(57)【要約】  ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性阻害が所望及び／又は必要とされている疾患の治療、特に炎症の治療用の医薬を製造するための、式Ｉ：    【化１】2009511559.tif 000016[上式中、Ｙ、Ｗ１からＷ４、Ｚ１からＺ４及びＲは、本記載に付与された意味を有する]の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
2009511559.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性を阻害又は調節することが所望及び／又は必要とされている疾患の治療用の医薬を製造するための、次の式Ｉ：
【化１】
2009511559.tif 000013
[上式中、
Ｒはアリール又はヘテロアリールであって、共にＸ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し；
Ｗ１からＷ４及びＺ１からＺ４は独立して、水素、又はＸ２から選択される置換基を表し；
Ｘ１及びＸ２は独立して、ハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表し；
ｍは０、１又は２を表し；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄからＲ３ｈ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｎ、Ｒ４ａからＲ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５ｈは独立して、Ｈ又はＲ３ａを表し；又は
任意の対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ又はＲ４ｈ及びＲ５ｈは互いに結合して、３-から６員環を形成し、該環は、これらの置換基に必ず結合している窒素原子に加えて、さらなるヘテロ原子を有していてもよく、また該環はＦ、Ｃｌ、=Ｏ又はＲ３ａで置換されていてもよく；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｍ及びＲ３ｐは独立して、Ｒ３ａを表し；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、=Ｏ、-ＯＲ６ａ又は-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ７ｂから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して、Ｈ、又はＦ、Ｃｌ、=Ｏ、-ＯＲ８ａ、-Ｎ(Ｒ９ａ)Ｒ１０ａ又は-Ｓ(Ｏ)２-Ｇ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７ｂは、Ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３又はＣ１−６アルキルで、Ｆ、Ｃｌ、=Ｏ、-ＯＲ１１ａ、-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ｒ１３ａ又は-Ｓ(Ｏ)２-Ｇ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；又はＲ６ｂ及びＲ７ｂは互いに結合して、３-から６員環を形成し、該環は、これらの置換基に必ず結合している窒素原子に加えてさらなるヘテロ原子を有していてもよく、また該環はＦ、Ｃｌ、=Ｏ、又は一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｇ１及びＧ２は独立して、-ＣＨ３、-ＣＦ３又は-Ｎ(Ｒ１４ａ)Ｒ１５ａを表し；
Ｒ８ａ及びＲ１１ａは独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３又は-ＣＦ３を表し；
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａは独立して、Ｈ、-ＣＨ３又は-ＣＨ２ＣＨ３を表す]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２】
Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表す、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
任意の対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ又はＲ４ｈ及びＲ５ｈが互いに結合して、３-から６員環を形成し、該環が、これらの置換基に必ず結合している窒素原子に加えてさらなるヘテロ原子を有していてもよく、また該環が=Ｏ又はＲ３ａで置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ３ａが、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３又は-ＯＣＦ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
Ｗ１からＷ４の少なくとも２が水素を表す、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｚ１からＺ４の少なくとも２が水素を表す、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒが４未満の置換基で置換されている、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
Ｘ１及びＸ２が独立して、ハロ、-ＮＯ２、-Ｒ３ａ又は-ＯＲ３ｈを表す、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ３ａが、一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−５アルキルを表す、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｘ１又はＸ２がＲ３ａを表す場合、Ｒ３ａが、ｔ-ブチル、ｔ-ペンチル、メチル、イソプロピル又はトリフルオロメチルを表す、請求項１から９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ３ｈがＲ３ａを表す場合、Ｒ３ａが、シクロペンチル、ジフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メチル又はトリフルオロメチルを表す、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
Ｗ１からＷ４が独立して、Ｈ、又はブロモ、ブチル、クロロ、メチル及びイソプロピルから選択される置換基を表す、請求項１から１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
Ｚ１からＺ４が独立してＨ、又はフルオロ、-ＯＲ３ｈ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、クロロ及びメチルから選択される置換基を表す、請求項１から１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
Ｚ１からＺ４の任意の一つが-ＯＲ３ｈを表す場合、Ｒ３ｈがＨ又はＣ１−５アルキルを表す、請求項１から１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
Ｚ１からＺ４の任意の一つが-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂを表す場合、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂが独立して、Ｈ又はＣ１−２アルキルから選択され、又はＲ４ｂ及びＲ５ｂは、それらが結合している窒素原子と共同して、ピロリジニル環を形成する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒが、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾジオキサニル基を表す、請求項１から１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒが、置換されていてもよいピリジル又はフェニルを表す、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
Ｒが置換されたフェニルを表す場合、置換基が、-ＮＨ２、クロロ、フルオロ、ブロモ、-ＮＯ２、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
Ｒが置換されたピリジルを表す場合、置換基が、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルから選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
Ｒが、式Ｉの化合物における-Ｃ(Ｏ)-基へのＲ基の結合点に対してオルト位で置換されているフェニルである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
医薬として使用される、請求項１から２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であって、但し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｗ１、Ｚ１及びＺ３が全て水素を表し、また：
(Ａ)Ｗ２、Ｗ３及びＷ４が全て水素を表し：
(ｉ)Ｚ２がＨを表し、Ｚ４が-ＮＨ２を表す場合、Ｒは４-(アミノアセチル)フェニルを表さず；
(ｉｉ)Ｚ２がクロロを表し、Ｚ４がＨを表す場合、Ｒは４-エトキシ-３-ニトロフェニル、３,４,５-トリメトキシフェニル、３,５-ジメトキシフェニル又は２-メチル-３-ニトロフェニルを表さず；
(ｉｉｉ)Ｚ２及びＺ４が双方ともＨを表す場合、Ｒは３,５-ジニトロ-４-メチルフェニルを表さず；
(Ｂ)Ｗ２及びＷ４が双方ともＨを表し：
(ｉ)Ｗ３がクロロを表し、Ｚ２がＨを表し、Ｚ４が-ＣＨ３を表す場合、Ｒは２-メトキシフェニルを表さず；
(ｉｉ)Ｗ３が-ＣＨ３を表し、Ｚ２がクロロを表し、Ｚ４がＨを表す場合、Ｒは未置換フェニルを表さず；
(Ｃ)Ｗ２、Ｗ３、Ｚ２及びＺ４が全てＨを表し、Ｗ４が-ＣＨ３を表す場合、Ｒは３-メチルフェニルを表さず；
(Ｄ)Ｗ３、Ｗ４及びＺ４が全てＨを表し：
(ｉ)Ｗ２がブロモを表し、Ｚ２がＨを表す場合、Ｒは未置換フェニルを表さず；
(ｉｉ)Ｗ２が-ＣＨ３を表し、Ｚ２がクロロを表す場合、Ｒは未置換の３-ピリジルを表さず；
(Ｅ)Ｗ２及びＷ３が双方とも-ＣＨ３を表し、Ｗ４がＨを表し、Ｚ２がクロロを表し、Ｚ４がＨを表す場合、Ｒは未置換フェニルを表さない、
化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
【請求項２３】
Ｚ３がＸ２から選択される置換基を表す、請求項１から２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であって、但し、Ｗ１からＷ４、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４が全て水素を表し、Ｚ３が-ＣＨ３を表す場合、Ｒは４-エトキシフェニルを表さない化合物。
【請求項２４】
Ｚ１からＺ４の任意の２つがＸ２から選択される置換基を表す、請求項１から２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｙが-Ｓ(Ｏ)２-を表す以外は、請求項１から２０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であって、但しＷ４がＨを表し、Ｚ３がＨを表し：
(Ａ)Ｗ１、Ｗ２、Ｚ２及びＺ４が全てＨを表し、Ｗ３がメチルを表し：
(ｉ)Ｚ１がＨを表す場合、Ｒは未置換フェニル、４-メチルフェニル、４-(アミノアセチル)フェニル又は４-クロロフェニルを表さず；
(ｉｉ)Ｚ１がメチルを表す場合、Ｒは未置換フェニルを表さず；
(Ｂ)Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｚ１及びＺ４が全てＨを表し：
(ｉ)Ｚ２が-ＯＨ又はＣｌを表す場合、Ｒは未置換フェニルを表さず；
(ｉｉ)Ｚ２がＨを表す場合、Ｒは未置換フェニル、４-クロロフェニル、４-ニトロフェニル、４-(アミノアセチル)フェニル又は４-メチルフェニルを表さず；
(Ｃ)Ｚ４がメチルを表し、Ｚ１及びＺ２が双方ともＨを表し；
(ｉ)Ｗ２がＨを表し、Ｗ１及びＷ３が双方ともメチルを表し；又は
(ｉｉ)Ｗ２がメチルを表し、Ｗ１及びＷ３が双方ともＨを表す場合、
(双方の場合において)Ｒは２-クロロ-５-ニトロフェニルを表さず；
(Ｄ)Ｗ２、Ｚ１及びＺ２が全てＨを表し；
(ｉ)Ｗ１がＨを表し、Ｗ３がエチル又はクロロを表し、Ｚ４がメチル又はＨを表し；又は
(ｉｉ)Ｗ１及びＷ３がクロロを表し、Ｚ４がメチルを表す場合、
(双方の場合において)Ｒは未置換フェニルを表さない、
化合物。
【請求項２６】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４及び／又は５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質である、請求項１から２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーがミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
疾患が炎症である、請求項２６から２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性痛覚、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、過剰プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠動脈心疾患、サルコイドーシス、炎症要素を伴う任意の他の疾患、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病、又は歯周病である、請求項２６から２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の治療方法であって、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項３１】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４及び／又は５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーがミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
(Ａ)請求項１から２１、２３、２４又は２５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と；
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品。
【請求項３４】
請求項１から２１、２３、２４又は２５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含む、請求項３３に記載の組合せ品。
【請求項３５】
(ａ)請求項１から２１、２３、２４又は２５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットを含み、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供される、請求項３３に記載の組合せ品。
【請求項３６】
(ｉ)次の式ＩＩ：
【化２】
2009511559.tif 000014
[上式中、Ｗ１からＷ４及びＺ１からＺ４は、請求項１に記載したものである]
の化合物と、次の式ＩＩＩ：
Ｒ-Ｙ-ＯＨ      ＩＩＩ
[上式中、Ｒ及びＹは、請求項１に記載したものである]
の化合物とを反応させる；又は
(ｉｉ)次の式ＩＶ：
【化３】
2009511559.tif 000015
[上式中、Ｌ１は適切な離脱基を表し、Ｗ１からＷ４及びＺ１からＺ４は、請求項１に記載したものである]
の化合物と、次の式Ｖ：
Ｈ２Ｎ-Ｙ-Ｒ      Ｖ
[上式中、Ｒ及びＹは、請求項１に記載したものである]
の化合物とを反応させる；
ことを含む、請求項２１、２３、２４又は２５のいずれか１項に記載の化合物Ｉの製造方法。
【請求項３７】
請求項２２に記載の薬学的製剤の製造方法であって、請求項２１に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体と組合せることを含む方法。
【請求項３８】
請求項３３、３４又は３５のいずれか１項に記載の組合せ品の製造方法であって、請求項１から２１、２３、２４又は２５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体とを組合せることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
この発明は、ある化合物の新規の薬学的使用に関するものであり、該化合物のいくつかは医薬として未知である。特にこの発明は、エイコサノイド及びグルタチオン代謝における膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)ファミリーに属する酵素の阻害剤としての、このような化合物の使用に関する。ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーには、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)、ロイコトリエンＣ４シンターゼ及びミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。よって、本化合物には、呼吸器系疾患を含む炎症性疾患の治療における潜在的有用性がある。
【０００２】
(発明の背景)
その性質が炎症性である多くの疾患／疾病がある。炎症症状の現在の治療に伴う主要な問題の一つは効能の欠落及び／又は副作用(実際の又はそのように思われているもの)の発生である。
人々をおそう炎症疾患には、喘息、炎症性大腸炎、関節リウマチ、骨関節炎、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
また炎症は、痛覚の一般的な原因でもある。炎症性痛覚は多くの理由、例えば感染、外科処置又は他の外傷によっても生じるおそれがある。さらに、悪性腫瘍及び心臓血管疾患を含むいくつかの疾患は、患者の総合的症状に加えて、炎症性要素も有することが知られている。
【０００３】
喘息は、炎症及び気管支収縮の双方の要素を含む気道疾患である。喘息の治療方法は症状の重篤度に基づく。軽いケースでは治療しないか、あるいは気管支収縮の要素に影響を及ぼすβ-アゴニストを吸入することによってのみ治療されるが、より重症の喘息を患っている患者は、典型的には、かなりの程度で本質的に抗炎症性であるコルチコステロイド類を吸入することで、定期的に治療される。
炎症及び気管支収縮の要素を有する気道の他の一般的疾患は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)である。この疾患は潜在的に致死的なものであり、この症状からの罹患率及び死亡率はかなりのものである。現在、この疾患の経過を変えることのできる薬理学的治療法は知られていない。
【０００４】
シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)酵素には２つの形態があり、一つは、多くの細胞及び組織で構造的に発現するもの(ＣＯＸ-１)で、もう一つは、多くの細胞及び組織において、炎症反応中、サイトカイン類等の炎症誘導刺激物により誘発されるもの(ＣＯＸ-２)である。
ＣＯＸはアラキドン酸を不安定な中間プロスタグランジンＨ２(ＰＧＨ２)に代謝する。ＰＧＨ２は、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリン及びトロンボキサンＡ２を含む、他のプロスタグランジン類にさらに代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘導効果を含む、明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。
特に、ＰＧＥ２は強力な炎症誘導媒介物であること、さらには発熱や痛みを誘発することが知られている。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的ＣＯＸ-２阻害剤)を含む、ＰＧＥ２の形成を阻害するための多くの薬剤が開発されている。これらの薬剤は、ＣＯＸ-１及び／又はＣＯＸ-２を阻害し、よってＰＧＥ２の形成を低減させることにより、主として作用する。
【０００５】
しかしながら、ＣＯＸを阻害することで、ＰＧＨ２の全ての代謝産物の形成が低減してしまう結果になり、該代謝産物のいくつかは有益な効果を有していることが知られているために、不具合を有する。この点を考慮し、ＣＯＸを阻害することにより作用する薬剤は、生物学的効果に悪影響を与える原因となることが知られている／推察される。例えば、ＮＳＡＩＤにより、ＣＯＸを非選択的に阻害すると、胃腸に副作用が生じ、血小板及び腎機能に影響を与えるおそれがある。さらに、コキシブによりＣＯＸ-２が選択的に阻害されると、このような胃腸での副作用は低減するが、心臓血管に問題が生じると考えられる。
【０００６】
よって、上述したような副作用を生じることのない炎症疾患の代替治療は、病院においてはまさに有益なこととなる。特に、ＰＧＨ２の炎症誘導媒介物であるＰＧＥ２への変形を(好ましくは選択的に)阻害する薬剤により、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、炎症反応が低下すると期待される。従って、このような阻害により、上述した所望しない副作用が軽減すると期待される。
【０００７】
ＰＧＨ２は、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)により、ＰＧＥ２に変形し得る。２つのミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ(ｍＰＧＥＳ-１及びｍＰＧＥＳ-２)、及び１つの細胞質プロスタグランジンＥシンターゼ(ｃＰＧＥＳ)が記載されている。
【０００８】
ロイコトリエン類(ＬＴｓ)は、ＣＯＸ／ＰＧＥＳ経路のものとは異なる一連の酵素により、アラキドン酸から形成される。ロイコトリエンＢ４は強力な炎症誘導媒介物であることが知られており、一方システイニル含有ロイコトリエンＣ４、Ｄ４及びＥ４(ＣｙｓＬＴｓ)は、主として非常に強力な気管支収縮剤であり、喘息の病理に関連している。ＣｙｓＬＴｓの生物学的活性は、ＣｙｓＬＴ１及びＣｙｓＬＴ２と称される２つのレセプターを介して媒介される。ステロイドの代替として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(ＬＴＲａｓ)が、喘息の治療に開発されている。これらの薬剤は経口的に付与されるが、炎症を満足のいく程度にはコントロールしない。現在使用されているＬＴＲａｓはＣｙｓＬＴ１に対して高度に選択的である。喘息、場合によってはＣＯＰＤの良好なコントロールは、双方のＣｙｓＬＴレセプターの活性を低減できる場合に達成され得ると仮定される。このことは、非選択的ＬＴＲａｓを開発するばかりでなく、ＣｙｓＬＴｓの合成に関与している酵素等のタンパク質の活性を阻害することによっても達成され得る。これらのタンパク質としては、５-リポキシゲナーゼ、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)及びロイコトリエンＣ４シンターゼを挙げることができる。またＦＬＡＰ阻害剤は、炎症誘導性ＬＴＢ４の形成も低減させる。
【０００９】
ｍＰＧＥＳ-１、ＦＬＡＰ及びロイコトリエンＣ４シンターゼは、エイコサノイド及びグルタチオン代謝ファミリーにおける膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)に属する。このファミリーの他のメンバーには、ミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。例えば、P.-J. Jacobssonら, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20(2000)が参照される。ＭＡＰＥＧの一つに対するアンタゴニストとして調製される化合物が、他のファミリーのメンバーに対する阻害活性を示すこともよく知られており、例えばJ. H Hutchinsonら, J. Med. Chem. 38, 4538(1995)、及びD. Claveauら, J. Immunol. 170, 4738(2003)が参照される。また先の文献には、このような化合物が、５-リポキシゲナーゼ等のＭＡＰＥＧファミリーに属さないアラキドン酸カスケードにおいて、タンパク質と顕著な交差反応することが示されている、ということが記載されている。
【００１０】
よって、ｍＰＧＥＳ-１の作用を阻害し、ひいては特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減可能な薬剤は、炎症の治療において有益であると思われる。さらに、ロイコトリエンの合成に関与するタンパク質の作用を阻害可能な薬剤は、喘息及びＣＯＰＤの治療においても有益であると思われる。
【００１１】
(従来技術)
国際公開第2005/030705号、国際公開第2005/030704号、国際公開第2004/032716号、国際公開第03/045929号、国際公開第03/045930号、国際公開第03/037274号、及び国際公開第03/011219号、及び学術論文、KaoらのChemistry and Biology (2004), 11 (9), 1293-1299、及びGongらのBiochemistry and Medicinal Chemistry Letters (2004), 14 (6), 1455-1459の全てには、医薬として有用な種々のベンゾオキサゾール類又はその類似体(例えば、オキサゾロピリジン類)が開示されている。しかしながら、これらの公報のいずれにも、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの阻害剤として、よって炎症の治療に、このような化合物を使用することについては示唆されていない。
【００１２】
国際公開第2004/046122号及び国際公開第2004/046123号には、ヘパラナーゼ阻害剤として、よって炎症の治療に有用なベンゾオキサゾール誘導体が開示されている。しかしながら、前者の公報には、カルボキシ又はテトラゾリル基により置換されていない(リンカー基又はそれ以外を介した)化合物については、記載も示唆もされていない。さらに、後者の公報には、フェニル環で置換されたベンゾオキサゾール類で、該フェニル環が芳香族アミド基で置換されているものについては、記載も示唆もされていない。
【００１３】
国際公開第2004/035522号には、とりわけ、プリオンタンパク質が蓄積した疾患の画像診断用のプローブとして使用されるベンゾオキサゾール類が開示されている。この公報には、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの阻害剤として、よって炎症の治療に、ここで開示されている化合物を使用することについては、記載も示唆もされていない。
【００１４】
国際公開第96/11917号には、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤として、よって炎症の治療に有用なベンゾオキサゾール類を含むヘテロアリール基が開示されている。しかしながら、この公報には、２つの連続した芳香族基で２-位が置換されたベンゾオキサゾール類については開示されておらず、またＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの阻害剤として、ここに開示されている化合物を使用することについても示唆されていない。
【００１５】
国際公開第2004/089470号には、例えば癌に使用され、１１のβ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の活性調節に有用な種々の化合物が開示されている。また、国際公開第2004/089416号及び国際公開第2004/089415号には、併用治療にこれらの化合物を使用することについて開示されている。しかしながら、これらの公報のいずれにも、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの阻害剤として、これらの化合物を使用することについては、開示も示唆もされていない。
【００１６】
(発明の開示)
本発明は、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性を阻害又は調節することが所望及び／又は必要とされている疾患の治療用の医薬を製造するための、次の式Ｉ：
【化１】
2009511559.tif 000003
[上式中、
Ｒはアリール又はヘテロアリールであって、共にＸ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し；
Ｗ１からＷ４及びＺ１からＺ４は独立して、水素、又はＸ２から選択される置換基を表し；
Ｘ１及びＸ２は独立して、ハロ、-Ｒ３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表し；
ｍは０、１又は２を表し；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄからＲ３ｈ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｎ、Ｒ４ａからＲ４ｈ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５ｈは独立して、Ｈ又はＲ３ａを表し；又は
任意の対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ又はＲ４ｈ及びＲ５ｈは互いに結合して、３-から６員環を形成し、該環は、これらの置換基に必ず結合している窒素原子に加えて、さらなるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を有していてもよく、また該環はＦ、Ｃｌ、=Ｏ又はＲ３ａで置換されていてもよく；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｍ及びＲ３ｐは独立して、Ｒ３ａを表し；
Ｒ３ａは上述したその度毎に、Ｆ、Ｃｌ、=Ｏ、-ＯＲ６ａ又は-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ７ｂから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して、Ｈ、又はＦ、Ｃｌ、=Ｏ、-ＯＲ８ａ、-Ｎ(Ｒ９ａ)Ｒ１０ａ又は-Ｓ(Ｏ)２-Ｇ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７ｂは、Ｈ、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３又はＣ１−６アルキルで、Ｆ、Ｃｌ、=Ｏ、-ＯＲ１１ａ、-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ｒ１３ａ又は-Ｓ(Ｏ)２-Ｇ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；又はＲ６ｂ及びＲ７ｂは互いに結合して、３-から６員環を形成し、該環は、これらの置換基に必ず結合している窒素原子に加えて、さらなるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を有していてもよく、また該環はＦ、Ｃｌ、=Ｏ、又は一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｇ１及びＧ２は独立して、-ＣＨ３、-ＣＦ３又は-Ｎ(Ｒ１４ａ)Ｒ１５ａを表し；
Ｒ８ａ及びＲ１１ａは独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３又は-ＣＦ３を表し；
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ及びＲ１５ａは独立して、Ｈ、-ＣＨ３又は-ＣＨ２ＣＨ３を表す]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供するものである。
【００１７】
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は従来からの手段、場合によっては溶媒、又は塩が不溶である媒体中において、例えば式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態のものと、適切な酸又は塩基の一又は複数の等価物とを反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、前記溶媒又は前記媒体を除去することによって形成され得る。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製されてもよい。
【００１８】
式Ｉの化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
さらに式Ｉの化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１９】
式Ｉの化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、従来からの技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような従来からの技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に従来からの手段、例えばクロマトグラフィーにより、ジアステレオ異性誘導体を分離させ、又は当業者に公知の全ての条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることにより作製され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００２０】
他に特定されない限り、ここで定義されるＣ１−ｑアルキル(ここでｑは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは十分な数(すなわち最小で３)の炭素原子が存在する場合は、分枝状鎖、及び／又は環状(アルキルのケースではＣ３−ｑシクロアルキル基を形成)であり得る。さらに十分な数(すなわち最小で４)の炭素原子が存在する場合、このような基は部分的に環状であってよい。他に特定されない限り、このようなアルキル基は飽和していてもよく、又は十分な数(すなわち最小で２)の炭素原子が存在し、他に特定されない限り、不飽和(例えばＣ２−ｑアルケニル又はＣ２−ｑアルキニル基を形成)であってもよい。
ここで使用される場合、「ハロ」なる用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００２１】
挙げることができるアリール基はＣ６−１４(例えばＣ６−１０)アリール基を含む。そのような基は単環、二環又は三環であってよく、６〜１４の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。Ｃ６−１４アリール基には、フェニル、ナフチル等、例えば１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル及びフルオレニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。しかしながら、アリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環の原子を介して残りの分子に結合している。
【００２２】
挙げることができるヘテロアリール基には、５〜１４(例えば５〜１０)員のものが含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であり得、少なくとも一の環が芳香族性であり、環系の原子の少なくとも一つ(例えば１〜４)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である。挙げることができるヘテロアリール基には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(１,３-ベンゾジオキソリルを含む)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル(２,１,３-ベンゾチアジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジアゾリル(２,１,３-ベンゾオキサジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジニル(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル(２,１,３-ベンゾセレナジアゾリルを含む)、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル(１,５-ナフチリジニル及び１,８-ナフチリジニルを含む)、オキサジアゾリル(１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル及び１,３,４-オキサジアゾリルを含む)、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニルを含む)、テトラゾリル、チアジアゾリル(１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル及び１,３,４-チアジアゾリルを含む)、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル(１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル及び１,３,４-トリアゾリルを含む)等が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。しかしながら、ヘテロアリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環の原子を介して残りの分子に結合している。ヘテロアリール基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００２３】
挙げることができるヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、テルル、セレン、好ましくは酸素、窒素及び硫黄が含まれる。
疑念を避けるために、式Ｉの化合物における２又はそれ以上の置換基の同一性が同様でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は、何らの方法においても互いに依存しない。例えば、Ｗ１及びＷ２が、双方ともＸ２を表す状況では、当該問題におけるそれぞれのＸ２基は同一でも異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。例えばＲが、-Ｒ３ａ及び-ＯＲ３ｈにより置換されたフェニルを表し、ここでＲ３ｈがＲ３ａを表し、各ケースにおいてＲ３ａがＣ１−６アルキルを表す場合、２つのＲ３ａ基の同一性は、相互に依存していると見なされることはない。
疑念を避けるために、「Ｗ１からＷ４」等の用語がここで使用される場合、これはＷ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４を包括的に意味すると、当業者には理解されるであろう。
【００２４】
挙げることのできる式Ｉの化合物には：
Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ｘ２及びＸ４が独立してＨを表し；
任意の対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５g又はＲ４ｈ及びＲ５ｈが互いに結合して、３-から６員環を形成し、該環が、これらの置換基に必ず結合している窒素原子に加えて、さらなるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を有していてもよく、また該環が=Ｏ又はＲ３ａで置換されていてもよく；
Ｒ３ａが上述したその度毎に、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３又は-ＯＣＦ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す；
ものが含まれる。
【００２５】
さらに、挙げることのできる式Ｉの化合物には：
Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｚ１からＺ４の一つ(例えばＺ４)がＸ２を表し、Ｘ２がＲ３ａを表す場合、Ｒ３ａはＦ、Ｃｌ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３又は-ＯＣＦ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキルを表し；又は
Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｚ１からＺ４の一つ(例えばＺ４)がＸ２を表す場合、Ｘ２はハロ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ａ)Ｒ５ａ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-Ｎ(Ｒ３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｃ、-Ｎ(Ｒ３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｄ)Ｒ５ｄ、-Ｎ(Ｒ３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４ｅ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｎ(Ｒ３ｇ)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｆ)Ｒ５ｆ、-ＯＲ３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４ｇ)Ｒ５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３ｉ、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｎ(Ｒ３ｋ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ３ｐ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｈ)Ｒ５ｈを表す；
ものが含まれる。
【００２６】
挙げることのできる式Ｉのさらなる化合物には：
Ｗ１からＷ４の任意の一つ(例えばＷ２及び／又はＷ３)がＸ２を表す場合、Ｘ２は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ３ｃを表さず；及び／又は
Ｗ１からＷ４の任意の一つ(例えばＷ２及び／又はＷ３)がＸ２を表す場合、Ｘ２は-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ(例えばＲ４ｂ及びＲ５ｂの一方が水素以外である場合)を表さない；
ものが含まれる。
【００２７】
本発明の好ましい化合物には、
任意の対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ及びＲ４ｈ及びＲ５ｈが互いに結合して、５-又は６員環を形成し、該環が、さらなるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を有していてもよく、Ｒ３ａで置換されていてもよく(例えば、ピロリジニル、モルホリニル又はピペラジニル(例えば４-メチルピペラジニル)環を形成)；
Ｗ１からＷ４の少なくとも１(例えば少なくとも２(例えば３))が水素を表し；
Ｚ１からＺ４の少なくとも１(例えば少なくとも２(例えば３))が水素を表し；
Ｒが４未満の置換基で置換されており；
Ｘ１及びＸ２が独立して、-Ｓ(Ｏ)ｍＲ３ｊ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｎ、又はより好ましくはハロ(例えばブロモ、クロロ又はフルオロ)、-ＮＯ２、-Ｒ３ａ又は-ＯＲ３ｈを表し；
ｍが２を表し；
Ｒ３ａが、一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−５アルキル(例えば、ジフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、ｔ-ブチル、シクロペンチル、ｔ-ペンチル(すなわち、-Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ２Ｈ５)、又はより好ましくはメチル又はイソプロピルを表し(例えば、トリフルオロメチル基を形成)；
Ｒ３ｊがＲ３ａを表す場合、Ｒ３ａが好ましくはＣ１−３アルキル(例えばメチル又はエチル)を表し；
Ｘ１又はＸ２がＲ３ａを表す場合、Ｒ３ａが、好ましくはｔ-ブチル、ｔ-ペンチル、又は特にメチル又はイソプロピルを表し、これらの全てが一又は複数のハロ(例えばフルオロ)原子で置換されていてもよく(例えばトリフルオロメチル基を形成)(好ましくは未置換)；
Ｒ３ｈがＲ３ａを表す場合、Ｒ３ａが、好ましくはシクロペンチル、特にジフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、又は特にメチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂが独立して、Ｈ又はメチルを表し；又は
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂがここに記載したように互いに結合しており；
Ｒ３ｎがＲ３ａを表し；
Ｒ３ｎがＲ３ａを表す場合、Ｒ３ａが好ましくはＣ１−３アルキル(例えばメチル又はトリフルオロメチル)を表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ７ｂが独立して、Ｈ、又は一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す；
ものが含まれる。
【００２８】
Ｒが表し得る好ましいアリール及びヘテロアリール基には、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル(例えば、チエン-２-イル又はチエン-３-イル)、ピラゾリル、イミダゾリル(例えば、１-イミダゾリル、２-イミダゾリル又は４-イミダゾリル)、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル(例えば、２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジル)、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル(例えば、２-ピラジニル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基が含まれる。好ましい意味には、置換されていてもよいフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル(例えば２-ピラジニル)、又は特にピリジル(例えば３-ピリジル)又はフェニルが含まれる。
【００２９】
式Ｉのさらに好ましい化合物には：
Ｘ２が-ＯＲ３ｈ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、又は好ましくはハロ(例えば、フルオロ、ブロモ、又は好ましくはクロロ)、又はＲ３ａを表し；
Ｘ１がＲ３ａを表す場合、Ｒ３ａが一又は複数のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し；
Ｘ１が-ＯＲ３ｈを表す場合、Ｒ３ｈが好ましくはＲ３ａであり、ここでＲ３ａが一又は複数のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し；
Ｘ２がＲ３ａを表す場合、Ｒ３ａが一又は複数のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し；
Ｗ１からＷ４が独立して、Ｈ、又はブロモ、ブチル(例えばtert-ブチル)、又は好ましくはクロロ、メチル及びイソプロピルから選択される置換基を表し；
Ｗ１からＷ４の任意の一つ(又は２つ)がＨ以外である場合、Ｗ２及び／又はＷ３がＨ以外であることが好ましく；
Ｚ１からＺ４が独立してＨ、又はフルオロ、-ＯＲ３ｈ、-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂ、又は好ましくはクロロ及びメチルから選択される置換基を表し
Ｚ１からＺ４の任意の一つが-ＯＲ３ｈを表す場合、Ｒ３ｈが好ましくはＨ又はＣ１−５アルキル(例えば、メチル、イソプロピル又はシクロペンチル)を表し；
Ｚ１からＺ４の任意の一つが-Ｎ(Ｒ４ｂ)Ｒ５ｂを表す場合、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂが独立して、Ｈ、又は好ましくはＣ１−２アルキル(例えばメチル)から選択され、又はＲ４ｂ及びＲ５ｂが、それらが結合している窒素原子と共同して、４-、又は好ましくは５員環を形成し、該環が好ましくは未置換であるか、及び／又は好ましくはさらなるヘテロ原子を含有しておらず(例えばピロリジニル環を形成)；
Ｚ１からＺ４の任意の一つ(又は２つ)がＨ以外である場合、Ｚ４及び／又は特にＺ２がＨ以外であることが好ましく；
Ｒが置換されたフェニルを表す場合、置換基が、好ましくはアミノ(例えば-ＮＨ２)、又は好ましくはクロロ、フルオロ、ブロモ、-ＮＯ２、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択され；
Ｒが置換されたピリジル(例えば３-ピリジル)を表す場合、置換基が、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチル(例えば、３-ピリジル上の(ａ)置換基のケースにおいては、好ましくは２-及び／又は６位にて)から選択される；
ものが含まれる。
【００３０】
式Ｉの化合物において：
Ｗ１からＷ４を担持する環が、一つの置換基により置換されており；
Ｚ１からＺ４を担持する環が、未置換であるか、又は一つの置換基で置換されており；
Ｒ(例えばＲがフェニルである場合)は未置換であるか、又は好ましくは、例えば１又は２の置換基で置換されており、ここで好ましくは、式Ｉの化合物における-Ｃ(Ｏ)-基へのＲ基の結合点に対して、これらの置換基の少なくとも一がオルト位にある(すなわち、結果として、Ｒがオルト位で少なくとも置換されている)；
ことが好ましい。
【００３１】
挙げることのできる式Ｉのさらに好ましい化合物には：
Ｗ１がＨ、Ｃｌ又はメチルを表し；
Ｗ２がＨ、又は上述した置換基(例えばクロロ、又は好ましくはメチル)を表し；
Ｗ３がＨ、又は上述した置換基(例えばブロモ、tert-ブチル、又は好ましくはメチル、イソプロピル及びクロロから選択)を表し；
Ｗ４がメチル、又は好ましくはＨを表し；
Ｚ１及びＺ３が独立してＨを表し；
Ｚ４が上述した置換基(例えばメチル)、又はより好ましくはＨを表し；
Ｚ２がＨ、又はより好ましくは上述した置換基を表す；
ものが含まれる。
式Ｉの特に好ましい化合物、又はその薬学的に許容可能な塩には、以下に記載の実施例のものが含まれる。
【００３２】
式Ｉの化合物は、例えば以下に記載するような、当業者によく知られている技術に従い調製され得る。
本発明のさらなる態様では、式Ｉの化合物を調製する方法が提供されており、該方法には以下のことが含まれる：
(ｉ)次の式ＩＩ：
【化２】
2009511559.tif 000004
[上式中、Ｗ１からＷ４及びＺ１からＺ４は上述したものである]
の化合物と、次の式ＩＩＩ：
Ｒ-Ｙ-ＯＨ      ＩＩＩ
[上式中、Ｒ及びＹは上述したものである]
の化合物とを、カップリング条件下、例えば周囲の室温又はそれ以上(例えば、４０-１８０℃まで)で、場合によっては適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エン、水酸化ナトリウム、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン、Ｎ-(メチルポリスチレン)-４-(メチルアミノ)ピリジン、ブチルリチウム(例えば、ｎ-、ｓ-又はｔ-ブチルリチウム)又はそれらの混合物)の存在下、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、トリエチルアミン又は水)及び適切なカップリング剤(例えば、１,１'-カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド(又はそれらの塩酸塩)、Ｎ,Ｎ'-ジスクシンイミジルカルボナート、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ-ホスファート、２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモ-トリスピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカルボナート)、又は１-シクロヘキシルカルボジイミド-３-プロピルオキシメチルポリスチレン)の存在下で反応させる。また式ＩＩＩの化合物は、場合によっては適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン又はベンゼン)、及び適切な触媒(例えば、ＤＭＦ)の存在下、適切な試薬(例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル等)を用いて処理することにより、先ず活性化され、結果としてそれぞれ塩化アシルが形成される。ついで、この活性化中間体を、例えば上述したもののような、標準的な条件下で式ＩＩの化合物と反応させてよい。また、アゾジカルボキシラートを、当業者に公知のミツノボ(Mitsunobo)条件下で使用してもよい。
【００３３】
(ｉｉ)次の式ＩＶ：
【化３】
2009511559.tif 000005
[上式中、Ｌ１は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホナート基(例えば、-ＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＰｈＭｅ又はノナフラート)又は-Ｂ(ＯＨ)２を表し、Ｗ１からＷ４及びＺ１からＺ４は上述したものである]
の化合物と、次の式Ｖ：
Ｈ２Ｎ-Ｙ-Ｒ      Ｖ
[上式中、Ｒ及びＹは上述したものである]
の化合物とを、適切な金属触媒(その塩又は錯体)、例えばＣｕ、Ｃｕ(ＯＡｃ)２、ＣｕＩ(又はＣｕＩ／ジアミン錯体)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び適切な添加剤、例えばＰｈ３Ｐ、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、キサントフォス(xantphos)、ＮａＩ、又は適切なクラウンエーテル、例えば１８-クラウン-６-ベンゼンの存在下、適切な塩基、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ-ＢｕＯＮａ又はｔ-ＢｕＯＫ(又はそれらの混合物)の存在下、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物)において、又は試薬がそれ自身で溶媒として作用する場合には、付加的な溶媒の不在下で反応させる。この反応は、室温又はそれ以上(例えば高温、特に使用される溶媒系の還流温度)で実施されてよく、又はマイクロ波照射を使用してもよい。
【００３４】
式ＩＩの化合物は、次の式ＶＩ：
【化４】
2009511559.tif 000006
[上式中、Ｗ１からＷ４及びＺ１からＺ４は上述したものである]
の化合物を、当業者に公知の標準的な条件下で還元させることにより調製されてよい。例えば、還元は、水素化(例えば接触水素化(例えば１０％のＰｄ／Ｃを使用))により、又はＥｔＯＨ及びＮＨ４ＣｌにおいてＦｅパウダー又はＳｎ／ＨＣｌの混合物を使用する等の、他の適切な還元条件下で実施されてよい。
【００３５】
式ＩＩ、ＩＶ及びＶＩの化合物は、以下のようにして調製され得る：
(Ｉ)次の式ＶＩＩ：
【化５】
2009511559.tif 000007
[上式中、Ｌ１及びＷ１からＷ４は上述したものである]
の化合物と、次の式ＶＩＩＩ：
【化６】
2009511559.tif 000008
[上式中、Ｌ２は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、-Ｂ(ＯＨ)２又はその保護された誘導体、例えば４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル基、９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(９-ＢＢＮ)、-Ｓｎ(アルキル)３(例えば、-ＳｎＭｅ３又は-ＳｎＢｕ３)、又は当業者に公知の類似した基を表し、Ｑは、適切であるならば-ＮＨ２(式ＩＩの化合物を調製するため)、Ｌ１(式ＶＩの化合物を調製するため)又は-ＮＯ２(式ＶＩの化合物を調製するため)を表し、Ｚ１からＺ４は上述したものである]
の化合物とを反応させる。当業者であれば、式ＶＩＩＩの化合物において、Ｌ１及びＬ２が相互に互換性があり、双方ともＱと互換性がなければならない(例えば、Ｑが-ＮＨ２である場合)ことを理解しているであろう。この反応は、例えば適切な触媒系、例えば金属(又はその塩又は錯体)、例えばＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ２)Ｃｌ２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及びリガンド、例えばｔ-Ｂｕ３Ｐ、(Ｃ６Ｈ１１)３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ(ｏ-Ｔｏｌ)３、１,２-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、２,２'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-１,１'-ビフェニル、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、１,１'-ビス(ジフェニル-ホスフィノフェロセン)、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、キサントフォス、又はそれらの混合物の存在下、適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、(ｉ-Ｐｒ)２ＮＥｔ、ｔ-ＢｕＯＮａ又はｔ-ＢｕＯＫ(又はそれらの混合物)と共に、適切な溶媒、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物において実施されてよい。また反応は、室温又はそれ以上(例えば高温、特に使用される溶媒系の還流温度)で実施されてよく、又はマイクロ波照射を使用してもよい。
【００３６】
(ＩＩ)次の式ＩＸ：
【化７】
2009511559.tif 000009
[上式中、Ｗ１からＷ４は上述したものである]
の化合物と、次の式Ｘ：
【化８】
2009511559.tif 000010
[上式中、Ｌ３は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、又はヒドロキシ基を表し、後者の基は式Ｉの化合物の調製(上述した方法工程(ｉ))に関して上述したもの等の適切な試薬を使用することにより活性化可能で、Ｑ及びＺ１からＺ４は上述したものである]
の化合物とを、例えば、式Ｉの化合物の調製(上述した方法工程(ｉ))に関して上述したもの等の反応条件下、ついで標準的な濃縮／脱水条件下で反応させる。当業者であれば、この反応工程が、中間体、例えば上述した式ＸＩ又はＸＩＩの化合物を介して進行することを理解しているであろう。
【００３７】
(ＩＩＩ)次の式ＸＩ：
【化９】
2009511559.tif 000011
[上式中、Ｗ１からＷ４、Ｚ１からＺ４及びＱは上述したものである]
の化合物、又は次の式ＸＩＩ：
【化１０】
2009511559.tif 000012
[上式中、Ｗ１からＷ４、Ｚ１からＺ４及びＱは上述したものである]
の化合物を分子内反応させるもので、これらは共に、当業者に公知の反応条件下、例えば環化条件、ついで標準的な濃縮／脱水にて反応させる。
【００３８】
(ＩＶ)
(ａ)Ｌ１がハロを表す式ＶＩＩの化合物から、：
(１)当業者に公知の標準的な条件下、対応するマグネシウム含有試薬(例えば、グリニャール試薬)；又は
(２)当業者に公知のハロゲン-リチウム交換反応条件下、対応するリチオ化化合物を調製：又は
(ｂ)適切なリチオ化条件下、Ｌ１がＨを表す以外、式ＶＩＩの化合物に対応する化合物から、Ｌ１がリチウムである以外、式ＶＩＩの化合物に対応する化合物を調製し、
ついで、Ｌ２が適切な離脱基、例えばブロモを表す式ＶＩＩＩの化合物と、結果生じる中間体とを、例えば式ＩＩ、ＩＶ又はＶＩの化合物の調製に関して上述したもの(上述した方法工程(Ｉ))等の条件下、反応させる。また当業者であれば、マグネシウム含有試薬(グリニャール試薬)のマグネシウム又はリチオ化種のリチウムが、異なる金属、例えば亜鉛(例えば、ＺｎＣｌ２を使用)に交換され(特に、リチオ化種のケースにおいて、好ましく交換される)(すなわち、金属交換反応が実施されてよい)、ついで、そのように形成された中間体を、例えば上述した反応条件下で、式ＶＩＩＩの化合物との反応にかけてよい。
【００３９】
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であり、文献において公知であり、又はここで記載した方法に類似した、又は従来からの合成手順により、適切な試薬及び反応条件を使用し、入手可能な出発物質から標準的な技術に従い得られうる。この点に関し、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」, B. M. Trost及びI. Fleming, Pergamon Press,  1991を参照してよい。
【００４０】
式Ｉの最終化合物又は関連中間体において、置換基Ｗ１からＷ４、Ｚ１からＺ４、及びＲ上の任意の置換基は、当業者によく知られている方法により、上述した方法後又は方法中に、一又は複数回修飾されてよい。このような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、反応順序のいつでも、種々のこのような基、又は式Ｉに定められた基に変化可能である。この点に関し、当業者は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn 及びC. W. Rees, Pergamon Press, 1995をさらに参照してよい。
【００４１】
例えば、Ｒ１又はＲ２がハロ基を表すケースにおいて、このような基は、式Ｉの化合物を調製するための上述した方法後又は方法中、一又は複数回、相互転換されてもよい。適切な試薬には、ＮｉＣｌ２(クロロ基への転換のため)が含まれる。さらに、挙げることのできる酸化には、例えば標準的な試薬(例えば、メタ-クロロ過安息香酸、Ｋ２ＭｎＯ４、又はエチレンジアミン四酢酸にオキソン(Oxone)(登録商標)が溶解した溶液)を使用した、スルホキシド及びスルホニル基へのスルファニル基の酸化が含まれる。
【００４２】
挙げることのできる他の変形には、ハロ基(好ましくはヨード又はブロモ)を、シアノ又は１-アルキニル基(適切であるならば、例えばシアノアニオンの供給源である化合物(例えばナトリウム、カリウム、銅(Ｉ)又は亜鉛シアニド)、又は１-アルキンと反応させることによる)転換が含まれる。後者の反応は、適切なカップリング触媒(例えば、パラジウム及び／又は銅をベースにした触媒)及び適切な塩基(例えば、トリ-(Ｃ１−６アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン)の存在下で実施されてよい。さらに、アミノ基及びヒドロキシ基は、当業者に公知の試薬を使用し、標準的な条件に従い導入されてよい。
式Ｉの化合物は従来からの技術を使用して、その反応混合物から単離されてよい。
【００４３】
上述及び以下に記載の方法において、中間化合物の官能基は保護基によって保護することが必要でありうることは当業者によって理解されるであろう。
官能基の保護及び脱保護は上述のスキームの反応の前又は後に起こりうる。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転換されうる。
関与する化学のタイプが保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するためのシーケンスに影響するであろう。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J W F McOmie編、Plenum Press (1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」、３版、T.W. Greene及びP.G.M. Wutz、Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
【００４４】
式Ｉの化合物及びその塩は、薬学的活性を有しているために有用である。よって、このような化合物／塩は、医薬として表示される。
式Ｉのある種の化合物は、医薬としての使用について、以前には開示されていない。本発明のさらなる態様においては、医薬として使用される、上述した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供するものであり、但し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｗ１、Ｚ１及びＺ３が全て水素を表し、また：
(Ａ)Ｗ２、Ｗ３及びＷ４が全て水素を表し：
(ｉ)Ｚ２がＨを表し、Ｚ４が-ＮＨ２を表す場合、Ｒは４-(アミノアセチル)フェニル(すなわち４-(Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)Ｐｈ)を表さず；
(ｉｉ)Ｚ２がクロロを表し、Ｚ４がＨを表す場合、Ｒは４-エトキシ-３-ニトロフェニル、３,４,５-トリメトキシフェニル、３,５-ジメトキシフェニル又は２-メチル-３-ニトロフェニルを表さず；
(ｉｉｉ)Ｚ２及びＺ４が双方ともＨを表す場合、Ｒは３,５-ジニトロ-４-メチルフェニルを表さず；
(Ｂ)Ｗ２及びＷ４が双方ともＨを表し：
(ｉ)Ｗ３がクロロを表し、Ｚ２がＨを表し、Ｚ４が-ＣＨ３を表す場合、Ｒは２-メトキシフェニルを表さず；
(ｉｉ)Ｗ３が-ＣＨ３を表し、Ｚ２がクロロを表し、Ｚ４がＨを表す場合、Ｒは未置換フェニルを表さず；
(Ｃ)Ｗ２、Ｗ３、Ｚ２及びＺ４が全てＨを表し、Ｗ４が-ＣＨ３を表す場合、Ｒは３-メチルフェニルを表さず；
(Ｄ)Ｗ３、Ｗ４及びＺ４が全てＨを表し：
(ｉ)Ｗ２がブロモを表し、及びＺ２がＨを表す場合、Ｒは未置換フェニルを表さず；
(ｉｉ)Ｗ２が-ＣＨ３を表し、Ｚ２がクロロを表す場合、Ｒは未置換の３-ピリジルを表さず；
(Ｅ)Ｗ２及びＷ３が双方とも-ＣＨ３を表し、Ｗ４がＨを表し、Ｚ２がクロロを表し、Ｚ４がＨを表す場合、Ｒは未置換フェニルを表さない。
【００４５】
医薬として使用される、上述した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩をさらに提供するものであり、但し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４が全て水素を表し、Ｚ２がクロロを表す場合、Ｒは３-ベンジルオキシフェニルを表さない。
【００４６】
ある種の式Ｉの化合物、及びその塩は、それ自体新規である。よって、本発明のさらなる態様では、以下のものが提供される：
(Ｉ)Ｚ３がＸ２から選択される置換基を表す以外は、上述した式Ｉの化合物(例えば、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表す特定の一つ)、又はその薬学的に許容可能な塩、但し、Ｗ１からＷ４、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４が全て水素を表し、Ｚ３が-ＣＨ３を表す場合、Ｒは４-エトキシフェニルを表さず、及び／又は
(ＩＩ)Ｚ１からＺ４の任意の２つがＸ２から選択される置換基を表す(Ｚ１からＺ４ 置換基の他の２つは上述したものである)以外は、上述した式Ｉの化合物(例えば、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表す特定の一つ)、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００４７】
さらに、Ｙが-Ｓ(Ｏ)２-を表す以外は式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩をさらに提供するものであり、但しＷ４がＨを表し、Ｚ３がＨを表し：
(Ａ)Ｗ１、Ｗ２、Ｚ２及びＺ４が全てＨを表し、Ｗ３がメチルを表し：
(ｉ)Ｚ１がＨを表す場合、Ｒは未置換フェニル、４-メチルフェニル、４-(アミノアセチル)フェニル(すなわち４-(Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)Ｐｈ)又は４-クロロフェニルを表さず；
(ｉｉ)Ｚ１がメチルを表す場合、Ｒは未置換フェニルを表さず；
(Ｂ)Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｚ１及びＺ４が全てＨを表し：
(ｉ)Ｚ２が-ＯＨ又はＣｌを表す場合、Ｒは未置換フェニルを表さず；
(ｉｉ)Ｚ２がＨを表す場合、Ｒは未置換フェニル、４-クロロフェニル、４-ニトロフェニル、４-(アミノアセチル)フェニル又は４-メチルフェニルを表さず；
(Ｃ)Ｚ４がメチルを表し、Ｚ１及びＺ２が双方ともＨを表し；
(ｉ)Ｗ２がＨを表し、Ｗ１及びＷ３が双方ともメチルを表し；又は
(ｉｉ)Ｗ２がメチルを表し、Ｗ１及びＷ３が双方ともＨを表す場合、
(双方の場合において)Ｒは２-クロロ-５-ニトロフェニルを表さず；
(Ｄ)Ｗ２、Ｚ１及びＺ２が全てＨを表し；
(ｉ)Ｗ１がＨを表し、Ｗ３がエチル又はクロロを表し、Ｚ４がメチル又はＨを表し；又は
(ｉｉ)Ｗ１及びＷ３がクロロを表し、Ｚ４がメチルを表す場合、
(双方の場合において)Ｒは未置換フェニルを表さない。
【００４８】
式Ｉの化合物及びその塩が薬学的活性を有しているけれども、このような活性を有していないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて式Ｉの化合物を形成し得る、式Ｉの化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体も存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って式Ｉの化合物の「プロドラッグ」として記述され得る。
【００４９】
「式Ｉの化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で式Ｉの化合物を形成する化合物を含める。式Ｉの化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範疇に含まれる。
【００５０】
さらに、式Ｉのある種の化合物は、薬理学的活性を有していないか又は最小であるが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、このような薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成しうる。(それらが代謝されて生じる、式Ｉの「活性」化合物の活性よりもかなり低いが、ある薬理学的活性を持ちうる化合物を含む)そのような化合物も「プロドラッグ」として記述され得る。
よって、式Ｉの化合物及びその塩は、薬理学的活性を有し、及び／又は非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物が形成されるために、有用である。
式Ｉ及びその塩の化合物は、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性を阻害するため、特に有用である。
【００５１】
式Ｉの化合物及びその塩は、プロスタグランジンＥシンターゼ活性(特に、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１))の活性を(例えば選択的に)阻害し得る、すなわち、例えば以下のテストに示されうるように、ｍＰＧＥＳ-１又はｍＰＧＥＳ-１酵素が一部を形成する錯体の作用を妨げ、及び／又はｍＰＧＥＳ-１調節効果を誘発し得るために、特に有用である。よって、式Ｉの化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の阻害が必要な症状の治療に有用であり得る。
よって、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、炎症の治療に有用であると期待される。
【００５２】
「炎症」という用語は、上で述べたもののような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害因子と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
【００５３】
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症疾患、疾病又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して、炎症痛、一般的な痛み及び／又は発熱を含む。
従って、式Ｉの化合物及びその塩は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性痛覚、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症(例えば、インフルエンザ、風邪、帯状疱疹、Ｃ型肝炎、及びＡＩＤＳ)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍(例えば乳癌、大腸癌、及び前立腺癌)、過剰プロスタグランジンＥ症候群(hyperprostaglandin E syndrome)、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠動脈心疾患、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患の治療に有用であり得る。
【００５４】
また式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩は、患者における骨減少の低減等、炎症メカニズムに関連していない効果も有している。この関連において挙げることができる症状には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。よって、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、患者における骨密度の増加、並びに罹患率の減少、及び／又は骨折の治癒にも有用であり得る。
式Ｉの化合物は、上述した症状の治癒的治療及び／又は予防的治療の双方に有効である。
【００５５】
本発明のさらなる態様では、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバー、例えばＰＧＥＳ(例えばｍＰＧＥＳ-１)、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰの阻害によって調節可能な、及び／又はそれらに伴う疾患の治療方法、及び／又はＭＡＰＥＧファミリーのメンバー、例えばＰＧＥＳ(特にｍＰＧＥＳ-１)、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰの活性の阻害が望まれる、及び／又は必要とされる疾患(例えば炎症)の治療方法であって、該方法が、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を治療的有効量、そのような症状を患っている、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
【００５６】
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、治療された患者に治療効果を付与する化合物の量を称する。効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)であっても、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は効果を感じる)であってもよい。
式Ｉの化合物は通常は経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、皮膚的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的、任意の他の非経口経路又は吸入を介して、薬学的に許容可能な投薬形態で投与されるであろう。
【００５７】
式Ｉの化合物は単独で投与されてもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の薬学的製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬学的実務に従って調製することができる。
【００５８】
本発明のさらなる態様では、よって、ここで特定される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
【００５９】
本発明は、上述したような薬学的製剤の製造方法を提供するものであり、該方法は、ここで特定される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体とを組合せることを含む。
式Ｉの化合物は、炎症の治療に有用な他の治療剤(例えば、ＮＳＡＩＤｓ及びコキシブ)と組合せてもよい。
【００６０】
本発明のさらなる態様では、
(Ａ)式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩；及び
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤；
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品が提供される。
そのような組合せ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組合せ調製品として提供され得る(製剤化)(すなわち、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と他の治療剤を含む単一製剤として提供される)。
【００６１】
よって、さらに次のものが提供される：
(１)式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤；及び
(２)(ａ)式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
【００６２】
本発明は、上述したような組合せ品を調製する方法を提供するものであり、該方法は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈液又は担体とを組合せることを含む。
「組合せる」とは、２つの成分が、互いに併用投与に適していることを意味する。
【００６３】
例えば、２つの成分を互いに「組合せ」ることにより、上述したキットのパーツを調製する方法に関して、キットのパーツの２つの成分は：
(ｉ)併用療法において、互いに併用して使用されるために、ついで一緒にされる、別個の製剤(すならち互いに独立している)として提供されてもよく；又は
(ｉｉ)併用療法において、互いに併用して使用されるために、「組合せ包装品」の別個の成分として包装され、共に提供されてもよい；
ことを含む。
【００６４】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は様々な用量で投与されてよい。経口、肺及び局所用量は、毎日体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ(ｍｇ／ｋｇ／日)〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含む。経静脈的には、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日用量で投与されてよく、又は毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。
【００６５】
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療される症状のタイプと重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例である；より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の例ももちろん有り得、それもこの発明の範囲内である。
【００６６】
式Ｉの化合物及びその塩は、それらが、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの効果的で、好ましくは選択的な阻害剤、例えばプロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)、特にミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)の阻害剤であるという利点を有する。式Ｉの化合物及びその塩は、他のＣＯＸ生成アラキドン酸代謝産物の形成を減じることなく、特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減させ、よって上述した関連する副作用が生じるおそれがない。
【００６７】
また式Ｉの化合物及びその塩は、それらが、上述した兆候又は他のものに用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物よりも効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的特性を有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス)を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
【００６８】
生物学的試験
アッセイでは、ｍＰＧＥＳ-１は、基質ＰＧＨ２がＰＧＥ２に転化される反応を触媒する。ｍＰＧＥＳ-１を大腸菌で発現させ、膜画分を、２０ｍＭのＮａＰｉ-バッファーｐＨ８．０に溶解させ、−８０℃で保存する。アッセイでは、ｍＰＧＥＳ-１を、２．５ｍＭのグルタチオンを含む０．１ＭのＫＰｉ-バッファーｐＨ７．３５に溶解させる。停止溶液は、ＦｅＣｌ２(２５ｍＭ)及びＨＣｌ(０．１５Ｍ)を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなる。アッセイを室温で９６ウェルプレートにおいて実施する。ＰＧＥ２量の分析は逆相ＨＰＬＣ(３．９×１５０ｍｍのＣ１８カラムを具備するウォーターズ(Waters)２７９５)を用いて実施する。移動相は、ＴＦＡ(０．０５６％)を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなり、ウォーターズ２４８７ＵＶ-検出器を用いて１９５ｎｍで吸光度を測定する。
次のものを順に各ウェルに添加する：
１．グルタチオンと共に、ＫＰｉ-バッファーに１００μＬのｍＰＧＥＳ-１。全タンパク質濃度：０．０２ｍｇ／ｍＬ。
２．ＤＭＳＯに１μＬの阻害剤。室温で２５分間、プレートをインキュベート。
３．４μＬの０．２５ｍＭのＰＧＨ２溶液。室温で６０秒、プレートをインキュベート。
４．１００μＬの停止溶液。
サンプル当たり１８０μＬをＨＰＬＣで分析。
【実施例】
【００６９】
本発明を次の実施例によって例証する。
実施例１
４-イソプロピル-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
(ａ)５-メチル-２-(３-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール
２-アミノ-４-メチルフェノール(１８ｍｍｏｌ、２．２２ｇ)、塩化３-ニトロベンゾイル(２０ｍｍｏｌ、３．７１ｇ)及び２５ｍＬのジオキサン(２５ｍＬ)の混合物を、１０の部分に分割し、それぞれを２１０℃で１５分、マイクロ波照射により加熱した。冷却後、混合物を、ＮａＯＨ(１Ｍの水溶液、３００ｍＬ)攪拌溶液に注いだ。黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させたところ、副題の化合物(３．０３ｇ、８４％)が提供された。
【００７０】
(ｂ)３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン
氷酢酸(７５ｍＬ)にメチル-２-(３-ニトロ-フェニル)ベンゾオキサゾール(３．０３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)が入った溶液を、室温で４時間、１０％のＰｄ-Ｃ(１２７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ)の存在下、４ａｔｍで水素化した。セライト(Celite)(登録商標)を通して混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に溶解させた。溶液をＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、シリカゲルを通して濾過し、濃縮したところ、副題の化合物(２．５６ｇ、９６％)が付与された。
【００７１】
(ｃ)４-イソプロピル-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(５６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ)及び塩化４-イソプロピルベンゾイル(６８５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ)及びトルエン(２５ｍＬ)の混合物を、還流下で１．５時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮した。固体をＥｔＯＨから再結晶化させたところ、表題の化合物が３５５ｍｇ提供された。母液を濃縮し、残留物をＥｔＯＨから再結晶化させたところ、付加的な収穫物(３５６ｍｇ)が生じた。全収量：７１１ｍｇ(７７％)。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．４(１Ｈ,ｓ)８．７５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１．６,１．６Ｈｚ)８．０３-７．８７(４Ｈ,ｍ)７．６９-７．５２(３Ｈ,ｍ)７．４４-７．３９(２Ｈ,ｍ)７．２７-７．２２(１Ｈ,ｍ)２．９８(１Ｈ,７重線,Ｊ＝６．９Ｈｚ)２．４４(３Ｈ,ｓ)１．２４(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．９Ｈｚ)。
【００７２】
実施例２
３,５-ジクロロ-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１、工程(ｂ)を参照)及び塩化３,５-ジクロロベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．７(１Ｈ,ｓ)８．７０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１．６,１．６Ｈｚ)８．０３-７．８７(５Ｈ,ｍ)７．６６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．６３-７．５５(２Ｈ,ｍ)７．２４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．６Ｈｚ)２．４３(３Ｈ,ｓ)。
【００７３】
実施例３
Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-ニトロベンズアミド
３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１、工程(ｂ)を参照)及び塩化２-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．９５(１Ｈ,ｓ)８．６９-８．６７(１Ｈ,ｍ)８．１７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．１Ｈｚ)７．９７-７．８９(２Ｈ,ｍ)７．８８-７．８３(３Ｈ,ｍ)７．６７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．６４-７．５３(２Ｈ,ｍ)７．２４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．１,１．５Ｈｚ)２．４３(３Ｈ,ｓ)。
【００７４】
実施例４
２-クロロ-５-メタンスルホニル-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
(ａ)２-クロロ-５-メタンスルホニル安息香酸
２-クロロ-５-メチルスルファニル安息香酸(１２．１ｇ、５９．５ｍｍｏｌ)をＮａＯＨ(０．５Ｍの水溶液、１５０ｍＬ)に懸濁させた。固体状のＮａＨＣＯ３(４０ｇ、４８０ｍｍｏｌ)、ついでアセトン(５０ｍＬ)を添加した。室温で５分攪拌した後、エチレンジアミン四酢酸(０．０００４Ｍの水溶液、１８０ｍＬ)にオキソン(登録商標)(４８．５ｇ)が入った溶液を添加し、混合物をさらに１時間攪拌した。水(６０ｍＬ)にＮａＨＳＯ３(３０ｇ、２８８ｍｍｏｌ)が入った溶液を、攪拌しつつ添加した。１５分後、ＨＣｌ(６Ｍの水溶液、９０ｍＬ)を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルを通して濾過した。濃縮により、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶化された固体が付与され、副題の化合物(１１．４ｇ、８２％)が生じた。
【００７５】
(ｂ)塩化２-クロロ-５-メタンスルホニルベンゾイル
ＳＯＣｌ２(１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ)、続いてＤＭＦ(２滴)を、トルエン(２０ｍＬ)に２-クロロ-５-メタンスルホニル安息香酸(２．１５ｇ、９．２ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)が入った溶液に添加した。混合物を還流にて４時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物を乾燥石油エーテルで数回洗浄したところ、さらなる精製をすることなく使用される、副題の粗化合物(２．３３ｇ、９９％)が提供された。
【００７６】
(ｃ)２-クロロ-５-メタンスルホニル-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズ-アミド
３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１、工程(ｂ)を参照)及び塩化２-クロロ-５-メタンスルホニルベンゾイル(上述した工程(ｂ)を参照)から、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．９９(１Ｈ,ｓ)８．７３-８．６８(１Ｈ,ｍ)８．２０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．２Ｈｚ)８．０４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,２．２Ｈｚ)７．９８-７．８６(２Ｈ,ｍ)７．８５-７．７８(１Ｈ,ｍ)７．６７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．６４-７．５４(２Ｈ,ｍ)７．２８-７．２０(１Ｈ,ｍ)３．３１(３Ｈ,ｓ)２．４３(３Ｈ,ｓ)。
【００７７】
実施例５
４-メタンスルホニル-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１、工程(ｂ)を参照)及び塩化４-メタンスルホニルベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．７５(１Ｈ,ｓ)８．７７-８．７３(１Ｈ,ｍ)８．２６-８．１９(２Ｈ,ｍ)８．１４-８．０６(２Ｈ,ｍ)８．０４-７．９０(２Ｈ,ｍ)７．６７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．６４-７．５４(２Ｈ,ｍ)７．２４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．１Ｈｚ)３．２９(３Ｈ,ｓ)２．４３(３Ｈ,ｓ)。
【００７８】
実施例６
４-イソプロポキシ-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１、工程(ｂ)を参照)及び塩化４-イソプロポキシベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．３３(１Ｈ,ｓ)８．７７-８．７４(１Ｈ,ｍ)８．０３-７．９４(３Ｈ,ｍ)７．９１-７．８５(１Ｈ,ｍ)７．６７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．６２-７．５０(２Ｈ,ｍ)７．２４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．１Ｈｚ)７．０９-７．００(２Ｈ,ｍ)４．７４(１Ｈ,７重線,Ｊ＝５．９Ｈｚ)２．４４(３Ｈ,ｓ)１．３０(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝５．９Ｈｚ)。
【００７９】
実施例７
３-イソプロポキシ-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１、工程(ｂ)を参照)及び塩化３-イソプロポキシベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．４４(１Ｈ,ｓ)８．７６-８．７２(１Ｈ,ｍ)８．０５-７．９６(１Ｈ,ｍ)７．９４-７．８６(１Ｈ,ｍ)７．６７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．１Ｈｚ)７．６２-７．５０(４Ｈ,ｍ)７．４９-７．３８(１Ｈ,ｍ)７．２８-７．２０(１Ｈ,ｍ)７．１９-７．１１(１Ｈ,ｍ)４．７２(１Ｈ,７重線,Ｊ＝６．２Ｈｚ)２．４３(３Ｈ,ｓ)１．３０(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．２)。
【００８０】
実施例８
６-クロロ-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ニコチンアミド
３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１、工程(ｂ)を参照)及び塩化６-クロロ-ニコチノイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．７３(１Ｈ,ｓ)８．９９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)８．７３-８．６９(１Ｈ,ｍ)８．３９(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,２．６Ｈｚ)８．０１-７．８９(２Ｈ,ｍ)７．７３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．６７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．６４-７．５４(２Ｈ,ｍ)７．２４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．５Ｈｚ)２．４３(３Ｈ,ｓ)。
【００８１】
実施例９
３,４-ジメトキシ-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１、工程(ｂ)を参照)及び塩化３,４-ジメトキシベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．３２(１Ｈ,ｓ)８．７２-８．６８(１Ｈ,ｍ)８．０６-７．９８(１Ｈ,ｍ)７．９２-７．８５(１Ｈ,ｍ)７．７１-７．６３(２Ｈ,ｍ)７．６１-７．５１(３Ｈ,ｍ)７．２８-７．２０(１Ｈ,ｍ)７．１０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)３．８５(３Ｈ,ｓ)３．８３(３Ｈ,ｓ)２．４３(３Ｈ,ｓ)。
【００８２】
実施例１０
２-クロロ-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ニコチンアミド
３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１、工程(ｂ)を参照)及び塩化２-クロロニコチノイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．９５(１Ｈ,ｓ)８．７５-８．７１(１Ｈ,ｍ)８．５７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４．８,１．９Ｈｚ)８．１５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７．６,１．９Ｈｚ)７．９９-７．９２(１Ｈ,ｍ)７．８６-７．７８(１Ｈ,ｍ)７．７０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．６６-７．５６(３Ｈ,ｍ)７．２６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．４Ｈｚ)２．４５(３Ｈ,ｓ)。
【００８３】
実施例１１
Ｎ-[３-(５-tert-ブチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-３,５-ジクロロベンズアミド
(ａ)５-tert-ブチル-２-(３-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール
２-アミノ-４-tert-ブチルフェノール及び塩化３-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ａ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)３-(５-tert-ブチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン
５-tert-ブチル-２-(３-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール(上述した工程(ａ)を参照)から、実施例１、工程(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
【００８４】
(ｃ)Ｎ-[３-(５-tert-ブチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-３,５-ジクロロベンズアミド
３-(５-tert-ブチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(上述した工程(ｂ)を参照)及び塩化３,５-ジクロロベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．７(１Ｈ,ｓ)８．７１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１．６,１．６Ｈｚ)８．０３-７．８７(５Ｈ,ｍ)７．７９-７．７７(１Ｈ,ｍ)７．６９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．５９(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．０,８．０Ｈｚ)７．４９(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,１．８Ｈｚ)１．３５(９Ｈ,ｓ)。
【００８５】
実施例１２
３,５-ジクロロ-Ｎ-[３-(５-エタンスルホニルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
(ａ)５-エタンスルホニル-２-(３-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール
２-アミノ-４-エタンスルホニルフェノール及び塩化３-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ａ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)３-(５-エチルスルホニルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン
５-エタンスルホニル-２-(３-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール(上述した工程(ａ)を参照)から、実施例１、工程(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
【００８６】
(ｃ)３,５-ジクロロ-Ｎ-[３-(５-エタンスルホニルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
３-(５-エタンスルホニルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(上述した工程(ｂ)を参照)及び塩化３,５-ジクロロベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．７(１Ｈ,ｓ)８．７７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１．６,１．６Ｈｚ)８．３２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１．６Ｈｚ)８．１２-７．９７(６Ｈ,ｍ)７．９４-７．８９(１Ｈ,ｍ)７．６４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．０,８．０Ｈｚ)３．３８(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７．４Ｈｚ)１．１２(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ)。
【００８７】
実施例１３
３,５-ジクロロ-Ｎ-[３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
(ａ)５-クロロ-２-(３-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール
２-アミノ-４-クロロフェノール及び塩化３-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ａ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン
５-クロロ-２-(３-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール(上述した工程(ａ)を参照)から、実施例１、工程(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
【００８８】
(ｃ)３,５-ジクロロ-Ｎ-[３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(上述した工程(ｂ)を参照)及び塩化３,５-ジクロロベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．６(１Ｈ,ｓ)８．７１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１．６,１．６Ｈｚ)８．０２-７．８５(６Ｈ,ｍ)７．８３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ)７．５９(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．０,８．０Ｈｚ)７．４９(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．０Ｈｚ)。
【００８９】
実施例１４
３,５-ジクロロ-Ｎ-{３-[６-(１,１-ジメチルプロピル)ベンゾオキサゾール-２-イル]フェニル}ベンズアミド
(ａ)６-(１,１-ジメチルプロピル)-２-(３-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール
２-アミノ-５-(１,１-ジメチルプロピル)フェノール及び塩化３-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ａ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)３-[６-(１,１-ジメチルプロピル)ベンゾオキサゾール-２-イル]フェニルアミン
６-(１,１-ジメチルプロピル)-２-(３-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール(上述した工程(ａ)を参照)から、実施例１、工程(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
【００９０】
(ｃ)３,５-ジクロロ-Ｎ-{３-[６-(１,１-ジメチルプロピル)ベンゾオキサゾール-２-イル]フェニル}ベンズアミド
３-[６-(１,１-ジメチルプロピル)ベンゾオキサゾール-２-イル]フェニルアミン(上述した工程(ｂ)を参照)及び塩化３,５-ジクロロベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．６４(１Ｈ,ｓ)８．７０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１．６,１．６Ｈｚ)８．０２-７．９６(３Ｈ,ｍ)７．９４-７．８９(１Ｈ,ｍ)７．８５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２．０,２．０Ｈｚ)７．７２-７．７１(１Ｈ,ｍ)７．６７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ)７．５８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．０,８．０Ｈｚ)７．４０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,１．８Ｈｚ)１．６６(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７．４Ｈｚ)１．３０(６Ｈ,ｓ)０．６１(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ)。
【００９１】
実施例１５
２-クロロ-Ｎ-(４-クロロ-３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル)-５-ニトロベンズアミド
(ａ)４-クロロ-３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン
２-アミノ-４-クロロフェノール及び塩化２-クロロ-５-ニトロベンゾイルから、ついでニトロ基の還元により、実施例１、工程(ａ)及び(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)２-クロロ-Ｎ-(４-クロロ-３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル)-５-ニトロベンズアミド
４-クロロ-３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(上述した工程(ａ)を参照)及び塩化２-クロロ-５-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
６００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １１．１０(１Ｈ,ｓ)８．６６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)８．５４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．８Ｈｚ)８．３４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．８Ｈｚ)８．００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．１Ｈｚ)７．９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ)７．８８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ)７．８６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．６Ｈｚ)７．７２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ)７．５２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．１Ｈｚ)。
【００９２】
実施例１６
Ｎ-(４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル)ピラジン-２-カルボキシアミド
(ａ)２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール
２-アミノ-４-メチルフェノール及び塩化２-クロロ-５-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ａ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン
ＥｔＯＨ(６０ｍＬ)に２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール(３．２７ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)が入った攪拌懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液、２５ｍＬ)及びＦｅパウダー(３．６２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ)を添加した。還流にて３０分加熱した後、混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した。ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)を添加し、混合物をＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)及びＮａＣｌ(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。濃縮し、クロマトグラフィーにより精製したところ、表題の化合物(２．１４ｇｍｇ、７３％)が付与された。
【００９３】
(ｃ)Ｎ-(４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル)ピラジン-２-カルボキシアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(上述した工程(ｂ)を参照)及び塩化ピラジン-２-カルボニルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １１．１７(１Ｈ,ｓ)９．３１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１．４Ｈｚ)８．９４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)８．８８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)８．８２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２．４,１．６Ｈｚ)８．１０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．６Ｈｚ)７．７２-７．６７(３Ｈ,ｍ)７．３２-７．２７(１Ｈ,ｍ)２．４５(３Ｈ,ｓ)。
【００９４】
実施例１７
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチルベンズアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１６、工程(ｂ)を参照)及び塩化２-トリフルオロメチルベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．９６(１Ｈ,ｓ)８．６４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．４Ｈｚ)７．８８-７．６５(８Ｈ,ｍ)７．２８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．２Ｈｚ)２．４４(３Ｈ,ｓ)。
【００９５】
実施例１８
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-ニトロベンズアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１６、工程(ｂ)を参照)及び塩化２-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １１．０５(１Ｈ,ｓ)８．６０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．４Ｈｚ)８．１７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ)７．９３-７．６７(７Ｈ,ｍ)７．２９(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．２Ｈｚ)２．４４(３Ｈ,ｓ)。
【００９６】
実施例１９
２-クロロ-Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ニコチンアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１６、工程(ｂ)を参照)及び塩化２-クロロニコチノイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １１．０５(１Ｈ,ｓ)８．６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．５Ｈｚ)８．５７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４．８,１．９Ｈｚ)８．１６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７．６,１．９Ｈｚ)７．８７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．６Ｈｚ)７．７５-７．６７(３Ｈ,ｍ)７．６０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７．６,４．８Ｈｚ)７．３０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．２,１．４Ｈｚ)２．４７(３Ｈ,ｓ)。
【００９７】
実施例２０
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメトキシベンズアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１６、工程(ｂ)を参照)及び塩化２-トリフルオロメトキシベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．８９(１Ｈ,ｓ)８．６４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．４Ｈｚ)７．８７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．６Ｈｚ)７．７８-７．６３(５Ｈ,ｍ)７．５８-７．４９(２Ｈ,ｍ)７．２８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．４Ｈｚ)２．４４(３Ｈ,ｓ)。
【００９８】
実施例２１
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トルアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１６、工程(ｂ)を参照)及び塩化２-トルオイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．６７(１Ｈ,ｓ)８．７０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)７．８９(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．６Ｈｚ)７．７２-７．６４(３Ｈ,ｍ)７．５３-７．２６(５Ｈ,ｍ)２．４４(３Ｈ,ｓ)２．３９(３Ｈ,ｓ)。
【００９９】
実施例２２
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-アニソイルアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１６、工程(ｂ)を参照)及び塩化２-アニソイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．４７(１Ｈ,ｓ)８．６７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)７．９０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．６Ｈｚ)７．７２-７．５９(４Ｈ,ｍ)７．５５-７．４６(１Ｈ,ｍ)７．２８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．６,１．６Ｈｚ)７．１７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．０６(１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝７．４,７．４,０．８Ｈｚ)３．８８(３Ｈ,ｓ)２．４５(３Ｈ,ｓ)。
【０１００】
実施例２３
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-フルオロベンズアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１６、工程(ｂ)を参照)及び塩化２-フルオロベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．８０(１Ｈ,ｓ)８．６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)７．９０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．６Ｈｚ)７．７４-７．５４(５Ｈ,ｍ)７．４１-７．２６(３Ｈ,ｍ)２．４４(３Ｈ,ｓ)。
【０１０１】
実施例２４
２-クロロ-Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１６、工程(ｂ)を参照)及び塩化２-クロロベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．９４(１Ｈ,ｓ)８．７０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．４Ｈｚ)７．９０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．４Ｈｚ)７．７６-７．４６(７Ｈ,ｍ)７．３２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．６,１．６Ｈｚ)２．４８(３Ｈ,ｓ)。
【０１０２】
実施例２５
２-クロロ-Ｎ-[４-メチル-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ニコチンアミド
(ａ)４-メチル-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン
２-アミノ-４-メチルフェノール及び塩化２-メチル-５-ニトロベンゾイルから、ついでニトロ基の還元により、実施例１、工程(ａ)及び(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
【０１０３】
(ｂ)２-クロロ-Ｎ-[４-メチル-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ニコチンアミド
４-メチル-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(上述した工程(ａ)を参照)及び塩化２-クロロニコチノイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．８５(１Ｈ,ｓ)８．６１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．２Ｈｚ)８．５６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４．８,１．８Ｈｚ)８．１４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７．６,１．８Ｈｚ)７．７５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,２．２Ｈｚ)７．６９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．６６-７．６３(１Ｈ,ｍ)７．５９(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７．６,４．８Ｈｚ)７．４５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．２７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．２Ｈｚ)２．７３(３Ｈ,ｓ)２．４６(３Ｈ,ｓ)。
【０１０４】
実施例２６
４-アミノ-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
(ａ)２-(３-ブロモフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール
２-アミノ-４-メチルフェノール及び塩化３-ブロモベンゾイルから、実施例１、工程(ａ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)４-アミノ-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
２-(３-ブロモフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール(１４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)、ＣｕＩ(１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン(２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ)、４-アミノベンズアミド(６８．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)及びトルエン(２ｍＬ)の混合物を、１１０℃で４８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(７０ｍＬ)で希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残留物をＤＭＦから再結晶化させたところ、表題の化合物(１１０ｍｇ、６５％)が提供された。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．０２(１Ｈ,ｓ)８．７５-８．７０(１Ｈ,ｍ)８．０２-７．９４(１Ｈ,ｍ)７．８７-７．８０(１Ｈ,ｍ)７．８０-７．８２(２Ｈ,ｍ)７．６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．６１-７．５７(１Ｈ,ｍ)７．５７-７．４６(１Ｈ,ｍ)７．２３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．１Ｈｚ)６．６５-６．５６(２Ｈ,ｍ)５．８０(２Ｈ,ｓ)２．４３(３Ｈ,ｓ)。
【０１０５】
実施例２７
３-アミノ-４-メチル-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
２-(３-ブロモフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール(実施例２６、工程(ａ)を参照)及び３-アミノ-４-メチルベンズアミドから、実施例２６、工程(ｂ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．２７(１Ｈ,ｓ)８．７５-８．７１(１Ｈ,ｍ)８．０１-７．９４(１Ｈ,ｍ)７．９０-７．８３(１Ｈ,ｍ)７．６６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．６２-７．５８(１Ｈ,ｍ)７．５４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．１,８．１Ｈｚ)７．２７-７．１７(２Ｈ,ｍ)７．１２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７．７,１．８Ｈｚ)７．０５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．７Ｈｚ)５．０９(２Ｈ,ｓ)２．４３(３Ｈ,ｓ)２．１１(３Ｈ,ｓ)。
【０１０６】
実施例２８
Ｎ-[４-イソプロポキシ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメトキシベンズ-アミド
(ａ)４-ブロモ-２-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェノール
２５ｍＬの１,４-ジオキサンに２-アミノ-４-メチルフェノール(１８ｍｍｏｌ、２．２２ｇ)及び塩化５-ブロモ-２-ヒドロキシ-ベンゾイル(２０ｍｍｏｌ、４．６９ｇ)の混合物が入ったものを、１０のマイクロ波処理用バイアルに配し、それぞれの封鎖された反応管を、２１０℃で１５分、マイクロ波処理した。冷却後、反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。組合せた濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(３．９１ｇ、７２％)が付与された。
【０１０７】
(ｂ)２-(５-ブロモ-２-イソプロポキシフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール
以下の一般的手順に従い、４-ブロモ-２-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)-フェノール(上述した工程(ａ)を参照)及び２-ブロモプロパンから、副題の化合物を調製した。例えば、乾燥ＤＭＦに４-ブロモ-２-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェノール(上述した工程(ａ)を参照)が入った溶液を、ＤＭＦに７５％のＮａＨ(使用前に乾燥Ｅｔ２Ｏで２回洗浄)が入った懸濁液に、０℃で徐々に添加してよい。ついでＤＭＦに２-ブロモプロパンを添加してすぐ、反応混合物を、０℃で、例えば３０分攪拌してよい。室温で、例えば２４時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、(例えばＭｅＯｔＢｕを用いて)抽出してもよい。ついで、組合せた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させてよい。次に、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーで精製すると、副題の化合物が提供され得る。
【０１０８】
(ｃ)２-(５-ヨード-２-イソプロポキシフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール
以下の一般的手順に従い、２-(５-ブロモ-２-イソプロポキシフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール(上述した工程(ｂ)を参照)から、副題の化合物を調製した。例えば、オーブン乾燥されたＡＣＥ(登録商標)圧力管に、２-(５-ブロモ-２-イソプロポキシフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール(上述した工程(ｂ)を参照)、ＣｕＩ及びＮａＩを充填してよい。ついで反応管をアルゴンでパージし、次に１,４-ジオキサン、続いてＮ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタンを添加してよい。ついで、反応混合物を１３０℃で１８時間加熱してよい。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した。減圧下で溶媒を除去し、クロマトグラフィーにかけたところ、副題の化合物(７０２ｍｇ、７６％)が提供された。
【０１０９】
(ｄ)Ｎ-[４-イソプロポキシ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド
以下の一般的手順に従い、２-(５-ヨード-２-イソプロポキシフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール(上述した工程(ｃ)を参照)及び２-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドから、表題の化合物を調製した。例えば、２-(５-ヨード-２-イソプロポキシフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン、２-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド及びトルエンの混合物を、１１０℃で４８時間加熱してよい。ついで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮してよい。ついで、残留物をＤＭＦから再結晶化させると、表題の化合物が提供され得る。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ)δ  ８．２７(１Ｈ,ｓ)８．１６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．７Ｈｚ)８．１０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７．６,１．９Ｈｚ)７．９４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９．０,２．７Ｈｚ)７．６３-７．５２(２Ｈ,ｍ)７．５１-７．４１(２Ｈ,ｍ)７．４０-７．３３(１Ｈ,ｍ)７．２０-７．０９(２Ｈ,ｍ)４．６１(１Ｈ,７重線,Ｊ＝６．０Ｈｚ)２．４９(３Ｈ,ｓ)１．４２(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０１１０】
実施例２９
２-アミノ-５-クロロ-Ｎ-[４-メトキシ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)-フェニル]ベンズアミド
２-(５-ヨード-２-メトキシフェニル)-５-メチル-ベンゾオキサゾール(実施例２８、工程(ｃ)を参照)及び２-アミノ-５-クロロベンズアミドから、実施例２８、工程(ｄ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ)δ  ８．２１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．７Ｈｚ)７．８４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９．１,２．７Ｈｚ)７．８０(１Ｈ,ｓ)７．６０-７．５６(１Ｈ,ｍ)７．５０-７．４３(２Ｈ,ｍ)７．２１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．７,２．２Ｈｚ)７．１８-７．１３(１Ｈ,ｍ)７．０９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９．１Ｈｚ)６．６７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ)５．５３(２Ｈ,ｓ)４．０３(３Ｈ,ｓ)２．４８(３Ｈ,ｓ)。
【０１１１】
実施例３０
Ｎ-[４-ヒドロキシ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチルベンズアミド
(ａ)２-(２-ベンジルオキシ-５-ブロモフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール
４-ブロモ-２-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェノール(実施例２８、工程(ａ)を参照)及びクロロメチルベンゼンから、実施例２８、工程(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)２-(２-ベンジルオキシ-５-ヨードフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール
２-(２-ベンジルオキシ-５-ブロモフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール(上述した工程(ａ)を参照)から、実施例２８、工程(ｃ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｃ)Ｎ-[４-ベンジルオキシ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-ヒドロキシベンズアミド
２-(２-ベンジルオキシ-５-ヨードフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール(上述した工程(ｂ)を参照)及び２-トリフルオロメチルベンズアミドから、実施例２８、工程(ｄ)に従い、副題の化合物を調製した。
【０１１２】
(ｄ)Ｎ-[４-ヒドロキシ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチルベンズ-アミド
ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)及びＥｔＯＨ(１０ｍＬ)に、Ｎ-[４-ベンジルオキシ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-ヒドロキシベンズアミド(２７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ；上述した工程(ｃ)を参照)が入った溶液を、室温で２時間、１０％のＰｄ-Ｃ(１４０ｍｇ)の存在下で水素化した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した。減圧下で溶媒を除去し、クロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＨから再結晶化させたところ、表題の化合物(１４０ｍｇ、６３％)が提供された。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １１．１４(１Ｈ,ｓ)１０．６６(１Ｈ,ｓ)８．６０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．５Ｈｚ)７．９２-７．６０(７Ｈ,ｍ)７．３１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．６,１．２Ｈｚ)７．１４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ)２．４６(３Ｈ,ｓ)。
【０１１３】
実施例３１
Ｎ-[４-イソプロポキシ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチルベンズ-アミド
２-(５-ヨード-２-イソプロポキシフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール(実施例２８、工程(ｃ)を参照)及び２-トリフルオロメチルベンズアミドから、実施例２８、工程(ｄ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．６６(１Ｈ,ｓ)８．４７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)７．９０-７．５９(７Ｈ,ｍ)７．２９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ)７．２４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．５,１．６Ｈｚ)４．６８(１Ｈ,７重線,Ｊ＝６．０Ｈｚ)２．４５(３Ｈ,ｓ)１．３３(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０１１４】
実施例３２
Ｎ-[４-シクロペンチルオキシ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチルベンズ-アミド
(ａ)２-(５-ブロモ-２-シクロペンチルオキシフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール
４-ブロモ-２-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェノール(実施例２８、工程(ａ)を参照)及びブロモシクロペンタンから、実施例２８、工程(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)２-(２-シクロペンチルオキシ-５-ヨードフェニル)-５-メチル-ベンゾオキサゾール
２-(５-ブロモ-２-シクロペンチルオキシフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール(上述した工程(ａ)を参照)から、実施例２８、工程(ｃ)に従い、副題の化合物を調製した。
【０１１５】
(ｃ)Ｎ-[４-シクロペンチルオキシ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチル-ベンズアミド
２-(２-シクロペンチルオキシ-５-ヨードフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール(上述した工程(ｂ)を参照)及び２-トリフルオロメチルベンズアミドから、実施例２８、工程(ｄ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．６４(１Ｈ,ｓ)８．４７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)７．９０-７．６７(５Ｈ,ｍ)７．６４-７．５８(２Ｈ,ｍ)７．２９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ)７．２３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．６,１．５Ｈｚ)５．０４-４．９５(１Ｈ,ｍ)２．４５(３Ｈ,ｓ)１．９５-１．５１(８Ｈ,ｍ)。
【０１１６】
実施例３３
Ｎ-[３-(５-ブロモベンゾオキサゾール-２-イル)-４-クロロフェニル]-２,５-ジクロロベンズアミド
(ａ)５-ブロモ-２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール
２-アミノ-４-ブロモフェノール及び塩化２-クロロ-５-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ａ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)３-(５-ブロモベンゾオキサゾール-２-イル)-４-クロロフェニルアミン
５-ブロモ-２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール(上述した工程(ａ)を参照)から、以下の実施例３４、工程(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
【０１１７】
(ｃ)Ｎ-[３-(５-ブロモベンゾオキサゾール-２-イル)-４-クロロフェニル]-２,５-ジクロロベンズアミド
３-(５-ブロモベンゾオキサゾール-２-イル)-４-クロロフェニルアミン(上述した工程(ｂ)を参照)及び塩化２,５-ジクロロベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １１．０１(１Ｈ,ｓ)８．７０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．５Ｈｚ)８．１７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１．９Ｈｚ)７．８８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．６Ｈｚ)７．８６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ)７．８３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１．６Ｈｚ)７．７３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ)７．６６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．６,１．９Ｈｚ)７．６４-７．５８(２Ｈ,ｍ)。
【０１１８】
実施例３４
２-アミノ-Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
(ａ)２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール
２-アミノ-４-メチルフェノール及び塩化２-クロロ-５-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ａ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン
ＥｔＯＨ(６０ｍＬ)に２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール(３．２７ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)が入った攪拌懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液、２５ｍＬ)及びＦｅパウダー(３．６２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ)を添加した。還流で３０分加熱した後、混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した。ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)を添加し、混合物をＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)及びＮａＣｌ(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物(２．１４ｇｍｇ、７３％)が提供された。
【０１１９】
(ｃ)Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-ニトロベンズアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(上述した工程(ｂ)を参照)及び塩化２-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｄ)２-アミノ-Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-ニトロベンズアミド(上述した工程(ｃ)を参照)から、ニトロ基の還元により、上述した工程(ｂ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．３３(１Ｈ,ｓ)８．６７-８．６４(１Ｈ,ｍ)７．９５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．６Ｈｚ)７．７２-７．６２(４Ｈ,ｍ)７．３１-７．１７(２Ｈ,ｍ)６．７５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)６．６３-６．５５(１Ｈ,ｍ)６．４１(２Ｈ,ｂ.ｓ)２．４５(３Ｈ,ｓ)。
【０１２０】
実施例３５
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例３４、工程(ｂ)を参照)及び塩化ベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．６０(１Ｈ,ｓ)８．７０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)８．０４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．６Ｈｚ)８．０１-７．９６(２Ｈ,ｍ)７．７２-７．６５(３Ｈ,ｍ)７．６１-７．４９(３Ｈ,ｍ)７．２８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．６Ｈｚ)２．４５(３Ｈ,ｓ)。
【０１２１】
実施例３６
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-４-メトキシベンズアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例３４、工程(ｂ)を参照)及び塩化４-メトキシベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．４３(１Ｈ,ｓ)８．６８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)８．０６-７．９５(３Ｈ,ｍ)７．７１-７．６３(３Ｈ,ｍ)７．３１-７．２６(１Ｈ,ｍ)７．１０-７．０３(２Ｈ,ｍ)３．８３(３Ｈ,ｓ)２．４５(３Ｈ,ｓ)。
【０１２２】
実施例３７
４-クロロ-Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
４-クロロ-３-(５-メチル-ベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例３４、工程(ｂ)を参照)及び塩化４-クロロベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．６４(１Ｈ,ｓ)８．６７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)８．０５-７．９８(３Ｈ,ｍ)７．７１-７．５８(５Ｈ,ｍ)７．２８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．６Ｈｚ)２．４４(３Ｈ,ｓ)。
【０１２３】
実施例３８
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-４-メチルベンズアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例３４、工程(ｂ)を参照)及び塩化４-メチルベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．５(１Ｈ,ｓ)８．６９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)８．０４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．６Ｈｚ)７．９４-７．８８(２Ｈ,ｍ)７．７１-７．６３(３Ｈ,ｍ)７．３６-７．２６(３Ｈ,ｍ)２．４４(３Ｈ,ｓ)２．３７(３Ｈ,ｓ)。
【０１２４】
実施例３９
３,４-ジクロロ-Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例３４、工程(ｂ)を参照)及び塩化３,４-ジクロロベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．７(１Ｈ,ｓ)８．６４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)８．２５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ)８．０３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．６Ｈｚ)７．９６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,２．０Ｈｚ)７．８２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．７１-７．６５(３Ｈ,ｍ)７．２８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．４Ｈｚ)２．４４(３Ｈ,ｓ)。
【０１２５】
実施例４０
Ｎ-[４-ジメチルアミノ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)-フェニル]-２-トリフルオロメチル-ベンズアミド
(ａ)ジメチル-[２-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)-４-ニトロフェニル]アミン
オーブン乾燥されたＡＣＥ(登録商標)圧力管に、２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール(７９０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ；実施例３４、工程(ａ)を参照)、ＣｕＣｌ(４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ)及び銅パウダー(４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ)を充填した。液状Ｎ,Ｎ-ジメチルアミン(１５ｍＬ)を添加し、反応混合物を６０℃で４８時間加熱した。−４０℃まで冷却した後、圧力管を開け、液状Ｎ,Ｎ-ジメチルアミンを放置して蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。無機物質を濾過し、減圧下で溶媒を除去したところ、さらなる精製をすることなく次の工程に使用される、副題の粗化合物(８９７ｍｇ)が提供された。
【０１２６】
(ｂ)Ｎ',Ｎ'-ジメチル-２-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)-ベンゼン-１,４-ジアミン塩酸塩
氷ＡｃＯＨ(５０ｍＬ)にジメチル-[２-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)-４-ニトロフェニル]アミン(８９７ｍｇ、３ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)が入った溶液を、１０％のＰｄ-炭(３４４ｍｇ；３．２３ｍｍｏｌ)の存在下、周囲温度、４ａｔｍのＨ２圧にて２．５時間、攪拌した。セライト反応を通して濾過した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した後、残留物を乾燥ジエチルエーテルに溶解させ、ガス状のＨＣｌで処理した後、塩酸塩として生成物を沈殿させたところ、５００ｍｇ(５５％)の副題の化合物が提供された。
【０１２７】
(ｃ)Ｎ-[４-ジメチルアミノ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチル-ベンズアミド
乾燥ＴＨＦ(２０ｍＬ)に、Ｎ',Ｎ'-ジメチル-２-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)-ベンゼン-１,４-ジアミン塩酸塩(２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ；上述した工程(ｂ)を参照)、塩化２-トリフルオロメチルベンゾイル(２３２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(２１５μＬ、２．９６ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、還流下にて２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製し、ついでＥｔＯＡｃ-ヘキサンから再結晶化させたところ、表題の化合物(５６ｍｇ、１４％)が付与された。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．６(１Ｈ,ｓ)８．２７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．５Ｈｚ)７．８６-７．５９(７Ｈ,ｍ)７．２３-７．１８(１Ｈ,ｍ)７．１４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ)２．６６(６Ｈ,ｓ)２．４３(３Ｈ,ｓ)。
【０１２８】
実施例４１
Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)-４-ピロリジン-１-イル-フェニル]-２-トリフルオロメチル-ベンズアミド
(ａ)５-メチル-２-(５-ニトロ-２-ピロリジン-１-イル-フェニル)ベンゾオキサゾール
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例３４、工程(ｂ))及びピロリジンから、実施例４０、工程(ａ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)-４-ピロリジン-１-イル-フェニルアミン塩酸塩
５-メチル-２-(５-ニトロ-２-ピロリジン-１-イル-フェニル)ベンゾオキサゾール(上述した工程(ａ)を参照)から、実施例４０、工程(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
【０１２９】
(ｃ)Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)-４-ピロリジン-１-イル-フェニル]２-トリフルオロメチル-ベンズアミド
３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)-４-ピロリジン-１-イル-フェニルアミン塩酸塩(上述した工程(ｂ)を参照)及び塩化２-トリフルオロメチルベンゾイルから、実施例４０、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．４(１Ｈ,ｓ)８．０４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)７．８５-７．５６(７Ｈ,ｍ)７．２０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．４Ｈｚ)６．９４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ)３．０６-２．９９(４Ｈ,ｍ)２．４３(３Ｈ,ｓ)１．８２-１．７６(４Ｈ,ｍ)。
【０１３０】
実施例４２
Ｎ-[３-(５-tert-ブチルベンゾオキサゾール-２-イル)-４-クロロフェニル]-２-トリフルオロメチルベンズアミド
(ａ)５-tert-ブチル-２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール
２-アミノ-４-tert-ブチルフェノール及び塩化２-クロロ-５-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ａ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)３-(５-tert-ブチルベンゾオキサゾール-２-イル)-４-クロロ-フェニルアミン
５-tert-ブチル-２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール(上述した工程(ａ)を参照)から、実施例３４、工程(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
【０１３１】
(ｃ)Ｎ-[３-(５-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-２-イル)-４-クロロフェニル]-２-トリフルオロメチルベンズ-アミド
３-(５-tert-ブチルベンゾオキサゾール-２-イル)-４-クロロフェニルアミン(上述した工程(ｂ)を参照)及び塩化２-トリフルオロメチルベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １１．０(１Ｈ,ｓ)８．６７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．４Ｈｚ)７．８８-７．６６(８Ｈ,ｍ)７．５６-７．５１(１Ｈ,ｍ)１．３５(９Ｈ,ｓ)。
【０１３２】
実施例４３
Ｎ-[４-クロロ-３-(４-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチルベンズアミド
(ａ)２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)-４-メチルベンゾオキサゾール
２-アミノ-３-メチルフェノール及び塩化２-クロロ-５-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ａ)に従い、表題の化合物を調製した。
(ｂ)４-クロロ-３-(４-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン
２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)-４-メチルベンゾオキサゾール(上述した工程(ａ)を参照)から、実施例３４、工程(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
【０１３３】
(ｃ)Ｎ-[４-クロロ-３-(４-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチルベンズアミド
４-クロロ-３-(４-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)-フェニルアミン(上述した工程(ｂ)を参照)及び塩化２-トリフルオロメチルベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．９８(１Ｈ,ｓ)８．６０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)７．９２-７．５８(７Ｈ,ｍ)７．３９-７．３２(１Ｈ,ｍ)７．２８-７．２２(１Ｈ,ｍ)２．５９(３Ｈ,ｓ)。
【０１３４】
実施例４４
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチルベンズアミド
(ａ)５-クロロ-２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール
２-アミノ-４-クロロフェノール及び塩化２-クロロ-５-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ａ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)４-クロロ-３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン
５-クロロ-２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール(上述した工程(ａ)を参照)から、実施例３４、工程(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
【０１３５】
(ｃ)Ｎ-[４-クロロ-３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチルベンズアミド
４-クロロ-３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)-フェニルアミン(上述した工程(ｂ)を参照)及び塩化２-トリフルオロメチルベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．９９(１Ｈ,ｓ)８．６９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)８．０１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１．８Ｈｚ)７．９３-７．６６(７Ｈ,ｍ)７．５２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．２Ｈｚ)。
【０１３６】
実施例４５
Ｎ-[４-クロロ-３-(６-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチルベンズアミド
(ａ)６-クロロ-２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール
２-アミノ-５-クロロフェノール及び塩化２-クロロ-５-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ａ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)４-クロロ-３-(６-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン
６-クロロ-２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール(上述した工程(ａ)を参照)から、実施例３４、工程(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
【０１３７】
(ｃ)Ｎ-[４-クロロ-３-(６-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチルベンズアミド
４-クロロ-３-(６-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(上述した工程(ｂ)を参照)及び塩化２-トリフルオロメチルベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．９９(１Ｈ,ｓ)８．６６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)８．０７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ)７．９３-７．６７(７Ｈ,ｍ)７．５０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．６,２．０Ｈｚ)。
【０１３８】
実施例４６
Ｎ-[４-フルオロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメトキシベンズアミド
(ａ)２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール
２-アミノ-４-メチルフェノール及び塩化５-ブロモ-２-フルオロベンゾイルから、実施例２８、工程(ａ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)Ｎ-[４-フルオロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメトキシベンズ-アミド
２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-メチルベンゾオキサゾール(上述した工程(ａ)を参照)及び２-トリフルオロメトキシベンズアミドから、実施例２８、工程(ｄ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．７１(１Ｈ,ｓ)８．７１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６．５,２．６Ｈｚ)７．９０-７．８１(１Ｈ,ｍ)７．７９-７．６２(４Ｈ,ｍ)７．５９-７．２２(３Ｈ,ｍ)７．２７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．５,１．２Ｈｚ)２．４４(３Ｈ,ｓ)。
【０１３９】
実施例４７
Ｎ-[４-クロロ-３-(４-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチルベンズアミド
(ａ)Ｎ-(２-メトキシフェニル)-２,２-ジメチルプロピオンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２(７０ｍＬ)に２-メトキシフェニルアミン(７ｇ、５４ｍｍｏｌ)が入った冷却(０℃)溶液に、トリエチルアミン(１０ｍＬ、７１ｍｍｏｌ)及び塩化２,２-ジメチルプロピオニル(８．８ｍＬ、７１ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を周囲温度で２時間攪拌し、水(２００ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた有機抽出物を１ＭのＨＣｌ水、ついでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ-石油エーテルから再結晶化させたところ、副題の化合物(１５ｇ、８９％)が提供された。
【０１４０】
(ｂ)Ｎ-(２-クロロ-６-メトキシフェニル)-２,２-ジメチルプロピオンアミド
アルゴン雰囲気下、Ｅｔ２ＯにＮ-(２-メトキシフェニル)-２,２-ジメチルプロピオンアミド(５．１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)が入った冷却(−１５℃)溶液に、ＴＭＥＤＡ(３．７ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ)、ついでヘキサン(９．８ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ)にｎ-ＢｕＬｉが入った２．５Ｍ溶液を添加した。−１５℃で２時間攪拌した後、反応物を−３０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ(３０ｍＬ)にＣ２Ｃｌ６(８．１５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ)が入った溶液を添加した。混合物を放置して周囲温度まで温め、１ＭのＨＣｌ(１００ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮し、クロマトグラフィーにより精製したところ、副題の化合物(２．４４ｇ、４１％)が提供された。
【０１４１】
(ｃ)２-クロロ-６-メトキシフェニルアミン
Ｎ-(２-クロロ-６-メトキシフェニル)-２,２-ジメチルプロピオンアミド(３．８９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ；上述した工程(ｂ)を参照)、ＡｃＯＨ(４０ｍＬ)及び濃ＨＣｌ水(２０ｍＬ)の混合物を、７５℃で７２時間加熱し、ついで冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ水で中和させた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。クロマトグラフィーにより精製し、ついで蒸留した(沸点：０．２５ｍｂａｒで１４０℃)ところ、副題の化合物(２．２４ｇ、８８％)が提供された。
【０１４２】
(ｄ)２-アミノ-３-クロロフェノール
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)に２-クロロ-６-メトキシフェニルアミン(２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ)が入った冷却(０℃)溶液に、適切なＢＢｒ３(１４．８ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ)を滴下し、混合物を０℃で２０分、ついで周囲温度で２０分攪拌した。−３０℃まで冷却し、反応をＭｅＯＨ(２０ｍＬ)を用いてクエンチし、水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮し、ＥｔＯＡｃ-石油エーテルから再結晶化させたところ、副題の化合物(１．４２ｇ、７８％)が提供された。
【０１４３】
(ｅ)４-クロロ-２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール
２-アミノ-３-クロロフェノール(上述した工程(ｄ)を参照)及び塩化２-クロロ-５-ニトロベンゾイルから、実施例１、工程(ａ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｆ)４-クロロ-３-(４-クロロ-ベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン
４-クロロ-２-(２-クロロ-５-ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール(上述した工程(ｅ)を参照)から、実施例３４、工程(ｂ)に従い、表題の化合物を調製した。
【０１４４】
(ｇ)Ｎ-[４-クロロ-３-(４-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-トリフルオロメチルベンズアミド
４-クロロ-３-(４-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(上述した工程(ｆ)を参照)及び塩化２-トリフルオロメチルベンゾイルから、実施例１、工程(ｃ)に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １１．００(１Ｈ,ｓ)８．６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)７．９０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．６Ｈｚ)７．８７-７．７２(５Ｈ,ｍ)７．７１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ)７．５６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７．８,１．４Ｈｚ)７．４８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７．８,７．８Ｈｚ)。
【０１４５】
実施例４８
Ｎ-[３-(５-ブロモベンゾオキサゾール-２-イル)-４-クロロフェニル]-２,５-ジクロロベンゼンスルホン-アミド
乾燥ピリジン(１５ｍＬ)に、３-(５-ブロモベンゾオキサゾール-２-イル)-４-クロロフェニルアミン(３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；実施例２８、工程(ｄ)を参照)が入った冷却溶液に、塩化２,５-ジクロロベンゼンスルホニル(３２２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ)を添加した。室温で４時間攪拌した後、混合物を水(５０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物(４００ｍｇ、７０％)が提供された。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １１．３６(１Ｈ,ｓ)８．１４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１．９Ｈｚ)８．１１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．２Ｈｚ)７．９１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．６Ｈｚ)７．８３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ)７．７７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．５,２．２Ｈｚ)７．７１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ)７．６５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．７,１．９Ｈｚ)７．６３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ)７．３６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．６Ｈｚ)。
【０１４６】
実施例４９
３,５-ジクロロ-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例１、工程(ｂ)を参照)及び塩化３,５-ジクロロベンゼンスルホニルから、実施例４８に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １０．８(１Ｈ,ｓ)７．９５-７．８６(３Ｈ,ｍ)７．７５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ)７．６４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ)７．５９-７．５８(１Ｈ,ｍ)７．５１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．０,８．０Ｈｚ)７．３４(１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝８．０,２．２,１．２Ｈｚ)７．２３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．４,１．２Ｈｚ)２．４２(３Ｈ,ｓ)。
【０１４７】
実施例５０
３-クロロ-Ｎ-[４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-メチルベンゼン-スルホンアミド
４-クロロ-３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニルアミン(実施例３４、工程(ｂ)を参照)及び塩化３-クロロ-２-メチルベンゼンスルホニルから、実施例４８に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ  １１．１０(１Ｈ,ｓ)７．９３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．０,１．２Ｈｚ)７．８６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．８Ｈｚ)７．７５-７．６４(３Ｈ,ｍ)７．５６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ)７．４２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．０,８．０Ｈｚ)７．３０-７．２４(２Ｈ,ｍ)２．６５(３Ｈ,ｓ)２．４３(３Ｈ,ｓ)。
【０１４８】
実施例５１
次の化合物を、上述した生物学的試験でテストしたところ、１０μＭ以下の濃度で、ｍＰＧＥＳ-１の５０％阻害を示すことが見出された：
２,４-ジクロロ-Ｎ-[２-メチル-５-(５,７-ジメチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド；
２,５-ジクロロ-Ｎ-[３-(５,６-ジメチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド；
２-クロロ-Ｎ-[４-クロロ-３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド；
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-ニトロベンズアミド；
２-ブロモ-Ｎ-[３-(５,７-ジクロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド；
２-クロロ-Ｎ-[４-クロロ-３-(５-クロロベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-４-ニトロベンズアミド；
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-イソプロピルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-２-ニトロベンズアミド；
２-クロロ-Ｎ-[４-クロロ-３-(５-イソプロピルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド；
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-イソプロピルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]-４-メトキシ-３-ニトロベンズアミド；
２,５-ジクロロ-Ｎ-[３-(５-イソプロピルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド；
Ｎ-[４-クロロ-３-(５-イソプロピルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ニコチンアミド；及び
２-クロロ-Ｎ-[３-(５-メチルベンゾオキサゾール-２-イル)フェニル]ベンズアミド。
【０１４９】
実施例５２
実施例１から５０の表題の化合物を、上述した生物学的試験でテストしたところ、１０μＭ以下の濃度で、ｍＰＧＥＳ-１の５０％阻害を示すことが見出された。例えば、実施例の次の代表的化合物は、次のＩＣ５０値を示した。
実施例３：  １９００ｎＭ
実施例１７：１３００ｎＭ
実施例２０：２３００ｎＭ
実施例２１：１５００ｎＭ
実施例２３：２６００ｎＭ
【国際調査報告】
2009511559.tif 000017
2009511559.tif 000018
2009511559.tif 000019
2009511559.tif 000020