(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｑ、Ｒ２〜Ｒ６、ｍ、およびＷは、本明細書に記載する値を有する）の化合物、ならびにこのような化合物を含む組成物を提供する。化合物は、プロテアーゼ阻害剤であり、動物において薬物耐性の発現を阻害するのに有用である。本発明はまた、動物においてプロテアーゼ活性を阻害するのに有用な医薬を調製するための本発明の化合物の使用も提供する。本発明はまた、病原性実体（例えば、ウイルス）が薬物耐性（例えば、多剤耐性）を発現する可能性を減少させるために有用な医薬を調製するための本発明の化合物の使用も提供する。2009544708.tif 000041
2009544708.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化２９】
2009544708.tif 000031
（式中、
Ａは、ヘテロアリールまたは式
【化３０】
2009544708.tif 000032
を有する基であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、（アリールオキシ）アルコキシ、（アリールアミノ）アルコキシ、（アルカノイルアミノ）アルコキシ、（アリールチオ）アルコキシ、アラルキルアミノ、（アリールオキシ）アルキルアミノ、（アリールアミノ）アルキルアミノ、（アリールチオ）アルキルアミノ、アラルキルチオ、（アリールオキシ）アルキルチオ、（アリールアミノ）アルキルチオ、（アリールチオ）アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルアミノ、およびヘテロアラルキルチオからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されており、
ＹおよびＺは、同一でもまたは異なっていても、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ８、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｓ）Ｎ、Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｎ、Ｒ８ＯＣ（Ｓ）Ｎ、Ｒ８ＳＣ（Ｏ）Ｎ、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）Ｎ、およびＲ８Ｒ９ＮＣ（Ｓ）Ｎからなる群から独立に選択され、
ｎは、１〜５の整数であり、
Ｘは、共有結合、ＣＨＲ１０、ＣＨＲ１０ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＲ１０、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり、
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳＯ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
ｍは、０〜６の整数であり、
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、（アリールオキシ）アルコキシ、（アリールアミノ）アルコキシ、（アルカノイルアミノ）アルコキシ、（アリールチオ）アルコキシ、アラルキルアミノ、（アリールオキシ）アルキルアミノ、（アリールアミノ）アルキルアミノ、（アリールチオ）アルキルアミノ、アラルキルチオ、（アリールオキシ）アルキルチオ、（アリールアミノ）アルキルチオ、（アリールチオ）アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルアミノ、（Ｒ１０Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）アルキル、（Ｒ１０Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）アルコキシ、およびヘテロアラルキルチオからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されており、１つまたは複数の置換基の任意のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルアミノによって任意選択で置換されており、
Ｒ４は、＝ＮＲａ、またはＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、−Ｖ−Ｒｃであり、式中、各Ｖは、独立に、直接結合または−Ｃ（＝Ｏ）であり、各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、またはアルキニルであり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、（アリールオキシ）アルコキシ、（アリールアミノ）アルコキシ、（アルカノイルアミノ）アルコキシ、（アリールチオ）アルコキシ、アラルキルアミノ、（アリールオキシ）アルキルアミノ、（アリールアミノ）アルキルアミノ、（アリールチオ）アルキルアミノ、アラルキルチオ、（アリールオキシ）アルキルチオ、（アリールアミノ）アルキルチオ、（アリールチオ）アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルアミノ、およびヘテロアラルキルチオからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または（ＣＨ２）ｑＲ１４（式中、ｑは０〜５の整数である）であり、Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、（アリールオキシ）アルコキシ、（アリールアミノ）アルコキシ、（アルカノイルアミノ）アルコキシ、（アリールチオ）アルコキシ、アラルキルアミノ、（アリールオキシ）アルキルアミノ、（アリールアミノ）アルキルアミノ、（アリールチオ）アルキルアミノ、アラルキルチオ、（アリールオキシ）アルキルチオ、（アリールアミノ）アルキルチオ、（アリールチオ）アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルアミノ、およびヘテロアラルキルチオからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されており、またはＲ５およびＲ６は、式（Ｉ）のＮ−Ｗ結合と一緒になって、大員環を構成し、前記大員環中に１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、
Ｒ８およびＲ９は、各々、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、（アリールオキシ）アルコキシ、（アリールアミノ）アルコキシ、（アルカノイルアミノ）アルコキシ、（アリールチオ）アルコキシ、アラルキルアミノ、（アリールオキシ）アルキルアミノ、（アリールアミノ）アルキルアミノ、（アリールチオ）アルキルアミノ、アラルキルチオ、（アリールオキシ）アルキルチオ、（アリールアミノ）アルキルチオ、（アリールチオ）アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルアミノ、およびヘテロアラルキルチオからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｗは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａが式
【化３１】
2009544708.tif 000033
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＱがＣ（Ｏ）であり、Ｒ２がＨであり、ＷがＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、下記式
【化３２】
2009544708.tif 000034
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、下記式
【化３３】
2009544708.tif 000035
を有し、Ａｒが、メチル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、およびメトキシメチルからなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、任意選択で置換されているチオフェンまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、チオフェン、フェニル、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル、または４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルメチルオキシ）フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、イソプロピル、イソブチル、ブチル、ベンジル、またはフェネチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、または２−エチルブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、メトキシ、イソブチル、アミノ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アシルアミノ、ベンジルオキシ、エトキシ、イソプロポキシ、または２−フルオロエトキシによって任意選択で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、４位でメトキシ、イソブチル、アミノ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アシルアミノ、ベンジルオキシ、エトキシ、イソプロポキシ、または２−フルオロエトキシによって置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、下記式
【化３４】
2009544708.tif 000036
を有し、Ａｒが、メチル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、およびメトキシメチルからなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが酸素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がイソブチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒがパラ位で置換されているフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒがメタ位で置換されているフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒがオルト位で置換されているフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが、４−アミノフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、および３−ヒドロキシメチルフェニルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が、下記式
【化３５】
2009544708.tif 000037
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、式
【化３６】
2009544708.tif 000038
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ＱがＣ（Ｏ）であり、Ｒ２がＨであり、ＷがＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−（２−メチルチアゾール−４−イルメトキシ）フェニル、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル、４−［２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル、４−［２−メチル−２−（ジメチルホスホノ）プロポキシ］フェニル、５−シアノ−２−チエニル、または４−（ジエチルホスホノメトキシ）フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシアミノ、またはメチルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、２−メチルプロピル、ブチル、プロピル、フェニル、フェネチル、シクロペンチルメチル、または２−エチルブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が、式
【化３７】
2009544708.tif 000039
【化３８】
2009544708.tif 000040
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
プロテアーゼを、阻害有効量の請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む、プロテアーゼ活性を阻害する方法。
【請求項２８】
病原性実体に感染した動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、病原性実体が薬物耐性を発現する可能性を減少させる方法。
【請求項２９】
前記病原性実体がウイルスである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ウイルスがＨＩＶである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
動物においてプロテアーゼ活性を阻害するために有用な医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
病原性実体が動物において薬物耐性を発現する可能性を減少させるために有用な医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
前記病原性実体がウイルスである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記ウイルスがＨＩＶである、請求項３３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶに感染した哺乳動物においてＨＩＶの薬物耐性の発現を阻害するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物耐性は、薬物による障害の一般的な理由である。耐性に起因する薬物による障害の最も劇的な例の１つは、ＨＩＶ治療において存在する。一次治療に対して一度ＨＩＶ耐性が生じると、多剤交差耐性の発現のために将来的な成功の確率が大幅に減少する。感染物質（例えば、ウイルス、細菌、原生動物、およびプリオン）または他の病原細胞（例えば、腫瘍細胞）が関与する他の疾患は、薬物耐性が薬物による障害の主因であるという点で、同様の課題を提示する。
【０００３】
特許文献１として２００５年７月２１日に公開された米国特許出願第１１／０３０，６３２号は、下記式（Ｉ）
【０００４】
【化１】
2009544708.tif 000003
（式中、Ｒ４は、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、またはアルキルアミノであり、Ａ、Ｘ、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、およびＷは、そこに記載されている特定の値を有する）の特定の化合物に関する。この化合物は、ＨＩＶに感染した哺乳動物においてＨＩＶの薬物耐性の発現を妨げるのに有用であると全体的に報告されている（段落００２２を参照されたい）。Ｒ４がＯＨである式Ｉのいくつかの化合物の合成が報告された（例えば、実施例１１および１２を参照されたい）。生物学的データもまた、Ｒ４がＯＨであるいくつかの式（Ｉ）の化合物について報告された（例えば、実施例１４、１５、１９、および２０を参照されたい）。Ｒ４がＯＨ以外の値を有する化合物は調製されなかった。Ｒ４がＯＨ以外の値を有する化合物について、生物学的データは何も報告されなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０１５８７１３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
Ｒ４がアミノまたは置換アミノである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４がＯＨである化合物と比較して改善された薬物動態的性質（例えば、肝臓安定性）を有することが今や決定された。したがって、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化２】
2009544708.tif 000004
の化合物である本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ａは、ヘテロアリールまたは式
【０００８】
【化３】
2009544708.tif 000005
を有する基であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、（アリールオキシ）アルコキシ、（アリールアミノ）アルコキシ、（アルカノイルアミノ）アルコキシ、（アリールチオ）アルコキシ、アラルキルアミノ、（アリールオキシ）アルキルアミノ、（アリールアミノ）アルキルアミノ、（アリールチオ）アルキルアミノ、アラルキルチオ、（アリールオキシ）アルキルチオ、（アリールアミノ）アルキルチオ、（アリールチオ）アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルアミノ、およびヘテロアラルキルチオからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されており、
ＹおよびＺは、同一でもまたは異なっていても、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ８、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｓ）Ｎ、Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｎ、Ｒ８ＯＣ（Ｓ）Ｎ、Ｒ８ＳＣ（Ｏ）Ｎ、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）Ｎ、およびＲ８Ｒ９ＮＣ（Ｓ）Ｎからなる群から独立に選択され、
ｎは、１〜５の整数であり、
Ｘは、共有結合、ＣＨＲ１０、ＣＨＲ１０ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＲ１０、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり、
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳＯ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
ｍは、０〜６の整数であり、
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、（アリールオキシ）アルコキシ、（アリールアミノ）アルコキシ、（アルカノイルアミノ）アルコキシ、（アリールチオ）アルコキシ、アラルキルアミノ、（アリールオキシ）アルキルアミノ、（アリールアミノ）アルキルアミノ、（アリールチオ）アルキルアミノ、アラルキルチオ、（アリールオキシ）アルキルチオ、（アリールアミノ）アルキルチオ、（アリールチオ）アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルアミノ、（Ｒ１０Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−、（Ｒ１０Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）アルキル、（Ｒ１０Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）アルコキシ、およびヘテロアラルキルチオからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されており、１つまたは複数の置換基の任意のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルアミノによって任意選択で置換されており、
Ｒ４は、＝ＮＲａ、またはＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、−Ｖ−Ｒｃであり、式中、各Ｖは、独立に、直接結合または−Ｃ（＝Ｏ）であり、各Ｒｃは、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、またはアルキニルであり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、（アリールオキシ）アルコキシ、（アリールアミノ）アルコキシ、（アルカノイルアミノ）アルコキシ、（アリールチオ）アルコキシ、アラルキルアミノ、（アリールオキシ）アルキルアミノ、（アリールアミノ）アルキルアミノ、（アリールチオ）アルキルアミノ、アラルキルチオ、（アリールオキシ）アルキルチオ、（アリールアミノ）アルキルチオ、（アリールチオ）アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルアミノ、およびヘテロアラルキルチオからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または（ＣＨ２）ｑＲ１４（式中、ｑは０〜５の整数である）であり、Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、（アリールオキシ）アルコキシ、（アリールアミノ）アルコキシ、（アルカノイルアミノ）アルコキシ、（アリールチオ）アルコキシ、アラルキルアミノ、（アリールオキシ）アルキルアミノ、（アリールアミノ）アルキルアミノ、（アリールチオ）アルキルアミノ、アラルキルチオ、（アリールオキシ）アルキルチオ、（アリールアミノ）アルキルチオ、（アリールチオ）アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルアミノ、およびヘテロアラルキルチオからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されており、またはＲ５およびＲ６は、式（Ｉ）のＮ−Ｗ結合と一緒になって、大員環を構成し、これは大員環中に１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、
Ｒ８およびＲ９は、各々、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、（アリールオキシ）アルコキシ、（アリールアミノ）アルコキシ、（アルカノイルアミノ）アルコキシ、（アリールチオ）アルコキシ、アラルキルアミノ、（アリールオキシ）アルキルアミノ、（アリールアミノ）アルキルアミノ、（アリールチオ）アルキルアミノ、アラルキルチオ、（アリールオキシ）アルキルチオ、（アリールアミノ）アルキルチオ、（アリールチオ）アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルアミノ、およびヘテロアラルキルチオからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｗは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２である。
【０００９】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００１０】
本発明はまた、プロテアーゼを、阻害有効量の本発明の化合物と（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで）接触させるステップを含む、プロテアーゼ活性を阻害する方法も提供する。
【００１１】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物を、病原性実体に感染している動物に投与するステップを含む、病原性実体（例えば、ウイルス）が薬物耐性を発現する可能性を減少させる方法も提供する。
【００１２】
本発明はまた、動物においてプロテアーゼ活性を阻害するのに有用な医薬を調製するための本発明の化合物の使用も提供する。
【００１３】
本発明はまた、病原性実体（例えば、ウイルス）が薬物耐性（例えば、多剤耐性）を発現する可能性を減少させるために有用な医薬を調製するための本発明の化合物の使用も提供する。
【００１４】
本発明はまた、病原性で自己複製する生物学的実体の生化学的標的を阻害する治療化合物を投与する方法も提供する。治療化合物は、本発明の方法によって投与される場合、病原性実体が薬物耐性を発現する可能性を減少させる。したがって、本発明による治療化合物を投与する方法は、治療における長期間の成功の可能性を向上させる。
【００１５】
本発明はまた、薬物耐性を阻害する有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、ＨＩＶに感染した哺乳動物においてＨＩＶの薬物耐性の発現を阻害するための方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の化合物の特定のスルホンアミドコアの合成の例示である。
【図２】ビス−テトラヒドロフランリガンドの合成およびその光学分割の例示である。
【図３Ａ】ビス−テトラヒドロフランおよびスルホンアミドのカップリングによる本発明の化合物の合成の例示である。
【図３Ｂ】ビス−テトラヒドロフランおよびスルホンアミドのカップリングによる本発明の化合物の合成の例示である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書において用いられるように、「アルキル」という用語は、約１〜約２０個の炭素原子の鎖、好ましくは約１〜約１０個の炭素原子、さらに好ましくは約１〜約８個の炭素原子、よりさらに好ましくは約１〜約６個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐状アルキル基を意味する。このような置換基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ドデカニルなどが挙げられる。
【００１８】
「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を有し、約２〜約２０個の炭素原子の鎖、好ましくは約２〜約１０個の炭素原子、さらに好ましくは約２〜約８個の炭素原子、よりさらに好ましくは約２〜約６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖のアルケニル基を意味する。このような置換基の例には、ビニル、アリル、１，４−ブタジエニル、イソプロペニルなどが挙げられる。
【００１９】
「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の三重結合を有し、約２〜約２０個の炭素原子の鎖、好ましくは約２〜約１０個の炭素原子、さらに好ましくは約２〜約８個の炭素原子、よりさらに好ましくは約２〜約６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖のアルキニル基を意味する。このような基の例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどが挙げられる。
【００２０】
「アルカノイル」という用語は、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。例には、アリール、プロパノイル、イソプロパノイル、およびブタノイルが挙げられる。
【００２１】
「アミノ」という用語は、ＮＨ２を意味する。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテル基を意味し、「アルキル」という用語は、上記で定義した通りである。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００２３】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。例には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルが挙げられる。
【００２４】
「アルキルチオ」という用語は、アルキルチオエーテル基を意味し、「アルキル」という用語は、上記で定義した通りである。アルキルチオ基の例には、メチルチオ（ＳＣＨ３）、エチルチオ（ＳＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ヘキシルチオなどが挙げられる。
【００２５】
「アルキルアミノ」という用語は、アルキルアミン基を意味し、「アルキル」という用語は、上記で定義した通りである。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ（ＮＨＣＨ３）、エチルアミノ（ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノなどが挙げられる。
【００２６】
「アルカノイルアミノ」という用語は、１個の窒素がアルカノイル基によって置換されているアミノ基を意味する。例には、アシルアミノ、プロパノイルアミノ、およびイソプロパノイルアミノが挙げられる。
【００２７】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、１個の水素がアルコキシカルボニル基によって置換されているアミノ基を意味する。例には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノおよびメトキシカルボニルアミノが挙げられる。
【００２８】
「シクロアルキル」という用語は、１つまたは複数のアルキル炭素環によって規定される単環式または多環式アルキル基を意味し、シクロアルキルが、各環中の炭素環骨格に３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約４〜約７個の炭素原子、さらに好ましくは５〜６個の炭素原子を有する多環式基である場合、このアルキル炭素環は同一でもまたは異なっていてもよい。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロデシルなどが挙げられる。多環式シクロアルキル基の例には、デカヒドロナフチル、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００２９】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書に記載されているようなアルキル基を意味し、アルキル基上の１つまたは複数の水素原子が、本明細書に記載されているようなシクロアルキル基によって置換されている。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロヘキシルメチル、３−シクロペンチルブチルなどが挙げられる。
【００３０】
「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素が独立に選択されたハロ原子によって置換されているアルキル基を意味する。例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、およびペルフルオロエチルが挙げられる。
【００３１】
「ハロアルコキシ」という用語は、１つまたは複数の水素が独立に選択されたハロ原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、およびペルフルオロエトキシが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書に記載されているような（多環を含めた）シクロアルキル基を意味し、炭素環骨格を規定している少なくとも１個の炭素が、例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子によって置換されており、環が本明細書に記載されているようなヘテロアリールでなければ、環内に１つまたは複数の二重結合を任意選択で含む。ヘテロシクロアルキルは好ましくは、各環の炭素環骨格中に３〜約１０個の原子（員）、好ましくは約４〜約７個の原子、さらに好ましくは５〜６個の原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、エポキシ、アジリジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピペラジル、ピペリジニル、ピペラジル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基上の少なくとも１つの水素原子が、本明細書に記載されているようなヘテロシクロアルキル基によって置換されている、本明細書に記載されているようなアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキルアルキル基の例には、２−モルホリノメチル、３−（４−モルホリノ）−プロピル、４−（２−テトラヒドロフラニル）−ブチルなどが挙げられる。
【００３４】
「アリール」という用語は、当技術分野で一般に理解されているような芳香族炭素環基を意味し、例えば、フェニルおよびナフチル基などの単環式および多環式芳香族化合物が挙げられる。各アリールは、本明細書に記載するように任意選択で「置換」されている場合があり、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−（式中、ＲはＨまたはアルキルである）によっても置換されている場合がある。
【００３５】
「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−基を意味する。アリールオキシ基の例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、４−フルオロフェノキシなどが挙げられる。
【００３６】
「アリールアミノ」という用語は、アリール−ＮＨ−基を意味する。アリールアミノ基の例には、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、３−ニトロフェニルアミノ、４−アミノフェニルアミノなどが挙げられる。
【００３７】
「アリールチオ」という用語は、アリール−Ｓ−基を意味する。アリールチオ基の例には、フェニルチオ、ナフチルチオ、３−ニトロフェニルチオ、４−チオフェニルチオなどが挙げられる。
【００３８】
「アラルキル」という用語は、アリール−アルキル基を意味する。アラルキル基の例には、ベンジル、フェネチル、３−（２−ナフチル）−ブチルなどが挙げられる。
【００３９】
「アリールオキシアルキル」という用語は、アリールオキシ−アルキル基を意味する。アリールオキシアルキル基の例には、フェノキシエチル、４−（３−アミノフェノキシ）−１−ブチル−などが挙げられる。
【００４０】
「アリールアミノアルキル」という用語は、アリールアミノ−アルキル基を意味する。アリールアミノアルキル基の例には、フェニルアミノエチル、４−（３−メトキシフェニルアミノ）−１−ブチルなどが挙げられる。
【００４１】
「アラルコキシ」という用語は、アリール−アルコキシ基を意味する。アラルコキシ基の例には、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、２−フェニル−１−プロポキシなどが挙げられる。
【００４２】
「（アリールオキシ）アルコキシ」という用語は、アリールオキシ−アルコキシ基を意味する。（アリールオキシ）アルコキシ基の例には、２−フェノキシエトキシ、４−（３−アミノフェノキシ）−１−ブトキシなどが挙げられる。
【００４３】
「（アリールアミノ）アルコキシ」という用語は、アリールアミノ−アルコキシ基を意味する。（アリールアミノ）アルコキシ基の例には、２−（フェニルアミノ）−エトキシ、２−（２−ナフチルアミノ）−１−ブトキシなどが挙げられる。
【００４４】
「（アリールチオ）アルコキシ」という用語は、アリールチオ−アルコキシ基を意味する。（アリールチオ）アルコキシ基の例には、２−（フェニルチオ）−エトキシなどが挙げられる。
【００４５】
「アラルキルアミノ」という用語は、アリール−アルキルアミノ基を意味する。アラルキルアミノ基の例には、２−フェネチルアミノ、４−フェニル−ｎ−ブチルアミノなどが挙げられる。
【００４６】
「（アリールオキシ）アルキルアミノ」という用語は、アリールオキシ−アルキルアミノ基を意味する。（アリールオキシ）アルキルアミノ基の例には、３−フェノキシ−ｎ−プロピルアミノ、４−フェノキシブチルアミノなどが挙げられる。
【００４７】
「（アリールアミノ）アルキルアミノ」という用語は、アリールアミノ−アルキルアミノ基を意味する。（アリールアミノ）アルキルアミノ基の例には、３−（ナフチルアミノ）−１−プロピルアミノ、４−（フェニルアミノ）−１−ブチルアミノなどが挙げられる。
【００４８】
「（アリールチオ）アルキルアミノ」という用語は、アリールチオ−アルキルアミノ基を意味する。（アリールチオ）アルキルアミノ基の例には、２−（フェニルチオ）−エチルアミノなどが挙げられる。
【００４９】
「アラルキルチオ」という用語は、アリール−アルキルチオ基を意味する。アラルキルチオ基の例には、３−フェニル−２−プロピルチオ、２−（２−ナフチル）−エチルチオなどが挙げられる。
【００５０】
「（アリールオキシ）アルキルチオ」という用語は、アリールオキシ−アルキルチオ基を意味する。（アリールオキシ）アルキルチオ基の例には、３−フェノキシプロピルチオ、４−（２−フルオロフェノキシ）−ブチルチオなどが挙げられる。
【００５１】
「（アリールアミノ）アルキルチオ」という用語は、アリールアミノ−アルキルチオ基を意味する。（アリールアミノ）アルキルチオ基の例には、２−（フェニルアミノ）−エチルチオ、３−（２−ナフチルアミノ）−ｎ−プロピルチオなどが挙げられる。
【００５２】
「（アリールチオ）アルキルチオ」という用語は、アリールチオ−アルキルチオ基を意味する。（アリールチオ）アルキルチオ基の例には、２−（ナフチルチオ）−エチルチオ、３−（フェニルチオ）−プロピルチオなどが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアリール」という用語は、当技術分野で一般に理解されるような芳香族複素環によって規定される任意選択で置換された基を意味し、例えば、イミダゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロール、フラン、ピラゾリン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジン基などの単環式基が挙げられ、また例えば、キノリン、イソキノリン、インドール、およびベンゾチアゾール基などの多環が挙げられる。
【００５４】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。ヘテロアリールオキシ基には、例えば、４−ピリジルオキシ、５−キノリルオキシなどが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、ヘテロアリール環上の水素原子が窒素によって置換されている、本明細書に記載されているようなヘテロアリール−ＮＨ−基を意味する。ヘテロアリールアミノ基には、例えば、４−チアゾリルアミノ、２−ピリジルアミノなど挙げられる。
【００５６】
「ヘテロアリールチオ」という用語は、ヘテロアリール環上の水素原子が硫黄によって置換されている、本明細書に記載されているようなヘテロアリール−Ｓ−基を意味する。ヘテロアリールチオ基には、例えば、３−ピリジルチオ、３−キノリルチオ、４−イミダゾリルチオなど挙げられる。
【００５７】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール−アルキル基を意味する。ヘテロアラルキル基の例には、２−ピリジルメチル、３−（４−チアゾリル）−プロピルなどが挙げられる。
【００５８】
「ヘテロアラルコキシ」という用語は、ヘテロアリール−アルコキシ基を意味する。ヘテロアラルコキシ基の例には、２−ピリジルメトキシ、４−（１−イミダゾリル）−ブトキシなどが挙げられる。
【００５９】
「ヘテロアラルキルアミノ」という用語は、ヘテロアリール−アルキルアミノ基を意味する。ヘテロアラルキルアミノ基の例には、４−ピリジルメチルアミノ、３−（２−フラニル）−プロピルアミノなどが挙げられる。
【００６０】
「ヘテロアラルキルチオ」という用語は、ヘテロアリール−アルキルチオ基を意味する。ヘテロアラルキルチオ基の例には、３−ピリジルメチルチオ、３−（４−チアゾリル）−プロピルチオなどが挙げられる。
【００６１】
本発明の一実施形態では、基が「置換」されている場合、その基上の１つまたは複数の水素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、（アリールオキシ）アルコキシ、（アリールアミノ）アルコキシ、（アリールチオ）アルコキシ、アラルキルアミノ、（アリールオキシ）アルキルアミノ、（アリールアミノ）アルキルアミノ、（アリールチオ）アルキルアミノ、アラルキルチオ、（アリールオキシ）アルキルチオ、（アリールアミノ）アルキルチオ、（アリールチオ）アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルアミノ、およびヘテロアラルキルチオからなる群から独立に選択される置換基によって置換されている。
【００６２】
基、置換基、および範囲について下記に挙げた特定で好ましい値は、例示するためだけであり、それらは基および置換基について他の確定値または確定した範囲内の他の値を除外しない。
【００６３】
本発明の１実施形態では、式Ｉの化合物は、下記の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００６４】
【化４】
2009544708.tif 000006
【００６５】
【化５】
2009544708.tif 000007
【００６６】
【化６】
2009544708.tif 000008
【００６７】
【化７】
2009544708.tif 000009
本発明の方法
本発明は、治療化合物を投与する方法を提供し、この方法は長期間の治療が成功する可能性を増加させる。一実施形態では、本発明は、自己複製する病原性で自己複製する生物学的実体（病原性先祖）の生化学的標的を阻害する治療化合物を投与する方法を提供する。
【００６８】
一実施形態では、病原性で自己複製する生物学的実体は、感染性微生物、例えば、ウイルス、真菌、原生動物、または細菌である。感染性微生物がウイルスである場合、ＨＩＶ−１またはＨ１Ｖ−２などのレトロウイルスである場合がある。感染性微生物が原生動物である場合、プラスモディウム種などのマラリア原虫である場合がある。
【００６９】
他の実施形態では、病原性で自己複製する生物学的実体は癌細胞である場合があり、それは急速に増殖する腫瘍細胞、例えば乳癌、結腸癌、肺癌などに見出される急速に増殖する癌細胞である場合がある。
【００７０】
本発明はまた、式（Ｉ）
【００７１】
【化８】
2009544708.tif 000010
で表される薬物耐性を阻害する有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを投与するステップを含む、ＨＩＶに感染した哺乳動物において薬物耐性の発生の防止方法も提供し、式中、
Ａは、式
【００７２】
【化９】
2009544708.tif 000011
を有する基であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、ここで１つまたは複数の水素原子は、ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、およびハロゲンからなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
ＹおよびＺは、同一でもまたは異なっていても、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ８、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｓ）Ｎ、Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｎ、Ｒ８ＯＣ（Ｓ）Ｎ、Ｒ８ＳＣ（Ｏ）Ｎ、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）Ｎ、およびＲ８Ｒ９ＮＣ（Ｓ）Ｎからなる群から独立に選択され、
ｎは、１〜５の整数であり、
Ｘは、共有結合、ＣＨＲ１０、ＣＨＲ１０ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＲ１０、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり、
Ｑは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳＯ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
ｍは、０〜６の整数であり、
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで１つまたは複数の水素原子は、アルキル、（ＣＨ２）ｐＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、およびハロゲンからなる群から独立に選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ４は、ＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、−Ｖ−Ｒｃであり、式中、各Ｖは、独立に、直接結合または−Ｃ（＝Ｏ）であり、各Ｒｃは、独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、またはアルキニルであり、このアルキル、アルコキシ、アルケニル、またはアルキニルは、任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または（ＣＨ２）ｐＲ１４（式中、ｑは、０〜５の整数である）であり、Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで１つまたは複数の水素原子は、ハロゲン、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、ＣＮ、ＣＲ１５＝ＮＲ１６、ＣＲ１５＝Ｎ（ＯＲ１６）、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＳＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２ＮＨＲ１６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、（アリールオキシ）アルコキシ、（アリールアミノ）アルコキシ、（アリールチオ）アルコキシ、アラルキルアミノ、（アリールオキシ）アルキルアミノ、（アリールアミノ）アルキルアミノ、（アリールチオ）アルキルアミノ、アラルキルチオ、（アリールオキシ）アルキルチオ、（アリールアミノ）アルキルチオ、（アリールチオ）アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルアミノ、およびヘテロアラルキルチオからなる群から独立に選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく、あるいはＲ５およびＲ６は、式（Ｉ）のＮ−Ｗ結合と一緒になって、Ｎ−Ｗ結合の窒素以外に環中に少なくとも１つのさらなるヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含む場合がある１２〜１８員環を構成するように、Ｒ５およびＲ６は共有結合しており、
Ｗは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
ｐは、０〜５の整数であり、
Ｒ１１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで１つまたは複数の水素原子は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、およびＣＮからなる群から独立に選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１４は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで１つまたは複数の水素原子は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、およびＣＮからなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、Ｈ、非置換アルキル、または非置換アルケニルである。
【００７３】
Ｒ３の特定の値は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで少なくとも１つの水素原子は、アルキル、（ＣＨ２）ｐＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＳＲ１３、およびハロゲンからなる群から独立に選択される置換基によって任意選択で置換されている。
【００７４】
Ｒ５の特定の値は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または（ＣＨ２）ｑＲ１４であり、式中、ｑは０〜５の整数であり、Ｒ１４は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで少なくとも１つの水素原子は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、およびＣＮからなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されている。
【００７５】
Ｒ６の特定の値は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで少なくとも１つの水素原子は、ハロゲン、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、ＣＮ、ＣＲ１５＝ＮＲ１６、ＣＲ１５＝Ｎ（ＯＲ１６）、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＳＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２ＮＨＲ１６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、（アリールオキシ）アルコキシ、（アリールアミノ）アルコキシ、（アリールチオ）アルコキシ、アラルキルアミノ、（アリールオキシ）アルキルアミノ、（アリールアミノ）アルキルアミノ、（アリールチオ）アルキルアミノ、アラルキルチオ、（アリールオキシ）アルキルチオ、（アリールアミノ）アルキルチオ、（アリールチオ）アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルアミノ、およびヘテロアラルキルチオからなる群から独立に選択される置換基によって任意選択で置換されている。
【００７６】
Ｒ１１の特定の値は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで少なくとも１つの水素原子は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、およびＣＮからなる群から独立に選択される置換基によって任意選択で置換されている。
【００７７】
化合物の特定の群は、Ｒ６の少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、ＣＮ、ＣＲ１５＝ＮＲ１６、ＣＲ１５＝Ｎ（ＯＲ１６）、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＳＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２ＮＨＲ１６、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）以外の置換基によって任意選択で置換されている場合、前記置換基上の少なくとも１つの水素原子は、ハロゲン、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、ＣＮ、ＣＲ１５＝ＮＲ１６、ＣＲ１５＝Ｎ（ＯＲ１６）、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＳＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２ＮＨＲ１６、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）によって任意選択で置換されている化合物である。
【００７８】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ａは、式
【００７９】
【化１０】
2009544708.tif 000012
の基であり、
Ｒ１は、Ｈアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、ここで１つまたは複数の水素原子は、ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、およびハロゲンからなる群から独立に選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｒ７はＨ、非置換アルキル、または非置換アルケニルである）、ＹおよびＺは、同一であるかまたは異なっており、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ８、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｓ）Ｎ、Ｒ８ＯＣ（Ｏ）Ｎ、Ｒ８ＳＣ（Ｓ）Ｎ、Ｒ８ＳＣ（Ｏ）Ｎ、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）Ｎ、およびＲ８Ｒ９ＮＣ（Ｓ）Ｎからなる群から独立に選択され（式中、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、非置換アルキル、および非置換アルケニルからなる群から独立に選択される）、ｎは、１〜５の整数であり、Ｘは、共有結合、ＣＨＲ１０、ＣＨＲ１０ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＲ１０、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり（式中、Ｒ１０は、Ｈ、非置換アルキル、または非置換アルケニルである）、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基であり、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ３に関して定義したように、Ｈ、非置換アルキル、および非置換アルケニル基からなる群から独立に選択され、Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、またはＮＨＣＨ３であり、Ｗは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳＯ２であり、Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここで１つまたは複数の水素原子は、ハロゲン、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＳＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、アラルコキシ、（アリールオキシ）アルコキシ、（アリールアミノ）アルコキシ、（アリールチオ）アルコキシ、アラルキルアミノ、（アリールオキシ）アルキルアミノ、（アリールアミノ）アルキルアミノ、（アリールチオ）アルキルアミノ、アラルキルチオ、（アリールオキシ）アルキルチオ、（アリールアミノ）アルキルチオ、（アリールチオ）アルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルアミノ、およびヘテロアラルキルチオからなる群から独立に選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく、式中、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、Ｈ、非置換アルキル、および非置換アルケニルであり、Ｒ６の少なくとも１つの水素原子は、ハロゲン、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＳＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、またはＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７以外の置換基によって任意選択で置換されている場合、Ｒ６に結合している前記置換基上の少なくとも１つの水素原子は、ハロゲン、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＳＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、またはＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７によって任意選択で置換されている。
【００８０】
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒ１が、アルキルまたはアルケニル基（すなわち、アルキルまたはアルケニル置換基）である場合、それはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ１が、アルケニルである場合、それはＣ２〜Ｃ６アルケニルである。Ｒ１が、例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなどの単環式置換基である場合、それは単環式骨格を規定する環中に４〜７員を特に含むことができる。Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が非置換アルキルである場合、それは特にＣ１〜Ｃ６非置換アルキルである場合があり、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が非置換アルケニルである場合、それは特にＣ２〜Ｃ６非置換アルケニルである可能性がある。Ｒ３によって規定される環は、特に４〜７員を含むことができ、または多環の場合、各環は４〜７員を含む場合がある。Ｒ３が（ＣＨ２）ｐＲ１１である場合、Ｒ１１によって規定される環は、４〜７員を特に含むことができ、あるいは多環の場合、各環は４〜７員を含むことができる。Ｒ１２またはＲ１３が非置換アルキルである場合、それは特にＣ１〜Ｃ６非置換アルキルである場合があり、Ｒ１２またはＲ１３が非置換アルケニルである場合、それはＣ２〜Ｃ６非置換アルキルである。Ｒ１４が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである場合、Ｒ１４によって規定される環は、特に４〜７員を含むことができ、あるいは多環の場合、各環は特に４〜７員を含むことができる。Ｒ６が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである場合、Ｒ６によって規定される環は、４〜７員を特に含むことができ、あるいは多環の場合、各環は特に４〜７員を含むことができ、Ｒ６が、アルキル、アルキルチオ、またはアルキルアミノである置換基によって置換されている場合、置換基は特に１〜６個の炭素原子を含むことができ、Ｒ６が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである置換基によって置換されている場合、置換基によって規定される環は、４〜７員を特に含むことができ、あるいは多環の場合、各環は特に４〜７員を含むことができる。
【００８１】
本発明の一実施形態では、本発明による耐性の発生の防止方法は、式（Ｉ）の化合物（ＱはＣ（Ｏ）であり、Ｒ２はＨであり、ＷはＣ（Ｏ）またはＳＯ２である）を投与するステップを含む。本発明の他の実施形態では、ＱはＣ（Ｏ）であり、Ｒ２はＨであり、ＷはＳＯ２であり、不斉中心の立体化学的配向は、下記の式（ＩＡ）または（ＩＢ）によって表される。
【００８２】
【化１１】
2009544708.tif 000013
本発明の他の実施形態では、Ｒ６は単環式置換基（例えば、芳香環）であり、これは式（ＩＣ）または（ＩＤ）
【００８３】
【化１２】
2009544708.tif 000014
（式中、Ａｒは、メチル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、およびメトキシメチルからなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されているフェニルである）によって例示されるような置換ベンゼン環でよい。
【００８４】
本発明の他の実施形態では、ＹおよびＺは酸素原子であり、ｎは２であり、このように得られたビス−テトラヒドロフラニル環系は、上記の式（ＩＣ）および（ＩＤ）に例示される立体化学的配向を有し、ｍは１であり、Ｒ３はフェニルであり、この場合、化合物は、式（ＩＥ）または（ＩＦ）
【００８５】
【化１３】
2009544708.tif 000015
（式中、Ａｒは、メチル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、およびメトキシメチルからなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されているフェニルである）によって表される。本発明の他の実施形態では、化合物が、Ａｒ上の少なくとも１つの水素原子が、メチル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシメチル、およびメトキシメチルからなる群から選択される置換基によって置換されている式（ＩＥ）または（ＩＦ）の化合物である場合、Ｘは酸素である。本発明の他の実施形態では、Ｘは酸素であり、Ｒ５はイソブチルである。適切なＡｒ置換基には、パラ位、メタ位、および／またはオルト位で置換されているフェニル基が挙げられる。
【００８６】
耐性を阻害する有効量は、変異体ＨＩＶの生化学的活力が、ＨＩＶに感染した哺乳動物を感染させるＨＩＶ（先祖）の生化学的活力よりも低い、ｉｎ  ｖｉｖｏの薬物濃度またはレベルを生じさせるのに十分な量である。例えば耐性を阻害する有効量は、生物化学的適応度の値が、変異体の生化学的活力と先祖の生化学的活力の比によって決定される場合１未満である、ｉｎ  ｖｉｖｏの薬物濃度またはレベルを生じさせるのに十分な量である。化合物を野生型ＨＩＶに感染した哺乳動物に投与し、一次耐性の発生を妨げることができ、または変異体ＨＩＶに感染した哺乳動物に投与して、さらなる変異による薬物耐性の発生を妨げることができる。
【００８７】
化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、単独で、または例えば、野生型ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、変異体ＨＩＶレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤、もしくは逆転写酵素阻害剤などの他の抗レトロウイルス化合物と組み合わせて、薬学的に許容される担体および耐性を阻害する有効量の前記化合物の少なくとも１種を含むことができる。一般に、本発明の医薬組成物は、本明細書に開示するような式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物の耐性を阻害する有効量、および薬学的に許容される担体を含む。
【００８８】
本発明の一実施形態では、耐性を阻害する有効量の式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与する。本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、耐性を阻害する有効量の式（ＩＣ）または式（ＩＤ）の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル、および薬学的に許容される担体を含む。本発明のさらに他の実施形態では、医薬組成物は、耐性を阻害する有効量の式（ＩＥ）または式（ＩＦ）の少なくとも１種の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、およびエステル、ならびに薬学的に許容される担体を含む。
【００８９】
薬学的に許容される担体は、当業者には周知である。担体の選択は、一つには特定の組成によって、ならびに特定の投与方法によって決定されるであろう。したがって、本発明による投与のために多種多様の適切な製剤がある。
【００９０】
医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤または溶液剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの経口使用に適切な形態で投与することができる。経口用である組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野において公知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬剤的に上品でおよび／または口当たりの良好な調製品を提供するために、例えば甘味剤、香味剤、着色剤、および保存料などの１種または複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適切な無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有することができる。例えばこのような賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤でよい。錠剤は、コーティングされなくてもよく、または公知の技術によってコーティングされ、消化管における崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長期間に亘る持続作用を実現することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独でまたはワックスと共に用いることができる。
【００９１】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水または油溶媒（例えば落花生油、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟質ゼラチンカプセルとすることもできる。
【００９２】
水性懸濁剤は典型的には、水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合した作用物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）であり、分散剤または湿潤剤は、天然リン脂質（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であることができる。水性懸濁剤はまた、１種または複数の保存料、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤および１種または複数の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有することができる。
【００９３】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上述した甘味剤、および香味剤を加えて、口当たりの良好な経口調製品を提供することができる。これらの組成物は、例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることによって保存することができる。
【００９４】
水を添加することによって水性懸濁剤を調製するのに適切な分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の保存料と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上述したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色剤がまた存在してもよい。
【００９５】
医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態で投与することができる。油性相は、植物油（例えばオリーブ油もしくは落花生油）、または鉱油（例えば流動パラフィン）、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤は、天然ゴム（例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然リン脂質（例えば大豆レシチン）、および脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）でよい。乳剤もまた、甘味料および香味剤を含有することができる。
【００９６】
医薬組成物はまた、シロップ剤およびエリキシル剤の形態で投与することができ、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と共に典型的に製剤される。このような製剤もまた、粘滑剤、保存料および香味料および着色剤を含有することができる。
【００９７】
さらに、医薬組成物は、注射用滅菌調製品の形態、例えば注射用滅菌水性懸濁剤または油脂性懸濁剤として投与することができる。非経口投与のために適切な懸濁剤は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術によって製剤することができる。非経口投与に適切な製剤には、例えば、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、ならびに対象とするレシピエントの血液と製剤を等張性にさせる溶質を含有することができる水性および非水性で等張性の滅菌注射液；ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存料を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。注射用滅菌調製品は、例えば、水溶液または１，３−ブタンジオール溶液などの、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の溶液剤または懸濁剤でよい。用いることのできる許容できるビヒクルおよび溶媒には、例えば、水、リンゲル液および塩化ナトリウム等張液体が挙げられる。さらに、滅菌不揮発性油は溶媒または懸濁媒として通常用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意の無刺激性で不揮発性の油を用いることができる。さらに、例えば、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【００９８】
さらに、化合物は、薬物の直腸投与のために坐薬の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸の温度では液体であり、したがって直腸内で溶け薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。膣投与に適した製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、およびフォーム剤とすることができる。
【００９９】
局所投与に適した製剤は、活性成分以外に当技術分野において適切であると知られている担体を含有するクリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、またはフォーム剤とすることができる。
【０１００】
組成物は、吸入によって投与されるようにエアロゾル製剤に作製することができる。このようなエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容できる加圧噴射剤中に入れることができる。それらはまた、噴霧器またはアトマイザー内などの非加圧式の調製品のための医薬品として製剤することができる。
【０１０１】
製剤は、アンプルおよびバイアルなどの単位用量または複数用量のシール容器中に存在してもよく、例えば水、注射のために使用直前に滅菌液体賦形剤を加えることのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射液および懸濁液は、前述の種類の滅菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。
【０１０２】
本発明の医薬組成物において任意の適切な投与量レベルを用いることができる。本発明の状況において、動物、特にヒトに投与される用量は、妥当な期間に亘り動物において予防的反応または治療反応をもたらすのに十分であるべきである。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることのできる活性成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与方法によって変化するであろう。用量の規模は、特定の組成物の投与に伴う可能性がある有害な副作用の存在、性質および程度によっても決定されるであろう。薬物耐性の防止のための適切な用量および投与計画は、感染した個体においてレトロウイルスの増殖を阻害することが知られている抗レトロウイルス化学療法剤と比較することによって決定することができる。好ましい投与量は、重大な副作用なしで変異体薬物耐性レトロウイルスの発生、特に多剤耐性レトロウイルスＨＩＶの発生の阻害をもたらす量である。特定の化合物の適切な用量および適切な投与によって、広範囲の抗レトロウイルス化学療法組成物が可能である。適切な用量には、野生型ウイルスまたは先祖ウイルスの増殖を完全に抑えるのには不十分であろうが、変異体の増殖を阻害または効果的に抑えるのに十分であろう用量または投与量が含まれる。
【０１０３】
本発明によると、化合物または組成物は、薬学的に許容される担体中で、他の抗レトロウイルス化合物（例えば、リトナビル、アンプレナビル、サキナビル、インジナビル、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、Ｄ４Ｔ、ラミブジン、３ＴＣなど）、ならびにこれらの混合物および組合せと組み合わせて投与することができる。これらの組合せのための個々の１日投与量は、単独で投与される場合、実体について最小推奨臨床的投与量の約５分の１から最大推奨レベルまでの範囲でよい。
【０１０４】
本発明はまた、ＨＩＶに感染した哺乳動物において多剤耐性レトロウイルスの発生の防止方法を提供し、この方法は、哺乳動物において多剤耐性レトロウイルスの発生を阻害するために、哺乳動物に多剤耐性を阻害する有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。本発明の状況において、動物、特にヒトに投与する用量は、妥当な期間に亘り動物において治療反応をもたらすのに十分であるべきである。用量は、用いる特定の組成物の強度および動物の状態、ならびに処置される動物の体重によって決定されるであろう。用量の規模は、特定化合物の投与に伴う可能性がある有害な副作用の存在、性質および程度によっても決定されるであろう。特定の投与量に影響を与える他の要因には、例えば、特定の患者に投与される特定化合物と関連するバイオアベイラビリティ、代謝プロファイル、および薬物動力が挙げられる。任意の特定の患者のための特定の投与量レベルは、例えば、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排せつ率、薬物の組合せ、ＣＤ４カウント、阻害すべき特定の変異体レトロウイルス株に関する活性化合物の効力、および治療前または治療期間中に存在する症候の重篤度を含めた種々の要因によることを当業者であれば理解するであろう。耐性を阻害する有効量を構成するものは、本明細書に記載するアッセイの１つまたは複数、特に本発明の適応度アッセイを使用することによってある程度決定することができる。
【０１０５】
化合物および医薬組成物を投与する適切な方法が利用可能であり、特定の組成物を投与するために複数の経路を使用することができるが、特定の経路は、他の経路より即時のおよび／または効果的な反応を実現することができることを当業者であれば理解するであろう。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、任意の当技術分野において公知の適切な方法で合成することができる。例えば、本発明の化合物を調製するために適切な方法は、米国特許出願公開第２００５／０１５８７１３号として２００５年７月２１日に出願された米国特許出願第１１／０３０，６３２号に報告されている。
【０１０６】
特定の反応条件下で反応性であり、望ましくない副反応が起こらずに所望の合成による変換が行われるのを確実にするために当技術分野において公知の適切な保護基の利用を必要とする、置換基、官能基、Ｒ基などの組合せがあることを当業者であれば理解するであろう。例えば、Ｒ５において可能性のある置換基（例えば、ＮＨ２）は、アミン（ｉｉ）によるエポキシド（ｉ）の開環において適切な選択性を得るために、その上に適切な保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）の結合を必要とする競合的な求核部でよい。
【０１０７】
総合して、図１〜３Ｂは、本発明の化合物の合成を例示する。図１を参照すると、アジドエポキシド１１を最初に用意し、それをアミン１２による求核付加反応にかけ、アミノアルコール１３を得て、次いでそれを塩化４−メトキシベンゼンスルホニルと反応させることによってスルホンアミド１４に変換することによって、アミノスルホンアミドコア１５を合成することができる。次いで１４のアジド基を還元し、アミノスルホンアミド１５を得て、本発明の多数の多剤耐性レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤を合成するために、それをコアとして使用することができる。
【０１０８】
図２を参照すると、ジヒドロフラン２１をプロパルギルアルコールの存在下でＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、ヨードエーテル２２を得て、それをメチレン置換ビス−テトラヒドロフラン２３に環化させる。２３のエキソメチレン残基のオゾン分解、それに続く還元によって、二環式ラセミアルコール２４がもたらされ、それが分解し、二環式アルコール２５およびそのエナンチオマーの酢酸エステル２６を別々に生じ、次いで２６のエステル基は加水分解され、エナンチオマー２７を生じる。
【０１０９】
図３Ａおよび３Ｂは、本発明の２つの化合物の調製を例示する。図３Ａを参照すると、化合物３２は、スクシンイミドカルボネート３１をアミノスルホンアミド１５とカップリングすることによって合成することができる。スクシンイミドカルボネート３１は、トリエチルアミンの存在下で光学的に純粋な二環式アルコール２５を炭酸ジスクシンイミジルと反応させることによって調製することができる。エナンチオマーのビス−テトラヒドロフラニルリガンド（阻害剤３２に対して）を有する阻害剤３４は、図３Ｂに示されているように、アルコール２５の代わりにエナンチオマーの二環式アルコール２７を使用することができる以外は、同じ方法で調製することができる。
生物活性
１種または複数のプロテアーゼの活性を阻害し、または薬物耐性の発現を防止する本発明の化合物の能力は、任意な適切な方法を使用して決定することができる。例えば、米国特許出願公開第２００５／０１５８７１３号として２００５年７月２１日に出願された米国特許出願第１１／０３０，６３２号において記載されているアッセイ法を使用して、化合物を評価することができる。
【０１１０】
本発明の化合物の肝臓安定性は、下記のＳ９アッセイを使用して決定することができる。
Ｓ９アッセイ
試験化合物を、Ｍａｒｓｈクラスターチューブの６クラスターに移した（ＤＭＳＯ中０．２ｍＭを２．５μＬ）。ストックＳ９（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＭＤ）を０．０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈することによってＳ９懸濁液を調製し（６ｍＬ）、３．６ｍｇ／ｍＬのＳ９タンパク質濃度を得た。３つの８チューブのクラスターを、６００μＬ／バイアルのイヌ、ラット、ヒトのＳ９懸濁液で充填し、３つの８チューブのクラスターを、６００μＬ／バイアルのＮＡＤＰＨ／ＵＤＰＧＡ溶液（Ｓｉｇｍａ）で充填した。クラスターを前もって３７℃で５分間加熱し、２５０μＬの前もって加熱したＳ９懸濁培地を化合物チューブに移し、次いで対応する二つ組クラスターに補助因子を加え、反応を開始させた。０分、５分、１５分、３０分、４５分および６０分後に、２５μＬの反応混合物を、内部標準／移動相Ｂ（９５％アセトニトリル／５％水中の０．２％ギ酸）を予め充填したクエンチプレートに移した。反応混合物の最終的な組成は、０．０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の０．２５ｍＬの２μＭ化合物、３ｍｇのＳ９タンパク質／ｍＬ、１．２５ｍＭのＮＡＤＰＨ、２ｍＭのＵＤＰＧＡ、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２であった。
【０１１１】
クエンチ後、２５０μＬの水を加え、プレートを３Ｋ×Ｇで１０分間遠心分離した。分析のために、２０μＬの試料をＳｃｉｅｘ４０００Ｑ−Ｔｒａｐ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＬＯＱ＝０．００１μＭ）に注入した。カラムは、室温に維持した３０×２ｍｍ、３μｍのＬｕｎａであった。移動相Ａは、１％ＡＣＮ中の０．２％ギ酸、移動相Ｂは、９５％ＡＣＮ中の０．２％ギ酸であった。グラジエントは、１．５分で０〜９０％Ｂ、３分の総実行時間であった。いくつかの化合物では、移動相Ａは、５％ＡＣＮ中の２０ｍＭの酢酸アンモニウム、移動相Ｂは、８０％ＡＣＮ中の２０ｍＭの酢酸アンモニウム、１．５分で０〜１００％Ｂのグラジエント、３分の総実行時間であった。データ（分析物とＩＳ領域の比）を半対数目盛にプロットし、指数関数フィット：Ｃ＝Ｃ０＊ｅｘｐ（−Ｋｔ）を使用してフィットさせた。一次速度式であると仮定して、Ｋ値（Ｔ１／２＝Ｌｎ（２）／Ｋおよび率＝薬物の量／ｍｇタンパク質×Ｋ＝１０００ｐｍｏｌ／ｍｇ×Ｋ）からＴ１／２および代謝率を決定した。
【０１１２】
固有の肝クリアランスであるＣｌｉｎｔ’を、Ｏｂａｃｈら（Ｏｂａｃｈ  ＲＳ、Ｂａｘｔｅｒ  ＪＧ、Ｌｉｓｔｏｎ  ＴＥ、Ｓｉｌｂｅｒ  ＢＭ、Ｊｏｎｅｓ  ＢＣ、Ｍａｃｌｎｔｙｒｅ  Ｆ、Ｒａｎｃｅ  ＤＪ、Ｗａｓｔａｌｌ  Ｐ．  Ｔｈｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｆｒｏｍ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｄａｔａ、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９７年；２８３（１）巻：４６〜５８頁）によって記載されているようにｉｎ  ｖｉｔｒｏＴ１／２データから計算した。典型的には、試験した本発明の化合物は、ヒトＳ９に対して少なくとも約１０分のＴ１／２を示した。いくつかの化合物は、ヒトＳ９に対して少なくとも約１００分のＴ１／２を示し、一方他の化合物は試験条件下で有意な分解を示さなかった（すなわち化合物は試験によって安定的であった）。
【０１１３】
化合物の抗ＨＩＶ活性は、下記のＨＩＶアッセイを使用して決定することができる。
ＨＩＶアッセイ
シグナル検出のためにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７０）を使用して、９６ウェルクリアボトムブラックアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３６０３）中の１００μｌの培地中で抗ＨＩＶアッセイを行った。ＭＴ−２細胞（１．５４×１０４細胞）は、約０．０２５のｍｏｉ（感染多重度、すなわち、アッセイ中の感染性ウイルス粒子および細胞の数の比）で野生型ウイルスに感染させ、１０％ＦＢＳ、２％グルタミン、１％ＨＥＰＥＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有する１００μｌのＲＰＭＩ培地中で様々な薬物濃度（連続５倍希釈）の存在下で５日間増殖させる。インキュベーション期間の終わりに、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬を、アッセイプレートの各ウェルに加え、（相対光ユニットの）化学発光を、インキュベーションの１０分後にＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２１４２０ＭｕｌｔｉＬａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒで測定する。本発明の代表的な化合物は典型的には、約２μＭ未満の抗ＨＩＶ  ＭＴ２  ＥＣ５０を有した。いくつかの化合物は、約０．５μＭ未満の抗ＨＩＶ  ＭＴ２  ＥＣ５０を有し、一方他は約２０ｎＭ未満の抗ＨＩＶ  ＭＴ２  ＥＣ５０を有した。本発明の代表的な化合物もまた、薬物耐性ＨＩＶ株に対して試験した。化合物は典型的には、試験した薬物耐性株に対して約１μＭ未満の抗ＨＩＶ  ＭＴ２  ＥＣ５０を有した。
【０１１４】
化合物の細胞毒性は、下記の細胞毒性アッセイを使用して決定することができる。
細胞毒性アッセイ（ＣＣ５０決定）
プレートおよび試薬は、ＨＩＶアッセイにおいて記載したものと同じである。非感染性ＭＴ−２細胞（１．５４×１０４細胞）を、１０％ＦＢＳ、２％グルタミン、１％ＨＥＰＥＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有する１００μｌのＲＰＭＩ培地中で様々な薬物濃度（連続２倍希釈）の存在下で５日間増殖させた。インキュベーション期間の終わりに、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬を、アッセイプレートの各ウェルに加え、インキュベーションの１０分後に、（相対光ユニットの）化学発光をＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２１４２０ＭｕｌｔｉＬａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒで測定した。
【０１１５】
本発明をこれから以下の非限定的実施例によって例示する。
【実施例】
【０１１６】
【化１４】
2009544708.tif 000016
（実施例１）
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン１（５．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−２０℃でクロロギ酸イソブチル（２．６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルヒネ（２．２ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、その後Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のジアゾメタン（４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。窒素を反応混合物中に１時間泡立てた。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏに分配し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗ジアゾケトンを黄色の固体（６．５０ｇ）として得た。
【０１１７】
粗ジアゾケトン（１８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中のＨＣｌ（５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その後反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗クロロケトンを無色の固体（６．２６ｇ）として得た。
【０１１８】
粗クロロケトン（１８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．４９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その後反応混合物を減圧下で蒸発させた。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。固体残渣をＥｔＯＡｃから２度再結晶させ、クロロヒドリン２（２．９１ｇ、３ステップに亘り５２％）を無色の固体として得た。
【０１１９】
（実施例２）
クロロヒドリン２（２．９０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の水酸化カリウム（６５０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その後反応混合物を減圧下で蒸発させた。反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、エポキシド３（２．５２ｇ、９９％）を無色の固体として得た。
【０１２０】
（実施例３）
エポキシド３（２．５２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、８０℃でイソブチルアミン（１．０６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後イソブチルアミン（１．０６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を再び加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後反応混合物を減圧下で蒸発させ、アミン４（３．０ｇ、９３％）を無色の固体として得た。
【０１２１】
（実施例４）
アミン４（１．５０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．０９ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌し、その後反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、スルホンアミド５（１．５５ｇ、６９％）を無色の泡として得た。
【０１２２】
（実施例５）
スルホンアミド５（１．５５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．６１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で２度クロマトグラフにかけ（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、粗アジリジン６を無色の油として得た。
【０１２３】
（実施例６）
粗アジリジン６（３．０６ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、６０℃でアジドトリメチルシラン（０．８０ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間撹拌し、その後アジドトリメチルシラン（０．８０ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、アジド７（１．１２ｇ、２ステップに亘り６９％）を無色の固体として得た。
【０１２４】
（実施例７）
アジド７（１．０１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１０１ｍｇ）を加え、水素を充填した風船を取り付けた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃですすいだ。粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ（２〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、アミン８（５５２ｍｇ、５７％）を無色の油として得た。
【０１２５】
（実施例８）
アミン８（２９７ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ビスフラン−４−ニトロフェニルカルボネート（２６０ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．７ｍｇ、０．５８７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加え、沈殿物を部分的に溶解させた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ（３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、１ＭのＫ２ＣＯ３で洗浄し、粗カルバメート９（２９５ｍｇ、７６％）を無色の固体として得た。
【０１２６】
（実施例９）
カルバメート９（２９６ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２に分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を１ＭのＫ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配し、１ＭのＫ２ＣＯ３で洗浄し、アミン１０（２４５ｍｇ、９８％）を淡黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝５６２．２（Ｍ＋１）。
【０１２７】
【化１５】
2009544708.tif 000017
（実施例１０）
中間体１１の合成は、塩化４−メトキシベンゼンスルホニルを塩化４−ニトロベンゼンスルホニルと取り替えた以外は実施例４の手順に従った。
【０１２８】
（実施例１１）
中間体１２の合成は、実施例５の手順に従った。
【０１２９】
（実施例１２）
中間体１３の合成は、実施例６の手順に従った。
【０１３０】
（実施例１３）
アジド１３（１１４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（６０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を３日間撹拌し、その後反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、アミン１４（６９ｍｇ、６４％）を無色の油として得た。
【０１３１】
（実施例１４）
アミン１４（６１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗ジアミン１５（７９ｍｇ）を淡黄色の泡として得た。
【０１３２】
（実施例１５）
粗ジアミン１５（０．１１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ビスフラン−４−ニトロフェニルカルボネート（５２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィーでクロマトグラフにかけ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、１ＭのＫ２ＣＯ３で洗浄し、粗カルバメート１６（４９ｍｇ、７３％）を無色の油として得た。
【０１３３】
（実施例１６）
カルバメート１６（４９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え、水素を充填した風船を取り付けた。反応混合物を２日間撹拌し、その後反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃですすいだ。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー上でクロマトグラフにかけ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、アミン１７（２７ｍｇ、５８％）を無色の固体として得た。ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋１）。
【０１３４】
【化１６】
2009544708.tif 000018
（実施例１７）
中間体１９の合成は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニンをＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−チエニルアラニンと取り替えた以外は実施例１の手順に従った。
【０１３５】
（実施例１８）
中間体２０の合成は、実施例２の手順に従った。
【０１３６】
（実施例１９）
中間体２１の合成は、実施例３の手順に従った。
【０１３７】
（実施例２０）
中間体２２の合成は、実施例４の手順に従った．
（実施例２１）
中間体２３の合成は、実施例５の手順に従った。
【０１３８】
（実施例２２）
中間体２４の合成は、実施例６の手順に従った。
【０１３９】
（実施例２３）
中間体２５の合成は、実施例７の手順に従った。
【０１４０】
（実施例２４）
中間体２６の合成は、実施例８の手順に従った。
【０１４１】
（実施例２５）
中間体２７の合成は、実施例９の手順に従った。ｍ／ｚ＝５６８．１（Ｍ＋１）。
【０１４２】
【化１７】
2009544708.tif 000019
（実施例２６）
エポキシド２８（４．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４８ｍＬ）および水（６ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．６２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での蒸発によって白色固体（４．８ｇ）を得た。
【０１４３】
イソプロパノール中の上記の固体（１．０ｇ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、２時間水素化した。セライト（１ｇ）を加え、混合物を５分間撹拌した。濾過および蒸発によって、アミノアルコール２９（９５０ｍｇ）を得た。
【０１４４】
（実施例２７）
アミノアルコール２９（５６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（４４３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．５６ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムと共に乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製によって、化合物３０（７９０ｍｇ）を得た。
【０１４５】
（実施例２８）
化合物３０（６５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０３５０ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。混合物を０℃で２時間、および２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）による精製によって、化合物３１（２１０ｍｇ）を得た。
【０１４６】
（実施例２９ａ）
化合物３１（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、イソブチルアミン（７６μｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。蒸発によって化合物３２ａ（３９ｍｇ）を得た。
【０１４７】
（実施例３０ａ）
アミン３２ａ（３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）および塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３．５／１）によって精製し、化合物３３ａ（２５ｍｇ）を得た。
【０１４８】
（実施例３１ａ）
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）中の化合物３３ａ（２５ｍｇ）の混合物を、１時間撹拌した。溶媒および試薬を減圧下で除去した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮によって茶色の固体を得た。
【０１４９】
上記の固体のアセトニトリル（０．５ｍｌ）溶液に、ビスフラン−４−ニトロフェニルカルボネート（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加えた。混合物を１２時間撹拌した。溶媒および試薬を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製によって、化合物３４ａ（２０ｍｇ）を得た。
【０１５０】
（実施例３２ａ）
化合物７ａ（１３ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液に、ＤＭＳＯ（５μｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ）およびチオフェノール（４４μｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物１０（８ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：５６２．２（Ｍ＋１）、５８４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５１】
（実施例３２ｂ）
化合物３５ｂ（２３ｍｇ）を、３５ａのための手順に従って合成した。ｍ／ｚ：５６２．２（Ｍ＋１）、５８４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５２】
（実施例３２ｃ）
化合物３５ｃ（１３ｍｇ）を、３５ａのための手順に従って合成した。ｍ／ｚ：５４８．２（Ｍ＋１）、５７０．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５３】
（実施例３２ｄ）
化合物３５ｄ（３０ｍｇ）を、３５ａのための手順に従って合成した。ｍ／ｚ：５９６．１（Ｍ＋１）、６１８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５４】
（実施例３２ｅ）
化合物３５ｅ（５２ｍｇ）を、３５ａのための手順に従って合成した。ｍ／ｚ：６１０．２（Ｍ＋１）；６３２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５５】
【化１８】
2009544708.tif 000020
（実施例３３ａ）
中間体３６ａ（５０ｍｇ）の合成は、塩化４−フルオロベンゼンスルホニルを使用することによって実施例３０ａの手順に従った。
【０１５６】
（実施例３４ａ）
中間体３７ａ（２５ｍｇ）の合成は、実施例３１ａの手順に従った。
【０１５７】
（実施例３５ａ）
化合物３８ａ（３ｍｇ）の合成は、実施例３２ａの手順に従う。ｍ／ｚ：５０８．２（Ｍ＋１）、５３０．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５８】
（実施例３５ｂ）
化合物３８ｂ（１２ｍｇ）の合成は、化合物３８ａの手順に従った。ｍ／ｚ：５２０．２（Ｍ＋１）。
【０１５９】
（実施例３５ｃ）
化合物３８ｃ（２０ｍｇ、８０％収率）の合成は、化合物３８ａの手順に従った。ｍ／ｚ：５５８．２（Ｍ＋１）。
【０１６０】
【化１９】
2009544708.tif 000021
（実施例３６）
化合物３９（９００ｍｇ）を、化合物３４ａのための手順に従って合成した。
【０１６１】
（実施例３７）
化合物４０を、化合物３１のための手順に従って合成した。
【０１６２】
（実施例３８ａ）
化合物４１ａを、化合物３２ａのための手順に従って合成した。
【０１６３】
（実施例３９ａ）
化合物４２ａを、化合物３３ａのための手順に従って合成した。
【０１６４】
（実施例４０ａ）
化合物４３ａを、化合物３５ａのための手順に従って合成した。ｍ／ｚ：５６０．１（Ｍ＋１）。
【０１６５】
（実施例４０ｂ）
化合物４３ｂを、化合物４３ａのための手順に従って合成した。ｍ／ｚ：５８８．２（Ｍ＋１）。
【０１６６】
（実施例４０ｃ）
化合物４３ｃを、化合物４３ａのための手順に従って合成した。ｍ／ｚ：５９０．２（Ｍ＋１）。
【０１６７】
【化２０】
2009544708.tif 000022
（実施例４１ａ〜ｉ）
化合物３６ｄ〜ｉを、化合物４５ｄ〜ｉに記載の適切に置換した塩化フェニルスルホニルを使用して化合物３６ａのための手順に従って合成した。
【０１６８】
（実施例４２ａ〜ｉ）
化合物４４ａ〜ｉを、化合物３４ａのための手順に従って合成した。
【０１６９】
（実施例４３ａ〜ｉ）
化合物４５ａ〜ｉを、化合物３５ａのための手順に従って合成した。４５ａ  ｍ／ｚ＝５５０．１；４５ｄ  ｍ／ｚ＝６１６．１；４５ｅ  ｍ／ｚ＝５８９．２；４５ｆ  ｍ／ｚ＝６３８．２；４５ｇ  ｍ／ｚ＝５９８．１；４５ｈ  ｍ／ｚ＝５９０．２；および４５ｉ  ｍ／ｚ＝６３３．２。
【０１７０】
【化２１】
2009544708.tif 000023
（実施例４４）
３ｍｌのＥｔＯＨおよび３ｍｌのＥｔＯＡｃに化合物４５ｆ（９０ｍｇ）を溶解し、２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下にて２時間撹拌することによって化合物４６を調製した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、蒸発させ、８０ｍｇの化合物４６を得た。ｍ／ｚ＝５４８．３。
【０１７１】
（実施例４５ａ）
１ｍｌのＴＨＦ上の２０ｍｇの化合物４６を溶解することによって化合物４７ａを調製し、それに４８ｍｇのトリフェニルホスフィン、３．４ｍｇのエタノール、最後に４２ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを加えた。反応物を一晩撹拌し、ＨＰＬＣで精製し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって、１１ｍｇの化合物４７ａを得た。ｍ／ｚ＝５７６．２。
【０１７２】
（実施例４５ｂ）
化合物４７ｂを、エタノールの代わりにイソプロパノールを使用して、化合物４７ａのための手順に従って合成した。ｍ／ｚ＝５９０．２。
【０１７３】
（実施例４５ｃ）
化合物４７ｃを、エタノールの代わりに２−フルオロエタノールを使用して、化合物４７ａのための手順に従って合成した。ｍ／ｚ＝５９４．１。
【０１７４】
【化２２】
2009544708.tif 000024
（実施例４６ａ）
４８ａ（１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、２０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いでシリカゲル上でクロマトグラフにかけ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、４９ａ（１．４２５ｍｍｏｌ、９５％）を白色の泡として得た。
【０１７５】
（実施例４６ｂ〜ｃ）
化合物４９ｂおよび４９ｃを、化合物４９ａと同様に調製した。
【０１７６】
（実施例４７ａ）
４９ａ（１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、２０℃で酢酸アンモニウム（１００ｍｍｏｌ）、酢酸（６０．０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１５．０ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、５０ａ（２５％）の純粋な異性体（ＴＬＣ上のより低いＲｆ値）を白色の泡（ｍ／ｚ＝５６２．２）として、および５０ｄ（２４％）の純粋な異性体（ＴＬＣ上のより高いＲｆ値）を白色の泡（ｍ／ｚ＝５６２．２）として得た。
【０１７７】
（実施例４７ｂ〜ｃ）
化合物５０ｂおよび５０ｃを、化合物５０ａと同様に調製した。
【０１７８】
（実施例４８）
５０ｂ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）溶液に、酢酸（１３．５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ）を加え、水素を充填した風船を取り付けた。反応混合物を４時間撹拌し、その後反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃですすいだ。有機相を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ（０〜１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、５１（８０％）を透明フィルムとして得た。
【０１７９】
（実施例４９ａ）
５１（０．３１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、２−メチル−４−ヒドロキシメチルチアゾール（０．６３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９４５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．９４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後反応混合物をシリカゲル上で直接クロマトグラフにかけ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、５２ａ（７０％）を無色のフィルムとして得た。
【０１８０】
（実施例４９ｂ）
２−メチル−４−ヒドロキシメチルチアゾールの代わりにＮ−Ｂｏｃ−アミノエタノールを使用して、化合物５２ｂを化合物５２ａと同様に作製した。
【０１８１】
（実施例５０）
実施例４６ａおよび４７ａの一般的手順に従って、化合物５４を化合物５０ａと同様に作製した。
【０１８２】
【化２３】
2009544708.tif 000025
（実施例５１）
１ｍｌのピリジン上の１３４ｍｇの化合物４９ａを溶解することにより化合物５５を調製し、それに１８．５ｍｇの水酸化アンモニウム塩酸塩を加えた。反応物を１０日間撹拌し、反応物を濃縮し、次いでＨＰＬＣで精製し、１２０ｍｇの化合物２３を得た。ｍ／ｚ＝５９８．２。
【０１８３】
【化２４】
2009544708.tif 000026
（実施例５２）
化合物５６を、化合物５５と同様に調製した。
【０１８４】
（実施例５３）
化合物５６を０．２ｍＬの酢酸エチルおよび０．２ｍＬのＴＨＦに溶解し、それにボラン−ピリジン錯体の８Ｍ溶液３１μＬを一滴ずつ加え、次いでジオキサン中の１２当量の４ＭのＨＣｌを加えた。反応物を一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、化合物５７を得て、それを次のステップで直接使用した。
【０１８５】
（実施例５４）
粗化合物５７（２１ｍｇ）を０．２ｍＬの酢酸に溶解し、それに３０ｍｇの亜鉛末を加えた。反応物を一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、化合物５８（３．２ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ｍ／ｚ＝５２１．２。
【０１８６】
（実施例５５）
粗化合物５６（３０ｍｇ）を０．５ｍＬの酢酸に溶解し、それに４５ｍｇの亜鉛末を加えた。反応物を３時間撹拌し、濾過し、残った粉末をメタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、組み合わせた有機物を濃縮し、化合物をＨＰＬＣで精製し、２２．８ｍｇの化合物５９を得た。ｍ／ｚ＝５４１．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８７】
【化２５】
2009544708.tif 000027
（実施例５６）
化合物５１（０．３１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｒ’−ＯＨ（０．６３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９４５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．９４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後反応混合物をシリカゲル上で直接クロマトグラフにかけ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、６０（７０％）を無色のフィルムとして得た。
【０１８８】
（実施例５７）
化合物６０（０．２４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間、および室温で３０分間撹拌し、そこ後トルエン（５ｍＬ）を加え、次いで５℃で濃縮した。調製した化合物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）をそれに加えた。混合物に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１．０５当量のクロロギ酸メチルを加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物をブラインおよびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物６１（３３％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ＝６７９．２。
【０１８９】
【化２６】
2009544708.tif 000028
（実施例５８）
６２ａ（２６６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）およびビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（８０９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その後反応混合物をシリカゲル上で直接クロマトグラフにかけた（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）。粗化合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸カリウム溶液に分配し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３×）で洗浄し、６３ａ（１２１ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
【０１９０】
同様の手順を使用して、化合物６３ｂを９１％収率で調製した。
【０１９１】
同様の手順を使用して、化合物６３ｃを調製した。
【０１９２】
（実施例５９）
アミン８（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、６３ａ（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、その後反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー上でクロマトグラフにかけ（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、カルバメート６４ａ（２４ｍｇ、７６％）を無色の固体として得た。
【０１９３】
同様の手順を使用して、化合物６４ｂを８８％収率で調製した。
【０１９４】
同様の手順を使用して、化合物６４ｃを調製し、次の実施例で直接使用した。
【０１９５】
（実施例６０）
カルバメート６４ａ（２４ｍｇ、０．０３７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２に分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を１ＭのＫ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配し、１ＭのＫ２ＣＯ３で洗浄し、アミン６５ａ（２４ｍｇ、７６％）を淡黄色の固体として得た。
【０１９６】
同様の手順を使用して、化合物６５ｂを８４％収率で調製した。
【０１９７】
同様の手順を使用して、化合物６５ｃを、化合物６３ｃから３６％収率で調製した。
【０１９８】
【化２７】
2009544708.tif 000029
（実施例６１ａ）
化合物７３ａ（９０ｍｇ）を、化合物４５ａのための手順に従って調製した。ｍ／ｚ：６２０．２（Ｍ＋１）、６４２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９９】
（実施例６１ｂ）
化合物７３ｂを、化合物４５ａのための手順に従って調製した。
【０２００】
（実施例６１ｃ）
化合物７３ｃを、化合物４５ａのための手順に従って調製した。ｍ／ｚ：６３３．２（Ｍ＋１）。
【０２０１】
（実施例６１ｄ）
化合物７３ｄを、化合物４５ａのための手順に従って調製した。ｍ／ｚ：６１９．２（Ｍ＋１）。
【０２０２】
（実施例６１ｅ）
化合物７３ｅを、化合物４５ａのための手順に従って調製した。ｍ／ｚ：６１９．２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
【化２８】
2009544708.tif 000030
（実施例６２）
化合物７４（７０ｍｇ）を、化合物５０ａのための手順に従って合成した。ｍ／ｚ：７２８．１（Ｍ＋１）、７５０．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０４】
（実施例６３）
化合物７５（５７ｍｇ）を、前の手順に従って合成した。ｍ／ｚ：７８４．２（Ｍ＋１）、８０６．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０５】
（実施例６４）
下記は、ヒトにおける治療的使用または予防的使用のための本発明の化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬品剤形を示す。
（ｉ）錠剤１                    ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝                      １００．０
ラクトース                      ７７．５
ポビドン                        １５．０
クロスカルメロースナトリウム    １２．０
微結晶性セルロース              ９２．５
ステアリン酸マグネシウム        ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２                  ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝                      ２０．０
微結晶性セルロース              ４１０．０
デンプン                        ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム  １５．０
ステアリン酸マグネシウム        ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル剤            ｍｇ／カプセル剤
化合物Ｘ＝                      １０．０
コロイド状二酸化ケイ素          １．５
ラクトース                      ４６５．５
アルファ化デンプン              １２０．０
ステアリン酸マグネシウム        ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射剤１（１ｍｇ／ｍｌ）  ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸の形態）        １．０
リン酸水素二ナトリウム            １２．０
リン酸二水素ナトリウム            ０．７
塩化ナトリウム                    ４．５
１．０Ｎの水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調節）      適量
注射用水                          １ｍＬまで適量
（ｖ）注射剤２（１０ｍｇ／ｍｌ）  ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸の形態）        １０．０
リン酸二水素ナトリウム            ０．３
リン酸水素二ナトリウム            １．１
ポリエチレングリコール４００      ２００．０
０１Ｎの水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調節）      適量
注射用水                          １ｍＬまで適量
（ｖｉ）エアロゾル                ｍｇ／缶
化合物Ｘ＝                        ２０．０
オレイン酸                        １０．０
トリクロロモノフルオロメタン      ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン          １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン      ５，０００．０
上記の製剤は、製薬技術において周知の従来の手順によって得ることができる。
全ての公報、特許、特許書類（米国特許出願公報第ＵＳ２００５／０１５８７１３号として２００５年７月２１日に公刊された米国特許出願第１１／０３０，６３２号明細書を含む）は、個別に参考として援用されたにもかかわらず、その全体が本明細書中に参考として援用される。本発明は、特定の、そして好ましい実施形態および技術に対する参照とともに記載された。しかしながら、多くの変形および修正は、本発明の意図および範囲内にあり得ると理解されねばならない。
【図１】
2009544708.tif 000042
【図２】
2009544708.tif 000043
【図３Ａ】
2009544708.tif 000044
【図３Ｂ】
2009544708.tif 000045
【国際調査報告】
2009544708.tif 000046
2009544708.tif 000047
2009544708.tif 000048