(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）’2009532424.tif 000239［式中、  Ｇは、フェニル、５または６員単環式ヘテロアリール基、および８〜１１員ヘテロアリール二環式基からなる群から選択され；  Ａは、基Ｐ１2009532424.tif 000240または基Ｐ２2009532424.tif 000241であり、  ｐは、０〜５の整数であり；  Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルまたはＳＦ５であるか；または基Ｒ６に相当し；ｐが２〜５の整数である場合、各Ｒ１は同一であっても、異なっていてもよく；  Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；  ｎは、３、４、５または６であり；  Ｒ６は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかるＲ６基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；  Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ４は、フェニル基、５−１４員複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；  Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ５は、フェニル基、５−１４員の複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；  Ｒ７は、水素またはＣ１−２アルキルであり；  Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイルであり；  Ｒ’’は、Ｒ’の定義通りであり；  Ｒ’およびＲ’’は、相互連結している窒素原子と一緒になって、５−、６−員の飽和または不飽和複素環を形成していてもよく；  ここに、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、水素であり；ここに、１つのＲ２基だけが水素と異なっていてもよい］で示される新規化合物またはその塩；その製法、該製法において使用される中間体、該化合物を含有する医薬組成物、およびドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての、例えば、薬物依存を治療するため、抗精神病薬として、強迫スペクトルの障害を治療するため、または早漏の治療におけるその使用に関する。
2009532424.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）’
【化１】
2009532424.tif 000234
［式中、
Ｇは、フェニル、５または６員単環式ヘテロアリール基、および８〜１１員ヘテロアリール二環式基からなる群から選択され；
Ａは、基Ｐ１
【化２】
2009532424.tif 000235
または基Ｐ２
【化３】
2009532424.tif 000236
であり、
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルまたはＳＦ５であるか；または基Ｒ６に相当し；ｐが２〜５の整数である場合、各Ｒ１は同一であっても、異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、３、４、５または６であり；
Ｒ６は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかるＲ６基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ４は、フェニル基、５−１４員複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ５は、フェニル基、５−１４員の複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイルであり；
Ｒ’’は、Ｒ’の定義通りであり；
Ｒ’およびＲ’’は、相互連結している窒素原子と一緒になって、５−、６−員の飽和または不飽和複素環を形成していてもよく；
ここに、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、水素であり；ここに、１つＲ２基だけが水素と異なっていてよい］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化４】
2009532424.tif 000237
［式中、Ｇ、Ａ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、式（Ｉ）’の化合物に関する定義通りである］
で示される化合物である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（ＩＭ）
【化５】
2009532424.tif 000238
［式中、Ｒ４およびｎは、式（Ｉ）’の化合物に関する定義通りである］
で示される化合物である請求項１または２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−フルオロ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（５−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ペンチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−フェニル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−ピロリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−シクロプロピル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−（２−チエニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（トリフルオロメチル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル；
２，４−ジオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル；
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリダジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
４−チオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
６−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリル；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］プロピル｝−５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
３−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリル；
５−（４−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−ピラジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
およびその塩からなる群から選択される請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）’の化合物。
【請求項５】
治療において使用するための請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
ドーパミンＤ３受容体の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療において使用するための請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
精神病または精神病的状態、物質濫用、早漏の治療において使用するための請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
ドーパミンＤ３受容体の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項９】
病態が精神病または精神病的状態、物質濫用または早漏である請求項８記載の使用。
【請求項１０】
有効量の請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを特徴とする、ドーパミンＤ３受容体の変調が利益をもたらす病態の治療方法。
【請求項１１】
病態が精神病または精神病的状態、物質濫用または早漏である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての新規な化合物、その製法、該製法において使用される中間体、該化合物を含有する医薬組成物、および治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ＷＯ２００５／０８０３８２として公開された特許出願は、下記の式：
【化１】
2009532424.tif 000003
［式中、
Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリルからなる群から選択され
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルからなる群から選択されるか、または基Ｒ５に相当し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、またはフェニル基、複素環式基、５−もしくは６−員の芳香族複素環式基、または８−ないし１１−員の二環式基であり、そのいずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかる基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルからなる群から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１が塩素であり、ｐが１である場合、かかるＲ１は、該分子の残部との連結結合に関してオルト位に位置せず、Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である］
で示される化合物またはその塩を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ドーパミン受容体、特にドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有する化合物の新規なクラスが見出された。これらの化合物は、Ｄ３受容体の変調、特に拮抗／阻害が利益をもたらす病態の治療において、例えば、薬物依存を治療するために、または抗精神病剤として、可能性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2009532424.tif 000004
［式中、
Ｇは、フェニル、５または６員単環式ヘテロアリール基、および８〜１１員ヘテロアリール二環式基からなる群から選択され；
Ａは、基Ｐ１
【化３】
2009532424.tif 000005
または基Ｐ２
【化４】
2009532424.tif 000006
であり、
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルまたはＳＦ５であるか；または基Ｒ６に相当し；ｐが２〜５の整数である場合、各Ｒ１は同一であっても、異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、３、４、５または６であり；
Ｒ６は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかるＲ６基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ４は、フェニル基、５−１４員複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ５は、フェニル基、５−１４員の複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイルであり；
Ｒ’’は、Ｒ’の定義通りであり；
Ｒ’およびＲ’’は、相互連結している窒素原子と一緒になって、５−、６−員の飽和または不飽和複素環を形成していてもよく；
ここに、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、水素であり；ここに、１つのＲ２基だけが水素と異なっていてもよい］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００５】
縮合されたシクロプロパンの存在のために、式（Ｉ）の化合物は、置換基の「シス」配置（二環系に連結した両方の基が該二環系の同じ面に存在する）を有すると考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の一の具体例において、太字ハイライトの結合によって示される「シス」位置を有する式（Ｉ）の化合物またはその塩に相当する式（Ｉ）’：
【化５】
2009532424.tif 000007
［式中、Ｇ、Ａ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物に関する上記の定義通りである］
の化合物またはその塩が提供される。
【０００７】
当然のことながら、式（Ｉ）’の化合物は、少なくとも２つ、すなわち、該分子の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分における１位および５位に、キラル中心を有する。固定されたシス配置のために、該化合物は、シクロプロパンのキラル中心に関してエナンチオマーである２つの立体異性体で存在しうる。また、当然のことながら、多くの生物学的に活性な分子と同様に、生物学的活性レベルが所定の分子の個々の立体異性体間で異なっていてもよい。本発明の範囲は、個々の立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマー）の全て、および限定するものではないが、ラセミ混合物を包含するその全ての混合物を包含することが意図され、それらは、本明細書中に記載の手法を参照にしてに適当な生物学的活性を示す。
【０００８】
式（Ｉ）’の化合物において、下記に示すように、シクロプロパン部分に配置された少なくとも２つのキラル中心が存在し（太字ハイライトの結合は「シス」配置を意味する）、該シクロプロパンのキラル中心に関してエナンチオマーである２つの立体異性体を含有する混合物の光学的分割により、式（Ｉ）’の化合物の単一の立体異性体が下記のスキームに示されるようにして得られうる。
【０００９】
【化６】
2009532424.tif 000008
【００１０】
１位および５位のキラル中心の絶対配置は、基の優先順位に基づくＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名法を用いて決定されうる。
【００１１】
本発明の一の具体例において、１位および５位のキラル中心にて下記に示すような配置に富む式（Ｉ）’の化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＡ）：
【化７】
2009532424.tif 000009
［式中、Ｇ、Ａ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義したとおりである］
の化合物またはその塩が提供される。
【００１２】
本発明の文脈において、１位および５位の中心にて１の配置に富む式（ＩＡ）の立体化学異性体は、一の具体例において、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．に相当する。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。
【００１３】
本発明の別の具体例において、（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）配置に富む式（Ｉ）’の化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＨ）：
【化８】
2009532424.tif 000010
［式中、Ｇ、Ａ、ｐ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義した通りであり、Ｒ７は水素である］
の化合物またはその塩が提供される。
【００１４】
１位のキラル中心にて［（１Ｒ）または（１Ｓ）］と決定される絶対配置について異なる命名が、Ｇ基に関する異なる意味によって生じうる。
例えば、基Ｇがフェニル基である場合、式（ＩＨ）の化合物に関する絶対配置命名は、（１Ｓ，５Ｒ）である。
【００１５】
本発明の文脈において、式（ＩＨ）の配置（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）に富む立体化学異性体は、一の具体例において、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．に相当する。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。
【００１６】
本発明の別の具体例において、配置（１Ｒ，５Ｓ）に富む立体化学異性体が提供される。
【００１７】
本発明の別の具体例において、１位および５位のキラル中心にて下記に示される配置に富む式（Ｉ）’の化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＬ）：
【化９】
2009532424.tif 000011
［式中、Ｇ、Ａ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義した通りである］
の化合物またはその塩が提供される。
【００１８】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、基または基の一部として、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分子鎖アルキル基をいい、かかる基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
【００１９】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」なる語は、本明細書中で使用される場合、３〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し、一方、不飽和シクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどを包含する。
【００２０】
「Ｃ１−４アルコキシ基」なる語は、本明細書中で使用される場合、直鎖または分子鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシなどであってもよい。
【００２１】
「Ｃ１−４アルカノイル基」なる語は、本明細書中で使用される場合、直鎖または分枝鎖アルカノイル基、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニルなどであってもよい。
【００２２】
「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００２３】
「ハロＣ１−４アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、１以上の炭素原子を有するアルキル基であって、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換わっている基、例えば、トリフルオロメチル基などを意味する。
【００２４】
「ハロＣ１−４アルコキシ基」なる語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つのハロゲン、好ましくはフッ素で置換された上記のＣ１−４アルコキシ基、例えば、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３であってもよい。
【００２５】
「アリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、芳香族炭素環基、例えば、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。
【００２６】
「５，６−員の単環式ヘテロアリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、窒素、酸素および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素原子を含有する５または６員の芳香族単環式複素環を意味する。
代表的な５，６員の単環式ヘテロアリール基は、限定するものではないが、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを包含する。
【００２７】
「８，１１−員の二環式ヘテロアリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、窒素、酸素および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素原子を含有する８〜１１員の芳香族二環式複素環を意味する。
代表的な８〜１１員の二環式ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニルおよびフタラジニルを包含する。
【００２８】
「５−１４員の複素環」なる語は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、かつ、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（該窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい）を含有する５〜７員の単環式または７〜１４員の多環式複素環を意味し、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式環ならびに三環式（およびそれ以上）複素環を包含する。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して結合されていてもよい。複素環は、上記のヘテロアリールを包含する。かくして、上記の芳香族ヘテロアリールに加えて、複素環は、限定するものではないが、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなども包含する。
これらの基のいずれも、いずれかの適当な位置で分子の残部に結合していればよい。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第四アンモニウム塩および内部形成塩をいう。医薬上許容される塩は、親化合物よりも大きな水溶性を有するために、医学用途に特に適する。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と共に形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと共に形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製のための有用な中間体として、および／または非治療的用途、例えば、イン・ビトロの状況における用途で、本発明の範囲内にある。
【００３０】
一の具体例において、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、アセチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
別の具体例において、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
【００３１】
一の具体例において、Ｒ２は水素である。別の具体例において、Ｒ２はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。
【００３２】
一の具体例において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ハロゲン、フェニルまたはヒドロキシである。
別の具体例において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フッ素）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、置換されていてもよい５−１４員の複素環（例えば、置換されていてもよいチオフェニル、ピロリジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、ピラジニル）、置換されていてもよいフェニル、シアノまたはＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。
さらなる具体例において、Ｒ４は、置換されていてもよいフェニルまたは５，６−員のヘテロアリール基（例えば、置換されていてもよいチオフェニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、ピラジニル）である。
【００３３】
一の具体例において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、フェニル、ヒドロキシまたはハロゲンである。
別の具体例において、Ｒ５は水素である。
【００３４】
一の具体例において、Ｒ６は、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、２−チエニル、２−ピリジル、２−チアゾリルから選択される基であり、該基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい。
【００３５】
一の具体例において、Ｇはフェニルである。
一の具体例において、Ｒ７は水素またはメチルである。
別の具体例において、Ｒ７は水素である。
一の具体例において、ｐは、０、１または２である。
別の具体例において、ｐは１である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
別の具体例において、Ｒ４は、水素、メチル、ヒドロキシ、フェニルまたはフッ素である。
別の具体例において、Ｒ５は水素である。
別の具体例において、Ｒ６は、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、−１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニルである。
別の具体例において、Ｒ７は水素である。
一の具体例において、Ａは基Ｐ１である。
別の具体例において、ｐは１であり、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
【００３６】
一の具体例において、式（ＩＢ）：
【化１０】
2009532424.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、ｎおよびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００３７】
式（ＩＢ）において、一の具体例において、ｎは３または４であり、ｐは１であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は、水素、メチル、ヒドロキシ、フッ素または置換されていてもよいフェニルまたは５，６−員のヘテロアリール基であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素である。
【００３８】
別の具体例において、式（ＩＧ）：
【化１１】
2009532424.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、ｎおよびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００３９】
式（ＩＧ）において、別の具体例において、ｎは３または４であり、ｐは１であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は、水素、メチル、ヒドロキシ、フェニルまたはフッ素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素である。
【００４０】
本発明の化合物の絶対配置は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号に記載の方法にしたがって決定されうる。
本発明のさらなる具体例は、（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む上記式（ＩＢ）の化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＢ）’の化合物である。
【００４１】
一の具体例において、１位および５位のキラル中心にて下記に示される配置に富む式（ＩＢ）’：
【化１２】
2009532424.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、ｎ、およびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される立体化学異性体またはその塩が提供される。
【００４２】
式（ＩＢ）’において、一の具体例において、ｎは３または４であり、ｐは１であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は、水素、メチル、ヒドロキシル、フッ素、または置換されていてもよいフェニルまたは５，６−員のヘテロアリール基であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素である。
【００４３】
別の具体例において、１位および５位のキラル中心にて下記に示される配置に富む式（ＩＧ）’：
【化１３】
2009532424.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、ｎ、およびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される立体化学異性体またはその塩が提供される。
【００４４】
式（ＩＧ）’において、一の具体例において、ｎは３または４であり、ｐは１であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は、水素、メチル、ヒドロキシル、フェニルまたはフッ素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素である。
【００４５】
さらなる具体例において、式（ＩＭ）：
【化１４】
2009532424.tif 000016
［式中、Ｒ４およびｎは、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む立体化学異性体またはその塩が提供される。
【００４６】
式（ＩＭ）において、一の具体例において、ｎは３または４であり、ｐは１であり、Ｒ４は、置換されていてもよいフェニルまたは５，６−員のヘテロアリール基（例えば、置換されていてもよいチオフェニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、ピラジニル）である。
【００４７】
本発明のある種の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００４８】
医薬上許容される塩は、他の医薬上許容される塩を包含する式（Ｉ）の化合物の他の塩から、常法を用いて調製されてもよい。
【００４９】
有機化学分野における技術者には当然のことながら、多くの有機化合物は、それらが反応する、またはそれらが沈澱もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成することができる。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。
【００５０】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の文脈に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ，”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）１９（２）  １１５−１３０（各々、出典明示により本明細書の一部とする）において記載されている。
【００５１】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造式（Ｉ）の化合物をイン・ビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチンな操作またはイン・ビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者への投与時に開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例は（限定するものではないが）、式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のイン・ビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基は、人体内で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものを包含する。
【００５２】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物またはその塩の結晶形態のいくつかは、多形として存在することもあり、それらは本発明に包含される。
【００５３】
以下、本発明のいずれかの態様で定義される式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ（化学的過程における中間体を除く）を「本発明の化合物」という。
【００５４】
当業者には、本発明の化合物の調製において、分子中の１以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要、および／または望ましいことは明らかであろう。本発明にしたがって使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、常法において使用されうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を包含する。適当な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルを包含しうる。
【００５５】
本発明は、また、同位体標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【００５６】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物およびその医薬上許容されない塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳撮像法において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した化合物およびその医薬上許容されない塩は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【００５７】
本発明において包含されるある種の基／置換基は、異性体として存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、互変体およびその混合物を包含するかかる異性体の全てを包含する。式（Ｉ）の化合物に包含されるある種の置換された複素環式芳香族基は、１以上の互変形態において存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、混合物を包含するかかる互変形態の全てを包含する。
【００５８】
当業者に当然のことながら、式（Ｉ）の化合物は、下記の互変体（ＩＣ）および（ＩＤ）：
【化１５】
2009532424.tif 000017
で存在しうる。
【００５９】
両方の互変体が本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００６０】
当業者に当然のことながら、式（Ｉ）の化合物は、下記の互変体（ＩＥ）および（ＩＦ）：
【化１６】
2009532424.tif 000018
で存在しうる。
【００６１】
両方の互変体が本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００６２】
一の具体例において、本発明の化合物の例は：
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−フルオロ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（５−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ペンチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
およびその塩を包含する。
【００６３】
別の具体例において、本発明の化合物の例は：
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−フルオロ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（５−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ペンチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−フェニル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−ピロリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−シクロプロピル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−（２−チエニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（トリフルオロメチル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
【００６４】
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル；
２，４−ジオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル；
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリダジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
【００６５】
５−（２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
４−チオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
およびその塩を包含する。
【００６６】
さらなる具体例において、本発明の化合物の例は：
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−フルオロ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（５−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ペンチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−フェニル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−ピロリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−シクロプロピル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−（２−チエニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（トリフルオロメチル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
【００６７】
２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル；
２，４−ジオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル；
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリダジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
４−チオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
【００６８】
５−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
６−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリル；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
【００６９】
１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］プロピル｝−５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
およびその塩を包含する。
【００７０】
さらなる具体例において、本発明の化合物の例は：
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン； 
５−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−フルオロ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（５−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ペンチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−フェニル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−ピロリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−シクロプロピル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−（２−チエニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（トリフルオロメチル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
【００７１】
５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル；
２，４−ジオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル；
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリダジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
【００７２】
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
４−チオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
【００７３】
６−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリル；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］プロピル｝−５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
３−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリル；
５−（４−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−ピラジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
およびその塩を包含する。
【００７４】
別の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物の塩酸塩からなる群から選択される。
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−フルオロ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−メチル−１−（５−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ペンチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−フェニル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（１−ピロリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−シクロプロピル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−（２−チエニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（トリフルオロメチル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
【００７５】
５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル；
２，４−ジオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル；
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリダジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
【００７６】
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
４−チオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
【００７７】
５−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
６−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリル；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］プロピル｝−５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
３−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリル；
５−（４−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−ピラジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン。
【００７８】
別の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物の二塩酸塩からなる群から選択される。
５−（１−ピロリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリダジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
【００７９】
５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
６−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリル；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］プロピル｝−５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
【００８０】
５−（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
３−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリル；
５−（４−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−ピラジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン。
【００８１】
別の具体例において、本発明の化合物の例は：
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリダジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
およびその塩を包含する。
【００８２】
さらなる具体例において、本発明の化合物の例は：
５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−フェニル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−（２−チエニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（トリフルオロメチル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル；
２，４−ジオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル；
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリダジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
【００８３】
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
４−チオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−（３−｛（１Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
【００８４】
５−（５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
６−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリル；
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］プロピル｝−５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
５−（４−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
およびその塩を包含する。
【００８５】
またさらなる具体例において、本発明の化合物の例は、５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンまたはその塩である。
【００８６】
別の具体例において、本発明の化合物の例は、５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩である。
【００８７】
本発明の化合物のいくつかは、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号に記載の手法のいくつかにしたがって調製されうる。
【００８８】
本発明は、また、上記式（Ｉ）’の化合物またはその塩の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化１７】
2009532424.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｇおよびｐは、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2009532424.tif 000020
[式中、Ｒ２、Ａおよびｎは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物と反応させ、または
ｂ）上記式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）：
【化１９】
2009532424.tif 000021
［式中、Ｒ２、Ａおよびｎは、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される化合物と反応させ、
工程（ａ）または（ｂ）の後、所望により、
（ｉ）いずれかの保護基を除去し、および／または
（ｉｉ）塩を形成し、および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）’の別の化合物またはその塩に変換する
工程を含む方法を提供する。
【００８９】
工程（ａ）は、第３級アミンの形成のための常法を用いて実施されうる。脱離基Ｘは、塩素などのハロゲンであることができる。別法では、Ｘは、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；またはアリールスルホニルオキシ（ここに、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環式基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、ここに、各場合、任意の置換基は１以上のＣ１−２アルキル基である）；例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシであることができる。Ｘがハロゲンである場合、反応は、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物供給源の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、適当な温度、例えば、６０℃で実施してもよい。
【００９０】
工程（ｂ）は、還元的アミノ化の手段により、第３級アミンの形成のための常法を用いて実施されうる。例えば、Ｒ２が水素である式（ＩＶ）の化合物の場合、反応は、適当な溶媒、例えば、１，２ジクロロエタン中０℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施すればよい。
【００９１】
別の具体例において、本発明は、
ｃ）式（Ｖ）：
【化２０】
2009532424.tif 000022
［式中、Ｒ１およびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ｐｇは、適当なアミン保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ｐは０または１であり、Ｙはハロゲン、ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）であるか、またはＹは、ホウ素誘導体（例えば、ボロン酸官能基Ｂ（ＯＨ）２）および金属官能基、例えば、トリアルキルスタンニル（例えば、ＳｎＢｕ３）、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムから選択される基Ｍである］
で示される化合物を、式Ｒ６−Ｙ１（ここに、Ｒ６は、置換されていてもよいイソオキサゾリル、チエニル、チアゾリルまたはピリジル基であり、Ｙが基Ｍであるとき、Ｙ１はハロゲンであり、またはＹがハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｙ１は上記の基Ｍ、または適当な遷移金属（例えば、Ｐｄ）の存在下で適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）によって活性化されることのできる水素であり、「脱離基」は、当該分野の化学者によって理解されるとおりであり、すなわち、例えば、ＳＮ２、ＳＮ１またはＳＮＡｒ型反応において求核原子によって置換可能な基である）で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）：
【化２１】
2009532424.tif 000023
［式中、Ｒ１およびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｐｇは、適当なアミン保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ｐは０または１であり、Ｒ６は、置換されていてもよいイソオキサゾリル、チエニル、チアゾリルまたはピリジル基である］
で示される化合物を形成し、
ｄ）Ｐｇ基を除去し、
ｅ）得られた生成物を工程ａ）またはｂ）に関して記載された条件下、上記式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示される化合物と反応させ、
その後、所望により、
（ｉ）いずれかの保護基を除去し、および／または
（ｉｉ）塩を形成し、および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を式（Ｉａ）の別の化合物またはその塩に変換する工程を含む、式（Ｉａ）の化合物、すなわち、ｐが１または２であり、１つのＲ１が基Ｒ６である式（Ｉ）’の化合物の調製方法を提供する。
【００９２】
工程（ｃ）にしたがう式（Ｖ）の化合物とＲ１−Ｙ１との反応は、遷移金属、例えば、パラジウム触媒、例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム二塩化物、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンからｉｎ ｓｉｔｕで形成される錯体の存在下で成し遂げられうる。Ｍがボロン酸官能基、例えば、Ｂ（ＯＨ）２である場合、該反応は、塩基性条件下、例えば、適当な溶媒、例えば、ジオキサン中における水性炭酸ナトリウムを用いて実施されうる。Ｍがトリアルキルスタンニルである場合、該反応は、不活性溶媒、例えば、キシレンまたはジオキサン中、所望によりＬｉＣｌの存在下で実施されうる。Ｍがハロゲン化亜鉛またはマグネシウムである場合、該反応は、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で成し遂げられうる。Ｍが適当な遷移金属（例えば、Ｐｄ）の存在下で適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）によって活性化されることのできる水素である場合、該反応は、ジオキサンなどの不活性溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの適当な塩基の存在下で実施されうる。置換基Ｙは、臭素などのハロゲン、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であってもよく、Ｙ１は、基Ｍ、例えば、適当な遷移金属（例えば、Ｐｄ）の存在下で適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）によって活性化されることのできる水素であってもよい。
【００９３】
式（ＩＩ）の化合物は、当該分野でよく知られた方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，４８１−４９０またはＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号）によって調製されうる。基Ｒ１の相互変換は、当該分野でよく知られた方法（例えば、適当なルイス酸試薬、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で三臭化ホウ素を用いる、ヒドロキシ基をもたらすメトキシ基の脱メチル化）によって成し遂げられうる。
【００９４】
本発明の一の態様において、式（ＩＩａ）：
【化２２】
2009532424.tif 000024
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである］
の化合物、すなわち、Ｒ７が水素であり、Ｇがフェニル環である式（ＩＩ）の化合物の調製方法が提供される。
【００９５】
該調製方法は、好都合には、化合物（ＩＩａ）のフェニル基がピリジンで置換されている式（ＩＩｂ）の化合物を調製するためにも実施してもよい。該調製方法は、下記の工程：
【化２３】
2009532424.tif 000025
［式中：
工程（ａ’）は、アニリン（ＶＩ）のジアゾ化、次いで、マレイミドとの反応により、３−アリールマレイミド（ＶＩＩ）を得る工程を示し；
工程（ｂ’）は、（ＶＩＩ）のシクロプロパン化により、二環式イミド（ＶＩＩＩ）を提供する工程を示し；
工程（ｃ’）は、イミド（ＶＩＩＩ）の還元により式（ＩＩａ）の化合物を得る工程を示す］
を含む。
【００９６】
工程（ａ’）は、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ反応のための常法を用いて成し遂げられうる（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，２３１３は、該アプローチを用いるアリールマレイミドの形成を記載する）。別法では、多くの場合、該工程は、適合性溶媒、例えば、アセトニトリル中におけるマレイミド、適当な銅（ＩＩ）塩、例えば、無水ＣｕＣｌ２、および適当な有機亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物に、式（ＶＩ）の化合物の溶液をゆっくりと加える手法を適用して、適当に実施される。次いで、適宜、反応させるために時間をおき、適当な後処理をする。
【００９７】
工程（ｂ’）は、適当な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中に溶解した式（ＶＩＩ）の精製化合物、または式（ＶＩＩ）の化合物を含有する混合物の溶液をゆっくりと、適当な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドおよび適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム中におけるヨウ化トリメチルスルホキソニウムの溶液に添加することからなる。次いで、適宜反応させるために時間をおき、適当な後処理をする。
【００９８】
工程（ｃ’）は、適合性溶媒中における適当な還元剤を用いて、例えば、テトラヒドロフラン中におけるボランまたはトルエン中におけるＲｅｄ−ＡｌＲ（登録商標）を用いて、適当な温度、例えば、還元剤としてボランを用いる場合は６５℃で実施することができる。次いで、適当な後処理を行う。
【００９９】
本発明の別の態様において、式（ＩＩ）の化合物の調製のための別の合成法が提供される。該調製法は、下記の工程：
【化２４】
2009532424.tif 000026
［式中：
Ｒ１、ｐおよびＧは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｒ９Ｏは適当なアルコキシ基であり、ＰＧは適当な保護基であり、Ｙはハロゲン、例えば、臭素、またはスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシであり、；
ここに、
工程（ａ’’）は、（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ボロナート（ＩＸ）と芳香族ハロゲンまたはスルホニルオキシ誘導体（Ｘ）とのカップリング反応を示し、
工程（ｂ’’）は、（ＸＩ）のシクロプロパン化、次いで、適宜、脱保護をして、二環式アミン（ＩＩ）を提供する工程を示す］
を含む。
【０１００】
工程（ａ’’）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのための常法を用いて、例えば、適当な温度でテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、フッ化セシウムの存在下、触媒パラジウム（０）の供給源としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて成し遂げられうる。（Ｒ９Ｏ）２Ｂは、適当には、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルおよびＰＧベンジルであってもよく、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００２，５，８２９−８３１において報告されたような構造式（Ｘ）の化合物を示す。
【０１０１】
工程（ｂ’’）は、例えば、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムなどの適当な塩基から生じる試薬を用いて成し遂げられるシクロプロパン化からなる。次いで、脱保護反応を行う。
【０１０２】
本発明の別の態様において、式（ＩＩｃ）の化合物、すなわち、Ｒ７がＣ１−２アルキルであり、Ｇがフェニル基である式（ＩＩ）の化合物の調製方法が提供される。該調製方法は、下記の工程：
【化２５】
2009532424.tif 000027
［式中：
工程（ａ’’）は、化合物（ＸＶ）の臭化により化合物（ＸＶＩ）を得る工程を示し、
工程（ｂ’’）は、化合物（ＸＶＩ）とベンジルアミン（酸性条件下でベンジル開裂しやすい）との反応によりイミド（ＸＶＩＩ）を得る工程を示し、
工程（ｃ’’）は、化合物（ＸＶＩＩ）とアリールボロン酸とのカップリングにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を得る工程を示し、
工程（ｄ’’）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）のベンジル保護基の除去により、化合物（ＸＩＸ）を得る工程を示し、
工程（ｅ’’）は、（ＸＩＸ）のシクロプロパン化により、二環式イミド（ＸＸ）を得る工程を示し、
工程（ｆ’’）は、イミド（ＸＸ）の還元により、式（ＩＩｃ）の化合物を得る工程を示す］
を含む。
【０１０３】
工程（ａ’）は、ＡｌＣｌ３の存在下で臭素を用い、高温、適当には１２０℃で該混合物を加熱することによって実施されうる。
【０１０４】
工程（ｂ’’）は、化合物（ＸＶＩ）を適当なベンジルアミン（適当には、３，４−（ジメトキシ）ベンジルアミンまたは２，４−（ジメトキシ）ベンジルアミン）として）と共に、ＡｃＯＮａおよびＡｃＯＨの存在下で加熱して実施されうる。
【０１０５】
工程（ｃ’’）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのための常法を用いて、例えば、触媒パラジウム（０）の供給源としてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を用いて、フッ化セシウム、ＢｎＥｔ３ＮＣｌおよび一般的なアリールボロン酸の存在下、適当な溶媒混合物（例えば、トルエン／Ｈ２Ｏ  １：１）中、適当な温度（例えば、９０℃）で実施されうる。
【０１０６】
工程（ｄ’’）は、ベンジル保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）において報告されたものの１つの酸性開裂のための適当な方法によって実施されうる。適当には、ベンジル基が３，４−（ジメトキシ）ベンジルによって示される場合、スルホン酸（sulforic acid）の存在下、化合物（ＸＶＩＩＩ）とＴＦＡおよびアニソールとの反応によって、保護が除去されうる。
【０１０７】
工程（ｅ’’）は、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中に溶解された式（ＸＩＸ）の精製化合物、または式（ＸＩＸ）の化合物を含有する混合物の溶液を、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒および水素化ナトリウムなどの適当な塩基中におけるヨウ化トリメチルスルホキソニウムの溶液にゆっくりと添加することによって実施されうる。次いで、適宜、反応させるために時間をおき、適当な後処理をする。
【０１０８】
工程（ｆ’’）は、適合性溶媒中における適当な還元剤、例えば、テトラヒドロフラン中におけるボランまたはトルエン中におけるＲｅｄ−ＡｌＲ（登録商標）を用いて、適当な温度、例えば、還元剤としてボランを用いる場合は６５℃で実施されうる。次いで、適当な後処理を行う。
【０１０９】
式（ＩＩＩａ）の化合物、すなわち、Ａが基Ｐ１である上記式（ＩＩＩ）の化合物は、それ自体、式（ＸＸＩ）：
【化２６】
2009532424.tif 000028
［式中、Ｒ４およびＲ５は、上記の通りである］
で示される化合物を式（ＸＩＩＩ）：
Ｌ（ＣＨＲ２）ｎＸ      （ＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ２は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは式（ＩＩＩ）の化合物に関して上記で定義した通りであり、Ｌは脱離基、例えば、臭素原子である］
で示される化合物と反応させることによって調製されうる。
【０１１０】
脱離基Ｌは、ハロゲン、例えば、塩素であることができる。別法では、Ｌは、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、またはアリールスルホニルオキシ（ここに、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環式基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、各場合において、任意の置換基は１以上のＣ１−２アルキル基である）、例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシであることができる。Ｌがハロゲンである場合、該反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、適当な温度、例えば、６０℃にて、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物供給源の存在下、炭酸カリウムなどの塩基を用いて行ってもよい。
【０１１１】
式（ＩＶａ）の化合物、すなわち、Ａが基Ｐ１である上記式（ＩＶ）の化合物は、
ｆ）式（ＸＸＩ）：
【化２７】
2009532424.tif 000029
［式中、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである］
で示される化合物を式（ＸＸＩＩ）：
ＭＣＲ２（ＣＨＲ２）ｎ−１Ｘ  （ＸＸＩＩ）
［式中、Ｒ２は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは、式（ＩＩＩ）の化合物に関して上記で定義された通りであり、Ｍは、適当なカルボニル保護基（例えば、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）である］
で示される化合物と反応させ、次いで、
ｇ）保護基を開裂させる
ことによって調製されうる。
【０１１２】
保護基の開裂は、当業者に既知の適当な条件下で実施すればよい。例えば、Ｍがジメチルアセタールである場合、開裂は、穏やかな加熱（例えば、６０℃）下、ジオキサンまたはメタノール中における塩酸の希釈溶液で処理することによって実施されうる。
【０１１３】
上記式（ＩＶａ）の化合物は、また、
ｈ）上記した式（ＸＸＩ）：
【化２８】
2009532424.tif 000030
の化合物を式（ＸＸＩＩＩ）：
ＮＣＲ２（ＣＨＲ２）ｎ−１Ｘ    （ＸＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは上記の通りであり、Ｎは保護されたアルコール性官能基（例えば、：ｔｅｒブチルジメチルシリル）である］
の化合物と反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【化２９】
2009532424.tif 000031
の化合物を生成し、次いで
ｉ）当業者に知られた適当な条件下で保護基を開裂させ、次いで、得られた遊離アルコール性官能基をカルボニル基に酸化する
ことによって調製されうる。
【０１１４】
例えば、Ｎがｔｅｒブチルジメチルシリル保護基である場合、開裂は、０℃にて１時間、ジオキサン中における塩酸の１Ｎ溶液で処理することによって実施することができる。酸化工程に適当な条件は、０℃で１時間、溶媒として乾燥ＴＨＦ中におけるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン媒介性酸化を含む。
【０１１５】
式（ＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献公知の反応によって調製されうる。
【０１１６】
式（ＸＸＩ）の化合物は、市販されているか、または文献公知の反応によって、または下記の手法によって調製されうる。
【０１１７】
化合物（ＸＸＩａ）、すなわち、Ｒ５がＨであり、Ｒ４がフェニルまたは５，６員単環式ヘテロアリール基である式（ＸＸＩ）の化合物は、下記の合成スキーム：
【化３０】
2009532424.tif 000032
にしたがって調製されうる。
【０１１８】
工程（ｍ）は、式（ＸＸＩＶ）の化合物（市販品；ここに、Ｒｘはメチル、ベンジルまたはｔ−ブチル基であってもよい）をフェニルまたはヘテロアリールボロン酸またはエステルとカップリングして、式（ＸＸＶ）の化合物（ここに、Ｋはハロゲン、例えば、臭素またはヨウ素である）を得る工程を示す。Ｋがボロン酸である場合、工程（ｍ）は、フェニルまたはヘテロアリールハロゲン誘導体、すなわち、ブロモまたはヨード誘導体とのカップリングを意味する。
【０１１９】
工程（ｎ）は、２個のＲｘ保護基の開裂により、化合物（ＸＸＶＩ）を得る工程を示す。メチルまたはｔ−ブチ保護基の開裂のための適当な条件は、酸性条件であり、ベンジルの除去に適当な条件は、ジクロロメタン中におけるＭｅ３ＳｉＩの使用を含む。
【０１２０】
工程（ｍ）は、適当には、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための常法を用いて、例えば、触媒パラジウム（０）の供給源としてＰｄ（ＯＡｃ）２を用いて、塩基としてＮａ２ＣＯ３および適当なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの存在下、適当な溶媒、例えば、ｎＰｒＯＨ中で実施されうる。
【０１２１】
工程（ｎ）は、典型的には、０℃で１時間、溶媒としてジオキサン中における塩酸の４Ｎ溶液を用いることによって、実施されうる。
【０１２２】
式（Ｉｄ）の化合物、すなわち、Ｇがフェニル環であり、Ｒ１がヨウ素ではなく、Ｒ２およびＲ７が水素であり、Ａが基Ｐ１であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ４がフェニルまたは５，６員の単環式ヘテロアリール基である式（Ｉ）の化合物を調製するための別法が提供され、該方法は、下記の工程：
【化３１】
2009532424.tif 000033
を含む。
【０１２３】
工程（ｏ）は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のＮ−３ウラシル官能基を適当な保護基で保護することより、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る工程を示す。例えば、保護基がベンゾイル基である場合、該反応は、室温にて３時間、溶媒として乾燥ピリジン中における塩化ベンゾイルを用いて実施されうる。
【０１２４】
工程（ｐ）は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物のＮ−５ウラシル官能基のアルキル化により、Ｍが適当なカルボニル保護基（例えば、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）である式（ＸＸＩＸ）の化合物を得る工程を示す。該反応は、適当には、例えば、市販の３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパンまたは３−ブロモ−１，１−ジメトキシブタンおよび塩基として炭酸カリウムを用いて、乾燥ＤＭＦ中で実施することができる。
【０１２５】
工程（ｑ）は、式（ＸＸＩＸ）の化合物のカルボニル保護基の開裂により、式（ＸＸＸ）の化合物を得る工程を示す。該工程は、典型的には、溶媒としてジオキサン中における１Ｎ塩酸溶液を用いて、６０℃で実施することができる。
【０１２６】
工程（ｒ）は、式（ＸＸＸ）の化合物の還元的アミノ化により、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る工程を示す。該工程は、典型的には、溶媒として乾燥１，２−ジクロロエタン中、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、０℃で１時間実施することができる。
【０１２７】
工程（ｓ）は、式（ＸＸＸＩ）の化合物の保護基の開裂により、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る工程を示す。保護基がベンゾイル基である場合、該工程は、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中３％）の希釈溶液の手段によって、室温で３時間実施することができる。
【０１２８】
工程（ｔ）は、化合物（ＸＸＸＩＩ）とフェニルまたはヘテロアリールボロン酸またはエステルとのカップリングにより、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を得る工程を示す。該工程は、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための常法を用いて、例えば、触媒パラジウムの供給源としてＰｄ（ＯＡｃ）２を用いて、塩基としてＮａ２ＣＯ３および適当なフェニルまたはヘテロアリールボロン酸またはヘテロアリーリボロン酸エステルの存在下、適当な溶媒、例えば、ｎＰｒＯＨ中で実施されうる。
【０１２９】
別法では、上記式（Ｉｄ）の化合物は、下記の工程：
【化３２】
2009532424.tif 000034
によって調製されうる。
【０１３０】
工程（ｏ）は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のＮ−３ウラシル官能基の適当な保護基での保護により、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る工程を示す。例えば、保護基がベンゾイル基である場合、該反応は、溶媒として乾燥ピリジン中、室温で３時間、塩化ベンゾイルを用いて実施されうる。
【０１３１】
工程（ｕ）は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物のＮ−５ウラシル官能基のアルキル化により、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得る工程を示す。該反応は、適当には、市販の３−ブロモ−１−クロロ−プロパンまたは３−ブロモ−１−クロロ−ブタンおよび塩基として炭酸カリウムを用いて、乾燥ＤＭＦ中において実施することができる。
【０１３２】
工程（ｖ）は、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物のアルキル化により、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る工程を示す。該工程は、典型的には、当業者に既知の古典的なアルキル化条件下で実施することができる。例えば、該反応は、ＥｔＯＨ中、ＤＩＰＥＡの存在下、マイクロ波照射によって実施されうる。
【０１３３】
工程（ｓ）は、式（ＸＸＸＩ）の化合物の保護基の開裂により、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る工程を示す。保護基がベンゾイル基である場合、該工程は、ＮＨ３の希釈溶液（ＭｅＯＨ中３％）の手段によって、室温で３時間実施することができる。
【０１３４】
工程（ｔ）は、化合物（ＸＸＸＩＩ）とフェニルまたはヘテロアリールボロン酸またはエステルとのカップリングにより、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を得る工程を示す。該工程は、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための常法を用いて、例えば、触媒パラジウム（０）の供給源としてＰｄ（ＯＡｃ）２を用いて、塩基としてＮａ２ＣＯ３および適当なフェニルまたはヘテロアリールボロン酸あるいはフェニルまたはヘテロアリールボロン酸エステルの存在下、適当な溶媒、例えば、ｎＰｒＯＨ中で実施されうる。
【０１３５】
式（Ｉｃ）の化合物、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、Ｇおよびｐが式（Ｉ）に関して上記で定義された通りであり、Ａが基Ｐ１である式（Ｉ）’の化合物は、式（ＸＩＶ）：
【化３３】
2009532424.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｇ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物を式（ＸＸＩ）：
【化３４】
2009532424.tif 000036
［式中、Ｒ４およびＲ５は、上記の通りである］
で示される化合物と反応させることによって調製されうる。
【０１３６】
Ｒ１、Ｒ７、Ｇおよびｐが式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘが脱離基であり、Ｒ２が水素であり、ｎが３である式（ＸＩＶ）の化合物は、第３級アミン等の適当な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、２つの脱離基、好ましくは１位および３位に異なる反応性を有する２つの脱離基を有するプロピル誘導体、例えば、１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて、式（ＩＩ）の化合物をアルキル化することによって調製することができる。
【０１３７】
式（Ｉ）’の化合物およびその塩の間の相互変換反応は、当該分野でよく知られた方法を用いて実施されうる。例えば、
（ｉ）１以上のＲ１のアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへの変換、
（ｉｉ）１以上のＲ１のヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへの変換、
（ｉｉｉ）１以上のＲ１のハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノへの変換；
および所望により、その後、式（Ｉ）’の塩の形成
を包含する。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体またはその塩が必要な場合、これは、例えば、対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物を常法を用いて分割することによって得られうる。
かくして、例えば、該化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、キラルクロマトグラフィー法、例えば、キラルＨＰＬＣを用いて、対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物から得られうる。
【０１３９】
別法では、一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体またはその塩は、本明細書中に記載される一般的な方法のいずれかを用いて、適当な光学活性中間体から合成されうる。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対するアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体の変調を必要とする病態、例えば、精神病的状態の治療に有用であることが予想される。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の多くは、また、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して大きなアフィニティーを有することが見出された。現在利用可能な抗精神病剤（神経弛緩剤）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断によって発揮されると考えられるが、該メカニズムはまた、多くの神経弛緩剤に伴う望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられる。近年特徴付けられたドーパミンＤ３受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６  １５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３参照）。一の具体例において、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して高いアフィニティー（例えば、＞１０ｘまたは＞１００ｘ高い）を有する式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される（かかるアフィニティーは、標準的な方法を用いて測定することができる（本明細書参照））。
【０１４２】
本発明の化合物は、適当には、Ｄ３受容体の選択的モジュレーターとして使用されうる。
【０１４３】
Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体の関与が示唆された物質濫用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２参照）。かかる物質濫用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の病態は、物質関連障害、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（dyskinetic disorder）；鬱病；不安症；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；健忘症；攻撃；眩暈；認知症；概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【０１４４】
幅広い範囲の精神障害および神経精神障害が強迫障害に関連するようであり、強迫（ＯＣ）スペクトル障害と呼ばれる関連する障害のファミリーを形成する。本発明の化合物は、身体醜形障害およびハイパーコンドリアシス（hyperchondriasis）などの身体表現性障害、病的飢餓、拒食症、過食症、性的倒錯および非倒錯性性的中毒、シデナム（Sydeham）舞踏病、斜頚、自閉障害、強迫性買い溜め、およびトゥーレット症候群を包含する運動障害を包含する強迫スペクトル障害の治療に用いられうる。本明細書中で使用される場合、「強迫スペクトル障害」なる語は、強迫障害を包含することが意図される。
【０１４５】
本発明の化合物は、また、早漏の治療に有用である。
【０１４６】
本明細書中で使用される適応症を記載する用語は、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【０１４７】
「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；感応性精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。
【０１４８】
「物質関連障害」なる語は、
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害を包含する。
【０１４９】
本発明の化合物は、認識障害の治療に有用でありうる。
「認識障害」なる語は、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連する他の精神障害および精神病的状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認識障害を包含する。
【０１５０】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）の変調が利益をもたらす病態を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
【０１５１】
本明細書中で使用される場合、「変調」なる語は、特に、阻害／拮抗（構成的に活性な受容体系において逆作動にも移行しうる）をいう。
【０１５２】
一の具体例において、病態は、物質関連障害、精神病的障害、強迫スペクトル障害または早漏である。
本発明は、また、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５３】
一の具体例において、本発明の化合物は、精神病、例えば、統合失調症の治療において、物質濫用の治療において、強迫スペクトル障害の治療において、早漏の治療において使用される。
また、精神病的状態、哺乳動物における物質濫用、強迫スペクトル障害、および早漏の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
また、精神病的状態（例えば、統合失調症）、物質濫用、強迫スペクトル障害、および哺乳動物における早漏の治療のための本発明の化合物が提供される。
また、哺乳動物における活性な治療物質として使用するための、例えば、本明細書に記載の病態のいずれかの治療において使用するための本発明の化合物が提供される。
【０１５４】
「治療」なる語は、関連する病態によって適宜、予防を包含する。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用であることができる。
【０１５５】
本発明の化合物は、いずれかの便利な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、経鼻、経直腸または経皮投与によって投与されてもよく、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
経口投与時に活性な本発明の化合物は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
【０１５６】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１５７】
カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【０１５８】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであることのできるプロペラントを含有するであろう。エーロゾル投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【０１５９】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよびトローチ（pastille）を包含する。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。
【０１６０】
一の具体例において、該組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
経口投与のための各投薬単位は、遊離の塩基として計算された本発明の化合物を、例えば、１〜２５０ｍｇ含有する（非経口投与の場合、例えば０．１〜２５ｍｇを含有する）。
本発明の化合物は、通常、例えば、遊離の塩基として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【０１６１】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的強度は、下記のＧＴＰＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰＳ−ＳＰＡ）によって測定できる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
細胞系統
ＣＨＯ Ｄ２
ＣＨＯ Ｄ３
ｂａｃｍａｍ  Ｇ０  Ｇ−タンパク質（Ｂｉｏｃａｔ  ｎｏ  ９７８８６）で形質導入したドーパミンＣＨＯ  Ｄ３（Ｂｉｏｃａｔ  ｎｏ  １０６０）
【０１６２】
全工程は４℃で実施する。細胞膜を下記のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。
２００ｍｌのバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭロイペプチン，２５μｇ／ｍｌバシトラシン，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＰＭＳＦ，２μＭペプスタチンＡ）（後者の２つの試薬は、エタノール中、各々、フレッシュｘ１００およびｘ５００ストックとして加える）中、細胞をガラスワーリングブレンダー内で、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズする。最初のバーストの後５分間、および最後のバーストの後１０〜４０分間、ブレンダーを氷中に突っ込んで、泡を消散させる。次いで、物質を５００ｇで２０分間スピンし、上清を４８，０００ｇで３６分間スピンする。ペレットを上記と同じ（但し、ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない）バッファー中に再懸濁する。次いで、物質を０．６ｍｍの針中に通し、所望の容量にし（通常、元の細胞ペレットの４倍容量）、アリコートし、−８０℃で冷凍保存する。
【０１６３】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％（０．５μｌ）の試験薬物を固形白色Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶ（２５μｌ）の予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ  ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ（１０μｌ）添加である。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶ（１５μｌ）の添加によって開始される。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間スピンする。アッセイプレートは、ＶｉｅｗｌｕｘＴＭ（登録商標）（６１３／５５フィルター）ルミネセンスイメージャー上で５分／プレートで読み取る前に、最終アッセイカクテル（４５．５μｌ）を室温でインキュベートして３〜６時間平衡化する。
【０１６４】
基底値を超える試験薬物の効果は、試験薬物のｆｐＫｉ値をもたらし、それは、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ５０値であり、ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。
ｐＫｉ結果は、正確には約０．３〜０．５と見積もられるにすぎない。
【０１６５】
本発明の文脈において、機能的ｐＫｉ（ｆＫｉの負の対数に相当するｆｐＫｉ）は、機能的Ｋｉ（ｆＫｉ）の代わりに用いられ、式（Ｉ）の化合物およびその塩は、典型的に、約７．０〜９．０からなるＤ３受容体に対するｆｐＫｉを示す。
【０１６６】
一の具体例において、ドーパミンＤ２受容体よりもドーパミンＤ３受容体に対するアフィニティーが高い式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【０１６７】
下記の表において、Ｄ２受容体よりもＤ３受容体に少なくとも１００倍高い選択性を示す実施例のリストを提供する。
【表１】
2009532424.tif 000037
【０１６８】
下記に、Ｄ２  ＧＴＰＳ−ＳＰＡアッセイにおいて、該アッセイにおいて試験された最高濃度（３μＭ）まで活性を示さず、かくして、Ｄ２受容体よりもＤ３受容体に選択的であると考えられた実施例のリストを提供する：
Ｅ５、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２９、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３８、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４１、Ｅ４２、Ｅ４４、Ｅ４５、Ｅ４７、Ｅ４８、Ｅ５０、Ｅ５１、Ｅ５３、Ｅ５９、Ｅ６１、Ｅ６３、Ｅ６４。
【実施例】
【０１６９】
本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。
下記の方法において、典型的には、各出発物質の後ろに、調製例または実施例を番号によって提供する。これは、単に当該分野の化学者の手助けとなるよう提供するものである。出発物質は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
【０１７０】
「類似」の手法の使用に言及する場合、当業者に明らかなように、かかる手法は、小さな変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の変更を含んでいてもよい。
【０１７１】
温度は全て、℃を示す。
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、典型的には、３００、４００または５００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ装置上で、または３００および４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ装置上で記録されうる。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表される。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位であり、化学シフトは、内部標準として使用されるＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場（ｄ）において報告され、典型的に、シングレット（ｓ）、ブロード・シングレット（ｂｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として決定される。
【０１７２】
マススペクトル（ＭＳ）は、典型的には、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する４ＩＩ三連四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＵＫ）またはＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  １１００質量分析計あるいはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズに連結されたＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００質量分析計で取得されうる。マススペクトルにおいて、典型的には、分子イオンクラスターにおける唯一のピークが報告される。
【０１７３】
ＬＣＭＳは、下記の条件下で記録されうる。
ＤＡＤクロマトグラフィートレース、マスクロマトグラムおよびマススペクトルは、ＥＳＩ陽性で作動するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱＴＭ質量分析計に連結したＵＰＬＣ／ＭＳ  ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステム上で取得されうる。使用される相は、Ａ）Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ  ９５／５＋０，１％ＴＦＡ；Ｂ）Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ  ５／９５＋０，１％ＴＦＡである。勾配は、ｔ＝０分）９５％Ａ  ５％Ｂ，ｔ＝０，２５）９５％Ａ  ５％Ｂ、ｔ＝３，３０）１００％Ｂ，ｔ＝４，０）１００％Ｂ、次いで、１分の修復である。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１ｘ５０ｍｍ  １．７ｕｍ  ３５℃
流速：  ６００ｕＬ／分
マスチューン：キャピラリー  ３．２５ｋＶ、コーン  ２０Ｖ、ソース温度  １１５℃脱溶媒和Ｔ  ３５０℃。
【０１７４】
分取ＬＣ−ＭＳ精製は、下記の条件下で実施されうる。
装置：フォトダイオードアレイ検出器およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱに連結したＨＰＬＣ−ＭＳ分取システムＷａｔｅｒｓ（２７６７および２５２５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（１９ｘ３００ｍｍ，１０ｕｍ）
流速  ２０ｍｌ／分。移動相：Ａ相＝水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ相＝アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ。０−３．０分（Ａ：９０％，Ｂ：１０％）、３．０分（Ａ：９０％，Ｂ：１０％）、３．０−２６．０分（Ａ：５％，Ｂ：９５％）、２６．０分（Ａ：５％，Ｂ：９５％）、２６．０−３０．０分（Ａ：５％，Ｂ：９５％）、３０．０分（Ａ：５％，Ｂ：９５％）、３０．０−３０．５分（Ａ：９０％，Ｂ：１０％）、３０．５分（Ａ：９０％，Ｂ：１０％）、３０．５−３１．５分（Ａ：９０％，Ｂ：１０％）
純粋な物質を含有するフラクションが典型的に収集され、溶媒を蒸発させる。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩は、典型的に、ＳＣＸカートリッジを通すことによって中和される。
【０１７５】
分取ＨＰＬＣ精製は、下記の条件下で実施されうる。
装置：ＵＶ分光光度検出器（ＳＰＤ／６Ａ）に連結したＳｈｉｍａｄｚｕ（ＬＣ／８ＡおよびＳＣＬ／１０Ａ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ  Ｃ１８  １９ｘ３０ｍｍｘ７ｕｍ
流速：２０ｍｌ／分；移動相：Ａ相＝水／アセトニトリル  ９／１＋０．５％ＴＦＡ，Ｂ相＝水／アセトニトリル  ５／９５＋０．５％ＴＦＡ、５−１００％溶媒Ｂの３０分勾配を用いる。
純粋な物質を含有するフラクションが典型的に収集され、溶媒を蒸発させる。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩は、典型的に、ＳＣＸカートリッジに通すことによって中和される。
【０１７６】
旋光度は、典型的に、５８９ｎｍ（ナトリウム源）にて作動する（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ３４１）偏光計（測定は、２３℃で調温された１デシメーターのミクロセルを用いて行われる。濃度は、典型的に、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝１）である。）、または５８９ｎｍ（ナトリウム源）にて作動する（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２４１）偏光計（測定は、２３℃のサーモスタットを付けられた１デシメーターのミクロセルを用いて行われる。濃度は、典型的に、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝０．０１）である。）を用いて測定されうる。アプイニシオＯＲ帰属の場合、Ｄａｌｔｏｎ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍを用いる。
【０１７７】
融点測定は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４０装置で実施されうる。
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化学命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，Ｃａｎａｄａ）またはＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＲ  ２  Ａｕｔｏｎｏｍ（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｉｎｃ）を用いて名付けられうる。
【０１７８】
マイクロ波照射を含む反応の場合、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いてもよい。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙによって供給される）またはプレパックのＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ上で実施されうる。
精製は、また、Ｂｉｏｔａｇｅマニュアルフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）を用いて行ってもよい。これら全ての装置は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いて作動する。
【０１７９】
別記しない限り、全ての反応は、典型的に、不活性雰囲気（例えば、窒素下）で行われる。
【０１８０】
明細書中、下記の略語が使用される。ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。Ｔｌｃは、シリカプレート上の薄層クロマトグラフィーをいい、「乾燥」とは、無水硫酸ナトリウムでの乾燥をいう。ｒ．ｔ．（ＲＴ）は、室温を示す。ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジアカルボキシレート、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ｎ−ＰｒＯＨ＝ノルマルプロマノール、ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール、ｉ−Ｐｒ２ＯまたはＤＩＰＥ＝ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＡｃＯＨ＝酢酸、ＤＣＥ＝ジクロロエタン、ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝パラジウムジアセテート、ＳＰＥカートリッジ＝固相抽出カートリッジ；ＳＣＸカートリッジ＝強カチオン交換カートリッジ。
【０１８１】
調製例１：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐｒｅｐ１）
【化３５】
2009532424.tif 000038
塩酸（水中３７％，２８５ｍＬ）および水（１９０ｍＬ）の混合物を４−（トリフルオロメチル）アニリン（１５０ｇ，１１６ｍＬ）に、勢い良く攪拌しながら室温で加え、形成した沈澱をさらに３０分間攪拌した。温度を０℃に下げ、１８０ｍＬの水中における亜硝酸ナトリウム（７０．６ｇ）を該攪拌懸濁液に滴下した。ジアゾ化の最後に、透明黄色溶液が得られた。アセトン（１．１Ｌ）中におけるマレイミド（１８０ｇ）を０℃で滴下し、次いで、酢酸ナトリウムの添加により、該溶液のｐＨを３−３．５に調整した。勢い良く攪拌した該混合物に、塩化銅（ＩＩ）（１８．８ｇ）を加えた。２、３分後、気体が発生し始めた（顕著な泡立ち）。該反応混合物を０℃で１時間および室温で一晩攪拌した。アセトンを真空下で除去し、残渣を濾過し、真空下で一晩乾燥させて、標題化合物を薄茶色固体として得た（１５５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２４２．２［ＭＨ］＋
【０１８２】
調製例２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２）
【化３６】
2009532424.tif 000039
粉砕した水酸化ナトリウム（４０ｇ）を少量ずつ、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２１９ｇ）のＤＭＳＯ（無水，２Ｌ）中攪拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、ＤＭＳＯ（無水，０．５Ｌ）中に溶解した３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐｒｅｐ１，１２０ｇ）を滴下し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、温度を０℃に下げ、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（２Ｌ）をゆっくりと加え、次いで、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）を加えた。２相の分離後、水層を繰り返しＥｔ２Ｏ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、薄茶色固体を得、それを１Ｌのジクロロメタンおよび１Ｌのシクロヘキサン中に懸濁した。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、濾過して標題化合物を白色固体として得た（１１６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２５６．１［ＭＨ］＋
【０１８３】
調製例３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ３）
【化３７】
2009532424.tif 000040
ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１．４Ｌ）をＮ２下、５Ｌの反応器中に充填し、０℃で冷却した。次いで、無水ＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解した（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２，１０１ｇ）を勢い良く攪拌しながら滴下し、それにより、温度を５℃以下に一定に維持し、気体発生をモニターした。添加の最後に、得られた混合物を０℃で１時間、次いで、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、メタノール（２００ｍＬ）、次いで、水性６Ｍ塩酸溶液（０．８Ｌ）を、気体発生をモニターしながら、注意深く加えた。次いで、ＴＨＦを真空下で除去し、残渣を０℃に冷却し、水性５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨ９−１０に達するまで加えた。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物を無色油として得た（１４０ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］＋
【０１８４】
調製例４：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４）
【化３８】
2009532424.tif 000041
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（９４ｇ）を、１．４ＬのＴＨＦ中における（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ３，１４０ｇ）の攪拌溶液に少しずつ加えた。白色沈澱が形成されるまで、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を還流温度まで加温し、４５分間攪拌し、次いで、ゆっくりと室温に冷却した。白色固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。該物質をＴＨＦ（１０容量）から４回再結晶化して、白色固体を得た（３２．５ｇ）。次いで、該物質を水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液，４００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中に懸濁させ、完全に溶解するまで、室温で攪拌した。２相の分離後、水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ２５０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層を水性１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒蒸発により、標題化合物を白色固体として得た（１９ｇ）。光学異性体の絶対配置は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号に記載のように決定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），３．０−３．１（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），０．８−１．０（ｍ，２Ｈ），ＮＨは観察されず。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］＋
分析クロマトグラフィー
カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  １０ｕｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：定組成２％Ｂ
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ
分析時間：２５分
保持時間（分）    ％ａ／ａ
１６．５          ０．４  （１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
２１．７          ９９．６  標題化合物
比旋光度：［α］Ｄ＝−１０°（ＣＤＣｌ３，Ｔ＝２０℃，ｃ≒０．００４ｇ／０．８ｍＬ）
【０１８５】
調製例５：３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１−プロパノール（Ｐｒｅｐ５）
【化３９】
2009532424.tif 000042
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，１５１ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．１１２ｍＬ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．０７３ｍＬ）を加え、得られた混合物を４時間熱還流した。室温で冷却後、ＥｔＡｃＯ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、９９／１〜９６／４のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカＳＰＥカートリッジ（１０ｇ）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（１４３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１，３８（ｔ，１Ｈ），０．９１（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］＋
【０１８６】
調製例６：１−（４−クロロブチル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ６）
【化４０】
2009532424.tif 000043
５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（チミン，５００ｍｇ，Ａｌｄｒｉｃｈから市販）およびＫ２ＣＯ３（５４６ｍｇ）の乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、１−ブロモ−４−クロロブタン（０．４６ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで、水を加え、得られた混合物をＥｔＡｃＯで抽出した。水性２％ＨＣｌ溶液の添加により、水相をｐＨ７に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、９５／５〜７５／２５のトルエン／アセトンで溶出するシリカＳＰＥカートリッジ（２５ｇ）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（２５０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．７５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２１７［ＭＨ］＋
【０１８７】
調製例７：３−（フェニルカルボニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ７）
【化４１】
2009532424.tif 000044
３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１−プロパノール（Ｐｒｅｐ５，５１ｍｇ）、３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（３９ｍｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２８２７（１９９８）において報告された手法にしたがって調製された）およびＰＰｈ３（１４０ｍｇ）の乾燥ジオキサン中溶液に、１１０℃にて、ＤＥＡＤ（トルエン中４０％溶液，０．２４３ｍＬ）を滴下した。３時間後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、１００／０〜９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカＳＰＥカートリッジ（１０ｇ）、次いで、ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ、次いでメタノール中０．３Ｍ  ＮＨ３で溶出する）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（３５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８４［ＭＨ］＋
【０１８８】
調製例８：１−（４−クロロブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ８）
【化４２】
2009532424.tif 000045
１−（４−クロロブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（ウラシル，５００ｍｇ，Ａｌｄｒｉｃｈから市販）およびＫ２ＣＯ３（１．２３ｇ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、１−ブロモ−４−クロロブタン（０．４ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで、水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水性２％ＨＣｌ溶液で水相をｐＨ７に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を１００／０〜９９／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカＳＰＥカートリッジ（１０ｇ）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（１４１ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｂｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２０３［ＭＨ］＋
【０１８９】
調製例９：１−（４−クロロブチル）−４−フェニル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｐｒｅｐ９）
【化４３】
2009532424.tif 000046
標題化合物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０８０９８１号に記載の手法と類似の手法にしたがって調製された。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２０７［ＭＨ］＋
【０１９０】
調製例１０：１−（３−クロロプロピル）−５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１０）
【化４４】
2009532424.tif 000047
５−フルオロ−２，４−ビス［（トリメチルシリル）オキシ］ピリミジン（１ｇ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒから市販）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．４４ｍＬ）およびＩ２（１０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中混合物を３０時間熱還流した。次いで、反応混合物を水で処理し、水性６Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを７にし、混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２６４［ＭＨ］＋
【０１９１】
調製例１１：１−（４−クロロペンチル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１１）
【化４５】
2009532424.tif 000048
５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（チミン，５００ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（５４８ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、１−ブロモ−４−クロロペンタン（０．５４８ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、水を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。水性２％ＨＣｌ溶液を用いて水相をｐＨ７に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を９８／２〜９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカＳＰＥカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｂｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．４０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３１［ＭＨ］＋
【０１９２】
調製例１２：１−（４−クロロブチル）−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｐｒｅｐ１２）
【化４６】
2009532424.tif 000049
標題化合物は、特許ＷＯ２００４／０８０９８１に記載される手法と類似の手法にしたがって調製された。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２０１［ＭＨ］＋
【０１９３】
調製例１３：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ１３）
【化４７】
2009532424.tif 000050
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ４，１．００ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．７ｍＬ）を加え、得られた混合物を３時間熱還流した。室温で冷却後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油として得た（１．２６ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，２Ｈ）７．１９（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１，６７（ｔ，１Ｈ），０．８１（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３０４［ＭＨ］＋
【０１９４】
調製例１４：１−（３−クロロプロピル）−５−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１４）
【化４８】
2009532424.tif 000051
５−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５２７ｍｇ，Ａｋｏｓから市販）およびＫ２ＣＯ３（３８６ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．２８ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．１４ｍＬ）を２回以上に分けて加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（比率Ａ：Ｂ＝６：４のＡ：ジクロロメタン，Ｂ：ジクロロメタン／メタノール＝９／１で溶出）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（１５０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５［ＭＨ］＋
【０１９５】
調製例１５：１−（３−クロロプロピル）−５−（２−チエニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１５）
【化４９】
2009532424.tif 000052
標題化合物は、調製例１４に示されたのと類似の手法を用いて、５−（２−チエニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（４００ｍｇ，Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓから市販）から無色油として収量１２０ｍｇで調製された。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２７１［ＭＨ］＋
【０１９６】
調製例１６：１−（３−クロロプロピル）−５−シクロプロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１６）
【化５０】
2009532424.tif 000053
標題化合物は、調製例１４に示されたのと類似の手法を用いて、５−シクロプロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（４２６ｍｇ，ＡＫｏｓ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓから市販）から無色油として収量１２０ｍｇで調製された。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４２２９［ＭＨ］＋
【０１９７】
調製例１７：１−（３−クロロプロピル）−５−（１−ピロリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１７）
【化５１】
2009532424.tif 000054
５−（１−ピロリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５０７ｍｇ，Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓから市販）およびＫ２ＣＯ３（３８６ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．２８ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（比率Ａ：Ｂ＝６：４のＡ：ジクロロメタン，Ｂ：ジクロロメタン／メタノール＝９／１で溶出する）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（１５０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２５８［ＭＨ］＋
【０１９８】
調製例１９：１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１９）
【化５２】
2009532424.tif 000055
５０％ＮａＨ（０．４２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、温度を０℃に維持しながら、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１．２ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却後、（３−ブロモ−プロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を２５％クエン酸水溶液中に溶解し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（２−８）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを得た（０．８７ｇ）（３７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，２Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），１．９３（ｄｄｄ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）
【０１９９】
調製例２０：１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２０）
【化５３】
2009532424.tif 000056
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１９，０．８６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で冷却し、次いで、ＴＦＡ（２．８ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（７−３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．３３ｇ，５７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２６−８．３８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，２Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，２Ｈ）
【０２００】
調製例２１：３−（５−トリフルオロメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ２１）
【化５４】
2009532424.tif 000057
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２０，１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、該溶液を０℃に冷却し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏを加え、混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（１−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５０ｍｇ）（６８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
調製例２２：１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２２）
【化５５】
2009532424.tif 000058
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｍａｔｒｉｘから市販，１．０７ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、５０％ＮａＨ（３７１ｍｇ，７．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１００℃で加熱し、該温度で１時間攪拌した。室温で冷却後、（３−ヨード−ブトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を２５％クエン酸水溶液中に溶解し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（２−８）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．７８ｇ）（３６％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，２Ｈ），１．７５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）
【０２０２】
調製例２３：１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２３）
【化５６】
2009532424.tif 000059
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２２，２６０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を０℃で冷却し、次いで、ＴＦＡ（８２０μｌ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（７−３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１３２ｍｇ，７４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．４６（ｍ，２Ｈ）
【０２０３】
調製例２４：４−（５−トリフルオロメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ブチルアルデヒド（Ｐｒｅｐ２４）
【化５７】
2009532424.tif 000060
１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２３，４４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、該溶液を０℃に冷却し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏを加え、該溶液を水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（１−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、５０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
調製例２５：２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン（Ｐｒｅｐ２５）
【化５８】
2009532424.tif 000061
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（５００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）をｎ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、２−ブロモ−３−メチルチオフェン（２３６μｌ，２．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５５６ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１３３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を還流下で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水中に溶解し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（１−９９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ、３２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）
【０２０５】
調製例２６：５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２６）
【化５９】
2009532424.tif 000062
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン（Ｐｒｅｐ２５，１６５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中における４Ｎ  ＨＣｌ水性溶液を０℃で加えた。８時間攪拌後、混合物を蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）
【０２０６】
調製例２７：１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２７）
【化６０】
2009532424.tif 000063
５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２６，１１０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、６０％ＮａＨ（３１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を１００℃で１時間加熱した。次いで、（３−ブロモ−プロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１８０μｌ，０．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＮａＨＣＯ３とＥｔ２Ｏの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（２−８）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（７３ｍｇ，３７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），３．７４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｄ，３Ｈ），１．８２（ｔ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）
【０２０７】
調製例２８：１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２８）
【化６１】
2009532424.tif 000064
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２７，７３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中溶液を０℃で冷却し、次いで、ジオキサン（０．５ｍＬ）中における４Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルでのトリチュレーションいよって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３６ｍｇ，７２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄｔ，２Ｈ）
【０２０８】
調製例２９：３−［５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ２９）
【化６２】
2009532424.tif 000065
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２８，３６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、該溶液を０℃に冷却し、次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。酢酸エチルを加え、該溶液を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（７−３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１７ｍｇ、５０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
調製例３０：１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ３０）
【化６３】
2009532424.tif 000066
５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２６，２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（５８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、反応物を７０℃に加熱し、該温度を１．５時間維持した。室温に冷却後、（４−ヨード−ブトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（４５２ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を２４時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル−石油エーテル（１５−８５）を用い、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７０：３０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油として得た（１１０ｍｇ，２３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３９５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１０】
調製例３１：１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ３１）
【化６４】
2009532424.tif 000067
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐ３０，１１０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液を０℃で冷却し、次いで、ジオキサン（１ｍＬ）中における４Ｎ  ＨＣｌを滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９５−５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３１ｍｇ，４１％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，２Ｈ）
【０２１１】
調製例３２：４−［５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−ブチルアルデヒド（Ｐｒｅｐ３２）
【化６５】
2009532424.tif 000068
１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ３１，３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、該溶液を０℃に冷却し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を窒素下で少しずつ加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。酢酸エチルを加え、該溶液を水性飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得（３０ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（９８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
調製例３３：（２−シアノ−３−エトキシ−アクリロイル）−カルバミン酸エチルエステル（Ｐｒｅｐ３３）
【化６６】
2009532424.tif 000069
Ｎ−（シアノアセチル）ウレタン（５ｇ，３２ｍｍｏｌ）、エチルオルトホルメート（ethylortoformiate）（４．７４ｇ，３２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（８ｍＬ，８５ｍｍｏｌ）を還流下、１６０℃で１時間沸騰させた。冷却して分離した結晶産物を石油エーテルで洗浄し、ベンゼンから再結晶化させて、標題化合物をピンク色固体として得た（４．３５ｇ，６２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）
【０２１３】
調製例３４：１−（３，３−ジエトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ３４）
【化６７】
2009532424.tif 000070
（２−シアノ−３−エトキシ−アクリロイル）−カルバミン酸エチルエステル（Ｐｒｅｐ３３，３００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）中に懸濁し、３，３−ジエトキシプロピルアミン（４６０μｌ，２．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１０分間加温した。反応混合物を凍結乾燥し、残渣を石油エーテル−酢酸エチル（１−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３５０ｍｇ、９１％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，６Ｈ）
【０２１４】
調製例３５：２，４−ジオキソ−１−（３−オキソ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ３５）
【化６８】
2009532424.tif 000071
１−（３，３−ジエトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ３４，５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（５００μｌ）を加えた。混合物を６０℃で１５分間加温した。溶媒を蒸発させ、残渣を凍結乾燥に付して、標題化合物を得た（５３ｍｇ、定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｔ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ）
【０２１５】
調製例３６：３−ベンゾイル−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ３６）
【化６９】
2009532424.tif 000072
５−ヨードウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈから市販，２ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中溶液を、塩化ベンゾイル（３．５ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に滴下した。混合物を室温で３時間攪拌した。水（７０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで、２％ＨＣｌ水性溶液（４０ｍＬｘ４回）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２．６ｇ，９０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ）
【０２１６】
調製例３７：３−ベンゾイル−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ３７）
【化７０】
2009532424.tif 000073
３−ベンゾイル−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ３６，２．１ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８４６ｍｇ，６．１３ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（１ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）を窒素（８ｍＬ）下で乾燥ＤＭＦ中に溶解した。反応物を室温で４８時間攪拌後、水を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（３５−６５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．５ｇ、９１％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
調製例３８：３−（３−ベンゾイル−５−ヨード−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ３８）
【化７１】
2009532424.tif 000074
方法ａ）
３−ベンゾイル−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ３７，２．６ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（２２．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４．５時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３の５％溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物をジオキサン（１０ｍＬ）中に再溶解し、ＨＣｌの２Ｍ溶液で処理した。上記の後処理後、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（３−７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．４８ｇ，６６％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔｄ，２Ｈ）
【０２１８】
方法ｂ）
１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−ヨード−３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５．７７ｇ，１２．９９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３３ｍｌ）中に溶解し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（２６．０ｍｌ，２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間３０分間攪拌した。５ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で攪拌した。２時間後、さらに５ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（３０ｍｍｏｌ）を加え、該溶液をさらに１．５時間攪拌した（白色沈澱が形成する）。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水とＡｃＯＥｔとの間に分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体として得た（４．８５ｇ，１２．２０ｍｍｏｌ，９４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３９８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ）
【０２１９】
調製例３９：３−ベンゾイル−５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ３９）
【化７２】
2009532424.tif 000075
３−（３−ベンゾイル−５−ヨード−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ３８，７００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，３９９ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１５８ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４１０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。水を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に再溶解し、混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９７−３−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（８８０ｍｇ，８３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．３３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，１Ｈ），１．９３（ｄｔ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４３  （ｄｄ，１Ｈ），０．８７（ｄｄ，１Ｈ）
【０２２０】
調製例４０：５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０）
【化７３】
2009532424.tif 000076
３−ベンゾイル−５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ３９，８４０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中における１０％ＮＨ３溶液（５ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（５１５ｍｇ，７４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），２．５１−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，１Ｈ），０．８５（ｄｄ，１Ｈ）
【０２２１】
調製例４１：３−ベンゾイル−１−（３−クロロ−プロピル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４１）
【化７４】
2009532424.tif 000077
３−ベンゾイル−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ３６，３ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）中に懸濁し、室温で１時間攪拌した。次いで、ブロモ−クロロ−プロパン（２．７ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を薄黄色油として得た（３．６ｇ，９８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
調製例４２：３−ベンゾイル−１−（３−クロロ−プロピル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４２）
【化７５】
2009532424.tif 000078
３−ベンゾイル−１−（３−クロロ−プロピル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４１，５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＥ−水溶液（５−１，３５ｍＬ）中に溶解した。ピリジン−３−ボロン酸（６２９ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３８０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（８４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５：５で溶出するＳＣＸカートリッジで濾過した。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２〜９５：５：０５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（９０ｍｇ，２０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２３】
調製例４３：１−（３−クロロ−プロピル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４３）
【化７６】
2009532424.tif 000079
３−ベンゾイル−１−（３−クロロ−プロピル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４２，９０ｍｇ，０．．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ
（５ｍＬ）中における３％ＮＨ３溶液中に溶解した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＳＣＸカートリッジに通して、標題化合物を得（４２ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（６６％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２６６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２４】
調製例４４：３−ベンゾイル−１−（４−クロロ−ブチル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４４）
【化７７】
2009532424.tif 000080
３−ベンゾイル−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ３６，２．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ，７．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（２．１０ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁した。反応物を室温で一晩攪拌後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を石油エーテル−酢酸エチル（７−３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３ｇ，９８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），１．８１−１．９８（ｍ，４Ｈ）
【０２２５】
調製例４５：３−ベンゾイル−１−（４−クロロ−ブチル）−５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４５）
【化７８】
2009532424.tif 000081
３−ベンゾイル−１−（４−クロロ−ブチル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４４，４３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＥ−水溶液（５−１，３０ｍＬ）中に溶解した。２−メチル−ピリジン４−ボロン酸（２０５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィー、およびＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５：５で溶出するＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ，２５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２６】
調製例４６：１−（４−クロロ−ブチル）−５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４６）
【化７９】
2009532424.tif 000082
３−ベンゾイル−１−（４−クロロ−ブチル）−５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４５，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における３％ＮＨ３溶液中に溶解した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
調製例４７：３−ベンゾイル−１−（４−クロロ−ブチル）−５−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４７）
【化８０】
2009532424.tif 000083
３−ベンゾイル−１−（４−クロロ−ブチル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４４，５４１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＥ−水溶液（５−１，３７．５ｍＬ）中に溶解した。２−メチル−ピリジン３−ボロン酸（３２５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２６５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流した。第２のバッチを３−ベンゾイル−１−（４−クロロ−ブチル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４４，１０８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）において、脱気したＤＭＥ−水溶液（５−１，７．５ｍＬ）中に溶解した２−メチル−ピリジン３−ボロン酸（６５ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１７．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７．７５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を用いて、同じ反応条件で平行して行った。次いで、粗生成物を混合し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５：５で溶出するＳＣＸカートリッジに負荷して、標題化合物を得た（３３０ｍｇ，５６％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
調製例４８：１−（４−クロロ−ブチル）−５−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４８）
【化８１】
2009532424.tif 000084
３−ベンゾイル−１−（４−クロロ−ブチル）−５−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４７，３３０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中における３％ＮＨ３溶液中に溶解した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中に再溶解し、ＳＣＸカートリッジで濾過して、標題化合物を黄色油として得た（９０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２９】
調製例４９：２，４−ジメトキシ−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン（Ｐｒｅｐ４９）
【化８２】
2009532424.tif 000085
２，４−ジ−メトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（５００ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、次いで、２−ブロモ−６−メチルピリジン（６６０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８６５ｍｇ，８．１６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２１５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を還流下で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＥｔ２Ｏとの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（２−８）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３００ｍｇ、４７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）
【０２３０】
調製例５０：５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ５０）
【化８３】
2009532424.tif 000086
２，４−ジメトキシ−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン（Ｐｒｅｐ４９，３００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で８時間攪拌後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルでトリチュレートして、標題化合物を得た（１９５ｍｇ、７４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）
【０２３１】
調製例５１：１−（４−クロロ−ブチル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ５１）
【化８４】
2009532424.tif 000087
５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ５０，５０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁し、室温で１時間攪拌した。次いで、ブロモ−クロロ−ブタン（７１．３ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を滴下し、混合物を室温で４８時間攪拌した。反応の第２のランを、５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１３５ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１６ｍｇ，０．８４４５ｍｍｏｌ）およびブロモ−クロロ−ブタン（１９３ｍｇ，１．１２６ｍｍｏｌ）を用いて行った。反応物を室温で４８時間攪拌後、２つの混合物を混合した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄黄色油として得た（９６ｍｇ，４３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），３．８３−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，４Ｈ）
【０２３２】
調製例５２：２，４−ジメトキシ−５−ｏ−トリル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ５２）
【化８５】
2009532424.tif 000088
５−ヨード−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（１ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解し、次いで、２−メチルフェニルボロン酸（７６６ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８６５ｍｇ，８．１６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２１５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を還流下で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（１−９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４００ｍｇ）（４６％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
調製例５３：５−ｏ−トリル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ５３）
【化８６】
2009532424.tif 000089
２，４−ジメトキシ−５−ｏ−トリル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ５２，４００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（３ｍＬ）を加えた。４８時間還流後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルでトリチュレートして、所望の化合物を得（３１０ｍｇ、９０％収率）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
調製例５４：１−（３，３−ジエトキシ−ブチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ５４）
【化８７】
2009532424.tif 000090
（２−シアノ−３−エトキシ−アクリロイル）−カルバミン酸エチルエステル（Ｐｒｅｐ３２，５００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）中に懸濁し、３，３−ジエトキシブチルアミン（８１６μｌ，４．７）を加え、混合物を８０℃で１０分間加温した。反応混合物を凍結乾燥し、残渣を石油エーテル−酢酸エチル（１−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（５５３ｍｇ、８３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），３．３７−３．６０（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，６Ｈ）
【０２３５】
調製例５５：２，４−ジオキソ−１−（４−オキソ−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ５５）
【化８８】
2009532424.tif 000091
１−（３，３−ジエトキシ−ブチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ５４，２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２０分間加温した。溶媒を蒸発させ、残渣を凍結乾燥に付して、標題化合物を得（１５０ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｔ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），２．５３−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，２Ｈ）
【０２３６】
調製例５６：２，４−ジメトキシ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（Ｐｒｅｐ５６）
【化８９】
2009532424.tif 000092
２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈから市販，８３０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、３−ブロモ−６−メチルピリジン（６００ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９５６ｍｇ，９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を還流下で１．５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、生成物をＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５−５）で収集するＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（５００ｍｇ）（６２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
調製例５７：５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ５７）
【化９０】
2009532424.tif 000093
２，４−ジメトキシ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（Ｐｒｅｐ５６，５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（６ｍＬ）を加えた。混合物を６時間還流後、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た（４００ｍｇ）（９０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
調製例５８：１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ５８）
【化９１】
2009532424.tif 000094
５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ５７，３８５ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２４ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販，１８３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中に懸濁した。反応物を室温で２４時間攪拌後、付加的な３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（１８０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を９６時間かけて少しずつ加えた。水を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて最終化合物を得（３２０ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（４８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３９】
調製例５９：３−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ５９）
【化９２】
2009532424.tif 000095
１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ５８，２４０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、４５℃で加温し、さらに１時間該温度で攪拌した。５％ＮａＨＣＯ３溶液で中和後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を泡沫として得た（９０ｍｇ，４５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４０】
調製例６０：５−ヨード−２，４−ジメチルオキサゾール（Ｐｒｅｐ６０）
【化９３】
2009532424.tif 000096
０℃に冷却した２，４−ジメチル−オキサゾール（Ａｌｄｒｉｃｈから市販，１ｇ，０．０１ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ヨウ素（３．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で４日間攪拌し、次いで、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液を加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出し、真空下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（８５０ｍｇ、３８％）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
調製例６１：５−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ６１）
【化９４】
2009532424.tif 000097
２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（８４０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、次いで、５−ヨード−２，４−ジメチル−オキサゾール（Ｐｒｅｐ６０，８５０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８４８ｍｇ，８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３３２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を還流下で４時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（６００ｍｇ、６６％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４２】
調製例６２：５−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ６２）
【化９５】
2009532424.tif 000098
５−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ６１，６００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を３時間還流後、溶媒を蒸発させた。粗生成物をアセトンでトリチュレートし、濾過して、５−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを薄茶色粉末として得た（４８０ｍｇ、９２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４３】
調製例６３：１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ６３）
【化９６】
2009532424.tif 000099
５−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ６２，４８０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）中に懸濁し、室温で１時間攪拌した。３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（４６７ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下し、混合物を室温で７２時間攪拌した。水（８０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、最終化合物を得（３７７ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（５３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４４】
調製例６４：３−［５−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ６４）
【化９７】
2009532424.tif 000100
１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ６３，１５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を４５℃で１時間攪拌した。冷却および飽和ＮａＨＣＯ３溶液での中和後、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得た（７４ｍｇ、５８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
調製例６５：１−（４−クロロ−ブチル）−５−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ６５）
【化９８】
2009532424.tif 000101
５−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ６１，３００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販，４９６ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を加えた。反応物を室温で４８時間攪拌後、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた（２００ｍｇ，４７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
調製例６６：５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ６６）
【化９９】
2009532424.tif 000102
５−ヨード−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｍａｔｒｉｘから市販，９０５ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（２４ｍｌ）中に溶解し、次いで、３−フルオロピリジン−４−ボロン酸（７１５ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７２１ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ）を加えた。該懸濁液を還流下で１．５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９８−２を用いるフラッシュクロマトグラフィー、およびＭｅＯＨを用いて洗浄し、生成物をＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５−５）で収集するＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（７５０ｍｇ、９３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
調製例６７：５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ６７）
【化１００】
2009532424.tif 000103
５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ６６，７２５ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（２０ｍｌ）を加えた。混合物を１時間還流後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をヘキサン、次いで、ｉＰｒＯＨ、最終的にＤＣＭでトリチュレートして、標題化合物を得た（５５０ｍｇ、８５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
調製例６８：１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ６８）
【化１０１】
2009532424.tif 000104
５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ６７，２４３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１５３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（２２５ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４８時間攪拌後、反応物を４℃で１７日間放置した。次いで、酢酸エチルを加え、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ  ９８−２−０．２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（７５ｍｇ、２２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
調製例６９：３−［５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ６９）
【化１０２】
2009532424.tif 000105
１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ６８，７５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（５００μｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。ＭｅＯＨを真空下で蒸発させ、ジオキサンを加えた。混合物を６０℃で６時間加熱後、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた（６３ｍｇ，定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
調製例７０：５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ７０）
【化１０３】
2009532424.tif 000106
５−ヨード−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（８６８ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、次いで、２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（８５８ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７００ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ）を加えた。該懸濁液を還流下で４時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をブラインと酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル  ２−８を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２４０ｍｇ、２７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
調製例７１：５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ７１）
【化１０４】
2009532424.tif 000107
５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ７０，２４０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液に、１０％ＨＣｌ水性溶液（１５ｍｌ）を加えた。混合物を８時間還流後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルでトリチュレートして、標題化合物を得た（２４９ｍｇ、９７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
調製例７２：１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ７２）
【化１０５】
2009532424.tif 000108
５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ７１，２４９ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（２０５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に懸濁した。反応物を室温で１８時間攪拌後、水を加えた。水層をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、最終化合物を得（１５０ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（４８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
調製例７３：３−［５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ７３）
【化１０６】
2009532424.tif 000109
１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ７２，１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（０．５ｍｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを真空下で蒸発させ、水性残渣を凍結乾燥させて黄色固体を得（９０ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（９３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
調製例７４：５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ７４）
【化１０７】
2009532424.tif 000110
２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（９６６ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（６０ｍｌ）中に溶解し、次いで、２−ブロモ−６−フルオロピリジン（８５０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．６７６ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１６ｍｇ）を加えた。該懸濁液を還流下で３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をｉＰｒＯＨでトリチュレートして、標題化合物を白色粉末として得た（６５０ｍｇ、５２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
調製例７５：５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ７５）
【化１０８】
2009532424.tif 000111
５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ７４，２３０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液中に溶解した。反応物を１時間還流後、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得た（２００ｍｇ、８４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
調製例７６：１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ７６）
【化１０９】
2009532424.tif 000112
５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ７５，２００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６９ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中混合物を室温で１時間攪拌した。３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（１６５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え、４８時間攪拌を続けた。水（５０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をｉＰｒ２Ｏでトリチュレートして、最終化合物を白色固体として得た（１７９ｍｇ、７０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
調製例７７：３−［５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ７７）
【化１１０】
2009532424.tif 000113
１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ７６，１７９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（０．５ｍｌ）を加えた。次いで、該溶液を室温で２時間攪拌した。ＴＨＦを真空下で蒸発させ、水性残渣を凍結乾燥して、黄色粉末を得（１７０ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
調製例７８：６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ７８）
【化１１１】
2009532424.tif 000114
５−ヨード−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（５００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（４０ｍｌ）中に溶解し、次いで、６−シアノ−ピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（６５０ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５９８ｍｇ，５．６４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１６４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を還流下で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をｉＰｒＯＨでトリチュレートして、標題化合物を得た（２００ｍｇ、４４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
調製例７９：６−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（Ｐｒｅｐ７９）
【化１１２】
2009532424.tif 000115
６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ７８，２００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中溶液に、１０％ＨＣｌ水性溶液（１５ｍｌ）を加えた。還流下で２時間攪拌後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルでトリチュレートして、標題化合物を得た（２００ｍｇ、９７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
調製例８０：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）１−｛３−［１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］プロピル｝−５−ヨード−３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ８０）
【化１１３】
2009532424.tif 000116
１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ラセミ体，ＷＯ２００５／０８０３８２において報告された調製法を参照，１３６ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６０ｍＬ，１．０５５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）を０℃で、３−［５−ヨード−２，４−ジオキソ−３−（フェニルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］プロパノール（Ｐ３８，２８０ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（８．７ｍｌ）中溶液に加えた。該混合物を０℃でさらに４時間攪拌した。水を加え、反応混合物を真空下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。該水性溶液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をトルエン／アセトン  ８／２を用いるクロマトグラフィー（ＳＰＥ  Ｓｉ  １０ｇ）によって精製した。標題化合物を薄黄色油として回収した（１９０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
調製例８１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）１−｛３−［１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］プロピル｝−５−ヨード−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ８１）
【化１１４】
2009532424.tif 000117
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−（１−｛３−［１−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］プロピル｝−５−ヨード−３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ８０，１９０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中における３％アンモニア（４ｍｌ，５．５５ｍｍｏｌ）中に溶解した。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をトルエン／アセトン  ８０／２０で溶出するＳＰＥ  Ｓｉ  カートリッジ（２０ｇ）によって精製して油を得、次いでそれをＳＣＸ（５ｇ）カートリッジに負荷して、標題化合物を薄黄色油として回収した（１３０ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ，４．９７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２１−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ）３．６７−３．７７（ｍ，２Ｈ）３．２２−３．３３（ｍ，２Ｈ）
２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ）２．２７−２．４６（ｍ，３Ｈ）１．６５−１．８５（ｍ，３Ｈ）１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ）０．６８−０．７８（ｍ，１Ｈ）
【０２６２】
調製例８２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）５−ヨード−３−（フェニルカルボニル）−１−（３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ８２）
【化１１５】
2009532424.tif 000118
３−［５−ヨード−２，４−ジオキソ−３−（フェニルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］プロパノール（Ｐ３８，３５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および（１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ラセミ体，ＷＯ２００５／０８０３８２において報告された調製法を参照，２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ（１０ｍｌ）中溶液に、ＡｃＯＨを加え、反応混合物を０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２４ｍｇ，１．０５５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４時間放置した。反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をアセトン／トルエン  ２０：８０で溶出するシリカＳＰＥカラム（２０ｇ）によって精製した。蒸発後、標題化合物を得た（２５０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：６１０．０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
調製例８３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）５−ヨード−１−（３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ８３）
【化１１６】
2009532424.tif 000119
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）５−ヨード−３−（フェニルカルボニル）−１−（３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ８２，２５０ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中における３％アンモニア（４ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ）中に溶解した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をトルエン／アセトン  ８０／２０を用いるＳＰＥ  Ｓｉ（２０ｇ）によって精製して固体を得、次いでそれをＳＣＸ（５ｇ）カートリッジに負荷して、標題化合物を白色固体として回収した（１６８ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，８１％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０７−８．２４（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．４８（ｍ，２Ｈ）３．６６−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．２３−３．４０（ｍ，２Ｈ）２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ）２．２６−２．４９（ｍ，３Ｈ）１．８３−１．９７（ｍ，１Ｈ）１．６９−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．３５−１．４６（ｍ，１Ｈ）０．７５−０．８８（ｍ，１Ｈ）
【０２６４】
調製例８４：１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−ヨード−３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ８４）
【化１１７】
2009532424.tif 000120
標題化合物は、調製例８２に示した手法と類似の手法を用いて、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＷＯ２００５／０８０３８２において報告された調製法を参照，２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）から出発して調製された。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９０−７．９６（ｍ，２Ｈ）７．８８−７．９１（ｍ，１Ｈ）７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．４０（ｍ，３Ｈ）３．９０（ｔ，２Ｈ）３．３０（ｄｄ，１Ｈ）３．１５（ｄ，１Ｈ）２．６３（ｄｄ，１Ｈ）２．５０−２．６１（ｍ，３Ｈ）１．８２−１．９５（ｍ，３Ｈ）１．３８−１．４４（ｍ，１Ｈ）０．８７−０．９５（ｍ，１Ｈ）
【０２６５】
調製例８５：１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−ヨード−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ８５）
【化１１８】
2009532424.tif 000121
標題化合物は、調製例８３に示した手法と類似の手法を用いて、１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−ヨード−３−（フェニルカルボニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ８４）から出発して調製された。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７２−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｔ，２Ｈ）３．２８（ｄｄ，１Ｈ）３．１２（ｄ，１Ｈ）２．６１（ｄｄ，１Ｈ）２．４８−２．５６（ｍ，３Ｈ）１．８１−１．９１（ｍ，３Ｈ）１．３６−１．４２（ｍ，１Ｈ）０．９０（ｄｄ，１Ｈ）
【０２６６】
調製例８６：５−ブロモ−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン（Ｐｒｅｐ８６）
【化１１９】
2009532424.tif 000122
０℃で冷却した５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５ｇ，２１．９４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（２．９６ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。
乾燥メタノール（８ｍｌ）を加え、スラリーを室温に達するまで放置し、周囲温度で一晩攪拌した。
次いで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を減圧下で少量になるまで濃縮した。残留混合物を水（３０ｍＬ）で溶解し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、ペンタンで溶解し、再蒸発させて乾固して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２１９；２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
調製例８７：５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン（Ｐｒｅｐ８７）
【化１２０】
2009532424.tif 000123
５−ブロモ−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン（Ｐｒｅｐ８６，３ｇ，１３．７０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１．９３０ｇ，１３．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７９１ｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）を加え、次いで、炭酸カリウム１Ｍ溶液（２７．４ｍｌ，２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、次いで、１００℃に１時間加熱した（内温Ｔ〜９０℃）。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、さらに、１当量のボロン酸（１．９３０ｇ，１３．７０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、５ｍｏｌ％のＰｄテトラキス（０．７９１ｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびＡｃＯＥｔで溶解した。水層をＡｃＯＥｔで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質をＣｙ／ＥＡ  ８／２で溶出するＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
調製例８８：５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ８８）
【化１２１】
2009532424.tif 000124
１，４−ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍ（４２ｍＬ，１６８ｍｍｏｌ）中における５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，４−ビス（メチルオキシ）ピリミジン（Ｐｒｅｐ８７，２．８ｇ，１１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間加熱した。白色沈殿物が該溶液から生じた。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、標題化合物を薄黄色固体として得た（２．７５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
調製例８９：１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ８９）
【化１２２】
2009532424.tif 000125
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ８８，１ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８５１ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍｌ）中混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度で１時間攪拌した。
３Ｂｒ−１，１−ジメトキシ−プロパン（０．８２６ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２０時間続けた。水（１００ｍＬ）を加え、生成物をＡｃＯＥｔ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質をＩＰＡ（５容量）でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（６３０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
調製例９０：５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ９０）
【化１２３】
2009532424.tif 000126
２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（１．１４ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、次いで、２−クロロ−５−ヨードピリジン（１ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８８４ｍｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４６ｍｇ）を加えた。該懸濁液を還流下で２．５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭとの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて標題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７１】
調製例９１：５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ９１）
【化１２４】
2009532424.tif 000127
５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ９０，４，１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を４時間還流後、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得た（１，０５ｇ、定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
調製例９２：５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ９２）
【化１２５】
2009532424.tif 000128
５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ９１，１，０５ｇ，４，１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５６５ｍｇ，４，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物を室温で２０分間攪拌した。３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（６３５μｌ，４，６５ｍｍｏｌ）を６日間かけて３回に分けて加えた。次いで、溶媒を真空下、４０℃で除去し、残渣を石油エーテルで１回洗浄し、酢酸エチルで２回洗浄した。酢酸エチル相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８：２：０．２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（５３４ｍｇ、４０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
調製例９３：３−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ９３）
【化１２６】
2009532424.tif 000129
５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ９２，２６７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（０．８２ｍｌ）を加えた。該溶液を４０℃で１．５時間攪拌した。ＴＥＡ（１１６μｌ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を真空下、室温で除去した。残渣を凍結乾燥させて白色粉末を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
調製例９４：５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ９４）
【化１２７】
2009532424.tif 000130
２，４−ジメトキシ−５−ヨード−ピリミジン（１ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、次いで、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（８８２ｍｇ，５．６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８００ｍｇ，７．６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を還流下で４時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
調製例９５：５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ９５）
【化１２８】
2009532424.tif 000131
５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ９４，３．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（８ｍｌ）を加えた。反応物を４時間還流後、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得た（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
調製例９６：５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ９６）
【化１２９】
2009532424.tif 000132
５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ９５，８０３ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２８ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中懸濁液に、９０％  ３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（５１６μｌ，３．４１ｍｍｏｌ）を５日間かけて３回に分けて加えた。同時に、該混合物を室温で攪拌した。次いで、溶媒を真空下、４０℃で除去した。残渣を石油エーテルで洗浄し、次いで、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８：２：０．２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最終化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ、４０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
調製例９７：３−［５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ９７）
【化１３０】
2009532424.tif 000133
５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ９６，１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．６ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（０．４６ｍｌ）を加えた。次いで、該溶液を４０℃で１．５時間攪拌した。ＴＥＡ（０．０６７ｍｌ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を真空下、室温で注意深く除去した。残渣を凍結乾燥させて白色粉末を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
調製例９８：５−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ９８）
【化１３１】
2009532424.tif 000134
２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（８４２ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（５５ｍｌ）中に溶解し、次いで、２−フルオロ−３−ブロモ−５−メチルピリジン（８００ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４６ｇ，１３．７７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３４８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を還流下で２時間攪拌した。冷却後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を灰色粉末として得た（３１％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
調製例９９：５−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ９９）
【化１３２】
2009532424.tif 000135
５−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ９８，３５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）中に溶解した。該溶液を３０分間還流後、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を白色粉末として得た（３００ｍｇ、８３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
調製例１００：５−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１００）
【化１３３】
2009532424.tif 000136
５−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ９９，３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４１ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を室温で１時間攪拌した。３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（２３４ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を３日間続けた。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５：５：０．５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最終化合物を油として得た（２００ｍｇ、５３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
調製例１０１：３−［５−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ１０１）
【化１３４】
2009532424.tif 000137
５−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１００，２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（１ｍｌ）を加えた。該溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＴＥＡ（２７８μｌ，２ｍｍｏｌ）で中和した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、無色油を得た（１５０ｍｇ、８８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
調製例１０２：３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ１０２）
【化１３５】
2009532424.tif 000138
２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（１ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、次いで、２−シアノ−３−ブロモピリジン（９５０ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１５．５６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３９３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を還流下で３時間攪拌した。冷却後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をｉＰｒＯＨでトリチュレートして、標題化合物を白色粉末として得た（１ｇ、７６％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
調製例１０３：３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（Ｐｒｅｐ１０３）
【化１３６】
2009532424.tif 000139
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ１０２，１ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）中に溶解した。混合物を４５分間還流した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得た（１ｇ、９７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
調製例１０４：３−［１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ１０４）
【化１３７】
2009532424.tif 000140
３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（Ｐｒｅｐ１０３，５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）中混合物を室温で１時間攪拌した。３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（４０２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、４８時間攪拌を続けた。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、黄色油を得た（２１０ｍｇ、３３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
調製例１０５：３−［２，４−ジオキソ−１−（３−オキソ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ１０５）
【化１３８】
2009532424.tif 000141
３−［１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ１０４，２１０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（１ｍｌ）を加えた。該溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＴＥＡで中和した。水を加え（１ｍｌ）、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、黄色油を得た（１３０ｍｇ、７３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
調製例１０６：５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ１０６）
【化１３９】
2009532424.tif 000142
２，４−ジメトキシ−５−ヨードピリミジン（９５７ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（１８ｍｌ）中に溶解し、次いで、２−クロロ−６−メチルピリジン−３−ボロン酸（９２３ｍｇ，５．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７６１ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ）を加えた。該懸濁液を還流下で３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて標題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
調製例１０７：５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ１０７）
【化１４０】
2009532424.tif 000143
５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ１０６，３．５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（８ｍｌ）を加えた。反応混合物を４時間還流後、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を定量的収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
調製例１０８：５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１０８）
【化１４１】
2009532424.tif 000144
５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ１０７，３４５ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７４ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（８６μｌ，０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（８６μｌ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２日間攪拌した。水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル−ＮＨ４ＯＨ（１００−０．２５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（９０ｍｇ、２１％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
調製例１０９：３−［５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ１０９）
【化１４２】
2009532424.tif 000145
５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１０８，９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（２６５μｌ）を加えた。次いで、該溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、４０℃で２．５時間加温した。ＴＥＡ（４５μｌ）を加え、溶媒を真空下、室温にて注意深く除去した。残渣を凍結乾燥させて白色粉末を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
調製例１１０：５−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ１１０）
【化１４３】
2009532424.tif 000146
２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（１．３ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、次いで、４−メチル−３−ブロモ−ピリジン（８３０ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０２ｇ，９．６４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１２６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ）を加えた。該懸濁液を還流下で３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて標題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
調製例１１１：５−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ１１１）
【化１４４】
2009532424.tif 000147
５−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ１１０，４．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（８ｍｌ）を加えた。反応混合物を４時間還流後、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を定量的収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
調製例１１２：１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１１２）
【化１４５】
2009532424.tif 000148
５−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ１１１，６０５ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４９ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物に、３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（３９９μｌ，２．７８ｍｍｏｌ）を２日間かけて２回に分けて加え、同時に該混合物を室温で攪拌した。次いで、水を加え、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ、２７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
調製例１１３：３−［５−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ１１３）
【化１４６】
2009532424.tif 000149
１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅ１１２，１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（３２７μｌ）を加えた。次いで、該溶液を４０℃で１．５時間攪拌した。ＴＥＡ（４５μｌ）を加え、溶媒を真空下、室温にて注意深く除去した。残渣を凍結乾燥して標題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
調製例１１４：５−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ１１４）
【化１４７】
2009532424.tif 000150
２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（１．１６ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（２２ｍｌ）中に溶解し、次いで、２−フルオロ−６−メチル−３−ヨードピリジン（８７０ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７７８ｍｇ，７．３４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４１ｍｇを３回に分けて加えた）を加えた。該懸濁液を還流下で２．５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をｉＰｒＯＨでトリチュレートして、標題化合物を得た（６９１ｍｇ、７５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
調製例１１５：５−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ１１５）
【化１４８】
2009532424.tif 000151
５−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（Ｐｒｅｐ１１４，６９１ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（７ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を４５分間還流後、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得た（６６７ｍｇ、９３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
調製例１１６：１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１１６）
【化１４９】
2009532424.tif 000152
５−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ１１５，６６７ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５８ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、９０％  ３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（４３２μｌ，２．８５ｍｍｏｌ）を３日間、３回に分けて加えた。次いで、溶媒を真空下、４０℃で除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（２９１ｍｇ、３５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
調製例１１７：３−［５−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ１１７）
【化１５０】
2009532424.tif 000153
１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１１６，１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（０．４６ｍｌ）を加えた。該溶液を４０℃で１時間攪拌した。ＴＥＡ（６５μｌ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を真空下、室温で除去した。残渣を凍結乾燥させて白色粉末を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
調製例１１８：３−クロロ−ピリダジン（Ｐｒｅｐ１１８）
【化１５１】
2009532424.tif 000154
ピリダジン−３−オール（１．９ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１９ｍｌ）中混合物を６０℃に９０分間加熱した。室温に冷却後、反応物を氷／水中でクエンチし、固形ＮａＨＣＯ３で中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を茶色固体として得た（２．１ｇ、９２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
調製例１１９：３−ヨード−ピリダジン（Ｐｒｅｐ１１９）
【化１５２】
2009532424.tif 000155
３−クロロ−ピリダジン（Ｐｒｅｐ１１８，２．１ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（４ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）の５７％ＨＩ水性溶液（１６ｍｌ）中混合物を５０℃で２４時間加温した。冷却後、該溶液を固形ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を薄茶色粉末として得た（２．１ｇ、５５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３００】
調製例１２０：３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ピリダジン（Ｐｒｅｐ１２０）
【化１５３】
2009532424.tif 000156
２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（２．０５ｇ，１１．２１ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（８０ｍｌ）中に溶解し、次いで、３−ヨード−ピリダジン（Ｐｒｅｐ１１９，２．１ｇ，１０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．２４ｇ，３０．５７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８９０ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１８０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を還流下で５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をｉＰｒＯＨでトリチュレートして、標題化合物を白色粉末として得た（７５０ｍｇ、３４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０１】
調製例１２１：５−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ１２１）
【化１５４】
2009532424.tif 000157
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ピリダジン（Ｐｒｅｐ１２０，０．７５ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中に溶解し、次いで、１０％ＨＣｌ水性溶液（１８ｍｌ）を加えた。反応混合物を３０分間還流後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨでトリチュレートして、標題化合物を得た（０．６ｇ、７７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
調製例１２２：１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１２２）
【化１５５】
2009532424.tif 000158
５−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ１２１，６５６ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（６０９ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１１日間放置した。３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をさらに加え、さらに６日間攪拌を続けた。混合物を凍結乾燥し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄した。有機相を蒸発後、標題化合物を薄茶色粉末として得た（２００ｍｇ、２４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
調製例１２３：３−（２，４−ジオキソ−５−ピリダジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ１２３）
【化１５６】
2009532424.tif 000159
１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１２２，２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（１ｍｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下、室温で除去し、残渣を凍結乾燥させて、標題化合物を塩酸塩として得た（１８５ｍｇ、９５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０４】
調製例１２４：２，４−ジメトキシ−５−ピラジン−２−イル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ１２４）
【化１５７】
2009532424.tif 000160
２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（１．３３ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−ＰｒＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、次いで、２−ヨード−ピラジン（１．０ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０２ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１２７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ）を加えた。該懸濁液を還流下で４時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を水とＤＣＭの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９９−１−０．１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４８１ｍｇ、４５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
調製例１２５：５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ１２５）
【化１５８】
2009532424.tif 000161
２，４−ジメトキシ−５−ピラジン−２−イル−ピリミジン（Ｐｒｅｐ１２４，４８１ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン中における４Ｍ  ＨＣｌ溶液（７ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を１時間還流後、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得た（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０６】
調製例１２６：１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１２６）
【化１５９】
2009532424.tif 000162
５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ１２５，２．１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０２ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物を室温で３０分間攪拌した。９０％３−ブロモ−１，１ジメトキシ−プロパン（３６５μｌ，２．４１ｍｍｏｌ）を２日間、２回に分けて加えた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２２１ｍｇ、３５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０７】
調製例１２７：３−（２，４−ジオキソ−５−ピラジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ１２７）
【化１６０】
2009532424.tif 000163
１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１２６，１１１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（０．３８ｍｌ）を加えた。該溶液を４０℃で４時間攪拌した。ＴＥＡ（５５μｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を真空下、室温で除去した。残渣を凍結乾燥して白色粉末を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた（定量的収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０８】
調製例１２８：３−ベンゾイル−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１２８）
【化１６１】
2009532424.tif 000164
５−ヨードウラシル（２ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２０ｍｌ）中溶液を塩化ベンゾイル（３．５ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を室温で３時間攪拌した。水（７０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、次いで、２％ＨＣｌ（４０ｍｌｘ４）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２．６ｇ，９０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
調製例１２９：３−ベンゾイル−１−（４−クロロ−ブチル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１２９）
【化１６２】
2009532424.tif 000165
３−ベンゾイル−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１２８，２．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ，７．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（１．２６ｍｌ，１０．９５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に懸濁した。反応物を室温で一晩攪拌後、さらに１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（８４０μｌ，７．３ｍｍｏｌ）を加えた。水を加え、混合物をエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を石油エーテル−酢酸エチル（７−３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３ｇ，９８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），１．８１−１．９８（ｍ，４Ｈ）
【０３１０】
調製例１３０：３−ベンゾイル−１−（４−クロロ−ブチル）−５−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１３０）
【化１６３】
2009532424.tif 000166
３−ベンゾイル−１−（４−クロロ−ブチル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１２９，６１４ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＥ−水溶液（５−１，３５ｍｌ）中に溶解した。２−フルオロ−ピリジン３−ボロン酸（２５０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３０１ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（９９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物（０．９ｇ，黄色油）を酢酸エチル−石油エーテル（１−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油として得た（３１０ｍｇ，５４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
調製例１３１：１−（４−クロロ−ブチル）−５−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１３１）
【化１６４】
2009532424.tif 000167
３−ベンゾイル−１−（４−クロロ−ブチル）−５−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３１０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中における３％ＮＨ３溶液（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物を得（２６０ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
実施例１：１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ１）
【化１６５】
2009532424.tif 000168
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中における３−（フェニルカルボニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ７，３５ｍｇ）の溶液に、水酸化アンモニウム（水中２８％，０．７５ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を１００／０〜９８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカＳＰＥカートリッジ（１ｇ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１７ｍｇ）。該物質のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、０．０４５ｍＬのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色のわずかに吸湿性の固体として得た（１５ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（標題化合物の遊離塩基）：δ１１．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３８０［ＭＨ］＋
【０３１３】
実施例２：５−メチル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ２）
【化１６６】
2009532424.tif 000169
５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（チミン，２９ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（３２ｍｇ）の乾燥ＤＭＳＯ（０．４５ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、０．８ｍＬのＤＭＳＯ中における（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ１３，７０ｍｇ）の溶液を加え、混合物を６０℃で１８時間攪拌した。次いで、水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を１００／０〜９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカＳＰＥカートリッジ（２ｇ）、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，１００ｘ２１ｍｍ，５ｕｍ，移動相Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０，Ｂ：アセトニトリル，勾配：３５％（Ｂ）を１分間，９分で３５％（Ｂ）〜６０％（Ｂ），２分で６０％（Ｂ）〜１００％（Ｂ），１００％（Ｂ）で４分間，流速：１７ｍＬ／分，ＵＶ波長範囲：２１０−３５０ｎｍ，イオン化：ＥＳ＋，質量範囲：１００−９００ａｍｕ（ＥＳ＋））によって精製した。かくして得られた生成物をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た（１９ｍｇ）。該物質のＤＣＭ（１ｍＬ）中における溶液に、０．０４８ｍＬのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色のわずかに吸湿性の固体として得た（２０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（標題化合物の遊離塩基）：δ９．０（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），２．６７−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３９４［ＭＨ］＋
【０３１４】
実施例３：５−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ３）
【化１６７】
2009532424.tif 000170
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，７０ｍｇ）、１−（４−クロロブチル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ６，６５ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４７ｍｇ）およびＮａＩのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を８０℃で２４時間加熱した。次いで、水を加え、該溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を１００／０〜９８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカＳＰＥカートリッジ（２ｇ）、次いで、５０／５０〜０／１００のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するアミノＳＰＥカートリッジ（１ｇ）および分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＢＺプラス２０ｘ１００ｍｍ，５ｕＭ，移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸，移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸，勾配：１〜２０％（Ｂ）で１０分，流速：２０ｍＬ／分，ＵＶ波長範囲：２１０−３５０ｎｍ，イオン化：ＥＳ＋，質量範囲：１００−９００ａｍｕ（ＥＳ＋））によって精製した。かくして得られた生成物をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た（５ｍｇ）。該物質のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、０．０１２ｍＬのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色のわずかに吸湿性の固体として得た（７ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（標題化合物の遊離塩基）：δ  ８．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．１５−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４０８［ＭＨ］＋
【０３１５】
実施例４：５−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ４）
【化１６８】
2009532424.tif 000171
標題化合物は、実施例１に示される手法と類似の手法を用いて、９０℃で５時間加熱し、（１Ｓ，５Ｒ／１Ｒ，５Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＷＯ２００５／０８０３８２において報告された調製法を参照，４０ｍｇ）から収量２３ｍｇ（ｙ＝１８％）で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１２−１．１８（ｍ，１Ｈ）１．４９−１．７０（ｍ，５Ｈ）１．６９−１．７３（ｍ，３Ｈ）２．２２−２．２３（ｍ，１Ｈ）３．０９−３．２１（ｍ，２Ｈ）３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．６９（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｔ，２Ｈ）３．９９（ｄｄ，１Ｈ）７．４７−７．６５（ｍ，４Ｈ）７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ）１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．１４−１１．２４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３９１［ＭＨ］＋
【０３１６】
実施例５：１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ５）
【化１６９】
2009532424.tif 000172
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，８０ｍｇ）、１−（４−クロロブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ８，７２ｍｇ）、ＴＥＡ（０．０９８ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで、水を加え、該溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。水相を水性２％ＨＣｌ溶液でｐＨ７に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を１００／０〜９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカＳＰＥカートリッジ（５ｇ）、次いで、５０／５０〜０／１００のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するアミノＳＰＥカラム（２０ｇ）および２つの分取ＨＰＬＣによって精製した。第１のＨＰＬＣ精製条件：カラム：ＡＢＺプラス２０ｘ１００ｍｍ，５ｕＭ，移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸，移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸，勾配：１０分で１〜２０％（Ｂ），流速：２０ｍＬ／分，ＵＶ波長範囲：２１０−３５０ｎｍ，イオン化：ＥＳ＋，質量範囲：１００−９００ａｍｕ（ＥＳ＋）。第２のＨＰＬＣ精製条件：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，１００ｘ２１ｍｍ，５ｕｍ，移動相Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０，Ｂ：アセトニトリル，勾配：４０％（Ｂ）で１分間，９分で４０％（Ｂ）〜７５％（Ｂ），１分で７５％（Ｂ）〜１００％（Ｂ），１００％（Ｂ）で４分間，流速：１７ｍＬ／分，ＵＶ波長範囲：２１０−３５０ｎｍ，イオン化：ＥＳ＋，質量範囲：１００−９００ａｍｕ（ＥＳ＋）。かくして得られた生成物をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させＮａ２ＳＯ４、真空下で濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た（２０ｍｇ）。該物質のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、０．０５０ｍＬのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色のわずかに吸湿性の固体として得た（２２ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（標題化合物の遊離塩基）：δ  ９．２２（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），２．６２−２．４４（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４４（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３９４［ＭＨ］＋
【０３１７】
実施例６：５−フルオロ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ６）
【化１７０】
2009532424.tif 000173
標題化合物は、実施例６に示される手法と類似の手法を用いて、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ１０，１８ｍｇ）および１−（３−クロロプロピル）−５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（２０ｍｇ）から収量１２ｍｇで、白色のわずかに吸湿性の固体として調製された（ｙ＝３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１３−１．２２（ｍ，１Ｈ）１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ）１．９４−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ）３．０９−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．４１−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．５４−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．６５−３．７８（ｍ，３Ｈ）３．９１−４．１１（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄ，２Ｈ）７．７０（ｄ，２Ｈ）８．１０（ｄ，１Ｈ）１０．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．６７−１１．９２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３９８［ＭＨ］＋
【０３１８】
実施例７：５−メチル−１−（５−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ペンチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ７）
【化１７１】
2009532424.tif 000174
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４１ｍｇ）、１−（４−クロロペンチル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１１，５０ｍｇ）およびＴＥＡ（５０μｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで、塩化アンモニウムを加え、該溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジ、次いで、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＡＢＺプラス２０ｘ１００ｍｍ，５ｕＭ，移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸，移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸，勾配：１０分で１〜２０％（Ｂ），流速：２０ｍＬ／分，ＵＶ波長範囲：２１０−３５０ｎｍ，イオン化：ＥＳ＋，質量範囲：１００−９００ａｍｕ（ＥＳ＋）］によって精製して、標題化合物を得（２９ｍｇ）、それをさらに、９９／１／０．１〜９８／２／０．１〜９７／３／０．１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２５ｍｇ）。
該物質のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２３（ｍ，１Ｈ），１０．３５（ｂｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）１．１８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４２１［ＭＨ］＋
【０３１９】
実施例８：５−（２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ８）
【化１７２】
2009532424.tif 000175
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，４０ｍｇ）、１−（３−クロロプロピル）−５−（２−チエニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１５，５７ｍｇ）、ＮａＩ（触媒量）およびＴＥＡ（０．０５０ｍＬ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を該混合物に加え、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジ、次いで、分取ＨＰＬＣ［（カラム：ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ３０ｘ１５０ｍｍ，１０ｕＭ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸，移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸，勾配：１０分で１〜２５％（Ｂ），４．５０分で２５〜９０％，０．５０分で９０〜１００％；流速：４０ｍＬ／分；ＵＶ波長範囲：２１０−４００ｎｍ，イオン化：ＥＳ＋およびＥＳ−；質量範囲：１５０−９００ａｍｕ（ＥＳ＋）］によって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（５２ｍｇ）。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ）を該遊離塩基のジクロロメタン中溶液に加えた。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を得た（４０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６４（ｂｓ，１Ｈ），１０．２６（ｂｓ，１Ｈ），８．４１−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．２３−２．８６（ｍ，９Ｈ），２．４２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７−０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４６２［ＭＨ］＋
【０３２０】
実施例９：５−フェニル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ９）
【化１７３】
2009532424.tif 000176
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，４０ｍｇ），１−（３−クロロプロピル）−５−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１４，５５ｍｇ），ＴＥＡ（０．０５０ｍＬ）およびＮａＩ（触媒量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を該混合物に加え、次いで、それをＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（７７ｍｇ）。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ）を該遊離塩基のジクロロメタン中溶液に加えた。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を得た（７８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １１．５２（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ）４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔ，１Ｈ），１．１８（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４５６［ＭＨ］＋
【０３２１】
実施例１０：５−（１−ピロリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ１０）
【化１７４】
2009532424.tif 000177
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，１１ｍｇ，ＷＯ２００５０８０３８２において報告された手法と類似の手法にしたがって調製された）、５−（１−ピロリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１７，１５ｍｇ）およびＴＥＡ（０．０１４ｍＬ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで、水を加え、該溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をＳＣＸカートリッジに負荷し、アンモニア（メタノール中１Ｍ）で溶出した。得られた生成物をさらに、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ３０ｘ１５０ｍｍ，１０ｕＭ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸，移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸，勾配：１０分で１〜２５％（Ｂ），４．５０分で２５〜９０％，０．５０分で９０〜１００％；流速：４０ｍＬ／分；ＵＶ波長範囲：２１０−４００ｎｍ，イオン化：ＥＳ＋およびＥＳ−；質量範囲：１５０−９００ａｍｕ（ＥＳ＋））によって精製した。分取ＨＰＬＣから回収された生成物（５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ，１当量）を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色のわずかに吸湿性の固体として得た（３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（標題化合物のギ酸塩）：δ  ８．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３９４［ＭＨ］＋
【０３２２】
実施例１１：５−シクロプロピル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ１１）
【化１７５】
2009532424.tif 000178
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，３５ｍｇ，ＷＯ２００５０８０３８２において報告された手法と類似の手法にしたがって調製された）、１−（３−クロロプロピル）−５−シクロプロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１６，４６ｍｇ）およびＴＥＡ（０．０４２ｍＬ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで、水を加え、該溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ３０ｘ１５０ｍｍ，１０ｕＭ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸，移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸，勾配：１０分で１〜２５％（Ｂ），４．５０分で２５〜９０％，０．５０分で９０〜１００％；流速：４０ｍＬ／分；ＵＶ波長範囲：２１０−４００ｎｍ，イオン化：ＥＳ＋およびＥＳ−；質量範囲：１５０−９００ａｍｕ（ＥＳ＋））によって精製した。かくして得られた生成物をＳＣＸカートリッジに負荷し、メタノールで溶出して、標題化合物のギ酸塩を得た（５４ｍｇ）。該物質のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ，１当量）を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色のわずかに吸湿性の固体として得た（４１ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．２８−１１．２９（ｍ，１Ｈ）１０．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６９（ｄ，２Ｈ）７．４７（ｄ，２Ｈ）７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｄｄ，１Ｈ）３．６５−３．７３（ｍ，３Ｈ）３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ）３．４７−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．１３−３．２２（ｍ，２Ｈ）２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ）１．９６−２．０７（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．５２−１．６０（ｍ，１Ｈ）１．１５−１．２１（ｍ，１Ｈ）０．６５−０．７４（ｍ，２Ｈ）０．５０−０．５６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４２０［ＭＨ］＋
【０３２３】
実施例１２：１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−（２−チエニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ１２）
【化１７６】
2009532424.tif 000179
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２９ｍｇ，ＷＯ  ２００５０８０３８２において報告された手法と類似の手法にしたがって調製された）、１−（３−クロロプロピル）−５−（２−チエニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ１５，３５ｍｇ）およびＴＥＡ（０．０３４ｍＬ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで、水を加え、該溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をＳＣＸカートリッジに負荷し、アンモニア（メタノール中１Ｍ）で溶出した。得られた生成物をさらに、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）によって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（１３ｍｇ）。該生成物（１３ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ，１当量）を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（１３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（標題化合物のギ酸）：δ  ８．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：３９４［ＭＨ］＋
【０３２４】
実施例１３：５−（トリフルオロメチル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ１３）
【化１７７】
2009532424.tif 000180
３−（５−トリフルオロメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ２１，０．０５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＣＥ（１ｍＬ）中における（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，０．０８ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２０μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（０．０９ｇ，０．４２）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、該溶液を水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９７−３−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（０．０４ｍｇ，５１％収率）。
５−（トリフルオロメチル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００μｌ）で処理して、標題化合物を白色固体として得た。該塩をさらに、ＩＰＡ／ＤＩＰＥでの結晶化によって精製して、濾過後、標題化合物を得た（２６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．８５（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，２Ｈ），３．４６−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，１Ｈ），１．９７−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２７（ｍ，１Ｈ）
【０３２５】
実施例１４：５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ１４）
【化１７８】
2009532424.tif 000181
４−（５−トリフルオロメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ブチルアルデヒド（Ｐｒｅｐ２４，２２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，２０４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７．９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２２ｍｇ，０．１８）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、該溶液を水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５−５−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（３１ｍｇ，７６％収率）。
５−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００μｌ）で処理して、標題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．８０（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．６７−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄｔ，１Ｈ），１．５９−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．１３−１．３０（ｍ，１Ｈ）
【０３２６】
実施例１５：５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ１５）
【化１７９】
2009532424.tif 000182
３−［５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ２９，１６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＣＥ（１ｍＬ）中における（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（６μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、ジエチルエーテルを加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで、水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９７−３−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（８ｍｇ，４２％収率）。
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００μｌ）で処理して、標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４８−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄｄ，１Ｈ）
【０３２７】
実施例１６：５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ１６）
【化１８０】
2009532424.tif 000183
４−［５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−ブチルアルデヒド（Ｐｒｅｐ３２，３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，２１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中におけるＡｃＯＨ（６μｌ，０．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５−５−０．５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（２６ｍｇ，４８％収率）。
５−（３−メチル−２−チエニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００μｌ）で処理して、標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４９０．０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５２（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．１４−１．２８（ｍ，１Ｈ）
【０３２８】
実施例１７：２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル塩酸塩（Ｅ１７）
【化１８１】
2009532424.tif 000184
２，４−ジオキソ−１−（３−オキソ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ３５，９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（８ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，１０６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４２ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１９８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に再溶解し、得られた混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９７−３−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（７０ｍｇ，３８％収率）。
得られた化合物をさらに、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９：１：１％を用いるシリカフラッシュｉｓｏｌｕｔｅカラム上で精製し、次いで、２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリルをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００μｌ）で処理して、対応する塩酸塩を得た。次いで、該塩をＡｃＯＥｔ中に再懸濁し、５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。溶媒蒸発後、遊離塩基をジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理して、標題化合物を薄黄色固体として得た（３１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４０５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０１（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．５６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，１Ｈ），１．１９（ｄｄ，１Ｈ）
【０３２９】
実施例１８：２，４−ジオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル塩酸塩（Ｅ１８）
【化１８２】
2009532424.tif 000185
２，４−ジオキソ−１−（４−オキソ−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ５５，７０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，７６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を０℃に冷却し、次いで、ＡｃＯＨ（３０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（７９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４時間攪拌した。水を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に再溶解し、混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９７−３−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として、白色固体として得た（８６ｍｇ，５３％収率）。
２，４−ジオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリルをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００μｌ）で処理して、標題化合物を薄黄色固体として得た（７６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９７（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．５６−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄｔ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，１Ｈ），１．５８−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄｄ，１Ｈ）
【０３３０】
実施例１９：５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ１９）
【化１８３】
2009532424.tif 000186
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＥ−水溶液（６−１，３，５ｍＬ）中に溶解した。２−メチルピリジン−３−ボロン酸（６９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１２時間攪拌した。新たな２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で２．５時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（３０ｍｇ，３０％収率）。
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（３０ｍｇ）をジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、対応する二塩酸塩を得、それをＩＰＡ／Ｅｔ２Ｏでのトリチュレーションによって精製した。濾過後、標題化合物を白色固体として回収した（１７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．７８（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．５４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），３．４６−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｄ，１Ｈ），１．１８（ｄｄ，１Ｈ）
【０３３１】
実施例２０：５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ２０）
【化１８４】
2009532424.tif 000187
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を脱気した５−１  ＤＭＥ−水溶液（５−１；３ｍＬ）中に溶解した。６−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９４−６−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（１０ｍｇ，３５％収率）。
５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、対応する二塩酸塩を黄色固体として得、それをさらにＩＰＡ／Ｅｔ２Ｏでのトリチュレーションによって精製した。濾過後、標題化合物を得た（３３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｔｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．０７−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．４０（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．５６（ｍ，２Ｈ）
【０３３２】
実施例２１：５−（２−フルオロフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ２１）
【化１８５】
2009532424.tif 000188
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＥ−水溶液（５−１，１０ｍＬ）中に溶解した。２−フルオロフェニル−ボロン酸（３３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル中に再溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィー、次いで、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５：５で溶出するＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（５８ｍｇ，７６％収率）。
５−（２−フルオロフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５００μｌ）で処理して、標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），３．５６−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，１Ｈ）
【０３３３】
実施例２２：５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ２２）
【化１８６】
2009532424.tif 000189
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＥ−水溶液（５−１，６ｍＬ）中に溶解した。３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−ボロン酸（８５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間還流した。次いで、混合物をマイクロ波オーブン中、１２０℃で３０分間照射した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル中に再溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１６ｍｇ，１１％収率）。該化合物をさらに、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＮＨ３９５：５で溶出するＳＣＸ上で精製した。
５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５００μｌ）で処理して、標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．５７−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２１（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．３５（ｍ，１Ｈ）
【０３３４】
実施例２３：５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ２３）
【化１８７】
2009532424.tif 000190
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，１２３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＥ−水溶液（５−１，５ｍＬ）中に溶解した。２−メチルピリジン４−ボロン酸（６６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間攪拌した。ＡｃＯＥｔを加え、混合物を水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（３０ｍｇ，２７％収率）。
５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１当量）で処理して、標題化合物を白色固体として得た（３２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．４５−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．３２（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｄｄ，１Ｈ），１．１８（ｄｄ，１Ｈ）
【０３３５】
実施例２４：５−（４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ２４）
【化１８８】
2009532424.tif 000191
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，４６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＥ−水溶液（５−１，１ｍＬ）中に溶解した。ピリジン４−ボロン酸（２２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波オーブン中に置き、１５０℃で２０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物をＭｅＯＨ中に溶解し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５：５で溶出するＳＣＸカートリッジ上に負荷した。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９９−１−０．１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（１３ｍｇ，３２％収率）。
５−（４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ，３２％）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４５７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．９２（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，２Ｈ），８．４８（ｄ，２Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．３２（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｄｄ，１Ｈ），１．１４−１．２７（ｍ，１Ｈ）
【０３３６】
実施例２５：５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ２５）
【化１８９】
2009532424.tif 000192
工程ａ）
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ．４０，８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を脱気したＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解した。２−フルオロ−ピリジン−３−ボロン酸（４５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ，１０重量％）を加え、該混合物をマイクロ波オーブン中、１２０℃で２分間照射した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル中に再溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。該化合物の第２のバッチを５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）から出発し、同じ合成手法を用いて調製した。２つのバッチから由来する粗生成物を混合し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９８−２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（２２ｍｇ，２７％収率）。
【０３３７】
工程ｂ）
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（２２ｍｇ）をジオキサン中に溶解し、次いで、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、標題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｄｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９４−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．３６（ｍ，１Ｈ）
【０３３８】
実施例２６：５−（３−ピリダジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ２６）
【化１９０】
2009532424.tif 000193
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を脱気した乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。３−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（１４７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間攪拌した。５％ＮａＨＣＯ３水性溶液を加え、反応混合物をＥｔ２Ｏで洗浄し、生成物を最終的に酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得、それをさらに、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５−５−１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（１２ｍｇ，８％収率）。
５−（３−ピリダジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中に溶解し、次いで、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５００μｌ）で処理して、標題化合物を薄黄色固体として得た（１５ｍｇ，７％）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４５８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．８７（ｓ，１Ｈ），１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．７２（ｄｄ，１Ｈ），９．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．４３−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｄｄ，１Ｈ），１．１６（ｄｄ，１Ｈ）
【０３３９】
実施例２７：５−（３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ２７）
【化１９１】
2009532424.tif 000194
１−（３−クロロ−プロピル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４３，９２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，６８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３４μｌ，１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液をマイクロ波オーブン中に置き、１３０℃で３時間照射した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）での処理後、標題化合物を得た（５ｍｇ，４％収率）。
ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．８３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄｔ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），３．４５−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２６（ｍ，１Ｈ）
【０３４０】
実施例２８：５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ２８）
【化１９２】
2009532424.tif 000195
１−（４−クロロ−ブチル）−５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４６，７４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，５７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０１μｌ，１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液を４８時間還流した。次いで、反応物を真空下で蒸発させ、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液中に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、水相を固形ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に溶解し、２時間攪拌しながらＰＳ−イソシアナート（２５０ｍｇ）樹脂で処理した。濾過および溶媒蒸発後、粗生成物をＬＣ−ＭＳ分取によって精製し、次いで、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５：５で溶出するＳＣＸカートリッジ上に負荷して、標題化合物を遊離塩基として得た（３０ｍｇ、３３％収率）。５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中に溶解し、次いで、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、標題化合物を薄黄色固体として得た（３３ｍｇ，２３．５％）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．８７（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），３．４３−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｔ，１Ｈ），１．６６−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．１３−１．２８（ｍ，１Ｈ）
【０３４１】
実施例２９：５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ２９）
【化１９３】
2009532424.tif 000196
１−（４−クロロ−ブチル）−５−（２−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４８，１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，７７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３２μｌ，１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液をマイクロ波オーブン中、１２５℃で３時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解し、３時間攪拌しながらＰＳ−イソシアナート樹脂（２５０ｍｇ）で処理した。濾過および溶媒蒸発後、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（６０ｍｇ，３６％収率）。
５−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、標題化合物を白色粉末として得た（６８ｍｇ，３６％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），３．９９（ｔ，１Ｈ），３．７３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，１Ｈ）［α］２５Δ−４７．２（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）
【０３４２】
実施例３０：５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ３０）
【化１９４】
2009532424.tif 000197
５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｐｒｅｐ５０，１７１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロ−プロピル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ１３，２４０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７８μｌ，２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液をマイクロ波オーブン中、１２５℃で３時間加熱した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ、次いで、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５：５で溶出するＳＣＸ  カートリッジによって精製した。得られた遊離塩基をジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、標題化合物を白色粉末として得た（４０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．０１−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），３．４９−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．２７（ｍ，１Ｈ）
［α］２０Ｄ−４７．５（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）
【０３４３】
実施例３１：５−（２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ３１）
【化１９５】
2009532424.tif 000198
５−フェニル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ５３，５２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ−ＤＭＳＯ（３：１，３ｍＬ）中に溶解した。エチル−ジイソプロピル−アミン（１３２μｌ，０．８ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロ−プロピル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ１３，６９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中に置き、次いで、１５０℃で６時間照射した（３サイクルｘ１時間）。第２のランを５−フェニル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ５３，１２３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．２μｌ，１．２ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロ−プロピル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ１３，１３０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）にて、同じ条件下で実施した。２つの混合物を混合し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（７９ｍｇ）。該化合物をＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５：５で溶出するＳＣＸカートリッジ上に負荷した。得られた遊離塩基をジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、標題化合物を白色粉末として得た（３２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７０．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．４４（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，１Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，１Ｈ）
【０３４４】
実施例３２：５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ３２）
【化１９６】
2009532424.tif 000199
１−（４−クロロ−ブチル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ５１，９５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，７４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９８μｌ，１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液を４８時間還流した。次いで、乾燥ＤＩＰＥＡ（８３．６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波オーブン中に置き、１２５℃で４時間照射した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解し、２時間攪拌しながらＰＳ−イソシアナート樹脂（２５０ｍｇ）で処理した。濾過および溶媒蒸発後、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た。
５−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（２当量）で処理して、標題化合物を白色粉末として得た（５５ｍｇ，３１％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１２．０４（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．８１−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，１Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．１１−１．２５（ｍ，１Ｈ）
【０３４５】
実施例３３：４−チオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩（Ｅ３３）
【化１９７】
2009532424.tif 000200
１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ５，１１０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１８４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）中溶液を還流下で２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル中で再溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油として得た（８０ｍｇ，６３％収率）。
４−チオキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンをジオキサン中に溶解し、次いで、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５００μｌ）で処理して、標題化合物を黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４１０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１２．６３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，１Ｈ），１．５６−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．０９−１．２８（ｍ，１Ｈ）
【０３４６】
実施例３４：５−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ３４）
【化１９８】
2009532424.tif 000201
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を乾燥かつ脱気したＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−ボロン酸（８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ，５重量％）を加え、混合物をマイクロ波オーブン中、９０℃で３０分間照射した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル中に再溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９９−１−０．１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（１２ｍｇ，１２％収率）。
５−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中に溶解し、次いで、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、標題化合物を白色固体として得た（１２．７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４９３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．６８（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０（ｄｔ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，１Ｈ），１．２０（ｄｄ，１Ｈ）
【０３４７】
実施例３５：５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ３５）
【化１９９】
2009532424.tif 000202
方法ａ）：
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を脱気したＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解した。２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−ボロン酸（１４０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１４０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ，１０重量％）を加え、混合物を４時間、勢い良く熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（２３ｍｇ，１６％収率）。
５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中に溶解し、次いで、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．９８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，２Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２８（ｍ，１Ｈ）
【０３４８】
方法ｂ）：
５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ６５，９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジオキサン中に溶解し、次いで、ジオキサン中における４Ｍ  ＨＣｌ溶液（９２μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を白色固体として得た（９９ｍｇ、９６％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．９８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，２Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２８（ｍ，１Ｈ）
【０３４９】
実施例３６：５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ３６）
【化２００】
2009532424.tif 000203
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を脱気したＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解した。６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−ボロン酸（１４０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１４０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ，１０重量％）を加え、混合物を４時間、勢い良く熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（７ｍｇ）。
５−（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（７ｍｇ）をジオキサン中に溶解し、次いで、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、標題化合物をオフホワイト色粉末として得た（８ｍｇ，５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．９６−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．４６−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，２Ｈ），１．４９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．３２（ｍ，１Ｈ）
【０３５０】
実施例３７：５−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ３７）
【化２０１】
2009532424.tif 000204
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を脱気したＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解した。２−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（１３６ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１５５ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ，１０重量％）を加え、混合物を２．５時間、勢い良く熱還流した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５：５で洗浄するＳＣＸカートリッジ上に負荷した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（７０ｍｇ，４８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），１．７７−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄｄ，１Ｈ）
【０３５１】
実施例３８：１−（３−｛（１Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ３８）
【化２０２】
2009532424.tif 000205
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を脱気したＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解した。６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（２４３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１５５ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ，１０重量％）を加え、混合物を２．５時間、勢い良く熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルとブラインの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル−ＮＨ４ＯＨ（０．２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（２３ｍｇ，１３％収率）。
１−（３−｛（１Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中に溶解し、次いで、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、標題化合物を茶色油として得た（２３ｍｇ，１５％）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５２５．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．６１−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．８１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．４１（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．４６（ｍ，３Ｈ）
【０３５２】
実施例３９：５−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ３９）
【化２０３】
2009532424.tif 000206
工程ａ
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を脱気したＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解した。５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（２２０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１５５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ，１０重量％）を加え、混合物を８５℃に２．５時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９９．５：０．５で溶出するＳＣＸカートリッジ上に負荷した。次いで、粗生成物を酢酸エチル−ＮＨ４ＯＨ（０．２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（８ｍｇ，５％）。
【０３５３】
工程ｂ
５−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（８ｍｇ）をジオキサン中に溶解し、次いで、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）を加えて、標題化合物を薄黄色固体として得た（８ｍｇ，５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），３．６３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，３Ｈ），２．２５−２．４１（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｄｄ，１Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ）
【０３５４】
実施例４０：５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ４０）
【化２０４】
2009532424.tif 000207
３−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ５９，９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，７１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（７７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃でさらに４５分間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に再溶解し、４時間攪拌しながらＰＳ−イソシアナート樹脂（４００ｍｇ）で処理した。濾過後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５−５−０．５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（６５ｍｇ，４０％収率）。
５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（２当量）で処理して、標題化合物を白色粉末として得た（６５ｍｇ，３４．４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：９．１０（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），３．６１−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４４（ｍ，１Ｈ）
【０３５５】
実施例４１：５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ４１）
【化２０５】
2009532424.tif 000208
３−［５−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ６４，７４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，５７．４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１８．５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃でさらに３０分間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＰＳイソシアナート樹脂で処理し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０５）によって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た。該遊離塩基をジオキサン中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１当量）で処理して、標題化合物を白色粉末として得た（３８ｍｇ，２４％）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄ，１Ｈ），１．１５−１．３１（ｍ，１Ｈ）
【０３５６】
実施例４２：５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン塩酸塩（Ｅ４２）
【化２０６】
2009532424.tif 000209
１−（４−クロロ−ブチル）−５−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ６５，１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，６８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中溶液をマイクロ波オーブン中に置き、１３０℃で３時間照射した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を蒸発させ、粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、３時間攪拌しながらＰＳ−イソシアナート樹脂（４００ｍｇ）で処理した。濾過後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。残渣をＭｅＯＨで溶出するＳＣＸカートリッジ上に負荷し、得られた生成物をジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１当量）で処理して、標題化合物を白色粉末として得た（４３ｍｇ，２４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．５６（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．５７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｄｄ，１Ｈ）
［α］２０Ｄ−４１（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）
【０３５７】
実施例４３：５−（５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ４３）
【化２０７】
2009532424.tif 000210
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−クロロピリジン−３−ボロン酸（１４２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１５７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ）の脱気したＭｅＯＨ（４ｍｌ）中混合物をマイクロ波オーブン中に置き、１２０℃で２５分間加温した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨを蒸発させ、粗生成物をブラインと酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル−ＮＨ４ＯＨ（０．５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ，６％収率）。
５−（５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５０９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），３．９９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．３０（ｍ，２Ｈ）
【０３５８】
実施例４４：５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ４４）
【化２０８】
2009532424.tif 000211
３−［５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ６９，６３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １−１（２ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液を０℃で冷却し、次いで、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１７μｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に達するまで放置し、攪拌をさらに１８時間続けた。１Ｎ  ＮａＯＨを加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中に再溶解し、ＰＳ−イソシアナート（３００ｍｇ）で一晩処理した。残渣を最終的に、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５−５）で生成物を収集するＳＣＸカートリッジで精製して、標題化合物を得た（１７ｍｇ、１６％収率）。
５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（２当量）で処理して、標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７５．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．７２（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），３．４７−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，１Ｈ）
【０３５９】
実施例４５：５−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ４５）
【化２０９】
2009532424.tif 000212
３−［５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ７３，９０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、およびジクロロエタン−ＭｅＯＨ  １−１（４ｍｌ）中におけるＡｃＯＨ（１６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を完全に溶解するまで攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（８６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃でさらに１時間攪拌し、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩をさらに、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５−５−０．５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４．５ｍｇ、３％収率）。
５−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（２当量）で処理して、標題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５０９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．７１（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．４４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄｄ，１Ｈ），１．１４−１．３０（ｍ，１Ｈ）
【０３６０】
実施例４６：５−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ４６）
【化２１０】
2009532424.tif 000213
３−［５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ７７，１７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１１５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１８０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃でさらに１時間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。ブラインを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩をＳＣＸカートリッジに通して、標題化合物を得た（１８ｍｇ、８％収率）。
５−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（２当量）で処理して、標題化合物をオフホワイト色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．６７（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，１Ｈ），１．１８（ｄｄ，１Ｈ）
【０３６１】
実施例４７：６−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩（Ｅ４７）
【化２１１】
2009532424.tif 000214
６−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（Ｐｒｅｐ７９，１０６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロ−プロピル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１３３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液をマイクロ波オーブン中、１２５℃で３時間加熱した。水を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩をＳＣＸカートリッジに通して、標題化合物を得た。
６−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリルをジオキサン中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（２当量）で処理して、標題化合物を白色粉末として得た（６８ｍｇ、２９％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１．７４（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ），８．００−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２３（ｍ，１Ｈ）
【０３６２】
実施例４８−５０
下記の実施例（Ｅ４８−Ｅ５０）は、実施例２５（遊離塩基について工程ａ）、および塩酸塩について工程ｂ））に示される手法と類似の手法を用いて、２−フルオロ−ピリジン−３−ボロン酸および適当なヨード誘導体（ＳＭ）から出発して調製された。
【０３６３】
【表２−１】
2009532424.tif 000215
【０３６４】
【表２−２】
2009532424.tif 000216
【０３６５】
実施例５１：５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ５１）
【化２１２】
2009532424.tif 000217
５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０，７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４ｍｌ）および水（０．８０ｍｌ）中に溶解した。（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（３２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）（販売元Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸ナトリウム（３１．５ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１３．０１ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２．９ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１８時間加熱した。
反応を水（３ｍｌ）でクエンチし、有機層をＤＣＭ（３ｘ４ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＳＣＸ（２ｇ）カートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中における２Ｎアンモニア溶液で溶出する）に通し、次いで、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ，５０ｘ２１ｍｍ，５μｍカラム（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＲ（登録商標）を備え付けたＭＤＡＰ  Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＳｙｓｔｅｍＴＭ（登録商標）を用いる分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー［移動相（Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３  １０ｍＭ水溶液，ｐＨ＝１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ），流速＝１７ｍｌ／分；ＵＶ波長範囲：２１０−３５０ｎｍ；勾配：１分で３５％（Ｂ）〜４０％（Ｂ），７分で４０％（Ｂ）〜７０％（Ｂ），１分で７０％（Ｂ）〜１００％（Ｂ），１００％（Ｂ）で１．５分間］によって精製した。溶媒蒸発後、回収された化合物（２３ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（メタノール中１．２５Ｍ溶液を０．０４１ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒の蒸発およびジエチルエーテル（２ｘ３ｍｌ）でのトリチュレーションにより、標題化合物の塩酸塩を得た。次いで、ＳＣＸ（２ｇ）カートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中における２Ｎアンモニア溶液で溶出する）を通過させた後、標題化合物を回収した（１３ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，６％）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８８［ＭＨ＋］；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ２の理論値４８８．５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５４（ｄ，２Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．１１（ｄｄ，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，１Ｈ）６．９３（ｔｄ，１Ｈ）３．８７（ｔ，２Ｈ）３．３１（ｄ，１Ｈ）３．０７（ｄ，１Ｈ）２．５６−２．６４（ｍ，３Ｈ）２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ）２．２６−２．２９（ｍ，３Ｈ）１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．８３（ｍ，１Ｈ）１．３３−１．４１（ｍ，１Ｈ）０．８０−０．８９（ｍ，１Ｈ）
【０３６６】
実施例５２−５５
下記の実施例（Ｅ５２−Ｅ５５）は、（実施例５１）に示した手法と類似の手法を用いて、適当なボロン酸および５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０）から出発して調製された。使用されるボロン酸は、全て、市販されている（ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから）。
【０３６７】
【表３−１】
2009532424.tif 000218
【０３６８】
【表３−２】
2009532424.tif 000219
【０３６９】
実施例５６：５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ５６）
【化２１３】
2009532424.tif 000220
１−［３，３−ビス（メチルオキシ）プロピル］−５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｐｒｅｐ８９，１３３ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、周囲温度にて、塩酸２Ｍ溶液（０．５ｍｌ，１．０００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間攪拌した。揮発性物質をロータリー（冷浴）で蒸発させ、残渣をトリエチルアミン（０．２４０ｍｌ，１．７２０ｍｍｏｌ）および４ｍｌのＴＨＦで溶解し、スラリーを再蒸発させて乾固させた。得られた粗生成物をさらに精製することなく、直接次工程に用いた。それをアセトニトリル（４．００ｍｌ）で希釈し、該混合物に酢酸（０．０２５ｍｌ，０．４３０ｍｍｏｌ）、次いで、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，９８ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、周囲温度で２０分間攪拌し、次いで、混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３７ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を一晩攪拌して、温度を徐々に周囲温度に達するようにした。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、粗物質を濃厚な黄色油として得（３００ｍｇ）、それを１００／０〜９６／４のＡｃＯＥｔ／ＮＨ４ＯＨで溶出するＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３５  ＡｃＯＥｔ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４）によって精製した。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（１９０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，１Ｈ），０．８７（ｄｄ，１Ｈ）
【０３７０】
実施例５７：５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ５７）
【化２１４】
2009532424.tif 000221
２．０ｇの５−ヨード−１−｛３−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ４０）を、各々２００ｍｇの５−ヨード−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの１０個のバッチに分けた。
各バッチにつき、５−ヨード−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（２００ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（３３５ｍｇ，２．３７５ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（２０７ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を脱気したＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した。次いで、各バッチにおいて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ，１２．５重量％）を加え、混合物を１００℃にて１５分間、マイクロ波照射に付した。反応混合物を再度、マイクロ波照射に付した（１００℃で５分）。
次いで、全てのバッチをセライトのパッドで濾過し、一つのバッチに合わせた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔとブラインの間に分配し、濾過してエマルジョンを除去し、分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＳＣＸカートリッジで精製して、黄色泡沫を得（１．６ｇ）、それをさらにフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：０．２５％のＮＨ４ＯＨを含有するＡｃＯＥｔ）によって精製して、（５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを白色粉末として得た（７１２ｍｇ，１．５０１ｍｍｏｌ，３７．９％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ）
【０３７１】
後者を１，４−ジオキサン中に溶解し、１，４−ジオキサン中における４．０Ｍ  ＨＣｌ（２．２当量、８２５μＬ）を該溶液に加えた。溶媒を減圧下で除去してオレンジ色粉末を得、次いで、それをＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過した。さらに、塩をＭｅＯＨ中に溶解し、ＳＣＸカートリッジを用いて再び遊離塩基に変換することによって、精製した。かくして得られた白色固体をＥｔ２Ｏ中に溶解し、１，４−ジオキサンおよび２．２当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ溶液；３．３ｍＬ）を滴下した。溶液を濾過して、標題化合物を白色粉末として得た（６２９．６ｍｇ、２９％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ）
［α］２４Ｄ−５１．１１（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
【０３７２】
実施例５８：５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ５８）
【化２１５】
2009532424.tif 000222
３−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ９３，０．８２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，１８６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５８μｌ）のジクロロエタン−ＭｅＯＨ（１０−０．１，８ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１８２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃でさらに１時間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。ブラインを加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に再溶解し、ＰＳ−イソシアナートの存在下、一晩攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８：２：０．２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、３４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４９１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．６７（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄｄ，１Ｈ），１．２４（ｄｄ，１Ｈ）
【０３７３】
実施例５９：５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ５９）
【化２１６】
2009532424.tif 000223
５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ５８，３１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジオキサン中に懸濁し、ジオキサン中における４Ｍ  ＨＣｌ溶液（３１μｌ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、溶媒を真空下で除去して、標題化合物をオフホワイト色粉末として得た（３３ｍｇ、９４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４９１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６６（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），３．３９−３．７９（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄ，１Ｈ），１．０６−１．３２（ｍ，１Ｈ）
【０３７４】
実施例６０：５−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ６０）
【化２１７】
2009532424.tif 000224
３−［５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ９７，１２８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，１０４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３２μｌ）のジクロロエタン−ＭｅＯＨ（１０−０１，４ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１０２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃でさらに１時間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８：２：０．２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（７７ｍｇ、３４％収率）。
５−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン（１ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（７８μｌ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物をオフホワイト色粉末として得た（８６ｍｇ、９８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４９１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６３（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄｄ，１Ｈ），１．１９（ｄｄ，１Ｈ）
【０３７５】
実施例６１：５−（２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ６１）
【化２１８】
2009532424.tif 000225
３−［５−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ１０１，１５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，１０４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３２ｍｇ）のジクロロエタン（３ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１７２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、無色油を得た（１５０ｍｇ）。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩をＳＣＸカートリッジに通して、標題化合物を得た（４８ｍｇ、１９％収率）。
５−（２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン（１ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、標題化合物を得た（５９ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．６２（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄｄ，１Ｈ），１．１８（ｄｄ，１Ｈ）
【０３７６】
実施例６２：３−［２，４−ジオキソ−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ６２）
【化２１９】
2009532424.tif 000226
３−［２，４−ジオキソ−１−（３−オキソ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐｒｅｐ１０５，１３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，８７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１５３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて油を得た（１８０ｍｇ）。該粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、室温にてＰＳ−イソシアナート（２５０ｍｇ）で一晩処理し、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５−５−０５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して油を得（４０ｍｇ）、それをさらに分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩をＳＣＸカートリッジに通して、標題化合物を得た（１３ｍｇ、７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７７】
実施例６３：５−（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ６３）
【化２２０】
2009532424.tif 000227
３−［５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ１０９，７８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１９μｌ）のジクロロエタン（４ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃でさらに２時間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。生成物をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に再溶解し、ＰＳ−イソシアナートの存在下で一晩攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８：２：０．２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＳＣＸカートリッジに通して、標題化合物の遊離塩基を得た（２０ｍｇ、１５％収率）。
５−（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、標題化合物を得た（２２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：５０５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｑｕｉｎ，２Ｈ），１．７２（ｄｄ，１Ｈ），１．１９（ｄｄ，１Ｈ）
【０３７８】
実施例６４：５−（４−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ６４）
【化２２１】
2009532424.tif 000228
３−［５−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ１１３，８４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，７４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２３μｌ）のジクロロエタン（４ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（７２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、室温で３０分間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。生成物をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に再溶解し、ＰＳ−イソシアナートの存在下で５時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８：２：０．２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（４１ｍｇ、２７％収率）。
５−（４−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン（２ｍｌ）中に懸濁し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理して、標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４７１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｄ，１Ｈ），１．１９（ｄｄ，１Ｈ）
【０３７９】
実施例６５：５−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ６５）
【化２２２】
2009532424.tif 000229
３−［５−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ１１７，０．４６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，１０４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３２μｌ）のジクロロエタン−ＭｅＯＨ（１０−０．５，４ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１０２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に再溶解し、ＰＳ−イソシアナート（３００ｍｇ）の存在下で一晩攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー、次いで、ＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（９０ｍｇ、４０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８０】
実施例６６：５−（３−ピリダジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ６６）
【化２２３】
2009532424.tif 000230
３−（２，４−ジオキソ−５−ピリダジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロピオンアルデヒド塩酸塩（Ｐｒｅｐ１２３，１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，８０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン−ＭｅＯＨ（１−１，４ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（８３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃でさらに１時間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に再溶解し、ＰＳ−イソシアナート（３００ｍｇ）の存在下で７２時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物の遊離塩基を得た（２０ｍｇ、１２％収率）。
５−（３−ピリダジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをＭｅＯＨ中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２当量）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を得た（３１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４５８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．８７（ｓ，１Ｈ），１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．７２（ｄｄ，１Ｈ），９．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．４３−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｄｄ，１Ｈ），１．１６（ｄｄ，１Ｈ）
【０３８１】
実施例６７：５−（２−ピラジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ６７）
【化２２４】
2009532424.tif 000231
３−（２，４−ジオキソ−５−ピラジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロピオンアルデヒド（Ｐｒｅｐ１２７，０．３８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，８６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２６μｌ）のジクロロエタン−ＭｅＯＨ（１０−０．５，４ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（８４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃でさらに１時間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に再溶解し、ＰＳ−イソシアナートの存在下で一晩攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８−２−０．２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（７８ｍｇ、４５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４５８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８２】
実施例６８：５−（２−ピラジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ６８）
【化２２５】
2009532424.tif 000232
５−（２−ピラジニル）−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅ６７，７８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジオキサン中に溶解し、次いで、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ溶液（８５μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣を石油エーテルでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（８１．２ｍｇ、９０％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４５８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ）δ：１１．７５（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４０（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｄ，１Ｈ），１．１８（ｄｄ，１Ｈ）
【０３８３】
実施例６９：５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン二塩酸塩（Ｅ６９）
【化２２６】
2009532424.tif 000233
１−（４−クロロ−ブチル）−５−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ１３１，１８５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，１４１ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４１ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中溶液をマイクロ波オーブン中、１３０℃で４．５時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５−５−０．５））によって精製して化合物を得（１４０ｍｇ）、それをさらに分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩をＳＣＸカートリッジに通して、標題化合物を遊離塩基として得た（４０ｍｇ、１３％収率）。
５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−１−（４−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンをジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（２当量）で処理した。溶媒の蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーション後、標題化合物を白色粉末として得た（４１ｍｇ、８９％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：４８９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｄｄ，１Ｈ）
【０３８４】
限定するものではないが、特許および特許出願を含め、本明細書に引用された全ての出版物は、出典明示により、あたかも完全に示されているかの如く、本明細書の一部とされる。
本発明は、本明細書中に記載される特定の基の全ての組み合わせを包含するよう理解されるべきである。
該記載および請求の範囲がその一部を形成する本出願は、いずれかの後の出願に関して、優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、生産物、組成物、方法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示であって、限定するものではないが、添付の請求の範囲を包含していてもよい。
【国際調査報告】
2009532424.tif 000242
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2009532424.tif 000244