(57)【要約】本発明は、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化によるエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造に関するものであり、その方法は、１，１，１−トリフルオロアセトンを、式：Ｒｕ（Ｅ）（Ｅ’）（Ｌ）（Ａ）［式中、Ｅ、Ｅ’は共にクロロであるか、またはＥが水素であり且つＥ’がＢＨ４であり；Ｌはキラルなジホスフィンリガンドであり；そして、Ａは、場合によりキラルなジアミンである］で示されるルテニウムホスフィン錯体の存在下で水素化することを含み、ａ）ＥおよびＥ’が共にクロロである場合、弱塩基の存在下で、且つ添加剤を伴うもしくは伴わない、または、ｂ）ＥおよびＥ’が水素およびＢＨ４である場合、塩基および添加剤の不在下における、変法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化による、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造であって、
式：
【化２１】
2009544653.tif 000030
［式中、Ｅ、Ｅ’は共にクロロであるか、または、Ｅが水素であり且つＥ’がＢＨ４であり；
Ｌは、キラルなジホスフィンリガンドであり；そして、
Ａは、場合によりキラルなジアミンである］
で示されるルテニウムホスフィン錯体の存在下で１，１，１−トリフルオロアセトンを水素化することを含み、
ａ）ＥおよびＥ’が共にクロロの場合、弱塩基の存在下で、且つ添加剤を伴うもしくは伴わない、または、
ｂ）ＥおよびＥ’が水素およびＢＨ４である場合、塩基および添加剤の不在下における、
変法を含む製造。
【請求項２】
弱塩基の存在下で添加剤を伴うまたは伴わない、式：
【化２２】
2009544653.tif 000031
［式中、
Ｌは、キラルなジホスフィンリガンドであり；そして、
Ａは、場合によりキラルなジアミンである］
で示されるルテニウムホスフィン錯体の存在下で１，１，１−トリフルオロアセトンを水素化することを含む、請求項１に記載の、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化による、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項３】
ルテニウムホスフィン錯体が、式３、３−１、３−２、３−３または３−４：
【化２３】
2009544653.tif 000032
［式中、
Ａｒは、フェニル、または１つ以上のＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、フェニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、Ｎ−モルホリノもしくはトリ−Ｃ１−７−アルキルシリル基で置換されたフェニルであり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；
２つのＲ１は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか；または、一緒になっている場合は−（ＣＨ２）４−橋を形成でき；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンまたはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノであるか；または、
同じフェニル基に結合しているＲ２およびＲ３もしくはＲ３およびＲ４、または異なるフェニル基に結合している２つのＲ２は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−；または−Ｘ−（ＣＦ２）−Ｘ−［式中、Ｘは、ＯまたはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｙは、ＯまたはＮ（Ｃ１−７−アルキル）であり、そしてｎは、１〜６の整数である］であるか；または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル環を形成し；そして、
ｘは、１〜６の整数である］
で示される触媒より成る群から選ばれ、ジアミンが１または２個のキラル中心を含む場合、可能な全ての光学異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）、（ｍｅｓｏ）、（Ｒ）および（Ｓ）が含まれる、請求項２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項４】
ルテニウムホスフィン錯体が、式３、３−１または３−４：
【化２４】
2009544653.tif 000033
［式中、
Ａｒは、
【化２５】
2009544653.tif 000034
であり；
Ｒ１はフェニルであり；そして、
ｘは２または３である］
で示される触媒より成る群から選ばれ、ジアミンの可能な全ての光学異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）および（ｍｅｓｏ）が含まれる、請求項３に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項５】
弱塩基が、ＨＣＯＯ−、ＡｃＯ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、ｔＢｕＣＯＯ−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、ＨＳＯ３−、Ｈ２ＰＯ３−、ＨＰＯ３２−および２，４−ジニトロフェノラートより成る群から選ばれるフェノラートの、アンモニウム、遷移金属、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩より成る群から選ばれる、請求項２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項６】
弱塩基の好ましい量が、１，１，１−トリフルオロアセトンに対して０．０１〜１０mol-％である、請求項２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項７】
添加剤が水または１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールである、請求項２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項８】
添加剤の好ましい量が、１，１，１−トリフルオロアセトンに対して０．１〜５０wt.-％である、請求項７に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項９】
基質−触媒のモル比（Ｓ／Ｃ）が、１０００〜１０００００である、請求項２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１０】
プロセスが２０および８０℃の間の温度で実施される、請求項２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１１】
プロセスが５ｘ１０５および１００ｘ１０５Paの間の水素の圧力で実施される、請求項２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１２】
ルテニウムホスフィン錯体が、
【化２６】
2009544653.tif 000035
［式中、Ａｒは、
【化２７】
2009544653.tif 000036
であり、そして、
Ｒ１はフェニルである］
であり、可能な全ての光学異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）および（ｍｅｓｏ）を包含する、請求項４に記載の、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化による、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１３】
弱塩基が、ＨＣＯＯ−およびＨＣＯ３−の、アンモニウム、遷移金属、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩である、請求項５に記載の、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化による、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１４】
基質−触媒のモル比（Ｓ／Ｃ）が、１００００〜３００００である、請求項９に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１５】
プロセスが４０および６０℃の間の温度で実施される、請求項１０に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１６】
プロセスが４０ｘ１０５および８０ｘ１０５Paの間の水素の圧力で実施される、請求項１１に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１７】
１，１，１−トリフルオロアセトンに対して０．０４〜０．５mol-％量のＨＣＯＯＮａおよび１，１，１−トリフルオロアセトンに対して１〜３wt-％量の水の存在下、基質−触媒モル比（Ｓ／Ｃ）１００００〜３００００、４０〜６０℃、ならびに４０ｘ１０５〜８０ｘ１０５Paの水素において、式：
【化２８】
2009544653.tif 000037
［式中、
Ａｒは、
【化２９】
2009544653.tif 000038
であり、そして、
Ｒ１はフェニルである］
で示されるルテニウムホスフィン錯体の存在下で１，１，１−トリフルオロアセトンを水素化することを含む、請求項２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１８】
塩基および添加剤の不在下に、式：
【化３０】
2009544653.tif 000039
［式中、Ｌは、キラルなジホスフィンリガンドであり；そして、
Ａは、場合によりキラルなジアミンである］
で表されるルテニウムホスフィン錯体の存在下で１，１，１−トリフルオロアセトンを水素化することを含む、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化による、請求項１に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１９】
ルテニウムホスフィン錯体が、式４、４−１、４−２または４−３：
【化３１】
2009544653.tif 000040
［式中、
Ａｒは、フェニル、または１つ以上のＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、フェニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、Ｎ−モルホリノもしくはトリ−Ｃ１−７−アルキルシリル基で置換されたフェニルであり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；
２つのＲ１は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか；または、一緒になっている場合は−（ＣＨ２）４−橋を形成でき；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンまたはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノであるか；または、
同じフェニル基に結合しているＲ２およびＲ３もしくはＲ３およびＲ４、または異なるフェニル基に結合している２つのＲ２は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−；または−Ｘ−（ＣＦ２）−Ｘ−［式中、Ｘは、ＯまたはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｙは、ＯまたはＮ（Ｃ１−７−アルキル）であり、そしてｎは、１〜６の整数である］であり；そして、
ｘは、１〜６の整数である］
で示される触媒より成る群から選ばれ、そして、
このジアミンが１または２個のキラル中心を含む場合、可能な全ての光学異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）、（ｍｅｓｏ）、（Ｒ）および（Ｓ）が含まれる、
請求項１８に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２０】
ルテニウムホスフィン錯体が、式４または４−１：
【化３２】
2009544653.tif 000041
［式中、
Ａｒは、
【化３３】
2009544653.tif 000042
であり、
Ｒ１はフェニルであり、
ｘは、２または３である］
で示される触媒より成る群から選ばれ、
ジアミンの可能な全ての光学異性体、例えば（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）および（ｍｅｓｏ）が含まれる、
請求項１９に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２１】
基質−触媒モル比（Ｓ／Ｃ）が１０００〜５００００である、請求項１８に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２２】
プロセスが２０および８０℃の間の温度で実施される、請求項１８に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２３】
プロセスが５ｘ１０５および１００ｘ１０５Paの間の水素の圧力で実施される、請求項１８に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２４】
ルテニウムホスフィン錯体が、
【化３４】
2009544653.tif 000043
［式中、
Ａｒは、
【化３５】
2009544653.tif 000044
であり、そして、
Ｒ１はフェニルである］
であり、光学異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）および（ｍｅｓｏ）を包含する、請求項２０に記載の、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化による、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２５】
基質−触媒モル比（Ｓ／Ｃ）が２０００〜２００００である、請求項２１に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２６】
プロセスが４０および６０℃の間の温度で実施される、請求項２２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２７】
プロセスが４０ｘ１０５および８０ｘ１０５Paの間の水素の圧力で実施される、請求項２３に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２８】
塩基または添加剤の不在下に、基質−触媒モル比（Ｓ／Ｃ）２０００〜２００００により、４０〜６０℃、および４０ｘ１０５〜８０ｘ１０５Paの水素において、式：
【化３６】
2009544653.tif 000045
［式中、
Ａｒは、
【化３７】
2009544653.tif 000046
であり、そして、
Ｒ１はフェニルである］
で表されるルテニウムホスフィン錯体の存在下に１，１，１−トリフルオロアセトンを水素化することを含む、請求項１８に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２９】
本明細書前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化による、化学的およびエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造に関するものである。
【化１】
2009544653.tif 000002
【０００２】
エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールは、神経学的および神経精神学的疾患の治療に使用される、異性体として純粋な活性医薬成分（ＡＰＩ）の製造のための重要なビルディングブロックである。ＡＰＩ中の副生成物は疾患の治療の際に副作用を起こすかも知れないため、ＡＰＩの製造のためには、異性体として純粋なビルディングブロックおよび／または高度に立体選択的な手順を使用することが絶対に必要である。故に、全てのＡＰＩには高い純度が求められる。
【０００３】
本発明の目的は、例えばＷＯ２００５／０１４５６３に記載のような、化学的およびエナンチオマー的に純粋なＡＰＩを製造するための重要なビルディングブロックとして使用できる、高いエナンチオ過剰率（ｅｅ）および高い化学的純度を持つ（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造である。本発明のさらなる目的は、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造である。ビルディングブロック（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのエナンチオマー的純度も、また、それぞれのＡＰＩを目指す合成における、その後の中間体のエナンチオマー的純度も、例えば結晶化によって高めることができないため、高いエナンチオ純度の（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２プロパノールを合成に使用することが極めて重要である。
【０００４】
驚くべきことに、３型および４型の式を有するルテニウムホスフィン錯体は、所望のＡＰＩが、必要とされる高い異性体純度を持つように、式２の化合物から式１の化合物への反応を活性化する可能性があることが判明した。
【０００５】
そのようなルテニウムホスフィン錯体は、式：
【化２】
2009544653.tif 000003
［式中、ＥおよびＥ’は共にクロロであるか、または、Ｅが水素であり且つＥ’がＢＨ４であり；
Ｌは、キラルなジホスフィンリガンドであり；そして、
Ａは、場合によりキラルなジアミンである］
で表される。
【０００６】
３型および４型の式で示されるルテニウムホスフィン錯体は、以下の構造を有する：
【化３】
2009544653.tif 000004
［式中、
Ａｒは、フェニル、または１つ以上のＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、フェニル、ジ−Ｃ１−７−アミノ、Ｎ−モルホリノもしくはトリ−Ｃ１−７−アルキルシリル基で置換されたフェニルであり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；
２つのＲ１は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか；または、一緒になっている場合は−（ＣＨ２）４−橋を形成でき；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンまたはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノであるか；または、
同じフェニル基に結合しているＲ２およびＲ３もしくはＲ３およびＲ４、または異なるフェニル基に結合している２つのＲ２は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−；または−Ｘ−（ＣＦ２）−Ｘ−［式中、Ｘは、ＯまたはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｙは、ＯまたはＮ（Ｃ１−７−アルキル）であり、そしてｎは、１〜６の整数である］であるか；または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル環を形成し；そして、
ｘは、１〜６の整数である］。
【０００７】
本明細書において、ジアミンが１または２個のキラル中心を有する場合、可能な全ての光学異性体、例えば（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）、（ｍｅｓｏ）、（Ｒ）および（Ｓ）が含まれることは当然である。
【０００８】
J. W. C. Crawford（J. Chem. Soc. 1967, 2332）は、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造方法を記載しており、そこでは、（ｒａｃ）−１−（トリフルオロメチルエトキシ）プロピオン酸（アルコールおよびアクリル酸の付加物）を、そのキニン塩を経て光学異性体に分割し、アルカリ性加水分解および蒸留によって、エナンチオマー的に純粋なアルコキシ酸から純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを得ている。この方法は、高いエナンチオマー純度（旋光度：−５．６°）の（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを提供するが、大規模生産には適していない。
【０００９】
T. C. Rosen等（Chimica Oggi Suppl. 2004, 43）は、天然宿主中のかまたは大腸菌（E. coli）で発現される組換え酵素としてのアルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）を用いる１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉還元により、（Ｒ）−および（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの両者を製造している。静止全細胞または粗細胞不含抽出液が使用でき、後者の場合、補因子再生系の添加が必要である。
【００１０】
M. Buccierelli等（Synthesis 1983, 11, 897）は、（静止）パン酵母を使用する１，１，１−トリフルオロアセトンの還元による、実験室規模での（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造を記載している。この反応は迅速に（４時間）進行するものの、基質に対して３００倍過剰の酵母を必要とし、基質濃度は僅か２．５ｇ／ｋｇ（酵母懸濁液）であり、そして（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールは僅かおよそ８０％ｅｅ（純粋なアルコールの−５．６°に比して、単離されたアルコールの旋光度−４．５°から算出）で得られるに過ぎず、その価値は本発明者等の必要性を考えると遙かに低い。加えて、蒸留と組み合わせた溶媒抽出の反復に基づくこの単離プロトコルは、大スケールでは経済的に適用不可能である。
【００１１】
トルエン中の［Ｒｈ（（Ｓ）−Ｃｙ，Ｃｙ−オキソＰｒｏＮＯＰ）（ＯＣＯＣＦ３）］２型ロジウム触媒を用いる、最大９８％ｅｅの、トリフルオロメチル（アリールまたはアルキル）ケトンの不斉水素化が、A. Kuroki（Org. Lett. 2001, 3, 457）によって報告されている。
【００１２】
キラルリガンドとしてＭｅＯＢＩＰＨＥＰではなくＢＩＮＡＰを含む、３および４に対するルテニウム触媒類似物が、最大９９％ｅｅの、アリールアルキルケトン（主にアセトフェノンおよび誘導体）の不斉水素化に適用された（R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675；Angew. Chem. 2001, 113, 40；J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6508およびJ. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13490）。
【００１３】
Noyoriはさらに、近年、このようなＲｕ−ＢＩＮＡＰ触媒によるｔｅｒｔ−ブチル（アルキル、アリールまたはアルケニル）ケトンの不斉水素化の成功を報告した（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8288）。３型の触媒は、活性化剤として常に強塩基（例えばアルコラート）を必要とする事が報告されている（R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13490）。
【００１４】
さらにNoyoriは、最適な反応性のためにはアルコール性溶媒、例えば２−プロパノール、エタノールまたはメタノールの存在が必須であるとも述べている（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13490）。
【００１５】
この度、アルコール性溶媒およびアルコラートまたはその他の強塩基の存在下で、１，１，１−トリフルオロアセトンが、幾つかの望ましくない副生成物の生成を惹起するアルドール化を容易に受けることが示された。Noyoriの提起した条件（強塩基および溶媒としての２−プロパノールの存在）を利用することにより、無溶媒の純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを、例えば単純な蒸留によって単離することはできない（比較実験２３および２９を参照されたい）。この事は、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールではなく、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール中のアルコール性不純物、例えば２−プロパノールが、それらの似通った反応性の故にＡＰＩ内に取り込まれるため、特に重要である。その結果、ＡＰＩの化学的純度が低下する。さらに、アルコール性溶媒なしで強塩基を使用することにより、純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの収率は非常に低く、大規模生産には不適である。
【００１６】
このような不都合を克服するため、活性化剤として、強塩基の代わりに有機および無機弱塩基、即ちｐＫｂ値＞７の塩基（水と比較して。D. R. Lide "Handbook for Chemistry and Physics", CRC press 1994, section 8-44 to 8-55）、例えば、ＨＣＯＯ−、ＡｃＯ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、ｔＢｕＣＯＯ−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、ＨＳＯ３−、Ｈ２ＰＯ３−、ＨＰＯ３２−および２，４−ジニトロフェノラートのようなフェノラートのアンモニウム、遷移金属、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩が、３型の触媒と組み合わせて適用される場合、極めて有益である事が見いだされた。それにより本発明者等は、１，１，１−トリフルオロアセトンの望ましくないアルドール化を抑制し、ごく低い触媒負荷（Ｓ／Ｃ２００００）で極めて純粋な＞９５％ｅｅの（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロイソプロパノールを得ることができた。
【００１７】
さらに、最適な反応性のためにはアルコール性溶媒の存在が必須であるという意見に反して、本発明者等は、溶媒の不在下で反応がより効率的に進むことの証明に成功した。加えて、水または少量の１，１，１−トリフルオロイソプロパノールといった添加剤（これらは文献には記載されてこなかった）は、反応速度および選択性に良い影響を及ぼすことが示された。
【００１８】
さらに、４型の触媒が塩基の不在下および添加剤の不在下で活性であることも判明した。故に、この型の触媒は１，１，１−トリフルオロアセトンのような極めて塩基感受性の基質の不斉水素化にとって完璧となる。しかしながら、３から４を製造するにはさらなる技術的な合成工程が必要である。
【００１９】
不斉水素化は、式：
【化４】
2009544653.tif 000005
［式中、ＥおよびＥ’は共にクロロであるか、または、Ｅが水素であり且つＥ’がＢＨ４であり；
Ｌはキラルなジホスフィンリガンドであり；そして、
Ａは、場合によりキラルなジアミンである］
で示されるルテニウムホスフィン錯体の存在下で実施される。
【００２０】
触媒３（Ｅ＝Ｅ’＝Ｃｌ）による１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化
【化５】
2009544653.tif 000006
［式中、触媒は、
【化６】
2009544653.tif 000007
［式中、
Ａｒは、フェニル、または、１つ以上のＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、フェニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、Ｎ−モルホリノもしくはトリ−Ｃ１−７−アルキルシリル基で置換されたフェニルであり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；
２つのＲ１は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか；または、一緒になっている場合は−（ＣＨ２）４−橋を形成でき；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンまたはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノであるか；または、
同じフェニル基に結合しているＲ２およびＲ３もしくはＲ３およびＲ４、または異なるフェニル基に結合している２つのＲ２は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−；または−Ｘ−（ＣＦ２）−Ｘ−［式中、Ｘは、ＯまたはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｙは、ＯまたはＮ（Ｃ１−７−アルキル）であり、そしてｎは、１〜６の整数である］であるか；または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル環を形成し；そして、
ｘは、１〜６の整数である］
である］
【００２１】
本明細書において、ジアミンが１または２個のキラル中心を含む場合、可能な全ての光学異性体、例えば（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）、（ｍｅｓｏ）、（Ｒ）および（Ｓ）が含まれることは当然である。
【００２２】
対応するジホスフィンリガンドは、当分野において既知であって商業的に入手可能であるか、または例えばＥＰ０３９８１３２およびＷＯ９２／１６５３５（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｉＰｒ−ＭＥＯＢＩＰＨＥＰ）、ＥＰ１０４３７５（ＢＩＰＨＥＭＰ）およびＥＰ５８０３３１（ＢＩＮＡＰ）に記載のようにして製造できる。
【００２３】
場合によりキラルなジアミンは、例えば式：
【化７】
2009544653.tif 000008
［式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｍｅはメチルであり、そしてＣｙはシクロヘキシルを表す］
で示される化合物である。
【００２４】
このジアミンは、商業的に入手可能であるか、または既知の方法に従って製造できる。
【００２５】
好ましい触媒は、
【化８】
2009544653.tif 000009
［式中、Ａｒは、
【化９】
2009544653.tif 000010
であり、
Ｒ１はフェニルであり；そして、
ｘは、２または３である］
である。
【００２６】
本明細書において、ジアミンの可能な全ての光学異性体、例えば（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）および（ｍｅｓｏ）が含まれることは当然である。
【００２７】
３型の触媒は、Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703に記載の方法と同様にして製造、単離および特性決定でき、または、実施例３０〜４０に従い、例えば以下のようにして製造できる：
【化１０】
2009544653.tif 000011
［式中、Ａｒは前記のとおりである］。
【００２８】
好ましい触媒は［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］であり、これは以下のようにして製造できる：
【００２９】
R. Noyori等（J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675）の方法と同様にして、還流冷却器を備えた二頚丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２およびＤＭＦを仕込む。この溶液を１００℃で１０分間撹拌する。ｒ．ｔ．で（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮを加え、溶液をｒ．ｔ．で６日間撹拌する。回転蒸発（１０３Pa、６０℃）によって揮発成分を除去し、残留物をｒ．ｔ．で２時間減圧乾燥（１００Pa）する。残留物にヘキサンを加え、生成した懸濁液をｒ．ｔ．で１０分間撹拌する。上清をマイクロフィルターキャンドルを用いて吸引除去し、濾液を回転蒸発させて乾燥する。
【００３０】
３型触媒による不斉水素化を、弱塩基、例えば、ＨＣＯＯ−、ＡｃＯ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、ｔＢｕＣＯＯ−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、ＨＳＯ３−、Ｈ２ＰＯ３−、ＨＰＯ３２−および２，４−ジニトロフェノラートのようなフェノラートのアンモニウム、遷移金属、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩の存在下で実施する。
【００３１】
３型触媒による不斉水素化の一般的説明
ステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン、および３、３−１、３−２、３−３または３−４型触媒、例えば［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］（Ｓ／Ｃ１２５００）、弱塩基（２に対して０．０１−１０mol-％）、例えばギ酸ナトリウム、および添加剤（２に対して０．１〜５０wt-％）、例えば水または（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを仕込む。オートクレーブを密封し、２０〜８０℃、好ましくは４０および６０℃の間の温度、および５ｘ１０５〜１００ｘ１０５Pa、好ましくは４０ｘ１０５および８０ｘ１０５Paの間の水素の圧力で、撹拌下に水素化を実施する。約２０時間後にオートクレーブを脱気し開放する。添加剤を含む粗生成物を単離する。粗生成物をバルブ・ツー・バルブ蒸留（乾熱器温度：ｒ．ｔ．〜１３０℃、１atm）すると（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールが得られた。
【００３２】
基質−触媒のモル比（Ｓ／Ｃ）は１０００〜１０００００、好ましくは１００００〜３００００である。
【００３３】
エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造の好ましい変法は、０．０４〜０．５mol-％（２に対して）のＨＣＯＯＮａおよび１〜３wt-％（２に対して）の水の存在下、基質−触媒モル比（Ｓ／Ｃ）１００００〜３００００、４０〜６０℃、ならびに４０ｘ１０５〜８０ｘ１０５Paの水素における、式：
【化１１】
2009544653.tif 000012
［式中、
Ａｒは、
【化１２】
2009544653.tif 000013
であり、そして、
Ｒ１はフェニルである］
で示されるルテニウムホスフィン錯体の存在下での１，１，１−トリフルオロアセトンの水素化を含む。
【００３４】
３型触媒による水素化の例：
【表１】
2009544653.tif 000014
2009544653.tif 000015
2009544653.tif 000016
【００３５】
触媒４（Ｅ＝Ｈであり、Ｅ’＝ＢＨ４）による１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化
【化１３】
2009544653.tif 000017
［式中、触媒は、
【化１４】
2009544653.tif 000018
［式中、
Ａｒは、フェニル、または、１つ以上のＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、フェニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、Ｎ−モルホリノもしくはトリ−Ｃ１−７−アルキルシリル基で置換されたフェニルであり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；
２つのＲ１は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか；または、一緒になっている場合は−（ＣＨ２）４−橋を形成でき；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンまたはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノであるか；または、
同じフェニル基に結合しているＲ２およびＲ３もしくはＲ３およびＲ４、または異なるフェニル基に結合している２つのＲ２は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−；または−Ｘ−（ＣＦ２）−Ｘ−［式中、Ｘは、ＯまたはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｙは、ＯまたはＮ（Ｃ１−７−アルキル）であり、そしてｎは、１〜６の整数である］であるか；または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル環を形成し；そして、
ｘは、１〜６の整数である］
である］
【００３６】
本明細書において、ジアミンが１または２個のキラル中心を含む場合、可能な全ての光学異性体、例えば（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）、（ｍｅｓｏ）、（Ｒ）および（Ｓ）が含まれることは当然である。
【００３７】
上に述べたジホスフィンリガンドは、当分野において既知であって商業的に入手可能であるか、または例えばＥＰ０３９８１３２およびＷＯ９２／１６５３５（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｉＰｒ−ＭＥＯＢＩＰＨＥＰ）、ＥＰ１０４３７５（ＢＩＰＨＥＭＰ）およびＥＰ５８０３３１（ＢＩＮＡＰ）に記載のようにして製造できる。
【００３８】
場合によりキラルなジアミンは、例えば式：
【化１５】
2009544653.tif 000019
［式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｍｅはメチルであり、そしてＣｙはシクロヘキシルを表す］
で示される化合物である。
【００３９】
このジアミンは、商業的に入手可能であるか、または既知の方法に従って製造できる。
【００４０】
好ましい触媒は、
【化１６】
2009544653.tif 000020
［式中、Ａｒは、
【化１７】
2009544653.tif 000021
であり、
Ｒ１はフェニルであり；そして、
ｘは、２または３である］
である。
【００４１】
本明細書において、ジアミンの可能な全ての光学異性体、例えば（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）および（ｍｅｓｏ）が含まれることは当然である。
【００４２】
４型の触媒は、Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703に記載の方法と同様にして製造、単離および特性決定でき、または、実施例４１〜４５に従って、例えば以下のようにして製造できる：
【化１８】
2009544653.tif 000022
［式中、Ａｒは前記のとおりである］。
【００４３】
好ましい触媒は［ＲｕＨ（ＢＨ４）（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］であり、以下のようにして製造できる：
【００４４】
R. Noyori等（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6508）の方法と同様にして、還流冷却器を備えた二頚丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］、水素化ホウ素ナトリウム、トルエンおよびエタノールを仕込む。この溶液を６５℃で１０分間、そしてｒ．ｔ．で３０分間撹拌する。懸濁液を回転蒸発（２Ｘ１０３Pa、４０℃）によって約２０mlの体積まで濃縮する。トルエンを加え、懸濁液をセライト層で濾過する。濾液を蒸発乾固する（２ｘ１０３Pa、４０℃）。
【００４５】
４型触媒による不斉水素化の一般的説明
ステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン、および４、４−１、４−２、または４−３型触媒、例えば［ＲｕＨ（ＢＨ４）（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］（Ｓ／Ｃ２０００）を仕込む。オートクレーブを密封し、２０〜８０℃、好ましくは４０および６０℃の間の温度、および５ｘ１０５〜１００ｘ１０５Pa、好ましくは４０ｘ１０５および８０ｘ１０５Paの間の水素の圧力で、撹拌下に水素化を実施する。約２４時間後にオートクレーブを脱気し開放する。粗生成物を単離する。粗生成物をバルブ・ツー・バルブ蒸留すると（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールが得られた。
【００４６】
基質−触媒のモル比（Ｓ／Ｃ）は１０００〜５００００、好ましくは２０００〜２００００である。
【００４７】
エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造の好ましい変法は、塩基または添加剤の不在下に、基質−触媒モル比（Ｓ／Ｃ）２０００〜２００００により、４０および６０℃の間、そして４０ｘ１０５および８０ｘ１０５Paの間の水素において、式：
【化１９】
2009544653.tif 000023
［式中、
Ａｒは、
【化２０】
2009544653.tif 000024
であり、そして、
Ｒ１はフェニルである］
で示されるルテニウムホスフィン錯体の存在下に１，１，１−トリフルオロアセトンを水素化することを含む。
【００４８】
４型触媒による水素化の例：
【表２】
2009544653.tif 000025
【００４９】
略語：
ＤＰＥＮ＝１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミン；ＥＮ＝エチレンジアミン；ｒ．ｔ．＝室温；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。
【００５０】
ジホスフィンリガンドの頭字語：
【表３】
2009544653.tif 000026
2009544653.tif 000027
2009544653.tif 000028
2009544653.tif 000029
【００５１】
ルテニウム−ジクロロ触媒を使用する１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化：実施例１〜２２
【００５２】
実施例１
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン３．１２５ｇ（２７．８９mmol）、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］３．１６mg（２．２３×１０−６mol、Ｓ／Ｃ１２５００）、ギ酸ナトリウム０．８０mg（１１．５×１０−６mol）および添加剤としての水０．１００gを仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。２０時間後、オートクレーブを通気して開いた。９９．２％eeおよび＞９９．９％純度を有する粗生成物（２．９７０ｇ、添加剤を含む）を、帯黄色の油状物として単離した。粗生成物のバルブ・ツー・バルブ（Bulb-to-bulb）蒸留（オーブン温度：室温〜１３０℃、１atm）を行って、無色の油状物として９９．２％eeおよび＞９９．９％純度を有する標記化合物８６％（補正した）（２．８３６ｇ、添加剤を含む）が得られた。
【００５３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 4.12 (qd, 1H, J=6.2, 6.1 Hz); 2.05 (d, 1H, J=6.1 Hz); 1.38 (d, 3H, J=6.2 Hz)。純度およびeeの測定のためのＧＣ法：カラム：ＢＧＢ−１７４（３０ｍ、Ｉ．Ｄ．０．２５mm）；オーブン：６０℃（５分）〜１６０℃（３℃／分）；インジェクター：１８０℃；検出器：２００℃；キャリアーガス：Ｈ２（９０ｋPa）；分割比：１／４０。試料調製：試料２〜４mgを酢酸エチル０．５mlに溶解した；１μlを注入した。保持時間：１３．０分、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；１３．５分、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【００５４】
実施例１．２
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１と同様に、１８５−mlステンレス製オートクレーブに、グローブボックス中で、水０．７５ml（添加剤）、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］１４．８６mg（１０．５×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２０’０００）、ギ酸ナトリウム７５．００mg（１．１０mmol）および１，１，１−トリフルオロアセトン２３．４４ｇ（２０９．２mmol）を仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。１０時間後、反応温度を２時間６０℃に上昇した。次に、オートクレーブを通気して開いた。９９．２％eeおよび９９．１％純度を有する粗生成物（２４．５５ｇ、添加剤を含む）を単離した。３４℃／１５０mbarでの粗生成物の蒸留を行って、無色の油状物として９９．２％eeおよび９９．６％純度を有する標記化合物９６％（補正した）（２３．９１ｇ、添加剤を含む）が得られた。
【００５５】
実施例２
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン３．１２５ｇ（２７．８９mmol）、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−Ｃ３−Ｔｕｎａ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］１．９９mg（１．３９×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２０’０００）、ギ酸ナトリウム０．８０mg（１１．５×１０−６mol）および添加剤として水０．１００ｇを仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。２０時間後、オートクレーブを通気して開いた。９９．３％eeおよび＞９９．９％純度を有する粗生成物（２．８２５ｇ、添加剤を含む）を、帯黄色の油状物として単離した。粗生成物のバルブ・ツー・バルブ蒸留（オーブン温度：室温〜１３０℃、１atm）を行って、無色の油状物として９９．３％eeおよび＞９９．９％純度を有する標記化合物８１％（補正した）（２．６６５ｇ、添加剤を含む）が得られた。
【００５６】
実施例３
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン３．１２５ｇ（２７．８９mmol）、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］３．１６mg（２．２３×１０−６mol、Ｓ／Ｃ１２５００）、ギ酸ナトリウム０．８０mg（１１．５×１０−６mol）および添加剤として（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール０．１０２ｇ（０．８９mmol、９９．３％ee）を仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。２０時間後、オートクレーブを通気して開いた。９９．０％eeおよび８８．８％純度を有する粗生成物（２．９７４ｇ、添加剤を含む）を、帯黄色の油状物として単離した。粗生成物のバルブ・ツー・バルブ蒸留（オーブン温度：室温〜１３０℃、１atm）を行って、無色の油状物として９９．０％eeおよび９８．２％純度を有する標記化合物７７％（補正した）（２．６０６ｇ、添加剤を含む）が得られた。
【００５７】
実施例４
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン３．１２５ｇ（２７．８９mmol）、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］１．９７mg（１．３９×１０−６mol、Ｓ／Ｃ１２５００）およびギ酸ナトリウム０．８０mg（１１．５×１０−６mol）を仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。６４時間後、オートクレーブを通気して開いた。９７．４％eeおよび９８％純度を有する粗生成物（２．９１１ｇ、添加剤を含む）を、帯黄色の油状物として単離した。粗生成物のバルブ・ツー・バルブ蒸留（オーブン温度：室温〜１３０℃、１atm）を行って、無色の油状物として９７．０％eeおよび９９．１％純度を有する標記化合物８８％（２．８１４ｇ）が得られた。
【００５８】
実施例５
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン３．１２５ｇ（２７．８９mmol）、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］４．００mg（２．８２×１０−６mol、Ｓ／Ｃ１００００）、ナトリウム（ｒａｃ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノラート１．５０mg（１１．５×１０−６mol）および添加剤として（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール１．０３５ｇ（９．０６mmol、９９．３％ee）を仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。２０時間後、オートクレーブを通気して開いた。９９．０％eeおよび７５．１％純度を有する粗生成物（２．７７０ｇ、添加剤を含む）を、帯黄色の油状物として単離した。粗生成物のバルブ・ツー・バルブ蒸留（オーブン温度：室温〜１３０℃、１atm）を行って、無色の油状物として９８．９％eeおよび９０．２％純度を有する標記化合物３１％（２．１２８ｇ、添加剤を含む）が得られた。
【００５９】
実施例６
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン３．１２５ｇ（２７．８９mmol）、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］１６．００mg（１１．３０×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２５００）およびトリエチルアミン１．５６μｌ（１１．２×１０−６mol）を仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。２４時間後、オートクレーブを通気して開いた。９９．０％eeおよび７０．５％純度を有する粗生成物（１．６５９ｇ）を、帯黄色の油状物として単離した。粗生成物のバルブ・ツー・バルブ蒸留（オーブン温度：室温〜１３０℃、１atm）を行って、無色の油状物として９８．８％eeおよび９４．４％純度を有する標記化合物３５％（１．１６６ｇ）が得られた。
【００６０】
実施例７
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例６と同様の方法であるが、塩基としてトリエチルアミンの代わりにカリウムtert.−ブチラート１．３０mg（１１．５×１０−６mol）の存在下、標記化合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留後、９５．８％eeおよび９０．４％純度を有する１９％収率（０．６８１ｇ）で単離した。
【００６１】
実施例８
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例６と同様の方法であるが、塩基としてトリエチルアミンの代わりに酢酸ナトリウム１．００mg（１１．５×１０−６mol）の存在下、標記化合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留後、９７．０％eeおよび９７．３％純度を有する４０％収率（１．３２０ｇ）で単離した。
【００６２】
実施例９
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例６と同様の方法であるが、塩基としてトリエチルアミンの代わりにギ酸ナトリウム０．８０mg（１１．５×１０−６mol）の存在下、標記化合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留後、９７．９％eeおよび９７．３％純度を有する５０％収率（１．６２６ｇ）で単離した。
【００６３】
実施例１０
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例６と同様の方法であるが、塩基としてトリエチルアミンの代わりに炭酸水素ナトリウム１．００mg（１１．５×１０−６mol）の存在下、標記化合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留後、９６．５％eeおよび９６．６％純度を有する６６％収率（０．７３７ｇ）で単離した。
【００６４】
実施例１１
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例６と同様の方法であるが、塩基としてトリエチルアミンの代わりに炭酸セシウム３．６０mg（１１．５×１０−６mol）の存在下、標記化合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留後、９７．７％eeおよび８９．７％純度を有する２１％収率（０．７３７ｇ）で単離した。
【００６５】
実施例１２
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例６と同様の方法であるが、塩基としてトリエチルアミンの代わりにナトリウムフェノラート三水和物２．００mg（１１．５×１０−６mol）の存在下、標記化合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留後、９４．８％eeおよび８６．５％純度を有する１１％収率（０．４０７ｇ）で単離した。
【００６６】
実施例１３
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例６と同様の方法であるが、塩基としてトリエチルアミンの代わりに酢酸銀（Ｉ）３．８０mg（１１．５×１０−６mol）の存在下、標記化合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留後、９５．７％eeおよび９８．３％純度を有する５８％収率（１．８８０ｇ）で単離した。
【００６７】
実施例１４
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン３．１２５ｇ（２７．８９mmol）、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］２．９０mg（２．２２×１０−６mol、Ｓ／Ｃ１２５００）、ギ酸ナトリウム０．８０mg（１１．５×１０−６mol）および添加剤として（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール０．１００ｇ（０．８９mmol、９９．３％ee）を仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。２０時間後、オートクレーブを通気して開いた。９７．９％eeおよび５２．６％純度を有する粗生成物（２．６３１ｇ、添加剤を含む）を、帯黄色の油状物として単離した。粗生成物のバルブ・ツー・バルブ蒸留（オーブン温度：室温〜１３０℃、１atm）を行って、無色の油状物として９７．６％eeおよび８２．２％純度を有する標記化合物４０％（補正した）（１．６６７ｇ、添加剤を含む）が得られた。
【００６８】
実施例１５
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１４と同様の方法であるが、触媒として［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］の代わりに［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＰｅ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］３．４０mg（２．２２×１０−６mol、Ｓ／Ｃ１２５００）の存在下、標記化合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留後、９８．７％eeおよび９６．４％純度を有する７８％収率（補正した）（２．６７９ｇ、添加剤を含む）で単離した。
【００６９】
実施例１６
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１４と同様の方法であるが、触媒として［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］の代わりに［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］３．３５mg（２．２３×１０−６mol、Ｓ／Ｃ１２５００）の存在下、標記化合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留後、９８．０％eeおよび９３．２％純度を有する７６％収率（補正した）（２．６９７ｇ、添加剤を含む）で単離した。
【００７０】
実施例１６．２
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１．２と同様の方法であるが、触媒として［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］の代わりに［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］３２．７mg（１０．５×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２００００）の存在下、標記化合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留後、９８．８％eeおよび９８．９％純度を有する８８％収率（補正した）（２０．９０ｇ、添加剤を含む）で単離した。
【００７１】
実施例１７
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１と同様の方法であるが、触媒として［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］の代わりに［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（ＥＮ）］１７．２７mg（１３．６７×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２０００）、ギ酸ナトリウム０．８mgの代わりに１０．０mg（０．１４４mmol）の存在下、標記化合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留後、９５．９％eeおよび９７．７％純度を有する３３％収率（補正した）（１．１４４ｇ、添加剤を含む）で単離した。
【００７２】
実施例１８
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン３．１２５ｇ（２７．８９mmol）、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］２．９０mg（１２．０５×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２３００）および酢酸銀（Ｉ）３．８０mg（２２．５×１０−６mol）を仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。２４時間後、オートクレーブを通気して開いた。５９．９％eeおよび８８．４％純度を有する粗生成物（１．９４４ｇ）を、帯黄色の油状物として単離した。粗生成物のバルブ・ツー・バルブ蒸留（オーブン温度：室温〜１３０℃、１atm）を行って、無色の油状物として９５．８％eeおよび９５．１％純度を有する標記化合物４７％（１．５５９ｇ）が得られた。
【００７３】
実施例１９
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１と同様の方法であるが、触媒として［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］の代わりに［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（ｒａｃ）−ＤＰＥＮ）］１９．３５mg（１３．６７×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２０００）およびギ酸ナトリウム０．８mgの代わりに１０．０mg（０．１４４mmol）の存在下、標記化合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留後、９８．７％eeおよび＞９９．９％純度を有する９８％収率（補正した）（３．１６８ｇ、添加剤を含む）で単離した。
【００７４】
実施例２０
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
１８５−mlステンレス製オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス中で、１，１，１−トリフルオロアセトン２３．４４ｇ（２０９．２mmol）、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］１４．８１mg（１０．４６×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２００００）、ギ酸ナトリウム７５．００mg（１．１０３mmol）および添加剤として水０．７５０ｇを仕込んだ。オートクレーブを密閉し、水素化圧を４０×１０５Paに設定して、水素化を撹拌しながら４０℃で１０時間、そして６０℃で２時間の下で実行した。次に、オートクレーブを通気して開いた。９９．２％eeおよび９９．５％純度を有する粗生成物（２４．２３ｇ、添加剤を含む）を、帯黄色の油状物として単離した。粗生成物の蒸留（５０℃、１５×１０４Pa）を行って、無色の油状物として９９．２％eeおよび９９．８％純度を有する標記化合物９５％（２３．４１ｇ、添加剤を含む）が得られた。
【００７５】
実施例２１
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１と同様の方法であるが、触媒として［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］の代わりに［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］１４．０１mg（１３．６７×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２０００）およびギ酸ナトリウム０．８mgの代わりに１０．０mg（０．１４４mmol）の存在下、標記化合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留後、９８．０％eeおよび７４．８％純度を有する４０％収率（１．８００ｇ、添加剤を含む）で単離した。
【００７６】
実施例２２
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１と同様の方法であるが、触媒として［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］の代わりに［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］１３．６０mg（１３．９４×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２０００）およびギ酸ナトリウム０．８mgの代わりに１０．０mg（０．１４４mmol）の存在下、標記化合物をバルブ・ツー・バルブ蒸留後、９３．２％eeおよび６７．１％純度を有する３２％収率（１．６０２ｇ、添加剤を含む）で単離した。
【００７７】
Ｎｏｙｏｒｉ条件下でルテニウム−ジクロロ−触媒［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］を使用する１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化（比較用）
【００７８】
実施例２３
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン１．２２５ｇ（１０．９３mmol）、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］７．７４mg（５．４７×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２０００）、カリウムtert.−ブチラート６．６０mg（５４．７×１０−６mol）および２−プロパノール４mlを仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。２４時間後、オートクレーブを通気して開いた。粗反応溶液は、９８．１％eeを有する（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール５０．３％（溶媒２−プロパノールは組み込まない、実施例１に記載の通りのＧＣ法）を含有した。（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールと溶媒２−プロパノール間のおおよそ４−５℃のわずかな沸点の相違のために、無溶媒の、純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールは、単蒸留により単離することができなかった。
【００７９】
ルテニウム−ヒドリド−触媒を使用する１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化：実施例２４〜２８
【００８０】
実施例２４
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン３．１２５ｇ（２７．８９mmol）および［ＲｕＨ（ＢＨ４）（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］２．９０mg（１４．２６×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２０００）を仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。２４時間後、オートクレーブを通気して開いた。９４．３％eeおよび＞９９．９％純度を有する粗生成物（２．０６８ｇ）を、帯黄色の油状物として単離した。粗生成物のバルブ・ツー・バルブ蒸留（オーブン温度：室温〜１３０℃、１atm）を行って、無色の油状物として９４．２％eeおよび＞９９．９％純度を有する標記化合物５３％（１．６７４ｇ）が得られた。
【００８１】
実施例２５
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン１．２４０ｇ（１１．０７mmol）および［ＲｕＨ（ＢＨ４）（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］５４．００mg（５２．７×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２００）を仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。３時間後、オートクレーブを通気して開いた。９２．４％eeおよび９８．９％純度を有する粗生成物７５％（０．９６０ｇ）を、帯黄色の油状物として単離した。
【００８２】
実施例２６
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン１．２４０ｇ（１１．０７mmol）および［ＲｕＨ（ＢＨ４）（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮ）］５４．００mg（５２．７×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２００）を仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。３時間後、オートクレーブを通気して開いた。８９．２％eeおよび＞９９．９％純度を有する粗生成物７６％（０．９８０ｇ）を、帯黄色の油状物として単離した。
【００８３】
実施例２７
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
１８５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン２５．０００ｇ（２２３．１mmol）および［ＲｕＨ（ＢＨ４）（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］１３９．００mg（０．１１mmol、Ｓ／Ｃ２０００）を仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素２０×１０５Paの下で実行した。２０時間後、オートクレーブを通気して開いた。９７．５％eeおよび＞９９．９％純度を有する粗生成物（２３．７５４ｇ）を、帯黄色の油状物として分離した。粗生成物の減圧蒸留（オーブン温度：５５℃、１０４Pa）を行って、無色の油状物として９７．４％eeおよび＞９９．９％純度を有する標記化合物８６％（２１．７８１ｇ）が得られた。
【００８４】
実施例２８
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン３．１２５ｇ（２７．８９mmol）および［ＲｕＨ（ＢＨ４）（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］１０．００mg（１０．９×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２５００）を仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。２４時間後、オートクレーブを通気して開いた。９３．２％eeおよび９２．５％純度を有する粗生成物（１．９７６ｇ）を、帯黄色の油状物として分離した。粗生成物のバルブ・ツー・バルブ蒸留（オーブン温度：室温〜１３０℃、１atm）を行って、無色の油状物として９３．３％eeおよび９２．７％純度を有する標記化合物５２％（１．７７７ｇ）が得られた。
【００８５】
Ｎｏｙｏｒｉ条件下でルテニウム−ヒドリド−触媒［ＲｕＨ（ＢＨ４）（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］を使用する１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化（比較用）
【００８６】
実施例２９
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３５−mlステンレス製オートクレーブに、空気中で、１，１，１−トリフルオロアセトン１．２５０ｇ（１１．１６mmol）、［ＲｕＨ（ＢＨ４）（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］７．００mg（５．５８×１０−６mol、Ｓ／Ｃ２０００）および２−プロパノール４mlを仕込んだ。オートクレーブを密閉して、水素化を撹拌しながら４０℃で水素４０×１０５Paの下で実行した。２４時間後、オートクレーブを通気して開いた。粗反応溶液は、９２．１％eeを有する（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール７５．７％（溶媒２−プロパノールは組み込まない、実施例１に記載の通りのＧＣ法）を含有した。（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールと溶媒２−プロパノール間のおおよそ４−５℃のわずかな沸点の相違のために、無溶媒の、純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールは、単蒸留により単離することができなかった。
【００８７】
ルテニウム−ジクロロ触媒の合成：実施例３０〜４０
実施例３０
［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］
Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉら（J. Am. Chem. Soc. 1995,117,2675）と同様に、還流冷却器を備えた１００ml二頚丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で、（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ  １．３７８ｇ（１．３３６mmol）、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２  ０．６６８ｇ（１．３３６mmol）およびＤＭＦ５５mlを仕込んだ。褐色の溶液を１００℃で１０分間撹拌した。室温で、（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ  ０．５６７ｇ（２．６７１mmol）を加えて、褐色の溶液を室温で６日間撹拌した。揮発物を回転蒸発（１０３Pa、６０℃）により除去して、残留物を室温で２時間減圧下（１００Pa）で乾燥した。ヘキサン５５mlを残留物に加えて、形成した懸濁液を室温で１０分間撹拌した。上澄みをマイクロ−フィルターキャンドルで吸引除去して、濾液を回転蒸発させ乾固（２０００Pa、４５℃）した。粗生成物を、３０分間、０℃でペンタン１０mlに消化し、そして上澄みを濾別して（上記の通り）、黄色の結晶質固体として標記化合物８２％（１．５５８ｇ）を得た。31P NMR (121 MHz, CDCl3): 49.5 ppm (s). MS: 1414.8 (M+)。
【００８８】
実施例３０．２
［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］
実施例３０と同様に、還流冷却器を備えた２０ｌ  二頚丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で、（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ  ７００．０ｇ（６７８．６mol）、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２  ３３９．４ｇ（６７８．６ｇ）およびＤＭＦ  ７．７ｌを仕込んだ。褐色の溶液を１００℃で１０分間撹拌した。室温で、（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ  ２８８．１ｇ（１．３５７mol）を加えて、褐色の溶液を室温で３時間撹拌した。０〜５℃に反応混合物を冷却した後、水７ｌとろ過助剤としてジカライト・スピーデックス（dicalite speedex）１kgを加えた。形成した懸濁液を濾別して、フィルターケークを水２１ｌで洗浄した。次に、ケークを室温で１時間、塩化メチレン７ｌ中に懸濁した。懸濁液を濾別して、フィルターケークを塩化メチレン３．５ｌで洗浄した。合わせた濾液を、総量おおよそ５ｌに濃縮した。次に、メタノール１５ｌを加え、そして得られた溶液を再度おおよそ５ｌに濃縮して、橙色の懸濁液が得られた。懸濁液を０〜５℃に冷却して濾過した。フィルターケークを氷冷メタノール２ｌで洗浄して、乾燥後、橙色の結晶質固体として標記化合物８３％（８００．０ｇ）を得た。31P NMR (121 MHz, CDCl3): 49.5 ppm (s). MS: 1414.8 (M+)。
【００８９】
実施例３１
［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−Ｃ３−Ｔｕｎａ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］
実施例３０と同様の方法において、標記化合物を、（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−Ｃ３−Ｔｕｎａ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ  ０．３００ｇ（０．２８７mmol）（X. Zhangら、J. Org. Chem. 2000,65,6223と同様に調製した）、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２  ０．１０８ｇ（０．２１６mmol）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ  ０．０９２ｇ（０．４３３mmol）から出発して、明帯褐色の結晶質固体として＞９９％（０．４２２ｇ）の収率で合成した（反応時間２日間）。31P NMR (121 MHz, CDCl3): 50.9 ppm (s). MS: 1426.3 (M+)。
【００９０】
実施例３２
［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］
実施例３０と同様の方法において、標記化合物を、（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ  １．０００ｇ（１．７１６mmol）、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２  ０．４２９ｇ（０．８５８mmol）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ  ０．３７６ｇ（１．７１６mmol）から出発して、黄色の結晶質固体として８１％（１．３７０ｇ）の収率で合成した（反応時間６時間）。31P NMR (121 MHz, CDCl3): 46.4 ppm (s). MS: 931.1 (M-Cl+)。
【００９１】
実施例３３
［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］
実施例３０と同様の方法において、標記化合物を、（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ  ０．４０５ｇ（０．５８３mmol）、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２  ０．１４６ｇ（０．２９１mmol）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ  ０．１２８ｇ（０．５８３mmol）から出発して、黄色の結晶質固体として９１％（０．５８７ｇ）の収率で合成した（反応時間６時間）。31P NMR (121 MHz, CDCl3): 46.9 ppm (s). MS: 1043.3 (M-Cl+)。
【００９２】
実施例３４
［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮ）］
実施例３０と同様の方法において、標記化合物を、（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ  ０．８００ｇ（１．１５０mmol）、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２  ０．２８８ｇ（０．５７６mmol）および（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮ  ０．２４４ｇ（１．１５０mmol）から出発して、黄色の結晶質固体として５８％（０．７１５ｇ）の収率で合成した（反応時間６時間）。31P NMR (121 MHz, CDCl3): 45.3 ppm (s). MS: 1043.8 (M-Cl+)。
【００９３】
実施例３５
［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］
実施例３０と同様の方法において、標記化合物を、（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ  ０．３２４ｇ（０．３５２mmol）、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２  ０．０８８ｇ（０．１７６mmol）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ  ０．０７７ｇ（０．３５２mmol）から出発して、黄色の結晶質固体として８６％（０．４３７ｇ）の収率で合成した（反応時間２日間）。31P NMR (121 MHz, CDCl3): 49.7 ppm (s). MS: 1267.5 (M-Cl+)。
【００９４】
実施例３６
［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＰｅ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］
実施例３０と同様の方法において、標記化合物を、（Ｓ）−３，５−ｔＰｅ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ  ０．８５０ｇ（０．７４３mmol）、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２  ０．３７２ｇ（０．７４４mmol）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ  ０．３１６ｇ（１．４８８mmol）から出発して、黄色の結晶質固体として５５％（０．６２６ｇ）の収率で合成した（反応時間７日間）。31P NMR (121 MHz, CDCl3): 48.4 ppm (s). MS: 1526.8 (M+)。
【００９５】
実施例３７
［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（ＥＮ）］
実施例３０と同様の方法において、標記化合物を、（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ  １．０００ｇ（０．９７０mmol）、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２  ０．４８５ｇ（０．９７０mmol）およびエチレンジアミン０．１３１ml（１．９３６mmol）から出発して、黄色の結晶質固体として８３．４％（１．０２２ｇ）の収率で合成した（反応時間２４時間）。31P NMR (121 MHz, CDCl3): 47.7 ppm (s). MS: 1262.6 (M+)。
【００９６】
実施例３８
［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］
実施例３０と同様の方法において、標記化合物を、（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ  １．０００ｇ（０．８９３mmol）、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２  ０．４４７ｇ（０．８９４mmol）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ  ０．３７９ｇ（１．７８５mmol）から出発して、帯褐色の結晶質固体として５４％（０．７３１ｇ）の収率で合成した（反応時間７日間）。31P NMR (121 MHz, CDCl3): 46.5 ppm (s). MS: 1502.7 (M+)。
【００９７】
実施例３８．２
［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］
実施例３０と同様の方法において、標記化合物を、（Ｓ）−ＤＴＢＭ−Ｓｅｇｐｈｏｓ  ０．４００ｇ（０．３３９mmol）、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２  ０．１７０ｇ（０．３４０mmol）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ  ０．１４８ｇ（０．６７６mmol）から出発して、黄色の結晶質固体として９８％（０．５１９ｇ）の収率で合成した（反応時間５時間）。31P NMR (121 MHz, CDCl3): 47.4 ppm (s). MS: 1562.7 (M+)。
【００９８】
実施例３９
［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］
実施例３０と同様の方法において、標記化合物を、（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ  ２．０００ｇ（３．３８０mmol）、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２  １．２６８ｇ（２．５３５mmol）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ  １．０７６ｇ（５．０７０mmol）から出発して、黄色の結晶質固体として＞９９．９％（３．６０８ｇ）の収率で合成した（反応時間１時間）。31P NMR (121 MHz, CDCl3): 46.6 ppm (s); MS: 976.1 (M+)。
【００９９】
実施例４０
［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（ｒａｃ）−ＤＰＥＮ）］
実施例３０と同様の方法において、標記化合物を、（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ  ０．５００ｇ（０．４８５mmol）、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２  ０．２４２ｇ（０．４８４mmol）および（ｒａｃ）−ＤＰＥＮ  ０．２０６ｇ（０．９７０mmol）から出発して、帯褐色の結晶質固体として７１％（０．４９０ｇ）の収率で合成した（反応時間２４時間）。31P NMR (121 MHz, CDCl3): 49.5 ppm (s), 48.7 ppm (s). MS: 1414.7 (M+)。
【０１００】
ルテニウム−ヒドリド−触媒の合成：実施例４１〜４５
実施例４１
［ＲｕＨ（ＢＨ４）（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］
Ｒ．  Ｎｏｙｏｒｉら（J. Am. Chem. Soc.2002,124,6508）と同様に、還流冷却器を備えた２００ml  二頚丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］  １．５００ｇ（１．４６３mmol）、水素化ホウ素ナトリウム１．４４１ｇ（３６．５８mmol）、トルエン３０mlおよびエタノール３０mlを仕込んだ。黄色の溶液を６５℃で１０分間、そして室温で３０分間撹拌した。懸濁液を、回転蒸発（２０００Pa、４０℃）によりおよそ２０mlの量まで濃縮した。トルエン３０mlを加えて、懸濁液をセライトパッドを通じて濾過した。濾液を蒸発乾固（２０００Pa、４０℃）した。得られた粗生成物を、室温で、３０分間ヘキサン８０mlに消化した。上澄みをマイクロ−フィルターキャンドルで吸引除去して、白色の結晶質固体として標記化合物９８％（１．３８８ｇ）を得た。31P NMR (121 MHz, C6D6): 87.5 ppm (d, J=41 Hz), 84.4 ppm (d, J=41 Hz). MS: 912.2 (M+)。
【０１０１】
実施例４２
［ＲｕＨ（ＢＨ４）（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］
実施例４１と同様の方法において、標記化合物を、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］０．８００ｇ（０．７０９mmol）および水素化ホウ素ナトリウム０．６９９ｇ（１７．７３mmol）から出発して、白色の結晶質固体として８８％（０．６３８ｇ）の収率で合成した。31P NMR (121 MHz, C6D6): 88.1 ppm (d, J=41 Hz), 85.7 ppm (d, J=41 Hz). MS: 1009.4 (M-BH4+)。
【０１０２】
実施例４３
［ＲｕＨ（ＢＨ４）（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮ）］
実施例４１と同様の方法において、標記化合物を、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮ）］１．０００ｇ（０．８３４mmol）および水素化ホウ素ナトリウム０．８２２ｇ（２０．８５mmol）から出発して、白色の結晶質固体として９３％（０．７９５ｇ）の収率で合成した。31P NMR (121 MHz, C6D6): 88.0 ppm (d, J=41 Hz), 84.7 ppm (d, J=41 Hz). MS: 1009.4 (M-BH4+)。
【０１０３】
実施例４４
［ＲｕＨ（ＢＨ４）（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］
実施例４１と同様の方法において、標記化合物を、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］０．６８９ｇ（０．５２９mmol）および水素化ホウ素ナトリウム０．５２１ｇ（１３．２２mmol）から出発して、帯黄色の結晶質固体として＞９９％（０．６９０ｇ）の収率で合成した。31P NMR (121 MHz, C6D6):  89.7 ppm (d, J=42 Hz), 84.5 ppm (d, J=42 Hz). MS: 1248.4 (M+)。
【０１０４】
実施例４５
［ＲｕＨ（ＢＨ４）（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］
実施例４１と同様の方法において、標記化合物を、［ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］１．０００ｇ（１．０３０mmol）および水素化ホウ素ナトリウム１．０１５ｇ（２５．７６mmol）から出発して、帯褐色の結晶質固体として９６％（０．９０９ｇ）の収率で合成した。31P NMR (121 MHz, C6D6): 86.1 ppm (d, J=40 Hz), 81.9 ppm (d, J=40 Hz). MS: 919.9 (M+)。
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月15日(2008.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒の不在下での、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化による、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造であって、
式：
【化２１】
2009544653.tif 000047
［式中、Ｅ、Ｅ’は共にクロロであるか、または、Ｅが水素であり且つＥ’がＢＨ４であり；
Ｌは、キラルなジホスフィンリガンドであり；そして、
Ａは、場合によりキラルなジアミンである］
で示されるルテニウムホスフィン錯体の存在下で１，１，１−トリフルオロアセトンを水素化することを含み、
ａ）ＥおよびＥ’が共にクロロの場合、ｐＫｂ＞７の弱塩基の存在下で、且つ添加剤を伴うもしくは伴わない、または、
ｂ）ＥおよびＥ’が水素およびＢＨ４である場合、塩基および添加剤の不在下における、
変法を含み、
ここで、弱塩基は、ＨＣＯＯ−、ＡｃＯ−、ＣＦ３ＣＯＯ−、ｔＢｕＣＯＯ−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、ＨＳＯ３−、Ｈ２ＰＯ３−、ＨＰＯ３２−および２，４−ジニトロフェノラートより成る群から選ばれるフェノラートの、アンモニウム、遷移金属、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩より成る群から選ばれ、添加剤は、水または１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールである、製造。
【請求項２】
弱塩基の存在下で添加剤を伴うまたは伴わない、式：
【化２２】
2009544653.tif 000048
［式中、
Ｌは、キラルなジホスフィンリガンドであり；そして、
Ａは、場合によりキラルなジアミンである］
で示されるルテニウムホスフィン錯体の存在下で１，１，１−トリフルオロアセトンを水素化することを含む、請求項１に記載の、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化による、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項３】
ルテニウムホスフィン錯体が、式３、３−１、３−２、３−３または３−４：
【化２３】
2009544653.tif 000049
［式中、
Ａｒは、フェニル、または１つ以上のＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、フェニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、Ｎ−モルホリノもしくはトリ−Ｃ１−７−アルキルシリル基で置換されたフェニルであり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；
２つのＲ１は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか；または、一緒になっている場合は−（ＣＨ２）４−橋を形成でき；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンまたはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノであるか；または、
同じフェニル基に結合しているＲ２およびＲ３もしくはＲ３およびＲ４、または異なるフェニル基に結合している２つのＲ２は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−；または−Ｘ−（ＣＦ２）−Ｘ−［式中、Ｘは、ＯまたはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｙは、ＯまたはＮ（Ｃ１−７−アルキル）であり、そしてｎは、１〜６の整数である］であるか；または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル環を形成し；そして、
ｘは、１〜６の整数である］
で示される触媒より成る群から選ばれ、ジアミンが１または２個のキラル中心を含む場合、可能な全ての光学異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）、（ｍｅｓｏ）、（Ｒ）および（Ｓ）が含まれる、請求項２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項４】
ルテニウムホスフィン錯体が、式３、３−１または３−４：
【化２４】
2009544653.tif 000050
［式中、
Ａｒは、
【化２５】
2009544653.tif 000051
であり；
Ｒ１はフェニルであり；そして、
ｘは２または３である］
で示される触媒より成る群から選ばれ、ジアミンの可能な全ての光学異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）および（ｍｅｓｏ）が含まれる、請求項３に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項５】
弱塩基の好ましい量が、１，１，１−トリフルオロアセトンに対して０．０１〜１０mol-％である、請求項２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項６】
添加剤の好ましい量が、１，１，１−トリフルオロアセトンに対して０．１〜５０wt.-％である、請求項１に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項７】
基質−触媒のモル比（Ｓ／Ｃ）が、１０００〜１０００００である、請求項２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項８】
プロセスが２０および８０℃の間の温度で実施される、請求項２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項９】
プロセスが５ｘ１０５および１００ｘ１０５Paの間の水素の圧力で実施される、請求項２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１０】
ルテニウムホスフィン錯体が、
【化２６】
2009544653.tif 000052
［式中、Ａｒは、
【化２７】
2009544653.tif 000053
であり、そして、
Ｒ１はフェニルである］
であり、可能な全ての光学異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）および（ｍｅｓｏ）を包含する、請求項４に記載の、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化による、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１１】
弱塩基が、ＨＣＯＯ−およびＨＣＯ３−の、アンモニウム、遷移金属、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩である、請求項１に記載の、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化による、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１２】
基質−触媒のモル比（Ｓ／Ｃ）が、１００００〜３００００である、請求項７に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１３】
プロセスが４０および６０℃の間の温度で実施される、請求項８に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１４】
プロセスが４０ｘ１０５および８０ｘ１０５Paの間の水素の圧力で実施される、請求項９に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１５】
１，１，１−トリフルオロアセトンに対して０．０４〜０．５mol-％量のＨＣＯＯＮａおよび１，１，１−トリフルオロアセトンに対して１〜３wt-％量の水の存在下、基質−触媒モル比（Ｓ／Ｃ）１００００〜３００００、４０〜６０℃、ならびに４０ｘ１０５〜８０ｘ１０５Paの水素において、式：
【化２８】
2009544653.tif 000054
［式中、
Ａｒは、
【化２９】
2009544653.tif 000055
であり、そして、
Ｒ１はフェニルである］
で示されるルテニウムホスフィン錯体の存在下で１，１，１−トリフルオロアセトンを水素化することを含む、請求項２に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１６】
塩基および添加剤の不在下に、式：
【化３０】
2009544653.tif 000056
［式中、Ｌは、キラルなジホスフィンリガンドであり；そして、
Ａは、場合によりキラルなジアミンである］
で表されるルテニウムホスフィン錯体の存在下で１，１，１−トリフルオロアセトンを水素化することを含む、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化による、請求項１に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１７】
ルテニウムホスフィン錯体が、式４、４−１、４−２または４−３：
【化３１】
2009544653.tif 000057
［式中、
Ａｒは、フェニル、または１つ以上のＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、フェニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、Ｎ−モルホリノもしくはトリ−Ｃ１−７−アルキルシリル基で置換されたフェニルであり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；
２つのＲ１は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか；または、一緒になっている場合は−（ＣＨ２）４−橋を形成でき；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンまたはジ−Ｃ１−７−アルキルアミノであるか；または、
同じフェニル基に結合しているＲ２およびＲ３もしくはＲ３およびＲ４、または異なるフェニル基に結合している２つのＲ２は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−；または−Ｘ−（ＣＦ２）−Ｘ−［式中、Ｘは、ＯまたはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｙは、ＯまたはＮ（Ｃ１−７−アルキル）であり、そしてｎは、１〜６の整数である］であり；そして、
ｘは、１〜６の整数である］
で示される触媒より成る群から選ばれ、そして、
このジアミンが１または２個のキラル中心を含む場合、可能な全ての光学異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）、（ｍｅｓｏ）、（Ｒ）および（Ｓ）が含まれる、
請求項１６に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１８】
ルテニウムホスフィン錯体が、式４または４−１：
【化３２】
2009544653.tif 000058
［式中、
Ａｒは、
【化３３】
2009544653.tif 000059
であり、
Ｒ１はフェニルであり、
ｘは、２または３である］
で示される触媒より成る群から選ばれ、
ジアミンの可能な全ての光学異性体、例えば（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）および（ｍｅｓｏ）が含まれる、
請求項１７に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項１９】
基質−触媒モル比（Ｓ／Ｃ）が１０００〜５００００である、請求項１６に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２０】
プロセスが２０および８０℃の間の温度で実施される、請求項１６に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２１】
プロセスが５ｘ１０５および１００ｘ１０５Paの間の水素の圧力で実施される、請求項１６に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２２】
ルテニウムホスフィン錯体が、
【化３４】
2009544653.tif 000060
［式中、
Ａｒは、
【化３５】
2009544653.tif 000061
であり、そして、
Ｒ１はフェニルである］
であり、光学異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（ｒａｃ）および（ｍｅｓｏ）を包含する、請求項１８に記載の、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素化による、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２３】
基質−触媒モル比（Ｓ／Ｃ）が２０００〜２００００である、請求項１９に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２４】
プロセスが４０および６０℃の間の温度で実施される、請求項２０に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２５】
プロセスが４０ｘ１０５および８０ｘ１０５Paの間の水素の圧力で実施される、請求項２１に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【請求項２６】
塩基または添加剤の不在下に、基質−触媒モル比（Ｓ／Ｃ）２０００〜２００００により、４０〜６０℃、および４０ｘ１０５〜８０ｘ１０５Paの水素において、式：
【化３６】
2009544653.tif 000062
［式中、
Ａｒは、
【化３７】
2009544653.tif 000063
であり、そして、
Ｒ１はフェニルである］
で表されるルテニウムホスフィン錯体の存在下に１，１，１−トリフルオロアセトンを水素化することを含む、請求項１６に記載の、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
本発明の目的は、例えばＷＯ２００５／０１４５６３に記載のような、化学的およびエナンチオマー的に純粋なＡＰＩを製造するための重要なビルディングブロックとして使用できる、高いエナンチオ過剰率（ｅｅ）および高い化学的純度を持つ（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの製造である。ビルディングブロック（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのエナンチオマー的純度も、また、それぞれのＡＰＩを目指す合成における、その後の中間体のエナンチオマー的純度も、例えば結晶化によって高めることができないため、高いエナンチオ純度の（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２プロパノールを合成に使用することが極めて重要である。
【国際調査報告】
2009544653.tif 000064
2009544653.tif 000065
2009544653.tif 000066
2009544653.tif 000067
2009544653.tif 000068