(57)【要約】  本発明は：ａ)ピリミジルアミノベンズアミド化合物、およびｂ)Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅキナーゼ阻害剤を含む医薬組合せ剤およびこのような組合せ剤を使用した増殖性疾患の処置または予防方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ)式Ａのピリミジルアミノベンズアミド化合物、および
ｂ)少なくとも１種のＴｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤
を含む、医薬組合せ剤。
【請求項２】
処置を必要とする対象における増殖性疾患の処置方法であって、治療的有効量の少なくとも１種のＴｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤および式Ａのピリミジルアミノベンズアミド化合物を、例えば同時にまたは連続して該対象に併用投与することを含む、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法に使用するための請求項１に記載の医薬組合せ剤。
【請求項４】
請求項２に記載の方法に使用するための医薬の製造において使用するための、請求項１に記載の医薬組合せ剤。
【請求項５】
ａ)が４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組合せ剤。
【請求項６】
Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤と式Ａのピリミジルアミノベンズアミド化合物の組合せ剤を投与することを含む、白血病の処置方法。
【請求項７】
Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤と４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドの組合せ剤を投与することを含む、白血病の処置方法。
【請求項８】
Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤が６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；Ｎ−[３−[[１−[６−(シクロプロピルアミノ)−４−ピリミジニル]−１ｈ−イミダゾール(imadazol)−２−イル]アミノ]−４−メチルフェニル]−３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド、ＸＬ２２８、ＡＰ２４５３４およびこれらの組合せから選択される、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ａ)ピリミジルアミノベンズアミド化合物およびｂ)Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ  Ｂｃｒ−Ａｂｌを阻害する薬剤(“Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤”)を含む医薬組合せ剤、およびＡｂｌチロシンキナーゼ活性が関与する増殖性疾患、例えばＢｃｒ−ＡｂｌまたはＴＥＬ−Ａｂｌ融合タンパク質が発現している増殖性疾患におけるそのような組合せの使用に関する。そのような増殖性疾患は、腫瘍、骨髄腫、白血病などを含む。
【背景技術】
【０００２】
増殖性疾患患者のための多くの処置選択肢にもかかわらず、有効で安全な抗増殖剤に対する要求および組合せ治療におけるそれらの優先使用に対する要求がまだある。
【０００３】
ＡＭＮ１０７とＴｈｒ３１５Ｉｌｅ  Ｂｃｒ−Ａｂｌを阻害する薬剤の組合せが、白血病患者、とりわけＢｃｒ−Ａｂｌの変異型を発現するリスクのある、または変異型が既に出現している慢性骨髄性白血病(“ＣＭＬ”)患者にさらなる利益を与えることが本発明により判明した。これは、ＡＭＮ１０７がＢｃｒ−Ａｂｌの大多数の変異型(現在評価されている３３種中３２種)を阻害し、Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ変異体のみがＡＭＮ１０７耐性であり、結果としてＡＭＮ１０７とＴｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤の組合せが非常に有益であるためである。このような医薬組合せは、変異体Ｂｃｒ−Ａｂｌを発現しているＣＭＬおよび急性リンパ性白血病(“ＡＬＬ”)患者における効果を増強し、そしてＢｃｒ−Ａｂｌ変異体駆動疾患を発症するリスクのある患者の予後を改善するはずである。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
例えば以下に定義の通りのａ)少なくとも１種のピリミジルアミノベンズアミド化合物およびｂ)Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤を含む組合せ剤が、増殖性疾患、例えば腫瘍、骨髄腫、白血病、乾癬、再狭窄、強皮症(sclerodermitis)および線維症に対する有益な効果を有することが、本発明により判明した。
【０００５】
発明の詳細な記載
本発明は、キナーゼ依存性疾患処置用医薬組成物の製造のための、式Ａ：
【化１】
2009532440.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルであり；
Ｒ２は水素、所望により１個以上の同一または異なるラジカルＲ３で置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個または３個の環窒素原子および０個または１個の酸素原子および０個または１個の硫黄原子を含む単または二環式ヘテロアリール基(いずれの場合もこれらの基は置換されていないか、一もしくは多置換されている)であり；
そしてＲ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個または３個の環窒素原子および０個または１個の酸素原子および０個または１個の硫黄原子を含む単または二環式ヘテロアリール基(いずれの場合もこれらの基は置換されていないか、一もしくは多置換されている)であるか；
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−またはジ置換されている４個、５個または６個の炭素原子のアルキレン；４個または５個の炭素原子のベンズアルキレン；１個の酸素および３個または４個の炭素原子のオキサアルキレン；または１個の窒素および３個または４個の炭素原子のアザアルキレン(ここで、窒素は、置換されていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルで置換されている)であり；
Ｒ４は水素、低級アルキル、またはハロゲンである。〕
のピリミジルアミノベンズアミド化合物およびＮ−オキシドまたはそのような化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０００６】
前記および後記で使用する一般的用語は、本明細書の文脈の範囲内で、特記しない限り、好ましくは以下の意味を有する：
接頭辞“低級”は、最大７個(７個を含む)、とりわけ最大４個(４個を含む)までの炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖状であるか、または１個所もしくは複数個所分枝した分枝鎖である。
【０００７】
化合物、塩等について複数表現を使用するとき、これはまた単独の化合物、塩等も意味すると取るべきである。
【０００８】
全ての不斉炭素原子は、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で存在できる。故に、本化合物は、異性体混合物としてまたは純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー純粋ジアステレオマーとして存在できる。
本発明はまた式Ａの化合物の可能性のある互変異性体にも関する。
【０００９】
低級アルキルは、好ましくは１〜７個(両端を含む)、好ましくは１〜４個(両端を含む)のアルキルであり、そして直鎖または分枝鎖であり；好ましくは、低級アルキルはｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルのようなプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは低級アルキルはメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
低級アシルは、好ましくはホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特にアセチルである。
【００１０】
アリール基は、芳香族ラジカルであり、それは本分子に、該ラジカルの芳香環炭素原子に位置する結合を介して結合している。好ましい態様において、アリールは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、置換されていないか、とりわけアミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、とりわけトリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)、ヘテロシクリル、単または二環式ヘテロアリール基およびメチレンジオキシのような環の隣接Ｃ原子に結合している低級アルキレンジオキシから選択される、１個以上、好ましくは３個まで、とりわけ１個または２個の置換基で置換されている。アリールは、より好ましくはフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、これらは、いずれの場合も置換されていないか、またはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、または臭素；ヒドロキシ；低級アルキル、例えばメチル、ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、またはフェニルでエーテル化されているヒドロキシ；２個の隣接Ｃ原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、低級アルキル、例えばメチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピル；低級アルコキシ−低級アルキル；例えばメトキシメチルまたは２−メトキシエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えばメトキシカルボニルメチル；１−プロピニルのような低級アルキニル；エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニル；Ｎ−モノ−置換カルバモイル、特に低級アルキル、例えばメチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルでモノ置換されているカルバモイル；アミノ；低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ；低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノ、アシルアミノ、例えばアセチルアミノまたはベンゾイルアミノ；低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；スル���ァモイル；またはフェニルスルホニルから選択される１個以上、好ましくは３個まで、とりわけ１個または２個の置換基で置換されている。
【００１１】
シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、置換されていなくても、アリールについて上記で定義の置換基から成る群から選択される１個以上、とりわけ１個または２個の置換基で、最も好ましくはメチルのような低級アルキル、メトキシまたはエトキシのような低級アルコキシ、またはヒドロキシ、およびさらにオキソで置換されていてもよく、またはベンズシクロペンチルまたはベンズシクロヘキシルにおけるようにベンゾ環に縮合していてよい。
【００１２】
置換アルキルは、直前に定義したアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくはメチルであり；ここで、主にハロゲン、とりわけフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから成る群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基が存在してよい。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。
【００１３】
モノ−またはジ置換アミノは、とりわけ互いに独立して、メチルのような低級アルキル；２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ−低級アルキル；メトキシエチルのような低級アルコキシ低級アルキル；ベンジルまたは２−フェニルエチルのようなフェニル−低級アルキル；アセチルのような低級アルカノイル；ベンゾイル；置換ベンゾイル(ここで、フェニルラジカルは、とりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている；およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(ここで、該フェニルラジカルは置換されていないか、またはとりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)から選択される１個または２個のラジカルで置換されているアミノであり；そして好ましくはＮ−メチルアミノのようなＮ−低級アルキルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−ヒドロキシプロピルのようなヒドロキシ−低級アルキルアミノ、メトキシエチルのような低級アルコキシ低級アルキル、ベンジルアミノのようなフェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノであるか、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ(ここで、いずれの場合も、フェニルラジカルは置換されていないか、またはとりわけニトロまたはアミノで、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノで置換されている)を含む群から選択される置換基である。ジ置換アミノはまた低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノ、２−オキソピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、または低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノまたはＮ−メトキシカルボニルピペラジノのようなＮ−置換ピペラジノである。
【００１４】
ハロゲンはとりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
【００１５】
エーテル化ヒドロキシは、とりわけｎ−デシルオキシのようなＣ８−Ｃ２０アルキルオキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシのような低級アルコキシ(好ましい)、ベンジルオキシのようなフェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシのようなハロゲン−低級アルコキシ、または１個もしくは２個の窒素原子を含む単または二環式ヘテロアリールで置換されている低級アルコキシ、好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イルのようなイミダゾリル、ピロリル、１−ベンゾイミダゾリルのようなベンゾイミダゾリル、ピリジル、とりわけ２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、インドリルまたはチアゾリルで置換されている低級アルコキシである。
【００１６】
エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシ、またはベンジルオキシカルボニルオキシのようなフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシである。
【００１７】
エステル化カルボキシは、とりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは、１級アルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。
【００１８】
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは、とりわけ低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル、または低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは所望により末端窒素原子で置換されていてよいアザ−低級アルキレンから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００１９】
０個、１個、２個または３個の環窒素原子および０個または１個の酸素原子および０個または１個の硫黄原子を含む単または二環式ヘテロアリール基(いずれの場合もこれらの基は置換されていないか、一もしくは多置換されている)は、ヘテロアリールラジカルを式Ｉの分子の残りに結合する環において不飽和であり、好ましくは環、結合している環だけでなく、他の縮合している環において、少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されているヘテロ環式部分であり；ここで、結合している環は、好ましくは５〜１２個、より好ましくは５個または６個の環原子を有し；そして、それは置換されていないか、またはアリールについて上記で定義の置換基から成る群から選択される１個以上、とりわけ１個または２個の置換基で、最も好ましくはメチルのような低級アルキル、メトキシまたはエトキシのような低級アルコキシ、またはヒドロキシで置換されている。好ましくは単または二環式ヘテロアリール基は、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドーリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ[ｄ]ピラゾリル、チエニルおよびフラニルから選択される。より好ましくは単または二環式ヘテロアリール基は、ピロリル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルのようなイミダゾリル、１−ベンゾイミダゾリルのようなベンゾイミダゾリル、インダゾリル、とりわけ５−インダゾリル、ピリジル、とりわけ２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、とりわけ４−または８−キノリニル、インドリル、とりわけ３−インドリル、チアゾリル、ベンゾ[ｄ]ピラゾリル、チエニル、およびフラニルから成る群から選択される。本発明の一つの好ましい態様において、ピリジルラジカルは、窒素原子に対してオルト位でヒドロキシで置換されており、故に、少なくとも一部ピリジン−(１Ｈ)２−オンである対応する互変異性体の形で存在する。他の好ましい態様において、ピリミジニルラジカルは、２位および４位の両方をヒドロキシで置換されており、故に、数種の互変異性体形、例えばピリミジン−(１Ｈ、３Ｈ)２,４−ジオンとして存在する。
【００２０】
ヘテロシクリルは、とりわけ窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５、６または７員ヘテロ環系であり、これは、不飽和であるかまたは完全にもしくは一部飽和されていてよく、そして置換されていないか、またはメチルのような低級アルキル、ベンジルのようなフェニル−低級アルキル、オキソ、または２−ピペラジニルのようなヘテロアリールで置換されていてよく；ヘテロシクリルは、とりわけ２−または３−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、例えば２−または３−モルホリニル、２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、または２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イルである。
【００２１】
塩は、とりわけ式Ａの化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、例えば、好ましくは、有機または無機酸との酸付加塩として、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイヒ酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン性酸である。
【００２２】
カルボキシまたはスルホのような負に荷電したラジカルが存在するとき、塩はまた塩基と形成され得て、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ’−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。
【００２３】
塩基性基および酸基が同一分子内に存在するとき、式Ａの化合物はまた分子内塩を形成し得る。
【００２４】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを用い(適用可能であれば医薬製剤の形で)、故に、これらが好ましい。
【００２５】
遊離形および、例えば、新規化合物の精製または単離において中間体として使用できる塩を含む塩の形の新規化合物の密接な関係の観点から、前記および後記で遊離化合物に対する何らかの言及は、適切であり、好都合である限り、また対応する塩も言及すると理解すべきである。
【００２６】
式Ａの範囲内の化合物およびそれらの製造法は、引用により本明細書に包含させる２００４年１月１５日公開のＷＯ０４／００５２８１に開示されている。好ましい化合物は４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドである。
【００２７】
本発明の組合せ剤は、Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ  Ｂｃｒ−Ａｂｌのチロシンキナーゼ活性を標的とする化合物を含む。このような化合物または薬剤は、“Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤”と呼ぶ。
【００２８】
適当なＴｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤は、例えば：
ａ. 本明細書に引用により包含するＷＯ０５／０３９４８６、ＷＯ０５／０３８６９、ＷＯ０５／１２３７１９、ＷＯ０３／０９９７７１、ＷＯ０２／０５７２５９およびＷＯ０４／０００８３に記載の化合物。ＷＯ０５／１２３７１９により記載の好ましい化合物はＮ−[３−[[１−[６−(シクロプロピルアミノ)−４−ピリミジニル]−１ｈ−イミダゾール(imadazol)−２−イル]アミノ]−４−メチルフェニル]−３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
【００２９】
ｂ. 式Ｉ：
【化２】
2009532440.tif 000003
〔式中、
ｐは１、２または３であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ＡはＣＲｃ、Ｓ、ＮＲｃまたはＯであり、ここで、ＲｃはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立してＮまたはＣ−Ｒ３から選択され、ここで、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２個はＮであり；そして
各ＲａおよびＲｄは、独立して水素および低級アルキルから選択され；
各Ｒｂは水素または低級アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して有機または無機部分から選択され、ここで、該無機部分はとりわけハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、エーテル化およびエステル化ヒドロキシル、シアノ、アゾ(Ｎ＝Ｎ＝Ｎ)およびニトロから選択され；そして
ここで、該有機部分は置換されているかまたは置換されておらず、そしてリンカー、−Ｌ１−を介して結合しており、該有機部分はとりわけ水素；所望により１個以上の置換基で置換されているおよび／または１個以上のヘテロ原子で中断されている低級アルキル、とりわけ直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル；低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ；低級アルカノイル；アロイル；ヘテロアロイル；カルボキシ；置換されていないか、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されているカルボキサミド；アミノ；環状基、例えばシクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルおよびチオモルホリニルであるか；または
モノ−またはジ−置換アミノ(該アミノは、所望によりヒドロカルビル部分により置換されており、該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけ直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、カルボキシ、低級アルカノイル、とりわけアセチル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アロイル、例えばベンゾイルまたはニコチノイル、炭素環式基、例えばフェニル、ヘテロ環式基およびヘテロシクリルカルボニルから選択され；ここで、ヒドロカルビル部分は置換されているか置換されていない)；
および１個、２個、３個または４個の鎖内原子(例えばＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を有し、そして所望によりＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルから選択される−Ｌ１−；このようなアルキル基は所望により−Ｏ−または−ＮＨ−架橋；Ｏ；Ｎ；またはＳ；で中断されているおよび／または終わり、ここで、−Ｌ１−はまたカルボニルでもあり得；
ここで、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１個は水素ではなく；そして
ＺがＣ−Ｒ３であるとき、Ｒ１はＨではないかまたはＲ２はＣｌではないか、または両方であり；
ここで、ＸがＣＲ３であるとき、Ｒ３およびＲ１は、それらが結合している炭素原子と一体となって少なくとも１個の窒素原子を含む５または６員不飽和環を形成し；
Ｒ４は有機または無機部分から選択され、例えば、Ｒ４はハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル、置換フェニル、例えばフェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、アミジノ、ウレイド、メルカプト、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、グアニジノ、アミジノ−低級アルキル、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、シアノ−低級アルキルおよびニトロから選択される。〕
の環状ジアリールウレア、またはその塩、エステル、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ。Ｒ４は一般的にヒドロキシ、低級アルキルまたはハロ(特にＦまたはＣｌ)から選択される。ｎは好ましくは０または１である。
式Ｉの範囲内の環状ジアリールウレアおよびその製造方法は、２００６年４月６日に国際公開番号ＷＯ２００６／０３４８３３の下に公開されたＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１０４０８に開示されている(これは引用により本明細書に包含させる)。好ましい化合物は[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミドである。
【００３０】
ｃ. 式Ｉ：
【化３】
2009532440.tif 000004
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；−Ｃ０−Ｃ７−Ｏ−Ｒ３；−Ｃ０−Ｃ７−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ６であり；
Ｒ２は置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；置換アリール；または置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ３はＨまたは非置換または置換低級アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５はＨ；非置換または置換低級アルキル；低級アルキル−カルボニル(ここで、低級アルキル部分は所望により置換されていてよい)；および低級アルコキシ−カルボニル(ここで、低級アルキル部分は所望により置換されていてよい)から成る群から独立して選択され；
Ｒ６はＨ；非置換または置換低級アルキル；低級アルコキシ(ここで、低級アルキル部分は所望により置換されていてよい)；または非置換、モノ−またはジ−置換アミノであり；
Ａ、ＢおよびＸは、独立して＝Ｃ(Ｒ７)−またはＮから選択され；
Ｅ、ＧおよびＴは、独立して＝Ｃ(Ｒ８)−またはＮから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、ハロおよび非置換または置換低級アルキルから成る群から選択され；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
ＺはＣＨまたはＮであり、そしてＱはＣ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレンであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレンは、所望により置換されていてよく、そして、該Ｃ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレン鎖の１個以上の炭素原子は、所望により窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてよく；点線により特徴付けられるＱとＺの間の線は一重結合である；ただしＺがＮではないならば、Ｑは非置換非分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキレンではなく；
または
ＺはＣであり、そしてＱは上記で定義の通りであり、点線により特徴付けられるＱとＺの間の線は二重結合であり；そして
Ｗは存在しないかまたはＣ１−Ｃ３−アルキレンのいずれかである。〕
の化合物またはその互変異性体、またはそれらの塩。
式Ｉの範囲内の化合物およびその製造方法は、２００６年６月８日に国際公開番号ＷＯ２００６／０５９２３４の下に公開されたＰＣＴ／ＩＢ２００５／００４０３０に開示されている(これは引用により本明細書に包含させる)。好ましい化合物は：６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドである。
【００３１】
ｄ. さらなる化合物は、ARIAD Pharmaceuticals，Inc.の化合物ＡＰ２４５３４およびExelixis，Inc.のＸＬ２２８である。
【００３２】
同様に含まれるのは、薬学的に許容されるそれらの塩、対応するラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、ならびに存在するとき上記に開示した化合物の対応する結晶多形、例えば溶媒和物、水和物およびそれらの中に開示されている多形である。本発明の組合せ剤において活性成分として使用する化合物を、各々引用文献に記載の通り製造および投与できる。また、本発明の範囲内であるのは、上記の２種を超える別の活性成分の組合せであり、すなわち、本発明の医薬組合せ剤は３種以上の活性成分を含み得る。
【００３３】
本発明の特定の発見に従って、以下が提供される
１. ａ)式Ａのピリミジルアミノベンズアミド化合物、および
ｂ)少なくとも１種のＴｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤
を含む、医薬組合せ剤。
【００３４】
２. 処置を必要とする対象における増殖性疾患の処置方法であって、治療的有効量の式Ａのピリミジルアミノベンズアミド化合物および例えば上記の少なくとも１種のＴｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤を、例えば同時にまたは連続して該対象に併用投与することを含む、方法。
【００３５】
増殖性疾患の例は、例えば腫瘍、白血病、乾癬、再狭窄、強皮症および線維症を含む。とりわけ好ましいのは、ＣＭＬのような白血病およびイマチニブ(Gleevec(登録商標)またはSTI571)に耐性の白血病である。
【００３６】
３. 上記２)に記載の方法に使用するための上記１)に記載の医薬組合せ剤。
【００３７】
４. 上記２)に記載の方法に使用するための医薬の製造において使用するための、上記１)に記載の医薬組合せ剤。
【００３８】
５. ａ)が４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、上記１)で定義の医薬組合せ剤。
【００３９】
６. Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤と式Ａのピリミジルアミノベンズアミド化合物の組合せ剤を投与することを含む、白血病の処置方法。
【００４０】
７. Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤と４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドの組合せ剤を投与することを含む、白血病の処置方法。
【００４１】
８. Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ阻害剤が６−(２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；[６−[[１−[[４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ]−４−ピリミジニル]アセトアミド；Ｎ−[３−[[１−[６−(シクロプロピルアミノ)−４−ピリミジニル]−１ｈ−イミダゾール(imadazol)−２−イル]アミノ]−４−メチルフェニル]−３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド、ＸＬ２２８、ＡＰ２４５３４およびこれらの組合せから選択される、７で定義の方法。
【００４２】
本発明の組合せ剤の上記で特に記載した方法における有用性は、動物試験法ならびに臨床で、例えば、以下に記載の方法に従い証明し得る。
【００４３】
Ａ. 組合せ処置
適当な臨床試験は、例えば、増殖性疾患患者におけるオープンラベル、用量漸増試験である。このような試験は、特に本発明の組合せの複数活性成分の相乗性を証明する。乾癬または多発性硬化症における有用な効果は、直接当業者に既知のようなこのような試験の結果を介して決定できる。このような試験は、特に、活性成分を使用した単剤療法および本発明の組合せの効果の比較に適する。好ましくは、薬剤(ａ)の用量を最大耐量に到達するまで漸増し、薬剤(ｂ)を固定用量で投与する。あるいは、薬剤(ａ)を固定用量で投与し、薬剤(ｂ)の用量を漸増させる。各患者は、薬剤(ａ)を毎日または間欠的に投与される。処置の効果は、このような試験において、例えば、１２、１８または２４週間後、６週間毎の症状スコアの評価により決定できる。
【００４４】
本発明の医薬組合せ剤の投与は、本発明の組合せ剤に使用する薬学的活性成分の一方のみを用いる単剤療法と比較して、例えば、症状の寛解、進行遅延または阻止の点で有益な効果、例えば相乗的治療効果を有するだけでなく、さらに驚くべき有益な効果、例えば少ない副作用、改善されたクオリティ・オブ・ライフまたは減少した罹病率をもたらす。
【００４５】
さらなる利益は、本発明の組合せ剤の活性成分の低用量を使用でき、例えば、必要な投与量が少ないだけでなくまた少ない頻度で投与され、これは副作用の発症率または重症度を軽減し得る。これは処置すべき患者の望みおよび要求に合う。
【００４６】
ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”等は、単独の患者への選択した複数治療剤の投与を包含することを意図し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与しない処置レジメンを含むことを意図する。
【００４７】
本発明の一つの目標は、併用で増殖性疾患をターゲティングするまたは予防するのに治療的有効量の本発明の組合せを含む、医薬組成物である。この組成物において、薬剤(ａ)と薬剤(ｂ)を一緒に、交互にまたは別々に組合せ単位投与形態でまたは二つの別々の単位投与形態で投与してよい。単位投与形態は固定された組合せ剤であってもよい。
【００４８】
本発明に従う薬剤(ａ)および薬剤(ｂ)の別々の投与のための医薬組成物または固定された組合せの投与のための医薬組成物、すなわち少なくとも２種の組合せパートナー(ａ)および(ｂ)を含む単一ガレヌス製剤は、それ自体既知の方法で製造でき、治療的有効量の少なくとも１種の薬理学的組合せパートナーを単独で、またはとりわけ経腸または非経腸適用に適当な１種以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への経腸、例えば経口または経腸、および非経腸投与に適するものである。
【００４９】
適当な医薬組成物は、例えば、約０.１％から約９９.９％、好ましくは約１％から約６０％の活性成分(複数もある)を含む。経腸または非経腸投与のための組合せ治療のための医薬製剤は、例えば、単位投与形、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐薬剤、またはアンプル剤のものである。特記しない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造する。個々の投与形態の個々の用量に含まれる組合せパートナーの単位含量は、複数の投与単位の投与により必要な有効量に到達できるため、それ自体で有効量を構成する必要はないことは認識されよう。
【００５０】
特に、本発明の組合せ剤の組合せパートナー各々の治療的有効量は、同時にまたは連続して任意の順番で投与してよく、これらの成分は別々にまたは固定された組合せ剤として投与する。例えば、本発明に従う増殖性疾患の予防または処置方法は、同時にまたは任意の順番で連続的に、併用で治療的有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば、ここに記載の量に対応する毎日のまたは間欠的な投与量で、(ｉ)遊離形または薬学的に許容される塩形である第一薬剤(ａ)の投与および(ii)遊離形または薬学的に許容される塩形である薬剤(ｂ)の投与を含む。本発明の組合せ剤の個々の組合せパートナーは、別々に、治療経過中の異なる時点で、または、同時に分割したまたは単一の組合せ形態で投与できる。さらに、用語投与は、また、インビボで組合せパートナーそれ自体に変換する、組合せパートナーのプロドラッグの使用も包含する。本発明は、それ故に、同時のまたは交互の処置の全てのこのようなレジメンを包含すると理解すべきであり、そして用語“投与する”はそれに従い解釈すべきである。
【００５１】
本発明の組合せ剤に用いる組合せパートナーの各々の有効量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与方式、処置すべき状態、処置する状態の重症度により変わり得る。それ故に、本発明の組合せ剤の投与レジメンは、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子に従い選択する。通常の技術の臨床医または医師は、本状態の軽減、回復または阻止に必要な単一活性成分の有効量を容易に決定し、処方できる。毒性を伴わない効果を発現する活性成分濃度の範囲を達成するための最適な詳細は、標的部位の活性成分の利用能の動態に基づく投与計画を必要とする。
【００５２】
薬剤(ａ)または(ｂ)の一日投与量は、もちろん、例えば選択した化合物、処置すべき特定の状態および望む効果により変わる。一般に、しかしながら、薬剤(ａ)を約０.０３〜５mg／kg／日、特に０.１〜５mg／kg／日、例えば０.１〜２.５mg／kg／日の程度の１日量で、１回投与または分割投与として投与したときに十分な結果が達成される。薬剤(ａ)および薬剤(ｂ)は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル剤、飲溶液の形で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形で投与できる。経口投与用の適当な単位投与形態は、約０.０２〜５０mg、通常０.１から３０mgの活性成分、例えば薬剤(ａ)または(ｂ)を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００５３】
薬剤(ｂ)は、ヒトに０.５〜１０００mgの範囲の１日投与量で投与し得る。経口投与用の適当な単位投与形態は、約０.１〜５００mgの活性成分を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００５４】
本発明の医薬組合せ剤の投与は、本発明の組合せ剤に使用する薬学的活性成分の一方のみを用いる単剤療法と比較して、例えば、血液学的幹細胞の制御されない増殖の阻害またはＣＭＬまたはＡＭＬのような白血病、または腫瘍の増殖の進行遅延の点で有益な効果、例えば相乗的治療効果を有するだけでなく、さらに驚くべき有益な効果、例えば少ない副作用、改善されたクオリティ・オブ・ライフまたは減少した罹病率をもたらす。
【００５５】
さらなる利益は、本発明の組合せ剤の活性成分の低用量を使用でき、例えば、必要な投与量が少ないだけでなくまた少ない頻度で投与され、または、副作用の発症率または重症度を軽減するために使用得る。これは処置すべき患者の望みおよび要求に合う。
【００５６】
Ｂ. 処置すべき疾患
用語“増殖性疾患”は、腫瘍、乾癬、再狭窄、強皮症および線維症を含み、これらに限定されない。
【００５７】
用語“血液学的悪性物”は、特に白血病、とりわけＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔまたはＦｌｔ−３を発現する白血病を意味し、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)および急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、とりわけフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ｐｈ＋ＡＬＬ)ならびにＢｃｒ−ＡｂｌＴ３１５１のようなイマチニブ耐性Ｂｃｒ−ａｂｌを発現するSTI571耐性(またはイマチニブ耐性)白血病および細胞を含み、これに限定されない。
【００５８】
用語“固形腫瘍疾患”は、とりわけ卵巣癌、乳癌、結腸および一般に胃腸管の癌、子宮頸癌、肺癌、例えば小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺の癌またはカポジ肉腫を意味する。
【００５９】
記載のタンパク質キナーゼ、とりわけ上記および下記のチロシンタンパク質キナーゼの活性を阻害する本発明の組合せは、それ故に、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用できる。タンパク質キナーゼ依存性疾患は、とりわけ増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍(例えば腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫および頭頚部の種々の腫瘍、ならびに白血病)である。それらは、腫瘍の緩解をもたらし、腫瘍転移の形成および(微小転移も含む)転移の増殖を防止する。加えて、それらは上皮過増殖(例えば乾癬)、前立腺肥大、および、とりわけ上皮性特性の新生組織形成、例えば乳癌腫に使用できる。本発明の組合せを、いくつかの、またはとりわけ個々のチロシンタンパク質キナーゼが関与する限り、免疫系の疾患の処置に使用できる；さらに、本発明の組合せは、また、とりわけ具体的に記載したものから選択される少なくとも１種のチロシンタンパク質キナーゼによるシグナル伝達が関与する中枢または末梢神経系の処置にも使用できる。
【００６０】
慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)において、造血幹細胞(ＨＳＣ)における相互にバランスのとれた染色体転座が、Ｂｃｒ−Ａｂｌハイブリッド遺伝子を産生する。後者は発癌性Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質をコードする。ＡＢＬは、細胞増殖、付着およびアポトーシスの制御に重要な役割を有する非常に制御されたタンパク質チロシンキナーゼをコードするが、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合遺伝子は構成的に活性化されたキナーゼをコードし、これはＨＳＣを形質転換して脱制御されたクローン増殖、骨髄間質への付着の低下した能力を有し、そして変異原性刺激に対する低下したキャパシティを示す表現型をもたらし、これはさらに悪性の形質転換の進行的な蓄積を可能にする。得られる顆粒球は成熟リンパ球に発達できず、循環中に遊離され、成熟細胞の欠乏および感染に対する感受性の増加に至る。Ｂｃｒ−ＡｂｌのＡＴＰ競合阻害剤は、キナーゼが有糸分裂および抗ポトーシス経路(例えばＰ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５)を活性化することを妨げ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ表現型細胞の死に至り、それ故にＣＭＬに対する有効な治療を提供すると記載されている。本発明の組合せは、それ故に、その過剰発現に関連する疾患、とりわけ白血病、例えばＣＭＬまたはＡＬＬのような白血病の治療に特に適する。
【国際調査報告】
2009532440.tif 000005
2009532440.tif 000006
2009532440.tif 000007
2009532440.tif 000008