(57)【要約】  本発明は、糖尿病性腎症、腎疾患、腎不全およびうっ血性心不全のような症状を処置および／または予防するために有用な（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸（式（Ｉ））の新規な固体形態物に関する。
2009523806.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１。
【請求項２】
請求項１の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約９．４７度におけるピークを含む、形態物１。
【請求項３】
請求項１の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１３．２６度におけるピークを含む、形態物１。
【請求項４】
請求項１の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約９．４７および約１３．２６度におけるピークを含む、形態物１。
【請求項５】
請求項１の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約２０．６６および約２２．４１度におけるピークを含む、形態物１。
【請求項６】
請求項１の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約９．４７、約１３．２６および約２０．６６度におけるピークを含む、形態物１。
【請求項７】
請求項１の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約９．４７、約１３．２６、約２０．６６および約２２．４１度におけるピークを含む、形態物１。
【請求項８】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２。
【請求項９】
請求項８の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約８．３７度におけるピークを含む、形態物２。
【請求項１０】
請求項８の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約９．２７度におけるピークを含む、形態物２。
【請求項１１】
請求項８の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約８．３７および約９．２７度におけるピークを含む、形態物２。
【請求項１２】
請求項８の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約８．３７、約９．２７および約１２．１６度におけるピークを含む、形態物２。
【請求項１３】
請求項８の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約８．３７、約９．２７、約１２．１６および約１８．５４度におけるピークを含む、形態物２。
【請求項１４】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３。
【請求項１５】
請求項１４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１１．３０度におけるピークを含む、形態物３。
【請求項１６】
請求項１４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１８．６３度におけるピークを含む、形態物３。
【請求項１７】
請求項１４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１１．３０および約１８．６３度におけるピークを含む、形態物３。
【請求項１８】
請求項１４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１１．３０、約１８．６３および約１９．５８度におけるピークを含む、形態物３。
【請求項１９】
請求項１４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１１．３０、約１８．６３、約１９．５８および約２２．７１度におけるピークを含む、形態物３。
【請求項２０】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４。
【請求項２１】
請求項２０の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約６．４１度におけるピークを含む、形態物４。
【請求項２２】
請求項２０の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約６．９９度におけるピークを含む、形態物４。
【請求項２３】
請求項２０の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約６．４１および約６．９９度におけるピークを含む、形態物４。
【請求項２４】
請求項２０の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約６．４１、約６．９９および約１１．３５度におけるピークを含む、形態物４。
【請求項２５】
請求項２０の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約６．４１、約６．９９、約１１．３５および約１２．８７度におけるピークを含む、形態物４。
【請求項２６】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５。
【請求項２７】
請求項２６の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１１．２５度におけるピークを含む、形態物５。
【請求項２８】
請求項２６の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１１．９７度におけるピークを含む、形態物５。
【請求項２９】
請求項２６の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１９．６５度におけるピークを含む、形態物５。
【請求項３０】
請求項２６の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１１．２５および約１１．９７度におけるピークを含む、形態物５。
【請求項３１】
請求項２６の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１９．６５および約２３．５６度におけるピークを含む、形態物５。
【請求項３２】
請求項２６の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１１．２５、約１１．９７および約１９．６５度におけるピークを含む、形態物５。
【請求項３３】
請求項２６の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１１．２５、約１１．９７、約１９．６５および約２３．５６度におけるピークを含む、形態物５。
【請求項３４】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６。
【請求項３５】
請求項３４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約７．１４度におけるピークを含む、形態物６。
【請求項３６】
請求項３４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１２．９３度におけるピークを含む、形態物６。
【請求項３７】
請求項３４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約２１．６３度におけるピークを含む、形態物６。
【請求項３８】
請求項３４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１２．９３および約２１．６３度におけるピークを含む、形態物６。
【請求項３９】
請求項３４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１１．６８および約１２．９３度におけるピークを含む、形態物６。
【請求項４０】
請求項３４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１２．９３、約１５．７３および約２１．６３度におけるピークを含む、形態物６。
【請求項４１】
請求項３４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約７．１４、約１２．９３、約１５．７３および約１８．３３度におけるピークを含む、形態物６。
【請求項４２】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７。
【請求項４３】
請求項４２の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約４．８６度におけるピークを含む、形態物７。
【請求項４４】
請求項４２の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１０．３６度におけるピークを含む、形態物７。
【請求項４５】
請求項４２の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約４．８６および約１０．３６度におけるピークを含む、形態物７。
【請求項４６】
請求項４２の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約４．８６、約１０．３６および約１３．１９度におけるピークを含む、形態物７。
【請求項４７】
請求項４２の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約４．８６、約８．００、約１０．３６および約１３．１９度におけるピークを含む、形態物７。
【請求項４８】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８。
【請求項４９】
請求項４８の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約８．１１度におけるピークを含む、形態物８。
【請求項５０】
請求項４８の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約１１．３８度におけるピークを含む、形態物８。
【請求項５１】
請求項４８の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約８．１１および約８．６６度におけるピークを含む、形態物８。
【請求項５２】
請求項４８の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約８．１１、約８．６６および約１１．３８度におけるピークを含む、形態物８。
【請求項５３】
請求項４８の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約８．１１、約８．６６、約１１．３８および約１７．１８度におけるピークを含む、形態物８。
【請求項５４】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９。
【請求項５５】
請求項５４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約５．２７度におけるピークを含む、形態物９。
【請求項５６】
請求項５４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約９．４８度におけるピークを含む、形態物９。
【請求項５７】
請求項５４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約５．２７および約９．４８度におけるピークを含む、形態物９。
【請求項５８】
請求項５４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約５．２７、約９．４８および約１３．１６度におけるピークを含む、形態物９。
【請求項５９】
請求項５４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９であって、２θ角の用語で表されるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、さらに該Ｘ線回折パターンが約５．２７、約９．４８、約１３．１６および約１５．９１度におけるピークを含む、形態物９。
【請求項６０】
無定形（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸。
【請求項６１】
請求項１の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１であって、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、さらに該ＤＳＣサーモグラムが約１８５℃における融点を含む、形態物１。
【請求項６２】
請求項２６の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５であって、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、さらに該ＤＳＣサーモグラムが約１６８℃における融点を含む、形態物５。
【請求項６３】
請求項３４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６であって、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、さらに該ＤＳＣサーモグラムが約２０３−２０４℃における融点を含む、形態物６。
【請求項６４】
（ａ）（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸および溶媒を提供し；
（ｂ）該（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を該溶媒と接触させ；そして
（ｃ）該溶媒を蒸発させて固体を形成すること：
を含む、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の多形相物を作成する方法。
【請求項６５】
溶媒が、水、ヘキサン、メタノール、酢酸エチル、ニトロメタン、エタノール、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、イソプロピルアルコール、ブタノール、トルエン、１，４−ジオキサンおよびそれらのいずれかの混合物からなる群から選ばれる、請求項６４の方法。
【請求項６６】
溶媒の完全な蒸発を促進するために該固体を加熱することをさらに含む、請求項６４の方法。
【請求項６７】
該形成された固体が、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１である、請求項６４の方法。
【請求項６８】
該形成された固体が、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５である、請求項６４の方法。
【請求項６９】
該形成された固体が、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６である、請求項６４の方法。
【請求項７０】
（ａ）（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸および溶媒を提供し；
（ｂ）該（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を該溶媒と接触させ；そして
（ｃ）該溶媒を蒸発させて固体を形成すること：
を含む、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の溶媒和物を作成する方法。
【請求項７１】
該形成された固体が、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２である、請求項７０の方法。
【請求項７２】
該形成された固体が、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３である、請求項７０の方法。
【請求項７３】
該形成された固体が、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４である、請求項７０の方法。
【請求項７４】
該形成された固体が、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７である、請求項７０の方法。
【請求項７５】
該形成された固体が、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８である、請求項７０の方法。
【請求項７６】
該形成された固体が、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９である、請求項７０の方法。
【請求項７７】
（ａ）（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸および溶媒を提供し；
（ｂ）該（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を該溶媒と接触させ；そして
（ｃ）該溶媒を蒸発させて固体を形成すること：
を含む、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の無定形形態物を作成する方法。
【請求項７８】
請求項１の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１の有効量を哺乳動物に投与することを含む、内耳障害、攻撃性、不安、強迫性障害、高血圧、月経困難、うっ血性心不全／心不全、冠状血管攣縮、肝硬変、腎血管攣縮、腎不全、糖尿病性腎症、低ナトリウム血症、浮腫、虚血症、卒中、血栓症、水貯留（ｗａｔｅｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）、腎炎症候群または中枢神経系傷害を罹患している該哺乳動物を処置するか、または罹患から該哺乳動物を予防する方法。
【請求項７９】
請求項８の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２の有効量を哺乳動物に投与することを含む、内耳障害、攻撃性、不安、強迫性障害、高血圧、月経困難、うっ血性心不全／心不全、冠状血管攣縮、肝硬変、腎血管攣縮、腎不全、糖尿病性腎症、低ナトリウム血症、浮腫、虚血症、卒中、血栓症、水貯留、腎炎症候群または中枢神経系傷害を罹患している該哺乳動物を処置するか、または罹患から該哺乳動物を予防する方法。
【請求項８０】
請求項１４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３の有効量を哺乳動物に投与することを含む、内耳障害、攻撃性、不安、強迫性障害、高血圧、月経困難、うっ血性心不全／心不全、冠状血管攣縮、肝硬変、腎血管攣縮、腎不全、糖尿病性腎症、低ナトリウム血症、浮腫、虚血症、卒中、血栓症、水貯留、腎炎症候群または中枢神経系傷害を罹患している該哺乳動物を処置するか、または罹患から該哺乳動物を予防する方法。
【請求項８１】
請求項２０の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４の有効量を哺乳動物に投与することを含む、内耳障害、攻撃性、不安、強迫性障害、高血圧、月経困難、うっ血性心不全／心不全、冠状血管攣縮、肝硬変、腎血管攣縮、腎不全、糖尿病性腎症、低ナトリウム血症、浮腫、虚血症、卒中、血栓症、水貯留、腎炎症候群または中枢神経系傷害を罹患している該哺乳動物を処置するか、または罹患から該哺乳動物を予防する方法。
【請求項８２】
請求項２６の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５の有効量を哺乳動物に投与することを含む、内耳障害、攻撃性、不安、強迫性障害、高血圧、月経困難、うっ血性心不全／心不全、冠状血管攣縮、肝硬変、腎血管攣縮、腎不全、糖尿病性腎症、低ナトリウム血症、浮腫、虚血症、卒中、血栓症、水貯留、腎炎症候群または中枢神経系傷害を罹患している該哺乳動物を処置するか、または罹患から該哺乳動物を予防する方法。
【請求項８３】
請求項３４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６の有効量を哺乳動物に投与することを含む、内耳障害、攻撃性、不安、強迫性障害、高血圧、月経困難、うっ血性心不全／心不全、冠状血管攣縮、肝硬変、腎血管攣縮、腎不全、糖尿病性腎症、低ナトリウム血症、浮腫、虚血症、卒中、血栓症、水貯留、腎炎症候群または中枢神経系傷害を罹患している該哺乳動物を処置するか、または罹患から該哺乳動物を予防する方法。
【請求項８４】
請求項４２の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７の有効量を哺乳動物に投与することを含む、内耳障害、攻撃性、不安、強迫性障害、高血圧、月経困難、うっ血性心不全／心不全、冠状血管攣縮、肝硬変、腎血管攣縮、腎不全、糖尿病性腎症、低ナトリウム血症、浮腫、虚血症、卒中、血栓症、水貯留、腎炎症候群または中枢神経系傷害を罹患している該哺乳動物を処置するか、または罹患から該哺乳動物を予防する方法。
【請求項８５】
請求項４８の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８の有効量を哺乳動物に投与することを含む、内耳障害、攻撃性、不安、強迫性障害、高血圧、月経困難、うっ血性心不全／心不全、冠状血管攣縮、肝硬変、腎血管攣縮、腎不全、糖尿病性腎症、低ナトリウム血症、浮腫、虚血症、卒中、血栓症、水貯留、腎炎症候群または中枢神経系傷害を罹患している該哺乳動物を処置するか、または罹患から該哺乳動物を予防する方法。
【請求項８６】
請求項５４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９の有効量を哺乳動物に投与することを含む、内耳障害、攻撃性、不安、強迫性障害、高血圧、月経困難、うっ血性心不全／心不全、冠状血管攣縮、肝硬変、腎血管攣縮、腎不全、糖尿病性腎症、低ナトリウム血症、浮腫、虚血症、卒中、血栓症、水貯留、腎炎症候群または中枢神経系傷害を罹患している該哺乳動物を処置するか、または罹患から該哺乳動物を予防する方法。
【請求項８７】
請求項６０の無定形（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の有効量を哺乳動物に投与することを含む、内耳障害、攻撃性、不安、強迫性障害、高血圧、月経困難、うっ血性心不全／心不全、冠状血管攣縮、肝硬変、腎血管攣縮、腎不全、糖尿病性腎症、低ナトリウム血症、浮腫、虚血症、卒中、血栓症、水貯留、腎炎症候群または中枢神経系傷害を罹患している該哺乳動物を処置するか、または罹患から該哺乳動物を予防する方法。
【請求項８８】
請求項３４の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６を含んでなる、製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の新規な結晶性および非結晶性形態物、そのような結晶性および非結晶性形態物を含んでなる製薬学的組成物、および同形態物を作製および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
製薬学的組成物における薬物は、種々の異なる形態物において製造することができる。そのような薬物は、化学的誘導体または塩を含む種々の異なる化学的形態物を有するように製造されてもよい。また、そのような薬物は、異なる物理的形態物を有するように製造されてもよい。例えば、薬物は無定形であってもよく、または異なる結晶性多形を有してもよい。さらに、異なる溶媒和または水和状態の存在も可能である。薬物の形態を変えることによって、それの物理的性質を変えることが可能である。例えば、結晶性多形相物は、典型的には互いに異なる溶解度を有し、その結果、より高い熱力学的に安定な多形相物は、より低い熱力学的に安定な多形相物よりも低可溶性である。また、製薬学的多形相物は貯蔵寿命、生物学的利用度、形態、蒸気圧、密度、色彩および圧縮性のような特性においても異なることがある。
【０００３】
特許文献１において、Ｃｈｅｎらは、非ペプチド置換スピロベンズアゼピンの製造方法を開示している。１つのそのような置換スピロベンズアゼピンは、構造（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2009523806.tif 000003
【０００５】
によって表される、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸である。
【特許文献１】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０２５３１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、多形相物、水和物、溶媒和物および無定形形態物を含む、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸（下記、式（Ｉ））、
【０００７】
【化２】
2009523806.tif 000004
【０００８】
の新規な結晶性形態物に関する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の１種以上の形態物を含んでなる新規な製薬学的組成物、式（Ｉ）の化合物の形態物の作成方法および関連する処置の方法を提供する。
【０００９】
本発明の組成物および方法は、内耳（ｉｎｎｅｒ  ｅａｒ）障害、攻撃性、不安、強迫性障害、高血圧、月経困難、うっ血性心不全／心不全、冠状血管攣縮、肝硬変、腎血管攣縮、腎不全、糖尿病性腎症、低ナトリウム血症、浮腫、虚血症、卒中、血栓症、水貯留（ｗａｔｅｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ），腎炎症候群または中枢神経系傷害の処置または予防において有用である。
【００１０】
したがって、第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の次の結晶形態物：
式（Ｉ）の化合物の結晶性多形相物（形態物１）；
式（Ｉ）の化合物の結晶性トルエン溶媒和物（形態物２）；
式（Ｉ）の化合物の結晶性ジクロロメタン溶媒和物（形態物３）；
式（Ｉ）の化合物の結晶性メタノール溶媒和物（形態物４）；
式（Ｉ）の化合物の結晶性多形相物（形態物５）；  
式（Ｉ）の化合物の結晶性多形相物（形態物６）；
式（Ｉ）の化合物の結晶性アセトニトリル溶媒和物（形態物７）；
式（Ｉ）の化合物の結晶性酢酸エチル溶媒和物（形態物８）；
式（Ｉ）の化合物の結晶性ニトロメタン溶媒和物（形態物９）；および
式（Ｉ）の化合物の無定形形態物（形態物１０）；  
を提供する。
【００１１】
本発明のより良好な理解のために、それの他のおよびさらなる目的とともに、引用が、随伴する図面および詳細な記述に対して作成され、そしてその範囲が、添付された請求項において指摘することができる。
【００１２】
図１  −  （４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１のＰＸＲＤディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）
図２  −  （４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２のＰＸＲＤディフラクトグラム
図３  −  （４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３のＰＸＲＤディフラクトグラム
図４  −  （４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４のＰＸＲＤディフラクトグラム
図５  −  （４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５のＰＸＲＤディフラクトグラム
図６  −  （４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６のＰＸＲＤディフラクトグラム
図７  −  （４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７のＰＸＲＤディフラクトグラム
図８  −  （４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８のＰＸＲＤディフラクトグラム
図９  −  （４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９のＰＸＲＤディフラクトグラム
図１０  −  無定形（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸（形態物１０）のＰＸＲＤディフラクトグラム
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、増大した血管の抵抗性および心不全のような症状を処置および／または予防するために有用な非ペプチド置換スピロベンズアゼピン誘導体の新規な結晶性および無定形形態物に対向される。
【００１４】
新規な結晶性形態物は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の多形相物および溶媒和物を含む。
【００１５】
Ｐａｔｅｌらは、米国特許第２００４０２６６７５２Ａ１号において、そこに記述されるような置換基を有する式（ＩＩ）の置換スピロベンズアゼピンを記述しており、
【００１６】
【化３】
2009523806.tif 000005
【００１７】
これは、式（Ｉ）：
【００１８】
【化４】
2009523806.tif 000006
【００１９】
の化合物を含む。
【００２０】
また、Ｐａｔｅｌらは、式（ＩＩ）の化合物の治療的または予防的に有効な量を被験者に投与することを含む、バソプレシン受容体活性に関連する症状に罹患している被験者を処置し、そしてその症状の発症または進行を被験者において抑制する方法を記述している。特に、そのような症状は、内耳障害、高血圧、うっ血性心不全、心不全、冠状血管攣縮、心虚血症、肝硬変、腎血管攣縮、腎不全、糖尿病性腎症、低ナトリウム血症、脳浮腫、脳虚血、卒中、血栓症、水貯留（ｗａｔｅｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）、攻撃性、強迫性障害、月経困難、腎炎症候群、不安および中枢神経系傷害を含む。
【００２１】
米国特許公開第２００４０２５９８５７Ａ１号において、Ｄｅｎｇらは、非ペプチド置換スピロベンズアゼピン誘導体の製造のための改良方法および式（Ｉ）の化合物を含む該誘導体の製造における中間体の製造のための新規方法を開示している。特に、該式（Ｉ）の化合物、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸は、遊離酸としての白色固体であり、これは、例えば、本開示の実施例１−４において略記される方法にしたがって製造することができる。
【００２２】
第１の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の多形相物を含む。
【００２３】
さらなる実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１を含む。その他の実施態様では、本発明は、約９．４７度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１３．２６度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１を含む。その他の実施態様では、本発明は、約２２．４１度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１を含む。その他の実施態様では、本発明は、約９．４７および約１３．２６度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１を含む。その他の実施態様では、本発明は、約９．４７および約１２．２０度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１を含む。その他の実施態様では、本発明は、約９．４７および約２０．６６度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１を含む。その他の実施態様では、本発明は、約９．４７、約１３．２６および約１５．７３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１を含む。その他の実施態様では、本発明は、約９．４７、約１３．２６および約２２．４１度２θにおけるＰＸＲＤディフラクト��ラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１を含む。その他の実施態様では、本発明は、約９．４７、約１３．２６、約１５．７３、約１８．３１および約２２．４１度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１を含む。その他の実施態様では、本発明は、約９．４７、約１２．２０、約１３．２６、約１５．７３、約１８．３１および約２２．４１度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１を含む。その他の実施態様では、本発明は、図１に実質的に類似するＰＸＲＤディフラクトグラムを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１を含む。
【００２４】
その他の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２を含む。その他の実施態様では、本発明は、約３．５５度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２を含む。その他の実施態様では、本発明は、約９．２７度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２を含む。その他の実施態様では、本発明は、約８．３７度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２を含む。その他の実施態様では、本発明は、約３．５５および約８．３７度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２を含む。その他の実施態様では、本発明は、約３．５５および約９．２７度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２を含む。その他の実施態様では、本発明は、約８．３７および約１８．５４度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２を含む。その他の実施態様では、本発明は、約３．５５、約８．３７および約９．２７度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２を含む。その他の実施態様では、本発明は、約３．５５、約９．２７および約１８．５４度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピーク��特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２を含む。その他の実施態様では、本発明は、約８．３７、約１２．１６および約１８．５４度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２を含む。その他の実施態様では、本発明は、約３．５５、約８．３７、約９．２７、約１１．２１および約１８．５４度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２を含む。その他の実施態様では、本発明は、約３．５５、約８．３７、約９．２７、約１１．２１、約１６．６０および約１８．５４度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２を含む。その他の実施態様では、本発明は、図２に実質的に類似するＰＸＲＤディフラクトグラムを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２を含む。
【００２５】
その他の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．３０度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１８．６３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３を含む。その他の実施態様では、本発明は、約２２．７１度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．３０および約１８．６３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３を含む。その他の実施態様では、本発明は、約２２．７１および約２３．４８度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３を含む。その他の実施態様では、本発明は、約８．１２および約９．１０度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．３０、約１８．６３および約２２．７１度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．３０、約１９．５８および約２２．７１度２θにおけるＰＸＲＤディ��ラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３を含む。その他の実施態様では、本発明は、約９．１０、約１１．３０および約２０．８０度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３を含む。その他の実施態様では、本発明は、約９．１０、約１１．３０、約１８．６３、約１９．５８および約２２．７１度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３を含む。その他の実施態様では、本発明は、約９．１０、約１１．３０、約２０．８０、約２３．４８および約２４．７５度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３を含む。その他の実施態様では、本発明は、図３に実質的に類似するＰＸＲＤディフラクトグラムを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３を含む。
【００２６】
その他の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４を含む。その他の実施態様では、本発明は、約６．４１度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４を含む。その他の実施態様では、本発明は、約６．９９度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．３５度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４を含む。その他の実施態様では、本発明は、約６．９９および約１１．３５度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４を含む。その他の実施態様では、本発明は、約６．４１および約１１．３５度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１０．７８および約１２．８７度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４を含む。その他の実施態様では、本発明は、約６．４１、約６．９９および約１１．３５度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．３５、約１２．８７および約１６．６０度２θにおけるＰＸＲＤディフラクト��ラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４を含む。その他の実施態様では、本発明は、約６．４１、約１１．３５および約１６．６０度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４を含む。その他の実施態様では、本発明は、約６．４１、約６．９９、約１１．３５、約１２．８７および約１６．６０度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４を含む。その他の実施態様では、本発明は、約６．４１、約６．９９、約１１．３５、約１２．８７、約１４．００、約１６．６０および約１９．９０度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４を含む。その他の実施態様では、本発明は、図４に実質的に類似するＰＸＲＤディフラクトグラムを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４を含む。
【００２７】
その他の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．２５度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．９７度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１９．６５度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．２５および約１１．９７度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．２５および約１９．６５度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．９７および約１９．６５度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．２５、約１１．９７および約１９．６５度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．２５、約１１．９７および約２０．０１度２θにおけるＰＸＲＤ��ィフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．２５、約２０．０１および約２３．５６度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．２５、約１１．９７、約１９．６５、約２０．０１および約２３．５６度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．２５、約１１．９７、約１４．１９、約１９．６５、約２０．０１、約２２．７０および約２３．５６度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５を含む。その他の実施態様では、本発明は、図５に実質的に類似するＰＸＲＤディフラクトグラムを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５を含む。
【００２８】
その他の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６を含む。その他の実施態様では、本発明は、約７．１４度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１２．９３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６を含む。その他の実施態様では、本発明は、約２１．６３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６を含む。その他の実施態様では、本発明は、約７．１４および約１２．９３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６を含む。その他の実施態様では、本発明は、約７．１４および約２１．６３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１２．９３および約２１．６３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６を含む。その他の実施態様では、本発明は、約７．１４、約１２．９３および約２１．６３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６を含む。その他の実施態様では、本発明は、約７．１４、約１２．９３および約２３．８８度２θにおけるＰＸＲＤディフラク��グラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１０．６８、約１２．９３および約２１．６３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６を含む。その他の実施態様では、本発明は、約７．１４、約１０．６８、約１２．９３、約１４．３０および約２１．６３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６を含む。その他の実施態様では、本発明は、約７．１４、約１０．６８、約１２．１５、約１２．９３、約１４．３０、約１５．７３および約２１．６３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６を含む。その他の実施態様では、本発明は、図６に実質的に類似するＰＸＲＤディフラクトグラムを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６を含む。
【００２９】
その他の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７を含む。その他の実施態様では、本発明は、約４．８６度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１０．３６度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７を含む。その他の実施態様では、本発明は、約８．００度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７を含む。その他の実施態様では、本発明は、約４．８６および約８．００度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１０．３６および約１９．５９度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７を含む。その他の実施態様では、本発明は、約４．８６および約１０．３６度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７を含む。その他の実施態様では、本発明は、約４．８６、約８．００および約９．４８度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１０．３６、約１４．６５および約１９．５９度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラ��・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７を含む。その他の実施態様では、本発明は、約４．８６、約１２．１６および約１３．１９度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７を含む。その他の実施態様では、本発明は、約４．８６、約８．００、約９．４８、約１０．３６および約１９．５９度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７を含む。その他の実施態様では、本発明は、約４．８６、約８．００、約９．４８、約１０．３６、約１３．１９、約１４．６５および約１９．５９度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７を含む。その他の実施態様では、本発明は、図７に実質的に類似するＰＸＲＤディフラクトグラムを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７を含む。
【００３０】
その他の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８を含む。その他の実施態様では、本発明は、約８．１１度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．３８度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１３．５３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８を含む。その他の実施態様では、本発明は、約８．１１および約８．６６度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１１．３８および約１３．５３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８を含む。その他の実施態様では、本発明は、約８．１１および約１１．３８度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８を含む。その他の実施態様では、本発明は、約８．１１、約８．６６および約１１．３８度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８を含む。その他の実施態様では、本発明は、約８．１１、約１３．５３および約１７．１８度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグ��ム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８を含む。その他の実施態様では、本発明は、約８．６６、約１１．３８および約１３．５３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８を含む。その他の実施態様では、本発明は、約８．１１、約８．６６、約１１．３８、約１３．５３および約１７．１８度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８を含む。その他の実施態様では、本発明は、約８．１１、約８．６６、約１１．３８、約１３．５３、約１７．１８、約１９．２７および約２１．３３度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８を含む。その他の実施態様では、本発明は、図８に実質的に類似するＰＸＲＤディフラクトグラムを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８を含む。
【００３１】
その他の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９を含む。その他の実施態様では、本発明は、約５．２７度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９を含む。その他の実施態様では、本発明は、約９．４８度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１３．１６度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９を含む。その他の実施態様では、本発明は、約５．２７および約９．４８度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９を含む。その他の実施態様では、本発明は、約１３．１６および約１３．９９度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９を含む。その他の実施態様では、本発明は、約５．２７および約１３．１６度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９を含む。その他の実施態様では、本発明は、約５．２７、約９．４８および約１３．１６度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９を含む。その他の実施態様では、本発明は、約５．２７、約１３．１６および約１３．９９度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラ��・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９を含む。その他の実施態様では、本発明は、約５．２７、約９．４８および約１３．９９度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９を含む。その他の実施態様では、本発明は、約５．２７、約８．０３、約９．４８、約１３．１６および約１３．９９度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９を含む。その他の実施態様では、本発明は、約５．２７、約８．０３、約９．４８、約１０．２９、約１３．１６、約１３．９９および約１６．７２度２θにおけるＰＸＲＤディフラクトグラム・ピークを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９を含む。その他の実施態様では、本発明は、図９に実質的に類似するＰＸＲＤディフラクトグラムを特徴とする、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９を含む。
【００３２】
その他の実施態様では、本発明は、無定形形態物における（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を含む。その他の実施態様では、本発明は、図１０に実質的に類似するＰＸＲＤディフラクトグラムを特徴とする、無定形形態物における（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を含む。
【００３３】
その他の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の多形相物、ならびに同形態物を作成および使用する方法を含む。その他の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の溶媒和物または水和物、ならびに同形態物を作成および使用する方法を含む。その他の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の水和物または溶媒和物、ならびに同形態物を作成および使用する方法を含む。その他の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の混合結晶（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ）、ならびに同形態物を作成および使用する方法を含む。その他の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の無定形形態物、ならびに同形態物を作成および使用する方法を含む。
【００３４】
その他の実施態様では、本発明は、
（ａ）（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸および溶媒を提供し；
（ｂ）該（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を該溶媒と接触させ；そして
（ｃ）該溶媒を蒸発させて固体を形成すること：
を含む、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の多形相物を作成する方法を提供する。
【００３５】
その他の実施態様では、該溶媒は、水性または有機溶媒、例えば水、ヘキサン、メタノール、酢酸エチル、ニトロメタン、エタノール、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、イソプロピルアルコール、ブタノール、トルエンまたは１，４−ジオキサンである。特定の実施態様では、該溶媒は、水、ヘキサン、酢酸エチル、エタノール、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、イソプロピルアルコール、ブタノールおよびトルエンからなる群から選ばれる。その他の実施態様では、該溶媒は、２種以上の溶媒の混合物である。
【００３６】
その他の実施態様では、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の多形相物を作成する方法は、さらに、溶媒の完全な蒸発を促進するために該固体を加熱することを含む。
【００３７】
その他の実施態様では、本発明は、
（ａ）（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸および溶媒を提供し；
（ｂ）該（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を該溶媒と接触させ；そして
（ｃ）該溶媒を蒸発させて固体を形成すること：
を含む、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の溶媒和物を作成する方法を提供する。
【００３８】
その他の実施態様では、該溶媒は、水性または有機溶媒、例えば水、ヘキサン、メタノール、酢酸エチル、ニトロメタン、エタノール、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、イソプロピルアルコール、ブタノール、トルエンまたは１，４−ジオキサンである。特定の実施態様では、該溶媒は、メタノール、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびトルエンからなる群から選ばれる。その他の実施態様では、該溶媒は、２種以上の溶媒の混合物である。
【００３９】
その他の実施態様では、本発明は、
（ａ）（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸および溶媒を提供し；
（ｂ）該（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を該溶媒と接触させ；そして
（ｃ）該溶媒を蒸発させて固体を形成すること：
を含む、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の無定形形態物を作成する方法を提供する。
【００４０】
その他の実施態様では、該溶媒は、水性または有機溶媒、例えば水、ヘキサン、メタノール、酢酸エチル、ニトロメタン、エタノール、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、イソプロピルアルコール、ブタノール、トルエンまたは１，４−ジオキサンである。特定の実施態様では、該溶媒は１，４−ジオキサンである。その他の実施態様では、該溶媒は、２種以上の溶媒の混合物である。
【００４１】
熱力学的にもっとも安定な多形相物（形態物６）は、アセトン、ブタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールから結晶化することができる。同定された６種の溶媒和物は、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、ニトロメタンおよびトルエンから得られた。溶媒和物が融解した場合に溶媒が蒸発されたことは熱重量測定装置（ＴＧＡ）によって観察された。無定形形態物はジオキサンから沈殿されたサンプルから観察された。
【００４２】
本発明のその他の実施態様では、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の多形相物、溶媒和物または無定形形態物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、増大した血管の抵抗性または心不全を罹患している該哺乳動物を処置するか、または罹患から該哺乳動物を予防する方法が提供される。本発明のその他の実施態様では、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の多形相物、溶媒和物または無定形形態物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、内耳障害、攻撃性、不安、強迫性障害、高血圧、月経困難、うっ血性心不全／心不全、冠状血管攣縮、肝硬変、腎血管攣縮、腎不全、糖尿病性腎症、低ナトリウム血症、浮腫、虚血症、卒中、血栓症、水貯留（ｗａｔｅｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）、腎炎症候群または中枢神経系傷害を罹患している該哺乳動物を処置するか、または罹患から該哺乳動物を予防する方法が提供される。その他の実施態様では、該哺乳動物はヒトである。
【００４３】
その他の実施態様では、本発明は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の多形相物、溶媒和物または無定形形態物を含んでなる薬物の製造を含む。そのような薬物は、そのような処置の必要な哺乳動物における内耳障害、攻撃性、不安、強迫性障害、高血圧、月経困難、うっ血性心不全／心不全、冠状血管攣縮、肝硬変、腎血管攣縮、腎不全、糖尿病性腎症、低ナトリウム血症、浮腫、虚血症、卒中、血栓症、水貯留、腎炎症候群または中枢神経系傷害を処置または予防するために使用することができる。その他の実施態様では、該哺乳動物はヒトである。
【００４４】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の多形相物、溶媒和物または無定形形態物の製薬学的用量形態物は、限定されるものではないが、経口投与を含む数種の方法において投与することができる。経口製薬学的組成物および用量形態物は、代表的には、用量形態物である。場合によっては、経口用量形態物は、固形用量形態物、例えば錠剤、キャプレット（ｃａｐｌｅｔ）剤、硬ゼラチンカプセル剤、澱粉カプセル剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤、または軟質の柔軟性ゼラチンカプセル剤である。また、懸濁剤、液剤、シロップ剤または乳剤のような限定されるものではない例を含む、液状用量形態物が本発明によって提供されてよい。
【００４５】
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸固体形態物は、制御または遅延放出手段によって投与されてよい。制御放出製薬学的生産物は、一般に、それらの非制御放出対応物によって達する以上の改良薬物療法の共通目標を有する。理想的には、医学的処置における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小量の時間において症状を治癒または制御するように使用されている最小量の製薬学的有効成分（Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（ＡＰＩ））を特徴とする。制御放出調合物の長所は、一般には、１）ＡＰＩの長期活性；２）投薬頻度の低下；３）患者のコンプライアンスの増進；４）比較的少ない総ＡＰＩの使用；５）局所的または全身的副作用における低下；６）ＡＰＩ蓄積の最小化；７）血液レベルの変動における低下；８）処置の効力における改善；９）ＡＰＩ活性の強化または損失の低下；および１０）疾病または症状の制御速度における改善：を含む。（Ｋｉｍ，Ｃｈｅｒｎｇ−ｊｕ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ，２  Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｐａ．：２０００）。
【００４６】
添加物の量および種類と同様、用量形態物における有効成分の量および特定の種類は、限定されるものではないが、それが哺乳動物に投与される経路のようなファクターに応じて異なってもよい。しかしながら、本発明の典型的な用量形態物は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸固体形態物を、約０．１０ｍｇ〜約１．００ｇ、約０．２ｍｇ〜約５００．０ｍｇ、または約１．０ｍｇ〜約２５０．０ｍｇの量において含む。限定されるものではない例は、０．２ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、３．０ｍｇ、５．０ｍｇ、７．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００．０ｍｇ、２５０．０ｍｇおよび５００．０ｍｇ用量を含む。特定の実施態様では、そのような組成物における使用のための（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６である。本明細書に記述される投薬量は、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の量において表され、そしていかなる水または溶媒分子の重量も含まない。
【００４７】
しかしながら、用量は、患者の要件、処置される症状の重篤度および用いられる化合物に応じて変えられてもよい。毎日の投与または一定期間後の投与のいずれの使用が用いられてもよい。
【００４８】
投薬量は、単回または分割用量において投与されてもよい。他の実施態様では、本発明は、本明細書に記述される１種以上の症状の処置または予防のために哺乳動物に投与するのに適当な、本明細書に記述される（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物および１種以上の希釈剤、担体、および／または添加物を含んでなる組成物に対向される。
【００４９】
また、本発明の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物は、前記の経口用量形態物以外の製薬学的用量形態物、例えば局所的用量形態物、非経口用量形態物、経皮用量形態物および粘膜用量形態物を製造するために使用されてもよい。例えば、そのような形態物は、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、散剤、パッチ剤、坐剤などを含む。
【００５０】
本発明の（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物は、ＴＧＡまたはＤＳＣデータによるか、またはＰＸＲＤ２θ角のピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、いずれか６、いずれか７、いずれか８、いずれか９、いずれか１０個またはいずれか１個の整数によるか、または前記分析技術から得られるデータのすべての組み合わせによって特性決定することができる。
【００５１】
より正確な記述を提供するために、本明細書で与えられる若干の量的表現は、用語「約」によっては適格にされない。用語「約」は明白に使用されても、またされなくても、本明細書に与えられるすべての量は、実際に与えられた値を指すことを意味し、そしてそのような与えられた値の実験および／または測定条件による近似値を含む、当業者により合理的に推定できるような与えられた値に対する近似値を指すことが意味される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
方法
示差走査熱量測定
各サンプルのＤＳＣ分析は、Ｑ１００  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用して実施されたが、これは装置を操作するためにＴｈｅｒｍａｌ  ＡｄｖａｎｔａｇｅＴＭ  バージョン４．１．０を使用する。さらに、使用された分析ソフトウェアは、Ｗｉｎｄｏｗｓ２０００／ＸＰのためのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００、バージョン４．１Ｄ；Ｂｕｉｌｄ  ４．１．０．１６（Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９９８−２００４  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）であった。
【００５３】
ＤＳＣ分析のすべてについて、サンプルの一定分量が、標準アルミニウム・パン（Ｐａｎ  ｐａｒｔ  ＃９００７８６．０９１；ｌｉｄ  ｐａｒｔ  ＃９００７７９．９０１）または密封アルミニウム・パン（Ｐａｎ  ｐａｒｔ  ＃９００７９３．９０１；ｌｉｄ  ｐａｒｔ  ＃９００７９４．９０１（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ  ＤＥ  ＵＳＡ））のいずれかに秤取された。非溶媒和サンプルは、標準パンに入れられ、そして乾燥サンプルでは縮らせる（ｃｒｉｍｐ）ことによって、または湿潤サンプル（例えばスラリー）では圧縮適合する（ｐｒｅｓｓ  ｆｉｔ）ことによって密封された。溶媒和サンプル（水和物を含む）は、気密パンに入れられ、そして気密密封された。サンプルパンが、オートサンプラーを備えたＱ１００  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ中に装填され、そしてサーモグラムが、参考として空のアルミニウム・パンを使用して、Ｔｍｉｎ（典型的には２５℃）からＴｍａｘ（典型的には２７５℃）まで１０℃／分の速度において、制御ソフトウェアを使用して同じサンプルを個々に加熱することによって得られた。乾燥窒素（圧縮窒素、グレード４．８（ＢＯＣ  Ｇａｓｅｓ，Ｍｕｒｒａｙ  Ｈｉｌｌ，ＮＪ  ＵＳＡ））が、サンプルのパージガスとして使用され、そして５０ｍＬ／分の流速において設定された。熱転移が観察され、そして装置に備えられた分析ソフトウェアを使用して分析された。
【００５４】
熱重量測定分析
サンプルの熱重量測定分析（ＴＧＡ）は、Ｑ５０  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｓｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用して実施されたが、これは装置を操作するためにＴｈｅｒｍａｌ  ＡｄｖａｎｔａｇｅＴＭ  バージョン４．１．０を使用する。さらに、使用された分析ソフトウェアは、Ｗｉｎｄｏｗｓ２０００／ＸＰのためのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００、バージョン４．１Ｄ；Ｂｕｉｌｄ  ４．１．０．１６（Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９９８−２００４  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）であった。
【００５５】
ＴＧＡ実験では、パージガスは乾燥窒素であり、バランスパージは１０ｍＬ／分Ｎ２であり、そしてサンプルパージは９０ｍＬ／分Ｎ２であった。
【００５６】
ＴＧＡは、白金パン中にサンプルを置くことによってサンプルについて実施された。開始温度は典型的には２５℃であり、１０℃／分の加熱速度で実施され、そして最終温度は２７５℃であった。
【００５７】
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折パターンは、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えられたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（以前には、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムを使用して得られた。全サンプルが受け入れられたままに分析された。サンプルは、慣用のＸＲＤホルダー中にバック装填されるか、ゼロバックグラウンド・ホルダー上に置かれるかいずれかであった。Ｘ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒを使用して、全サンプルが、０．０１６５°２θの段階サイズと１０．１６秒の段階毎の時間において３から４０°２θまでスキャンされた。効果的なスキャン速度は０．２０６７°２θ／ｓであった。４５ｋＶおよび４０ｍＡの装填電位および電流設定が用いられた（詳細なパラメーターは下記の表に列挙される）。
【００５８】
【表１】
2009523806.tif 000007
【００５９】
Ｓａｍｐｌｅ  Ｓｐｉｎｎｅｒプラットフォーム（ＰＷ３０６４／００）が、主としてこの研究において使用され、これはまた、薬物物質の特性決定のために日常的に用意される。それは、ＰＷ１８ｘｘサンプルホルダー中に固定されたサンプルをそれらの軸のまわりに回転するよう設計されている。回転させる目的は、測定における粒子の統計学的（ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）影響を低下させるために、回折位置中に、より多くのクリスタリットをもたらすことである。ゼロバックグラウンド・ホルダー（ＺＢＨ，ＰＷ１８１７／３２）およびキャビティー（ｃａｖｉｔｙ）サンプルホルダー（ＣＳＨ，ＰＷ１８１１／１６）を含む、２種類のサンプルホルダーが使用されたが、これはまた、最小量の材料により良質のデータを得るために、実験室における日常的測定のために用意されている。ＺＢＨは、３２の直径と２ｍｍの厚さの寸法をもつ単結晶シリコンから作製される。それはまた、円形サンプルホルダーまたはリング（ＰＷ１８１３／３２）とともに使用される。ＺＢＨは、非常に少量の粉末（＜１ｍｇ）、ガラス毛細管およびファイバーを載せるために使用することができる。共通の底板（ＰＷ１８１１／００）およびリングとともに組み立てられたＣＳＨは、バック装填（ｂａｃｋ−ｌｏａｄｅｄ）またはフロント装填（ｆｒｏｎｔ−ｌｏａｄｅｄ）できる粉末サンプルの手動または半自動調製のために設計されている。底板は粉末を支持し、そしてＰＷ３０６４／００  Ｓａｍｐｌｅ  Ｓｐｉｎｎｅｒ中に装填させる。充満されるキャビティーの直径は１６ｍｍである。リングは２．４ｍｍの厚さである。薬物化合物の１対の数百ミリグラムの粉末がＣＳＨを満たすのに要求される。ＺＢＨおよびＣＳＨの両ホルダーが、サンプルチェンジャー（ＰＷ３０６５／０１）において作動されるが、これは、サンプルステージ上にサンプルを自動的に装填したり、取外したりするために使用され、そして日常的測定のバッチを作動させるために用意されている。サンプルチェンジャーは、１５のサンプル位置を含有する取外し可能なマガジンを利用する。サンプルアームは、マガジンからサンプルｓｐｉｎｎｅｒ上にサンプルを装填する。全これらのサンプルについてのデータ収集は、３バッチにおいて完了され、そして数時間かかるだけである。
【００６０】
操作
結晶性粉末は、粒子が大きすぎる場合には、乳棒またはへらにより静かに粉砕された。サンプルの約１０ｍｇがＺＢＨホルダー上に置かれ、そしてサンプルの薄層が、低い外圧による粉末圧縮ブロックまたはピストン（ＰＷ１７７０／１０，粉末サンプル調製キット）か、または平らな表面をもついずれかの種類のブロックを使用して作製された。強い機械的力が、結晶性または多形における減少をもたらすことができる。一般に、サンプルは、３〜５０°であるように最初にスキャンされた。次いで、サンプルは、標準参考材料（ＳＲＭ６７５）の約１０％と徹底的に混合され、そして同じ条件下で再スキャンされた。混合物では、サンプルと同様に薄く詰め込まれる必要はない。サンプルが十分にあれば、サンプルおよびＳＲＭ６７５とのその混合物の両方が、また、同時にサンプルマガジンに装填されて、バッチを作動させることができる。
【００６１】
生データは、Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＨｉｇｈＳｃｏｒｅのアプリケーションソフトウェアを使用して処理された。生データのバックグラウンドは、最初に、自動的に決定され（ＳｏｎｎｅｖｅｌｄおよびＶｉｓｅｒ，１９７５）、次いで、ピークの検査が、ｍｉｎｉｍｕｍ  ２ｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ａｐｐｒｏａｃｈを使用して実施された。内部標準ＳＲＭ６７５とのサンプル混合物のピーク位置が、２θ＝９．９８１０４におけるｄ００１の既知の反射から校正された。調節された後、次に、薬物化合物から回折された領域に近い、若干の分離した目立つピークが、参考ピークとして選ばれて、純粋なサンプルからのＸ線粉末パターンのピーク位置が正された。したがって、サンプルと内部標準の間のピークの重複はこの研究では回避される。
【実施例】
【００６２】
例１
（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸
【００６３】
【化５】
2009523806.tif 000008
【００６４】
エアポンプ・スターラーを備えた三つ口５Ｌ丸底フラスコにおいて、（４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンズアゼピン−４−スピロ−３’−シクロペント−１’−エン−カルボン酸−（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチルー２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−メタンスルホネート（５００ｇ，１．０５ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２Ｌ）中に懸濁して、約３〜４のｐＨをもつ反応混合液を生成した。添加ロートにより、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、混合液にｐＨ６まで徐々に添加した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を添加し、そしてスラリー混合液を１時間撹拌した。次いで、混合液中のすべての残っている出発材料を濾別した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を暗灰色固形物として得た。
【００６５】
残っている出発材料に対して、この方法を再び繰り返して、すべての塩を完全に遊離酸に転換した。粗（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸のすべてを合わせ、室温で一夜撹拌しながらＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）に懸濁し、次いで濾過して（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を収率８８％において灰色固体として得た。
【００６６】
ＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ・モード）（Ｍ＋Ｈ）＋２４４．１．０．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５３．３，１３．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．６８（ｍ，４Ｈ）．
【００６７】
例２
（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステル
【００６８】
【化６】
2009523806.tif 000009
【００６９】
入口温度計とエアポンプ・スターラーを備えた三つ口３Ｌ丸底フラスコにおいて、（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸（２２５．０ｇ，．９２ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１Ｌ）中でスラリーにした。フラスコを氷浴中で冷却し、そしてｃｏｎｃ，Ｈ２ＳＯ４（９０ｇ）を、内部温度を１５〜２５℃に維持しながら徐々に添加した。添加終了後、氷浴を除去し、そして反応液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を４０℃でさらに５日間加熱した後、反応は９８％終了した。反応混合液を黒色油状物まで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中に希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ（２ｘ５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｘ１Ｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１ｘ１Ｌ）で洗浄した。抽出した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステルを黒色油状物として得た。粗（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステルを、濾過クロマトグラフィー（シリカゲルカラム：１４ｃｍＯＤ，８ｃｍの高さ、および４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望のフラクションを合わせて、（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステルを暗赤色油状物として回収した。濾過クロマトグラフィーを再度繰り返し、生成物を含有するフラクションを合わせて、（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た。
【００７０】
ＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ・モード）（Ｍ＋Ｈ）＋２７２．１．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝５６．６，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７１】
例３
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステル
【００７２】
【化７】
2009523806.tif 000010
【００７３】
エアポンプ・スターラーを備えた乾燥した一口３Ｌ丸底フラスコにおいて、エステル（４Ｒ）−１，２，３，５−テトラヒドロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステル（１０５ｇ，０．３９ｍｏｌ）および４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）アミノ−３−メトキシ−ベンゾイルクロリド（１４６ｇ，０．４３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中で合わせた。反応混合液（懸濁液）を氷浴を用いて０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（６５ｍＬ，０．４７ｍｏｌ，１．２ｅｑ）を、１５分間に徐々に添加した。氷浴を除去し、そして反応混合液を室温まで放置加温した。３０分後、ＨＰＬＣ分析は、反応が終了したことを示した。反応混合液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で反応停止し、そして層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｘ５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。抽出した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。粗生成物を含有する濾液を、油状物まで濃縮し、そして濾過クロマトグラフィー（シリカゲルカラム：１４ｃｍＯＤ，８ｃｍの高さ、および４／１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製した。所望のフラクションを合わせて、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステルを橙色油状物として得た。
【００７４】
ＭＳ（エレクトロスプレー、ネガティブ・モード）（Ｍ＋Ｈ）＋５７７．０．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｂｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，３Ｈ）．
【００７５】
例４
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸
【００７６】
【化８】
2009523806.tif 000011
【００７７】
マグネチック・スターラーバーを備えた一口２Ｌ丸底フラスコにおいて、（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸エチルエステル（２２０．０ｇ，．３８ｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（３５０ｍＬ／３５０ｍＬ）中に希釈した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中ＬｉＯＨ（１３．７ｇ，０．５７ｍｏｌ）の熱い（約６０−７０℃）溶液を、１５分間かけて徐々に溶液に滴下した。反応混合液を撹拌し、そして一夜、室温まで放冷した。反応混合液を油状物まで濃縮し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）により処理し、分液ロートに移し、そしてＥｔＯＡｃ（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。水層を３ＭＨＣｌを用いてｐＨ１〜２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）により抽出した。抽出した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして沈殿がフラスコ中に現れるまで減圧濃縮した。沈殿した固形物をＥｔ２Ｏ／ヘキサン（６００ｍＬ／２００ｍＬ）で処理し、そして２時間撹拌し、次いで濾過した。濾過した固形物を、６０℃のｒｏｔｏｖａｐにおいて一夜、高真空ポンプ下で乾燥して、表題の化合物（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸を白色固体として得た。
【００７８】
ｍｐ  １７８−１８０℃
ＭＳ（エレクトロスプレー、ネガティブ・モード）（Ｍ＋＋Ｎａ）５７１．０．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１（ｍ，３Ｈ），７．０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｂｄ，Ｊ＝４９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
【００７９】
例５
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の固体形態物
材料
式（Ｉ）の化合物：（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸、
【００８０】
【化９】
2009523806.tif 000012
【００８１】
結晶化
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の約２０ｍｇを、４ｍｌバイアル中に移した。溶媒をバイアルに添加して、ホットプレート上約４０℃における溶解度に応じる溶液または懸濁液を作成した。バイアルをホットプレートから除去し、室温に維持した。キャップを密閉せずにかぶせた。全バイアルを徐々に蒸発させるためにフード中に入れた。溶媒が蒸発した後、固体をＰＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよび顕微鏡を使用して検査した。
【００８２】
【表２】
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【００８３】
Ｘ線分析
（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸結晶化サンプルの物理的状態を、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器とともにＰＥＲＴ粉末Ｘ線回折計（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰＥＲＴ  ＰＲＯ）を使用して評価した。検出器は、高質の粉末ディフラクトグラムがわずか数分の時間で得られるような、リアルタイム・マルチストリップＸ線検出技術を備えている。サンプルをゼロバックグラウンドＸＲＤホルダー上に移し、静かに粉砕し、そしてスキャン速度０．０１６７°２θ／秒において２°から４０°までスキャンした。
【００８４】
結果
少なくとも１０種の形態物が、顕著なＰＸＲＤパターンに基づいて見出だされた（すべての転換物（ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｓ）はＤＳＣを介して生じた；そのような転換物はまた、周囲条件下でも、より遅いペースにおいて生じることがある）。
【００８５】
【表３】
2009523806.tif 000014
【００８６】
形態物１（多形相物）
形態物１は、アセトニトリル（形態物７、溶媒和物）および酢酸エチル（形態物８、溶媒和物）から結晶化されたサンプルのＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析中に最初に観察された。両形態物７および８は、溶媒和物のデソルベーション（ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ）において形態物１に転換した。形態物１は約１８５℃における融解ピークと約６０Ｊ／ｇの融解熱を有する。ＴＧＡサーモグラムは、形態物１の融点近くの温度範囲において重量損失がないことを示し、これは、形態物１が非溶媒和形態物であることを示している。形態物１は、結晶構造内に溶媒および水分子を含有しない多形相物であることが決定された。多形相物は、分解前の、ＴＧＡ分析中に非常に小さい重量損失を示した。
【００８７】
形態物１のＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）パターンは、ＤＳＣにおいて７から１３０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却することによって分離されたサンプルを使用して得られた。下記のピーク位置は、内部標準により確認された。形態物１は、限定されるものではないが、３．５６、５．２８、７．０８、７．９９、９．４７、１０．６５、１１．７２、１２．２０、１３．２６、１３．８６、１４．２６、１５．７３、１７．８８、１８．３１、１８．６７、２０．６６、２１．７７、２２．４１、２４．３２および２５．０６度２θを含む、図１におけるピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、またはいずれか６個以上によって特性決定することができる。図１は、形態物７から転換されるような形態物１を示す。
【００８８】
形態物２（トルエン溶媒和物）
トルエンから結晶化されたサンプルは形態物２と命名された。以下に示されるピーク位置は内部標準により確認された。ＴＧＡは、形態物２のデソルベーションが約１３０℃において生じることを示した。形態物２は、限定されるものではないが、３．５５、８．３７、９．２７、１１．２１、１１．８３、１２．１６、１３．８５、１４．２２、１５．７３、１６．５９、１６．７４、１８．３１、１８．５４、１９．５１、２０．０８および２６．２５度２θを含む、図２におけるピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、またはいずれか６個以上によって特性決定することができる。
【００８９】
形態物３（ジクロロメタン溶媒和物）
形態物３は、ジクロロメタンから結晶化され、そして溶媒和物である。それは、融解ピーク〜１０４℃においてデソルベートされ、同時にＤＳＣにおいて形態物５に転換した（この形態物５は続いて〜１６８℃におけるピークを有して融解した）。形態物３のＴＧＡ研究は、〜０．９％の重量損失と１５０℃以下でのデソルベーションを示し、そしてそれは、結晶構造内に溶媒および水分子を含有しない準安定多形相物になった。以下に示したピーク位置は内部標準により確認された。形態物３は、限定されるものではないが、８．１２、９．１０、１１．３０、１１．９３、１２．７５、１４．１３、１５．２３、１８．６３、１９．５８、２０．８０、２２．７１、２３．４８、２３．９８、２４．７５、２６．８７、２９．５２および３３．１６度２θを含む、図３におけるピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、またはいずれか６個以上によって特性決定することができる。
【００９０】
形態物４（メタノール溶媒和物）
この形態物のサンプルは、メタノールから結晶化され、強い結晶化度を示した。ＴＧＡ研究は〜５％の重量損失を示し、そのデソルベーションは１３０℃において起きた。以下に示したピーク位置は内部標準により確認された。形態物４は、限定されるものではないが、６．４１、６．９９、１０．７８、１１．３５、１２．８７、１４．００、１４．４３、１６．６０、１７．７４、１９．３６、１９．９０、２１．１１、２１．６８、２２．８２、２５．９２、２６．８３および２９．２３度２θを含む、図４におけるピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、またはいずれか６個以上によって特性決定することができる。
【００９１】
形態物５（多形相物）
形態物５は、ジクロロメタン溶媒和物（形態物３）から加熱により転換され、そして形態物３のＴＧＡ（熱重量測定装置）結果に基づきデソルベートであった。形態物５材料は、形態物３を１３０℃まで加熱し、そして室温まで冷却することによって回収された。形態物３および５の２つのＰＸＲＤパターンは類似しているが、２つの明確な形態物の特性を確定する有意な差異が存在する。形態物５は、約３６Ｊ／ｇの融解熱を有し、約１６８℃において融解した。形態物５のＴＧＡ研究は、非常に小さい重量損失を示した。以下に示されるそのピーク位置は内部標準により確認された。形態物５は、限定されるものではないが、１１．２５、１１．９７、１４．１９、１５．２９、１８．１９、１８．６５、１９．６５、２０．０１、２０．３５、２０．８３、２２．７０、２３．５６、２４．７５、２６．９０および２９．４２度２θを含む、図５におけるピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、またはいずれか６個以上によって特性決定することができる。
【００９２】
形態物６（多形相物）
形態物６は、アセトン、ブタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサンおよび水から結晶化された。それは約２０３〜２０４℃におけるピークと約７５〜８０Ｊ／ｇの融解熱を有して融解した。形態物６は最高の融解温度と融解熱を有し、このことは、それが熱力学的にもっとも安定な多形相物であったことを示している。この結果は、水スラリー研究によって確認されていた。等量の形態物１、５および６が、水中で７６時間以上混合された後では、形態物１および５は形態物６に転換した。ＴＧＡ研究は重量損失を示さなかった。
【００９３】
以下に示されるそのＰＸＲＤ（度２θ）ピーク位置は内部標準により確認された。形態物６は、限定されるものではないが、３．５９、７．１４、１０．６８、１１．６８、１２．１５、１２．９３、１３．８６、１４．３０、１５．７３、１７．８８、１８．３３、１８．６９、２０．３８、２１．６３、２３．８８、２４．３０、２４．７４、２５．０９、２５．７９および２７．９８度２θを含む、図６におけるピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、またはいずれか６個以上によって特徴付けられることができる。
【００９４】
形態物７（アセトニトリル溶媒和物）
形態物７は、先に形態物１を記述している項において議論されたようなアセトニトリル溶媒和物である。この溶媒和物は、１２０℃においてデソルベートされ、形態物１に転換した。ＴＧＡ研究は、〜１％の重量損失を示し、そしてデソルベーションは１２３℃において生じた。デソルベーションにより、それは形態物１に、そして最後には形態物６に転換した。形態物７のピーク位置は内部標準により確認された。形態物７は、限定されるものではないが、３．５６、４．８６、８．００、９．４８、１０．３６、１１．７１、１２．１６、１３．１９、１４．０８、１４．６５、１５．７１、１８．３２、１９．５９、２４．５６、２５．９４および２９．５８度２θを含む、図７におけるピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、またはいずれか６個以上によって特徴付けられることができる。
【００９５】
形態物８（酢酸エチル溶媒和物）
形態物８は、〜１３０℃においてピークを有して融解し、そしてデソルベーションにより形態物１に転換した酢酸エチル溶媒和物である。ＴＧＡ研究は、〜１０％の重量損失を示した。以下に示したピーク位置は内部標準により確認された。形態物８は、限定されるものではないが、８．１１、８．６６、１０．２９、１０．４５、１１．３８、１３．５３、１７．１８、１９．２７、２１．３３、２４．４１および２７．２６度２θを含む、図８におけるピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、またはいずれか６個以上によって特徴付けられることができる。
【００９６】
形態物９（ニトロメタン溶媒和物）
形態物９はニトロメタンから結晶化された。形態物９のＰＸＲＤパターンは内部標準により確認された。さらに、ＴＧＡ研究は非常に小さい重量損失を示した。それは１８７℃付近でデソルベートした。
【００９７】
形態物９は、限定されるものではないが、５．２７、８．０３、９．４８、１０．２９、１３．１６、１３．９９、１５．９１、１６．７２、１７．７９、２０．６９、２１．２８、２２．３４、２４．９９、２６．６０および３１．２０度２θを含む、図９におけるピークのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、またはいずれか６個以上によって特徴付けられることができる。
【００９８】
形態物１０（無定形形態物）
無定形形態物は、１，４−ジオキサンから沈殿されたサンプルより観察された。形態物１０のＰＸＲＤディフラクトグラムが図１０において示される。
【００９９】
前記の明細書は、具体的に説明するために与えられた実施例とともに、本発明の精神を教示しているが、本発明の実行が、次に示す請求項およびそれらの等価物の範囲内に入るような通常の改変物、応用物および／または修飾物のすべてを包含することは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物１のＰＸＲＤディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）
【図２】（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物２のＰＸＲＤディフラクトグラム
【図３】（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物３のＰＸＲＤディフラクトグラム
【図４】（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物４のＰＸＲＤディフラクトグラム
【図５】（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物５のＰＸＲＤディフラクトグラム
【図６】（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物６のＰＸＲＤディフラクトグラム
【図７】（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物７のＰＸＲＤディフラクトグラム
【図８】（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物８のＰＸＲＤディフラクトグラム
【図９】（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸形態物９のＰＸＲＤディフラクトグラム
【図１０】無定形（４Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸（形態物１０）のＰＸＲＤディフラクトグラム
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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