(57)【要約】  結晶性レスタウルチニブ水和物および結晶性レスタウルチニブ半水和物半アセトニトリル和物および結晶性レスタウルチニブ  半水和物半テトラヒドロフラン和物、これらを再現性良く製造する方法、ならびにこれらを用いて患者を治療する方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα線照射を行って約２５℃で測定した場合に、約７．１°、８．２°、１０．２°、１２．９°、１４．５°、１４．９°、１６．４°、２０．６°、２５．３°、２６．１°または２６．４°のそれぞれの２θ値を有する少なくとも３個のピークを有する粉末回折パターンを特徴とする単離結晶性レスタウルチニブ水和物。
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα線照射を行って約２５℃で測定した場合に、約７．１°、８．２°、１０．２°、１２．９°、１４．５°、１４．９°、１６．４°、２０．６°、２５．３°、２６．１°または２６．４°のそれぞれの２θ値を有する少なくとも３個のピークを有する粉末回折パターンを特徴とする結晶性レスタウルチニブ１水和物。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα線照射を行って約２５℃で測定した場合に、約７．０°、１４．０°、１４．４°、１４．８°、１５．６°、１８．９°、２５．５°、２６．５°または３５．５°のそれぞれの２θ値を有する少なくとも３個のピークを有する粉末回折パターンを特徴とする結晶性レスタウルチニブ３水和物。
【請求項４】
斜方晶系およびＰ２１２１２１空間群において、Ｍｏ−Ｋα線照射を行って約−１００℃で測定した場合に、それぞれ７．０４８９Å±０．０００６Å、１２．７２０±０．００１Åおよび２５．２９２Å±０．００２Åの格子パラメータａ、ｂおよびｃであることを特徴とする結晶性レスタウルチニブ３水和物。
【請求項５】
患者に対して治療上許容量の単離結晶性レスタウルチニブ水和物を投与する段階を有する急性骨髄性白血病患者の治療方法。
【請求項６】
患者に対して治療上許容量の単離結晶性レスタウルチニブ水和物を投与する段階を有する急性リンパ性白血病患者の治療方法。
【請求項７】
患者に対して治療上許容量の単離結晶性レスタウルチニブ水和物を投与する段階を有する慢性リンパ球性白血病患者の治療方法。
【請求項８】
結晶性レスタウルチニブ無水物または結晶性レスタウルチニブ３水和物を約１０％から４０％の相対湿度に曝露する段階：および結晶性レスタウルチニブ１水和物を単離する段階を有する結晶性レスタウルチニブ１水和物の製造方法。
【請求項９】
結晶性レスタウルチニブ無水物または結晶性レスタウルチニブ１水和物を４０％より高い相対湿度に曝露する段階；および結晶性レスタウルチニブ３水和物を単離する段階を有する結晶性レスタウルチニブ３水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００５年１２月９日出願の米国暫定特許出願第６０／７４８８５５号に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、結晶性レスタウルチニブ水和物および結晶性レスタウルチニブ半水和物半アセトニトリル和物および結晶性レスタウルチニブ半水和物半テトラヒドロフラン和物、これらを再現性良く製造する方法ならびにこれらを用いた患者の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
レスタウルチニブは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病などの疾患の治療において治療的有用性を有することが明らかになっている、半合成の経口で生物利用可能な受容体−チロシンキナーゼ阻害薬である。これはノノムレア・ロンギカテナ（Ｎｏｎｏｍｕｒｅａ  ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ）の発酵産生物であるＫ−２５２ａの合成誘導体であり、インドロカルバゾールアルカロイドの分類に属する。ＵＳ４９２３９８６には、（９Ｓ−（９α，１０β，１２α））−２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３′，２′，１′−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン（ＣＡＳ登録番号１１１３５８−８８−４）とも称されるレスタウルチニブならびにそれの用途が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
レスタウルチニブ溶媒和物は、異なる融点、溶解度または溶解速度を有する可能性があり、それらの物性は単独または組み合わせて、それらの生物学的利用能に影響し得る。レスタウルチニブ溶媒和物の結晶性または結晶性の欠如についての知見があれば、それによって臨床開発時に指針が得られる可能性があることから、レスタウルチニブの溶媒和物の異なる結晶型の確認、それらを再現性良く製造する方法、ならびにそれらを用いて患者を治療する方法が、現在もなお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
従って本発明の１実施形態は、Ｃｕ−Ｋα線照射を行って約２５℃で測定した場合に、約７．１°、８．２°、１０．２°、１２．９°、１４．５°、１４．９°、１６．４°、２０．６°、２５．３°、２６．１°または２６．４°のそれぞれの２θ値を有する少なくとも３個のピークを有する粉末回折図パターンを特徴とする単離結晶性レスタウルチニブ水和物に関するものである。
【０００６】
別の実施形態は、Ｃｕ−Ｋα線照射を行って約２５℃で測定した場合に、約７．１°、８．２°、１０．２°、１２．９°、１４．５°、１４．９°、１６．４°、２０．６°、２５．３°、２６．１°または２６．４°のそれぞれの２θ値を有する少なくとも３個のピークを有する粉末回折図形を特徴とする結晶性レスタウルチニブ１水和物に関するものである。
【０００７】
さらに別の実施形態は、斜方晶系およびＰ２１２１２１空間群において、Ｍｏ−Ｋα線照射を行って約２５℃で測定した場合に、それぞれ７．１０１Å、１１．９９４Åおよび２５．０００Åの格子パラメータａ、ｂおよびｃであることを特徴とする結晶性レスタウルチニブ１水和物に関するものである。
【０００８】
さらに別の実施形態は、Ｃｕ−Ｋα線照射を行って約２５℃で測定した場合に、約７．０°、１４．０°、１４．４°、１４．８°、１５．６°、１８．９°、２５．５°、２６．５°または３５．５°のそれぞれの２θ値を有する少なくとも３個のピークを有する粉末回折パターンを特徴とする結晶性レスタウルチニブ水和物に関するものである。
【０００９】
さらに別の実施形態は、Ｃｕ−Ｋα線照射を行って約２５℃で測定した場合に、約７．０°、１４．０°、１４．４°、１４．８°、１５．６°、１８．９°、２５．５°、２６．５°または３５．５°のそれぞれの２θ値を有する少なくとも３個のピークを有する粉末回折図形を特徴とする結晶性レスタウルチニブ３水和物に関するものである。
【００１０】
さらに別の実施形態は、斜方晶系およびＰ２１２１２１空間群において、Ｍｏ−Ｋα線照射を行って約−１００℃で測定した場合に、それぞれ７．０４８９Å±０．０００６Å、１２．７２０±０．００１Åおよび２５．２９２Å±０．００２Åの格子パラメータａ、ｂおよびｃであることを特徴とする結晶性レスタウルチニブ３水和物に関するものである。
【００１１】
さらに別の実施形態は、単離結晶性レスタウルチニブ水和物もしくはこれの混合物および賦形剤を含むまたはこれらから製造される組成物に関するものである。
【００１２】
さらに別の実施形態は、患者に対して治療上許容量の単離結晶性レスタウルチニブ水和物またはこれの混合物を投与する段階を有する、制御されていないまたは過剰発現する受容体−チロシンキナーゼが原因であるまたはそれによって増悪される疾患を有する患者の治療方法に関するものである。
【００１３】
さらに別の実施形態は、患者に対して治療上許容量の単離結晶性レスタウルチニブ水和物またはこれらの混合物を投与する段階を有する急性骨髄性白血病患者の治療方法に関するものである。
【００１４】
さらに別の実施形態は、患者に対して治療上許容量の単離結晶性レスタウルチニブ水和物またはこれらの混合物を投与する段階を有する慢性骨髄性白血病患者の治療方法に関するものである。
【００１５】
さらに別の実施形態は、患者に対して治療上許容量の単離結晶性レスタウルチニブ水和物またはこれらの混合物を投与する段階を有する急性リンパ性白血病患者の治療方法に関するものである。
【００１６】
さらに別の実施形態は、患者に対して治療上許容量の単離結晶性レスタウルチニブ水和物またはこれらの混合物を投与する段階を有する慢性リンパ球性白血病患者の治療方法に関するものである。
【００１７】
さらに別の実施形態は、
結晶性レスタウルチニブ無水物または結晶性レスタウルチニブ３水和物を約１０％〜４０％の相対湿度に曝露する段階：および
結晶性レスタウルチニブ１水和物を単離する段階
を有する結晶性レスタウルチニブ１水和物の製造方法に関するものである。
【００１８】
さらに別の実施形態は、
結晶性レスタウルチニブ無水物または結晶性レスタウルチニブ１水和物を４０％より高い相対湿度に曝露する段階；および
結晶性レスタウルチニブ３水和物を単離する段階
を有する結晶性レスタウルチニブ３水和物の製造方法に関するものである。
【００１９】
さらに別の実施形態は、Ｃｕ−Ｋα線照射を行って約２５℃で測定した場合に、約７．７°、８．０°、８．２°、９．８°、１２．０°、１４．１°、１４．６°、１５．５°、１７．２°、１７．９°、１８．２°、１８．６°、１９．８°、２１．６°、２２．３°、２３．３°、２５．４°または２５．６のそれぞれの２θ値を有する少なくとも３個のピークを有する粉末回折パターンを特徴とする結晶性レスタウルチニブ半水和物半アセトニトリル和物に関するものである。
【００２０】
さらに別の実施形態は、単斜晶系およびＰ２１空間群において、Ｍｏ−Ｋα線照射を行って約−１００℃で測定した場合に、それぞれ１３．６３５８Å±０．０００１Å、２２．８３２．０Å±０．０００４Åおよび１５．８２６０Å±０．０００２Åであり、βが１１３．１４７°±０．００１°の格子パラメータａ、ｂおよびｃであることを特徴とする結晶性レスタウルチニブ半水和物半アセトニトリル和物に関するものである。
【００２１】
さらに別の実施形態は、単斜晶系およびＰ２１空間群において、Ｍｏ−Ｋα線照射を行って約−１００℃で測定した場合に、それぞれ１３．５４１Å±０．００４Å、２２．７５６Å±０．００８Åおよび１５．９３５Å±０．００５Åであり、βが１１３．４１１°±０．００６°の格子パラメータａ、ｂおよびｃであることを特徴とする結晶性レスタウルチニブ半水和物半テトラヒドロフラン和物に関するものである。
【００２２】
さらに別の実施形態は、
レスタウルチニブがアセトニトリルに完全に可溶であるレスタウルチニブおよびアセトニトリルの混合物を提供する段階；
前記混合物中に結晶性レスタウルチニブ半水和物半アセトニトリル和物が存在するようにする段階；および
前記結晶性レスタウルチニブ半水和物半アセトニトリル和物を単離する段階
を有する結晶性レスタウルチニブ半水和物半アセトニトリル和物の製造方法に関するものである。
【００２３】
さらに別の実施形態は、
レスタウルチニブがアセトニトリルに完全に可溶であるレスタウルチニブおよびアセトニトリルの混合物を提供する段階；
前記混合物に水を加えることで、前記混合物中に結晶性レスタウルチニブ半水和物半アセトニトリル和物が存在するようにする段階；および
前記結晶性レスタウルチニブ半水和物半アセトニトリル和物を単離する段階
を有する結晶性レスタウルチニブ半水和物半アセトニトリル和物の製造方法に関するものである。
【００２４】
さらに別の実施形態は、
レスタウルチニブがテトラヒドロフランに完全に可溶であるレスタウルチニブおよびテトラヒドロフランの混合物を提供する段階；
前記混合物中に結晶性レスタウルチニブ半水和物半テトラヒドロフラン和物が存在するようにする段階；および
前記結晶性レスタウルチニブ半水和物半テトラヒドロフラン和物を単離する段階
を有する結晶性レスタウルチニブ半水和物半テトラヒドロフラン和物の製造方法に関するものである。
【００２５】
さらに別の実施形態は、
レスタウルチニブがテトラヒドロフランに完全に可溶であるレスタウルチニブおよびテトラヒドロフランの混合物を提供する段階；
前記混合物に水を加えることで、前記混合物中に結晶性レスタウルチニブ半水和物半テトラヒドロフラン和物が存在するようにする段階；および
前記結晶性レスタウルチニブ半水和物半テトラヒドロフラン和物を単離する段階
を有する結晶性レスタウルチニブ半水和物半テトラヒドロフラン和物の製造方法に関するものである。
【００２６】
発明の詳細な説明
ある薬剤の異なる結晶型は、互いに大きく異なり得る物性、医薬特性、生理特性および生物学的特性を有する。本発明は、レスタウルチニブ溶媒和物の結晶型に関するものである。理解すべき点として、本明細書で使用される場合の「単離レスタウルチニブ溶媒和物」という用語は、レスタウルチニブ１水和物、レスタウルチニブ３水和物、レスタウルチニブ半水和物半アセトニトリル和物、レスタウルチニブ半水和物半テトラヒドロフラン和物、これらの混合物など（これらに限定されるものではない。）の特定の結晶性レスタウルチニブ溶媒和物を意味するものである。やはり理解すべき点として、本明細書で使用される場合の「単離レスタウルチニブ水和物」という用語は、レスタウルチニブ１水和物、レスタウルチニブ３水和物など（これらに限定されるものではない。）の特定の結晶性レスタウルチニブ水和物を意味する。
【００２７】
結晶性レスタウルチニブ１水和物は、約１０％〜約４０％相対ＲＨで約２５℃にて安定である。室温および４０％より高いＲＨでは、その１水和物は容易に３水和物に変わる。乳鉢と乳棒で粉砕すると、結晶性レスタウルチニブ１水和物が水を吸収する能力は、係数約６だけ低下する。従って、未粉砕の場合と比較して粉砕すると、同様の量の水を吸収するのに約６倍の時間を要する。
【００２８】
レスタウルチニブ１水和物は、３水和物を室温でＲＨレベル４０％以下に曝露するか、３水和物を８０℃〜２００℃で加熱した後に環境条件に約１０分間曝露することで製造することができる。この曝露期間後、サンプルは密閉容器に保存しなければならない。
【００２９】
結晶性レスタウルチニブ無水物は、室温で約０％〜約５％ＲＨで安定であるが、５％ＲＨを超えると水分を吸収して、結晶性レスタウルチニブ１水和物を形成する。結晶性レスタウルチニブ無水物の存在は動的水分吸収重量測定（ＤＭＳＧ）によって示され、この測定において２５℃において、０％〜５％ＲＨの固体相を示し、水は０．５％未満であった。水分介在の結晶化は、ＲＨレベルが５％〜１０％の間は認められなかったことから、５％ＲＨでの固体は結晶性であるという結論が得られ、固体は水を０．５％未満で含んでいたことから、これが無水物であることも確認された。
【００３０】
結晶性レスタウルチニブ無水物は、結晶性レスタウルチニブ無水物を室温でＲＨレベル５％以下に曝露するまたは３水和物を８０℃〜２００℃にて加熱してから、生成物を無水条件下で保存することで製造することができる。このサンプルは、移動期間中に大気から水を吸収し得る。
【００３１】
結晶性レスタウルチニブ半水和物半アセトニトリル和物は、約１／２モル当量の水および約１／２モル当量のアセトニトリルとの結晶性混合溶媒和物である。これらの溶媒は結晶格子内に取り込まれており、サンプルを１３０℃〜２２０℃で加熱することで除去することができる。
【００３２】
室温で銅照射用に調整したペルチェ冷却検出器を用いて、銅ターゲット（１．５４０６０Å波長放射線：４５Ｋｖおよび４０ｍａ）；走査速度：１°／分連続；および走査範囲２〜４０°  ２θとするシンタグ（Ｓｃｉｎｔａｇ）Ｘ１型ユニットによって、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ｐデータを得た。ＸＲＰＤサンプルはいずれも、分析に先立って乳鉢と乳棒で静かに粉砕して微粉末とした。
【００３３】
本明細書で使用される場合の「非晶質」という用語は、固体のように見えるが、長い範囲にわたって維持される規則的に繰り返す分子配列を持たず、融点を持たずに、むしろガラス転移温度を超えると軟化または流動する過冷却液体または粘稠液体を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される場合の「逆溶媒」という用語は、化合物が実質的に不溶である溶媒を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される場合の「結晶性」という用語は、分子または外表面の面の規則的に繰り返す配列を有することを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される場合の「単離」という用語は、溶媒、逆溶媒または溶媒と逆溶媒の混合物から化合物を分離して、固体、半固体またはシロップを得ることを意味する。単離は代表的には、遠心、減圧を用いるまたは用いない濾過、陽圧下での濾過、蒸留、蒸発またはそれらの組み合わせなどの手段によって行われる。単離には、単離物の化学純度、キラル純度または化学およびキラル純度を高める精製を伴っても良く、これらを伴わなくとも良い。精製は代表的には、結晶化、蒸留、抽出、酸性、塩基性もしくは中性アルミナによる濾過、酸性、塩基性もしくは中性活性炭による濾過、キラル固定相を充填したカラムでのカラムクロマトグラフィー、多孔性の紙、プラスチックもしくはガラス障壁による濾過、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶、順相高速液体クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、磨砕などの手段によって行われる。
【００３７】
本明細書で使用される場合の「混和性」という用語は、相の分離を起こすことなく組み合わせることができることを意味する。
【００３８】
本明細書で使用される場合の「溶媒和物」という用語は、表面上、格子中または表面上と格子中に、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、１−メチル−２−ピロリジノン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、プロパノール、２−プロパノン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、これらの混合物などの溶媒を有することを意味する。溶媒和物の具体例は、表面上、格子中または表面上と格子中の溶媒が水である水和物である。水和物は、物質の表面上、格子中または表面上と格子中に水以外の溶媒を有していても有していなくても良い。
【００３９】
本明細書で使用される場合の「溶媒」という用語は、別の物質、代表的には固体を完全もしくは部分的に溶解させることができる物質、代表的には液体を意味する。本発明の実施における溶媒には、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、１−メチル−２−ピロリジノン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、プロパノール、２−プロパノン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、これらの混合物などがある。
【００４０】
本明細書で使用される場合の「過飽和」という用語は、ある化合物がある温度で完全に溶解しているが、そのある温度での溶媒中での化合物の溶解度を超えた状態で、溶媒中に化合物が含まれていることを意味する。
【００４１】
別段の断りがない限り、本明細書を通じて記載されているパーセントは、重量（ｗ／ｗ）パーセントである。
【００４２】
レスタウルチニブおよび溶媒を含む混合物は、化学的およびジアステレオマー的不純物を有していても有していなくても良く、これらの不純物は、存在する場合には溶媒中に完全溶解、部分溶解または実質的に不溶であり得る。混合物中の化学的またはジアステレオマー的不純物のレベルは、蒸留、抽出、酸性、塩基性もしくは中性アルミナによる濾過、酸性、塩基性もしくは中性活性炭による濾過、キラル固定相を充填したカラムでのカラムクロマトグラフィー、多孔性の紙、プラスチックもしくはガラス障壁による濾過、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶、順相高速液体クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、磨砕などの手段によって、レスタウルチニブ結晶型１の単離の前または途中で低下させることができる。
【００４３】
レスタウルチニブが完全に溶媒に溶けているレスタウルチニブおよび溶媒の混合物は、結晶性レスタウルチニブ、非晶質レスタウルチニブ、レスタウルチニブ溶媒和物またはこれらの混合物から製造することができる。
【００４４】
理解すべき点として、多くの溶媒および逆溶媒が不純物を含むことから、存在する場合、本発明の実施における溶媒および逆溶媒中の不純物のレベルは、これらが存在する溶媒の所期の使用をこれらが妨害しないだけの低い濃度である。使用した溶媒は、ＨＰＬＣ用、試薬用またはＵＳＰ用であり、入荷した状態のまま使用した。
【００４５】
本発明は、患者に対して治療上有効量のレスタウルチニブを投与する段階を有する、患者における疾患および状態の治療方法を提供する。従って、レスタウルチニブは各種治療適応症の治療において有用である。例えば、レスタウルチニブは、膵臓、前立腺、乳房、甲状腺、結腸および肺の癌などの癌；悪性黒色腫；膠芽細胞腫；ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫および髄芽腫などの神経外胚葉由来腫瘍；および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）などの白血病；前立腺肥大または前立腺癌などの前立腺の病的状態；膵管腺癌（ＰＤＡＣ）などの膵臓の癌；光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、線維性組織球腫、隆起性皮膚線維肉腫、血管腫、火炎状母斑、黄色腫、カポジ肉腫、肥満細胞症、菌状息肉腫、黒子、母斑細胞母斑、悪性黒子、悪性黒色腫、転移性癌および各種形態の乾癬（尋常性乾癬および好酸球増多性乾癬など）などの増殖性皮膚障害などの過剰増殖性障害；および活性化ＪＡＫ２関連の骨髄増殖性障害および関連障害ならびに例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄様化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）［慢性特発性骨髄線維症（ＣＩＭＦ）とも称される］、未分類の骨髄増殖性障害（ｕＭＰＤ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）および全身性肥満細胞症（ＳＭ）などの骨髄増殖性疾患など（これらに限定されるものではない）の骨髄増殖性障害および関連障害の治療に有用である。
【００４６】
レスタウルチニブ水和物は、患者の身体中の薬剤の作用部位と活性薬剤が接触するような手段によって投与することができる。レスタウルチニブ水和物は、個々の治療剤としてまたは他の治療剤との併用で、いずれか利用可能な従来の手段によって投与することができる。レスタウルチニブ水和物は好ましくは、本明細書に記載の疾患および障害を治療する上で治療上有効量で、処置を必要とする患者に対して投与する。
【００４７】
レスタウルチニブ水和物の治療上有効量は、従来の技術を用いることで、担当の診断医が容易に決定することができる。有効用量は、疾患または障害の種類および進行程度、特定の患者の全体的な健康状態、レスタウルチニブの生理的効力、レスタウルチニブ水和物の製剤および前記形態のレスタウルチニブ水和物の投与経路などの多くの要素に応じて変動し得るものである。レスタウルチニブ水和物は、比較的低い用量レベルで投与し、所望の効果が得られるまで徐々に増量することもできる。
【００４８】
本明細書で使用される場合の「約」という用語は、指定の値の±１０％の範囲の値を指す。例えば、「約５０ｍｇ」という表現は、５０ｍｇ±１０％、すなわち４５〜５５ｍｇを含む。
【００４９】
レスタウルチニブ水和物の代表的な用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日を含む。成人における１日用量には、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０および２００ｍｇなどがあり、小児の場合には相当する用量とする。レスタウルチニブは、１以上の単位の製剤で投与することができ、１日１〜４回（１日２回（ＢＩＤ）など）投与することもできる。レスタウルチニブの単位用量範囲は、１日１〜４回で投与される約１〜約４００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約２００ｍｇＢＩＤまたは２０〜８０ｍｇＢＩＤまたは６０〜１００ｍｇＢＩＤまたは約４０、６０、８０または１００ｍｇＢＩＤを含む。
【００５０】
レスタウルチニブ水和物の製剤は、１５〜２５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬまたは２５ｍｇ／ｍＬの濃度で液体または懸濁液の形態とすることもできる。レスタウルチニブ水和物の液体または懸濁液製剤は、上記用量（ｍｇ）の等価量を含むことができる。例えば、レスタウルチニブ水和物の用量は、２５ｍｇ／ｍＬ溶液１〜５ｍＬまたは２５ｍｇ／ｍＬ溶液１、１．２、１．４、１．６、１．８、２、２．２、２．４、２．６、２．８、３、３．２、３．４、３．６、３．８または４ｍＬを含むことができ、この場合にレスタウルチニブ水和物６０ｍｇ用量を溶液２．４ｍＬで提供することができ、レスタウルチニブ水和物８０ｍｇ用量は溶液３．２ｍＬで提供することができ、レスタウルチニブ水和物１００ｍｇ用量は溶液４ｍＬで提供することができる。さらに、レスタウルチニブ水和物２０ｍｇ用量は、１６ｍｇ／ｍＬ溶液１．２５ｍＬで提供することができる。
【００５１】
レスタウルチニブ水和物の１日用量は、１ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲であることができる（６５ｋｇに近い平均体重に基づいた正規化）。例えば、ある形態のレスタウルチニブ水和物の１日用量は、約１〜３ｍｇ／ｋｇまたは約１．２〜２．５ｍｇ／ｋｇまたは約１．２、１．４、１．６、１．８、２、２．２、２．４、２．６、２．８または３ｍｇ／ｋｇである。有効用量を記述する別の方法では、レスタウルチニブ水和物の経口単位用量は、患者において約０．０５〜２０μｇ／ｍＬまたは約１〜２０μｇ／ｍＬの血清レベルを得る上で必要なものである。
【００５２】
レスタウルチニブ水和物は、前記形態のものを１以上の製薬上許容される賦形剤と混合することで医薬組成物に製剤することができる。理解すべき点として、医薬組成物はいずれかの形態のレスタウルチニブ水和物またはこれらのいずれかの組み合わせを含む。
【００５３】
本明細書で使用される場合の「製薬上許容される賦形剤」という用語は、あらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。医薬活性物質におけるこのような媒体および薬剤の使用は、レミングトンの著作（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．；  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａ．  Ｒ．，  Ｅｄ．；  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  ２０００）などで、当業界において知られている。従来の媒体または薬剤が有効成分と不適合である場合を除き、治療組成物におけるこれの使用が想到される。追加の有効成分を組成物に組み込むこともできる。
【００５４】
経口投与されるべきレスタウルチニブ水和物を含む組成物の製造用の賦形剤には、例えば寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー類、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロス−ポビドン、ジグリセリド類、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル類、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マニトール、モノグリセリド類、オリーブ油、ピーナツ油、リン酸カリウム塩類、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、大豆油、ステアリン酸類、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド類、水およびこれらの混合物などがある。眼球または経口投与されるべきレスタウルチニブ水和物の形態を含む組成物の製造用の賦形剤には、例えば１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、水およびこれらの混合物などがある。浸透圧投与されるべきレスタウルチニブ水和物を含む組成物の製造用の賦形剤には、例えば、クロロフルオロ炭化水素、エタノール、水およびこれらの混合物などがある。非経口投与されるべきレスタウルチニブ水和物の形態を含む組成物の製造用の賦形剤には、例えば１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、デキストロース、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張性塩化ナトリウム溶液、水およびこれらの混合物などがある。直腸または膣投与されるべきレスタウルチニブ水和物の形態を含む組成物の製造用の賦形剤には、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ロウおよびそれらの混合物などがある。
【００５５】
レスタウルチニブ水和物およびレスタウルチニブ水和物を含む組成物の製剤は、投与経路によって決まる。いかなる投与経路も想到され、経口、粘膜（例：眼球、経鼻、肺、胃、腸、直腸、膣および尿管）または非経口（例：皮下、皮内、筋肉、静脈または腹腔内）などがある。
【００５６】
医薬組成物は、最も好ましくは経口にて、好ましくは錠剤、カプセル、粉剤、丸薬、液体／懸濁液またはゲル／懸濁液または乳濁液、凍結乾燥品および本明細書で言及される特許および特許出願に記載の他の全ての異なる形態などの形態で、より好ましくは錠剤、カプセルおよび液体／懸濁液またはゲル／懸濁液として投与される。投与媒体は、固体状態または結晶型の安定性を確保するものと考えられる１以上の製薬上許容される担体を含むことができる（例：油中懸濁液）。
【００５７】
レスタウルチニブ水和物は、米国特許第６２００９６８号および６６６０７２９号およびＰＣＴ公開番号０４／０３７９２８（それぞれが、参照によって本明細書に組み込まれる。）に記載のものなどの各種の医薬組成物および製剤として製剤することができる。特に、レスタウルチニブは、マイクロエマルジョンまたは分散液として製剤することができる。
【００５８】
ある種の実施形態において、組成物は、レスタウルチニブ水和物、プロピレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含み、その例としてはＴＷＥＥＮ２０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート）、ＴＷＥＥＮ４０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート）およびＴＷＥＥＮ８０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート）などがある。ある特定の実施形態において、レスタウルチニブ水和物は濃度２５ｍｇ／ｍＬで存在する。他の実施形態において、プロピレングリコール／ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの比は、５０：５０〜８０：２０の範囲または５０：５０または８０：２０である。
【００５９】
他の実施形態において、組成物は、レスタウルチニブ水和物、ポリオキシルステアレートおよびポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）（これの例としては、３００〜８０００、４００〜３３５０または４００〜１５００ダルトンのＰＥＧまたはＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−１４５０、ＰＥＧ−１５００、ＰＥＧ−４００／ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−４００／ＰＥＧ−１４５０、ＰＥＧ−６００／ＰＥＧ−１０００またはＰＥＧ−６００／ＰＥＧ−１４５０などがある。）を含む。
【００６０】
他のさらに別の実施形態において、前記ポリオキシルステアレート水和物はポリオキシル４０ステアレート（ＭＹＲＪ５２（登録商標））である。特定の実施形態において、レスタウルチニブは濃度２５ｍｇ／ｍＬで存在する。他の実施形態において、ポリエチレングリコール／ポリオキシルステアレートの比率は５０：５０〜８０：２０の範囲であるか、５０：５０または８０：２０の比である。ある種の実施形態において、組成物は、２５：２５：５０の比率でのＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−１０００およびポリオキシルステアレートまたは２５：２５：５０の比率でのＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−１４５０およびポリオキシルステアレートまたは２５：２５：５０の比率でのＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１０００およびポリオキシルステアレートまたは２５：２５：５０の比率でのＰＥＧ−６００：ＰＥＧ−１４５０：ポリオキシルステアレートを含む。他の実施形態において、組成物は、４０：４０：２０の比率でのＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−１０００およびポリオキシルステアレートまたは４０：４０：２０の比率でのＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−１４５０およびポリオキシルステアレートまたは４０：４０：２０の比率でのＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１０００およびポリオキシルステアレートまたは４０：４０：２０の比率でのＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１４５０およびポリオキシルステアレートを含む。
【００６１】
本発明の別の実施形態において、組成物は、酸化防止剤を含む。本明細書で使用される場合の「酸化防止剤」という用語は、酸化による劣化を遅延させ、酸素または過酸化物によって促進される反応を阻害する物質を意味する。酸化防止剤には、アスコルビン酸、アスコルビン酸の脂肪酸エステル、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール、これらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のある種の実施形態では、レスタウルチニブを含むマイクロエマルジョンまたは固溶体組成物はさらに、ＢＨＴおよび特には０．０２重量％ＢＨＴを含む。
【００６２】
レスタウルチニブ水和物は、例を下記に示した化学プロセスによって製造することができる。理解すべき点として、これら方法における段階の順序は変えることができ、試薬、溶媒および反応条件を、具体的に言及されたものに代えて用いても良く、望ましくない反応に対して感受性の部分を必要に応じて保護および脱保護することができる。
【００６３】
下記の実施例は、本発明の手順および概念的側面について最も有用かつ容易に理解される記述であると考えられるものを提供するために示してある。
【００６４】
（製造例１）
レスタウルチニブおよびそれのメタノレートを、米国特許第４９２３９８６号に記載の方法に従って製造した。
【実施例】
【００６５】
（実施例１）
レスタウルチニブ結晶型１
レスタウルチニブメタノレートのメタノールおよびアセトン中混合物を、ポリッシュ（ｐｏｌｉｓｈ）濾過した。酢酸イソプロピルを加えながら、濾過物を定容量蒸留した。溶媒の沸点が８２℃で安定した時点で、混合物を冷却し、濾過した。
【００６６】
（実施例２）
結晶性水和レスタウルチニブ
レスタウルチニブが完全に可溶であるレスタウルチニブ（４００ｍｇ）の還流アセトン（２００ｍＬ）中混合物を、濁るまで水で処理し、冷却し、暗所にて室温で３日間保存し、中等度の多孔性の焼結ガラス漏斗で濾過した。濾過物を水で洗浄し、風乾した。生成物を４０％未満の相対湿度に曝露することで、結晶性レスタウルチニブ１水和物を得た。生成物を４０％以上の相対湿度に曝露することで、結晶性レスタウルチニブ３水和物を得た。
【００６７】
（実施例２Ａ）
結晶性水和レスタウルチニブ
レスタウルチニブが完全に可溶であるレスタウルチニブ（１．２ｇ）の還流１，３−ジオキソラン（１２０ｍＬ）中混合物を、水（６００ｍＬ）に投入し、暗所にて室温で６日間保存し、中等度の多孔性の焼結ガラス漏斗で濾過した。濾過物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾した。生成物を４０％未満の相対湿度に曝露することで、結晶性レスタウルチニブ１水和物を得た。生成物を４０％以上の相対湿度に曝露することで、結晶性レスタウルチニブ３水和物を得た。
【００６８】
（実施例３）
結晶性レスタウルチニブ半水和物半アセトニトリル和物
レスタウルチニブが完全に可溶であるレスタウルチニブ（３００ｍｇ）の還流アセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液を、濁るまで水で処理し、冷却し、暗所にて室温で２４時間保存し、濾過した。
【００６９】
（実施例４）
非晶質レスタウルチニブ
レスタウルチニブが完全に可溶である８０℃のレスタウルチニブ（１．６ｇ）のイソプロパノール（３５０ｍＬ）および１，３−ジオキソラン（５０ｍＬ）中混合物を減圧下に濃縮した。濃縮物をイソプロパノール（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾した。
【００７０】
（実施例４Ａ）
非晶質レスタウルチニブ
レスタウルチニブが完全に可溶であるレスタウルチニブ（１．１ｇ）のアセトン（２５０ｍＬ）中混合物を、減圧下に６５℃で濃縮した。濃縮物をイソプロパノール（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾した。
【００７１】
表１に、非晶質レスタウルチニブの別の製造方法を示してある。濃縮は、約０．５ａｔｍで表１に示した温度付近で行った。
【００７２】
【表１】
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【００７３】
（実施例５）
結晶性レスタウルチニブ無水物
水和結晶性レスタウルチニブを、約７６０ｍｍＨｇ（１ａｔｍ）圧下に約８０℃〜１００℃で加熱した。生成物を、約５％未満の相対湿度を有する環境下で保存した。
【００７４】
（実施例６）
レスタウルチニブ結晶型１
実施例２、実施例２Ａ、実施例４、実施例４Ａまたはこれらの混合物のエタノール中混合物であって、この実施例またはこれらの混合物が部分的に可溶である混合物を、レスタウルチニブ結晶型１が形成されるまで攪拌しながら、または攪拌を行わずに放置した。
【００７５】
（実施例７）
結晶性レスタウルチニブ半水和物半テトラヒドロフラン和物
レスタウルチニブが完全に可溶であるレスタウルチニブの還流ＴＨＦ中混合物を、濁るまで水で処理し、暗所にて室温で２４時間保存し、濾過した。
【００７６】
理解すべき点として、ＰＸＲＤスペクトラムにおける高さは変動し得るものであって、温度、結晶の大きさまたは形態、サンプル製造またはシンタグ×２回折パターンシステム（Ｓｃｉｎａｇ×２  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）の分析ウェルでのサンプル高さなどの可変要素によって決まる。
【００７７】
さらに理解すべき点として、ピーク位置は、異なる照射源を用いると変動し得る。例えば、それぞれ波長が１．５４０６０Å、０．７１０７Å、１．７９０２Åおよび１．９３７３ÅであるＣｕ−Ｋα１、Ｍｏ−Ｋα、Ｃｏ−ＫαおよびＦｅ−Ｋα放射線は、Ｃｕ−Ｋα放射線で測定したものと異なるピーク位置を与える可能性がある。
【００７８】
一連のピーク位置の前にある「約」という用語は、それに続く群の全てのピーク位置を含むことを意味する。
【００７９】
一連のピーク位置の前にある「約」という用語は、それに続く群の全てのピークが±０．１°のばらつきを有する角度位置に関して報告されることを意味する。
【００８０】
例えば、約７．０°、１４．０°、１４．４°、１４．８°、１５．６°、１８．９°、２５．５°、２６．５°または３５．５°という表現は、約７．０°、約１４．０°、約１４．４°、約１４．８°、約１５．６°、約１８．９°、約２５．５°、約２６．５°または約３５．５°、さらには７．０°±０．１°、１４．０°±０．１°、１４．４°±０．１°、１４．８°±０．１°、１５．６°±０．１°、１８．９°±０．１°、２５．５°±０．１°、２６．５°±０．１°または３５．５°±０．１°を意味する。
【００８１】
当業者には明らかなように、上記内容を考慮すれば、本発明の多くの変更および変動が可能である。従って、添付の特許請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載されているものと異なる形で本発明を実施することが可能であって、本発明の範囲はそのような全ての変形形態を包含するものであることは明らかである。
【国際調査報告】
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