(57)【要約】  本発明は、様々な化合物、とりわけＤ３受容体の強力で特異的なアンタゴニストである化合物の合成において、式（Ｉ）［式中、Ｘは、窒素または硫黄であってよく；Ｈｅｔは、アリールまたはヘテロアリールを意味し；その各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＲ２Ｒ３、シアノまたはＺ基から選択される１個〜４個のＪ基により置換されていてもよく；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ３または−ＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ベンジルであり；その各々は１個〜４個のＪ基により置換されていてもよい］で示される重要な中間体を調製するのに有用な新規の方法であって、以下のスキームＩ［ここで、工程ａは、式（ＩＩ）で示される化合物を得るための、化合物（ＩＩＡ）の塩基性条件下での３−チオセミカルバジド誘導体との反応、次に無機塩基およびｎ−プロパンホスホン酸環状無水物を用いた処理、そして最後に無機酸を用いたｐＨ調節を意味する］に従う方法に関する。2009532428.tif 000016
2009532428.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009532428.tif 000014
［式中
Ｘは、窒素または硫黄であってよく；
Ｈｅｔは、アリールまたはヘテロアリールを意味し；その各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＲ２Ｒ３、シアノもしくはＺ基から選択される１個〜４個のＪ基によって置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ３または−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ベンジルであり；その各々は、１個〜４個のＪ基により置換されていてもよい］
で示されるチアゾールまたはトリアゾール誘導体の製造方法であって、以下のスキーム１：
スキーム１
【化２】
2009532428.tif 000015
［ここで、
工程ａは、式（ＩＩ）で示される化合物を得るための、化合物（ＩＩＡ）の塩基性条件下での３−チオセミカルバジド誘導体との反応、次に無機塩基およびｎ−プロパンホスホン酸環状無水物を用いた処理、そして最後に無機酸を用いたｐＨ調節を意味する］
に従う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は様々な化合物、とりわけＤ３受容体の強力で特異的なアンタゴニストである化合物の合成において重要な中間体を調製するのに有用な新規の方法に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009532428.tif 000003
［式中
Ｘは、窒素または硫黄であってよく；
Ｈｅｔは、アリールまたはヘテロアリールを意味し；その各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＲ２Ｒ３、シアノもしくはＺ基から選択される１個〜４個のＪ基によって置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ３または−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ベンジルであり；その各々は、１個〜４個のＪ基により置換されていてもよい］
で示されるチアゾールまたはトリアゾール誘導体を製造するための新規な方法であって、以下のスキーム１：
スキーム１
【化２】
2009532428.tif 000004
［ここで、
工程ａは、式（ＩＩ）で示される化合物を得るための、化合物（ＩＩＡ）の塩基性条件下での３−チオセミカルバジド誘導体との反応、次に無機塩基およびｎ−プロパンホスホン酸環状無水物（propane phosphonic cyclic anhydride）を用いた処理、そして最後に無機酸を用いたｐＨ調節を意味する］
に従う方法に関する。
【０００３】
基または基の一部として本明細書中で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１個〜６個の炭素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を意味し、そのような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチルまたはヘキシルが挙げられる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
用語「ハロＣ１−Ｃ６アルキル」は、１つまたはそれ以上の炭素原子を有し、その少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置換されているアルキル基を意味し、例えばトリフルオロメチル基およびその類似物がある。
用語「Ｃ１−Ｃ６チオアルキル」は、直鎖または分岐鎖のチオアルキル基であってよく、例えば、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオイソプロピル、チオブチル、チオｓｅｃ−ブチル、チオｔｅｒｔ−ブチルおよびその類似物であってよい。
【０００４】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、１つまたはそれ以上の二重結合を含有し、そして２個〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素ラジカルを示し、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−ヘキセニルおよびその類似物がある。
用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であってよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたはメチルプロパ−２−オキシおよびその類似物であってよい。
【０００５】
用語「ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基」は、少なくとも１個のハロゲン、好ましくはフッ素により置換されている、上記と同意義のＣ１−Ｃ６アルコキシ基であってよく、例えばＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３であってよい。
用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、１つまたはそれ以上の三重結合を含有し、そして２個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを示し、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルおよびその類似物が挙げられる。
用語「アリール」は、芳香族炭素環部分、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。
【０００６】
用語「ヘテロアリール」は、５員〜１０員の芳香族複素環であって、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、そして少なくとも１個の炭素原子を含有する、単環式および二環式環系の両方を含む芳香族複素環を意味する。
代表的なヘテロアリールには、限定するものではないが、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、およびベンゾジオキソリルが挙げられる。
【０００７】
用語「５員〜６員ヘテロ環」は、上記定義に従い、飽和、不飽和もしくは芳香族のいずれかの、そして窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む５員〜６員の単環式複素環であって、その窒素および硫黄へテロ原子は酸化されていてもよく、またその窒素へテロ原子は４級化されていてもよい５員〜６員の単環式複素環を意味する。ヘテロ環には、上記と同意義のヘテロアリールが含まれる。ヘテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して連結され得る。かくして、本用語には、限定するものではないが、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルおよびその類似物が挙げられる。
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
式（Ｉ）で示される化合物は、限定するものではないが、国際公開第２００５／０８０３８２号に開示されるように、式（ＩＡ）：
【化３】
2009532428.tif 000005
［式中、
Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、およびインダゾリルからなる群より選択され；
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルカノイルからなる群より独立して選択されるか；またはＲ５基に対応し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、あるいはフェニル基、ヘテロシクリル基、５員もしくは６員の複素環式芳香族基、または８員〜１１員の二環式基であり、これらの基のいずれもハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、および２−ピロリジノニルからなる群より選択される部分であり、該基はハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、もしくはＣ１−４アルカノイルから選択される１個もしくは２個の置換基により置換されていてもよく；
ならびに、Ｒ１が塩素であり、そしてｐが１である場合、該Ｒ１は当該分子の残部との結合に対してオルト位には存在せず；ならびに、Ｒ１がＲ５に対応する場合、ｐは１である］
で示されるＤ３アンタゴニストの製造に有用であり得る。
【０００９】
他の化合物を製造するための中間体としての式（Ｉ）で示される化合物は、国際公開第２００５／０８０３８２号に開示されるように好都合に官能基を有し得る。例示を実施例の項にて報告する。
国際公開第２００５／０８０３８２号に記載される、式（Ｉ）で示される化合物の調製では、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と共に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）が用いられた。
この試薬の産業基準における不利益は、次のようにまとめることができる：
ＨＯＢｔおよびその副産物は爆発性を有し、そしてＤＣＣおよびその副産物は完全に取り除くことが常に困難である。
【００１０】
本方法は、縮合剤としてｎ−プロパンホスホン酸環状無水物、Ｔ３Ｐを用いることにより上記の問題を解決する。
【化４】
2009532428.tif 000006
【発明の効果】
【００１１】
Ｔ３Ｐは、H．Wissmannにより１９８０年にペプチド合成にはじめて用いられ（Angew. Chem., 1980, 92, 129）、そして、他の一般的な縮合剤、例えばＤＣＣと比べてほとんど毒性がなく安全であるため、有機合成において着実に重要性が増している。
この試薬では、水に不溶性の副産物がほとんど生じない。Ｔ３Ｐは、本発明の方法において酢酸エチル中５０％溶液として用いられ、その中間体ヒドラジンカルボチオアミドの単離を要しない。同様に、Ｔ３Ｐは、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中５０％溶液として利用可能であり、本発明の方法に用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の工程は、より詳細には、次のように記載することができる：
【化５】
2009532428.tif 000007
一般的に商業的に入手可能であるか、または文献にある既知の方法に従って調製され得る、出発物質である複素環式カルボン酸は、１当量を適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド；酢酸エチル；アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン、そして他の極性の非プロトン性溶媒）に好都合に溶解させることができ、そして、わずかに過剰量（１．１０当量）の３−チオセミカルバジド誘導体、例えば４−メチル誘導体で処理し得る。次いで、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、また場合により他の脂肪族の芳香族アミン）を室温（ＲＴ）で加える。
次いで、Ｎ−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％ｗ／ｗ）を０度〜４０度の温度範囲で滴加し得る。次いで、この添加により約０℃になる場合もあるので、温度を２０分〜６０分にわたって１５℃未満に維持する。次いで、得られた混合物を２０℃で２時間〜１６時間攪拌した。
【００１３】
次いで、その混合物を、適当な無機塩基水溶液を用いて塩基性ｐＨに達するまで希釈する。適切な塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムから選択され得る。
次いで、得られた二層性の混合物（観察される場合）を分離させ、その上層の有機層を棄てる。次いで、その水層を５０℃〜９０℃（内部温度）に半時間〜数時間、反応が終了するまで加熱する。
２０℃まで冷却した後、次いで、要すればそのｐＨ（４〜８）を調節するために、適当な鉱酸（例えば、ＨＣｌ  ３７％）をゆっくり加える。
次いで、その懸濁液を、２時間〜１６時間大まかに攪拌し、次いで、固体をろ過し、純水で洗浄し、そして乾燥するまで４０℃〜６０℃の真空オーブンで乾燥させる。最終生成物を亜リン酸誘導体により汚染されていない水性の混合物から単離する。
【００１４】
（実施例）
実施例においては、特に言及しない限り、
温度はすべて℃を意味する。赤外線スペクトルはＦＴ−ＩＲ装置にて測定した。化合物は、陽電子スプレー（ＥＳ＋）イオン化モードで操作される質量スペクトルにアセトニトリル中に溶解された試料を直接注入により分析した。陽子磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚで記録され、化学シフトは内部標準として用いられるＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場側（ｄ）で報告され、一重線（ｓ）、ブロード一重線（ｂｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）と割り当てられる。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck AG Darmstaadt, Germany）により行った。次の略語が本明細書中で用いられる：Ｔ３Ｐ＝Ｎ−プロパンホスホン酸環状無水物、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。
【００１５】
実施例１
４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンの調製
【化６】
2009532428.tif 000008
４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（商業的に入手可能）（１２．９ｇ、１０１．５ミリモル）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、４−メチル−３−チオセミカルバジド（１１．６１ｇ、１．１０当量）で処理した。次いで、ＤＩＰＥＡ（３１，０ｍＬ、１．７５当量）を２０℃で加えた。氷浴で冷却し、温度を２０分にわたって１５℃未満に維持しながら、ＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐ  ５０％ｗ／ｗ（９０ｍＬ）を滴加した。次いで、得られた混合物を６時間２０℃で攪拌した。
その混合物を、ＮａＯＨ  ４Ｍ（１２０．０ｍＬ）で希釈した。得られた二相性の混合物を分離させ、その上層の有機層を棄てた。水層（ｐＨ８）をさらなるＮａＯＨ  ４Ｍ（６０ｍＬ）を用いてｐＨ＝１１に調節し、次いで、７０℃（内部温度）に３０分間加熱した。一晩冷却した後、ＨＣｌ  ３７％を、ｐＨ＝５に達するまでゆっくり加えた。
懸濁液を８時間攪拌し、次いで、その固体をろ過し、水（６０ｍＬ）で洗浄し、そして４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。
収量：１０．４８ｇ、５３．４ミリモル、理論上５３％
1H NMR（DMSO-d6, 600 MHz, δ ppm）：14.11（bs, 1H）、8.60（s, 1H）、3.61（s, 3H）、2.33（s, 3H）
MH+=197
【００１６】
実施例２
５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンの調製
【化７】
2009532428.tif 000009
２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（商業的に入手可能）（５ｇ、３１．８ミリモル）と４−メチル−３−チオセミカルバジド（３．６８ｇ、１．１０当量）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１０．０ｍＬ、１．８０当量）を２０℃で加えた。氷浴で冷却し、温度を１０℃未満に維持しながら、ＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐ  ５０％ｗ／ｗ（３５ｍＬ、１．５０当量）を滴加した。次いで、得られた混合物を２０℃で２時間攪拌した。
その混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮａＯＨ  ４Ｍ（２０．０ｍＬ）を加えた。有機相を棄て、水相を７０℃（内部温度）にまで９０分間加熱した。５０℃まで冷却した後、ＨＣｌ  ３７％をｐＨ＝６．５に達するまでゆっくり加えた。
懸濁液を５℃に冷却し、固体をろ過し、水で洗浄し、次いでそれを４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。
収量：５．４５ｇ、２４．４ミリモル、理論上７７％
1H NMR（DMSO-d6, 600 MHz, δ ppm）：14.02（bs, 1H）、3.39（s, 3H）、2.69（s, 3H）、2.34（s, 3H）
MH+=227
【００１７】
実施例３
４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンの調製
【化８】
2009532428.tif 000010
２−メチルニコチン酸（商業的に入手可能）（５ｇ、３６．５ミリモル）と４−メチル−３−チオセミカルバジド（４．２２ｇ、１．１０当量）を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１４．５ｍＬ、２．２８当量）を２０℃で加えた。氷浴で冷却し、温度を１５℃未満に維持しながら、ＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐ  ５０％ｗ／ｗ（３２．５ｍＬ、１．５０当量）を滴加した。次いで、得られた混合物を２０℃で９０分間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮａＯＨ  ４Ｍ（１８．５ｍＬ）を加えた。有機層を棄て、次いで、残りの水層を７０℃（内部温度）にまで２時間４５分間加熱した。外界温度に冷却した後、ｐＨ７．５〜８．０の懸濁液を得た。
ＨＣｌ  ３７％を、ｐＨ＝５に達するまでゆっくり加えた。
固体をろ過し、次いでそれを４０℃の乾燥オーブンで一晩乾燥させた。
収量：７．０４ｇ、３４．１ミリモル、理論上９３％
1H NMR（DMSO-d6, 600 MHz, δ ppm）：14.01（bs, 1H）、8.66（dd, 1H）、7.96（dd, 1H）、7.42（dd, 1H）、3.29（s, 3H）、2.42（s, 3H）
MH+=207
【００１８】
実施例４
４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンの調製
【化９】
2009532428.tif 000011
４−ピリダジンカルボン酸（商業的に入手可能）（５ｇ、４０．３ミリモル）と４−メチル−３−チオセミカルバジド（４．６６ｇ、１．１０当量）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ、１．７８当量）を２０℃で加えた。氷浴で冷却しながら、温度を２０℃未満に維持し、ＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐ  ５０％ｗ／ｗ（３６ｍＬ、１．５０当量）を滴加した。次いで、得られた混合物を２０℃で３０分間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮａＯＨ  ４Ｍ（２０．０ｍＬ）を加えた。有機層を棄て、残った水相を５時間７０℃（内部温度）に加熱した。外界温度にまで冷却した後、ｐＨ約７．５〜８．０の懸濁液を得た。ＨＣｌ  ３７％を、ｐＨ＝５に達するまでゆっくり加えた。固体をろ過し、水（２０ｍＬで３回）で洗浄し、次いでそれを４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。
収量：６．３７ｇ、３３．０ミリモル、理論上８２％
1H NMR（DMSO-d6, 600 MHz, δ ppm）：14.29（bs, 1H）、9.58（d, 1H）、9.47（d, 1H）、8.09（d, 1H）、3.64（s, 3H）
MH+=194
【００１９】
実施例５
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンの調製
【化１０】
2009532428.tif 000012
４−メチル−３−チオセミカルバジド（４．５ｇ、４２．８ミリモル）を、攪拌しながらＤＭＦ（１２．５ｍＬ、２．５容量）に溶解した。商業的に入手可能な２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシル酸（５ｇ、３５．４ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１５．５ｍＬ、８９ミリモル）を加えた。混合物を、氷水浴を用いて５℃にまで冷却し、酢酸エチル中のＴ３Ｐ  ５０％ｗ／ｗ溶液（４５．５ｍＬ、７６．４ミリモル）を、温度を１０℃未満に維持しながら、液滴で１５分添加した。その添加の終わりに、混合物を外界温度に達するまで放置し、窒素存在下にて２時間攪拌した。その混合物を、水２２．５ｍＬおよびＮａＯＨ  ３２％ｗ／ｗ溶液２２．５ｍＬを用いて攪拌しながら希釈した（最終ｐＨ＝１２）。分離後、上層の有機層を棄て、一方、水相を７０℃（内部６５℃）にまで加熱した。混合物のｐＨを経時的に確認し、要すればｐＨを１２に調節した。加熱は、総時間３時間に保った。
外界温度にまで冷却した後、２．５ｍＬのＨＣｌ  ３７％ｗ／ｗ溶液を、ｐＨ８になるまで加えた。
固体が沈殿し始め、そして、その懸濁液を一晩攪拌した。
その混合物をろ過し、そのケークを２２．５ｍＬの水で洗浄し、そして回収した固体を４０℃の真空オーブンで５時間乾燥させた。
収量４．２８ｇ；理論上５７％
1H-NMR
600 MHz, DMSO-d6：2.26（3H, s）、2.48（3H, s）、3.59（3H, s）、14.07（1H, br. s.）
MH+ [211]
【００２０】
実施例６
４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン誘導体：４−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジンの調製
【化１１】
2009532428.tif 000013
４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（５ｇ；１当量、０．０２６ミリモル）とＫ２ＣＯ３３２５メッシュ（１．２当量、４．３ｇ）を、アセトン（１７．５ｍＬ）とメタノール（７．５ｍＬ）の混合液中に懸濁した。その懸濁液を４０℃にまで加熱し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．１当量、２．８ｍＬ）の全量を一回で加えた。懸濁液を４０℃で３時間攪拌し、次いで、周囲温度まで放冷させた。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、その混合物を約２０ｍＬまで蒸留した。その混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて希釈し、それを水（各１５ｍＬ）で洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４にて乾燥させ、ろ過し、そして約２０ｍＬにまで蒸留した。得られた溶液を３０分間かけて攪拌しながら外界温度にまで放冷させ、それをさらに３０分攪拌した。この間に、生成物部分は溶液より沈降した。ヘプタン（４０ｍＬ）を３０分間かけて滴加し、得られた懸濁液を少なくとも６時間攪拌した。その懸濁液をろ過し、ケークをＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／２（１５ｍＬ）の混合液で洗浄した。標記化合物４−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジンを、一定の重量に達するまで４０℃のオーブンで乾燥させた。
収量：理論上６１％、４．２７ｇ
MS：[MH]+ 270
NMR（DMSO-d6, 600MHz；δ ppm）：9.61（dd, 1H）；9.43（dd, 1H）；8.07（dd, 1H）；3.78（t, 2H）；3.73（s, 3H）；3.31（t, 2H）；2.17（m, 2H）
【００２１】
限定するものではないが、本明細書中で引用される特許および特許出願を含む全ての文献は、各々個別の文献を具体的かつ個別に示すことで完全に説明したかのように出典明示により本明細書中の一部とされるように、出典明示により本明細書の一部とされる。
本発明は、上記明細書に記載される具体的で好ましい基の組み合わせのすべてに及ぶことは理解されよう。
【００２２】
この詳細な説明および特許請求の範囲が一部をなす本出願は、いかなる後願においても優先権の基礎として用いることができる。そのような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載のすべての態様または態様の組み合わせに及び得る。それらは、生成物、組成物、方法または使用クレームの形式であってよく、例証として、また限定することなく、添付の特許請求の範囲を含み得る。
【国際調査報告】
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