(57)【要約】  下記一般式（Ｉ）で示される化合物：2009528976.tif 000071［式（Ｉ）中、Ｒ１、ｍ、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＲ３は、明細書中に記載された意味を表す。］はシグマ受容体に対するアフィニティーを有し、中枢神経系疾患の治療に有用である。
2009528976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2009528976.tif 000064
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基からなる群から選択される一つ、二つ、又は三つの置換基を有するか又は有していないフェニル基を表し、
ｍは２、３、４又は５であり、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ＸがＮの場合、ｎは２、３、４又は５であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアルキル基若しくはフェニル（炭素数１〜４）アルキル基、又は、Ｒ３において定義される基であり、そして
Ｒ３は、いずれも非芳香環炭素原子に水酸基を置換基として有していてもよい、インダン−１−イル基、インダン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル基、若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル基；炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シアノ基からなる群から選択される一つ、二つ、又は三つの置換基を有するか又は有していないフェニル基；フェニル基、イミダゾリル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基を表す。］で表される化合物
または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，３，４−トリメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、４−クロロ−３−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、又は３−トリフルオロメトキシフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基、２−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基又は２−トリフルオロメトキシフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、又は４−トリフルオロメトキシフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｍ若しくはｎが２であるか、又は、ｍ及びｎが２である請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、フェニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、４−シアノフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ビフェニル基、４−（１−イミダゾリル）フェニル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基又は４−トリフルオロメトキシフェニル基である請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
ｍ若しくはｎが２であるか、又は、ｍ及びｎが２である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、フェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−シアノフェニル基又は２−トリフルオロメチルフェニル基である請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
ｍ若しくはｎが２であるか、又は、ｍ及びｎが２である請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、４−フルオロフェニル基である請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
ｍ若しくはｎが２であるか、又は、ｍ及びｎが２である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン、
１−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
４−（２−（２−フルオロフェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン、
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（３−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（４−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（２−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（３，４−ジフルオロフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−フェネチル−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジン、
４−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）ベンゾニトリル、
及び薬理学的に許容されるそれらの塩、から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
ａ）下記一般式（ＩＩ）：
【化２】
2009528976.tif 000065
の化合物を還元剤で還元するか、
ｂ）式（Ｉ）においてＸがＮの化合物の場合には、下記一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009528976.tif 000066
の化合物（式（ＩＩＩ）中、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に脱離原子又は脱離基を表す。）を、下記一般式（ＩＶ）：
【化４】
2009528976.tif 000067
の化合物、若しくは、そのＲ１上の一つ若しくは二つの置換基が保護されている対応する化合物と反応させるか、又は、
ｃ）式（Ｉ）においてＸがＮの化合物の場合には、下記一般式（Ｖ）：
【化５】
2009528976.tif 000068
の化合物を下記一般式（ＶＩ）：
【化６】
2009528976.tif 000069
の化合物（式（ＶＩ）中、Ｚ３は脱離原子又は脱離基を表す。）と反応させ；
次に、すべての保護基を除去し、そして、所望により、薬理学的に許容される塩を形成させる、過程を含む請求項１〜２０のいずれか記載の化合物の製造方法。
【請求項２２】
下記一般式（ＩＩ）：
【化７】
2009528976.tif 000070
で表される化合物（式（ＩＩ）中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｙ及びＲ３は、請求項１〜２０のいずれかにおける定義と同様である。）、またはその塩。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか記載の化合物、及び薬理学的に許容される希釈剤又はキャリアを含有する、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか記載の化合物の有効量を患者に投与する、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応する病気を治療するための方法。
【請求項２５】
ヒトの患者、又は、ヒト以外の治療対象、の治療のために使用するための、請求項１〜２０のいずれか記載の化合物。
【請求項２６】
シグマ受容体機能のモジュレーターに反応する病気を治療するための医薬の製造における請求項１〜２０のいずれか記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は２００５年９月２３日出願のアメリカ合衆国仮出願、出願番号６０／７２０，０６４、発明の名称「ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体」、に基づく優先権を主張し、その開示全体を引用により本明細書の一部とする。
【０００２】
本発明は、新規１，４−ピペリジン及びピペラジン誘導体に関し、該新規誘導体の製造方法に関し、該製造方法に有用な新規中間体に関し、該誘導体を含有する医薬組成物に関し、及び、中枢神経系疾患の治療における該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来、ある種の中枢神経系疾患はシグマ受容体機能のモジュレーターを用いて治療することができるかもしれないとの見解が、科学文献に開示されていた。シグマリガンドに対するアフィニティーを有することが知られている化合物のうちには、ある種のピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体がある。
【０００４】
ＷＯ９１／０９５９４には、シグマ受容体に対するアフィニティーを有する化合物が開示されており、その中にはピペリジン誘導体又はピペラジン誘導体も存在し、そして、精神分裂病や他の精神病の治療に有用であることが開示されている。
【０００５】
米国特許番号５，７３６，５４６には、置換基を持たない一つのフェニル基と、二つのアルコキシ基を置換基として持つもう一つのフェニル基とを有する、１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジンが開示されている。開示されている化合物の中には、１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンがある。この化合物は科学文献において、ＳＡ４５０３とも称される。ＵＳ５，７３６，５４６に開示されている化合物は、痴呆、鬱病、精神分裂病、不安神経症、異常免疫反応に伴う疾患、内分泌過多（ｃｒｙｐｔｏｒｒｈｅａ）、及び、消化性潰瘍（ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ｕｌｃｅｒ）の治療に有用であるとされている。
【０００６】
ＷＯ２００４／１１０３８７には、シグマリガンド、とくにＳＡ４５０３、は、虚血性脳血管障害、外傷性脳損傷、又は、脊髄損傷等のような神経変性疾患の発症の後における神経再生を促進するための、患者の治療にもまた有用であることが開示されている。
【０００７】
米国特許番号５，３８９，６３０には、脳保護作用を有するある種のジアミン化合物が開示されている。実施例５０の化合物はピペラジン誘導体であるが、例示されている大多数の化合物はホモピペラジン誘導体である。該化合物の作用機序は示されていない。
【特許文献１】ＷＯ９１／０９５９４
【特許文献２】ＵＳ５，７３６，５４６
【特許文献３】ＷＯ２００４／１１０３８７
【特許文献４】ＵＳ５，３８９，６３０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これに対し、ある種の新規１，４−ピペリジン及びピペラジン誘導体は、シグマ受容体、特に、シグマ−１受容体、に対する高いアフィニティーを有することがいまや見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様によれば、本発明は下記一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2009528976.tif 000003
【００１１】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、及び、炭素数１〜４のハロアルコキシ基からなる群から独立に選択される一つ、二つ、又は三つの置換基を有するか又は有していないフェニル基を表し、
ｍは２、３、４又は５であり、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ＸがＮの場合、ｎは２、３、４又は５であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアルキル基若しくはフェニル（炭素数１〜４）アルキル基、又は、Ｒ３において定義される基であり、そして
Ｒ３は、いずれも非芳香環炭素原子に水酸基を置換基として有していてもよい、インダン−１−イル基、インダン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル基、若しくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル基；炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シアノ基からなる群から独立に選択される一つ、二つ、又は三つの置換基を有するか又は有していないフェニル基；フェニル基、イミダゾリル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又は炭素数１〜４のハロアルコキシ基を表す。］で表される化合物
または薬理学的に許容されるその塩である。
【発明の効果】
【００１２】
本願発明の化合物はシグマ受容体、なかでもシグマ−１受容体、に対する高いアフィニティーを有することが見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本明細書中、断らないかぎり、ハロゲン原子はフッ素、塩素、及び臭素を含む。
炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基は、メチレンジオキシ基、及びエチレンジオキシ基を含む。
炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基が挙げられ、それ以外にも、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ブチル基、２−ブチル基、及びｔ−ブチル基が挙げられる。
炭素数１〜４のハロアルキル基は、トリフルオロメチル基等のパーフルオロアルキル（炭素数１〜４）基を含む。
炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基が挙げられ、それ以外にも、エトキシ基、プロポキシ基、及び２−プロポキシ基が挙げられる。
炭素数１〜４のハロアルコキシ基としては、例えば、トリフルオロメトキシ基等のパーフルオロアルコキシ（炭素数１〜４）基が挙げられる。
炭素数３〜６のシクロアルキル基としては、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００１４】
式（Ｉ）において、Ｒ１の具体例としては、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、及び、３−トリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
【００１５】
Ｒ１の例としてとくに、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、及び、２−トリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
【００１６】
式（Ｉ）においてＲ１が３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、又は、３，４，５−トリメトキシフェニルである化合物がとくに言及される。
【００１７】
ｍの例としては、２及び３である。ｍの例としてとくに２が挙げられる。
ｎの例としては、２及び３である。ｎの例としてとくに２が挙げられる。
【００１８】
Ｒ２の具体例としては、水素が挙げられる。
【００１９】
Ｙの例として、とくにＯ及びＮＨが挙げられる。
【００２０】
Ｒ３の具体例としては、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−（１−イミダゾリル）フェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、及び、４−トリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
【００２１】
Ｒ３の例として、とくにフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−シアノフェニル、３，４，５−トリメトキシ基、及び、２−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる。
【００２２】
式（Ｉ）においてＲ３が４−フルオロフェニルである化合物がとくに言及される。
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物のある種のものは不斉中心を含んでいる。これらの化合物は、従って、立体異性体の態様で存在し及び単離されてもよい。本発明は式（Ｉ）で表される化合物の如何なる立体異性体であってもよい。
【００２４】
また、式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩は溶媒和物の態様で単離されてもよく、従って、如何なるこのような溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
式（Ｉ）で表される化合物のうちある種のものはまた、シグマ−２受容体に対するよりもシグマ−１受容体に対して良好な選択性を有することが見出された。このことは、シグマ−２受容体が、ラットにおいて、シグマ受容体が関与する頸部ジストニアにおいて重要な役割を果たすことが示されている（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ＲＲら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．３６、１５１−１５５、１９９６）ことから、とくに望ましいことである。例えば、ＤＴＧ（１，３−ジ−２−トリル−グアニジン。シグマ−１受容体及びシグマ−２受容体の両方に対するアゴニスト。）のマイクロインジェクションはラットに頸部ジストニアを誘起したが、一方、ＳＡ−４５０３（選択的シグマ−１アゴニスト）のインジェクションは効果がなかった（Ｎａｋａｚａｗａ  Ｍら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．６２、１２３−１２６、１９９９）。さらに、シグマ−２受容体は細胞増殖の調節に関与していると考えられている。細胞毒性効果がシグマ−２受容体リガンドと関連づけられている（Ｖｉｌｎｅｒ  ａｎｄ  Ｂｏｗｅｎ、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｅｃｔ  ２４４、１９９−２０１、１９９３）。シグマ−２選択的ドラッグはアポトーシスや細胞内カルシウム放出を伴ってもよい機構をとおして腫瘍細胞の増殖を阻害することができる（Ａｙｄａｒ  Ｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４、５０２９−５０３５、２００４）。これらの化合物は従ってとくに好ましい。
【００２６】
他の態様によれば、従って、本発明は
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン、
１−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
４−（２−（２−フルオロフェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン、
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（３−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（４−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（２−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（３，４−ジフルオロフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−フェネチル−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジン、
４−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）ベンゾニトリル、
及び薬理学的に許容されるその塩、から選択される化合物である。
【００２７】
これらの化合物はいずれもシグマ−１受容体に対してシグマ−２受容体に対してよりも良好な選択性を有することが見出された。
【００２８】
一般式（Ｉ）で表される化合物は常法により製造することができる。
【００２９】
別の態様によれば、従って、本発明は
ａ）下記一般式（ＩＩ）：
【００３０】
【化２】
2009528976.tif 000004
【００３１】
の化合物を還元剤で還元するか、
ｂ）式（Ｉ）においてＸがＮの化合物の場合には、下記一般式（ＩＩＩ）：
【００３２】
【化３】
2009528976.tif 000005
【００３３】
の化合物（式（ＩＩＩ）中、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立に脱離原子又は脱離基を表す。）を、下記一般式（ＩＶ）：
【００３４】
【化４】
2009528976.tif 000006
【００３５】
の化合物、若しくは、そのＲ１上の一つ若しくは二つの置換基が保護されている対応する化合物と反応させるか、又は、
ｃ）式（Ｉ）においてＸがＮの化合物の場合には、下記一般式（Ｖ）：
【００３６】
【化５】
2009528976.tif 000007
【００３７】
の化合物を下記一般式（ＶＩ）：
【００３８】
【化６】
2009528976.tif 000008
【００３９】
の化合物（式（ＶＩ）中、Ｚ３は脱離原子又は脱離基を表す。）と反応させ；
次に、すべての保護基を除去し、そして、所望により、薬理学的に許容される塩を形成させる、
、過程を含む、一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩を製造する方法である。
【００４０】
上記工程ａ）において、還元剤としては、ボラン（ＢＨ３）、ホウ水素化物還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウム、又は、アルカリ金属水素化アルミニウム、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、等が挙げられる。還元は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテルの存在下に好適に行うことができる。還元の温度としては、−２５〜１００℃の範囲内で、例えば、−１０〜４０℃において好適に行うことができる。
【００４１】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）：
【００４２】
【化７】
2009528976.tif 000009
【００４３】
の化合物（式中、Ｚ４はｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離原子又は脱離基を表す。）と一般式（ＶＩＩＩ）：
【００４４】
【化８】
2009528976.tif 000010
【００４５】
の化合物とを反応させて得ることができる。
【００４６】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＸ）：
【００４７】
【化９】
2009528976.tif 000011
【００４８】
の対応する化合物から、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロライド等のスルホニルハライドとの反応によって得ることができる。
【００４９】
一般式（ＩＸ）の化合物は、一般式（Ｘ）：
【００５０】
【化１０】
2009528976.tif 000012
【００５１】
の化合物を、一般式（ＸＩ）：
【００５２】
【化１１】
2009528976.tif 000013
【００５３】
の化合物又はその反応性誘導体と、標準的なアミド結合カップリング条件を用いて、反応させることにより得ることができる。
【００５４】
または、一般式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＶＩＩ）：
【００５５】
【化１２】
2009528976.tif 000014
【００５６】
の化合物を、一般式（ＸＩ）の化合物又はその反応性誘導体と、標準的なアミド結合カップリング条件を用いて、反応させることにより得ることができる。
【００５７】
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）：
【００５８】
【化１３】
2009528976.tif 000015
【００５９】
の化合物（式中、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニル基等のアミノ基保護基を表す。）を脱保護することにより得ることができる。
【００６０】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、対応する一般式（ＸＩＶ）：
【００６１】
【化１４】
2009528976.tif 000016
【００６２】
の化合物から、一般式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＩＸ）の化合物から製造した方法に従って、得ることができる。
【００６３】
上記工程ｂ）において、Ｚ１及びＺ２で表される脱離原子又は脱離基としては、例えば、ハイドロカルビルスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ、又は、ハロゲン原子、例えば、塩素原子が挙げられる。
【００６４】
反応は好ましくは０〜１００℃の範囲内、例えば、５０〜９０℃にて行う。好ましい溶媒としては、例えば、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミドが挙げられる。反応は好ましくは塩基、例えば、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、の存在下に行われる。反応はヨウ化ナトリウム等の触媒の存在下に行ってもよい。
【００６５】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、対応する一般式（ＸＶ）：
【００６６】
【化１５】
2009528976.tif 000017
【００６７】
の化合物から、例えば、チオニルクロライドとの反応により、一般式（ＩＩＩ）中のＺ１とＺ２が塩素原子である化合物を得ることができる。
【００６８】
一般式（ＸＶ）の化合物は、一般式（ＸＶＩ）：
【００６９】
【化１６】
2009528976.tif 000018
【００７０】
の化合物を一般式（ＸＶＩＩ）：
【００７１】
【化１７】
2009528976.tif 000019
【００７２】
の化合物（式中、Ｚ５はホウ素原子等のハロゲン原子等の脱離原子又は脱離基を表す。）と反応させることにより得ることができる。
【００７３】
上記工程ｃ）において、Ｚ３で表される脱離原子又は脱離基としては、例えば、ハイドロカルビルスルホニニオキシ基、例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシが挙げられる。好ましい溶媒としては、例えば、アセトン等のケトンが挙げられる。反応は０〜１００℃の範囲内で好適に行うことができる。
【００７４】
薬理学的に許容される塩は、常法により生成することができ、例えば、式（Ｉ）で表される化合物を塩酸等の薬理学的に許容される酸と反応させて得られる。
【００７５】
ある種の中間体、例えば、式（ＩＩ）の化合物は新規化合物である。本発明は、本願明細書に開示するすべての新規中間体でもある。
【００７６】
本発明の化合物は、どのような適切な経路で投与してもよく、例えば、消化管（例えば、直腸、口腔）内、鼻腔内、肺内、筋肉内、若しくは血管内へ、又は、経皮的に、投与することができる。該化合物は、いかなる適切な投与剤型であってもよく、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、座剤、ゲル剤、エマルション剤、パッチ剤等が挙げられる。このような組成物は薬剤に通常使用される成分、例えば、希釈剤、キャリア剤、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量剤、及びその他の活性成分、等を含有することができる。非経口投与が望ましい場合は、組成物は注射又は点滴に適した滅菌した溶液又は懸濁液形態とすればよい。このような組成物は、本発明の別の態様である。
【００７７】
本発明の他の態様によれば、本発明は医薬組成物であって、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩、及び、薬理学的に許容される希釈剤又はキャリア剤を含有してなる。
【００７８】
別の態様によれば、本発明は、治療に使用するための、式（Ｉ）で表される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩である。
【００７９】
別の態様によれば、本発明は、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応する疾患の治療に使用する医薬製造のための、式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩、の使用である。
【００８０】
他の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩、の有効量を患者に投与することからなる、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応する病気の治療方法である。
【００８１】
治療対象の患者としては、ヒトでもよく、ヒト以外の動物でもよく、例えば、ネコ、イヌ、馬、牛、羊等の動物でもよい。
【００８２】
シグマ受容体のモジュレーターに反応する病気としては、例えば、シグマ受容体に関連付けられる神経学的疾患又は精神医学的疾患等の中枢神経系疾患が挙げられる。神経学的疾患としては、例えば、心臓バイパス・グラフト手術後の脳欠陥、脳虚血（例えば、脳梗塞又は心臓停止に伴うもの）；脊髄外傷；頭部外傷；多発性硬化症、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；ＡＩＤＳにより誘起される痴呆症；筋痙攣；ひきつけ；薬剤への耐性、禁断症、及び中断（すなわち、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、コカンイ、又はエタノールに対するもの）；眼の損傷及び網膜症；認知障害；特発性及び薬剤起因性パーキンソン病；痛み；及び遅発性ジスキネジア等の運動障害が挙げられる。
【００８３】
式（Ｉ）で表される化合物で治療される精神医学的疾患の例としては、精神分裂病、不安及び関連神経症（例えば、パニック発作、ストレス関連障害）、鬱病、双極性障害、精神病、及び強迫神経症が挙げられる。
【００８４】
本発明の化合物は、特に、神経保護薬としての使用、並びに、神経変性疾患、特に、脳梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷、及び多発性硬化症、の発症の後における神経再生と機能回復を促進するための患者の治療における使用、に有用である。
【００８５】
式（Ｉ）で表される化合物の投与量は、治療する症状の性質や重篤さ、投与経路、及び投与対象の大きさや種に依る。一般には、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量が投与される。
【００８６】
本明細書中、「治療」とは予防的使用も含む。「有効量」とは治療される疾患の症状の進行を、低減するか阻止するのに有効な、式（Ｉ）で表される化合物の量をいう。
【００８７】
本発明の化合物は、単独で、又は、異なる作用機序の他の治療薬と併用して、投与してもよい。
【００８８】
化合物のシグマ受容体に結合する能力は以下の一つ又はそれ以上の試験により示すことができる。
【００８９】
シグマ−１（σ１）及びシグマ−２（σ２）受容体結合アッセイはＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓由来）細胞の細胞膜を用いて行われる。
【００９０】
膜の調製
コンフルエントなＨＥＫ−２９３細胞をＰＢＳ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ中で採集する。それを２０００ｒｐｍで５分間遠心し、その後、ＰＢＳで２回洗う。細胞は５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ及び０．５μｇ／ｍｌロイペプチン含有２０ｍＭ  トリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）中で、ダウンス型ホモジェナイザー（Ｄｏｕｎｃｅ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を用いて均質化し、５分間超音波処理する。
【００９１】
核破片及び無傷細胞を３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃で遠心して除去する。上清を１２０００ｒｐｍで３０分間遠心し、生じるペレットを２５ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２５ｍＭ  Ｍｇ２Ｃｌ、０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ含有１０%スクロース、２ｍＭ  ＡＥＢＳＦ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１３０μＭベスタチン、１４μＭ  Ｅ−６４、１μＭロイペプチン及び０．３ｍＭアプロチニンに再懸濁する。
【００９２】
タンパクはバイオラッド  プロテイン  アッセイ  ダイ試薬を用いて測定し、膜標品は等分し−８０℃で冷凍する。
【００９３】
σ１受容体結合アッセイ
結合アッセイは９６穴プレートで行う。
σ１受容体はσ１選択的プローブ（＋）−［３Ｈ］ペンタゾシンを用いて標識する（ボーエン  ＷＤら、Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３、１１７−１２６、１９９３）。
全結合は５０μｇのＨＥＫ−２９３細胞膜と１０ｎＭ（＋）−［３Ｈ］−ペンタゾシン（パーキン−エルマー、３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及びアッセイバッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３）とを全量２００μｌにてインキュベートして測定する。非特異的結合は１０μＭ無標識ペンタゾシンの存在下で測定する。競合試験は、５０μｌの競合化合物を８つの異なる濃度で添加して行う。インキュベーションは１２０分間３７℃で行う。アッセイの停止は氷冷１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３で希釈し、モレキュラーデバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）社のスキャトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）セルハーベスターを用いてグラスファイバーで減圧濾過して行う。フィルターは３回洗浄し、マイクロベータ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）シンチレーションカウンターで膜結合放射能を測定する。
【００９４】
フィルターは、使用する前に０．５％ポリエチレンイミンに１時間浸漬する。
特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いて求める。ＩＣ５０値（［３Ｈ］−ペンタゾシンの結合を５０％阻害するのに必要な競合リガンド濃度）はグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）ソフトウェアを用いて非線形回帰分析により解析する。
【００９５】
σ２受容体結合アッセイ
結合アッセイは９６穴プレートで行う。
σ２受容体は［３Ｈ］ＤＴＧ（ジ−ｏ−トリルグアニジン）により、σ１受容体がσ１選択的化合物であるペンタゾシンによりマスクされる条件下で、標識する（ヘレウェル  ＳＢら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２６８、９−１８、１９９４）。
【００９６】
全結合は５０μｇのＨＥＫ−２９３細胞膜と、１０μＭペンタゾシンの存在下の１０ｎＭ［３Ｈ］−ＤＴＧ（パーキン−エルマー、５８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及びアッセイバッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３）とを全量２００μｌにてインキュベートして測定する。非特異的結合は１０μＭ無標識ＤＴＧの存在下で測定する。競合試験は、５０μｌの競合化合物を８つの異なる濃度で添加して行う。インキュベーションは１２０分間３７℃で行う。アッセイの停止は氷冷１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３で希釈し、モレキュラーデバイス社のスキャトロンセルハーベスターを用いてグラスファイバーで減圧濾過して行う。フィルターは３回洗浄し、マイクロベータシンチレーションカウンターで膜結合放射能を測定する。
【００９７】
フィルターは、使用する前に０．５％ポリエチレンイミンに１時間浸漬する。
特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いて求める。ＩＣ５０値（［３Ｈ］−ＤＴＧの結合を５０％阻害するのに必要な競合リガンド濃度）はグラフパッドプリズムソフトウェアを用いて非線形回帰分析により解析する。
【００９８】
本明細書において例示される化合物はすべてσ１受容体結合アッセイにおいてＩＣ５０値が７００ｎＭより小さいことが判明した。
以下の例により本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【００９９】
実施例１
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペリジン
工程１：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］エタノン（Ａ）
【０１００】
【化１８】
2009528976.tif 000020
【０１０１】
３，４−ジメトキシフェニル酢酸（７．６０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１１．４ｇ、９３ｍｍｏｌ）、及び４−ピペリジン−エタノール（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）のドライジクロロメタン（ＤＣＭ；８０ｍＬ）氷冷溶液中に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＡＣ・ＨＣｌ；９．６５ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を１度に添加した。冷却槽を取り除き、反応混合物を室温まで温めた。５時間後、ＨＰＬＣ分析により３，４−ジメトキシフェニル酢酸が消費されたことが判明した。反応混合物は１ＮＨＣｌ（ａｑ）（９０ｍＬ）によって１度洗い、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフし、粘り気のある油状物として目的化合物を得た（Ａ；１０．６７ｇ、収率９０％）。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．９１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．０４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３.６４（ｍ，４Ｈ），３.８４(ｓ，３Ｈ)，３.８４（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ  ３０８［Ｍ＋１］＋。
【０１０３】
工程２：トルエン−４−スルホニックアシド２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセチル］ピペリジン−４−イル｝−エチルエステル（Ｂ）
【０１０４】
【化１９】
2009528976.tif 000021
【０１０５】
Ａ（１０．６７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のドライＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ；７．５ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１０．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を５分間撹拌した。冷却槽を外し、１２時間撹拌しつつ反応混合物を室温まで温めた。ＴＬＣ分析により反応はほぼ完了したことが判明した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（ａｑ）（１００ｍＬ）にて１度洗い、減圧して濃縮し、クロマトグラフィで精製し、目的化合物（Ｂ；１４．２ｇ、収率８８％）を油状物として得た。ｍ／ｚ４６２［Ｍ＋１］＋
【０１０６】
工程３：１−｛４−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エタノン（Ｃ）
【０１０７】
【化２０】
2009528976.tif 000022
【０１０８】
マグネチックスターラー付き２０ｍＬ反応容器中にて、Ｂ（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ドライＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１１ｍＬ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；１．２６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェノール（０．７８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を１５時間７５℃に温めた。出発物質はＬＣ分析により消費が示された。反応混合物を窒素気流下に加熱して濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗った。有機層を窒素気流下に加熱して濃縮し、残渣をクロマトグラフし、目的化合物（Ｃ；１．２２ｇ、収率９６％）を油状物として得た。ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋１］＋
【０１０９】
工程４：１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペリジン
【０１１０】
【化２１】
2009528976.tif 000023
【０１１１】
マグネチックスターラー付き２０ｍＬ反応容器中にて、Ｃ（１．２２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をドライテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；６．７ｍＬ）中に撹拌しながら溶解した。溶液を０℃に冷却し、１．０Ｍボラン（ＢＨ３）ＴＨＦ溶液（８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１０分後、冷却槽を外し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ分析によりＣの完全消費が示された。メタノールをガス発生が止むまでゆっくりと加えた（３−６ｍＬ）。反応混合物を窒素気流下に加熱して濃縮した。残渣をクロマトグラフィにかけて目的化合物（０．１７ｇ、１５％）を得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５−１．９（ｍ，７Ｈ），２．６−３．０（ｍ，８Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋１］＋。
【０１１３】
以下の化合物を実施例１に記載の方法と同様にして製造した。
【０１１４】
実施例２
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン
【０１１５】
【化２２】
2009528976.tif 000024
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４７−１．７（ｍ，８Ｈ），２．７−３．１（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，ｓ，３Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋１］＋。
【０１１７】
実施例３
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（ｐ−トリルオキシ）エチル）ピペリジン
【０１１８】
【化２３】
2009528976.tif 000025
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．９（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６−３．０（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋１］＋。
【０１２０】
実施例４
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン
【０１２１】
【化２４】
2009528976.tif 000026
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（ｄ，６Ｈ），１．５−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋１］＋。
【０１２３】
実施例５
４−（２−（２−フルオロフェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン
【０１２４】
【化２５】
2009528976.tif 000027
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋１］＋。
【０１２６】
実施例６
４−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン
【０１２７】
【化２６】
2009528976.tif 000028
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５４−１．８９（ｍ，７Ｈ），２．５８−２．６６（ｔ，１Ｈ），２．８０−３．０３（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋１］＋。
【０１２９】
実施例７
４−（２−（２−トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン
【０１３０】
【化２７】
2009528976.tif 000029
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋１］＋。
【０１３２】
実施例８
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
【０１３３】
【化２８】
2009528976.tif 000030
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３７０［Ｍ＋１］＋。
【０１３５】
実施例９
１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
【０１３６】
【化２９】
2009528976.tif 000031
【０１３７】
目的化合物を実施例１に記載のものと類似の合成ルートを用いて、ただし、３，４−ジメトキシフェニル酢酸の代わりにメチレンジオキシフェニル酢酸を用いて、製造した。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５−１．９９（ｍ，８Ｈ），２．７−３．０（ｍ，７Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋１］＋。
【０１３９】
以下の化合物を実施例１に記載の方法と同様にして製造することができる：
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン、
４−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］ピペリジン−４−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、
４−［２−（ビスフェニル−４−イルオキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン、
４−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−イミダゾール−１−イルフェノキシ）エチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン及び
４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン。
【０１４０】
実施例１０
Ｎ−（２−（１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペリジン−４−イル）エチル）ベンゼンアミン
【０１４１】
【化３０】
2009528976.tif 000032
【０１４２】
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、工程３における４−クロロフェノールをアニリンに代えることにより、目的化合物を製造した：
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．０（ｍ，９Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），６．７３９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋１］＋。
【０１４４】
以下の化合物を実施例１０に記載の方法と同様にして製造することができる：
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−フルオロフェニル）アミン、
（４−クロロフェニル）−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン、
４−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチルアミノ）ベンゾニトリル、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−メトキシフェニル）アミン、
ビフェニル−４−イル−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−（トリフルオロメチルフェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−ｐ−トリルアミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−イソプロピルフェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−フルオロフェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−メトキシフェニル）アミン、
（２−クロロ−フェニル）−２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミン、
（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミン、
（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン  及び
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝エチル）アミン。
【０１４５】
実施例１１
１−（２−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
工程１：４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（Ｄ）
【０１４６】
【化３１】
2009528976.tif 000033
【０１４７】
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジン−エタノール（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．６ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）のドライＤＣＭ（１０ｍＬ）氷冷溶液中に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（６．２５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、室温に温め、撹拌しつつ２０時間反応させた。反応混合物を水（４０ｍＬ）、１０％（ｗｔ／ｖ）クエン酸（ａｑ）（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（４０ｍＬ）で洗った。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、淡黄色の油状物を得、クロマトグラフしして目的化合物（７．４７ｇ、収率８９％）を無色透明の油状物として得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）。
【０１４９】
工程２：４−（２−フェノキシエチル）−ピペリジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（Ｅ）
【０１５０】
【化３２】
2009528976.tif 000034
【０１５１】
Ｄ（８．２４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のドライＤＭＦ（８５ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；８．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）及びフェノール（４．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間７０〜７５℃に加熱し、室温に冷却し、そして水（３００ｍＬ）中に投入した。混合物をエチルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。エチルアセテート抽出物を合わせ、０．２５ＭＫ２ＣＯ３（ａｑ）（１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をシリカカラムに通して高極性物質を取り除き、目的化合物とフェノールとの混合物（７．９５ｇ）を分離した。この物質を、さらに精製することなしに次の工程にかけた。ｍ／ｚ２０５［Ｍ−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３］＋。
【０１５２】
工程３：４−（２−フェノキシエチル）−ピペリジン塩酸塩（Ｆ）
【０１５３】
【化３３】
2009528976.tif 000035
【０１５４】
Ｅとフェノール（Ｅの理論値７．９５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を徐々に加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。出発物質の消費はＴＬＣ分析で確かめた。反応混合物を水（１１０ｍＬ）で洗い、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）に戻し抽出した。合わせたＤＣＭ層を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物（７．３２ｇ）を得た。油状物の一部（６．６０ｇ）をＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）に溶かした。撹拌しながら２ＭＨＣｌのＥｔ２Ｏ（アルドリッチ；１３．５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を１．５時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い、そして減圧下に乾燥してＦ（４．０ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】
工程４：２−（２−メトキシフェニル）−１−［４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−１−イル］エタノン（Ｇ）
【０１５７】
【化３４】
2009528976.tif 000036
【０１５８】
Ｆ（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）酢酸（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．５ｍＬ）溶液中にＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析によりＦの完全消費が示された。反応混合物を１ＮＨＣｌ（ａｑ）（２×５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、窒素気流下に加熱して濃縮し、目的化合物を得た。この物質を、さらに精製することなしに次の工程にかけた。ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋１］＋。
【０１５９】
工程５：１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジンハイドロクロライド
【０１６０】
【化３５】
2009528976.tif 000037
【０１６１】
粗残渣Ｇ（理論値１．３ｍｍｏｌ）のドライＴＨＦ（３ｍＬ）氷冷溶液中に、１．０ＭＢＨ３のＴＨＦ（アルドリッチ；４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。添加後すぐに反応混合物を室温まで温め１９時間撹拌を続けた。ＨＰＬＣ分析によりＧの完全消費が示された。メタノールをガス発生が止むまでゆっくりと加えた（１−３ｍＬ）。反応混合物を窒素気流下に加熱して濃縮した。残渣をクロマトグラフィして目的化合物（０．３５ｇ、工程４から７９％）を得た。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５−１．７（ｍ，８Ｈ），２．８−３．０（ｍ，７Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．９５（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．２７（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋１］＋。
【０１６３】
下記の化合物を実施例１１に記載の方法と同様にして製造した。
【０１６４】
実施例１２
１−（３−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
【０１６５】
【化３６】
2009528976.tif 000038
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔ，１Ｈ），２．８９−３．１８（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ）），６．７６−６．９７（ｍ，６Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，３Ｈ）。
ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋１］＋。
【０１６７】
実施例１３
１−（４−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
【０１６８】
【化３７】
2009528976.tif 000039
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−１．９０（ｍ，９Ｈ），２．７０−３．１０（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，３Ｈ）），７．１３（ｔ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋１］＋。
【０１７０】
実施例１４
１−フェネチル−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
【０１７１】
【化３８】
2009528976.tif 000040
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５−１．９（ｍ，９Ｈ），２．８−３．１（ｍ，６Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．２−７．３（ｍ，７Ｈ）。
ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋１］＋。
【０１７３】
実施例１５
１−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
【０１７４】
【化３９】
2009528976.tif 000041
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），２．６−３．７（ｍ，７Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７，５１−７，６１（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋１］＋。
【０１７６】
実施例１６
１−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
【０１７７】
【化４０】
2009528976.tif 000042
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４−１．７（ｍ，８Ｈ），２．６−３．１（ｍ，７Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．６４（ｔ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋１］＋。
【０１７９】
実施例１７
１−（２−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
【０１８０】
【化４１】
2009528976.tif 000043
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．７（ｍ，８Ｈ），２．７−３．２（ｍ，７Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７，４４（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋１］＋。
【０１８２】
以下の化合物を実施例１１に記載の方法と同様にして製造することができる：
１−［２−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
４−（２−フェノキシエチル）−１−［２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）エチル］ピペリジン、
１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
４−（２−フェノキシエチル）−１−（２−ｍ−トリルエチル）ピペリジン、
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
１−［２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン、
４−（２−フェノキシエチル）−１−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペリジン
４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン、
４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）エチル］ピペリジン、
４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン、
４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−１−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペリジン、
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン、及び、
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン。
【０１８３】
実施例１８
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
工程１：２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−エタノール（Ｈ）
【０１８４】
【化４２】
2009528976.tif 000044
【０１８５】
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）エタノール（３２ｇ、３１０ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（５１ｇ、２５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０ｇ、５１２ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の反応混合物を一晩環流し、濃縮し、そして水とエチルアセテートとの間に分層した。有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、目的化合物を得た（４５ｇ、７８％）。
【０１８６】
工程２：ビス−（２−クロロエチル）−（２−フェノキシエチル）アミンハイドロクロライド（Ｉ）
【０１８７】
【化４３】
2009528976.tif 000045
【０１８８】
２−［（２−ヒドロキシエチル）−（２−フェノキシエチル）−アミノ］エタノール（Ｈ；４３．９ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１４０ｍＬ）氷冷溶液中に、チオニルクロライド（ＳＯＣｌ２；１１４．８ｇ、９６５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物はつぎに１．５時間環流させ、そして濃縮した。残渣をつぎにエチルアセテートとイソプロピルエーテルとの混合物中に懸濁した。沈殿物を濾過し、バキュームオーブン中で乾燥し、目的化合物を淡褐色結晶として定量的に得た。この産物をさらに精製することなしに使用した。
【０１８９】
工程３：１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０１９０】
【化４４】
2009528976.tif 000046
【０１９１】
ビス−（２−クロロエチル）−（２−フェノキシエチル）アミン（０．８９５ｇ、３ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（０．５４８ｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；１．２７７ｇ、９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（ＮａＩ；０．８９９ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の反応混合物を７０−８０℃で５時間撹拌し、水でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を６ＮＨＣｌａｑ（ｐＨ＝３−４）中に懸濁し、濾過した。濾過ケーキをつぎにエチルアセテートとエタノールで洗浄し、乾燥して目的化合物を青白色固体として得た（３３０ｍｇ、２３％）。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，１６Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），６．８５−７．０５（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３７１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０１９３】
以下の化合物を実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。
【０１９４】
実施例１９
１−（２−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０１９５】
【化４５】
2009528976.tif 000047
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５−３．９（ｍ，１３Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．９０−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３４１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０１９７】
実施例２０
１−（３−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０１９８】
【化４６】
2009528976.tif 000048
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．９５（ｍ，１３），４．４４（ｔ，２Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，３Ｈ）。
ｍ／ｚ３４１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０２００】
実施例２１
１−（４−メトキシフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０２０１】
【化４７】
2009528976.tif 000049
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６−３．０（ｍ，１３Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３４１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０２０３】
実施例２２
１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０２０４】
【化４８】
2009528976.tif 000050
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３５５［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０２０６】
実施例２３
１−（２−フルオロフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０２０７】
【化４９】
2009528976.tif 000051
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３２９［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０２０９】
実施例２４
１−（３，４−ジフルオロフェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０２１０】
【化５０】
2009528976.tif 000052
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５１（９ｍ，２Ｈ），３．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
ｍ／ｚ３４７［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０２１２】
実施例２５
１−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０２１３】
【化５１】
2009528976.tif 000053
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６９（ｍ，４Ｈ）。
ｍ／ｚ３７９［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０２１５】
実施例２６
１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０２１６】
【化５２】
2009528976.tif 000054
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：δ３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，１０Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ３９５［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０２１８】
実施例２７
１−フェネチル−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０２１９】
【化５３】
2009528976.tif 000055
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：δ３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７−４．０（ｍ，１０Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，７Ｈ）。
ｍ／ｚ３１１［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０２２１】
以下の化合物を実施例１８に記載の方法と同様にして製造することができる：
１−［２−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（２−フェノキシエチル）−４−（２−ｍ−トリルエチル）ピペラジン、
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］ピペラジン、
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ピペラジン、
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３−クロロ−フェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、及び、
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン。
【０２２２】
実施例２８
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０２２３】
工程１：２−（４−クロロフェノキシ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｊ）
【０２２４】
【化５４】
2009528976.tif 000056
【０２２５】
２−（４−クロロフェノキシ）エタノール（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液中にＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）と４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（ＴｓＣｌ；２．４３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、水とエチルアセテートとの間に分層した。有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）及び塩水で洗い、そして濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗い目的化合物を定量的に得た。
【０２２６】
工程２：１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジンジヒドロクロライド（Ｌ）
【０２２７】
【化５５】
2009528976.tif 000057
【０２２８】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノール（６．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）及びチオニルクロライド（１９ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中の反応混合物を４時間環流下に撹拌し、濃縮し、そして水とエチルアセテートとの間に分層した。有機層をＮａＨＣＯ３と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４−（２−クロロエチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（Ｋ）を定量的に得た（６．６ｇ）。
【０２２９】
４−（２−クロロエチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（３．６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．９７ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷やして、水とエチルアセテートとの間に分層した。有機層を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（４．８ｇ、７６％）を得、４ＮＨＣｌのジオキサン溶液中に溶解した。溶液を室温にて４時間撹拌し、濃縮し、そして高真空オーブン中で乾燥し、目的化合物を定量的に得た。
【０２３０】
工程３：１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０２３１】
【化５６】
2009528976.tif 000058
【０２３２】
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジンジヒドロクロライド（５０２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロフェノキシ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（４６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液中にＮａＩ（４６５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩環流し、濃縮した。残渣をエチルアセテートと水の間に分層した。有機層を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ピペラジンを得、６ＮＨＣｌａｑ（ｐＨ＝３）中に懸濁した。沈殿物を濾過、冷エタノールで洗い、そして乾燥して目的化合物を得た（３５０ｍｇ、５２％）。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｂ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４０５［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０２３４】
実施例２９
１−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０２３５】
【化５７】
2009528976.tif 000059
【０２３６】
目的化合物を実施例２８に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−クロロフェノキシ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに２−（２−クロロフェノキシ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネートを工程１で使用して、製造した。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９６（ｂ，２Ｈ），３．４（ｍ，１２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｂ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ４０５［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０２３８】
実施例３０
４−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）ベンゾニトリルジヒドロクロライド
【０２３９】
工程１：４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（Ｍ）
【０２４０】
【化５８】
2009528976.tif 000060
【０２４１】
４−ヒドロキシベイゾニトリル（１．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（９．３９ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の反応混合物を１００℃で５時間撹拌し、室温まで冷やした。反応混合物にエチルアセテートと水を加えた。有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（１．２ｇ、５３％）を得た。
【０２４２】
工程２：４−（２−（４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）ベンゾニトリルジヒドロクロライド
【０２４３】
【化５９】
2009528976.tif 000061
【０２４４】
目的化合物を実施例２８（工程３）に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−クロロフェノキシ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリルを使用して、製造した（収率４１％）。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９５−３．００（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，１１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｂ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ３９６［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０２４６】
以下の化合物を実施例３０に記載の方法と同様にして、ただし、４−ヒドロシキベンゾニトリルを対応する置換フェノールに置き換えて、製造した。
【０２４７】
実施例３１
１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０２４８】
【化６０】
2009528976.tif 000062
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２０（ｄ，６Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１５Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９７（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｑ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４１３［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０２５０】
実施例３２
１−（２−（２−トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−４−（３，４−ジメトキシフェネチル）ピペラジンジヒドロクロライド
【０２５１】
【化６１】
2009528976.tif 000063
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６−４．０（ｍ，１６Ｈ），４．６２（ｔ，２Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ）。
ｍ／ｚ４３９［Ｍ−２ＨＣｌ＋１］＋。
【０２５３】
以下の化合物を実施例２８及び３０に記載の方法と同様にして製造することができる：
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−（２−ｐ−トリルオキシエチル）ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（４−イミダゾール−１−イルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）エチル］−４−（２−フェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン、
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−（２−フェノキシエチル）−４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペラジン、
４−（２−｛４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）エチル］ピペラジン、
１−［３−（３，４−ジメトシキ−フェニル）プロピル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−［３−（３，４−ジメトシキ−フェニル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルプロピル）−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、
１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルプロピル）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［３−（４−イソプロポキシフェニル）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］ピペラジン、及び、
１−［２−（４−ｔ−ブチル−フェノキシ）エチル］−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン。