(57)【要約】  例えばパルス電界、刺激電界、局部薬剤配送、高周波超音波、加熱技術等を用いて両側腎の神経調整を行う方法及び装置を提供する。このような神経調整は、不可逆エレクトロポレーション又はエレクトロフュージョン、壊死及び／又はアポプトシスの誘発、遺伝子発現の変化、活動電位の減衰又は遮断、サイトカイン−アップレギュレーション変化及び目標神経線維の他の状態を含む。いくつかの実施形態では、神経調整は、腎機能に寄与する神経線維に行われる。いくつかの実施形態では、このような神経調整は、両側腎の神経調整の仕方で行われる。両側腎の神経調整は、片方の腎臓について行われる腎神経調整と比較して、即ち、単一の腎臓を神経支配する神経組織について行われる腎神経調整と比較して、何人かの患者において高い治療効果が得られる。
2009528911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
両側腎の神経調整方法であって、
少なくとも、患者の第１の腎臓の腎機能に寄与する第１の神経線維を調整する段階と、
少なくとも、患者の第２の腎臓の腎機能に寄与する第２の神経線維を調整する段階と、を有し、これにより両側腎の神経調整を達成する、神経調整方法。
【請求項２】
患者の第１の腎臓の腎機能に寄与する第１の神経線維を調整する前記段階は、右側腎機能に寄与する右神経線維を調整する段階を有し、
患者の第２の腎臓の腎機能に寄与する第２の神経線維を調整する前記段階は、左側腎機能に寄与する左神経線維を調整する段階を有する、請求項１に記載の神経調整方法。
【請求項３】
患者の第１の腎臓の腎機能に寄与する第１の神経線維を調整する前記段階は、左側腎機能に寄与する左神経線維を調整する段階を有し、
患者の第２の腎臓の腎機能に寄与する第２の神経線維を調整する前記段階は、右側腎機能に寄与する右神経線維を調整する段階を有する、請求項１に記載の神経調整方法。
【請求項４】
第１の神経線維を調整する前記段階及び第２の神経線維を調整する前記段階は、第１の神経線維及び第２の神経線維を同時に調整する段階を有する、請求項１に記載の神経調整方法。
【請求項５】
第１の神経線維を調整する前記段階及び第２の神経線維を調整する前記段階は、第１の神経線維及び第２の神経線維を順番に調整する段階を有する、請求項１に記載の神経調整方法。
【請求項６】
第１の神経線維を調整する前記段階及び第２の神経線維を調整する前記段階は、患者の腎血管構造内に配置される装置を介して第１の神経線維を調整する段階及び第２の神経線維を調整する段階を有する、請求項１に記載の神経調整方法。
【請求項７】
第１の神経線維を調整する前記段階及び第２の神経線維を調整する前記段階は、患者の腎血管構造の外部に配置される装置を介して第１の神経線維を調整する段階及び第２の神経線維を調整する段階を有する、請求項１に記載の神経調整方法。
【請求項８】
第１の神経線維を調整する前記段階及び第２の神経線維を調整する前記段階は、患者の腎血管構造に近接して配置される装置を介して第１の神経線維を調整する段階及び第２の神経線維を調整する段階を有する、請求項１に記載の神経調整方法。
【請求項９】
第１の神経線維を調整する前記段階及び第２の神経線維を調整する前記段階は、患者の腎血管構造内に配置され且つ血管外に通される神経調整要素を備えた装置を介して第１の神経線維を調整する段階及び第２の神経線維を調整する段階を有する、請求項１に記載の神経調整方法。
【請求項１０】
第１の神経線維を調整する前記段階及び第２の神経線維を調整する前記段階は、電界を介して第１の神経線維及び第２の神経線維を調整する段階を有する、請求項１に記載の神経調整方法。
【請求項１１】
電界を介して第１の神経線維及び第２の神経線維を調整する前記段階は、第１の神経線維及び第２の神経線維をパルス電界に晒す段階を有する、請求項１０に記載の神経調整方法。
【請求項１２】
電界を介して第１の神経線維及び第２の神経線維を調整する前記段階は、第１の神経線維及び第２の神経線維を刺激電界に晒す段階を有する、請求項１０に記載の神経調整方法。
【請求項１３】
第１の神経線維を調整する前記段階及び第２の神経線維を調整する前記段階は、第１の神経線維及び第２の神経線維に神経調整剤を配送する段階を有する、請求項１に記載の神経調整方法。
【請求項１４】
第１の神経線維を調整する前記段階及び第２の神経線維を調整する前記段階は、第１の腎臓及び第２の腎臓の少なくとも一部の脱神経処理を行う段階を有する、請求項１に記載の神経調整方法。
【請求項１５】
第１の神経線維を調整する前記段階及び第２の神経線維を調整する前記段階は、不可逆エレクトロポレーション、エレクトロフュージョン、壊死、アポプトシス、遺伝子発現の変更、活動電位の減衰、活動電位の遮断、サイトカイン−アップレギュレーション変化及びこれらの組合せからなる群から選択された第１の神経線維及び第２の神経線維の効果を有する、請求項１に記載の神経調整方法。
【請求項１６】
第１の神経線維を調整する前記段階及び第２の神経線維を調整する前記段階は、第１の神経線維及び第２の神経線維を連続的に調整する段階を有する、請求項１に記載の神経調整方法。
【請求項１７】
第１の神経線維を調整する前記段階及び第２の神経線維を調整する前記段階は、第１の神経線維及び第２の神経線維を間欠的に調整する段階を有する、請求項１に記載の神経調整方法。
【請求項１８】
両側腎の神経調整装置であって、
右側腎機能に寄与する少なくとも第１の神経線維に近接して配置されるように構成された第１の電界アプリケータと、
左側腎機能に寄与する少なくとも第２の神経線維に近接して配置されるように構成された第２の電界アプリケータと、
第１の電界アプリケータ及び第２の電界アプリケータに接続された電界発生器と、を有し、
電界発生器が、第１の信号を第１の電界アプリケータに供給し且つ第２の信号を第２の電界アプリケータに供給するように構成される、神経調整装置。
【請求項１９】
第１の電界アプリケータ及び第２の電界アプリケータは、患者の腎血管構造内に配置されるように構成された血管内電界アプリケータを有する、請求項１８に記載の神経調整装置。
【請求項２０】
第１の電界アプリケータ及び第２の電界アプリケータは、患者の腎血管構造に近接してその外部に配置されるように構成された血管外電界アプリケータを有する、請求項１８に記載の神経調整装置。
【請求項２１】
第１の電界アプリケータ及び第２の電界アプリケータは、血管内から血管外へのアプローチによって血管外に配置されるように構成された血管内から血管外への電界アプリケータを有する、請求項１８に記載の神経調整装置。
【請求項２２】
第１の電界アプリケータ及び第２の電界アプリケータは、患者の腎血管構造内の配置、患者の腎血管構造に近接してその外部に配置、又は血管内から血管外へのアプローチによる血管外配置の組合せができるように構成された電界アプリケータを有する、請求項１８に記載の神経調整装置。
【請求項２３】
電界発生器は更に、パルス電界発生器を有する、請求項１８に記載の神経調整装置。
【請求項２４】
第１の電界アプリケータ及び第２の電界アプリケータは、第１の神経線維及び第２の神経線維に近接して配置されるように構成された電極を有し、前記電極は、電界を第１の神経線維及び第２の神経線維に配送する電界発生器に接続される、請求項１８に記載の神経調整装置。
【請求項２５】
第１の電界アプリケータ及び第２の電界アプリケータは、第１の２極電極対及び第２の２極電極対を有する、請求項２４に記載の神経調整装置。
【請求項２６】
第１の電界アプリケータ及び第２の電界アプリケータは、第１の単極電極及び第２の単極電極を有し、
更に、患者の体外に取付けられるように構成された少なくとも１つの接地パッドを有する、請求項２４に記載の神経調整装置。
【請求項２７】
第１の電界アプリケータは２極電極対を有し、第２の電界アプリケータは単極電極を有し、
更に、患者の体外に取付けられるように構成された接地パッドを有する、請求項２４に記載の神経調整装置。
【請求項２８】
第１の電界アプリケータは単極電極を有し、第２の電界アプリケータは２極電極対を有し、
更に、患者の体外に取付けられるように構成された接地パッドを有する、請求項２４に記載の神経調整装置。
【請求項２９】
電界発生器は、第１の電界アプリケータへの第１の信号及び第２の電界アプリケータへの第２の信号を同時に供給するように構成される、請求項１８に記載の神経調整装置。
【請求項３０】
電界発生器は、第１の電界アプリケータへの第１の信号及び第２の電界アプリケータへの第２の信号を順番に供給するように構成される、請求項１８に記載の神経調整装置。
【請求項３１】
電界発生器は、第１の電界アプリケータへの第１の信号及び第２の電界アプリケータへの第２の信号を連続的に供給するように構成される、請求項１８に記載の神経調整装置。
【請求項３２】
電界発生器は、第１の電界アプリケータへの第１の信号及び第２の電界アプリケータへの第２の信号を間欠的に供給するように構成される、請求項１８に記載の神経調整装置。
【請求項３３】
患者の右側腎機能に寄与する神経線維を調整する段階と、
患者の左側腎機能に寄与する神経線維を調整する段階と、を有する両側腎の神経調整方法。
【請求項３４】
右側及び左側腎機能に寄与する神経線維を調整する前記段階は、患者の左右の腎臓の脱神経処理を行う段階を更に有する、請求項３３に記載の神経調整方法。
【請求項３５】
左右の腎機能に寄与する神経線維を調整する前記段階は、不可逆エレクトロポレーション、エレクトロフュージョン、壊死、アポプトシス、遺伝子発現の変更、活動電位の減衰、活動電位の遮断、サイトカイン−アップレギュレーション変化及びこれらの組合せからなる群から選択された神経線維の効果を有する、請求項３３に記載の神経調整方法。
【請求項３６】
左右の腎機能に寄与する神経線維を調整する前記段階は、
患者の左右の腎血管構造内に調整装置を配置する段階と、
調整装置により神経線維を調整する段階とを有する、請求項３３に記載の神経調整方法。
【請求項３７】
左右の腎機能に寄与する神経線維を調整する前記段階は、
患者の左右の腎血管構造の近傍に調整装置を配置する段階と、
調整装置により神経線維を調整する段階とを有する、請求項３３に記載の神経調整方法。
【請求項３８】
患者の左右の腎血管構造の近傍に調整装置を配置する前記段階は、腎血管構造の外部で患者の体内に調整装置を配置する段階を有する、請求項３７に記載の神経調整方法。
【請求項３９】
腎血管構造の外部で患者の体内に調整装置を配置する前記段階は、血管内から血管外へのアプローチにより、腎血管構造の外部で患者の体内に調整装置を配置する段階を有する、請求項３８に記載の神経調整方法。
【請求項４０】
左右の腎機能に寄与する神経線維を調整する前記段階は、左右の神経線維に電界を加える段階を有する、請求項３３に記載の神経調整方法。
【請求項４１】
左右の神経線維に電界を加える前記段階は、左右の神経線維にパルス電界を加える段階を有する、請求項４０に記載の神経調整方法。
【請求項４２】
左右の神経線維に電界を加える前記段階は、左右の神経線維に刺激電界を加える段階を有する、請求項４０に記載の神経調整方法。
【請求項４３】
左右の腎機能に寄与する神経線維を調整する前記段階は、左右の神経線維に神経調整剤を供給する段階を有する、請求項３３に記載の神経調整方法。
【請求項４４】
左右の腎機能に寄与する神経線維を調整する前記段階は、左右の腎機能に寄与する神経線維を同時に調整する段階を有する、請求項３３に記載の神経調整方法。
【請求項４５】
左右の腎機能に寄与する神経線維を調整する前記段階は、左右の腎機能に寄与する神経線維を順番に調整する段階を有する、請求項３３に記載の神経調整方法。
【請求項４６】
左右の腎機能に寄与する神経線維を調整する前記段階は、左右の腎機能に寄与する神経線維を連続的に調整する段階を有する、請求項３３に記載の神経調整方法。
【請求項４７】
左右の腎機能に寄与する神経線維を調整する前記段階は、左右の腎機能に寄与する神経線維を間欠的に調整する段階を有する、請求項３３に記載の神経調整方法。
【請求項４８】
両側腎の神経調整装置であって、
右側腎機能に寄与する第１の神経線維に近接して配置されるように構成された第１の薬剤配送要素と、
左側腎機能に寄与する第２の神経線維に近接して配置されるように構成された第２の薬剤配送要素と、
神経調整剤を収容する薬剤リザーバと、を有し、
薬剤リザーバは、第１の薬剤配送要素及び第２の薬剤配送要素に連結され、神経調整剤を第１の薬剤配送要素及び第２の薬剤配送要素に配送するように構成される、神経調整装置。
【請求項４９】
薬剤リザーバは、移植可能な薬剤ポンプを有する、請求項４８に記載の神経調整装置。
【請求項５０】
薬剤リザーバは、外部薬剤リザーバを有する、請求項４８に記載の神経調整装置。
【請求項５１】
薬剤リザーバは、神経調整剤を第１の薬剤配送要素及び第２の薬剤配送要素に同時に配送するように構成される、請求項４８に記載の神経調整装置。
【請求項５２】
薬剤リザーバは、神経調整剤を第１の薬剤配送要素及び第２の薬剤配送要素に順番に配送するように構成される、請求項４８に記載の神経調整装置。
【請求項５３】
薬剤リザーバは、神経調整剤を第１の薬剤配送要素及び第２の薬剤配送要素に連続的に配送するように構成される、請求項４８に記載の神経調整装置。
【請求項５４】
薬剤リザーバは、神経調整剤を第１の薬剤配送要素及び第２の薬剤配送要素に間欠的に配送するように構成される、請求項４８に記載の神経調整装置。
【請求項５５】
両側腎の同時神経調整装置であって、
第１の腎臓に結合した第１の腎動脈に少なくとも近接して配置されるように構成され且つ少なくとも１つの第１の電極を備えた第１の刺激カテーテルと、
第２の腎臓に結合した第２の腎動脈に少なくとも近接して配置されるように構成され且つ少なくとも１つの第２の電極を備えた第２の刺激カテーテルと、
第１の電極及び第２の電極に接続された電界発生器と、を有する同時神経調整装置。
【請求項５６】
更に、ルーメン及び二股遠位領域を備えたガイドカテーテルを有し、前記ガイドカテーテルが血管内に配置されるように構成され、
第１の刺激カテーテルは、ルーメン内にあり、二股遠位領域の一方の側から第１の腎動脈内に突出するように構成され、
第２の刺激カテーテルは、ルーメン内にあり、二股遠位領域の他方の側から第２の腎動脈内に突出するように構成される、請求項５５に記載の同時神経調整装置。
【請求項５７】
更に、血管内に配置されるように構成され且つ第１のガイドカテーテル及び第２のガイドカテーテルを含む二重ガイドカテーテルを有し、
第１の刺激カテーテルは、第１のガイドカテーテル内にあり、
第２の刺激カテーテルは、第２のガイドカテーテル内にある、請求項５５に記載の同時神経調整装置。
【請求項５８】
第１のカテーテルは、第１の腎動脈の外側に配置されるように構成され、
第２のカテーテルは、第２の腎動脈の外側に配置されるように構成される、請求項５５に記載の同時神経調整装置。
【請求項５９】
第１の電極は、第１の腎動脈の内壁に接触するように構成され、
第２の電極は、第２の腎動脈の内壁に接触するように構成される、請求項５５に記載の同時神経調整装置。
【請求項６０】
第１の電極は、第１の腎動脈の壁を貫くように構成され、
第２の電極は、第２の腎動脈の壁を貫くように構成される、請求項５５に記載の同時神経調整装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本願は、係属中の以下の米国特許出願の各々の一部継続出願である。
（１）２００３年１月２９日付米国仮特許出願第６０／４４２，９７０号、２００２年１０月３日付米国仮特許出願第６０／４１５，５７５号及び２００２年４月８日付米国仮特許出願第６０／３７０，１９０号の利益を主張する２００３年４月８日付米国特許出願第１０／４０８，６６５号（２００３年１１月２０日付米国特許出願公開第２００３／０２１６７９２号として発行）
（２）２００３年４月８日付米国特許出願第１０／４０８，６６５号の一部継続出願である２００４年７月２８日付米国特許出願第１０／９００，１９９号（現在、米国特許第６，９７８，１７４号）の継続出願である２００５年５月２０日付米国特許出願第１１／１３３，９２５号
（３）２００４年１０月５日付米国仮特許出願第６０／６１６，２５４号及び２００４年１１月２日付米国仮特許出願第６０／６２４，７９３号の利益を主張する２００５年５月１３日付米国特許出願第１１／１２９，７６５号の一部継続出願である２００５年７月２５日付米国特許出願第１１／１８９，５６３号
（４）２００５年１１月４日付米国特許出願第１１／２６６，９３３号
（５）（ａ）「血管内から血管外へのアプローチによるパルス電界式神経調整方法及び装置」と題する２００５年１２月２９日付米国仮特許出願第６０／８１３，５８９号（代理人管理番号第５７８５６．８０１０ＵＳ１、米国特許出願第１１／３２４，１８８号として原出願）の利益を主張すると共に、（ｂ）２００５年７月２５日付米国特許出願第１１／１８９，５６３号及び２００５年１１月４日付米国特許出願第１１／２６６，９３３号の各々の一部継続出願である、「血管内から血管外へのアプローチによるパルス電界式神経調整方法及び装置」と題する２００６年２月２７日付米国特許出願第１１／３６３，８６７号（代理人管理番号第５７８５６．８０１０ＵＳ１）
【０００２】
上記全ての米国特許出願、米国特許公報及び米国特許は、これらの全体を本明細書に援用する。
本明細書に示す全ての刊行物及び特許出願を、個々の刊行物及び特許出願を特に且つ個別に本明細書に援用すると指示した程度と同じ程度に本明細書に援用する。
【０００３】
本発明は、神経調整（neuromoduration）方法及び神経調整装置に関し、幾つかの実施形態では、本発明は両側腎の神経調整を達成する方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００４】
うっ血性心不全（ＣＨＦ）は、心臓が損傷を受け且つ身体器官への血流を減少させるときに生じる状態をいう。血流が大きく減少すると、腎機能が変化し、このため、流体の停滞、異常なホルモン分泌、及び血管の大きな収縮が引き起こされる。その結果、心臓の作動負荷が増大し、従って腎臓及び循環器系を通して血液をポンプ送りする心臓の能力が更に低下する。
【０００５】
腎臓の灌流が徐々に減少することは、ＣＨＦの悪化スパイラルを永続させる主要な心臓外原因となると考えられる。また、これらの生理学的変化から生じる流体の過大負荷及びこれに付随する臨床的症状により、更なる入院、生活の質の低下、及び健康ケアシステムへの付加コスト等を生じさせる。
【０００６】
ＣＨＦの進行における腎臓の役割に加え、腎臓は、慢性腎不全（ＣＲＦ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、高血圧症（病的高血圧）及び他の心腎疾患に大きい役割を有する。腎臓の機能は、３つの広いカテゴリに要約され、この３つのカテゴリは、血液の濾過及び身体の代謝により作られる老廃物の排泄、塩分、水分、電解液及び酸−塩基のバランスの調整、及び生体器官の血流維持のためのホルモンの分泌である。腎臓が適正に機能しないと、患者は、水分の停滞、尿量の減少、及び血液中及び体内の老廃毒素の蓄積等の病を患う。これらの状態は、腎機能の低下又は腎不全（腎臓の疾患）から生じ、心臓の作動負荷を増大させると考えられる。ＣＨＦの患者では、腎臓の機能低下により流体が停滞し且つ血液毒素が蓄積するため、腎不全は心臓を更に悪化させる。
【０００７】
動物モデルでは、心不全状態により、腎臓の異常に高い交感神経活性化が生じることが確認されている。腎臓の交感神経活性化が高まると、身体からの水分及びナトリウムの除去を低下させ且つレニン分泌を増大させる。レニン分泌の増大は、腎臓に血液を供給する血管の収縮を引き起こし、これにより腎臓の血流が低下する。腎臓の交感神経活性化を、例えば脱神経処理により低下させることは、これらのプロセスを逆にする。
【０００８】
本出願人は、これまでに、パルス電界を腎機能に寄与する神経線維に適用することによって腎不全を治療する方法及び装置を開示している。例えば、本出願人の２００５年５月１３日付米国特許出願第１１／１２９，７６５号及び２００５年７月２５日付米国特許出願第１１／１８９，５６３号を参照するのがよく、これらの米国特許出願の全体を本明細書に援用する。パルス電界（ＰＥＦ）は、腎臓の神経調整、例えば可逆エレクトロポレーション又はエレクトロフュージョンにより、例えば脱神経処理を開始する。ＰＥＦは、血管内、血管外、血管内から血管外、又はこれらの組合せにより配置された装置から付与される。例えば、共有に係る２００３年４月８日付米国特許出願第１０／４０８，６６５号及び米国特許第６，９７８，１７４号には、例えば局部薬剤配送（例えば薬剤ポンプ又は注入カテーテルにより行う）又は刺激電界等を用いて腎臓の神経調整を達成する他の方法及び装置が開示され、かかる米国特許出願及び米国特許の全体を本明細書に援用する。
【０００９】
エレクトロフュージョン（電気融合:electrofusion）は、それを本明細書で使用するとき、電界への露出により引き起こされる隣接した細胞の融合を含む。エレクトロフュージョンの目的で隣接した目標細胞同士を接触させることは、例えば二電気泳動（dielectrophoresis）を含む種々の方法によって達成される。組織では、目標細胞が既に接触しているので、エレクトロフュージョンを容易にする。
【００１０】
エレクトロポレーション（電気穿孔）及びエレクトロパーミアビリゼーション（electropermeabilization）は、それを本明細書で使用するとき、細胞膜又は細胞内装置を操作する方法である。例えば、短い高電圧パルス等を用いて細胞膜を横切る充分な電圧を引き起こすことによって、膜の多孔度を増大させる。細胞膜内の多孔度の程度（例えば、微孔の寸法及び数）及び効果の持続性（例えば、一時的であるか、永久的であるか）は、電界強度、パルス幅、負荷サイクル、電界方向、細胞の種類又は寸法、及び／又は、その他のパラメータ等の多変数関数である。
【００１１】
比較的小さい強度の電界又は比較的短いパルス幅の終了時、一般的には、細胞膜の微孔は自動的に閉じる（本明細書において「可逆エレクトロポレーション」と定義する）。しかしながら、各細胞又は細胞の種類は、限界閾値を有し、この限界閾値より大きい値では、微孔は閉じないので、微孔の形成はもはや可逆でなく、その結果、「不可逆エレクトロポレーション」、「不可逆ブレークダウン」又は「不可逆ダメージ」と定義される。この時点で、細胞膜の破裂、及び／又は、高多孔度によって引き起こされた不可逆な化学的不均衡が生じる。かかる高多孔度により、単一の大きい孔、及び／又は、複数の小さい孔を生じさせる。
【００１２】
腎不全を治療するために血管内ＰＥＦ（パルス電界）システムを用いる可能性あるチャレンジは、目標細胞を、他の細胞に作用を及ぼすことなしに選択的にエレクトロポレーションを用いることである。例えば、腎血管に沿って又は近接して延びる腎神経細胞に不可逆エレクトロポレーションを用いることは望ましいが、血管系を構成する平滑筋細胞に損傷を与えることは望ましくない。その結果、ＰＥＦ治療の過度に積極的な方法は、腎血管系に傷つけ易いが、ＰＥＦ治療の過度に消極的な方法は、腎臓の所望の神経調整を達成することができない。
【００１３】
本出願人は、以前、パルス電界治療の効果、例えばエレクトロポレーションの程度及び／又はその不可逆性の程度を決定するために、組織のインピーダンス又は導電率を監視する方法及び装置を説明した。例えば、本出願人の２００５年９月２３日付米国特許出願第１１／２３３，８１４号を参照するのがよく、この米国特許出願の全体を本明細書に援用する。組織にパルス電界エレクトロポレーションを用いることにより、組織のインピーダンスを減少させ、且つ、組織の導電率を増大させる。引き起こされたエレクトロポレーションが可逆的である場合、パルス電界の停止時、組織のインピーダンス及び導電率は、ほぼ基準レベルである。しかしながら、エレクトロポレーションが不可逆である場合、パルス電界の終了後、インピーダンス及び導電率の変化は存続する。かくして、目標組織及び／又は非目標組織のインピーダンス又は導電率を監視することを、エレクトロポレーションの開始、形式、又は程度を決定するのに使用する。また、監視データを、エレクトロポレーションを制御する１つ又は２つ以上の手動又は自動フィードバックループに使用する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
両側腎の神経調整を達成する方法及び装置を提供することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、例えばパルス電界（ＰＥＦ）、刺激電界、局部薬剤配送、高周波超音波、熱的技術、これらの組合せ等を用いて神経調整を行う方法及び装置を提供する。このような神経調整は、例えば、不可逆エレクトロポレーション又はエレクトロフュージョン、壊死及び／又はアポプトシスの誘発、遺伝子発現の変化、活動電位の遮断又は減衰、サイトカイン−アップレギュレーション（cytokine up-regulation）の変化、及び目標神経線維の他の状態を引き起こす。本出願人は、何人かの患者において、腎神経機能に寄与する腎神経及び／又は他の神経線維に本発明の神経調整方法及び装置を適用すると、神経調整により引き起こされる神経調整効果により、尿排出量が増大したり、プラスマレニンレベルが低下したり、組織（例えば腎臓）及び／又は尿カテコールアミン（例えばノルエピネフリン）が減少したり、尿ナトリウム排出量が増大したり、血圧が調節されると考えている。また、本出願人は、これらの変化又は他の変化によって、うっ血性心不全、高血圧症、急性心筋梗塞、末期の腎不全、コントラスト腎症、他の腎系疾患、及び／又は、他の腎異常又は心腎異常を防止し又は治療すると考えている。本明細書に記載する方法及び装置は、遠心性神経信号、求心性神経信号、又はそれらの組合せを調整するのに使用できる。
【００１６】
腎神経調整は、左腎臓と右腎臓の両方の腎機能に寄与する神経線維を調整するために、両側腎で行うことが好ましい。両側腎の神経調整は、片方の腎臓について行う腎神経調整、即ち、単一の腎臓を神経支配する神経組織について行う腎神経調整と比較して、何人かの患者において高い治療効果が得られる。いくつかの実施形態では、左右両方の腎機能に寄与する神経線維の同時調整を達成する。他の実施形態では、左右の神経線維の調整を順番に行ってもよく、望むように、連続的に行ってもよいし、間欠的に行ってもよい。
【００１７】
電界を使用する場合、電界パラメータを望むように変えたり任意の組合せに組合せたりするのがよい。このようなパラメータは、電圧、電界強度、パルス幅、パルス形状、パルス数、及び／又はパルス間の間隔（例えば負荷サイクル）等を含むが、これらに限定されない。例えば、パルス電界を用いる場合、適当な電界強度は、約１０，０００Ｖ／ｃｍまでであり、適当なパルス幅は、約１秒までである。パルス波形の適当な形状は、例えば、ＡＣ波形、正弦波、余弦波、正弦波と余弦波の組合せ、ＤＣ波形、ＤＣシフトＡＣ波形、ＲＦ波形、方形波、台形波、指数関数的に減少する波、又はこれらの組合せを含む。電界は少なくとも１つのパルスを有し、多くの適用例では、電界は複数のパルスを有している。適当なパルス間隔は、例えば、約１０秒よりも短いパルス間隔を含む。これらのパラメータは、適当な例として列挙したものであり、いかなる意味においてもこれらに限定されるものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の幾つかの実施形態は、添付図面を参照して述べる以下の詳細な説明を考察することにより明らかになるであろう。尚、全添付図面を通して、同じ部品に同じ参照番号を使用する。
【００１９】
〔Ａ.概要〕
本発明は、神経調整（neuromodulation）、例えば脱神経処理を行う方法及び装置に関する。幾つかの実施形態において、本発明は、両側腎の神経調整を達成する方法及び装置を提供する。両側腎の神経調整は、片側の腎臓について行う腎神経調整、即ち、単一の腎臓を神経支配する腎組織について行う腎神経調整と比較して、何人かの患者に高い治療効果を与える。いくつかの実施形態では、左右の腎機能に寄与する神経線維の同時調整を達成できる。他の実施形態では、両側腎の線維の調整を順番に行ってもよい。両側腎の神経調整は、望むように、連続的に行ってもよいし、間欠的に行ってもよい。
【００２０】
本発明の方法及び装置は、腎機能に寄与する腎線維の調整に使用でき、且つ所望の神経調整を達成する任意の適当な神経調整技術を利用できる。例えば、任意の適当な電気信号又は電界パラメータ、例えば所望の神経調整（例えば、エレクトロポレーション効果）を達成する任意の電界を使用できる。変形例として、神経調整は、神経調整剤、即ち、神経調整薬剤の局部的な配送によって達成できる。両側腎の神経調整を行う本発明のデバイス構造及びこのようなデバイスを用いた方法をより良く理解できるようにするために、人の腎臓の解剖学的構造を検討することが有益である。
【００２１】
〔Ｂ．神経調整を行う方法の選択された実施形態〕
ここで図１を参照すると、人の腎臓の解剖学的構造は、腎臓Ｋを有し、腎臓Ｋには、腹部大動脈ＡＡを介して心臓に連結されている腎動脈ＲＡによって酸素付加血が供給される。脱酸素血は、腎臓から、腎静脈ＲＶ及び下大静脈ＩＶＣを介して心臓へと流れる。図２には、腎臓の解剖学的構造の一部がより詳細に示されている。より詳しくは、腎臓の解剖学的構造はまた、腎神経ＲＮを有し、腎神経ＲＮは、一般に腎動脈ＲＡの外膜内で腎動脈ＲＡの長手方向寸法Ｌに沿って長手方向に延びている。腎動脈ＲＡは、平滑筋細胞ＳＭＣを有し、平滑筋細胞ＳＭＣは、動脈の角度方向を規定する軸線θの回りでらせん状になって動脈の外周を包囲している。従って、腎動脈の平滑筋細胞は、腎動脈の長手方向寸法に対して横方向に（即ち、平行でなく）延びる長手方向寸法、即ち、長い方の寸法を有している。腎神経の長手方向寸法と平滑筋細胞の長手方向寸法の不整合は、「細胞不整合」として定義される。
【００２２】
図３Ａ及び図３Ｂに示すように、腎神経及び平滑筋細胞の細胞不整合を、腎神経細胞に選択的に作用させるように利用して、平滑筋細胞に与える効果を小さくする。より詳しくは、大きい細胞ほど、細胞膜の不可逆閾電圧、即ち、不可逆エレクトロポレーションを超えるために小さい電界強度しか必要としないので、本発明の電極の実施形態は、電極によって発生させた電界の少なくとも一部を、作用を受ける細胞の長い方の寸法とほぼ一直線にするように構成される。特定の実施形態では、デバイスは、腎神経ＲＮに作用を及ぼすために、腎動脈ＲＡの長手方向寸法Ｌとほぼ一直線になる電界を発生させるように構成された電極を有している。電界が細胞の直径方向又は半径方向の面ではなく長手方向の面と優先的に一直線になるように電界を調節することによって、目標神経細胞に作用を及ぼすために、例えば、目標細胞を壊死又は融合させたり、アポプトシス（細胞消滅）を引き起こしたり、遺伝子発現を変えたり、活動電位を減衰又は遮断したり、サイトカイン−アップレギュレーションを変えたり、他の適当なプロセスを引き起こしたりするために、小さい電界強度しか使用しない。これにより、システムに配送又は供給される全エネルギを低減させること、及び、電界中の非目標細胞に作用を及ぼすことを低減させることが期待される。
【００２３】
同様に、目標神経の上又は下に位置する組織の長手方向の寸法の向き、即ち、長い方の寸法の向きは、神経細胞の長い方の寸法の向きに対して直交しているか、そうでなければ、軸線から（例えば、横方向）にずれている。かくして、パルス電界（ＰＥＦ）を目標細胞の長手方向寸法の向き、即ち、長い方の寸法の向きと一直線にすることに加えて、ＰＥＦは、非目標細胞の横方向寸法の向き、即ち、短い方の寸法の向きに沿って伝搬し、つまり、ＰＥＦは、その少なくとも一部が非目標の平滑筋細胞ＳＭＣと一直線になっていない。従って、図３Ａ及び図３Ｂに示すように、ＰＥＦを腎動脈ＲＡの長手方向寸法の向きＬとほぼ一直線である伝搬ラインＬｉに適用することにより、非目標動脈の平滑筋細胞ＳＭＣに過度に作用を及ぼすことなしに、目標腎神経ＲＮの細胞に優先的にエレクトロポレーション（例えば、不可逆エレクトロポレーション）、エレクトロフュージョン、又はその他の神経調整を引き起こすことが期待される。パルス電界は、腎動脈の長手方向軸線に沿った単一平面内で伝わってもよいし、０°〜３６０°の範囲にわたる任意の角度の円弧θに沿って長手方向に伝わってもよい。
【００２４】
腎動脈の壁の中及び／又はこの壁に近接して配置されたＰＥＦシステムが、血管壁の腎神経ＲＮ及び平滑筋細胞ＳＭＣの領域内において動脈の長手方向寸法の向きに沿って一直線になる長手方向部分を有する電界を伝搬するのがよく、その結果、動脈の壁は、少なくとも実質的にそのままの状態に維持され、外側の神経細胞が破壊されたり、融合されたり、作用を受けたりする。腎神経及び／又は平滑筋細胞内に引き起こされる例えばエレクトロポレーションの程度を評価したりＰＥＦパラメータを調節したりして所望効果を達成するために、監視要素を使用するのがよい。
【００２５】
〔Ｃ．神経調整を行うシステム及び他の方法の例示実施形態〕
図４及び図５を参照して、ＰＥＦシステム及びＰＥＦ方法の例を説明する。図４には血管外パルス電界装置２００の一実施形態が示されており、この実施形態は、腎臓の神経調整を達成するためにパルス電界を腎臓の神経線維に加えるように構成された１つ以上の電極を有している。図４の装置は、血管外に一時的に配置するように構成されているが、これに加えて又はこれに代えて、部分的に又は完全に移植可能な血管外装置を使用してもよいことを理解すべきである。本出願人はこれまでに、例えば２００５年７月２５日付米国特許出願第１１／１８９，５６３号において、血管外ＰＥＦシステムを開示しており、この米国特許出願の全体を本明細書に援用する。
【００２６】
図４において、装置２００は、プローブ２１０を備えた腹腔鏡ＰＥＦシステム又は経皮ＰＥＦシステムを有し、プローブ２１０は、例えばＣＴ又はＸ線撮影案内の下、腎動脈、腎静脈、腎門及び／又はジェロータ筋膜に沿って、腎神経サプライのトラックの近くに挿入されるように構成されている。パルス電界治療を行うために、少なくとも１つの電極２１２が、プローブ２１０の中を通して治療部位に配送されるように構成されている。電極２１２は、例えば、カテーテルの上に取付けられ、ワイヤ２１１を介してパルス発生器５０に電気的に接続される。他の実施形態では、プローブ２１０の遠位部分が１つの電極２１２を有し、プローブ２１０が電気コネクタを有し、電気コネクタは、ＰＥＦを電極２１２に配送するために、プローブ２１０をパルス発生器５０に接続してもよい。
【００２７】
パルス電界発生器５０は、患者の体外に配置される。パルス発生器並びに本明細書で説明されるＰＥＦ配送電極の任意の実施形態は、ＰＥＦを所望の電界パラメータで配送するために本発明の任意の実施形態と一緒に使用されるのがよい。本明細書で後述する実施形態のＰＥＦ配送電極は、各実施形態においてパルス発生器を明瞭に示さず且つ説明していないが、パルス発生器に電気的に接続されることを理解すべきである。
【００２８】
電極２１２は、互いに電気的に独立した個々の電極であってもよいし、共通に接続された接点を備え且つ区分けされた電極であってもよいし、連続した電極であってもよい。区分けされた電極は、例えば、電極上にスロット付チューブを嵌めることによって形成されてもよいし、一連の個々の電極を電気的に接続することによって形成されてもよい。個別電極又はグループ電極２１２は、２極信号を供給するように構成されるのがよい。電極２１２は、任意の電極間及び／又は任意の電極と外部の接地パッドとの間の単極及び／又は２極のエネルギ配送を容易にするように動的に割当て可能であるのがよい。かかる接地パッドは、例えば、患者の脚又は側腹部等の患者の皮膚に外側から取付けられる。図４では、電極２１２は、２極電極対を有している。プローブ２１０及び電極２１２は、標準針又はパルスＲＦ神経遮断のために臨床的に使用されるトロカール形式の針と同様である。変形例として、装置２００は、本明細書で説明する腎臓適用例のために、柔軟であり且つ／又はカスタム設計されたプローブを有していてもよい。
【００２９】
図４では、経皮プローブ２１０を、経皮アクセス部位Ｐを貫いて患者の腎動脈ＲＡに近接する位置まで前進させている。プローブ２１０により、患者のジェロータ筋膜Ｆに孔をあけ、電極２１２をプローブ２１０の中を通して患者の動脈と筋膜との間の環状空間に沿って前進させる。いったん適正に配置したら、パルス電界治療を目標神経線維に、２極電極２１２を横切るように行う。かかるＰＥＦ治療は、例えば、目標神経線維によって神経支配された腎臓の少なくとも一部分を、目標神経線維の細胞の不可逆エレクトロポレーションによって脱神経（神経除去）処理する方法である。選択的に、電極２１２を、ＰＥＦ治療のエレクトロポレーション効果を監視するのに使用してもよい。治療後、装置２００が患者から取出し、手術を完了する。
【００３０】
ここで図５Ａを参照して、血管内ＰＥＦシステムの一実施形態を説明する。本出願人は、これまでに、例えば２００５年５月１３日付米国特許出願第１１／１２９，７６５号において血管内ＰＥＦシステムを開示し、この米国特許出願の全体を本明細書に援用する。図５Ａの実施形態は、カテーテル３０２を備えた装置３００を有し、カテーテル３０２は、センタリング要素３０４（例えば、バルーン、拡大可能なワイヤバスケット、その他の機械的拡張器等）と、カテーテルのシャフトに沿って配置されるシャフト電極３０６ａ、３０６ｂと、センタリング要素３０４の領域内でカテーテルのシャフトに沿って配置された放射線不透過性マーカ３０８（任意）とを有している。電極３０６ａ、３０６ｂは、例えば、電極３０６ａがセンタリング要素３０４の近位端近くに位置し且つ電極３０６ｂがセンタリング要素３０４の遠位端近くに位置するように配置される。電極３０６は、ＰＥＦ治療を行うために患者の外部に配置されるパルス発生器５０（図４参照）に電気的に接続される。
【００３１】
センタリング要素３０４は、例えば、血管壁を横切るＰＥＦ治療をより良い方向で行わせるため、ＰＥＦ治療中に電極３０６ａ、３０６ｂ間のインピーダンスを変えるインピーダンス変更要素を有している。これにより、所望の腎神経調整の達成に要する印加電圧を低下できる。本出願人は、これまでに、例えば２００５年１１月４日付米国特許出願第１１／２６６，９９３号においてインピーダンス変更要素の使用を開示しており、この米国特許出願の全体を本明細書に援用する。センタリング要素３０４は、膨張可能なバルーンを有し、このバルーンは、電極３０６のセンタリング要素として働くと共に、目標神経線維の調整のために、電極を横切るように配送された電界を例えば血管壁内に又は血管壁を横切るように差し向けるためのインピーダンス変更用電気絶縁体として働く。要素３０４によって行われる電気的絶縁は、目標線維における所望の電界強度を達成するのに必要なパルス電界の印加電圧又は他のパラメータの大きさを減少させる。
【００３２】
電極３０６は、個別電極（即ち、独立した接点）であってもよいし、共通に接続された接点を備え且つ区分けされた電極であってもよいし、単一の連続電極であってもよい。また、電極３０６は、２極信号を供給するように構成されてもよいし、電極３０６を、単極用の別の患者の接地パッドと一緒に使用してもよいし、それと個別的に連動させて使用してもよい。図５Ａに示すように、カテーテル３０２の中心シャフトに沿って電極３０６を配置する代わりに又はこれに加えて、電極３０６は、腎動脈ＲＡの壁に接触するようにセンタリング要素３０４に取付けられてもよい。かかる変更例では、電極は、例えば、センタリング要素の壁の内面に固定されてもよいし、その外面に固定されてもよいし、その中に少なくとも部分的に埋められてもよい。選択的に、電極を、後述するようにＰＥＦ治療の効果を監視するのに使用してもよい。ＰＥＦ治療を行う間、例えば、血管壁を傷つける可能性を減少させるために、ＰＥＦ配送電極と血管壁との間の物理的接触を低減する又は最小にすることが望ましいので、電極３０６は、例えば、ＰＥＦ治療を行うためのカテーテルのシャフトに取付けられた第１の組の電極を有し、装置は、更に、電極３０６を介して行われるＰＥＦ治療の効果を監視するためにセンタリング要素３０４に選択的に取付けられる第２の組の電極を有するのがよい。
【００３３】
使用に際し、カテーテル３０２を、図示のように腎動脈ＲＡに導入してもよいし、そうでなければ、腎静脈、又は腎機能に寄与する腎組織に近接したその他任意の血管に、小輪郭配送形状で、例えばガイドカテーテルの中を通して配送してもよい。カテーテル３０２をいったん腎血管構造内に配置したら、選択的なセンタリング要素３０４を拡張させ、血管の内壁に接触させる。次いで、パルス電界をＰＥＦ発生器５０によって発生させ、カテーテル３０２の中を通して電極３０６まで伝搬させ、電極３０６を介して動脈の壁を横切るように配送する。ＰＥＦ治療は、腎機能に寄与する神経線維に沿う活動を調整し、例えば、神経線維によって神経支配された腎臓を少なくとも部分的に脱神経処理する。これを、例えば、不可逆エレクトロポレーション、エレクトロフュージョン、及び／又は神経細胞内でのアポプトシスの誘起によって達成する。多くの適用例において、目標としない平滑筋細胞又はその他の細胞に少ない作用しか及ぼさないようにしながら腎神経の調整を容易にするために、電極は、パルス電界が腎動脈の長手方向寸法と一直線になるように配置される。
【００３４】
血管外の及び血管内のＰＥＦシステムに加えて、電極を血管内位置に配送してから少なくとも部分的に血管外位置まで血管壁を貫通させた後でＰＥＦ治療を行う「血管内から血管外への」ＰＥＦシステムが提供されてもよい。電極を血管内から血管外に配置する場合、ＰＥＦ治療中、電極を完全に血管内に配置する場合よりも、電極を目標神経線維に近接させて配置することができる。本出願人は、これまでに、例えば２００５年１２月２９日付米国特許出願第１１／３２４，１８８号において、血管内から血管外へのＰＥＦシステムを開示しており、この米国特許出願の全体を本明細書に援用する。
【００３５】
図５Ｂには、２００５年１２月２９日付米国特許出願第１１／３２４，１８８号においてこれまでに開示されている血管内から血管外への（ＩＴＥＶ）ＰＥＦシステムの一実施形態が示されている。血管内から血管外へのＰＥＦシステム３２０は、カテーテル３２２を有し、カテーテル３２２は、（ａ）近位側サイドポート３２４で終端している複数の近位電極ルーメンと、（ｂ）遠位側サイドポート３２６で終端している複数の遠位側電極ルーメンと、（ｃ）ガイドワイヤルーメン３２３とを有している。カテーテル３２２は、好ましくは、等しい数の近位側電極ルーメン、遠位側電極ルーメン、近位側サイドポート及び遠位側サイドポートを有している。ＰＥＦシステム３２０はまた、近位側電極ルーメン及び近位側サイドポート３２４を通して前進させる近位側ニードル電極３２８と、遠位側電極ルーメン及び遠位側サイドポート３２６を通して前進させる遠位側ニードル電極３２９とを有している。
【００３６】
カテーテル３２２は、選択的で拡張可能なセンタリング要素３３０を有し、このセンタリング要素３３０は、膨張可能バルーン又は拡張可能なバスケット又はケージを有している。使用の際、ニードル電極３２８、３２９を展開する前に、センタリング要素を拡張させ、カテーテル３２２を患者の血管（例えば、腎動脈ＲＡ）内でセンタリング又は中心合わせする。カテーテル３２２のセンタリングにより、全てのニードル電極を患者の血管の内側又は外側において所望深さで配送する、例えば、全てのニードル電極をほぼ同じ深さで配送することを容易にすることが期待される。図５Ｂでは、図示のセンタリング要素３３０が、近位側サイドポート３２４と遠位側サイドポート３２６との間に配置され、即ち、近位側電極と遠位側電極との間の配送位置に配置されている。しかしながら、追加として又は変形例として、センタリング要素３３０を、カテーテル３２２の長さ方向に沿った異なる箇所又は多数の箇所、例えば、サイドポート３２４よりも近位側の箇所及び／又はサイドポート３２６よりも遠位側の箇所に配置してもよい。
【００３７】
図５Ｂに示すように、カテーテル３２２を、ガイドワイヤ（図示せず）上でルーメン３２３の中を通して、患者の血管構造内の治療部位、例えば、患者の腎動脈ＲＡ内の治療部位に前進させる。血管内配送中、電極３２８、３２９をそれぞれ、それらの絶縁されていない鋭い遠位領域が近位側ルーメン及び遠位側ルーメン内に配置されるようにする。いったんカテーテル３２２を治療部位に配置したら、医療実施者は、患者の体外に配置された電極の近位側領域を介して電極を前進させる。かかる前進により、電極３２８、３２９の遠位領域がそれぞれサイドポート３２４、３２６から出て、患者の血管構造の壁に孔をあけ、電極を、血管内から血管がへのアプローチによって血管外に配置する。
【００３８】
近位側電極３２８は、アクティブ電極としてＰＥＦ発生器５０に接続され、遠位側電極３２９は、リターン電極として働く。このように、近位側電極及び遠位側電極は、ＰＥＦ治療を患者の血管構造の長手方向軸線、即ち、方向と一直線にする２極電極対を形成する。変形例として、遠位側電極３２９がアクティブ電極を有し、近位側電極３２８がリターン電極を有していてもよいことが明らかである。また、近位側電極及び／又は遠位側電極は、アクティブ電極及びリターン電極の両方を有していてもよい。所望ならば、任意のアクティブ電極と遠位側電極の組合せを使用してもよい。
【００３９】
電極３２８、３２９をＰＥＦ発生器５０に接続して血管外に配置して、センタリング要素３３０を選択的に拡張させたとき、ＰＥＦ治療を、所望の神経調整を達成するまで続けるのがよい。ＰＥＦ治療の完了後、電極を近位側ルーメン及び遠位側ルーメン内に引込め、センタリング要素３３０を、回収のためにしぼませる。次いで、血管内から血管外へのＰＥＦシステム３２０を患者から取出し、手術を完了する。追加として又は変形例として、血管内から血管外へのＰＥＦシステム３２０は、別の治療部位でＰＥＦ治療を行うために、例えば両側腎の神経調整を行うために、配置しなおしてもよい。
【００４０】
ＰＥＦ治療、並びに神経調整（例えば、刺激電界技術、局部薬剤配送技術、高周波超音波技術、熱的技術等）のための本発明のその他の方法及び装置（血管外に配送されてもよいし、血管内に配送されてもよいし、血管内から血管外に配送されてもよいし、それらの組合せであってもよい）は、例えば、不可逆エレクトロポレーション又はエレクトロフュージョン、壊死及び／又はアポプトシスの誘起、遺伝子発現の変化、活動電位の遮断又は減衰、サイトカイン−アップレギュレーションの変化及び目標神経線維のその他の状態の作用を及ぼす。本出願人は、何人かの患者においてかかる神経調整方法及び装置を腎神経及び／又は腎神経機能に寄与する他の腎線維に適用するとき、神経調整により引き起こされる神経調整効果により、尿量を増大させたり、プラスマレニンレベルを低下させたり、組織（例えば腎臓）及び／又は尿カテコールアミン（ノルエピネフリン）を減少させたり、尿ナトリウム排出量を減少させたり、血圧を調節したりすると考えている。また、本出願人は、これらの変化又は他の変化により、うっ血性心不全、高血圧症、急性心筋梗塞、末期の腎臓病、コントラストネフロパシー、他の腎臓系疾患、及び／又は６ヶ月以上の数ヶ月にわたる他の腎異常又は心腎異常が防止され又は治療されると考えている。この時間は、身体の治癒を可能にする充分な時間であり、この時間は、急性心筋梗塞後にうっ血性心不全（ＣＨＦ）が開始する危険を軽減する。その代わりに、患者は、症状の再発時又は定期的な間隔で、反復治療のために医者に戻ることができる。本明細書に開示する方法及び装置は、遠心性神経信号、求心性神経信号、並びにそれらの組合せを調整するのに使用してもよい。本発明による神経調整は、好ましくは、物理的に完全に切断することなしに、即ち、目標神経線維を完全に切断することなしに達成される。しかしながら、線維が物理的に完全に切断されないとしても、上記神経調整により、神経線維が機能的に切断されることを理解すべきである。本明細書に開示する装置及び方法は、経皮的用途のために構成されている。このような経皮的用途は、管腔内のためものであってもよいし、腹腔鏡のためのものであってもよいし、それらの組合せのためのものであってもよい。
【００４１】
図４及び図５に関連して上述した装置は、更に、治療を監視し及び／又は調節するために、効能、ＰＥＦ治療の程度又は細胞選択性を定量化するのに使用してもよい。パルス電界がエレクトロポレーションを開始する、エレクトロポレーション（エレクトロポレーション）を受けた組織のインピーダンスが低下し始め、組織の導電率が増大し始める。エレクトロポレーションが可逆的ならば、組織の電気パラメータは、ＰＥＦの停止時に、ほぼ基準値に戻る。しかしながら、エレクトロポレーションが不可逆的ならば、組織パラメータの変化は、ＰＥＦの終了後も続く。これらの現象は、ＰＥＦ治療の開始及び効果の両方の監視に使用できる。例えば、エレクトロポレーションを、電気インピーダンス又は導電率インデックスの測定器を用いて直接用いて直接監視でき、かかる測定器は、例えば、電気インピーダンストモグラフィ（ＥＩＴ）である。かかるエレクトロポレーション監視データは、ＰＥＦ治療を制御するために、選択的に、１つ又は２つ以上のフィードバックループに使用される。
【００４２】
所望の監視データを収集するために、選択的に、追加の監視電極が、監視すべき組織に近接して設けられる。監視電極間の距離は、好ましくは、治療を行う前に特定され、導電率をインピーダンス測定値及びコンダクタンス測定値から決定するのに使用される。本発明の目的のために、インピーダンスの虚数部分を無視してもよく、その結果、インピーダンスは、電圧を電流で割り算したものと定義され、コンダクタンスは、インピーダンスの逆数（即ち、電流を電圧で割り算したもの）として定義され、導電率は単位距離当りのコンダクタンスとして定義される。本出願人は、これまでに、例えば２００５年９月２３日付米国特許出願第１１／２３３，８１４号において、ＰＥＦ治療並びに例示のＰＥＦ波形を監視する方法及び装置を開示しており、この米国特許出願の全体を本明細書に援用する。
【００４３】
図４及び図５の実施形態は、例示的に２極装置をゆうしているけれども、単極装置を使用してもよいことを理解すべきである。例えば、アクティブ単極電極を、腎機能に寄与する目標神経線維に近接して、血管内に配置してよいし、血管外に配置してもよいし、血管内から血管外に配置してもよい。リターン電極接地パッドが、患者の外面に取付けられてもよい。最後に、所望の腎神経調整を行うため、ＰＥＦ治療を生体内の単極電極と接地パッドとの間で行ってもよい。単極装置はまた、両側腎の神経調整のために使用されてもよい。
【００４４】
両側腎の神経調整を達成することが望まれる。両側腎の神経調整は、何人かの患者において、一方の腎臓に行われる腎神経調整と比較して、即ち、一方の腎臓を神経支配する神経組織に対して行われる腎神経調整と比較して、治療効果を高める。例えば、両側腎の神経調整により、うっ血性心不全（ＣＨＦ）の臨床的症状、高血圧症、急性心筋梗塞、コントラストネフロパシー、腎臓疾患及び／又はその他の心腎疾患を大幅に低減させる。図６Ａ〜図６Ｈは、図５Ａの血管内装置を使用して両側腎の神経調整を行う方法の段階を示す。しかしながら、変形例として、両側腎の神経調整は、図４の血管外装置を使用して達成されてもよいし、図５Ｂの血管内から血管外への装置を使用して達成されてもよいし、その他任意の血管内装置、血管外装置、血管内から血管外への装置（単極装置を含む）又はこれらの組合せを使用しても達成されてもよいことを理解すべきである。
【００４５】
図６Ａ及び図６Ｅに示すように、ガイドカテーテルＧＣ及びガイドワイヤＧを、患者の左腎動脈ＬＲＡ又は右腎動脈ＲＲＡのいずれかの中又はそれと近接した位置に前進させる。図６Ａでは、例示として、ガイドワイヤを右腎動脈ＲＲＡ内に配置したが、図６Ａ〜図６Ｈに示す両側腎の神経調整の順序を逆にしてもよいことを理解すべきである。それに加えて又は変形例として、両側腎の神経調整を、図６に示すように順番に行うのではなく、図７〜図９に示すように、腎機能に寄与する右神経線維及び左神経線維の両方に同時に行ってもよい。
【００４６】
ガイドワイヤ及びガイドカテーテルを右腎動脈内に配置したら、装置３００のカテーテル３０２を、ガイドワイヤ上で且つガイドカテーテルの中を通して動脈内の位置に前進させる。図６Ｂに示すように、カテーテル３０２の選択的なセンタリング要素３０４は、腎動脈へのカテーテルの配送中、縮小配送形態をなしている。図６Ｃにおいて、いったんカテーテルをＰＥＦ治療のために適正に配置したら、センタリング要素３０４を選択的に拡張させて血管壁に接触させ、ガイドワイヤＧを、治療領域から引込め又は後退させ、例えば、患者から取出し、又は、患者の大動脈内のより近位の箇所に配置する。
【００４７】
センタリング要素３０４の拡張により、電極３０６を血管内でセンタリングし又は中心合わせし、且つ／又は、電極間のインピーダンスを変化させる。装置３００を望むように配置し且つ展開したら、ＰＥＦ治療を、両電極３０６を横切る２極式で行い、右腎機能に寄与する神経線維の腎神経調整を達成し、例えば、右側腎臓の神経を少なくとも部分的に脱神経処理する。伝搬ラインＬｉによって例示するように、パルス電界は、腎動脈ＲＡの長手方向寸法と一直線にされ且つ血管壁を横切るのがよい。パルス電界を上記一直線にすること及びパルス電界の伝搬経路により、目標としない動脈平滑筋細胞に過度の作用を及ぼすことなしに、目標腎神経の細胞を優先的に調整することが期待される。
【００４８】
図６Ｄに示すように、ＰＥＦ治療の完了後、センタリング要素３０４をすぼませて縮小配送輪郭にし、カテーテル３０２を右腎動脈ＲＲＡから、例えば患者の腹部大動脈内のガイドカテーテルＧＣ内の位置まで引込める。同様に、ガイドカテーテルＧＣを患者の大動脈内の位置まで引込める。引込めたガイドカテーテルを再配置し又は回転させ、例えばその遠位側出口を左腎動脈ＬＲＡとほぼ整列させる。次いで、ガイドワイヤＧを再び前進させ、図６Ｅに示すように、カテーテル３０２及びガイドカテーテルＧＣの中を通して左腎動脈ＬＲＡ内の位置まで再び前進させる。いずれかの腎動脈に接近するとき、ガイドワイヤ及びガイドカテーテルを前進させる順序を選択的に逆にしてもよいことを理解すべきである。
【００４９】
次いで、図６Ｆに示すように、カテーテル３０２を、ガイドワイヤ上でガイドカテーテルの中を通るように左腎動脈内の位置に再び前進させる。図６Ｇにおいて、いったんカテーテルをＰＥＦ治療のために適正に配置したら、センタリング要素３０４を選択的に拡張させて血管壁に接触させ、ガイドワイヤＧを治療部位の近位側の位置に引込める。次いで、ＰＥＦ治療を、例えば伝搬ラインＬｉに沿って電極３０６を横切る２極式で行い、左腎機能に寄与する神経線維の神経調整を達成し、例えば、左腎臓を少なくとも部分的に脱神経処理する。図６Ｈに示すように、ＰＥＦ治療の完了後、センタリング要素３０４をすぼませて、縮小配送輪郭に戻し、カテーテル３０２、ガイドワイヤＧ及びガイドカテーテルＧＣを患者から取出し、両側腎の神経調整手術を完了させる。
【００５０】
前述のように、選択的に、両側腎の神経調整を、左右の腎臓の機能に寄与する線維に同時に行ってもよい。図７Ａ及び図７Ｂは、両側腎の同時神経調整を行う装置３００の実施形態を示す。図７Ａの実施形態では、装置３００は、２つのＰＥＦ治療カテーテル３０２、２つのガイドワイヤＧ、及び２つのガイドカテーテルＧＣを有している。一方のカテーテル３０２を右腎動脈ＲＲＡ内に配置し、他方のカテーテル３０２を左腎動脈ＬＲＡ内に配置する。２つのカテーテル３０２を左右の両腎動脈内に配置したら、ＰＥＦ治療を２つのカテーテル３０２によって同時に行い、図示の血管内アプローチ即ち方式により両側腎の同時神経調整を達成する。
【００５１】
一例では、２つのカテーテル３０２の経皮配送を行うため、患者の左右の大腿動脈に別々の動脈切開部位を形成するのがよい。変形例として、２つのガイドカテーテル又は単一ガイドカテーテルを用いて、２つのカテーテル３０２を単一の大腿アクセス部位から配置してもよい。図７Ｂは、単一の動脈切開部位を用いて、両側腎の同時神経調整を行う装置３００の一例を示す。図７Ｂの例では、２つのカテーテル３０２を、左右の腎動脈に同時配置するための二股遠位領域を備えたカスタム二股ガイドカテーテルＧＣ′を通して配置する。次いで、同時に又は順番に左右のＰＥＦ治療を続ける。
【００５２】
図８は、両側腎の同時神経調整を行う他の方法及び装置を示す。図８の血管外装置２００の一実施形態は、２つのプローブ２１０及び電極２１２を有している。電極２１２は、左腎動脈ＬＲＡ及び右腎動脈ＲＲＡの両方の近傍に配置されている。両側腎の同時神経調整を達成するために、図示の血管外アプローチを用いて、ＰＥＦ治療を両電極２１２によって同時に行う。
【００５３】
血管内から血管外への装置を用いて、両側腎の神経調整を行ってもよいことは明らかである。このような両側腎の神経調整を、順番に行ってもよいし、同時に行ってもよいし、これらの組合せによって行ってもよい。例えば、図５Ｂの血管内から血管外へのＰＥＦシステム３２０を両側腎の神経調整に使用してもよい。
【００５４】
例えば局部薬剤配送（例えば、薬剤ポンプ又は灌流カテーテルによる）又は刺激電界等を用いて、腎神経調整を達成する他の方法及び装置を使用してもよい。このような方法及び装置の例が、２００５年７月２５日付米国特許出願第１１／１８９，５６３号及び米国特許第６，９７８，１７４号に開示され、かかる米国特許出願及び米国特許の全体を本明細書に援用する。
【００５５】
図９は、局部薬剤配送によって両側腎の神経調整を達成する方法及び装置の一例を示す。図９では、薬剤リザーバ４００（移植可能な薬剤ポンプを図示）が患者の体内に移植されている。薬剤配送カテーテル４０２ａ、４０２ｂが薬剤リザーバ４００に連結され、右腎動脈ＲＲＡ及び左腎動脈ＬＲＡの近傍まで延び、腎機能に寄与する神経線維を調整できる１種類又は２種類以上の神経調整剤、即ち、薬剤を供給する。カテーテルからの薬剤の供給により、両側腎の神経調整を達成する。カテーテル４０２ａ、４０２ｂの中を通る薬剤の供給は、所望に応じて、同時であってもよいし、順番であってもよいし、連続的であってもよいし、間欠的であってもよく、それぞれ、腎神経調整を同時に、順番に、連続的に、又は間欠的に達成する。
【００５６】
図９の装置の他の実施形態では、カテーテル４０２ａ、４０２ｂを、例えばシリンジ等の外部薬剤リザーバから神経調整剤を緊急供給するのに適した位置に一時的に配置するに過ぎない。このような一時的配置は、例えば、カテーテルの血管内から血管外への及び／又は血管内から血管外への配置を含む。更に別の実施形態では、薬剤リザーバ４００を移植可能な神経刺激器又はペースメーカ形デバイスに置換し、カテーテル４０２を、例えばパルス電界又は刺激電界等の電界を目標神経線維に加える神経刺激器に接続する導電線に置換してもよい。更に別の実施形態では、電気技術神経調整剤の供給と組合せて所望の両側腎神経調整を行ってもよい。
【００５７】
以上、本発明の好ましい実施形態を説明したが、当業者が種々の変更を、本発明から逸脱することなしに行い得ることは明白であろう。例えば、パルス電界と組合せて使用する変更例を主として説明したけれども、刺激電界又は神経遮断電界を含む他の任意の電界を望みに応じて加えてもよく、且つ、例えば神経調整剤又は薬剤の局部配送等を他の任意の神経調整技術を使用できることを理解すべきである。特許請求の範囲の記載は、本発明の精神及び範囲内に含まれる任意の変更を含む。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】人の腎臓の解剖学的構造を示す概略図である。
【図２】腎動脈に対する腎神経の位置を示す概略的な斜視詳細図である。
【図３Ａ】腎神経に選択的に作用を及ぼす電界の方向を示す概略的な斜視図である。
【図３Ｂ】腎神経に選択的に作用を及ぼす電界の方向を示す概略的な端面図である。
【図４】腎神経調整を行う血管外方法及び装置の一例を示す、一部を破断した概略的な側面図である。
【図５Ａ】腎神経調整を行う血管内方法及び装置の一例を示す、一部を破断した概略的な側面図である。
【図５Ｂ】腎神経調整を行う血管内から血管外への方法及び装置の一例を示す、一部を破断した概略的な側面図である。
【図６Ａ】図５Ａに例示した本発明の装置を用いて両側腎の神経調整を達成する方法を示す、一部を破断した概略的な側面図である。
【図６Ｂ】図５Ａに例示した本発明の装置を用いて両側腎の神経調整を達成する方法を示す、一部を破断した概略的な側面図である。
【図６Ｃ】図５Ａに例示した本発明の装置を用いて両側腎の神経調整を達成する方法を示す、一部を破断した概略的な側面図である。
【図６Ｄ】図５Ａに例示した本発明の装置を用いて両側腎の神経調整を達成する方法を示す、一部を破断した概略的な側面図である。
【図６Ｅ】図５Ａに例示した本発明の装置を用いて両側腎の神経調整を達成する方法を示す、一部を破断した概略的な側面図である。
【図６Ｆ】図５Ａに例示した本発明の装置を用いて両側腎の神経調整を達成する方法を示す、一部を破断した概略的な側面図である。
【図６Ｇ】図５Ａに例示した本発明の装置を用いて両側腎の神経調整を達成する方法を示す、一部を破断した概略的な側面図である。
【図６Ｈ】図５Ａに例示した本発明の装置を用いて両側腎の神経調整を達成する方法を示す、一部を破断した概略的な側面図である。
【図７Ａ】図５Ａの装置の実施形態を用いて両側腎の同時神経調整を達成する方法を示す、一部を破断した概略的な側面図である。
【図７Ｂ】図５Ａの装置の実施形態を用いて両側腎の同時神経調整を達成する方法を示す、一部を破断した概略的な側面図である。
【図８】図４の他の装置の実施形態を用いて両側腎の同時神経調整を達成する方法を示す、一部を破断した概略的な側面図である。
【図９】局部薬剤配送を用いて両側腎の神経調整を達成する方法及び装置の一例を示す概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
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【図６Ｈ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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