(57)【要約】  ＩＡＰを阻害するＳｍａｃ模倣薬。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009544728.tif 000075
の化合物又は医薬として許容されるその塩
［式中、
Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ１ｂ、及びＺ２ｂは、独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立してＨ又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ａ’、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ’は、独立してＨ又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり；又はＲ２ａ’がＨである場合、Ｒ２ａ及びＲ１ａは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ、Ｒ２ｂ’がＨである場合、Ｒ２ｂ及びＲ１ｂは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立してＨ又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；又は、Ｒ４ａ及びＲ３ａ、若しくはＲ４ｂ及びＲ３ｂ、又はその両方が、１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい１〜８個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている炭素原子であり；
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂは、独立してＨ又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；又は、Ｒ５ａ及びＲ６ａ若しくはＲ５ｂ及びＲ６ｂ、又はその両方が、１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい１〜８個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている炭素原子であり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂは、独立してＨ又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；又は、Ｒ７ａ及びＲ８ａ、若しくはＲ７ｂ及びＲ８ｂ、又はその両方が、１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい３〜８個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されていてもよいく；
各ｎは、同じであっても異なっていてもよく、０、１、又は２であり；
Ｘａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｓ−、場合により置換されている−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；
Ｘｂは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｓ−、場合により置換されている−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；
Ｌａ及びＬｂは、独立して共有結合であるか又はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｗａ、Ｗｂ、Ｒ１０ａ、及びＲ１０ｂは、以下の段落（ａ）から（ｅ）において定義される：
（ａ）Ｗａ及びＷｂが共にリンカーである場合、Ｘａ又はＸｂは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれ存在せず；又は
（ｂ）Ｗａ及びＷｂが共にリンカーである場合；Ｘａは、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｘｂは、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＨ又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；又は
（ｃ）Ｗａ及びＷｂが共にリンカーである場合；Ｘａは、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｘｂは、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、共にリンカーであり；又は
（ｄ）Ｗａ及びＷｂが共有結合していない場合、Ｗａ及びＷｂは、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；Ｘａは、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｘｂは、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、共にリンカーであり；又は
（ｅ）Ｗａ及びＷｂが共有結合していない場合、Ｗａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；Ｘａは、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｘｂは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｒ１０ｂは存在しないか、或いはＨ又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；Ｗｂ及びＬａＲ１０ａは、共にリンカーであり；
但し、
Ｚ１ａがＮであり、Ｚ２ａがＣＨであり、Ｚ１ｂがＮであり、Ｚ２ｂがＣＨである場合、以下の少なくとも１つが当てはまる：
（ｉ）Ｒ５ａ及びＲ６ａは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であるとは限らない；
（ｉｉ）Ｒ５ａ及びＲ６ａは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、Ｒ５ａは、二置換である；
（ｉｉｉ）Ｒ５ａ及びＲ６ａは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、Ｒ６ａは、一置換又は二置換である；
（ｉｖ）Ｒ５ａ及びＲ６ａは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、両方とも、共有結合によるか或いは１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい１〜８個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている炭素原子である；
（ｖ）Ｒ５ａ及びＲ６ａは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、Ｒ２ａもＲ２ａ’もＨではない］。
【請求項２】
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ４ｂが、独立して、ヒドロキシル、メルカプト、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、擬ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、擬ハロアルキル、アルコキシ、又はアルキルチオで場合により置換されているＨ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、独立して−Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、フルオロエチル、ヒドロキシエチル、又はシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、独立してＨ、メチル、アリル、プロパルギル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロアルキル、又はシクロアルキルメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ４ｂが、独立して、任意の置換基がヒドロキシ若しくは低級アルコキシである、場合により置換されている低級アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗａ及びＷｂが共に、共有結合であるか或いは１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい、２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールであり；Ｘａ及びＸｂが、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗａ及びＷｂが共に、共有結合であるか或いは１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい、２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールであり；Ｘａが、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｘｂが、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、独立してＨ又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗａ及びＷｂが共に、共有結合であるか或いは１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールであり；Ｘａが、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｘｂが、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが共に、１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい、２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗａ及びＷｂが共有結合しておらず、Ｗａ及びＷｂが、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；Ｘａが、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｘｂが、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが共に、１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい、２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗａ及びＷｂが共有結合しておらず、Ｗａが、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；Ｘａが、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｘｂが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｒ１０ｂがＨ又は場合により置換されているアルキルであり；Ｗｂ及びＲ１０ａが共に、共有結合であるか或いは１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗａ及びＷｂが共有結合しておらず、Ｗｂが、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；Ｘｂが、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｘａが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｒ１０ａが、Ｈ又は場合により置換されているアルキルであり；Ｗａ及びＲ１０ｂが共に、共有結合であるか或いは１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１ａ及びＺ１ｂが両方ともＮであり、Ｚ２ａ及びＺ２ｂが両方ともＣであり、Ｒ５ａ及びＲ６ａ、並びにＲ５ｂ及びＲ６ｂが、それぞれ炭素であり、共有結合によるか或いは１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい１〜８個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ１ａ及びＺ１ｂが両方ともＮであり、Ｚ２ａ及びＺ２ｂが両方ともＣであり、Ｒ３ａ及びＲ４ａ、並びにＲ３ｂ及びＲ４ｂが、それぞれ炭素であり、共有結合によるか或いは１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい１〜８個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂがヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
【化２】
2009544728.tif 000076
を有する、請求項１に記載の化合物
［式中、
Ｘａは、−Ｎ−、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、−Ｎ＝Ｃ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｘｂは、−Ｎ−、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、−Ｎ＝Ｃ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｌａ及びＬｂは、独立して共有結合であるか又はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｙａは、−Ｃ−、−Ｎ−、又は−Ｎ＋−であり；従って、
Ｙａが−Ｃ−である場合、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、及びＲ１６ａは、独立して−Ｈ、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり；但し、Ｘａが−Ｎ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ａは−Ｎ−原子に結合しており；Ｘａが−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−又は−Ｎ＝Ｃ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ａは−Ｃ＝原子に結合しており；
Ｙａが−Ｎ−又は−Ｎ＋−である場合、Ｒ１１ａは存在しないか、又は−Ｏ−であり、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、及びＲ１６ａは、独立して−Ｈ、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり；但し、Ｘが−Ｎ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ａは−Ｎ−原子に結合しており；Ｘが−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６ａ）又は−Ｎ＝Ｃ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ａは−Ｃ＝原子に結合しており；
Ｙｂは、−Ｃ−、−Ｎ−、又は−Ｎ＋−であり；従って、
Ｙｂが−Ｃ−である場合、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１６ｂは、独立して−Ｈ、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり；但し、Ｘｂが−Ｎ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ｂは−Ｎ−原子に結合しており；Ｘｂが−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−又は−Ｎ＝Ｃ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ｂは−Ｃ＝原子に結合しており；
Ｙｂが−Ｎ−又は−Ｎ＋−である場合、Ｒ１１ｂは存在しないか、又は−Ｏ−であり、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１６ｂは、独立して−Ｈ、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり；但し、Ｘｂが−Ｎ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ｂは−Ｎ−原子に結合しており；Ｘｂが−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−又は−Ｎ＝Ｃ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ｂは−Ｃ＝原子に結合している］。
【請求項１６】
Ｚ１ａ及びＺ１ｂが両方ともＮであり、Ｚ２ａ及びＺ２ｂが両方ともＣであり、（ｉ）Ｒ５ａ及びＲ６ａ、並びにＲ５ｂ及びＲ６ｂが、それぞれ炭素であり、共有結合によるか或いは１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい１〜８個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されているか、又は（ｉｉ）Ｒ３ａ及びＲ４ａ、並びにＲ３ｂ及びＲ４ｂが、それぞれ炭素であり、共有結合によるか或いは１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい１〜８個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されているか、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）が両方とも当てはまる、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３ａ及びＲ４ａ、並びにＲ３ｂ及びＲ４ｂが、炭素原子であり、共有結合によるか或いは１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい１〜３個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４ａ及びＲ３ａ若しくはＲ４ｂ及びＲ３ｂ、又はその両方が、１〜３個の原子のアルキレン又はアルケニレン基により連結されており；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、フルオロエチル、及びシクロアルキルから独立して選択され；
Ｗａ及びＷｂが共に、共有結合であるか或いは１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールであり；Ｘａ及びＸｂが、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；又は
Ｗａ及びＷｂが共に、共有結合であるか或いは１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールであり；Ｘａが、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｘｂが、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、独立してＨ又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、場合により置換されている５員、６員、若しくは７員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールではない、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＶ）：
【化３】
2009544728.tif 000077
を有する、請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩
［式中、−Ｌａ−Ｒ１０ａ−Ｗｂ−は、共有結合である］。
【請求項２１】
以下の化合物ＡからＮ：
【化４】
2009544728.tif 000078
【表１】
2009544728.tif 000079
【化５】
2009544728.tif 000080
【表２】
2009544728.tif 000081
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式
【化６】
2009544728.tif 000082
を有する、請求項１に記載の化合物
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノール、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、独立して、−ＯＨ、低級アルコキシ又は低級アルキルであり；Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは、独立して、−Ｈ又はハロゲンである］。
【請求項２３】
式
【化７】
2009544728.tif 000083
を有する、請求項１に記載の化合物
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノール、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、独立して、−ＯＨ、低級アルコキシ又は低級アルキルであり；Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、独立して、−Ｈ又はハロゲンである］。
【請求項２４】
細胞と、細胞内においてアポトーシスを誘導するのに十分な量の請求項１に記載の化合物とを接触させることを含む、細胞内においてアポトーシスを誘導する方法。
【請求項２５】
前記細胞が悪性腫瘍である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記細胞が、カスパーゼのインヒビターを過剰発現する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
インヒビターが、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７及びカスパーゼ−９から選択される１種又は複数種のカスパーゼの活性化又は活性を阻害する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
細胞と、細胞内においてアポトーシスを刺激するのに十分な量の請求項１に記載の化合物とを接触させることを含む、細胞内においてアポトーシスを刺激する方法。
【請求項２９】
前記細胞が癌細胞である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
個体に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、個体内においてインビボで病原性細胞のアポトーシスを高める方法。
【請求項３１】
放射線、化学療法、免疫療法、光学力学療法及びこれらの組み合わせから選択される第２の治療を施すことを更に含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
個体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、個体内においてＩＡＰの過剰発現を伴う疾患を治療する方法。
【請求項３３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物から選択される化合物と、医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３５】
第２の化学療法剤を更に含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記第２の化学療法剤が、アルキル化剤、植物アルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼインヒビター及びこれらの組み合わせから選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記化学療法剤が、アルトレタミン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、イフォスファミド、ロムスチン、メルファラン、メクロレタミン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、ウラムスチン、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、テニソピド、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、チオグアニン、カンプトテカン、イリノテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＳＮ３８、９−アミノ−カンプトテカン、ルートテカン、ギマテカン、ジフロモテカン、アントラサイクリン、アントラキノン、ポドフィロトキシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロン、ロクソキサントロン、エトポシド、テニポシド及びこれらの組み合わせから選択される、請求項３６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年７月２４日に出願された「二量体ＩＡＰインヒビター」と題する米国特許仮出願第６０／８２０，１５６号の優先権及び利益を主張するものであり、この内容全体は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、全ての多細胞生物の成長及び恒常性において中心的な役割を果たしている。アポトーシスは、外的要因、例えばケモカイン（外因性経路）により、又は細胞内事象、例えばＤＮＡ損傷（内因性経路）を介して細胞内で開始され得る。アポトーシス経路の変化は、発達障害、癌、自己免疫疾患並びに神経変性障害を含む多くのタイプのヒトの病態に関わっている。化学療法薬の作用様式の１つは、アポトーシスを介する細胞死である。
【０００３】
アポトーシスは種全体にわたり保存されており、基質におけるアスパラギン酸特異性を有するシステインプロテアーゼファミリーである活性カスパーゼにより主として行われる。これらのシステイン含有アスパラギン酸特異的プロテアーゼ（「カスパーゼ」）は、触媒として不活性なチモーゲンとして細胞内で生成され、アポトーシスの間にタンパク質分解処理されて活性プロテアーゼになる。エフェクターカスパーゼは活性化されると、最終的に細胞死を導く細胞のターゲットの広範囲のタンパク質分解切断を担う。アポトーシス刺激を受けていない正常の生存細胞内においては、大多数のカスパーゼは不活性のままである。カスパーゼが異常に活性化された場合、それらのタンパク質分解活性は、ＩＡＰ（アポトーシスタンパク質インヒビター）と称される進化的に保存されたタンパク質のファミリーにより阻害され得る。
【０００４】
タンパク質のＩＡＰファミリーは、プロカスパーゼの活性化を防止し、成熟カスパーゼの酵素活性を阻害することによりアポトーシスを抑制する。ＸＩＡＰ、ｃ−ＩＡＰ１、ｃ−ＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、ＮＡＩＰ（神経細胞のアポトーシスを阻害するタンパク質）、Ｂｒｕｃｅ、及びサバイビンを含む幾つかの異なる哺乳動物のＩＡＰが同定されており、それらは全て、細胞培養において抗アポトーシス活性を示す。ＩＡＰは元来、抗アポトーシス遺伝子であるＰ３５タンパク質に代わる機能的能力によりバキュロウイルス内で発見された。ＩＡＰは、ショウジョウバエからヒトに及ぶ生物において記載されており、多くのヒト癌において過剰発現することで知られている。一般に、ＩＡＰは、１〜３つのバキュロウイルスＩＡＰリピート（ＢＩＲ）ドメインを含み、それらの多くが、カルボキシル末端ＲＩＮＧフィンガーモチーフをも有している。ＢＩＲドメイン自体は、亜鉛イオンを配位結合させるシステイン及びヒスチジン残基を有する、４つのアルファへリックス及び３つのベータストランドを含む約７０個の残基の亜鉛結合ドメインである。カスパーゼを阻害し、こうしてアポトーシスを阻害することにより抗アポトーシス作用を引き起こすと考えられているのがＢＩＲドメインである。ＸＩＡＰは、大多数の成人及び胎児組織においてユビキタスに発現する。腫瘍細胞内のＸＩＡＰの過剰発現は、種々のプロアポトーシス刺激に対する保護を付与し、化学療法に対する耐性を促進することが実証されている。このことと一致して、急性骨髄性白血病患者についてのＸＩＡＰタンパク質レベルと生存との間の強い相関関係が実証されている。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＸＩＡＰ発現のダウンレギュレーションは、インビトロ及びインビボ両方において、広範なプロアポトーシス剤により誘導される死に対して腫瘍細胞を感作することが示されている。またＳｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ由来ペプチドも、種々のプロアポトーシス薬により誘導されるアポトーシスに対して多数の種々の腫瘍細胞系を感作することが実証されている。
【０００５】
しかしながら、アポトーシスを受けることがシグナル伝達された正常細胞内においては、ＩＡＰに媒介される阻害作用は除去され、少なくとも一部のプロセスはＳｍａｃ（カスパーゼの二次ミトコンドリアアクチベーター）と命名されたミトコンドリアタンパク質により行われるはずである。Ｓｍａｃ（又はＤＩＡＢＬＯ）は、２３９個のアミノ酸の前駆体分子として合成され；Ｎ末端の５５個の残基は、インポート後に除去されるミトコンドリアターゲティング配列として働く。Ｓｍａｃの成熟形態は１８４個のアミノ酸を含有し、溶解したオリゴマーとして挙動する。Ｓｍａｃ及び種々のそのフラグメントは、治療剤の同定のためのターゲットとしての使用が提言されている。
【０００６】
Ｓｍａｃは、成熟ポリペプチドへの成熟の間にタンパク質分解除去されるＮ末端ミトコンドリアターゲティング配列を伴って細胞質内において合成され、次いでミトコンドリアの膜間腔に向かう。アポトーシス誘導時、Ｓｍａｃはシトクロムｃと一緒にミトコンドリアからサイトゾル中に放出され、そこでＩＡＰと結合し、カスパーゼ活性化を可能にし、そこでアポトーシスに対するＩＡＰの阻害作用を排除する。シトクロムｃがＡｐａｆ−１の多量体形成を誘導してプロカスパーゼ−９及び−３を活性化する一方、Ｓｍａｃは多数種のＩＡＰの阻害作用を排除する。Ｓｍａｃは、ＸＩＡＰ、ｃ−ＩＡＰ１、ｃ−ＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、及びサバイビンを含むこれまで研究されている実質的に全てのＩＡＰと相互作用する。従って、Ｓｍａｃは哺乳動物におけるアポトーシスのマスターレギュレーターであると考えられている。
【０００７】
Ｓｍａｃは、プロカスパーゼのタンパク質分解活性化だけでなく、成熟カスパーゼの酵素活性を促進することが示されており、これらは両方とも、ＩＡＰと物理的に相互作用するその能力に依存する。Ｘ線結晶解析により、成熟Ｓｍａｃの最初の４個のアミノ酸（ＡＶＰＩ）がＩＡＰの一部と結合することが示されている。このＮ末端配列は、ＩＡＰに結合するため、及び抗アポトーシス作用をブロックするために不可欠である。
【０００８】
抗癌薬設計の現在の傾向は、正常細胞を残しながら腫瘍内のアポトーシスシグナル伝達経路を活性化する選択的ターゲティングに焦点を当てている。特異的化学療法剤、例えばＴＲＡＩＬの腫瘍特異的特性が報告されている。腫瘍壊死因子に関連するアポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）は、死受容体の関与を介してアポトーシスを誘導する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーの幾つかのメンバーの１つである。ＴＲＡＩＬは、ヒトにおいて２種の死受容体及び３種のデコイ受容体を含む特異的複合受容体系と相互作用する。ＴＲＡＩＬは、抗癌剤として単独で、及び電離放射線を含む他の薬剤と組み合わせて使用されている。ＴＲＡＩＬは、生存因子Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ＸＬを過剰発現する細胞内でアポトーシスを開始させることができ、化学療法薬に対する耐性を獲得した腫瘍のための治療戦略を表すことができる。ＴＲＡＩＬはその同系の受容体に結合し、アダプター分子、例えばＴＲＡＤＤを利用してカスパーゼカスケードを活性化する。ＴＲＡＩＬシグナル伝達はｃＩＡＰ−１又は２の過剰発現により阻害され得、シグナル伝達経路におけるこれらのタンパク質の重要な役割を示している。現在、５種のＴＲＡＩＬ受容体が同定されている。２種の受容体ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（ＤＲ４）及びＴＲＡＩＬ−Ｒ２（ＤＲ５）はアポトーシスシグナル伝達を媒介し、３種の非機能的受容体ＤｃＲ１、ＤｃＲ２、及びオステオプロテジェリン（ＯＰＧ）は、デコイ受容体として作用し得る。ＤＲ４及びＤＲ５の発現を増大させる薬剤は、ＴＲＡＩＬと組み合わせた場合に相乗的な抗腫瘍作用を示し得る。
【０００９】
ＩＡＰアンタゴニストが如何に働くかという基礎生物学は、それらが他の化学療法剤／抗悪性腫瘍剤及び／若しくは放射線を補完するか、又は他の化学療法剤／抗悪性腫瘍剤及び／若しくは放射線と相乗作用し得ると示唆している。化学療法剤／抗悪性腫瘍剤及び放射線は、ＤＮＡ損傷及び／又は細胞代謝の崩壊の結果としてアポトーシスを誘導することが予期される。
【００１０】
癌細胞の複製能及び／又はＤＮＡ損傷修復能の阻害は核ＤＮＡ断片化を高め、こうして細胞がアポトーシス経路に入るのを促進する。ＤＮＡ分子の一方又は両方のストランドを開裂及び再結合することによりＤＮＡのスーパーコイリングを減少させる酵素クラスのトポイソメラーゼは、細胞のプロセス、例えばＤＮＡ複製及び修復にとって極めて重要である。この酵素クラスの阻害により、細胞の複製能並びに細胞の損傷ＤＮＡ修復能が害され、内因性アポトーシス経路が活性化される。
【００１１】
トポイソメラーゼにより媒介されるＤＮＡ損傷から細胞死を導く主経路は、ミトコンドリアから放出されるプロアポトーシス分子、例えばＳｍａｃによる細胞質内におけるカスパーゼ活性化を含む。これらのアポトーシスエフェクター経路の関与は、アポトーシスを受けている細胞内でトポイソメラーゼインヒビターにより誘導されたＤＮＡ損傷に応答する上流調節経路により厳密に制御される。トポイソメラーゼインヒビターにより誘導されたＤＮＡ損傷に対する細胞応答の開始は、ＤＮＡ開裂物に結合するプロテインキナーゼにより確保される。一般に「ＤＮＡセンサー」と称されるこれらのキナーゼ（これらの限定されない例は、Ａｋｔ、ＪＮＫ及びＰ３８を含む）は、幾つかの下流キナーゼを含む多数の基質をリン酸化することによりＤＮＡ修復、細胞周期停止及び／又はアポトーシスを媒介する。
【００１２】
白金系化学療法薬は、ＤＮＡ変性剤の一般グループに属する。ＤＮＡ変性剤は、核酸及びタンパク質中の種々の求核基と結合する高い反応性を有する任意の化合物であり得、変異原作用、発癌作用、又は細胞傷害作用を引き起こす。ＤＮＡ変性剤は、種々の機序、ＤＮＡ機能の崩壊及び細胞死；ＤＮＡ損傷／クロスブリッジの形成又はＤＮＡ中の原子間の結合；及び突然変異を導くヌクレオチドの誤対合の誘導により働いて同じ最終結果を達成する。白金含有ＤＮＡ変性剤の３つの限定されない例は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンである。
【００１３】
シスプラチンはＤＮＡに結合し、その修復機序を妨害し、最終的に細胞死を導くことにより癌細胞を殺傷すると考えられている。カルボプラチン及びオキサリプラチンは、同じ作用機序を共有するシスプラチン誘導体である。高い反応性を有する白金錯体が細胞内で形成され、ＤＮＡ分子に共有結合して鎖内及び鎖間のＤＮＡ架橋を形成することによりＤＮＡ合成を阻害する。
【００１４】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、大腸細胞内でアポトーシスを誘導することが示されている。ＮＳＡＩＤは、ミトコンドリアからのＳｍａｃ放出を介してアポトーシスを誘導すると考えられている（ＰＮＡＳ、２００４年１１月３０日、１０１巻：１６８９７〜１６９０２頁）。従って、ＮＳＡＩＤをＳｍａｃ模倣薬と組み合せて使用すると、各薬物の活性がいずれの薬物の活性をも上回って独立して増大することが予期される。
【００１５】
細菌、植物、及び動物から単離された天然に発生する多くの化合物は、抗癌活性及び抗悪性腫瘍活性を含む強力かつ選択的な生物学的活性をヒトにおいて示し得る。実際、抗癌活性を有する多くの天然生成物、又はそれらの半合成誘導体は、治療剤として既に一般に使用されている；これらは特に、パクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、及びカンプトテシンを含む。更に、抗癌剤として臨床評価を受けている多くの他の天然生成物のクラス、例えばインドロカルバゾール及びエポチロンが存在する。多くの天然生成物の再発生構造モチーフは、１個又は複数個の糖残基のアグリコン核構造上への結合である。幾つかの例においては、天然生成物の糖部分は、別個のタンパク質−リガンド相互作用をその作用の部位で生じさせるのに重要であり（すなわち、ファーマコダイナミクス）、糖残基の除去は生物学的活性の顕著な減少をもたらす。他の場合においては、１個又は複数個の糖部分は、分子の物理的特性及びファーマコキネティック特性の調節に重要である。レベッカマイシン及びスタウロスポリンは、抗キナーゼ及び抗トポイソメラーゼ活性が示されている抗癌性天然生成物の糖連結インドロカルバゾールファミリーの代表例である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、ＩＡＰに対する成熟Ｓｍａｃの３次元結合構造及びＮ末端の４個のアミノ酸の活性を模倣するペプチド模倣化合物であるＩＡＰアンタゴニストを提供する。本発明はまた、アポトーシスを調節するため、及び更には治療目的のためにこれらの模倣薬を使用する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の一態様においては、以下に示す一般式（Ｉ）を有するホモ二量体又はヘテロ二量体化合物であるＩＡＰアンタゴニスト、及び医薬として許容されるその塩である。水和物を含む溶媒和物、エナンチオマーを含む立体異性体、結晶多形を含む結晶形態等は本発明の範囲内に内包される。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物と、ＴＲＡＩＬ、又は（１種又は複数種の）ＴＲＡＩＬ受容体に結合し、これを活性化する他の化学剤若しくは生物剤との治療上の組み合わせである。多くの癌細胞のタイプがＴＲＡＩＬ誘導アポトーシスに感受性であるが、大多数の正常細胞がＴＲＡＩＬのこの作用に対し耐性があると考えられるという知見のため、ＴＲＡＩＬは近年顕著な注目を浴びている。ＴＲＡＩＬ耐性細胞は、受容体の損失、デコイ受容体の存在、又はＤＩＳＣ形成の間にチモーゲンカスパーゼ８の結合に競合するＦＬＩＰの過剰発現を含む種々の異なる機序により生じ得る。ＴＲＡＩＬ耐性においては、Ｓｍａｃ模倣薬は、細胞死の増大をもたらすＴＲＡＩＬに対する腫瘍細胞感受性を増大させ、この臨床相関関係は、ＴＲＡＩＬ耐性腫瘍におけるアポトーシス作用の増大、臨床応答の改善、反応継続時間の延長、及び最後に、患者の生存率の上昇であることが予期される。この裏付けとして、インビトロでのアンチセンス治療によるＸＩＡＰレベルの減少が、ＴＲＡＩＬに対する耐性黒色腫細胞及び腎癌細胞の感作を引き起こすことが示されている（Ｃｈａｗｌａ−Ｓａｒｋａｒら、２００４）。本明細書に開示されているＳｍａｃ模倣薬は、ＩＡＰに結合し、それらとカスパーゼとの相互作用を阻害し、そこでＴＲＡＩＬ誘導アポトーシスを増強する。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、アポトーシス誘導作用を増強するためのトポイソメラーゼインヒビターと相乗的に作用するＳｍａｃ模倣薬を提供する。トポイソメラーゼインヒビターは、ＤＮＡ複製及び修復を阻害し、これによりアポトーシスを促進するものであり、化学療法剤として使用されている。トポイソメラーゼインヒビターは、ＤＮＡ修復プロセスに必要とされる酵素を阻害することによりＤＮＡ損傷を促進する。従って、ミトコンドリアから細胞サイトゾル中へのＳｍａｃの輸送は、トポイソメラーゼインヒビターにより引き起こされたＤＮＡ損傷により誘発される。
【００２０】
タイプＩクラス（カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８（イリノテカン活性代謝物）及びタイプＩＩクラス（エトポシド）両方のトポイソメラーゼインヒビターは特に、多耐性膠芽細胞腫細胞系（Ｔ９８Ｇ）、乳癌系（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、及び卵巣癌系（ＯＶＣＡＲ−３）において本発明のＳｍａｃ模倣薬との強力な相乗作用を示す。使用することができるトポイソメラーゼインヒビターの更なる例は、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、アムサクリン、エキサテカン、ギマテカン等を含む。他のトポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、アクラシノマイシンＡ、カンプトテシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エリプチシン、エピルビシン、及びミトキサントロンを含む。
【００２１】
本発明の別の実施形態においては、化学療法剤／抗悪性腫瘍剤は、白金含有化合物であり得る。本発明の一実施形態においては、白金含有化合物はシスプラチンである。シスプラチンは、Ｓｍａｃペプチド模倣薬と相乗作用し、ＩＡＰ、例えば、限定されるものではないが、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃ−ＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰ等の阻害を増強することができる。別の実施形態においては、白金含有化合物はカルボプラチンである。カルボプラチンは、Ｓｍａｃペプチド模倣薬と相乗作用し、限定されるものではないが、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃ−ＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰ等を含むＩＡＰの阻害を増強することができる。別の実施形態においては、白金含有化合物はオキサリプラチンである。オキサリプラチンは、Ｓｍａｃペプチド模倣薬と相乗作用し、限定されるものではないが、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃ−ＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰ等を含むＩＡＰの阻害を増強することができる。
【００２２】
本発明の別の実施形態においては、本発明による化合物との相乗作用を示す化学療法剤／抗悪性腫瘍剤はタキサンである。タキサンは、抗有糸分裂剤、有糸分裂インヒビター又は微小管重合剤である。タキサンは、限定されるものではないが、ドセタキセル及びパクリタキセルを含む。
【００２３】
タキサンは、チューブリン解重合を阻害し、これにより中心体異常、異常な紡錘体の誘導及び紡錘体微小管ダイナミクスの抑制を介して細胞周期進行をブロックすることにより微小管のアセンブリを促進する化合物として特徴付けられる。タキサン特有の作用機序は、チューブリン重合を阻害する他の微小管毒、例えばビンカアルカロイド、コルヒチン、及びクリプトフィシンとは対照的である。微小管は、紡錘体の組織及び機能に関与し、分配されたＤＮＡの完全性を確保することにより有糸分裂の間に重要な役割を果たすアルファ−ベータ−チューブリン及び関連タンパク質から作製される非常にダイナミックな細胞のポリマーである。従って、それらは癌治療のための有効なターゲットであることを表す。
【００２４】
別の実施形態においては、内因性アポトーシス経路を活性化させ、及び／又はミトコンドリアからのＳｍａｃ又はシトクロムｃの放出を引き起こす任意の薬剤は、Ｓｍａｃ模倣薬と相乗的に作用する可能性を有する。
【００２５】
Ｓｍａｃペプチド模倣薬と、内因性経路を活性化する任意のタイプの化学療法剤／抗悪性腫瘍剤及び／又は放射線療法との組み合わせは、腫瘍細胞の破壊へのより有効なアプローチを提供することができる。Ｓｍａｃペプチド模倣薬がＩＡＰ、例えばＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰ等と相互作用し、ＩＡＰにより媒介されるアポトーシス阻害をブロックする一方、化学療法剤／抗悪性腫瘍剤及び／又は放射線療法は、アポトーシス及び細胞死を導く内因性アポトーシス経路を活性化することにより活発に分裂する細胞を殺傷する。以下により詳細に記載されているとおり、本発明の実施形態は、不所望な細胞増殖に対して相乗作用を提供するＳｍａｃペプチド模倣薬と化学療法剤／抗悪性腫瘍剤及び／又は放射線との組み合わせを提供する。このＳｍａｃペプチド模倣薬と化学療法剤／抗悪性腫瘍剤及び／又は放射線療法との相乗作用は、化学療法剤／抗悪性腫瘍剤及び／又は放射線療法の有効性を改善することができる。これにより、化学療法剤／抗悪性腫瘍剤の用量を低下することを可能にする現在の化学療法剤／抗悪性腫瘍剤又は放射線治療の有効性の増大が可能になり、その点で、より有効な投与スケジュール並びに化学療法剤／抗悪性腫瘍剤及び／又は放射線療法の用量の更なる忍容の両方が提供される。
【００２６】
簡素化及び例示を目的とするため、本発明の原理を、その具体的な例示の実施形態を主として参照することにより記載する。更に、以下の記載において、多くの具体的な詳細を本発明の完全な理解を提供するために明示する。しかしながら、本発明がこれらの具体的な詳細に限定されることなく実施され得ることは当業者には明らかである。他の例においては、十分公知の方法及び構造は、本発明を徒に不明瞭としないよう詳細には記載していない。
【００２７】
定義
「アルキル」及び「アルキレン」は、特に規定のない限り、１２個までの炭素原子を有する分枝鎖又は非分岐鎖の飽和又は不飽和（すなわち、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン）の非環式脂肪族炭化水素基を意味する。（しかしながら、アルケニレンが、アルキニレンはアルケニレンではないと規定される場合、アルキニレンは除外される。例えば、「アルキレン又はアルケニレン」は、アルキニレンを除外する。）別の用語、例えば「アルキルアミノ」の一部として使用される場合、アルキル部分は、飽和炭化水素鎖であり得るが、不飽和炭化水素炭素鎖、例えば「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」をも含む。特定のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、３−ヘプチル、２−メチルヘキシル等を含む。用語「低級アルキル」、「Ｃｌ〜Ｃ４アルキル」及び「１〜４個の炭素原子のアルキル」は同義語であり、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルを意味するために交換可能に使用される。規定のない限り、場合により置換されているアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個、又は４個の置換基を含有することができる。上述の置換アルキル基の例は、限定されるものではないが；シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノ（イソ−プロピル）、２−カルバモイルオキシエチル等を含む。アルキル基は、炭素環基で置換されていることもできる。例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基並びに対応する−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル基等を含む。特定の置換アルキルは、メチル基で置換されている。置換メチル基の例は、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル（例えば、テトラヒドロピラニルオキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチル等の基を含む。
【００２８】
「シクロアルキル」は、特に規定のない限り、１２個までの炭素原子を有する飽和又は不飽和の環式脂肪族炭化水素基を意味し、縮合シクロアルキルを含む環式及び多環式を含む。
【００２９】
「アミノ」は、第１級（すなわち、−ＮＨ２）、第２級（すなわち、−ＮＲＨ）及び第３級（すなわち、−ＮＲＲ）アミンを示す。
【００３０】
特定の第２級及び第３級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンである。特定の第２級及び第３級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジソプロピルアミンである。
【００３１】
「アリール」は、単独でか又は別の用語の一部として使用される場合、指定されている炭素原子数又は数が指定されていない場合には１４個までの炭素原子を有する、縮合か非縮合かを問わない炭素環式芳香族基を意味する。特定のアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフトアセニル等を含む（例えば、Ｌａｎｇ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ、Ｊ．Ａ．編）第１３版、表７−２［１９８５］を参照のこと）。特定の実施形態においては、アリール基はフェニルである。場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているアリールとは、特に規定のない限り、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃｌ〜Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃｌ〜Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、又は他の規定の基から選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基又はアリール基を示す。これらの置換基における１個若しくは複数個のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（ＣＨ２）基は、上述した基と類似の基で順に置換されていてもよい。用語「置換フェニル」例は、限定されるものではないが、モノ−又はジ（ハロ）フェニル基、例えば２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル等；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護−ヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば４−シアノフェニル；モノ−又はジ（低級アルキル）フェニル基、例えば４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば４−カルボキシフェニル、；モノ−若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル；又はモノ−若しくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なっている二置換フェニル基、例えば３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル等、並びに、置換基が異なっている三置換フェニル基、例えば３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及び置換基が異なっている四置換フェニル基、例えば３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを表す。特定の置換フェニル基は、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基である。また、縮合アリール環も、置換アルキル基と同じ様式で、本明細書に規定されている置換基、例えば、１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
「ヘテロサイクリック基」、「ヘテロサイクリック」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、単独で、及び複合基、例えばヘテロシクロアルキル基の部分として使用される場合、交換可能に使用され、環原子が炭素及び少なくとも１個のヘテロ原子（窒素、硫黄又は酸素）である、指定された原子数、一般に５個から約１４個の環原子を有する、単環式、二環式、又は三環式の飽和又は不飽和の任意の非芳香族環系を意味する。特定の実施形態においては、基は１〜４個のヘテロ原子を取り込んでいる。典型的には、５員環は０から２つの二重結合、６員環又は７員環は０から３つの二重結合を有し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよいく（例えば、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてもよい。特定の非芳香族複素環は、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１−メチル−２−ピロリル、ピペラジニル及びピペリジニルを含む。錯誤回避のために、「ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルアルキルを含む。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、単独で、及び複合基、例えばヘテロアラルキル基の部分として使用される場合、少なくとも１個の環が窒素、酸素、及び硫黄の群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員環、６員環、又は７員環である、指定された原子数を有する単環式、二環式、又は三環式の任意の芳香族環系を意味する（Ｌａｎｇ’ｓ  Ｈａｌｔｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、上記参照のこと）。定義においては、上述の任意のヘテロアリール環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基が含まれる。以下の環系は、用語「ヘテロアリール」により示されるヘテロアリール（置換か非置換かを問わない）基の例である：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリル。特に、「ヘテロアリール」は、１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルナトリウム塩、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イルナトリウム塩、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エト−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシド、６−メトキシ−２−（ｎ−オキシド）−ピリダズ−３−イル、６−ヒドロキシピリダズ−３−イル、１−メチルピリド−２−イル、１−メチルピリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−ａｓ−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓトリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓトリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチル−ａｓトリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル。“ヘテロアリール”の代替基は、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルナトリウム塩、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エト−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２−ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルを含む。
【００３４】
錯誤回避のために、アリールは、例えばナフチル、インデニルを含む縮合アリールを含む；シクロアルキルは、例えばテトラヒドロナフチル及びインダニルを含む縮合シクロアルキルを含む；ヘテロアリールは、例えばインドイル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルを含む縮合ヘテロアリールを含む；縮合ヘテロシクロは、例えばインドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルを含む縮合ヘテロシクロアルキルを含む。
【００３５】
「場合により置換されている」は、Ｈ原子が、必須ではないが、１個又は複数個の種々の原子で置換されていてもよいことを意味する。当業者は、容易に理解するか、又は、いずれの原子又は部分が所与の位置の１個又は複数個の水素原子に代わって置換されていてもよいかを容易に確認することができる。典型的な任意の置換基は、任意の１個又は複数個のヒドロキシ、アルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、擬ハロゲン、ハロアルキル、擬ハロアルキル、カルボニル、カルボキシル、メルカプト、アミノ、ニトロ、及びチオカルボニルであるが、他の部分も任意の置換基であり得る。従って、例えば、場合により置換されている窒素は、アミド、スルホンアミド、尿素、カルバメート、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン等を意味し得；場合により置換されているアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等を含み；場合により置換されているアリールは、フェニル、ベンジル、トリル、ピリジン、ナフチル、イミダゾール等を含む。「場合により置換されている」基への言及は、上述のとおりに置換されている基、又は代替的に、非置換の基を包含する。「場合により置換されている」が化学基のリストの前方又は後方で使用される場合、このような全ての基は場合により置換されている（文脈により特に記載がない限り）。
【００３６】
「リンカー」は、２個の化学的部分を、一方を他方に共有的に直接連結するか又は２個の化学的部分を共有的に連結する化学的部分を介して間接的に連結し、いずれの場合においても、ホモ二量体又はヘテロ二量体を形成する結合であるか又は連結基である。従って、リンカー（Ｌ）は、単共有結合、二重共有結合、若しくは三重共有結合であるか、或いは、分枝鎖若しくは非分枝鎖の置換若しくは非置換の１個から約１００個の原子、典型的には１個から約２０個の原子の、典型的には約５００ＭＷまでの隣接鎖、例えば、１〜１２個の原子のアルキル、アルキレン、アルキリン（ａｌｋｙｌｙｎｅ）、アルコキシアルキル、アルキルアリールアルキルであるか、又は場合により置換されているアルキル、アルキレン、アルキリン、アルキルオキシアルキル、アルキルアリールアルキル鎖である。例示のリンカーは、例えばＵＳ２００５０１９７４０３並びに２００６年２月２７日に出願された米国特許出願第１１／３６３，３８７号（これらは両方とも、参照により本明細書に組み込まれ、全体として示すものとする）に記載されている。
【００３７】
「擬ハロゲン」は、一般形態ＸＹで示され、その式中、Ｘは、シアン化物、シアネート、チオシアネート等の基であり、Ｙは、任意のＸであるか、又は本物のハロゲンである二元無機化合物である。全ての組み合わせが、安定であることが公知であるとは限らない。例は、シアン、（ＣＮ）２及びヨウ化シアン、ＩＣＮを含む。これらのアニオンはハロゲンとして挙動し、内部の二重結合又は三重結合の存在がこれらの化学的挙動に影響を与えるとは考えられていない。
【００３８】
「インヒビター」又は「アンタゴニスト」は、ＩＡＰタンパク質のカスパーゼタンパク質への結合を減少させるか若しくは防止する化合物、又はＩＡＰタンパク質によるアポトーシスの阻害を減少させるか若しくは防止する化合物、或いはＳｍａｃのアミノ末端部分に類似の様式でＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合し、これによりＳｍａｃにＩＡＰの作用を阻害させる化合物を意味する。
【００３９】
「医薬として許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩を両方とも含む。「医薬として許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等により形成される生物学的又は他の点で不所望ではない塩を意味し、有機酸は、脂肪族酸、環式脂肪族酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、複素環酸、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスの有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等から選択することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されているとおり、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に明確に指示していない限り、複数の言及を含むことにも留意されなければならない。特に定義のない限り、本明細書で使用されている全ての技術用語及び科学用語は、当業者により共通して理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されている方法と類似又は等価の任意の方法は、本発明の実施形態における実施及び試験において使用することができるが、目下のところ好ましい方法を記載する。本明細書において挙げられている全ての出版物及び参照文献は、参照により組み込まれる。本明細書においては、本発明が従来発明によりこのような開示を回避することを享受しないことを認めるものと解釈されるべきではない。
【００４１】
用語「模倣薬」、「ペプチド・模倣薬」及び「ペプチド模倣薬」は、本明細書においては交換可能に使用され、一般に、選択された天然ペプチド又はタンパク質機能ドメイン（例えば、結合モチーフ又は活性部位）の三次結合構造又は活性を模倣するペプチド、部分ペプチド又は非ペプチド分子を意味する。これらのペプチド模倣薬は、以下に更に記載されているとおり、組替えによるか又は化学的に改変されたペプチド、並びに非ペプチド剤、例えば小分子模倣薬を含む。
【００４２】
本明細書で使用されているとおり、用語「医薬として許容される」、「生理学的に忍容される」及びそれらの文法的な変化は、それらが組成物、担体、希釈剤及び試薬を意味するとおり、交換可能に使用され、材料をヒトに投与することができることを表す。
【００４３】
本明細書で使用されているとおり、「対象」又は「患者」は、限定されるものではないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、サル、ウサギ、ラット、マウス等を含む動物又は哺乳動物を意味する。
【００４４】
本明細書で使用されているとおり、用語「治療剤」は、患者の不所望な状態又は疾患を治療し、それらに対抗し、それらを好転させ、防止又は改善するために利用される薬剤を意味する。本発明の実施形態は、アポトーシス、従って細胞死を促進することに向けられている。
【００４５】
用語「治療有効量」又は「有効量」は、本明細書で使用されているとおり、交換可能に使用され得る、本発明の治療化合物成分の量を意味する。例えば、治療化合物の治療有効量は、所望の効果を達成するため、すなわち、好ましくはアポトーシスのＩＡＰ阻害を排除することにより、より好ましくはカスパーゼへのＩＡＰ結合を阻害することによりアポトーシスを有効に促進するために算出される所定の量である。
【００４６】
本発明のＩＡＰ結合化合物が細胞のアポトーシスを増強することができることが、本発明により示されている。以下の化合物は、本発明の二量体の例示である。
【化１】
2009544728.tif 000002
［式中、Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ１ｂ、及びＺ２ｂは、独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立してＨ又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり；又はＲ２ａ’がＨである場合、Ｒ２ａ及びＲ１ａは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ、Ｒ２ｂ’がＨである場合、Ｒ２ｂ及びＲ１ｂは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ；
Ｒ２ａ、Ｒ２ａ’、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ’は、独立してＨ又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり；又はＲ２ａ’がＨである場合、Ｒ２ａ及びＲ１ａは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ；Ｒ２ｂ’がＨである場合、Ｒ２ｂ及びＲ１ｂは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立してＨ又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり；又は、Ｒ４ａ及びＲ３ａ、若しくはＲ４ｂ及びＲ３ｂ、又はその両方が、１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい１〜８個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている炭素原子であり；
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂは、独立してＨ又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり；又は、Ｒ５ａ及びＲ６ａ若しくはＲ５ｂ及びＲ６ｂ、又はその両方が、１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい１〜８個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている炭素原子であり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂは、独立してＨ又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり；又は、Ｒ７ａ及びＲ８ａ、若しくはＲ７ｂ及びＲ８ｂ、又はその両方が、１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい３〜８個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されて芳香族環又は非芳香族環を形成することができ；
ｎは、各使用において同じであっても異なっていてもよく、０、１、又は２であり；
Ｘａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｓ−、場合により置換されている−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；
Ｘｂは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｓ−、場合により置換されている−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；
Ｌａ及びＬｂは、独立して共有結合であるか又はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｗａ、Ｗｂ、Ｒ１０ａ、及びＲ１０ｂは、以下の段落（ａ）から（ｅ）において定義される：
（ａ）Ｗａ及びＷｂが共にリンカーである場合、Ｘａ又はＸｂは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれ存在せず；又は
（ｂ）Ｗａ及びＷｂが共にリンカーである場合；Ｘａは、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｘｂは、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＨ又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；又は
（ｃ）Ｗａ及びＷｂが共にリンカーである場合；Ｘａは、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｘｂは、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、共にリンカーであり；又は
（ｄ）Ｗａ及びＷｂが共有結合していない場合、Ｗａ及びＷｂは、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；Ｘａは、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｘｂは、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、共にリンカーであり；又は
（ｅ）Ｗａ及びＷｂが共有結合していない場合、Ｗａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；Ｘａは、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｘｂは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｌｂは、共有結合であり、Ｒ１０ｂは存在しないか、或いはＨ又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；Ｗｂ及びＲ１０ａは、共にリンカーである］。
【００４７】
例示の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2009544728.tif 000003
［式中、
Ｘａは、−Ｎ−、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、−Ｎ＝Ｃ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｘｂは、−Ｎ−、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、−Ｎ＝Ｃ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｌａ及びＬｂは、独立して共有結合であるか又はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｙａは、−Ｃ−、−Ｎ−、又は−Ｎ＋−であり；従って
Ｙａが−Ｃ−である場合、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、及びＲ１６ａは、独立して−Ｈ、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり；但し、Ｘａが−Ｎ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ａは−Ｎ−原子に結合しており；Ｘａが−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−又は−Ｎ＝Ｃ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ａは−Ｃ＝原子に結合しており；
Ｙａが−Ｎ−又は−Ｎ＋−である場合、Ｒ１１ａは存在しないか、又は−Ｏ−であり、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、及びＲ１６ａは、独立して−Ｈ、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり；但し、Ｘが−Ｎ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０は−Ｎ−原子に結合しており；Ｘが−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−又は−Ｎ＝Ｃ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ａは−Ｃ＝原子に結合しており；
Ｙｂは、−Ｃ−、−Ｎ−、又は−Ｎ＋−であり；従って
Ｙｂが−Ｃ−である場合、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１６ｂは、独立して−Ｈ、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり；但し、Ｘｂが−Ｎ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ｂは−Ｎ−原子に結合しており；Ｘｂが−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−又は−Ｎ＝Ｃ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ｂは−Ｃ＝原子に結合しており；
Ｙｂが−Ｎ−又は−Ｎ＋−である場合、Ｒ１１ｂは存在しないか、又は−Ｏ−であり、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１６ｂは、独立して−Ｈ、ハロゲン、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり；但し、Ｘｂが−Ｎ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ｂは−Ｎ−原子に結合しており；Ｘｂが−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−又は−Ｎ＝Ｃ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０ｂは−Ｃ＝原子に結合している］を有する。
【００４８】
例示の化合物は式（ＩＶ）
【化３】
2009544728.tif 000004
を有する。
【００４９】
式Ｉ、ＩＩ、又はＩＶの例示の化合物においては、Ｚ１ａがＮであり、Ｚ２ａがＣＨであり、Ｚ１ｂがＮであり、Ｚ２ｂがＣＨである場合、以下の少なくとも１つが当てはまる：
（ｉ）Ｒ５ａ及びＲ６ａは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であるとは限らない；
（ｉｉ）Ｒ５ａ及びＲ６ａは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、Ｒ５ａは、二置換である；
（ｉｉｉ）Ｒ５ａ及びＲ６ａは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、Ｒ６ａは、一置換又は二置換である；
（ｉｖ）Ｒ５ａ及びＲ６ａは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、両方とも、共有結合によるか或いは１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい１〜８個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン又はアルケニレン基により連結されている炭素原子である；
（ｖ）Ｒ５ａ及びＲ６ａは、両方とも、単共有結合により連結されている炭素原子であり、Ｒ２ａもＲ２ａ’もＨではない。
【００５０】
式Ｉ、ＩＩ、又はＩＶの化合物の例示の実施形態においては、以下の限定の１つ又は任意の２つ以上が適用され得る：
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ４ｂは、ヒドロキシル、メルカプト、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、擬ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、擬ハロアルキル、アルコキシ、又はアルキルチオで場合により置換されているＨ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか；又はＲ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ４ｂは、独立して、任意の置換基がヒドロキシ若しくは低級アルコキシである場合により置換されている低級アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、−Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、フルオロエチル、ヒドロキシエチル、及びシクロアルキルから独立して選択される；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｈ、メチル、アリル、プロパルギル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロアルキル、又はシクロアルキルメチルから独立して選択される；
Ｗａ及びＷｂは共に、共有結合であるか或いは１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールであり；Ｘａ及びＸｂは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるか；又はＷａ及びＷｂは、共有結合しておらず、Ｗａ及びＷｂは、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであるか；又はＷｂ及びＲ１０ａ（又はＷａ及びＲ１０ｂ）は共に、共有結合であるか或いは１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル又はアリールである；
Ｌａ及びＬｂは、それぞれ共有結合である；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＨ又は場合により置換されているヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか；又はＲ１０ａ及びＲ１０ｂは共に、１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、シクロアルキル、又はアリールである；
Ｚ１ａ及びＺ１ｂは、両方ともＮであり、Ｚ２ａ及びＺ２ｂは、両方ともＣである；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールではない。
【００５１】
例示の実施形態においては、Ｗａ、Ｗｂ、Ｒ１０ａ、及びＲ１０ｂは、以下の段落（ａ）から（ｅ）に定義される：
（ａ）Ｗａ及びＷｂが共に−Ｌ−であり、例えば、共有結合、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリール、又は１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン鎖を形成し；Ｘａ及びＸｂがそれぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である場合；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは存在せず；
（ｂ）Ｗａ及びＷｂが共に−Ｌ−であり、例えば共有結合、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキレン、アリールアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、又は１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン鎖を形成し；Ｘａ及びＸｂがそれぞれ−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、場合により置換されている−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、又は−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、場合により置換されている−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−である場合；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＨ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれの場合において場合により置換されており；又は
（ｃ）Ｗａ及びＷｂが共に−Ｌ−であり、例えば共有結合、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール、或いは１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置換されていてもよい２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン鎖を形成し；Ｘａ及びＸｂがそれぞれ−Ｎ（ＬａＲ１０ａ）−、場合により置換されている−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、又は−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、場合により置換されている−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−である場合；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは共に−Ｌ−であり、例えば１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、又はアルキルオキシアルキレン鎖を形成し；又は
（ｄ）Ｗａ及びＷｂが共有結合していない場合、Ｗａ及びＷｂは、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；Ｘａ及びＸｂは、それぞれ−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、場合により置換されている−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、又は−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、場合により置換されている−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは共に−Ｌ−であり、例えば１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン、又はアルキルオキシアルキレン鎖を形成し；又は
（ｅ）Ｗａ及びＷｂが共有結合していない場合、Ｗａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；Ｘａは、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、場合により置換されている−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；Ｘｂは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｓ−、場合により置換されている−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；Ｒ１０ｂは存在しないか又はＨ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、それぞれの場合において場合により置換されており；Ｗｂ及びＲ１０ａは共に−Ｌ−であり、例えば結合、アルキレン、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール、或いは１個若しくは複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい２〜２０個の炭素原子の場合により置換されているアルキレン鎖を形成する。
【００５２】
例示の化合物は、式
【化４】
2009544728.tif 000005
を有する化合物
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノール、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、独立して、−ＯＨ、低級アルコキシ又は低級アルキルであり；Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、独立して−Ｈ又はハロゲンである］である。
【００５３】
例示の化合物は、式：
【化５】
2009544728.tif 000006
を有する化合物
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノール、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、独立して−ＯＨ、低級アルコキシ又は低級アルキルであり；Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、独立して−Ｈ又はハロゲンである］である。
【００５４】
例示の化学スキーム：
本発明の化合物の合成の例示である以下の調製において使用される略語は、一般に、以下のとおりである：Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＨＯＡｃ又はＡｃＯＨ：酢酸；Ｈｅｘ：ヘキサン；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
【００５５】
式８の化合物は、Ａｎｇｉｏｌｉｎｉら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、２５７１〜２５８１頁）、Ｈａｒｒｉｓら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５、１８４７〜１８５０頁）、Ｏ’Ｎｅｉｌら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５、１５、５４３４〜５４３８頁）、Ｇｒｏｓｓｍｉｔｈら（Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９９、１０、１６６０〜１６６２頁）、並びに米国特許出願公開第２００６００２５３４７号及び２００６年２月２７日に出願された米国特許出願第１１／３６３，３８７号（これらは参照により本明細書に組み込まれ、全体として示すものとする）に略述されている方法並びにスキームＩ及びＩＩに記載されている方法を使用して調製することができる。
【化６】
2009544728.tif 000007
【化７】
2009544728.tif 000008
【００５６】
式１８の化合物は、スキームＩＩＩ及びＩＶに略述されている方法並びにＪａｋｏら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、５７２９〜５７３３頁）、Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５、１１７、６６６６〜６６７２頁）、Ｓｈｅｐｐａｒｄら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２０１１〜２０３２頁）、並びに米国特許出願公開第２００６００２５３４７号及び２００６年２月２７日に出願された米国特許出願第１１／３６３，３８７号に記載されている方法（これらは全て参照により本明細書に組み込まれ、全体として示すものとする）、並びにスキームＩＩＩ及びＩＶに記載されている方法を使用して調製することができる。
【化８】
2009544728.tif 000009
【化９】
2009544728.tif 000010
【００５７】
式２９の化合物は、Ｌｉｕら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３、５９、８５１５〜８５２３頁）、Ｍｉｓｈら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７、１１９、８３７９〜８３８０頁）、及び米国特許出願公開第２００６００２５３４７号及び２００６年２月２７日に出願された米国特許出願第１１／３６３，３８７号に記載されている方法（これらはすべて参照により本明細書に組み込まれ、全体として示すものとする）に略述されている方法、並びにスキームＶ及びＶＩに記載されている方法を使用して調製することができる。
【化１０】
2009544728.tif 000011
【化１１】
2009544728.tif 000012
【００５８】
式３６の化合物は、Ｈｏｆｆｍａｎｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、６２〜６９頁）及び米国特許出願公開第２００６００２５３４７号及び２００６年２月２７日に出願された米国特許出願第１１／３６３，３８７号に略述されている方法（これらはすべて参照により本明細書に組み込まれ、全体として示すものとする）、並びにスキームＶＩＩ及びＶＩＩＩに記載されている方法を使用して調製することができる。
【化１２】
2009544728.tif 000013
【００５９】
本発明の追加の化合物は、実質的に、以下のスキームＩＸ〜ＸＸＩＸに記載されているとおりに調製することができる。
【化１３】
2009544728.tif 000014
【００６０】
３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３８）：３−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７、１６ｇ、７１ｍｍｏｌ）１をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に含有する溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヨードメタン（５．４ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、黄色の均質な溶液になるまで１時間にわたりゆっくりと周囲温度に加温した。この混合物を９０℃で１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。溶液をブラインにより希釈し、ジエチルエーテルにより抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１４．８ｇ（８７％）の３８を黄色の油状物２として得た。
１Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ａ．；Ｒａｉｎｅｓ，Ｒ．Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、４５、１５９２３頁。
２Ｄｅｍａｎｇｅ，Ｌ．；Ｃｌｕｚｅａｕ，Ｊ．；Ｍｅｎｅｚ，Ａ．；Ｄｕｇａｖｅ，Ｃ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１、４２、６５１頁。
【化１４】
2009544728.tif 000015
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３９）：アルコール３８（１４．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に含有する溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、イミダゾール（５．４ｇ、７９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を、１時間にわたり周囲温度に加温した。５時間後、溶液を１ＭのＨＣｌにより希釈し、ＤＣＭにより２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２１．２ｇ（９９％）の３９を黄色の油状物として得た。
【化１５】
2009544728.tif 000016
【化１６】
2009544728.tif 000017
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０）：３９（１２ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含有する溶液を、０℃に冷却した。ＴＨＦ（２Ｍ、２０ｍＬ）中のＬｉＢＨ４を滴下方式で添加した。１時間後、溶液を周囲温度に加温した。２時間後、溶液をＭｅＯＨ、次いでＨ２Ｏにより希釈し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃにより抽出し、１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して９．５ｇ（８７％）の４０を無色の油状物３として得た。
【００６１】
３Ｈｅｒｄｅｉｓ，Ｃ．；Ｈｕｂｍａｎｎ，Ｈ．Ｐ．；Ｌｏｔｔｅｒ，Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９４、５、１１９頁。
【化１７】
2009544728.tif 000018
【００６２】
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１）：２Ｍの塩化オキサリルをＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＤＣＭ（２２ｍＬ）中に含有する溶液を、−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（３．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に含有する溶液を滴下方式で添加した。４５分後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のアルコール４０（９．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を滴下方式で添加した。４５分後、ＴＥＡ（１６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を滴下方式で添加した。反応混合物を加温し、０℃で１５分間維持した。溶液を１ＭのＨＣｌにより希釈し、ＤＣＭにより抽出し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して９．５ｇ（１００％）の４１を黄色の油状物として得た。
【化１８】
2009544728.tif 000019
【化１９】
2009544728.tif 000020
【００６３】
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（２−エトキシカルボニルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２）：ＮａＨ（６０％、１．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含有する懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセテート（７．５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加した。３０分後、次いでアルデヒド４１（９．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含有する溶液を滴下方式で添加した。溶液は橙色になり、撹拌を０．５時間継続した。反応混合物をブラインにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して８．６ｇ（７４％）の４２を黄色の油状物として得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化２０】
2009544728.tif 000021
【化２１】
2009544728.tif 000022
【００６４】
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（３−ヒドロキシプロペニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３）：４２（８．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に含有する溶液を、−７８℃に冷却した。この溶液に、ボロントリフルオリドエーテレート（２．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いでＤＣＭ（６０ｍＬ）中の１ＭのＤＩＢＡＬＨを添加した。溶液を、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃにより処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を−５℃に加温しておいた。反応を、１ＭのＨＣｌの滴加によりクエンチした。混合物をＤＣＭ及びＨ２Ｏにより希釈し、層を分離した。水層を、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して８．５ｇの４３を淡黄色の油状物として得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化２２】
2009544728.tif 000023
【化２３】
2009544728.tif 000024
【００６５】
トランス−２Ｒ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）］−２−（３−メタンスルホニルオキシプロペニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４）：アルコール４３（８．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に含有する溶液に、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を滴下方式で添加した。反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を合わせ、１ＭのＨＣｌ、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して８．９ｇの４４（２段階にわたり９２％）を橙色の油状物として得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化２４】
2009544728.tif 000025
【化２５】
2009544728.tif 000026
【００６６】
トランス−２Ｒ−［２−｛３−［アセチル−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］プロペニル｝］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５）：Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセトアミド（５．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含有する溶液に、ＮａＨ（６０％、１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、溶液を加温し、周囲温度で３０分間維持した。この溶液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメシレート４４（８．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加した。反応を、１時間にわたりゆっくりと周囲温度に加温しておいた。２時間後、溶液をブラインにより希釈し、ジエチルエーテルにより抽出し、ブラインにより２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１２ｇの粗製物４５（生成物は、ＴＬＣ上で共溶出される未反応のアセトアニリドを含有していた）を得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化２６】
2009544728.tif 000027
【００６７】
トランス−２Ｒ−［２−｛３−［アセチル（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］プロペニル｝］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６）：粗製物４５（約１１ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含有する溶液に、１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ（２５ｍＬ）を周囲温度で添加した。１時間後、溶液をＥｔＯＡｃにより希釈し、１ＭのＨＣｌ、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して４．２ｇのアルコール４６を橙色の泡状物として得た。
【化２７】
2009544728.tif 000028
【化２８】
2009544728.tif 000029
【００６８】
トランス−２Ｒ−［２−（１−アセチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７）：４６（５．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に含有する溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（０．８６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（３．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を、９０℃に予熱した油浴中に浸漬した。４時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、ブラインにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ブラインにより２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して４．５ｇの粗製インドール４７を橙色の泡状物として得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化２９】
2009544728.tif 000030
【００６９】
トランス−２Ｒ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８）：アセテート４７（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に含有する溶液に、１ＭのＮａＯＨ（８ｍＬ）を周囲温度で添加した。４０分後、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＮＰ−ＨＰＬＣ（ＳｉＯ２、３０分間にわたりＥｔＯＡｃに増大する４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１．３ｇのインドール４８を淡黄色の泡状物として得た。
【化３０】
2009544728.tif 000031
【化３１】
2009544728.tif 000032
【００７０】
トランス−２Ｒ−［３−アセトキシ−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９）：インドール４８（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に含有する溶液に、無水酢酸（０．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。３０分後、溶液は均質になった。１時間後、溶液を１ＭのＨＣｌにより希釈し、ＤＣＭにより抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．３６ｇ（８７％）の４９を黄色の油状物として得た。
【化３２】
2009544728.tif 000033
【化３３】
2009544728.tif 000034
【００７１】
トランス−２Ｒ−［酢酸２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）］ピロリジン−３−イルエステル（５０）：カルバメート４９（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に含有する０℃の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。１５分後、反応物を加温し、周囲温度で１時間維持した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．３２ｇ（８９％）のアミン５０を橙色の油状物として得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化３４】
2009544728.tif 000035
【化３５】
2009544728.tif 000036
【００７２】
Ｃｂｚ保護ピロリジン（５１）：アミン５０（０．６５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に含有する溶液を、ＣｂｚＣｌ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）により処理し、次いでＴＥＡ（０．５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。１５分後、溶液を周囲温度に加温した。１時間後、反応混合物を１ＭのＨＣｌにより希釈し、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留油状物を、分取ＨＰＬＣ（ＳｉＯ２、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して０．９８ｇ（１００％）の５１を黄色の油状物として生じさせた。
【化３６】
2009544728.tif 000037
【化３７】
2009544728.tif 000038
【００７３】
ビインドール（５２）：インドール５１（０．９８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）中に０℃で溶解させ、反応をＬＣ／ＭＳ分析により追跡した。５時間後、反応混合物を冷飽和Ｋ２ＣＯ３により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．８ｇの黄色の油状物を生じさせ、更なる精製を行うことなく使用した。この油状物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、ＤＤＱ（３１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）により周囲温度で処理した。１５分後、暗緑色の溶液を飽和ＮａＨＣＯ３により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物をＳｉＯ２ゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して０．６ｇ（６１％）の５２を淡黄色の泡状物として生じさせた。
【化３８】
2009544728.tif 000039
【化３９】
2009544728.tif 000040
【００７４】
ビス−ピロリジン（５３）：ビインドール５２（０．６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に含有する溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＰａｒｒ装置を使用してＨ２下で振とうした。３時間後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃによりリンスした。濾液を真空中で濾過して０．３２ｇ（８０％）の５３をオフホワイトの固体として得て、更なる精製を行うことなく使用した。質量スペクトル、ｍ／ｚ５５０．４（Ｍ）＋。
【化４０】
2009544728.tif 000041
【００７５】
Ｂｏｃ保護二量体（５４）：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｍｅ）−ＯＨ（１５２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）中に含有する溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、ＨＡＴＵ（２２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＮＭＰ（５ｍＬ）中のジアミン５３（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温に加温した。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２９０ｍｇの５４を橙色の油状物として得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化４１】
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【００７６】
ジアミン（５５）：５４（０．２９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に含有する溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。１５分後、反応混合物を周囲温度に加温した。１．５時間後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．１９ｇ（８２％）のジアミン５５を淡橙色の泡状物として得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化４２】
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【化４３】
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【００７７】
Ｂｏｃ保護ジペプチド（５６）：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨ（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）中に含有する溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＮＭＰ（５ｍＬ）中のジアミン５５（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温に加温した。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１２６ｍｇの５６を橙色の油状物として得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化４４】
2009544728.tif 000045
【００７８】
ジペプチド（５７）：５６（１２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に含有する溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。１５分後、反応物を周囲温度に加温した。１．５時間後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１００ｍｇ（９５％）の５７を橙色の油状物として得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化４５】
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【化４６】
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【００７９】
ビス−（３−ＯＨ−ピロリジノ）−ジペプチド（５８）：５７（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含有する溶液を、１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）により周囲温度で処理した。４５分後、溶液を濃縮し、ＨＯＡｃ及び水により希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ［Ｄｙｎａｍａｘ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８  ６０Å、８μ、４１．４ｍｍ×２５ｃｍ；フロー：４０ｍＬ／分；検出器：２７２ｎｍ；溶媒Ａ：水ｖ／ｖ０．１％ＨＯＡｃ、溶媒Ｂ：ＡＣＮｖ／ｖ０．１％ＨＯＡｃ；方法：３０分間にわたる１０〜９０％のＢ］により精製した。生成物を含有する分画を合わせ、冷凍し、凍結乾燥して４０ｍｇの５８を白色の固体として得た。
【化４７】
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【００８０】
追加のＩＡＰアンタゴニストは、以下のスキームに記載されている合成中間体を使用する上述のスキームに略述されている化学物質を使用して調製することができる。
【化４８】
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【００８１】
２−ホルミル−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０）：オーバーヘッドスターラー及び窒素インレットを備えている５００ｍＬの３口フラスコに、塩化オキサリルＤＣＭ（２０．５ｍＬ、０．０４１ｍｏｌ）１Ｍの溶液及び無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）を入れ、−７８℃に冷却した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（３．４５ｍＬ、０．０４４ｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら滴加した。３０分後、アルコール５９（７．３５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）１を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に滴下方式で添加した。３０分後、Ｅｔ３Ｎ（２３．７ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）を添加すると、白色の懸濁液が形成した。反応混合物を０℃の氷／水浴に移し、３０分間維持した。反応混合物を、水の添加によりクエンチした。生成物をＤＣＭにより抽出し、合わせた有機抽出物を水、１ＭのＨＣｌ、及びブラインにより連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して７．０５ｇ（９９％）のアルデヒド６０を得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化４９】
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【００８２】
１Ｈｅｒｄｅｉｓ，Ｃ．；Ｈｕｂｍａｎｎ，Ｈ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９２、３、１２１３〜１２２１頁；及び、Ｏｈｆｕｎｅ，Ｙ．；Ｔｏｍｉｔａ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８２、１０４、３５１１〜３５１３頁を参照のこと。
【００８３】
２−（２−エトキシカルボニル−エチル−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１）：５００ｍＬの３口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、１．７７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を窒素下で入れ、１０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセテート（９．１５ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ／ＴＨＦ懸濁液中に滴加した。添加後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の粗製アルデヒド６０（７．２５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を、滴下方式で添加した。〜１時間後、反応を、ＴＬＣ分析［３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ（６０）＝０．７；Ｒｆ（６１）＝０．７５］により完了させた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の添加によりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃにより抽出し、１ＭのＨＣｌ、水、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１３．３ｇの粗製物６１（定量的）を得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化５０】
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【化５１】
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【００８４】
２−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２）：粗製物６１（１６．７ｇ、０．０５９ｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に含有する溶液を、−７８℃に冷却した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（８．９ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＢＡＬ（２Ｍ／ＤＣＭ、２００ｍＬ、０．４ｍｏｌ）を滴加した。２時間後、ＴＬＣ分析は６１の完全な消費を示した［ＴＬＣ分析：１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ（６２）＝０．３］。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１５℃に加温した。反応混合物を、ｐＨが２になるまで１ＭのＨＣｌにより慎重にクエンチした。生成物を、ＤＣＭにより抽出した。有機抽出物を１ＭのＨＣｌ、水、及びブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物６２をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して７．２ｇ（５１％）の６２を得た。
【化５２】
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【化５３】
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【００８５】
２−（３−メタンスルホニルオキシ−プロペニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３）：６２（６．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に含有する０℃の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．５ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）を添加した。５分後、塩化メタンスルホニル（２．３３ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に含有する溶液を滴加した。２時間後、ＴＬＣ分析は、６２の完全な消費を示した［１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ（６３）＝０．５；Ｒｆ（６２）＝０．４］。反応混合物を氷水上に注ぎ、ＤＣＭにより抽出した。有機抽出物を水、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して７．０５ｇ（８９％）の粗製物６３を淡褐色の油状物として得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化５４】
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【００８６】
２−｛３−［アセチル−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−アミノ］−プロペニル｝−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸（６４）：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１．４４ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、２−ブロモ−５−フルオロアセトアニリド（８．３５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含有する溶液を添加した。３０分後、粗製物６３（９．５８ｇ、０．０３ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含有する溶液を添加し、反応混合物を周囲温度に一晩加温した。反応を、１ＭのＨＣｌを含有する氷水上に注ぐことによりクエンチした。生成物をジエチルエーテルにより抽出し、水、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して５．４１ｇ（４５％）の６４を淡褐色の粘稠な油状物として得た。
【化５５】
2009544728.tif 000056
【化５６】
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【００８７】
２−（１−アセチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５）：６４（５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（３．３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ２（０．８１ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含有する溶液を、高真空下でガス抜きした。酢酸パラジウム（０．４９ｇ、０．００２ｍｏｌ）を添加し、均質な反応混合物を予熱（８０〜８５℃）した油浴中に浸漬した。３時間後、ＴＬＣ分析は６４の完全な消費を示した［１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ（６４）＝０．４、Ｒｆ（６５）＝０．５］。反応混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、固体をジエチルエーテルにより洗浄した。濾液を水、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を順相ＨＰＬＣ（５０分間にわたる１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２．２ｇ（５４％）の６５を褐色の粘稠な油状物として得た。
【化５７】
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【００８８】
２−｛６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６）：６５（２．２ｇ、０．００６ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に含有する溶液に、１ＭのＮａＯＨ（６ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、ＴＣＬ分析は６５の完全な消費を示した［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１、Ｒｆ（６５）＝０．６；Ｒｆ（６６）＝０．５］。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機相を１ＭのＨＣｌ、水、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２．１１ｇ（定量的）の粗製物６６を得て、更なる精製を行うことなく次の段階に使用した。
【化５８】
2009544728.tif 000059
【００８９】
６−フルオロ−３−（３−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（６７）：６６（０．８９ｇ、０．００２４ｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に含有する０℃の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。２時間後、ＴＬＣ分析は６６の完全な消費を示した［１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ（６６）＝０．７、Ｒｆ（６７）＝０．３］。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭにより希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．６ｇ（８６％）の６７を得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化５９】
2009544728.tif 000060
【化６０】
2009544728.tif 000061
【００９０】
２−｛３−［アセチル−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミノ］プロペニル｝−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６９）：窒素雰囲気下０℃で、２−アセチルアミノ−３−ブロモピリジン（４．１２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含有する溶液にＮａＨ（０．８９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を分けて添加した。０℃で１５分後、周囲温度で１時間後、反応混合物を０℃に再冷却し、６８（８．９９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含有する溶液を滴加した。次いで、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、この時点でＴＬＣ分析は６８の完全な消費を示した［１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ（６８）＝０．６；Ｒｆ（６９）＝０．３］。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を滴加した。生成物をジエチルエーテルにより抽出した。合わせたエーテル抽出物を水、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６．０ｇ（５４％）の６９を白色の固体として得た。
【化６１】
2009544728.tif 000062
【化６２】
2009544728.tif 000063
【００９１】
４−アセトキシ−２−（１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７０）：窒素雰囲気下で、６９（５．９２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含有する溶液に（ｎ−Ｂｕ）４ＮＣｌ（２．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ２（０．６８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０４５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で入れた。異種混合物を予熱（８５℃）した油浴中に浸漬した。３時間後、ＴＬＣ分析は残留したいくらかの６９を示したので、追加の触媒（０．０１ｇ）を添加した。加熱を１時間追加した後、６９をＴＬＣ分析により完全に消費させた［１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ（６９）＝０．３；Ｒｆ（７０）＝０．８］。温かい反応混合物を氷浴中で冷却し、次いでジエチルエーテルにより希釈し、セライトのパッドを介して濾過した。固体をジエチルエーテルにより洗浄し、濾液を水により数回洗浄して過剰のＤＭＦを除去し、次いでブラインにより１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して５．１ｇの粗製物７０を得て、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３．０ｇ（５９％）の７０を白色の固体として得た。
【化６３】
2009544728.tif 000064
【化６４】
2009544728.tif 000065
【００９２】
２−（１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７１）：７０（２．９９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含有する０℃の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下方式で添加した。１．５時間後、ＴＬＣ分析は７０の完全な消費を示した［１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ（７０）＝０．６４；Ｒｆ（７１）＝０．３］。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２．１１ｇの粗製物７１を得て、更なる精製を行うことなく使用した。
【化６５】
2009544728.tif 000066
【００９３】
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７２）：７１（２．１１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に含有する０℃の溶液に、１ＭのＮａＯＨ（８．１ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）を滴下方式で添加した。１時間後、ＴＬＣ分析は７１の完全な消費を示した［ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ（７１）＝０．４；Ｒｆ（７２）＝０．２］。ＭｅＯＨを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ＨＣｌ希釈水溶液、水、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１．９９ｇの粗製物７２を得て、更なる精製を行うことなく次の段階に使用した。
【化６６】
2009544728.tif 000067
【００９４】
４−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７３）：７２（１．９９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロ安息香酸（１．２３ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、及びＰｈ３Ｐ（２．０７ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）中に含有する０℃の溶液に、ＤＩＡＤ（１．６ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、この時点でＴＬＣ分析は７２の完全な消費を示した［ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ（７２）＝０．２；Ｒｆ（７３）＝０．６］。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して７ｇの粗製物７３を得て、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２．６８ｇの７３（９５％）を白色の固体として得た。
【化６７】
2009544728.tif 000068
【化６８】
2009544728.tif 000069
【００９５】
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７４）：７３（２．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＤＣＭの３：１混合物（４０ｍＬ）中に含有する０℃の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（８．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、このときＴＬＣ分析は７３の完全な消費を示した［１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ（７３）＝０．３；Ｒｆ（７４）＝０．０２］。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ＨＣｌ希釈水溶液、水、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２．７ｇの粗製物７４を得て、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１．６ｇの７４（９４％）を白色の固体として得た。
【化６９】
2009544728.tif 000070
【化７０】
2009544728.tif 000071
【表１】
2009544728.tif 000072
【００９６】
表１に列挙されている化合物のＩＡＰへの結合親和性は、種々の蛍光基質を使用してＮｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａ，Ｚ．ら（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４）、３３２巻：２６１〜２７３頁）により記載されているとおりに実質的に決定し、Ｋｄ値として報告する。簡潔に述べると、１００ｍｇ／ｍｌのウシｇ−グロブリンを含有する１００ｍＬの０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．５）中で、種々の濃度のＩＡＰアンタゴニストを５ｎＭの蛍光標識ペプチド（ＡｂｕＲＰＦ−Ｋ（５−Ｆａｍ）−ＮＨ２）及び４０ｎＭのＩＡＰ−ＢＩＲ３と室温で１５分間混合した。インキュベーション後、偏光値（ｍＰ）をＶｉｃｔｏｒ２Ｖ上で４８５ｎｍの励起フィルター及び５２０ｎｍの発光フィルターを使用して測定した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して非線形最小二乗分析を使用するプロットから決定した。本明細書に記載されている化合物は、以下の範囲内：Ｋｄ＜０．１μＭ（Ａ）、Ｋｄ＝０．１〜１μＭ（Ｂ）、及びＫｄ＝１〜１０μＭ（Ｃ）のＫｄ値をとることができる。報告するＫｄ値は、ＸＩＡＰ  ＢＩＲ−３及びｃＩＡＰ−１  ＢＩＲ−３についてのＫｄの低い方である。
【００９７】
また、本発明の以下の化合物を作製し、試験した。報告するＫｄ値は、ＸＩＡＰ  ＢＩＲ−３及びｃＩＡＰ−１  ＢＩＲ−３についてのＫｄの低い方である。
【化７１】
2009544728.tif 000073
【表２】
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【００９８】
哺乳細胞においては、カスパーゼの活性化は、異なるカスパーゼにより開始されるが、共通のエクセキューショナー（エフェクター）カスパーゼの活性化をもたらす、少なくとも２つの独立の機序を介して達成される。シトクロムｃ活性化機序（「内因性死経路」と称されることもある）に加え、カスパーゼカスケードが細胞膜上に位置する死受容体の活性化を介して活性化される機序（「外因性死経路」と称されることもある）が存在する。死受容体の例は、ＣＤ−９５及びＴＮＦ−Ｒ１（並びにサイトカイン受容体のＴＮＦグループの他のメンバー）を含む。対応するリガンドは、それぞれＣＤ−９５Ｌ及びＴＮＦ−アルファである。プロ−カスパーゼ−８の死受容体への結合は、プロ−カスパーゼ−８の阻害性プロドメインが切断及び除去される自己活性化を誘導する。カスパーゼ−８は受容体から解放され、次いでエフェクターカスパーゼ（カスパーゼ−３、−６、−７）を活性化することができ、カスパーゼ−９開始経路のように、結果として細胞のターゲットがエフェクターカスパーゼによりタンパク質分解切断され、アポトーシスが誘導される。
【００９９】
本発明は一般に、Ｓｍａｃペプチド模倣薬及びＳｍａｃペプチド模倣薬の使用を対象としている。一実施形態においては、Ｓｍａｃペプチド模倣薬は化学増強剤として作用する。用語「化学増強剤」は、化合物又は治療、すなわち「化学療法剤」若しくは「化学薬物」又は放射線治療に対する生物、組織、又は細胞の感受性を増大させるために作用する薬剤を意味する。本発明の一実施形態は、Ｓｍａｃペプチド模倣薬の治療組成物である。本発明の更なる実施形態は、化学増強剤として作用することができるＳｍａｃペプチド模倣薬（本明細書ではＳｍａｃ模倣薬と称される）と生物剤若しくは化学療法剤又は放射線との治療組成物である。本発明の別の実施形態は、Ｓｍａｃペプチド模倣薬を投与することによりインビボで腫瘍増殖を阻害する方法である。本発明の別の実施形態は、Ｓｍａｃ模倣薬と生物剤若しくは化学療法剤、又は化学放射線とを投与することによりインビボで腫瘍増殖を阻害する方法である。本発明の別の実施形態は、本発明のＳｍａｃ模倣薬を、単独でか、又は化学療法剤若しくは化学放射線と組み合わせて投与することにより癌患者を治療する方法である。
【０１００】
本発明の実施形態においては、細胞はインサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で個体内に存在し、接触段階は治療有効量のＳｍａｃ模倣薬を含む医薬組成物を投与することにより行い、ここで、個体を増殖性病態の治療のために同時若しくは先行の放射線又は化学療法に供することができる。病原性細胞は、腫瘍、例えば、限定されるものではないが、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、結腸癌、卵巣癌、腎癌、肝臓癌、黒色腫、リンパ腫、肉腫、及びこれらの組み合わせである。
【０１０１】
ＵＳ７２４４８５１に記載されているとおり、ＩＡＰアンタゴニストは、アポトーシスを受けることができない全ての癌タイプの治療に使用することができる。このような癌タイプは、神経芽細胞腫、腸癌、例えば直腸癌、結腸癌、家族性大腸ポリポーシス癌及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、食道癌、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎癌、腎実質癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、膀胱癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば神経膠芽腫、星細胞腫、骨膜腫、髄芽腫及び末梢性神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞上皮腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫及び形質細胞腫を含む。
【０１０２】
腫瘍内に見出されるアポトーシス欠損に加え、アポトーシス抵抗に起因する免疫系の自己反応性細胞を排除する能力の欠損は、自己免疫疾患の発生において主要な役割を果たすと考えられている。自己免疫疾患は、免疫系の細胞がこれら自体の器官及び分子に対する抗体を産生するか、又は組織を直接攻撃して組織の破壊をもたらすことを特徴とする。アポトーシスを受けることができないこれらの自己反応性細胞は、疾患の徴候を導く。アポトーシス調節の欠損は、全身性エリテマトーデス又は関節リウマチ等の自己免疫疾患において同定されている。
【０１０３】
実施形態においては、病原性細胞は、任意の自己免疫疾患、又はＩＡＰ若しくはＢｃｌ−２ファミリーのメンバーの過剰発現に起因するアポトーシスに耐性の疾患の細胞である。このような自己免疫疾患の例は、コラーゲン疾患、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群（Ｓｈａｒｐ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー症候群、食道運動異常、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、血管炎（ウェゲナー病）及びシェーグレン症候群、腎疾患、例えばグッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎及び膜性増殖性糸球体腎炎タイプＩＩ、内分泌疾患、例えばタイプＩ糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症−カンジダ症−外胚葉性ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫性副甲状腺機能亢進症、悪性貧血、性腺不全症、突発性アジソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎及び原発性粘液水腫、皮膚疾患、例えば尋常性天疱瘡、類天疱瘡、妊娠ヘルペス、表皮水疱症及び重症型多形紅斑、肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎タイプ１、自己免疫性肝炎タイプ２、原発性硬化性胆管炎、神経疾患、例えば多発性硬化症、筋無力症、ランバートイートン筋無力症候群、後天性神経性筋硬直症、ギランバレー症候群（ミラーフィッシャー症候群）、スティフマン症候群、小脳変性症、運動失調症、眼球クローヌス、感覚性ニューロパチー及びアカラシア、血液疾患、例えば自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病（ウェルホーフ病）、自己免疫反応を伴う感染性疾患、例えばＡＩＤＳ、マラリア及びシャーガス病を含む。
【０１０４】
対象の組成物は、治療有効量の剤形のＳｍａｃ模倣薬と、医薬として許容される担体とを含み、Ｓｍａｃ模倣薬がアポトーシスタンパク質インヒビター（ＩＡＰ）の活性を阻害し、こうしてアポトーシスを促進する医薬組成物を包含する。本発明の別の実施形態は、治療有効量の剤形のＳｍａｃ模倣薬と医薬として許容される担体とを、化学療法及び／又は放射療法と組み合わせて含み、Ｓｍａｃ模倣薬がアポトーシスタンパク質インヒビター（ＩＡＰ）の活性を阻害し、こうしてアポトーシスを促進し、化学療法及び／又は放射療法の有効性を高める組成物である。
【０１０５】
本発明の実施形態においては、アポトーシスを促進する治療組成物は、少なくとも１種のＩＡＰに結合する治療有効量のＳｍａｃペプチド模倣薬であり得る。一実施形態においては、ＩＡＰはＸＩＡＰであり得る。別の実施形態においては、ＩＡＰはＭＬ−ＩＡＰであり得る。別の実施形態においては、ＩＡＰはｃＩＡＰ−１又はｃＩＡＰ−２であり得る。更なる実施形態においては、ＩＡＰは多数種のＩＡＰタイプであり得る。
【０１０６】
本発明の実施形態は、治療有効量のＳｍａｃペプチド模倣薬の投与を患者に送達し、Ｓｍａｃペプチド模倣薬が少なくとも１種のＩＡＰに結合させる、治療が必要とされる状態の患者を治療する方法をも含む。一実施形態においては、ＩＡＰはＸＩＡＰであり得る。別の実施形態においては、ＩＡＰはＭＬ−ＩＡＰであり得る。別の実施形態においては、ＩＡＰはｃＩＡＰ−１又はｃＩＡＰ−２であり得る。更なる実施形態においては、ＩＡＰは多数種のＩＡＰタイプであり得る。
【０１０７】
方法は、別の化学療法剤の同時投与を更に含む。化学療法剤は、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、タキサン、ホルモン剤、モノクローナル抗体、グルココルチコイド、有糸分裂インヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、免疫抑制剤、細胞増殖因子、サイトカイン、及び非ステロイド系抗炎症化合物であり得る。
【０１０８】
Ｓｍａｃペプチド模倣薬の投与
Ｓｍａｃペプチド模倣薬は、有効量で投与することができる。有効量とは、単独でか、又は更なる用量と一緒になって所望の応答をもたらす調剤の量である。このことは、疾患の進行を一時的に減速させることのみを伴い得るが、好ましくは、疾患の進行を永久に停止すること若しくは疾患の発症を遅延させること、又は疾患若しくは疾病の発病を防止することを伴う。このことは、定型の方法により追跡することができる。一般に、活性化合物の用量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから１日当たり１０００ｍｇ／ｋｇである。５０〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量が好適であり、静脈内投与、筋肉内投与、又は皮内投与、及び１日１回又は数回の投与が好ましいと予期される。化学療法剤又は放射線が系をＳｍａｃペプチド模倣薬に対して感作する限り、Ｓｍａｃペプチド模倣薬の投与は、化学療法又は放射線と同時、化学療法又は放射線の後又は前に行うことができる。
【０１０９】
一般に、臨床試験における定型の実験により各治療剤及び各投与プロトコールについての最適な治療効果のための具体的な範囲が決定され、個々の患者への投与は、患者の状態及び初期投与に対する応答性に応じて有効かつ安全な範囲内で調整される。しかしながら、最終的な投与プロトコールは、担当臨床医の判断により、患者の年齢、状態及び体格、Ｓｍａｃペプチド模倣薬の効力、治療期間並びに治療中の疾患の重症度等の要因を考慮して調節される。例えば、腫瘍増殖を減少させるため、Ｓｍａｃペプチド模倣薬の投薬計画は、２〜４回（好ましくは２回）の分割投与で、１〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１〜１０００ｍｇ／日、より好ましくは５０〜６００ｍｇ／日の経口投与であり得る。間欠療法（例えば、３週間のうち１週間又は４週間のうち３週間）を使用することもできる。
【０１１０】
適用された初期用量で患者の応答が不十分である事象においては、より高い用量（又はより局所的な異なる送達経路による効果的により高い用量）を患者の忍容性が許す程度まで使用することができる。１日当たりの反復用量は、化合物の適切な全身のレベルを達成することが企図される。一般に、最大用量、すなわち妥当な医学的判断による最大の安全用量を使用する。しかしながら、患者は医学的理由、心理学的理由、又は事実上あらゆる他の理由のために、より低い用量又は忍容される用量に固執し得ることを当業者は理解する。
【０１１１】
本発明の実施形態はまた、治療有効量のＳｍａｃペプチド模倣薬を投与し、Ｓｍａｃペプチド模倣薬を少なくとも１種のＩＡＰに結合させる、アポトーシスを促進することにより癌患者を治療する方法を含む。一実施形態においては、ＩＡＰはＸＩＡＰであり得る。別の実施形態においては、ＩＡＰはＭＬ−ＩＡＰであり得る。別の実施形態においては、ＩＡＰはｃＩＡＰ−１又はｃＩＡＰ−２であり得る。更なる実施形態においては、ＩＡＰは多数種のＩＡＰタイプであり得る。方法は、化学療法剤の同時投与を更に含む。化学療法剤は、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、タキサン、ホルモン剤、モノクローナル抗体、グルココルチコイド、有糸分裂インヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、免疫抑制剤、細胞増殖因子、サイトカイン、及び非ステロイド系抗炎症化合物であり得る。
【０１１２】
投与経路
種々の投与経路が利用可能である。選択される特定の様式は、当然ながら、選択される特定の化学療法薬、治療中の状態の重症度、及び治療の有効性に必要とされる投与量に依存する。本発明の方法は、一般に、医学的に許容される任意の投与様式、すなわち臨床的に許容されない有害作用を引き起こすことなく活性化合物の有効レベルをもたらす任意の様式を使用して実施することができる。このような投与様式は、限定されるものではないが、経口経路、直腸内経路、局所経路、鼻腔経路、皮内経路、吸入経路、腹腔内経路、又は非経口経路を含む。用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、又は注入を含む。静脈内経路又は筋肉内経路は、本発明の目的にとって特に好適である。
【０１１３】
本発明の一態様においては、本明細書に記載されているＳｍａｃペプチド模倣薬は、追加の生物剤若しくは化学療法剤又は放射療法を用いても用いなくても、腫瘍細胞を追加の化学療法／放射線プロトコールに対して感作する一方、正常組織に有害作用を与えない。理論による拘束を望まないが、この腫瘍特異的誘導性アポトーシスのために顕著かつ有害な副作用、例えば不適切な血管拡張又はショックが最小化されると考えられる。好ましくは、組成物又は方法は、化学療法又は放射線療法の前に少なくとも一部のＳｍａｃペプチド模倣薬を投与することにより、化学療法又は放射線療法に対する細胞又は腫瘍の感作を可能にするように設計されている。放射線療法、及び／又は化学療法剤を含めることも、Ｓｍａｃペプチド模倣薬による腫瘍細胞殺傷を更に強化するために治療計画の一部として含まれ得る。
【０１１４】
医薬組成物
本発明の一実施形態においては、追加の化学療法剤（以下参照）又は放射線は、Ｓｍａｃペプチド模倣薬の前、Ｓｍａｃペプチド模倣薬と同時に、又はＳｍａｃペプチド模倣薬の後に添加することができる。本明細書で使用されている用語「医薬的に許容される担体」は、ヒトへの投与に好適な１種又は複数種の相溶性の固体若しくは液体充填剤、希釈剤或いは封入物質を意味する。用語「担体」は、適用を容易にするために活性成分が組み合わされる天然又は合成の有機又は無機成分を示す。医薬組成物の成分はまた、所望の医薬有効性を実質的に損なう相互作用が存在しない方式で、本発明の分子と混合され得、互いに混合され得る。
【０１１５】
本発明の送達系は、Ｓｍａｃペプチド模倣薬の送達が、治療すべき部位の感作を引き起こすのに、十分な時間の前に行われ、十分な時間で行われるようなタイムリリース性送達系、時限放出性送達系、又は徐放性送達系を含むように設計される。Ｓｍａｃペプチド模倣薬は、放射線及び／又は追加の抗癌化学剤（以下参照）と併用することができる。このような系は、Ｓｍａｃペプチド模倣化合物の反復投与を避けることができ、対象及び医師にとっての利便性を増大させ、本発明のある種の組成物に特に好適である。
【０１１６】
多くのタイプの放出送達系が利用可能であり、当業者に公知である。これらは、ポリマーベースの系、例えばポリ（ラクチド−グリコシド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、及びポリ酸無水物を含む。薬物を含有する上述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載されている。送達系はまた；ステロール、例えばコレステロール、コレステロールエステル、及び脂肪酸又は中性脂肪、例えばモノ−ジ−及びトリ−グリセリドを含む脂質；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチドベースの系；ワックスコーティング；慣用の結合剤及び賦形剤を使用する圧縮錠剤；部分溶融インプラント；等である非ポリマー系を含む。具体的な例は、以下のものを含むが、限定されるものではない：（ａ）活性化合物がマトリックス内の形態において含まれる浸食系、例えば米国特許第４，４５２，７７５号、同第４，６６７，０１４号、同第４，７４８，０３４号及び同第５，２３９，６６０号に記載されているもの及び（ｂ）活性成分がポリマーから制御速度で浸透する拡散系、例えば米国特許第３，８３２，２５３号及び同第３，８５４，４８０号に記載されているものを含む。更に、移植に適応されるものもあるポンプベースのハードウェア送達系を使用することもできる。
【０１１７】
長期時限放出性インプラントの使用が、望まれ得る。本明細書で使用されている長期放出性とは、治療レベルの活性成分を少なくとも３０日間、好ましくは６０日間送達するようにインプラントが構成され、配置されることを意味する。長期持続放出インプラントは当業者には公知であり、上述の幾つかの放出系を含む。
【０１１８】
医薬組成物は、単位剤形での提供が好都合であり得、薬学分野において公知の任意の方法により調製することができる。全ての方法は、活性剤と、１種又は複数種の補助成分を構成する担体とを会合させる段階を含む。一般に、組成物は、活性化合物と、液体担体、微粉化した固体担体、又はその両方とを均一かつ十分に会合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することにより調製する。
【０１１９】
非経口投与に好適な組成物は、好ましくはレシピエントの血液と等張である化学増強剤（例えば、Ｓｍａｃペプチド模倣薬）の無菌の水性製剤を含むことが好都合である。この水性製剤は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の方法により配合することができる。無菌の注射用製剤も、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であり得る。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的のために、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。更に、脂肪酸、例えばオレイン酸は注射剤の調製に使用することができる。経口投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与等の投与に好適な担体配合物は、参照により全体として本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出すことができる。
【０１２０】
追加の化学療法剤
好適な化学療法剤は、限定されるものではないが、参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｗｉｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、第６版、Ｃｒａｉｇ及びＳｔｉｔｚｅｌ、５６章、６３９〜６５６頁（２００４）に記載されている化学療法剤を含む。この参考文献は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の生成物、例えばタキサン、酵素、ホルモン剤、例えばグルココルチコイド、混合薬剤、例えばシスプラチン、モノクローナル抗体、免疫抑制剤、例えばインターフェロン、及び細胞増殖因子を含む化学療法剤を記載している。化学療法剤についての他の好適な分類は、有糸分裂インヒビター及び非ステロイド系抗エストロゲンアナログを含む。他の好適な化学療法剤は、トポイソメラーゼＩ及びＩＩインヒビター及びキナーゼインヒビターを含む。
【０１２１】
好適な生物剤及び化学療法剤の具体例は、限定されるものではないが、シスプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ゲムシタビン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、トポテカン、エトポシド、パクリタキセル、ビンクリスチン、タモキシフェン、ＴＮＦ−アルファ、ＴＲＡＩＬ、インターフェロン（アルファ及びベータ形態の両方）、サリドマイド、及びメルファランを含む。好適な化学療法剤の他の具体例は、ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン、トリアゼン、葉酸アンタゴニスト、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン、グルココルチコイド、Ｌ−アスパラギナーゼ、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、黄体形成ホルモン、酢酸オクトレオチド、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン、ミトキサントロン、モノクローナル抗体、レバミゾール、インターフェロン、インターロイキン、フィルグラスチム及びサルグラモスチムを含む。化学療法組成物は、ＴＮＦスーパーファミリーの化合物の他のメンバー、すなわちＴＲＡＩＬ以外のメンバーをも含む。
【０１２２】
放射療法プロトコール
更に、本発明の幾つかの方法の実施形態においては、Ｓｍａｃペプチド模倣薬療法を化学放射線又は腫瘍細胞増殖を阻害するために使用される他の癌治療プロトコールと共に使用することができる。
【０１２３】
例えば、限定されるものではないが、放射線療法（又は放射療法）は、悪性細胞を制御するための癌治療の一部としての電離放射線の医学的使用であり、本発明の実施形態における使用に好適である。放射療法は、しばしば治癒的療法の一部として使用されるが、治癒が不可能であり目的が症状緩和である場合には姑息的治療として使用されることもある。放射療法は、一般に、腫瘍の治療に使用される。放射療法は、一次療法として使用することができる。放射療法と手術及び／又は化学療法とを組み合わせることも一般的である。放射療法により治療される最も一般的な腫瘍は、乳癌、前立腺癌、直腸癌、頭頚部癌、婦人科腫瘍、膀胱癌及びリンパ腫である。放射線療法は、一般に、腫瘍を含む局所的な範囲に正確に適用される。しばしば、照射野は流入領域リンパ節をも含む。放射療法を全身、又は皮膚表面全体に行うことは可能であるが、一般的ではない。放射線療法は、通常、３５〜３８フラクションまでで毎日行う（１日線量は１フラクション）。これらの頻繁な小線量により、健康な細胞に再び成長する時間が付与され、放射線により与えられた損傷が修復される。放射療法の３つの主要区分は、外部照射療法又は遠隔照射療法、近接照射療法又は密封線源放射療法、及び非密封線源放射療法であり、これらは全て本発明における治療プロトコールの好適な例である。差異は、放射線源の位置に関する；外部照射療法は体の外側からの療法である一方、密封線源放射療法及び非密封線源放射療法は放射性物質を内部的に送達させる。近接照射療法の密封線源は、通常、後に摘出される一方、非密封線源は体内に注入される。Ｓｍａｃペプチド模倣薬の投与は、治療プロトコールの前、治療プロトコールと同時に行うことができる。アネキシンＶ／プロピジウムアイオダイド染色  Ｓｍａｃ模倣薬のアポトーシス誘導能を示すために、アネキシンＶ−フルオレセインイソチオシアネート染色を製造業者のプロトコール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）のとおりに実施した。簡潔に述べると、細胞を種々の濃度のＳｍａｃ模倣薬に１８〜２４時間曝し、次いでトリプシン処理によりアッセイプレートから取り出した。次いで、細胞をペレット化し、アッセイ緩衝液（製造業者により提供）中に再懸濁した。アネキシンＶ及びプロピジウムアイオダイドを細胞調製物に添加し、暗所で室温で１時間インキュベートした。インキュベーション後、次いで追加の緩衝液（２００μｌ）を各チューブに添加し、試料をフローサイトメトリーにより直ちに分析した。Ｓｍａｃ模倣薬の存在下では、アネキシン／ＰＩ染色により評価され、フローサイトメトリーにより分析されたとおり、アポトーシスは強力に促進された。対照と比較したＩＡＰアンタゴニストによるアポトーシス細胞数の増幅（アネキシンＶポジティブ／プロピジウムアイオダイドネガティブ（右下象限））は、用量依存的であり、アポトーシスの誘導に起因するものであり、壊死細胞の割合の増大を介するものではない。
【０１２４】
生物剤及び化学療法剤／抗悪性腫瘍剤並びに放射線は、外因性又は内因性アポトーシス経路を活性化することによりアポトーシスを誘導し、Ｓｍａｃ模倣薬は、アポトーシスタンパク質インヒビター（ＩＡＰ）を取り除き、こうしてアポトーシスのブロックを除去するので、化学療法剤／抗悪性腫瘍剤及び放射線とＳｍａｃ模倣薬との組み合わせは相乗的に働いてアポトーシスを助長するはずである。
【０１２５】
この強力な相乗作用の関連性は、これにより市販の白金含有化合物（シスプラチン及びカルボプラチン）の有効性を改善するための、ＩＡＰアンタゴニストであるＳｍａｃペプチド模倣薬の使用が可能になることである。このことは、忍容性が低い白金含有化合物の必要用量を低下させること、及び／又は市場の用量での応答速度を改善させることにより達成され得る。本発明は、上述され、例示された実施形態に限定されるものではないが、添付の特許請求の範囲の範囲内での変更及び改変が可能である。
【国際調査報告】
2009544728.tif 000084
2009544728.tif 000085
2009544728.tif 000086
2009544728.tif 000087