(57)【要約】  本発明は、一般的に、モダフィニルおよびその類似体の改良された製造方法に関する。本方法は、モダフィニル中間体化合物を、アルコールおよび有機酸を約１：１ないし約８０：１（体積による）の比で含む反応混合物中で酸化することにより、不純物を最小限にし、包括的な収率を改善する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
モダフィニルまたはその類似体の製造方法であって、モダフィニル中間体化合物を、アルコール、有機酸および酸化剤を含む反応混合物中で酸化すること；および、
モダフィニルまたはその類似体を反応混合物から回収すること；
を含み、ここで
反応混合物中のアルコールの有機酸に対する比は、約１：１ないし約８０：１（体積による）であり；
モダフィニル中間体化合物は、式（１）：
【化１】
2009518398.tif 000058
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体は、式（１０）：
【化２】
2009518398.tif 000059
に相当し；
Ａは、置換アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換三環式環であり；そして、
Ｙはヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである、
製造方法。
【請求項２】
モダフィニル中間体化合物が、式（２）：
【化３】
2009518398.tif 000060
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、式（２０）：
【化４】
2009518398.tif 000061
に相当し；そして、
Ｙ１は、ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアミノである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
モダフィニル中間体化合物が、式（２Ａ）：
【化５】
2009518398.tif 000062
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、式（２００）：
【化６】
2009518398.tif 000063
に相当する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
モダフィニル中間体化合物が、式（３）：
【化７】
2009518398.tif 000064
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、式（３０）：
【化８】
2009518398.tif 000065
に相当し；
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールから各々独立して選択され；ここで、Ａｒ１またはＡｒ２の各々は、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【化９】
2009518398.tif 000066
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および、
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、非置換であるか；または、
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１Ｓ（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨＮＯＲ１２、−ＣＨＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１およびＣ５−Ｃ７単糖（ここで、単糖の各ヒドロキシル基は、独立して、非置換であるか、または、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７により置換されている）から独立して選択される１個ないし３個の基で独立して置換されている；
から独立して選択される１個ないし３個の置換基により独立して置換されていることもあり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ、−ＣＲ９Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨおよび−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから各々独立して選択されるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員のヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはα−アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員のヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ１１は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ１２およびＲ１２Ａは、それらが結合している窒素と一体となって、５員ないし７員のヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｔは、２、３または４であり；そして、
ｙは、０、１または２である、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
モダフィニル中間体化合物が、式（４）：
【化１０】
2009518398.tif 000067
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、式（４０）：
【化１１】
2009518398.tif 000068
に相当し；
Ａｒ１およびＡｒ２は、チオフェン、イソチアゾール、フェニル、ピリジル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾールおよび−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−の中から１個ないし３個の原子を含む他の５員または６員の複素環から各々独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂから各々独立して選択されるか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかが、一体となって３員ないし７員の炭素環式または複素環式環を形成していてもよく；そして、
Ａｒ１またはＡｒ２の各々は、
ａ）Ｈ、アリール、ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１、ここで、Ｒ１１は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基である；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１または−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、ここで、Ｒ１２およびＲ１２Ａは、Ｈ、１個ないし４個の炭素のアルキル、−ＯＨ、１個ないし４個の炭素のアルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、６個ないし１０個の炭素を有する置換または非置換アリールアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから各々独立して選択される；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、ここで、ｙは０、１または２である；および、
ｅ）１個ないし８個の炭素のアルキル、２個ないし８個の炭素のアルケニル、または、２個ないし８個の炭素のアルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は非置換であるか；または、
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、６個ないし１０個の炭素のアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシルアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１および５個ないし７個の炭素の単糖（ここで、単糖の各ヒドロキシル基は、独立して、非置換であるか、または、Ｈ、１個ないし４個の炭素のアルキル、２個ないし５個の炭素のアルキルカルボニルオキシ、または、１個ないし４個の炭素のアルコキシにより置換されている）から選択される１個ないし３個の基で置換されており、ここで、Ｘ２は、Ｏ、ＳまたはＮＲ８である；
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で独立して置換されていることもあり、ここで、
Ｒ７は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、Ｈまたは１個ないし４個の炭素を有するアルキルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；そして、
１）Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、１個ないし４個の炭素の非置換アルキルまたは置換アルキルであるか；または、
２）Ｒ９およびＲ１０は、一体となって、式−（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２−（ここで、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ２−から選択される）の結合基を形成している、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
モダフィニル中間体化合物が、式（５）：
【化１２】
2009518398.tif 000069
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、式（５０）：
【化１３】
2009518398.tif 000070
に相当し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨＮ（Ｒ８）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−であり；
環ＡおよびＢは、それらが結合している炭素原子と一体となって、
（ａ）６員の芳香族性炭素環式環、その中で、１個ないし３個の炭素原子は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されていてもよい；および、
ｂ）５員の芳香族性炭素環式環、その中で、
ｉ）１個の炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子で置換されているか；
ｉｉ）２個の炭素原子が、硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または、２個の窒素原子で置換されているか；または、
ｉｉｉ）３個の炭素原子が、３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、または、１個の硫黄および２個の窒素原子で置換されている；
から各々独立して選択され、
ここで、環Ａおよび環Ｂは、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【化１４】
2009518398.tif 000071
；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および、
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで、
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、非置換であるか；または、
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１およびＣ５−Ｃ７単糖（ここで、単糖の各ヒドロキシル基は、独立して、非置換であるか、または、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されている）から独立して選択される１個ないし３個の基で独立して置換されている；
から選択される１個ないし３個の置換基で各々独立して置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから各々独立して選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはα−アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１１は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ１２およびＲ１２Ａは、それらが結合している窒素と一体となって、５員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ、−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｔは、２、３または４であり；そして、
ｙは、０、１または２である、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
モダフィニル中間体化合物が、式（６）：
【化１５】
2009518398.tif 000072
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、式（６０）：
【化１６】
2009518398.tif 000073
に相当し；
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールから各々独立して選択され；ここで、Ａｒ１またはＡｒ２の各々は、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【化１７】
2009518398.tif 000074
；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および、
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、非置換であるか；または、
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１Ｓ（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨＮＯＲ１２、−ＣＨＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１およびＣ５−Ｃ７単糖（ここで、単糖の各ヒドロキシル基は、独立して非置換であるか、または、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７により置換されている）から独立して選択される１個ないし３個の基で独立して置換されている、
から独立して選択される１個ないし３個の置換基で独立して置換されていることもあり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｊは、Ｃ２−Ｃ４アルキレンまたはＱ−ＣＯ−であり；
Ｑは、Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１１は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ１２およびＲ１２Ａは、それらが結合している窒素と一体となって、５員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｔは、２、３または４であり；そして、
ｙは、０、１または２である、
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
モダフィニル中間体化合物が、式（７）：
【化１８】
2009518398.tif 000075
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、式（７０）：
【化１９】
2009518398.tif 000076
に相当し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨＮ（Ｒ８）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−であり；
環ＡおよびＢは、それらが結合している炭素原子と一体となって、
（ａ）６員の芳香族性炭素環式環、その中で、１個ないし３個の炭素原子は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されていてもよい；および、
ｂ）５員の芳香族性炭素環式環、その中で、
ｉ）１個の炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子で置換されているか；
ｉｉ）２個の炭素原子が、硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または２個の窒素原子で置換されているか；または、
ｉｉｉ）３個の炭素原子が、３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、または、１個の硫黄および２個の窒素原子で置換されている；
から各々独立して選択され、
ここで、環Ａおよび環Ｂは、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【化２０】
2009518398.tif 000077
；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、非置換であるか；または、
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１およびＣ５−Ｃ７単糖（ここで、単糖の各ヒドロキシル基は、独立して、非置換であるか、または、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７により置換されている）から独立して選択される１個ないし３個の基で独立して置換されている；
から選択される１個ないし３個の置換基で各々独立して置換されていてもよく、
Ｊは、Ｃ２−Ｃ４アルキレンまたはＱ−ＣＯ−であり；
Ｑは、Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１１は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ１２およびＲ１２Ａは、それらが結合している窒素と一体となって、５員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｔは、２、３または４であり；そして、
ｙは、０、１または２である、
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
モダフィニル中間体化合物が、式（８）：
【化２１】
2009518398.tif 000078
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、式（８０）：
【化２２】
2009518398.tif 000079
に相当し；
環ＡおよびＢは、それらが結合している炭素原子と一体となって、
ａ）６員の芳香族性炭素環式環、その中で、１個ないし３個の炭素原子は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されていてもよい；および、
ｂ）５員の芳香族性炭素環式環、その中で、
ｉ）１個の炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子で置換されていてもよいか；
ｉｉ）２個の炭素原子が、硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または２個の窒素原子で置換されていてもよいか；または、
ｉｉｉ）３個の炭素原子が、３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、または、１個の硫黄および２個の窒素原子で置換されていてもよい；
から各々独立して選択され、
ここで、該環は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｘは、存在しないか、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲ１０、Ｃ２アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ２１）２ＮＲ１０、Ｃ（Ｒ２１）＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ２１）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）またはＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）であり；ここで、該アルキレンおよびアルケニレン基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、
ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ１；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ２；
ｃ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｒ１；
ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、
ｅ）１個または２個のＯＲ２１基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；および
ｆ）ＣＨ２ＣＲ２１＝Ｃ（Ｒ２１）２；
から選択され、
ここで、該アルキルおよびアルキレン基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１０Ａ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２１）２、Ｃ≡Ｃ、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、５員ないし１０員のヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは３員ないし６員のヘテロシクロアルキレンであり；ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１は、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３およびＰＯ（ＯＲ２１）２から選択され；
Ｒ２は、５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリール基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１０およびＲ１０Ａは、それらが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から独立して選択され；ここで、該アルキルおよびアリール基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１４は、それが存在するときは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびアリールアルキルから独立して選択され；ここで、該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１５は、それが存在するときは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから独立して選択され；ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ２０は、それが存在するときは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から独立して選択され；
Ｒ２１は、それが存在するときは、Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２２は、それが存在するときは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから独立して選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか、または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ２５は、それが存在するときは、独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；そして、
ｙは、０、１または２である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
モダフィニル中間体化合物が、式（９）：
【化２３】
2009518398.tif 000080
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、式（９０）：
【化２４】
2009518398.tif 000081
に相当し；
Ａｒは、０個ないし５個のＲ３により置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；０個ないし５個のＲ３により置換されているＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル；または、０個ないし５個のＲ３により置換されている５員ないし１４員のヘテロアリール基、ここで、該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み；
Ｙは、０個ないし３個のＲ２０Ａで置換されているＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、該アリールは、０個ないし３個のＲ２０により置換されている）；ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１およびＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＯＲ２５、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６；およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか；あるいは、２個のＲ２基は、組み合わされて、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成しており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＯＣＦ３、ＯＲ２５、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６；およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ１６およびＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それらが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから各々独立して選択され；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３員ないし７員のスピロ環式環を形成しており；
Ｒ１１は、それが存在するときは、Ｈ、０個ないし３個のＲ２０で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；および０個ないし３個のＲ２０で置換されているＣ６−Ｃ１０アリールから独立して選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが存在するときは、Ｈ、０個ないし３個のＲ２０で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルおよび０個ないし３個のＲ２０で置換されているＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、０個ないし３個のＲ２０で置換されている３員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１４は、それが存在するときは、０個ないし３個のＲ２０で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；０個ないし３個のＲ２０で置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；および０個ないし３個のＲ２０で置換されているＣ７−Ｃ１０アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、それが存在するときは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、それが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから独立して選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員の複素環式環を形成しており、該３員ないし７員の複素環式環は、０個ないし２個のオキソ基で置換されており；
Ｒ２０は、それが存在するときは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ２２、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、０個ないし１個のＲ２６により置換されているフェニル；５員または６員のヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２、ＳＲ２２；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２；およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ２２から独立して選択され；
Ｒ２０Ａは、それが存在するときは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ３−Ｃ５シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２１は、それが存在するときは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２２は、それが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨおよびＣ６−Ｃ１０アリールから独立して選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか、あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２５は、それが存在するときは、独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ２６は、それが存在するときは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ｘは、０、１、２、３または４であり；そして、
ｑは、１または２である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
モダフィニル中間体化合物が、式（１１）：
【化２５】
2009518398.tif 000082
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、式（１１０）：
【化２６】
2009518398.tif 000083
に相当し；
Ａｒは、
【化２７】
2009518398.tif 000084
または
【化２８】
2009518398.tif 000085
であり、
Ｘは、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙまたはＮＲ１０であり；環Ａ、ＣおよびＤは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択される１個ないし３個の基で置換されていることもあり；環Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルおよび５員ないし６員のヘテロアリールから選択される１個ないし３個の基で置換されていることもあり；
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ１；または（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｒ１であり；ここで、該アルキレン基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１０Ａ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２１）２、Ｃ≡Ｃ、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、５員ないし１０員のヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、または、３員ないし６員のヘテロシクロアルキレン；ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１は、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３またはＰＯ（ＯＲ２１）２であり；
Ｒ１０およびＲ１０Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から各々独立して選択され；ここで、該アルキルおよびアリール基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１１は、それが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから独立して選択され；ここで、該アルキルおよびアリール基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、該アルキルおよびアリール基およびヘテロシクロアルキル環は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１４は、それが存在するときは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびアリールアルキルから独立して選択され；ここで、該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１５は、それが存在するときは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから独立して選択され；ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ２０は、それが存在するときは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から独立して選択され；
Ｒ２１は、それが存在するときは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２２は、それが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから独立して選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか、または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ２５は、それが存在するときは、独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｑは、０、１または２であり；そして、
ｙは、０、１または２である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
反応混合物中のアルコールの有機酸に対する比が、約１：１ないし約４０：１（体積による）である、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
反応混合物中のアルコールの有機酸に対する比が、約１：１ないし約７：１（体積による）である、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
反応混合物中のアルコールの有機酸に対する比が、約３：１（体積による）である、請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
アルコールが、直鎖、分枝鎖および環状アルコールからなる群から選択される、請求項１ないし請求項１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、エチレングリコール、シクロヘキサノールおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
アルコールがメタノールである、請求項１ないし請求項１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
有機酸が、カルボン酸、スルホン酸およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１ないし請求項１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、安息香酸、炭酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、クエン酸、フマル酸、ソルビン酸、コハク酸、アジピン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１ないし請求項１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
有機酸が酢酸である、請求項１ないし請求項１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
酸化剤が、Ｏ２、Ｋ２Ｓ２Ｏ８、Ｃａ（ＯＣｌ）２、ＮａＣｌＯ２、ＮａＯＣｌ、ＨＮＯ３、ＮａＩＯ４、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化アルキルおよびアシル、過酸化ベンゾイル、過酢酸およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１ないし請求項２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
酸化剤が過酸化水素である、請求項１ないし請求項２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
酸化剤が過酸化水素水溶液である、請求項１ないし請求項２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
酸化剤が、約２５％（重量による）ないし約５５％（重量による）の過酸化水素水溶液である、請求項１ないし請求項２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
酸化剤が、約３０％（重量による）ないし約５０％（重量による）の過酸化水素水溶液である、請求項１ないし請求項２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
酸化剤が、約３０％（重量による）の過酸化水素水溶液である、請求項１ないし請求項２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
反応混合物が、モダフィニル中間体化合物に対して約０.８０ないし約１.１モル当量の酸化剤を含む、請求項１ないし請求項２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
反応混合物が、モダフィニル中間体化合物に対して約０.９５ないし約１.０７モル当量の酸化剤を含む、請求項１ないし請求項２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
反応混合物が、モダフィニル中間体化合物に対して約０.９８ないし約１.０７モル当量の酸化剤を含む、請求項１ないし請求項２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
酸化中の反応混合物の温度が少なくとも室温付近である、請求項１ないし請求項２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
酸化中の反応混合物の温度が約７０℃より低い、請求項１ないし請求項３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
酸化中の反応混合物の温度が約２０℃ないし約７０℃である、請求項１ないし請求項３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
酸化中の反応混合物の温度が約３０℃ないし約６５である、請求項１ないし請求項３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
酸化中の反応混合物の温度が約４０℃である、請求項１ないし請求項３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
反応混合物が、酸化中に特定の温度に維持されない、請求項１ないし請求項３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
酸化を約１時間ないし約４８時間にわたり進行させる、請求項１ないし請求項３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
酸化を約１８時間ないし約２４時間にわたり進行させる、請求項１ないし請求項３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
酸化を約２４時間にわたり進行させる、請求項１ないし請求項３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
回収されるモダフィニルまたはその類似体を再結晶することをさらに含む、請求項１ないし請求項３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、再結晶の前に、スルホン不純物を実質的に含まない、請求項１ないし請求項３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、再結晶の前に、約８０％より高い純度を有する、請求項１ないし請求項４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、再結晶の前に、約８５％より高い純度を有する、請求項１ないし請求項４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、再結晶の前に、約９０％より高い純度を有する、請求項１ないし請求項４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、再結晶の前に、約９５％より高い純度を有する、請求項１ないし請求項４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、再結晶の前に、約９９％より高い純度を有する、請求項１ないし請求項４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、再結晶の前に、約９９.５％の純度を有する、請求項１ないし請求項４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
回収されるモダフィニルまたはその類似体が、再結晶の前に、約９９.５％より高い純度を有する、請求項１ないし請求項４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
回収されるモダフィニルまたはその類似体を、低沸点の脂肪族溶媒およびハロ有機溶媒と混合することにより、回収されるモダフィニルまたはその類似体を再結晶する、請求項１ないし請求項４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
ハロ有機溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ハロ有機溶媒がクロロホルムである、請求項４８または請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
低沸点の脂肪族溶媒が、ペンタン、ヘキサン、オクタン、ヘプタンおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４８ないし請求項５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
低沸点の脂肪族溶媒がヘプタンである、請求項４８ないし請求項５１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に、改良されたモダフィニルおよびその類似体の製造方法に関する。より具体的には、本方法は、アルコールおよび有機酸を含む反応混合物中でモダフィニル中間体化合物を酸化することを含む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミドまたは２−［（ジフェニル）スルフィニル］アセトアミドとしても知られるモダフィニルは、構造：
【化１】
2009518398.tif 000002
に相当する。
【０００３】
モダフィニルは、覚醒状態促進効果を発揮する合成アセトアミド誘導体である。モダフィニルは、米国食品医薬品局により、ナルコレプシーに関連する過剰な日中の眠気の処置における使用に認可された。
【０００４】
モダフィニルおよび類似化合物の合成的製造は、Lafon により米国特許第４,１７７,２９０号（'２９０）において最初に開示された。これらの化合物は、中枢神経系に対して有用な医薬活性を有すると記載された。'２９０の実施例１では、ベンズヒドリルチオ酢酸を塩化チオニルと反応させ、ベンズヒドリルチオアセチルクロリドをもたらすことにより、モダフィニルを製造した。次いで、この塩化物を、アンモニアとの塩化メチレン中での反応により、ベンズヒドリルチオアセトアミドに変換した。次いで、ベンズヒドリルチオアセトアミドの硫黄原子を、酢酸の存在下、過酸化水素で酸化してモダフィニルを製造した。'２９０の実施例１ａは、工業的規模でモダフィニルを製造する代替的合成方法を記載している。この方法によると、ベンズヒドロールをチオウレアと反応させて化合物を形成させ、それを続いてベンズヒドリルチオ酢酸に加水分解する。次いで、この酸を、クロロ酢酸と水の混合物中で、過酸化水素で酸化する。得られるモダフィニル−スルホキシド中間体を硫酸ジメチルで処理してカルボン酸の基をメチル化し、得られるエステルをアンモニアで誘導体化し、モダフィニルを産生する。
【０００５】
Lafon により（'２９０）で開示された方法では、モダフィニル中間体化合物であるベンズヒドリルチオアセトアミドおよびベンズヒドリルチオ酢酸中の硫黄原子を、過酸化水素で酸化する。この酸化工程は、モダフィニル中間体化合物を可溶化するために、酢酸中で実施される。しかしながら、Singer らは、米国特許第６,８４９,１２０号において、この方法が硫黄原子を過酸化し、スルホン不純物のベンズヒドリルスルホニルアセトアミド：
【化２】
2009518398.tif 000003
を産生する傾向があると開示した。
【０００６】
硫黄原子のスルホンへの過酸化は、特に反応の終わり近くで、比較的一貫して強く起こる。さらに、スルホン不純物のベンズヒドリルスルホニルアセトアミドは、純粋なモダフィニル生成物から容易には除去されず、高い不純物レベルと低い包括的収率をもたらす。
【０００７】
過酸化に加えて、酸化工程における実質的な量の氷酢酸の使用は、関連する材料取扱いの問題のために望ましくない。例えば、酸化後の氷酢酸の廃棄物取扱いは、安全に中和するために、比較的大量の塩基および比較的長い時間を要する。
【０００８】
米国特許第６,８４９,１２０号において、Singer らは、単回の再結晶の後に＞９９.５％の純度でモダフィニルを製造するための方法を開示した。この方法は、２−［（ジフェニルメチル）チオ］アセトアミド（即ち、ベンズヒドリルチオアセトアミド）を、過酸化水素で、鉱酸（好ましくは硫酸）および直鎖、分枝状または環状アルコールのいずれか、または、相間移動触媒の存在下、酸化することを含んだ。不活性液状有機媒体（メタノール、エタノールおよびエチレングリコールなど）も、酸化反応のための希釈剤として使用された。Singer らは、２−［（ジフェニルメチル）チオ］アセトアミドを約１.５ないし約４モル当量の過酸化水素と接触させることを記載した。鉱酸は、触媒量でのみ、好ましくはアセトアミドに対して約０.００２ないし約０.２モル当量で存在すると記載された。アルコールまたは相間移動触媒は、アセトアミドに対して約２ないし約４当量の量で使用されると記載された。この方法は、モダフィニルの製造において一般的に有効であるが、比較的毒性である硫酸を好ましい鉱酸として使用することには、数々の関連する収量および材料取扱いの問題がある。酸性の高い鉱酸を中和するのに必要な水および重亜硫酸ナトリウムの体積は、生産性に対して負に影響を与える傾向があり得る（例えば、水および重亜硫酸塩が反応混合物を希釈し、収率を下げ、付加的な物質の体積が反応容器の空間を占め、製造の経済状態に影響を与える）。さらに、反応混合物中の相間移動触媒の使用は、最終生成物中に、除去が困難な金属不純物の存在をもたらし得る。
【０００９】
不純物の存在を最小限にするモダフィニルおよびその類似体の製造方法に対する必要性が存続している。硫黄原子のスルホンへの過酸化を最小限にし、再結晶に先立ち純度の高いモダフィニル生成物を提供する、改良されたモダフィニルおよびその類似体の合成方法を提供することが、特に望ましいであろう。加えて、酸化反応における酢酸および他の有害または毒性の物質の使用を最小限にする、モダフィニルおよびその類似体の製造方法を提供することが望ましいであろう。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明の様々な態様には、モダフィニルおよびその類似体の製造方法の提供がある。より具体的には、本方法は、物質の混合物中でモダフィニル中間体化合物を酸化することを含む。本方法は、硫黄原子のスルホンへの過酸化を最小限にし、かくして、不純物を最小限にし、包括的な収率を改善する。本方法はまた、既知方法と比べて比較的少量の有機酸を利用する。
【００１１】
従って、簡潔に述べると、本発明は、モダフィニルまたはその類似体の製造方法を対象とし、その方法は、
アルコール、有機酸および酸化剤を含む反応混合物中でモダフィニル中間体化合物を酸化すること；および、
モダフィニルまたはその類似体を反応混合物から回収すること；
を含み、ここで、
反応混合物中のアルコールの有機酸に対する比は、約１：１ないし約８０：１（体積による）であり；
モダフィニル中間体化合物は、式（１）：
【化３】
2009518398.tif 000004
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体は、式（１０）：
【化４】
2009518398.tif 000005
に相当し；
Ａは、置換アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換三環式環であり；そして、
Ｙは、ヒドロカルビル（hydrocarbyl）または置換ヒドロカルビルである。
他の目的および特徴は、部分的には明白であり、部分的には下記で指摘されるであろう。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、モダフィニルおよびその類似体の製造方法を対象とする。本方法は、アルコール、有機酸および酸化剤を含む反応混合物中でのモダフィニル中間体化合物の酸化を含み、ここで、アルコールおよび有機酸は、反応混合物中で約１：１ないし約８０：１（体積による）の比で存在する。アルコールおよび有機酸をこれらの比で含む反応混合物中でモダフィニル中間体化合物を酸化することにより、硫黄原子のスルホンへの過酸化が最小限になり、モダフィニルまたはその類似体が、再結晶に先立ち高い純度をもって、反応混合物から回収され得る。
【００１３】
本発明の方法により製造できるモダフィニルおよびその類似体は、一般的に、式（１０）：
【化５】
2009518398.tif 000006
［式中、Ａは、置換アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換三環式環であり；そして、Ｙはヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］
に相当する。
【００１４】
上記のモダフィニルおよびその類似体の製造方法は、式（１）：
【化６】
2009518398.tif 000007
に相当するモダフィニル中間体化合物を、アルコール、有機酸および酸化剤を含む反応混合物中で酸化することを含む（ここで、ＡおよびＹは上記の通りに定義される）。
【００１５】
式（１０）に相当するモダフィニルおよびその類似体を産生するための式（１）に相当するモダフィニル中間体化合物の酸化は、一般的に、反応スキーム１に従って進行する：
反応スキーム１
【化７】
2009518398.tif 000008
【００１６】
本明細書における様々な反応スキームにおける表記「アルコール：有機酸」は、本明細書に記載するものに従う、反応混合物中のアルコールの有機酸に対する比（例えば、約１：１ないし約８０：１（体積による））を表す。
【００１７】
反応スキーム１に従い、様々なモダフィニル中間体化合物を、本発明の方法に従い酸化し、モダフィニルおよびその類似体を製造できる。
【００１８】
ある実施態様では、Ａは、２個のフェニル基で置換されているアルキレンであり、Ｙは、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ１（式中、Ｙ１は、ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアミノである）である。この実施態様によると、モダフィニル中間体化合物は、式（２）：
【化８】
2009518398.tif 000009
に相当し、回収されるモダフィニルまたはその類似体は、式（２０）：
【化９】
2009518398.tif 000010
に相当し、ここで、Ｙ１は上記定義の通りである。
【００１９】
ある好ましい実施態様では、Ｙ１は−ＮＨ２である。この実施態様によると、モダフィニル中間体化合物はベンズヒドリルチオアセトアミド（２Ａ）：
【化１０】
2009518398.tif 000011
であり；
回収されるモダフィニルまたはその類似体は、モダフィニル（２００）：
【化１１】
2009518398.tif 000012
である。
【００２０】
モダフィニル中間体化合物であるベンズヒドリルチオアセトアミド（２Ａ）は、Lafon の米国特許第４,１７７,２９０号、第４,０９８,８２４号および第４,０６６,６８６号；Largeu らの米国特許第６,８７５,８９３号；Naddaka らの米国特許第６,６４９,７９６号、並びに Liang のＷＯ２００４／０７５８４１およびＷＯ２００５／０４２４７９（これらの各々を出典明示により本明細書の一部とする）に記載されているものなどの様々な方法に従い製造できる。ベンズヒドリルチオアセトアミド（２Ａ）を製造するために、これらの参照文献のいくつかは、反応スキーム２に例示説明する通り、ベンズヒドロール、チオウレアおよび酸（典型的には、ＨＣｌまたはＨＢｒなどのハロゲン化水素）の反応から、最初にベンズヒドリルチオウロニウム塩（Ａ）を形成させることを記載している：
反応スキーム２
【化１２】
2009518398.tif 000013
式中、Ｘ−は、対応する酸からの対イオンである。
【００２１】
次いで、上記で引用した参照文献は、ベンズヒドリルチオウロニウム塩（Ａ）を使用して、最終的にモダフィニル中間体化合物ベンズヒドリルチオアセトアミド（２Ａ）に到達する様々な合成経路を記載しており、次いで、それを本発明の方法に従い酸化できる。反応スキーム３（ａ）−（ｄ）は、ベンズヒドリルチオアセトアミド（２Ａ）をベンズヒドリルチオウロニウム塩（Ａ）から合成し得る様々な合成経路を例示説明する。反応スキーム４は、本発明の方法によりモダフィニル（２００）を産生するための、ベンズヒドリルチオアセトアミド（２Ａ）の酸化を例示説明する。
【００２２】
反応スキーム３（ａ）−（ｄ）
【化１３】
2009518398.tif 000014
【００２３】
反応スキーム４
【化１４】
2009518398.tif 000015
【００２４】
上記の通り、モダフィニル中間体化合物が式（２）に相当する場合、Ｙ１は、ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシであってもよい。この実施態様によると、モダフィニル中間体化合物は、各々ベンズヒドリルチオ酢酸、ハロゲン化ベンズヒドリルチオアセチルまたはアルキルベンズヒドリルチオアセテートを図解する、式（２Ｂ）、（２Ｃ）または（２Ｄ）に相当し得る。
【化１５】
2009518398.tif 000016
【００２５】
反応スキーム５−８は、上記のモダフィニル中間体化合物（２Ｂ）、（２Ｃ）、（２Ｄ）を、本発明の方法に従い酸化し、様々なモダフィニルスルホキシド中間体を産生する、モダフィニル（２００）の製造方法を例示説明する。反応スキーム５−８では、様々な中間体化合物を製造するための一般方法は、反応スキーム３（ａ）−（ｄ）に示すものと同一または同様であり、唯一の差異は、本発明による酸化段階を合成工程の異なる段階で（例えば、より早く）実施することである。酸化後、次いで、モダフィニルスルホキシド中間体をさらに誘導体化し、モダフィニル（２００）を製造し得る。
【００２６】
反応スキーム５
【化１６】
2009518398.tif 000017
【００２７】
反応スキーム６
【化１７】
2009518398.tif 000018
【００２８】
反応スキーム７
【化１８】
2009518398.tif 000019
【００２９】
反応スキーム８
【化１９】
2009518398.tif 000020
【００３０】
他の様々な実施態様では、モダフィニル類似体は、また、本発明の方法により、アルコール、有機酸および酸化剤を含む反応混合物中でモダフィニル中間体化合物を酸化することによっても製造し得、ここで、反応混合物中のアルコールの有機酸に対する比は、約１：１ないし約８０：１（体積による）である。
【００３１】
ある実施態様では、モダフィニル中間体化合物は、式（３）：
【化２０】
2009518398.tif 000021
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体は、式（３０）：
【化２１】
2009518398.tif 000022
に相当し；
【００３２】
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールから各々独立して選択され；ここで、Ａｒ１またはＡｒ２の各々は、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【化２２】
2009518398.tif 000023
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および、
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、非置換であるか；または、
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１Ｓ（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨＮＯＲ１２、−ＣＨＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１およびＣ５−Ｃ７単糖（ここで、単糖の各ヒドロキシル基は、独立して、非置換であるか、または、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７により置換されている）から独立して選択される１個ないし３個の基で独立して置換されている；
から独立して選択される１個ないし３個の置換基により独立して置換されていることもあり：
【００３３】
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ、−ＣＲ９Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨおよび−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから各々独立して選択されるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員のヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはα−アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員のヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ１１は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ１２およびＲ１２Ａは、それらが結合している窒素と一体となって、５員ないし７員のヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｔは、２、３または４であり；そして、
ｙは、０、１または２である。
【００３４】
他の実施態様では、モダフィニル中間体化合物は、式（４）：
【化２３】
2009518398.tif 000024
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体は、式（４０）：
【化２４】
2009518398.tif 000025
に相当し；
Ａｒ１およびＡｒ２は、チオフェン、イソチアゾール、フェニル、ピリジル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾールおよび−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−の中から１個ないし３個の原子を含む他の５員または６員の複素環から各々独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂから各々独立して選択されるか、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかが、一体となって３員ないし７員の炭素環式または複素環式環を形成していてもよく；そして、
【００３５】
Ａｒ１またはＡｒ２の各々は、
ａ）Ｈ、アリール、ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１、ここで、Ｒ１１は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基である；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１または−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、ここで、Ｒ１２およびＲ１２Ａは、Ｈ、１個ないし４個の炭素のアルキル、−ＯＨ、１個ないし４個の炭素のアルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、６個ないし１０個の炭素を有する置換または非置換アリールアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから各々独立して選択される；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、ここで、ｙは０、１または２である；および、
ｅ）１個ないし８個の炭素のアルキル、２個ないし８個の炭素のアルケニル、または、２個ないし８個の炭素のアルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は非置換であるか；または、
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、６個ないし１０個の炭素のアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシルアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１および５個ないし７個の炭素の単糖（ここで、単糖の各ヒドロキシル基は、独立して、非置換であるか、または、Ｈ、１個ないし４個の炭素のアルキル、２個ないし５個の炭素のアルキルカルボニルオキシ、または、１個ないし４個の炭素のアルコキシにより置換されている）から選択される１個ないし３個の基で置換されており（ここで、Ｘ２は、Ｏ、ＳまたはＮＲ８である）；
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で独立して置換されていることもあり、ここで、
Ｒ７は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、Ｈまたは１個ないし４個の炭素を有するアルキルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；そして、
１）Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、１個ないし４個の炭素の非置換アルキルまたは置換アルキルであるか；または、
２）Ｒ９およびＲ１０は、一体となって、式−（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２−（ここで、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ２−から選択される）の結合基を形成している。
【００３６】
他の実施態様では、モダフィニル中間体化合物は、式（５）：
【化２５】
2009518398.tif 000026
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体は、式（５０）：
【化２６】
2009518398.tif 000027
に相当し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨＮ（Ｒ８）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−であり；
環ＡおよびＢは、それらが結合している炭素原子と一体となって、
（ａ）６員の芳香族性炭素環式環、その中で、１個ないし３個の炭素原子は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されていてもよい；および、
ｂ）５員の芳香族性炭素環式環、その中で、
ｉ）１個の炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子で置換されているか；
ｉｉ）２個の炭素原子が、硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または、２個の窒素原子で置換されているか；または、
ｉｉｉ）３個の炭素原子が、３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、または、１個の硫黄および２個の窒素原子で置換されている；
から各々独立して選択され、
【００３７】
ここで、環Ａおよび環Ｂは、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【化２７】
2009518398.tif 000028
；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および、
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで、
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、非置換であるか；または、
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１およびＣ５−Ｃ７単糖（ここで、単糖の各ヒドロキシル基は、独立して、非置換であるか、または、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されている）から独立して選択される１個ないし３個の基で独立して置換されている；
から選択される１個ないし３個の置換基で各々独立して置換されていてもよく、
【００３８】
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＯＮＲ８ＡＲ８Ｂから各々独立して選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはα−アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１１は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ１２およびＲ１２Ａは、それらが結合している窒素と一体となって、５員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ、−ＣＲ８Ａ＝ＣＲ８Ｂ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ８）−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｔは、２、３または４であり；そして、
ｙは、０、１または２である。
【００３９】
また他の実施態様では、モダフィニル中間体化合物は、式（６）：
【化２８】
2009518398.tif 000029
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体は、式（６０）：
【化２９】
2009518398.tif 000030
に相当し；
【００４０】
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールから各々独立して選択され；ここで、Ａｒ１またはＡｒ２の各々は、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【化３０】
2009518398.tif 000031
；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および、
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、非置換であるか；または、
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１Ｓ（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨＮＯＲ１２、−ＣＨＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１およびＣ５−Ｃ７単糖（ここで、単糖の各ヒドロキシル基は、独立して非置換であるか、または、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７により置換されている）から独立して選択される１個ないし３個の基で独立して置換されている、
から独立して選択される１個ないし３個の置換基で独立して置換されていることもあり；
【００４１】
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｊは、Ｃ２−Ｃ４アルキレンまたはＱ−ＣＯ−であり；
Ｑは、Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１１は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ１２およびＲ１２Ａは、それらが結合している窒素と一体となって、５員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｔは、２、３または４であり；そして、
ｙは、０、１または２である。
【００４２】
また他の実施態様では、モダフィニル中間体化合物は、式（７）：
【化３１】
2009518398.tif 000032
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体は、式（７０）：
【化３２】
2009518398.tif 000033
に相当し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨＮ（Ｒ８）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−であり；
環ＡおよびＢは、それらが結合している炭素原子と一体となって、
（ａ）６員の芳香族性炭素環式環、その中で、１個ないし３個の炭素原子は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されていてもよい；および、
ｂ）５員の芳香族性炭素環式環、その中で、
ｉ）１個の炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子で置換されているか；
ｉｉ）２個の炭素原子が、硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または２個の窒素原子で置換されているか；または、
ｉｉｉ）３個の炭素原子が、３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、または、１個の硫黄および２個の窒素原子で置換されている；
から各々独立して選択され、
【００４３】
ここで、環Ａおよび環Ｂは、
ａ）Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８Ａ、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、
【化３３】
2009518398.tif 000034
；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ７；および
ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、ここで：
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、非置換であるか；または、
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＲ７、Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ８、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ１（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝Ｎ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１およびＣ５−Ｃ７単糖（ここで、単糖の各ヒドロキシル基は、独立して、非置換であるか、または、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７により置換されている）から独立して選択される１個ないし３個の基で独立して置換されている；
から選択される１個ないし３個の置換基で各々独立して置換されていてもよく、
【００４４】
Ｊは、Ｃ２−Ｃ４アルキレンまたはＱ−ＣＯ−であり；
Ｑは、Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１１は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ１２およびＲ１２Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびヘテロアリールから各々独立して選択されるか；または、Ｒ１２およびＲ１２Ａは、それらが結合している窒素と一体となって、５員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｔは、２、３または４であり；そして、
ｙは、０、１または２である。
【００４５】
また他の実施態様では、モダフィニル中間体化合物は、式（８）：
【化３４】
2009518398.tif 000035
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体は、式（８０）：
【化３５】
2009518398.tif 000036
に相当し；
環ＡおよびＢは、それらが結合している炭素原子と一体となって、
ａ）６員の芳香族性炭素環式環、その中で、１個ないし３個の炭素原子は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されていてもよい；および、
ｂ）５員の芳香族性炭素環式環、その中で、
ｉ）１個の炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子で置換されていてもよいか；
ｉｉ）２個の炭素原子が、硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または２個の窒素原子で置換されていてもよいか；または、
ｉｉｉ）３個の炭素原子が、３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、または、１個の硫黄および２個の窒素原子で置換されていてもよい；
から各々独立して選択され、
ここで、該環は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
【００４６】
Ｘは、存在しないか、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲ１０、Ｃ２アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ２１）２ＮＲ１０、Ｃ（Ｒ２１）＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ２１）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）またはＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）であり；ここで、該アルキレンおよびアルケニレン基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、
ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ１；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ２；
ｃ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｒ１；
ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、
ｅ）１個または２個のＯＲ２１基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；および
ｆ）ＣＨ２ＣＲ２１＝Ｃ（Ｒ２１）２；
から選択され、
ここで、該アルキルおよびアルキレン基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１０Ａ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２１）２、Ｃ≡Ｃ、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、５員ないし１０員のヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは３員ないし６員のヘテロシクロアルキレンであり；ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
【００４７】
Ｒ１は、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３およびＰＯ（ＯＲ２１）２から選択され；
Ｒ２は、５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリール基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１０およびＲ１０Ａは、それらが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から独立して選択され；ここで、該アルキルおよびアリール基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１４は、それが存在するときは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびアリールアルキルから独立して選択され；ここで、該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１５は、それが存在するときは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから独立して選択され；ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ２０は、それが存在するときは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から独立して選択され；
Ｒ２１は、それが存在するときは、Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２２は、それが存在するときは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから独立して選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか、または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ２５は、それが存在するときは、独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；そして、
ｙは、０、１または２である。
【００４８】
他の実施態様では、モダフィニル中間体化合物は、式（９）：
【化３６】
2009518398.tif 000037
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体は、式（９０）：
【化３７】
2009518398.tif 000038
に相当し；
Ａｒは、０個ないし５個のＲ３により置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；０個ないし５個のＲ３により置換されているＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル；または、０個ないし５個のＲ３により置換されている５員ないし１４員のヘテロアリール基、ここで、該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み；
Ｙは、０個ないし３個のＲ２０Ａで置換されているＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、該アリールは、０個ないし３個のＲ２０により置換されている）；ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１およびＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１から選択され；
【００４９】
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＯＲ２５、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６；およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか；あるいは、２個のＲ２基は、組み合わされて、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成しており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＯＣＦ３、ＯＲ２５、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６；およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ１６およびＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それらが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから各々独立して選択され；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３員ないし７員のスピロ環式環を形成しており；
【００５０】
Ｒ１１は、それが存在するときは、Ｈ、０個ないし３個のＲ２０で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；および０個ないし３個のＲ２０で置換されているＣ６−Ｃ１０アリールから独立して選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが存在するときは、Ｈ、０個ないし３個のＲ２０で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルおよび０個ないし３個のＲ２０で置換されているＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか；あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、０個ないし３個のＲ２０で置換されている３員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１４は、それが存在するときは、０個ないし３個のＲ２０で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；０個ないし３個のＲ２０で置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；および０個ないし３個のＲ２０で置換されているＣ７−Ｃ１０アリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、それが存在するときは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、それが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから独立して選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員の複素環式環を形成しており、該３員ないし７員の複素環式環は、０個ないし２個のオキソ基で置換されており；
Ｒ２０は、それが存在するときは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ２２、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、０個ないし１個のＲ２６により置換されているフェニル；５員または６員のヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２、ＳＲ２２；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２；およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ２２から独立して選択され；
Ｒ２０Ａは、それが存在するときは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ３−Ｃ５シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２１は、それが存在するときは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２２は、それが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨおよびＣ６−Ｃ１０アリールから独立して選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか、あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２５は、それが存在するときは、独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ２６は、それが存在するときは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ｘは、０、１、２、３または４であり；そして、
ｑは、１または２である。
【００５１】
また他の実施態様では、モダフィニル中間体化合物は、式（１１）：
【化３８】
2009518398.tif 000039
に相当し；
回収されるモダフィニルまたはその類似体は、式（１１０）：
【化３９】
2009518398.tif 000040
に相当し；
Ａｒは、
【化４０】
2009518398.tif 000041
または
【化４１】
2009518398.tif 000042
であり、
【００５２】
Ｘは、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙまたはＮＲ１０であり；環Ａ、ＣおよびＤは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択される１個ないし３個の基で置換されていることもあり；環Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルおよび５員ないし６員のヘテロアリールから選択される１個ないし３個の基で置換されていることもあり；
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ１；または（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｒ１であり；ここで、該アルキレン基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１０Ａ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２１）２、Ｃ≡Ｃ、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、５員ないし１０員のヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、または、３員ないし６員のヘテロシクロアルキレン；ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１は、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３またはＰＯ（ＯＲ２１）２であり；
Ｒ１０およびＲ１０Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から各々独立して選択され；ここで、該アルキルおよびアリール基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
【００５３】
Ｒ１１は、それが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから独立して選択され；ここで、該アルキルおよびアリール基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、該アルキルおよびアリール基およびヘテロシクロアルキル環は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１４は、それが存在するときは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびアリールアルキルから独立して選択され；ここで、該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ１５は、それが存在するときは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから独立して選択され；ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は、１個ないし３個のＲ２０基で置換されていることもあり；
Ｒ２０は、それが存在するときは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から独立して選択され；
Ｒ２１は、それが存在するときは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２２は、それが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから独立して選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが存在するときは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから各々独立して選択されるか、または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素と一体となって、３員ないし７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ２５は、それが存在するときは、独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｑは、０、１または２であり；そして、
ｙは、０、１または２である。
【００５４】
一般的に言って、上記のモダフィニル中間体化合物およびモダフィニル類似体（即ち、式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）および（１１）に相当するモダフィニル中間体化合物、および、式（３０）、（４０）、（５０）、（６０）、（７０）、（８０）、（９０）および（１１０）に相当するモダフィニル類似体）は、Baconらの米国特許第６,４９２,３９６号、第６,６７０,３５８号および第６,９１９,３６７号、並びにBaconらの米国公開特許出願番号２００５／０１９２３１３、２００５／０２３４０４０、２００５／２００５０２４５７４７および２００５／０２２８０４０（これらの各々を出典明示により本明細書の一部とする）に記載の方法に従い製造される化合物に相当する。Bacon らにより記載された様々なモダフィニル中間体化合物およびモダフィニル類似体（および本明細書に記載の他のモダフィニル類似体）の製造方法は、典型的には反応スキーム９（ａ）−（ｆ）（ここで、ＡおよびＹは、上記定義の通りである）に例示説明する一般合成方法に相当する。
【００５５】
【化４２】
2009518398.tif 000043
【００５６】
上記で詳述した通り、酸化段階は、必ずしも合成方法の最終段階または最終段階近くである必要はない。様々な中間体を、合成における任意の実際的な時点で、本発明の方法に従い酸化し得、酸化された化合物を回収またはさらに誘導体化して所望の化合物を製造し得る。
【００５７】
モダフィニルおよびその類似体は、本発明の方法に従い、上記で詳述したモダフィニル中間体化合物、アルコールおよび有機酸を含む反応混合物を形成させることにより製造する。次いで、モダフィニル中間体化合物を酸化剤で酸化する。
【００５８】
反応混合物中のアルコールの有機酸に対する比は、好ましくは約１：１ないし約８０：１（体積による）である。より好ましくは、反応混合物中のアルコールの有機酸に対する比は、約１：１ないし約４０：１（体積による）である。例えば、反応混合物中のアルコールの有機酸に対する比は、約１：１ないし約５：１（体積による）、約１：１ないし約１０：１（体積による）、約１：１ないし約１５：１（体積による）、約１：１ないし約２０：１（体積による）、約１：１ないし約２５：１（体積による）、約１：１ないし約３０：１（体積による）、約１：１ないし約３５：１（体積による）、または、約１：１ないし約４０：１（体積による）であり得る。さらにより好ましくは、反応混合物中のアルコールの有機酸に対する比は、約１：１ないし約７：１（体積による）である。例えば、反応混合物中のアルコールの有機酸に対する比は、約１：１ないし約２：１（体積による）、約１：１ないし約３：１（体積による）、約１：１ないし約４：１（体積による）、約１：１ないし約５：１（体積による）、約１：１ないし約６：１（体積による）、または、約１：１ないし約７：１（体積による）であり得る。最も好ましくは、反応混合物中のアルコールの有機酸に対する比は、約３：１（体積による）である。モダフィニル中間体化合物を、例えば酢酸単独に溶解するのと対照的に、これらの特定の範囲のアルコールの有機酸に対する比は、酸化工程中に産生されるスルホン不純物の量を有利に最小限にし、モダフィニルおよびその類似体を再結晶の前に高収率で製造できる。
【００５９】
任意の適する直鎖、分枝鎖または環状アルコールを本発明の方法で使用できる。適するアルコールには、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、エチレングリコール、シクロヘキサノールなどが含まれる。好ましくは、アルコールはメタノールである。
【００６０】
任意の適する有機酸を本発明の方法で使用できる。例えば、有機酸は、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、安息香酸、炭酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、クエン酸、フマル酸、ソルビン酸、コハク酸、アジピン酸、グリコール酸、グルタミン酸などのカルボン酸であり得る。有機酸は、また、例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸であり得る。好ましくは、有機酸は、ギ酸または酢酸などのカルボン酸である。最も好ましくは、有機酸は酢酸である。
【００６１】
任意の適する酸化剤を本発明の方法で使用できる。本発明の方法における使用に適する酸化剤には、例えば、Ｏ２、Ｋ２Ｓ２Ｏ８、Ｃａ（ＯＣｌ）２、ＮａＣｌＯ２、ＮａＯＣｌ、ＨＮＯ３、ＮａＩＯ４、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化アルキルおよびアシル、例えば過酸化ベンゾイル、過酢酸などが含まれる。好ましくは、酸化剤は過酸化水素である。より好ましくは、酸化剤は、約２５％（重量による）ないし約５５％（重量による）の過酸化水素水溶液である。さらにより好ましくは、酸化剤は、約３０％（重量による）ないし約５０％（重量による）の過酸化水素水溶液である。最も好ましくは、酸化剤は、約３０％（重量による）の過酸化水素水溶液である。
【００６２】
酸化剤は、典型的には、反応混合物中に、モダフィニル中間体化合物に対して約０.８０ないし約１.１モル当量で存在する。例えば、酸化剤は、反応混合物中に、モダフィニル中間体化合物に対して約０.８０ないし約０.８５モル当量で、モダフィニル中間体化合物に対して約０.８０ないし約０.９０モル当量で、モダフィニル中間体化合物に対して約０.８０ないし約０.９５モル当量で、モダフィニル中間体化合物に対して約０.８０ないし約１.０モル当量で、モダフィニル中間体化合物に対して約０.８０ないし約１.０５モル当量で、存在し得る。
【００６３】
より好ましくは、酸化剤は、反応混合物中に、モダフィニル中間体化合物に対して約０.９５ないし約１.０７モル当量で存在する。例えば、酸化剤は、反応混合物中に、モダフィニル中間体化合物に対して約０.９５ないし約０.９７モル当量で、モダフィニル中間体化合物に対して約０.９５ないし約０.９９モル当量で、モダフィニル中間体化合物に対して約０.９５ないし約１.０１モル当量で、モダフィニル中間体化合物に対して約０.９５ないし約１.０３モル当量で、モダフィニル中間体化合物に対して約０.９５ないし約１.０５モル当量で、存在し得る。
【００６４】
最も好ましくは、酸化剤は、反応混合物中、モダフィニル中間体化合物に対して約０.９８ないし約１.０７モル当量で存在する。例えば、酸化剤は、反応混合物中に、モダフィニル中間体化合物に対して約０.９８ないし約１.０モル当量で、モダフィニル中間体化合物に対して約０.９８ないし約１.０２モル当量で、モダフィニル中間体化合物に対して約０.９８ないし約１.０４モル当量で、モダフィニル中間体化合物に対して約０.９８ないし約１.０６モル当量で、存在し得る。
【００６５】
典型的には、反応混合物は、アルコール、有機酸およびモダフィニル中間体化合物を混合することにより形成され、アルコールおよび有機酸は、上記の比で存在する。次いで、酸化剤を反応混合物に加え、モダフィニル中間体化合物を酸化する。
【００６６】
様々な物質を添加する順序は、限定的に重大ではないが、酸化剤は、好ましくは最後にゆっくりと添加し、硫黄原子のスルホンへの過酸化を最低限にする。好ましくは、酸化剤を約１ｋｇ／分ないし約２ｋｇ／分の速度で反応混合物に加える。加えて、スルホンへの過酸化がより起こりやすいと考えられるので、モダフィニル中間体化合物は、好ましくは、最後に添加しない。
【００６７】
本明細書に記載の方法によるモダフィニル中間体化合物の酸化は、典型的には、少なくとも室温の反応混合物の温度で実施する。好ましくは、酸化中の反応混合物の温度は、約７０℃より低い。より好ましくは、酸化中の反応混合物の温度は、約２０℃ないし約７０℃である。さらにより好ましくは、酸化中の反応混合物の温度は、約３０℃ないし約６５℃である。最も好ましくは、酸化中の反応混合物の温度は、約４０℃である。あるいは、反応混合物は、酸化反応全体を通して、特定の温度に維持されない。例えば、温度は、約２４時間ないし約４８時間にわたり上記の温度のいずれかに維持でき、次いで、反応混合物を放冷し、そのような温度維持をすることなく進行させ得る。
【００６８】
酸化反応が完了に達するのに（即ち、所望のモダフィニルまたはその類似体の収量のプラトーに達するのに）かかる時間の長さは、典型的には、酸化が実施される温度によって決まる。しかしながら、一般に、酸化は、典型的には約１時間ないし約４８時間進行させる。より好ましくは、酸化は、約１８時間ないし約２４時間進行させる。最も好ましくは、酸化は、約２４時間進行させる。
【００６９】
一旦酸化が完了したら、典型的には、反応混合物を室温付近またはそれより冷たく冷却する。反応混合物中に存在するいかなる過剰の酸化剤も、場合により、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸鉄などにより除去できる。所望により、モダフィニル中間体に対して約０.０５モル当量ないし約０.２モル当量を反応混合物に添加し、反応混合物中に存在するいかなる過剰の酸化剤も分解し得る。
【００７０】
酸化反応が完了したら、酸化されたモダフィニルまたはその類似体を回収する。あるいは、酸化反応がモダフィニルスルホキシド中間体を産生するならば、上記反応スキーム５−８に記載の通り、その中間体をさらなる誘導体化に付し、他のモダフィニル化合物およびその類似体を製造し得、次いでそれを回収し得る。
【００７１】
モダフィニルおよびその類似体を反応混合物から回収するための様々な方法が知られている。典型的には、モダフィニルまたはその類似体を、冷却、沈殿、濾過および沈殿の乾燥により、反応混合物から回収できる。
【００７２】
回収されたモダフィニルまたはその類似体を、場合により、当業者に知られている再結晶法により精製し得る。例えば、Lafon の米国特許第４,１７７,２９０号では、メタノールまたはメタノール：水混合物を使用して、モダフィニルを再結晶により精製する。しかしながら、再結晶溶媒としてのメタノールの使用は、しばしば、医薬的に純粋なモダフィニルを得るために、比較的効率が悪いか、または、いくつかの場合では不適当である。これは、数種の不純物が０.１％（重量による）より多く存在する場合に、しばしば該当する。モダフィニルは、しばしば、還流温度でさえ、アルコール性溶媒に穏やかにしか溶解しない。モダフィニル不純物も、アルコール性再結晶溶媒に比較的不溶性であり、従って、濾過の際に、それらは中程度にしか低減されない。さらに、本発明の方法は、再結晶に先立って、高度に純粋な回収される生成物をもたらすので、再結晶段階は必要または所望ではないことがある。
【００７３】
所望により、回収されるモダフィニルまたはその類似体を、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロ有機溶媒と混合することにより、再結晶し得る。典型的には、ハロ有機溶媒はクロロホルムである。有利なことに、本発明の方法により製造されるモダフィニルおよびその類似体は、クロロホルムに比較的不溶性である傾向があり、一方、主要な不純物（例えば、モダフィニル酸、モダフィニルスルホン酸およびモダフィニルスルホンなど）は、クロロホルムに比較的可溶性である。
【００７４】
回収されるモダフィニルまたはその類似体／ハロ有機溶媒混合物は、比較的粘稠性のスラリーを形成する傾向がある。粘稠性を減じるために、好ましくは、混合物に最初に低沸点の脂肪族溶媒を加え、続いてゆっくりとハロ有機溶媒を添加する。適する低沸点の脂肪族溶媒には、例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタン、ヘプタンなどが含まれる。好ましくは、低沸点の脂肪族溶媒はヘプタンである。
【００７５】
本明細書に記載の方法は、モダフィニルおよびその類似体の製造において、硫黄原子のスルホンへの過酸化を最低限にするのに有効である。一般的に、回収されるモダフィニルまたはその類似体の総合的な純度（例えば、モダフィニルまたはその類似体、スルホン不純物および他の不純物の量）は、クロマトグラフィー（例えば、約２２５ｎｍでのＨＰＬＣ）により測定し得る。典型的には、約０.１％（ＨＰＬＣで測定される面積による）を超えないスルホン不純物が、回収されたモダフィニルまたはその類似体中に、再結晶の前に存在する。好ましくは、約０.０５％（ＨＰＬＣで測定される面積による）を超えないスルホン不純物が、回収されたモダフィニルまたはその類似体中に、再結晶の前に存在する；より好ましくは、約０.０２％（ＨＰＬＣで測定される面積による）を超えないものが存在する。最も好ましくは、回収されたモダフィニルまたはその類似体は、実質的にスルホン不純物を含まない。本明細書で利用されるとき、「実質的にスルホン不純物を含まない」は、回収されたモダフィニルまたはその類似体が、約０.０５％（ＨＰＬＣで測定される面積による）より少ないスルホン不純物を再結晶の前に有することを表す。
【００７６】
本明細書に記載の方法は、また、回収されるモダフィニルまたはその類似体の再結晶に先立つ、高度に純粋なモダフィニルおよびその類似体の製造にも有効である。好ましくは、回収されるモダフィニルまたはその類似体は、再結晶の前に、約８０％より高い純度である。より好ましくは、回収されるモダフィニルまたはその類似体は、再結晶の前に、約８５％より高い純度である。さらにより好ましくは、回収されるモダフィニルまたはその類似体は、再結晶の前に、約９０％より高い純度である。さらにより好ましくは、回収されるモダフィニルまたはその類似体は、再結晶の前に、約９５％より高い純度である。さらにより好ましくは、回収されるモダフィニルまたはその類似体は、再結晶の前に、約９９％より高い純度である。最も好ましくは、回収されるモダフィニルまたはその類似体は、再結晶の前に、約９９.５％より高い純度である。
【００７７】
略号および定義
以下の定義および方法は、より良好に本発明を定義し、本発明の実施において当業者を導くために提供される。断りのない限り、用語は、関連分野の当業者による伝統的な使用法に従い理解されるものである。
【００７８】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、置換または非置換、分枝鎖または直鎖の１個ないし８個の炭素原子の炭化水素鎖を表し、それは、１個の水素原子の除去により形成される。ある好ましい実施態様では、アルキル基は、１個ないし６個の炭素原子を含有する。他の好ましい実施態様では、アルキル基は、１個ないし４個の炭素原子を含有する。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」などの表記は、１個ないし４個の炭素原子を含有するアルキルラジカルを表す。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルペンチル、ヘキシル、２−メチルヘキシル、２,３−ジメチルヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。
【００７９】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルキル」は、置換されていることもある、Ｃ１ないしＣ６の飽和の直鎖、分枝鎖または環状炭化水素を表す。低級アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【００８０】
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、２個ないし８個の炭素原子を含有し、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合（それは、鎖に沿って任意の安定な位置にあってよい）を有する、置換または非置換、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を表し、それは、１個の水素原子の除去により形成される。表記「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２個ないし８個の炭素原子を含有するアルケニルラジカルを表す。例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２,４−ペンタジエニルなどが含まれる。
【００８１】
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、２個ないし８個の炭素原子を含有し、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合（それは、鎖に沿って任意の安定な位置にあってよい）を有する、置換または非置換、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを表し、それは、１個の水素原子の除去により形成される。表記「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は、２個ないし８個の炭素原子を含有するアルキニルラジカルを表す。例には、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、３,５−ヘキサジイニルなどが含まれる。
【００８２】
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、６個ないし１２個の環の炭素原子を有する置換または非置換、単環式または二環式の炭化水素芳香環系を表す。例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。好ましいアリール基には、非置換または置換フェニルおよびナフチル基が含まれる。「アリール」の定義に含まれるのは、例えば、芳香環がシクロアルキル環に縮合した環系を含む、縮合環系である。そのような縮合環系の例には、例えば、インダン、インデンおよびテトラヒドロナフタレンが含まれる。
【００８３】
本明細書で使用するとき、用語「炭素環（carbocycle）」、「炭素環式（carbocyclic）」または「カルボシクリル（carbocyclyl）」は、飽和、部分飽和または不飽和であり、３個ないし１０個の環の炭素原子を含有する、置換または非置換の安定な単環式または二環式炭化水素環系を表す。従って、炭素環式基は、芳香族性または非芳香族性であり得、本明細書で定義するシクロアルキルおよびアリール化合物を含む。炭素環式基の環内の炭素原子を連結する結合は、単結合、二重結合、三重結合、または、縮合した芳香族性部分の一部であり得る。
【００８４】
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、３個ないし１０個の炭素原子を含有する、飽和または部分飽和の単環式または二環式アルキル環系を表す。「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」などの表記は、５個ないし７個の環の炭素原子を含有するシクロアルキルラジカルを表す。好ましいシクロアルキル基には、５個または６個の環の炭素原子を含有するものが含まれる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピネニルおよびアダマンタニルなどの基が含まれる。
【００８５】
本明細書で使用するとき、用語「複素環（heterocycle）」または「複素環式（heterocyclic）」は、少なくとも１個の環の構成員がヘテロ原子である、置換または非置換、飽和、部分不飽和または不飽和の、安定な３員ないし１０員の単環式または二環式環を表す。従って、複素環式基は、芳香族性または非芳香族性であり得る。典型的には、ヘテロ原子には、酸素、窒素、硫黄、セレンおよびリン原子が含まれるが、これらに限定されない。好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄である。窒素および硫黄のヘテロ原子は、酸化されていることもあり、窒素は、非芳香環において置換されていることもある。複素環の基の環内の原子を連結する結合は、単結合、二重結合、三重結合、または、縮合した芳香族性部分の一部であり得る。複素環は、本明細書で定義される「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」化合物を含むと意図する。
【００８６】
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル」は、置換または非置換、飽和または部分不飽和の、安定な３員ないし７員の複素環式環を表し、それは、１個の水素原子の除去により形成される。例には、エポキシエチル、ピロリジル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピラニル、オキサゾリニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニルなどが含まれる。
【００８７】
複素環の例には、２−ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、４−ピペリジニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびテトラゾールが含まれるが、これらに限定されない。適する複素環は、また、The Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, pages 2-25 to 2-26 に開示されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。
【００８８】
窒素原子と共に形成される好ましい複素環式基には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリル、イソインドリル、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、オキシインドール、インドキシル、ピラゾール、ピラゾロン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリンおよびテトラゾール基が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
酸素原子と共に形成される好ましい複素環式基には、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフランおよびテトラヒドロピラン基が含まれるが、これらに限定されない。硫黄原子と共に形成される好ましい複素環式基には、チオフェン、チアナフテン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアピランおよびベンゾチオフェンが含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
好ましい芳香族性複素環式基には、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびベンゾチアゾリル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１個またはそれ以上の環の炭素原子が、少なくとも１個の−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−などのヘテロ原子で置換されているシクロアルキル基を表す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラザリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピラニル、オキサジニル、オキサチアジニルおよびオキサジアジニルが含まれる。
【００９２】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、５個ないし１０個の環の炭素原子を含有し、１個またはそれ以上の環の炭素原子が少なくとも１個の−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−などのヘテロ原子で置換されている芳香族の基を表す。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピコリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフテニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびキノキサリニルが含まれる。「ヘテロアリール」の定義に含まれるものは、例えば、芳香環がヘテロシクロアルキル環に縮合した環系を含む、縮合環系である。そのような縮合環系の例には、例えば、フタルアミド、フタル酸無水物、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、クロメンおよびイソクロメンが含まれる。
【００９３】
本明細書で使用するとき、用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基を表す。表記「Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル」は、合わせて７個ないし１０個の炭素原子を含有する、アリール基で置換されているアルキル基を表す。アリールアルキル基の例には、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチルなどが含まれるが、これらに限定されない。好ましいアリールアルキル基の例には、ベンジルおよびフェネチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書で使用するとき、用語「スピロシクロアルキル」は、炭素鎖または炭素環部分に、シクロアルキル基と炭素鎖または炭素環部分に共通の炭素原子により結合した、シクロアルキル基を表す。例えば、Ｒ基で置換されたＣ３アルキル基であって、Ｒ基が５個の炭素原子を含有するスピロシクロアルキルであるものは、
【化４３】
2009518398.tif 000044
を表す。
【００９５】
本明細書で使用するとき、用語「置換されている」は、指示された基における、本明細書で「置換基」と呼ばれる選択された基による１個またはそれ以上の水素原子の置換を表し、但し、置換された原子の原子価を超えず、置換は安定な化合物をもたらす。置換されている基は、１個ないし５個、好ましくは１個ないし３個、より好ましくは１個の、独立して選択される置換基を有する。好ましい置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＲ２、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ'、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ'、ＮＲＣＯ２Ｒ'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ'、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ'、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲＲ'および−ＳＯ２ＮＲＲ'（ここで、ＲおよびＲ'は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールである）が含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
本明細書で使用するとき、用語「アルキレン」は、置換または非置換、分枝鎖または直鎖の、１個ないし８個の炭素原子の炭化水素を表し、それは、２個の水素原子の除去により形成される。「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」などの表記は、１個ないし４個の炭素原子を含有するアルキレンラジカルを表す。例には、メチレン（−ＣＨ２−）、プロピリデン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝）、１,２−エタンジイル（−ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。
【００９７】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクリレン」は、置換または非置換、飽和または部分不飽和の、安定な３員ないし７員の複素環式環を表し、それは、２個の水素原子の除去により形成される。例には、エポキシエチレン、ピロリジレン、ピロリジリデン、ピラゾリジニレン、ピペリジレン、ピラニレン、モルホリニリデンなどが含まれる。
【００９８】
本明細書で使用するとき、用語「アリーレン」は、６個ないし１０個の炭素原子を含有する置換または非置換の芳香族性炭素環式環を表し、それは、２個の水素原子の除去により形成される。例には、フェニレン（−Ｃ６Ｈ４−）、ナフチレン（−Ｃ１０Ｈ６−）などが含まれる。「フェニレン」基は、以下の構造：
【化４４】
2009518398.tif 000045
を有する。
【００９９】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリーレン」は、置換または非置換の５員ないし１０員の芳香族性複素環式環を表し、それは、２個の水素原子の除去により形成される。例には、上記の各ヘテロアリール化合物に相当するヘテロアリーレン基が含まれ、特に、チエニレン（−Ｃ４Ｈ２Ｓ−）、ピリジレン（−Ｃ５Ｈ３Ｎ−）、ピリミジニレン（−Ｃ３Ｈ２Ｎ２−）、キノリニレン（−Ｃ９Ｈ５Ｎ−）、チアゾリレン（−Ｃ３ＨＮＳ−）などが含まれる。「チエニレン」基は、以下の構造：
【化４５】
2009518398.tif 000046
を有する。「ピリジレン」基は、以下の構造：
【化４６】
2009518398.tif 000047
を有する。
【０１００】
本明細書で使用するとき、用語「アルコキシ」は、アルキル基で置換されている酸素ラジカルを表す。好ましくは、アルコキシ基は、１個ないし６個の炭素原子を含有する。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」などの表記は、１個ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシを表す。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【０１０１】
本明細書で使用するとき、「Ｃ５−Ｃ７単糖」は、式（ＣＨ２Ｏ）ｎ（式中、ｎ＝５−７）の単糖を表す。単糖は、直鎖または環系であり得、式−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−のショ糖ユニットを含むことができる。例には、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース（erythulose）、リブロース、キシルロース（xyulose）、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、エリトロペンツロース、トレオペンツロース、グリセロテトルロース、グルコピラノース、フルクトフラノースなどが含まれる。
【０１０２】
本明細書で使用するとき、用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する分子を表す。アミノ酸の実施態様には、α−アミノ、β−アミノ、γ−アミノ酸が含まれる。α−アミノ酸は、一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２を有する。ある実施態様では、本発明の化合物の置換基には、カルボキシル基のヒドロキシル部分が除去された後のアミノ酸の残基；即ち、式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（側鎖）の基が含まれる。アミノ酸は、それらのＤ、Ｌまたはラセミ配置であり得る。アミノ酸には、天然産生および非天然産生の部分が含まれる。天然産生のアミノ酸には、グリシン、セリン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、グルタミンなどのタンパク質中に見出される標準の２０種のα−アミノ酸が含まれる。天然産生のアミノ酸には、また、非−α−アミノ酸（β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステインなど）、希少（４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリジン、３−メチルヒスチジンなど）および非タンパク質（シトルリン、オルニチン、カナバニンなど）アミノ酸も含まれ得る。非天然産生アミノ酸は、当分野で周知であり、天然アミノ酸の類似体が含まれる。Lehninger, A. L. Biochemistry, 2nd ed.; Worth Publishers: New York, 1975; 71-77 参照。非天然産生アミノ酸には、また、側鎖が合成誘導体で置換されたα−アミノ酸も含まれる。天然産生および非天然産生α−アミノ酸の代表的な側鎖を、下記表Ａに示す。
【０１０３】
表Ａ
【表１】
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【０１０４】
【表２】
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【０１０５】
本発明を詳細に説明したので、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を逸脱せずに、改変および変更が可能であることが明白であろう。さらに、本開示における全ての例示は、非限定的な例示として提供されていると理解されるべきである。
【実施例】
【０１０６】
実施例１
この実施例では、モダフィニル中間体化合物であるベンズヒドリルチオアセトアミドを酸化し、本明細書に記載の方法に従い、様々なアルコールの有機酸に対する比および様々な反応混合物の温度を使用して、モダフィニルを製造する。
【０１０７】
最初に、ベンズヒドリルチオアセトアミド（１０ｇ；ＭＷ＝２５７.３５；１.０当量）、メタノールおよび酢酸を、２５０ｍＬのフラスコに加えた。次いで、過酸化水素（４.３ｍＬ；１.０５当量）を、得られる混合物に約５分間かけて加えた。反応を約２４時間進行させ、ＨＬＰＣ分析のためにサンプルを定期的に取った。特定の比のメタノールと酢酸を特定の温度で使用する数回の異なる試行を実施した。結果を下記表１−７に例示説明する。
【０１０８】
表１：２０ｍＬメタノール／２０ｍＬ酢酸；４０℃
【表３】
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【０１０９】
表２：３０ｍＬメタノール／１０ｍＬ酢酸；４０℃
【表４】
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【０１１０】
表３：３５ｍＬメタノール／５ｍＬ酢酸；４０℃
【表５】
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【０１１１】
表４：３９ｍＬメタノール／１ｍＬ酢酸；４０℃
【表６】
2009518398.tif 000053
【０１１２】
表５：３０ｍＬメタノール／１０ｍＬ酢酸；６５℃
【表７】
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【０１１３】
表６：３９ｍＬメタノール／１ｍＬ酢酸；６５℃
【表８】
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【０１１４】
表７：３９.５ｍＬメタノール／０.５ｍＬ酢酸；６５℃
【表９】
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【０１１５】
上記表１−７で例示説明される通り、本発明の方法は、高収率かつ比較的低いスルホン不純物含有量を伴うモダフィニルの製造に効果的である。特に、表２で例示説明される通り、メタノール３０ｍＬおよび酢酸１０ｍＬを含む反応混合物（即ち、メタノールおよび酢酸は、反応混合物中に約３：１の比で存在する）は、酸化反応が４０℃で進行すると、特に効果的であり、モダフィニルを約９６％の収率で、スルホン不純物含有量約０.２２％を伴って、製造する。
【０１１６】
実施例２
この実施例では、本明細書に記載の方法に従い、モダフィニル中間体のベンズヒドリルチオアセトアミドを商業的規模で酸化し、モダフィニルを製造した。
【０１１７】
最初に、ベンズヒドリルチオアセトアミド（１００ｇ；ＭＷ＝２５７.３５、１.０当量）を、反応チャンバーに加えた。反応チャンバーを約５ｐｓｉｇのＮ２でパージし、化学スクラバで排出した。次いで、約１５５ｋｇのメタノール（１.５０−１.６７ｋｇ／ｋｇベンズヒドリルチオアセトアミド）を反応チャンバーに加えた。反応チャンバーの温度を約３０℃−４０℃に調節し、得られる混合物を約７０−９０ＲＰＭで撹拌した。
【０１１８】
次に、約０.７０ｋｇの酢酸（０.６８−０.７２ｋｇ／ｋｇベンズヒドリルチオアセトアミド）を反応チャンバーに加えた。次いで、得られる混合物を約１５分間撹拌し、温度を約３０℃−４０℃で維持した。
【０１１９】
次いで、ベンズヒドリルチオアセトアミド／メタノール／酢酸混合物に、約０.４７２ｋｇの３０％過酸化水素（０.４４８−０.４９６ｋｇ／ｋｇベンズヒドリルチオアセトアミド）を、約１−２ｋｇ／分の速度で添加した。次いで、得られる混合物を加熱し、約３８℃−４３℃で維持し、約２４時間撹拌した。
【０１２０】
約２４時間後、反応混合物を約２０℃−３０℃に冷却し、反応チャンバーをＮ２で約３−７ｐｓｉｇに加圧し、化学スクラバを通して排出した。反応混合物をさらに約０℃−５℃に冷却し、約２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｎ２でパージした遠心管（＜７％Ｏ２含有量）に加えた。粗製モダフィニル生成物で遠心管のバスケットの３／４未満が満たされるまで（〜１５分間）、遠心管を低速で回転させた。遠心管の中身を約１１３ｌの冷メタノールで洗浄し、約１５−３０分間の高速の遠心分離で粗製モダフィニルケーキを脱液した。
【０１２１】
次いで、白色ないしオフホワイト色の粗製モダフィニル生成物（〜８５.２ｋｇ）を、テフロン（登録商標）で加工されたトレイに載せ、約６０℃−７０℃で少なくとも約６時間（６−２４時間）乾燥した。乾燥後、５−１０ｇのサンプルをＨＰＬＣにより分析した。結果を下記表８に例示説明する：
表８
【表１０】
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【０１２２】
実施例１および２に例示説明した通り、本発明の方法は、再結晶に先立って、高収率かつ比較的低いスルホン不純物含有量を伴い、モダフィニルを製造するのに効果的である。
【国際調査報告】
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