(57)【要約】  ポリマーチューブを径方向に拡張させ且つ軸方向に延ばすことを含むステントの製造方法が開示される。【選択図】  図７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
軸方向に延ばされ且つ径方向に拡張されたチューブの長手方向軸及び／又は周方向に沿う機械的特性の選択された値をもたらすポリマーチューブの軸方向延伸比率および径方向引き伸ばし比率を決定するステップと、
前記軸方向に延ばされ且つ径方向に拡張されたチューブが、前記決定された軸方向延伸比率および径方向引き伸ばし比率を有するようにポリマーチューブを軸方向に延ばし及び／又は径方向に拡張させるステップと、
前記軸方向に延ばされ且つ径方向に拡張されたチューブからステントを形成するステップと、
を備える、ステントを形成するための方法。
【請求項２】
前記機械的特性が、破壊ひずみ、破壊応力、ピーク応力、引張係数から成るグループから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリマーが、生体安定性ポリマー、生分解性ポリマー、または、これらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記チューブがブロー成形を使用して径方向に拡張される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記決定された軸方向延伸比率および径方向引き伸ばし比率が、変形中の前記チューブの温度、軸方向および径方向の変形のひずみ速度、および、前記軸方向の延び及び／又は径方向の拡張の時間を含む特定の変形プロセス条件に対応する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
軸方向に延ばされ及び／又は径方向に拡張されたチューブの長手方向軸及び／又は周方向に沿う機械的特性の選択された値をもたらす変形処理パラメータの値およびポリマーチューブの軸方向伸張比率および径方向拡張比率を決定するステップと、
前記軸方向に延ばされ及び／又は径方向に拡張されたチューブが、前記軸方向延伸比率および径方向引き伸ばし比率を有するように前記変形処理パラメータの値を使用してポリマーチューブを軸方向に延ばし及び／又は径方向に拡張させるステップと、
前記軸方向に延ばされ且つ径方向に拡張されたチューブからステントを形成するステップと、
を備える、ステントを形成するための方法。
【請求項７】
前記機械的特性が、破壊ひずみ、破壊応力、ピーク応力、引張係数から成るグループから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ポリマーが、生体安定性ポリマー、生分解性ポリマー、または、これらの組み合わせを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記変形処理パラメータが、伸張または拡張中の前記チューブの温度、軸方向の延び及び／又は径方向の拡張のひずみ速度、および、前記軸方向の延び及び／又は径方向の拡張の時間から成るグループから選択される請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記チューブがブロー成形を使用して径方向に拡張される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記決定された軸方向伸張比率および径方向拡張比率が、拡張または伸張中の前記チューブの温度、軸方向の延び及び／又は径方向の拡張のひずみ速度、および、前記軸方向の延び及び／又は径方向の拡張の時間を含む特定の変形プロセス条件に対応する、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
ポリマーチューブの長手方向軸及び／又は周方向に沿う機械的特性の値を選択するステップと、
前記チューブがポリマーチューブの長手方向軸及び／又は周方向に沿う前記機械的特性の値を備えるようにポリマーチューブを軸方向に延ばし及び／又は径方向に拡張させるステップと、
前記軸方向に延ばされ且つ径方向に拡張されたチューブからステントを形成するステップと、
を備える、ステントを形成するための方法。
【請求項１３】
前記機械的特性が、破壊ひずみ、破壊応力、ピーク応力、引張係数から成るグループから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリマーが、生体安定性ポリマー、生分解性ポリマー、または、これらの組み合わせを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記チューブがブロー成形を使用して径方向に拡張される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、選択された機械的特性を有するステントの形成方法に関する。
【従来技術の説明】
【０００２】
本発明は、体腔内に移植されるようになっている径方向に拡張可能なエンドプロテーゼに関する。「エンドプロテーゼ」は、身体内に配置される人工デバイスに対応する。「ルーメン」とは、血管などの管状器官の腔のことである。
【０００３】
ステントは、そのようなエンドプロテーゼの一例である。ステントは、略円筒状に形成されたデバイスであり、開放状態を保つとともに、時として血管または尿路や胆管などの他の解剖学的ルーメンの一部を拡張させるように機能する。ステントは、しばしば、血管内のアテローム硬化性狭窄の処置で使用される。「狭窄」とは、身体通路またはオリフィスの直径の狭まり或いはくびれのことである。そのような処置において、ステントは、身体血管を補強するとともに、脈管系における血管形成術後の再狭窄を防止する。「再狭窄」とは、血管または心臓弁が明らかな成功を伴って処置（バルーン血管形成術、ステント留置術、または、弁形成術）された後における血管または心臓弁での狭窄の再発生のことである。
【０００４】
ステントを用いた病変部位または損傷部の処置はいずれもステントの供給および展開を伴う。「供給」とは、ステントを、体腔を通じて、処置を必要とする血管内の病変などの部位へと導入および輸送することである。「展開」は、ステントを処置部位の腔内で拡張させることに対応する。ステントの供給および展開は、カテーテルの一端の周囲にステントを位置決めし、皮膚を通じてカテーテルの端部を体腔内へ挿入し、カテーテルを体腔内で所望の処置位置へと押し進め、処置位置でステントを拡張させ、カテーテルを体腔から取り出すことによって達成される。
【０００５】
バルーン拡張可能なステントの場合、ステントは、カテーテル上に配置されるバルーンの周囲に装着される。ステントの装着は、一般に、バルーン上に対してステントを圧縮し或いはクリンプすることを伴う。ステントは、その後、バルーンを膨張させることによって拡張される。その後、バルーンが収縮され、カテーテルが抜去されてもよい。自己拡張ステントの場合、ステントは、引き込み可能なシースまたはソックスを介してカテーテルに固定されてもよい。ステントが所望の身体位置にあると、シースを抜去することができ、それにより、ステントが自己拡張できる。
【０００６】
ステントは、多くの機械的な要件を満たすことができなければならない。まず、ステントは、当該ステントが血管の壁を支持するときにステントに課される構造的な荷重、すなわち、径方向の圧縮力に耐えることができなければならない。したがって、ステントは、十分な径方向強度を有していなければならない。径方向圧縮力に抵抗できるステントの能力である径方向強度は、ステントの周方向の周りの強度および剛性に起因する。したがって、径方向強度および剛性は、フープまたは周方向の強度および剛性として説明されてもよい。
【０００７】
ステントは、拡張されると、鼓動する心臓によって引き起こされる周期的な荷重を含むステントにのしかかるようになる様々な力にもかかわらず、その耐用年数全体にわたってそのサイズおよび形状を適切に維持しなければならない。例えば、径方向に向けられる力により、ステントが内側へ萎縮（リコイル）し易くなる場合がある。一般に、リコイルを最小限に抑えることが望ましい。
【０００８】
また、ステントは、かしめ（クリンピング）、拡張、周期的な荷重を許容できる十分な柔軟性を有していなければならない。長手方向の柔軟性は、曲がりくねった脈管経路を通じてステントを操作できるようにするために重要であり、また、直線状ではないかもしれない或いは曲げに晒される場合がある展開部位に対してステントが適合できるようにするために重要である。最後に、ステントは、任意の不都合な脈管反応を引き起こさないように生体適合性を有していなければならない。
【０００９】
ステントの構造は、一般に、多くの場合に当該技術分野において支柱またはバーアームと称される互いに接続する構造要素のパターンまたは網目を含む足場から成る。足場は、ワイヤ、チューブ、または、円筒形状へと丸められる材料のシートから形成することができる。足場は、（クリンピングを許容するべく）ステントを径方向に圧縮させることができ且つ（展開を許容するべく）ステントを径方向に拡張させることができるように形成される。従来のステントは、パターンの個々の構造要素の互いに対する移動によって伸縮することができる。
【００１０】
また、金属足場またはポリマー足場のいずれかの表面を活性或いは生物活性な物質または薬物を含むポリマーキャリアでコーティングすることによって薬用ステントが形成される場合がある。ポリマー足場は、活性物質または活性薬物のキャリアとしての機能を果たすこともできる。
【００１１】
また、ステントは、生分解性を有することが望ましい場合がある。多くの処置用途において、身体内でのステントの存在は、例えば血管開通の維持及び／又は薬物供給というその意図される機能が達成されるまで限られた期間にわたって必要となる場合がある。したがって、生分解性材料、生体吸収性材料、及び／又は、生体腐食性材料、例えば生体吸収性ポリマーから形成されるステントは、ステントの臨床的必要性が終了した後においてのみ完全に腐食するように構成されるべきである。
【００１２】
一般に、ステント設計に影響を与えるポリマーの機械的挙動には幾つかの重要な態様がある。ポリマーは、単位質量当たりのベースでは、金属よりも低い強度を有する傾向がある。したがって、ポリマーステントは、一般に、同じ或いは同様の寸法の金属ステントよりも低い周方向強度および径方向剛性を有する。不十分な径方向強度は、場合によっては、血管内への移植後にポリマーステントのリコイルの比較的高い発生率に寄与する。
【００１３】
ポリマーステントに伴う他の想定し得る問題は、特に脆性なポリマーにおいてステントの支柱またはバーアームがクリンピング中および拡張中に裂ける可能性があるということである。かなりの変形に晒されるステントパターンの局所部分は、破損に対して最も弱くなる傾向がある。また、十分な機械的強度を有するために、ポリマーステントは、金属ステントよりもかなり厚い支柱を必要とする場合があり、その結果、望ましくなく大きな外形になる。
【００１４】
ポリマー材料からステントを構成する従来の方法は、単一ポリマーまたはポリマー混合物に基づくポリマーチューブの押し出し成形、および、その後にパターンをチューブへレーザカットすることを伴う。
【００１５】
したがって、強力で且つ柔軟な生分解性ポリマーステントを形成する方法を有することが望ましい。
【発明の概要】
【００１６】
本発明の特定の実施形態は、軸方向に延ばされ且つ径方向に拡張されたチューブの長手方向軸及び／又は周方向に沿う機械的特性の選択された値をもたらすポリマーチューブの軸方向延伸比率および径方向引き伸ばし比率を決定するステップと、軸方向に延ばされ且つ径方向に拡張されたチューブが決定された軸方向延伸比率および径方向引き伸ばし比率を有するようにポリマーチューブを軸方向に延ばし及び／又は径方向に拡張させるステップと、軸方向に延ばされ及び／又は径方向に拡張されたチューブからステントを形成するステップとを備える、ステントを形成するための方法を含む。
【００１７】
本発明の更なる実施形態は、軸方向に延ばされ及び／又は径方向に拡張されたチューブの長手方向軸及び／又は周方向に沿う機械的特性の選択された値をもたらす変形処理パラメータの値およびポリマーチューブの軸方向伸張比率および径方向拡張比率を決定するステップと、軸方向に延ばされ及び／又は径方向に拡張されたチューブが軸方向延伸比率および径方向引き伸ばし比率を有するように変形処理パラメータの値を使用してポリマーチューブを軸方向に延ばし及び／又は径方向に拡張させるステップと、軸方向に延ばされ且つ径方向に拡張されたチューブからステントを形成するステップとを備える、ステントを形成するための方法を含む。
【００１８】
本発明の更なる実施形態は、ポリマーチューブの長手方向軸及び／又は周方向に沿う機械的特性の値を選択するステップと、チューブがポリマーチューブの長手方向軸及び／又は周方向に沿う機械的特性の値を備えるようにポリマーチューブを軸方向に延ばし及び／又は径方向に拡張させるステップと、軸方向に延ばされ且つ径方向に拡張されたチューブからステントを形成するステップとを備える、ステントを形成するための方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ステントを示している。
【図２】チューブを示している。
【図３】ポリマーチューブのブロー成形を示している。
【図４】ポリマーチューブのブロー成形を示している。
【図５】結晶核生成速度、結晶成長速度、および、結晶化の全速度の概略的なプロットを示している。
【図６】典型的な軸方向ドッグボーンサンプルを表示するチューブを示している。
【図７】典型的な径方向ドッグボーンサンプルを表示するチューブを示している。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
本発明の様々な実施形態は、ステントの軸方向または周方向あるいはこれらの両方に沿う選択された機械的特性を有するポリマーステントを形成する方法に関する。本発明は、自己拡張可能なステント、バルーン拡張可能なステント、ステントグラフト、および、グラフト（例えば、大動脈グラフト）を含むがこれらに限定されないデバイスに対して適用できる。
【００２１】
本発明のため、以下の用語および定義が適用される。
【００２２】
「ガラス転移温度」Ｔｇは、ポリマーのアモルファス領域が大気圧で脆いガラス質状態から固体の変形可能な或いは延性の状態へと変化する温度である。すなわち、Ｔｇは、一連のポリマーの部分運動の兆候が起こる温度に対応する。アモルファスポリマーまたは半結晶性ポリマーが温度上昇に晒されると、ポリマーの膨張係数および熱容量はいずれも、温度が上昇されるにつれて増大する。このことは、分子運動の増大を示している。温度が上昇されると、サンプルの実際のモル体積は一定を保ち、そのため、更に高い膨張係数は、システムに関連する空隙率の増大、したがって、分子が移動できる自由度の増大を指し示す。熱容量の増大は、移動による放熱の増大に対応する。所定のポリマーのＴｇは、加熱速度に依存することができ、また、ポリマーの熱履歴によって影響される可能性がある。更に、ポリマーの化学的構造は、移動性に影響を与えることによってガラス転移に大きく影響を及ぼす。
【００２３】
「応力」とは、面内の小領域を通じて作用する力におけるような単位面積当たりの力のことである。応力は、垂直応力およびせん断応力とそれぞれ呼ばれる面に対して垂直および平行な成分へと分けることができる。例えば、引張応力は、拡張（長さの増大）をもたらす印加応力の垂直成分である。また、圧縮応力は、材料に対して加えられる当該材料の圧縮（長さの減少）をもたらす応力の垂直成分である。応力は、長さの変化を示す材料の変形をもたらす場合がある。「拡張」または「圧縮」は、材料のサンプルが応力に晒されるときの当該材料のサンプルの長さの増大または減少として規定されてもよい。
【００２４】
「ひずみ」とは、所定の応力または荷重で材料に起こる拡張または圧縮の大きさのことである。ひずみは、当初の長さの割合またはパーセンテージとして、すなわち、長さの変化を当初の長さで割ったものとして表わされてもよい。したがって、ひずみは、拡張に関してはプラスであり、圧縮に関してはマイナスである。
【００２５】
「弾性率」は、材料に対して印加される単位面積当たりの応力または力の成分を印加力によって生じる印加力の軸に沿うひずみで割った比率として規定されてもよい。例えば、材料は、引張弾性率および圧縮弾性率の両方を有している。
【００２６】
「ピーク応力」は、材料が破壊前に耐える最大引張応力である。破壊応力は、引張強さと称することもできる。破壊応力は、検査中に加えられる最大荷重を当初の断面積で割ることによって計算される。
【００２７】
「破壊応力」は、破壊時の材料の引張応力である。
【００２８】
ステントは、複数の互いに接続する構造要素または支柱のパターンを含む足場または基体を有することができる。図１は、ステント１００の図の一例を示している。ステント１００は、軸１６０を有する円筒形状を成しており、多くの互いに接続する構造要素または支柱１１０を有するパターンを含む。一般に、ステントパターンは、ステントを径方向に圧縮する（かしめる（クリンプする））ことができ且つ径方向に（展開を可能にするために）拡張できるように設計される。圧縮および拡張中に関与する応力は、一般に、ステントパターンの様々な構造要素全体にわたって分布される。本発明は、図１に示されるステントパターンに限定されない。ステントパターンの変形はほぼ無限である。
【００２９】
ステントの基礎的な構造または基体は、全体或いは少なくとも一部を、生分解性ポリマーあるいは生分解性ポリマーの組み合わせ、生体安定性ポリマーあるいは生体安定性ポリマーの組み合わせ、または、生分解性ポリマーと生体安定性ポリマーとの組み合わせから形成することができる。また、デバイスの表面におけるポリマー系コーティングは、生分解性ポリマーあるいは生分解性ポリマーの組み合わせ、生体安定性ポリマーあるいは生体安定性ポリマーの組み合わせ、または、生分解性ポリマーと生体安定性ポリマーとの組み合わせであってもよい。
【００３０】
ステント１００などのステントは、ポリマーチューブから形成されてもよく、あるいは、シートを丸めて曲げてチューブを形成することで製造されてもよい。例えば、図２はチューブ２００を示している。チューブ２００は、外径２０５と内径２１０とを有する円筒形状である。また、図２は、チューブ２００の表面２１５および円筒軸２２０も示している。幾つかの実施形態において、移植可能な医療デバイスの形成前のポリマーチューブの直径は、約０．２ｍｍ〜約５．０ｍｍであってもよく、より狭くは、約１ｍｍ〜約３ｍｍであってもよい。ポリマーチューブは、押し出し成形または射出成形を含むがこれらに限定されない様々なタイプの方法によって形成されてもよい。
【００３１】
ステントパターンは、チューブにパターンをレーザカットすることによってポリマーチューブに形成されてもよい。使用されてもよいレーザの代表的な例としては、エキシマ、二酸化炭素、および、ＹＡＧが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、チューブにパターンを形成するために化学エッチングが使用されてもよい。
【００３２】
図１のステント１００のパターンは、径方向の拡張および圧縮並びに長手方向の曲げを許容するようにその構造全体にわたって変化する。パターンは、真直ぐ或いは比較的真直ぐな支柱の部分を含んでもよく、一例が部分１２０である。また、パターンは、曲げ要素１３０，１４０，１５０を含んでいてもよい。
【００３３】
曲げ要素は、ステントが径方向の圧縮を許容するようにクリンプされるときに内側に曲がる。また、曲げ要素は、ステントが径方向の拡張を許容するように拡張されるときに外側に曲がる。展開後、ステントは、血管壁から静的および周期的な圧縮荷重を受ける。したがって、曲げ要素は使用中に変形に晒される。「使用」としては、製造、組立（例えば、カテーテル上でステントをクリンプする）、体腔内および体腔を通じた処置部位へのステントの供給、および、処置部位でのステントの展開、並びに、展開後の処置が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
また、ステント１００は、供給中に曲がりくねった脈管経路を通じて操作されるときに、軸１６０に沿って曲げに晒される。また、ステント１００は、直線状でない場合がある展開部位に適合しなければならないときにも曲げに晒される。
【００３５】
したがって、ステントは、該ステントが血管の壁を支持するときにステントに課される構造的な荷重、すなわち、径方向圧縮力に耐えるために、径方向に十分な強度を有していなければならない。径方向強度は、ステントの周方向の周りのステントの強度と関連付けられる。また、ステントは、供給中および展開後にクリンピング、拡張、および、曲げを許容するために、その長手方向軸に沿って十分な柔軟性および強度を有していなければならない。径方向では、高い強度がより重要であるが、軸方向では、強度および柔軟性の両方が重要である。したがって、ステントの機械的な要件は、軸方向および径方向で異なる。
【００３６】
ポリマーステントの重大な利点は、それらを生分解性ポリマーから形成できるという点である。したがって、生分解性ステントは、それがもはや必要とされないときに移植部位から離れて腐食するように構成され得る。しかしながら、ポリマーは、ステント用の材料として使用する場合に多くの欠点を有する傾向がある。金属と比べると、ポリマーの強度−重量比率は金属のそれよりも小さい。不十分な径方向強度を有するポリマーステントは、血管内への移植後に機械的な不具合および内側への萎縮（リコイル）をもたらす可能性がある。低い強度を補償するため、ポリマーステントは、金属ステントよりもかなり厚い支柱を必要とし、そのため、望ましくない大きな外形をもたらす。
【００３７】
しかしながら、当業者に良く知られるように、ポリマーの機械的特性は、ポリマーに対して応力を印加することによって変えることができる（Ｊａｍｅｓ  Ｌ．  Ｗｈｉｔｅ  ａｎｄ  Ｊｏｓｅｐｈ  Ｅ．  Ｓｐｒｕｉｅｌｌ，  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９８１，  Ｖｏｌ．  ２１，  Ｎｏ．１３）。応力の印加は、印加応力の方向に沿って機械的特性を変えることができる応力の方向に沿う分子配向をもたらすことができる。例えば、強度および弾性率は、ポリマー中のポリマー鎖の配向に依存する重要な特性の一部である。分子配向とは、ポリマー鎖の長手方向軸または共有結合軸に沿うポリマー鎖の相対的な配向のことである。
【００３８】
ポリマーは、完全にアモルファスであってもよく、部分的に結晶質であってもよく、あるいは、ほぼ完全に結晶質であってもよい。部分的に結晶性のポリマーは、アモルファス領域によって分離される結晶性領域を含んでいる。結晶性領域は、必ずしも同じ或いは同様の配向のポリマー鎖を有しているとは限らない。しかしながら、晶子の高い配向度は、半結晶性ポリマーに対して応力を印加することによって引き起こされる場合がある。また、応力がアモルファス領域に配向をもたらす場合もある。高い分子配向度は、アモルファス領域であっても引き起こされる可能性がある。配向されたアモルファス領域は、ポリマー鎖のアライメントの軸に沿って高い強度および高い弾性率を有する傾向もある。また、幾つかの状態下にある一部のポリマーにおいて、アモルファスポリマーの誘発アライメントは、アモルファスポリマーの規則付けられた構造への結晶化を伴ってもよい。これは応力誘起結晶化として知られている。
【００３９】
前述したように、使用中にステントに課される応力の大きさ及び方向に起因して、ステントの機械的安定性が強度および弾性率などの適切な機械的特性を軸方向および周方向で有することが重要である。したがって、軸方向、周方向、または、これらの両方向で印加される応力から誘起される配向によって、ステントの製造で使用されるべきチューブの機械的特性を変えることが有益となり得る。そのため、改質されたチューブは、望ましい度合いの配向を両方向で有することができ、すなわち、二軸配向を有することができる。
【００４０】
押し出し成形法によって形成されるポリマーチューブは、かなりの度合いの軸方向ポリマー鎖アライメントを有する傾向がある。しかしながら、そのような従来の押し出しチューブは、ポリマー鎖アライメントを周方向に全く有さない或いは実質的に有さない傾向がある。射出成形から形成されるチューブは、軸方向および周方向の両方で比較的低い度合いのポリマー鎖アライメントを有する。
【００４１】
ポリマーの高配向領域は更に高い強度および弾性率と関連付けられる傾向があるため、ステントの形成への１つ以上の好ましい軸または方向に沿うポリマー鎖のアライメントをもたらすプロセスを組み入れることが望ましい場合がある。
【００４２】
したがって、図２に矢印２３５で示されるような軸方向および矢印２４０で示されるような周方向での誘起配向を伴うポリマーチューブからステントを形成することが望ましい可能性がある。二軸配向チューブは、周方向および軸方向の両方で所望の強度および弾性率を有するように構成されてもよい。
【００４３】
一般に、チューブの拡張および伸張は独立ではない。例えば、あるケースにおいて、軸方向張力が無い状態でポリマーチューブが径方向に変形或いは拡張されると、軸方向長さが減少しやすくなる場合がある。同様に、他のケースでは、径方向の力が無い状態でポリマーチューブが軸方向に変形或いは伸張されると、径方向の収縮が起こる場合がある。すなわち、チューブの直径が減少しやすくなる場合がある。いずれのケースにおいても、チューブの厚さが減少する可能性がある。径方向の厚さが減少するか或いは増大するかどうかは、変形の速度およびチューブを変形させるために加えられる力によって決まる。例えば、比較的高い変形速度及び／又は力は、径方向の収縮を殆ど伴うことなく径方向の厚さを減少させることができる。また、径方向の変形度合いが軸方向の変形度合いよりも高いと、径方向の厚さが減少しやすくなる場合がある。径方向および軸方向の変形度合いは、以下に規定される径方向延伸比率および軸方向延伸比率によって与えられてもよい。
【００４４】
チューブの径方向の拡張度合い、したがって、誘起される径方向配向および強度は、以下の径方向拡張（ＲＥ）比率によって定量化することができる。
拡張されたチューブの外径／チューブの当初の内径
ＲＥ比率は、以下のようにパーセント拡張として表わすこともできる。
％径方向拡張＝（ＲＥ比率−１）×１００％
同様に、軸方向の伸張度合い、したがって、誘起される軸方向配向および強度は、以下の軸方向伸張（ＡＥ）比率によって定量化することができる。
伸張されたチューブの長さ／チューブの当初の長さ
ＡＥ比率は、以下のようにパーセント拡張として表わすこともできる。
％軸方向拡張＝（ＡＥ比率−１）×１００％
【００４５】
印加応力で誘起されるポリマー鎖アライメントの度合いは、ポリマーの温度によって決まる。Ｔｇを越えると、ポリマー鎖がＴｇ未満よりも大きい移動性を有するため、ポリマー鎖アライメントが印加応力によって容易に誘起される場合がある。その結果、変形量がポリマー材料の温度によって決まる。したがって、Ｔｇを上回る温度でチューブを変形させることが有益である。
【００４６】
ポリマーチューブは、変形前及び／又は変形と同時に、Ｔｇを越える温度で加熱することができる。チューブの温度は、変形前に変形温度まで高めることができ、また、変形中に変形温度に維持することができる。また、チューブの温度を変形中に一定の割合或いは非直線的な割合で高めることもできる。
【００４７】
また、ポリマーチューブは、ポリマー鎖が変形時に再配置できるように、変形後にヒートセット（熱固定）されてもよい。「ヒートセット（熱固定）」とは、ポリマー鎖が高い温度で変形によって引き起こされる誘起配向構造に釣り合うことができる或いは再配置できるようにすることである。熱固定は、ポリマー鎖の再配置が時間および温度に依存するプロセスであることから、必要となり得る。所定の温度で熱力学的に安定な配向構造は、瞬時に形成されない場合がある。したがって、当該構造が所定の期間にわたって形成されてもよい。この期間中、変形状態のポリマーは、ポリマー鎖が配向構造をとることができるように高温に維持されてもよい。ポリマーは、チューブにおける径方向圧力および軸方向張力を維持することによって変形状態に維持されてもよい。
【００４８】
また、変形されたチューブがその後に冷却されてもよい。チューブは、Ｔｇを越える温度からＴｇ未満へとゆっくり冷却することができる。あるいは、チューブを急速に冷却すること或いはＴｇ〜周囲温度未満まで急冷することができる。冷却中、チューブを変形された直径に維持することができる。
【００４９】
あるいは、変形プロセスの温度は、変形プロセスの結晶化度を制御するために使用できる。ポリマーチューブの機械的特性に影響を与えるポリマーの多くの物理的特性が存在するが、チューブのポリマーの結晶化度は非常に重要である。これは、変形プロセスが結晶化度の度合いに影響を与え得るからである。一般に、ポリマーの結晶化度が増大するにつれて、ポリマーの弾性率が増大する。また、結晶化度の増大がポリマーのＴｇを増大させる可能性もあり、それにより、ポリマーが更に高い温度で脆性挙動を呈する。
【００５０】
したがって、変形前のポリマーチューブの結晶化度および変形のプロセス条件は、軸方向および径方向の機械的特性に影響を及ぼす可能性がある。特定の実施形態において、変形されたチューブの結晶化度は、変形プロセスの温度を制御することによって制御することができる。一般に、結晶化は、ポリマーのＴｇ〜Ｔｍの温度においてポリマー中で起こる傾向がある。この範囲での結晶化の速度は、温度に伴って変化する。図５は、結晶核生成速度（ＲＮ）、結晶成長速度（ＲＣＧ）、および、結晶化の全速度（ＲＣＯ）の概略的なプロットを示している。結晶核生成速度は、新しい結晶の成長速度であり、また、結晶成長速度は、形成された結晶の成長の速度である。結晶化の全速度は曲線ＲＮとＲＣＧとの和である。
【００５１】
特定の実施形態において、変形中のチューブの温度は、所望の度合いの結晶化をもたらす結晶化速度を有するように制御することができる。幾つかの実施形態では、変形中の結晶化度の増大を排除或いは減少させるため、温度は、全結晶化速度が比較的低い範囲をとることができる。他の実施形態では、変形中の結晶化度を増大させるため、温度は、全結晶化速度が比較的高い範囲をとることができる。また、結晶化度は、熱固定中に温度を制御することによって制御することもできる。
【００５２】
１つの実施形態において、温度は、結晶核生成速度が結晶成長速度よりも大きい範囲をとることができる。例えば、温度は、結晶成長速度に対する結晶核生成速度の比率が２，５，１０，５０，１００或いは１００よりも大きくなるような温度をとることができる。これらの条件下で、結果として得られるポリマーは、比較的多くの数の比較的小さい結晶性領域を有することができる。結晶性領域のサイズが領域の数の増大に伴って減少すると、脆性挙動の兆候を伴うことなく、ポリマーの強靭性を高めることができる。
【００５３】
幾つかの実施形態において、ステントを形成する方法は、ポリマーチューブの長手方向軸及び／又は周方向に沿う機械的特性の値を選択することを含むことができる。例えば、自身の軸に沿って特定の強度または弾性率を有するステントが望ましい場合がある。機械的特性の選択された或いは所望の値は、特定の処置におけるステントの機械的要件によって決まる。方法は、ポリマーチューブが当該ポリマーチューブの長手方向軸及び／又は周方向に沿う機械的特性の値を有するようにポリマーチューブを軸方向に伸張し且つ径方向に拡張させることを更に含んでいてもよい。その後、所望の機械的特性を有するステントが前記チューブから形成されてもよい。
【００５４】
一般に、拡張されて伸張されたチューブの機械的特性は、径方向拡張比率、軸方向伸張比率、チューブの初期特性、および、変形プロセスの処理パラメータによって決まる。ステントを形成するための方法の特定の実施形態は、軸方向に延ばされ且つ径方向に拡張されたチューブの長手方向軸及び／又は周方向に沿う機械的特性の選択された或いは所望の値をもたらすポリマーチューブの軸方向伸張比率および径方向拡張比率を決定することを含むことができる。
【００５５】
特に軸方向または周方向に沿う、変形チューブの機械的特性は、チューブの初期特性および変形処理パラメータによっても決まる。したがって、決定された軸方向伸張比率及び／又は径方向拡張比率は、特定の変形プロセス条件およびチューブの初期特性に対応する。
【００５６】
処理条件としては、変形中のチューブの温度履歴、軸方向伸張および径方向拡張のひずみ速度、および、軸方向伸張および径方向拡張の時間を挙げることができるが、これらに限定されない。チューブの温度は、変形中に一定であってもよく、あるいは、変形プロセス中に時間の関数であってもよい。また、変形処理条件としては、熱固定中のチューブの温度履歴を含むことができるチューブの熱固定中の条件を挙げることもできる。
【００５７】
初期特性としては、軸方向および周方向に沿う機械的特性が挙げられるが、これに限定されない。また、初期特性は、結晶化度の度合いも含む。ポリマーチューブの初期特性は、押し出し成形または射出成形などの形成方法および形成条件などの要因に依存する。
【００５８】
また、ポリマーチューブの軸方向伸張比率および径方向拡張比率を決定した後、方法は、その後、軸方向に延ばされ且つ径方向に拡張されたチューブが決定された軸方向延伸比率および径方向引き伸ばし比率を有するようにポリマーチューブを軸方向に延ばし及び／又は径方向に拡張させることを含んでもよい。その後、軸方向に延ばされ且つ径方向に拡張されたチューブからステントが形成されてもよい。形成されたステントは、機械的特性の所望の或いは選択された値を軸方向及び／又は周方向に有することができる。
【００５９】
ステントを形成する方法の他の実施形態は、チューブの長手方向軸及び／又は周方向に沿う機械的特性の選択された或いは所望の値をもたらす変形処理パラメータの値およびポリマーチューブの軸方向伸張比率及び／又は径方向拡張比率を決定することを含むことができる。ポリマーチューブは、その後、軸方向伸張比率および径方向拡張比率を有するように変形処理パラメータの値を使用して軸方向に延ばされ及び／又は径方向に拡張されてもよい。その後、チューブからステントが形成されてもよい。
【００６０】
幾つかの実施形態では、ポリマーチューブがブロー成形によって変形されてもよい。ブロー成形において、チューブは、流体をチューブ内へ運ぶことによりチューブ内の圧力を増大させることによって径方向に変形させることができる。ポリマーチューブは、一端を固定したままにしつつ、もう一端に張力源により張力を印加することによって軸方向に変形されてもよい。あるいは、張力がチューブの両端に印加されてもよい。チューブは、径方向の拡張前、拡張中、及び／又は、拡張後に軸方向に延ばされてもよい。
【００６１】
幾つかの実施形態において、ブロー成形は、最初にチューブを円筒状の部材または金型内に位置決めすることを含んでいてもよい。金型は、チューブの外径または表面の変形を金型の内径に制限することによってチューブの径方向の変形の度合いを制御するように作用してもよい。金型の内径は、ポリマーチューブの所望の直径以下の直径に対応してもよい。あるいは、金型の使用に代えて或いは金型の使用と組み合わせて、流体温度および圧力を使用して、チューブの内径の変形を制限することにより径方向の変形度合いを制御してもよい。
【００６２】
前述したように、チューブの温度を変形中にポリマーのＴｇを超える温度まで加熱することができる。ポリマーチューブは、変形前、変形中、および、変形後に加熱されてもよい。１つの実施形態において、チューブは、周囲温度を上回るガスをチューブ上及び／又はチューブ内へ運ぶことによって加熱されてもよい。該ガスは、チューブ内の圧力を高めるために使用されるガスと同じガスであってもよい。他の実施形態において、チューブは、加熱要素またはノズルをチューブに隣接させて並進させることにより加熱されてもよい。他の実施形態では、チューブが金型によって加熱されてもよい。金型は、例えば金型上の要素、金型内の要素、及び／又は、金型に隣接する要素を加熱することによって加熱されてもよい。
【００６３】
特定の実施形態は、最初にポリマーチューブを先端でシール、閉塞し、または閉じることを含んでもよい。該先端は、その後の製造ステップで開放されてもよい。その後、流体（従来は、空気、窒素、酸素、アルゴンなどのガス）がポリマーチューブの基端へ送られて、チューブ内の圧力が増大されてもよい。チューブ内の流体の圧力は、チューブを径方向に拡張させるように作用してもよい。
【００６４】
また、ポリマーチューブを熱固定できるように、チューブ内の圧力、チューブの円筒軸に沿う張力、および、チューブの温度が、所定期間にわたって周囲レベルを上回る大きさに維持されてもよい。熱固定は、選択された期間にわたってポリマーのＴｇ以上で且つポリマーのＴｍ未満の温度にチューブを維持することを含んでいてもよい。選択された期間は、約１分〜約２時間、あるいは、より狭くは、約２分〜約１０分であってもよい。
【００６５】
熱固定において、ポリマーチューブは、その後、圧力を減少させる及び／又は張力を減少させる前または後のいずれかにおいて、該チューブのＴｇ未満まで冷却されてもよい。チューブの冷却は、チューブがその成形後に適切な形状、サイズ、および、長さを維持することを保証するのに役立つ。冷却時、変形されたチューブは、金型の内面によって与えられる長さ及び形状を保つ。
【００６６】
図３および図４は、ステントなどの移植可能な医療デバイスを製造するのに用いるポリマーチューブを変形させる一実施形態を更に示している。図３は、金型３１０内に位置された外径３０５を有するポリマーチューブ３００の軸方向断面を示している。金型３１０は、ポリマーチューブ３００の径方向の変形を直径３１５、すなわち金型３０５の内径に制限するように作用してもよい。ポリマーチューブ３００は先端３２０が閉じられてもよい。先端３２０は、その後の製造ステップで開放されてもよい。矢印３２５で示されるように、流体がポリマーチューブ３００の開放した基端３３０へと運ばれてもよい。基端３３０および先端３２０には張力３３５が加えられる。
【００６７】
ポリマーチューブ３００は、ガスをポリマーチューブ３００へ運ぶ前に周囲温度を超える温度までガスを加熱することによって、加熱されてもよい。あるいは、ポリマーチューブは、金型３１０の外側を加熱することによって加熱されてもよい。チューブが金型によって加熱されてもよい。ポリマーチューブの温度の増大によって容易化されるポリマーチューブ３００の内部の圧力の増大は、矢印３４０によって示されるように、ポリマーチューブ３００の径方向の変形を引き起こす。図４は、金型１６０内の外径３４５を有する変形状態のポリマーチューブ３００を示している。
【００６８】
軸方向に延ばされ且つ径方向に拡張されたチューブの長手方向軸及び／又は周方向に沿う機械的特性の選択された或いは所望の値をもたらすポリマーチューブの軸方向伸張比率および径方向拡張比率の決定は、様々な方法で行なわれてもよい。径方向および軸方向の延伸比率は、実験またはモデリングのいずれかによって経験的に見出されてもよい。
【００６９】
１つの実施形態では、同じ或いは略同じ特性を有する一組のチューブが形成され或いは得られてもよい。２つ以上のチューブがそれぞれ、異なる軸方向伸張比率および径方向拡張比率で軸方向に延ばされ且つ径方向に拡張されてもよい。その後、軸方向および径方向に沿う選択された機械的特性を測定して、当該特性を選択され或いは所望の機械的特性と比較することができる。
【００７０】
このようにして、変形比率と機械的特性との間の関係を決定することができる。また、変形処理条件と機械的特性との間の関係は、処理条件の異なる値を使用して２つ以上のチューブを変形することによって決定されてもよい。同様の態様で、有限要素解析などのモデリング技術を使用して、機械的特性に対する処理条件と変形比率との間の関係を決定してもよい。
【００７１】
ポリマーは、生体安定性、生体吸収性、生分解性または生体腐食性を有することができる。生体安定性とは、生分解性ではないポリマーのことを示す。生分解性、生体吸収性、および、生体腐食性という用語は、置き換え可能に使用されるとともに、血液などの体液に晒されると完全に分解され及び／又は腐食され得るポリマーであって、身体によって徐々に再吸収され、吸収され、及び／又は、排除され得るポリマーを示す。ポリマーの破壊および最終的な吸収および排除のプロセスは、例えば、加水分解プロセス、代謝プロセス、バルク腐食または表面腐食などによって引き起こされ得る。
【００７２】
分解、腐食、吸収、及び／又は、再吸収のプロセスが完了された後にステントの一部が残存しないこと、あるいは、生体安定な足場の上にコーティングを塗布する場合にポリマーがデバイス上に残存しないことは言うまでもない。幾つかの実施形態では、非常に僅かな形跡または残留物が残される場合がある。生分解性ポリマーから形成されるステントの場合、ステントは、例えば血管開通の維持及び／又は薬物供給というその意図される機能が達成されるまでの時間にわたって身体内に残存するようになっている。
【００７３】
移植可能な医療デバイスを形成する或いはコーティングするために使用されてもよいポリマーの代表的な例としては、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ヒドロキシブチラート−コ−バレレート）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエステルアミド、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、スターチ、コラーゲン、および、ヒアルロン酸など）、ポリウレタン、シリコン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンとエチレン−アルファオレフィンとのコポリマー、ポリアクリラート以外のアクリルポリマーおよびコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー（ポリ塩化ビニルなど）、ポリビニルエーテル（ポリビニルメチルエーテルなど）、ポリハロゲン化ビニリデン（ポリ塩化ビニリデンなど）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物（ポリスチレンなど）、ポリビニルエステル（ポリビニルアセテートなど）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（ナイロン６６およびポリカプロラクタムなど）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、セルロースアセテート、セルロースブチラート、セルロースアセテートブチラート、セロファン、セルロースナイトレート、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、および、カルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。使用され得るポリ（乳酸）系の他のタイプのポリマーは、グラフト共重合体、および、ブロック共重合体、例えば、ＡＢブロック共重合体（「ジブロック共重合体」）またはＡＢＡブロック共重合体（「トリブロック共重合体」）、または、それらの混合物を含む。
【００７４】
移植可能な医療デバイスの形成またはコーティングで用いるのに特にうまく適し得るポリマーの更なる代表的な例としては、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名：ＥＶＯＨ或いは商品名：ＥＶＡＬによって一般的に知られる）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（フッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロペン）（例えば、ニュージャージー州のＴｈｏｒｏｆａｒｅにあるＳｏｌｖａｙ  Ｓｏｌｅｘｉｓ  ＰＶＤＦから入手できるＳＯＬＥＦ２１５０８）、フッ化ビニリデン樹脂（さもなければ、ペンシルベニア州のフィラデルフィアにあるＡＴＯＦＩＮＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手できるＫＹＮＡＲとして知られる）、エチレンビニルアセテートコポリマー、および、ポリエチレングリコールが挙げられる。
【実施例】
【００７５】
以下で説明される実施例および実験データは、単なる例示であり、本発明を限定しようとするものではない。以下の実施例は、本発明の理解に役立つように与えられているが、本発明が実施例の特定の材料または手順に限定されないことは言うまでもない。特に、実施例は、ポリマーチューブの機械的特性に対する軸方向伸張比率および軸方向拡張比率の影響を示している。また、実施例は、軸方向および周方向に沿うチューブの機械的特性と変形比率との間の関係を決定する方法も示している。
【００７６】
表１および表２は、２ロットの変形された押し出しポリ（ラクチド）チューブの機械的特性の測定値を与えている。チューブの初期内径は０．０３６インチであった。変形プロセス条件は、それぞれのチューブにおいて同じであった。チューブは、前述したブロー成形プロセスを使用して変形された。Ｉｎｓｔｒｏｎモデル５５４４に対してサンプルの引張試験が行なわれた。ロット＃は押し出しロットを示している。
【００７７】
押し出しチューブの初期結晶化度は、差動走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定され、約１５％であった。ブロー成形プロセスにおけるプロセスガス温度は、ポリマーチューブを十分に拡張させるために必要な最小値を僅かに超えた値に設定された。
【００７８】
表１は、図６に示されるようなチューブの軸方向に沿って取得されたドッグボーンサンプルの測定値を与えている。図６は、チューブ６００の表面からの典型的な軸方向ドッグボーンサンプル６１０を示すチューブ６００を描いている。機械的特性は、軸方向ドッグボーンサンプル６１０のライン６２０に沿って測定された。表２のデータは、軸方向での破損に至るひずみを９％から２９５％へ変えることができ且つ軸方向の弾性率を３７０ｋｓｉから４７０ｋｓｉへ変えることができることを示している。ピーク強度またはピーク応力は８５１７ｐｓｉと１３，２２４ｐｓｉとの間で変化する。
【表１】
2009540927.tif 000003
【００７９】
表２は、図７に示されるようなチューブの周方向に沿って取得されたドッグボーンサンプルの測定値を与えている。図７は、チューブ７００の表面からの軸方向ドッグボーン７１０を示すチューブ７００を描いている。機械的特性は、軸方向ドッグボーンサンプル７１０のライン７２０に沿って測定された。径方向での破損に至るひずみを１１２％から１３０％へ変えることができ、また、径方向の弾性率は２３７ｋｓｉと３４０ｋｓｉとの間で変化する。ピーク強度またはピーク応力は７２９０ｐｓｉと８４４２ｐｓｉとの間で変化する。
【表２】
2009540927.tif 000004
【００８０】
本発明の特定の実施形態を図示して説明してきたが、当業者であれば分かるように、本発明から逸脱することなく、本発明の広範な態様において、変形および改良を成すことができる。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の思想および範囲内に入るそのような全ての変形および改良を本発明の範囲内に包含するものである。
【図１】
2009540927.tif 000005
【図２】
2009540927.tif 000006
【図３】
2009540927.tif 000007
【図４】
2009540927.tif 000008
【図５】
2009540927.tif 000009
【図６】
2009540927.tif 000010
【図７】
2009540927.tif 000011
【国際調査報告】
2009540927.tif 000012
2009540927.tif 000013
2009540927.tif 000014