(57)【要約】本発明は一般に、治療剤溶液が、ＣＮＳ関連状態または障害、例えば、神経・精神障害の治療と関連して中枢投与される前に、貫流する該治療剤溶液を監視するために直列使用される、複数パラメータ監視デバイスに関する。別の局面では、本発明は、（ａ）治療剤溶液がＩＶ投与可能な溶液を含む場合のように、治療に関連して患者に静脈内投与される前に、または（ｂ）治療剤溶液がインスリンを含む場合のように、糖尿病の治療と関連して患者に投与される前に、貫流する該治療剤溶液を監視するために直列使用される複数パラメータ監視デバイスに関する。
2009523566.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療剤溶液が、被験体におけるＣＮＳ関連状態または障害の治療と関連して中枢投与される前に、通過する該治療剤溶液を監視するために、中枢投与デバイスと直列に使用される、複数パラメータ監視（ＭＰＭ）デバイスであって：
（ａ）該治療剤溶液が、自動駆動ポンプ機構を出た後に向かう流体チャネル；
（ｂ）集積回路（ＩＣ）ユニットであって、該治療剤溶液が該流体チャネルを貫流する間、該治療剤溶液の少なくとも一つのパラメータに関する情報を収集するように適合される、少なくとも一つのパラメータ検出素子を含む集積回路（ＩＣ）ユニット；および、
（ｃ）該集積回路（ＩＣ）ユニットに搭載されるプロセッサーであって、そのように収集された、いずれかの該情報の少なくとも一部を処理するように適合されるプロセッサー、
を含む、複数パラメータ監視デバイス。
【請求項２】
前記治療剤溶液が、クロザピンの処方物を含む、請求項１に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項３】
前記治療剤溶液が：免疫グロブリン、テグレトール、リチウム、フェルバメート、フェニトイン、ラミクタル、フェノバルビタール、オランザピン、リスペリドン、エトスクシミド、Ｌ−ドーパ、パルネート、フェネルジン、イソカルボキサジド、クロミプラミン、ブロモクリプチン、クロザピン、プロガビド、オクスカルバマジピン、クロラゼペート、エトバルブ、ジプラシドン、セロクゥエル、アリピプラゾール、ゾニサミド、メタドン、ブプリノルフィン、ドゥラモルフ、クロニジン、クロナザペート、ジアゼパム、テメザパム、オキサゼパム、ロレザパム、ルボックス、パロキセチン、フルオキセチン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、アマンタジン、サリチル酸、イブプロフェン、アセチモノフェン、ハロペリドール、ロキシタン、ナバン、メラリル、トラジン、モバン、トリラフォン、ステラジン、プロリキシン、プレドニシロン、デキサメタゾン、カルバメザピン、バルプロ酸、クロネゼパム、エトスクシミド、オキセザパム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、クワゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ニトラゼパム、ジアモックス、ＡＣＴＨ、カルバトロール、ジアスタット、フェルバメート、バルプロ酸、カルバメザピン、ロラゼパム、フルラゼパム、クロナゼパム、トリアゾラム、クロルジアゼポキシド、テマゼパム、アルプラゾラム、スルファサラジン、アセトアミノフェン、カフェルゴット、およびナロキソン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ロキサピン、チオリダジン、チオチキシン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、メチルプレストン、ロラゼパム、フルラゼパム、クロナゼパム、トリアゾラム、クロルジアゼポキシド、テマゼパム、アルプラゾラム、ヒドロキシジン、オクスカルバゼピン、ザロンチン、ラモトリジン、アリプリプラゾール、およびオランザピンから成る群より選択される薬剤を含む、請求項１に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項４】
前記ＣＮＳ関連状態または障害が、総合失調症；双極性気分障害；うつ病；総合失調感情障害；認知症／アルツハイマー病；癲癇；脳炎；多発性硬化症；閉鎖型頭部外傷；不安；精神病；パーキンソン病；および薬物依存から成る群より選択される、請求項１−３のいずれか１項に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項５】
前記ＭＰＭデバイスが、一定長のカテーテルチューブおよびポートコネクターを含む中枢投与カテーテルアセンブリ内で解除可能的に直列に接続可能であり；該ポートコネクターが、前記自動駆動式ポンプ機構を含む移植可能なユニットの出口ポートに、該カテーテルアセンブリを接続するように適合される、請求項１−４いずれか１項に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項６】
前記ＭＰＭデバイスが、形状がほぼ円筒形であり、さらに、前記カテーテルアセンブリの前記ポートコネクターとねじ込み嵌合するように、かつ、前記移植可能なユニットの前記出口ポートと嵌合するように適合される、請求項５に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項７】
前記ＭＰＭデバイスが、一定長のカテーテルチューブおよびポートコネクターを含む中枢投与カテーテルアセンブリ内で直列に一体化され；該ポートコネクターが、前記自動駆動式ポンプ機構を含む移植可能なユニットの出口ポートに、該カテーテルアセンブリを接続するように適合される、請求項１−４のいずれか１項に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項８】
（ａ）前記デバイスと通信する、前記自動駆動ポンプ機構が両方とも、移植可能なユニットのハウジング内に包含され；かつ、
（ｂ）前記デバイスも、該移植可能なユニットの出口ポートと通信する、
請求項１−７のいずれか１項に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項９】
前記治療剤溶液が、前記出口ポートを通って前記移植可能なユニットを出る前に、前記流体チャネルを貫流し、一定長のカテーテルチューブを含む硬膜下腔内カテーテルアセンブリのポートコネクターに流入する、請求項８に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項１０】
前記パラメータが：前記流体チャネルを通る前記治療剤溶液の流速；該治療剤溶液が通過する際の、該流体チャネル内の圧力；該流体チャネルを通過する際の該治療剤溶液の密度；該治療剤溶液が通過している際の、該流体チャネル内の温度；該治療剤溶液の選択した構成要素の濃度；該治療剤溶液に加えられる成分の濃度；汚染物質の存在；汚染物質の濃度；該治療剤溶液から析出する粒子の沈殿量；該治療剤溶液のｐＨ；該治療剤溶液の張度；および、該治療剤溶液の伝導率、から成る群より選択される、請求項１−９のいずれか１項に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項１１】
前記ＭＰＭデバイスが、前記少なくとも一つのパラメータに関する情報を収集することによって感染および／または中枢投与デバイスの閉塞の有無を、少なくとも部分的に、監視し、該パラメータが：塩分、ｐＨ、粒状物質、流れ、圧力、およびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１−９のいずれか１項に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項１２】
前記プロセッサーと通信するアラームをさらに含み、該アラームは、前記のように収集された情報のいずれかが、生理的またはあらかじめ指定された範囲を逸脱する状態を示すとき、活性化される、請求項１−１１のいずれか１項に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項１３】
自動閉止器をさらに含み、該自動閉止器が、前記アラームによって駆動される、請求項１２に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項１４】
前記集積回路（ＩＣ）ユニットが、前記治療剤溶液が前記流体チャネルを貫流する間、該治療剤溶液の第２パラメータに関する第２情報を収集するように適合される、第２パラメータ検出素子をさらに含み、前記プロセッサーは、このようにして収集される第２情報のいずれかの少なくとも一部を処理するようにさらに適合される、請求項１−１３のいずれか１項に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項１５】
前記集積回路（ＩＣ）ユニットが：
（ａ）前記治療剤溶液が前記流体チャネルを貫流する間、該治療剤溶液の第３パラメータに関する第３情報を収集するように適合される第３パラメータ検出素子；
（ｂ）該溶液が該流体チャネルを貫流する間、該治療剤溶液の第４パラメータに関する第４情報を収集するように適合される第４パラメータ検出素子をさらに含み、かつ、
（ｃ）前記プロセッサーが、このようにして収集される第３情報のいずれかの少なくとも一部、および第４情報のいずれかの少なくとも一部を処理するようにさらに適合される、
請求項１４に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項１６】
前記の各パラメータが、前記パラメータの他方とそれぞれ異なり、前記流体チャネルを通る前記治療剤溶液の流速；該治療剤溶液が通過する際の、該流体チャネル内の圧力；該流体チャネルを通過する際の、該治療剤溶液の密度；該治療剤溶液が通過する際の、該流体チャネル内の温度；該治療剤溶液の選択した構成要素の濃度；該治療剤溶液に加えられる成分の濃度；汚染物質の存在；汚染物質の濃度；該治療剤溶液から析出する粒子の沈殿量；該治療剤溶液のｐＨ；該治療剤溶液の張度；および、該治療剤溶液の伝導率、から成る群より選択される、請求項１５に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項１７】
収集データを記録および／または報告するように構成されるモジュールをさらに含む、請求項１−１６のいずれか１項に記載のＭＰＭデバイス。
【請求項１８】
治療を必要とする被験体におけるＣＮＳ関連の状態または障害の治療と関連して中枢投与される治療剤溶液の複数のパラメータを自動的に監視するための方法であって：
（ａ）該治療剤溶液が自動駆動ポンプ機構を出た後、該治療剤溶液を、請求項１に記載の直列の複数パラメータ監視（ＭＰＭ）デバイスの流体チャネルを通過するように指向させること；
（ｂ）該治療剤溶液が、ＣＮＳ関連状態または障害の治療との関連において中枢投与される前で、かつ、該溶液が、該流体チャネルを貫流している際に、パラメータに関する情報を収集するように適合される、少なくとも一つのパラメータ検出素子を含む、該ＭＰＭデバイスの集積回路（ＩＣ）ユニットを用いて、該複数のパラメータの内の少なくとも一つを自動的に検出すること；および、
（ｃ）該搭載集積回路（ＩＣ）ユニットにおいて、このようにして収集される該情報の内のいずれかの、少なくとも一部を処理すること、
を含む、方法。
【請求項１９】
前記治療剤溶液が、クロザピンの処方物を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療剤溶液が：免疫グロブリン、テグレトール、リチウム、フェルバメート、フェニトイン、ラミクタル、フェノバルビタール、オランザピン、リスペリドン、エトスクシミド、Ｌ−ドーパ、パルネート、フェネルジン、イソカルボキサジド、クロミプラミン、ブロモクリプチン、クロザピン、プロガビド、オクスカルバマジピン、クロラゼペート、エトバルブ、ジプラシドン、セロクゥエル、アリピプラゾール、ゾニサミド、メタドン、ブプリノルフィン、ドゥラモルフ、クロニジン、クロナザペート、ジアゼパム、テメザパム、オキサゼパム、ロレザパム、ルボックス、パロキセチン、フルオキセチン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、アマンタジン、サリチル酸、イブプロフェン、アセチモノフェン、ハロペリドール、ロキシタン、ナバン、メラリル、トラジン、モバン、トリラフォン、ステラジン、プロリキシン、プレドニシロン、デキサメタゾン、カルバメザピン、バルプロ酸、クロネゼパム、エトスクシミド、オキセザパム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、クワゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ニトラゼパム、ジアモックス、ＡＣＴＨ、カルバトロール、ジアスタット、フェルバメート、バルプロ酸、カルバメザピン、ロラゼパム、フルラゼパム、クロナゼパム、トリアゾラム、クロルジアゼポキシド、テマゼパム、アルプラゾラム、スルファサラジン、アセトアミノフェン、カフェルゴット、およびナロキソン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ロキサピン、チオリダジン、チオチキシン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、メチルプレストン、ロラゼパム、フルラゼパム、クロナゼパム、トリアゾラム、クロルジアゼポキシド、テマゼパム、アルプラゾラム、ヒドロキシジン、オクスカルバゼピン、ザロンチン、ラモトリジン、アリプリプラゾール、およびオランザピンから成る群より選択される薬剤を含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＣＮＳ関連状態または障害が、総合失調症；双極性気分障害；うつ病；総合失調感情障害；認知症／アルツハイマー病；癲癇；脳炎；多発性硬化症；閉鎖型頭部外傷；不安；精神病；パーキンソン病；および薬物依存から成る群より選択される、請求項１８−２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記パラメータが：前記流体チャネルを通る前記治療剤溶液の流速；該治療剤溶液が通過する際の、該流体チャネル内の圧力；該流体チャネルを通過する際の該治療剤溶液の密度；該治療剤溶液が通過している際の、該流体チャネル内の温度；該治療剤溶液の選択した構成要素の濃度；該治療剤溶液に加えられる成分の濃度；汚染物質の存在；汚染物質の濃度；該治療剤溶液から析出する粒子の沈殿量；該治療剤溶液のｐＨ；該治療剤溶液の張度；および、該治療剤溶液の伝導率から成る群より選択される、請求項１８−２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
治療剤溶液が治療に関連して被験体に静脈内投与される前に、通過する該治療剤溶液を監視するために直列的に使用される、複数パラメータ監視（ＭＰＭ）デバイスであって：
（ａ）該治療剤溶液が、ＩＶ容器ユニットを出た後に向かう流体チャネル；
（ｂ）集積回路（ＩＣ）ユニットであって、該治療剤溶液が該流体チャネルを貫流する間、該治療剤溶液のパラメータに関する情報を収集するように適合される、少なくとも一つのパラメータ検出素子を含む集積回路（ＩＣ）ユニット；および、
（ｃ）該集積回路（ＩＣ）ユニットに搭載されるプロセッサーであって、そのように収集される該情報のいずれかの少なくとも一部を処理するように適合されるプロセッサー、
を含む、複数パラメータ監視デバイス。
【請求項２４】
治療剤溶液が糖尿病の治療と関連して被験体に静脈内投与される前に、貫流する該治療剤溶液を監視するために直列的に使用される、複数パラメータ監視（ＭＰＭ）デバイスであって：
（ａ）該治療剤溶液が、自動駆動式ポンプ機構を出た後に指向される流体チャネル；
（ｂ）集積回路（ＩＣ）ユニットであって、該治療剤溶液が該流体チャネルを貫流する間、該治療剤溶液のパラメータに関する情報を収集するように適合される、少なくとも一つのパラメータ検出素子を含む集積回路（ＩＣ）ユニット；および、
（ｃ）該集積回路（ＩＣ）ユニットに搭載されるプロセッサーであって、そのように収集される、該情報のいずれかの少なくとも一部を処理するように適合されるプロセッサー、
を含む、複数パラメータ監視デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２００６年１月２０日に出願された、表題「Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ａｎｄ  Ｍｕｌｔｉ−ｐａｒａｍｅｔｅｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ」の米国仮出願第６０／７６０，８１３号（この全体の内容は、全ての目的のために、参考として本明細書に具体的に援用される）の出願日の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、中枢投与ルート、ならびに静脈内（ＩＶ）投与ルートを通じて薬剤を投与するためのシステム、技術、および関連デバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
中枢投与
腰椎の硬膜下腔内連続投与治療は、通例的にかつ頻繁に、１０年以上に亘って使用されている。合衆国の患者は、疼痛、痙性、および、ごく少数ではあるが新生物のために、この治療方式を経験している。ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ／ｎｅｕｒｏ／ｐａｉｎｔｈｅｒａｐｉｅｓ／ｐａｉｎ＿ｔｒｅａｔｍｅｎｔ。統合型カテーテルおよびコンピュータ制御ポンプ輸送システムが、いくつかの販売業者から市販されており、かつ、いくつかの新規マイクロインジェクションシステムが現在開発中である。個別の症例では、ＣＮＳ感染を治療するために、神経外科医が、中性ｐＨにおいて生理的食塩水または等価的担体に溶解させた抗真菌剤および抗菌剤を、オマヤの貯留槽および脳室内カテーテルを通じて注入する際、単回または複数回投与頭蓋内硬膜下腔内注入が使用されている。
【０００４】
１９７０年代からの一連の実験において、薬剤が、ＩＣＶおよび脊髄軸に投与された。小型の分子（アミノ酸、化学療法剤、および核酸類縁体）がＩＣＶ注入され、疼痛薬が脊髄に注入された。これらの実験から得られた一次的所見は、薬剤を直接ＣＳＦに投与した場合、化合物構造の疎水性の程度から、中枢神経系実質におけるアヘン性活性剤の生体内分布（分布量および分布速度）が予測されるということである。その後、疼痛剤がどのぐらい速やかに、どのぐらい遠くまで脳の中に浸透していくか、その定量を試みるいくつかの方法が開発された。精神病におけるＩＣＶ投与薬剤に関連するヒトのデータは、これらの薬剤がどのようにして、どれくらいの速さで脳に浸透するのかという点では限られている。他の薬剤による臨床経験は、主に感染治療のための、断続的な、単回ボーラス注入に限られる。
【０００５】
ヒトの痙性および疼痛を治療するために設計された、既知の、硬膜下腔内投与疼痛管理システムは、近年、硬膜下腔内脊髄内カテーテルアセンブリおよび埋め込み可能なポンプを用いている。例として挙げると、ヒトの中枢神経系（ＣＮＳ）に疼痛管理治療を直接送達するために、商品名ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ（登録商標）ＥＬの下に製造・販売される、プログラム可能な輸液システムが、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃによって市場に出されている。例えば、ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ／ｐａｉｎｔｈｅｒａｐｉｅｓ／ｐａｉｎ＿ｔｒｅａｔｍｅｎｔを参照されたい。図１Ａ−１Ｂ（従来技術）および図２（従来技術）は、このＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ（登録商標）ポンプを示す。
【０００６】
図１Ａ−１Ｃに描かれるものと同様の機能性を有するポンプが、脊柱の硬膜下腔領域（すなわち、硬膜下腔内輸送）に鎮痛剤、神経増殖因子、および抗痙性剤を投与するために使用される「埋め込み可能な薬剤輸液ポンプ」（ＩＤＩＰ）のために公刊された特許文献１に記載される。特許文献１中に図６と表示される図は、同様に本開示に取り込まれ、治療薬剤が、どのようにして埋め込まれたポンプ（ＩＤＩＰ  １８）の中に充填されるかを示す一例を図示するために図３（従来技術）と表示される。特許文献１の欄１および２も、図３（従来技術）に示す技術的詳細に関して、その全体が、参照により本開示に含められる。薬剤は、十分な量の該薬剤を収容する大きさの容量槽を持つプランジャーシリンジに取りつけられる皮下針を通じて注入されることが理解される。
【０００７】
特許文献２は、重篤な耳鳴を治療する方法であって、患者の身体内にカテーテルを埋設し、関連する治療剤を硬膜下腔内を通じて患者の脳脊髄液内に投与する方法を記載する。特許文献２の図５は、人体の頸部および頭部領域の断面図であるが、耳鳴の治療のためにその患者において使用されることが記載されるカテーテル３８がどのように設置されるかを示す。
【０００８】
現在、長期の、脊髄硬膜下腔内薬剤輸送のために使用される薬剤としては、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、モルフィン、バクロフェン、ジコニチド、クロニジン、およびブピバカインが挙げられる。ガバペンチンおよびＢＤＮＦを含む他の薬剤は、現在もまだ研究中である。これらの薬剤は、水溶性であり、中性ｐＨにおいて提供され、バッファーまたは可溶化剤無しに等張バッファーと混合される。ＩＣＶ使用のために特別に承認された薬剤はないが、これまでに、化学療法剤（シタラビンおよびメトトレキセートを含む）および抗菌剤（アンフォテリシンＢを含む）が断続的に使用されている。
【０００９】
血液脳関門
血液脳関門（ＢＢＢ）は、広汎な物質の流入および流出を調節するゲートであり、したがって中枢神経系（ＣＮＳ）への薬剤の輸送を制限する。薬剤輸送が不十分であることは、ＣＮＳ薬剤（すなわち、抗精神病薬）に対する反応が不調であることを説明する主要要因である。ＣＮＳに対する薬剤輸送の増強を意図して、ＢＢＢを回避するために様々な戦略が工夫され／試みられてきた。ＣＮＳに対する薬剤の浸透が増加した場合、神経毒性が大きな不安要素となり、また、血管内輸送を用いる多くの方法にとって、全身毒性が常に制限因子となる。
【００１０】
脳および脊髄の全体体積は、脳脊髄液（ＣＳＦ）と呼ばれる、特別に分泌される、透明な液体によって囲まれる。代謝産物などの化学的物質は、比較的自由に消化管から血液中に移動するが、ＣＳＦに対してはそうではない。そのため、糖分、アミノ酸、または脂肪酸の血液レベルは、広い範囲を変動するが、ＣＳＦにおけるそれらの濃度は比較的安定なままである。同じことが、ホルモン、抗体、いくつかの電解質、および様々の薬剤にも当てはまる。血液中に直接注入されると、これらは、筋肉、心臓、または腺などの抹消組織には速やかに作用するが、中枢神経系（ＣＮＳ）に対しては、ほとんど、またはまったく作用しない。しかしながら、ＣＳＦ内に投与されると、同じ物質が、急速で、強力な作用を及ぼす。物質は、一旦、ＣＳＦ内に入ると、脳の組織の中に速やかに拡散することが可能である。親水性で、比較的大型の分子の、ＣＮＳへの進入は、ＢＢＢの存在によって制限される。
【００１１】
コンピュータ制御デバイス、集積回路（ＩＣ）、メモリー、およびストレージ
Ｉ．デジタルコンピュータ。  プロセッサーとは、指令に応答し、指令を処理してコンピュータ制御デバイスを駆動する、一組のロジックデバイス／回路である。中央処理ユニット（ＣＰＵ）は、デジタル型、またはその他のタイプのコンピュータ制御システムの計算部分と考えられる。よく単にプロセッサーとも呼ばれるＣＰＵは、制御ユニット、プログラムシーケンサ、および算術ロジックユニット（ＡＬＵ）−実際に計算し、比較する高速回路、から構成される。数字は、計算のために、メモリーからＡＬＵに転送され、結果はメモリーに戻される。英数字データは、メモリーからＡＬＵに送られ比較される。コンピュータのＣＰＵは、単一「チップ」の上に包含されることがあるが、その矮小な物理的サイズのために、しばしばマイクロプロセッサーとも呼ばれる。周知のように、単純なコンピュータの基本要素は、ＣＰＵ、クロック、およびメインメモリーを含む。一方、完全なコンピュータシステムは、さらに、制御ユニット、インプット、アウトプット、およびストレージデバイスの付加ばかりでなく、オペレーティングシステムを必要とする。「マイクロプロセッサー」と呼ばれる小型デバイスは、通常、関連するバスインターフェイスと共に、一体化回路としてＣＰＵの処理成分を含む。マイクロコントロラーは、通常、集積回路（ＩＣ）として、一つ以上のマイクロプロセッサー、メモリー、およびＩ／Ｏ回路を組み込む。コンピュータ指令（単数または複数）は、ＣＰＵによって実行される計算を起動するのに使用される。周波数カウンターは、方形波（単複）およびパルス（単複）状のインプット信号を測定し、表示するためのデジタル表示メータである。二進カウンターは、クロックインプット、および一つ以上のカウンターアウトプットを有するデジタル回路である。カウントアウトップトは、一つのクロックインプットについてクロックサイクルの数を示してもよいし、または、一つのインプットデジタル波形についてパルスをカウントするのに使用してもよい。
【００１２】
ＩＩ．マイクロエレクトロニクス−構造およびデバイス。  マイクロエレクトロニクスとは、極小（マイクロ回路レベルの）成分を用いる、電子システムまたはサブシステムの製造に関連するエレクトロニクス技術の領域である。半導体の製造および加工は、コンピュータ・エレクトロニクス産業によって駆動される。より高い能力、より高速なデータ収集、および、より小型のコンピュータ制御ユニットの加工を求める要求は、次から次へ小型化される集積回路（ＩＣ）マイクロ回路を求める要求を招く。「チップ」および／または「マイクロチップ」は、電気部品、プロセッサー、コンピュータメモリーとして、および、消費者向け商品および工業製品と関連する、無数の特別目的用として使用されるよう設計された、マイクロサイズに小型化された、電子回路またはマイクロデバイスの内のいずれか、または、それらの相互に関連づけられた動作セットを指すのにしばしば用いられるが、１ｃｍ以上の桁の、それよりも大型の、同じスタイルの構造もまた「チップ」と呼んでもよい。チップ、集積回路（ＩＣ）、およびマイクロチップという用語は、エレクトニクス産業内部ではしばしば相互交換的に使用される。比較的小型のマイクロチップは、一掴みから数百・数千個のトランジスタ／電気デバイスを保持することが可能であるが（約１／１６’’平方×１／３０’’厚の小型チップ）、一方、１／２インチ２の桁の大きさを持つ、比較的大型のマイクロチップは、何百万個もの多数のトランジスタ／電気デバイスを包含することが可能である。
【００１３】
ＩＩＩ．コンピュータメモリーおよびコンピュータ読み取り可能なストレージ。  「メモリー」という言葉は、歴史的に、一時的に保存されるものを指し、ストレージとは、伝統的に、長期保存のためにユーザーによって入力されるものなどのような、デジタルデータの、半永久的または永久的保存場所を指すために使用されている。しかしながら、ここ最近、これらの用語の定義はぼやけてきている。周知の、コンピュータ読み取り可能なストレージデバイス技術の、非網羅的リストを、参考のためにここに種類別に挙げる：（１）磁気テープ技術；（２）磁気ディスク技術は、フロッピー（登録商標）ディスク／ディスケット、固定ハードディスク（多くの場合、デスクトップ機、ラップトップ機、ワークステーションなどの中に納められる）を含む；（３）固体ディスク（ＳＳＤ）技術は、ＤＲＡＭおよび「フラッシュメモリー」を含む；および（４）光ディスク技術は、光磁気ディスク、ＰＤ、ＣＤ−ＲＯＭ、ＣＤ−Ｒ、ＣＤ−ＲＷ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−Ｒ、ＤＶＤ−ＲＡＭ、ＷＯＲＭ、ＯＲＯＭ、ホログラフィー技術、固体光ディスク技術などを含む。
【００１４】
歴史的展望：総合失調症の治療
総合失調症は、現在利用可能な治療方式では多くの場合治療が無効な障害性疾患である。分裂病の治療が無効なのは、市販の抗精神病薬の重大な欠陥のためである。そのような欠陥として、薬剤副作用、治療用量の不達成、および、全体的な患者の服用規則遵守状態が挙げられる。予測的調査から、分裂病患者の５０−７０％が、持続的・慢性的進行をたどることが示されている。ヒト集団における分裂病患者の全体コストの推定値は、アメリカ合衆国だけでも数百億ドル範囲の莫大なものである。現在利用可能な経口および筋注治療方式においても、現今の薬理学的治療の効力問題を克服する能力には、特に、著明な全身性副作用のために限界がある。現在、「比較的新しい」非典型的抗精神病薬と、比較的古い典型的抗精神病薬との処方物が、通例として、経口形式および持続作用性の筋肉内（ＩＭ）形式として投与されている。クロザピンは、難治性の分裂病の治療のために、非典型的経口性抗精神病薬としてしばしば使用される。しかしながら、クロザピンの現今処方物を服用する患者は、眠気、体重増加、および血圧低下に加え、生命を脅かす全身的な毒性副作用（心筋炎、および顆粒球減少症など）を含む、危険な副作用に直面する。
【００１５】
特許文献３は、総合失調症を治療するために、埋め込み可能な信号発生器および電極、および埋め込み可能なポンプおよびカテーテルを用いて、薬剤使用および／または電気刺激するための技術を記載する。このカテーテルおよび電極は、薬剤を輸液し、かつ電極刺激を印加するために、あらかじめ外科的に脳に直接埋め込まれる。特許文献３に記載され、図示される技術は−理解されるように−きわめて侵襲的である。なぜなら、カテーテルおよび電極は深く脳の中に埋め込まれるからである。ヒトの患者の分裂病を治療するために、このような侵襲的技術を採用した試みを本出願者は知らない。特許文献３の欄１および２を、分裂病に関する、一般的背景議論および情報に関し、引用により本明細書に含める。
【００１６】
歴史的展望：総合失調症に対する従来／現今治療の限界
典型的および非典型的抗精神病薬は、共に、複数の、重大な副作用、例えば、運動障害、高血圧（典型的薬剤）、および糖尿病（非典型的薬剤）を含む副作用を持つ。副作用以外の、他の重大な問題点として、経口薬剤にたいする服用規則遵守の極端な不調が挙げられる。筋肉内処方物（非典型薬としてレスペリドンおよびオランザピン、典型薬としてハロペリドールを含む）は、一旦注入されると、投薬を停止することが不可能となる「定常投与」、および、著明な全身性副作用プロフィールの持続によって制限される。現在開発中の経皮的システムは、服用規則遵守を改善し、筋肉内注入の痛みを取り除き、かつ、突然中断することが可能とされるが、それらも、定常投与および著明な副作用という限界を依然として抱える。副作用が、従来法による抗精神病薬投与における深刻な問題であることはこれまでと変わらず、患者の死亡（例えば、クロザピンによる骨髄不全）、および患者の病気（例えば、肝臓毒性および心臓の伝導欠陥）を招く可能性がある。クロザピンは、総合失調症と関連する否定的症状（支離滅裂、認識鈍麻、および社会化）を抑える治療において優れることが判明している。
【００１７】
糖尿病などの慢性疾患の治療のため、および、様々な理由による、それが短期の薬剤輸送のためであれまたは長期のものであれ、例えば、失われた血液およびその他の液体の置換、電解質置換などのために、治療液を静脈内輸送するための現今の治療は、しばしば、治療液の輸送に関して十分な監視および調節を欠く。溶液が、ＩＶバッグユニットから、ポンプユニット、または他の同様の容器から、カテーテルアセンブリを通過して血流に入る間、それらの溶液を自動的に監視するための、本発明において考慮されるもののような、回顧適合性の、複数パラメータの監視デバイスは、現在、存在しない。
【特許文献１】米国特許第６，３６０，７８４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，６５６，１７２号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９７５，０８５号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明の概要
上記要求およびその他に対応するために、本明細書において提供されるものは、薬剤の、中枢性または静脈内投与と関連して使用される、複数パラメータ監視デバイスである。
【００１９】
一局面において、本発明は、複数パラメータ監視デバイスであって、ＣＮＳ関連状態または障害、例えば、神経・精神障害の治療と関連して、治療薬液が中枢的に投与される前に、該デバイスを通過する該治療剤溶液を監視するために直列的に使用される複数パラメータ監視デバイスに関する。別局面では、本発明は、複数パラメータ監視デバイスであって、（ａ）治療薬液が、ＩＶ投与可能な溶液を含む場合などの治療と関連して、患者に対し静脈内に投与される前に、または、（ｂ）治療剤がインスリンを含む場合など糖尿病治療と関連して患者に投与される前に、該デバイスを通過する該治療剤溶液を監視するために直列的に使用される複数パラメータ監視デバイスに関する。
【００２０】
本発明のある局面では、この新規デバイスは：（ａ）治療剤溶液が、自動駆動ポンプ機構、または、ＩＶ液の場合はＩＶ容器、を出た後に向かう流体チャネル；（ｂ）集積回路（ＩＣ）ユニットであって、治療剤溶液が流体チャネルを貫流する間、該治療剤溶液のパラメータに関する情報を収集するように適合される、少なくとも一パラメータの検出要素を含む集積回路ユニット；および、（ｃ）集積回路（ＩＣ）に搭載されるプロセッサーであって、収集された前記情報の少なくとも一部を処理するように適合されるプロセッサー、を含む。
【００２１】
本発明の上記およびその他の局面は、当業者には明白であろう。
【００２２】
新規デバイスの、斬新性および設計の融通性および広い適応性、および、被験体に対する治療薬剤投与（例えば、硬膜下腔内輸送）の関連技術を示すために、下記の図は含まれる。
【００２３】
従来のデバイスおよび技術から本発明を区別する利点ならびに新規特性は、簡単に理解することが可能である。図は、例示だけを意図するものであって、本開示を限定することを意図するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
ＣＮＳ−関連状態および障害、例えば、総合失調症、およびその他の同様の精神障害（例えば、痙攣）を治療するための現今治療は、経口的（ＰＯ）または静脈内（ＩＶ）投与において利用可能であるにすぎない。ＰＯまたはＩＶ投与された薬剤がＢＢＢを横断し−作用部位、ＣＮＳに治療有効濃度において到達するためには、現在のところ、薬剤を高用量で投与することが必要であり、これは、回避したい副作用の重度を増すことになる。
【００２５】
例えば、神経・精神疾患、例えば、総合失調症、および他のＣＮＳ−関連状態および障害（例えば、双極性気分障害、重度のうつ病、総合失調感情障害など）に苦しむ被験体の治療のための薬剤の中枢投与に関連して使用される、新規複数パラメータ監視（’ＭＰＭ’）デバイスおよび技術が、本明細書において記載される。例示として述べると、ＭＰＭデバイスおよび技術は、抗精神病薬、クロザピンの再処方投与のために用いられるものであるが、これらはそれのみに限定されない。むしろ、本発明のＭＰＭデバイスは−カテーテルアセンブリ（図１Ｃおよび２に描かれるもののような）、およびポンプ（図１Ａ−１Ｃで１０、および図７では１０Ａとして描かれるもののような）と直列接続使用される回顧適合性成分として組み込まれるものであれ、または、新規ユニット状ポンプアセンブリ（すなわち、カテーテルアセンブリと一体化された）（図８において１０Ｂとして描かれるもののような）の中に組み込まれる直列接続特別要素として設計されたものであれ−異なる、各種の精神および神経障害／神経・精神疾患に向けられた中枢性治療のみならず、様々の病症、例えば、糖尿病に対する静注治療をも監視するよう、多種類の治療薬剤に適応されていてもよい。
【００２６】
図面と、関連する、代表的構造実施態様を見つめることによって、被験体に対する治療薬剤の中枢性輸送のための新規デバイスの、核部分の特異性のみならず、それとは別の特性をさらに理解することができるだけでなく、被験体に対する、静注によるＩＶ型輸送のために用いられるＭＰＭデバイスの別の特性をも理解することが可能である。
【００２７】
本明細書を通して使用され、伝統的に認識される、「被験体」という用語は、中枢輸送が、治療液の中枢輸送を主題とする本発明の局面にとって妥当である限りにおいて、かつ、ＩＶおよびインスリン輸送が、血流に対する治療液の輸送を主題とする本発明の局面に適応可能である限りにおいて、動物界のメンバー、ヒトおよび非ヒト動物（家畜、ペット、野生の狩猟動物、私的に飼育される海洋哺乳動物など）を含む。前後で繰り返し参照しながら、かつ、それぞれの図面と関連させながら、各種の特性に対し−特に、図７−１０と表示される高度の模式図に描かれる特性について参照が行われる。
【００２８】
背景として挙げるのであるが、図１Ａ−１Ｂ（従来技術）は、硬膜下腔内カテーテル長３４に相互接続するために、カテーテル接続アセンブリ（図１Ｃに示すところでは、３２、３３、３０から構成される）がそれから延びる出口を有するポンプユニット１０、２０を表す、実尺略図であり、図１Ｃは、そのデジタル写真である。周知のように、ポンプ装置１０、２０、１８は、通常、患者の身体内に埋め込まれる。図２（従来技術）は、成分３２、３３、３０の別の（実尺）画像のデジタル写真である。
【００２９】
本発明の背景において、一局面は、例えば、神経・精神疾患、例えば、総合失調症を含むＣＮＳ−関連状態または障害に苦しむ患者の治療において、薬剤の中枢投与、例えば、硬膜下腔内投与と関連して使用される、自動監視用複数パラメータ監視（ＭＰＭ）デバイス、および関連する新規技術に向けられる。
【００３０】
一実施態様では、ＭＰＭデバイスは、治療剤溶液が、ＣＮＳ−関連状態または障害の治療と関連して中枢投与される前に、該治療剤溶液の通過を監視するために、中枢投与デバイスに対し直列的に使用されるものである。本明細書において下記にさらに詳述するように、このＭＰＭデバイスは、一般に、（ａ）治療剤溶液が、自動駆動ポンプ機構を出た後に向かう流体チャネル；（ｂ）集積回路（ＩＣ）ユニットであって、治療剤溶液が前記流体チャネルを貫流する間、該治療剤溶液のパラメータに関する情報を収集するように適合した、少なくとも一パラメータの検出要素を含む集積回路ユニット；および、（ｃ）前記集積回路（ＩＣ）に搭載されるプロセッサーであって、収集された前記情報の少なくとも一部を処理するように適合されるプロセッサー、を含む。ある実施態様では、この情報は次に、自動的に、または医師の介入を通じて手動によって、被験体の用量および投与処方をよりよく調節するために使用されてもよい。
【００３１】
ＭＰＭデバイスは、一定長のカテーテルチューブ（例えば、図１Ｃの品目３４）およびポートコネクター（例えば、図１Ｃの品目３２）を含む、図２に描かれるものと同様（ただし、本発明はこれに限定されるものではないが）、硬膜下腔内または中枢投与用ポンプカテーテルアセンブリ内で直列に、「孤立型回顧適合性」に使用される場合同様、解除可能的に接続可能であってもよい。それとは別に、ＭＰＭデバイスは、中枢投与ポンプカテーテルアセンブリと一体化されてもよい。ポートコネクターは、自動駆動式ポンプ機構を含む、移植可能なユニット（例えば、表示では品目１０、１０Ａ、１０Ｂ）の出口ポートに、カテーテルアセンブリを接続するように適合されていてもよい。デバイスは、一般に、その形が円筒形で、さらに、カテーテルアセンブリのポートコネクターとねじ込み嵌合するように、かつ、移植可能なユニットの出口ポートと嵌合するように適合されていてもよい。さらに、デバイスと通信する、自動駆動ポンプ機構は、移植可能なユニットのハウジング（例えば、図８の１０Ｂ）内に包含されるように構築されてもよく、デバイスもまた、移植可能なユニットの出口ポートと通信してもよい。ここで、治療剤溶液は、出口ポートから移植可能なユニットを出る前に、流体チャネルの中を流れ、一定長のカテーテルチューブ（例えば、図１Ｃの品目３４）を有する硬膜下腔内カテーテルアセンブリのポートコネクター（例えば、図１Ｃの品目３２と同様の構造を持ってもよい）に進入する。
【００３２】
ＭＰＭデバイスによって検出／測定される対象パラメータは、治療剤溶液がデバイスを流通する際の、該液の、例えば、流速、圧力、温度、密度；該液の構成要素の濃度（用量を監視、調節するばかりでなく、連続的に薬剤を投与するため）；自動ポンプユニットに保存される原液に対し下流で添加される成分の濃度（存在の外に量／濃度も）；溶液から分離して沈殿する、あらかじめ選択されたサイズよりも大きい、または、そのサイズを持つ粒子を光学的に検出するための沈殿量；カテーテルアセンブリに流入する薬剤のｐＨなど、を含んでもよいが、ただしこれらに限定されない。
【００３３】
さらに詳細には、別の実施態様では、対象パラメータは：流体チャネルを通過する治療剤溶液の流速（「速度」とは、流れが停止する状況、すなわち、速度＝０である状況を含むことが意図される）；治療剤溶液が通過する際の、流体チャネル内の圧力；流体チャネル通過中の治療剤溶液の密度；治療剤溶液が通過中の、流体チャネルの温度；治療剤溶液の選択される構成要素の濃度（例えば、カテーテルの中を流れる薬または薬剤、および／または、治療剤溶液の、他の任意の構成要素）；治療剤溶液に加えられる成分の濃度（注意、「添加成分」とは、ポンプに注入される原液処方物に加えられる可能性のある全てのものを含むことが意図される、例えば、処方物が、あまりに長期にポンプ／ＩＶバッグに置かれたため弱化／分解され、そのため初期成分’ｘ’についてさらに多くのものを加えなければならない場合、ポンプの埋設後相当期間経ってから、例えば、患者に出された新規処方のために、成分が加えられる場合、成分または構成要素の有効期限が短いため、添加は、該要素が混ぜ合わされるその日に行われ、保存が不可能である場合など）；汚染物質の存在；汚染物質の濃度（いずれの場合であれ、不純物が毒性のものであると、良性のものであるとに関係なく、「汚染物質」とは、不要のもの全てを含むことが意図されることに注意）；治療剤溶液から析出した粒子の沈殿量（溶液の組成の変化を示すインディケータとして’ｘ’の沈殿を検出すること、および／または、感染との関連で’ｘ’を検出することなどを含む）；治療剤溶液のｐＨ；治療剤溶液の張度；および、治療剤溶液の伝導率、を含んでもよい。
【００３４】
ある特定の実施態様では、ＭＰＭデバイスは、例えば、治療剤溶液の塩分、ｐＨ、粒状物質、流れ、圧などを監視することによって、感染、および／または、中枢投与デバイスの塞栓状態を監視するのに使用してもよい。
【００３５】
ある実施態様では、ＭＰＭデバイスは、プロセッサーと通信するアラームを含むことが可能である。このアラームは、収集された情報のいずれかが、様々の状態、例えば、生理的（すなわち、物理的に耐容が可能な）またはあらかじめ指定された範囲を逸脱する状態を示す場合、内部から活性化される（例えば、音を発する、振動を始めるなど）ように設定されるか、または、他の、何かの不安状態または対象状態（例えば、治療剤溶液の流動が停止した、流動が速すぎる、または、選択されたやり方で投与されていない、など）を示すために活性化されることが好ましい。ある任意の実施態様では、ＭＰＭデバイスは、ある、あらかじめ指定された状態が検出されたときに、この中枢投与デバイスを閉止するように、例えば、アラームによって駆動される自動閉止器を含んでもよい。それとは別に、自動閉止器は、アラームとは独立に駆動されてもよい。
【００３６】
集積回路（ＩＣ）ユニットは、治療剤溶液が流体チャネルを通過する間、該治療剤溶液の第２パラメータに関する第２情報を収集するように適合される、第２パラメータ検出素子をさらに含み、プロセッサーは、このようにして収集された第２情報のいずれかの少なくとも一部を処理するようにさらに適応されることが好ましい。さらに、集積回路（ＩＣ）ユニットは：治療剤溶液の広汎なパラメータの内多数の情報を収集するために、（ａ）治療剤溶液が流体チャネルを通過する間、該治療剤溶液の第３パラメータに関する第３情報を収集するように適合される第３パラメータ検出素子；（ｂ）治療剤溶液が流体チャネルを通過する間、該治療剤溶液の第４パラメータに関する第４情報を収集するように適合される第４パラメータ検出素子、などをさらに含むことが可能であり；プロセッサーも同様に、このようにして収集された第３情報のいずれかの少なくとも一部、および第４情報のいずれかの少なくとも一部を処理するようにさらに適応される。
【００３７】
別の実施態様では、ＭＰＭデバイスは、収集データを記録および／または報告するように構成されるモジュールを含んでもよい。例えば、このモジュールは、指定の間隔でデータを医師に報告してもよいし、または、分析および監視のために、指定の間隔でデータをコンピュータに向けてダウンロードしてもよい。適切であれば、任意の通信機構、例えば、テレメータ機、無線機などを使用してもよい。
【００３８】
一つの特定実施態様では、総合失調症の場合、クロザピンというジェネリック名で知られる抗精神病薬が、ヒトの患者が経口的に服用する用量および処方物として市販されている。Ｎｏｖａｒｔｉｓ社は、この薬品クロザピンを商品名クロザリル（Ｃｌｏｚａｒｉｌ（登録商標））として製造、販売している。クロザピンのジェネリック製品は、Ｚｅｎｉｔｈ  ＧｏｌｄｌｉｎｅおよびＭｙｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓなどの会社によって市場に出されている。クロザリル（登録商標）は、分裂病患者のための、非典型的抗精神病薬である。クロザピンの硬膜下腔内輸送は、精神科または神経科治療における急激な転移を表す。なぜなら、それまで、精神科薬剤の硬膜下腔内投薬は実行されたことがなかったからである。別の局面では、本発明は、ＩＶ輸送に使用される治療剤を含むＩＶ溶液、および糖尿病患者のためのインスリンホルモンを含む治療液の自動監視のための新規デバイスおよび技術を、主題とする。
【００３９】
Ａ．定義
カテーテル：生体に液体を挿入し、または排除するために使用される、ゴムまたはプラスチックなどの屈曲性材料から製造される、細い、屈曲性チューブ。
【００４０】
脳脊髄液（ＣＳＦ）：脳の第四脳室における脈絡叢によって生産され、脳および脊髄を浸し、それらを傷害から保護するためそれらに支持および浮力を与える、透明な液体。
【００４１】
硬膜下スペース：脊髄を取り囲み、その中をＣＳＦが流動するスペース、くも膜下スペースとも呼ばれる。
【００４２】
硬膜下腔調剤は、くも膜下スペース内の脳脊髄液中に薬剤を輸送する。
【００４３】
中枢神経系（ＣＮＳ）薬剤は、抗うつ剤、抗不安薬、気分安定剤、および抗精神病薬を含む、いくつかの大きな治療クラスを含む。抗精神病薬剤（または、単に抗精神病薬）は、主に、分裂病などの精神障害の治療に使用される強力な向精神薬剤である。
【００４４】
Ｂ．例示の治療剤および使用
治療剤溶液は、クロザピン（分裂病の治療のため）の処方物を含むことが可能であるが；または、該治療剤は、特に、下記に挙げる一つ以上の薬剤を含むことが可能である：免疫グロブリン、テグレトール（ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、リチウム、フェルバメート、フェニトイン、ラミクタル（ｌａｍｉｃｔａｌ）、フェノバルビタール、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、エトスクシミド、Ｌ−ドーパ、パルネート（ｐａｒｎａｔｅ）、フェネルジン、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、クロミプラミン、ブロモクリプチン、クロザピン、プロガビド、オクスカルバマジピン、クロラゼペート、エトバルブ、ジプラシドン、セロクゥエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ゾニサミド、メタドン、ブプリノルフィン、ドゥラモルフ、クロニジン、クロナザペート、ジアゼパム、テメザパム、オキサゼパム、ロレザパム、ルボックス、パロキセチン、フルオキセチン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、アマンタジン、サリチル酸、イブプロフェン、アセチモノフェン（ａｃｅｔｉｍｏｎｏｐｈｅｎ）、ハロペリドール、ロキシタン、ナバン（ｎａｖａｎｅ）、メラリル（ｍｅｌｌａｒｉｌ）、トラジン（ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）、モバン（ｍｏｂａｎ）、トリラフォン（ｔｒｉｌａｆｅｎ）、ステラジン（ｓｔｅｌａｚｉｎｅ）、プロリキシン（ｐｒｏｌｉｘｉｎ）、プレドニシロン、デキサメタゾン、カルバメザピン、バルプロ酸、クロネゼパム、エトスクシミド、オキセザパム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム（ｋｅｔａｚｏｌａｍ）、クワゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ニトラゼパム、ジアモックス（ｄｉａｍｏｘ）、ＡＣＴＨ、カルバトロール（ｃａｒｂａｔｒｏｌ）、ジアスタット（ｄｉａｓｔａｔ）、フェルバメート、バルプロ酸、カルバメザピン（ｃａｒｂａｍｅｚａｐｉｎｅ）、ロラゼパム、フルラゼパム、クロナゼパム、トリアゾラム、クロルジアゼポキシド、テマゼパム、アルプラゾラム、スルファサラジン、アセトアミノフェン、カフェルゴット（ｃａｆｅｒｇｏｔ）、およびナロキソン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ロキサピン、チオリダジン、チオチキシン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、メチルプレストン、ロラゼパム、フルラゼパム、クロナゼパム、トリアゾラム、クロルジアゼポキシド、テマゼパム、アルプラゾラム、ヒドロキシジン、オクスカルバゼピン、ザロンチン（ｚａｒｏｎｔｉｎ）、ラモトリジン、アリプリプラゾール、およびオランザピン。
【００４５】
本発明のＭＰＭ−デバイスを用いて治療してよい、ＣＮＳ関連状態または障害としては、任意の、既知のＣＮＳ関連状態または障害、例えば、神経・精神障害、例えば、総合失調症；双極性気分障害；うつ病；総合失調感情障害；認知症／アルツハイマー病；癲癇；脳炎；多発性硬化症；閉鎖型頭部外傷；不安；精神病；パーキンソン病；薬物依存などが挙げられる。
【００４６】
Ｃ．例示の実施態様
図３は、ポンプ装置／ユニット（例えば、１０、２０で表されるもの）の、例えば、図９において９８で表されるものと同様の、薬剤投入ポートを直列接続するための、現在行われている方法の一例を示す、実尺模式図である。プランジャー３０に圧を印加すると、投薬シリンジ１２の貯留槽の中に充填された薬剤が駆動されて、フィルター１４、充填チューブ１６、針２８を通過し、アクセスポートを通じてＩＤＩＰ１８に進入する。
【００４７】
図１Ａ−１Ｃに１０および２０と表示され、図３では１８と表示される、プログラム可能なポンプユニットの別態様同士は、それぞれ、ポンプ機構および自動ポンプを調節するための関連プロセッサーが安置される、移植可能なハウジングを有する。表示されるように（図１Ｃおよび２）、一定長のカテーテル３４が、適切な成分のアセンブリ（透明な、歪解除スリーブ３０および結合ピース３２の間に配される金属ガイド延長子３３）を介して、ポンプユニット１０、２０に接続される。ポンプユニット１０、２０は、外科的に埋め込まれ、カテーテルの遠位端は、ポンプユニットに充填された溶液の硬膜下腔内輸送のために、硬膜下スペース（例えば、図４を参照）と通信するように設置される。さらに詳細な参考資料については、例えば、図３の５２／５８／６４および１２／３０の外、図３がそれから引用された、米国特許第６，３６０，７８４号に記載される、ポンプユニットの充填に関する関連記述（例えば、図３の１８のもの）を参照されたい。図４は、定義通り、くも膜下／硬膜下スペース内の脳脊髄液中に、治療剤／注入可能生体物質を導入するための、硬膜下腔内輸送の配置を示す、実尺ではない、高レベル模式図である。カテーテルの遠位端は、薬剤のＣＳＦスペースへの輸液のために、例えば〜５ｃｍ以上の複数の孔を有する平坦ヘッドを備えてもよい。くも膜下スペースを介して埋め込みカテーテルを外科的に腰椎に挿入することによって、小脳、場合によっては脳表面への、治療液の輸送が可能となる。
【００４８】
次に、図５の中の、本発明による監視デバイス１００を描く、高レベル模式図に目を向けると、デバイスは、本図では、例示として、抹消方向に円錐形構造１００を囲むところが示される、締め付けリング１０２、１０４を有してよいことが理解される。この円錐形構造の中に、チャネル／流通経路１０８が延び、そのため、チップ式デバイス１１０は、治療剤溶液が該液体チャネル１０８を通過する場合、該治療剤溶液の少なくとも一つのパラメータを「自動的に」監視するための、組み込まれた能力（すなわち、搭載プロセッサー、および、該パラメータの定量化のために要求される情報を収集するように適合した、少なくとも一つのパラメータ検出素子を有する）を持つ。
【００４９】
図６は、ＩＣチップ型マイクロユニット１１０の、可能な多くの検出機能部の内の二三：ｐＨ検出要素１１２；流動検出器要素１１４；粒状検出器要素１１６；および圧検出器要素１１８を描く、実尺ではない、高レベル模式図である。特定の要素の性質に応じて−すなわち、その要素が、測定／監視するように設計されるパラメータに応じて、溶液がチャネル１０８を貫流する際の、溶液に対する、チップ型ユニット１１０の近さが重要となる場合がある。例えば、流れを光学的に、または圧低下／差分を通じて測定するためには、小型のフロー検出要素の少なくとも一部を流路と直接接触させることなどが好ましい場合がある。目詰まりが起きた場合、例えば、〜ゼロへの流速の低下は、好ましくない状態を誘起し、これがアラームを鳴らすことが考えられる。さらに、デバイスは、アラームと連結する自動閉止バルブを備えることが好ましい。各種パラメータの測定を可能とする能力によって、本明細書に説明するように、過剰投与または過小投与の危険性を抑え、かつ、副作用（単複）および毒性を最小化する可能性を実現しながら、薬剤の、あらかじめ選択された用量の生体内輸送に必要な、総合的自動監視能力が得られる。さらに、これによって、必要な投与回数を下げ、活性剤の、より局在化された、より優れた使用が可能となり、患者の服薬規則遵守を向上させることが可能となる。したがって、この新規監視デバイス、および関連する新規カテーテル技術を用いることによって、臨床家は−硬膜下腔内輸送の場合、ＩＶまたはＰＯ投与において見られる副作用を回避しながら−ＩＶ溶液および／またはインスリン治療を投与する場合−直接ＣＮＳにまたは直接血流に、薬剤／薬剤治療を輸送することが（薬剤が、毒性の可能性のあるためにきわめて緊密な監視を要する場合でも、または、全身投与する場合、通常、よく耐容されないタイプである場合でも）可能となる。
【００５０】
図７−１０は、高度に省略した形で、それぞれ、２００Ａ、２００Ｂ、３００Ａ、３００Ｂに、その輪郭が示される患者の身体における位置関係において、（図５のデバイス１００および他図のものと同様に、選ばれた能力を有する）デバイス１００Ａ、１００Ｂ、３２０Ａ、３２０Ｂの、ある中核特性、および付加的特性を描く。図７は、患者の身体２００Ａにおける、ポンプユニット１０Ａ、監視デバイス１００Ａ、硬膜下腔内カテーテルアセンブリを描く。図８は、患者の身体２００Ｂにおける、ポンプユニット１０Ｂ、監視デバイス１００Ｂ、硬膜下腔内カテーテルアセンブリを描く。図９は、患者の身体３００Ａにおける血流と通信する、ＩＶ（静脈内）バッグユニット３１２Ａ、監視デバイス３２０Ａ、ＩＶカテーテルアセンブリを描く。図１０は、患者の身体３００Ｂにおける血流と通信する、インスリンポンプユニット３１２Ｂ、監視デバイス３２０Ｂ、およびＩＶカテーテルアセンブリを描く。薬剤アクセスポート８８Ａ、８８Ｂ、３８８が、ポンプユニット１０Ａ、１０Ｂ、３１２Ｂを充填するところが示される（初期のままであると、新規デバイス１００Ａ、１００Ｂによって収集された情報によってその必要ありと表示された結果、溶液に構成要素が添加される、溶液が修飾される、または溶液が補正される場合であるとに、無関係に）。
【００５１】
図７−１０は、それぞれ、１１０Ａ、１１０Ｂ、３４０Ａ、３４０Ｂにおいて、それぞれ、適切な接続アセンブリ１３２／１３３／１３０Ａ、１３２／１３３／１３０Ｂ、３３２／３３３Ａ、３３２／３３３Ｂ（これらは、図１Ｃに３２、３３、および／または３０と表示されるものと同様の構造を持つ品目から構成されていてもよい）の下流または上流で、および／または、相互接続／回顧適合される、ＩＣチップ型要素を含むデバイス１００Ａ、１００Ｂ、３２０Ａ、３２０Ｂを描く。同様に、別態様として、デバイス１００Ａ、１００Ｂ、３２０Ａ、３２０Ｂは、図１Ｄおよび２において３０と表示されるものと同様の特性を置換するような形状を持ってもよい。電子デバイス／ＩＣ  １１０Ａ、１１０Ｂ、３４０Ａ、３２０Ｂによって収集される情報は、例えば、「搭載」無線送信機（これは、デバイスに対し「遠隔的に」送信される指令を受信できるように、受信性能を含んでもよい）から発射されるＲＦ波（高周波）を用いて、遠隔操作／無線的に、それぞれの監視デバイス１００Ａ、１００Ｂ、３２０Ａ、３２０Ｂから送信されてもよい。
【００５２】
図７および９は、デバイス１００Ａおよび３２０Ａを通過する溶液がポンプもしくはＩＶバッグを脱出するように、それぞれ、ポンプユニット１０ＡまたはＩＶバッグユニット３１２Ａに対して「外部的」な、新規監視デバイス１００Ａ、３２０Ａを示しているが、、この新規デバイスは、図８および１０に示されるように、プログラム可能なポンプアセンブリの内部に組み込まれてもよい。これらの図に示されるように、デバイス１００Ｂ、３２０Ｂは、ポンプユニット１０Ｂ、３１２Ｂのハウジング内部に組み込まれ、ポンプの出口ポート（例えば、１３２／１３３／１３０Ｂおよび３３２／３３３Ｂに表示されるもの）と通信していてもよい。理解されるように、ユニット１０Ａ、３１２Ａを流れ出る溶液は、それぞれ、患者のＣＳＮ（２１０Ａ、図８）、または血流（３１０Ａ、図１０）を指向する前に、カテーテル（図７は、硬膜下腔内型を参照し、図８は、ＩＶ型を参照する）を通過する。同様に、ユニット１０Ｂ、３１２Ｂを流れ出る溶液は、それぞれ、患者のＣＳＮ（２１０Ｂ、図８）、または血流（３１０Ｂ、図１０）を指向する前に、カテーテル（図８は、硬膜下腔内型を参照し、図１０は、ＩＶ型を参照する）を通過する。いずれにしろ、取り扱いの簡単な回顧適合デバイス１００Ａ、１００Ｂ、３２０Ａ、３２０Ｂが、デバイスの、それぞれの流体チャネル（図５の１０８と表示されるもののような）を通過する治療剤溶液の自動的監視のために収容されてもよい。
【００５３】
Ｄ．使用法
本発明のもう一つの局面において、本明細書に記載されるＭＰＭデバイスと関連させて治療剤溶液の複数パラメータを自動的に監視するための方法がさらに提供される。この方法は、一般に：（ａ）治療剤溶液が自動駆動ポンプ機構を出た後、該液を、直列接続ＭＰＭデバイスの流体チャネルを通過するように指向させること；（ｂ）該液が、ＣＮＳ関連状態または障害の治療との関連において中枢投与される前で、かつ、該液が流体チャネルを通過している際に、パラメータに関する情報を収集するように適合した、少なくとも一つのパラメータ検出素子を含む集積回路（ＩＣ）ユニットを用いて、複数のパラメータの内の少なくとも一つを自動的に検出すること；および、（ｃ）搭載集積回路（ＩＣ）ユニットにおいて、このようにして収集された情報の内のいずれかの、少なくとも一部を処理すること、を含んでもよい。
【００５４】
治療剤溶液の通過時に、治療剤の複数のパラメータを、直列的に監視するための関連法であって、（ａ）治療剤溶液がＩＶ投与可能な液を含む場合のように、治療に関連して患者の静脈内に投与される前に、または、（ｂ）治療剤がインスリンを含む場合のように、糖尿病の治療に関連して患者に投与される前に、治療剤溶液の通過時に、治療剤の複数のパラメータを、直列的に監視するための方法も考慮の対象とされる。
【００５５】
本発明の理解を助けるために、下記の実施例が含まれる。本明細書に記載される実験は、当然のことながら、本発明を特に限定するものと考えてはならず、当業者の意図の中に存在すると考えられる、現在既知の、または後に開発される、本発明の変異種も、本明細書に記載され、本明細書の頭書に請求される、本発明の範囲内に収まるものと考えられる。
【実施例】
【００５６】
本発明は、下記の、非限定的実施例を参照しながらさらに詳細に記載される。これらの実施例は、本発明をさらに十分に例示するために提供されるものであって、本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
【００５７】
実施例１：本明細書に記載されるＭＰＭデバイスの動作パラメータは、下記を、ただし例示のためだけに挙げるのであるが、含んでもよい：
＊圧：水と同様の密度を持つ液体に対し１２  -  １５  ｍｍＨｇ
＊液体流：１日当たり１００  ｕＬ、または１時間当たり４  ｕＬ、３ヶ月で１２  ｃｃ容量。連続量。
【００５８】
＊沈殿：１０  ｕｍ前後の粒子を検出する。
【００５９】
＊ｐＨ：６−８分解なし。
【００６０】
＊バッテリー：５年間持続で、全てのセンサーに対し十分な電力を補給。
【００６１】
＊アラーム（内部または外部）：音声または振動によるアラームで、介入によって可逆可能な、自動停止を特徴とする。
【００６２】
実施例２：本明細書に記載されるＭＰＭデバイスと共に使用されるＭＰＭデバイスは、下記を、ただし例示のためだけに挙げるのであるが、含んでもよい：
総合失調症を治療するための精神科剤の中枢性輸送は−本発明のある実施態様によれば−ＣＳＦよりも密度の小さい組成物に溶解させた、現在市販のクロザピンの改定処方を用いて、該薬剤を前頭方向へ拡散させることを可能とする。ＭＰＭデバイスを用いる、本発明の、この局面による中枢性輸送技術は、より低い用量の抗精神病薬の使用を可能とする。このことは次に、抗精神病薬に対する全身性暴露を下げるので、抗精神病薬の、従来型投与（経口およびＩＭ）と、現在しばしば関連させられている、患者の服用規則遵守問題も緩和される可能性がある。
【００６３】
単に例示として挙げると、抗精神病薬クロザピンの場合、新規処方物は、下記から成る安定な組成物を含む：
ａ．組成物１−症状を治療するのに十分なＣＳＦ濃度を持つ、水溶性混合物におけるクロザリル；または、
ｂ．組成物２−クロザリル＋、バルプロエート、ラミクタル、オキシカルバメザピンとして市販される抗痙攣剤（発作の頻度を下げ、障害のｔｘを増すため）から成る処方物。
【００６４】
ｃ．組成物３−クロザリル＋、治療を促進するため、オランザピン、アリピプラゾール、ハロペリドールなどとして市販されるものと同様の、第２抗精神病薬から成る処方物。
【００６５】
これまで、本発明の特性を具体的に説明するために、いくつかの代表的実施態様および詳細が示されたわけであるが、当業者であれば、これらの代表的実施態様に対し、新規中核技術の教示または本技術的開示の範囲を逸脱することなく、本明細書において特異的にまたははっきりと特定されたか否かを問わず、各種修飾を実行することが可能であることを容易に理解されるであろう。したがって、そのような修飾は全て、本特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１−１】図１Ａ−１Ｂは、硬膜下腔内カテーテル長３４に相互接続するために、カテーテル接続アセンブリ（図１Ｃに示すところでは、３２、３３、３０から構成される）がそれから延びる出口を有するポンプユニット１０、２０を表す、実尺略図であり、図１Ｃは、そのデジタル写真である。周知のように、ポンプ装置１０、２０は、通常、患者の身体内に埋め込まれる。
【図１−２】図１Ａ−１Ｂは、硬膜下腔内カテーテル長３４に相互接続するために、カテーテル接続アセンブリ（図１Ｃに示すところでは、３２、３３、３０から構成される）がそれから延びる出口を有するポンプユニット１０、２０を表す、実尺略図であり、図１Ｃは、そのデジタル写真である。周知のように、ポンプ装置１０、２０は、通常、患者の身体内に埋め込まれる。
【図２】図２は、成分３２、３３、３０の別の（実尺）画像のデジタル写真である。
【図３】図３は、ポンプ装置／ユニット（例えば、１０、２０で表されるもの）の、例えば、図９において９８で表されるものと同様の、薬剤投入ポートを直列接続するための、現在行われている方法の一例を示す、実尺模式図である。プランジャー３０に圧を印加すると、投薬シリンジ１２の貯留槽の中に充填された薬剤が駆動されて、フィルター１４、充填チューブ１６、針２８を通過し、アクセスポートを通じてＩＤＩＰ１８に進入する。
【図４】図４は、定義通り、くも膜下／硬膜下スペース内の脳脊髄液中に、治療剤／注入可能生体物質を導入するための、硬膜下腔内輸送の配置を示す、実尺ではない、高レベル模式図である。
【図５】図５は、本発明による監視デバイス１００を描く、実尺ではない、高レベル模式図である。
【図６】図６は、ＩＣ（「集積回路」）チップ型マイクロデバイス／ユニット１１０の検出機能部を描く、実尺ではない、高レベル模式図である。
【図７】図７は、患者の身体２００Ａにおける、ポンプユニット１０Ａ、監視デバイス１００Ａ、硬膜下腔内カテーテルアセンブリの位置関係を描く、実尺ではない、高レベル模式図である。
【図８】図８は、患者の身体２００Ｂにおける、ポンプユニット１０Ｂ、監視デバイス１００Ｂ、硬膜下腔内カテーテルアセンブリの位置関係を描く、実尺ではない、高レベル模式図である。
【図９】図９は、患者の身体３００Ａにおける血流と通信する、ＩＶバッグユニット３１２Ａ、監視デバイス３２０Ａ、ＩＶカテーテルアセンブリの位置関係を描く、実尺ではない、高レベル模式図である。
【図１０】図１０は、患者の身体３００Ｂにおける血流と通信する、インスリンポンプユニット３１２Ｂ、監視デバイス３２０Ｂ、ＩＶカテーテルアセンブリの位置関係を描く、実尺ではない、高レベル模式図である。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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