(57)【要約】本発明は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性を調節するための、新規化合物、ならびにこの化合物を使用する方法に関する。本発明はさらに、１つ以上の式Ｉの化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、この組成物は、少なくとも１つのさらなる治療薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、この薬剤は、ビタミンＢ１２、葉酸、硫酸第一鉄、組み換えヒトエリスロポエチンおよび赤血球産生刺激剤（ＥＳＡ）からなる群から選択される。本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含む、少なくとも部分的に低酸素誘導因子（ＨＩＦ）および／またはエリスロポエチン（ＥＰＯ）によって媒介される状態を治療し、発症を予防、または遅らせる方法に関する。
2009532502.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009532502.tif 000017
（式中、
ｑは０または１であり；
ＡおよびＢは独立して、＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ８）−、＝Ｎ−および−Ｓ−からなる群から選択され、但し、以下のうち少なくとも１つが存在し：
・Ａは＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｂは−Ｎ（Ｒ８）−であり；
・Ａは−Ｓ−であり、Ｂは＝Ｎ−であり；
・Ａは＝Ｎ−であり、Ｂは−Ｓ−であるか；または
・Ａは−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｂは−Ｃ（Ｒ７）−であり；
【化２】
2009532502.tif 000018
または
【化３】
2009532502.tif 000019
のうち１つは二重結合であり、他方は単結合であり；
Ｒ１は、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、置換アルキルチオ、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノおよびアミノアシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、重水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、重水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アシル、アミノアシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルファニル、スルホニル、チオエーテル、アリールチオおよび置換アリールチオからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アシル、アミノアシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルファニル、スルホニル、チオエーテル、アリールチオおよび置換アリールチオからなる群から選択されるか；
またはＡまたはＢが＝Ｃ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する炭素原子とともに、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。）
の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２】
ｑが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、アルキル、シアノ、ハロおよびアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロおよびフェニルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアシルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、水素、シアノ、アセチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェネチル、エチニル、スチリル、イソプロピル−スルホニルメチル、フェニル、４−シアノ−フェニル、フラン−２−イル、チアゾール−２−イルおよびピペリジン−１−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、４−クロロ−フェニルおよび４−フルオロ−フェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、４−シアノ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、ビフェニル−４−イル、４−フェノキシ−フェニル、フェノキシ、ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ジベンゾフラン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−ブトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ７が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ７が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が、水素、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、１−シクロヘキシルメチル、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニル−エチル、（Ｓ）−１−フェニル−エチル、フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、３−フルオロ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジフルオロ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する炭素原子とともにアリール基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記アリール基がフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、ハロ、シアノ、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ８が、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、ハロ、シアノ、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ８が、アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する炭素とともに、アリール基または置換アリール基を形成する；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ５が、水素、シアノ、メチルまたはフェニルであり、Ｒ８がメチルまたはフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、クロロ、シアノ、メチル、エチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、４−クロロ−フェニルおよび４−フルオロ−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、３−メチル−ブチル、１−シクロヘキシルメチル、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニル−エチル、（Ｓ）−１−フェニル−エチル、フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、３−フルオロ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジフルオロ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルメチルからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がシアノであり；
Ｒ６が、水素、クロロまたはブロモから選択され；
Ｒ７が、水素、メチル、クロロ、ブロモおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８が、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニル−エチル、（Ｓ）−１−フェニル−エチル、フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジルおよび４−メトキシ−ベンジルからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２４】
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアシルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２５】
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素またはメチルであり；
Ｒ５が、水素、シアノ、アセチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェネチル、エチニル、スチリル、イソプロピル−スルホニルメチル、フェニル、４−シアノ−フェニル、フラン−２−イル、チアゾール−２−イルおよびピペリジン−１−イルからなる群から選択され；
Ｒ６が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、４−シアノ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、ビフェニル−４−イル、４−フェノキシ−フェニル、フェノキシ、ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ジベンゾフラン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−ブトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２６】
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、ブチルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ６がフェニルである；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２７】
Ａが＝Ｎ−であり；
Ｂが−Ｓ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ５が、水素、メチル、ベンジル、フェニルおよび４−モルホリン−４−イルフェニルからなる群から選択され、Ｒ６がフェニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｂが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、シアノおよびアルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７が、水素またはハロゲンから選択されるか；
またはＲ６およびＲ７が、これらが結合する炭素とともに、アリール基または置換アリール基を形成し；
Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３０】
［（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３，−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−メチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−フェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−９−フェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，９−ジフェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、（Ｓ）−２−［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−エチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェノキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ブチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−プロピル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−イソブチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−チアゾール−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ベンジル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−エチニル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−アセチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボ
ニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ビフェニル−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−キノリン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ベンゾフラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ジベンゾフラン−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，９−ジメチ���−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−メチル−１−フェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３，７−ジシアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−ブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（１（Ｓ）−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベン���ル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−３−ブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−７−シアノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−���−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（（Ｅ）−スチリル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−イソプロピルスルファニルメチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ナフタレン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸および［（２−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸からなる群から選択される化合物。
【請求項３１】
請求項１の化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３２】
ビタミンＢ１２、葉酸、硫酸第一鉄、組み換えヒトエリスロポエチンおよび赤血球産生刺激剤（ＥＳＡ）からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬剤をさらに含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
治療有効量の請求項３１に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、少なくとも部分的に低酸素誘導因子（ＨＩＦ）によって媒介される状態を治療し、発症を予防し、または遅らせる方法。
【請求項３４】
前記少なくとも部分的に低酸素誘導因子（ＨＩＦ）によって媒介される状態が、虚血または低酸素症と関連する組織損傷である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記虚血が、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性卒中および腎臓の虚血−再灌流傷害からなる群から選択される急性虚血事象である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記虚血が、心臓性肝硬変、黄斑変性およびうっ血性心不全からなる群から選択される慢性虚血事象である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
治療有効量の請求項３１に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、少なくとも部分的にエリスロポエチン（ＥＰＯ）によって媒介される状態を治療し、発症を予防し、または遅らせる方法。
【請求項３８】
治療有効量の請求項３１に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、貧血を治療し、発症を予防し、または遅らせる方法。
【請求項３９】
ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素と、阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物とを接触させる工程を含む、ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法。
【請求項４０】
前記ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素がアスパラギニルヒドロキシラーゼである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記アスパラギニルヒドロキシラーゼが、ＨＩＦを阻害する因子である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素がプロピルヒドロキシラーゼである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記プロピルヒドロキシラーゼが、ヒトＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２およびＥＧＬＮ３からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下、２００６年４月４日に出願された、米国仮特許出願第６０／７８９，３１０号の優先権を主張し、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性を調節することが可能な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（先行技術）
低酸素誘導因子（ＨＩＦ）は、塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックス（ｂＨＬＨ）ＰＡＳ（Ｐｅｒ／Ａｒｎｔ／Ｓｉｍ）転写活性化因子であり、細胞内酸素濃度の変化に応答する遺伝子発現の変化を媒介する。ＨＩＦは、酸素によって制御されるα−サブユニット（ＨＩＦα）と、恒常的に発現するβ−サブユニット（ＨＩＦβ）とを有するヘテロダイマーであり、アリール炭化水素受容体核輸送体（ＡＲＮＴ）としても知られている。酸素化された（酸素定常状態）細胞では、ＨＩＦαサブユニットは、フォン・ヒッペル・リンドウ（ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ）腫瘍抑制因子（ｐＶＨＬ）であるＥ３リガーゼ複合体によるユビキチン化が関与する機構によって迅速に分解される。低酸素条件下では、ＨＩＦαは分解されず、活性なＨＩＦα／β複合体が核に蓄積し、糖分解酵素、ブドウ糖輸送体、エリスロポエチン（ＥＰＯ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含むいくつかの遺伝子の発現を活性化させる（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６）。
【０００４】
低酸素症に応答して、ほとんどの細胞でＨＩＦαの濃度が高くなり、動物が貧血または低酸素症を発症すると、ＨＩＦαがインビボで誘発される。低酸素症を発症すると、数時間以内にＨＩＦα濃度が上昇し、細胞保護効果、赤血球産生量の増加、および虚血状態または低酸素状態への生理学的適応を含む有益な細胞プロセスが誘発される。ＨＩＦαの誘発は、急性心筋虚血および急性梗塞、肺高血圧、炎症および貧血のような状態にとって潜在的に有益である。
【０００５】
鉄キレート剤（例えばデスフェリオキサミン（ＤＦＯ））、二価金属塩（例えば、ＣｏＣｌ２）を含む、低酸素症によく似た症状を呈する多くの因子によってもＨＩＦα濃度が高くなる。さらに、当初はプロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ酵素の阻害剤であると同定されていた化合物が、ＨＩＦαを安定化させることがわかった。この種の化合物の例は、例えば、非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；および非特許文献１３において見出すことができる。さらに、ＨＩＦαを安定化させる化合物は、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４に記載されている。
【特許文献１】国際公開第０３／０４９６８６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０７４９８１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０８０５６６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／１０８６８１号パンフレット
【非特許文献１】Ｊｉａｎｇら（１９９６）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：１７７７１−１７７７８
【非特許文献２】Ｉｌｉｏｐｏｕｌｕｓら（１９９６）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９３：１０５９５−１０５９９
【非特許文献３】Ｍａｘｗｅｌｌら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  ３９９：２７１−２７５
【非特許文献４】Ｓｕｔｔｅｒら（２０００）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７：４７４８−４７５３
【非特許文献５】Ｃｏｃｋｍａｎら（２０００）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７５：２５７３３−２５７４１
【非特許文献６】Ｔａｎｉｍｏｔｏら（２０００）ＥＭＢＯ  Ｊ  １９：４２９８−４３０９
【非特許文献７】Ｍａｊａｍａａら（１９８４）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １３８：２３９−２４５
【非特許文献８】Ｍａｊａｍａａら（１９８５）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２２９：１２７−１３３
【非特許文献９】ＫｉｖｉｒｉｋｋｏおよびＭｙｌｌｙｈａｒｊｕ（１９９８）Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ  １６：３５７−３６８
【非特許文献１０】Ｂｉｃｋｅｌら（１９９８）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２８：４０４−４１１
【非特許文献１１】Ｆｒｉｅｄｍａｎら（２０００）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７：４７３６−４７４１
【非特許文献１２】Ｆｒａｎｋｌｉｎ（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  １９）：８１２−８１５
【非特許文献１３】Ｆｒａｎｋｌｉｎら（２００１）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３５３：３３３−３３８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＨＩＦが関連する障害を予防するのに有用な化合物が、いまなお必要とされている。このような障害としては、貧血、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および肺障害（例えば、肺塞栓症など）から生じる虚血によって生じる組織損傷が挙げられる。本明細書には、ＨＩＦを調節し、貧血、虚血および低酸素症が関与する状態を含むＨＩＦ関連障害を治療し、予防するのに使用可能な化合物が提供されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性を調節するための、新規化合物、ならびにこの化合物を使用する方法に関する。
【０００８】
１つの態様では、式Ｉ：
【０００９】
【化４】
2009532502.tif 000003
（式中、
ｑは０または１であり；
ＡおよびＢは独立して、＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ８）−、＝Ｎ−および−Ｓ−からなる群から選択され、但し、以下のうち少なくとも１つが存在し：
・Ａは＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｂは−Ｎ（Ｒ８）−であり；
・Ａは−Ｓ−であり、Ｂは＝Ｎ−であり；
・Ａは＝Ｎ−であり、Ｂは−Ｓ−であるか；または
・Ａは−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｂは−Ｃ（Ｒ７）−であり；
【００１０】
【化５】
2009532502.tif 000004
または
【００１１】
【化６】
2009532502.tif 000005
のうち１つは二重結合であり、他方は単結合であり；
Ｒ１は、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、置換アルキルチオ、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノおよびアミノアシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、重水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、重水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アシル、アミノアシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルファニル、スルホニル、チオエーテル、アリールチオおよび置換アリールチオからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アシル、アミノアシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルファニル、スルホニル、チオエーテル、アリールチオおよび置換アリールチオからなる群から選択されるか；
またはＡまたはＢが＝Ｃ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する炭素原子とともに、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。）
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【００１２】
本発明はさらに、１つ以上の式Ｉの化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、上記組成物は、少なくとも１つのさらなる治療薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、上記薬剤は、ビタミンＢ１２、葉酸、硫酸第一鉄、組み換えヒトエリスロポエチンおよび赤血球産生刺激剤（ＥＳＡ）からなる群から選択される。
【００１３】
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含む、少なくとも部分的に低酸素誘導因子（ＨＩＦ）および／またはエリスロポエチン（ＥＰＯ）によって媒介される状態を治療し、発症を予防、または遅らせる方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本組成物および本方法を記載する前に、本発明が、記載されている特定の方法論、プロトコル、細胞株、アッセイおよび試薬に限定されず、変更してもよいことが理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、本発明の特定の実施形態を記述することを目的としており、いかなる様式でも、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定することを意図していないことも理解されるべきである。
【００１５】
１．本発明の化合物
上述のように、本発明は、式Ｉ：
【００１６】
【化７】
2009532502.tif 000006
（式中、
ｑは０または１であり；
ＡおよびＢは独立して、＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ８）−、＝Ｎ−および−Ｓ−からなる群から選択され、但し、以下のうち少なくとも１つが存在し：
・Ａは＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｂは−Ｎ（Ｒ８）−であり；
・Ａは−Ｓ−であり、Ｂは＝Ｎ−であり；
・Ａは＝Ｎ−であり、Ｂは−Ｓ−であるか；または
・Ａは−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｂは−Ｃ（Ｒ７）−であり；
【００１７】
【化８】
2009532502.tif 000007
または
【００１８】
【化９】
2009532502.tif 000008
のうち１つは二重結合であり、他方は単結合であり；
Ｒ１は、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、置換アルキルチオ、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノおよびアミノアシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、重水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、重水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アシル、アミノアシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルファニル、スルホニル、チオエーテル、アリールチオおよび置換アリールチオからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アシル、アミノアシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルファニル、スルホニル、チオエーテル、アリールチオおよび置換アリールチオからなる群から選択されるか；
またはＡまたはＢが＝Ｃ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する炭素原子とともに、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。）
の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００１９】
本発明に包含される化合物は、以下の構造の化合物を含む。
【００２０】
【化１０】
2009532502.tif 000009
いくつかの実施形態では、ｑは０である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルである。Ｒ１がヒドロキシルである特定の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は全て水素である。Ｒ１がヒドロキシルである他の実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、アルキル、シアノ、ハロおよびアリールからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ５は、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロおよびフェニルから選択される。さらに特定の実施形態では、Ｒ５はシアノである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアシルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ５は、水素、シアノ、アセチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェネチル、エチニル、スチリル、イソプロピル−スルホニルメチル、フェニル、４−シアノ−フェニル、フラン−２−イル、チアゾール−２−イルおよびピペリジン−１−イルからなる群から選択される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ６は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、４−クロロフェニルおよび４−フルオロフェニルからなる群から選択される。他の特定の実施形態では、Ｒ６は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、４−シアノフェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル−４−イル、４−フェノキシフェニル、フェノキシ、ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ジベンゾフラン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−ブトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる群から選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ａは＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ７は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される。Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−である特定の実施形態では、Ｒ７は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｂは−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８は、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｂは−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８は、水素、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、１−シクロヘキシルメチル、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニル−エチル、（Ｓ）−１−フェニル−エチル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルメチルから選択される。
【００２７】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であるいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する炭素原子とともにアリール基を形成する。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルである。
【００２８】
上述の種々の実施形態はそれぞれ、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグにも関する。
【００２９】
一実施形態では、本発明は、
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、ハロ、シアノ、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ８が、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、ハロ、シアノ、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ８が、アリールまたは置換アリールから選択され；
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する炭素とともに、アリール基または置換アリール基を形成する；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３１】
特定の実施形態では、本発明は、
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、シアノ、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ８が、メチルまたはフェニルから選択され；
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する炭素とともに、アリール基または置換アリール基を形成する；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３２】
特定の実施形態では、本発明は、
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、クロロ、シアノ、メチル、エチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、４−クロロフェニルおよび４−フルオロフェニルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、３−メチル−ブチル、１−シクロヘキシルメチル、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニルエチル、（Ｓ）−１−フェニルエチル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルメチルからなる群から選択される；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３３】
特定の実施形態では、本発明は、
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がシアノであり；
Ｒ６が、水素、クロロまたはブロモから選択され；
Ｒ７が、水素、メチル、クロロ、ブロモおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８が、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニルエチル、（Ｓ）−１−フェニルエチル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メトキシベンジルおよび４−メトキシベンジルからなる群から選択される；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアシルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３５】
特定の実施形態では、本発明は、
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素またはメチルであり；
Ｒ５が、水素、シアノ、アセチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェネチル、エチニル、スチリル、イソプロピル−スルホニルメチル、フェニル、４−シアノフェニル、フラン−２−イル、チアゾール−２−イルおよびピペリジン−１−イルからなる群から選択され；
Ｒ６が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、４−シアノフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル−４−イル、４−フェノキシフェニル、フェノキシ、ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ジベンゾフラン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−ブトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる群から選択される；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３６】
いくつかの特定の実施形態では、本発明は、
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、ブチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ６がフェニルである；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、
Ａが＝Ｎ−であり；
Ｂが−Ｓ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３８】
特定の実施形態では、本発明は、
Ａが＝Ｎ−であり；
Ｂが−Ｓ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、メチル、ベンジル、フェニルおよび４−モルホリン−４−イルフェニルからなる群から選択され；
Ｒ６がフェニルである；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、
Ａが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｂが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、シアノおよびアルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７が、水素またはハロゲンから選択されるか；
またはＲ６およびＲ７が、これらが結合する炭素とともに、アリール基または置換アリール基を形成し；
Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００４０】
本発明の範囲に含まれる化合物としては、例えば、［（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３，−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−メチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−フェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−９−フェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，９−ジフェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、（Ｓ）−２−［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−エチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェノキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ブチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−プロピル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−イソブチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−チアゾール−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ベンジル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−エチニル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−アセチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［
４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ビフェニル−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−キノリン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ベンゾフラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ジベンゾフラン−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［���４−ヒドロキシ−１，９−ジメチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−メチル−１−フェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３，７−ジシアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−ブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（１（Ｓ）−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−���アノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−３−ブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−７−シアノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−���ミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３−フルオロ
−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（（Ｅ）−スチリル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−イソプロピルスルファニルメチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ナフタレン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸および［（２−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸が挙げられる。
【００４１】
２．本発明の組成物および方法
本発明は、本明細書に記載される種々の状態または障害の治療に使用する医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用を提供する。一実施形態では、医薬的に許容される賦形剤または担体と、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物とを含む医薬組成物が提供される。
【００４２】
上記医薬または組成物は、限定されないが、ビタミンＢ１２、硫酸第一鉄、葉酸および／または組み換えヒトエリスロポエチンまたは赤血球産生刺激剤（ＥＳＡ）を含む群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬剤をさらに含んでよい。
【００４３】
本発明の化合物、またはこの化合物を含む医薬もしくは組成物を使用し、ＨＩＦの安定性および／または活性を調節し、それによって、ＨＩＦで制御される遺伝子発現を活性化することができる。上記化合物、またはこの化合物を含む組成物もしくは医薬を使用し、ＨＩＦに関連する状態を治療し、前治療し、または進行を遅らせ、もしくは発症を遅らせることができる。ＨＩＦに関連する状態としては、限定されないが、貧血状態、虚血状態および低酸素状態が挙げられる。種々の実施形態では、上記化合物は、急性虚血（例えば、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性卒中および腎臓の虚血−再灌流傷害）の状態が発生した直後に投与される。別の実施形態では、上記化合物、またはこの化合物を含む組成物もしくは医薬は、慢性虚血（例えば、心臓性肝硬変、黄斑変性、肺塞栓症、急性呼吸不全、新生児性呼吸促迫症候群およびうっ血性心不全）の進行に関連する状態を有すると診断された患者に投与される。さらに別の実施形態では、上記化合物、またはこの化合物を含む組成物もしくは医薬は、外傷または傷害が発生した直後に投与される。他の実施形態では、上記化合物、またはこの化合物を含む組成物もしくは医薬は、素因となる状態（例えば、高血圧、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、レイノー病、慢性皮膚潰瘍、肝硬変、うっ血性心不全および全身性硬化症）を有する被験体に投与することができる。さらに他の実施形態では、上記化合物を投与して被験体を前治療し、虚血または低酸素症に関連する組織損傷の進行を低減させるかまたは予防してもよい。
【００４４】
本発明の化合物、または上記化合物を含む組成物もしくは医薬を使用し、内因性エリスロポエチン（ＥＰＯ）の量を増やすこともできる。上記化合物、またはこの化合物を含む組成物もしくは医薬を使用し、ＥＰＯに関連する状態（例えば、貧血および神経性障害に関連する状態）を予防し、前治療し、または治療することができる。一実施形態では、本発明の化合物、またはこの化合物を含む組成物もしくは医薬を使用し、貧血を治療し、前治療し、または発症を遅らせることができる。貧血に関連する状態としては、急性または慢性の腎臓疾患、糖尿病、癌、潰瘍、ウイルス（例えば、ＨＩＶ、細菌または寄生虫）による感染、炎症などが挙げられる。貧血状態には、例えば、放射線治療、化学療法、透析および外科手術を含む手順または治療と関連する状態も含むことができる。貧血に関連する障害には、異常なヘモグロビンおよび／または赤血球（例えば、小球性貧血、低色素性貧血、再生不良性貧血などの障害で見られる状態）をさらに含むことができる。
【００４５】
上記化合物を使用し、予防的または同時に特定の治療または手順を受けた被験体（例えば、アジドチミジン（ジドブジン）または他の逆転写酵素阻害剤で治療されたＨＩＶに感染した貧血患者、環状シスプラチン含有化学治療薬またはシスプラチンを含有しない化学治療薬を摂取した貧血の癌患者、または手術を受ける予定の貧血患者または貧血ではない患者）の内因性ＥＰＯを増やすことができる。さらに、同種輸血の必要性を下げるか、または手術前の血液貯蔵を容易にするために上記化合物を使用し、手術を受ける予定の貧血患者または貧血ではない患者の内因性ＥＰＯ濃度を上げることができる。
【００４６】
本発明はさらに、貧血性障害；卒中、外傷、てんかんおよび神経変性疾患の症例を含む神経性障害および／または傷害；心虚血（限定されないが、心筋梗塞およびうっ血性心不全が挙げられる）；肝臓虚血（限定されないが、心臓性肝硬変が挙げられる）；腎虚血（限定されないが、急性腎臓不全および慢性腎臓不全が挙げられる）；末梢血管障害、潰瘍、火傷および慢性創傷；肺塞栓症；および虚血−再灌流傷害からなる群から選択される障害に関連する状態を治療し、予防し、または発症を遅らせるための化合物またはその組成物または医薬の使用に関する。
【００４７】
本発明はさらに、低酸素誘導因子のαサブユニットを改変する少なくとも１つのヒロドキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法に関する。ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素は、アスパラギニルヒドロキシラーゼ（例えばＦａｃｔｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＨＩＦ（ＦＩＨ））；および／またはプロリルヒドロキシラーゼ（限定されないが、ＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２およびＥＧＬＮ３からなる群が挙げられる）であってもよい。上記方法は、式Ｉの化合物を含む群から選択される阻害に有効な量の１つ以上の化合物と上記酵素とを接触させる工程を含む。
【００４８】
３．定義
本明細書で使用される場合、および添付の特許請求の範囲では、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容が他の意味であると明確に記載されていない限り、複数形も含むことを注記しておかねばならない。
【００４９】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術的用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または等価の任意の方法および材料を本発明の実施または試験で使用することができるが、好ましい方法、デバイスおよび材料をここに記載している。本明細書で引用されるあらゆる刊行物は、本発明と組み合わせて使用可能な刊行物に報告されている方法論、試薬およびツールを記載し、開示する目的のために、その内容全体が参考として本明細書中に援用される。このような開示内容が、従来発明という観点で本発明に先行しているということを認めていると解釈されるべきではない。
【００５０】
本発明の実施は、他に言及されない限り、当該技術分野の技術常識の範囲内で、従来の化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝子学、免疫学および薬学による方法を使用する。このような技術は、文献に完全に説明されている（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．編（１９９０）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．；Ｃｏｌｏｗｉｃｋ，Ｓ．ら編，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．；Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編（１９８６）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．Ｉ−ＩＶ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．ら編（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｓ．Ｉ−ＩＩＩ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら編（１９９９）Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；Ｒｅａｍら編（１９９８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｏｕｒｓｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗｔｏｎ  ＆  Ｇｒａｈａｍ編（１９９７）ＰＣＲ（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ），２ｎｄ  ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇを参照）。
【００５１】
用語「ＨＩＦα」は、低酸素誘導因子タンパク質のαサブユニットを指す。ＨＩＦαは、任意のヒトまたは他の哺乳動物のタンパク質またはそのフラグメントであってもよく、限定されないが、ヒトＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｑ１６６６５）、ＨＩＦ−２α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＡＢ４１４９５）およびＨＩＦ−３α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＡＤ２２６６８）；マウスＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｑ６１２２１）、ＨＩＦ−２α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＢＡＡ２０１３０およびＡＡＢ４１４９６）およびＨＩＦ−３α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＡＣ７２７３４）；ラットＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７０７０１）、ＨＩＦ−２α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＢ９６６１２）およびＨＩＦ−３α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＢ９６６１１）；およびウシＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＢＡＡ７８６７５）が挙げられる。ＨＩＦαは、非哺乳動物のタンパク質またはそのフラグメントであってもよく、Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ  ＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＢ９６６２８）、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ  ＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＪＣ４８５１）およびニワトリＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＢＡＡ３４２３４）が挙げられる。
【００５２】
ＨＩＦαのフラグメントとしては、ＨＩＦαの少なくとも１つの機能的特徴または構造的特徴を保持した任意のフラグメントが挙げられる。ＨＩＦαのフラグメントとしては、例えば、アミノ酸４０１〜６０３（Ｈｕａｎｇら（前出））、アミノ酸５３１〜５７５（Ｊｉａｎｇら（１９９７）Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７２：１９２５３−１９２６０）、アミノ酸５５６〜５７５（Ｔａｎｉｍｏｔｏら（前出））、アミノ酸５５７〜５７１（Ｓｒｉｎｉｖａｓら（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ  ２６０：５５７−５６１）およびアミノ酸５５６〜５７５（ＩｖａｎおよびＫａｅｌｉｎ（２００１）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９２：４６４−４６８）からのヒトＨＩＴ−１αによって定義される領域が挙げられる。さらに、ＨＩＦαフラグメントとしては、例えば、ヒトＨＩＦ−１α天然配列のＬ３９７〜Ｐ４０２およびＬ５５９〜Ｐ５６４で生じるようなモチーフＬＸＸＬＡＰの少なくとも１つの出現を含む任意のフラグメントが挙げられる。
【００５３】
用語「ＨＩＦ  ＰＨ」は、ＨＩＦタンパク質のプロリン残基をヒドロキシル化可能な任意の酵素を指す。好ましくは、ＨＩＦ  ＰＨでヒドロキシル化されるプロリン残基としては、モチーフＬＸＸＬＡＰ内に見られるプロリンが挙げられる。ＨＩＦ  ＰＨとしては、Ｔａｙｌｏｒ（２００１，Ｇｅｎｅ  ２７５：１２５−１３２）に記載され、ＡｒａｖｉｎｄおよびＫｏｏｎｉｎ（２００１，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ  ２：ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ０００７）、Ｅｐｓｔｅｉｎら（２００１，Ｃｅｌｌ  １０７：４３−５４）、およびＢｒｕｉｃｋおよびＭｃＫｎｉｇｈｔ（２００１，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４：１３３７−１３４０）によって特性決定されたＥｇｌ−Ｎｉｎｅ（ＥＧＬＮ）遺伝子ファミリーのメンバーが挙げられる。ＨＩＦ  ＰＨ２は、本明細書に記載されるアッセイで使用される場合、ヒトＥＧＬＮ１（ｈＥＧＬＮ１、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＧ３３９６５；Ｄｕｐｕｙら（２０００）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６９：３４８−５４）、マウスＥＧＬＮ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１５）およびラットＥＧＬＮ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ５９７２２）から選択されてもよい。あるいは、別のＨＩＦ  ＰＨをアッセイで使用してもよい。このようなＨＩＦ  ＰＨ酵素としては、限定されないが、ヒトＥＧＬＮ２アイソフォーム１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１０；Ｔａｙｌｏｒ（前出））、ヒトＥＧＬＮ２アイソフォーム３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿５４２７７０）、マウスＥＧＬＮ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１６）およびラットＥＧＬＮ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＯ４６０３９）；ヒトＥＧＬＮ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１１；Ｔａｙｌｏｒ（前出））、マウスＥＧＬＮ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１７）およびラットＥＧＬＮ３（ＳＭ−２０）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＡ１９３２１）が挙げられる。本発明の他の実施形態では、ＥＧＬＮとしては、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ  ＥＧＬ−９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＤ５６３６５）およびＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ  ＣＧ１１１４遺伝子産物（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＦ５２０５０）を挙げることができる。ＨＩＦ  ＰＨとしてはまた、上述の全長タンパク質の少なくとも１つの構造的特徴または機能的特徴を保持した任意のフラグメントが挙げられる。
【００５４】
用語「貧血」は、本明細書で使用される場合、血中酸素濃度を低下させるヘモグロビンまたは赤血球の任意の異常を指す。貧血は、赤血球および／またはヘモグロビンの異常産生、異常な処理または異常な特性に関連することがある。用語「貧血」は、正常な血中濃度と比較した場合の、赤血球細胞の数および／またはヘモグロビンのレベルの任意の減少を指す。
【００５５】
貧血は、急性または慢性の腎臓疾患、感染、炎症、癌、放射能、毒素、糖尿病および手術のような状態によって生じることがある。感染は、例えば、ウイルス、微生物、および／または寄生虫などが原因である場合がある。炎症は、感染または自己免疫障害（例えば関節リウマチなど）が原因である場合がある。貧血は、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔、胃癌または大腸癌、外傷、傷害、外科手術などによる血液損失と関連している場合もある。さらに、貧血は、放射線治療、化学療法および腎臓透析と関連していることもある。貧血は、アジドチミジン（ジドブジン）または他の逆転写酵素阻害剤で治療されたＨＩＶ感染患者とも関連しており、化学療法（例えば、環状シスプラチン含有化学治療薬またはシスプラチンを含有しない化学治療薬を用いる）を受けた癌患者で進行することがある。再生不良性貧血および骨髄異形成症候群は、赤血球の産生量が減少する骨髄不全に関連する疾患である。さらに、貧血は、小球性貧血、低色素性貧血などを含む障害のような、ヘモグロビンまたは赤血球の欠陥または異常から生じることがある。貧血は、鉄の移動、処理および利用の障害から生じることがある（例えば、鉄芽球性貧血など）。
【００５６】
用語「障害」、「疾患」および「状態」は、包括的に使用され、正常な状態から逸脱した任意の状態を指す。
【００５７】
用語「貧血状態」および「貧血性障害」は、貧血に関連する任意の状態、疾患または障害を指す。このような障害としては、限定されないが、上に列挙した障害が挙げられる。さらに、貧血性障害としては、限定されないが、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、骨髄移植、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、Ｄｉａｍｏｎｄ  Ｂｌａｃｋｆａｎ貧血、Ｆａｎｃｏｎｉ貧血、Ｆｅｌｔｙ症候群、移植片対宿主拒絶反応、造血幹細胞移植、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間血色素尿、骨骨髄線維症（ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）、汎血球減少症、赤芽球癆、Ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎ−Ｈｅｎｏｃｈ紫斑病、鉄芽球性貧血、過剰な芽球を伴う不応性貧血、関節リウマチ、Ｓｈｗａｃｈｍａｎ症候群、鎌状赤血球の疾患、サラセミアメジャー、サラセミアマイナー、血小板減少性紫斑病などが挙げられる。
【００５８】
用語「エリスロポエチンに関連する状態」は、包括的に使用され、エリスロポエチンの正常値未満の調節、異常な調節または不適切な調節に関連する任意の状態を指す。エリスロポエチンに関連する状態としては、ＥＰＯ濃度が上昇すると治療効果が得られる任意の状態が挙げられる。このような状態に関連するエリスロポエチン濃度は、当業者によって受容され、利用される任意の測定によって決定することができる。エリスロポエチンに関連する状態としては、上述のような貧血状態が挙げられる。
【００５９】
さらに、エリスロポエチンに関連する状態としては、卒中、外傷、てんかんおよび神経変性疾患の症例を含む神経性障害および／または傷害が挙げられ、エリスロポエチンは神経保護効果を与えることがある。本発明で考慮される神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などが挙げられる。
【００６０】
用語「エリスロポエチン」は、任意の組み換えまたは天然に存在するエリスロポエチンまたは赤血球産生刺激タンパク質（ＥＳＰ）またはＥＳＡまたはＥＰＯを指し、例えば、ヒトエリスロポエチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＡ５２４００；Ｌｉｎら（１９８５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８２：７５８０−７５８４）、ＥＰＯＥＴＩＮヒト組み換えエリスロポエチン（Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ  ＣＡ）、ＡＲＡＮＥＳＰヒト組み換えエリスロポエチン（Ａｍｇｅｎ）、ＰＲＯＣＲＩＴヒト組み換えエリスロポエチン（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．，Ｒａｒｉｔａｎ  ＮＪ）、米国特許第６，９３０，０８６号（本明細書に参考として援用される）に記載されるようなグリコシル化エリスロポエチンなどが挙げられる。
【００６１】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、より特定的には１〜５個の炭素原子、さらに特定的には１〜３個の炭素原子を有する、飽和一価の直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を指す。この用語の例は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルの基などである。
【００６２】
用語「置換アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、より特定的には１〜５個の炭素原子を有し、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するアルキル基を指し、この置換基は、独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環チオ、置換ヘテロ環チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換されたシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロ環、−Ｓ（Ｏ）ｎ−置換ヘテロ環（式中、ｎは０〜２である）、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、および−ＯＳＯ２−ＮＲ４０Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０−アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０−置換アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−ヘテロ環、および−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換ヘテロ環（式中、各Ｒ４０は、独立して、水素またはアルキルから選択される）からなる群から選択される。この基の例は、ベンジル、ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルメチルなどのような基である。
【００６３】
用語「アルコキシ」は、基「アルキル−Ｏ−」を指し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが挙げられる。
【００６４】
用語「置換アルコキシ」は、基「置換アルキル−Ｏ−」を指す。
【００６５】
用語「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−を指し、但し、ヘテロ環または置換ヘテロ環の窒素原子は−Ｃ（Ｏ）−基に結合しておらず、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００６６】
用語「アミノアシル」および接頭語「カルバモイル」または「カルボキサミド」または「置換カルバモイル」または「置換カルボキサミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４２を指し、各Ｒ４２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択されるか；または各Ｒ４２は、窒素原子とともにヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００６７】
用語「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００６８】
用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１、好ましくは１〜２部位のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和を有する、ビニル不飽和一価ヒドロカルビル基を指す。このような基の例は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、ブタ−３−エニルなどである。
【００６９】
用語「置換アルケニル」は、１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指し、この置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される。この用語は、適切な場合、Ｅ（シス）異性体およびＺ（トランス）異性体の両方を含む。Ｅ成分およびＺ成分の混合物も含む。いかなるヒドロキシル置換基もビニル炭素原子の側鎖ではないことが理解される。
【００７０】
用語「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１、好ましくは１〜２部位のアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和を有する、アセチレン性不飽和一価ヒドロカルビル基を指す。この基の例は、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどである。
【００７１】
用語「置換アルキニル」は、１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指し、この置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される。いかなるヒドロキシル置換基もビニル炭素原子の側鎖ではないことが理解される。
【００７２】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００７３】
用語「置換アミノ」は、−ＮＲ４１Ｒ４１基を指し、各Ｒ４１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環、および−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群から選択され、但し、Ｒ４１基が両方とも水素であることはないか、またはＲ４１基は窒素原子とともにヘテロ環または置換ヘテロ環を形成することができる。この基の例は、フェニルアミノ、メチルフェニルアミノなどである。
【００７４】
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ４５（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ４５（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ヘテロ環および−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環を指し、Ｒ４５は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００７５】
用語「オキシカルボニルアミノ」は、基−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環を指し、Ｒ４６は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００７６】
用語「オキシチオカルボニルアミノ」は、基−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−ヘテロ環および−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換ヘテロ環を指し、Ｒ４６は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００７７】
用語「アミノカルボニルオキシ」または接頭語「カルバモイルオキシ」または「置換カルバモイルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７基を指し、各Ｒ４７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択されるか；または各Ｒ４７は、窒素原子とともにヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００７８】
用語「アミノカルボニルアミノ」は、−Ｒ４９Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ４９基を指し、Ｒ４９は、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００７９】
用語「アミノチオカルボニルアミノ」は、−Ｒ４９Ｃ（Ｓ）ＮＲ４９Ｒ４９基を指し、Ｒ４９は、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００８０】
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲ５２）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００８１】
用語「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子を有する一価の芳香族炭素環基を指し、縮合環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよく（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ジベンゾフラン−４−イルなど）、但し、結合点はアリール基にある。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００８２】
用語「置換アリール」は、１〜４個、特に１〜３個の置換基で置換された、本明細書に定義されるアリール基を指し、この置換基は、ヒドロキシル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロ環チオ、置換ヘテロ環チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ環、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、および−ＯＳＯ２−ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−アルキル、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換アルキル、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−アリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換アリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−ヘテロアリール、−ＮＲ５１（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換ヘテロアリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−ヘテロ環、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ５１は、それぞれ独立して水素またはアルキルから選択され、それぞれの用語は本明細書に定義されるとおりである。
【００８３】
用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指し、例としては、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。
【００８４】
用語「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基を指す。
【００８５】
用語「アリールオキシアリール」は、−アリール−Ｏ−アリール基を指す。
【００８６】
用語「置換アリールオキシアリール」は、上述の置換アリールについて定義されたアリール環のいずれかまたは両方が、１〜３個の置換基で置換されたアリールオキシアリール基を指す。
【００８７】
用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００８８】
用語「カルボキシルエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環を指す。
【００８９】
用語「シクロアルキル」は、単環または複数の環を有し、３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキル基を指し、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００９０】
用語「置換シクロアルキル」は、１〜５個の置換基を有するシクロアルキル基を指し、この置換基は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される。
【００９１】
用語「シクロアルケニル」は、単環または複数の環を有し、シクロ環に少なくとも１部位のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和を有する、５〜１０個の炭素原子を有する環状アルケニル（芳香族ではない）基を指し、例としては、シクロペンテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。
【００９２】
用語「置換シクロアルケニル」は、１〜５個の置換基を有するシクロアルケニル基を指し、この置換基は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される。いかなるヒドロキシル置換基もビニル炭素原子の側鎖ではないことが理解される。
【００９３】
用語「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【００９４】
用語「置換シクロアルコキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルキル基を指す。
【００９５】
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を指す。
【００９６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００９７】
用語「ヘテロアリール」は、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを環に有する芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニル、フリルまたはチエニル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有していてもよい。窒素環原子および／または硫黄環原子は、場合により、Ｎ−オキシドまたはスルホキシドおよびスルホン誘導体に酸化されていてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、チエニルおよびフリルが挙げられる。
【００９８】
用語「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基と同じ群から選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
【００９９】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を指す。
【０１００】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、単環または複数の縮合環を有し、１〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを環に有する飽和または不飽和の（芳香族ではない）基を指し、この縮合環系では、１つ以上の環は、アリールまたはヘテロアリールであってもよいが、但し、結合点はヘテロ環にある。窒素環原子および／または硫黄環原子は、場合により、Ｎ−オキシドまたはスルホキシドおよびスルホン誘導体に酸化されていてもよい。
【０１０１】
用語「置換ヘテロシクリル」または「置換ヘテロ環」は、置換シクロアルキルについて定義されたのと同じ１〜３個の置換基で置換されたへテロ環基を指す。
【０１０２】
ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【０１０３】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロ環基を指し、「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−置換ヘテロ環基を指す。
【０１０４】
「チオール」または「メルカプト」は、−ＳＨ基を指す。用語「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｈ基を指す。
【０１０５】
「アルキルスルファニル」、「アルキルチオ」および「チオエーテル」は、−Ｓ−アルキル基を指し、アルキルは上に定義されるとおりである。
【０１０６】
「チオキソ」は、原子（＝Ｓ）を指す。
【０１０７】
「置換アルキルチオ」および「置換アルキルスルファニル」は、−Ｓ−置換アルキル基を指し、アルキルは上に定義されるとおりである。
【０１０８】
「シクロアルキルチオ」または「シクロアルキルスルファニル」は、−Ｓ−シクロアルキル基を指し、シクロアルキルは上に定義されるとおりである。
【０１０９】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−置換シクロアルキル基を指し、置換シクロアルキルは上に定義されるとおりである。
【０１１０】
「アリールチオ」または「アリールスルファニル」は、−Ｓ−アリール基を指し、「置換アリールチオ」は、−Ｓ−置換アリール基を指し、アリールおよび置換アリールは上に定義されるとおりである。
【０１１１】
「ヘテロアリールチオ」または「ヘテロアリールスルファニル」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、「置換ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは上に定義されるとおりである。
【０１１２】
「ヘテロ環チオ」は、−Ｓ−ヘテロ環基を指し、「置換ヘテロ環チオ」は、−Ｓ−置換ヘテロ環基を指し、ヘテロ環および置換ヘテロ環は上に定義されるとおりである。
【０１１３】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（−Ｏ−）を指す。
【０１１４】
「スルホニル」は、二価の−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
【０１１５】
用語「アミノ酸」は、天然に存在する任意のアミノ酸、その合成アナログ（例えば、天然に存在するアミノ酸のＤ−立体異性体、例えばＤ−スレオニン）およびその誘導体を指す。α−アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子および「側鎖」と呼ばれる特徴的な基に結合した炭素原子を含む。天然に存在するアミノ酸の側鎖は、当該技術分野で周知であり、例えば、水素（例えば、グリシンの場合）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンの場合）、置換アルキル（例えば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニンおよびリジンの場合）、アリールアルキル（例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンの場合）、置換アリールアルキル（例えば、チロシンの場合）およびヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジンの場合）が挙げられる。非天然アミノ酸も当該技術分野で既知であり、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ編（１９８９）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ｅｖａｎｓら（１９９０）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：４０１１−４０３０；Ｐｕら（１９９１）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５６：１２８０−１２８３；Ｗｉｌｌｉａｍｓら（１９９１）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１３：９２７６−９２８６；およびこれらの全ての引用文献に記載されている。
【０１１６】
用語「医薬的に許容される塩」は、当該技術分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオンから誘導される、化合物の医薬的に許容される塩を指し、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、分子内に塩基性官能基が存在する場合、有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。
【０１１７】
用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、インビボで、化合物のグリシン置換基またはアラニン置換基のカルボン酸基に変換可能な化学基を含むか、および／またはアミドＮ−原子から分離可能な化学基を含むか、および／またはピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの４−Ｏ原子から分離可能な化学基を含むか、またはピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンまたはチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンの７−Ｏ原子から分離可能な化学基を含むか、および／またはピリジル環のＮ−原子から分離可能な化学基を含み、活性薬物、その医薬的に許容される塩または生体活性を有する代謝産物を与える、式Ｉの化合物を指す。適切な基は当該技術分野で周知であり、特定的には、グリシン置換基またはアラニン置換基のカルボン酸部分の場合、例えば、エステル、限定されないが、アルキルアルコール、置換アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリールおよびヘテロアリールなどから誘導されるもの；アミド、特に、式ＨＮＲ２０Ｒ２１（Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールなどである）のアミンから誘導されるアミド；ヒドロキシメチル、アルデヒドおよびその誘導体から選択されるプロドラッグが挙げられ、ピリジルＮ原子の場合、例えば、Ｎ−オキシドおよびＮ−アルキル誘導体から選択されるプロドラッグが挙げられる。
【０１１８】
用語「賦形剤」は、本明細書で使用される場合、医薬製品または他の錠剤を製造するのに使用される不活性物質を意味し、限定されないが、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮助剤／カプセル化助剤、クリームまたはローション、滑沢剤、非経口剤、甘味剤または香味剤、懸濁剤／ゲル化剤、または湿式顆粒化剤として使用される任意の物質が挙げられる。結合剤としては、例えば、カルボポール、ポビドン、キサンタンゴムなどが挙げられ、コーティング剤としては、例えば、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ゲランゴム、マルトデキストリンなどが挙げられ、圧縮助剤／カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ、蜂蜜ｄｃ、ラクトース（無水または一水和物；場合により、アスパルテーム、セルロースまたは微晶質セルロースと組み合わせる）、デンプンｄｃ、ショ糖などが挙げられ、崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランゴム、ナトリウムデンプングリコレートなどが挙げられ、クリームおよびローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギナンなどが挙げられ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレートなどが挙げられ、チュアブル型錠剤用材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物；場合により、アスパルテームまたはセルロースと組み合わせる）などが挙げられ、非経口剤としては、例えば、マンニトール、ポビドンなどが挙げられ、可塑剤としては、例えば、セバシン酸ジブチル、ポリビニルアセテートフタレートなどが挙げられ、懸濁剤／ゲル化剤としては、例えば、カラギナン、ナトリウムデンプングリコレート、キサンタンゴムなどが挙げられ、甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、ショ糖ｄｃなどが挙げられ、湿式顆粒化剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微晶質セルロースなどが挙げられる。
【０１１９】
先に定義された全ての置換された基、置換基にさらなる置換基を有する置換基を定義することによって得られるポリマー（例えば、置換アリール基で置換された置換アリール基を置換基として有する置換アリールなど）は、本発明に含むことは意図されていないことが理解される。このような場合、置換基の最大数は３個である。つまり、上述の定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールまでに限定されると解釈される。
【０１２０】
同様に、上述の定義は、実現不可能な置換パターン（例えば、５個のフッ素基で置換されたメチル、またはエテニル炭素原子またはアセチレン炭素原子に結合するヒドロキシル基）を含むことを意図していないと理解される。このような実現不可能な置換パターンは、当業者に周知である。
【０１２１】
４．化合物の調製
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、例えば、以下の一般的な方法および手順を用いて調製することができる。典型的プロセス条件または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に言及されていない限り、他のプロセス条件も使用可能であることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応体または溶媒によって変わり得るが、当業者は、通常の最適化手順によって最適な反応条件を決定することができる。
【０１２２】
さらに、当業者には明らかなことだが、常套の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐ必要がある。種々の官能基に適した保護基、および特定の官能基の適切な保護条件および脱保護条件は、当業者に周知である。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋおよびその引用文献には多くの保護基が記載されている。
【０１２３】
さらに、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有していてもよい。したがって、所望な場合、このような化合物は、純粋な立体異性体（すなわち、個々のエナンチオマー）またはジアステレオマーまたはある立体異性体を豊富に含む混合物として調製または単離することができる。このような立体異性体（および豊富に含む混合物）は、他に言及されていない限り、すべて本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または豊富に含む混合物）は、例えば、当該技術分野で周知の光学活性を有する出発物質または立体選択的な試薬を用いて調製してもよい。あるいは、このような化合物のラセミ体混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィ、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
【０１２４】
以下の反応のための出発物質は、一般的に既知の化合物であるか、または既知の手順またはその明らかな改変手順によって調製することができる。例えば、出発物質の多くは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ（米国カリフォルニア州トランス）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（米国ミズーリ州セントルイス）のような商業的な供給業者から入手可能である。他は、標準的な参考文献、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５およびその補足資料（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）に記載されている手順またはその明らかな改変手順によって調製してもよい。
【０１２５】
式Ｉの化合物の一般的な合成スキーム
スキーム１は、本発明の化合物の好ましい調製方法を示す。出発物質（化合物１０１）は、当該技術分野で既知であるか、または市販されているか、またはスキーム３〜６に示されるように調製する。Ｒは、このスキームで使用される場合、限定されないが、エチルであってもよい。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、この合成スキームで使用される場合、本明細書に定義されるとおりである。官能基（Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８）は、全ての反応順序の反応条件下で常套の化学変換を受けても受けなくてもよく、常套の条件下で他の官能基へと誘導することができる。
【０１２６】
【化１１】
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化合物１０１を、当量のＮＢＳを用いて常套的にブロモ化し、化合物１０２を得る。次いで、化合物１０２を、常套の条件下（限定されないが、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム）、保護したグリシンエステル（化合物１０３）とカップリングさせ、化合物１０４を得る。次に、分子内環化させ、保護基を除去し、酸化／芳香族化して化合物１０５を得て、次いで、常套の一連の反応条件下で反応を進める。例えば、化合物１０４をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理して環化させ、その後、ＴＦＡ（Ｐ＝Ｂｏｃ）または塩化チオニル（Ｐ＝ＤＭＢ）で保護基を除去し、酸化剤の存在下または不在下で芳香族化させ、化合物１０５を得る。
【０１２７】
常套の条件下（例えば、限定されないが、ナトリウムメトキシド）で、式Ｒ４ＮＨＣＲ２Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＨの化合物で化合物１０５をアミド化し、本発明の化合物（化合物１０８ａ、Ｒ５＝Ｈ）を得る。さらに、化合物１０５を、常套の条件下（例えば、限定されないが、ＮＢＳまたはＮＣＳ）でハロゲン化し、化合物１０６（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）を得ることができる。次いで、化合物１０６を上述のようにアミド化し、本発明のさらなる化合物（化合物１０８ｂ、Ｒ５＝Ｘ）を得ることができる。あるいは、化合物１０６を、有機ボロン酸または有機スズ試薬存在下、パラジウム触媒によってアルキル化またはアリール化し、化合物１０７を得て、これを上述のようにアミド化し、本発明のさらなる化合物（化合物１０８ｃ、Ｒ５は本明細書に記載されるとおりである）を得る。
【０１２８】
あるいは、本発明の化合物を、スキーム２に記載される方法によって調製してもよい。化合物１０９は、当該技術分野で既知であるか、または市販されているか、常套の条件下（例えば、限定されないが、過マンガン酸カリウムで処理した後、エステル化）で調製する。１当量の水酸化ナトリウムを用いて化合物１０９のエステルを１個だけ脱エステル化し、化合物１１０と１１１との混合物を得る。化合物１１０および１１１の遊離酸基を常套法でアミド化し、化合物１１２および１１３を得る。
【０１２９】
化合物１１２および１１３を適切な塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）存在下で縮合させ、化合物１１４および１１５を得る。化合物１１４および１１５のピリジニル環の窒素原子に対してα位のヒドロキシル基を、過剰のオキシハロゲン化リン（例えばＰＯＣｌ３）で処理することによって、ハロゲンで立体選択的に置換して、化合物１１６および１１７を得る。上述の常套のアミド化によって、本発明の化合物（化合物１０８ｂおよび１２０ｂ、Ｒ５は、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲンである）を得る。あるいは、パラジウム触媒を用いて水素で全体的または部分的に脱ハロゲン化し、その後、上述の常套のアミド化を行い、本発明のさらなる化合物（化合物１０８ａおよび１２０ａ、Ｒ５はＨである）を得る。さらに、化合物１１６および１１７を、有機ボロン酸または有機スズ試薬存在下、パラジウム触媒によってアルキル化またはアリール化し、化合物１１８および１１９を得て、これを上述のようにアミド化し、本発明のさらなる化合物（化合物１０８ｃおよび１２０ｃ、Ｒ４は要旨に記載されるとおりである）を得ることができる。
【０１３０】
【化１２】
2009532502.tif 000011
ピロロピリジン化合物群の中間体合成
スキーム３は、中間体１，５−二置換−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（化合物２０４）の一般的な調製プロトコルを示す。上記中間体は、スキーム１および２に記載されるような本発明の化合物を合成するのに有用である。
【０１３１】
【化１３】
2009532502.tif 000012
化合物２０１は、当該技術分野で既知であるか、または市販されている。化合物２０１をヨウ化ナトリウム存在下、常套の条件下でアセト酢酸エチルナトリウム塩とカップリングさせ、化合物２０３を得る。化合物２０３を一級アミン（Ｒ８−ＮＨ２）と縮合させ、中間体化合物２０４を得る。
【０１３２】
スキーム４は、中間体１，４−二置換−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（化合物２０７）の別の一般的な調製プロトコルを示す。上記中間体は、スキーム１および２に記載されるような本発明の化合物を合成するのに有用である。
【０１３３】
【化１４】
2009532502.tif 000013
化合物２０５は、当該技術分野で既知であるか、または市販されている。化合物２０５を常套の条件下でアセト酢酸エチルナトリウム塩とカップリングさせ、化合物２０６を得る。化合物２０６を一級アミン（Ｒ８ＮＨ２）と縮合させ、中間体化合物２０７を得る。
【０１３４】
チアゾロピリジン化合物群の中間体合成
スキーム５は、スキーム１および２に記載されるような本発明の化合物を合成するための中間体、２−置換−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物２０９）の一般的な調製プロトコルを示す。
【０１３５】
【化１５】
2009532502.tif 000014
化合物２０８は、当該技術分野で既知であるか、または市販されている。化合物２０８をエチル２−クロロアセトアセテートと縮合させ、化合物２０９を得る。
【０１３６】
スキーム６は、スキーム１および２に記載されるような本発明の化合物を合成するための中間体、２−置換−５−メチル−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物２１２）の一般的な調製プロトコルを示す。
【０１３７】
【化１６】
2009532502.tif 000015
２−ケト酪酸（化合物２１０ａ）をエステル化し、化合物２１０ｂを得て、これを、常套の条件下（例えば、限定されないが、臭化銅（ＩＩ））で臭素化し、化合物２１１を得る。化合物２１１と化合物２０８とを縮合させ（いずれの化合物も当該技術分野で既知であるか、または市販されている）、中間体化合物２１２を得る。
【０１３８】
β−カルボリン化合物群のための置換−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
スキーム７は、スキーム１および２に記載されるような本発明の化合物を合成するための中間体、置換−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル（化合物２１５）の一般的な調製プロトコルを示す。この合成は、Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ７およびＲ６ならびにこれらが結合している炭素原子でアリール基または置換アリール基を形成する本発明の実施形態に有用である。以下の例には置換されていないフェニルのみが記載されているが、フェニル基の置換も考慮されている。
【０１３９】
【化１７】
2009532502.tif 000016
化合物２１３は、当該技術分野で既知であるか、または市販されている。置換された２−ヨード−フェニルアミン（化合物２１３）をヨウ化銅（Ｉ）存在下、常套の条件下でアセト酢酸エチルナトリウム塩とカップリングさせ、化合物２１４を得て、これを常套の条件下（例えば、限定されないが、トルエン中、ヨウ化銅（Ｉ）、ＴＭＥＤＡおよびリン酸カリウム）でＲ８Ｉ（Ｒ８＝アリール）と反応させて、中間体化合物２１５を得る。化合物２１４を、塩基（例えば、限定されないが、水素化ナトリウム（ＮａＨ）または炭酸カリウム）存在下、Ｒ８Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；Ｒ８＝アルキル）と反応させ、中間体２１５（Ｒ８＝アルキル）を得ることもできる。
【０１４０】
本発明の化合物を生じる他の修飾も、十分に当該技術分野の技術常識の範囲内である。例えば、５，６−員の二環の窒素に対してβ位のヒドロキシル基の修飾を常套の手段によって行い、対応するエーテル、チオール、チオエーテル、アミノおよびアミノアシルを得てもよい。
【０１４１】
５．試験および投与
ａ．生体試験
本発明の化合物の生体活性を、任意の常套の既知の方法によって評価してもよい。適切なアッセイ法は、当該技術分野で周知である。以下に示すアッセイは、単なる例示の目的で示されるものであり、限定することを意図したものではない。本発明の化合物は、以下のアッセイの少なくとも１つで活性である。
【０１４２】
ｉ．細胞を用いたＨＩＦα安定化アッセイ
種々の組織から得たヒト細胞を３５ｍｍ培養皿に別個に接種し、標準培養培地（例えば、ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ）、１０％  ＦＢＳ（胎児ウシ血清））中、２０％Ｏ２、５％ＣＯ２下、３７℃で成長させる。細胞の層が密集してきたら、培地をＯＰＴＩ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カリフォルニア州カールズバッド））と交換し、細胞の層を２０％Ｏ２、５％ＣＯ２下、３７℃で約２４時間インキュベートする。これに化合物または０．０１３％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を加え、続けて一晩インキュベートする。
【０１４３】
インキュベート後、培地を取り出し、遠心分離し、分析用に保存する（以下のＶＥＧＦおよびＥＰＯのアッセイを参照）。細胞を冷リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％  ＩＧＥＰＡＬ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（モントリオール州セントルイス））およびプロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の１ｍＬに、氷上で１５分間溶解させる。細胞溶解物を、４℃、３，０００×ｇで５分間遠心分離し、細胞質画分（上清）を集める。核（ペレット）を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、４００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオスレイトールおよびプロテアーゼ混合物（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の１００μＬに再び懸濁させ、溶解させ、４℃、１３，０００×ｇで５分間遠心分離し、核タンパク質画分（上清）を集める。
【０１４４】
ＨＩＦ−１αについて、ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ免疫アッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（ミネソタ州ミネアポリス））を用い、製造業者の指示に従って核画分を分析する。
【０１４５】
ｉｉ．細胞を用いたＶＥＧＦおよびＥＰＯのＥＬＩＳＡアッセイ
上述のように細胞培養物から採取した馴化培地を、適切なＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ免疫アッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用い、製造業者の指示に従って血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および／またはエリスロポエチン（ＥＰＯ）の発現について分析する。
【０１４６】
ｉｉｉ．ＨＩＦ−ＰＨアッセイ
ケトグルタル酸α−［１−１４Ｃ］−ナトリウム塩、α−ケトグルタル酸ナトリウム塩およびＨＰＬＣで精製したペプチドは、商業的な供給源（例えば、それぞれＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（マサチューセッツ州ウェルズリー）、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＳｙｎＰｅｐ  Ｃｏｒｐ．（カリフォルニア州ダブリン））から得てもよい。このアッセイに使用するペプチドは、上述のようなＨＩＦαフラグメントであるか、または国際公開特許第ＷＯ２００５／１１８８３６号（本明細書中に参考として援用される）に開示されるものであってもよい。ＨＩＦ−ＰＨ（例えば、ＨＩＦ−ＰＨ２（ＥＧＬＮ１））は、例えば、昆虫Ｈｉ５細胞中で発現させ、これをＳＰイオン交換クロマトグラフィカラムで部分的に精製することができる。ＫｉｖｉｒｉｋｋｏおよびＭｙｌｌｙｌａ（１９８２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ８２：２４５−３０４）に記載されるアッセイを用いて１４ＣＯ２を捕捉することによって、酵素活性を決定する。アッセイ反応は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００μＭ  α−ケトグルタル酸ナトリウム塩、０．３０μＣｉ／ｍｌ  ケトグルタル酸α−［１−１４Ｃ］−ナトリウム塩、４０μＭ  ＦｅＳＯ４、１ｍＭ  アスコルベート、１５４１．８単位／ｍＬ  カタラーゼを含有し、５０μＭのペプチド基質および種々の濃度の本発明の化合物は、含有するものと含有しないものとがある。ＨＩＦ−ＰＨ酵素を加えることによって反応を開始させる。
【０１４７】
ペプチド依存性の代謝回転率は、ペプチド基質存在下での代謝回転率から、ペプチド不在下での代謝回転率を減じることによって算出する。阻害率およびＩＣ５０は、所与の阻害濃度でのペプチド依存性の代謝回転率を用いて算出する。各阻害剤のＣ５０の算出は、ＧｒａＦｉｔソフトウェア（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ．，英国サリー）を用いて行う。
【０１４８】
本発明の全ての化合物は、これらのアッセイの少なくとも１つで活性であった。
【０１４９】
６．医薬処方物および投与経路
本発明の組成物は、当該技術分野で周知なように、直接、または適切な担体もしくは賦形剤とあわせた医薬組成物で送達することができる。本治療方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする被験体（例えば、例えば、慢性腎不全、糖尿病、癌、ＡＩＤＳ、放射線治療、化学療法、腎臓透析または手術によって貧血であるか、または貧血のリスクがある被験体）に投与することを含むことができる。好ましい実施形態では、被験体は哺乳動物被験体であり、最も好ましい実施形態では、被験体はヒト被験体である。
【０１５０】
このような薬剤の有効量は、最も有効かつ簡便な投与経路、および最も適切な処方物になることができるように、通常の実験から容易に決定することができる。種々の処方物および薬物送達系は、当該技術分野で利用可能である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．編（１９９５）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（前出）を参照。
【０１５１】
適切な投与経路としては、例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、経鼻投与、肺投与、眼球投与、腸投与および非経口投与を挙げることができる。主な非経口投与経路としては、静脈内投与、筋肉内投与および皮下投与が挙げられる。第２の投与経路としては、腹腔内投与、動脈内投与、関節内投与、心臓内投与、嚢内投与、皮内投与、病巣内投与、眼球内投与、胸膜内投与、くも膜下投与、子宮内投与および脳室内投与が挙げられる。薬物の物理的性質、化学的性質および生物学的性質だけではなく、治療される徴候によって、使用される処方物の種類および投与経路を決め、局所送達または全身送達のいずれが好ましいかも決まる。
【０１５２】
本発明の化合物の医薬投薬形態は、即時放出系、制御放出系、徐放性放出系または標的への薬物送達系で提供されてもよい。一般的に使用される投薬形態としては、例えば、溶液および懸濁物、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、ゲルおよびパッチ、リポソーム、錠剤、糖衣錠、軟質または硬質のカプセル殻、坐剤、オブレ（ｏｖｕｌｅ）、インプラント、アモルファス粉末または結晶性粉末、エアロゾルおよび凍結乾燥処方物が挙げられる。使用される投与経路に依存して、薬物を適用または投与するのに、特別なデバイス（例えば、シリンジおよび針、吸入器、ポンプ、注射ペン、アプリケータまたは特別なフラスコ）が必要な場合がある。医薬投薬形態は、薬物、賦形剤および容器／密閉系で構成されることが多い。１つまたは複数の賦形剤（不活性成分とも呼ばれる）を本発明の化合物に加え、化合物の製造、安定性、投与および安全性を改良または促進することができ、所望の薬物放出プロフィールを得る手段を提供することができる。それゆえに、薬物に加えられる賦形剤の種類は、例えば、薬物の物理的性質および化学的性質、投与経路および製造手順のような種々の因子に依存することがある。医薬的に許容される賦形剤は、当該技術分野で入手可能であり、種々の薬局方に列挙されているものが挙げられる（例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）、日本薬局方（ＪＰ）、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）および英国薬局方（ＢＰ）；米国食品医薬品局（ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）の医薬品評価センター（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（ＣＥＤＲ）の刊行物、例えば、Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ（１９９６）；ＡｓｈおよびＡｓｈ編（２００２）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，Ｓｙｎａｐｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．（ニューヨーク州エンディコット）などを参照）。
【０１５３】
本発明の化合物の医薬投薬形態は、当該技術分野で周知のいずれかの方法によって、例えば、常套の混合、溶解、融解、顆粒化、糖衣錠製造、錠剤化、懸濁、押出成形、スプレー乾燥、粉末化、乳化、（ナノ／マイクロ）カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造してもよい。上述のように、本発明の組成物は、活性分子を医薬用途の調製物に加工しやすくするような、１つ以上の生理学的に許容される不活性成分を含むことができる。
【０１５４】
適切な処方物は、望ましい投与経路に依存する。静脈注射の場合、例えば、必要な場合には、処方物のｐＨを調整するための生理学的に適合性の緩衝剤（例えば、リン酸塩、ヒスチジンまたはクエン酸塩）と、等張化剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）とを用い、組成物が水溶液になるように処方してもよい。経粘膜的投与または経鼻投与の場合、半固体または液体の処方物またはパッチが好ましいことがあり、可能な場合、透過促進剤を含有することもある。このような透過剤は、一般的には当該技術分野で既知である。経口投与の場合、化合物を液体または固体の投薬形態で、即時性または制御／徐放性処方物になるように処方することができる。被験体に経口摂取させるための投薬形態としては、錠剤、丸薬、糖衣錠、軟質または硬質のカプセル殻、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物およびエマルジョンが挙げられる。化合物を、直腸用組成物（例えば、常套の坐剤基剤（例えばココアバターまたは他のグリセリド）を含有する坐剤または停留浣腸剤）になるように処方してもよい。
【０１５５】
固体経口投薬形態は、賦形剤を用いて得ることができ、賦形剤としては、充填剤、崩壊剤、結合剤（乾燥したものおよび湿ったもの）、溶解遅延剤、滑沢剤、流動促進剤、付着防止剤、カチオン交換樹脂、湿潤剤、酸化防止剤、防腐剤、着色剤および香味剤が挙げられる。これらの賦形剤は、合成したものであっても天然由来のものであってもよい。このような賦形剤の例としては、セルロース誘導体、クエン酸、リン酸二カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、マグネシウム／ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリケート、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸またはその塩、糖類（すなわち、デキストロース、ショ糖、ラクトースなど）、タルク、トラガカント糊、植物油（水素化されたもの）およびワックスが挙げられる。エタノールおよび水を顆粒化助剤として使用してもよい。特定の場合には、例えば、味マスキング用フィルム、耐胃酸フィルムまたは徐放性フィルムを用いて錠剤をコーティングすることも望ましい。天然ポリマーおよび合成ポリマーを着色剤、糖類および有機溶媒または水とともに使用し、錠剤をコーティングして糖衣錠を得ることも多い。錠剤よりもカプセルが好ましい場合、薬物粉末、その懸濁物または溶液を適合性の硬質または軟質のカプセル殻に入れることができる。
【０１５６】
一実施形態では、本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチ、半固体または液体処方物（例えばゲル）、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、溶液、（ナノ／マイクロ）懸濁物または泡状物で局所的に投与することができる。薬物の皮膚およびその下の組織への浸透は、例えば、透過促進剤を用いるか、親油性、親水性および両親媒性の賦形剤（水、有機溶媒、ワックス、油、合成ポリマーおよび天然ポリマー、界面活性剤、乳化剤を含む）を適切に選択し、組み合わせたものを用いるか、ｐＨを調整するか、錯化剤を使用することによって制御することができる。他の技術（例えば、イオン導入）を使用し、本発明の化合物の皮膚透過性を制御してもよい。例えば、全身への暴露を最小限にすることが望ましい局所送達の場合には、経皮投与または局所投与が好ましい。
【０１５７】
吸入による投与または鼻への投与の場合、本発明に従って使用する化合物は、溶液、懸濁物、エマルジョンまたは半固体エアロゾルの形態で、加圧パックまたは噴霧剤から、通常は噴射剤（例えば、メタンおよびエタンから誘導されるハロゲン化炭化水素、二酸化炭素または任意の適切な気体）を用いて簡便に送達される。局所用エアロゾルの場合、ブタン、イソブタンおよびペンタンのような炭化水素が有用である。加圧エアロゾルの場合、適切な投薬単位は、一定量を送達する弁を提供することによって決定してもよい。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で用いるために、カプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン）になるように処方してもよい。これらの処方物は、典型的には、化合物と、適切な粉末基剤（例えばラクトースまたはデンプン）との粉末混合物を含有する。
【０１５８】
注射による非経口投与用に処方された組成物は、通常は滅菌されており、例えば、アンプル、シリンジ、注射ペン内に単位投薬形態で存在するか、または複数回投薬用容器に存在し、後者の場合には、通常は、防腐剤を含有している。この組成物は、油性または水性のビヒクルの懸濁物、溶液またはエマルジョンの形態にされてもよく、処方化剤（例えば、緩衝剤、等張化剤、粘度向上剤、界面活性剤、懸濁剤および分散剤、酸化防止剤、生体適合性ポリマー、キレート化剤および防腐剤）を含有してもよい。注射部位に依存して、ビヒクルは、水、合成油または植物油および／または有機共溶媒を含有してもよい。特定の場合には、例えば凍結乾燥製品または濃縮物の場合には、非経口処方物を投与前に再構築するか、または希釈する。本発明の化合物の放出を制御または遅延させるデポー剤処方物は、ナノ／マイクロ粒子またはナノ／マイクロ結晶または微粉化していない結晶の注射用懸濁物を含んでもよい。当該技術分野で周知の他のものに加え、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）のようなポリマーまたはそのコポリマーは、マトリックスの放出を制御／遅延させるのに役立つことがある。他のデポー送達系は、切開が必要なインプラントおよびポンプの形態で存在してもよい。
【０１５９】
本発明の分子を静脈注射するのに適した担体は、当該技術分野で周知であり、例えば、塩基（例えば水酸化ナトリウム）を含有し、イオン化化合物を生成し、等張化剤としてショ糖または塩化ナトリウムを含有する水性溶液（例えば、リン酸塩またはヒスチジンを含有する緩衝剤）が挙げられる。共溶媒（例えばポリエチレングリコール）を加えてもよい。これらの水性物質は、本発明の化合物を溶解させ、全身投与の際の毒性を低くするのに有効である。溶液系の成分の性質は、溶解性および毒性に悪影響を与えない限りは、さまざまであってもよい。さらに、成分の同一性もさまざまであってよい。例えば、ポリエチレングリコールまたは他の共溶媒と同程度に低毒性の界面活性剤（例えば、ポリソルベートまたはポロキサマー）を使用してもよく、ポリビニルピロリドンのような生体適合性ポリマーを加えてもよく、デキストロースを他の糖類およびポリオールに換えてもよい。
【０１６０】
治療的に有効な投薬量は、当該技術分野で周知の種々の技術を用いて、最初に概算することができる。動物実験で使用する初期投薬量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づいていてもよい。ヒト被験体に適した投薬範囲は、例えば、動物実験および細胞培養アッセイから得たデータを用いて決定することができる。
【０１６１】
薬剤（例えば、本発明の化合物）の有効量または治療的に有効な量または投薬量は、被験体の症状を軽減するか、または生命を永らえさせる薬剤または化合物の量を指す。このような分子の毒性および治療効力は、細胞培養物または実験動物の標準的な薬学的手順によって、例えば、ＬＤ５０（集合の５０％が死亡する投薬量）およびＥＤ５０（集合の５０％に対して治療的に有効な投薬量）を決定することによって決定することができる。毒性を有する投薬量と治療効果を有する投薬量との比は治療指数（ＬＤ５０／ＥＤ５０比で表すことができる）である。高い治療指数を示す薬剤が好ましい。
【０１６２】
有効量または治療的に有効な量は、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する化合物または医薬組成物の量であり、研究者、獣医、医師または他の臨床医が調査するものである。投薬量は、好ましくは、毒性がほとんどないか、または全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用される投薬形態および／または利用する投与経路に依存し、この範囲内で変えてもよい。実際の処方物、投与経路、投薬量および投薬間隔は、被験体の状態の特質という観点から、当該技術に既知の方法に従って選択する必要がある。
【０１６３】
投薬量および投薬間隔は、活性部分が所望の効果を達成するのに十分な血清濃度（すなわち、最少有効濃度（ＭＥＣ））で提供されるように、個々に調節してもよい。ＭＥＣは、化合物によって変わるが、例えば、インビトロデータおよび動物実験から概算することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個々の特徴および投与経路に依存する。局所投与および選択的な摂取の場合には、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度とは関係がない場合がある。
【０１６４】
薬剤または組成物の投与量は、限定されないが、治療される被験体の性別、年齢および体重、疾患の重篤度、投与様式および処方する医師の判断のような種々の因子に依存することがある。
【０１６５】
本組成物は、所望な場合、活性成分を含有する１つ以上の単位投薬形態を含有するパックまたはディスペンサデバイス中に存在してもよい。このようなパックまたはデバイスは、例えば、金属またはプラスチックの箔（例えばブリスターパック）またはガラスおよびゴム製ストッパ（バイアルの場合）を含んでいてもよい。パックまたはディスペンサには、投与方法の指示が添付されていてもよい。適合性の医薬担体で処方された本発明の化合物を含む組成物を調製し、適切な容器に入れ、所定の状態を治療するためのラベルを添付することができる。
【０１６６】
本発明の上述の実施形態および他の実施形態は、本明細書の開示内容から、当業者には容易に思いつくものであり、特定的に予期されるものである。
【実施例】
【０１６７】
本発明は、以下の実施例を参照してさらによく理解され、以下の実施例は、単に本発明の例示を意図したものである。本発明は、例示された実施形態の範囲に限定されるものではなく、これらの実施形態は、単に本発明の１つの態様を説明することを意図したものである。機能的に等価な方法は、本発明の範囲内にある。本明細書に記載されるものだけではなく、本発明の種々の改変は、上の記載および添付の図面から当業者には明らかである。このような改変は、添付の特許請求の範囲内にある。
【０１６８】
他に言及されない限り、温度はすべて摂氏温度である。さらに、これらの実施例および他の本文中で、省略語は以下の意味を有する。
【０１６９】
Ａｔｍ＝大気
ａｑ．＝水溶液
１−ＢｕＯＨ＝１−ブタノール
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｒ  ｓ＝幅広い一重線
ＢｚＯＯＢｚ＝過酸化ベンゾイル
Ｃａ．＝約
Ｃｏｎｃ．＝濃度
ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重の二重線
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＢ＝２，４−ジメトキシ−ベンジル
ＤＭＢ＝２，４−ジメトキシベンジル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳＩＭＳ＝エレクトロスプレイイオン化質量分析
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
Ｇｌｙ＝グリシン
ＧｌｙＯＥｔ＝グリシンエチルエステル
ｈ＝時間
Ｈｚ＝ヘルツ
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｌ＝リットル
μＬ＝マイクロリットル
Ｍ＝モル濃度
ｍ＝多重線
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィ
ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎ＝ノルマル
ＮａＯＢｕ＝ナトリウムブトキシド
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２＝ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ＰＳＩ＝ポンド／平方インチ
ｑ＝四重線
Ｒｆ＝保持因子
Ｓ＝一重線
ｔ＝三重線
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
ＴＭＥＤＡ＝テトラメチルエチレンジアミン
Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル
ＴＳＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
Ｚｎ（ＣＮ）２＝シアン化亜鉛
実施例１
［（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３８８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（６１９ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（５４μＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１２８ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２．５ｍＬ）溶液に１３０℃でマイクロ波を２時間照射し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムで精製し、表題化合物を得た（３０２ｍｇ）；表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.5-7.2 (m, 5H), 6.51 (s, 2H), 4.28 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.44 (s, 3H),1.36 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０１７０】
（ｂ）５−ブロモ−２−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２１６ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３４３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を４０分間還流させ、氷で冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、粗表題生成物（４０７ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の反応で直接使用した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.6-7.3 (m, 5H), 6.51 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.33 (q, 2H, J = 7.4 Hz),1.38 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０１７１】
（ｃ）５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステル（１８２ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に０℃で溶解した。次いで、水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得て、これをカラムで精製して表題化合物を得た（３９２ｍｇ）；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１７２】
（ｄ）２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３９０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、アセトン−ドライアイス氷浴で冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を加え、添加後、反応物を−７８℃で１０分間攪拌した。冷浴を除去し、反応物を室温（ＲＴ）でさらに３０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗中間体２−ブロモ−４−オキソ−１−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−エチルエステルを含有する油状物を得て、これを室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミンで塩基性にし、この溶液に空気を５時間バブリングした。次いで、溶媒を除去し、残渣をカラムで精製して表題化合物を得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 11.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65-7.28 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 4.52 (q,2H, J = 7.4 Hz), 1.48 (t, 3H, J = 7.4Hz)。
【０１７３】
（ｅ）［（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、グリシン（３７４ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）メタノール溶液（７．５ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）の混合物を一晩還流させた。次いで、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を凍結乾燥して、所望の表題化合物の粉末（９０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
実施例２
［（４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（３４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１１９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中の混合物を一晩還流させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムで精製して表題生成物（２２ｍｇ）を透明油状物として得た；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
（ｂ）［（４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
実施例３
［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（９７０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（２．３３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（ＢｚＯＯＢｚ）（１０３ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）中の混合物を２時間還流させ、溶媒を除去し、残渣をテトラクロロメタンに溶解し、冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮して粗表題生成物を得た（２．１３ｇ）；1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.6-7.3 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.39 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.42 (t, 3H, J= 7.4 Hz)。
【０１７７】
（ｂ）４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１７８】
（ｃ）２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
（ｄ）［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ，ネガティブ）：４６６（Ｍ−Ｈ−）。
【０１８０】
実施例４
｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステル
２−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（４．８３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチルナトリウム塩（４．２６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４２０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中の混合物を１時間還流させ、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液とに分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物の褐色液体を得た（７．３３４ｇ）；1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 8.1-7.9 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 2H), 4.22 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 4.2-4.0 (m,1H), 3.8-3.4 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J = 6.8 Hz)。
【０１８１】
（ｂ）５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステル（６．９７９ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ）、アニリン（２．９ｍＬ、３１．４５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）一水和物（２４９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中の混合物を一晩還流させつつ、生成した水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留ヘッドで分離した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物（６．７６８ｇ）を得た；表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
（ｃ）４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（６．４２５ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７．３６ｇ、４１．３３ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＯＢｚ（２４１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）中の混合物を１．５時間還流させ、反応物を氷水で冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、所望の表題生成物の固体を得た（１０．１５ｇ）；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
（ｄ）４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１８４】
（ｅ）３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
（ｆ）｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
実施例５
［（１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（６．０５ｇ、３９．２４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（５．１４ｍＬ、４３．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を氷水浴で冷却し、ＮａＨの固体（１．８９ｇ、４７．０９ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して所望の表題生成物を得た（５．５３７ｇ）；1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.30 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 6.57 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.53 (d, 1H, J =3.0 Hz), 5.03 (s, 2H), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J =7.0 Hz)。
【０１８７】
（ｂ）１−ベンジル−４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１（ａ））と類似の方法で調製した；表題生成物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.30 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J= 6.8 Hz), 1.40 (t, 3H, J = 6.8 Hz)。
【０１８８】
（ｃ）１−ベンジル−４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１８９】
（ｄ）１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
（ｅ）［（１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
実施例６
｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（５１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１６ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１．４３ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中の混合物を一晩還流させ、濾過し、濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して純粋な表題生成物を得た（４７６ｍｇ）；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９２】
（ｂ）［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９３】
実施例７
［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
（ｂ）［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
実施例８
｛［３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステルおよび４−フルオロアニリンから、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
（ｂ）４−ブロモ−２−ブロモメチル−１，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
（ｃ）４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−ブロモメチル−１，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１９８】
（ｄ）３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９９】
（ｅ）｛［３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
実施例９
｛［１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
（ｂ）｛［１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
実施例１０
｛［３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（２８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＯＢｚ（２．５ｍｇ）のテトラクロロメタン（６ｍＬ）中の混合物を一晩還流させ、溶媒を除去し、残渣をカラムで精製して所望の表題化合物（６５ｍｇ）を得た；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
（ｂ）｛［３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
実施例１１
｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステルおよび４−メトキシアニリンから、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
（ｂ）４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
（ｃ）４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２０７】
（ｄ）３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
（ｅ）｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
実施例１２
｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
（ｂ）｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
実施例１３
｛［２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−アセチル−４−ニトロ−３−フェニル−酪酸エチルエステル
（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（２．１３５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍＬ）溶液に、０℃でアセト酢酸エチルナトリウム塩（２．２９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を３０秒間で少量ずつ加え、添加後、混合物をこの温度で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油ポンプで乾燥するまで濃縮し、褐色油状物を得た（４．２６６ｇ）；1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.4-7.2 (m, 5H), 4.73 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.2-3.9 (m, 4H), 2.30 (s,3H), 1.01 (m, 3H)。
【０２１２】
（ｂ）１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−アセチル−４−ニトロ−３−フェニル−酪酸エチルエステル（４．２６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（１．７５ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ一水和物（１３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中の混合物を一晩還流させつつ、生成した水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留ヘッドで分離し、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の表題化合物（２．４２２ｇ）を得た；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
（ｃ）５−ブロモ−２−ブロモメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２．４２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．７６ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＯＢｚ（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（３０ｍＬ）中の混合物を１時間還流させ、混合物を氷水浴で冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、表題生成物の褐色油状物を得た；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
（ｄ）５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−ブロモメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２１５】
（ｅ）２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 11.66 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.6-7.2 (m, 9H), 4.50 (q, 2H, J = 6.8 Hz),1.46 (q, 3H, J = 6.8 Hz)。
【０２１６】
（ｆ）｛［２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１７】
実施例１４
｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（５１４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１．４２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の混合物を２日間還流させ、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残った残渣をカラムで精製し、所望の表題生成物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
（ｂ）｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
実施例１５
｛［７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 11.82 (s, 1H), 7.7-7.1 (m, 10H), 4.51 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 1.46 (t, 3H,J = 6.8 Hz)。
【０２２０】
（ｂ）｛［７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
実施例１６
｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（１０４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を１３５℃で２時間攪拌し、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムで精製して所望の表題生成物を得た（３０ｍｇ）；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
（ｂ）｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
実施例１７
｛［３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−アセチル−５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル
１−クロロ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンから、２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.02 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 18.4Hz), 3.00 (dd, J = 6.0 Hz, J = 18.4 Hz), 2.37 (s, 3H), 1.8 (t, 3H, J = 7.2 Hz),1.17 (s, 9H)。
【０２２４】
（ｂ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−アセチル−５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルおよび４−フルオロアニリンから、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
（ｃ）４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.4-7.0 (m, 4H), 4.40-4.30 (m, 4H), 1.41 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.24 (s,9H)。
【０２２６】
（ｄ）４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２２７】
（ｅ）３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
（ｆ）｛［３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
実施例１８
｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
（ｂ）｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
実施例１９
［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（４９２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３００μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を攪拌し、これに塩化ピバロイル（１６０μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の表題化合物の泡状の褐色固体を得た（４９５ｍｇ、８５％）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
（ｂ）１−ベンジル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（２５５μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２時間加熱し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の表題化合物の泡状の褐色固体を得た（７４ｍｇ、７９％）。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 8.49 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 3H), 7.0-6.9 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.39 (q,2H, J = 7.0 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (t, 3H, J = 7.0Hz)。
【０２３３】
（ｃ）［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−ベンジル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（７０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（１．０２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩攪拌し、反応物を室温まで冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝６まで酸性にした。次いで、溶媒を除去し、残渣を乾燥するまで油ポンプで濃縮した。残った残渣を、グリシン（２５７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（５．１３ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）とともに一晩還流させ、溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、ＭＴＢＥで１回抽出し、水層をＨＣｌ（２Ｍ）水溶液でｐＨ＝１〜２まで酸性にし、析出した固体を濾過によって集め、水で簡単に洗浄し、凍結乾燥し、所望の表題化合物の粉末を得た（５３ｍｇ、８８％）；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
実施例２０
［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（７．１ｇ、４６．０５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５．７３ｍＬ、９２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（ＮａＨ）（２．３９ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を一度に加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を希ＨＣｌ水溶液、水および飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、ＥｔＯＡｃ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の表題化合物の無色油状物を得た（３．２５ｇ）；1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 6.5-6.4 (m, 2H), 4.24 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H),1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
【０２３５】
（ｂ）４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した；表題生成物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 4.93 (s, 2H), 4.34 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.69 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J =7.1 Hz)。
【０２３６】
（ｃ）４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２３７】
（ｄ）２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
（ｅ）［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
実施例２１
［（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２，３−ジブロモ−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１−メチル４Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、１−ベンジル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題生成物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 8.62 (s, 1H), 4.42 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 1.49 (s, 9H),1.42 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
【０２４０】
（ｂ）４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、１−ベンジル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題生成物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm)= 8.53 (s, 3H), 4.42 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s,3H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
【０２４１】
（ｃ）［（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１９（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
実施例２２
｛［２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）３，３−ジメチル−１−ニトロ−ブタン−２−オール
ニトロメタン（５．８７ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−プロピオンアルデヒド（５．４ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８９ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間攪拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物の透明油状物を得た（７．３５ｇ）；表題生成物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 4.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 12.6 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 10.0 Hz, 12.6Hz), 4.01 (m, 1H), 2.42 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 0.98 (s, 9H)。
【０２４３】
（ｂ）３，３−ジメチル−ｔ−ニトロ−ブタ−１−エン
３，３−ジメチル−１−ニトロ−ブタン−２−オール（７．３５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中の冷混合物に、−７８℃でＭｓＣｌ（４．６４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃〜室温で２時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ水溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物の油状物を得た（６．２ｇ）；表題生成物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.25 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 1.16 (s, 9H)。
【０２４４】
（ｃ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３，３−ジメチル−１−ニトロ−ブタ−１−エン（６．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチルナトリウム塩（５．７６ｇ、３６ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）中の混合物を０℃で３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、エーテル層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して混合物を得て、これをさらに精製したり、特性決定したりすることなく次の反応に使用した。上述の混合物を、トルエン（１００ｍＬ）中の４−フルオロアニリン（４．０９ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ一水和物（３４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とともに一晩還流させ、生成した水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留装置で集め、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、表題生成物のわずかに褐色の油状物を得た（１．９０４ｇ）；表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
（ｃ）５−ブロモ−２−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．９０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．２９ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＯＢｚ（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（４０ｍＬ）中の混合物を１時間還流させ、混合物を氷水浴で冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、表題生成物の褐色油状物を得た；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
（ｄ）５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２４７】
（ｅ）２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−エチルエステル
５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、約６．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（９．４２ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、室温で３０分間攪拌した。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物の油状物（３．２４ｇ、粗製）を得て、さらなる精製は行わなかった。表題生成物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 4.4-7.0 (m, 4H), 4.5-4.1 (m, 5H), 1.6-1.2 (m, 21H)。
【０２４８】
（ｆ）２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−エチルエステル（３．２４ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（０．８８ｍＬ、１２．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の混合物を室温で７２時間攪拌し、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、表題生成物の２つの純粋な画分を得た。２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２６９ｍｇ）、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２３８ｍｇ）、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
（ｇ）｛［２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
実施例２３
｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
実施例２４
［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（９９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスズ（１．７１ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の混合物を１３０℃で１時間加熱し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の表題化合物の白色固体を得た（７１６ｍｇ、８５％）。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ (ppm) = 8.49 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 3H), 7.0-6.9 (m, 2H), 6.1-5.7 (m, 2H), 5.38(s, 2H), 5.1-4.8 (m, 4H), 4.39 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.6-3.4 (m, 4H), 1.45 (s,9H), 1.40 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
【０２５２】
（ｂ）１−ベンジル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−２，３−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジアリル−１−ベンジル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（７１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下１ａｔｍで室温にて２日間攪拌した。次いで、触媒をセライトで濾別し、濾液を濃縮し、粗生成物の油状物（６２８ｍｇ）を得た。これは純粋なものであり、次の工程に直接使用した。表題化合物：ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
（ｃ）［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
実施例１９（ｃ）と類似の方法で表題化合物を調製した。表題化合物：ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
実施例２５
［（１−ベンジル−３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（５７ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＯＢｚ（２．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素中の混合物を１時間還流させた。反応物を冷却し、溶媒を除去し、得られた残渣をカラムで精製し、表題化合物（４８ｍｇ）を得た。表題化合物：ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
（ｂ）［（１−ベンジル−３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−ベンジル−３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
実施例２６
［（４−ヒドロキシ−９−フェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
２−ヨード−フェニルアミン（４４．３０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチルのナトリウム塩（４２．１ｇ、２６３ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）Ｉ（５０．１ｇ、２６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物を１２０℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および水で希釈し、濃アンモニアを加えて固体を溶解し、二層に分離し、水層をＭＴＢＥで抽出し、全てのＭＴＢＥを、順次、集め、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで結晶化し、所望の生成物（１０．８４ｇ）を得て、母液を濃縮し、カラムで精製し、さらなるバッチの生成物を得た（４．７６ｇ）。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 8.32 (1 H), 8.09 (m, 1 H), 7.31-7.13 (m, 3 H), 4.39 (q, 2 H, J = 6.8Hz), 2.74 (s, 3 H), 1.45 (t, 3 H, J = 6.8 Hz)。
【０２５７】
（ｂ）２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステルから、２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 8.15 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.6-6.9 (m, 8 H), 4.43 (q, 2 H, J = 7.4 Hz),2.59 (s, 3 H), 1.47 (t, 3 H, J = 7.4 Hz)。
【０２５８】
（ｃ）２−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステルから、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 8.21 (d, 1 H), 7.6-6.9 (m, 8 H), 4.89 (s, 2 H), 4.47 (q, 2 H, J = 7.4Hz), 1.50 (q, 3 H, J = 7.4 Hz)。
【０２５９】
（ｄ）２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２６０】
（ｅ）４−ヒドロキシ−９−フェニル−９Ｈ−ｂ−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２６１】
（ｆ）［（４−ヒドロキシ−９−フェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ヒドロキシ−９−フェニル−９Ｈ−ｂ−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
実施例２７
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−９−フェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ブロモ−４−ヒドロキシ−９−フェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
４−ヒドロキシ−９−フェニル−９Ｈ−ｂ−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（３９９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＯＢｚ（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）中の混合物を９０分間還流させた。次いで、反応物を冷却し、混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物を得た（３９７ｍｇ）。表題化合物：ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６３】
（ｂ）４−ヒドロキシ−１−メチル−９−フェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−９−フェニル−９Ｈ−ｂ−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．７ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を１２０℃で５０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の表題化合物の白色固体を得た。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
（ｃ）［（４−ヒドロキシ−１−メチル−９−フェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ヒドロキシ−１−メチル−９−フェニル−９Ｈ−ｂ−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
実施例２８
［（４−ヒドロキシ−１，９−ジフェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−ヒドロキシ−１，９−ジフェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−９−フェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（９１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、フェニルトリブチルスズ（９８ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を１３０℃で４０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の表題化合物の白色固体を得た。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
（ｂ）［（４−ヒドロキシ−１，９−ジフェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ヒドロキシ−１，９−ジフェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
実施例２９
［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．８１４ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（１．７２ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＯＢｚ（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）中の混合物を６０分間還流させた。次いで、反応物を冷却し、濃縮し、得られた混合物をカラムで精製し、表題化合物（１．４６９ｍｇ）（ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５（Ｍ＋Ｈ）＋）および副生成物である１−ベンジル−２，３，７−トリクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋）を生成物として得た（９０ｍｇ）。
【０２６８】
（ｂ）１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例２７（ｂ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６９】
（ｃ）［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
実施例３０
［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例２８（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７１】
（ｂ）［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７２】
実施例３１
［（１−ベンジル−３−クロロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−３−クロロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１２６．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、テトラエチルスズ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．７ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を１２０℃で２．５時間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の表題化合物の白色固体を得た。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
（ｂ）［（１−ベンジル−３−クロロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−ベンジル−３−クロロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
実施例３２
｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１８０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、フェニルトリブチルスズ（１４９μＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を１３０℃で一晩攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムおよび分取ＴＬＣで精製し、所望の表題化合物の白色固体を得た（５９ｍｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７５】
（ｂ）｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) =13.3 (s, 1 H), 12.7 (s, 1 H), 9.09 (t, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.4-6.9 (m, 14 H),3.99 (d, 2 H, J = 6.0 Hz)。
【０２７６】
実施例３３
［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）３−クロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２２３ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（１１７ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＯＢｚ（１０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４ｍＬ）中の混合物を３０分間還流させた。次いで、反応物を冷却し、濃縮し、得られた混合物をカラムで精製し、所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 11.8 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.6-7.4 (m, 5 H), 7.35 (s, 1 H), 4.53 (q,2 H, J = 7.4 Hz), 1.49 (t, 3 H, J = 7.4 Hz)。
【０２７７】
（ｂ）［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
３−クロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) =13.3 (s, 1 H), 12.7 (s, 1 H), 9.09 (t, 1 H, J = 6.2 Hz), 8.36 (s, 1 H), 8.09(s, 1 H), 7.8-7.4 (m, 5 H), 3.99 (d, 2 H, J = 6.2 Hz)。
【０２７８】
実施例３４
［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２７０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（２６９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＯＢｚ（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４ｍＬ）中の混合物を３０分間還流させた。次いで、反応物を冷却し、濃縮し、得られた混合物をカラムで精製して所望の生成物を得た（１７３ｍｇ）。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 11.8 (s, 1 H), 7.6-7.3 (m, 6 H), 4.52 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 1.47 (t, 3H, J = 6.8 Hz)。
【０２７９】
（ｂ）３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例２７（ｂ）と類似の方法で調製した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) =11.67 (s, 1 H), 7.6-7.3 (m, 5 H), 7.17 (s, 1 H), 4.52 (q, 2 H, J = 6.8 Hz),2.11 (s, 3 H), 1.48 (t, 3 H, J = 6.8 Hz)。
【０２８０】
（ｃ）［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル４Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−ｌ−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) =13.0 (s, 1 H), 12.7 (s, 1 H), 8.90 (t, 1 H, J = 6.4 Hz), 7.83 (1 H), 7.56 (s, 5H), 4.99 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.01 (s, 3 H)。
【０２８１】
実施例３５
｛［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステル
２−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチルナトリウム塩（８．８５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７９４ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中の混合物を加熱して３時間還流させた。冷却した後、反応混合物を濃縮し、水と塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）とに分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物１４．７８ｇを得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.27-4.16 (m, 3 H),3.74-3.68 (dd, J = 18.4, 8.2 Hz, 1 H), 3.51-3.42 (dd, J = 14.8, 5.4 Hz, 1 H),2.43 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２８２】
（ｂ）１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
上述のエステル（２．０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、ピペロニルアミン（１．１８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸一水和物（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１７ｍＬ）中の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ受け器を用いて一晩（１８時間）還流させた。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液、０．５Ｎ塩酸（ＨＣｌ）水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０％−４０％  ＥｔＯＡｃ  ヘキサン溶液で溶出）で精製し、生成物２．０９ｇを得た。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３９８．０。
【０２８３】
（ｃ）１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
上述のエステル（１．７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（ＣＣｌ４）中の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１．６７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２．５時間還流させた。冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、生成物２．６０ｇを得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (d = 8.6 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1 H),6.30 (m, 2 H), 5.93 (s, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 4.37 (q, J = 7.0Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
【０２８４】
（ｄ）１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
上述のエステル（２．６０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステル（０．９５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１４ｍＬ）中の冷混合物に、０℃で、水素化ナトリウム（ＮａＨ）（６０％、２８１ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液で混合物をクエンチし、水溶液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物３．０４ｇを得て、これを次の反応に直接使用した。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋Ｎａ＝７００．９０，６９８．９４。
【０２８５】
（ｅ）１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
上述のエステル（３．０４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の混合物に、−７８℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）のＴＨＦ溶液（１Ｍ、６．５５ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。酢酸（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を（トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２）（１／２）（３０ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）（３．９ｍＬ）で中和した。２時間空気でバブリングし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（３０％−９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、生成物８１０ｍｇを得た。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝５３０．９２，５２８．８８。
【０２８６】
（ｆ）｛［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
上述のエステル（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびグリシン（１５２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）溶液（０．５Ｍメタノール溶液）中の混合物をマイクロ波反応器で１２０℃にて３０分間加熱した。濃縮し、水（８０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／１）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物７１ｍｇを得た。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝５６０．９７，５５９．９４，５５７．９１。
【０２８７】
実施例３６
｛［３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステル（実施例３５（ａ）から）およびアニリンから、実施例３５（ｂ）と類似の方法で表題化合物を調製した。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３４０．０。
【０２８８】
（ｂ）４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例３５（ｃ）と類似の方法で表題化合物を調製した。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ7.39-7.05 (m, 9 H), 4.67 (s, 2 H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2 H), 1.45 (t, J = 7 Hz,3 H)。
【０２８９】
（ｃ）４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−５−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例３５（ｄ）と類似の方法で表題化合物を調製した。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋Ｎａ＝６４２．８８，６４０．９０。
【０２９０】
（ｄ）３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例３５（ｅ）と類似の方法で表題化合物を調製した。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝４７２．９２，４７０．９３。
【０２９１】
（ｅ）｛［３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３５（ｆ）と類似の方法で表題化合物を調製した。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝５０１．９５，４９９．９２。
【０２９２】
実施例３７
［（１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（実施例３５（ｅ）から）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の混合物に、パラジウム／活性炭（Ｐｄ／Ｃ）（１０％湿潤状態、５０％水含有）（９５ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）（４９５ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流させた。冷却した後に、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（３０％−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、表題化合物１２５ｍｇを得た。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝４１７．１３。
【０２９３】
（ｂ）［（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
実施例３５（ｆ）と類似の方法で表題化合物を調製した。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝４４６．１。
【０２９４】
実施例３８
｛［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（３２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）（実施例３５（ｅ）から）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の懸濁混合物に、０℃で２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（８７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５％−２０％ＥｔＯＡｃ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出）で精製し、表題化合物３６１ｍｇを得た。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝６１４．９８，６１３．０２。
【０２９５】
（ｂ）１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
上述のエステル（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６ｍＬ）中の混合物に、テトラブチルスズ（９３％、３８８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物１２５ｍｇを得た。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝５３５．１３。
【０２９６】
（ｃ）１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１１１−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
上述のエステル（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の混合物に、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）溶液（０．５Ｎ  ＭｅＯＨ溶液）（２．６４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間還流させ、濃縮した。残渣を水に再び懸濁させ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝４〜５まで酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物９１ｍｇを得た。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝４３７．０４。
【０２９７】
（ｄ）｛［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３５（ｆ）と類似の方法で表題化合物を調製した。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝４７９．９９。
【０２９８】
実施例３９
｛［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（実施例３８（ａ）から）（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の混合物に、テトラメチルスズ（２０７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物１６１ｍｇを得た。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝５４９．１４。
【０２９９】
（ｂ）１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例３８（ｃ）と類似の方法で表題化合物を調製した。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝４５１．１０。
【０３００】
（ｃ）｛［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３５（ｆ）と類似の方法で表題化合物を調製した。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝４９４．０。
【０３０１】
実施例４０
［（４−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（実施例３６（ｄ）から）をエタノール（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）と混合し、この混合物にＰｄ／Ｃ（１０％湿潤状態、５０％水含有）（１２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（風船加圧下）で３０時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（２５％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、表題化合物４２ｍｇを得た。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３５９．０４。
【０３０２】
（ｂ）［（４−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
実施例３５（ｆ）と類似の方法で表題化合物を調製した。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３８８．１１。
【０３０３】
実施例４１
｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（実施例３６（ｄ）から）から、実施例３８（ａ）と類似した方法で表題化合物を調製した。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝５５７．０１，５５５．０２。
【０３０４】
（ｂ）２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例３９（ａ）と類似の方法で表題化合物を調製した。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝４９１．０７。
【０３０５】
（ｃ）２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例３８（ｃ）と類似の方法で表題化合物を調製した。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１＝３９３．３。
【０３０６】
（ｄ）｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３５（ｆ）と類似の方法で表題化合物を調製した。ＭＳ−（＋）−イオン：Ｍ＋１  ４６３．０３。
【０３０７】
実施例４２
［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−ブロモメチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５．０４ｇ、０．０２ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（６０ｍＬ）中の混合物を１７時間還流させた後、室温まで冷却し、濾過した。濾液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（６．５５ｇ）：1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ= 7.94 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 4.98 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz,2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS: (+) m/z 326.0, 328.0 (M+1, 79Br/ 81Br)。
【０３０８】
（ｂ）４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモメチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５．２９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（４．１２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（５．７２ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４９９．０（Ｍ＋Ｈ＋），５２１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３０９】
（ｃ）７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５．６０ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）黄色溶液を１Ｍ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）ＴＨＦ溶液（２４．７ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えると、すぐに暗赤色懸濁物が生じた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で２時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た（４．６３ｇ）。ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１．１２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３．５時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（２．７４ｇ）：1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ= 11.52 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz,2H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS: (+) m/z 301.0 (M+1)。
【０３１０】
（ｄ）［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびグリシン（３１７ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（８ｍＬ）中の混合物を３日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、１Ｎ  ＨＣ１（３ｍＬ）を用いて、懸濁物のｐＨを１０に調整した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。次いで、得られた水層を１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を用いてｐＨ３まで酸性にした。白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（３６ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.49 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 4.03 (d, J = 5.8Hz, 2H); MS: (+) m/z 329.9 (M+1)。
【０３１１】
実施例４３
［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（８１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（３．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２ｍＬ）中の混合物を４時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（７３ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７６．９，３７８．９（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ），ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３７７．１，３７９．１，（Ｍ−１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３１２】
（ｂ）７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）および水（１２μＬ）と混合し、２２時間還流させた後、室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ）：1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ= 11.46 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 7.53 (m, 6H), 4.56 (q, J = 7.0 Hz,2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３１３】
（ｃ）［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびグリシン（１７９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（４．５ｍＬ）中の混合物を４日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。懸濁物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（４７ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6,200 MHz): δ = 9.46 (t, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 7.65 (m, 6H), 4.09 (m,2H); MS: (+) m/z 406.0 (M+1)。
【０３１４】
実施例４４
［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３０１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（４４２μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を１３０℃で３０分間攪拌した後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（２１８ｍｇ）：1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ= 11.39 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 4.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (s,3H), 1.52 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３１５】
（ｂ）［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１５９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびグリシン（７６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（１９．２ｍＬ）中の混合物を３日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（１２７ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 13.01 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 4.03 (d, J =6.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H); MS: (+) m/z 344.0 (M+1)。
【０３１６】
実施例４５
２−（Ｓ）−［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（ａ）２−［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニン（１４６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（２．６ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波容器中、１２０℃で３時間加熱した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、ジクロロメタン層にＵＶスポットがなくなるまで、ジクロロメタンで４回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。懸濁物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 12.98 (br s, 1H), 9.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 4.54(m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.49(d, J = 7.4 Hz, 3H); MS: (+) m/z 358.04 (M+1)。
【０３１７】
実施例４６
｛［７−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５９４ｍｇ、３．３４ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（７７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５ｍＬ）中の混合物を１６時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た（１．３２ｇ、生成物は１Ｈ  ＮＭＲによって純度８０％であり、不純物は、出発物質およびジブロモ化した化合物である）；ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９３．９，３９５．９（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３１８】
（ｂ）４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．０５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステル（５４０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を０℃で２時間攪拌し、室温で３０分間攪拌した後、塩水でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（３１９ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５３８．９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３１９】
（ｃ）７−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（７０２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）に、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３０２ｍｇ、０．５８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で１．５時間攪拌した後、塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色泡状物を得た（４６９ｍｇ）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンに再び溶解し、トリエチルアミン（９２３μＬ）を加えた。混合物を空気下で一晩攪拌した後、ジクロロメタンと水とに分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（２５７ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３３０．０（Ｍ＋１）。
【０３２０】
（ｄ）｛［７−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびグリシン（１６２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（４．１ｍＬ）中の混合物を４日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。懸濁物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（３４ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.48 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 4.03 (d, J = 5.8Hz, 2H); MS: (+) m/z 329.9 (M+1)。
【０３２１】
実施例４７
｛［２−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−ブロモメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．５０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．１３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）中の混合物を２４時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（３．２３ｇ、生成物は１Ｈ  ＮＭＲによって純度６９％であり、不純物は、出発物質およびジブロモ化した化合物である）。1H NMR (CDCl3,200 MHz): δ 7.90 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 4.96 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H),1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３２２】
（ｂ）４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．２２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステル（１．３２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、２９６ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で４時間攪拌した後、塩水でクエンチした。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（９６４ｍｇ）。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ7.87 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.99 (m, 2H), 4.21 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t,3H)。
【０３２３】
（ｃ）２−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（９６４ｍｇ、２．００ｍｏｌ）のＴＨＦ（７．２ｍＬ）中の混合物を、１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（２．８ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）に−７８℃で滴下した。赤色溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で２時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンに再び溶解し、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）を加えた。混合物を空気下で一晩攪拌した後、酢酸エチルと水とに分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（５９ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３３５．０（Ｍ＋１）。
【０３２４】
（ｄ）｛［２−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］アミノ｝−酢酸
２−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびグリシン（２５９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（６．６ｍＬ）中の混合物を３日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２まで酸性にした。懸濁物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（１１ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.44 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz,2H), 4.02 (d, 2H); MS: (+) m/z 364.0  (M+1)。
【０３２５】
実施例４８
｛［７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−ブロモメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．４１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９５１ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）中の混合物を１５時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（１．７１ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５５．９６，３５７．９６（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３２６】
（ｂ）４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．７０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（１．２１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９９２ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物を室温で１８時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（５．７２ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５２９．１０（Ｍ＋Ｈ＋），５５１．２０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３２７】
（ｃ）７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．３５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）黄色溶液を、１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（５．６ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えると、すぐに暗赤色懸濁物が生じた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で２時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た（１．１６ｇ）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（３４８μＬ）を滴下した。混合物を室温で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（４７９ｍｇ）：1H NMR (CDCl3,200 MHz): δ = 11.50 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.58 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS: (+) m/z 331.01(M+1)。
【０３２８】
（ｄ）｛［７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびグリシン（３４５ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（８．７ｍＬ）中の混合物を３日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を用いて懸濁物のｐＨを１０に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出した。次いで、残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。懸濁物を２−イソプロパノール／クロロホルム（１：３、５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（２５ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6,200 MHz): δ = 12.28 (s, 1H), 9.42 (t, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H); MS: (+)m/z 359.94 (M+1), (-) m/z 357.92 (M-1)。
【０３２９】
実施例４９
｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−フルオロ−チオベンズアミド（１．２５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１．１ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）中の混合物を加熱して１６時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（１．９９ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ２６６．０３（Ｍ＋１）。
【０３３０】
（ｂ）４−ブロモメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．９５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３７ｇ、７．７１ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（８９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）中の混合物を１６時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た（２．３８ｇ）；ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３４３．９３，３４５．９６（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３３１】
（ｃ）４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．０２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（１．４９ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物を室温で１８時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（２．３９ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５３９．２２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３３２】
（ｄ）２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．３１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（９．８ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で２時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た（２．００ｇ）。ジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（６１７μＬ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（９４７ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３１８．９９（Ｍ＋１）。
【０３３３】
（ｅ）｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびグリシン（１９０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（４．０ｍＬ）中の混合物をＣＥＭマイクロ波反応器を用いて１２０℃で１時間加熱した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を褐色油状物として得た（６６ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 13.28 (br s, 1H), 9.44 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.45 (m, 2H),4.03 (d, J = 6.2 Hz, 2H); MS: (+) m/z 348.00 (M+1)。
【０３３４】
実施例５０
［（４−エチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−エチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラエチルスズ（１０６μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の混合物を１３０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（５７ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３２８．９９（Ｍ＋１）。
【０３３５】
（ｂ）［（４−エチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−エチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびグリシン（２５９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（６．５ｍＬ）中の混合物を２１時間攪拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 13.04 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 4.05 (d, J = 6.2Hz, 2H), 3.28 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.8 Hz, 3H); MS: (+) m/z 357.97(M+1), (-) m/z 355.95 (M-1)。
【０３３６】
実施例５１
［（７−ヒドロキシ−２−フェノキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−メチル−２−フェノキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．８９ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、フェノール（８５５ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中の混合物を９５℃で１５時間攪拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、有機層を水、水酸化ナトリウム水溶液（２回）、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（１．３２ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ２６４．０（Ｍ＋１）。
【０３３７】
（ｂ）４−ブロモメチル−２−フェノキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−メチル−２−フェノキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．３１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９０５ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５ｍＬ）中の混合物を３時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（１．７４ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３４２．０，３４４．０（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３３８】
（ｃ）４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−フェノキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモメチル−２−フェノキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．７１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（１．３３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物を室温で１７時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（１．６０ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５１４．９３（Ｍ＋１）。
【０３３９】
（ｄ）７−ヒドロキシ−２−フェノキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−フェノキシ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．５８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）黄色溶液を、１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（６．８ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で２時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、赤色油状物を得た（１．１８ｇ）。ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（２７２μＬ）を滴下した。混合物を室温で３．５時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（３１３．２ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３１７．００（Ｍ＋１）。
【０３４０】
（ｅ）［（７−ヒドロキシ−２−フェノキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−フェノキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（８１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびグリシン（３８６ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（９．８ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）中の混合物を３日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（７．３ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。懸濁物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、０．１％ＴＦＡ水溶液および０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液の勾配を用いたＣ１８逆相カラムで精製し、表題化合物を褐色油状物として得た（４９ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 13.16 (s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.42 (m, 1H),4.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H); MS: (+) m/z 346.00 (M+1)。
【０３４１】
実施例５２
｛［７−ヒドロキシ−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ）−酢酸
（ａ）４−メチル−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
１−メチル−１−フェニル−チオウレア（５．０３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（４．４ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）中の混合物を２０時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色固体として得た（７．３９ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ２７７．０（Ｍ＋１）。
【０３４２】
（ｂ）４−ブロモメチル−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−メチル−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３．３２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３５ｇ、１３．２ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４５ｍＬ）中の混合物を１７時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５４．９，３５６．９（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３４３】
（ｃ）４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモメチル−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（９７４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステル（５５９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１３２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を０℃で２時間攪拌し、室温で１８時間攪拌した後、塩水でクエンチした。酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（６５２ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５００．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３４４】
（ｄ）７−ヒドロキシ−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（６３２ｍｇ、１．３２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を、１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）に−７８℃で滴下した。赤色溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で５０分間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、７−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−エチルエステルを黄色油状物として得た（２２７ｍｇ）。ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（３３６μＬ）を加えた。混合物を空気下で一晩攪拌した後、ジクロロメタンと水とに分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３６９．０（Ｍ＋１）。
【０３４５】
（ｅ）｛［７−ヒドロキシ−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−ヒドロキシ−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびグリシン（３９９ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（１０．１ｍＬ）中の混合物を３日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（６．５ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して表題化合物を白色固体として得た（７７ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.18 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.57 (m, 5H), 3.95 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61(s, 3H); MS: (+) m/z 359.0 (M+1)。
【０３４６】
実施例５３
［（７−ヒドロキシ−２−フェニルアミノ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−メチル−２−フェニルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
フェニルチオウレア（５．０４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（４．８ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の混合物を１９時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（８．１８ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ２６３．０（Ｍ＋１）。
【０３４７】
（ｂ）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−メチル−２−フェニルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．００ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．８４ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間攪拌した後、ジクロロメタンと水とに分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（２．６４ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ２６３．１（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
【０３４８】
（ｃ）４−ブロモメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．６１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８３３ｍｇ、４．６８ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）中の混合物を１６時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（１．６１ｇ）；ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３４１．０，３４３．０（Ｍ＋１−Ｂｏｃ，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３４９】
（ｄ）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル−アミノ）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル−アミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４５１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（２６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の混合物を室温で１８時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（５６２ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ６１４．１３（Ｍ＋１）。
【０３５０】
（ｅ）７−ヒドロキシ−２−フェニルアミノ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル−アミノ）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（１．４ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で２．５時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た（２０３ｍｇ）。ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  塩化チオニルのジクロロメタン溶液（５２８μＬ）を加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（４８ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３１６．００（Ｍ＋１）；ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３１４．００（Ｍ−１）。
【０３５１】
（ｆ）［（７−ヒドロキシ−２−フェニルアミノ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−フェニルアミノ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびグリシン（１８６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（４．７ｍＬ）中の混合物を２２時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。懸濁物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）およびクロロホルム／イソプロパノール（３：１、４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で乾燥し、表題化合物を褐色固体として得た（３５ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 12.99 (br s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.25 (t, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77 (m, 2H),7.39 (t, 2H), 7.09 (t, 1H), 4.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H); MS: (+) m/z 345.07 (M+1)。
【０３５２】
実施例５４
［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２−ケト酪酸（２５ｇ、０．２４ｍｏｌ）のエタノール溶液を、塩化チオニル（８９ｍＬ、１．２２ｍｏｌ）に加えた。混合物を７．５時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水とに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）およびクロロホルム（４０ｍＬ）に溶解し、臭化銅（ＩＩ）（３５ｇ）を加え、混合物を１８時間還流させた後、室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色液体（１６．２ｇ）を得て、これをエタノール（８０ｍＬ）中のチオベンズアミド（８．５ｇ、０．０６ｍｏｌ）とともに２０時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（７．８ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ２４７．９（Ｍ＋１）。
【０３５３】
（ｂ）５−ブロモメチル−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７．７６ｇ、０．０３ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．８７ｇ、０．０３ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（７６１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１３０ｍＬ）中の混合物を１６時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た（１０．６６ｇ）；ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３２５．９３，３２８．００（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３５４】
（ｃ）５−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモメチル−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５９６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（５１１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の混合物を室温で２０時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（５６２ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５２１．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３５５】
（ｄ）７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
５−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（８８２μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で１．５時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た（１１７ｍｇ）。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（２８μＬ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。固体沈殿を濾過し、残った固体を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（３２ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３００．９６（Ｍ＋１）。
【０３５６】
（ｅ）［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびグリシン（７８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（１．７ｍＬ）中の混合物を、ＣＥＭマイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１８ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（１．２ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（２５ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 13.30 (br s, 1H), 9.42 (t, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.67 (m, 3H),4.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H); MS: (+) m/z 330.0 (M+1)。
【０３５７】
実施例５５
｛［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−メチル−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
チオニコチンアミド（１０ｇ、０．０７ｍｏｌ）および２−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１０ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の混合物を加熱して２０時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（１２．２ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ２４９．０（Ｍ＋１）。
【０３５８】
（ｂ）４−ブロモメチル−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−メチル−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２ｇ、１２．４０ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）中の混合物を１６時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルが混入した表題化合物を白色固体として得た（３３０ｍｇ）；ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４０４．８７，４０６．９３，４０８．９３（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３５９】
（ｃ）２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモメチル−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（８８０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（５５２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の混合物を室温で２４時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（４９５ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ６００．４０，６０２．２０（Ｍ＋Ｎａ＋，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３６０】
（ｄ）２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４７６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（１．８ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で２．５時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して橙色油状物を得た（３３５ｍｇ）。ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（９１８μＬ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。メタノールおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（１８１ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７９．９３，３８０．９３（Ｍ−１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）；（−）ｍ／ｚ  ３７８．１３，３８０．１３（Ｍ−１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３６１】
（ｅ）｛［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびグリシン（１９３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（４．９ｍＬ）中の混合物を３６時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（１５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（１３ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 13.34 (br s, 1H), 12.83 (br s, 1H), 9.46 (t, 1H), 9.30(d, 1H), 8.91 (m, 2H),8.73 (m, 1H), 4.02 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS: (+) m/z 408.93, 410.87 (M+1, 79Br/81Br)。
【０３６２】
実施例５６
［（７−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）７−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２９６ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１１４ｍｇ）の酢酸エチル（７ｍＬ）中の混合物を２１時間還流させた後、室温まで冷却し、濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。メタノールおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（２７ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３０２．０７（Ｍ＋１）；（−）ｍ／ｚ  ３００．２７（Ｍ−１）。
【０３６３】
（ｂ）［（７−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびグリシン（１６９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（４．５ｍＬ）中の混合物を３日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（１５ｍＬ）に溶解し、メチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（３．３ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（１７ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.56 (br s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.53 (m, 1H),7.66(m, 1H), 4.03 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS: (+) m/z 331.00 (M+1)。
【０３６４】
実施例５７
［（４−ブチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）アミノ］−酢酸
（ａ）４−ブチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラブチルスズ（１９８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を１３０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５７．０７（Ｍ＋１）。
【０３６５】
（ｂ）［（４−ブチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ブチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびグリシン（１７５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（４．４ｍＬ）中の混合物を４８時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、メチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。（１９ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.19 (br s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 4.05 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.33(m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: (+) m/z386.13 (M+1), (-) m/z 384.13 (M-1)。
【０３６６】
実施例５８
［（７−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−ブロモ−４−ブロモメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５．６７ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．４４ｇ、２４．９５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２７５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５ｍＬ）中の混合物を１６時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た（４．４６ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３３７．８０，３２９．９３，３３１．９３（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３６７】
（ｂ）２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−ブロモメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３．５７ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（２．７６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の混合物を室温で１７時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（５．２７ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５２３．１１，５２５．０４（Ｍ＋Ｎａ＋，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３６８】
（ｃ）４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（７４７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、テトラブチルスズ（７１７μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の混合物を１３０℃で５時間攪拌した後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（４０５ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５２２．２７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３６９】
（ｄ）７−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５０６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）黄色溶液を、１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で２時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た（３０６．６ｍｇ）。ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩化チオニルのジクロロメタン溶液（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（８３ｍｇ）：ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３００．２０（Ｍ−１）。
【０３７０】
（ｅ）［（７−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびグリシン（２１４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（５．４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）中の混合物を２日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（２×２５ｍＬ）。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 13.16 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H),8.32 (d, J = 7.8, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 4.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H);MS: (+) m/z 331.00 (M+1); (-) m/z 329.00 (M-1)。
【０３７１】
実施例５９
｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５４７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３２１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）中の混合物を５時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（３００ｍｇ）：ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３９５．０７，３９６．９３（Ｍ−１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３７２】
（ｂ）２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（９８μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の混合物を１３０℃で４５分間攪拌した後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（６６ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３３３．０（Ｍ＋１）。
【０３７３】
（ｃ）｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびグリシン（３１７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（８ｍＬ）中の混合物を４日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（６２ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 13.01 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.03 (d, J =5.9 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H); MS: (+) m/z 361.87 (M+1)。
【０３７４】
実施例６０
［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−プロピル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−プロピル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−プロピルスズ（２１１μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の混合物を１３０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（７９ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３４３．００（Ｍ＋１），ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３４１．００（Ｍ−１）。
【０３７５】
（ｂ）［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−プロピル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−プロピル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびグリシン（３４３ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（８．６ｍＬ）中の混合物を３日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、メチルｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体（７０ｍｇ）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 13.02 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 4.06 (d, J =6.2 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS: (+) m/z371.93 (M+1)。
【０３７６】
実施例６１
｛［７−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−フェノキシ−チオベンズアミド（１．０２ｇ、４．４３ｍｍｏｌｅ）および２−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（６２５μｌ、４．５２ｍｍｏｌｅ）のエタノール（１５ｍｌ）中の混合物を１８時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（１．４１ｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３４０．０７（Ｍ＋１）。
【０３７７】
（ｂ）４−ブロモメチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．４０ｇ、４．１４ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７６０ｍｇ、４．２７ｍｏｌｅ）および過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌｅ）の四塩化炭素（１８ｍｌ）中の混合物を８時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た（１．６９ｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４１７．８７，４１９．８７（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３７８】
（ｃ）４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモメチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．１２ｇ、２．６８ｍｍｏｌｅ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（７３７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌｅ）および炭酸カリウム（５５５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌｅ）の無水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の混合物を室温で２０時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（１．２０ｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ６１３．０７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３７９】
（ｄ）７−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．１７ｇ、１．９９ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（４．４ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌｅ）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で２時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た（９５３ｍｇ）。ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（２５５μｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（２０７ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９２．８７（Ｍ＋１）。
【０３８０】
（ｅ）｛［７−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］アミノ｝−酢酸
７−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（２８６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（７．２ｍｌ）中の混合物を３日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（７５ｍｌ）を加え、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を用いてｐＨを１０に調整した。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×３０ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.45 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.17 (m, 5 H),4.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H); MS: (+) m/z 421.07 (M+1). (-) m/z 419.87 (M-1)。
【０３８１】
実施例６２
［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１２４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌｅ）、シアン化亜鉛（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌｅ）および亜鉛（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌｅ）のジメチルアセトアミド（０．６５ｍｌ）中の混合物を１２０℃で４時間２０分攪拌した後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液をクロロホルム／イソプロパノール（３：１）と水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。メタノールおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３２５．８７（Ｍ＋１），ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３２４．００（Ｍ−１）。
【０３８２】
（ｂ）［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（１８２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（４．６ｍｌ）中の混合物を２８時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１５ｍｌ）に溶解し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（３４ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.73 (br s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 4.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H); MS:(-) m/z 352.82 (M-1)。
【０３８３】
実施例６３
［（７−ヒドロキシ−４−イソブチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）７−ヒドロキシ−４−（２−メチル−アリル）−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３０１．５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌｅ）、メタアリルトリ−ｎ−ブチルスズ（５２９μｌ、１．６０ｍｍｏｌｅ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の混合物を１３０℃で４５分間攪拌した後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（１２８ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５５．０２（Ｍ＋１）。
【０３８４】
（ｂ）７−ヒドロキシ−４−イソブチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
７−ヒドロキシ−４−（２−メチル−アリル）−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１２８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、酢酸エチル（１２ｍｌ）、エタノール（３ｍｌ）およびギ酸（１５μｌ）中で混合し、これを２０ｐｓｉで１週間水素化した後、濾過し、濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配した。炭酸水素ナトリウム層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５６．９６（Ｍ＋１）。
【０３８５】
（ｃ）［（７−ヒドロキシ−４−イソブチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−４−イソブチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（１４６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（３．７ｍｌ）中の混合物を４日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１２ｍｌ）に溶解し、メチルｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.18 (br s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 4.02 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.12(d, 2H, J = 7.4 Hz), 2.41 (m, 1H), 0.93 (d, 2H, J = 6.6 Hz); MS: (+) m/z 385.98(M+1); (-) m/z 383.99 (M-1)。
【０３８６】
実施例６４
｛［７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
３−メトキシ−チオベンズアミド（１．９９ｇ、１１．８８ｍｍｏｌｅ）および２−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１．７ｍｌ、１２．１１ｍｍｏｌｅ）のエタノール（２０ｍｌ）中の混合物を１８時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（３．０２ｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ２７７．９３（Ｍ＋１）。
【０３８７】
（ｂ）４−ブロモメチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３．０１ｇ、１０．８８ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０３ｇ、１１．４２ｍｏｌｅ）および過酸化ベンゾイル（１３２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌｅ）の四塩化炭素（４０ｍｌ）中の混合物を１６時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（３．６６ｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５５．９２，３５７．９２（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３８８】
（ｃ）４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモメチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．０３ｇ、５．７１ｍｍｏｌｅ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（１．４５ｇ、５．７１ｍｍｏｌｅ）および炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５６ｍｍｏｌｅ）の無水ジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）中の混合物を室温で１６時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（２．３１ｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５５１．１３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３８９】
（ｄ）７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．２３ｇ、４．２２ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１２．６ｍｌ）溶液を１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（８．４ｍｌ、８．４３ｍｍｏｌｅ）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で２時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た（１．８５ｇ）。ジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（４２１μｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した後、沈殿を濾過し、冷ジクロロメタン（２ｍｌ）および冷酢酸エチル／ヘキサン（１：１、２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（１．１６ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３３１．４８（Ｍ＋１）。
【０３９０】
（ｅ）｛［７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１２９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（５８８ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（１４．８ｍｌ）中の混合物を３日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（５０ｍｌ）に溶解し、メチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（９ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（１２２ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.48 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.22 (m, 1H). 4.02(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.86(s, 3H); MS: (+) m/z 359.90 (M+1); (-) m/z 357.92(M-1)。
【０３９１】
実施例６５
［（４−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２４８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌｅ）、２−（トリブチルスタンニル）フラン（４１４μｌ、１．３１ｍｍｏｌｅ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の混合物を１３０℃で２５分間攪拌した後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３６７．００（Ｍ＋１）。
【０３９２】
（ｂ）［（４−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（３２０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（８．１ｍｌ）中の混合物を４日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（１００ｍｌ）および０．１Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ）を残渣に加え、懸濁物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１×５０ｍｌ）で抽出した。得られた黄緑色水溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を用いてｐＨ＝２まで酸性にした。得られた懸濁物をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（４４ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.17 (t, 1H), 8.25(m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 6.76(m,1H), 4.08 (d, J = 6.2 Hz, 2H); MS: (+) m/z 395.94 (M+1), (-) m/z 393.94 (M-1)。
【０３９３】
実施例６６
［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−チアゾール−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−チアゾール−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌｅ）、２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（４１０μｌ、１３０ｍｍｏｌｅ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の混合物を１３０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製した。表題化合物を含有する画分を濃縮し、メタノール、ジクロロメタンおよび酢酸の勾配を用いた分取ＴＬＣで再び精製し、表題化合物を黄色固体として得た（２９ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３８３．８７（Ｍ＋１），ｍ／ｚ  ４０６．００（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３９４】
（ｂ）［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−チアゾール−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−チアゾール−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（９６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（２．４ｍｌ）中の混合物を３日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（２５ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。残った水層を０．１Ｎ  ＨＣｌ（１．８ｍＬ）を用いてｐＨ＝２まで酸性にした。得られた懸濁物をイソプロパノール／クロロホルム（５０ｍｌ、１：３）ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色固体を得て、これを、ギ酸、アセトニトリルおよび水の勾配を用いたＣ１８カラムによるＭＰＬＣでさらに精製し、表題化合物を黄色固体として得た（８ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 8.21 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 4.10(d, J = 5.4 Hz, 2H); MS: (+) m/z 413.22 (M+1)。
【０３９５】
実施例６７
｛［７−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−ブロモ−４−ブロモメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５．６７ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．４４ｇ、２４．９５ｍｍｏｌｅ）および過酸化ベンゾイル（２７５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌｅ）の四塩化炭素（２５ｍｌ）中の混合物を１６時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た（４．４６ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３３７．８０，３２９．９３，３３１．９３（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３９６】
（ｂ）２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−ブロモメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３．５７ｇ、１０．９１ｍｍｏｌｅ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（２．７６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌｅ）および炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．３６ｍｍｏｌｅ）の無水ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の混合物を室温で１７時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（５．２７ｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５２３．１１，５２５．０４（Ｍ＋Ｎａ＋，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０３９７】
（ｃ）４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（７４７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌｅ）、２−メトキシフェニルボロン酸（６６３．３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌｅ）、炭酸セシウム（２．１３ｇ、４．７６ｍｍｏｌｅ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（７ｍｌ）中の混合物を５時間還流させ、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（１．０７ｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５５１．２０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３９８】
（ｄ）７−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．０７ｇ、２．０２ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（６ｍｌ）黄色溶液を、１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（４ｍｌ、４．０５ｍｍｏｌｅ）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で２時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色泡状物を得た（７９０ｍｇ）。ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（１７９μｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した後、濾過し、ジクロロメタン（１ｍｌ）、冷酢酸エチル／ヘキサン（１：１、２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（８３ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３３１．２６（Ｍ＋１）。
【０３９９】
（ｅ）｛［７−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（５４６ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（１３．８ｍｌ、６．９１ｍｍｏｌｅ）中の混合物を３日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２５ｍｌ）に溶解し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×２５ｍｌ）で抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（９ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。得られたゼリー状物をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（９４ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.39 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18(t, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.03 (d, 2H); MS: (+) m/z 360.25 (M+1)。
【０４００】
実施例６８
［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２．１０ｇ、７．０１ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３１ｇ、７．３６ｍｍｏｌｅ）および過酸化ベンゾイル（８４．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌｅ）の四塩化炭素（４０ｍｌ）中の混合物を２時間還流した後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（１．８９ｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７９．１８，３８１．１８（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０４０１】
（ｂ）７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２１７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌｅ）、テトラメチルスズ（３１８μｌ、２．３０ｍｍｏｌｅ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の混合物を１３０℃で１００分間攪拌した後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（１０５ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３１５．２９（Ｍ＋１）。
【０４０２】
（ｃ）［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（５００ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（１２．６ｍｌ）中の混合物を３日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍｌ）に溶解し、メチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（９ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（２５ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 13.08 (br s, 1H), 9.22 (t, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 4.02 (d, J = 6.2Hz, 2H), 2.72 (s, 3H); MS: (+) m/z 344.26 (M+1)。
【０４０３】
実施例６９
｛［２−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−（４−シアノ−フェニル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．１９ｇ、２．３９ｍｍｏｌｅ）、４−シアノフェニルボロン酸（７０２ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌｅ）、炭酸セシウム（２．３３ｇ、７．１６ｍｍｏｌｅ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（８ｍｌ）中の混合物を１８時間還流させた後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（４４８ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５２４．３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０４】
（ｂ）２−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（４−シアノ−フェニル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４４８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（２．６ｍｌ）黄色溶液を、１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（１．７ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌｅ）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で８０分間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色泡状物を得た（３２６ｍｇ）。ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（８５μｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した後、濾過し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（２００ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３２６．２８（Ｍ＋１），ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３２４．２４（Ｍ−１）。
【０４０５】
（ｃ）｛［２−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（５１２ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（１３ｍｌ、６．４８ｍｍｏｌｅ）中の混合物を４５時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３５ｍｌ）に溶解し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×２５ｍｌ）で抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（９ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。懸濁物をクロロホルム／イソプロパノール（３：１、３５ｍｌ）で抽出した。有機懸濁物を濃縮し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を褐色固体として得た（５２ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.52 (t, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 8.2Hz), 4.00 (d, 2H, J = 5.8 Hz); MS: (+) m/z 355.22 (M+1)。
【０４０６】
実施例７０
［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌｅ）、フェニルボロン酸（１３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌｅ）、炭酸セシウム（５２２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌｅ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（２．８ｍｌ）中の混合物を１６時間還流させた後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（９３ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７７．２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０７】
（ｂ）［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（３７２ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（９．４ｍｌ）中の混合物を４日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）に溶解し、メチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（７ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（７９ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 13.28 (br s, 1H), 9.42 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 8.16 (m, 4H), 7.62 (m, 6H), 4.07(d, 2H, J = 5.8 Hz); MS: (+) m/z 406.27 (M+1)。
【０４０８】
実施例７１
｛［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．０４ｇ、２．０８ｍｍｏｌｅ）、３−クロロ４−フルオロフェニルボロン酸（７２６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌｅ）、炭酸セシウム（２．０４ｇ、６．２５ｍｍｏｌｅ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（７ｍｌ）中の混合物を１６時間還流させた後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（６４９ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５５１．２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０９】
（ｂ）２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（６１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（３．４ｍｌ）黄色溶液を１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（２．２ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌｅ）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で２時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た（５２３ｍｇ）。ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（１１４μｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した後、濾過し、ジクロロメタン（１ｍｌ）、冷酢酸エチルアセテート／ヘキサン（１：１、２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（１４０ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５３．２４（Ｍ＋１）。
【０４１０】
（ｃ）｛［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１０１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（４２９ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（１０．９ｍｌ、５．４３ｍｍｏｌｅ）中の混合物を４日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（６．５ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を褐色固体として得た（５８ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.50 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 4.03(d, 2H, J = 5.8 Hz); MS: (+) m/z 382.19 (M+1)。
【０４１１】
実施例７２
［（４−ベンジル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−ベンジル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３５１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌｅ）、Ｂ−ベンジル−９−ＢＢＮ（４．６ｍｌ、２．３ｍｍｏｌｅ、０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）、リン酸カリウム（５９２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌｅ）、（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシビフェニル）（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌｅ）および酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の混合物を２０時間還流させた後、室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。混合物を濾過し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（６５ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９１．２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１２】
（ｂ）［（４−ベンジル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ベンジル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（１８５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（４．７ｍｌ）中の混合物を４５時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１５ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタンで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（３８ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 13.13 (br s, 1H), 9.34 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.08 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.33(m, 5H), 4.36 (s, 2H), 4.06 (d, 2H, J = 5.8 Hz); MS: (+) m/z 420.29 (M+1), MS:(-) m/z 418.29 (M-1)。
【０４１３】
実施例７３
｛［７−ヒドロキシ−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）７−ヒドロキシ−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌｅ）、４−モルホリノフェニルボロン酸（２５２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌｅ）、炭酸セシウム（５９６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌｅ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（３ｍｌ）中の混合物を１８時間還流させた後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（５７ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４６２．３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１４】
（ｂ）｛［７−ヒドロキシ−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−ヒドロキシ−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（１８２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（４．４ｍｌ）中の混合物を５日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１２０ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。得られた懸濁物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（４４ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 13.1 (br s, 1H), 9.37 (t, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.10(m, 2H), 4.06 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.77(m, 4H); MS: (+) m/z 491.22 (M+1)。
【０４１５】
実施例７４
｛［４−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌｅ）、パラ−シアノフェニルボロン酸（２３３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌｅ）、炭酸セシウム（７７６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌｅ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（４ｍｌ）中の混合物を１６時間還流させた後、室温まで冷却し、水でクエンチし、濾過した。濾液をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（１３６ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４０２．３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１６】
（ｂ）｛［４−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（２．４６ｇ、３２．８ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（４９ｍｌ）中の混合物を１６時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（１００ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。残った水層を０．１Ｎ  ＨＣｌ（２８ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（７６ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 9.56 (t, 1H), 8.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.19 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz,2H), 7.64 (m, 3H), 4.07 (d, J = 6.2 Hz, 2H); MS: (+) m/z 429.23 (M-1)。
【０４１７】
実施例７５
｛［４−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌｅ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌｅ）、シアン化亜鉛（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）および亜鉛（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）のジメチルアセトアミド（０．８ｍｌ）中の混合物を１２０℃で４．５時間攪拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、濾過した。濾液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。メタノールおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（６４ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３４４．２６（Ｍ＋１），ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３４２．２７（Ｍ−１）。
【０４１８】
（ｂ）｛［４−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（８７５ｍｇ、１１．６６ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（９．７ｍｌ）中の混合物を２２時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタンで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。懸濁物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（５９ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７３．２４（Ｍ＋１）。
【０４１９】
実施例７６
｛［４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（６４３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３６４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌｅ）および過酸化ベンゾイル（２３ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌｅ）の四塩化炭素（９．５ｍｌ）中の混合物を５時間還流させた後、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（３３８ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４０９．１１，４１１．１１（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０４２０】
（ｂ）４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌｅ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌｅ）、シアン化亜鉛（２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌｅ）および亜鉛（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌｅ）のジメチルアセトアミド（９６８μｌ）中の混合物を１２０℃で４．５時間攪拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、濾過した。濾液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。メタノールおよびジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（３２ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５６．２４（Ｍ＋１），ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３５４．２４（Ｍ−１）。
【０４２１】
（ｃ）｛［４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（５３８ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（９．５ｍｌ）中の混合物を２１時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２５ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタンで２回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（７ｍＬ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。懸濁物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（３４ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３８５．１７（Ｍ＋１），ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３８３．１３（Ｍ−１）。
【０４２２】
実施例７７
［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）［（４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（１．３３ｇ、１７．６９ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（２５．３ｍｌ）中の混合物を２８時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１２０ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２まで酸性にした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（１３７ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４０８．１２，４１０．０９（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ），（−）ｍ／ｚ  ４０６．０８，４０８．０５（Ｍ−１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０４２３】
（ｂ）［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌｅ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌｅ）、シアン化亜鉛（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）および亜鉛（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌｅ）のジメチルアセトアミド（６４０μｌ）中の混合物を１２０℃で３時間攪拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチルと１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）とに分配した。水層を５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）でｐＨ＝２まで酸性にし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。水およびアセトニトリルの勾配を用いたＣ１８カラムによるカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（４６ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５５．２２（Ｍ＋１），ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３５３．１８（Ｍ−１）。
【０４２４】
実施例７８
［（４−エチニル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−トリメチルシラニルエチニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（６３６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌｅ）、トリメチルシリルアセチレン（３０９μｌ、２．１９ｍｍｏｌｅ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（３５２μｌ、２．５２ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（３．４ｍｌ）中の混合物を室温で３．５時間攪拌した後、酢酸エチルと水とに分配し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（４４８ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９７．２８（Ｍ＋１），ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３９５．１８（Ｍ−１）。
【０４２５】
（ｂ）［（４−エチニル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−トリメチルシラニルエチニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１１３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（７５０ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（２０ｍｌ）中の混合物を３日間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２まで酸性にした。懸濁物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（９６ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５４．２０（Ｍ＋１），（−）ｍ／ｚ  ３５２．１６（Ｍ−１）。
【０４２６】
実施例７９
［（４−アセチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）［（４−アセチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（４−エチニル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）、硫酸水銀（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）、濃硫酸（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）の８０％アセトン水溶液（１．６ｍｌ）中の混合物を２時間還流させた後、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水で洗浄し、濾過した。残った固体を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を用いてｐＨ＝２まで酸性にした。懸濁物を酢酸エチル（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、ギ酸中の水およびアセトニトリルの勾配を用いたＣ１８カラムによるカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、表題化合物を黄色固体として得た（２４ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７２．２４（Ｍ＋１），ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３７０．２７（Ｍ−１）。
【０４２７】
実施例８０
［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）７−ヒドロキシ−４−ヨード−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１．０２ｇ、３．３９ｍｍｏｌｅ）およびビス（２，４，６−トリメチルピリジン）ヨウ素（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（２．６１ｇ、５．０８ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の混合物を室温で１６時間攪拌した後、濃縮し、ジクロロメタンおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物を黄色固体として得た（１．００ｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４２７．０５（Ｍ＋１），ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４２５．０１（Ｍ−１）。
【０４２８】
（ｂ）７−ベンジルオキシ−４−ヨード−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
７−ヒドロキシ−４−ヨード−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４０５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌｅ）、臭化ベンジル（１７０μｌ、１．４３ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム（３２９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を室温で４時間攪拌した後、酢酸エチルと水とに分配し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（４５１ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５１７．０４（Ｍ＋１）。
【０４２９】
（ｃ）７−ベンジルオキシ−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
７−ベンジルオキシ−４−ヨード−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌｅ）、ピペリジン（９５μｌ、０．９６ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（８９μｌ、０．６４ｍｍｏｌｅ）のエタノール（１．６ｍｌ）中の混合物を、ＣＥＭマイクロ波合成器中、１３０℃で３０分間加熱した後、室温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物を緑色油状物として得た（２４ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４７４．５５（Ｍ＋１）。
【０４３０】
（ｄ）７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
７−ベンジルオキシ−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌｅ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を、エタノールおよび酢酸エチルの混合物（３ｍｌ、１：５）中で混合し、室温で７時間水素化した後、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た（３９ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３８４．３４（Ｍ＋１），ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３８２．３７（Ｍ−１）。
【０４３１】
（ｅ）［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌｅ）およびグリシン（５７３ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌｅ）の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド／メタノール（１０．２ｍｌ）中の混合物を２５時間還流させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（４０ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタンで３回抽出した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍｌ）を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。懸濁物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（４０ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４１３．３０（Ｍ＋１），ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４１１．３３（Ｍ−１）。
【０４３２】
実施例８１
｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−ブロモ−４−ブロモメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１７ｇ、６８．０ｍｍｏｌ、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．７ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．６５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をベンゼン２２２ｍＬに懸濁させ、還流温度で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を飽和炭酸水素溶液、塩水、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水で順に洗浄した。有機溶媒を乾燥し、濾過し、濃縮した。０−２０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、淡黄色固体２２．１ｇを得た。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ= 4.88 (s, 2H), 4.37 (q, 2H, J = 7.0 Hz), and 1.39 (t, 3H, J =7.0Hz)。
【０４３３】
（ｂ）２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−ブロモメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２２．１ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６９ｍＬに溶解した。Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）グリシンエチルエステル（１７．１ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．２ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。０−７０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、淡黄色固体１９．５ｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５０１．１（Ｍ＋１）。
【０４３４】
（ｃ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下、２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（０．７１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１０ｍＬに懸濁させた。反応物を還流温度で一晩加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水溶液で順に洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィで精製し、（０−７０％）酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いて表題化合物をシリカゲルから溶出させ、黄色油状物１．１１ｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５７７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４３５】
（ｄ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．１１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２１ｍＬに溶解し、塩水ドライアイス浴で−１５℃まで冷却した。この冷溶液に、１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液４．４ｍＬをゆっくりと加え、反応物を−１５℃で３０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ  ４．４ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム水溶液１５０ｍＬを用いて反応をクエンチし、クロロホルム１５０ｍＬで抽出した。有機画分を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。０−７０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、黄色の泡０．５ｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５０８．９（Ｍ＋１）。
【０４３６】
（ｅ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン６．７ｍＬに溶解した。この溶液に、塩化チオニル１０８μＬを加え、反応物を５時間攪拌した。微細ガラスフリットフィルターで溶液を濾過し、白色固体沈殿を集めた。冷ジクロロメタンで固体を２回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機画分を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体０．２１ｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５７．０（Ｍ＋１）。
【０４３７】
（ｆ）｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびグリシン（４４２ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を０．５Ｎナトリウムメトキシドのメタノール溶液１１．２ｍＬに懸濁させた。反応物を還流温度で一晩加熱し、冷却し、濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌで溶液をｐＨ１〜２まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色固体６３ｍｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３８６．０（Ｍ＋１）。
【０４３８】
実施例８２
｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニル−メチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例８１（ｂ））および２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸から、実施例８１（ｃ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５５７．４９（Ｍ＋１）。
【０４３９】
（ｂ）２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｄ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５３３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４４０】
（ｃ）２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｅ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５９．２（Ｍ＋１）。
【０４４１】
（ｄ）｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｆ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３８８．２（Ｍ＋１）。
【０４４２】
実施例８３
［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例８１（ｂ））および１−ベンゾチオフェン−３−イル−ボロン酸から、実施例８１（ｃ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５５５．５（Ｍ＋１）。
【０４４３】
（ｂ）２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｄ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５０８．７（Ｍ＋１）。
【０４４４】
（ｃ）２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｅ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５７．２（Ｍ＋１）。
【０４４５】
（ｄ）［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｆ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３８５．９（Ｍ＋１）。
【０４４６】
実施例８４
［（２−ビフェニル−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−ビフェニル−４−イル−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例８１（ｂ））および１，１’−ビフェニル−４−イル−ボロン酸から、実施例８１（ｃ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５７５．０（Ｍ＋１）。
【０４４７】
（ｂ）２−ビフェニル−４−イル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ビフェニル−４−イル−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｄ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５５１．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４４８】
（ｃ）２−ビフェニル−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ビフェニル−４−イル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｅ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７７．０（Ｍ＋１）。
【０４４９】
（ｄ）［（２−ビフェニル−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−ビフェニル−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｆ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４０６．３（Ｍ＋１）。
【０４５０】
実施例８５
［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例８１（ｂ））および１−ベンゾチオフェン−２−イル−ボロン酸から、実施例８１（ｃ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５５５．４（Ｍ＋１）。
【０４５１】
（ｂ）２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｄ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５０８．７（Ｍ＋１）。
【０４５２】
（ｃ）２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｅ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５７．３（Ｍ＋１）。
【０４５３】
（ｄ）［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｆ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３８４．２（Ｍ−１）。
【０４５４】
実施例８６
［（７−ヒドロキシ−２−キノリン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−キノリン−３−イルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例８１（ｂ））および３−キノリニルボロン酸から、実施例８１（ｃ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５５０．４（Ｍ＋１）。
【０４５５】
（ｂ）５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−２−キノリン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−キノリン−３−イル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｄ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５０４．３（Ｍ＋１）。
【０４５６】
（ｃ）７−ヒドロキシ−２−キノリン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−２−キノリン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｅ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５２．３（Ｍ＋１）。
【０４５７】
（ｄ）［（７−ヒドロキシ−２−キノリン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−キノリン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｆ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３７９．３（Ｍ−１）。
【０４５８】
実施例８７
［（２−ベンゾフラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−ベンゾフラン−２−イル−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例８１（ｂ））および１−ベンゾフラン−２−イル−ボロン酸から、実施例８１（ｃ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５３９．４（Ｍ＋１）。
【０４５９】
（ｂ）２−ベンゾフラン−２−イル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ベンゾフラン−２−イル−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｄ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４９３．３（Ｍ＋１）。
【０４６０】
（ｃ）２−ベンゾフラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ベンゾフラン−２−イル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｅ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３４１．３（Ｍ＋１）。
【０４６１】
（ｄ）［（２−ベンゾフラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−ベンゾフラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｆ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３６８．２（Ｍ−１）。
【０４６２】
実施例８８
［（２−ジベンゾフラン−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−ジベンゾフラン−４−イル−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例８１（ｂ））およびジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル−ボロン酸から、実施例８１（ｃ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５８９．４（Ｍ＋１）。
【０４６３】
（ｂ）２−ジベンゾフラン−４−イル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ジベンゾフラン−４−イル−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｄ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５４３．３（Ｍ＋１）。
【０４６４】
（ｃ）２−ジベンゾフラン−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ジベンゾフラン−４−イル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｅ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９１．３（Ｍ＋１）。
【０４６５】
（ｄ）［（２−ジベンゾフラン−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−ジベンゾフラン−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｆ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３２３．４（Ｍ−１）。
【０４６６】
実施例８９
｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例８１（ｂ））および２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル−ボロン酸から、実施例８１（ｃ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５４１．４（Ｍ＋１）。
【０４６７】
（ｂ）２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｄ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４９５．３（Ｍ＋１）。
【０４６８】
（ｃ）２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｅ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３４３．３（Ｍ＋１）。
【０４６９】
（ｄ）｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｆ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３７０．３（Ｍ−１）。
【０４７０】
実施例９０
［（７−ヒドロキシ−２−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−ピリミジン−５−イル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例８１（ｂ））およびピリミジン−５−ボロン酸から、実施例８１（ｃ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５０１．４（Ｍ＋１）。
【０４７１】
（ｂ）５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−２−ピリミジン−５−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−ピリミジン−５−イル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｄ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４５５．３（Ｍ＋１）。
【０４７２】
（ｃ）７−ヒドロキシ−２−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−２−ピリミジン−５−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｅ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３０３．３（Ｍ＋１）。
【０４７３】
（ｄ）［（７−ヒドロキシ−２−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｆ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３３０．２（Ｍ−１）。
【０４７４】
実施例９１
｛［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例８１（ｂ））および１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸から、実施例８１（ｃ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５７９．４（Ｍ＋１）。
【０４７５】
（ｂ）２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｄ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５３３．４（Ｍ＋１）。
【０４７６】
（ｃ）２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｅ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３８１．３（Ｍ＋１）。
【０４７７】
（ｄ）｛［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｆ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（−）４０８．３（Ｍ−１）。
【０４７８】
実施例９２
｛［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例８１（ｂ））および２−クロロピリジン−５−ボロン酸から、実施例８１（ｃ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５３４．３（Ｍ＋１）。
【０４７９】
（ｂ）２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｄ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４８８．２（Ｍ＋１）。
【０４８０】
（ｃ）２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｅ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３３６．３（Ｍ＋１）。
【０４８１】
（ｄ）｛［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｆ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３６３．２（Ｍ−１）。
【０４８２】
実施例９３
｛［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）｛［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（実施例９２（ｃ））（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ナトリウム１−ブトキシドの１−ブタノール溶液（ナトリウム（４５．２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を無水１−ブタノール１０ｍＬに溶解することによって調製）に周囲温度で加えた。反応混合物を一晩還流させた後、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９４．３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（６１．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、塩酸（１０Ｎ、９８．３μＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５．４６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁物に周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、クロロホルム６０ｍＬを加えた。有機溶液を飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、白色固体１０．６ｍｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４１７．３（Ｍ＋１）。
【０４８３】
（ｂ）｛［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
｛［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］アミノ｝−酢酸メチルエステル（１０．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水溶液（１Ｎ、０．５１ｍＬ）を周囲温度で加えた。反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、水１０ｍＬを加えた。１Ｎ塩酸を加えることによって水溶液のｐＨを２〜３に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体６．５ｍｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４０３．３（Ｍ＋１）。
【０４８４】
実施例９４
｛［７−ヒドロキシ−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）７−ヒドロキシ−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（実施例９２（ｃ））（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）のチオフェノール懸濁物を１００℃で一晩加熱した。クロロホルム１００ｍＬを加えた。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、淡黄色固体４９．０ｍｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４１０．３（Ｍ＋１）。
【０４８５】
（ｂ）｛［７−ヒドロキシ−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−ヒドロキシ−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｆ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４３７．２（Ｍ−１）。
【０４８６】
実施例９５
｛［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−ブロモ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（実施例９１（ｃ））（０．４８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（３０．５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のベンゼン４．２ｍＬ中の懸濁物を還流温度で５時間加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水、飽和塩化アンモニウム溶液および塩水で順に洗浄した。有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、白色固体０．４４ｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４５９．２（Ｍ＋１）。
【０４８７】
（ｂ）２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−ブロモ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３０．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、亜鉛末（４．２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（３８．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．１ｍＬ）中の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で５時間加熱した後、酢酸エチル（７０ｍＬ）を加えた。有機溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、表題化合物０．１９ｇを淡黄色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４０６．３（Ｍ＋１）。
【０４８８】
（ｃ）｛［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例８１（ｆ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４３３．２（Ｍ−１）。
【０４８９】
実施例９６
｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
水酸化アンモニウム（２８〜３０％（ＨＣｌ滴定（ＮＨ３として））、２９０ｍＬ、４．３ｍｏｌ）を、クロロアセトアルデヒド（５０重量％水溶液、１８２ｍＬ、１．４３ｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（１８３ｍＬ、１．４３ｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下した。氷浴をはずし、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を２Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。０−５０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、表題化合物７３．１ｇを黄色固体として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ6.55 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.52 (3H, s),and 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
【０４９０】
（ｂ）２−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１２４ｍＬ溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４．６６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、氷浴をはずし、反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、１−ブロモ−３−メチルブタンを加えた。氷浴をはずし、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、反応をクエンチした。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。０−３０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、表題化合物１８．３ｇを無色油状物として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ２２４．４（Ｍ＋１）。
【０４９１】
（ｃ）４，５−ジクロロ−２−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１６．５ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（２０．７ｇ、１５４．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド２４７ｍＬ溶液を１００℃で４時間加熱した。酢酸エチル（８００ｍＬ）を加えた。有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。０−２０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、表題化合物１２．９ｇを無色油状物として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.51 (s,3H), 1.74-1.42 (m, 3H), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), and 0.95 (6H, d, J =6.6 Hz)。
【０４９２】
（ｄ）２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４，５−ジクロロ−２−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１４．３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．９３ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．１８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を、ベンゼン１２３ｍＬに懸濁させ、還流温度で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を、飽和炭酸水素溶液、塩水、飽和塩化アンモニウム溶液および塩水で順に洗浄した。有機溶媒を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗４，５−ジクロロ−２−ブロモメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル１８．１ｇを褐色油状物として得た。
【０４９３】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステル（１０．４ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド９０ｍＬ溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、２．３５ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、氷浴をはずし、反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中の粗４，５−ジクロロ−２−ブロモメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１８．１ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴をはずし、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加え、反応をクエンチした。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−４，５−ジクロロ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル２４．１ｇを黒色油状物として得た。
【０４９４】
粗２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）メチル］−４，５−ジクロロ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２４．１ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１１０ｍＬに溶解し、アセトンドライアイス浴で−７８℃まで冷却した。冷溶液に、１．０Ｍ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液７７．０ｍＬをゆっくりと加え、反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、この室温で１０分間攪拌した。酢酸９．２ｍＬで反応をクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（１８４ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１８４ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン１００ｍＬに溶解した。溶液が塩基性になるまでトリエチルアミンを加えた。反応混合物に空気を一晩流した後、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル３５０ｍＬに溶解し、有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、褐色の泡２．２３ｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３４５．２（Ｍ＋１）。
【０４９５】
（ｅ）７−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２．２３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１５６ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）のベンゼン５０ｍＬ懸濁物を還流温度で５時間加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水、飽和塩化アンモニウム溶液および塩水で順に洗浄した。有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。０−２％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、白色固体１．３６ｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４２３．１（Ｍ＋１）。
【０４９６】
（ｆ）７−シアノ−２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．１６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２２８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、亜鉛末（３２．１ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２９０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８．７ｍＬ）中の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１．５時間加熱した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。０−３０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、表題化合物０．６５ｇを淡黄色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７０．２（Ｍ＋１）。
【０４９７】
（ｇ）｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−シアノ−２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびグリシン（３２４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、０．５Ｎ  ナトリウムメトキシドのメタノール溶液８．６４ｍＬに懸濁させた。反応物を還流温度で一晩加熱し、冷却し、濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸を用いて溶液をｐＨ１〜２になるまで酸性にした。表題化合物（６０ｍｇ）を濾過によって淡黄色固体として集めた。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９９．２（Ｍ＋１）。
【０４９８】
実施例９７
｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−シアノ−２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．６６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）（実施例９６（ｆ））およびギ酸アンモニウム（２．２５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル６２ｍＬ懸濁物に、１０重量％パラジウム／炭素（３１２ｍｇ）を加えた。反応混合物を１時間還流させた。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、白色固体０．４８ｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３０２．３（Ｍ＋１）。
【０４９９】
（ｂ）｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例９６（ｇ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３３１．３（Ｍ＋１）。
【０５００】
実施例９８
｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−アセトキシ−７−シアノ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）（実施例９７（ａ））および無水酢酸（０．２５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、周囲温度でトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した後、塩化メチレン１００ｍＬを加えた。有機溶液を水８０ｍＬで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。０−５０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、無色油状物０．４４ｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３４４．３（Ｍ＋１）。
【０５０１】
（ｂ）４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−アセトキシ−７−シアノ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．４４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．１８８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド８ｍＬ溶液を１００℃で１時間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。０−４０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、表題化合物０．２７ｇを白色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７８．３（Ｍ＋１）。
【０５０２】
（ｃ）｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例９６（ｇ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３６３．３（Ｍ−１）。
【０５０３】
実施例９９
｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−メチル−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例９６（ａ））および（ブロモメチル）シクロヘキサンから、実施例９６（ｂ）に類似した条件下で調製した。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ6.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.43 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.23 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.62 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.50 (3H, s), 1.78-0.88 (11 H, m),and 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０５０４】
（ｂ）４，５−ジクロロ−２−メチル−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例９６（ｃ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３１８．３（Ｍ＋１）。
【０５０５】
（ｃ）２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４，５−ジクロロ−２−メチル−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例９６（ｄ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７１．３（Ｍ＋１）。
【０５０６】
（ｄ）７−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例９６（ｅ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４４９．０（Ｍ＋１）。
【０５０７】
（ｅ）７−シアノ−２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例９６（ｆ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９６．１（Ｍ＋１）。
【０５０８】
（ｆ）｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−シアノ−２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例９６（ｇ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４２５．１（Ｍ＋１）。
【０５０９】
実施例１００
｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−シアノ−２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（実施例９９（ｅ））から、実施例９７（ａ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３２８．２（Ｍ＋１）。
【０５１０】
（ｂ）｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例９６（ｇ）に類似した条件下で調製した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３５７．２（Ｍ＋１）。
【０５１１】
実施例１０１
［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．２５０ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４６８ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を室温で１時間攪拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の生成物を透明油状物として得た（５９９ｍｇ、９３％）。1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ (ppm) = 8.62 (s, 1 H), 7.31-7.20 (m, 6H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.40 (s, 2H),4.41 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.47 (s, 9H), 1.41 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
【０５１２】
（ｂ）１−ベンジル−３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（２８ｍｇ）、ＢｚＯＯＢｚ（２．３ｍｇ）の四塩化炭素（２ｍＬ）中の混合物を１時間還流させ、冷却し、溶媒を除去し、残渣をカラムで精製し、所望の生成物を得た（６７ｍｇ）。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 8.63 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 6H), 5.35 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz), 1.46(s, 9H), 1.41 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
【０５１３】
（ｃ）［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−ベンジル−３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６５ｍｇ）およびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅ（０．９４ｍＬ、０．５Ｍ）の混合物を１時間還流させ、冷却し、ＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをグリシン（２３６ｍｇ）およびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅ（４．７１ｍＬ）とともに一晩還流させ、続いて溶媒を除去し、残渣をＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）と水とに分配し、２Ｍ  ＨＣｌを用いて水相をｐＨ＝１〜２まで酸性にし、氷／水浴で冷却した後に固体を濾過によって集め、次いで、固体を凍結乾燥し、表題化合物を得た（２７ｍｇ）。ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
実施例１０２
［（４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル（５．１９７ｇ、Ｓｕｚｕｋｉら（１９８４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）７：６１６−６１７にしたがって調製）ＭｅＩ（２．０７ｍＬ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を氷水浴で冷却し、これにＮａＨ（１．３３ｇ、鉱物油中、純度６０％）を窒素ガス流下で加えた。反応物を０℃で１０分間攪拌し、室温で２０分間攪拌し、希ＨＣｌ溶液でクエンチし、氷／水で体積が約２００ｍＬになるまで希釈し、混合物を氷／水浴で冷却し、固体を濾過によって集め、水で洗浄し、高減圧下で乾燥し、所望の粗生成物を粗い褐色〜黄色の固体として得た（５．８７ｇ）。1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ (ppm) = 8.14-8.0 (m, 1H), 7.3-7.1 (m, 3H), 4.38 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.69 (s,3H), 2.77 (s, 3H), 1.45 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
【０５１５】
（ｂ）５，７−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル、ＮＢＳおよびＢｚＯＯＢｚから、実施例３（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物：1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 8.35 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.41 (q, 2H, J = 7.0 Hz),3.75 (s, 3H), 1.46 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
【０５１６】
（ｃ）５，７−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
５，７−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 8.36 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.4-3.79 (m, 8H), 1.6-1.0 (m,15H)。
【０５１７】
（ｄ）６，８−ジブロモ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
５，７−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) =11.6 (br, s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.43 (q, 2H, J =7.1 Hz), 4.01 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
【０５１８】
（ｅ）４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
６，８−ジブロモ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物：1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ (ppm) = 11.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.64-7.24 (m,3H), 4.56 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.97 (s, 3H), 1.52 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
【０５１９】
（ｆ）［（４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
実施例１０３
［（４−ヒドロキシ−１，９−ジメチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ブロモ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（５１１ｍｇ）、ＮＢＳ（３５４ｍｇ）およびＢｚＯＯＢｚ（１２．７ｍｇ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）中の混合物を２５分間還流させ、冷却し、溶媒を除去し、残渣をカラムで精製し、表題化合物を得た（７７３ｍｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
（ｂ）４−ヒドロキシ−１，９−ジメチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（１９７ｍｇ）、テトラメチルスズ（０．０９４ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を１２０℃で４５分間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、次いで、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、表題化合物を得た（１１８ｍｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
（ｃ）［（４−ヒドロキシ−１，９−ジメチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ヒドロキシ−１，９−ジメチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
実施例１０４
［（４−ヒドロキシ−９−メチル−１−フェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−ヒドロキシ−９−メチル−１−フェニル−９Ｈ−ｂ−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ）、トリブチルフェニルスズ（０．１６９ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物を１２０℃で４１分間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、次いで、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、表題化合物を得た（９４ｍｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
（ｂ）［（４−ヒドロキシ−９−メチル−１−フェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ヒドロキシ−９−メチル−１−フェニル−９Ｈ−ｂ−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
実施例１０５
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５６ｍｇ）、ＣｕＣＮ（１３２ｍｇ）のＮＭＰ（Ｎ−メチル２−ピロリジノン、２ｍＬ）中の混合物を１２０℃で６７分間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび希水酸化アンモニウム溶液の攪拌混合物に注ぎ、濃ＨＣｌで酸性にし、有機相を水相から分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の生成物を得た（８４ｍｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
（ｂ）［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−シアノ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
実施例１０６
｛［３−ブロモ−７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）３，７−ジブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１０３（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＴ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
（ｂ）３−ブロモ−７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３，７−ジブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１０５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
（ｃ）｛［３−ブロモ−７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
３−ブロモ−７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
実施例１０７
｛［７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
（ｂ）｛［７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
実施例１０８
［（４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル）
フェニルヒドラジン（８．９２ｇ）、２−オキソ−酪酸（１０．１１ｇ）、ＴｓＯＨ一水和物（４７．１ｇ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の混合物を一晩還流させ、冷却し、固体を濾別し、ＥｔＯＨで簡単に洗浄し、全ての液体を合わせ、濃縮して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、結晶化して生成物を得た（１５．６ｇ）。1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ (ppm) = 8.65 (br, s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40-7.10 (m, 3H), 4.40 (q, 2H, J =7.1 Hz), 2.61 (s, 3H), 1.43 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
【０５３３】
（ｂ）３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、ヨードベンゼン、ＣｕＩ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンおよびリン酸カリウムから、実施例１（ａ）と類似の方法で調製した。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.7-7.0 (m, 9H), 4.15 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.67 (s, 3H), 1.10 (t, 3H, J= 7.1 Hz)。
【０５３４】
（ｃ）４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチルエステル
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．７０８ｇ）、ＮＢＳ（２．１７ｇ）およびＢｚＯＯＢｚ（６０ｍｇ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）中の混合物を２時間還流させ、混合物を冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、中間体の臭化物を得た（１．２６３ｇ）。
【０５３５】
上述の中間体の臭化物（１．２６３ｇ）をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステル（５８６ｍｇ）およびＮａＨ（１５０ｍｇ、鉱物油中、純度６０％）と実施例１（ｃ）と類似の方法で反応させ、中間体を得た（１．２９１ｇ）。
【０５３６】
次いで、この中間体を環化させ（ＫＯｔＢｕ）、Ｂｏｃを除去し（ＴＥＡ）、実施例１（ｄ）と類似する空気媒介の芳香族化条件下で反応させ、表題生成物を得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ (ppm) = 11.37 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.60-7.20 (m, 8H), 4.54(q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.50 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
【０５３７】
（ｄ）［（４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
実施例１０９
［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチルエステル
４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチルエステル、ＮＢＳおよびＢｚＯＯＢｚから、実施例１０３（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
（ｂ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチルエステル
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチルエステルおよびＣｕＣＮから、実施例１０５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
（ｃ）［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ−１）−。
【０５４１】
実施例１１０
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチルエステル
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチルエステル、テトラメチルスズおよびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）から、実施例１０３（ｂ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
（ｂ）［（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
実施例１１１
［（１−ベンジル−３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１５５ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３０ｍｇ）、Ｚｎ末（３．３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．４ｍｇ）、ｄｐｐｆ（２３．５ｍｇ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の混合物を１２０℃で９０分間加熱し、混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、次いで、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをカラムで精製し、所望の表題化合物を得た（１００ｍｇ）。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 12.16 (s, 1H), 7.4-7.1 (m, 6H), 5.71 (s, 2H), 4.53 (q, 2H, J = 7.1 Hz),1.49 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
【０５４４】
（ｂ）［（１−ベンジル−３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−ベンジル−３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
実施例１１２
｛［３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３１ｍｇ）、Ｚｎ末（３．５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ）、ｄｐｐｆ（２４．４ｍｇ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１４５分間加熱し、混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、次いで、有機相を、順次、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをカラムで精製し、所望の表題化合物を得た（８３ｍｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
（ｂ）｛［３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸）
３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
実施例１１３
｛［３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）７−ブロモ−３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ＮＢＳおよびＢｚＯＯＢｚから、実施例１０３（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
（ｂ）３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−ブロモ−３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、テトラメチルスズおよびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２から、実施例１０３（ｂ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
（ｃ）｛［３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
実施例１１４
｛［３，７−ジシアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）３，７−ジシアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−ブロモ−３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＣｕＣＮから、実施例１０５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
（ｂ）｛［３，７−ジシアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
３，７−ジシアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ−１）−。
【０５５２】
実施例１１５
［（７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２，３，７−トリブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ＮＢＳおよびＢｚＯＯＢｚから、実施例１０３（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
（ｂ）２，３−ジブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３，７−トリブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＣｕＣＮから、実施例１０５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
（ｃ）７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
（ｄ）［（７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
実施例１１６
［（３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ＮＣＳおよびＢｚＯＯＢｚから、実施例２５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ (ppm) = 11.76 (s, 1H), 7.6-7.2 (m, 6HH0, 4.51 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.47 (t,3H, J = 7.0 Hz)。
【０５５７】
（ｂ）３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｚｎ末、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびｄｐｐｆから、実施例１１１（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 12.22 (s, 1H), 7.59-7.40 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 4.54 (q, 2H, J = 7.1Hz), 1.49 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
【０５５８】
（ｃ）［（３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ−１）−。
【０５５９】
実施例１１７
｛［２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例５（ｂ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
（ｂ）４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
ＣＣｌ４中の１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル、ＮＢＳおよびＢｚＯＯＢｚから、実施例５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
（ｃ）４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１−４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５６２】
（ｄ）２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６３】
（ｅ）｛［２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６４】
実施例１１８
［（４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１１．４３ｇ）および（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン（２０．２０ｍＬ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を氷／水浴で冷却し、これに注意深くＮａＨ（３．８８ｇ、鉱物油中６０％懸濁物）を加えた。次いで、混合物を室温で一晩攪拌し、氷／水浴で再び冷却し、（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン２０．２０ｍＬおよびＮａＨ３．８８ｇをさらに反応物に加え、これをさらに５時間攪拌し、塩化アンモニウムおよび氷／水の混合物に注いで混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ相を水で２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し（１回）、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカカラムで精製し、所望の表題生成物（３．３０ｇ）を、回収した出発物質のピロール（６．３１ｇ）とともに得た。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
（ｂ）４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３．３０ｇ）、ＮＢＳ（６．９９ｇ）およびＢｚＯＯＢｚ（１５７ｍｇ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）中の混合物を４時間還流させ、混合物を冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、カラムで精製して中間体の臭化物を得た（６．４４ｇ）。
【０５６６】
上述の中間体の臭化物（１．２６３ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステル（２．６０５ｇ）およびＮａＨ（６６７ｍｇ、鉱物油中、純度６０％）と実施例１（ｃ）と類似の方法で反応させ、中間体を得た（７．５１ｇ）。
【０５６７】
次いで、この中間体を環化させ（ＫＯｔＢｕ）、Ｂｏｃを除去し（ＴＥＡ）、実施例１（ｄ）と類似する空気媒介の芳香族化条件下で反応させ、表題生成物を得た（２．９３ｇ）。
【０５６８】
次いで、上述の中間体（２．９３ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中のギ酸アンモニウム（７．８９ｇ）およびＰｄ／Ｃ（６６６ｍｇ、１０％Ｐｄ−Ｃ、５０％水）とともに一晩還流し、冷却し、セライトの短いプラグで濾過し、濾液を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をカラムで精製し、表題化合物（１．６２５ｇ）を得た。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
（ｃ）［（４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
実施例１１９
｛［２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３，７−トリブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ＮＢＳおよびＢｚＯＯＢｚから、実施例１０３（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
（ｂ）２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ４Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３，７−トリブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＣｕＣＮから、実施例１０５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
（ｃ）｛［２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
実施例１２０
［（３−ブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−アセトキシ−７−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２０６ｍｇ）、無水酢酸（０．１２７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１８７ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の混合物を室温で１時間攪拌し、混合物を濃縮し、残渣をカラムで精製し、表題化合物を得た（２０１ｍｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
（ｂ）４−アセトキシ−３−ブロモ−７−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１３１７−６７−Ａ）
４−アセトキシ−７−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ＮＢＳおよびＢｚＯＯＢｚから、実施例１０３（ａ）のブロモ化手順と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
（ｃ）［（３−ブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−アセトキシ−３−ブロモ−７−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
実施例１２１
｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
（ｂ）｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
実施例１２２
［（３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ＮＣＳおよびＢｚＯＯＢｚから、実施例２５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
（ｂ）３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｚｎ末、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびｄｐｐｆから、実施例１１１（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
（ｃ）［（３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
実施例１２３
｛［２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（１（Ｓ）−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−メチル−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１Ｓ−フェニル−エチルアミン（２８．０５ｇ）およびアセト酢酸エチル（３１ｍＬ）の混合物をそのまま室温で２時間攪拌し、トリエチルアミン（６４．４ｍＬ）をこの混合物に加え、氷／水浴で冷却し、内温を２０℃未満に維持しながらクロロアセトアルデヒド（８８．２ｍＬ、５０重量％水溶液）をゆっくりと加え、混合物を室温で一晩攪拌した。攪拌しやすくするために水（５０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で一晩攪拌した。暗色混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、同じ容積のヘキサンを加え、次いで、混合物をシリカプラグに通し、暗色の物質を部分的に除去し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の生成物を得た（７．７２５ｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
（ｂ）２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（７．７２ｇ）、ＮＢＳ（１６．０２ｇ）およびＢｚＯＯＢｚ（３６３ｍｇ）の四塩化炭素（８０ｍＬ）中の混合物を１時間還流させ、混合物を冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、カラムで精製し、中間体の臭化物（１７．０７ｇ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
上述の中間体の臭化物（１７．０７ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステル（６．１０ｇ）およびＮａＨ（１．５６ｇ、鉱物油中、純度６０％）と実施例１（ｃ）と類似の方法で反応させ、中間体を得た（１７．３６ｇ）。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５８４】
次いで、この中間体（１７．３６ｇ）を環化させ（ＫＯｔＢｕ）、Ｂｏｃを除去し（ＴＥＡ）、実施例１（ｄ）と類似する空気媒介の芳香族化条件下で反応させ、中間体を得た（７．３７５ｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
（ｃ）｛［２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（１（Ｓ）−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
実施例１２４
｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−アセトキシ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、無水酢酸およびトリエチルアミンから、実施例１２０（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
（ｂ）４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
密閉したバイアル中、４−アセトキシ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１０３ｍｇ）、ＮＣＳ（３８ｍｇ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の混合物を９０℃で１時間加熱した。次いで、溶媒を除去し、残渣をカラムで精製し、所望の生成物を得た（６７ｍｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
（ｃ）｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ４Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
実施例１２５
［（１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−２，３，７−トリクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｚｎ末、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびｄｐｐｆから、実施１１１（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）。３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９０】
（ｂ）［（１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
実施例１２６
｛［４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
（ｂ）｛［４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
実施例１２７
［（２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２，３，７−トリクロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
密閉したバイアル中、４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１１２ｍｇ）、ＮＣＳ（１６３ｍｇ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の混合物を約９５℃で一晩加熱した。次いで、溶媒を除去し、残渣をカラムで精製し、所望の生成物を得た（１０１ｍｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
（ｂ）２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中の２，３，７−トリクロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｚｎ末、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびｄｐｐｆから、実施例１１１（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
（ｃ）［（２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
実施例１２８
［（２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２，３，７−トリクロロ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＣＳから、実施例１２７（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
（ｂ）２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＡ中の２，３，７−トリクロロ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｚｎ末、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびｄｐｐｆから、実施例１１１（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
（ｃ）［（２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
実施例１２９
｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３，７−トリクロロ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＣＳから、実施例１２７（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
（ｂ）２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＡ中の２，３，７−トリクロロ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｚｎ末、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびｄｐｐｆから、実施例１１１（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
（ｃ）｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
実施例１３０
［（１−ベンジル−３−ブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−２，３，７−トリブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ＮＢＳおよびＢｚＯＯＢｚから、実施例１０３（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
（ｂ）１−ベンジル−２，３−ジブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−２，３，７−トリブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＣｕＣＮから、実施例１０５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
（ｃ）１−ベンジル−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−２，３−ジブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
（ｄ）４−アセトキシ−１−ベンジル−７−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、無水酢酸およびトリエチルアミンから、実施例１２０（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
（ｅ）４−アセトキシ−１−ベンジル−３−ブロモ−７−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
密閉したバイアル中、４−アセトキシ−１−ベンジル−７−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２２５ｍｇ）、ＮＢＳ（１１６ｍｇ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の混合物を、９０℃で一晩加熱した。次いで、溶媒を除去し、残渣をカラムで精製し、所望の生成物を得た（２３２ｍｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
（ｆ）［（１−ベンジル−３−ブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−アセトキシ−１−ベンジル−３−ブロモ−７−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
実施例１３１
｛［４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１Ｒ−フェニル−エチルアミン、アセト酢酸エチル、クロロアセトアルデヒドおよびトリエチルアミンから出発して、２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを合成する実施例１２３の工程（ａ）および（ｂ）の反応順序に従って同様に調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
（ｂ）４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
（ｃ）｛［４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
実施例１３２
｛［４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル、４−メトキシベンジルブロミドから出発して、２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを合成する実施例１１７の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の反応順序に従って同様に調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
（ｂ）｛［２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
（ｃ）｛［４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
｛［２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
実施例１３３
｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３，７−トリブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（４．０５ｇ）およびＮＢＳ（１．６１ｇ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物を１０分間還流させ、反応混合物を氷／水浴で冷却し、所望の生成物の沈殿を集めた（１．４１８ｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ  （ｍ／ｚ）：５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
（ｂ）２，３−ジブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３，７−トリブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＣｕＣＮから、実施例１０５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
（ｃ）７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
（ｄ）｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
実施例１３４
［（１−ベンジル−７−シアノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−アセトキシ−１−ベンジル−７−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−アセトキシ−１−ベンジル−３−ブロモ−７−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、テトラメチルスズおよびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２から、実施例１０３（ｂ）のＳｔｉｌｌｅメチル化工程と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
（ｂ）［（１−ベンジル−７−シアノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−アセトキシ−１−ベンジル−７−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
実施例１３５
｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１２３ｍｇ）およびＮＣＳ（９８ｍｇ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の混合物を１時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒を除去し、残渣をカラムで精製し、所望の生成物を得た（１０５ｍｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
（ｂ）｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
実施例１３６
｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから出発して、エナンチオマー：｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を合成する実施例１２９の工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の反応順序に従って同様に調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
実施例１３７
｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−アセトキシ−７−シアノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、無水酢酸およびトリエチルアミンから、実施例１２０（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２４】
（ｂ）４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の４−アセトキシ−７−シアノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＣＳから、実施例１２４（ｂ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２５】
（ｃ）｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２６】
実施例１３８
｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモアセトアルデヒド（２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール１８．２１２ｇおよびシュウ酸二水和物２５．６３ｇを加熱して蒸留して調製、詳細は米国特許第４，０８７，５３９号を参照）を、アセト酢酸エチルナトリウム塩（９．８４ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）混合物を氷／水浴で冷却したものに注意深く加え、添加後、混合物を室温で１時間攪拌し、パラ−アニシジン（９．５６ｇ）を加え、得られた混合物を油浴で１時間還流させた。次いで、反応物を冷却し、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液とに分配し、有機相を、水、飽和ＮａＣｌ溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をカラム精製し、所望の生成物を得た（８．０８ｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２７】
（ｂ）２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから出発して、２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを合成する実施例３の工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の反応順序に従って同様に調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２８】
（ｃ）２，３，７−トリブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＢＳから、実施例１３３（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２９】
（ｄ）２，３−ジブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３，７−トリブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＣｕＣＮから、実施例１０５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
（ｅ）７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
（ｆ）｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３２】
実施例１３９
｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＣＳから、実施例１３５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
（ｂ）｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
実施例１４０
｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−アセトキシ−７−シアノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、無水酢酸およびトリエチルアミンから、実施例１２０（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
（ｂ）４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の４−アセトキシ−７−シアノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＣＳから、実施例１２４（ｂ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
（ｃ）｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル−アミノ］−酢酸
４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
実施例１４１
｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−アセトキシ−２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、無水酢酸およびトリエチルアミンから、実施例１２０（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
（ｂ）４−アセトキシ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−アセトキシ−２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、テトラメチルスズおよびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２から、実施例１９（ｂ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
（ｃ）｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−アセトキシ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４０】
実施例１４２
｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−フルオロアニリンから出発して、２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを合成する実施例１３８の工程（ａ）および（ｂ）の反応順序に従って同様に調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
（ｂ）２，３，７−トリブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＢＳから、実施例１３３（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
（ｃ）２，３−ジブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３，７−トリブロモ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＣｕＣＮから、実施例１０５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
（ｄ）７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
（ｅ）｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４５】
実施例１４３
｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＣＳから、実施例１３５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
（ｂ）｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
実施例１４４
｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−アセトキシ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、無水酢酸およびトリエチルアミンから、実施例１２０（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
（ｂ）４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の４−アセトキシ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＣＳから、実施例１２４（ｂ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
（ｃ）｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５０】
実施例１４５
｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
（ｂ）｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５２】
実施例１４６
［（２−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）［（２−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸（５０ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（９．０ｍｇ）、Ｚｎ末（１．０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．９ｍｇ）、ｄｐｐｆ（７．１ｍｇ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中の混合物を１２０℃で６０分加熱し、混合物を冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィで精製し、所望の表題化合物を得た（３３ｍｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
実施例１４７
｛［１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３−ジブロモ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル、２−フルオロベンジルブロミドから出発して、２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを合成する実施例１１７の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の反応順序に従って同様に調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
（ｂ）１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
（ｃ）｛［１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
実施例１４８
｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３−ジブロモ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル、２−メトキシベンジルクロリドから出発して、２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを合成する実施例１１７の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の反応順序に従って同様に調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５７】
（ｂ）１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
（ｃ）｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５９】
実施例１４９
｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３−ジブロモ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル、３−メトキシベンジルクロリドから出発して、２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを合成する実施例１１７の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の反応順序に従って同様に調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
（ｂ）１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６１】
（ｃ）｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
実施例１５０
｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
｛［７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（３０ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４．０ｍｇ）、Ｚｎ末（０．５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．２ｍｇ）、ｄｐｐｆ（３．８ｍｇ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中の混合物を１２０℃で９０分間加熱し、混合物を冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィで精製し、所望の表題化合物を得た（１１ｍｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
実施例１５１
｛［７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３，７−トリブロモ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
四塩化炭素中の２，３−ジブロモ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ＮＢＳおよびＢｚＯＯＢｚから、実施例１０３（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６４】
（ｂ）２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３，７−トリブロモ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＣｕＣＮから、実施例１０５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
（ｃ）７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６６】
（ｄ）｛［７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６７】
実施例１５２
｛［７−シアノ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３，７−トリブロモ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
四塩化炭素中の２，３−ジブロモ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ＮＢＳおよびＢｚＯＯＢｚから、実施例１０３（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６８】
（ｂ）２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３，７−トリブロモ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＣｕＣＮから、実施例１０５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
（ｃ）７−シアノ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７０】
（ｄ）｛［７−シアノ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−シアノ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
実施例１５３
｛［７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３，７−トリブロモ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
四塩化炭素中の２，３−ジブロモ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ＮＢＳおよびＢｚＯＯＢｚから、実施例１０３（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
（ｂ）２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３，７−トリブロモ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＣｕＣＮから、実施例１０５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
（ｃ）７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
（ｄ）｛［７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
実施例１５４
｛［２−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよび３−フルオロベンジルブロミドから、実施例５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
（ｂ）２，３−ジブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（９．７５ｇ）、ＮＢＳ（２０．３３ｇ）およびＢｚＯＯＢｚ（４５２ｍｇ）の四塩化炭素（１５０ｍＬ）中の混合物を２時間還流させ、二臭化物および三臭化物の混合物を得た。混合物を冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、中間体の臭化物を得た（１７．１８ｇ）。
【０６７７】
上述の中間体の臭化物（１７．１８ｇ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステル（７．５９ｇ）と混合し、氷／水浴で冷却し、ＫＯＢｕ−ｔ（９４ｍＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）をゆっくりと加えた。冷浴中で反応物を攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を、水、飽和ＮａＣｌ溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、結晶化した中間体を得た（１９．７７ｇ）。
【０６７８】
次いで、この中間体のＢｏｃを除去し（ＴＥＡ）、実施例１（ｄ）と類似する空気媒介の芳香族化条件下で反応させ、カラム精製した後に表題生成物を得た。２，３−ジブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（３．０１９ｇ）（ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋）および２−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（５．２６３ｇ）（ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０６７９】
（ｃ）２−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１０００ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１５０ｍｇ）、Ｚｎ末（１７ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９ｍｇ）、ｄｐｐｆ（７１ｍｇ）のＤＭＡ（８ｍＬ）中の混合物を１２０℃で９０分間加熱し、混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをカラムで精製し、所望の表題化合物を得た（２７０ｍｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８０】
（ｄ）｛［２−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
実施例１５５
｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＣＳから、実施例１３５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８２】
（ｂ）｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８３】
実施例１５６
｛［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
（ｂ）｛［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
実施例１５７
｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−アセトキシ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、無水酢酸およびトリエチルアミンから、実施例１２０（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８６】
（ｂ）４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の４−アセトキシ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＣＳから、実施例１２４（ｂ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８７】
（ｃ）｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
実施例１５８
｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−アセトキシ−７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、無水酢酸およびトリエチルアミンから、実施例１２０（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
（ｂ）４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の４−アセトキシ−７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＣＳから、実施例１２４（ｂ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９０】
（ｃ）｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９１】
実施例１５９
｛［７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の２，３−ジブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＢＳから、実施例１３３（ａ）と類似の方法で調製し、三臭化中間体を得て、これを実施例１０５（ａ）のＣｕＣＮ／ＮＭＰシアン化条件と類似の条件で反応させ、Ｃ−７  ＣＮ中間体を得て、これをさらに実施例６（ａ）の還元的脱臭素化条件（ギ酸アンモニウム、還流ＥｔＯＡｃ中Ｐｄ／Ｃ）と類似の条件で反応させ、所望の表題化合物を得た。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
（ｂ）｛［７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
実施例１６０
｛［７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよび３，４−ジフルオロベンジルブロミドから、実施例５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９４】
（ｂ）４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１２．４８ｇ）を、実施例５（ｂ）と類似した三臭素化条件（ＣＣｌ４中のＮＢＳおよびＢｚＯＯＢｚ）で反応させ、粗三臭化中間体（２４．５７ｇ）を得て、これを、実施例１（ｃ）と類似の縮合条件で反応させ、表題の粗生成物を得た（２９．５９ｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９５】
（ｃ）２，３−ジブロモ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
トルエン（１００ｍＬ）中の粗４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２９．４９ｇ）を氷／水浴で冷却し、これに２５％（重量）濃度のカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドのトルエン（６７．０４ｍＬ）溶液を約５分間かけて加え、その後、冷浴で１時間攪拌し、氷／水および塩化アンモニウムの混合物を攪拌したものにこの反応物を注ぎ、有機相を分離し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、環化した中間体を得た。次いで、中間体をトルエン５０ｍＬおよびＴＦＡ５０ｍＬに溶解し、室温で１時間攪拌し、濃縮し、残渣をトルエンと水とに分配し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで１回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に空気を一晩バブリングした。沈殿を表題生成物の第１の塊として集めた（８．１６１ｇ）。濾液を濃縮し、カラムで直接精製し、表題生成物の第２の塊を得た（４．９８ｇ）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９６】
（ｄ）２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（４．９８ｇ）を、実施例１０３（ａ）の合成と類似した方法で臭素化し、粗三臭化生成物を得て、これを実施例１０５（ａ）のＣｕＣＮ／ＮＭＰシアン化条件と類似の条件で反応させ、Ｃ−７  ＣＮ中間体を得た。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
（ｅ）７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃから、実施例６（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９８】
（ｆ）｛［７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９９】
実施例１６１
｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−アセトキシ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、無水酢酸およびトリエチルアミンから、実施例１２０（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７００】
（ｂ）４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の４−アセトキシ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＣＳから、実施例１２４（ｂ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０１】
（ｃ）｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０２】
実施例１６２
｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＣＳから、実施例１３５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０３】
（ｂ）｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
実施例１６３
｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）４−アセトキシ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１３５４−１８９−Ａ）
７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、無水酢酸およびトリエチルアミンから、実施例１２０（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０５】
（ｂ）４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の４−アセトキシ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＣＳから、実施例１２４（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
（ｃ）｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
４−アセトキシ−３−クロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０７】
実施例１６４
｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ中の７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびＮＣＳから、実施例１３５（ａ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０８】
（ｂ）｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、グリシンおよびＮａＯＭｅ／ＨＯＭｅから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０９】
実施例１６５
［（１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（１．１９６ｇ、文献Ｗ．Ｇ．Ｔｅｒｒｙ，Ｇ．Ｗ．ＫｅｎｎｅｒおよびＧ．Ｋｏｒｎｉｓ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６５，４３８９−４３９３に従って調製）および臭化ベンジル（１．１５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）溶液を氷／水浴で冷却し、この溶液に、窒素下でＮａＨ（４１３ｍｇ、鉱物油中、純度６０％）をゆっくりと加えた。混合物を氷浴で２５分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出物し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラム精製し、表題化合物を白色固体として得た（１．５３６ｇ）。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ =7.32-6.98 (m, 5 H), 6.75 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.48(s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
【０７１０】
（ｂ）１−ベンジル−４，５−ジクロロ−３−クロロメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
氷浴中、上述のエステル（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８ｍＬ）中の混合物に、トリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＩＡ）（１３５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ＴＣＩＡ（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応をさらに２時間続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５％−３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、表題化合物１２５ｍｇを得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ = 7.26 (m, 3 H), 7.05 (m, 2 H), 5.67 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H)。
【０７１１】
（ｃ）１−ベンジル−４，５−ジクロロ−３−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
上述のエステル（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（１０９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の混合物に、ヨウ化カリウム（８９．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈した。不溶性固体を濾別し、濾液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１５％−７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、表題化合物１７９ｍｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５５１．１３；５４９．０９（Ｍ＋１）。
【０７１２】
（ｄ）１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
上述のエステル（１７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液を、１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（０．６４ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、室温まで加温し、この温度で１．５時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た（１４９ｍｇ）。ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（３２μｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０％−６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、表題化合物５１．３ｍｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３６７．０７；３６５．１０（Ｍ＋１）。
【０７１３】
（ｅ）［（１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
上述のエステル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびグリシン（２１０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の固体混合物に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、４．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２０時間還流させ、冷却した後に濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルで抽出した（激しい攪拌はしない）。水層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３〜４になるまで酸性にした。沈殿を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（３０ｍｇ）。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９４．１０；３９６．０７（Ｍ＋１）。
【０７１４】
実施例１６６
［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２，２−ジメチル−チオプロピオンアミド（７．７ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ酢酸エチル（９．２６ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）のエタノール１５０ｍＬ溶液を還流温度で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水溶液で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、橙色粘性物質１４．１ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２９．４（Ｍ＋１）。
【０７１５】
（ｂ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１４．１ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（１１．６ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素１６０ｍＬ溶液を還流温度で１６時間加熱し、冷却し、シリカゲルプラグで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶液を濃縮し、黄色液体１９．６ｇを得て、これを直接次の工程で使用した。
【０７１６】
粗４−ブロモメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１２．６ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）グリシンエチルエステル（１１．６ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）の部を無水ＤＭＦ１００ｍｌ中で１８時間攪拌した。混合物を二相の水−酢酸エチル混合物に分配し、単離した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィで１０−３５％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから所望の生成物を溶出させて精製した。黄色油状物１３ｇを単離した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９．４（Ｍ＋１）。
【０７１７】
（ｃ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１２．８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３５０ｍＬ溶液を、外付の氷浴を用いて０℃まで冷却し、１Ｎ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５３ｍＬをゆっくりと加えた。反応物を０℃で２時間攪拌し、室温まで加温し、２時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液２００ｍＬおよび１Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍＬで希釈した。有機画分を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して生成物１１．５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３３．４（Ｍ＋１）。
【０７１８】
（ｄ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２３ｍＬ溶液を外部の氷浴を用いて０℃まで冷却し、塩化チオニル（２５３μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴をはずし、反応物を室温で１６時間攪拌した。ピリジン（５００μＬ）を加え、混合物を５分間攪拌した後、減圧下シリカゲルにて濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物を、１０−５０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いたシリカゲルから溶出させ、淡黄色固体３６３ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ２７９．３（Ｍ−１）。
【０７１９】
（ｅ）［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１０３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびグリシン（２４７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の０．５Ｎ  ＮａＯＭｅのメタノール溶液５．９ｍＬ中の懸濁物を、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙマイクロ波反応器を用い、マイクロ波を照射して１２０℃で１５分間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回抽出した。合わせた水性画分を濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得た。粗生成物をＣ１８カラムの逆相クロマトグラフィで精製し、所望の生成物を５−８０％アセトニトリルの水溶液＋０．１％ギ酸の勾配を用いて溶出させた。凍結乾燥した物質画分から、白色固体１０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ３０８．１（Ｍ−１）。
【０７２０】
実施例１６７
［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３．８７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、実施例１６６（ｄ））、Ｎ−ブロモスクシンアミド（２．６７ｇ、１５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（３１５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素４６ｍＬ溶液を還流温度で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィで０−３０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから所望の生成物を溶出させて精製し、表題化合物３．４ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３５６．９９，３５８．９８  ｍ／ｚ（Ｍ−１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０７２１】
（ｂ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（２２０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムＩＩ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ２．５ｍＬ溶液を１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で順に洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィ（１０−５０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出）で精製し、白色固体１０５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ２９３．４（Ｍ−１）。
【０７２２】
（ｃ）［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルから、実施例１６６（ｅ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２６６．９（Ｍ＋１）。
【０７２３】
実施例１６８
［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、亜鉛末（２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド０．５６ｍＬ溶液を、窒素雰囲気下、１１５℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、セライトパッドで濾過した。有機画分を単離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗残渣を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィで１０−６０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから所望の生成物を溶出させて精製し、表題化合物６１ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ３０４．１（Ｍ−１）。
【０７２４】
（ｂ）［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびグリシン（１８８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の０．５Ｎ  ＮａＯＭｅのメタノール溶液４．４ｍＬ懸濁物を還流温度で２５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機画分を濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラムの逆相クロマトグラフィで１０−９０％アセトニトリルの水溶液＋０．５％ギ酸の勾配を用いて所望の生成物を溶出させて精製した。凍結乾燥した物質画分から、白色固体５０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ３３３．０（Ｍ−１）。
【０７２５】
実施例１６９
［（４−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、テトラブチルスズ（５７３μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムＩＩ（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ４．６ｍＬ溶液を１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で順に洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗残渣を得て、白色固体１８４ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３７．３（Ｍ＋１）。
【０７２６】
（ｂ）［（４−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６８（ｂ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ３６３．９（Ｍ−１）。
【０７２７】
実施例１７０
［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（（Ｅ）−スチリル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−スチリル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下、４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）、スチレンボロン酸（１８５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン４ｍＬに懸濁させた。反応物を還流温度で１８時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機混合物を、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水溶液で順に洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗固体残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィで１０−９０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから所望の生成物を溶出させて精製し、黄色油状物１８０ｍｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３８２．９（Ｍ＋１）。
【０７２８】
（ｂ）［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−スチリル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−スチリル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６８（ｂ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製し、さらなる精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１２．０（Ｍ＋１）。
【０７２９】
実施例１７１
［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルおよびトリブチルフェニルスズから、実施例１６９（ａ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１２．０（Ｍ＋１）。
【０７３０】
（ｂ）［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６８（ｂ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製し、さらなる精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１２．０（Ｍ＋１）。
【０７３１】
実施例１７２
［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素７５ｍｇの酢酸エチル：エタノールが１：１０の６ｍＬ懸濁物を２０ＰＳＩの水素雰囲気下に置き、４時間攪拌した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗固体残渣をカラムクロマトグラフィで０−３０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから所望の生成物を溶出させて精製し、白色固体７５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８５．０（Ｍ＋１）。
【０７３２】
（ｂ）［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６８（ｂ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製し、さらなる精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１２．０（Ｍ＋１）。
【０７３３】
実施例１７３
［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−イソプロピルスルファニルメチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリメチルアセチルクロリド（１００μＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９０μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４．５ｍＬ溶液を窒素雰囲気下で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１０Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物２６２ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７８．９（Ｍ＋１）。
【０７３４】
（ｂ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−４−イソプロピルスルファニルメチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１７８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（９２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素１．２ｍＬ溶液を還流温度で１６時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物２０６ｍｇを得て、これを次の工程で直接使用した。
【０７３５】
粗４−ブロモメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（上述）、２−プロパンチオール（７５μＬ、０．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノールが１：１の０．８ｍＬ懸濁物を２２時間攪拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物１６０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４５２．９５（Ｍ＋１）。
【０７３６】
（ｃ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−イソプロピルスルファニルメチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−４−イソプロピルスルファニルメチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（２１％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液２１５ｍｇ）のエタノール０．６ｍＬ溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで０−４０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いたシリカゲルから溶出させて精製し、透明油状物８０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６８．９（Ｍ＋１）。
【０７３７】
（ｄ）［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−イソプロピルスルファニルメチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−イソプロピルスルファニルメチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６８（ｂ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製し、さらなる精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９７．９（Ｍ＋１）。
【０７３８】
実施例１７４
［（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４ｇ、８ｍｍｏｌ、実施例８１（ｂ）、テトラメチルスズ（３．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（４６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ５０ｍＬ溶液を１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で順に洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィ（１５−６０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いたシリカゲルから溶出）で精製し、表題化合物３．１３ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３６．８（Ｍ＋１）。
【０７３９】
（ｂ）７−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６６（ｃ）〜（ｄ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ２３７．０（Ｍ−１）。
【０７４０】
（ｃ）４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
７−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６７（ａ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３１６．８，３１８．８（Ｍ＋１，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０７４１】
（ｄ）７−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルおよびトリブチルフェニルスズから、実施例１６９（ａ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３１５．１（Ｍ＋１）。
【０７４２】
（ｅ）［（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６８（ｂ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製し、さらなる精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４３．９６（Ｍ＋１）。
【０７４３】
実施例１７５
［（７−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６８（ｂ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製し、さらなる精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２６７．９（Ｍ＋１）。
【０７４４】
実施例１７６
［（７−ヒドロキシ−２−ナフタレン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−ナフタレン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下、２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、２ｍｍｏｌ、実施例９６（ｂ）、２−ナフチレンボロン酸（６８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン１０ｍＬに懸濁させた。反応物を還流温度で１８時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機混合物を、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水溶液で順に洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗固体残渣を得て、カラムクロマトグラフィで５−４０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから所望の生成物を溶出させて精製し、表題化合物８７６ｍｇを得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ５４８．９（Ｍ＋１）。
【０７４５】
（ｂ）５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−ナフタレン−２−イル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−ナフタレン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６６（ｃ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５２５．１（Ｍ＋２３）。
【０７４６】
（ｃ）７−ヒドロキシ−２−ナフタレン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−ナフタレン−２−イル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６６（ｄ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５１．１（Ｍ＋１）。
【０７４７】
（ｄ）［（７−ヒドロキシ−２−ナフタレン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−ナフタレン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６８（ｂ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製し、さらなる精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７９．９（Ｍ＋１）。
【０７４８】
実施例１７７
［（７−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）３−（４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−チオフェン−２−イル−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、２ｍｍｏｌ、実施例９６（ｂ））、２−（トリブチルスタンニル）チオフェン（１．２６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１３ｍＬ溶液を１３０℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で順に洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィ（１５−７０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてシリカゲルから溶出）で精製し、黄色油状物８６７ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５２７．２（Ｍ＋２３）。
【０７４９】
（ｂ）５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−２−チオフェン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
３−（４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−チオフェン−２−イル−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから、実施例１６６（ｃ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４５８．７（Ｍ＋１）。
【０７５０】
（ｃ）７−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−２−チオフェン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６６（ｄ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３０６．９（Ｍ＋１）。
【０７５１】
（ｄ）［（７−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
７−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６８（ｂ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製し、さらなる精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３５．９（Ｍ＋１）。
【０７５２】
実施例１７８
［（２−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）３−（４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−フラン−２−イル−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１７７（ａ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１．１  ｍ／ｚ（Ｍ＋２３）。
【０７５３】
（ｂ）５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−フラン−２−イル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
３−（４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−２−フラン−２−イル−チアゾール−５−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから、実施例１６６（ｃ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４２．８（Ｍ＋１）。
【０７５４】
（ｃ）２−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−フラン−２−イル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６６（ｄ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２９０．９（Ｍ＋１）。
【０７５５】
（ｄ）［（２−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルから、実施例１６８（ｂ）に記載の実験手順と類似の条件下で表題化合物を調製し、さらなる精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３１９．９（Ｍ＋１）。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月2日(2008.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009532502.tif 000020
（式中、
ｑは０または１であり；
ＡおよびＢは独立して、＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ８）−、＝Ｎ−および−Ｓ−からなる群から選択され、但し、以下のうち少なくとも１つが存在し：
・Ａは＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｂは−Ｎ（Ｒ８）−であり；
・Ａは−Ｓ−であり、Ｂは＝Ｎ−であり；
・Ａは＝Ｎ−であり、Ｂは−Ｓ−であるか；または
・Ａは−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｂは−Ｃ（Ｒ７）−であり；
【化２】
2009532502.tif 000021
または
【化３】
2009532502.tif 000022
のうち１つは二重結合であり、他方は単結合であり；
Ｒ１は、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、置換アルキルチオ、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノおよびアミノアシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、重水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、重水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アシル、アミノアシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルファニル、スルホニル、チオエーテル、アリールチオおよび置換アリールチオからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アシル、アミノアシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルファニル、スルホニル、チオエーテル、アリールチオおよび置換アリールチオからなる群から選択されるか；
またはＡまたはＢが＝Ｃ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する炭素原子とともに、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。）
の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２】
ｑが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、アルキル、シアノ、ハロおよびアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロおよびフェニルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアシルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、水素、シアノ、アセチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェネチル、エチニル、スチリル、イソプロピル−スルホニルメチル、フェニル、４−シアノ−フェニル、フラン−２−イル、チアゾール−２−イルおよびピペリジン−１−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、４−クロロ−フェニルおよび４−フルオロ−フェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、４−シアノ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、ビフェニル−４−イル、４−フェノキシ−フェニル、フェノキシ、ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ジベンゾフラン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−ブトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ７が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ７が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が、水素、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、１−シクロヘキシルメチル、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニル−エチル、（Ｓ）−１−フェニル−エチル、フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、３−フルオロ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジフルオロ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する炭素原子とともにアリール基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記アリール基がフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、ハロ、シアノ、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ８が、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、ハロ、シアノ、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ８が、アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する炭素とともに、アリール基または置換アリール基を形成する；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ５が、水素、シアノ、メチルまたはフェニルであり、Ｒ８がメチルまたはフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、クロロ、シアノ、メチル、エチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、４−クロロ−フェニルおよび４−フルオロ−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、３−メチル−ブチル、１−シクロヘキシルメチル、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニル−エチル、（Ｓ）−１−フェニル−エチル、フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、３−フルオロ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジフルオロ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルメチルからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がシアノであり；
Ｒ６が、水素、クロロまたはブロモから選択され；
Ｒ７が、水素、メチル、クロロ、ブロモおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８が、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニル−エチル、（Ｓ）−１−フェニル−エチル、フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジルおよび４−メトキシ−ベンジルからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２４】
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアシルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２５】
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素またはメチルであり；
Ｒ５が、水素、シアノ、アセチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェネチル、エチニル、スチリル、イソプロピル−スルホニルメチル、フェニル、４−シアノ−フェニル、フラン−２−イル、チアゾール−２−イルおよびピペリジン−１−イルからなる群から選択され；
Ｒ６が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、４−シアノ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、ビフェニル−４−イル、４−フェノキシ−フェニル、フェノキシ、ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ジベンゾフラン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−ブトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２６】
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、ブチルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ６がフェニルである；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２７】
Ａが＝Ｎ−であり；
Ｂが−Ｓ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ５が、水素、メチル、ベンジル、フェニルおよび４−モルホリン−４−イルフェニルからなる群から選択され、Ｒ６がフェニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｂが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、シアノおよびアルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７が、水素またはハロゲンから選択されるか；
またはＲ６およびＲ７が、これらが結合する炭素とともに、アリール基または置換アリール基を形成し；
Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３０】
［（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３，−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−メチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−フェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−９−フェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，９−ジフェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、（Ｓ）−２−［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−エチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェノキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ブチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−プロピル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−イソブチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−チアゾール−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ベンジル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−エチニル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−アセチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝
−酢酸、｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ビフェニル−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−キノリン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ベンゾフラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ジベンゾフラン−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，９−ジメチル−９Ｈ−β−カ��ボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−メチル−１−フェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３，７−ジシアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−ブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（１（Ｓ）−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒド���キシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−３−ブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−７−シアノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−���ドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（（Ｅ）−スチリル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−イソプロピルスルファニルメチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ナフタレン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸および［（２−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸からなる群から選択される化合物。
【請求項３１】
請求項１の化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３２】
ビタミンＢ１２、葉酸、硫酸第一鉄、組み換えヒトエリスロポエチンおよび赤血球産生刺激剤（ＥＳＡ）からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬剤をさらに含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
少なくとも部分的に低酸素誘導因子（ＨＩＦ）によって媒介される状態を治療し、発症を予防し、または遅らせるための請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記少なくとも部分的に低酸素誘導因子（ＨＩＦ）によって媒介される状態が、虚血または低酸素症と関連する組織損傷である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記虚血が、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性卒中および腎臓の虚血−再灌流傷害からなる群から選択される急性虚血事象である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記虚血が、心臓性肝硬変、黄斑変性およびうっ血性心不全からなる群から選択される慢性虚血事象である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
少なくとも部分的にエリスロポエチン（ＥＰＯ）によって媒介される状態を治療し、発症を予防し、または遅らせるための請求項３１に記載の組成物。
【請求項３８】
貧血を治療し、発症を予防し、または遅らせるための請求項３１に記載の組成物。
【請求項３９】
ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害するための組成物であって、該組成物は、該ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素と接触される、組成物。
【請求項４０】
前記ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素がアスパラギニルヒドロキシラーゼである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記アスパラギニルヒドロキシラーゼが、ＨＩＦを阻害する因子である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素がプロピルヒドロキシラーゼである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４３】
前記プロピルヒドロキシラーゼが、ヒトＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２およびＥＧＬＮ３からなる群から選択される、請求項４２に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下、２００６年４月４日に出願された、米国仮特許出願第６０／７８９，３１０号の優先権を主張し、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性を調節することが可能な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（先行技術）
低酸素誘導因子（ＨＩＦ）は、塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックス（ｂＨＬＨ）ＰＡＳ（Ｐｅｒ／Ａｒｎｔ／Ｓｉｍ）転写活性化因子であり、細胞内酸素濃度の変化に応答する遺伝子発現の変化を媒介する。ＨＩＦは、酸素によって制御されるα−サブユニット（ＨＩＦα）と、恒常的に発現するβ−サブユニット（ＨＩＦβ）とを有するヘテロダイマーであり、アリール炭化水素受容体核輸送体（ＡＲＮＴ）としても知られている。酸素化された（酸素定常状態）細胞では、ＨＩＦαサブユニットは、フォン・ヒッペル・リンドウ（ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ）腫瘍抑制因子（ｐＶＨＬ）であるＥ３リガーゼ複合体によるユビキチン化が関与する機構によって迅速に分解される。低酸素条件下では、ＨＩＦαは分解されず、活性なＨＩＦα／β複合体が核に蓄積し、糖分解酵素、ブドウ糖輸送体、エリスロポエチン（ＥＰＯ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含むいくつかの遺伝子の発現を活性化させる（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６）。
【０００４】
低酸素症に応答して、ほとんどの細胞でＨＩＦαの濃度が高くなり、動物が貧血または低酸素症を発症すると、ＨＩＦαがインビボで誘発される。低酸素症を発症すると、数時間以内にＨＩＦα濃度が上昇し、細胞保護効果、赤血球産生量の増加、および虚血状態または低酸素状態への生理学的適応を含む有益な細胞プロセスが誘発される。ＨＩＦαの誘発は、急性心筋虚血および急性梗塞、肺高血圧、炎症および貧血のような状態にとって潜在的に有益である。
【０００５】
鉄キレート剤（例えばデスフェリオキサミン（ＤＦＯ））、二価金属塩（例えば、ＣｏＣｌ２）を含む、低酸素症によく似た症状を呈する多くの因子によってもＨＩＦα濃度が高くなる。さらに、当初はプロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ酵素の阻害剤であると同定されていた化合物が、ＨＩＦαを安定化させることがわかった。この種の化合物の例は、例えば、非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；および非特許文献１３において見出すことができる。さらに、ＨＩＦαを安定化させる化合物は、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４に記載されている。
【特許文献１】国際公開第０３／０４９６８６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０７４９８１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０８０５６６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／１０８６８１号パンフレット
【非特許文献１】Ｊｉａｎｇら（１９９６）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１：１７７７１−１７７７８
【非特許文献２】Ｉｌｉｏｐｏｕｌｕｓら（１９９６）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９３：１０５９５−１０５９９
【非特許文献３】Ｍａｘｗｅｌｌら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  ３９９：２７１−２７５
【非特許文献４】Ｓｕｔｔｅｒら（２０００）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７：４７４８−４７５３
【非特許文献５】Ｃｏｃｋｍａｎら（２０００）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７５：２５７３３−２５７４１
【非特許文献６】Ｔａｎｉｍｏｔｏら（２０００）ＥＭＢＯ  Ｊ  １９：４２９８−４３０９
【非特許文献７】Ｍａｊａｍａａら（１９８４）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １３８：２３９−２４５
【非特許文献８】Ｍａｊａｍａａら（１９８５）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２２９：１２７−１３３
【非特許文献９】ＫｉｖｉｒｉｋｋｏおよびＭｙｌｌｙｈａｒｊｕ（１９９８）Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ  １６：３５７−３６８
【非特許文献１０】Ｂｉｃｋｅｌら（１９９８）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２８：４０４−４１１
【非特許文献１１】Ｆｒｉｅｄｍａｎら（２０００）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７：４７３６−４７４１
【非特許文献１２】Ｆｒａｎｋｌｉｎ（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  １９）：８１２−８１５
【非特許文献１３】Ｆｒａｎｋｌｉｎら（２００１）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３５３：３３３−３３８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＨＩＦが関連する障害を予防するのに有用な化合物が、いまなお必要とされている。このような障害としては、貧血、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および肺障害（例えば、肺塞栓症など）から生じる虚血によって生じる組織損傷が挙げられる。本明細書には、ＨＩＦを調節し、貧血、虚血および低酸素症が関与する状態を含むＨＩＦ関連障害を治療し、予防するのに使用可能な化合物が提供されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性を調節するための、新規化合物、ならびにこの化合物を使用する方法に関する。
【０００８】
１つの態様では、式Ｉ：
【０００９】
【化４】
2009532502.tif 000023
（式中、
ｑは０または１であり；
ＡおよびＢは独立して、＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ８）−、＝Ｎ−および−Ｓ−からなる群から選択され、但し、以下のうち少なくとも１つが存在し：
・Ａは＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｂは−Ｎ（Ｒ８）−であり；
・Ａは−Ｓ−であり、Ｂは＝Ｎ−であり；
・Ａは＝Ｎ−であり、Ｂは−Ｓ−であるか；または
・Ａは−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｂは−Ｃ（Ｒ７）−であり；
【００１０】
【化５】
2009532502.tif 000024
または
【００１１】
【化６】
2009532502.tif 000025
のうち１つは二重結合であり、他方は単結合であり；
Ｒ１は、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、置換アルキルチオ、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノおよびアミノアシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、重水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、重水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アシル、アミノアシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルファニル、スルホニル、チオエーテル、アリールチオおよび置換アリールチオからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アシル、アミノアシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルファニル、スルホニル、チオエーテル、アリールチオおよび置換アリールチオからなる群から選択されるか；
またはＡまたはＢが＝Ｃ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する炭素原子とともに、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。）
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【００１２】
本発明はさらに、１つ以上の式Ｉの化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、上記組成物は、少なくとも１つのさらなる治療薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、上記薬剤は、ビタミンＢ１２、葉酸、硫酸第一鉄、組み換えヒトエリスロポエチンおよび赤血球産生刺激剤（ＥＳＡ）からなる群から選択される。
【００１３】
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含む、少なくとも部分的に低酸素誘導因子（ＨＩＦ）および／またはエリスロポエチン（ＥＰＯ）によって媒介される状態を治療し、発症を予防、または遅らせる方法に関する。
【００１４】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
2009532502.tif 000026
（式中、
ｑは０または１であり；
ＡおよびＢは独立して、＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ８）−、＝Ｎ−および−Ｓ−からなる群から選択され、但し、以下のうち少なくとも１つが存在し：
・Ａは＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｂは−Ｎ（Ｒ８）−であり；
・Ａは−Ｓ−であり、Ｂは＝Ｎ−であり；
・Ａは＝Ｎ−であり、Ｂは−Ｓ−であるか；または
・Ａは−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｂは−Ｃ（Ｒ７）−であり；
【化２】
2009532502.tif 000027
または
【化３】
2009532502.tif 000028
のうち１つは二重結合であり、他方は単結合であり；
Ｒ１は、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、置換アルキルチオ、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノおよびアミノアシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、重水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、重水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アシル、アミノアシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルファニル、スルホニル、チオエーテル、アリールチオおよび置換アリールチオからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アシル、アミノアシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルファニル、スルホニル、チオエーテル、アリールチオおよび置換アリールチオからなる群から選択されるか；
またはＡまたはＢが＝Ｃ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する炭素原子とともに、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。）
の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
（項目２）
ｑが０である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１がヒドロキシルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ５が、水素、アルキル、シアノ、ハロおよびアリールからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ５が、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロおよびフェニルから選択される、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ５が、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアシルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ５が、水素、シアノ、アセチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェネチル、エチニル、スチリル、イソプロピル−スルホニルメチル、フェニル、４−シアノ−フェニル、フラン−２−イル、チアゾール−２−イルおよびピペリジン−１−イルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ６が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、４−クロロ−フェニルおよび４−フルオロ−フェニルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ６が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、４−シアノ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、ビフェニル−４−イル、４−フェノキシ−フェニル、フェノキシ、ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ジベンゾフラン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−ブトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ７が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ７が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が、水素、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、１−シクロヘキシルメチル、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニル−エチル、（Ｓ）−１−フェニル−エチル、フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、３−フルオロ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジフルオロ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルメチルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する炭素原子とともにアリール基を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
前記アリール基がフェニルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、ハロ、シアノ、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ８が、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される；
項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
（項目２０）
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、ハロ、シアノ、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ８が、アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する炭素とともに、アリール基または置換アリール基を形成する；
項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
（項目２１）
Ｒ５が、水素、シアノ、メチルまたはフェニルであり、Ｒ８がメチルまたはフェニルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、クロロ、シアノ、メチル、エチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、４−クロロ−フェニルおよび４−フルオロ−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、３−メチル−ブチル、１−シクロヘキシルメチル、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニル−エチル、（Ｓ）−１−フェニル−エチル、フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、３−フルオロ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジフルオロ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルメチルからなる群から選択される；
項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
（項目２３）
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がシアノであり；
Ｒ６が、水素、クロロまたはブロモから選択され；
Ｒ７が、水素、メチル、クロロ、ブロモおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８が、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニル−エチル、（Ｓ）−１−フェニル−エチル、フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジルおよび４−メトキシ−ベンジルからなる群から選択される；
項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
（項目２４）
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアシルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
（項目２５）
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素またはメチルであり；
Ｒ５が、水素、シアノ、アセチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェネチル、エチニル、スチリル、イソプロピル−スルホニルメチル、フェニル、４−シアノ−フェニル、フラン−２−イル、チアゾール−２−イルおよびピペリジン−１−イルからなる群から選択され；
Ｒ６が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、４−シアノ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、ビフェニル−４−イル、４−フェノキシ−フェニル、フェノキシ、ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ジベンゾフラン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−ブトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる群から選択される；
項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
（項目２６）
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、ブチルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ６がフェニルである；
項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
（項目２７）
Ａが＝Ｎ−であり；
Ｂが−Ｓ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される；
項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
（項目２８）
Ｒ５が、水素、メチル、ベンジル、フェニルおよび４−モルホリン−４−イルフェニルからなる群から選択され、Ｒ６がフェニルである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ａが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｂが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、シアノおよびアルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７が、水素またはハロゲンから選択されるか；
またはＲ６およびＲ７が、これらが結合する炭素とともに、アリール基または置換アリール基を形成し；
Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグ。
（項目３０）
［（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３，−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−メチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−フェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−９−フェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，９−ジフェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、（Ｓ）−２−［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−エチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェノキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ブチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−プロピル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−イソブチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−チアゾール−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ベンジル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−エチニル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−アセチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミ
ノ｝−酢酸、｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ビフェニル−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−キノリン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ベンゾフラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ジベンゾフラン−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，９−ジメチル−９Ｈ−β��カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−メチル−１−フェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３，７−ジシアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−ブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（１（Ｓ）−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−���ドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−３−ブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−７−シアノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−���−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（（Ｅ）−スチリル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−イソプロピルスルファニルメチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ナフタレン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸および［（２−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸からなる群から選択される化合物。
（項目３１）
項目１の化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
（項目３２）
ビタミンＢ１２、葉酸、硫酸第一鉄、組み換えヒトエリスロポエチンおよび赤血球産生刺激剤（ＥＳＡ）からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬剤をさらに含む、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
治療有効量の項目３１に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、少なくとも部分的に低酸素誘導因子（ＨＩＦ）によって媒介される状態を治療し、発症を予防し、または遅らせる方法。
（項目３４）
前記少なくとも部分的に低酸素誘導因子（ＨＩＦ）によって媒介される状態が、虚血または低酸素症と関連する組織損傷である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記虚血が、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性卒中および腎臓の虚血−再灌流傷害からなる群から選択される急性虚血事象である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記虚血が、心臓性肝硬変、黄斑変性およびうっ血性心不全からなる群から選択される慢性虚血事象である、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
治療有効量の項目３１に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、少なくとも部分的にエリスロポエチン（ＥＰＯ）によって媒介される状態を治療し、発症を予防し、または遅らせる方法。
（項目３８）
治療有効量の項目３１に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、貧血を治療し、発症を予防し、または遅らせる方法。
（項目３９）
ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素と、阻害に有効な量の項目１に記載の化合物とを接触させる工程を含む、ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法。
（項目４０）
前記ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素がアスパラギニルヒドロキシラーゼである、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記アスパラギニルヒドロキシラーゼが、ＨＩＦを阻害する因子である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素がプロピルヒドロキシラーゼである、項目３９に記載の方法。
（項目４３）
前記プロピルヒドロキシラーゼが、ヒトＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２およびＥＧＬＮ３からなる群から選択される、項目４２に記載の方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本組成物および本方法を記載する前に、本発明が、記載されている特定の方法論、プロトコル、細胞株、アッセイおよび試薬に限定されず、変更してもよいことが理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、本発明の特定の実施形態を記述することを目的としており、いかなる様式でも、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定することを意図していないことも理解されるべきである。
【００１６】
１．本発明の化合物
上述のように、本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化７】
2009532502.tif 000029
（式中、
ｑは０または１であり；
ＡおよびＢは独立して、＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ８）−、＝Ｎ−および−Ｓ−からなる群から選択され、但し、以下のうち少なくとも１つが存在し：
・Ａは＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｂは−Ｎ（Ｒ８）−であり；
・Ａは−Ｓ−であり、Ｂは＝Ｎ−であり；
・Ａは＝Ｎ−であり、Ｂは−Ｓ−であるか；または
・Ａは−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｂは−Ｃ（Ｒ７）−であり；
【００１８】
【化８】
2009532502.tif 000030
または
【００１９】
【化９】
2009532502.tif 000031
のうち１つは二重結合であり、他方は単結合であり；
Ｒ１は、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、置換アルキルチオ、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノおよびアミノアシルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、重水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、重水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アシル、アミノアシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルファニル、スルホニル、チオエーテル、アリールチオおよび置換アリールチオからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アシル、アミノアシル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルファニル、スルホニル、チオエーテル、アリールチオおよび置換アリールチオからなる群から選択されるか；
またはＡまたはＢが＝Ｃ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する炭素原子とともに、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。）
の化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００２０】
本発明に包含される化合物は、以下の構造の化合物を含む。
【００２１】
【化１０】
2009532502.tif 000032
いくつかの実施形態では、ｑは０である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルである。Ｒ１がヒドロキシルである特定の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は全て水素である。Ｒ１がヒドロキシルである他の実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、アルキル、シアノ、ハロおよびアリールからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ５は、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロおよびフェニルから選択される。さらに特定の実施形態では、Ｒ５はシアノである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアシルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ５は、水素、シアノ、アセチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェネチル、エチニル、スチリル、イソプロピル−スルホニルメチル、フェニル、４−シアノ−フェニル、フラン−２−イル、チアゾール−２−イルおよびピペリジン−１−イルからなる群から選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ６は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、４−クロロフェニルおよび４−フルオロフェニルからなる群から選択される。他の特定の実施形態では、Ｒ６は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、４−シアノフェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル−４−イル、４−フェノキシフェニル、フェノキシ、ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ジベンゾフラン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−ブトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる群から選択される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ａは＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ７は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される。Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−である特定の実施形態では、Ｒ７は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｂは−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８は、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｂは−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８は、水素、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、１−シクロヘキシルメチル、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニル−エチル、（Ｓ）−１−フェニル−エチル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルメチルから選択される。
【００２８】
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であるいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する炭素原子とともにアリール基を形成する。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルである。
【００２９】
上述の種々の実施形態はそれぞれ、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグにも関する。
【００３０】
一実施形態では、本発明は、
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、ハロ、シアノ、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ８が、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、ハロ、シアノ、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ８が、アリールまたは置換アリールから選択され；
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する炭素とともに、アリール基または置換アリール基を形成する；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３２】
特定の実施形態では、本発明は、
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、シアノ、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ８が、メチルまたはフェニルから選択され；
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する炭素とともに、アリール基または置換アリール基を形成する；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３３】
特定の実施形態では、本発明は、
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、クロロ、シアノ、メチル、エチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、４−クロロフェニルおよび４−フルオロフェニルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、３−メチル−ブチル、１−シクロヘキシルメチル、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニルエチル、（Ｓ）−１−フェニルエチル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルメチルからなる群から選択される；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３４】
特定の実施形態では、本発明は、
Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がシアノであり；
Ｒ６が、水素、クロロまたはブロモから選択され；
Ｒ７が、水素、メチル、クロロ、ブロモおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ８が、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニルエチル、（Ｓ）−１−フェニルエチル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メトキシベンジルおよび４−メトキシベンジルからなる群から選択される；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアシルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３６】
特定の実施形態では、本発明は、
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素またはメチルであり；
Ｒ５が、水素、シアノ、アセチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェネチル、エチニル、スチリル、イソプロピル−スルホニルメチル、フェニル、４−シアノフェニル、フラン−２−イル、チアゾール−２−イルおよびピペリジン−１−イルからなる群から選択され；
Ｒ６が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、４−シアノフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル−４−イル、４−フェノキシフェニル、フェノキシ、ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ジベンゾフラン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−ブトキシ−ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる群から選択される；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３７】
いくつかの特定の実施形態では、本発明は、
Ａが−Ｓ−であり；
Ｂが＝Ｎ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、ブチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ６がフェニルである；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、
Ａが＝Ｎ−であり；
Ｂが−Ｓ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アミノ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３９】
特定の実施形態では、本発明は、
Ａが＝Ｎ−であり；
Ｂが−Ｓ−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、メチル、ベンジル、フェニルおよび４−モルホリン−４−イルフェニルからなる群から選択され；
Ｒ６がフェニルである；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、
Ａが−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｂが＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｒ１がヒドロキシルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が、水素、シアノおよびアルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７が、水素またはハロゲンから選択されるか；
またはＲ６およびＲ７が、これらが結合する炭素とともに、アリール基または置換アリール基を形成し；
Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、１種類の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００４１】
本発明の範囲に含まれる化合物としては、例えば、［（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３，−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−メチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−フェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−９−フェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，９−ジフェニル−９ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−７−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、（Ｓ）−２−［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−エチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェノキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ブチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−プロピル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−イソブチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−チアゾール−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２，４−ジフェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ベンジル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−（４−シアノ−フェニル）−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−シアノ−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−エチニル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−アセチル−７−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［
４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ビフェニル−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−キノリン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ベンゾフラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ジベンゾフラン−４−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−ヒドロキシ−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［���４−ヒドロキシ−１，９−ジメチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−９−メチル−１−フェニル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−９−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−ブロモ−７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェニル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（１−ベンジル−３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−シアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３，７−ジシアノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−ブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−（１（Ｓ）−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−���アノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｓ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−３−ブロモ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−７−シアノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−���ミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（２−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸、｛［１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３−フルオロ
−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［３−クロロ−７−シアノ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、｛［２，３−ジクロロ−７−シアノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、［（１−ベンジル−２，３−ジクロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（４−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（（Ｅ）−スチリル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−イソプロピルスルファニルメチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−ナフタレン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸、［（７−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸および［（２−フラン−２−イル−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸が挙げられる。
【００４２】
２．本発明の組成物および方法
本発明は、本明細書に記載される種々の状態または障害の治療に使用する医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用を提供する。一実施形態では、医薬的に許容される賦形剤または担体と、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物とを含む医薬組成物が提供される。
【００４３】
上記医薬または組成物は、限定されないが、ビタミンＢ１２、硫酸第一鉄、葉酸および／または組み換えヒトエリスロポエチンまたは赤血球産生刺激剤（ＥＳＡ）を含む群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬剤をさらに含んでよい。
【００４４】
本発明の化合物、またはこの化合物を含む医薬もしくは組成物を使用し、ＨＩＦの安定性および／または活性を調節し、それによって、ＨＩＦで制御される遺伝子発現を活性化することができる。上記化合物、またはこの化合物を含む組成物もしくは医薬を使用し、ＨＩＦに関連する状態を治療し、前治療し、または進行を遅らせ、もしくは発症を遅らせることができる。ＨＩＦに関連する状態としては、限定されないが、貧血状態、虚血状態および低酸素状態が挙げられる。種々の実施形態では、上記化合物は、急性虚血（例えば、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性卒中および腎臓の虚血−再灌流傷害）の状態が発生した直後に投与される。別の実施形態では、上記化合物、またはこの化合物を含む組成物もしくは医薬は、慢性虚血（例えば、心臓性肝硬変、黄斑変性、肺塞栓症、急性呼吸不全、新生児性呼吸促迫症候群およびうっ血性心不全）の進行に関連する状態を有すると診断された患者に投与される。さらに別の実施形態では、上記化合物、またはこの化合物を含む組成物もしくは医薬は、外傷または傷害が発生した直後に投与される。他の実施形態では、上記化合物、またはこの化合物を含む組成物もしくは医薬は、素因となる状態（例えば、高血圧、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、レイノー病、慢性皮膚潰瘍、肝硬変、うっ血性心不全および全身性硬化症）を有する被験体に投与することができる。さらに他の実施形態では、上記化合物を投与して被験体を前治療し、虚血または低酸素症に関連する組織損傷の進行を低減させるかまたは予防してもよい。
【００４５】
本発明の化合物、または上記化合物を含む組成物もしくは医薬を使用し、内因性エリスロポエチン（ＥＰＯ）の量を増やすこともできる。上記化合物、またはこの化合物を含む組成物もしくは医薬を使用し、ＥＰＯに関連する状態（例えば、貧血および神経性障害に関連する状態）を予防し、前治療し、または治療することができる。一実施形態では、本発明の化合物、またはこの化合物を含む組成物もしくは医薬を使用し、貧血を治療し、前治療し、または発症を遅らせることができる。貧血に関連する状態としては、急性または慢性の腎臓疾患、糖尿病、癌、潰瘍、ウイルス（例えば、ＨＩＶ、細菌または寄生虫）による感染、炎症などが挙げられる。貧血状態には、例えば、放射線治療、化学療法、透析および外科手術を含む手順または治療と関連する状態も含むことができる。貧血に関連する障害には、異常なヘモグロビンおよび／または赤血球（例えば、小球性貧血、低色素性貧血、再生不良性貧血などの障害で見られる状態）をさらに含むことができる。
【００４６】
上記化合物を使用し、予防的または同時に特定の治療または手順を受けた被験体（例えば、アジドチミジン（ジドブジン）または他の逆転写酵素阻害剤で治療されたＨＩＶに感染した貧血患者、環状シスプラチン含有化学治療薬またはシスプラチンを含有しない化学治療薬を摂取した貧血の癌患者、または手術を受ける予定の貧血患者または貧血ではない患者）の内因性ＥＰＯを増やすことができる。さらに、同種輸血の必要性を下げるか、または手術前の血液貯蔵を容易にするために上記化合物を使用し、手術を受ける予定の貧血患者または貧血ではない患者の内因性ＥＰＯ濃度を上げることができる。
【００４７】
本発明はさらに、貧血性障害；卒中、外傷、てんかんおよび神経変性疾患の症例を含む神経性障害および／または傷害；心虚血（限定されないが、心筋梗塞およびうっ血性心不全が挙げられる）；肝臓虚血（限定されないが、心臓性肝硬変が挙げられる）；腎虚血（限定されないが、急性腎臓不全および慢性腎臓不全が挙げられる）；末梢血管障害、潰瘍、火傷および慢性創傷；肺塞栓症；および虚血−再灌流傷害からなる群から選択される障害に関連する状態を治療し、予防し、または発症を遅らせるための化合物またはその組成物または医薬の使用に関する。
【００４８】
本発明はさらに、低酸素誘導因子のαサブユニットを改変する少なくとも１つのヒロドキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法に関する。ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素は、アスパラギニルヒドロキシラーゼ（例えばＦａｃｔｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＨＩＦ（ＦＩＨ））；および／またはプロリルヒドロキシラーゼ（限定されないが、ＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２およびＥＧＬＮ３からなる群が挙げられる）であってもよい。上記方法は、式Ｉの化合物を含む群から選択される阻害に有効な量の１つ以上の化合物と上記酵素とを接触させる工程を含む。
【００４９】
３．定義
本明細書で使用される場合、および添付の特許請求の範囲では、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容が他の意味であると明確に記載されていない限り、複数形も含むことを注記しておかねばならない。
【００５０】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術的用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または等価の任意の方法および材料を本発明の実施または試験で使用することができるが、好ましい方法、デバイスおよび材料をここに記載している。本明細書で引用されるあらゆる刊行物は、本発明と組み合わせて使用可能な刊行物に報告されている方法論、試薬およびツールを記載し、開示する目的のために、その内容全体が参考として本明細書中に援用される。このような開示内容が、従来発明という観点で本発明に先行しているということを認めていると解釈されるべきではない。
【００５１】
本発明の実施は、他に言及されない限り、当該技術分野の技術常識の範囲内で、従来の化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝子学、免疫学および薬学による方法を使用する。このような技術は、文献に完全に説明されている（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．編（１９９０）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．；Ｃｏｌｏｗｉｃｋ，Ｓ．ら編，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．；Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編（１９８６）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．Ｉ−ＩＶ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．ら編（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｓ．Ｉ−ＩＩＩ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら編（１９９９）Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；Ｒｅａｍら編（１９９８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｏｕｒｓｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗｔｏｎ  ＆  Ｇｒａｈａｍ編（１９９７）ＰＣＲ（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ），２ｎｄ  ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇを参照）。
【００５２】
用語「ＨＩＦα」は、低酸素誘導因子タンパク質のαサブユニットを指す。ＨＩＦαは、任意のヒトまたは他の哺乳動物のタンパク質またはそのフラグメントであってもよく、限定されないが、ヒトＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｑ１６６６５）、ＨＩＦ−２α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＡＢ４１４９５）およびＨＩＦ−３α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＡＤ２２６６８）；マウスＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｑ６１２２１）、ＨＩＦ−２α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＢＡＡ２０１３０およびＡＡＢ４１４９６）およびＨＩＦ−３α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＡＣ７２７３４）；ラットＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７０７０１）、ＨＩＦ−２α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＢ９６６１２）およびＨＩＦ−３α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＢ９６６１１）；およびウシＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＢＡＡ７８６７５）が挙げられる。ＨＩＦαは、非哺乳動物のタンパク質またはそのフラグメントであってもよく、Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ  ＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＢ９６６２８）、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ  ＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＪＣ４８５１）およびニワトリＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＢＡＡ３４２３４）が挙げられる。
【００５３】
ＨＩＦαのフラグメントとしては、ＨＩＦαの少なくとも１つの機能的特徴または構造的特徴を保持した任意のフラグメントが挙げられる。ＨＩＦαのフラグメントとしては、例えば、アミノ酸４０１〜６０３（Ｈｕａｎｇら（前出））、アミノ酸５３１〜５７５（Ｊｉａｎｇら（１９９７）Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７２：１９２５３−１９２６０）、アミノ酸５５６〜５７５（Ｔａｎｉｍｏｔｏら（前出））、アミノ酸５５７〜５７１（Ｓｒｉｎｉｖａｓら（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ  ２６０：５５７−５６１）およびアミノ酸５５６〜５７５（ＩｖａｎおよびＫａｅｌｉｎ（２００１）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９２：４６４−４６８）からのヒトＨＩＴ−１αによって定義される領域が挙げられる。さらに、ＨＩＦαフラグメントとしては、例えば、ヒトＨＩＦ−１α天然配列のＬ３９７〜Ｐ４０２およびＬ５５９〜Ｐ５６４で生じるようなモチーフＬＸＸＬＡＰの少なくとも１つの出現を含む任意のフラグメントが挙げられる。
【００５４】
用語「ＨＩＦ  ＰＨ」は、ＨＩＦタンパク質のプロリン残基をヒドロキシル化可能な任意の酵素を指す。好ましくは、ＨＩＦ  ＰＨでヒドロキシル化されるプロリン残基としては、モチーフＬＸＸＬＡＰ内に見られるプロリンが挙げられる。ＨＩＦ  ＰＨとしては、Ｔａｙｌｏｒ（２００１，Ｇｅｎｅ  ２７５：１２５−１３２）に記載され、ＡｒａｖｉｎｄおよびＫｏｏｎｉｎ（２００１，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ  ２：ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ０００７）、Ｅｐｓｔｅｉｎら（２００１，Ｃｅｌｌ  １０７：４３−５４）、およびＢｒｕｉｃｋおよびＭｃＫｎｉｇｈｔ（２００１，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４：１３３７−１３４０）によって特性決定されたＥｇｌ−Ｎｉｎｅ（ＥＧＬＮ）遺伝子ファミリーのメンバーが挙げられる。ＨＩＦ  ＰＨ２は、本明細書に記載されるアッセイで使用される場合、ヒトＥＧＬＮ１（ｈＥＧＬＮ１、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＧ３３９６５；Ｄｕｐｕｙら（２０００）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６９：３４８−５４）、マウスＥＧＬＮ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１５）およびラットＥＧＬＮ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ５９７２２）から選択されてもよい。あるいは、別のＨＩＦ  ＰＨをアッセイで使用してもよい。このようなＨＩＦ  ＰＨ酵素としては、限定されないが、ヒトＥＧＬＮ２アイソフォーム１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１０；Ｔａｙｌｏｒ（前出））、ヒトＥＧＬＮ２アイソフォーム３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿５４２７７０）、マウスＥＧＬＮ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１６）およびラットＥＧＬＮ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＯ４６０３９）；ヒトＥＧＬＮ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１１；Ｔａｙｌｏｒ（前出））、マウスＥＧＬＮ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１７）およびラットＥＧＬＮ３（ＳＭ−２０）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＡ１９３２１）が挙げられる。本発明の他の実施形態では、ＥＧＬＮとしては、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ  ＥＧＬ−９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＤ５６３６５）およびＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ  ＣＧ１１１４遺伝子産物（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＦ５２０５０）を挙げることができる。ＨＩＦ  ＰＨとしてはまた、上述の全長タンパク質の少なくとも１つの構造的特徴または機能的特徴を保持した任意のフラグメントが挙げられる。
【００５５】
用語「貧血」は、本明細書で使用される場合、血中酸素濃度を低下させるヘモグロビンまたは赤血球の任意の異常を指す。貧血は、赤血球および／またはヘモグロビンの異常産生、異常な処理または異常な特性に関連することがある。用語「貧血」は、正常な血中濃度と比較した場合の、赤血球細胞の数および／またはヘモグロビンのレベルの任意の減少を指す。
【００５６】
貧血は、急性または慢性の腎臓疾患、感染、炎症、癌、放射能、毒素、糖尿病および手術のような状態によって生じることがある。感染は、例えば、ウイルス、微生物、および／または寄生虫などが原因である場合がある。炎症は、感染または自己免疫障害（例えば関節リウマチなど）が原因である場合がある。貧血は、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔、胃癌または大腸癌、外傷、傷害、外科手術などによる血液損失と関連している場合もある。さらに、貧血は、放射線治療、化学療法および腎臓透析と関連していることもある。貧血は、アジドチミジン（ジドブジン）または他の逆転写酵素阻害剤で治療されたＨＩＶ感染患者とも関連しており、化学療法（例えば、環状シスプラチン含有化学治療薬またはシスプラチンを含有しない化学治療薬を用いる）を受けた癌患者で進行することがある。再生不良性貧血および骨髄異形成症候群は、赤血球の産生量が減少する骨髄不全に関連する疾患である。さらに、貧血は、小球性貧血、低色素性貧血などを含む障害のような、ヘモグロビンまたは赤血球の欠陥または異常から生じることがある。貧血は、鉄の移動、処理および利用の障害から生じることがある（例えば、鉄芽球性貧血など）。
【００５７】
用語「障害」、「疾患」および「状態」は、包括的に使用され、正常な状態から逸脱した任意の状態を指す。
【００５８】
用語「貧血状態」および「貧血性障害」は、貧血に関連する任意の状態、疾患または障害を指す。このような障害としては、限定されないが、上に列挙した障害が挙げられる。さらに、貧血性障害としては、限定されないが、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、骨髄移植、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、Ｄｉａｍｏｎｄ  Ｂｌａｃｋｆａｎ貧血、Ｆａｎｃｏｎｉ貧血、Ｆｅｌｔｙ症候群、移植片対宿主拒絶反応、造血幹細胞移植、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間血色素尿、骨骨髄線維症（ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）、汎血球減少症、赤芽球癆、Ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎ−Ｈｅｎｏｃｈ紫斑病、鉄芽球性貧血、過剰な芽球を伴う不応性貧血、関節リウマチ、Ｓｈｗａｃｈｍａｎ症候群、鎌状赤血球の疾患、サラセミアメジャー、サラセミアマイナー、血小板減少性紫斑病などが挙げられる。
【００５９】
用語「エリスロポエチンに関連する状態」は、包括的に使用され、エリスロポエチンの正常値未満の調節、異常な調節または不適切な調節に関連する任意の状態を指す。エリスロポエチンに関連する状態としては、ＥＰＯ濃度が上昇すると治療効果が得られる任意の状態が挙げられる。このような状態に関連するエリスロポエチン濃度は、当業者によって受容され、利用される任意の測定によって決定することができる。エリスロポエチンに関連する状態としては、上述のような貧血状態が挙げられる。
【００６０】
さらに、エリスロポエチンに関連する状態としては、卒中、外傷、てんかんおよび神経変性疾患の症例を含む神経性障害および／または傷害が挙げられ、エリスロポエチンは神経保護効果を与えることがある。本発明で考慮される神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などが挙げられる。
【００６１】
用語「エリスロポエチン」は、任意の組み換えまたは天然に存在するエリスロポエチンまたは赤血球産生刺激タンパク質（ＥＳＰ）またはＥＳＡまたはＥＰＯを指し、例えば、ヒトエリスロポエチン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＡ５２４００；Ｌｉｎら（１９８５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８２：７５８０−７５８４）、ＥＰＯＥＴＩＮヒト組み換えエリスロポエチン（Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｔｈｏｕｓａｎｄ
Ｏａｋｓ  ＣＡ）、ＡＲＡＮＥＳＰヒト組み換えエリスロポエチン（Ａｍｇｅｎ）、ＰＲＯＣＲＩＴヒト組み換えエリスロポエチン（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．，Ｒａｒｉｔａｎ  ＮＪ）、米国特許第６，９３０，０８６号（本明細書に参考として援用される）に記載されるようなグリコシル化エリスロポエチンなどが挙げられる。
【００６２】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、より特定的には１〜５個の炭素原子、さらに特定的には１〜３個の炭素原子を有する、飽和一価の直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を指す。この用語の例は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルの基などである。
【００６３】
用語「置換アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、より特定的には１〜５個の炭素原子を有し、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するアルキル基を指し、この置換基は、独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環チオ、置換ヘテロ環チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換されたシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロ環、−Ｓ（Ｏ）ｎ−置換ヘテロ環（式中、ｎは０〜２である）、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、および−ＯＳＯ２−ＮＲ４０Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０−アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０−置換アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−ヘテロ環、および−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換ヘテロ環（式中、各Ｒ４０は、独立して、水素またはアルキルから選択される）からなる群から選択される。この基の例は、ベンジル、ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルメチルなどのような基である。
【００６４】
用語「アルコキシ」は、基「アルキル−Ｏ−」を指し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが挙げられる。
【００６５】
用語「置換アルコキシ」は、基「置換アルキル−Ｏ−」を指す。
【００６６】
用語「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−を指し、但し、ヘテロ環または置換ヘテロ環の窒素原子は−Ｃ（Ｏ）−基に結合しておらず、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００６７】
用語「アミノアシル」および接頭語「カルバモイル」または「カルボキサミド」または「置換カルバモイル」または「置換カルボキサミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４２を指し、各Ｒ４２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択されるか；または各Ｒ４２は、窒素原子とともにヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００６８】
用語「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００６９】
用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１、好ましくは１〜２部位のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和を有する、ビニル不飽和一価ヒドロカルビル基を指す。このような基の例は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、ブタ−３−エニルなどである。
【００７０】
用語「置換アルケニル」は、１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指し、この置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される。この用語は、適切な場合、Ｅ（シス）異性体およびＺ（トランス）異性体の両方を含む。Ｅ成分およびＺ成分の混合物も含む。いかなるヒドロキシル置換基もビニル炭素原子の側鎖ではないことが理解される。
【００７１】
用語「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１、好ましくは１〜２部位のアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和を有する、アセチレン性不飽和一価ヒドロカルビル基を指す。この基の例は、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどである。
【００７２】
用語「置換アルキニル」は、１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指し、この置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される。いかなるヒドロキシル置換基もビニル炭素原子の側鎖ではないことが理解される。
【００７３】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００７４】
用語「置換アミノ」は、−ＮＲ４１Ｒ４１基を指し、各Ｒ４１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環、および−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群から選択され、但し、Ｒ４１基が両方とも水素であることはないか、またはＲ４１基は窒素原子とともにヘテロ環または置換ヘテロ環を形成することができる。この基の例は、フェニルアミノ、メチルフェニルアミノなどである。
【００７５】
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ４５（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ４５（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ヘテロ環および−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環を指し、Ｒ４５は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００７６】
用語「オキシカルボニルアミノ」は、基−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環を指し、Ｒ４６は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００７７】
用語「オキシチオカルボニルアミノ」は、基−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−ヘテロ環および−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換ヘテロ環を指し、Ｒ４６は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００７８】
用語「アミノカルボニルオキシ」または接頭語「カルバモイルオキシ」または「置換カルバモイルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７基を指し、各Ｒ４７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択されるか；または各Ｒ４７は、窒素原子とともにヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
【００７９】
用語「アミノカルボニルアミノ」は、−Ｒ４９Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ４９基を指し、Ｒ４９は、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００８０】
用語「アミノチオカルボニルアミノ」は、−Ｒ４９Ｃ（Ｓ）ＮＲ４９Ｒ４９基を指し、Ｒ４９は、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００８１】
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲ５２）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００８２】
用語「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子を有する一価の芳香族炭素環基を指し、縮合環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよく（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ジベンゾフラン−４−イルなど）、但し、結合点はアリール基にある。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００８３】
用語「置換アリール」は、１〜４個、特に１〜３個の置換基で置換された、本明細書に定義されるアリール基を指し、この置換基は、ヒドロキシル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロ環チオ、置換ヘテロ環チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ環、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、および−ＯＳＯ２−ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−アルキル、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換アルキル、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−アリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換アリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−ヘテロアリール、−ＮＲ５１（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換ヘテロアリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−ヘテロ環、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ５１は、それぞれ独立して水素またはアルキルから選択され、それぞれの用語は本明細書に定義されるとおりである。
【００８４】
用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指し、例としては、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。
【００８５】
用語「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基を指す。
【００８６】
用語「アリールオキシアリール」は、−アリール−Ｏ−アリール基を指す。
【００８７】
用語「置換アリールオキシアリール」は、上述の置換アリールについて定義されたアリール環のいずれかまたは両方が、１〜３個の置換基で置換されたアリールオキシアリール基を指す。
【００８８】
用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００８９】
用語「カルボキシルエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環を指す。
【００９０】
用語「シクロアルキル」は、単環または複数の環を有し、３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキル基を指し、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００９１】
用語「置換シクロアルキル」は、１〜５個の置換基を有するシクロアルキル基を指し、この置換基は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される。
【００９２】
用語「シクロアルケニル」は、単環または複数の環を有し、シクロ環に少なくとも１部位のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和を有する、５〜１０個の炭素原子を有する環状アルケニル（芳香族ではない）基を指し、例としては、シクロペンテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。
【００９３】
用語「置換シクロアルケニル」は、１〜５個の置換基を有するシクロアルケニル基を指し、この置換基は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択される。いかなるヒドロキシル置換基もビニル炭素原子の側鎖ではないことが理解される。
【００９４】
用語「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【００９５】
用語「置換シクロアルコキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルキル基を指す。
【００９６】
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を指す。
【００９７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００９８】
用語「ヘテロアリール」は、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを環に有する芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニル、フリルまたはチエニル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有していてもよい。窒素環原子および／または硫黄環原子は、場合により、Ｎ−オキシドまたはスルホキシドおよびスルホン誘導体に酸化されていてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、チエニルおよびフリルが挙げられる。
【００９９】
用語「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基と同じ群から選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
【０１００】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を指す。
【０１０１】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、単環または複数の縮合環を有し、１〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを環に有する飽和または不飽和の（芳香族ではない）基を指し、この縮合環系では、１つ以上の環は、アリールまたはヘテロアリールであってもよいが、但し、結合点はヘテロ環にある。窒素環原子および／または硫黄環原子は、場合により、Ｎ−オキシドまたはスルホキシドおよびスルホン誘導体に酸化されていてもよい。
【０１０２】
用語「置換ヘテロシクリル」または「置換ヘテロ環」は、置換シクロアルキルについて定義されたのと同じ１〜３個の置換基で置換されたへテロ環基を指す。
【０１０３】
ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【０１０４】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロ環基を指し、「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−置換ヘテロ環基を指す。
【０１０５】
「チオール」または「メルカプト」は、−ＳＨ基を指す。用語「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｈ基を指す。
【０１０６】
「アルキルスルファニル」、「アルキルチオ」および「チオエーテル」は、−Ｓ−アルキル基を指し、アルキルは上に定義されるとおりである。
【０１０７】
「チオキソ」は、原子（＝Ｓ）を指す。
【０１０８】
「置換アルキルチオ」および「置換アルキルスルファニル」は、−Ｓ−置換アルキル基を指し、アルキルは上に定義されるとおりである。
【０１０９】
「シクロアルキルチオ」または「シクロアルキルスルファニル」は、−Ｓ−シクロアルキル基を指し、シクロアルキルは上に定義されるとおりである。
【０１１０】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−置換シクロアルキル基を指し、置換シクロアルキルは上に定義されるとおりである。
【０１１１】
「アリールチオ」または「アリールスルファニル」は、−Ｓ−アリール基を指し、「置換アリールチオ」は、−Ｓ−置換アリール基を指し、アリールおよび置換アリールは上に定義されるとおりである。
【０１１２】
「ヘテロアリールチオ」または「ヘテロアリールスルファニル」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、「置換ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは上に定義されるとおりである。
【０１１３】
「ヘテロ環チオ」は、−Ｓ−ヘテロ環基を指し、「置換ヘテロ環チオ」は、−Ｓ−置換ヘテロ環基を指し、ヘテロ環および置換ヘテロ環は上に定義されるとおりである。
【０１１４】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（−Ｏ−）を指す。
【０１１５】
「スルホニル」は、二価の−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
【０１１６】
用語「アミノ酸」は、天然に存在する任意のアミノ酸、その合成アナログ（例えば、天然に存在するアミノ酸のＤ−立体異性体、例えばＤ−スレオニン）およびその誘導体を指す。α−アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子および「側鎖」と呼ばれる特徴的な基に結合した炭素原子を含む。天然に存在するアミノ酸の側鎖は、当該技術分野で周知であり、例えば、水素（例えば、グリシンの場合）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンの場合）、置換アルキル（例えば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニンおよびリジンの場合）、アリールアルキル（例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンの場合）、置換アリールアルキル（例えば、チロシンの場合）およびヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジンの場合）が挙げられる。非天然アミノ酸も当該技術分野で既知であり、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ編（１９８９）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ｅｖａｎｓら（１９９０）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：４０１１−４０３０；Ｐｕら（１９９１）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５６：１２８０−１２８３；Ｗｉｌｌｉａｍｓら（１９９１）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１３：９２７６−９２８６；およびこれらの全ての引用文献に記載されている。
【０１１７】
用語「医薬的に許容される塩」は、当該技術分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオンから誘導される、化合物の医薬的に許容される塩を指し、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、分子内に塩基性官能基が存在する場合、有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。
【０１１８】
用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、インビボで、化合物のグリシン置換基またはアラニン置換基のカルボン酸基に変換可能な化学基を含むか、および／またはアミドＮ−原子から分離可能な化学基を含むか、および／またはピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの４−Ｏ原子から分離可能な化学基を含むか、またはピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンまたはチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンの７−Ｏ原子から分離可能な化学基を含むか、および／またはピリジル環のＮ−原子から分離可能な化学基を含み、活性薬物、その医薬的に許容される塩または生体活性を有する代謝産物を与える、式Ｉの化合物を指す。適切な基は当該技術分野で周知であり、特定的には、グリシン置換基またはアラニン置換基のカルボン酸部分の場合、例えば、エステル、限定されないが、アルキルアルコール、置換アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリールおよびヘテロアリールなどから誘導されるもの；アミド、特に、式ＨＮＲ２０Ｒ２１（Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールなどである）のアミンから誘導されるアミド；ヒドロキシメチル、アルデヒドおよびその誘導体から選択されるプロドラッグが挙げられ、ピリジルＮ原子の場合、例えば、Ｎ−オキシドおよびＮ−アルキル誘導体から選択されるプロドラッグが挙げられる。
【０１１９】
用語「賦形剤」は、本明細書で使用される場合、医薬製品または他の錠剤を製造するのに使用される不活性物質を意味し、限定されないが、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮助剤／カプセル化助剤、クリームまたはローション、滑沢剤、非経口剤、甘味剤または香味剤、懸濁剤／ゲル化剤、または湿式顆粒化剤として使用される任意の物質が挙げられる。結合剤としては、例えば、カルボポール、ポビドン、キサンタンゴムなどが挙げられ、コーティング剤としては、例えば、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ゲランゴム、マルトデキストリンなどが挙げられ、圧縮助剤／カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ、蜂蜜ｄｃ、ラクトース（無水または一水和物；場合により、アスパルテーム、セルロースまたは微晶質セルロースと組み合わせる）、デンプンｄｃ、ショ糖などが挙げられ、崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランゴム、ナトリウムデンプングリコレートなどが挙げられ、クリームおよびローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギナンなどが挙げられ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレートなどが挙げられ、チュアブル型錠剤用材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物；場合により、アスパルテームまたはセルロースと組み合わせる）などが挙げられ、非経口剤としては、例えば、マンニトール、ポビドンなどが挙げられ、可塑剤としては、例えば、セバシン酸ジブチル、ポリビニルアセテートフタレートなどが挙げられ、懸濁剤／ゲル化剤としては、例えば、カラギナン、ナトリウムデンプングリコレート、キサンタンゴムなどが挙げられ、甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、ショ糖ｄｃなどが挙げられ、湿式顆粒化剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微晶質セルロースなどが挙げられる。
【０１２０】
先に定義された全ての置換された基、置換基にさらなる置換基を有する置換基を定義することによって得られるポリマー（例えば、置換アリール基で置換された置換アリール基を置換基として有する置換アリールなど）は、本発明に含むことは意図されていないことが理解される。このような場合、置換基の最大数は３個である。つまり、上述の定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールまでに限定されると解釈される。
【０１２１】
同様に、上述の定義は、実現不可能な置換パターン（例えば、５個のフッ素基で置換されたメチル、またはエテニル炭素原子またはアセチレン炭素原子に結合するヒドロキシル基）を含むことを意図していないと理解される。このような実現不可能な置換パターンは、当業者に周知である。
【０１２２】
４．化合物の調製
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、例えば、以下の一般的な方法および手順を用いて調製することができる。典型的プロセス条件または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に言及されていない限り、他のプロセス条件も使用可能であることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応体または溶媒によって変わり得るが、当業者は、通常の最適化手順によって最適な反応条件を決定することができる。
【０１２３】
さらに、当業者には明らかなことだが、常套の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐ必要がある。種々の官能基に適した保護基、および特定の官能基の適切な保護条件および脱保護条件は、当業者に周知である。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋおよびその引用文献には多くの保護基が記載されている。
【０１２４】
さらに、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有していてもよい。したがって、所望な場合、このような化合物は、純粋な立体異性体（すなわち、個々のエナンチオマー）またはジアステレオマーまたはある立体異性体を豊富に含む混合物として調製または単離することができる。このような立体異性体（および豊富に含む混合物）は、他に言及されていない限り、すべて本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または豊富に含む混合物）は、例えば、当該技術分野で周知の光学活性を有する出発物質または立体選択的な試薬を用いて調製してもよい。あるいは、このような化合物のラセミ体混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィ、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
【０１２５】
以下の反応のための出発物質は、一般的に既知の化合物であるか、または既知の手順またはその明らかな改変手順によって調製することができる。例えば、出発物質の多くは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ（米国カリフォルニア州トランス）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（米国ミズーリ州セントルイス）のような商業的な供給業者から入手可能である。他は、標準的な参考文献、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５およびその補足資料（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）に記載されている手順またはその明らかな改変手順によって調製してもよい。
【０１２６】
式Ｉの化合物の一般的な合成スキーム
スキーム１は、本発明の化合物の好ましい調製方法を示す。出発物質（化合物１０１）は、当該技術分野で既知であるか、または市販されているか、またはスキーム３〜６に示されるように調製する。Ｒは、このスキームで使用される場合、限定されないが、エチルであってもよい。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、この合成スキームで使用される場合、本明細書に定義されるとおりである。官能基（Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８）は、全ての反応順序の反応条件下で常套の化学変換を受けても受けなくてもよく、常套の条件下で他の官能基へと誘導することができる。
【０１２７】
【化１１】
2009532502.tif 000033
化合物１０１を、当量のＮＢＳを用いて常套的にブロモ化し、化合物１０２を得る。次いで、化合物１０２を、常套の条件下（限定されないが、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム）、保護したグリシンエステル（化合物１０３）とカップリングさせ、化合物１０４を得る。次に、分子内環化させ、保護基を除去し、酸化／芳香族化して化合物１０５を得て、次いで、常套の一連の反応条件下で反応を進める。例えば、化合物１０４をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理して環化させ、その後、ＴＦＡ（Ｐ＝Ｂｏｃ）または塩化チオニル（Ｐ＝ＤＭＢ）で保護基を除去し、酸化剤の存在下または不在下で芳香族化させ、化合物１０５を得る。
【０１２８】
常套の条件下（例えば、限定されないが、ナトリウムメトキシド）で、式Ｒ４ＮＨＣＲ２Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＨの化合物で化合物１０５をアミド化し、本発明の化合物（化合物１０８ａ、Ｒ５＝Ｈ）を得る。さらに、化合物１０５を、常套の条件下（例えば、限定されないが、ＮＢＳまたはＮＣＳ）でハロゲン化し、化合物１０６（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）を得ることができる。次いで、化合物１０６を上述のようにアミド化し、本発明のさらなる化合物（化合物１０８ｂ、Ｒ５＝Ｘ）を得ることができる。あるいは、化合物１０６を、有機ボロン酸または有機スズ試薬存在下、パラジウム触媒によってアルキル化またはアリール化し、化合物１０７を得て、これを上述のようにアミド化し、本発明のさらなる化合物（化合物１０８ｃ、Ｒ５は本明細書に記載されるとおりである）を得る。
【０１２９】
あるいは、本発明の化合物を、スキーム２に記載される方法によって調製してもよい。化合物１０９は、当該技術分野で既知であるか、または市販されているか、常套の条件下（例えば、限定されないが、過マンガン酸カリウムで処理した後、エステル化）で調製する。１当量の水酸化ナトリウムを用いて化合物１０９のエステルを１個だけ脱エステル化し、化合物１１０と１１１との混合物を得る。化合物１１０および１１１の遊離酸基を常套法でアミド化し、化合物１１２および１１３を得る。
【０１３０】
化合物１１２および１１３を適切な塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）存在下で縮合させ、化合物１１４および１１５を得る。化合物１１４および１１５のピリジニル環の窒素原子に対してα位のヒドロキシル基を、過剰のオキシハロゲン化リン（例えばＰＯＣｌ３）で処理することによって、ハロゲンで立体選択的に置換して、化合物１１６および１１７を得る。上述の常套のアミド化によって、本発明の化合物（化合物１０８ｂおよび１２０ｂ、Ｒ５は、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲンである）を得る。あるいは、パラジウム触媒を用いて水素で全体的または部分的に脱ハロゲン化し、その後、上述の常套のアミド化を行い、本発明のさらなる化合物（化合物１０８ａおよび１２０ａ、Ｒ５はＨである）を得る。さらに、化合物１１６および１１７を、有機ボロン酸または有機スズ試薬存在下、パラジウム触媒によってアルキル化またはアリール化し、化合物１１８および１１９を得て、これを上述のようにアミド化し、本発明のさらなる化合物（化合物１０８ｃおよび１２０ｃ、Ｒ４は要旨に記載されるとおりである）を得ることができる。
【０１３１】
【化１２】
2009532502.tif 000034
ピロロピリジン化合物群の中間体合成
スキーム３は、中間体１，５−二置換−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（化合物２０４）の一般的な調製プロトコルを示す。上記中間体は、スキーム１および２に記載されるような本発明の化合物を合成するのに有用である。
【０１３２】
【化１３】
2009532502.tif 000035
化合物２０１は、当該技術分野で既知であるか、または市販されている。化合物２０１をヨウ化ナトリウム存在下、常套の条件下でアセト酢酸エチルナトリウム塩とカップリングさせ、化合物２０３を得る。化合物２０３を一級アミン（Ｒ８−ＮＨ２）と縮合させ、中間体化合物２０４を得る。
【０１３３】
スキーム４は、中間体１，４−二置換−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（化合物２０７）の別の一般的な調製プロトコルを示す。上記中間体は、スキーム１および２に記載されるような本発明の化合物を合成するのに有用である。
【０１３４】
【化１４】
2009532502.tif 000036
化合物２０５は、当該技術分野で既知であるか、または市販されている。化合物２０５を常套の条件下でアセト酢酸エチルナトリウム塩とカップリングさせ、化合物２０６を得る。化合物２０６を一級アミン（Ｒ８ＮＨ２）と縮合させ、中間体化合物２０７を得る。
【０１３５】
チアゾロピリジン化合物群の中間体合成
スキーム５は、スキーム１および２に記載されるような本発明の化合物を合成するための中間体、２−置換−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物２０９）の一般的な調製プロトコルを示す。
【０１３６】
【化１５】
2009532502.tif 000037
化合物２０８は、当該技術分野で既知であるか、または市販されている。化合物２０８をエチル２−クロロアセトアセテートと縮合させ、化合物２０９を得る。
【０１３７】
スキーム６は、スキーム１および２に記載されるような本発明の化合物を合成するための中間体、２−置換−５−メチル−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物２１２）の一般的な調製プロトコルを示す。
【０１３８】
【化１６】
2009532502.tif 000038
２−ケト酪酸（化合物２１０ａ）をエステル化し、化合物２１０ｂを得て、これを、常套の条件下（例えば、限定されないが、臭化銅（ＩＩ））で臭素化し、化合物２１１を得る。化合物２１１と化合物２０８とを縮合させ（いずれの化合物も当該技術分野で既知であるか、または市販されている）、中間体化合物２１２を得る。
【０１３９】
β−カルボリン化合物群のための置換−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
スキーム７は、スキーム１および２に記載されるような本発明の化合物を合成するための中間体、置換−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル（化合物２１５）の一般的な調製プロトコルを示す。この合成は、Ａが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ７およびＲ６ならびにこれらが結合している炭素原子でアリール基または置換アリール基を形成する本発明の実施形態に有用である。以下の例には置換されていないフェニルのみが記載されているが、フェニル基の置換も考慮されている。
【０１４０】
【化１７】
2009532502.tif 000039
化合物２１３は、当該技術分野で既知であるか、または市販されている。置換された２−ヨード−フェニルアミン（化合物２１３）をヨウ化銅（Ｉ）存在下、常套の条件下でアセト酢酸エチルナトリウム塩とカップリングさせ、化合物２１４を得て、これを常套の条件下（例えば、限定されないが、トルエン中、ヨウ化銅（Ｉ）、ＴＭＥＤＡおよびリン酸カリウム）でＲ８Ｉ（Ｒ８＝アリール）と反応させて、中間体化合物２１５を得る。化合物２１４を、塩基（例えば、限定されないが、水素化ナトリウム（ＮａＨ）または炭酸カリウム）存在下、Ｒ８Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；Ｒ８＝アルキル）と反応させ、中間体２１５（Ｒ８＝アルキル）を得ることもできる。
【０１４１】
本発明の化合物を生じる他の修飾も、十分に当該技術分野の技術常識の範囲内である。例えば、５，６−員の二環の窒素に対してβ位のヒドロキシル基の修飾を常套の手段によって行い、対応するエーテル、チオール、チオエーテル、アミノおよびアミノアシルを得てもよい。
【０１４２】
５．試験および投与
ａ．生体試験
本発明の化合物の生体活性を、任意の常套の既知の方法によって評価してもよい。適切なアッセイ法は、当該技術分野で周知である。以下に示すアッセイは、単なる例示の目的で示されるものであり、限定することを意図したものではない。本発明の化合物は、以下のアッセイの少なくとも１つで活性である。
【０１４３】
ｉ．細胞を用いたＨＩＦα安定化アッセイ
種々の組織から得たヒト細胞を３５ｍｍ培養皿に別個に接種し、標準培養培地（例えば、ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅａｇｌｅ’ｓ
ｍｅｄｉｕｍ）、１０％  ＦＢＳ（胎児ウシ血清））中、２０％Ｏ２、５％ＣＯ２下、３７℃で成長させる。細胞の層が密集してきたら、培地をＯＰＴＩ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カリフォルニア州カールズバッド））と交換し、細胞の層を２０％Ｏ２、５％ＣＯ２下、３７℃で約２４時間インキュベートする。これに化合物または０．０１３％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を加え、続けて一晩インキュベートする。
【０１４４】
インキュベート後、培地を取り出し、遠心分離し、分析用に保存する（以下のＶＥＧＦおよびＥＰＯのアッセイを参照）。細胞を冷リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％  ＩＧＥＰＡＬ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（モントリオール州セントルイス））およびプロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の１ｍＬに、氷上で１５分間溶解させる。細胞溶解物を、４℃、３，０００×ｇで５分間遠心分離し、細胞質画分（上清）を集める。核（ペレット）を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、４００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオスレイトールおよびプロテアーゼ混合物（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の１００μＬに再び懸濁させ、溶解させ、４℃、１３，０００×ｇで５分間遠心分離し、核タンパク質画分（上清）を集める。
【０１４５】
ＨＩＦ−１αについて、ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ免疫アッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（ミネソタ州ミネアポリス））を用い、製造業者の指示に従って核画分を分析する。
【０１４６】
ｉｉ．細胞を用いたＶＥＧＦおよびＥＰＯのＥＬＩＳＡアッセイ
上述のように細胞培養物から採取した馴化培地を、適切なＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ免疫アッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用い、製造業者の指示に従って血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および／またはエリスロポエチン（ＥＰＯ）の発現について分析する。
【０１４７】
ｉｉｉ．ＨＩＦ−ＰＨアッセイ
ケトグルタル酸α−［１−１４Ｃ］−ナトリウム塩、α−ケトグルタル酸ナトリウム塩およびＨＰＬＣで精製したペプチドは、商業的な供給源（例えば、それぞれＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（マサチューセッツ州ウェルズリー）、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＳｙｎＰｅｐ  Ｃｏｒｐ．（カリフォルニア州ダブリン））から得てもよい。このアッセイに使用するペプチドは、上述のようなＨＩＦαフラグメントであるか、または国際公開特許第ＷＯ２００５／１１８８３６号（本明細書中に参考として援用される）に開示されるものであってもよい。ＨＩＦ−ＰＨ（例えば、ＨＩＦ−ＰＨ２（ＥＧＬＮ１））は、例えば、昆虫Ｈｉ５細胞中で発現させ、これをＳＰイオン交換クロマトグラフィカラムで部分的に精製することができる。ＫｉｖｉｒｉｋｋｏおよびＭｙｌｌｙｌａ（１９８２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ８２：２４５−３０４）に記載されるアッセイを用いて１４ＣＯ２を捕捉することによって、酵素活性を決定する。アッセイ反応は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００μＭ  α−ケトグルタル酸ナトリウム塩、０．３０μＣｉ／ｍｌ  ケトグルタル酸α−［１−１４Ｃ］−ナトリウム塩、４０μＭ  ＦｅＳＯ４、１ｍＭ  アスコルベート、１５４１．８単位／ｍＬ  カタラーゼを含有し、５０μＭのペプチド基質および種々の濃度の本発明の化合物は、含有するものと含有しないものとがある。ＨＩＦ−ＰＨ酵素を加えることによって反応を開始させる。
【０１４８】
ペプチド依存性の代謝回転率は、ペプチド基質存在下での代謝回転率から、ペプチド不在下での代謝回転率を減じることによって算出する。阻害率およびＩＣ５０は、所与の阻害濃度でのペプチド依存性の代謝回転率を用いて算出する。各阻害剤のＣ５０の算出は、ＧｒａＦｉｔソフトウェア（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ．，英国サリー）を用いて行う。
【０１４９】
本発明の全ての化合物は、これらのアッセイの少なくとも１つで活性であった。
【０１５０】
６．医薬処方物および投与経路
本発明の組成物は、当該技術分野で周知なように、直接、または適切な担体もしくは賦形剤とあわせた医薬組成物で送達することができる。本治療方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする被験体（例えば、例えば、慢性腎不全、糖尿病、癌、ＡＩＤＳ、放射線治療、化学療法、腎臓透析または手術によって貧血であるか、または貧血のリスクがある被験体）に投与することを含むことができる。好ましい実施形態では、被験体は哺乳動物被験体であり、最も好ましい実施形態では、被験体はヒト被験体である。
【０１５１】
このような薬剤の有効量は、最も有効かつ簡便な投与経路、および最も適切な処方物になることができるように、通常の実験から容易に決定することができる。種々の処方物および薬物送達系は、当該技術分野で利用可能である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．編（１９９５）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（前出）を参照。
【０１５２】
適切な投与経路としては、例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、経鼻投与、肺投与、眼球投与、腸投与および非経口投与を挙げることができる。主な非経口投与経路としては、静脈内投与、筋肉内投与および皮下投与が挙げられる。第２の投与経路としては、腹腔内投与、動脈内投与、関節内投与、心臓内投与、嚢内投与、皮内投与、病巣内投与、眼球内投与、胸膜内投与、くも膜下投与、子宮内投与および脳室内投与が挙げられる。薬物の物理的性質、化学的性質および生物学的性質だけではなく、治療される徴候によって、使用される処方物の種類および投与経路を決め、局所送達または全身送達のいずれが好ましいかも決まる。
【０１５３】
本発明の化合物の医薬投薬形態は、即時放出系、制御放出系、徐放性放出系または標的への薬物送達系で提供されてもよい。一般的に使用される投薬形態としては、例えば、溶液および懸濁物、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、ゲルおよびパッチ、リポソーム、錠剤、糖衣錠、軟質または硬質のカプセル殻、坐剤、オブレ（ｏｖｕｌｅ）、インプラント、アモルファス粉末または結晶性粉末、エアロゾルおよび凍結乾燥処方物が挙げられる。使用される投与経路に依存して、薬物を適用または投与するのに、特別なデバイス（例えば、シリンジおよび針、吸入器、ポンプ、注射ペン、アプリケータまたは特別なフラスコ）が必要な場合がある。医薬投薬形態は、薬物、賦形剤および容器／密閉系で構成されることが多い。１つまたは複数の賦形剤（不活性成分とも呼ばれる）を本発明の化合物に加え、化合物の製造、安定性、投与および安全性を改良または促進することができ、所望の薬物放出プロフィールを得る手段を提供することができる。それゆえに、薬物に加えられる賦形剤の種類は、例えば、薬物の物理的性質および化学的性質、投与経路および製造手順のような種々の因子に依存することがある。医薬的に許容される賦形剤は、当該技術分野で入手可能であり、種々の薬局方に列挙されているものが挙げられる（例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）、日本薬局方（ＪＰ）、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）および英国薬局方（ＢＰ）；米国食品医薬品局（ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）の医薬品評価センター（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（ＣＥＤＲ）の刊行物、例えば、Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ（１９９６）；ＡｓｈおよびＡｓｈ編（２００２）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，Ｓｙｎａｐｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．（ニューヨーク州エンディコット）などを参照）。
【０１５４】
本発明の化合物の医薬投薬形態は、当該技術分野で周知のいずれかの方法によって、例えば、常套の混合、溶解、融解、顆粒化、糖衣錠製造、錠剤化、懸濁、押出成形、スプレー乾燥、粉末化、乳化、（ナノ／マイクロ）カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造してもよい。上述のように、本発明の組成物は、活性分子を医薬用途の調製物に加工しやすくするような、１つ以上の生理学的に許容される不活性成分を含むことができる。
【０１５５】
適切な処方物は、望ましい投与経路に依存する。静脈注射の場合、例えば、必要な場合には、処方物のｐＨを調整するための生理学的に適合性の緩衝剤（例えば、リン酸塩、ヒスチジンまたはクエン酸塩）と、等張化剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）とを用い、組成物が水溶液になるように処方してもよい。経粘膜的投与または経鼻投与の場合、半固体または液体の処方物またはパッチが好ましいことがあり、可能な場合、透過促進剤を含有することもある。このような透過剤は、一般的には当該技術分野で既知である。経口投与の場合、化合物を液体または固体の投薬形態で、即時性または制御／徐放性処方物になるように処方することができる。被験体に経口摂取させるための投薬形態としては、錠剤、丸薬、糖衣錠、軟質または硬質のカプセル殻、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物およびエマルジョンが挙げられる。化合物を、直腸用組成物（例えば、常套の坐剤基剤（例えばココアバターまたは他のグリセリド）を含有する坐剤または停留浣腸剤）になるように処方してもよい。
【０１５６】
固体経口投薬形態は、賦形剤を用いて得ることができ、賦形剤としては、充填剤、崩壊剤、結合剤（乾燥したものおよび湿ったもの）、溶解遅延剤、滑沢剤、流動促進剤、付着防止剤、カチオン交換樹脂、湿潤剤、酸化防止剤、防腐剤、着色剤および香味剤が挙げられる。これらの賦形剤は、合成したものであっても天然由来のものであってもよい。このような賦形剤の例としては、セルロース誘導体、クエン酸、リン酸二カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、マグネシウム／ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリケート、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸またはその塩、糖類（すなわち、デキストロース、ショ糖、ラクトースなど）、タルク、トラガカント糊、植物油（水素化されたもの）およびワックスが挙げられる。エタノールおよび水を顆粒化助剤として使用してもよい。特定の場合には、例えば、味マスキング用フィルム、耐胃酸フィルムまたは徐放性フィルムを用いて錠剤をコーティングすることも望ましい。天然ポリマーおよび合成ポリマーを着色剤、糖類および有機溶媒または水とともに使用し、錠剤をコーティングして糖衣錠を得ることも多い。錠剤よりもカプセルが好ましい場合、薬物粉末、その懸濁物または溶液を適合性の硬質または軟質のカプセル殻に入れることができる。
【０１５７】
一実施形態では、本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチ、半固体または液体処方物（例えばゲル）、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、溶液、（ナノ／マイクロ）懸濁物または泡状物で局所的に投与することができる。薬物の皮膚およびその下の組織への浸透は、例えば、透過促進剤を用いるか、親油性、親水性および両親媒性の賦形剤（水、有機溶媒、ワックス、油、合成ポリマーおよび天然ポリマー、界面活性剤、乳化剤を含む）を適切に選択し、組み合わせたものを用いるか、ｐＨを調整するか、錯化剤を使用することによって制御することができる。他の技術（例えば、イオン導入）を使用し、本発明の化合物の皮膚透過性を制御してもよい。例えば、全身への暴露を最小限にすることが望ましい局所送達の場合には、経皮投与または局所投与が好ましい。
【０１５８】
吸入による投与または鼻への投与の場合、本発明に従って使用する化合物は、溶液、懸濁物、エマルジョンまたは半固体エアロゾルの形態で、加圧パックまたは噴霧剤から、通常は噴射剤（例えば、メタンおよびエタンから誘導されるハロゲン化炭化水素、二酸化炭素または任意の適切な気体）を用いて簡便に送達される。局所用エアロゾルの場合、ブタン、イソブタンおよびペンタンのような炭化水素が有用である。加圧エアロゾルの場合、適切な投薬単位は、一定量を送達する弁を提供することによって決定してもよい。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で用いるために、カプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン）になるように処方してもよい。これらの処方物は、典型的には、化合物と、適切な粉末基剤（例えばラクトースまたはデンプン）との粉末混合物を含有する。
【０１５９】
注射による非経口投与用に処方された組成物は、通常は滅菌されており、例えば、アンプル、シリンジ、注射ペン内に単位投薬形態で存在するか、または複数回投薬用容器に存在し、後者の場合には、通常は、防腐剤を含有している。この組成物は、油性または水性のビヒクルの懸濁物、溶液またはエマルジョンの形態にされてもよく、処方化剤（例えば、緩衝剤、等張化剤、粘度向上剤、界面活性剤、懸濁剤および分散剤、酸化防止剤、生体適合性ポリマー、キレート化剤および防腐剤）を含有してもよい。注射部位に依存して、ビヒクルは、水、合成油または植物油および／または有機共溶媒を含有してもよい。特定の場合には、例えば凍結乾燥製品または濃縮物の場合には、非経口処方物を投与前に再構築するか、または希釈する。本発明の化合物の放出を制御または遅延させるデポー剤処方物は、ナノ／マイクロ粒子またはナノ／マイクロ結晶または微粉化していない結晶の注射用懸濁物を含んでもよい。当該技術分野で周知の他のものに加え、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）のようなポリマーまたはそのコポリマーは、マトリックスの放出を制御／遅延させるのに役立つことがある。他のデポー送達系は、切開が必要なインプラントおよびポンプの形態で存在してもよい。
【０１６０】
本発明の分子を静脈注射するのに適した担体は、当該技術分野で周知であり、例えば、塩基（例えば水酸化ナトリウム）を含有し、イオン化化合物を生成し、等張化剤としてショ糖または塩化ナトリウムを含有する水性溶液（例えば、リン酸塩またはヒスチジンを含有する緩衝剤）が挙げられる。共溶媒（例えばポリエチレングリコール）を加えてもよい。これらの水性物質は、本発明の化合物を溶解させ、全身投与の際の毒性を低くするのに有効である。溶液系の成分の性質は、溶解性および毒性に悪影響を与えない限りは、さまざまであってもよい。さらに、成分の同一性もさまざまであってよい。例えば、ポリエチレングリコールまたは他の共溶媒と同程度に低毒性の界面活性剤（例えば、ポリソルベートまたはポロキサマー）を使用してもよく、ポリビニルピロリドンのような生体適合性ポリマーを加えてもよく、デキストロースを他の糖類およびポリオールに換えてもよい。
【０１６１】
治療的に有効な投薬量は、当該技術分野で周知の種々の技術を用いて、最初に概算することができる。動物実験で使用する初期投薬量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づいていてもよい。ヒト被験体に適した投薬範囲は、例えば、動物実験および細胞培養アッセイから得たデータを用いて決定することができる。
【０１６２】
薬剤（例えば、本発明の化合物）の有効量または治療的に有効な量または投薬量は、被験体の症状を軽減するか、または生命を永らえさせる薬剤または化合物の量を指す。このような分子の毒性および治療効力は、細胞培養物または実験動物の標準的な薬学的手順によって、例えば、ＬＤ５０（集合の５０％が死亡する投薬量）およびＥＤ５０（集合の５０％に対して治療的に有効な投薬量）を決定することによって決定することができる。毒性を有する投薬量と治療効果を有する投薬量との比は治療指数（ＬＤ５０／ＥＤ５０比で表すことができる）である。高い治療指数を示す薬剤が好ましい。
【０１６３】
有効量または治療的に有効な量は、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する化合物または医薬組成物の量であり、研究者、獣医、医師または他の臨床医が調査するものである。投薬量は、好ましくは、毒性がほとんどないか、または全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用される投薬形態および／または利用する投与経路に依存し、この範囲内で変えてもよい。実際の処方物、投与経路、投薬量および投薬間隔は、被験体の状態の特質という観点から、当該技術に既知の方法に従って選択する必要がある。
【０１６４】
投薬量および投薬間隔は、活性部分が所望の効果を達成するのに十分な血清濃度（すなわち、最少有効濃度（ＭＥＣ））で提供されるように、個々に調節してもよい。ＭＥＣは、化合物によって変わるが、例えば、インビトロデータおよび動物実験から概算することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個々の特徴および投与経路に依存する。局所投与および選択的な摂取の場合には、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度とは関係がない場合がある。
【０１６５】
薬剤または組成物の投与量は、限定されないが、治療される被験体の性別、年齢および体重、疾患の重篤度、投与様式および処方する医師の判断のような種々の因子に依存することがある。
【０１６６】
本組成物は、所望な場合、活性成分を含有する１つ以上の単位投薬形態を含有するパックまたはディスペンサデバイス中に存在してもよい。このようなパックまたはデバイスは、例えば、金属またはプラスチックの箔（例えばブリスターパック）またはガラスおよびゴム製ストッパ（バイアルの場合）を含んでいてもよい。パックまたはディスペンサには、投与方法の指示が添付されていてもよい。適合性の医薬担体で処方された本発明の化合物を含む組成物を調製し、適切な容器に入れ、所定の状態を治療するためのラベルを添付することができる。
【０１６７】
本発明の上述の実施形態および他の実施形態は、本明細書の開示内容から、当業者には容易に思いつくものであり、特定的に予期されるものである。
【実施例】
【０１６８】
本発明は、以下の実施例を参照してさらによく理解され、以下の実施例は、単に本発明の例示を意図したものである。本発明は、例示された実施形態の範囲に限定されるものではなく、これらの実施形態は、単に本発明の１つの態様を説明することを意図したものである。機能的に等価な方法は、本発明の範囲内にある。本明細書に記載されるものだけではなく、本発明の種々の改変は、上の記載および添付の図面から当業者には明らかである。このような改変は、添付の特許請求の範囲内にある。
【０１６９】
他に言及されない限り、温度はすべて摂氏温度である。さらに、これらの実施例および他の本文中で、省略語は以下の意味を有する。
【０１７０】
Ａｔｍ＝大気
ａｑ．＝水溶液
１−ＢｕＯＨ＝１−ブタノール
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｒ  ｓ＝幅広い一重線
ＢｚＯＯＢｚ＝過酸化ベンゾイル
Ｃａ．＝約
Ｃｏｎｃ．＝濃度
ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重の二重線
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＢ＝２，４−ジメトキシ−ベンジル
ＤＭＢ＝２，４−ジメトキシベンジル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳＩＭＳ＝エレクトロスプレイイオン化質量分析
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
Ｇｌｙ＝グリシン
ＧｌｙＯＥｔ＝グリシンエチルエステル
ｈ＝時間
Ｈｚ＝ヘルツ
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｌ＝リットル
μＬ＝マイクロリットル
Ｍ＝モル濃度
ｍ＝多重線
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィ
ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎ＝ノルマル
ＮａＯＢｕ＝ナトリウムブトキシド
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２＝ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ＰＳＩ＝ポンド／平方インチ
ｑ＝四重線
Ｒｆ＝保持因子
Ｓ＝一重線
ｔ＝三重線
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
ＴＭＥＤＡ＝テトラメチルエチレンジアミン
Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル
ＴＳＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
Ｚｎ（ＣＮ）２＝シアン化亜鉛
実施例１
［（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３８８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（６１９ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（５４μＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１２８ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２．５ｍＬ）溶液に１３０℃でマイクロ波を２時間照射し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムで精製し、表題化合物を得た（３０２ｍｇ）；表題化合物、1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.5-7.2 (m, 5H), 6.51 (s, 2H), 4.28(q,2H, J = 7.4 Hz), 2.44 (s, 3H),1.36 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０１７１】
（ｂ）５−ブロモ−２−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２１６ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３４３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を４０分間還流させ、氷で冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、粗表題生成物（４０７ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の反応で直接使用した。表題化合物、1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.6-7.3 (m, 5H), 6.51(s, 2H), 4.65(s, 2H), 4.33 (q, 2H, J = 7.4 Hz),1.38 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０１７２】
（ｃ）５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステル（１８２ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に０℃で溶解した。次いで、水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得て、これをカラムで精製して表題化合物を得た（３９２ｍｇ）；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１７３】
（ｄ）２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３９０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、アセトン−ドライアイス氷浴で冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を加え、添加後、反応物を−７８℃で１０分間攪拌した。冷浴を除去し、反応物を室温（ＲＴ）でさらに３０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗中間体２−ブロモ−４−オキソ−１−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−エチルエステルを含有する油状物を得て、これを室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミンで塩基性にし、この溶液に空気を５時間バブリングした。次いで、溶媒を除去し、残渣をカラムで精製して表題化合物を得た。1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 11.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),7.65-7.28 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 4.52 (q,2H, J = 7.4 Hz), 1.48 (t, 3H, J =7.4Hz)。
【０１７４】
（ｅ）［（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、グリシン（３７４ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）メタノール溶液（７．５ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）の混合物を一晩還流させた。次いで、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を凍結乾燥して、所望の表題化合物の粉末（９０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
実施例２
［（４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（３４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１１９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中の混合物を一晩還流させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムで精製して表題生成物（２２ｍｇ）を透明油状物として得た；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
（ｂ）［（４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
実施例３
［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］
ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（９７０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（２．３３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（ＢｚＯＯＢｚ）（１０３ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）中の混合物を２時間還流させ、溶媒を除去し、残渣をテトラクロロメタンに溶解し、冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮して粗表題生成物を得た（２．１３ｇ）；1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.6-7.3 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.39(q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.42 (t, 3H, J= 7.4 Hz)。
【０１７８】
（ｂ）４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１７９】
（ｃ）２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
（ｄ）［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ，ネガティブ）：４６６（Ｍ−Ｈ−）。
【０１８１】
実施例４
｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステル
２−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（４．８３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチルナトリウム塩（４．２６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４２０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中の混合物を１時間還流させ、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液とに分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物の褐色液体を得た（７．３３４ｇ）；1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) =8.1-7.9 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 2H), 4.22(q, 2H, J = 6.8 Hz), 4.2-4.0 (m,1H), 3.8-3.4 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (t,3H, J = 6.8 Hz)。
【０１８２】
（ｂ）５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステル（６．９７９ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ）、アニリン（２．９ｍＬ、３１．４５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）一水和物（２４９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中の混合物を一晩還流させつつ、生成した水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留ヘッドで分離した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物（６．７６８ｇ）を得た；表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
（ｃ）４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（６．４２５ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７．３６ｇ、４１．３３ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＯＢｚ（２４１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）中の混合物を１．５時間還流させ、反応物を氷水で冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、所望の表題生成物の固体を得た（１０．１５ｇ）；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
（ｄ）４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１８５】
（ｅ）３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
（ｆ）｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
実施例５
［（１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（６．０５ｇ、３９．２４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（５．１４ｍＬ、４３．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を氷水浴で冷却し、ＮａＨの固体（１．８９ｇ、４７．０９ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して所望の表題生成物を得た（５．５３７ｇ）；1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.30 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 6.57 (d,1H, J = 3.0 Hz), 6.53 (d, 1H, J =3.0 Hz), 5.03 (s, 2H), 4.25 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.44 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J =7.0 Hz)。
【０１８８】
（ｂ）１−ベンジル−４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１（ａ））と類似の方法で調製した；表題生成物、1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.30 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 5.40 (s,2H), 4.77 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J= 6.8 Hz), 1.40 (t, 3H, J = 6.8 Hz)。
【０１８９】
（ｃ）１−ベンジル−４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１９０】
（ｄ）１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
（ｅ）［（１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９２】
実施例６
｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（５１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１６ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１．４３ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中の混合物を一晩還流させ、濾過し、濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して純粋な表題生成物を得た（４７６ｍｇ）；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９３】
（ｂ）［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
実施例７
［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
（ｂ）［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
実施例８
｛［３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステルおよび４−フルオロアニリンから、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
（ｂ）４−ブロモ−２−ブロモメチル−１，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
（ｃ）４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−ブロモメチル−１，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１９９】
（ｄ）３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
（ｅ）｛［３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸  ３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
実施例９
｛［１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
（ｂ）｛［１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
実施例１０
｛［３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（２８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＯＢｚ（２．５ｍｇ）のテトラクロロメタン（６ｍＬ）中の混合物を一晩還流させ、溶媒を除去し、残渣をカラムで精製して所望の表題化合物（６５ｍｇ）を得た；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
（ｂ）｛［３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
実施例１１
｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステルおよび４−メトキシアニリンから、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
（ｂ）４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ＋）。
【０２０７】
（ｃ）４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２０８】
（ｄ）３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
（ｅ）｛［３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
実施例１２
｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
（ｂ）｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
実施例１３
｛［２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−アセチル−４−ニトロ−３−フェニル−酪酸エチルエステル
（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（２．１３５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍＬ）溶液に、０℃でアセト酢酸エチルナトリウム塩（２．２９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を３０秒間で少量ずつ加え、添加後、混合物をこの温度で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油ポンプで乾燥するまで濃縮し、褐色油状物を得た（４．２６６ｇ）；1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.4-7.2 (m, 5H), 4.73(d, 1H, J = 5.9Hz), 4.2-3.9 (m, 4H), 2.30 (s,3H), 1.01 (m, 3H)。
【０２１３】
（ｂ）１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−アセチル−４−ニトロ−３−フェニル−酪酸エチルエステル（４．２６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（１．７５ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ一水和物（１３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中の混合物を一晩還流させつつ、生成した水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留ヘッドで分離し、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の表題化合物（２．４２２ｇ）を得た；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
（ｃ）５−ブロモ−２−ブロモメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２．４２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．７６ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＯＢｚ（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（３０ｍＬ）中の混合物を１時間還流させ、混合物を氷水浴で冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、表題生成物の褐色油状物を得た；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
（ｄ）５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−ブロモメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２１６】
（ｅ）２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 11.66 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.6-7.2(m, 9H), 4.50 (q, 2H, J = 6.8 Hz),1.46 (q, 3H, J = 6.8 Hz)。
【０２１７】
（ｆ）｛［２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
実施例１４
｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（５１４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１．４２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の混合物を２日間還流させ、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残った残渣をカラムで精製し、所望の表題生成物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
（ｂ）｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
実施例１５
｛［７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、３−クロロ−１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、1HNMR (200 MHz,CDCl3): δ(ppm) = 11.82 (s, 1H), 7.7-7.1 (m, 10H), 4.51(q, 2H, J = 6.8 Hz), 1.46 (t, 3H,J = 6.8 Hz)。
【０２２１】
（ｂ）｛［７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
実施例１６
｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
７−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（１０４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を１３５℃で２時間攪拌し、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムで精製して所望の表題生成物を得た（３０ｍｇ）；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
（ｂ）｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
実施例１７
｛［３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−アセチル−５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル
１−クロロ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンから、２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz),4.02 (m,1H), 3.23 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 18.4Hz), 3.00 (dd, J = 6.0 Hz, J = 18.4Hz), 2.37(s, 3H), 1.8 (t, 3H, J = 7.2 Hz),1.17 (s, 9H)。
【０２２５】
（ｂ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−アセチル−５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルおよび４−フルオロアニリンから、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
（ｃ）４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.4-7.0 (m,4H), 4.40-4.30 (m, 4H),1.41 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.24 (s,9H)。
【０２２７】
（ｄ）４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２２８】
（ｅ）３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｄ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
（ｆ）｛［３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
実施例１８
｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
（ｂ）｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
実施例１９
［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（４９２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３００μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を攪拌し、これに塩化ピバロイル（１６０μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の表題化合物の泡状の褐色固体を得た（４９５ｍｇ、８５％）。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
（ｂ）１−ベンジル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジル−２，３−ジブロモ−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（２５５μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２時間加熱し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の表題化合物の泡状の褐色固体を得た（７４ｍｇ、７９％）。表題化合物、1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 8.49 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 3H),7.0-6.9 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.39 (q,2H, J = 7.0 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s,3H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (t, 3H, J = 7.0Hz)。
【０２３４】
（ｃ）［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
１−ベンジル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（７０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（１．０２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩攪拌し、反応物を室温まで冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝６まで酸性にした。次いで、溶媒を除去し、残渣を乾燥するまで油ポンプで濃縮した。残った残渣を、グリシン（２５７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（５．１３ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）とともに一晩還流させ、溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、ＭＴＢＥで１回抽出し、水層をＨＣｌ（２Ｍ）水溶液でｐＨ＝１〜２まで酸性にし、析出した固体を濾過によって集め、水で簡単に洗浄し、凍結乾燥し、所望の表題化合物の粉末を得た（５３ｍｇ、８８％）；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
実施例２０
［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（７．１ｇ、４６．０５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５．７３ｍＬ、９２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（ＮａＨ）（２．３９ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を一度に加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を希ＨＣｌ水溶液、水および飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、ＥｔＯＡｃ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、所望の表題化合物の無色油状物を得た（３．２５ｇ）；1HNMR(200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 6.5-6.4 (m, 2H), 4.24 (q, 2H, J = 7.1Hz), 3.52 (s,3H), 2.49 (s, 3H),1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
【０２３６】
（ｂ）４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した；表題生成物、1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 4.93 (s, 2H), 4.34 (q, 2H, J = 7.1Hz), 3.69 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J =7.1 Hz)。
【０２３７】
（ｃ）４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４，５−ジブロモ−２−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２３８】
（ｄ）２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
４，５−ジブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルから、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
（ｅ）［（２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】
実施例２１
［（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（ａ）２，３−ジブロモ−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１−メチル４Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、１−ベンジル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題生成物、1HNMR (200 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 8.62 (s, 1H), 4.42 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.94 (s, 3H), 1.49 (s, 9H),1.42 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
【０２４１】
（ｂ）４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジブロモ−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、１−ベンジル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルと類似の方法で調製した。表題生成物、1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm)= 8.53 (s, 3H), 4.42 (q, 2H, J = 7.0Hz),3.76 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s,3H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (t, 3H, J = 7.0Hz)。
【０２４２】
（ｃ）［（４−ヒドロキシ−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸
４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１９（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
実施例２２
｛［２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
（ａ）３，３−ジメチル−１−ニトロ−ブタン−２−オール
ニトロメタン（５．８７ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−プロピオンアルデヒド（５．４ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８９ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間攪拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物の透明油状物を得た（７．３５ｇ）；表題生成物、1HNMR(200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 4.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 12.6 Hz),4.36 (dd, 1H, J= 10.0 Hz, 12.6Hz), 4.01 (m, 1H), 2.42 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 0.98(s, 9H)。
【０２４４】
（ｂ）３，３−ジメチル−ｔ−ニトロ−ブタ−１−エン
３，３−ジメチル−１−ニトロ−ブタン−２−オール（７．３５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中の冷混合物に、−７８℃でＭｓＣｌ（４．６４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃〜室温で２時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ水溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物の油状物を得た（６．２ｇ）；表題生成物、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm)= 7.25 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 1.16 (s, 9H)。
【０２４５】
（ｃ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
３，３−ジメチル−１−ニトロ−ブタ−１−エン（６．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチルナトリウム塩（５．７６ｇ、３６ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）中の混合物を０℃で３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、エーテル層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して混合物を得て、これをさらに精製したり、特性決定したりすることなく次の反応に使用した。上述の混合物を、トルエン（１００ｍＬ）中の４−フルオロアニリン（４．０９ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ一水和物（３４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とともに一晩還流させ、生成した水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留装置で集め、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、表題生成物のわずかに褐色の油状物を得た（１．９０４ｇ）；表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
（ｃ）５−ブロモ−２−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．９０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．２９ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＯＢｚ（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（４０ｍＬ）中の混合物を１時間還流させ、混合物を氷水浴で冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮し、表題生成物の褐色油状物を得た；ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
（ｄ）５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステルから、実施例１（ｃ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２４８】
（ｅ）２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−エチルエステル
５−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、約６．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（９．４２ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、室温で３０分間攪拌した。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物の油状物（３．２４ｇ、粗製）を得て、さらなる精製は行わなかった。表題生成物、1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 4.4-7.0 (m, 4H), 4.5-4.1 (m, 5H),1.6-1.2 (m, 21H)。
【０２４９】
（ｆ）２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−エチルエステル（３．２４ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（０．８８ｍＬ、１２．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の混合物を室温で７２時間攪拌し、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムで精製し、表題生成物の２つの純粋な画分を得た。２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２６９ｍｇ）、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２３８ｍｇ）、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
（ｇ）｛［２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例１（ｅ）と類似の方法で調製した。表題化合物、ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
実施例２３
｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
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