(57)【要約】経口液体医薬組成物が提供される。該組成物はフェニレフリンおよび実質的に無アルデヒドのポリエチレングリコールを含む。該組成物は、市販用調製品に必要とされる安定性に適合するフェニレフリンの安定性を有する。該組成物は、鎮痛剤、充血除去剤、去痰薬、鎮咳剤、解熱剤、抗炎症剤、咳止め、および抗ヒスタミン薬から選択される一つ以上の第２の薬剤を、さらに含み得る。該組成物は、溶液または懸濁物であり得る。いくつかの実施形態において、該組成物は、カプセル中に充填され得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口液体医薬組成物であって、
（ａ）  フェニレフリンまたは医薬として受容可能なその塩、および
（ｂ）  実質的に無アルデヒドのポリエチレングリコールを含み、ここで該実質的に無アルデヒドのポリエチレングリコールが２０ｐｐｍより少ない総アルデヒド含有量を有し、該アルデヒド含有量のレベルを少なくとも６ヶ月間維持する、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記実質的に無アルデヒドのポリエチレングリコールが、１０ｐｐｍより少ない総アルデヒド含有量を有し、該アルデヒド含有量のレベルを少なくとも１年間維持する組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の組成物であって、鎮痛剤、充血除去剤、去痰薬、鎮咳剤、解熱剤、抗炎症剤、咳止め、および抗ヒスタミン薬からなる群より選択される少なくとも一つの第２の活性剤をさらに含む組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の組成物であって、ここで前記第２の活性剤が、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、プロピオン酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ゾメピラック、スリンダク、フェノプロフェン、スプロフェン、フルプロフェン、フェンブフェン；酢酸誘導体、トルメチンナトリウム、インドメタシン、フェナム酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、ビフェニルカルボン酸誘導体、ジフルニサル、フルフェニサル、オキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン；ｄ‐クロルフェニラミン、ｄ‐ブロムフェニラミン、トリプロリジン、クロルサイクリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン、ブロモジフェンヒドラミン、フェニンダミン、ピリラミン、アザタジン、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ロラタジン、フェニラミン、トンジラミン、ミゾラスチン、テルフェナジン、クロフェダノール（ｃｈｌｏｐｈｅｎｄｉａｎｏｌ）、カラミフェン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコドン、プソイドエフェドリン、エフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｏｌａｍｉｎｅ）、抱水テルピン、グアイフェネシン、カリウム、スルホン酸グアヤコール（ｇｕａｉｃｏｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）カリウム、Ｃｏｘ  ２インヒビター、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、サリチル酸塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される、組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物であって、少なくとも一つの第２の活性剤が、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、クロフェダノール（ｃｈｌｏｐｈｅｎｄｉａｎｏｌ）、ジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ロラタジン、アスピリン、およびコハク酸ドキシラミンからなる群より選択される、組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物であって、香味系をさらに含む組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物であって、前記香味系が無アルデヒド香味剤を含む組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物であって、該組成物が水を基本とする溶液、水を基本とする懸濁物、またはカプセルのための液体充填物である組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物であって、酸化防止剤をさらに含む組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって、前記酸化防止剤が没食子酸プロピルである組成物。
【請求項１１】
処置の必要がある哺乳動物を処置する方法であって、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経口液体医薬組成物を与えることを含む方法。
【請求項１２】
水性の経口医薬組成物であって、
（ａ）  フェニレフリンまたは医薬として受容可能なその塩、
（ｂ）  実質的に無アルデヒドのポリエチレングリコールであって、ここで該実質的に無アルデヒドのポリエチレングリコールが２０ｐｐｍより少ない総アルデヒド含有量を有し、該アルデヒド含有量のレベルを少なくとも６ヶ月間維持する、ポリエチレングリコール、
（ｃ）  人工甘味料、
（ｄ）  約４５％までのグリセリン、および
（ｅ）  約５０％までのソルビトール
を含む組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であって、前記実質的に無アルデヒドのポリエチレングリコールが、１０ｐｐｍより少ない総アルデヒド含有量を有し、該アルデヒド含有量のレベルを少なくとも１年間維持する組成物。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の組成物であって、前記人工甘味料が、スクラロース、サッカリン塩、シクラメート、アセスルファムＫ、ジペプチドに基づく甘味料、アスパルテーム、およびそれらの混合物からなる群より選択される組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の組成物であって、前記人工甘味料がスクラロースを含む組成物。
【請求項１６】
請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の組成物であって、香味系をさらに含む組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の組成物であって、前記香味系が無アルデヒド香味剤を含む組成物。
【請求項１８】
請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の組成物であって、鎮痛剤、充血除去剤、去痰薬、鎮咳剤、解熱剤、抗炎症剤、咳止め、および抗ヒスタミン薬からなる群より選択される少なくとも一つの第２の活性剤をさらに含む組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の組成物であって、前記第２の活性剤が、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、プロピオン酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、スプロフェン、フルプロフェン、フェンブフェン；酢酸誘導体、トルメチンナトリウム、ゾメピラック、スリンダク、インドメタシン、フェナム酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、ビフェニルカルボン酸誘導体、ジフルニサル、フルフェニサル、オキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン；ｄ‐クロルフェニラミン、ｄ‐ブロムフェニラミン、トリプロリジン、クロルサイクリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｔｉｎｅ）、ブロモジフェンヒドラミン、フェニンダミン、ピリラミン、アザタジン、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ロラタジン、フェニラミン、トンジラミン、ミゾラスチン、テルフェナジン、クロフェダノール（ｃｈｌｏｐｈｅｎｄｉａｎｏｌ）、カラミフェン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコドン、プソイドエフェドリン、エフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｏｌａｍｉｎｅ）、抱水テルピン、グアイフェネシン、カリウム、スルホン酸グアヤコール（ｇｕａｉｃｏｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）カリウム、Ｃｏｘ  ２インヒビター、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、サリチル酸塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される、組成物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の組成物であって、前記少なくとも一つの第２の活性剤が、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、クロフェダノール（ｃｈｌｏｐｈｅｎｄｉａｎｏｌ）、ジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ロラタジン、アスピリン、およびコハク酸ドキシラミンからなる群より選択される、組成物。
【請求項２１】
請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の組成物であって、該組成物が水を基本とする溶液である組成物。
【請求項２２】
請求項１２〜２１のいずれか１項に記載の組成物であって、酸化防止剤をさらに含む組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の組成物であって、前記酸化防止剤が没食子酸プロピルである組成物。
【請求項２４】
請求項１２〜２３のいずれか１項に記載の組成物であって、緩衝剤をさらに含む組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物であって、前記緩衝剤が該組成物においてｐＨを５．４より低く維持する組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の組成物であって、前記緩衝剤が該組成物においてｐＨを約２と約５の間に維持する組成物。
【請求項２７】
請求項１２〜２６のいずれか１項に記載の組成物であって、保存料をさらに含む組成物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の組成物であって、前記保存料が、安息香酸ナトリウム、ソルベート、パラベン、ＥＤＴＡおよびそれらの組合せからなる群より選択される組成物。
【請求項２９】
水性の経口医薬組成物であって、
（ａ）  フェニレフリンまたは医薬として受容可能なその塩、
（ｂ）  実質的に無アルデヒドのポリエチレングリコールであって、ここで該実質的に無アルデヒドのポリエチレングリコールが２０ｐｐｍより少ない総アルデヒド含有量を有し、該アルデヒド含有量のレベルを少なくとも６ヶ月間維持するポリエチレングリコール、
（ｃ）  人工甘味料、
（ｄ）  粘度調整剤、
（ｅ）  約４５％までのグリセリン、および
（ｅ）  約５０％までのソルビトール
を含む組成物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の組成物であって、前記実質的に無アルデヒドのポリエチレングリコールが、１０ｐｐｍより少ない総アルデヒド含有量を有し、該アルデヒド含有量のレベルを少なくとも１年間維持する組成物。
【請求項３１】
請求項２９または３０に記載の組成物であって、前記粘度調整剤が、キトサン（ｃｈｉｔｏｓｅｎ）、微結晶性セルロース、キサンタン、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＨＥＣ、ガラクトマンナン（ｇａｌａｏｔｏｍａｎｎｏｎ）およびそれらの組合せからなる群より選択される組成物。
【請求項３２】
請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の組成物であって、前記人工甘味料が、スクラロース、サッカリン塩、シクラメート、アセスルファムＫ、ジペプチドに基づく甘味料、アスパルテーム、およびそれらの混合物からなる群より選択される組成物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の組成物であって、前記人工甘味料が、スクラロースを含む組成物。
【請求項３４】
請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の組成物であって、鎮痛剤、充血除去剤、去痰薬、鎮咳剤、解熱剤、抗炎症剤、咳止め、および抗ヒスタミン薬からなる群より選択される、有効量の少なくとも一つの第２の活性剤をさらに含む組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の組成物であって、前記第２の活性剤が、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、プロピオン酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、スプロフェン、フルプロフェン、フェンブフェン；酢酸誘導体、トルメチンナトリウム、ゾメピラック、スリンダク、インドメタシン、フェナム酸誘導体、ジフルニサル、フルフェニサル、オキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン；ｄ‐クロルフェニラミン、ｄ‐ブロムフェニラミン、トリプロリジン、クロルサイクリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｔｉｎｅ）、ブロモジフェンヒドラミン、フェニンダミン、ピリラミン、アザタジン、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ロラタジン、フェニラミン、トンジラミン、ミゾラスチン、テルフェナジン、クロフェダノール（ｃｈｌｏｐｈｅｎｄｉａｎｏｌ）、カラミフェン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコドン、プソイドエフェドリン、エフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｏｌａｍｉｎｅ）、抱水テルピン、グアイフェネシン、カリウム、スルホン酸グアヤコール（ｇｕａｉｃｏｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）カリウム、Ｃｏｘ  ２インヒビター、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、サリチル酸塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される、組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の組成物であって、前記第２の活性剤が、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、クロフェダノール（ｃｈｌｏｐｈｅｎｄｉａｎｏｌ）、コハク酸ドキシラミンおよびイブプロフェンからなる群より選択される、組成物。
【請求項３７】
処置の必要がある哺乳動物を処置する方法であって、有効量の請求項１２〜２９のいずれか１項に記載の水性の経口医薬組成物を与えることを含む方法。
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法であって、前記医薬組成物が少なくとも一つの第２の活性剤をさらに含む方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、前記第２の活性剤が、鎮痛剤、充血除去剤、去痰薬、鎮咳剤、解熱剤、抗炎症剤、咳止め、および抗ヒスタミン薬からなる群より選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
フェニレフリンを含む経口液体医薬組成物が提供される。該組成物は、風邪、咳、インフルエンザ、発熱、頭痛、疼痛、身体痛、偏頭痛、およびアレルギー症状の軽減に特に適している。
【背景技術】
【０００２】
カプセル、カプレット、または錠剤のような固体の形態、ならびに溶液および懸濁物のような液体の形態を含む多くの投薬形態で、経口投与医薬組成物が、患者に提供される。幼い子供、高齢者および普通に生活できない人を含む多くの患者のために、液体投与形態は容易に嚥下され得ることから好ましい。
【０００３】
多くの市販の店頭販売の液体の風邪、咳、インフルエンザ、発熱、および／またはアレルギー用調製物は、活性剤としてプソイドエフェドリンを含有する。そのような調製物は有用であるが、違法な物質の合成のための開始材料としてのそのような生産物の悪用により、そのような違法な合成のためには不適である代替物を見出す要望が生じた。フェニレフリンは、可能性のある代替活性剤である。しかしながら、フェニレフリンは、分解に感受性である。プソイドエフェドリンとともに典型的に使用されるタイプの賦形剤組成物において、その分解は特に促進される。
【０００４】
したがって、フェニレフリンの分解について低減された性質をもつ、味の良い、フェニレフリンを含む液体投薬形態を入手することが所望される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書中に記載される医薬は、液体経口医薬組成物であり、フェニレフリン、および実質的に無アルデヒドのポリエチレングリコールを含む。
【０００６】
該組成物は、鎮痛剤、充血除去剤、去痰薬、鎮咳剤、解熱剤、抗炎症剤、咳止め、および抗ヒスタミン薬から選択される一つ以上の第２の薬剤を、さらに含み得る。
【０００７】
該組成物は、溶液または懸濁物であり得る。懸濁物の実施形態は、粘度調整剤（ｖｉｓｃｏｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、該組成物は、カプセル中に充填され得る。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、ポリエチレングリコール中のフェニレフリンの分解を、ポリエチレングリコール中の総アルデヒド濃度の関数として示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、医薬として活性なフェニレフリンを含有する経口液体医薬組成物を提供する。該組成物は、味が良く、そして増強されたフェニレフリン安定性を有する。本発明の組成物は、溶液または懸濁物であってもよく、またはその代わりにカプセル中に充填され得てもよい。溶液および懸濁物の実施形態において、該組成物は、フェニレフリン、人工甘味料、および実質的に無アルデヒドのポリエチレングリコールを含む。任意に、該組成物は、一つ以上の他の薬剤を含み得る。
【００１０】
出願人は、理論に束縛されることは望まないが、フェニレフリンの分解は、アルデヒドおよび還元糖の存在により促進されると考える（出願人の同時継続中の米国仮特許出願第６０／７７４，６３４号を参照のこと）。出願人は、多くの「高純度」ポリエチレングリコール（例えば、「ＰＥＧ」）が、商業的な供給者から受け取った時点で、製造過程の人工産物であるか、原材料の酸化の結果であるか、または未知の他の原因の結果であるかどうかにかかわらず、顕著な量のアルデヒド不純物（例えば、アルデヒドの官能性を有する不純物および／または分解成分（ｄｅｇｒａｄａｎｔ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ））を有することを見出した。顕著なアルデヒド含有物を含むこのＰＥＧをフェニレフリン組成物中で使用した場合、フェニレフリンの分解が促進され信頼できない生産物を生じるが、アルデヒド含量が不適切でなければ、市販用生産物のための安定性を生じることを、出願人はさらに見出した。
【００１１】
その結果、出願人は、市販用生産物の要求に合うフェニレフリンの安定性が、実質的に無アルデヒドのポリエチレングリコールを用いることによって獲得され得ることを発見した。本明細書中で用いる場合、「実質的に無アルデヒドのポリエチレングリコール」（すなわち、「ＳＡＦ−ＰＥＧ」）とは、総アルデヒド含量が２０ｐｐｍより少ないポリエチレングリコールであり、好ましくは総アルデヒド含量が１０ｐｐｍより少ないポリエチレングリコールであり、そして該ポリエチレングリコールが、総アルデヒド含量を２０ｐｐｍより少なく、好ましくは１０ｐｐｍより少なく、少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも１年間維持し得ることを意味する。
【００１２】
ＳＡＦ−ＰＥＧにおける総アルデヒド含量は、アルデヒドの官能性を有する各成分を同定および定量するＨＰＬＣ法を用いて測定され得る。総アルデヒド含量は、個々の官能性のアルデヒドの総和である。ＳＡＦ−ＰＥＧの定義が、本願発明の組成物を形成するためのＳＡＦ−ＰＥＧの使用の前の単一の存在物としてのポリエチレングリコールの組成に関するものであること（例えば、ポリエチレングリコールの明細であって、最終組成物の明細ではないこと）に注意のこと。表示された時間にわたってアルデヒドのレベルを維持するＳＡＦ−ＰＥＧの安定性は、好ましくは光との接触を最小にして密封した容器中にＳＡＦ−ＰＥＧのアリコートを維持し、そして前もって決定された時間後、維持されているアリコートの総アルデヒド濃度についてのＨＰＬＣ試験を繰り返すことにより決定され得る。
【００１３】
ＳＡＦ−ＰＥＧは、Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ，（Ｗｅｒｋ  Ｍａｒｌ，Ｐａｕｌ−Ｂａｕｍａｎｎ−Ｓｔｒ．，ドイツ）から入手し得る。あるいは、ＳＡＦ−ＰＥＧは、より高いレベルのアルデヒドを含む市販のＰＥＧの精製（例えば、アルデヒドの除去、または指定されたパラメータまでのアルデヒドの減少）により得られる。
【００１４】
好ましくは、フェニレフリンは、塩形態である。適切な塩形態は、フェニレフリン塩酸塩（ＨＣｌ）、フェニレフリン臭化水素酸塩（ＨＢｒ）、フェニレフリン酒石酸水素塩、およびフェニレフリンタンニン酸塩を含むが、それらに限定されるものではない。フェニレフリンは、約０．００１％  ｗ／ｖから約１０％  ｗ／ｖの量で使用され得る。
【００１５】
好ましくは、フェニレフリンは、約０．００５％  ｗ／ｖから約２．５％  ｗ／ｖの量で使用され得る。ここで、％  ｗ／ｖは、以下の式により決定される百分率を意味する。
【００１６】
【化１】
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それゆえに、例えば、１％  ｗ／ｖ％フェニレフリンは、１００ｍｌの経口液体組成物中の１グラムのフェニレフリンを意味する。
【００１７】
人工甘味料が、嗜好性を改善するために提供され得る。慣習的な糖は水を基本とする組成物中でのフェニレフリンの分解に寄与し得ると発明者は考えることから、理論に束縛されることは望まないが、甘味料としての使用のためには人工甘味料が、慣習的な糖甘味料の使用よりも好ましい。適切な人工甘味料は、スクラロース、サッカリン塩、シクラメート、アセスルファムＫ、ジペプチドに基づく甘味料、アスパルテーム、およびそれらの混合物を含むが、それらに限定されるものではない。高い効力の甘味料であるスクラロースは、特に組成物中での使用に適している。スクラロースは、例えば、約０．０１％  ｗ／ｖから約０．４％  ｗ／ｖの量で使用され得る。人工甘味料の適切な量は、該人工甘味料の特性および甘味効力、ならびに組成物の標的の感覚を刺激する特性に依存する。当業者は、甘味料の性質および使用される甘味料の量を決定するための方法に精通している。
【００１８】
任意に、グリセリンおよびソルビトールが、組成物の溶液および懸濁物の実施形態において用いられ得る。一つの実施形態において、多くの慣習的な市販の低温の生産物と同様に、組成物はグリセリンよりもソルビトールをより多く含み得る。あるいは、一つの実施形態において、組成物はソルビトールよりもグリセリンをより多く含み得る。本願発明者らは、理論に束縛されることは望まないが、ソルビトールの低減された量が、フェニレフリンの安定性を促進すると考える。組成物は、４５％  ｗ／ｖまでのグリセリンおよび約５０％  ｗ／ｖのソルビトールを含み得る。低減されたソルビトール量を有する例示的な実施形態において、組成物は約１８％〜約３０％  ｗ／ｖのグリセリンおよびおよび約３％〜約１０％  ｗ／ｖのソルビトールを含み得る。本明細書中での、ソルビトールおよびグリセリンの量は、ソルビトールおよびグリセリンの標準的な市販調製品の量である。市販のソルビトール（例えば、ＳＰＩ  Ｐｏｌｙｏｌｓ，３２１  Ｃｈｅｒｒｙ  Ｌａｎｅ  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，Ｄｅｌａｗａｒｅ  １９７２０またはＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｖｅｓ  ６２０８０  Ｌｅｓｔｒｅｗ，Ｆｒａｎｃｅから入手されるような）は水に基づく組成物であり、７０％ソルビトールである。市販のグリセリン（例えば、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，２０３０  Ｄｏｗ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ  ４８６７４、またはＬｙｏｎｄｅｌｌ，１２２１  ＭｃＫｉｎｎｅｙ  Ｓｔ．，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ  ７７２５３から入手されるような）は、９６％グリセリンである。当業者は、これらの市販調製品、および、使用される異なるグリセリン調製品（例えば、９９％グリセリンのような）または異なるソルビトール調製品である量に、量を調節する方法に精通している。
【００１９】
組成物は、一つ以上の付加的な医薬活性剤（「活性物」、「活性剤」、「治療剤」、「薬物」としてもまた言及される）を含み得る。本明細書中における「第１の医薬活性剤」の表示はフェニレフリンを意味し、そして「第２の医薬活性剤」の表示はフェニレフリン以外の任意の活性剤を意味する。さらに、第２の医薬活性剤の語は、フェニレフリン以外の単一種の活性剤または複数種の活性剤に関し得る（例えば、組成物中の活性剤の総数は２より大きくなり得る）。溶液の組成物の実施形態については、任意の付加的な活性剤は水溶性である。水溶性医薬活性剤は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘにより水に可溶性であることが表示されている医薬活性剤を意味する。懸濁物の実施形態における付加的な活性剤は水溶性であってもよいし、わずか水に可溶性であってもよいし、または水性媒体には不溶性であってもよい。
【００２０】
適切な、付加的または第２の活性剤は、鎮痛剤、充血除去剤、去痰薬、鎮咳剤、解熱剤、抗炎症剤、咳止め、および抗ヒスタミン薬を含む。
【００２１】
本発明の実施において有用な抗ヒスタミン薬は、（マレイン酸）クロルフェニラミン、（マレイン酸）ブロムフェニラミン；（マレイン酸）ｄ‐クロルフェニラミン、（塩酸）トリプロリジン、（塩酸、クエン酸）ジフェンヒドラミン、（コハク酸）ドキシラミン、（塩酸）トリペレナミン、（塩酸）シプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｔｉｎｅ）、（塩酸）クロルサイクリジン、（塩酸）ブロモジフェンヒドラミン、（酒石酸）フェニンダミン、（マレイン酸、タンニン酸）ピリラミン、（マレイン酸）アザタジン；アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、（マレイン酸）カルビノキサミン、デスロラタジン、ロラタジン、マレイン酸フェニラミン、（塩酸）トンジラミン、ミゾラスチン、およびテルフェナジンを（それらの好ましい塩形態に加えて）含むが、それらに限定されるものではない。
【００２２】
本発明の実施において有用な鎮咳剤は、クロフェダノール（ｃｈｌｏｐｈｅｎｄｉａｎｏｌ）、エタンジスルホン酸（ｅｄｉｙｌａｔｅ）カラミフェン、（臭化水素酸）デキストロメトルファン、（クエン酸、塩酸）ジフェンヒドラミン、（リン酸、硫酸）コデイン、およびヒドロコドンを（それらの好ましい塩形態に加えて）含むが、それらに限定されるものではない。
【００２３】
本発明の実施において有用な充血除去剤は、（塩酸、硫酸）プソイドエフェドリン、（塩酸、硫酸）エフェドリン、フェニレフリン（酒石酸水素塩）、（タンニン酸）フェニレフリン塩、（臭化水素酸）フェニレフリン、（塩酸）フェニレフリン、および（塩酸）フェニルプロパノールアミン（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｏｌａｍｉｎｅ）を（それらの好ましい塩形態に加えて）含むが、それらに限定されるものではない。
【００２４】
本発明の実施において用いられ得る去痰薬は、抱水テルピン、グアイフェネシン（グリセロール、グアヤコレート（ｇｕａｉａｃｏｌａｔｅ））、（ヨウ化、クエン酸）カリウムおよびスルホン酸グアヤコール（ｇｕａｉｃｏｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）カリウムを（それらの好ましい塩形態に加えて）含むが、それらに限定されるものではない。
【００２５】
本発明の実施において用いられ得る非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）は、プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、スプロフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、およびフェンブフェン）；酢酸誘導体（例えば、トルメチンナトリウム、ゾメピラック、スリンダク、およびインドメタシン）；フェナム酸誘導体（例えば、メフェナム酸およびメクロフェナム酸ナトリウム）；ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル、およびフルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）およびオキシカム（ｏｘｉｃａｍ）（例えば、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）およびイソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）を含むが、それらに限定されるものではない。
【００２６】
本発明の実施において用いられ得るＣｏｘ  ２インヒビターは、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブを含むが、それらに限定されるものではない。
【００２７】
本発明の実施において用いられ得る鎮痛剤は、アスピリン、アセトアミノフェン（ａｃｅｔｏｍｉｎｏｐｈｅｎ）、フェナセチンおよびサリチル酸塩を含むが、それらに限定されるものではない。
【００２８】
懸濁物の実施形態の懸濁系中に懸濁され得る実質的に不溶性の医薬活性剤は、ナブメトン、グリメピリド、ジクロフェナク、ピロキシカムおよびメロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｎ）を含むが、それらに限定されるものではない。
【００２９】
組成物中にフェニレフリンに加えて含まれ得る上記の医薬活性化合物のうち、特に好ましい化合物が、本願の医薬組成物中へそれらを含むのに好ましい範囲とともに以下に定められる。
【００３０】
クロルフェニラミンは、約０．０１％  ｗ／ｖと約０．０５％  ｗ／ｖの間の量で、医薬組成物中で使用され得る。医薬組成物中で使用される場合、クロルフェニラミンは、好ましくは約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．０３％  ｗ／ｖの量で存在する。
【００３１】
マレイン酸クロルフェニラミンは、医薬組成物中で好ましくは約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．０３％  ｗ／ｖの量で使用され得る。
【００３２】
マレイン酸ブロムフェニラミンは、医薬組成物中で好ましくは約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．０３％  ｗ／ｖの量で使用され得る。
【００３３】
臭化水素酸デキストロメトルファンは、医薬組成物中で好ましくは約０．０５％  ｗ／ｖ〜約０．２５０％  ｗ／ｖの量で使用され得る。
【００３４】
グアイフェネシンは、組成物中で、約０．４％  ｗ／ｖ〜約６％  ｗ／ｖの量で、そして好ましくは約２％  ｗ／ｖ〜約４％  ｗ／ｖの量で使用され得る。
【００３５】
アセトアミノフェンは、組成物中で約０．２％  ｗ／ｖ〜約１０％  ｗ／ｖの量で、そして好ましくは約０．５％  ｗ／ｖ〜約３．２％  ｗ／ｖの量で使用され得る。
【００３６】
クロフェダノール（ｃｈｌｏｐｈｅｎｄｉａｎｏｌ）は、組成物中で約０．１％  ｗ／ｖ〜約１％  ｗ／ｖの量で、そして好ましくは約０．２５％  ｗ／ｖ〜約０．５％  ｗ／ｖの量で使用され得る。
【００３７】
ジフェンヒドラミンは、組成物中で約０．２％  ｗ／ｖ〜約２％  ｗ／ｖの量で、そして好ましくは約０．５％  ｗ／ｖ〜約１％  ｗ／ｖの量で使用され得る。
【００３８】
ブロムフェニラミンは、組成物中で約０．０１６％  ｗ／ｖ〜約０．１６％  ｗ／ｖの量で、そして好ましくは約０．０２％  ｗ／ｖ〜約０．０８％  ｗ／ｖの量で使用され得る。
【００３９】
ロラタジンは、組成物中で約０．０２％  ｗ／ｖ〜約０．４％  ｗ／ｖの量で、そして好ましくは約０．１％  ｗ／ｖ〜約０．２％  ｗ／ｖの量で使用され得る。
【００４０】
アスピリンは、組成物中で約０．８％  ｗ／ｖ〜約１３％  ｗ／ｖの量で、そして好ましくは約３．２％  ｗ／ｖ〜約７．２％  ｗ／ｖの量で使用され得る。
【００４１】
ドキシラミンは、組成物中で約０．１％  ｗ／ｖ〜約１％  ｗ／ｖの量で、そして好ましくは約０．２５％  ｗ／ｖ〜約０．５％  ｗ／ｖの量で使用され得る。
【００４２】
アセトアミノフェンは、組成物中で約０．１２％  ｗ／ｖ〜約１３％  ｗ／ｖの量で、そして好ましくは約１．２％  ｗ／ｖ〜約４％  ｗ／ｖの量で使用され得る。
【００４３】
組み込まれる医薬活性化合物の量は、当該分野で公知の慣習的な投薬量である。さらに米国における使用を意図する医薬組成物については、医薬活性剤の量は、好ましくはそのような化合物の投薬量に関して適用されるＦＤＡの規則に従う。
【００４４】
医薬活性化合物は好ましくは、例えばＮ．Ｆ．（国民医薬品集）またはＵ．Ｓ．Ｐ．（米国薬局方）のような公定書のグレードであるが、それに限定されるものではない。
【００４５】
当業者に公知の賦形剤が、本願発明の実施において有用であり得る。そのような賦形剤は、湿潤剤（例えば、グリセリン）、甘味料、消泡剤、緩衝剤、電解質、保存料（例えば、安息香酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウム）、酸化防止剤、味覚遮蔽剤（ｔａｓｔｅ  ｍａｓｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ならびに多様な香味剤および着色剤を例えば含むが、それに限定されるものではない。任意に、いくつかの実施形態は、例えば、グリセリン、キサンタン、および／またはポビドンのような粘度調整剤（ｖｉｓｃｏｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）；および／または例えばソルビトールまたはグリセリンのような高密度化剤を含み得る。
【００４６】
適切な香味剤の例は、天然および人工の香味剤（例えば、ミント（すなわち、ペパーミント等）、メントール、チョコレート、人工のチョコレート、バブルガム）、人工および天然の両方の果実香味剤（すなわち、チェリー、グレープ、オレンジ、ストロベリー等）、およびそれらの二つ以上の組合せを含むが、それらに限定されるものではない。アルデヒド官能基を有する香味剤を避けることが好ましい（例えば、アルデヒドを含まない香味剤の使用が好ましい）。香味剤は、一般的に、組成物に味の良い香味を与えるのに有効な量で、組成物の少量の成分として与えられる。
【００４７】
任意に、酸化防止剤が、組成物において使用され得る。没食子酸プロピルは、組成物中での使用に適した酸化防止剤の具体例である。
【００４８】
本発明において有用な保存料は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムのようなソルベート、エデト酸の塩（エチレンジアミン四酢酸の塩、またはＥＤＴＡとしてもまた知られる）、塩化ベンザルジオニウム（ｂｅｎｚａｌｄｉｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、およびパラベン（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル  ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル）を含むが、それらに限定されるものではない。先に列記した保存料は例示であるが、それぞれの保存料は、保存料の適合性および有効性を保証するため各製剤において、実験的な基礎において評価されねばならない。医薬製剤中での保存料の有効性を評価する方法は、当業者には公知である。安息香酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムが、現在の好ましい保存料成分である。
【００４９】
保存料は、医薬組成物の１００ｍｌ当たり１グラムまでの量で、一般的に存在する。好ましくは保存料は、組成物の約０．０１％  ｗ／ｖ〜０．４％  ｗ／ｖの範囲の量で存在する。典型的には、例えば、保存料の安息香酸ナトリウムは、組成物の約０．１％  ｗ／ｖ〜０．２％  ｗ／ｖの範囲で存在する。安息香酸ナトリウムは、組成物の例示的な実施形態において、約０．１％の濃度で使用された。
【００５０】
クエン酸ナトリウムは、組成物において用いられ得る緩衝剤の例である。ｐＨを約５．４より低く維持するために、組成物を緩衝することが好ましい。より好ましくは、ｐＨは、約ｐＨ２〜約ｐＨ５の範囲に維持され得る。
【００５１】
着色剤もまた、組成物に魅力のある色を与えるため医薬組成物に組み込まれ得る。着色剤は、組成物中の他の成分と非適合性を避けるように選択すべきである。適切な着色剤が、当業者に周知である。
【００５２】
いくつかの実施形態、特に懸濁物の実施形態において、界面活性剤のような表面修飾剤が、懸濁された成分の表面を修飾するために医薬組成物中で使用され得る。そのような表面修飾は、懸濁された粒子の不可逆的な凝集を減少させることを容易にすると考えられる。界面活性剤は、イオン性界面活性剤もしくは非イオン性界面活性剤またはそれらの混合物であり得る。例示的な界面活性剤は、ポリソルベート（ｔｗｅｅｎ）、Ｓｐａｎ（商標）、ｔｏｇａｔ、レシチン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン  ブロック共重合体および中鎖モノ／ジ−グリセリドを含むが、それらに限定されるものではない。
【００５３】
典型的には、懸濁物の実施形態は、粘度調整剤をさらに含む。適切な粘度調整剤は、キトサン、キサンタン、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、（例えば、グアル、コンニャク、イナゴマメゴムおよびマンナン（ｍａｍｍａｎ）のような）ガラクトマンナン（ｇｌａｃｔｏｍａｎｎｏｎ）、微結晶性セルロースおよびそれらの組合せを含むが、それらに限定されるものではない。
【００５４】
本願発明での使用に適したキサンタンガムは、例えばＸａｎｔｈａｍｏｎａｓ  ｃａｐｅｓｔｒｉｓにより産生されるキサンタンガムのような高分子量多糖類である。キサンタンガムは、商業的な製品であり、例えばＲｈｏｄｉａ，Ｉｎｃ．（商標名はＲｈｏｄｉｇｅｌ（商標））およびＭｅｒｃｋの事業部門（商標名はＫｅｌｃｏ（商標））のような製造者から入手可能である。Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（商標）８０薬学グレードは、本発明の実施における使用のために適切な一つの特定の商業的な製品の例である。
【００５５】
微結晶性セルロースは、商標名Ａｖｉｃｅｌ（商標）でＦＭＣ（１７３５  Ｍａｒｋｅｔ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ１９１０３）のような製造者から、商業的に入手可能である。
【００５６】
使用される粘度調整剤の量は、組成物の所望される「厚さ」および使用される粘度調整剤のタイプに依存する。粘度調整剤の組合せが用いられ得る。例えば、約１５００〜約４５００ｃｐｓの粘度をともなう例示的な実施例において、約１．０％  ｗ／ｖまでのキサンタンガムが、約３．０％  ｗ／ｖまでの微結晶性セルロースとともに、粘度調節剤として用いられ得る。
【００５７】
懸濁物は、水に実質的に不溶性の活性剤を含む組成物を調製するために有用である。懸濁物の実施形態において、フェニレフリンは、水性の媒体中で溶解される。組成物は、水性媒体に溶解された一つ以上の第２の活性剤、および／または組成物中で懸濁され得る実質的に水に不溶性の一つ以上の第２の薬剤を含み得る。懸濁物の実施形態については、懸濁された実質的に不溶性の活性成分および水性媒体に溶解された任意の活性成分の両方が、医薬組成物中で活性成分の実質的に均一な分布を形成するように分配されることが好ましい。
【００５８】
水性の組成物中で実質的に不溶性であり、懸濁物を形成することが期待される例示的な医薬活性剤は、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ナブメトン、グリメピリド、ジクロフェナク、ピロキシカムおよびメロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｎ）を含むが、それらに限定されるものではない。このリスト上に記されない医薬活性剤について、水性の組成物中で実質的に不溶性の医薬活性剤は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘにより水に比較的不溶性または不溶性として示された医薬活性剤を意味する。
【００５９】
典型的には、組成物の溶液および懸濁物形態は、処置を必要とする患者に、５ｍｌの投薬量単位で与えられるが、他の投薬量単位も同様に適切であり得る。投薬量単位は、年齢、体重、および内科医により妥当であるとして決定された他の健康上のパラメータに基づいて、単一回の投薬量単位または複数回の投薬量単位として与えられ得る。
【００６０】
あるいは、組成物はカプセルのための液体充填物として調製され得る。例示的な液体充填物の実施形態において、組成物はＳＡＦ−ＰＥＧおよびフェニレフリンを含む。任意に、少なくとも一つの第２の活性剤が、組成物中に含まれ得る。第２の活性剤を含む一つの例示的な実施形態において、組成物はＳＡＦ−ＰＥＧ、フェニレフリン、イブプロフェンおよび水性のアルカリ溶液（例えば、５０％  水酸化カリウムのような）を含有する。組成物は、軟カプセルまたは硬カプセル中に充填され得る。
【実施例】
【００６１】
実施例１
単一の第１の医薬活性剤フェニレフリンを含む例示的な組成物を表１に示す。この組成物は、代表的なものであり、そして本発明の範囲内にある多くの組成物の一つである。例示的な実施形態を説明の目的のために示す。
【００６２】
【表１】
2009543777.tif 000004
表１の組成物は単純な混合により調製する。成分を機械的攪拌機（例えば、Ｌｉｇｈｔｎｉｎ  ｍｉｘｅｒ）を装備した容器中で混合し、該容器は目盛りを定め、そして最終量を示すように印を付けた。標的とする最終量よりも実質的に少ない水のアリコートを容器中に入れ、そしてＳＡＦ−ＰＥＧを加え、水と混合する。フェニレフリンを該容器中の溶液に混合しながら加える。他の成分を順次混合しながら加える。着色剤は、直接加えるか、または主容器に加える前に少量の水と前もって混合することができる。全ての他の成分を加え、十分に混合して溶解した後、組成物の総量を前もって決定した最終量にするために水を加え、さらに約１０分間混合を続ける。
【００６３】
実施例２
フェニレフリンおよび第２の活性臭化水素酸デキストロメトルファンを含む例示的な組成物を表２に示す。この組成物は、代表的なものであり、そして本発明の範囲内にある多くの組成物の一つである。例示的な実施形態を説明の目的のために示す。
【００６４】
【表２】
2009543777.tif 000005
表２の組成物は、実施例１で記載した調製の方法を用いて調製することができる。活性剤のフェニレフリンおよび臭化水素酸デキストロメトルファンは、他の賦形剤の添加の前にＳＡＦ−ＰＥＧ水溶液に加える。
【００６５】
（実施例３）
フェニレフリンおよび二つの第２の活性剤（デキストロメトルファンおよびグアイフェネシン）を含む例示的な組成物を表３に示す。この組成物は、代表的なものであり、そして本発明の範囲内にある多くの組成物の一つである。例示的な実施形態を説明の目的のために示す。
【００６６】
【表３】
2009543777.tif 000006
表３の組成物は、実施例２で記載した調製の方法を用いて調製することができる。
【００６７】
（実施例４）
フェニレフリンおよび三つの第２の活性剤（アセトアミノフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、および臭化水素酸デキストロメトルファン）を含む例示的な組成物を表４に示す。この組成物は、代表的なものであり、そして本発明の範囲内にある多くの組成物の一つである。例示的な実施形態を説明の目的のために示す。
【００６８】
【表４】
2009543777.tif 000007
表４の組成物は、実施例２で記載した調製の方法を用いて調製することができる。好ましくは、アセトアミノフェンは、他の活性剤を加える前にＳＡＦ−ＰＥＧ水溶液に混合しながら加える。
【００６９】
上述の発明が、説明および理解を明確にする目的のための例として相当に詳しく記載されたが、特定の改変および修飾が、添付の特許請求の範囲内で実行され得ることは明確である。当業者にとって明確である、先に記載した本発明の実行の方法の修飾は、以下の特許請求の範囲に含まれることを意図する。
【００７０】
実施例５
ポリエチレングリコール中に０．１％  ｗｔ／ｖ  フェニレフリンを含有する三つの組成物を調製した。該組成物は、使用されたポリエチレングリコール以外は、全ての点で同等であった。使用した三つのポリエチレングリコールは、３ｐｐｍ、１２ｐｐｍ、および７２ｐｐｍの総アルデヒド含有量を有した。三ヶ月間の安定試験を三つのサンプルについて、４０℃および相対湿度７５％の条件で実施した。図１が示すように３ヶ月の試験期間の終わりにおいて、３ｐｐｍの総アルデヒド含有量を有すポリエチレングリコールから作製したサンプルは、１％より少ないフェニレフリン分解であって；１２ｐｐｍの総アルデヒド含有量を有すポリエチレングリコールから作製したサンプルは、２％より少ない総フェニレフリン分解であって、そして７２ｐｐｍの総アルデヒド含有量を有すポリエチレングリコールから作製したサンプルは、４．５％近い総フェニレフリン分解であった。７２ｐｐｍを有するサンプルについての分解率は生産物の商業的な品質保持期間としては問題がある。
【図１】
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【国際調査報告】
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