(57)【要約】  本発明は一般式(I)【化１】2009511621.tif 000224（式中、R1、R2、R3及びR4は請求項１に定義されたとおりである）のCGRPアンタゴニスト、それらの互変異性体、異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びそれらの塩並びに塩の水和物、特に、無機又は有機の酸及び塩基とのそれらの生理学上許される塩及び１個以上の水素原子が重水素に交換されている一般式(I)の化合物、前記化合物を含む薬物、これらの使用並びにこれらの製造方法に関する。
2009511621.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2009511621.tif 000129
のCGRPアンタゴニスト、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの水和物、これらの混合物及びこれらの塩、および、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩
［式中、
R1は
【化２】
2009511621.tif 000130
（式中、R1.1はＨ又はH3C-O-を表す）
から選ばれる基を表し、
R2は
【化３】
2009511621.tif 000131
（式中、R2.1はＨ又はH3C-を表す）
から選ばれる基を表し、
R3は一般式II
【化４】
2009511621.tif 000132
の基を表し、
式中、
ＸはＮ又はＣを表し、
R3.1はＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R3.2はＸがＮである場合には自由電子の対を表し、又は
R3.2はＸがＣである場合にはＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4はフェニルを表し、又は
R4は一般式III
【化５】
2009511621.tif 000133
の基を表し、
式中、
ＹはＣを表し、かつ
R4.1はＨもしくはC1-3-アルキルを表し、又は
ＹはＮを表し、かつ
R4.1は自由電子の対を表し、
但し、Ｘ及びＹが同時にＮを表さないことを条件とし、
R4.2はＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.3はＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C(O)-C1-3-アルキレン-O又はR4.3.1-C2-4-アルキレンを表し、
R4.3.1は
【化６】
2009511621.tif 000134
から選ばれる基を表し、
R5.1はC1-6-アルキル、C1-6-アルキル-O、C1-6-アルキル-C(O)-O、R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.1.1-O-C(O)-C(O)又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.1.1はＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2-N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.1.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.1.1.1は
【化７】
2009511621.tif 000135
から選ばれる基を表し、
R5.1.1.2は
【化８】
2009511621.tif 000136
から選ばれる基を表し、
R5.2はR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.2.1-O-C(O)-C(O)、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)又はR5.2.1-C(O)を表し、
R5.2.1はＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.2.1.1は
【化９】
2009511621.tif 000137
から選ばれる基を表し、かつ
R5.2.1.2は
【化１０】
2009511621.tif 000138
から選ばれる基を表す］。
【請求項２】
R1が
【化１１】
2009511621.tif 000139
（式中、R1.1がＨ又はH3C-O-を表す）
から選ばれる基を表し、
R2が
【化１２】
2009511621.tif 000140
から選ばれる基を表し、
R3-R4が一緒になって一般式IV
【化１３】
2009511621.tif 000141
の基を表し、
式中、
R4.2がＨ又はH3Cを表し、
R4.3がＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR4.3.1-C2-4-アルキレンを表し、  R4.3.1が
【化１４】
2009511621.tif 000142
から選ばれる基を表し、
R5.1がC1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-C(O)-O又はR5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-OもしくはR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、
R5.1.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.1.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.1.1.1が
【化１５】
2009511621.tif 000143
から選ばれる基を表し、
R5.1.1.2が
【化１６】
2009511621.tif 000144
から選ばれる基を表し、
R5.2がC1-3-アルキル-C(O)、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.2.1-O-C(O)-C(O)又はR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.2.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.2.1.1が
【化１７】
2009511621.tif 000145
から選ばれる基を表し、かつ
R5.2.1.2が
【化１８】
2009511621.tif 000146
から選ばれる基を表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの水和物、これらの混合物及びこれらの塩、および、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【請求項３】
R1が
【化１９】
2009511621.tif 000147
から選ばれる基を表し、
R2が
【化２０】
2009511621.tif 000148
から選ばれる基を表し、
R3-R4が一緒になって一般式IV
【化２１】
2009511621.tif 000149
の基を表し、
式中、
R4.2がＨ又はH3Cを表し、
R4.3がＨ、C1-6-アルキル、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR4.3.1-C2-4-アルキレンを表し、
R4.3.1が
【化２２】
2009511621.tif 000150
から選ばれる基を表し、
R5.1がR5.1.1-O-C(O)又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、
R5.1.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.1.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.1.1.1が
【化２３】
2009511621.tif 000151
から選ばれる基を表し、
R5.1.1.2が
【化２４】
2009511621.tif 000152
から選ばれる基を表し、
R5.2がR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.2.1-O-C(O)-C(O)又はR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.2.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.2.1.1が
【化２５】
2009511621.tif 000153
から選ばれる基を表し、かつ
R5.2.1.2が
【化２６】
2009511621.tif 000154
から選ばれる基を表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの水和物、これらの混合物及びこれらの塩、および、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【請求項４】
R1が基
【化２７】
2009511621.tif 000155
を表し、
R2が
【化２８】
2009511621.tif 000156
から選ばれる基を表し、
R3-R4が一緒になって
【化２９】
2009511621.tif 000157
から選ばれる基を表し、又は
R3-R4が一緒になって一般式IV
【化３０】
2009511621.tif 000158
の基を表し、
式中、
R4.3がＨ、C1-6-アルキル、(H3C)2N-C2-3-アルキレン、(H3C)2N-C(O)-C1-2-アルキレン、C1-2-アルキル-O-C(O)-O-C2-3-アルキレン又はR4.3.1-C2-3-アルキレンを表し、
R4.3.1が
【化３１】
2009511621.tif 000159
から選ばれる基を表し、
R5.1がH3C、H3C-O、C1-2-アルキル-C(O)-O、R5.1.1-O-C(O)を表し、
R5.1.1がＨ、C1-6-アルキル、(H3C)2N-C2-3-アルキレン、(H3C)2N-C(O)-C1-2-アルキレン、C1-2-アルキル-O-C(O)-O-C1-2-アルキレン又はR5.1.1.1-C2-3-アルキレンを表し、
R5.1.1.1が
【化３２】
2009511621.tif 000160
から選ばれる基を表し、
R5.2がH3C-C(O)、R5.2.1-O-C(O)-C1-2-アルキレン、R5.2.1-O-C(O)-C(O)又はR5.2.1-O-C(O)-C1-2-アルキレン-C(O)を表し、
R5.2.1がＨ、C1-6-アルキル、(H3C)2N-C2-3-アルキレン、(H3C)2N-C(O)-C1-2-アルキレン、C1-2-アルキル-O-C(O)-O-C1-2-アルキレン又はR5.2.1.1-C2-3-アルキレンを表し、
R5.2.1.1が
【化３３】
2009511621.tif 000161
から選ばれる基を表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの水和物、これらの混合物及びこれらの塩、および、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【請求項５】
下記の化合物
【化３４】
2009511621.tif 000162
【化３５】
2009511621.tif 000163
【化３６】
2009511621.tif 000164
【化３７】
2009511621.tif 000165
【化３８】
2009511621.tif 000166
【化３９】
2009511621.tif 000167
【化４０】
2009511621.tif 000168
【化４１】
2009511621.tif 000169
【化４２】
2009511621.tif 000170
【化４３】
2009511621.tif 000171
【化４４】
2009511621.tif 000172
【化４５】
2009511621.tif 000173
【化４６】
2009511621.tif 000174
【化４７】
2009511621.tif 000175
【化４８】
2009511621.tif 000176
【化４９】
2009511621.tif 000177
【化５０】
2009511621.tif 000178
【化５１】
2009511621.tif 000179
【化５２】
2009511621.tif 000180
【化５３】
2009511621.tif 000181
【化５４】
2009511621.tif 000182
【化５５】
2009511621.tif 000183
【化５６】
2009511621.tif 000184
【化５７】
2009511621.tif 000185
【化５８】
2009511621.tif 000186
【化５９】
2009511621.tif 000187
【化６０】
2009511621.tif 000188
【化６１】
2009511621.tif 000189
【化６２】
2009511621.tif 000190
【化６３】
2009511621.tif 000191
【化６４】
2009511621.tif 000192
【化６５】
2009511621.tif 000193
【化６６】
2009511621.tif 000194
【化６７】
2009511621.tif 000195
【化６８】
2009511621.tif 000196
【化６９】
2009511621.tif 000197
【化７０】
2009511621.tif 000198
【化７１】
2009511621.tif 000199
【化７２】
2009511621.tif 000200
【化７３】
2009511621.tif 000201
【化７４】
2009511621.tif 000202
【化７５】
2009511621.tif 000203
【化７６】
2009511621.tif 000204
【化７７】
2009511621.tif 000205
【化７８】
2009511621.tif 000206
【化７９】
2009511621.tif 000207
【化８０】
2009511621.tif 000208
【化８１】
2009511621.tif 000209
【化８２】
2009511621.tif 000210
【化８３】
2009511621.tif 000211
【化８４】
2009511621.tif 000212
【化８５】
2009511621.tif 000213
【化８６】
2009511621.tif 000214
【化８７】
2009511621.tif 000215
【化８８】
2009511621.tif 000216
【化８９】
2009511621.tif 000217
【化９０】
2009511621.tif 000218
【化９１】
2009511621.tif 000219
【化９２】
2009511621.tif 000220
【化９３】
2009511621.tif 000221
【化９４】
2009511621.tif 000222
【化９５】
2009511621.tif 000223
である、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの水和物、これらの混合物及びこれらの塩、および、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【請求項６】
無機又は有機の酸又は塩基との請求項１から５の１項記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項７】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から５の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項６記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
頭痛、特に片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛の急の措置及び予防措置のための医薬組成物を調製するための請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
【請求項９】
非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)を治療するための医薬組成物を調製するための請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発損傷（日焼け、苔せん、痒疹、そう痒性薬疹及び重度のかゆみを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患、例えば、骨関節炎、慢性関節リウマチ又は神経性関節炎、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息及びCOPD、過度の血管拡張及びその結果としての減少された血管血流により伴われる疾患、例えば、特にショック又は敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎骨機能不全、CRPS、背部痛、内蔵疾患、例えば、IBS（過敏性大腸症候群 ）又は炎症性腸症候群の治療のため、一般の痛みを軽減するため、又は閉経期のエストロゲン不足婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者並びに去勢した男性の血管拡張及び増大された血流により生じる顔面潮紅の症候の予防措置又は急の治療措置のための医薬組成物を調製するための請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
過敏性大腸症候群 (IBS)の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
エストロゲン欠乏婦人の顔面潮紅の予防措置及び急性治療措置のための医薬組成物を調製するための請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項７記載の医薬組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式Ｉ
【０００２】
【化１】
2009511621.tif 000003
【０００３】
（式中、R1、R2、R3及びR4は請求項１に定義されたとおりである）
のCGRPアンタゴニスト、これらの互変異性体、異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの水和物、これらの混合物及びこれらの塩並びにこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、および、１個以上の水素原子が重水素により置換されている一般式Ｉのこれらの化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
片頭痛の治療のためのCGRPアンタゴニストは国際特許出願PCT/EP97/04862及びPCT/EP03/11762に既に記載されていた。
【発明の開示】
【０００５】
上記一般式Ｉ中、第一の実施態様において、
R1は
【０００６】
【化２】
2009511621.tif 000004
【０００７】
（式中、R1.1はＨ又はH3C-O-を表す）
から選ばれる基を表し、
R2は
【０００８】
【化３】
2009511621.tif 000005
【０００９】
（式中、R2.1はＨ又はH3C-を表す）
から選ばれる基を表し、
R3は一般式II
【００１０】
【化４】
2009511621.tif 000006
【００１１】
の基を表し、
式中、
ＸはＮ又はＣを表し、
R3.1はＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R3.2はＸがＮである場合には自由電子の対を表し、又は
R3.2はＸがＣである場合にはＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4はフェニルを表し、又は
R4は一般式III
【００１２】
【化５】
2009511621.tif 000007
【００１３】
の基を表し、
式中、
ＹはＣを表し、かつ
R4.1はＨもしくはC1-3-アルキルを表し、又は
ＹはＮを表し、かつ
R4.1は自由電子の対を表し、
但し、Ｘ及びＹが同時にＮを表さないことを条件とし、
R4.2はＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.3はＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C(O)-C1-3-アルキレン-O又はR4.3.1-C2-4-アルキレンを表し、
R4.3.1は
【００１４】
【化６】
2009511621.tif 000008
【００１５】
から選ばれる基を表し、
R5.1はC1-6-アルキル、C1-6-アルキル-O、C1-6-アルキル-C(O)-O、R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.1.1-O-C(O)-C(O)又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.1.1はＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2-N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2-N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.1.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.1.1.1は
【００１６】
【化７】
2009511621.tif 000009
【００１７】
から選ばれる基を表し、
R5.1.1.2は
【００１８】
【化８】
2009511621.tif 000010
【００１９】
から選ばれる基を表し、
R5.2はR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.2.1-O-C(O)-C(O)、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)又はR5.2.1-C(O)を表し、
R5.2.1はＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.2.1.1は
【００２０】
【化９】
2009511621.tif 000011
【００２１】
から選ばれる基を表し、かつ
R5.2.1.2は
【００２２】
【化１０】
2009511621.tif 000012
【００２３】
から選ばれる基を表す。
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの水和物、これらの混合物及びこれらの塩、および、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩が本発明により含まれる。
【００２４】
本発明の第二の実施態様は
R1が
【００２５】
【化１１】
2009511621.tif 000013
【００２６】
（式中、R1.1がＨ又はH3C-O-を表す）
から選ばれる基を表し、
R2が
【００２７】
【化１２】
2009511621.tif 000014
【００２８】
から選ばれる基を表し、
R3-R4が一緒になって一般式IV
【００２９】
【化１３】
2009511621.tif 000015
【００３０】
の基を表し、
式中、
R4.2がＨ又はH3Cを表し、
R4.3がＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR4.3.1-C2-4-アルキレンを表し、  R4.3.1が
【００３１】
【化１４】
2009511621.tif 000016
【００３２】
から選ばれる基を表し、
R5.1がC1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-C(O)-O又はR5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-OもしくはR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、
R5.1.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.1.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.1.1.1が
【００３３】
【化１５】
2009511621.tif 000017
【００３４】
から選ばれる基を表し、
R5.1.1.2が
【００３５】
【化１６】
2009511621.tif 000018
【００３６】
から選ばれる基を表し、
R5.2がC1-3-アルキル-C(O)、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.2.1-O-C(O)-C(O)又はR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.2.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.2.1.1が
【００３７】
【化１７】
2009511621.tif 000019
【００３８】
から選ばれる基を表し、かつ
R5.2.1.2が
【００３９】
【化１８】
2009511621.tif 000020
【００４０】
から選ばれる基を表す、上記一般式Ｉのこれらの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの水和物、これらの混合物及びこれらの塩、および、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第三の実施態様は
R1が
【００４１】
【化１９】
2009511621.tif 000021
【００４２】
から選ばれる基を表し、
R2が
【００４３】
【化２０】
2009511621.tif 000022
【００４４】
から選ばれる基を表し、
R3-R4が一緒になって一般式IV
【００４５】
【化２１】
2009511621.tif 000023
【００４６】
の基を表し、
式中、
R4.2がＨ又はH3Cを表し、
R4.3がＨ、C1-6-アルキル、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR4.3.1-C2-4-アルキレンを表し、
R4.3.1が
【００４７】
【化２２】
2009511621.tif 000024
【００４８】
から選ばれる基を表し、
R5.1がR5.1.1-O-C(O)又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレンを表し、
R5.1.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.1.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.1.1.1が
【００４９】
【化２３】
2009511621.tif 000025
【００５０】
から選ばれる基を表し、
R5.1.1.2が
【００５１】
【化２４】
2009511621.tif 000026
【００５２】
から選ばれる基を表し、
R5.2がR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.2.1-O-C(O)-C(O)又はR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.2.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.2.1.1が
【００５３】
【化２５】
2009511621.tif 000027
【００５４】
から選ばれる基を表し、かつ
R5.2.1.2が
【００５５】
【化２６】
2009511621.tif 000028
【００５６】
から選ばれる基を表す、上記一般式Ｉのこれらの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの水和物、これらの混合物及びこれらの塩、および、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第四の実施態様は
R1が基
【００５７】
【化２７】
2009511621.tif 000029
【００５８】
を表し、
R2が
【００５９】
【化２８】
2009511621.tif 000030
【００６０】
から選ばれる基を表し、
R3-R4が一緒になって
【００６１】
【化２９】
2009511621.tif 000031
【００６２】
から選ばれる基を表し、又は
R3-R4が一緒になって一般式IV
【００６３】
【化３０】
2009511621.tif 000032
【００６４】
の基を表し、
式中、
R4.3がＨ、C1-6-アルキル、(H3C)2N-C2-3-アルキレン、(H3C)2N-C(O)-C1-2-アルキレン、C1-2-アルキル-O-C(O)-O-C2-3-アルキレン又はR4.3.1-C2-3-アルキレンを表し、
R4.3.1が
【００６５】
【化３１】
2009511621.tif 000033
【００６６】
から選ばれる基を表し、
R5.1がH3C、H3C-O、C1-2-アルキル-C(O)-O、R5.1.1-O-C(O)を表し、
R5.1.1がＨ、C1-6-アルキル、(H3C)2N-C2-3-アルキレン、(H3C)2N-C(O)-C1-2-アルキレン、C1-2-アルキル-O-C(O)-O-C1-2-アルキレン又はR5.1.1.1-C2-3-アルキレンを表し、
R5.1.1.1が
【００６７】
【化３２】
2009511621.tif 000034
【００６８】
から選ばれる基を表し、
R5.2がH3C-C(O)、R5.2.1-O-C(O)-C1-2-アルキレン、R5.2.1-O-C(O)-C(O)又はR5.2.1-O-C(O)-C1-2-アルキレン-C(O)を表し、
R5.2.1がＨ、C1-6-アルキル、(H3C)2N-C2-3-アルキレン、(H3C)2N-C(O)-C1-2-アルキレン、C1-2-アルキル-O-C(O)-O-C1-2-アルキレン又はR5.2.1.1-C2-3-アルキレンを表し、
R5.2.1.1が
【００６９】
【化３３】
2009511621.tif 000035
【００７０】
から選ばれる基を表す、上記一般式Ｉのこれらの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの水和物、これらの混合物及びこれらの塩、および、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
下記の化合物がまた上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物の例として挙げられる。
【００７１】
【化３４】
2009511621.tif 000036
【００７２】
【化３５】
2009511621.tif 000037
【００７３】
【化３６】
2009511621.tif 000038
【００７４】
【化３７】
2009511621.tif 000039
【００７５】
【化３８】
2009511621.tif 000040
【００７６】
【化３９】
2009511621.tif 000041
【００７７】
【化４０】
2009511621.tif 000042
【００７８】
【化４１】
2009511621.tif 000043
【００７９】
【化４２】
2009511621.tif 000044
【００８０】
【化４３】
2009511621.tif 000045
【００８１】
【化４４】
2009511621.tif 000046
【００８２】
【化４５】
2009511621.tif 000047
【００８３】
【化４６】
2009511621.tif 000048
【００８４】
【化４７】
2009511621.tif 000049
【００８５】
【化４８】
2009511621.tif 000050
【００８６】
【化４９】
2009511621.tif 000051
【００８７】
【化５０】
2009511621.tif 000052
【００８８】
【化５１】
2009511621.tif 000053
【００８９】
【化５２】
2009511621.tif 000054
【００９０】
【化５３】
2009511621.tif 000055
【００９１】
【化５４】
2009511621.tif 000056
【００９２】
【化５５】
2009511621.tif 000057
【００９３】
【化５６】
2009511621.tif 000058
【００９４】
【化５７】
2009511621.tif 000059
【００９５】
【化５８】
2009511621.tif 000060
【００９６】
【化５９】
2009511621.tif 000061
【００９７】
【化６０】
2009511621.tif 000062
【００９８】
【化６１】
2009511621.tif 000063
【００９９】
【化６２】
2009511621.tif 000064
【０１００】
【化６３】
2009511621.tif 000065
【０１０１】
【化６４】
2009511621.tif 000066
【０１０２】
【化６５】
2009511621.tif 000067
【０１０３】
【化６６】
2009511621.tif 000068
【０１０４】
【化６７】
2009511621.tif 000069
【０１０５】
【化６８】
2009511621.tif 000070
【０１０６】
【化６９】
2009511621.tif 000071
【０１０７】
【化７０】
2009511621.tif 000072
【０１０８】
【化７１】
2009511621.tif 000073
【０１０９】
【化７２】
2009511621.tif 000074
【０１１０】
【化７３】
2009511621.tif 000075
【０１１１】
【化７４】
2009511621.tif 000076
【０１１２】
【化７５】
2009511621.tif 000077
【０１１３】
【化７６】
2009511621.tif 000078
【０１１４】
【化７７】
2009511621.tif 000079
【０１１５】
【化７８】
2009511621.tif 000080
【０１１６】
【化７９】
2009511621.tif 000081
【０１１７】
【化８０】
2009511621.tif 000082
【０１１８】
【化８１】
2009511621.tif 000083
【０１１９】
【化８２】
2009511621.tif 000084
【０１２０】
【化８３】
2009511621.tif 000085
【０１２１】
【化８４】
2009511621.tif 000086
【０１２２】
【化８５】
2009511621.tif 000087
【０１２３】
【化８６】
2009511621.tif 000088
【０１２４】
【化８７】
2009511621.tif 000089
【０１２５】
【化８８】
2009511621.tif 000090
【０１２６】
【化８９】
2009511621.tif 000091
【０１２７】
【化９０】
2009511621.tif 000092
【０１２８】
【化９１】
2009511621.tif 000093
【０１２９】
【化９２】
2009511621.tif 000094
【０１３０】
【化９３】
2009511621.tif 000095
【０１３１】
【化９４】
2009511621.tif 000096
【０１３２】
【化９５】
2009511621.tif 000097
【０１３３】
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの水和物、これらの混合物及びこれらの塩、および、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【０１３４】
使用される用語及び定義
特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、一つの基中に置換基として複数のC1-6-アルキル基がある場合、三つのC1-6-アルキル置換基の場合には、互いに独立に、一つがメチルを表してもよく、一つがn-プロピルを表してもよく、また一つがtert-ブチルを表してもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表されてもよい。存在する場合、置換基の構造式中のアステリスク（*）は分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。
本発明の主題はまた一つ以上の水素原子、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（これらの塩を含む）を含む。
【０１３５】
“フェニル”という用語は未置換フェニル基及び一置換又は二置換フェニル基の両方を意味する。置換基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）の例として、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、F3C基、C1-3-アルキル-O基又はF3C-O基が挙げられる。
“C1-2-アルキル” （その他の基の部分であるものを含む）という用語は１個又は２個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、 “C1-3-アルキル”という用語は１〜３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、“C1-6-アルキル”という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、また“C1-8-アルキル”という用語は１〜８個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。下記の略号がまた必要により上記基について使用されてもよい：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
“C1-2-アルキレン”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１個又は２個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、“C1-3-アルキレン”という用語は１〜３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、“C2-3-アルキレン”という用語は２個又は３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、また“C2-4-アルキレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン及びブチレンは同じ数の炭素を有する全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
また、本発明の範囲内で、用語“アルキレン”及び“アルキレニル”は同義語として使用されることが挙げられるべきである。
【０１３６】
一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸又は有機酸、例えば、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、亜鉛或いは水酸化アルミニウム又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンとの塩として存在してもよい。
本発明の化合物はそれらが唯一のキラル元素を有することを条件として、ラセミ体として存在してもよいが、また純粋な鏡像体として、即ち、(R)形態又は(S)形態で得られてもよい。ラセミ体として又は(R)形態で存在する化合物が好ましい。
しかしながら、本件出願はまた鏡像体の個々のジアステレオマーの対又はこれらの混合物（これらは一般式Ｉの化合物中に一つより多いキラル元素がある場合に得られる）、および、個々の光学活性鏡像体（それらの上記ラセミ体が構成される）を含む。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態、および、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
【０１３７】
調製の方法
一般式Ｉの化合物は原則として知られている方法により調製される。下記の方法が本発明の一般式Ｉの化合物を調製するのに特に有益と判明した。
(a) 一般式Ｉ（式中、全ての基が先に定義されたとおりである）の化合物を調製するために、
一般式Ｖ
【０１３８】
【化９６】
2009511621.tif 000098
【０１３９】
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
のカルボン酸を一般式VI
H-R3-R4
（式中、R3及びR4は先に定義されたとおりであり、その結合はR3の窒素原子を介して起こる）
のアミンとカップリングする。
その反応が行なわれる前に、式H-R3-R4のアミンの基中に存在するカルボン酸官能基、一級もしくは二級アミノ官能基又はヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、その反応が行なわれた後に使用された保護基は当業者によく知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。
そのカップリングはペプチド化学（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 15/2巻を参照のこと）から知られている方法を使用して、例えば、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)もしくはエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又はテトラフルオロボレート(TBTU)或いは1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を使用して行なわれることが好ましい。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加することにより、反応速度が増大し得る。そのカップリングは等モル量のカップリング成分、および、カップリング試薬を用いて溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はこれらの混合物中で-30℃〜+30℃、好ましくは-20℃〜+25℃の温度で通常行なわれる。必要により、N-エチル-ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）が付加的な補助塩基として使用されることが好ましい。
所謂“酸無水物方法”が一般式Ｉの化合物を合成するための更なるカップリング方法として使用される（また、M. Bodanszky,“ペプチド化学”, Springer-Verlag 1988, 58-59頁；M. Bodanszky,“ペプチド合成の原理”, Springer-Verlag 1984, 21-27頁を参照のこと）。“混合酸無水物方法”のVaughan別法が好ましく（J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)）、その場合、一般式Ｖのカルボン酸の混合酸無水物（これがカップリングされるべきである）及びモノイソブチルカーボネートが、塩基、例えば、4-メチルモルホリン又は4-エチルモルホリンの存在下でイソブチルクロロカーボネートを使用して得られる。この混合酸無水物の調製及び一般式VIのアミンとのカップリングがワンポット方法で、上記溶媒を使用して-20〜+25℃、好ましくは０℃〜+25℃の温度で行なわれる。
(b) 一般式Ｉ（式中、全ての基が先に定義されたとおりである）の化合物を調製するために、
一般式VII
【０１４０】
【化９７】
2009511621.tif 000099
【０１４１】
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、かつNuは脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、アルキル部分中に１〜10個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又はナフチルスルホニルオキシ基（必要により塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はニトロ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、置換基が同じであってもよく、また異なっていてもよい）、1H-イミダゾール-1-イル基、1H-ピラゾール-1-イル基（必要により炭素骨格中で１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル基、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル基、ビニル基、プロパルギル基、p-ニトロフェニル基、2,4-ジニトロフェニル基、トリクロロフェニル基、ペンタクロロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ピラニル基又はピリジニル基、ジメチルアミニルオキシ基、2(1H)-オキソピリジン-1-イル-オキシ基、2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシ基、フタルイミジルオキシ基、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ基又はアジド基を表す）
の化合物を一般式V
H-R3-R4
（式中、全ての基は先に定義されたとおりであり、その結合はアミンR3の窒素原子を介して行なわれる）
のアミンとカップリングする。
その反応が行なわれる前に、一般式VIのアミンの基中に存在するカルボン酸官能基、一級もしくは二級アミノ官能基又はヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、反応が起こった後に使用された保護基は当業者によく知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。
その反応はショッテン-バウマン条件又はアインホルン条件下で行なわれ、即ち、成分が少なくとも１当量の補助塩基の存在下で-50℃〜＋120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で必要により溶媒の存在下で反応させられる。使用される補助塩基はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム、および、三級アミン、例えば、ピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンであることが好ましく、使用される溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はこれらの混合物であってもよく、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又は酢酸塩が補助塩基として使用される場合、水がまた補助溶媒として反応混合物に添加されてもよい。
【０１４２】
本発明の一般式Ｉの新規化合物は１個以上のキラル中心を含む。例えば、２個のキラル中心が存在する場合、化合物はジアステレオマー鏡像体の二つの対の形態で生じ得る。本発明は個々の異性体、および、これらの混合物を含む。
ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化、キラル又は好ましくは非キラルの静止相を使用する、高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーにより分離し得る。
一般式Ｉにより包含されるラセミ体は、例えば、好適なキラル固定相（例えば、キラルAGP、キラルパックAD）によるHPLCにより分離されてもよい。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体はまた光学活性酸、例えば、(+)又は(-)-酒石酸、(+)又は(-)-ジアセチル酒石酸、酒石酸(+)又は(-)-モノメチル又は(+)又は(-)-ショウノウスルホン酸、或いは光学活性塩基、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させると生成されるジアステレオマーの光学活性塩を経由して分離し得る。
異性体を分離する通常の方法によれば、一般式Ｉの化合物のラセミ体が溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の一種と反応させられ、得られるその結晶性のジアステレオマーの光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この反応はあらゆる型の溶媒中で行なわれてもよく、但し、それが塩の溶解性に関して充分に異なることを条件とする。メタノール、エタノール又は、例えば、50:50の容積比のこれらの混合物が使用されることが好ましい。次いで光学活性塩の夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は好適な酸、例えば、希塩酸もしくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和され、この方法で相当する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
一般式Ｉにより包含される(R)もしくは(S)鏡像体単独又は２種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物がまた(R)又は(S)配置の好適な反応成分を用いて上記合成を行なうことにより得られてもよい。
出発化合物として必要とされる一般式Ｖのヒドロキシカルボン酸は
一般式VIII
【０１４３】
【化９８】
2009511621.tif 000100
【０１４４】
（式中、R1は先に定義されたとおりである）
のピペリジンを一般式IX
【０１４５】
【化９９】
2009511621.tif 000101
【０１４６】
（式中、Y1及びY2は核脱離基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）、好ましくは塩素原子又はp-ニトロフェノキシ基もしくはトリクロロメトキシ基を表す）
のカルボン酸誘導体、及び一般式Ｘ
【０１４７】
【化１００】
2009511621.tif 000102
【０１４８】
（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつZ1はカルボキシ基の保護基、例えば、C1-6-アルキル基又は必要により置換されていてもよいベンジル基を表し、そのアルキル基は直鎖又は分岐であってもよく、またベンジル基は１個又は２個のメトキシ基により置換されていてもよい）
の化合物と反応させることにより得られてもよい。
Z1はメチル基、エチル基、tert-ブチル基又はベンジル基を表すことが好ましい。その反応が行なわれる前に、式(VI)の化合物の基R2中に存在するヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、反応が完結した後に使用された保護基が当業者によく知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。
第一工程では、一般式VIIIの化合物が溶媒、例えば、ジクロロメタン、THF、ピリジン又はこれらの混合物中で、-20℃〜50℃の温度で塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下で一般式IXのカルボン酸誘導体と反応させられる。こうして生成された中間体は精製されてもよく、又は精製しないで更に反応させられてもよい。これらの中間体と一般式Ｘの化合物の反応はまた上記溶媒の一種中で、先に明記された温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で、活性化試薬、例えば、4-ジメチルアミノピリジンを添加して、又は添加しないで行なわれる。それらを活性化するために、一般式Ｘの化合物はまた金属水素化物、例えば、NaH又はKHを使用して脱プロトン化されてもよく、この場合には、塩基又は活性化試薬が存在することは必要ではない。
式VIII及びIXの出発化合物は商業上入手でき、文献により知られており、又は文献から知られている方法を使用して調製されてもよい。
一般式Ｘの化合物を得る一つの方法は一般式XI
【０１４９】
【化１０１】
2009511621.tif 000103
【０１５０】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）のアルデヒドを溶媒としての無水酢酸中でアルカリ金属酢酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムの存在下で、好適な温度、好ましくは80-130℃でN-アセチルグリシンと反応させることを含む。
主生成物として得られたアズラクトンが単離されないで加水分解されて一般式XII
【０１５１】
【化１０２】
2009511621.tif 000104
【０１５２】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）の化合物を生成する。無機酸水溶液、例えば、硫酸、リン酸又は塩酸、好ましくは塩酸の存在下の更なる反応により、一般式XIII
【０１５３】
【化１０３】
2009511621.tif 000105
【０１５４】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）の化合物が得られる。
次いでこれらが好適な還元剤で一般式XIV
【０１５５】
【化１０４】
2009511621.tif 000106
【０１５６】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）の化合物に変換される。
好適な還元剤はアルカリ金属ホウ水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム又はカリウムである。その他の好適な還元剤はクロロジアルキルボラン、例えば、クロロジシクロヘキシルボランである。キラルのクロロジアルキルボラン、例えば、B-クロロジイソピノカンフェリルボランが使用される場合、一般式XIVの化合物が鏡像体上純粋な形態で単離されてもよい。一般式XIVの化合物から一般式Ｘの化合物を生成する更なる反応はアルコール媒体、好ましくはメタノール又はエタノール中で、好適な酸、例えば、塩酸の存在下で行なわれる。また、その反応はアルコール溶媒、好ましくはメタノール中で塩化チオニルとの反応により行なわれてもよい。
一級もしくは二級アミノ官能基、ヒドロキシ官能基又はヒドロキシカルボニル官能基を含む一般式Ｉの全ての化合物は保護基を備えた前駆体から得られることが好ましい。アミノ官能基の保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル基、2-ニトロベンジルオキシカルボニル基、4-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル基、2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-ビフェニリル-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基もしくは3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基、アルキル部分中に合計１〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、1-メチルプロポキシカルボニル基、2-メチルプロポキシカルボニル基もしくはtert-ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロ-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル基又は9-フルオレニルメトキシカルボニル基或いはホルミル基、アセチル基又はトリフルオロアセチル基が挙げられる。
【０１５７】
ヒドロキシ官能基の保護基の例として、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピル基、tert-ブチルジメチルシリル基もしくはtert-ブチルジフェニルシリル基、tert-ブチル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基又は3,4-ジメトキシベンジル基が挙げられる。
ヒドロキシカルボニル官能基の保護基の例として、合計１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、アリル基、2,2,2-トリクロロエチル基、ベンジル基又は4-メトキシベンジル基が挙げられる。
得られた一般式Ｉの化合物は、それらが好適な塩基性官能基を含む場合には、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、式Ｉの新規化合物は、それらがカルボン酸官能基を含む場合には、無機塩基又は有機塩基とのそれらの付加塩、特に医薬用のために、それらの生理学上許される付加塩に変換し得る。これに適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
本発明は一般式Ｉの化合物が唯一のキラル元素を有する場合にはラセミ体に関する。しかしながら、本件出願はまた一般式Ｉの化合物中に１個より多いキラル元素がある場合に得られる鏡像体の個々のジアステレオマー対又はこれらの混合物、および、上記ラセミ体が構成される個々の光学活性鏡像体を含む。
また、１個以上の水素原子、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（これらの塩を含む）が本発明の主題に含まれる。
一般式Ｉの新規化合物及びそれらの生理学上許される塩は、それらの選択的CGRP-拮抗特性に基づいて、有益な薬理学的性質を有する。更に、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製に関する。上記新規化合物及びそれらの生理学上許される塩はCGRP-拮抗特性を有し、CGRP受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。これらの化合物は以下に記載される薬理学的試験系でCGRP-拮抗特性を示す。
下記の実験を行なってヒトCGRP-受容体に関する上記化合物のアフィニティー及びそれらの拮抗特性を実証した。
【０１５８】
A.SK-N-MC細胞（ヒトCGRP受容体を発現する）による結合研究
SK-N-MC細胞を“ダルベッコ改変イーグル培地”中で培養する。培地をコンフルエント培養物から除去する。細胞をPBS緩衝液（ギブコ041-04190M）で２回洗浄し、0.02％のEDTAと混合したPBS緩衝液の添加により剥離し、遠心分離により単離する。“平衡塩溶液”[BSS（単位mM）：NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-グルコース5.5, HEPES 30, pH 7.40]20ml中の再懸濁後に、細胞を100xgで２回遠心分離し、BSS中で再懸濁させる。細胞の数を測定した後、ウルトラ-タラックスを使用して細胞をホモゲナイズし、10分間にわたって3000xgで遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを１％のウシ血清アルブミン及び0.1％のバシトラシンで富裕化したトリス緩衝液（10mM トリス, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40）中で再度遠心分離し、再懸濁させる（1ml/1000000細胞）。ホモゲナイズされた産物を-80℃で凍結する。膜調製物はこれらの条件下で６週間以上にわたって安定である。
解凍後に、ホモゲナイズした産物をアッセイ緩衝液（50mM トリス, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40）で1:10に希釈し、ウルトラ-タラックスで30秒間にわたってホモゲナイズする。ホモゲナイズされた産物230μlを180分間にわたって周囲温度で50pM 125I-ヨードチロシル-カルシトニン-遺伝子関連ペプチド（125I-iodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide、アマシャム）及び次第に増大する濃度の試験物質とともに合計容積250μlでインキュベートする。インキュベーションを細胞ハーベスターを使用してポリエチレンイミン（0.1％）で処理されたGF/Bガラス繊維フィルターによる迅速な濾過により終了させる。ガンマカウンターを使用してタンパク質結合放射能を測定する。非特異的結合をインキュベーション中の１μMのヒトCGRP-アルファの存在後の結合放射能と定義する。
コンピュータ補助非線形曲線フィッティングを使用して濃度結合曲線を分析する。
前記化合物は記載された試験でIC50値≦10000nMを示す。
【０１５９】
B.SK-N-MC細胞中のCGRP拮抗作用
SK-N-MC細胞（百万個の細胞）をインキュベーション緩衝液（ハンクスHEPES、1mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン、１％のBSA、pH 7.4）250μlで２回洗浄し、37℃で15分間プレインキュベートする。次第に増大する濃度（10-11〜10-6Ｍ）のアゴニストとしてのCGRP（10μl）、又は更に３〜４種の異なる濃度のその物質の添加後に、その混合物を更に15分間インキュベートする。
次いで細胞内のcAMPを1M HCl 20μlの添加及び遠心分離（2000xg、４℃、15分間）により抽出する。上澄みを液体窒素中で凍結し、-20℃で貯蔵する。
サンプルのcAMP含量をラジオイムノアッセイ（アメーシャム社）により測定し、拮抗作用物質のpA2値をグラフで測定する。
本発明の化合物は10-12〜10-5Ｍの用量範囲で、記載されたin vitro試験モデルでCGRP-拮抗特性を示す。
【０１６０】
指示
それらの薬理学的性質に鑑みて、本発明の化合物及び生理学上許される酸とのこれらの塩はこうして頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急な措置及び予防措置に適している。更に、本発明の化合物はまた下記の疾患に対し顕著な効果を有する：非インスリン依存性真性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷（日焼け、苔せん、痒疹、そう痒性薬疹 (pruritic toxidermies)及び重度のかゆみを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経性関節炎）、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への減少された血液供給により伴われる疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎骨機能不全、CRPS（複合局所痛症候群）、背部痛及び内蔵疾患、例えば、過敏性大腸症候群  (IBS)及び炎症性腸症候群。加えて、本発明の化合物は一般の痛み軽減効果を有する。エストロゲン不足婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者並びに去勢した男性の血管拡張及び増大された血流により生じる顔面潮紅の症候が予防措置能及び急の措置能で本件出願のCGRPアンタゴニストにより有利に影響され、この治療アプローチは副作用の不在によりホルモン置換とは区別される。
本発明の化合物は片頭痛及び群発性頭痛の急の措置及び予防措置、過敏性大腸症候群 (IBS)の治療並びにエストロゲン不足婦人の顔面潮紅の予防措置及び急の治療措置に適していることが好ましい。
相当する効果を得るのに必要とされる用量は静脈内又は皮下に投与される場合には体重1kg当り都合良くは0.0001〜3mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜1mgであり、また経口、鼻内又は吸入により投与される場合には体重1kg当り0.01〜10mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜10mgであり、夫々の場合に１日１〜３回投与される。
CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターによる治療が通常のホルモン置換の補充として施される場合、先に明記された用量を減少することが推奨でき、その場合、用量は上記下限の1/5から明記された上限の1/1までであってもよい。
更に、本発明は抗体の産生及び精製（アフィニティークロマトグラフィーによる）に有益なアジュバントとしての本発明の化合物の使用、および、例えば、トリチウムによる接触水素化又はトリチウムによるハロゲン原子の置換による好適な前駆体のトリチウム化による好適な放射能標識後に、RIAアッセイ及びELISAアッセイにおける使用、及び神経伝達物質研究における診断又は分析アジュバントとしての使用に関する。
【０１６１】
組み合わせ
組み合わせに使用し得る活性物質のカテゴリーとして、例えば、制吐薬、消化管機能改善薬、神経弛緩薬、抗欝薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、エルゴットアルカロイド、軽鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト又はその他の抗片頭痛薬が挙げられ、これらは一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアロゾル又は座薬に製剤化されてもよい。
こうして、上記組み合わせに使用し得るその他の活性物質として、例えば、非ステロイド抗炎症薬アセクロフェナック、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アザチオプリン、ジクロフェナック、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メタフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラック又はこれらの医薬上許される塩、および、メロキシカム及びその他の選択的COX2-インヒビター、例えば、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブ、および、プロスタグランジン合成の先の段階又は後の段階を抑制する物質又はプロスタグランジン受容体アンタゴニスト、例えば、EP2-受容体アンタゴニスト及びIP-受容体アンタゴニストが挙げられる。
【０１６２】
また、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドムペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメテプテン、ピゾチフェン、ボトックス、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、トピラメート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルジス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デクストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカイン又はジルチアゼム並びにその他の5-HT1B/1D-アゴニスト、例えば、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン及びゾルミトリプタンを使用することが可能である。
更に、CGRP-アンタゴニストはバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、VR-1アンタゴニスト、グルタメート受容体アンタゴニスト、例えば、mGlu5受容体アンタゴニスト、mGlu1受容体アンタゴニスト、iGlu5受容体アンタゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、プリン受容体ブロッカー、例えば、P2X3アンタゴニスト、NO-シンターゼインヒビター、例えば、INOSインヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、PQ-型ブロッカー、N-型ブロッカー、カリウムチャンネルオープナー、例えば、KCNQチャンネルオープナー、ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、PN3チャンネルブロッカー、NMDA受容体アンタゴニスト、酸検知イオンチャンネルアンタゴニスト、例えば、ASIC3アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、B1受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、CB2アゴニスト、CB1アゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えば、Sst2受容体アゴニストとともに加えられてもよい。
これらの活性物質の用量は適当に最も低い通常推奨される用量の1/5から通常推奨される用量の1/1まで、例えば、スマトリプタン20〜100mgである。
【０１６３】
製剤
本発明に従って調製された化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、動脈内経路、直腸内経路、鼻内経路、吸入、局所、経皮又は経口によりそれら自体で、又は必要により片頭痛の治療のためのその他の活性物質と組み合わせて投与されてもよく、エアロゾル製剤が吸入に特に適している。これらの組み合わせは同時又は逐次に投与されてもよい。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1〜90重量％、好ましくは0.5〜50重量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中の粉末として、溶液もしくは懸濁液として経口で投与されてもよい。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末、水性もしくは水-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して投与されてもよい。
それ故、医薬製剤は上記好ましい実施態様の一種以上の式Ｉの化合物の含量を特徴とすることが好ましい。
式Ｉの化合物が経口投与されることが特に好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることがまた特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
【０１６４】
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を阻止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤製造方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
また、式Ｉの化合物が吸入により投与されることが好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式Ｉの化合物は吸入に適した形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は無噴射剤の吸入可能な溶液（これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混在してもよい）が挙げられる。
本発明の範囲内で、無噴射剤の吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
【０１６５】
吸入可能な粉末
式Ｉの化合物が生理学上許される賦形剤と混在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明の吸入可能な粉末を調製するのに使用されてもよい：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用がそれらの水和物の形態で特に好ましいが、排他的ではない。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。粉砕及び微粉砕そして最後に成分を一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の調製方法は従来技術から知られている。
【０１６６】
噴射剤含有吸入可能なエアロゾル
本発明に従って使用し得る噴射剤を含む吸入可能なエアロゾルは噴射剤ガスに溶解された、又は分散された形態のＩを含み得る。吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術から知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又はこれらの混合物で使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、TG227（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選ばれるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用される噴射剤推進吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
【０１６７】
無噴射剤の吸入可能な溶液
式Ｉの化合物は本発明に従って無噴射剤の吸入可能な溶液及び吸入可能な懸濁液を調製するのに使用されることが好ましい。この目的に使用される溶媒として、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液が挙げられる。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれる酸を使用して調節されてもよい。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。また、活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することが可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、上記酸の混合物が、特にそれらの酸性化品質に加えて、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤のようにその他の性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に、使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
【０１６８】
補助溶媒及び／又はその他の賦形剤が本発明の目的に使用される無噴射剤の吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈中の賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的性質を改良するために薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果を有さず、又は所望の治療に関して、認められる薬理学的効果を有さず、もしくは少なくとも望ましくない薬理学的効果を有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する）、風味料、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。また、添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムが挙げられる。好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（但し、それがpHを調節するのに既に使用されなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン又は人体中で生じるプロビタミンが挙げられる。防腐剤は病原体による汚染から製剤を保護するのに使用し得る。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特に従来技術から知られている濃度のセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。
【０１６９】
実施例
原則として、IR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、反応溶液を処理するのに使用した酸溶液、塩基溶液及び塩溶液は明記された濃度の水性系である。
チャンバー飽和を用いないで既製TLCシリカゲルプレート60F254（E.メルク、ダルムスタット、品目No.1.05714）を使用してRf値を測定する。
マチェリイ-ナゲル製ポリグラムSIL G/UV254 既製TLCフィルム（0.2mmのシリカゲルで被覆された）（デュレン、品目No.805021）を使用して見出しポリグラムの下の測定されたRf値を得る。
溶離剤について示された比は特別な溶媒の容積による単位に関する。NH3について明記された容積による単位は水中のNH3の濃縮溶液に関する。
ミリポア製シリカゲル（MATREXTM、35-70μｍ）をクロマトグラフィー精製に使用する。
ICNバイオメディカルズ（エシュウェーゲ、品目番号02090）製酸化アルミニウム（アロックス）をクロマトグラフィー精製に使用する。製造業者の指示に従って、必要とされる活性等級を使用前に生成する。
示されたHPLCデータを下にリストされるパラメーターのもとに測定する。
方法Ａ：
分析カラム：メルク・クロモリス・スピードROD、RP18e；4.6x50mm；カラム温度：30℃；流量：1.5mL／分；注入容積：５μL；254nmにおける検出
【０１７０】
【表１】
2009511621.tif 000107
【０１７１】
方法Ｂ：
分析カラム：ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、SB（ステーブル・ボンド）C18；3.5μｍ；4.6x75mm；カラム温度：30℃；流量：1.6mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出
【０１７２】
【表２】
2009511621.tif 000108
【０１７３】
方法Ｃ：
分析カラム：ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、SB（ステーブル・ボンド）C18；3.5μｍ；4.6x75mm；カラム温度：30℃；流量：0.8mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出
【０１７４】
【表３】
2009511621.tif 000109
【０１７５】
調製用HPLC精製では、原則として分析HPLCデータを得るのに使用したのと同じ勾配を使用する。
生成物を質量制御のもとに集め、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
配置に関する更なる情報がないので、純粋な鏡像体が含まれるか否か又は部分もしくは完全ラセミ化が起こったか否かは明らかではない。
下記の略号を試験の記載に使用する。
AcOH    酢酸
CDI     N,N'-カルボニルジイミダゾール
Cyc     シクロヘキサン
DCM     ジクロロメタン
DIPE    ジイソプロピルエーテル
DMF     N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc   酢酸エチル
EtOH    エタノール
HCl     塩酸
HOAc    酢酸
i.vac.  真空で（真空下で）
MeOH    メタノール
PE      石油エーテル
RT      室温
TBME    tert-ブチルメチルエーテル
TBTU    O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート
THF     テトラヒドロフラン
【０１７６】
実施例１
(R)-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１７７】
【化１０５】
2009511621.tif 000110
【０１７８】
1a) 4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
DCM 1L中のCDI 76.0g（0.45モル）を０℃でDCM 1L中の5-アミノ-m-クレゾール50.0g（0.39モル）及び210mL（1.2モル）の溶液に滴下して添加した。その反応が終了した後、その反応混合物を水250mLと合わせ、有機相を分離し、1M KHSO4溶液250mL及び水250mLで２回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、得られた残渣をEtOAc200mLに溶解し、還流し、PE100mLと合わせ、室温に徐々に冷却し、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 39.2 g (理論値の67%)
ESI-MS: (M+H)+ = 150
Rf =0.65 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1b) 6-ブロモ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
N-ブロモスクシンイミド35.8g（199.1ミリモル）をAcOH200mL中の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン29.5g（197.8ミリモル）の溶液に添加し、室温で一夜撹拌した。その反応溶液を水800mLと合わせ、室温で15分間撹拌し、沈殿を吸引濾過し、水洗し、真空乾燥機中で60℃で乾燥させた。
収量: 43.0 g (理論値の95%)
ESI-MS: (M+H)+ = 226/228 (Br) 
Rf =0.35 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1c) メチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アクリレート
窒素雰囲気下で、Pd(OAc)2 5.4g（23.9ミリモル）及びトリ-o-トリル-ホスファン7.5g（24.0ミリモル）をアセトニトリル800mL及びトリエチルアミン480mL中の6-ブロモ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン38.3g（168.0ミリモル）及びメチル2-アセチルアミノ-アクリレート28.0g（191.7ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を80℃で18時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水100mL及びEtOAc 50mLと合わせ、沈殿を濾過した。結晶をMeOH/DCM1:1中で還流することにより溶解し、活性炭と合わせ、濾過し、濾液を蒸発、乾燥させた。
収量: 31.2 g (理論値の64%)
ESI-MS: (M+H)+ = 291 
Rf =0.38 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０１７９】
1d) 3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-オキソ-プロピオン酸
4M HCl 160mLを1,4-ジオキサン320mL中のメチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アクリレート31.2g（107.5ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液を５時間還流した。その混合物を真空で蒸発させ、沈殿を濾過し、水洗し、真空乾燥機中で60℃で乾燥させた。
収量: 24.9 g (理論値の98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 236 
Rf =0.38 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1e) (R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-プロピオン酸
窒素雰囲気下で、THF 200mL中の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン60.0g（187.1ミリモル）の溶液をTHF 400mL中の3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-オキソ-プロピオン酸24.9g（105.9ミリモル）及びトリエチルアミン20.0mL（143.9ミリモル）の、-35℃に冷却された、溶液に15分以内に滴下して添加し、その反応溶液を室温で一夜撹拌した。次いでその反応溶液を５℃で1M NaOHで慎重にアルカリ性にし、EtOAc 400mLと合わせ、15分間撹拌した。有機相を分離し、1M NaOH 100mL及び水100mLで２回抽出した。合わせた水相を半濃HClで酸性にし、夫々の場合に150mLのEtOAcで２回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 20.8 g (理論値の83%)
ESI-MS: (M+H)+ = 238
Rf =0.10 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０１８０】
1f) メチル(R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-べンゾオキサゾール-6-イル)-プロピオネート
(R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-プロピオン酸23.0g（97.0ミリモル）をメタノール性HCl（1.3M）200mLに溶解し、室温で一夜撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をEtOAc 200mLと合わせ、15％のK2CO3溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をDIPEと合わせ、結晶を濾過し、真空乾燥機中で50℃で乾燥させた。
収量: 14.6 g (理論値の60%)
ESI-MS: (M+H)+ = 252
Rf =0.44 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1g) (R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、THF 20mL中の4-ニトロフェニルクロロホルメート4.1g（20.1ミリモル）を60℃の浴温度で10分以内にピリジン40mLに計量して入れ、その混合物を５分間撹拌し、次いでメチル(R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-プロピオネート5.0g（19.9ミリモル）及びピリジン20mLを添加し、その反応混合物を60℃で1.5時間撹拌した。その反応溶液を3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン4.9g（20.0ミリモル）と合わせ、100℃で２時間撹拌した。その反応が終了した後、その混合物をEtOAc 150mLと合わせ、1M KHSO4溶液70mLで３回そして15％のK2CO3溶液50mLで12回洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をTHF 60mLに溶解し、水10mL中のLiOH 250mgと合わせ、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。THFを真空で除き、水性残渣をTBME 60mLと合わせ、不溶性成分を濾別し、有機相を分離し、水相を1M HClで酸性にした。室温で１時間後に、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、真空乾燥機中で60℃で乾燥させた。
収量: 2.5 g (理論値の25%)
ESI-MS: (M-H)- = 507
Rf =0.10 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０１８１】
1h) (R)-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン234mg（1.30ミリモル）をDMF 10mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート600mg（1.18ミリモル）、TBTU 417mg（1.30ミリモル）、トリエチルアミン183μL（1.30ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で振とうした。その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 490 mg (理論値の62%)
ESI-MS: (M+H)+ = 671
保持時間 (HPLC): 4.0 分 (方法B)
実施例1.1
(R)-2-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１８２】
【化１０６】
2009511621.tif 000111
【０１８３】
実施例1hと同様にして(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート600mg（1.18ミリモル）及び1-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノン275mg（1.30ミリモル）から調製した。
収量: 420 mg (理論値の51%)
ESI-MS: (M+H)+ = 702
保持時間 (HPLC): 2.7 分 (方法 B)
実施例1.2
(R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(1-オキソ-1λ4-チオモルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１８４】
【化１０７】
2009511621.tif 000112
【０１８５】
1.2a) (R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
ピペリジン-4-オン（その塩酸塩の水和物として使用した）200mg（1.30ミリモル）をDMF 10mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート500mg（0.98ミリモル）、TBTU 350mg（1.09ミリモル）、トリエチルアミン300μL（2.15ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣をDCMに吸収させ、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM/MeOH20:1→DCM/MeOH10:1）により精製した。生成物を含む画分を蒸発により濃縮し、残渣をDIPEとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 480 mg (理論値の83%)
ESI-MS: (M-H)- = 588
保持時間 (HPLC): 3.2 分 (方法 B)
1.2b) (R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(1-オキソ-1λ4-チオモルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DCM 5mL中の(R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.14ミリモル）及びチオモルホリン-1-オキサイド32mg（0.27ミリモル）の溶液を室温で一夜撹拌した。その溶液を０℃に冷却した後、AcOH 15μL（0.27ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム50mg（0.33ミリモル）を添加し、その反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣をMeOH 1mLに吸収させ、濾過して不溶性成分を除去し、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 24 mg (理論値の26%)
ESI-MS: (M+H)+ = 693
保持時間 (HPLC): 2.7 分 (方法 B)
実施例1.3
(R)-2-(4-アセトキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１８６】
【化１０８】
2009511621.tif 000113
【０１８７】
[1,4']ビピペリジニル-4-イルアセテート50mg（0.22ミリモル）をDMF1.5mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.20ミリモル）、TBTU 70mg（0.22ミリモル）及びトリエチルアミン35μL（0.25ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応溶液を水100mL及び飽和NaHCO3溶液100mLと合わせ、EtOAc 70mLで３回抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM→DCM/MeOH/NH3 50:47:3）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 20 mg (理論値の14%)
ESI-MS: (M+H)+ = 717
Rf =0.49 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例２
(R)-2-[4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１８８】
【化１０９】
2009511621.tif 000114
【０１８９】
エチル(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-アセテート56mg（0.22ミリモル）をDMF1mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.20ミリモル）、TBTU 71mg（0.22ミリモル）及びトリエチルアミン31μL（0.22ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜振とうした。その反応溶液を処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を蒸発により濃縮し、凍結乾燥した。
収量: 60 mg (理論値の41%)
ESI-MS: (M+H)+ = 746
保持時間 (HPLC): 2.5 分 (方法 B)
実施例2.1
(R)-2-[4-(4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１９０】
【化１１０】
2009511621.tif 000115
【０１９１】
水0.5mL中のLiOH 1mg（0.04ミリモル）の溶液をTHF 1mL中の(R)-2-[4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート20mg（0.03ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応を完結するために、LiOH更に1mgを添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を窒素流中で除き、残渣を凍結乾燥した。生成物をリチウム塩として得た。
収量: 15 mg (理論値の80%)
ESI-MS: (M+H)+ = 718
保持時間 (HPLC): 2.5 分 (方法 B)
実施例３
(R)-2-[4-((S)-2-メトキシカルボニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１９２】
【化１１１】
2009511621.tif 000116
【０１９３】
メチル(S)-1-ピペリジン-4-イル-ピロリジン-2-カルボキシレート93mg（0.44ミリモル）をDMF 2mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート200mg（0.39ミリモル）、TBTU 140mg（0.44ミリモル）及びトリエチルアミン61μL（0.44ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜振とうした。その反応溶液を処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を蒸発により濃縮し、凍結乾燥した。
収量: 218 mg (理論値の79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 703
保持時間 (HPLC): 2.5 分 (方法 A)
実施例3.1
(R)-2-[4-((S)-2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１９４】
【化１１２】
2009511621.tif 000117
【０１９５】
水3mL中のLiOH 17mg（0.71ミリモル）の溶液をTHF 9mL中の(R)-2-[4-((S)-2-メトキシカルボニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート200mg（0.29ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で66時間撹拌した。溶媒を窒素流中で除き、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 49 mg (理論値の25%)
ESI-MS: (M+H)+ = 689
保持時間 (HPLC): 2.5 分 (方法 A)
実施例3.2
(R)-2-[4-((S)-2-ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１９６】
【化１１３】
2009511621.tif 000118
【０１９７】
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-アセトアミド6mg（0.06ミリモル）をDMF 2mL中の(R)-2-[4-((S)-2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート34mg（0.05ミリモル）、TBTU 18mg（0.06ミリモル）及びトリエチルアミン８μLの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜振とうした。その反応溶液を処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 22 mg (理論値の58%)
ESI-MS: (M+H)+ = 774
保持時間 (HPLC): 2.5 分 (方法 A)
実施例４
(R)-2-[4-((R)-2-エトキシカルボニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１９８】
【化１１４】
2009511621.tif 000119
【０１９９】
実施例３と同様にして(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート200mg（0.39ミリモル）及びエチル(R)-1-ピペリジン-4-イル-ピロリジン-2-カルボキシレート99mg（0.44ミリモル）から調製した。HPLC（溶媒混合物が0.1％のトリフルオロ酢酸を含む）による精製後に、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量: 275 mg (理論値の84%)
ESI-MS: (M+H)+ = 717
保持時間 (HPLC): 2.6 分 (方法 A)
実施例4.1
(R)-2-[4-((R)-2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２００】
【化１１５】
2009511621.tif 000120
【０２０１】
実施例3.1と同様にして(R)-2-[4-((R)-2-エトキシ-カルボニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート265mg（0.37ミリモル）及びLiOH 22mg（0.92ミリモル）から調製した。
収量: 85 mg (理論値の33%)
ESI-MS: (M+H)+ = 689
保持時間 (HPLC): 2.5 分 (方法 A)
実施例4.2
(R)-2-[4-((R)-2-ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２０２】
【化１１６】
2009511621.tif 000121
【０２０３】
実施例3.2と同様にして(R)-2-[4-((R)-2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート85mg（0.12ミリモル）及び2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-アセトアミド15mg（0.14ミリモル）から調製した。HPLC（溶媒混合物が0.1％のトリフルオロ酢酸を含む）による精製後に、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量: 21 mg (理論値の19%)
ESI-MS: (M+H)+ = 774
保持時間 (HPLC): 2.5 分 (方法 A)
実施例５
エチル1'-{(R)-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート
【０２０４】
【化１１７】
2009511621.tif 000122
【０２０５】
THF 20mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル-4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート300mg（0.59ミリモル）、TBTU 210mg（0.65ミリモル）及びトリエチルアミン100μL（0.72ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いでエチル[1,4']ビピペリジニル-4-カルボキシレート（ビス-塩酸塩として使用した）220mg（0.70ミリモル）及びトリエチルアミン400μL（2.87ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で24時間撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（アロックス、活性等級II-III、勾配DCM/EtOH20:1→DCM/EtOH10:1）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 240 mg (理論値の56%)
ESI-MS: (M+H)+ = 731
保持時間 (HPLC): 3.0 分 (方法 B)
実施例5.1
1'-{(R)-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボン酸
【０２０６】
【化１１８】
2009511621.tif 000123
【０２０７】
水2mL中のLiOH 12mg（0.50ミリモル）の溶液をTHF 10mL中のエチル1'-{(R)-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート190mg（0.26ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液を室温で３時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、THFを真空で除き、わずかに酸性反応が得られるまで水相を4M HClと合わせ、これをDCMで洗浄し、水相を固体NaClで飽和し、その後に油状沈殿が沈降した。その混合物をデカントして溶媒を除き、残渣をDCM/MeOHに吸収させ、有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、生成物を塩酸塩として得た。
収量: 175 mg (理論値の87%)
ESI-MS: (M-H)- = 701
保持時間 (HPLC): 2.8 分 (方法 B)
実施例６
(R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[1'-(2-モルホリン-4-イル-エトキシカルボニルメチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２０８】
【化１１９】
2009511621.tif 000124
【０２０９】
6a) (R)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)- 1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
THF 15mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート350mg（0.69ミリモル）、TBTU 244mg（0.76ミリモル）及びトリエチルアミン138μL（1.04ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いでエチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテート175mg（0.69ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で除き、残渣をEtOAc 30mLに吸収させ、有機相を５％のNaHCO3溶液30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM/EtOH19:1→DCM/EtOH9:1）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量: 240 mg (理論値の47%)
ESI-MS: (M+H)+ = 745
保持時間 (HPLC): 3.1 分 (方法 B)
6b) (R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水5mL中のLiOH 39mg（1.61ミリモル）の溶液をTHF 10mL中の(R)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート240mg（0.32ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液を室温で１時間撹拌した。1M HCl 1.61mLを添加し、その混合物を真空で蒸発させた。残渣を少量の水と合わせ、撹拌し、水をデカントして除き、残渣を空気中で乾燥させた。
収量: 240 mg (理論値の47%)
ESI-MS: (M+H)+ = 717
保持時間 (HPLC): 2.9 分 (方法 B)
【０２１０】
6c) (R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-[1'-(2-モルホリン-4-イル-エトキシカルボニルメチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF 1.4mL中の(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート90mg（0.13ミリモル）、TBTU 48mg（0.15ミリモル）及びトリエチルアミン26μL（0.19ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで2-モルホリン-4-イル-エタノール18μL（0.15ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。４滴のギ酸を添加し、その混合物をシリンジフィルターにより濾過し、HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、５％のNaHCO3溶液でアルカリ性にし、EtOAc 50mLで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後に、残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 47 mg (理論値の45%)
ESI-MS: (M+H)+ = 830
保持時間 (HPLC): 2.6 分 (方法 B)
実施例７
(R)-1-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-2-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１１】
【化１２０】
2009511621.tif 000125
【０２１２】
7a) メチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-メチル-5-ニトロ-フェニル)-アクリレート
アルゴン雰囲気下で、Pd(OAc)2 0.7g（2.9ミリモル）及びトリ-o-トリル-ホスファン0.9g（2.9ミリモル）をアセトニトリル100mL及びトリエチルアミン100mL中の4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロ-フェニルアミン9.0g（39.0ミリモル）及びメチル2-アセチルアミノ-アクリレート10.0g（69.9ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を90℃の浴温度で24時間撹拌し、真空で蒸発させ、残渣を水200mL及びEtOAc 200mLと合わせ、沈殿を濾過した。結晶をMeOH 500mL中で還流することにより溶解し、熱時濾過し、濾液を真空で蒸発、乾燥させた。
収量: 8.0 g (理論値の70%)
ESI-MS: (M+H)+ = 294
7b) 3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
4M HCl 60mLを1,4-ジオキサン60mL中のメチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-メチル-5-ニトロ-フェニル)-アクリレート8.0g（53.1ミリモル）の溶液に計量して入れ、撹拌しながら３時間還流し、その反応溶液を真空で蒸発により濃縮した。残渣を氷と合わせた。沈殿を濾過し、氷水で洗浄し、乾燥させた。
収量: 6.5 g (理論値の95%)
EI-MS: (M)+ = 238 
【０２１３】
7c) (R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
窒素雰囲気下で、THF 40mL中の(1R)-B-クロロ-ジイソピノカンフェリルボラン12.0g（37.4ミリモル）の溶液をTHF 100mL中の3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸6.5g（26.0ミリモル）及びトリエチルアミン4.5mL（32.4ミリモル）の、-35℃に冷却された、溶液に15分以内に滴下して添加し、その反応溶液を室温で一夜撹拌した。次いでその反応溶液を５℃で1M NaOH 60mL及びジエチルエーテル150mLと慎重に合わせ、15分間撹拌した。有機相を分離し、1M NaOH4 0mLで３回そして水40mLで１回抽出した。合わせた水相を氷浴で冷却しながら半濃(semiconc.)HClで酸性にし、夫々の場合にEtOAc 120mLで２回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を得、これを精製しないで更に反応させた。
収量: 6.0g（理論値の67％）
7d) メチル(R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
SOCl2 4.0mL（54.8ミリモル）を氷-アセトンで冷却しながらMeOH 90mLに徐々に滴下して添加し、またMeOH 10mL中の(R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸6.0g（17.5ミリモル）を０℃で滴下して添加した。その反応溶液を０℃で１時間そして室温で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をEtOAcと合わせ、飽和NaHSO4溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM/MeOH100:1→50:1）により精製した。
収量: 3.4 g (理論値の76%)
ESI-MS: (M+H)+ = 255
Rf =0.43 (ポリグラム, DCM/MeOH 50:1)
【０２１４】
7e) (R)-2-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、氷浴で冷却しながら、ピリジン25mL中の4-ジメチルアミノピリジン1.8g（14.7ミリモル）を最初に4-ニトロ-フェニルクロロホルメート2.7g（13.4ミリモル）と合わせ、室温で30分間撹拌し、次いでピリジン15mL中のメチル(R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート3.4g（13.2ミリモル）と合わせ、その混合物を室温で更に２時間撹拌し、次いで3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン3.5g（14.3ミリモル）と合わせ、室温で５時間撹拌した。その反応が終了した後、その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcと合わせ、有機相を10％のKHSO4溶液及び飽和NaHSO4溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM/MeOH25:1）により精製した。
収量: 3.7 g (理論値の50%)
ESI-MS: (M+H)+ = 526
Rf =0.42 (ポリグラム, DCM/MeOH 25:1)
7f) (R)-2-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
MeOH 100mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート2.00g（3.24ミリモル）及び10％のPd/C 300mgの懸濁液を3.5時間にわたって50℃で345kPa（50psi）の水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM/MeOH30:1→DCM/MeOH15:1）により精製した。
収量: 1.35 g (理論値の84%)
ESI-MS: (M+H)+ = 496
【０２１５】
7g) (R)-1-メトキシカルボニル-2-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
MeOH 20mL中の(R)-2-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート1.00g（2.02ミリモル）及びテトラメトキシメタン2.00mL（15.01ミリモル）の溶液をトルエンスルホン酸水和物40mg（0.21ミリモル）の存在下で１時間還流した。その混合物を真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（アロックス、活性等級II-III、DCM/MeOH20:1）により精製した。
収量: 0.99 g (理論値の92%)
ESI-MS: (M+H)+ = 536
7h) (R)-1-カルボキシ-2-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水6mL中のLiOH 0.10g（4.18ミリモル）の溶液をTHF 18mL中の(R)-1-メトキシカルボニル-2-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート0.98g（1.83ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液を室温で一夜撹拌した。4M HCl 1.05mLを添加し、THFを真空で除いた。その混合物をデカントして油状残渣を分離し、これをDCM/MeOHに溶解し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後に、所望の生成物を得た。
収量: 0.80 g (理論値の80%)
ESI-MS: (M-H)- = 520
保持時間 (HPLC): 2.7 分 (方法 B)
7i) (R)-1-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-2-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
4-ピペリジン-4-イル-モルホリン40mg（0.24ミリモル）をDMF 1mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート90mg（0.16ミリモル）、TBTU 60mg（0.19ミリモル）及びトリエチルアミン30μL（0.22ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 44 mg (理論値の40%)
ESI-MS: (M+H)+ = 674
保持時間 (HPLC): 6.9 分 (方法 C) 
実施例7.1
(R)-2-(4,4-ジメチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１６】
【化１２１】
2009511621.tif 000126
【０２１７】
実施例7iと同様にして、トリエチルアミン100μL（0.72ミリモル）を使用して、(R)-1-カルボキシ-2-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート90mg（0.16ミリモル）及び4,4-ジメチル-[1,4']ビピペリジニル（そのビス-塩酸塩として使用した）55mg（0.20ミリモル）から調製した。
収量: 38 mg (理論値の33%)
ESI-MS: (M+H)+ = 700
保持時間 (HPLC): 7.4 分 (方法 C) 
実施例7.2
(R)-2-(4-メトキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１８】
【化１２２】
2009511621.tif 000127
【０２１９】
実施例7iと同様にして、トリエチルアミン100μL（0.72ミリモル）を使用して、(R)-1-カルボキシ-2-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート90mg（0.16ミリモル）及び4-メトキシ-[1,4']ビピペリジニル（そのビス-塩酸塩として使用した）55mg（0.20ミリモル）から調製した。
収量: 44 mg (理論値の38%)
ESI-MS: (M+H)+ = 702
保持時間 (HPLC): 7.1 分 (方法 C) 
実施例7.3
(R)-2-[4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２０】
【化１２３】
2009511621.tif 000128
【０２２１】
実施例7iと同様にして、(R)-1-カルボキシ-2-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート150mg（0.27ミリモル）及びエチル(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-アセテート85mg（0.33ミリモル）から調製した。
収量: 21 mg (理論値の10%)
ESI-MS: (M+H)+ = 759
保持時間 (HPLC): 7.2 分 (方法 C) 
下記の実施例は活性物質として一般式Ｉのあらゆる所望の化合物を含む医薬製剤の調製を記載する。
実施例Ｉ
活性成分1mgを含む粉末吸入用のカプセル
組成：
粉末吸入用の１個のカプセルは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
ラクトース                  20.0mg
硬質ゼラチンカプセル        50.0mg
71.0mg
調製の方法：
活性成分を吸入される物質に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕された活性成分をラクトースと均一に混合する。その混合物を硬質ゼラチンカプセルに移す。
実施例II
活性成分1mgを含むレスピマット（登録商標）用の吸入可能な溶液
組成：
１回のパフは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
塩化ベンザルコニウム        0.002mg
エデト酸二ナトリウム        0.0075mg
精製水添加                  15.0μl
調製の方法：
活性成分及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、レスピマット（登録商標）カートリッジに移す。
【０２２２】
実施例III
活性成分1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成：
１個のバイアルは下記の成分を含む。
活性成分                    0.1g
塩化ナトリウム              0.18g
塩化ベンザルコニウム        0.002g
精製水添加                  20.0ml
調製の方法：
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
実施例IV
活性成分1mgを含む噴射剤ガス操作計量投薬エアロゾル
組成：
１回のパフは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
レシチン                    0.1％
噴射剤ガス添加              50.0μl
調製の方法：
微粉砕された活性成分をレシチン及び噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。懸濁液を計量弁を備えた加圧容器に移す。
【０２２３】
実施例Ｖ
活性成分1mgを含む鼻スプレー
組成：
活性成分                    1.0mg
塩化ナトリウム              0.9mg
塩化ベンザルコニウム        0.025mg
エデト酸二ナトリウム        0.05mg
精製水添加                  0.1ml
調製の方法：
活性成分及び賦形剤を水に溶解し、好適な容器に移す。
実施例VI
5ml当り活性物質5mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                    5mg
グルコース                  250mg
ヒト血清アルブミン          10mg
グリコフロール              250mg
注射用の水添加              5ml
調製：
グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、窒素ガスのもとにアンプルに移す。
【０２２４】
実施例VII
20ml当り活性物質100mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                                  100mg
リン酸二水素一カリウム=KH2PO4              12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4*2H2O        2mg
塩化ナトリウム                            180mg
ヒト血清アルブミン                        50mg
ポリソルベート80                         20mg
注射用の水添加                            20ml
調製：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、アンプルに移す。
実施例VIII
活性物質10mgを含む凍結乾燥物
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール                300mg
ヒト血清アルブミン          20mg
注射用の水添加              2ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、バイアルに移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥物用の溶媒：
ポリソルベート80＝トゥイーン80       20mg
マンニトール                          200mg
注射用の水添加                        10ml
調製：
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに移す。
【０２２５】
実施例IX
活性物質20mgを含む錠剤
組成：
活性物質                    20mg
ラクトース                  120mg
トウモロコシ澱粉            40mg
ステアリン酸マグネシウム    2mg
ポビドンK25                18mg
調製：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶液を用いて造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤の重量200mg。
実施例Ｘ
活性物質20mgを含むカプセル
組成：
活性物質                    20mg
トウモロコシ澱粉            80mg
高度に分散されたシリカ      5mg
ステアリン酸マグネシウム    2.5mg
調製：
活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、その混合物をカプセル充填機中でサイズ３の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例XI
活性物質50mgを含む座薬
組成：
活性物質                                      50mg
硬質脂肪（アデプス・ソリダス）充分な量添加    1700mg
調製：
硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕された活性物質を融解された硬質脂肪中に均一に分散させ、約35℃に冷却した後、それを冷却金型に注入する。
【０２２６】
実施例XII
1ml当り活性物質10mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール                50mg
ヒト血清アルブミン          10mg
注射用の水添加              1ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、窒素ガスのもとでアンプルに移す。
【国際調査報告】
2009511621.tif 000225
2009511621.tif 000226
2009511621.tif 000227
2009511621.tif 000228
2009511621.tif 000229
2009511621.tif 000230