(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物2009534399.tif 000007（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は明細書に定義されている通りである。）および疼痛、神経障害性疼痛、異痛症、炎症に付随する疼痛または炎症性疾患、炎症性痛覚過敏、膀胱過活動ならびに尿失禁を治療するための使用方法に関する。
2009534399.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009534399.tif 000006
を有する化合物、または薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはその組み合わせ。（式中、
Ｘ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−または−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；
ｍは、１、２、３または４であり；ｎは、１、２または３であり；
ｐは、１または２であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれの出現において独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれの出現において独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙであり；
Ｒｙは、それぞれの出現において独立して、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（前記アリールアルキルのアリール部分および前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選ばれる１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていないかまたは置換されている。）であり；
Ａ２は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ａ３は、ＮまたはＣＲ５であり；
Ａ４は、ＮまたはＣＲ６であり（ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の１つまたは２つだけがＮであり得る。）；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＲＥ、−Ｏ−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＲＥ、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、−Ｓ（ＲＢ）、−Ｓ（Ｏ）ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、ＲＥおよび−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＲＥからなる群から独立して選ばれ；
ｑは、１、２、３、４、５または６であり、；
ＲＡは、それぞれの出現において独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
ＲＢは、それぞれの出現において独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ＲＥまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＲＥであり、
ＲＥ（それぞれのＲＥは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２からなる群から選ばれる１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。）は、それぞれの出現において、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から独立して選ばれる単環または二環であり； 
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ＲＥ、または−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＲＥであり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚまたは−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり；
ＲｇおよびＲｈは、独立して水素またはアルキルであり；および
Ｚは、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である（それぞれのＺは独立してオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２
、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、ＲＥ、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＲＥからなる群から選ばれる１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていないかまたは置換されている。）。 
【請求項２】
Ｙが−Ｏ−であり；
Ａ１がＮであり；
Ａ２がＣＲ４であり；
Ａ３がＣＲ５であり；
Ａ４がＣＲ６であり；および
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が請求項１に定義されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−Ｏ−であり；
Ａ１がＣＲ３であり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲ５であり；
Ａ４が、ＣＲ６であり；および
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が請求項１に定義されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが−Ｏ−であり；
Ａ１がＣＲ３であり；
Ａ２が、ＣＲ４であり；
Ａ３がＮであり；
Ａ４がＣＲ６であり；および
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が請求項１に定義されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが−Ｏ−であり；
Ａ１がＣＲ３であり；
Ａ２がＣＲ４であり；
Ａ３がＣＲ５であり；
Ａ４がＮであり；および
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１に定義されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが−Ｏ−であり；
Ａ１がＮであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲ５であり；
Ａ４がＣＲ６であり；および
Ｒ５およびＲ６が請求項１に定義されている請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが−Ｏ−であり；
Ａ１がＮであり；
Ａ２がＣＲ４であり；
Ａ３がＮであり；
Ａ４がＣＲ６であり；および
Ｒ４およびＲ６が請求項１に定義されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが−Ｏであり；
Ａ１がＮであり；
Ａ２がＣＲ４であり；
Ａ３がＣＲ５であり；
Ａ４がＮであり；および
Ｒ４およびＲ５が請求項１に定義されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが−Ｏ−であり；
Ａ１がＣＲ３であり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＮであり；
Ａ４がＣＲ６であり；および
Ｒ３およびＲ６が請求項１に定義されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが−Ｏ−であり；
Ａ１がＣＲ３であり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲ５であり；
Ａ４がＮであり；および
Ｒ３およびＲ５が請求項１に定義されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−Ｏ−であり；
Ａ１がＣＲ３であり；
Ａ２がＣＲ４であり；
Ａ３がＮであり；
Ａ４がＮであり；および
Ｒ３およびＲ４が請求項１に定義されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが−Ｏ−であり；
Ａ１がＣＲ３であり；
Ａ２がＣＲ４であり；
Ａ３がＣＲ５であり；
Ａ４がＣＲ６であり；および
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が請求項１に定義されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり；
ｍが１、２、３または４であり；および
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが請求項１に定義されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが１であり；
Ｘ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり；および
Ｚがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である（それぞれのＺは、独立して請求項１に記載の１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていないかまたは置換されている。）、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚがオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、ＲＥ、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＲＥからなる群から選ばれる１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されているインダゾリルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
４−（３−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）３−（１ーメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン；および
１−（７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
からなる群から選ばれる、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍが１であり；
Ｘ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり；
Ｚがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環であり（それぞれのＺは、請求項１に記載の１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。）；
ＲｇおよびＲｈが独立して水素またはアルキルであり；および
ｑが１、２、３、４、５または６である、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり；
ｎが１、２または３であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが請求項１に定義されており；および
Ｇ１がＯ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
ＧがＯであり；
Ｘ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり；および
Ｚがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である（それぞれのＺは、請求項１に記載の１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。）、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２、４’−ピラン］−４−イル）尿素；
４−（３−（２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
１−（７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−オン；
７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−アミン；
４−（３−（７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
１−（７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；および
１−（７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素からなる群から選ばれる、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＧがＮ（Ｒｘ）であり；
Ｒｘが水素、アルキル、ハロアルキル、Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙから選ばれ；
Ｘ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり；および
Ｚがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である（それぞれのＺは、請求項１に記載の１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。）、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（１’−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）尿素；および
４−（３−（１’−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
からなる群から選ばれる；
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり；
Ｚがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環であり（それぞれのＺは、請求項１による１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。）；
ＲｇおよびＲｈが独立して水素またはアルキルであり；
ｑが１、２、３、４、５または６である；
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが請求項１に定義されており；および
ｐが１または２である；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり；および
Ｚがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である（それぞれのＺは、請求項１に記載の１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。）、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり；
Ｚがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環であり（それぞれのＺは、請求項１に記載の１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。）；
ＲｇおよびＲｈが独立して水素またはアルキルであり；および
ｑが１、２、３、４、５または６である；
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍが２であり；
Ｘ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり；および
Ｚはシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である（それぞれのＺは、請求項１に記載の１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。）、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚがオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、ＲＥ、および−(ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＲＥからなる群から選ばれる１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されているインダゾリルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
４−（３−（６−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（６−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）尿素；
４−（３−（７−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
１−（７−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン−４−イル）３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
４−（３−（６、７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；および
１−（６、７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
からなる群から選ばれる、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ｍが２であり；
Ｘ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり；
Ｚがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環であり（それぞれのＺは、請求項１に記載の１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。）；
ＲｇおよびＲｈが独立して水素またはアルキルであり；および
ｑが１、２、３、４、５または６である；
請求項１３に記載の化合物。
【請求項３１】
ｍが３であり；
Ｘ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり；および
Ｚがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である（それぞれのＺは、請求項１に記載の１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。）、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚがオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、ＲＥ、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＲＥからなる群から選ばれる１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換基されているインダゾリルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
４−（３−スピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イルウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）尿素；
４−（３−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
４−（３−（６、７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
１−（６、７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
４−（３−（６、８−ジクロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
１−（６、８−ジクロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン；
４−（３−（６、８−ジフルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
１−（６、８−ジフルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
４−（３−（６−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
１−（６−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］４−イル）尿素；
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）尿素；および
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（１’−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）尿素；
からなる群から選ばれる請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ｍ＝３であり；
Ｘ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり；
Ｚがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環であり（それぞれのＺは、請求項１に記載の１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。）；
ＲｇおよびＲｈが独立して水素またはアルキルであり；および
ｑが１、２、３、４、５または６である；
請求項１３に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステル、アミドまたはそのプロドラッグの治療有効量を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
毒性のない薬学的に許容できる担体および希釈剤を更に含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、バニロイド受容体活性により生じるまたは増強される障害の治療法。
【請求項３８】
障害が、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与してバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）活性を阻害することにより改善される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
障害が、疼痛、神経障害性疼痛、異痛症、炎症に付随する疼痛、炎症性痛覚過敏、膀胱過活動および尿失禁の群から選ばれる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、このような治療を必要とする宿主哺乳動物における膀胱過活動の治療方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、このような治療を必要とする宿主哺乳動物における尿失禁の治療方法。
【請求項４２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、このような治療を必要とする宿主哺乳動物における疼痛の治療方法。
【請求項４３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、このような治療を必要とする宿主哺乳動物における炎症性痛覚過敏の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年、４月１８日に出願された米国仮出願Ｎｏ．６０／７９２，６９９に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）のスピロクロマン化合物に関し、スピロクロマン化合物は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性により生じ又は悪化する障害の治療に有用である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物および該化合物および該医薬組成物を用いて数種の疼痛、膀胱過活動および尿失禁を治療する方法も含む。
【背景技術】
【０００３】
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的およびプロトン（ｐＨ＜６）モダリティーを含む多様な有害な刺激によって活性化される主要感覚求心性（ＣおよびＡδ繊維）ニューロンである。親油性バニロイド（カプサイシン）は、ＶＲ１としてクローン化された特異的細胞表面カプサイシン受容体を介して主要感覚繊維を活性化する。カプサイシンの皮内投与は、最初の灼熱感または熱感とそれに続く無痛覚の長い期間によって特徴付けられる。ＶＲ１受容体活性化の鎮痛成分は、主要感覚求心性末端のカプサイシン誘発脱感作により介在されると考えられる。従って、カプサイシンの長期持続性非侵害性作用は、鎮痛剤としてのカプサイシン類縁体の臨床使用を促進した。更に、カプサイシン受容体拮抗薬であるカプサゼピン（ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ）は、動物モデルにおいて炎症誘発痛覚過敏を低減し得る。ＶＲ１受容体はまた、膀胱を支配する感覚求心性神経上に局在している。カプサイシンまたはレシニフェラトキシンは、膀胱に注入すると失禁症状を改善することが示されている。
【０００４】
ＶＲ１受容体は、数種の方法で活性化され得るので、有害刺激の“多モード検出器”と呼ばれている。該受容体チャンネルは、カプサイシンおよび他のバニロイドにより活性化され、従ってイオンチャネル内臓型受容体として分類される。カプサイシンによるＶＲ１受容体の活性化は、競合的ＶＲ１受容体拮抗薬であるカプサゼピンによって遮断され得る。該チャンネルはまた、プロトンによっても活性化され得る。軽度の酸性条件（ｐＨ６−７）下において、該受容体に対するカプサイシンの親和性が増加するが、ｐＨ＜６では、該チャンネルの直接の活性化が生じる。加えて、膜温度が４３℃に達すると該チャンネルが開く。従って熱は、リガンドの非存在下で直接チャンネルを開閉し得る。カプサイシンの競合拮抗薬であるカプサイシンの類縁体カプサゼピンは、カプサイシン、酸または熱に反応して該チャンネルの活性化を遮断する。
【０００５】
該チャンネルは、非特異的カチオン導体である。細胞外ナトリウムおよびカリウムは両方とも該チャンネルの微細孔を通って入り、その結果細胞膜の脱分極が生じる。この脱分極は、ニューロンの興奮性を増加し、活動電位の発火および有害神経刺激の脊髄への伝達をもたらす。加えて、末梢末端の脱分極は、サブスタンスＰおよびＣＧＲＰ（これらに限定されない。）などの炎症性ペプチドの放出をもたらし得、組織の末梢感作の増強をもたらす。
【０００６】
最近２つのグループが、ＶＲ１受容体を欠く“ノックアウト”マウスの発生を報告した。これらの動物からの感覚ニューロン（脊髄後根神経節）の電気生理学的研究は、カプサイシン、熱およびｐＨを含む有害刺激により誘発される反応の顕著な不在を示した。これらの動物は、行動障害の明白な兆候を示さず、野生種のマウスに対して、急性の有害でない熱的および機械的刺激に対する反応における差を示さなかった。ＶＲ１（−／−）マウスはまた、神経損傷誘発の機械的または熱的侵害受容に対して低下した感受性を示さなかった。しかし、ＶＲ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシンの有害作用、極めて強い熱（５０から５５℃）への曝露に非感受性であり、カラギーナンの皮内投与後の熱的痛覚過敏を発症しなかった。
【０００７】
本発明の化合物は、新規のＶＲ１拮抗薬であり、例えば、疼痛、神経障害性疼痛、異痛、炎症または炎症性疾患に付随した疼痛、炎症性痛覚過敏、膀胱過活動および尿失禁などのバニロイド１型受容体（ＶＲ１）活性により生じまたは悪化する障害の治療に有用性を有する。
【発明の開示】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
用語の定義
本明細書および添付の請求項を通して用いられる通り、以下の用語は、以下の意味を有する：
本明細書に使用される用語“アルケニル”は、２から１０個の炭素を含み、および２つの水素の除去により形成される炭素―炭素二重結合の少なくとも１つを含む、直鎖のまたは分枝の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例は、エチニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルを含むが、これらに限定されない。
【０００９】
本明細書に使用される用語“アルキル”は、１から１０の炭素原子を含む直鎖のまたは分枝の炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルブチル、３−メチルヘキシル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルを含むが、これらに限定されない。
【００１０】
本明細書に使用される用語“アルキニル”は、２から１０個の炭素原子を含み、および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖のまたは分枝の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルを含むが、これらに限定されない。
【００１１】
本明細書に使用される用語“アルコキシ”は、酸素原子を介して親分子部分に付加した本明細書に定義されているアルキル基を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含むが、これらに限定されない。
【００１２】
本明細書に使用される用語“アリール”は、フェニル基、二環アリールまたは三環アリールを意味する。二環アリールまたは三環アリールは、ヘテロ原子を含まない炭化水素縮合環系であり、該縮合環の１つ以上がフェニル基である。二環アリールは、本明細書に定義されている単環シクロアルキル、本明細書に定義されている単環シクロアルケニルまたはもう１つのフェニル基に縮合しているフェニル基である。三環アリールは、本明細書に定義されている単環シクロアルキル基、本明細書に定義されている単環シクロアルケニルまたはもう１つのフェニル基に縮合している二環アリールである。本発明のフェニル基、二環アリールおよび三環アリールはそれぞれ、フェニル基、二環アリールおよび三環アリール中の任意の置換可能な原子を介して親部分に付加されている。本発明のフェニル基、二環アリールおよび三環アリールは、置換されていなくてもよくまたは置換されていてもよい。アリールの代表例は、アントラセニル、フルオレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、インデン−１−イル、インデン−４−イル、ナフチル、フェニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルおよびテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書に使用される、用語“シクロアルキル”または“シクロアルカン”は、単環シクロアルキルまたは二環シクロアルキルを意味する。単環シクロアルキルは、３から８個の炭素原子を有し、ヘテロ原子を有さない置換された炭化水素環系である。単環シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。二環シクロアルキルは、縮合環系であり、該単環シクロアルキル環が本明細書中で定義されているもう１つの単環シクロアルキル基に縮合している。本発明の単環シクロアルキルおよび二環シクロアルキルは、置換されていなくてもまたは置換されていてもよく、およびそれぞれ、単環シクロアルキルおよび二環シクロアルキルの任意の置換可能な炭素原子を介して親部分に結合されている。
【００１４】
本明細書に使用される用語“シクロアルケニル”または“シクロアルケン”は、単環シクロアルケニルまたは二環シクロアルケニルを意味する。単環シクロアルケニルは、４，５，６，７または８個の炭素原子を有し、ヘテロ原子を有さない非芳香族、部分不飽和の炭化水素環系である。４員環系は、１つの二重結合を有し、５または６員環系は、１つまたは２つの二重結合を有しおよび７または８員環系は、１つまたは２つまたは３つの二重結合を有する。単環シクロアルケニル基の代表例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。二環シクロアルケニルは、単環シクロアルケニル環が、本明細書に定義されている単環シクロアルキル基または本明細書に定義されているもう１つの単環シクロアルケニル基に縮合している炭化水素縮合環系である。二環シクロアルケニルの代表例は、アズレニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンを含むが、これらに限定されない。本発明の単環シクロアルケニルおよび二環シクロアルケニルは、置換されていなくてもまたは置換されていてもよく、ならびにそれぞれ、単環シクロアルケニルおよび二環シクロアルケニルの任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に取り付けられている。
【００１５】
本明細書に使用される用語“ハロ”または“ハロゲン”は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００１６】
本明細書に使用される用語“ハロアルコキシ”は、本明細書で定義されているアルコキシ基を意味し、アルコキシ基の１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンにより置換されている。ハロアルコキシの代表例は、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシおよびペンタフルオロエトキシを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書に使用される用語“ハロアルキル”は、本明細書で定義されているアルキル基を意味し、アルキル基の１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンにより置換されている。ハロアルキルの代表例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを含むが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書に使用される用語“複素環”または”複素環の”は、単環複素環または二環複素環を意味する。単環複素環は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む非芳香族、飽和または部分不飽和の炭化水素環系である。単環系は、３個の炭素原子および酸素、窒素および硫黄から選ばれる１つのヘテロ原子を含む４員環；または１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選ばれ、および残りの原子が炭素原子である５、６、７または８員環によって例示される。５員環は、０または１つの二重結合を有する。６員環は、０、１または２つの二重結合を有する。７または８員環は、０、１、２または３つの二重結合を有する。本発明の単環複素環は、置換されていなくてもまたは置換されていてもよい。置換されていないおよび置換されている単環系の代表例は、アゼチジニル、アゼパニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、２−オキソ−オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル（ピペリジル）、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニルテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロチエニルチアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、１，４−ジアゼパニルおよびトリチアニルを含むが、これらに限定されない。二環複素環は、フェニル基に縮合した単環複素環、本明細書に定義されている単環シクロアルケニル基、本明細書に定義されている単環シクロアルキル基、または単環複素環基である。本発明の二環複素環は、置換されていなくてもまたは置換されていてもよい。二環複素環の代表例は、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、およびオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルを含むが、これらに限定されない。本発明の単環複素環および二環複素環はそれぞれ、単環複素環および二環複素環中の任意の置換可能な炭素または窒素原子を介して親化合物部分に結合されている。窒素ヘテロ原子は四級化されていても、四級化されていなくてもよく、窒素または硫黄ヘテロ原子は、酸化されていても、酸化されていなくてもよい。加えて、窒素を含む複素環は、Ｎ−保護されていても、Ｎ−保護されていなくてもよい。
【００１９】
本明細書に使用される用語“ヘテロアリール”は、単環ヘテロアリールまたは二環ヘテロアリールを意味する。単環ヘテロアリールは、芳香族の５員または６員環であり、該環の少なくとも１つの原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選ばれ、残りの原子が炭素である。該５員環は、２つの二重結合を有し、該６員環は、３つの二重結合を有する。二環ヘテロアリールは、フェニル基に縮合している単環ヘテロアリール、本明細書に定義されている単環シクロアルキル、本明細書に定義されている単環シクロアルケニル、本明細書に定義されている単環複素環、または単環ヘテロアリールである。単環および二環ヘテロアリールの代表例は、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、フラニル（フリル）、イミダゾリル、イミザゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、および５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルを含むが、これらに限定されない。本発明の単環および二環ヘテロアリールは、置換されていても、置換されていなくてもよく、それぞれ単環および二環ヘテロアリール中の任意の置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に結合されている。加えて、窒素ヘテロ原子は四級化されていても、四級化されていなくてもよく、該基中の窒素および硫黄原子は、酸化されていても、酸化されていなくてもよい。また、該窒素を含む環は、Ｎ−保護されていても、Ｎ−保護されていなくてもよい。
【００２０】
本明細書に使用される用語“ヘテロ原子”は、窒素、酸素および硫黄原子を意味する。
【００２１】
本明細書に使用される用語“ヒドロキシアルキル”は、本明細書に定義されているアルキル基を意味し、アルキル基の１つまたは２つの水素原子が−ＯＨで置換されている。ヒドロキシアルキルの代表例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書に使用される用語“オキソ”は、―Ｏ基を意味する。
【００２３】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、多様な合成手順により調製され得る。代表的な手順を示すが、スキーム１、２および３に限定されない。
【００２４】
【化２】
2009534399.tif 000003
【００２５】
式（４）の尿素（式中、Ｘ１、Ｙ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、式（Ｉ）中で定義されており、スキーム１に示したように調製され得る。式（１）のアミンは、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン（これらに限定されない。）などの溶媒中、室温から約５０℃までの温度で、約２時間から約４８時間の間、ジスクシンイミジル炭酸塩と反応させて式（２）の化合物に転化され得る。
【００２６】
式（２）の化合物をジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン（これらに限定されない。）などの塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（これらに限定されない。）などの溶媒中で式（３）のアミンで処理して、式（４）の尿素が得られる。該反応は、およそ室温から約５０℃までの温度で、約２時間から約２４時間行われ得る。
【００２７】
【化３】
2009534399.tif 000004
【００２８】
式（８）のアミン（式中、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ７）であり、Ｘ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２a、Ｒ２ｂ、Ｒ７、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、式（Ｉ）中で定義されている。）は、スキーム２に示すように調製され得る。
【００２９】
式（５）の化合物を、ピロリジン（これに限定されない。）などの塩基の存在下で式（６）の環状ケトンで処理すると、式（７）のケトンが得られる。この反応は、一般にトルエン（これに限定されない。）などの溶媒中で、還流において促進される。
【００３０】
式（７）のケトンは、（ａ）式（７）の化合物をメトキシルアミン塩酸塩およびピリジンまたはトリエチルアミン（これらに限定されない。）などの塩基で処理することにより；ならびに（ｂ）段階（ａ）の生成物を還元剤で処理することにより、式（８）のアミンに転化され得る。
【００３１】
段階（ａ）は、一般にメタノール（これに限定されない。）などのアルコール性溶媒中、およそ室温から約５０℃までにおいて、約１時間から約１０時間行われる。
【００３２】
段階（ｂ）において用いられる還元剤の例は、水素および酸性条件下の１０％パラジウム／炭素、水素／ラネーニッケル、およびリチウムアルミニウム水素化物を含むが、これらに限定されない。
【００３３】
【化４】
2009534399.tif 000005
【００３４】
式（１２）のアミン（式中、Ｘ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ１、Ａ３、Ａ４は、式（Ｉ）中に定義されおよびＲ１０１は、アルキルまたは（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＲＥ（式中、ＲＥ、ｑ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、式（Ｉ）に定義されている。）は、スキーム３に示されたように調製され得る。
【００３５】
式（６）の環状ケトンは、水素化ナトリウム（これに限定されない。）などの塩基の存在下で、１，２−ジメトキシエタン（これに限定されない。）などの溶媒中、約室温でブロモ酢酸およびリン酸ジエチルで処理されると、式（９）の化合物に転化され得る。
【００３６】
式（９）の化合物は、塩化亜鉛の存在下でオキシ塩化リン（ＩＩＩ）およびレゾルシノールで処理すると式（１０）の化合物を与える。
【００３７】
式（１０）の化合物のアルキル化は、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム（これらに限定されない。）などの塩基の存在下で、例えば、式Ｒ１０１−Ｘのアルキル化剤（式中、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、トリフラートまたはメタンスルホン酸塩（これらに限定されない。）などの脱離基である。）で処理することにより達成され得る。
【００３８】
式（１１）の化合物は、式（１２）スキーム２に記載された（７）を（８）に転化するための反応条件を用いて式（１２）の化合物に転化され得る。本明細書に記載したスキームは、説明の目的のためであり、合成経路の順序の適切な取り扱いを含む所定の実験、
反応条件と両立しないいずれかの化学官能性の保護およびこのような保護基の除去が、本発明の範囲に含まれることが理解される。
【００３９】
本発明の化合物
本発明の化合物は、本明細書に記載した式（Ｉ）を有し得る。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、Ｙが、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−からなる群から選ばれる（最も好適には−Ｏ−である。）化合物を含み得るが、これらに限定されない。本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、およびｍが１、２、３、または４であり得る化合物を含む。本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３、または４であり、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明の化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３、または４であり得、およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対してＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００４０】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、およびｎが１、２、または３であり得る化合物をも含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎがが１、２、または３であり得；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり、；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−、であり、ｎが１、２、または３であり得；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２a、Ｒ2ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００４１】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；およびｐが１または２であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮでありＡ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；Ａ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−
（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；Ａ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００４２】
本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、およびｍが１、２、３、または４であり得る化合物を含む。本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３、または４であり得、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚを含む。本発明の化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ４、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００４３】
本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、およびｎが１、２、または３であり得る化合物を含む。本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明の化合物はまたＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３、または４であり得、およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ４、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００４４】
本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；−、およびｐが１または２であり得る化合物を含む。本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり得、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明の化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり、ｐが１または２であり得、およびＸ２が（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ４、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００４５】
本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、およびｍが１、２、３、または４であり得る化合物を含む。本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明の化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３、または４であり得、およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１a、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００４６】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、およびｎが１、２または３であり得る化合物を含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２、または３であり得；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２または３であり得；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００４７】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；およびｐが１または２であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；Ａ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物は、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；Ａ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００４８】
本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、およびｍが１、２、３、または４であり得る化合物を含む。本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明の化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００４９】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、およびｎが１、２、または３であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２または３であり得；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明の含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２または３であり得；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００５０】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；およびｐが１または２であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００５１】
本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、およびｍが１、２、３または４であり得る化合物を含む。本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明の化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ５、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００５２】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、およびｎが１、２または３であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２、または３であり得；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２または３であり得；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ５、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００５３】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）−であり；およびｐが１または２であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；Ａ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚある化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；Ａ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ５、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００５４】
本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、およびｍが１、２、３または４であり得る化合物を含む。本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明の化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２が
ＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＲＢＲＥＲ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００５５】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、およびｎが１、２または３であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２、または３であり得；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２または３であり得；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａＲ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ４、Ｒ３、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００５６】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；およびｐが１または２であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；Ａ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；Ａ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ４、Ｒ３、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００５７】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、およびｍが１、２、３または４であり得る化合物も含む。本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明の化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００５８】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、およびｎが１、２、または３であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２、または３であり得；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮでありＡ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２または３であり得；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００５９】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；およびｐが１または２であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；Ａ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚある化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；Ａ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００６０】
本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、およびｍが１、２、３または４であり得る化合物を含む。本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明の化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００６１】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎ−Ｇ１−であり、およびｎが１、２または３であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎ−Ｇ１−であり、ｎが１、２または３であり得；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚある化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎ−Ｇ１−であり、ｎが１、２または３であり得；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００６２】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；およびｐが１または２であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；Ａ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３でありＡ２がＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；Ａ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００６３】
本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、およびｍが１、２、３または４であり得る化合物を含む。本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明の化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２が
ＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が
−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００６４】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、およびｎが１、２または３であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２、ｏｒ３であり得；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２または３であり得；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００６５】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；およびｐが１または２であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；Ａ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；Ａ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり得；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００６６】
本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、およびｍが１、２、３または４であり得る化合物を含む。本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明の化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１、２、３または４であり得、およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００６７】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、およびｎが１、２または３であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２、または３であり得；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２または３であり得；およびＸ２が−（ＣＲｓＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００６８】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；およびｐが１または２であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；Ａ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；Ａ４がＮであり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００６９】
本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、およびｍが１、２、３または４であり得る化合物を含む。本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１であり、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明に含まれる化合物は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１であり、Ｘ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり、およびＺがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である化合物である（それぞれのＺは、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、ＲＥ、および−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＲＥからなる群から選ばれる１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されていないまたは置換されている。）。好適には、Ｚが二環であり、より好適にはヘテロアリールであり、最も好適にはインダゾリルである。本発明の化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが１であり、およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｘおよびＲｈは請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００７０】
本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが２であり、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明に含まれる化合物は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが２であり、Ｘ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり、およびＺがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である化合物である（それぞれのＺは、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、ＲＥ、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＲＥからなる群から選ばれる１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されていないまたは置換されている。）。好適には、Ｚが二環であり、より好適にはヘテロアリールであり、最も好適にはインダゾリルである。本発明の化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であ
り、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが２であり、およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００７１】
本発明は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが３であり、およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物を含む。本発明に含まれる化合物は、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが３であり、Ｘ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚであり、およびＺがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である化合物である（それぞれのＺは、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、ＲＥ、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＲＥからなる群から選ばれる１個、２個、３個または４個の置換基で独立して置換されていないまたは置換されている。）。好適にはＺが二環であり、より好適にはヘテロアリールであり、最も好適にはインダゾリルである。本発明の化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｍ−であり、ｍが３であり、およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００７２】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、およびｎが１、２、ｏｒ３であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが２であり、ＧがＯであり；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが２であり、ＧがＮ（Ｒｘ）であり；Ｒｘが水素、アルキル、ハロアルキル、Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙであり；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｎＧ１−であり、ｎが１、２、または３であり得；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００７３】
本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）であり；およびｐが１または２であり得る化合物も含む。本発明はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＮであり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、ＹがＯであり、Ａ１がＣＲ３であり；Ａ２がＣＲ４であり；Ａ３がＣＲ５であり；およびＡ４がＣＲ６であり、Ｘ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ−Ｇ１−Ｃ（Ｒ１ａＲ１ｂ）−であり；ｐが１または２であり；およびＸ２が−（ＣＲｇＲｈ）ｑ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｚである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＥ、Ｒ７、Ｚ、ＲｇおよびＲｈは、請求項１に記載の通りであることが意図されている。
【００７４】
本発明の組成物
本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を薬学的に許容できる担体との組み合わせで含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容できる毒性のない担体と一緒に配合された本発明の化合物を含む。該医薬組成物は、固体または液体の形で経口投与のために、非経口注入のためにまたは直腸投与のために配合され得る。
【００７５】
本明細書に使用される用語“薬学的に許容できる担体”は、毒性のない、不活性固体、半固体、または液体充填剤、希釈剤、封入材料もしくはあらゆる種類の配合助剤を意味する。薬学的に許容できる担体として用い得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびサッカロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびポテトデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐薬ワックス；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の毒性のない相溶性滑剤である。また着色剤、解除剤、被覆剤、甘味剤、芳香剤および香料、保存剤および抗酸化剤もまた、配合技術分野の当業者の判断に従って組成物に配合され得る。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に経口、経直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏またはドロップとして）、頬内または経口もしくは経鼻噴霧剤として投与され得る。本明細書に使用される用語“非経口”は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む投与法を意味する。
【００７７】
非経口注射のための医薬組成物は、薬学的に許容できる滅菌された水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液および滅菌された注射用液もしくは分散液への再溶解のための滅菌された粉末を含む。適した水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなどおよびその適した混合物。）、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルまたはその適した混合物を含む。該組成物の適した流動性は、例えば、レシチンなどの被覆の使用、分散液の場合は要求される粒子径の維持および界面活性剤の使用により維持され得る。
【００７８】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの助剤を含み得る。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種の抗細菌剤および抗真菌剤により保障され得る。例えば、砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むこともまた望ましい。注射剤型の延長された吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の使用により達成され得る。
【００７９】
いくつかの場合、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注入からの該薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水への溶解性が低い結晶性または非晶性物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。該薬物の吸収速度は、溶解速度に依存し得、これは換言すると結晶径および結晶形に依存し得る。別法として、非経口投与剤型は、該薬物を油の賦形剤に溶解または懸濁して投与され得る。
【００８０】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含み得る。
【００８１】
所望される場合、およびより有効な分布のために、本発明の化合物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよび微小球などの徐放性または標的送達システムに組み入れられ得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過または滅菌された固体組成物の形の滅菌剤（これは、使用直前に滅菌された水またはいくつかの他の滅菌された注射可能な媒体に溶解され得る。）を組み入れることにより滅菌され得る。
【００８２】
注射可能なデポ剤型は、ポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー中で該薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作られる。ポリマーに対する薬物の比率および使用される具体的なポリマーの性質に従って、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポ注射可能な配合物はまた、該薬物を体組織と相溶性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによっても調製される。
【００８３】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過または滅菌された固体組成物の形の滅菌剤（これは、使用直前に滅菌された水または他の滅菌された注射可能な媒体に溶解または分散され得る。）を組み入れることにより滅菌され得る。
【００８４】
注射用製剤、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて周知の技術に従って配合され得る。滅菌された注射可能な製剤はまた、例えば、１、３−ブタンジオールなどの毒性のない非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液、懸濁液または乳濁液でもあり得る。使用され得る許容できる賦形剤および溶媒は、水、リンゲル液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌された硬化油が、溶媒または懸濁媒体として通常使用される。この目的に、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の銘柄の硬化油が使用され得る。
加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の製剤に用いられ得る。
【００８５】
経口投与のための固体剤型は、カプセル、錠剤、ピル、粉剤および顆粒剤を含む。このような固体剤型において、本発明の化合物の１つ以上が、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤またはデンプン、ラクトース、サッカロース、グルコース、マニトールおよびサリチル酸などの増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、およびアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリカおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液緩染剤；ｆ）四級アンンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアリン酸などの湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑剤などの少なくとも１つの薬学的に許容できる担体と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、該剤型はまた、緩衝剤も含み得る。
【００８６】
類似の種類の固体の組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを用いて、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用し得る。
【００８７】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固体剤型は、製剤配合分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよび殻を用いて調製され得る。これらは、乳白剤を場合により含み得、該活性成分を腸管内の特定の部分においてのみ、または選択的に、遅延して放出する組成物であり得る。活性成分の遅延放出に有用な物質の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
腸または膣投与のための組成物は、好適には坐剤であり、これは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、従って腸または膣腔で溶け、活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの適した非刺激性担体と混合して調製され得る。
【００８８】
経口投与のための液体剤型は、薬学的に許容できる乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、該液体剤型は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ブンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ジメチルホルミアミド、油（具体的には、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ油、およびゴマ油。）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびこれらの混合物などの乳化剤などの本分野で通常用いられる不活性希釈剤を含み得る。
【００８９】
該経口組成物はまた、不活性な希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤ならびに懸濁剤、甘味剤、芳香剤および香料などを含み得る。
【００９０】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤型は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを含む。本発明の望ましい化合物は、滅菌された条件下で、必要ならば、薬学的に許容できる担体および任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科製剤、点耳薬、眼科軟膏、粉末および溶液もまた本発明の範囲内であるとして意図されている。該軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含み得る。
【００９１】
粉末およびスプレーは、本発明の活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーは、更にクロロフルオロ炭化水素などの通常の推進剤を含み得る。
【００９２】
本発明の化合物はまた、リポソームの形でも投与され得る。本分野で周知のように、リポソームは一般にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性培体に分散されるモノまたはマルチ薄板状水和液晶から形成される。リポソームを形成する能力がある任意の毒性のない、生理学的に許容でき、代謝され得る脂質が使用され得る。リポソームの形の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤などを含み得る。好適な脂質は、別個にまたは一緒に用いられる天然のもしくは合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【００９３】
リポソームの形成法は、本分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、Ｅｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌｂｉｏｌｏｇｙ，ＶｏｌｕｍｅＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）３３ページ以下を参照されたい。
【００９４】
本発明の化合物の局所投与のための剤型は、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤を含む。該活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容できる担体および任意の必要な保存剤、緩衝剤または推進剤と混合される。眼科製剤、眼科軟膏、粉末および溶液もまた本発明の範囲内であるとして意図されている。本発明の水性液体組成物はまた、特に有用である。
【００９５】
用語“薬学的に許容できる塩”は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、および合理的な利益／リスク比で釣り合いのとれている塩を意味する。薬学的に許容できる塩は、本分野でよく知られている。該塩は、本発明の化合物の最後の単離および精製中にその場でまたは遊離塩基基を適した有機酸と反応させて別個に調製され得る。代表的な酸付加塩は、酢酸、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シユウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。
【００９６】
また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩などのジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリール塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハライド；ベンジルおよびフェネチル臭化物などのアリールアルキルハライドなどの薬剤で四級化され得る。それによって、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
【００９７】
薬学的に許容できる酸付加物を形成するために使用され得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸ならびにリン酸およびシウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸を含む。
【００９８】
塩基性付加塩は、本発明の化合物の最後の単離および精製中にカルボン酸含有部分を薬学的に許容できる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアンモニアもしくは有機一級、二級もしくは三級アミンと反応させてその場で調製され得る。薬学的に許容できる塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオンならびに毒性のない四級アンモニアおよびアンモニア、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含むアミンカチオンを含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用なその他の代表的有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。
【００９９】
本明細書に使用される用語“薬学的に許容できるプロドラッグ”または“プロドラッグ”は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、合理的な利益／リスク比で釣り合いのとれており、それらの目的とする使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表わす。本発明のプロドラッグは、例えば血中における加水分解によってインビボで式（Ｉ）の親化合物に素早く変換され得る。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）において、徹底した考察が提供されている。
【０１００】
本発明は、化学的に合成されるかまたはインビボで生体内変化により式（Ｉ）の化合物に形成される薬学的に活性な化合物を意図する。
【０１０１】
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、疼痛、炎症性熱知覚過敏、膀胱過活性および尿失禁（これらに限定されない。）などのＶＲ１受容体活性化を含む障害の改善または予防（これはＮｏｌａｎｏ，Ｍ．ら，Ｐａｉｎ．Ｖｏｌ．８１．１３５−１４５ページ，（１９９９）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，ＭＪ．およびＪｕｌｉｕｓ，Ｄ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｖｏｌ．２４．４８７−５１７ページ（２００１）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，ＭＪ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ．２８８．３０６−３１３ページ（２０００）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，ＭＪ．ら，ＮａｔｕｒｅＶｏｌ．３８９．８１６−８２４ページ（１９９７）；Ｆｏｗｌｅｒ，Ｃ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．５５．６０−６４ページ（２０００）；およびＤａｖｉｓ，Ｊ．ら，ＮａｔｕｒｅＶｏｌ．４０５．１８３−１８７ページに記載されている。）に有用である。
【０１０２】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。該医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容できる担体および希釈剤と一緒に配合され得る本発明の化合物を含む。
【実施例】
【０１０３】
次の実施例は、例示として意図され、特許請求の範囲に定義した本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【０１０４】
（実施例１）
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）尿素
【０１０５】
（実施例１Ａ）
スピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オン
２’−ヒドロキシアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ＃１１８−９３−４、２．
７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（２．７ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．６６ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）の混合物を６ｍＬのトルエン中で室温で１時間、還流（ディーン・スターク・トラップ）において４時間攪拌した。室温に冷却後、該混合物をエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、２ＮＨＣ１（１０ｍＬ）、２ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。揮発成分を真空中で蒸発させて、粗表題化合物を得、これを更に生成せずに用いた。
【０１０６】
（実施例１Ｂ）
スピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−アミン
メタノール（５０ｍＬ）中の実施例１Ａからの生成物（３．０２２ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）の溶液にメトキシルアミン塩酸塩（１．１７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．７ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよびＨ２Ｏに分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。このように得られた残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０％カーボン担持Ｐｄ上で濃ＨＣｌ４滴の存在下で室温で一晩水素化（バルーン）した。この後、触媒を濾過（セライト）し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣をエーテル（５０ｍＬ）に入れ１ＮのＨＣｌ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。これらの酸性抽出物を２ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて表題化合物（８８０ｍｇ（２９％））を黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｔｄ；Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ；１Ｈ），６．６９（ｄｄ；Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ；１Ｈ），３．８３（ｄｄ；Ｊ＝１１．１，６．３Ｈｚ；１Ｈ），２．０８（ｄｄ；Ｊ＝１３．５，６．３Ｈｚ；１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．５７（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
（実施例１Ｃ）
４−（３−スピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イルウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂからの生成物（８８０ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を室温で２時間、２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド中で実施例１Ｈからの生成物（１．３４ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．３３ｍｍｏｌ）と攪拌した。この後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミドの殆どを真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏで希釈した。このように形成された沈殿物を濾過して集め、通気乾燥して表題化合物を黄褐色の固体として得、これを更に生成せずに用いた。
【０１０８】
（実施例１Ｄ）
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）尿素
実施例１Ｃからの生成物（４．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁し、５Ｎのメタノール性ＮａＯＨ（３．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４５分間攪拌し、ついでそれをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注いだ。このように形成された沈殿物を濾過により集め、通気乾燥して表題化合物を灰白色の固体（７９４ｍｇ（４３％））として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｂｒ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ；Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ；１Ｈ），６．８０（ｄｄ；Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ；１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．８２（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
（実施例１Ｅ）
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
酢酸（〜２００ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロアニリン（２０ｇ）を４℃（機械攪拌）で水（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２０ｇ）で処理した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を水（７００ｍＬ）で処理し、混合物を濾過した。固体を一晩真空オーブン中で４５℃で乾燥し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２−８．０５（ｄｄ，２Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ）。
【０１１０】
代わりに、機械攪拌器および熱電対装着四首の５Ｌジャケット付き丸底フラスコにニトロアニリン（１００ｇ、１．０当量）および酢酸（２０００ｍＬ）を充填した。溶液を１４℃に冷却した。約１℃（氷水浴）に冷やした亜硝酸ナトリウム（１００ｇ、２．２当量）の水溶液（２５０ｍＬ）を一度で素早く加えた。内部温度が５分にわたり１４℃から２７．６℃に上昇し、この温度に５分間留めた後、ゆっくりと１５℃に冷却した。混合物を２４時間攪拌後、真空中で、約５００ｍＬの容量まで濃縮した。残渣を周囲温度で２１時間、水（１８００ｍＬ）中で再スラリー化した。オレンジ色の固体を濾過し、水（３Ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、真空中７０℃で乾燥し、表題化合物（９７．０ｇ）を明るいオレンジ色固体として得た。
【０１１１】
（実施例１Ｆ）
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（５ｍＬ）中のＮａＨ（０．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で実施例１Ｅの生成物（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。混合物をクロロギ酸メチル（０．９ｍＬ）で処理し、室温で３時間攪拌した。混合物を水で処理し、濾過して表題化合物を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１９（ｓ，３Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
代わりに、機械攪拌器、熱電対および添加漏斗装着三首２Ｌジャケット付きフラスコに実施例１Ｅの生成物９５．２ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルミアミド（６５０ｍＬ）を充填した。暗溶液を１０℃に冷却し、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７−エン（９６．０ｇ、１．１当量）を、添加漏斗を通して内部温度が１５℃を超えないように加えた。１０℃に冷却後、クロロギ酸メチル（１０８．５ｇ、２．０当量）を、添加漏斗を通して内部温度が２５℃を超えないように加えた。１０℃で１時間攪拌後、１０％のリン酸カリウム２価酸水溶液（５００ｍＬ）を加え、該混合物を１５時間攪拌した。得られた褐色個体を濾過し、反応容器を１０％のリン酸カリウム２価酸水溶液（２Ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄液を濾過器上の固体に加えた。得られた固体を洗浄し、１０％のリン酸カリウム２価酸水溶液（２Ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、７０℃で真空オーブン中で乾燥し、暗褐色固体１２２．２ｇを得た。固体を酢酸イソプロパノール（２０００ｍＬ）中で２時間スラリー化した。固体を濾過し、洗浄し、新鮮な酢酸イソプロパノール（２Ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中、７０℃で乾燥し、明褐色固体１１０．２ｇを得た。
【０１１３】
（実施例１Ｇ）
４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｆの生成物（１．６６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃをエタノール（２０ｍＬ）中で混合し、水素雰囲気に曝露した。反応混合物を８０℃で２０分間加熱し、室温に冷却させ、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．１（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】
代わりに、反応容器に実施例１Ｆの生成物、メタノール（２０００ｍＬ）および５％Ｐｄ／Ｃ（１０．６ｇ）を充填した。混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）で加圧し、周囲温度で震盪した。反応は１．５時間内で終了した。該混合物を濾過してメタノール中に生成物を得た。反応混合物に３７％の濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。生成物溶液を濃縮し、明褐色固体を得た。該固体をイソプロパノール（２００ｍＬ）中で１５分間スラリー化した。固体を濾過し、新鮮なイソプロパノール（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、４−アミノインダゾール−１−カルボン酸メチルエステル、ＨＣｌ塩９４．９ｇを明褐色固体として得た。
【０１１５】
（実施例１Ｈ）
４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ｇの生成物（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびジスクシンイミジル炭酸塩（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下アセトニトリル（１００ｍＬ）中で４８時間混合した。固体を濾過により単離し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、周囲温度で真空下で乾燥し、表題化合物（２．５６ｇ、７７％）を灰白色固体として得た。
【０１１６】
（実施例２）
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
【０１１７】
（実施例２Ａ）
７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オン
２’−ヒドロキシアセトフェノンを４’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ＃１４８１−２７−２）に代えて、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７８（ｄｄ；Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ；１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ），２５２（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１１８】
（実施例２Ｂ）
７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−アミン
実施例１Ａを実施例２Ａに代えて、実施例１Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＯＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．７３（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）２３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
（実施例２Ｃ）
４−（３−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂを実施例２Ｂに代えて、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
【０１２０】
（実施例２Ｄ）
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｃを実施例２Ｃに代えて、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＯＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ；Ｊ＝１０．３，２．７Ｈｚ；１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ；Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ；１Ｈ），１．３３−１．７９（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ），４１７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２１】
（実施例３）
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
【０１２２】
（実施例３Ａ）
７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン
２’−ヒドロキシアセトフェノンを４’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＣＡＳ＃１４８１−２７−２）に代え、シクロヘキサノンをシクロブタノンに代えて、実施例１Ａ記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８０（ｄｄ；Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ；１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．０７−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ），２２４（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１２３】
（実施例３Ｂ）
７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン
実施例１Ａを実施例３Ａに代えて、実施例１Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ；Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ；１Ｈ），３．８０（ｄｄ；Ｊ＝１０．９，５．８Ｈｚ；１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．７１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ），２２５（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１２４】
（実施例３Ｃ）
４−（３−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂを実施例３Ｂに代えて、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
【０１２５】
（実施例３Ｄ）
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｃを実施例３Ｃに代えて、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｂｒ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ；Ｊ＝１０．５，２．７Ｈｚ；１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ；Ｊ＝１３．４，５．５Ｈｚ；１Ｈ），２．２１（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．９７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
（実施例４）
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（５ｍＬ）中の実施例３Ｄの溶液を（４８３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）６０％ＮａＨ（６５ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）で処し、該混合物を室温で４５分間攪拌した。ついで、硫酸ジメチル（０．１４ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１時間攪拌した。真空中で濃縮し、ついでシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、（溶出液：９８：２ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール）、表題化合物（１２１ｍｇ（２４％））を灰白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ；Ｊ＝１０．５，７．８Ｈｚ；１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．９９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
（実施例５）
１−（６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
【０１２８】
（実施例５Ａ）
６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オン
２’−ヒドロキシアセトフェノンを４’，５’−ジメチル−２’−ヒドロキシアセトフェノン（Ａｃｒｏｓ，ＣＡＳ＃３６４３６−６５−４）に代えて、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６２（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ），２６２（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１２９】
（実施例５Ｂ）
６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−アミン
実施例１Ａを実施例５Ａに代えて、実施例１Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．５３（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
（実施例５Ｃ）
４−（３−（６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂを実施例５Ｂに代えて、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
【０１３１】
（実施例５Ｄ）
１−（６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｃを実施例５Ｃに代えて、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｂｒ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ；Ｊ＝１３．９，６．１Ｈｚ；１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．６１（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
（実施例６）
１−（６，８−ジクロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
【０１３３】
（実施例６Ａ）
６，８−ジクロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オン
２’−ヒドロキシアセトフェノンを３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１ａｎｃａｓｔｅｒ，ＣＡＳ＃３３２１−９２−４）に代えて、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６８（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
（実施例６Ｂ）
６，８−ジクロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−アミン
実施例６Ａ（１．００１ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）、メトキシルアモン塩酸塩（２９３ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。この後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をエーテルに溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で蒸発させ、残渣を更に共沸（ＣＨ３ＣＮ）して乾燥した。テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の残渣の溶液を０°に冷却し、ついで１ＭのＢＨ３−テトラヒドロフラン（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。添加の終了後、反応を２．５時間還流した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）および２０％ＫＯＨ水溶液（３ｍＬ）で注意深く処理し、ついで１時間還流した。該混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物１ＮのＨＣｌで洗浄した。水性層を２ＭのＮａＯＨで塩基性化し，ついで酢酸エチルで抽出し、表題化合物（６４ｍｇ（６％））を黄色油として得た。１ΗＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５５（ｄｄ；Ｊ＝１４．９，２．７Ｈｚ；１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．８２（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
（実施例６Ｃ）
４−（３−（６，８−ジクロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂを実施例６Ｂに代えて、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
【０１３６】
（実施例６Ｄ）
１−（６，８−ジクロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｃを実施例６Ｃに代えて、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｂｒ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ；Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ；１Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．６６（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
（実施例７）
１−（６−クロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
【０１３８】
（実施例７Ａ）
６−クロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オン
２’−ヒドロキシアセトフェノンを５’−クロロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＣＡＳ＃１４５０−７４−４）に代えて、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ；Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ；１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ），２６８（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１３９】
（実施例７Ｂ）
６−クロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−アミン
実施例６Ａを実施例７Ａに代えて、実施例６Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ；Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ；１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．７４（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
（実施例７Ｃ）
４−（３−（６−クロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂを実施例７Ｂに代えて、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
【０１４１】
（実施例７Ｄ）
１−（６−クロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｃを実施例７Ｃに代えて、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０２（ｂｒ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．７６（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
（実施例８）
１−（７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
【０１４３】
（実施例８Ａ）
４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’ヒドロキシアセトフェノン
３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（４．８ｇ，３２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６．５ｇ）の混合物を無水酢酸（２７ｍＬ）中で３時間還流した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。ついで、エーテル抽出物を固体のＫ２ＣＯ３と共に一晩激しく攪拌した。濾過後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で乾燥し、対応する粗酢酸エステルを淡黄色油として得、これを更に精製せずに直接用いた。
【０１４４】
この粗酢酸エステル（５．９６ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）にＡｌＣｌ３（７．１６ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で２．５時間機械攪拌して加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏおよび６ＮのＨＣｌで注意深く反応を停止した。エーテルで抽出し、ついでシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配、９５：５ヘキサン−酢酸エチルから９：１ヘキサン−酢酸エチル）にかけ表題化合物（２．１６５ｇ（３６％））を高粘度の黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０１（ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
（実施例８Ｂ）
７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン
２’−ヒドロキシアセトフェノンを実施例８Ａに代え、シクロヘキサノンをシクロブタノンに代えて、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ；Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ；１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．０８−２．２６（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ），２６２（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１４６】
（実施例８Ｃ）
７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン
実施例１Ａを実施例８Ｂに代えて、実施例１Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ；Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ；１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
（実施例８Ｄ）
４−（３−（７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂを実施例８Ｃに代えて、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
【０１４８】
（実施例８Ｅ）
１−（７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｃを実施例８Ｄに代えて、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｂｒ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ；Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ；１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．４１（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ），４２７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４９】
（実施例９）
１−（６，８−ジフルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例９Ａ）
６，８−ジフルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オン
２’−ヒドロキシアセトフェノンを３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（Ａｐｏｌｌｏ，ＣＡＳ＃１４０６７５−４２−９）に代えて、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．６２（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
（実施例９Ｂ）
６，８−ジフルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−アミン
実施例６Ａを実施例９Ａに代えて、実施例６Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．７３（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ），２７１（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１５１】
（実施例９Ｃ）
４−（３−（６，８−ジフルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂを実施例９Ｂに代えて、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
【０１５２】
（実施例９Ｄ）
１−（６，８−ジフルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｃを実施例９Ｃに代えて、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｂｒ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．６３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ），４３５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５３】
（実施例１０）
１−（６−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
【０１５４】
（実施例１０Ａ）
６−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オン
２’−ヒドロキシアセトフェノンを５’−エトキシ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＣＡＳ＃５６４１４−１４−３）に代えて、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．６６（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ），２７８（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１５５】
（実施例１０Ｂ）
６−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−アミン
メタノール（１５ｍＬ）中の実施例１０Ａからの生成物（１．１８２ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（３８０ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．８ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。この後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をエーテルに溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で蒸発させ、残渣を更に共沸（ＣＨ３ＣＮ）して乾燥した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の残渣（９４２ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン中の１ＭのＬｉＡｌＨ４（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。添加の終了後、混合物を２．５時間還流した。混合物を室温に冷却し、水で注意深く反応を停止し、ついで濾過した。濾過パッドを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で蒸発させ金色の油を得た。これをエーテルに入れ、１ＮのＨＣｌで抽出し、ついで、酸性抽出物を２ＮのＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、ついで真空中で蒸発させ、表題化合物（３２０ｍｇ（３８％））を黄色油として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．６６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．７７（ｍ，１１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
（実施例１０Ｃ）
４−（３−（６−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂを実施例１０Ｂに代えて、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
【０１５７】
（実施例１０Ｄ）
１−（６−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｃを実施例１０Ｃに代えて、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９９（ｂｒ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ；Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ；１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．５９（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
（実施例１１）
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（６−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）尿素
【０１５９】
（実施例１１Ａ）
６−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−オン
２’−ヒドロキシアセトフェノンを２’−ヒドロキシ−５’−メチルアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＣＡＳ＃１４５０−７２−２）に代え、シクロヘキサンをシクロペンタノンに代えて、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ），２３４（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１６０】
（実施例１１Ｂ）
６−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−アミン
実施例１０Ａを実施例１１Ａに代えて、実施例１０Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．８４（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．８６（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
（実施例１１Ｃ）
４−（３−（６−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂを実施例１１Ｂに代えて、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
【０１６２】
（実施例１１Ｄ）
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（６−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）尿素
実施例１Ｃを実施例１１Ｃに代えて、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｂｒ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．８３（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７７（Ｍ＋Ｈ），３９９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６３】
（実施例１２）
１−（７−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
【０１６４】
（実施例１２Ａ）
７−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−オン
２’−ヒドロキシアセトフェノンを４’−エトキシ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＣＡＳ＃３７４７０−４２−１）に代え、シクロヘキサンをシクロペンタノンに代えて、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ；Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ；１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ），２６４（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１６５】
（実施例１２Ｂ）
７−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−アミン
実施例１０Ａを実施例１２Ａに代えて、実施例１０Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製し、更に生成せずに用いた。
【０１６６】
（実施例１２Ｃ）
４−（３−（７−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂを実施例１２Ｂに代えて、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
【０１６７】
（実施例１２Ｄ）
１−（７−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｃを実施例１２Ｃに代えて、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９９（ｂｒ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ；Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ；１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８４（ｍ，８Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ），４２９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６８】
（実施例１３）
１−（６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
【０１６９】
（実施例１３Ａ）
６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−オン
２’−ヒドロキシアセトフェノンを４’，５’−ジメチル−２’−ヒドロキシアセトフェノン（Ａｃｒｏｓ，ＣＡＳ＃３６４３６−６５−４）に代え、シクロヘキサンをシクロペンタノンに代えて、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ），２４８（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１７０】
（実施例１３Ｂ）
６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−アミン
実施例１０Ａを実施例１３Ａに代えて、実施例１０Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．８６（ｍ，９Ｈ）。
【０１７１】
（実施例１３Ｃ）
４−（３−（６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂを実施例１３Ｂに代えて、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
【０１７２】
（実施例１３Ｄ）
１−（６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｃを実施例１３Ｃに代えて、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｂｒ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８４（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９１（Ｍ＋Ｈ），４１３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１７３】
（実施例１４）
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例３Ｄを実施例２Ｄに代えて、実施例４に記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ；Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ；１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．７５（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ），４３１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１７４】
（実施例１５）
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］４−イル）尿素
実施例３Ｄを実施例１Ｄに代えて、実施例４に記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ΗＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．７７（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
（実施例１６）
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）尿素
【０１７６】
（実施例１６Ａ）
７−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オン
１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中のジエチル亜リン酸（４ｍＬ，３１．０ｍｍｏｌ）溶液に６０％ＮａＨ（３．７２ｇ，９３ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生が殆ど止まった時（１０ｍｉｎ）、１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中のブロモ酢酸（４．３ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。ガスの発生が再度止まった時、シクロヘキサノン（３．２ｍＬ，３０．９ｍｍｏｌ）滴下して添加した。該反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついで、エタノール（５ｍＬ）で反応を停止し、氷水に注いだ。水性層をエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、エーテルで抽出した。該抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。表題化合物を黄オレンジ色の油として得、これをＰＯＣＩ３（２５ｍＬ，２６８．２ｍｍｏｌ）中でレゾルシノール（３．３９ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（５．９ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）と混合した。該混合物を室温で５．５時間攪拌し、ついで氷に注いだ。酢酸エチルで抽出し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を暗オレンジ色の油として得た。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、（溶出液、７：３ヘキサン−酢酸エチル）、表題化合物３．１４ｇ（４４％）を灰白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４７（ｂｒ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．４４−１．８７（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
（実施例１６Ｂ）
７−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オン−Ｏ−メチルオキシム
実施例１６Ａからの生成物（４７９ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（２７５ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３６ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）を室温で一晩メタノール（５ｍＬ）中で攪拌した。この後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに入れ、１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、（溶出液、４：１ヘキサン−酢酸エチル）、表題化合物（５２４ｍｇ（９７％））を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．２５−１．７９（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
（実施例１６Ｃ）
７−メトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−アミン
１６Ｂからの生成物（０．１６９ｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）中６５Ｃで一晩、ＭｅＩ（０．０８０ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２６７ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）と攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水ついで食塩水で洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗物質をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、一晩、Ｈ２（６０ｐｓｉ）下でラネーニッケル（３００ｍｇ）と震盪した。混合物を濾過し、蒸発させて、粗アミン０．１９５ｇをフィルム状、白色固体として得、これをさらに精製せずに採用した。
【０１７９】
（実施例１６Ｄ）
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）尿素
実施例１６Ｃの生成物（０．１９５ｇ）を室温で１時間、２ｍＬＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド中で実施例１Ｈの生成物（０．２１５ｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）と攪拌した。この後、混合物をＨ２Ｏで希釈した。このように得た沈澱物を濾過して集め、メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中に溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．７５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３時間攪拌し、Ｈ２Ｏで沈澱させた。沈澱物を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて生成物（０．２１９ｇ，０．５４０ｍｍｏｌ，８３％）を黄褐色の固体として得た。（０．２１９ｇ，０．５４０ｍｍｏｌ，８３％）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄｄ，１Ｈ），１．２５−１．８０（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
（実施例１７）
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（１’−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）尿素
【０１８１】
（実施例１７Ａ）
１’−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
シクロヘキサノンを１−メチル−４−ピペリドンに代えて、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄｄ；Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ；１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
（実施例１７Ｂ）
１’−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−アミン
実施例１Ａを実施例１７Ａに代えて、実施例１Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ΗＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ；Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ；１Ｈ），６．７０（ｄｄ；Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ；１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．７２（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
（実施例１７Ｃ）
４−（３−（１’−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂを実施例１７Ｂに代えて、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
【０１８４】
（実施例１７Ｄ）
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（１’−メチルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）尿素
実施例１Ｃを実施例１７Ｃに代えて、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｂｒ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．８１（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ），４１４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８５】
（実施例１８）
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−イル）尿素
【０１８６】
（実施例１８Ａ）
２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−オン
シクロヘキサノンをテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えて、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄｄ；Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ；１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ），２３６（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１８７】
（実施例１８Ｂ）
２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−アミン
実施例１Ａを実施例１８Ａに代えて、実施例１Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ΗＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｔｄ；Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ；１Ｈ），６．７５（ｄｄ；Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ；１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．８２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
（実施例１８Ｃ）
４−（３−（２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂを実施例１８Ｂに代えて、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
【０１８９】
（実施例１８Ｄ）
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−イル）尿素
実施例１Ｃを実施例１８Ｃに代えて、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｂｒ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．８２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ），４０１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９０】
（実施例１９）
１−（７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
【０１９１】
（実施例１９Ａ）
７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−オン
シクロヘキサノンをテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代え、２’−ヒドロキシアセトフを４’−フルオロ−２’ヒドロキシアセトフェノンに代えて、実施例１Ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ｉＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，６．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−７．０１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７４（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ），２５４（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１９２】
（実施例１９Ｂ）
７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−アミン
実施例１Ａを実施例１９Ａに代えて、実施例１Ｂに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．６５，２．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，２．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ），２５５（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１９３】
（実施例１９Ｃ）
４−（３−（７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例１Ｂを実施例１９Ｂに代えて、実施例１Ｃに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
【０１９４】
（実施例１９Ｄ）
１−（７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｃを実施例１９Ｃに代えて、実施例１Ｄに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｂｒ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．８１（ｍ，３Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ），４１９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９５】
（実施例２０）
１−（７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例３Ｄを実施例１９Ｄに代えて、実施例４に記載の手順を用いて表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８１（ｍ，３Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８４（ｍ，５Ｈ）。
【０１９６】
（実施例２１）
１−（７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロマン−２，４’−ピラン］−４−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
表題化合物は、実施例２０の調製における副産物として得られた．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５５−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．８１（ｍ，３Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８４（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ），４３３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９７】
生物活性
インビトロデータ−阻害効力の測定
ダルベッコＭＥＭ培地（Ｄ−ＭＥＭ）（グルコース４．５ｍｇ／ｍＬ含有）およびウシ胎児血清をＨｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）から入手した。ダルベッコリン酸塩緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（グルコース１ｍｇ／ｍＬおよび３．６ｍｇ／１Ｎａピルビン酸塩含有）（フェノール赤なし）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンＢおよびリポフェクタミン（登録商標）をＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）から入手した。Ｇ４１８硫酸塩は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手した。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手した。フルオ−４ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン，（アセチルオキシ）メチルエステル）は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）から購入した。ヒトＶＲ１受容体のｃＤＮＡを、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によりＣｌｏｎｔｅｃｈ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）提供のヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡから、公表されている配列（Ｈａｙｅｓら，Ｐａｉｎ８８：２０５−２１５，２０００）と同一の開始コドンおよび終止コドンを囲んで設計されたプライマーを用いて単離した。得られたｃＤＮＡ  ＰＣＲ生成物を哺乳動物発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローニングし、蛍光染料−ターミネーター試薬（Ｐｒｉｓｍ，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）およびＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｏｄｅｌ  ３７３  ＤＮＡシーケンサーまたはＭｏｄｅｌ  ３１０遺伝子配列解析装置を用いて、完全に配列を決定した。ｈＶＲ１ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドをリポフェクタミン（登録商標）を用いてそれぞれ１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞に導入した。導入４８時間後、ネオマイシン抵抗性細胞を８００μｇ／ｍＬのジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含む成長培地を用いて選択した。生存しているそれぞれのコロニーを単離し、ＶＲ１受容体活性についてスクリーニングした。組換えホモメリックＶＲ１受容体を発現している細胞を３７℃で４ｍＭＬのグルタミン、３００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｃａｌ−ｂｉｏｃｈｅｍ）および１０％のウシ胎児血清を含むＤ−ＭＥＭ中、加湿した５％ＣＯ２雰囲気下で維持した。
【０１９８】
ＶＲ１受容体における化合物の機能活性をＣａ２＋流入アッセイによりおよび細胞内Ｃａ２＋濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定により測定した。すべての化合物を１１−ポイントハーフログ濃度範囲に亘って試験した。化合物の溶液をＤ−ＰＢＳ（最終濃度の４倍）中で調製し、Ｂｉｏｍｅｋ２０００ロボット自動ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用いて、９６−ウェルのｖ−底組織培養プレートにわたって連続的に希釈した。ＶＲ１作動薬カプサイシンの０．２μＭ溶液もまたＤ−ＰＢＳ中で調製した。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、９６−ウェルフォーマット中の［Ｃａ２＋］ｉの相対的濃度の指示薬として、蛍光Ｃａ２＋キレート染料フルオ−４を用いた。細胞は、９６−黒壁ウェル組織培養プレート中で密集度まで成長した。ついで、アッセイに先立って、細胞に２３℃で１−２時間、ウェルあたりフルオ−４ＡＭ（Ｄ−ＰＢＳ中２μＭ）１００μＬを負荷した。細胞外のフルオ−４ＡＭ（ウェルあたり２ｘ１ｍＬＤ−ＰＢＳ）を除去するために、細胞の洗浄を行い、その後、該細胞をＦＬＩＰＲ装置の測定部に置いた。該化合物の溶液５０μＬを実験の１０秒時点において細胞に加えた。ついで、３分の時間遅延後、カプサイシン溶液５０μＬを１９０秒の第二時点において加えて（最終濃度０．０５μＭ）（最終容量＝２００μＬ）ＶＲ１受容体を惹起した。実験の時間は、２４０秒であった。蛍光の測定を実験の経過中１秒から５秒間隔で行った。相対的蛍光単位（マイナスベースライン）のピークの増加を１９０秒の第二時点から実験の終りまで計算し、０．０５μＭカプサイシン（対照）反応の百分率として表した。データの曲線適合は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）中の４−パラメーターロジスティックヒルの式を用いて解き、ＩＣ５０値を計算した。
【０１９９】
本発明の化合物は、１μＭ未満、好適には０．５μＭ未満、より好適には０．１μＭ未満、最も好適には０．１μＭ未満のＩＣ５０を有するバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体の拮抗薬であることが見出された。
【０２００】
インビボデータ−抗侵害受容作用の測定
体重２０から２５ｇの４００匹の成雄１２９Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）について実験を行った。マウスは、餌および水を自由に与えて、２２℃維持された、１２時間で交替する明暗サイクルの生態動物園に保管した。すべての実験は、明サイクル中に行った。動物は、各１０マウスの個別の群に無作為に分けられた。各動物は、１つの実験にだけ用いられ、実験の終了後直ちに犠牲にされた。すべての動物の扱いおよび実験手順はＩＡＣＵＣ委員会によって許可された。完全フロインドアジュバント誘発熱感覚過敏アッセイＣＦＡ）は、Ｐｉｒｃｉｏら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．３１（２）２０７−２１５ページ（１９７５）に記述されている。試験の４８時間前に、右足底表面の中に完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ，５０％，１５０μＬ）を注入後、慢性炎症性痛覚過敏がマウスの１つの群に誘発された。熱侵害閾値をラットの３つの異なる群で測定した。ＥＤ５０は、経口投与に基づいて測定した。インビボ活性について試験した化合物は５００ｎｍｏｌ／ｋｇ未満のＥＤ５０を有した。
【０２０１】
インビトロおよびインビボのデータは、本発明の化合物がＶＲ１受容体に拮抗し、疼痛、膀胱過活動および尿失禁の治療に有用であることを示す。
【国際調査報告】
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