(57)【要約】  本発明は、患者の吸息の流れを利用し、粉末投与量の脱凝集と分散のために空気弾性エレメント（ＤＰＩ）のエネルギーを集中するドライパウダー吸入器を含む。この結果、患者の吸息能力に無関係に投与量を送達するドライパウダー吸入器となり、従来のドライパウダー吸入器の大きな問題を解決する。空気弾性エレメントの高い張力は、高い周波数の振動と改良された粉末分散を生じさせる。空気弾性エレメントの張力は、ドライパウダー吸入器を患者に渡す前に、修正することができ、一人の患者又はグループの患者に個別化することができる。また、ドライパウダー吸入器は、気流がそのデバイスを通過するときに乱れを増加させる特徴を有し、粉末の分散と脱凝集をさらに促進する。粉末投与量は、空気弾性エレメント上に直接分配することができ、又はブリスター包装に隣接して存在してもよい。
2009528889.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品を患者に送達するためのドライパウダー吸入器であり、
（ａ）外側表面と２つの内壁、及び開放中央チャンバーの右に配置された右チャンバーと開放中央チャンバーの左に配置された左チャンバー、を備えたケーシングであって、該内壁は、ケーシングと２つの閉鎖チャンバーの中を空気が流れることができる開放中央チャンバーを形成し、該中央チャンバーは、前端、後端、左壁、右壁、及び中央分配領域をさらに備え、該中央チャンバーの後端は、気流入口の前方に気流改質器をさらに備え、該気流改質器は、該左壁から該右壁に延在する複数の三角形ロッドをさらに備え、該三角形ロッドの上と下を空気が通ることが可能な渦をもたらす、ケーシング、
（ｂ）該中央チャンバーの後から該ケーシングの外側表面を通って延在する複数の気流入口、
（ｃ）（１）粉末投与量を持つ空力弾性膜であって、該膜は、使用済端と未使用端を有し、該膜は、第１スプールと第２スプールの２つのスプールの間に巻かれ、該第１スプールは、該左チャンバーに位置する未使用端を備え、該第２スプールは、該右チャンバーに位置する使用済端に取り付けられ、該中央分配領域を横切る左壁のスロットを通り、かつ該第２スプールの右壁のスロットを通って走る空力弾性膜をもたらす、空力弾性膜、（２）スプールの中央を通って走る２つの車軸であって、第２スプールの車軸は、同心バネを備え、バネ仕掛の車軸が作動したとき、第１スプールから第２スプールに空力弾性膜が移行する、２つの車軸、及び（３）該第１スプールに直接隣接した該空力弾性膜を拘束するローラーであって、該空力弾性膜に付加的張力をもたらす、ローラー、
を備えた、該中央分配領域にかかる空力弾性エレメント、
（ｄ）チャンバーの床に固定して取り付けられた、１つは右チャンバーに１つは左チャンバーにある２つのベースクランプであって、その上で該空力弾性膜が静止し、該クランプは、該スプールと該左壁及び該右壁の間に位置する、２つのベースクランプ、
（ｅ）該ベースクランプの上に位置する２つの上側クランプであって、該ベースクランプの上に降下して、該中央分配領域を横切って該空力弾性エレメントを適所に保持する、２つの上側クランプ、
（ｆ）該２つの上側クランプに移動可能に取り付けられたクランクであって、該進行手段が作動して該クランクが移動すると該上側クランプを上昇させる、クランク、
（ｇ）該上側クランプと該左壁及び該右壁の間に位置し、クランクに移動可能に取り付けられた２つの張力付加ロッドであって、所定のレベルまで降下して該空力弾性エレメントにさらに張力を与え、該進行手段が作動して該クランクが移動すると解除する、２つの張力付加ロッド、
（ｈ）該第１スプールと該左チャンバーの該ベースクランプの間に位置する粉末投与量アプリケーターであって、（１）少なくとも１回分の粉末投与量で満たされ、上端と底端を備えた分配シュート、（２）該分配シュートの底端のホイールであって、その周囲に多数のノッチを備え、そのノッチは、該ホイールが回転すると、該分配シュートから粉末を充填し、該空力弾性膜の上に空ける、ホイール、及び（３）２つの平坦化ローラーであって、該分配シュートと該ベースクランプの間の該空力弾性膜に対して１つは上に１つは下にあり、該空力弾性膜が該第１スプールから該第２スプールまで移動しながら該ローラーが回転し、該粉末を該空力弾性膜で充分に拘束して該粉末中の塊を破砕する、２つの平坦化ローラー、
を備えた粉末投与量アプリケーター、
（ｉ）内端と外端を備え、該内端が該チャンバーの前部を拘束する乱気流ノズルであって、該ケーシングの外側表面を通って延在し、該外端は、マウスピースを通って延在し、該ノズルは、空気と粉末をそれを通して吸入することができ、該内端から該外端に螺旋状に延在する少なくとも１つのチューブをさらに有し、それにより、該ノズルを通って流れる空気に乱れを生じさせる、乱気流ノズル、
（ｊ）該ケーシングの外壁に付随するマウスピースであって、該ノズルの外端を拘束する円筒状開口を備え、吸入すると、空気と粉末が該ドライパウダー吸入器から出て、患者の呼吸器系に入ることを可能にし、該マウスピースの上に患者の唇をすぼめて唇と該マウスピースの間にシールを形成するのに適切な形状を有する、マウスピース、
（ｋ）進行手段が作動すると、投与量カウンターが数を１つ変化させる仕方で進行手段に拘束された、外壁上の投与量カウンター、及び
（ｌ）クランクを回転して、上側クランプと張力付加ロッドを解除し、投与量カウンターを進行させ、分配シュートのホイールを回転させ、第２スプールのバネ仕掛の車軸を１つの位置だけ進行させ、第１スプールから第２スプールまで空力弾性エレメントを所定の距離で進行させ、粉末投与量を中央分配領域に移動させることができる、進行手段、
を備えた、ドライパウダー吸入器。
【請求項２】
該空力弾性エレメントが、膜、フィルム、リード、シート、パネル、又はブレードを含む群から選択された、請求項１に記載の医薬品を患者に送達するためのドライパウダー吸入器。
【請求項３】
該空力弾性エレメントを製造する材料が、ポリマー、薄い金属、及び金属コーティングされたポリマーを含む群から選択された、請求項１に記載の医薬品を患者に送達するためのドライパウダー吸入器。
【請求項４】
張力コントローラーが、スプール車軸に取り付けられ、該空力弾性膜の張力が、手動で固定されてスプール車軸をわたして維持されることを可能にし、張力ロッドの必要性を除く、請求項１に記載の医薬品を患者に送達するためのドライパウダー吸入器。
【請求項５】
該粉末投与量アプリケーターが、
（ａ）少なくとも１回分の投与量で満たされた該空力弾性膜の上の分配シュート、及び
（ｂ）前記進行手段が作動すると回転する分配ディスクであって、該空力弾性膜と該分配シュートの間に位置して分配シュートの底端に接触し、該分配ディスクの１つのセクションに集まった複数の分配用開口をさらに備え、該ディスクが分配シュートを通り過ぎて回転すると、正確な量の粉末が分配用開口を通って落ちる、分配ディスク、
を備えた、請求項１に記載の医薬品を患者に送達するためのドライパウダー吸入器。
【請求項６】
（ａ）請求項１の該空力弾性エレメントの代わりに２つのスプールに取り付けられたブリスターストリップ包装であって、各々が粉末投与量で満たされて剥離可能な上層で覆われた少なくとも１つの個別の投与カップを備え、該投与カップは、該ストリップの長さにそって連続的に配置された、ブリスターストリップ包装、
（ｂ）該中央分配領域を横切って固定的に伸張された空力弾性エレメントであって、該空力弾性エレメントは、該空力弾性エレメントがアクチュエーターとして作用する付近で、中央分配領域のブリスターストリップ包装に平行であり、該ブリスター包装と接触し、患者による吸入の際に該空力弾性エレメントが振動を始めると粉末投与量を分配する、空力弾性エレメント、及び
（ｃ）該粉末投与量アプリケーターを置き換える粉末投与量開口器であって、該ブリスターストリップが該第１スプールと該第２スプールの間を進行するとき、１回の投与のために該ブリスターストリップ包装から上層を除去することができる、粉末投与量開口器、
をさらに備える、請求項１に記載の医薬品を患者に送達するためのドライパウダー吸入器。
【請求項７】
該ブリスターストリップ包装が、同時の複数薬物投与のための複数の小さな投与用カップの集団を備え、該集団が、ブリスターストリップの長さにそって連続的に配置された、請求項３に記載の医薬品を患者に送達するためのドライパウダー吸入器。
【請求項８】
該空力弾性エレメントが、空力弾性でかつ変形可能な膜であり、ブリスターストリップ包装と同じ形態の粉末投与量で満たされた少なくとも１つの個別の投与用カップを備え、該投与用カップは、変形して粉末投与量を周りの膜のレベルまで上昇させる、請求項１に記載の医薬品を患者に送達するためのドライパウダー吸入器。
【請求項９】
該吸入器が、１回分の粉末投与量を含む、請求項１に記載の医薬品を患者に送達するためのドライパウダー吸入器。
【請求項１０】
（ａ）進行手段を作動し、
（ｂ）患者の唇をマウスピースの周りですぼめさせ、そして
（ｃ）ドライパウダー吸入器が、粉末の１回分の投与量を患者の呼吸器系の中に送達するように、患者に吸入させる、
各工程を含む、請求項１に記載のドライパウダー吸入器を用い、吸入によって粉末を分配する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広くは、吸入器、ドライパウダー吸入器、吸入フローに関し、より詳しくは、ドライパウダー吸入器の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）は、ＣＦＣ噴霧剤を使用することなく薬物エアロゾルを送達するための定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩの有望な代替である（非特許文献１〜３参照）。
【０００３】
典型的に、ＤＰＩは、粉末薬剤、又は賦形剤及び／又は他の成分を含む薬剤混合物を送達する構成にされる。従来は、多くのＤＰＩは、受動的に操作されており、粉末によって提供される薬物を分配する患者の吸入努力に頼っていた。不都合なことに、吸入能力は患者ごとに変わることがあり、場合により、特に患者が喘息発作又は気道を閉塞しがちな呼吸系疾病を患っているならば、同じ患者でも服用ごとに変わることがあるため、この受動的操作は、乏しい投与量の一定性をもたらすことがあり得る。
【０００４】
一般的に言えば、公知の１回分又は複数回分の投与量のＤＰＩデバイスは、（ａ）分配前にデバイスに挿入可能な薬物を含むカプセルのような、個々の予め計量された用量、又は（ｂ）適切な投与量を分配する分配チャンバーを経由して患者に連続量の薬物を投与するように構成された多量の粉末溜めを使用する（非特許文献４〜５参照）。
【０００５】
操作において、ＤＰＩデバイスは、ドライパウダーの所望の物理的形態（微粒子サイズなど）の均一なエアロゾル分散量を、患者の気道に投与し、それを所望の堆積箇所に導こうとする。患者が、充分な呼吸努力を提供できなければ、とりわけ、気道の下側部分までの薬物浸透の範囲は、妨げられることがある。これは、患者の口又は喉への粉末の早過ぎる堆積をもたらすことがある。
【０００６】
多くの妨害が、ＤＰＩの性能に不都合に影響を及ぼすことがある。例えば、ドライパウダー薬物混合物中の小サイズの吸入可能粒子は、凝集及び／又は凝固の力に曝されることがあり（即ち、ある種類のドライパウダーは凝集しやすく、これは典型的に、薬物を一緒に結合させる粒子によって生じる）、乏しい流動性と不均一性の分散をもたらすことがある。また、上記のように、多くのドライパウダー処方は、薬物の流動性を促進するために、大きめの賦形剤粒子を採用する。しかしながら、賦形剤からの薬物の分離のみならず凝集の存在は、付加的な吸入努力を必要とすることがあり、こらはやはり、患者の空気流内の粉末の安定な分散に影響することがある。不安定な分散は、薬物が、その好ましい堆積／目的箇所に到達するのを妨げ、他の場所に過度の量の薬剤を早期に堆積させることがある。
【０００７】
さらに、多くのドライパウダー吸入器は、デバイス内にかなりの量の薬物を保有することが可能なことから、とりわけ経時的に問題なことがある。典型的に、この問題は、デバイスが分解・洗浄され、それが正しい使える状態にあることの確認を必要とする。また、多くのこれらのドライパウダー薬物の吸湿性は、デバイスが周期的に洗浄・乾燥されることを必要とすることがある。
【０００８】
多くのいろいろな吸入デバイスが、従来の受動的吸入器に付随する問題を解決しようとして設計されてきた。例えば、特許文献１は、解凝集・エアロゾル化のプランジャーロッド又はバイアスハンマーとソレノイドを有するドライパウダー吸入デバイスを開示・クレイムしている。特許文献２は、その中に含まれる粉末の効率的放出を達成するために、カプセルを振動させるバッテリー電源のソレノイドブザーの使用を開示している。それらのデバイスは、ドライパウダーの放出が、患者の呼吸力に無関係に導入されるエネルギーの使用によって効果的に促進可能であるという提案に基づく。
【０００９】
特許文献３は、回転可能なキャリアディスクを備え、せん断層を引き剥がして粉末薬物内容物を放出するアクチュエーターを用いた、せん断層によりシールされたブリスターシェルを有するドライパウダー吸入器送達システムを開示・クレイムしている。また、このデバイスは、吸入器の底部に取り付けられたつり下げのマウスピースカバーを備える。
【００１０】
特許文献４は、呼吸用エアロゾルを発生させるために患者の吸気努力を用いる粉末吸入器を開示・クレイムしている。また、特許文献４の発明は、薬物支持容器を画定する窪んだ井戸又はブリスターを回転・支持することができるカートリッジを含む。バネ仕掛けのカートリッジは、鋭いエッジを持つ導管にブリスターを押し付け、ブリスターを破裂させて薬物を放出させ、それを空気導入管から空気吸引して捕獲し、エアロゾル化した薬物がエアロゾル出口導管から放出される。
【００１１】
特許文献５は、エアロゾル化用粉末が、特定の粉末について予め定められた非線形信号を用いてシミュレーションされる、圧電性ポリマーの包装を含むドライパウダー吸入器を記載している。
【００１２】
近年、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）は、とりわけ合衆国において、広範囲な用途を獲得している。現在、ＤＰＩ市場は、４０億米国ドルを超えるに値するものと推定される。ドライパウダー吸入器は、送達が可能な広範囲な投与量、粉末形態における薬物の優れた安定性（冷凍しない）、無菌の維持容易性、非オゾン枯渇、及び圧迫と呼吸の協調の不必要性といった付加的な長所を有する。
【００１３】
多くの治療化合物が肺を経由して送達するのに大きな可能性を有する（例えば、非特許文献６、７参照）。生物製剤の非観血的送達の研究において（現在は注射しなければならない）、低い代謝的薬物の分解を示す肺の非常に高い吸収性の表面領域が、インスリンのようなタンパク質の全身的送達に使用できることが分かっている。従来、注射によって投与された小分子量の薬物の投与は、現在、作用の非観血的で迅速な開始を提供する、又は肺に作用する薬物の治療比を改良する（例えば、肺癌）のいずれかのような、吸入ルートを経る研究の下にある。
【００１４】
肺疾患の遺伝子治療は、未だにその乳児期にあるが、現在の未達の医療ニーズに対し、価値のある解決を提供することができた。気道が非観血的仕方で生物工学的治療のための真の機会を提供し得るとの認識が、最近、吸引インスリン製品のＥｘｕｂｅｒａ（商標）について得られた。この製品は、米国食品医薬品局による承認の推薦を得ており、気道を経由して投与されるべき他の生物製剤についても広い機会をもたらすであろう。
【００１５】
全ての吸引服用形態に対する重要事項は、治療剤の「呼吸投与量」を最大限にするニーズである（肺に堆積する粒子は、空気力学的直径が５．０μｍ未満）。しかしながら、噴霧剤ベースの吸入器と現状のＤＰＩシステムは、双方とも、送達量の２０％未満の肺堆積効率を達成するに過ぎない。粉末系が限られた効率を有する主な理由は、粒子径（直径５μｍ未満の粒子）と粉末の解離を妨げる強固な粒子間力との間のバランスが困難なことである（粒子径が１０μｍ未満で強い凝集力が支配し始める）（非特許文献８）。このように、効率的な肺堆積のためにエアロゾルを発生するデバイスから粉末製剤を引き込むため、ＤＰＩは、かなりの吸息力を必要とする（ＤＰＩについての典型的なメカニズムを例証する図１参照）。多くの患者、とりわけ、呼吸器疾患の重大な患者群である喘息患者、子ども、及び高齢患者は、こうした労力を払うことができない。殆どのＤＰＩにおいて、微細な凝集性粉末を効率的に解凝集させるためには、約６０Ｌ／分の気流が必要である。全ての現状で入手可能なＤＰＩは、この起こり得る欠点が問題である。
【００１６】
複数の研究が、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）から放出される投与量が気流の速度に依存することを示している（非特許文献９参照）。増加する気流は、気流中に位置する粒子に作用する流体の流体抵抗を高めることから、薬物の分散を高める。Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）デバイス（一般的なＤＰＩ）は、子どもには適切でなく、これは、この患者群によって得られる低い流量のためである（非特許文献１０参照）。
【００１７】
２つの主要なＤＰＩデバイスを通して患者が吸い込むとき、吸入速度のかなりの患者間の変動が見出されている。その固有の変動は、いくつかの企業に、吸入器にエネルギーを与える（即ち、「活性」ＤＰＩ）様式を評価することを促した。現在のところ、活性ＤＰＩは市販されていない。検討下の活性吸入器は、圧縮空気、圧電アクチュエーター、及びモーターを使用する技術を盛り込む。それらの吸入器の設計は、非常に複雑であり、多くの可動部と構成要素を使用する。それらのデバイスの複雑性は、高コスト、構成要素の損傷の危険、複雑な製造手順、費用のかかる品質管理、規制の認可と免除のための仕様に適合する難しさ（食品医薬品局）などのいくつかの大きな欠点を示す。
【００１８】
あるいは、粉末技術は、ＤＰＩの流速依存性に対するあり得る解決を提供する。例えば、５〜３０μｍの幾何学的サイズを有するが１〜５μｍの空気力学的サイズを有する中空多孔質の微粒子は、同じ質量の小さい粒子よりも分散のために必要な力が小さい。このことは、流れに依存しない薬物分散をもたらし得るが関連した物理化学的特性を有するいくつかのタイプの薬物に制限されがちである。
【００１９】
このように、現状のドライパウダー吸入器システムに関し、患者が受け入れる一回分が受動的分散器を通して患者が吸入することができる流量に高度に依存するといった問題事項などの、いくつかの問題がある。この問題に対するあり得る解決を述べる何人かの患者は、粉末の分散を助長し、かつ患者の吸入特性へのこの用量依存を除くため、外的なエネルギー源を採用する。これらのデバイスの１つだけが、市場に出回っており、米国食品医薬品局のような監督官庁に承認されている。承認されたとしても、これらの複雑なデバイスは、恐らく、製造と品質管理に大きなコストがかかり、患者に対する薬物のコストに大きな影響を有し得るであろう。
【特許文献１】米国特許第５６５５５２３号明細書
【特許文献２】米国特許第３９４８２６４号明細書
【特許文献３】Eiseleらの米国特許第６０２９６６３号明細書
【特許文献４】Piperらの米国特許第５５３３５０２号明細書
【特許文献５】Crowderらの米国特許第６８８９６９０号明細書
【非特許文献１】Crowder et al., 2001: an Odyssey in Inhaler Formulation and Design, Pharmaceutical Technology, pp. 99-113, July 2001
【非特許文献２】Peart et al., New Developments in Dry Powder Inhaler Technology, American Pharmaceutical Review, Vol. 4, n.3, pp. 37-45 (2001)
【非特許文献３】Martonen et al. 2005 Respiratory Care, Smyth and Hickey American Journal of Drug Delivery, 2005
【非特許文献４】Prime et al., Review of Dry Powder Inhalers, 26 Adv. Drug Delivery Rev., pp. 51-58 (1997)
【非特許文献５】Hickey et al., A new millennium for inhaler technology, 21 Pharm. Tech., n. 6, pp. 116-125 (1997)
【非特許文献６】Martonen T., Smyth HDC, Isaccs K., Burton R., "Issues in Drug Delivery: Dry Powder Inhaler Performance and Lung Deposition": Respiratory Care. 2005, 50(9)
【非特許文献７】Smyth HDC, Hickey, AJ., "Carriers in Drug Powder Delivery: Implications for Inhalation System Design": American Journal of Drug Delivery, 2005, 3(2),117-132
【非特許文献８】Smyth HDC, Hickey, AJ., "Carriers in Drug Powder Delivery: Implications for Inhalation System Design": American Journal of Drug Delivery, 2005, 3(2),117-132
【非特許文献９】Martonen T., Smyth HDC, Isaccs K., Burton R., "Issues in Drug Delivery: Dry Powder Inhaler Performance and Lung Deposition": Respiratory Care. 2005, 50(9)
【非特許文献１０】Martonen T., Smyth HDC, Isaccs K., Burton R., "Issues in Drug Delivery: Dry Powder Inhaler Performance and Lung Deposition": Respiratory Care. 2005, 50(9)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、ドライパウダー吸入器、及びドライパウダーとして吸入用に送達される化合物を保持する関連の一回分又は複数回分投与量の包装を含む。ドライパウダー吸入器は、受動的デバイスと活性デバイスの間のギャップを橋渡し、各デバイスの主な問題を解決する。吸入器は、患者の吸息性のフロー吸入手技によって発生するエネルギーを用いて作動する受動的デバイスである。ここで、デバイス内の気流によって発生したエネルギーは、弾性要素を横切る気流によって引き起こされた振動を用いて、粉末に集中される。この様式において、吸入器は、粉末の物理化学的性質に合致するように弾性要素の共鳴周波数を調節することにより、最も効率的に粉末を分散するように「同調」することができる。また、弾性要素に振動を起させるのに用いられるエネルギーの一部は、弾性張力の形態（ポテンシャルエネルギー）で弾性要素に予め蓄えられているため、デバイス内に適切な振動を発生させるのに必要な気流の量は最小限にされる。吸入器の性能は、弾性張力を調節することによって、個々の患者の肺機能に対して調整することができる。このため、弱い肺機能の患者や吸気の際に気流を発生させるのに僅かな能力しない患者であっても、弾性要素に振動を引き起こすのに必要な流量を得ることができるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本出願は、単純なデザインから構築され、患者の吸息の流れを利用し、空気弾性振動によってエアロゾル中の粒子の脱凝集と分散のためにエネルギーを集中する、高度に効率的で再現可能なドライパウダー吸入器を開示し、クレイムする。本発明の基礎をなす原理は、効率の点で顕著に改良された吸入器性能を可能にする。さらに、本発明のデバイスと方法は、吸入器の性能が個々の患者の吸息流速に依存することを排除する。空気弾性の分散メカニズムの背後にある物理的原理は、単純で低コストの吸引器の設計を容易にさせる。さらに、吸入器の性能は、最適な個人に合わせた薬物送達のために、患者の肺機能に対して調整することができる。
【００２２】
弾性構造が、空力的負荷に曝されると、その変形は、新たな空力的負荷を生じさせることができ、流体構造の相互作用に帰結する。その相互作用は、バタツキと発散のようないくつかの空力弾性現象に帰結することができる（図１〜２参照）。典型的に、空力弾性は、航空機の翼、橋梁、タービン等の設計における有害な事象と考えられる。空力弾性モデルを設計するにおいて、空力的負荷は、通常、半経験的なモデルによって計算される。最新コンピューターの高い能力は、最近、いくつかの現実的なエンジニアリング問題について、計算流体工学（ＣＦＤ）を用い、全体的に三次元の粘稠な流れの数値的シミュレーションを可能にした。バタツキは、ある構造物を囲む流体が、動的エネルギーを吸収するのではなく、それをその構造物にフィードバックするときに生じる。典型的に、ある構造物は、所与の条件について、ある限界速度（バタツキ速度）までは安定であり、次いで、急激に、さらには破壊的なまでに、大きな動的運動を受ける。本発明は、空力弾性を利用し、動いている気流中で、薄膜上に付着した又はその上に位置する粒子の高められた分散を達成する。また、予測量の粒子を、変動する入力流量であっても分散させることができる。さらにまた、バタツキと空力弾性振動から生じる航空音響的振動を、吸入器の設計に使用し、適切な吸入流量が得られたことを示す正のフィードバックを患者に与える、即ち、最小限の有効流量が発生したときに笛又はブザーを鳴らすこともできる。
【００２３】
材料特性とフィルム張力は、空力弾性運動又はバタツキが生じる速度、即ち、患者の吸入のために粒子を移動流れの中に分散する速度を定めるであろう。変わり得る特性には、フィルムの剛性とフィルムに及ぼされる張力、ポリマーフィルムの厚さと幅、及び支持体間のフィルムの長さが挙げられる。
【００２４】
上記に詳しく述べた提案に基づくと、広範囲の患者の気流速度下で正確な薬物送達を達成するため、フローフィールドを修正することが必要である。図２は、ブラフボディの上で流れを有するフィルムにおける渦励起振動を形成する様子を示す。ロッド（三角形の断面で示す）の波紋における交互の渦による周期的な力が、フィルムに振動と空力弾性応答を発生させる。いろいろなサイズの三角形断面が、患者の流量に応じて、脱離周波数を変えるために挿入されてもよい。フィルムの張力もまた変えてもよい。関連の概念において、キャビティの共鳴は、フィルムを音響的に刺激するであろう。音響力の周波数は、キャビティの形状を変えることによって変化させてもよい。流れは、キャビティのへりで分離し、後部の近くで衝突する。キャビティの深さと長さは、音響力周波数を調節してフィルムに空気弾性応答を引き起こすため、１つのデバイス内で容易に調節可能である。患者の流速が、図２のように必要な空力弾性応答を引き起こすのに小さ過ぎれば、その構造は適切であることができる。
【００２５】
本発明の最も顕著な長所のいくつかは、（１）改良された吸入器の効率、（２）流速の独立性、及び（３）個人に合わせた薬物送達である。吸入器の効率は、粉末に付加的な分散エネルギーを直接与える流動励起振動（空力弾性振動）によって改良される。分散を最適化するように、振動の振幅、周波数、及び加速度は、粉末粒子と空力弾性基材の間の接着力に適合させることができる。
【００２６】
吸入器の流体機械的設計は、空力弾性応答を得るための臨界流量が低いことを確保することができるため、流速の独立性が達成され、即ち、粉末分散のための振動エネルギーは、全ての患者の肺機能に対して達成することができる。この臨界値を超える吸入流速の増加は、効率的なエアロゾル化と肺送達にとって必要ないであろう。
【００２７】
吸入器に対する修正（製造の際に又は薬局で医薬品が分配されたときに予め設定）は、いろいろな患者にとって容易に達成されるであろう。例えば、低い流量と少ない１回呼吸量を有する小児科患者は、最適な薬物粉末分配のために高い周波数の振動を必要とするかもしれない。より高い周波数の振動は、空力弾性エレメントに及ぼす張力を高めることによって得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明の好ましい態様は、患者の吸息能力と粉末の付着／凝集性にしたがって調節可能な、総合的に支援された分散システムを有するドライパウダー吸入器を含んでなる。吸入器は、その吸入器を通る気流に応えてバタつく又は振動する空力弾性エレメントを含んでなる。空力弾性エレメントは、患者によって動かされる気流の集中したエネルギーを、分散させる粉末に与える。空力弾性エレメントは、好ましくは、患者による吸入器を通して引き込まれる低流量において最適な振動応答に至る、張力下に保持される薄い弾性膜である。空力弾性エレメントは、好ましくは、分散のために、患者の吸息能力と粉末中の付着／凝集力にしたがって調節可能である。
【００２９】
吸入器そのものは、吸入器の内側に３つの相異なるチャンバーを形成する外側表面（７）と２つの内壁を備えたケーシングである。中央チャンバーは、基本的に、開口しており、患者によって吸入されると、吸入器を通って空気が流れる領域である。中央チャンバーは、ノズル（８）とマウスピース（９）に隣接した前端、通気口又は気流入口（３）に隣接した後端、及びそれを横切って空力弾性エレメント（１）が伸張する中央分配領域を有する。
【００３０】
内壁、１つの右壁、及び１つの左壁は、２つの封鎖チャンバー、即ち、開口中央チャンバーの右側の右チャンバーと開口中央チャンバーの左側の左チャンバーを形成する。各々の内壁は、少なくとも１つの開口を有し、その中を空力弾性膜が通る。吸入器の全ての他のエレメントは、これらの封鎖チャンバーの中に見られる。２つのエレメントは、これらのチャンバーの内側から吸入器の外側まで延在する。第１は、投与量カウンターであり、何回分の薬物が吸入器の中に残っているかを患者に示す。第２は、進行手段であり、レバー又はダイアルの形態を取り、分配されるべき吸入器内で次の服用の準備のために患者が作動させる。
【００３１】
空力弾性エレメントは、本発明のいくつかのエレメントを組み合わせる。好ましい態様において、空力弾性エレメントは、粉末投与量を備えた弾性膜であり、これは中央分配領域に広がる。膜は、使用済端と未使用端を有し、第１スプールと第２スプールの２つのスプール間に巻かれる。第１スプールは、未使用端を保持し、したがって、装着すると空力弾性膜の全てを収容する。第１スプールは、左チャンバーに位置し、使用済端に取り付けられた第２スプールは、右チャンバーに位置し、左壁のスロットを通って中央分配領域を横切り、左壁のスロットを通って第２スプールに至る空力弾性膜をもたらす。車軸が、各スプールの中央を通って走る。第２スプールの車軸は、同心のバネを備え、バネ装填車軸が作動手段によって作動されると、第１スプールから第２スプールへの空力弾性膜の移動をもたらす。第１スプールの直ぐ近くで、ローラー（１２）は、空力弾性膜を拘束し、空力弾性膜に付加的な張力をもたらす。
【００３２】
空力弾性膜は、２つのペアの膜クランプ（６）の間に保持される。図７に示すように、２つのベースクランプ（１９）が、チャンバーの床に固定して取り付けられ、１つは右チャンバーで１つは左チャンバーであり、その上に空力弾性エレメントが静止する。クランプは、それぞれ、スプールと左壁及び右壁の間に配置される。２つの上側クランプ（２０）が、ベースクランプの上に配置される。上側クランプは、ベースクランプの上に降下し、中央分配領域を横切って空力弾性エレメントを適所に保持する。クランクは、２つの上側クランプに可動式に取り付けられる。クランクは、進行手段が作動してクランクが移動すると、上側クランプをベースクランプから上昇させる。このことは、空力弾性エレメントを、第１スプールから第２スプールに移動させ、患者に分配するため、粉末の次の服用を提供することを可能にする。
【００３３】
２つの張力付加ロッド（２１）が、上側クランプと左壁及び右壁の間に配置され、クランクに可動式に取り付けられ、それらを所定レベルまで降下させ、空力弾性エレメントにさらに張力を与え、進行手段が作動してクランクが移動すると緩和する。張力付加ロッドが降下する深さ、したがって、空力弾性エレメントの張力は、患者に吸入器を分配する前に設定することができ、個々の患者又は患者グループの吸息限界に合致するように吸入器を修正することを可能にする。
【００３４】
本発明の代替の態様において、張力コントローラーが、スプール車軸に取り付けられ、吸入器が患者に分配される前に、空力弾性膜の張力が、人手によって固定されることを可能にする。張力は、スプール車軸の端から端まで維持され、テンションロッドの必要性を排除する。
【００３５】
吸入器内の特定の構造的特徴は、空力弾性エレメントが所定レベルで振動する閾値の流量を減らす気流調節器として作用する、上流の空力弾性エレメントに収められている。本発明の好ましい態様において、気流調節器は、気流の通路を横切って延在する三角形ロッド（２）であり、図２に例示するように、空気が三角形ロッドの上と下を通りながら渦が生成する。
【００３６】
本発明の好ましい態様において、治療用の粉末が、空力弾性エレメントの上に配置され、空力弾性的振動が、エアロゾルとして粉末の分散を生じさせる。粉末投与量アプリケーターが、図５に示されており、投与量が患者に吸入される直前に、粉末投与量を空力弾性膜に分配する。粉末投与量アプリケーターは、少なくとも１回分の粉末（１４）を装填された分配シュート（１３）を備え、膜がシュートの下に移動すると、分配シュートの底端のホイールが回転する。ホイールは、その周囲にノッチが形成され、そのノッチは、分配シュートからの粉末を満たし、ホイールが回転すると、空力弾性膜上に空にし、空力弾性膜に与えられる所定の投与量となる。投与量がホイールから膜の上に落ちると、膜は、１つは空力弾性膜の上側で１つは下側である２つのフラット化ローラー（１１）の間を通る。空力弾性膜が第１スプールから第２スプールまで動きながら、ローラーが回転し、空力弾性膜上の粉末をフラット化し、最適な分散のために粉末中の凝集を破壊する。
【００３７】
本発明の代替の実施形態において、粉末投与量アプリケーターは、図６に示す構造である。代替の粉末投与量アプリケーターは、適切な投与量を分配するためのノッチ付きホイールではなく、空力弾性膜上に分配シュート（１３）を有する。その代わりに、分配シュートの底端に接触し、空力弾性膜上と分配シュートの間に配置された分配ディスク（１６）が、進行手段が作動すると、そのハブ（１７）の周りを回転する。分配ディスクは、さらに、分配ディスクの１つのセクションに集まった複数の分配開口（１８）を有し、ディスクが分配シュートを通り過ぎて回転すると、正確な量の粉末が分配開口を通って落ちる。
【００３８】
別な実施形態において、空力弾性エレメントは、粉末パッケージの一部である。少なくとも１つの粉末投与量が、空力弾性エレメントと粉末を個々の投与量でカプセル化する剥離可能なシール性ストリップを有するストリップの中に予め計量される。シール性ストリップは、開放手段によって吸入前に除去され、デバイスを通る気流に粉末を曝す。開放手段は、粉末投与量アプリケーターが好ましい実施形態において配置される箇所に配置される。
【００３９】
本発明の代替の実施形態において、粉末投与量が分配される準備がされるまで、各投与量を保護する剥離可能な層を有するブリスターストリップ包装の中に粉末投与量が予め計量される。ブリスターストリップ包装は、空力弾性エレメントの代わりに、第１ローラーと第２ローラーの上に巻かれる。進行手段は、１つの投与量によってブリスターストリップを進行させ、開放手段は、好ましい実施形態の粉末投与量アプリケーターを置き換える。進行手段が作動すると、開放手段は、ブリスターストリップから剥離性層を剥がし、分配のために１つの粉末投与量を暴露する。ブリスターストリップの実施形態において、空力弾性エレメントは、ブリスターストリップ包装に平行な中央の分配領域を横切って延在する。空力弾性エレメントは、張力付加ロッドによって所定レベルの張力に保持される。張力付加ロッドは、クランクに、又はしたがってこの実施形態における進行手段には取り付けられない。
【００４０】
本発明の代替の実施形態において、吸入器は、１回分の投与量の治療粉末を有する。
【００４１】
本発明の代替の実施形態において、治療粉末は、空力弾性振動を受ける容器又は共鳴キャビティの中に存在する。さらに、リード、シート、パネル、及びブレードのように空力弾性を示す限り、代替の構造を使用し、粉末の分散を向上させることもできる。空力弾性エレメントは、弾性を示すポリマー、金属、及び金属コーティングのポリマーなどの材料から構成することができる。
【００４２】
吸引器を通って流れる空気のルートは、図３に矢印（４）で示しており、以下の通りである。患者が吸入すると、空気は、吸入器の後部の複数の気流入口（３）を通って吸入器の中に吸い込まれ、ケーシングの外側表面から、開口中央チャンバーの後端の中と気流改質器の上に拡がり、チャンバーの左壁から右壁に拡がり、空気は、チャンバーの中央分配領域を横切って伸張する空力弾性膜（１）を束縛し、膜に振動又はバタツキを生じさせ、膜から気流の中に粉末投与量を分配し、空気と粉末は、乱れのある気流ノズルの内端に吸い込まれ、円筒形ユニットにおいて、少なくとも１つのチューブは、螺旋又はコイルの状態で、中央チャンバーの前端からケーシングの外側表面を通ってマウスピースの中まで延在し、マウスピースは、ケーシングの外側表面に固定され、ノズルの外端を拘束する円筒形開口を備え、患者の唇をその上ですぼめて唇とマウスピースの間にシールを形成するのに適切な形状を有する。空気と粉末は、マウスピースを出て、患者の口と気道に入る。気流改質器とノズルの螺旋形状の双方は、気流の乱れを高め、粉末投与量を充分にエアロゾル化して破砕し、患者に受け入れられる投与量を最大限にし、小粒子が気道の中にさらに入り込むことを可能にする。
【００４３】
本発明のドライパウダー吸入器を用いる粉末投与量の分配方法は、３つの工程を含む。第１に、患者は、進行手段を作動させ、１回分の粉末投与量を中央の分配領域に移動させる。第２に、患者が、自分の唇をマウスピースの周りですぼめ、シールを形成する。最後に、患者が吸入し、粉末投与量が、患者の呼吸器系の中に送達される。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】張力下の空力弾性膜（１）の上を通過し、空力弾性膜（横断面）のバタツキ又は振動をもたらす速度Ｖの気流である。振動は、縦の矢印によって表わされ、気流は、横の矢印によって示される。
【図２】三角形の形状のロッド（２）（横断面）の上の気流により空力弾性膜に渦励起振動を起させる構造である。ロッドは、気流がロッドの上と下を通過するとき、相対する渦を生じさせる。
【図３】本発明の主要なエレメントを説明する本発明の吸入器の概略の横断面図である。
【図４】ローラー（１５）の中心に車軸を有する、空力弾性膜を備えた第１ローラーと第２ローラー（１０）の概略図である。
【図５】投与アプリケーターの好ましい態様の説明である。
【図６】投与アプリケーターの代替の態様である。
【図７】空力弾性膜と、そのベースクランプ（１９）、上側クランプ（２０）、及びテンションロッド（５）との関係を示し、（Ａ）は進行手段が作動したときに生じる作用を示し、上側クランプとテンションロッドは、空力弾性膜より持ち上げられ、それが自由に動くことを可能にし、粉末投与量（１８）を中央の分配領域の中に運ぶ。矢印（２１）は、膜の走行方向を示し、（Ｂ）は中央の分配領域における粉末投与量と、それらの保持位置に下げられる上側クランプを示し、（Ｃ）は張力付加ロッドが、それらの静止位置に戻り、所定レベルの張力で空力弾性膜に張力を与える最終工程を示す。
【図８】本発明の代替の態様における分配メカニズムを示し、粉末投与量で満たされた一連の個々の投与カップ（２３）を含むブリスターストリップ（２２）が、空力弾性膜を置き換え、張力を与えられた空力弾性エレメント（１）が、ブリスターストリップの直ぐ近くにある。大きい矢印は、ブリスターストリップと空力弾性エレメントを横切る気流の方向を示す。小さい縦の矢印は、空力弾性エレメントの振動運動を示す。
【図９】本発明の代替の態様における分配メカニズムを示し、異なる薬剤用の複数の投与カップ（２４）を備えたブリスターストリップが、空力弾性膜を置き換え、張力を与えられた空力弾性エレメントが、ブリスターストリップの直ぐ近くにある。
【図１０】本発明の代替の態様における分配メカニズムを示し、ここで、空力弾性エレメントは、粉末投与量を入れた変形可能な投与カップ（２６）を備えた空力弾性の変形可能な膜（２５）である。膜が、張力付加ロッドによって伸長されながら、投与カップが変形し、周りの膜のレベルまで粉末投与量を持ち上げ、そこで患者によって吸入されると、容易に分配される。水平の矢印は、空力弾性で変形可能な膜の張力の付加を示す。
【符号の説明】
【００４５】
１    空力弾性エレメント
２    ロッド
９    マウスピース
１５  ローラー
１９  ベースクランプ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年3月30日(2009.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末化した薬物の投与量を受け入れるチャンバーを画定するハウジング、
該チャンバーと流体を連通する吸入口、
該チャンバーとハウジング外部の間の流体連通を提供する少なくとも１つの気流入口、及び
該チャンバー内の空力弾性エレメントであって、粉末化した薬物の投与に伴ない、該チャンバーを通る気流に応答して振動し、該粉末化した薬物の投与量をエアロゾル化する構造を有する空力弾性エレメント、
を備えた、薬物を患者に送達するためのドライパウダー吸入器。
【請求項２】
患者の気流速度に対する所望の振動応答を生成する張力で、該空力弾性エレメントを保持する構造を有する少なくとも１つの張力付加部材をさらに有する請求項１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項３】
該張力付加部材が、該所望の振動応答を調節して変化させることができる請求項２に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項４】
該少なくとも１つの気流入口と該空力弾性エレメントの間に気流改質器をさらに備え、該気流改質器は、気流の乱れを生じさせ、該気流の乱れは、該粉末化した薬物の投与量のエアロゾル化を助長する請求項１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項５】
該空力弾性エレメントが、膜、リード、シート、パネル、及びブレードの１つを含む請求項１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項６】
該空力弾性エレメントが、ポリマー、金属、及び金属コーティングされたポリマーの１つを含む材料から製造された請求項１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項７】
患者による吸入の前に、該粉末化した薬物の投与量を該空力弾性エレメントに分配する
構造の粉末投与量アプリケーターをさらに備えた請求項１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項８】
該空力弾性エレメントに付随のストリップであって、該粉末化した薬物の投与量の少なくとも１回の所定量を有するストリップをさらに備えた請求項１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項９】
吸入口を有するマウスピースをさらに備えた請求項１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１０】
該チャンバーと該吸入口の間にノズルをさらに備えた請求項９に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１１】
該ノズルが螺旋形状の導管を備えた請求項１０に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１２】
該空力弾性エレメントが、該少なくとも１つの気流入口から該吸入口までの気流経路に実質的に垂直な方向に、該チャンバーを横切って延在する請求項１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１３】
該吸入口がハウジングの第１端にあり、かつ該少なくとも１つの気流入口が、該ハウジングの第１端に実質的に反対の第２端にある請求項１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１４】
該少なくとも１つの気流入口が、該ハウジングの第２端に複数の気流入口を有する請求項１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１５】
該気流入口が、互いにチャンバーの方向に収束する請求項１４に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１６】
薬物を患者に送達するためのドライパウダー吸入器であって、チャンバーを画定するハウジングとチャンバーと流体連通する吸入口とを有し、チャンバー内にあって粉末化した薬物の投与に関連する空力弾性エレメントを備え、該空力弾性エレメントは、該チャンバーを通る気流に応答して振動し、該粉末化した薬物の投与量をエアロゾル化する構造を有する、ドライパウダー吸入器。
【請求項１７】
患者の気流速度に対する所望の振動応答を生成する張力で、該空力弾性エレメントを保持する構造を有する少なくとも１つの張力付加部材をさらに有する請求項１６に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１８】
患者による吸入の前に、該粉末化した薬物の投与量を該空力弾性エレメントに分配する構造の粉末投与量アプリケーターをさらに備えた請求項１６に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１９】
該空力弾性エレメントに付随のストリップであって、該粉末化した薬物の投与量の少なくとも１回の所定量を有するストリップをさらに備えた請求項１６に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項２０】
吸入口とノズルを有するマウスピースをさらに備え、該ノズルは、該チャンバーと該吸入口の間に螺旋形状の導管を備えた請求項１６に記載のドライパウダー吸入器。
【国際調査報告】
2009528889.tif 000013