(57)【要約】  ｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物の組み合わせの使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物を含む組み合わせ。
【請求項２】
薬学的に許容される賦形剤に加えてｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物を組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項３】
組み合わせ投与に関する説明書に加えてｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物を含む医薬パッケージ。
【請求項４】
抗葉酸化合物との組み合わせ投与に関する説明書に加えてｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬パッケージ。
【請求項５】
ｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせ投与に関する説明書に加えて抗葉酸化合物を含む医薬パッケージ。
【請求項６】
治療上有効量の抗葉酸化合物と組み合わされたｍＴＯＲ阻害剤を逐次的または同時のいずれかで処置を必要とする対象に投与することを含む、ｍＴＯＲおよび／またはチミジル酸シンテターゼにより媒介される障害の処置のための方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法において使用するための薬剤の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の組み合わせ、医薬組み合わせ、医薬組成物または医薬パッケージの使用。
【請求項８】
ａ）ｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせること、例えば混合すること；または
ｂ）医薬組成物ＣＯＭＰ１を得るためにｍＴＯＲ阻害剤を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせること、例えば混合すること、および医薬組成物ＣＯＭＰ２を得るために抗葉酸化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせること、例えば混合すること、ならびに：
（ｉ）単一のパッケージに医薬組成物ＣＯＭＰ１および医薬組成物ＣＯＭＰ２を組み合わせるか；もしくは
（ｉｉ）医薬組成物ＣＯＭＰ１を別個にパッケージングし、そして医薬組成物ＣＯＭＰ２を別個にパッケージングするが、各パッケージに医薬組成物ＣＯＭＰ１および医薬組成物ＣＯＭＰ２の組み合わせ投与のための説明書を添付すること；
のいずれかを含む、請求項６に記載の方法において使用するための薬剤の製造のための方法。
【請求項９】
ｍＴＯＲ阻害剤と抗葉酸化合物との組み合わせに加えて少なくとも一つのその他の薬剤を含む、本発明による組み合わせ、本発明により提供される方法または使用。
【請求項１０】
ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−[３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロパノアート]−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても公知）、４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても公知）、いわゆるラパログ（rapalog）例えばＡＰ２３５７３、ＴＡＦＡ−９３の名の下で開示されている化合物またはバイオリムスの名の下で開示されている化合物である、請求項１から９のいずれかに記載の組み合わせ、医薬組み合わせ、医薬組成物、医薬パッケージ、方法または使用。
【請求項１１】
ｍＴＯＲ阻害剤が４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンである、請求項１０に記載の組み合わせ、医薬組み合わせ、医薬組成物、医薬パッケージ、方法または使用。
【請求項１２】
抗葉酸化合物が遊離形態または薬学的に許容される塩の形態；所望により溶媒和物の形態の式：
【化１】
2009523149.tif 000006
（式中、
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ３は非置換であるかまたはクロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはトリフルオロメチルで置換された１,４−フェニレンまたは１,３−フェニレン；非置換であるかまたはクロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたチエンジイル（thienediyl）またはフランジイル（furanediyl）；シクロヘキサンジイル；またはアルカンジイルであり；
Ｒ４は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；そして
Ｒ５は水素、１から６個の炭素原子のアルキル、またはアミノである）
で示される化合物である、請求項１から１１のいずれかに記載の組み合わせ、医薬組み合わせ、医薬組成物、医薬パッケージ、方法または使用。
【請求項１３】
抗葉酸化合物が式：
【化２】
2009523149.tif 000007
で示されるペメトレキセド(permetrexed)である、請求項１２に記載の組み合わせ、医薬組み合わせ、医薬組成物、医薬パッケージ、方法または使用。
【請求項１４】
ペメトレキセドが七水和物の形態にある二ナトリウム塩の形態である、請求項１３に記載の組み合わせ、医薬組み合わせ、医薬組成物、医薬パッケージ、方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は癌組み合わせ処置、例えば医薬的に活性な有機化合物の組み合わせ、例えば抗葉酸化合物およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
ｍＴＯＲ阻害剤は本明細書中で使用される際には、細胞内ｍＴＯＲ（「ラパマイシンの哺乳動物標的」）を標的とする化合物である。ｍＴＯＲはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐ１３−キナーゼ）関連キナーゼのファミリーメンバーである。化合物ラパマイシンおよびその他のｍＴＯＲ阻害剤は、その細胞内受容体ＦＫＢＰ１２（ＦＫ５０６結合タンパク質１２）との複合体を介してｍＴＯＲ活性を阻害する。ｍＴＯＲはいくつかの異なる翻訳タンパク質、主に４Ｅ−ＰＢ１、Ｐ７０Ｓ６Ｋ（ｐ７０Ｓ６キナーゼ１）およびｅＥＦ２のリン酸化状態の調節を介して特異的ｍＲＮＡの翻訳を調整する。
本明細書中で使用される際には、ｍＴＯＲ阻害剤にはラパマイシンおよびラパマイシン誘導体が含まれる。
【０００３】
ラパマイシンはストレプトマイセス・ヒグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）により生成される式：
【化１】
2009523149.tif 000002
の公知のマクロライド抗生物質である。
ラパマイシン誘導体には例えば４０および／または１６および／または３２位で置換されたラパマイシンが含まれる。
【０００４】
ラパマイシン誘導体の例は、４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エベロリムス）（本明細書では「コンパウンドＡ」とも称される）；
４０位でヘテロシクリルにより置換されたラパマイシン誘導体、例えば４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても公知）；
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン；
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、または１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン；
４０位で酸素でアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば４０−[３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロパノアート]−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９またはテムシロリムスとしても公知）；
ＷＯ９８０２４４１またはもしくはＷＯ０１１４３８７に開示されているようなラパマイシン誘導体（しばしばラパログ（rapalogs）とも称される）（例えば４０−Ｏ−ジメチルホスフィニル−ラパマイシンのようなＡＰ２３５７３を含む）；
４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシンを含むバイオリムス（バイオリムスＡ９）の名の下で開示されている化合物、およびＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５もしくはＡＰ２３８４１の名の下で開示されている化合物；または
例えばＷＯ２００４１０１５８３、ＷＯ９２０５１７９、ＷＯ９４０２１３６、ＷＯ９４０２３８５およびＷＯ９６１３２７３に開示されているようなラパマイシン誘導体；
を含む。
【０００５】
好ましいｍＴＯＲ阻害剤には：
ラパマイシン；および／または
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン；および／または
３２−デオキソラパマイシン；および／または
１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン；および／または
１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン；および／または
１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン；および／または
４０−[３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロパノアート]−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても公知）；および／または
４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても公知）；および／または
例えばＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３に開示されているようないわゆるラパログ、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１、例えばＡＰ２３５７３；および／または
ＴＡＦＡ−９３の名の下で開示されている化合物；および／または
バイオリムスの名の下で開示されている化合物；
が含まれる。
【０００６】
さらに好ましくは、ｍＴＯＲ阻害剤は：
ラパマイシン；および／または
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン；および／または
３２−デオキソラパマイシン；および／または
１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン；および／または
１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン；および／または
１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン；および／または
４０−[３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロパノアート]−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても公知）；および／または
４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても公知）；および／または
ＡＰ２３５７３；
好ましくは４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン；
からなる群から選択される。
【０００７】
ｍＴＯＲ阻害剤は、観察された活性に基づいて、医薬として、例えば免疫抑制薬として、例えば移植後の状態の処置のために；抗炎症化合物として、例えばＩＢＤ、ＲＡの処置のために；抗アレルギー性化合物として、例えば乾癬の処置のために有用であり、そしてこれに加えて固形腫瘍、特に進行固形腫瘍の処置のためのような癌化学療法に有用にする強力な抗増殖特性を有することが分かっている。
【０００８】
ラパマイシンおよびその他のラパマイシン誘導体を必要に応じて、例えばラパマイシンまたはラパマイシン誘導体に関して公知である投薬量で投与することができ、例えばエベロリムスを０．１ｍｇから２５ｍｇまで、例えば１ｍｇから１５ｍｇまで、例えば０．１ｍｇから１０ｍｇまで、例えば０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ、好ましくは１ｍｇから１０ｍｇ、例えば（分散性）錠剤の形態で投与することができ；例えば一週間の投薬量は７０ｍｇまで、例えば３０ｍｇから７０ｍｇまで、例えば３０ｍｇから５０ｍｇまでを；処置される疾患に依存して含み得る。その他のラパマイシン誘導体を類似の投薬量範囲で投与することができる。
【０００９】
抗葉酸化合物は公知であり、そして基質として葉酸およびとりわけ葉酸の代謝誘導体を利用する一つまたはそれより多い酵素に対する阻害効果を有する。
本明細書中で使用される際には、抗葉酸化合物には例えば米国特許第５３４４９３２号に開示されているような化合物が含まれ、例えば遊離形態、または薬学的に許容される塩の形態；所望により溶媒和物の形態の式：
【化２】
2009523149.tif 000003
（式中、
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ３は非置換であるかまたはクロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはトリフルオロメチルで置換された１,４−フェニレンまたは１,３−フェニレン；非置換であるかまたはクロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたチエンジイル（thienediyl）またはフランジイル（furanediyl）；シクロヘキサンジイル；またはアルカンジイルであり；
Ｒ４は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；そして
Ｒ５は水素、１から６個の炭素原子のアルキル、またはアミノであり；
例えば＊で指定される炭素原子での置換基の立体配置がＳである）
で示される化合物、好ましくはナトリウム塩、例えば二ナトリウム塩の形態、例えば溶媒和物、例えば水和物、例えば七水和物の形態の式：
【化３】
2009523149.tif 000004
で示される化合物が含まれる。
【００１０】
式ペメトレキセド(PERMETREXED)の化合物はペメトレキセドの名の下で公知であり、そして商品名Alimta（登録商標）の下で二ナトリウム塩七水和物の形態で注射用に承認されている。
式Ｉの抗葉酸化合物は特に、補酵素としてＮ５，Ｎ１０−メチリデンテトラヒドロ葉酸を利用してデオキシウリジル酸のデオキシチミジル酸へのメチル化を触媒するチミジル酸シンテターゼの阻害剤として活性であると考えられる。したがって、該化合物を用いて、そうでなければ阻害される酵素に依存するこれらの新生物の増殖を阻止することができる。
【００１１】
米国特許第５３４４９３２号の化合物は絨毛癌、白血病、女性の乳腺癌、頭頸部の表皮癌、扁平上皮または小細胞肺癌、ならびに種々のリンパ肉腫を含む新生物の増殖を阻止すると記載されている。米国特許第５３４４９３２号の化合物はまた一種の皮膚癌である菌状息肉腫；および乾癬の処置に有用であるとも記載されている。
具体的にはAlimta（登録商標）は中皮細胞の癌である（悪性）中皮腫、例えば癌が胸膜で発達し得るもの（胸膜中皮腫）、腹部、例えば腹腔を内張りする組織（腹膜中皮腫）および肺の内張り、または生殖器の内張り（良性中皮腫）の中皮腫、再発性小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、妊娠性トロホブラスト腫瘍の処置に推奨される。
【００１２】
ALIMTA（登録商標）の推奨される用量は、例えば小細胞肺癌の処置のために、または中皮腫、例えば悪性胸膜中皮腫の処置のためにシスプラチンと組み合わされて、各２１日サイクルの第１日に１０分間にわたって静脈内注入として投与される５００ｍｇ／ｍ２である（シスプラチンの推奨される用量は２時間にわたって注入される７５ｍｇ／ｍ２であり、ALIMTAの投与の終了のおよそ３０分後に開始する）。
抗葉酸化合物の開発の限界は抗葉酸剤の細胞毒性活性およびその結果生じる有効性が、いくらかの患者において相当な毒性を伴い得るという点である。これに加えてクラスとしての抗葉酸剤は胃腸毒性を伴う散発性の重篤な骨髄抑制に関連し、それは稀ではあるが致死の危険性が高い。これらの毒性の制御不能により、いくらかの抗葉酸剤の臨床開発の放棄に至り、そしてその他のものの臨床開発が困難になっている。
【発明の開示】
【００１３】
ｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸剤、例えば式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物の組み合わせは、ｍＴＯＲ阻害剤および／または式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物が有用である状態の処置において、例えば乾癬のような例えば炎症性または（自己）免疫障害の処置に関して、および癌の処置に関して、例えば腫瘍の処置に関して驚くべき結果を示す。
驚くべきことに、式ＩＵＳ５３４４９３２の抗葉酸剤により引き起こされる特定の毒性効果はｍＴＯＲ阻害剤の存在により、治療効果に悪影響を及ぼすことなく低減され得る。驚くべきことに、式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物およびｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせ処置は、組み合わせで投与された場合、類似の効果を達成させるための単一の処置と比較して、各々の単一薬剤の量を相乗的に低減させることができる。驚くべきことに、ｍＴＯＲ阻害剤および式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物の組み合わせは、式ＩＵＳ５３４４９３２の抗葉酸薬剤の投与に関連する毒性事象を、例えば相乗的に低減させることができる。
【００１４】
異なる態様では、本発明は：
１．１  ｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物を含む組み合わせ；
を提供する。
本発明により提供される組み合わせには医薬組み合わせが含まれる。
別の態様では、本発明は；
１．２  ｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物を含む医薬組み合わせ；
を提供する。
【００１５】
本発明により提供される（医薬）組み合わせには：
固定された組み合わせ（ここで二つまたはそれより多い医薬的に活性な薬剤、例えばｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物は同一の製剤中にある）；
キット（ここで別個の製剤中の二つまたはそれより多い医薬的に活性な薬剤、例えばｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物は同一のパッケージで、例えば同時投与のための説明書を伴って販売される）；ならびに
自由な組み合わせ（ここで二つまたはそれより多い医薬的に活性な薬剤、例えばｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物は別個にパッケージングされるが、同時または逐次的投与のための説明書が与えられる）；
が含まれる。
【００１６】
別の態様では本発明は：
１．３  薬学的に許容される賦形剤に加えてｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物を組み合わせで含む医薬組成物；
１．４  組み合わせ投与のための説明書に加えてｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物を含む医薬パッケージ；
１．５  抗葉酸化合物との組み合わせ投与のための説明書に加えてｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬パッケージ；
１．６  ＴＯＲ阻害剤との組み合わせ投与のための説明書に加えて抗葉酸化合物を含む医薬パッケージ；
を提供する。
【００１７】
本発明により提供される組み合わせは、本発明による医薬組み合わせ、医薬組成物および医薬パッケージを含み、そして本明細書では「本発明の（による）組み合わせ」と称される。
本発明の組み合わせはｍＴＯＲおよび／またはチミジル酸シンテターゼにより媒介される障害、例えばｍＴＯＲ阻害剤および／または抗葉酸化合物が、例えばｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物が有用である障害のようなｍＴＯＲおよびチミジル酸シンテターゼにより媒介される障害の処置のために、例えば乾癬のような炎症性、免疫性障害、例えば自己免疫障害の処置のために、および癌に関連する障害、例えば：
癌；
固形腫瘍；
内分泌性腫瘍；
新生物の増殖；
中皮腫；
に関連する障害のような細胞増殖過剰に関連する障害の処置のために有用である。
【００１８】
癌に関連する障害、例えば細胞増殖過剰に関連する障害には、本明細書中で使用される際には、例えば前癌性症状、過剰増殖障害、原発性または転移性のいずれかの癌、子宮頸癌、制御不能な細胞増殖から生じる癌、固形腫瘍、腫瘍増殖に関連する障害、リンパ腫、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫、良性腫瘍、良性増殖異常障害、腎癌、食道癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肺癌、メラノーマ、上咽頭癌、骨癌、卵巣癌、子宮癌；前立腺癌、皮膚癌、菌状息肉腫、白血病、腫瘍血管新生、血管腫、骨髄異形成障害、正常死誘導シグナルに対する無応答性（不死化）、細胞運動性および侵襲性の増加、遺伝的不安定性、調節不全遺伝子の発現、（神経）内分泌癌（カルチノイド）、血液癌、リンパ球性白血病、神経芽細胞腫（神経芽細胞腫は悪性（癌）細胞が副腎、頸部、胸部または脊髄において生じる疾患である）、軟部組織癌、転移が含まれると意図される。
【００１９】
癌に関連する障害には、本明細書中で使用される際には、固形腫瘍および／または腫瘍転移（位置に関わらない）、例えば脳および中枢神経系腫瘍（例えば髄膜、脳、骨髄、脳神経および中枢神経系のその他の部分の腫瘍、例えば神経膠芽腫または髄質芽腫）；頭部および／または頸部癌；乳腺腫瘍；循環系腫瘍（例えば心臓、縦隔および胸膜、ならびにその他の胸腔内器官、脈管腫瘍および腫瘍関連脈管組織）；排泄系腫瘍（例えば腎臓、腎盂、尿管、膀胱、その他のおよび不特定の泌尿器官）；胃腸管腫瘍（例えば食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、直腸Ｓ状結腸移行部、直腸、肛門および肛門管）、肝臓および肝内胆管、胆嚢、その他のおよび不特定の胆管部分、膵臓、その他のおよび消化器官に関与する腫瘍）；頭部および／または頸部；口腔（口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および口のその他の部分、耳下腺、および唾液腺のその他の部分、扁桃腺、中咽頭、上咽頭、梨状洞、下咽頭、ならびに口唇、口腔および咽頭のその他の部位）；生殖系腫瘍（例えば外陰部、膣、子宮頸部、子宮体、子宮、卵巣、および女性生殖器に関連するその他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連するその他の部位）；気道腫瘍（例えば鼻腔および中耳、副鼻腔洞、喉頭、気管、気管支および肺、例えば小細胞肺癌または非小細胞肺癌）；骨格系腫瘍（例えば四肢の骨および関節軟骨、骨関節軟骨ならびにその他の部位）；皮膚腫瘍（例えば皮膚の悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、中皮腫、カポジ肉腫、菌状息肉腫）；ならびに末梢神経系および自律神経系、結合組織および軟部組織、後腹膜および腹膜、眼および付属器、甲状腺、副腎およびその他の内分泌腺および関連する構造を含むその他の組織に関与する腫瘍、リンパ節の二次性および不特定悪性新生物、呼吸器および消化器系の二次性悪性新生物、およびその他の部位の二次性悪性新生物が含まれると意図される。
【００２０】
癌に関連する障害には、本明細書中で使用される際には、膵臓神経内分泌腫瘍のような神経内分泌腫瘍を含む内分泌腫瘍により媒介される内分泌腫瘍障害が含まれると意図される。カルチノイド腫瘍は神経内分泌腫瘍であり、そして前腸から生じるカルチノイド腫瘍、例えば気管支もしくは胃カルチノイド；中腸からの、例えば小腸もしくは虫垂カルチノイド腫瘍；または後腸からの、例えば直腸カルチノイド腫瘍；例えば胃腸管のカルチノイド腫瘍を含む。カルチノイド癌の病徴には例えばカルチノイド症候群が含まれる。
癌に関連する障害には、本明細書中で使用される際には、例えば絨毛癌、白血病、女性の乳腺癌、頭頸部の表皮癌、扁平上皮または小細胞肺癌、ならびに種々のリンパ肉腫を含む新生物の増殖に関連する障害が含まれると意図される。
【００２１】
癌に関連する障害には、本明細書中で使用される際には中皮細胞の癌である（悪性）中皮腫、例えば癌が胸膜で発達し得るもの（胸膜中皮腫）、腹部、例えば腹腔を内張りする組織（腹膜中皮腫）および肺の内張り、または生殖器の内張り（良性中皮腫）の中皮腫、再発性小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、妊娠性トロホブラスト腫瘍が含まれると意図される。
本明細書前記および後記で腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌を記載する場合、元来の器官もしくは組織における、および／または何らかの他の場所における転移は、腫瘍および／または転移の位置がどこであろうと、代替的または追加的に含意されることを意味する。
本明細書中で使用される際には、障害には疾患が含まれる。
【００２２】
別の態様では、本発明は以下を提供する：
２．１  抗葉酸化合物と組み合わされた治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を、処置を必要とする対象に例えば逐次的または同時のいずれかで投与することを含む、炎症性、（自己）免疫、アレルギー性障害、または癌に関連する障害、例えば細胞増殖過剰に関連する障害；好ましくは自己免疫障害および癌に関連する障害のようなｍＴＯＲおよび／またはチミジル酸シンテターゼにより媒介される障害の処置のための方法；
２．２  抗葉酸化合物と組み合わされた治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を、処置を必要とする対象に例えば逐次的または同時のいずれかで投与することを含む、ｍＴＯＲおよび／またはチミジル酸シンテターゼにより媒介される癌の処置のための方法；
２．３  抗葉酸化合物と組み合わされた治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を、処置を必要とする対象に例えば逐次的または同時のいずれかで投与することを含む、ｍＴＯＲおよび／またはチミジル酸シンテターゼにより媒介される癌の増殖を阻止するための方法；
【００２３】
２．４  抗葉酸化合物と組み合わされた治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を、処置を必要とする対象に例えば逐次的または同時のいずれかで投与することを含む、ｍＴＯＲおよび／またはチミジル酸シンテターゼにより媒介される癌を阻止または制御するための方法；
２．５  抗葉酸化合物と組み合わされた治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を、処置を必要とする対象に例えば逐次的または同時のいずれかで投与することを含む、ｍＴＯＲおよび／またはチミジル酸シンテターゼにより媒介される癌の退縮を誘導する、例えば癌重量減少を誘導するための方法；
２．６  抗葉酸化合物と組み合わされた治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を、処置を必要とする対象に例えば逐次的または同時のいずれかで投与することを含む、ｍＴＯＲおよび／またはチミジル酸シンテターゼにより媒介される癌の浸潤性またはかかる癌の増殖に関連する病徴を処置するための方法；
２．７  抗葉酸化合物と組み合わされた治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を、処置を必要とする対象に例えば逐次的または同時のいずれかで投与することを含む、ｍＴＯＲおよび／またはチミジル酸シンテターゼにより媒介される癌の細胞の転移性拡散を予防するための方法。
【００２４】
前記の１．１から１．６の下で示されたような任意の組み合わせの使用によりかかる処置を行うことができる。別の態様では本発明は：
３．１  前記の２．１から２．７の下に示すいずれかの方法のための前記の１．１から１．６の下で示されたような任意の組み合わせの使用；
３．２  前記の２．１から２．７の下に示すいずれかの方法のための前記の１．１から１．６の下に示すいずれかの組み合わせ；
を提供する。
【００２５】
別の態様では本発明は：
４．１  例えば前記の２．１から２．７の下に示すいずれかの方法において使用するための、医薬としての本発明によるｍＴＯＲ阻害剤と抗葉酸化合物との組み合わせの使用；
４．２  例えば前記の２．１から２．７の下に示すいずれかの方法において使用するための、医薬としての本発明によるｍＴＯＲ阻害剤と抗葉酸化合物との組み合わせ；
を提供する。
【００２６】
別の態様では本発明は：
５．１  薬剤の製造のための、例えば前記の２．１から２．７の下に示すいずれかの方法において使用するための、本発明によるｍＴＯＲ阻害剤と抗葉酸化合物との組み合わせの使用；
５．２  薬剤の調製において使用するための、例えば前記の２．１から２．７の下に示すいずれかの方法において使用するための、本発明によるｍＴＯＲ阻害剤と抗葉酸化合物との組み合わせ；
５．３  ａ）ｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせること、例えば混合すること；または
ｂ）医薬組成物ＣＯＭＰ１を得るためにｍＴＯＲ阻害剤を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせること、例えば混合すること、および医薬組成物ＣＯＭＰ２を得るために抗葉酸化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせること、例えば混合すること、ならびに：
（ｉ）単一のパッケージで医薬組成物ＣＯＭＰ１および医薬組成物ＣＯＭＰ２を組み合わせるか；もしくは
（ｉｉ）医薬組成物ＣＯＭＰ１を別個にパッケージングし、そして医薬組成物ＣＯＭＰ２を別個にパッケージングするが、各パッケージに医薬組成物ＣＯＭＰ１および医薬組成物ＣＯＭＰ２の組み合わせ投与のための説明書を添付すること；
のいずれかを含む前記の２．１から２．７の下に示すいずれかの方法において使用するための薬剤の調製のための方法：
を提供する。
【００２７】
本発明によるｍＴＯＲおよび／またはチミジル酸シンテターゼにより媒介される障害の組み合わせ処置は、単一の処置と比較して改善を提供することができ、例えば前記の２．１から２．７の下で示されたような任意の方法で使用された場合、例えば抗葉酸化合物の毒性を低減させることができ、単一の処置と比較してｍＴＯＲ阻害剤の活性または抗葉酸化合物の活性を上昇させることができ、例えば組み合わせ処置は相乗効果をもたらすことができるか、またはｍＴＯＲ阻害剤もしくは抗葉酸化合物に対する抵抗性を克服できる。
【００２８】
別の態様では本発明は、例えば前記の２．１から２．７の下に示すいずれかの方法において使用するための：
６．１  相乗的治療効果を生むのに適切である量のｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物を含む本発明による組み合わせ；
６．２  治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物を、例えば併用または逐次的に同時投与することを含む抗葉酸化合物の治療上の有用性を改善するための方法；
６．３  治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤および抗葉酸化合物を、例えば併用または逐次的に同時投与することを含む抗ｍＴＯＲ阻害剤の治療上の有用性を改善するための方法；
６．４  有効量のｍＴＯＲ阻害剤と組み合わされた有効量の抗葉酸化合物を対象に投与することを含む、抗葉酸化合物の投与に関連する毒性を低減させる方法；
を提供する。
【００２９】
本明細書中で使用される際には、処置には処置および予防、好ましくは処置が含まれる。
例えば本発明により提供される任意の方法において使用するための本発明による組み合わせは、さらに別の薬剤を含み得る。
本明細書中で使用される際には、別の薬剤には本発明により提供される使用または方法において有利な効果を有し得る、ｍＴＯＲ阻害剤または抗葉酸化合物以外の任意の薬剤が含まれる。かかる薬剤には、例えば：
抗炎症および／または免疫調節剤；
抗癌剤；
麻酔剤；
止瀉剤；
が含まれる。
【００３０】
別の態様では本発明は、
７.１  ｍＴＯＲ阻害剤と抗葉酸化合物との組み合わせに加えて、少なくとも一つのその他の薬剤を含む、本発明による組み合わせ、本発明により提供される方法または使用（例えばここでその他の薬剤は抗炎症剤、免疫調節剤、抗癌剤、麻酔剤、および／または止瀉剤から選択される）；
を提供する。
【００３１】
別の態様では、本発明は本発明により提供される方法のいずれかにおける抗葉酸化合物と組み合わされたｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供する。
別の態様では、本発明は本発明による組み合わせ、医薬組成物または医薬パッケージのいずれかにおける抗葉酸化合物と組み合わされたｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供する。
【００３２】
本発明の組み合わせとの組み合わせ、例えば組み合わせ治療において有用でありそうな抗炎症および／または免疫調節剤には以下が含まれる：例えば
カルシニューリンのメディエーター、例えば阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６；
免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；レフルノミド；ミゾリビン；
ミコフェノール酸または、例えばナトリウムの塩；ミコフェノール酸モフェチル；
１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同体、類似体または誘導体；
ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばグリーベック（イマチニブ）；
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
例えばＷＯ０２３８５６１またはＷＯ０３８２８５９に開示されているようなＰＫＣ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えば実施例５６または７０の化合物；
ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チロホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、例えばモノクエン酸塩（ＣＰ−６９０，５５０とも称される）、またはＷＯ２００４０５２３５９もしくはＷＯ２００５０６６１５６に開示されているような化合物；
【００３３】
Ｓ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えばアゴニストまたはモジュレーター、例えば場合によってはリン酸化されているＦＴＹ７２０またはその類似体、例えば場合によってはリン酸化されている２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；
免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＢｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそのリガンド；
その他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外ドメインの一部またはその変異体、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合しているＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはその変異体を有する組換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えばＡＴＣＣ６８６２９と称される）またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；
接着分子活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；
ＭＩＦ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）薬剤、例えばスルファサラジン、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）、Ｒｏｗａｓａ（登録商標）、Ｃａｎａｓａ（登録商標）、Ｃｏｌａｚａｌ（登録商標）、例えばメサラミンを含有する薬剤；例えばヘパリンと組み合わされたメサラジン；
ＴＮＦ−アルファ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＴＮＦ−アルファに結合する抗体、例えばインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、サリドマイド、レナリドミド、
一酸化窒素放出非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばＣＯＸ阻害ＮＯ供与剤（ＣＩＮＯＤ）；
ホスホジエステラーゼ、例えばＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
カスパーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＢＡＲ１のメディエーター、例えばアゴニスト；
セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
「多機能性抗炎症」剤（ＭＦＡＩＤ）、例えばグリコサミノグリカンに連結された膜結合型ホスホリパーゼＡ２阻害剤のような細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤；
抗生物質、例えばペニシリン系、セファロスポリン系、エリスロマイシン系、テトラサイクリン系、スルファジアジン、スルフイソキサゾールのようなスルホンアミド系；ダプソンのようなスルホン系；プレウロムチリン系、フルオロキノロン系、例えばメトロニダゾール、シプロフロキサシンのようなキノロン系；レボフロキサシン；プロバイオティクスおよび共生細菌、例えばラクトバチルス、ラクトバチルス・ロイテリ；
抗ウイルス剤、例えばリビビリン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、ファンシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンズ、フォスカルネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン。
【００３４】
本発明の組み合わせとの組み合わせ、例えば組み合わせ治療において有用でありそうな抗炎症剤には、例えば非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミクロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム系（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチル酸系（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン系（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコキシブ；ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；ケモカイン受容体、特にＣＣＲ１、ＣＣＲ２およびＣＣＲ３のアンタゴニスト；コレステロール低下薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびその他のスタチン系）、捕捉剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）およびプロブコール；ムスカリン性アンタゴニスト（臭化イプラトロピウム）のような抗コリン薬；テオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチラート系のようなその他の化合物、例えば５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、抗リウマチ薬；
が含まれる。
【００３５】
本発明の組み合わせとの、例えば組み合わせ治療において組み合わせパートナーとして有用でありそうな抗癌剤には、例えば以下が含まれる：
ｉ）  ステロイド；例えばプレドニゾン。
ｉｉ）  アデノシンキナーゼ阻害剤；これは核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝物を標的とするか、低下させるか、または阻害する、例えば７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシルとしても公知である５−ロドツベルシジン。
ｉｉｉ）  アジュバント；これは５−ＦＵ−ＴＳ結合およびアルカリ性ホスファターゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物を強化する、例えばロイコボリン、レバゾミソール。
ｉｖ）  副腎皮質アンタゴニスト；これは副腎皮質の活性を標的とするか、低下させるか、または阻害し、そして副腎皮質ステロイドの末梢代謝を変化させて１７−ヒドロキシコルチコステロイドを低下させる、例えばミトタン。
ｖ）  ＡＫＴ経路阻害剤；例えばタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）としても公知のＡｋｔを標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物、例えば３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ：６’，５’−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン、１３，１３ａ−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３，３−ジメチル−、（７ａＳ，１３ａＳ）としても公知であるデグエリン；および１，４，５，６，８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン、１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシルとしても公知であるトリシリビン。
【００３６】
ｖｉ）  アルキル化剤；これはＤＮＡのアルキル化を引き起こし、そしてＤＮＡ分子および二本鎖の架橋の切断を招き、したがってＤＮＡ複製およびＲＮＡ転写を妨げる、例えば窒素マスタード、例えばクロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、エストラムスチン（Emcyt（登録商標））；ニトロソウレア系、例えばカルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（ストレプトゾトシン、ＳＴＺ、Zanosar（登録商標））、ＢＣＮＵ；グリアデル；ダカルバジン、メクロレタミン、例えば塩酸塩の形態で、プロカルバジン、例えば塩酸塩の形態で、チオテパ、テモゾロミド（TEMODAR（登録商標））、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラムスチン。シクロホスファミドを、例えばそれが例えば商標CYCLOSTIN（登録商標）の下で市販されているような形態で；およびイフォスファミドをHOLOXAN（登録商標）として投与することができる。
ｖｉｉ）  血管形成阻害剤；これは新しい血管の生成を標的とするか、低下させるか、または阻害する、例えばメチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１アルファ）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−ベータ、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼおよびトポイソメラーゼを標的とするか、または間接的にｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成を標的とする、例えば２，４，６，８−デカテトラエン二酸、モノ［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル］エステル、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（９ＣＩ）としても公知であるフマギリン；１，４−ナフタレンジオン、５，８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−（９ＣＩ）としても公知であるシコニン；安息香酸、２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］としても公知であるトラニラスト；ウルソール酸；スラミン；ベンガミドまたはその誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０を含む。
【００３７】
ｖｉｉｉ）  抗アンドロゲン；これは良性および悪性の前立腺組織の増殖を刺激する副腎および精巣由来のアンドロゲンの作用を遮断する、例えばニルタミド；例えば米国特許第４６３６５０５号に開示されるように製造することができるビカルタミド（CASODEX（登録商標））。
ｉｘ）  抗エストロゲン；これはエストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を拮抗する、例えばエストロゲン生成、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの各々エステロンおよびエストラジオールへの変換を阻害するアロマターゼ阻害剤を含む；
例えばアタメスタン、エクセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、塩酸ラロキシフェンを含む。タモキシフェンを例えば市販されているような形態、例えばNOLVADEX（登録商標）で投与することができ；そして塩酸ラロキシフェンはEVISTA（登録商標）として市販されている。フルベストラントを米国特許第４６５９５１６号に開示されるように調剤することができ、そしてFASLODEX（登録商標）として市販されている。
【００３８】
ｘ）  抗高カルシウム血症剤；これは高カルシウム血症を処置するために用いられる、例えば硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物；およびパミドロネート二ナトリウム。
ｘｉ）  代謝拮抗剤；これは細胞死をもたらすＤＮＡの合成を阻害または崩壊させる、例えば葉酸、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド、ラレチトレキシド；プリン、例えば６−メルカプトプリン、クラドリビン、クロファラビン；フルダラビン、チオグアニン（thioguanine、tioguanine）、６−チオグアニン、ペントスタチン（デオキシコフォルマイシン）；シタラビン；フレクスウリジン（flexuridine）；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロキシウリジン（５−ＦＵｄＲ）、カペシタビン；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア（例えばHydrea（登録商標））；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；エダトレキサート。カペシタビンおよびゲムシタビンを例えばXELODA（登録商標）およびGEMZAR（登録商標）のような市販されている形態で投与することができる。
【００３９】
ｘｉｉ）  アポトーシスインデューサー；これは、例えばＸ連鎖哺乳動物のアポトーシスタンパク質阻害剤（ＸＩＡＰ）を選択的に誘導するか、または例えばＢＣＬ−ｘＬを下方調節し細胞死を導く細胞における正常な一連の事象を誘導する；例えばエタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］；ガンボージ酸（gambogic acid）；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン、２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−（９ＣＩ）としても公知であるエンベリン；三酸化ヒ素。
ｘｉｉｉ）  オーロラキナーゼ阻害剤；これはＧ２／Ｍチェックポイントから有糸分裂チェックポイントおよび後期有糸分裂までずっと細胞周期の後期段階を標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えばメタンイミドアミド、Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（９ＣＩ）としても公知であるビヌクレイン（binucleine）２。
ｘｉｖ）  ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；これはヒトおよびネズミＢ細胞発達を標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えばテレイック酸（terreic acid）。
【００４０】
ｘｖ）  カルシニューリン阻害剤；これはＴ細胞活性化経路を標的とするか、低下させるか、または阻害する、例えばシクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−、シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても公知であるシペルメトリン；シクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジブロモエテニル）−２，２−ジメチル−（Ｓ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル、（１Ｒ，３Ｒ）としても公知であるデルタメトリン；ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−、シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても公知であるフェンバレラート；およびチロホスチン８；しかしシクロスポリンまたはＦＫ５０６を除く。
ｘｖｉ）  ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；これはホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼおよびＣａＭキナーゼＩ−ＩＶを含む構造的に関連する酵素のファミリーを構成するＣａＭキナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えば５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９ＣＩ）；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。
【００４１】
ｘｖｉｉ）  ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；これは種々の炎症性および免疫性障害の処置を助けるＳｒｃファミリータンパク質チロシンキナーゼの脱リン酸化調節性ｐＴｙｒ残基を標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えばホスホン酸、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］。
ｘｖｉｉｉ）  ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；これは腫瘍において過剰発現された脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えば１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］。
ｘｉｘ）  ＣＨＫキナーゼ阻害剤；これは抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えばデブロモヒメニアルジシン。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的はＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。
ｘｘ）  ゲニステイン、オロモウシン（olomucine）および／またはチルホスチンを調節するための制御剤；例えば４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）としても公知であるダイゼイン；イソオロモウシン（Iso−Olomoucine）、およびチロホスチン１。
【００４２】
ｘｘｉ）  シクロオキシゲナーゼ阻害剤；例えばＣｏｘ−２阻害剤；これは酵素Ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）を標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えば１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（CELEBREX（登録商標））、ロフェコキシブ（VIOXX（登録商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブ。
ｘｘｉｉ）  ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；これはＴＮＦにより誘導されるＥセレクチンおよび血管接着分子−１の上方調節を標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えば３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；およびベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］。Ｒａｆキナーゼは細胞分化、増殖およびアポトーシスにおいて細胞外シグナル調節キナーゼとして重要な役割を果たす。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的は限定するものではないがＲＡＦ１が含まれる。
【００４３】
ｘｘｉｉｉ）  サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；これは哺乳動物細胞周期の調節において役割を果たすサイクリン依存性キナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えばＮ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；安息香酸、２−クロロ−４−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９ＣＩ）としても公知であるプルバラノールＢ；ロアスコビチン（roascovitine）；２Ｈ−インドール−２−オン、３−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−１,３−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても公知であるインジルビン；インドロ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン、９−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても公知であるケンパウロン；１−ブタノール、２−［［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−３−メチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても公知であるプルバラノールＡ；インジルビン−３’−モノオキシム。細胞周期進行はサイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）およびサイクリンの活性化および続く不活化を含む一連の連続事象により調節される。Ｃｄｋはサイクリンである調節性サブユニットに結合することにより活性なヘテロ二量体複合体を形成するセリン／スレオニンキナーゼの一群である。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例は、限定するものではないがＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３ベータおよびＥＲＫを含む。
【００４４】
ｘｘｉｖ）  システインプロテアーゼ阻害剤；これは哺乳動物細胞代謝回転およびアポトーシスにおいて極めて重要な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えば４−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］。
ｘｘｖ）  ＤＮＡ干渉物質；これはＤＮＡに結合し、そしてＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害する；例えばプリカマイシン、ダクチノマイシン。
ｘｘｖｉ）  ＤＮＡ鎖切断剤；これはＤＮＡ鎖切断を引き起こし、そしてＤＮＡ合成を阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害する；例えばブレオマイシン。
ｘｘｖｉｉ）  Ｅ３リガーゼ阻害剤；これはプロテアソームにおける分解に関してそれらを標識するユビキチン鎖のタンパク質への移動を阻害するＥ３リガーゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えばＮ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド。
ｘｘｖｉｉｉ）  内分泌ホルモン；これは主に脳下垂体で作用することにより、男性ではホルモンの抑制を引き起こし、正味の影響は去勢術レベルまでのテストステロン低下である；女性では卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン合成の双方が阻害される；例えばロイプロリド；メゲストロール、酢酸メゲストロール。
【００４５】
ｘｘｉｘ）  上皮成長因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロ二量体としてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、そして特にＷＯ９７０２２６６、例えば実施例３９の化合物、欧州特許第０５６４４０９号、ＷＯ９９０３８５４、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、米国特許第５７４７４９８号、ＷＯ９８１０７６７、ＷＯ９７３００３４、ＷＯ９７４９６８８、ＷＯ９７３８９８３にて一般的および具体的に開示されるこれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体である化合物、タンパク質または抗体、および特にＷＯ９６３０３４７、例えばＣＰ３５８７７４として公知の化合物、ＷＯ９６３３９８０例えばＺＤ１８３９として公知の化合物；ならびにＷＯ９５０３２８３、例えばＺＭ１０５１８０として公知の化合物、例えば二重活性チロシンキナーゼ阻害剤（ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２）ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６）、例えばトシル酸ラパチニブジトシラートを含む；パニツズマブ（panituzumab）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、例えばＷＯ０３０１３５４１に開示される７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、エルロチニブ、ゲフィチニブ。エルロチニブを市販されているような形態、例えばTARCEVA（登録商標）で、およびゲフィチニブをIRESSA（登録商標）として、ＡＢＸ−ＥＧＦＲを含む上皮成長因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体を投与することができる。
【００４６】
ｘｘｘ）  ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えばチロホスチン２３、チロホスチン２５、チロホスチン４７、チロホスチン５１およびチロホスチンＡＧ８２５を含むＥＧＦＲキナーゼ阻害剤；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−（２Ｅ）；チロホスチンＡｇ１４７８；ラベンダスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリル、α−［（３，５−ジクロロフェニル）メチレン］−、（αＺ）；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は、例えばチロホスチン４６を含む。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はチロホスチン４６が含まれる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的はグアニリルシクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンが含まれる。
【００４７】
ｘｘｘｉ）  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；これはＲａｓタンパク質を標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えばａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−，１−メチルエチルエステル、（２Ｓ）；マニュマイシンＡ；Ｌ−７４４，８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、ＳＣＨ６６３３６（ロナファルニブ）、ＢＭＳ−２１４６６２。
ｘｘｘｉｉ）  Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；これはＦｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えば２−プロペンアミド、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３,５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的には、限定するものではないがＫＤＲが含まれる。
【００４８】
ｘｘｘｉｉｉ）  グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；これはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）を標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えばインジルビン−３’−モノオキシム。高度に保存された遍在性発現セリン／スレオニンタンパク質キナーゼであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ）は複合的な細胞過程のシグナル伝達カスケードに関与し、それはタンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管重合／脱重合およびアポトーシスを含む多様な一連の細胞機能の調節に関与することが示されているタンパク質キナーゼである。
【００４９】
ｘｘｘｉｖ）  ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；これはヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する；例えばＷＯ０２２２５７７に開示される化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドならびにその薬学的に許容される塩；スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（□Ｓ,２Ｓ）−□−アミノ−□−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロピル］（９ＣＩ）としても公知であるＨＣ毒素；フェニル酪酸ナトリウム、スベロイルビス−ヒドロキサム酸；トリコスタチンＡ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８、バルプロ酸。
【００５０】
ｘｘｘｖ）  ＨＳＰ９０阻害剤；これはＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とするか、低下させるか、または阻害する；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解するか、標的とするか、低下させるか、または阻害する。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物は特にＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；その他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤のその他の例は、ゲルダナマイシン、１７−デメトキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）を含む。ＨＳＰ９０阻害剤の可能性のある間接標的にはＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２が含まれる。ニロチニブはＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤の例である。
【００５１】
ｘｘｘｖｉ）  Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；これはＮＦ−カッパＢを標的とするか、低下させるか、または阻害する、例えば２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）。
ｘｘｘｖｉｉ）  インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；これはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質およびＳ６キナーゼの活性を調整する；例えばヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。
ｘｘｘｖｉｉｉ）  ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；これはＪｕｎ  Ｎ−末端キナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えばピラゾールアントロンおよび／または没食子酸エピガロカテキン。ＪｕｎＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、セリン指向性タンパク質キナーゼはｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関与し、そして代謝、成長、細胞分化およびアポトーシスにおいて重要な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ阻害剤の標的には、限定するものではないがＤＮＭＴが含まれる。
【００５２】
ｘｘｘｉｘ）  微小管結合剤；これは有糸分裂および静止期細胞機能に必須である微小管ネットワークを妨害することにより作用する；例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン系、例えばタキサン系、例えばドセタキセル；パクリタキセル；ディスコデルモリド系；コヒチン（cochicine）、エポチロン系およびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体。パクリタキセルはTAXOL（登録商標）として；ドセタキセルはTAXOTRE（登録商標）として；硫酸ビンブラスチンはVINBLASTIN R.P（登録商標）として；および硫酸ビンクリスチンはFARMISTIN（登録商標）として市販されている。パクリタキセルのジェネリック形態およびパクリタキセルの種々の投薬形態もまた含まれる。パクリタキセルのジェネリック形態には、限定するものではないが塩酸ベタクソロールが含まれる。パクリタキセルの種々の投薬形態には、限定するものではないがABRAXANE（登録商標）として市販されているアルブミンナノ粒子パクリタキセル；ONXOL（登録商標）、CYTOTAX（登録商標）が含まれる。例えば米国特許第５０１００９９号に開示されるようにディスコデルモリドを入手することができる。米国特許第６１９４１８１号、ＷＯ９８／０１２１、ＷＯ９８２５９２９、ＷＯ９８０８８４９、ＷＯ９９４３６５３、ＷＯ９８２２４６１およびＷＯ００３１２４７に開示されるエポトリン（Epotholine）誘導体もまた含まれる。特に好ましいのはエポトリン（Epotholine）Ａおよび／またはＢである。
【００５３】
ｘｌ）  マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；これはマイトジェン活性化タンパク質を標的とするか、低下させるか、または阻害する、例えばベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは種々の細胞外刺激に応答して活性化され、そして細胞表面から核へのシグナル伝達を媒介するタンパク質セリン／スレオニンキナーゼの一群である。それらは炎症、アポトーシス性細胞死、癌遺伝子形質転換、腫瘍細胞浸潤および転移を含むいくつかの生理学的および病理学的細胞現象を調節する。
【００５４】
ｘｌｉ）  ＭＤＭ２阻害剤；これはＭＤＭ２およびｐ５３腫瘍抑制因子の相互作用を標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えばトランス−４−ヨード、４’−ボラニル−カルコン。
ｘｌｉｉ）  ＭＥＫ阻害剤；これはＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えばソラフェニブ、例えばNexavar（登録商標）（トシル酸ソラフェニブ）、ブタンジニトリル、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］。ＭＥＫ阻害剤の標的には、限定するものではないがＥＲＫが含まれる。ＭＥＫ阻害剤の間接標的には、限定するものではないがサイクリンＤ１が含まれる。
【００５５】
ｘｌｉｉｉ）  マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；これは腫瘍周囲の組織構造の喪失の促進、ならびに腫瘍増殖、血管形成および転移の亢進に関与する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含む、ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラスを標的とするか、低下させるか、または阻害する、例えばブタンジアミド、Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても公知であるアクチノニン；没食子酸エピガロカテキン；コラーゲンペプチド擬似物質および非ペプチド擬似物質阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサマートペプチド擬似物質阻害剤、バチマスタット；ならびにその経口投与可能な類似体、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６。ＭＭＰ阻害剤の標的には、限定するものではないがポリペプチド脱ホルミル酵素が含まれる。
【００５６】
ｘｌｉｖ）  ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；これは神経成長因子依存性ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化を標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えばチロホスチンＡＧ８７９。ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的には、限定するものではないがＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＣが含まれる。間接標的はＲＡＦ１の発現を阻害する。
ｘｌｖ）  ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；これはＭＡＰＫファミリーメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的とするか、低下させるか、または阻害する、例えばフェノール、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例は、限定するものではないがベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］を含む。ＭＡＰＫファミリーメンバーはチロシンおよびスレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼは多くの細胞性ストレスおよび炎症性刺激によりリン酸化および活性化され、アポトーシスおよび炎症性反応のような重要な細胞性応答の調節に関与すると考えられる。
【００５７】
ｘｌｖｉ）  ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；これはＴ細胞発達および活性化に必須であるリンパ系特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである酵素であるｐ５６チロシンキナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えば２−アントラセンカルボキシアルデヒド、９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９，１０−ジオキソとしても公知であるダムナカンタール、チロホスチン４６。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、限定するものではないがＬｃｋが含まれる。ＬｃｋはＣＤ４、ＣＤ８およびＩＬ−２受容体のベータ鎖の細胞質ドメインに随伴され、そしてＴＣＲ媒介Ｔ細胞活性化の最も初期の工程に関与すると考えられる。
【００５８】
ｘｌｖｉｉ）  ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とするか、低下させるか、または阻害し、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、低下させるか、または阻害し、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定するものではないがＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴを含む；例えばチロホスチンＡＧ１２９６；チロホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル、２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、IRESSA（登録商標）。ＰＤＧＦは正常細胞ならびに癌、アテローム性動脈硬化症および線維性疾患のような種々の疾病状態における細胞増殖、走化性および生存の調節において中心的な役割を果たす。ＰＤＧＦファミリーは二つの受容体チロシンキナーゼに対する差次的な結合によりその細胞性効果を奏する二量体アイソフォーム（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣおよびＰＤＧＦ−ＤＤ）からなる。ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βは各々〜１７０および１８０ｋＤａの分子量を有する。
【００５９】
ｘｌｖｉｉｉ）  ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；ＰＩ３−キナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えば３Ｈ−フロ［４，３，２−ｄｅ］インデノ［４，５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３，６，９−トリオン、１１−（アセチルオキシ）−１，６ｂ，７，８，９ａ，１０，１１，１１ｂ−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−，（１Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１１Ｒ，１１ｂＲ）−（９ＣＩ）としても公知であるウォルトマニン；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン；クエルセチン、クエルセチン二水和物。ＰＩ３−キナーゼ活性はインスリン、血小板由来成長因子、インスリン様成長因子、上皮成長因子、コロニー刺激因子および肝細胞成長因子を含む多くのホルモン性および成長因子刺激に応答して増加することが示されており、そして細胞成長および形質転換に関係する過程に関与している。ホスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害剤の標的の例は、限定するものではないがＰｉ３Ｋを含む。
【００６０】
ｘｌｉｘ）  ホスファターゼ阻害剤；これはホスファターゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えばカンタリジン酸（cantharidic acid）；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）。ホスファターゼはホスホリル基を除去し、そしてタンパク質をその元来の脱リン酸化状態に復元する。したがってリン酸化−脱リン酸化サイクルを分子「オン−オフ」スイッチと称することができる。
ｌ）  白金剤；これは白金を含有し、そしてＤＮＡ分子の鎖間および鎖内架橋を形成することによりＤＮＡ合成を阻害する；例えばカルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラチナム；サトラプラチンおよびＺＤ０４７３、ＢＢＲ３４６４のような白金剤。カルボプラチンを例えばそれが市販されているような形態、例えばCARBOPLAT（登録商標）で；およびオキサリプラチンをELOXATIN（登録商標）として投与することができる。
【００６１】
ｌｉ）  ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤；これはタンパク質ホスファターゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例はカンタリジン酸（cantharidic acid）および／またはカンタリジンを含む。チロシンホスファターゼ阻害剤の例は、限定するものではないがシュウ酸Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソール；２（５Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−、（５Ｒ）；およびベンジルホスホン酸を含む。
「ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはＳｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼをインヒビター１（Ｉ−１）およびインヒビター２（Ｉ−２）としても公知の二つの熱安定性タンパク質により阻害することができる。それらはホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを優先的に脱リン酸化する。ＩＩ型ホスファターゼはホスファターゼの自発活性型（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋依存性（ＰＰ２Ｂ）およびＭｇ２＋依存性（ＰＰ２Ｃ）クラスにさらに分けられる。
「チロシンホスファターゼ阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはチロシンホスファターゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は比較的最近ホスファターゼファミリーに加えられる。それらはタンパク質のリン酸化チロシン残基からリン酸基を除去する。ＰＴＰは多様な構造的様相を示し、そして細胞増殖、分化、細胞接着および運動性、ならびに細胞骨格機能の調節において重要な役割を果たす。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例は、限定するものではないがアルカリ性ホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰアーゼおよび／または前立腺酸性ホスファターゼを含む。
【００６２】
ｌｉｉ）  ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤：「ＰＫＣ阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはタンパク質キナーゼＣおよびそのアイソザイムを標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物に関する。遍在性のリン脂質依存性酵素であるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は細胞増殖、分化およびアポトーシスに関連するシグナル伝達に関与する。ＰＫＣ阻害剤の標的の例は、限定するものではないがＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−カッパＢを含む。ＰＫＣ阻害剤の例は、限定するものではないが１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン、３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；４−オクタデセン−１，３−ジオール、２−アミノ−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−（９ＣＩ）としても公知であるスフィンゴシン；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オンとしても公知であるスタウロスポリン、欧州特許第０２９６１１０号に開示されているようなスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−、（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−（９ＣＩ）；チロホスチン５１；およびフェナントロ［１，１０，９，８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７，１４−ジオン、１，３，４，６，８，１３−ヘキサヒドロキシ−１０，１１−ジメチル−、立体異性体（６ＣＩ、７ＣＩ、８ＣＩ、９ＣＩ）としても公知であるヒペリシン、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；ルモホシン（llmofosine）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６を含む。「ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはＰＫＣのデルタアイソザイムを標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物に関する。デルタアイソザイムは従来のＰＫＣアイソザイムであり、そしてＣａ２＋依存性である。ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤の例は、限定するものではないが２−プロペン−１−オン、１−［６−［（３−アセチル−２，４，６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−フェニル−、（２Ｅ）−（９ＣＩ）としても公知であるロットレリン（Rottlerin）を含む。
【００６３】
ｌｉｉｉ）  ポリアミン合成阻害剤；これはポリアミン系スペルミジンを標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えば（−）−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても公知であるＤＭＦＯ；Ｎ１，Ｎ１２−ジメチルスペルミン４ＨＣｌ。ポリアミン系スペルミジンおよびスペルミンは細胞増殖に極めて重要であるが、その作用の正確なメカニズムは明確ではない。腫瘍細胞は生合成酵素の活性の上昇およびポリアミンプールの増加により反映されるポリアミン恒常性が変化している。
ｌｉｖ）  プロテオソーム（proteosome）阻害剤；これはプロテアソームを標的とするか、低下させるか、または阻害する、例えばアクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；ベルケイド。プロテオソーム阻害剤の標的の例は、限定するものではないがＯ（２）（−）発生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼＩを含む。
ｌｖ）  ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；これはＰＴＰ１Ｂを標的とするか、低下させるか、または阻害するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；例えばＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミンル−、（Ｅ）。
【００６４】
ｌｖｉ）  ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；
「タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはタンパク質チロシンキナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は細胞増殖、分化、代謝、遊走および生存の調節において重要な役割を果たす。これらは受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫとしてクラス分けされる。受容体ＰＴＫは膜貫通セグメントを有する単一のポリペプチド鎖を含有する。このセグメントの細胞外末端は高親和性リガンド結合ドメインを含有するが、細胞質末端は触媒コアおよび調節配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定するものではないがＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、ＥＲＫ１／２、ＰＤＧＦＲおよび／またはＦＬＴ３を含む。間接標的の例は、限定するものではないがＴＮＦアルファ、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１および／またはＥセレクチンを含む。チロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定するものではないがチロホスチンＡＧ１２６；チロホスチンＡｇ１２８８；チロホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインを含む。
【００６５】
非受容体チロシンキナーゼにはＳｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、ＣｓｋおよびＳｙｋファミリーのメンバーが含まれる。それらは細胞質および核に位置する。それらは特有なキナーゼ調節、基質リン酸化および機能を呈する。これらのキナーゼの調節解除はまたいくつかのヒト疾患にも関連している。
「ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはＳＲＣを標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定するものではないが１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）−（９ＣＩ）としても公知であるＰＰ１；および１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−（９ＣＩ）としても公知であるＰＰ２を含む。
「Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはＳｙｋを標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤に関する標的の例は、限定するものではないがＳｙｋ、ＳＴＡＴ３および／またはＳＴＡＴ５を含む。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定するものではないが１，２−ベンセンジオール、４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−（９ＣＩ）としても公知であるピセアタンノールを含む。
【００６６】
「ヤヌス（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書にて使用される際にはヤヌスチロシンキナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物に関する。ヤヌスチロシンキナーゼ阻害剤は抗血栓性、抗アレルギー性および免疫抑制性特性を有する抗白血病薬であることが示されている。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、限定するものではないがＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３を含む。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接標的には、限定するものではないがＣＤＫ２を含む。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定するものではないがチロホスチンＡＧ４９０；および２−ナフチルビニルケトンを含む。
ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合生成物の活性を標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物には例えばＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０を含む。
【００６７】
ｌｖｉｉ）  レチノイド；レチノイド依存性受容体を標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えばイソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン。
ｌｖｉｉｉ）  ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；これはＣＨＯ細胞のインスリン刺激による核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的とするか、低下させるか、または阻害する；カゼインキナーゼＩＩに依存し得るＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写を標的とするか、低下させるか、または阻害する；およびウシ卵母細胞における卵核胞崩壊を標的とするか、低下させるか、または阻害する；例えば５,６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンズイミダゾール。
ｌｖｉｘ）  セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；これはセリン／スレオニンキナーゼを阻害する；例えば２−アミノプリン。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定するものではないがｄｓＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）を含む。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接標的の例は、限定するものではないがＭＣＰ−１、ＮＦ−カッパＢ、ｅｌＦ２アルファ、ＣＯＸ２、ランテス、ＩＬ８、ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリトロポイエチンおよび／またはＣＹＰ１Ａ１を含む。
【００６８】
ｌｘ）  ステロール生合成阻害剤；これはコレステロールのようなステロールの生合成を阻害する；例えばテルビナジン（terbinadine）。ステロール生合成阻害剤に関する標的の例は、限定するものではないがスクアレンエポキシダーゼおよびＣＹＰ２Ｄ６を含む。
ｌｘｉ）  トポイソメラーゼ阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、限定するものではないがトポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン抱合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９１７８０４におけるコンパウンドＡ１）；１０−ヒドロキシカンプトテシン、例えば酢酸塩；イダルビシン、例えば塩酸塩；イリノテカン、例えば塩酸塩；エトポシド；テニポシド；トポテカン、塩酸トポテカン；ドキソルビシン；エピルビシン、塩酸エピルビシン；ミトキサントロン、ミトキサントロン例えば塩酸塩；ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、バルルビシン、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）を含む。イリノテカンを例えばそれが、例えば商標CAMPTOSAR（登録商標）の下で、市販されているような形態で投与することができる。トポテカンを例えばそれが、例えば商標HYCAMTIN（登録商標）の下で、市販されているような形態で投与することができる。「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」なる用語には、本明細書にて使用される際には、限定するものではないがアントラサイクリン系、例えばリポソーム処方を含むドキソルビシン、例えばCAELYX（登録商標）、リポソーム処方を含むダウノルビシン、例えばDAUNOSOME（登録商標）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン；アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびにポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドはETOPOPHOS（登録商標）として；テニポシドはＶＭ２６−BRISTOL（登録商標）として；ドキソルビシンはADRIBLASTIN（登録商標）またはADRIAMYCIN（登録商標）として；エピルビシンはFARMORUBICIN（登録商標）として、イダルビシンはZAVEDOS（登録商標）として；およびミトキサントロンはNOVANTRON（登録商標）として市販されている。
【００６９】
ｌｘｉｉ）  ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；これは公知の血管形成成長因子ならびに正常および病理学的血管形成の調整に関係するサイトカインを標的とする、低下させる、および／または阻害する。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびその対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］は血管形成およびリンパ管形成過程の複合的な面を調節するのに最重要な、そして不可欠な役割を果たす。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンを含む。ＶＥＧＦＲの活性を標的とするか、低下させるか、または阻害する化合物は特にＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するか、ＶＥＧＦ受容体を阻害するか、またはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、そしてとりわけＷＯ９８３５９５８に、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、もしくはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、またはＷＯ０００９４９５、ＷＯ００２７８２０、ＷＯ００５９５０９、ＷＯ９８１１２２３、ＷＯ００２７８１９および欧州特許第０７６９９４７号に一般的および具体的に開示されているこれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばM. Prewett et al, Cancer Research ５９：５２０９−５２１８（１９９９）、F. Yuan et al,  Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ９３：１４７６５−１４７７０（Dec. １９９６）、Z. Zhu et al, Cancer Res. ５８：３２０９−３２１４（１９９８）、およびJ. Mordenti et al, Toxicologic Pathology ２７（１）：１４−２１（１９９９）に；ＷＯ００３７５０２およびＷＯ９４１０２０２に記載されるようなもの；M. S. O’Reilly et al, Cell ７９：３１５−３２８（１９９４）に記載されるアンジオスタチン；M. Ｓ. O’Reilly et al, Cell ８８：２７７−２８５（１９９７）に記載されるエンドスタチン；アントラニル酸アミド系；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４（バンデタニブ）；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂ（ベバシズマブ）である。抗体とは完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも二つの完全抗体から形成される多選択性抗体および望ましい生物学的活性を呈する限り抗体フラグメントを意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤の例は、例えばアキシチニブを含む。
【００７０】
ｌｘｉｉｉ）  ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン。
ｌｘｉｖ）  細胞分化過程を誘導する化合物、例えばレチノイン酸、アルファ−、ガンマ−もしくは８−トコフェロールまたはアルファ−、ガンマ−もしくは８−トコトリエノール。
ｌｘｖ）  ビスホスホネート、例えばエトリドン（etridonic）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。
ｌｘｖｉ）  ヘパラン硫酸分解を予防するヘパラナーゼ阻害剤、例えばＰＩ−８８。
ｌｘｖｉｉ）  生物学的応答修飾因子、好ましくはアリンホカイン（alymphokine）またはインターフェロン系、例えばインターフェロンアルファ。
【００７１】
ｌｘｖｉｉｉ）  テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン。
ｌｘｉｘ）  カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼのメディエーター、例えば阻害剤、例えばエンタカポン。
ｌｘｘ）  イスピネシブ、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ＢＭＳ２２４８１８（ＬＥＡ２９Ｙ）。
ｌｘｘｉ）  ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えばオクトレオチド（Sandostatin（登録商標）またはSandostatin LAR（登録商標））。
ｌｘｘｉｉ）  成長ホルモン受容体アンタゴニスト、例えばペグビソマント、フィルグラスチムもしくはペグフィルグラスチム、またはインターフェロンアルファ。
【００７２】
ｌｘｘｉｉｉ）  例えば白血病（ＡＭＬ）処置に有用なモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ（Campath（登録商標））、リツキシマブ／Rituxan（登録商標））、ゲムツズマブ（オゾガミシン、Mylotarg（登録商標））、エプラツズマブ。
ｌｘｘｉｖ）  アルトレタミン、アムサクリン、アスパラギナーゼ（Elspar（登録商標））、デニロイキンディフィトックス、マソプロコール、ペガスパルガーゼ。
ｌｘｘｖ）  ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばアナグレリド（Agrylin（登録商標）、Xagrid（登録商標））。
ｌｘｘｖｉ）  癌ワクチン、例えばＭＤＸ−１３７９。
ｌｘｘｖｉｉ）  メチルマロン酸低下薬（例えばＷＯ２００２００２０９３参照）。
【００７３】
所望により別の薬剤と組み合わされた本発明の組み合わせでの癌処置は、放射線治療と結びつけ得る。所望により別の薬剤と組み合わされた本発明の組み合わせでの癌処置は、例えば別の抗癌剤またはその他の癌治療での処置後の第二選択処置でよい。
例えば本発明の組み合わせでの組み合わせ処置において組み合わせパートナーとして有用でありそうな麻酔剤には、例えばエタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、マーカイン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、塩化エチル、キシロカインおよびフェナゾピリジンが含まれる。
【００７４】
例えば本発明の組み合わせでの組み合わせ処置において組み合わせパートナーとして有用でありそうな止瀉用薬剤には、例えばジフェノキシラート、ロペラミド、コデインが含まれる。
例えば本発明による組み合わせをメチルマロン酸低下薬（例えばＷＯ２００２００２０９３参照）との組み合わせにおいて用いることができる。例えば本発明による組み合わせを白金化合物、例えばシスプラチンとの組み合わせにおいて用いることができる。
【００７５】
その他の薬剤を遊離形態、塩形態、例えば薬学的に許容される塩形態、所望により溶媒和物の形態、所望により薬学的に許容されるプロドラッグの形態、例えば薬学的に許容されるカルボン酸エステルのような薬剤を含有するカルボン酸のカルボン酸誘導体で用いることができる。かかるその他の薬剤は純粋な異性体の形態または異性体が存在し得る任意の異性体混合物でよい。
本発明の組み合わせを別の薬剤と組み合わせて投与するとき、同時投与されるその他の薬剤の投薬量はもちろん用いられる併用薬の型、用いられる具体的な薬剤、処置される症状に依存して異なる。一般的にその他の薬剤の供給により提供されるものに類似する投薬量が適切であり得る。別の薬剤の適切な投薬は、必要に応じて、例えば文献またはインターネットで具体的な薬剤に関して示されるものに従って、例えば類似して実施され得る。
本明細書にて使用される際には、「毒性」なる用語は抗葉酸剤に関する投与に随伴される毒性事象を意味する、例えば「Antifolate Drugs in Cancer Therapy」、Humana Press参照、例えば「Book review − Antifolate Drugs in Cancer Therapy」 Ann L. Jackman. Author： Nair M.G.１. Source： Drug Discovery Today, Volume ４, Number １１, １９９９参照。
【実施例】
【００７６】
方法
ヒト腫瘍異種移植モデルにおける化合物の抗腫瘍効果に及ぼすｍＴＯＲ阻害剤の効果を評価するために、ヒトＭＸ−１乳癌を担持する雌ヌードマウスを抗葉酸化合物、例えば式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物単独で、またはｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて処置することができる。
滅菌された実験動物用食餌を随意に、および滅菌水を随意に摂らせて動物を維持する。ドナー腫瘍から得られたヒトＭＸ−１腫瘍細胞（５＊１０＜６＞）を、８から１０週齢の雌ヌードマウスの大腿部に皮下移植する。腫瘍細胞移植後７日目に開始して動物を式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物（１００ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇ／ｋｇ）１日１回を７日から１１日、および１４から１８日に腹腔内注射により単独で、またはｍＴＯＲ阻害剤（経口処置１から３０ｍｇ／ｋｇ）と一緒に処置する。
【００７７】
腫瘍応答性を実験期間中週２回の腫瘍容積測定によりモニタリングすることができる。腫瘍容積測定と同時に行われる体重測定により毒性をモニタリングすることができる。腫瘍増殖遅延は、処置および対照腫瘍が１０００ｍｍに到達する日数の差で表す。
ヒトＭＸ−１乳癌異種移植は１００ｍｇ／ｋｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇの用量の式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物での処置に応答して、各々１７日間および２１日間の腫瘍増殖遅延を生じる。式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物と同一のスケジュールで、５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの２用量で単独で動物に投与されたｍＴＯＲ阻害剤は数日の腫瘍増殖遅延を生じ得る。
【００７８】
式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物の組み合わせを同時組み合わせレジメンとしてｍＴＯＲ阻害剤と一緒に投与することができるか、またはｍＴＯＲ阻害剤を式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物の投与の前に投与することができるか、または式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物をｍＴＯＲ阻害剤の投与の前に投与することができる。ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わされた式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物の投与は腫瘍増殖の遅延を低減させ得る。
各々の処置レジメンに関する毒性の一般的な測定として体重を用いることができる。体重減少パターンは、中断された２日間のいくらかの体重回復を伴って、７から１１日、および１４から１８日の処置期間の体重低下を伴う処置レジメンを反映し得る。式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物による体重減少は用量依存的であり得るが、全体的に少ない。式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物およびｍＴＯＲ阻害剤で処置された動物は実験期間中に体重増加し得る。
式ＩＵＳ５３４４９３２の化合物およびｍＴＯＲ阻害剤を投与する時期を変更することができる。
【００７９】
臨床試験
以前に一連の(one line of)化学療法で処置された進行性（切除不能または転移性）ＮＳＣＬＣの患者においてコンパウンドＡとペメトレキセドの標準的な処置レジメンとの組み合わせをオープンラベル、多施設第Ｉ相試験で調査する。最高１２０人の患者が参加する。
研究目的
安全性および要求される用量強度のペメトレキセドを送達する能力の評価に基づいて、以前に化学療法の一つのレジメンで処置されたＮＳＣＬＣの患者において、標準的なペメトレキセドレジメンと組み合わされたＲＡＤ００１の実行可能な用量レベル／レジメンを確認すること。
ＲＡＤ００１とペメトレキセドの組み合わせで処置されたＮＳＣＬＣ患者におけるＲＡＤ００１のＰＫを確認すること、ならびにＲＡＤ００１とペメトレキセドとの間のＰＫ相互作用を推定すること。
ＲＥＣＩＳＴによる全体的な腫瘍応答性の評価に基づいて、異なるＲＡＤ００１用量レベル／標準的なペメトレキセド処置でのレジメンの組み合わせ投与の臨床効果を確認すること。
【００８０】
治験を
・処置の最初のサイクル内で患者がＤＬＴを経験する可能性を推定するＤＬＴの出現の事象までの時間(time-to-event)モデル（「サイクル１終了時ＤＬＴ率」）；
に基づいてベイズ式逐次用量漸増スキームとして設計する。
治験を
・処置の最初のサイクル内で患者がＤＬＴを経験する可能性を推定するＤＬＴの出現の出現の事象までの時間モデル（「サイクル１終了時ＤＬＴ率」）；および
・ペメトレキセドの相対用量強度（ＲＤＩ）が最適か最適以下であるかの可能性を推定するモデル；
に基づいてベイズ式逐次用量漸増スキームとして設計する。
【００８１】
二つの別個の処置群で最初に連続用量レベルを調査し、各々はコンパウンドＡに関する異なる投与スケジュールに対応する：
・１群：ペメトレキセドの標準的な２１日処置サイクルと組み合わされたコンパウンドＡの連日投与；
・２群：ペメトレキセドの標準的な２１日処置サイクルと組み合わされたコンパウンドＡの連続毎週投与（第１日、第８日、第１５日）。
１群でのコンパウンドＡの連日レジメンの評価の完了後に、さらなるコンパウンドＡレジメンを以下のように開始することができる：
・各治療サイクルの第１５日から第２１日の間にコンパウンドＡを投与しないコンパウンドＡの中断を伴う毎日投与。
【００８２】
患者を無作為化し、そしていずれかの群に中央で割り付けし、そして現行の用量レベル／レジメンに参加させる。用量漸増を並行して、しかし独立して各群で行うことができる。
各群の最初の１５人の患者が少なくとも２サイクル続けたときに、ＲＤＩを評価し、そしてこの時点が中間解析調査と考えられる。ＲＤＩ評価が安全性シグナルに基づく用量漸増決定と矛盾するとき、次いで研究期間中の第二の中間調査を計画する。試験の終わりにＲＤＩを同様に評価する。
【００８３】
本治験はペメトレキセドの標準的な２１日サイクル投与と組み合わされたコンパウンドＡの二つの異なる投与スケジュール（毎日および毎週）を調査する。各コンパウンドＡ投与スケジュール内で、二つの異なるレジメン、連続および中断を伴う投与が調査され、そしてレジメンあたり三つまでのＲＡＤ００１の個々の用量レベルが検討される。
【００８４】
２群内のコンパウンドＡ（Ｃ−Ａ）用量は以下のとおりである：
【表１】
2009523149.tif 000005
【００８５】
コンパウンドＡの投与は双方の群で、ペメトレキセド注入直前のサイクル１の第２日目に始まる。コンパウンドＡの用量を漸増する決定は推定されるサイクル１終了時のＤＬＴ率およびコンパウンドＡの化学療法パートナーのＲＤＩに依存する。疾患の進行または許容されない毒性まで患者はコンパウンドＡを投与され続ける。
【００８６】
コンパウンドＡ
ペメトレキセド投与
全患者はペメトレキセドの標準的な２１日サイクルと一緒にその各々のコンパウンドＡ用量を投与され、標準的な前投薬、投与中断および調整を適用される（添付書類参照）。
ペメトレキセドは１０分間静脈内注入として５００ｍｇ／ｍ２の用量で第１日に投与される。
患者は最大６サイクルまでのペメトレキセドを投与され得る。
評価項目：任意の時間で生じる用量規制毒性、化学療法の相対用量強度。
【００８７】
研究はペメトレキセド化学療法６サイクルを患者に提供することを目指す。１サイクルは化学療法レジメンの二つの継続的な投与の間の間隔として定義され（デフォルト２１日間）、そして各サイクルの第１日は化学療法の開始の日として定義される。各サイクルの間、患者に定期的な安全性臨床検査を週１回の頻度で行う（第８日および第１５日）。第１日にさらなる化学療法を開始する前に患者は全安全性評価をも受ける。
【００８８】
サイクルでのみ、第１日のペメトレキセドの基本ＰＫプロファイルの評価のための連続血液サンプリングを可能にするために、ＲＡＤ００１での処置を第２日まで遅らせる。サイクル１の第８日（ＲＡＤ００１の基本ＰＫプロファイル）、およびサイクル２の第１日にＰＫ血液サンプリングを続ける（双方の被験薬剤に関する組み合わせＰＫプロファイルは一緒に投与される）。
腫瘍測定のためのコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンを６週毎に定期的に実施し（ペメトレキセドの毎２サイクル後に）、その間患者は化学療法を受ける。化学療法の完了または中止後に、進行性疾患または許容されない毒性を生じるまで、（化学療法中のＲＡＤ００１レジメンに関わらず）全患者は連日または毎週の頻度でＲＡＤ００１を投与され続け得る。かかる場合、ＣＴスキャンを６週毎に実施する。
【００８９】
以下の評価項目を用いて効果を評価する：ＲＥＣＩＳＴ（所望により修正されたＲＥＳＩＳＴ）による全体的な応答率（ＯＲＲ）、ＲＥＣＩＳＴ（所望により修正されたＲＥＳＩＳＴ）による早期進行率（ＥＰＲ）。治験期間中、ＣＴスキャンにより腫瘍評価を実施し、単独または組み合わせで投与された場合、研究レベルの比較から薬剤−薬剤相互作用が評価される。
【００９０】
臨床試験においてペメトレキセドと組み合わされたコンパウンドＡにより、腫瘍増殖に関する適切な効果が示される。コンパウンドＡとペメトレキセドとの組み合わせによりいくつかの態様で相乗効果が示される。
【国際調査報告】
2009523149.tif 000008
2009523149.tif 000009
2009523149.tif 000010
2009523149.tif 000011