(57)【要約】ラパマイシン（シロリムス）又は類似物のナノ粒子、及び／又はパクリタキセル又は類似物のナノ粒子を単独又は一緒に含有する再狭窄病変治療に有用なナノ粒子含有の薬化合物をここに記載し、記載ナノ粒子はカチオンコーティング有りかなしである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
再狭窄病変治療に有用なナノ粒子を含有する薬化合物類で、ラパマイシン（シロリムス）又は類似物のナノ粒子、及び／又はパクリタキセル又は類似物のナノ粒子を単独又は一緒に含有し、記載ナノ粒子がカチオンコーティング有りであることを特徴とする薬化合物類。
【請求項２】
再狭窄病変治療に有用なナノ粒子を含有する薬化合物類で、ラパマイシン（シロリムス）又は類似物のナノ粒子、及び／又はパクリタキセル又は類似物のナノ粒子を単独又は一緒に含有し、記載ナノ粒子がカチオンコーティングなしであることを特徴とする薬化合物類。
【請求項３】
任意にナノカプセル、リポソーム、ナノチューブを用いることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の再狭窄病変治療に有用なナノ粒子を含有する薬化合物類。
【請求項４】
ラパマイシン類似物をビオリムス、エベロリムス、ゾタロリムス及びマイトマイシンから選ぶことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の再狭窄病変治療に有用なナノ粒子を含有する薬化合物類。
【請求項５】
パクリタキセル類似物がドセタキセルを含むことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の再狭窄病変治療に有用なナノ粒子を含有する薬化合物類。
【請求項６】
ラパマイシン又は類似物及び／又はパクリタキセル又は類似物のナノ粒子を単独又は一緒に、局所薬剤注入に特異なカテーテルにより冠状動脈壁へ注入することを含む特徴を有する再狭窄病変治療に有用なナノ粒子を含有する薬化合物類。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は再狭窄病変治療に有用なナノ粒子を含有する薬化合物類に関するものである。より具体的にはナノ粒子、ナノカプセル、リポソーム又はナノチューブと、再狭窄病変治療用のカチオンコーティング有りかなしで、一つ以上の細胞抗増殖性活性薬剤を含有する薬化合物類を含む。
【背景技術】
【０００２】
再狭窄の発生は血管造影的に観察でき、閉塞拡大後に起こる冠状動脈管腔直径の縮小と定義できる。
血管閉塞を避けるためにステントとして知られた金属性管状機具をインプラントする。この技術は再狭窄の問題を大いに低減するが、その存在を止めはしない。ステントインプラント後、ステント内で扁平内皮細胞と筋細胞の不規則で過剰な増殖が起り、冠状動脈が新たに閉塞することにより、血流が損傷を受ける結果になる。
従って再狭窄が薬剤塗布なしのステントインプラント症例の約２５％で起り、この率は患者の治療すべき閉塞病変と冠状動脈の臨床特性と血管造影特性に従い５０％まで上昇しうる。
最近の研究により、再狭窄率が新生内膜増殖を数週間阻害する薬剤を塗布したステントインプラントにより顕著に削減できることが示された。このようなステントは再狭窄を８％まで削減し、これは冠状動脈の治療機具で今までに到達した最低率ではあるが、再狭窄は持続し、解決策を見いだすには重大で難しい問題となる。更に薬物を塗布したステントは高価なため、大部分の国での通常使用は制限される。
バルーンカテーテル付き血管形成術、カッティングバルーン法、方向性冠状動脈粥腫切除術及びレーザーのような幾つかの技法が、ステント内再狭窄治療に用いられた。これら技法の全ては高価かつ高度に複雑で、もっとも簡単で安価な選択であるバルーンカテーテルより良い結果を与えない。
ベータ照射とガンマ照射による小線源療法は、又再狭窄病変治療用技術として良く研究された。初期結果は非常に有望であったが、時間と共に初期結果の喪失が見られ、この技術は緩和効果となる。この技法のマイナスの他側面は、操作時に小線源療法の専門家の必要性と、ガンマ線使用時の領域保護と隔離以外に短期放射性線源の必要性とによる非常に高いコストとロジスティックである。それ故現在小線源療法はほぼ消滅した技術である。
抗増殖薬剤塗布ステントの使用は、再狭窄病変治療で再発指標が１４％から２２％の間で現在最良の治療方針を構成する。しかし高コストと、これら薬剤塗布ステント使用で得られる結果は、新規の病変、つまり初めての病変治療時に、これら薬剤塗布ステントを使った場合に現れるような結果においては不満足であり、この治療方針の広い使用は制限される。
ラパマイシンの経口投与が又研究され、高用量使用では約２２％の再狭窄率が得られた。費用は妥当であるが、結果は十分には満足できない。
ラパマイシン又はシロリムスは細胞周期のＧ１―Ｓ期で作用する強力な抗増殖細胞薬剤である。又抗生物質性、抗真菌性及び疫抑制性の性質を有する。抗増殖細胞薬剤としては、冠状動脈ステントで使用されてき、再狭窄と呼ばれる新生内膜ステント内過剰増殖率で顕著な減少を示した。この抗増殖細胞効果はインビトロ研究の幾つかと動物及び人で示された。
製品類と方法が技術文献に提供されているが、新規のステント内再狭窄率を低減するが、満足な中長期の結果を与えない。従ってカチオンコーティング有りかなしで一つ以上の抗増殖細胞薬剤を含有するナノ粒子の局所注入のようなより良い結果を与える方法を開発する必要性がある。
従って技術文献には、再狭窄病変治療のためにカチオンコーティング有りかなしで、ラパマイシン（シロリムス）又は類似物とパクリタキセル又は類似物のような少なくとも１つの活性細胞抗増殖細胞薬のナノ粒子含有薬化合物は記載も示唆もされていない。本出願はこのような化合物を記載し特許を請求する。
【発明の開示】
【０００３】
一般に本発明は再狭窄病変治療に有用なナノ粒子を含有する薬化合物類に関するもので、カチオンコーティング有りかなしでラパマイシン（シロリムス）と類似物のナノ粒子、及び／又はパクリタキセル又は類似物のナノ粒子を単独又は記載ナノ粒子と一緒に含有する薬化合物類を含む。
この発明の特徴は、ステント内再狭窄病変治療のために一つ以上の局所注入用抗増殖細胞薬剤を含有するナノ粒子である。
この発明の特徴は、再狭窄治療用の他技法に比べた場合、より低コスト処方からなるラパマイシンと類似物及び／又はパクリタキセル及び類似物を単独、又は一緒に投与する方法である。
この発明の特徴は簡単な実行法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明の目的である再狭窄病変治療に有用なナノ粒子は、ラパマイシン（シロリムス）と類似物のナノ粒子、又はパクリタキセル又は類似物のナノ粒子を単独又は一緒に含み、該ナノ粒子はカチオンコーティング有りかなしである。
カチオンコーティングは、細胞が負の電力を有しナノ粒子が正に帯電しているので、新生内膜過形成に関与する組織での少なくとも１つの抗増殖細胞薬剤含有ナノ粒子の付着、侵入及び拡散の増加を目的とする。
任意にはナノカプセル、リポソーム又はナノチューブを使用する。
ラパマイシン又は類似物のナノ粒子溶液を、ステント表面１ｃｍ２当たり１０乃至５００Ｕｇ、好ましくはステント表面１ｃｍ２当たり８０乃至２４０Ｕｇの間隔を含む用量で注入する。
ラパマイシン（シロリムス）の類似物は、ビオリムス、エベロリムス、ゾタロリムス及びマイトマイシンである。
パクリタキセル類似物はドセタキセルを含む。
方法は、ラパマイシン又は類似物のナノ粒子、及び／又はパクリタキセル又は類似物のナノ粒子を単独又は一緒に、局所薬剤注入に特異なカテーテルにより冠状動脈壁に注入することからなる。この処方は在来のバルーンカテーテルによるステント拡大後に行う必要がある。
一つ以上の抗増殖細胞薬剤を含有するナノ粒子の局所注入は、技術的には簡単な技術実施であり、ステント内再狭窄病変治療に潜在的に有効で経済的に実行可能な治療方針を構成する。
これら化合物の再狭窄病変治療で得られた結果を評価するために、ブタでの研究を以下のように行った。
ラパマイシン含有ナノ粒子の生体吸収性ポリマー溶液を二つ作製した。一つの溶液はカチオンコーティング有りであり、他の溶液はなしである。
寸法３．０ｘ１６．０ｍｍの市販ステント１２本を、六匹のブタの左前下行枝冠状動脈（直径２．７ｍｍ）に高圧下にインプラントし、この場合二本のステントの内一つを媒体近位に、他を媒体中位の移行で冠状動脈にインプラントした。
３０日で全てのブタを血管心臓映画撮影と冠内超音波で観察すると、以前にインプラントしたステント全てで明白な再狭窄（５０％以上の閉塞）を示した。次いで寸法３．０ｘ１６．０ｍｍのステント全てで、在来バルーンカテーテルによる血管形成術を実施後、薬剤注入カテーテルでカチオンコーティングなしのラパマイシンナノ粒子のステント４本と、カチオンコーティング有りのナノ粒子のステント４本で局所注入した。
６０日で全てのブタを血管心臓映画撮影と冠内超音波で観察すると、狭窄は在来血管形成術だけで処理したステントでは平均面積６３％、カチオンコーティングなしのラパマイシンナノ粒子で処理したステントでは２０％、カチオンコーティングありのラパマイシンナノ粒子で処理したステントでは１８％を示した。
得られた結果により、カチオンコーティング有りかなしのラパマイシンナノ粒子の局所注入が、ステント内再狭窄治療後再狭窄の再発性エピソード防止に満足な効果を示した。カチオンコーティング有りのラパマイシンナノ粒子の使用は、カチオンコーティングなしのラパマイシンのナノ粒子に関して有意差はなかったが、カチオンコーティング有りのナノ粒子が僅かに有利なこと証明された。
【国際調査報告】
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