(57)【要約】  本発明は、間のリザーバ（１２）を規定する不浸透性支持体（１７）及び膜（１４）を含むタバコアルカロイドの経皮投与用タバコアルカロイドパッチであって、当該膜（１４）が、上記タバコアルカロイドに浸透性であると共に、上記タバコアルカロイドと接触し、上記不浸透性支持体（１７）及び上記膜が、シール（y sealing）（１１）により少なくとも一部接合され、上記パッチの曲げ強度が約２５０ｍＮ／ｍｍ未満であるタバコアルカロイドパッチに関する。本発明の有利な実施形態によれば、許容可能な膜面積を有し、且つ許容可能な使用者快適性を特徴とする、非常に高用量のニコチンパッチを得ることができる。【選択図】  図２ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
間のリザーバ（１２）を規定する不浸透性支持体（１７）及び膜（１４）を含むタバコアルカロイドの経皮投与用タバコアルカロイドパッチであって、該膜（１４）が、前記タバコアルカロイドに浸透性であると共に、前記タバコアルカロイドと接触し、前記不浸透性支持体（１７）及び前記膜（１４）が、シール（１１）により少なくとも一部接合され、前記パッチの曲げ強度が約２５０ｍＮ／ｍｍ未満である、タバコアルカロイドパッチ。
【請求項２】
間のリザーバ（１２）を規定する不浸透性支持体（１７）及び膜（１４）を含むタバコアルカロイドパッチであって、該膜（１４）が、前記タバコアルカロイドに浸透性であると共に、前記タバコアルカロイドと接触し、前記不浸透性支持体（１７）及び前記膜（１４）が、シール（１１）により少なくとも一部接合され、前記パッチの曲げ強度が約５０ｍＮ／ｍｍ未満である、請求項１に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３】
前記不浸透性支持体（１７）の曲げ強度が前記膜（１４）の曲げ強度よりも大きい、請求項１又は２に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項４】
前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも０．５ｍＮ／ｍｍである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項５】
前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも１ｍＮ／ｍｍである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項６】
前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも０．５ｍＮ／ｍｍであると共に、前記パッチの曲げ強度が約５０ｍＮ／ｍｍ未満である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項７】
前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも０．５ｍＮ／ｍｍであると共に、前記パッチの曲げ強度が約４０ｍＮ／ｍｍ未満である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項８】
前記パッチの前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも約３０ｍＮ／ｍｍ未満である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項９】
前記パッチの曲げ強度が約２５ｍＮ／ｍｍ未満である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１０】
前記パッチの曲げ強度が約１〜３０ｍＮ／ｍｍである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１１】
前記支持体（１７）が多層構造を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１２】
前記タバコアルカロイドパッチがニコチンリザーバパッチである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１３】
前記パッチの曲げ強度が約２ｍＮ／ｍｍよりも大きい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１４】
前記シールが少なくとも約１ｍｍである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１５】
前記シールが接着シールを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１６】
前記シールがヒートシールを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１７】
前記シールの幅が少なくとも１．５ｍｍである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１８】
前記シールの幅が少なくとも２．０ｍｍである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１９】
前記シールの幅が最大で１０．０ｍｍである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２０】
前記シールの幅が最大で８．０ｍｍである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２１】
前記シールの幅が最大で６．０ｍｍである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２２】
前記膜及び前記支持体が前記パッチの外周で接合される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２３】
前記シールが、外周シールに加え、１つ又は複数のシール点をその間に含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２４】
前記シールが、外周シールに加え、任意の種類のパターンを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２５】
前記パッチが取り外し可能な剥離ライナー（１６）を含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２６】
前記取り外し可能な剥離ライナーが１つ又は複数の剥離可能な角を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２７】
前記取り外し可能な剥離ライナーが、前記膜及び前記支持体の間の前記シールにより得られる接着力よりも弱い接着力により、前記パッチの前記膜に取り付けられる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２８】
前記タバコアルカロイドがニコチンを含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２９】
前記パッチが、前記ライナーを剥離して該パッチを使用者の皮膚上に載せてから２４時間以内に、全含有量の約５０％より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３０】
前記パッチが、前記ライナーを剥離して該パッチを使用者の皮膚上に載せてから２４時間以内に、全含有量の約６０％より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３１】
前記パッチが、前記ライナーを剥離して該パッチを使用者の皮膚上に載せてから２４時間以内に、全含有量の約７０％より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３２】
前記不浸透性支持体が、浸透性層をさらに含み、該層が該不浸透性支持体の内側及び／又は外側に配置され得る、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３３】
前記不浸透性支持体が多層フィルムから製造される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３４】
前記不浸透性支持体が多層ポリエステルフィルムから製造される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３５】
前記不浸透性支持体が、着色ポリオレフィン、アルミニウム蒸着ポリエステル、金属箔、及びヒートシール可能なポリオレフィン層の１つ又は複数の組合せから製造される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３６】
前記不浸透性支持体の厚みが１μｍ〜５００μｍである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３７】
前記不浸透性支持体の厚みが５μｍ〜２００μｍである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３８】
前記不浸透性支持体の厚みが１０μｍ〜１００μｍである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３９】
前記膜がポリエチレン膜を含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項４０】
前記膜が、ナイロン６，６等のポリアミド若しくは幾つかの等級のエチレン酢酸ビニル共重合体、又はこれらの機能的等価物を含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項４１】
前記膜の厚みが１μｍ〜５００μｍである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項４２】
前記膜の厚みが５μｍ〜２００μｍである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項４３】
前記膜の厚みが１０μｍ〜１００μｍである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項４４】
前記膜が非多孔性である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項４５】
前記パッチが接着剤を含む、請求項１〜４４のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項４６】
前記パッチが該パッチの下部全体に実質的に均一分布した接着剤を含む、請求項１〜４５のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項４７】
前記パッチが接着パターンを含む、請求項１〜４６のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項４８】
粘着層が、前記パッチを使用者の皮膚に貼付するために前記膜に取り付けられる、請求項１〜４７のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項４９】
前記空洞が前記タバコアルカロイド用のリザーバを形成する、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項５０】
前記タバコアルカロイドが、液体形態で前記リザーバ内に含有される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載タバコアルカロイドパッチ。
【請求項５１】
前記タバコアルカロイドが、粘性及び流動性を有するゲル（viscous flowable gel）により実質的に固定化された前記リザーバ内部で、前記不浸透性支持体及び前記膜の間に閉じ込められる、請求項１〜５０のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項５２】
前記リザーバのタバコアルカロイド含有量が２００ｍｇ未満、好ましくは１５０ｍｇ未満である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項５３】
前記リザーバのタバコアルカロイド含有量が１００ｍｇ未満である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項５４】
前記リザーバのタバコアルカロイド含有量が５０ｍｇ未満である、請求項１〜５３のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項５５】
前記リザーバのタバコアルカロイド含有量が０．５ｍｇよりも多い、請求項１〜５４のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項５６】
前記リザーバのゲル化剤含有量が２０ｍｇ未満である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項５７】
前記リザーバのゲル化剤含有量が１０ｍｇ未満である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項５８】
前記リザーバの精製水含有量が１０００ｍｇ未満である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項５９】
前記リザーバの精製水含有量が８００ｍｇ未満である、請求項１〜５８のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項６０】
前記リザーバのタバコアルカロイド、ゲル化剤及び精製水の含有量が全部で１０００ｍｇ未満である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項６１】
前記リザーバのタバコアルカロイド、ゲル化剤及び精製水の含有量が全部で８００ｍｇ未満である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項６２】
前記リザーバの形状が長方形、円形、又は楕円形である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項６３】
前記リザーバが、シールにより分離された幾つかの小リザーバから構成される、請求項１〜６２のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項６４】
前記リザーバの形状がドーナツ形である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項６５】
前記リザーバの形状が基本的に丸い角を有する長方形である、請求項１〜６４のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項６６】
前記リザーバの容積が２０００ｍｍ３未満である、請求項１〜６５のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項６７】
前記リザーバの容積が５０ｍｍ３より大きい、請求項１〜６６のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項６８】
前記パッチが２以上の別個のリザーバパッチに分離され得る、請求項１〜６７のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項６９】
前記２以上のリザーバパッチ間の境界領域（複数可）が所定の剥離線（５２３）を含む、請求項１〜６８のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項７０】
前記２以上の別個のリザーバパッチの角が予め丸められる、請求項１〜６９のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項７１】
前記パッチが丸い角を有する２以上の別個のパッチに分離され得る、請求項１〜７０のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項７２】
前記リザーバが流量制御ゲル（flux-controlling gel）を含む、請求項１〜７１のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項７３】
前記ゲルが、精製水並びにヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropycellulose）（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ピロリドン）、及びプルロニック類の群から選択されるゲル化剤により構成される、請求項１〜７２のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項７４】
前記ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜７３のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項７５】
前記ゲル化剤がメチルセルロースである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項７６】
前記パッチが使用者の皮膚と調和するように着色される、請求項１〜７５のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項７７】
前記パッチが基本的に透明である、請求項１〜７６のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項７８】
前記パッチが前記支持体上にパターン又は絵を付けて製造される、請求項１〜７７のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項７９】
前記パッチ全体のサイズが４０ｃｍ２未満である、請求項１〜７８のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項８０】
前記パッチ全体のサイズが、２５ｃｍ２未満である、請求項１〜７９のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項８１】
前記パッチが長方形、円形、又は楕円形である、請求項１〜８０のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項８２】
前記パッチの曲げ強度が５０ｍＮ／ｍｍを下回る、請求項１〜８１のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項８３】
前記リザーバが別の活性成分をさらに含有する、請求項１〜８２のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項８４】
１つ又は複数の促進剤が、前記他の活性成分の取り込みを促進するために添加される、請求項１〜８３のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項８５】
前記促進剤の存在量が２０００ｍｇ未満である、請求項１〜８４のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲の請求項１に記載の経皮リザーバパッチに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、経皮リザーバパッチ、特に、経皮ニコチンパッチに関する。ニコチンパッチは、通常、禁断症状を回避するために、使用者の血中におけるニコチン又は対応するタバコアルカロイドを規則的に且つ比較的一定に維持するために適用されることを目的としている。
【０００３】
多種多様な生理活性物質送達用経皮デバイスがこれまでに知られており、例えば、米国特許第５，２５４，３４６号にはリザーバパッチ形態の経皮デバイスが、例えば、米国特許第６，１６５，４９７号にはマトリクスパッチ形態の経皮デバイスが開示されている。かかるデバイスは、通常、不浸透性支持体、薬物リザーバ又は生理活性物質リザーバ、速度制御膜、及び粘着層を含み、これらを何らかの手段によって相互にシールすることで、経皮送達デバイスを製造する。
【０００４】
薬物を、膜の無い半固体及び薬物溶解型接着剤（drug-in-adhesive）（ＤＩＡ）として提供するマトリクスデザインは現在、市場での有力な製品である。かかる技術の開発は比較的複雑であると共に、コストも高い。このデザインは、薬物、接着剤、及び賦形剤の間での長期に渡る相溶性を必要とする。したがって、接着剤に対して為される要求はリザーバ系に対するよりも幾分厳しくなり得る。一方、タバコアルカロイド放出パッチとして適用される場合、マトリクスパッチ又は薬物溶解型接着剤パッチと比較して、リザーバパッチには或る特定の欠点がある。
【０００５】
マトリクスパッチの一般的な問題点は、所望量のニコチンを送達するために、かなり大きな面積が必要になることである。したがって、マトリクスパッチの中には、１６時間の間に１０〜２０ｍｇを送達するために、約３０ｃｍ２の面積を有するものもある。
【０００６】
従来技術の経皮パッチの問題点は、パッチの境界領域の硬さにより不具合を生じ得ることである。硬さには幾つかの原因があり得るが、何であっても、硬さのせいで使用者にとっての着け心地が悪くなるおそれがある。第一に、経皮パッチの中心部としてのマトリクスがパッチを硬化させることにより、不快さが増大し得る。第二に、パッチの異なる層のシールの幅がパッチの外縁を硬化させることにより、全体的な硬さが増大する。上述のように、パッチの強固な境界に由来する硬さが使用者にとって厄介なものとなるのは、パッチの硬さによりパッチ周辺に炎症縁が生じ、例えば、使用者の皮膚において僅かなスライシング（slicing）を引き起こすからである。さらに、皮膚への貼付状態を悪化させるおそれもあり、皮膚への貼付状態が悪化すると、衣服がパッチへ付着し、ニコチンが使用者に送達されるのではなく、周囲に逃げるという危険性が生じる。
【０００７】
マトリクスパッチに関しては特に、大きなパッチ面積及び硬さの組合せが、パッチの角が使用者の皮膚から剥離し、大気中への蒸発により使用者の皮膚からニコチンを逃がす危険性をより高くするおそれがある。
【０００８】
パッチの不十分な貼付という問題を克服するために、マトリクスパッチの製造業者は、使用者に後にさらなる炎症をもたらす大量の接着剤を添加している。
【０００９】
例えば、リザーバパッチをニコチン送達用に適用することの問題点は、リザーバデザインが対応するマトリクスデザインよりも硬く、不快な傾向があるので、リザーバパッチには、マトリクスデザインよりもずっと低い快適水準しかないおそれがあることである。
【００１０】
この問題点が、ニコチンリザーバパッチを販売する方法が未だに見出されていない理由の１つであると考えられる。
【００１１】
リザーバ型パッチに関連したさらに大きな問題点は、パッチから漏出する危険性がより高いことであり、自然に漏出する場合、例えば、ゲル又は他の流量制御物質中にニコチンが縛られているマトリクス経皮パッチ及び薬物溶解型接着剤経皮パッチと比較すると、消耗するニコチンがより多くなる。
【００１２】
特に、揮発性が高く、極微量の漏出を介してリザーバから逃げるニコチン又はニコチン誘導体を扱う場合等には、かかる漏出が非常に低圧下であっても、この問題点は重大になっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、使用者にとって安全であると同時に快適な、ニコチン又は対応するタバコアルカロイドの放出に好適なパッチを構築することである。 
【課題を解決するための手段】
【００１４】
リザーバパッチは、特にタバコアルカロイドに好適であり、使用者に対し高濃度のニコチンを送達できることから、とりわけニコチンに好適である。
【００１５】
本発明は、間のリザーバ（１２）を規定する不浸透性支持体（１７）及び膜（１４）を含むタバコアルカロイドの経皮投与用タバコアルカロイドパッチであって、当該膜（１４）が、上記タバコアルカロイドに浸透性であると共に、上記タバコアルカロイドと接触し、上記不浸透性支持体（１７）及び上記膜（１４）が、シール（１１）により少なくとも一部接合され、上記パッチの曲げ強度が約２５０ｍＮ／ｍｍ未満であるタバコアルカロイドパッチに関する。
【００１６】
本発明の有利な実施の形態によれば、許容可能な膜面積を有し、且つ許容可能な使用者快適性を特徴とする、非常に高用量のニコチンパッチを得ることができる。
【００１７】
本発明の有利な実施の形態によれば、高度の柔軟性、即ち、小さい曲げ強度が有利である。これは特に、大工等よく動き回る人々又は運動中の人々の場合であり、即ち、制限されずに動くための自由度を求める人々に概して関連する。
【００１８】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は１５０ｍＮ／ｍｍ未満である。
【００１９】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は１００ｍＮ／ｍｍ未満である。
【００２０】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は７０ｍＮ／ｍｍ未満である。
【００２１】
本発明の一実施の形態において、パッチは、間のリザーバ（１２）を規定する不浸透性支持体（１７）及び膜（１４）を含むパッチであって、当該膜（１４）が、タバコアルカロイドに浸透性であると共に、タバコアルカロイドと接触し、上記不浸透性支持体（１７）及び上記膜（１４）が、シール（１１）により少なくとも一部接合され、上記パッチの曲げ強度が約５０ｍＮ／ｍｍ未満のパッチである。
【００２２】
本発明によれば、マトリクスパッチに匹敵する曲げ強度及びマトリクスパッチよりも優れた曲げ強度が、基本的なデザインパラメータによる適切なデザインを通して得られる可能性があることが立証された。さらに、曲げ剛性が、例えば、材料の選択を損なわないシールパターンの選択により、比較的容易に調整され得ることが立証された。
【００２３】
具体的には、本発明により、安全且つ快適な高用量ニコチンパッチは、リザーバ型パッチを送達系として適用することにより得られる可能性があることが分かった。
【００２４】
したがって、全体の曲げ強度を低く保つように同時にシールパターンが設計されると、支持体により得られる保護を強化するために、重要な支持体層は、例えば、厚みが増大されるか、構造が変更され得ることが立証された。
【００２５】
曲げ強度を低く保つことのさらなる利点は、パッチを使用者の皮膚に載せる際、屈曲時にパッチが破壊される危険性を低減すること及び／又は縁若しくは角に沿ったパッチの部分的な剥離により漏出が生じる危険性を低減することにより、リザーバからのニコチンの漏出が最小化されることである。
【００２６】
本発明のさらなる且つ重要な利点は、パッチのサイズを大きくしても、使用者快適性及び特にニコチン又は対応するアルカロイドの封入に関連した厳しい非漏出要件を損なわずに、曲げ強度が約５０ｍＮ／ｍｍ、好ましくは４０ｍＮ／ｍｍより低く保たれる限り、高用量ニコチンを得ることができることである。
【００２７】
特に、パッチ全体の曲げ強度を最小化する場合、膜を介したパッチ内外への漏出、即ち、使用者の皮膚への装着が不十分なことによる漏出が最小化されることが立証された。
【００２８】
本発明の好ましい実施の形態によれば、曲げ強度とは、パッチが使用者の皮膚に載せられた場合に「曲がる」能力を指す。
【００２９】
特に、得られるタバコアルカロイド放出パッチは、高用量適用、並びにパッチ及び使用者の皮膚間の界面における空気又は湿気の侵入に対する高保護性を示した。さらに、柔軟な構造により、支持体中又はシール中の漏出の最小化が達成された。
【００３０】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体（１７）の曲げ強度は膜（１４）の曲げ強度よりも大きい。
【００３１】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも０．５ｍＮ／ｍｍである。
【００３２】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも１ｍＮ／ｍｍである。
【００３３】
本発明の好ましい実施の形態によれば、使用中の膜の適切な保護を確実にするために、曲げ強度は少なくとも１ｍＮ／ｍｍでなければならない。したがって、膜の漏出及び損傷を回避するために、支持体は最小の曲げ強度に設計されるべきである。
【００３４】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも０．５ｍＮ／ｍｍであり、パッチの曲げ強度は約５０ｍＮ／ｍｍ未満である。
【００３５】
本発明の一実施の形態において、不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも０．５ｍＮ／ｍｍであると共に、パッチの曲げ強度は約４０ｍＮ／ｍｍ未満である。
【００３６】
本発明の一実施の形態において、パッチの不浸透性支持体の曲げ強度は少なくとも約３０ｍＮ／ｍｍ未満である。
【００３７】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は約２５ｍＮ／ｍｍ未満である。
【００３８】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は約１〜３０ｍＮ／ｍｍである。
【００３９】
本発明の好ましい実施の形態によれば、パッチ強度、安全なパッチ貼付及び使用者快適性の有利な組合せを得るために、ニコチン放出パッチの曲げ強度は或る特定の所望の範囲内とすべきである。
【００４０】
本発明の一実施の形態において支持体（１７）は多層構造を含む。
【００４１】
本発明の一実施の形態において、タバコアルカロイドパッチはニコチンリザーバパッチである。
【００４２】
本発明の一実施の形態において、パッチの曲げ強度は約２ｍＮ／ｍｍよりも大きい。
【００４３】
本発明の好ましい実施の形態によれば、活性物質（複数可）、具体的には、タバコアルカロイドの適切な分布を容易にするために、或る特定の剛性が必要である。或る特定の剛性があると、リザーバは一定した又は少なくとも合理的で安定な形態を維持し得る。
【００４４】
さらに、パッチを使用者に載せる際の取り扱いには最小限の剛性が必要となる。
【００４５】
本発明の一実施の形態では、タバコアルカロイドの経皮投与用タバコアルカロイドパッチ（１０；４１；４２；４３；５１；５２；５３；５４）は、間の空洞（１２）を規定する不浸透性支持体（１１）及び膜（１４）を含み、当該膜が、上記タバコアルカロイドに浸透性であると共に、上記タバコアルカロイドと接触し、上記不浸透性支持体及び上記膜が、シールにより少なくとも一部が接合され、当該シールの幅（１７）が、少なくとも約１ｍｍである。
【００４６】
本発明により、少面積タバコアルカロイドパッチの改善が提供される。本発明によるパッチには、高用量、漏出の少なさ、及び使用者快適性の高さに由来する利点がある。
【００４７】
本発明の一実施の形態によれば、シールは接着シールを含む。
【００４８】
本発明の一実施の形態によれば、シールはヒートシールを含む。
【００４９】
本発明の一実施の形態によれば、シールの幅は少なくとも１．５ｍｍである。
【００５０】
有利には、シールの幅が小さすぎることにより各層が分離することで生じる、パッチ内の接着剤又は孔を通してのリザーバ内容物の漏出を回避するために、或る特定の値を上回るシールの幅が維持される。
【００５１】
本発明の一実施の形態によれば、シールの幅は少なくとも２．０ｍｍである。
【００５２】
本発明の一実施の形態によれば、シールの幅は最大で１０．０ｍｍである。
【００５３】
シールの幅の増大による利益は殆どなく、仮にあるとしても、シールの幅が増大すると、リザーバパッチ全体の硬さが高まるために使用者にとってリザーバパッチの着け心地が悪くなることが分かっている。このような高い剛性はまた、腕又は脚等の屈曲している表面上に貼付する場合、パッチの角又は側面が使用者の皮膚から剥離する危険性を増加させる。
【００５４】
したがって、製造されるシールの幅が大きすぎても、小さすぎても問題点となり、本発明は、ヒートシールの幅に関して非常に有利な範囲を開示する。
【００５５】
本発明の一実施の形態によれば、シールの幅は最大８．０ｍｍである。
【００５６】
本発明の一実施の形態によれば、シールの幅は最大６．０ｍｍである。
【００５７】
本発明の一実施の形態によれば、膜及び支持体はパッチの外周で接合される。
【００５８】
本発明の一実施の形態によれば、シールは、外周シールに加え、１つ又は複数のシール点を間に含む。
【００５９】
パッチ中心で多数のシール点を形成することにより、パッチを安定化し、ゲル及びタバコアルカロイドのより均一な分布を確実にする。
【００６０】
本発明の一実施の形態によれば、シールは、外周シールに加え、任意の種類のパターンを含む。
【００６１】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは取り外し可能な剥離ライナー（１６）を含む。
【００６２】
本発明の一実施の形態において、取り外し可能な剥離ライナーは、使用前に粘着層を保護し、且つタバコアルカロイドを保持するために設けられる。
【００６３】
本発明の一実施の形態によれば、取り外し可能な剥離ライナーは１つ又は複数の剥離可能な角を含む。
【００６４】
本発明の一実施の形態によれば、取り外し可能な剥離ライナーは、膜及び支持体間のシールにより得られる接着力よりも弱い接着力によってパッチの膜に取り付けられる。
【００６５】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドはニコチンを含む。
【００６６】
本明細書及び特許請求の範囲において使用する、「タバコアルカロイド」という用語は、遊離塩基形態又は薬理学的に許容可能な酸付加塩形態で存在する、ニコチン、又はノルニコチンやロベリン等のニコチン様アルカロイドを意味するものとする。この種の植物アルカロイドは、ニコチン及びノルニコチンの原料であるタバコ属（Nicotiana）、並びにロベリンの原料であるミゾカクシ属（Lobelia）及びミゾカクシ科（Lobeliaceae：キキョウ科）（ロベリアソウ(Indian tobacco））から得ることが可能である。
【００６７】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは、ライナーを剥離してパッチを使用者の皮膚上に載せてから２４時間以内に、全含有量の約５０％より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する。
【００６８】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは、ライナーを剥離してパッチを使用者の皮膚上に載せてから２４時間以内に、全含有量の約６０％より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する。
【００６９】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは、ライナーを剥離してパッチを使用者の皮膚上に載せてから２４時間以内に、全含有量の約７０％より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する。
【００７０】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体は、不浸透性支持体の内側及び／又は外側に配置され得る浸透性層をさらに含む。
【００７１】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体は多層フィルムから製造される。
【００７２】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体は多層ポリエステルフィルムから製造される。
【００７３】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体は、着色ポリオレフィン、アルミニウム蒸着ポリエステル、金属箔、及びヒートシール可能なポリオレフィン層の１つ又は複数の組合せから製造される。
【００７４】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体の厚みは１μｍ〜５００μｍである。
【００７５】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体の厚みは５μｍ〜２００μｍである。
【００７６】
本発明の一実施の形態によれば、不浸透性支持体の厚みは１０μｍ〜１００μｍである。
【００７７】
本発明の一実施の形態によれば、膜はポリエチレン膜を含む。
【００７８】
本発明の一実施の形態によれば、膜は、ナイロン６，６等のポリアミド若しくは幾つかの等級のエチレン酢酸ビニル共重合体、又はこれらの機能的等価物を含む。
【００７９】
本発明の一実施の形態によれば、膜の厚みは１μｍ〜５００μｍである。
【００８０】
本発明の一実施の形態によれば、膜の厚みは５μｍ〜２００μｍである。
【００８１】
本発明の一実施の形態によれば、膜の厚みは１０μｍ〜１００μｍである。
【００８２】
本発明の一実施の形態によれば、膜は非多孔性である。
【００８３】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは接着剤を含む。
【００８４】
本発明の実施の形態において、パッチの膜は、使用者の皮膚に固定してパッチを載せるのに適用し得る、テープ等の接着剤に面している。
【００８５】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは、パッチの下部全体に実質的に均一分布した接着剤を含む。
【００８６】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは接着パターンを含む。
【００８７】
接着パターンは任意の可能なパターンであり得る。ここで、パッチ下の接着剤分布の例としては、パッチの外周縁、外周縁＋中心点、外周縁及び１つ又は複数の交差線、外周縁及び間の１つ又は複数の輪状縁が挙げられる。
【００８８】
本発明の一実施の形態によれば、粘着層は、パッチを使用者の皮膚に貼付するために膜に取り付けられる。
【００８９】
本発明の一実施の形態によれば、空洞はタバコアルカロイドのリザーバを形成する。
【００９０】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドは、液体形態でリザーバ内部に含有される。
【００９１】
本発明の一実施の形態によれば、タバコアルカロイドは、不浸透性支持体及び膜の間、粘性及び流動性を有するゲルにより実質的に固定化されたリザーバ内部に閉じ込められる。
【００９２】
ゲルは、例えば、精製水及びゲル化剤を適切な粘度を得るために好適な配分で含む。
【００９３】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのタバコアルカロイド含有量は２００ｍｇ未満、好ましくは１５０ｍｇ未満である。
【００９４】
本発明によるリザーバパッチの利点は、後に柔軟性の低下するパッチのサイズを劇的に大きくする必要なしに、タバコアルカロイド量を増加させられることである。したがって、高用量パッチが大型パッチと等価である、マトリクスパッチ及び薬物溶解型接着剤パッチと比較して、リザーバパッチは高用量パッチに特に好適である。薬物溶解型接着剤パッチ及びマトリクスパッチと比較して、リザーバパッチでのニコチン利用度が良好であるために、リザーバパッチでは標準（未だに約５０ｍｇ未満のニコチン）の二倍量のニコチンを送達可能な高用量パッチを製造することが可能である。純粋なニコチン５０ｍｇを通常の人間の皮膚に載せると致死量になると考えられるので、ニコチン５０ｍｇを興味深い上限として設定する。
【００９５】
本発明の一実施の形態において、使用者がパッチを活性化すると、追加の用量を得ることが可能である。本方法において、使用者は、一日中通常の「低」用量ニコチンを受容し、禁断症状が生じれば、パッチを活性化して追加の用量を生み出し得る。 活性化は、例えば、パッチの圧縮又は任意の手動方法若しくは自動方法によって行われ得る。
【００９６】
本発明の一実施の形態において、パッチは、両方の利点を利用するために、マトリクスパッチ及びリザーバパッチの組合せを含んで設けられる。
【００９７】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのタバコアルカロイド含有量は１００ｍｇ未満である。
【００９８】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのタバコアルカロイド含有量は５０ｍｇ未満である。
【００９９】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのタバコアルカロイド含有量は０．５ｍｇよりも多い。
【０１００】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのゲル化剤含有量は２０ｍｇ未満である。
【０１０１】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのゲル化剤含有量は１０ｍｇ未満である。
【０１０２】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの精製水含有量は１０００ｍｇ未満である。
【０１０３】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの精製水含有量は８００ｍｇ未満である。
【０１０４】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのタバコアルカロイド、ゲル化剤、及び精製水の含有量は全部で１０００ｍｇ未満である。
【０１０５】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバのタバコアルカロイド、ゲル化剤、及び精製水の含有量は全部で８００ｍｇ未満である。
【０１０６】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの形状は長方形、円形、又は楕円形である。
【０１０７】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバは、シールによって分離された幾つかの小リザーバから構成される。
【０１０８】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの形状はドーナツ形である。
【０１０９】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの形状は基本的に丸い角を有する長方形である。
【０１１０】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの容積は２０００ｍｍ３未満である。好ましくは、リザーバの容積は１０００ｍｍ３未満である。
【０１１１】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバの容積は５０ｍｍ３より大きい。好ましくは、リザーバの容積は１００ｍｍ３より大きい。
【０１１２】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは２以上の別個のリザーバパッチに分離され得る。
【０１１３】
パッチを剥離線に沿って切り裂くことにより、個々に機能し得る２以上のパッチが得られる。主パッチのみ又は各パッチに剥離角を設けることができる。
【０１１４】
本発明の一実施の形態によれば、２以上のリザーバパッチ間の境界領域（複数可）は所定の剥離線を含む。
【０１１５】
本発明の一実施の形態によれば、２以上の別個のリザーバパッチの角は予め丸められる。
【０１１６】
パッチは、使用者の皮膚から剥離する際及び皮膚に載せる際に、パッチのうち少なくとも１つが実質的に鋭角を持たないように、製造中にリザーバパッチ（複数可）の成形によって予め丸くされ得る。
【０１１７】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは丸い角を有する２以上の別個のパッチに分離され得る。
【０１１８】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバは流量制御ゲルを含む。
【０１１９】
本発明の一実施の形態によれば、ゲルは、精製水並びにヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropycellulose）（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ピロリドン）、及びプルロニック類の群から選択されるゲル化剤により構成される。
【０１２０】
本発明の一実施の形態によれば、ゲル化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１２１】
本発明の一実施の形態によれば、ゲル化剤はメチルセルロースである。
【０１２２】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは使用者の皮膚と調和するように着色される。
【０１２３】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは基本的に透明である。
【０１２４】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは支持体上にパターン又は絵を付けて製造される。
【０１２５】
本発明の一実施の形態によれば、パッチ全体のサイズは４０ｃｍ２未満である。
【０１２６】
本発明の一実施の形態によれば、パッチ全体のサイズは２５ｃｍ２未満である。
【０１２７】
本発明の一実施の形態によれば、パッチは長方形、円形、又は楕円形である。
【０１２８】
本発明によれば、任意のパッチ形状が内表面及び外表面の間の空洞を規定するのに好適である。
【０１２９】
本発明の一実施の形態によれば、パッチの曲げ強度は５０ｍＮ／ｍｍを下回る。
【０１３０】
本発明の一実施の形態によれば、リザーバは別の活性成分をさらに含む。
【０１３１】
本発明の一実施の形態によれば、他の活性成分の取り込みを促進するために、１つ又は複数の促進剤が添加される。
【０１３２】
本発明の一実施の形態によれば、促進剤の存在量は２０００ｍｇ未満である。
【０１３３】
異なる生理活性物質により、非常に多様な皮膚透過能が示される。ニコチンは容易に皮膚を浸透する一方、他の生理活性物質、典型的には分子サイズのより大きなものは、顕著な成分量を皮膚通過させるには補助が必要となる。この目的のために、促進剤が本発明の一実施の形態において用いられる。
【０１３４】
好適な透過促進剤（流量促進剤）としては、好ましくは、炭素数４〜１２の１価、飽和若しくは不飽和脂肪族、脂環族、若しくは芳香族アルコール（例えば、ｎ−ヘキサノール若しくはシクロヘキサノール）、炭素数５〜１２の脂肪族、脂環族、若しくは芳香族炭化水素（例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルベンゼン）、炭素数４〜１０の脂環族若しくは芳香族アルデヒド及びケトン（例えば、シクロヘキサノン）、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアセトアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミド）、Ｃ１０〜Ｃ２０−アルカノイルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルラウロイルアミド）、１−ｎ−Ｃ１０〜Ｃ２０−アルキルアザシクロヘプタン−２−オン（1-n-C.sub.10 -c.sub.20 -alkylazcycloheptan-2-one）（例えば、１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（l-n-dodeclyazacycloheptan-2-one）（アゾン（Azone）（登録商標）ラウロカプラム））、又はＮ−２−ヒドロキシエチルアセトアミド、並びに既知のビヒクル及び／又は透過促進剤（例えば、脂肪族、脂環族、及び芳香族エステル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルホキシド、不飽和油、ハロゲン化若しくはニトロ化脂肪族若しくは脂環族炭化水素、サリチル酸塩、ポリアルキレングリコールケイ酸エステル、及びそれらの混合物）である。
【０１３５】
本発明によるパッチは、使用者の皮膚に沿うのに最適な弾性を有する。 シールの幅がパッチの弾性を制限しているので、実施例で示すように、シールの幅を小さくできることにより、弾性が増大するため、使用者の快適性が増大する。
【０１３６】
本発明の一実施の形態において、パッチのヤング率は、シールの幅とは関係なく、５０ＧＰａを下回る。
【０１３７】
本発明の有利な実施の形態によれば、シールの幅が小さすぎると、支持体層及び膜の間のニコチンがシールを通って漏出する危険性をもたらすことが示された。シールの幅が小さいほど、シールの質が低下する。一方、実際には、シールの幅が予想よりも小さく製造されてもなお、確実なシールを特徴とすることも分かった。このことは、シールの幅の減少により、全体の経路のより高い柔軟性を引き起こす結果、シールの強化につながるという事実によると一部は考えられる。
【０１３８】
ここで、本発明を各図面を参照して説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３９】
図１に、本発明の一実施形態による経皮リザーバパッチ１０の上面図を示す。リザーバ内容物がリザーバパッチから背面を通って逃げるのを防止する支持体層はパッチ１０の上面全体を覆うため、図示しない（例えば、図２ｂの支持体層１７を参照）。さらに、支持体はリザーバの活性成分をＵＶ照射及び水分から保護する。さらに、支持体は膜に対する機械的衝撃に対する保護体として機能する。パッチ１０は支持体層の下にあるリザーバ１２、剥離片１３及びシール１１を含む。パッチ１０の各部について以下でさらに説明する。
【０１４０】
剥離片１３は、パッチを使用者の皮膚に載せるのに先立ち、ライナー１６を接着剤１５から除去し易くする。図２ｂに示される。
【０１４１】
図２ａは、先に示した経皮リザーバパッチ１０の図１のＩ−Ｉ線に沿った断面図である。異なる層を区別するために、各層を説明する拡大図を図２ｂに示す。経皮リザーバパッチ１０は、リザーバ１２の内容物が周囲に逃げるのを防止すると共に、リザーバの内容物が例えば、湿気又は日光に曝露されるのを防止する密閉層を提供する不浸透性支持体層１７を含む。リザーバ１２の内容物の目標とする経路は、膜層１４を通過し、粘着層１５をさらに通過して最終的に使用者の皮膚を通過して伝わるものである。
【０１４２】
異なる層は或るシールの幅ｗで相互にシールされシール１１となる。
【０１４３】
不浸透性支持体層１７は、使用するパッチの皮膚以外の面（facing）、即ち、皮膚から遠位の面（side）を規定する。したがって、選択される材料は、ニコチン耐性であるべきであると共に、最小限のニコチン浸透性しか示さないべきである。紫外光に曝露された場合にニコチンが分解するので、支持体層は不透明であるべきである。
【０１４４】
好ましい材料は、着色ポリオレフィン、アルミニウム蒸着ポリエステル、及びヒートシール可能なポリオレフィン層の組合せである。ポリエステルのニコチン浸透性は０．２μｇ・１００μｍ／ｃｍ２・ｈ未満である。好ましい支持体は、例えば、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７３０として、3M Corporationから市販されている多層ポリエステルフィルムである。
【０１４５】
実際には、ニコチンに対して本当に十分不浸透性であり、貯蔵中又は使用中に十分にニコチン装填量を保持できる材料は比較的少ないので、試され得る他の低浸透性物質として、例えば、金属箔、金属性ポリマー箔、ポリエステルを含有する複合箔若しくは複合膜、テフロン（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン）型材料、又は同様の機能を発揮し得るそれらの等価物が挙げられる。
【０１４６】
リザーバ層１２は、純粋ニコチン、液体で希釈したニコチン、又はゲルで固定化したニコチン等、様々な形態をとり得る。ゲルは異なる材料、好ましくは、メチルセルロースから製造され得る。リザーバ層１２はニコチンの貯蔵槽となり、膜層１４と良好に接触し続ける。リザーバ層１２は測定可能な程度には速度制御機構に寄与しない。
【０１４７】
リザーバの内容物は任意のタバコアルカロイド、好ましくはニコチンであり得る。
【０１４８】
本明細書及び特許請求の範囲において使用する、タバコアルカロイドという用語は、例えば遊離塩基形態又は薬理学的に許容可能な酸付加塩形態で存在する、ニコチン、又はノルニコチンやロベリン等のニコチン様アルカロイドを意味するものとする。この種の植物アルカロイドは、例えばニコチン及びノルニコチンの原料であるタバコ属、並びにロベリンの原料であるミゾカクシ属及びミゾカクシ科（ロベリアソウ）から得ることが可能である。
【０１４９】
さらに、タバコアルカロイドは、パッチのタバコアルカロイドの生理的な誘起効果を補償するか、又は単にパッチにさらなる機能性を付加する、さらなる生理活性物質と組み合わされ得る。
【０１５０】
デバイスの主要活性成分を説明するために使用する「生理活性物質」という用語は、デバイス装着者に対する、治療効果、予防効果、又は他の有益な薬理学的効果及び／若しくは生理的効果を有する、生物活性化合物又は化合物の混合物を意味する。本発明のデバイスにおいて使用され得るこの種の薬物の例としては、抗炎症薬、鎮痛薬、抗関節炎薬、鎮痙薬、抗うつ薬、抗精神病薬、精神安定剤、抗不安薬、麻薬拮抗薬、抗パーキンソン薬、コリン作動薬、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質製剤、食欲抑制剤、制吐薬、抗コリン作動薬、抗ヒスタミン薬、片頭痛薬、冠血管拡張薬、脳血管拡張薬又は末梢血管拡張薬、ホルモン剤、避妊薬、抗血栓剤、利尿薬、降圧剤、心臓脈管薬、ニトログリセリン又は任意の他の亜硝酸塩若しくは硝酸塩、スコポラミン又はその組合せ、エストラジオール、プロゲステロン、テストステロン、ジクロフェナク、オキシブチニン（oxibutunin）、メラトニン、クロニジン（clonodine）、リドカイン／リグノカイン、イブプロフェン、ロフェキシジン、ニフェジピン、モルヒネ、ナロキソン、アポモルヒネ、ジアゼパム、５−フルオロウラシル（5-flourouracil）、ブプレノルフィン、ベタヒスチン（betahistitine）、メトクロプラミド（metoclopromide）、タキソール、大麻等が挙げられる。かかる種類の適切な薬物は、本質的に又は皮膚を経皮吸収促進剤で処理することにより、皮膚を浸透することが可能である。使用者許容性のためにデバイスのサイズには限界があるので、薬物は低い血流中濃度で有効なものが好ましい。薬物の具体例としては、エストラジオール、プロゲステロン、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、３−ケトデソゲストレル、テストステロン等のステロイド及びそのエステル、ニトログリセリン及び硝酸イソソルビド等のニトロ化合物類、ニコチン、クロルフェニラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、ヒドロコルチゾン、ピロキシカム等のオキシカム誘導体ケトプロフェン類、チオムカーゼ等のムコポリサッカリダーゼ類、ブプレノルフィン、フェンタニル、ナロキソン、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、ピゾチリン、サルブタモール、テルブタリン、ミソプロストール及びエンプロスチル等のプロスタグランジン類、オメプラゾール、イミプラミン、メトクロプラミド（metoclopamine）等のベンズアミド類、スコポラミン、成長ホルモン放出因子（growth releasing factor）及びソマトスタチン等のペプチド類、クロニジン、ニフェジピン等のジヒドロピリジン類、ベラパミル、エフェドリン、ピンドロール、メトプロロール、スピロノラクトン、塩酸ニカルジピン、カルシトリオール、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系化合物類、フルナリジン、モルシドミン等のシドノニミン類、ヘパリン分画等の硫酸化多糖類、並びにかかる化合物と薬学的に許容可能な酸又は塩基の塩が挙げられる。なお、本発明によるリザーバパッチは、上記のリストから選択される１つ若しくは複数の活性物質単独で、又はタバコアルカロイドと併用して送達するのに実に好適である。
【０１５１】
膜層１４は、ニコチンのパッチから皮膚への流量を調節する速度制御手段の一部を形成する。好適な材料は、ニコチンによる攻撃への耐性及びニコチンに対する適切な浸透性の保有を考慮して選択される。 膜層１４に選択されるポリマーはまた、他の構成成分と相溶性があり、且つキャスティング又はヒートシール等、パッチの加工において使用される標準的な技法により加工可能であるべきである。稠密な非多孔性膜は細孔性材料と比べて大きな利点を有する。細孔性膜は、孔流によってパッチの内容物を放出する。したがって、孔の領域において、皮膚が原料ニコチンに曝露される。
【０１５２】
また、ニコチン等の揮発性液体の場合、孔を介した流れが速やかに生じるので、系がすぐに排出され、パッチの寿命の間、皮膚は過剰のニコチンで覆われる。対照的に、非多孔質フィルムを介したニコチンの拡散は、ニコチンをフィルムへ溶解させた後、濃度勾配による拡散により起こる。好適な浸透性を有する材料を選択し、適切な厚みの膜を作製することによって、１２時間又は２４時間に渡って、安全且つ制御された様式で、ニコチン装填量を徐々に放出し得る系を仕立てることが可能である。さらに、溶解／拡散機構により、使用者の皮膚が過剰量の原料ニコチンへの曝露から保護される。
【０１５３】
膜ポリマーは、市販の低密度、中密度、又は高密度のポリエチレンが好ましい。3M CorporationからＣｏＴｒａｎ（商標）９７２８  ＥＶＡという商品名で入手可能な膜が特に好適であるが、3M Corporation製の粘着テープが付いた他のポリエチレン膜も非常に好適であり得る。他の可能な膜材料はナイロン６，６等のポリアミド、又は幾つかの等級のエチレン酢酸ビニル共重合体である。これらの機能的等価物は本発明の範囲内であることが意図される。膜層は選択されるポリマーの有機溶媒溶液を調製し、ガラス板上又は金型中でキャスティングし、乾燥し溶媒を蒸発させることにより形成され得る。最終的なフィルムの厚みは、所望のニコチンの流量を生じるように仕立てられる。経皮パッチにおいて使用される膜の典型的な厚みは、約５μｍ〜約２００μｍの範囲である。代替的には、既にフィルム状になった膜を購入することが可能であり得る。この種の経皮パッチは、パッチの外周付近で支持体を膜層にヒートシールすることにより調製され得る。
【０１５４】
ニコチン製剤はヒートシールの前後いずれかで添加され得る。製剤をヒートシール前に添加すれば、ニコチン保持のための空洞を形成するように支持体を成形したり、又はニコチンをゲル化させるためには好都合である。製剤をヒートシール後に含有させれば、ニコチンはヒートシール工程により形成されるパッチ内へ注入され、注入孔がシールされ得る。
【０１５５】
粘着層１５はニコチンと相溶性があるべきであり、有用なニコチンの流量を可能にする。また、接着剤は、生体適合性、適用及び除去の容易性等の観点から、経皮パッチに使用される接着剤の一般基準を満たすべきである。本発明の実施で使用するための好適な接着剤としては、医療用に承認された感圧性接着剤が挙げられる。接着剤がニコチンによって攻撃されないので、耐アミン系が好ましい。有用な感圧性接着剤の範囲は、Advanced Medical Solutions Ltd.により提示されている。特に好適なのは、ＡＭＳ粘着剤Ｎｏ．１０００１８７５である。代替的には、耐アミン性を有するアクリレート系接着剤を使用することができる。粘着層は膜の皮膚に面する側又はモノリス（monolith）上に薄膜として直接キャスティングされ得る。代替的には、ニコチン流量制御特性を有する又は有さない医療用粘着テープが使用され得る。
【０１５６】
剥離ライナー１６は単一又は複数の層から構成され得る。好適な剥離ライナーは、ポリエステル、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアミド、ナイロン、ポリ塩化ビニル、及び特殊紙等の材料から作製することができ、好適な剥離ライナーはとしては、Akrosilのバイオリリース（Ｂｉｏｒｅｌｅａｓｅ）ライナー、3Mのスコッチパック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ）１０２２剥離ライナー、Adhesives ResearchのＡＲ５ＭＳ、Custom Coating and Laminatingの高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）７０００又はポリエチレンテレフタレート（polyethylene terephthalase）（ＰＥＴ）６０２０が挙げられる。有利には、粘着層１５及び剥離ライナー１６の間の望ましくない固着を防ぐために、剥離ライナーのシリコン層等による処理が実施され得る。概して、ライナーを剥離する際にシール又は膜の損傷を回避するために、支持体に膜を保つ接着力よりも弱い接着力で、ライナーが膜に取り付けられるべきである。
【０１５７】
シール１１は各層を相互に接着することにより、又は好ましくは、各層をヒートシールすることにより行われ得る。いずれの場合においても、シールは図２ｂに示すように或る特定のシールの幅ｗを有する。シールの幅ｗはリザーバパッチの機能性に重大な影響を有する。シールの幅が小さすぎる場合、リザーバ内容物がシールを通過して側方及び周辺へ漏出する危険性がある。一方、シールの幅が大きすぎると、リザーバパッチ全体がより硬くなるために、リザーバパッチは使用者にとって着け心地の悪いものとなる。また、このように硬さが高まると、例えば、腕又は脚のような屈曲した表面上にパッチを配置する場合、パッチの角又は側面が使用者の皮膚から剥離する危険性が増大する。リザーバパッチの角又は側面が皮膚から剥離すると、直ちにリザーバ内容物が周囲へ逃げる危険性がある。パッチの剥離部分は拡大して、ずっと大きな部分の剥離を引き起こす傾向があるので、この危険性は時間と共に高くなる。
【０１５８】
図２ｃはライナー１６剥離後のパッチ１０及び表面２０上の配置を示す図である。この表面は任意の表面で構わないが、リザーバパッチ使用者の皮膚である可能性が最も高い。パッチは皮膚に、好ましくは毛の量が少ない皮膚箇所に、及び好ましくは皮膚が薄い場所に配置される。パッチ１０を粘着層１５の力を借りて皮膚に貼付する。
【０１５９】
図３ａ、図３ｂ、図３ｃ、図４ａ、図４ｂ、図５ａ、図５ｂ、図５ｃ、図５ｄ及び図５ｅは、本発明によるさらなる実施形態を示す図である。図３ａ、図３ｂ及び図３ｃは、異なるサイズのリザーバパッチ３１、３２及び３３の全体図である。図４ａは本発明の一実施形態４１を示す図である。図示のパッチ４１は、支持体及び膜（図示せず）の間のリザーバを構築するように働くシール１１を含む。図示のパッチは剥離角１３を含む。さらなるパッチ構成要素は、例えば、図１〜図２ｃで既に記載されたパッチ構成要素に対応し得る。説明上の理由で、さらなる実施形態を説明する場合、パッチ４１を開始点と称する。なお、サイズ、形状等における多数の変形形態が本発明の範囲内で適用され得る。図４ｂはさらなる剥離角１３ａを備えるパッチ４２を示す図である。さらなるパッチ構成要素は、例えば、図１〜図２ｃで既に記載されたパッチ構成要素に対応し得る。この変形により、ライナーの剥離の容易さが促進される。さらなる数の剥離角、各種サイズの剥離角又は剥離面積を本発明の範囲内で適用し得る。概して、本発明によれば、剥離角は好ましいが任意である。図４ｃは、パッチ４３構造の柔軟性を増大させるため、及び／又は、パッチ４３構造の曲げ強度を低下させるために、シール１１のシールの幅ｗが減少した本発明のさらなる実施形態４３を示す図である。
【０１６０】
図５ａ〜図５ｆは、シール構造における変形形態に関する、本発明によるさらなる実施形態を示す図である。図５ａは、シール１１及び剥離角１３を有するパッチ５１を示す図である。図５ａ〜図５ｆ中のパッチのさらなるパッチ構成要素は、例えば、図１〜図２ｃで既に記載されたパッチ構成要素に対応し得る。パッチ５１は、支持体及びリザーバを安定化させるために、リザーバの中央部にさらなるシール点５２０を備える。ここで、安定化により、リザーバの形状を保つと共に、ゲルの分布を維持する。さらなる変形は、２つのシール点５２１及び５２２を備える、図５ｂのパッチ５２に示される。本発明によるパッチを安定化させるために、このように任意の数のシール点が設けられ得る。
【０１６１】
図５ｃは、パッチを横切る、膜及び支持体間のさらなるシールを備えるパッチ５３を示す図であり、それによりパッチは、２つの別個のリザーバ１２ａ及び１２ｂを有する２つの別個のパッチに分割される。さらなるシールは、２つのパッチを容易に分離し得る（can be easily by separated）剥離線５２３により分割される。ここで、パッチ全体を単に皮膚上に配置すると、通常通りに使用することができる。その他、パッチを剥離線５２３に沿って切り裂くことにより、２つの別個のパッチ（各パッチは例えば、半分の用量を与える）に分割することが可能である。図５ｄにさらなる実施形態を示す。図５ｄは、パッチを４つの別個のパッチ（各パッチは例えば、全用量の４分の１を有する）に分離する２つのさらなるシールを備えるパッチ５４を説明する図である。図５ａ〜図５ｅに示すパッチについて概して、サイズ、形状等における多数の変形形態が本発明の範囲内で適用され得ることに留意されたい。
【０１６２】
図５ｅは、図５ｃ及び図５ｄに示す実施形態のさらなる実施形態を示す図である。剥離線５２４を介してパッチを分離する際、使用者が鋭角を回避するために、パッチ５５では、パッチを分離する際、曝露されることとなる全ての角が予め丸められている。この丸み付けは好ましくはパッチ製造中に為され得る。図５ｆは、図５ｅのパッチ５５のＩＩ−ＩＩ線に沿った断面図であり、図５ｃ及び図５ｄのパッチのいずれであっても同様である。リザーバが規定するシールの幅にｗ印を付けている。
【０１６３】
異なる生理活性物質により、非常に多様な皮膚透過能が示される。ニコチンは容易に皮膚を浸透する一方、他の生理活性物質、典型的には分子サイズのより大きなものは、顕著な成分量を皮膚通過させるには補助が必要となる。この目的のために、促進剤が本発明の一実施形態において用いられる。
【０１６４】
好適な透過促進剤（流量促進剤）としては、好ましくは、炭素数４〜１２の１価、飽和若しくは不飽和脂肪族、脂環族、若しくは芳香族アルコール（例えば、ｎ−ヘキサノール若しくはシクロヘキサノール）、炭素数５〜１２の脂肪族、脂環族、若しくは芳香族炭化水素（例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルベンゼン）、炭素数４〜１０の脂環族若しくは芳香族アルデヒド及びケトン（例えば、シクロヘキサノン）、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアセトアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミド）、Ｃ１０〜Ｃ２０−アルカノイルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルラウロイルアミド）、１−ｎ−Ｃ１０〜Ｃ２０−アルキルアザシクロヘプタン−２−オン（1-n-C.sub.10 -c.sub.20 -alkylazcycloheptan-2-one）（例えば、１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（l-n-dodeclyazacycloheptan-2-one）（アゾン（Azone）（登録商標）ラウロカプラム））、又はＮ−２−ヒドロキシエチルアセトアミド、並びに既知のビヒクル及び／又は透過促進剤（例えば、脂肪族、脂環族、及び芳香族エステル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルホキシド、不飽和油、ハロゲン化若しくはニトロ化脂肪族若しくは脂環族炭化水素、サリチル酸塩、ポリアルキレングリコールケイ酸エステル、及びそれらの混合物）である。
【０１６５】
以下の実施例により本発明の実施形態をさらに説明する。記載の実施例は例示的なものであり、本発明について限定するものでないことは理解されるべきである。以下の実施例において使用するパッチは全て、タバコアルカロイドなしで作製されたため、蒸発等によるタバコアルカロイドの消失の可能性及び量は、本発明による最終製品と比較して試験中では顕著に少ないと予想される。
【実施例１】
【０１６６】
６名のボランティアはそれぞれ、本発明の一般規定によるパッチ（ヒートシールの幅０．５ｍｍ、１ｍｍ、１．５ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ及び５ｍｍ）を装着した。約１６時間の装着後、炎症、機能障害、内容物の消失等に関する観察を収集した。全体として、シールの幅が減少すると漏出の危険性が高まるという傾向が見られた。最終的に、全６名のボランティアのうち３名のボランティアが、シールの幅０．５ｍｍのパッチでリザーバ内容物の漏出を経験するという結果となった。
【実施例２】
【０１６７】
本発明の一般規定によるパッチ（一連のヒートシールの幅１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ及び５ｍｍ、８ｃｍ２サイズ及び１７ｃｍ２サイズの新しいパッチ、並びに１７ｃｍ２サイズの実施例１で一日装着したパッチ）について標準漏出試験を実施した。測定するパッチを２枚の平らな金属板の間に載せ、上方の板を下方へ１ｍｍ／分の速度で移動していくと、下方の板に向かって圧力がかかり、パッチ面積全体に均一に分布した形で力が増大していく。或る特定の段階でパッチが漏出を起こし始め、その段階でいわゆる破裂力を測定する。
【０１６８】
表１に測定値を示す。
【０１６９】
【表１】
2009518319.tif 000003
【０１７０】
ヒートシールの幅が小さいほど、漏出の危険性が高い傾向が観察される。一方、許容可能なシールの幅は実際には予想よりもずっと小さいことに留意されたい。
【０１７１】
実施例１及び実施例２から、使用可能なヒートシールの幅は少なくとも１ｍｍを上回ると共に、最適なヒートシールの幅は少なくとも２ｍｍを上回ると推定される。
【実施例３】
【０１７２】
本発明の一実施形態による目的は、曲げ強度の小さいニコチンパッチを得ることである。パッチは、好ましくは高用量パッチであるべきである。試験の目的は、所望の曲げ強度が得られる可能性がある適用可能な寸法を求めることであった。得ようとする曲げ強度は最大で約５０ｍＮ／ｍｍであった。
【０１７３】
既に述べたように、パッチ適用時に使用者の皮膚へ安全に貼付され、且つ使用者の不満を最小化するために、適用されるパッチの曲げ強度は小さくするべきである。
【０１７４】
そもそも所望の曲げ強度試験が得られるかどうかについて試験を行った。本発明の一般規定による２つの異なるサイズのパッチ、並びに、共に現在市販の製品である従来技術のマトリクスパッチ及び従来技術の薬物溶解型接着剤パッチについて試験を行った。試験はＩＳＯ１７８規格に基づいて行われた。剥離ライナーを取り外し、三点曲げを介して水平に張力が作用するように、パッチを３０ｍｍの支持スパン上に配置した。測定結果を以下の表２に示す。曲げ強度はｍＮ／ｍｍで測定される。
【０１７５】
【表２】
2009518319.tif 000004
【０１７６】
Ｉ１とＩ２とは共に、本発明の２つの実施形態による１７ｃｍ２サイズのリザーバパッチである。Ｉ１及びＩ２の間の主な違いは、シールの幅がＩ１では５ｍｍであり、Ｉ２では２．５ｍｍである。ＰＡ１は従来技術の薬物溶解型接着剤パッチであり、ＰＡ２は従来技術のマトリクスパッチである。ＰＡ１及びＰＡ２は共に市販の製品である。Ｉ３及びＩ４は共に、本発明の２つのさらなる実施形態によるリザーバパッチである。Ｉ３のサイズは２０×３７ｍｍ２（シールの幅５ｍｍを含む）であり、Ｉ４はＩ１と同様であるが、２０×３７ｍｍ２サイズ（シールの幅なし）に裁断されている。ＰＡ３はＰＡ１と同様であるが、２０×３７ｍｍ２サイズに裁断されており、ＰＡ４はＰＡ２と同様であるが、２０×３７ｍｍ２サイズに裁断されている。
【０１７７】
本発明による１７ｃｍ２パッチ、Ｉ１、Ｉ２及びＩ４について行われた３つの測定結果に注目すると、明確な傾向が観察される。曲げ強度は、５ｍｍのシールを有するパッチＩ１では２４ｍＮ／ｍｍ、２．５ｍｍのシールを有するパッチＩ２では１０ｍＮ／ｍｍ、Ｉ１パッチを元にして２０×３７ｍｍ２に裁断する際に２つの側部シールが裁断されたパッチＩ４では２ｍＮ／ｍｍしかない。
【０１７８】
したがって、本発明によるリザーバパッチでは、ニコチン含有量に対して或る特定の要件がある場合、所望の曲げ強度を得るためにシールが好適に調整され得るということに留意されたい。この事実はシールの幅が減少すると、曲げ強度が著しく減少するという事実により強調される。一方、Ｉ３の約８ｃｍ２からＩ１の約１７ｃｍ２へのパッチの膜面積の増大による曲げ強度の増大は非常に穏やかであることにも留意されたい。これにより、曲げ強度が約５０ｍＮ／ｍｍ未満のリザーバパッチを用いた安全で快適な方法で、高用量放出を得ることができるという事実が強調される。一方、ＰＡ１〜ＰＡ４の薬物溶解型接着剤パッチ及びマトリクスパッチは必要とされる曲げ強度の低さが欠如しており、さらに比較的低用量という特徴がある。
【０１７９】
さらに、既に破裂力試験で立証されたように、シールの幅が２ｍｍより小さくても、パッチはなおもリザーバ内部の内容物を保持し、リザーバの内容物を環境から保護することができる。
【０１８０】
薬物溶解型接着剤パッチ及びマトリクスパッチについて考えると、両者に関して、切断片の曲げ強度は対応する原寸大パッチの約３分の１の曲げ強度を構成することが分かる。リザーバパッチでは対照的に、８ｃｍ２パッチから１７ｃｍ２パッチにしても、曲げ強度が２２〜２４ｍＮ／ｍｍしか大きくならないことが分かる。したがって、本発明によるリザーバパッチは、内部にリザーバ内容物を保持するためにシールを広げる必要がないので、膜面積増加時の不愉快な柔軟性に関連する問題に悩まされずに済む。
【０１８１】
原寸大の薬物溶解型接着剤パッチ、マトリクスパッチ、及び本発明によるリザーバパッチ間の比較により、リザーバパッチは、薬物溶解型接着剤パッチ（６１ｍＮ／ｍｍ）及びマトリクスパッチ（６６ｍＮ／ｍｍ）に比べて高い柔軟性及び使用者快適性を示す曲げ強度（２４ｍＮ／ｍｍ及び２２ｍＮ／ｍｍ）を有することが示される。
【実施例４】
【０１８２】
２つの異なるサイズの本発明の一般規定によるパッチ、並びに両方とも現在、市販されている製品である、マトリクスパッチ及び薬物溶解型接着剤パッチについて、棒試験を実施した。ポリウレタン（ＰＵ）箔が最も皮膚に似ていることが本発明者により経験されているので、ポリウレタン箔を棒として使用する。条件を現実的な状況に似せるため、設定温度は典型的な皮膚温と同様の３５℃である。４つのパッチ全てを、４種の異なる直径、即ち５０ｍｍ、４０ｍｍ、３０ｍｍ及び２０ｍｍで棒に付着した後、２４時間放置することにより、皮膚様条件下での時間の長さが棒へ付着する性能に影響を及ぼすか否かについて観察した。本発明の一般規定によるパッチ及びマトリクスパッチは両方ともこの条件に耐え、２４時間中棒へ付着する一方、薬物溶解型接着剤パッチでは、直径４０ｍｍ、３０ｍｍ及び２０ｍｍについて把持が弱まり始めることが分かった。したがって、本発明の一般規定によるニコチンパッチは、薬物溶解型接着剤パッチに比較して有利であることが分かる。
【実施例５】
【０１８３】
本明細書中で言う曲げ強度試験は、他に特段の言及がない限り、ＩＳＯ１７８規格に基づいている。試験では、図６ａ及び図６ｂに示す三点荷重条件（3 point loading conditions）で材料を曲げるのに必要な力が測定される。曲げ強度を測定する材料６２を、支持構造物６０及び支持構造物６１によって提供される支持スパン上に配置する。材料６２の中央部において、ロール６３により材料を下方へ押圧し、材料をｄ  ｍｍ下方へ動かすのに必要な力を或る特定の範囲内で測定する。支持構造物６０及び支持構造物６１の間の間隔は３０ｍｍであった。ロール６３が材料６２を曲げる速度は５ｍｍ／分であった。値は、ｄ＝１ｍｍからｄ＝５ｍｍまで材料を下方へ動かすのに必要な力を測定することにより得られた。他に特段の言及が無い限り、本発明によるパッチに関する（relates to）曲げ強度への言及では、上述した測定方法が参照される。
【図面の簡単な説明】
【０１８４】
【図１】本発明の一実施形態を示す上面図である。
【図２ａ】本発明の一実施形態を示す側面図である。
【図２ｂ】異なる構成要素を示すための図２ａの拡大図である。
【図２ｃ】ライナーを剥離し、表面上に載せた後の図２ｂのパッチを示す図である。
【図３ａ】本発明によるさらなる実施形態を示す図である。
【図３ｂ】本発明によるさらなる実施形態を示す図である。
【図３ｃ】本発明によるさらなる実施形態を示す図である。
【図４ａ】本発明によるさらなる実施形態を示す図である。
【図４ｂ】本発明によるさらなる実施形態を示す図である。
【図４ｃ】本発明によるさらなる実施形態を示す図である。
【図５ａ】本発明によるさらなる実施形態を示す図である。
【図５ｂ】本発明によるさらなる実施形態を示す図である。
【図５ｃ】本発明によるさらなる実施形態を示す図である。
【図５ｄ】本発明によるさらなる実施形態を示す図である。
【図５ｅ】本発明によるさらなる実施形態を示す図である。
【図５ｆ】本発明によるさらなる実施形態を示す図である。
【図６ａ】パッチ又はパッチの構成要素の曲げ強度測定がどのように行われるかを示す図である。
【図６ｂ】パッチ又はパッチの構成要素の曲げ強度測定がどのように行われるかを示す図である。
【図１】
2009518319.tif 000005
【図２ａ】
2009518319.tif 000006
【図２ｂ】
2009518319.tif 000007
【図２ｃ】
2009518319.tif 000008
【図３ａ】
2009518319.tif 000009
【図３ｂ】
2009518319.tif 000010
【図３ｃ】
2009518319.tif 000011
【図４ａ】
2009518319.tif 000012
【図４ｂ】
2009518319.tif 000013
【図４ｃ】
2009518319.tif 000014
【図５ａ】
2009518319.tif 000015
【図５ｂ】
2009518319.tif 000016
【図５ｃ】
2009518319.tif 000017
【図５ｄ】
2009518319.tif 000018
【図５ｅ】
2009518319.tif 000019
【図５ｆ】
2009518319.tif 000020
【図６ａ】
2009518319.tif 000021
【図６ｂ】
2009518319.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月14日(2008.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
間のリザーバ（１２）を規定する不浸透性支持体（１７）及び膜（１４）を含むタバコアルカロイドの経皮投与用タバコアルカロイドパッチであって、該膜（１４）が、前記タバコアルカロイドに浸透性であると共に、前記タバコアルカロイドと接触し、前記不浸透性支持体（１７）及び前記膜（１４）が、シール（１１）により少なくとも一部接合され、前記パッチの曲げ強度が約２５０ｍＮ／ｍｍ未満である、タバコアルカロイドパッチ。
【請求項２】
間のリザーバ（１２）を規定する不浸透性支持体（１７）及び膜（１４）を含むタバコアルカロイドパッチであって、該膜（１４）が、前記タバコアルカロイドに浸透性であると共に、前記タバコアルカロイドと接触し、前記不浸透性支持体（１７）及び前記膜（１４）が、シール（１１）により少なくとも一部接合され、前記パッチの曲げ強度が約５０ｍＮ／ｍｍ未満である、請求項１に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３】
前記不浸透性支持体（１７）の曲げ強度が前記膜（１４）の曲げ強度よりも大きい、請求項１又は２に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項４】
前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも０．５ｍＮ／ｍｍである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項５】
前記不浸透性支持体の曲げ強度が少なくとも０．５ｍＮ／ｍｍであると共に、前記パッチの曲げ強度が４０ｍＮ／ｍｍ未満である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項６】
前記パッチの曲げ強度が１〜３０ｍＮ／ｍｍである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項７】
前記支持体（１７）が多層構造を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項８】
前記タバコアルカロイドパッチがニコチンリザーバパッチである、請求項１〜７のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項９】
前記シールの幅が１ｍｍ乃至１０ｍｍである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１０】
前記シールが接着シールを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１１】
前記シールがヒートシールを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１２】
前記シールの幅が少なくとも１．５ｍｍである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１３】
前記タバコアルカロイドがニコチンを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１４】
前記パッチが、前記ライナーを剥離して該パッチを使用者の皮膚上に載せてから２４時間以内に、全含有量の５０％より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１５】
前記パッチが、前記ライナーを剥離して該パッチを使用者の皮膚上に載せてから２４時間以内に、全含有量の６０％より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１６】
前記パッチが、前記ライナーを剥離して該パッチを使用者の皮膚上に載せてから２４時間以内に、全含有量の７０％より多いタバコアルカロイドを使用者に送達する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１７】
前記不浸透性支持体が、浸透性層をさらに含み、該層が該不浸透性支持体の内側及び／又は外側に配置され得る、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１８】
前記不浸透性支持体が多層フィルムから製造される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項１９】
前記不浸透性支持体が、着色ポリオレフィン、アルミニウム蒸着ポリエステル、金属箔、及びヒートシール可能なポリオレフィン層の１つ又は複数の組合せから製造される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２０】
前記不浸透性支持体の厚みが１μｍ〜５００μｍである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２１】
前記膜がポリエチレン膜を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２２】
前記膜が、ナイロン６，６等のポリアミド若しくは幾つかの等級のエチレン酢酸ビニル共重合体、又はこれらの機能的等価物を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２３】
前記膜の厚みが１μｍ〜５００μｍである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２４】
前記膜が非多孔性である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２５】
前記パッチが接着剤を含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２６】
粘着層が、前記パッチを使用者の皮膚に貼付するために前記膜に取り付けられる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２７】
前記タバコアルカロイドが、液体形態で前記リザーバ内に含有される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２８】
前記タバコアルカロイドが、粘性及び流動性を有するゲル（viscous flowable gel）により実質的に固定化された前記リザーバ内部で、前記不浸透性支持体及び前記膜の間に閉じ込められる、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項２９】
前記リザーバのタバコアルカロイド含有量が０．５ｍｇ乃至２００ｍｇである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３０】
前記リザーバのゲル化剤含有量が２０ｍｇ未満である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３１】
前記リザーバの精製水含有量が１０００ｍｇ未満である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３２】
前記リザーバのタバコアルカロイド、ゲル化剤及び精製水の含有量が全部で１０００ｍｇ未満である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３３】
前記リザーバの容積が５０ｍｍ３乃至２０００ｍｍ３である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３４】
前記リザーバが流量制御ゲル（flux-controlling gel）を含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３５】
前記ゲルが、精製水並びにヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropycellulose）（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ピロリドン）、及びプルロニック類の群から選択されるゲル化剤により構成される、請求項３４に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３６】
前記パッチ全体のサイズが４０ｃｍ２未満である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３７】
前記リザーバが別の活性成分をさらに含有する、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３８】
１つ又は複数の促進剤が、前記他の活性成分の取り込みを促進するために添加される、請求項３７に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【請求項３９】
前記促進剤の存在量が２０００ｍｇ未満である、請求項３８に記載のタバコアルカロイドパッチ。
【国際調査報告】
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