(57)【要約】置換アリールシクロアルカノール誘導体、特に以下の一般式：2009518416.tif 000085のキラル置換アリールシクロアルカノール誘導体を調製するプロセスを開示する。本発明の置換アリールシクロアルカノール誘導体は、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、胃腸および尿生殖器疾患、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系疾患、およびこれらの組み合わせを含めたモノアミン再取り込みによって改善される病態、特に、大抑鬱性障害、血管運動症状、ストレス性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される病態の予防および治療のために、単独でまたは組成物中で有用である。
2009518416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩＩ＊の置換アリールシクロアルカノール化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
ａ）式Ｉ
【化１】
2009518416.tif 000061
のフェニル酢酸を、式ＩＩ
【化２】
2009518416.tif 000062
のケトンと、塩基の存在下で反応させて、式ＩＩＩ
【化３】
2009518416.tif 000063
の酸化合物を得る工程；
ｂ）該式ＩＩＩの酸化合物を酸分割キラルアミンで分割して、式ＩＩＩ＊
【化４】
2009518416.tif 000064
の酸化合物を得る工程；
ｃ）該式ＩＩＩ＊の化合物を式Ｖ
【化５】
2009518416.tif 000065
のピペラジン化合物と、カップリング試薬の存在下で反応させて、式ＶＩ＊
【化６】
2009518416.tif 000066
のアミド化合物を得る工程；
ｄ）該式ＶＩ＊のアミド化合物をアミド還元剤と反応させて、式ＶＩＩ＊
【化７】
2009518416.tif 000067
のアミン化合物を得る工程を含み；
式中、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルエトキシ、フェノキシエトキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、スルホニル、スルホンアミド、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはアミノであり；
ここで該フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルエトキシ、フェノキシエトキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、フェニルカルボニルアミノおよびフェニルアミノカルボニルが、Ｒ２について定義するような１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ２がＨであるか、あるいはＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルカノイルオキシ、メチレンジオキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ニトロ、アルケニル、アルキニル、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群から選択される、同じであるか異なる１つまたは２つの置換基であり；
各Ｒ５が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｒ５もしくはＯＨで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＲ５もしくはＯＨで場合により置換される（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｒ５もしくはＯＨで場合により置換される４〜８員のシクロアルキル環を形成するか；あるいは
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜６員のシクロアルキル環に縮合する４〜８員のシクロアルキル環を形成し、ここで、該シクロアルキル環の一方または両方がＲ５もしくはＯＨで場合により置換され、
ここで、該Ｒ６およびＲ７のいずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換される場合があり；
Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル（ベンジルオキシまたはフェニルオキシで場合により置換される）、ナフチルメチル（１つ以上のＲ１で場合により置換される）、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル（１つ以上のＲ１で場合により置換される）、ヘテロアリールメチル（Ｒ１で場合により置換される）、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルメチル（ここで、いずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換されてもよく、また該シクロアルキルメチルは、ＯＨ、ＣＦ３、ハロ、アルコキシ、アルキル、ベンジルオキシまたはアルカノイルオキシで場合により置換されてもよい）、またはシクロアルケニルメチル（ここで、いずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換されてもよく、また該シクロアルケニルメチルは、ＯＨ、ＣＦ３、ハロ、アルコキシ、アルキル、ベンジルオキシまたはアルカノイルオキシで場合により置換されてもよい）であるか；あるいは
Ｒ５およびＲ８が、それらがそれを介して結合する窒素および炭素原子と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し；該ヘテロシクロアルキル環がＲ５で場合により置換される、
プロセス。
【請求項２】
式ＶＩＩ＊
【化８】
2009518416.tif 000068
の化合物を塩酸と反応させて、該式ＶＩＩ＊の化合物の塩酸塩を形成する工程もさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記塩酸塩が前記式ＶＩＩ＊の化合物の二塩酸塩である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記式ＶＩＩ＊の化合物の塩酸塩をアルコールまたはアルコール−エーテル混合物を含む溶媒から再結晶させる工程もさらに含む、請求項２または３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記アルコール−エーテル混合物がメチル３級ブチルエーテルおよびメタノールを含む、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
工程ａ）における前記塩基が、ＭＨ、ＭＮＲ９Ｒ９、アルキルリチウム、またはアリールリチウム、あるいはこれらのいずれかの組み合わせであって、
式中、Ｍがナトリウム、カリウムまたはリチウムであり、
各Ｒ９が、独立してＨ、アルキル、Ｓｉ（アルキル）３である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
工程ｂ）における前記酸分割キラルアミンが、（Ｓ）−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−メチルベンジルアミン、Ｄ−（＋）−アミノブタノール、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、（−）−エフェドリン、（−）−プソイドエフェドリン、（−）−ノルエフェドリン、（−）−シンコニジン、ブルシン、（＋）−ベンジルフェネチルアミン、（−）−ベンジルフェネチルアミン、（−）−（アルファ−フェニルプロピル）アミン、（＋）−２−アミノエタノール、またはキニジンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
工程ｂ）における前記酸分割キラルアミンが、（Ｓ）−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−メチルベンジルアミン、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、（＋）−ベンジルフェネチルアミン、または（−）−ベンジルフェネチルアミンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
工程ｂ）における前記酸分割キラルアミンが、（Ｓ）−メチルベンジルアミン、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、または（−）−ベンジルフェネチルアミンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記式ＩＩＩの化合物の分割後の工程ｂ）において、式ＩＩＩ＊の（Ｓ）異性体の鏡像体過剰率が、少なくとも約２０％である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程ｃ）において、前記カップリング試薬が、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、カルボジイミド、またはカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
工程ｄ）において、前記アミド還元剤が、ボラン、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、アレン、ＡｌＨ２Ｃｌ、水素化クロロアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムまたはＤＩＢＡＬ、あるいはこれらの混合物である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
Ｒ１がトリフルオロメトキシであり、Ｒ２がＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物が、
【化９】
2009518416.tif 000069
である、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記ピペラジン環中の各Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記ピペラジン環中の各Ｒ５がメチルである、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜８個の炭素原子の環を形成する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、６個の炭素原子の環を形成する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９】
Ｒ８がＨである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０】
請求項１に記載の式ＶＩＩ＊の置換アリールシクロアルカノール化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは
ａ）式Ｉ
【化１０】
2009518416.tif 000070
のフェニル酢酸を、カップリング剤および式Ｖ
【化１１】
2009518416.tif 000071
のピペラジン化合物と反応させて、式ＶＩＩＩ
【化１２】
2009518416.tif 000072
のアミド化合物を得る工程；
ｂ）該式ＶＩＩＩのアミド化合物を式ＩＩ
【化１３】
2009518416.tif 000073
のケトンと塩基の存在下で反応させて、式ＶＩ
【化１４】
2009518416.tif 000074
のアミド化合物を得る工程；
ｃ）該式ＶＩのアミド化合物をアミド還元剤と反応させて、式ＶＩＩ
【化１５】
2009518416.tif 000075
のアミン化合物を得る工程；
ｄ）該式ＶＩＩのアミン化合物をアミン分割キラル酸で分割して、式ＶＩＩ＊
【化１６】
2009518416.tif 000076
のアミン化合物を得る工程を含む、
プロセス。
【請求項２１】
工程ａ）において、前記カップリング剤が、塩化チオニル、カルボジイミド、カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、あるいはこれらの混合物である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
請求項１に記載の式ＶＩＩ＊の置換アリールシクロアルカノール化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
ａ）式ＩＸ
【化１７】
2009518416.tif 000077
のベンズアルデヒドを四臭化炭素およびトリアリールホスフィンと反応させて、式Ｘ
【化１８】
2009518416.tif 000078
のジブロモアルケン化合物を得る工程；
ｂ）該式Ｘのジブロモアルケン化合物を式Ｖ
【化１９】
2009518416.tif 000079
のピペラジン化合物と反応させて、式ＶＩＩＩ
【化２０】
2009518416.tif 000080
のアミド化合物を得る工程；
ｃ）該式ＶＩＩＩのアミド化合物を式ＩＩ
【化２１】
2009518416.tif 000081
のケトンと塩基の存在下で反応させて、式ＶＩ
【化２２】
2009518416.tif 000082
のアミド化合物を得る工程；
ｄ）該式ＶＩのアミド化合物をアミド還元剤と反応させて、式ＶＩＩ
【化２３】
2009518416.tif 000083
のアミン化合物を得る工程；ならびに
ｅ）該式ＶＩＩのアミン化合物をアミン分割キラル酸で分割して、式ＶＩＩ＊
【化２４】
2009518416.tif 000084
のアミン化合物を得る工程を含む、
プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００５年１２月５日に出願された米国仮出願第60/742,310号（この内容は、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、置換アリールシクロアルカノール誘導体、特にキラル置換アリールシクロアルカノール誘導体を調製するプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
特許文献１（その開示内容全体が参考として本明細書で援用される）に開示されるものなどの特定の置換アリールシクロアルカノール誘導体は、中でも血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、胃腸および尿生殖器疾患、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系疾患、およびこれらの組み合わせを含めたモノアミン再取り込みによって改善される病態、特に、大抑鬱性障害、血管運動症状、ストレス性および切迫性尿失禁、線維筋痛症候群、疼痛、糖尿病性神経障害、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される病態の予防および治療に有用である。これらの化合物は、ラセミ混合物として調製された。特許文献１には、最終アリールシクロアルカノールを分割して所望の［Ｓ］異性体が得られることが、大まかに開示されている。より具体的には、特許文献１には、最終アルカノールまたはその前駆体アミドまたはアミンを、高速液体クロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィーのいずれかを使用して分割できることが開示されている。また、特許文献１には、ラセミ中間体のヒドロキシ酸低級アルキルエステルの選択酵素触媒加水分解を使用した鏡像体のアリールシクロアルカノールの調製も記載されており、これにより、対応するキラル酸（エナンチオ選択性加水分解エステル由来）およびキラルエステル（非加水分解キラル中間体由来）の混合物が形成され、従来の方法によってこの混合物をさらに容易に分離することができる。
【０００４】
したがって、例えば、血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、胃腸および尿生殖器疾患、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系疾患、およびこれらの組み合わせを含めたモノアミン再取り込みによって改善される病態の予防および治療に特に有用な置換アリールシクロアルカノール誘導体、特にキラル置換アリールシクロアルカノール誘導体を調整するさらに容易かつ収率が高い方法が現在必要とされている。本発明は、これらおよび他の重要な用途のために、このような置換アリールシクロアルカノール誘導体、特にキラル置換アリールシクロアルカノール誘導体を調製するプロセスに関する。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５/０１４３５７９号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は一般的に、置換アリールシクロアルカノール誘導体を調製するプロセスを対象とする。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本発明は、置換アリールシクロアルカノール化合物を調製するプロセスであって、以下の式Ｉのフェニル酢酸を：
【０００７】
【化２５】
2009518416.tif 000003
【０００８】
以下の式ＩＩのケトンと：
【０００９】
【化２６】
2009518416.tif 000004
【００１０】
以下の式ＩＩＩの酸化合物：
【００１１】
【化２７】
2009518416.tif 000005
【００１２】
を得るのに有効な時間および条件において、塩基の存在下で接触させる工程；
式ＩＩＩの酸化合物を酸分割キラルアミンで、以下の式ＩＩＩ＊の酸化合物：
【００１３】
【化２８】
2009518416.tif 000006
【００１４】
を得るのに有効な時間および条件において分割する工程；
式ＩＩＩ＊の化合物を以下の式Ｖのピペラジン化合物と：
【００１５】
【化２９】
2009518416.tif 000007
【００１６】
以下の式ＶＩ＊のアミド化合物：
【００１７】
【化３０】
2009518416.tif 000008
【００１８】
を得るのに有効な時間および条件において、カップリング試薬の存在下で接触させる工程；および
式ＶＩ＊のアミド化合物をアミド還元剤と、以下の式ＶＩＩ＊のアミン化合物：
【００１９】
【化３１】
2009518416.tif 000009
【００２０】
を得るのに有効な時間および条件において接触させる工程を含み、
式中、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルエトキシ、フェノキシエトキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、スルホニル、スルホンアミド、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはアミノであり、
ここで前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルエトキシ、フェノキシエトキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、フェニルカルボニルアミノおよびフェニルアミノカルボニルが、Ｒ２について定義するような１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ２がＨであるか、あるいはＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルカノイルオキシ、メチレンジオキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ニトロ、アルケニル、アルキニル、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群から選択される、同じであるか異なる１つまたは２つの置換基であり；
各Ｒ５が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｒ５もしくはＯＨで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＲ５もしくはＯＨで場合により置換される（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｒ５もしくはＯＨで場合により置換される４〜８員のシクロアルキル環を形成するか；あるいは
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜６員のシクロアルキル環に縮合する４〜８員のシクロアルキル環を形成し、ここで、前記シクロアルキル環の一方または両方がＲ５もしくはＯＨで場合により置換され、
ここで、前記Ｒ６およびＲ７のいずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換され；
Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル（ベンジルオキシまたはフェニルオキシで場合により置換される）、ナフチルメチル（１つ以上のＲ１で場合により置換される）、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル（１つ以上のＲ１で場合により置換される）、ヘテロアリールメチル（Ｒ１で場合により置換される）、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルメチル（ここで、いずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換されてもよく、また前記シクロアルキルメチルは、ＯＨ、ＣＦ３、ハロ、アルコキシ、アルキル、ベンジルオキシまたはアルカノイルオキシで場合により置換されてもよい）、またはシクロアルケニルメチル（ここで、いずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換されてもよく、また前記シクロアルケニルメチルは、ＯＨ、ＣＦ３、ハロ、アルコキシ、アルキル、ベンジルオキシまたはアルカノイルオキシで場合により置換されてもよい）であるか；あるいは
Ｒ５およびＲ８が、それらがそれを介して結合する窒素および炭素原子と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロアルキル環、より好ましくは５〜６員環、さらにより好ましくは６員環を形成し；前記ヘテロシクロアルキル環がＲ５で場合により置換される、
プロセスを対象とする。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＶＩ＊またはＶＩＩ＊の化合物を調製するプロセスであって、式ＶＩ＊、ＶＩＩ＊の化合物、およびそれらの式Ｖの前駆体化合物がＲ５で置換される、プロセスを対象とする。
【００２２】
他の実施形態において、本発明は、置換アリールシクロアルカノール化合物を調製するプロセスであって、以下の式Ｉのフェニル酢酸を：
【００２３】
【化３２】
2009518416.tif 000010
【００２４】
塩化チオニルおよび以下の式Ｖのピペラジン化合物と：
【００２５】
【化３３】
2009518416.tif 000011
【００２６】
以下の式ＶＩＩＩのアミド化合物：
【００２７】
【化３４】
2009518416.tif 000012
【００２８】
を得るのに有効な時間および条件において接触させる工程；
式ＶＩＩＩのアミド化合物を以下の式ＩＩのケトンと：
【００２９】
【化３５】
2009518416.tif 000013
【００３０】
以下の式ＶＩのアミド化合物：
【００３１】
【化３６】
2009518416.tif 000014
【００３２】
を得るのに有効な時間および条件において、塩基の存在下で接触させる工程；
式ＶＩのアミド化合物をアミド還元剤と、以下の式ＶＩＩのアミン化合物：
【００３３】
【化３７】
2009518416.tif 000015
【００３４】
を得るのに有効な時間および条件において接触させる工程；および
式ＶＩＩのアミン化合物をアミン分割キラル酸で、以下の式ＶＩＩ＊のアミン化合物：
【００３５】
【化３８】
2009518416.tif 000016
【００３６】
を得るのに有効な時間および条件において分割する工程
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、本明細書に定義する通りである、
プロセスを対象とする。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＶＩ＊またはＶＩＩ＊の化合物を調製するプロセスであって、式ＶＩ＊、ＶＩＩ＊の化合物、およびそれらの式Ｖの前駆体化合物がＲ５で置換される、プロセスを対象とする。
【００３８】
特定の実施形態において、本発明は、置換アリールシクロアルカノール化合物を調製するプロセスであって、以下の式ＩＸのベンズアルデヒドを：
【００３９】
【化３９】
2009518416.tif 000017
【００４０】
四臭化炭素およびトリアリールホスフィンと、式Ｘのジブロモアルケン化合物：
【００４１】
【化４０】
2009518416.tif 000018
【００４２】
を得るのに有効な時間および条件において接触させる工程；
式Ｘのジブロモアルケン化合物を以下の式Ｖのピペラジン化合物と：
【００４３】
【化４１】
2009518416.tif 000019
【００４４】
以下の式ＶＩＩＩのアミド化合物：
【００４５】
【化４２】
2009518416.tif 000020
【００４６】
を得るのに有効な時間および条件において接触させる工程；
式ＶＩＩＩのアミド化合物を以下の式ＩＩのケトンと：
【００４７】
【化４３】
2009518416.tif 000021
【００４８】
以下の式ＶＩのアミド化合物：
【００４９】
【化４４】
2009518416.tif 000022
【００５０】
を得るのに有効な時間および条件において、塩基の存在下で接触させる工程；
式ＶＩのアミド化合物をアミド還元剤と、以下の式ＶＩＩのアミン化合物：
【００５１】
【化４５】
2009518416.tif 000023
【００５２】
を得るのに有効な時間および条件において接触させる工程；および
式ＶＩＩのアミン化合物をアミン分割キラル酸で、以下の式ＶＩＩ＊のアミン化合物：
【００５３】
【化４６】
2009518416.tif 000024
【００５４】
を得るのに有効な時間および条件において分割する工程を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、本明細書に定義する通りである、
プロセスを対象とする。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＶＩ＊またはＶＩＩ＊の化合物を調製するプロセスであって、式ＶＩ＊、ＶＩＩ＊の化合物、およびそれらの式Ｖの前駆体化合物がＲ５で置換される、プロセスを対象とする。
【００５６】
さらに他の実施形態において、本発明は、非ラセミ置換アリールシクロアルカノール化合物を調製するプロセスであって、以下の式ＩＩＩの酸化合物を：
【００５７】
【化４７】
2009518416.tif 000025
【００５８】
酸分割キラルアミンで、以下の式ＩＩＩ＊の酸化合物：
【００５９】
【化４８】
2009518416.tif 000026
【００６０】
を得るのに有効な時間および条件において分割する工程を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が、本明細書に定義する通りである、
プロセスを対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
例示的な実施形態の詳細な説明
本発明は、置換アリールシクロアルカノール誘導体を調製するプロセス、より具体的には、中でも血管運動症状（ＶＭＳ）、性機能障害、胃腸および尿生殖器疾患、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、神経系疾患、およびこれらの組み合わせを含めたモノアミン再取り込みによって改善される病態、特に、大抑鬱性障害、血管運動症状、ストレス性および切迫性尿失禁、線維筋痛、疼痛、糖尿病性神経障害、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される病態の予防および治療のために、単独でまたは組成物中で有用な置換アリールシクロアルカノール誘導体を調製するプロセスを対象とする。
【００６２】
以下の定義は、本明細書で使用される用語および略語を十分に理解するためのものである。
【００６３】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特に文脈で明記されない限り、複数の言及を含む。そのため、例えば、「ａｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（拮抗物質）」の言及は、このような複数の拮抗物質を含み、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（化合物）」の言及は、当業者に既知の１つ以上の化合物およびその同等物などの言及である。
【００６４】
本明細書中の略語は測定単位、技法、特性または化合物に対応するものであり、すなわち、「ｍｉｎ」は分を、「ｈ」は時間を、「μＬ」はマイクロリットルを、「ｍＬ」はミリリットルを、「ｍＭ」はミリモルを、「Ｍ」はモルを、「ｍｍｏｌｅ」はミリモルを、「ｃｍ」はセンチメートルを、「ＳＥＭ」は標準誤差を、「ＩＵ」は国際単位を意味する。「Δ℃」、およびΔ「ＥＤ５０値」は、認められた病態の５０％の軽減または効果（５０％が最大エンドポイントを意味する）をもたらす用量を意味する。
【００６５】
「ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤」は、ＮＲＩと略記される。
【００６６】
「セロトニン再取り込み阻害剤」は、ＳＲＩと略記される。
【００６７】
「ノルエピネフィリン」は、ＮＥと略記される。
【００６８】
「セロトニン」は、５−ＨＴと略記される。
【００６９】
「成分」、「化合物の組成物」、「化合物」、「薬剤」または「薬理活性剤」または「活性剤」または「医薬品」という用語は、本明細書中で交換可能に使用され、被験体（ヒトまたは動物）に投与されると、局所および／または全身作用によって所望の薬理学的および／または生理学的効果を誘発する１つの以上の化合物または組成物を指す。
【００７０】
「成分」、「薬剤」または「薬理活性剤」または「活性剤」または「医薬品」という用語は、本明細書中で交換可能に使用され、生体（ヒトまたは動物）に投与されると、局所および／または全身作用によって所望の薬理学的および／または生理学的効果を誘発する１つ以上の化合物または組成物を指す。
【００７１】
「変調」という用語は、生物活性またはプロセスの作用特性、例えば、受容体結合活性またはシグナル活性を増強または阻害するいずれかの能力を指す。このような増強または阻害は、シグナル変換経路の活性化などの特定の事象の発生に左右される場合もあれば、および／または特定の細胞型にだけ発現する場合もある。変調は、例えば、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質、好ましくは小分子またはペプチドなどのいかなる化合物も含むものとして意図される。
【００７２】
本明細書で使用される「阻害剤」という用語は、セロトニン取り込み活性またはノルエピネフィリン再取り込み活性などの特定の活性を阻害、抑制、抑圧または減少させる薬剤を指す。
【００７３】
本明細書で使用される「阻害剤」という用語は、哺乳類に対する部分的、完全な競合効果および／または阻害効果、好ましくはヒトのノルエピネフィリン再取り込み、またはセロトニン取り込み活性およびノルエピネフィリン再取り込みの両方を示すことで、内因性のノルエピネフィリン再取り込み、またはセロトニン取り込みおよびノルエピネフィリン再取り込みの両方の生物効果のいくつかまたはすべてを減衰させるか、阻害し、好ましくは減衰させる、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質、好ましくは小分子またはペプチドなどのいかなる化合物も含むものとして意図される。
【００７４】
本発明において、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形態で調製される場合がある。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩および有機塩を含めた薬学的に許容される無毒性酸から調製される塩を指す。好適な非有機塩には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、燐酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸および有機酸が含まれる。特に塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸および硫酸が好ましく、塩酸塩が最も好ましい。
【００７５】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子の脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルなどの直鎖および分枝鎖を含む。低級アルキルとは、１〜４個の炭素原子のアルキルを指す。
【００７６】
本明細書で使用される「アルキレニル」という用語は、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子の２価脂肪族炭化水素鎖を指し、メチレニルなどの直鎖および分枝鎖を含む。
【００７７】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、Ｒ−Ｏ−基（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル基である）を指す。
【００７８】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル基である）を指す。
【００７９】
本明細書で使用される「アルカノイル」という用語は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−基（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル基である）を指す。
【００８０】
本明細書で使用される「アルカノイルオキシ」という用語は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル基である）を指す。
【００８１】
本明細書で使用される「アルキルアミノカルボニル」という用語は、Ｒ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル基である）を指す。
【００８２】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ基（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル基である）を指す。
【００８３】
本明細書で使用される「アルケニル」または「オレフィン」という用語は、１つ以上の二重結合を有する少なくとも２個の炭素原子、例えば、２〜２０個の炭素原子のアルキル基（ここで、アルキルは本明細書に定義する通りである）を指す。アルケニル基は、場合により置換されてもよい。
【００８４】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する少なくとも２個の炭素原子、例えば、２〜２０個の炭素原子のアルキル基（ここで、アルキルは本明細書に定義する通りである）を指す。アルキニル基は、場合により置換されてもよい。
【００８５】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、約５〜約５０個の炭素原子の場合により置換されるモノ−、ジ−、トリ−、または他の多環式芳香環系（ならびにその中の炭素原子の範囲および特定数のすべての組み合わせおよび小組み合わせ）を指し、約６〜約１０個の炭素原子が好ましい。非制限例には、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが含まれる。
【００８６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、硫黄、酸素および窒素から選択される少なくとも１つ、好ましくは１〜約４のヘテロ原子の環員を含む場合により置換されるモノ−、ジ−、トリ−、または他の多環式芳香環系を指す。ヘテロアリール基は、例えば約４〜約５０個の環原子（ならびにその中の環原子の範囲および特定数、例えば５〜２０個のすべての組み合わせおよび小組み合わせ）を有してもよく、約５〜約１０個の環原子が好ましい。ヘテロアリール基の非制限例には、例えば、ピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリルおよびイソキサゾリルが含まれる。
【００８７】
本明細書で使用される「ヘテロアリールメチル」という用語は、Ｒ−ＣＨ２−基（式中、Ｒは、本明細書に定義するようなヘテロアリール基である）を指す。
【００８８】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜約２０個の炭素原子を有する構造中に１つ以上の環を有する、場合により置換されるアルキル基（ならびにその中の炭素原子の範囲および特定数のすべての組み合わせおよび小組み合わせ）を指し、３〜約１０個の炭素原子が好ましい。多環構造は、架橋構造である場合もあれば、縮合環構造である場合もある。基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、２−［４−イソプロピル−１−メチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル］、２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル］、およびアダマンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
本明細書で使用される「シクロアルキルメチル」という用語は、Ｒ−ＣＨ２−基（式中、Ｒは、本明細書に定義するようなシクロアルキル基である）を指す。
【００９０】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、３〜約２０個の炭素原子を有する構造中に１つ以上の環を有する、場合により置換されるアルケン基（ならびにその中の炭素原子の範囲および特定数のすべての組み合わせおよび小組み合わせ）を指し、３〜約１０個の炭素原子が好ましい。多環構造は、架橋構造である場合もあれば、縮合環構造である場合もある。基には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロオクテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書で使用される「シクロアルケニルメチル」という用語は、Ｒ−ＣＨ２−基（式中、Ｒは、本明細書で定義されるようなシクロアルケニル基である）を指す。
【００９２】
本明細書で使用される「カルボジイミド」という用語は、式Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ基（式中、各Ｒは独立して、場合により置換される環状または脂環式脂肪族または芳香族炭化水素である）の化合物を指す。
【００９３】
本明細書で使用される「スルホンアミド」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ−基（式中、Ｒは、Ｈまたは本明細書で定義されるようなアルキルである）を含有する部分を指す。
【００９４】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−基および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ−基（式中、Ｒは、アルキルスルホニルを含めた、本明細書で定義されるようなアルキレニルである）を含有する部分を指す。
【００９５】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを指す。
【００９６】
本明細書で使用される「接触」という用語は、分子間の相互作用およびこのような相互作用を伴う化学変換を可能とする距離内に化合物を一緒にすることを指す。「接触」という用語には、２つ以上の反応物質間での化学反応が含まれる。多くの場合、化合物の接触は、溶液相中で行われる。最適な収率を得るために、反応は、所望の生成物を得るのに有効な時間および条件において好適に行われる。
【００９７】
本明細書で使用される「分割」という用語は、生成物において、２つの鏡像体のどの混合物に由来するその対掌体よりも１つの鏡像体の量を高めるかまたは濃縮する工程を指す。このような混合物には、鏡像体が等量（ラセミ化合物）または非等量（鏡像体過剰率を有する混合物、または一方または他方の鏡像体）で存在するものが含まれる。
【００９８】
本明細書で使用される式および化学名は、基本的な化学化合物を正しくかつ正確に表わしていると考えられる。しかしながら、本発明の性質および価値は、これらの式の理論的な正確性に全体も一部も左右されない。このため、本明細書で使用される式は、対応して示される化合物に帰する化学名と同様に、いずれかの特定の互変異性体またはいずれかの特定の光学異性体または幾何異性体に式を限定することを含めて、本発明を何ら限定するものではないことが理解される。
【００９９】
本明細書において分子量などの物性、または式などの化学特性に範囲が使用される場合は、特定の実施形態の範囲のすべての組み合わせおよび小組み合わせが含まれるものとする。
【０１００】
いずれかの構成成分またはいずれかの式において変数が複数回生じる場合、各発生における定義は、他の発生ごとの定義と無関係である。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合に限り許容される。
【０１０１】
炭素原子が、Ｎ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子と場合により置換される化合物では、このような置換基が技術的に可能で、原子価を妨害せず、不安定な化学種を形成しない場合、このような置換基は、それぞれ炭素原子と同様に置換される場合がある。このため、例えば、いずれかの炭素環原子が−ＯＨまたはＲ５によって置換される場合は、このような置換が明記されなくても、炭素原子（置換される場合）はＮＨ、ＮＲ５、ＮＯＨ、ＳまたはＯである場合がある。
【０１０２】
特定の実施形態において、本発明は、置換アリールシクロアルカノール化合物を調製するプロセスであって、以下の式Ｉのフェニル酢酸を：
【０１０３】
【化４９】
2009518416.tif 000027
【０１０４】
以下の式ＩＩのケトンと：
【０１０５】
【化５０】
2009518416.tif 000028
【０１０６】
塩基の存在下で反応させて、以下の式ＩＩＩの酸化合物を得る工程：
【０１０７】
【化５１】
2009518416.tif 000029
【０１０８】
式ＩＩＩの酸化合物を酸分割キラルアミンで分割して、以下の式ＩＩＩ＊の酸化合物を得る工程：
【０１０９】
【化５２】
2009518416.tif 000030
【０１１０】
式ＩＩＩ＊の化合物を以下の式Ｖのピペラジン化合物と：
【０１１１】
【化５３】
2009518416.tif 000031
【０１１２】
カップリング試薬の存在下で反応させて、以下の式ＶＩ＊のアミド化合物を得る工程：
【０１１３】
【化５４】
2009518416.tif 000032
【０１１４】
；ならびに
式ＶＩ＊のアミド化合物をアミド還元剤と反応させて、以下の式ＶＩＩ＊のアミン化合物を得る工程：
【０１１５】
【化５５】
2009518416.tif 000033
【０１１６】
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、本明細書に定義する通りである、
プロセスを対象とする。
【０１１７】
特定の好ましい実施形態において、前記プロセスはさらに
以下の式ＶＩＩ＊の化合物を：
【０１１８】
【化５６】
2009518416.tif 000034
【０１１９】
式ＶＩＩ＊の化合物の塩酸塩を形成するのに有効な時間および条件において、塩酸と接触させる工程であって、より好ましくは、塩酸塩が式ＶＩＩ＊の化合物の二塩酸塩である、工程も含む。さらにより好ましくは、前記プロセスはさらに、式ＶＩＩ＊の化合物の塩酸塩を再結晶させる工程であって、塩酸塩がアルコールまたはアルコール−エーテル混合物を含む溶媒から再結晶され、なおさらにより好ましくは、アルコール−エーテル混合物がメチル３級ブチルエーテルおよびメタノールを含む、工程も含む。
【０１２０】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨまたはトリフルオロメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはトリフルオロメトキシであり、さらにより好ましくは、Ｒ１はトリフルオロメトキシであり、なおさらにより好ましくは、Ｒ１はトリフルオロメトキシであり、Ｒ２はＨである。
【０１２１】
他の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、１つまたは２つのトリフルオロメトキシ基で、より好ましくは１つのトリフルオロメトキシ基で置換されるフェニル酢酸であり、式Ｉの化合物は、さらにより好ましくはトリフルオロメトキシフェニル酢酸であり、なおさらにより好ましくはメタ−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸である。
【０１２２】
いくつかの好ましい実施形態において、ピペラジン環中のＲ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ５は好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、より好ましくはメチルである。
【０１２３】
他の好ましい実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜８個の炭素原子、より好ましくは５〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは６個の炭素原子の環を形成する。
【０１２４】
特定の好ましい実施形態において、式ＩＩの化合物は、シクロヘキサノンである。
【０１２５】
いくつかの好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、（１−ヒドロキシ−シクロヘクス−１−イル）−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−酢酸である。
【０１２６】
特定の好ましい実施形態において、式ＩＩＩ＊の化合物は、（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−シクロヘクス−１−イル）−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−酢酸である。
【０１２７】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１２８】
他の好ましい実施形態において、式Ｖの化合物は、ジメチルピペラジン、より好ましくは２，６−ジメチルピペラジン、さらにより好ましくは［２Ｓ＊，６Ｒ＊］−ジメチルピペラジンである。
【０１２９】
特定の好ましい実施形態において、式ＶＩ＊の化合物は、１−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２Ｒ−（１−ヒドロキシシクロヘクス−１−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−エタノン、より好ましくは１−（３Ｓ＊，５Ｒ＊−ジメチルピペラジン−１−イル）−２Ｒ−（１−ヒドロキシシクロヘクス−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンである。
【０１３０】
いくつかの好ましい実施形態において、式ＶＩＩ＊の化合物は、１Ｓ−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールであり、１Ｓ−［２−（３Ｓ＊，５Ｒ＊−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル］シクロヘキサノールがより好ましい。
【０１３１】
上記プロセスの特定の好ましい実施形態において、塩基は、ＭＨ、ＭＮＲ９Ｒ９、アルキルリチウムまたはアリールリチウム、あるいはこれらのいずれかの組み合わせであって、式中、Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウムであり、各Ｒ９は、独立してＨ、アルキル、Ｓｉ（アルキル）３である。
【０１３２】
上記プロセスの特定の好ましい実施形態において、酸分割キラルアミンは、（Ｓ）−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−メチルベンジルアミン、Ｄ−（＋）−アミノブタノール、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、（−）−エフェドリン、（−）−プソイドエフェドリン、（−）−ノルエフェドリン、（−）−シンコニジン、ブルシン、（＋）−ベンジルフェネチルアミン、（−）−ベンジルフェネチルアミン、（−）−（アルファ−フェニルプロピル）アミン、（＋）−２−アミノエタノール、またはキニジン、あるいはこれらのいずれかの組み合わせである。より好ましくは、酸分割キラルアミンは、（Ｓ）−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−メチルベンジルアミン、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、（＋）−ベンジルフェネチルアミン、または（−）−ベンジルフェネチルアミン、あるいはこれらのいずれかの組み合わせである。本発明のいくつかの実施形態において、（Ｓ）異性体の量は、分割により優先的に濃縮される。（Ｓ）異性体が所望の異性体である場合、分割は、（Ｓ）−メチルベンジルアミン、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、または（＋）−ベンジルフェネチルアミン、あるいはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される酸分割キラルアミンを使用して優先的に行われる。本発明の他の実施形態において、（Ｒ）異性体の量は、分割により優先的に濃縮される。（Ｒ）異性体が所望の異性体である場合、分割は、（Ｒ）−メチルベンジルアミンまたは（−）−ベンジルフェネチルアミン、あるいはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される酸分割キラルアミンを使用して優先的に行われる。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物の分割後の式ＩＩＩ＊の化合物の鏡像体過剰率は、所望のキラル異性体の少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、なおより好ましくは約８０％であり、なおさらにより好ましくは少なくとも約９０％、なおさらにその上より好ましくは少なくとも約９５％である。例えば、式ＩＩＩの化合物の分割後、式ＩＩＩ＊の（Ｓ）異性体では、鏡像体過剰率が少なくとも約２０％である。
【０１３４】
上記プロセスの他の好ましい実施形態において、カップリング試薬は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、またはＮ，Ｎ−ジアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアリールまたはＮ−アリール−Ｎ−アルキルカルボジイミド（１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを場合により使用するか否かを問わない）。他の好適なカップリング試薬については、開示全体が参考として本明細書で援用される、Ｂｅｎｚ．  Ｇ．，  “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ２．３，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｖｏｌｕｍｅ  ６，  ｐａｇｅｓ  ３８１−４１７；Ｔｒｏｓｔ，  Ｂ．  Ｍ．，  ｅｄ．，  Ｐｅｒｇａｍｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １ｓｔ  Ｅｄ．，  ＮＹ（１９９１）；またはＢａｉｌｅｙ．  Ｐ．  Ｄ．ら、“Ａｍｉｄｅｓ”，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５．０６．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ５，  ｐａｇｅｓ  ２５７−３０７，  Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ，  Ａ．  Ｒ．，  ｅｄ．，  Ｐｅｒｇａｍｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １ｓｔ  Ｅｄ．，  ＮＹ  （１９９５）に記載されている。
【０１３５】
上記プロセスのさらに他の好ましい実施形態において、アミド還元剤は、ボラン、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、アレン、ＡｌＨ２Ｃｌ、または他の水素化クロロアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、ＤＩＢＡＬ、あるいはこれらの混合物である。
【０１３６】
他の実施形態において、本発明は、置換アリールシクロアルカノール化合物を調製するプロセスであって、以下の式Ｉのフェニル酢酸を：
【０１３７】
【化５７】
2009518416.tif 000035
【０１３８】
以下の式Ｖのピペラジン化合物と：
【０１３９】
【化５８】
2009518416.tif 000036
【０１４０】
カップリング剤の存在下で反応させて、以下の式ＶＩＩＩのアミド化合物を得る工程：
【０１４１】
【化５９】
2009518416.tif 000037
【０１４２】
式ＶＩＩＩのアミド化合物を以下の式ＩＩのケトンと：
【０１４３】
【化６０】
2009518416.tif 000038
【０１４４】
塩基の存在下で反応させて、以下の式ＶＩのアミド化合物を得る工程：
【０１４５】
【化６１】
2009518416.tif 000039
【０１４６】
式ＶＩのアミド化合物をアミド還元剤と反応させて、以下の式ＶＩＩのアミン化合物を得る工程：
【０１４７】
【化６２】
2009518416.tif 000040
【０１４８】
；ならびに
式ＶＩＩのアミン化合物をアミン分割キラル酸で分割して、以下の式ＶＩＩ＊のアミン化合物を得る工程：
【０１４９】
【化６３】
2009518416.tif 000041
【０１５０】
を含み、
式中、
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルエトキシ、フェノキシエトキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、スルホニル、スルホンアミド、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはアミノであって；
ここで前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルエトキシ、フェノキシエトキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、フェニルカルボニルアミノおよびフェニルアミノカルボニルが、１つ以上のＲ２で場合により置換され；
Ｒ２がＨであるか、あるいはＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルカノイルオキシ、メチレンジオキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ニトロ、アルケニル、アルキニル、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群から選択される、同じであるか異なる１つまたは２つの置換基であり；
各Ｒ５が独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６およびＲ７が独立して、Ｒ５もしくはＯＨで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＲ５もしくはＯＨで場合により置換される（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｒ５もしくはＯＨで場合により置換される４〜８員のシクロアルキル環を形成するか；あるいは
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜６員のシクロアルキル環に縮合する４〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の一方または両方がＲ５もしくはＯＨで場合により置換され；
ここで、前記Ｒ６およびＲ７のいずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換される；
Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル（ベンジルオキシまたはフェニルオキシで場合により置換される）、ナフチルメチル（１つ以上のＲ１で場合により置換される）、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル（１つ以上のＲ１で場合により置換される）、ヘテロアリールメチル（Ｒ１で場合により置換される）、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルメチル（ここで、いずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換されてもよく、また前記シクロアルキルメチルは、ＯＨ、ＣＦ３、ハロ、アルコキシ、アルキル、ベンジルオキシまたはアルカノイルオキシで場合により置換されてもよい）、またはシクロアルケニルメチル（ここで、いずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換されてもよく、また前記シクロアルケニルメチルは、ＯＨ、ＣＦ３、ハロ、アルコキシ、アルキル、ベンジルオキシまたはアルカノイルオキシで場合により置換されてもよい）であるか；あるいは
Ｒ５およびＲ８が、それらがそれを介して結合する窒素および炭素原子と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロアルキル環、より好ましくは５〜６員環、さらにより好ましくは６員環を形成し；前記ヘテロシクロアルキル環がＲ５で場合により置換される、
プロセスを対象とする。
【０１５１】
以下の式Ｉのフェニル酢酸を：
【０１５２】
【化６４】
2009518416.tif 000042
【０１５３】
以下の式Ｖのピペラジン化合物と：
【０１５４】
【化６５】
2009518416.tif 000043
【０１５５】
結合させる特定の好ましい実施形態において、使用するカップリング剤は、有機酸を対応する酸塩化物、例えば塩化チオニルなどに転化するいずれかの試薬である場合がある。あるいは、カップリング試薬は、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアリールまたはＮ−アルキル−Ｎ−アリール−カルボジイミドを単独で、あるいは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの触媒と併用したものである場合がある。他の好ましい実施形態において、カップリング剤は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である場合もあれば、あるいはアミンをカルボン酸と結合させて、対応するアミド、例えば、開示内容全体が参考として本明細書で援用される、Ｂｅｎｚ．  Ｇ．，  “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ２．３，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｖｏｌｕｍｅ  ６，  ｐａｇｅｓ  ３８１−４１７；Ｔｒｏｓｔ，  Ｂ．  Ｍ．，  ｅｄ．，  Ｐｅｒｇａｍｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １ｓｔ  Ｅｄ．，  ＮＹ  （１９９１）；またはＢａｉｌｅｙ．  Ｐ．  Ｄ．ら、“Ａｍｉｄｅｓ”，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５．０６．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ５，  ｐａｇｅｓ  ２５７−３０７；Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ，  Ａ．  Ｒ．，  ｅｄ．，  Ｐｅｒｇａｍｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １ｓｔ  Ｅｄ．，  ＮＹ  （１９９５）に記載のアミド、などを形成するのに有効な試薬として、本出願に記載したような他の化合物または当業者に既知の他の化合物である場合もある。
【０１５６】
さらに他の実施形態において、本発明は、置換アリールシクロアルカノール化合物を調製するプロセスであって、以下の式ＩＸのベンズアルデヒドを：
【０１５７】
【化６６】
2009518416.tif 000044
【０１５８】
四臭化炭素およびトリアリールホスフィンと反応させて、以下の式Ｘのジブロモアルケン化合物を得る工程：
【０１５９】
【化６７】
2009518416.tif 000045
【０１６０】
以下の式Ｘのジブロモアルケン化合物を以下の式Ｖのピペラジン化合物と反応させて：
【０１６１】
【化６８】
2009518416.tif 000046
【０１６２】
以下の式ＶＩＩＩのアミド化合物を得る工程：
【０１６３】
【化６９】
2009518416.tif 000047
【０１６４】
式ＶＩＩＩのアミド化合物を以下の式ＩＩのケトンと：
【０１６５】
【化７０】
2009518416.tif 000048
【０１６６】
塩基の存在下で反応させて、以下の式ＶＩのアミド化合物を得る工程：
【０１６７】
【化７１】
2009518416.tif 000049
【０１６８】
式ＶＩのアミド化合物をアミド還元剤と反応させて、以下の式ＶＩＩのアミン化合物を得る工程：
【０１６９】
【化７２】
2009518416.tif 000050
【０１７０】
；ならびに
式ＶＩＩのアミン化合物をアミン分割キラル酸で分割して、以下の式ＶＩＩ＊のアミン化合物を得る工程：
【０１７１】
【化７３】
2009518416.tif 000051
【０１７２】
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、本明細書に定義する通りである、
プロセスを対象とする。
【０１７３】
さらに他の実施形態において、本発明は、非ラセミ体の置換アリールシクロアルカノール化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスであって、
以下の式ＩＩＩの酸化合物を：
【０１７４】
【化７４】
2009518416.tif 000052
【０１７５】
酸分割キラルアミンで分割して、以下の式ＩＩＩ＊の酸化合物を得る工程：
【０１７６】
【化７５】
2009518416.tif 000053
【０１７７】
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が、本明細書に定義する通りである、
プロセスを対象とする。
【０１７８】
上記プロセスの特定の好ましい実施形態において、酸分割キラルアミンは、（Ｓ）−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−メチルベンジルアミン、Ｄ−（＋）−アミノブタノール、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、（−）−エフェドリン、（−）−プソイドエフェドリン、（−）−ノルエフェドリン、（−）−シンコニジン、ブルシン、（＋）−ベンジルフェネチルアミン、（−）−ベンジルフェネチルアミン、（−）−（アルファ−フェニルプロピル）アミン、（＋）−２−アミノエタノール、またはキニジン、あるいはこれらのいずれかの組み合わせである。より好ましくは、酸分割キラルアミンは、（Ｓ）−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−メチルベンジルアミン、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、（＋）−ベンジルフェネチルアミン、または（−）−ベンジルフェネチルアミン、あるいはこれらのいずれかの組み合わせである。本発明のいくつかの実施形態において、（Ｓ）異性体の量は、分割により優先的に濃縮される。（Ｓ）異性体が所望の異性体である場合、分割は、（Ｓ）−メチルベンジルアミン、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、または（＋）−ベンジルフェネチルアミン、あるいはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される酸分割キラルアミンを使用して優先的に行われる。本発明の他の実施形態において、（Ｒ）異性体の量は、分割により優先的に濃縮される。（Ｒ）異性体が所望の異性体である場合、分割は、（Ｒ）−メチルベンジルアミンまたは（−）−ベンジルフェネチルアミン、あるいはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される酸分割キラルアミンを使用して優先的に行われる。
【０１７９】
上記プロセスのいくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物の分割後の式ＩＩＩ＊の化合物の鏡像体過剰率は、所望のキラル異性体の少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、なおより好ましくは約８０％、なおさらにより好ましくは少なくとも約９０％、なおさらにその上より好ましくは少なくとも約９５％である。
【０１８０】
上記プロセスの特定の好ましい実施形態において、分割は、分割溶媒、好ましくは不活性溶媒の存在下で行われる。非制限例には、ヘキサンおよびアセトニトリルなどの炭化水素溶媒およびニトリル溶媒、ならびにこれらの混合物が含まれる。いくつかの好ましい実施形態において、酸およびアミンは、互いに接触する前に、アルコール溶媒または他の相溶性溶媒に個別に溶解される場合がある。非制限例には、Ｃ１−Ｃ３アルコールが含まれ、メタノールがより好ましい。他の好ましい実施形態において、アルコールまたは他の相溶性溶媒は、分割溶媒を添加する前に蒸発させる。分割工程中の温度は重要ではないが、一般的な目安として、最初に混合物を加温して、式ＩＩＩの化合物および選択した酸分割キラルアミンの互いに対するおよび／または溶媒に対する溶解性を向上させる場合がある。その後、場合により加えた熱を除去して、約０℃〜約２５℃の温度で分割が行われる場合がある。いくつかの好ましい実施形態において、分割工程で形成される結晶は単離され、さらに工程を繰り返して分割される場合がある。酸分割アミンに対する酸の割合は重要ではないが、効率上、所望の鏡像体の酸に対するアミンの一般的な当量範囲は、約０．５：１〜約１．５：１、より好ましくは、約０．７５：１〜約１．２５であり、約１：１〜約１．２：１がさらにより好ましい。
【０１８１】
上記のプロセスのいずれにおいても、以下の好ましい実施形態が適用される場合がある。
【０１８２】
特定の好ましい実施形態において、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルエトキシ、フェノキシエトキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、スルホニル、スルホンアミド、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはアミノであり；
ここで前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルエトキシ、フェノキシエトキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、フェニルカルボニルアミノおよびフェニルアミノカルボニルは、Ｒ２について定義するような１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルカノイルオキシ、メチレンジオキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ニトロ、アルケニル、アルキニル、スルホニルまたはスルホンアミドであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜８個の炭素原子の環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル（ベンジルオキシまたはフェニルオキシで場合により置換される）、ナフチルメチル（１つ以上のＲ１で場合により置換される）、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル（１つ以上のＲ１で場合により置換される）、ヘテロアリールメチル（Ｒ１で場合により置換される）、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルメチル（ここで、いずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換されてもよく、また前記シクロアルキルメチルは、ＯＨ、ＣＦ３、ハロ、アルコキシ、アルキル、ベンジルオキシまたはアルカノイルオキシで場合により置換されてもよい）、またはシクロアルケニルメチル（ここで、いずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換されてもよく、また前記シクロアルケニルメチルは、ＯＨ、ＣＦ３、ハロ、アルコキシ、アルキル、ベンジルオキシまたはアルカノイルオキシで場合により置換されてもよい）であり；
Ｒ５およびＲ８は、それらがそれを介して結合する窒素および炭素原子と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロアルキル環、より好ましくは５〜６員環、さらにより好ましくは６員環を形成し；前記ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ５で場合により置換される。
【０１８３】
特定の好ましい実施形態において、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルエトキシ、フェノキシエトキシ、ナフチルメトキシまたはナフチルエトキシであり；
ここで前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルエトキシ、フェノキシエトキシ、ナフチルメトキシおよびナフチルエトキシは、１つ以上のＲ２で場合により置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルカノイルオキシ、メチレンジオキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ニトロ、アルケニル、アルキニル、スルホニルまたはスルホンアミドであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜８個の炭素原子の環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル（ベンジルオキシまたはフェニルオキシで場合により置換される）、ナフチルメチル（１つ以上のＲ１で場合により置換される）、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル（１つ以上のＲ１で場合により置換される）、ヘテロアリールメチル（Ｒ１で場合により置換される）、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルメチル（ここで、いずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換されてもよく、また前記シクロアルキルメチルは、ＯＨ、ＣＦ３、ハロ、アルコキシ、アルキル、ベンジルオキシまたはアルカノイルオキシで場合により置換されてもよい）、またはシクロアルケニルメチル（ここで、いずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換されてもよく、また前記シクロアルケニルメチルは、ＯＨ、ＣＦ３、ハロ、アルコキシ、アルキル、ベンジルオキシまたはアルカノイルオキシで場合により置換されてもよい）である。
【０１８４】
特定の好ましい実施形態において、
Ｒ１は、トリフルオロメトキシ、ニトリル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜８個の炭素原子の環を形成し；および
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル（ベンジルオキシまたはフェニルオキシで場合により置換される）、ナフチルメチル（１つ以上のＲ１で場合により置換される）、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル（１つ以上のＲ１で場合により置換される）、ヘテロアリールメチル（Ｒ１で場合により置換される）、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルメチル（ここで、いずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換されてもよく、また前記シクロアルキルメチルは、ＯＨ、ＣＦ３、ハロ、アルコキシ、アルキル、ベンジルオキシまたはアルカノイルオキシで場合により置換されてもよい）、またはシクロアルケニルメチル（ここで、いずれの炭素原子もＮ、ＳまたはＯで場合により置換されてもよく、また前記シクロアルケニルメチルは、ＯＨ、ＣＦ３、ハロ、アルコキシ、アルキル、ベンジルオキシまたはアルカノイルオキシで場合により置換されてもよい）であり；
Ｒ５およびＲ８は、それらがそれを介して結合する窒素および炭素原子と一緒になって、４〜８個の炭素原子の環を形成し、Ｒ５で場合により置換される。
【０１８５】
特定の好ましい実施形態において、
Ｒ１は、トリフルオロメトキシ、ニトリル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
各Ｒ５は独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜８個の炭素原子の環を形成し；および
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１８６】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルエトキシ、フェノキシエトキシ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、アルケニル、アルキニル、スルホニル、スルホンアミド、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはアミノである。
【０１８７】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、アルキル（特にメチル、エチル、プロピルおよびブチル）、アルコキシ（特にメトキシおよびエトキシ）、またはハロ（特に、クロロ、フルオロおよびブロモ）である。
【０１８８】
特定の好ましい実施形態において、ピペリジン環中の各Ｒ５は独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（特にメチル、エチル、プロピルおよびブチル）である。特定の特に好ましい実施形態において、ピペリジン環中の各Ｒ５は、メチルである。
【０１８９】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ６およびＲ７は独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（特にメチル、エチル、プロピルおよびブチル）、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（特にシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシル）である。
【０１９０】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜８個の炭素原子の環を形成する。
【０１９１】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（特にメチル、エチル、プロピルおよびブチル）、ヒドロキシブチル、ベンジル、ナフチルメチル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールメチル、シクロアルキル（特にシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシル）、シクロアルケニル、シクロアルキルメチルおよびシクロアルケニルメチルである。
【０１９２】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ５およびＲ８は、それらがそれを介して結合する窒素および炭素原子と一緒になって、Ｒ５で場合により置換される４〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１９３】
結合する炭素原子と一緒になって４〜８個の炭素原子の環を形成するＲ６およびＲ７の例には、４，５または６員炭素環、例えばシクロヘキシル環が含まれる。
【０１９４】
Ｒ１の例には、トリフルオロメトキシ；チエニル；フェノキシ；フェニルエトキシ；ナフチルオキシ；ナフチルメトキシ；ナフチルエトキシ；２〜６個の炭素原子のアルケニル；２〜６個の炭素原子のアルキニル；ハロ、メチレンジオキシ、ニトリル、ニトロ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるフェニル；ならびにハロ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換されるベンジルオキシが含まれる。
【０１９５】
Ｒ２の例には、水素、ハロ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、およびヒドロキシが含まれる。
【０１９６】
Ｒ８は、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびシクロアルキルメチルである場合がある。
【０１９７】
各Ｒ５は、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルから独立して選択される。
【０１９８】
本発明を調製するプロセスによって調製される式ＶＩＩまたはＶＩＩ＊の好ましい化合物には、以下が含まれる：
１−｛２−ピペリジン−１−イル−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛２−［４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ピペリジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛２−ピペリジン−１−イル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛２−ピペラジン−１−イル−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−［１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’−クロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールマレエート；
１−［１−（３’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（１’，１’−ビフェニル−２−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−［１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３−シアノフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３−シアノフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［２−ピペラジン−１−イル−１−（３−ビニルフェニル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［２−ピペラジン−１−イル−１−（４−ビニルフェニル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［２−ピペラジン−１−イル−１−（４−プロプ−１−イニルフェニル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’−シアノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛２−ピペラジン−１−イル−１−［３’−（トリフルオロメトキシ）−１’，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’−シアノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３’−ニトロ−１’，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−｛２−ピペラジン−１−イル−１−［３’−（トリフルオロメトキシ）−１’，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’，５’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−｛（１Ｓ）−２−ピペラジン−１−イル−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛（１Ｒ）−２−ピペラジン−１−イル−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛（１Ｓ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛（１Ｒ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛２−ピペラジン−１−イル−１−［３’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛２−ピペラジン−１−イル−１−［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’，４’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛１−［６−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’，４’−ジクロロ−６−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛１−［６−メトキシ−４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（６−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル］−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’，４’−ジクロロ−６−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（６−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
２−（ベンジルオキシ）−５−［１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］ベンゾニトリルジヒドロクロライド；
２−（ベンジルオキシ）−５−［１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンゾニトリルジヒドロクロライド；
１−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛２−［４−（１，３−ベンゾイオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛２−［４（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛２−［ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
４’−［１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボニトリルジヒドロクロライド；
１−［１−（２’，５’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［３’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３’，５’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３−エチニルフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３−エチニルフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［２−ピペラジン−１−イル−１−（３−プロプ−１−イニルフェニル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−プロプ−１−イニルフェニル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛２−ピペラジン−１−イル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロブタノールジヒドロクロライド；
１−［１−（４−フェノキシフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（４−フェノキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［２−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−フェノキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［１−（３−フェノキシフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−フェノキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［２−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−（３−フェノキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−［４−フェニルメトキシ）フェニル］エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛（１Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛（１Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［（１Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−［（１Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノールジヒドロクロライド；
１−｛（１Ｓ）−２−［４−（３−フェニルブチル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３，４’−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛（１Ｓ）−２−［３−エチルピペラジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−［（１Ｓ）−１−（３−フェノキシフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノール；
１−［（１Ｒ）−１−（３−フェノキシフェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノール；
１−｛２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛（１Ｓ）−２−｛４−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペラジン−１−イル｝−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛（１Ｓ）−２−｛４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピペラジン−１−イル｝−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛（１Ｓ）−２−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛１−［４−（１−ナフチルオキシ）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノール；
１−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−メトキシフェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノール；
１−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−メトキシフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノール；
１−［１−［４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
（３Ｒ）−３−メチル−１−｛２−ピペラジン−１−イル−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロペンタノール；
（３Ｒ）−３−メチル−１−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロペンタノール；
２，２−ジメチル−１−｛２−ピペラジン−１−イル−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロペンタノール；
２，２−ジメチル−１−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝シクロペンタノール；
１−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［４−（１−ナフチルオキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
４−［１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェノール；
４−［１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェノール；
１−｛１−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノール；
１−［１−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−｛１−［４−エトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノール；
１−［１−［４−エトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−｛１−［４−イソブトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノール；
１−｛１−［４−イソブトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛１−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノール；
１−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−［（１Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［（１Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル｝シクロヘキサノール；
１−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノール；
１−［１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［１−（３−フルオロ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノール；
１−［１−（３−フルオロ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−（１−｛３−フルオロ−４−［（４−メチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノール；
１−［１−｛３−フルオロ−４−［（４−メチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［１−（３−クロロ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノール；
１−［１−（３−クロロ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［１−（３−クロロ−４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノール；
１−［１−（３−クロロ−４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［１−（３−クロロ−４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノール；
１−［１−（３−クロロ−４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−（１−｛４−［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロフェニル｝−２−ピペラジン−１−イルエチル）シクロヘキサノール；
１−［１−｛４−［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロフェニル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−｛１−［３−クロロ−４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノール；
１−｛１−［４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノール；
１−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−（１−｛４−［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−ピペラジン−１−イルエチル）シクロヘキサノール；
１−［１−｛４−［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［２−ピペラジン−１−イル−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［２−ピペラジン−１−イル−１−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［２−ピペラジン−１−イル−１−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］シクロヘキサノール；
１−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノール；
１−［１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−｛１−［３−メトキシ−４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノール；
１−［１−［３−メトキシ−４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−（１−｛４−［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−ピペラジン−１−イルエチル）シクロヘキサノール；
１−（１−｛４−［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［１−（３−メトキシ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−２−ピペラジン−１−イルエチル］シクロヘキサノール；
１−［１−（３−メトキシ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−｛１−（３−クロロ−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノール；
１−［１−（３−クロロ−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−（１−｛３−クロロ−４−［（３−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−２−ピペラジン−１−イルエチル）シクロヘキサノール；
１−［１−｛３−クロロ−４−［（３−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−（１−｛３−クロロ−４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−２−ピペラジン−１−イルエチル）シクロヘキサノール；
１−（１−｛３−クロロ−４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−｛１−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−２−ピペラジン−１−イルエチル｝シクロヘキサノール；
１−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝シクロヘキサノール；
１−（１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−ピペラジン−１−イルエチル）シクロヘキサノール；
１−［１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−（１−｛４−［２−（１−ナフチル）エトキシ］フェニル｝−２−ピペラジン−１−イルエチル）シクロヘキサノール；
１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−｛４−［２−（１−ナフチル）エトキシ］フェニル｝エチル）シクロヘキサノール；
１−［１−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−［１−［４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサノール；
１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］フェニル｝エチル）シクロヘキサノール；
１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］フェニル｝エチル）シクロヘキサノール；および
その薬学的に許容される塩。
【０１９９】
一般手順
式１の化合物を調製するプロセスの１つをスキーム１に示す。新たに調製したＬＤＡ溶液を使用し、−３０℃にてアリール酢酸（１）のシクロヘキサノンとのアルドール縮合を行った。酸のジアニオンが生じた後、ケトンで縮合してヒドロキシ酸（２）を得た。（−）ベンジルフェネチルアミンなどの市販のキラルアミンをヒドロキシ酸（２）と反応させて対応する塩を得た。（−）ベンジルフェネチルアミンの場合、初めに８６：１４の割合のＲ異性体とＳ異性体が結晶した。アセトニトリルから再結晶させた後、この割合は９８：２に改善された。ＨＯＢｔ、塩化オキサリル／ＤＭＦ（触媒）の存在下、またはＢＯＰ媒介カップリング条件において、ジイソプロピルカルボジイミドを使用し、キラルアミン塩から回収した光学活性ヒドロキシ酸（２）をｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンと反応させてアミド（３）を得た。室温にてアミド（３）をＲｅｄＡｌ（登録商標）、ＬＡＩＨ４またはＡｌＨ２Ｃｌに添加することにより、アミドを対応するアミン（４）に転化した。エーテルＨＣｌの添加で、（Ｓ）−４の二塩酸塩は、エタノールまたはメタノール中の（Ｓ）−４の遊離塩基溶液から徐々に析出した。その塩を熱メタノールに溶解し、同体積のメチル−ｔ−ブチルエーテルを添加し、室温に冷却して再結晶させた。
【０２００】
【化７６】
2009518416.tif 000054
【０２０１】
式Ｉの化合物は、新たに調製したＬＤＡ溶液を使用し、−３０℃にてアミド（６）をシクロヘキサノンと反応させてラセミ体のアミド（３、スキーム２）を生成することにより調製した。次に、（ａ）アリール酢酸（１）の塩化チオニルおよび２，６−ジメチルピペラジンとの反応、または（ｂ）初めに、メタ−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドをＣＢｒ４およびトリフェニルホスフィン（Ｓａｌａueｎ，  Ｊ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７７，  ４２，２８；  Ｓｃｈｅｎ，  Ｗ．；およびＷａｎｇ，  Ｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ６４，  ８８７３；  ｃ）  Ｒａｍｉｒｅｚ，  Ｆ．；ら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９６２，  ８４，  １７４５；およびＣｏｒｅｙ，  Ｅ．  Ｊ．  ａｎｄ  Ｆｕｃｈｓ，  Ｐ．  Ｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９７２，  ３７６９）と反応させた後、生成した二臭化物（メタ−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから９２％の収率）をＮａＯＨの存在下、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの二相混合物中、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンで処理する工程のいずれかで、アミド（６）を調製した（Ｓｃｈｅｎ，  Ｗ．  ａｎｄ  Ｋｕｎｚｅｒ，  Ａ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００２，  ４，  １３１５；およびＨｕｈ，  Ｄ．  Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２，  ５８，  ９９２５）。ラセミ体のアミド（３）の還元によりアミン（４）を得た。次に、キラルアミン分割酸で分割して、所望のキラル生成物を得た。
【０２０２】
【化７７】
2009518416.tif 000055
【０２０３】
本発明を以下の実施例でさらに明らかにする。以下の実施例において、特に記載がない限り、すべての部およびパーセント（％）は重量であり、度（℃）は摂氏である。これらの実施例は本発明の好ましい実施形態を示しているが、単に例示するものであることを理解しなければならない。当業者は、上記の考察およびこれらの実施例から本発明の本質的な特徴を確認することができ、本発明の趣旨および適用範囲から逸脱することなく、本発明の種々の変更および改変を行い、種々の使用および条件に適応させることができる。
【実施例】
【０２０４】
分析：中間体のＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ３００  ＮＭＲ分光計で記録した。スペクトルは内部標準を基準とする。Ｓｕｐｅｌｃｏ  ４．６×５０ｍｍのＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ１８カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００液体クロマトグラフで中間体のＨＰＬＣ分析および反応の監視を行った。標準方法：８分間の勾配９０：１０〜１０：９０の０．０２％  ＴＦＡを含有する水−アセトニトリル、流量１ｍＬ／分。４．６×５０ｍｍ。Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ／ＭＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣシステムでＬＣＭＳデータを得た。標準方法：８分間の勾配９０：１０〜１０：９０の０．０２％  ＴＦＡを含有する水−アセトニトリル、流量１ｍＬ／分。（１−ヒドロキシシクロヘキシル）（３−トリフルオロメトキシフェニル）酢酸の鏡像体純度を４．６×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨカラムを備えたＢｅｒｇｅｒ−ＳＦＣ分析クロマトグラフのＳＦＣで測定した。方法：定組成ＭｅＯＨ−ＣＯ２  １５：８５、流量２ｍＬ／分、温度４０℃。最終物質の分析に使用した分析器具および方法は、分析データとともに以下に記載する。特に記載がない限り、すべての出発原料は市販されている。
【０２０５】
（１−ヒドロキシシクロヘキシル）（３−トリフルオロメトキシフェニル）酢酸
【０２０６】
【化７８】
2009518416.tif 000056
【０２０７】
機械攪拌装置、熱電対、窒素入口、１Ｌの目盛付き添加漏斗を備えた１２Ｌ丸底フラスコに窒素を流し、添加漏斗をゴムセプタムで覆った。フラスコにテトラヒドロフラン（無水物、Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０Ｌ）およびジイソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．５％、２２９．９ｇ、２．２６ｍｏｌ）を投入した。フラスコの溶液を−１２℃に冷却した。フラスコの温度を−１０℃以下に維持しながら、ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９１６ｍＬ、２．２９ｍｏｌ）を反応混合物に２．５時間かけて徐々に添加した。フラスコの溶液を−１０〜−１５℃にて３０分間攪拌した。反応混合物の温度を−１０℃以下に維持しながら、無水テトラヒドロフラン３００ｍＬ中、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（２００．０ｇ、０．９０ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に緩徐に添加した（添加時間７４分）。反応混合物を−１０〜−１５℃にて４５分間攪拌した後、−３２℃に冷却した。温度範囲を−３０℃以下に維持しながら、純シクロヘキサノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１３３．７ｇ、１．３６ｍｏｌ）を反応混合物に緩徐に添加した（添加時間３８分）。反応混合物を−３０〜−４０℃にて２時間攪拌した。
【０２０８】
氷（２００ｇ）の混合物を水（２００ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）と混合し、得られた溶液をフラスコの内容物に急速に添加した。二相混合物を２分間急速に攪拌した後、フラスコを冷浴から取り出した。層を分離し、有機層を真空蒸発させた。残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（１．４Ｌ）で希釈した。水層をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６００＋４００ｍＬ）で２回洗浄した後、０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２×９００ｍＬ、１×２００ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を合わせてメチル−ｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌ水溶液（９０ｍＬ）で酸性化した。得られた色エマルジョンをメチル−ｔ−ブチルエーテル（４００ｍＬ、２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）の混合物で洗浄した後、塩水（９０ｍＬ）だけで洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾紙で吸引濾過し、真空蒸発させて、黄色の非常に濃厚な油（重量３０２．０ｇ、分析濃度９０％、純生成物２７２ｇで算出した収率９５％）を得た。
【０２０９】
（１−ヒドロキシシクロヘキシル）（３−トリフルオロメトキシフェニル）酢酸
【０２１０】
【化７９】
2009518416.tif 000057
【０２１１】
アセトニトリル（１．９Ｌ）に溶解したラセミ体の（１−ヒドロキシシクロヘキシル）（３−トリフルオロメトキシフェニル）酢酸（３０１．５ｇ、濃度約９０％、純物質２７１．３ｇ、０．８５ｍｏｌ）に一部の（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−a−メチルベンジルアミン（１０５．３ｇ、０．５ｍｏｌ）を添加した。この透明溶液にその塩の純鏡像体試料（５０ｍｇ）の種結晶を入れ、周囲温度で４時間攪拌した。微細懸濁液を氷中で約２〜３℃に冷却し、氷浴中で１５時間攪拌させた。その期間に、温度が約１５℃に上昇した。懸濁液を再度、２〜３℃に冷却し、２時間攪拌し、濾過し、濾過ケークを冷アセトニトリル（２×１５０ｍＬ）で洗浄して白色固体を得た。収率１６５ｇ（ラセミ酸の量から３６．５％）、鏡像体純度９２％ｅｅ。単離した固体物質（１６５ｇ）を熱（７０℃）アセトニトリル（１．７５Ｌ）に溶解した。透明な溶液を１５時間かけて周囲温度に冷却した。（結晶した塩が最初に濃厚な懸濁液を形成し、この懸濁液は、析出物のエイジングとともに実質的に粘性がなくなった。）結晶物質を濾過し、濾過ケークを冷アセトニトリル（２×１５０ｍＬ）で洗浄して白色固体の化合物（１５８．８ｇ、ラセミ酸から３５％、９９％ｅｅ）を得た。
【０２１２】
その塩（１５８．２ｇ）を０．５Ｍ塩酸（８００ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）およびメチル−ｔ−ブチルエーテル（８００ｍＬ）の混合物に溶解した。水相を分離し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を０．５Ｍ塩酸（５×２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して油（Ｒ）−２を得た。この油（Ｒ）−２を静置して、白色固体（９４ｇ、再結晶した塩から９９％の収率）に凝固させた。
【０２１３】
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３，５−ジメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセチル｝ピペラジン
【０２１４】
【化８０】
2009518416.tif 000058
【０２１５】
（Ｒ）−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）（３−トリフルオロメトキシフェニル）酢酸（９３．６ｇ、２９５．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、６１．２ｇ、３５４．４ｍｏｌ、１．２０当量）を２５０ｍＬ添加漏斗、熱電対および機械攪拌装置を備えた３Ｌの三つ口丸底フラスコに入れた。メチル−ｔ−ブチルエーテル（試薬用、１０００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１℃に冷却した。ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、４１．０ｇ、５０．０ｍＬ、３２４．９ｍｏｌ、１．１０当量）を１００ｍＬのテトラヒドロフランと混合し、フラスコの温度を５℃以下に維持しながら、この溶液を反応混合物に緩徐に添加した。そして氷浴を取り除き、攪拌を１．５時間継続した（温度範囲２〜１９℃）。フラスコの反応内容物を３℃に冷却した。２００ｍＬのテトラヒドロフランおよび２０ｍＬの水中、ｃｉｓ−ジメチルピペラジン（ＴＣｌ、４０．５ｇ、３５４．４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を、５℃以下の温度に維持しながら、反応混合物に緩徐に添加した。氷浴を再度取り除き、反応混合物を室温にて２．５時間攪拌した（ＨＰＬＣで反応を監視）。水（３００ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた透明溶液を有機相と水相が分離するまで真空濃縮した。残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）およびヘプタン（５００ｍＬ）の混合物で希釈した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）を添加した。その析出物を濾去し、固体を１：１のメチル−ｔ−ブチルエーテル−ヘプタン混合物（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液の層を分離した。水層を１：１のメチル−ｔ−ブチルエーテル−ヘプタン混合物１５０ｍＬで抽出した。合わせた有機溶液を０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２×２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、１：１のメチル−ｔ−ブチルエーテル−ヘプタン混合物（４５０ｍＬ）で洗浄した。留出物が回収されなくなるまで濾液を真空蒸発させた。この残留物（１２５．３ｇ）をさらに精製することなく次の工程に回した。
【０２１６】
１−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル｝シクロヘキサノール（二塩酸塩として）
【０２１７】
【化８１】
2009518416.tif 000059
【０２１８】
１０００ｍＬ添加漏斗、熱電対およびワイドブレード機械攪拌装置を備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコを窒素でパージした。テトラヒドロフラン（無水物、８００ｍＬ）をフラスコに入れた。反応混合物の温度を４０℃以下に維持しながら、粒状ＡｌＣｌ３（Ｆｌｕｋａ、９８．３ｇ、７３７ｍｍｏｌ）をフラスコ中のテトラヒドロフランに部分的に添加した（発熱）。ＡｌＣｌ３の透明またはわずかに濁った溶液を１℃に冷却した（冷却すると、ＡｌＣｌ３−ＴＨＦ錯体の一部が溶液から析出する場合がある）。テトラヒドロフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１Ｍ、７３８ｍＬ、７３８ｍｍｏｌ）中、ＬｉＡｌＨ４溶液を反応混合物に緩徐に添加した（穏やかな発熱、ガス発生）。得た透明溶液を０℃にて４０分間攪拌した。（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３，５−ジメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（１−ヒドロシクロヘキサン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセチル｝ピペラジン（２９５ｍｍｏｌ）を３００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、フラスコの温度を８℃以下に維持しながら、その溶液を添加漏斗でフラスコ中の反応混合物に緩徐に添加した。そして攪拌を室温にて３時間継続した（ＨＰＬＣで監視）。
【０２１９】
反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を５〜１０ｍＬ部分ずつ反応混合物に添加した（発熱、水素発生）。先に添加した部分からの水素発生が弱くなった場合にのみ、次の部分を添加し、反応混合物の温度が最大に達した後、下がり始めた。急冷中の温度は２０℃以下に継続した。ガスの発生が止まったら、１０Ｍ  ＮａＯＨ溶液５２０ｍＬを２０ｍＬ部分ずつ添加した（発熱）。反応混合物は、添加中のある時点で急激に濃厚となった（攪拌装置のｒｐｍを上げなければならなかった）が、ＮａＯＨ溶液をすべて添加した後、粘着性の半固体アルミン酸塩を透明なテトラヒドロフラン溶液から分離した。
【０２２０】
テトラヒドロフラン溶液をデカンテーションにより除去し、その残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。テトラヒドロフラン溶液を真空蒸発させた。油性残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテル抽出物と混合した。その溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濾液を真空蒸発させた。残留物を４００ｍＬのメタノールに溶解し、その溶液を真空蒸発させた。残留物を４００ｍＬのメタノールに溶解した。その溶液にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。機械攪拌により、ジエチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２９５ｍＬ）中、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を急速に添加した（発熱）。数分以内に、結晶析出物が透明溶液から分離し始めた。スラリーを室温にて一晩攪拌した。析出物は濾過により濾紙上に回収し、１：１のジエチルエーテル−メタノール混合物（２００ｍＬ）、次に純粋なジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、空気流中、フィルター上で１時間乾燥させた。１１４．９ｇ（分割した酸から８２％）。
【０２２１】
単離した固体（１７３．７ｇ、０．３７ｍｏｌ）を温度プローブおよび機械攪拌装置を備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコに入れた。フラスコを加熱マントルに入れた。メタノール（１．６５Ｌ）を添加し、すべての固体が溶解する温度の６０℃にスラリーを加熱し、その結果、透明な溶液が生じた。加熱をやめてメチル−ｔ−ブチルエーテル（１．６５Ｌ）をその溶液に添加した（溶液の温度が４４℃に下がり、溶液は透明のままであった）。溶液を室温に冷却した。結晶化が１０分で始まり（液温４２℃）、非常に緩徐に進行した。３０分で混合物は非常に濃厚になったが、析出物のエイジングとともに粘性があまりなくなった。スラリーを室温にて一晩攪拌させておいた。その後、スラリーを濾過し、２：１のメチル−ｔ−ブチルエーテル−メタノール混合物（３００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを空気流中、フィルター上で３時間乾燥させた。そして濾過ケークを結晶皿に移し、さらに５５℃の真空炉中で２０時間乾燥させた。白色微細結晶固体の最終収率１５７ｇ（粗二塩酸塩から９１％）。
【０２２２】
分析純度９９．８％（２１５ｎｍ）。方法：Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ３  ４．６×１５０ｍｍカラム、移動相アセトニトリル−水（０．０２％  ＴＦＡ）、９０分間の勾配１０：９０〜１００：０、流量１ｍＬ／分。
【０２２３】
鏡像体純度：９９％ｅｅ未満（２１５ｎｍ）。方法：カラムＯＤ−Ｈ、流量２ｍＬ／分、定組成ＩＰＡ（１０％）、ＣＯ２（９０％）、ＤＥＡ添加剤、ディストマー６．１分、ユートマー５．４分。
【０２２４】
【化８２】
2009518416.tif 000060
【０２２５】
本明細書に引用または記載した特許、特許出願および公報のそれぞれの開示内容は、全体が参考として本明細書で援用される。
【０２２６】
当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して多くの変更や改変を行うことができ、このような変更や改変は本発明の趣旨から逸脱することなく行うことができることを理解するであろう。そのため、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨と適用範囲に含まれる同等の変形をすべて網羅することが意図される。
【国際調査報告】
2009518416.tif 000086
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