(57)【要約】  本発明は、放射線療法または他の化学療法剤と組合されている強力なＰＡＲＰインヒビターである式（Ｉ）のベンゾイミダゾール誘導体を記載する。
2009523801.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線療法とまたはテモゾロミド、イリノテカン、シスプラチンおよびカルボプラチンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質と組合されている式（Ｉ）
【化１】
2009523801.tif 000015
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルよりなる群から選ばれ；
Ａは、１個または２個の窒素原子および場合によっては１個の硫黄または酸素原子を含有する非芳香族４、５、６、７または８員環であり、該非芳香族環は、所望により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＣＲＤ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルよりなる群から選ばれる１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選ばれる。］
のＰＡＲＰインヒビターまたはその治療上許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）のＰＡＲＰインヒビターが２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである、請求項１記載の組合せ。
【請求項３】
該細胞毒性物質がテモゾロミドである、請求項１記載の組合せ。
【請求項４】
哺乳動物における白血病の治療方法であって、式（Ｉ）のＰＡＲＰインヒビターまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド（ＴＭＺ）、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法。
【請求項５】
式（Ｉ）のＰＡＲＰインヒビターが２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）のＰＡＲＰインヒビターが２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドであり、該細胞毒性物質がテモゾロミドである、請求項４記載の方法。
【請求項７】
哺乳動物におけるＣＮＳ腫瘍の治療方法であって、式（Ｉ）のＰＡＲＰインヒビターまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド（ＴＭＺ）、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法。
【請求項８】
式（Ｉ）のＰＡＲＰインヒビターが２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）のＰＡＲＰインヒビターが２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドであり、該細胞毒性物質がテモゾロミドである、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）のＰＡＲＰインヒビターが２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである、請求項７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、追加的な抗癌活性を有する薬物を含む組成物および該組合せを用いる治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）またはポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ（ＰＡＲＳ）は、ＤＮＡ修復の促進、ＲＮＡ転写の制御、細胞死の媒介および免疫応答の調節において必須の役割を果たしている。これらの作用は、ＰＡＲＰインヒビターを、広範囲の障害の標的とする。ＰＡＲＰインヒビターは、疾患の多数のモデル、特に虚血再潅流損傷、炎症疾患、変性疾患、細胞毒性化合物の有害作用からの防御および細胞毒性癌療法の増強のモデルにおいて効力を示している。ＰＡＲＰはレトロウイルス感染においても示されており、したがって、インヒビターは抗ウイルス療法において有用でありうる。ＰＡＲＰインヒビターは、心筋梗塞、卒中、他の神経外傷、臓器移植ならびに眼、腎臓、腸および骨格筋の再潅流のモデルにおける虚血再潅流損傷の予防に有効である。インヒビターは、炎症性疾患、例えば関節炎、通風、炎症性腸疾患、ＣＮＳ炎症、例えばＭＳおよびアレルギー性脳炎、敗血症、敗血症性ショック、出血性ショック、肺線維症およびぶどう膜炎において有効である。また、ＰＡＲＰインヒビターは、糖尿病（および合併症）およびパーキンソン病を含む変性疾患の幾つかのモデルにおいて利益を示している。ＰＡＲＰインヒビターは、アセトミノフェンの過剰投与の後の肝臓毒性、ドキソルビシンおよび白金に基づく抗腫瘍物質による心臓および腎臓毒性ならびにスルファーマスタードによる皮膚損傷を改善しうる。種々の癌モデルにおいて、ＰＡＲＰインヒビターは、癌細胞のアポトーシスを増強し腫瘍増殖を抑制し転移を軽減し腫瘍担持動物の生存を延長することにより、放射線および化学療法を増強することが示されている。
【０００３】
本発明は、放射線療法または他の化学療法剤と組合される強力なＰＡＲＰインヒビターである式（Ｉ）のベンゾイミダゾール誘導体を記載する。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
本発明は、その主要実施形態において、放射線療法とまたはテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）およびトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）よりなる群から選ばれる細胞毒性物質と組合されている式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
2009523801.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルよりなる群から選ばれ；
Ａは、１個または２個の窒素原子および場合によっては１個の硫黄または酸素原子を含有する非芳香族４、５、６、７または８員環であり、該非芳香族環は、所望により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＣＲＤ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルよりなる群から選ばれる１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選ばれる。］
のＰＡＲＰインヒビターまたはその治療上許容される塩を提供する。
【０００６】
発明の詳細な説明
もう１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド（ＴＭＺ）、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００７】
もう１つの実施形態において、本発明は、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００８】
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００９】
もう１つの実施形態において、本発明は、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質と組合された式（Ｉ）の化合物の投与を提供する。
【００１０】
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質との化合物の投与を提供する。
【００１１】
もう１つの実施形態において、本発明は、放射線療法と組合せて使用される式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１２】
もう１つの実施形態において、本発明は、放射線療法と組合せて使用される２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１３】
もう１つの実施形態において、本発明は、放射線療法と組合せて使用される２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１４】
もう１つの実施形態において、本発明は、放射線療法と組合された式（Ｉ）の化合物の投与を提供する。
【００１５】
もう１つの実施形態において、本発明は、２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩および放射線療法の投与を提供する。
【００１６】
もう１つの実施形態において、本発明は、癌の治療を要すると認められた哺乳動物における癌の治療方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００１７】
もう１つの実施形態において、本発明は、癌の治療を要すると認められた哺乳動物における癌の治療方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と放射線療法とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００１８】
もう１つの実施形態において、本発明は、癌の治療を要すると認められた哺乳動物における癌の治療方法であって、治療上許容される量の、２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００１９】
もう１つの実施形態において、本発明は、癌の治療を要すると認められた哺乳動物における癌の治療方法であって、治療上許容される量の、２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と放射線療法とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００２０】
もう１つの実施形態において、本発明は、腫瘍増殖の抑制を要すると認められた哺乳動物における腫瘍増殖の抑制方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２１】
もう１つの実施形態において、本発明は、腫瘍増殖の抑制を要すると認められた哺乳動物における腫瘍増殖の抑制方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と放射線療法とを該哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２２】
もう１つの実施形態において、本発明は、腫瘍増殖の抑制を要すると認められた哺乳動物における腫瘍増殖の抑制方法であって、治療上許容される量の、２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と放射線療法とを該哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２３】
もう１つの実施形態において、本発明は、腫瘍増殖の抑制を要すると認められた哺乳動物における腫瘍増殖の抑制方法であって、治療上許容される量の、２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２４】
本発明は、その主要実施形態において、放射線療法または、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質と組合されている式（Ｉ）
【００２５】
【化３】
2009523801.tif 000004
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルよりなる群から選ばれ；
Ａは、１個または２個の窒素原子および場合によっては１個の硫黄原子または酸素原子を含有する非芳香族４、５、６、７または８員環であり、該非芳香族環は、所望により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＣＲＤ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルよりなる群から選ばれる１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選ばれる。］
のＰＡＲＰインヒビターまたはその治療上許容される塩を含んでなる白血病を治療するための組成物を提供する。
【００２６】
もう１つの実施形態において、本発明は、放射線療法または、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質と組合されている式（Ｉ）
【００２７】
【化４】
2009523801.tif 000005
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルよりなる群から選ばれ；
Ａは、１個または２個の窒素原子および場合によっては１個の硫黄原子または酸素原子を含有する非芳香族４、５、６、７または８員環であり、該非芳香族環は、所望により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＣＲＤ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルよりなる群から選ばれる１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選ばれる。］
のＰＡＲＰインヒビターまたはその治療上許容される塩を含んでなるＣＮＳ腫瘍を治療するための組成物を提供する。
【００２８】
もう１つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド（ＴＭＺ）、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００２９】
もう１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３０】
もう１つの実施形態において、本発明は、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを含んでなる白血病を治療するための医薬組成物を提供する。
【００３１】
もう１つの実施形態において、本発明は、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを含んでなるＣＮＳ腫瘍を治療するための医薬組成物を提供する。
【００３２】
もう１つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００３３】
もう１つの実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるＣＮＳ腫瘍の治療方法であって、２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００３４】
もう１つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００３５】
もう１つの実施形態において、本発明は、放射線療法と組合せて使用される式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩を含んでなる、哺乳動物における白血病を治療するための医薬組成物を提供する。
【００３６】
もう１つの実施形態において、本発明は、放射線療法と組合せて使用される２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩を含んでなる、哺乳動物における白血病を治療するための医薬組成物を提供する。
【００３７】
もう１つの実施形態において、本発明は、放射線療法と組合せて使用される２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩を含んでなる、哺乳動物における白血病を治療するための医薬組成物を提供する。
【００３８】
もう１つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、放射線療法と組合せて式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００３９】
もう１つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と放射線療法とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００４０】
もう１つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなるを提供する。
【００４１】
もう１つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と放射線療法とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００４２】
もう１つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００４３】
もう１つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物またはその治療上許容される塩と放射線療法とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
【００４４】
定義
本発明の化合物の全ての部分およびこれらの組合せに関して、適切な原子価が維持される。
【００４５】
本明細書の全体および特許請求の範囲において用いる以下の用語は以下の意義を有する。
【００４６】
本明細書中で用いる「白血病」なる語は骨髄性白血病、リンパ性白血病または慢性骨髄性白血病を意味する。
【００４７】
本明細書中で用いる「Ａ−８６１６９５」なる語および「ＡＢＴ−８８８」なる語は化合物２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。
【００４８】
本明細書中で用いる「ＡＢＴ−４７２」なる語は化合物２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドを意味する。
【００４９】
本明細書中で用いる「アルケニル」なる語は、２個の水素の除去により形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し２〜１０個の炭素を含有する直鎖状または分枝状炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
本明細書中で用いる「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
本明細書中で用いる「アルコキシアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している少なくとも１つのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
本明細書中で用いる「アルコキシカルボニル」なる語は、本明細書中で定義されているカルボニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
本明細書中で用いる「アルコキシカルボニルアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子に結合している、本明細書中で定義されているアルコキシカルボニル基を意味する。
【００５４】
本明細書中で用いる「アルキル」なる語は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
本明細書中で用いる「アルキルカルボニル」なる語は、本明細書中で定義されているカルボニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが含まれる。
【００５６】
本明細書中で用いる「アルキルカルボニルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合している、本明細書中で定義されているアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
本明細書中で用いる「アルキルチオ」なる語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
本明細書中で用いる「アルキルチオアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例には、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
本明細書中で用いる「アルキニル」なる語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
本明細書中で用いる「アリール」なる語はフェニル基またはナフチル基を意味する。
【００６１】
本発明のアリール基は所望により、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルよりなる群から選ばれる１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００６２】
本明細書中で用いる「アルールアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−メチル−３−フェニルプロピルおよび２−ナフチル−２−イルエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
本明細書中で用いる「癌」なる語は、健常細胞の増殖（成長）を妨げる腫瘍細胞の増殖を意味する。
【００６４】
本明細書中で用いる「カルボニル」なる語は−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００６５】
本明細書中で用いる「カルボキシ」なる語は−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００６６】
本明細書中で用いるＣＮＳ腫瘍なる語は、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、神経髄芽細胞腫および髄膜腫を含む、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍を意味する。
【００６７】
本明細書中で用いる「シアノ」なる語は−ＣＮ基を意味する。
【００６８】
本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる語は、３〜８個の炭素を含有する飽和環状炭化水素基を意味し、シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００６９】
本発明のシクロアルキル基は、所望により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルから選ばれる１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
【００７０】
本明細書中で用いる「シクロアルキルアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
本明細書中で用いる細胞毒性物質なる語は、分裂している細胞を選択的に損傷または破壊する抗腫瘍薬に関して一般に用いられる、潜在的に遺伝毒性、発癌性、突然変異誘発性、催奇性または何らかの点で細胞に有害である物質を意味する。
【００７２】
本明細書中で用いる「ホルミル」なる語は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００７３】
本明細書中で用いる「ハロ」または「ハロゲン」なる語は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００７４】
本明細書中で用いる「ハロアルコキシ」なる語は、本明細書中で定義されているアルコキシ基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されている少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
本明細書中で用いる「ハロアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
本明細書中で用いる「ハテロアリール」なる語は単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環を意味する。該単環式ヘテロアリール環は５または６員環である。該５員環は２個の二重結合を有し、独立してＮ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。該６員環は３個の二重結合を有し、独立してＮ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。該二環式ヘテロアリール環は、フェニル基と縮合した５または６員ヘテロアリール環よりなり、あるいは該５または６員ヘテロアリール環はもう１つの５または６員ヘテロアリール環と縮合している。該ヘテロアリール内に含有されている窒素ヘテロ原子は、所望により、Ｎ−オキシドへと酸化されていてもよい。該ヘテロアリールは、適切な原子価を維持したまま、該ヘテロアリール内に含有されている任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。ヘテロアリールの代表例には、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニウムＮ−オキシド、キノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
本発明のヘテロアリール基は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルから選ばれる０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【００７８】
本明細書中で用いる「ヘテロアリールアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているヘテロアリールを意味する。ハテロアリールアルキルの代表例には、ピリジニルメチルが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００７９】
本明細書中で用いる「複素環」または「複素環式」なる語は単環式または二環式複素環を意味する。該単環式複素環は、独立してＯ、ＮおよびＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７または８員環よりなる。該３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれる１個のヘテロ原子を含有する。該５員環は０または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する。該６または７員環は０、１または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含有する。該二環式環は、シクロアルキル基と縮合した単環式複素環、またはフェニル基と縮合した単環式複素環、またはもう１つの単環式複素環と縮合した単環式複素環よりなる。該複素環は、適切な原子価を維持したまま、該複素環内に含有されている任意の炭素または窒素原子を介して親分子部分に結合している。複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
本発明の複素環は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルから選ばれる０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【００８１】
本明細書中で用いる「複素環アルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されている複素環を意味する。
【００８２】
本明細書中で用いる「ヒドロキシ」なる語は−ＯＨ基を意味する。
【００８３】
本明細書中で用いる「ヒドロキシアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されている少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
本明細書中で用いる「哺乳動物」なる語は特定の綱の脊椎動物を意味する。
【００８５】
本明細書中で用いる「メルカプト」なる語は−ＳＨ基を意味する。
【００８６】
本明細書中で用いる「ニトロ」なる語は−ＮＯ２基を意味する。
【００８７】
本明細書中で用いる「非芳香族」なる語は、４員非芳香族環が０個の二重結合を含有し、５員芳香族環が０または１個の二重結合を含有し、６、７または８員非芳香族環が０、１または２個の二重結合を含有することを意味する。
【００８８】
本明細書中で用いる「ＮＲＡＲＢ」なる語は、窒素原子を介して親分子部分に結合している２つの基ＲＡおよびＲＢを意味する。ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。ＮＲＡＲＢの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
本明細書中で用いる「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」なる語は、本明細書中で定義されているカルボニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
本明細書中で用いる「ＮＲＣＲＤ」なる語は、窒素原子を介して親分子部分に結合している２つの基ＲＣおよびＲＤを意味する。ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。ＮＲＣＲＤの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
本明細書中で用いる「（ＮＲＣＲＤ）カルボニル」なる語は、本明細書中で定義されているカルボニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているＮＲＣＲＤ基を意味する。（ＮＲＣＲＤ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
本明細書中で用いる「（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されている（ＮＲＣＲＤ）カルボニル基を意味する。
【００９３】
本明細書中で用いる「（ＮＲＣＲＤ）スルホニル」なる語は、本明細書中で定義されているスルホニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているＮＲＣＲＤ基を意味する。（ＮＲＣＲＤ）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
本明細書中で用いる「ＮＲＥＲＦ」なる語は、窒素原子を介して親分子部分に結合している２つの基ＲＥおよびＲＦを意味する。ＲＥおよびＲＦは、それぞれ独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。ＮＲＥＲＦの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
本明細書中で用いる「（ＮＲＥＲＦ）カルボニル」なる語は、本明細書中で定義されているカルボニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているＮＲＥＲＦ基を意味する。（ＮＲＥＲＦ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
本明細書中で用いる「オキソ」なる語は＝Ｏ部分を意味する。
【００９７】
本明細書中で用いる放射線療法なる語は、疾患（特に癌）の治療において使用される放射性物質からの放射線への曝露を意味する。
【００９８】
本明細書中で用いるＴＭＺなる語または略語はテモゾロミドを意味する。
【００９９】
本明細書中で用いる「治療」なる語は、疾患または有害な生理的事象の経過を少なくとも維持し、好ましくは好転させることを意味する。
【０１００】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在しうる。立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて（Ｒ）または（Ｓ）と称される。本明細書中で用いる（Ｒ）および（Ｓ）は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５：１３−３０（これを参照により本明細書に組み入れることとする。）において定義されている立体配置である。本発明は種々の立体異性体およびそれらの混合物を想定しており、それらは本発明の範囲内に特に含まれる。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を含有する商業的に入手可能な出発物質から合成的に、あるいはラセミ混合物の製造およびそれに続く、当業者によく知られた分割により製造されうる。分割のこれらの方法は、（１）キラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られたジアステレオマー混合物の、再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、および該補助剤からの、光学的に純粋な生成物の遊離、あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接的な分離により例示される。
【０１０１】
治療的有効量の本発明の化合物の１つは、前記の又は他の治療において使用される場合、両性イオンまたは医薬上許容される塩として使用されうる。本発明の化合物の「治療的有効量」は、いずれかの医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比でＰＡＲＰインヒビターにより改善される疾患または障害を治療または予防するための、該化合物の十分な量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の合計１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医師により決定されると理解される。いずれかの特定の患者に対する具体的な治療的有効量のレベルは、治療する障害および障害の重症度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療の持続期間；使用する具体的な化合物と組合せて又は同時に使用される薬物；医学分野でよく知られた同様の要因を含む種々の要因に左右される。例えば、所望の治療効果を得るのに要するレベルより低いレベルの該化合物の用量から開始して、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることは、当技術分野の技量の範囲内に十分に含まれる。
【０１０２】
「医薬上許容される塩」なる語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており合理的な利益／リスク比に相応している塩を意味する。医薬上許容される塩は当技術分野でよく知られている。該塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にインシトゥ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で生じることがあり、あるいは本発明の化合物の遊離塩基を適当な酸と反応させることにより分離されうる。代表的な酸には、酢酸、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パモ酸、ペクチン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、リン酸、グルタミン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アリールアルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチルなどのような物質で四級化されうる。それにより、水または油に溶解性または分散性の生成物が得られる。
【０１０３】
本発明の化合物は、１以上の医薬上許容される賦形剤と共に本発明の化合物を含有する医薬組成物として投与されうる。医薬上許容される担体または賦形剤は、任意のタイプの無毒性の固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル化物質または製剤化補助剤を意味する。該組成物は、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤、滴剤または経皮パッチによるもの）、直腸内または頬側に投与されうる。本明細書中で用いる「非経口的」なる語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与方法を意味する。
【０１０４】
非経口注射用の医薬組成物は、医薬上許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および使用直前に無菌の注射可能な溶液または分散液に還元（再構成）される無菌の散剤を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの具体例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適当な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンのようなコーティング物質を使用することにより、また、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、また、界面活性剤を使用することにより、適当な流動性が維持されうる。
【０１０５】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤をも含有しうる。種々の抗細菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることにより、微生物の作用の予防が保証されうる。また、糖、塩化ナトリウムなどのような等張化剤を含有させることも望ましいかもしれない。注射用医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収遅延物質を含有させることにより達成されうる。
【０１０６】
本発明の化合物はリポソームの形態でも投与されうる。当技術分野で公知のとおり、リポソームは、一般には、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散される単層または多層水和液体結晶により形成される。リポソームを形成しうる任意の無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質が使用されうる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有しうる。好ましい脂質はリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）（天然物および合成物の両方）である。リポソームを形成させるための方法は当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３以降を参照されたい。
【０１０７】
ヒトまたは他の哺乳類宿主に１回量または分割量で投与される本発明の組成物の合計１日量は、例えば、１日当たり０．０００１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、より通常は、１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重でありうる。
【０１０８】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０６（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ、Ｃａｎａｄａにより開発されたもの）により命名され、あるいはＡＣＤ命名法に合致していると思われる名称を該化合物に付与した。
【０１０９】
生物活性の測定
ＰＡＲＰの阻害
ニコチンアミド［２，５’，８−３Ｈ］アデニンジヌクレオチドおよびストレプトアビジンＳＰＡビーズをＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｉｅｎｃｅｓ（ＵＫ）から購入した。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から精製された組換えヒトポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）（ＰＡＲＰ）および６−ビオチン−１７−ＮＡＤ＋をＴｒｅｖｉｇｅｎ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤから購入した。ＮＡＤ＋、ヒストン、アミノベンズアミド、３−アミノベンズアミドおよびウシ胸腺ＤＮＡ（ｄｃＤＮＡ）をＳｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから購入した。ＭＣＡＴ配列を含有するステムループオリゴヌクレオチドをＱｉａｇｅｎから購入した。該オリゴを、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ  ＮａＣｌを含有するアニーリングバッファー中に１ｍＭまで溶解し、９５℃で５分間温置し、ついで４５℃で４５分間アニーリングさせた。ヒストンＨ１（電気泳動的に９５％の純度）をＲｏｃｈｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮから購入した。ビオチン化ヒストンＨ１を、該タンパク質をスルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）で処理することにより調製した。該ビオチン化反応は、穏やかに渦巻撹拌しながら３当量の１０ｍＭ  スルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンをリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．５）中の１００μＭ  ヒストンＨ１に４℃で１分間にわたってゆっくり且つ断続的に加え、ついで４℃で１時間の温置を行うことにより行った。ストレプトアビジン被覆（ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  Ｐｌｕｓ）マイクロプレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから購入した。
【０１１０】
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ  ＤＴＴ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有するＰＡＲＰアッセイバッファー中でＰＡＲＰ１アッセイを行った。ＰＡＲＰ反応は、１．５μＭ  ［３Ｈ］−ＮＡＤ＋（１．６μＣｉ／ｍｍｏｌ）、２００ｎＭ  ビオチン化ヒストンＨｌ、２００ｎＭ  ｓｌＤＮＡおよび１ｎＭ  ＰＡＲＰ酵素を含有していた。ＳＰＡビーズに基づく検出を利用する自己反応を白色９６ウェルプレート内の１００μｌの容量中で行った。ＰＡＲＰおよびＤＮＡを含有する５０μｌの２×酵素混合物に５０μｌの２×ＮＡＤ＋基質混合物を加えることにより、反応を開始させた。１５０μｌの１．５ｍＭ  ベンズアミド（そのＩＣ５０に対して〜１０００倍）の添加により、これらの反応を停止させた。１７０μｌの該停止反応混合物をストレプトアビジンＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅに移し、１時間温置し、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して計数した。Ｋｉデータを種々の基質濃度における阻害曲線から決定し、それを本発明の代表的化合物に関して表１に示す。
【０１１１】
【表１】
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【０１１２】
以下の実施例は、本発明の手法および概念的態様の最も有用であり容易に理解される説明であると考えられるものを提示するために記載されている。
【０１１３】
インビボアッセイ
この研究は、脚部にＨＣＴ−１１６腫瘍を担持するヌードマウスにおいて行った。放射線療法の開始の３日前（−３）に、Ａ−６２０２２３を０、６．２５、１２．５または２５ｍｇ／ｋｇ／日で１４日間にわたって運搬するＯＭＰをマウスの腹腔内に移植した。開始日である第０日に、１０線量の放射線治療（２Ｇｙ／日）を単独で、または３つの異なる用量の２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドと組合せてマウスに適用した。
【０１１４】
図１に示すデータから理解されうるとおり、化合物２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドと放射線療法との組合せは、放射線療法または化合物のみの単独療法としての投与と比べて、腫瘍サイズの減少における有意な改善をもたらした。
【０１１５】
インビボアッセイ
この研究は、Ｂ１６Ｆ１０マウスメラノーマを有するマウスにおいて行った。マウスをマウス８〜１０匹／群の６つの治療群に分けた。治療群に関して、図２を参照されたい。第０日にＢ１６Ｆ１０細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射した。第１日に投与を開始した。第１〜１４日にＡ−８６１６９５を１日２回経口投与した。第３〜７日にテモゾロミド（ＴＭＺ）を毎日経口投与した（ＴＭＺおよびＡ−８６１６９５の両方を投与した群では、Ａ−８６１６９５の投与の２時間後にＴＭＺを投与した）。
【０１１６】
図２に示すデータから理解されうるとおり、経口投与したＡ−８６１６９５はＴＭＺの効力を用量依存的に有意に増強している。１日２回に分割して経口投与した２５、１２．５または３．１ｍｇ／ｋｇ／日のＡ−８６１６９５と、６２．５ｍｇ／ｋｇ／日（経口、毎日、×５）で投与したＴＭＺとの組合せは、ＴＭＺ単独療法より有意に有効であることが判明した。
【０１１７】
インビボアッセイ
この研究はＦｉｓｈｅｒ３４４ラットで行った。９Ｌは、Ｆｉｓｈｅｒ３４４ラットにおいて正位神経膠肉腫を生成する移植可能なラット神経膠腫細胞系である。９Ｌは正位に移植されるため、このモデルは、薬物が血液脳関門を通過しなければならない環境において化合物が有効となる可能性を評価するために使用されうる。血液脳関門を通過する、ＴＭＺのような物質は、このモデルにおいて、そうでない物質より有効である。
【０１１８】
ラットをビヒクル、ＴＭＺ（１７．５ｍｇ／ｋｇ／日、経口、毎日）およびＡ−８６１６９５（５、１８および５０ｍｇ／ｋｇ／日、経口、１日２回）＋ＴＭＺ（１７．５ｍｇ／ｋｇ、経口、毎日）の治療群（ラット１１〜１２匹／群）に無作為化した。Ａ−８６１６９５での治療は、腫瘍細胞接種後の第３日に開始し、１３日間継続した。ＴＭＺは第４日から第８日まで投与した。造影磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を用いて腫瘍増殖を縦軸方向でモニターした。不可逆的な疾患の徴候を示しているラットの人道的安楽死に基づいて、動物の生存を評価した。結果を図３に示す。
【０１１９】
Ａ−８６１６９５は、ＴＭＺと組合された場合に、その抗腫瘍活性を有意に増強した。ＴＭＺと組合された５０ｍｇ／ｋｇ／日のＡ−８６１６９５は腫瘍体積（第１４日）を６３％減少させ、これはＴＭＺ単独の場合より４４％良好であった（ｐ＜０．００５）。１８ｍｇ／ｋｇ／日または５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のＡ−８６１６９５とＴＭＺとの組合せも動物の生存を有意に延長させた（ｐ＜０．００５、ログランク検定）。
【０１２０】
腫瘍担持ラットにおいて、Ａ−８６１６９５の薬物動態学的プロファイルを、血漿中ならびに脳および腫瘍組織中で測定した薬物濃度に対して評価した。Ａ−８６１６９５（５０ｍｇ／ｋｇ／日）の複数用量の投与の後、投与の２時間後の該化合物の濃度（ほぼＣｍａｘ）は、血漿、脳および腫瘍組織においてそれぞれ１．３６±０．１６μｇ／ｍＬ、０．７２±０．１２μｇ／ｇおよび３．００±０．１６μｇ／ｇであった。Ａ−８６１６９５は、他のＰＡＲＰインヒビターと比べて、脳組織において、改善されたバイオアベイラビリティを示した。ＴＭＺの共投与はＡ−８６１６９５の血漿ＰＫプロファイルを変化させなかった。
【０１２１】
インビボアッセイ
ｓｃｉｄマウスにおけるＭＸ−１乳癌異種移植モデルを使用して、白金に基づく物質の効力をＡ−８６１６９５が増強する能力を試験した。この細胞系は、十分には分化していない乳癌を有する２９歳の女性から誘導された。ＭＸ−１は細胞毒性物質に感受性である。
【０１２２】
第２世代白金含有抗癌薬であるカルボプラチンは現在、肺、卵巣ならびに頭部および頚部の癌を治療するためのケアの標準となっている。ＭＸ−１腫瘍はカルボプラチンに感受性である。したがって、ＰＡＲＰインヒビターでの増強の検査を可能にする適当な実験用有効血中濃度投与量を得るために、カルボプラチンを、５、１０および１５ｍｇ／ｋｇ／日の、より低い用量で投与した。
【０１２３】
マウスを８〜１０匹／群の治療群に無作為化した。第１６日に、腫瘍のサイズを〜２００ｍｍ３にマッチングさせた。Ａ−８６１６９５を、第１７日から、１４日浸透小型ポンプ（ＯＭＰ）により２５ｍｇ／ｋｇ／日で皮下投与した。第２０、２４および２７日にカルボプラチンを腹腔内投与した。図４に示すデータは８〜１０匹／治療群のマウスの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。
【０１２４】
カルボプラチンは、単独の物質として、用量依存的な腫瘍抑制を示した。ＯＭＰにより１４日間にわたって２５ｍｇ／ｋｇ／日で投与したＡ−８６１６９５は、腫瘍体積により反映される、１０および１５ｍｇ／ｋｇ／日のカルボプラチンの顕著な増強をもたらした。１０ｍｇ／ｋｇ／日のカルボプラチン／ＰＡＲＰの組合せは第２６日から腫瘍体積を減少させたが、カルボプラチン単独療法は腫瘍増殖を遅延させたに過ぎなかった。
【０１２５】
インビボアッセイ
この研究においては、シスプラチンと組合されたＡ−８６１６９５の効力をヌードマウスにおけるＭＸ−１乳癌異種移植モデルにおいて評価した。第１６日に腫瘍のサイズを１００ｍｍ３にマッチングさせ、ＰＡＲＰインヒビター療法（経口、１日２回、×８）を同じ日に開始させた。第１８日に６．０ｍｇ／ｋｇ／日のシスプラチンの１用量を腹腔内投与した。図５に示すデータは９匹／治療群のマウスの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。
【０１２６】
Ａ−８６１６９５はシスプラチン活性の顕著な増強を誘導した。シスプラチンと組合された２５および５０ｍｇ／ｋｇ／日のＡ−８６１６９５は治癒における増加（それぞれ８／９、８／９および６／９匹の動物；治癒は、該試験の終了時に、測定可能な腫瘍が存在しないことと定義される）を示したが、シスプラチン単独療法は３／９の治癒例を示したに過ぎなかった。この用量応答研究は、最大増強がＡ−８６１６９５の５ｍｇ／ｋｇ／日において達成されることを示した。
【０１２７】
本出願人は、バルプロ酸のようなＨＤＡＣインヒビターが、腫瘍サイズを減少させるために使用されうることも見出した。バルプロ酸は血液脳関門を通過し、十分に研究されており、小児において安全に耐えられうる。単独の治療剤としてのバルプロ酸は、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む成人および小児腫瘍に対する抗腫瘍剤として使用されている。本出願人は、バルプロ酸が放射線療法の効果を増強しうることを見出した（図６を参照されたい）。ＰＡＲＰインヒビターＡ−８６１６９５も血液脳関門を通過し、バルプロ酸と共に良好に作用しうる。
【０１２８】
投与
本出願人は、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドのような式（Ｉ）の化合物のヒトにおける投与を研究した。本出願人は、ＡＢＴ−８８８およびテモゾロミドを投与する場合に、表２に示す以下の計画を用いた。この投与プロトコールは１２サイクルまでにわたって継続されうる。
【０１２９】
【表２】
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【０１３０】
本出願人は、表３に示す以下の用量増量計画を用いてテモゾロミドを投与した。すべての患者は用量レベル１から開始された。白血病を有する患者には、充実性／ＣＮＳ腫瘍を有する患者に関して研究中の用量レベルより１レベル低い用量を投与した。表５は、白血病を有する患者に関するテモゾロミドの用量調整を示す。
【０１３１】
【表３】
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【０１３２】
【表４】
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【０１３３】
【表５】
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【０１３４】
追加的なインビボ研究
ＴＭＺおよびＡＢＴ−８８８で治療した後の小脳内神経髄芽細胞腫異種移植を有するマウスの生存率を図７および８に示す。時間の単位は日である。
【０１３５】
ＨＳＢ  Ｔ細胞ＡＬＬ、ＪＭ１プレＢ  ＡＬＬおよびＰ１１５初代ＡＭＬ細胞に対する種々の量のＴＭＺおよびＡＢＴ−８８８の組合せのインビボ活性の投与および増強の結果を図９〜１１に示す。
【０１３６】
これらのデータはＡＢＴ−８８８によるＴＭＺの毒性の増強を示している。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】図１は、化合物２−（Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドの単独投与または放射線療法との組合せ投与から得られたデータを示す。
【図２】図２は、マウスメラノーマを有するラットにおけるＡ−８６１６９５およびＴＭＺの単独および組合せ投与から得られたデータを示す。
【図３】図３は、正位神経膠肉腫を有するラットにおけるＡ−８６１６９５およびＴＭＺの単独および組合せ投与から得られたデータを示す。
【図４】図４は、ｓｃｉｄマウスにおけるＭＸ−１乳癌異種移植モデルにおけるＡ−８６１６９５およびカルボプラチンの単独および組合せ投与から得られたデータを示す。
【図５】図５は、ヌードマウスにおけるＭＸ−１乳癌異種移植モデルにおけるＡ−８６１６９５およびＴＭＺの単独および組合せ投与から得られたデータを示す。
【図６】図６は、バルプロ酸および放射線療法の単独および組合せ投与から得られたデータを示す。
【図７】図７は、ＴＭＺおよびＡＢＴ−８８８の組合せ及び単独の物質で処理された後の小脳内神経髄芽細胞腫異種移植を有するマウスの生存率を示す。
【図８】図８は、ＴＭＺおよびＡＢＴ−８８８の組合せ及び単独の物質で処理された後の小脳内神経髄芽細胞腫異種移植を有するマウスの生存率を示す。
【図９】図９は、ＨＳＢ  Ｔ細胞ＡＬＬに対する種々の量のＴＭＺおよびＡＢＴ−８８８の組合せの投与の結果を示す。
【図１０】図１０は、ＪＭ１プレＢ  ＡＬＬに対する種々の量のＴＭＺおよびＡＢＴ−８８８の組合せの投与の結果を示す。
【図１１】図１１は、Ｐ１１５初代ＡＭＬ細胞に対する種々の量のＴＭＺおよびＡＢＴ−８８８の組合せの投与の結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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