(57)【要約】  本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体に関連する疾患の治療に有用な新規化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、式Ｉで示されるある種の置換ピペリジン類に関する。詳しくは、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を対象とする。ここで、Ｒ１は、置換されていてもよいアリールであり；Ｘは、ＣＨ2、ＳまたはＳＯ2であり；ｎは、１または２である。2009527495.tif 000030
2009527495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009527495.tif 000029
［式中、
Ｒ1は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｓ、またはＳＯ2であり；
ｎは、１または２である］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ1が置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
フェニルが１〜３個のＣＮ、ＮＯ2またはハロゲンで置換されている、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(｛１−[(２−シアノフェニル)スルホニル]−２−ピペリジニル｝メチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(２−｛１−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−ピペリジニル｝エチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(２−｛１−[(２,４−ジクロロフェニル)スルホニル]−２−ピペリジニル｝エチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(２−｛４−[(２,４−ジクロロフェニル)スルホニル]−３−チオモルホリニル｝エチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(２−｛４−[(２,４−ジクロロフェニル)スルホニル]−１,１−ジオキシド−３−チオモルホリニル｝エチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
患者におけるＴＲＰＶ４チャネル受容体を活性化する方法であって、該活性化を必要とする患者へ請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７】
治療を必要とする患者の治療方法であって、患者のＴＲＰＶ４チャネル受容体を発現している少なくとも１つの細胞を式Ｉで示される化合物の治療上有効量と接触させることを含む方法。
【請求項８】
患者が軟骨変性または基質分解に影響を及ぼす疾患に罹患している、請求項７記載の方法。
【請求項９】
患者が疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ、変形性関節症、神経痛、ニューロパシー、痛覚、神経損傷、虚血、神経変性、軟骨変性、および炎症性障害からなる群から選択される疾患または病態に罹患している、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
患者が喉頭、気管、耳道、椎間板、靱帯、腱、関節包または骨の発達に影響を及ぼす疾患に罹患している、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
疾患が関節破壊に関連している、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
患者が変形性関節症に罹患している、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
患者が関節リウマチに罹患している、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体に関連する疾患の治療に有用な新規化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体のアゴニストである、ある種の置換ピペリジン類に関する。
【背景技術】
【０００２】
軟骨は、多様な機械的および生化学的刺激に応答する、軟骨細胞と呼ばれる特殊化した細胞が集合している無血管組織である。軟骨は、関節の内面、間質結合組織および基底膜に存在し、ＩＩ型コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンおよびラミニンを包含する数種の基質成分からなる細胞外基質からなる。
【０００３】
正常な軟骨では、細胞外基質合成は細胞外基質分解によって相殺され、その結果、正常な基質代謝回転がもたらされる。受けるシグナルに応じて、その後の応答は、同化作用（基質産生および／または修復に至る）または異化作用（基質分解、細胞アポトーシス、機能喪失、および疼痛に至る）のいずれかでありうる。
【０００４】
ＴＲＰＶ４チャネル受容体は、一過性受容器電位チャネルのバニロイドファミリーの６つの既知メンバーの一つであり、ＴＲＰＶ１、カプサイシン受容体に対してヌクレオチドレベルで５１％の同一性を有する。ヒト由来のＴＲＰＶ４チャネル受容体を包含するヒトバニロイド受容体のポリペプチドおよびポリヌクレオチドコード化形態の例は、特許文献１および特許文献２に見ることができる。他のファミリーメンバーのように、ＴＲＰＶ４チャネル受容体は、Ｃａ２＋透過性非選択的リガンド依存性カチオンチャネルであり、それは、オスモル濃度減少、温度上昇および小型分子リガンドのような多様な刺激に応答する。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４を参照のこと。体組織のスクリーンに基づくと、ヒトＴＲＰＶ４チャネル受容体は、軟骨内で最も顕著に発現する。初代およびクローン細胞培養のスクリーンは、軟骨細胞内でのみ有意な発現を示す。
【０００５】
圧迫障害および／または炎症性メディエーター（例えば、炎症性サイトカイン）への曝露に応答して、軟骨細胞は基質産生を低下させ、複数の基質分解酵素の産生を増大させる。基質分解酵素の例としては、アグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ）および基質メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が挙げられる。これらの酵素の活性は、軟骨基質の分解をもたらす。アグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ）は、ＭＭＰと共に、関節軟骨に存在する凝集性プロテオグリカンであるアグリカンを分解する。変形性関節症（ＯＡ）関節軟骨において、プロテオグリカン染色の喪失は、初期ＯＡでは表面帯において観察され、中等度から重度のＯＡでは軟骨侵食領域に隣接している。プロテオグリカン含量の減少は、コラゲナーゼと呼ばれる特殊化ＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ−１３）によるＩＩ型コラーゲンの分解の増大に関連している。コラゲナーゼは、無傷コラーゲンの三重らせん内での最初の切断をもたらすと考えられる。コラゲナーゼによるコラーゲンの最初の切断により、他のプロテアーゼによるコラーゲン原線維のさらなる分解が容易になると仮定される。かくして、基質分解酵素の産生増加を防止または減少させること、および／または基質産生の阻害を軽減することは、また、機能回復を促進しうる。ＴＲＰＶ４チャネル受容体の調節は、軟骨変性の軽減および基質分解酵素の産生の減少または軽減において役割を果たすことが示された。特許文献３をご参照のこと
【０００６】
過度の細胞外基質分解は、疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ、変形性関節症、神経痛、ニューロパシー、痛覚、神経損傷、虚血、神経変性、軟骨変性、卒中、失禁、炎症性障害、過敏性大腸症候群、肥満、歯周疾患、異常血管新生、腫瘍浸潤および転移、角膜潰瘍を包含する多くの疾患の病因および糖尿病の合併症に関係している。
【特許文献１】ＥＰ １１７０３６５
【特許文献２】ＷＯ ００／３２７６６
【特許文献３】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３１８７２
【非特許文献１】Voets, et al., J. Biol. Chem. (2002) 277 33704-47051
【非特許文献２】Watanabe、et al., J. Biol. Chem. (2002) 277:47044-47051
【非特許文献３】Watanabe, et al., J. Biol. Chem. (2002) 277: 13569-47051
【非特許文献４】Xu, et al., J. Biol. Chem. (2003) 278:11520-11527
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
かくして、ＴＲＰＶ４チャネル受容体の調節に有用な新規化合物の発見が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体に関連する疾患の治療に有用な下記式（Ｉ）で示される化合物を含む。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明はまた、哺乳動物（特に、ヒト）におけるＴＲＰＶ４チャネル受容体に関連する疾患の治療方法である。
【０００９】
詳しくは、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009527495.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｘは、ＣＨ2、ＳまたはＳＯ2であり；
ｎは、１または２である］
で示される化合物を対象とする。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明の説明では、化学元素は元素周期表に従って同定される。本明細書で使用される略語および記号は化学分野における当業者によるかかる略語および記号の一般的な使用に従う。例えば、ある特定の基は、本明細書では以下のとおり略される：「ｔ−Ｂｕ」とは、第三級ブルチ基のことであり、「Ｂｏｃ」とはｔ−ブチルオキシカルボニル基のことであり、「Ｆｍｏｃ」とはフルオレニルメトキシカルボニル基のことであり、「Ｐｈ」とはフェニル基のことであり、「Ｃｂｚ」とはベンジルオキシカルボニル基のことである。加えて、特定の試薬は、本明細書では以下のとおり略される：「ｍ−ＣＰＢＡ」は、３−クロロ過安息香酸」を意味し、「ＥＤＣ」は、Ｎ−エチル−Ｎ'(ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
【００１１】
用語および定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」なる用語は、あらゆる場合において、鎖長が限定されない限り、置換されていてもよい炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖基を意味し（例えば、Ｃ1〜Ｃ4は、炭素原子１〜４個の基を意味する）、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ならびにヘキシルおよびその異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
「アミノ酸」とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのＤ−異性体またはＬ−異性体をいう。
【００１３】
「アリール」または「Ａｒ」は、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。
【００１４】
「鏡像異性的に豊富な」とは、鏡像体過剰率が０より大きい生成物をいう。例えば、鏡像異性的に豊富なとは、鏡像体過剰率が約５０％ｅｅより大きい、約７５％ｅｅより大きい、約９０％ｅｅより大きい生成物をいう。
【００１５】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、一のエナンチオマーの他のエナンチオマーに対する過剰率をパーセンテージで表したものである。結果として、ラセミ混合物中には両方のエナンチオマーが等量存在するので鏡像体過剰率は０である（０％ｅｅ）。しかしながら、一のエナンチオマーが豊富であって結果として生成物の９５％を構成する場合には、鏡像体過剰率は、９０％ｅｅ（豊富なエナンチオマーの量９５％から他のエナンチオマーの量５％を差し引く）となるであろう。
【００１６】
「鏡像異性的に純粋な」とは、鏡像体過剰率が１００％ｅｅである生成物をいう。
【００１７】
「ジアステレオマー」とは、少なくとも２つのキラル中心を有する化合物をいう。
【００１８】
「ジアステレオマー過剰率」または「ｄｅ」は、一のジアステレオマーの他のジアステレオマーに対する過剰率をパーセンテージで表したものである。
【００１９】
「ジアステレオマー的に純粋な」とは、ジアステレオマー過剰率が１００％ｅｅである生成物をいう。
【００２０】
「半減期」とは、インビトロまたはインビボで物質の量の半分を別の化学的に異なる種に変換させるのに必要な時間をいう。
【００２１】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードをいう。
【００２２】
「ハロアルキル基」は、ハロゲン原子を１〜３個含む。
【００２３】
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子をいう。
【００２４】
「構成原子」とは、鎖または環を形成する原子をいう。２個以上の構成原子が鎖および環に存在している場合、各構成原子は、鎖または環中で隣接している構成原子と共有結合している。鎖または環上で置換基を形成する原子は、鎖または環における構成原子ではない。
【００２５】
「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニルのような基が本明細書で定義される置換基１〜３個で置換されていてもよいことを示す。基に関して「置換されていてもよい」は、置換されていない基を包含する（例えば、「置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル」は、非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルを含む）。「置換されている」なる用語が、かかる置換が置換された原子および置換基の許容される結合価に従い、かつ、該置換が安定な化合物（すなわち、転位によるような変換、または環化を自発的には受けないもの）をもたらすという暗黙の条件を含むことは理解されるべきであろう。単一原子は、かかる置換が該原子の許容される結合価に従う限り２個以上の置換基で置換され得る。適当な置換基としては、−ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ、−ＣＨ(Ｒ)ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ、−Ｎ(Ｒ)(Ｒ)、−Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ、−Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)Ｒ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)(Ｒ)、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝ＮＲ)Ｎ(Ｒ)(Ｒ)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)(Ｒ)、Ｃ(Ｒ)＝ＮＲ、アリール、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロおよびオキソが挙げられる；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル,アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される。
【００２６】
「オキソ」とは、＝Ｏなる置換基をいう。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「生理学上機能的な誘導体」なる用語は、哺乳動物への投与後に本発明の化合物またはその活性代謝物を（直接または間接的に）提供することができる、本発明の化合物のいずれもの医薬上許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドをいう。かかる誘導体は、過度の実験を行うことなく、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice（生理学上機能的な誘導体を教示する範囲を参照することにより本明細書の一部とする）を参照して、当業者に明らかである。
【００２８】
「医薬上許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、または他の問題または厄介な問題を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な効果／リスク比に見合っているこれらの化合物、物質、組成物、および他の投与剤形をいう。
【００２９】
本発明の範囲内の化合物は、２種類またはそれ異常の互変異性体形態で生じることができる；かかる互変異性体形態はすべて本発明の範囲内に包含される。
【００３０】
「Ｐｈ」なる用語は、フェニル環を表す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、ＴＲＰＶ４チャネル受容体に対する「アゴニスト」は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体の生物学的活性を活性化または増強することができるいずれもの化合物を包含する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を「活性化すること」としては、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞へのＣａ2+流入量を増加させるような結果、該細胞により産生および／または放出されるＡＤＡＭＴＳの量を減少させるような結果、該細胞により産生および／または放出されるＭＭＰの量を減少させるような結果、該細胞の基底または成長因子刺激性増殖を阻害するような結果、細胞により産生される一酸化窒素（ＮＯ）の量を減少させるような結果、および基質合成の阻害を軽減するような結果が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「炎症性メディエーター」は、炎症過程を引き起こすことができるいずれの化合物をも包含する。炎症なる用語は、一般に、損傷に対する血管新生化した生組織の反応の過程をいう。この過程としては、血流の増加、血管透過性の増大、および白血球滲出が挙げられるが、これらに限定されるものではない。炎症反応へと動員された白血球は強力酵素および酸素フリーラジカル（すなわち、炎症性メディエーター）を放出することができるので、炎症応答は、相当な組織損傷を媒介することができる。炎症性メディエーターの例としては、プロスタグランジン（例えば、ＰＧＥ２）、ロイコトリエン（たとえば、ＬＴＢ４）、炎症性サイトカイン、例えば、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン１（ＩＬ−１）、およびインターロイキン６（ＩＬ−６）；一酸化窒素（ＮＯ）、メタロプロテイナーゼおよび熱ショックタンパク質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「基質タンパク質」は、軟骨の細胞外基質を形成するために細胞から放出されるタンパク質を包含する。軟骨の細胞外基質は、いくつかの異なるプロテオグリカンファミリーに属するプロテオグリカンからなる。これらとしては、パールカン、およびアグリカンおよびバーシカンによって例示されるヒアレクタン、ならびにデコリン、ビグリカンおよびフィブロモジュリンを包含するプロテオグリカンの小さなロイシンリッチファミリーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。細胞外基質はまた、軟骨オリゴマー基質タンパク質（ＣＯＭＰ）、リンクタンパク質およびフィブロネクチンのようなアクセサリータンパク質に加えて、３つのコラーゲン同位体、すなわち、ＩＩ型、ＩＸ型およびＸＩ型コラーゲンから構成されるハイブリッドコラーゲン線維からなる。軟骨はまた、ヒアレクチンとの非共有結合を形成するヒアルロニンを含有する。さらに、特殊化された細胞周囲基質は、軟骨細胞を取り巻き、プロテオグリカン、ＶＩ型コラーゲンおよびコラーゲン受容体タンパク質、例えば、アンコリンからなる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「基質分解酵素」なる語は、細胞外基質タンパク質を切断することのできる酵素をいう。軟骨細胞外基質代謝回転は、軟骨細胞外基質タンパク質を分解するのに活性化を必要とする潜在型プロ酵素として合成される基質メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）によって調節される。３つのクラスの酵素、すなわち、天然コラーゲン線維の分解に関与するコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１３が挙げられるが、これに限定されるものではない）、プロテオグリカンおよびＩＸ型コラーゲンを分解するストロメリシン（ＭＭＰ−３が挙げられるが、これに限定されるものではない）、および変性コラーゲンを分解するゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９が挙げられるが、これらに限定されるものではない）が細胞外基質タンパク質の回転代謝を調節すると考えられている。ＡＤＡＭＴＳと呼ばれるメタロプロテイナーゼは、その構造中にディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメインならびにトロンボスポンジンモチーフを有するので、ＯＡにおける軟骨変性に最も関連があるように思われる基質分解酵素群は、ＡＤＡＭＴＳと称されるメタロプロテイナーゼのサブグループを包含する。ＡＤＡＭＴＳ４（アグリカナーゼ−１）は、ＯＡ関節において上昇することが報告されており、同様に、ＡＤＡＭＴＳ−５（アグリカナーゼ−２）と一緒にヒト変形性関節症軟骨内で発現することが示されている。これらの酵素は、ＭＭＰ関与を伴うことなくアグリカン分解の原因となるようである。かくして、これらの酵素の活性の阻害または該酵素の発現の減少は、ＯＡ治療において有用でありうる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、基質分解酵素の産生を「減少する」または「減少すること」とは、物理的損傷、機械的負荷および／または浸透圧または炎症性メディエーターへの曝露を包含しうるがこれらに限定されるものではない異化刺激に応答して基質分解酵素産生または放出の増加を示す細胞によって産生および／または放出される基質分解酵素の量の減少をいう。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「軽減する」または「軽減すること」とは、異化刺激への曝露後に細胞によって産生および／または放出される基質分解酵素、炎症性メディエーターまたは基質タンパク質の量の正常化（すなわち、増加または減少）を示す。例えば、ＩＬ−１への曝露後、プロテオグリカンのような基質タンパク質の軟骨細胞産生が減少し、一方では、基質分解酵素（例えば、ＭＭＰ−１３、ＡＤＡＭＴＳ４）および活性酸素種（例えば、ＮＯ）が増加する。軽減とは、これらの多様な応答を異化刺激の不在下で観察されるレベルへ正常化することをいう。
【００３８】
本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒および有機性溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶されてもよい。かかる場合、溶媒和物が形成されうる。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論溶媒和物ならびに凍結乾燥のような過程によって生じうる不定量の水を含有する化合物を包含する。
【００３９】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物における使用が意図されるので、それらが各々、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも純度７５％または少なくとも純度８５％、特に少なくとも純度９８％で提供されることが容易に理解されよう（％は、重量対重量基準である）。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用することができる；これらは、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％含有すべきである。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、当業者によって容易に調製される。式（Ｉ）で示される化合物は、また、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、また、イン・ビボ加水分解性エステルとして調製されてもよい。本発明は、全てのかかる誘導体にまで及ぶ。
【００４１】
上記式（Ｉ）で示される化合物のうちある特定のものは、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率での異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在しうる。本発明は、全てのかかる形態、特に、純粋な異性形態を包含する。異なる異性形態を常法によってお互いに分離または分割することができるか、または、所定の異性体を通常の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得ることができる。
【００４２】
組成物は、経口、局所または非経口のようないずれかの経路による投与用に処方されうる。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または経口もしくは滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤のような液体製剤の剤形であってもよい。
【００４３】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼用軟膏剤および点眼剤もしくは点耳剤、含浸包帯剤およびエアゾール剤として提供されてもよく、保存料、薬物浸透補助溶剤ならびに軟膏およびクリームにおける皮膚軟化剤のような通常の添加剤を含有していてもよい。
【００４４】
処方は、また、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような適合性の通常の担体を含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％配合されていてもよい。より普通には、それらは処方の約８０％までを形成する。
【００４５】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤成形滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって被覆されていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってもよく、または水もしくは他の適当なビヒクルで使用前に復元する乾燥製剤として提供されてもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、および所望により、通常のフレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
【００４６】
坐剤は、通常の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有する。
【００４７】
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは水）を用いて調製される。該化合物は使用されるビヒクルおよび濃度に応じてビヒクル中に懸濁または溶解され得る。溶液の調製において、該化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【００４８】
有利には、局所麻酔薬、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。該凍結乾燥粉末は、次いで、バイアル中に密封し、使用前に添付の注射用水のバイアルを供給して液体に復元することができる。非経口懸濁剤は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁することおよび滅菌を濾過によって達成できないこと以外は実質的に同じ方法で調製される。化合物はエチレンオキシドに曝露することによって滅菌した後、滅菌ビヒクルに懸濁することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませて、化合物の均一な分布を容易にする。
【００４９】
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2009527495.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｘは、ＣＨ2、ＳまたはＳＯ2であり；
ｎは、１または２である］
で示される化合物を対象とする。
【００５０】
別の態様では、本発明はまた、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を包含する。
【００５１】
式Ｉまたはそのいずれかの下位式においていずれか１つの場合におけるいずれかの官能基または置換基の意味は、別記しない限り、いずれか他の場合におけるいずれか他の官能基または置換基の意味から独立している。
【００５２】
式Ｉで示される化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を含有していてもよく、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは他の立体異性形態、またはその混合物として存在していてもよい。不斉炭素原子は、アルキル基のような置換基に存在していてもよい。式Ｉまたは本明細書中に記載されるいずれかの化学構造に存在するキラル炭素の立体化学が特定されていない場合、該化学構造は、該化合物に存在する各キラル中心のいずれかの立体異性体およびその全ての混合物を含む化合物を包含するものとする。かくして、１つまたはそれ以上のキラル中心を含有する式Ｉで示される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に豊富な混合物または個々の鏡像異性的に純粋な立体異性体として使用されうる。
【００５３】
１つまたはそれ以上の不斉中心を含有する式Ｉで示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に知られている方法によって分割されうる。例えば、かかる分割は、例えば結晶化によって分離されうるジアステレオ異性体塩または複合体の形成によって；例えば結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィーによって分離されうるジアステレオ異性体誘導体の形成によって；例えば酵素的酸化または還元による一のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、次いで、修飾および非修飾エナンチオマーの分離によって；またはキラル環境における、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカのようなキラル支持体上でまたはキラル溶媒の存在下での、ガス液体または液体クロマトグラフィーによって実施しうる。当業者に明らかなように、上記の分離法の１つによって所望のエナンチオマーが別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離させるためにさらなる工程が必要である。別法では、特異的エナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉転換によって一のエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって、合成されうる。
【００５４】
式Ｉで示される化合物はまた、二重結合または他の幾何不斉中心を含有していてもよい。式Ｉは、トランス（Ｅ）幾何異性体およびシス（Ｚ）幾何異性体を包含する。同様に、全ての互変異性体もまた、かかる互変異性体が平衡状態で存在するか、一の形態が優先的に存在するかにかかわらず、式Ｉに包含される。
【００５５】
当業者には、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩が調製できることが明らかであろう。実際、本発明のある特定の実施態様では、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩は分子に大きな安定性または溶解性を付与し、それにより、投与剤形への処方を容易にするので、かかる塩は各遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。したがって、本発明は、さらに、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩を対象とする。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「医薬上許容される塩」なる用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ、望ましくない毒物学的効果を最小限しか示さない塩をいう。「医薬上許容される塩」なる用語は、医薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される塩基付加塩の両方を包含する。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にその場で（in situ）、または別にその遊離酸もしくは遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ適当な塩基もしくは酸と反応させることによって、調製されうる。
【００５７】
ある特定の実施態様では、式Ｉで示される化合物は、酸性官能基を含有しうるので、適当な塩基での処理によって医薬上許容される塩基付加塩を形成することができる。適当な塩基としては、アンモニア、ならびにアルカリ金属カチオンおよびアルカリ土類金属カチオンのような医薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩が挙げられる。適当なアルカリ金属カチオンおよびアルカリ土類金属カチオンとしては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛が挙げられる。適当な塩基としては、さらに、脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミンを包含する医薬上許容される有機一級、二級および三級アミンが挙げられる。適当な医薬上許容される有機塩基としては、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンが挙げられる。
【００５８】
ある特定の実施態様では、式Ｉで示される化合物は、塩基性官能基を含有していてもよく、したがって、適当な酸での処理によって、医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸としては、医薬上許容される無機酸、医薬上許容される有機酸、および医薬上許容される有機スルホン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適当な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルファミン酸およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適当な有機酸としては、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、アクリル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、グリコール酸、乳酸、ヘプタン酸、フタル酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、ｏ−アセトキシ安息香酸、クロロ安息香酸、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ギ酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、マロン酸、ラウリン酸、グルタル酸およびグルタミン酸が挙げられる。適当な有機スルホン酸としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸（すなわち、スルファニル酸）、ｐ−トルエンスルホン酸、およびナフタレン−２−スルホン酸が挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」なる用語は、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方を意味する。「本発明の化合物」なる用語は、また、本明細書中で明らかであり、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方をいう。
【００６０】
本発明の化合物は、固体、液体または気体として存在していてもよく、その全てが本発明に包含される。固体状態では、本発明の化合物は、非晶質物質として、もしくは結晶形態で、またはその混合物として存在していてもよい。当業者には、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれた、本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物が形成されうることが明らかであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルのような非水性溶媒を含んでいてもよいか、またはそれらは、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでいてもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と呼ばれる。本発明は、かかる全ての溶媒和物を包含する。
【００６１】
当業者には、さらに、種々の溶媒和物を包含する結晶形態で存在する本発明のある特定の化合物が、多形（すなわち、異なる結晶構造において出現しうる能力）を示しうることが明らかであろう。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形体」として知られる。本発明は、かかる多形体の全てを包含する。多形体は、同じ化学組成を有しているが、結晶固体状態のパッキング、幾何学的配置および他の記述的性質が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性および溶解性のような異なる物理的性質を有しうる。典型的には、多形体は、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図を示し、これらは同定に使用されうる。当業者には、異なる多形体が例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬、例えば、溶媒を変更または調整することによって製造されうることが明らかであろう。さらに、ある特定の条件下で、一の多形体を自発的に別の多形体に変換させてもよい。
【００６２】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、置換されていてもよいフェニルである。置換されていてもよいフェニルは、１〜３個のＣＮ、ＮＯ2またはハロゲンで置換されていてもよい。
【００６３】
本発明の代表的な化合物としては、：
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(｛１−[(２−シアノフェニル)スルホニル]−２−ピペリジニル｝メチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(２−｛１−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−ピペリジニル｝エチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(２−｛１−[(２,４−ジクロロフェニル)スルホニル]−２−ピペリジニル｝エチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(２−｛４−[(２,４−ジクロロフェニル)スルホニル]−３−チオモルホリニル｝エチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(２−｛４−[(２,４−ジクロロフェニル)スルホニル]−１,１−ジオキシド−３−チオモルホリニル｝エチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
が挙げられる。
【００６４】
合成スキーム：
一般式（Ｉ）で示される化合物の合成は、下記スキーム１〜３で概略記載されるように行うことができる。
【００６５】
スキーム１は、２−メチルアミノピペリジン類似体の構築を概略記載する。市販の出発物質１から出発し、ＥＤＣおよびＨＯＢｔのような当該技術に一般的な条件下でＣＢＺ−ロイシン（これに限定されない）のようなアミノ酸とのカップリングが行われてアミド２が得られる。パラジウム−炭の存在下および水素雰囲気下で標準条件下での加水分解によりＣＢＺ保護基がきれいに除去されてアミン３が得られる。ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（これに限定されない）のようなカルボン酸およびトリエチルアミンのような塩基の存在下でＥＤＣおよびＨＯＢｔによって促進されるもう１つのペプチドカップリング反応により中間体４が得られ、次いで、メタノールの存在下で塩酸のような酸で処理してtert−ブチルカルボニル基が除去され、アミン５が得られる。トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下で２−シアノベンゼンスルホニルクロリド（これに限定されない）のような求電子試薬で処理して目的化合物６がジアステレオマーの混合物として得られる。
【００６６】
【化３】
2009527495.tif 000005
【００６７】
スキーム２は、２−エチルアミノピペリジン類似体の製造を詳しく記載する。市販の出発物質７から出発し、トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下でＥＤＣおよびＨＯＢｔのような試薬を使用して当該技術に一般的な条件下でベンゾチオフェン−ロイシンペプチドとのカップリングが行われて中間体８が得られる。次いで、メタノール中塩酸のような標準条件下でＢｏｃ保護基が除去され、トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下で２,４−ジクロロフェニルスルホニルクロリドまたは２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニルクロリドのような求電子試薬で処理して目的化合物１０または１１がジアステレオマー混合物として得られる。
【００６８】
【化４】
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【００６９】
他の類似体の製造をスキーム３に記載する。市販の出発物質で開始し、当該技術に一般的な標準条件下で、カルボン酸１２をメチルエステルに変換し、次いで、アルコールに還元する。二段法により、トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドを使用して標準条件下で、該アルコールをメチルスルホネート基に変換し、次いで、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒中にてシアン化カリウムで処理することにより該メチルスルホネートを置換して、ニトリル１４を得る。水素雰囲気下でラネーニッケルのような金属触媒を使用して標準条件下で該ニトリルを水素添加して、アミン１５を得、次いで、標準ペプチドカップリング条件下でベンゾチオフェン−ロイシン酸とカップリングさせてアミン中間体１６を得る。メタノール中塩酸のような当該技術に一般的な条件下でtert−ブチルカルボニル保護基を除去し、次いで、該二級アミンを２,４−ジクロロフェニルスルホニルクロリドのような求電子試薬で処理して、目的化合物１８を得る。該チオモルホリンは、標準条件下でメタ−クロロ過安息香酸で処理することにより変更することができ、スルホン１９が得られる。
【００７０】
【化５】
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【００７１】
組成物
本発明の化合物は、必須ではないが、通常、患者へ投与する前に医薬組成物に処方される。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の安全かつ有効な量を抽出することができ、次いで患者に与えることができる散剤またはシロップ剤のようなバルク形態で調製され包装され得る。別法として、本発明の医薬組成物は、各物理的に別個の単位が本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する単位投与形態で調製され包装され得る。単位投与形態で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、約０.１ｍｇ〜約５０ｍｇを含有する。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、ある特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、ある特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、１種類またはそれ以上のさらなる医薬活性化合物を含んでいてもよい。逆に、本発明の医薬組成物は、典型的には、２種類以上の医薬上許容される賦形剤を含有する。しかしながら、ある特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、１種類の医薬上許容される賦形剤を含有する。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「医薬上許容される賦形剤」とは、医薬組成物に形態またはコンシステンシーを与えることに関与する医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者への投与時に本発明の化合物の効力を実質的に減少させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用を回避するように、混合した時に医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、もちろん、それを医薬上許容にするのに十分に高い純度のものでなければならない。
【００７５】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路によって患者に投与されるのに適した投与剤形に処方される。例えば、投与剤形としては、（１）経口投与に適したもの、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸薬、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤、およびカシェ剤、（２）非経口投与に適したもの、例えば、滅菌液剤、懸濁剤、および復元するための散剤、（３）経皮投与に適したもの、例えば、経皮パッチ剤、（４）直腸投与に適したもの、例えば、坐剤、（５）吸入に適したもの、例えば、エアゾール剤および液剤、ならびに（６）局所投与に適したもの、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤およびゲル剤が挙げられる。
【００７６】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択された特定の投与剤形に応じて異なる。さらに、適当な医薬上許容される賦形剤は、それらが組成物において提供しうる特定の機能に関して選択されうる。例えば、ある特定の医薬上許容される賦形剤は、一様な投与剤形の調製を容易にすることができる能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、安定な投与剤形の製造を容易にすることができる能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、いったん患者に投与された本発明の化合物を一の器官または体の一の部分から別の器官または体の別の部分に運搬または輸送することを容易にすることができる能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させることができる能力に関して選択されうる。
【００７７】
適当な医薬上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、フレーバー剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存料、安定剤、界面活性剤および緩衝化剤。当業者には、どれだけ多くの賦形剤が処方中に存在するかおよびどのような他の成分が処方中に存在するかに応じて、ある特定の医薬上許容される賦形剤が２つ以上の機能を提供することがあり、また、別の機能を提供することもあることは、明らかであろう。
【００７８】
当業者は、本発明において使用するのに適当な量で適当な医薬上許容される賦形剤を選択することができる知識および技術を有する。さらに、医薬上許容される賦形剤が記載されており、適当な医薬上許容される賦形剤の選択に有用である、当業者に入手可能ないくつかの供給源がある。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が挙げられる。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、当業者に既知の技術および方法を用いて調製される。当該分野で一般に使用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【００８０】
一の態様では、本発明は、本発明の化合物の安全かつ有効な量および希釈剤または充填剤を含む錠剤またはカプセル剤のような固形経口投与剤形を対象とする。適当な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、シュークロ−ス、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウムならびにリン酸水素カルシウムが挙げられる。固形の経口投与剤形は、さらに、結合剤を含んでいてもよい。適当な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。固形の経口投与剤形は、さらに、崩壊剤を含んでいてもよい。適当な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。固形の経口投与剤形は、さらに、滑沢剤を含んでいてもよい。適当な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが挙げられる。
【００８１】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、いくつかの生物学的アッセイのうちの１つにおいて試験されうる。
【００８２】
ＴＲＰＶ４チャネル受容体で媒介されるＣａ2+流入は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびウシ（これらに限定されるものではない）のような種由来の関節軟骨細胞を用い、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（Molecular Devices（カリフォルニア州サニーベール）製）を用いるＦｕｒａ−２（オレゴン州ユージーンのInvitrogen/Molecular Probes）蛍光のような当該分野における標準技術を用いて測定することができる。表１は、ウシ関節軟骨細胞においてこの方法を用いて得られたいくつかの代表的な化合物に関する生物学的データを挙げる。
【表１】
2009527495.tif 000008
【００８３】
軟骨細胞におけるＴＲＰＶ４チャネル受容体活性化を測定するために使用される他の技術には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：化合物の、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して産生および／または放出されるＡＤＡＭＴＳの量を減少させることができる能力を測定する；化合物の、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して産生および／または放出されるＭＭＰの量を減少させることができる能力を測定する；化合物の、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して産生される酸化窒素（ＮＯ）の量に影響を及ぼすことができる能力を測定する；および、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して基質合成の阻害を軽減することができる能力を測定する、ＦＬＩＰＲアッセイがある。
【００８４】
本発明の化合物は、一般に、０.０１μＭ〜１０μＭのＥＣ５０値を有するＴＲＰＶ４チャネル受容体モジュレーター活性を示す。本発明の化合物に関し、全構造／活性関係は未だ確立されていないが、当業者は、式（Ｉ）で示される化合物のどれが有利には０.０１μＭ〜１０μＭのＥＣ50値を有するＴＲＰＶ４チャネル受容体のモジュレーターであるかを本明細書に記載のアッセイを用いて容易に決定することができる。本発明の代表的な化合物を全て上記の生物学的アッセイの少なくとも１つを用いてアッセイした。実施例に記載の化合物は、ウシおよび／またはヒト関節軟骨細胞を用いるＦｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎによって測定した場合、０.０１μＭ〜１０μＭのＥＣ50値を有した。
【００８５】
使用方法
本発明の化合物は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体のアゴニストである。本発明の化合物は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体に関連する疾患の治療において有用である。かくして、本発明は、患者におけるＴＲＰＶ４チャネル受容体を活性化する方法であって、かかる活性化を必要とする患者に式Ｉで示される化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。また、患者のＴＲＰＶ４チャネル受容体を発現している少なくとも１つの細胞を式Ｉで示される化合物の治療上有効量と接触させることを含む、治療を必要とする患者を治療する方法も提供される。
【００８６】
本発明の一の態様では、患者は、軟骨変性または基質分解に影響を及ぼす疾患に罹患している。別の態様では、患者は、疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ、変形性関節症、神経痛、ニューロパシー、痛覚、神経損傷、虚血、神経変性、軟骨変性、および炎症性障害からなる群から選択される疾患または病態に罹患している。別の態様では、患者は、喉頭、気管、耳道、椎間板、靱帯、腱、関節包または骨の発達に影響を及ぼす疾患に罹患している。別の態様では、疾患は変形性関節症である。別の態様では、疾患は、関節リウマチである。本発明の治療方法は、治療を必要とする患者に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の安全かつ有効な量を投与することを特徴とする。
【００８７】
本明細書中で使用する場合、「治療」とは、（１）治療される病態または治療される病態の１つまたはそれ以上の生物学的徴候の寛解または予防、（２）（ａ）治療される病態を引き起こすかまたはその原因となる生物学的カスケードの１つまたはそれ以上のポイントの干渉、または（ｂ）治療される病態の１つまたはそれ以上の生物学的徴候の干渉、（３）治療される病態に関連する１つまたはそれ以上の症状または影響の軽減を意味する。当業者には、「予防」とは絶対的な用語でないことが明らかであろう。医学において、「予防」とは、病態またはその生物学的徴候の可能性または重篤度を実質的に減少させるため、またはかかる疾患またはその生物学的徴候の発症を遅らせるための薬物の予防的投与をいうと解される。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「安全かつ有効な量」とは、治療されるべき病態の正の変化を有意に誘発するのに十分であるが、正しい医学的判断の範囲内で深刻な副作用を（妥当な効果／リスク比で）回避するほど十分に低い化合物の量を意味する。本発明の化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の作用強度、効力および半減期を考慮する）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重篤度；治療される患者の年齢、大きさ、体重および健康状態；治療されるべき患者の病歴；治療期間；並行治療の性質；所望の治療効果；および同様の因子によって異なるが、当業者によってルーチン的に決定できる。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「患者」とは、ヒトまたは他の動物をいう。
【００９０】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を包含するいずれかの適当な投与経路によって投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与が挙げられる。非経口投与は、経腸、経皮または吸入による以外の投与経路をいい、典型的には、注射または点滴による。非経口投与としては、静脈内、筋内および皮下の注射または輸液が挙げられる。吸入とは、口を介する吸入か鼻道を介する吸入かを問わずに患者の肺への投与をいう。局所投与としては、皮膚への塗布ならびに眼内投与、耳投与、膣内投与および鼻腔内投与が挙げられる。
【００９１】
本発明の化合物は、１回で投与されても、多数の投薬が所定の期間、種々の時間間隔で投与される投与方針に従って投与されてもよい。例えば、投薬を１日に１、２、３または４回投与してもよい。投薬は、所望の治療効果が達成されるまでかまたは所望の治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。本発明の化合物のための適当な投与方針は、当業者によって決定され得るその化合物の吸収、分布および半減期のような薬物動態学的性質に依存する。さらに、かかる方針を施す期間を包含する本発明の化合物のための適当な投与方針は、治療される病態、治療される疾患の重篤度、治療される患者の年齢および健康状態、治療されるべき患者の病歴、並行治療の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内での同様の因子に依存する。さらに、かかる当業者には、投与方針に対する個々の患者の応答を考慮して、または時間とともに個々の患者が変更を必要とする場合に、適当な投与方針を調整する必要がありうることが理解されるであろう。
【００９２】
典型的な一日量は、選択された特定の投与経路に応じて異なる。経口投与のための典型的な一日量は、約０.４〜約４００ｍｇ／ｋｇの範囲である。非経口投与のための典型的な一日量は、約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または０.１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。本発明の化合物は、単独で投与しても、１種類またはそれ以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて投与してもよい。
【実施例】
【００９３】
下記実施例は、本発明を説明するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定しようとするものではなく、むしろ、本発明の化合物、組成物および方法を調製し、使用するための当業者に対する手引きを提供するものである。本発明の特定の実施態様を記載するが、当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更および修飾を施すことができることは明らかであろう。
【００９４】
実施例１
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(｛１−[(２−シアノフェニル)スルホニル]−２−ピペリジニル｝メチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造
【化６】
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【００９５】
【化７】
2009527495.tif 000010
ａ．２−｛[(Ｎ−｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝−Ｌ−ロイシル)アミノ]メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
２−(アミノメチル)−１−Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン（０.６１０ｇ、２.８５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１９ｍＬ）中溶液にＨＯＢｔ（０.４６３ｇ、３.４３ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン（０.８１９ｇ、３.０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０.６５４ｇ、３.４１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、およびブラインで連続洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗標記化合物１.２４ｇを得、これを次工程に移した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６２.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【００９６】
【化８】
2009527495.tif 000011
ｂ．２−[(Ｌ−ロイシルアミノ)メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
実施例１ａから生成物（１.２４ｇ、２.６９ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）中パージ（Ｎ2）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１６３ｇ）を添加した。該反応物をＨ2のバルーン圧下で１８時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。固体をＣＨ3ＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、粗標記化合物０.９４０ｇを得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２８.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【００９７】
【化９】
2009527495.tif 000012
ｃ．２−(｛[Ｎ−(１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル)−Ｌ−ロイシル]アミノ｝メチル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
２−[(Ｌ−ロイシルアミノ)メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.８８０ｇ、２.６９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２２ｍＬ）中溶液にＥＤＣ（０.５６６ｇ、２.９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.４１３ｇ、３.０６ｍｍｏｌ）、ベンゾ(ｂ)チオフェン−２−カルボン酸（０.５２７ｇ、２.９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５７ｍＬ、４.０７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で４日間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０〜７５％酢酸エチル：ヘキサン）により白色固体として標記化合物０.７８０ｇ（三工程にわたって５９％）を得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８８.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【００９８】
【化１０】
2009527495.tif 000013
ｄ．Ｎ−((１Ｓ)−３−メチル−１−｛[(２−ピペリジニルメチル)アミノ]カルボニル｝ブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
実施例１ｃからの生成物（０.７８０ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）中溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４.０Ｍ；１.１ｍＬ、４.４０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物を次工程に移した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８８.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【００９９】
【化１１】
2009527495.tif 000014
ｅ．Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(｛１−[(２−シアノフェニル)スルホニル]−２−ピペリジニル｝メチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ−((１Ｓ)−３−メチル−１−｛[(２−ピペリジニルメチル)アミノ]カルボニル｝ブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（０.６７８ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中０℃溶液にトリエチルアミン（０.６７ｍＬ、４.８１ｍｍｏｌ）および２−シアノベンゼンスルホニルクロリド（０.８０７ｇ、４.００ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温に加温し、３日間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０〜９０％酢酸エチル：ヘキサン）により標記化合物０.４５４ｇ（５１％）を得た。ジアステレオマー混合物の分離（溶離液として２０％ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるＳ,Ｓ−ＵＬＭＯカラム）によりＤ１異性体０.２９８ｇおよびＤ２異性体０.１５６ｇを得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５３.０ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１００】
実施例２
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(２−｛１−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−ピペリジニル｝エチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造
【化１２】
2009527495.tif 000015
【０１０１】
【化１３】
2009527495.tif 000016
ａ． ２−(２−｛[Ｎ−(１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル)−Ｌ−ロイシル]アミノ｝エチル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
２−(アミノエチル)−１−Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン（０.２５３ｇ、１.１１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８.５ｍＬ）中溶液にＥＤＣ（０.３２７ｇ、１.７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（０.０３５ｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−(１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル)−Ｌ−ロイシン（０.３２３ｇ、１.１１ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（０.３９ｍＬ、３.５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌した後、該反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５〜５０％酢酸エチル：ヘキサン）により白色固体として標記化合物０.３７０ｇ（６７％）を得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ） ５０２.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０２】
【化１４】
2009527495.tif 000017
ｂ．Ｎ−[(１Ｓ)−３−メチル−１−(｛[２−(２−ピペリジニル)エチル]アミノ｝カルボニル)ブチル]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド 
実施例２ａからの生成物（０.３７０ｇ、０.７３８ｍｍｏｌ）のメタノール（７.５ｍＬ）中溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４.０Ｍ；０.５２ｍＬ、２.０８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を４日間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗標記化合物を次工程に移した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ） ４０２.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０３】
【化１５】
2009527495.tif 000018
ｃ．Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(２−｛１−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルホニル]−２−ピペリジニル｝エチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ−[(１Ｓ)−３−メチル−１−(｛[２−(２−ピペリジニル)エチル]アミノ｝カルボニル)ブチル]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（０.３５８ｇ、０.８１８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８.０ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０.４０ｍＬ、２.８７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.２６４ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を４日間撹拌した後、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５〜６５％酢酸エチル：ヘキサン）によりジアステレオマー混合物を得た。混合物の分離（溶離液として２.０％ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるＳ,Ｓ−ＵＬＭＯカラム）によりＤ１異性体０.１４５ｇおよびＤ２異性体０.１５６ｇを得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ） ５９４.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０４】
実施例３
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(２−｛１−[(２,４−ジクロロフェニル)スルホニル]−２−ピペリジニル｝エチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造
【化１６】
2009527495.tif 000019
２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いた以外は実施例２に記載の一般的な方法に従って標記化合物を製造した。ジアステレオマー混合物の分離（溶離液として２.０％ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるＳ,Ｓ−ＵＬＭＯカラム）によりＤ１異性体０.１２２ｇおよびＤ２異性体０.１１２ｇを得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６１０.２／６１２.２ (Ｍ／Ｍ ＋ ２)+。
【０１０５】
実施例４
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(２−｛４−[(２,４−ジクロロフェニル)スルホニル]−３−チオモルホリニル｝エチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造
【化１７】
2009527495.tif 000020
【０１０６】
【化１８】
2009527495.tif 000021
ａ．３−(ヒドロキシメチル)−４−チオモルホリンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
４−Ｎ−Ｂｏｃ−３−チオモルホリンカルボン酸（２.０９ｇ、８.４４ｍｍｏｌ）のメタノール（８４ｍＬ）中溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４.０Ｍ；１.０７ｍＬ、４.２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を還流させながら２０時間加熱し、冷却し、真空濃縮した。固体残留物をＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（５０／３０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＨ4（ＴＨＦ中２.０Ｍ）（１０ｍＬ、２０.０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。該反応混合物を５日間撹拌した後、メタノール（約８０ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチした。真空濃縮した後、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物１.２７ｇを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ｄ）δ ｐｐｍ ４.３１（ｓ，１Ｈ）、４.０６−４.１８（ｍ，１Ｈ）、３.６９−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｄ，Ｊ＝１３.８９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｄ，Ｊ＝１９.２０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２−２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｄ，Ｊ＝１２.６３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４−１.５４（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０７】
【化１９】
2009527495.tif 000022
ｂ．３−(シアノメチル)−４−チオモルホリンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
Ｎ2下での３−(ヒドロキシメチル)−４−チオモルホリンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.９３０ｇ、３.９９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６５ｍＬ）中０℃溶液にトリエチルアミン（４.２ｍＬ、３０.１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１.４ｍＬ、１８.０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。層を分取し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（１.９２ｇ、２９.５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０時間撹拌した後、該反応物を水およびブラインで希釈し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗標記化合物０.６４０ｇを得、これを次工程に移した。
【０１０８】
【化２０】
2009527495.tif 000023
ｃ．３−(２−アミノエチル)−４−チオモルホリンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
３−(シアノメチル)−４−チオモルホリンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.６４０ｇ、２.６４ｍｍｏｌ）のメタノール（８.０ｍＬ）中溶液にＮＨ4ＯＨ（１.３ｍＬ）およびラネーニッケル（約０.８８０ｇ；水で５回、エタノールで５回、そして、メタノールで５回洗浄した）を添加した。反応混合物を５５ｐｓｉのＨ2下で２４時間振盪した。次いで、該反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。固体をメタノールおよびＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、合わせた濾液を真空濃縮して、標記化合物０.６００ｇ（９２％）を得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ） ２４７.０ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０９】
【化２１】
2009527495.tif 000024
ｄ．３−(２−｛[Ｎ−(１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル)−Ｌ−ロイシル]アミノ｝エチル)−４−チオモルホリンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
３−(２−アミノエチル)−４−チオモルホリンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.６００ｇ、２.４４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２４ｍＬ）中溶液にＥＤＣ（０.７４８ｇ、３.９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（０.０８５ｇ、０.５２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−(１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル)−Ｌ−ロイシン（０.７４４ｇ、２.５５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０.６７ｍＬ、６.０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、該反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５〜６６％酢酸エチル：ヘキサン）により白色固体として標記化合物０.６７０ｇ（５３％）を得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ） ５２０.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１０】
【化２２】
2009527495.tif 000025
ｅ．Ｎ−[(１Ｓ)−３−メチル−１−(｛[２−(３−チオモルホリニル)エチル]アミノ｝カルボニル)ブチル]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
３−(２−｛[Ｎ−(１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル)−Ｌ−ロイシル]アミノ｝エチル)−４−チオモルホリンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.６７０ｇ、１.２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）中溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４.０Ｍ；１.１ｍＬ、４.４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３日間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗標記化合物を次工程に移した：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ） ４２０.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１１】
【化２３】
2009527495.tif 000026
ｆ．Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(２−｛４−[(２,４−ジクロロフェニル)スルホニル]−３−チオモルホリニル｝エチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ−[(１Ｓ)−３−メチル−１−(｛[２−(３−チオモルホリニル)エチル]アミノ｝カルボニル)ブチル]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（０.５８８ｇ、１.２９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１３ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０.５４ｍＬ、３.８７ｍｍｏｌ）および２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０.４９６ｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を４日間撹拌した後、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３〜６６％酢酸エチル：ヘキサン）によりジアステレオマー混合物を得た。該混合物の分離（溶離液として２.０％ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるＲ,Ｒ−Ｗｈｅｌｋｏカラム）によりＤ１異性体０.２５６ｇおよびＤ２異性体０.２７２ｇを得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ） ６２８.２／６３０.２ (Ｍ／Ｍ ＋ ２)+。
【０１１２】
実施例５
Ｎ−((１Ｓ)−１−｛[(２−｛４−[(２,４−ジクロロフェニル)スルホニル]−１,１−ジオキシド−３−チオモルホリニル｝エチル)アミノ]カルボニル｝−３−メチルブチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造
【化２４】
2009527495.tif 000027
実施例４ｆからのチオモルホリン生成物（０.０９４ｇ、０.１５０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１.８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、０.０７４ｇ、０.３３０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温に一夜加温した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、３Ｍ ＮａＯＨ（３×）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により標記化合物０.０２５ｇ（２５％）を得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６６０.０／６６２.２ (Ｍ／Ｍ ＋ ２)+。
【０１１３】
実施例６
下記の表２に示されるようにシュークロース、硫酸カルシウム・二水和物およびＴＲＰＶ４アゴニストを混合し、所定の割合で、１０％ゼラチン溶液を用いて造粒した。湿顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠した。
【０１１４】
【表２】
2009527495.tif 000028
【国際調査報告】
2009527495.tif 000031
2009527495.tif 000032
2009527495.tif 000033