(57)【要約】本発明は、貯蔵中のヒト血小板の寿命および／または有効性の維持の方法であって、ヒト血小板を含有する貯蔵溶液への有効量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの付加を含む方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
貯蔵中のヒト血小板の寿命および／または有効性を維持する方法であって、ヒト血小板を含有する貯蔵溶液への有効量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの付加を含む方法。
【請求項２】
ＴＰＯ受容体アゴニストが、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2009511603.tif 000009
［式中：Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、または式（ＩＩＩ）：
【化２】
2009511603.tif 000010
｛式中：ｐは０−６であり、
ｎは０−２であり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、各々独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１６は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、ならびに
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールから選択され、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素または窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和環を表す｝
によって表される複素環メチレン置換基から選択され；
ｍは０−６であり；ならびに
ＡＲは、３〜１６個の炭素原子を含有し、１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい環式または多環式芳香族環であり、ただし、炭素原子数が３の場合、芳香族環は、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４の場合、芳香族環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル，置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４および保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｎは０−２であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり、ならびに
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルキルまたはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されているアルキルであり，
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素または窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和環を表し、ここで、Ｒ４は上記のとおりであって、ｎは０−２である］
を有する化合物ならびに／あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶解和物またはエステル、ただし、少なくとも１個のＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（ＩＩＩ）で表される置換アリール基または複素環メチレン置換基である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
化合物が、以下の式（ＩＩ）：
【化３】
2009511603.tif 000011
［式中：Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６，または式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009511603.tif 000012
｛式中：ｐは０−６であり、
ｎは０−２であり
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１６は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり、ならびに
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールから選択され，
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素または窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子を含有する５〜５員の飽和環を表す｝
によって表される複素環メチレン置換基から選択され、
Ｒ１５は、アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲンからなる群より選択され；
ｍは０−６であり；ならびに
Ｙは、アルキル、置換アルキルまたは３〜１４個の炭素原子を含有し、１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい環式もしくは多環式芳香族環から選択され、ただし、炭素原子数が３の場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４の場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］
ならびに／あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶解和物またはエステルによって表される、ただし、少なくとも１個のＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（ＩＩＩ）にて表される置換アリール基または複素環メチレン置換基である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
化合物が、４’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−５’−クロロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
２−アザ−５’−クロロ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシ−５’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシ−５’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシ−５’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
７−（｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシフェニル）キノリン−４［１Ｈ］−オン−３−カルボン酸；
７−（｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシフェニル）キノリン−４［１Ｈ］−オン−３−カルボン酸；
３−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
３−アザ−３’−（Ｎ’−［１−｛３−メチル−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝ヒドラジノ）−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
３−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
５’−クロロ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジオキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−４’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル；
３’−（Ｎ’−｛１−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ−２−オキソエチル］−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝ヒドラジノ）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−クロロ−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
５−クロロ−３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−４’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３，５−ジカルボン酸；
３−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシ−５’−メチルビフェニル−５−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
（３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−ビフェニル）−１，１，１，−トリフルオロメタンスルホンアミド；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
８−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝キノリン−４［１Ｈ］−オン−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−Ｎ−メチルカルボキサミドールフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
Ｎ−［１−（３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メタノイル］メタンスルホンアミド；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エトキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチルエトキシ）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−１−（４−メチル−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３．４−ジメチルフェニル）−３−フェニル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エトキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチルエトキシ）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３．４−ジメチルフェニル）−３−（ピリジン−４−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３．４−ジメチルフェニル）−３−（ピリジン−２−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロ−４メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシビフェニル；
３’−アミノ−３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−６−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−プロピル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−プロピル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−フラン−２−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−フラン−２−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）グアニジン；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−チエン−２−イル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−シクロプロピル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチルエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−（ベンジルオキシメチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−エチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［−１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−ベンジルオキシメチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［−１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチルスルファニルメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−チオフェン−３−イル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−チオフェン−３−イル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルスルファニルメチル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
Ｎ−（３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド；
３’−［Ｎ’−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン）ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−４’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−ホスホン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３，４−ジカルボン酸；
２’，６−ジヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−カルボン酸；
４−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸；および
５−（３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン；
ならびに／あるいはその医薬上許容さえる塩、水和物、溶媒和物またはエステルから選択される請求項２記載の方法。
【請求項５】
化合物が、３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；および
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
ならびに／あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはエステルから選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
貯蔵中の血小板の寿命および／または有効性を維持するために有効量の既知の付加的な活性成分の共付加をさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項７】
共付加のための付加的な活性成分が、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、または機能上等価な付加的な活性成分のいずれかからなる群より選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンまたはサイトカイン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、あるいは機能上等価な付加的な活性成分のいずれかからなる群より選択される有効量の付加的な活性成分の共付加をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項９】
付加的な活性成分が、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−β、ＩＬ−８、サイトキサン、ＶＬＡ−４阻害薬、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−βもしくはＩＬ−８、または機能上等価な付加的な活性成分のいずれかからなる群より選択される、請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ペプチドトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストならびに貯蔵中のヒト血小板の寿命および／または有効性の維持におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
貯蔵中、血小板は、２つの関連方法：細胞寿命の低下および細胞機能の低下の結果として輸血におけるその有効性が徐々に減少する。機能の低下は、細胞寿命の変化とは無関係に起こりうるけれども、これらの２つの方法は、寿命の低下が機能の低下を導くことに相互に関係する。貯蔵中の血小板寿命および／または血小板機能を改善するが試みられている。細胞寿命の低下は、保存用バッグ中のＬＤＨおよび乳酸塩含有量の上昇、ｐＨの降下、ならびに広範囲の他の代謝現象に付随する。基礎代謝パラメータの低下に付随して特有の形態学的変化がまた起こる。該寿命の低下を覆す試みには、より良いガス交換および２２〜２４℃での保存を許容するより有効な保存用バッグの導入が含まれる。細胞寿命の低下に密接不可分であるけれども、細胞機能の低下は弱い血小板アゴニストに対する反応性の減少に付随している。
【０００３】
トロンボポエチン（ＴＰＯ）は、血小板減少症に関する病態における主要な体液性調節因子であることが知られている。例えば、Ｍｅｔｃａｌｆ  Ｎａｔｕｒｅ  ３６９：５１９−５２０（１９９４）を参照のこと。ＴＰＯは、血小板数を増加させ、血小板の大きさを増大させ、レシピエント動物の血小板中のアイソトープ混入を増加させることがいくつかの研究で示されている。血小板（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅｓ）は血液凝固に必要であり、その数が非常に低量であると、患者は重篤な出血から死亡する危険性があるため、ＴＰＯは、様々な血液学的障害、例えば、血小板異常による一次疾患の診断および治療両方において潜在的に有用な用途を有すると考えられている。さらに、血小板減少症、特に、ガンまたはリンパ腫の治療として化学療法、放射線療法、または骨髄移植から生じる血小板減少症の治療におけるＴＰＯ療法の有効性の予測の根拠を研究は提供している。例えば、ＭｃＤｏｎａｌｄ（１９９２）  Ａｍ．Ｊ．Ｐｅｄ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １４：８−２１（１９９２）を参照のこと。
【０００４】
血小板減少症に罹患している患者の血小板濃度の緩やかな回復は、重大な問題であり、血小板再生を促進しうる低分子非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの探索につながっている（例えば、国際出願日が２００１年５月２４日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３；国際公開番号ＷＯ  ０１／８９４５７および国際公開日２００１年１１月２９日を参照のこと）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、既知の群の化合物、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの新規使用に関する。本発明は、貯蔵中のヒト血小板の寿命および／または有効性を維持する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、貯蔵中のヒト血小板の寿命および／または有効性を維持する方法であって、ヒト血小板を含有する貯蔵溶液への有効量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの付加を含む方法に関する。
【０００７】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストには、式（Ｉ）：
【化１】
2009511603.tif 000002
［式中：Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、または式（ＩＩＩ）：
【化２】
2009511603.tif 000003
｛式中：ｐは０−６であり、
ｎは０−２であり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、各々独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１６は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、ならびに
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールから選択され、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素または窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和環を表す｝
で表される複素環メチレン置換基から選択され；
ｍは０−６であり；ならびに
ＡＲは、３〜１６個の炭素原子を含有し、１個または複数のヘテロ原子を所望により含有していてもよい環式または多環式芳香族環であり、ただし、炭素原子数が３の場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４の場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４および保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、
ここで、ｎは０−２であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり、ならびに
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルキルまたはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されるアルキルであり、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素または窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和環を表し、ここで、Ｒ４は上記のとおりであり、ｎは０−２である］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる、ただし、少なくとも１個のＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、置換アリール基または式（ＩＩＩ）で表される複素環メチレン置換基である。
【０００８】
本発明は、貯蔵中のヒト血小板の寿命および／または有効性を維持する方法であって、ヒト血小板を含有する貯蔵溶液への有効量の式（Ｉ）の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの付加を含む方法に関する。
【０００９】
本発明にはまた、貯蔵中のヒト血小板の寿命および／または有効性を維持する方法であって、ヒト血小板を含有する貯蔵溶液への付加的な活性成分と非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの共付加を含む方法が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、貯蔵中のヒト血小板の寿命および／または有効性を維持する方法であって、ヒト血小板を含有する貯蔵溶液への上記式（Ｉ）の化合物を含む、有効量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの付加を含む方法に関する。
【００１１】
本発明に有用な化合物には、式（Ｖ）：
【化３】
2009511603.tif 000004
［式中：Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸または−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され、ここで、
ｐは０−６であり，
ｎは０−２であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、ならびに
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールから選択され、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素または窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和環を表し；
ｍは０−６であり；ならびに
ＡＲは、３〜１６個の炭素原子を含有し、１個または複数のヘテロ原子を所望により含有していてもよい環式または多環式芳香族環であり、ただし、炭素原子数が３の場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４の場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４および保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、
ここで、ｎは０−２であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり；ならびに
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルキルまたはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されるアルキルであり、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素または窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和環を表し、ここで、Ｒ４は上記のとおりであり、ｎは０−２である］
を有する化合物ならびに／あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる、ただし、少なくとも１個のＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、置換アリール基である。
【００１２】
本発明に有用な化合物には、式（ＩＩ）：
【化４】
2009511603.tif 000005
［式中：Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、または式（ＩＩＩ）：
【化５】
2009511603.tif 000006
｛式中：ｐは０−６であり、
ｎは０−２であり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１６は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり、ならびに
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールから選択され、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素または窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和環を表す｝
で表される複素環メチレン置換基から選択され；
Ｒ１５は、アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲンからなる群より選択され；
ｍは０−６であり；ならびに
Ｙは、アルキル、置換アルキルまたは３〜１４個の炭素原子を含有し、１〜３個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい環式もしく多環式芳香族環から選択され、ただし、炭素原子数が３の場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４の場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい］
を有する化合物ならびに／あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれ、ただし、少なくとも１個のＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（ＩＩＩ）に表される置換アリール基および複素環メチレン置換基である。
【００１３】
本発明に有用な式（ＩＩ）の化合物には、式（ＶＩ）：
【化６】
2009511603.tif 000007
［式中：Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸または−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され、ここで、
ｐは０−６であり、
ｎは０−２であり、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであり、ならびに
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールから選択され、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、酸素または窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和環を表し；
Ｒ１５は、アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲンからなる群より選択され；
ｍは０−６であり；ならびに
Ｙは、アルキル、置換アルキルまたは３〜１４個の炭素原子を含有し、１〜３個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい環式もしくは多環式芳香族環から選択され、ただし、炭素原子数が３の場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４の場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい］
を有する化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれ、ただし、少なくとも１個のＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は置換アリール基である。
【００１４】
本発明において有用な化合物には、式（ＶＩ）｛式中：Ｒは置換アリールであって、Ｒ１は水素であるか；または、Ｒは水素であって、Ｒ１は置換アリールのいずれかであり；いずれかの場合において、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸またはスルホン酸から選択され；
Ｒ１５は、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択され；
ｍは０−４であり；ならびに
Ｙは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、ここで、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい｝
を有する化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
【００１５】
本発明において有用な化合物には、式（ＶＩ）｛式中：Ｒは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールであって；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換アルキルまたはシクロアルキルから選択され；
Ｒ１５は、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択され；
ｍは０−２であり；ならびに
Ｙは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、ここで、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい｝
を有する化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
【００１６】
本発明において有用な化合物には、式（ＶＩ）｛式中：Ｒは置換フェニルまたはピリジニル環であって；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、置換アルキルまたはハロゲンから選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリールおよびハロゲンからなる群より選択され；
ｍは０であり；ならびに
Ｙは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、ここで、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい｝
を有する化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
【００１７】
本発明に有用な化合物には、
４’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−５’−クロロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
２−アザ−５’−クロロ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシ−５’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシ−５’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシ−５’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
７−（｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシフェニル）キノリン−４［１Ｈ］−オン−３−カルボン酸；
７−（｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシフェニル）キノリン−４［１Ｈ］−オン−３−カルボン酸；
３−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
３−アザ−３’−（Ｎ’−［１−｛３−メチル−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝ヒドラジノ）−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
３−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
５’−クロロ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジオキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−４’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル；
３’−（Ｎ’−｛１−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ−２−オキソエチル］−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン｝ヒドラジノ）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−クロロ−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
５−クロロ−３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−４’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３，５−ジカルボン酸；
３−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシ−５’−メチルビフェニル−５−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
（３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−ビフェニル）−１，１，１，−トリフルオロメタンスルホンアミド；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
８−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝キノリン−４［１Ｈ］−オン−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−Ｎ−メチルカルボキサミドールフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
Ｎ−［１−（３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メタノイル］メタンスルホンアミド；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エトキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチルエトキシ）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−１−（４−メチル−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３．４−ジメチルフェニル）−３−フェニル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エトキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチルエトキシ）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３．４−ジメチルフェニル）−３−（ピリジン−４−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３．４−ジメチルフェニル）−３−（ピリジン−２−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロ−４メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシビフェニル；
３’−アミノ−３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−６−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−プロピル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−プロピル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−フラン−２−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−フラン−２−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）グアニジン；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾール−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−チエン−２−イル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−シクロプロピル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−チアゾール−２−イル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチルエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−（ベンジルオキシメチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−エチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［−１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−ベンジルオキシメチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［−１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチルスルファニルメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−チオフェン−３−イル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−チオフェン−３−イル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルスルファニルメチル−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
Ｎ−（３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド；
３’−［Ｎ’−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン）ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−４’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−ホスホン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３，４−ジカルボン酸；
２’，６−ジヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−カルボン酸；
４−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸；および
５−（３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン；
ならびに／あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
【００１８】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストには、
ＷＯ  ０２／５９０９９；
ＷＯ  ０２／５９１００；
ＥＰ  １  ２０７  １５５；
ＥＰ  １  ２５３  １４２Ａ１；
ＷＯ  ０１／９２２１１Ａ１；
ＷＯ  ０１／５３２６７−Ａ１；
ＥＰ  １  １０４  ６７４−Ａ１；および
ＷＯ  ０１／０７４２３−Ａ１に記載の非ペプチド化合物が含まれる。
【００１９】
本発明に有用な上記の出願の化合物には、
Ｎ−［４−（５−ブロモ−２−チエニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；および
（２Ｅ）−３−［４−（｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペン酸；
ならびに／あるいはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
【００２０】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストには、ＷＯ  ９９／１１２６２に記載の非ペプチド化合物が含まれる。
【００２１】
非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、本発明の方法に含まれる。
【００２２】
本明細書に用いられる「保護ヒドロキシ」または「保護−ＯＨ」なる語によれば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８１，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載のものなど当該分野における一般的保護基によって保護されうるアルコール性またはカルボン酸性−ＯＨ基を意味する。保護ヒドロキシ基を含有する化合物はまた、本発明の医薬上活性な化合物の調製における中間体として有用でありうる。
【００２３】
本明細書に用いられる「アリール」なる語によれば、特に明記しない限り、１〜１４個の炭素原子を含有し、１〜５個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい環式または多環式芳香族環を意味する、ただし、炭素原子数が１である場合、芳香族環は少なくとも４個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が２である場合、芳香族環は少なくとも３個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が３である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。
【００２４】
本明細書に用いられる「Ｃ１−Ｃ１２アリール」なる語によれば、特に明記しない限り、フェニル、ナフタレン、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾールおよびテトラゾールを意味する。
【００２５】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に言及する場合、本明細書に用いられる「置換」なる語は、特に明記しない限り、目的化学部位が、−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、保護−ＯＨおよび式（ＩＩＩ）：
【化７】
2009511603.tif 000008
［式中：ｇは０−６であり；Ｒ８は、水素またはアルキルであり；Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され；Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され；Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１６は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され；ならびに、ｎは０−２である］
によって表される複素環メチレンからなる群より選択される１個または複数の置換基を有することを意味する。
【００２６】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物に言及する場合、本明細書に用いられる「置換」なる語は、特に明記しない限り、目的化学部位が、−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基を有し、ここで、ｇは０−６であり、Ｒ８は、水素またはアルキルであり、Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され、ならびに、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され、ならびにｎは０−２であることを意味する。
【００２７】
本明細書に用いられる「アルコキシ」なる語によれば、−ＯＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ３を含む−Ｏアルキルを意味し、ここで、アルキルは本明細書に記載のとおりである。
【００２８】
本明細書に用いられる「シクロアルキル」なる語は、特に明記しない限り、非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
【００２９】
本明細書に用いられるシクロアルキルおよび置換シクロアルキル基の例として、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル−４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピルおよびシクロペンチルが挙げられる。
【００３０】
本明細書に用いられる「アシルオキシ」なる語によれば、−ＯＣ（Ｏ）アルキルを意味し、ここで、アルキルは本明細書に記載のとおりである。本明細書に記載のアシルオキシ置換基の例として、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００３１】
本明細書に用いられる「Ｎ−アシルアミノ」なる語によれば、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキルを意味し、ここで、アルキルは本明細書に記載のとおりである。本明細書に用いられるＮ−アシルアミノ置換基の例として、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００３２】
本明細書に用いられる「アリールオキシ」なる語によれば、−Ｏアリールを意味し、ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよいビフェニルであり、ここで、ｇは０−６であり，Ｒ８は水素またはアルキルであり，ｎは０−２である。本明細書に用いられるアリールオキシ置換基の例として、フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシが挙げられる。
【００３３】
本明細書に用いられる「ヘテロ原子」なる語によれば、酸素、窒素または硫黄を意味する。
【００３４】
本明細書に用いられる「ハロゲン」なる語によれば、臭素、ヨウ素、塩素またはフッ素から選択される置換基を意味する。
【００３５】
本明細書に用いられる「アルキル」なる語およびその誘導体によればならびに全炭素鎖において、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特に明記しない限り、炭素鎖は、１〜１２個の炭素原子を含有するであろう。本明細書に記載のアルキル置換基の例として、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が挙げられる。
【００３６】
本明細書に用いられる「ヒト血小板の寿命および／または有効性の維持」なる記載およびその派生語によれば、特に明記しない限り、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを含有する貯蔵溶液からのヒト血小板は、輸血にて、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを含有しない貯蔵溶液からの血小板より範囲が大きくおよび／または時間が長い正常ヒト血小板の寿命および機能を証明するであろう。
【００３７】
本明細書に用いられる「有効量」なる記載およびその派生語によれば、特に明記しない限り、ヒト血小板を含有する貯蔵溶液への付加において、非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを含有しなかった貯蔵溶液からの血小板に比べて、測定可能な範囲の輸血における血小板の寿命および／または有効性を増加する非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの量を意味する。
【００３８】
本明細書に用いられる「貯蔵溶液」なる語句およびその派生語によれば、特に明記しない限り、保存剤、緩衝液および維持体温を含み、本明細書に記載の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを除く、ヒト血小板を維持する標準的血液バンクの状態を意味する。
【００３９】
本明細書に用いられる「非ペプチド」なる語句によれば、天然アミノ酸を主成分としない化合物、またはタンパク質もしくはペプチドを意味する。適当には、「非ペプチド」は、１，５００ダルトン以下、適当には、１，０００ダルトン以下の分子量を有する低分子化合物である。
【００４０】
上記の「主成分」なる語によれば、天然に存在するアミノ酸残基の約６０重量％を意味する。
【００４１】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示により本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
【００４２】
式ＩおよびＩＩの化合物は、２００１年５月２４日が国際出願日である、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３；国際公開番号ＷＯ  ０１／８９４５７および国際公開日２００１年１１月２９日において、特に、血小板産生の促進および血小板減少症の治療にてＴＰＯ受容体のアゴニストとして有用であるとして、その医薬上許容される塩、水和物、溶解和物およびエステルと一緒に開示および主張されている。式ＩおよびＩＩの化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３に記載のように調製される。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３に記載の化合物のビス−（モノエタノールアミン）塩は、国際出願日が２００３年５月２１日である、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／１６２５５；国際公開番号ＷＯ  ０３／０９８９９２および国際公開日２００３年１２月４日に記載されている。
【００４３】
本明細書に用いられる「共付加」なる語およびその派生語によれば、本明細書に記載される非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストならびに付加的な活性成分あるいはヒト血小板を含有する貯蔵溶液に加えると、ヒト血小板の寿命および／または有効性を維持することが知られている成分の投与を意味する。
【００４４】
本明細書に記載の付加的な活性成分または非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストと組み合わせて用いる成分の例として、限定するものではないが、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、および機能上等価なものなどのサイトカインまたはケモカイン、ならびにヒト血小板を含有する貯蔵溶液に加えると、血小板の有効性を維持するとして同定された他の分子が含まれる。
【００４５】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト化合物は、貯蔵中のヒト血小板の寿命および／または有効性を維持するのに有用である。
【００４６】
本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、ＴＰＯ受容体とＴＰＯでの相互作用が異なる。該異なる相互作用の一の結果は、本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストがＴＰＯと組み合わせて有用なことである。
【００４７】
化合物が非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストであって、本発明の範囲内に含まれるかどうかを当業者は容易に既知の方法によって決定しうる。一例として、以下のアッセイを用いる：
【００４８】
ルシフェラーゼアッセイ
化合物は、ＴＰＯ反応性ＢａＦ３細胞系（Ｖｉｇｏｎら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９２，８９，５６４０−５６４４）を本明細書中で用いられるＨｅｐＧ２細胞に置換することによってＬａｍｂ，ら，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２３：３２８３−３２８９（１９９５）およびＳｅｉｄｅｌ，ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ  ９２：３０４１−３０４５（１９９５）に記載のものなどルシフェラーゼアッセイにおけるＴＰＯ受容体のアゴニストとして有効性について試験される。マウスＢａＦ３細胞は、ＴＰＯ受容体を発現し、一次マウスおよびヒト骨髄細胞において観察されるＳＴＡＴ（シグナル伝達物質および転写活性化因子）活性化のパターンと密接に一致する。
【００４９】
増殖アッセイ
化合物は、ＵＴ７ＴＰＯ細胞株を用いてヒトインビトロ増殖アッセイにおいて試験される。ＵＴ７ＴＰＯ細胞は、Ｔｐｏ−Ｒを発現するヒト巨核芽球細胞株であり、その生存および成長は、ＴＰＯの存在に依存する（Ｋｏｍａｔｓｕら．Ｂｌｏｏｄ  １９９６，８７，４５５２）。
【００５０】
分化アッセイ
化合物は、ヒト骨髄細胞から巨核球の成熟の刺激能について試験される。該アッセイにおいて、精製されたヒトＣＤ３４＋前駆細胞を、１０日間試験化合物と液体培養物中で培養し、次いで、膜貫通糖タンパク質ＣＤ４１（ｇｐＩＩｂ）、巨核球マーカーを発現する細胞の数を、フローサイトメトリーによって測定する（Ｃｗｉｒｌａ，Ｓ．Ｅ．ら  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７６，１６９６を参照のこと）。
【００５１】
貯蔵中のヒト血小板の寿命および／または有効性を維持する非ペプチドＴＰＯ受容体の能力は、Ｋａｕｆｍａｎ，Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ；２００５；Ｖｏｌ．４５：１４０７−１４１２；Ｘｉａら，Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ；２０００；Ｖｏｌ４０：９７６−９８７；およびＶａｌｅｒｉら，Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ；２００４；Ｖｏｌ．４４：ｐｐ８６５−８７０に記載のものなどの既知の製法にしたがって証明されている。
【００５２】
したがって、本発明は、貯蔵中のヒト血小板の寿命および／または有効性を維持する方法であって、ヒト血小板を含有する貯蔵溶液への有効量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの付加を含む方法を提供する。
本発明にしたがって利用される最適量の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、当業者によって容易に証明されうる。
本発明の化合物が本発明にしたがって利用される場合、許容されない毒性効果は期待されない。
さらに、本発明の非ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト化合物は、貯蔵中のヒト血小板の有効性を維持すると知られている他の化合物など、付加的な活性成分と併用されうる。
【００５３】
さらに詳細にすることなく、当業者が、前述の記載を用いて、最大限に本発明を利用しうると考えられている。
本発明の好ましい実施態様は上記されているが、本発明が本明細書に開示される正確な指示に制限されないことおよび添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる全ての修正についての権利が留保されることが明らかであろう。