(57)【要約】  本発明は、抗菌剤としての三環式窒素含有化合物およびその使用に関する。
2009532423.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009532423.tif 000043
［式中：
Ｒ１ａは、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ２は、水素、または（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはＲ６と一緒になって、下記に定義するＹを形成し；
Ａは、基（ｉ）：
【化２】
2009532423.tif 000044
（式中：Ｒ３はＲ１ａの記載と同意義であるか、またはオキソであり、ｎは１または２である）
であり；
または、Ａは、基（ｉｉ）
【化３】
2009532423.tif 000045
（式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか、
あるいは、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３およびＮ間の結合を意味し；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８、またはＮＲ６であり；
１個のＲ４はＲ１ａと同意義であり、残りおよびＲ８は水素であるか、あるいは１個のＲ４およびＲ８は一緒になってオキソであり、残りは水素であり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
あるいは、ＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８およびＲ７は一緒になって結合を意味し；
ＵはＣＯ、およびＣＨ２から選択される）
であり；
Ｒ５は、環中に４個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系（Ｂ）：
【化４】
2009532423.tif 000046
であり、
環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１個は芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合にはＣまたはＮであり、または非芳香族環の一部である場合にはＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、または、非芳香環の一部である場合には加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、０〜４原子のリンカー基であり、個々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６原子のリンカー基であり、Ｙ２の個々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４から選択され、非芳香環の一部の場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択されるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になってオキソを意味し；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよい）から選択され；
ｘは、各々独立して、０、１または２であり；
Ｒ９は水素またはヒドロキシである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１ａが、水素、メトキシ、メチル、クロロまたはフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ａが（ｉａ）であり、ｎが１であり、Ｒ３が３位にあり、ＮＲ２基に対してシスであり、Ｒ３が水素またはヒドロキシである、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａが（ｉｉ）であり、Ｗ１が結合であり、Ｘ、Ｗ２およびＷ３が、各々ＣＨ２であり、Ｒ７がＨである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ＵがＣＨ２である、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する、芳香族ヘテロサイクリック環（Ｂ）であり、Ｙ２が２〜３個のヘテロ原子を含有し、その１個がＳであり、１〜２個がＮであり、１個のＮがＸ３に結合し、あるいは、ヘテロサイクリック環（Ｂ）が、置換されていてもよいベンゾ、ピリドおよびピリダジノから選択される芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）であり、Ｙ２は少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜５個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３はＸ５に結合し、ここに、Ｒ１３が水素以外であり、Ｎを介してＸ３に結合するＮＨＣＯであるか、またはＸ３に結合するＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨである、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、または
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
から選択される、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１；
６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ２；
６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
６−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
７−フルオロ−６−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
７−フルオロ−６−［（４−｛［（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１；
６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ２；
６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１；
６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ２；
６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１；
６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１；
７−フルオロ−６−［（４−｛［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１；
６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オンエナンチオマーＥ１；
７−フルオロ−６−［（４−｛［（７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１；
６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１；または
６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１；
から選択される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
【請求項１０】
６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１塩酸塩。
【請求項１１】
哺乳動物、特にヒトの細菌感染症の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
哺乳動物の細菌感染症の治療用の医薬の製造における請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
式（ＩＩＢ）：
【化５】
2009532423.tif 000047
［式中、Ｒ２０は水素であり、残りの置換基は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物。
【請求項１５】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１；
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ２；
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１；および
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ２
から選択される請求項１４記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、該化合物含有の組成物およびその抗菌剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６００２０４７、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００６０１００４０、ＷＯ２００６０１７３２６、ＷＯ２００６０１２３９６、ＷＯ２００６０１７４６８、ＷＯ２００６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ２００４０２４７１３、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８７６４７、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ２００６０１０８３１、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ２００６０３２４６６、ＷＯ２００６０３８１７２、ＷＯ２００６０４６５５２、ＷＯ０６０９９８８４、ＷＯ０６１２６１７１、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０６１０５２８９、ＷＯ０６１２５９７４およびＷＯ０６１３４３７８は、抗菌活性を有する、キノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示する。ＷＯ２００４１０４０００は、カンナビノイド受容体に対して選択的に作用する能力を有する三環式縮合環化合物を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009532423.tif 000003
［式中：
Ｒ１ａは、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ２は、水素、または（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはＲ６と一緒になって、下記に定義するＹを形成し；
Ａは、基（ｉ）または（ｉｂ）：
【化２】
2009532423.tif 000004
（式中：Ｒ３はＲ１ａの記載と同意義であるか、またはオキソであり、ｎは１または２である）
であり；
または、Ａは、基（ｉｉ）
【化３】
2009532423.tif 000005
（式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか、
あるいは、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３およびＮ間の結合を意味し；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８、またはＮＲ６であり；
１個のＲ４はＲ１ａと同意義であり、残りおよびＲ８は水素であるか、あるいは１個のＲ４およびＲ８は一緒になってオキソであり、残りは水素であり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
あるいは、ＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８およびＲ７は一緒になって結合を意味し；
ＵはＣＯ、およびＣＨ２から選択される）
であり；
Ｒ５は、環中に４個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系（Ｂ）：
【化４】
2009532423.tif 000006
であり、
環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１個は芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合にはＣまたはＮであり、または非芳香族環の一部である場合にはＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、または、非芳香環の一部である場合には加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、０〜４原子のリンカー基であり、個々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６原子のリンカー基であり、Ｙ２の個々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合にはＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４から選択され、非芳香環の一部の場合にはさらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択されるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になってオキソを意味し；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよい）から選択され；
ｘは、各々独立して、０、１または２であり；
Ｒ９は水素またはヒドロキシである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。
【０００４】
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドを投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドの使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシド、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
個々の態様において、Ｒ１ａは、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲンであり；さらに言えば、水素、メトキシ、メチル、シアノまたはハロゲンである。
【０００６】
特定の具体例において、Ｒ１ａは、水素、メトキシ、メチルまたはハロゲン、例えば、クロロまたはフルオロである。特定の具体例において、Ｒ１ａは、フルオロである。
個々の態様において、Ｒ２は水素である。
【０００７】
Ｒ３の個々の具体例として、水素；所望により置換されていてもよいヒドロキシ；所望により置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；所望により置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。より具体的には、Ｒ３基は水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨ；所望により置換されていてもよいヒドロキシ、例えば、メトキシ；所望により置換されていてもよいアミノ；およびハロゲン、特に、フルオロである。最も具体的には、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
【０００８】
個々の態様において、Ｒ９基が結合する炭素原子での立体化学はＳ配置である。
個々の態様において、Ａが（ｉａ）である場合、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ３は３−または４−位にある。さらに個別的な態様において、Ａが（ｉａ）であり、ｎが１であって、Ｒ３が３−位にあり、より詳細にはＮＲ２基に対してシス位にある。
【０００９】
個々の態様において、Ａが（ｉｉ）であり、ＸがＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８はＨである場合、Ｒ４はＯＨであり、より具体的にはＯＨはＲ７に対してトランス位にある。さらなる態様において、Ｗ１は結合である。もう一つ別の態様において、Ｒ７はＨである。個々の具体例において、Ｗ１は結合であり、Ｘ、Ｗ２およびＷ３は、各々、ＣＨ２であって、Ｒ７はＨである。
特定の具体例において、ＵはＣＨ２である。
【００１０】
特定の具体例において、Ｒ５が、２ないし４個のヘテロ原子を含む、８ないし１１個の環原子を有する芳香族複素環式環（Ｂ）であって、そのヘテロ原子の少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３であり、ここで個々の具体例において、Ｙ２が２−３個のヘテロ原子を含有し、その中の一つがＳであり、Ｘ３に結合した１個のＮを含め、１−２個がＮである、環である。
【００１１】
別の具体例において、複素環式環（Ｂ）は、所望により置換されていてもよいベンゾ、ピリドおよびピリダジノより選択される芳香族環（ａ）および非芳香族環（ｂ）を有し、Ｙ２がＸ５に結合したＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３を含め、少なくとも１個の、、より具体的には１または２個のヘテロ原子を含め、３ないし５個の原子を有し、より詳細には４個の原子を有し、ここでＲ１３は水素以外の基であり、Ｎを介してＸ３に結合したＮＨＣＯであるか、またはＸ３に結合したＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨのいずれかである。特定の態様において、環（ａ）は芳香族窒素を含有し、より詳細には、環（ａ）はピリジンまたはピリダジンである。環（Ｂ）の一例として、所望により置換されていてもよい：
【００１２】
（ａ）および（ｂ）が芳香族環
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル（ベンゾチオフェン−２−イル）、ベンゾキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）
【００１３】
【化５】
2009532423.tif 000007
【００１４】
（ａ）が非芳香族環
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、インダン−２−イル、
【化６】
2009532423.tif 000008
【００１５】
（ｂ）が非芳香族環
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ１ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル（１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル）、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル、７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
【００１６】
【化７】
2009532423.tif 000009
［式中、Ｒは任意の置換基である］
が挙げられる。
【００１７】
ある具体例において、Ｒ１３が環（ａ）にある場合にはＨであるか、または環（ｂ）にある場合には付加的にメチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１−４）アルキルである。より詳細には、環（ｂ）中にて、ＮＲ１３がＸ３に結合している場合にはＲ１３はＨであり、ＮＲ１３がＸ５に結合している場合には（Ｃ１−４）アルキルである。
【００１８】
さらなる具体例において、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ニトロおよびシアノより選択される。より具体的にはＲ１５は水素である。
より詳細には、Ｒ１４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロおよびシアノより選択される。さらにより詳細には、Ｒ１４は水素、フッ素またはニトロより選択される。
最も具体的には、Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｈである。
【００１９】
個々の基Ｒ５は：
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル（６−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−８−イル）
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシノ−７−イル（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシノ−６−イル）
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル
７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
【００２０】
【化８】
2009532423.tif 000010
【００２１】
特に
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
【化９】
2009532423.tif 000011
を含む。
【００２２】
本明細書にて用いる場合、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包含する。「アルケニル」なる語はそれに応じて解釈されるべきである。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
ハロアルキル基は１−３個のハロゲン原子を含む。
本発明の範囲内にある化合物はヘテロシクリル基を含有し、そのヘテロシクリル基の特性に応じて２種またはそれ以上の互変異性体の形態にて存在しうる。その互変異性体の形態はすべて本願発明の範囲内に含まれる。
【００２３】
本発明の化合物のいくつかは水性または有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶することができる。かかる場合、溶媒和物が形成されるかもしれない。本願発明は、その範囲内に、凍結乾燥などの方法により製造され得る、水和物ならびに可変量の水を含有する化合物を含む、化学量論的溶媒和物を含む。
【００２４】
さらには、「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシド」などの語は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）のＮ−オキシド、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物あるいはこれらの医薬上許容される組み合わせを含むことを意図することが理解されよう。かくして、説明を目的とする本明細書で使用される非限定的な例として、「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物」は、さらには溶媒和物として存在する、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を包含する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物での使用を意図とするため、個々の具体例において、該化合物は実質的に純粋な形態、例えば、６０％純度、より適当には少なくとも７５％の純度、特に少なくとも８５％の純度、とりわけ少なくとも９８％の純度（％は重量に対する重量に基づく）にて提供されることが容易に理解されよう。該化合物の純粋でない調製物は医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するのに用いることができる；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％の、より適当には少なくとも５％、およびより詳細には１０ないし５９％の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物を含有しなければならない。
【００２６】
本発明の個々の化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容されるＮ−オキシド、塩および溶媒和物を包含する。
式（Ｉ）の上記した化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸、あるいは、例えば酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸などの有機酸との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。本願発明はかかるすべての誘導体に及ぶものである。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物のある物は、光学異性体の形態、例えばジアステレオマーおよびあらゆる割合での異性体の混合物、例えばラセミ混合物にて存在してもよい。本願発明はかかるすべての形態、特に純粋な異性体の形態を包含する。例えば、本願発明はＮＲ２、Ｒ３および／またはＲ９の結合点でのエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。異なる異性体の形態を、一の形態を他の形態から慣用的方法により分離または分割してもよく、あるいは所定の異性体を慣用的な合成方法により、または立体特異的合成もしくは不斉合成により得てもよい。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ９が水素である式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドの製造方法であって、式（ＩＩＡ）：
【化１０】
2009532423.tif 000012
［式中、Ｒ２１は（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ２０はＵＲ５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２またはそれに変換可能な基であり、ここに、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ２、ＵおよびＲ５は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を環化して、式（ＩＩＢ）：
【化１１】
2009532423.tif 000013
［式中、Ｒ９はＨである］
を得ること、その後任意にまたは要すれば、Ｒ２０およびＲ２’をＵＲ５およびＲ２に変換すること、いずれの可変基の相互変換および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを形成することを含む方法を提供する。
【００２９】
環化反応は、式（ＩＩＡ）で示される化合物を、活性化剤、例えばメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、無水メタンスルホン酸または無水ｐ−トルエンスルホン酸および有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理することにより行う。メシレートまたはトシレートの調製は、標準的な条件下で行われ、式（ＩＩＢ）で示される化合物は、系内で、Ｒ２１が（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルを含む実施例を形成する。
【００３０】
さらなる本発明の態様において、Ｒ９がＯＨである式（Ｉ）で示される化合物、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドの製造方法であって、式（ＩＩＣ）：
【化１２】
2009532423.tif 000014
［式中、Ｒ２１は（Ｃ１−６）アルキル、例えばメチルであり、Ｒ２２はＨまたは（Ｃ１−６）アルキル、例えばメチルであり、Ｒ１ａは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を環化して、式（ＩＩＤ）：
【化１３】
2009532423.tif 000015
で示される化合物を得、その後、−ＣＯ２Ｈを−ＣＨ２−Ａ−ＮＲ２−ＵＲ５に変換すること、いずれの可変基の相互変換、および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを形成することを含む方法を提供する。
【００３１】
環化反応は、式（ＩＩＣ）で示される化合物を、水中で水酸化リチウムで処理することにより行って、三環式ヒドロキシ−カルボン酸（ＩＩＤ）を得ることができる。−ＣＯ２Ｈの−ＣＨ２−Ａ−ＮＲ２−ＵＲ５への変換は、硫酸中メタノールでアルキル化し、ついで、ジオールをメタノール中ボロヒドリドナトリウムで還元し、得られたテトラヒドロピロロキノキサリノン環を酸化マンガン（ＩＶ）で酸化し、塩化トシル／酸化ジブチルスズでトシル誘導体に変換することにより行うことができる。アミンＨＮ−Ａ−ＮＲ２０Ｒ２’Ｒ２０（Ｒ２０はＵＲ５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２またはそれに変換可能な基である）との反応により、Ｒ９がＯＨである式（ＩＩＢ）で示される化合物を得る。
【００３２】
有利には、Ｒ２０およびＲ２’の一方は、Ｎ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。これは、当業者によく知られたいくつかの方法（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照）、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸での慣用的な酸加水分解により除去することができる。さらに、本発明は、Ｒ２０が水素である式（ＩＩＢ）で示される化合物を提供する。
【００３３】
Ｒ２０が水素である式（ＩＩＢ）の遊離アミンは、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷまたはＲ５ＳＯ２Ｗとのアミド形成などの通常の手段により、例えば、ＵがＣＯである化合物の場合、あるいはＵがＣＨ２である化合物の場合、通常の条件下、塩基の存在下でのアルキルハライド、Ｒ５ＣＨ２−ハライドでアルキル化することで、アシル誘導体、Ｒ５ＣＯＷでアシル化／還元することで、またはアルデヒド、Ｒ５ＣＨＯで還元アルキル化すること（例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ、Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照）でＮＲ２ＵＲ５に変換され得る。必要なＲ５基を含有する適当な試薬は公知の化合物であるか、あるいは公知の化合物と同様にして調製され得る。例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１およびＥＰ０５５９２８５を参照。
【００３４】
Ｒ５がＮＨ基を含有する場合、この基は、Ｒ５誘導体と式（ＩＩＢ）の遊離アミンとのカップリングの間、適当なＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルで保護されていてもよい。該保護基はトリフルオロ酢酸で処理するなどの通常の方法により除去され得る。
Ｒ９の結合位置でのエナンチオマーの分割は、式（ＩＩＢ）の化合物について、都合よくは、分取性高性能液体クロマトグラフィーなどの慣用的な方法により実施される。
【００３５】
式（ＩＩＡ）の化合物は、以下のスキーム１により調製され得る：
【化１４】
2009532423.tif 000016
【００３６】
一般構造（ＩＩＩ）の化合物は、アクリル酸エステル（ＩＶ）を化合物ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’、例えばＢｏｃ保護アミノ−ピペリジンと、慣用的なマイケル付加反応の条件下で反応させることにより調製することができる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。（ＩＩＩ）の（ＩＩＡ）への還元は、水素化アルミニウムリチウムで、慣用的な条件下で処理することにより生じる。還元工程は、いくらかのジヒドロキノキサリン化合物を生成し得、これは式（ＩＩＡ）で示される所望の化合物に、例えば慣用的な条件下ＭｎＯ２を用いて酸化することができる（これらの反応の例は、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照）。
式（ＩＩＣ）で示される化合物は、ビニルエステル（ＩＶ）の、例えばＴＨＦ中ｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドでの酸化による慣用的なエポキシ化により調製することができる。
【００３７】
中間体（ＩＶ）への経路をスキーム２に示す：
【化１５】
2009532423.tif 000017
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシニミド
ＴＭＳＣｌ＝クロロトリメチルシラン
ＴＭＳＣＨＮ２＝（トリメチルシリル）ジアゾメタン
【００３８】
フルオロ−アニリン（ＸＶ）をアシル化してクロロアセトアミド（ＸＩＶ）に変換し、これをニトロ化して（ＸＩＩＩ）を得、ついで、加水分解して、ニトロアニリン（ＸＩＩ）を得た。これを、シアノ酢酸および五塩化リンで処理することにより（Ｓ．Ｔ．Ｈａｚｅｌｄｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４４，１７５８の方法により）シアノアセトアミド（ＸＩ）に変換した。別法として、ニトロ−クロロアセトアミド（ＸＩＩＩ）を、シアン化カリウムで処理して、シアノアセトアミド（ＸＩ）に直接変換した。ピリジン中水酸化ナトリウムで環化して、シアノキノキサリノン−Ｎ−オキシド（Ｘ）を得、これを亜ジチオン酸ナトリウムで還元してシアノ基を除去して、式（ＩＸ）の化合物を得た。これを最初にオキシ塩化リンで塩素化し、ついで、ナトリウムメトキシドで処理するか、あるいは（ＩＸ）を、（トリメチルシリル）ジアゾメタンで、トリエチルアミンの存在下でメチル化し、メチル基をＮ−ブロモスクシニミドで官能化して、ブロモメチルアナログ（ＶＩＩ）を得ることができる。これをニトリル（ＶＩ）に変換し、酸触媒メタノリシス（メタノール中ＴＭＳＣｌまたはＨＣｌ）に付して、メチルエステル（Ｖ）を得、ついで、パラホルムアルデヒドでビニル化する。（Ｖ）と脱メチル化物質が形成されたが、これは再びＴＭＳ−ジアゾメタンでメチル化することができる。この経路は特にＲ１ａ＝Ｆである場合に適している。
【００３９】
Ｒ１ａ基の相互変換は、通常、式（Ｉ）または式（ＩＩＢ）で示される化合物に対して、実施され得る。例えば、Ｒ１ａのメトキシは、リチウムとジフェニルホスフィン（Ｉｒｅｌａｎｄら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７３、７８２９）またはＨＢｒで処理することでＲ１ａヒドロキシに変換可能である。ヒドロキシ基をハライドなどの脱離基を担持する適当なアルキル誘導体でアルキル化に付し、Ｒ１ａ置換のアルコキシを得る。Ｒ１ａのハロゲンは慣用的手段により他のＲ１ａ、例えば金属触媒カップリング反応を用い、一例としてＳｙｎｌｅｔｔ（２００３）、１５、２４２８−２４３９およびＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００３、４２（４４）、５４００−５４４９にて報告されているように銅を用いて、ヒドロキシ、アルキルチオール（チオールを介する）およびアミノに変換可能である。Ｒ１ａのフルオロはメタノール中でのナトリウムメトキシドで処理することでメトキシに変換可能である。Ｒ１ａのブロモなどのハロは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、シアン化銅（Ｉ）で処理することでシアノに変換できる。Ｒ１ａのカルボキシは、Ｒ１ａのシアノを通常の加水分解に付し、カルボキシを慣用的な還元によりヒドロキシメチルに変換することにより得ることができる。
【００４０】
式ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’および（Ｖ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは、公知の化合物と同様に調製することができる（例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６００２０４７およびＷＯ０６０１４５８０を参照）。
【００４１】
スキーム３に示されるように、式（１３）（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０）、Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１は結合であり、Ｗ２およびＷ３は両方ＣＨ２であり、Ｒ４およびＲ７はＨであり、Ｒ８はＯＨである）で示されるヒドロキシ−アミノメチルピロリジンは、二重保護キラル重合体中間体（１６）から調製することができ、分取ＨＰＬＣにより分離することができる。ベンジルオキシカルボニル保護基を水素化により除去して（１５）を得、アミノ官能基をトリフルオロアセトアミド（１４）に変換する。ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基をＨＣｌで除去して、ピロリジン塩酸塩（１３）を得る。
【００４２】
【化１６】
2009532423.tif 000018
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
【００４３】
中間体（１６）は、スキーム４の一般方法により調製することができる：
【化１７】
2009532423.tif 000019
試薬および条件：（ａ）Ｎ−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩、パラホルムアルデヒド、トルエン、エタノール、８０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｈ２（５０ｐｓｉ）、ＭｅＯＨ、室温；（ｃ）ベンジルオキシカルボニル−スクシニミド、Ｅｔ３Ｎ、ジクロロメタン、室温。
【００４４】
スキーム５において、式（１７）（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０）、Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１は結合であり、Ｗ２およびＷ３は両方ＣＨ２であり、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はすべてＨである）で示されるアミノメチルピロリジンは市販のＢｏｃ−保護アミノメチルピロリジンから調製することができ、トリフルオロアセトアミドに変換することができる。
【００４５】
【化１８】
2009532423.tif 000020
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
【００４６】
式（２１）（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０）、Ａは（ｉｉ）であり、ＸはＯであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＨ２である）で示されるアミノメチルモルホリン中間体は、キラルジクロロベンジル中間体（２３）（ＷＯ２００３０８２８３５）（スキーム６）から、最初にアミノ基をＢｏｃ−保護基（２２）で保護し、ジクロロベンジル基を水素化により除去して（２１）を得、モルホリンＮ−原子をベンジルオキシカルボニル基で保護して（クロマトグラフィーによる精製を可能にする）（２０）を得、水素化して、必要なモルホリン誘導体（２１）を得ることにより調製することができる。
【００４７】
【化１９】
2009532423.tif 000021
【００４８】
式（Ｉ）の化合物を調製するためのさらに詳細な記載が実施例に記載されている。
本発明の抗菌化合物は、ヒトまたは獣医学にて用いるために、他の抗菌剤から類推して都合のよい投与方法に処方されてもよい。
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳動物の細菌感染症の治療に用いることができる。
【００４９】
組成物はいずれの経路による投与にも処方することができる。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼または点耳剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供することができ、適当な慣用的な添加剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒および軟膏およびクリームの皮膚軟化剤を含有してもよい。
【００５０】
また、処方は、適合する慣用的な担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有してもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％で存在しうる。より一般的には、これらは処方の約８０％までを形成するであろう。
【００５１】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有してもよい。錠剤は、通常の薬務にて周知の方法に従って被覆されていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルで復元する乾燥製剤として提供してもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコース、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸および、要すれば、慣用的な矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
【００５２】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセライドを含有するであろう。
非経口投与の場合、液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて調製される。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物をビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解し、滅菌濾過し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、密封する。
【００５３】
有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を増強するために、組成物を、バイアルに充填した後に冷凍し、減圧下で水を除去する。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、注射用水のバイアルを一緒に供給し、使用前に液体に復元してもよい。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解するかわりに懸濁し、滅菌を濾過により行えないことを除いて、実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤および湿潤剤は、化合物の均一な分散を促進するために組成物中に含まれる。
【００５４】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有してもよい。組成物が単位投与量を含んでいる場合、各々の単位は、好ましくは、５０−１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、１日あたり１００−３０００ｍｇ、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであろう。かかる投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は１日あたり５〜３０ｍｇ／ｋｇである。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中にある唯一の治療剤であってもよく、あるいは、他の抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクマターゼ阻害剤を用いてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む広範囲の生物により惹起される細菌感染の治療に用いることができる。式（Ｉ）の化合物のいくつかは１種以上の生物に対して活性であり得る。このことは以下に記載の試験方法により測定され得る。
【００５６】
限定するものではないが、本明細書に示された特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書の一部とする。
以下の実施例は、式（Ｉ）で示される特定の化合物の調製および種々の細菌性生物に対する式（Ｉ）で示される特定の化合物の活性を説明する。
【実施例】
【００５７】
実施例および実験例
一般
実施例における略語
ＲＴ＝室温
ＭＳ＝質量スペクトル
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量分析
ＬＣ／ＭＳまたはＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー（Ｒｔは保持時間を示す）
ＭＤＡＰまたはMass directed autoprep＝マス・ディレクティド分取ＨＰＬＣ（ＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）を用いる）
【００５８】
ある種の試薬もまた本明細書内で省略される。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウム触媒を、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＭｅＯＨはメタノールを意味する。
【００５９】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、４００または２５０ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からダウンフィールドへの百万分率（ｐｐｍ）で記録する。ＮＭＲデータに関する略語は下記の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ｔｄ＝トリプレットダブレット、ｂｒ＝ブロード。ＣＤＣｌ３は重トリクロロホルムである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて取得した。全ての温度は摂氏で記録する。
【００６０】
ＭＰ−カルボネートは、マクロ多孔性トリエチルアルミニウムメチルポリスチレンカルボネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を意味する。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤおよびＡＤ−Ｈカラムは、アミローストリス（３，５−ジエチルフェニルカルバメート）でコートされた分取カラム（５ｕｍ粒度、ＡＤ−Ｈ  ２１ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍＬ；２０ｕｍ  粒度ＡＤ、１０１．１ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ）のシリカを含む（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＵＳＡ）。測定した保持時間は、クロマトグラフィー法の上記条件に依存する。実施例において引用される場合、これらは溶出の順序を示す。
【００６１】
トリエテニルボロキシン・ピリジン複合体（２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン：ピリジン複合体）の調製は、Ｋｅｒｉｎｓ，Ｆｅｒｇａｌ；Ｏ’Ｓｈｅａ，ＤｏｎａｌＦ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２），６７（１４），４９６８）に記載されている。
【００６２】
セライト（登録商標）は、酸洗浄珪藻シリカからなる濾過補助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏの商標である。
【００６３】
当業者であれば、他の調製物に対して同様の方法にて、または一般的方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量等のわずかな変化などの慣用的パラメータの変形を包含しうることを認識するであろう。
【００６４】
水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、ボロヒドリドナトリウムおよびトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを含む水素化金属が関与する反応は、アルゴン雰囲気下で行う。
【００６５】
実施例１  ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化２０】
2009532423.tif 000022
【００６６】
（ａ）２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド
クロロアセチルクロライド（３８．４ｍｌ、４８０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）中溶液を、３−フルオロ−２−メチルアニリン（６０ｇ、４８０ｍｍｏｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）、氷（約１００ｇ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）の強く撹拌した混合物にゆっくりと加えた。いくらかの固体が形成し、ついで溶解した。１時間後、混合物を蒸発させて、酢酸エチルを除去し、濾過し、水で洗浄した。得られた生成物を減圧下で乾燥した（９４．４ｇ、９８％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２０２／２０４［ＭＨ＋］
【００６７】
（ｂ）２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（４７．２ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２２０ｍｌ）中溶液を、約−２０℃（エタノール／水／ＣＯ２浴）にて、濃硝酸（６９％、１５．２５ｍｌ、１９ｇ、２３５ｍｍｏｌ）で３０分にわたって、内部温度を≦９℃に保ちながら処理した。反応は添加の最後に完了した。混合物を強く撹拌しながら氷に加え、ついで、一晩静置した。濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥して、約９％の不純物を含有する生成物を得た（５４．６ｇ、９５％）。
ＬＣ／ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２４５／２４７［（Ｍ−Ｈ＋）−］
【００６８】
（ｃ）３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロアニリン
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド（４７．２ｇの２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミドから調製した、約２３４ｍｍｏｌ）を、水（２２０ｍｌ）中に懸濁し、ついで、水酸化ナトリウム水溶液（１２．５Ｍ、１１０ｍｌ、１．３７ｍｏｌ）で処理した。テトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）を加え、混合物を５時間加熱還流し、蒸発させた（ほとんどのテトラヒドロフラを除去した）。黄色固体を濾過し、水で洗浄液が非アルカリ性になるまで洗浄した。減圧下で乾燥して、約１３％の不純物を含む黄色固体（３２．３ｇ、２工程で８１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ １７１［ＭＨ＋］
【００６９】
（ｄ）２−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド
方法Ａ
３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロアニリン（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸（１０．１ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５００ｍｌ）中溶液に、五塩化リン（２５．８ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、混合物を１２０〜１２５℃に加熱し、この間、混合物に空気を通した。２．５時間後、１ｇのシアノ酢酸および２．６ｇ五塩化リンを追加し、加熱を１時間続け、この間混合物に空気を通した。冷却した後、トルエンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、ブライン、ブライン／炭酸水素ナトリウム（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をエタノールから再結晶し、濾過し、エタノール／ペトロール（１：１）で線上し、乾燥して、生成物１０．７２ｇ（７７％）を得、これはいくらかの６−フルオロ−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリンカルボニトリル１−オキシド（ＴＬＣで低展開速度黄色スポット、１：１酢酸エチル／ヘキサン）を含んでいた。
【００７０】
方法Ｂ
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、シアン化カリウム（１．０８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて約２４時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残渣を酢酸エチル／水中に溶解した。水相を酢酸エチルで数回抽出し、有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をエタノール／ペトロール（４０〜６０℃）から再結晶して、固体（１．４４ｇ、５５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２３６［（Ｍ−Ｈ＋）−］
【００７１】
（ｅ）６−フルオロ−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリンカルボニトリル１−オキシド
２−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド（１１．１７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５０ｍｌ）と混合し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４６ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて約２４時間撹拌し、ついで、水を加えて固体を溶解し、混合物を濾過し、水で洗浄した。濾液（約３００ｍｌ）を５ＭのＨＣｌで約ｐＨ６に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、８．１３ｇの生成物を得た。濾液をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて、出発物質のアセトアミドをいくらか含有する２．２８ｇの生成物を得た。
総収率１０．４１ｇ、約７％アセトアミドを含む。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２２０［ＭＨ＋］
【００７２】
（ｆ）７−フルオロ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン
６−フルオロ−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリンカルボニトリル１−オキシド（１５．９ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）および亜ジチオン酸ナトリウム（３６．７ｇ、１７９．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）中混合物を、ＨＣＮトラップ用の漂白剤を充填したボトルに通じるコンデンサーの頂部にアルゴンを流して、１時間加熱還流した。冷却した混合物を、希ＨＣｌで注意深くｐＨ１に酸性化し、混合物を４５分間室温で撹拌した。水酸化ナトリウム（５０％水溶液）を加えて約ｐＨ１１にし、混合物を蒸発させて、約５００ｍｌを除去した。残渣を希ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し（注：シアニドは依然として存在する）、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、固体を得た（１０．３７ｇ、８１％）。水溶液を１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、抽出物を蒸発させて、さらに少量の生成物を得た（０．８ｇ）。総収量は１１．２ｇ、８８％であった。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ １７９［ＭＨ＋］
【００７３】
（ｇ）２−クロロ−７−フルオロ−８−メチルキノキサリン
オキシ塩化リン（３０ｍｌ）中の７−フルオロ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（５．７５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を２時間加熱還流した。オキシ塩化リンを蒸発により除去し、残渣を炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで数回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、シリカ（２０ｇ）のショートカラムにすぐに通し、さらにジクロロメタンで洗浄した。溶媒を除去して生成物を得た（４．１３ｇ、６５％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ １９７／１９９［ＭＨ＋］
【００７４】
（ｈ）７−フルオロ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノキサリン
２−クロロ−７−フルオロ−８−メチルキノキサリン（４．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドのメタノール（４．７３ｍｌ、２１．９ｍｍｏｌ）中２５％溶液をシリンジで加えた。混合物を２時間加熱還流し、ついで、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水中に溶解し、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させて、生成物を得た（３．８４ｇ、９６％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ １９３［ＭＨ＋］
【００７５】
（ｉ）８−ブロモメチル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノキサリン
乾燥クロロホルム（１Ｌ）中の７−フルオロ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノキサリン（５０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモスクシニミド（５２ｇ、２９２ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（７０％、０．４２ｇ）を加え、混合物を加熱還流し、１２０Ｗランプで、２時間照射した。冷却した後、混合物を水で洗浄した。水相を再びジクロロメタンで２回抽出し、合した有機フラクションを水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、生成物を得た（７２．１ｇ、１００％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２７１／２７３［ＭＨ＋］
【００７６】
（ｊ）［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］アセトニトリル
８−ブロモメチル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノキサリン（５．８９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）中混合物を、５０℃で４０時間加熱した。さらにシアン化カリウム（０．８ｇ）を加え、６０℃で８時間加熱を続けた。ついで、混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィー（３００ｇ）に付して、生成物を得た（２．４７ｇ、５７％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２１８［ＭＨ＋］
【００７７】
（ｋ）［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］酢酸メチル
［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］アセトニトリル（１．４７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４５ｍｌ）中溶液に、クロロトリメチルシラン（２．５３ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。７０℃で一晩加熱した後、さらに６．０ｍｌのクロロトリメチルシランを加え、週末にわたって加熱を続けた。混合物を小容量になるまで濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させた。０−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィー（１００ｇ）に付して、エステル（１．１４ｇ、６７％）といくらかの回収されたニトリル（０．３６ｇ、２４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２５１［ＭＨ＋］
【００７８】
（ｌ）２−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］−２−プロペン酸メチル
［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］酢酸メチル（７．２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．４ｇ）、ベンジル（トリエチル）塩化アンモニウム（１９．３ｇ）およびパラホルムアルデヒド（１１．４ｇ）のシクロヘキサン（１８０ｍｌ）中混合物を、８０℃で約２６時間加熱した。冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィー（４５０ｇ）に付して、プロペノエートを得た（６．７６ｇ、９０％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ２６３［ＭＨ＋］
【００７９】
（ｍ）３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］プロパン酸メチル
２−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］−２−プロペン酸エチル（１３．６４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（１１．４５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３．１２ｍｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中混合物を、６５℃（浴温度）で１７時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水中に溶解した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。２〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィー（１０００ｇ）に付して生成物を得た（２１．８１ｇ、９１％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４６３［ＭＨ＋］
【００８０】
（ｎ）１，１−ジメチルエチル  （１−｛２−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］プロパン酸メチル（２１．８ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中溶液を、ＣＯ２（固体）／アセトニトリル／水浴（−４０〜−４５℃）で冷却し、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７６．２ｍｌ）でゆっくりと処理した。混合物を−３０〜−４０℃（内部温度）で、７時間撹拌し、さらに水素化アルミニウムリチウム（８ｍｌ）を５．５時間後に加えた。水酸化ナトリウム（２Ｍ）を、濾過可能な沈殿物が得られるまで注意深く滴下した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させた。粗生成物を、０−６％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィー（１０００ｇ）に付して、依然として不純物を含有する所望の生成物（１２．３１ｇ）、および所望の生成物および１，１−ジメチルエチル  （１−｛２−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−１，２−ジヒドロ−５−キノキサリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメートの１：１混合物（７．５８ｇ）を含む後のフラクションを得た。
この１：１混合物質（７．５８ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）中に溶解し、酸化マンガン（ＩＶ）（１５．６ｇ）と室温にて２．５時間撹拌した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、蒸発させた。
残渣を、前に得られた不純物（１２．３１ｇ）と合し、０−５％ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィー（２バッチ、３ｇ、シリカ（１００ｇ））に付し、ついで、残りを０−１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカ（７５０ｇ）に付し、ついで、両方の混合したフラクションを、０−１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカカラム（１００ｇ）に付して生成物を得た（１０．７ｇ、全体で５２％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４３５［ＭＨ＋］
【００８１】
（ｏ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（７−フルオロ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル  （１−｛２−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（１０．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、無水メタンスルホン酸（５．１２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．８ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（１４０ｍｌ）中混合物を、室温にて０．５時間撹拌し、ついで、３日間加熱還流した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出した。合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。残渣を、０−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィー（５００ｇ）に付して、生成物を得た（８．１３ｇ、８１％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４０３［ＭＨ＋］
【００８２】
（ｐ）６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（７−フルオロ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（８．１３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）中溶液を、氷水中で冷却した。１，４−ジオキサン（４Ｍ、１６０ｍｌ）中の塩化水素を徐々に加え、ついで、混合物を１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過した。固体を部分的に２５％メタノール／ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、ＭＰ−カルボネート（３．０３ｍｍｏｌ／ｇ、２７ｇ）と１時間撹拌した。樹脂を濾過し、１０％メタノール／ジクロロメタンおよびメタノールで交互に溶出し、濾液を蒸発させて、生成物を得た（５．９６ｇ、９８％）。
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ３０３［ＭＨ＋］
【００８３】
（ｑ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（７５％純度、８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（１：１、６ｍｌ）中溶液を、約２４時間加熱還流した。冷却した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１４７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約５ｈ室温にて撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相１０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。質量に基づいて回収する逆相ＨＰＬＣ系のクロマトグラフィー（ＭＤＡＰ）（アセトニトリル／水／ギ酸で溶出、非常に小容量のＨＣｌを、粗生成物の注入用１：１ＤＭＳＯ／アセトニトリル中への溶解を補助するために加え、ｍ／ｚ ４５２でモニターした）に付して、ラセミのギ酸塩（８２ｍｇ）を得た。これを炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、１０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、ラセミの遊離塩基を得た。
δＨ（ｄ−４メタノール，２５０ＭＨｚ）１．４４（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｔｄ），２．２４（１Ｈ，ｔｄ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｂｒｄ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ），３．００（１Ｈ，ｂｒｄ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４５２［ＭＨ＋］
ラセミ遊離塩基（１１８ｍｇ）を、アセトニトリル／メタノール／イソプロピルアミン（５０：５０：０．１、２０ｍｌ／分）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（登録商標）（５ｕ）カラム（２１×２５０ｍｍ）を用いるキラル分取ＨＰＬＣにより分離して、Ｅ１異性体（５５ｍｇ）を、Ｒｔ７．３分、αＤ＋４７ｏ（０．１％、ＭｅＯＨ）、ｅｅ＞９９％で得た。
これを慣用的な方法により二塩酸塩に変換した。
【００８４】
実施例２  ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ２二塩酸塩
【化２１】
2009532423.tif 000023
ラセミ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（１１８ｍｇ）を、アセトニトリル／メタノール／イソプロピルアミン（５０：５０：０．１、２０ｍｌ／分）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（登録商標）（５ｕ）カラム（２１×２５０ｍｍ）を用いるキラル分取ＨＰＬＣにより分取して、Ｅ２異性体（５５ｍｇ）を、Ｒｔ１２．２分、αＤ−４５ｏ（０．１％、ＭｅＯＨ）、ｅｅ＞９９％で得た。
これを慣用的な方法により二塩酸塩に変換した。
【００８５】
実施例３  ６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン二塩酸塩
【化２２】
2009532423.tif 000024
【００８６】
（ａ）３，４，６−トリクロロピリダジン
Ｋａｓｎａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，（１９９４），１３（１−３），４５９−７９の方法を少し改変することによりこれを調製した。硫酸ヒドラジン塩（５１ｇ）を水（２５０ｍｌ）中に懸濁し、加熱還流し、無水ブロモマレイン酸（９０．３８ｇ）を滴下した。混合物を４時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。反応を２９ｇ硫酸ヒドラジン、５３ｇ無水ブロモマレイン酸および１３０ｍｌ水で繰り返した。沈殿物を濾過により回収し、水およびアセトンで洗浄し、合したバッチを減圧下で乾燥して、４−ブロモ−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオンを白色固体として得た（１１３ｇ）。
２つのバッチでのこの固体をオキシ塩化リン（２×２００ｍｌ）で処理し、３．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配し、ＤＣＭで２回以上抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。この残渣をジクロロメタンに再び溶解し、シリカゲル（３００ｇ）のクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ）に付して、白色固体を得た（１０１．５ｇ、８７％）。
（ＬＣ／ＭＳ分析は約２０−３０％の不純物を示し、ブロモ−ジクロロピリダジン）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １８４／１８５／１８６（ＭＨ＋），トリクロロピリダジン
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２２８／２２９／２３１（ＭＨ＋），ブロモ−ジクロロピリダジン
【００８７】
（ｂ）２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール
エチレングリコール（５５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を、０℃付近（氷浴で冷却）で、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、５．９ｇ）で４０分にわたって処理した。添加が完了した後、不純物としてのブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を含有する３，４，６−トリクロロピリダジン（２７ｇ）を加え、さらに乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、混合物を０℃で１時間、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し（１／３容量まで）、ついで、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム（５×）および酢酸エチル（３×）で抽出した。合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、固体を濾過し、ＣＨＣｌ３（×３）で洗浄し、減圧オーブンで一晩４０℃で乾燥して、いくらかのブロモ−誘導体（１０−１５％）を含む白色固体を得た（２５．５ｇ、８３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２０９／２１１（ＭＨ＋）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２５５／７（ＭＨ＋）、ブロモ−誘導体
【００８８】
（ｃ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
いくらかのブロモ−誘導体（１５．４６ｇ；０．０７０３ｍｏｌ）を含有する２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノールの乾燥１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中溶液を、水素化リチウム（２．３ｇ；０．２８ｍｏｌ）で処理し、室温にて１時間、アルゴン雰囲気下で撹拌し、ついで、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を湿１，４−ジオキサン、ついで、氷水でクエンチした。溶液を蒸発させて半分の容量にし、５Ｍ塩酸でｐＨ８とし、蒸発させて、乾燥した。水を加え、残渣をクロロホルムで５回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、白色固体を得た（１２．４ｇ、約７７％）（約１５％のブロモ種を含有）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７３／５（ＣｌＭＨ＋）；２１７／９（ＢｒＭＨ＋）
【００８９】
（ｄ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
約１５％のブロモ種を含有する３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１３．６ｇ、０．０７９ｍｏｌ）のジメトキシエタン（４００ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）、炭酸カリウム（１０．３３ｇ）、トリエテニルボロキシンピリジン複合体（１１．３２ｇ）および水（５５ｍｌ）を加えた。混合物を９５℃で４８時間加熱し、冷却し、蒸発させて、乾燥した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した（×５）。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、残渣を、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（５００ｇ）に付して生成物を得た（６．４３ｇ、５０％）；［またいくらかの不純物フラクションを得た（１．８ｇ）］。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６５（ＭＨ＋）
【００９０】
（ｅ）６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド
３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１１．５８ｇ）の１，４−ジオキサン／水（６００ｍｌ／１８０ｍｌ）中氷冷溶液を、四酸化オスミウムの水溶液（４％ｗ／ｖ、２５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｇ）の水溶液で処理した。この混合物を室温に加温し、撹拌しながら７時間後、混合物を蒸発させて、乾燥し、１，４−ジオキサンと共沸させた。シリカゲル、１，４−ジオキサンおよびクロロホルムを加え、混合物を蒸発させて、一晩乾燥し、ついで、シリカカラム（４００ｇ）に加え、クロロホルム、ついで、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（７．５５ｇ、６４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６７（ＭＨ＋）
【００９１】
（ｆ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、９６％純度）のクロロホルム／メタノール（１：１、４ｍｌ）中の溶液を加熱し、３Åモレキュラーシーブと８０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて６時間撹拌した。ららに、トリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで４回抽出した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィー（２０ｇ）に付して遊離塩基を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．４５（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｔｄ），２．２４（１Ｈ，ｔｄ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｂｒｄ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ），３．００（１Ｈ，ｂｒｄ），４．０３（２Ｈ，ｓ＋１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．５０（４Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４５３［ＭＨ＋］
メタノール／クロロホルム中の遊離塩基を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートしし、乾燥して、二塩酸塩を黄色固体として得た（６８ｍｇ）。
【００９２】
実施例４  ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン二塩酸塩
【化２３】
2009532423.tif 000025
【００９３】
（ａ）｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝酢酸メチル
（５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）酢酸メチル（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６０（ｄ）を参照）（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（６５ｍｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。トリメチルシリルアセチレン（１０ｍｌ、６９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．６４５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させて、乾燥し、残渣酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）た。４０−６０℃石油エーテル中２０−７５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して油を得た（８．４５ｇ、９６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ＋）
【００９４】
（ｂ）｛５−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝酢酸メチル，トリフルオロアセテート
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝酢酸メチル（８．４５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（９．４ｍｌ）およびトリエチルシラン（３．３３ｍｌ）で処理し、常温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させて、乾燥し、ジクロロメタン中の２−８％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、油を得た（１０ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２６４（ＭＨ＋）
【００９５】
（ｃ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル酢酸メチル
｛５−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝酢酸メチル、トリフルオロアセテート）（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をピリジン（２００ｍｌ）中に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（５．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させて、乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒにより濾過して、銅残渣を除去した。有機層を濾液から分離し、乾燥し、４０−６０℃石油エーテル中の１０−６０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル酢酸メチル（１．１５ｇ、２７％）および極性が低い生成物［２−（トリメチルシリル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］酢酸メチル（１．３ｇ、２３％）を油として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １９２（ＭＨ＋）およびＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２６４（ＭＨ＋）
【００９６】
（ｄ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中のフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル酢酸メチル（１．１５ｇ）の溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）で処理し、ついで、常温で１８時間撹拌した。ついで、混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機フラクションを分離し、乾燥し、蒸発させて、乾燥し、油を得た（０．６３ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １５０（ＭＨ＋）
【００９７】
（ｅ）２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（１．２９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、室温、１気圧、１０％炭素担持パラジウムペーストで、１８時間水素化した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を蒸発させ、乾燥して、生成物を得た（１．３１ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １５２（ＭＨ＋）
【００９８】
（ｆ）２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（１．３１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、二酸化マンガン（ＩＶ）（６ｇ、６９ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を蒸発させて乾燥し、油を得た（０．９ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １５０（ＭＨ＋）
【００９９】
（ｇ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（１：１、８ｍｌ）中溶液を、３Åモレキュラーシーブと一緒に一晩加熱還流した。冷却した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間室温にて撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで４回抽出した。合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して遊離塩基を得た（７５ｍｇ、５６％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１．４６（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｔｄ），２．２５（１Ｈ，ｔｄ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｂｒｍ），２．７７（１Ｈ，ｂｒｄ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），３．００（１Ｈ，ｂｒｄ），３．１９（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｔ），６．９７（１Ｈ，ｔ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４３６［ＭＨ＋］
メタノール／クロロホルム中の有利塩基を、２当量の１，４−ジオキサン中０．４Ｍ塩化水素で処理し、溶媒を蒸発させて、二塩酸塩を得た（８９ｍｇ）。
【０１００】
実施例５  ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン二塩酸塩
【化２４】
2009532423.tif 000026
【０１０１】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ０３／０８７０９８実施例２０（ｅ）を参照）（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（１：１、８ｍｌ）中溶液を、３Åモレキュラーシーブで一晩還流温度で処理した。冷却した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間室温にて撹拌した。さらにボロヒドリド（０．２ｇ）を加え、加熱を３．５時間続けた。混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで４回抽出した。合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して遊離塩基を得た（５８ｍｇ、４１％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１．４３（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｔｄ），２．２３（１Ｈ，ｔｄ），  ２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｂｒｄ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），３．００（１Ｈ，ｂｒｄ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４５２［ＭＨ＋］
メタノール／クロロホルム中の遊離塩基を、２当量の１，４−ジオキサン中０．４Ｍ塩化水素で処理し、溶媒を蒸発させて、二塩酸塩を得た（６９ｍｇ）。
【０１０２】
実施例６  ７−フルオロ−６−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン二塩酸塩
【化２５】
2009532423.tif 000027
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ０３／０８７０９８実施例３１（ｅ）を参照）（５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（１：１、８ｍｌ）の溶液を、３Åモレキュラーシーブと一晩加熱還流した。冷却した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間室温にて撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄し、水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで４回抽出した。合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、有利塩基を得た（１０２ｍｇ、７１％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１．４６（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｔｄ），２．２５（１Ｈ，ｔｄ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｂｒｄ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ），３．０３（１Ｈ，ｂｒｄ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４６４［ＭＨ＋］
メタノール／クロロホルム中の遊離塩基を、２当量の１，４−ジオキサン中０．４Ｍ塩化水素で処理し、溶媒を蒸発させて、二塩酸塩を得た（１２１ｍｇ）。
【０１０３】
実施例７  ７−フルオロ−６−［（４−｛［（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン二塩酸塩
【化２６】
2009532423.tif 000028
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例５８を参照）（５０％純度、６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（１：１、４ｍｌ）中溶液を、３Åモレキュラーシーブと一晩加熱還流した。冷却した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１１０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて５時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。質量に関して回収する逆相ＨＰＬＣ系のクロマトグラフィー（ＭＤＡＰ）（アセトニトリル／水／ギ酸で溶出、ｍ／ｚ ４８２に関してモニタリング）に付して、ギ酸塩を得た（１４ｍｇ）。これを１，４−ジオキサンおよびメタノール中の４Ｍ塩化水素で処理し、溶媒を蒸発させて、二塩酸塩を得た（１６ｍｇ）。
δＨ（ｄ−４メタノール，４００ＭＨｚ）２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｔｄ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４８２［ＭＨ＋］
【０１０４】
実施例８  ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン二塩酸塩
【化２７】
2009532423.tif 000029
【０１０５】
（ａ）｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝酢酸メチル
トリフェニルホスフィン（３９．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）融溶液を、０℃でビス（１−メチルエチル）（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシレート（３０ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、［５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］トト｝オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸メチル（３３．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０ｃを参照）を加えた。１０分後、ベンジルアルコール（１３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。蒸発させ、ヘキサン中２０−４０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して油を得た（２６．３ｇ、６７％）（いくらかのトリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含有する）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３９４（ＭＨ＋）
【０１０６】
（ｂ）｛５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝酢酸メチルトリフルオロアセテート塩
｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝酢酸メチル（トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含む）（２０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中溶液を、トリエチルシラン（１０ｍｌ、６２．６ｍｍｏｌ）で処理した。トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ、０．４５ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中溶液を１時間にわたって加えた。２時間後、混合物を蒸発させ、５０−１００％酢酸エチル−ヘキサン、ついで、５−１０％メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、固体を得、ＴＦＡ塩をトリフェニルホスフィンオキシドと１：１混合物で得た（８．３３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２７４（ＭＨ＋）
【０１０７】
（ｃ）（５−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）酢酸メチル
トリフェニルホスフィン（２４．１ｇ、９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中溶液を、０℃で、ビス（１−メチルエチル）（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシレート（１８．１ｍｌ、９２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝酢酸メチルトリフルオロアセテート塩とトリフェニルホスフィンオキシドとの１：１混合物（２３．８ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．６ｍｌ、６１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を加えた。３０分後、反応物を室温に加温し、さらに３０分撹拌した。１、１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）カルボネート（９．５ｍｌ、６１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。蒸発させて、ペトロール中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して油を得た（４０．２ｇ）。この油（４０．２ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）中に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（２０ｇ）で１６時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、黄色油を得た（４４．４ｇ）。
黄色油（４４．４ｇ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中溶液を、トリエチルアミン（９．４１ｍｌ）、ついで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（２１．９ｇ）で処理した。１６時間後、混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ペトロール中の０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、無色油を得た（１９．７ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５９（ＭＨ＋）
【０１０８】
（ｄ）１，１−ジメチルエチル  ７−［（アセチルオキシ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
（５−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）酢酸メチル（１．５８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中混合物を、１００℃にアルゴン雰囲気下で１６時間加熱し、ついで、濾過し、蒸発させた。（方法に関しては、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，ＯｒｇＬｅｔｔｓ，１９９９，１，３５−３７を参照）。残渣を、ペトロール中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して白色固体を得た（０．８４ｇ、７９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０９（ＭＨ＋）
【０１０９】
（ｅ）１，１−ジメチルエチル  ７−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル  ７−［（アセチルオキシ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（０．８４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２．７２ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後、混合物を５ｍｌに濃縮して、ついで、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、無色油を得た（０．７８ｇ、１０５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２６７（ＭＨ＋）
【０１１０】
（ｆ）１，１−ジメチルエチル  ７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル  ７−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（０．７８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を、酸化マグネシウム（ＩＶ）（２．０２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。濾過し、蒸発させて、白色固体を得た（０．６２ｇ、８１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２６５（ＭＨ＋）
【０１１１】
（ｇ）１，１−ジメチルエチル  ７−［（｛１−［（７−フルオロ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル  ７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（１：１、８ｍｌ）中溶液を、モレキュラーシーブと一晩撹拌し、ついで、３時間加熱還流した。冷却した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１６４ｍｇ）を加え、混合物を５時間室温にて撹拌した。混合物を塩基性化し、水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％（メタノール中２Ｍアンモニア）／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して純粋でない物質を得た。さらに、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋な生成物を得た（９１ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５５１（ＭＨ＋）
【０１１２】
（ｈ）標題化合物
ジクロロメタン（２ｍｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル  ７−［（｛１−［（７−フルオロ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（９１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．５ｍｌ）中の４Ｍ塩化水素で処理した。室温にて２．５時間静置した後、混合物を蒸発させた。残渣をエーテルで２回トリチュレートして、乾燥して、標題化合物（８９ｍｇ）を得た。
δＨ（ｄ−４メタノール、４００ＭＨｚ）２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｔｄ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４５１［ＭＨ＋］
【０１１３】
実施例９  ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン二塩酸塩
【化２８】
2009532423.tif 000030
【０１１４】
（ａ）２−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］−２−オキシランカルボン酸
２−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］−２−プロペン酸メチル（５．４５ｇ、０．０２ｍｏｌ）（調製に関しては、実施例１（ｌ）を参照）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。ノナン（５．２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）中６Ｍのｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ついで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．３９ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下した。滴下の間、温度を０℃に保持した。反応混合物を０℃で１６時間保持した。別の０．５当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．３９ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）の１Ｍ溶液を０℃で加え、反応混合物をさらに２時間保持した。反応物を、ＨＣｌのメタノール（２０ｍＬ）中１Ｍ溶液を滴下することによりクエンチした。反応混合物を蒸発させて乾燥した。残渣を部分的にメタノール中に溶解した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン０−３０％メタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィー（クロマトグラフィーを繰り返すことが必要）に付して、生成物を白色固体として得た（３．２２ｇ、５９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２６５（ＭＨ＋）
【０１１５】
（ｂ）７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボン酸
２−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］−２−オキシランカルボン酸（３．２２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２１０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）中溶液、水酸化リチウム（５８４ｍｇ、０．０２４ｍｏｌ）で室温で処理した。反応混合物を８０℃で３５時間加熱し、ついで、冷却し、塩酸の２Ｍ溶液でｐＨ７にし、ついで、溶媒を蒸発させた。残渣を、１００ｇシリカゲルカラムに直接置き、ジクロロメタン中の０−５０％メタノール勾配でで溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を黄色固体として得た（７．０７ｇの生成物／出発物質３：１混合物）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２５１（ＭＨ＋）
【０１１６】
（ｃ）７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボン酸メチル
７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボン酸および２−［６−フルオロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］−２−オキシランカルボキシレート（３．０５ｇ）の３：１混合物を、部分的にメタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、濃硫酸（１ｍＬ）で処理し、室温にて滴下した。反応混合物を１７時間撹拌し、ついで、ＭＰ−カルボネート樹脂を添加することによりクエンチしてｐＨ７にした。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、１００ｇシリカゲルカラム上に直接置き、酢酸エチル中０−５０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（０．５５８ｇ、１７％、酸の出発物質に基づいて２３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２６５（ＭＨ＋）
【０１１７】
（ｄ）７−フルオロ−６−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン
メチル  ７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−カルボキシレート（０．５５８ｇ、０．００２ｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し、ボロヒドリドナトリウムで処理した（０．０８０ｇ、０．００２ｍｏｌ）。２時間後、再びさらに２時間後、さらにボロヒドリドナトリウム（０．０４ｇ、０．５当量）を０℃で加えた。合計５時間後、反応混合物を、水（２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、溶媒を除去した。残渣を２０ｇシリカゲルカラムの上に直接置き、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配で、ついで、酢酸エチル中０−５０％メタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（０．３３１ｇ、６６％）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２３９（ＭＨ＋）
【０１１８】
（ｅ）７−フルオロ−６−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン
７−フルオロ−６−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（０．３３１ｇ、０．００１ｍｏｌ）、および酸化マンガン（ＩＶ）（１．８４ｇ、０．０２１ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）により濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を除去した。残渣を２０ｇシリカゲルカラム上に直接置き、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配で、ついで、酢酸エチル中０−５０％メタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（０．２６７ｇ、８１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２３７（ＭＨ＋）
【０１１９】
（ｆ）（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
７−フルオロ−６−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（０．２６７ｇ、０．００１１ｍｏｌ）、４−トルエンスルホニルクロライド（０．２１６ｇ、０．００１１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３６ｍＬ、０．００１４ｍｏｌ）およびジブチルスズオキシド（０．０１４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を滴下して処理した。水層をさらにジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で処理した。合した有機層をナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。粗混合物を、ペトロール中０−１００％酢酸エチル勾配、ついで、酢酸中エチル中０−５０％のメタノール勾配で溶出する２０ｇのシリカゲルに付して生成物を得た（０．２７５ｇ、６２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３９１（ＭＨ＋）
【０１２０】
（ｇ）１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０９３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中混合物に、１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４  実施例９９（ｈ）を参照）（７８．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ついで、炭酸ナトリウム（７１．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、蒸発させて、乾燥した。残渣を直接２０ｇシリカゲルカラム上に置き、ペトロール中０−１００％酢酸エチル勾配、ついで、酢酸エチル中０−５０％メタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（７０ｍｇ、５２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５６８（ＭＨ＋）
【０１２１】
（ｈ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（１３３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。２時間とさらに３時間後、さらにトリフルオロ酢酸を加えた（２×２ｍＬ）。反応混合物を室温にて合計７時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、メタノール／ジクロロメタンの１：１混合物に再び溶解し、酸性溶液をＭＰ−カルボネート樹脂を添加することによりクエンチしてｐＨ７−８にした。反応混合物を濾過し、溶媒を除去して、褐色油を得た（０．１ｇ、９１％）。
δＨ（ｄ−４−メタノール，２５０ＭＨｚ）１．０５−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（１Ｈ，ｄ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｄ），２．１５−２．４５（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｄ），３．００（２Ｈ，ｓ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｄ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄ），４．２０−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ＋）
この物質（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１Ｍ、０．４ｍＬ）中の塩酸で処理し、ついで、蒸発させて、乾燥し、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を褐色油として得た（１０２ｍｇ）。
【０１２２】
実施例１０  ６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１塩酸塩
【化２９】
2009532423.tif 000031
【０１２３】
（ａ）６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１
ラセミ６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（７．９ｇ）を、アセトニトリル／メタノール／イソプロピルアミン（８０：２０：０．１、４００ｍｌ／分）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）（２０ｕ）カラム（１０１×２５０ｍｍ）を用いるキラル分取ＨＰＬＣにより分割して、Ｅ１異性体（３．４ｇ）を最初の溶出異性体として得た（Ｒｔ６．９分）、ｅｅ＞９９％。
【０１２４】
（ｂ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１（２．２８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（１．４０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム／メタノール（１：１、２００ｍｌ）中混合物を、３Åモレキュラーシーブと一晩加熱還流した。冷却した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６．３８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約８時間室温にて撹拌した。さらに、アルデヒド（０．１４ｇ）およびトリアセトキシボロヒドリド（０．６４ｇ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムで処理して塩基性にし、水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで４回抽出した。合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィー（２００ｇ）に付して、遊離塩基を得た（２．２７ｇ、６６％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１．４６（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｔｄ，一部水により不明瞭ｐｅａｋ），２．２２（１Ｈ，ｔｄ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｂｒｄ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），３．００（１Ｈ，ｂｒｄ），４．０３（２Ｈ，ｓ＋１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．４９（４Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４５３［ＭＨ＋］
ジクロロメタン中の遊離塩基を、メタノール（１０．０４ｍｌ）中０．５Ｍ塩化水素で処理し、溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥して塩酸塩を得た（２．３７ｇ）。
【０１２５】
実施例１１  ６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ２塩酸塩
【化３０】
2009532423.tif 000032
【０１２６】
（ａ）６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ２
ラセミ６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（７．９ｇ）を、アセトニトリル／メタノール／イソプロピルアミン（８０：２０：０．１、４００ｍｌ／分）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）（２０ｕ）カラム（１０１×２５０ｍｍ）を用いるキラル分取ＨＰＬＣに付して、Ｅ２異性体（３．２ｇ）を第２の溶出異性体として得た（Ｒｔ９．３分）、ｅｅ＞９９％。
【０１２７】
（ｂ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オンエナンチオマーＥ２（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム／メタノール（１：１、７ｍｌ）中混合物を、３Åモレキュラーシーブと一晩加熱還流した。室温に冷却した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８．５時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して塩基性化し、水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィー（５ｇ）に付して、遊離塩基として得た（３０ｍｇ２６．５％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１．４６（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｔｄ），２．２２（１Ｈ，ｔｄ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｂｒｄ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），３．００（１Ｈ，ｂｒｄ），４．０３（２Ｈ，ｓ＋１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．４９（４Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４５３［ＭＨ＋］
ジクロロメタン／クロロホルム中の遊離塩基を、メタノール（０．１３ｍｌ）中の０．５Ｍ塩化水素で処理し、溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥して、塩酸塩（３３ｍｇ）を得た。
【０１２８】
実施例１２  ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１塩酸塩
【化３１】
2009532423.tif 000033
【０１２９】
ラセミ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン二塩酸塩（６３ｍｇ）（調製に関しては、実施例９（ｈ）を参照）を、アセトニトリル／メタノール／イソプロパノール／イソプロピルアミン（６０：２０：２０：０．１、２０ｍｌ／分）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（登録商標）（５ｕ）カラム（２１ｘ２５０ｍｍ）を用いてキラル分取ＨＰＬＣにより分割して、Ｅ１異性体を、最初の溶出異性体として得た（Ｒｔ１１．４分、αＤ２２．９℃＋８５ｏ、メタノール中）。さらに、アセトニトリル／イソプロパノール、イソプロピルアミン（５０：５０：０．１、２０ｍｌ／分）で溶出して、Ｅ２異性体を得た（Ｒｔ２１．７分）。
Ｅ１異性体を、１当量の塩酸（６Ｎ）を含むメタノール性溶液で処理し、ついで、２時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、塩酸塩（２４．２ｍｇ）に変換した。
【０１３０】
実施例１２Ａ  ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１二塩酸塩
（ａ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．６４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）（合成に関しては、実施例９（ｆ）を参照）、１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．９ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１１０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、５０℃で６時間加熱した。混合物を蒸発させて、エタノールを除去し、残渣をジクロロメタンおよび半飽和ブライン（各々２００ｍＬ）間で分配した。
水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、合した有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。０−１００％酢酸エチル／石油エーテル、ついで、０−１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィー（２×１００ｇ）に付して、黄色泡沫体を得た（３．２ｇ、８２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４１９（ＭＨ＋）
【０１３１】
（ｂ）６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１およびＥ２
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（３．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中に溶解した。１５分後、混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルムと共沸し、エーテルでトリチュレートした。高減圧下で乾燥した後、得られた固体をジクロロメタン／メタノール（１：１、２００ｍＬ）中に溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂（１２ｇ、２．６ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。０．５時間後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させて、ラセミアミンを得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３１９（ＭＨ＋）
２．５ｇのラセミ６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オンを、メタノール（０．１％イソプロピルアミン）を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）（２０ｕ）（１０１×２５０ｍｍ；２０ｕ）（流速４００ｍｌ／分および３００ｎｍでのＵＶ検出）に付した。最初のエナンチオマー（エナンチオマーＥ１）（［α］Ｄ＝＋６７ｏ（ｃ＝０．３％、メタノール））を溶出した後、カラムをイソプロパノール：アセトニトリル：イソプロピルアミン−５０：５０：０．１でリバースフラッシュして、第２のエナンチオマー（エナンチオマーＥ２）を溶出した。エナンチオマーＥ１を８５０ｍｇ回収した；＞９９％ｅｅ。エナンチオマーＥ２を６３０ｍｇ回収した；＞９９％ｅｅ。
【０１３２】
（ｃ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１（３００ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４  実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８  実施例１９（ｄ）を参照）（１２５．０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）および無水メタノール（１ｍｌ）中溶液を、室温にて、アルゴン雰囲気下、５分間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４８０．０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）で処理し、１９時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）および１９：１ジクロロメタン：メタノール（２０ｍｌ）で処理した。層を分離し、水層を１９：１ジクロロメタン：メタノール（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合し、相セパレーターを通し、蒸発させて、暗橙色ガムを得た。ジクロロメタン中０〜３０％メタノールの３０分勾配で溶出する５０ｇシリカカラムに付して、無水ジエチルエーテルで処理し、蒸発させて、淡黄色泡沫体として得た（２４６．６ｍｇ、５６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ＋）
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．４６−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．２７−４．４５（６Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）および８．２２（１Ｈ，ｓ）
遊離塩基をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、エーテル（５ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理した。得られた粘性懸濁液を無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で処理し、冷却し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、クリーム固体として生成物を得た（２８６ｍｇ）。
【０１３３】
実施例１３  ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ２塩酸塩
【化３２】
2009532423.tif 000034
【０１３４】
ラセミ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン二塩酸塩（６３ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣにより分離した。アセトニトリル／メタノール／イソプロパノール／イソプロピルアミン（６０：２０：２０：０．１、ついで、５０：０：５０：０．１、２０ｍｌ／分）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（登録商標）（５ｕ）カラム（２１×２５０ｍｍ）に付して、Ｅ２異性体、第２の溶出異性体を得た（Ｒｔ２１．７分、αＤ２２．９℃−８２ｏ、メタノール中）。
Ｅ２異性体を、１当量の塩酸（６Ｎ）を含むメタノール性溶液で処理し、ついで、２時間撹拌し、溶媒を蒸発させて塩酸塩（２１．５ｍｇ）に変換した。
【０１３５】
実施例１３Ａ  ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ２二塩酸塩
【化３３】
2009532423.tif 000035
【０１３６】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オンエナンチオマー２（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４  実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８  実施例１９（ｄ）を参照）（２０．８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍｌ）および無水メタノール（０．２ｍｌ）中溶液を、室温にて、アルゴン雰囲気下、２分間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍｌ）で処理し、注意深く振盪した。層を分離し、水層を１９：１ジクロロメタン：メタノール（２×３ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合し、相セパレーターに通し、蒸発させて、暗橙色ガムを得た。ジクロロメタン中０〜３０％メタノールの３０分勾配で溶出する１０ｇシリカカラムで精製して、生成物を橙色ガムとして得た（５１ｍｇ、６８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）１．４５−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．２７−４．４５（６Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）および８．２２（１Ｈ，ｓ）
遊離塩基（５１ｍｇ）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）中に溶解し、エーテル（１ｍｌ）および無水ジエチルエーテル（５ｍｌ）中１ＭのＨＣｌで処理し、冷却し、遠心分離に付した。溶媒をデカントし、固体を乾燥して、生成物をクリーム色の固体として得た（４６．７ｍｇ）。
【０１３７】
実施例１４  ６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化３４】
2009532423.tif 000036
【０１３８】
（ａ）２−［（３，６−クロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍｌ）中の３，４，６−トリクロロピリダジン（２５ｇ）の溶液を、０℃（氷浴で冷却）で、２−メルカプトエタノール（８．３３ｍｌ）で５分にわたって処理した。添加が完了した後、混合物を室温にて７２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンと撹拌し、固体を回収し、水、エーテルおよびペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥して生成物を得た（２２．９ｇ）。合した水性および有機フラクションを蒸発させて半分の容量にし、さらに固体を線上し、上記のように乾燥して生成物を得た（５．０ｇ）。ＮＭＲによる固体の総収率（２７．９ｇ；９１％）（いくらかのブロモ−アナログを含有（５−１０％））。
【０１３９】
（ｂ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン
２−［（３，６−クロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール（１３ｇ）（予め、５０℃減圧下で乾燥）の乾燥１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）中溶液を、水素化リチウム（３ｇ）で処理し、１０５−１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。溶液を、５Ｍ塩酸でｐＨ１０−１１にし、蒸発させた。水を加え、混合物を４回ジクロロメタンで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（１．６１ｇ）（約１０％のブロモ種を含む）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １８９／９１（ＣｌＭＨ＋）；２３３／５（ＢｒＭＨ＋）
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）３．２３（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ）（主クロロ−化合物）
【０１４０】
（ｃ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１．０ｇ）のジメトキシエタン（２５ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ）、炭酸カリウム（０．６９５ｇ）、トリエテニルボロキシンピリジン複合体（０．８ｇ）および水（３．７ｍｌ）を加えた。混合物を一晩１０５℃で加熱した。さらにトリエテニルボロキシンピリジン複合体（０．４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を加え、加熱を２４時間続けた。混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで４回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（７０ｇ）に付して固体を得た（０．５６ｇ）（ＬＣ−ＭＳにより８７％の純度）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １８１（ＭＨ＋）
【０１４１】
（ｄ）６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド
３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン（３２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中溶液を、四酸化オスミウム（４％ｗ／ｖ、２ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．０８ｇ）の水溶液で処理し、最初に氷浴で撹拌し、ついで、室温に加温した。２．５時間後、混合物を蒸発させて、乾燥し、１，４−ジオキサンおよびクロロホルム中に溶解した。シリカゲルを加え、混合物を蒸発させて乾燥し、シリカカラム（５０ｇ）に加え、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（１１６ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １８３（ＭＨ＋）
【０１４２】
（ｅ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オンエナンチオマーＥ１（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（１．２５：１、９ｍｌ）中溶液を、３Åモレキュラーシーブと７０℃で一晩加熱した。冷却した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間室温にて撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水相を１０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーに付した。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．４２（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｔｄ），２．２５（１Ｈ，ｔｄ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｂｒｄ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），３．００（１Ｈ，ｂｒｄ），３．０２（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ ４６９［ＭＨ＋］
メタノール／クロロホルム中の遊離塩基を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、乾燥して、二塩酸塩を得た（４２ｍｇ）。
【０１４３】
実施例１５  ６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化３５】
2009532423.tif 000037
【０１４４】
（ａ）４−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび５−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
４−メトキシベンジルアルコール（６．２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（１２０ｍｌ）中溶液を、三臭化リン（２．０７ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間加熱還流し、冷却し、水で２回洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。精製した４−メトキシ臭化ベンジルを、４−ブロモ−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン（合成に関しては  上記実施例３（ａ）を参照）（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）中混合物に加え、一晩室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて低容量にした。いくらかの固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させて、乾燥し、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサン、ついで、１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付した。これにより、低極性の２つの所望の生成物（３．２３３ｇ）を得、高極性の２つの所望の生成物（１．６２６ｇ）およびそれらの混合物（１．３５１ｇ）を得た。総収量は６．３０ｇ、７０％であった。
低極性生成物  ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３１および４３３（ＭＨ＋、１５％）、１２１（１００％）
高極性生成物  ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４３１および４３３（ＭＨ＋、１５％）、１２１（１００％）
【０１４５】
（ｂ）ブチル  （２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペノエートおよびブチル  （２Ｅ）−３−［１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペノエート
アルゴンを、４−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび５−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１．３５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（７．５ｍｌ）中溶液に２０分間通気した。ついで、溶液をビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０６２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９ｍｇ，０．０３１４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（０．７４ｍｌ，３．４５ｍｍｏｌ）およびｎ−アクリル酸ブチル（０．５４３ｍｌ，３．７８ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌し、９５℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水間で分配し、分離し、水相を再び酢酸エチルで抽出した。合した有機溶液を乾燥し、蒸発させ、残渣を、１５％酢酸エチル／ヘキサン、ついで、３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付した。
低極性生成物（ブチル  （２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロパノエート）（８３８ｍｇ，５５％）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４７９（ＭＨ＋，７０％），１２１（１００％）
極性生成物（ブチル  （２Ｅ）−３−［１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロパノエート）（５８０ｍｇ、３９％）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４７９（ＭＨ＋，７０％），１２１（１００％）
【０１４６】
（ｃ）ブチル  ３−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノエート
ブチル  （２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロパノエート）（８３８ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、大気圧水素雰囲気下室温で２時間水素化した。触媒をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒを用いて濾過し、濾液を蒸発させ、１，４−ジオキサン中に溶解し、溶液を蒸発させて乾燥して、無色油として生成物を得た（０．５６ｇ、８９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３６１（ＭＨ＋，６０％），１２１（１００％）
【０１４７】
（ｄ）５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン
ブチル  ３−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノエート（０．５６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解した。溶液を、アルゴン雰囲気下で−３０℃に冷却し、ＴＨＦ（１．８ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液で処理し、ゆっくりと０℃に加温し、氷浴で３０分間撹拌した。２Ｍの塩酸をｐＨ３となるまで加え、混合物を水および酢酸エチル間で分配した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、合した有機溶液を乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物を白色固体として得た（３００ｍｇ、６７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２９１（ＭＨ＋、３０％），１２１（１００％）
【０１４８】
（ｅ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン
５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン（２．７３４ｇ）をアニソール（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（１００ｍｌ）で処理し、４０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、蒸発させて、乾燥し、減圧下に３０分保った。残渣をメタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、１２時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を１時間減圧下に保持し、エーテルでトリチュレートして、固体を濾過した。減圧下で乾燥して、生成物を固体として得た（１．４８ｇ、９２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７１（ＭＨ＋，１００％）
【０１４９】
（ｆ）６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン
４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン（１．４８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０５ｍｌ）中懸濁液を、５分間超音波浴に保持し、ついで、アルゴン雰囲気下で氷浴中で冷却した。トリフェニルホスフィン（３．６７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．７６ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下に一晩保持した。トリフェニルホスフィンオキシドが除去されるまで最初に２．５％メタノール／ジクロロメタンで、ついで、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を灰白色固体として得た（１．０４９ｇ、７９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １５３（ＭＨ＋，１００％）
【０１５０】
（ｇ）ブチル  ３−（１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノエート
ブチル  （２Ｅ）−３−［１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロパノエート（５８０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）／１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、大気圧水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。触媒をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで除去し、濾液を蒸発させ、１，４−ジオキサン中に再び溶解し、溶液を蒸発させて乾燥して、生成物を得た（０．４３ｇ、９８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３６１（ＭＨ＋，５０％），１２１（１００％）
【０１５１】
（ｈ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン
ブチル  ３−（１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノエート（０．４３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。溶液を、アルゴン雰囲気下で−３０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（１．４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を滴下し、０℃にゆっくりと加温し、氷浴中で３０分間撹拌した。２Ｍ塩酸をｐＨが３になるまで加え、混合物を水および酢酸エチル間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機溶液を乾燥し、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物を得た（２４１ｍｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２９１（ＭＨ＋，１０％），１２１（１００％）
【０１５２】
（ｉ）２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン
４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン（２．６２４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中懸濁液を、超音波浴中に１５分間保持した。トリフェニルホスフィン（３．５７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を−１０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．６８ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をゆっくりと室温に加温した。１時間後、溶媒を蒸発させた。副生成物が除去されるまで最初に酢酸エチルで、ついで、１０％エタノール／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、少量のトリフェニルホスフィンオキシドで汚染された生成物を得た（２．５５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２７３（ＭＨ＋，５０％），１２１（１００％）
【０１５３】
（ｊ）６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン
２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（２．７５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をアニソール（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（１００ｍｌ）で処理し、７０℃で２４時間加熱した。溶液を冷却し、蒸発させ、残渣を２．５％メタノール／ジクロロメタン中に溶解した。これをシリカのカラムに適用し、ついで、この溶媒混合物で、ついで、５％メタノール／ジクロロメタンにより溶出して、生成物を灰白色固体として得た（１．３６ｇ、８８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １５３（ＭＨ＋，１００％）
【０１５４】
（ｋ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（１５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で氷冷し、水素化ナトリウム（６０ｍｇの油中６０％分散液、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、室温に加温した。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５０５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水（２回）で洗浄し、水相を酢酸エチルで再び抽出し、これを順に水で洗浄した。合した有機物を乾燥し、蒸発させた。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を白色固体として得た（２２８ｍｇ、８０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２８５（ＭＨ＋，１００％）
【０１５５】
（ｌ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン
アルゴンを、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（２２８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（６．５ｍｌ）中溶液に１５分間通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をアルゴン雰囲気下で２０分間撹拌した。ついで、混合物を炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、水（１．９ｍｌ）およびトリエテニルボロキシンピリジン複合体（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃で２時間撹拌した後、混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。層を分離し、水性フラクションを２０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機溶液を乾燥し、蒸発させ、酢酸エチルで溶出する残渣シリカのクロマトグラフィーに付して、生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、７７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６３（ＭＨ＋，１００％）
【０１５６】
（ｍ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド
３−エテニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．５ｍｌ）／水（１．１ｍｌ）中溶液を氷／水中で冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（３０６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および４％の四酸化オスミウム水溶液（０．５５ｍｌ）で処理した。混合物を１時間後に室温に加温し、合計４．７５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。１，４−ジオキサンを加え、蒸発させ、数ｍｌのジクロロメタンを加え、混合物を超音波浴に少しの間保持した。全ての混合物をシリカカラムに適用し、酢酸エチルで溶出して、生成物を得た（５５ｍｇ、５４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６５（ＭＨ＋，１００％）
【０１５７】
（ｎ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オンエナンチオマーＥ１（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（２０．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（１：１、２ｍｌ）中溶液を、３Åモレキュラーシーブと６５℃で４時間加熱した。冷却した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、１：１メタノール／ジクロロメタンで洗浄し、蒸発させた。残渣を２０％メタノール／ジクロロメタン中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を２０％メタノール／ジクロロメタンで２回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。アンモニア／メタノール／ジクロロメタン（０．５：５：９５）で溶出するシリカクロマトグラフィーに付して遊離塩基を得た（２８ｍｇ、６２％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄ），２．８０−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ），３．９５−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．３５−４．５５（４Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４５１（ＭＨ＋，１００％）
クロロホルム中の遊離塩基を、２当量のエーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、蒸発させて、二塩酸塩（３３ｍｇ）を得た。
【０１５８】
実施例１６  ７−フルオロ−６−［（４−｛［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化３６】
2009532423.tif 000038
【０１５９】
（ａ）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン
７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（合成に関しては、Ｇｉｒａｒｄ，Ｙｖｅｓ；Ａｔｋｉｎｓｏｎ，Ｊｏｓｅｐｈ  Ｇ．；Ｂｅｌａｎｇｅｒ，Ｐａｔｒｉｃｅ  Ｃ．；Ｆｕｅｎｔｅｓ，Ｊｏｓｅ  Ｊ．；Ｒｏｋａｃｈ，Ｊｏｓｈｕａ；Ｒｏｏｎｅｙ，Ｃ．Ｓｔａｎｌｅｙ；Ｒｅｍｙ，Ｄａｖｉｄ  Ｃ．；Ｈｕｎｔ，Ｃｅｃｉｌｉａ  ＡＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８３），４８（１９），３２２０を参照）（０．７７３ｇ，４．７７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に、０℃で４８％のの臭化水素酸（１０ｍｌ、予め０℃に冷却した）に加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ついで、亜硝酸ナトリウム（０．３７９ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中溶液を０．４時間にわたって加えた。ついで、反応物を０℃で０．５時間撹拌し、ついで、臭化銅（Ｉ）（０．８２２ｇ、５．７２６ｍｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。ついで、反応混合物を室温に加温し、室温にて０．５時間撹拌し、ついで、７０℃で１時間撹拌した。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、水（６０ｍｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、濾過し、減圧下で乾燥した。残渣を１０％メタノール／ジクロロメタン中に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を得た（０．６７９ｇ、６３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２２７（ＭＨ＋）
【０１６０】
（ｂ）７−エテニル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（０．６７９ｇ、３．００４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）中溶液を、室温にて０．５時間撹拌し、ついで、トリエテニルボロキサンピリジン複合体（２９５ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３．００４ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。反応物を１．５時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を１０％メタノール／ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して生成物を得た（４５６ｍｇ、８８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７４（ＭＨ＋）
【０１６１】
（ｃ）１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンカルボアルデヒド
７−エテニル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（２３２ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（３ｍｌ）中溶液に、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（６６０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（１．５ｍｌの４％水溶液）を加えた。反応混合物を室温に加温し、０．５時間撹拌し、反応混合物を蒸発させた。残渣を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解し、再び蒸発させた。ついで、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（１３３ｍｇ、５７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７６（ＭＨ＋）
【０１６２】
（ｄ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン、エナンチオマーＥ１（７４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）および１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンカルボアルデヒド（４３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）中室温にて１時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１５６ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、混合物を室温にて１時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。混合物を１０％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して生成物を得た（７６ｍｇ、６７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６２（ＭＨ＋）
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（１Ｈ，ｍ）２．１９−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ），２．９８（２Ｈ，ｔ），３．０１−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．９２−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５５（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
メタノールおよびクロロホルム中の遊離塩基を、１当量の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素を添加し、ついで、蒸発させて乾燥することにより二塩酸塩に変換した（８１ｍｇ）。
【０１６３】
実施例１７  ６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化３７】
2009532423.tif 000039
【０１６４】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オンエナンチオマーＥ１（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（２６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）中溶液を、５分間振盪させ、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、１８時間振盪させた。さらにアルデヒド（１３ｍｇ）およびトリアセトキシボロヒドリド（４０ｍｇ）を加え、振盪を５時間続けた。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、相を分離した。水相を５％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して遊離塩基を得た（３７ｍｇ、５０％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．５０（２Ｈ，ｍ，一部、水により不明瞭），１．９６（２Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｔ），２．５５（１Ｈ，ｔ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ＋）
クロロホルム中の遊離塩基を、エーテル（１０ｍＬ）中１ＭのＨＣｌで処理した。得られた懸濁液をエーテルで処理し、冷却し、濃縮し、固体を乾燥して、二塩酸塩（３９ｍｇ）を得た。
【０１６５】
実施例１８  ７−フルオロ−６−［（４−｛［（７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１塩酸塩
【化３８】
2009532423.tif 000040
【０１６６】
（ａ）３−エチル  １，１−ジメチル  １，１，３−プロパントリカルボキシレート
マロン酸ジメチル（２．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．０３８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。反応物を常温で１５分間撹拌した。分離フラスコにおいて、アクリル酸エチルを無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ついで、３０分にわってマロン酸ジメチル溶液に加えた。反応物を常温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物を無色油として得た（１．６８ｇ、７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．２０（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）２．３７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．７０−３．７５（ｍ，６Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１６７】
（ｂ）（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド
シンナモニトリル（２５．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（エタノール）（２００ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌガスを溶液に３０分間通気した。溶液を常温で１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、６９ｍＬ、４８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗により加えた。いったん加えると、溶液を常温に加温し、得られたＮＨ４Ｃｌを濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた白色固体をさらに精製することなく用いた（２６ｇ、粗）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １４７．４（ＭＨ＋）
【０１６８】
（ｃ）３−｛４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル
３−エチル  １，１−ジメチル  １，１，３−プロパントリカルボキシレート（１．６５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（１．０４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中に合した。トリエチルアミン（１．９８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間加熱還流し、ＬＣＭＳでは変化が見られなかった。溶液を室温に冷却し、ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（１．０ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ、２５％ｗｔ溶液）で処理し、溶液をさらに４時間還流した。さらにＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（１．０ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ、２５％ｗｔ溶液）を加え、養鶏を１６時間還流した。この後、黄色の沈殿が形成し、これを濾過した。母液を１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、溶液を減圧下で濃縮した。得られた物質を黄色固体と合し、さらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１５．２（ＭＨ＋）
【０１６９】
（ｄ）３−｛４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル
粗３−｛４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチルをＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．９ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくりと加えた。ついで、反応物を２時間加熱還流した。常温に冷却した後に、得られた溶液を注意深くゆっくりと氷水に加えて過剰なＰＯＣｌ３をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物を黄色固体として得た（０．４８ｇ、２工程で１９％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５１．４（ＭＨ＋）
【０１７０】
（ｅ）４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
３−｛４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチル（０．４２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ（３．５ｍＬ）を加えた。反応物を７５℃でシールしたチューブ中１６時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ついで、粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物を黄色固体として得た（０．０７２ｇ、２１％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８６．２（ＭＨ＋）
また、３−｛４−アミノ−６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパンアミドを白色固体として得た（０．１７５ｇ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０３．３（ＭＨ＋）
【０１７１】
３−｛４−アミノ−６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパンアミド（０．１７５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌガスを溶液に飽和になるまで通気した。溶液を２時間加熱還流し、常温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−｛４−アミノ−６−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５−ピリミジニル｝プロパン酸エチルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３２．２（ＭＨ＋）。ついで、この生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で乾燥し、７５℃で３０分間加熱した。溶液を冷却し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×）で溶出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、さらに０．１１ｇの所望の化合物を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８６．２（ＭＨ＋）
【０１７２】
（ｆ）４−クロロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／水（６ｍＬ）の２：１溶液に加え、０℃に冷却した。ＮａＩＯ４（０．３１４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および触媒ＯｓＯ４（１ｍＬ、４％水溶液）を加え、ついで、溶液を常温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４×）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の化合物を灰白色固体として得た（０．０５ｇ、４４％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１２．０（ＭＨ＋）
【０１７３】
（ｇ）２−［ビス（メチルオキシ）メチル］−４−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
４−クロロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（１．４３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ）（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間加熱還流し、常温に冷却した。溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５７．９（ＭＨ＋）
【０１７４】
（ｈ）２−［ビス（メチルオキシ）メチル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
粗２−［ビス（メチルオキシ）メチル］−４−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１．４３ｇ４−クロロ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒドから調製した）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿）（０．１５ｇ）を加えた。溶液をＨ２（バルーン）雰囲気下で一晩撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（０．８７３ｇ、２工程で５８％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２３．９（ＭＨ＋）
【０１７５】
（ｉ）７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
２−［ビス（メチルオキシ）メチル］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（０．８７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）中１：１Ｈ２Ｏ／アセトン（１０ｍＬ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０７４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２日間加熱還流した。反応は完了しておらず、さらにｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２０ｇ）を加え、反応物をさらに１日間還流した。出発物質がなくなった後、溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得、粗物質を直接次の工程に用いた（１．０２３ｇ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １７８．０（ＭＨ＋）
【０１７６】
（ｊ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１（０．０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、粗７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（０．０５２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．０８８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、および過剰なＮａ２ＳＯ４を加えた。溶液を常温で１６時間撹拌し、ついで、さらにＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０９５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をさらに２時間撹拌した。ついで、溶液をシリカゲル上減圧下で濃縮して、粗残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（最初ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ついで、ＤＣＭ／９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、所望の生成物の遊離塩基を黄色油性フィルムを得た（０．０２６ｇ、３７％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．１（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．９９（ｔ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，２Ｈ）２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ）２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ）２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ）２．６６−２．７７（ｍ，３Ｈ）２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５１，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．９８（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）４．００−４．１０（ｍ，３Ｈ）４．４４−４．５５（ｍ，２Ｈ）６．９８（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）
遊離塩基をＤＣＭに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、蒸発させて、乾燥させて、塩酸塩を灰白色固体として得た。
【０１７７】
実施例１９  ６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化３９】
2009532423.tif 000041
【０１７８】
（ａ）５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中のδ−バレロラクトン（２．０ｇ；２０ｍｍｏｌ）に、ギ酸エチル（１．６ｍＬ；２１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１．０ｇの油中６０％ｗ：ｗ分散液、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下室温にて４５分間撹拌した。（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペンイミダミド（２．９２ｇ；２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中溶液を加え、ついで、混合物を８０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、粗残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して、所望の化合物を得た（２．３ｇ、４５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２５７（ＭＨ＋）
【０１７９】
（ｂ）２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１．０ｇ；４．０ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（１．６ｇ；６．０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１．０ｇ；６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下室温にて１４時間撹拌した。反応物を水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）間で分配し、水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、粗残渣を、ＤＣＭ０−２．５％ＭｅＯＨ勾配を用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得た（０．８１ｇ；８４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３９（ＭＨ＋）
【０１８０】
（ｃ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、Ｏ３を反応物に−７８℃で１５分間通気した。ついで、窒素を１０分間通気して、過剰のＯ３を除去し、反応物を亜硫酸ジメチル（２．０ｍｌ、３２．２ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応物を室温に加温し、１４時間撹拌した。すべての溶媒を除去して、所望の化合物（０．２８ｇ；８０％）を得、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １６５（ＭＨ＋）
【０１８１】
（ｄ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）中溶液に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（２５ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１６時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ４（７ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに２５分間撹拌し、溶媒を除去し、粗残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ−９４：５：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を遊離塩基として得た（２２ｍｇ；３３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５１（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔ，１Ｈ），２．５０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．９３（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）
化合物を、得られた遊離塩基を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理することによりジ−ＨＣｌ塩に変換した。ついで、これを蒸発させて乾燥した。
【０１８２】
実施例２０  ６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化４０】
2009532423.tif 000042
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン，エナンチオマーＥ１および６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒドから、本明細書に記載の方法と類似の方法により標題化合物を調整した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈａｔ４５３．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）δｐｐｍ２．３２（ｄ，Ｊ＝１１．８７，２Ｈ）２．５３（ｓ，２Ｈ）３．６６−３．７７（ｍ，３Ｈ）３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｓ，１Ｈ）４．３６−４．４２（ｍ，２Ｈ）４．４２（ｓ，２Ｈ）４．５８−４．６７（ｍ，５Ｈ）７．２０（ｔ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）
【０１８３】
生物学的活性
抗微生物活性アッセイ：
全細胞抗微生物活性は、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ））が推奨する手法、ドキュメントＭ７−Ａ７、「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」を用いる培養液微量希釈によって測定した。化合物は、０.０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲で連続２倍希釈において試験した。
【０１８４】
化合物を、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピロゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・ファエシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）を包含するグラム陽性生物のパネルに対して評価した。
【０１８５】
Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）異性体を、ブロス微量希釈の修飾ＣＬＳＩ法を用いて試験した。このアッセイに関して、化合物を、０．０３〜３２ｍｃｇ／ｍＬの範囲の濃度にわたって、連続２倍希釈法で試験した。個々の試験異性体の接種物は、緩衝化酵母菌ブロスにおいて調製し、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準と等しい密度に調製した。インキュベーション後、マイクロタイタープレートを、３７℃で７２時間インキュベートした。
【０１８６】
さらに、化合物を、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、レギオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、エンテロバクター・クロアサエ（  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびステノトロホモナス・マルトフィラ（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を包含するグラム陰性生物のパネルに対して評価した。
【０１８７】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、目に見える生育を阻害した化合物の最低濃度として測定した。ＭＩＣ終点の決定を補助するためにミラーリーダーを用いた。
本出願において同定された列挙する実施例の各々は、少なくとも１つの例示される塩形態において試験した。別記しないかぎり、列挙される実施例は、上記の少なくとも１つの生物の株に対して、ＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有した。上記したすべての生物の少なくとも１つの株に関して、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓの株を除く少なくとも１つの実施例は、ＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有し、これらに関して少なくともいくつかの実施例は、ＭＩＣ≦１６μｇ／ｍｌを有していた。
【国際調査報告】
2009532423.tif 000048
2009532423.tif 000049