(57)【要約】  炎症性自己免疫疾患を治療するための非経口投与薬剤の製造において活性物質として使用するために適したメトトレキセート濃厚溶液が開示される。メトトレキセートは、薬学的に許容される溶剤中へ、２５ｍｇ／ｍｌよりも高い濃度で添加される。本発明は、この種の薬剤溶液配合物を保有するカルプル及び既製シリンジ、並びにこの種のカルプル及び／又は既製シリンジを具備するペンインジェクターにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性自己免疫疾患を治療するための非経口投与薬剤の製造におけるメトトレキセートの使用であって、メトトレキセートを、薬学的に許容される溶剤中に２５ｍｇ／ｍｌよりも高い濃度で存在させる該使用。
【請求項２】
メトトレキセートを、２５ｍｇ／ｍｌよりも高い濃度から１５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在させる請求項１記載の使用。
【請求項３】
メトトレキセートを、約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在させる請求項２記載の使用。
【請求項４】
薬学的に許容される溶剤が、水、注射用水、等張性添加剤含有水及び塩化ナトリウム溶液から選択される溶剤、特に塩化ナトリウム溶液である請求項１から３いずれかに記載の使用。
【請求項５】
炎症性自己免疫性疾患が、リウマトイド関節炎、若年性関節炎、脈管炎、膠原病、クローン病、潰瘍性大腸炎、気管支喘息、アルツハイマー疾患、多発性硬化症、ベクテレフ疾患、関節症及び乾癬から選択される疾患である請求項１から４いずれかに記載の使用。
【請求項６】
炎症性自己免疫疾患がリウマトイド関節炎、特に若年性関節リウマチである請求項５記載の使用。
【請求項７】
薬剤を、皮下投与に適した形態で存在させる請求項１から６いずれかに記載の使用。
【請求項８】
薬剤を、患者本人が自己投与するために適した形態で存在させる請求項７記載の使用。
【請求項９】
薬剤を、一回投与用の注射器具内へ保有させる請求項１から８いずれかに記載の使用。
【請求項１０】
注射器具が、メトトレキセートを５〜４０ｍｇの投与量、特に、５．０ｍｇ、７．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５．０ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０．０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５．０ｍｇ、３７．５ｍｇ又は４０．０ｍｇの投与量で保有する請求項９記載の使用。
【請求項１１】
注射器具が既製シリンジである請求項９又は１０記載の使用。
【請求項１２】
薬剤が貯蔵容器内に保有される請求項１から８いずれかに記載の使用。
【請求項１３】
薬剤が防腐剤をさらに含有する請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
貯蔵容器が、全投与量として５〜５０００ｍｇのメトトレキセートを保有する請求項１２又は１３記載の使用。
【請求項１５】
貯蔵容器が注射用のボトル、バイアル、バッグ、ガラス製アンプル又はカルプルである請求項１２から１４いずれかに記載の使用。
【請求項１６】
貯蔵容器がカルプルであり、該カルプルが、注射器具、特にペンインジェクターによって薬剤を投与するために適している請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
カルプルとペンインジェクターが、単一投与量の薬剤が複数回投与されるように装備される請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
メトトレキセートの一回投与当たりの単一投与量が５〜４０ｍｇ、特に、５．０ｍｇ、７．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５．０ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０．０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５．０ｍｇ、３７．５ｍｇ又は４０．０ｍｇに調整可能である請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
薬学的に許容される溶剤中に２５ｍｇ／ｍｌよりも高濃度のメトトレキセートを含有する薬剤溶液配合物を保有する既製シリンジ。
【請求項２０】
メトトレキセートを２５ｍｇ／ｍｌより高濃度であって、１５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在させる請求項１９記載の既製シリンジ。
【請求項２１】
メトトレキセートを約５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在させる請求項２０記載の既製シリンジ。
【請求項２２】
メトトレキセートを５〜４０ｍｇの投与量、特に、５．０ｍｇ、７．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５．０ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０．０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５．０ｍｇ、３７．５ｍｇ又は４０．０ｍｇの投与量で保有する請求項１９から２１いずれかに記載の既製シリンジ。
【請求項２３】
薬学的に許容される溶剤が、水、注射用水、等張性添加剤含有水及び塩化ナトリウム溶液から選択される溶剤、特に塩化ナトリウム溶液である請求項１９から２２いずれかに記載の既製シリンジ。
【請求項２４】
皮下投与用の請求項１９から２３いずれかに記載の既製シリンジ。
【請求項２５】
既製シリンジが、精密モーターの操作技能に欠ける患者による自己投与を可能にするように構成される請求項２４記載の既製シリンジ。
【請求項２６】
メトトレキセートを、薬学的に許容される溶剤中に２５ｍｇ／ｍｌよりも高濃度で含有する薬学的溶液配合物を保有するカルプル。
【請求項２７】
メトトレキセートを２５ｍｇ／ｍｌより高濃度であって、１５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在させる請求項２６記載のカルプル。
【請求項２８】
メトトレキセートを約５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在させる請求項２７記載のカルプル。
【請求項２９】
薬学的溶液配合物が防腐剤をさらに含有する請求項２６から２８いずれかに記載のカルプル。
【請求項３０】
カルプルが、全投与量として５〜５０００ｍｇ、特に７．５〜３００ｍｇのメトトレキセートを保有する請求項２６から２９いずれかに記載のカルプル。
【請求項３１】
薬学的に許容される溶剤が、水、注射用水、等張性添加剤含有水及び塩化ナトリウム溶液から選択される溶剤、特に塩化ナトリウム溶液である請求項２６から３０いずれかに記載のカルプル。
【請求項３２】
請求項２６から３１いずれかに記載のカルプルを具有する請求項２６から３１いずれかに記載のペンインジェクター。
【請求項３３】
皮下投与用の請求項３２記載のペンインジェクター
【請求項３４】
カルプルとペンインジェクターが、単一投与量の薬剤が複数回投与されるように装備される請求項３２又は３３記載のペンインジェクター。
【請求項３５】
メトトレキセートの一回投与当たりの単一投与量が５〜４０ｍｇ、特に、５．０ｍｇ、７．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５．０ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０．０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５．０ｍｇ、３７．５ｍｇ又は４０．０ｍｇに調整可能である請求項３４記載のペンインジェクター。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はメトトレキセート濃厚液に関する。特に、本発明は、炎症性自己免疫疾患を治療するための非経口投与薬剤の製造におけるメトトレキセートの使用であって、メトトレキセートを、薬学的に許容される溶剤中に２５ｍｇ／ｍｌよりも高い濃度で存在させる該使用に関する。さらに、本発明は、この種の薬剤溶液配合物を保有するカルプル及び既製シリンジ、並びにこの種のカルプル及び／又は既製シリンジを具備するペンインジェクターにも関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的活性物質であるＮ−｛４−［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニルメチル）メチルアミノ］−ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸（ＩＮＮ：メトトレキセート；略して「ＭＴＸ」と呼ばれる）は、１９５０年代の初頭から知られている。メトトレキセートは葉酸拮抗薬である。メトトレキセートは、核酸合成の代謝拮抗物質として、i）プリン合成の連続的抑制を伴うデヒドロフォレートレダクターゼの細胞内抑制（不可逆的結合）をもたらし、ii）好中球におけるＬＴＢ４合成を抑制し、iii）ＩＬ−１合成を抑制し、iv）細胞−仲介免疫性を抑制し、v）内皮細胞増殖を抑制する。
【０００３】
細胞増殖抑制剤としての有効性に起因して、メトトレキセートは古くから腫瘍学の分野において使用されてきている。特に、メトトレキセートは乳癌の治療及び子供の白血病の治療にも使用されていた。今日において、後者の適応症に対しては、メトトレキセートは依然として非常に重要である。乾癬の治療におけるメトトレキセートの有効性は早くから見出されていた。乾癬はリウマトイド関節炎を伴うので、この疾患の治療に対する選択肢は、１９５０年代の後半には、個別的なケースにおいて最初に観察された。
【０００４】
リウマトイド関節炎の通常の薬学的治療法は、速効的に作用して痛みを取り除く短期的な抗炎症性物質を用いる方法である。この点に関しては、非ステロイド系の抗リウマチ薬（ＮＳＡＲ；例えば、活性物質であるジクロフェナク）及びコルチコイドに言及することができる。しかしながら、これらの物質は、該疾患の実際の経過に対しては影響を与えない。大部分の患者においては、ＮＳＡＲとコルチコイドは、痛みと炎症がかなりの程度まで和らぐまで使用されるに過ぎない。次いで、投与量がしばしば低減されるか、又は薬剤を漸進的に減らしてゆく。
【０００５】
疾患を和らげる抗リウマチ性薬剤（ＤＭＡＲＤ）のみがリウマトイド関節炎に対して疾患を和らげる効果をもたらす。メトトレキセートの他に、基本的な治療薬として知られているこの種の物質としては、アザチオプリン、スルファサラジン及び抗マラリア剤等が例示される。基本的な治療薬は、疾患の経過に直接的に介入し、疾患の進行を遅らせることができる。この様な理由から、治療薬は出来るだけ早く投与すべきである。リウマトイド関節炎は慢性疾患であるので、基本的な治療薬は、通常は、長期間にわたって投与されなければならない。該薬剤が有効であり、しかも十分な耐性があるときには、このような薬剤による治療は患者の生存中を通しておこなわれ（継続的長期療法）、これによって、疾患の経過に対して、活性物質の投与を適合させることができる。
【０００６】
腫瘍における化学療法とは対照的に、リウマトイド関節炎の治療における基本的治療薬としてのメトトレキセートは著しく低い濃度で投与される（１０００倍まで低い濃度で投与される場合もある）。このため、このような抗リウマチ療法は、「低投与量メトトレキセート療法」とも呼ばれている。ドイツにおいては、抗リウマチ療法に対する治療薬の一般的な投与量は、５．０〜３０．０ｍｇ／週であり、また、その他のヨーロッパ諸国における治療薬の投与量は、４０．０ｍｇ／週までである。メトトレキセートのみを１週間に一度投与することは極めて重要である。
【０００７】
原則として、メトトレキセートは経口的及び非経口的に投与することができる。しかしながら、錠剤に基づく経口治療法が長い間使用されていたが、現在では、非経口配合物が使用されている。この理由は、メトトレキセートが錠剤からより確実に再吸収されるために、投与量依存療法における十分な正確性が保証できないからである。非経口投与に適した細胞増殖抑制剤は、通常は、活性物質を適当な溶剤に溶解させることによって調製されている（この場合、個々の患者に対して、特定量の活性物質が使用される）。しかしながら、細胞増殖抑制剤の取扱及びこれを含有する薬剤の調製は、申請することなくおこなうことはできず、また、法的に厳しく規制されている。例えば、細胞増殖抑制剤は、このような目的のための特殊な装備を備えた適当な換気系の外部において調製することはできない。通常は、リウマチ専門医や一般医は、このような換気系を処理施設内に有していないので、メトトレキセート自体の調製を委託し、ボトル（例えば、活性物質溶液を保有する注射用ボトル）からシリンジを取り出して調剤行為をおこなっている。
【０００８】
このような理由から、シリンジを取り出す過程を省略するために既製シリンジが開発されている。当初は、本発明の出願人は、ヨーロッパにおいて認可された皮下投与用既製シリンジを入手することができた。この種の既製シリンジは医者や医療関係者によって使用され、また、自己投与の場合には、適当な換気系を備えた処理設備を有する薬剤師を仲介することなく、患者本人によって使用されている。
【０００９】
リウマトイド関節炎を治療するための既製シリンジであって、薬学的に許容される溶剤に活性物質を２５ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在させたメトトレキセート溶液を保有する非経口投与用既製シリンジは従来技術において知られている（ワイエス社による製品「ランタレル（Lantarel）」（登録商標）及び本願の出願人による製品「メテックス（Metex）」（登録商標））。この場合、活性物質を２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する注射溶液を保有する「ランタレル」（製品名「ランタレルＦＳ２５ｍｇ」）は皮下投与用としては認可されていない。長年にわたって、メトトレキセートはリウマトイド関節炎の治療における貴重な標準的治療薬となっている。
【００１０】
上述のように、メトトレキセートを用いる有効な基本的治療法に関しては、リウマチ患者に対して、適当な投与量のメトトレキセートを１週間に１度の割合で長期間（場合によっては、患者の生存期間中）にわたって投与することが要求される。より有利な生物学的利用能の観点からは、非経口投与は経口投与よりも優れている。さらに、特に子供は、錠剤の接種に対して一種の嫌悪感を示す。しかしながら、特に皮下投与には困難が伴うことが判明している。従来技術において知られている製剤を用いる治療法においては、患者は不同意的な態度を示す。これは、比較的多量の活性物質含有溶液（例えば、一定の投与量の場合においては、３ｍｌまでの量）を毎週皮下へ注射しなければならないという問題に起因するものであった。このため、毎週の通院を含む子供の搬送が特に困難であった。
【００１１】
従って、できるだけ簡単かつ無痛状態で患者（子供を含む）へ投与できると共に、規則的な間隔で（特に、毎週）長期間にわたって良好な生物学的利用能をもたらすメトトレキセート含有薬剤配合物であって、患者の高度の応諾性をもたらすような該薬剤配合物が要請されている。付加的な利点として、患者による該薬剤配合物の自己投与が可能になるようにすべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は、炎症性自己免疫疾患、特にリウマトイド関節炎を治療するための薬剤配合物であって、上述の従来技術による製剤の欠点を解消する該薬剤配合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この目的は、本願の特許請求の範囲に記載の発明によって達成された。
【００１４】
第１の態様においては、本発明は、炎症性自己免疫疾患を治療するための非経口投与薬剤の製造におけるメトトレキセートの使用であって、メトトレキセートを、薬学的に許容される溶剤中に２５ｍｇ／ｍｌよりも高い濃度で存在させる該使用に関する。
【００１５】
別の態様においては、本発明は、薬学的に許容される溶剤中に２５ｍｇ／ｍｌよりも高濃度のメトトレキセートを含有するこの種の薬剤溶液配合物を保有する既製シリンジに関する。
【００１６】
さらに、別の態様においては、本発明は、メトトレキセートを、薬学的に許容される溶剤中に２５ｍｇ／ｍｌよりも高濃度で含有する薬学的溶液配合物を保有するカルプル、並びにこの種のカルプルを具有するペンインジェクターに関する。
【００１７】
本発明によれば、薬学的に許容される溶剤中に２５ｍｇ／ｍｌよりも高い濃度のメトトレキセートを含有する薬剤又は薬学的溶液配合物が供給される。好ましい実施態様においては、２５ｍｇ／ｍｌよりも高い濃度から１５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在させる。さらに、該濃度は３０ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの範囲、特に４０ｍｇ／ｍｌ〜８０ｍｇ／ｍｌ、就中、５０ｍｇ／ｍｌ〜７５ｍｇ／ｍｌの範囲が好ましい。特に好ましい実施態様においては、メトトレキセートを、薬学的に許容される溶剤中に約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在させる。
【００１８】
薬学的に許容される溶剤としては、薬学的に許容されると共に、薬剤又は薬学的溶液配合物の活性成分又はその他の配合可能成分と不相溶でない全ての溶剤を使用することができる。本発明によれば、特に適当な溶剤には、水（特に注射用水）、等張性添加剤含有水及び塩化ナトリウム溶液（特に等張性塩化ナトリウム溶液）等が含まれる。注射用水は特に好ましい。等張性添加剤としては、可溶性塩（塩化ナトリウム及び塩化カリウム）、糖（グルコース及びラクトース）、糖アルコール（マンニトール及びソルビトール）及びこれらの添加剤の混合物が例示される。
【００１９】
本発明による薬剤は、等張性添加剤のほかに、薬学的溶液配合物の分野において一般的に使用されている添加剤を含有することができる。特に、本発明による薬剤は次の機能を有する添加剤を含有することができる：Ｅｕ-／等水和剤（酢酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液）、抗酸化剤（アスコルビン酸、当該分野において一般的な硫黄化合物）、溶解性促進剤（錯化剤、可溶化剤、補助溶剤、例えば、シクロデキストリン、ポリビドン、ポリソルベート、レシチン、グリココレート）、増粘剤、ｐＨ調整剤（酸、塩基、酸性塩又は塩基性塩）。特に好ましい実施態様においては、本発明による薬剤のｐＨ値は７．５〜９である。
【００２０】
本発明による薬剤は、炎症性自己免疫疾患の治療に向けられたものである。「炎症性自己免疫疾患」という用語には、メトトレキセートを用いて適切に治療することができる全ての炎症性自己免疫疾患が包含される。本発明による薬剤を用いて治療することができる炎症性自己免疫疾患としては、特に限定的ではないが、次の疾患が例示される：リウマトイド関節炎、若年性関節炎、脈管炎、膠原病、クローン病、潰瘍性大腸炎、気管支喘息、アルツハイマー疾患、多発性硬化症、ベクテレフ疾患、関節症、乾癬、関節症性乾癬、及び特にプラク型の尋常性乾癬等。本発明による薬剤は、若年性関節炎、特にオリゴ関節炎型及びポリ関節炎型の若年性関節炎を含むリウマトイド関節炎の治療に対して特に好ましい。
【００２１】
本発明による薬剤は、非経口投与される。特に、該薬剤は静脈内、筋肉内又は皮下へ注射される。本発明の好ましい実施態様によれば、薬剤は、皮下投与に適した形態で存在させる。薬剤を、患者による皮下への自己投与を可能にする形態で存在させる態様がさらに好ましい（自己投与）。皮下への自己投与によるこのような治療法は、糖尿病患者自身によるインスリンの投与において成功しており、これによって、患者側において高度の治療許容性がもたらされる（患者の応諾）。リウマチの場合には、このような自己投与によって、毎週の通院が不要になるという利点がもたらされる。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様においては、本発明による薬剤は、単一投与用の注射器具（特に既製シリンジ）内へ収容させる。本発明によれば、単一投与用注射器具は、本発明による薬学的溶液配合物を保有する容器の他に、薬剤を患者へ投与する注射針（皮下用針）を具備する。さらに、この種の注射器具は、薬剤を容器から注射針を通して押し出すための機械的部材（例えば、スタンプ又は軟質バブル）を具備する。この種の単一投与用注射器具は、単一投与用の活性物質を保有するということによっても特徴付けられので、投与中において、本発明による薬学的溶液配合物を保有する容器は、処方量の薬剤を投与するために完全に空にならなければならない。このことに起因して、この実施態様においては、メトトレキセートの薬学的溶液配合物へ防腐剤を添加することは不要である。
【００２３】
本発明による単一投与用注射器具は、好ましくは、活性物質であるメトトレキセートを５ｍｇ〜４０ｍｇの投与量で保有する。特に好ましくは、本発明による単一投与用注射器具は、活性物質を５．０ｍｇ、７．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５．０ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０．０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５．０ｍｇ、３７．５ｍｇ又は４０．０ｍｇの投与量で保有する。単一投与用注射器具内へ保有させるべき液量（即ち、所望の投与量を得るために必要な液量）は、活性物質の濃度によって左右されるが、これは当業者にとっては明らかな事項である。従って、例えば、５０ｍｇ／ｍｌの濃度のメトトレキセートを含有する薬学的溶液配合物において、活性物質を３０．０ｍｇの投与量にするためには、単一投与用注射器具内の液量は０．６ｍｌにすべきである。
【００２４】
本発明による単一投与用注射器具の特に好ましい例は、既製シリンジである。既製シリンジは医薬品の分野において周知であり、特に、メトトレキセートを用いるリウマトイド関節炎の治療においても周知である。７．５ｍｇ／ｍｌ、１０．０ｍｇ／ｍｌ及び２５ｍｇ／ｍｌの濃度のメトトレキセート溶液を保有する既製シリンジはドイツの市場に既に出回っている（ワイエス社による製品「ランタレル」及び本願の出願人による製品「メテックス」）。この場合、市販品「ランタレル  ＰＳ  ２５ｍｇ」は、皮下投与に対しては認可されていない。
【００２５】
既製シリンジ内に保有されたメトトレキセート溶液（自己投与用製品も含まれる）の提供は、患者の応諾に対して肯定的な影響を与えているが、皮下投与に対して認可されている製剤は次のような欠点がある。即ち、週毎に投与されるべき活性成分の量に応じて、比較的多量の液体を患者の皮下へ注射しなければならない。活性成分の一般的な週毎の投与量の場合（３０ｍｇ）、このことは、次のことを意味する。即ち、従来の皮下投与用活性成分の現在使用されている最高濃度１０ｍｇ／ｍｌに基づけば（本件出願人による市販品「メテックス  １０ｍｇ／ｍｌ」）、３ｍｌの液体を皮下へ注射しなければならない。このような多量の液体を投与することは患者（特に、子供）に伝えなければならず、このことは患者の応諾度を低減させる。
【００２６】
一方、本発明によって提供される薬剤は、活性成分であるメトトレキセートを高濃度で含有しているので、活性成分の週一回の投与量として投与されなければならない液量を低減させる。例えば、本発明による特に好ましい濃度の場合（５０ｍｇ／ｍｌ）、週一回の投与量（３０ｍｇ）を維持するためには、僅かに０．６ｍｌの液体を皮下投与するだけで十分である。これによって、患者の応諾に対して肯定的な影響がもたらされることが期待される。
【００２７】
従って、好ましい実施態様においては、本発明は、薬学的に許容される溶剤中に２５ｍｇ／ｍｌよりも高濃度のメトトレキセートを含有する薬剤溶液を保有する既製シリンジを提供する。医薬品の分野においては、既製シリンジは周知であり、本発明において使用する既製シリンジは特に制限されない。本発明による既製シリンジには、使い捨ての注射系、例えば、「ユニジェクト（Uniject）」（登録商標）注射系等も含まれる。１つの実施態様においては、既製シリンジは、静脈内注射、筋肉内注射又は皮下注射のための適当な皮下注射針を具有することができる。別の実施態様においては、既製シリンジはゴム製キャップ等を具有し、該ゴム製キャップ等は、内容液を投与する前に、医者若しくは医療スタッフ、又は患者自身（自己投与の場合）により、別々に包装された殺菌済み注射針によって置き換えられる。
【００２８】
好ましくは、本発明による既製シリンジは、活性成分溶液の皮下投与に適するように設計される。このような設計は、皮下投与に適した皮下注射針を具有させることによって行うことができる。好ましい実施態様においては、既製シリンジは、精密モーター（fine motor）の操作技能に欠けたリウマチ患者であって、常套の既製シリンジを用いて薬剤を必ずしも自己注射できないような該患者であっても自己投与できるように製造される。特に、スタンプと逆転防止装置の形態とサイズは、リウマチ患者による既製シリンジの操作が促進されるように設計される。このように設計されたタイプの既製シリンジは従来から知られている。
【００２９】
本発明の別の好ましい実施態様においては、本発明による薬剤は貯蔵容器内に保有される。本発明による貯蔵容器は、本発明による薬剤又は薬学的溶液状配合物が専門的に（即ち、特に殺菌状態で）充填／貯蔵される技術分野において一般的に使用されているいずれの容器であってもよい。貯蔵容器としては、特に限定的ではないが、注射用のボトル、バイアル、バッグ、ガラス製アンプル及びカルプル（carpule）が例示される。本発明の１つの実施態様においては、薬剤を患者へ投与するためには、最初に、貯蔵容器（例えば、注射用ボトル）から、注射器具（例えば、常套の使い捨てシリンジ）を用いて所望量の薬学的溶液状配合物を採取しなければならないが、本発明の別の実施態様においては、注射器具（例えば、ペンインジェクター）を用いて、薬学的溶液状配合物は貯蔵容器（例えば、カルプル）から直接的に投与される。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様においては、貯蔵容器は、薬学的に許容される溶剤に溶解させた活性成分であるメトトレキセートの他に、少なくとも１種の防腐剤を含有する。本発明において使用するために適した防腐剤は特に限定的ではなく、当業者であれば、薬学的な用途において一般的に使用されている防腐剤から適当な防腐剤を容易に選定することができる。好ましい防腐剤には、クレゾール、ベンジルアルコール及びフェニルエチルアルコールが含まれる。防腐剤を使用する主要な目的は、貯蔵容器から薬剤の一部を、例えば、常套の使い捨てシリンジ又はペンインジェクターを用いて抜き出した後、本発明による貯蔵容器（例えば、注射用ボトル又はカルプル）内に残存する薬学的溶液状配合物を保存することである。
【００３１】
本発明による貯蔵容器内に存在する活性成分であるメトトレキセートの全投与量は特に限定的ではなく、薬学的に許容される溶剤に溶解されたメトトレキセートの使用濃度の他に、貯蔵容器の大きさと貯蔵容器内に収容される液量によって主として決定される。好ましくは、本発明による貯蔵容器は、全投与量が５〜５０００ｍｇのメトトレキセートを保有する。
【００３２】
本発明による薬剤を保有する貯蔵容器の好適例はカルプルである。シリンジカートリッジとも呼ばれるカルプルは当該分野においては周知である。当業者には知られているように、カルプルは、好ましくは円筒状の滅菌した好ましくはガラス製又は透明プラスチック製の薬剤容器である（例えば、「トパス（Topas）」（登録商標））。カルプルのシリンダーの一端には、通常は移動性の端部栓が存在し、他端には、ゴム製又はこれに匹敵する弾性封止材製の穿刺性膜が存在する。薬剤を投与するために、カルプル内の薬学的製剤は、前記の移動性の端部栓に、例えば、外部のスタンプ又はピストンを用いて圧力を加えることに起因して、ゴム製膜を穿刺する皮下注射針を通して押し出される
【００３３】
別の実施態様においては、本発明は、メトトレキセートを、薬学的に許容される溶剤中に２５ｍｇ／ｍｌよりも高濃度で含有する薬学的溶液状配合物を保有するカルプルを提供する。好ましい実施態様においては、本発明によるカルプルは、全投与量が５〜５００ｍｇ（特に好ましくは、７．５〜３００ｍｇ）のメトトレキセートを保有する。
【００３４】
好ましくは、薬剤は、注射器具を用いてカルプルから投与される。従って、本発明の特に好ましい態様においては、カルプルは、注射器具を通して薬剤を投与するために適している。この種の注射器具は、当該分野においては周知である。好ましくは、この種の注射器具として、所謂「ペンインジェクター（pen injector）」が使用され、該ペンインジェクター内へカルプルを挿入させることができる。通常は、ペンインジェクターは大型の万年筆のような外観を呈しており、特に、糖尿病患者が必要量のインシュリンを、不快感を伴わないで投与するために一般的に使用されている。ペンインジェクター内へ挿入されたカルプルが空になった後、新しいカルプルをペンインジェクター内へ容易に挿入させることができる（このような操作は、万年筆におけるインクカートリッジの交換操作と比較することができる）。
【００３５】
従って、別の実施態様においては、本発明は、本発明による薬剤を保有する本発明による上記のカルプルを具有するペンインジェクターを提供する。
【００３６】
好ましくは、本発明によるペンインジェクターは、特に、皮下注射に適した皮下注射針
を具有させることによって達成することができる活性成分の皮下投与に適するように設計される。さらに、好ましくは、本発明によるペンインジェクター及び該ペンインジェクター内へ挿入されたカルプルは、単一投与量の薬剤の多重投与が可能になるように設計させる。この目的のためには、好ましくは、本発明によるペンインジェクターは、投与されるべき一定投与量のメトトレキセートが医者、医療スタッフ又は患者自身（自己投与の場合）によって調整される（即ち、薬学的溶液状配合物中のメトトレキセート活性成分の既知の濃度と一定の投与体積が明確に選定される）ようにするための構造部品（例えば、調整ダイアル）を具備する。従って、この実施態様においては、本発明は、所望により、市販されていない貯蔵容器又は注射器具（特に、注射用ボトル又は既製シリンジ）に関連する中間投与量の選択も可能にする。このようなタイプの構造を有するペンインジェクターは当該分野、特に、インシュリンのインジェクターの分野においては周知である。
【００３７】
本発明の好ましい実施態様によれば、本発明によるペンインジェクターは、一回の投与当たりの単一投与量が５〜４０ｍｇのメトトレキセートになるように設計される。特に、本発明によるペンインジェクターは、一回投与当たりの単一投与量が５〜４０ｍｇ、特に、５．０ｍｇ、７．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５．０ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０．０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５．０ｍｇ、３７．５ｍｇ又は４０．０ｍｇになるように調整することができる。
【００３８】
本発明を以下の実施例によって、より詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００３９】
下記の配合処方によってメトトレキセート溶液（濃度：５０ｍｇ／ｍｌ）を調製した。
配合成分       配合量（ｇ）
メトトレキセート                              １５００
塩化ナトリウム                                  １２０
水酸化ナトリウム                                ３００
注射用水                                    ２８７６４
全量                                        ３０６８４
（３０リットル）
【００４０】
上記の溶液（実施例１）を調製するために、注射用水（２０〜２５℃）の必要量の約６０％を溶液用容器内へ入れた。攪拌機を作動させ、上記所定量の塩化ナトリウムを添加し、これを完全に溶解させた。この容器内と溶液中へ窒素を流通させることによって、残存する溶存酸素を窒素によって実質上置換した。上記所定量のメトトレキセートを、撹拌下において、該溶液中へ懸濁させた。得られた溶液のｐＨは、１％の水酸化ナトリウム溶液（所定量のＮａＯＨと注射用水を用いて調製した）を用いて８．５〜８．９に調整した。この溶液の温度は２０〜３０℃であった。ｐＨが８．５〜８．９の範囲で安定した透明な溶液が得られた。残りの注射用水を添加することによって最終的な容量の溶液を得た。
【００４１】
該溶液を、滅菌フィルター（０．２２μｍ）を通過させる滅菌濾過処理に付すことによって得られた溶液を、１型ガラス製の滅菌ガラス容器（カルプル又は既製シリンジ）内へ導入した。この操作は、クリーンルーム条件下（クラスＡ）において、保護ガス（窒素ガス）雰囲気下でおこなった。
【実施例２】
【００４２】
下記の配合処方によってメトトレキセート溶液（濃度：５０ｍｇ／ｍｌ）を調製した。
配合成分       配合量（ｇ）
メトトレキセート二ナトリウム                  １６４５
塩化ナトリウム                                  １２０
注射用水                                    ３０６８４
全量                                        ３０６８４
（３０リットル）
【００４３】
上記の溶液（実施例２）を調製するために、注射用水（２０〜２５℃）の必要量の約６０％を溶液用容器内へいれた。攪拌機を作動させ、上記所定量の塩化ナトリウムを添加し、これを完全に溶解させた。この容器内と溶液中へ窒素を流通させることによって、残存する溶存酸素を窒素によって実質上置換した。上記所定量のメトトレキセート二ナトリウムを、撹拌下において、該溶液中へ溶解させた。得られた溶液は透明であり、そのｐＨは、８．５〜８．９の範囲で安定であった。残りの注射用水を添加することによって最終的な容量の溶液を得た。
【００４４】
該溶液を、滅菌フィルター（０．２２μｍ）を通過させる滅菌濾過処理に付すことによって得られた溶液を、１型ガラス製の滅菌ガラス容器（カルプル又は既製シリンジ）内へ導入した。この操作は、クリーンルーム条件下（クラスＡ）において、保護ガス（窒素ガス）雰囲気下でおこなった。
【手続補正書】
【提出日】平成21年6月2日(2009.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性自己免疫疾患を治療するための皮下投与薬剤の製造におけるメトトレキセートの使用であって、メトトレキセートを、薬学的に許容される溶剤中に３０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在させる該使用。
【請求項２】
メトトレキセートを、３０ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在させる請求項１記載の使用。
【請求項３】
メトトレキセートを、約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在させる請求項２記載の使用。
【請求項４】
薬学的に許容される溶剤が、水、注射用水、等張性添加剤含有水及び塩化ナトリウム溶液から選択される溶剤、特に塩化ナトリウム溶液である請求項１から３いずれかに記載の使用。
【請求項５】
炎症性自己免疫性疾患が、リウマトイド関節炎、若年性関節炎、脈管炎、膠原病、クローン病、潰瘍性大腸炎、気管支喘息、アルツハイマー疾患、多発性硬化症、ベクテレフ疾患、関節症及び乾癬から選択される疾患である請求項１から４いずれかに記載の使用。
【請求項６】
炎症性自己免疫疾患がリウマトイド関節炎、特に若年性関節リウマチである請求項５記載の使用。
【請求項７】
薬剤を、患者本人が自己投与するために適した形態で存在させる請求項１から６いずれかに記載の使用。
【請求項８】
薬剤を、一回投与用の注射器具内へ保有させる請求項１から７いずれかに記載の使用。
【請求項９】
注射器具が、メトトレキセートを５〜４０ｍｇの投与量、特に、５．０ｍｇ、７．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５．０ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０．０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５．０ｍｇ、３７．５ｍｇ又は４０．０ｍｇの投与量で保有する請求項８記載の使用。
【請求項１０】
注射器具が既製シリンジである請求項８又は９記載の使用。
【請求項１１】
薬剤が貯蔵容器内に保有される請求項１から７いずれかに記載の使用。
【請求項１２】
薬剤が防腐剤をさらに含有する請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
貯蔵容器が、全投与量として５〜５０００ｍｇのメトトレキセートを保有する請求項１１又は１２記載の使用。
【請求項１４】
貯蔵容器が注射用のボトル、バイアル、バッグ、ガラス製アンプル又はカルプルである請求項１１から１３いずれかに記載の使用。
【請求項１５】
貯蔵容器がカルプルであり、該カルプルが、注射器具、特にペンインジェクターによって薬剤を投与するために適している請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
カルプルとペンインジェクターが、単一投与量の薬剤が複数回投与されるように装備される請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
メトトレキセートの一回投与当たりの単一投与量が５〜４０ｍｇ、特に、５．０ｍｇ、７．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５．０ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０．０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５．０ｍｇ、３７．５ｍｇ又は４０．０ｍｇに調整可能である請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
薬学的に許容される溶剤中に３０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のメトトレキセートを含有する皮下投与用薬剤溶液配合物を保有する既製シリンジ。
【請求項１９】
メトトレキセートを３０ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在させる請求項１８記載の既製シリンジ。
【請求項２０】
メトトレキセートを約５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在させる請求項１９記載の既製シリンジ。
【請求項２１】
メトトレキセートを５〜４０ｍｇの投与量、特に、５．０ｍｇ、７．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５．０ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０．０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５．０ｍｇ、３７．５ｍｇ又は４０．０ｍｇの投与量で保有する請求項１８から２０いずれかに記載の既製シリンジ。
【請求項２２】
薬学的に許容される溶剤が、水、注射用水、等張性添加剤含有水及び塩化ナトリウム溶液から選択される溶剤、特に塩化ナトリウム溶液である請求項１８から２１いずれかに記載の既製シリンジ。
【請求項２３】
既製シリンジが、精密モーターの操作技能に欠ける患者による自己投与を可能にするように構成される請求項１８から２２いずれかに記載の既製シリンジ。
【請求項２４】
メトトレキセートを、薬学的に許容される溶剤中に３０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する皮下投与用薬学的溶液配合物を保有するカルプル。
【請求項２５】
メトトレキセートを３０ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在させる請求項２４記載のカルプル。
【請求項２６】
メトトレキセートを約５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在させる請求項２５記載のカルプル。
【請求項２７】
薬学的溶液配合物が防腐剤をさらに含有する請求項２４から２６いずれかに記載のカルプル。
【請求項２８】
カルプルが、全投与量として５〜５０００ｍｇ、特に７．５〜３００ｍｇのメトトレキセートを保有する請求項２４から２７いずれかに記載のカルプル。
【請求項２９】
薬学的に許容される溶剤が、水、注射用水、等張性添加剤含有水及び塩化ナトリウム溶液から選択される溶剤、特に塩化ナトリウム溶液である請求項２４から２８いずれかに記載のカルプル。
【請求項３０】
請求項２４から２９いずれかに記載のカルプルを具有するペンインジェクター。
【請求項３１】
カルプルとペンインジェクターが、単一投与量の薬剤が複数回投与されるように装備される請求項３０記載のペンインジェクター。
【請求項３２】
メトトレキセートの一回投与当たりの単一投与量が５〜４０ｍｇ、特に、５．０ｍｇ、７．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５．０ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０．０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５．０ｍｇ、３７．５ｍｇ又は４０．０ｍｇに調整可能である請求項３１記載のペンインジェクター。
【国際調査報告】
2009544636.tif 000002
2009544636.tif 000003
2009544636.tif 000004
2009544636.tif 000005