(57)【要約】  フェニレフリン、その塩、及びこれらの混合物を、アセトアミノフェンと組み合わせて、並びに所望により追加の薬剤活性物質と組み合わせて包含する組成物が開示される。本組成物は、約６．５〜約７．５のｐＨを有し、実質的にアルデヒドフリーであってよい。また本発明は、フェニレフリンを安定化する方法も提供する。同様に、フェニレフリン、その塩、及びこれらの混合物を、アセトアミノフェンと組み合わせて、並びに所望により追加の薬剤活性物質と組み合わせて包含する組成物の投与を通じて、呼吸器疾患を治療する方法も開示され、ここで組成物は、ｐＨ約６．５〜約７．５を有し、アルデヒドを実質的に含まなくてよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェニレフリン、その遊離塩及び付加塩形態、並びにこれらの混合物からなる群から選択される薬剤活性物質、並びにアセトアミノフェンを含むことを特徴とする液体組成物であって、ｐＨ６．５〜７．５を有する、液体組成物。
【請求項２】
アルデヒドを実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、非鎮静性抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、去痰剤、鎮痛剤、解熱抗炎症剤、局所麻酔薬、抗炎症剤、粘滑薬、及びこれらの混合物からなる群から選択される追加の薬剤活性物質、好ましくは、デキストロメトルファン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、イブプロフェン、アスピリン、ケトプロフェン、グアイフェネシン、アンブロキシル、ブロムヘキシン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ドキシルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ピリラミン、プロメタジン、セチリジン、ロラチジン、オキシコドン、ヒドロコドン、ナプロキセン、ブロムフェニルアミン、カルビノキサミン、カフェイン、ベンゾナテート、フェニラミン、フェンタニール、アザタジン、デスロラタジン、カルバマゼピン、ブプレノルフィン、ヒドロモルフォン、インドメタシン、オキシモルフォン、フェノール、コデイン、メサラミン、ジクロフェナク、スリンダク、ベクロメタゾン、メロキシカム、フェノプロフェン、モメタゾン、メントール、ベンゾカイン、ジピリダモール、メトスコポラミン、及びこれらの混合物の製薬上許容可能な形態からなる群から選択される追加の薬剤活性物質を含む、請求項１又は請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡの二ナトリウム塩及びカルシウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム（ＳＨＭＰ）、クエン酸、リン酸、ジ（ヒドロキシエチル）グリシン、８−ヒドロキシキノリン、これらの塩、及びこれらの混合物からなる群から選択されるキレート剤を更に含み、組成物の０．０００１重量％〜１重量％の前記キレート剤、好ましくは組成物の０．０１重量％〜０．３重量％の前記キレート剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
溶媒を更に含み、少なくとも１種の溶媒は、水、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、及びこれらの混合物からなる群から選択されるものであり、組成物の３０重量％〜９０重量％の総溶媒、好ましくは組成物の３５重量％〜８０重量％の総溶媒、好ましくは組成物の４０重量％〜７０重量％の総溶媒を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸水素塩、ジチオトレイトール、チオ尿素、チオ硫酸ナトリウム、チオグリコール酸、第三級ブチルヒドロキノン、アセチルシステイン、ヒドロキノン、これらの塩、並びにこれらの混合物からなる群から選択される還元剤を更に含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
組成物の０．０２５重量％〜５重量％の非アルデヒド審美剤を更に含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
甘味剤を更に含み、前記甘味剤は、ショ糖又は人工甘味料を含み、前記甘味剤は、組成物の０．０００１重量％〜５重量％の前記人工甘味料を含み、前記人工甘味料は、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース、アスパルテーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、タウマチン、ネオテーム、シクラメート、及びこれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項の１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、及びこれらの混合物からなる群から選択される塩を更に含み、組成物の０．０００１重量％〜２重量％、好ましくは組成物の０．２５重量％〜１重量％の前記塩を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物の０．０００１重量％〜１重量％のフェニレフリンを含み、組成物の０．０１重量％〜１０重量％のアセトアミノフェンを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
呼吸器疾患を治療する方法であって、こうした治療を必要とする哺乳類に、フェニレフリン、その遊離塩及び付加塩形態、並びにこれらの混合物からなる群から選択される薬剤活性物質、並びにアセトアミノフェンを含む液体組成物を経口投与する工程を含み、前記組成物が６．５〜７．５のｐＨを有するものである、方法。
【請求項１２】
組成物がアルデヒドを実質的に含まないものである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、非鎮静性抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、去痰剤、鎮痛剤、解熱抗炎症剤、局所麻酔薬、抗炎症剤、粘滑薬、及びこれらの混合物からなる群から選択される追加の薬剤活性物質、好ましくは、デキストロメトルファン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、イブプロフェン、アスピリン、ケトプロフェン、グアイフェネシン、アンブロキシル、ブロムヘキシン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ドキシルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ピリラミン、プロメタジン、セチリジン、ロラチジン、オキシコドン、ヒドロコドン、ナプロキセン、ブロムフェニルアミン、カルビノキサミン、カフェイン、ベンゾナテート、フェニラミン、フェンタニール、アザタジン、デスロラタジン、カルバマゼピン、ブプレノルフィン、ヒドロモルフォン、インドメタシン、オキシモルフォン、フェノール、コデイン、メサラミン、ジクロフェナク、スリンダク、ベクロメタゾン、メロキシカム、フェノプロフェン、モメタゾン、メントール、ベンゾカイン、ジピリダモール、メトスコポラミン、これらの遊離塩と付加塩形態、及びこれらの混合物の製薬上許容可能な形態からなる群から選択される追加の薬剤活性物質を更に含む、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
還元剤、キレート剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される薬剤を更に含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
１回当たり５ｍＬ〜５０ｍＬの前記組成物を投与する工程を含み、前記組成物は、少なくとも１日１回投与される、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
６．５〜７．５のｐＨを有する組成物中でフェニレフリンとアセトアミノフェンを組み合わせる工程を含む、フェニレフリンを安定化する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、風邪、流感、アレルギー、副鼻腔炎、及び鼻炎のような呼吸器疾患の治療に有用な液体組成物に関する。より詳しくは、本発明は、フェニレフリン、その遊離塩及び付加塩形態、並びにこれらの混合物、並びにアセトアミノフェンを含む液体組成物に関連し、画定されたｐＨを有する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器疾患は、風邪及び流感のようなウイルス感染、並びにアレルギー、副鼻腔炎、鼻炎、及び同類のものを包含する広範囲の病気を網羅する。呼吸器疾患は、鼻水、鼻又は胸部鬱血、咳、くしゃみ、圧迫、頭痛、痛み、熱、あるいは咽頭炎のようなあらゆる様々な症状として現れる可能性がある。これらの症状を治療するために典型的に使用される薬剤活性物質は、一般に以下の薬剤分類の１つに分類される：抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、鎮咳剤、去痰剤、粘滑薬、麻酔剤、鎮痛剤、解熱剤及び抗炎症剤。呼吸器疾患に関連する呼吸器の症状を治療する製品が、多くの製品形態で製造されており、最も一般的には、飲み込み用の液体シロップ剤とエリキシル剤、口と喉のドロップとトローチ剤、錠剤、カプレット、カプセル、及び液体充填カプセルとトローチ剤、発泡性錠剤、及び溶ける乾燥粉末、並びに鼻を通して気道に吸入される揮発性薬剤を放出する吸入抗原及び局所用クリームとローションである。典型的に、経口用組成物は、すぐに飲み込まれるか、又は口内でゆっくり溶解される。
【０００３】
複数の症状を軽減するための製品としては、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、及びフェニルプロパノールアミン（鬱血除去剤）、グアイフェネシン（去痰剤）、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びドキシルアミン（抗ヒスタミン剤）、デキストロメトルファン（鎮咳剤）、アセトアミノフェン、イブプロフェン、及びアスピリン（鎮痛剤）のような様々な薬剤活性物質が挙げられる可能性がある。これらの活性物質は、様々な特性及び安定性を有するので、活性物質が全て安定及び有効である活性物質含有組成物全般を処方することは難関である。特に、特定の薬剤活性物質の安定性は、特に他の活性物質と組み合わせて処方されるとき、継続的な問題であった。多くの場合、例えば、液体溶液が変色する、あるいは１以上の活性物質が溶液から沈殿する、又は分解する。例えば、フェニレフリンが薬剤活性物質として望まれる場合、フェニレフリンの処方及び使用に関連する通常の問題の１つは、分解である。フェニレフリンは、酸素、アルデヒド、クエン酸を包含する特定の酸、及び金属の存在下で分解する可能性がある。フェニレフリンの分解は、固体の一回分形態においてでさえも、報告されてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、呼吸器疾患及び関連する症状の治療に有用な安定で有効な組成物への継続的な必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、フェニレフリン、その遊離塩及び付加塩形態、並びにこれらの混合物、並びにアセトアミノフェンを含む組成物を対象とする。組成物は、好ましくはｐＨ約６．５〜約７．５を有する。組成物は、更なる安定性の強化のために、アルデヒドを実質的に含まないことができる。組成物は、例えば、液体、エリキシル剤、液体充填カプセル、液体充填トローチ剤、溶ける組成物、及び吸入抗原の形態であることができるが、好ましくは経口投与可能な液体形態である。また本発明は、フェニレフリンを安定化する方法を対象とする。更に本発明は、本明細書に記載されるような組成物の経口投与を含む、呼吸器疾患及びその症状を治療する方法を対象とする。
【０００６】
本発明のこれらの態様及び他の態様は、本明細書に更に詳細に記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書の全ての重量、測定値及び濃度は、特に指定のない限り、組成物全体に関して２５℃で測定される。
【０００８】
実際に測定した値の特定の例が提示されている場合を除いて、本明細書で参照する数値は「約」という語により修飾されていると考えるべきである。
【０００９】
例えば、刊行物及び特許を包含する様々な文献が、本開示全体を通して列挙される。こうした文書は全て、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１０】
百分率及び比率は全て、指示がない限り、重量で計算される。百分率及び比率は全て、指示がない限り、組成物全体を基準にして計算される。
【００１１】
本発明において利用する様々な成分を包含する構成要素の商標名が本明細書で参照される可能性がある。本発明者らは、本明細書において、特定の商標名の物質により限定されることを意図していない。商標名により参照されているものと同等の物質（例えば、異なる名称又は参照番号で異なる供給源から得られるもの）を、本明細書の記載において置き換えて利用してよい。
【００１２】
本発明の記載には、様々な実施形態又は個々の特徴が開示されている。当業者には明らかであろうが、これらの実施形態及び特徴の全ての組み合わせが可能であり、本発明の好ましい実施となり得る。
【００１３】
本発明の様々な実施形態及び個々の特徴を説明し記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、他の様々な変更及び修正が可能である。これも明らかになるであろうが、先行する開示で教示された実施形態及び特徴の全ての組み合わせが可能であり、本発明の好ましい実施となり得る。
【００１４】
本発明の組成物
本発明の組成物は、全て本発明者らによってなされた発見に関連する多くの実施形態において、本明細書では定義される。特に、本発明者らは、本発明の組成物が、画定されたｐＨでの処方におけるフェニレフリンとアセトアミノフェンの組み合わせを通して、安定になることを見出した。組成物がアルデヒドを実質的に含まない場合、更なる安定性効果を得ることができる。
【００１５】
フェニレフリン及びアセトアミノフェン
一実施形態においては、本発明の液体組成物は、フェニレフリン、その遊離塩及び付加塩形態、並びにこれらの混合物、並びにアセトアミノフェンを含む。
【００１６】
フェニレフリンの実例となる塩としては、塩酸フェニレフリン及び臭化水素酸フェニレフリンが挙げられる。本明細書では、簡素化のために、フェニレフリン、その遊離塩及び付加塩形態、並びにこれらの混合物を、まとめて「フェニレフリン」と呼ぶことがある。
【００１７】
一実施形態においては、本発明の組成物は、組成物１回分当たり約０．０００１ｍｇ〜約２０ｍｇ、あるいは約０．０１〜約１５ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲のフェニレフリンの量で、フェニレフリンを含んでよい。非限定的な例として、本発明の一実施形態は、１回分当たり約１０ｍｇのフェニレフリンを含んでよい。本発明の別の実施形態は、１回分当たり約５ｍｇのフェニレフリンを含んでよい。
【００１８】
あるいは、又は加えて、本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、組成物の約０．０００１重量％〜約１重量％、あるいは約０．００１重量％〜約０．５重量％、あるいは約０．０１重量％〜約０．２５重量％の範囲の量でフェニレフリンを含んでよい。
【００１９】
一実施形態においては、本発明の組成物は、組成物１回分当たり約１５０〜約１，０００ｍｇ、あるいは約２００〜約７５０ｍｇ、あるいは約５００〜約６５０ｍｇの範囲のアセトアミノフェンの量で、アセトアミノフェンを含んでよい。
【００２０】
あるいは又は加えて、発明の一実施形態においては、本発明の組成物は、組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％、あるいは約１重量％〜約７重量％、あるいは約２重量％〜約５重量％の範囲の量のアセトアミノフェンを含んでよい。
【００２１】
追加の薬剤活性物質
本発明の組成物は、追加の薬剤活性物質を含むこともできる。薬剤活性物質及びその製薬上許容可能な形態は、それ自体は当事者に周知であり、活性物質は、本明細書において提供される記載に束縛されない。実例として、薬剤活性物質としては、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、非鎮静性抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、去痰剤、鎮痛剤、解熱抗炎症剤、局所麻酔薬、抗炎症剤、粘滑薬、及びこれらの混合物を挙げてよいが、これらに限定されない。
【００２２】
更なる実例として、具体的な追加の薬剤活性物質としては、デキストロメトルファン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、イブプロフェン、アスピリン、ケトプロフェン、グアイフェネシン、アンブロキシル、ブロムヘキシン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ドキシルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ピリラミン、プロメタジン、セチリジン、ロラチジン、オキシコドン、ヒドロコドン、ナプロキセン、ブロムフェニルアミン、カルビノキサミン、カフェイン、ベンゾナテート、フェニラミン、フェンタニール、アザタジン（azatedine）、デスロラタジン、カルバマゼピン、ブプレノルフィン、ヒドロモルフォン、インドメタシン、オキシモルフォン、フェノール、コデイン、メサラミン、ジクロフェナク、スリンダク、ベクロメタゾン（beclomethaxone）、メロキシカム、フェノプロフェン（fenoproten）、モメタゾン、メントール、ベンゾカイン、ジピリダモ−ル、メトスコポラミン、これらの遊離塩と付加塩形態、及びこれらの混合物の、製薬上許容可能な形態全てが挙げられる。
【００２３】
一実施形態においては、追加の薬剤活性物質としては、デキストロメトルファン、ドキシルアミン、及びグアイフェネシンを挙げてもよいが、これらに限定されない。
【００２４】
一実施形態においては、本発明の組成物は、組成物１回分当たりそれぞれ約ゼロ（０）ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲の量の少なくとも１種の追加の薬剤活性物質、あるいはそれぞれ約２．５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約５００ｍｇの少なくとも１種の追加の薬剤活性物質を含んでよい。
【００２５】
一実施形態においては、本発明の組成物は、組成物の約０重量％〜約１５重量％、あるいは０．０００１重量％〜約１０重量％、あるいは約０．００１重量％〜約７重量％、あるいは約０．０１重量％〜約５重量％の範囲の量の追加の薬剤活性物質を含んでよい。
【００２６】
ｐＨ
本明細書において、本発明者らは、本明細書の液体組成物に存在するフェニレフリンは、安定性が強化される可能性があることを見出しており、ここで組成物は、約６．５〜約７．５、あるいは約６．７５〜約７．２５のｐＨを有する。
【００２７】
フェニレフリンの安定性のために、有利である又は必要でさえあるとして、酸性ｐＨを引用する既刊文献を考慮すると、これらの結果は驚くべきことである。
【００２８】
実際の機構（単数又は複数）に関わらず、本発明者らは、本明細書において画定されたｐＨを有する組成物は、フェニレフリンとアセトアミノフェンの組み合わせにおけるフェニレフリンの安定化を大いに援助することを見出した。しかし、本発明者らは、特定の薬剤活性物質が、クエン酸緩衝剤のような特定の有機緩衝剤とマイナスに反応し得ることにも注目してきた。従って、特定の緩衝剤が使用される場合、緩衝剤は、所望のｐＨを達成及び維持するために十分な量だけを使用して、低量で使用されなければならない。
【００２９】
従って、非限定的な例としては、本組成物は、ここで画定されたｐＨに達し、維持するために、１種以上の緩衝剤を含んでよい。ｐＨは、既知の方法及び従来の方法によって、必要な範囲内で調整及び維持されることができる。本明細書で使用するとき、緩衝剤は、組成物のｐＨを修正及び維持するために、組成物に添加される物質である。リン酸緩衝液のような有機並びに無機食用緩衝剤を、本明細書の液体組成物のｐＨを調整するために使用してよい。
【００３０】
実質的にアルデヒドフリー
本発明の組成物は、アルデヒドを実質的に含んでいなくてもよい。本明細書で使用するとき、アルデヒドを実質的に含まないとは、組成物が、組成物の約０．１重量％未満、あるいは約０．０５重量％未満、あるいは約０．０１重量％未満、あるいは約０．００１重量％未満の総アルデヒド（すなわち少なくとも１つのアルデヒド部分を含有する化合物）を含むことを意味する。本発明者らが発見したように、製造の際、アルデヒドを実質的に含まない本発明の組成物を処方すると、保存状態の間、組成物中でいくらかの量のアルデヒドが形成する可能性を相殺することができる。
【００３１】
アルデヒドは、当事者に周知の化合物である。
【００３２】
消費者の受入れを改善するために、健康製品において香味料を使用することが周知であり、こうした香味料の多くは、アルデヒドの構造である。例えば、チェリー香味料のための特徴的な化合物としては、ベンズアルデヒド及びｐ−トリルアルデヒドが挙げられる。しかし、本発明者らは、これらの同一の香味料は、多くの場合、本明細書において使用されるフェニレフリンの分解をも引き起こすことを見出した。
【００３３】
本発明者らは、本明細書で定義されるようなアルデヒドの実質的な除去は、得られる組成物を大いに安定化することを見出した。従って、審美的に許容可能で安定な組成物を提供するという要望を考慮すると、更に本発明は、典型的に著しい量のアルデヒドを含有する香味料と香気に、任意の代替物を提供する。こうした代替物は、本明細書において、非アルデヒド審美剤として言及される。
【００３４】
例えば、本発明者らは、チェリー又は他の所望の香味料のようなにおい及び味がする香味料を処方するために、典型的な香味料及び香気を、エステル、ケトン及びアルコール、同様に甘味料、並びにこれらの混合物からなる群から選択される香味構成要素のような非アルデヒド審美剤に置き換えてよいことを見出した。
【００３５】
更なる例として、本組成物は、エチルブチレート、ベンジルアセテート、ベンジルブチレート、アリルイソバレレート、アリルカプロエート、エチル−２−メチルブチレート、エチルメチルフェニルグリシデート、及びこれらの混合物からなる群から選択されるエステルのような非アルデヒド審美剤を含んでよい。これらのフルーツ様エステルを利用すると、チェリー及びベリー香味料と類似する香味料を容易に生成することができる。
【００３６】
香味料のコク（body）もまた、特徴を獲得して、持続するために重要である可能性がある。イオノンのようなケトンの使用は、この目的のために有用である。例えば、微量のイオノンと一緒のオキサノン（４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノン、ラズベリーケトン）は、香味料にコク（body）を提供することができる。
【００３７】
更なる例として、シス−３−ヘキセノール及びトランス−２−ヘキセニルアセテートのような化合物を、香味料に添加してよい。フラネオール及びマルトールは、キャンディ様ニュアンスを添加する可能性がある。
【００３８】
加えて、本発明の組成物は、所望により、例えばピーチ、シトラス、及びアプリコットが挙げられるがこれらに限定されない低アルデヒドジュース濃縮物を、着香剤として含んでよい。
【００３９】
本発明の組成物は、所望により、組成物の約０．０００１重量％〜約５重量％、あるいは約０．０１重量％〜約２重量％、あるいは約０．０２５重量％〜約１．５重量％の非アルデヒド審美剤を含有してよい。
【００４０】
本組成物の他の任意成分
典型的に呼吸器疾患及び症状治療製品に関連するいずれかの又は全ての構成要素は、必要に応じて、あるいは本明細書における任意成分として、使用することができる。例えば、代表的な構成要素は、米国特許第５，１９６，４３６号に開示されている。
【００４１】
甘味料
本液体組成物は、甘さ及び薬剤活性物質（単数又は複数）の味マスキングを提供するために、並びにいくらかのコク（body）及び濃さ（thickness）を提供するために、所望により糖及び／又は他の甘味料を含んでよい。ショ糖、又は、多くの場合液体形態であるテーブルシュガーを使用してよい。しかし、ショ糖は、その構成糖、すなわちグルコース及びフルクトースに加水分解し得る。グルコースはアルデヒドであるので、本明細書において使用するのにより望ましくない可能性がある。しかし、本発明者らは、本明細書において、フェニレフリンへのグルコースの影響は、伝統的なアルデヒド含有香味料及び香気の影響よりも少ないことを見出した。それにもかかわらず、審美剤を使用する場合、非アルデヒド審美剤の包含に加えて、低量の糖を使用すると、安定性が改善され得るので、本明細書に記載されるように、組成物は実質的にアルデヒドフリーのままである。単糖類への加水分解がより少ない、比較的高純度の糖は、アルデヒドの量を低下する助けとなる可能性もある。コーンシロップは、アルデヒドを含有するので、より望ましくないが、高フルクトース等級を包含するコーンシロップもまた使用することができる。
【００４２】
例えば、本発明の組成物は、組成物の約１０重量％〜約７０重量％の糖溶液、あるいは組成物の約１５重量％〜約６０重量％の糖溶液の範囲で、液体溶液中にショ糖のような糖を含有することができ、ここで糖溶液は、糖溶液の約５０重量％〜約７０重量％の糖を含むことができる。
【００４３】
あるいは、又は加えて、更なる甘みが望まれる場合、甘さ及びコク（body）を提供するために、グリセリン、ソルビトール、マルチトール、及びマンニトールのような糖アルコールを使用することができる。
【００４４】
こうした糖アルコール溶液を使用する場合、組成物の約０重量％〜約３０重量％の糖アルコール溶液、あるいは組成物の約１０重量％〜約２５重量％の糖アルコール溶液の範囲で使用することができ、ここで糖アルコール溶液は、糖アルコール溶液の約６０重量％〜約１００重量％の糖アルコールを含んでよい。例えば、７０重量％の糖アルコール溶液を組成物の２０重量％使用でき、組成物の１４重量％の糖アルコールが得られる。
【００４５】
甘さレベルを、人工甘味料を使用して補うこともできる。人工甘味料の非限定的な実施例は、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース、アスパルテーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、タウマチン、ネオテーム、シクラメート、及びこれらの混合物から選択される。一般に、本発明の組成物のような組成物を甘くする際に使用するとき、こうした人工甘味料は固体である。
【００４６】
本発明の組成物において人工甘味料を利用する場合、組成物は、組成物の約０．０００１重量％〜約５重量％の人工甘味料、あるいは約０．０４２５重量％〜約３．５重量％の人工甘味料、あるいは約０．０５重量％〜約２．０重量％の人工甘味料を含んでよい。
【００４７】
溶媒
本液体構成要素は、典型的に溶媒を含む。一実施形態においては、溶媒は水溶性又は水混和性である。本明細書で使用するとき、「溶媒」とは、フェニレフリン、他の薬剤活性物質（単数又は複数）、及び組成物の他の構成要素（単数又は複数）を溶解するために使用される物質を意味する。「総溶媒」は、こうした物質全ての総量を意味するために使用される。一般に、液糖溶液中の水は、「総溶媒」の計算に包含されない。
【００４８】
溶媒の非限定的な例は、水、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、及びこれらの混合物から選択されてよい。
【００４９】
一実施形態においては、溶媒は、水、プロピレングリコール、エタノール、及びこれらの混合物から選択される。本発明の特定の製品形態において有用である可能性がある溶媒の混合物もまた存在する。例えば、製品形態が、エリキシル剤、液体充填カプセル又は液体充填トローチ剤である場合、溶媒は、所望によりプロピレングリコール、エタノール、及び水の混合物であってよい。
【００５０】
混合物を作る各溶媒のレベルは、活性物質（単数又は複数）の溶解度、及び配合者の求める審美的効果に依存する。例えば、本発明の組成物について、組成物は、所望により組成物の約３０重量％〜約９０重量％、あるいは約３５重量％〜約８０重量％、あるいは約４０重量％〜約７０重量％の総溶媒を含んでよい。液体糖溶液を組成物中で使用するならば、上記で与えられる総溶媒の範囲の例は、糖溶液に存在する水を包含しない。
【００５１】
金属キレーター
本組成物は、所望により金属キレーターを含んでよい。微量の重金属イオンは、最終組成物の安定性を危うくする可能性がある自動酸化反応に触媒作用を及ぼす可能性があることが見出されている。
【００５２】
従って、組成物は、所望によりキレート剤を包含してよい。キレート剤は、当事者に周知である。キレート剤の非限定的な例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の二ナトリウム塩及びカルシウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム（ＳＨＭＰ）、クエン酸、リン酸（phosporic acid）、ジ（ヒドロキシエチル）グリシン、８−ヒドロキシキノリン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。鉄と錯体を形成したガラクトマンナンのような３価金属キレート剤もまた、有用である可能性がある。
【００５３】
本明細書の組成物がキレート剤を含む場合、組成物は、所望により組成物の約０．０００１重量％〜約１重量％のキレート剤、あるいは約０．００１重量％〜約０．５重量％、あるいは約０．０１重量％〜約０．３重量％のキレート剤を含んでよい。
【００５４】
還元剤
本組成物は、所望により還元剤を含んでもよい。還元剤の包含は、本発明において使用される薬剤活性物質に対する有益な化学的安定効果を有する可能性がある。従って、本組成物において有用な還元剤は、選択された活性物質及びその溶解度に依存する。
【００５５】
本明細書で使用するとき、還元剤は、薬剤活性物質又は他の補助剤よりも低い酸化還元電位を有する物質であり、それは、酸化から保護することを目的としている。従って、還元剤は、酸化剤の存在下で、薬剤活性物質又は他の補助剤よりも容易に酸化し、有効である。
【００５６】
還元剤は「電極電位値」を有する。電極電位値は、ネルンストの式によって定義され、標準電気化学の対照セルを使用して測定される。従って、得られる値は、「標準電極電位」、又はＥ0と呼ばれ、ボルト（Ｖ）で測定される。異なる物質について標準電極電位を比較することは、異なる還元剤の効果を評価に使用できる。
【００５７】
本発明において有用な還元剤は、所望により、約−０．１１９Ｖ超過、あるいは約−０．１１９Ｖ〜＋０．２５０ＶのＥ0値を有してもよい。実例となる還元剤は、ナトリウム塩及びカリウム塩を包含するメタ重亜硫酸塩及び亜硫酸水素塩、ジチオトレイトール、チオ尿素、チオ硫酸ナトリウム、チオグリコール酸、第三級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、アセチルシステイン、ヒドロキノン、これらの塩、並びにこれらの混合物から選択される。
【００５８】
還元剤を利用する場合、本組成物は、組成物の約０．００１重量％〜１重量％、あるいは約０．０１重量％〜約０．５重量％、あるいは約０．０５重量％〜約０．１重量％の還元剤を含んでよい。
【００５９】
塩
本組成物は、所望により塩化物のような塩を含んでよく、これは、電位安定性効果を提供することが更に発見された。非限定的な例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００６０】
本組成物が塩を含む場合、本組成物は、所望により組成物の約０．０００１重量％〜約２重量％、あるいは約０．２５重量％〜約１重量％の塩を含んでよい。こうした塩は、薬剤活性物質の塩酸塩からの薬剤活性物質の分離を遅らせる可能性がある。例えば、塩化物が存在すると、塩化フェニレフリンからのフェニレフリンの分離が遅れる。
【００６１】
本発明の方法
更なる実施形態において、本発明は、こうした治療が必要な哺乳類に、本明細書に記載されるような組成物を経口投与することを含む呼吸器疾患を治療する方法を対象とする。本明細書で使用するとき、用語「呼吸器疾患」は、インフルエンザ及び感冒のようなウイルス感染、並びにアレルギー、副鼻腔炎、鼻炎、及び同類のものを包含する広範囲の呼吸器の病気を網羅する。更に本明細書で使用するとき、呼吸器疾患に関して「治療」とは、参照組成物の投与が、呼吸器疾患の１以上の症状又は呼吸器疾患自体を防止する、緩和する、改善する、阻害する、又は和らげること、あるいは、それが必要な哺乳類対象、好ましくはヒトにおける呼吸器疾患に関するいずれか同様の効果を意味する。このように、これは、例えば以下を包含する：例えば、哺乳類が呼吸器疾患にかかりやすくなっているが、疾患がまだ診断されないとき、哺乳類に呼吸器疾患又はその関連する症状が生じるのを防止する；呼吸器疾患又はその関連する症状を阻害する；並びに／若しくは呼吸器疾患又はその関連する症状を緩和する、回復する、又は治す。本発明の方法が呼吸器疾患の防止を対象とする限り、用語「防止する」は、呼吸器疾患が完全に妨げられることを必要としないものと理解される。それどころか、本明細書で使用するとき、用語「防止する」又は同類のものは、呼吸器疾患に対する感染性（例えば、冬季のヒトにおいて）を識別する当事者の能力を指し、疾患に関連する症状が始まる前に、参照組成物を投与してよい。
【００６２】
呼吸器疾患は、鼻水、鼻又は胸部鬱血、咳、くしゃみ、圧迫、頭痛、痛み、熱、あるいは咽頭炎のようないずれかの様々な症状として現れる可能性がある。治療される哺乳類は、ヒトであってよい。
【００６３】
本明細書で使用するとき、哺乳類に関して、用語「経口投与」とは、哺乳類が、１以上の本組成物を摂取する、又は摂取するように指導される、又は実際に摂取することを意味する。ヒトが組成物を摂取するように指導される場合、こうした指導は、組成物の使用が、呼吸器疾患の軽減（例えば、一時的又は永続的であるにせよ症状の軽減）、例えば鬱血を軽減する可能性がある及び／又は軽減するであろうことを、ヒトに指示及び／又は提供するものであってよい。例えば、こうした指導は、口頭の指導（例えば、医者、薬剤師又は他の健康専門家からの口頭の指示を通じて）、ラジオ又はテレビ媒体（すなわち、広告）、あるいは文書による指導（例えば、医者、薬剤師、又は他の保健専門家からの文書による指導を通じて（例えば、スクリプト）、販売専門家又は組織（例えば、マーケティングカタログ、パンフレット、又は他の教育的な用具を通じて）、文書による媒体（例えば、インターネット、電子メール、又は他のコンピューター関連の媒体）、並びに／若しくは組成物に関連する包装（例えば、組成物を保持する容器に存在するラベル）であってよい。本明細書で使用するとき、「文書による」とは、単語、絵、記号、並びに／若しくは他の目に見える記載又は点字のような触知性の記載を通じることを意味する。こうした情報は、例えば「呼吸器の」、「疾患」、又は「哺乳類」といった、本明細書において使用される実際の単語を利用する必要はなく、むしろそれと同一又は類似の意味を伝達する単語、絵、記号及び同類のものの使用が本発明の範囲内で熟慮される。
【００６４】
投与は、必要に応じてであってよく、あるいは要望通りの基準、例えば、１ヶ月に１回、１週間に１回、若しくは毎日（毎日複数回、例えば、毎日少なくとも１回、毎日２回、毎日３回、又は毎日４回以上を包含する）であってよい。
【００６５】
投与される組成物の量は、哺乳類の健康の全般的な質、哺乳類の種類、歳、性、又は症状の重篤度を包含する様々な要因に依存する可能性がある。
【００６６】
本明細書の一実施形態においては、液体経口用組成物は、１回分当たり約５ｍＬ〜約５０ｍＬの液体経口用組成物、あるいは約１０ｍＬ〜約３０ｍＬの液体経口用組成物の総投薬量で哺乳類に投与される。
【実施例】
【００６７】
以下の実施例は、本発明の範囲内にある実施形態を更に記載及び実証する。これらは、例証の目的で与えられており、本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
【００６８】
以下の組成物は、次の非限定的な実施例方法により製造されてよい。最初に、プロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコール及び／又はソルビトールを、清浄な容器に添加する。アセトアミノフェン、並びにデキストロメトルファンのようないくらかの任意の追加の薬剤活性物質（単数又は複数）及び香味料を添加し、溶解するまで攪拌する。別個の容器に水を添加して、フェニレフリン、着色剤（color）、緩衝剤、及び甘味剤を溶解し、その後グリセリンを添加する。水溶液を、プロピレングリコール／ポリエチレングリコール／ソルビトール溶液に添加する。得られる溶液を、液糖及び追加の水と混合して体積を１００％にしてよく（すなわち適量）、組成物を均質になるまで混合する。
【００６９】
（実施例１）
以下に、本発明の組成物の様々な非限定的な実施例を説明する。以下の全ての実施例は、約７．１のｐＨを有する。
【００７０】
【表１】
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プロピレングリコール：ダウ・ケミカル社（Dow Chemical Corp.）（米国、ルイジアナ州、プラクレミン（Plaqremine））から入手可能。
デキストロメトルファンＨＢｒ：ホフマン−ラロシュ（Hoffman-LaRoche）（米国、ニュージャージー州、ブランチバーグ（Branchburg））から入手可能。
アセトアミノフェン：マリンクロット（Mallinckrodt）（米国、ノースカロライナ州、ローリー（Raleigh））から入手可能。
グリセリン：プロクター＆ギャンブル社（Procter & Gamble Company）（米国、オハイオ州、シンシナティ（Cincinnati））から入手可能。
クエン酸ナトリウム：ホフマン−ラロシュ（Hoffman-LaRoche）（米国、ニュージャージー州、ブランチバーグ（Branchburg））から入手可能。
クエン酸：ＡＤＭ（アイルランド、コーク（Cork））から入手可能。
フェニレフリンＨＣＬ：イワキ（Iwaki）（日本、東京、ク（Ku））から入手可能。
サッカリンナトリウム：ＰＭＣスペシャリティズグループ社（PMC Specialties Group, Inc.）（米国、オハイオ州、シンシナティ（Cincinnati））から入手可能。
液糖：インペリアルシュガー（Imperial Sugar）（米国、カリフォルニア州、ポートウェントワース（Port Wentworth））から入手可能。
【００７１】
「発明を実施するための最良の形態」で引用した全ての文献は、関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、それが本発明に対する先行技術であることを容認するものと解釈されるべきではない。この文書における用語のいずれかの意味又は定義が、参考として組み込まれる文献における用語のいずれかの意味又は定義と対立する範囲については、本文書におけるその用語に与えられた意味又は定義を適用するものとする。
【００７２】
本発明の特定の実施形態を説明及び記載してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な他の変更及び修正を行えることが、当業者には明白であろう。従って、本発明の範囲内にあるこうした全ての変更及び修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【国際調査報告】
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