(57)【要約】本発明は、５−Ｏ−保護−ＬＬＦ−２８２４９−α化合物を、対応する式Ｉの２３−ケト化合物（Ｒは保護基）へ選択的に酸化させるための安全でかつ効率的な方法を提供する。本発明は、モキシデクチンの製造における選択的酸化方法の使用も提供する。本発明の方法では、安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸を用い、このｏ−ヨードキシ安息香酸は、約４８〜５０％、好ましくは４９％のｏ−ヨードキシ−安息香酸、約２８〜３０％、好ましくは２９％のイソフタル酸および約２１〜２３％、好ましくは２２％の安息香酸を含む混合物である。【化１９】2009541315.tif 000021
2009541315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ
【化１】
2009541315.tif 000013
の５−Ｏ−保護−ＬＬＦ−２８２４９−α化合物
［式中、Ｒは対応する式Ｉ
【化２】
2009541315.tif 000014
の２３−ケト化合物（式中、Ｒは式ＩＩについて記載するのと同様である）に対する保護基である］を選択的に酸化するための方法であって、任意選択で溶媒の存在下、該式ＩＩの化合物と安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸とを反応させる工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｒがｐ−ニトロベンゾイルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸が、ｏ−ヨードキシ安息香酸、イソフタル酸および安息香酸の混合物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒がトルエンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒がトルエンとジメチルスルホキシドとの混合物である、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記安定化されたｏ−ヨードキシ−安息香酸が、約１．１〜１．５の５−（ｐ−ニトロベンゾイル）−ＬＬ−Ｆ２８２４９−αに対するｏ−ヨードキシ安息香酸の重量比で存在する、請求項２から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記混合物が、約４８〜５０％のｏ−ヨードキシ−安息香酸、約２８〜３０％のイソフタル酸および約２１〜２３％の安息香酸を含む、請求項３から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記混合物が、約４９％のｏ−ヨードキシ−安息香酸、約２９％のイソフタル酸および約２２％の安息香酸を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記混合物が、約１．１〜１．５の５−（ｐ−ニトロベンゾイル）−ＬＬ−Ｆ２８２４９−αに対するｏ−ヨードキシ安息香酸の重量比で存在する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
モキシデクチンを製造するための方法であって、
１）ＬＬ−Ｆ２８２４９−αの５−ヒドロキシ基を保護して式ＩＩ
【化３】
2009541315.tif 000015
（式中、Ｒは保護基である）の化合物を得る工程と、
２）任意選択で溶媒の存在下、該式ＩＩの化合物と安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸とを反応させて式Ｉ
【化４】
2009541315.tif 000016
（式中、Ｒは式ＩＩについて記載したのと同様である）のケトンを得る工程と、
３）該式Ｉのケトンをメトキシルアミンまたはその塩と反応させて式ＩＩＩ
【化５】
2009541315.tif 000017
（式中、Ｒは式ＩＩについて記載したのと同様である）
の化合物を得る工程と、
４）塩基の存在下で該式ＩＩＩの化合物を脱保護して該モキシデクチン生成物を得る工程と
を含む、方法。
【請求項１１】
モキシデクチンを製造するための方法であって、
１）ＬＬ−Ｆ２８２４９−αの５−ヒドロキシ基を保護して式ＩＩ
【化６】
2009541315.tif 000018
（式中、Ｒは保護基である）の化合物を得る工程と、
２）任意選択で溶媒の存在下、該式ＩＩの化合物を安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸と反応させて式Ｉ
【化７】
2009541315.tif 000019
（式中、Ｒは式ＩＩについて記載したのと同様である）のケトンを得る工程と、
３）塩基の存在下で該式Ｉのケトンを脱保護して式ＩＶ
【化８】
2009541315.tif 000020
の化合物を得る工程と、
４）該式ＩＶの化合物をメトキシルアミンまたはその塩と反応させて該モキシデクチン生成物を得る工程と
を含む、方法。
【請求項１２】
前記安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸が、ｏ−ヨードキシ安息香酸、イソフタル酸および安息香酸の混合物である、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記混合物が、約４８〜５０％のｏ−ヨードキシ安息香酸、約２８〜３０％のイソフタル酸および約２１〜２３％の安息香酸を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記混合物が、約４９％のｏ−ヨードキシ−安息香酸、約２９％のイソフタル酸および約２２％の安息香酸を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記混合物が、約１．１〜１．５の５−（ｐ−ニトロベンゾイル）−ＬＬ−Ｆ２８２４９−αに対するｏ−ヨードキシ安息香酸の重量比で存在する、請求項１２または請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒が、トルエンとジメチルスルホキシドとの混合物である、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
モキシデクチン（２３−メトキシム−ＬＬ−Ｆ−２８２４９−α）は強力な内外寄生虫殺虫剤（endectocidal  ａｇｅｎｔ）である。モキシデクチンの製造における重要な工程は、５−Ｏ−保護−ＬＬＦ−２８２４９−α中間体の酸化である。その製造工程で使用できる酸化剤は特許文献１および特許文献２に記載されている。工業的生産規模では、多くの場合、これらの酸化剤には、大量のピリジンや、ジクロロ酢酸などの腐食性の触媒が必要とされるか、または、工業的生産規模で望ましくない危険を招く恐れのある酸化剤が含まれることになる。さらに、すべての製造方法と同じように、エネルギー効率、産物収率および製品純度の向上が強く望まれる。
【特許文献１】米国特許第４，９８８，８２４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，７６２，３２７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
したがって、本発明の目的は、モキシデクチンの製造のための改善された酸化方法を提供することである。
【０００３】
本発明の他の目的は、穏やかな反応条件と高い産物収率をもたらす酸化方法を提供することである。
【０００４】
この酸化方法では、安全性の高い酸化剤が使用されることが本発明の特徴である。
【０００５】
本発明の上記および他の目的および特徴は、以下に示す詳細な説明により明らかとなろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、任意選択で溶媒の存在下、式ＩＩ
【０００７】
【化９】
2009541315.tif 000003
の５−Ｏ−保護−ＬＬＦ−２８２４９−α化合物［式中、Ｒは対応する式Ｉ
【０００８】
【化１０】
2009541315.tif 000004
の２３−ケト化合物（式中、Ｒは式ＩＩについて記載するのと同様である）
に対する保護基である］
の選択的酸化のための改善された方法を提供し、この方法は、式ＩＩの化合物と安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸とを反応させることを含む。
【０００９】
モキシデクチンの製造における改善された酸化方法の使用も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
モキシデクチンは大環状ラクトン系の抗菌剤の部類の強力かつ広範なスペクトルの内外寄生虫殺虫剤である。ヒトと動物の両方におけるモキシデクチンの内部および外部寄生虫に対する独特の活性は、その高い安全率とともに、コンパニオンアニマルや家畜における内部および外部寄生虫の制御に多大な影響を及ぼすものである。したがって、この化合物の利用可能性を高めることが強く望まれている。モキシデクチンはＬＬ−Ｆ２８２４９−αの２３−オキシム誘導体である。ＬＬ−Ｆ２８２４９−αからのモキシデクチンの製造方法が米国特許第４，９８８，８２４号に開示されている。前記方法は、開示された酸化剤が、重クロム酸ピリジニウム、アルミニウムｔ−ブトキシド、ｏ−ベンゾキノン、五酸化リン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、二酸化マンガン、無水酢酸、ジメチルスルホキシド等またはその混合物などの通常の化合物である酸化工程を含む。米国特許第６，７６２，３２７号に開示されている他の方法はペルヨージナン誘導体を用いる。これらの薬品を用いる際に伴ういくつかの共通的な困難性、例えば、長い反応時間、困難な後処理手順、大過剰の酸化剤を使用する可能性、酸化剤の潜在的不安定性等は、工業規模での製造の際に問題となる可能性がある。
【００１１】
驚くべきことに、安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸を用いて、穏やかな反応条件下で、５−Ｏ−保護−ＬＬ−Ｆ２８２４９−α化合物を選択的に酸化して、高い産物収率で、かつ、従来の酸化剤に通常付随する有害な化学的特性を伴うことなく、対応する５−Ｏ−保護−２３−ケトン化合物を得ることができることをここに見出した。
【００１２】
したがって、本発明は、式ＩＩ
【００１３】
【化１１】
2009541315.tif 000005
の５−Ｏ−保護−ＬＬＦ−２８２４９−α化合物［式中、Ｒは対応する式Ｉ
【００１４】
【化１２】
2009541315.tif 000006
の２３−ケト化合物（式中、Ｒは式ＩＩについて記載するのと同様である）
に対する保護基である］
の選択的酸化のための改善された方法を提供し、この方法は、任意選択で溶媒の存在下、前記式ＩＩの化合物を安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸と反応させることを含む。この反応を流れ図Ｉで示す。ここで、Ｒは保護基を表す。
【００１５】
【化１３】
2009541315.tif 000007
本明細書および特許請求の範囲において用いる「安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸」という用語は、約４８〜５０％、好ましくは４９％のｏ−ヨードキシ−安息香酸、約２８〜３０％、好ましくは２９％のイソフタル酸および約２１〜２３％、好ましくは２２％の安息香酸を含む混合物を指す。
【００１６】
本発明の方法で用いるのに適した溶媒には、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンなど、またはその混合物が含まれる。好ましくはトルエンである。
【００１７】
本明細書および特許請求の範囲において用いる保護基という用語は、ｐ−ニトロベンゾイル、アセチル、ベンジル、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｏ−ニトロベンジルメチル、ｏ−ニトロベンジル−オキシメチル、４−メトキシフェノキシメチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル，４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−エトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｘｙｍｅｔｈｙｌ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルまたは有機合成においてヒドロキシ基を保護するのに知られている任意の保護基、好ましくはｐ−ニトロベンゾイルを指す。
【００１８】
実際には、安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸物質を、約１．１〜１．５重量／重量の式ＩＩの化合物に対するｏ−ヨードキシ安息香酸の比で、任意選択で溶媒の存在下、約２０℃〜７０℃の温度範囲で酸化が完結するまで式ＩＩの化合物と混合する。本発明の方法の反応時間は、用いる安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸物質の量、式ＩＩの化合物の濃度、反応温度などに応じて変えることができる。一般に、反応時間は１〜２時間で十分である。最適の産物収率のためには、本発明の方法で用いるのに、約１．１〜１．５重量／重量の式ＩＩの化合物に対するｏ−ヨードキシ−安息香酸の比が適している。
【００１９】
有利には、本発明の方法を、モキシデクチンを製造するために用いることができる。したがって、本発明は、
１）ＬＬ−Ｆ２８２４９−αの５−ヒドロキシ基を保護して式ＩＩの化合物を得る工程と、
２）任意選択で溶媒の存在下、前記式ＩＩの化合物を安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸と反応させ、式Ｉのケトンを得る工程と、
３）前記式Ｉケトンをメトキシルアミンまたはその塩と反応させて式ＩＩＩの化合物を得る工程と、
４）塩基の存在下で前記式ＩＩＩの化合物を脱保護してモキシデクチン生成物を得る工程と
を含むモキシデクチンの改善された製造方法を提供する。
【００２０】
あるいは、式Ｉの化合物を脱保護して式ＩＶの化合物を生成させ、式ＩＶの化合物をメトキシルアミンまたはその塩と反応させて、所望のモキシデクチン生成物を得ることができる。したがって、本発明は、
１）ＬＬ−Ｆ２８２４９−αの５−ヒドロキシ基を保護して式ＩＩの化合物を得る工程と、
２）任意選択で溶媒の存在下、前記式ＩＩの化合物を安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸と反応させて式Ｉのケトンを得る工程と、
３）塩基の存在下で前記式Ｉのケトンを脱保護して式ＩＶの化合物を得る工程と、
４）前記式ＩＶの化合物をメトキシルアミンまたはその塩と反応させてモキシデクチン生成物を得る工程と
を含むモキシデクチンの製造方法も提供する。
【００２１】
本発明の方法を流れ図ＩＩに示す。ここで、Ｒは上記で定義の保護基である。
【００２２】
【化１４】
2009541315.tif 000008
実際には、ＬＬ−Ｆ２８２４９−αの５−ヒドロキシ基の保護は、トルエン、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトニトリルなどの有機溶媒（好ましくはトルエン）、およびピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジノンなどの有機塩基（好ましくはトリエチルアミン）の存在下で、ＬＬ−Ｆ２８２４９−αを上記したような保護基のハロゲン化物前駆体、例えばｐ−ニトロベンゾイルクロリド、トリメチルシリルクロリド、メトキシメチルブロミドなど（好ましくはｐ−ニトロベンゾイルクロリド）と反応させることによって実施する。式ＩＩの保護されたＬＬ−Ｆ２８２４９−α化合物の酸化は、上記の改善された酸化方法、すなわち、任意選択で溶媒の存在下、前記式ＩＩの化合物を安定化されたｏ−ヨードキシ安息香酸と反応させて式Ｉのケトンを生成させる方法を用いて首尾よく実施される。式Ｉの化合物（単離して精製するか、または、トルエンなどの有機溶媒中の粗製反応生成物として）を、メトキシルアミンまたはその塩および酢酸ナトリウムの水溶液と反応させて式ＩＩＩの保護されたモキシデクチン化合物を得る。脱保護は、トルエン、ジオキサン、ｎ−ブタノールなどの有機溶媒、好ましくはジオキサン中の前記式ＩＩＩの化合物の溶液を、０℃〜２５℃で水酸化ナトリウム水溶液と反応させ、濃縮やろ過または溶媒の除去などの標準的な手順を用いて有機相から所望のモキシデクチン生成物を単離することによって実施する。
【００２３】
本発明のさらなる理解を容易にすることを目的として、主として、その詳細をより具体的に説明するために以下の実施例を示す。したがって、特許請求の範囲で定義されるものを除いて、本発明は、これらの実施例によって限定されるものではない。
【００２４】
別段の指定のない限り、すべての部は重量部である。安定化されたｏ−ヨードキシ−安息香酸（ＳＩＢＸ）はＳｉｍａｆｅｘ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｆｒａｎｃｅにより供給された。用いたＳＩＢＸの組成は：４９％のｏ−ヨードキシ安息香酸；２９％のイソフタル酸；および２２％の安息香酸であった。ＨＰＬＣおよびＤＭＳＯという用語はそれぞれ、高速液体クロマトグラフィーおよびジメチルスルホキシドを指す。化学構造式においては、ＰＮＢという用語はｐ−ニトロベンゾイルを指す。
【実施例】
【００２５】
（実施例１）
５−Ｏ−（ｐ−ニトロベンゾイル）−２３−ケト−ＬＬ−Ｆ２８２４９−αの調製
【００２６】
【化１５】
2009541315.tif 000009
トルエン中の５−Ｏ−（ｐ−ニトロベンゾイル）−ＬＬ−Ｆ２８２４９−α（８．６８ｇ）の溶液を、ＤＭＳＯ中のＳＩＢＸ（１２ｇのＳＩＢＸ）の２０重量％溶液で処理した。反応混合物を強く攪拌し、２５℃で２時間半保持した（９２．７％の変換が得られた）。その混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（２４重量％濃度）でクエンチした。相分離を行い、トルエン相をＨＰＬＣで分析して表題生成物を８８．４％の収率で得た。
【００２７】
（実施例２）
５−Ｏ−（ｐ−ニトロベンゾイル）−２３−ケト−ＬＬ−Ｆ２８２４９−αの調製
【００２８】
【化１６】
2009541315.tif 000010
トルエン中の５−Ｏ−（ｐ−ニトロベンゾイル）−ＬＬ−Ｆ２８２４９−α（７．４４ｇ）の溶液をＤＭＳＯ中のＳＩＢＸ（１０．３ｇのＳＩＢＸ）の３０重量％溶液で処理した。反応混合物を強く攪拌し、５９℃で３０分間保持した（９９．５％の変換が得られた）。その混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（２４重量％濃度）でクエンチした。相分離を行い、トルエン相をＨＰＬＣで分析して表題生成物を９４．５％の収率で得た。
【００２９】
（実施例３）
５−Ｏ−（ｐ−ニトロベンゾイル）−２３−ケト−ＬＬ−Ｆ２８２４９−αの調製
【００３０】
【化１７】
2009541315.tif 000011
トルエン中の５−Ｏ−（ｐ−ニトロベンゾイル）−ＬＬ−Ｆ２８２４９−α（７．４４ｇ）の溶液をＤＭＳＯ中のＳＩＢＸ（８．１ｇのＳＩＢＸ）の３０重量％溶液で処理した。反応混合物を強く攪拌し、６０℃で３０分間保持した（９８．９％の変換が得られた）。その混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（２４重量％濃度）でクエンチした。相分離を行い、トルエン相をＨＰＬＣで分析して表題生成物を９３．９％の収率で得た。
【００３１】
（実施例４）
５−Ｏ−（ｐ−ニトロベンゾイル）−２３−ケト−ＬＬ−Ｆ２８２４９−αの調製
【００３２】
【化１８】
2009541315.tif 000012
トルエン中の５−Ｏ−（ｐ−ニトロベンゾイル）−ＬＬ−Ｆ２８２４９−α（１９．８４ｇ）の溶液を４０．４８ｇのＤＭＳＯで処理し、続いて固体ＳＩＢＸ（２７．０４ｇ）で処理した。反応混合物を強く攪拌し、５０℃で１時間保持した（９８．５％の変換が得られた）。その混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（２２重量％濃度）でクエンチした。相分離を行い、トルエン相をＨＰＬＣで分析して表題生成物を８８．１％の収率で得た。
【国際調査報告】
2009541315.tif 000022
2009541315.tif 000023
2009541315.tif 000024