(57)【要約】  置換チアゾロンを用いてＰＩ３キナーゼの活性／機能を阻害する方法が発明される。自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される１以上の病状を、置換チアゾロンの投与により治療する方法も発明される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において、１またはそれ以上のホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2009528385.tif 000024
［式中：
Ｒは、アリールおよび置換アリールから選択され；
Ｑは、
【化２】
2009528385.tif 000025
（式中：
Ａは、ＣＲ５０およびＮから選択され、
ここに、Ｒ５０、Ｇ、ＫおよびＬは、各々独立して、水素、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミン、置換アリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびシアノからなる群から選択され、
ここに、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される：
ただし、少なくとも１つのＧ、Ｋ、ＬおよびＲ５０は、Ｒ５０が存在する場合、水素以外である）
である］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２】
哺乳動物における、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷からなる群から選択される１またはそれ以上の病状の治療方法であって、かかる哺乳動物に治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３】
癌の治療方法であって、式Ｉで示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグならびに抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル変換経路阻害剤、非レセプターチロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択される少なくとも１つの抗腫瘍薬を同時投与することを含む方法。
【請求項４】
病状が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、脳感染症／炎症、髄膜炎および脳炎からなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
病状が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中および虚血状態からなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項６】
病状が、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇および血管収縮からなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項７】
病状が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー性ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、卒中、虚血再潅流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、組織不適合性、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮および上皮傷害、および肺気道炎症からなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項８】
疾患が癌である、請求項３記載の方法。
【請求項９】
疾患が、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌および白血病からなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項１０】
哺乳動物がヒトである、請求項３記載の方法。
【請求項１１】
ＰＩ３キナーゼがＰＩ３αである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ＰＩ３キナーゼがＰＩ３γである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
化合物が：
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
７−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（メチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；および
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、
から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグが、医薬組成物にて投与される、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホル−イノシチド−３’ＯＨキナーゼファミリー（本明細書において以下、ＰＩ３キナーゼ）、好適には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、および／またはＰＩ３Ｋγの活性または機能を調節、特に阻害するための置換チアゾロンの使用に関する。好適には、本発明は：自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される１以上の病状の治療における置換チアゾロンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞原形質膜は様々なシグナル変換経路において得ることができる大量の第二のメッセンジャーのとして見なすことができる。リン脂質シグナル変換経路におけるエフェクター酵素の機能および調節に関して、これらの酵素は膜リン脂質プール（クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋガンマ））から第二のメッセンジャーを生成させ、二重特異性キナーゼ酵素であり、このことは、これらが：脂質キナーゼ（ホルホル−イノシチドのリン酸化反応）ならびに、分子内調節メカニズムとしての自己リン酸化反応を包含する、基質としての他のタンパク質のリン酸化反応が可能であることが示されるタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことを意味する。リン脂質シグナル伝達のこれらの酵素は、様々な細胞外シグナル、例えば、成長因子、マイトジェン、インテグリン（細胞−細胞相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウイルスおよび神経伝達物質、例えば、下記のスキーム１において記載されるものに反応して、また他のシグナル伝達分子（クロストーク、もとのシグナルが第二段階において細胞内シグナル伝達現象によりＰＩ３Ｋにシグナルを伝達するいくつかの平行経路を活性化できる場合）、例えば、小ＧＴＰａｓｅｓ、キナーゼもしくはホスファターゼなどによる細胞内交差調整よっても活性化される。イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子（細胞外リガンド、刺激、レセプター二量化、異種レセプター（例えば、レセプターチロシンキナーゼ）によるトランス活性化）の、原形質膜中に組み入れられたＧ−タンパク質結合膜貫通レセプターに対する結合から始まる。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは膜リン脂質ＰＩＰ（４，５）２をＰＩＰ（３，４，５）３に変換し、これは次に５’−特異性ホルホル−イノシチドホスファターゼによりホスホイノシチドのさらに別の３’リン酸化形態に変換することができ、従って、ＰＩ３Ｋ酵素活性の結果、細胞内シグナル変換において第二のメッセンジャーとして機能する２つの３’−ホスホイノシチドサブタイプが直接的もしくは間接的のいずれかで生成する（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら著：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１）Ｌｅｓｌｉｅら著（２００１）；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ｐ、６１５−７５（２００１）Ｋａｔｓｏら著およびＣｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２）Ｔｏｋｅｒら著）。その触媒サブユニット、対応する調節サブユニットによるその調節、発現パターンおよびシグナル伝達特異性機能により分類される複数のＰＩ３Ｋイソ型（ｐ１１０α、β、およびγ）はこの酵素反応を行う（Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１）ｐ．２３９−５４（１９９９）ＶａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋおよびＫａｔｓｏら著、２００１、前出）。
【０００４】
進化保存イソ形態ｐ１１０αおよびβは偏在的に発現され、そのδおよびγは造血細胞系、平滑筋細胞、単球および内皮細胞においてさらにて特異的に発現される（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら著）。これらの発現は、細胞、組織型および刺激ならびに疾患状況に応じた誘発的方法で調節することができる。
【０００５】
現在まで、８の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定されており、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化モード、およびインビトロでの基質選択に基づいて、３つの主な種類（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ）に分類されている。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート、ｍおよびホスファチジルイノシトール−４，５−ビホスフェート（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれ、ホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビホスフェート、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェートを産生できる。クラスＩＩ  ＰＩ３ＫはＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−ホスフェートをリン酸化する。クラスＩＩＩ  ＰＩ３ＫはＰＩのみをリン酸化できる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｋｅｃｋら、１９９７、前出；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、１９９９、前出およびＬｅｓｌｉｅら、２００１、前出）。小ＧＴＰａｓｅｓ、例えば、ＧβγおよびＲａｓによるＧ−タンパク質結合レセプターが介在化するホスホイノシチド３’ＯＨ−キナーゼ活性化、最終的にはＰＩ３Ｋシグナル伝達は、一緒になって、細胞を動かす駆動力を提供する細胞極性および細胞骨格を確立し、調整する際に中心的な役割を果たす。
【化１】
2009528385.tif 000002
【０００６】
前記スキーム１において示されるように、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）はイノシトール環の第三の炭素上のホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のリン酸化反応に関与する。ＰｔｄＩｎｓの３，４，５−トリホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２およびＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐへのリン酸化反応は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞の大きさ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動、細胞移動、走化性、浸潤、細胞骨格再構成、細胞形状変化、小胞輸送および代謝経路に必須のものを包含する、様々なシグナル変換経路の第二のメッセンジャーとして機能する（Ｋａｔｓｏら、２００１、前出およびＭｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  ６（９）ｐ．３４７−５７（２０００）ｂｙ  Ｓｔｅｉｎ）。走化性−細胞の化学誘因物質（ケモカインとも呼ばれる）の濃度勾配に対する方向を持った動き−は、炎症／自己免疫、神経変性、血管形成、浸潤／転移および創傷治癒などの多くの重大な疾患に関与する（Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１（６）ｐ．２６０−４（２０００）ｂｙ  Ｗｙｍａｎら著；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７（５４５５）ｐ．１０４９−５３（２０００）Ｈｉｒｓｃｈら著；ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１５（１１）ｐ．２０１９−２１（２００１）ＨｉｒｓｃｈらおよびＮａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（２）ｐ．１０８−１５（２００１）Ｇｅｒａｒｄら著）。
【０００７】
遺伝学研究法および薬理学的手段を用いた最近の進歩は、これらのリン酸化シグナル伝達生成物の生成の原因である化学誘因物質活性化Ｇ−タンパク質結合レセプターＰＩ３−キナーゼに反応して走化性を媒介するシグナル伝達および分子経路への知見を提供し、イノシトール環の３’−ヒドロキシルでホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化するウイルス癌タンパク質および成長因子レセプターチロシンキナーゼと関連する活性として本来は特定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２  ｐ．３５８−６０（１９９２））。しかしながら、最近の生化学研究により、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えば、クラスＩＢイソ型ＰＩ３Ｋγ）が二重特異性キナーゼ酵素であることが明らかになり、このことは、これらが：脂質キナーゼ（ホスホ−イノシチドのリン酸化反応）ならびにタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことを意味し、分子内調節メカニズムとして自己リン酸化反応をはじめとする、基体としての他のタンパク質のリン酸化反応が可能であることが示される。
【０００８】
ＰＩ３−キナーゼ活性化は、従って、細胞成長、分化、およびアポトーシスをはじめとする様々な細胞応答に関与すると考えられる（Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５  ｐ．５７７−９９（１９９５）；Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７  ｐ．２００３−０５（１９９５））。ＰＩ３−キナーゼは白血球活性化の多くの態様に関与するようである。ｐ８５に関連するＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原に反応したＴ細胞の活性化に重要な副刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に関連することが証明された（Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９  ｐ．３２７−２９（１９９４）；Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４  ｐ．５２７−３４（１９９６））。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖応答の大きさおよび期間を増大させる。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）をはじめとする多くの遺伝子の転写における増加と関連する（Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１  ｐ．３１３−１６（１９９１））。ＣＤ２８がさらに長くＰＩ３−キナーゼと相互作用できるようなＣＤ２８の突然変異の結果、ＩＬ２産生を開始できなくなり、このことは、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３−キナーゼの重要な役割を示唆する。ＰＩ３ＫγはＪＮＫ活性のＧベータ−ガンマ−依存性調節のメディエーターとして特定され、Ｇベータ−ガンマはヘテロトリマーＧタンパク質のサブユニットである（Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）ｐ．２５０５−８（１９９８））。ＰＩ３Ｋが重要な役割を果たす細胞プロセスは、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再編成、心筋細胞成長、インシュリンによるグリコーゲンシンターゼ刺激、ＴＮＦαによる好中球プライミングおよびスーパーオキシド発生、ならびに内皮細胞への白血球の移動および接着を包含する。
【０００９】
最近、（Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６（３）ｐ．４４１−５１（２００２））ＰＩ３Ｋγは、Ｇ（ｉ）結合レセプターおよびその中心による炎症シグナルを肥満細胞機能へ中継し（白血球に関しては刺激）、免疫学は、例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルスもしくはホルモンを包含することが記載されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１４（Ｐｔ  １６）ｐ．２９０３−１０（２００１）Ｌａｗｌｏｒら著；Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、２００２、前出およびＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４（２）ｐ．２０３−１３（２００２）Ｓｔｅｐｈｅｎｓら著）。
【００１０】
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害物質は、各酵素の機能を解釈するための非常に有益な手段を提供する。２つの化合物ＬＹ２９４００２およびｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ（下記参照）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害物質として広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの４つのメンバーを区別しないので、非特異性ＰＩ３Ｋ阻害物質である。例えば、様々なクラスＩ  ＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するｗｏｒｔｍａｎｎｉｎのＩＣ５０値は、１−１０ｎＭの範囲である。同様に、これらのＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は約１５−２０μＭであり（Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６７、ｐ．４８１−５０７（１９９８））、ＣＫ２タンパク質キナーゼおよびホスホリパーゼに関するある阻害活性に関して５−１０マイクロモルである。Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎは、この酵素の触媒ドメインに共有結合することによりＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する菌代謝物である。ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は、細胞外因子に対するその後の細胞応答を排除する。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋを刺激し、ＰｔｄＩｎｓ（３、４、５）Ｐ３を合成することにより、ケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に反応する。この合成は、侵入する微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化と相関する。好中球をｗｏｒｔｍａｎｎｉｎで処理することにより、ｆＭＬＰ誘発性呼吸バースト応答が予防される（Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１、ｐ．４９６０−６４（１９９４））。実際、ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎに関するこれらの実験、ならびに他の実験の証拠は、造血系の細胞、特に好中球、単球、および他の種類の白血球におけるＰＩ３Ｋ活性は、急性および慢性炎症に関連する多くの非メモリー免疫応答に関与する。
【化２】
2009528385.tif 000003
【００１１】
ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎを用いた研究に基づいて、ＰＩ３−キナーゼ機能がＧ−タンパク質結合レセプターによる白血球シグナル伝達のいくつかの態様について必要とされることが証明されている（Ｔｈｅｌｅｎら、１９９４、前出）。さらに、ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎおよびＬＹ２９４００２は好中球移動およびスーパーオキシド放出をブロックすることが証明されている。ベンゾフラン誘導体を阻害するシクロオキシゲナーゼは、Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｊａｎｕｓｚらにより、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８；第４１巻、第１８号において開示されている。
【００１２】
癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の脱制御は、例えば、細胞増殖の増加もしくは増加した細胞生存により、悪性腫瘍の形成に貢献すると理解される。ＰＩ３ｋファミリーが介在するシグナル伝達経路は、増殖および生存を包含する多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を果たし、これらの経路の脱制御は、広範囲のヒト癌および他の疾患の原因因子であることも理解される（Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、２００１、１７：６１５−６１７およびＦｏｓｔｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、１１６：３０３７−３０４０）
【００１３】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、このファミリーは、調節パターンおよび調節のメカニズムに基づいてクラスＩａおよびクラスＩｂにさらに分類される。クラスＩａ酵素は、３つの独立した触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δ）であって、５つの異なる調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、およびｐ５５γ）と二量化するものからなり、全ての触媒サブユニットは全ての調節サブユニットと相互作用して、様々なヘテロ二量体を形成できる。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは一般に、調節サブユニットＳＨドメインの、活性化レセプターもしくはアダプタータンパク質、例えば、ＩＲＳ−１の特定のホスホル−チロシン残基との相互作用により、レセプターチロシンキナーゼの成長因子刺激に反応して活性化される。ｐ１１０αおよびｐ１１０βはどちらも、全ての細胞型において構成的に発現され、一方、ｐ１１０δ発現は白血球集団および一部の上皮細胞にさらに限定される。対照的に、１つのクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらにクラスＩｂ酵素はＧ−タンパク質結合レセプター（ＧＰＣＲ）系に反応して活性化され、その発現は白血球に限定されるようである。
【００１４】
現在、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が様々なヒト癌における腫瘍形成に直接もしくは間接的のいずれかで寄与することを示すかなりの証拠がある（ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２００２、２、４８９−５０１）。例えば、ｐ１１０αサブユニットはいくつかの腫瘍、例えば、卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９９、２１：９９−１０２）および頚部（Ｍａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９：２７３９−２７４４）の腫瘍において増幅される。最近になって、ｐ１１０α内で突然変異を活性化することは、様々な他の腫瘍、例えば、結腸直症領域および乳房および肺の腫瘍に関連する（Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、３０４、５５４）。ｐ８５αにおける腫瘍に関連する突然変異も癌、例えば、卵巣および結腸における腫瘍において特定されている（Ｐｈｉｌｐら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１、６１、７４２６−７４２９）。直接的効果に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、レセプターチロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系もしくはインテグリンのリガンド依存性もしくはリガンド非依存性活性化により、シグナル伝達経路において上流で起こる腫瘍発生事象に寄与すると考えられる（Ｖａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００４、３０、１９３−２０４）。かかる上流シグナル伝達経路の例は、ＰＩ３Ｋが介在する経路に至る様々な腫瘍におけるレセプターチロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（Ｈａｒａｒｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９、６１０２−６１１４）および癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７、３８５、５４４−５４８）を包含する。加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、様々な下流シグナル伝達事象を引き起こす腫瘍形成に間接的に貢献し得る。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３をＰＩ（４，５）Ｐ２に戻す変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制物質ホスファターゼの効果の喪失は、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ３Ｋが介在する産生の脱制御による、非常に広範囲に及ぶ腫瘍と関連する（ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、２００１、２６４、２９−４１）。さらに、ＰＩ３Ｋが介在する他のシグナル伝達事象の効果の拡大は、例えば、ＡＫＴの活性化による様々な癌に貢献すると考えられる（ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｓｏｎ、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  シグナル伝達、２００２、１４、３８１−３９５）。
【００１５】
腫瘍細胞における増殖および生存シグナル伝達を媒介する役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が腫瘍関連間質細胞におけるその機能による腫瘍形成にも関連する良好な証拠も存在する。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、血管形成前因子、例えば、ＶＥＧＦに反応する内皮細胞における血管形成事象の媒介において重要な役割を果たすことが知られている（ａｂｉｄら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２００４、２４、２９４−３００）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は運動性および移動にも含まれるので（Ｓａｗｙｅｒ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ、２００４、１３、１−１９）、ＰＩ３Ｋ阻害物質は、腫瘍細胞浸潤および転移の阻害により治療的有用性を提供するはずである。
【００１６】
２００５年５月３日に出願された米国出願番号６０／６７７２８４は、ｈＹＡＫ３阻害活性を有することが指摘され、造血細胞における欠乏症の治療、特に赤血球系細胞における欠乏症の治療において有用であると指摘されるチアゾリジノン化合物の一群を記載している。
【００１７】
米国出願番号６０／６７７２８４は、前記特許において記載される化合物のいずれかを阻害物質もしくはＰＩ３キナーゼの阻害物質として使用することを開示していない。
【特許文献１】米国出願番号６０／７３４６６３
【特許文献２】米国特許出願番号６０／７３４６６３
【非特許文献１】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら著
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１）Ｌｅｓｌｉｅら著（２００１）
【非特許文献３】Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ｐ、６１５−７５（２００１）Ｋａｔｓｏら著
【非特許文献４】Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２）Ｔｏｋｅｒら著
【非特許文献５】Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１）ｐ．２３９−５４（１９９９）Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ
【非特許文献６】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら著
【非特許文献７】Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  ６（９）ｐ．３４７−５７（２０００）ｂｙ  Ｓｔｅｉｎ
【非特許文献８】Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１（６）ｐ．２６０−４（２０００）ｂｙ  Ｗｙｍａｎら著
【非特許文献９】Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７（５４５５）ｐ．１０４９−５３（２０００）Ｈｉｒｓｃｈら著
【非特許文献１０】ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１５（１１）ｐ．２０１９−２１（２００１）Ｈｉｒｓｃｈら
【非特許文献１１】Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（２）ｐ．１０８−１５（２００１）Ｇｅｒａｒｄら著
【非特許文献１２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２  ｐ．３５８−６０（１９９２）
【非特許文献１３】Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５  ｐ．５７７−９９（１９９５）
【非特許文献１４】Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７  ｐ．２００３−０５（１９９５）
【非特許文献１５】Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９  ｐ．３２７−２９（１９９４）
【非特許文献１６】Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４  ｐ．５２７−３４（１９９６）
【非特許文献１７】Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１  ｐ．３１３−１６（１９９１）
【非特許文献１８】Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）ｐ．２５０５−８（１９９８）
【非特許文献１９】Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６（３）ｐ．４４１−５１（２００２）
【非特許文献２０】Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１４（Ｐｔ  １６）ｐ．２９０３−１０（２００１）Ｌａｗｌｏｒら著
【非特許文献２１】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４（２）ｐ．２０３−１３（２００２）Ｓｔｅｐｈｅｎｓら著
【非特許文献２２】Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６７、ｐ．４８１−５０７（１９９８）
【非特許文献２３】Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１、ｐ．４９６０−６４（１９９４）
【非特許文献２４】Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｊａｎｕｓｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８；第４１巻、第１８号
【非特許文献２５】Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、２００１、１７：６１５−６１７
【非特許文献２６】Ｆｏｓｔｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、１１６：３０３７−３０４０
【非特許文献２７】ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２００２、２、４８９−５０１
【非特許文献２８】Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９９、２１：９９−１０２
【非特許文献２９】Ｍａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９：２７３９−２７４４
【非特許文献３０】Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、３０４、５５４
【非特許文献３１】Ｐｈｉｌｐら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１、６１、７４２６−７４２９
【非特許文献３２】Ｖａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００４、３０、１９３−２０４
【非特許文献３３】Ｈａｒａｒｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９、６１０２−６１１４
【非特許文献３４】Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７、３８５、５４４−５４８
【非特許文献３５】ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、２００１、２６４、２９−４１
【非特許文献３６】ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｓｏｎ、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  シグナル伝達、２００２、１４、３８１−３９５
【非特許文献３７】ａｂｉｄら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２００４、２４、２９４−３００
【非特許文献３８】Ｓａｗｙｅｒ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ、２００４、１３、１−１９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、阻害を必要とする哺乳動物において、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγから選択される１またはそれ以上のＰＩ３キナーゼを阻害する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の式（Ｉ）：
【化３】
2009528385.tif 000004
［式中：
Ｒは、アリールおよび置換アリールから選択され；
Ｑは、
【化４】
2009528385.tif 000005
（式中：
Ａは、ＣＲ５０およびＮから選択され、
ここに、Ｒ５０、Ｇ、ＫおよびＬは、各々独立して、水素、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミン、置換アリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびシアノからなる群から選択され、
ここに、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される：
ただし、少なくとも１つのＧ、Ｋ、ＬおよびＲ５０は、Ｒ５０が存在する場合、水素以外である）
である］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００１９】
本発明は、治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、癌の治療法にも関する。
【００２０】
本発明はまた、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される１またはそれ以上の病状を治療する方法であって、これを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法にも関する。
【００２１】
本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物を、さらなる活性成分とともに同時投与する方法も本発明に含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
式（Ｉ）で示される本発明の化合物はＰＩ３キナーゼを阻害する。好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγから選択される１以上のＰＩ３キナーゼを阻害する。
【００２３】
ＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤として活性な式（Ｉ）で示される化合物には、式（ＩＩ）を有する化合物が含まれる：式（Ｉ）で示される本発明の化合物には、式（ＩＩ）：
【化５】
2009528385.tif 000006
［式中：
Ｒは、Ｃ１−Ｃ１２アリールおよび置換Ｃ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｑは：
【化６】
2009528385.tif 000007
（式中：
Ａは、ＣＲ５１およびＮから選択され、
ここに、Ｒ５１、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、水素、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミン、置換アリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびシアノからなる群から選択され、
ここに、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、
ただし、少なくとも１個のＸ、Ｙ、ＺおよびＲ５１は、Ｒ５１が存在する場合、水素以外である）
である］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００２４】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される本発明の化合物には：
Ｒが：
【化７】
2009528385.tif 000008
［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、置換−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、置換−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＦ３、または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、−ＳＣ１−６アルキル、置換−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、置換−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ３０（ここに、Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（ここに、Ｒ３１は、アリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、および−ＮＲ３２Ｒ３３から選択され、ここに、Ｒ３２およびＲ３３は、アルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４（ここに、Ｒ３４は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４４は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＣＯＮＲ４５Ｒ３５（ここに、Ｒ３５は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３である］
であり；
Ｑが：
【化８】
2009528385.tif 000009
［式中：
Ａは、ＣＲ５１およびＮから選択され、
ここに、Ｒ５１、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、水素、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミン、置換アリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびシアノからなる群から選択され、
ここに、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、
ただし、少なくとも１個のＸ、Ｙ、ＺおよびＲ５１、Ｒ５１が存在する場合、水素以外である］
である、化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００２５】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される本発明の化合物には：
Ｒが：
【化９】
2009528385.tif 000010
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、置換−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、置換−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、置換−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、置換−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ３０（ここに、Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（ここに、Ｒ３１は、アリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、および−ＮＲ３２Ｒ３３から選択され、ここに、Ｒ３２およびＲ３３は、アルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４（ここに、Ｒ３４は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４４は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＣＯＮＲ４５Ｒ３５（ここに、Ｒ３５は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３である］
であり；
Ｑが：
【化１０】
2009528385.tif 000011
［式中：
Ａは、ＣＲ５１およびＮから選択され、
ここに、Ｒ５１、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、水素、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミン、置換アリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびシアノからなる群から選択され、
ここに、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、
ただし、少なくとも１個のＸ、Ｙ、ＺおよびＲ５１、Ｒ５１が存在する場合、水素以外である］
である、化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００２６】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される本発明の化合物には：
Ｒが：
【化１１】
2009528385.tif 000012
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、置換−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、置換−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、置換−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、置換−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ３０（ここに、Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（ここに、Ｒ３１は、アリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、および−ＮＲ３２Ｒ３３から選択され、ここに、Ｒ３２およびＲ３３は、アルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４（ここに、Ｒ３４は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４４は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＣＯＮＲ４５Ｒ３５（ここに、Ｒ３５は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、アルキルアミノまたは−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３である］
であり；
Ｑが：
【化１２】
2009528385.tif 000013
［式中：
Ａは、ＣＲ５１およびＮから選択され、
Ｒ５１、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、水素、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミン、置換アリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびシアノからなる群から選択され、
ここに、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、
ただし、少なくとも１個のＸ、Ｙ、ＺおよびＲ５１は、Ｒ５１が存在する場合、水素以外である］
である、化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００２７】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される本発明の化合物には：
Ｒが：
【化１３】
2009528385.tif 000014
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、置換−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、置換−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、置換−Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、置換−ＳＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、置換−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ３０（ここに、Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（ここに、Ｒ３１は、アリール、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、および−ＮＲ３２Ｒ３３から選択され、ここに、Ｒ３２およびＲ３３は、アルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４（ここに、Ｒ３４は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４４は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＣＯＮＲ４５Ｒ３５（ここに、Ｒ３５は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ４５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、アルキルアミノ、または−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＣＨ３から選択される］
であり；
Ｑが：
【化１４】
2009528385.tif 000015
［式中：
Ａは、ＣＲ５１およびＮから選択され、
ここに、Ｒ５１、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、水素、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアミン、置換アリールアミン、ハロゲン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびシアノからなる群から選択され、
ここに、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され；
ただし、少なくとも１個のＸ、Ｙ、ＺおよびＲ５１、Ｒ５１が存在する場合、水素以外である］
である、化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００２８】
本発明において有用な新規化合物は：
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
７−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２（１Ｈ）−キノキサリノン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（メチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；および
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、
を含む。
【００２９】
本明細書において用いられる場合、「有効量」とは、例えば、研究者もしくは臨床医により追究される、組織、系、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的反応を惹起する医薬もしくは薬剤の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」なる用語は、かかる量を受容していない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防もしくは、改善をもたらすか、または疾患もしくは傷害の進行速度を減少させる任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理的機能を向上させるために有効な量をその範囲内に含む。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は本発明の医薬組成物中に含まれる。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、特記しない限り、１〜１４個の炭素原子を含有し、１〜５個のヘテロ原子を含有していてもよい環式または多環式芳香環を意味し、ただし、炭素原子の数が２である場合、芳香環は少なくとも４個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が２である場合、芳香環は少なくとも３個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が３である場合、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が２である場合、芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−Ｃ１２アリール」なる用語は、特記しない限り、フェニル、ナフタレン、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、チアゾール、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、インデン、ピラジン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェンおよびテトラゾールを意味する。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「置換」なる用語は、特記しない限り、対象の基が：
アリール、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アリール（ヒドロキシ、アルコキシオキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルおよびアルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、トリフルオロメチル、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、Ｎ−アシルアミノ、−ＣＯ２Ｒ２０、およびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているアリール、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、アミノ、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているシクロアルキル、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、アミノ、−ＣＯ２Ｒ２０、トリフルオロメチル、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、
アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルコキシ、アミノおよびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているアルコキシ、
シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するＣ１−Ｃ４アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−（ＣＨ２）ｇＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｇＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、−（ＣＨ２）ｇＮ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ｎＲ２０、−（ＣＨ２）ｇＮ＝Ｃ（Ｈ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、アシルオキシ、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アセトアミド、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルアミド、アルコキシＣ１−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ１２アリールアルキル、ジアルキルアミノ、Ｎ−アシルアミノ、アミノアルキルＮ−アシルアミノ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−（ＣＨ２）ｇＳ（Ｏ）ｎＲ２３、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルオキシおよびトリフルオロメチル；
（ここに、ｇは０〜６であり、ｎは０〜２であり、Ｒ２３は水素またはアルキルであり、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリール、アリール（オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）、アリールＣ１−Ｃ４アルキル（オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、１〜４個のヘテロ原子を含有する−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルにより置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル（オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）およびトリフルオロメチルから選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヒドロキシ、アミノ、＝ＮＨ、および≡Ｎから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル（オキソ、ヒドロキシ、およびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）、シクロアルキル、シクロアルキル（オキソ、ヒドロキシ、およびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）、アリールＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ、ヒドロキシ、およびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル（オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシＣ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択される）
からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有することを意味する。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「ナフチリジン−６−イル」なる用語は、１，５−ナフチリジン−６−イル、１，７−ナフチリジン−６−イル、および１，８−ナフチリジン−６−イルを意味する。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」なる用語は、−Ｏアルキル（ここに、アルキルは上記と同意義である）を意味し、−ＯＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ３を含む。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」なる用語は、特記しない限り、非芳香族、不飽和または飽和の環式または多環式Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例としては、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチル、およびシクロペンチルが挙げられる。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、「１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」および「１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」なる用語は、特記しない限り、１〜１２個の炭素原子を含有し、１〜４個のヘテロ原子または１〜３個のヘテロ原子（それぞれ）を含有する非芳香族、不飽和または飽和の環式または多環式環を意味し、ただし、炭素原子の数が２である場合、芳香環は少なくとも４個のヘテロ原子を含有し（「１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」の場合にのみ適用される）、炭素原子の数が２である場合、芳香環は少なくとも３個のヘテロ原子を含有し、炭素原子の数が２である場合、非芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、および炭素原子の数が２である場合、非芳香環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよび１〜３個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルの例としては、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、３−メチルアミノピロリジン、ピペラジン、テトラゾール、ヘキサヒドロジアゼピンおよびモルホリンが挙げられる。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、「アシルオキシ」なる用語は、−ＯＣ（Ｏ）アルキル（ここに、アルキルは上記と同意義である）を意味する。本明細書で用いられる場合、アシルオキシ置換基の例としては、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「Ｎ−アシルアミノ」なる用語は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル（ここに、アルキルは上記と同意義である）を意味する。本明細書で用いられる場合、Ｎ−アシルアミノ置換基の例としては、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「アリールオキシ」なる用語は、−Ｏアリールを意味し、ここに、アリールは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２５、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルを意味し、ここに、ｇは０〜６であり、Ｒ２５は水素またはアルキルであり、ｎは０〜２である。本明細書で用いられる場合、アリールオキシ置換基の例としては、フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシが挙げられる。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、ブロマイド、ヨウダイド、クロライドおよびフルオライドから選択される置換基を意味する。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語およびその派生語および本明細書において用いられる全ての炭素鎖におけるもの（「−（ＣＨ２）ｎ」、「−（ＣＨ２）ｍ」などの用語により定義されるアルキル鎖を包含する）は、直鎖もしくは分枝鎖、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特に他に定義されなければ、炭素鎖は１から１２個の炭素原子を含有する。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、アルキルおよび置換アルキル置換基の例としては：
−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が挙げられる。
【００４６】
本明細書において用いられる「治療する」なる用語およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。
【００４７】
本明細書において用いられる場合、「任意に」なる用語は、その後に記載される事象が起こっても、起こらなくてもよく、起こる事象、および起こらない事象の両方を包含することを意味する。
【００４８】
本明細書において用いられる場合、記号
【化１５】
2009528385.tif 000016
により示される十字交差二重結合は、前記二重結合の周りのＺおよび／またはＥ立体化学を意味する。言い換えると、式ＩもしくはＩＩの化合物は、この二重結合の周りでＺもしくはＥ立体化学のいずれかであり得るか、または式ＩもしくはＩＩの化合物は前記二重結合の周りのＺおよびＥ立体化学の混合物であってもよい。しかしながら、式ＩおよびＩＩにおいて、好ましい化合物はラジカルＱが結合している二重結合の周りにＺ立体化学を有する。
【００４９】
式ＩおよびＩＩの化合物は必然的に１つの互変異性形態もしくは互変異性形態の混合物において存在し得る。例えば、簡便のために、式ＩおよびＩＩの化合物は１つの互変異性形態、通常、エキソ型、即ち、
【化１６】
2009528385.tif 000017
で表される。
【００５０】
しかしながら、当業者は式ＩおよびＩＩの化合物はエンド型においても存在し得ることを容易に理解できる。
【化１７】
2009528385.tif 000018
【００５１】
本発明は全ての可能な互変異性形体を想定する。
【００５２】
本明細書において記載されるある化合物は１以上のキラル原子を含有するか、または他の方法で２つのエナンチオマー、もしくは２以上のジアステレオマーとして存在できる。従って、本発明の化合物は、エナンチオマー／ジアステレオ異性体ならびに精製エナンチオマー／ジアステレオ異性体の混合物またはエナンチオマー的／ジアステレオマー的に濃縮された混合物を包含する。前記式ＩもしくはＩＩにより表される化合物の個々の異性体ならびにその全体的もしくは部分的に平衡化された混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、１以上のキラル中心が反転しているその異性体との混合物としての前記式により表される化合物の個々の異性体も網羅する。さらに、可能な互変異性体の一例は、ヒドロキシ置換基の代わりのオキソ置換基である。さらに、前述のように、全ての互変異性体および互変異性体の混合物も、式ＩもしくはＩＩの化合物の範囲内に含まれる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は本発明の医薬組成物中に含まれる。−ＣＯＯＨもしくは−ＯＨ基が存在する場合、持続放出またはプロドラッグ処方として用いるために、医薬的に許容されるエステル、例えば、−ＣＯＯＨに関してメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなど、および−ＯＨに関して酢酸塩マレイン酸塩など、および溶解度または加水分解特性を修飾するために当該分野において公知のエステルを用いることができる。
【００５４】
式ＩおよびＩＩの新規化合物を下記スキームＩおよびＩＩに示すようにして、「Ｑ」および「Ｒ」置換基がそれぞれ式ＩおよびＩＩにおいて定義したとおりである類似の方法（ただし、「Ｑ」および「Ｒ」置換基はスキームＩからＩＩのプロセスを無効にする置換基を含まないとする）により調製する。全ての出発物質は商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な出発物質から当業者により容易に調製される。
【００５５】
一般的スキーム
【化１８】
2009528385.tif 000019
【００５６】
簡潔には、スキーム１において式ＩＩのアニリン誘導体（１当量）およびＮＨ４ＳＣＮ（約１．３当量）の酸（典型的には４Ｎ−ＨＣｌ）中混合物を約１１０℃で６時間加熱還流する。冷却後、混合物をＨ２Ｏで処理し、このプロセスにより通常固体が形成され、続いて真空中で乾燥して、式ＩＩＩの化合物の化合物を得る。
【００５７】
式ＩＩＩの化合物、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１当量）、およびＡｃＯＮａ（１当量）のＡｃＯＨ中混合物を１１０℃付近で約４時間加熱還流する。混合物を水上に注ぎ、これにより固体が典型的には形成され、これを濾過により分離する。固体を溶媒、例えば、ＭｅＯＨで洗浄して、式ＩＶの化合物を得る。
【００５８】
式ＩＶの化合物、式Ｖのアルデヒド（１当量）、ＡｃＯＮａ（３当量）のＡｃＯＨ中混合物を約１１０℃で約１０〜４８時間加熱還流する。冷却後、固体が形成されるまで、少量の水を添加する。この固体を濾過し、溶媒、例えば、ＭｅＯＨで洗浄し、続いて真空中で乾燥させて、式Ｉの目的生成物を得る。
【化１９】
2009528385.tif 000020
【００５９】
簡潔には、スキームＢにおいて、式Ｖ（１当量）のアルデヒド、ローダジン（１当量）、酢酸ナトリウム（約３当量）、および酢酸の混合物を、約１１０℃で約４８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却して、式ＶＩＩの生成物を得る。
【００６０】
ついで、ＶＩＩ（１当量）の適当な溶媒、例えばエタノール中室温の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（約２当量）、ついで、ヨウドメタン（約５当量）を加えた。得られた懸濁液を、室温にて３．５時間撹拌して、ＶＩＩＩの化合物を得る。
【００６１】
ＶＩＩＩ（１当量）およびＭＳ４Ａ末の混合物に、式ＩＸ（１〜２当量）のアミンおよびエタノール（脱水）を加える。混合物をマイクロ波（Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ−Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で約１１０℃で約１２００秒加熱する。通常、精製した後、式Ｉの所望の生成物を、約２０〜９０％の収率で得る。
スキーム１および２において、ＲおよびＱは、式Ｉの定義と同意義である。
【００６２】
他の実施形態において、本発明の追加の化合物も合成することができ、これにより式Ｉの化合物がまずスキーム１または２のプロセス（またはその変法）により調製され、このようにして調製された式Ｉの化合物におけるＱおよびＲは通常の有機反応技術により、異なるＱおよびＲ基に変換される。
【００６３】
本発明の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害物質であることが判明している。ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物により阻害される場合、ＰＩ３Ｋはその酵素、生物学的および／または薬理効果を発揮できない。本発明の化合物は従って、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療において有用である。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、特に、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療用医薬として有用である。本発明の一つの実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は、１以上のホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋｓ）、好適には、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋα）、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋβ）、および／またはホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋδ）の阻害物質である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、好適にはホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋγ）の活性の調節、特に阻害に適している。従って、本発明の化合物はＰＩ３Ｋが介在する障害の治療にも有用である。前記治療は、ホスファトイノシチド３−キナーゼの調節−特に阻害もしくは下方調節−を含む。
【００６６】
好適には、本発明の化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症もしくは脳感染症／炎症、例えば、髄膜炎もしくは脳炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中もしくは虚血状態、心臓血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇もしくは血管収縮から選択される障害の治療用医薬の調製に用いられる。
【００６７】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症もしくは脳感染症／炎症、例えば、髄膜炎もしくは脳炎の治療に有用である。
【００６８】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中もしくは虚血状態をはじめとする神経変性病の治療に有用である。
【００６９】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、心臓血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇もしくは血管収縮の治療に有用である。
【００７０】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシー性ショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、卒中、虚血状態、虚血再潅流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、特に、特に、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、組織不適合性、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮および上皮傷害、ならびに肺気道炎症の治療に有用である。
【００７１】
医薬的に活性な本発明の化合物はＰＩ３キナーゼ阻害物質、特に、ＰＩ３Ｋαを選択的に、またはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、および／またはＰＩ３Ｋγの１以上との組み合わせにおいてのいずれかで阻害する化合物として活性であるので、これらは癌の治療において治療的有用性を示す。
【００７２】
好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、グリア芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳房、結腸、頭部および頚部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫および甲状腺から選択される癌の重傷度を治療もしくは軽減する方法に関する。
【００７３】
好適には、本発明は、卵巣、膵臓、乳房、前立腺および白血病から選択される癌の重傷度を治療もしくは軽減する方法に関する。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物が癌の治療のために投与される場合、本明細書において用いられる「同時投与」なる用語およびその派生語は、本明細書において記載されるＰＩ３キナーゼ阻害化合物、ならびに化学療法および放射線療法をはじめとする癌の治療において有用であることが知られているさらに別の成分の同時投与もしくは別に連続して投与する任意の方法のいずれかを意味する。さらに別の活性成分なる用語は、本明細書において用いられる場合、癌の治療を必要とする患者に投与される場合に、有益な特性を示すことが知られているか、もしくは有益な特性を示す任意の化合物もしくは治療剤を包含する。好ましくは、投与が同時でないならば、化合物は互いに近接した時間で投与される。さらに、化合物が同じ投与形態において投与されるかどうかは問題にならず、例えば、１つの化合物は局所投与することができ、別の化合物は経口投与することができる。
【００７５】
典型的には、治療される敏感な腫瘍に対する活性を有する抗腫瘍薬は本発明の癌の治療において同時投与することができる。かかる薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ）、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて見出すことができる。当業者は、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを、関連する薬剤および癌の具体的な特性に基づいて識別できる。本発明において有用な典型的な抗腫瘍薬としては、これに限定されないが、抗微小管剤、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカノイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェン・マスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼン；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン；代謝拮抗剤、例えば、プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル変換経路阻害剤；非レセプターチロシンキナーゼ血管形成阻害剤；免疫療法剤；プロアポトーシス剤；および細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
【００７６】
本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物と組み合わせて使用されるか、もしくは同時投与される、さらに別の活性成分の例は、化学療法薬である。
【００７７】
抗微小管もしくは抗有糸分裂薬は、細胞周期のＭ期もしくは有糸分裂期の間の腫瘍細胞の微小管に対して活性である相特異性剤である。抗微小管剤の例としては、これに限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカノイドが挙げられる。
【００７８】
天然源由来のものであるジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で機能する相特異性抗ガン剤である。ジテルペノイドは、このタンパク質と結合することにより、微小管のβチューブリンサブユニットを安定化させると考えられる。タンパク質の分解は次に阻害され、有糸分裂が停止し、その後、細胞が死ぬ。ジテルペノイドの例としては、これに限定されないが、パクリタキセルおよびその類似ドセタキセルが挙げられる。
【００７９】
パクリタキセル（５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルと（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン）は、タイヘイヨウイチイから単離される天然のジテルペン生成物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。これはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。これは１９７１年にＷａｎｉらにより最初に単離され（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ．、９３：２３２５．１９７１）、Ｗａｎｉらは化学およびＸ線結晶学的方法によりその構造を特徴づけた。その活性の１つのメカニズムは、パクリタキセルがチューブリンと結合し、これにより癌細胞成長を阻害する能力に関連する。Ｓｃｈｉｆｆら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７７：１５６１−１５６５（１９８０）；Ｓｃｈｉｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ、２７７：６６５−６６７（１９７９）；Ｋｕｍａｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の総説については：Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎら、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．２６、標題  “Ｎｅｗ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６”、Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ、Ｐ．Ｗ．Ｌｅ  Ｑｕｅｓｎｅ、Ｅｄｓ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８６）ｐｐ  ２１９−２３５参照。
【００８０】
パクリタキセルは米国において不応性卵巣癌の治療における臨床的使用（Ｍａｒｋｍａｎら、Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６４：５８３、１９９１；ＭｃＧｕｉｒｅら、Ａｎｎ．ｌｎｔｅｍ、Ｍｅｄ．、１１１：２７３，１９８９）および乳癌の治療（Ｈｏｌｍｅｓら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、８３：１７９７，１９９１．）について承認されている。これは、皮膚の腫瘍（Ｅｉｎｚｉｇら、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２０：４６）ならびに頭部および頚部癌（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅら、Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．、２０：５６、１９９０）の治療についての可能性のある候補である。化合物はまた、多発性嚢胞腎（Ｗｏｏら、Ｎａｔｕｒｅ、３６８：７５０．１９９４）、肺癌およびマラリアの治療に関しても可能性を示す。患者をパクリタキセルで治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連した骨髄抑制（複数の細胞系統、Ｉｇｎｏｆｆ、Ｒ．Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ、１９９８）をもたらす（Ｋｅａｒｎｓ、Ｃ．Ｍ．ら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３（６）ｐ．１６−２３、１９９５）。
【００８１】
ドセタキセル（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルと５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート三水和物）は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として注射液として商業的に入手可能である。ドセタキセルは乳癌の治療に適応である。ドセタキセルは、西洋イチイの針葉から抽出される天然の前駆体１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製される、パクリタキセルｑ．ｖ．の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量を制限する毒性は、好中球減少症である。
【００８２】
ビンカアルカノイドは、ツルニチソウ由来の相特異性抗腫瘍薬である。ビンカアルカノイドは、チューブリンと特異的に結合することにより細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。従って、結合したチューブリン分子は微小管に重合できない。有糸分裂は中期において停止され、その後、細胞が死ぬと考えられる。ビンカアルカノイドの例としては、これに限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【００８３】
ビンブラスチン（ビンカロイコブラスチン）硫酸は注射液としてＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。これは様々な充実性腫瘍の二次治療として可能な適応症を有するが、主に、睾丸癌およびホジキン病をはじめとする様々なリンパ腫；ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫において適応である。骨髄抑制はビンブラスチンの用量を制限する副作用である。
【００８４】
ビンクリスチン（ビンカロイコブラスチン）、２２−オキソ−、硫酸は、注射液としてＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。ビンクリスチンは急性白血病の治療に必要とされ、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画においても見出される。脱毛症および神経学的影響がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それほどではないにせよ、髄抑制および胃腸粘膜炎が起こる。
【００８５】
ビノレルビン酒石酸塩（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射液として商業的に入手可能である、ビノレルビン（３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］）は、半合成ビンカアルカノイドである。ビノレルビンは、単剤として、もしくは他の化学療法剤、例えば、シスプラチンと組み合わせて、様々な充実性腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行した乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療において適応である。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００８６】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する非相特異性抗ガン剤である。白金錯体は腫瘍細胞に侵入し、アクア化され、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成して、腫瘍に対して悪い生物学的影響を引き起こす。白金配位錯体の例としては、これに限定されないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【００８７】
シスプラチン（シス−ジアミンジクロロ白金）は、注射液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。シスプラチンは主に転移性睾丸および卵巣癌並びに進行した膀胱癌の治療において適応である。シスプラチンの主な用量を制限する副作用は、水和および利尿により制御される腎臓毒性、および中毒性難聴である。
【００８８】
カルボプラチン（白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボン酸塩（２−）−Ｏ，Ｏ’］）は、注射液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。カルボプラチンは主に、進行した卵巣癌の一次および二次治療において適応である。骨髄抑制はカルボプラチンの用量を制限する毒性である。
【００８９】
アルキル化剤は非相抗癌特効薬であり、強力な求電子試薬である。典型的には、アルキル化剤は、ＤＮＡ分子の求核部分、例えば、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基を介したＤＮＡとのアルキル化により共有結合を形成する。かかるアルキル化は核酸機能を妨害して、細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、これに限定されないが、ナイトロジェン・マスタード、例えば、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン；ならびにトリアゼン、例えば、ダカルバジンが挙げられる。
【００９０】
シクロホスファミド（２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物）は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として注射液もしくは錠剤として商業的に入手可能である。シクロホスファミドは単剤としてもしくは他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において適応である。脱毛症、吐き気、嘔吐および白血球減少症がシクロホスファミドの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９１】
メルファラン（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン）は注射液もしくはＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）などの錠剤として商業的に入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除可能でない上皮癌腫の緩和治療に適応である。骨髄抑制はメルファランの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９２】
クロラムブシル（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸）は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブシルは慢性リンパ性白血病、および悪性リンパ腫、例えば、リンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の緩和治療に適応である。骨髄抑制はクロラムブシルの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９３】
ブスルファン（１，４−ブタンジオールジメタンスルホネート）は、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）ＴＡＢＬＥＴＳとして商業的に入手可能である。ブスルファンは慢性骨髄性白血病の緩和治療に適応である。骨髄抑制はブスルファンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９４】
カルムスチン（１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素］は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥された物質の単一バイアルとして商業的に入手可能である。カルムスチンは単剤として、または脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用の他の薬剤との組み合わせにおいて緩和治療に適応である。骨髄抑制の遅延がカルムスチンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９５】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として物質の単一バイアルとして商業的に入手可能である。ダカルバジンは悪性黒色腫の転移の治療において、またホジキン病の二次治療用の他の薬剤との組み合わせにおいて適応である。吐き気、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９６】
抗生抗腫瘍薬は、ＤＮＡと結合するか、もしくはＤＮＡに挿入される非相特異性剤である。典型的には、かかる作用の結果、安定なＤＮＡ錯体もしくは鎖分解がもたらされ、これは核酸の通常の機能を妨害し、細胞死に至る。抗生抗腫瘍薬の例としては、これに限定されないが、アクチノマイシン、例えば、ダクチノマイシン、アンスロサイクリン、例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【００９７】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射可能な形態において商業的に入手可能である。ダクチノマイシンはウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応である。吐き気、嘔吐、および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９８】
ダウノルビシン（（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩）はＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてリポソーム注入可能な形態として、もしくはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として注射剤として商業的に入手可能である。ダウノルビシンは急性非リンパ球性白血病および進行したＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療において寛解導入のために適応である。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９９】
ドキソルビシン（（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩）は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）もしくはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として注射可能な形態として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、主に急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療において適応であるが、ある充実性腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な成分である。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１００】
ブレオマイシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ株から単離される細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物）は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは単剤もしくは他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮細胞癌、リンパ腫、および睾丸癌の緩和治療剤として適応である。肺および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１０１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、これに限定されないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
【０１０２】
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物由来の相特異性抗腫瘍薬である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三重複合体を形成し、ＤＮＡ鎖分解を引き起こすことにより、細胞周期のＳおよびＧ２期における細胞に影響を及ぼす。鎖分解が蓄積し、その後に細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、これに限定されないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０１０３】
エトポシド（４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］）は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として注射液もしくはカプセルとして商業的に入手可能であり、ＶＰ−１６として一般的に知られている。エトポシドは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、睾丸および非小細胞肺癌の治療において適応である。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりも深刻である傾向にある。
【０１０４】
テニポシド（４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］）は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射液として商業的に入手可能であり、ＶＭ−２６として一般的に知られている。テニポシドは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、小児における急性白血病の治療において適応である。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量を制限する副作用である。テニポシドは白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。
【０１０５】
代謝拮抗腫瘍薬は、ＤＮＡ合成の阻害またはプリンもしくはピリミジン塩基合成の阻害により細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用し、これによりＤＮＡ合成を制限する相特異性抗腫瘍薬である。従って、Ｓ期は進行せず、その後に細胞死が起こる。代謝拮抗腫瘍薬の例としては、これに限定されないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニン、およびジェムシタラビンが挙げられる。
【０１０６】
５−フルオロウラシル（５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン）は、フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。５−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害につながり、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み入れられる。その結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、乳房、結腸、直腸、胃および膵臓の癌の治療において適応である。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量を制限する副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロキシルビジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が挙げられる。
【０１０７】
シタラビン（４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン）は、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として商業的に入手可能であり、Ａｒａ−Ｃとして一般的に知られている。シタラビンは、成長するＤＮＡ鎖中にシタラビンを末端で組み入れることによってＤＮＡ鎖延長を阻害することにより、Ｓ期で細胞相特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において適応である。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ジェムシタラビン）が挙げられる。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。
【０１０８】
メルカプトプリン（１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物）は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、まだ詳細不明のメカニズムにより、ＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期で細胞相特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において適応である。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量でのメルカプトピリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【０１０９】
チオグアニン（２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン）は、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として商業的に入手可能である。チオグアニンは、まだ詳細不明のメカニズムによりＤＮＡを阻害することによって、Ｓ期で細胞相特異性を示す。チオグアニンは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において適応である。骨髄抑制、例えば、白血球減少症、血小板減少症、および貧血は、チオグアニン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。しかしながら、胃腸副作用が起こり、用量を制限し得る。他のプリン類似体として、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンが挙げられる。
【０１１０】
ジェムシタラビン（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β異性体））は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。ジェムシタラビンはＧ１／Ｓ境界にわたって細胞の進行をブロックすることにより、細胞相特異性を示す。ジェムシタラビンは局所的に進行した非小細胞肺癌の治療においてシスプラチンと組み合わせて、また局所的に進行した膵臓癌の治療において単独で適応である。骨髄抑制、例えば、白血球減少症、血小板減少症、および貧血は、ジェムシタラビン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１１１】
メトトレキサート（Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸）はメトトレキサートナトリウムとして商業的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要であるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を介してＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期で特異的に細胞相効果を示す。メトトレキサートは、単剤もしくは他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛腫、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭部、頚部、卵巣および膀胱の癌の治療において適応である。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、および貧血）および粘膜炎はメトトレキサート投与の予想される副作用である。
【０１１２】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を包含するカンプトテシン類はトポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるか、または開発中である。カンプトテシン細胞毒性はそのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関連すると考えられる。カンプトテシンの例としては、これに限定されないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの様々な光学形態が挙げられる。
【０１１３】
イリノテカンＨＣｌ（（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩）は、注射液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。
【０１１４】
イリノテカンは、その活性な代謝物ＳＮ−３８とともに、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンもしくはＳＮ−３８三重複合体の複製酵素との相互作用により起こる修復不可能な二本鎖分解の結果として生じると考えられる。イリノテカンは、結腸もしくは直腸の転移性癌の治療に適応である。イリノテカンＨＣｌの用量を制限する副作用は、骨髄抑制、例えば、好中球減少症、およびＧＩ効果、例えば、下痢である。
【０１１５】
トポテカンＨＣｌ（（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩）は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合し、ＤＮＡ分子のねじれひずみに反応してトポイソメラーゼＩにより起こる一本鎖分解の再連結を防止するカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣および小細胞肺癌の転移性癌腫の二次治療に適応である。トポテカンＨＣｌの用量を制限する副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
【０１１６】
化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）」により知られる、現在開発中の下記式Ａのカンプトテシン誘導体（ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態ならびにＲおよびＳエナンチオマーを包含する）も興味深い：
【化２０】
2009528385.tif 000021
かかる化合物ならびに関連する化合物（その製造法を包含する）は、米国特許第６，０６３，９２３号；第５，３４２，９４７号；第５，５５９，２３５号；第５，４９１，２３７号および係属中の米国特許出願番号０８／９７７，２１７（１９９７年１１月２４日出願）に記載されている。
【０１１７】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンおよび癌の成長および／または成長の欠失の間に関連がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療において有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、これに限定されないが、副腎皮質ステロイド、例えば、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療において有用であるプレドニゾンおよびプレドニゾロン；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害物質、例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、ならびにエストロゲンレセプターを含有する副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の治療において有用なエキセメスタン；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療において有用なプロゲストリン、例えば、メゲステロールアセテート；エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテートおよび５α−還元酵素、例えば、フィナステライドおよびデュタステライドであって、前立腺癌および良性前立腺肥大の治療において有用なもの；抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ならびに選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭＳ）、例えば、米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号、および第６，２０７，７１６号において記載されているものであって、ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療において有用なもの；ならびにゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体であって、前立腺癌治療のために黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するもの、例えば、ＬＨＲＨ作動物質および拮抗物質、例えば、ゴセレリンアセテートおよびルプロリドが挙げられる。
【０１１８】
シグナル変換経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスをブロックもしくは阻害する阻害物質である。本明細書において用いられる場合、この変化とは細胞増殖もしくは分化である。本発明において有用なシグナル変換阻害物質としては、レセプターチロシンキナーゼ、非レセプターチロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害物質が挙げられる。
【０１１９】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する様々なタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化反応を触媒する。かかるタンパク質チロシンキナーゼは、大まかにレセプターもしくは非レセプターキナーゼとして分類できる。
【０１２０】
レセプターチロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。レセプターチロシンキナーゼは細胞成長の調節に関与し、一般に、成長因子レセプターと称する。これらのキナーゼの不適切もしくは制御されていない活性化、即ち、過剰発現もしくは突然変異による異常なキナーゼ成長因子レセプター活性は、制御されていない細胞成長をもたらすことが証明されている。従って、かかるキナーゼの異常な活性は、悪性組織成長と関連する。従って、かかるキナーゼの阻害物質は、癌治療法を提供し得る。成長因子レセプターとしては、例えば、上皮成長因子レセプター（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子レセプター（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同ドメイン（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インシュリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）レセプター、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）レセプター、Ｔｒｋレセプター（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、ｅｐｈｒｉｎ（ｅｐｈ）レセプター、およびＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。成長レセプターのいくつかの阻害物質は開発中であり、リガンド拮抗物質、抗体、チロシンキナーゼ阻害物質およびアンチセンスオリゴヌクレオチドである。成長因子レセプターおよび成長因子レセプター機能を阻害する薬剤は、例えば、Ｋａｔｈ、Ｊｏｈｎ  Ｃ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＤＴ  第２巻、第２号、１９９７年２月；およびＬｏｆｔｓ、Ｆ．Ｊ．ら、“Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ”、Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、ｅｄ．Ｗｏｒｋｍａｎ、ＰａｕｌおよびＫｅｒｒ、Ｄａｖｉｄ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４、Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１２１】
成長因子レセプターキナーゼでないチロシンキナーゼは非レセプターチロシンキナーゼと称する。本発明において有用な非レセプターチロシンキナーゼであって、抗ガン剤の標的もしくは潜在的な標的であるものとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（Ｆｏｃａｌ  接着キナーゼ）、Ｂｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。かかる非レセプターキナーゼおよび非レセプターチロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Ｓｉｎｈ、Ｓ．ａｎｄ  Ｃｏｒｅｙ、Ｓ．Ｊ．、（１９９９）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＨｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙおよびＳｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８（５）：４６５−８０；およびＢｏｌｅｎ、Ｊ．Ｂ．、Ｂｒｕｇｇｅ、Ｊ．Ｓ．、（１９９７）Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４に記載されている。
【０１２２】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、様々な酵素もしくはアダプタータンパク質、例えば、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰにおけるＳＨ２もしくはＳＨ３ドメイン結合を妨害する薬剤である。抗ガン剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ、Ｔ．Ｅ．（１９９５）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２において議論されている。
【０１２３】
ＭＡＰキナーゼカスケードブロッカーを包含するセリン／スレオニンキナーゼの阻害物質は、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンもしくは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫｓ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫｓ）のブロッカー；およびタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーブロッカー、例えば、ＰＫＣのブロッカー（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、ロタ、ゼータ）を包含する。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータレセプターキナーゼ。かかるセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害物質は、Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｔ．、Ｔａｙａ、Ｓ．、Ｋａｉｂｕｃｈｉ、Ｋ．、（１９９９）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ、Ｐ、Ｓａｍａｎｉ、Ａ．、およびＮａｖａｂ、Ｒ．（２０００）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ、Ｊ．、Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ、Ｆ．（１９９６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ、Ｐ．Ａ．、およびＨａｒｒｉｓ、Ａ．Ｌ．（１９９５）、Ｃａｎｃｅｒ  ＴｒｅａｔｍｅｎｔおよびＲｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７、Ｌａｃｋｅｙ、Ｋ．ら、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃおよびＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、（１０）、２０００、２２３−２２６；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，２６８，３９１；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ、Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．癌（２０００）、８８（１）、４４−５２において記載されている。
【０１２４】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕのブロッカーを包含するホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害物質も本発明において有用である。かかるキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ、Ｒ．Ｔ．（１９９６）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．８（３）４１２−８；Ｃａｎｍａｎ、Ｃ．Ｅ．、Ｌｉｍ、Ｄ．Ｓ．（１９９８）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７（２５）３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｓ．Ｐ．（１９９７）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙおよびＣｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２９（７）：９３５−８；およびＺｈｏｎｇ、Ｈ．ら、Ｃａｎｄｅｒ  ｒｅｓ、（２０００）６０（６）、１５４１−１５４５において議論されている。
【０１２５】
ミオ−イノシトールシグナル伝達阻害物質、例えば、ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトール類似体も本発明において有用である。かかるシグナル阻害物質は、Ｐｏｗｉｓ、Ｇ．、およびＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．、（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐａｕｌ  ＷｏｒｋｍａｎおよびＤａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ編、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４、Ｌｏｎｄｏｎにおいて記載されている。
【０１２６】
シグナル変換経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害物質である。かかる阻害物質は、ファルネシル転移酵素、ゲラニル−ゲラニル転移酵素、およびＣＡＡＸプロテアーゼならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法の阻害物質を包含する。かかる阻害物質は、野生型突然変異体ｒａｓを含有する細胞における活性化をブロックし、これにより、抗増殖剤として作用することが証明されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ、Ｏ．Ｇ．、Ｒｏｚａｄｏｓ、Ｖ．Ｒ．、Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ、Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ、Ｐ．（２０００）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ、Ｍ．Ｎ．（１９９８）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０において議論されている。
【０１２７】
前述のように、レセプターキナーゼリガンド結合に対する抗体拮抗物質も、シグナル変換阻害物として機能し得る。この群のシグナル変換経路阻害剤は、レセプターチロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を包含する。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異性抗体（Ｇｒｅｅｎ、Ｍ．Ｃ．ら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．、（２０００）、２６（４）、２６９−２８６参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ：ｅｒｂＢ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｎｉａｓｅｓ、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２０００、２（３）、１７６−１８３参照）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異性抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ、Ｒ．Ａ．ら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ２  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０、５１１７−５１２４参照）。
【０１２８】
非レセプターキナーゼ血管形成阻害物質も本発明において有用である。血管形成関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害物質は、シグナル変換阻害物質に関連して前述されている（どちらのレセプターもレセプターチロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害物質は血管形成、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが証明されているので、血管形成は一般にｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達と関連する。従って、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害物質の血管形成の阻害物質との組み合わせは道理にかなっている。従って、非レセプターチロシンキナーゼ阻害物質は、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害物質との組み合わせにおいて用いることができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（レセプターチロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管形成を阻害するインテグリンの小分子阻害物質（アルファｖベータ３）；エンドスタチンおよびアンギオテンシン（非ＲＴＫ）も開示されたｅｒｂファミリー阻害物質との組み合わせにおいて有用であることを示す（Ｂｒｕｎｓ  ＣＪら（２０００）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６０：  ２９２６−２９３５；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＡＢ、Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＭＥ、およびＤｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．（１９８６）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３２：  １２５０−１２５３；Ｙｅｎ  Ｌら（２０００）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：３４６０−３４６９参照）。
【０１２９】
免疫治療計画において用いられる薬剤は、式（Ｉ）の化合物との組み合わせにおいても有用であり得る。ｅｒｂＢ２もしくはＥＧＦＲに対して免疫反応を生じる多くの免疫学的方法が存在する。これらの方法は、一般に、腫瘍ワクチンの分野である。免疫学的方法の効果は、一般に、小分子阻害物質を用いたｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の複合阻害により大きく向上させることができる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチン胞の議論は、Ｒｅｉｌｌｙ  ＲＴら（２０００）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：３５６９−３５７６；およびＣｈｅｎ  Ｙ、Ｈｕ  Ｄ、Ｅｌｉｎｇ  ＤＪ、Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｊ、およびＫｉｐｐｓ  ＴＪ．（１９９８）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：  １９６５−１９７１において見出すことができる。
【０１３０】
プロアポトーシスレジメンにおいて用いられる薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も、本発明の組み合わせにおいて用いることができる。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーはアポトーシスをブロックする。ｂｃｌ−２の上方調節は、従って、化学耐性と関連する。研究により、上皮成長因子（ＥＧＦ）はｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（即ち、ｍｃｌ−１）を刺激することが証明されている。従って、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現を下方調節するために設計された方法は、臨床的に有益であることが証明され、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相試験中の、即ち、Ｇｅｎｔａ’ｓ  Ｇ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ−２のアンチセンスオリゴヌクレオチド法を用いたかかるプロアポトーシス法は、Ｗａｔｅｒ  ＪＳら（２０００）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１８１２−１８２３；およびＫｉｔａｄａ  Ｓら（１９９４）、アンチセンス  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４：７１−７９において記載されている。
【０１３１】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリーおよびそのサイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核細胞周期を通しての進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の配位活性化および不活性化は、細胞周期を通しての正常な進行に必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害物質が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６をはじめとするサイクリン依存性キナーゼ、ならびにその阻害物質の例は、例えば、Ｒｏｓａｎｉａら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（２）：２１５−２３０において記載されている。
【０１３２】
一つの実施形態において、本発明において請求される癌治療法は、式Ｉの化合物および／またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび少なくとも１つの抗腫瘍薬、例えば、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル変換経路阻害剤、非レセプターチロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されるものとの同時投与を含む。
【０１３３】
本発明の医薬的に活性な化合物、特に、ＰＩ３Ｋγを、選択的もしくはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、および／またはＰＩ３Ｋαの１以上との組み合わせにおいてのいずれかで調節／阻害する化合物はＰＩ３キナーゼ阻害物質として活性であるので、これらは：自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷から選択される病状の治療において治療的有用性を示す。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物が：自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性もしくは肺外傷から選択される病状の治療のために投与される場合、本明細書において用いられる「同時投与」なる用語およびその派生語は、本明細書において記載されるように、ＰＩ３キナーゼ阻害化合物ならびに自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および／または肺外傷の治療において有用であることが知られているｘｚさらに別の成分の同時投与もしくは別々に連続して投与する任意の方法のいずれかを意味する。
【０１３５】
生物学的分析
本発明の化合物を下記に従って、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγでのその阻害活性を決定するために試験する。
全ＰＩ３Ｋイソ形に関して：
１．ヒトクラスＩａホスホイノシチド３−キナーゼイソ形のクローニング、発現、精製、および特性化：Ｍｅｉｅｒ、Ｔ．Ｉ．；Ｃｏｏｋ、Ｊ．Ａ．；Ｔｈｏｍａｓ、Ｊ．Ｅ．；Ｒａｄｄｉｎｇ、Ｊ．Ａ．；Ｈｏｒｎ、Ｃ．；Ｌｉｎｇａｒａｊ、Ｔ．；Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｃ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．、２００４、３５（２）、２１８。
２．ホスホイノシチドキナーゼおよびホスファターゼ活性の検出のための競合的蛍光極性化：Ｄｒｅｅｓ、Ｂ．Ｅ．；Ｗｅｉｐｅｒｔ、Ａ．；Ｈｕｄｓｏｎ、Ｈ．；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、Ｃ．Ｇ．；Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ、Ｌ．；Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ．Ｓｃｒｅｅｎ．、２００３、６（４）、３２１。
ＰＩ３Ｋγに関して：ＷＯ  ２００５／０１１６８６  Ａ１
【０１３６】
本発明の範囲内に含まれる医薬的に活性な化合物は、これを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＰＩ３キナーゼ阻害物質として有用である。
【０１３７】
本発明は、従って、ＰＩ３キナーゼ調節／阻害、特に：自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷およびＰＩ３キナーゼ調節／阻害を必要とする他の状態に関連する疾患を治療する方法であって、有効な式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。式（Ｉ）の化合物はまた、ＰＩ３阻害物質として作用するその能力のために、前記の病状を治療する方法に関して提供される。前記医薬は、これを必要とする患者に、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、および非経口をはじめとする任意の通常の投与経路により投与することができる。
【０１３８】
本発明の医薬的に活性な化合物は、都合のよい投与形態、例えば、カプセル、錠剤、もしくは注入可能な製剤に組み入れられる。固体もしくは液体医薬担体が用いられる。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、塩水および水を包含する。同様に、担体もしくは希釈剤は、持続放出性物質、例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートを単独もしくはワックスとともに含み得る。固体担体の量は広範囲に及ぶが、好ましくは、投与単位あたり約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体が使用される場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、無菌注射液、たとえば、アンプル、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。
【０１３９】
医薬製剤は、錠剤形態に関して、混合、造粒、および必要ならば圧縮、または必要に応じて、成分を混合、充填および溶解することを含む薬剤師の従来技術に従って調製され、所望の経口もしくは非経口製品を得る。
【０１４０】
前述の医薬投与単位中の本発明の医薬的に活性な化合物の用量は、好ましくは、０．００１−１００ｍｇ／ｋｇの活性化合物、好ましくは０．００１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効な非毒性量である。ＰＩ３Ｋ阻害物質を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量は、好ましくは１日に１−６回、経口もしくは非経口的に投与される。非経口投与の好ましい形態は、局所、直腸、経皮、注射および注入による連続的なものが挙げられる。ヒト投与についての経口投与単位は、好ましくは０．０５から３５００ｍｇの活性化合物を含有する。より低用量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高用量での非経口投与も、患者にとって安全かつ好都合であるならば使用できる。前記用量は、遊離酸として表された化合物の好適な量に関する。
【０１４１】
投与される最適用量は、当業者が容易に決定することができ、使用されている具体的なＰＩ３キナーゼ阻害物質、製剤の強度、投与様式、および疾患状態の進行によって様々である。患者の年齢、体重、食事および投与時期をはじめとする治療される特定の患者に応じたさらなる因子は、用量を調節する必要性をもたらす。
【０１４２】
ヒトをはじめとする哺乳動物においてＰＩ３キナーゼ阻害活性を誘発する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象に、ＰＩ３キナーゼ調節／阻害量の医薬的に活性な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１４３】
本発明は、ＰＩ３キナーゼ阻害物質として用いられる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【０１４４】
本発明は、治療において用いられる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【０１４５】
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療において用いられる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【０１４６】
本発明は、ＰＩ３阻害物質として用いられる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【０１４７】
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性病、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、組織不適合性および肺外傷の治療において用いられる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【０１４８】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合に、許容できない毒性効果は予想されない。
【０１４９】
加えて、本発明の医薬的に活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害物質と組み合わせて用いられる場合に有用であることが知られている化合物を包含する、さらなる活性成分と同時投与することができる。
【０１５０】
さらに努力することなく、当業者は、前述の記載事項を用いて、本発明を最大限に活用することができると考えられる。従って、次の実施例は単に例示的であって、本発明の範囲を限定しない。
【０１５１】
説明を簡単にするために、実施例において化学式における二重結合の周りの位置化学を、表示を簡単にするために固定して表すが；当業者は、前記化合物はもちろん、これがエキソ型において存在するならば、Ｃ＝Ｎ（イミン）二重結合の周りに熱力学的により安定な構造をとることは容易に理解されるであろう。さらに別の化合物は、エンド型においても存在できる。前述のように、本発明は、エンド型およびエキソ型の両方、ならびにエキソイミン結合の周りの両位置異性体を想定する。さらに、Ｃ＝Ｃ二重結合の周りのＥおよびＺ異性体の両方が含まれることが意図される。
【０１５２】
実験詳細
実施例１〜８の化合物は、スキームＩおよびＩＩまたは類似の方法に従って容易に調製される。
【０１５３】
実施例１
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）７−ブロモ−２−クロロキノキサリン。７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（Ｌｉｎｄａ，Ｐ；Ｍａｒｉｎｏ，Ｇ．Ｒｉｃ．Ｓｃｉ．，Ｒｅｎｄ．Ｓｅｚ．Ａ．［２］１９６３，３，２２５−２２８の方法により調製した）（０．９００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、オキシ塩化リン（５．０ｍＬ）で処理した。一晩加熱還流した後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．９０５ｇ、９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０５（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
ｂ）７−ブロモ−２−（４−モルホリニル）キノキサリン。実施例１ａ）からの化合物（５．００ｇ；２０．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．８０ｍＬ；２０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器で加熱した。減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶して、標題化合物を淡黄色結晶性固体として得た（５．７５ｇ、９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．４５（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）３．７６−３．８４（ｍ，４Ｈ）３．６７−３．７１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ２９４／２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
ｃ）７−エテニル−２−（４−モルホリニル）キノキサリン。実施例１ｂ）からの化合物（０．３６２ｇ；１．２３ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．３９５ｍＬ；１．３５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ；０．０１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器で加熱した。減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ヘキサン中酢酸エチル）で精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２７６ｇ、９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．５１（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）５．３９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）３．８３−４．０１（ｍ，４Ｈ）３．６９−３．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
ｄ）３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリンカルボアルデヒド。実施例１ｃ）の化合物（０．４６４ｇ；１．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中溶液を、四酸化オスミウム（０．４８２ｍＬ；ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％溶液；０．０３８ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．４４８ｍＬ；３．８５ｍｍｏｌ）、および過ヨウ素酸ナトリウム（０．８２５ｇ；３．８５ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間常温で撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−６０％ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．４２５ｇ、９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．１６（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）３．８５−３．９３（ｍ，４Ｈ）３．７８−３．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
ｅ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［３−（４−モルホリニル）−６−キノキサリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。実施例１ｄ）からの化合物（０．２６３ｇ；１．０１ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（０．２４５ｇ；１．０１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１００ｍＬ；１．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、１５０℃で３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器で加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｍ塩酸（５．０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、水で洗浄して、標題化合物を褐色固体として得た（０．４２１ｇ；８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．５５（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｓ，１Ｈ）３．８２−３．９７（ｍ，４Ｈ）３．７４−３．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
実施例２
７−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２（１Ｈ）−キノキサリノン
ａ）７−エテニル−２（１Ｈ）−キノキサリノン。７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（Ｌｉｎｄａ，Ｐ；Ｍａｒｉｎｏ，Ｇ．Ｒｉｃ．Ｓｃｉ．，Ｒｅｎｄ．Ｓｅｚ．Ａ．［２］１９６３，３，２２５−２２８の方法により調製した）（１．０４ｇ；６．２２ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（２．０ｍＬ；６．８４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７２ｇ；０．０６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器で加熱した。減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．０５ｇ、９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．４３（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ１７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−キノキサリンカルボアルデヒド。実施例２ａ）からの化合物（０．０７５ｇ；０．４３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中溶液を、四酸化オスミウム（０．１０９ｍＬ；ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％溶液；０．００９ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．１０１ｍＬ；０．８７１ｍｍｏｌ）、および過ヨウ素酸ナトリウム（０．１８６ｇ；０．８７１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間常温で撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．０７４ｇ、９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．７０（ｓ，１Ｈ）１０．０９（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ１７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
ｃ）７−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２（１Ｈ）−キノキサリノン。実施例２ｂ）からの化合物（０．０６７ｇ；０．３８３ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（０．１００ｇ；０．３８３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０３８ｍＬ；０．３８３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、１５０℃で３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器で加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｍ塩酸（５．０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、水で洗浄して、標題化合物を橙色固体として得た（０．１２９ｇ；８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０５（ｓ，１Ｈ）１２．４５（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
実施例３
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（メチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）（５Ｚ）−５−［（２−クロロ−６−キノリニル）メチリデン］−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。２−クロロ−６−キノリンカルボアルデヒド（Ｓ．Ｉｎｇｌｉｓｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７（２２），５４０５；２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．０１０ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、１５０℃で３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器で加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｍ塩酸（５．０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、水で洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（１８ｍｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６２】
ｂ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−（メチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。実施例３ａ）の化合物（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を、ＣＨ３ＮＨ２（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ溶液、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を５日間還流し、冷却し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＨＰＬＣカラム７５×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  水（０．１％ＴＦＡ）中０−１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ））に付して、標題化合物を黄色固体として得た（４ｍｇ、４１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｓ，１Ｈ）９．８２（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９５−８．０７（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，３Ｈ）
【０１６３】
実施例４
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−キノリンアミン。６−ブロモ−４−クロロキノリン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（Ａｉ  Ｊｅｎｇ  Ｌｉｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９７８，２１，２６８の方法により調製した）の乾燥ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器で加熱し、冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、無色油として得た（１３０ｍｇ、６２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）２．９３−３．０２（ｍ，６Ｈ）
【０１６４】
ｂ）４−（ジメチルアミノ）−６−キノリンカルボアルデヒド。実施例４ａ）からの化合物（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．３２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、ついで、ＤＭＦ（０．０８０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、褐色固体を得た（４０ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
ｃ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン。実施例４ｂ）からの化合物（３７．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０４０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、１５０℃で３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２５ｍｇ、３８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５４（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．２９−８．３８（ｍ，１Ｈ）７．９０−８．０２（ｍ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｓ，６Ｈ）
【０１６６】
実施例５
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ）４−クロロ−６−エテニルキノリン。６−ブロモ−４−クロロキノリン（４ｇ；１６．５ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（４．８ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９０ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、１５０℃で２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器で加熱した。減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ヘキサン中酢酸エチル）に付して、標題化合物を黄色固体として得た（２．５ｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．７２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２−８．１３（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６８，１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．４３Ｈｚ，１Ｈ）５．４５（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６７】
ｂ）４−クロロ−６−キノリンカルボアルデヒド。実施例５ａ）からの化合物（５．３６ｇ、２８．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中溶液を、四酸化オスミウム（７．１ｍＬ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％溶液、０．５７ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（６．６ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）、および過ヨウ素酸ナトリウム（２４．３ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間室温で撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４．５ｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．２７（ｓ，１Ｈ）８．９３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）８．１９−８．３４（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６８】
ｃ）（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン塩酸塩。実施例５ｂ）からの化合物（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン（２７２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．２３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を撹拌し、１５０℃で３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器で加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｍ塩酸（５．０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、水で洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３４ｇ；６５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．１０（ｓ，１Ｈ）１２．００（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）４．２４（ｓ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）３．１６−３．５４（ｍ，４Ｈ）２．７９（ｓ，３Ｈ）
【０１６９】
実施例６−カプセル組成物
標準的な２つのハードゼラチンカプセルに下記表Ｉに示される比率で成分を充填することにより、本発明を実施するための経口投与形態を製造する。
【表１】
2009528385.tif 000022
【０１７０】
実施例７−注射可能非経口組成物
１．５重量％の７−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝−２（１Ｈ）−キノキサリノンを、１０体積％水中プロピレングリコール中で攪拌することにより、本発明の化合物を投与するための注射可能な形態を製造する。
【０１７１】
実施例８−錠剤組成物
下記表ＩＩに示されるシュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびｈＹＡＫ阻害物質を、表示された割合で１０％ゼラチン溶液とともに混合し、造粒した。湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し；スクリーンし、圧縮して錠剤にした。
【表２】
2009528385.tif 000023
【０１７２】
本発明の好適な実施形態を記載したが、本発明は本明細書において開示されている示唆に限定されると理解すべきではなく、以下の請求の範囲内に含まれる全ての変更についての権利が留保されると理解される。
【国際調査報告】
2009528385.tif 000026
2009528385.tif 000027
2009528385.tif 000028