(57)【要約】  本発明は、化合物から選択される式Ｉの化合物に関するものである。ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態および障害の治療における式（Ｉ）の化合物。2009544580.tif 000023
2009544580.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステルもしくはアミド。
【化１７】
2009544580.tif 000019
［式中、
ｎは１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル基、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立にアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロおよびＲａＲｂＮ−からなる群から選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、ホルミル、シアノ、ヘテロアリール（ヒドロキシル）アルキルまたは−ＣＨ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｈ−ＯＲｇであり、前記アルキル基および前記アルケニル基は、独立にアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびＲｃＲｄＮ−からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、Ｒ２によって表される基は、ハロおよびアルコキシから選択される０、１もしくは２個の基でさらに置換されていても良く；
ｈは、０、２または３であり；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ＲｅＲｆＮ−、−Ｒ３または−ＯＲ３であり；
Ｚ′は、ＲｅＲｈＮ−またはＲｉＲｊＮ−であり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびヘテロアリールであり；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルであり；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（ヒドロキシル）アルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、前記アルキル基および前記アルキルカルボニルのアルキルは、アルコキシ、シアノまたはハロから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒｇは、水素またはアルキルであり；
Ｒｈは、複素環、アリールアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール（ヒドロキシル）アルキルであり；
ＲｉおよびＲｊがそれぞれが結合している窒素原子とともに、単環式芳香環に縮合した４、５もしくは６員複素環を形成しているか、ＲｉおよびＲｊがそれぞれが結合している窒素原子とともに、ハロ、ヒドロキシル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換された単環式複素環を形成しており；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニルまたはハロアルキニルであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、アルキルまたはアルケニルであり、前記アルキル基および前記アルケニル基は、０、１、２もしくは３個のアルコキシ置換基もしくはハロ置換基で置換されている。］
【請求項２】
Ｒ１が水素であり；
ＸがＳである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がアルキルであり、そのアルキル基が１、２もしくは３個のヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびＲｃＲｄＮ−で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり；
ＬがＣ（Ｏ）である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり；
ＬがＣ（Ｏ）であり；
Ｒ２が１、２もしくは３個のヒドロキシル基で置換されたアルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、式ＲｋＲｌＮ−によって表される複素環であり；ＲｋおよびＲｌはそれぞれが結合している窒素原子と一体となって、単環式複素環、二環式複素環、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを形成しており、その場合に各基は、ハロ、ヒドロキシル、アリールおよびヘテロアリールから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されている請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、未置換ピロリジンまたはハロで置換されたピロリジンである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ハロがフルオロである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが−ＮＲｅＲｆであり；
ＲｅおよびＲｆがそれぞれ独立に水素、アルキル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｅが水素またはアルキルであり；
Ｒｆがアリールアルキル、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＬがＣ（Ｏ）である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＳであり；
ＬがＣ（Ｏ）であり；
Ｚ′がＲｉＲｊＮ−であり、ＲｉおよびＲｊが一体となって、芳香環に縮合した４、５もしくは６員複素環を形成している請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ′が、フェニルに縮合したピロリジンである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＳであり；
ＬがＣ（Ｏ）であり；
Ｒｅが水素またはアルキルであり；
Ｒｈがアリールアルキル、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＳであり；
ＬがＣ（Ｏ）であり；
Ｚ′がＲｉＲｊＮ−であり、ＲｉおよびＲｊが一体となって、ヒドロキシルまたはピリジルで置換された複素環を形成している請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
エチル（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデンカーバメート；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アセトアミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオ尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−イソプロピル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−フェニルプロピル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル尿素；
Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−プロプ−２−インイル尿素；
Ｎ−［４−（アリルオキシ）ベンジル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ホルミル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ホルミル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブト−２−インイル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］尿素；
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−２−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−４−アミノ−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−４−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−メチル−１−フェニルエチル）尿素；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）尿素；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ］−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド；
２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イルベンジル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−ピリジン−３−イルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−エチルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素；
Ｎ−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｅ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）尿素；
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（ピリジン−３−イルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシブチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛（Ｅ）−［（２−ヒドロキシエチル）イミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素化合物とＮ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素との混合物（１：１）；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（シアノメチル）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；および
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
治療上有効量の下記式の化合物から選択される式（ＩＩ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステルもしくはアミドを投与する段階を有する、処置を必要とする患者でのα７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される障害または状態の治療方法。
【化１８】
2009544580.tif 000020
［式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル基、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立に、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロおよびＲａＲｂＮ−からなる群から選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ＲｅＲｆＮ−、−Ｒ３または−ＯＲ３であり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびヘテロアリールであり；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルであり；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（ヒドロキシル）アルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、前記アルキル基および前記アルキルカルボニルのアルキルは、アルコキシ、シアノまたはハロから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニルまたはハロアルキニルであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、アルケニル、ホルミル、シアノ、ヘテロアリール（ヒドロキシル）アルキルまたは−ＣＨ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｈ−ＯＲｇであり、前記アルキル基および前記アルケニル基は、独立にアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールアルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびＲｃＲｄＮ−からなる群から選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
ｈは、０、２または３であり；
Ｒｇは、水素またはアルキルである。］
【請求項１９】
Ｒ１が水素であり；
ＬがＣ（Ｏ）であり；
ＸがＳである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６がアルキルであり、そのアルキル基が、１、２もしくは３個のヒドロキシル基で置換されている請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚが、式ＲｋＲｌＮ−によって表される複素環であり；ＲｋおよびＲｌはそれぞれが結合している窒素原子と一体となって、単環式複素環、二環式複素環、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを形成しており、その場合に各基は、ハロ、ヒドロキシル、アリールおよびヘテロアリールから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されている請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚが、未置換ピロリジンまたはフッ素で置換されたピロリジンである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚが−ＮＲｅＲｆであり；
ＲｅおよびＲｆがそれぞれ独立に水素、アルキル、アリールアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（ヒドロキシル）アルキル、複素環アルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択される請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒｅが水素またはアルキルであり；
Ｒｆがアリールアルキル、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記式（ＩＩＡ）もしくは（ＩＩＢ）の化合物が、
エチル（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデンカーバメート；
エチル（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデンカーバメート；
メチル（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデンカーバメート；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アセトアミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオ尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−フェニル尿素；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］チオフェン−２−スルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−イソプロピル尿素；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−メチルブチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，１−ジメチルプロピル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，２−ジメチルプロピル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−エチルプロピル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（２−メトキシ−１−メチルエチル）尿素；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素；
Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル尿素；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−イソプロピル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−フェニルプロピル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル尿素；
Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−プロプ−２−インイル尿素；
Ｎ−［４−（アリルオキシ）ベンジル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ホルミル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ホルミル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブト−２−インイル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［１−（メトキシメチル）プロピル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］尿素；
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（メトキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（エトキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−２−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−４−アミノ−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（エトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−４−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［１−（メトキシメチル）プロピル］尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロプ−２−インイル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−メチル−１−フェニルエチル）尿素；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）尿素；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボチオアミド；
２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イルベンジル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−ブト−２−インイル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−フェニル尿素；
Ｎ−イソブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−プロプ−２−インイル尿素；
Ｎ，Ｎ−ジブト−２−インイル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−ピリジン−３−イルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−エチルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素；
Ｎ−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｅ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）尿素；
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（ピリジン−３−イルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（イソプロポキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシブチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛（Ｅ）−［（２−ヒドロキシエチル）イミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素化合物とＮ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素の混合物（１：１）；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］プロパンアミド；
３，３−ジメチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ブタンアミド；
３−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ブタンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（シアノメチル）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１，１−ジメチルプロプ−２−インイル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）尿素；
Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１−エチル−１−メチルプロピル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１−メチルブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−プロプ−２−インイル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；および
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
を含む群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記障害または状態が、注意欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、禁煙、不妊、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、皮膚移植の血管形成および循環欠乏に関連する新血管成長の必要性、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、抑鬱およびリウマチ様脊椎炎からなる群から選択され、請求項１８に記載の化合物を投与する段階を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記障害または状態が、認知障害、神経変性および統合失調症からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
注意欠陥過活動性障害、統合失調症およびアルツハイマー病などの他の認知障害の治療で使用される薬剤と組み合わせて式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を有する請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
非定型抗精神病薬との組み合わせで式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を有する請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３１】
アルファ−７ｎＡＣｈＲを内因的に発現する細胞もしくは細胞系または蛍光培地中で組換えアルファ−７ｎＡＣｈＲを発現する細胞と化合物を相互作用させる段階ならびにそのような蛍光における変化を測定する段階を有する、陽性α７ｎＡＣｈＲアロステリック調節剤の確認方法。
【請求項３２】
カルシウムイオンフラックスまたは細胞膜電位に関係する蛍光における変化を測定することで、前記陽性α７ｎＡＣｈＲアロステリック調節剤を確認する請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ＥＲＫのリン酸化に関係する蛍光における変化を測定することで、前記陽性α７ｎＡＣｈＲアロステリック調節剤を確認する請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
内因性α７ｎＡＣｈＲを発現する細胞または組換えα７ｎＡＣｈＲを発現する細胞と放射性同位体標識形態の式（ＩＩ）の化合物を相互作用させる段階ならびにそのような放射性同位体標識型の化合物の前記細胞に対する効果を測定する段階を有する、α７受容体活性に関係する状態もしくは障害を評価もしくは診断する方法。
【請求項３５】
蛍光培地でα７ｎＡＣｈＲを内因的に発現する細胞もしくは細胞系または組換えα７ｎＡＣｈＲを発現する細胞と化合物を相互作用させる段階ならびにそのような蛍光における変化を測定する段階を有する、α７ｎＡＣｈＲ作働薬の確認方法。
【請求項３６】
下記式（ＩＩＩ）の化合物。
【化１９】
2009544580.tif 000021
［式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ独立に、独立にアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロおよびＲｘＲｙＮ−からなる群から選択される０、１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、ホルミル、シアノ、ヘテロアリールアルキルまたは−ＣＨ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｈ−ＯＲｇであり、前記アルキル基は、独立にアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびＲｃＲｄＮ−から選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｚ″は、イミダゾリド、ハロ、フェノール、ニトロフェノールまたはペンタフルオロフェノールであり；
ＲｘおよびＲｙはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルであり；
Ｒｇは、水素またはアルキルであり；
ｈは、０、２または３である。］
【請求項３７】
式（ＩＶ）の化合物。
【化２０】
2009544580.tif 000022
［式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシルまたはＲａＲｂＮ−であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｚ″は、イミダゾリド、ハロ、フェノール、ニトロフェノールまたはペンタフルオロフェノールであり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルである。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾリンおよびオキサゾリン誘導体化合物、それを含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経型ニコチン性アセチルコリン受容体類（ｎＡＣｈＲ類）は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末神経系（ＰＮＳ）全体に広く分布している神経伝達物質受容体であり、ＣＮＳ機能の調節において重要な役割を果たすことが広く理解されている。主としてｎＡＣｈＲは、例えば特に  アセチルコリン（ＡＣｈ）、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡなどの多くの神経伝達物質放出の調節における重要な役割を果たす。結果的に、ｎＡＣｈＲは、非常に広範囲の生理作用に介在する。
【０００３】
今日までに、神経型ニコチン性受容体の１２種類のタンパク質サブユニットが報告されている（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，  Ｄ．  ａｎｄ  Ｎｏｒｄｂｅｒｇ，  Ａ．：  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ．  Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ２０００；  ６１  ：７５−１１１．  Ｈｏｇｇ，  Ｒ．Ｃ．，  Ｒａｇｇｅｎｂａｓｓ，  Ｍ．  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｒａｎｄ，  Ｄ．：  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  Ｆｒｏｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ｂｒａｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  Ｒｅｖ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００３；  １４７：  １−４６）。これらのサブユニットは、α２、α３、α４、α５、α６、α７、α８、α９、α１０、β２、β３およびβ４とされている。これらのサブユニットのうち、９種類のサブユニット、すなわちα２からα７およびβ２からβ４は、とりわけ哺乳動物の脳に存在する。複数の機能的に異なるｎＡＣｈＲ複合体も存在し、例えば５個のα７サブユニットが、ホモマー機能性５量体として受容体を形成することができるか、α４β２およびα３β４受容体の場合のように、異なるサブユニットの組み合わせが一体となって複合体を形成することができる。哺乳動物の脳においては、α４β２およびα７ｎＡＣｈＲが顕著に認められる。
【０００４】
ＣＮＳでの神経シグナリングにおけるα７ｎＡＣｈＲの役割についても活発に研究が行われてきた（Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ，  Ｓ．，  Ｂｅｒｔｒａｎｄ，  Ｄ．，  Ｍａｔｔｅｒ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，  Ｍ．Ｃ．，  Ｂｅｒｔｒａｎｄ，  Ｓ．，  Ｍｉｌｌａｒ，  Ｎ．，  Ｖａｌｅｒａ，  Ｓ．，  Ｂａｒｋａｓ，  Ｔ．，  Ｂａｌｌｉｖｅｔ，  Ｍ．  Ａ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ  （ａｌｐｈａ  ７）  ｉｓ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ａｎｄ  ｆｏｒｍｓ  ａ  ｈｏｍｏ−ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｄ  ｂｙ  ａｌｐｈａ−ＢＴＸ．  Ｎｅｕｒｏｎ  １９９０；  ５：  ８４７−５６）。α７ｎＡＣｈＲ類は、介在ニューロン興奮性を制御し、興奮性および阻害性の神経伝達物質の放出を調節し、細胞損傷の実験的なイン・ビトロモデルにおいて神経保護作用を生じることが示されている（Ａｌｋｏｎｄｏｎ，  Ｍ．，  Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，  Ｅ．Ｘ．  Ｔｈｅ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ．  Ｐｒｏｇ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００４；  １４５：  １０９−２０）。さらに、研究によって、記憶、注意および統合失調症などの各種認識機能においてα７ｎＡＣｈＲが関与していることが裏付けられている（Ｋｅｌｌｅｒ，  Ｊ．Ｊ．  ，  Ｋｅｌｌｅｒ，  Ａ．Ｂ．，  Ｂｏｗｅｒｓ，  Ｂ．Ｊ．，  Ｗｅｈｎｅｒ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｏｆ  ａｌｐｈａ７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｎｕｌｌ  ｍｕｔａｎｔｓ  ｉｓ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｉｎ  ａｐｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｉｎ  ａ  ｓｉｇｎａｌｅｄ  ｎｏｓｅ  ｐｏｋｅ  ｔａｓｋ．  Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００５；  １６２：１４３−５２）。生物物理試験から、α７サブユニットが、異種発現系で発現されると、急速に活性化および脱感作し、さらにはｎＡＣｈＲの他の組み合わせと比較して相対的に高いカルシウム透過性を示すことが明らかになっている（Ｄａｊａｓ−Ｂａｉｌａｄｏｒ，  Ｆ．，  Ｗｏｎｎａｃｏｔｔ，  Ｓ．  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２００４；  ２５：  ３１７−２４）。
【０００５】
従って、α７ｎＡＣｈＲの活性の調節または変更は、例えば学習、記憶および注意の側面などの認識機能が関与する基礎病理を有する各種疾患ならびに統合失調症およびアルツハイマー病（ＡＤ）および他の認知症などの神経変性を予防または治療する上で有望である（総覧が、「Ｇｏｔｔｉ，  Ｃ，  Ｒｉｇａｎｔｉ，  Ｌ．，  Ｖａｉｌａｔｉ，  Ｓ．，  Ｃｌｅｍｅｎｔｉ，  Ｆ．  Ｂｒａｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．  ２００６；１２：４０７−４２８」にある。）。詳細には、α７ｎＡＣｈＲは、全身活動の中でも特に、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、老年性認知症、レビ小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病に関連する状態および障害ならびに統合失調症関連の認知障害に関連付けられている（例えば、Ｍａｒｔｉｎ，  Ｌ．Ｆ．，  Ｋｅｍ，  Ｗ．Ｒ．，  Ｆｒｅｅｄｍａｎ，  Ｒ．  Ａｌｐｈａ−７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｎｅｗ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ）．  ２００４；  １７４：  ５４−６４）。α７ｎＡＣｈＲは、アルツハイマー病における疾患の進行を遅らせることも報告されている（Ｄ′Ａｎｄｒｅａ，  Ｍ．  Ｒ．，  Ｎａｇｅｌｅ，  Ｒ．Ｇ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ  ７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．  ２００６；１２：６７７−８４）。さらに最近の研究で、α７ｎＡＣｈＲが非神経細胞機能に関与していることが示され、それはα７ｎＡＣｈＲを標的とする化合物が炎症および炎症性疼痛、敗血症ショック、創傷治癒、腫瘍成長阻害、血管新生および皮膚障害の治療または予防にも有用であることを裏付けるものである（Ｕｌｌｏａ，  Ｌ．  Ｔｈｅ  ｖａｇｕｓ  ｎｅｒｖｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２００５；４：  ６７３−８４；  Ｗａｎｇ，  Ｈ．，  Ｙｕ，  Ｍ．，  Ｏｃｈａｎｉ，  Ｍ．，  Ａｍｅｌｉａ，  Ｃ．Ａ．，  Ｔａｎｏｖｉｃ，  Ｍ．，  Ｓｕｓａｒｌａ，  Ｓ．，  Ｌｉ，  Ｊ．Ｈ．，  Ｗａｎｇ，  Ｈ．，  Ｙａｎｇ，  Ｈ．，  Ｕｌｌｏａ，  Ｌ．，  Ａｌ−Ａｂｅｄ，  Ｙ．，  Ｃｚｕｒａ，  Ｃ．Ｊ．，  Ｔｒａｃｅｙ，  Ｋ．Ｊ．  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｐｈａ７  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｉｓ  ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２００３；  ４２１：３８４−８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｐａｔｅｒｓｏｎ，  Ｄ．  ａｎｄ  Ｎｏｒｄｂｅｒｇ，  Ａ．：  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ．  Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ２０００；  ６１  ：７５−１１１
【非特許文献２】Ｈｏｇｇ，  Ｒ．Ｃ．，  Ｒａｇｇｅｎｂａｓｓ，  Ｍ．  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｒａｎｄ，  Ｄ．：  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  Ｆｒｏｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ｂｒａｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  Ｒｅｖ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００３；  １４７：  １−４６
【非特許文献３】Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ，  Ｓ．，  Ｂｅｒｔｒａｎｄ，  Ｄ．，  Ｍａｔｔｅｒ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，  Ｍ．Ｃ．，  Ｂｅｒｔｒａｎｄ，  Ｓ．，  Ｍｉｌｌａｒ，  Ｎ．，  Ｖａｌｅｒａ，  Ｓ．，  Ｂａｒｋａｓ，  Ｔ．，  Ｂａｌｌｉｖｅｔ，  Ｍ．  Ａ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ  （ａｌｐｈａ  ７）  ｉｓ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ａｎｄ  ｆｏｒｍｓ  ａ  ｈｏｍｏ−ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｄ  ｂｙ  ａｌｐｈａ−ＢＴＸ．  Ｎｅｕｒｏｎ  １９９０；  ５：  ８４７−５６
【非特許文献４】Ａｌｋｏｎｄｏｎ，  Ｍ．，  Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，  Ｅ．Ｘ．  Ｔｈｅ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ．  Ｐｒｏｇ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００４；  １４５：  １０９−２０
【非特許文献５】Ｋｅｌｌｅｒ，  Ｊ．Ｊ．  ，  Ｋｅｌｌｅｒ，  Ａ．Ｂ．，  Ｂｏｗｅｒｓ，  Ｂ．Ｊ．，  Ｗｅｈｎｅｒ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｏｆ  ａｌｐｈａ７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｎｕｌｌ  ｍｕｔａｎｔｓ  ｉｓ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｉｎ  ａｐｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｉｎ  ａ  ｓｉｇｎａｌｅｄ  ｎｏｓｅ  ｐｏｋｅ  ｔａｓｋ．  Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００５；  １６２：１４３−５２
【非特許文献６】Ｄａｊａｓ−Ｂａｉｌａｄｏｒ，  Ｆ．，  Ｗｏｎｎａｃｏｔｔ，  Ｓ．  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２００４；  ２５：  ３１７−２４
【非特許文献７】Ｇｏｔｔｉ，  Ｃ，  Ｒｉｇａｎｔｉ，  Ｌ．，  Ｖａｉｌａｔｉ，  Ｓ．，  Ｃｌｅｍｅｎｔｉ，  Ｆ．  Ｂｒａｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．  ２００６；１２：４０７−４２８
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎ，  Ｌ．Ｆ．，  Ｋｅｍ，  Ｗ．Ｒ．，  Ｆｒｅｅｄｍａｎ，  Ｒ．  Ａｌｐｈａ−７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｎｅｗ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ）．  ２００４；  １７４：  ５４−６４
【非特許文献９】Ｄ′Ａｎｄｒｅａ，  Ｍ．  Ｒ．，  Ｎａｇｅｌｅ，  Ｒ．Ｇ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ  ７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．  ２００６；１２：６７７−８４
【非特許文献１０】Ｕｌｌｏａ，  Ｌ．  Ｔｈｅ  ｖａｇｕｓ  ｎｅｒｖｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２００５；４：  ６７３−８４
【非特許文献１１】Ｗａｎｇ，  Ｈ．，  Ｙｕ，  Ｍ．，  Ｏｃｈａｎｉ，  Ｍ．，  Ａｍｅｌｉａ，  Ｃ．Ａ．，  Ｔａｎｏｖｉｃ，  Ｍ．，  Ｓｕｓａｒｌａ，  Ｓ．，  Ｌｉ，  Ｊ．Ｈ．，  Ｗａｎｇ，  Ｈ．，  Ｙａｎｇ，  Ｈ．，  Ｕｌｌｏａ，  Ｌ．，  Ａｌ−Ａｂｅｄ，  Ｙ．，  Ｃｚｕｒａ，  Ｃ．Ｊ．，  Ｔｒａｃｅｙ，  Ｋ．Ｊ．  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｐｈａ７  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｉｓ  ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２００３；  ４２１：３８４−８
【非特許文献１２】Ｈａｊｏｓ，  Ｍ．，  Ｈｕｒｓｔ，  Ｒ．Ｓ．，  Ｈｏｆｆｍａｎｎ，  Ｗ．Ｅ．，  Ｋｒａｕｓｅ，  Ｍ．，  Ｗａｌｌ，  Ｔ．Ｍ．，  Ｈｉｇｄｏｎ，  Ｎ．  Ｒ．，  Ｇｒｏｐｐｉ，  Ｖ．Ｅ．  Ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｐｈａ７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＰＮＵ−２８２９８７  ［Ｎ−［（３Ｒ）−１−Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔ−３−ｙｌ］−４−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｓｌｉｃｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｇａｔｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  ｒａｔｓ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２００５；  ３１２：１２１３−２２
【非特許文献１３】Ｐｉｃｈａｔ，  Ｐ．，  Ｂｅｒｇｉｎｓ，  Ｏ．Ｅ．，  Ｔｅｒｒａｎｏｖａ，  Ｊ．，  Ｓａｎｔｕｃｃｉ，  Ｖ．，  Ｇｕｅｕｄｅｔ，  Ｃ，  Ｆｒａｎｃｏｎ，  Ｄ．，  Ｖｏｌｔｚ，  Ｃ．，  Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，  Ｒ．，  Ｇｒｉｅｂｅｌ，  Ｇ．，  Ｓｃａｔｔｏｎ，  Ｂ．，  Ａｖｅｎｅｔ，  Ｐ．，  Ｏｕｒｙ−Ｄｏｎａｔ，  Ｆ．，  Ｓｏｕｂｒｉ，  Ｐ．  （２００４）  ＳＳＲ１８０７１１Ａ，  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｐｈａ７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＩＩＩ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｕｍｂｅｒ  ５８３．３
【非特許文献１４】Ｖａｎ  Ｋａｍｐｅｎ，  Ｍ．，  Ｓｅｌｂａｃｈ，  Ｋ．，  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，  Ｒ．，  Ｓｃｈｉｅｇｅｌ，  Ｅ．，  Ｂｏｅｓｓ，  Ｆ．，  Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，  Ｒ．  ＡＲ−Ｒ  １７７７９  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｓｏｃｉａｌ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｌｐｈａ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ）  ２００４；  １７２：３７５−８３）
【非特許文献１５】Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｂ．Ｅ．，  Ｄｅ  Ｆｉｅｂｒｅ，  Ｃ．Ｍ．，  Ｐａｐｋｅ，  Ｒ．Ｌ．，  Ｋｅｍ，  Ｗ．Ｒ．，  Ｍｅｙｅｒ，  Ｅ．Ｍ．  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．  １９９４；  １６８：  １３０−４
【非特許文献１６】Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，  Ｅ．Ｘ．，  Ｓａｎｔｏｓ，  Ｍ．  Ｄ．，  Ａｌｋｏｎｄｏｎ，  Ｍ．，  Ｐｅｒｅｉｒａ，  Ｅ．Ｆ．，  Ｍａｅｌｉｃｋｅ，  Ａ．  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｄｉｓｏｒｄ．  ２００１  ；  １５  Ｓｕｐｐｌ  １  ：Ｓ１９−２５
【非特許文献１７】Ｈｅｖｅｒｓ，  Ｗ．，  Ｌｕｄｄｅｎｓ，  Ｈ．：  Ｔｈｅ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＧＡＢＡＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＧＡＢＡＡ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ．  Ｍｏ１．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  １９９８；  １８：３５−８６
【非特許文献１８】Ｈｕｒｓｔ，  Ｒ．Ｓ．，  Ｈａｊｏｓ，  Ｍ．，  Ｒａｇｇｅｎｂａｓｓ，  Ｍ．，  Ｗａｌｌ，  Ｔ．Ｍ．，  Ｈｉｇｄｏｎ，  Ｎ．  Ｒ．，  Ｌａｗｓｏｎ，  Ｊ．Ａ．，  Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ−Ｒｏｏｔ，  Ｋ．Ｌ．，  Ｂｅｒｋｅｎｐａｓ，  Ｍ．  Ｂ．，  Ｈｏｆｆｍａｎｎ，  Ｗ．Ｅ．，  Ｐｉｏｔｒｏｗｓｋｉ，  Ｄ．Ｗ．，  Ｇｒｏｐｐｉ，  Ｖ．Ｅ．，  Ａｌｌａｍａｎ，  Ｇ．，  Ｏｇｉｅｒ，  Ｒ．，  Ｂｅｒｔｒａｎｄ，  Ｓ．，  Ｂｅｒｔｒａｎｄ，  Ｄ．，  Ａｒｎｅｒｉｃ，  Ｓ．  Ｐ．  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ７  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００５；  ２５：４３９６−４４０５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一つの公知の化合物であるニコチンは、投与すると、注意および認識成績を高め、不安を軽減し、感覚ゲート開閉を促進し、鎮痛効果および神経保護効果を提供することが知られている。そのような効果には、各種ニコチン受容体サブタイプでのニコチンの非選択的効果が介在している。しかしながら、ニコチンも、心血管および消化管の問題などの有害な結果を生じる。従って、副作用を排除または低減しながら、ニコチンの有用な効果を有するサブタイプ選択的化合物またはｎＡＣｈＲリガンドを確認する必要がある。
【０００８】
報告されているｎＡＣｈＲリガンドの例には、ＰＮＵ−２８２９８７などのα７ｎＡＣｈＲ作働薬がある（Ｈａｊｏｓ，  Ｍ．，  Ｈｕｒｓｔ，  Ｒ．Ｓ．，  Ｈｏｆｆｍａｎｎ，  Ｗ．Ｅ．，  Ｋｒａｕｓｅ，  Ｍ．，  Ｗａｌｌ，  Ｔ．Ｍ．，  Ｈｉｇｄｏｎ，  Ｎ．  Ｒ．，  Ｇｒｏｐｐｉ，  Ｖ．Ｅ．  Ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｐｈａ７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＰＮＵ−２８２９８７  ［Ｎ−［（３Ｒ）−１−Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔ−３−ｙｌ］−４−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｓｌｉｃｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｇａｔｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  ｒａｔｓ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２００５；  ３１２：１２１３−２２）。別の化合物はＳＳＲ１８０７１１Ａである（Ｐｉｃｈａｔ，  Ｐ．，  Ｂｅｒｇｉｎｓ，  Ｏ．Ｅ．，  Ｔｅｒｒａｎｏｖａ，  Ｊ．，  Ｓａｎｔｕｃｃｉ，  Ｖ．，  Ｇｕｅｕｄｅｔ，  Ｃ，  Ｆｒａｎｃｏｎ，  Ｄ．，  Ｖｏｌｔｚ，  Ｃ．，  Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，  Ｒ．，  Ｇｒｉｅｂｅｌ，  Ｇ．，  Ｓｃａｔｔｏｎ，  Ｂ．，  Ａｖｅｎｅｔ，  Ｐ．，  Ｏｕｒｙ−Ｄｏｎａｔ，  Ｆ．，  Ｓｏｕｂｒｉ，  Ｐ．  （２００４）  ＳＳＲ１８０７１１Ａ，  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｐｈａ７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＩＩＩ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｕｍｂｅｒ  ５８３．３）。さらに別の化合物ＡＲ−Ｒ１７７７９（Ｖａｎ  Ｋａｍｐｅｎ，  Ｍ．，  Ｓｅｌｂａｃｈ，  Ｋ．，  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，  Ｒ．，  Ｓｃｈｉｅｇｅｌ，  Ｅ．，  Ｂｏｅｓｓ，  Ｆ．，  Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，  Ｒ．  ＡＲ−Ｒ  １７７７９  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｓｏｃｉａｌ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｌｐｈａ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ）  ２００４；  １７２：３７５−８３）の場合、社会的認識、水迷路または認知領域の阻害回避モデルにおいて、ラットの成績改善が報告されている。ＡＲ−Ｒ１７７７９は報告によると、ラットでの学習および記憶の提案されている細胞モデルでの海馬長期増強（ＬＴＰ）の誘発をも促進する（Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｂ．Ｅ．，  Ｄｅ  Ｆｉｅｂｒｅ，  Ｃ．Ｍ．，  Ｐａｐｋｅ，  Ｒ．Ｌ．，  Ｋｅｍ，  Ｗ．Ｒ．，  Ｍｅｙｅｒ，  Ｅ．Ｍ．  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．  １９９４；  １６８：  １３０−４）。
【０００９】
ｎＡＣｈＲリガンドは有用な効果を有するにも拘わらず、ｎＡＣｈＲに影響を与える作働薬による慢性治療によって、ｎＡＣｈＲの持続的な活性化および脱感作のために、最適以下の効果が得られる可能性があるか否かは不明なままである。作働薬とは対照的に、ニコチン陽性アロステリック調節剤を投与することで、標的受容体を直接刺激することなく、内因性コリン作働性伝達を強化することができる（Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，  Ｅ．Ｘ．，  Ｓａｎｔｏｓ，  Ｍ．  Ｄ．，  Ａｌｋｏｎｄｏｎ，  Ｍ．，  Ｐｅｒｅｉｒａ，  Ｅ．Ｆ．，  Ｍａｅｌｉｃｋｅ，  Ａ．  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｄｉｓｏｒｄ．  ２００１  ；  １５  Ｓｕｐｐｌ  １  ：Ｓ１９−２５）。従って、作働薬のようにα７ｎＡＣｈＲを直接活性化せずに、内因性コリン作働性伝達（ＡＣｈ）を強化することができる陽性アロステリック調節剤を介して、内因性神経伝達物質であるアセチルコリンの効果を高めることで、α７ｎＡＣｈＲ機能を標的とすることが有用であると考えられる。実際、チャンネル活性を高めるためのアロステリック調節剤は、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸類および神経ステロイド類が遠位部位で活性化するアロステリック陽性調節剤として挙動するＧＡＢＡＡ受容体に対して、臨床的に奏功することが明らかになっている（Ｈｅｖｅｒｓ，  Ｗ．，  Ｌｕｄｄｅｎｓ，  Ｈ．：  Ｔｈｅ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＧＡＢＡＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＧＡＢＡＡ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ．  Ｍｏ１．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  １９９８；  １８：３５−８６）。
【００１０】
現時点では、わずかなｎＡＣｈＲアロステリック調節剤しか知られておらず、それには５−ヒドロキシインドール（５−ＨＩ）、イベルメクチン、ガランタミン、ウシ血清アルブミンおよびアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）由来のペプチドであるＳＬＵＲＰ−１などがある。最近、キナーゼ阻害薬であるゲニステインがα７応答を高めることが報告されており、尿素類縁体であるＰＮＵ−１２０５９６がＡＣｈの効力および最大効力を高め、ラットでのアンフェタミン誘発聴覚ゲート開閉障害を改善することが報告されている（Ｈｕｒｓｔ，  Ｒ．Ｓ．，  Ｈａｊｏｓ，  Ｍ．，  Ｒａｇｇｅｎｂａｓｓ，  Ｍ．，  Ｗａｌｌ，  Ｔ．Ｍ．，  Ｈｉｇｄｏｎ，  Ｎ．  Ｒ．，  Ｌａｗｓｏｎ，  Ｊ．Ａ．，  Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ−Ｒｏｏｔ，  Ｋ．Ｌ．，  Ｂｅｒｋｅｎｐａｓ，  Ｍ．  Ｂ．，  Ｈｏｆｆｍａｎｎ，  Ｗ．Ｅ．，  Ｐｉｏｔｒｏｗｓｋｉ，  Ｄ．Ｗ．，  Ｇｒｏｐｐｉ，  Ｖ．Ｅ．，  Ａｌｌａｍａｎ，  Ｇ．，  Ｏｇｉｅｒ，  Ｒ．，  Ｂｅｒｔｒａｎｄ，  Ｓ．，  Ｂｅｒｔｒａｎｄ，  Ｄ．，  Ａｒｎｅｒｉｃ，  Ｓ．  Ｐ．  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ７  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００５；  ２５：４３９６−４４０５）。しかしながら、現在知られている陽性アロステリック調節剤化合物は、概して弱い活性を示しており、広範囲の非特異的効果を有し、あるいはα７ｎＡＣｈＲが豊富に発現されている中枢神経系への限定されたアクセスしかできない。
【００１１】
従って、α７ｎＡＣｈＲ関連の状態を治療または予防するための新たな陽性アロステリック調節剤化合物および医薬組成物を確認および提供することは有用であると考えられる。さらに、そのような化合物が、α７ｎＡＣｈＲを選択的に調節することで、神経型ニコチン性受容体を標的とする化合物に関連する有害効果を低減しながら、改善された治療効力を提供する場合には、それは特に有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
１実施形態において本発明は、下記式の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはアミドに関するものである。
【００１３】
【化１】
2009544580.tif 000003
式中、
ｎは１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル基、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立にアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロおよびＲａＲｂＮ−からなる群から選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、ホルミル、シアノ、ヘテロアリール（ヒドロキシル）アルキルまたは−ＣＨ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｈ−ＯＲｇであり、前記アルキル基および前記アルケニル基は、独立にアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびＲｃＲｄＮ−からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、Ｒ２によって表される基は、ハロおよびアルコキシから選択される０、１もしくは２個の基でさらに置換されていても良く；
ｈは、０、２または３であり；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ＲｅＲｆＮ−、−Ｒ３または−ＯＲ３であり；
Ｚ′は、ＲｅＲｈＮ−またはＲｉＲｊＮ−であり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびヘテロアリールであり；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルであり；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、前記アルキル基および前記アルキルカルボニルのアルキルは、アルコキシ、シアノまたはハロから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒｇは、水素またはアルキルであり；
Ｒｈは、複素環、アリールアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール（ヒドロキシル）アルキルであり；
ＲｉおよびＲｊがそれぞれが結合している窒素原子とともに、単環式芳香環に縮合した４、５もしくは６員複素環を形成しているか、ＲｉおよびＲｊがそれぞれが結合している窒素原子とともに、ハロ、ヒドロキシル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換された単環式複素環を形成しており；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニルまたはハロアルキニルであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、アルキルまたはアルケニルであり、前記アルキル基および前記アルケニル基は、独立にアルコキシおよびハロから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体が介在する疾患または状態の予防もしくは治療またはその両方のための、下記式の化合物からなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはアミドの使用方法に関するものである。
【００１５】
【化２】
2009544580.tif 000004
式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル基、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立に、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロおよびＲａＲｂＮ−からなる群から選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ＲｅＲｆＮ−、−Ｒ３または−ＯＲ３であり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびヘテロアリールであり；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルであり；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、前記アルキル基および前記アルキルカルボニルのアルキルは、アルコキシ、シアノまたはハロから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニルまたはハロアルキニルであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、アルケニル、ホルミル、シアノ、ヘテロアリール（ヒドロキシル）アルキルまたは−ＣＨ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｈ−ＯＲｇであり、前記アルキル基および前記アルケニル基は、独立にアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびＲｃＲｄＮ−からなる群から選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
ｈは、０、２または３であり；
Ｒｇは、水素またはアルキルである。
【００１６】
本発明はさらに、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の治療上許容される医薬組成物を用いる、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）によって調節される状態および障害を治療する方法に関するものである。
【００１７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含むそのような医薬組成物は、記載の方法に従って、代表的にはｎＡＣｈＲ活性、より詳細にはｎＡＣｈＲ活性のアロステリック調節が関係する状態および障害の治療または予防における治療法の一部として投与することができる。
【００１８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、哺乳動物でのｎＡＣｈＲ調節に関係する状態および障害の治療または予防方法で用いることができる。詳細にはその方法は、注意欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、統合失調症、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、皮膚移植の血管形成および循環欠乏に関連する新血管成長の必要性、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、抑鬱およびリウマチ様脊椎炎ならびにα７ｎＡＣｈＲ類によって調節される各種の他の状態に関係する状態および障害において有用である。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、α７ｎＡＣｈＲを内因的に発現する細胞もしくは細胞系または蛍光培地中で組換えα７ｎＡＣｈＲを発現する細胞と化合物を相互作用させる段階ならびにそのような蛍光における変化を測定する段階を有する、陽性α７アロステリック調節剤の確認方法に関する。１態様において、陽性α７アロステリック調節剤は、カルシウムイオンフラックスに関係する蛍光または細胞膜電位における変化を測定することで確認される。別の態様において、陽性α７アロステリック調節剤は、ＥＲＫのリン酸化に関係する蛍光における変化を測定することで確認される。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、α７ｎＡＣｈＲを内因的に発現する細胞または組換えα７ｎＡＣｈＲを発現する細胞と放射性同位体標識型の式（ＩＩ）の化合物を相互作用させる段階ならびにそのような細胞に対するそのような放射性同位体標識型の化合物の効果を測定する段階を有する、α７受容体活性に関係する状態または障害を評価または診断する方法に関する。
【００２１】
本発明の別の方法は、α７ｎＡＣｈＲを内因的に発現する細胞もしくは細胞系または蛍光培地中で組換えα７ｎＡＣｈＲを発現する細胞と化合物を相互作用させる段階ならびにそのような蛍光における変化を測定する段階を有する、α７ｎＡＣｈＲ作働薬の確認に関するものである。
【００２２】
従って、本発明の各種態様は、新規なα７作働薬またはα７アロステリック調節剤の確認を目的として、天然のα７受容体を発現する細胞もしくは組織を用いる、例えば高スループット方式で細胞に基づくアッセイでのｎＡＣｈＲ機能に関連する疾患もしくは状態の治療もしくは予防またはその両方行う上での他の有用な標的化合物を確認するための、ｎＡＣｈＲリガンド、特にはアロステリック調節剤化合物の使用についても説明するものである。
【００２３】
前記化合物、その化合物を含む医薬組成物ならびにその化合物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法についても、本明細書に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】α７ｎＡＣｈＲを自然に発現する細胞、例えばＩＭＲ−３２細胞系での選択的α７ｎＡＣｈＲ作働薬の存在下における実施例９の化合物のアッセイによって得られる、時間（秒）の関数として表される相対蛍光単位で測定される相対蛍光をグラフで表したものである（図１は、α７ｎＡＣｈＲ陽性アロステリック調節剤および公知のα７ｎＡＣｈＲ作働薬をアッセイで一緒に投与すると、陽性カルシウム応答が誘発されることを示している。）。
【図２】パーセントで測定された抑制応答を陽性アロステリック調節剤濃度の対数の関数として表している濃度応答曲線をグラフで表したものである（α７ｎＡＣｈＲを自然に発現する細胞で選択的α７ｎＡＣｈＲ作働薬の存在下または非存在下にて実施例９の化合物のアッセイを行うことで、データを得た。図２において、Ｙ軸は正規化した蛍光変化であり、Ｘ軸は調節剤濃度の上昇を表す。）。
【図３】パーセントで測定した抑制応答を公知の作働薬濃度の対数の関数として表している濃度応答曲線をグラフで表したものである（α７ｎＡＣｈＲを自然に発現する細胞、例えばＩＭＲ−３２細胞系において陽性アロステリック調節剤（実施例９）の存在下または非存在下に公知のα７ｎＡＣｈＲ作働薬のアッセイを行うことで、データを得た。図３において、Ｙ軸は正規化した蛍光変化であり、Ｘ軸は作働薬の濃度上昇を表す。）。
【図４】陽性アロステリック調節剤の濃度の対数の関数として表した細胞外受容体キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化をグラフで表したものである（α７ｎＡＣｈＲを自然に発現する細胞、例えばＰＣ−１２細胞において選択的α７ｎＡＣｈＲ作働薬の存在下に、実施例９の化合物のアッセイを行うことで、データを得た。図４において、Ｙ軸はホスホ−ＥＲＫ１／２：総ＥＲＫの比率の変化を正規化したものであり、Ｘ軸はアロステリック調節剤の濃度上昇を表す。）。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
用語の定義
本明細書で用いられるある種の用語は、以下で詳細に説明する下記の定義を指すものである。
【００２６】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アシルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書で使用される「アシルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアシル基を意味する。アシルオキシの代表例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチリルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を有し、２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義の−Ｃ（Ｏ）−によって表されるカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書で使用される「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、炭素原子数１から６個である直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書で使用される場合の「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３７】
本明細書で使用される場合の「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子数２〜１０個であり、好ましくは直鎖であり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環式または二環式芳香族環系を意味する。アリールの代表例には、フェニルおよびナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
本発明のアリール基は、独立にアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲｉＲｊ、（ＮＲｉＲｊ）アルキル、（ＮＲｉＲｊ）アルコキシ、（ＮＲｉＲｊ）カルボニル、（ＮＲｉＲｊ）スルホニル、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣ６Ｈ５およびピリジルから選択される０、１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、ＲｉおよびＲｊは本明細書で定義されている。
【００４１】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルコキシの代表例には、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシおよび５−フェニルペンチルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書で使用される「アリール（ヒドロキシル）アルキル」という用語は、アルキル部分上で１、２もしくは３個のヒドロキシル基で置換された本明細書で定義のアリールアルキルを意味し、各ヒドロキシル基は別の炭素上の置換基である。１個のヒドロキシル基が好ましい。アリール（ヒドロキシル）アルキルの代表例には、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルなどがあるが、これに限定されるものではない。
【００４４】
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００４８】
本明細書で用いられる「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキレン基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式または三環式環系を意味する。単環式環系の例には、炭素原子３から８個を含む飽和環状炭化水素基がある。単環式環系の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式環系の例には、単環式環の２個の隣接しない炭素原子が１から３個の別の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋した単環式環系がある。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンなどがあるがこれらに限定されるものではない。二環式環系の例には、フェニルまたはヘテロアリール環に縮合した単環式環系もある。二環式環系の代表例には、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式環系の例には、二環式環の２個の隣接しない炭素原子が結合あるいは１から３個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式環系がある。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）などがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５０】
本発明のシクロアルキル基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アリール、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲｉＲｊ、（ＮＲｉＲｊ）アルキル、（ＮＲｉＲｊ）アルコキシ、（ＮＲｉＲｊ）カルボニルおよび（ＮＲｉＲｊ）スルホニルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良く、ＲｉおよびＲｊは本明細書における「用語の定義」で定義の通りである。
【００５１】
本明細書で用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−ＣＨＯ基を意味する。
【００５３】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００５４】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５５】
本明細書で使用される「ハロアルケニル」という用語は、独立に選択されるＦ、ＣｌまたはＢｒによって１以上の水素が置き換わっているアルケニルを意味する。
【００５６】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５７】
本明細書で使用される「ハロアルキニル」という用語は、独立に選択されるＦ、ＣｌまたはＢｒによって１以上の水素が置き換わっているアルキニルを意味する。
【００５８】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、独立にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５もしくは６員環である。５員環は、２個の二重結合および１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む。その５員もしくは６員のヘテロアリールは、そのヘテロアリール内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。単環式ヘテロアリールの代表例には、フリル、イミダゾリル、イミダゾリウム、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリールまたはシクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリールまたはシクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式ヘテロアリールの代表例には、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチエノピリジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
本発明のヘテロアリール基は、独立にアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲｉＲｊ、（ＮＲｉＲｊ）アルキル、（ＮＲｉＲｊ）アルコキシ、（ＮＲｉＲｊ）カルボニルおよび（ＮＲｉＲｊ）スルホニルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており、ＲｉおよびＲｊは本明細書における「用語の定義」で定義されている。
【００６０】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例には、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、６−クロロピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチルおよびチエン−３−イルメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
本明細書で使用される「ヘテロアリール（ヒドロキシル）アルキル」という用語は、アルキル部分上において１、２もしくは３個のヒドロキシル基で置換されている本明細書で定義のヘテロアリールアルキルを意味し、各ヒドロキシル基は別個の炭素上の置換基である。１個のヒドロキシル基が好ましい。ヘテロアリール（ヒドロキシル）アルキルの代表例には、２−ヒドロキシ−１−ピリド−２−イルエチルなどがあるが、これに限定されるものではない。
【００６２】
本明細書で使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６もしくは７員環である。単環式複素環は、その単環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、またはシクロアルキルに縮合した単環式複素環、またはシクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、単環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式複素環の代表例には、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６３】
本発明の複素環は、独立にアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲｉＲｊ、（ＮＲｉＲｊ）アルキル、（ＮＲｉＲｊ）アルコキシ、（ＮＲｉＲｊ）カルボニルおよび（ＮＲｉＲｊ）スルホニルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、ＲｉおよびＲｊは本明細書における「用語の定義」で定義されている。
【００６４】
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した複素環基を意味する。
【００６５】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００６６】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００６８】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００６９】
本明細書で使用される「−ＮＲｉＲｊ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合している２個の基ＲｉおよびＲｊを意味する。ＲｉおよびＲｊはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニルまたはホルミルである。さらに、ＲｉおよびＲｊは、それらが結合している窒素原子と一体となって、５、６もしくは７員複素環を形成していても良い。−ＮＲｉＲｊの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
本明細書で使用される「（ＮＲｉＲｊ）アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲｉＲｊ基を意味する。（ＮＲｉＲｊ）アルキルの代表例には、（アミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチルおよび（エチルアミノ）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
本明細書で使用される「（ＮＲｉＲｊ）アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲｉＲｊ基を意味する。（ＮＲｉＲｊ）アルコキシの代表例には、（アミノ）メトキシ、（ジメチルアミノ）メトキシおよび（ジエチルアミノ）エトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
本明細書で使用される「（ＮＲｉＲｊ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲｉＲｊ基を意味する。（ＮＲｉＲｊ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
本明細書で使用される「（ＮＲｉＲｊ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲｉＲｊ基を意味する。（ＮＲｉＲｊ）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を意味する。
【００７５】
本明細書で使用される「チオアルコキシ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表例には、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
本明細書で使用される「陽性アロステリック調節剤」という用語は、ＡＣｈなど（それに限定されるものではない）の内因性リガンドまたは外部から投与された作働薬の活性を高める化合物を意味する。
【００７７】
代表的には、受容体の正確なサブユニット組成が不確かであることを示すのに星印を用いること、例えばα３β４＊が他のサブユニットとの組み合わせでα３および４タンパク質を含む受容体を示すことは明らかであると考えられるが、本明細書で使用されるα７という用語は、正確なサブユニット組成が確かな場合と不確かな場合の両方の場合の受容体を含むものである。例えば本明細書で使用される場合、α７には、少なくとも１個のα７サブユニットを有するｎＡＣｈＲを示すホモマー（α７）５受容体類およびα７＊受容体類などがある。
【００７８】
本発明の化合物
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）またはより詳細には（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）を有することができる。さらに、ある種の実施形態は、Ｒ１が水素であり；ＸがＳである式（Ｉ）の化合物について記載した。さらに、Ｒ２がアルキルであり、そのアルキル基はヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびＲｃＲｄＮ−基から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている式（Ｉ）の化合物、特には式（ＩＡ）の化合物が開示される。そのような実施形態においてＲ２に好ましい基はヒドロキシアルキルであり、そのアルキル部分は、１個もしくは２個のヒドロキシル基で置換されている。別の実施形態では、ある種の実施形態は、Ｒ１が水素であり；ＬがＣ（Ｏ）である式（Ｉ）の化合物について記載している。詳細には、そのような実施形態において、Ｒ１が水素であり；ＬがＣ（Ｏ）であり；Ｒ２が１、２もしくは３個のヒドロキシル基で置換されたアルキルであることが好ましい。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物においてＺによって表されるヘテロアリールおよび複素環基は、式ＲｋＲｌＮ−によって表すことができ、ＲｋおよびＲｌはそれぞれが結合している窒素原子と一体となって、単環式複素環、二環式複素環、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを形成しており、その場合に各基は、ハロ、ヒドロキシル、アリールおよびヘテロアリールから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されている。詳細には、Ｚは単環式複素環であることができる。好ましくは、そのような実施形態において、Ｚは未置換ピロリジンであるか、ハロ、例えばフルオロで置換されたピロリジンである。式（Ｉ）の他の化合物は、Ｚが−ＮＲｅＲｆであり；ＲｅおよびＲｆがそれぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アリール（ヒドロキシル）アルキル、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（ヒドロキシル）アルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択されるものである。そのような実施形態において、Ｒｅが水素またはアルキルであり；Ｒｆがアリールアルキル、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルであることが好ましい。
【００８０】
別の実施形態では、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００８１】
別の実施形態では、ＬがＣ（Ｏ）である式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００８２】
別の実施形態では、ＸがＳであり；ＬがＣ（Ｏ）であり；ＺがＲｉＲｊＮ−であり、ＲｉおよびＲｊが一体となって、芳香環に縮合した４、５もしくは６員複素環を形成している式（Ｉ）の化合物が開示される。そのような実施形態では、Ｚが、フェニルに縮合したピロリジン環であることが好ましい。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＳであり；ＬがＣ（Ｏ）であり；Ｒｅが水素またはアルキルであり；Ｒｈがアリールアルキル、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルであるものである。
【００８３】
さらに別の実施形態では、ＸがＳであり；ＬがＣ（Ｏ）であり；ＺがＲｉＲｊＮ−であり、ＲｉおよびＲｊが一体となって、ヒドロキシルまたはピリジルで置換された複素環を形成している式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
他の実施形態では治療上有効量の式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を含み、その化合物が陽性アロステリックニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）調節剤である、障害または状態の治療方法について記載される。Ｒ１が水素であり、ＸがＳであり、ＬがＣ（Ｏ）である特に有用な化合物が記載される。さらには、Ｚが本明細書で定義のアリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールなどの環であるある種の実施形態が記載される。式（ＩＩ）の化合物の範囲内で有用なヘテロアリールおよび複素環基は、単環式または二環式であることができる。ある種の好ましい実施形態では、その複素環は、例えばフルオロピロリジニルおよびヒドロキシピロリジニルなどの未置換および置換ピロリジニルでのように単環式である。ある種の他の実施形態では、Ｚが基ＲｅＲｆＮ−であり、Ｒｅが水素またはアルキルであり、Ｒｆが複素環、複素環アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物が記載される。
【００８５】
本発明の一部であると想定される具体的な実施形態には、例えば
エチル（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデンカーバメート；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アセトアミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオ尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−イソプロピル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−フェニルプロピル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル尿素；
Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−プロプ−２−インイル尿素；
Ｎ−［４−（アリルオキシ）ベンジル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ホルミル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ホルミル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブト−２−インイル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］尿素；
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−２−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−４−アミノ−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−４−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−メチル−１−フェニルエチル）尿素；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）尿素；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ］−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド；
２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イルベンジル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−ピリジン−３−イルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−エチルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素；
Ｎ−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｅ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）尿素；
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２５２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（ピリジン−３−イルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシブチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛（Ｅ）−［（２−ヒドロキシエチル）イミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素化合物とＮ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素との混合物（１：１）；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（シアノメチル）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；および
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
などの式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
他の実施形態では、治療上有効量の式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を有し、その化合物が陽性アロステリックニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）調節剤である、障害または状態の治療方法が記載されている。Ｒ１が水素であり、Ｒ４が水素であり、ＸがＳであり、ＹがＣ（Ｏ）である特に有用な化合物が記載される。さらには、Ｚが本明細書で定義のアリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールなどの環であるある種の実施形態が記載される。式（ＩＩ）の化合物の範囲内で有用なヘテロアリールおよび複素環基は、単環式または二環式であることができる。ある種の他の実施形態では、Ｚが−Ｒ３であり、Ｒ３がアルキルであり、Ｚが−ＮＲｅＲｆであり、ＲｅおよびＲｆがそれぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、前記アルキル基および前記アルキルカルボニルのアルキルがアルコキシ、シアノおよびハロから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（ＩＩ）の化合物が記載される。
【００８７】
本発明の一部であることが想定される具体的な実施形態には、例えば
エチル（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデンカーバメート；
エチル（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデンカーバメート；
メチル（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデンカーバメート；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アセトアミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオ尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−フェニル尿素；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］チオフェン−２−スルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−イソプロピル尿素；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−メチルブチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，１−ジメチルプロピル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，２−ジメチルプロピル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−エチルプロピル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（２−メトキシ−１−メチルエチル）尿素；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素；
Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル尿素；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−イソプロピル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−フェニルプロピル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル尿素；
Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−プロプ−２−インイル尿素；
Ｎ−［４−（アリルオキシ）ベンジル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ホルミル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ホルミル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブト−２−インイル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［１−（メトキシメチル）プロピル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］尿素；
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（メトキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（エトキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−２−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−４−アミノ−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（エトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−４−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［１−（メトキシメチル）プロピル］尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロプ−２−インイル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−メチル−１−フェニルエチル）尿素；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）尿素；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボチオアミド；
２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イルベンジル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−ブト−２−インイル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−フェニル尿素；
Ｎ−イソブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−プロプ−２−インイル尿素；
Ｎ，Ｎ−ジブト−２−インイル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−ピリジン−３−イルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−エチルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素；
Ｎ−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｅ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）尿素；
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（ピリジン−３−イルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（イソプロポキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシブチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛（Ｅ）−［（２−ヒドロキシエチル）イミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素化合物とＮ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素の混合物（１：１）；
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］プロパンアミド；
３，３−ジメチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ブタンアミド；
３−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ブタンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（シアノメチル）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１，１−ジメチルプロプ−２−インイル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）尿素；
Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１−エチル−１−メチルプロピル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−（１−メチルブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−プロプ−２−インイル尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素；および
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
などの式（ＩＩ）の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
化合物名は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓが提供するＮａｍｅ  Ｐｒｏ命名ソフトウェアを用いることで割り当てる。あるいは化合物名は、ドイツ・フランクフルトのＭＤＬインフォメーション・システムズ社（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ；以前はバイルシュタイン・インフォルマチオンスシステメ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅ）と称した）によって提供され、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡバージョン６．０．２ソフトウェア一式およびＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ  ｖ．２．５の一部であるＡＵＴＯＮＯＭ命名ソフトウェアを用いて割り当てられている。さらには、化合物名は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡバージョン９．０．７ソフトウェア一式の一部であるＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを用いて割り当てている。
【００８９】
本発明のさらに別の態様は、放射標識または同位体標識された医薬組成物に関するものである。放射標識または同位体標識型の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、本発明の組成物として提供され、本発明の方法に従って投与される。放射標識または同位体標識型の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、医薬として用いることができるか、α７ｎＡＣｈＲの調節剤である他の化合物の発見で有用となることができる。これらの使用において、本発明の化合物は、重水素または三重水素のうちの少なくとも１個の原子を有する。  さらに、化合物、その化合物を含む組成物、その化合物の製造方法、その化合物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法、放射標識または同位体標識型のその化合物、ならびに放射標識または同位体標識型のその化合物を含む組成物が記載される。
【００９０】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在する場合がある。それらの異性体は、キラル要素周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣの推奨で定義の立体配置である（ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７６，  ４５：  １３−３０）。本発明は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想定するものであり、それらは具体的に本発明の範囲に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーとジアステレオマーの混合物などがある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の原料から合成的に、あるいはラセミ混合物の製造とそれに続く当業者には公知の分割によって得ることができる。それらの分割方法の例としては、（１）文献（Ｆｕｒｎｉｓｓ，  Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，  Ｓｍｉｔｈ，  ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，″Ｖｏｇｅｌ′ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″，  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９８９），  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，  Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）に記載の方法によるキラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られるジアスレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助剤からの光学的に純粋な生成物の適宜の遊離；あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離；あるいは（３）分別再結晶法がある。
【００９１】
炭素−炭素二重結合および炭素−窒素二重結合の幾何異性体を含む化合物は、本発明に含まれる。炭素−炭素または炭素−窒素二重結合周囲の置換基は、Ｚ配置またはＥ配置であると称され、シクロアルキルまたは複素環周囲の置換基は、シス配置またはトランス配置であると称される。本明細書に記載の化合物の全ての幾何異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲に包含される。
【００９２】
別の実施形態では、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【００９３】
【化３】
2009544580.tif 000005
［式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ独立に、独立にアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロおよびＲｘＲｙＮ−からなる群から選択される０、１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、ホルミル、シアノ、ヘテロアリールアルキルまたは−ＣＨ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｈ−ＯＲｇであり、前記アルキル基は、独立にアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびＲｃＲｄＮ−から選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｚ″は、イミダゾリド、ハロ、フェノール、ニトロフェノールまたはペンタフルオロフェノールであり；
ＲｘおよびＲｙはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルであり；
Ｒｇは、水素またはアルキルであり；
ｈは、０、２または３である。］は、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の合成において有用である。式（ＩＶ）の化合物：
【００９４】
【化４】
2009544580.tif 000006
［式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシルまたはＲａＲｂＮ−であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｚ″は、イミダゾリド、ハロ、フェノール、ニトロフェノールまたはペンタフルオロフェノールであり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルである。］も、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の合成において好適である。
【００９５】
本発明の方法
本発明の化合物および医薬組成物は、特にアロステリック調節によって、ｎＡＣｈＲの効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および医薬組成物は、ｎＡＣｈＲによって調節される障害の治療および予防に用いることができる。代表的には、そのような障害は、哺乳動物においてｎＡＣｈＲを調節することで、好ましくは単独でまたは例えば治療法の一部として別の活性薬剤と組み合わせて本発明の化合物または医薬組成物を投与することで改善することができる。
【００９６】
本発明の化合物として具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）のある種の置換チアゾリンもしくはオキサゾリンを含む式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ｎＡＣｈＲ活性、特にはｎＡＣｈＲのアロステリック調節に影響を与える能力を示す。そのような化合物は、多くのｎＡＣｈＲ介在の疾患または状態の治療および予防において有用となり得る。そのような活性を示すと想定される置換チアゾリンもしくはオキサゾリン含有化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する。
【００９７】
特に好ましいものは、上記の詳細な説明で記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００９８】
従って式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体が介在する障害を予防または治療する上で有用である。そのような化合物は、そのような障害を有するか、そのような障害に罹りやすい対象者に対して、治療上有効量で投与することができる。それらの化合物は、そのような障害を有するかそれに罹りやすい対象者に対して治療上有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物を投与することで達成される、ニコチン性アセチルコリン受容体活性の調節が治療上有用である状態を有する哺乳動物の治療方法において特に有用である。
【００９９】
例えばα７ｎＡＣｈＲ類は、学習、記憶および注意力の側面などの認識機能強化において重要な役割を果たすことが明らかになっている（Ｌｅｖｉｎ，  Ｅ．  Ｄ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，  ２００２，  ５３：  ６３３−６４０）。従って、α７リガンドは、例えば注意力欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症およびダウン症候群関連の認知症、ならびに統合失調症関連の認知欠損などの認識障害の治療に好適である。
【０１００】
さらに、α７含有ｎＡＣｈＲ類は、イン・ビトロ（Ｊｏｎｎａｌａ，  Ｒ．  Ｂ．  ａｎｄ  Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，  Ｊ．  Ｊ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｒｅｓ．，  ２００１，  ６６：  ５６５−５７２）およびイン・ビボ（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，  １９９８，  ７７９：  ３５９−３６３）の両方で、ニコチンの神経保護効果に関与していることが明らかになっている。詳細には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、レビー小体関連の認知症など（これらに限定されるものではない）のいくつかの進行性ＣＮＳ障害、ならびに外傷性脳損傷によって生じるＣＮＳ機能低下の基礎疾患として、神経変性がある。例えば、アルツハイマー病に関連するβ−アミロイドペプチドのα７ｎＡＣｈＲ類の機能障害が、その疾患に関連する認識欠損の進行において重要な要素であることが示唆されている（Ｌｉｕ，  Ｑ．  −Ｓ．，  Ｋａｗａｉ，  Ｈ．，  Ｂｅｒｇ，  Ｄ．  Ｋ．，  ＰＮＡＳ  ２００１，  ９８：  ４７３４−４７３９）。α７ｎＡＣｈＲの活性化が、その神経毒性を遮断することが明らかになっている（Ｋｉｈａｒａ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００１，  ２７６：  １３５４１−１３５４６）。従って、α７活性を強化する選択的リガンドは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患の欠損を相殺することができる。
【０１０１】
統合失調症は、知覚、認識および情緒における異常を特徴とする複雑な疾患である。かなりの証拠が、死後患者でのα７ｎＡＣｈＲ受容体の測定された欠損など、その疾患におけるα７ｎＡＣｈＲの関与を示唆している（Ｌｅｏｎａｒｄ，  Ｓ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  ３９３：  ２３７−２４２）。感覚処理（ゲーティング）における欠損が、統合失調症の顕著な特徴の一つである。それらの欠損は、α７ｎＡＣｈＲで機能するニコチンリガンドによって正常とすることができる（Ａｄｌｅｒ  Ｌ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌ．，  １９９８，  ２４：  １８９−２０２；  Ｓｔｅｖｅｎｓ，  Ｋ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９９８，  １３６：  ３２０−３２７）。従ってα７リガンドには、統合失調症治療に使える可能性がある。
【０１０２】
新たな血管の成長が関与するプロセスである血管新生は、創傷治癒、皮膚移植片の血管形成および例えば血管閉塞周囲での循環の増加などの循環促進などの有用な全身機能において重要である。ニコチンのような非選択的ｎＡＣｈＲ作働薬が、血管新生を刺激することが明らかになっている（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００１，  ７：  ８３３−８３９）。血管新生の改善が、α７ｎＡＣｈＲの活性化に関与することが明らかになっている（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ２００２，  １１０：  ５２７−５３６）。従って、α７サブタイプに対して選択的であるｎＡＣｈＲリガンドは、血管新生を刺激する能力が改善され、副作用プロファイルが改善されたものとなる。
【０１０３】
脊髄中のα７ｎＡＣｈＲ群はセロトニン作働伝達を調節し、その伝達はニコチン化合物の疼痛緩和効果に関連していた（Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，  Ｍ．  ａｎｄ  Ｃｈａｎｇｅｕｘ，  Ｊ．  −Ｐ．  ＰＮＡＳ，  ２００１，  ９８：  ２８０３−２８０７）。α７ｎＡＣｈＲリガンドは、急性疼痛、術後疼痛などの疼痛状態、ならびに炎症性疼痛および神経障害性疼痛などの慢性疼痛状態の治療において治療効力を示す。さらに、α７ｎＡＣｈＲは、炎症応答において関与し、α７受容体の活性化がＴＮＦおよび炎症応答を誘発する他のサイトカイン類の放出を阻害する初代マクロファージの表面で発現される（Ｗａｎｇ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００３，  ４２１：  ３８４−３８８）。ＴＮＦ−αは、関節炎および乾癬および子宮内膜症などの多様な炎症疾患において病理上の役割を果たす。従って、選択的α７リガンドは、炎症および疼痛が関与する状態を治療できる可能性を示している。炎症疾患が関与するものと考えられる。
【０１０４】
哺乳動物精子先体反応は、精子による卵子の受精において重要な開口分泌プロセスである。精子細胞でのα７ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応において必須であることが明らかになっている（Ｓｏｎ，  Ｊ．  −Ｈ．  ａｎｄ  Ｍｅｉｚｅｌ，  Ｓ．  Ｂｉｏｌ．  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．，  ２００３，  ６８：  １３４８−１３５３）。結果的に、選択的α７剤は、不妊障害の治療において有用性を示す。
【０１０５】
本発明の化合物は、認識、神経変性および統合失調症に影響を与える状態または障害の治療および予防において特に有用である。
【０１０６】
統合失調症に関連する認識障害は、患者が正常に機能する能力を制限する場合が多く、それは一般に利用可能な治療、例えば非定型抗精神病薬による治療によって十分には治療されない症状である（Ｒｏｗｌｅｙ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００１，  ４４：  ４７７−５０１）。そのような認識欠損は、特にα７受容体での活動低下を伴うニコチン系コリン作働系の機能低下に関連している（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，  Ｊ．  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ２００２，  ５１：  ３４９−３５７）。従って、α７受容体の活性化剤は、非定型抗精神病薬によって治療される統合失調症患者での認識機能強化において有用な治療を提供することができる。従って、α７ｎＡＣｈＲリガンドおよび非定型抗精神病薬の組み合わせは、改善された治療用途を提供するものと考えられる。好適な非定型抗精神病薬の具体例には、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピン、イソペリドンなどがあるが、これらに限定されるものではない。従って、本発明の式（Ｉ）の化合物または（ＩＩ）を非定型抗精神病薬と組み合わせて投与することも可能であることが想到される。
【０１０７】
統合失調症患者における測定可能な異常の一つは、Ｐ５０聴覚ゲート開閉障害、すなわち情報処理障害および重要でないか反復的な知覚情報を「フィルター処理する」能力の低下の徴候である。これらの欠陥がニコチンによって正常化されるという臨床的所見に基づいて、統合失調症患者の中での高喫煙率（＞８０％）は、自己治療の一つの形態であり得ることが提案されている。薬理試験により、ニコチンの作用機序がα７ｎＡＣｈＲを介したものであることが明らかになっている。α７選択的リガンド−作働薬および陽性アロステリック調節剤−によるヒトでのＰ５０聴覚ゲート開閉障害の回復は、継続的喫煙の中止に至る可能性があると考えられる。従って、α７サブタイプに選択的であるｎＡＣｈＲリガンドは、禁煙のための治療法となり、ニコチンと比較して副作用プロファイルは改善される。
【０１０８】
さらに、治療上有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の哺乳動物への投与は、注意欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、皮膚移植の血管形成および循環欠乏に関連する新血管成長の必要性、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、抑鬱およびリウマチ様脊椎炎から選択される状態または障害の治療または予防方法を提供する。より好ましくは、治療上有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の哺乳動物への投与は、認知障害、神経変性および統合失調症の治療方法を提供する。さらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、注意欠陥過活動性障害およびアルツハイマー病などの他の認知障害の治療で用いられる医薬と組み合わせて投与することができる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１１０】
上記その他の治療で使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、純粋な形あるいはそのような形が存在する場合には製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの形で用いることができる。別形態としてその化合物を、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象となる化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１１１】
ヒトおよび下等動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその整数分の１の量を含有させることができる。
【０１１２】
本発明の化合物の製造方法
下記に記載の方法は、各種エナンチオマーの使用を伴い得る。図式において立体化学が示されている場合、それは例示のみを目的としたものである。
【０１１３】
図式
本発明の化合物は、図式または実験の部に記載の合成方法に従って製造することができる。図式に記載のある種の基は、本発明に包含されるある種の置換基を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。代表的な手順を図式１から１２に示すが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
【化５】
2009544580.tif 000007
【０１１５】
図式１に示したように、式５および６の化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を代表するものであり、ＸはＳであり、Ｒ４は水素またはアルキルであり、Ｒ１は式（Ｉ）または式（ＩＩ）で定義の通りであり、図式に従って製造することができる。式１の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンなど（それに限定されるものではない）の塩基の存在下または非存在下に、式２の化合物（Ｒ４は水素またはアルキルであり、Ｒ１は式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義の通りである）で処理すると、式３の化合物が得られる。化式３の合物を、式４のアシルイソチオシアネート（Ｚは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ＲｅＲｆＮ−、−Ｒ３または−ＯＲ３であり、Ｒｅ、ＲｆおよびＲ３は式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義の通りである）で処理すると、式５の化合物、式６の化合物または両方の混合物のいずれかが得られる。Ｚの性質に応じて、式６の化合物を、当業者に公知のクロマトグラフィー技術を用いて両方の化合物の混合物から分離して、本発明の化合物を代表するものである式６の化合物を得ることができる場合が多い。さらに、式５の化合物を混合物から分離することができ、図式２に示した方法に従って好適な条件を用いてさらに処理することで、式６の化合物を得ることができる。
【０１１６】
【化６】
2009544580.tif 000008
【０１１７】
図式２に記載のように、図式１に示した条件からの単一の生成物として得られたか、式５の化合物と式６の化合物の混合物から分離されたＲ１およびＺが式（Ｉ）または式（ＩＩ）で定義の通りであり、Ｒ４が水素またはアルキルである式５の化合物を、メタノール中ナトリウムメトキシドなどの塩基で、または同様の条件で処理することで、式６の化合物に変換することができる。あるいは、式５の化合物を、室温または室温近くで１から５日間にわたり、ジクロロメタンなどの溶媒中にてトリフルオロ酢酸などの酸に曝露することで、式６の化合物に変換することができる。
【０１１８】
【化７】
2009544580.tif 000009
【０１１９】
同様に、式３の化合物を、式９の化合物（Ｒ１およびＲ３は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物で定義されており、Ｒ４は水素またはアルキルである）で処理し、図式１に示した条件に従って処理した場合に、式１０の化合物、式１１の化合物またはその両方の混合物のいずれかが得られる。その混合物について、当業者には公知のクロマトグラフィー技術を行うと、式１０の化合物または式１１の化合物を得ることができる。直接得られるか、式１０の化合物および式１１の化合物の混合物の分離によって得られる式１０の化合物は、図式２に示した条件に従って処理することで、式１１の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物を代表するものである式１１の化合物または式（ＩＩ）を代表するものである式１０の化合物はさらに、当業者に公知の方法を用いて処理することで、本発明の化合物を得ることができる。そのような化合物は、本発明の化合物を代表するものであるが、ＬがＣ（Ｏ）であり、Ｚ″が−ＮＲｅＲｆである式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を形成する場合の中間体として用いることもできる。
【０１２０】
【化８】
2009544580.tif 000010
【０１２１】
図式４に示したように、式３の化合物を、式１２の化合物（Ｒ１およびＲ３は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物で定義されており、Ｒ４は水素またはアルキルである）で処理すると、式１３の化合物、式１４の化合物または両方の混合物のいずれかが得られる。その混合物については、クロマトグラフィー分離を行って、式１３の化合物または式１４の化合物のいずれかを得ることができる。さらに、式１３の化合物を、図式２に示した条件に従って処理して、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を代表するものである式１４の化合物を得ることができる。
【０１２２】
【化９】
2009544580.tif 000011
【０１２３】
図式５に示したように、図式３に記載の方法から得られた式１１の化合物または図式４に記載の方法から得られた式１４の化合物（Ｒ１は式（Ｉ）または式（ＩＩ）下で定義されており、Ｒ４は水素またはアルキルであり、Ｒ３はアルキルである）はさらに、Ｒ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ３−Ｃ（Ｏ）−の段階的脱保護で式１５の化合物を与え、次に式１６の化合物（Ｚは式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物で定義されている）で処理して式６の化合物を与えることで処理して、式６の化合物を得ることができる。このプロセスにより、コア分子の合成に用いられる条件に対して感受性となり得るＺ基の導入が可能となる。例えば、式１１の化合物を、ＴＨＦもしくはジオキサンの水系混合物またはメタノールもしくはエタノールなどのアルコール系溶媒など（これらに限定されるものではない）の溶媒中、水酸化ナトリウム、カリウムもしくはリチウムなどのアルカリ塩基水溶液で処理すると、式１５の化合物が得られる。同様に、式１４の化合物を、鉱酸もしくはアルカリ塩基を含む水溶液で処理すると、式１５の化合物が得られる。式１５の化合物を、式１６の化合物（Ｚは式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物で定義されている）で処理すると、本発明の化合物を代表するものである式６の化合物が得られる。
【０１２４】
【化１０】
2009544580.tif 000012
【０１２５】
図式６に示したように、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（ＸがＯである）を代表するものである式２３の化合物を、それに従って製造することができる。例えば、式１の化合物を臭化シアンで処理すると、式２０の化合物が得られる。式２０の化合物を式２１の化合物（Ｗは、塩素、臭素、ヨウ素、メシレートまたはトリフレートであり、Ｒ２は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物で定義されている）で処理すると、式２２の化合物が得られる。式２２の化合物を、式１６の化合物で処理すると、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（ＸがＯである）を代表するものである式２３の化合物が得られる。
【０１２６】
【化１１】
2009544580.tif 000013
【０１２７】
ローソン試薬などの試薬で式２４の化合物を処理することで、図式７に示したように、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（ＬはＣ（Ｓ）であり、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）または式（ＩＩ）で定義されている）を代表するものである式２５の化合物を得ることができる。例えば、加熱条件下にトルエンなどの溶媒中にて式２４の化合物を２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド、［１９１７２−４７−５］、（ローソン試薬、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ）から入手可能）で処理すると、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（ＹはＣ（Ｓ）である）を代表する式２５の化合物が得られる。
【０１２８】
【化１２】
2009544580.tif 000014
【０１２９】
図式８に示したように、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＺは式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物に示した通りである）を代表するものである式２９の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物を代表するものである式２７または式２８の化合物から得ることができる。図式５に示した方法に従って得られる式１５の化合物を、Ｇがイミダゾールまたは塩素（それに限定されるものではない）などのハロゲンである式２６の試薬で処理すると、式２７の化合物が得られる。Ｇがイミダゾールである式２７の化合物をヨウ化メチルで処理すると、式２８の化合物が得られる。式２８の化合物を、Ｚ−Ｈ（Ｚは複素環、−ＮＲ３Ｒｂまたは−ＯＲ３であり、Ｈは水素である）で処理すると、式２９の化合物が得られる。あるいは、Ｇが塩素である式２７の化合物を、Ｚ−Ｈ（Ｚは複素環、−ＮＲ３Ｒｂまたは−ＯＲ３であり、Ｈは水素である）で処理しても、式２９の化合物が得られる。
【０１３０】
【化１３】
2009544580.tif 000015
【０１３１】
図式９に示したように、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物（ＬはＳ（Ｏ）２であり、Ｚはアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｒ４は水素またはアルキルであり、Ｒ１は式（Ｉ）および式（ＩＩ）で定義されている）を代表するものである式３１の化合物は、それに従って製造することができる。例えば、室温または室温付近で、２から２４時間にわたって、ジクロロメタンなどの溶媒中にてジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、メタンスルホニルクロライドまたはベンゼンスルホニルクロライドなどのスルホニルクロライドで式１５の化合物を処理することで、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物を代表するものである式３１の化合物が得られる。
【０１３２】
【化１４】
2009544580.tif 000016
【０１３３】
図式１０に示したように、Ｒ５が複素環または−ＮＲｃＲｄである式３８の化合物およびＲ２が−ＣＨ２ＯＨである式３９の化合物を、それに従って製造することができる。式３６の化合物を、ヨウ素・１塩化物の溶液および炭酸セシウム（これに限定されるものではない）などの塩基で処理すると、式３７の化合物が得られる。塩化テトラブチルアンモニウム（これに限定されるものではない）などの添加剤を用いることもできる。式３７の化合物を、アミンで処理すると、式３８の化合物が得られる。式３７の化合物を、メタノールもしくはテトラヒドロフラン（これらに限定されるものではない）などの適宜の溶媒中にて炭酸セシウム（これに限定されるものではない）などの塩基で処理すると、式３９の化合物に変換することができる。あるいは、三臭化ベンジルトリメチルアンモニウムを用い、次にアセトニトリル（これに限定されるものではない）などの溶媒中にて亜硫酸ナトリウムで処理し、次に水を加えることで、式３６の化合物を式３９の化合物に変換することができる。さらに、式３９の化合物を式４６の化合物に変換することができ、次にそれを式４７の化合物に変換することができる。式３９の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中にてトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、最初は氷浴で、徐々に昇温させて室温として、メタンスルホニルクロライドで処理し、反応を１から８時間続けることで、式４６の化合物が得られる。式４６の化合物を、室温でジメチルスルホキシドなどの溶媒中にてシアン化テトラエチルアンモニウムなどの求核剤で１から２４時間にわたって処理することで、式４７の化合物が得られる。
【０１３４】
【化１５】
2009544580.tif 000017
【０１３５】
図式１１に示したように、図式１１でのＲ６がアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である式４１の化合物およびＲ２が−ＣＨ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｈＯＲｇであり、ｈが０、２または３である式４２の化合物は、それに従って製造することができる。図式１０に記載の方法に従って製造することができる式３９の化合物は、当業界で公知であって、文献で容易に入手可能な代表的なデス−マーチン酸化条件下にて式４０の化合物に変換することができる。当業界で公知であって、文献で容易に入手可能な代表的なグリニャル反応条件下でＲ６ＭｇＸ（Ｘはハロであり、Ｒ６は図式１１において上記で定義の通りである）を用いて、式４０の化合物を式４１の化合物に変換することができる。式４０の化合物は、エタノール、アセトニトリル、ＤＭＦまたはそれらの混合物など（これらに限定されるものではない）の溶媒中、ヒドロキシルアミンまたはアルコキシアルキルアミンを用いて、式４２の化合物に変換することもできる。室温または室温近くで、１から２４時間にわたり、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、２，４，６−トリクロロトリアジンなどの脱水剤を用いて、ｈが０であり、Ｒ８が水素である式４２の化合物を式４５の化合物に変換することができる。ジクロロメタンなどの溶媒中、−７８℃で開始し、徐々に昇温させて室温とし、完全に室温で進行させるという温度で、２から２４時間にわたり、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドまたはジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなどの試薬で、式３９の化合物を処理することで、式４３の化合物に変換することができる。同様に、１から７日間にわたり、室温でジクロロメタンなどの溶媒中にて、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドで式４０の化合物を処理することで、式４４の化合物に変換することができる。
【０１３６】
【化１６】
2009544580.tif 000018
【０１３７】
図式１２に示したように、ＲｃおよびＲｄが水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環または複素環アルキルである式３７の化合物を、それに従って製造することができる。図式１に記載の式５の化合物または図式３での式１０の化合物または図式４での式１３の化合物と同様に製造することができる式３６の化合物を、アセトニトリル、メチレンクロライドまたはそれらの混合物など（これらに限定されるものではない）の溶媒中にてＣｕＢｒ２で処理し、次にＲｃＲｄＮＨで処理すると、式３７の化合物が得られる。同様に、式３６の化合物を、アセトニトリルまたはアセトニトリルとメチレンクロライドの混合物など（これらに限定されるものではない）の溶媒中にてＣｕＢｒ２と次にＲｇＯＨで処理すると、式３７の化合物が得られる。
【０１３８】
さらに、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の合成時にアミン基を保護するために、窒素保護基を用いることができる。そのような方法およびいくつかの好適な窒素保護基は、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９９）に記載されている。例えば、好適な窒素保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、アセチルおよびトリフルオロアセチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。より詳細には、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することで脱離させることができる。ＣｂｚおよびＢｎ保護基は、接触水素化によって脱離させることができ、アセチルおよびトリフルオロアセチル保護基は、水系もしくはアルコール系溶媒中、水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウムを用いる等の各種条件によって脱離させることができる。
【０１３９】
本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者には公知の方法によって単離および精製することができる。化合物の単離および精製の従来法の例には、例えばファーニスら（Ｆｕｒｎｉｓｓ，  Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ）による著作（Ｖｏｇｅｌ′ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″，  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９８９），  出版者Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，  Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）に記載のシリカゲル、アルミナまたはアルキルシラン基で誘導体化したシリカなどの固体担体でのクロマトグラフィー、適宜に活性炭で前処理を行う高温および低温での再結晶、薄層クロマトグラフィー、各種圧力での蒸留、減圧下での昇華および磨砕などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１４０】
本発明の一部の化合物は、化合物を酸で処理することで所望の塩を形成することができる少なくとも１個の塩基性部位を有する。例えば、ある化合物を室温以上の温度で酸と反応させて、冷却後に沈澱または濾取される所望の塩を得ることができる。その反応に好適な酸の例には、酒石酸、乳酸、コハク酸、ならびにマンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、炭酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】
本発明の医薬組成物
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。その組成物は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。その医薬組成物は、固体または液体製剤での経口投与、非経口注射、あるいは直腸投与向けに製剤することができる。
【０１４２】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。製薬上許容される担体として役立ち得る材料の一部の例としては、乳糖、グルコールおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤があり、製剤の当業者の判断に従って、組成物中に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤を存在させることもできる。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与で投与することができるか、あるいは経口もしくは経鼻の噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、大槽内、皮下および動脈への注射および注入などの投与形態を指す。
【０１４４】
非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系または非水系の液剤、分散液または乳濁液ならびに無菌の注射用の液剤もしくは分散液に入れて再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど、およびそれらの好適な混合物）、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル類、あるいはそれらの好適な混合物などがある。例えば、レシチンなどのコーティングを用いたり、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を用いることで、組成物の好適な流動性を維持することができる。
【０１４５】
これらの組成物には、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有させることもできる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗細菌剤および抗真菌剤によって確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張性薬剤を含有させることも望ましい場合がある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を使用することで、注射用医薬製剤の吸収を延長させることができる。
【０１４６】
場合によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。それは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。薬剤の吸収速度はそれ自体の溶解速度によって決まり、溶解速度は次に、結晶径および結晶形によって決まり得る。別法として、非経口投与製剤を、薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで投与することができる。
【０１４７】
懸濁液には活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントガムおよびそれらの混合物などの懸濁剤を含有させることができる。
【０１４８】
所望に応じ、そしてより効果的な分散を行うために、本発明の化合物を、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアなどの徐放系または標的送達系に組み込むことができる。それは、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、あるいは使用直前に無菌水または何らかの他の無菌注射媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことで滅菌することができる。
【０１４９】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することで製造される。ポリマーに対する薬剤の比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳濁液に薬剤を捕捉させることでも製造される。
【０１５０】
注射製剤は例えば、細菌保持フィルターによる濾過、あるいは使用直前に無菌水その他の無菌注射媒体に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。
【０１５１】
注射製剤、例えば無菌注射用の水系または油系懸濁液は、好適な分散剤および湿展剤ならびに懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、１，３−ブタンジオール溶液などの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液もしくは乳濁液であることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、従来のように溶媒または懸濁媒体として用いる。それに関しては、合成のモノもしくはジグリセリド類などのいかなる商品の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射の製剤に用いられる。
【０１５２】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、１以上の本発明の化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１以上の不活性で製薬上許容される担体、および／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることもできる。
【０１５３】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖と高分子量ポリエチレングリコール類を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として使用することもできる。
【０１５４】
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング剤および医薬製剤業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外殻を用いて製剤することができる。それには適宜に乳白剤を含有させることができ、それは腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。活性剤の放出を遅延させる上で有用な材料の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【０１５５】
直腸投与または膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、環境温度では固体であるが体温では液体であることから、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と混合することによって製造することができる坐剤である。
【０１５６】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有させることができる。
【０１５７】
不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
【０１５８】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤などがある。本発明の所望の化合物を、無菌条件下に、必要とされ得る製薬上許容される担体および必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に包含されるものと考えられる。
【０１５９】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物以外に、動物性および植物性の脂肪、油、ロウ類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含むことができる。
【０１６０】
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物以外に、乳酸、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド粉末またはこれら物質の混合物を含むことができる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロハイドロカーボン類などの一般的な推進剤を含むことができる。
【０１６１】
本発明の化合物はリポソームの形で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質その他の脂質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散した単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる無毒性で生理的に許容される、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソームの形での本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）であり、別個または併用で使用される。
【０１６２】
リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照する（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  （１９７６），  ｐ．３３  ｅｔ  ｓｅｑ）。
【０１６３】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、製薬上許容される担体および必要とされる保存剤、緩衝剤または推進剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。本発明の水系液体組成物も特に有用である。
【０１６４】
本発明の化合物は、無機もしくは有機酸から誘導される製薬上許容される塩、エステルまたはアミドの形態で用いることができる。本明細書で使用される「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の塩、両性イオン、エステルおよびアミドを含む。「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。製薬上許容される塩は当業界では公知である。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。
【０１６５】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、こられに限定されるものではない。
【０１６６】
さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。
【０１６７】
製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０１６８】
カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアンモニウム、エタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、ピペリジニウムおよびピペラジニウムなどがある。
【０１６９】
本明細書で使用される「製薬上許容されるエステル」という用語は、イン・ビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒトの身体で容易に分解して親化合物もしくはそれの塩を生じるものなどがある。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５−Ｃ７シクロアルキルエステルなどがある。ただし、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のエステルは、従来法に従って製造することができる。製薬上許容されるエステルは、ヒドロキシ基を有する化合物を酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることで、ヒドロキシ基に結合させることができる。カルボン酸基を含む化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基を有する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基およびハロゲン化アルキルと、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルまたはトリフ酸アルキルと反応させることで、その化合物から製造される。それらは、その化合物を塩酸などの酸およびメタノールもしくはエタノールなどのアルコールと反応させることで製造することもできる。
【０１７０】
本明細書で使用される「製薬上許容されるアミド」という用語は、アンモニア、１級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミンおよび２級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒性アミドを指す。２級アミンの場合、そのアミンは１個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環の形態であることもできる。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１−Ｃ３アルキル１級アミドおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル２級アミドが好ましい。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるアミドは、アミノ基を有する化合物を無水アルキル酸、無水アリール酸、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルと反応させることで、１級または２級アミン基を有する化合物から製造することができる。カルボン酸基を有する化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどのカップリング剤、ならびに例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンなどのアルキルアミン、ジアルキルアミンとカルボン酸基を有する化合物と反応させることで、その化合物から製造される。それらは、モレキュラーシーブスを加えるなどの脱水条件下で、硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と前記化合物を反応させることによっても製造することができる。前記組成物は、製薬上許容されるプロドラッグの形態で本発明の化合物を含むことができる。
【０１７１】
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中の加水分解によって急速に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物にイン・ビボで変換され得る。詳細な議論が文献にある（Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８７））。
【０１７２】
本発明では、化学的に合成されるか、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のイン・ビボでの生体変換によって形成される医薬活性化合物が想到される。
【０１７３】
本発明の化合物、組成物および方法についての理解は、下記の実施例および参考例を参照することで深まるが、それらは本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１７４】
略称
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｈｅｘ：ヘキサン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＣＭ：ジクロロメタン、Ｅｔ２Ｏ：エチルエーテル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ｐ−ＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水、ＰＣ：炭酸カリウム、ＩＰＡ：イソプロピルアルコールおよびＭｅＯＨ：メタノールである。
【０１７５】
（実施例１）
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−プロプ−２−インイルアミン
５−アミノ−２，２−ジフルオロベンゾ−１，３−ジオキソール（２．８ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（２５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに臭化プロパルギル（０．９９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を加熱して８０℃として終夜経過させ、その後それを放冷して室温とし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、溶離液としてＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２２（１Ｈ）、３．８５（２Ｈ）、６．３０−６．８５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
（実施例２）
エチル（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデンカーバメート
実施例１（０．２２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびイソチオシアナトギ酸エチル（０．１１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を溶離液としてＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３２（３Ｈ）、４．２７（２Ｈ）、４．７０（２Ｈ）、５．３０（２Ｈ）、７．００−７．２５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
（実施例３）
エチル（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデンカーバメート
実施例２（０．３５ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２５重量％、５．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を加熱して５０℃として２時間経過させた。混合物を減圧下に濃縮乾固させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に取り、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。残留物を、溶離液としてＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（３Ｈ）、２．２（３Ｈ）、４．２７（２Ｈ）、６．６５（１Ｈ）、７．０５−７．２５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
（実施例４）
メチル（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデンカーバメート
標題化合物を、実施例３からの別の生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３０（３Ｈ）、３．６７（３Ｈ）、６．６５（１Ｈ）、７．００−７．３２（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
（実施例５）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アセトアミド
実施例１（１．４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）およびアセチルイソチオチアネート（０．６０ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、溶離液としてＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、３．７３（２Ｈ）、４．８５−５．００（２Ｈ）、７．００−７．２５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
（実施例６）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
アセチルイソチオチアネートに代えてジメチルカルバモイルイソチオチアネートを用い、実施例５に示された手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．００（６Ｈ）、３．７０（２Ｈ）、４．８５−５．０５（２Ｈ）、７．００−７．２５（３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
（実施例７）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド
実施例５（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２５重量％、３２．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を加熱して５０℃として２時間経過させた。混合物を減圧下に濃縮乾固させ、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。残留物を、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨの混合物（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２４（３Ｈ）、２．３２（３Ｈ）、６．７５（１Ｈ）、７．０５−７．３５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
（実施例８）
３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミン
実施例５（１．８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）および塩酸（３８％、４．７６ｍＬ）のエタノール−水（１：１）（４０ｍＬ）中混合物を１５時間還流させた。次に、溶媒を減圧下に除去し、残留物を次の段階でそのまま用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．２８（３Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．４０−７．６５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
チアゾリン尿素類およびアミド類製造の一般手順
実施例９から１７
実施例８、ＴＥＡ（３倍）およびカルバミルクロライド、アシルクロライドまたはイソシアネートから選択される試薬（１．５倍）のアセトニトリル中混合物を加熱して７０℃として１５時間経過させ、次に減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、次にブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨの混合物（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０１８４】
（実施例９）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドを用いて、チアゾリン尿素類およびアミド類製造の一般手順に示された手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２５（３Ｈ）、２．９８（６Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．１０−７．３５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
（実施例１０）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロライドを用いて、チアゾリン尿素類およびアミド類製造の一般手順に示された手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０５（６Ｈ）、３．４０（４Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．１０−７．４５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
（実施例１１）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル尿素
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバミルクロライドを用いて、チアゾリン尿素類およびアミド類製造の一般手順に示された手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２５（１２Ｈ）、３．９０（２Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、７．１０−７．４５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
（実施例１２）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
１−ピロリジンカルボニルクロライドを用いて、チアゾリン尿素類およびアミド類製造の一般手順に示された手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８３（４Ｈ）、２．２１（３Ｈ）、３．４０（４Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．１０−７．４５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
（実施例１３）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド
１−ピペリジンカルボニルクロライドを用いて、チアゾリン尿素類およびアミド類製造の一般手順に示された手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５０（６Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、３．２０（２Ｈ）、３．４４（２Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、７．１０−７．３５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
（実施例１４）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］シクロブタンカルボキサミド
シクロブタンカルボニルクロライドを用いて、チアゾリン尿素類およびアミド類製造の一般手順に示された手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．９９（２Ｈ）、２．２５（７Ｈ）、３．２０（１Ｈ）、６．８０（１Ｈ）、７．１５−７．３８（３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
（実施例１５）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，２−ジメチルプロパンアミド
トリメチルアセチルクロライドを用いて、チアゾリン尿素類およびアミド類製造の一般手順に示された手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１９（９Ｈ）、２．２５（３Ｈ）、６．７５（１Ｈ）、７．１５−７．３８（３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
（実施例１６）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
ベンゾイルクロライドを用いて、チアゾリン尿素類およびアミド類製造の一般手順に示された手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、６．８０（ＩＨ）、７．１５−８．１０（８Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
（実施例１７）
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
４−クロロベンゾイルクロライドを用いて、チアゾリン尿素類およびアミド類製造の一般手順に示された手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３８（３Ｈ）、６．８２（１Ｈ）、７．１５−８．１０（７Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
（実施例１８）
２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イルシアナミド
２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン（１．０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物に、臭化シアン（３Ｍ、１．５５ｍＬ）を滴下した。１６時間後、混合物をＤＣＭ１５０ｍＬで希釈し、濾過した。有機相を減圧下に溶媒留去し、残留物を、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨの混合物（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．８２（１Ｈ）、６．６５−７．２５（３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）２１６（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【０１９４】
（実施例１９）
（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イミン
実施例１８（０．３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を氷冷し、それにクロロアセトン（０．１３ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌後、反応混合物をＤＣＭ５０ｍＬで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濾過後に溶媒留去した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨの混合物（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１０（３Ｈ）、６．４０（１Ｈ）、７．０５−７．６５（３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）２５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
（実施例２０）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
実施例８に代えて実施例１９を用い、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドを用いて、チアゾリン尿素類およびアミド類製造の一般手順に示された手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、３．００（６Ｈ）、６．４５（１Ｈ）、７．１０−７．５５（３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）３２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
（実施例２１）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオ尿素
実施例２０（１４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（ローソン試薬、アルドリッチ、１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（０．２５ｍＬ）溶液を、１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、シリカカラムに直接乗せた。生成物を０から１％メタノール／ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２７（３Ｈ）３．１７（３Ｈ）３．４７（３Ｈ）６．５７（１Ｈ）７．０９（１Ｈ）７．１７（１Ｈ）７．４５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
（実施例２２）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
（実施例２２Ａ）
プロプ−２−インイル−（２．２．３．３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミン
２，２，３，３−テトラフルオロ−６−アミノベンゾジオキサン（６．６９４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびアルドリッチの塩基性アルミナ（活性化品、ブロックマン（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ）１、１５０メッシュ、ＣＡＳ番号１３４４−２８−１）（５１ｇ）をフルオロベンゼン（１００ｍＬ）中で混合し、８０％臭化プロパルギルのトルエン溶液（２．５６ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を十分に攪拌し、５０℃で１７時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過した。アルミナをジクロロメタン（１５０ｍＬ）で十分に洗い、濾液を減圧下に減量し、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２４（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
標題化合物製造の別途方法は次の通りである。２，２，３，３−テトラフルオロ−６−アミノベンゾジオキサン（５０．２ｇ、２２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３．５４ｇ、３１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に懸濁させ、オーバーヘッド攪拌機を取り付けた１リットルの三頸フラスコ中で攪拌し、約８０％の臭化プロパルギルのトルエン溶液（３３．５ｇ、約２２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約３時間かけてゆっくり加熱して６５から７０℃とした。その温度で攪拌を２４時間続け、その時点で加熱を切り、混合物を放冷させて室温とした。混合物を、ガラスフリット漏斗で濾過し、固体をアセトニトリル（３００ｍＬ）で洗った。濾液を濃縮し、ヘキサンから３回再濃縮し、シリカでのクロマトグラフィー（０％から１％から２％から４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、標題化合物を得た。
【０１９９】
（実施例２２Ｂ）
Ｎ−［５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾリジン−２−イリデン］−アセトアミド
実施例２２Ａ（１．９８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、アセチルイソチオシアネート（６７０μＬ、７．６２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１９時間攪拌し、加熱して６５℃として３時間経過させ、室温で７２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、２：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いて中性アルミナ（活性化品、ブロックマン１、約１５０メッシュ、ＣＡＳ番号１３４４−２８−１）に通し、次にＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２６（ｓ、３Ｈ）、４．７１（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
標題化合物製造の別途手順は次の通りである。プロパルギルアニリン（実施例２２Ａ、３１．０８ｇ、約１１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かし、アセチルイソチオシアネート（１１．５ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で短時間攪拌後、それを加熱して約５５℃として終夜経過させ、６０から６５℃でさらに６時間経過させた。次に、混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再濃縮して半固体を得て、それを３：１Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン中で混合し、中性アルミナ（４０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンと次に４０％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィー精製して標題化合物を得た。
【０２０１】
（実施例２２Ｃ）
５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾリジン−２−イミン
実施例２２Ｂ（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および過ホウ素酸ナトリウム（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍＬ）中混合物を、室温で１．５時間攪拌し、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、減圧下に濃縮し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ）とｐＨ１２．５のリン酸カリウム緩衝液（１０ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、追加の１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うオールテク（Ａｌｌｔｅｃｈ）シリカでクロマトグラフィー精製し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．７０（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
標題化合物製造の別途手順は以下の通りである。アセチル−イミン（実施例２２Ｂ、７２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶かし、メチルボロン酸（１８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液で処理した。溶液を５分間攪拌後、それをさらに、固体の過ホウ素酸ナトリウム（４９１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、追加の過ホウ素酸ナトリウム（１６３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液をＥｔＯＡｃから３回濃縮し（１５ｍＬで３回）、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５ｍＬ）と水相のｐＨを８とするのに十分な濃ＮＨ４ＯＨを含む水（５ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、追加の２：１溶液で抽出し、合わせた有機相を水（２ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカでクロマトグラフィー精製して（５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、次に０％から４％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）、標題化合物を得た。
【０２０３】
（実施例２２Ｄ）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例２２Ｃ（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶かし、−４５℃の浴で冷却した。その溶液に、２０％ホスゲンのトルエン溶液（８０μＬ、１５０μｍｏｌ）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、２００μｍｏｌ）を加えた。混合物を−４５℃でさらに１０分間攪拌し、次にピロリジン（２５μＬ、３００μｍｏｌ）を滴下した。混合物を５分間攪拌し、昇温させて室温とし、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５００μＬ）で希釈した。その混合物に、ＥｔＯＡｃ（２００μＬ）を加え、水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５００μＬ）で洗浄した。水相を分離し、追加のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮し、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うオールテクシリカでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８７（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
（実施例２３）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例２２Ｃ（２９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ、０．２Ｍ）溶液を、−７８℃とした２０％ホスゲン／トルエン（６３０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５．０ｍＬ、０．２Ｍ）に１７分間かけて滴下した。混合物を冷却下に１０分間攪拌し、その後にジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。混合物を冷却下に４５分間攪拌し、１時間かけて昇温させて−２０℃とし、そして昇温させて室温とした。室温で１時間後、ピロリジン（１３５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。その溶液に、追加のピロリジン（９０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間攪拌し、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｍＬ）で希釈し、５分間攪拌した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、０％から１０％Ｅｔ２Ｏの１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン溶液で溶離を行うオールテクシリカでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ１．８３（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｄ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
（実施例２４）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド
（実施例２４Ａ）
（Ｚ）−Ｎ−（５−（クロロメチル）−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アセトアミド
実施例５（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を酢酸（３００μＬ、０．３Ｍ）に溶かし、１Ｍヨウ素・モノクロライド（２００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、メチレンクロライド）で処理した。１５分後、炭酸セシウム（約６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分後、固体ＮａＨＳＯ３（３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液の橙赤色が消えるまで、得られた懸濁液を十分に攪拌した（約１０分間）。懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ガラスフリット漏斗で濾過してＣＨ２Ｃｌ２で洗った。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃから２回濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、アルドリッチ塩基性アルミナ層（活性化品、ブロックマン１、約１５０メッシュ、ＣＡＳ番号１３４４−２８−１）で濾過して、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗った。濾液を濃縮し、シリカでのクロマトグラフィー（１０から２０％ジエチルエーテル／２０％ＣＨ２Ｃｌ２／７０から６０％ヘキサン）を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２５（３Ｈ）、４．６２（２Ｈ）、７．０７（１Ｈ）、７．１８（２Ｈ）、７．３３（１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
（実施例２４Ｂ）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド
前記アリルクロライド（実施例２４Ａ、１６ｍｇ、４６μｍｏｌ）をピロリジン（２００μＬ）に溶かし、１０分間攪拌した。次に、混合物について、ＥｔＯＡｃでの希釈とそれからの濃縮を２回行い、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１．５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカでクロマトグラフィー精製して（２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８１（４Ｈ）、２．２２（３Ｈ）、２．６０（４Ｈ）、３．６６（２Ｈ）、６．９１（１Ｈ）、７．１７（２Ｈ）、７．３６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（実施例２５）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
前記アルケン（実施例２２Ｄ、約２３ｍｇ、５５μｍｏｌ）および塩化テトラブチルアンモニウム（１．２ｍｇ、４μｍｏｌ）を酢酸（５００μＬ）に溶かし、１分間かけて１Ｍヨウ素・モノクロライド（１１０μＬ、１１０μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下した。１５分後、炭酸セシウム（１８ｍｇ、５５μｍｏｌ）を加えた。さらに１０分後、固体のＮａＨＳＯ３（１６ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加え、深いヨウ素の色が明橙赤色に変化するまで、得られた懸濁液を十分に攪拌した（１５分間）。懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２分間攪拌し、ガラスフリット漏斗で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗った。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃから２回濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、アルドリッチ塩基性アルミナ層（活性化品、ブロックマン１、約１５０メッシュ、ＣＡＳ番号１３４４−２８−１）で濾過し、２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗った。得られた中間体混合物を濃縮して１３ｍｇとし、ＭｅＯＨ（５００μＬ）に溶かし、１Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（３０μＬ）で処理した。約１５分後、混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２とｐＨ７のリン酸カリウム緩衝液との間で分配した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカでクロマトグラフィー精製して（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８６（４Ｈ）、３．４４（４Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、６．８９（１Ｈ）、７．２３（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、７．４８（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（実施例２６）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド
（実施例２６Ａ）
５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾール−２（３Ｈ）−イミン
実施例２２Ｂ（１１．１ｇ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および濃ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）に懸濁させ、６０℃で３日間加熱した。混合物を室温とし、濃縮して水相とした。得られた水系混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と合わせ、溶液をリトマスで塩基性とする上で十分な濃ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、少量の１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２と混合し、濾過し、シリカ（０％から３％ＭｅＯＨ／１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．０９（３Ｈ）、６．２７（１Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（実施例２６Ｂ）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド
前記イミン（実施例２６Ａ、３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１９μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、次に１−ピペリジンカルボニルクロライド（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、追加のアセトニトリルで溶離を行ってＳｉ−アミンカートリッジ（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ／ｇ）に通して、過剰のカルバミルクロライドを除去した。得られた溶液を脱水し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０（４Ｈ）、１．５３（２Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、３．４３（４Ｈ）、７．２４（１Ｈ）、７．６３（２Ｈ）、７．８３（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
（実施例２７）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
１−ピペリジンカルボニルクロライドに代えてジエチルカルバミルクロライドを用い、実施例２６Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２１１】
標題化合物は、Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてジエチルアミンを用いて実施例９７に記載の方法に従っても製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．０４（６Ｈ）２．２１−２．２７（３Ｈ）３．３２（４Ｈ）７．０１−７．１１（１Ｈ）７．４８−７．５４（２Ｈ）７．７２−７．７８（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
（実施例２８）
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−フェニル尿素
１−ピペリジンカルボニルクロライドに代えてＮ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロライドを用い、実施例２６Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２２（３Ｈ）、３．２７（３Ｈ）、７．１０（１Ｈ）、７．２５（５Ｈ）、７．４６（２Ｈ）、７．６７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
（実施例２９）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
１−ピペリジンカルボニルクロライドに代えてジメチルカルバミルクロライドを用い、実施例２６Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、２．８６（３Ｈ）、２．８９（３Ｈ）、７．２４（１Ｈ）、７．６４（２Ｈ）、７．８６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
（実施例３０）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］シクロブタンカルボキサミド
前記イミン（実施例２６Ａ、３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１．５ｍＬ（１．５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１９μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、次にシクロブタンカルボニルクロライド（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、追加のアセトニトリルで溶離を行ってＳｉ−アミンカートリッジ（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ／ｇ）に通して、過剰のカルボニルクロライドを除去した。得られた溶液を脱水し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７５（１Ｈ）、１．８８（１Ｈ）、２．１０（４Ｈ）、２．２６（３Ｈ）、３．１５（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．６３（１Ｈ）、７．６８（１Ｈ）、７．９０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
（実施例３１）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］シクロプロパンカルボキサミド
シクロブタンカルボニルクロライドに代えてシクロプロパンカルボニルクロライドを用い、実施例３０に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７８（４Ｈ）、１．６７（１Ｈ）、２．２６（３Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．６２（１Ｈ）、７．６８（１Ｈ）、７．８９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
（実施例３２）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］メタンスルホンアミド
前記イミン（実施例２６Ａ、３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を、Ｓｉ−アミンカートリッジ（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ／ｇ）に通して過剰のスルホニルクロライドを除去し。追加のジクロロメタンで洗浄した。得られた溶液を脱水し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２４（３Ｈ）、２．９０−２．９６（３Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．５６（１Ｈ）、７．６８（１Ｈ），７．８３（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
（実施例３３）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］エタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例３２について記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１６（３Ｈ）、２．２３（３Ｈ）、３．０１（２Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．５６（１Ｈ）、７．６８（１Ｈ）、７．８３（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
（実施例３４）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］プロパン−１−スルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて１−プロパンスルホニルクロライドを用い、実施例３２について記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９３（３Ｈ）、１．６４（２Ｈ）、２．２４（３Ｈ）、３．０（２Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．５６（１Ｈ）、７．６８（１Ｈ）、７．８３（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
（実施例３５）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えてベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例３２について記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２３（３Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．４７（１Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．６２（１Ｈ）、７．６８（１Ｈ）、７．７５（１Ｈ）、７．７８（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
（実施例３６）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］チオフェン−２−スルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて２−チオフェンスルホニルクロライドを用い、実施例３２について記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２５（３Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．４７（１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、７．７５（１Ｈ）、７．８８（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
（実施例３７）
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて３−シアノベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例３２について記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２６（３Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．５１（１Ｈ）、７．６８（１Ｈ）、７．７５（２Ｈ）、８．０９（２Ｈ）、８．１９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
（実施例３８）
３−メトキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて３−メトキシベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例３２について記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２５（３Ｈ）、７．１８（１Ｈ）、７．２３（１Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、７．４７（２Ｈ）、７．６８（１Ｈ）、７．７５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
（実施例３９）
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて３−クロロベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例３２について記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２５（３Ｈ）、７．３８（１Ｈ）、７．５０（１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６９（２Ｈ）、７．７５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
（実施例４０）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−イソプロピル尿素
（実施例４０Ａ）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
実施例８を実施例１２６に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２２５】
（実施例４９Ｂ）
（Ｚ）−１−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−メチルチアゾール−２（３Ｈ）−イリデンカルバモイル）−３−メチル−１Η−イミダゾール−３−イウム・ヨージド
実施例４０Ａを実施例８１Ａに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２２６】
（実施例４０Ｃ）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−イソプロピル尿素
２０ｍＬバイアルに、（Ｚ）−１−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−メチルチアゾール−２（３Ｈ）−イリデンカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム・ヨージド（実施例４０Ｂ、４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を加え、次にアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かしたジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その溶液に、アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かしたプロパン−２−アミン（５．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、終夜室温で振盪した。反応をＬＣ／ＭＳによって調べ、濃縮乾固させた。残留物を１：１ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡ勾配溶離法）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．０７（６Ｈ）２．２２（３Ｈ）３．６５−３．８３（１Ｈ）６．９９（１Ｈ）７．３２（１Ｈ）７．４３（１Ｈ）７．６１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
（実施例４１）
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
プロパン−２−アミンに代えてブタン−２−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．８４（３Ｈ）１．０６（３Ｈ）１．３１−１．５４（２Ｈ）２．２４（３Ｈ）３．５２−３．６８（１Ｈ）６．９９（１Ｈ）７．３５（１Ｈ）７．４６（１Ｈ）７．６５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
（実施例４２）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
プロパン−２−アミンに代えて２−メチルプロパン−２−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．１９−１．３０（９Ｈ）２．１９−２．２５（３Ｈ）６．９１−７．０５（１Ｈ）７．３１（１Ｈ）７．４４（１Ｈ）７．６０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
（実施例４３）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−メチルブチル）尿素
プロパン−２−アミンに代えてペンタン−２−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．７９−０．８９（３Ｈ）１．００−１．０８（３Ｈ）１．１７−１．５０（４Ｈ）２．１８−２．２４（３Ｈ）３．５６−３．７２（１Ｈ）６．９２−６．９８（１Ｈ）７．２７−７．３５（１Ｈ）７．３９−７．４７（１Ｈ）７．６０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
（実施例４４）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，１−ジメチルプロピル）尿素
プロパン−２−アミンに代えて２−メチルブタン−２−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．７６（３Ｈ）１．１９−１．２１（６Ｈ）１．６３（２Ｈ）２．２２（３Ｈ）６．９４−６．９９（１Ｈ）７．３２（１Ｈ）７．４４（１Ｈ）７．６０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例４５）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，２−ジメチルプロピル）尿素
プロパン−２−アミンに代えて３−メチルブタン−２−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．８２（６Ｈ）０．９９（３Ｈ）１．５６−１．７８（１Ｈ）２．２２（３Ｈ）３．４４−３．５７（１Ｈ）６．９８（１Ｈ）７．３３（１Ｈ）７．４３（１Ｈ）７．６２（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
（実施例４６）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−エチルプロピル）尿素
プロパン−２−アミンに代えてペンタン−３−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．８０（６Ｈ）１．２１−１．５９（４Ｈ）２．２２（３Ｈ）３．３０−３．４９（１Ｈ）７．００（１Ｈ）７．３３（１Ｈ）７．４４（１Ｈ）７．６３（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
（実施例４７）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（２−メトキシ−１−メチルエチル）尿素
プロパン−２−アミンに代えて１−メトキシプロパン−２−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．０５（３Ｈ）２．２２（３Ｈ）３．１８−３．３５（５Ｈ）３．７４−３．９３（１Ｈ）６．９８（１Ｈ）７．３１（１Ｈ）７．４３（１Ｈ）７．６１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
（実施例４８）
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
プロパン−２−アミンに代えてシクロペンタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．２５−１．９０（８Ｈ）２．１９−２．２４（３Ｈ）３．８３−４．００（１Ｈ）６．９５−７．０２（１Ｈ）７．２８−７．３７（１Ｈ）７．３９−７．４９（１Ｈ）７．５８−７．６４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
（実施例４９）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−メチルエタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．９８（３Ｈ）２．２０（３Ｈ）２．８２−２．８４（３Ｈ）３．３１（２Ｈ）６．９８（１Ｈ）７．３５（１Ｈ）７．４３（１Ｈ）７．６０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
（実施例５０）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−メチルプロパン−２−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．９８−１．０５（６Ｈ）２．１７−２．２２（３Ｈ）２．６７−２．７４（３Ｈ）４．３４−４．５３（１Ｈ）６．９２−７．０４（１Ｈ）７．２９−７．４８（２Ｈ）７．５６−７．６３（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
（実施例５１）
Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−メチルブタン−１−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．７８（３Ｈ）１．０４−１．２５（２Ｈ）１．２９−１．４８（２Ｈ）２．１７−２．２２（３Ｈ）２．８０−２．８５（３Ｈ）３．１８−３．３１（２Ｈ）６．９２−６．９９（１Ｈ）７．２６−７．３４（１Ｈ）７．３７−７．４５（１Ｈ）７．５６−７．６３（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（実施例５２）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ，２−ジメチルプロパン−１−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．７２（６Ｈ）１．７１−１．９３（１Ｈ）２．２０（３Ｈ）２．８１−２．８８（３Ｈ）３．０５−３．０７（２Ｈ）６．９３−７．０４（１Ｈ）７．３１（１Ｈ）７．４４（１Ｈ）７．５８（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
（実施例５３）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル尿素
プロパン−２−アミンに代えて１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２１（３Ｈ）２．８８−２．９２（３Ｈ）３．３９（２Ｈ）３．６８−３．８７（４Ｈ）４．８７（１Ｈ）７．００（１Ｈ）７．３２（１Ｈ）７．４１（１Ｈ）７．６１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
（実施例５４）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ，３−ジメチルブタン−１−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．７１−０．７９（６Ｈ）１．２３−１．３０（２Ｈ）２．２０（３Ｈ）２．８０−２．８４（３Ｈ）３．２０−３．３０（２Ｈ）６．９４−６．９７（１Ｈ）７．２５−７．３４（１Ｈ）７．４１（１Ｈ）７．５８（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
（実施例５５）
Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−エチルブタン−１−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．７８（３Ｈ）０．９９（３Ｈ）１．０８−１．２６（２Ｈ）１．２８−１．４６（２Ｈ）２．２０（３Ｈ）３．１７−３．３２（４Ｈ）６．９４−７．００（１Ｈ）７．２９（１Ｈ）７．４１（１Ｈ）７．５７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
（実施例５６）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル尿素
プロパン−２−アミンに代えてジプロピルアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．７３（６Ｈ）１．３５−１．５２（４Ｈ）２．２０（３Ｈ）３．１４−３．２２（４Ｈ）６．９１−７．００（１Ｈ）７．２９（１Ｈ）７．４２（１Ｈ）７．５９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
（実施例５７）
Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
プロパン−２−アミンに代えてジブチルアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．８２（ｔ、６Ｈ）１．０８−１．３１（ｍ、４Ｈ）１．３４−１．５１（ｍ、４Ｈ）２．２０−２．２５（ｍ、３Ｈ）３．２４（ｔ、４Ｈ）６．９６−７．００（ｍ、１Ｈ）７．３１（ｄｄ、１Ｈ）７．４３（ｄ、１Ｈ）７．５９（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
（実施例５８）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
プロパン−２−アミンに代えて２，５−ジメチルピロリジンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．１１（６Ｈ）１．４４−１．６４（２Ｈ）１．８０−１．９７（２Ｈ）２．２１（３Ｈ）３．７６−３．９９（２Ｈ）６．９５−７．０３（１Ｈ）７．３２（１Ｈ）７．４２（１Ｈ）７．６１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
（実施例５９）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
プロパン−２−アミンに代えて２−メチルピペリジンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．０４（３Ｈ）１．１２−１．６３（６Ｈ）２．１９（３Ｈ）２．７７（１Ｈ）４．０７（１Ｈ）４．４６−４．６２（１Ｈ）６．９８（１Ｈ）７．３４（１Ｈ）７．４３（１Ｈ）７．５８（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
（実施例６０）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル尿素
プロパン−２−アミンに代えて２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２１（３Ｈ）２．８６−２．９０（３Ｈ）３．１５−３．２１（３Ｈ）３．３３−３．４６（４Ｈ）６．９８（１Ｈ）７．３３（１Ｈ）７．４２（１Ｈ）７．６０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
（実施例６１）
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−ベンジルエタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．９６（３Ｈ）２．２１（３Ｈ）３．３０（２Ｈ）４．４５−４．５０（２Ｈ）６．９６−７．０１（１Ｈ）７．０８−７．３０（６Ｈ）７．３４（１Ｈ）７．４５−７．５５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
（実施例６２）
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−イソプロピル尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−ベンジルプロパン−２−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．０２（６Ｈ）２．２１（３Ｈ）４．３０−４．４１（１Ｈ）４．４２−４．４６（２Ｈ）６．９０−７．０１（１Ｈ）７．０５−７．３２（７Ｈ）７．３２−７．４４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
（実施例６３）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−ベンジルブタン−１−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．７３（３Ｈ）１．０２−１．２０（２Ｈ）１．２８−１．４７（２Ｈ）２．２２（３Ｈ）３．２３（２Ｈ）４．４４−４．５２（２Ｈ）６．９４−７．０１（１Ｈ）７．０８−７．２９（６Ｈ）７．３５（１Ｈ）７．４５−７．５６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６４）
【０２５０】
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素
プロパン−２−アミンに代えて２−（ベンジルアミノ）エタノールを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２１（３Ｈ）３．３０−３．４１（２Ｈ）３．４２−３．５２（２Ｈ）４．５０−４．５７（２Ｈ）６．９６−７．０２（１Ｈ）７．０６−７．２９（６Ｈ）７．３４（１Ｈ）７．４３−７．５３（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
（実施例６５）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）尿素
プロパン−２−アミンに代えて２，４，４−トリメチルペンタン−２−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．８８−０．９５（９Ｈ）１．２６−１．３３（６Ｈ）１．６４−１．７２（２Ｈ）２．２１（３Ｈ）６．８９−６．９７（１Ｈ）７．２９（１Ｈ）７．４２（１Ｈ）７．５７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
（実施例６６）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］尿素
プロパン−２−アミンに代えて（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．１８（３Ｈ）３．５８−３．６３（２Ｈ）４．７５（１Ｈ）６．９６（１Ｈ）７．１２−７．３２（６Ｈ）７．４２（１Ｈ）７．５１−７．６５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
（実施例６７）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］尿素
プロパン−２−アミンに代えて（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．１９（３Ｈ）３．５７−３．６５（２Ｈ）４．７１（１Ｈ）６．９６（１Ｈ）７．１２−７．３３（６Ｈ）７．４１（１Ｈ）７．５２−７．６１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
（実施例６８）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］尿素
プロパン−２−アミンに代えて（Ｓ）−１−フェニルエタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．３５（３Ｈ）２．１９（３Ｈ）４．８１（１Ｈ）６．９２（１Ｈ）７．０９−７．３０（６Ｈ）７．４２（１Ｈ）７．５３−７．５９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
（実施例６９）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素
プロパン−２−アミンに代えて（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．３５（３Ｈ）２．１７（３Ｈ）４．８０（１Ｈ）６．９２（１Ｈ）７．０７−７．３４（６Ｈ）７．３９（１Ｈ）７．５３−７．５９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
（実施例７０）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−ベンジル−２−メチルプロパン−２−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．３３−１．３５（９Ｈ）２．２１（３Ｈ）４．６２−４．６６（２Ｈ）６．９０−６．９６（１Ｈ）７．０２−７．２２（７Ｈ）７．２６−７．３２（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
（実施例７１）
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−メチル−１−フェニルメタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２２（３Ｈ）２．８５−２．８７（３Ｈ）４．４６−４．４９（２Ｈ）６．９９（１Ｈ）７．０４−７．３２（６Ｈ）７．３５（１Ｈ）７．４６−７．５９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
（実施例７２）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
プロパン−２−アミンに代えて３−（ベンジルアミノ）プロパンニトリルを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２３（３Ｈ）２．５３−２．６０（２Ｈ）３．５１（２Ｈ）４．５１−４．５６（２Ｈ）７．０２（１Ｈ）７．１１−７．４１（７Ｈ）７．４７−７．５４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
（実施例７３）
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素
プロパン−２−アミンに代えて１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２２（３Ｈ）２．８５−２．９０（３Ｈ）４．４３−４．５０（２Ｈ）６．９９（１Ｈ）７．０４−７．１５（２Ｈ）７．１７−７．４１（４Ｈ）７．４７−７．５５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
（実施例７４）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素
プロパン−２−アミンに代えて１−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２１（３Ｈ）２．８２−２．８９（３Ｈ）３．６７−３．８２（３Ｈ）４．４３−４．５３（２Ｈ）６．７４−７．０４（４Ｈ）７．１２−７．３９（３Ｈ）７．４１−７．５４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
（実施例７５）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素
プロパン−２−アミンに代えて１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２２（３Ｈ）２．８１−２．８９（３Ｈ）３．６５−３．７４（３Ｈ）４．４０−４．５０（２Ｈ）６．６２−６．８３（３Ｈ）６．９５−７．０３（１Ｈ）７．１６（１Ｈ）７．２４−７．４０（２Ｈ）７．４７−７．５６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
（実施例７６）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
プロパン−２−アミンに代えてイソインドリンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２３（３Ｈ）４．６１−４．６５（４Ｈ）７．０１−７．０７（１Ｈ）７．１９−７．３０（４Ｈ）７．４４−７．４７（２Ｈ）７．６５−７．７１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
（実施例７７）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
プロパン−２−アミンに代えて１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２２（３Ｈ）２．７５（２Ｈ）３．６６（２Ｈ）４．５４−４．６２（２Ｈ）６．９７−７．０６（１Ｈ）７．０８−７．１７（４Ｈ）７．３８（１Ｈ）７．４７（１Ｈ）７．６０−７．６４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
（実施例７８）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−（ピリジン−４−イルメチル）エタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．００（３Ｈ）２．２１（３Ｈ）３．３８（２Ｈ）４．４９−４．５９（２Ｈ）６．９４−７．０２（１Ｈ）７．１２−７．７０（５Ｈ）８．４７（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
（実施例７９）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−フェニルプロピル）尿素
プロパン−２−アミンに代えて１−フェニルプロパン−１−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．８０（３Ｈ）１．５９−１．８６（２Ｈ）２．１８（３Ｈ）４．５６（１Ｈ）６．８７−７．０１（１Ｈ）７．０８−７．３４（６Ｈ）７．４１（１Ｈ）７．５２−７．６２（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
（実施例８０）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル尿素
プロパン−２−アミンに代えて２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．７５−１．９５（１Ｈ）２．２２（３Ｈ）２．２６−２．４５（１Ｈ）２．６６−２．８２（１Ｈ）２．８４−２．９９（１Ｈ）５．１６（１Ｈ）６．９７（１Ｈ）７．０６−７．２５（４Ｈ）７．３１（１Ｈ）７．３９（１Ｈ）７．６１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
（実施例８１）
Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
（実施例８１Ａ）
（Ｚ）−３−メチル−１−（５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデンカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム・ヨージド
前記イミダゾール−尿素（実施例１２６、６．７８ｇ、１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁させ、ヨウ化メチル（４．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５日間攪拌した。追加のヨウ化メチル（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜攪拌し、濃縮し、真空乾燥して軟固体を得た。この取得物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に懸濁させ、十分に混合し、濾過し、追加のジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗い、減圧下に置いて標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２６８】
（実施例８１Ｂ）
Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
実施例８１Ａ（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（０．２０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０２５ｇ）を加え、溶液を６０℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍＬで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．２５（３Ｈ）、２．９０（３Ｈ）、４．６０（２Ｈ）、６．９０−７．６０（１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
（実施例８２）
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えてＮ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）エタンアミンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１．２５（３Ｈ）、２．３０（３Ｈ）、３．５０（２Ｈ）、４．５０（２Ｈ）、６．９０−７．６０（７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
（実施例８３）
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−プロプ−２−インイル尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えてＮ−ベンジルプロプ−２−イン−１−アミンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．２５（３Ｈ）、２．８０（１Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、４．２０（１Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、７．００−７．７５（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
（実施例８４）
Ｎ−［４−（アリルオキシ）ベンジル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えて１−（４−（アリルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．２５（３Ｈ）、２．９０（３Ｈ）、４．４５（４Ｈ）、５．２０（１Ｈ）、５．３５（１Ｈ）、６．００（１Ｈ）、６．８０−７．５５（８Ｈ）。；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
（実施例８５）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ホルミル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例２５（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（．２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）の混合物に溶かし、デス−マーチン試薬（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。７時間後、混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗サンプルをシリカ（２％ＭｅＯＨ／７８％ＣＨ２Ｃｌ２／２０％ヘキサン）に急速に通過させ、濾液を再度濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７７（４Ｈ）、３．２６（４Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、７．６２（１Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、８．６５（１Ｈ）、９．７５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
（実施例８６）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例８５（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２日間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０μＬ）を加え、混合物を数分間攪拌した。次に、固体を濾過によって回収して、１０％水／ＥｔＯＨで洗った。回収フラスコを変え、固体をフリット漏斗によって２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗い、濾液を濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
（実施例８７）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
実施例６（１．３６６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を脱水ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に溶かし、ベンジルトリメチルアンモニウム・トリブロマイド（１．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５分間攪拌した後、粉末ＮａＨＳＯ３（５２０ｍｇ、約５ｍｍｏｌ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３との混合物）を加え、懸濁液を３１分間攪拌し、約２ＭのＮａＨＳＯ３水溶液（４００μＬ）を加え、混合物をさらに５分間攪拌し、最後に水（８ｍＬ）を加えた。混合物を４０分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（２：２：２から３：１：２から４：０：２のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．９５（６Ｈ）、４．５７（２Ｈ）、７．１８（１Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
（実施例８８）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（実施例８７、０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．１４８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下することで混合物を中和した。混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．００（６Ｈ）、５．２０（１Ｈ）、５．３８（１Ｈ）、７．００（１Ｈ）、７．３０（２Ｈ）、７．３８（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
（実施例８９）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ホルミル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
実施例８７（８９４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびデス−マーチン試薬（１．４０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物に溶かし、室温で終夜攪拌した。懸濁液を９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１００ｍＬ）および水（７０ｍＬ）と十分に混合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で水相のｐＨを塩基性とした。懸濁液をガラスフリット漏斗で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗った。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に大部分溶かし、再度濾過し、部分的に濃縮してから、シリカ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）と十分に混合し、０．２ＭＫ２ＨＰＯ４（３ｍＬ）で処理し、攪拌し、濾過によって回収し、３０％水／ＭｅＯＨで洗い、真空乾燥して、標題化合物を得た（ＮＭＲでは、取得物の一部がアルデヒドの水和物であることが示唆される）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．９６（６Ｈ）、７．４０（２Ｈ）、７．６２（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、９．７４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
（実施例９０）
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
（実施例９０Ａ）
３−メチル−１−（５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾリジン−２−イリデンカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム・ヨージド
実施例１７４（４．３６５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、密閉フラスコ中、室温にて脱水ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中で攪拌した。４日後、追加のヨウ化メチル（０．６６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で終夜続け、混合物を濃縮し、追加のＭｅＣＮ中で混合した。結晶が生成し、混合物を再濃縮し、Ｅｔ２Ｏで２回スラリーとし、その液を傾斜させて除去し、次にＥｔ２Ｏおよび少量のＭｅＣＮの混合物でスラリーとし、その液も傾斜法で除去した。固体を減圧下に置いて粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２７８】
（実施例９０Ｂ）
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例９０Ａ（純度７０％の場合、３５０ｍｇが０．４４ｍｍｏｌである）および（Ｒ）−３−フルオロピロリジン・ＨＣｌ（８８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、脱水ＣＨ２Ｃｌ２（７００μＬ）中の懸濁液として混合し、ジイソプロピルエチルアミン（２４５μＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、得られた溶液をｐＨ７のリン酸カリウム緩衝液（１．４ｍＬ）で反応停止し（水相は、この時点でｐＨ８から９）、十分に攪拌した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に、合わせた有機相を追加の緩衝液で洗浄し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、再度、合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ（２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ１．９９（１Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、３．４４−３．６１（２Ｈ）、３．６４−３．８０（２Ｈ）、４．６７（２Ｈ）、５．２２（１Ｈ）、５．２７（１Ｈ）、５．３３（１Ｈ）、７．１９−７．２２（１Ｈ）、７．３５−７．３８（１Ｈ）、７．５５−７．６０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
（実施例９１）
（３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例９０Ａ（純度７０％の場合、３５０ｍｇが０．４４ｍｍｏｌである）および（Ｓ）−３−フルオロピロリジン・ＨＣｌ（８８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、脱水ＣＨ２Ｃｌ２（７００μＬ）中の懸濁液として混合し、ジイソプロピルエチルアミン（２４５μＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、得られた溶液をｐＨ７のリン酸カリウム緩衝液（１．４ｍＬ）で反応停止し（水相は、この時点でｐＨ８から９）、十分に攪拌した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に、合わせた有機相を追加の緩衝液で洗浄し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、再度、合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ（２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ１．９９（１Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、３．４４−３．６１（２Ｈ）、３．６４−３．８０（２Ｈ）、４．６８（２Ｈ）、５．２２（１Ｈ）、５．２７（１Ｈ）、５．３２（１Ｈ）、７．１９−７．２２（１Ｈ）、７．３５−７．３８（１Ｈ）、７．５５−７．６０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例９２）
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
粗実施例９０Ｂ（１５７ｍｇ、＜０．３６ｍｍｏｌ）を脱水ＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）に懸濁させ、ベンジルトリメチルアンモニウム・トリブロマイド（１６８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７分間攪拌した後、粉末ＮａＨＳＯ３（４５ｍｇ、約０．４３ｍｍｏｌ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３との混合物）を加え、混合物をさらに３５分間攪拌した。約２ＭのＮａＨＳＯ３（３５μＬ）を加え、混合物をさらに５分間攪拌し、水（６００μＬ）を加えた。混合物を４５分間攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（２：２：２から３：１：２から４：０：２のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８８−２．１８（２Ｈ）、３．２５−３．６７（４Ｈ）、４．４４（２Ｈ）、５．２８（１Ｈ）、５．４８（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．６１−７．７０（２Ｈ）、７．８８−７．８９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
（実施例９３）
（３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
粗実施例９１（１５７ｍｇ、＜０．３６ｍｍｏｌ）を脱水ＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）に懸濁させ、ベンジルトリメチルアンモニウム・トリブロマイド（１６８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７分間攪拌した後、粉末ＮａＨＳＯ３（４５ｍｇ、約０．４３ｍｍｏｌ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３との混合物）を加え、混合物をさらに３５分間攪拌した。約２ＭのＮａＨＳＯ３（３５μＬ）を加え、混合物をさらに５分間攪拌し、水（６００μＬ）を加えた。混合物を４５分間攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（２：２：２から３：１：２から４：０：２のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９０−２．１９（２Ｈ）、３．２６−３．６８（４Ｈ）、４．４６（２Ｈ）、５．２９（１Ｈ）、５．４９（１Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．６１−７．７２（２Ｈ）、７．８８−７．９０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
（実施例９４）
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えて１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、２．９０（３Ｈ）、４．５５（２Ｈ）、６．２４−７．６０（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
（実施例９５）
Ｎ−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えて１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４０（６Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、２．８０（３Ｈ）、４．００（２Ｈ）、５．６５（１Ｈ）、６．８０−７．６０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
（実施例９６）
Ｎ−メチル−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えてＮ−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、２．７５（３Ｈ）、３．０５（３Ｈ）、４．５０（２Ｈ）、６．９５−７．７０（６Ｈ）、８．２０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
（実施例９７）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブト−２−インイル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
（Ｚ）−３−メチル−１−（５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデンカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム・ヨージドの溶液（実施例８１Ａ、０．１４Ｍアセトニトリル溶液０．７５ｍＬ、５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬバイアルに加え、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４Ｍアセトニトリル溶液０．７５ｍＬ、１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミン（０．２Ｍアセトニトリル溶液０．５７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜振盪した。それを減圧下に濃縮し、残留物を１：１ＭｅＯΗ／ＤＭＳＯに取り、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡ勾配溶離法）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．７５（３Ｈ）２．２４（３Ｈ）４．０５（２Ｈ）４．５５（２Ｈ）７．０１−７．１０（１Ｈ）７．１７−７．２９（４Ｈ）７．２９−７．３５（１Ｈ）７．４０−７．５４（１Ｈ）７．５８−７．６３（１Ｈ）７．６６−７．９４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
（実施例９９）
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて２−フェニルプロパン−２−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．５５−１．６３（６Ｈ）２．１９（３Ｈ）６．９５−７．００（１Ｈ）７．１２−７．１９（１Ｈ）７．２１−７．２９（２Ｈ）７．３０−７．３６（２Ｈ）７．４３−７．５１（２Ｈ）７．５８−７．６３（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
（実施例１００）
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２２−２．２７（３Ｈ）２．９５（３Ｈ）４．６２（２Ｈ）７．０３−７．０８（１Ｈ）７．０９−７．１７（１Ｈ）７．２３−７．３０（２Ｈ）７．３４−７．４４（３Ｈ）７．５１−７．５９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
（実施例１０１）
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてＮ−メチル−１−（チオフェン−２−イル）メタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．０３−２．０９（３Ｈ）２．７１（３Ｈ）４．４７（２Ｈ）６．６４−６．７０（１Ｈ）６．７１−６．７７（１Ｈ）６．８５−６．９３（１Ｈ）７．０４−７．１３（１Ｈ）７．２２−７．４０（２Ｈ）７．４６−７．５４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４７２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８９】
（実施例１０２）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２１−２．２９（３Ｈ）２．８７（３Ｈ）４．５０（２Ｈ）７．０４−７．０９（１Ｈ）７．１０−７．１９（２Ｈ）７．２６−７．３４（２Ｈ）７．４１−７．５２（２Ｈ）７．６１−７．６７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
（実施例１０３）
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２４−２．２８（３Ｈ）２．９１（３Ｈ）４．５０（２Ｈ）７．０５−７．１９（３Ｈ）７．２１−７．３５（２Ｈ）７．４３−７．５１（２Ｈ）７．６１−７．６７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５００（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９１】
（実施例１０４）
Ｎ−［１−（メトキシメチル）プロピル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて１−メトキシブタン−２−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．８５（３Ｈ）１．３３−１．６１（２Ｈ）２．２０−２．２７（３Ｈ）３．２５（３Ｈ）３．２７−３．４２（２Ｈ）３．６２−３．７５（１Ｈ）６．９９−７．０７（１Ｈ）７．４７−７．５７（２Ｈ）７．６８−７．７４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
（実施例１０５）
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてＮ−（４−フルオロベンジル）シクロペンタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）５ｐｐｍ１．３５−１．７１（８Ｈ）２．２２−２．２７（３Ｈ）４．４２−４．５１（３Ｈ）６．９４−７．０７（３Ｈ）７．１１−７．２０（２Ｈ）７．３３−７．４４（２Ｈ）７．５５−７．６１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
（実施例１０６）
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．５０−２．５８（３Ｈ）３．９４−４．０１（２Ｈ）５．０９（１Ｈ）７．３１−７．３８（１Ｈ）７．４８−７．５７（１Ｈ）７．５７−７．６６（４Ｈ）７．７７−７．８７（２Ｈ）７．９６−８．０３（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
（実施例１０７）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１ＨΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．４０（３Ｈ）２．２０−２．２４（３Ｈ）４．８４（１Ｈ）６．９４−７．０４（１Ｈ）７．１５−７．２４（１Ｈ）７．２５−７．３３（４Ｈ）７．４３−７．５６（２Ｈ）７．６５−７．７０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
（実施例１０８）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて（Ｓ）−１−フェニルエタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．３９（３Ｈ）２．１９−２．２４（３Ｈ）４．８５（１Ｈ）６．９６−７．０４（１Ｈ）７．１５−７．２４（１Ｈ）７．２４−７．３２（４Ｈ）７．４７−７．５４（２Ｈ）７．６３−７．７１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
（実施例１０９）
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．７０−１．８５（１Ｈ）１．８６−２．００（１Ｈ）２．２０−２．２６（３Ｈ）３．２０−３．２９（１Ｈ）３．３６−３．４８（３Ｈ）４．２３−４．３２（１Ｈ）７．０５−７．１１（１Ｈ）７．５２（１Ｈ）７．６１（１Ｈ）７．７５−７．８０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４３２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９７】
（実施例１１０）
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてＮ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．４４−２．５５（３Ｈ）３．０６−３．１８（３Ｈ）３．９６−４．０８（３Ｈ）４．５２−４．６５（２Ｈ）７．２６−７．３６（１Ｈ）７．３８−７．４７（１Ｈ）７．５６−７．６４（１Ｈ）７．６９−７．８３（２Ｈ）７．９２−８．０２（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
（実施例１１１）
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてＮ−メチル−１−（ピラジン−２−イル）メタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２１−２．２８（３Ｈ）３．００（３Ｈ）４．６５（２Ｈ）７．０１−７．１１（１Ｈ）７．３９−７．５０（２Ｈ）７．５６−７．６６（１Ｈ）８．２７−８．３９（１Ｈ）８．４２−８．４８（１Ｈ）８．４８−８．５３（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
（実施例１１２）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（メトキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例２２Ｄ（２８ｍｇ、６７μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）およびＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＣｕＢｒ２（３０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）で処理した。０．５時間攪拌後、追加のＣｕＢｒ２（３０ｍｇ）を加えた。７０分後にも、追加のＣｕＢｒ２（３０ｍｇ）を加えた。９０分の時点で、ＤＭＦ（３１μＬ、４００μｍｏｌ）を加え、２．５時間の時点でＭｅＯＨ（５００μＬ）を加えた。さらに１５分後、混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、追加のＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８５（４Ｈ）、３．３８（２Ｈ）、３．４９（２Ｈ）、４．４０（２Ｈ）、７．２３（１Ｈ）、７．３８（１Ｈ）、７．４９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
（実施例１１３）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（エトキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例２２Ｄ（２８ｍｇ、６７μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）に溶かし、アセトニトリル（１．０ｍＬ）で希釈し、ＣｕＢｒ２（３０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）で処理した。４０分後、ＥｔＯＨ（２００μＬ）を加えた。さらに３０分後、混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（３ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、追加のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２４（３Ｈ）、１．８５（４Ｈ）、３．４４（４Ｈ）、３．５８（２Ｈ）、４．４５（２Ｈ）、６．８８（１Ｈ）、７．２３（１Ｈ）、７．３８（１Ｈ）、７．４９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
（実施例１１４）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
３−（２，２−ジフルオロベンゾ［．／］［１，３］ジオキソール−５−イル）５−メチレンチアゾリジン−２−イミン（実施例１１５、０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．１４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を７０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２  １５０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）の順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物について、１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９５：５を移動相として用いるシリカでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ５．００（２Ｈ）、５．４０（１Ｈ）、５．５０（１Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．５０（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
（実施例１１５）
３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イミン
前記アセチル−イミン（実施例５、９．３７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（１．７９６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を酢酸（７５ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＯ３（約２．４５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）で処理した。４０分後、反応容器を水浴に入れながら、追加のＮａＢＯ３（約２．４５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。合計８０分後に追加のＮａＢＯ３（２．４５＋ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、再度１２０分後に加えた（６００ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）。混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃで洗いながらより大きいフラスコに移し、トルエンから３回濃縮した。残留物を水と混合し、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性とし、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５０ｍＬ）に入れて分配した。水相を分離し、追加の２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３回抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）の混合物で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（１５から３０から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ４．７７（２Ｈ）、５．１６（１Ｈ）、５．３２（１Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．２３（１Ｈ）、７．４６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
（実施例１１６）
１−（｛［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム・ヨージド
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（実施例１１４、０．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．９７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、室温で４日間攪拌し、その後に溶媒を留去したところ、固体残留物が残った。
【０３０４】
（実施例１１７）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−２−メチルピロリジン−１−カルボキサミド
１−（｛［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム・ヨージド（実施例１１６、０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２−メチルピロリジン（０．０１８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０２５ｇ）を加え、溶液を６０℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍＬで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に留去した。粗残留物について、ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．００（３Ｈ）、１．６０（１Ｈ）、１．９０（３Ｈ）、３．４０（２Ｈ）、３．９０（１Ｈ）、４．８０（２Ｈ）、５．２０（１Ｈ）、５．３５（１Ｈ）、７．３０（２Ｈ）、７．５０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
（実施例１１８）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
低純度の実施例１１５（５．６３ｇ、約２０．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。溶液を約２０％ホスゲンのトルエン溶液（１６．４ｍＬ、−３１．２ｍｍｏｌ）で急速に処理し（約７秒間かけて）、５分間攪拌し、ジイソプロピルエチルアミン（約７．２５ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）でさらに処理した。得られた混合物を−７８℃で約１５分間攪拌し、ピロリジン（約５．２１ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）で処理し、数分間攪拌してから、フラスコを冷浴から外し、昇温させてほぼ室温とした。次に、混合物を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、十分に攪拌した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を水（４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を２：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中でスラリーとし、超音波処理した。固体を濾過によって回収し、追加の２：１溶液で洗った。濾液を濃縮し、同様にしてさらに３ロットの材料を回収した。それらのロットを真空乾燥し、合わせて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ１．８２（４Ｈ）、３．３６（４Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、５．２４（１Ｈ）、５．３０（１Ｈ）、７．１１（１Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．５２（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
（実施例１１９）
Ｎ−［（２Ｚ）−４−アミノ−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１１８（約１８．５ｍｇ、５０μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００μＬ）およびＭｅＣＮ（８００μＬ）の混合物に溶かし、ＣｕＢｒ２（１７ｍｇ、７６μｍｏｌ）で処理した。溶液を５分間攪拌し、水（１８μＬ、１．０ｍｍｏｌ）でさらに処理した。さらに２０分後、混合物を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、終夜攪拌した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を追加の濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ（３：１から２：１から１：１から１：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ１．７８（４Ｈ）、１．９４（２Ｈ）、３．２１（２Ｈ）、３．３４（２Ｈ）、５．３６（１Ｈ）、５．４７（１Ｈ）、５．５８（１Ｈ）、７．０９（１Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．２２（１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
（実施例１２０）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１１８（５．２６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を脱水ＭｅＣＮ（１７５ｍＬ）および脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物に懸濁させ、超音波処理して、ほとんどの材料を溶液とした。溶液を十分に攪拌しながら、ベンジルトリメチルアンモニウム・トリブロマイド（６．７１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を１分以内で加えた。トリブロマイド添加開始から５分後、渦攪拌しながら粉末ＮａＨＳＯ３（１．７９ｇ、約１７．２ｍｍｏｌ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３との混合物）を少量ずつ加え、濃厚懸濁液の間歇的な渦攪拌を１５分間続け、混合物を終夜攪拌した。約２Ｍ  ＮａＨＳＯ３水溶液（１．４ｍＬ）を加え、懸濁液を２１分間攪拌してから、水（３０ｍＬ）を１５分間かけて滴下した。混合物をさらに１時間１５分攪拌し、５：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（３００ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、追加の５：１溶液で抽出した。次に、合わせた有機相を水で洗浄し、この水相も分離し、５：１溶液（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を２：１水／ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物を９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン中でスラリーとした。固体を濾過によって回収し、追加の９：１溶液で洗った。回収フラスコを交換し、精製取得物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でゆっくり洗った。この濾液を濃縮し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７６（４Ｈ）、３．２８（４Ｈ）、４．４４（２Ｈ）、５．４１（１Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、７．８１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
（実施例１２１）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（エトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１１８（約１８．５ｍｇ、５０μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００μＬ）およびＭｅＣＮ（８００μＬ）の混合物に溶かし、ＣｕＢｒ２（１７ｍｇ、７６μｍｏｌ）で処理した。溶液を５分間攪拌し、エタノール（５９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）でさらに処理した。２０分間より長く経過させた後、混合物を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を追加の濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（３：１から２：１から１：１から１：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２３（３Ｈ）、１．８４（４Ｈ）、３．３５（２Ｈ）、３．４８（２Ｈ）、３．５７（２Ｈ）、４．４４（２Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、７．１２（１Ｈ）、７．１７（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
（実施例１２２）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１１８（１８ｍｇ、５０μｍｏｌ）を２：１ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶かし、ＣｕＢｒ２（２２ｍｇ、１００μｍｏｌ）で処理した。室温で少なくとも５分間攪拌した後、溶液を４−フルオロアニリン（約１４．４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）でさらに処理した。混合物をさらに２０から２５分間攪拌してから、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（３ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４、濃縮し、シリカ（１：３から１：２から１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８３（４Ｈ）、３．３５（２Ｈ）、３．４６（２Ｈ）、４．０９（１Ｈ）、４．２５（２Ｈ）、６．５５−６．６０（２Ｈ）、６．８０（１Ｈ）、６．８４−６．９１（２Ｈ）、７．１０（１Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
（実施例１２３）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１１８（１８ｍｇ、５０μｍｏｌ）を２：１ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶かし、ＣｕＢｒ２（２２ｍｇ、１００μｍｏｌ）で処理した。室温で少なくとも５分間攪拌した後、溶液を４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（１７．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）でさらに処理した。混合物をさらに２０から２５分間攪拌してから、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（３ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（１：３から１：２から１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８３（４Ｈ）、２．９５（３Ｈ）、３．３４（２Ｈ）、３．４６（２Ｈ）、４．３６（２Ｈ）、６．７０−６．７５（３Ｈ）、６．８９−６．９６（２Ｈ）、７．１０（１Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３８（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
（実施例１２４）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチレン−４−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１１８（１８ｍｇ、５０μｍｏｌ）を２：１  ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶かし、ＣｕＢｒ２（２２ｍｇ、１００μｍｏｌ）で処理した。室温で少なくとも５分間攪拌した後、溶液を３−アミノピリジン（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）でさらに処理した。混合物をさらに２０から２５分間攪拌してから、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（３ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ［０から１％ＥｔＯＨ／１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。標題化合物を、シリカでさらに精製した（０％から段階的に０．８％の２Ｍ［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／５０％から段階的に４９．２％のＭｅＣＮ／５０％ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ１．７７（４Ｈ）、３．１７（２Ｈ）、３．３５（２Ｈ）、５．０４（１Ｈ）、５．３７（１Ｈ）、５．５０（１Ｈ）、６．０８（１Ｈ）、６．９２（１Ｈ）、６．９９（１Ｈ）、７．０１−７．０７（３Ｈ）、８．００（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
（実施例１２５）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル尿素
プロパン−２−アミンに代えて２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２１（３Ｈ）２．７２−２．８９（２Ｈ）３．１２−３．２２（２Ｈ）４．２８−４．４６（１Ｈ）６．９５（１Ｈ）７．０５−７．２２（４Ｈ）７．２９（１Ｈ）７．４０（１Ｈ）７．５８（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
（実施例１２６）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
実施例２６Ａ（６．０２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３．３６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）中で混合したところ、所望の生成物が急速に沈澱した。濃厚懸濁液を室温で２０分間攪拌／渦攪拌し、固体を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗った。濾液を濃縮し、追加のアセトニトリル（２０ｍＬ）と混合し、少量の第２の生成物塊を前記と同様にして回収した。得られた２つの生成物塊を合わせ、真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３６（３Ｈ）、６．９８（１Ｈ）、７．４６（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．７２−７．７６（２Ｈ）、７．９４−７．９７（１Ｈ）、８．０６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
（実施例１２７）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−［１−（メトキシメチル）プロピル］尿素
プロパン−２−アミンに代えて１−メトキシブタン−２−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．８２（３Ｈ）１．２７−１．６２（２Ｈ）２．２０（３Ｈ）３．２１−３．２３（３Ｈ）３．２４−３．４１（２Ｈ）３．５３−３．７６（１Ｈ）６．９７（１Ｈ）７．３１（１Ｈ）７．４４（１Ｈ）７．６１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
（実施例１２８）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロプ−２−インイル尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−イソブチルプロプ−２−イン−１−アミン塩酸塩を用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．７４（６Ｈ）２．２２（３Ｈ）２．７４（１Ｈ）３．１５（３Ｈ）４．０９（２Ｈ）７．０２（１Ｈ）７．３２（１Ｈ）７．４２（１Ｈ）７．６２（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
（実施例１２９）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アゼチジン−１−カルボキサミド
プロパン−２−アミンに代えてアゼチジンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．０３−２．１７（２Ｈ）２．２１（３Ｈ）３．８５（４Ｈ）７．００（１Ｈ）７．３１−７．４３（２Ｈ）７．６４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
（実施例１３０）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１−メチル−１−フェニルエチル）尿素
プロパン−２−アミンに代えて２−フェニルプロパン−２−アミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．５４−１．５７（６Ｈ）２．１６（３Ｈ）６．８７−６．９４（１Ｈ）７．０６−７．３４（６Ｈ）７．４０（１Ｈ）７．４５−７．５４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
（実施例１３１）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−（２−フルオロベンジル）シクロプロパンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．４３−０．６７（４Ｈ）２．２２（３Ｈ）２．５４−２．６４（１Ｈ）４．４９−４．５３（２Ｈ）６．９６−７．１４（４Ｈ）７．１６−７．２８（２Ｈ）７．３３（１Ｈ）７．４３−７．５２（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
（実施例１３２）
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素
プロパン−２−アミンに代えて１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）２．８７−２．９５（３Ｈ）４．５２−４．５９（２Ｈ）６．９５−７．０１（１Ｈ）７．０３−７．４８（７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
（実施例１３３）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル尿素
プロパン−２−アミンに代えて１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２１（３Ｈ）２．８２−２．８７（３Ｈ）４．４３−４．４７（２Ｈ）６．９９（１Ｈ）７．０６−７．１８（２Ｈ）７．２０−７．３３（３Ｈ）７．３７（１Ｈ）７．４６−７．５４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
（実施例１３４）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル尿素
プロパン−２−アミンに代えて１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２１（３Ｈ）２．７８−２．８５（３Ｈ）３．７０−３．７４（３Ｈ）４．３７−４．４３（２Ｈ）６．７５−６．８５（２Ｈ）６．９５−７．０８（３Ｈ）７．３０（１Ｈ）７．３８（１Ｈ）７．５０−７．５８（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
（実施例１３５）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−メチル−１−（ピリジン−２−イル）メタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２２（３Ｈ）２．９１−３．００（３Ｈ）４．５６−４．６６（２Ｈ）６．９６−７．０１（１Ｈ）７．１４−７．５６（５Ｈ）７．９０（１Ｈ）８．４９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
（実施例１３６）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）２．８３−２．９６（３Ｈ）４．３３−４．６６（２Ｈ）６．９６−７．０７（１Ｈ）７．２６（１Ｈ）７．３６（１Ｈ）７．４７−７．６２（２Ｈ）７．８４（１Ｈ）８．３６−８．４７（１Ｈ）８．５４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
（実施例１３７）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−（ピリジン−３−イルメチル）エタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．９８（３Ｈ）２．２１（３Ｈ）３．３１（２Ｈ）４．４３−４．５６（２Ｈ）６．９３−７．０８（１Ｈ）７．２１−７．６４（５Ｈ）８．２４−８．５０（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
（実施例１３８）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−メチル−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２１（３Ｈ）２．９０−２．９８（３Ｈ）４．４７−４．７３（２Ｈ）６．９４−７．０６（１Ｈ）７．１９−７．５３（５Ｈ）８．５４−８．５８（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
（実施例１３９）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）尿素
プロパン−２−アミンに代えてＮ−メチル−１−（ピラジン−２−イル）メタンアミンを用い、実施例４０Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２１（３Ｈ）２．９４−２．９９（３Ｈ）４．５５−４．６２（２Ｈ）６．９２−７．０２（１Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）７．３５（１Ｈ）７．４２−７．５４（１Ｈ）８．１６−８．３３（１Ｈ）８．３７−８．５０（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
（実施例１４０）
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）尿素
粗実施例８１Ａ（３３４ｍｇ、約０．６０ｍｍｏｌ）およびメチル−（ピリジン−３−イルメチル）−アミン（９８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中で混合し、ジイソプロピルエチルアミン（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１５分間攪拌した後、それを濃縮してシロップとし、シリカ（３３から５０％ＥｔＯＡｃ／５０から３３％ＣＨ２Ｃ１２／１７％ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ２．２５（３Ｈ）、２．９０−２．９８（３Ｈ）、４．５４−４．５９（２Ｈ）、６．６３−６．６９（１Ｈ）、７．１０−７．６３（５Ｈ）、８．３２−８．５１（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
（実施例１４１）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド
実施例２２Ｂ（５４４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を脱水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に溶かし、ベンジルトリメチルアンモニウム・トリブロマイド（７０２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を５分間攪拌し、ＮａＨＳＯ３（１８８ｍｇ、約１．８ｍｍｏｌ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３との混合物）を加え、混合物を３０分間攪拌し、約２Ｍ  ＮａＨＳＯ３水溶液（１５０μＬ）を加え、混合物をさらに５分間攪拌し、水（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌状態で放置した。それをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と水（７ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインおよび水の１：１混合物で洗浄し、分離した水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。固体残留物を４：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンに懸濁させ、濾過によって回収し、追加の前記４：１溶液で洗った。同様にして、少量の第２に生成物塊を回収した。固体を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０６（３Ｈ）、４．５２（２Ｈ）、５．６０（１Ｈ）、７．５３（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．６８（１Ｈ）、７．８６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
（実施例１４２）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボチオアミド
実施例１２の生成物（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（ローソン試薬、アルドリッチ、４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（０．５０ｍＬ）溶液を１００℃で２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカカラムに直接乗せた。生成物を０％から１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８２−１．９４（４Ｈ）２．２８（３Ｈ）３．４０（２Ｈ）３．７７（２Ｈ）６．６９（１Ｈ）７．１１−７．１４（２Ｈ）７．２７−７．２９（１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
（実施例１４３）
２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えて２−メチルインドリンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２（３Ｈ）、２．２５（３Ｈ）、２．６０（２Ｈ）、４．６０（１Ｈ）、６．９０−７．９０（８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
（実施例１４４）
５−ブロモ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えて５−ブロモインドリンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．３０（３Ｈ）、３．０５（２Ｈ）、４．０（２Ｈ）、７．０−７．８５（７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
（実施例１４５）
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えてＮ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンアミンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、２．９５（３Ｈ）、３．８０（３Ｈ）、４．６０（２Ｈ）、６．９５−７．８５（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
（実施例１４６）
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イルベンジル）尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えてＮ−メチル−１−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）メタンアミンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．３０（３Ｈ）、２．９５（３Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、６．９５−７．６０（６Ｈ）、７．９０（２Ｈ）、８．３０（２Ｈ）、８．８０（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
（実施例１４７）
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えて（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４０（３Ｈ）、２．２５（３Ｈ）、２．６５（３Ｈ）、５．７５（１Ｈ）、６．９５−７．６０（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
（実施例１４８）
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えて２−（４−フルオロフェニル）インドリンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．２５（３Ｈ）、２．８０（１Ｈ）、３．６０（１Ｈ）、５．５５（１Ｈ）、６．８５−７．６０（１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
（実施例１４９）
Ｎ−ブト−２−インイル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−フェニル尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えてＮ−（ブト−２−インイル）アニリンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、２．９０（３Ｈ）、３．６５（２Ｈ）、６．９５−７．６０（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
（実施例１５０）
Ｎ−イソブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−プロプ−２−インイル尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えてＮ−イソブチルプロプ−２−イン−１−アミンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７０（３Ｈ）、０．９５（３Ｈ）、２．００（１Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、２．５０（１Ｈ）、３．２５（２Ｈ）、４．０５（２Ｈ）、７．００（１Ｈ）、７．２０−７．６０（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
（実施例１５１）
Ｎ，Ｎ−ジブト−２−インイル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｍ−メチルメタンアミンに代えてジブト−２−インイルアミンをアミンとして用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３８（６Ｈ）、２．２５（３Ｈ）、４．０５（４Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．５０（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
（実施例１５２）
Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ａ−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えてＮ−（チオフェン−２−イルメチル）エタンアミンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０５（３Ｈ）、２．２５（３Ｈ）、３．４０（２Ｈ）、４．７５（２Ｈ）、６．８５−７．７０（７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
（実施例１５３）
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えてＮ−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）メタンアミンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．２０（３Ｈ）、２．３２（３Ｈ）、３．００（３Ｈ）、４．５５（２Ｈ）、６．９５−７．８０（４Ｈ）、８．２０−８．４５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
（実施例１５４）
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
１−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンに代えてＮ−メチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）メタンアミンを用い、実施例８１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．２５（３Ｈ）、２．３５（３Ｈ）、３．０５（３Ｈ）、４．６０（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．０５−７．８０（４Ｈ）、８．４０−８．４５（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
（実施例１５５）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−ピリジン−３−イルピロリジン−１−カルボキサミド
（Ｚ）−３−メチル−１−（５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデンカルバモイル）−１Η−イミダゾール−３−イウム・ヨージド核の溶液（実施例８１Ａ、０．１６Ｍ  アセトニトリル溶液０．８８ｍＬ、８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬバイアルに加え、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２Ｍ  アセトニトリル溶液０．８８ｍＬ、２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（０．２Ｍ  アセトニトリル溶液０．７９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を最後に加えた。得られた混合物を室温で終夜振盪した。それを減圧下に濃縮し、残留物を１：１ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに取り、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡ勾配溶離法）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．７４−１．９３（３Ｈ）２．１２−２．２１（３Ｈ）２．３３−２．４４（１Ｈ）３．５０−３．６８（２Ｈ）４．９５−５．０７（１Ｈ）６．９１−７．０６（１Ｈ）７．２１−７．５９（３Ｈ）７．７０−７．９１（１Ｈ）８．３３−８．４２（１Ｈ）８．４４−８．５２（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
（実施例１５６）
Ｎ−（４−エチルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンに代えて１−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例１５５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．１６（３Ｈ）２．１９−２．２６（３Ｈ）２．５７（２Ｈ）２．８６（３Ｈ）４．４５（２Ｈ）６．９８−７．１５（５Ｈ）７．３８−７．５１（２Ｈ）７．５９−７．６５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
（実施例１５７）
Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）尿素
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンに代えてＮ−（ピリジン−４−イルメチル）エタンアミンを用い、実施例１５５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．００（３Ｈ）２．２０−２．２６（３Ｈ）３．４０（２Ｈ）４．５５−４．６４（２Ｈ）７．００−７．１２（１Ｈ）７．３４−７．４７（４Ｈ）７．５０−７．６３（１Ｈ）８．４９−８．５７（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
（実施例１５８）
Ｎ−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンに代えて１−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例１５５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．２９（３Ｈ）２．２０−２．２６（３Ｈ）２．８４（３Ｈ）４．００（２Ｈ）４．４５（２Ｈ）６．７６−６．８４（２Ｈ）６．９８−７．０８（３Ｈ）７．４１−７．５２（２Ｈ）７．６２−７．６７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
（実施例１５９）
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンに代えてＮ−メチル−１−ｐ−トリルメタンアミンを用い、実施例１５５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２１−２．２３（３Ｈ）２．２６（３Ｈ）２．８５（３Ｈ）４．４４（２Ｈ）６．９４−７．１２（５Ｈ）７．４０−７．５１（２Ｈ）７．６０−７．６５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４７】
（実施例１６０）
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンに代えて１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例１５５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２０−２．２６（３Ｈ）２．８７（３Ｈ）４．４５（２Ｈ）７．０２−７．１１（３Ｈ）７．３８−７．４７（４Ｈ）７．５９−７．６５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４８】
（実施例１６１）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｅ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンに代えて１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例１５５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．２８（９Ｈ）２．１７−２．２５（３Ｈ）２．８５（３Ｈ）４．４１（２Ｈ）６．９７−７．０９（３Ｈ）７．２２−７．３０（２Ｈ）７．３７−７．５０（２Ｈ）７．５８−７．６６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
（実施例１６２）
Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンに代えて１−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例１５５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．１７（６Ｈ）２．１８−２．２５（３Ｈ）２．８１−２．８４（１Ｈ）２．８７（３Ｈ）４．４４（２Ｈ）６．９５−７．１９（５Ｈ）７．３８−７．５１（２Ｈ）７．５７−７．６６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
（実施例１６３）
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンに代えて１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例１５５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２１−２．２４（３Ｈ）２．８８（３Ｈ）４．４７（２Ｈ）７．０３−７．１３（２Ｈ）７．２６−７．３０（１Ｈ）７．４１−７．４９（３Ｈ）７．５９−７．６４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
（実施例１６４）
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンに代えて１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例１５５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２０−２．２４（３Ｈ）２．９２（３Ｈ）４．５５（２Ｈ）７．０２−７．０６（１Ｈ）７．１０（１Ｈ）７．３０（１Ｈ）７．３６−７．４０（２Ｈ）７．４２（１Ｈ）７．４７−７．５３（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
（実施例１６５）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンに代えて１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例１５５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２１−２．２５（３Ｈ）２．８６（３Ｈ）４．４６（２Ｈ）６．９５−７．０７（３Ｈ）７．１０−７．１９（２Ｈ）７．４２−７．４８（２Ｈ）７．６０−７．６５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
（実施例１６６）
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンに代えて１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例１５５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２０−２．２３（３Ｈ）２．８４（３Ｈ）３．７３（３Ｈ）４．４２（２Ｈ）６．７７−６．８６（２Ｈ）６．９８−７．０９（３Ｈ）７．４０−７．５３（２Ｈ）７．６２−７．６７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４９６（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５４】
（実施例１６７）
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）尿素
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンに代えてＮ−メチル−１−（キノリン−６−イル）メタンアミンを用い、実施例１５５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．１６−２．２７（３Ｈ）２．９５（３Ｈ）４．７２（２Ｈ）７．０１−７．０９（１Ｈ）７．３４−７．５０（２Ｈ）７．５８−７．６８（３Ｈ）７．７２−７．７９（１Ｈ）７．９９（１Ｈ）８．４５（１Ｈ）８．９１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
（実施例１６８）
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンに代えて１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例１５５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．１９−２．２６（３Ｈ）２．８８（３Ｈ）４．４８（２Ｈ）７．０３−７．０７（１Ｈ）７．０８−７．１５（１Ｈ）７．１７−７．２５（１Ｈ）７．２５−７．３０（１Ｈ）７．３４−７．４０（１Ｈ）７．４０−７．５０（２Ｈ）７．６１−７．６５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５６】
（実施例１６９）
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンに代えて１−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例１５５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．１９−２．２５（３Ｈ）２．９２（３Ｈ）４．５６（２Ｈ）７．０１−７．０９（２Ｈ）７．１２−７．２２（１Ｈ）７．２５−７．３３（１Ｈ）７．３３−７．３９（２Ｈ）７．４９−７．５６（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
（実施例１７０）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（ピリジン−３−イルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
標題化合物は実施例１２４に記載の手順で製造された第２の生成物であった。標題生成物を単離し、最初に０％から１％（実施例１２４が得られる）から２％から５％（標題化合物が得られる）ＥｔＯＨ／［１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］で溶離を行う段階的勾配のシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ１．８１（４Ｈ）、３．３３（２Ｈ）、３．３９（２Ｈ）、４．３２（２Ｈ）、４．６８（１Ｈ）、６．８７（１Ｈ）、６．９６（１Ｈ）、７．０７（１Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．１８（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．９５（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
（実施例１７１）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１１８（３７ｍｇ、１００μｍｏｌ）を２：１ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶かし、ＣｕＢｒ２（４５ｍｇ、２００μｍｏｌ）で処理した。室温で少なくとも５分間攪拌した後、溶液をメタノール（２００μＬ、５ｍｍｏｌ）でさらに処理した。混合物をさらに約２５分間攪拌してから、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（１ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（１：３から１：２から１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、メチルエーテルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８４（４Ｈ）、３．３６（２Ｈ）、３．４８（２Ｈ）、４．４０（２Ｈ）、６．８７（１Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．１８（１Ｈ）、７．４１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
（実施例１７２）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（イソプロポキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１１８（３７ｍｇ、１００μｍｏｌ）を２：１ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶かし、ＣｕＢｒ２（４５ｍｇ、２００μｍｏｌ）で処理した。室温で少なくとも５分間攪拌した後、溶液をイソプロパノール（３８０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）でさらに処理した。混合物をさらに約２５分間攪拌してから、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（５：１から３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィー精製して、イソプロピルエーテルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２１（６Ｈ）、１．８４（４Ｈ）、３．３６（２Ｈ）、３．４８（２Ｈ）、３．７３（１Ｈ）、４．４４（２Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、７．１２（１Ｈ）、７．１８（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
（実施例１７３）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１１８（３７ｍｇ、１００μｍｏｌ）を２：１ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶かし、ＣｕＢｒ２（４５ｍｇ、２００μｍｏｌ）で処理した。室温で少なくとも５分間攪拌した後、溶液をベンジルアルコール（２１０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）でさらに処理した。混合物をさらに約２５分間攪拌してから、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（１ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（１０：１から５：１から３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８４（４Ｈ）、３．３６（２Ｈ）、３．４９（２Ｈ）、４．４９（２Ｈ）、４．５９（２Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、７．１２（１Ｈ）、７．１７（１Ｈ）、７．２６−７．３９（５Ｈ）、７．４０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
（実施例１７４）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
粗イミン（実施例２２Ｃ、１６９ｍｇ、＜０．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、ほぼ８０℃で終夜加熱した。混合物を濃縮し、シリカ（１０／４０／５０から２５／２５／５０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．８３（２Ｈ）、５．４２（１Ｈ）、５．４５（１Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、７．２６−７．３５（３Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、８．１０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
（実施例１７５）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
実施例９０Ａ（１１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）にほとんど溶かし、３−ピロリジン（３２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）と次にジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で約３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカ（０から２から５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ４．１８（４Ｈ）、４．６８（２Ｈ）、５．２６（１Ｈ）、５．３２（１Ｈ）、５．８０（２Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、７．３８（１Ｈ）、７．６４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
（実施例１７６）
（２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例９０Ａ（３５ｍｇ、６３μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６００μＬ）に懸濁させ、８７％ｅｅの（５）−２−メチルピロリジン（Ｌ）−酒石酸塩（３０ｍｇ、１２７μｍｏｌ）と、次にジイソプロピルエチルアミン（２２μＬ、１２６μｍｏｌ）で処理し、室温で約１５分間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２洗浄を行いながらガラスフリット漏斗で濾過し、シリカ（０から２から５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィー精製した。適切な分画を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、濃ＮＨ４ＯＨで洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ１．０６−１．２０（３Ｈ）、１．５３−１．６０（１Ｈ）、１．７２−２．０６（３Ｈ）、３．３８−３．４６（２Ｈ）、３．９６−４．０５（１Ｈ）、４．５９−４．７１（２Ｈ）、５．２５（１Ｈ）、５．３１（１Ｈ）、７．１６−７．２１（１Ｈ）、７．２９−７．４０（１Ｈ）、７．６０−７．６４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
（Ｓ）−２−メチルピロリジンおよびそれの塩類は、シグマ−アルドリッチ・ケミカル社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １４５０８，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ６３１７８  ＵＳＡ）からの（Ｓ）−２−メチルピロリジン（ケミカル・アブストラクツ登録番号５９３３５−８４−１）およびアスタテク社（ＡｓｔａＴｅｃｈ．  Ｉｎｃ．，  Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ  ２５２５  Ｐｅａｒｌ  Ｂｕｃｋ  Ｒｏａｄ  Ｂｒｉｓｔｏｌ，  ＰＡ，  １９００７  ＵＳＡ）からの（Ｓ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（ケミカル・アブストラクツ登録番号１７４５００−７４−４）のような多くの入手先から市販されている。酒石酸を用いるエナンチオマー選択的再結晶によって（Ｓ）−２−メチルピロリジンを得る方法は、例えばサクライらの報告（Ｓａｋｕｒａｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ  （２００６）  ｖｏｌ．  ６（７）  ｐａｇｅｓ  １６０６−１６１０）に記載されている。（Ｓ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（３１３ｇ）を、６０℃で加熱したエタノール４．８リットルおよびメタノール１．２リットルの混合物から再結晶し、放冷して、（Ｓ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を沈澱させた。
【０３６５】
（実施例１７７）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
実施例１７５（６１ｍｇ、１４７μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（３０μＬ）で処理し、室温で２日間攪拌した。追加のＴＦＡ（３０μＬ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と濃ＮＨ４ＯＨ（５００μＬ）との間で分配した。有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（１０％ＥｔＯＡｃ／４０％ＣＨ２Ｃｌ２／５０％ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ２．２４（３Ｈ）、４．１４（２Ｈ）、４．１９（２Ｈ）、５．７８（１Ｈ）、５．８１（１Ｈ）、６．６７（１Ｈ）、７．２６（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
（実施例１７８）
（２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
粗実施例１７６（１３．７ｍｇ、＜３２μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００μＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１５μＬ）で処理し、室温で１日間攪拌した。次に、その混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）と濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２００μＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水（５００μＬ）で洗浄し、この水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２．で１回抽出した。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカカラム上に直接乗せ、クロマトグラフィー精製して（１０％ＥｔＯＡｃ／４０％ＣＨ２Ｃｌ２／５０％ヘキサン）、標題化合物を得た（８８％ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ１．０４−１．２１（３Ｈ）、１．５１−１．５９（１Ｈ）、１．６９−２．０３（３Ｈ）、２．２３（３Ｈ）、３．３６−３．４５（２Ｈ）、３．８９−４．０９（１Ｈ）、６．６６（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３３−７．４３（１Ｈ）、７．５４−７．５６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
（実施例１７９）
Ｎ−（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて２−シクロプロピルプロパン−２−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。標題化合物を得るには、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでの２回目のクロマトグラフィーを行う必要があった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．３１（４Ｈ）、１．２−１．３（７Ｈ）、２．２３（３Ｈ）、５．２３（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、７．２３（１Ｈ）、７．２９（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
（実施例１８０）
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。標題化合物を得るには、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでの２回目のクロマトグラフィーを行う必要があった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２５（３Ｈ）、３．０５−３．１０（３Ｈ）、３．５２−３．６０（２Ｈ）、３．７９−４．０１（４Ｈ）、４．９−５．１（１Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、７．２３（１Ｈ）、７．３０−７．３９（１Ｈ）、７．４５−７．５０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
（実施例１８１）
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてＮ−メチル−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。標題化合物を得るには、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでの２回目のクロマトグラフィーを行う必要があった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２５（３Ｈ）、２．８６（３Ｈ）、５．１０（１Ｈ）、６．５７（１Ｈ）、７．２２（１Ｈ）、７．２７（１Ｈ）、７．３８（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
（実施例１８２）
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。標題化合物を得るには、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでの２回目のクロマトグラフィーを行う必要があった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．０３−２．２５（３Ｈ）、２．２６（３Ｈ）、２．８８−２．９５（３Ｈ）、３．７３−３．７８（３Ｈ）、４．３８−４．４３（２Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、６．９８−７．３５（３Ｈ）、７．３５−７．４７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
（実施例１８３）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
２，４，６−トリクロロトリアジン（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（６００μＬ）に溶かし、室温でほぼ２時間放置した。次に、脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）で洗いながら、その溶液を粗実施例８６（２７ｍｇ、約６８μｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で３．５時間より長く攪拌し、水（５ｍＬ）で反応停止し、４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ）中で分配した。有機相を分離し、水と次にブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで洗いながらＮａ２ＳＯ４層を通過させ、さらに脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（０から５から１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８７（４Ｈ）、３．３８（４Ｈ）、７．３７（２Ｈ）、７．５８（１Ｈ）、８．１７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
（実施例１８４）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
実施例８９（２５ｍｇ、７０μｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、３．０ＭメチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（３０μＬ、９０μｍｏｌ）で処理した。溶液を１０分間攪拌し、浴を外し、さらに１０分後に、ｐＨ７のリン酸カリウム水溶液緩衝液（３００μＬ）で反応停止した。ヘキサン（５００μＬ）を加え、混合物を攪拌し、水相を分離し、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、Ｃ１８−シリカカラム（２０／６０／２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ１．５２（３Ｈ）、２．９５（６Ｈ）、４．８６（１Ｈ）、６．７８（１Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．３６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
（実施例１８５）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシブチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
実施例８９（２５ｍｇ、７０μｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、２．０Ｍ  ｎ−プロピルマグネシウムクロライドのＥｔ２Ｏ溶液（４５μＬ、９０μｍｏｌ）で処理した。溶液を１０分間攪拌し、浴を外し、さらに１０分後に、ｐＨ７のリン酸カリウム水溶液緩衝液（３００μＬ）で反応停止した。ヘキサン（５００μＬ）を加え、混合物を攪拌し、水相を分離し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、Ｃ１８−シリカカラム（１０／６０／３０から２０／６０／２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ０．９５（３Ｈ）、１．３３−１．５３（２Ｈ）、１．６９−１．８３（２Ｈ）、２．９５（６Ｈ）、４．６７（１Ｈ）、６．７９（１Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
（実施例１８６）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
実施例８９（２５ｍｇ、７０μｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、２．０ＭイソプロピルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（４５μＬ、９０μｍｏｌ）で処理した。溶液を１０分間攪拌し、浴を外し、さらに３５分後、、追加のイソプロピルマグネシウムクロライド（２５μＬ、５０μｍｏｌ）を加えた。さらに３５分後、さらに追加のイソプロピルマグネシウムクロライド（２５μＬ、５０μｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間攪拌し、ｐＨ７のリン酸カリウム水溶液緩衝液（３００μＬ）で反応停止した。ヘキサン（５００μＬ）を加え、混合物を攪拌し、水相を分離し、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、Ｃ１８−シリカカラム（１０／６０／３０から２０／６０／２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ０．９３（３Ｈ）、１．０３（３Ｈ）、１．９６（１Ｈ）、２．９５（６Ｈ）、４．３８（１Ｈ）、６．７８（１Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．３８（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
（実施例１８７）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛（Ｅ）−［（２−ヒドロキシエチル）イミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
実施例８９（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４５０μＬ）およびＤＭＦ（５０μＬ）に懸濁させ、室温で３日間攪拌した。次に、その懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄した。この水相もＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（０／１０から０／３０から１／３０から２／３０から４％／３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液）でクロマトグラフィー精製し、再度シリカ（１０から３０から６７％のＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２と、次に２から５％のＥｔＯＨ／５０％ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィー精製し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ２．９３（３Ｈ）、２．９５（３Ｈ）、３．６８（２Ｈ）、３．８３（２Ｈ）、７．２０（２Ｈ）、７．２６（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
（実施例１８８）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素化合物とＮ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素の混合物
実施例８９（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。次に、０．２５Ｍ  ２−ピリジルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（７３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。約１０分後、氷浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。追加のグリニャル溶液（４００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を緩やかな還流で２時間加熱してから、部分的に濃縮し、追加のグリニャル溶液（５．６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）と混合し、６５℃で３０分間加熱した。混合物を油浴から外し、１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（５ｍＬ）で反応停止した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインの４：１混合物で３回洗浄し、各水系洗浄液をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせてから、次の洗浄を行った。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィー精製し、シリカ（１：１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから１％ＭｅＯＨ／４９％ＥｔＯＡｃ／５０％ＣＨ２Ｃｌ２）で再度クロマトグラフィー精製して、＞３：＜１と予想される１，２−付加および１，４−付加の分離できない混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
（実施例１８９）
Ｎ′−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
実施例８９（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）に懸濁させ、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（３７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、次に微量のエタノール（０．５μＬ）で処理した。混合物を室温で４日間攪拌し、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００μＬ）で反応停止した。発泡が停止した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を加えた。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を再度水で洗浄し、水相を分離し、追加のＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。次に、合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上に直接乗せて、クロマトグラフィー（１０から１５％のＥｔＯＡｃ／２５％ＣＨ２Ｃｌ２／６５から６０％のヘキサン）を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ２．９３（３Ｈ）、２．９５（３Ｈ）、６．６９（１Ｈ）、７．１８−７．２３（３Ｈ）、７．３９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
（実施例１９０）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（フルオロメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１２０（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁させ、冷却して−７０℃とし、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（８３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。ドライアイスを冷浴から取り出して、徐々に昇温させて−５℃とし、その時点で冷浴を外し、溶液を室温で２．５時間攪拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００μＬ）で反応停止した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上に直接乗せてクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、次にシリカで再度クロマトグラフィー精製して（０．５％ＥｔＯＨ／１０％ＭｅＣＮ／８９．５％ＣＨ２Ｃｌ２）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ１．８３（４Ｈ）、３．３３（２Ｈ）、３．４１（２Ｈ）、５．３０（２Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．１９（２Ｈ）、７．４４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
（実施例１９１）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチレン−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１２０（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁させ、冷却して−７０℃とし、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（６７μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を−７０℃で２０分間攪拌し、ドライアイスを冷浴から取り出して、徐々に昇温させた。３１分後、温度は−１５℃であり、冷浴を外し、冷溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００μＬ）で反応停止した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上に直接乗せてクロマトグラフィー（３０から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８０（４Ｈ）、３．２５（２Ｈ）、３．４０（２Ｈ）、４．９０（１Ｈ）、５．３６（１Ｈ）、５．５５（１Ｈ）、５．７２（１Ｈ）、７．０９（１Ｈ）、７．２４（１Ｈ）、７．３３（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
（実施例１９２）
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
（Ｚ）−３−メチル−１−（５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデンカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム・ヨージド（実施例８１Ａ、０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（０．０１６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０２３ｇ、０１８ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（５ｍＬ）溶液を加熱して６０℃として３時間経過させた。冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、脱水した。減圧下に溶媒留去後、残留物について、ＣＨ２Ｃｌ２と次に２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．９９（２Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、３．４０−３．７０（４Ｈ）、４．４２（１Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．２０−７．５０（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
（実施例１９３）
２，２−ジメチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］プロパンアミド
５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾリジン−２−イミン（実施例２２Ｃ、０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０６２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と次にピバロイルクロライド（０．０６４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、追加のピバロイルクロライド（０．０６４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１２時間にわたり再度加熱した。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、脱水した。減圧下に溶媒留去後、残留物について、ＣＨ２Ｃｌ２−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０５（９Ｈ）、２．３０（３Ｈ）、６．８０（１Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．５０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
（実施例１９４）
３，３−ジメチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］ブタンアミド
５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾリジン−２−イミン（実施例２２Ｃ、０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０６２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と次に３，３−ジメチルブタノイルクロライド（０．０８８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、脱水した。減圧下に溶媒留去した後、残留物について、ＣＨ２Ｃｌ２−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．００（９Ｈ）、２．３５（２Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、５．２５（１Ｈ）、５．３５（１Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
（実施例１９５）
３−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ブタンアミド
５−メチレン−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾリジン−２−イミン（実施例２２Ｃ、０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０６２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と次に３−メチルブタノイルクロライド（０．０８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、追加の３−メチルブタノイルクロライド（０．０８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で再度１２時間加熱した。冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、脱水した。減圧下に溶媒留去した後、残留物について、ＣＨ２Ｃｌ２１００％−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９５（６Ｈ）、２．２０（１Ｈ）、２．３５（３Ｈ）、２．４０（２Ｈ）、６．７５（１Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
（実施例１９６）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（シアノメチル）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
（実施例１９６Ａ）
メタンスルホン酸｛（２Ｚ）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（ピロリジン−１−イルカルボニル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル
実施例１２０（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を氷冷しながら、それにトリエチルアミン（０．２８ｍｍｏｌ、０．０２９ｇ）およびメタンスルホニルクロライド（０．２８ｍｍｏｌ、０．０３３ｇ）を加え、次に混合物を室温で１時間攪拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水で２回（５０ｍＬで２回）、ブラインで１回（５０ｍＬ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に留去して、所望のメシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８０（４Ｈ）、２．９０（３Ｈ）、３．２５（４Ｈ）、４．４０（２Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、７．２３−７．８１（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
（実施例１９６Ｂ）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（シアノメチル）−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例１９６Ａ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ４Ｎ＋ＣＮ−（０．１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌してから、水（１０ｍＬ）と７：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ）との間で分配した。水相および固体を分離し、追加の７：３溶液で５回抽出した。有機相を合わせ、水と次にブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカでクロマトグラフィー精製して（１０から２０から３０％のＥｔＯＡｃ／２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、次に５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ１．８３（４Ｈ）、３．３７（４Ｈ）、３．６８（２Ｈ）、６．９６（１Ｈ）、７．１８（１Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
（実施例１９７）
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
（Ｚ）−３−メチル−１−（５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデンカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム・ヨージド（実施例８１Ａ、２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（６２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、５５℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却して３０℃としながら、攪拌を１２時間続けた。混合物を留去して乾固させ、逆相ΗＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．００（２Ｈ）、２．２０（３Ｈ）、３．３５−３．８５（４Ｈ）、５．１０−５．３０（１Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．４５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
（実施例１９８）
（３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピロリジン−１−カルボキサミド（実施例１０９、０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．０５６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下することで混合物を中和した。混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．００（２Ｈ）、２．２５（３Ｈ）、３．３５−３．８５（４Ｈ）、５．１５−５．３０（１Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．４５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
（実施例１９９）
［２−イミノ−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］メタノール
実施例１４１（３０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を酢酸（５．０ｍＬ）に懸濁させ、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（４１０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を終夜攪拌した。過酸化物試験片を過酸化物の存在に対して陰性とするのに十分な重亜硫酸ナトリウムおよび水（２ｍＬ）をゆっくり加えることで、それを反応停止した。混合物を減圧下に部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃから再濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に混合し、十分に攪拌しながら、水相をｐＨ＝８とするのに十分な飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカでクロマトグラフィー精製して（８０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．２６（２Ｈ）、５．２５（１Ｈ）、７．０６（１Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、７．５６（１Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
（実施例２００）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例１９９［５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ（約０．２当量のＡｃＯＨを含有）］をＭｅＣＮ（８００μＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。４０秒間かけてピバロイルクロライド（２５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下することで、橙赤色混合物をさらに処理した。得られた懸濁液を１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカでクロマトグラフィー精製して（２０％ＥｔＯＡｃ／４０％ＣＨ２Ｃｌ２／４０％ヘキサン）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９（９Ｈ）、４．５１（２Ｈ）、５．５２（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．６６（１Ｈ）、７．６９（１Ｈ）、７．９１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
（実施例２０１）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ベンズアミド
実施例１９９［５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ（約０．２当量のＡｃＯＨを含有）］をＭｅＣＮ（８００μＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。４０秒間かけて塩化ベンゾイル（２３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下することで、橙赤色混合物をさらに処理した。得られた溶液を１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカでクロマトグラフィー精製して（２０％ＥｔＯＡｃ／４０％ＣＨ２Ｃｌ２／４０％ヘキサン）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．７７（２Ｈ）、７．１０（１Ｈ）、７．３２−７．５２（６Ｈ）、８．１６（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
（実施例２０２）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
実施例１９９（９６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を脱水ＭｅＣＮ（１．４ｍＬ）に溶かし、カルボニルジイミダゾール（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５分間攪拌してから、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって回収し、追加のＥｔ２Ｏで洗い、真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５９（２Ｈ）、５．７１（１Ｈ）、６．９９（１Ｈ）、７．４７（１Ｈ）、７．７１−７．７９（３Ｈ）、７．９６（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３９２】
（実施例２０３）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて２−（ベンジルアミノ）エタノールを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２５（３Ｈ）３．３５−３．４６（２Ｈ）３．４７−３．５９（２Ｈ）４．５０−４．６３（２Ｈ）７．０１−７．０９（１Ｈ）７．１０−７．１９（２Ｈ）７．１９−７．３４（３Ｈ）７．３９−７．５０（２Ｈ）７．５６−７．６６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
（実施例２０４）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］インドリン−１−カルボキサミド
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてインドリンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２６−２．３３（３Ｈ）３．０２（２Ｈ）３．９６（２Ｈ）６．８１−６．８９（１Ｈ）６．８９−６．９９（１Ｈ）７．０９−７．２０（２Ｈ）７．５６−７．６３（２Ｈ）７．６３−７．７３（１Ｈ）７．７６−７．８１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
（実施例２０５）
２−メチル−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］ピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて２−メチルピペリジンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．０９（３Ｈ）１．１９−１．３７（１Ｈ）１．４１−１．７０（５Ｈ）２．１７−２．２８（３Ｈ）２．７４−２．９２（１Ｈ）４．０４−４．１６（１Ｈ）４．４８−４．６２（１Ｈ）７．０５−７．１０（１Ｈ）７．５１−７．５５（２Ｈ）７．７１−７．７５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
（実施例２０６）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて２−メチルプロパン−２−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．３０（９Ｈ）２．２４（３Ｈ）７．０１−７．０７（１Ｈ）７．５０−７．５５（２Ｈ）７．６７−７．７２（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
（実施例２０７）
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．１８（６Ｈ）２．１５−２．２１（３Ｈ）３．３２−３．３７（２Ｈ）６．９５−７．００（１Ｈ）７．４５−７．５０（２Ｈ）７．６２−７．６５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
（実施例２０８）
Ｎ−（１，１−ジメチルプロプ−２−インイル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて２−メチルブト−３−イン−２−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．５３（６Ｈ）２．２２−２．２６（３Ｈ）３．２０−３．２３（１Ｈ）７．０１−７．０６（１Ｈ）７．５２−７．５４（２Ｈ）７．７１−７．７４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
（実施例２０９）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ′−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて２，４，４−トリメチルペンタン−２−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．９５（９Ｈ）１．３３（６Ｈ）１．７１（２Ｈ）２．２１−２．２５（３Ｈ）７．００−７．０２（１Ｈ）７．５１−７．５３（２Ｈ）７．６６−７．６９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
（実施例２１０）
Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて２−メチルブタン−２−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．８０（３Ｈ）１．２０−１．２４（６Ｈ）１．６５（２Ｈ）２．２２−２．２６（３Ｈ）７．００−７．０４（１Ｈ）７．５０−７．５５（２Ｈ）７．６８−７．７０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
（実施例２１１）
Ｎ−（１−エチル−１−メチルプロピル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて３−メチルペンタン−３−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．７８（６Ｈ）１．１２−１．１７（３Ｈ）１．４９−１．６３（２Ｈ）１．６４−１．７８（２Ｈ）２．２１−２．２６（３Ｈ）６．９９−７．０２（１Ｈ）７．５０−７．５４（２Ｈ）７．６６−７．６９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
（実施例２１２）
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてＮ−メチル−１−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って、標題化合物をそれのトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．５１−２．５７（３Ｈ）３．２４（３Ｈ）５．０５（２Ｈ）７．３４−７．３９（１Ｈ）７．３９−７．４４（１Ｈ）７．６３（１Ｈ）７．７２−７．８３（２Ｈ）７．９６−７．９９（１Ｈ）８．３６（１Ｈ）８．７３（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０２】
（実施例２１３）
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．１９−２．２４（３Ｈ）３．６５（２Ｈ）４．７７（１Ｈ）６．９９−７．０５（１Ｈ）７．１７−７．２６（１Ｈ）７．２６−７．３１（４Ｈ）７．４９−７．５５（２Ｈ）７．６７−７．７０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４８２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０３】
（実施例２１４）
Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて３−メチルブタン−２−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．８４（６Ｈ）１．０３（３Ｈ）１．６２−１．７６（１Ｈ）２．１９−２．２８（３Ｈ）３．４８−３．６１（１Ｈ）７．０１−７．０６（１Ｈ）７．５１−７．５７（２Ｈ）７．６８−７．７５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
（実施例２１５）
Ｎ−イソプロピル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてプロパン−２−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．１１（６Ｈ）２．１９−２．２７（３Ｈ）３．７１−３．８７（１Ｈ）６．９８−７．０７（１Ｈ）７．４９−７．５９（２Ｈ）７．７０−７．７５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
（実施例２１６）
Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えて１−メトキシプロパン−２−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．０９（３Ｈ）２．２０−２．２６（３Ｈ）３．２６（３Ｈ）３．２９−３．４０（２Ｈ）３．７７−３．９３（１Ｈ）６．９９−７．０９（１Ｈ）７．４９−７．５７（２Ｈ）７．６８−７．７６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
（実施例２１７）
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてブタン−２−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．８４（３Ｈ）１．０６（３Ｈ）１．３３−１．５５（２Ｈ）２．２０−２．２８（３Ｈ）３．５３−３．６７（１Ｈ）６．９６−７．０８（１Ｈ）７．４５−７．５９（２Ｈ）７．６９−７．７７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
（実施例２１８）
Ｎ−（１−エチルプロピル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてペンタン−３−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．８４（６Ｈ）１．３０−１．５９（４Ｈ）２．２０−２．２５（３Ｈ）３．３４−３．５３（１Ｈ）６．９６−７．０７（１Ｈ）７．４８−７．６０（２Ｈ）７．６９−７．７６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
（実施例２１９）
Ｎ−（１−メチルブチル）−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてペンタン−２−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．８７（３Ｈ）１．０７（３Ｈ）１．２０−１．５３（４Ｈ）２．１９−２．２８（３Ｈ）３．６２−３．７６（１Ｈ）６．９７−７．０８（１Ｈ）７．４５−７．５８（２Ｈ）７．６８−７．７６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
（実施例２２０）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてＮ−メチル−１−フェニルメタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２２−２．２８（３Ｈ）２．９０（３Ｈ）４．５３（２Ｈ）７．０５−７．０９（１Ｈ）７．１０−７．１８（２Ｈ）７．１９−７．３４（３Ｈ）７．４２−７．５３（２Ｈ）７．６１−７．６９（１Ｈ）。
【０４１０】
（実施例２２１）
Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−プロプ−２−インイル尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてＮ−メチルプロプ−２−イン−１−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．２４−２．２８（３Ｈ）２．７８−２．８２（１Ｈ）２．９２−２．９５（３Ｈ）４．１５（２Ｈ）７．０８−７．１３（１Ｈ）７．４９−７．５５（１Ｈ）７．５６−７．６１（１Ｈ）７．７３−７．７７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
（実施例２２２）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてＮ−ベンジルプロパン−２−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．０６（６Ｈ）２．２０−２．２７（３Ｈ）４．３５−４．４５（１Ｈ）４．４８（２Ｈ）７．０１−７．０８（１Ｈ）７．１０−７．２９（５Ｈ）７．３０−７．４３（２Ｈ）７．４９−７．６０（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
（実施例２２３）
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてＮ−メチルエタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．０２（３Ｈ）２．２０−２．２６（３Ｈ）２．８６（３Ｈ）３．３４（２Ｈ）７．０４−７．１０（１Ｈ）７．４８−７．５８（２Ｈ）７．７１−７．７６（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
（実施例２２４）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてＮ−ベンジルエタンアミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．００（３Ｈ）２．２０−２．２９（３Ｈ）３．３５（２Ｈ）４．５２（２Ｈ）７．０２−７．１０（１Ｈ）７．１３−７．２０（２Ｈ）７．１９−７．３３（３Ｈ）７．４０−７．４９（２Ｈ）７．６１−７．６８（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
（実施例２２５）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ′−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］尿素
Ｎ−ベンジルブト−２−イン−１−アミンに代えてＮ−ベンジルブタン−１−アミンを用い、実施例９７に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ０．７７（３Ｈ）１．０８−１．２２（２Ｈ）１．３３−１．５０（２Ｈ）２．２２−２．２７（３Ｈ）３．２２−３．３３（２Ｈ）４．５０（２Ｈ）７．０１−７．１１（１Ｈ）７．１４−７．２１（２Ｈ）７．２１−７．３５（３Ｈ）７．４０−７．４８（２Ｈ）７．６２−７．６９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１５】
生理活性の測定
アロステリック調節剤としての式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有効性を確認するため、本発明の化合物を、（ｉ）内因性α７ｎＡＣｈＲを発現するＩＭＲ−３２細胞および蛍光画像プレート読取装置（ＦＬＩＰＲ）に基づくアッセイを利用するＣａ２＋フラックスもしくは膜電位変化の測定ならびに（ｉｉ）ウェスタンブロッティングアッセイを用いるホスホ−ＥＲＫ活性の測定を用いる２つの高スループットの機能アッセイに従って評価した。これらのアッセイによって、内因性α７ｎＡＣｈＲを発現する細胞もしくは細胞系を用いて陽性アロステリック調節剤のより高いスループットのスクリーニングを行うことができる。
【０４１６】
（ｉ）内因性α７ｎＡＣｈＲを発現する細胞を用いる高スループットのカルシウムフラックスアッセイ
アロステリック調節剤はチャンネル機能の動力学に影響を与えることで、カルシウム動態に影響することから、選択的作働薬の存在下にアッセイを行った場合には新規な調節剤を確認することができ、逆にアロステリック調節剤存在下にスクリーニングもしくは試験を行った場合には新規な作働薬を確認することができることがわかる。従って、α７ｎＡＣｈＲ類などの各種ニコチン受容体を内因的に発現するＩＭＲ−３２細胞を用いることで、陽性アロステリック調節剤を確認することができるか、ニコチン性アセチルコリン受容体作働薬を確認することができる。従来ではα７ニコチン性化合物のスクリーニングには適合しない多くの細胞系で、そのようなアッセイを用いることが可能であることが想到される。従って、ＩＭＲ−３２神経芽細胞腫または原発性解離ニューロンなどの細胞系を用いる蛍光に基づくスループットの機能性アッセイを用いて、本明細書に記載のアロステリック調節剤化合物を確認することができる。ＩＭＲ−３２神経芽細胞腫およびニューロンなどの細胞種はいくつかのニコチン性受容体サブユニットを含むことが知られているが、本アッセイにおけるα７選択的作働薬は、陽性アロステリック調節剤の存在下のみで選択的にカルシウム応答を刺激する。いずれの好適な選択的α７作働薬も使用可能である。広範囲の構造型からの選択的α７作働薬を用いることができ、それにはＰＮＵ−２８２９８７、ＳＳＲ１８０７１１ＡおよびＡＲ−Ｒ１７７７９などの文献に記載されているもの、ならびに２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）；  ５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）、３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（ＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１で公開）；および４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（ＷＯ２００４／０２９０５３で公開）などの以前の特許出願に記載の他のものなどがある。
【０４１７】
１６２ｃｍ２組織培養フラスコ中、１０％ＦＢＳおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸および１％抗生物質−抗真菌剤を補給した最小必須培地で、ＩＭＲ−３２神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ）を増殖させて集密状態とした。次に、細胞解離緩衝液を用いて細胞を解離させ、３．５×１０５細胞／ｍＬの細胞懸濁液４０μＬを、底が透明な黒色プレートで平板培養し（細胞約１５０００／ウェル）、５％ＣＯ２：９５％空気の雰囲気下に３７℃で組織培養インキュベーター中にて４８時間維持した。内因性α７ニコチン性受容体を発現する他のクローン細胞系または解離した主要な皮質ニューロンも、このアッセイで用いることができる。カルシウム−３アッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ）またはｆｌｕｏ−４を用いて、カルシウムフラックスを測定した。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むハンクス液（ＨＢＳＳ）に販売者から提供された各バイアルを溶かすことで、色素の原液を調製した。その原液を、使用前に同じ緩衝液で１：２０希釈した。増殖培地を細胞から除去し、色素４５μＬを加え、室温で３時間インキュベートした。励起波長４８０ｎｍおよび発光波長５２０ｎｍでの蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）によって、すべてのウェルから同時に蛍光測定値を読み取った。基底線蛍光を、最初の１０秒間で測定し、その時点で５倍濃度の調節剤／試験化合物を細胞プレートに加え、３分間インキュベートした。最初の１分間は毎秒、その後はさらに２分間にわたって５秒ごとに蛍光強度を得た。この手順を、４倍濃度の作働薬２０μＬについて行い、上記の方法で３分間にわたって読取を行った。データを最大応答に対して正規化し、濃度の関数としてプロットした。蛍光応答変化の濃度依存性を、非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）によって適合させて、ＥＣ５０値を得た。作働薬単独でも調節剤単独でも応答を生じないものと考えられる。しかしながら、アロステリック調節剤の存在下では、作働薬はカルシウム応答において濃度依存的上昇を誘発し、同様にα７選択的作働薬存在下において、調節剤応答が明らかになった。α７選択的拮抗薬であるメチルリカコニチン（ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅ）は、応答を消失させ、その効果にα７受容体が介在していることを示している。
【０４１８】
陽性アロステリック調節剤は、自然にα７ｎＡＣｈＲを発現する細胞を用いて、選択的α７ｎＡＣｈＲ作働薬の存在下に蛍光プレート読取装置での細胞内カルシウムに対する蛍光変化を測定することで確認した。図１に示したように、陽性アロステリック調節剤活性を有する化合物（実施例９）が、内因性α７ｎＡＣｈＲを発現する細胞系であるＩＭＲ−３２神経芽細胞腫細胞系においてカルシウム蛍光応答を誘発した。作働薬単独および調節剤単独ではカルシウム応答は誘発されなかった。しかしながら、作働薬と調節剤を同時投与すると、カルシウム応答が誘発された。上記の例では、４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（ＷＯ２００４／０２９０５３で公開）を、実施例９（１０μＭ）の存在下または非存在下で作働薬として用いた。２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）；５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）；各種キヌクリジン誘導体（ＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１で公開）；およびＰＮＵ−２８２９８７（Ｈａｊｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ３１２：  １２１３−２２，  ２００５）などの他のα７作働薬も、そのアッセイに好適である。同様に、α７ｎＡＣｈＲを自然に発現する主要なニューロンおよび他のクローン細胞系も用いることができる。膜電位変化をモニタリングする値などの他の蛍光測定値も、そのアッセイには好適である。
【０４１９】
α７ｎＡＣｈＲ陽性アロステリック調節剤の濃度応答曲線は、ｎＡＣｈＲ作働薬の活性についての特性決定を行う上でも有用となり得る。図２で表したように、本発明の化合物である実施例９を、選択的α７ｎＡＣｈＲ作働薬の存在下またはそれの非存在下にＩＭＲ−３２神経芽細胞腫細胞系と相互作用させた。調節剤単独では、カルシウム応答は誘発されなかったが、選択的α７ｎＡＣｈＲ作働薬と組み合わせると、蛍光応答が濃度依存的に誘発された。図２において、Ｙ軸は正規化された蛍光変化であり、Ｘ軸は調節剤の濃度上昇を表す。このアッセイで測定される陽性アロステリック調節剤化合物のＥＣ５０値は、代表的には１０ｎＭから３０μＭの範囲であることができる。図２を与えるために得られたデータについては、４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（ＷＯ２００４／０２９０５３で公開）を作働薬として用い、調節剤（実施例９）のＥＣ５０値は、３．０μＭと測定された。アロステリック調節剤の固定濃度は３μＭであった。メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）、５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）、各種キヌクリジン誘導体（ＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１で公開）およびＰＮＵ−２８２９８７（Ｈａｊｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ２００５；  ３１２：  １２１３−２２）などの他のα７ニコチン性受容体作働薬も、アッセイに好適である。
【０４２０】
α７ｎＡＣｈＲ作働薬の濃度応答曲線は、アロステリック調節剤の活性の特性決定にも有用である。図３では、アロステリック調節剤（実施例９）の存在下またはそれの非存在下でのα７ｎＡＣｈＲ作働薬に対する濃度応答曲線を示してある。作働薬単独では、カルシウム応答を誘発しなかった。しかしながら、実施例９の化合物などの選択的α７ｎＡＣｈＲ調節剤と組み合わせると、濃度依存的に蛍光応答が誘発された。図３では、Ｙ軸は正規化された蛍光変化であり、Ｘ軸は作働薬濃度の上昇を表す。４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（ＷＯ２００４／０２９０５３で公開）を、図３に関して得られたデータにおける、実施例９の非存在下または存在下での作働薬として用いた。約２７ｎＭのＥＣ５０値が測定された。アロステリック調節剤の固定濃度は１０μＭであった。このアッセイで確認された作働薬の代表的なＥＣ５０値は、１ｎＭから３０μＭの範囲であることができると考えられる。５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）、２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）、各種キヌクリジン誘導体（ＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１で公開）およびＰＮＵ−２８２９８７（Ｈａｊｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ２００５；  ３１２：  １２１３−２２）などの他のα７ニコチン性受容体作働薬も、そのアッセイに好適である。
【０４２１】
（ｉｉ）内因性α７ｎＡＣｈＲを発現する細胞を用いる高スループットのホスホ−ＥＲＫアッセイ
ラット褐色細胞腫（ＰＣ−１２）細胞（ＡＴＣＣ，  Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）を、３７℃および５％ＣＯ２で、ポリ−Ｄリジンコート皿中にて、１５％ウマ血清、２．５％ウシ胎仔血清および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを補給したＦ−１２Ｋ培地で培養および維持した。細胞をポリ−Ｄ−リジン（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｂｅｄｆｏｒｄ，  ＭＡ）でコーティングした黒色壁透明底の９６ウェルのバイオコート（Ｂｉｏｃｏａｔ；商標名）プレートで平板培養し、２−３日間増殖させた。その後、培地を血清を含まない培地に交換して、細胞を終夜にわたり飢餓状態とする。アッセイ当日、細胞培地を除去し、結果の部で示したように、細胞（集密度６０から８０％）をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋および１ｍｇ／ｍＬ  Ｄ−グルコース含有）中にて作働薬および／または調節剤で処理した。
【０４２２】
別段の断りがない限り、ＰＣ−１２細胞を、３７℃で１０分間にわたり被験陽性アロステリック調節剤化合物で処理し、次に最終容量１００μＬ／ウェルで３７℃で５分間にわたり選択的α７作働薬を負荷する。処理後、培地を廃棄し、付着細胞を直ちに、１５０μＬ／ウェルの３．７％ホルムアルデヒド／リン酸緩衝生理食塩水の存在下に、室温で３０−６０分間にわたって固定した。細胞を洗浄し（４回／５分間）、２００μＬ／ウェルの０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳで透過させた。透過性細胞を、オデッセイ（Ｏｄｙｓｓｅｙ）ブロッキング緩衝液を用いてブロックし（１００μＬ／ウェル）、プレートを４℃で終夜振盪させた。抗総ＥＲＫ（ウサギ）抗体および抗ホスホＥＲＫ（マウス）抗体の両方を、オデッセイブロッキング緩衝液でそれぞれ１／１０００および１／５００希釈し、５０μＬ／ウェルにて一緒に加え、２−３時間にわたって室温で経過させた。ポリクローナルウサギ抗ＥＲＫ１／２およびモノクローナルマウス抗ホスホ−ＥＲＫ１／２を、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）から購入した。プレートを０．１％Ｔｗｅｅｎ２０／ＰＢＳで４回洗浄し（２００μＬ／ウェル）、０．２％Ｔｗｅｅｎを補給したブロッキング緩衝液中の二次抗体（１／１０００希釈）とともに１時間インキュベートした。アレクサ・フルオル（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ）６８０標識ヤギ抗ウサギ抗体を加えて、総ＥＲＫ標識（赤色）を認識し、ＩＲＤｙｅ８００標識ロバ抗マウス抗体を加えてホスホ−ＥＲＫ標識（緑色）を認識した。アレクサ・フルオル６８０標識ヤギ抗ウサギ抗体を、モレキュラ・プローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）（Ｅｕｇｅｎｅ，  ＯＲ）から得た。ＩＲＤｙｅ８００ＣＷ標識ロバ抗マウス抗体を、ロックランド（Ｒｏｃｋｌａｎｄ，  Ｇｉｌｂｅｒｔｓｖｉｌｌｅ，  ＰＡ）から購入した。プレートを０．２％Ｔｗｅｅｎおよび０．０１％ＳＤＳ／ＰＢＳで４回洗浄し、オデッセイ（Ｏｄｙｓｓｅｙ）赤外線スキャナを用いて走査した。ウェル強度を定量し、オデッセイソフトウェアにより、ホスホ−ＥＲＫシグナルを総ＥＲＫシグナルに正規化した。グラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，  ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）を用いてデータ解析を行った。
【０４２３】
陽性アロステリック調節剤は、細胞内ウェスタン分析によって、ＥＲＫ（細胞外受容体キナーゼ）のリン酸化における変化を測定することで確認することができる。図４に表したデータを得るために、調節剤の組み合わせにより、選択的α７作働薬の存在下でのラット褐色細胞腫ＰＣ−１２細胞におけるＥＲＫ１／２リン酸化を上昇させ、それを用いてデータを得た。そのアッセイを利用することで、組換え受容体の過剰発現を行う必要なく、内因性α７ｎＡＣｈＲを発現する細胞で陽性アロステリック調節剤を確認した。図４は、濃度−応答関係を表し、図中においてＹ軸はホスホ−ＥＲＫ１／２／総ＥＲＫの比率における変化を正規化したものであり、Ｘ軸はアロステリック調節剤の濃度上昇を表す。上記で示した実施例９などのアロステリック調節剤活性を有する化合物は、ＥＲＫリン酸化において濃度依存的上昇を誘発する。図４におけるデータを得るために、ＰＮＵ−２８２９８７（Ｈａｊｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ２００５；  ３１２：  １２１３−２２）をα７選択的作働薬として用いた。実施例９のＥＣ５０値は、６μＭであった。このアッセイでの代表的なＥＣ５０値は、約１０ｎＭから約３０μＭの範囲である。２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール（ＵＳ２００５００６５１７８で公開）、各種キヌクリジン誘導体（ＵＳ２００５／０１３７２０４およびＵＳ２００５／０２４５５３１で公開）ならびに４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンおよび関連する類縁体（ＷＯ２００４／０２９０５３で公開）などの他のα７ニコチン性受容体作働薬も、そのアッセイに好適である。
【０４２４】
本発明の化合物は、天然の神経伝達物質であるアセチルコリンまたは外因性の投与された作働薬の効果を高めることができるα７ｎＡＣｈＲの陽性アロステリック調節剤である。理論による制約を受けるものではないが、陽性アロステリック調節剤は、（ｉ）受容体脱感作を弱めることから、受容体を比較的長期間にわたって開放された状態とすることで、および／または（ｉｉ）最大受容体活性化を高めることによってＡＣｈの効力を直接増幅することで、作働薬（アセチルコリン）応答を増幅するものである。いずれの場合も、そのような化合物は代表的には、アセチルコリンの内因性伝達を促進し、これらの効果はα７受容体が発現される領域に局在することから、時間的および空間的に制約さらた形でそれを行うことができる。アロステリック調節剤化合物は、本明細書に記載のカルシウム応答またはＥＲＫリン酸化によって測定されるイオンチャンネル機能を高めたり、あるいは電流もしくは膜電位の試験などの他の手法によって、α７ＡＣｈＲの機能を調節することができる。好ましい化合物は、約０．１ｎＭから約３０μＭの濃度範囲内で、これらアッセイにおいて陽性アロステリック調節剤として挙動するものである。α７受容体のアロステリック調節は、記憶、細胞保護、遺伝子転写および疾患改善に対する効果に対して重要である主要シグナリングプロセスを誘発することができる。従って、治療上有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物を哺乳動物に投与することで、α７ｎＡＣｈＲの効果を選択的に調節する方法が提供される。
【０４２５】
以上の詳細な説明および添付の実施例は単に説明のためのものであって、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関係するものなど（それらに限定されるものではない）のそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて行うことが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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