(57)【要約】【化１】2009534356.tif 000136  本発明は、選択的なα２Ｃ−アドレナリン受容体アンタゴニスト活性を有する一般式（Ｉ）に従う置換ピラジノン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関し、式中、可変項は請求項１において定義される。本発明はさらにそれらの製造、それらを含んでなる組成物及び薬剤としてのそれらの使用に関する。本発明に従う化合物は、中枢神経系障害、気分障害、不安障害、抑うつ及び／又は不安を伴うストレス−関連障害、認知障害、人格障害、分裂感情性障害、パーキンソン病、アルツハイマー型の痴呆、慢性的な疼痛の状態、神経変性疾患、嗜癖障害、気分障害及び性機能不全の予防及び／又は処置のために有用である。
2009534356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009534356.tif 000131
［式中：
Ｙは式（ＩＩ）
【化２】
2009534356.tif 000132
の２価の基であり、
ここで
Ａは窒素又は炭素原子であり；
ｍはゼロ、１又は２に等しい整数であり；そして
Ｚは共有結合又はＮ−Ｒ４であり；ここでＲ４は水素；（Ｃ１−３）アルキル及びフェニルカルボキシル（Ｃ１−３）アルキルの群から選ばれ；
Ｒ５は水素及びハロの群から選ばれ；
Ｒ６は水素及び（Ｃ１−３）アルキルの群から選ばれ；
Ｒ７は水素、（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；エタノイル；ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノ；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキルカルボニル）アミノ；カルボキシル；モルホリニル；及びチオの群から選ばれ；
そしてｒはゼロ、１、２、３、４又は５に等しい整数であり；
Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ互いに独立して、結合、飽和もしくは不飽和２価（Ｃ１−８）−炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれより多い２価−ＣＨ２−単位は、場合によりそれぞれ２価のフェニル−単位で置き換えられていることができ；且つここで１個もしくはそれより多い水素原子は、オキソ；（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノ；カルボキシル；及びチオの群から選ばれる基により置き換えられていることができ；
Ｑ１、Ｑ２は、それぞれ互いに独立して、水素；−ＮＲ１Ｒ２；Ｐｉｒ；−ＯＲ３ａ；ＳＲ３ｂ；ＳＯ２Ｒ３ｃ；アリール；及びＨｅｔの群から選ばれる基であり；ここで２個の基−ＯＲ３ａは一緒になって、２価の基−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−を形成することができ、ここでｒは１、２又は３に等しい整数であり；
ｐ、ｑは、それぞれ互いに独立して１又は２に等しい整数であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立して水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アリールアルキル；ジアリールアルキル；アルキルカルボニル；アルキルカルボニルアルキル；アルケニルカルボニル；アルキルオキシ；アルキルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アリールアルキルスルホニル；アリールアルケニルスルホニル；Ｈｅｔ−スルホニル；アリールカルボニル；アリールオキシアルキル；アリールアルキルカルボニル；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−アルキル；Ｈｅｔ−アルキルカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；Ｈ
ｅｔ−カルボニルアルキル；アルキル−ＮＲａＲｂ；カルボニル−ＮＲａＲｂ；カルボニルアルキル−ＮＲａＲｂ；アルキルカルボニル−ＮＲａＲｂ；及びアルキルカルボニルアルキル−ＮＲａＲｂの群から選ばれる基であり；ここでＲａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｈｅｔ及びアルキル−ＮＲｃＲｄの群から選ばれ、ここでＲｃ及びＲｄは、それぞれ互いに独立して水素又はアルキルであり；
Ｐｉｒは、少なくとも１個のＮを含有する基であり、それによりＰｒｉがＸ−基に結合し、ピロリジニル；イミダゾリジニル；ピラゾリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；ピロリル；ピロリニル；イミダゾリニル；ピラゾリニル；ピロリル；イミダゾリル；ピラゾリル；トリアゾリル；アゼピル；ジアゼピル；モルホリニル；チオモルホリニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；インダゾリル；ベンズイミダゾリル；及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルの群から選ばれ；ここで各Ｐｉｒ−基は、場合によりヒドロキシ；ハロ；オキソ；（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルケニル；（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；（Ｃ１−３）アルキルアミノ；トリフルオロメチル；（フェニルＣ０−３）アルキル；ピリミジニル；ピロリジニル；及びピリジニルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の基により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃは、それぞれ互いに独立して水素；アルキル；トリハロアルキル；アリール；アリールアルキル；アルキルオキシアルキル；Ｈｅｔ；及びＨｅｔ−アルキルの群から選ばれる基であり；
Ｈｅｔは、ピロリジニル；イミダゾリジニル；ピラゾリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；ピロリル；ピロリニル；イミダゾリニル；ピラゾリニル；ピロリル；イミダゾリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；ピラジニル；トリアジニル；アゼピル；ジアゼピル；モルホリニル；チオモルホリニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；インダゾリル；ベンズイミダゾリル；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；フリル；チエニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアジアゾリル；イソチアゾリル；ジオキソリル；ジチアニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；キノリニル；イソキノリニル；キノキサリニル；ベンズオキサゾリル；ベンズイソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンズイソチアゾリル；ベンゾフラニル；ベンゾチエニル；ベンゾピペリジニル；ベンゾモルホリニル；クロメニル；及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルの群から選ばれる複素環式基であり；ここで各Ｈｅｔ−基は、場合によりハロ；オキソ；（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルカルボニル；（Ｃ１−３）アルケニルチオ；イミダゾリル−（Ｃ１−３）アルキル；アリール（Ｃ１−３）アルキル及び（Ｃ１−３）アルキル−オキシカルボニルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ；
アリールはナフチル又はフェニルであり、それぞれ場合によりオキソ；（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；エタノイル；ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノ；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキルカルボニル）アミノ；カルボキシル；モルホリニル；及びチオの群からそれぞれ互いに独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各基は場合により、１個もしくはそれより多い炭素原子上で、オキソ；（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；カルボキシル；及びチオの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ；
アルケニルは、さらに１個もしくはそれより多い二重結合を有する上記で定義したアルキル基であり；
アルキニルは、さらに１個もしくはそれより多い三重結合を有する上記で定義したアルキル基であり；そして
アリールアルキルは、さらにフェニルにより置き換えられた１個もしくはそれより多いＣＨ３−基を有する上記で定義したアルキル基である］
に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩。
【請求項２】
Ｙが式（ＩＩ−ａ）又は（ＩＩ−ｂ）
【化３】
2009534356.tif 000133
の２価の基であることを特徴とする請求項１及び２のいずれか１つに従う化合物。
【請求項３】
Ｒ４が水素又はメチルであることを特徴とする請求項１〜２のいずれか１つに従う化合物。
【請求項４】
Ｒ５が水素又はクロロであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに従う化合物。
【請求項５】
Ｒ６が水素又はメチルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１つに従う化合物。
【請求項６】
Ｒ７が水素であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物。
【請求項７】
Ｘ１が結合であり、Ｑ１が水素であり、Ｘ２が結合又は（Ｃ１−８）−炭化水素基、より好ましくは（Ｃ１−６）−炭化水素基、さらにもっと好ましくは（Ｃ１−５）−炭化水素基、最も好ましくは（Ｃ１−４）−炭化水素基であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに従う化合物。
【請求項８】
Ｘ２において、炭化水素基Ｘ２の１個の２価−ＣＨ２−単位が２価フェニル−単位により置き換えられているか；あるいは炭化水素基Ｘ２の２個の水素原子がオキソ−基により置き換えられていることを特徴とする請求項７に従う化合物。
【請求項９】
Ｘ１及びＸ２のそれぞれが、互いに独立して結合及び下記：
【化４】
2009534356.tif 000134
に定義される基のいずれか１つの群から選ばれることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１０】
Ｘ１が結合であり、ｐ＝１であり、Ｑ１が水素であり、ｑ＝１であり、Ｑ２が水素；−ＮＲ１Ｒ２；Ｐｉｒ；−ＯＲ３ａ；ＳＲ３ｂ；ＳＯ２Ｒ３ｃ；アリール；及びＨｅｔの群から選ばれることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ互いに独立して水素；アルキル；アルキニル；アリール；アリールアルキル；ジアリールアルキル；アルキルカルボニル；アルキルカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アリールアルキルスルホニル；アリールアルケニルスルホニル；Ｈｅｔ−スルホニル；アリールカルボニル；アリールアルキルカルボニル；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−アルキル；Ｈｅｔ−カルボニル；アルキル−ＮＲａＲｂ；及びカルボニル−ＮＲａＲｂの群から選ばれる基であり；ここでＲａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール及びアリールアルキルの群から選ばれることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１２】
Ｐｉｒが、少なくとも１個のＮを含有する基であり、それによりＰｉｒが基Ｘ１又はＸ２に結合し、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；ピロリル；モルホリニル；及びイソインドリルの群から選ばれ；ここで各Ｐｉｒ−基は、場合によりヒドロキシ；（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルケニル；（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；（Ｃ１−３）アルキルアミノ；トリフルオロメチル；（Ｃ０−３）アルキルフェニル；及びピロリジニルの群から選ばれる１、２又は３個の基により置換さ
れていることができることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１３】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃが、それぞれ互いに独立して水素；アルキル；トリハロアルキル；アリール；アリールアルキル；及びアルキルオキシアルキルの群から選ばれる基であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１４】
Ｈｅｔが、ピロリジニル；ピペリジニル；イミダゾリル；ピリジニル；モルホリニル；フリル；チエニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；キノリニル；ベンゾモルホリニルの群から選ばれる複素環式基であり；ここで各Ｈｅｔ−基は、場合によりハロ；オキソ；（Ｃ１−３）アルキル；アリール（Ｃ１−３）アルキル及び（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１５】
アリールがフェニルであり、場合により（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；エタノイル；トリフルオロメチル；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキルカルボニル）アミノ；及びモルホリニルの群からそれぞれ互いに独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１６】
Ｙが式（ＩＩ−ａ）又は（ＩＩ−ｂ）
【化５】
2009534356.tif 000135
の２価の基であり、
ここでＲ４は水素又はメチルであり；
Ｒ５が水素又はクロロであり；
Ｒ６が水素又はメチルであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１、Ｘ２が、それぞれ互いに独立して、結合、飽和もしくは不飽和２価（Ｃ１−８）−炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれより多い２価−ＣＨ２−単位は、場合によりそれぞれ２価のフェニル−単位で置き換えられていることができ；且つここで１個もしくはそれより多い水素原子は、オキソ基により置き換えられていることができ；
Ｑ１、Ｑ２が、それぞれ互いに独立して、水素；−ＮＲ１Ｒ２；Ｐｉｒ；−ＯＲ３ａ；ＳＲ３ｂ；ＳＯ２Ｒ３ｃ；アリール；及びＨｅｔの群から選ばれる基であり；
ｐ、ｑが、それぞれ互いに独立して１に等しい整数であり；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ互いに独立して水素；アルキル；アルキニル；アリール；アリールアルキル；ジアリールアルキル；アルキルカルボニル；アルキルカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アリールアルキルスルホニル；アリールアルケニルスルホニル；Ｈｅｔ−スルホニル；アリールカルボニル；アリールアルキルカルボニル；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−アルキル；Ｈｅｔ−カルボニル；アルキル−ＮＲａＲｂ；及びカルボニル−ＮＲａＲｂの群から選ばれる基であり；ここでＲａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール及びアリールアルキルの群から選ばれ；
Ｐｉｒが、少なくとも１個のＮを含有する基であり、それによりＰｉｒが基Ｘ１又はＸ２に結合し、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；ピロリル；モルホリニル；及びイソインドリルの群から選ばれ；ここで各Ｐｉｒ−基は、場合によりヒドロキシ；（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルケニル；（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；（Ｃ１−３）アルキルアミノ；トリフルオロメチル；（Ｃ０−３）アルキルフェニル；及びピロリジニルの群から選ばれる１、２又は３個の基により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃが、それぞれ互いに独立して水素；アルキル；トリハロアルキル；アリール；アリールアルキル；及びアルキルオキシアルキルの群から選ばれる基であり；
Ｈｅｔが、ピロリジニル；ピペリジニル；イミダゾリル；ピリジニル；モルホリニル；フリル；チエニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；キノリニル；ベンゾモルホリニルの群から選ばれる複素環式基であり；ここで各Ｈｅｔ−基は、場合によりハロ；オキソ；（Ｃ１−３）アルキル；アリール（Ｃ１−３）アルキル及び（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ； 
アリールがフェニルであり、場合により（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；エタノイル；トリフルオロメチル；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキルカルボニル）アミノ；及びモルホリニルの群からそれぞれ互いに独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができ；
アルキルが、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各基は場合により、１個もしくはそれより多い炭素原子上で、（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ヒドロキシ；及びチオの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ；
アルケニルが、さらに１個もしくはそれより多い二重結合を有する上記で定義したアルキル基であり；
アルキニルが、さらに１個もしくはそれより多い三重結合を有する上記で定義したアルキル基であり；そして
アリールアルキルが、さらにフェニルにより置き換えられた１個もしくはそれより多いＣＨ３−基を有する上記で定義したアルキル基である
ことを特徴とする請求項１に従う化合物。
【請求項１７】
薬剤としての使用のための請求項１〜１６のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１８】
製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤及び活性成分として請求項１〜１６のいずれか１つに従う化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１９】
抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物をさらに含むことを特徴とする請求項１８に従う製薬学的組成物。
【請求項２０】
経口的に投与されるのに適した形態にあることを特徴とする請求項１８及び１９のいずれかに従う製薬学的組成物。
【請求項２１】
製薬学的に許容され得る担体を請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項１８〜２０のいずれか１つに記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項２２】
製薬学的に許容され得る担体を請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物ならびに
抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項１８〜２０のいずれか１つに記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項２３】
α２−アドレナリン作用性受容体の拮抗、特にα２Ｃ−アドレナリン作用性受容体の拮抗が治療的に有用である疾患の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１６のいずれか１つに従う化合物の使用。
【請求項２４】
中枢神経系障害、気分障害、不安障害、抑うつ及び／又は不安を伴うストレス−関連障害、認知障害、人格障害、分裂感情性障害、パーキンソン病、アルツハイマー型の痴呆、慢性的な疼痛の状態、神経変性疾患、嗜癖障害、気分障害及び性機能不全の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１６のいずれか１つに従う化合物の使用。
【請求項２５】
中枢神経系障害、気分障害、不安障害、抑うつ及び／又は不安を伴うストレス−関連障害、認知障害、人格障害、分裂感情性障害、パーキンソン病、アルツハイマー型の痴呆、慢性的な疼痛の状態、神経変性疾患、嗜癖障害、気分障害及び性機能不全の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための、抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物と組み合わされた請求項１〜１６のいずれか１つに従う化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、選択的なα２Ｃ−アドレナリン受容体（ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ）アンタゴニスト活性を有する置換ピラジノン誘導体に関する。いくつかの化合物は中度の５−ＨＴＴ活性も示す。本発明はさらにそれらの製造、それらを含んでなる製薬学的組成物ならびに特に中枢神経系障害の処置用の薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アドレナリン作用性受容体は、内在性カテコールアミン類、エピネフリン及びノルエピネフリンと体内の広範囲に整列した（ｗｉｄｅ  ａｒｒａｙ  ｏｆ）標的細胞の間の界面を形成し、交感神経系の生物学的効果を媒介する。それらは３つの主な下部門、α１、α２及びβに分けられる。今日までに、いくつかの種から９つの異なるアドレナリン作用性受容体サブタイプ：α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃ、β１、β２及びβ３がクローニングされた（非特許文献１）。利用できるα２リガンドは限界的なサブタイプ選択性しか有していない。複雑にしている因子は、イミダゾール類又はイミダゾリン類であるα２−アドレナリン受容体リガンドが非−アドレナリン受容体イミダゾリン結合部位にも中から高程度の親和性で結合することである。
【０００３】
３つのα２−アドレナリン受容体サブタイプは、多くの共通の性質を共有している。それらはアミノ結合性亜群の７つの貫膜ドメインを有するＧ−タンパク質−結合受容体である。３つのサブタイプのすべてはＧｉ／ｏシグナリングシステムに共役し、アデニル酸シクラーゼの活性、電圧−ゲートＣａ２＋チャンネルの開放及びＫ＋チャンネルの開放を阻害する。３つの受容体は、種々の染色体に局在する異なる遺伝子によりコードされる（非特許文献２及び非特許文献３）；ヒトの場合、α２Ａに関する遺伝子は染色体１０上に、α２Ｂ−遺伝子は染色体２上に、及びα２Ｃ−遺伝子は染色体４上に見出される。サブタイプは哺乳類の種に及んで十分に保存されている。しかしながら、ラット及びマウスに１つのアミノ酸置換があり、それは古典的なα２−アンタゴニスト、ヨヒンビン及びラウオルシンに関するネズミα２Ａ−アドレナリン受容体の親和性を低下させる。一般的な多数意見は、このいわゆるα２Ｄ−アドレナリン受容体サブタイプがヒトα２Ａ−サブタイプのネズミ同族体に相当するということである。
【０００４】
α２−アドレナリン受容体サブタイプは細胞及び組織において異なって分布し、明らかに受容体に異なる生理学的機能及び薬理学的活性の側面を与えている。受容体遺伝子中の異なる調節領域及び異なるタンパク質構造も、受容体合成及び翻訳−後の事象の両方に関して、３つの受容体に異なる調節性を与える。
【０００５】
α２−アドレナリン作用性受容体は最初、ノルエピネフリンの放出を調節するための負のフィードバックループの一部として作用するシナプス前受容体として特性化された。すぐに、α２−アドレナリン受容体はシナプス前位置に束縛されず、シナプス後機能も有することが示された。α２Ａ−アドレナリン受容体は、フィードバックループの一部として交感神経からのノルエピネフリンの放出を調節する主要な阻害性シナプス前受容体（自己受容体（ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ））である。α２Ｃ−アドレナリン受容体は、調べられたすべての中枢及び末梢神経組織において追加のシナプス前調節物質として機能することがわかった。しかしながら、α２Ａ及びα２Ｃ−受容体の相対的分布は、中枢神経と末梢神経の間で異なり、α２Ｃ−サブタイプは中枢アドレナリン作用性ニューロン中より交感神経末端中に目立つ（非特許文献４及び非特許文献５）。α２Ｃ−アドレナリン受容体
は、低い活動電位周波数において神経伝達物質の放出を調節するのに特に適している。対照的に、α２Ａ−アドレナリン受容体は、交感神経において主に高い刺激周波数で働くようであり、かくして最大交感神経活性化の間のノルエピネフリン放出の調節を担うことができる（非特許文献６）。α２Ｂ−アドレナリン受容体はシナプス後細胞上に位置し、交感神経から放出されるカテコールアミン類の効果、例えば血管収縮を媒介する。α２−アドレナリン作用性受容体はそれら自身の神経伝達物質の放出を阻害するのみでなく、中枢及び末梢神経系における複数の他の神経伝達物質のエキソサイトーシスも調節することができる。脳において、α２Ａ−及びα２Ｃ−アドレナリン受容体は脳幹神経節におけるドパミン放出ならびにマウス海馬又は脳皮質スライスにおけるセロトニン分泌を阻害することができる。対照的に、胃腸運動性へのα２−アドレナリン受容体アゴニストの阻害効果は、α２Ａ−サブタイプのみによって媒介された。α２Ａ−及びα２Ｃ−受容体の間の機能的相違の一部は、それらの異なる細胞下局在パターンにより説明され得る。ラット繊維芽細胞中で発現されると、α２Ａ−及びα２Ｂ−アドレナリン受容体は原形質膜に向けられる。アゴニストで刺激されると、α２Ｂ−アドレナリン受容体のみが可逆的にエンドソーム中に内在化する。α２Ｃ−アドレナリン受容体は主に細胞内膜区画中に局在し、そこからそれらは冷温への暴露の後に細胞表面に転位することができる（非特許文献７を参照されたい）。
【０００６】
α２−アドレナリン受容体サブタイプがないか又はそれを過剰発見する遺伝子操作されたマウスの確立は、サブタイプ特異的機能の理解のために重要な情報を与えた（非特許文献８）。これらのマウスの株の表現型の調査は、α２Ａサブタイプが中枢及び末梢交感神経からの神経伝達物質の放出の阻害及びα２−アゴニストの中枢的に媒介される効果のほとんどを担うことを示した。α２Ｂ−サブタイプは主にα２−アゴニストにより引き出される初期抹消高血圧反応を担い、塩により引き起こされる高血圧において役割を有する（非特許文献９及び非特許文献１０）。
【０００７】
α２Ｃサブタイプの生理学的役割の解明はもっと困難であることがわかった。ＣＮＳ中における幾分広い分布にかかわらず、その役割は非選択的α２−アゴニストの心臓血管効果の媒介において重要であると思われなかった。その関与は、デクスメデトミジン（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）により引き起こされる低体温及びＤ−アンフェタミンにより引き起こされる高運動（ｈｙｐｅｒｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）において示唆された（非特許文献１１）。α２Ｃ−アドレナリン受容体により媒介されるおそらく重要な他の反応は、皮膚血流における減少に導く皮膚動脈の収縮である（非特許文献１２）。二重ノックアウトマウスについて行なわれた最近の研究は、α２Ｃ−アドレナリン受容体もシナプス前レベルで発現され、そこでそれはα２Ａと一緒に神経伝達物質放出の調節に活発に関与することを示唆した。α２Ａ−アドレナリン受容体は高い刺激周波数で特に有効であるが、α２Ｃ−アドレナリン受容体はむしろ低い刺激周波数で作用する。さらに、α２Ｃサブタイプは運動行動及び記憶プロセスの調節に関与することが示唆された（非特許文献１３及び非特許文献１４）。このサブタイプにより開始される他の中枢的効果はびっくり反射ならびにストレス及び運動への攻撃反射も含む（非特許文献１５及び非特許文献１６）。最後に、α２Ｃ−アドレナリン受容体がα２−アゴニスト−媒介脊椎無痛及びアドレナリン作用性−オピオイド相乗効果に寄与するかも知れないことが最近指摘された（非特許文献１７）。
【０００８】
α２−受容体の中枢神経系における広範囲の分布のために、それらは複数の行動的機能に影響する。改変されたα２Ｃ−アドレナリン作用性受容体発現の効果は、数種の行動模範（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｐａｒａｄｉｇｍｓ）において評価され（非特許文献１８）、α２Ｃ−アドレナリン作用性アンタゴニストがストレス−関連精神医学的障害の処置において治療的価値を有し得ることがわかった。行動模範のそれぞれにおいて、α２Ｃ−サブタイプが行動の媒介において何らかの直接の役割を果たすかどうか、あるいは改変され
たα２Ｃ−受容体発現が、改変された代謝又は他の神経伝達物質システムの下方調節の故の効果を生むかどうかは不明である。興味深いことに、α２Ｃ−受容体−欠失マウスは、強化されたびっくり反射、減少した前脈拍抑制（ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）及び隔離攻撃試験（ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ）における短縮された攻撃潜伏期を有した。かくしてα２Ｃ−アドレナリン受容体を介して作用する薬剤は、強化されたびっくり反射及び感覚運動ゲート欠陥（ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ
ｇａｔｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ）と関連する障害、例えば精神分裂病、注意欠陥障害、心的外傷後ストレス障害及び薬物禁断において治療的価値を有し得る。α２Ｃ−サブタイプの他に、α２Ａ−アドレナリン受容体は重要性を有する。
【０００９】
遺伝子−標的化マウスにおけるα２−アドレナリン受容体生理学のますますの研究が公開され、状況は最初に予想されたより複雑になる。事実、α２−受容体の少数の生物学的機能しか単独のα２−アドレナリン作用性受容体サブタイプにより媒介されないことが見出された。他のα２−受容体−媒介機能のために、２つの異なる戦略がアドレナリン作用性シグナル伝達の調節のために現れたと思われる：いくつかの生物学的機能は２つの対抗するα２−受容体サブタイプにより調節され、いくつかは類似しているが相補的な効果を有する２つの受容体サブタイプを必要とする。α２Ａ−サブタイプはα２−アドレナリン作用性アゴニストの古典的な効果のほとんどを媒介するので、α２Ａ−選択的アゴニストが現在利用できる薬剤より実質的に優れた臨床的側面を有することは疑わしい。α２Ｂ−又はα２Ｃ−アドレナリン作用性受容体において作用する薬剤は、α２Ａ−特異的薬剤より少ない古典的α２−アドレナリン作用性副作用を有すると思われる。α２Ｃ−選択的薬剤は、少なくともいくつかの神経系障害、特に中枢神経系障害においておそらく有用であり得ると思われる。
【００１０】
背景の先行技術
今日までのピペリンデータベース（ｐｉｐｅｌｉｎｅ  ｄａｔａｂａｓｅｓ）の分析は、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ（Ｏｒｇａｎｏｎ）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｐｆｉｚｅｒ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧを含む会社によりいくつかのアドレナリン作用性α２−アンタゴニストが市場にあることを示している。それらの化合物のいずれも、３つのα２−アドレナリン受容体のいずれかに選択的であることはない。これらの化合物は主に抑うつ、高血圧性障害及びパーキンソン病と関連する運動障害のために指示される。臨床的開発中のα２−アドレナリン受容体アゴニストを有する会社にはＢｒｉｔａｎｎｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＩＶＡＸ、Ｊｕｖａｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＭＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｏｒｇａｎｏｎ、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ及びＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓが含まれる。
【００１１】
今日までの選択的なα２Ｃ−アドレナリン受容体アンタゴニストの開発に関し、ＯＰＣ−２８３２６が臨床的開発中の唯一の化合物である（高血圧性障害及び末梢血管疾患のためにＯｔｓｕｋａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより第２相）。α２Ｃアンタゴニストの残りは、Ｏｙ  Ｊｕｖａｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄにより（特許文献１及び特許文献２により公開されたＪＰ  １５１４及びＪＰ  １３０２）及びＮｏｖａｒｔｉｓ
ＡＧにより（特許文献３及び非特許文献１９により公開されたＮＶＰ−ＡＢＥ６５１及びＮＶＰ−ＡＢＥ６９７）前臨床的開発中であり、主に抑うつ及び精神分裂病のために指示された。さらに、抑うつ及びパーキンソン病のために、Ｊｕｖａｎｔｉａ及びＫｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏによりいくつかの化合物が開発の非常に初期の段階に挙げられている（生物学的試験）。
【００１２】
【特許文献１】国際公開第０１／６４６４５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０６７５１３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／５５１３２号パンフレット
【非特許文献１】Ｈｉｅｂｌｅ，Ｊ．Ｐ．；ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，１９９５年，３４１５−３４４４
【非特許文献２】Ｂｙｌｕｎｄ，Ｄ．Ｂ．；ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６，１９９４年，１２１−１３６
【非特許文献３】Ｈｉｅｂｌｅ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．６，１９９５年，９１−９７
【非特許文献４】Ｐｈｉｌｉｐｐ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．著，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８３，２００２年，Ｒ２８７−Ｒ２９５
【非特許文献５】Ｋａｂｌｅ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９３，２０００年，１−７
【非特許文献６】Ｂｕｃｈｅｌｅｒ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １０９，２００２年，８１９−８２６
【非特許文献７】ａ．ｏ．Ｄｏｃｈｅｒｔｙ  Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６１，１９９８年，１−１５
【非特許文献８】ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１８，１９９７年，２１１−２１９
【非特許文献９】Ｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３，１９９６年，８０３−８０５
【非特許文献１０】Ｍａｋａｒｉｔｓｉｓ，Ｋ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３３，１９９９年，１４−１７
【非特許文献１１】Ｒｏｈｒｅｒ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．３８，１９９８年，３５１−３７３
【非特許文献１２】Ｃｈｏｔａｎｉ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．著，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８６，２００４年，５９−６７
【非特許文献１３】Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ８８，１９９９年，１１８７−１１９８
【非特許文献１４】Ｔａｎｉｌａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１，１９９９年，５９９−６０３
【非特許文献１５】Ｓａｌｌｉｎｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８，１９９８年，３０３５−３０４２
【非特許文献１６】Ｓａｌｌｉｎｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８６，１９９８年，９５９−９６５
【非特許文献１７】Ｆａｉｒｂａｎｋｓ，Ｃ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３００，２００２年，２８２−２９０
【非特許文献１８】Ｋａｂｌｅ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２９３（１），２０００年，１−７
【非特許文献１９】Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  ４５，２００２年，１１８０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
発明の記述
本発明の目的は、特にアンタゴニストとしてα２−アドレナリン受容体（ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）に対して、特にα２Ｃ−アドレナリン受容体に対して結合親和性を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的は、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
2009534356.tif 000003
【００１６】
［式中：
Ｙは式（ＩＩ）
【００１７】
【化２】
2009534356.tif 000004
【００１８】
の２価の基であり、
ここで
Ａは窒素又は炭素−原子であり；
ｍはゼロ、１又は２に等しい整数であり；そして
Ｚは共有結合又はＮ−Ｒ４であり；ここでＲ４は水素；（Ｃ１−３）アルキル及びフェニルカルボキシル（Ｃ１−３）アルキルの群から選ばれ；
Ｒ５は水素及びハロの群から選ばれ；
Ｒ６は水素及び（Ｃ１−３）アルキルの群から選ばれ；
Ｒ７は水素、（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；エタノイル；ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノ；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキルカルボニル）アミノ；カルボキシル；モルホリニル；及びチオの群から選ばれ；そしてｒはゼロ、１、２、３、４又は５に等しい整数であり；
Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ互いに独立して、結合、飽和もしくは不飽和２価（Ｃ１−８）−炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれより多い２価−ＣＨ２−単位は、場合によりそれぞれ２価のフェニル−単位で置き換えられていることができ；且つここで１個もしくはそれより多い水素原子は、オキソ；（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノ；カルボキシル；及びチオの群から選ばれる基により置き換えられていることができ；
Ｑ１、Ｑ２は、それぞれ互いに独立して、水素；−ＮＲ１Ｒ２；Ｐｉｒ；−ＯＲ３ａ；ＳＲ３ｂ；ＳＯ２Ｒ３ｃ；アリール；及びＨｅｔの群から選ばれる基であり；ここで２個の基−ＯＲ３ａは一緒になって、２価の基−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−を形成することができ、ここでｒは１、２又は３に等しい整数であり；
ｐ、ｑは、それぞれ互いに独立して１又は２に等しい整数であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立して水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アリールアルキル；ジアリールアルキル；アルキルカルボニル；アルキルカルボニルアルキル；アルケニルカルボニル；アルキルオキシ；アルキルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アリー
ルスルホニル；アリールアルキルスルホニル；アリールアルケニルスルホニル；Ｈｅｔ−スルホニル；アリールカルボニル；アリールオキシアルキル；アリールアルキルカルボニル；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−アルキル；Ｈｅｔ−アルキルカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；Ｈｅｔ−カルボニルアルキル；アルキル−ＮＲａＲｂ；カルボニル−ＮＲａＲｂ；カルボニルアルキル−ＮＲａＲｂ；アルキルカルボニル−ＮＲａＲｂ；及びアルキルカルボニルアルキル−ＮＲａＲｂの群から選ばれる基であり；ここでＲａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｈｅｔ及びアルキル−ＮＲｃＲｄの群から選ばれ、ここでＲｃ及びＲｄは、それぞれ互いに独立して水素又はアルキルであり；
Ｐｉｒは、少なくとも１個のＮを含有する基であり、それによりＰｉｒがＸ−基に結合し、ピロリジニル；イミダゾリジニル；ピラゾリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；ピロリル；ピロリニル；イミダゾリニル；ピラゾリニル；ピロリル；イミダゾリル；ピラゾリル；トリアゾリル；アゼピル；ジアゼピル；モルホリニル；チオモルホリニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；インダゾリル；ベンズイミダゾリル；及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルの群から選ばれ；ここで各Ｐｉｒ−基は、場合によりヒドロキシ；ハロ；オキソ；（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルケニル；（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；（Ｃ１−３）アルキルアミノ；トリフルオロメチル；（Ｃ０−３）アルキルフェニル；ピリミジニル；ピロリジニル；及びピリジニルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の基により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃは、それぞれ互いに独立して水素；アルキル；トリハロアルキル；アリール；アリールアルキル；アルキルオキシアルキル；Ｈｅｔ；及びＨｅｔ−アルキルの群から選ばれる基であり；
Ｈｅｔは、ピロリジニル；イミダゾリジニル；ピラゾリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；ピロリル；ピロリニル；イミダゾリニル；ピラゾリニル；ピロリル；イミダゾリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；ピラジニル；トリアジニル；アゼピル；ジアゼピル；モルホリニル；チオモルホリニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；インダゾリル；ベンズイミダゾリル；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；フリル；チエニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアジアゾリル；イソチアゾリル；ジオキソリル；ジチアニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；キノリニル；イソキノリニル；キノキサリニル；ベンズオキサゾリル；ベンズイソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンズイソチアゾリル；ベンゾフラニル；ベンゾチエニル；ベンゾピペリジニル；ベンゾモルホリニル；クロメニル；及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルの群から選ばれる複素環式基であり；ここで各Ｈｅｔ−基は、場合によりハロ；オキソ；（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルカルボニル；（Ｃ１−３）アルケニルチオ；イミダゾリル−（Ｃ１−３）アルキル；アリール（Ｃ１−３）アルキル及び（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ；
アリールはナフチル又はフェニルであり、それぞれ場合によりオキソ；（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；エタノイル；ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノ；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキルカルボニル）アミノ；カルボキシル；モルホリニル；及びチオの群からそれぞれ互いに独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各基は場合により、１個もしくはそれより多い炭素原子上で、オキソ；（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；カルボキシル；及びチオの群から選ばれる１個もしくはそ
れより多い基で置換されていることができ；
アルケニルは、さらに１個もしくはそれより多い二重結合を有する上記で定義したアルキル基であり；
アルキニルは、さらに１個もしくはそれより多い三重結合を有する上記で定義したアルキル基であり；そして
アリールアルキルは、さらにフェニルにより置き換えられた１個もしくはそれより多いＣＨ３−基を有する上記で定義したアルキル基である］
に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩により達成された。
【００１９】
本発明は、製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤及び活性成分として本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）の従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００２０】
本発明は、α２−アドレナリン作用性受容体の拮抗、特にα２Ｃ−アドレナリン作用性受容体の拮抗に反応性の障害もしくは疾患の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための本発明に従う化合物の使用にも関する。
【００２１】
特に本発明は中枢神経系障害、気分障害、不安障害、抑うつ及び／又は不安を伴うストレス−関連障害、認知障害、人格障害、分裂感情性障害、パーキンソン病、アルツハイマー型の痴呆、慢性的な疼痛の状態、神経変性疾患、嗜癖障害、気分障害及び性的機能不全の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための本発明に従う化合物の使用に関する。
【００２２】
本発明に従う化合物は、作用の有効性及び／又は開始を助長するための、現在入手可能であるか、又は開発中であるか、又は将来入手可能になるであろう抗うつ剤、抗不安薬及び／又は抗精神病薬と組み合わされた上記で上げた疾患における付加処置（ａｄｄ−ｏｎ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）及び／又は予防としても適している。これは、抗うつ剤、抗不安薬及び／又は抗精神病薬が活性であることが示されるネズミモデルにおいて評価された。例えばストレス−誘導高体温の減衰に関し、化合物を抗うつ剤、抗不安薬及び／又は抗精神病薬と組み合わせて評価する。
【００２３】
従って本発明は、抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物と一緒に付加処置として使用するための本発明に従う化合物の使用、本発明に従う化合物ならびに抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびにそのような製薬学的組成物の調製方法及び特に抑うつ及び／又は不安の処置において作用の有効性及び／又は開始を助長するための薬剤の製造のためのそのような組成物の使用にも関する。
【００２４】
発明の詳細な記述
好ましい態様において、本発明は、Ｙが式（ＩＩ−ａ）又は（ＩＩ−ｂ）
【００２５】
【化３】
2009534356.tif 000005
【００２６】
の２価の基である本発明に従う化合物に関する。
【００２７】
好ましい態様において、本発明は、Ｒ４が水素；メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；及びシクロプロピルである本発明に従う化合物に関する。より好ましくは、Ｒ４は水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００２８】
好ましい態様において、本発明は、Ｒ５が水素又はクロロである本発明に従う化合物に関する。より好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００２９】
好ましい態様において、本発明は、Ｒ６が水素；メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；及びシクロプロピルである本発明に従う化合物に関する。より好ましくは、Ｒ６は水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ６はメチルである。
【００３０】
好ましい態様において、本発明は、Ｒ７が水素である本発明に従う化合物に関する。
【００３１】
好ましい態様において、本発明は、Ｘ１及びＸ２のそれぞれが互いに独立して結合又は（Ｃ１−８）−炭化水素基、より好ましくは（Ｃ１−６）−炭化水素基、さらにもっと好ましくは（Ｃ１−５）−炭化水素基、最も好ましくは（Ｃ１−４）−炭化水素基である本発明に従う化合物に関する。１つの好ましい態様において、該炭化水素基中の１個の２価−ＣＨ２−単位は２価フェニル−単位により置き換えられている。他の好ましい態様において、該炭化水素基中の２個の水素原子はオキソ−基により置き換えられている。さらに別の好ましい態様において、該炭化水素基中の１個の２価−ＣＨ２−単位は２価フェニル−単位により置き換えられており、且つ該炭化水素基中の２個の水素原子はオキソ−基により置き換えられている。
【００３２】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、Ｘ１が結合であり、Ｑ１が水素であり、Ｘ２が結合又は（Ｃ１−８）−炭化水素基、より好ましくは（Ｃ１−６）−炭化水素基、さらにもっと好ましくは（Ｃ１−５）−炭化水素基、最も好ましくは（Ｃ１−４）−炭化水素基である本発明に従う化合物に関する。
【００３３】
Ｘ２の１つの好ましい態様において、炭化水素基Ｘ２の１個の２価−ＣＨ２−単位は２価フェニル−単位により置き換えられている。Ｘ２の他の好ましい態様において、炭化水素基Ｘ２の２個の水素原子はオキソ−基により置き換えられている。
【００３４】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、Ｘ１及びＸ２のそれぞれ、そして好ましくはＸ２が互いに独立して結合及び下記：
【００３５】
【化４】
2009534356.tif 000006
【００３６】
に定義される基のいずれか１つの群から選ばれる本発明に従う化合物に関する。
【００３７】
基のそれぞれをリンカーとして用いることができ、その場合、リンカーの左側（左結合）又はリンカーの右側（右結合）が中心ピラジノン−部分に連結することは、本発明の範囲内である。これは非−対称リンカーの場合に特に当てはまり、かくして非−対称リンカーを２つの配置で用いることができる。
【００３８】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、Ｘ１及びＸ２のそれぞれ、そして好ましくはＸ２が互いに独立して結合及び下記：
【００３９】
【化５】
2009534356.tif 000007
【００４０】
に定義される基のいずれか１つの群から選ばれる本発明に従う化合物に関する。
【００４１】
本発明のすべての態様において、Ｘ１及びＸ２のそれぞれ、そして好ましくはＸ２がフェニル−単位であるか又はそれを含有する場合、フェニル−単位への結合はオルト、メタ又はパラ−位にあることができ；好ましくは、フェニル−単位への結合はメタ又はパラ−位に、最も好ましくはパラ−位にある。
【００４２】
好ましい態様において、本発明は、
Ｘ１が結合であり、ｐ＝１であり、Ｑ１が水素であり；そして
ｑ＝１であり、Ｑ２が水素；−ＮＲ１Ｒ２；Ｐｉｒ；−ＯＲ３ａ；ＳＲ３ｂ；ＳＯ２Ｒ３ｃ；アリール；及びＨｅｔの群から選ばれる
本発明に従う化合物に関する。
【００４３】
好ましい態様において、本発明は、Ｑ１及びＱ２、そして好ましくはＱ２が−ＮＲ１Ｒ２であり、且つここでＲ１及びＲ２が、それぞれ互いに独立して水素；アルキル；アルキニル；アリール；アリールアルキル；ジアリールアルキル；アルキルカルボニル；アルキルカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アリールアルキルスルホニル；アリールアルケニルスルホニル；Ｈｅｔ−スルホニル；アリールカルボニル；アリールアルキルカルボニル；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−アルキル；Ｈｅｔ−カルボニル；アルキル−ＮＲａＲｂ；及びカルボニル−ＮＲａＲｂの群から選ばれる基であり；ここでＲａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール及びアリールアルキルの群から選ば
れる化合物に関する。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１又はＲ２がアルキル部分を含む場合、アルキル部分はメチル；エチル；ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル；ｎ−ブチル及びｔ−ブチルを含むブチル；シクロプロピル；シクロヘキシル；あるいは例えばフェニルアルキルの部分においてそうであるように、１個の水素が結合により置き換えられて２価の基を形成する意味においてそれらから誘導される２価の部分である。
【００４５】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、Ｐｉｒが少なくとも１個のＮを含有する基であり、それによりＰｉｒが基Ｘ１又はＸ２に結合し、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；ピロリル；モルホリニル；及びイソインドリルの群から選ばれ；ここで各Ｐｉｒ−基は、場合によりヒドロキシ；（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルケニル；（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；（Ｃ１−３）アルキルアミノ；トリフルオロメチル；（Ｃ０−３）アルキルフェニル；及びピロリジニルの群から選ばれる１、２又は３個の基により置換されていることができる本発明に従う化合物に関する。
【００４６】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃが、それぞれ互いに独立して水素；アルキル；トリハロアルキル；アリール；アリールアルキル；及びアルキルオキシアルキルの群から選ばれる基である本発明に従う化合物に関する。
【００４７】
さらに別の態様において、本発明は、Ｈｅｔが、ピロリジニル；ピペリジニル；イミダゾリル；ピリジニル；モルホリニル；フリル；チエニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；キノリニル；ベンゾモルホリニルの群から選ばれる複素環式基であり；ここで各Ｈｅｔ−基は、場合によりハロ；オキソ；（Ｃ１−３）アルキル；アリール（Ｃ１−３）アルキル及び（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができる本発明に従う化合物に関する。
【００４８】
最も好ましくは、本発明は、アリールがフェニルであり、場合により（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；エタノイル；トリフルオロメチル；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキルカルボニル）アミノ；及びモルホリニルの群からそれぞれ互いに独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができる本発明に従う化合物に関する。
【００４９】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、
Ｙが式（ＩＩ−ａ）又は（ＩＩ−ｂ）
【００５０】
【化６】
2009534356.tif 000008
【００５１】
の２価の基であり、
ここでＲ４は水素又はメチルであり；
Ｒ５が水素又はクロロであり；
Ｒ６が水素又はメチルであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１、Ｘ２が、それぞれ互いに独立して、結合、飽和もしくは不飽和２価（Ｃ１−８）−炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれより多い２価−ＣＨ２−単位は、場合によりそれぞれ２価のフェニル−単位で置き換えられていることができ；且つここで１個もしくはそれより多い水素原子は、オキソ基により置き換えられていることができ；
Ｑ１、Ｑ２が、それぞれ互いに独立して、水素；−ＮＲ１Ｒ２；Ｐｉｒ；−ＯＲ３ａ；ＳＲ３ｂ；ＳＯ２Ｒ３ｃ；アリール；及びＨｅｔの群から選ばれる基であり；
ｐ、ｑが、それぞれ互いに独立して１に等しい整数であり；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ互いに独立して水素；アルキル；アルキニル；アリール；アリールアルキル；ジアリールアルキル；アルキルカルボニル；アルキルカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アリールアルキルスルホニル；アリールアルケニルスルホニル；Ｈｅｔ−スルホニル；アリールカルボニル；アリールアルキルカルボニル；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−アルキル；Ｈｅｔ−カルボニル；アルキル−ＮＲａＲｂ；及びカルボニル−ＮＲａＲｂの群から選ばれる基であり；ここでＲａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール及びアリールアルキルの群から選ばれ；
Ｐｉｒが、少なくとも１個のＮを含有する基であり、それによりＰｉｒが基Ｘ１又はＸ２に結合し、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；ピロリル；モルホリニル；及びイソインドリルの群から選ばれ；ここで各Ｐｉｒ−基は、場合によりヒドロキシ；（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）アルケニル；（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；（Ｃ１−３）アルキルアミノ；トリフルオロメチル；（Ｃ０−３）アルキルフェニル；及びピロリジニルの群から選ばれる１、２又は３個の基により置換されていることができ；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃが、それぞれ互いに独立して水素；アルキル；トリハロアルキル；アリール；アリールアルキル；及びアルキルオキシアルキルの群から選ばれる基であり；
Ｈｅｔが、ピロリジニル；ピペリジニル；イミダゾリル；ピリジニル；モルホリニル；フリル；チエニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；キノリニル；ベンゾモルホリニルの群から選ばれる複素環式基であり；ここで各Ｈｅｔ−基は、場合によりハロ；オキソ；（Ｃ１−３）アルキル；アリール（Ｃ１−３）アルキル及び（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ； 
アリールがフェニルであり、場合により（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；エタノイル；トリフルオロメチル；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキルカルボニル）アミノ；及びモルホリニルの群からそれぞれ互いに独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されていることができ；
アルキルが、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各基は場合により、１個もしくはそれより多い炭素原子上で、（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ヒドロキシ；及びチオの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ；
アルケニルが、さらに１個もしくはそれより多い二重結合を有する上記で定義したアルキル基であり；
アルキニルが、さらに１個もしくはそれより多い三重結合を有する上記で定義したアルキル基であり；そして
アリールアルキルが、さらにフェニルにより置き換えられた１個もしくはそれより多いＣＨ３−基を有する上記で定義したアルキル基である
本発明に従う化合物に関する。
【００５２】
式（Ｉ）中のシンナミル−部分は、Ｅ又はＺ立体配置を有し得る。好ましくは、シンナミル−部分はＥ−立体配置を有する。両方の立体配置を有する本発明に従う化合物（混合物）を含んでなる組成物も、本発明の範囲内である。好ましくは、組成物は、本質的にＥ−立体配置を有するシンナミル−部分を有する本発明に従う化合物のみを含有する。しかしながら、少量（最高で約５％）の他の立体配置、好ましくはＺ−立体配置も組成物中に存在することができる。
【００５３】
本出願の枠内で、且つ炭素原子の数が異なって示されていなければ、アルキルは１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基の一部である３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各基は場合により、１個もしくはそれより多い炭素原子上で、オキソ；（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；カルボキシル；及びチオの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができる。好ましくは、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチルである。
【００５４】
本出願の枠内で、アルケニルは、１個もしくはそれより多い二重結合を有する上記で定義したアルキル基である。好ましくは、アルケニルはエテニル、プロペニル及びブチニルである。
【００５５】
本出願の枠内で、アルキニルは、１個もしくはそれより多い三重結合を有する上記で定義したアルキル基である。好ましくは、アルキニルはエチニル及びプロピニルである。
【００５６】
本出願の枠内で、アリールアルキルは、フェニル−基により置き換えられた１個もしくはそれより多い−ＣＨ２−基を有する上記で定義したアルキル基である。そのような基の例は、ベンジル、ジフェニルメチル及び１，１−ジフェニルエチルである。
【００５７】
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、ハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化化水素基であるか又は３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロ又はクロロであり；より好ましくは、ハロはフルオロである。好ましくは、ハロアルキルはトリフルオロアルキルであり；より好ましくは、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００５８】
本出願の枠内で、他にことわらなければ、結合は共有結合、単結合、二重結合、三重結合、配位結合及び水素結合を含むいずれの結合であることもできる。
【００５９】
本出願の枠内で、「本発明に従う化合物」を用いて、一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩を意味する。
【００６０】
製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）に従う化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態を、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸及びパモ酸で処理することにより、該塩を得ることができる。
【００６１】
逆に、適した塩基で処理することにより、該酸付加塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００６２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物を、適した有機及び無機塩基で処理することにより、治療的に活性な無毒性の金属もしくはアミン付加塩の形態（塩基付加塩）に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン及びリシンとの塩を含んでなる。
【００６３】
逆に、適した酸で処理することにより、該塩の形態を遊離の形態に転換することができる。
【００６４】
本出願の枠内で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）に従う化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物及びアルコラートである。
【００６５】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物、特に１個もしくはそれより多い第３級窒素（例えばピペラジニル又はピペリジニル基の）がＮ−オキシド化されたＮ−オキシドを含むものとする。そのようなＮ−オキシドは、発明的な技術なしで熟練者が容易に得ることができ、これらの化合物は吸収されると人間の体内における酸化により生成する代謝産物であるので、それらは式（Ｉ）に従う化合物のための明らかな代替物である。一般的に既知の通り、酸化は通常、薬剤代謝に含まれる第１段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，ｐａｇｅｓ  ７０−７５）。やはり一般的に既知の通り、化合物の代謝産物形態を化合物自体の代わりに人間に投与することができ、十分に同じ効果を有する。
【００６６】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【００６７】
式（Ｉ）に従う化合物の第４級アンモニウム塩は、式（Ｉ）に従う化合物の塩基性窒素と適した第４級化剤、例えば場合により置換されていることができるアルキルハライド、アリールハライド又はアリールアルキルハライド、特にヨウ化メチル及びヨウ化ベンジルの間の反応により生成し得る該化合物を定義する。良い離脱基を有する他の反応物、例え
ばアルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートを用いることもできる。第４級アンモニウム塩は、少なくとも１個の正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートイオンが含まれる。
【００６８】
本発明は、本発明に従う、特に式（Ｉ）に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなり、それは生体内で分解して本発明に従う化合物を与える。プロドラッグは通常（しかし必ずではなく）標的受容体において、それらが分解して与える化合物より低い力価のものである。プロドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にするか又は無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物はわずかにしか可溶性でないかもしれず、それはあまり粘膜上皮を横切って輸送されないかもしれず、あるいはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロドラッグについてのさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６及びＤｒｕｇｓ，２９，１９８５年，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００６９】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロドラッグ形態は一般に、エステル化又はアミド化された酸基を有する式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩であろう。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジル又は以下の基：
【００７０】
【化７】
2009534356.tif 000009
【００７１】
の１つである。
【００７２】
アミド化された基には式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が含まれ、ここでＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。アミノ基を有する本発明に従う化合物をケトン又はアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基（Ｍａｎｎｉｃｈ  ｂａｓｅ）を形成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解されるであろう。
【００７３】
本出願の枠内で、本発明に従う化合物は本質的にそのすべての立体化学的異性体を含むことが意図されている。本明細書で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有し得る。従って、式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体は本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００７４】
ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲ又はＳの記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に基づいて）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述字［Ｒ＊，Ｒ＊］又は［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ＊，Ｓ＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最低の番号が付けられるキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述字はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と規定される。「α」及び「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基（式（Ｉ）に従う化合物中の水素原子）の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。
【００７５】
本出願の枠内で、本発明に従う化合物は本質的に、その化学元素のすべての同位体の組み合わせを含むことが意図されている。本出願の枠内で、特に式（Ｉ）に従う化合物に関連して言及される場合、化学元素は、自然に存在するか又は合成的に製造される、自然の豊富さを有するか又は同位体的に濃縮された形態におけるこの元素のすべての同位体及び同位体混合物を含む。特に水素が挙げられる場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ及びそれらの混合物を指すことが理解され；炭素が挙げられる場合、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ及びそれらの混合物を指すことが理解され；窒素が挙げられる場合、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ及びそれらの混合物を指すことが理解され；酸素が挙げられる場合、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ及びそれらの混合物を指すことが理解され；フッ素が挙げられる場合、１８Ｆ、１９Ｆ及びそれらの混合物を指すことが理解される。
【００７６】
従って本発明に従う化合物は本質的に、１個もしくはそれより多い非−放射性原子がその放射性同位体の１つにより置き換えられている放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含んで、１個もしくはそれより多い元素の１種もしくはそれより多い同位体を有する化合物及びその混合物も含む。「放射性標識化合物」という用語により、少なくとも１個の放射性原子を含有する式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩を意味する。例えば化合物をポジトロン又はγ放射放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド−結合法（膜受容体アッセイ）のために、３Ｈ−原子又は１２５Ｉ−原子は置き換えられるべく選ばれる原子である。画像法のために、最も普通に用いられるポジトロン放射（ＰＥＴ）放射性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎであり、それらのすべては加速器により製造され、それぞれ２０、１００、２及び１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いので、それらの製造のために加速器をその場に有している研究所でそれらを用いることのみが実行可能であり、かくしてそれらの使用を制限する。これらの中で最も広く用いられるのは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ及び１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの製造、単離及び分子における導入は、熟練者に既知である。
【００７７】
特に放射性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素及びハロゲンの群から選ばれる。好ましくは、放射性原子は水素、炭素及びハロゲンの群から選ばれる。
【００７８】
特に、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒの群から選ばれる。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆの群から選ばれる。
【００７９】
製造
本発明に従う化合物は一般に、１連続の段階により製造することができ、それらのそれぞれは熟練者に既知である。特に以下の製造方法の１つもしくはそれより多くに従って、ピラジノン誘導体を製造することができる。
【００８０】
最終的化合物（Ｉ−ａ）の製造
【化８】
2009534356.tif 000010
【００８１】
アミノ誘導体を用いる出発材料２，３−ジクロロピラジンのアルキル化反応（スキーム１Ａ）又は（スキーム１Ｂ）は、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ又はＤＭＳＯ中で、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ又はＫＯＨの存在下に、通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下における簡便な温度において、反応の完了を保証する時間、行なわれ得、反応時間は、典型的には通常の加熱下で約１６時間である。
【００８２】
加水分解反応は、１０％ＨＣｌ水溶液のような酸性無機溶媒中でＴＨＦのような共−溶媒を用い、通常の加熱によるか又はマイクロ波加熱下で、典型的には通常の加熱下で約１６時間であることができる反応の完了を保証する時間、あるいはＮａＯＨ水溶液中又はＤＭＳＯ溶媒中のような塩基性条件下で、典型的にはマイクロ波照射下で約０．５時間であることができる反応の完了を保証する時間、行なうことができる。
【００８３】
水素化は、ＭｅＯＨのようなアルコール性溶媒中で、ＡｃＯＨ及びＰｄ／Ｃの存在下に、通常の加熱下で、典型的には約５０℃において約１６時間であることができる反応の完了を保証する時間、行なわれ得る。
【００８４】
還元的アミノ化反応は、１，２−ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中で、トリアセトキシボロハイドライドのような還元剤の存在下に、典型的には室温で約１６時間であることができる反応の完了を保証する時間、行なわれ得る。
【００８５】
最終的化合物（Ｉ−ａ）は、下記の反応スキームの化合物のための出発化合物である。可変項Ｙ、Ｒ６、Ｒ７は、他にことわらなければ式（Ｉ）における通りに定義される。
【００８６】
Ｘ２が飽和もしくは不飽和炭化水素基である最終的化合物の製造
【化９】
2009534356.tif 000011
【００８７】
化合物Ｗ−Ｘ２−（Ｑ２）ｑ中のＷ−基は、例えばＣｌ−、Ｂｒ−、ＭｅＳＯ２Ｏ−及びｐ−ＭｅＰｈＳＯ２Ｏ−のような離脱基であり；Ｘ２は（Ｃ１−８）−炭化水素基、より好ましくは（Ｃ１−６）−炭化水素基、さらにもっと好ましくは（Ｃ１−５）−炭化水素基、最も好ましくは（Ｃ１−４）−炭化水素基であり、Ｙ、Ｑ２、Ｒ６、Ｒ７、ｒ及びｑは式（Ｉ）における通りに定義される。アルキル化反応は、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ又はＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３のような無機塩基又はＴＢＤ、ＰＳ−ＴＢＤのような有機塩基の存在下に、通常の加熱又はマイクロ波照射下における簡便な温度において、典型的にはマイクロ波照射下における約１２０℃で約２０分であることができる反応の完了を保証する時間、行なわれ得る。
【００８８】
Ｘ２がフェニル−基であるか、又はＸ２が共有結合であり、Ｑ２がヘテロアリール−基である最終的化合物の製造
【化１０】
2009534356.tif 000012
【００８９】
Ｈａｌ−Ｘ２−（Ｑ２）ｐ中のＨａｌ−基は、好ましくはＢｒ−又はＩ−基あるいはＢ（ＯＨ）２のような適した同等の基を示す。Ｘ２は場合により置換されていることができるフェニルであるか；あるいはＸ２は共有結合であり、Ｑ２は場合により置換されていることができるヘテロアリールである。可変項Ｙ、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ２、ｒ及びｑは式（Ｉ）における通りに定義される。パラジウムカップリング反応は、トルエン又はジオキサンのような非プロトン性溶媒中で、Ｐｄ（ＡｃＯ）２又はＰｄ（ｄｂａ）３のようなパラジウム触媒の存在下に、Ｃｓ２ＣＯ３又はｔ−ＢｕＯＮａのような適した塩基及びＢＩＮＡＰ又はＸａｎｔｐｈｏｓのようなリガンドの存在下で、通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下の簡便な温度において、反応の完了を保証する時間、行なわれる。代わりに、（ヘテロ）アリール誘導体の製造のために銅カップリング反応を用いることもできる。反応は、ジオキサン又はＤＭＦのような非プロトン性溶媒を用い、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４のような無化塩基及びリガンドとしてのＭｅＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＭｅの存在下に、通常の加熱又はマイクロ波照射下の簡便な温度において加熱して、典型的にはマイクロ波照射下の約１７５℃において約２５分である反応の完了を保証する時間、行なわれる。
【００９０】
Ｘ２＝フェニルであり、Ｑ２がＮＲ１Ｒ２である最終的化合物の製造
【化１１】
2009534356.tif 000013
【００９１】
スキーム２Ｂにより製造される最終的化合物中に存在する種々の官能基Ｑ２の、式（Ｉ）に従う他の最終的化合物中に存在する種々の官能基への変換は、当該技術分野における熟練者により周知の合成法、例えば還元的アミノ化（スキーム３Ａ）又はカップリング反応（スキーム３Ｂ）により行なわれ得る。可変項Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、ｒ及びＱ２は式（Ｉ）における通りに定義される。Ｒ’は、式（Ｉ）中で定義されるフェニル−部分の場合による置換、例えばオキソ；（Ｃ１−３）アルキルオキシ；ハロ；シアノ；ニトロ；ホルミル；ヒドロキシ；アミノ；トリフルオロメチル；モノ−及びジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノ；カルボキシル；及びチオである。Ｈａｌはハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩである。
【００９２】
最終的化合物の製造：アミド
【化１２】
2009534356.tif 000014
【００９３】
−Ｘ２−Ｑ２−部分（又はその一部）がアミド誘導体である場合、スキーム２Ａ又は２Ｂ中に示される方法により合成されたエステル誘導体から出発して製造を行なうことができる。かくしてＴＨＦ又はジオキサンのような非プロトン性溶媒中で、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨのような無機塩基の存在下に、室温における反応の完了を保証する時間の標準的且つ周知の反応法によるエステル基の塩基性加水分解は、対応するカルボン酸誘導体を与える。このカルボン酸の種々のアミンとのアミドカップリングは、標準的な反応条件を用いて、例えばカップリング剤としてＨＡＴＵを用い、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）のような非プロトン性溶媒中で、室温において反応の完了を保証する時間、行なわれる。可変項Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ２、ｒ及びＱ２は式（Ｉ）における通りに定義される。
【００９４】
最終的な化合物の製造：修飾されたアミン
【化１３】
2009534356.tif 000015
【００９５】
アミノ基が保護基で保護されている場合、当該技術分野における熟練者に周知の合成法により脱保護反応を行なうことができる。中間体及び最終的化合物中に存在するＱ２のアミノ基の、式（Ｉ）に従う他の最終的化合物中に存在するＱ２の種々のアミノ誘導体への変換は、当該技術分野における熟練者により周知の合成法、例えばアシル化、スルホニル化、ウレア形成、アルキル化又は還元的アミノ化反応により行なわれ得る。スキーム５Ａ〜Ｅは、そのような化学的変換の一般的な概覧（ｏｖｅｒｖｉｅｗ）を示す。可変項Ｙ、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７及びｒは式（Ｉ）における通りに定義される。
【００９６】
最終的化合物の製造：ピラジノン−コアの炭素−６上で置換された化合物
【化１４】
2009534356.tif 000016
【００９７】
スキーム中に示される必要な出発材料の還元的アミノ化は、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）の存在下に、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、且つＴｉ（ｉｐｒＯ）４のような還元剤の存在下において、簡便な温度で反応の完了を保証する時間、典型的には室温で１６時間行なわれた。
【００９８】
中間体の環化は、ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中で、簡便な温度において反応の完了を保証する時間、典型的には室温で６０時間、塩化オキサリルを用いる反応により達成された。
【００９９】
中間体Ｐｈ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ６）ＣＨ２ＹＨを用いるアルキル化反応は、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＤＭＦのような非プロトン性溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨのような無機塩基の存在下に、通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下の簡便な温度において、反応の完了を保証する時間、典型的にはマイクロ波照射下の１３０℃において３０分間行なわれた。
【０１００】
加水分解は、トリフルオロ酢酸のような酸性媒体中で、通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下の簡便な温度において、反応の完了を保証する時間、典型的にはマイクロ波照射下の１４０℃において１５分間行なわれた。可変項Ｙ、Ｘ１、Ｑ１、Ｒ６及びｐは式（Ｉ）における通りに定義される。
【０１０１】
スキーム６により製造される最終的化合物中に存在する種々の官能基Ｑ１の、式（Ｉ）に従う他の最終的化合物中に存在する種々の官能基への変換は、当該技術分野における熟練者により周知の合成法により行なわれ得る。
【０１０２】
薬理学
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もし
くは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩は、驚くべきことにα２−アドレナリン作用性受容体に対して、特にα２Ｃ−アドレナリン作用性受容体に対して、特にアンタゴニストとして結合親和性を有することが示された。
【０１０３】
本発明に従う化合物は、それらの上記の力の観点から、α２−アドレナリン作用性受容体の拮抗、特にα２Ｃ−アドレナリン作用性受容体の拮抗が治療的に有用である疾患の予防及び／又は処置のために適している。特に本発明に従う化合物は、以下の疾患における処置及び／又は予防のために適してい得る：
●以下を含む中枢神経系障害：
●特に大きな抑うつ性障害、精神病性特徴、緊張性特徴、メランコリー性特徴、分娩開始の後非定型的特徴（ａｔｙｐｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ
ｏｎｓｅｔ）を有するかもしくは有していない、ならびに再発性のエピソード（ｅｐｉｓｏｄｅｓ）の場合には季節的パターンを有するかもしくは有していない抑うつ、気分変調性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、再発性短期抑うつ性障害、混合情動障害、他に規定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に規定されない気分障害、季節的情動障害及び月経前不快性障害を含む気分障害。
●パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症なしのパニック障害、パニック障害の歴史のない広場恐怖症、特定的恐怖症（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｈｏｂｉａ）、社会への恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全身性不安障害、全身的医学的状態の故の不安障害、物質−誘導不安障害及び他に規定されない不安障害を含む不安障害。●急性ストレス反応、適応障害（短期抑うつ反応、長期抑うつ反応、混合不安及び抑うつ反応、他の情動の主な障害を有する適応障害、行動の主な障害を有する適応障害、情動及び行動の混合障害を有する適応障害、他の特定される主な症状を有する適応障害）及び重大なストレスへの他の反応を含む、抑うつ及び／又は不安を伴うストレス−関連障害。
●他に規定されない痴呆、健忘性障害及び認知障害、特に変性障害、外傷、傷害、感染、血管障害、毒素、酸素欠乏、ビタミン不足又は内分泌障害により引き起こされる痴呆、あるいはアルコール又はチアミン不足の他の原因、単純ヘルペス脳炎及び他の辺縁脳炎の故の左右の側頭葉損傷、酸素欠乏／低血糖／重症の痙攣及び手術に二次的な神経喪失、変性障害、血管障害又は第３脳室周辺の病理学により引き起こされる健忘性障害。
●特に他の医学的状態から生ずる認知損傷の故の認知障害。
●妄想性人格障害、分裂病質人格障害、分裂病型人格障害、反社会的人格障害、境界性人格障害、演技性（ｈｉｓｔｒｉｏｎｉｃ）人格障害、自己愛性人格障害、忌避性人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害及び他に規定されない人格障害を含む人格障害。
●躁型の、抑うつ型の、混合型の分裂感情性障害、妄想型、解体型、緊張型、未分化型（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）及び残遺精神分裂病、分裂病様障害、分裂感情性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共通（ｓｈａｒｅｄ）精神病性障害、物質−誘導精神病性障害及び他に規定されない精神病性障害を含む種々の原因から生ずる分裂感情性障害。
●運動不能症、運動不能性−硬直症候群、運動障害及び薬物適用−誘導振せん麻痺、ジル・ド・ラ・ツレット症候群及びその症状、振せん、舞踏病、ミオクローヌス、チック及びジストニー。
●注意−欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）。
●パーキンソン病、薬物−誘導振せん麻痺。脳炎−後振せん麻痺、進行性核上性麻痺、多器官系萎縮（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ）、皮質基底変性（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、振せん麻痺−ＡＬＳ痴呆合併症及び脳幹神経節カルシウム沈着。
●早期又は後期開始を有する、抑うつされた気分を有するアルツハイマー型の痴呆。
●不穏及び撹乱（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）を含む痴呆及び精神遅滞（ｍｅｎｔａｌｌｙ  ｒｅｔａｒｄｅｄ）における行動障害（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ
ｓ）及び行動障害（ｃｏｎｄｕｃｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）。
●錘体外路運動障害。
●ダウン症候群。
●静座不能。
●神経性食欲不振、非定型神経性食欲不振、神経性過食症、非定型神経性過食症、他の心理学的障害を伴う過食、他の心理学的障害を伴う嘔吐及び規定されない摂食障害を含む摂食障害。
●ＡＩＤＳ−関連痴呆。
●ニューロパシー性の疼痛、炎症性の疼痛、ガンの疼痛及び歯科的手術を含む手術に続く術後の疼痛を含む慢性的な疼痛の状態。これらの適応症は急性の疼痛、骨格筋の疼痛、背下部（ｌｏｗ  ｂａｃｋ）の疼痛、上肢の疼痛、線維筋肉痛及び筋筋膜疼痛症候群、口顔の疼痛、腹痛、幻影痛、疼痛性チック及び非定型顔面痛、神経根損傷及びクモ膜炎、老年性疼痛、中枢疼痛（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐａｉｎ）及び炎症性疼痛も含み得る。
●アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ピック病、脱髄性障害、例えば多発性硬化症及びＡＬＳ、他のニューロパシー及び神経痛、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、発作及び頭部外傷を含む神経変性疾患。
●以下を含む嗜癖障害：
●心理学的依存を有するか又は有していない、特に物質がアルコール、アンフェタミン、アンフェタミン−様物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、フェンシクリジン−様化合物、鎮静−催眠薬、ベンゾジアゼピン類及び／又は特に上記の物質の禁断及びアルコール禁断せん妄の処置に有用な他の物質である場合の物質依存又は乱用。
●特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬及び他の物質により引き起こされる気分障害。
●特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬及び他の物質により引き起こされる不安障害ならびに不安を有する適応障害。
●禁煙。
●肥満を含む体重管理。
●以下を含む睡眠障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び障害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）：●一次睡眠障害（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）としての睡眠不全及び／又は錯眠、他の精神障害と関連する睡眠障害、全身的医学的状態の故の睡眠障害及び物質−誘導睡眠障害。
●概日リズム障害。
●睡眠の質の向上。
●性欲障害、性的刺激障害（ｓｅｘｕａｌ  ａｒｏｕｓａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、オルガズム障害、性的疼痛障害、全身的医学的状態の故の性機能不全、物質−誘導性機能不全及び他に規定されない性機能不全を含む性機能不全。
【０１０４】
従って本発明は、薬剤としての使用のための本発明に従う化合物に関する。
【０１０５】
本発明は、中枢神経系障害、気分障害、不安障害、抑うつ及び／又は不安を伴うストレス−関連障害、認知障害、人格障害、分裂感情性障害、パーキンソン病、アルツハイマー型の痴呆、慢性的な疼痛の状態、神経変性疾患、嗜癖障害、気分障害及び性機能不全の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための本発明に従う化合物の使用にも関する。
【０１０６】
本発明に従う化合物を、現在入手可能であるか、又は開発中であるか、又は将来入手可能になるであろう抗うつ剤、抗不安薬及び／又は抗精神病薬と組み合わせて、特に作用の有効性及び／又は開始を助長するために上記で挙げた疾患における付加処置及び／又は予
防として共−投与することができる。本発明の化合物及び他の薬剤は、抑うつ及び／又は不安の予防及び／又は処置用の同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として存在できることがわかるであろう。そのような組み合わせ調製物は、例えばツインパック（ｔｗｉｎ  ｐａｃｋ）の形態にあることができる。本発明の化合物及び他の薬剤を個別の製薬学的組成物として同時に、又は逐次的に投与できることもわかるであろう。
【０１０７】
従って本発明は、抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物と組み合わされた追加処置としての本発明に従う化合物の使用に関する。
【０１０８】
抗うつ剤の適した種類にはノルエピネフリン再吸収阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ’ｓ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ’ｓ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ’ｓ）、セロトニン及びノルアドレナリン再吸収阻害剤（ＳＮＲＩ’ｓ）、ノルアドレナリン作用性及び特異的セロトニン作用性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ’ｓ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト及び非定型抗うつ剤が含まれる。
【０１０９】
ノルエピネフリン再吸収阻害剤の適した例にはアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）及びそれらの製薬学的に許容され得る塩が含まれる。
【０１１０】
選択的セロトニン再吸収阻害剤の適した例にはフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）及び製薬学的に許容され得るそれらの塩が含まれる。
【０１１１】
モノアミンオキシダーゼ阻害剤の適した例にはイソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）及び製薬学的に許容され得るそれらの塩が含まれる。
【０１１２】
モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤の適した例にはモクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）及び製薬学的に許容され得るその塩が含まれる。
【０１１３】
セロトニン及びノルアドレナリン再吸収阻害剤の適した例にはベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）及び製薬学的に許容され得るその塩が含まれる。
【０１１４】
適した非定型抗うつ剤にはブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）及び製薬学的に許容され得るそれらの塩が含まれる。
【０１１５】
他の適した抗うつ剤にはアジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ／ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）組み合わせ、アチパメゾール（ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）、アザミアンセリン（ａ
ｚａｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、バジナプリン（ｂａｚｉｎａｐｒｉｎｅ）、ベフラリン（ｂｅｆｕｒａｌｉｎｅ）、ビフェメラン（ｂｉｆｅｍｅｌａｎｅ）、ビノダリン（ｂｉｎｏｄａｌｉｎｅ）、ビペナモル（ｂｉｐｅｎａｍｏｌ）、ブロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、シアノプラミン（ｃｉａｎｏｐｒａｍｉｎｅ）、シモキサトン（ｃｉｍｏｘａｔｏｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クレメプロル（ｃｌｅｍｅｐｒｏｌ）、クロボキサミン（ｃｌｏｖｏｘａｍｉｎｅ）、ダゼピニル（ｄａｚｅｐｉｎｉｌ）、デアノル（ｄｅａｎｏｌ）、デメキシプチラン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ジベンゼピン（ｄｉｂｅｎｚｅｐｉｎ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドロキシドパ（ｄｒｏｘｉｄｏｐａ）、エネフェキシン（ｅｎｅｆｅｘｉｎｅ）、エスタゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンガビン（ｆｅｎｇａｂｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、フルオトラセン（ｆｌｕｏｔｒａｃｅｎ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、インデロキサジン（ｉｎｄｅｌｏｘａｚｉｎｅ）、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、レボプロチリン（ｌｅｖｏｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、メジフォキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、メトラリンドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、モニレリン（ｍｏｎｉｒｅｌｉｎ）、ネブラセタム（ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ）、ネフォパム（ｎｅｆｏｐａｍ）、ニアラミド（ｎｉａｌａｍｉｄｅ）、ノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）、ノルフルオキセチン（ｎｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、オロチレリン（ｏｒｏｔｉｒｅｌｉｎ）、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ）、ピナゼパム（ｐｉｎａｚｅｐａｍ）、ピルリンドン（ｐｉｒｌｉｎｄｏｎｅ）、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、リタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セチプチリン（ｓｅｔｉｐｔｉｌｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、スルブチアミン（ｓｕｌｂｕｔｉａｍｉｎｅ）、スルピリデ（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、テニロキサジン（ｔｅｎｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）、チフルカルビン（ｔｉｆｌｕｃａｒｂｉｎｅ）、トフェナシン（ｔｏｆｅｎａｃｉｎ）、トフィソパム（ｔｏｆｉｓｏｐａｍ）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、トモキセチン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ベラリプリデ（ｖｅｒａｌｉｐｒｉｄｅ）、ビクアリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）及びゾメタピン（ｚｏｍｅｔａｐｉｎｅ）ならびに製薬学的に許容され得るそれらの塩ならびにＳｔ．Ｊｏｈｎ’ｓハーブ草又はヒペリクム・ペルフォラツム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）又はそれらの抽出物が含まれる。
【０１１６】
抗−不安薬の適した種類にはベンゾジアゼピン類及び５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ムスカリン性コリン作用性活性を有する化合物及びイオンチャンネルに作用する化合物が含まれる。ベンゾジアゼピン類に加え、他の抗−不安薬の適した種類は非ベンゾジアゼピン鎮静−催眠薬、例えばゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）；気分−安定剤、例えばクロバザム（ｃｌｏｂａｚａｍ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロレクレゾール（ｌｏｒｅｃｌｅｚｏｌｅ）、オクスカルバマゼピン（ｏｘｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、スチリペントール（ｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌ）及びビガバツリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）；ならびにバルビツール酸系催眠薬である。
【０１１７】
適した抗精神病薬はアセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、特にマレイン酸塩；アレンテモル（ａｌｅｎｔｅｍｏｌ）、特に臭化水素酸塩；アルペルチン（ａｌｐｅｒｔｉｎｅ）；アザペロン（ａｚａｐｅｒｏｎｅ）；バテラピン（ｂａｔｅｌａｐｉｎｅ）、特にマレイン酸塩；ベンペリドル（ｂｅｎｐｅｒｉｄｏｌ）；ベンジンドピリン（ｂｅｎｚｉｎｄｏｐｙｒｉｎｅ）、特に塩酸塩；ブロフォキシン（ｂｒｏｆｏｘｉｎｅ）；ブロムペリドル（ｂｒｏｍｐｅｒｉｄｏｌ）；ブタクラモル（ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）、特に塩酸塩；ブタペラジン（ｂｕｔａｐｅｒａｚｉｎｅ）；カルフェナジン（ｃａｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、特にマレイン酸塩；カルボトロリン（ｃａｒｖｏｔｒｏｌｉｎｅ）、特に塩酸塩；クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）；クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）；シンペレン（ｃｉｎｐｅｒｅｎｅ）；シントリアミド（ｃｉｎｔｒｉａｍｉｄｅ）；クロマクラン（ｃｌｏｍａｃｒａｎ）、特にリン酸塩；クロペンチキソール（ｃｌｏｐｅｎｔｈｉｘｏｌ）；クロピモジド（ｃｌｏｐｉｍｏｚｉｄｅ）；クロピパザン（ｃｌｏｐｉｐａｚａｎ）、特にメシレート塩；クロロペロン（ｃｌｏｒｏｐｅｒｏｎｅ）、特に塩酸塩；クロチアピン（ｃｌｏｔｈｉａｐｉｎｅ）；クロチキサミド（ｃｌｏｔｈｉｘａｍｉｄｅ）、特にマレイン酸塩；クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）；シクロフェナジン（ｃｙｃｌｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、特に塩酸塩；ドロペリドル（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）；エタゾレート（ｅｔａｚｏｌａｔｅ）、特に塩酸塩；フェニミド（ｆｅｎｉｍｉｄｅ）；フルシンドール（ｆｌｕｃｉｎｄｏｌｅ）；フルメザピン（ｆｌｕｍｅｚａｐｉｎｅ）；フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、特にデカン酸塩、エナント酸塩及び／又は塩酸塩；フルスピペロン（ｆｌｕｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）；フルスピリレン（ｆｌｕｓｐｉｒｉｌｅｎｅ）；フルトロリン（ｆｌｕｔｒｏｌｉｎｅ）；ゲボトロリン（ｇｅｖｏｔｒｏｌｉｎｅ）、特に塩酸塩；ハロペミド（ｈａｌｏｐｅｍｉｄｅ）；ハロペリドル（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）；イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）；イミドリン（ｉｍｉｄｏｌｉｎｅ）、特に塩酸塩；レンペロン（ｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）；ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）；マザペルチン（ｍａｚａｐｅｒｔｉｎｅ）、特にコハク酸塩；メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）；メチアピン（ｍｅｔｉａｐｉｎｅ）；ミレンペロン（ｍｉｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）；ミリペルチン（ｍｉｌｉｐｅｒｔｉｎｅ）；モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）、特に塩酸塩；ナラノル（ｎａｒａｎｏｌ）、特に塩酸塩；ネフルモジド（ｎｅｆｌｕｍｏｚｉｄｅ）、特に塩酸塩；オカペリドン（ｏｃａｐｅｒｉｄｏｎｅ）；オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）；オキシペロミド（ｏｘｉｐｅｒｏｍｉｄｅ）；ペンフルリドル（ｐｅｎｆｌｕｒｉｄｏｌ）；ペンチアピン（ｐｅｎｔｉａｐｉｎｅ）、特にマレイン酸塩；ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）；ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）；ピノキセピン（ｐｉｎｏｘｅｐｉｎ）、特に塩酸塩；ピパムペロン（ｐｉｐａｍｐｅｒｏｎｅ）；ピペラセタジン（ｐｉｐｅｒａｃｅｔａｚｉｎｅ）；ピポチアジン（ｐｉｐｏｔｉａｚｉｎｅ）、特にパルミチン酸塩；ピクインドン（ｐｉｑｕｉｎｄｏｎｅ）、特に塩酸塩；プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、特にエジシレート塩；プロクロルペラジン、特にマレイン酸塩；プロマジン（ｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、特に塩酸塩；クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）；レモキシプリド（ｒｅｍｏｘｉｐｒｉｄｅ）；リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；リムカゾル（ｒｉｍｃａｚｏｌ）、特に塩酸塩；セペリドル（ｓｅｐｅｒｉｄｏｌ）、特に塩酸塩；セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）；セトペロン（ｓｅｔｏｐｅｒｏｎｅ）；スピペロン（ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）；スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）；チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）；チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）；トラジン（ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）；チオペリドン（ｔｉｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、特に塩酸塩；チオスピロン（ｔｉｏｓｐｉｒｏｎｅ）、特に塩酸塩；トリフルオロペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、特に塩酸塩；トリフルペリドル（ｔｒｉｆｌｕｐｅｒｉｄｏｌ）；トリフルプロマジン（ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）；ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、特に塩酸塩；及びそれらの混合物より成る群から選ばれる。
【０１１８】
本発明に従ういくつかの化合物は驚くべきことに、中度の５−ＨＴ−再吸収阻害活性も示し、従って抑うつの処置及び／又は予防における使用に十分に適してい得る。α２−アドレナリン受容体拮抗活性を伴う５−ＨＴ再吸収阻害剤は、中枢ノルアドレナリン作用性及びセロトニン作用性神経系への二重作用を有する新規な型の抗うつ剤であり得ると考えられる。自己受容体遮断のモノアミン放出への直接の効果は、十分に有効になるためにフィードバック機構に含まれる自己受容体の脱感作を必要とする現在利用可能な薬剤と比較して、そのような化合物の作用の開始を加速することができる。さらに、α２Ｃ−アドレナリン受容体拮抗は、α２Ｃ−アドレナリン受容体アンタゴニストであるヨヒンビンを用いる処理により示される通り、性的機能を向上させ、それによりおそらく５−ＨＴ再吸収阻害に関連する副作用の１つを低下させ、ＮＥ作用性神経伝達の強化は、ＳＳＲＩｓより有効に社会的機能を向上させるであろう（Ｊ．Ｉｇｎａｃｉｏ  Ａｎｄｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４８，２００５年，２０５４−２０７１）。
【０１１９】
製薬学的組成物
本発明は、製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤及び活性成分として本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【０１２０】
本発明に従う化合物あるいはそのサブグループ又は組み合わせを、投与目的のための種々の製薬学的形態物に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。
【０１２１】
本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的、非経口的注入によるかもしくは吸入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用直前に液体形態の調製物に転換されることが意図された固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透増強剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合の適したいずれかの性質の添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響を導入しない。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。
【０１２２】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決定された量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する
。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液もしくは懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。本発明に従う化合物は、有力な経口的に投与可能なドパミンアンタゴニストであるので、経口的に投与するための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有利である。
【０１２３】
本発明は、本発明に従う化合物ならびに抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに特に抑うつ及び／又は不安の処置において作用の有効性及び／又は開始を助長するための薬剤の製造のためのそのような組成物の使用にも関する。
【０１２４】
以下の実施例は本発明を例示することを意図しているが、その範囲を制限することを意図してはいない。
【実施例】
【０１２５】
実験部分
下記で、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドを意味し；「Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４」はチタン（４＋）塩２−プロパノールを意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＨＡＴＵ」はＯ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェートを意味し；「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＤＩＥＡ」はジエチルアミンを意味し；「ＰＳ−ＴＢＤ」はポリマー−担持ＴＢＤであり、そして「ＰＳ−ＮＣＯ」はポリマー−担持イソシアナートを意味する。
【０１２６】
マイクロ波補助反応は、シングル−モード反応器：ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ．Ｂ．，現在、Ｂｉｏｔａｇｅ）及びマルチモード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）において行なわれた。シングル−モードの機器の記載はｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ｃｏｍ．において見出すことができる。マルチモードの機器の記載はｗｗｗ．ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓｃｉ．ｃｏｍ．において見出すことができる。
【０１２７】
Ａ．中間化合物の製造
Ａ１．中間化合物１の製造
【０１２８】
【化１５】
2009534356.tif 000017
【０１２９】
２，３−ジクロロピラジン（１０ｇ，６２．１２ミリモル）及び１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（１３．７３ｍＬ，６７．１２ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中に溶解した。次いでＮａ２ＣＯ３（１０．０９ｇ，１１４．１０ミリモル）を加えた。反応物を１３０℃で１６時間攪拌した。固体を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、溶媒を蒸
発乾固した。生成物をＡｃＯＥｔ中に溶解し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で蒸発させて１５ｇの所望の中間化合物１を与えた（７４％）。さらなる精製なしで生成物を用いた。
Ａ２．中間化合物２の製造
【０１３０】
【化１６】
2009534356.tif 000018
【０１３１】
中間化合物１（７ｇ，２３．１１ミリモル）を１０％ＨＣｌ（７０ｍｌ）中に溶解し、密封管中で１１０℃において１６時間加熱した。明褐色の固体が沈殿し、それを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して４．５７ｇの所望の中間化合物２を与えた（７０％）。
Ａ３．中間化合物３の製造
【０１３２】
【化１７】
2009534356.tif 000019
【０１３３】
中間化合物２（４．１７ｇ，１４．６６ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（６２ｍＬ）中に溶解し、次いでＰｄ／Ｃ（４．１７ｇ；１０％）及び１，４−シクロヘキサジエン（２７．９６ｍＬ，２９３．２ミリモル）を加えた。反応物を密封管中で６５℃において４時間加熱した。反応物をセライト上で濾過し、溶媒を蒸発乾固して２．６９ｇの所望の中間化合物３を与えた（９４％）。
Ａ４．中間化合物４の製造
【０１３４】
【化１８】
2009534356.tif 000020
【０１３５】
中間化合物８（１２．６ｇ，０．０４６モル）を３７％ＨＣｌ水溶液（２７．２４ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（３７．０１ｍｌ）及びＴＨＦ（１９６ｍｌ）の混合物中に溶解した。溶液を２日間攪拌し、且つ還流させ、次いで冷却し、粗混合物を蒸発させ、出発材料に戻した。残留物を濃ＨＣｌ（２９．７３ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（８０ｍｌ）及びトルエン（１１０ｍｌ）と混合した。次いで反応混合物を１日間攪拌し、且つ還流させた。有機層を分離し、捨てた。水層を氷−水浴上で冷却し、過剰のＮａＨＣＯ３（固体）を用いて中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノン  ９５／５，９０／１０；溶離剤３：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４
）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：４．９８ｇの中間化合物４（４７％）。
Ａ５．中間化合物５の製造
【０１３６】
【化１９】
2009534356.tif 000021
【０１３７】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間化合物４（１ｇ，４．３６１ミリモル）及びＭｅＮＨ２（２．７ｍＬ，５．２３ミリモル）の混合物に、Ｔｉ［ＯＣＨ（Ｍｅ）３］（１ｍＬ，４．３６１ミリモル）をＮ２雰囲気下で０℃において加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。次いでＥｔＯＨ（２ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．３ｇ，４．６１ミリモル）の溶液を加えた。反応物を室温で２０時間攪拌した。有機相を濾過し、溶媒を蒸発させて油を与えた。粗材料を水で処理し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機相を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１を用いて残留物を精製し、油として０．６ｇ（６０％）の中間化合物５を得た。
Ａ６．中間化合物６の製造
【０１３８】
【化２０】
2009534356.tif 000022
【０１３９】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−ブロモベンズアルデヒド（１．２ｇ，６．４８ミリモル）及び４−メトキシアニリン（９ｇ，６．４８ミリモル）の混合物に、Ｔｉ−（ｉ−ＰｒＯＨ）４（０．６４８ミリモル）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。ＴＭＳＣＮ（１３．６１ミリモル）を加え、反応物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、油をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解し；次いでｉ−ＰｒＯＨ／ＨＣｌ  ６Ｎの溶液（１０ｍＬ）を加えた。沈殿を濾過し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５．２ｇの中間化合物６を白色の固体として与えた（５６％）。
Ａ７．中間化合物７の製造
【０１４０】
【化２１】
2009534356.tif 000023
【０１４１】
中間化合物６（２．８８ｇ，７．８５ミリモル）及びＤＣＥ（４０ｍＬ）の混合物に、エタンジオイル  ジクロリド６（１１．７ｍＬ，２３．４３ミリモル）を加えた。反応物を室温で４日間攪拌した。粗材料を蒸発乾固し、２．８ｇの中間化合物７を黄色の油として与えた（８１％）。精製なしで粗材料を次の段階において用いた。
Ａ８．中間化合物８の製造
【０１４２】
【化２２】
2009534356.tif 000024
【０１４３】
ＤＣＥ（１７０ｍｌ）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６．７ｇ，０．０４６モル，９８％）、（２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペナール（５．０２ｍｌ，０．０３５モル，９８％）及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１０．０２ｇ，０．０４６モル）の混合物を、室温で６時間攪拌した。反応混合物を１０％  ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１２．７９ｇの中間化合物８（定量的、さらなる精製なしでそのまま使用）。
【０１４４】
Ｂ．最終的化合物の製造
Ｂ１．略スキーム１
【０１４５】
【化２３】
2009534356.tif 000025
【０１４６】
最終的化合物７−１の製造
【０１４７】
【化２４】
2009534356.tif 000026
【０１４８】
中間化合物３（２ｇ，１０．２６９ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中に溶解し、次いでアルファ−メチルシンナムアルデヒド（４．５１ｇ，３０．８７ミリモル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２ｇ，１５．４５ミリモル）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を蒸発乾固し、生成物を開放クロマトグラフィーにより、溶離剤としてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９／１を用いて精製し、３．２ｇの所望の
最終的化合物７−１を与えた（９６％）。
最終的化合物１−１７２の製造
【０１４９】
【化２５】
2009534356.tif 000027
【０１５０】
最終的化合物７−１（２ｇ，６．１６ミリモル）、（４−ｔｅｒｔブトキシアミノメチル）−ベンジルクロリド（２．３６ｇ，９．２４ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（７．６ｇ，２１．５６ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（８０ｍｌ）中に懸濁させた。反応物をマイクロ波中で１３０℃において２０分間加熱した。樹脂を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られる粗材料をＨＰＬＣにより精製し、２．８４ｇの精製された最終的化合物１−１７２を与えた（８５％）。
最終的化合物１−６の製造
【０１５１】
【化２６】
2009534356.tif 000028
【０１５２】
最終的化合物１−１７２（１．０７ｇ，１．９６ミリモル）をＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（２５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、得られる粗材料をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（飽和水溶液）及びブラインで洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。有機層を真空下で蒸発させ、７７３ｍｇの最終的化合物１−６を与えた（８９％）。
最終的化合物１−３１の製造
【０１５３】
【化２７】
2009534356.tif 000029
【０１５４】
ＰＳ−ＤＩＥＡ（５１．７９ｍｇ，０．２０１ミリモル）をＤＣＭ（４ｍｌ）中に懸濁させ、次いで化合物１−６（３０ｍｇ，０．０６７ミリモル）及びブチリルクロリド（１５．６μｌ，０．１３４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで
ＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ（６４．２６ｍｇ，０．２６８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して３１．７６ｍｇの最終的化合物１−３１を与えた（６５％）。
最終的化合物１−１５６の製造
【０１５５】
【化２８】
2009534356.tif 000030
【０１５６】
ＰＳ−ＤＩＥＡ（５１．７９ｍｇ，０．２０１ミリモル）をＤＣＭ（４ｍｌ）中に懸濁させ、次いで化合物１−６（３０ｍｇ，０．０６７ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（１０．４μｌ，０．１３５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ（６４．７４ｍｇ，０．２７０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して２５．５ｍｇの最終的化合物１−１５６を与えた（７５％）。
最終的化合物１−１１５の製造
【０１５７】
【化２９】
2009534356.tif 000031
【０１５８】
Ｄｒｅｓｓｍａｎ，Ｂ．Ａ．；Ｓｉｎｇｈ，Ｕ．；Ｋａｌｄｏｒ，Ｓ．Ｗ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，３９，１９９８年，３６３１に従って製造される
【０１５９】
【化３０】
2009534356.tif 000032
【０１６０】
（１００ｍｇ，０．１２ミリモル）をＤＣＭ（４ｍｌ）中に懸濁させ、次いでプロピルアミン（８８．６６μｌ，１．２０ミリモル）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＣＭ、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ及びＣＨ３ＣＮで洗浄した。樹脂をＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）中に懸濁させた。最終的化合物１−６（３０ｍｇ，０．０６７ミリモル）及びトリエチルアミン（８４μｌ，０．６０ミリモル）を加えた。反応物を６５℃で１６時間加熱した。樹脂を濾過し、ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭ及びＣＨ３ＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発乾固し、３２ｍｇの最終的化合物１−１１５を与えた（９３％）。
最終的化合物２−５０の製造
【０１６１】
【化３１】
2009534356.tif 000033
【０１６２】
最終的化合物７−１（５０ｍｇ，０．１５４ミリモル）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（６１．９３ｍｇ，０．２３１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１８５ｍｇ，０．５３９ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中に懸濁させた。反応物を密封管中で、１１０℃において１６時間加熱した。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗材料をＭｅＯＨ中に溶解し、次いでＰＳ−ＳＯ３を加えた。反応物を室温で１６時間振盪させた。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ／ＮＨ３  ７Ｎ中に３時間懸濁させた。樹脂を濾過し、濾液を真空下で濃縮して０．６１ｍｇの精製された最終的化合物２−５０を与えた（７７％）。
最終的化合物１−１の製造
【０１６３】
【化３２】
2009534356.tif 000034
【０１６４】
最終的化合物２−５０（３００ｍｇ，０．５８６ミリモル）及びヒドラジン一水和物（０．１７２ｍｌ，３．５１ミリモル）をＥｔＯＨ（９ｍｌ）中に懸濁させた。反応物をマイクロ波中で１４０℃において１０分間加熱した。溶媒を真空下で濃縮した。得られる粗材料をＨＰＬＣにより精製し、１１１ｍｇの精製された最終的化合物１−１を与えた（５０％）。
最終的化合物１−４６の製造
【０１６５】
【化３３】
2009534356.tif 000035
【０１６６】
最終的化合物１−１（８０ｍｇ，０．２０９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３．２ｍｌ）中に溶解した。ベンズアルデヒド（３２μｌ，０．３１４ミリモル）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（１１９．４２ｍｇ，０．４１８ミリモル）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。次いでＮａＢＨ４（２４．５ｍｇ，０．６２９ミリモル）及びＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（１．１ｍｌ）を加え、室温で８時間攪拌を続けた。次いでＮＨ３（水溶液）を加え、沈殿が現れ、それをセライト上で濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、残る水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（２Ｎ）で処理した。次いで水相をＮａＯＨ（２Ｎ）で処理してＰＨ１０〜１２とし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有
機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。得られる粗材料を開放フラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９：１を用いて精製し、４０ｍｇの精製された最終的化合物１−４６を与えた（４０％）。
最終的化合物３−１２の製造
【０１６７】
【化３４】
2009534356.tif 000036
【０１６８】
最終的化合物７−１（１ｇ，２．９３ミリモル）、４−ブロモ安息香酸メチルエステル（７５６．７ｍｇ，３．５１ミリモル）及びＣｕＩ（１１．６ｍｇ，０．５８６ミリモル）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中に懸濁させ、室温で１分間攪拌した。次いでＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１２４μｌ，１．１７ミリモル）を加え、混合物をさらに５分間攪拌した。最後にＫ３ＰＯ４（１．２４ｇ，５．８６ミリモル）を加え、混合物を密封管中で１１０℃において１６時間加熱した。粗生成物をセライト上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を真空下で濃縮した。得られる粗材料をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られる粗材料を開放クロマトグラフィーによりＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９．５／０．５中で精製し、１．１２ｇの最終的化合物３−１２を与えた（８３％）。
最終的化合物３−４の製造
【０１６９】
【化３５】
2009534356.tif 000037
【０１７０】
最終的化合物３−１２（６００ｍｇ，１．３０ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（１２ｍｌ）中に懸濁させた。次いでＬｉＯＨ（６２．６４ｍｇ，２．６１ミリモル）及びＨ２Ｏ（２．４ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。ＨＣｌ  １０％を用いて反応物を中和し、溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏを用いて生成物を磨砕し、５７８ｍｇの精製された最終的化合物３−４を与えた（定量的）。
最終的化合物１−１４０の製造
【０１７１】
【化３６】
2009534356.tif 000038
【０１７２】
最終的化合物３−４（２５ｍｇ，０．０４９ミリモル）及びＨＡＴＵ（２２．３ｍｇ，
０．０５８ミリモル）をＤＣＭ／ＤＭＦ（２．５８ｍｌ，２：１）中に溶解した。次いで１−（２−アミノエチル）ピペリジン（６．４μｌ，０．０４５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。粗材料をＤＣＭ中に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で濃縮し、得られる粗材料を開放クロマトグラフィーによりＳｉＯ２中で、ＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９．５／０．５を用いて精製し、１６．２ｍｇの最終的化合物１−１４０を与えた（６０％）。
最終的化合物５−６の製造
【０１７３】
【化３７】
2009534356.tif 000039
【０１７４】
最終的化合物７−１（１ｇ，２．９３ミリモル）、４−ブロモベンズアルデヒド（６５０ｍｇ，３．５１ミリモル）及びＣｕＩ（１１１ｍｇ，０．５８６ミリモル）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中に懸濁させた。反応物を１分間攪拌し、次いでさらに５分間攪拌しながら、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１２４μｌ，１．１７ミリモル）を加えた。最後にＫ３ＰＯ４（１．２４ｇ，５．８６ミリモル）を加え、反応混合物を密封管中で１１０℃において１６時間加熱した。反応物をセライト上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を濃縮乾固した。粗化合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で濃縮し、得られる粗材料をＨＰＬＣにより精製し、６２７ｍｇの最終的化合物５−６を与えた（５０％）。
最終的化合物１−１０５の製造
【０１７５】
【化３８】
2009534356.tif 000040
【０１７６】
最終的化合物５−６（２５ｍｇ，０．０５８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（８．３５μｌ，０．０７５ミリモル）及びＢＨ（ＯＡｃ）３Ｎａ（６５．７ｍｇ，０．１３８ミリモル）をＤＣＥ（３ｍｌ）中に懸濁させた。反応物を室温で１６時間攪拌した。次いでＰＳ−ＮＣＯ（７８．４３ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を蒸発乾固し、１８．８ｍｇの最終的化合物１−１０５を与えた（６０％）。
Ｂ２．略スキーム２
【０１７７】
【化３９】
2009534356.tif 000041
【０１７８】
最終的化合物５−３６の製造
【０１７９】
【化４０】
2009534356.tif 000042
【０１８０】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の化合物７−１（２ｇ，６．１６ミリモル）、３−ブロモフェニルボロン酸（２．５ｇ，１２．３２ミリモル）及び酢酸銅（０．１１５ｇ，０．６２ミリモル）の混合物に、モレキュラーシーブ（０．７ｇ）及び２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ，１．０５ｇ，６．７７ミリモル）を加えた。最後にトリエチルアミン（１．８ｍｌ，１２．５ミリモル）も混合物に加え、反応物を室温で５５時間攪拌した。粗材料を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＳＣＸカートリッジを介し、ＤＣＭを用いて２回及びメタノールを用いて、及び最後に飽和ＭｅＯＨ／ＮＨ３を用いて溶離させて残留物を精製し、溶媒の蒸発後に２．０６ｇの最終的化合物５−３６を与えた（７０％）。
最終的化合物２−４２の製造
【０１８１】
【化４１】
2009534356.tif 000043
【０１８２】
トルエン（３ｍｌ）中の最終的化合物５−３６（２２ｍｇ，０．０４６ミリモル）、モルホリン（４．８ｍｇ，０．０５５ミリモル）、酢酸パラジウム（１ｍｇ，０．００２５ミリモル）、炭酸セシウム（２２ｍｇ，０．０６４２ミリモル）及びＢＩＮＡＰ（４．６ｍｇ，０．００７５ミリモル）の混合物を、還流において２４時間攪拌した。粗材料を「
樹脂−イソシアナート」で処理し、セライトを介して混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＳＣＸカートリッジを介し、ＤＣＭを用いて２回及びメタノールを用い、最後に飽和ＭｅＯＨ／ＮＨ３を用いて溶離させて残留物を精製し、溶媒の蒸発後に１０ｍｇの最終的化合物２−４２を与えた（４５％）。
最終的化合物６−９の製造
【０１８３】
【化４２】
2009534356.tif 000044
【０１８４】
最終的化合物７−１（０．３ｇ，０．９２ミリモル）、２−ブロモピリジン（０．１ｍｌ，１．１ミリモル）及びＣｕＩ（３５．２ｍｇ，０．１８ミリモル）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁させた。反応物を１分間攪拌し、次いでさらに５分間攪拌しながら、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（３５μｌ，０．３７ミリモル）を加えた。最後にＫ３ＰＯ４（０．３９ｇ，１．８５ミリモル）を加え、反応混合物を密封管中で１１０℃において１６時間加熱した。反応物をセライト上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を濃縮乾固した。粗化合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で濃縮し、得られる粗材料を開放カラムクロマトグラフィーにより、ＳｉＯ２及び溶離剤としてＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９．７／０．３を用いて精製し、０．２４ｇの最終的化合物６−９を与えた（６５％）。
最終的化合物４−１の製造
【０１８５】
【化４３】
2009534356.tif 000045
【０１８６】
最終的化合物７−１（５０ｍｇ，０．１５４ミリモル）、２−クロロエチルメチルスルフィド（２５．５ｍｇ，０．２３１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１８５ｇ，０．５４ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中に懸濁させた。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌し、且つ加熱した。セライトを介して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られる粗材料をＨＰＬＣにより精製し、２８ｍｇの精製された最終的化合物４−１を与えた（４５％）。
Ｂ３．略スキーム３
【０１８７】
【化４４】
2009534356.tif 000046
【０１８８】
最終的化合物１６−２６の製造
【０１８９】
【化４５】
2009534356.tif 000047
【０１９０】
中間化合物３（１．５ｇ，７．７２ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、次いでトランス−シンナムアルデヒド（２．０４ｇ，１５．４４ミリモル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４５ｇ，１１．５８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発乾固し、生成物を再結晶（Ｅｔ２Ｏ）により精製し、１．３ｇの所望の最終的化合物１６−２６を白色の固体として与えた。収率  ５４％。
最終的化合物１５−８の製造
【０１９１】
【化４６】
2009534356.tif 000048
【０１９２】
２，３−ジクロロピラジン（０．７８ｇ，３．２ミリモル）、中間体５（０．５ｇ，３．３５ミリモル）及びＮａＯＨ（１ｇ，７．４６ミリモル）の混合物を、密封管中で１５０℃において４時間加熱した。この粗材料にＤＭＳＯ／ＮａＯＨ（４Ｍ）  １：１の溶液の０．８ｍｌを加えた。粗材料を１５０℃で５時間加熱した。冷却後、反応物を水（５ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
９：１を用いて残留物を精製し、０．８ｇ（８０％）の最終的化合物１５−８を得た。最終的化合物１６−１の製造
【０１９３】
【化４７】
2009534356.tif 000049
【０１９４】
最終的化合物１６−２６（２３ｍｇ，０．０７３ミリモル）、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（０．２２ミリモル）及びＰＳ−ＴＢＤ（７６ｍｇ，０．２２ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中に懸濁させた。反応物をマイクロ波中で１２０℃において２０分間加熱した。樹脂を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られる粗材料をＨＰＬＣにより精製し、０．０２４ｇの精製された最終的化合物１６−１を与えた（８５％）。
最終的化合物１５−３の製造
【０１９５】
【化４８】
2009534356.tif 000050
【０１９６】
３ｍＬのトルエン／ＭｅＯＨ  １：１の混合物中の最終的化合物１５−８（０．０２５ｇ，０．０６５０２ミリモル）、２−クロロエチルピペリジン（０．１９ｇ，１．３ミリモル）、樹脂Ｐｓ−ＴＢＤ（０．０７０ｇ，０１９６ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃において３０分間加熱した。粗材料を濾過し、有機相を蒸発乾固した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１を用いて残留物を精製し、０．０１９ｇ（６５％）の最終的化合物１５−３を油として得、それはＥｔ２Ｏ中で沈殿した。
Ｂ４．略スキーム４
【０１９７】
【化４９】
2009534356.tif 000051
【０１９８】
最終的化合物１４−１の製造
【０１９９】
【化５０】
2009534356.tif 000052
【０２００】
２，３−ジクロロピラジン（４４８ｍｇ，３ミリモル）及びシンナミルピペラジン（ＣＡＳ  １５２９６０−４６−８，２．９ミリモル）をＤＭＳＯ（０．４００ｍｌ）中に溶解した。次いでＮａＯＨペレット（１ｇ，２５ミリモル）を加えた。反応物をマイクロ波照射下で１５０℃において０．５時間攪拌した。次いで０．４ｍｌのＮａＯＨ  ４Ｍ及び０．４ｍｌのＤＭＳＯを加え、マイクロ波中で１５０℃においてさらに０．５時間加熱した。混合物をＡｃＯＥｔ中に溶解し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で蒸発させて６５０ｍｇの所望の最終的化合物１４−１を与えた（７０％）。
最終的化合物１１−１の製造
【０２０１】
【化５１】
2009534356.tif 000053
【０２０２】
最終的化合物１４−１（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、２−クロロエチルメチルスルフィド（０．２ミリモル）及びＰＳ−ＴＢＤ（１００ｍｇ，０．３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中に懸濁させた。反応物をマイクロ波中で１２０℃において２０分間加熱した。樹脂を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られる粗材料をＨＰＬＣにより精製し、０．０１５ｇの精製された最終的化合物１１−１を与えた（４０％）。
最終的化合物１４−５の製造
【０２０３】
【化５２】
2009534356.tif 000054
【０２０４】
最終的化合物１４−１（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、アリルブロミド（０．２ミリモル）及びＰＳ−ＴＢＤ（１００ｍｇ，０．３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中に懸濁させた。反応物をマイクロ波中で１２０℃において２０分間加熱した。樹脂を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られる粗材料をＨＰＬＣにより精製し、０．０２８ｇの精製された最終的化合物１４−５を与えた（８０％）。
最終的化合物１２−５の製造
【０２０５】
【化５３】
2009534356.tif 000055
【０２０６】
化合物１４−１（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、２−ブロモアセトフェノン（０．２ミリモル）及びＰＳ−ＴＢＤ（１００ｍｇ，０．３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中に懸濁させた。反応物をマイクロ波中で１２０℃において２０分間加熱した。樹脂を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られる粗材料をＨＰＬＣにより精製し、０．０３２ｇの精製された最終的化合物１２−５を与えた（７５％）。
最終的化合物８−２の製造
【０２０７】
【化５４】
2009534356.tif 000056
【０２０８】
化合物１４−１（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２ミリモル）及びＰＳ−ＴＢＤ（１００ｍｇ，０．３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中に懸濁させた。反応物をマイクロ波中で１２０℃において２０分間加熱した。樹脂を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られる粗材料をＨＰＬＣにより精製し、０．０３３ｇの精製された最終的化合物８−２を与えた（８５％）。
最終的化合物１３−２の製造
【０２０９】
【化５５】
2009534356.tif 000057
【０２１０】
化合物１４−１（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、２−クロロ−５−（クロロメチル）チオフェン（０．２ミリモル）及びＰＳ−ＴＢＤ（１００ｍｇ，０．３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中に懸濁させた。反応物をマイクロ波中で１２０℃において２０分間加熱した。樹脂を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られる粗材料をＨＰＬＣにより精製し、０．０２９ｇの精製された最終的化合物１３−２を与えた（６５％）。
最終的化合物１０−２の製造
【０２１１】
【化５６】
2009534356.tif 000058
【０２１２】
化合物１４−１（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、ベータ−ブロモフェネトール（０．２ミリモル）及びＰＳ−ＴＢＤ（１００ｍｇ，０．３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中に懸濁させた。反応物をマイクロ波中で１２０℃において２０分間加熱した。樹脂を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られる粗材料をＨＰＬＣにより精製し、０．０２４ｇの
精製された最終的化合物１０−２を与えた（５５％）。
最終的化合物９−２の製造
【０２１３】
【化５７】
2009534356.tif 000059
【０２１４】
化合物１４−１（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．２ミリモル）及びＰＳ−ＴＢＤ（１００ｍｇ，０．３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中に懸濁させた。反応物をマイクロ波中で１２０℃において２０分間加熱した。樹脂を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られる粗材料をＨＰＬＣにより精製し、０．０２１ｇの精製された最終的化合物９−２を与えた（５０％）。
Ｂ５．略スキーム５
【０２１５】
【化５８】
2009534356.tif 000060
【０２１６】
最終的化合物１７−２の製造
【０２１７】
【化５９】
2009534356.tif 000061
【０２１８】
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の中間化合物７（１ｇ，２．２７ミリモル）及び４−アミノ−１−（２−メチルシンナミル）ピペリジン（０．５７ｇ，２．４９ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｇ，４．６ミリモル）を加えた。反応物を室温で２０日間攪拌した。粗材料を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製し、０．４５ｇの最終的化合物１７−２を黄色の油として与えた（３０％）。
最終的化合物１７−１の製造
【０２１９】
【化６０】
2009534356.tif 000062
【０２２０】
ＴＦＡ（１ｍＬ）中の最終的化合物１７−２（０．０２ｇ，０．０３１５ミリモル）の溶液を、マイクロ波照射下で１３０℃において３０分間加熱した。ＴＦＡを蒸発乾固し、粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製し、１０ｍｇの最終的化合物１７−１を油として与えた（６３％）。
【０２２１】
以下の化合物は上記の実施例、スキーム及び方法に従って製造された。
【０２２２】
【表１】
2009534356.tif 000063
【０２２３】
【表２】
2009534356.tif 000064
【０２２４】
【表３】
2009534356.tif 000065
【０２２５】
【表４】
2009534356.tif 000066
【０２２６】
【表５】
2009534356.tif 000067
【０２２７】
【表６】
2009534356.tif 000068
【０２２８】
【表７】
2009534356.tif 000069
【０２２９】
【表８】
2009534356.tif 000070
【０２３０】
【表９】
2009534356.tif 000071
【０２３１】
【表１０】
2009534356.tif 000072
【０２３２】
【表１１】
2009534356.tif 000073
【０２３３】
【表１２】
2009534356.tif 000074
【０２３４】
【表１３】
2009534356.tif 000075
【０２３５】
【表１４】
2009534356.tif 000076
【０２３６】
【表１５】
2009534356.tif 000077
【０２３７】
【表１６】
2009534356.tif 000078
【０２３８】
【表１７】
2009534356.tif 000079
【０２３９】
【表１８】
2009534356.tif 000080
【０２４０】
【表１９】
2009534356.tif 000081
【０２４１】
【表２０】
2009534356.tif 000082
【０２４２】
【表２１】
2009534356.tif 000083
【０２４３】
【表２２】
2009534356.tif 000084
【０２４４】
【表２３】
2009534356.tif 000085
【０２４５】
【表２４】
2009534356.tif 000086
【０２４６】
【表２５】
2009534356.tif 000087
【０２４７】
【表２６】
2009534356.tif 000088
【０２４８】
【表２７】
2009534356.tif 000089
【０２４９】
【表２８】
2009534356.tif 000090
【０２５０】
【表２９】
2009534356.tif 000091
【０２５１】
【表３０】
2009534356.tif 000092
【０２５２】
【表３１】
2009534356.tif 000093
【０２５３】
【表３２】
2009534356.tif 000094
【０２５４】
【表３３】
2009534356.tif 000095
【０２５５】
【表３４】
2009534356.tif 000096
【０２５６】
【表３５】
2009534356.tif 000097
【０２５７】
【表３６】
2009534356.tif 000098
【０２５８】
【表３７】
2009534356.tif 000099
【０２５９】
【表３８】
2009534356.tif 000100
【０２６０】
【表３９】
2009534356.tif 000101
【０２６１】
【表４０】
2009534356.tif 000102
【０２６２】
【表４１】
2009534356.tif 000103
【０２６３】
【表４２】
2009534356.tif 000104
【０２６４】
【表４３】
2009534356.tif 000105
【０２６５】
【表４４】
2009534356.tif 000106
【０２６６】
【表４５】
2009534356.tif 000107
【０２６７】
【表４６】
2009534356.tif 000108
【０２６８】
Ｃ．薬理学的実施例
一般
式（Ｉ）の化合物のα２−アドレナリン受容体との相互作用を試験管内放射性リガンド結合実験において評価した。一般に、特定の受容体又は輸送体に関して高い結合親和性を有する低濃度の放射性リガンドを、特定の受容体又は輸送体が豊富な組織調製物の試料と一緒に、あるいはクローニングされたヒト受容体を発現する細胞の調製物と一緒に、緩衝培地中でインキュベーションする。インキュベーションの間に、放射性リガンドは受容体又は輸送体に結合する。結合の平衡に達したら、受容体結合放射性を非−結合放射性から分離し、受容体−もしくは輸送体−結合活性をカウントする。試験化合物の受容体との相互作用は、競合結合実験において評価される。種々の濃度の試験化合物を、受容体−もしくは輸送体調製物及び放射性リガンドを含有するインキュベーション混合物に加える。試験化合物は、その結合親和性及びその濃度に比例して放射性リガンドの結合を阻害する。ｈα２Ａ及びｈα２Ｃ受容体結合に関して用いられた放射性リガンドは［３Ｈ］−ラウルウォルシン（ｒａｕｌｗｏｌｓｃｉｎｅ）であった。
【０２６９】
実施例Ｃ．１：α２−アドレナリン受容体に関する結合実験
細胞培養及び膜調製
ヒトアドレナリン作用性−α２Ａ及びα２Ｃ受容体ｃＤＮＡで安定にトランスフェクションされたＣＨＯ細胞を、１０％熱不活化胎児ウシ血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ−Ｂｅｌｇｉｕｍ）及び抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌ  ペニシリン  Ｇ，１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン硫酸，１１０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸及び１００μｇ／ｍｌ  Ｌ−グルタミン）が補足されたＤｕｌｂｅｃｃｏの修正Ｅａｇｌｅ’ｓ培地（ＤＭＥＭ）／栄養素混合物Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２（比率  １：１）（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｅｎｔ−Ｂｅｌｇｉｕｍ）中で培養した。収集から１日前に、５ｍＭ  酪酸ナトリウムを用いて細胞を誘導した。８０〜９０％密集したら、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まないリン酸塩緩衝食塩水中で細胞をこすり落とし、１５００ｘｇにおける１０分間の遠心により集めた。Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用い、細胞をＴｒｉｓ−ＨＣｌ
５０ｍＭ中で均質化し、２３，５００ｘｇで１０分間遠心した。再懸濁及び再均質化によりペレットを１回洗浄し、最終的なペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ中に再懸濁させ、１ｍｌのアリコートに分けて−７０℃で保存した。
【０２７０】
α２−アドレナリン作用性受容体サブタイプに関する結合実験
膜を解凍し、インキュベーション緩衝液（グリシルグリシン  ２５ｍＭ，ｐＨ  ８．０）中で再−均質化した。５００μｌの合計体積において２〜１０μｇのタンパク質を、競
合物質を用いてかもしくは用いずに、［３Ｈ］ラウルウォルシン（ＮＥＴ−７２２）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＵＳＡ）（１ｎＭ  最終濃度）と一緒に２５℃で６０分間インキュベーションし、続いてＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６収穫器（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いてＧＦ／Ｂフィルター上で迅速に濾過した。氷−冷濯ぎ緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ  ７．４）を用いてフィルターを広範囲に濯いだ。Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）におけるシンチレーションカウンティングによりフィルター−結合放射性を決定し、結果を分当たりのカウント（ｃｐｍ）として表した。ｈα２Ａ受容体に関して１μＭ  オキシメタゾリン及びｈα２Ｃ受容体に関して１μＭ  スピロキサトリンの存在下で非−特異的結合を決定した。
【０２７１】
実施例Ｃ２：５ＨＴ−輸送体に関する結合実験
ヒト血小板膜（Ｏｃｅａｎｉｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｈａｎｏｖｅｒ，ＭＤ，ＵＳＡ）を解凍し、緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ，１２０ｍＭ  ＮａＣｌ及び５ｍＭ  ＫＣｌ）中で希釈し、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて迅速に（最大３秒）均質化した。５０〜１００μｇのタンパク質を［３Ｈ］パロキセチン（ＮＥＴ−８６９）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＵＳＡ）（０．５ｎＭの最終的な濃度）と一緒に、競合物質を用いてか又は用いずに、２５０μＬの合計体積において２５℃で６０分間インキュベーションした。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６収穫器（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用い、０．１％ポリエチレンアミンであらかじめ湿らせたＧＦ／Ｂフィルター上でインキュベーション混合物を迅速に濾過することにより、インキュベーションを停止した。氷−冷緩衝液を用いてフィルターを広範囲に濯ぎ、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）においてフィルター上の放射性をカウントした。データをｃｐｍとして表した。非−特異的結合の決定のために、イミプラミン（１μＭの最終的な濃度において）を用いた。
【０２７２】
データ分析及び結果
化合物の存在下におけるアッセイからのデータを、試験化合物の不在下で測定される全結合に対するパーセンテージとして計算した。全結合に対するパーセント対試験化合物の濃度の対数値をプロットした阻害曲線を自動的に作成し、非−線形回帰を用いてＳ字形阻害曲線をフィッティングさせた。個々の曲線から試験化合物のｐＩＣ５０値を引き出した。
【０２７３】
式（Ｉ）に従うすべての化合物が少なくともｈα２Ｃ部位において（しかし多くの場合にはｈα２Ａ−部位においても）、１０−６Ｍ〜１０−９Ｍの範囲の試験濃度において濃度−依存的やり方で５０％（ｐＩＣ５０）より高い阻害を生じた。
【０２７４】
いくつかの化合物は中度の５−ＨＴＴ活性も示す。
【０２７５】
式（Ｉ）の種々の態様のほとんどを包含する選ばれた数の化合物に関し、試験管内研究の結果を表１８に示す。
【０２７６】
【表４７】
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【０２７７】
【表４８】
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【０２７８】
【表４９】
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【０２７９】
【表５０】
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【０２８０】
【表５１】
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【０２８１】
【表５２】
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【０２８２】
【表５３】
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【０２８３】
【表５４】
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【０２８４】
【表５５】
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【０２８５】
【表５６】
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【０２８６】
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（ａ．ｉ．）は、式（ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態、その第４級アンモニウム塩及びそのプロドラッグに関する。
【０２８７】
実施例Ｄ．１：経口用滴剤
５００グラムのａ．ｉ．を０．５リットルの２−ヒドロキシプロパン酸及び１．５リットルのポリエチレングリコール中に６０〜８０℃で溶解する。３０〜４０℃に冷ました後、そこに３５リットルのポリエチレングリコールを加え、混合物を十分に攪拌する。次いでそこに２．５リットルの精製水中の１７５０グラムのサッカリンナトリウムの溶液を加え、攪拌しながらそこに２．５リットルのココア風味料及び５０リットルの体積とするのに十分な量のポリエチレングリコールを加え、１０ｍｇ／ｍｌのａ．ｉ．を含んでなる経
口用滴剤溶液を与える。得られる溶液を適した容器中に充填する。
【０２８８】
実施例Ｄ．２：経口用溶液
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの煮沸精製水中に溶解する。この溶液の３リットル中に、最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタン二酸及びその後２０グラムのａ．ｉ．を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、１２リットルの１，２，３−プロパントリオール及び３リットルのソルビトール７０％溶液をそこに加える。４０グラムのサッカリンナトリウムを０．５リットルの水中に溶解し、２ｍｌのラズベリー及び２ｍｌのグースベリーエッセンスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、２０リットルの体積とするのに十分な量の水を加え、小さじ１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含んでなる経口用溶液を与える。得られる溶液を適した容器に充填する。
【０２８９】
実施例Ｄ．３：フィルム−コーティング錠
錠剤芯の調製
１００グラムのａ．ｉ．、５７０グラムのラクトース及び２００グラムの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５グラムのドデシル硫酸ナトリウム及び１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別する。次いで１００グラムの微結晶性セルロース及び１５グラムの水素化植物油をそこに加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含有する１０，０００個の錠剤を与える。
【０２９０】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０グラムのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５グラムのエチルセルロースの溶液を加える。次いで７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０グラムのポリエチレングリコールを融解させ、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いで２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃厚着色料懸濁液を加え、全体を均一にする。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングする。
【０２９１】
実施例Ｄ．４：注入可能な溶液
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５リットルの注入用の煮沸水中に溶解する。約５０℃に冷ました後、攪拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコール及び４グラムのａ．ｉ．をそこに加える。溶液を室温に冷まし、１リットルとするのに十分な量の注入用の水で補足し、４ｍｇ／ｍｌのａ．ｉ．を含んでなる溶液を与える。濾過により溶液を滅菌し、無菌容器中に充填する。
【０２９２】
Ｅ．物理−化学的データ
一般的方法Ａ
ＨＰＬＣ勾配は、脱ガス器、オートサンプラー、カラムオーブン（４０℃に設定）、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において規定されるカラムを有するクォーターナリーポンプを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＨＰ  １１００により与えられた。カラムからの流れはＭＳ検出器に分けられた。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。源の温度は１４０℃に保たれた。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて行なわれた。
【０２９３】
一般的方法Ｂ
ＬＣ勾配は、二元ポンプ（ｂｉｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、サンプルオルガナイザー（ｓａｍｐｌｅ  ｏｒｇａｎｉｚｅｒ）、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において規定されるカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムにより与えられた。カラムからの流れはＭＳ検出器に分けられた。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒内に１００から１０００まで走査することにより取得された。毛管針（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｎｅｅｄｌｅ）電圧は３．５ｋＶであり、源の温度は１４０℃に保持された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行なわれた。
【０２９４】
Ｅ．１  ＬＣＭＳ−方法１
一般的方法Ａに加え：ＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられた勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌ  酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．０分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、６．５分において１００％Ｂに、７．０分まで保持、そして７．６分において９．０分まで初期条件に平衡化である。注入体積は５μｌである。高分解能質量スペクトル（タイムオブフライト（Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ），ＴＯＦ）は、１．０秒の滞留時間を用いて１．０秒内に１００から７５０まで走査することにより取得された。毛管針電圧は、正のイオン化モードの場合に２．５ｋＶであり、負のイオン化モードの場合に２．９ｋＶであった。コーン電圧は、正及び負の両方のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーション（ｌｏｃｋ  ｍａｓｓ  ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）のために用いられる標準物質であった。
【０２９５】
Ｅ．２  ＬＣＭＳ−方法２
一般的方法Ａに加え：ＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられた勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌ  酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．０分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、６．５分において１００％Ｂに、７．０分まで保持、そして７．６分において９．０分まで初期条件に平衡化である。注入体積は５μｌである。高分解能質量スペクトル（タイムオブフライト，ＴＯＦ）は、０．３秒の滞留時間を用いて０．５秒内に１００から７５０まで走査することにより取得された。毛管針電圧は、正のイオン化モードの場合に２．５ｋＶであり、負のイオン化モードの場合に２．９ｋＶであった。コーン電圧は、正及び負の両方のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために用いられる標準物質であった。
【０２９６】
Ｅ．３  ＬＣＭＳ−方法３
一般的方法Ａに加え：ＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられた勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌ  酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．０分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、６．５分において１００％Ｂに、７．０分まで保持、そして７．６分において９．０分まで初期条件に平衡化である。注入体積は５μｌである。高分解能質量スペクトル（タイムオブフライト，ＴＯＦ）は、正のイオン化モードにおいてのみ、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒内に１００から７５０まで走査することにより取得された。毛管針電圧は２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために用いられる標準物質であった。
【０２９７】
Ｅ．４  ＬＣＭＳ−方法４
一般的方法Ａに加え：ＡｇｉｌｅｎｔからのＢＯＮＵＳ−ＲＰカラム（３．５μｍ，４．６ｘ７５ｍｍ）上で、１ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられた勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌ  酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から８．０分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、９．０分において１００％Ｂに、１１．０分において１３．０分まで初期条件に平衡化である。注入体積は５μｌである。高分解能質量スペクトル（タイムオブフライト，ＴＯＦ）は、１．０秒の滞留時間を用いて１．０秒内に１００から７５０まで走査することにより取得された。毛管針電圧は、正のイオン化モードの場合に２．５ｋＶであり、負のイオン化モードの場合に２．９ｋＶであった。コーン電圧は、正及び負の両方のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために用いられる標準物質であった。
【０２９８】
Ｅ．５  ＬＣＭＳ−方法５
一般的方法Ａに加え：ＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ８カートリッジ（３．５μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられた勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌ  酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．０分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、６．５分において１００％Ｂに、７．０分まで保持、そして７．６分において９．０分まで初期条件に平衡化である。注入体積は５μｌである。高分解能質量スペクトル（タイムオブフライト，ＴＯＦ）は、０．３秒の滞留時間を用いて０．５秒内に１００から７５０まで走査することにより取得された。毛管針電圧は、正のイオン化モードの場合に２．５ｋＶであり、負のイオン化モードの場合に２．９ｋＶであった。コーン電圧は、正及び負の両方のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために用いられる標準物質であった。
【０２９９】
Ｅ．６  ＬＣＭＳ−方法６
一般的方法Ａに加え：ＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられた勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌ  酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．０分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、６．５分において１００％Ｂに、７．０分まで保持、そして７．６分において９．０分まで初期条件に平衡化である。注入体積は５μｌである。高分解能質量スペクトル（タイムオブフライト，ＴＯＦ）は、正のイオン化モードにおいてのみ、１．０秒の滞留時間を用いて１．０秒内に１００から９００まで走査することにより取得された。毛管針電圧は２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために用いられる標準物質であった。
【０３００】
Ｅ．７  ＬＣＭＳ−方法７
一般的方法Ａに加え：ＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられた勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌ  酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．０分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、６．５分において１００％Ｂに、７．０分まで保持、そして７．６分において９．０分まで初期条件に平衡化である。注入体積は５μｌである。低分解能質量スペクトル（ＺＱ検出器，四極）は、０．３秒の滞留時間を用いて１．０秒内に１００から１０００まで走査することにより取得された。毛管針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に２０Ｖ及び５０Ｖであり、負の両方のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
【０３０１】
Ｅ．８  ＬＣＭＳ−方法８
一般的方法Ａに加え：１０μｌの注入体積を用いる以外は方法３と同じ。
【０３０２】
Ｅ．９  ＬＣＭＳ−方法９
一般的方法Ａに加え：ＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられた勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌ  酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．０分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、６．５分において１００％Ｂに、７．０分まで保持、そして７．６分において９．０分まで初期条件に平衡化である。注入体積は５μｌである。高分解能質量スペクトル（タイムオブフライト，ＴＯＦ）は、正のイオン化モードにおいてのみ、１．０秒の滞留時間を用いて１．０秒内に１００から７５０まで走査することにより取得された。毛管針電圧は２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために用いられる標準物質であった。
【０３０３】
Ｅ．１０  ＬＣＭＳ−方法１０
一般的方法Ａに加え：ＷａｔｅｒｓからのＸＴ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられた勾配条件は：８０％Ａ（１ｇ／ｌ  重炭酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．０分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、６．５分において１００％Ｂに、７．０分まで保持、そして７．６分において９．０分まで初期条件に平衡化である。注入体積は１０μｌである。低分解能質量スペクトル（ＺＱ検出器，四極）は、０．３秒の滞留時間を用いて１．０秒内に１００から１０００まで走査することにより取得された。毛管針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に２０Ｖ及び５０Ｖであり、負の両方のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
【０３０４】
Ｅ．１１  ＬＣＭＳ−方法１１
一般的方法Ｂに加え：架橋エチルシロキサン／シリカ（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ）上で、０．８ｍｌ／分の流量を用いて逆相ＵＰＬＣを行なった。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／メタノール  ９５／５中の０．１％ギ酸；移動相Ｂ：メタノール）を用い、１．３分内に９５％Ａから５％Ａ，９５％Ｂにし、０．２分間保持する勾配条件を実施した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
【０３０５】
Ｅ１２．融点
複数の化合物に関し、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置上において開放毛細管中で融点を決定した。３又は１０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は３００℃であった。デジタルディスプレーから融点を読み取った。
【０３０６】
複数の化合物に関し、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて融点を決定した。３０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は４００℃であった。
【０３０７】
【表５７】
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【０３０８】
【表５８】
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【０３０９】
【表５９】
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【０３１０】
【表６０】
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【０３１１】
【表６１】
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【０３１２】
【表６２】
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【０３１３】
【表６３】
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【０３１４】
【表６４】
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【０３１５】
【表６５】
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【０３１６】
【表６６】
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【０３１７】
【表６７】
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【０３１８】
【表６８】
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【国際調査報告】
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2009534356.tif 000138
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