(57)【要約】  本発明は磁気センサ素子を供する。当該磁気センサ素子は、変動磁場を印加することによって、磁性物体又は磁化可能物体(15)-たとえば磁性粒子-が結合位置へ結合する可能性を増大させる手段(11,14)を有する。本発明はさらに、当該磁気センサ素子を少なくとも1つ含むバイオチップ(40)、及び当該磁気センサ素子を用いることによって試料流体中の標的部分の検出及び/又は定量化を行う方法を供する。
2009543088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料流体中の標的部分を検出及び/又は定量化するために磁気センサ素子であって：
上側表面と結合位置を有する第1センサチップ；
該第1センサチップの上側表面へ磁性物体又は磁化可能物体を引き付ける手段；
該磁性物体又は磁化可能物体の存在を検知する少なくとも1つのセンサ素子；及び
変動磁場を用いることによって、前記結合位置への前記磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性を増大させる手段；
を有する磁気センサ素子。
【請求項２】
前記少なくとも1つのセンサ素子が前記第1センサチップ内に集積されている、請求項1に記載の磁気センサ素子。
【請求項３】
前記の結合可能性を増大させる手段が、変動磁場を発生させるように備えられた複数の同心円状の電流線を有する、請求項1又は2に記載の磁気センサ素子。
【請求項４】
前記の結合可能性を増大させる手段が、変動磁場を発生させるように備えられた複数の平行電流ワイヤを有する、請求項1又は2に記載の磁気センサ素子。
【請求項５】
前記複数の平行電流ワイヤが、閉じた回路を構成するように設けられている、請求項4に記載の磁気センサ素子。
【請求項６】
磁性物体又は磁化可能物体を貯蔵する少なくとも1つの格納容器をさらに有する、請求項1又は2に記載の磁気センサ素子。
【請求項７】
請求項1に記載の磁気センサ素子を少なくとも1つ有するバイオチップ。
【請求項８】
試料流体中の標的部分の検出及び/又は定量化を行う方法であって：
前記試料流体を磁気センサ素子へ供する工程；
結合位置を有する前記磁気センサ素子のセンサチップ表面に磁性物体又は磁化可能物体を引き付ける工程；及び
変動磁場を印加することで、前記結合位置への磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性を増大させる工程；
を有する方法。
【請求項９】
前記変動磁場を印加する工程が、複数の同心円状の電流線を順次作用させることによって実行される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記変動磁場を印加する工程が、複数の平行電流ワイヤを順次作用させることによって実行される、請求項8に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気センサ素子並びに該磁気センサ素子の製造及び操作方法に関する。より詳細には本発明は、磁気センサ素子、該磁気センサ素子を少なくとも1つ有するバイオチップ、並びに、当該磁気センサ素子を用いることによって試料流体中の標的部分の検出及び/又は定量化を行う方法に関する。本発明による磁気センサ素子、バイオチップ、及び方法は、分子診断、生物学的試料分析、又は化学的試料分析に用いられて良い。
【背景技術】
【０００２】
AMR（異方性磁気抵抗）、GMR（巨大磁気抵抗）、及びTMR（トンネル磁気抵抗）素子に基づいた磁気抵抗センサは今日重要性を増している。磁気ハードディスクヘッドやMRAMといった既知の高速の用途に加えて、新たな比較的低帯域の用途が、分子診断(MDx)、ICの電流検知、自動車等の分野で現れてきた。
【０００３】
係る磁気抵抗センサを有するマイクロアレイ又はバイオチップの導入は、DNA（デオキシリボ核酸）、RNA（リボ核酸）、及びタンパク質の分析に革命をもたらしている。用途にはたとえば、ヒトの遺伝子型の特定（たとえば病院内で、又はそれぞれの医師若しくは看護師によって行われる）、細菌のスクリーニング、生物学研究、及び製薬研究である。係る磁気抵抗バイオチップは、感度、選択性、集積度、使いやすさ、及びコストの観点から、たとえば生体分子診断にとって有望な特性を有している。
【０００４】
バイオチップ-バイオセンサチップ、生物学的マイクロチップ、遺伝子チップ、又はDNAチップとも呼ばれる-の最も単純な形態は基板である。分析される分子又は分子の断片は、完全に一致した場合にその基板上に結合できる。たとえばDNA分子の断片は、一の固有な相補的DNA(c-DNA)分子断片と結合する。結合反応の発生は、たとえばマーカーを用いることによって検出できる。マーカーとはたとえば、分析される分子と結合する蛍光マーカー又は磁気ラベルである。これにより、わずかな量に含まれる多数の各異なる分子又は分子断片を並行して短時間に分析する能力が供される。
【０００５】
バイオセンサでは、アッセイ法が行われる。アッセイ法は一般的に流体に作用させる複数の工程-つまり材料が動かされる工程-を有する。そのような工程の例は、混合（たとえば希釈するため、又はラベル若しくは他の試薬を試料流体へ溶解させるため、又はラベルを付すため、又は親和性結合のため）、又は、反応表面付近への流体の補給である。その補給は、拡散が反応を律速しないようにするために行われる。作用させる方法は、効率的で、信頼性が高く、かつ安価でなければならない。
【０００６】
一枚のバイオチップは、1000以上の異なる分子断片についてのアッセイ法を保持できる。バイオチップを用いることで入手可能な情報の有用性は、ヒトゲノムプロジェクトのようなプロジェクトや、それに続く遺伝子やタンパク質についての研究の結果として、この10年で急激に増大することが見込まれる。
【０００７】
たとえば超常磁性ビーズの検出に基づく、たとえば100個のセンサからなるアレイで構成されるバイオセンサは、溶液（たとえば血液）中での多数の異なる生体分子（たとえばタンパク質、DNA）の濃度の同時検出に用いることができる。これは、決定されるべき標的分子へ超常磁性ビーズを付着させ、このビーズを磁場の印加によって磁化し、かつたとえば巨大磁気抵抗(GMR)センサを用いて、磁化したビーズの磁場を検出することによって実現される。
【０００８】
図1は、磁場励起が一体化された磁気抵抗センサ10を図示している。「磁場励起が一体化された」とは、磁場発生手段が磁気抵抗センサ10内に一体化されていることを意味する。磁気抵抗センサ10は、磁場発生手段を形成する2つの導体1、及び磁気抵抗センサ素子を形成するGMR素子2を有する。磁気抵抗センサ10の表面3には、結合位置4が供される。その結合位置4には、たとえば磁性ナノ粒子6が付着した標的分子5が結合できる。導体1を流れる電流は、磁性ナノ粒子6を磁化する磁場を発生させる。磁性ナノ粒子6は、図1において磁力線7で表される磁気モーメントmを発現する。その後磁気モーメントmは双極性磁場を発生させる。その磁場は、GMR素子2の位置で面内磁場成分8を有する。よって磁性ナノ粒子6は、導体1を流れる電流によって誘起される磁場9を偏向させる。その結果、GMR素子2のx方向に敏感な磁場成分8-磁場Hextのx成分とも呼ばれる-が生じる。磁場Hextのx成分はGMR素子2によって検知される。そして磁場Hextのx成分は、磁気抵抗センサ10の表面3に存在する磁性ナノ粒子6の数Nnp、及び導体を流れる電流の大きさに依存する。
【０００９】
生化学アッセイ法の処理速度を上げるため、試料体積中の全標的分子及び磁性粒子は、比較的短期間に活性センサ領域に接近しなければならない。係るバイオセンサの他の要件は、たとえば1μlという小さな流体体積でも、磁気バイオセンサに支障を来すことなく、バイオセンサ内で（たとえば試薬の混合、攪拌、均一化のための）作用をさせることができることである。
【００１０】
これらの要件に対する現状の解決法は、磁気的及び力学的作用（ポンプ作用）である。これは、カートリッジと読み取り装置のいずれの設計をも複雑にする。さらにこれらの解決法は、たとえば1μlといった試料体積の小さなものに適用するのが難しい。
【００１１】
上記要件に対する他の既知解決法は、試料体積外部で外部磁場発生装置（たとえばコイル）を用いることである。攪拌目的については、回転子又は高密度の磁性粒子が流体中に供されて良い。しかし、試料体積中の磁気ビーズに十分な力を発生させるには大きな磁場が必要であり、かつGMRの挙動に影響を及ぼさないように特別な手法が採られなければならない。
【００１２】
他方オンチップでの磁気励起は、磁場強度（勾配）が大きくなる表面近くでしか有効ではない。たとえばセンサは隣接する電流ワイヤを有することが考えられる。そのワイヤは磁性粒子又はラベルをセンサへ引き付ける。しかしこのようにして、そのセンサには、センサチップの上に存在する全流体体積中のごく一部の粒子しか曝されない。その理由は、多くの粒子は、電流ワイヤから磁場の到達範囲外であるチップ表面に衝突するからである。さらに他の不利益は、外部磁場は容易にGMRセンサを妨害してしまう恐れがあることである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】欧州特許出願第06111190.2
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、従来のものに代わる優れた磁気センサ、該磁気センサを少なくとも1つ有するバイオチップ、並びに、試料流体中での標的部分の検出及び/又は定量化を行う、従来のものに代わる優れた方法を供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の実施例による方法及び素子の利点は、たとえば1μlといった小さな試料体積にも適用可能なことである。
【００１６】
本発明の実施例による方法及び素子の他の利点は、生化学アッセイ法の速度を向上させることができることである。
【００１７】
上記目的は、本発明による方法及び素子によって実現される。
【００１８】
本発明の特定かつ好適態様は、「特許請求の範囲」に記載された独立及び従属請求項によって与えられる。従属請求項で与えられた事項は、独立請求項で与えられた事項と、他の従属請求項で与えられた事項と組み合わせられて良い。係る組合せは適切に行われ、請求項中に明記されたものに限られない。
【００１９】
本発明の第1態様では、試料流体中の標的部分を検出及び/又は定量化するために磁気センサ素子が供される。当該磁気センサ素子は：
上側表面と結合位置を有する第1センサチップ；
該第1センサチップの上側表面へ磁性物体又は磁化可能物体を引き付ける手段；
磁性物体又は磁化可能物体の存在を検知する少なくとも1つのセンサ素子；及び
変動磁場を用いることによって、前記結合位置への磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性を増大させる手段；
を有する。
【００２０】
本発明の実施例によると、前記少なくとも1つのセンサ素子は、前記第1センサチップ内に一体化されている。
【００２１】
標的部分は、分子種、細胞片、ウイルス等を含んで良い。
【００２２】
本発明によると、表面へ磁性物体又は磁化可能物体を引き付ける工程は、検出されるべき標的部分に付着した磁性物体又は磁化可能物体を引き付ける工程を有して良い。標的部分と磁性物体又は磁化可能物体とが結合したものは、センサチップ表面上の結合位置に結合する。
【００２３】
本発明の他の実施例によると、表面へ磁性物体又は磁化可能物体を引き付ける工程は、磁性物体又は磁化可能物体を引き付けて、センサチップ表面上の固定された標的部分又は標的類似物と結合させる工程を有して良い。換言すると、検出される標的分子は最初にセンサチップ表面上の結合位置に結合し、その後磁性物体又は磁化可能物体は、標的部分又は標的類似物と結合して良い。
【００２４】
本発明の実施例による磁気センサ素子の利点は、アッセイ法の速度を向上させることができることである。本発明の実施例による磁気センサ素子の他の利点は、たとえば1μlという小さな試料体積でも、磁気センサの動作に支障を来すことなく、使用できることである。
【００２５】
本発明の実施例によると、センサチップの上側表面へ磁性物体又は磁化可能物体を引き付ける手段は、結合位置への磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性を増大させる手段と同一であって良い。
【００２６】
本発明の他の実施例によると、センサチップの上側表面へ磁性物体又は磁化可能物体を引き付ける手段は、前記磁性物体又は磁化可能物体を引き付ける磁場を発生させる一体化した磁場発生手段を有して良い。
【００２７】
本発明のさらに他の実施例によると、センサチップの上側表面へ磁性物体又は磁化可能物体を引き付ける手段は、前記磁性物体又は磁化可能物体に重力又は遠心力を与えて、センサチップ表面に結合させる手段を有して良い。
【００２８】
本発明の実施例によると、結合位置への磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性を増大させる手段は、変動磁場を発生させるように備えられた複数の同心円状の電流線を有して良い。
【００２９】
これらの実施例の利点は、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性粒子-が、前記少なくとも1つのセンサ素子の上に集中することである。前記少なくとも1つのセンサ素子は、センサチップ表面上に存在していて磁気センサの活性領域を形成する結合位置への前記磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性を増大させる。
【００３０】
本発明の他の実施例によると、結合位置への磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性を増大させる手段は、変動磁場を発生させるように備えられた複数の並行電流ワイヤを有して良い。
【００３１】
これらの実施例の利点は、複数の平行電流ワイヤを有する構造を作製することによって、磁性物体又は磁化可能物体をセンサチップ表面全体にわたって移動させることができることである。これにより、センサチップ表面上の結合位置への磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性が増大する。その理由は、たとえば結合位置を含む第1領域を通過するときには、磁性物体又は磁化可能物体の一部がセンサチップ表面上の結合位置に結合しない可能性があるからである。従って本発明の実施例によると、その磁性物体又は磁化可能物体の一部を移動させることによって、結合位置を有する他の領域を含むセンサチップ表面上で、他の結合位置への結合可能性が増大する。
【００３２】
複数の平行電流ワイヤ及び前記少なくとも1つのセンサ素子は、長手方向を有して良い。前記電流ワイヤの長手方向は、前記少なくとも1つのセンサ素子の長手方向と実質的に平行な位置関係であって良い。
【００３３】
複数の平行電流ワイヤの各々及び前記少なくとも1つのセンサ素子は、長手方向を有して良い。前記電流ワイヤの長手方向は、前記少なくとも1つのセンサ素子の長手方向と実質的に垂直な位置関係であって良い。
【００３４】
本発明の実施例によると、複数の平行電流ワイヤは、閉じた回路を構成するように位置設定されて良い。
【００３５】
このような構成の利点は、磁気センサ素子の活性領域へ磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性粒子-が結合する可能性を改善させることができることである。
【００３６】
本発明の他の実施例によると、複数の平行電流ワイヤは2つの閉じた回路を構成して良い。
【００３７】
さらに他の実施例によると、複数の平行電流ワイヤは一本の線を構成するように配置されて良い。
【００３８】
磁気センサ素子はさらに、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性粒子-を貯蔵する少なくとも1つの容器を有して良い。
【００３９】
この構成の利点は、磁気センサ素子の活性領域上に存在する標的部分と第1抗体との結合が、この結合工程を妨害する恐れのある磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性粒子-を必要とすることなく、促進可能なことである。
【００４０】
磁気センサ素子はさらに壁を有する流体チャンバを含んで良い。該流体チャンバの壁は不規則な形状であって良い。これにより、センサ素子中での混合効果が増大する。たとえば流体チャンバは突起部分を有して良い。
【００４１】
他の実施例によると、流体チャンバは低流体摩擦用に最適化されて良い。流体チャンバを低流体摩擦用に最適化することは、たとえば流体力学的に滑らかな形状を設計することによって行われて良い。流体力学的に滑らかな形状の設計とはつまり、流体チャンバが内部に突起部を有さないように設計することで、流体チャンバ内部での流体が実質的に全く妨害されないような設計である。磁気センサ素子はさらに、上側表面と結合位置を有する第2センサチップ、及び変動磁場を誘起することによって、結合位置への磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性を増大させる手段を有して良い。第2センサチップは、該第2センサチップの上側表面が第1センサチップの上側表面を向くように位置設定されている。
【００４２】
本発明はまた、本発明の実施例による磁気センサ素子を少なくとも1つ含むバイオチップをも供する。
【００４３】
また本発明によって、本発明の実施例による磁気センサ素子は、分子診断、生物学的試料分析、又は化学的試料分析にも利用されるようになる。
【００４４】
また本発明によって、本発明の実施例によるバイオチップは、分子診断、生物学的試料分析、又は化学的試料分析にも利用されるようになる。
【００４５】
本発明の他の態様では、試料流体中の標的部分の検出及び/又は定量化を行う方法が供される。当該方法は：
前記試料流体を磁気センサ素子へ供する工程；
結合位置を有する前記磁気センサ素子のセンサチップ表面に磁性物体又は磁化可能物体を引き付ける工程；及び
変動磁場を印加することで、前記結合位置への磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性を増大させる工程；
を有する。
【００４６】
本発明の実施例による方法の利点は、アッセイ法の速度を向上させることができることである。本発明の実施例による方法の他の利点は、たとえば1μlという小さな試料体積でも、磁気センサの動作に支障を来すことなく、適用可能なことである。
【００４７】
本発明の実施例によると、変動磁場の印加は、複数の同心円状の電流線を順次作動させることによって行われて良い。
【００４８】
これらの実施例の利点は、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性粒子-が、前記少なくとも1つのセンサ素子の上に集中することである。前記少なくとも1つのセンサ素子は、センサチップ表面上に存在していて磁気センサの活性領域を形成する結合位置への前記磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性を増大させる。
【００４９】
本発明の実施例によると、変動磁場の印加は、複数の平行電流ワイヤを順次作動させることによって行われて良い。
【００５０】
これらの実施例の利点は、複数の平行電流ワイヤを有する構造を作製することによって、磁性物体又は磁化可能物体をセンサチップ表面全体にわたって移動させることができることである。これにより、センサチップ表面上の結合位置への磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性が増大する。その理由は、たとえば結合位置を含む第1領域を通過するときには、磁性物体又は磁化可能物体の一部がセンサチップ表面上の結合位置に結合しない可能性があるからである。従って本発明の実施例によると、その磁性物体又は磁化可能物体の一部を移動させることによって、結合位置を有する他の領域を含むセンサチップ表面上で、他の結合位置への結合可能性が増大する。
【００５１】
当該方法はさらに、磁性物体又は磁化可能物体をセンサチップ表面に引き付けた後で、その磁性物体又は磁化可能物体を貯蔵する工程を有して良い。
【００５２】
磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性粒子-をセンサチップ表面へ引き付ける工程は、磁場の印加によって行われて良い。
【００５３】
磁場の印加は、磁場発生手段に電流を流すことによって実行されて良い。磁場発生手段は好適には一体化された磁場発生手段である。
【００５４】
磁場発生手段はたとえば、電流ワイヤのような導体であって良い。
【００５５】
また本発明によって、本発明の実施例による方法は、分子診断、生物学的試料分析、又は化学的試料分析にも利用されるようになる。
【００５６】
本発明の上記及び他の特徴、事項、及び利点は、例示的に本発明の原理を図示している添付の図面と共に以降の詳細な説明から明らかとなる。本記載は例示を目的とするのみで、本発明の技術的範囲を限定するものではない。以降で引用される参照番号は添付の図面を指し示している。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】磁気抵抗センサの動作原理を図示している。
【図２】本発明の第1実施例による磁気センサの一部を概略的に図示している。
【図３】本発明の第1実施例による磁気センサの一部を概略的に図示している。
【図４】本発明の第2実施例による磁気センサの一部を概略的に図示している。
【図５】本発明の実施例による磁気センサのセンサチップの一部を概略的に図示している。
【図６】本発明の実施例による磁気センサの一部を概略的に図示している。
【図７】本発明の実施例による磁気センサの一部を概略的に図示している。
【図８】図5に図示された磁気センサの上面図を示している。
【図９】本発明の第3実施例による磁気センサの一部を概略的に図示している。
【図１０】本発明の第3実施例による磁気センサの一部を概略的に図示している。
【図１１】本発明の第4実施例による磁気センサの一部を概略的に図示している。
【図１２】本発明の第4実施例による磁気センサの一部を概略的に図示している。
【図１３】本発明の実施例による磁気センサの一部を概略的に図示している。
【図１４】本発明の実施例による磁気センサの一部を概略的に図示している。
【図１５】本発明の実施例による磁気センサの一部を概略的に図示している。
【図１６】本発明の実施例による磁気センサの一部を概略的に図示している。
【図１７】本発明の実施例による磁気センサの一部を概略的に図示している。
【図１８】本発明の実施例によるセンサチップ表面全体にわたって磁性物体又は磁化可能物体を移動させることが可能な方法を概略的に図示している。
【図１９】本発明の実施例によるセンサチップ表面全体にわたって磁性物体又は磁化可能物体を移動させることが可能な方法を概略的に図示している。
【図２０】本発明の実施例によるセンサチップ表面全体にわたって磁性物体又は磁化可能物体を移動させることが可能な方法を概略的に図示している。
【図２１】本発明の実施例によるセンサチップ表面全体にわたって磁性物体又は磁化可能物体を移動させることが可能な方法を概略的に図示している。
【図２２】本発明の実施例による磁気センサを有するバイオチップを図示している。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
各異なる図において、同一の参照番号は、同一又は類似の素子を指し示している。
【００５９】
特定の図を参照しながら、具体的実施例について、本発明を説明する。しかし本発明は参照された具体的実施例によっては限定されず、「特許請求の範囲」に記載された請求項によってのみ限定される。示された図は単なる概略に過ぎず、非限定的である。図においては、例示目的のため、大きさが誇張され、かつ正しいスケールで描かれていない構成要素がある。
【００６０】
さらに、明細書及び特許請求の範囲に記載されている第1、第2、第3等の語は、同様の構成要素を区別するために用いられており、必ずしも生起順序又は時系列順序を表すものではない。よって用いられているそれらの語は適切な状況下では同義であり、本明細書で説明されている本発明は、説明すなわち例示されている順序以外の順序での動作が可能であることに留意すべきである。
【００６１】
しかも、明細書及び特許請求の範囲に記載されている上部、下部、上、下等の語は、説明目的で使用されており、必ずしも相対的位置を表すものではない。よって用いられているそれらの語は適切な状況下では同義であり、本明細書で説明されている本発明は、説明すなわち例示されている順序以外の順序での動作が可能であることに留意すべきである。
【００６２】
本発明は、試料体積中の標的部分の定性的検出及び/又は定量化を行う磁気センサ素子を供する。標的部分は、分子種、細胞断片、ウイルス等を有して良い。センサは、係る磁気センサ素子を少なくとも1つ有するバイオチップ上に含まれて良い。さらに試料体積中の標的部分の定性的検出及び/又は定量化を行う方法が供される。本発明による磁気センサ素子、バイオチップ、及び方法は、たとえば分子診断、生物学的試料分析、又は化学的試料分析に用いられて良い。
【００６３】
本発明の好適実施例によると、磁気センサは、試料体積中の標的部分の検出及び/又は定量化を行うバイオセンサであって良い。検出及び/又は定量化可能な標的部分の例は以下のようなものであって良い。
-核酸つまりDNA、RNA。二重又は一重ストランドでも良いし、又はDNA-RNAハイブリッド、又はDNA-タンパク質複合体でも良く、修飾されていても良いし修飾されていなくても良い。
-タンパク質又はペプチド。修飾されていても良いし修飾されていなくても良く、たとえば抗体、DNA若しくはRNA結合タンパク質、酵素、受容体、ホルモン、シグナル伝達タンパク質である。近年酵母の完結したプロテオームによるグリッドが公表された。
-オリゴ糖、多糖類、砂糖。
-母体に架橋した、又はスペーサ部分を介して架橋した、抑制剤やリガンドのような小分子。
-ホルモン、薬、代謝体。
―外部又は内部の膜の断片、細胞組織断片等の細胞又は細胞の断片。
【００６４】
しかし上記に限定されるわけではない。
【００６５】
磁気センサ素子を用いたバイオセンシングプロセスでは、磁性粒子又はビーズは、直接的又は間接的に標的部分に付着する。これらの標的部分は流体中で検出される。その流体は、元のままの試料であって良いし、又はバイオセンサへ挿入する前にすでに処理（たとえば分解、生化学的修飾、濾過、又は緩衝剤への溶解）されていても良い。その流体はたとえば生物学的流体であって良い。生物学的流体とはたとえば、唾液、痰、血液、血漿、中間流体すなわち尿、又は、他の流体-たとえば飲料用流体、環境中の流体、若しくは試料の前処理によって得られる流体-である。その流体は、たとえば生検、検便、食物、餌、環境中の試料から得られる固体の試料材料の構成要素を含んで良い。
【００６６】
アッセイ法が高感度を得ることのできる理由の１つは、センサ表面上の試料体積中にかなり薄く分散させた標的部分が集中するからである。感度についての他の改善は、表面上の標的部分の横方向の濃度を改善することによって実現可能である。このことは特に、たとえば、標的部分に付着する磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-を含む結合工程の速度向上にとって重要である。なぜならこの結合工程は場合によっては遅いからである。その理由は、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-が大きくて、かつその物体の結合が立体効果によって妨害されるからである。
【００６７】
本発明の目的は、試料体積中の標的部分の検出及び/又は定量化を行う磁気センサ素子及び方法を供することである。当該磁気センサ素子及び方法によってアッセイ法の速度を向上させることが可能である。そして当該磁気センサ素子及び方法では、たとえば1μlという小さな流体体積でも、磁気バイオセンサに支障を来すことなく、分析可能である。
【００６８】
従って本発明の包括的な考え方は、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-チップ表面全体にわたって移動させることである。その目的は、
(1)  試料流体の体積から磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-を回収、すなわち引き付けること、及び
(2)  磁気センサ素子の活性領域全体にわたって磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-を移動させること、
である。
【００６９】
磁気センサ素子の活性領域全体にわたって磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-を移動させることによって、試料体積内部での流体の動きが確立可能となり、かつそれによりセンサ素子上の結合位置への磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性を増大させることができる。
【００７０】
本発明によると、その包括的な考え方は、変動磁場を誘起することによって、センサチップ表面上の結合位置への磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性を増大させる手段を有する磁気センサ素子を供することによって実現される。変動磁場を誘起することによって、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-はセンサ表面全体にわたって移動することができる。そのようにすることによって、センサチップ表面上の結合位置への磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性は増大する（以降参照のこと）。
【００７１】
第1に、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-は磁気センサ素子の表面に向かうように引き付けられなければならない。
【００７２】
本発明によると、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-を表面に引き付ける工程は、検出されるべき標的部分に付着した磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-を引き付ける工程を有して良い。標的部分/磁性物体又は磁化可能物体が結合したものは、センサチップ表面上の結合位置に結合する。
【００７３】
しかし本発明の他の実施例によると、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-を表面に引き付ける工程は、磁性物体又は磁化可能物体を引き付けて、センサチップ表面上の固定された標的部分又は標的類似物と結合させる工程を有して良い。換言すると、検出される標的分子は最初にセンサチップ表面上の結合位置に結合し、その後磁性物体又は磁化可能物体は、標的部分又は標的類似物と結合して良い。
【００７４】
「特許請求の範囲」及び以降の発明の詳細な説明において、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-について述べるときには、上記いずれの可能性も開示されていることに留意して欲しい。
【００７５】
本発明の実施例によると、引き付ける工程は磁場発生手段によって行われて良い。それは、たとえば励起させるための電流を磁場発生手段-たとえば磁気センサ素子の一部である導体-に流すことによって行われて良い。あるいは引き付ける工程は、磁石を適切な位置へ移動させることによって行われても良い。
【００７６】
本発明の他の実施例によると、センサチップへ磁性物体又は磁化可能物体を引き付ける工程はまた、センサチップ表面上の結合位置への磁性物体又は磁化可能物体の結合可能性を増大させる手段によって実現されても良い。磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の結合可能性を増大させる手段は、センサ表面全体にわたり全方向に引き付ける。しかしこの場合、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-が引き付けられる範囲は、磁気センサ表面付近に存在するものに限られていることに流して欲しい。
【００７７】
本発明のさらに他の実施例によると、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-をセンサ付近に近づける工程は必ずしも磁力を必要としない。これは非磁気的手法-たとえば重力又は遠心力-によって実現されても良い。
【００７８】
磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の結合可能性を増大させる手段によって誘起される後続の横方向回収プロセスは、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-を磁気センサ素子の表面全体にわたって移動させることによって、センサ素子によって実装される磁気センサの検知表面すなわち活性領域へ効率的に運ぶことができる。
【００７９】
センサチップ表面への磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の結合可能性を増大させる手段は、静止部品の磁場状態を順次変えることによって実装されて良い。それはたとえば複数の電流ワイヤ又は電流線が時間をずらしながら作用される。つまり次から次へと、N相のリニアモーターがコンベヤベルとして機能するように作用される。
【００８０】
あるいはその代わりに、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の結合可能性を増大させる手段はまた、たとえば磁気センサ素子の下（又は上）に設けられて磁気センサ素子の表面に沿って移動可能な永久磁石又は電磁石によって実装されても良い。それにより変動磁場が誘起される。前記物体の移動は適切な駆動手段によって実現されても良い。
【００８１】
本発明の実施例による磁気センサ素子及び方法の原理は、少なくとも1つの磁気センサ素子と流体チャンバを有するバイオセンサであって任意の適切な検出系を用いるものにも適用されて良い。任意の適切な検出系とはたとえば、光学検出、電気化学検出、インピーダンス検出、及び/又は磁気検出である。
【００８２】
センサ表面全体にわたって磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-を移動させることによって、複数の機能を実行することが可能となる。その複数の機能とは以下である。
【００８３】
-磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の濃度の増大。濃度の増大によって結合速度が向上し、かつ実質的に全ての磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-がセンサ上の結合プロセスに関与することが保証される。
【００８４】
-磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の表面全体にわたる輸送。該輸送によって、実質的に全ての磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-が、磁気センサ素子の一部である少なくとも1つのセンサ素子の各々に曝されることが保証される。このことは、各々が異なる結合特性を有する複数の磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-が用いられるとき-このような場合、各磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-は一の特別なセンサ素子にしか結合できない-に、特に興味深いと思われる。これはたとえば、複数の検体を同時に測定するような場合が当てはまる。
【００８５】
-磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の貯蔵及び、少なくとも1つのセンサ素子へ向けての該物体の順次輸送。それにより追加的に液体を注入する工程を実行することなく順次磁気ラベルが付される。
【００８６】
-センサ表面全体にわたる磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の繰り返し移動による結合速度の向上。
【００８７】
本発明による磁気センサ素子は、センサチップ表面へ磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の引き付ける手段、少なくとも1つのセンサ素子、標的部分を有する試料流体を含む流体チャンバ、及び変動磁場を誘起することによってセンサチップ表面への磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の結合可能性を増大させる手段を有する。
【００８８】
本発明の実施例によると、センサ表面へ磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の引き付ける手段は、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の結合可能性を増大させる手段と同一であって良い。
【００８９】
しかし本発明の好適実施例によると、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の引き付ける手段は、センサ表面へ磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の引き付ける磁場を発生させる少なくとも1つの磁場発生手段-たとえば少なくとも1つの導体-を有して良い。
【００９０】
少なくとも1つの磁場発生手段は、少なくとも1つのセンサ素子と同一のセンサチップ、及び磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の結合可能性を増大させる手段上に供されて良い。又は少なくとも1つの磁場発生手段は、チップの外部に設けられても良い。そのチップは少なくとも1つのセンサ素子及び複数の電流ワイヤを有して良い。換言すると、本発明はチップ上の磁場発生手段にもチップ外の磁場発生手段にも適用されて良い。
【００９１】
以降では本発明は様々な実施例によって説明される。これらの実施例は如何なる意味においても本発明を限定するものではないことに留意して欲しい。
【００９２】
本発明は、たとえばGMR素子のような磁気抵抗素子に基づいた磁気センサによって説明される。しかしこれは如何なる意味においても本発明を限定しない。本発明は、センサ表面（付近）の磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の存在の検出又は該粒子の量の決定を、その粒子の特性に基づいて行うのに適したセンサ素子を有するセンサにも適用されて良い。たとえば磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の検出は、磁気的方法（たとえば磁気抵抗センサ素子、ホールセンサ、コイル）、光学的方法（たとえば蛍光イメージング、化学発光、吸収、散乱、表面プラズモン共鳴、ラマン…）、音波検出（たとえば表面弾性波、バルク弾性波、カンチレバー、石英結晶等）、電気検出（たとえばコンダクタンス、インピーダンス、電流計測、酸化還元サイクル）等によって行われて良い。
【００９３】
本発明の第1実施例によると、変動磁場の誘起によって磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の結合可能性を増大させる手段は、複数の同心円状の電流線11によって実装されて良い。
【００９４】
この本発明の第1実施例によると、電流線11の同心円構造は、少なくとも1つの磁気抵抗素子12によって実装される、磁気センサ素子の活性表面付近に磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-集中させるのに用いられて良い。磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の集中は、3相の電流線11を外側から内側へ-つまり少なくとも1つの磁気抵抗素子12へ向かう方向へ-作用させることによって実行されて良い。図2は、上記のことを、磁気抵抗素子12を1つだけ有し、かつ複数-この図では7つ-の電流線11を有する磁気センサ素子の場合について図示している。図3は4つの磁気抵抗素子12を有する磁気センサ素子の一部を図示している。各磁気抵抗素子12は複数の同心円状の電流線11によって接触している。図2及び3は、単に例を示しているだけであり、如何なる意味においても本発明を限定していないことに留意して欲しい。磁気センサ素子は、任意の数の同心円状の電流線11、及び任意の数の磁気抵抗素子12を有して良い。図2及び3の矢印13は、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-が、この実施例に従って磁気抵抗素子12へ向かって移動する方向を表している。
【００９５】
この実施例の利点は、表面に引き付けられた後、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-は、結合位置への結合可能性を増大させる少なくとも1つの磁気抵抗素子12の上に集中する。その結合位置は、前記少なくとも1つの磁気抵抗素子12の表面に存在し、かつ磁気センサ素子の活性領域を形成する。
【００９６】
本発明の第2実施例によると、変動磁場の誘起によって磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-の結合可能性を増大させる手段は、ワイヤにR、S、及びTのラベルが付された複数の平行電流ワイヤ14によって実装されて良い。本明細書を通じて、電流ワイヤ14を指し示すのに用いられているR、S、及びTは特別な意味を有しておらず、かつ、R、S、及びTは、電流ワイヤの順序をわかりやすく示すためだけに用いられていることに留意して欲しい。電流ワイヤを順次作用させることによって、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-は、センサチップの表面へ引き付けられて、その表面全体にわたって輸送されることが可能となる。この原理は図4に図示されている。図4は、磁気センサ素子のチップ表面の一部を上から見た図を示している。
【００９７】
繰り返しR-S-Tのワイヤを作用させることによって、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-は右方向-図4の座標系におけるx方向-へ移動する。図4の上の図は、ワイヤRが作用して、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子15-がこれらのワイヤRで集中している様子を表している。図4の下の図に表されているように、次の工程では、ワイヤSが作用して、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-は、ワイヤRからワイヤSへ移動してワイヤSに集中する。これは、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば磁性ナノ粒子-が右側へ移動していることを表している。しかし平行電流ワイヤ14の作動が、逆の順序-つまりT-S-R-で行われるときには、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子の移動はS-T-Rの作用とは逆になり、かつ磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は反対方向-つまり左方向-へ移動する。このようにして、チップ表面全体にわたって-たとえば、磁気抵抗素子12全体にわたって、又は一般的には磁気センサの活性領域全体にわたって-磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子を移動させる線形のビーズモーターの実現が可能となる。
【００９８】
図5は本発明の実施例による磁気センサ素子を図示している。当該磁気センサ素子は、4つの磁気抵抗素子12が上に設けられているチップ領域すなわちチップセンサ16を有する。当該磁気センサ素子はさらに、図から明らかなように閉じた回路を形成する複数の平行電流ワイヤ14を有して良い。以降の記載では、この閉じた回路をビーズモーター17と呼ぶことにする。図5で与えられた例によると、ビーズモーター17は、先に図4に図示されたように、繰り返しR-S-T順序を構成する複数の電流ワイヤ14を有して良い。所定の順序-つまりR-S-T又はT-S-R-で電流ワイヤ14を順次作動させることによって、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は、それぞれx方向又はその反対方向に移動して良い。磁気抵抗素子12を通り抜ける磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は、磁気抵抗素子12上の結合位置と結合して良い。結合することなく磁気抵抗素子12全体にわたって移動する磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は、ビーズモーター17に沿ってさらに移動して、他の磁気抵抗素子12と結合して良い。そのようにして、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-が磁気センサ素子の活性領域へ結合する可能性が向上する。図5に例示された実施例によると、閉じた回路すなわちビーズモーター17は円形のビーズモーター17であって良い。
【００９９】
R-S-Tワイヤ14を順次作用させることによって、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は、ビーズモーター17全体にわたって移動し、かつ試料体積から液体を取り除くことができる。従って試料流体中に攪拌作用が導入される。試料流体中でのこの攪拌効果は、アッセイ法の速度を向上させる。設計は、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-が主として-この実施例によれば-環状に構成された電流ワイヤ14へ向かって引き付けられるようにされて良い。その理由はこれらのワイヤは最も高い電流密度を有するからである。
【０１００】
よって本実施例によると、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は、たとえば磁場発生手段によって発生する磁場に起因する磁力によって駆動し、ビーズモーター17へ向かうように引き付けられ、かつ上述したように4つの磁気抵抗素子12の各々の活性領域全体にわたって移動して良い。それにより磁気抵抗素子12全体にわたって一定の層流が導入されるので、攪拌効果が誘起される。その結果、標的部分への磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子の結合可能性が顕著に増大する。本発明の他の実施例によると、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子の結合可能性を増大させる手段により、又は、非自制的手法-たとえば重力又は遠心力-により、センサチップ表面へ引き付けられて良い。図6は、図5に図示された磁気センサの詳細Aを図示している。詳細Aは磁気抵抗素子12の位置で複数の電流ワイヤ14を表している。電流ワイヤ14をR、S、及びTの順に順次作用させることによって、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子は、矢印22で表される方向-つまり図6の座標系におけるx方向-に移動して良い。磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は、磁気抵抗素子12の位置に到達するとき、その粒子が結合する標的部分は磁気抵抗素子12によって形成される磁気センサ素子の活性領域20上の結合位置に結合し、よって磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は固定された磁性物体又は磁化可能物体21となる。固定されていない磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は、ビーズモーター17全体にわたってx方向へさらに移動し、他の磁気抵抗素子12の活性領域20と結合することができる。
【０１０１】
図7には、磁気抵抗素子12に対する電流ワイヤ14の代替的構成が図示されている。その構成では、平行電流ワイヤ14は、磁気抵抗素子12が延在する方向とは実質的に垂直な方向に延在している。換言すると、磁気抵抗素子12がY方向に延在している場合には、電流ワイヤ14はX方向に延在する。この構成は磁気抵抗素子12内での意図しない磁場を回避する。
【０１０２】
図8はさらに、図5に図示された素子の上面図を表している。図中、環状ビーズモーター17は、環状に繰り返された複数の電流ワイヤ14を有する。図4に図示されているように、構成を環状に繰り返すことによって、環状のビーズモーター17を形成することができる。電力消費を抑えるため、各象限は独立して、それぞれのR-S-T結合及び共通の接地接続を介してアクセスされて良い。
【０１０３】
本発明の第3実施例によると、磁気センサ素子は短い線形ビーズモーター17を有して良い。このことは、本実施例でのビーズモーター17は、これまでの実施例とは対照的に、閉じた回路ではなく、線形の回路を構成していることを意味する。線形ビーズモーター17が長くなることで、全体からビーズモーター17へ磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-を引き付ける能力が向上する。従ってビーズモーター14が、より多くの電流ワイヤ14を有する、つまり電流ワイヤ14がより長くなるとき、より多くの磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-が、磁気センサ素子へ輸送される。他方この利点を実現するにはより多くの電力が必要とされる。つまりビーズモーター17がより多くの電流ワイヤ14を有するときには、より多くの電力が必要となる。従って、過剰な電力を必要とすることなく、十分な数の磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-をセンサ表面へ引き付けることができるように、ビーズモーター17の長さ、つまり電流ワイヤ14の本数を選ぶことによって、妥協がなされなければならない。従ってビーズモーター17の長さはビーズモーター17が用いられる用途に依存する。
【０１０４】
このことは図9に図示されている。磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は、該粒子を引き付けることができるように備えられたビーズモーター17の第1面で全体から引き付けられて良い。続いて磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は、磁気抵抗素子12の活性領域20全体にわたってx方向及び/又はy方向に輸送されて良い。磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-はまた、磁気抵抗素子12の両面から磁気センサ素子の感受性領域すなわち活性領域20に対して連続的に流入出しても良い。ここで第1面と第2面とは互いに対向している。このことは図10に図示されている。
【０１０５】
本発明の第4実施例によると、第2又は第3実施例による磁気センサ素子はさらに格納容器22を有して良い。磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は一時的に格納容器22に貯蔵されて良く、かつ必要なときには磁気センサ素子の結合表面すなわち活性領域へ向かって輸送されて良い。これは、格納容器22と結合するビーズモーター17の側部23を形成する電流ワイヤ14を順次作用させることによって行われて良い。続いて上述したように、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は磁気センサ素子の表面全体にわたって移動して良い。
【０１０６】
この第3実施例によると、当業者によって知られているアッセイ法での結合プロセスの前に、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は、たとえば磁場発生手段内に発生する磁場によって格納容器22へ向かうように引き付けられて良い。磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-が存在しない状況では、磁気センサの活性領域上に存在する標的部分と第1抗体との結合を促進することができる。ある時点において、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は、少なくとも1つの磁気抵抗素子12、又は磁気センサ素子の活性領域へ向かうように輸送されて良い。これらの領域では、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は標的部分と結合できる。これは持続磁気試薬放出（timed  magnetic  reagent  release）と呼ばれる。アッセイ法を実現するための流体チャンバの大部分への持続磁気試薬放出は特許文献1に記載されている。
【０１０７】
未結合の磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-が格納容器22へ戻された後、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は磁気抵抗素子12の感受性領域20全体にわたって案内されて良い。係る磁気センサ素子の例が図11に図示されている。図では、全部で4つの磁気抵抗素子12について一の格納容器22が供されている。
【０１０８】
あるいはその代わりに図12に図示されているように、各磁気抵抗素子12について各独立したビーズモーター17及び各独立した格納容器22が供されても良い。各格納容器22は、各各磁気抵抗素子12について最適化された磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-を有して良い。このことは、たとえば各格納容器22は各異なる種類の磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-を有して良いことを意味する。各異なる種類の磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は、各異なる種類の標的部分と結合する。従ってこの代替的な構成によって、様々な種類の標的部分が、同一の磁気センサ素子上で一度に決定することができる。
【０１０９】
本発明の実施例によると、複数の電流ワイヤ14からなるワイヤ列のうち全てのワイヤRが、瞬間電流が大きくならないように順次作用されても良いし、同時に作用されても良い。同様のことはワイヤSやTにも当てはまる。
【０１１０】
複数の電流ワイヤ14を順次作用することによって、本発明の実施例に係る磁気センサ素子内では、前述したように、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-の移動によって、試料体積の少なくとも一部において攪拌効果を得ることができる。
【０１１１】
本発明の他の実施例によると、試料体積の攪拌はアッセイ法とは独立に実行されて良い。このことは、流体チャンバ内での試料流体の攪拌、並びに、試料流体中での標的部分の検出及び/又は定量化については、様々な磁性物体又は磁化可能物体15を用いることができることを意味する。たとえば、容易に引き付けられ得る抗体を有していない3μm範囲の直径を有する大きな磁性物体又は磁化可能物体15は攪拌のために用いられて良い。アッセイ法それ自体にとっては、つまり試料体積中での標的部分の検出及び/又は定量化については、磁気抵抗素子12の表面に供された官能基に対して相補的な官能化面を有する小さな磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-が用いられて良い。
【０１１２】
以降では、センサ表面全体にわたる液体の移動を増大させることで、標的部分と磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-を含む流体試料の混合を誘起する実施例について述べる。
【０１１３】
試料流体の混合を増大させるため、たとえば磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-の移動が繰り返し反転されることで、試料流体の混合が促進されて良い。あるいはその代わりに、混合は、チップ領域すなわちセンサチップ16上の磁気抵抗素子12の異なる他のビーズモーター17の構成を供することによって増大されても良い。図13は、流体試料の混合を増大させることのできる構成の例を図示している。これは単なる例であり、本発明を限定するものではないことに留意して欲しい。磁気抵抗素子12の異なる他のビーズモーター17の構成も本発明において開示されている。図13の例では、磁気センサ素子は2つのビーズモーター17を有する。各ビーズモーターは2つの磁気抵抗素子12を取り囲んでいる。これまで紹介した例のような1つのビーズモーターではなく2つのビーズモーターを供することによって、混合の程度が改善されうる。
【０１１４】
上の実施例で述べた磁気センサ素子では、発生した流体流は、チップ表面に対して平行であり、かつ依然として完全な試料流体の攪拌に対しては最適化されていないと考えられる。従って本発明の実施例によると、試料流体の混合を改善するため、流体チャンバ内に他の手法が採られても良い。
【０１１５】
以降では流体チャンバ内での試料流体の混合を増大させる様々な実施例について説明する。以降の実施例はそれぞれ、上記実施例中に記載された各磁気センサ素子に適用されて良い。
【０１１６】
本発明の一の実施例によると、磁気センサ素子の流体チャンバ23には、不規則な形状をした壁24が供されて良い。不規則な形状をした壁24とは、その壁がまっすぐではなく、その形状において不規則性を示すことを意味する。たとえばバッフル又は棒状突起部は、混合をさらに改善する複雑な流れのパターンを生成するのに用いられて良い。典型的には、流体チャンバ23は、突起部をその一部とするようなものであって良い。その理由は、磁場によって磁気センサ素子のセンサチップ表面への磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-の結合可能性を増大させる手段により、試料流体中での攪拌効果を誘起するとき、壁24の不規則性は、試料流体の移動を妨害し、それによって流体チャンバ23内の別な流路に試料流体を従わせることで、攪拌効果をさらに増大させることができるからである。
【０１１７】
本発明の他の実施例によると、流体チャンバ23は低流体摩擦用に最適化されて良い。その結果、より多くの流体が、垂直方向-つまりz方向（図15参照）-に流れるようにできる。低流体摩擦用に流体チャンバ23を最適化することはたとえば、流体力学的に滑らかな形状を設計することによって行われて良い。つまり流体チャンバ23が内部に突起部を有さないように設計することで、流体チャンバ内部での流体が実質的に全く妨害されない。
【０１１８】
本発明のさらに他の実施例によると、磁気センサ素子は、第1センサチップ16a及び第2センサチップ16bを有して良い。各センサチップはそれぞれ上側表面25a及び25bを有する。両センサチップは、上側表面25a,bが互いに対向するように設けられている。従って図16に図示されているように、2つのセンサチップ16a,16bが流体チャンバ23を挟むサンドイッチ構造が形成される。両センサチップ16a,16bは、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-を駆動できる一方で、第1センサチップ16a及び第2センサチップ16bのうちの少なくとも1つは磁気抵抗素子12を有する。一のセンサチップ（たとえば16a）の複数の電流ワイヤ14を一度に作用させることによって、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-を、対向するセンサチップ16bから、作用している電流ワイヤ14を有するセンサチップ16aへ向かって引き付けることができる。これはまた、磁気洗浄-つまり磁気センサ素子の表面に結合していない磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-の除去-の代替実施例ともなりうる。
【０１１９】
本発明の他の実施例では、磁気センサ素子は、本発明の実施例に記載されたようなセンサチップ16を有して良い。この実施例で与えられる図17に図示された例では、センサチップ16は複数の電流ワイヤ14を有して良い。センサチップ16の上には、磁気センサ素子は、たとえばオンチップの結合ワイヤ27のような任意の適切な電気的接続を有して良い。複数のワイヤ14は、磁気抵抗素子12内での意図しない磁場を避けるために、磁気抵抗素子12の感受性方向に位置設定されていることが好ましいと考えられる。オンチップの結合ワイヤ27は、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-をセンサチップ16から遠ざかるように引き付けるのに用いられて良い。繰り返しになるが、これはまた、磁気洗浄-つまり磁気センサ素子の表面に結合していない磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-の除去-の代替実施例ともなりうる。
【０１２０】
本発明の他の実施例によると、磁気センサ素子の表面全体にわたって液体が移動することによって混合が誘起されるだけではなく、垂直方向に渦を誘起することによる全体中での混合プロセスも含まれて良い。本発明の実施例に記載されたセンサチップ16の表面全体にわたって反対方向に液体を移動させることによって、その液体を垂直方向に強制的に流すことができる。それにより全体の混合が誘起される。移動方向を変化させる、つまり複数の電流ワイヤ14が作用する順序を変化させることによって、渦の方向を変化させることができる。これにより、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-が一方向に集中することを防ぐことの助けにもなる。これは図18に図示されている。
【０１２１】
磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-の移動方向を変化させる回数を増加させることは、水平面での渦の数を増大させるのに用いられて良い（図19参照）。
【０１２２】
たとえば導体が一体化した基板を用いて、磁性物体又は磁化可能物体が誘起するポンピングを追加することによって、流体チャンバ上部において、垂直面での渦の数を増加させることが可能である。そのようにすることで混合はさらに改善される。
【０１２３】
時間的に異なるポンピング法を変化させることによって、図20に図示されているような、非常に複雑な混合パターンを生成することができる。
【０１２４】
本発明のさらに他の実施例によると、攪拌効果は、センサチップ16の表面全体にわたって磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-によって形成される磁性鎖28を移動させることによって得られて良い。参照番号29によって示された垂直磁場を印加することによって、垂直に配向した磁性鎖28を形成することができる。この磁性鎖28はブラシの毛に匹敵するサイズであり、流体をより効率的に運び去ることができる。このことは図21に図示されている。図21中、上の図はワイヤRが作用している状態を表し、下の図はワイヤSが作用している状態を表している。そのようにして、磁性鎖28が、センサチップ16の表面全体にわたってx方向に移動する様子が図示されている。ワイヤが作用する順序をR-S-TからT-S-Rへ変更することによって、磁性鎖28が移動する方向を左-つまりx軸の反対方向-に変化させることができる。
【０１２５】
本発明の実施例による素子及び方法の利点は、磁気センサが従来技術に係る素子よりも低い検出限界を有することが可能なこと、及びより迅速な結合を供することが可能なこと、である。
【０１２６】
本発明の実施例による素子及び方法の他の利点は、たとえば1μlという小さな試料体積でも、磁気センサの動作に支障を来すことなく、使用できることである。
【０１２７】
さらに本発明の実施例による素子及び方法により、容易なカートリッジ及び読み取り装置の実装を実現するため、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-のオンチップでの操作が可能となる。
【０１２８】
しかも磁気センサ素子の活性領域全体にわたって磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-を効率的に輸送することができる。
【０１２９】
本発明による方法及び素子は、磁気持続試薬放出との相性が良い。
【０１３０】
本発明の他の利点は、試料流体中の標的部分を検出及び/又は定量化するための、迅速、容易でかつ安価な磁気センサ素子並びに方法を供することである。
【０１３１】
さらに本発明の実施例による素子及び方法は、流体チャンバを有するすべてのバイオセンサに広く適用されて良い。
【０１３２】
他の態様では、本発明は、上述したように、本発明の実施例による少なくとも1つの磁気センサ素子50を有するバイオチップ40をも供する。図22は本発明の実施例によるバイオチップ40を図示している。当該バイオチップ40は、基板41に集積された本発明の実施例による少なくとも1つの磁気センサ素子50を有して良い。「基板」という語には、下地材料として使用可能な材料、又は上に素子、回路、又はエピタキシャル層を形成することが可能な材料が含まれて良い。「基板」という語には、たとえばドープされたシリコン、ガリウムヒ素(GaAs)、インジウム燐(InP)、ゲルマニウム(Ge)、又はシリコンゲルマニウム(SiGe)基板のような半導体基板が含まれて良い。「基板」という語には、たとえば半導体基板部分に加えて、SiO2又はSi3N4層のような絶縁層が含まれて良い。よって「基板」という語は、ガラス、プラスチック、セラミックス、シリコン・オン・ガラス、シリコン・オン・サファイア基板をも含む。よって「基板」という語は一般的に、層すなわち関心部分の下に位置する層の構成要素を定義するのに用いられる。また「基板」は、上に層が形成される他の如何なる底部-たとえばガラス又は金属層-であっても良い。
【０１３３】
本発明の実施例によると、単一の磁気センサ素子50又は複数の磁気センサ素子50が、バイオチップ40を形成するように同一基板41上に集積されて良い。
【０１３４】
磁気センサ素子50の磁場発生装置42a,42bは基板41の外部に設けられた磁場発生装置であっても良いし、又は図22に図示された本例のように、基板41内に集積されていても良い。本例によると、磁場発生装置は第1及び第2導体を有して良い。第1及び第2導体はたとえば、第1及び第2導電性ワイヤ42a及び42bによって実装されて良い。また外部磁場を発生させるのに、導電性ワイヤ42a,42bに代わる他の手段が用いられても良い。さらに磁場発生装置はまた、他の数の導体を有しても良い。他の実施例によると、磁場発生装置はまた基板41の外部に設けられても良い。磁気センサ素子50はまた、本発明の実施例において論じられたように交互に作用するように備えられた複数のワイヤ14をも有する。
【０１３５】
各磁気センサ素子50では、バイオチップ40によって収集された情報を読み取るために、少なくとも1つの磁気抵抗素子12-たとえばGMR素子-が基板41内に集積されて良い。よってバイオチップ40によって収集された情報を読み取るとは、たとえば、標的粒子43が付着した磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-を介して標的粒子43の存在又は不存在を読み取ることである。それにより標的粒子43の実際の密度が決定又は推定される。磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性ナノ粒子-は、所謂超常磁性ビーズによって実装されることが好ましい。標的部分43との選択的結合が可能な結合位置44はプローブ素子45に付着する。そのプローブ素子45は基板41の上部に付着する。
【０１３６】
バイオチップ40、ひいては磁気センサ素子50の機能について以降で説明する。所定の標的部分43を結合するため、各プローブ素子45にはある特定の種類の結合位置が供されて良い。検出されるべき標的部分43を含む標的試料が、バイオチップ40のプローブ素子45に与えられるか、又はプローブ素子45を通過して良い。結合位置44と標的部分43とが一致する場合に、両者は互いに結合する。超常磁性ビーズ-より一般的には磁性物体又は磁化可能物体-は、標的部分43と直接的又は間接的に結合して良い。磁性物体又は磁化可能物体-たとえば超常磁性ビーズ15-によって、バイオチップ40によって収集される情報の読み取りが可能となる。
【０１３７】
図22に図示された実施例では、外部磁場は、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば超常磁性ビーズ15-を磁化する。そのように磁化されることで、磁気抵抗素子12-たとえばGMR素子-によって検出可能な磁場を、応答として発生させることが可能となる。必要というわけではないが、磁気抵抗素子12-たとえばGMR素子-の位置設定は、磁性物体又は磁化可能物体-たとえば超常磁性ビーズ15-が磁気抵抗素子12を通過するときに発生する応答磁場が、磁気抵抗素子12-たとえばGMR素子-の感受性方向に存在するようにされることが好ましい。チップ40の表面全体にわたる磁性物体又は磁化可能物体15の移動は、本発明の実施例に記載されたように実現されて良い。
【０１３８】
分子アッセイ法に加えて、たとえば細胞、ウイルス、又は細胞若しくはウイルスの断片のような大きな部分をも検出することができる。検出は、バイオセンサ表面に対してセンサ素子を走査して行われても良いし、又は走査しないで行われても良い。磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性粒子-は検知方法によって直接検出されても良い。あるいは磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性粒子-は検出前にさらに処理されても良い。このようなさらなる処理の一例は、材料を加えること、又は、磁性物体若しくは磁化可能物体15-たとえば磁性粒子-の（生）化学若しくは物理特性を改質して検出を助けることである。
【０１３９】
本発明による磁気センサ素子、バイオチップ40、及び方法は、複数の種類のアッセイ法と共に用いられて良い。そのようなアッセイ法とはたとえば、結合/未結合アッセイ法、サンドイッチアッセイ法、競合アッセイ法、変位アッセイ法、酵素アッセイ法等である。
【０１４０】
本発明による磁気センサ素子、バイオチップ40、及び方法は、センサの多重化（つまり各異なるセンサ及びセンサ表面の並列使用）、ラベルの多重化（つまり各異なる種類のラベルの並列使用）、及びチャンバの多重化（つまり各異なる反応チャンバの並列使用）での使用に適している。
【０１４１】
本発明による磁気センサ素子、バイオチップ40、及び方法は、小さな試料体積用の迅速、安定で、かつ使用しやすいポイント・オブ・ケアバイオセンサとして用いられて良い。流体チャンバ23はたとえば、小型読み取り装置と共に用いられる使い捨ての道具であって良い。その流体チャンバ23は、1つ以上の磁場発生手段及び1つ以上の検出手段を含む。
【０１４２】
さらに本発明による磁気センサ素子、バイオチップ40、及び方法は、自動高速処理検査に用いられて良い。この場合、流体チャンバ23は、自動装置に適合した、たとえばウエルプレート又はキューベットであって良い。
【０１４３】
本発明による素子について、好適実施例、特定の構造、構成、及び材料が論じられているとはいえ、本発明の技術的範囲及び技術的思想から逸脱することなく、様々な詳細及び形式を変化させたものや修正したものを設計することが可能であることに留意すべきである。たとえば本発明の他の実施例によると、変動磁場を印加することによって、磁性物体又は磁化可能物体15-たとえば磁性粒子-が結合位置へ結合する可能性を増大させる手段もまた、たとえば磁気センサ素子の上（又は下）に設けられていて、かつ前記磁気センサ素子表面にそって移動可能な磁石によって実装されて良い。それにより変更磁場が誘起される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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