(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ（A及びＡ’は互いに独立して、ＮＨ３基又は炭素数１〜１８のアミノ基若しくはジアミノ基であり、Ｂ及びＢ’は互いに独立して、ハロゲン原子若しくはヒドロキシ基であるか、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基若しくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’基（ここで、Ｒ及びＲ’は互いに独立して、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアミノ基、若しくはアルコシキ基、又はこれらの基の機能的誘導体である）であり、Ｘ及びＸ’は互いに独立して、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜２０のモノカルボン酸基であるか、又はＸ及びＸ’は共に、炭素数２〜２０のジカルボン酸基を形成する）の白金錯体で、薬剤的に許容可能な親水性又は疎水性の注射液の液相において、一般式Ｉの白金錯体のすべてが２５０μｍ以下の寸法である、特に局所投与を目的とした注射用医薬組成物に関する。【化１】2009541229.tif 000006
2009541229.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
特に局所投与を目的とした注射用の医薬組成物で、
構造式ＩＩ：
【化１】
2009541229.tif 000005
の（ＯＣ−６−４３）−ビス（アセタート）−（１−アダマンチルアミン）−アンミン−ジクロロ白金（ＩＶ）錯体の滅菌懸濁液を、薬剤的に許容可能な親水性あるいは疎水性の注射用液相で含み、
構造式ＩＩの錯体の粒子の１００％が２５０μｍ以下の寸法であることを特徴とする、
医薬組成物。
【請求項２】
構造式ＩＩの錯体の粒子の９０％が４０μｍ以下の寸法であり、好ましくは１０μｍ以下であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
構造式ＩＩの錯体の液相に対する重量配分比が１：１００から３０：１００であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
構造式ＩＩの錯体の液相に対する重量配分比が５：１００から１０：１００であることを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
液相として、水、グリセロール、プロピレングリコールからなる群から選択される親水性の液相を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記液相に少なくとも１種の安定剤、好ましくは解膠剤及び／又は増粘剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
解膠剤として、前記液相が、好ましくはラクトース、フルクトース、マンニトール、ソルビトールからなる群から選択されるポリオール化合物を含むことを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
構造式ＩＩの錯体に対する前記ポリオール化合物の重量比が０．１：１から１０：１であることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
増粘剤として、前記液相が、好ましくはポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される親水性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
組成物全体の重量に対して０．１重量％から１０重量％の、少なくとも１種の増粘剤を含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
液相として、ｐＨが４から８の水性緩衝液である親水性の液相を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
液相として、特に注射用油、オリーブ油、ヒマワリ油からなる群から選択される親油性の溶剤である疎水性の液相を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
悪性腫瘍の治療薬としての請求項１から１２のいずれかに記載の医薬組成物
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性組成物を腫瘍部位に直接投与できる、特に局所投与を目的とした注射用医薬組成物に関する
【背景技術】
【０００２】
白金錯体は多様な抗癌作用を持つ有効物質として一般に知られており、そのため、多くの腫瘍病変の治療に用いられている。現在のところ、特にシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなどの二価の白金錯体のみが治療用に使用されている。二価の白金は消化管内で不安定であり、そして／また、非常に吸収されにくい。そのため、経口投与や、その他の患者にとってより無理のない投薬方法による、二価の白金の使用は不可能となっている。いくつかの四価の白金錯体はこのような制約を持たず、経口投与した場合においても抗癌作用を維持することが発見されている。このような四価の白金錯体は、経口投与する新規な化合物として、特許文献１、特許文献２及び特許文献３に開示されている。
【０００３】
しかし、四価の白金錯体は非常に水に溶けにくく（約０．０３ｇ／１００ｍｌ）、かさ密度が低く（約０．２ｇ／ｍｌ）、タップ密度が低く（約０．４ｇ／ｍｌ）、帯電性が高い。この錯体が持つ上記物理学的特性は、固形の経口投与薬剤を製造する際に大きな問題となる。さらに、四価の白金錯体は、金属や、現在使用されている多くの添加物との接触に対して、化学的に不安定である。特許文献３において、これらの問題は、特定の四価の白金錯体のシクロデキストリン包接錯体による固形薬を製造することで、部分的に解決されている。この特許文献によると、包接錯体は有機溶媒中で四価の白金錯体とシクロデキストリンとを反応させ、その後凍結乾燥させることにより製造され、経口で投与される。しかしながら、使用するシクロデキストリンの量のために経口投与薬剤に使用できる白金錯体の量が著しく制限されるという問題が残るため、製造された経口投与薬剤は比較的大量となり、嚥下しづらく、大量の四値の白金錯体を単回投与するのは不可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許第０３２８２７４号
【特許文献２】欧州特許第０４２３７０７号
【特許文献３】国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＺ９９／０００１５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
十分な量の四価の白金錯体を含有する注射用薬剤の開発によって、四価の白金錯体の経口投与用薬剤が持つこのような問題を解消することができる。現時点での先端技術においても、このような注射用薬剤はまだ十分に開発されていない。よって、本発明の目的は、注射による投与に用いるための、治療効果があり、十分な量の、四価の白金錯体の医薬組成物を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の医薬組成物に含有される、以下に特定する四価白金の錯体が、全身投与のみならず局所投与にも使用することができ、そのためこの四価の白金錯体を腫瘍部位に直接投与できることが、本発明において期せずして明らかになった。四価の白金錯体を腫瘍部位に集中して投与できるため、同様の効果を得るために必要な全身投与の場合の量と比べて、投与する組成物はより少量ですむ。さらに、投与された四価の白金錯体が長期間にわたって血流中で循環することもないし、特に消化液や血液などの生物学的液体中に存在する生体防衛システムによる、あるいは肝臓を通過中などに起こる、化学的切断や酵素による切断もない。さらに、本発明の医薬組成物の使用により、四価の白金錯体の効果を持続させることも可能である。
【０００７】
つまり、本発明は、注射用、特に対象へ局所投与するための医薬組成物であり、一般式Ｉ：
【化１】
2009541229.tif 000003
（式中、
A及びＡ’は互いに独立して、ＮＨ３基又は炭素数１〜１８のアミノ基若しくはジアミノ基であり、
Ｂ及びＢ’は互いに独立して、ハロゲン原子若しくはヒドロキシ基であるか、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基若しくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’基（ここで、Ｒ及びＲ’は互いに独立して、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアミノ基、若しくはアルコシキ基、又はこれらの基の機能的誘導体であり、Ｘ及びＸ’は互いに独立して、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜２０のモノカルボン酸基であるか、又は、Ｘ及びＸ’は共に、炭素数２〜２０のジカルボン酸基を形成する）の滅菌懸濁液を有することを特徴とし、薬剤的に許容可能な親水性又は疎水性の注射液の液相において、一般式Ｉの白金錯体のすべてが２５０μｍ以下の寸法である、医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
好ましくは、一般式Ｉの白金錯体の９０％が４０μｍ以下の寸法であり、好ましくは１０μｍ以下である。
【０００９】
好ましくは、一般式Ｉの白金錯体の液相に対する重量配分比は１：１００から３０：１００、より好ましくは５：１００から１０：１００である。
【００１０】
好ましくは、この医薬組成物は液相として、水、グリセロール、プロピレングリコールからなる群から選択される親水性の液相を含む。
【００１１】
好ましくは、この液相には少なくとも１種の安定剤、特には解膠剤及び／又は増粘剤を含む。
【００１２】
好ましくは、解膠剤として、この液相は、有利にはラクトース、フルクトース、マンニトール、ソルビトールからなる群から選択されるポリオール化合物を含む。
【００１３】
好ましくは、一般式Ｉの白金錯体に対するこのポリオール化合物の重量比は０．１：１から１０：１である。
【００１４】
好ましくは、増粘剤として、この液相は、有利にはポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される親水性ポリマーを含む。
【００１５】
好ましくは、この医薬組成物は、組成物全体の重量に対して０．１重量％から１０重量％の、少なくとも１種の増粘剤を含む。
【００１６】
好ましくは、この医薬組成物は液相として、ｐＨが４から８の水性緩衝液である親水性の液相を含む。
【００１７】
好ましくは、この医薬組成物は液相として、特に注射用油、オリーブ油、ヒマワリ油からなる群から選択される親油性の溶剤である、疎水性の液相を含む。
【００１８】
本発明はまた、悪性腫瘍の治療薬としての上記医薬組成物にも関する。
【００１９】
以下に、実施の具体例を用いて本発明を詳細に説明するが、これらはあくまで実例としての性質しか持たず、特許請求の範囲によって明確に定義された本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【００２０】
以下の実施例において、一般式Ｉの白金錯体の特定の代表として、コード名がＬＡ−１２であり、構造式ＩＩ：
【化２】
2009541229.tif 000004
の（ＯＣ−６−４３）−ビス（アセタート）−（１−アダマンチルアミン）−アンミン−ジクロロ白金（ＩＶ）錯体を用いる。
【００２１】
実施例において、この白金錯体はコード名で表示する。
【実施例１】
【００２２】
白金錯体ＬＡ−１２の疎水性懸濁剤の注射薬剤の作成
マンニトール（５重量部）とヒドロキシメチルセルロース（１重量部）をｐＨ４の水性緩衝液（８５重量部）に溶解し、溶解液をオートクレーブで滅菌した。得られた滅菌溶液に、白金錯体ＬＡ−１２（粒子の１００％が２５０μｍ以下である）を無菌状態で懸濁させた。この得られた懸濁液を、無菌状態で滅菌瓶に入れた。
【実施例２】
【００２３】
白金錯体ＬＡ−１２の親水性の注射薬剤の作成
１００％の粒子が２５０μｍ以下である白金錯体ＬＡ−１２（５重量部）を無菌状態で注射用油の中に懸濁させた。この得られた懸濁液を、無菌状態で滅菌瓶に入れた。
【国際調査報告】
2009541229.tif 000007
2009541229.tif 000008
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