(57)【要約】  本発明は、四環式ステロイド誘導体、それらを含有させた製薬学的組成物およびそれらをプロゲステロンまたはグルココルチコイド受容体がモジュレートする障害および病気を治療する時に用いることに向けたものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009527492.tif 000061
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲＡＲＢ，−Ｏ−ＲＡ，−Ｓ−ＲＡおよび−ＳＯ２−ＲＡから成る群より選択され；かつＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，Ｃ２−４アルケニル，−Ｃ２−４アルケニル−ＯＨ，−Ｃ２−４アルケニル−ＣＦ３，Ｃ２−４アルキニル，−Ｃ２−４アルキニル−ＣＦ３，−Ｃ２−４アルキニル−フェニル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルおよび−Ｃ（Ｏ）−フェニルから成る群より選択され；かつ前記フェニルは、単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず、場合によりハロゲン，Ｃ１−４アルキル，フッ素置換Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ，シアノ，ニトロ，アミノ，Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−ＯＨであるか；
別法として、Ｒ２およびＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）または２−（３−メチレン−テトラヒドロ−フラニル）を形成している］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がＮＲＡＲＢ，−ＯＲＡ，−ＳＲＡおよび−ＳＯ２−ＲＡから成る群より選択され；かつＲＡおよびＲＢが各々独立して水素およびＣ１−２アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２がＣ１−４アルキル，フッ素置換Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ，Ｃ２−４アルケニル，−Ｃ２−４アルケニル−ＯＨ，−Ｃ２−４アルケニル−ＣＦ３，Ｃ２−４アルキニル，−Ｃ２−４アルキニル−ＣＦ３，−Ｃ２−４アルキニル−フェニル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルから成る群より選択され；かつ前記フェニルが場合によりハロゲン，Ｃ１−４アルキル，フッ素置換Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシおよびフッ素置換Ｃ１−４アルコキシから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３が−ＯＨであるか；
別法として、Ｒ２およびＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）または２−（３−メチレン−テトラヒドロ−フラニル）を形成している；
請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１がＮＲＡＲＢ，−ＯＲＡ，−ＳＲＡおよび−ＳＯ２−ＲＡから成る群より選択され；かつＲＡおよびＲＢが各々独立してＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２がフッ素置換Ｃ１−３アルキル，Ｃ２−４アルケニル，−Ｃ２−４アルケニル−ＯＨ，Ｃ２−４アルキニル；−Ｃ２−４アルキニル−ＣＦ３，−Ｃ２−４アルキニル−フェニルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルから成る群より選択され；かつ前記フェニルが場合によりハロゲン，Ｃ１−４アルキルおよびフッ素置換Ｃ１−３アルキルから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３が−ＯＨであるか；
別法として、Ｒ２およびＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）または２−（３−メチレン−テトラヒドロ−フラニル）を形成している；
請求項２記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１がジメチルアミノ，メトキシ，メチルチオおよびメチルスルホニルから成る群より選択され；
Ｒ２が−ＣＦ２−ＣＦ３，−ＣＨ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＣＨ，−ＣＣ−ＣＨ３，−ＣＣ−ＣＦ３，−ＣＣ−フェニル，−ＣＣ−（４−トリフルオロメチル−フェニル），−ＣＣ−（４−ｔ−ブチル−フェニル），−ＣＣ−（２−フルオロ−フェニル），−ＣＣ−（３−フルオロ−フェニル），−ＣＣ−（４−フルオロ−フェニル），−ＣＣ−（３，５−ジフルオロ−フェニル），−ＣＨ（＝ＣＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２から成る群より選択され；
Ｒ３が−ＯＨであるか；
別法として、Ｒ２およびＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）または２−（３−メチレン−テトラヒドロ−フラニル）を形成している；
請求項３記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１がジメチルアミノ，メトキシおよびメチルチオから成る群より選択され；
Ｒ２が−ＣＦ２−ＣＦ３，−ＣＨ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３，−ＣＣＨおよび−ＣＣ−ＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ３が−ＯＨである；
請求項４記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がジメチルアミノ，メトキシおよびメチルチオから成る群より選択され；
Ｒ２が−ＣＦ２−ＣＦ３，−ＣＨ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３，−ＣＣＨ，，−ＣＣ−フェニル，−ＣＣ−（２−フルオロ−フェニル），−ＣＣ−（４−フルオロ−フェニル）および−ＣＣ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）から成る群より選択され；
Ｒ３が−ＯＨであるか；
別法として、Ｒ２およびＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になって２−（３−メチレン−テトラヒドロ−フラニル）を形成している；
請求項４記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
製薬学的に許容される担体および請求項１記載の化合物を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物と製薬学的に許容される担体を混合することで作られた製薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物と製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法。
【請求項１０】
プロゲステロンまたはグルココルチコイド受容体が媒介する障害を治療する方法であって、それを必要としている被験体に請求項１記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１１】
避妊方法であって、それを必要としている被験体に請求項１記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１２】
前記プロゲステロン受容体が媒介する障害が続発性無月経；機能不全性出血；子宮平滑筋腫；子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜癌，卵巣癌，乳癌，結腸癌，前立腺癌，卵巣腺癌，乳腺癌，結腸腺癌，前立腺腺癌および周期的月経出血の副作用から成る群より選択される請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記グルココルチコイド受容体が媒介する障害が２型糖尿病，経口的耐糖能異常，高血糖値およびＸ症候群から成る群より選択される請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
プロゲステロンまたはグルココルチコイド受容体が媒介する障害を治療する方法であって、それを必要としている被験体に請求項７記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１５】
（ａ）続発性無月経；（ｂ）機能不全性出血；（ｃ）子宮平滑筋腫；（ｄ）子宮内膜症；（ｅ）多嚢胞性卵巣症候群；（ｆ）子宮内膜癌，（ｇ）卵巣癌，（ｈ）乳癌，（ｉ）結腸癌，（ｊ）前立腺癌，（ｋ）卵巣腺癌，（ｌ）乳腺癌，（ｍ）結腸腺癌，（ｎ）前立腺腺癌，（ｏ）周期的月経出血の副作用，（ｐ）２型糖尿病，（ｑ）経口的耐糖能異常，（ｒ）高血糖値，（ｓ）Ｘ症候群の治療または（ｔ）避妊を必要としている被験体におけるそれを施す薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１６】
式（ＩＩ）
【化２】
2009527492.tif 000062
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲＡＲＢ，−Ｏ−ＲＡ，−Ｓ−ＲＡおよび−ＳＯ２−ＲＡから成る群より選択され；かつＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，Ｃ２−４アルケニル，−Ｃ２−４アルケニル−ＯＨ，−Ｃ２−４アルケニル−ＣＦ３，Ｃ２−４アルキニル，−Ｃ２−４アルキニル−ＣＦ３，−Ｃ２−４アルキニル−フェニル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルおよび−Ｃ（Ｏ）−フェニルから成る群より選択され；かつ前記フェニルは、単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず、場合によりハロゲン，Ｃ１−４アルキル，フッ素置換Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ，シアノ，ニトロ，アミノ，Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ１が−ＳＲＡおよび−ＳＯ２−ＲＡから成る群より選択され；かつＲＡおよびＲＢが各々独立して水素およびＣ１−２アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２がＣ１−４アルキル，フッ素置換Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ，Ｃ２−４アルケニル，−Ｃ２−４アルケニル−ＯＨ，−Ｃ２−４アルケニル−ＣＦ３，Ｃ２−４アルキニル，−Ｃ２−４アルキニル−ＣＦ３，−Ｃ２−４アルキニル−フェニル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルから成る群より選択され；かつ前記フェニルが場合によりハロゲン，Ｃ１−４アルキル，フッ素置換Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシおよびフッ素置換Ｃ１−４アルコキシから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい；
請求項１６記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ１が−ＳＲＡから成る群より選択され；かつＲＡがＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２が−ＣＣ−フェニルから成る群より選択され；かつ前記フェニルが場合によりハロゲン，Ｃ１−４アルキルおよびフッ素置換Ｃ１−３アルキルから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい；
請求項１７記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
式（ＩＩａ）
【化３】
2009527492.tif 000063
で表される化合物およびこれの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグから成る群より選択される請求項１８記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、四環式ステロイド誘導体，それらを含有させた製薬学的組成物およびそれらをプロゲステロンまたはグルココルチコイド受容体がモジュレートする障害または病気を治療する時に用いることに向けたものである。より詳細には、本発明の化合物は、これらに限定するものでないが、続発性無月経；機能不全性出血；子宮平滑筋腫；子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜，卵巣，乳，結腸および／または前立腺の癌および腺癌，２型糖尿病，経口的耐糖能異常，高血糖値およびＸ症候群を包含する障害を治療する時に用いるに有用である。本発明の化合物は、更に、避妊薬としても有用でありかつ周期的月経出血の副作用を最小限にする目的（例えば月経前症候群を治療する目的）および避妊の目的で用いるにも有用である。
【背景技術】
【０００２】
細胞内受容体は、遺伝子蛋白質の調節に関与する種類の構造的に関連した蛋白質である。ステロイド受容体はそのような受容体のサブタイプであり、それにはプロゲステロン受容体（ＰＲ），アンドロゲン受容体（ＡＲ），エステロゲン受容体（ＥＲ），グルココルチコイド受容体（ＧＲ）およびミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）が含まれる。そのような因子による遺伝子の調節には細胞内受容体および相当するリガンドが必要であり、前記リガンドは、遺伝子転写に影響を与える様式で前記受容体と選択的に結合する能力を有する。
【０００３】
プロゲステロン受容体モジュレーター（黄体ホルモン薬）は哺乳動物の発生および恒常性で重要な役割を果たすことが知られている。プロゲステロンは乳腺発達、排卵および妊娠維持に必要であることが知られている。現在、ステロイド系プロゲスチン作動薬および拮抗薬は避妊，ホルモン補充療法（ＨＲＴ）および治療的流産用として臨床的に認可されている。その上、子宮内膜症，子宮平滑筋腫（類線維腫），機能不全性子宮出血および乳癌を治療しようとする時にプロゲスチン拮抗薬が有用であることを示す良好な前臨床および臨床的証拠も存在する。
【０００４】
現在のステロイド系黄体ホルモン薬は極めて安全であることが確かめられておりかつ良好な耐容性を示す。しかしながら、そのようなステロイド系黄体ホルモン薬を単独またはエステロゲン様化合物と組み合わせて用いた時にそれらに起因する副作用（例えば乳房の圧痛、頭痛、鬱および体重上昇）が時々報告されている。
【０００５】
ある種の受容体のステロイド系リガンドはしばしば他のステロイド系受容体と交差反応を起こすことが分かっている。一例として、いろいろな黄体ホルモン薬はまたグルココルチコイド受容体とも結合する。非ステロイド系黄体ホルモン薬は分子的にステロイドとは同じでなく、従って、また、物理化学的特性、薬物動態（ＰＫ）パラメーター、組織分布（例えばＣＮＳに対して末梢）の点でも異なると予測することができ、より重要な点は、非ステロイド系黄体ホルモン薬は他のステロイド受容体との交差反応を示さないか或は示す度合が低い可能性がある点である。従って、非ステロイド系黄体ホルモン薬は近い将来に生殖薬理学で主要な役割を果たす薬として出現する可能性がある。
【０００６】
プロゲステロン受容体は２種類のアイソフォーム、即ち全長プロゲステロン受容体アイソフォーム（ＰＲ−Ｂ）およびより短い対応物（ＰＲ−Ａ）として存在することが分かった。最近、プロゲステロン受容体ノックアウトマウス（ＰＲＫＯ，Ａ型およびＢ型両方の受容体が欠如している）を用いた広範な研究が実施されており、前記マウスは、特にＰＲ−Ａアイソフォーム（ＰＲＡＫＯ）およびＰＲ−Ｂアイソフォーム（ＰＲＢＫＯ）がノックアウトされている。ＰＲＫＯ，ＰＲＡＫＯおよびＰＲＢＫＯに関して、メスマウスにおける生殖能力、排卵、子宮受容力、子宮増殖、乳腺増殖、性的受容力、オスマウスにおける性的活動およびオスマウスにおける幼児殺害傾向の点で異なる表現型が生理学的研究で見つけ出された。それが見つけ出されたことで合成化学者は選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）ばかりでなくまたＰＲ−ＡまたはＰＲ−Ｂの選択的プロゲステロン受容体モジュレーターを構築する見識を得ることができた。
【０００７】
プロゲステロンは性と生殖に関する健康および機能で重要な役割を果たす。それが例えば子宮、乳、頸部および視床下部−下垂体単位などに対して示す影響は充分に確立されている。プロゲステロンばかりでなくプロゲステロン拮抗薬の作用をプロゲステロン受容体（ＰＲ）が媒介する。標的細胞において、プロゲステロンはＰＲをＤＮＡと結合しない形態からＤＮＡと結合する形態に変化させることに関連したＰＲの認識を劇的に変化させる。そのような変換に伴って関連した熱ショック蛋白質の損失および二量化が起こる。次に、その活性化したＰＲ二量体がプロゲステロン反応性遺伝子のプロモーター領域内の特定ＤＮＡ配列と結合する。その作動薬と結合したＰＲが活性化補助因子（これは前記受容体と一般的転写機構の間を橋渡しする因子として働く）と結合することで転写を活性化すると考えている。それに続いて転写速度が速くなることで、細胞および組織のレベルで作動効果がもたらされる。そのようなプロゲステロン受容体リガンドは純粋な拮抗薬から混合型作動薬／拮抗薬に至る範囲の活性スペクトルを示す。
【０００８】
プロゲステロン受容体と結合し、プロゲステロン受容体が示す影響に対して拮抗作用を及ぼしかつプロゲステロンが示す影響にも拮抗作用を及ぼす化合物が見つけ出されたことが１９８２年に発表された。エステロゲンおよび特定の酵素阻害剤の如き化合物は内因性プロゲステロンが示す生理学的影響を防止する能力を有するが、用語“抗黄体ホルモン”はプロゲスチン受容体と結合する化合物に限定される。抗黄体ホルモンが示す影響に関連した数多くの医学的状態が非特許文献１の報告書に数多く要約されている。プロゲステロンが生殖で極めて重要な役割を果たすことを考慮すると、抗黄体ホルモンが避妊、月経誘発および医学的妊娠停止を包含する生殖制御である役割を果たす可能性があることは驚くべきことではないが、小さな臨床または前臨床試験で裏付された他の数多くの潜在的用途、例えば陣痛および分娩、子宮平滑筋腫（類線維腫）の治療、子宮内膜症；ＨＲＴ；乳癌の治療；男性避妊などの用途が存在する。
【０００９】
プロゲステロン作動薬の効果および使用は充分に確立されている。加うるに、公知の抗黄体ホルモンと構造的に関連している特定の化合物が特定の生物学的系で作動作用（例えば古典的なプロゲスチン効果Ｉ  エステロゲンで感作された未発達のラビット子宮）を示すことも最近示された（非特許文献２を参照）。そのような化合物はヒト細胞由来受容体系において部分作動薬であり、それらは前記系の中で黄体ホルモン部位および抗黄体ホルモン部位の両方とは異なる部位と結合する（非特許文献３）。このように、抗黄体ホルモンの一般的種類には臨床的プロファイルの点で異なり得るサブクラスが存在し得る。
【００１０】
プロゲステロンが示す影響の中のいくつかを模擬する（作動薬）か或はそのような影響に拮抗作用を及ぼす（拮抗薬，抗黄体ホルモン）か或は混合型効果を示す（部分作動薬または混合型作動薬／拮抗薬）［これはプロゲステロン受容体モジュレーター（ＰＲＭ）として知られる］化合物はいろいろな病気状態および疾患の治療で用いるに有用であり得る。ＰＲ作動薬は女性避妊薬および閉経後ホルモン療法で用いられている。女性およびヒト以外の霊長類における最近の研究により、ＰＲ拮抗薬はまた避妊薬としても効力を示す可能性がありかついろいろな婦人科および産科の疾患の治療でも効力を示す可能性があることが分かり、そのような疾患には類線維腫、子宮内膜症および恐らくはホルモン依存性癌が含まれる。臨床的に利用可能なＰＲ作動薬および拮抗薬はステロイド系化合物であり、しばしば、それらが他のステロイド受容体と機能的に相互作用することが理由でいろいろな副作用を引き起こす。最近、受容体に選択的な非ステロイド系ＰＲ作動薬および拮抗薬がいろいろ出現した。非ステロイド系ＰＲ拮抗薬はステロイドの種類とは構造的に異なることから他のステロイド受容体に対する選択性に関してより大きな可能性を持ち得る。
【非特許文献１】Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｍｏｌｌｙ  Ｓ．；Ｄｏｒｆｌｉｎｇｅｒ，Ｌ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｓａｒａｈ  Ｓ．；Ｂｅｎｅｔ，Ｌｅｓｌｉｅ  Ｚ．，Ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ（ＲＵ  ４８６）ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ，Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ：Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９３）
【非特許文献２】Ｃ．Ｅ．Ｃｏｏｋ他，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５２，１５５−１６２（１９９３）
【非特許文献３】Ｗａｇｎｅｒ他，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３，８７３９−８７４４（１９９６）
【発明の開示】
【００１１】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2009527492.tif 000002
【００１３】
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲＡＲＢ，−Ｏ−ＲＡ，−Ｓ−ＲＡおよび−ＳＯ２−ＲＡから成る群より選択され；かつＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，Ｃ２−４アルケニル，−Ｃ２−４アルケニル−ＯＨ，−Ｃ２−４アルケニル−ＣＦ３，Ｃ２−４アルキニル，−Ｃ２−４アルキニル−ＣＦ３，−Ｃ２−４アルキニル−フェニル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルおよび−Ｃ（Ｏ）−フェニルから成る群より選択され；かつ前記フェニルは、単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず、場合によりハロゲン，Ｃ１−４アルキル，フッ素置換Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ，シアノ，ニトロ，アミノ，Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−ＯＨであるか；
別法として、Ｒ２およびＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）または２−（３−メチレン−テトラヒドロ−フラニル）を形成している］
で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグに向けたものである。
【００１４】
本発明は、更に、式（ＩＩ）
【００１５】
【化２】
2009527492.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲＡＲＢ，−Ｏ−ＲＡ，−Ｓ−ＲＡおよび−ＳＯ２−ＲＡから成る群より選択され；かつＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，Ｃ２−４アルケニル，−Ｃ２−４アルケニル−ＯＨ，−Ｃ２−４アルケニル−ＣＦ３，Ｃ２−４アルキニル，−Ｃ２−４アルキニル−ＣＦ３，−Ｃ２−４アルキニル−フェニル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルおよび−Ｃ（Ｏ）−フェニルから成る群より選択され；かつ前記フェニルは、単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず、場合によりハロゲン，Ｃ１−４アルキル，フッ素置換Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ，シアノ，ニトロ，アミノ，Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグにも向けたものである。
【００１７】
本発明の具体例は、製薬学的に許容される担体および本明細書に記述する方法に従って調製した生成物を含有して成る製薬学的組成物である。本発明の具体例は、本明細書に記述する方法に従って調製した生成物と製薬学的に許容される担体を混合することで製造した製薬学的組成物である。本発明の具体例は、本明細書に記述する方法に従って調製した生成物と製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法である。
【００１８】
本発明を具体化する方法は、少なくとも１種のプロゲステロン受容体が媒介する障害を治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物または製薬学的組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００１９】
別の態様として、本発明の化合物は、少なくとも１種のグルココルチコイド受容体が媒介する障害の治療で用いるに有用であり、これは、それを必要としている被験体に上述した化合物または製薬学的組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００２０】
別の態様として、本発明の化合物は、続発性無月経；機能不全性出血；子宮平滑筋腫；子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜癌，卵巣癌，乳癌，結腸癌，前立腺癌，卵巣腺癌，乳腺癌，結腸腺癌，前立腺腺癌，周期的月経出血の副作用から成る群より選択される障害の治療または避妊で用いるに有用であり、これは、それを必要としている被験体に上述した化合物または製薬学的組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００２１】
別の態様として、本発明の化合物は、２型糖尿病，経口的耐糖能異常，高血糖値およびＸ症候群から成る群より選択される障害の治療で用いるに有用であり、これは、それを必要としている被験体に上述した化合物または製薬学的組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００２２】
本発明の別の例は、本明細書に記述する化合物のいずれかをプロゲステロンまたはグルココルチコイド受容体が媒介する障害の治療を必要としている被験体を治療する［（ａ）続発性無月経；（ｂ）機能不全性出血；（ｃ）子宮平滑筋腫；（ｄ）子宮内膜症；（ｅ）多嚢胞性卵巣症候群；（ｆ）子宮内膜癌，（ｇ）卵巣癌，（ｈ）乳癌，（ｉ）結腸癌，（ｊ）前立腺癌，（ｋ）卵巣腺癌，（ｌ）乳腺癌，（ｍ）結腸腺癌，（ｎ）前立腺腺癌，（ｏ）周期的月経出血の副作用，（ｐ）２型糖尿病，（ｑ）経口的耐糖能異常，（ｒ）高血糖値，（ｓ）Ｘ症候群から選択される障害の治療または（ｔ）避妊を必要としている被験体にそれを施す］ための薬剤を製造する時に用いる例である。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩ）で表される化合物
【化３】
2009527492.tif 000004
【００２４】
［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義する如くである］
に向けたものである。本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、プロゲステロン受容体モジュレーターおよび／またはグルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用であり、これらに限定するものでないが、続発性無月経；機能不全性出血；子宮平滑筋腫；子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜癌，卵巣癌，乳癌，結腸癌，前立腺癌，卵巣腺癌，乳腺癌，結腸腺癌，前立腺腺癌，周期的月経出血の副作用，２型糖尿病，経口的耐糖能異常，高血糖値およびＸ症候群を包含する障害の治療または避妊で用いるに有用である。
【００２５】
本発明の１つの態様では、Ｒ１をＮＲＡＲＢ，−ＯＲＡ，−ＳＲＡおよび−ＳＯ２−ＲＡから成る群より選択し、かつＲＡおよびＲＢを各々独立して水素およびＣ１−２アルキルから成る群より選択する。
【００２６】
本発明の別の態様では、Ｒ１をＮＲＡＲＢ，−ＯＲＡ，−ＳＲＡおよび−ＳＯ２−ＲＡから成る群より選択しかつＲＡおよびＲＢを各々独立してＣ１−２アルキルから選択する。
【００２７】
本発明の別の態様では、Ｒ１を−ＳＲＡから成る群より選択しかつＲＡをＣ１−３アルキルから選択し、これは好適にはメチルチオである。
【００２８】
本発明の別の態様では、Ｒ１をジメチルアミノ，メトキシ，メチルチオおよびメチルスルホニルから成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ１をジメチルアミノ，メトキシおよびメチルチオから成る群より選択する。
【００２９】
本発明の１つの態様では、Ｒ２をＣ１−４アルキル，フッ素置換Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ，Ｃ２−４アルケニル，−Ｃ２−４アルケニル−ＯＨ，−Ｃ２−４アルケニル−ＣＦ３，Ｃ２−４アルキニル，−Ｃ２−４アルキニル−ＣＦ３，−Ｃ２−４アルキニル−フェニル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルから成る群より選択し；かつ前記フェニルは場合によりハロゲン，Ｃ１−４アルキル，フッ素置換Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシおよびフッ素置換Ｃ１−４アルコキシから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
本発明の別の態様では、Ｒ２をフッ素置換Ｃ１−３アルキル，Ｃ２−４アルケニル，−Ｃ２−４アルケニル−ＯＨ，Ｃ２−４アルキニル；−Ｃ２−４アルキニル−ＣＦ３，−Ｃ２−４アルキニル−フェニルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−４アルケニルから成る群より選択し；かつ前記フェニルは場合によりハロゲン，Ｃ１−４アルキルおよびフッ素置換Ｃ１−３アルキルから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
本発明の別の態様では、Ｒ２を−ＣＦ２−ＣＦ３，−ＣＣＨ，−ＣＣ−ＣＨ３および−ＣＣ−フェニルから成る群より選択し；かつ前記フェニルは場合によりフルオロまたはＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
本発明の別の態様では、Ｒ２を−ＣＣ−フェニルから成る群より選択し；かつ前記フェニルは場合によりハロゲン，Ｃ１−４アルキルおよびフッ素置換Ｃ１−３アルキルから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
本発明の別の態様では、Ｒ２を−ＣＦ２−ＣＦ３，−ＣＨ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＣＨ，−ＣＣ−ＣＨ３，−ＣＣ−ＣＦ３，−ＣＣ−フェニル，−ＣＣ−（４−トリフルオロメチル−フェニル），−ＣＣ−（４−ｔ−ブチル−フェニル），−ＣＣ−（２−フルオロ−フェニル），−ＣＣ−（３−フルオロ−フェニル），−ＣＣ−（４−フルオロ−フェニル），−ＣＣ−（３，５−ジフルオロ−フェニル），−ＣＨ（＝ＣＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２から成る群より選択する。
【００３４】
本発明の別の態様では、Ｒ２を−ＣＦ２−ＣＦ３，−ＣＨ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３，−ＣＣＨ，−ＣＣ−フェニル，−ＣＣ−（２−フルオロ−フェニル），−ＣＣ−（４−フルオロ−フェニル）および−ＣＣ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）から成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ２を−ＣＦ２−ＣＦ３，−ＣＨ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３，−ＣＣＨおよび−ＣＣ−ＣＨ３から成る群より選択する。
【００３５】
本発明の１つの態様では、Ｒ２およびＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）または２−（３−メチレン−テトラヒドロ−フラニル）を形成している。本発明の別の態様では、Ｒ２およびＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になって２−（３−メチレン−テトラヒドロ−フラニル）を形成している。
【００３６】
本発明の別の態様における化合物は、以下の表１に示す代表的な化合物から選択した単一の化合物または化合物のサブセットのいずれかである。
【００３７】
本発明の追加的態様は、本明細書に定義する変項の中の１つ以上に関して選択する置換基（即ちＲ１，Ｒ２およびＲ３）が独立して本明細書に定義する如き完全なリストから選択した個々の置換基のいずれかまたは置換基のサブセットのいずれかであるように選択したそれらである態様を包含する。
【００３８】
本発明の代表的化合物は表１に示す如くである。
【００３９】
【表１】
2009527492.tif 000005
【００４０】
【表２】
2009527492.tif 000006
【００４１】
【表３】
2009527492.tif 000007
【００４２】
【表４】
2009527492.tif 000008
【００４３】
【表５】
2009527492.tif 000009
【００４４】
【表６】
2009527492.tif 000010
【００４５】
【表７】
2009527492.tif 000011
【００４６】
本明細書で用いる如き“ハロゲン”は、塩素，臭素，フッ素およびヨウ素を意味する。
【００４７】
本明細書で用いる如き用語“アルキル”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、直鎖および分枝鎖を包含する。例えばアルキル基には、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、“Ｃ１−４アルキル”は炭素原子数が１−４の炭素鎖組成物を意味する。
【００４８】
本明細書で用いる如き用語“アルケニル”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、不飽和二重結合を少なくとも１個（好適には不飽和二重結合を１から２個、より好適には１個）含有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えばアルケニル基には−ＣＨ＝ＣＨ２，２−プロペニル，３−プロペニル，２−ブテニル，３−ブテニルなどが含まれる。特に明記しない限り、“Ｃ１−４アルケニル”は炭素原子数が１−４のアルケニル炭素鎖組成物を意味する。
【００４９】
本明細書で用いる如き用語“アルキニル”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、直鎖および分枝鎖を包含する。例えばアルケニル基には−Ｃ＝ＣＨ，２−プロピニル，３−プロピニル，２−ブチニル，３−ブチニルなどが含まれる。特に明記しない限り、“Ｃ１−４アルキニル”は炭素原子数が１−４のアルキニル炭素鎖組成物を意味する。
【００５０】
本明細書で用いる如き用語“ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル”は、特に明記しない限り、少なくとも１個のハロゲン原子で置換、好適には少なくとも１個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキル基（この上で定義した如き）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが含まれる。
【００５１】
本明細書で用いる如き用語“フッ素置換Ｃ１−４アルキル”は、特に明記しない限り、少なくとも１個のフッ素原子で置換、好適には少なくとも１個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキル基（この上で定義した如き）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが含まれる。
【００５２】
本明細書で用いる如き“アルコキシ”は、特に明記しない限り、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，ｓ−ブトキシ，ｔ−ブトキシ，ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００５３】
本明細書で用いる如き用語“ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ”は、特に明記しない限り、少なくとも１個のハロゲン原子で置換、好適には少なくとも１個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルコキシ基（この上で定義した如き）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、−ＯＣＦ３，−ＯＣＨ２−ＣＦ３，−ＯＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが含まれる。
【００５４】
本明細書で用いる如き用語“フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ”は、特に明記しない限り、少なくとも１個のフッ素原子で置換、好適には少なくとも１個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルコキシ基（この上で定義した如き）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、−ＯＣＦ３，−ＯＣＨ２−ＣＦ３，−ＯＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが含まれる。
【００５５】
本明細書で用いる如き記号“＊”は立体中心の存在を表す。
【００５６】
個々の基（例えばフェニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【００５７】
置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００５８】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた前記所定値の近似値（本分野の通常の技術を基にして妥当であると推測される）［実験および／または測定条件による前記所定値の近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。
【００５９】
本明細書、特に本スキームおよび本実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＤＣＥ        ＝  ジクロロエタン
ＤＭＦ        ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ＝  ジメチルスルホキサイド
Ｅｔ３Ｎ      ＝  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ    ＝  酢酸エチル
ＥｔＯＨ      ＝  エタノール
ＦＢＳ        ＝  ウシ胎仔血清
ＭｅＯＨ      ＝  メタノール
ｎ−ＢｕＬｉ  ＝  ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＯ        ＝  ４−メチルモルホリンのＮ−オキサイド
ＰＲ          ＝  プロゲステロン受容体
ＴＢＳ        ＝  ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ    ＝  ｔ−ブチルジメチルクロロシラン
ＴＢＳＯＴｆ  ＝  トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＳ        ＝  トリエチルシリル
Ｔｆ          ＝  トリフレート（即ち−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３）
Ｔｆ２Ｏ      ＝  無水トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ        ＝  テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ      ＝  トリイソプロピルシリル
ＴｓＣｌ      ＝  トシル酸クロライド
ＴｓＯＨ      ＝  トシル酸
【００６０】
本明細書で用いる如き用語“少なくとも１種のプロゲステロン受容体が媒介する障害”には、これらに限定するものでないが、少なくとも１種のプロゲステロン受容体に作動もしくは拮抗作用を及ぼすことによって調整、治療または予防され得る症状および／または根本の原因を有する障害のいずれも含まれる。適切な例には、これらに限定するものでないが、続発性無月経；機能不全性出血；子宮平滑筋腫；子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜癌，卵巣癌，乳癌，結腸癌，前立腺癌，卵巣腺癌，乳腺癌，結腸腺癌，前立腺腺癌，周期的月経出血の副作用などが含まれる。少なくとも１種のプロゲステロン受容体をモジュレートする本発明の化合物は更に避妊薬としても有用である。
【００６１】
本明細書で用いる如き用語“少なくとも１種のグルココルチコイド受容体が媒介する障害”には、これらに限定するものでないが、少なくとも１種のプロゲステロン受容体に作動もしくは拮抗作用を及ぼすことによって調整、治療または予防され得る症状および／または根本の原因を有する障害のいずれも含まれる。適切な例には、これらに限定するものでないが、２型糖尿病，経口的耐糖能異常，高血糖値，Ｘ症候群などが含まれる。
【００６２】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００６３】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００６４】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００６５】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。本化合物が鏡像異性体として存在する場合、その鏡像異性体を好適には約８０％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、より好適には約９０％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、更により好適には約９５％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、更により好適には約９８％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、最も好適には約９９％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度で存在させる。同様に、本化合物がジアステレオマーとして存在する場合、そのジアステレオマーを約８０％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、より好適には約９０％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、更により好適には約９５％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、更により好適には約９８％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、最も好適には約９９％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度で存在させる。
【００６６】
その上、本発明の化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本発明の化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００６７】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の調製は、以下のスキーム１および２に概略を示す方法に従って実施可能である。Ｒ３が−ＯＨである式（Ｉ）で表される化合物の調製は、以下のスキーム１に概略を示す手順に従って実施可能である。
【００６８】
【化４】
2009527492.tif 000012
【００６９】
【化５】
2009527492.tif 000013
【００７０】
従って、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と適切に選択した酸化剤、例えばＤＭＳＯ／（ＣＯＣｌ）２／Ｅｔ３Ｎ（ｓｗｅｒｎ酸化），ＫＭｎＯ４，ＣｒＯ３などを有機溶媒、例えば塩化メチレン，ＣＨＣｌ３など中で約−７８℃から約４０℃の範囲内の温度で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００７１】
前記式（Ｘ）で表される化合物とエタン−１，２−ジオール（公知化合物）を例えばオルト蟻酸エチル，オルト蟻酸メチルなどの存在下で酸、例えばＴｓＯＨ，Ｈ２ＳＯ４，ＨＣｌなどを存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００７２】
前記式（ＸＩＩ）で表される化合物と適切に選択した酸化剤、例えばＯｓＯ４およびＮＭＯ，（ＣＨ３）３ＮＯなどを有機溶媒、例えばブタノール，ＴＨＦなど，水またはこれらの混合物中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００７３】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と適切に選択した酸化剤、例えば酢酸鉛，ＮａＩＯ４などを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（ＸＩＶ）で表される化合物を生じさせる。
【００７４】
前記式（ＸＩＶ）で表される化合物と還元剤、例えばＮａＢＨ４，Ｚｎ（ＢＨ４）２，ボランなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテル，ジオキサンなど中で約−１０℃からほぼ室温の範囲内の温度で反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせる。
【００７５】
前記式（ＸＶ）で表される化合物と適切に選択した保護剤、例えばＴＢＳＣｌ  ＴＢＳＯＴｆなどを塩基、例えばピリジン，２，６−ルチジンなどの存在下の有機溶媒、例えばＤＣＭ，ＣＨＣｌ３，１，２−ジクロロエタンなど中で約０℃から約−７８℃の範囲内の温度で反応させることで相当する式（ＸＶＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００７６】
前記式（ＸＶＩ）で表される化合物を適切に選択した酸化条件、例えばＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ素反応体，Ｓｗｅｒ酸化，Ｊｏｎｅｓ酸化などの条件下の有機溶媒、例えばＤＣＭ，ＣＨＣｌ３，１，２ジクロロエタンなど中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００７７】
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と適切に置換されているグリニヤール試薬である式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテル，ＴＨＦなど中で約−７８℃から約−１０℃の範囲内の温度で反応させることで相当する式（ＸＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【００７８】
前記式（ＸＩＸ）で表される化合物を適切に選択した反応体、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム，ＫＦ，ＨＦ・ピリジン／ピリジンなどと有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテル，ジオキサンなど中で約０℃からほぼ室温の範囲内の温度で反応させて保護基を除去することで相当する式（ＸＸ）で表される化合物を生じさせる。
【００７９】
前記式（ＸＸ）で表される化合物を酸性条件、例えば触媒量の酸、例えばＴｓＯＨ，Ｈ２ＳＯ４，ＨＣｌなどを用いた条件下で室温の有機溶媒、例えばＴＨＦ，アセトンなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００８０】
前記式（ＸＸＩ）で表される化合物とエタン−１，２−ジオール（公知化合物）を例えばオルト蟻酸エチル，オルト蟻酸メチルなどの存在下で酸、例えばＴｓＯＨ，Ｈ２ＳＯ４，ＨＣｌなどを存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００８１】
前記式（ＸＸＩＩ）で表される化合物とＭがＬｉ，ＭｇＣｌ，ＭｇＢｒまたはＭｇＩである適切に選択した式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を生じさせる。
【００８２】
前記式（ＸＸＩＶ）で表される化合物と酸、例えばＴｓＯＨ，ＨＣｌ，硫酸などを有機溶媒、例えばＴＨＦ，アセトニトリル，ＭｅＯＨ，ＥｔＯＨなど中で反応させることで相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる。
【００８３】
Ｒ２およびＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になって２−（３−メチレン−テトラヒドロ−フラニル）を形成している式（Ｉ）で表される化合物の調製は、以下のスキーム２に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００８４】
【化６】
2009527492.tif 000014
【００８５】
従って、適切に置換されている式（ＸＸＩＩ）で表される化合物［例えば前記スキーム１に記述したようにして調製した化合物］とＷが保護基、例えばＴＢＳ，ＴＥＳ，ＴＩＰＳなどである適切に置換されている式（ＸＶ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサン，ジエチルエーテルなど中で約−１０℃から約３０℃の範囲内の温度で反応させることで相当する式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００８６】
前記式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を反応体、例えばメタンスルホニルクロライド，ＴｓＣｌ，Ｔｆ２Ｏなどと相移動触媒、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの存在下で好適には約１から約３０当量のピリジンを存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテル，ジオキサンなど中で反応させて環化を起こさせることで相当する式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００８７】
前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物と酸、例えばＴｓＯＨ，ＨＣｌ，Ｈ２ＳＯ４などを有機溶媒、例えばアセトン，ＴＨＦ，ジオキサンなど中で約０℃からほぼ室温の範囲内の温度で反応させることで相当する式（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる。
【００８８】
式（ＩＩ）で表される化合物の調製は、以下のスキーム３に概略を示す手順に従って実施可能である。
【００８９】
【化７】
2009527492.tif 000015
【００９０】
従って、適切に置換されている式（Ｉａ）で表される化合物と酸、例えばＴｓＯＨ，ＨＣｌ，Ｈ２ＳＯ４などを公知方法に従って反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００９１】
本分野の技術者は、本発明の反応段階がいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施可能な場合には前記反応段階はまた適切な溶媒もしくは溶媒系の混合物中でも実施可能であることを認識するであろう。本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させてジアステレオマー対を生じさせることなどで、そのような化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割することも可能である。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。
【００９２】
本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００９３】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５などに記述されている。
【００９４】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「製薬学的に許容される塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に許容される塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な製薬学的に許容される塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を製薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な製薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に許容される塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【００９５】
製薬学的に許容される塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
【００９６】
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物および／または式（ＩＩ）で表される１種以上の化合物を製薬学的に許容される担体と一緒に含有する製薬学的組成物も包含する。本明細書に記述する本発明の１種以上の化合物をとして含有する製薬学的組成物の調製は、本化合物１種または２種以上を通常の薬剤配合技術に従って製薬学的担体と一緒に密に混合することで実施可能である。そのような担体は所望の投与経路（例えば経口、非経口）に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体状の経口用製剤にまた糖などの如き物質による被覆または腸溶性被膜による被覆を受けさせることで主要な吸収部位を調節することも可能である。非経口投与の場合の担体を一般に無菌水で構成させるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、注射可能な懸濁液または溶液を調製することも可能であり、この場合には水性担体を適切な添加剤と一緒に用いてもよい。
【００９７】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、本発明の１種以上の化合物を有効成分として製薬学的担体と通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す製薬学的組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を約５０−１００ｍｇにして、それを約０．１−５．０ｍｇ／ｋｇ／日、好適には約０．５から２．５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で投与してもよい。しかしながら、このような投薬量は当該患者の要求、治療すべき病気のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【００９８】
本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性薬剤製剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態物にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【００９９】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０１００】
本発明の治療方法は、また、本明細書で定義した如き化合物のいずれかと製薬学的に許容される担体を含んで成る製薬学的組成物を用いることでも実施可能である。この製薬学的組成物の本化合物含有量は約０．１ｍｇから５００ｍｇ、好適には約５０から１００ｍｇの範囲であってもよく、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な製薬学的賦形剤が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
【０１０２】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に許容される不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１０３】
液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。
【０１０４】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として製薬学的担体と一緒に通常の製薬学的配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与に必要な製剤の形態（例えば経口または非経口）に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な製薬学的に許容される担体は本技術分野で良く知られている。そのような製薬学的に許容される担体のいくつかの説明をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎが出版したＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見ることができる。
【０１０５】
製薬学的組成物を調製する方法は数多くの出版物、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第２版、改定拡張版、１−３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，１−２巻，Ａｖｉｓ他編集；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１−２巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．出版などに記述されている。
【０１０６】
本発明の化合物はこの上に示した組成物のいずれかの状態で本明細書に記述する如き障害の治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬療法に従って投与可能である。
【０１０７】
本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり０．０１から１，０００ｍｇ／日に及ぶ幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約３００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．５から約５．０ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約１．０から約３．０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の計画で投与してもよい。
【０１０８】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０１０９】
本分野の技術者は、一般に受け入れられる適切な公知の細胞および／または動物モデルを用いたインビボおよびインビトロ両方の試験が試験化合物が所定疾患の治療または予防で示す能力の予測になることを認識するであろう。
【０１１０】
本分野の技術者は、更に、健康な患者および／または所定疾患に苦しんでいる患者におけるヒト臨床試験（ヒトに関する用量範囲および効力を初めて示す試験を包含）を臨床および医学技術で良く知られている方法に従って達成することができることも認識するであろう。
【０１１１】
以下に示す実施例は本発明の理解の補助で示すものであり、決して本明細書に示す請求の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきでない。
【０１１２】
以下の実施例では、いくつかの合成生成物を残留物として単離したと示す。本分野の通常の技術者は、用語“残留物”を当該生成物を単離した物理的状態に限定するものでなくかつそれには例えば固体，油，発泡体，ゴム，シロップなどが含まれ得ることを理解するであろう。
【実施例１】
【０１１３】
３’Ｈ−スピロ−［［１，３］−ジオキソール−１１，１２−ジヒドロキシ−１３−メチル−１，６，７，８，１１，１２，３，１４，１５，１６−デカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオン（化合物番号３９）
【０１１４】
【化８】
2009527492.tif 000016
【０１１５】
１，３ジオキソラン−１３−メチル−１，６，７，８，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオン（３０ｇ，９５．５４ミリモル）がｔ−ブタノール（６００ｍＬ）に入っている溶液を調製した後、ＯｓＯ４（１ｍＬ）をＮＭＯ（４５ｇｍ）と一緒に加えた。その結果として得た混合物を室温で４５時間撹拌した。水（６００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粘着性油を（１００ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）に入れて懸濁させた後、撹拌した。固体を濾過で取り出した後、真空下で乾燥させることで表題の化合物を得た。
ＭＳ＝３４７．１８（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例２】
【０１１６】
６’−（２−ホルミル−２−メチル−３−オキソ−シクロペンチル）−４’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ−［［１，３］−ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−５’−カルボアルデヒド（化合物番号４０）
【０１１７】
【化９】
2009527492.tif 000017
【０１１８】
１，３ジオキソラン，１１−１２ジヒドロキシ−１３−メチル−１，６，７，８，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオン（１５ｇ，５０．５４ミリモル）がＴＨＦ（６００ｍＬ）に入っている溶液を調製した後、四酢酸鉛（２８ｇ）をピリジン（１０ｍＬ）と一緒に加えた。その結果として得た混合物を室温で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粘着性油をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から９５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ＝３４７．１８（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例３】
【０１１９】
２−ヒドロキシメチル−３−（５’−ヒドロキシメチル−４’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−イル）−２−メチル−シクロペンタノン（化合物番号４１）
【０１２０】
【化１０】
2009527492.tif 000018
【０１２１】
６’−（２−ホルミル−２−メチル−３−オキソ−シクロペンチル）−４’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−５’−カルボアルデヒド（５ｇ，１０ミリモル）がＴＨＦ（３００ｍＬ）に入っている溶液を調製した後、ＮａＢＨ４（４ｇ）をゆっくり加えそして撹拌を室温で６時間実施した。ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粘着性油をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ＝３４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例４】
【０１２２】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（５’−ヒドロキシメチル−４’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−イル）−２−メチル−シクロペンタノン（化合物番号４２）
【０１２３】
【化１１】
2009527492.tif 000019
【０１２４】
２−ヒドロキシメチル−３−（５’−ヒドロキシメチル−４’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’ナフタレン］−６’−イル）−２−メチル−シクロペンタノン（４ｇ，１０ミリモル）がＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に入っている溶液を調製した後、それを−７８℃に冷却し、ピリジン（４．１ｍＬ）およびＴＢＳＯＴｆ（３．３ｍＬ）をゆっくり加えた後、−７８℃の温度で６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
ＭＳ＝４６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例５】
【０１２５】
６’−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−３−オキソ−シクロペンチル］−４’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−５’−カルボアルデヒド（化合物番号４３）
【０１２６】
【化１２】
2009527492.tif 000020
【０１２７】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（５’−ヒドロキシメチル−４’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’Ｈ  スピロ［［１，３］−ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−イル）−２−メチル−シクロペンタノン（２ｇ，１０ミリモル）がＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に入っている溶液を調製した後、それを−１０℃に冷却し、ピリジン（２．１ｍＬ）、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎｅ過ヨウ素（４．８ｍｇ）をゆっくり加えた後、その反応混合物を室温で９時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
ＭＳ＝４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例６】
【０１２８】
３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１  ｅ］アズレン−１，７−ジオン（化合物番号４４）
【０１２９】
【化１３】
2009527492.tif 000021
【０１３０】
段階１：２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−｛５’−［（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’Ｈスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−イル｝−２−メチル−シクロペンタノン：
６’−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−３−オキソ−シクロペンチル］−４’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−５’−カルボアルデヒド（１ｇ，５ミリモル）がＴＨＦ（５０ｍＬ）に入っている溶液を調製した後、−７８℃に冷却しそしてＮ，Ｎ−ジメチルフェニルマグネシウムブロマイド（２．１ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を加えた後、−７８℃で９時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を結晶性の黄色固体として得た。
ＭＳ＝３４７．１８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  ７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｓ），５．４１（ｓ，１Ｈ），３．７１［ＡＢ四重線の中心，ＪＡＢ＝１２．０，Dn＝２８４Ｈｚ，dＡ＝４．０５，dＢ＝３．３４，２Ｈ］，４．１５−３．８９（ｍ，４Ｈ），２．９２（６Ｈ，ｓ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．１３（３Ｈ，ｓ）。
【０１３１】
段階２：
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−｛５’−［（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−イル｝−２−メチル−シクロペンタノン（１ｇ，５．６ミリモル）がＴＨＦ（５０ｍＬ）に入っている溶液を調製し、それを−１０℃に冷却した後、フッ化テトラブチルアンモニウム（６．１ｍＬ）を加え、そしてその結果として得た混合物を−１０℃で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで３−｛５’−［（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’Ｈスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−イル｝−２−ヒドロキシメチル−２−メチルシクロペンタノン化合物を結晶性の黄色固体として得た。
ＭＳ＝４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３２】
段階３：
３−｛５’−［（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−イル｝−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロペンタノン（１ｇ，５．６ミリモル）がＴＨＦ（５０ｍＬ）に入っている溶液を調製し、それを０℃に冷却した後、ＴｓＯＨ（０．１ｇ）を加えて、室温で１４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を結晶性の黄色固体として得た。
ＭＳ＝４５０．５６（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例７】
【０１３３】
１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１２ａ−メチル−１−プロポ−１−イニル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号７）
【０１３４】
【化１４】
2009527492.tif 000022
【０１３５】
段階１：
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−｛５’−［（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−イル｝−２−メチル−シクロペンタノン（１ｇ，５．６ミリモル）がＴＨＦ（５０ｍＬ）に入っている溶液を調製し、０℃に冷却した後、ＴｓＯＨ（０．１ｇ）を加え、その結果として得た混合物を室温で１４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１２ａ−メチル−１−プロポ−１−イニル２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ  デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン化合物を結晶性の黄色固体として得た。
ＭＳ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３６】
段階２：
３−’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１２ａ−メチル−１−プロポ−１−イニル  ２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（２００ｍｇ）をアセトン（５ｍＬ）に入れて調製し、０℃に冷却した後、ＴｓＯＨ（０．００１ｇ）を加え、その結果として得た混合物を室温で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を結晶性の黄色固体として得た。
ＭＳ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例８】
【０１３７】
（化合物番号３８）
【０１３８】
【化１５】
2009527492.tif 000023
【０１３９】
段階１：
ｔ−ブチル−（３−ヨード−ブト−３−エニルオキシ）−ジメチル−シラン（３１２ｍｇ，１ミリモル）がＴＨＦ（５ｍＬ）に入っている溶液を調製し、それを−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（３．５ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍの溶液）を加えた。その結果として得た混合物を−７８℃で３分間撹拌した。次に、その反応混合物に３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−１，７−ジオンの溶液（１２０ｍｇを５ｍｌのＴＨＦに入れた）を加えた後、その混合物を３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで１−｛１−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ビニル｝−１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オンを結晶性の黄色固体として得た。
ＭＳ＝６３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４０】
段階２：
前記段階１で調製した化合物（１ｇ，５．６ミリモル）をＴＨＦ：ピリジン（５ｍｌ：５ｍＬ）に入れて調製を実施し、−１０℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（６．１ｍＬ）を加えた後、その結果として得た混合物を−１０℃で０．５時間撹拌した。メタンスルホニルクロライド（１００μＬ）を加えた後、その結果として得た混合物を更に３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を結晶性の黄色固体として得た。
ＭＳ＝５０３．３０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４１】
段階３
前記段階２で調製した化合物（２００ｍｇ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解させることで調製を実施し、０℃に冷却した後、ＴｓＯＨ（０．００１ｇ）を加え、その結果として得た混合物を室温で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を結晶性の黄色固体として得た。
ＭＳ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例９】
【０１４２】
１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−イソプロペニル−１２ａ  メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１  ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号１）
【０１４３】
【化１６】
2009527492.tif 000024
【０１４４】
表題の化合物を実施例８に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４６０（Ｍ＋  Ｈ＋）
【実施例１０】
【０１４５】
３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン  １２ａ−メチル−１０−（４−メチルスルファニル−フェニル）２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−１，７ジオン（化合物番号５１）
【０１４６】
【化１７】
2009527492.tif 000025
【０１４７】
表題の化合物を実施例５に示したようにして調製した化合物を用いて出発して前記実施例６，７および８に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４５３（Ｍ＋  Ｈ＋）
【実施例１１】
【０１４８】
３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン  １２ａ−メチル−１０−（４−メトキシ−フェニル）２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−１，７ジオン（化合物番号４５）
【０１４９】
【化１８】
2009527492.tif 000026
【０１５０】
表題の化合物を実施例５に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例６に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４３７．２（Ｍ＋  Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  ７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｓ），３．８５−３．７７（３Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ＡＢ四重線の一部），２．９３（６Ｈ，ｓ），２．８８−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．３３（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．７１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）
【実施例１２】
【０１５１】
１−ヒドロキシ−１−イソプロペニル−１２ａ−メチル−１０−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号２）
【０１５２】
【化１９】
2009527492.tif 000027
【０１５３】
表題の化合物を実施例８に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例６に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４５１．２（Ｍ＋  Ｈ＋）
【実施例１３】
【０１５４】
（化合物番号２）
【０１５５】
【化２０】
2009527492.tif 000028
【０１５６】
表題の化合物を実施例９に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例８に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４４７．２５（Ｍ＋  Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  ７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｓ），３．８５−３．７７（３Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ＡＢ四重線の一部），２．９３（６Ｈ，ｓ），２．８８−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．３３（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．７１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１４】
【０１５７】
１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−エチニル−１−ヒドロキシ−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号３）
【０１５８】
【化２１】
2009527492.tif 000029
【０１５９】
表題の化合物を実施例６に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４３２．２５（Ｍ＋  Ｈ＋）
【実施例１５】
【０１６０】
１−ヒドロキシ−１２ａ−メチル−１０−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１−ペンタフルオロエチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号４）
【０１６１】
【化２２】
2009527492.tif 000030
【０１６２】
表題の化合物を実施例６に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従ってＬｉＣＦ２ＣＦ３と反応させることで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝５２８．１８
【実施例１６】
【０１６３】
１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号６）
【０１６４】
【化２３】
2009527492.tif 000031
【０１６５】
表題の化合物を実施例８に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝５６３．２
【実施例１７】
【０１６６】
１−（４−ｔ−ブチル−フェニルエチニル）−１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号９）
【０１６７】
【化２４】
2009527492.tif 000032
【０１６８】
表題の化合物を実施例８に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝５５１．２
【実施例１８】
【０１６９】
１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−１，７−ジオン（化合物番号１０）
【０１７０】
【化２５】
2009527492.tif 000033
【０１７１】
前記実施例６に示したようにして調製した３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１ｅ］アズレン−１，７−ジオン（５０ｍｇ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解させることで調製を実施した後、それを０℃に冷却した。ＴｓＯＨ（０．００１ｇ）を加えた後、その結果として得た混合物を室温で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を結晶性の黄色固体として得た。
ＭＳ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例１９】
【０１７２】
１２ａ−メチル−１０−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１−フェニルエチニル  ３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−オクタヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号１１）
【０１７３】
【化２６】
2009527492.tif 000034
【０１７４】
表題の化合物を実施例１０に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例１７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４９３．２
【実施例２０】
【０１７５】
１−エチニル−１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号１２）
【０１７６】
【化２７】
2009527492.tif 000035
【０１７７】
表題の化合物を実施例１１に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例１７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４１９．３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  ７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９５−３．６０（ＡＢ四重線，ＪＡＢ＝１２．０，２Ｈ），２．８０−１．６０（１４Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ）。
【実施例２１】
【０１７８】
３’Ｈ−スピロ［１，３］ジオキソラン−１０−a−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−１，７−ジオン
【０１７９】
【化２８】
2009527492.tif 000036
【０１８０】
表題の化合物を実施例１１に記述した調製に示したようにして副生成物として単離した。
ＭＳ  ４３７．２
【実施例２２】
【０１８１】
１−エチニル−１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル  ２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２  ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号１３）
【０１８２】
【化２９】
2009527492.tif 000037
【０１８３】
表題の化合物を実施例２１に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例１７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４１９．３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  ７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．２０（ＡＢ四重線，ＪＡＢ＝１２．０，２Ｈ），２．８０−１．６０（１４Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ）。
【実施例２３】
【０１８４】
１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−１−プロポ−１−イニル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン：（化合物番号１４）
【０１８５】
【化３０】
2009527492.tif 000038
【０１８６】
表題の化合物を実施例１１に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４３３．３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  ７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．５０（ＡＢ四重線，ＪＡＢ＝１２．０，dＡ＝３．９０，dＢ＝３．６０，２Ｈ］，２．８５−１．６０（１４Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ）。
【実施例２４】
【０１８７】
１−ヒドロキシ−１０−a（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−１−プロポ−１−イニル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号１５）
【０１８８】
【化３１】
2009527492.tif 000039
【０１８９】
表題の化合物を実施例２１に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４３３．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  ７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．５０［ＡＢ四重線の中心，ＪＡＢ＝１２．０，Dn＝１８０Ｈｚ，dＡ＝３．８０，dＢ＝３．２０，２Ｈ］，２．７１−１．５２（１４Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ）。
【実施例２５】
【０１９０】
１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−１−フェニルエチニル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号１６）
【０１９１】
【化３２】
2009527492.tif 000040
【０１９２】
表題の化合物を実施例１１に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４９５．２
【実施例２６】
【０１９３】
１−アリル−１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル  ２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号１７）
【０１９４】
【化３３】
2009527492.tif 000041
【０１９５】
表題の化合物を実施例１１に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４３５．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  ７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．０５−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），５．２５−５．１５（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．４８（ＡＢ四重線，ＪＡＢ＝１２．０，２Ｈ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６０−１．６０（１３Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ）。
【実施例２７】
【０１９６】
１−アリル−１−ヒドロキシ−１０a−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル  ２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号１８）
【０１９７】
【化３４】
2009527492.tif 000042
【０１９８】
表題の化合物を実施例２１に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４３５．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  ７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），５．８１−５．６８（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１２．０Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．１５（ＡＢ四重線，ＪＡＢ＝１２．０，２Ｈ），２．８５−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６０−１．６０（１３Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｓ）。
【実施例２８】
【０１９９】
１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−１−トリフルオロプロポ−１−イニル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号１９）
【０２００】
【化３５】
2009527492.tif 000043
【０２０１】
表題の化合物を実施例１１に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例２９】
【０２０２】
１−ヒドロキシ−１０−・−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−１−トリフルオロプロポ−１−イニル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号２０）
【０２０３】
【化３６】
2009527492.tif 000044
【０２０４】
表題の化合物を実施例２１に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  ７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．３３［ＡＢ四重線の中心，ＪＡＢ＝１２．４，Dn＝１０９Ｈｚ，dＡ＝３．４６，dＢ＝３．１９，２Ｈ］，２．９２−１．６１（１４Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｓ）。
【実施例３０】
【０２０５】
１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニルエチニル）−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号２１）
【０２０６】
【化３７】
2009527492.tif 000045
【０２０７】
表題の化合物を実施例１１に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝５６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例３１】
【０２０８】
１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニルエチニル）−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号２２）
【０２０９】
【化３８】
2009527492.tif 000046
【０２１０】
表題の化合物を実施例２１に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝５６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例３２】
【０２１１】
１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−１−フェニルエチニル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号２３）
【０２１２】
【化３９】
2009527492.tif 000047
【０２１３】
表題の化合物を実施例２１に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  ７．３９−７．２０（７Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｓ），４．０２−３．５６（ＡＢ四重線，ＪＡＢ＝１２．０，２Ｈ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．９０−１．６０（１４Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ）。
【実施例３３】
【０２１４】
１−ヒドロキシ−１−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−アリル］−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン
【０２１５】
【化４０】
2009527492.tif 000048
【０２１６】
段階１：
ｔ−ブチル−（３−ヨード−ブト−３−エニルオキシ）−ジメチル−シラン（３１２ｍｇ，）がＴＨＦ（５ｍＬ）に入っている溶液を調製し、それを−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（３．５ｍｌ，ヘキサン中１．６Ｍの溶液）を加え、その結果として得た混合物を−７８℃で３分間撹拌した。次に、その反応混合物に３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−１０−（４−４メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−１，７−ジオンの溶液（１２０ｍｇを５ｍｌのＴＨＦに入れた）を加えた後、その結果として得た混合物を３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで３’Ｈ−スピロ［１，３］ジオキソラン−１−｛２−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アリル｝−１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ  デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オンを結晶性の黄色固体として得た。
【０２１７】
段階２：
３’Ｈ−スピロ［１，３］ジオキソラン−１−｛２−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アリル｝−１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（０．１ｇ）がＴＨＦ（５０ｍＬ）に入っている溶液を調製した後、それを−１０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．３ｍＬ）を加えた後、その結果として得た混合物を−１０℃で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで３’Ｈ−スピロ［１，３］ジオキソラン−１−｛２−［２−（ヒドロキシ）−エチル］−アリル｝−１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン化合物を結晶性の黄色固体として得た。
【０２１８】
段階３：
前記段階２に示したようにして調製した３’Ｈ−スピロ［１，３］ジオキソラン−１−｛２−［２−（ヒドロキシ）−エチル］−アリル｝−１−ヒドロキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オンエーテル（２０ｍｇ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解させて調製を実施した後、それを０℃に冷却した。ＴｓＯＨ（０．００１ｇ）を加えた後、その結果として得た混合物を室温で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を結晶性の黄色固体として得た。
ＭＳ＝４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例３４】
【０２１９】
１２ａ−メチル−１０−（４−メチルスルファニル−フェニル）２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−１，７−ジオン（化合物番号２５）
【０２２０】
【化４１】
2009527492.tif 000049
【０２２１】
表題の化合物を実施例１０に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４０９．２
【実施例３５】
【０２２２】
１−アクリロイル−１−ヒドロキシ−１２ａ−メチル−１０−（４−メチルスルファニル−フェニル）２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン
【０２２３】
【化４２】
2009527492.tif 000050
【０２２４】
段階１：
１−メトキシアレン（０．３ｍｌ，１ミリモル）がＴＨＦ（５ｍＬ）に入っている溶液を調製し、それを−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（３．５ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍの溶液）を加え、その結果として得た混合物を−７８℃で３分間撹拌した。次に、その反応混合物に前記実施例１０に示したようにして調製した３’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−１０−（４−４−メチルスルファニル−−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−１，７−ジオンの溶液（１２０ｍｇを５ｍｌのＴＨＦに入れた）を加えた後、その結果として得た混合物を３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで３’Ｈ−スピロ［１，３］ジオキソラン１−ヒドロキシ−１−（１−メトキシ−プロパ−１，２−ジエニル）−１２ａ−メチル−１０−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オンを得た。
【０２２５】
段階２：
表題の化合物を前記段階１で調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝４６４．２
【実施例３６】
【０２２６】
１０−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−１，７−ジオン（化合物番号２８）
【０２２７】
【化４３】
2009527492.tif 000051
【０２２８】
表題の化合物を実施例１１に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝３９３．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  ７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ），３．７５［ＡＢ四重線の中心，ＪＡＢ＝１２．１，Dn＝２９９Ｈｚ，dＡ＝４．１３，dＢ＝３．３８，２Ｈ］，３．８０（３Ｈ，ｓ），２．９２−１．５６（１４Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｓ）。
【実施例３７】
【０２２９】
１０−a−（４−メトキシ−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−１，７−ジオン（化合物番号２９）
【０２３０】
【化４４】
2009527492.tif 000052
【０２３１】
表題の化合物を実施例１１に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝３９３．２
【実施例３８】
【０２３２】
１−ヒドロキシ−１−イソプロペニル−１０−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号３０）
【０２３３】
【化４５】
2009527492.tif 000053
【０２３４】
前記実施例１２に示したようにして調製した１−ヒドロキシ−１−イソプロペニル−１２ａ−メチル−１０−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（１０ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させて調製を実施した後、それを０℃に冷却した。ＯｘｏｎｅO（１００ｍｇ）を加えた後、その結果として得た混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えそしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粗化合物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を結晶性の黄色固体として得た。
ＭＳ＝４８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例３９】
【０２３５】
１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１２ａ−メチル−１−フェニル  エチニル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号３１）
【０２３６】
【化４６】
2009527492.tif 000054
【０２３７】
表題の化合物を実施例６に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝５０７．２８
【実施例４０】
【０２３８】
１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−１−ヒドロキシ−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号３２）
【０２３９】
【化４７】
2009527492.tif 000055
【０２４０】
表題の化合物を実施例６に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝５２７．３．２８，ＬＣ−ＭＳ  ５２５（Ｍ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  ７．３８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１２−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３４），５．７６（１Ｈ，ｓ），５．５８（ｓ，１Ｈ），３．８８［ＡＢ四重線の中心，ＪＡＢ＝１１．７，Dn＝８３Ｈｚ，dＡ＝３．９８，dＢ＝３．７７，２Ｈ］，２．９４（６Ｈ，ｓ），２．８８−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９７（ＯＨ，ｓ），１．８５−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２１（３Ｈ，ｓ）。
【実施例４１】
【０２４１】
１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−１−ヒドロキシ−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２  ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号３４）
【０２４２】
【化４８】
2009527492.tif 000056
【０２４３】
表題の化合物を実施例６に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝５２７．３．２８
【実施例４２】
【０２４４】
１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−１−ヒドロキシ−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号３５）
【０２４５】
【化４９】
2009527492.tif 000057
【０２４６】
表題の化合物を実施例６に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝５２７．３．２８
【実施例４３】
【０２４７】
１−（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号３６）
【０２４８】
【化５０】
2009527492.tif 000058
【０２４９】
表題の化合物を実施例６に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝５４４．３．２１
【実施例４４】
【０２５０】
１０−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１２ａ−メチル−１−ペンタフルオロエチル  ２，３，３ａ，３ｂ，４，５，９，１０，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−１１−オキサ−ナフト［２，１−ｅ］アズレン−７−オン（化合物番号３７）：
【０２５１】
【化５１】
2009527492.tif 000059
【０２５２】
表題の化合物を実施例６に示したようにして調製した化合物を用いて出発して実施例１５に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＳ＝５２６．１３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d  ７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），４．０９−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．６１（１Ｈ，ｍ），２．９４（６Ｈ，ｓ），２．９１−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｓ）。
【実施例４５】
【０２５３】
Ｔ４７Ｄヒト乳癌細胞株検定：
Ｔ４７Ｄヒト乳癌細胞をフェノールレッドを含有しないＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）［熱不活化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｈｙｃｌｏｎｅ）を１０％（体積／体積）、ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１％（体積／体積）、グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１％（重量／体積）およびインスリン（Ｓｉｇｍａ）を１０ｍｇ／ｍＬ入れておいた］中で増殖させた。インキュベーション条件を３７℃で二酸化炭素が５％（体積／体積）の湿気のある環境にした。
【０２５４】
細胞を９６穴組織培養プレートに入れた検定用培地［フェノールレッドを含有しないＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に炭で処理しておいたＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を５％（体積／体積）およびペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１％（体積／体積）入れておいた］中で穴１個当たりの細胞数が１０，０００になるように平板培養した。２日後に前記培地を傾斜法で除去した後、試験化合物または対照を新鮮な検定用培地にジメチルスルホキサイドの最終濃度が０．１％（体積／体積）になるように入れて加えた。２４時間後にアルカリ性ホスファターゼ検定をＳＥＡＰキット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて実施した。簡単に述べると、前記培地を傾斜法で除去した後、細胞を室温で５％（体積／体積）のホルマリン（Ｓｉｇｍａ）を用いて３０分かけて固着させた。その細胞を室温のハンクス液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で一度洗浄した。次に、希釈率が１Ｘの緩衝液、検定用緩衝液および基質／エンハンサーが１：２０の混合物を等しい体積（０．０５ｍＬ）で加えた。インキュベーションを室温の暗所で１時間実施した後、溶解産物を白色の９６穴プレート（Ｄｙｎｅｘ）に移し、そしてＬｕｍｉｎｏＳｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）を用いて発光を読み取った。
【実施例４６】
【０２５５】
Ａ５４９ヒト肺癌細胞検定：
Ａ５４９ヒト肺癌細胞をＦ−１２Ｋ栄養混合物［ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１０％（体積／体積）、グルタミンを２ｍＭおよび重炭酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を０．１５％入れておいた］中で増殖させた。
【０２５６】
Ａ５４９細胞を１から３分割して１７５ｃｍの組織培養用フラスコに入れた。これらの細胞を３７℃のＣＯ２インキュベーター内で細胞が９５％集密度になるまでインキュベートした（典型的には２４−３０時間）。
【０２５７】
下記の溶液を無菌管内で調製した：（ａ）溶液Ａ：８．５ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ．（ＧＩＢＣＯカタログ番号３１９８５）にＤＮＡを１．５μｇ／ｍｌ入れることで生じさせた溶液および（ｂ）溶液Ｂ：８．５μｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭ  ＩにＤＭＲＩＥ−Ｃ  Ｒｅａｇｅｎｔを６μｌ／ｍｌ入れることで生じさせた溶液。その２種類の溶液を一緒にして穏やかに混合した後、室温で４０分間インキュベートした。
【０２５８】
この上で調製したＡ５４９細胞を１００μｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉで洗浄した。その培地を除去した後の細胞の上に脂質−ＤＮＡ錯体溶液を１７ｍｌ置いた。次に、これらの細胞を３７℃のＣＯ２インキュベーター内で１６時間インキュベートした。そのＤＮＡ含有培地を除去した後、増殖用培地（５％の炭処理ＦＢＳ）を３０ｍｌ加えた。５−６時間後に細胞を９６穴プレートに接種した後、これらの細胞を３７℃のＣＯ２インキュベーター内で一晩インキュベートした。
【０２５９】
次に、各穴に５μｌの試験化合物を加えそして細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。次に、チャレンジャー（ｃｈａｌｌｅｎｇｅｒ）用の各穴にデキサメタゾン（ＣＡＳ［５０−０２−２］）を５μＬ加えた後、細胞を３７℃のＣＯ２インキュベーター内で２４時間インキュベートした。次に、細胞が入っている各穴にＬｕｃ−検定用緩衝液を１００μｌ加えた後、細胞を室温で３０分間インキュベートした。次に、各穴から１５０μＬのサンプルをＤＹＮＥＸ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅｌプレートに移した後、Ｔｏｐ−カウンターで読み取った。
【０２６０】
本発明の代表的な化合物に試験を前記実施例４５および４６に記述した手順に従って受けさせた時の結果は以下の表２に示す如くであった。
【０２６１】
【表８】
2009527492.tif 000060
【実施例４７】
【０２６２】
経口組成物の具体的態様として、化合物番号５（１００ｍｇ）をサイズがＯの硬質ゲル製カプセルを満たす総量である５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合した。
【０２６３】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009527492.tif 000064