液にシクロヘキシルメタンアミン（４０７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８８７ｍｌ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１１０℃で１２時間またはＬＣＭＳによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリネートをＴＦＡ塩として得た（４２０ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．２（ＭＨ＋）。
【０３９３】
工程２．（４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メタノールの製造
５０ｍｌのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリネート（４２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下でＴＨＦ（３．４１ｍｌ、３．４１ｍｍｏｌ）中の１ＭのＬＡＨ溶液を室温でゆっくり加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。粗反応混合物を室温で撹拌しながらメタノール（５ｍｌ）、次に６ＭのＮａＯＨ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）を注意深く加えることにより後処理した。アルミニウム塩を沈殿させる。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、有機層を塩からデカントした。塩を酢酸エチル（１００ｍｌ）で再び洗浄し、デカントした。有機層を合わせ、塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体残渣を（５％のメタノール  ９５％のＤＣＭ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空濃縮し、（４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メタノールを固体（１５７ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．２（ＭＨ＋）。
【０３９４】
工程３．４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアルデヒドの製造
２ｍｌのＴＨＦおよび２ｍｌのＤＣＭ中の（４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液にデスマーチンペルヨージナン（３８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１５ｍｌ）、塩水（１×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアルデヒドを固体（２９ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．１（ＭＨ＋）  水和物（＋１８）。
【０３９５】
工程４．Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
１．０ｍｌのメタノール中の４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアルデヒド（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸アンモニウム（３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびビアセチル（１４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間またはＬＣＭＳによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、０．８ｍｌのＮＭＰに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンをＴＦＡ塩（３．０ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．２（ＭＨ＋）。
【０３９６】
実施例２０６
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した
【化１３８】
2009534410.tif 000183
１．６ｍｌの水中の酢酸ナトリウム（３００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。上記から粗反応混合物を約（０．５ｍｌ、０．４６ｍｏｌ）取り出し、室温に冷却した。この粗混合物を２ｍｌのメタノール中の４−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアルデヒド（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。粗反応混合物に水酸化アンモニウム（２８％−３０％）溶液（０．５ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間またはＬＣＭＳによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、０．８ｍｌのＮＭＰに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンをＴＦＡ塩（３．０ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．２（ＭＨ＋）。
【０３９７】
実施例２０７
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（６'−（ピロリジン−１−イル）−２，３'−ビピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化１３９】
2009534410.tif 000184
工程１．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（６'−フルオロ−２，３'−ビピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
５．０ｍｌのＤＭＥ中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１３０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の反応混合物に、２−フルオロ−５−（４，４，５，５テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２６８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．０５ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５℃で２時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、３ｍｌのＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（６'−フルオロ−２，３'−ビピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩（１４９ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．１（ＭＨ＋）。
【０３９８】
工程２．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（６'−（ピロリジン−１−イル）−２，３'−ビピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
０．４ｍＬのＮＭＰ中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（６'−フルオロ−２，３'−ビピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１１ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）の反応混合物に（ＤＩＰＥＡ）ジイソプロピルエチルアミン（１３ｕｌ、０．０７５６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１４．４ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５−１１０℃で２０時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（６'−（ピロリジン−１−イル）−２，３'−ビピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩（２．３ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．１（ＭＨ＋）。
【０３９９】
実施例２０８
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化１４０】
2009534410.tif 000185
工程１．４−（４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造
２．５ｍＬのＮＭＰ、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１３０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（７０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５６ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１１０℃で４時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、４−（４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドをＴＦＡ塩（６１ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．０（ＭＨ＋）。
【０４００】
工程２．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
０．６ｍＬのＮＭＰ中の４−（４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の反応混合物に順にピロリジン（１９．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、過剰の酢酸（０．０６０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（２０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分撹拌した。この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．３ｍｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩（２．８ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．２（ＭＨ＋）。
【０４０１】
実施例２０９
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化１４１】
2009534410.tif 000186
工程１．２−（４−（４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアルデヒドの製造
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１９５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の反応固体に３ＭのＨＣｌ（６．０ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９５℃で６時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に凍結乾燥させ、２ｍｌの水および２ｍｌのＮＭＰに再溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、２−（４−（４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアルデヒドをＴＦＡ塩（５０ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．２（ＭＨ＋）。
【０４０２】
工程２．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
０．５ｍＬのＮＭＰ中の２−（４−（４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアルデヒド（１２．５ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ）の反応混合物にピロリジン（１９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。この反応混合物に過剰の酢酸（０．０７０ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、２０分撹拌した。この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．０６１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩（１．４ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．２（ＭＨ＋）。
【０４０３】
実施例２１０
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
【化１４２】
2009534410.tif 000187
ＮＭＰ中のＮ−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で炭酸セシウム（６１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、２．５当量）、４−クロロピリジンＨＣｌ（１２．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（３３［Ｌ、０．１９０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を８０℃で７２時間撹拌しながら放置した。その後、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離し、純粋な画分を凍結乾燥させ、表題化合物をＴＦＡ塩（１．４ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．１（ＭＨ＋）。
【０４０４】
実施例２１１
４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミドの製造
【化１４３】
2009534410.tif 000188
水（４ｍｌ）中のオキソン（ＯＸＯＮＥ）（登録商標）（ＫＨＳＯ５、３８０ｍｇ、ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（４ｍｌ）中の４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（２５ｍｇ、ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。２３時間撹拌後、懸濁液を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：２．４ｍｇ．ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８１分。
【０４０５】
実施例２１２
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
【化１４４】
2009534410.tif 000189
実施例１７６（表３）の製造にしたがう。反応混合物を１１０℃で３時間加熱し、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。収量：１３ｍｇ．ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．７９分。
【０４０６】
実施例２１３
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
【化１４５】
2009534410.tif 000190
実施例１８５（表３）の製造にしたがい、粗物質を最初に分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させる。残渣を酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ／１０ｍｌ）に熔解した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を使用する分取ＴＬＣにより精製した。精製した生成物をアセトニトリル（３ｍｌ）および１Ｎの水性ＨＣ１（０．５ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥させ、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。収量：１１ｍｇ．ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１４分。
【０４０７】
実施例２１４
（Ｓ）−６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
【化１４６】
2009534410.tif 000191
工程１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
２５ｍｌのＮＭＰ中の２−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．６ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００℃で７日間撹拌した。粗反応溶液を酢酸エチル（２５０ｍ１）および希釈した水性重炭酸ナトリウム溶液（８０ｍｌ）と混合し、有機相を分離した。分離した有機層を水（２×６０ｍｌ）および塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、褐色の油状生成物を得、これを酢酸エチル：ヘキサン（３５：６５−５０：５０）を有するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．３３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を象牙色の固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．２（ＭＨ＋）。Ｒｔ＝２．２分。
【０４０８】
工程２．（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
メタノール／ジオキサン（３ｍｌ／３ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．３５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（６０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌをゆっくり加えた［注意：ガス発生！］。反応混合物を２．５時間、環境温度で撹拌し、真空濃縮し、メタノールおよび半分のジオキサンを除去する。残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に懸濁した。固体を濾取し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させ、（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを塩酸塩として白色固体として得た。収量：４．２９ｇ。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．６２分。
【０４０９】
工程３．（Ｓ）−Ｎ−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−６メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
ＮＭＰ（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン塩酸塩（２．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、エチルスルホニルクロライド（１．１３ｍｌ、１１．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．１１ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で１６時間５０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈した。１時間激しく撹拌後、分離した有機層を水（３×１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０−１００：０）を有するシリカゲルフッラシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−Ｎ−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを黄褐色の固体として得た。収量：１．２２ｇ．ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．１２分。
【０４１０】
工程４．（Ｓ）−２−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールの製造
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．２２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ、７．５ｍｌ）で０℃で処理した。撹拌を１０分０℃および〜１３５分環境温度で続ける。反応混合物を水（５０ｍｌ）、酢酸エチル（２００ｍｌ）で注意深く希釈し、固体重炭酸ナトリウム（さらなるガス発生が観察されなくなるまで）で処理した。混合物を相が透明になるまで撹拌した。分離した有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×７５ｍｌ）、水（７５ｍｌ）、塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濃縮し、粗（Ｓ）−２−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールを得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。収量：１．１５ｇ。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８６分。
【０４１１】
工程５．（Ｓ）−６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
１２ｍＬのＮＭＰ中の（Ｓ）−２−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１．１５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２０ｇ、６．７４ｍｍｏｌｅ）の混合物に２−クロロ−４−フルオロピリジン（５３２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。分離した有機層を水（３×５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１から３：１）を有するシリカゲルフッラシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。収量：６７１ｍｇ。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ
４５３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．５９分。
【０４１２】
実施例２１５
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（３−メトキシプロプ−１−イニル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化１４７】
2009534410.tif 000192
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（３−メトキシプロプ−１−イニル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
０．５ｍｌのＤＭＦ中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１８．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロプ−１−エン（１５．８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、最後にＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００℃で９０分またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−（３−メトキシプロプ−１−イニル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩（９．２ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ４１０．１（ＭＨ＋）。
【０４１３】
実施例２１６
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−エチニルピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール
対象化合物を下記一般スキームにしたがって製造した：
【化１４８】
2009534410.tif 000193
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−エチニルピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
０．５ｍｌのＤＭＦ中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８．８ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（２１．１ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、最後にＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍｌ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００℃で９０分またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物に３ＭのＮａＯＨ溶液（０．１７５ｍｌ、０．５２５ｍｍｏ１）を加えた。粗反応混合物を室温で３０分またはＬＣによる終了まで撹拌した。濁った粗反応混合物を過剰の酢酸（０．０８５、１．４１ｍｍｏｌ）で中和し、０．５ｍｌのＤＭＦを加えた。混合物を５分撹拌し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２−エチニルピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩（４．６ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．１（Ｍ＋）。
【０４１４】
実施例２１７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−６−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
【化１４９】
2009534410.tif 000194
実施例１７６の製造にしたがう。反応混合物を８５℃で１８時間および９０℃で２４時間加熱した。分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。収量：２．１ｍｇ。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ５２７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝２．２４分。
【０４１５】
実施例２１８
（Ｓ）−Ｎ−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−６−（２−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの製造
実施例１７６の製造にしたがう。反応混合物を１０５℃で１８時間加熱し、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。収量：９．８ｍｇ。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ＝１．８９分。
【０４１６】
実施例２１９
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールの製造
【化１５０】
2009534410.tif 000195
０．５ｍＬのＮＭＰ中の２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（２０ｍｇ、０．０７５５ｍｍｏｌｅ）の反応混合物に炭酸セシウム（６２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１−３分撹拌した。この混合物にさらなる炭酸セシウム（９８．５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）および塩酸４−クロロピリジン（４５．３ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５−１１０℃で４８時間またはＬＣによる終了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノールをＴＦＡ塩（１．１ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．１（Ｍ＋）。
【０４１７】
表３の化合物１−３８１ならびに表４の１−１０２、１０４−１０６および１１２−１１９を上記実施例、特にＥｘＰｒｅｐ（実施例製造法）の欄に記載されている実施例にしたがって製造した。化合物１０３および１０７−１１１は上記実施例にしたがって製造できる。
【０４１８】
【表４５】
2009534410.tif 000196
【０４１９】
【表４６】
2009534410.tif 000197
【０４２０】
【表４７】
2009534410.tif 000198
【０４２１】
【表４８】
2009534410.tif 000199
【０４２２】
【表４９】
2009534410.tif 000200
【０４２３】
【表５０】
2009534410.tif 000201
【０４２４】
【表５１】
2009534410.tif 000202
【０４２５】
【表５２】
2009534410.tif 000203
【０４２６】
【表５３】
2009534410.tif 000204
【０４２７】
【表５４】
2009534410.tif 000205
【０４２８】
【表５５】
2009534410.tif 000206
【０４２９】
【表５６】
2009534410.tif 000207
【０４３０】
【表５７】
2009534410.tif 000208
【０４３１】
【表５８】
2009534410.tif 000209
【０４３２】
【表５９】
2009534410.tif 000210
【０４３３】
【表６０】
2009534410.tif 000211
【０４３４】
【表６１】
2009534410.tif 000212
【０４３５】
【表６２】
2009534410.tif 000213
【０４３６】
【表６３】
2009534410.tif 000214
【０４３７】
【表６４】
2009534410.tif 000215
【０４３８】
【表６５】
2009534410.tif 000216
【０４３９】
【表６６】
2009534410.tif 000217
【０４４０】
【表６７】
2009534410.tif 000218
【０４４１】
【表６８】
2009534410.tif 000219
【０４４２】
【表６９】
2009534410.tif 000220
【０４４３】
【表７０】
2009534410.tif 000221
【０４４４】
【表７１】
2009534410.tif 000222
【０４４５】
【表７２】
2009534410.tif 000223
【０４４６】
【表７３】
2009534410.tif 000224
【０４４７】
【表７４】
2009534410.tif 000225
【０４４８】
【表７５】
2009534410.tif 000226
【０４４９】
【表７６】
2009534410.tif 000227
【０４５０】
【表７７】
2009534410.tif 000228
【０４５１】
【表７８】
2009534410.tif 000229
【０４５２】
【表７９】
2009534410.tif 000230
【０４５３】
【表８０】
2009534410.tif 000231
【０４５４】
【表８１】
2009534410.tif 000232
【０４５５】
【表８２】
2009534410.tif 000233
【０４５６】
【表８３】
2009534410.tif 000234
【０４５７】
【表８４】
2009534410.tif 000235
【０４５８】
【表８５】
2009534410.tif 000236
【０４５９】
【表８６】
2009534410.tif 000237
【０４６０】
【表８７】
2009534410.tif 000238
【０４６１】
【表８８】
2009534410.tif 000239
【０４６２】
【表８９】
2009534410.tif 000240
【０４６３】
【表９０】
2009534410.tif 000241
【０４６４】
【表９１】
2009534410.tif 000242
【０４６５】
【表９２】
2009534410.tif 000243
【０４６６】
【表９３】
2009534410.tif 000244
【０４６７】
【表９４】
2009534410.tif 000245
【０４６８】
【表９５】
2009534410.tif 000246
【０４６９】
【表９６】
2009534410.tif 000247
【０４７０】
【表９７】
2009534410.tif 000248
【０４７１】
【表９８】
2009534410.tif 000249
【０４７２】
【表９９】
2009534410.tif 000250
【０４７３】
【表１００】
2009534410.tif 000251
【０４７４】
【表１０１】
2009534410.tif 000252
【０４７５】
【表１０２】
2009534410.tif 000253
【０４７６】
【表１０３】
2009534410.tif 000254
【０４７７】
【表１０４】
2009534410.tif 000255
【０４７８】
【表１０５】
2009534410.tif 000256
【０４７９】
【表１０６】
2009534410.tif 000257
【０４８０】
【表１０７】
2009534410.tif 000258
【０４８１】
【表１０８】
2009534410.tif 000259
【０４８２】
【表１０９】
2009534410.tif 000260
【０４８３】
【表１１０】
2009534410.tif 000261
【０４８４】
【表１１１】
2009534410.tif 000262
【０４８５】
【表１１２】
2009534410.tif 000263
【０４８６】
【表１１３】
2009534410.tif 000264
【０４８７】
【表１１４】
2009534410.tif 000265
【０４８８】
【表１１５】
2009534410.tif 000266
【０４８９】
【表１１６】
2009534410.tif 000267
【０４９０】
【表１１７】
2009534410.tif 000268
【０４９１】
【表１１８】
2009534410.tif 000269
【０４９２】
【表１１９】
2009534410.tif 000270
【０４９３】
【表１２０】
2009534410.tif 000271
【０４９４】
表４
【表１２１】
2009534410.tif 000272
【０４９５】
【表１２２】
2009534410.tif 000273
【０４９６】
【表１２３】
2009534410.tif 000274
【０４９７】
【表１２４】
2009534410.tif 000275
【０４９８】
【表１２５】
2009534410.tif 000276
【０４９９】
【表１２６】
2009534410.tif 000277
【０５００】
【表１２７】
2009534410.tif 000278
【０５０１】
【表１２８】
2009534410.tif 000279
【０５０２】
【表１２９】
2009534410.tif 000280
【０５０３】
【表１３０】
2009534410.tif 000281
【０５０４】
【表１３１】
2009534410.tif 000282
【０５０５】
【表１３２】
2009534410.tif 000283
【０５０６】
【表１３３】
2009534410.tif 000284
【０５０７】
【表１３４】
2009534410.tif 000285
【０５０８】
【表１３５】
2009534410.tif 000286
【０５０９】
【表１３６】
2009534410.tif 000287
【０５１０】
【表１３７】
2009534410.tif 000288
【０５１１】
【表１３８】
2009534410.tif 000289
【０５１２】
【表１３９】
2009534410.tif 000290
【０５１３】
【表１４０】
2009534410.tif 000291
【０５１４】
【表１４１】
2009534410.tif 000292
【０５１５】
【表１４２】
2009534410.tif 000293
【０５１６】
【表１４３】
2009534410.tif 000294
【０５１７】
【表１４４】
2009534410.tif 000295
【０５１８】
表２に記載されているそれぞれの化合物が、約１０μＭ未満のＩＣ５０でＣＳＦ−１Ｒ阻害に対する活性を有することを示した。多数の化合物は、約１μＭ未満または約０．１μＭ未満または約０．０１μＭ未満のＩＣ５０でＣＳＦ−１Ｒ阻害に対する活性を示した。表３および４の化合物が１μＭ未満の活性を有することを示した。表２、３および４のそれぞれの化合物自体が個々に、および、一群として好ましい。
【０５１９】
ＣＳＦ−１Ｒの阻害活性に加えて、表２、３および４の多数の化合物を、また、Ｒａｆならびに他のキナーゼの阻害に対してスクリーニングし（ＵＳ１０／４０５，９４５（出典明示により内容を包含させる）に記載されている生化学的スクリーニングにしたがって）、Ｒａｆおよび他のキナーゼよりも有意に高い（約２から約１，０００倍高い）ＣＳＦ−１Ｒの阻害を示した。さらに特に、スクリーニングした多数の化合物がＲａｆ阻害に対して約１μＭ高い活性を有したが、一方、多数の同じ化合物が約０．１μＭ未満でＣＳＦ−１Ｒに対する活性を阻害した。表２、３および４のそれぞれの化合物自体が有効および選択的なＣＳＦ−１Ｒの阻害剤である。
【０５２０】
生物学的実施例
生物学的実施例１
インビトロでのコロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）に対するキナーゼアッセイ
様々なタンパク質チロシンキナーゼのキナーゼ活性を、ＡＴＰおよび適当なペプチドまたはタンパク質チロシン含有基質を提供し、リン酸部分のチロシン残基への変換をアッセイすることにより測定できる。ヒトＣＳＦ−１Ｒの細胞質ドメインに対応する組み換えタンパク質をInvitrogen Corporation, Carlsbad, CA U.S.A.（＃ＰＶ３２４９）から購入した。それぞれのアッセイにおいて、試験化合物を連続希釈し、２５μＭで３倍希釈で開始し、３８４ウェルプレート中でＤＭＳＯ中で、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５、１．０ｍＭのジチオトレイトール、０．０１％のＴｗｅｅｎ  ８０＋１μＭのＡＴＰを含む適当なキナーゼ反応バッファーと混合した。５０ｎＭのキナーゼタンパク質および適当なビオチン化ペプチド基質を加え、最終容量２０μＬとし、反応物を２時間、室温でインキュベートし、１０μＬの４５ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５の添加により停止した。停止した反応混合物に３０μＬのＰＴ６６  Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎビーズ（Perkin Elmer, Boston, MA, U.S.A.）を加えた。反応物を一晩インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Perkin Elmer）で読む。リン酸化生成物を、近接近したとき発光波長５２０−６２０ｎＭで蛍光シグナルを放出する、抗ホスホチロシン抗体ＰＴ６６でコーティングされたアクセプタービーズおよびストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズを使用して、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｓｙｓｔｅｍ（Perkin Elmer）で測定した。５０％阻害に対するそれぞれの化合物の濃度（ＩＣ５０）を、ＸＬ  Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用して、非線形回帰により計算した。
【０５２１】
ＣＳＦ−１Ｒキナーゼを、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１．０μＭのＡＴＰおよび０．０５μＭのビオチン−ＧＧＧＧＲＰＲＡＡＴＦ−ＮＨ２（配列番号２）ペプチド基質中でアッセイした。ＣＳＦ−１Ｒキナーゼを最終濃度４ｎＭで加えた。
【０５２２】
生物学的実施例２
インビトロでのＣＳＦ−１Ｒ受容体チロシンリン酸化の阻害
ＣＳＦ−１Ｒ受容体チロシンリン酸化の阻害を試験するため、ＨＥＫ２９３Ｈを、自社内でクローンされた全長ヒトＣＳＦ−１Ｒ受容体を哺乳動物エピソームトランスフェクションベクターにトランスフェクションしたＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ．＃１１６３１０１７細胞として購入し、１０μＭで３倍希釈で開始する化合物の連続希釈で１時間インキュベートし、次に８分、５０ｎｇ／ｍｌのＭＣＳＦで刺激した。上清を除去後、細胞を氷上で溶解バッファー（１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００およびＮａＦ、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤）で溶解し、次に１５−２０分、４℃でシェイクした。次にライセートを、すでにＭｅｓｏｓｃａｌｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）の３％のＢｌｏｃｋｅｒ  Ａで２時間ブロックし洗浄した、全ＣＳＦ−１Ｒ抗体でコーティングした９６−ウェルプレートに移した。ライサートを一晩、４℃でインキュベートし、次にプレートを４×ＭＳＤ  Ｔｒｉｓ  Ｗａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒで洗浄した。ＭＳＤのＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ  抗ｐＴｙｒ抗体を１％のＢｌｏｃｋｅｒ  Ａ（ＭＳＤ）溶液で最終２０ｎＭに希釈し、洗浄したプレートに加え、リードバッファー（read buffer）（ＭＳＤ）の添加１．５−２時間前にインキュベートした。プレートをＳｅｃｔｏｒ  ６０００装置（ＭＳＤ）で読んだ。生データをＡｂａｓｅに入れ、ＥＣ５０をＸＬ−ｆｉｔデータ分析ソフトウェアで計算した。
【０５２３】
生物学的実施例３
ＭＮＦＳ−６０  Ｐｋ／ＰｄモデルにおけるＣＳＦ−１Ｒ阻害剤
５００万個のＭＮＦＳ−６０細胞を右側腹皮下にＨＢＳＳ／マトリゲル溶液で注入した。約３週間、下記の腫瘍細胞注入腫瘍を測定し、選択したマウスをそれらの腫瘍サイズに基づいてグループにランダム化した（ｎ＝６のとき、ビヒクルグループを除いてｎ＝３）。
【０５２４】
ＥＣ５０＜１００ｎＭで、ＭＮＦＳ−６０細胞におけるＭ−ＣＳＦ介在増殖およびＣＳＦ−１Ｒのリン酸化を阻害した化合物をＭＮＦＳ−６０同系腫瘍モデル（マトリゲルにおいて皮下にインプラントし、約１５０ｍｍ２に到達するまで３−４週間成長させたとき、５×１０６）で試験した。本明細書に記載されている単回用量１００ｍｇ／ｋｇの典型的な化合物をＭＮＦＳ−６０腫瘍動物に投与した；血漿および腫瘍サンプルを投与開始１から２４時間後の様々な時点で回収した。
【０５２５】
本明細書に記載されているいくつかの化合物が、ウェスタンブロットにより決定したとき、投与４時間後でビヒクル対照と比較して＞５０％で、腫瘍ライセート中のＣＳＦ−１ＲのＴｙｒ７２３リン酸化を阻害することを示した。
【０５２６】
さらに、本明細書に記載されているいくつかの化合物を急激に発症する重度の関節炎マウスモデル（Terato, K. et al., Journal of Immunology 148:2103-2108; 1992）において試験し、処置を抗コラーゲン抗体カクテルの注入、次にＬＰＳ刺激の３日後に開始した。ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤での処置の１２日間中、足部の腫脹および骨吸収重度の程度をスコア化した。膨張の有意な縮小を対照グループと比較して処置が観察されなかった；しかしながら、骨吸収重度の改善の傾向があった。今日まで、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤がこの関節炎モデルに有効であることは報告されていない。疾患進行の減速の成功が、より軽度の、よりゆっくりに発症する関節炎マウスモデルにおいて、抗ＭＣＳＦ抗体でのＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達による阻害のためであることが報告されているだけである（Campbell et al J. Leukoc. Biol. 68: 144-150; 2000）。
【０５２７】
生物学的実施例４
インビトロでの生化学アッセイにおけるＲａｆキナーゼシグナル伝達の阻害
Ｒａｆに対する化合物の阻害効果を下記ビオチン化アッセイを使用して測定した。Ｒａｆキナーゼ活性をＡＴＰ、組み換えキナーゼ不活性ＭＥＫ基質を提供し、リン酸部分のＭＥＫ残基への変換をアッセイすることにより測定した。不活性であるＫ９７ＲのＡＴＰ結合部位変異（キナーゼを不活性にする）を有する組み換え全長ＭＥＫを大腸菌で発現させ、ビオチンで標識化し、精製した。ＭＥＫのｃＤＮＡをＮ−末端（Ｈｉｓ）６タグでサブクローニングし、大腸菌で発現させ、組み換えＭＥＫ基質をニッケルアフィニティークロマトグラフィー、次にアニオン交換により大腸菌ライセートから精製した。最終ＭＥＫ基質製造物をビオチン化し（Pierce EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin）、１１．２５μＭに濃縮した。組み換えＲａｆ（ｃ−Ｒａｆおよび変異Ｂ−Ｒａｆイソ型を含む）を対応するヒトＲａｆ組み換え発現ベクターを感染させたｓｆ９昆虫細胞の精製により得た。組み換えＲａｆイソ型を、Ｇｌｕ抗体相互作用を介して、または金属イオンクロマトグラフィーにより精製した。
【０５２８】
それぞれのアッセイにおいて、該化合物を連続希釈し、２５μＭで３倍希釈で開始し、ＤＭＳＯ中で、様々なＲａｆイソ型（それぞれ０．５０ｎＭ）と混合した。キナーゼ不活性ビオチンＭＥＫ基質（５０ｎＭ）を反応バッファー＋ＡＴＰ（１μＭ）中に加えた。反応バッファーは、３０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ２  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、４ｍＭのＥＤＴＡ、２５ｍＭのβグリセロホスファターゼ、５ｍＭのＭｎＣｌ２および０．０１％のＢＳＡ／ＰＢＳを含んだ。次に反応物を２時間、室温でインキュベートし、０．５ＭのＥＤＴＡの添加により停止した。停止した反応混合物をニュートラダビン（neutradavin）でコーティングされたプレート（Ｐｉｅｒｃｅ）に移し、１時間インキュベートした。リン酸化生成物を、一次抗体としてウサギ抗−ｐ−ＭＥＫ（Cell Signaling）および二次抗体としてユーロピウム標識化抗ウサギ抗体を使用して、ＤＥＬＦＩＡ時間分解蛍光システム（Ｗａｌｌａｃ）で測定した。時間分解蛍光は、Ｗａｌｌａｃ  １２３２  ＤＥＬＦＩＡ蛍光光度計で読むことができる。５０％阻害に対する化合物の濃度（ＩＣ５０）をＸＬ  Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用して、非線形回帰により計算した。
【０５２９】
生物学的実施例５
インビトロでの生化学アッセイにおけるｃＫＩＴおよびＰＤＧＦＲｂキナーゼシグナル伝達の阻害
ＲＴＫの阻害に対するＩＣ５０値をリン酸化合物をそれぞれの酵素による基質に変換することによる阻害を測定するアルファスクリーンフォーマット（alphascreen format）で測定した。簡潔には、それぞれのヒト組み換えタンパク質として購入したＲＴＫドメイン（ｃＫＩＴ  Ｕｐｓｔａｔｅ  ＃１４−５５９、ＰＤＧＦＲｂ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ｐ３０８２）を酵素のＫｍの３倍以内の濃度での基質およびＡＴＰの存在下で、化合物の連続希釈でインキュベートした。
【０５３０】
ｃＫＩＴのキナーゼドメインを、０．０６ｕＭのビオチン化ペプチド基質（ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２）および１５ｕＭのＡＴＰ（ＡＴＰ  ＫＭ  見かけ＝１５ｕＭ）を有する５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ＝７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡ中でアッセイした。ＰＤＧＦＲβのキナーゼドメインを０．１ｕＭのビオチン化ペプチド基質（ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２）および１０ｕＭのＡＴＰ（ＡＴＰ  ＫＭ  見かけ＝２５ｕＭ）を有する５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ＝７．５、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡ中でアッセイした。反応物を室温で３から４時間インキュベートし、バッファー（ＰＤＧＦＲｂおよびｃＫＩＴ両方のための２０ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０）で停止した。Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  ＰＹ２０ビーズを停止したｃＫＩＴ反応物に加え、ＰＹ２０Ａｂ／タンパク質Ａ  ＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎビーズをＰＤＧＦＲβ停止反応物に加えた。両方の反応物を一晩インキュベートし、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  ｒｅａｄｅｒで読んだ。５０％阻害に対する化合物の濃度（ＩＣ５０）をＸＬ  Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用して、非線形回帰を使用して計算した。対照化合物として、スタウロスポリンをそれぞれのアッセイに使用し、結果を有効にするためにＺ'＞０．５が必要である。
【０５３１】
生物学的実施例６
ＭＣＳＦ依存ＭＮＦＳ６０細胞における細胞生存アッセイ
細胞生存をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａにより評価した。ＭＮＦＳ６０（マウスＡＭＬ細胞）を、化合物の添加前にＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳおよび１％のペニシリンストレプトマイシン中でウェルあたり５，０００個の細胞の密度でＴＣ処理９６ウェルプレートにまいた。試験化合物を５００×最終濃度にＤＭＳＯ中で連続希釈（３倍）した。試験化合物のそれぞれの濃度に関して、化合物または１００％のＤＭＳＯ（対照）の２μｌ（５００×）一定量を、２×濃度に関して増殖因子ＭＣＳＦの２×最終濃度を含む５００μｌの培養培地で希釈し、次に細胞上で１×希釈した。ＭＣＳＦの最終濃度は１０ｎｇ／ｍｌである。細胞を３７℃で、５％のＣＯ２で７２時間インキュベートした。インキュベート後、１００μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏをそれぞれのウェルに加え、生存細胞を測定した。アッセイはｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ'ｓ  ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ（Promega Corporation, Madison,WI. USA）にしたがって実施した。それぞれの実験条件で３回実施した。生データをＡｂａｓｅに入れ、ＥＣ５０をＸＬ−ｆｉｔデータ分析ソフトウェアで計算した。培地中にＭＣＳＦなしで含まれている細胞が結果として成長しなかったウェルの相対的な光単位を１００％阻害と定義した。
【０５３２】
生物学的実施例７
腫瘍により誘導される骨溶解モデル
腫瘍により誘導される骨溶解（ＴＩＯ）モデルで、溶骨性腫瘍転移を有する癌患者において見られるひどい骨破壊が繰り返すことを発見し、ビスホスホネート文献および新規抗溶骨薬剤の試験と組み合わせて報告された。これらの試験による結果は、ヒト臨床活性と相関関係がある（Kim S-J et al., 2005, Canc. Res., 65(9): 3707; Corey, E et al., 2003, Clin. Canc. Res., 9:295; Alvarez, E. et al., 2003, Clin. Canc. Res., 9: 5705）。該処理は直接、脛骨近位端に腫瘍細胞を注入することを含む。細胞が固定し、増殖し、破骨細胞活性を増強する因子を分泌し、骨梁および皮質骨吸収が得られる。動物を抗再吸収剤で処置し、腫瘍細胞移植および骨破壊を試験の最後で多くの方法で測定する。
【０５３３】
このプロトコールで利用される腫瘍細胞系は、ヒト起源であり、あらかじめ酵素ルシフェラーゼを発現するように改良し、Ｘｅｎｏｇｅｎ系を使用して動物における腫瘍細胞を追跡する腫瘍系を示す。光シグナルの強度は、また、特定の部位に位置する腫瘍細胞のおよその数の指標となる。
【０５３４】
マウスを、麻酔処置後に提供するため、細胞接種３０分前に２．５ｍｇ／ｋｇのフルニキシンメグルミンで皮下注射する。マウスを次にイソフルレン吸入により麻酔する（イソフルレンが利用できないとき、ケタミン／キシラジン注入を使用できる）。麻酔した動物を仰臥位で置き、２６−または２７−ゲージ針を備えた５０または１００μｌのマイクロシリンジに腫瘍細胞を吸引し、針を“ドリルのように”旋回しながら、右脛骨の前部骨粗面の皮質を介して挿入し、皮質骨折の危険を最小限にする。皮質を介して骨髄に針を通過させ、針の先端を動かすことにより抵抗消去で示される。骨皮質を横切ると、１０−２０μｌの細胞懸濁液（６×１０＾５個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１Ｌｕｃ乳房癌腫または３×１０＾５個のＰＣ−３ＭＬｕｃ前立腺癌腫細胞）を脛骨骨髄に挿入する。動物が、麻酔から回復するまで、無事に回復することが保証されることを観察できる（パッドまたはランプで温める）。
【０５３５】
骨における腫瘍増殖の進行を５段階（段階０−４）に分けた。該段階を下記のとおりに定義し、マウスの注入していない（左）脚との比較によりモニタリングできる：
段階０：正常、骨におけるなんら変化なし
段階１：微妙または微小な損傷；皮質／構造正常
段階２：明確な損傷；微小な皮質／構造破壊
段階３：大きな損傷；皮質／構造破壊
段階４：ひどい破壊；構造が保存されていない“最後の段階”。この段階に到達した動物を試験から取り除き、安楽死させる。
【０５３６】
脚の光子撮影を、Ｘｅｎｏｇｅｎシステムを使用して試験中、注入部位および遠隔部位での腫瘍増殖を評価し、脛骨における腫瘍細胞を定量し、他の領域への漏出の不足を確認するために使用する。脚のＸ線画像を、Ｆａｘｉｔｒｏｎ  Ｘ−ｒａｙ  Ｕｎｉｔを使用して試験の終了まで１週間に１回撮り、注入部位での皮質骨破壊を評価する。さらに、浸潤性細胞系、例えば、ＰＣ−３Ｍ−Ｌｕｃを使用して、我々が骨損傷を注入後１から２週間およびその後は毎週モニタリングする。移植後４−５週間まで骨損傷が現れない、よりゆっくりな速度で損傷を形成する細胞系、例えば、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１Ｌｕｃにおいて、最初のＸ線画像を、動物の基準対照を確立するために細胞を脛骨内に移植した後約４週間撮り、次に１週間に１回、損傷はモデル開発パイロット試験に基づく発達が始まる時点で開始する骨損傷を測定する。例えば、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１Ｌｕｃを注入したマウスにおいて、画像を移植後約４週間撮り、その後毎週撮る。
【０５３７】
動物に、標準経路により、小分子、モノクローナル抗体またはタンパク質を１日に１または２回で投与できる。
【０５３８】
この試験の最後は、大多数の非処理（ネガティブ対照）動物が疾患の最後の段階（段階４）に達し、安楽死させた時点である。この時点で、試験に残っている動物はこれらの腫瘍の段階にかかわらず安楽死させる。細胞系に依存して最後の約５−１０週間を試験する。最後のＸ線撮影後、血液を心穿刺により動物から取る（血清骨マーカーをアッセイするため；下記参照）。次に最後のＸ線画像を、上記採点システムにしたがってそれぞれの画像をスコア化する５人のボランティアに分配する。それぞれのマウスに対するスコアを平均化し、重度の骨溶解を有する動物（２より大きいスコアを有する動物）の平均溶骨性スコアまたはパーセントとして示す。
【０５３９】
生物学的実施例８
マウスＴｒａｐ５ｂアッセイ（IDS Inc., Fountain Hills, AZ）
このアッセイは、マウス血清サンプルにおける破骨細胞で誘導される酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ５ｂの検出のための固相免疫固定酵素活性アッセイである。Ｔｒａｐ５ｂは骨吸収破骨細胞により発現し、血中に分泌される。したがって、血清Ｔｒａｐ５ｂは、破骨細胞の活性、数および骨吸収の有用なマーカーであると考えられる。
【０５４０】
マウスＴｒａｐ５ｂアッセイは、抗原として組み換えマウスＴｒａｐ５ｂを使用して製造したポリクローナル抗体を使用する。試験において、抗体を抗ウサギＩｇＧでコーティングしたマイクロタイターウェルにおいてインキュベートする。洗浄後、標準対照および希釈した血清サンプルをウェルにおいてインキュベートし、結合したＴｒａｐ５ｂ活性を色を発現するため発色基質で測定する。反応を停止し、反応混合物の吸光度を４０５ｎｍでマイクロタイタープレートリーダーで読む。色の強度がサンプルにおいて存在するＴｒａｐ５ｂの量および活性に直接比例する。縦座標にそれぞれの標準に対する平均吸光度、横座標に濃度をプロットすることにより、未知のサンプルに対する値を標準曲線から読み、Ｕ／Ｌ  Ｔｒａｐ５ｂで示すことができる。アッセイの分析感度は０．１Ｕ／Ｌであり、アッセイ中およびアッセイ内変化は１０％未満である。Ｔｒａｐ５ｂレベルが平均溶骨性スコア（Ｘ線により評価した）と相関関係があることを見いだした。
【０５４１】
本発明の多くの好ましい態様およびそれらの変形が詳細に記載されているが、他の改良および使用法は当業者に容易に明白である。したがって、様々な適用、改良および置換が発明の精神または本特許請求の範囲からはずれることなく均等物とできると理解すべきである。
【０５４２】
生物学的実施例において記載されているとおりに指示されるアッセイにおいて約１μＭで試験したときの、表２、３および４の化合物の％阻害活性を、表５、６および７に示す。１μＭで０％阻害を有する化合物はより高濃度で阻害活性を示すと考慮される。“Ｎ／Ｄ”は該化合物が特定のアッセイにおいて試験されなかったことを意味する。
【０５４３】
表５．表２の化合物の活性
【表１４５】
2009534410.tif 000296
【０５４４】
【表１４６】
2009534410.tif 000297
【０５４５】
【表１４７】
2009534410.tif 000298
【０５４６】
【表１４８】
2009534410.tif 000299
【０５４７】
【表１４９】
2009534410.tif 000300
【表１５０】
2009534410.tif 000301
【０５４８】
表６．表３の化合物の活性
【表１５１】
2009534410.tif 000302
【０５４９】
【表１５２】
2009534410.tif 000303
【０５５０】
【表１５３】
2009534410.tif 000304
【０５５１】
【表１５４】
2009534410.tif 000305
【０５５２】
【表１５５】
2009534410.tif 000306
【０５５３】
【表１５６】
2009534410.tif 000307
【０５５４】
【表１５７】
2009534410.tif 000308
【０５５５】
【表１５８】
2009534410.tif 000309
【０５５６】
【表１５９】
2009534410.tif 000310
【０５５７】
【表１６０】
2009534410.tif 000311
【表１６１】
2009534410.tif 000312
【０５５８】
表７．表４の化合物の活性
【表１６２】
2009534410.tif 000313
【０５５９】
【表１６３】
2009534410.tif 000314
【０５６０】
【表１６４】
2009534410.tif 000315
【表１６５】
2009534410.tif 000316
【０５６１】
下記文献を明細書において引用する。
【表１６６】
2009534410.tif 000317
【表１６７】
2009534410.tif 000318
【０５６２】
【表１６８】
2009534410.tif 000319
【表１６９】
2009534410.tif 000320
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月25日(2008.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009534410.tif 000328
〔式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロ、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され；
それぞれのＲ６は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｎは、０、１または２であり；そして、
ＸがＯであるとき、Ｒ４は、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、そして、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであるか、または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；そして、
ＸがＳまたはＳ（Ｏ）であるとき、Ｒ４は、水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、そして、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである〕
で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＬＲ１ａであり、ここで、Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり、そして、Ｒ１ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、それぞれのＲ１ａは置換または非置換である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩｂ）：
【化２】
2009534410.tif 000329
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され；そして、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換アルキル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される〕
を有する請求項１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または溶媒和物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化３】
2009534410.tif 000330
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ７は、独立して、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロおよびカルボニトリルからなる群から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ１は、−ＬＲ８または０、１、２または３個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルであり；
Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり；そして、
Ｒ８は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、ピリジルからなる群から選択され、そして、ｐが０であるとき、Ｒ８は所望により２−メトキシフェニルである〕
で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化４】
2009534410.tif 000331
〔式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、−ＬＲ９または０、１、２または３個の、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシおよび置換スルホニルから選択される置換基で置換されているアルキルであり；
Ｌは、共有結合、アルキリデンまたは置換アルキリデンであり；そして、
Ｒ９は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリノおよびピリジルからなる群から選択される〕
で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
表２、３または４から選択される請求項１、４または５に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式
【化５】
2009534410.tif 000332
で示される請求項１に記載の化合物、その溶媒和物、オキシド、エステル、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式
【化６】
2009534410.tif 000333
で示される請求項１に記載の化合物、その溶媒和物、オキシド、エステル、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ介在疾患の処置において使用するための請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【国際調査報告】
2009534410.tif 000334
2009534410.tif 000335
2009534410.tif 000336