(57)【要約】内部人工器官は、基材（例えば生物侵食性の基材）と、注入法により形成された炭化ポリマーの領域を含みうるポリマーとを有する壁を備えている。
2009527284.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物侵食性の基材と炭化ポリマー材料を含有する領域とを備える内部人工器官壁からなる内部人工器官。
【請求項２】
前記基材は生物侵食性のポリマー材料である、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項３】
炭化ポリマー材料は、基材の生物侵食性ポリマー材料に内在する改質領域である、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項４】
前記基材は生物侵食性の金属である、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項５】
前記領域はダイヤモンド状炭素材料を含有する、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項６】
前記領域は黒鉛状炭素材料を含有する、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項７】
前記領域は、架橋した基材ポリマー材料の領域を含有する、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項８】
前記架橋領域は、炭化ポリマー材料およびほぼ未改質の基材ポリマー材料に直接接合されている、請求項７に記載の内部人工器官。
【請求項９】
酸化したポリマー材料の領域を備え、該酸化領域は炭化材料に直接接合されているが基材にさらに接合されてはいない、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１０】
前記領域は基材の表面から広がっている、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１１】
前記基材の全体的な弾性率は、前記領域を設けたかった場合の前記基材ポリマー材料の弾性率から約±１０％以内にある、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１２】
前記領域の厚さは約１０ｎｍ〜約２０００ｎｍである、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１３】
前記領域は、基材ポリマー系全体の厚さの約２０％以下の厚さである、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１４】
前記基材ポリマーは、ポリエステルアミド、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリシロキサン、セルロース誘導体、ならびにこれらのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択される、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１５】
前記基材は金属である、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１６】
前記金属は、マグネシウム、カルシウム、リチウム、希土類元素、鉄、アルミニウム、亜鉛、マンガン、コバルト、銅、ジルコニウム、チタン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の内部人工器官。
【請求項１７】
前記領域は破断した表面形状を有する、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１８】
前記領域は治療薬を担持する、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１９】
前記基材はコーティングを備えている、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項２０】
Ｄピークを示すことを特徴とする内部人工器官。
【請求項２１】
Ｇピークも示すことを特徴とする、請求項２０に記載の内部人工器官。
【請求項２２】
Ｄピークを示す第１の領域と、Ｇピークを示す第２の領域とを有する、請求項２０に記載の内部人工器官。
【請求項２３】
前記第１の領域および第２の領域は、内部人工器官の貫通方向における深さが異なっている、請求項２２に記載の内部人工器官。
【請求項２４】
前記第１の領域および第２の領域は、内部人工器官の長手方向の位置または径方向の位置において異なっている、請求項２２に記載の内部人工器官。
【請求項２５】
治療薬を担持することを特徴とする、請求項２０に記載の内部人工器官。
【請求項２６】
治療薬は、内部人工器官のＤピークを示す領域の領域内または領域上のうち少なくともいずれか一方にある、請求項２２に記載の内部人工器官。
【請求項２７】
生物侵食性の基材とポリマーとを含んだ内部人工器官を設ける工程と、
ポリマーをイオン注入処理する工程と
を備える、内部人工器官の製造方法。
【請求項２８】
前記基材はポリマーであり、基材が処理されて改質領域が設けられることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
生物侵食性の基材にポリマー層が提供され、ポリマー層が処理されて改質領域が設けられることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
生物侵食性の基材は金属である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
ポリマーを処理して炭化ポリマーを提供する工程をさらに備える、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
請求項２７に記載の方法により形成される内部人工器官。
【請求項３３】
金属の基材を有し、かつポリマー層を有する内部人工器官を設ける工程と、
ポリマー層をイオン注入処理する工程と
を備える、内部人工器官の製造方法。
【請求項３４】
ポリマー層を処理して炭化領域を形成する工程をさらに備える、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ポリマー層を処理して破断された表面形状を設ける工程をさらに備える、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
治療薬を伴った破断表面を設ける工程をさらに備える、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
金属は生物侵食性ではない、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、生物侵食性の内部人工器官、ならびにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
身体には、動脈、その他の血管およびその他の体腔のような様々な通路が含まれている。これらの通路は、時には閉塞したり脆弱化したりするようになる。例えば、通路は腫瘍によって閉塞する場合もあるし、プラークによって狭窄する場合もあるし、動脈瘤によって脆弱化することもありうる。このようなことが生じた場合に、医療用内部人工器官を用いて通路を再開させたり、補強したりすることができる。内部人工器官は、典型的には身体の管腔内に配置される管状部材である。内部人工器官の例には、ステント、被覆ステントおよびステントグラフトが挙げられる。
【０００３】
内部人工器官は、該内部人工器官が所望の部位へ輸送される際に圧縮寸法または縮小寸法の形態の内部人工器官を支持するカテーテルによって、身体内部へと送達可能である。該部位に到着すると、内部人工器官は拡張され、例えば管腔の壁面と接触できるようになる。
【０００４】
拡張機構には、内部人工器官を強制的に径方向に拡張させることが挙げられる。例えば、拡張機構には、バルーン拡張型の内部人工器官を担持するバルーンを担持しているカテーテルを挙げることができる。該バルーンを膨張させて変形させ、拡張した内部人工器官を管腔壁に接触する所定位置に固定することができる。その後、バルーンを収縮させ、カテーテルを管腔から抜去することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
埋め込んだ内部人工器官が通路内において時間とともに侵食されることが望ましい場合がある。例えば、完全に侵食性の内部人工器官は恒久的な物として体内に残存することはなく、通路が本来の状態に回復するのを支援することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要約
本開示は、生物侵食性の内部人工器官ならびにその製造方法に関する。該内部人工器官は、例えば細胞の増殖を支援する表面を提供することができる。開示される内部人工器官の多くは、体内において制御された所定の様式で侵食されるように構成されるか、または制御された所定の様式で体内の特定の位置に治療薬を送達するように構成されるかのうち、少なくともいずれか一方であってよい。
【０００７】
１つの態様では、本開示は、生物侵食性の基材と炭化ポリマー材料を含む領域とを有する内部人工器官壁を備えた内部人工器官を特徴とする。
別の態様では、本開示は、生物侵食性の基材とポリマーとを含んだ内部人工器官を提供する工程と、ポリマーをイオン注入処理する工程とを含む、内部人工器官の製造方法を特徴とする。
【０００８】
別の態様では、本開示は、金属の基材を有し、かつポリマー層を有する内部人工器官を提供する工程と、ポリマー層をイオン注入処理する工程とを含む、内部人工器官の製造方法を特徴とする。
【０００９】
別の態様では、本開示は、ラマン法でＤピークまたはＧピークのうち少なくともいずれか一方を示す内部人工器官を特徴とする。
別の態様では、本開示は、１以上の治療薬が充填されるか、１以上の治療薬で処理されるか、あるいは、１以上の治療薬が破断部に含まれる本明細書に記載のような破断した表面形状を有するかのうち少なくともいずれかである内部人工器官を特徴とする。
【００１０】
他の態様または実施形態は、上記の態様の特徴または下記の１つ以上のうち少なくともいずれかの組み合わせを含みうる。基材は生物侵食性のポリマー系である。炭化ポリマー材料は、基材の生物侵食性ポリマー系に内在する改質領域である。基材は生物侵食性の金属である。領域はダイヤモンド状炭素材料を含む。領域は黒鉛状炭素材料を含む。領域は、架橋した基材ポリマー材料の領域を含む。該架橋領域は、炭化ポリマー材料およびほぼ未改質の基材ポリマー材料に直接接合されている。内部人工器官は、酸化したポリマー材料の領域を含み、該酸化領域は炭化材料に直接接合されているが基材にさらに接合されてはいない。領域は基材の表面から広がっている。基材の全体的な弾性率は、領域を伴わない基材ポリマー系の約±１０％以内にある。領域の厚さは約１０ｎｍ〜約２０００ｎｍである。領域は、基材ポリマー系全体の厚さの約２０％以下の厚さである。
【００１１】
基材ポリマーは、ポリエステルアミド、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリシロキサン、セルロース誘導体、およびこれらのポリマーのうち任意のもののコポリマーまたはブレンドからなる群から選択される。基材は、金属、例えばマグネシウム、カルシウム、リチウム、希土類元素、鉄、アルミニウム、亜鉛、マンガン、コバルト、銅、ジルコニウム、チタン、またはこれらの金属のうち任意のものの混合物もしくは合金である。領域は、表面の破断密度が約５パーセント以上である破断した表面形状を有する。領域は治療薬を担持する。基材はコーティングを含む。基材はポリマーであり、基材が処理されて改質領域が提供される。生物侵食性基材にポリマー層が提供され、ポリマー層が処理されて改質領域が提供される。
【００１２】
態様または実施形態のうち少なくともいずれかは、次の利点のうち１つ以上を備えうる。埋め込んだ後で内部人工器官を管腔から取り除く必要がない場合がある。内部人工器官の血栓形成性が低い可能性がある。内部人工器官が埋め込まれた管腔の再狭窄が低減される可能性がある。内部人工器官によって提供される硬質表面または酸化表面のうち少なくともいずれか一方により、細胞の増殖（内皮化）が支援され、その結果として内部人工器官の断片化のリスクが最小限となる。提供される硬質表面は堅牢であり、本体材料からはがれにくい。提供される硬質表面は可撓性を有する。内部人工器官からの治療薬の放出速度は制御可能である。内部人工器官の異なる部分の侵食速度を制御して、内部人工器官を所定の様式で侵食させ、例えば無秩序に断片化する可能性を低減することができる。例えば、所定の侵食様式は、内部人工器官の内側から内部人工器官の外側に向かうものであってもよいし、あるいは内部人工器官の第１端から内部人工器官の第２端に向かうものであってもよい。
【００１３】
侵食性または生物侵食性の内部人工器官（例えばステント）とは、内部人工器官またはその一部分であって、患者（例えばヒト患者）の体内に導入された後に大幅な質量もしくは密度の低下または化学変化を示すものを指す。質量の低下は、例えば内部人工器官を形成する材料の溶解または内部人工器官の断片化のうち少なくともいずれか一方によって生じる可能性がある。化学変化には、内部人工器官もしくはその一部分を形成する材料の、酸化／還元、加水分解、置換、または付加のうち少なくともいずれかの反応またはその他の化学反応が挙げられる。侵食は、内部人工器官と、該内部人工器官が埋め込まれた体内環境（例えば身体そのものまたは体液）との化学的相互作用または生物学的相互作用のうち少なくともいずれかの結果であってもよいし、あるいは侵食は、例えば反応速度を高めるために、内部人工器官に対する化学反応物もしくはエネルギーのような引き金となる作
用を適用することにより誘発されてもよい。例えば、内部人工器官またはその一部分は、活性金属（例えばＭｇもしくはＣａ、またはその合金）であって水との反応により侵食されて対応する金属酸化物と水素ガスとを生成（レドックス反応）するものから形成することができる。例えば、内部人工器官またはその一部分は、侵食性もしくは生物侵食性のポリマー、あるいは水との加水分解によって侵食可能な、合金または侵食性もしくは生物侵食性ポリマーブレンドから形成することができる。侵食は、治療上の利益を提供可能な時間枠の中で望ましい程度まで進行する。例えば、実施形態では、内部人工器官は、期間を経て管腔壁の支持や薬物送達のような内部人工器官の機能がもはや必要ではないか望ましくないときに、大幅な質量低下を示す。特定の実施形態では、内部人工器官は、１日以上、例えば約６０日以上、約１８０日以上、約６００日以上、もしくは１０００日以下の埋め込み期間の後に、約１０パーセント以上、例えば約５０パーセント以上の質量低下を示す。実施形態では、内部人工器官は侵食プロセスによる断片化を示す。断片化は、例えば内部人工器官のいくつかの領域が他の領域よりも急速に侵食される際に生じる。侵食の速い領域は、内部人工器官の本体を通じて急速に侵食されることにより弱体化し、侵食の遅い領域から分裂する。侵食の速い領域と侵食の遅い領域とは、ランダムであってもよいし、あらかじめ定められてもよい。例えば、侵食の速い領域は、該領域の化学反応性を増強するように該領域を処理することにより、あらかじめ定めることができる。別例として、侵食速度を低下させるために、例えばコーティング材の使用により領域を処理してもよい。実施形態では、内部人工器官の一部分だけが侵食性を示す。例えば、外側層すなわちコーティングが侵食性で、内側層すなわち本体が非侵食性であってもよい。実施形態では、内部人工器官は、非侵食性の材料中に分散した侵食性の材料から形成され、侵食後には侵食性材料の侵食によって内部人工器官の空隙率が増大するようになっている。
【００１４】
侵食速度は、０．２ｍ／秒の速度で流れているリンゲル液の流れの中に浮遊させた試験用内部人工器官を用いて計測することができる。試験中は、試験用内部人工器官のすべての表面を流れに曝露させることができる。本開示については、リンゲル液とは、蒸留したばかりの蒸留水に１リットル当たり８．６グラムの塩化ナトリウム、０．３グラムの塩化カリウムおよび０．３３グラムの塩化カルシウムを含んだ溶液である。
【００１５】
その他の態様、特徴および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
詳細な説明
図１Ａ−１Ｃを参照すると、生物侵食性ステント１０は、カテーテル１４の先端近くに担持されたバルーン１２を覆って配置され、管腔１６を通って導入され（図１Ａ）、バルーンとステントとを担持した部分が閉塞１８の領域に到着する。次いで、バルーン１２を膨張させることでステント１０が径方向に拡張され、管壁に押し付けられる結果、閉塞１８が圧縮され、閉塞を取り囲んでいる管壁は径方向に広がる（図１Ｂ）。その後、バルーンから圧力が解放され、カテーテルが管から抜去される（図１Ｃ）。
【００１７】
図２Ａおよび２Ｂを参照すると、生物侵食性ステント１０は、壁２０に画成された複数の開口部１１を備えている。ステント壁２０は、生物侵食性基材２６と、該基材の侵食プロファイルを制御する硬質ポリマー領域２８とから形成されている。例えば、硬質ポリマー領域２８は、基材の一部について該基材が管腔壁の体組織と直接接触するのを防止するようなパターンで提供され、他の部分３１は露出したままとなる。ここで同様に図２Ｃを参照すると、露出部分３１がより急速に分解する結果、制御された寸法を有する所望のパターンの分解断片３３が生じる。硬質ポリマー領域２８は、例えば、ステントの外側表面上における細胞増殖を増強することができる。領域２８は、侵食速度および侵食様式の制御を可能にする場合もある。例えば、硬質ポリマー領域２８が外側からの侵食に対する障
壁を呈すると、強制的にステントの内側２９からステントの外側に向かってより急速に侵食される。これらの利点は、ステントの全体としての性能や基材の機械的性質にほとんど影響せずに提供されうる。基材は生物侵食性の基材ポリマー系または生物侵食性の金属基材系から形成可能である。生物侵食性の基材ポリマーの場合には、硬質ポリマー領域は基材ポリマーを改質することにより形成可能である。生物侵食性の金属基材の場合には、硬質ポリマー領域は金属基材の上に提供することができる。
【００１８】
図３を参照すると、硬質ポリマー領域２８は、酸化領域３０（例えば、カルボニル基、アルデヒド基、カルボン酸基またはアルコール基のうち少なくともいずれかを有するもの）、炭化領域３２（例えば、ｓｐ２結合、特に芳香族炭素‐炭素結合、またはダイヤモンド状のｓｐ３炭素‐炭素結合のうち少なくともいずれか一方が増加したもの）、および架橋領域３４を含む、一連の準領域を有することができる。架橋領域３４は、基材ポリマー系ならびに炭化領域３２と直接接合した、高度に架橋したポリマーの領域である。炭化領域３２は、典型的には高レベルのｓｐ３混成炭素原子を含む、例えばｓｐ３が２５パーセントを越えるか、４０パーセントを越えるか、またはダイヤモンド状炭素（ＤＬＣ）中に存在するような、５０パーセントをも越えるｓｐ３混成炭素原子を含んでいる帯域である。この炭化層３２に接合され、大気に曝露される酸化領域３０は、基材ポリマー系に比べて酸素含量が高い。酸化領域の高い酸素含量は親水性を高め、親水性が高いことにより、例えば、細胞増殖を増強することが可能になる。炭化領域の硬質性は、例えば、ステントの外側表面上での細胞増殖を増強することもできるし、生物侵食の速度および様式を制御することもできる。酸化領域、炭化領域および架橋領域の存在は、例えば赤外線分光法、ラマン分光法、および紫外可視分光法を使用して検出することができる。実施形態では、これらの改質領域は、ラマンスペクトルにおいてＤピークおよびＧピークを示す。硬質領域の検出および本明細書に記載のステントを送達するための適切なバルーンについてのさらなる詳細は、本願と同時に出願された米国特許出願番号第１１／３５５，３９２号［代理人整理番号１０５２７−７０７００１］の「ＭＥＤＩＣＡＬ  ＢＡＬＬＯＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＭＡＫＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ」に記載されており、同特許出願の全開示内容は参照により本願に組込まれる。
【００１９】
硬質ポリマー層の段階的多重領域構造は、例えば、基材への付着を増強して剥離の可能性を低減することができる。さらに、該構造の段階的な性質、ならびに壁厚全体に対して硬質ポリマー領域の厚さが薄いことにより、壁は、未改質の壁の全体的な有利な機械的特性の多くを維持することができる。一般に、酸化領域３０および炭化領域３２は生物侵食性ではないが、架橋領域３４は、未改質の基材ポリマー系に比べて少なくとも部分的には体液中で膨潤する傾向が低下しているという理由で速度が遅いとはいえ、生物侵食性である。このことにより、生物侵食プロセスの終わるころには細胞が完全に酸化領域および炭化領域を包み込むことが可能となり、ステントの断片化の可能性が低減される。
【００２０】
硬質ポリマー領域は、例えば、プラズマ浸漬イオン注入（「ＰＩＩＩ」）のようなイオン注入法を使用して、形成可能である。図４Ａおよび４Ｂを参照すると、ＰＩＩＩの際に、窒素プラズマのような、プラズマ４０の中の荷電種が、サンプルホルダ４１に配置されたステント１３へ向けて高速で加速される。ステントへ向けてのプラズマ中の荷電種の加速は、プラズマとステント下方の電極との間の電位差によって駆動される。ステントとの衝突に際して、荷電種は高速であるためステント内のある距離まで侵入し、ステント材料と反応して上述の領域を形成する。一般に、侵入深度は、少なくとも一部はプラズマとステント下方の電極との間の電位差によって制御される。所望の場合には、追加の電極を、例えば、サンプルホルダ上方に配置された金属グリッド４３の形態で利用することができる。そのような金属グリッドは、ステントが高電圧パルス間のプラズマと直接接触することを防ぐのに有利な可能性があり、ステント材料の帯電作用を低減することができる。
【００２１】
図４Ｃは、ＰＩＩＩ処理システム８０の実施形態を示す。システム８０は、真空ポンプに接続された真空孔８４を有する真空チャンバ８２と、プラズマを生成するためにチャンバ８２にガス（例えば窒素）を送達するためのガス供給源１３０とを備えている。システム８０は、チャンバ８２内の真空を維持するためにｏ‐リング９０で密閉された、例えばガラス製または石英製の一連の誘電体窓８６を備えている。誘電体窓８６のうちのいくつかにはＲＦプラズマ源９２が着脱可能なように取り付けられており、該プラズマ源はそれぞれ、アースされた遮へい体９８の内に置かれたヘリカルアンテナ９６を有している。ＲＦプラズマ源が取り付けられていない誘電体窓は、例えばチャンバ８２内の観察ポートとして使用可能である。アンテナ９６はそれぞれ、ネットワーク１０２および結合コンデンサ１０４を通ってＲＦ発生装置１００と電気的に連絡している。アンテナ９６はそれぞれ、同調コンデンサ１０６とも電気的に連絡している。同調コンデンサ１０６はそれぞれ、コントローラ１１０からのシグナルＤ、Ｄ’、Ｄ”によって制御される。各同調コンデンサ１０６を調節することによって、各ＲＦアンテナ９６からの出力を、生成プラズマの均質性を維持するように調節することができる。プラズマからのイオンに直接曝露されるステント領域は、ステントをステント軸の周りで回転させることにより制御することができる。処理の間ステントを連続的に回転させて、ステント全体の均等な改質を増強することができる。別例として、回転を断続的にしてもよいし、または選択した領域を例えばポリマーコーティング材でマスクして、マスクされた領域が処理されないようにしてもよい。ＰＩＩＩのさらなる詳細については、チュー（Chu）の米国特許第６，１２０，２６０号
明細書；ブルクナー（Brukner）、Surface and Coatings Technology, 103-104, 227-230
(1998)；ならびにクッシェンコ（Kutsenko）、Acta Materialla, 52, 4329-4335 (2004)（それぞれ参照により全開示内容が本願に組込まれる）に記載されている。
【００２２】
形成される硬質被膜領域のタイプは、イオンの種類、イオンエネルギーおよびイオン線量を選択することによってＰＩＩＩ処理において制御される。実施形態では、上述されるように、３種の微量の準領域が形成される。他の実施形態では、ＰＩＩＩ処理のパラメータを制御することにより、あるいは例えば溶剤による溶解や、切削、剥離による層の機械的除去や、または熱処理を用いて１以上の層を削除する後処理により形成された、4以上
または３未満の準領域があってもよい。特に、イオンエネルギーおよびイオン線量が大きいと、炭化領域、特に硬質炭素すなわちＤＬＣまたは黒鉛の成分を備えた領域の形成が増強される。実施形態では、イオンエネルギーは約５ｋｅＶ以上、例えば２５ｋｅＶ以上など、例えば約３０ｋｅＶ以上、ならびに約７５ｋｅＶ以下である。実施形態におけるイオン線量は、約１×１０１４以上、例えば１×１０１６イオン／ｃｍ２以上、例えば約５×１０１６イオン／ｃｍ２以上、ならびに約１×１０１８イオン／ｃｍ２以下の範囲にある。酸化領域は、カルボニル基および水酸基の吸収に関する、ＦＴＩＲ  ＡＴＲ分光法またはラマン法のうち少なくともいずれか一方の結果に基づいて、特徴解析し、かつ処理条件を修正することができる。さらに、架橋領域は、ＦＴＩＲ  ＡＴＲ分光法、紫外可視分光法およびラマン分光学を使用して、Ｃ＝Ｃ基の吸収の分析により特徴解析することが可能であり、その結果に基づいて処理条件を修正することができる。さらに、架橋領域のゲル分率の分析に基づいて処理条件を修正することもできる。サンプルのゲル分率は、沸騰しているｏ−キシレンのような溶剤中で例えばソックスレー抽出器を用いて２４時間サンプルを抽出することによって測定することができる。２４時間後、抽出した材料から溶剤を除去し、次に、該サンプルを一定重量になるまで５０℃の真空オーブン中でさらに乾燥させる。ゲル分率は、サンプルの最初の重量と、抽出されたサンプルの乾燥重量との間の差を、サンプルの最初の全重量で割ったものである。
【００２３】
実施形態では、厚さＴＭは約１５００ｎｍ未満、例えば約１０００ｎｍ未満、約７５０ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満である。実施形態では、酸化領域３０の厚さＴ１は、約５ｎｍ未満、例えば約２ｎｍ未満または約１ｎｍ未満であってよい。実施形態では、炭化領域３２
の厚さＴ２は、約５００ｎｍ未満、例えば約３５０ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満または約１００ｎｍ未満であってよく、また外側表面からの深さは、約１０ｎｍ未満、例えば約５ｎｍ未満または約１ｎｍ未満であってよい。実施形態では、架橋領域３４の厚さＴ３は、約１５００ｎｍ未満、例えば約１０００ｎｍ未満、または約５００ｎｍ未満であってよく、また外側表面２２からの深さは、約５００ｎｍ未満、例えば約３５０ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満または約１００ｎｍ未満であってよい。
【００２４】
実施形態では、厚さＴＭは厚さＴＢの約１％以下であり、例えば約０．５％以下または０．０５％以上である。実施形態では、硬質ポリマー領域はステントの機械的性質を強化することができる。例えば、比較的厚い炭化領域または架橋領域を提供することによりステントを強化することができる。実施形態では、硬質ポリマー領域の厚さＴＭは全厚ＴＢの約２５％以上、例えば５０〜９０％であってよい。実施形態では、ステント壁は、拡張していない状態で５．０ｍｍ未満、例えば３．５ｍｍ未満、２．５ｍｍ未満、２．０ｍｍ未満または１．０ｍｍ未満の全厚を有している。
【００２５】
基材は、ステントに所望の特性を提供する例えばポリマー、ブレンド、もしくは層状構造のポリマーである。侵食性のポリマーには、例えばポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリシロキサン、セルロース誘導体、およびこれらのうち任意のもののブレンドまたはコポリマーが挙げられる。さらなる侵食性ポリマーは、２００３年１０月１０日に出願された米国特許出願公開第２００５／００１０２７５号明細書；２００４年１０月５日に出願された米国特許出願公開第２００５／０２１６０７４号明細書；ならびに米国特許第６，７２０，４０２号明細書に開示されており、これらの文献はそれぞれ全開示内容が参照により本願に組込まれる。
【００２６】
基材は、複数の材料層から形成されてもよく、層の一部が生物学的安定性を有していてもよい（所望の場合）。特定の実施形態では、基材は、生物侵食性のステントをポリマー材料でコーティングすることにより形成される。コーティング材料は基材と同じ材料で作製されてもよいし、異なる材料で作製されてもよい。コーティング材料は生物侵食性であってもよいし、生物学的安定性を有していてもよい。所望の場合には、２以上のコーティング層が生物侵食性ステントに付与されてもよい。そのようなコーティングは、例えば生物侵食性ステントをスプレーコーティングまたはディップコーティングすることにより、生物侵食性ステントに施される。基材またはコーティングのうち少なくともいずれか一方が共押し出し法によって成形されてもよい。基材は、生物侵食性もしくは生物学的安定性を有する金属、セラミックまたはポリマー／セラミック複合材料であってもよい。生物侵食性の金属は、ケーゼ（Kaese）の米国特許出願公開第２００３／０２２１３０７号明細
書、ストロガノフ（Stroganov）の米国特許第３，６８７，１３５号明細書、ヒューブラ
イン（Heublein）の米国特許出願公開第２００２／０００４０６０号明細書で論じられており、生物侵食性のセラミックスは、ジンマーマン（Zimmermann）の米国特許第６，９０８，５０６号明細書およびリー（Lee）の米国特許第６，９５３，５９４号明細書で論じ
られており、生物侵食性のセラミック／ポリマー複合材料は、ローランサン（Laurencin
）の米国特許第５，７６６，６１８号明細書で論じられており、これらの各文献の全開示内容は参照により本願に組込まれる。他の非侵食性のステント材料には、ステンレス鋼およびニチノールが挙げられる。本明細書に記載のステントは、バルーン付きカテーテルシステムのようないくつかのカテーテル送達システムによって、体内の所望の部位に送達することができる。典型的なカテーテルシステムについては、米国特許第５，１９５，９６９号、同第５，２７０，０８６号および同第６，７２６，７１２号に記載されており、これらの各文献の全開示内容は参照により本願に組込まれる。米国ミネソタ州メープルグローブ所在のボストン・サイエンティフィック・シメッド（Boston Scientific Scimed）から入手可能なＲａｄｉｕｓ（Ｒ）システムおよびＳｙｍｂｉｏｔ（Ｒ）システムも、カテーテル送達システムの例である。
【００２７】
ここで図５Ａおよび５Ｂを参照すると、ステント６１は、例えばスチレン・イソプレン・ブタジエン・スチレンブロックコポリマー（ＳＩＢＳ）のようなスチレン系ブロックコポリマーから形成されたコーティング層６３と、第１のポリマー層６５とが境界面６７で接合された、壁６９を備えている。ステント６１は、ＰＩＩＩを用いて改質されて、改質ステント７１を提供することができる。図５Ｂに示す実施形態では、ステント６１のコーティング層６３および境界面６７がＰＩＩＩを用いて改質されて、ステント７１の改質層７３および改質境界面７５が生じる。この特定の実施形態では、層６５はほとんど改質されない。ステント６１のコーティング層６３の改質により硬質層が提供され、境界面６７の改質によりステント７１内で隣接する層の間の接着が強化される。図５Ｃは、ＳＩＢＳコーティングを有するステントの最外面の一連のマイクロラマンスペクトルを示し、一番下のスペクトルがＰＩＩＩ処理前、中央のスペクトルがＰＩＩＩ処理後、および一番上のスペクトルが前後のスペクトルの差である。この特定の実施形態では、ステントは、エネルギーが２０ｋｅＶで線量が１０１４イオン／ｃｍ２のＮ＋イオンで処理された。ＰＩＩＩ後のスペクトルは、カルボニル領域（約１７２０ｃｍ−１を中心とする）における吸収の正味の増加と、脂肪族領域（約１４５０ｃｍ−１を中心とする）における吸収の正味の減少とを示し、最外面の酸化の増大を表している。改質されたＳＩＢＳコーティングは、治療薬を担持および放出するために使用することができる。
【００２８】
ステントは改質されて所望の表面形状を提供することができる。図６Ａを参照すると、改質前のポリマー材料表面５０は、比較的平坦で特徴のないポリマープロファイルを備えていることが示されている（ポリマー材料はＰＥＢＡＸ（Ｒ）７０３３から形成されている）。図６Ｂを参照すると、ＰＩＩＩによる改質後、該表面は多くの裂溝５２を有している。裂溝の大きさおよび密度は表面の粗さに影響する場合があり、表面の粗さはステントとバルーンとの間の摩擦を高めて、体内への送達の際のステント保持力を改善することができる。図６Ｃを参照すると、いくつかの実施形態では、破断密度は、破断線５２によって画成される未破断の「島」５３が、約２０μｍ２以下、例えば１０μｍ２以下、または約５μｍ２以下であるような密度である。実施形態では、破断線は、例えば幅１０μｍ未満、例えば幅５μｍ未満、２．５μｍ未満、１μｍ未満、０．５μｍ未満、または０．１μｍ未満ともなる。
【００２９】
ステントは放出可能な治療薬を担持することができる。例えば、治療薬はステント内部に担持されてもよく、例えば、該ステントを形成している生物侵食性材料の内部に分散されていてもよいし、ステントの一部を形成するコーティングのような、ステントの外側層内に分散されていてもよい。治療薬は、ステントの露出表面上に担持されてもよい。例えば、図６Ｂに関して上述した裂溝が、治療薬のリザーバとして利用されてもよい。裂溝が利用される例では、治療薬は浸漬法またはディッピング法により裂溝に供することができる。
【００３０】
治療薬には、例えば抗血栓形成剤、酸化防止剤、抗炎症薬、麻酔薬、抗凝血剤、および抗生物質が挙げられる。治療薬は非イオン性であってもよいし、アニオン性および／またはカチオン性の性質であってもよい。治療薬は、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬、または細胞であってもよい。治療薬は、単独で使用されてもよいし、組み合わせで使用されてもよい。治療薬の一例は、パクリタキセルのような再狭窄を抑制するものである。治療薬のさらなる例は、米国特許出願公開第２００５／０２１６０７４号明細書に記載されており、同文献の全開示内容は参照により本願に組込まれる。
【００３１】
ステントが治療薬を担持し、該治療薬がステントを形成している生物侵食性材料の内部に分散されているかまたはステントの外側層内に分散されている場合、上述のような硬質かつ不浸透性の改質領域を利用して、放出可能な治療薬の身体への送達様式の制御を支援
することができる。例えば、そのようなステントの外側表面全体をＰＩＩＩで処理することにより、担持された治療薬が改質領域を貫通して管腔壁に到達することができないため、ステントと接触している管腔壁に直接送達されることがないようになる。そのような例では、治療薬は、ステントを通って流れる液体にのみ送達されることになる。別の例として、そのようなステントの外側表面の一部だけをＰＩＩＩで処理することにより、担持された治療薬が処理部分から直接管腔壁へ送達されるのを低減し、管腔に接触しているステントの未処理部分からは管腔壁に直接送達させる。そのような構成により、管腔壁の一部の選択的な治療が可能となる。
【００３２】
図７−７Ｃを参照すると、生物侵食性ステント２００は、該ステントの長手方向の長さに沿って一定の厚さＴ２００を有する壁２０１に画成された、複数の開口部２１０を備えている。ステント２００は３つの部分２０２、２０４および２０６を有し、各部分は基材ポリマー系および硬質ポリマー領域を有している。具体的には、部分２０２はポリマー系２２０および厚さＴ２０２の硬質ポリマー領域２２２を有し、部分２０４はポリマー系２３０および厚さＴ２０４の硬質ポリマー領域２３２を有し、部分２０６はポリマー系２４０および厚さＴ２０６の硬質ポリマー領域２４２を有する。各領域の厚さは、ステントの基端２４５から先端２５０へ移動するとより小さくなる（すなわち、Ｔ２０２＞Ｔ２０４＞Ｔ２０６）。このような構成により、該内部人工器官の侵食様式を制御することが可能となり、この場合は領域２０６が領域２０４よりも先に完全に侵食され、領域２０４は領域２０２よりも先に侵食される。無秩序な断片化の可能性が低減される。
【００３３】
ここで図７および８を参照すると、生物侵食性ステント２００（図７）を、未処理で開口部を持たない生物侵食性のステント前駆体から、図４Ａ−４Ｃに示すＰＩＩＩシステムを使用して製造することができる。製造中は、管状のステント前駆体の開放端をキャップ２６１で塞いでおく。キャップ付きのステント前駆体２６０をＰＩＩＩシステムに配置し、ステント前駆体の外側部分をイオンで処理する。所望の注入時間の後、注入処理済のステント前駆体２７０をＰＩＩＩシステムから取り出す。この時点での注入処理済ステント前駆体２７０は、該ステント前駆体の長手方向の長さに沿って図７Ｃに示す断面に似た横断面を有している。次に、注入処理済ステント前駆体２７０の部分２７２の露出表面全てを、スチレン・イソプレン・ブタジエン・スチレン（ＳＩＢＳ）コポリマーのような保護ポリマーコーティングで被覆し、コーティングされたステント前駆体２８０を作製する。ステント前駆体２８０をＰＩＩＩシステムに配置し、イオンがステント前駆体２７０の形成時よりもさらに深くステント前駆体２８０に浸透するような条件下でイオン注入を行うことにより、ステント前駆体２９０を作製する。部分２７２のコーティングにより、この部分がさらなる注入処理から保護される。次に、部分２９４の露出表面全てをコーティングで被覆してステント前駆体３００を作製する。コーティングされたステント前駆体３００を、続いてＰＩＩＩシステムに戻して注入処理し、ステント前駆体３１０を作製する。注入の条件は、イオンがステント前駆体２９０の形成時よりもさらに深く非被覆部分に浸透するように選択される。部分２７２および２９４のコーティングにより、これらの部分がさらなる注入処理から保護される。すべてのコーティングを、例えばトルエンのような溶剤ですすぐことによって除去し、該デバイスの壁に、例えば１９３ｎｍで作動するエキシマレーザを用いたレーザアブレーションによって開口部を切り出し、キャップ２６１を取り除いてステント２００の生産を完了する。
【００３４】
ここで図７−７Ｃおよび９−１１を参照すると、所望の部位に生物侵食性ステント２００が送達され、該ステントが閉塞部３２０に隣接して拡張および配備された後、ステント２００は管腔３２２の内部で侵食され始める。ステント配備の際に、ステントは端部２４５が管腔内の流体の流れ（矢印３４０で示す方向）の中で端部２５０の上流になるように管腔３２２内に配置された。部分２０２、２０４および２０６の領域２２２、２３２および２４２はそれぞれ、ステントへの外側から内側への体液の侵入を防ぐので、ステントは
内側から外側へと侵食される。侵食の初期段階では、ステントによって提供される硬質表面が細胞の増殖（内皮化）を支援し、またステントが管腔内に堅固に固定されるのを可能にする。部分２０２、２０４および２０６それぞれの基材ポリマー系が侵食された後、部分２０２、２０４および２０６の領域２２２、２３２および２４２だけがそれぞれ残る（図１０）。この時点では、架橋部分の侵食速度が基材ポリマーより遅いため、すべての部分の侵食速度が遅くなる。このことにより、ステントの残存物の周囲で細胞がさらに増殖することが可能となる。侵食の後期では（図１１）、酸化領域および炭化領域（まとめて３５０）だけが残り、該領域は細胞増殖で完全に包まれて管腔に固定される。
【００３５】
本明細書に記載のステントは、血管または非血管性の管腔用に構成することができる。例えば、ステントは、食道または前立腺で使用するために構成されてもよい。他の管腔には、胆汁の管腔、肝臓の管腔、膵臓の管腔、尿道の管腔および尿管の管腔が挙げられる。
【００３６】
本明細書に記載の任意のステントに、着色を施してもよいし、例えば硫酸バリウム、白金もしくは金のような放射線不透過性材料を付加することによって、あるいは放射線不透過性材料でコーティングすることによって、放射線不透過性を付与してもよい。
【００３７】
多くの実施形態について説明してきた。しかしながら、本開示の思想および範囲から逸脱することなく様々な変更形態をなしうることが理解されるだろう。従って、他の実施形態は特許請求の範囲の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１Ａ】折り畳んだ状態のポリマー製の生物侵食性ステントの送達、該ステントの拡張、および該ステントの配備を例証する、長手方向の断面図。
【図１Ｂ】折り畳んだ状態のポリマー製の生物侵食性ステントの送達、該ステントの拡張、および該ステントの配備を例証する、長手方向の断面図。
【図１Ｃ】折り畳んだ状態のポリマー製の生物侵食性ステントの送達、該ステントの拡張、および該ステントの配備を例証する、長手方向の断面図。
【図２Ａ】複数の開口部を有する、拡張していないポリマー製の生物侵食性ステントの斜視図。
【図２Ｂ】基材および硬質ポリマー領域を示す、図２Ａの生物侵食性ステントの横断面図。
【図２Ｃ】侵食過程にある図２Ａのステントの斜視図。
【図３】図２Ａおよび２Ｂに示すステント壁の一部の組成構造を示す概略図。
【図４Ａ】プラズマ浸漬イオン注入装置の概要を示す断面図。
【図４Ｂ】サンプルホルダ内のステントを概略的に示す上面図（金属グリッド電極は視界から部分的に除かれている）。
【図４Ｃ】図４Ａのプラズマ浸漬イオン注入装置の詳細な断面図。
【図５Ａ】コーティングを有する生物侵食性ステントの横断面図。
【図５Ｂ】改質後の図５Ａのステントの横断面図。
【図５Ｃ】ＳＩＢＳコーティングを有するステントの最外面の一連のマイクロラマンスペクトルを示すグラフ（縦軸が強度、一番下のスペクトルがＰＩＩＩ処理前、中央のスペクトルがＰＩＩＩ処理後、および一番上のスペクトルが処理前後の差である）。
【図６Ａ】改質前のポリマー材料表面の顕微鏡写真。
【図６Ｂ】改質後のポリマー材料表面の顕微鏡写真。
【図６Ｃ】改質後のポリマー材料表面を概略的に示す上面図（裂溝および該裂溝によって画成される「島」を示している）。
【図７】３つの部分を有する生物侵食性ステントの斜視図（各部分は異なる侵食速度を有している）。
【図７Ａ】それぞれライン７Ａ−７Ａ、７Ｂ−７Ｂおよび７Ｃ−７Ｃに沿って得られた図７のステントの横断面図。
【図７Ｂ】それぞれライン７Ａ−７Ａ、７Ｂ−７Ｂおよび７Ｃ−７Ｃに沿って得られた図７のステントの横断面図。
【図７Ｃ】それぞれライン７Ａ−７Ａ、７Ｂ−７Ｂおよび７Ｃ−７Ｃに沿って得られた図７のステントの横断面図。
【図８】図７のステントを製造する方法を例証する一連の斜視図。
【図９】図７で描いた生物侵食性ステントの体腔内での侵食を例証する長手方向の断面図。
【図１０】図７で描いた生物侵食性ステントの体腔内での侵食を例証する長手方向の断面図。
【図１１】図７で描いた生物侵食性ステントの体腔内での侵食を例証する長手方向の断面図。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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