(57)【要約】  ニカルジピンの予備混合即時使用ボーラス投与用医薬組成物または薬学的に許容できる塩、ならびに心血管および脳血管の病態の処置における使用方法が、本明細書に提供される。
2009534409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性担体中にニカルジピンの薬学的に許容できる塩、１つまたは複数の緩衝剤を含み、約３．５から約５．５の範囲内のｐＨを有する医薬組成物であって、組成物中のニカルジピンの濃度が、０．２５ｍｇ／ｍｌから５．０ｍｇ／ｍｌ（両端を含む）であり、組成物中の各緩衝剤の濃度が、０．１ｍＭから１００ｍＭであり、ヒトへの直接的非経口ボーラス投与用に製剤化されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
製剤中のニカルジピンの濃度が０．２５ｍｇ／ｍｌから１．０ｍｇ／ｍｌ（両端を含む）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ニカルジピンの濃度が０．５ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
緩衝剤が、酢酸、クエン酸、コハク酸、およびリン酸緩衝剤の塩類または酸類からなる群から選択される１種または複数の作用物質である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
緩衝剤が、酢酸塩とクエン酸塩との緩衝剤、酢酸塩とリン酸塩との緩衝剤、クエン酸塩とリン酸塩との緩衝剤、コハク酸塩とリン酸塩との緩衝剤；酢酸塩とコハク酸塩との緩衝剤；およびクエン酸塩とコハク酸塩との緩衝剤を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
緩衝剤が、酢酸塩とリン酸塩とクエン酸塩との緩衝剤；コハク酸塩とクエン酸塩とリン酸塩との緩衝剤；コハク酸塩と酢酸塩とリン酸塩との緩衝剤；およびクエン酸塩と酢酸塩とコハク酸塩との緩衝剤を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
等張化剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
等張化剤が、デキストロースおよび塩化ナトリウムの１つまたは複数を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
０．１％（ｗ／ｖ）から２５％（ｗ／ｖ）の濃度で少なくとも１つの補助溶媒をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
補助溶媒の濃度が０．１％（ｗ／ｖ）から１０％（ｗ／ｖ）である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の補助溶媒が、エタノール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、またはプロピレングリコールのうちの任意の１つまたは複数を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ｐＨが、ｐＨ３．５より高くｐＨ５．０未満である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載のボーラス組成物をヒト対象に非経口投与することを含む、高血圧の対象を処置する方法。
【請求項１４】
対象が容量制限されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象が、浮腫、腎不全、腹水、脳浮腫、または他の体液過負荷、うっ血性心不全、肝不全、またはＣＮＳ傷害を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
組成物が３０秒未満の時間にわたって投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
高血圧が軽減される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
高血圧が制御または予防される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩とスルホアルキル化β−シクロデキストリンとの包接錯体。
【請求項２０】
スルホアルキル化β−シクロデキストリンがスルホブチル化β−シクロデキストリンである、請求項１９に記載の包接錯体。
【請求項２１】
スルホブチル化β−シクロデキストリンがスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである、請求項２０に記載の包接錯体。
【請求項２２】
ニカルジピンの薬学的に許容できる塩がニカルジピン塩酸塩である、請求項２０に記載の包接錯体。
【請求項２３】
ヒト対象への非経口ボーラス投与用に製剤化されたことを特徴とする請求項１９に記載の包接錯体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
スルホアルキル化β−シクロデキストリンが、平均５から８のスルホブチル化度を有するスルホブチル化β−シクロデキストリンである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
平均５から８のスルホブチル化度を有するスルホブチル化β−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
１つまたは複数の緩衝剤を含有する非経口注射用水性担体中にニカルジピンの薬学的に許容できる塩を含み、約３．５から約７．５の範囲内のｐＨを有する、請求項２３に記載の医薬組成物であって、組成物中のニカルジピンの濃度が、０．２５ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌ（両端を含む）であり、組成物中のスルホアルキル化β−シクロデキストリンの濃度が、０．１％（ｗ／ｖ）から２５％（ｗ／ｖ）（両端を含む）であり、組成物中の各緩衝剤の濃度が、０．１ｍＭから１００ｍＭである医薬組成物。
【請求項２７】
スルホアルキル化β−シクロデキストリンが、平均５から８のスルホブチル化度を有するスルホブチル化β−シクロデキストリンである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
平均５から８のスルホブチル化度を有するスルホブチル化β−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ニカルジピンが、０．２５ｍｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ニカルジピンの濃度が約０．５ｍｇ／ｍｌである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
スルホブチル化β−シクロデキストリンの濃度が、０．５％（ｗ／ｖ）から１０％（ｗ／ｖ）である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
スルホブチル化β−シクロデキストリンの濃度が、０．１％（ｗ／ｖ）から０．５％（ｗ／ｖ）である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
単位用量様式にあり、単位用量が、０．５ｍｌから２０ｍｌ（両端を含む）の容量で製剤を含有する、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
水性製剤中のニカルジピンの濃度が、０．３ｍｇ／ｍｌから０．７ｍｇ／ｍｌ（両端を含む）である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
水性製剤のニカルジピンの濃度が、約０．５ｍｇ／ｍｌである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
緩衝剤が、酢酸、クエン酸、コハク酸、およびリン酸緩衝剤からなる群から選択される１種または複数の作用物質である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
緩衝剤が、酢酸塩とクエン酸塩との緩衝剤、酢酸塩とリン酸塩との緩衝剤、クエン酸塩とリン酸塩との緩衝剤、コハク酸塩とリン酸塩との緩衝剤；酢酸塩とコハク酸塩との緩衝剤；およびクエン酸塩とコハク酸塩との緩衝剤を含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
緩衝剤が、酢酸塩とリン酸塩とクエン酸塩との緩衝剤；コハク酸塩とクエン酸塩とリン酸塩との緩衝剤；コハク酸塩と酢酸塩とリン酸塩との緩衝剤；およびクエン酸塩と酢酸塩とコハク酸塩との緩衝剤を含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
等張化剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
等張化剤が、デキストロースおよび塩化ナトリウムの１つまたは複数を含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
０．１％（ｗ／ｖ）から２５％（ｗ／ｖ）の濃度で少なくとも１種の補助溶媒をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
少なくとも１種の補助溶媒の濃度が、０．１％（ｗ／ｖ）から１０％（ｗ／ｖ）である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
少なくとも１種の補助溶媒が、エタノール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、またはプロピレングリコールの任意の１つまたは複数を含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
ｐＨが、ｐＨ３．５より高くｐＨ５．５以下である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
急性高血圧の処置を必要とするヒト対象における急性高血圧を処置する方法であって、請求項２６に記載の非経口ボーラス組成物を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項４６】
対象が容量制限されている、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
対象が、浮腫、腎不全、腹水、脳浮腫、または他の体液過負荷、うっ血性心不全、肝不全、またはＣＮＳ傷害を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
組成物が３０秒未満の時間にわたって投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
高血圧が軽減される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
急性高血圧の予防を必要とするヒト対象における急性高血圧を予防する方法であって、請求項２６に記載の非経口ボーラス組成物を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項５１】
低血圧の誘導を必要とするヒト対象における低血圧を誘導する方法であって、請求項２６に記載の非経口ボーラス組成物を投与することを含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照として本明細書にその全体が援用されている、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下２００６年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／７９３，０７４号に基く優先権を主張する。
【０００２】
連邦政府委託の研究または開発の下でなされた発明者に対する権利に関する記述
適用不能
【０００３】
コンパクトディスク上に提示された「配列一覧」、表、コンピュータプログラム一覧添付書の引用
適用不能
【背景技術】
【０００４】
ジヒドロピリジンカルシウムチャネルブロッカーは、心血管および脳血管の障害の処置に有用である。これらの薬剤は、血管の平滑筋細胞内へのカルシウム取り込みを抑制し、カルシウムの細胞内貯蔵からのカルシウム動員によって作用する。血管平滑筋が弛緩して、血管拡張、末梢血管抵抗性の低下および血圧低下に至る。ジヒドロピリジンカルシウムチャネルブロッカーの例としては、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標））、ベプリジル、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ（登録商標））、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ（登録商標））、イスラジピン（ＤＹＮＡＣＩＲＣ（登録商標））、ミベフラジル、ニカルジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標））、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ（登録商標）およびＰＲＯＣＡＲＤＩＡ（登録商標））、ニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ（登録商標））、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ（登録商標））、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ（登録商標）、ＩＳＯＰＴＩＮ（登録商標）およびＶＥＲＥＬＡＮ（登録商標））およびニルバジピンが挙げられる。
【０００５】
ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）は、塩酸塩（例えば、ＩＵＰＡＣ化学名（±）−２−（ベンジル−メチルアミノ）エチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートモノハイドロクロライド）などの多数の薬学的に許容できる塩を有する。塩酸ニカルジピンの調製および使用は、米国特許第３，９８５，７５８号に記載されている。ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）は、いくつかの形態で市販されている。例えば、塩酸ニカルジピンは、即時放出経口カプセル剤、徐放経口カプセル剤として、また、患者への投与前に、薬学的に許容できる希釈剤中に大幅に希釈されるアンプル（すなわち、ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）Ｉ．Ｖ．）として提供される濃縮調製物として入手できる。ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）Ｉ．Ｖ．は、経口療法が実施できないか、または望ましくない場合に、高血圧の短期処置のために適用される（ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）Ｉ．Ｖ．に関する製品添付文書を参照）。
【０００６】
ニカルジピンの「注射用」製剤が記載されている。例えば、米国特許第４，８８０，８２３号の再発行である米国再発行特許第ＲＥ．３４，６１８号は、耐光性褐色アンプルに保存され、該製剤中、特に等張化剤としての塩化ナトリウムの使用を避ける塩酸ニカルジピンの注射用組成物を記載している。米国特許第５，１６４，４０５号は、非経口投与のために設計されているニカルジピンを含有する緩衝化医薬組成物を記載している。この組成物もまた、アンプル内に保存される。これらの双方のアンプル製剤の欠点は、患者に投与する前に、薬学的に許容できる希釈剤中に大幅に希釈しなければならないことである。
【０００７】
ニカルジピンは経口形態および注射用形態で存在しているが、ニカルジピンのボーラス製剤はＦＤＡに認可されていない。それにも関わらず、ニカルジピンは、ボーラス注射としてオフラベルで投与される。投与には、濃縮アンプル製剤の希釈が必要である。例えば、Ｄｅａｎｎａ  Ｃｈｅｕｎｇら、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．、１１９巻、４３８〜４４２頁（１９９０）；Ａｌｂｅｒｔ  Ｃｈｅｕｎｇら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ、８９巻、１１１６〜１１２３頁（１９９９）；（著者）、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ、８５巻、１２４７〜１２５１頁（１９９７）；Ｙｕｎａｎ  Ｚｈａｎｇら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ、１００巻、３７８〜３８１頁（２００５）；ｏｈｎ  Ｌ  Ａｔｌｅｅら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ、９０巻、２８０〜２８５頁（２０００）；ＨＪ  Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（引用）；Ｊｅａｎ−Ｌｏｕｉｓ  Ｖｉｎｃｅｎｔら、Ｊ．ＣａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃＶａｓｃ  Ａｎｅｓｔｈ、１１巻、１６０〜１６４頁（１９９７）；Ｃｈｉａ−Ｃｈｅｎ  Ｃｈｅｎら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｉｎ、３４巻、１９７〜２０２頁（１９９６）；ＹＬ  Ｋｗａｋら、Ｊ．Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３２巻、３４２〜３５０頁（２００４）；Ｐ  Ｃｏｌｓｏｎら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈ  Ｓｃａｎｄ、４２巻、１１１４〜１１１９頁（１９９８）；Ｊｅａｎ−Ｍａｒｃ  Ｂｅｒｎａｒｄら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ、７５巻、１７９〜８５頁（１９９２）；Ｈｉｒｏｓｈｉ  Ｅｎｄｏｈら、Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、１１巻、５４５〜５４９頁（１９９９）；ＡＧＭ  Ａｙａら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、２５巻、１２７７〜１２８１頁（１９９９）；Ｓ．Ｅｌａｔｒｏｕｓら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、２８巻、１２８２〜１２８６頁（２００２）；Ｊｏｓｅｐｈ  Ｆｌｙｎｎら、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ、１３９巻、３８〜４３頁（２００１）；および他の引用文献を参照されたい。
【０００８】
アンプルで供給される医薬組成物は、いくつかの重要な欠点を有する。例えば、これらのアンプル製剤は、使用前に、薬学的に許容できる希釈剤中に希釈しなければならない。したがって、それらは救急設定などにおいて、直ちに使用可能ではない。使用前に希釈しなければならないアンプル組成物は、希釈を行う際の投与ミスおよびガラスアンプルの使用に関連した安全上の問題を生ぜしめる。さらに、病院設定における混合（予備混合）製品の投与に関する指針によると、混合溶液は、微生物汚染の危険を最少化するために、２４時間以内に使用する必要がある。米国薬局方第１巻、３４９頁（２００７）を参照されたい。アンプル製剤のオフラベル使用に一般的に関連した懸念に加えて、ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）Ｉ．Ｖ．には、さらに２つの問題がある。ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）Ｉ．Ｖ．の製品添付文書に記載されているとおり、濃縮アンプル製剤は種々の希釈剤に希釈できることから、希釈溶液のｐＨが大幅に変化する。第２に、ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）Ｉ．Ｖ．の製品添付文書に記載されているとおり、希釈溶液は、室温で２４時間だけ安定である。したがって、希釈溶液は比較的速やかに使用しなければならず、さもないと期限切れとなる。
【０００９】
溶血、沈殿、フェレビティス（ｐｈｅｌｅｂｉｔｉｓ）および痛みの可能性を最少化するために、循環系に直接注入される薬剤は、保存中、および投与後の血液との接触および引き続いての希釈の際に、沈殿物をほとんど乃至まったく有さないことが必要である（例えば、Ｙａｌｋｏｗｓｋｙら、１９９８年、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８７（７）：７８７〜７９６頁を参照）。ニカルジピンは、７．２のｐＫａを有する弱い有機塩基で、水ベース製剤中、特に生理学的ｐＨでは、溶解不良である。より濃縮形態で投与する場合、ニカルジピンの沈殿を避けるために、その水溶性不良を克服しなければならない。したがって、より濃縮された、低容量製剤において非経口投与される場合、保存中にほとんど分解または沈殿することのない、治療的に有効な用量を提供することのできる、ニカルジピンの低容量で安定な水性製薬製剤が長い間求められている。
【特許文献１】米国仮特許出願第６０／７９３，０７４号
【特許文献２】米国特許第３，９８５，７５８号
【特許文献３】米国再発行特許第ＲＥ．３４，６１８号
【特許文献４】米国特許第５，１６４，４０５号
【非特許文献１】Ｄｅａｎｎａ  Ｃｈｅｕｎｇら、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．、１１９巻、４３８〜４４２頁（１９９０）
【非特許文献２】Ａｌｂｅｒｔ  Ｃｈｅｕｎｇら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ、８９巻、１１１６〜１１２３頁（１９９９）
【非特許文献３】Ａｌｂｅｒｔ  Ｃｈｅｕｎｇら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ、８５巻、１２４７〜１２５１頁（１９９７）
【非特許文献４】Ｙｕｎａｎ  Ｚｈａｎｇら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ、１００巻、３７８〜３８１頁（２００５）
【非特許文献５】ｏｈｎ  Ｌ  Ａｔｌｅｅら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ、９０巻、２８０〜２８５頁（２０００）
【非特許文献６】ＨＪ  Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ
【非特許文献７】Ｊｅａｎ−Ｌｏｕｉｓ  Ｖｉｎｃｅｎｔら、Ｊ．ＣａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃＶａｓｃ  Ａｎｅｓｔｈ、１１巻、１６０〜１６４頁（１９９７）
【非特許文献８】Ｃｈｉａ−Ｃｈｅｎ  Ｃｈｅｎら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｉｎ、３４巻、１９７〜２０２頁（１９９６）
【非特許文献９】ＹＬ  Ｋｗａｋら、Ｊ．Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３２巻、３４２〜３５０頁（２００４）
【非特許文献１０】Ｐ  Ｃｏｌｓｏｎら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈ  Ｓｃａｎｄ、４２巻、１１１４〜１１１９頁（１９９８）
【非特許文献１１】Ｊｅａｎ−Ｍａｒｃ  Ｂｅｒｎａｒｄら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ、７５巻、１７９〜８５頁（１９９２）
【非特許文献１２】Ｈｉｒｏｓｈｉ  Ｅｎｄｏｈら、Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、１１巻、５４５〜５４９頁（１９９９）
【非特許文献１３】ＡＧＭ  Ａｙａら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、２５巻、１２７７〜１２８１頁（１９９９）
【非特許文献１４】Ｓ．Ｅｌａｔｒｏｕｓら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、２８巻、１２８２〜１２８６頁（２００２）
【非特許文献１５】Ｊｏｓｅｐｈ  Ｆｌｙｎｎら、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ、１３９巻、３８〜４３頁（２００１）
【非特許文献１６】米国薬局方第１巻、３４９頁（２００７）
【非特許文献１７】Ｙａｌｋｏｗｓｋｙら、１９９８年、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８７（７）：７８７〜７９６頁
【非特許文献１８】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、２００３年
【特許文献５】米国特許第５，０７９，２３７号
【特許文献６】米国特許第５，５１９，０１２号
【特許文献７】米国特許第５，９０４，９２９号
【特許文献８】米国特許第５，１３４，１２７号
【特許文献９】米国特許第５，３７６，６４５号
【特許文献１０】米国仮特許出願第６０／７９３，０８４号
【非特許文献１９】Ａｖｒａｍｏｖら、１９９８年、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、１０：３９４〜４００頁
【非特許文献２０】Ｄｏｒｍａｎら、２００１年、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、１３：１６〜１９頁
【非特許文献２１】Ｓｏｎｇら、２００１年、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．、８５：１２４７〜５１頁
【非特許文献２２】Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）およびＣｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＣＶＭ）、「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」（１９９４年１１月）
【非特許文献２３】Ｃｏｎｎｅｒｓ，Ｋ．Ａ．ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版、１９８６年
【非特許文献２４】Ｙａｌｋｏｗｓｋｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第９２巻、第８号、２００３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本明細書に提供される組成物は、臨床的使用に十分安定で、しかも非経口投与により、希釈なしで、即時使用にとって好適なニカルジピン濃度を提供する、ニカルジピンの比較的低容量の予備混合即時使用注射用製剤を提供することによって、これらおよび他の必要に取り組んでいる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
これらおよび他の必要を満たすために、対象への直接的な非経口ボーラス投与のためのニカルジピンの医薬組成物および対象における急性の血圧上昇を予防または処置するための該組成物の使用方法が、本明細書に提供される。該組成物は、皮下、筋内、および静脈内などの非経口経路によって、患者に投与することができる。
【００１２】
第１の態様により、ヒト対象への、直接的ボーラス静脈内投与のためのニカルジピン医薬組成物が提供される。この態様において、該医薬組成物は各々、０．１ｍＭから１００ｍＭの濃度および約３．５から５．５（両端を含む）のｐＨにおける１つまたは複数の緩衝剤、および１つまたは複数の追加の薬学的に許容できる賦形剤または担体を有する水性製剤中、０．２５ｍｇ／ｍｌから５．０ｍｇ／ｍｌ（両端を含む）のニカルジピン（ニカルジピン塩基またはその塩酸塩に関して算出）を含む。いくつかの実施形態において、該緩衝剤は、クエン酸、リンゴ酸、ギ酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、ヒスチジン、炭酸、酒石酸、リン酸、または２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）のうちの１つまたは複数の塩および酸であり得る。任意に、該組成物は、等張化剤および／または補助溶媒を含む。好適な等張化剤としては、限定はしないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムを含む。好適な補助溶媒としては、限定はしないが、０．１％ｗ／ｖから２５％ｗ／ｖで変動する濃度範囲における、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、グリコール類（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、およびエタノールが挙げられる。該組成物は典型的には、低容量の予備混合即時使用ボーラス注射用水性医薬組成物として提供される。あるいは、該組成物を凍結乾燥し、水、生理食塩水または薬学的に許容できる水性担体中に再構成して、ボーラス注射として使用するための組成物を提供することができる。
【００１３】
さらにいくつかの実施形態において、急性の血圧上昇の予防または処置を必要とするヒト対象における急性の血圧上昇の予防または処置のための上記組成物の製造におけるニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩の使用が提供される。
【００１４】
第２の態様では、ニカルジピンおよび／または薬学的に許容できるその塩とスルホアルキル化β−シクロデキストリンとの包接錯体を含む、ヒト対象へのボーラス直接静脈内投与のために製剤化された医薬組成物が提供される。該製剤中のスルホアルキル化β−シクロデキストリンの濃度は典型的に、０．１％（ｗ／ｖ）から２５％（ｗ／ｖ）（両端を含む）である。該医薬組成物は各々、０．１ｍＭから１００ｍＭの濃度および約３．５から７．５（両端を含む）のｐＨにおける１つまたは複数の緩衝剤、および１つまたは複数の追加の薬学的に許容できる賦形剤または担体を有する水性製剤中、０．２５ｍｇ／ｍｌから５．０ｍｇ／ｍｌ（両端を含む）のニカルジピン（ニカルジピン塩基またはその塩酸塩に関して算出）を含む。いくつかの実施形態において、該緩衝剤は、クエン酸、リンゴ酸、ギ酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、ヒスチジン、炭酸、リン酸、酒石酸、またはＭＥＳのうちの１つまたは複数の酸または塩であり得る。任意に、該組成物は、等張化剤および／または補助溶媒を含む。本明細書に提供される組成物中に使用される好適な等張化剤としては、限定はしないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムを含む。本明細書に提供される組成物中に使用される好適な補助溶媒としては、限定はしないが、０．１％ｗ／ｖから２５％ｗ／ｖで変化する濃度範囲における、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、グリコール類（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、およびエタノールが挙げられる。該組成物は典型的に、低容量の予備混合即時使用ボーラス注射用の水性医薬組成物として提供される。あるいは、該組成物を凍結乾燥し、水、生理食塩水または薬学的に許容できる水性担体中に再構成して、ボーラス注射として使用するための組成物を提供することができる。
【００１５】
さらにいくつかの実施形態において、急性の血圧上昇の予防または処置を必要とするヒト対象における急性の血圧上昇の予防または処置のための上記組成物の製造におけるニカルジピンおよびスルホアルキル化β−シクロデキストリン誘導体の使用が提供される。
【００１６】
上記態様のいずれかにおける医薬組成物は、注射器、アンプル、またはバイアルなどの種々の容器内での使用のためにパッケージすることができる。該組成物は典型的に、ニカルジピンを光から保護する材料でパッケージされる。
【００１７】
ニカルジピンの薬学的に許容できる塩の例は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩および酒石酸塩である。いくつかの実施形態において、ニカルジピンの薬学的に許容できる塩は、塩酸ニカルジピンである。
【００１８】
第３の態様において、急性の血圧上昇の予防または処置を必要とするヒト対象における急性の血圧上昇を予防または処置する方法が、該対象に上記のボーラス医薬組成物を静脈内投与することによって提供される。該対象は、浮腫、腎不全、腹水、脳浮腫、または他の体液過負荷、うっ血性心不全、肝不全、またはＣＮＳ傷害などのいくつかの既存の医学的状態によって容量制限されている場合が考えられる。該用量は、種々の時間の長さにわたって投与することができ、一般に、約５秒間から３０秒間など、３０秒未満の時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、対象は、１５０ｍｍＨｇ以上の収縮期値での血圧上昇を有する。他の実施形態において、対象は、９０ｍｍＨｇ以上の拡張期値での血圧上昇を有する。用量は、高血圧の重症度および投与中の個々の患者の応答に依存して個別化することができる。
【００１９】
第４の態様において、手術中の低血圧誘導の必要なヒト対象に手術中の低血圧を誘導するための方法が、該対象に上記のボーラス製剤を静脈内投与することによって提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
静脈内ボーラスとして投与するための低容量で治療的薬剤量を提供するニカルジピンの医薬組成物が、本明細書に提供される。提供されるニカルジピン製剤は、保存の際に安定であり、ヒト対象への静脈内注射の際にほとんど沈殿しない。迅速な血圧制御が必要なため、または経口投与自体が適していないために、経口投与が実施できない場合に、該組成物のボーラス形態は、血圧の急性上昇の処置に特に有用である。
【００２１】
ニカルジピンおよびその薬学的に許容できる塩、それらの調製、およびそれらの使用は、当技術分野で知られている。それらは例えば、他の文献の中でも、参照として本明細書にその全体が援用されている米国特許第３，９８５，７５８号に開示されている。ニカルジピンの薬学的に許容できる塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩および酒石酸塩が挙げられる。ニカルジピンの薬学的に許容できる好ましい塩は、塩酸ニカルジピンである。該医薬組成物は、０．２５ｍｇ／ｍｌから５．０ｍｇ／ｍｌのニカルジピンまたはその薬学的に許容できるその塩を含む。一実施形態において、該濃度は、０．２５ｍｇ／ｍｌから１．０ｍｇ／ｍｌである。該組成物は、シクロデキストリンなどの複合化剤を任意に含むことができる。いくつかの実施形態において、該組成物は、１つまたは複数の緩衝剤を含む。ｍｇ／ｍｌで表される場合、ニカルジピンの濃度は、記述された量の塩酸ニカルジピンにより提供されたモルに相当するモルであるニカルジピン塩基の量に関する。
【００２２】
定義
本明細書および添付の請求項で用いられる単数形態の「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で明白に別様に指示しない限り、複数記述を含む。
【００２３】
本明細書に記載される１つまたは複数の非対称中心を含む組成物中に使用される化合物は、ラセミ体およびラセミ混合物、単独の鏡像体として生じ得る。該組成物は、このような化合物のすべての異性体形態を包含することが意図されている。
【００２４】
記述された範囲はすべて、別様に指示されない限り、当該範囲の境界値のそれぞれを含む。したがって、４．０から５．０のｐＨは、４．０のｐＨおよび５．０のｐＨ、ならびに間にある種々の増分値、例えば、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、および５．０を含む。
【００２５】
濃度がパーセントの単位で示される場合、該パーセントは、別様に指示されない限り、重量対容量（ｗ／ｖ）である。１％の溶液は、最終容量１００ｍｌの溶液中に１ｇの溶質が溶解していることになる。
【００２６】
用語「医薬組成物」とは、該活性成分、および担体を構成する不活性成分、ならびに本明細書に記載された任意の２つ以上の成分の組合せ、錯化、または凝集化から、または、１つまたは複数の該成分の解離から、または１つまたは複数の該成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接的にまたは間接的に生じる任意の生成物を含む製品を包含することが意図されている。医薬組成物は一般に、治療有効量のニカルジピン、１つまたは複数の緩衝剤、および本明細書に記載された他の成分を含む。
【００２７】
「治療有効量」は、血圧の急性上昇を処置または予防する上で、または対象への単独で、または複数用量の１つとして投与される際に低血圧を誘導する上で十分な薬剤量である。「治療有効量」は、製剤、血圧上昇の重症度、年齢、全身の健康状態、および処置される対象の体重に依存して変化する。
【００２８】
本明細書に用いられる用語「予備混合」とは、販売前のパッケージングおよび／または製造の時点からすでに混合されていて、対象への投与前に再構成または希釈を必要としない医薬組成物を意味する。
【００２９】
本明細書に用いられる用語「安定な」とは、患者への投与に好適であり、特定の期間にわたって該製剤中の該活性成分の効力に実質的な変化を受けない状態または状況を保持することを意味する。いくつかの実施形態において、組成物は、室温で維持された場合に、少なくとも６カ月間、通常は少なくとも１２カ月間、一般的には少なくとも１８カ月間または２４カ月間安定である。該組成物はまた、２８℃で保存された場合、より長期間にわたって安定であることが好ましい。効力の実質的な変化とは、特定の期間、目標濃度から１５％を超える該薬剤濃度が低下する変化である。別様に指示されない限り、安定な組成物は、少なくとも６カ月間、その状態（例えば、沈殿なし、分解なしまたは容器への吸着なし）でニカルジピンの元の量の少なくとも８５％を保持する組成物である。
【００３０】
該医薬組成物の担体および賦形剤ならびに他の成分は、該製剤の他の成分に適合性であり、そのレシピエントにとって有害でないという意味で、「薬学的に許容できる」ことが必要である。したがって、用語「薬学的に許容できる塩」とは、使用条件下で非毒性である対イオンによって調製され、安定な製剤に適合性である活性化合物の塩形態を称する。比較的酸性の官能基を含有する化合物では、このような化合物の中性形態を、ニートの、または好適な不活性溶媒中の所望の塩基の十分な量に接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。薬学的に許容できる有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環式アミン類、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、リシン、アルギニン、およびヒスチジンが挙げられる。
【００３１】
比較的塩基性の官能基を含有する化合物では、このような化合物の中性形態を、ニートの、または好適な不活性溶媒中の所望の塩基の十分な量に接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。「薬学的に許容できる塩基付加塩」（すなわち、生物学的有効性、および生物学的にまたは他に望ましくないものではない遊離塩基の性質を保持している塩）の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸類、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸類などによって形成することができる。
【００３２】
用語「薬学的に許容できる担体または賦形剤」とは、許容できる副作用プロファイルを有し、該組成物が製剤化または使用される投与条件下で、該活性成分の保存または投与のための媒介物を提供するのに役立つ、医薬組成物の調製に有用な担体または賦形剤を意味する。該担体または賦形剤は、該製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントにとって有害でない。本明細書および請求項に用いられる「薬学的に許容できる担体または賦形剤」には、このような担体または賦形剤の１つおよび２つ以上の双方が含まれる。薬学的に許容できる担体は、投与される特定の組成物により、ならびに該組成物の投与に用いられる特定の方法により、部分的に決定される。本発明の医薬組成物の好適な多種多様な製剤がある（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、２００３年、上記、を参照）。
【００３３】
「等張化剤」は、製剤の浸透圧重量モル濃度を、血液または血漿などの体液の浸透圧に近づけるように改変するために用いられる作用物質である。該組成物が生理学的に適合性であることを考慮すると、該組成物は特定の浸透圧重量モル濃度を必要としない。したがって、該組成物は、低張性、等張性、または高張性であり得る。該製薬製剤は典型的に、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの間の浸透圧重量モル濃度を有する。該医薬組成物の張性は、等張化剤、補助溶媒、複合化剤、緩衝剤、または賦形剤のうちの１つまたは複数の濃度を調整することによって調整することができる。好適な等張化剤としては、限定はしないが、ＮａＣｌの無水形態または含水形態、デキストロース、スクロース、キシリトール、フルクトース、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２、およびＭｇＣｌ２が挙げられる。
【００３４】
「緩衝剤」は、製剤のｐＨを制御するために用いられる作用物質である。種々の緩衝剤が好適であり、該組成物中に単独で、または一緒に用いることができる。好適な緩衝剤としては、限定はしないが、酢酸、グルタミン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、アスコルビン酸、乳酸、アミノ酸、グルコン酸、コハク酸、ＭＥＳ、およびリン酸の酸および塩が挙げられる。該緩衝剤は、０．１ｍＭから１００ｍＭ（両端を含む）、０．１ｍＭから０．５ｍＭ、０．５ｍＭから１ｍＭ、１ｍＭから５ｍＭ、５ｍＭから２０ｍＭ（両端を含む）、５ｍＭから５０ｍＭ（両端を含む）、または５０ｍＭから１００ｍＭ（両端を含む）の濃度であり得る。
【００３５】
該ｐＨは、適切な酸または酸性塩（例えば、ＨＣｌ、アスコルビン酸、リン酸）、または塩基または塩基性塩の添加により、記述されるｐＨ範囲、または目標ｐＨへと調整することができる。例えば、ｐＨは、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨなどのアルカリ金属の水酸化物、またはＭｇ（ＯＨ）２またはＣａ（ＯＨ）２などのアルカリ土類金属の水酸化物、または炭酸塩などの塩基によって調整することができる。該緩衝剤は、ニカルジピンの塩を生じさせる種の酸形態または塩基形態であり得る。
【００３６】
「補助溶媒」は、水の重量未満の重量であって、ニカルジピンまたはニカルジピンとスルホアルキル化β−シクロデキストリンの包接錯体の可溶化を助ける、水性製剤に添加される溶媒である。例えば、補助溶媒は、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、グリコール類（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）およびエタノールからなる群から選択することができる。補助溶媒は典型的に、０．１％から２５％の濃度である。
【００３７】
製薬製剤
Ａ．緩衝剤を含む医薬組成物
ヒト対象への直接的静脈内投与用のニカルジピンの医薬組成物が提供される。ニカルジピンは、薬学的に許容できる塩（例えば、塩酸塩、塩化物塩、硫酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、または酒石酸塩）として提供することができる。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、ニカルジピンの濃度は、０．３ｍｇ／ｍｌから０．７ｍｇ／ｍｌ；０．４ｍｇ／ｍｌから０．６ｍｇ／ｍｌの範囲；または０．５ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、ニカルジピンの濃度は、１．０ｍｇ／ｍｌから０．９ｍｇ／ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍｌから０．８ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌから０．７ｍｇ／ｍｌ、０．７ｍｇ／ｍｌから０．６ｍｇ／ｍｌ、０．６ｍｇ／ｍｌから０．５ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌから０．４ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌから０．３ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌから０．２５ｍｇ／ｍｌである。
【００３８】
第１の態様において、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を欠く製剤が考慮されている。この態様において、該医薬組成物は、０．２５ｍｇ／ｍｌから５．０ｍｇ／ｍｌ（両端を含む）のニカルジピン（ニカルジピン塩基またはその塩酸塩のいずれかに関して算出）を含む。一実施形態において、該組成物は、０．２５ｍｇ／ｍｌ〜１．０ｍｇ／ｍｌのニカルジピンを含む。一実施形態において、該組成物は０．５ｍｇ／ｍｌのニカルジピンを含む。
【００３９】
該組成物は各々、０．１ｍＭから１００ｍＭの濃度、および約３．５から５．５（両端を含む）のｐＨである１つまたは複数の緩衝剤を有する水性製剤中にある。例えば、いくつかの実施形態において、該組成物は、０．５ｍＭから５０ｍＭの濃度、および３．５より高く、５．０未満のｐＨである緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、該緩衝剤は、クエン酸、マレイン酸、ギ酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、ヒスチジン、炭酸、酒石酸、リン酸またはＭＥＳの酸または塩のうちの１つまたは複数であり得る。いくつかの実施形態において、該緩衝剤は、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、およびリン酸塩からなる群から選択される単一の緩衝剤である。いくつかの実施形態において、該組成物は、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の異なる緩衝剤を含む。例えば、いくつかの実施形態において、該組成物は、酢酸塩とクエン酸塩；酢酸塩とリン酸塩；酢酸塩とコハク酸塩；クエン酸塩とリン酸塩；クエン酸塩とコハク酸塩；およびコハク酸塩とリン酸塩からなる群から選択される２つの緩衝剤を含む。他の実施形態において、該組成物は、酢酸塩、リン酸塩およびコハク酸塩；クエン酸塩、リン酸塩および酢酸塩；コハク酸塩、リン酸塩およびクエン酸塩；およびクエン酸塩、酢酸塩およびコハク酸塩の緩衝剤からなる群から選択される３つ以上の緩衝剤を含む。
【００４０】
場合によっては、該組成物は、等張化剤および／または補助溶媒を含み得る。いくつかの実施形態において、該等張化剤は、デキストロースまたは塩化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、該補助溶媒は、０．１％ｗ／ｖから２５％ｗ／ｖで変化する濃度範囲にある多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、グリコール類（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、およびエタノールである。他の実施形態において、該補助溶媒の濃度は、０．１％ｗ／ｖから１０％ｗ／ｖである。該組成物は典型的に、低容量の予備混合即時使用注射用ボーラス水性医薬組成物として提供される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、該製剤は、（ａ）ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩（例えば塩酸ニカルジピン）、（ｂ）少なくとも１つの緩衝剤；（ｃ）等張化剤；および（ｄ）場合によっては補助溶媒を含み、該組成物のｐＨは、３．５と５．５との間である。代表的な製剤を表１に示す。
【表１】
2009534409.tif 000003
2009534409.tif 000004
【００４２】
Ｂ．錯化剤を含む医薬組成物
第２の態様において、ヒト対象への静脈内投与のために製剤化され、ニカルジピンおよび／または薬学的に許容できるその塩とスルホアルキル化β−シクロデキストリンとの包接錯体を含む医薬組成物が提供される。ニカルジピンは、薬学的に許容できる塩（例えば、塩酸塩、塩化物塩、硫酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酢酸、フマル酸塩、マレイン酸、または酒石酸塩）として提供することができる。いくつかの実施形態において、ニカルジピンの濃度は、０．３ｍｇ／ｍｌから０．７ｍｇ／ｍｌ；０．４ｍｇ／ｍｌから０．６ｍｇ／ｍｌの範囲、または０．５ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、ニカルジピンの濃度は、１．０ｍｇ／ｍｌから０．９ｍｇ／ｍｌ；０．９ｍｇ／ｍｌから０．８ｍｇ／ｍｌ；０．８ｍｇ／ｍｌから０．７ｍｇ／ｍｌ；０．７ｍｇ／ｍｌから０．６ｍｇ／ｍｌ；０．６ｍｇ／ｍｌから０．５ｍｇ／ｍｌ；０．５ｍｇ／ｍｌから０．４ｍｇ／ｍｌ；０．４ｍｇ／ｍｌから０．３ｍｇ／ｍｌ；０．３ｍｇ／ｍｌから０．２５ｍｇ／ｍｌである。
【００４３】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体は、シクロデキストリン分子１個当たり、１個と７個との間のスルホブチルエーテル基の平均置換度を有するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。一般に、本明細書に記載された組成物中には、高置換のブチルスルホン酸またはプロピルスルホン酸が利用される。というのは、それらは、赤血球溶血試験による判定で、膜崩壊を引き起こすことがより少ないからである。本明細書に記載された製剤に使用できる高置換ブチルスルホン酸の一例は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンであり、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（シクロデキストリン分子１個当たり、スルホブチルエーテル基の平均置換度７を有する）として市販品を入手できる。
【００４４】
他の実施形態において、米国特許第５，０７９，２３７号は、製剤と天然のα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、またはγ−シクロデキストリンとの包接錯体を記載している。米国特許第５，５１９，０１２号は、製剤と２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２，３−ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのヒドロキシアルキル化β−シクロデキストリン類との包接錯体を記載している。米国特許第５，９０４，９２９号は、ペルＣ２〜１８アシル化シクロデキストリンとの製剤において、経粘膜または経皮投与用の多数の製剤を記載している。該シクロデキストリンは、α、β、またはγ−シクロデキストリンであり得る。米国特許第５，１３４，１２７号および米国特許第５，３７６，６４５号は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体、および経口、経鼻または非経口投与ならびに静脈内および筋肉内投与用に、水に不溶性のいくつかの製剤のための可溶化剤としてのそれらの使用を開示している。開示されたスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の例としては、β−シクロデキストリンのモノスルホブチルエーテルおよびβ−シクロデキストリンのモノスルホプロピルエーテルが挙げられる。
【００４５】
該製剤中のスルホアルキル化β−シクロデキストリンの濃度は、典型的には、０．１％（ｗ／ｖ）から２５％（ｗ／ｖ）（両端を含む）である。一実施形態において、該濃度は、０．５％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）である。
【００４６】
一態様において、該医薬組成物は、０．２５ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌ（両端を含む）のニカルジピン（ニカルジピン塩基またはその塩酸塩に関して算出）を含む。一実施形態において、該組成物は、０．２５ｍｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌのニカルジピンを含む。一実施形態において、該組成物は、０．５ｍｇ／ｍｌのニカルジピンを含む。
【００４７】
該組成物は各々が、０．１ｍＭから１００ｍＭの濃度、および３．５から７．５（両端を含む）のｐＨである１つまたは複数の緩衝剤を有する水性製剤中にある。いくつかの実施形態において、該製剤は各々が、０．５ｍＭから５０ｍＭの濃度、および３．５より高く５．５以下のｐＨである１つまたは複数の緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、該緩衝剤は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、ギ酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、ヒスチジン、炭酸、リン酸、またはＭＥＳのうちの１つまたは複数の酸または塩であり得る。一実施形態において、該緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸、およびコハク酸からなる群から選択される。該組成物は、第１の態様に関して、上記の１つ、２つ、３つまたはそれ以上の緩衝剤を含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、該組成物は、酢酸とクエン酸；酢酸とリン酸；酢酸とコハク酸；クエン酸とリン酸；クエン酸とコハク酸；およびコハク酸とリン酸からなる群から選択される２つの緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、該組成物は、酢酸、リン酸およびコハク酸；クエン酸、リン酸および酢酸；コハク酸、リン酸およびクエン酸；およびクエン酸、酢酸およびコハク酸の緩衝剤からなる群から選択される３つ以上の緩衝剤を含む。
【００４８】
場合によっては、該組成物は、等張化剤および／または補助溶媒を含む。いくつかの実施形態において、該等張化剤は、デキストロースまたは塩化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、好適な該補助溶媒としては、限定はしないが、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、グリコール類（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、およびエタノールが挙げられる。いくつかの実施形態において、該補助溶媒はソルビトールである。典型的に、該補助溶媒の濃度は、０．１％ｗ／ｖから２５％ｗ／ｖで変化する。いくつかの実施形態において、該補助溶媒の濃度は、０．１％ｗ／ｖから１０％ｗ／ｖで変化する。
【００４９】
該組成物は典型的に、低容量の予備混合即時使用注射用ボーラス水性医薬組成物として提供される。あるいは、該組成物を凍結乾燥し、水、生理食塩水、または薬学的に許容できる水性担体中に再構成して、該組成物を提供することができる。
【００５０】
したがって、（ａ）ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩（例えばニカルジピン）、（ｂ）錯化剤、および（ｃ）場合によっては、少なくとも１つの補助製剤をおよび／または等張化剤、（ｄ）該組成物のｐＨを３．５と７．５との間になる緩衝剤を含む、注射用水性医薬組成物が、本明細書において提供される。好適な緩衝剤としては、酢酸、コハク酸、グルタミン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、乳酸、ヒスチジン、グルコン酸およびリン酸のうちの少なくとも１つの酸または塩が挙げられる。好適な補助溶媒としては、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、グリコール類（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、およびエタノールが挙げられる。一般に該錯化剤は、シクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンのうちの少なくとも１つを含む。好適な等張化剤としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。
【００５１】
例えば、いくつかの実施形態において、該組成物は、（ａ）ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩（例えば塩酸ニカルジピン）、（ｂ）錯化剤、および（ｃ）該組成物のｐＨが３．５と７．５との間になる緩衝剤を含む。これらの作用物質を組み込んでいる代表的製剤を表２に示す。
【表２】
2009534409.tif 000005
2009534409.tif 000006
2009534409.tif 000007
2009534409.tif 000008
該組成物は、１つまたは複数の追加の薬学的に許容できる賦形剤または担体を含むこと
ができる。
【００５２】
いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、本明細書に参照として援用されている、２００６年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／７９３，０８４号に記載されている任意のものである。
【００５３】
処置の方法
第３の態様において、急性血圧上昇の予防または処置を必要とするヒト患者における急性血圧上昇の予防または処置のために、上記の医薬組成物が用いられる。いくつかの実施形態において、処置される患者は、共存している医学的状態により、容量制限されている場合が考えられる。低容量製剤の投与が有利であると考えられる医学的状態の例としては、腎不全、腹水、脳浮腫、うっ血性心不全、肝不全、またはＣＮＳ傷害が挙げられる。用量は、高血圧の重症度および投与中の個々の患者の応答に依存して個別化することができる。典型的に該容量は、３０秒未満の時間にわたってボーラス用量として投与されるか、または予備混合製品の連続注入として投与することができる。いくつかの実施形態において、該患者は、１５０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧の上昇を有する。他の実施形態において、対象は、９０ｍｍＨｇ以上の拡張期値での血圧上昇を有する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、種々の医学的操作に関連する急性血圧上昇を予防するために使用することができる。急性血圧上昇に関連する医学的操作の例としては、限定はしないが、電気痙攣療法（例えば、Ａｖｒａｍｏｖら、１９９８年、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、１０：３９４〜４００頁を参照）、頚動脈動脈内膜切除術（例えば、Ｄｏｒｍａｎら、２００１年、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、１３：１６〜１９頁を参照）、気管挿管（Ｓｏｎｇら、２００１年、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．、８５：１２４７〜５１頁）および皮膚切開（Ｓｏｎｇら、２００１年、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．、８５：１２４７〜５１頁）が挙げられる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、一定の心血管病態および脳血管病態による急性血圧上昇を処置するために使用することができる。急性血圧上昇に関連する心血管病態の例としては、限定はしないが、本態性高血圧、狭心症、急性虚血、全身性動脈高血圧、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、心不整脈、心筋症および動脈硬化症が挙げられる。急性血圧上昇に関連する脳血管病態の例としては、限定はしないが、肺性高血圧、脳不全および偏頭痛が挙げられる。他の実施形態において、該医薬組成物は、腎障害による急性血圧上昇を処置するために使用することができる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、限定はしないが、心胸手術、脊髄手術ならびに頭部および頚部手術などの手術操作中に低血圧を誘導するために使用することができる。
【００５７】
ボーラス投与では、該組成物は典型的に、単位用量様式で提供され、該単位用量は、単位用量中または充填容量中、０．５ｍｌから１０ｍｌ（両端を含む）の治療有効量のニカルジピンを提供する。例えば、該単位用量または充填容量は、０．５ｍｌから１．０ｍｌ、１．２ｍｌから２ｍｌ、２ｍｌから３ｍｌ、３ｍｌから４ｍｌ、４ｍｌから５ｍｌ、５ｍｌから６ｍｌ、６ｍｌから７ｍｌ、７ｍｌから８ｍｌ、８ｍｌから９ｍｌ、および９ｍｌから１０ｍｌであり得る。
【００５８】
該単位用量または充填容量は、バイアルまたは注射器などの薬学的に許容できる容器内で提供することができる。いくつかの実施形態において、該容器は、極性ポリマー、例えばポリ塩化ビニルを含まない。該組成物を遮光するために、琥珀色のバイアルまたは注射器を使用することができ、および／またはパッケージングが光バリアをさらに含むことができる。該光バリアはアルミニウムオーバーパウチであり得る。
【００５９】
該処置方法は、緩衝剤および／またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと共製剤化したニカルジピン医薬組成物は、注射部位にニカルジピンが沈殿する可能性を減少させ、特定のｐＨ値の範囲にわたって保存中のニカルジピンを安定化させるという出願者の発見に関するものである。本発明はさらに、３．５〜７．５のｐＨ範囲にわたって十分な緩衝能力が得られるような種々のｐＫａを有する緩衝剤の使用が、注射部位にニカルジピンが沈殿する可能性を最少化するのに有効であり得るという該出願者の発見に関するものである。
【００６０】
図２Ｂに示されるとおり、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の使用により、ニカルジピンの溶解性が高まり、該組成物の保存の際、特に高ｐＨの場合、形成される総不純物を減少させることを該出願者は発見した。この発見により、生理的ｐＨ範囲により近いｐＨでのニカルジピンを含む製剤のより高濃度の展開が可能になり、該製剤は、希釈することなく直接的静脈内投与に使用することができる。
【００６１】
医薬組成物の調製
ニカルジピンとスルホアルキル化−β−シクロデキストリン誘導体との包接錯体は、慣例的方法に従って、ニカルジピンおよび該誘導体の水溶液、スラリーまたはペーストから調製することができる。溶液は、ニカルジピン塩の緩衝化溶液にシクロデキストリンの水溶液を、混合するまで攪拌しながら加えることによって調製することができる。
【００６２】
いくつかの実施形態において、（ａ）予備混合溶液を形成するために、ニカルジピンおよび／または薬学的に許容できるその塩の有効量を、少なくとも１つの緩衝剤および少なくとも１つの補助溶媒および包接錯体を含有する好適な液体に溶解させること；（ｂ）３．５と７．５との間のｐＨ範囲に該予備混合溶液のｐＨを調整すること、および（ｃ）薬学的に許容できる容器に該予備混合溶液を充填することにより、非経口投与に有用な安定な製剤が作製される。
【００６３】
他の実施形態において、（ａ）予備混合溶液を形成するために、ニカルジピンおよび／または薬学的に許容できるその塩の有効量を、少なくとも１つの緩衝剤および少なくとも１つの補助溶媒を含有する好適な液体に溶解させること；（ｂ）３．５と７．５との間のｐＨ範囲に該予備混合溶液のｐＨを調整すること、および（ｃ）薬学的に許容できる容器に該予備混合溶液を充填することにより、非経口投与に有用な安定な製剤が作製される。
【００６４】
薬学的に許容できる容器に該医薬組成物を充填する操作および引き続くそれらの処理は、当技術分野で知られている。本明細書に用いられる滅菌組成物とは、滅菌状態にされ、引き続く微生物汚染に曝露されていない組成物を意味し、すなわち、滅菌組成物を保持する容器は汚染されていない。健康管理に必要とされることが多い滅菌製薬製品の製造に、これらの操作を使用することができる。例えば、Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）およびＣｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＣＶＭ）、「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」（１９９４年１１月）を参照されたい。滅菌製薬製品を製造するための好適な操作の例としては、限定はしないが、終末湿熱滅菌、エチレンオキシド、放射線照射（すなわち、ガンマ線および電子線）、および無菌処理操作が挙げられる。本明細書に記載された滅菌製薬組成物を製造するために、これらの滅菌操作のうちのいずれか１つを使用することができる。
【００６５】
いくつかの実施形態において、該組成物は、終末滅菌される。終末滅菌は、該医薬組成物を含有する最終の密封容器内のすべての生存微生物を破壊するために用いることができる。熱、放射線照射、および化学的滅菌手段が利用できる。最終パッケージング内の薬剤製品の終末熱滅菌を達成するために、典型的にはオートクレーブが用いられる。最終製品の終末滅菌を達成するための製薬業界における典型的なオートクレーブサイクルは、１２１℃で少なくとも１０分間である。さらなる滅菌手段としては、ガンマ線照射およびエチレンオキシド処理が挙げられる。
【００６６】
滅菌された医薬組成物はまた、無菌処理操作を用いて調製することもできる。滅菌は、滅菌材料の使用および作業環境の管理によって維持される。すべての容器および器具を、充填前に熱滅菌によって滅菌することが好ましい。次いで、フィルターに該組成物を通して単位を充填するなどの無菌条件下で、該容器に充填する。したがって、該組成物は、容器内に滅菌充填して、終末滅菌の熱ストレスを避けることができる。
【００６７】
シクロデキストリンの調製
本明細書に記載された組成物に用いるための好適なスルホアルキル化β−シクロデキストリンとしては、参照としてその全体、特にそこに開示されたスルホアルキル化β−シクロデキストリン誘導体の構造、性質、および製造についての記述が援用されている米国特許第５，３７６，６４５号に記載されたスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン誘導体が挙げられる。これらの誘導体は、以下の式のものであり：
【化１】
2009534409.tif 000009
式中、ｎは、４、５または６であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｏ−またはＯ−（Ｃ２〜６アルキレン）ＳＯ３−基であり、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、独立して、Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＳＯ３−基、好ましくは、Ｏ−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−基であり、ｍは２から６、またはそれ以上であるか、または２から４であり（例えば、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−）；およびＳ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８およびＳ９は各々独立して、例えば、Ｈ＋、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋）、アルカリ土類金属（例えば、Ｃａ＋２、Ｍｇ＋２）、アンモニウムイオン、アミン類カチオン類、例えばＣ１〜６アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、Ｃ１〜６アルカノールアミンおよびＣ４〜８シクロアルカノールアミンなどを含む薬学的に許容できるカチオンである。
【００６８】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＳＯ３−基、Ｏ−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−基（例えば、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−）；Ｒ２からＲ９はＯ−；およびＳ１からＳ９は上記に定義したとおりである。
【００６９】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｏ−（Ｃ２〜６−アルキレン）−ＳＯ３−基、好ましくは、Ｏ−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−基（例えば、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−）；Ｒ４からＲ９はＯ−；およびＳ１からＳ９は上記に定義したとおりである。
【００７０】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１からＲ３は、上記に定義したとおりであり、Ｒ４、Ｒ６およびＳ８の少なくとも１つは、Ｏ−Ｃ２〜６−アルキレン−ＳＯ３−基、好ましくは、Ｏ−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−基（例えば、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−）であり、；Ｒ５、Ｒ７およびＲ９はＯ−；およびＳ１からＳ９は上記に定義したとおりである。
【００７１】
他の実施形態において、誘導体化β−シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンのモノスルホブチルエーテルである。さらに他の実施形態において、誘導体化β−シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））である。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、スルホブチル化の程度が異なる複数の種のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含有する異種材料であり、親β−シクロデキストリン上の利用可能な２１のヒドロキシルの平均７つがスルホブチルエーテル基で誘導体化されている。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の化学名およびＣＡＳ登録番号は、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、ナトリウム塩〔１８２４１０−００−０〕である。化学式は、Ｃ４２Ｈ７０−ｎ・（Ｃ４Ｈ８ＳＯ３Ｎａ）ｎ・ＸＨ２Ｏであり、ｎ＝およそ６．５である。したがって、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０のいくつかの材料、および、おそらく、１および１１の置換度のきわめて小さい量を含有する。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は一般に、置換度（ＤＳ）の平均が約７、一般的に６．０と７．１との間であるように製造される。したがって、いくつかの実施形態において、スルホブチル化β−シクロデキストリンは、平均４から８、６から８、５から７、または６から７．５のスルホブチル化度を有するものである。他の実施形態において、該スルホブチル化β−シクロデキストリンは、４、５、６、７、８、または９のスルホブチル化度または上記式当たり、任意のスルホブチル化度の１つまたは複数を有する種を含む。したがって、いくつかの実施形態において、スルホブチル化β−シクロデキストリンは、平均４から８、６から８、５から７、または６から７．５のスルホブチル化度を有するものである。
【００７２】
他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は各々独立して、Ｏ−（Ｃ２〜６−アルキレン）−ＳＯ３−基、Ｏ−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−基（例えば、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−）であり；Ｒ５、Ｒ７およびＲ９はＯ−であり；Ｓ１からＳ９は上記に定義したとおりである。
【００７３】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体（例えば、Ｏ−（Ｃ２〜６−アルキレン）−ＳＯ３−基またはアルキルアミンにおいて）の式に関する用語「アルキレン」および「アルキル」には、線状および分枝状、飽和および不飽和（すなわち、１つの二重結合を含む）、二価のアルキレン基および一価のアルキル基それぞれの双方が含まれる。同様に、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体に関する用語「アルカノール」には、アルカノール基の線状および分枝状、飽和および不飽和のアルキル要素双方が含まれ、ヒドロキシ基は、該アルキル部分上の任意の位置にあり得る。用語「シクロアルカノール」には、非置換および置換（例えば、メチルまたはエチルにより）環式アルコール類が含まれる。
【００７４】
ニカルジピンおよびシクロデキストリン誘導体を含む組成物に関して。いくつかの実施形態において、該誘導体は、式（１）に記載された構造を有し、該組成物は全体で、シクロデキストリン分子１個当たり、平均少なくとも１つで、３ｎ＋６までのアルキルスルホン酸部分を含有する（ｎは４、５または６）。本発明はまた、特に単独のタイプのみのシクロデキストリン誘導体を含有するニカルジピン組成物を提供する。
【００７５】
好適なシクロデキストリン誘導体は、第一級ヒドロキシ基の少なくとも１つにおいて置換されている（すなわち、Ｒ１からＲ３の少なくとも１つが置換されている）か、または第一級ヒドロキシ基と３位のヒドロキシ基の双方において置換されている（すなわち、Ｒ１からＲ３の少なくとも１つおよびＲ４、Ｒ６およびＲ８の少なくとも１つの双方が置換されている）。
【００７６】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の作製方法は当技術分野でよく知られており、米国特許第５，３７６，６４５号に教示されている。該誘導体と薬剤との複合体を形成する方法もまた当技術分野でよく知られており、米国特許第５，３７６，６４５号に開示されている。
【００７７】
代替の態様
代替の態様において、本発明は、心臓薬または薬学的に許容できるその塩、ならびに補助溶媒と錯化剤の少なくとも１つ、および緩衝剤を含む予備混合された即時使用注射用医薬組成物に関する。該組成物は等張化剤をさらに含み得る。該組成物は等張であることが好ましい。該組成物のｐＨは３と７との間であることが好ましい。該組成物は、静脈内用バッグ、注射器またはバイアルなどの薬学的に許容できる容器内にパッケージされていることが好ましい。該組成物は、心血管および脳血管の病態の処置に使用されることが好ましい。本発明はまた、このような組成物を調製する方法に関する。この他の態様において、本明細書に用いられる用語「予備混合された」とは、製造の時点ですでに混合されており、投与前に希釈またはさらなる処理を必要としない医薬組成物を意味する。用語「予備混合された」はまた、該液体溶液および活性製薬成分が製造時点から分離されており、該溶液が静脈内用バッグに保存される場合、活性製薬成分が凍結乾燥され、患者への投与直前まで、該バッグに接続はしているが、該溶液との液体接触はしていないバイアル内に保存されるなどして保存される医薬組成物を意味する。該医薬組成物は、注射により投与される水溶液であることが好ましい。あるいは、該医薬組成物を凍結乾燥し、次いで、例えば静脈内投与の前に、等張性の生理食塩水中で再構成することができる。
【００７８】
この代替態様において、本発明の医薬組成物は、心臓薬または薬学的に許容できるその塩を含む。心臓薬のクラス例としては、ベータブロッカー、カルシウムチャネル拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿薬、血管拡張薬、ニトロ化合物、抗血小板薬および抗凝固薬が挙げられる。該心臓薬は、カルシウムチャネル拮抗薬または薬学的に許容できるその塩であることが好ましい。該心臓薬は、ジヒドロピリジン誘導体または薬学的に許容できるその塩であることがより好ましい。該心臓薬は、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩であることが最も好ましい。ニカルジピンの薬学的に許容できる塩の例は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩および酒石酸塩である。ニカルジピンの薬学的に許容できる好ましい塩は、塩酸ニカルジピンである。該医薬組成物は、０．０５〜１．５ｍｇ／ｍｌのニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を含むことができる。該医薬組成物は、０．１５〜０．３５ｍｇ／ｍｌのニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を含むことが好ましい。該組成物は、０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌのニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を含むことがより好ましい。ニカルジピンおよび薬学的に許容できるその塩、それらの調製、およびそれらの使用は当技術分野で知られている。例えば、それらは、他にも文献はあるが中でも、参照としてその全体が本明細書に援用されている米国特許第３，９８５，７５８号に開示されている。
【００７９】
いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、０．１〜１５ｍｇ／ｍｌのニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を含む。例えば、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩の好適な濃度としては、限定はしないが、０．１〜１５ｍｇ／ｍｌ、０．１〜１０ｍｇ／ｍｌ、０．１〜５ｍｇ／ｍｌ、０．１〜３．０ｍｇ／ｍｌ、０．１〜２．０ｍｇ／ｍｌ、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、０．７ｍｇ／ｍｌ、０．６ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌまたは０．１ｍｇ／ｍｌが挙げられる。
【００８０】
この代替態様において、心臓病態を処置するために該医薬組成物を使用することができる。心血管および脳血管の病態など、カルシウムチャネル拮抗薬の投与によって緩和する病態を処置するために、該組成物を用いられることが好ましい。本発明の医薬組成物によって処置することのできる心血管病態としては、狭心症、虚血、全身性動脈高血圧、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、心不整脈、心筋症および動脈硬化症が挙げられる。本発明の医薬組成物によって処置することのできる脳血管病態としては、肺性高血圧、脳不全および偏頭痛が挙げられる。該組成物は、高血圧の処置に用いられることが好ましい。
【００８１】
この代替態様において、本発明の医薬組成物はまた、補助溶媒および錯化剤の少なくとも１つを含む。したがって、該組成物は、１つの補助溶媒、１つの錯化剤、複数の補助溶媒、複数の錯化剤、１つの補助溶媒と１つの錯化剤、１つの補助溶媒と複数の錯化剤、１つの錯化剤と複数の補助溶媒、または複数の補助溶媒と複数の錯化剤を含み得る。
【００８２】
この代替態様において、ニカルジピンおよび薬学的に許容できるその塩は、水にわずかにしか溶解しない。補助溶媒および錯化剤は、該医薬組成物の水溶液にニカルジピンを可溶化するのを助ける。補助溶媒および錯化剤は、本発明の組成物中など、高濃度のニカルジピンが存在する場合に特に有利である。本発明の組成物の利点は、該組成物が、低容量の静脈内用液体を用いて該組成物を投与することを可能にする高濃度のニカルジピンを有することである。このような組成物は、多数の患者、特に容量制限された患者に対する処置の選択肢となり得る。
【００８３】
この代替態様において、高濃度で低容量のニカルジピンから利益を得ることのできる患者および医学的病態としては、限定はしないが、以下のものが挙げられる：急性うっ血性心不全；小児科；体液の過負荷が大きな問題である高齢患者における高血圧急性発症；血圧を制御するために、ＡＩＳ、ＩＣＨおよびＳＡＨなどのすべての急性発作領域；心胸手術（ＣＡＢＧ、大動脈の縮窄など）、脊髄手術、ならびに頭部および頚部手術などの手術操作中の低血圧制御；および頚動脈内膜切除術、外傷性脳傷害ならびに高血圧および血管痙攣の可能性のある処置の後のブレイクスルー高血圧制御のための神経手術。
【００８４】
この代替態様において、補助溶媒および錯化剤は、溶解性の増大に加えて、該医薬組成物の安定性を高める。さらに、該医薬組成物の張性を調整するために、該医薬組成物中の補助溶媒および錯化剤の濃度の変更を行うことができる。薬学的に許容できる補助溶媒は当技術分野で知られており、市販品を入手できる。典型的な補助溶媒としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、エタノールおよびソルビトールが挙げられる。該補助溶媒の濃度は、０．１〜１０％重量／容量パーセントであることが好ましく、これは該組成物のｐＨに依存する。該補助溶媒の濃度は、０．１〜５％であることがより好ましい。該補助溶媒の濃度は、０．１〜２％であることが最も好ましい。該医薬組成物にとって好ましい補助溶媒は、プロピレングリコールおよびソルビトールである。プロピレングリコールの濃度は、０．１〜２％であることが好ましい。プロピレングリコールの濃度は、０．１〜１％であることがより好ましい。プロピレングリコールの濃度は、０．３％であることが最も好ましい。ソルビトールの好ましい濃度は、０．１〜２％である。ソルビトールのさらに好ましい濃度は、０．１〜１％である。ソルビトールの最も好ましい濃度は、０．５％である。
【００８５】
この代替態様において、薬学的に許容できる錯化剤は当技術分野で知られており、市販品を入手できる。典型的な錯化剤としては、天然のシクロデキストリンおよび化学修飾されたシクロデキストリンなどのシクロデキストリン類が挙げられる。該錯化剤はベータシクロデキストリンであることが好ましい。該医薬組成物にとって好ましい錯化剤は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２ＨＰＢＣＤ）およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＢＣＤ）である。該錯化剤の濃度は、０．１〜２５％重量／容量パーセントであることが好ましい。該複合化剤の濃度は、０．１〜１０％であることがより好ましい。該錯化剤の濃度は、０．１〜５％であることが最も好ましい。２ＨＰＢＣＤの濃度は、１５〜２５％であることが好ましい。２ＨＰＢＣＤの濃度は、２０〜２５％であることがより好ましい。ＳＢＥＢＣＤの好ましい濃度は、０．１〜１０％である。ＳＢＥＢＣＤのさらに好ましい濃度は、０．１〜５％である。ＳＢＥＢＣＤの最も好ましい濃度は、０．７５〜１％である。
【００８６】
さらに、この代替態様における医薬組成物は、緩衝剤を含むことができる。しかし、該組成物は複数の緩衝剤を含むことができる。本発明の医薬組成物は、投与の際の静脈炎の発生を最少化するために、生理的ｐＨに近いことが好ましい。しかし、該医薬組成物のｐＨは、該組成物中のニカルジピンの溶解性および安定性にも影響を及ぼす。一般に、該医薬組成物のｐＨが増加するにつれて、ニカルジピンの水溶性は低下する。その結果、生理的ｐＨに近いニカルジピンを可溶化することは難しい。さらに、該組成物は、該溶液が投与された時、血液による希釈の際に沈殿しないように十分な緩衝能力を有することが望ましい。
【００８７】
この代替態様においても同様に、該医薬組成物のｐＨを調整するために緩衝剤が用いられる。該組成物のｐＨは３．５と７．５との間が好ましい。該組成物のｐＨは４と６との間がより好ましい。該組成物のｐＨは４．０と５．５との間がさらに好ましい。該組成物のｐＨは４．５と５．２との間が最も好ましい。
【００８８】
この代替態様において、典型的な緩衝剤としては、酢酸、グルタミン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、乳酸、ヒスチジンまたは他のアミノ酸、グルコン酸、リン酸およびコハク酸が挙げられる。好ましい緩衝剤は、酢酸およびコハク酸である。好ましい緩衝剤の濃度は、１〜１００ｍＭである。より好ましい緩衝剤の濃度は、１〜５０ｍＭである。さらに好ましい緩衝剤の濃度は、２５〜３５ｍＭである。
【００８９】
この代替態様において、本発明の医薬組成物は等張性、すなわち、２７０〜３２８ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であることが好ましい。しかし、該組成物は、２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の張性を有し得る。したがって、該組成物は、わずかに低張性である２５０〜２６９ｍＯｓｍ／ｋｇであっても、わずかに高張性である３２９〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇであってもよい。該医薬組成物の張性は、該溶液中の補助溶媒、錯化剤および緩衝剤のいずれか１つまたは複数の濃度を調整することによって等張性にすることが好ましい。
【００９０】
この代替態様において、本発明の医薬組成物は等張化剤をさらに含み得る。しかし該組成物は、複数の等張化剤をさらに含み得る。等張化剤は当技術分野でよく知られており、市販品が入手できる。典型的な等張化剤としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。好ましい等張化剤は塩化ナトリウムである。好ましい等張化剤の濃度は１〜２００ｍＭである。より好ましい等張化剤の濃度は７５〜１２５ｍＭである。さらに好ましい等張化剤の濃度は９０〜１１０ｍＭである。
【００９１】
この代替態様において、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる容器内にパッケージされることが好ましい。薬学的に許容できる容器としては、静脈内用バッグ、ボトル、バイアル、および注射器が挙げられる。好ましい容器としては、好ましくはポリマーベースの静脈内用バッグおよび注射器、ならびに、好ましくはガラス製のバイアルおよび静脈内用ボトルが挙げられる。また、該医薬組成物に接触する該容器の成分は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）を含有しないことが好ましい。最も好ましい容器は、該医薬組成物に接触するＰＶＣ含有成分を有さない静脈内用バッグである。また、該医薬組成物を遮光することも望ましい。したがって、該容器は場合によっては、光遮断剤をさらに含み得る。好ましい光遮断剤はアルミニウムオーバーパウチである。
【００９２】
また、この代替態様によって、滅菌の医薬組成物を調製するための上記の方法も提供される。
【００９３】
［実施例］
以下の実施例は、例示を意図したものであり、全体の開示を限定する意図はない。実施例６から１１までは、本明細書に記載された代替態様を原理的に示す医薬組成物の特定の実施形態を開示している。
【実施例１】
【００９４】
ｐＨの関数として、ニカルジピンＨＣｌとＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）との錯体生成を評価するための相溶解度試験
この相溶解度試験において、３．６〜７．４のｐＨ範囲にある緩衝剤を含有し、２〜４０％ｗ／ｖの濃度範囲にあるＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含有するバイアル内に、溶解度を超える量のニカルジピンＨＣｌを入れた。これらの評価はまた、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含有しない緩衝溶液に関しても行った。該バイアルを密封し、平衡に達するまで、室温で振とうした。引き続き、試験サンプルのアリコートを取り、ろ過し、ＵＶ検出器を有するＲＰ−ＨＰＬＣによって、薬物濃度を判定した。
【００９５】
図１に示されるとおり、ニカルジピンＨＣｌの溶解度は、ｐＨの増加につれて低下した。所与のｐＨ値において、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の濃度が増加するにつれて、ニカルジピンＨＣｌの溶解度は増加した。溶解度におけるこの有意な増加のため、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の使用により、該薬物の可溶化を生理的ｐＨにより近づけることが可能になる。
【実施例２】
【００９６】
ニカルジピンＨＣｌ製剤の安定性の評価
１０ｍＭの酢酸Ｎａ緩衝液中、目標濃度０．５ｍｇ／ｍｌのニカルジピンＨＣｌを試験した。すべての製剤をコートされたエラストマー栓（例えば、Ｄａｉｋｙｏ  Ｆｌｕｒｏｔｅｃｈ  Ｓｔｏｐｐｅｒｓ）を有する琥珀色のガラスバイアルに充填し、終末滅菌した。評価したｐＨ値には、３．５、４．０、４．５、５．０および５．５が含まれる。製剤は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含有しないか、または２％もしくは５％のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含有した。バイアルを反転させ、５５℃で、およそ５週間まで保存した。各安定性時点で、試験サンプルのアリコートを取り出し、ニカルジピン濃度および不純物レベルを、ＵＶ検出器を有するＲＰ−ＨＰＬＣによって判定した。
【００９７】
（１）ニカルジピンＨＣｌ濃度（効力）の損失（図２Ａを参照）および（２）時間の関数としての製品関連の総不純物の形成（図２Ｂ）をモニターすることにより、安定性の評価を行った。これらのストレス条件下で行われた試験により、製品分解の促進が助けられ、より短期間での関連保存条件における製品の存在可能性が予測される。
【００９８】
公開された文献に基づくと、薬物分解のための活性化エネルギーは通常、１２Ｋｃａｌ／ｍｏｌから２４Ｋｃａｌ／ｍｏｌの範囲に入り、典型的な値は１９Ｋｃａｌ／ｍｏｌから２０Ｋｃａｌ／ｍｏｌである。これらの条件下（仮定Ｅａ＝１９．４Ｋｃａｌ／ｍｏｌ）、５５℃で約２．９週間の保存は、製品が２５℃で１８カ月間の使用期限を有することに相当する（例えば、Ｃｏｎｎｅｒｓ，Ｋ．Ａ．ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版、１９８６年を参照）。
【００９９】
図２Ａに示されるとおり、ＣＡＰＴＩＳＯＬ製剤では、製品の効力（すなわち、薬物濃度）の損失は、３．５から５．５の範囲のｐＨにわたって減少する。例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）なしの製剤に関し、ｐＨ５．０および５．５における製剤において、０．５ｍｇ／ｍｌの目標濃度を達成することができなかった。しかし、２％および５％のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を有する製剤に関しては、４．０〜５．５のｐＨ範囲にあるすべての製剤で、薬物の損失は５％未満であった。
【０１００】
すべての製品関連不純物の形成が図２Ｂに示されている。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）なしのｐＨ３．５の製剤で不純物レベルが最高であることが見られた。このｐＨで、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）濃度が増加するにつれて、不純物レベルが低下した。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）製剤と非ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）製剤とでは、不純物形成に及ぼすｐＨの影響が異なることも見られた。非ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）製剤では、％不純物レベルはｐＨと共に増加したが、すべてのＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）製剤では、逆の傾向が見られた（図２Ｂを参照）。該製剤中のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）濃度が増加するにつれて、総不純物レベルの低下が見られた。例えば、５％のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含有する製剤では総不純物レベルが最低であった。
【０１０１】
これらの安定性結果に基づくと、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）製剤と非ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）製剤の双方に関して、室温で許容できる安定性を有する薬剤製品の開発を可能にするｐＨ範囲を同定することができる。非ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）製剤に関して、ｐＨ範囲は、３．５＜ｐＨ＜５．０に限定される。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）製剤では、製品開発に関してより広いｐＨ範囲、３．５＜ｐＨ≦５．５が許容され、生理的により近い製剤の開発が可能になる。さらに、ｐＨ＞３．５では、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）製剤は、薬学的に許容できる容器システム内での保存の際、吸着性の薬物損失および総不純物形成の減少にも関連していた。
【実施例３】
【０１０２】
静力学的沈殿モデルにおける塩酸ニカルジピンの沈殿に及ぼすＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）製剤の影響
この試験において、０〜３％ｗ／ｖのＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含有する３０ｍＭの酢酸Ｎａ緩衝液、ｐＨ４．５中で作製された０．３ｍｇ／ｍＬのニカルジピンＨＣｌ製剤を、注射部位におけるそれらの沈殿可能性に関して評価した。血液と同等の緩衝能力を有する、ｐＨ７．４の溶液（例えば、ｐＨ７．４のゼーレンセンリン酸緩衝液）を用いて、各製剤の種々の希釈物を調製し、分光計を用いて、４９０ｎｍの波長における光透過％をモニターすることにより、サンプルの不透過率を測定した。アッセイ精度の向上のため、この方法を、９６ウェルプレート様式を用いて展開した。１．０の希釈率は、ｐＨ７．４の緩衝液による希釈なしの試験サンプルに対応し、０．５の希釈率は、該製剤がｐＨ７．４の緩衝液により１：１に容量希釈されている試験サンプルに対応し、同様に、ゼロの希釈率は、ｐＨ７．４の緩衝液のみを含有する試験サンプルに対応することになる。
【０１０３】
図３は、評価されたＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）製剤に関する希釈因子の関数としての透過率を示す。％透過測定値における減少は、薬物の沈殿による不透過率の増加を示している。該製剤中のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）濃度が増加するにつれて、注射部位における血液による希釈の際の薬物沈殿の可能性を示すサンプル不透過率が著しく減少することを、試験結果は明らかに裏付けている。動的モデル（血液の流速に維持された流動溶液中に該錯体が注入される）による予備的結果（実施例５を参照）は、沈殿を減少させるＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の能力を同様に裏付けている。
【実施例４】
【０１０４】
静力学的沈殿モデルにおける塩酸ニカルジピンの沈殿に及ぼす混合緩衝液製剤の影響
図４は、実施例３と同じ操作で評価された混合緩衝液製剤に関する希釈因子の関数としての不透過率測定値を示している。該製剤は以下のとおりであった：
酢酸−クエン酸−リン酸製剤：０．３ｍｇ／ｍｌのニカルジピンＨＣｌ、３０ｍＭの酢酸塩、３０ｍＭのクエン酸塩、６９．５ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ４．５、
酢酸−クエン酸−製剤：０．３ｍｇ／ｍｌのニカルジピンＨＣｌ、３０ｍＭの酢酸塩、３０ｍＭのクエン酸塩、９７ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ４．５。
【０１０５】
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）製剤に関して見られるとおり、不透過率の減少は、３．５〜７．５のｐＨ範囲で十分な緩衝能力が得られるような種々のｐＫａを有する緩衝液の組合せの使用もまた、注射部位における薬物沈殿の可能性を最少化するための有効な方法であることを明らかに裏付けている。
【実施例５】
【０１０６】
動的インビトロ沈殿モデルを用いた、注射部位におけるニカルジピン沈殿の可能性を評価する試験
図５は、動的インビトロ試験操作（参照：Ｙａｌｋｏｗｓｋｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第９２巻、第８号、２００３年）を用いた、薬物沈殿の可能性を予測するための実験結果を示している。このモデルは、静脈内への製剤の注入をシミュレートし、沈殿を検出する。図５における製剤はすべて０．５ｍｇ／ｍｌのニカルジピンＨＣｌを含有した。図５における製剤は、左から右へ以下のとおりであった：
−  生理食塩水を用いて、現在の２．５ｍｇ／ｍＬのアンプル製品から希釈した０．５ｍｇ／ｍＬのニカルジピンＨＣｌ
−  ０．５ｍｇ／ｍＬのニカルジピンＨＣｌ、５０ｍＭの酢酸塩、５０ｍＭのコハク酸塩および５０ｍＭのリン酸塩の緩衝液、１０６ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ４．２
−  ０．５ｍｇ／ｍＬのニカルジピンＨＣｌ、３０ｍＭの酢酸塩、３０ｍＭのコハク酸塩および３０ｍＭのリン酸塩の緩衝液中、１３８ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ４．２
−  ０．５ｍｇ／ｍＬのニカルジピンＨＣｌ、１０ｍＭの酢酸塩、１０ｍＭのコハク酸塩および１０ｍＭのリン酸塩の緩衝液中、１５２ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ４．２
−  ０．５ｍｇ／ｍＬのニカルジピンＨＣｌ、５０ｍＭの酢酸塩緩衝液中、１３０ｍＭのＮａＣｌおよび２．５％（ｗ／ｖ）のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ｐＨ４．５
−  ０．５ｍｇ／ｍＬのニカルジピンＨＣｌ、５０ｍＭの酢酸塩緩衝液中、９０ｍＭのＮａＣｌおよび５．０％（ｗ／ｖ）のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ｐＨ４．５
−  ０．５ｍｇ／ｍＬのニカルジピンＨＣｌ、５０ｍＭの酢酸塩緩衝液中、２０ｍＭのＮａＣｌおよび１０．０％（ｗ／ｖ）のＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ｐＨ４．５
【０１０７】
上記製剤の各々を、血液（ｐＨ７．４、５ｍｌ／分の流速を有する）と同等の緩衝能力を有する流動等張性ゼーレンセンリン酸緩衝溶液中に５ｍｌ／分の注入速度で（三重）注入した。種々の製剤とゼーレンセン緩衝液の混合物をＵＶ検出器の流動セルに通し、５４０ｎｍでの吸光度をモニターすることにより、生じた沈殿を測定した。最高吸光度の減少は沈殿可能性の減少を示す。静力学的モデルにおいて示された結果（図３および図４）と一致して、動的インビトロ沈殿モデルからの図５における結果は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）が、薬物の沈殿を最少化するために有効であることを示している。例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の濃度が、２．５％（ｗ／ｖ）から１０．０％（ｗ／ｖ）に増加すると、沈殿レベルは低下する。また、混合緩衝液製剤の使用によっても、薬物沈殿の可能性は減少した。
【０１０８】
［実施例６から１１］
実施例６〜１１は、特定の実施形態を用いて実施された実験を示している。実施例６〜１１における実験は、比較的短期間に十分な製品の分解を引き起こすストレス条件をシミュレートするために、４５℃で実施した。分解プロファイルにおける相対的な違いを評価するために、対照製剤（ＣＦ）および／または市販製品製剤（ＣＰＦ）に対して安定性の比較を行った。ＣＰＦは市販の薬物製品であり、したがって、該分子の分解挙動は、温度および時間の関数として十分に認識されている。室温、２２℃〜２７℃、および４０℃で、３６カ月までの該市販製品に関する安定性データが入手できる。
【０１０９】
この予備スクリーニング評価に用いられた原理は、評価された製剤のプロトタイプの分解動態学が、ストレス温度でのＣＰＦと同等であったならば、薬物製品の安定性は、室温では同等か、またはより良好であろうというものである。現在のプロトタイプ製剤は、２５℃少なくとも１８カ月間安定であり、したがって、評価された製剤プロトタイプは、同等か、またはより良好な安定性を有し得ることが予測される。
【実施例６】
【０１１０】
製剤の調製および分析
ソルビトールまたはプロピレングリコールなどの所望の補助溶媒、および／またはＳＢＥＢＣＤまたは２ＨＰＢＣＤなどの錯化剤を含有する酢酸塩またはコハク酸塩などの適切な緩衝剤を調製した。塩化ナトリウムなどの適切な等張化剤を調製し、いくつかの該医薬組成物に加えた。最終製剤容量および目標の薬物濃度、通常０．２〜０．３ｍｇ／ｍＬに基づき、ニカルジピンを、適切なガラス容器に量り入れ、調製した緩衝剤を加えて該薬物を溶解させた。次いで、適宜等張化剤を加えた。次いで、薬物溶解を促進するために、該溶液を４５分間まで超音波処理した。薬物溶解後、０．４５μｍのシリンジフィルター（Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓからのＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＬＣ１３ｍｍＳｙｒｉｎｇｅ  ｆｉｌｔｅｒ、ＰＶＤＦ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ、ＰＮ４４５２Ｔ）を通して該溶液をろ過した。ろ過の際、最初の数滴を捨て、残りの溶液を回収して別のガラス容器に入れた。調製した製剤を引き続き、バイアルまたは静脈内用バッグに分け入れた。
【０１１１】
上記のプロトコルに従って、以下の等張性医薬組成物を作製した：
医薬組成物１（ＰＣ１）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、３．７％のソルビトール、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物２（ＰＣ２）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．７％のプロピレングリコール、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物３（ＰＣ３）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、２．８％のソルビトール、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物４（ＰＣ４）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．１％のプロピレングリコール、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物５（ＰＣ５）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、４．１％のソルビトール、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは３．５
医薬組成物６（ＰＣ６）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．９％のプロピレングリコール、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは３．５
医薬組成物７（ＰＣ７）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、４．１％のソルビトール、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物８（ＰＣ８）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．８％のプロピレングリコール、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物９（ＰＣ９）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、６．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物１０（ＰＣ１０）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、６．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは６．０
医薬組成物１１（ＰＣ１１）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、８．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物１２（ＰＣ１２）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、８．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは６．０
医薬組成物１３（ＰＣ１３）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、８．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物１４（ＰＣ１４）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、８．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのクエン酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物１５（ＰＣ１５）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、２２．５％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物１６（ＰＣ１６）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、２２．５％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物１７（ＰＣ１７）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１７．５％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物１８（ＰＣ１８）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１７．５％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．５
市販製品（アンプル）製剤（ＣＰＦ）：２．５ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、２．５ｍＭのクエン酸塩、および５％のソルビトール、該組成物のｐＨは３．５
対照製剤（ＣＦ）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、２．５ｍＭのクエン酸塩、および５％のソルビトール、該組成物のｐＨは３．５
医薬組成物１９（ＰＣ１９）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム、および５０ｍＭのコハク酸二ナトリウム、該組成物のｐＨは３．５
医薬組成物２０（ＰＣ２０）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム、および５０ｍＭのコハク酸二ナトリウム、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物２１（ＰＣ２１）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム、および５０ｍＭのコハク酸二ナトリウム、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物２２（ＰＣ２２）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム、および２５ｍＭのコハク酸二ナトリウム、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物２３（ＰＣ２３）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、４．１％のソルビトール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは３．５
医薬組成物２４（ＰＣ２４）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、４．１％のソルビトール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物２５（ＰＣ２５）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、３．７％のソルビトール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物２６（ＰＣ２６）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、２．８％のソルビトール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物２７（ＰＣ２７）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．９％のプロピレングリコール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物２８（ＰＣ２８）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．８％のプロピレングリコール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物２９（ＰＣ２９）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．７％のプロピレングリコール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物３０（ＰＣ３０）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．１％のプロピレングリコール、および５０ｍＭのコハク酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物３１（ＰＣ３１）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、６．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物３２（ＰＣ３２）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、６．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸ナトリウム、該組成物のｐＨは６．０
医薬組成物３３（ＰＣ３３）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、２２．５％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物３４（ＰＣ３４）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１７％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸二ナトリウム、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物３５（ＰＣ３５）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．３％のプロピレングリコール、０．５％のソルビトール、３０ｍＭの酢酸ナトリウムおよび９０ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは５．２
医薬組成物３６（ＰＣ３６）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．３％のプロピレングリコール、２．０％のソルビトール、３０ｍＭの酢酸ナトリウムおよび４５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは５．２
医薬組成物３７（ＰＣ３７）：１．５ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、９％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および３０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物３８（ＰＣ３８）：１．５ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、９％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および３０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物３９（ＰＣ３９）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、および３０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは３．５
医薬組成物４０（ＰＣ４０）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、および３０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは４．０
医薬組成物４１（ＰＣ４１）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、および３０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物４２（ＰＣ４２）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．８％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１１０ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物４３（ＰＣ４３）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．８％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、０．３％のプロピレングリコール、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および８５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物４４（ＰＣ４４）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．８％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１１０ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物４５（ＰＣ４５）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．８％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および２００ｍＭのデキストロース、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物４６（ＰＣ４６）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．７５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１２５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物４７（ＰＣ４７）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．０％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１２５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物４８（ＰＣ４８）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、３．４％のソルビトール、および５０ｍＭのコハク酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．６
医薬組成物４９（ＰＣ４９）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．３％のプロピレングリコール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．６
医薬組成物５０（ＰＣ５０）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．８％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１１０ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物５１（ＰＣ５１）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．７５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１２５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物５２（ＰＣ５２）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．０％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１２５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物５３（ＰＣ５３）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．５％のソルビトール、０．３％のプロピレングリコール、３０ｍＭの酢酸ナトリウムおよび９０ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは５．２
医薬組成物５４（ＰＣ５４）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．０％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１２５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物５５（ＰＣ５５）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．７５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１２５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物５６（ＰＣ５６）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．５％のソルビトール、０．３％のプロピレングリコール、５０ｍＭの酢酸ナトリウムおよび９０ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは５．２
【０１１２】
対照製剤（ＣＦ）中の賦形剤濃度は、市販製品製剤（ＣＰＦ）、ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）Ｉ．Ｖ（アンプル）と等しい。しかし、活性成分の濃度は、市販製剤と対照製剤とで異なる。市販製品製剤（ＣＰＦ）では、アンプル中の塩酸ニカルジピンの濃度は、希釈前に２．５ｍｇ／ｍＬであり、投与前に適切なＩＶ液による希釈後は０．１ｍｇ／ｍｌである。静脈内用液体によるさらなる希釈が必要とされないように予備混合即時使用静脈内用バッグのために設計されている対照製剤（ＣＦ）は、０．３ｍｇ／ｍＬの塩酸ニカルジピン濃度を有する。対照製剤の目的は、評価される製剤の分解性向の評価を助けることである。ストレス条件における同等の分解プロファイルは、同等の製剤安定性を示す。
【実施例７】
【０１１３】
ソルビトールおよびプロピレングリコール製剤によるバイアル安定性データ
補助溶媒および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物のバイアル中での安定性を、対照製剤および市販製品製剤と比較した。下記組成物に関する経時的薬物濃度を比較することにより、安定性を判定した。具体的に下記組成物は、実施例６の方法に従って調製した：
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ３．５、４．１％のソルビトール（ＰＣ５）
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ３．５、１．９％のプロピレングリコール（ＰＣ６）
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ４．５、４．１％のソルビトール（ＰＣ７）
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ４．５、１．８％のプロピレングリコール（ＰＣ８）
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ５．０、３．７％のソルビトール（ＰＣ１）
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ５．０、１．７％のプロピレングリコール（ＰＣ２）
対照製剤：０．３ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍＭのクエン酸塩、５％のソルビトール、ｐＨ３．５（ＣＦ）、および
市販製品製剤：２．５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍＭのクエン酸塩、５％のソルビトール、ｐＨ３．５（ＣＰＦ）
【０１１４】
これらの安定性試験は、２ｍｌのガラスバイアル中、高温条件、この場合４５℃で実施した。製剤の安定性は、標準曲線に対してＲＰ−ＨＰＬＣによる薬物濃度を測定することによってモニターした。薬物濃度の測定は、実験開始時および４６日目に測定を行った市販製品製剤を除いては、実験開始時、７日目および２１日目に行った。次いで、ある期間後に残存する薬物のパーセンテージを示すために、これらの測定値をパーセンテージに変換した。
【０１１５】
これらの安定性試験のデータを下表に示す。
【表３】
2009534409.tif 000010
【表４】
2009534409.tif 000011
【０１１６】
このデータは、補助溶媒を含有する本発明の医薬組成物のバイアル中の安定性、経時的薬物濃度が、対照製剤（ＣＦ）および現在の製品製剤（ＣＰＦ）の双方と同等であることを示している。また、該組成物は、対照製剤に比較してさらなる分解産物はなかった（データは示していない）。
【実施例８】
【０１１７】
ＳＢＥＢＣＤ製剤によるバイアル安定性データ
錯化剤および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物のバイアル中の安定性を、対照製剤および市販の製品製剤と比較した。安定性は、下記の組成物に関して経時的に薬物濃度を比較することによって判定された。具体的に、下記の組成物が、実施例６の方法に従って調製された：
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、８．５％のＳＢＥ−ベータシクロデキストリン、ｐＨ５．０（ＰＣ１３）、
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、８．５％のＳＢＥ−ベータシクロデキストリン、ｐＨ５．５（ＰＣ１４）、
５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、８．５％のＳＢＥ−ベータシクロデキストリン、ｐＨ５．５（ＰＣ１１）、
５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、８．５％のＳＢＥ−ベータシクロデキストリン、ｐＨ６．０（ＰＣ１２）、
対照製剤：０．３ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍＭのクエン酸塩、５％のソルビトール、ｐＨ３．５（ＣＦ）、および市販製品製剤：２．５ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍＭのクエン酸塩、５％のソルビトール、ｐＨ３．５（ＣＰＦ）。
【０１１８】
これらの安定性試験は、２ｍｌのガラスバイアル中、高温条件、この場合４５℃で実施された。製剤の安定性は、標準曲線に対しＲＰ−ＨＰＬＣによる薬物濃度を測定することによってモニターされた。実験開始時および４６日目に測定が行われた市販製品製剤を除いて、薬物濃度の測定は、実験開始時、６日目、１３日目および３０日目に行われた。次いで、ある期間後の残存薬物のパーセンテージを示すために、これらの測定値をパーセンテージに変換した。
これらの安定性試験からのデータを下表に示す。
【表５】
2009534409.tif 000012
【表６】
2009534409.tif 000013
【０１１９】
このデータは、ＳＢＥＢＣＤを含有する本発明の医薬組成物のバイアル中の安定性、経時的薬物濃度が、対照製剤（ＣＦ）および現在の製品製剤（ＣＰＦ）の双方と同等であることを示している。また、該組成物は、対照製剤に比較してさらなる分解産物はなかった（データは示していない）。また、０．２〜０．３ｍｇ／ｍＬの目標の濃度は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンの存在下で容易に達成し得ることも、注目に値する。
【実施例９】
【０１２０】
ソルビトールおよびプロピレングリコール製剤による静脈内用バッグの安定性データ
補助溶媒および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物の静脈内用バッグ中の安定性を、対照製剤と比較した。安定性は、下記の組成物に関して経時的に薬物濃度を比較することによって判定された。具体的に、下記の組成物が、実施例６の方法に従って調製された：
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ３．５、４．１％のソルビトール（ＰＣ５）、
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ３．５、１．９％のプロピレングリコール（ＰＣ６）、および
対照製剤：０．３ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍＭクエン酸塩、５％のソルビトール、ｐＨ３．５（ＣＦ）。
【０１２１】
これらの安定性試験は、５０ｍｌの静脈内用バッグ中、高温条件、この場合４５℃で実施された。製剤の安定性は、標準曲線に対しＲＰ−ＨＰＬＣによる薬物濃度を測定することによってモニターされた。薬物濃度の測定は、実験開始時、７日目および２１日目に行われた。次に、ある期間後の残存薬物のパーセンテージを示すために、これらの測定値をパーセンテージに変換した。
【０１２２】
これらの安定性試験からのデータを下表に示す。
【表７】
2009534409.tif 000014
【０１２３】
このデータは、補助溶媒を含有する本発明の医薬組成物の静脈内バッグ中の安定性、経時的薬物濃度が、対照製剤と同等であることを示している。さらに、該組成物は、対照製剤に比較してさらなる分解産物はなかった（データは示していない）。最終的に、該バッグ表面上の薬物吸着はｐＨ３．５で最少であった。
【実施例１０】
【０１２４】
ＨＰＣＤ製剤による静脈内用バッグの安定性データ
錯化剤および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物の安定性を、バイアルおよび静脈内用バッグの双方において評価した。安定性は、下記の組成物に関して経時的に薬物濃度を比較することによって判定された。具体的に、下記の組成物が、実施例６の方法に従って調製された：
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ５．０、２２．５％のＨＰＣＤ（ＰＣ１５）。
【０１２５】
これらの安定性試験は、５０ｍｌの静脈内用バッグ中、高温条件、この場合４５℃で実施された。この安定性評価は、直立型および倒立型双方のバッグ配置において１０ｍＬの充填容量で実施された。これらの評価は、対照として２ｍｌのガラスバイアル中、同じ製剤に関して実施された。製剤の安定性は、標準曲線に対しＲＰ−ＨＰＬＣによる薬物濃度を測定することによってモニターされた。薬物濃度の測定は、実験開始時、１日目、２日目、６日目、９日目および１６日目に行われた。
【０１２６】
これらの安定性試験からのデータを下表に示す。
【表８】
2009534409.tif 000015
【０１２７】
このデータは、錯化剤を含有する本発明の医薬組成物の安定性、経時的薬物濃度が、バッグの直立型配置においてより有望であることを示している。またこのデータは、薬物製品の回収が倒立型バッグの配置においてより不良であることを示している。
【０１２８】
該組成物が、倒立型静脈内バッグと比較して、直立型静脈内バッグ中でより安定であるのはなぜかを判定するために、さらなる実験が実施された。薬物濃度の低下は、いずれの新たな分解産物によるものではなかった（データは示していない）。薬物濃度の低下はバッグ表面上の薬物吸着によるものであったと、我々は考えている。多数の疎水性薬物に関して、ＰＶＣ表面上の吸着については、一般に懸念が報告されている。したがって、我々が認めた、倒立型配置における有意な吸着は、該薬物がＰＶＣ表面と接触することによる可能性が高い。これらの結果により、薬物製品の十分な回収のために、薬物吸着を最少にする実行可能なオプションとして非ＰＶＣバッグの使用および／またはバッグサイズ（溶液容量）の慎重な評価が示唆される。
【実施例１１】
【０１２９】
ソルビトール製剤による静脈内用バッグの安定性データ
補助溶媒および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物の安定性を、バイアルおよび静脈内用バッグの双方において評価した。安定性は、下記の組成物に関して経時的に薬物濃度を比較することによって判定された。具体的に、下記の組成物が、実施例６の方法に従って調製された：
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ５．０、３．７％のソルビトール（ＰＣ１）。
【０１３０】
これらの安定性試験は、５０ｍｌの静脈内用バッグ中、高温条件、この場合４５℃で実施された。この安定性評価は、直立型および倒立型双方のバッグ配置において１０ｍＬおよび５０ｍＬ双方の充填容量で実施された。これらの評価は、対照として２ｍＬのガラスバイアル中、同じ製剤に関して実施された。製剤の安定性は、標準曲線に対しＲＰ−ＨＰＬＣによる薬物濃度を測定することによってモニターされた。薬物濃度の測定は、実験開始時、１日目、２日目、５日目、９日目および１６日目に行われた。
【０１３１】
これらの安定性試験からのデータを下表に示す。
【表９】
2009534409.tif 000016
【０１３２】
このデータは、補助溶媒を含有する本発明の医薬組成物の安定性、経時的薬物濃度が、バッグの直立型配置においてより有望であることを示している。またこのデータは、薬物製品の回収が倒立型バッグの配置においてより不良であることを示している。
【０１３３】
該組成物が、倒立型静脈内バッグと比較して、直立型静脈内バッグ中でより安定であるのはなぜかを判定するために、さらなる実験が実施された。薬物濃度の低下は、新たな分解産物によるものではなかった（データは示していない）。薬物濃度の低下はバッグ表面上の薬物吸着によるものであったと、我々は考えている。多数の疎水性薬物に関して、ＰＶＣ表面上の吸着については、一般に懸念が報告されている。したがって、我々が認めた、倒立型配置における有意な吸着は、該薬物がＰＶＣ表面と接触することによる可能性が高い。この考えは、５０ｍＬの充填形態に比較して１０ｍＬの充填形態で薬物の回収がより不良であったことを認めた事実によりさらに裏付けされるが、この回収不良は、１０ｍＬ充填形態が、容量に対してより高い表面積比を有し、このことが薬物吸着および回収に悪影響を与えるという事実にある程度よるものと思われる。結論として、これらの結果により、薬物製品の十分な回収のために、薬物吸着を最少にする実行可能なオプションとして非ＰＶＣバッグの使用および／またはバッグサイズ（溶媒容量）の慎重な評価が示唆される。
【０１３４】
当然のことながら、本明細書に記載された実施例および実施形態は、例示のみを目的としており、それらを考慮して種々の修飾または変更が、当業者に示唆されるであろうし、本出願の趣旨および権限ならびに添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。本明細書に引用されたすべての刊行物、特許、特許出願は、すべての目的のために参照としてそれらの全体が本明細書に援用されている。本明細書に引用された参考文献と本明細書の具体的な教示との間の矛盾はいずれも、後者に有利になるように解決されることとする。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】ｐＨの関数として、ニカルジピンＨＣｌとＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）との錯体化を評価するための相溶解度試験を示す図である。
【図２Ａ】５５℃での保存時間の関数としてのニカルジピンＨＣｌの濃度変化を評価するための、ｐＨおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）濃度の関数としてのニカルジピンＨＣｌ製剤の安定性試験を示す図である。
【図２Ｂ】５５℃での保存時間の関数としての％総不純物形成を評価するための、ｐＨおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）濃度の関数としてのニカルジピンＨＣｌ製剤の安定性試験を示す図である。
【図３】インビトロ静力学的沈殿モデルにおける、評価したＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）製剤に関する希釈因子の関数としての沈殿可能性評価の図である。
【図４】インビトロ静力学的沈殿モデルにおける、評価した混合緩衝液製剤に関する希釈因子の関数としての沈殿可能性評価の図である。
【図５】インビトロ動態学的沈殿モデルにおける、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）製剤および混合緩衝液製剤の沈殿可能性評価の図である。
【図１】
2009534409.tif 000017
【図２Ａ】
2009534409.tif 000018
【図２Ｂ】
2009534409.tif 000019
【図３】
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【図４】
2009534409.tif 000021
【図５】
2009534409.tif 000022
【国際調査報告】
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