(57)【要約】  本発明は、新規分類の化合物に関する。これらの化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し得、そして新生細胞の最終分化、並びに細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導すること、それによってこのような細胞の増殖を阻害することに用いるために適切である。したがって本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴付けられる腫瘍を有する患者を治療するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介性の疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防及び治療において、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば神経変性疾患の予防及び／又は治療において、有用であり得る。本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬組成物、及びこれらの医薬組成物の安全な投薬レジメンであって、従うことが容易であり、かつこれらの化合物の治療上有効な量をインビボで生じさせる投薬レジメンをも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009528354.tif 000125
［式中、
Ｘは
１）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１、
２）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２、
３）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１、
４）−（ＣＲ２２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２、
５）−（ＣＲ２２）ｎアリール、ここで、アリールは１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
６）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｍＮＲ１２、
７）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｍＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、
８）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｎＯＲ１、又は
９）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２であり；
Ｙは非置換若しくは置換されたアリール、又は非置換若しくは置換されたヘテロアリールであり；
Ｚはアリール又はヘテロアリールであり；
ＲはＨ又は非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ２２）ｎアリール、及び−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルから選択され、ここで、当該アルキル、アリール又はヘテロシクリルは１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、及び（ＣＲ２２）ｎアリールから選択され；
Ｒ４は
１）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５２、
２）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
３）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
４）−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリル、
５）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、又は
６）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２であり、
ここで、ヘテロシクリルは１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒが非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲ４が−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルでない場合、Ｒ及びＲ４が環化されて環系を形成してもよく；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ２２）ｎアリール及び−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル、アリール又はヘテロシクリルは１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は非置換若しくは置換されたアリール、又は非置換若しくは置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１２はＮＨ２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＨ又はＮＨ−Ｂｏｃであり；
ｍは１、２、又は３であり；
ｎは独立して０、１、２、３又は４であり；
ｐは０、１、２、３又は４であり；
ｓは０、１又は２である］で表される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｙがフェニル、チエニル、又はピリジニルであって、ここで、フェニル、チエニル又はピリジニルが、Ｒ７から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｚがフェニル、ピラゾリル、チエニル又はピリジニルであり；
Ｒ２及びＲ３が独立して、Ｈ及び非置換又は置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７が独立して、非置換又は置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、−（ＣＲ２２）ｎアリール、ＣＮ、ＣＦ３及びハロから選択される、請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化２】
2009528354.tif 000126
［式中、
Ｘは
１）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１、
２）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２、
３）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１、
４）−（ＣＲ２２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２、
５）−（ＣＲ２２）ｎアリール、ここで、アリールはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
６）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｍＮＲ１２、
７）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｍＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、
８）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｎＯＲ１、又は
９）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２であり；
Ｚはフェニル又はピラゾリルであり；
ＲはＨ又は非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ２２）ｎアリール、及び−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルから選択され、ここで、当該アルキル、アリール又はヘテロシクリルはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、及び（ＣＲ２２）ｎアリールから選択され；
Ｒ４は
１）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５２、
２）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
３）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
４）−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリル、
５）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、又は
６）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２であり、
ここで、ヘテロシクリルはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ２２）ｎアリール、及び−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル、アリール又はヘテロシクリルはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は独立して、非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、−（ＣＲ２２）ｎアリール、ＣＮ、ＣＦ３及びハロから選択され；
Ｒ８は、非置換若しくは置換されたフェニル、又は非置換若しくは置換されたチエニルであり；
Ｒ１２はＮＨ２、ＯＨ、又はＮＨ−Ｂｏｃであり；
ｍは１、２、又は３であり；
ｎは独立して０、１、２、３又は４であり；
ｐは０、１、２、又は３であり；
ｓは０、又は１である］で表される、請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009528354.tif 000127
［式中、
Ｘは
１）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１、
２）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２、
３）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、又は
４）−（ＣＲ２２）ｎアリールであって、ここで、アリールはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
ＲはＨ又は非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ２２）ｎアリール、及び−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルから選択され、ここで、当該アルキル、アリール又はヘテロシクリルはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、及び（ＣＲ２２）ｎアリールから選択され；
Ｒ４は
１）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５２、
２）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
３）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
４）−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリル、
５）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、又は
６）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２であり、
ここで、ヘテロシクリルはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ２２）ｎアリール、及び−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル、アリール又はヘテロシクリルはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は独立して、非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、−（ＣＲ２２）ｎアリール、ＣＮ、ＣＦ３及びハロから選択され；
Ｒ８はフェニル、又はチエニルであり；
Ｒ１２はＮＨ２であり；
ｎは独立して０、１、２、３又は４であり；
ｐは０、１、２、又は３である］で表される、請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
アミノ［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］酢酸；
エチル＝アミノ［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アセテート；
４−［１−アミノ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−（１，２−ジアミノ−２−オキソエチル）ベンズアミド；
４−｛１−アミノ−２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−｛１−アミノ−２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−［１−アミノ−２−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−［１−アミノ−２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−｛１−アミノ−２−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−｛１−アミノ−２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−｛１−アミノ−２−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−［１−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
エチル＝［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］｛［（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝アセテート；
［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］｛［（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸；
ピリジン−３−イルメチル＝［１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル＝｛２−アミノ−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル＝［１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル＝［１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル＝［１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
（アセチルアミノ）［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］酢酸；
４−［１−（アセチルアミノ）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［１−（アセチルアミノ）−２−アミノ−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［１−（アセチルアミノ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［１−（アセチルアミノ）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［１−（アセチルアミノ）−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［１−（アセチルアミノ）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル＝［２−（｛４−［１−（アセチルアミノ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンゾイル｝アミノ）−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−ピロリジン−１−イルエチル］ベンズアミド；
［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］（ピロリジン−１−イル）酢酸；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［２−（イソプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−４−｛１−アゼチジン−１−イル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−４−［１−（ジエチルアミノ）−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−４−［１−アゼチジン−１−イル−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−３−イルフェニル）−５−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−５−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（ベンゾイルアミノ）−２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１，２−ビス（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチルベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−（ベンゾイルアミノ）−２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（フェニルアセチル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−（ベンゾイルアミノ）−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（ベンゾイルアミノ）−２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（フェニルアセチル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（フェニルアセチル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソ−１−［（フェニルアセチル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソ−１−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（ベンジルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソ−１−ピペラジン−１−イルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソ−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソ−１−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−モルホリン−４−イル−２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（３−フェニルプロパノイル）−アミノ］エチル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソエチル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソエチル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−［２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−ナフチルアミノ）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［３−（ベンジルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［３−［（４−メチルフェニル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−ナフチルアミノ）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｎα−ベンゾイル−Ｎ−（４−クロロフェニル）フェニル−アラニンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［４−（ベンジルアミノ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（２−ナフチルアミノ）−４−オキソブチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［４−［（４−メチルフェニル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］ベンズアミド；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル｝カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル｝カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（４−メチルピペラジン−１−リル）−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
（２Ｓ）−３−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−［（２−メトキシエチル）アミノ）−２−オキソエチル｝カルバメート；
ベンジル＝（（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート；
ベンジル＝｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−［［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート；
ベンジル＝｛（１Ｓ）−２−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
ベンジル＝｛（１Ｓ）−２−（｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
ベンジル＝［１（Ｓ）−（４−｛［４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
４−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル］−Ｎ−２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ベンジルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛（２Ｓ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛（２Ｓ）−３−（エチルアミノ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛（２Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンズアミド；
ピリジン−３−イルメチル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［２−（ジメチルアミノエチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
２−アミノ−３−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］プロパン酸；
エチル＝３−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）プロパノエート；
４−［１−（アセチルアミノ）−２−アミノ−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛２−（メチルアミノ）−１−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−（２−（メチルアミノ）−１−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド；
４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−［２−アニリノ−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−｛２−アニリノ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−｛２−アニリノ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−［１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−（２−アニリノ−１−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−（２−（メチルアミノ）−１−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−［２−アニリノ−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−［２−（メチルアミノ）−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］（ピロリジン−１−イル）酢酸；
から選択される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に有効な量、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
哺乳動物におけるがんの治療又は予防において有用な医薬の調製のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規分類の化合物に関する。これらの化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、そして新生細胞の最終分化、並びに細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導すること、それによってこのような細胞の増殖を阻害することに用いるために適切である。したがって本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴付けられる腫瘍を有する患者を治療するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介性の疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防及び治療において、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば神経変性疾患の予防及び／又は治療において有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＨＤＡＣの阻害は、腫瘍抑制に関連する遺伝子の発現を含む遺伝子発現を抑制し得る。ヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、腫瘍抑制遺伝子のヒストン脱アセチル化酵素が介在する転写抑制をもたらし得る。例えば、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、がん、血液学的障害、例えば、造血及び遺伝子関連代謝障害を治療するための方法を提供し得る。さらに詳細には、転写調節は、細胞の分化、増殖及びアポトーシスにおける主要な事象である。ヒストンアセチル化及び脱アセチル化が、細胞における転写調節を達成する機構であるといういくつかの系列の証拠がある（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８９：３４９−５２（１９９７））。これらの効果は、ヌクレオソームにおけるコイル状ＤＮＡについてのヒストンタンパク質の親和性を変更することによるクロマチンの構造における変化を通じて生じると考えられる。同定されている５つのタイプのヒストンが存在する。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４は、ヌクレオソームで見出され、そしてＨ１は、ヌクレオソームの間に位置するリンカーである。各々のヌクレオソームは、ヌクレオソーム構造の外部部分にわずかに存在するＨ１を除いて、そのコア内に２つの各々のヒストンタイプを含む。ヒストンタンパク質が低アセチル化される場合、ＤＮＡリン酸骨格に対するヒストンの親和性がさらに大きいということが考えられる。この親和性によって、ＤＮＡがヒストンに緊密に結合させられ、そして転写調節のエレメント及び機構に対してＤＮＡがアクセス不能にされる。
【０００３】
アセチル化状況の調節は、２つの酵素複合体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の間の活性のバランスを通じて生じる。
【０００４】
この低アセチル化状態は、結合されたＤＮＡの転写を阻害すると考えられる。この低アセチル化状態は、ＨＤＡＣ酵素を含む大型のマルチタンパク質複合体によって触媒される。詳細には、ＨＤＡＣは、クロマチンコアヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが示されている。
【０００５】
ＨＡＴ又はＨＤＡＣ活性の破壊は、悪性の表現型の発達に関与するということがいくつかの例で示されている。例えば、急性の前骨髄球性白血病では、ＰＭＬ及びＲＡＲαの融合によって生成される腫瘍性タンパク質は、ＨＤＡＣの補充を通じて特異的な遺伝子転写を抑制すると考えられる（Ｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３９１：８１１〜１４（１９９８））。この様式では、新生細胞は、完全な分化ができず、白血病細胞株の過剰な増殖がもたらされる。
【０００６】
米国特許第５，３６９，１０８号、同第５，９３２，６１６号、同第５，７００，８１１号、同第６，０８７，３６７号、及び同第６，５１１，９９０号は、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを選択的に誘導するために有用であるヒドロキサム酸誘導体を開示している。抗腫瘍剤としてのそれらの生物学的な活性に加えて、これらのヒドロキサム酸誘導体は、近年、広範な種々のチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介性の疾患及び症状、例えば、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、酸化的ストレスに関連する疾患、又は細胞過剰増殖によって特徴付けられる疾患を治療又は予防するために有用であるとして確認されている（２００３年２月１５日出願、米国特許出願第１０／３６９，０９４号）。さらに、これらのヒドロキサム酸誘導体は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患を治療するため、及び脳腫瘍を治療するために有用であると確認されている（２００２年１０月１６日出願、米国特許出願第１０／２７３，４０１号を参照のこと）。
【０００７】
ヒドロキサム酸部分を含む化合物について広範な種々の応用に鑑み、特性が改善されている、例えば、効力が増大されているか又はバイオアベイラビリティーが増大されている、新規なインヒビターの開発が大いに望まれている。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、新規分類の化合物に関する。これらの化合物は、がんを治療するために用いられ得、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、そして新生細胞の最終分化、並びに細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害することに用いるために適切である。したがって、本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴付けられる腫瘍を有する患者を治療するのにおいて有用である。本発明の化合物は、ＴＲＸ媒介性疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性及び炎症性の疾患の予防及び治療において、そして、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患の予防及び／又は治療において有用であり得る。本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びにこれらの医薬組成物の安全な投薬レジメンであって、従うことが容易であり、かつこれらの化合物の治療上有効な量をインビボで生じさせる投薬レジメンをも提供する。
【０００９】
本発明は、本明細書に詳述されるように、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００１０】
【化１】
2009528354.tif 000002
【００１１】
本発明の前述及び他の目的、特徴及び利点は、本発明の実施態様についての以下のさらに詳細な説明から明らかになる。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、新規分類の化合物に関する。本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し得、そして新生細胞の最終分化、並びに細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害することに用いるために適切である。したがって、本発明の化合物は、患者においてがんを治療することにおいて有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介性疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性及び炎症性の疾患の予防及び治療において、そして、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患の予防及び／又は治療において有用であり得る。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
2009528354.tif 000003
【００１５】
［式中、
Ｘは
１）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１、
２）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２、
３）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１、
４）−（ＣＲ２２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２、
５）−（ＣＲ２２）ｎアリール、ここで、アリールは１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
６）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｍＮＲ１２、
７）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｍＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、
８）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｎＯＲ１、又は
９）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２であり；
Ｙは非置換若しくは置換されたアリール、又は非置換若しくは置換されたヘテロアリールであり；
Ｚはアリール又はヘテロアリールであり；
ＲはＨ又は非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ２２）ｎアリール、及び−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルから選択され、ここで、当該アルキル、アリール又はヘテロシクリルは１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、及び（ＣＲ２２）ｎアリールから選択され；
Ｒ４は
１）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５２、
２）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
３）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
４）−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリル、
５）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、又は
６）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２であり、
ここで、ヘテロシクリルは１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒが非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲ４が−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルでない場合、Ｒ及びＲ４が環化されて環系を形成してもよく；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ２２）ｎアリール及び−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル、アリール又はヘテロシクリルは１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は非置換若しくは置換されたアリール、又は非置換若しくは置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１２はＮＨ２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＨ又はＮＨ−Ｂｏｃであり；
ｍは１、２、又は３であり；
ｎは独立して０、１、２、３又は４であり；
ｐは０、１、２、３又は４であり；
ｓは０、１又は２である］で表される化合物、
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１６】
別の実施態様では、本発明は、
Ｙがフェニル、チエニル、又はピリジニルであって、ここで、フェニル、チエニル又はピリジニルが、Ｒ７から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｚがフェニル、ピラゾリル、チエニル又はピリジニルであり；
Ｒ２及びＲ３が独立して、Ｈ及び非置換又は置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７が独立して、非置換又は置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、−（ＣＲ２２）ｎアリール、ＣＮ、ＣＦ３及びハロから選択され；
そして、他の全ての置換基及び変数が式（Ｉ）において定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物、
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１７】
本発明のさらなる実施態様は、式（ＩＩ）：
【００１８】
【化３】
2009528354.tif 000004
【００１９】
［式中、
Ｘは
１）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１、
２）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２、
３）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１、
４）−（ＣＲ２２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２、
５）−（ＣＲ２２）ｎアリール、ここで、アリールはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
６）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｍＮＲ１２、
７）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｍＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、
８）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｎＯＲ１、又は
９）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２であり；
Ｚはフェニル又はピラゾリルであり；
ＲはＨ又は非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ２２）ｎアリール、及び−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルから選択され、ここで、当該アルキル、アリール又はヘテロシクリルはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、及び（ＣＲ２２）ｎアリールから選択され；
Ｒ４は
１）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５２、
２）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
３）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
４）−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリル、
５）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、又は
６）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２であり、
ここで、ヘテロシクリルはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ２２）ｎアリール、及び−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル、アリール又はヘテロシクリルはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は独立して、非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、−（ＣＲ２２）ｎアリール、ＣＮ、ＣＦ３及びハロから選択され；
Ｒ８は非置換若しくは置換されたフェニル、又は非置換若しくは置換されたチエニルであり；
Ｒ１２はＮＨ２、ＯＨ、又はＮＨ−Ｂｏｃであり；
ｍは１、２、又は３であり；
ｎは独立して０、１、２、３又は４であり；
ｐは０、１、２、又は３であり；
ｓは０、又は１である］で表される化合物、
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。
【００２０】
本発明のさらなる実施態様は、式（ＩＩＩ）：
【００２１】
【化４】
2009528354.tif 000005
【００２２】
［式中、
Ｘは
１）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１、
２）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２、
３）−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、又は
４）−（ＣＲ２２）ｎアリールであって、ここで、アリールはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
ＲはＨ又は非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ２２）ｎアリール、及び−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルから選択され、ここで、当該アルキル、アリール又はヘテロシクリルはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、及び（ＣＲ２２）ｎアリールから選択され；
Ｒ４は
１）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５２、
２）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
３）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
４）−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリル、
５）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、又は
６）−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２であり、
ここで、ヘテロシクリルはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ２２）ｎアリール、及び−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル、アリール又はヘテロシクリルはＲ７から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は独立して、非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、−（ＣＲ２２）ｎアリール、ＣＮ、ＣＦ３及びハロから選択され；
Ｒ８はフェニル、又はチエニルであり；
Ｒ１２はＮＨ２であり；
ｎは独立して０、１、２、３又は４であり；
ｐは０、１、２、又は３である］で表される化合物、
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。
【００２３】
本発明の化合物の非限定的な例を示す具体的な実施態様は、本明細書における後述の実験項に示される。
【００２４】
本発明の化合物の具体例としては以下のものが挙げられる：
アミノ［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］酢酸；
エチル＝アミノ［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アセテート；
４−［１−アミノ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−（１，２−ジアミノ−２−オキソエチル）ベンズアミド；
４−｛１−アミノ−２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−｛１−アミノ−２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−［１−アミノ−２−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；４−［１−アミノ−２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−｛１−アミノ−２−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−｛１−アミノ−２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−｛１−アミノ−２−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−［１−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
エチル＝［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］｛［（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝アセテート；
［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］｛［（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸；
ピリジン−３−イルメチル＝［１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル＝｛２−アミノ−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル＝［１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル＝［１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル＝［１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
（アセチルアミノ）［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］酢酸；
４−［１−（アセチルアミノ）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［１−（アセチルアミノ）−２−アミノ−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［１−（アセチルアミノ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［１−（アセチルアミノ）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［１−（アセチルアミノ）−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［１−（アセチルアミノ）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル＝［２−（｛４−［１−（アセチルアミノ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンゾイル｝アミノ）−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−ピロリジン−１−イルエチル］ベンズアミド；
［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］（ピロリジン−１−イル）酢酸；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［２−（イソプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−４−｛１−アゼチジン−１−イル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−４−［１−（ジエチルアミノ）−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−４−［１−アゼチジン−１−イル−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−３−イルフェニル）−５−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−５−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（ベンゾイルアミノ）−２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１，２−ビス（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチルベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−（ベンゾイルアミノ）−２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（フェニルアセチル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−（ベンゾイルアミノ）−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（ベンゾイルアミノ）−２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（フェニルアセチル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（フェニルアセチル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソ−１−［（フェニルアセチル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソ−１−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（ベンジルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソ−１−ピペラジン−１−イルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソ−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソ−１−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−モルホリン−４−イル−２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（３−フェニルプロパノイル）−アミノ］エチル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソエチル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソエチル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−［２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−ナフチルアミノ）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［３−（ベンジルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［３−［（４−メチルフェニル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−ナフチルアミノ）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｎα−ベンゾイル−Ｎ−（４−クロロフェニル）フェニル−アラニンアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［４−（ベンジルアミノ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（２−ナフチルアミノ）−４−オキソブチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［４−［（４−メチルフェニル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］ベンズアミド；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル｝カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル｝カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（４−メチルピペラジン−１−リル）−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
（２Ｓ）−３−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］カルバメート；
ベンジル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ベンジル＝｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−［（２−メトキシエチル）アミノ）−２−オキソエチル｝カルバメート；
ベンジル＝（（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート；
ベンジル＝｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−［［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート；
ベンジル＝｛（１Ｓ）−２−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
ベンジル＝｛（１Ｓ）−２−（｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
ベンジル＝［１（Ｓ）−（４−｛［４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
４−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル］−Ｎ−２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−（ベンジルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛（２Ｓ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛（２Ｓ）−３−（エチルアミノ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛（２Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンズアミド；
ピリジン−３−イルメチル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル＝［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［２−（ジメチルアミノエチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
２−アミノ−３−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］プロパン酸；
エチル＝３−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）プロパノエート；
４−［１−（アセチルアミノ）−２−アミノ−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛２−（メチルアミノ）−１−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−（２−（メチルアミノ）−１−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド；
４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−［２−アニリノ−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−｛２−アニリノ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−｛２−アニリノ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−［１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−（２−アニリノ−１−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−（２−（メチルアミノ）−１−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−［２−アニリノ−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−［２−（メチルアミノ）−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］（ピロリジン−１−イル）酢酸；
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
【００２５】
化学的な定義
本明細書において用いる場合、「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」におけるＣ１−１０とは、直鎖又は分枝鎖の配置において１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を包含するものと規定される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」は具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含する。「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する単環の飽和した脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、例えば、メチレン、エチレン又はプロピレン架橋で架橋されていてもよい（すなわち、二環部分を形成する）。この架橋は、置換されていても分枝されていてもよい。シクロアルキルは、アリール基、例えば、フェニルと縮合されていてもよく、そして、シクロアルキル置換基は、シクロアルキル基を介して結合されることが理解される。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。本発明の一実施態様では、「シクロアルキル」という用語は、すぐ上に記載されている基を包含し、そしてさらに、単環の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、「シクロアルキル」としては、この実施態様で規定されるとおり、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどが挙げられる。ある実施態様では、炭素の数が特定されない場合、「アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ１２アルキルをいい、そしてさらなる実施態様では、「アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキルをいう。ある実施態様では、炭素原子の数が特定されない場合、「シクロアルキル」とは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルをいい、そしてさらなる実施態様では、「シクロアルキル」とは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルをいう。ある実施態様では、「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル，ｔ−ブチル及びｉ−ブチルが挙げられる。
【００２６】
「アルキレン」という用語は、特定の数の炭素原子を有する炭化水素二価基を意味する。例えば、「アルキレン」としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。ある実施態様では、炭素原子の数が特定されない場合、「アルキレン」とは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンをいい、そしてさらなる実施態様では、「アルキレン」は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンをいう。
【００２７】
「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルヘテロシクリル」という句で用いる場合、「アルキル」という用語は、この部分のアルキル部分をいい、そして、この部分のアリール及びヘテロアリール部分の原子数は述べない。ある実施態様では、炭素数が特定されない場合、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルヘテロシクリル」の「アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ１２アルキルをいい、そしてさらなる実施態様では、この用語はＣ１−Ｃ６アルキルをいう。
【００２８】
炭素原子の数が特定されない場合、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖、分枝鎖又は環状の、非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、そして最大４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルなどが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖又は環状部分は、二重結合を含んでいてもよいし、そして置換アルケニル基が示される場合置換されていてもよい。
【００２９】
「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖、分枝鎖又は環状の、炭化水素基をいう。最大３つまでの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが挙げられる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環状部分は、三重結合を含んでいてもよいし、そして置換アルキニル基が示される場合、置換されていてもよい。
【００３０】
特定の場合には、置換基は、ゼロを含むある炭素数範囲、例えば、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールで定義され得る。アリールがフェニルであるととられる場合、この定義は、フェニル自体、並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含する。
【００３１】
一実施態様では、本明細書において用いる場合、「アリール」とは、各々の環において最大７原子までの任意の安定な単環式又は二環式の炭素環であって、少なくとも１つの環が芳香族である環を意味するものとする。このようなアリールの要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルなどが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合には、結合は、芳香族環を介することが理解される。
【００３２】
別の実施態様では、「アリール」は５〜１４個の炭素原子の芳香族環であり、そしてインダンのような５員又は６員のシクロアルキル基と縮合された炭素環芳香族基を包含する。炭素環芳香族基の例としては、限定はしないが、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル；アントラセニル、例えば、１−アントラセニル、２−アントラセニル；フェナントレニル；フルオレノニル、例えば、９−フルオレノニル、インダニルなどが挙げられる。炭素環芳香族基は後述される指定された数の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書において用いる場合、ヘテロアリールという用語は、各々の環において最大７原子までの安定な単環式、二環式又は三環式の環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む環を意味する。別の実施態様では、ヘテロアリールという用語は、５〜１４の環炭素原子でかつＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子の単環式、二環式又は三環式の芳香族環をいう。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては限定はしないが以下が挙げられる：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン。以下の複素環の定義と同様、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することも理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合、この結合は、芳香族環を介していても、非芳香族環を介していても、又はヘテロ原子含有環を介していてもよいことが理解される。
【００３４】
別の実施態様では、「ヘテロアリール」とは、５〜１４の環炭素原子でかつＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子の単環式、二環式又は三環式の芳香族環である。ヘテロアリールの例としては、限定はしないが、ピリジル、例えば、２−ピリジル（α−ピリジルとも呼ばれる）、３−ピリジル（β−ピリジルとも呼ばれる）及び４−ピリジル（（γ−ピリジル）とも呼ばれる；チエニル、例えば、２−チエニル及び３−チエニル；フラニル、例えば、２−フラニル及び３−フラニル；ピリミジル、例えば、２−ピリミジル及び４−ピリミジル；イミダゾリル、例えば、２−イミダゾリル；ピラニル、例えば、２−ピラニル及び３−ピラニル；ピラゾリル、例えば、４−ピラゾリル及び５−ピラゾリル；チアゾリル、例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリル；チアジアゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル、例えば、２−オキサゾイル、４−オキサゾイル及び５−オキサゾイル；イソオキサゾイル；ピロリル；ピリダジニル；ピラジニルなどが挙げられる。上記で規定されるような複素環芳香族（又はヘテロアリール）は、芳香族基について後述されるように、指定された数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００３５】
ある実施態様では、「ヘテロアリール」はまた、１つ以上の他のヘテロアリール又は非芳香族複素環と縮合されたヘテロアリールである、「縮合した多環式芳香族」を包含し得る。例としては、キノリニル及びイソキノリニル、例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル及び８−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル及び８−イソキノリニル；ベンゾフラニル、例えば、２−ベンゾフラニル及び３−ベンゾフラニル；ジベンゾフラニル、例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ジベンゾチオフェニル；ベンゾチエニル、例えば、２−ベンゾチエニル及び３−ベンゾチエニル；インドリル、例えば、２−インドリル及び３−インドリル；ベンゾチアゾリル、例えば、２−ベンゾチアゾリル；ベンゾオキサゾリル、例えば、２−ベンゾオキサゾリル；ベンゾイミダゾリル、例えば、２−ベンゾイミダゾリル；イソインドリル，例えば、１−イソインドリル及び３−イソインドリル；ベンゾトリアゾリル；プリニル；チアナフテニル、ピラジニルなどが挙げられる。縮合された多環式芳香族環系は必要に応じて、本明細書に記載されるような指定された数の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書において用いる場合、「複素環、ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」という用語は、３員〜１４員の単環、二環又は三環の芳香族又は非芳香族の複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ又はＰからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する複素環を意味するものとする。非芳香族複素環は、フェニル又は芳香族複素環のような芳香族アリール基と縮合されていてもよい。
【００３７】
したがって、「ヘテロシクリル」とは、上述のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロアナログを包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例としては限定はしないが、以下が挙げられる：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して生じていても、又はヘテロ原子を介して生じていてもよい。
【００３８】
ある実施態様では、「複素環、ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」（本明細書において「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」とも呼ばれる）は、５〜１４の環炭素原子及びＯ、Ｎ、Ｓ又はＰから選択される１〜４個のヘテロ原子の単環、二環又は三環の飽和又は不飽和の環である。複素環の例としては、限定はしないが、以下が挙げられる：ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル，チアモルホリニル，ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリルなど。
【００３９】
「アルキルアリール基」（アリールアルキル）とは、芳香族基、好ましくはフェニル基で置換されたアルキル基である。好ましいアルキルアリール基はベンジル基である。適切な芳香族基は、本明細書に記載されており、そして適切なアルキル基は本明細書に記載されている。アルキルアリール基の適切な置換基は、本明細書に記載されている。
【００４０】
「アルキルヘテロシクリル基」は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基である。適切なヘテロシクリル基は本明細書に記載されており、そして適切なアルキル基が本明細書に記載されている。アルキルヘテロシクリル基の適切な置換基は本明細書に記載されている。
【００４１】
「アルキルシクロアルキル基」とは、シクロアルキル基で置換されたアルキル基である。適切なシクロアルキル基は本明細書に記載されており、そして適切なアルキル基は本明細書に記載されている。アルキルシクロアルキル基の適切な置換基は、本明細書に記載されている。
【００４２】
「アリールオキシ基」とは、酸素を介して化合物に結合されているアリール基である（例えば、フェノキシ）。
【００４３】
「アルコキシ基」（アルキルオキシ）とは、本明細書において用いる場合、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１２又は環状のＣ３−Ｃ１２アルキル基であって、酸素原子を介して化合物に結合されている基である。アルコキシ基の例としては限定はしないが、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。
【００４４】
「アリールアルコキシ基」（アリールアルキルオキシ）とは、アリールアルキルのアルキル部分上の酸素を介して化合物に結合されているアリールアルキル基である（例えば、フェニルメトキシ）。
【００４５】
「アリールアミノ基」とは本明細書において用いる場合、窒素を介して化合物に結合されているアリール基である。
【００４６】
本明細書において用いる場合、「アリールアルキルアミノ基」とは、アリールアルキルのアルキル部分上の窒素を介して化合物に結合されているアリールアルキル基である。
【００４７】
本明細書において用いる場合、「アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基のイオウを介して化合物に結合されているアルキル基である。
【００４８】
本明細書において用いる場合、多くの部分又は基が、「置換又は非置換」のいずれかであるといわれる。ある部分が置換されているといわれる場合、置換に利用可能であると当業者に知られている部分の任意の部分が置換されていてもよいということを意味する。「１つ以上の置換基で置換されていてもよい」という句は、１つの置換基、２つの置換基、３つの置換基、４つの置換基、又は５つの置換基を意味する。例えば、置換可能な基とは、水素以外の基（すなわち、置換基）で置換される水素原子であり得る。複数の置換基が存在し得る。複数の置換基が存在する場合、この置換基は、同じであっても又は異なっていてもよく、そして置換は、任意の置換可能な部位であってもよい。置換基についてのこのような意味は、当該技術分野でよく知られている。本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではないが例示の目的で、置換基である基のいくつかの例は以下のとおりである：アルキル基（１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（置換され得る）、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（ここで、アルキル基も置換されていてもよい）、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ（アリール基も置換されていてもよい）、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、ここで、Ｒは、ある基、例えば、アルキル、アリールなどであってもよく、これは置換されていてもよい）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲ、ここで、Ｒは、ある基、例えばアルキル、アリールなどであってもよく、これは置換されていてもよい）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ、ここで、Ｒは、ある基、例えばアルキル、アリールなどであってもよく、これは置換されていてもよい）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、ここで、Ｒは、ある基、例えばアルキル、アリールなどであり、これは置換されていてもよい）、アルキルスルホニル（置換されていてもよい）、アリール（置換されていてもよい）、シクロアルキル（置換されていてもよい）アルキルアリール（置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（置換されていてもよい）、アルキルヘテロシクリル（置換されていてもよい）、アルキルシクロアルキル（置換されていてもよい）、及びアリールオキシ。
【００４９】
ある実施態様では、Ｘは、−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１、−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２、−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５又は−（ＣＲ２２）ｎアリールであって、ここで、アリールは置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｘは、−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１、−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２、又は−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５である。
【００５０】
ある実施態様では、ＲはＨである。
【００５１】
ある実施態様では、Ｒ３はＨ又は非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５２】
ある実施態様では、Ｒ４は、−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５２、−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、又は−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５２であって、ここで、ヘテロシクリルは置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ４は、−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５２、−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルであって、ここで、ヘテロシクリルは置換されていてもよい。
【００５３】
ある実施態様では、Ｒ５は、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ２２）ｎアリール又は−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルであって、ここで、アルキル、アリール又はヘテロシクリルは置換されていてもよい。
【００５４】
ある実施態様では、Ｒ７は独立して、非置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ５、−（ＣＲ２２）ｎアリール、ＣＮ、ＣＦ３及びハロから選択される。
【００５５】
ある実施態様では、Ｒ８はフェニル又はチエニルである。別の実施態様では、Ｒ８はチエニルである。別の実施態様では、Ｒ８はフェニルである。
【００５６】
ある実施態様では、Ｒ１２はＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、又はＮＨ−Ｂｏｃである。ある実施態様では、Ｒ１２はＮＨ２、又はＮＨ−Ｂｏｃである。別の実施態様では、Ｒ１２はＮＨ２である。
【００５７】
ある実施態様では、ｎは０、１、２、３又は４である。別の実施態様では、ｎは０、１又は２である。別の実施態様では、ｎは０、１、２、３又は４である。
【００５８】
ある実施態様では、ｐは０、１、２又は３である。別の実施態様では、ｐは０、１又は２である。
【００５９】
ある実施態様では、ｓは０又は１である。別の実施態様では、ｓは１である。
【００６０】
ある実施態様では、Ｙはフェニル、チエニル又はピリジルであり；Ｚはフェニル又はピラゾリルであり；Ｒ８はチエニル又はフェニルであり；ｓは１であり；Ｒ１２はＮＨ２であり；ＲはＨであり；Ｘは−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１、−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２、又は−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５であり；かつＲ４は−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５２、−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−（ＣＲ２２）ｎヘテロシクリルであって、ここで、ヘテロシクリルは置換されていてもよい。
【００６１】
ある実施態様では、Ｙはフェニルであり、Ｚはフェニルであり、ｓは１であり、Ｒ８はチエニルであり、Ｒ１２はＮＨ２であり；ＲはＨであり；ｐは０であり、Ｘは−（ＣＲ２２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２であり、Ｒ１はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、−（ＣＲ２２）ｎＮＲ５２であり、かつＲ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６２】
立体化学
多くの有機化合物が、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性型で存在する。光学的に活性な化合物を記載するには、分子の絶対的な立体配置をその不斉中心に対して示すために、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳを用いる。この化合物による平面偏光の回転の徴候を示すために、接頭辞ｄ及び１又は（＋）及び（−）を使用する。（−）は、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の化合物は、右旋性である。所定の化学構造については、これらの化合物は立体異性体と呼ばれ、お互いの重ね合わせることができない鏡像であること以外は同一である。特異的な立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれてもよく、そしてこのような立体異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本明細書において記載される多くの化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、したがって、異なるエナンチオマー型で存在し得る。所望の場合、不斉炭素は、アスタリスク（＊）で指定され得る。不斉炭素に対する結合が本発明の化学式の直線として示される場合、不斉炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）の両方の立体配置、したがって両方のエナンチオマー及びその混合物がこの化学式の範囲内に包含されることが理解される。当該技術分野で用いられる場合、不斉炭素について絶対的な立体配置を特定することが所望されるときは、不斉炭素に対する結合の１つが、クサビ（ｗｅｄｇｅ）として示されてもよく（平面の上の原子に対する結合）、そしてもう一方が、一連の又はクサビの短い平行なラインとして示され得る（平面の下の原子に対する結合）。カーン−イングロッド−プレローグシステムを用いて、不斉炭素に対して（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置を割り当ることができる。
【００６３】
本発明のＨＤＡＣインヒビターが、１つの不斉中心を含む場合、この化合物は、２つのエナンチオマー型で存在し、そして本発明は、両方のエナンチオマー及びエナンチオマー混合物、例えば、ラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物を含む。このエナンチオマーは、当業者に公知の方法、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成（ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００１）を参照のこと）；例えば、結晶化、ガス液体又は液体クロマトグラフィーによって分離され得る、ジアステレオマー誘導体又は複合体の形成；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素エステル化；或いは、キラルな環境における、例えば、キラル支持体、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカ、又はキラル溶媒の存在におけるガス液体又は液体クロマトグラフィー；などによって分離され得る。所望のエナンチオマーが、上記の分離手順の１つによって別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー型を遊離させるのに、さらなる工程が必要である。或いは、特定のエナンチオマーは、光学活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を用いる不斉合成によって、又は不斉転換によって１つのエナンチオマーを他に変換することによって合成されてもよい。
【００６４】
本発明の化合物の不斉炭素での特定の絶対配置の命名は、この化合物の命名されたエナンチオマー型がエナンチオマー過剰（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）（ｅｅ）であるか、又は言い換えれば、他のエナンチオマーを実質的に含まないということを意味することが理解される。例えば、この化合物の「Ｒ」型はこの化合物の「Ｓ」型を実質的に含まず、したがって、「Ｓ」型のエナンチオマー過剰である。逆に、この化合物の「Ｓ」型は実質的にこの化合物の「Ｒ」型を含まず、したがって、「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。本明細書において用いる場合、エナンチオマー過剰とは、５０％より大きい特定のエナンチオマーの存在である。特定の実施態様では、特定の絶対配置が命名される場合、描写された化合物のエナンチオマー過剰は少なくとも約９０％である。
【００６５】
本発明の化合物が、２つ以上の不斉炭素を有する場合、３つ以上の光学異性体を有してもよく、そしてジアステレオマー型で存在してもよい。例えば、２つの不斉炭素が存在する場合、この化合物は、最大４つの光学異性体及び２対のエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有し得る。この対のエナンチオマー（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は、お互いの鏡像立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ））はジアステレオマーである。このジアステレオマー対は、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離され得、そして各々の対のなかの個々のエナンチオマーは、上記のように分離され得る。本発明は、このような化合物の各々のジアステレオマー及びその混合物を包含する。
【００６６】
本明細書において用いる場合、「不定冠詞」及び「定冠詞」は、文脈が明確に他を示すのでない限り、単数及び複数の言及を含む。したがって、例えば、「活性剤」又は「薬理学的に活性な薬剤」と不定冠詞を付していう場合、単一の活性剤、並びに、２つ以上の異なる活性剤を組み合わせて包含し、「担体」と不定冠詞を付していう場合、２つ以上の担体の混合物及び単一の担体などを包含する。
【００６７】
本発明はまた、本明細書に開示される本発明の化合物のプロドラッグを包含するものとする。任意の化合物のプロドラッグは、周知の薬理学的な方法を用いて作成できる。
【００６８】
本発明は、上記の化合物に加えて、このような化合物のホモログ及びアナログの使用を包含するものとする。この文脈では、ホモログは、上記の化合物に対して実質的な構造的類似性を有する分子であって、アナログとは、構造的な類似性にかかわらず実質的な生物学的な類似性を有する分子である。
【００６９】
薬学的に許容され得る塩
本明細書に記載される本発明の化合物は、上記のとおり、それらの薬学的に許容され得る塩の形態で調製されてもよい。薬学的に許容され得る塩とは、親化合物の所望の生物学的活性を保持しており、かつ所望されない毒物学的な影響をもたらさない塩である。このような塩の例は、酸付加塩、有機及び無機の酸、例えば、酸付加塩であって、これは、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、リン酸などであってもよい。薬学的に許容され得る塩はまた、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は水酸化第二鉄）、及び有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなど）での処理によって調製されてもよい。薬学的に許容され得る塩はまた、塩素、臭素及びヨウ素のような元素陰イオンから形成された塩であってもよい。
【００７０】
開示される活性化合物は、上記されるとおり、それらの水和物の形態で調製されてもよい。「水和物」という用語は、限定はしないが、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などを包含する。
【００７１】
開示される活性化合物は、上記されるとおり、任意の有機溶媒又は無機溶媒、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノール）、ケトン（例えば、アセトン）、芳香族溶媒などとの溶媒和物の形態で調製されてもよい。
【００７２】
開示される活性化合物はまた、任意の固体又は液体の物理的形態で調製されてもよい。例えば、この化合物は、結晶型、非結晶型、あってもよく、そして任意の粒子サイズを有してもよい。さらに、この化合物の粒子は、微粉化され（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ）てもよく、又は凝集塊にされても、粒子性の顆粒でも、粉末でも、油状物でも、油状懸濁物でも、又は他の任意の固体若しくは液体の物理的形状などの形態であってもよい。
【００７３】
本発明の化合物はまた、多形性を示してもよい。本発明はさらに、本発明の化合物の異なる多形性を包含する。「多形体」という用語は、Ｘ線回折、ＩＲスペクトル、融点などのような特定の物理的特性を有する、物質の特定の結晶状態をいう。
【００７４】
本明細書において用いる場合、「不定冠詞」及び「定冠詞」は、文脈が明確に他を示すのでない限り、単数及び複数の言及を含む。したがって、例えば、「活性剤」又は「薬理学的に活性な製剤」と不定冠詞を付していう場合、単一の活性剤、並びに、２つ以上の異なる活性剤を組み合わせて包含し、「担体」と不定冠詞を付していう場合、２つ以上の担体の混合物及び単一の担体などを包含する。
【００７５】
治療方法
本発明はまた、本発明の化合物の使用方法に関する。本明細書に実証されるとおり、本発明の化合物は、がんの治療に有用である。さらに、置換ニコチンアミドが有用であり得る、広範な他の疾患が存在する。非限定的な例は、本明細書に記載されるようなチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介性疾患、及び本明細書に記載されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である。
【００７６】
１．がんの治療
本明細書において実証されるとおり、本発明の化合物は、がんの治療に有用である。したがって、一実施態様では、本発明は、治療の必要な患者のがんを治療する方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を、該患者に投与する工程を包んでなる方法に関する。
【００７７】
「がん（癌）」という用語は、新生細胞の増殖によって生じる任意のがん、例えば、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などをいう。詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得るがんとしては、限定はしないが、以下が挙げられる：心臓系：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、胎児型性横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大型細胞、腺癌）、肺胞性（細気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、悪性腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（悪性腺腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（悪性腺腫、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛膜癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞癌（肝細胞癌腫）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性の線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性の巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫瘍、血管腫、肉芽腫、黄色種、変形性骨炎）、髄膜（髄腹腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン細胞腫、網膜細胞芽腫、先天性腫瘍）、脊椎神経繊維腫、髄腹腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（頸癌、前腫瘍子宮頸管異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍（ｇｒａｎｕｌｏｓａ  ｔｈｅｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒｓ）、セルトリ−ライディヒ（Ｓｅｒｔｏｌｉ−Ｌｅｙｄｉｇ）細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性の黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、及び副腎：神経芽細胞腫。したがって「がん性細胞」という用語は、本明細書において用いられる場合、上記で特定された状態のいずれか１つに罹患している細胞を包含する。
【００７８】
一実施態様では、本発明の化合物は、以下を包含するがこれに限定されないがんの治療に有用である：急性白血病及び慢性白血病を含む、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びヘアリー細胞白血病；リンパ腫、例えば、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚抹消Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、例えば、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；中皮腫、中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫；多発性骨髄腫；小児固形腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟部組織の肉腫、成人の一般的固形腫瘍、例えば、頭頸部がん（例えば、口腔、喉頭及び食道）、尿生殖器がん（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺がん、乳がん、前立腺がん、黒色腫及び他の皮膚がん、胃がん、脳腫瘍、肝臓がん及び甲状腺がん。
【００７９】
２．チオレドキシン（ＴＲＸ）媒介性疾患の治療
別の実施態様では、本発明の化合物は、チオレドキシン（ＴＲＸ）媒介性の疾患又は障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者において、本発明の１つ以上の化合物の治療上有効な量を該患者に投与する工程を含んでなる方法に使用される。
【００８０】
ＴＲＸ媒介性疾患の例としては、限定はしないが、急性及び慢性の炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、酸化的ストレスに関連する疾患及び細胞の過剰増殖によって特徴付けられる疾患が挙げられる。
【００８１】
非限定的な例は、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬性関節炎を含む関節の炎症状態；炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介性乾癬を含む）及び炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹；脈管炎（血管炎）（例えば、壊死性、皮膚の及び過敏性の血管炎）；好酸性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤を伴うがん、脳虚血（例えば、各々が神経変性をもたらし得る、外傷、てんかん、出血又は脳卒中の結果としての脳傷害）を含む虚血性傷害；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性又は悪性肝疾患、自己免疫甲状腺炎；全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、肺疾患（例えば、ＡＲＤＳ）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；悪液質／拒食症；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えば、インスリン糖尿病又は若年発症糖尿病）；糸球体腎炎；対宿主性移植片反応（例えば、移植における）；出血性ショック；痛覚過敏；炎症性腸疾患；多発性硬化症；筋障害（ミオパチー）（例えば、筋タンパク質代謝、特に、敗血症における）；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早期分娩（陣痛）；乾癬；再潅流傷害；サイトカイン誘発性毒性（例えば、敗血性ショック、エンドトキシンショック）；放射線治療からの副作用、側頭下顎関節疾患、腫瘍転移；又は、緊張から生じる炎症状態、捻挫、軟骨損傷、外傷、例えば、やけど、整形外科手術、感染又は他の疾患の過程である。アレルギー性の疾患及び症状としては、限定はしないが、呼吸器のアレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺炎（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化、シェーグレン症候群、多発筋炎又は皮膚筋炎に関連しているＩＬＤ）；全身性アナフィラキシー又は過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、昆虫穿刺アレルギーなどが挙げられる。
【００８２】
３．中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療
別の実施態様では、本発明の化合物は、中枢神経系の疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者において、本発明の任意の１つ以上の化合物の治療上有効な量を該患者に投与する工程を含んでなる方法に使用される。
【００８３】
特定の実施態様では、ＣＮＳ疾患は、神経変性疾患である。さらなる実施態様では、この神経変性疾患は、遺伝性神経変性疾患、例えば、ポリグルタミン伸長疾患である遺伝性神経変性疾患である。一般には、神経変性疾患は、以下のように分類され得る：
【００８４】
Ｉ．他の重大な神経学的徴候の非存在下における進行性の認知症によって特徴付けられる障害、例えば、アルツハイマー病；アルツハイマー型の老年性認知症；及びピック病（肺葉萎縮症）。
【００８５】
ＩＩ．進行性認知症と、他の主な神経学的異常、例えば、Ａ）成人で主に出現する症候群（例えば、ハンチントン病、認知症と運動失調及び／又はパーキンソン病の徴候とを組み合わせる多系統萎縮症、進行性核上麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）、びまん性レヴィー小体疾患、及び大脳皮質基底核変性症）、並びにＢ）小児又は若年成人で主に出現する症候群（例えば、ハレルフォルデン・スパッツ病及び進行性家族性ミオクローヌス癲癇）との組み合わせの症候群。
【００８６】
ＩＩＩ．姿勢及び動きの異常を徐々に発症する症候群、例えば、振戦麻痺（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア（捻転性筋緊張異常症）（捻転スパズム；変形性筋失調症）、痙性斜頸及び他の運動障害、家族性振戦及びジル・ド・ラ・トゥレット症候群。
【００８７】
ＩＶ．進行性失調症の症候群、例えば、小脳変性症（例えば、小脳皮質変性症及びオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ））；及び脊髄小脳変性症（フリートライヒ運動失調及び関連の症候群）。
【００８８】
Ｖ．中枢自律神経系不全の症候群（シャイ・ドレーガー症候群）。
【００８９】
ＶＩ．感覚的変化のない筋の弱化及び消耗の症候群（運動神経疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症（例えば、乳児脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒ・ホフマン病（Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎ）、若年性脊髄性筋萎縮症（ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル）、及び他の形態の家族性脊髄性筋萎縮）、原発性側索硬化症、及び遺伝性痙性麻痺。
【００９０】
ＶＩＩ．感覚的変化を伴う筋の弱化及び消耗を組み合わせる症候群（進行性神経性筋萎縮；慢性家族性多発神経障害）、例えば、腓骨筋萎縮、（シャルコー−マリー−ツース）、肥厚性間質性多発神経障害（ドジェーリン−ソータス）、及び雑多な形態の慢性進行性神経障害。
【００９１】
ＶＩＩＩ．進行性の視力喪失の症候群、例えば、網膜の色素変性症（網膜色素変性症）及び遺伝性視神経萎縮症（レーバー病）。
【００９２】
定義：
「治療する」という用語は、本発明に関する種々の文法的形態において、疾患状態、疾患進行、疾患原因因子（例えば、細菌又はウイルス）、又は他の異常な状態の悪影響を、予防（すなわち、化学的予防（ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ））、治癒、転換、減弱、軽減、最小化、抑制又は停止させることを指す。例えば、治療は、疾患の症状（すなわち、必ずしも全ての症状ではない）を軽減させること、又は疾患の進行を減弱させることを包含し得る。本発明の方法のいくつかは、病原因子の物理的な除去を包含するので、当業者は、それらが、本発明の化合物が病原因子に対する曝露の前に、又はそれと同時に投与される状況（予防的治療）、及び本発明の化合物が、病原因子に対する曝露の後投与される（かなり後でさえ）状況において、等しく有効であることを認識する。
【００９３】
がんの治療とは、本明細書において用いられる場合、がん転移を含むがんの進行を部分的に又は全体的に阻害、遅延又は予防すること；がん転移を含むがんの再発を阻害、遅延又は予防すること；或いは哺乳動物、例えば、ヒトでのがんの発生又は発症を予防すること（化学的予防）をいう。
【００９４】
本明細書において用いる場合、「治療上有効な量」という用語は、所望の治療効果又は生物学的効果を達成する任意の量を包含するものとする。治療的な効果は、治療されている疾患若しくは障害、又は所望の生物学的効果に依存する。したがって、治療的な効果は、疾患若しくは障害に関連する重篤な症候群における軽減であっても、及び／又は疾患の進行の阻害（部分的又は完全）であってもよい。治療的な応答を誘発するのに必要な量は、患者の年齢、健康状態、サイズ及び性別に基づいて決定され得る。最適量はまた、治療に対する患者の応答のモニタリングに基づいて決定され得る。
【００９５】
本発明では、化合物ががんを治療又は予防するために用いられる場合、所望の生物学的応答とは、哺乳動物、例えば、ヒトにおける、がん転移を含むがんの進行の部分的又は全体的な阻害、遅延又は予防；がん転移を含むがんの再発の阻害、遅延又は予防；或いはがんの発生又は発症の予防（化学的予防）である。
【００９６】
さらに、本発明では、化合物がチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介性の疾患及び状態を治療又は予防するために用いられる場合、治療上有効な量とは、所望の治療効果を誘発するための治療の必要な患者において、ＴＲＸの生理学的に安定なレベルを調節、例えば、増大、減少又は維持する量である。この治療効果は、特定のＴＲＸ媒介性疾患又は治療されている状態に依存する。したがって、この治療的な効果は、疾患若しくは障害に関連する重篤な症状の軽減であっても、及び／又は疾患の進行の阻害（部分的又は完全）であってもよい。
【００９７】
さらに、本発明では、化合物が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患又は障害を治療及び／又は予防するために用いられる場合、治療上有効な量は、治療されている特定の疾患又は障害に依存する。したがって、治療的な効果は、疾患若しくは障害に関連する重篤な症状の軽減であっても、及び／又は疾患若しくは障害の進行の阻害（部分的又は完全）であってもよい。
【００９８】
さらに、治療上有効な量とは、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する量であってもよい。
【００９９】
さらに、治療上有効な量とは、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導する量であっても、或いは、腫瘍細胞の最終分化を誘導する量であってもよい。
【０１００】
本発明の方法は、がんを有するヒト患者の治療又は化学的予防を意図する。しかし、この方法は、他の患者でのがんの治療に有効である可能性も高い。「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」とは、本明細書において用いる場合、限定はしないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類又はネズミの種を含む哺乳動物のような動物をいう。
【０１０１】
ヒストン脱アセチル化酵素及びヒストン脱アセチル化酵素のインヒビター
本明細書において実証されるとおり、本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターとして改善された活性を示す。したがって、一実施態様では、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素と、本発明の１つ以上の化合物の有効量との接触を包含する、ヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する方法に関する。
【０１０２】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）とは、その用語が本明細書において用いられる場合、ヌクレオソームのコアのヒストンのアミノ末端テールにおけるレジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。したがって、ＨＤＡＣはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と一緒になって、ヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンのアセチル化は、遺伝子発現に影響し、そしてＨＤＡＣのインヒビター例えば、ヒドロキサム酸ベースのハイブリッド極性化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、形質転換細胞の増殖停止、分化及び／又はアポトーシスをインビトロで誘導し、かつ腫瘍増殖をインビボで阻害する。ＨＤＡＣは、構造的なホモロジーに基づいて３つのクラスに分類され得る。クラスＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３及び８）は、酵母のＲＰＤ３タンパク質に対する類似性を保有し、核に位置して、転写の補抑制体（ｃｏ−ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ）に関連する複合体で見出される。クラスＩＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７及び９）は、酵母ＨＤＡ１タンパク質に類似であって、核及び細胞質の細胞下の両方に局在する。クラスＩ及びＩＩの両方のＨＤＡＣは、ＳＡＨＡのようなヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣインヒビターによって阻害される。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、酵母ＳＩＲ２タンパク質に関連する構造的に別個のクラスのＮＡＤ依存性酵素を形成し、そしてヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣインヒビターによって阻害されない。
【０１０３】
ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター又はＨＤＡＣインヒビターとは、その用語が、本明細書において用いられる場合、ヒストンの脱アセチル化を、インビボ、インビトロ又はその両方で阻害し得る化合物である。したがって、ＨＤＡＣインヒビターは、少なくとも１つのヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する。少なくとも１つのヒストンの脱アセチル化を阻害する結果として、アセチル化されたヒストンの増大が生じ、そしてアセチル化されたヒストンの蓄積は、ＨＤＡＣインヒビターの活性を評価するための適切な生物学的マーカーである。したがって、アセチル化されたヒストンの蓄積をアッセイし得る手順は、目的の化合物のＨＤＡＣ阻害性活性を決定するために用いられ得る。ヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害し得る化合物はまた、他の基質に結合し得、したがって、酵素のような他の生物学的に活性な分子を阻害し得ることが理解される。本発明の化合物は、上記の任意のヒストン脱アセチル化酵素、又は任意の他のヒストン脱アセチル化酵素を阻害し得ることも理解されるべきである。
【０１０４】
例えば、ＨＤＡＣインヒビターを投与されている患者では、末梢単核球における、並びにＨＤＡＣインヒビターで治療される組織における、アセチル化ヒストンの蓄積が、適切なコントロールに対して決定され得る。
【０１０５】
特定の化合物のＨＤＡＣ阻害性活性は、例えば、少なくとも１つのヒストン脱アセチル化酵素の阻害を示す酵素アッセイを用いてインビトロで決定され得る。さらに、特定の組成物で治療される細胞でのアセチル化ヒストンの蓄積の決定は、化合物のＨＤＡＣ阻害性活性を決定し得るものである。
【０１０６】
アセチル化ヒストンの蓄積のアッセイは、文献上よく知られている。例えば、Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９２：１２１０〜１２１５，２０００，Ｂｕｔｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：５１６５〜５１７０（２０００），Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９５：３００３〜３００７，１９９８，及びＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１７１７４〜１７１７９，１９９０を参照のこと。
【０１０７】
例えば、ＨＤＡＣインヒビター化合物の活性を決定する酵素アッセイは、以下のように行うことができる。要するに、アフィニティー精製されたヒトエピトープタグ化（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対するＨＤＡＣインヒビター化合物の効果は、約２０分間、氷上での基質の非存在下で酵素調製物を示された量のインヒビター化合物とともにインキュベートすることによってアッセイすることができる。基質（［３Ｈ］アセチル−標識マウス赤白血病細胞由来ヒストン）を添加し、そしてそのサンプルを、３０μＬの総容積中で３７℃で２０分間インキュベートすることができる。次いで、その反応を停止して、遊離されたアセトンを抽出することができ、そして放射能放出の量は、シンチレーションカウンティングによって決定することができる。ＨＤＡＣインヒビター化合物の活性を決定するために有用な別のアッセイは、ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡから入手可能な「ＨＤＡＣ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ−ＡＫ−５００」である。
【０１０８】
インビボ研究は、以下のとおり行なうことができる。動物、例えば、マウスに、ＨＤＡＣインヒビター化合物を腹腔内に注射することができる。選択された組織、例えば、脳、脾臓、肝臓などは、予め決定された時間で、投与後に単離することができる。ヒストンは、本質的にＹｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４〜１７１７９，１９９０に記載されるとおり、組織から単離することができる。等量のヒストン（約１μｇ）を、１５％のＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動することができ、そしてＨｙｂｏｎｄ−Ｐフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能）に転写することができる。フィルターは、３％のミルクでブロックすることができ、そしてウサギ精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）及び抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）を用いてプローブすることができる。アセチル化ヒストンのレベルは、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体化ヤギ抗−ウサギ抗体（１：５０００）及びＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて可視化することができる。ヒストンタンパク質についてのローディングのコントロールとして、平行なゲルを泳動して、クマーシーブルー（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｂｌｕｅ）（ＣＢ）で染色することができる。
【０１０９】
さらに、ヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣインヒビターは、ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の発現を上方制御することが示されている。ｐ２１ＷＡＦ１タンパク質は、標準的な方法を用いて、種々の形質転換細胞においてＨＤＡＣインヒビターとの２時間内の培養で誘導される。ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の誘導は、この遺伝子のクロマチン領域でのアセチル化ヒストンの蓄積に関連する。したがって、ｐ２１ＷＡＦ１の誘導は、形質転換された細胞においてＨＤＡＣインヒビターによって生じるＧ１細胞周期停止に関与すると認識され得る。
【０１１０】
併用療法
本発明の化合物は、単独で、又は治療されている疾患又は障害に適切な他の治療と組み合わせて、投与されてもよい。別々の投薬製剤が用いられる場合、本発明の化合物及び他の治療剤が、本質的に同じ時に（同時に）、又は別々の時差時間で（連続して）投与されてもよい。この薬学的な組み合わせは、これらのレジメン全てを含むことが理解される。これらの種々の方法での投与は、本発明の化合物及び他の治療剤の有益な治療効果が、実質的に同時に患者によって現実化される限り、本発明に適切である。ある実施態様では、このような有益な影響は、各々の活性薬物の標的血液レベル濃度が、実質的に同じ時間維持される場合に達成される。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、公知の治療剤及び抗がん剤と組み合わせて有用であり得る。例えば、本発明の化合物は公知の抗がん剤と組み合わせて有用である。現在開示される化合物と他の抗がん剤又は化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者），第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出され得る。当業者は、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを、関与する薬物及びがんの特定の特徴に基づいて識別可能である。このような抗がん剤としては、限定はしないが、以下が挙げられる：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞障害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター及び他の血管新生インヒビター、細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター、アポトーシス誘導剤、細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤及びがんワクチン。本発明の化合物は、放射線療法と同時投与される場合、特に有用である。
【０１１２】
ある実施態様では、本発明の化合物はまた、以下を含む公知の抗がん剤と組み合わせて有用であり得る：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、及び他の血管新生インヒビター。
【０１１３】
「エストロゲンレセプターモジュレーター」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するエストロゲンの結合を妨害するか又は阻害する化合物をいう。エストロゲンレセプターモジュレーターの例としては、限定はしないが、ジエチルスチベストラール、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏ）、ルフルベストラント（ｌｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が挙げられる。
【０１１４】
他のホルモン剤としては以下が挙げられる：アロマターゼインヒビター（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストン。
【０１１５】
「アンドロゲンレセプターモジュレーター」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するアンドロゲンの結合を妨害するか又は阻害する化合物をいう。アンドロゲンレセプターモジュレーターの例としては、フィナステライド、及び他の５α−リダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）が挙げられる。
【０１１６】
「レチノイドレセプターモジュレーター」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するレチノイドの結合を妨害するか又は阻害する化合物をいう。このようなレチノイドレセプターモジュレーターの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１１７】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、細胞の機能化を直接妨害することによって主に細胞死を生じさせるか若しくは細胞増殖を阻害するか、又は細胞の有糸分裂を阻害するか若しくは妨害する化合物をいい、これには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素症活性化可能化合物（ｈｙｐｏｘｉａ  ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンのインヒビター、ヒストン脱アセチル化酵素のインヒビター、細胞分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤；生物応答修飾因子；ホルモン／抗ホルモン療法剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテアソームインヒビター及びユビキチンリガーゼインヒビターが挙げられる。
【０１１８】
細胞傷害剤の例としては、限定はしないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、デカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、ドキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナム、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素（亜ヒ酸）、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照のこと）が挙げられる。
【０１１９】
低酸素症活性化可能化合物の例はチラパザミンである。
【０１２０】
プロテアソームインヒビターの例としては、限定はしないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）及びボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）が挙げられる。
【０１２１】
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例としては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキセル、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び同第６，２８８，２３７号を参照のこと）及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１２２】
トポイソメラーゼインヒビターのいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チュートリウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１，Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン，５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びディメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【０１２３】
有糸分裂キネシン、及び詳細にはヒト有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８及びＷＯ０３／３９４６０、並びに係属中のＰＣＴ出願番号、ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、米国特許出願番号０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、同第０３／１５８１０号（２００３年５月１９日出願）、同第０３／１８４８２号（２００３年６月１２日出願）及び同第０３／１８６９４号（２００３年６月１２日出願）に記載されている。ある実施態様では、有糸分裂キネシンのインヒビターとしては、限定はしないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター、Ｋｉｆ１４のインヒビター、Ｍｐｈｏｓｐｈ１のインヒビター及びＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターが挙げられる。
【０１２４】
「ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター」の例としては限定はしないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸及びスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）が挙げられる。他のヒストン脱アセチル化酵素インヒビターに対するさらなる言及は、以下の原稿に見出され得る；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７〜５１１６（２００３）。
【０１２５】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター」としては、限定はしないが、オーロラキナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ（Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅｓ）のインヒビター（ＰＬＫ；詳細にはＰＬＫ−１のインヒビター）、ｂｕｂ−１のインヒビター及びｂｕｂ−Ｒ１のインヒビターが挙げられる。「オーロラキナーゼインヒビター」の例はＶＸ−６８０である。
【０１２６】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、並びに代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノルアトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナサイジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキセート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワイノソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。
【０１２７】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例としては、がん細胞特異的又は標的細胞特異的なモノクローナル抗体に対して結合された細胞傷害剤又は放射性同位体を有する治療剤が挙げられる。例はベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）である。
【０１２８】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素のインヒビターをいう。用いられ得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの例としては、限定はしないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６及び同第４，３１９，０３９号）を参照のこと）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号、及び同第４，９１６，２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号、及び同第５，１８０，５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号、及び同第５，３５６，８９６号を参照のこと）並びにアトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号、及び同第５，３４２，９５２号を参照のこと）が挙げられる。本発明の方法で用いられ得る、これらの及びさらなるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，第８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の第８７頁、並びに米国特許第４，７８２，０８４号、及び同第４，８８５，３１４号に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターという用語は、本明細書において用いる場合、全ての薬学的に許容され得るラクトン及び開環酸型（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ  ｆｏｒｍｓ）（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離の酸を形成する）、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型を包含し、したがって、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１２９】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」とは、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼのうち任意の１つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物をいう。
【０１３０】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の刊行物及び特許に見出され得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７，米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開第０  ６７５  １１２号，欧州特許公開第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４，米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３，ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２，ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６，米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７，ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０，ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６，ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４〜１４０１（１９９９）を参照のこと。
【０１３１】
「血管新生インヒビター」とは、機序にかかわらず、新規な血管の形成を阻害する化合物をいう。血管新生インヒビターの例としては、限定はしないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼレセプターＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリクス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポエチン（エポイエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ））、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ））、ペントサン・ポリサルフェート、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むシクロオキシゲナーゼインヒビター、並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的なシクロオキシ−ゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，第８９巻，７３８４頁（１９９２）；ＪＮＣＩ，第６９巻，４７５頁（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，第１０８巻，５７３頁（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，第２３８巻，６８頁（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第３７２巻，８３頁（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．第３１３巻，７６頁（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，第１６巻，１０７頁（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第７５巻，１０５頁（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，第５７巻，１６２５頁（１９９７）；Ｃｅｌｌ，第９３巻，７０５頁（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，第２巻，７１５頁（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２７４巻，９１１６頁（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチン  Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５（１９８５）を参照のこと）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第１７巻、９６３〜９６８頁（１９９９、１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１〜８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６）が挙げられる。
【０１３２】
血管新生を調節又は阻害し、そしてまた本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の治療剤としては、凝血及び線維素溶解の系を調節するか又は阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９〜６９２（２０００）における概説を参照のこと）。凝血及び線維素溶解の経路を調節又は阻害するこのような薬剤の例としては、限定はしないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０〜２３（１９９８）を参照のこと）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性なトロンビン活性化可能線維素溶解インヒビター［ＴＡＦＩａ］のインヒビターとしても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９〜３５４（２００１）を参照のこと）が挙げられる。ＴＡＦＩａインヒビターは、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６及び米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１３３】
「細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チエックポイントシグナルを誘導するタンパク質キナーゼを阻害し、それによって、ＤＮＡ傷害剤に対してがん細胞を増感させる化合物をいう。このような薬剤としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼのインヒビター、並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼインヒビターが挙げられ、そして詳細には、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２などである。
【０１３４】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害し、したがって、発がん及び腫瘍進行に関与する機構を阻害する化合物をいう。このような薬剤としては、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔのインヒビターが挙げられる。さらなる薬剤としては、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ及びＨｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５〜３６５，２００１に記載されているように示されるＲＴＫのインヒビターが挙げられる。
【０１３５】
「細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面レセプター及びそれらの表面レセプターの下流のシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤をいう。このような薬剤としては、ＥＧＦＲのインヒビターのインヒビター（例えば、ゲフィニチブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２のインヒビター（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲのインヒビター、ＣＤ２０のインヒビター（リツキシマブ）、サイトカインレセプターのインヒビター、ＭＥＴのインヒビター、ＰＩ３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（限定はしないが、（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８に記載されているようなＡｋｔのインヒビターが挙げられる）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲのインヒビター（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９及びアリアド  ＡＰ２３５７３）が挙げられる。このような薬剤としては、低分子インヒビター化合物、及び抗体アンタゴニストを含む。
【０１３６】
「アポトーシス誘導剤」としては、ＴＮＦレセプターファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬレセプターを含む）の活性化剤が挙げられる。
【０１３７】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組み合わせを包含する。本明細書の目的のために、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターであるＮＳＡＩＤとは、細胞又はミクロソームのアッセイによって評価されるＣＯＸ−ＩについてのＩＣ５０を上回るＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比を測定して、少なくとも１００倍という、ＣＯＸ−Ｉを上回るＣＯＸ−２阻害の特異静を保有するものとして規定される。このような化合物としては、限定はしないが、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０，Ｕ．Ｓ．５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２号、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２及び米国特許第５，９３２，５９８号に開示される化合物が挙げられる。
【０１３８】
本発明の治療方法で特に有用であるＣＯＸ−２のインヒビターは以下である：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその薬学的に許容され得る塩。
【０１３９】
ＣＯＸ−２の特異的なインヒビターとして記載されており、したがって、本発明において有用である化合物としては、限定はしないが以下が挙げられる：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）及びＢＥＸＴＲＡ（登録商標）又はその薬学的に許容され得る塩。
【０１４０】
血管新生インヒビターの他の例としては、限定はしないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸塩（ｓｕｌｆａｔｅｄ  ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
【０１４１】
上記で用いられるように、「インテグリンブロッカー」とは、αｖβ３インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害又は相殺する化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害又は相殺する化合物、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害又は相殺する化合物、並びに毛細管内皮細胞で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害又は相殺する化合物をいう。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをいう。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストをいう。
【０１４２】
チロシンキナーゼインヒビターのいくつかの具体例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド，３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１４３】
抗がん化合物以外の化合物との組み合わせもまた本発明の方法に包含される。例えば、本発明で特許請求される化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、特定の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現及びその血管新生における関与は、文献中で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９〜９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６〜９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９〜２３１７を参照のこと）。さらに近年では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示されている；トログリタゾン及びロシグリタゾンマレアートの両方が、マウスでの網膜の新血管新生の発達を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９〜７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、限定はしないが、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号及び同第６０／２４４，６９７号に開示）が挙げられる。
【０１４４】
本発明の別の実施態様は、本明細書で開示された化合物の使用であって、がんの治療のための遺伝子治療と組み合わせた使用である。がんを治療する遺伝子ストラテジーの概説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５〜７８９，１９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版、８７６〜８８９頁，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照のこと。遺伝子治療は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために用いられ得る。このような遺伝子の例としては限定はしないが、組み換えウイルス媒介性の遺伝子移入を介して送達され得る、ｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照のこと）、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ、」Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５〜１３）、及びインターフェロンγ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７〜２２２）が挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、詳細には輸送体タンパク質の高レベルの発現に関連するＭＤＲのインヒビターと組み合わせて投与されてもよい。このようなＭＤＲインヒビターとしては、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））が挙げられる。
【０１４６】
本発明の化合物は、本発明の化合物、単独又は放射線療法との併用使用から生じ得る、急性、遅延、後期及び予測的な嘔吐を含む、悪心又は嘔吐を治療するために制吐剤と組み合わせて使用されてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明の化合物は、他の制吐剤、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニスト、例えば、バクロフェン、コルチコステロイド、例えば、デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン））、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、その他、例えば、米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号、及び同第３，７４９，７１２号に開示されるもの、抗ドーパミン剤、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールと組み合わせて用いられてもよい。ある実施態様では、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤は、本発明の化合物の投与の際に生じ得る嘔吐の治療又は予防のためのアジュバントとして投与される。
【０１４７】
本発明の化合物と組み合わせた使用のニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号．ＥＰ０  ３６０  ３９０号、同第０  ３９４  ９８９号、同第０  ４２８  ４３４号、同第０  ４２９  ３６６号、同第０  ４３０  ７７１号、同第０  ４３６  ３３４号、同第０  ４４３  １３２号、同第０  ４８２  ５３９号、同第０  ４９８  ０６９号、同第０  ４９９  ３１３号、同第０  ５１２  ９０１号、同第０  ５１２  ９０２号、同第０  ５１４  ２７３号、同第０  ５１４  ２７４号、同第０  ５１４  ２７５号、同第０  ５１４  ２７６号、同第０  ５１５  ６８１号、同第０  ５１７  ５８９号、同第０  ５２０  ５５５号、同第０  ５２２  ８０８号、同第０  ５２８  ４９５号、同第０  ５３２  ４５６号、同第０  ５３３  ２８０号、同第０  ５３６  ８１７号、同第０  ５４５  ４７８号、同第０  ５５８  １５６号、同第０  ５７７  ３９４号、同第０  ５８５  ９１３号、同第０  ５９０  １５２号、同第０  ５９９  ５３８号、同第０  ６１０  ７９３号、同第０  ６３４  ４０２号、同第０  ６８６  ６２９号、同第０  ６９３  ４８９号、同第０  ６９４  ５３５号、同第０  ６９９  ６５５号、同第０  ６９９  ６７４号、同第０  ７０７  ００６号、同第０  ７０８  １０１号、同第０  ７０９  ３７５号、同第０  ７０９  ３７６号、同第０  ７１４  ８９１号、同第０  ７２３  ９５９号、同第０  ７３３  ６３２号及び同第０  ７７６  ８９３号；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；並びに英国特許公開第２  ２６６  ５２９号、同第２  ２６８  ９３１号、同第２  ２６９  １７０号、同第２  ２６９  ５９０号、同第２  ２７１  ７７４号、同第２  ２９２  １４４号、同第２  ２９３  １６８号、同第２  ２９３  １６９号、及び同第２  ３０２  ６８９号に詳細に記載されている。このような化合物の調製は、上述の特許及び刊行物に詳細に記載されている。
【０１４８】
ある実施態様では、本発明の化合物と組み合わせた使用のためのニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその薬学的に許容され得る塩。
【０１４９】
本発明の化合物はまた、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与されてもよい。このような貧血の治療剤は、例えば、連続的な赤血球形成受容体活性化剤（例えば、エポエチンα）である。
【０１５０】
本発明の化合物はまた、好中球減少の治療において有用な薬剤とともに投与されてもよい。このような好中球減少の治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような好中球の生成及び機能を調節する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例としては、フィルグラスチムが挙げられる。
【０１５１】
本発明の化合物はまた、免疫学的増強薬物、例えば、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、カルメット・ゲラン菌、オクトレオチド、イソプリノシン及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与されてもよい。
【０１５２】
本発明の化合物はまた、骨肉腫を含むがんの治療又は予防のために、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される）と組み合わせて、有用であり得る。ビスホスホネートの例としては、限定はしないが以下が挙げられる：エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートであって、これには、その任意のかつ全ての薬学的に許容され得る塩、誘導体、水和物及び混合物を含む。
【０１５３】
本発明の化合物はまた、アロマターゼインヒビターと組み合わせて乳がんを治療又は予防するために有用であり得る。アロマターゼインヒビターの例としては、限定はしないが以下が挙げられる：アナストラゾール、レトロゾール及びエキセメスタン。
【０１５４】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。
【０１５５】
本発明の化合物はまた、新生細胞の最終分化を誘導する化合物と組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。適切な分化剤としては、以下の引用文献のいずれか１つ以上に開示される化合物が挙げられる。
【０１５６】
ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓら（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．，及びＳａｔｏ，Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，Ｌｅｖｙ，Ｊ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，及びＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３〜１００６；Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，及びＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２〜８６６）；
ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ，Ｅ．，Ｍｉｙａｕｒａ、Ｃ．，Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．、Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．、Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．、Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．、Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ．及びＳｕｄａ，Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０〜４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．、Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．、Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．、及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．，Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．，及びＳａｋａｇａｍｉ，Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：９１４〜９１９）；
ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １５：７３１−７４０）；
ｄ）増殖因子（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５，Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：１６−２２）；
ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．及びＷａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０〜４９８；Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．、及びＷａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４）；
ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．及びＣａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３〜１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ，Ｊ．及びＳａｃｈｓ，Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８〜５１６２）；並びに
ｇ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成のインヒビター（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１〜２６５５，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．、Ｅｐｎｅｒ，Ｅ．、Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．、Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．、Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，及びＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５〜２７９９；Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４４：２８０７〜２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．、Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．、Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：２７２５〜２７３０；Ｓｕｇａｎｏ，Ｈ．、Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．、Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．、及びＩｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３〜９５４；Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．、Ｗａｒｓ，Ｉ．、及びＢｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３６：１８０９〜１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．、Ｏｋａｂｅ，Ｊ．、及びＨｏｚｕｍｉ，Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ  ７０：２３５〜２３８）。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、γセレクターゼインヒビターと組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。
【０１５８】
また、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を、放射線療法と組み合わせて、及び／又は以下から選択される第二の化合物と組み合わせて、投与する工程を包含する、がんを治療する方法も特許請求の範囲に包含される：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性のインヒビター、制吐剤、貧血の治療において有用な薬剤、好中球減少の治療において有用な薬剤、免疫学的増強薬、細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γセレクターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、並びに細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤。
【０１５９】
本明細書に記載される式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物と組み合わせた全てのこれらのアプローチの使用が、本発明の範囲内である。
【０１６０】
投薬量及び投与のスケジュール
本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び治療されているがんのタイプ；治療されている疾患の重篤度（すなわち、病期）；投与の経路；患者の腎臓及び肝臓の機能；並びに使用される特定の化合物又はその塩を含む種々の要因に従って選択され得る。通常の知識を有する医師又は獣医師は、疾患の進行を治療するために、例えば、予防、阻害（完全に又は部分的に）又は停止するために必要な薬物の有効量を容易に決定かつ処方し得る。
【０１６１】
経口投与のためには、適切な毎日の投与量は、例えば、約５〜４０００ｍｇ／ｍ２が、１日１回毎日、毎日２回、又は毎日３回、連続して（毎日）又は間欠的に（例えば、週に３〜５日）経口的に投与される。例えば、所望の疾患を治療するために用いられる場合、本発明の化合物の用量は、１日あたり約２ｍｇ〜約２０００ｍｇに及んでもよい。
【０１６２】
本発明の化合物は、１日１回（ＱＤ）、又は毎日複数回の用量に分けて、例えば、１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）投与されてもよい。したがって、１日１回投与のために適宜調製された医薬は、必要な毎日の用量の全てを含む。したがって、１日２回の投与のためには、安定に調製された医薬は、必要な１日用量の半分を含む。したがって、１日３回の投与のためには、適宜調製された医薬は、必要な１日用量の三分の一を含む。
【０１６３】
さらに、投与は、連続、すなわち、毎日、又は間欠的であってもよい。「間欠的な（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ）」又は「間欠的に（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｌｙ）」という用語は、本明細書において用いる場合、一定又は不定期の間隔のいずれかで停止すること及び開始することを意味する。例えば、ＨＤＡＣインヒビターの間欠投与は、１週あたり１〜６日投与されてもよく、又はサイクルでの投与を意味してもよく（例えば、２〜８連続週の間の毎日投与、次いで、最大１週まで投与なしの休止期間）、又は別の日の投与を意味してもよい。
【０１６４】
典型的には、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の本発明の化合物を含む静脈内用製剤が調製され得る。一実施例では、１日の総用量が約１０〜約１５００ｍｇ／ｍ２になるように静脈内用製剤の十分な量を１日あたりに患者に投与してもよい。
【０１６５】
好ましくは約５〜約１２の範囲のｐＨで、当該技術分野で周知の手順に従って調製された皮下用製剤はまた、下記されるような、適切な緩衝液及び等張化剤を含む。それらは１回以上の１日皮下投与で、例えば、各々の日に１、２又は３回、ＨＤＡＣインヒビターの毎日の用量を送達するように処方され得る。
【０１６６】
この化合物はまた、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内型で、又は当業者に周知の経皮パッチの形態を用いる、経皮経路を介して投与され得る。経皮送達系の形態で投与される場合、この投薬は当然ながら、投薬レジメン全体にわたって間欠的ではなく連続的である。
【０１６７】
本明細書に記載される種々の投与方式、投薬及び投与スケジュールは単に特定の実施態様を示すだけであって、本発明の広範な範囲を限定すると解釈されるべきではないことが当業者には明らかであるはずである。投薬量及び投与のスケジュールの任意の順列、変動及び組み合わせは、本発明の範囲内に包含される。
【０１６８】
本発明の化合物に関して、「投与」という用語及びその改変体（例えば、ある化合物を「投与すること」）とは、その化合物又はその化合物のプロドラッグを治療の必要な動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその改変体は、各々、その化合物又はプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び連続的な導入を包含することが理解される。
【０１６９】
本明細書において用いる場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びにこの特定の成分の特定の量での組み合わせから、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【０１７０】
「治療上有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって探求されている組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的な応答を惹起する活性な化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１７１】
医薬組成物
本発明の化合物、及びその誘導体、フラグメント、アナログ、ホモログ、薬学的に許容され得る塩又は水和物は、薬学的に許容され得る担体又は賦形剤とともに、経口投与に適切な医薬組成物中に組み込まれてもよい。このような組成物は典型的には、上記の治療上有効な量の任意の化合物、及び薬学的に許容され得る担体を含む。一実施態様では、この有効量は、適切な新生細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有効な量であって、かつ患者で毒性を生じる量よりは少ない量である。
【０１７２】
担体又は希釈剤として通常用いられる任意の不活性な賦形剤、例えば、ガム、デンプン、糖、セルロース系物質、アクリレート又はその混合物などが本発明の製剤で用いられ得る。好ましい希釈剤は微結晶性セルロースである。この組成物はさらに、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含んでもよく、そしてさらに、結合剤、緩衝剤、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味料、フィルム形成剤（ｆｉｌｍ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）又はそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の添加物を含んでもよい。さらに、本発明の組成物は、徐放性又は即時放出性の製剤の形態であってもよい。
【０１７３】
一実施態様では、この医薬組成物は、経口的に投与され、したがって、経口投与のために適切な形態で、すなわち、固形又は液状の剤形として製剤化される。適切な固形経口用製剤としては、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、ペレットなどが挙げられる。適切な液状経口用製剤としては、溶液、懸濁液、分散剤、エマルジョン、油状物などが挙げられる。本発明の一実施態様では、この組成物は、カプセルに処方される。この実施態様によれば、本発明の組成物は、本発明の化合物及び不活性な担体又は希釈剤に加えて、硬カプセルを含む。
【０１７４】
本明細書において用いる場合、「薬学的に許容され得る担体」とは、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性及び吸収遅延剤など、例えば、無菌のパイロジェン・フリー水などの医薬品投与と適合するものを包含するものとする。適切な担体は、この分野の標準的な参考書である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。このような担体又は希釈剤の好ましい例としては、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液（ｆｉｎｇｅｒ’ｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソーム及び非水性のビヒクル、例えば、固定油が用いられてもよい。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野でよく知られている。任意の慣用の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物中でのその使用が期待される。追加用の活性化合物もまたこの組成物に組み込まれてもよい。
【０１７５】
固形の担体／希釈剤としては限定はしないが、ガム、デンプン（例えば、コーンスターチ、アルファ化デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース系物質（例えば、微結晶性セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、又はその混合物が挙げられる。
【０１７６】
液状製剤については、薬学的に許容され得る担体は、水性又は非水性の溶液、懸濁液、エマルジョン、又は油状物であってもよい。非水性の溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及び注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。水性の担体としては、水、アルコール／水の溶液、エマルジョン又は懸濁液が挙げられ、これは生理食塩水及び緩衝化媒体を含む。油状物の例は、石油、動物油、植物油又は合成由来のもの、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油及び魚肝油である。溶液又は懸濁液はまた、以下の成分を含んでもよい：滅菌希釈液、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝液、例えば、アセテート、クエン酸塩又はリン酸塩、及び張度の調節のための薬剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムのような酸又は塩基で調節され得る。
【０１７７】
さらに、この組成物はさらに、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、グリコール酸スターチナトリウム、プリモゲル）、種々のｐＨ及びイオン強度の緩衝液（例えば、ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、添加物、例えば、表面に対する吸着を妨げるアルブミン又はゼラチン、洗浄剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定化剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味料）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動補助剤（ｆｌｏｗ−ａｉｄｓ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング剤（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）、コーティング及びフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）及び／又はアジュバントを含んでもよい。
【０１７８】
一実施態様では、活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化された送達系を含む徐放性製剤のように、この化合物を身体からの急速な排出に対して防御する担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニール、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸のような生分解性の生体適合ポリマーが用いられてもよい。このような製剤の調製のための方法は、当業者には明白である。この材料はまた、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販品として入手し得るリポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いる感染細胞を標的としたリポソームを含む）は、薬学的に許容され得る担体として使用し得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載のような、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【０１７９】
投与の容易さ及び投薬の均一性のためには、経口組成物を投与単位形態で処方することが特に有利である。投与単位形態とは、本明細書において用いる場合、治療されるべき患者に単位投与量として適した物理的に別個の単位をいう；各々の単位は、所要の医薬担体を伴って所望の治療効果を得るように計算した、所定の量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態の仕様は、この活性化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、並びに個体の治療のためのこのような活性化合物を配合する当該技術分野における本来的な限界によって決定されて、かつそれに直接依存する。
【０１８０】
医薬組成物は、容器、パック又はディスペンサー中に、投与の説明書とともに含まれてもよい。
【０１８１】
本発明の化合物は治療の初日に静脈内投与され、２日目に、そしてその後全て連続した日には経口投与されてもよい。
【０１８２】
本発明の化合物は、疾患の進行を予防するか、又は腫瘍の増殖を安定化する目的で投与され得る。
【０１８３】
例えば、混合、顆粒化又は錠剤形成プロセスによる、活性成分を含む医薬組成物の調製は、当該技術分野で十分理解されている。活性な治療成分はしばしば、薬学的に許容可能であって、活性成分と適合する賦形剤と混合される。経口投与のためには、活性成分をこの目的のための慣用の添加物、例えば、ビヒクル、安定化剤又は不活性な希釈剤とともに混合して、慣用の方法によって投与に適切な形態、例えば、上記に詳述されたように、錠剤、コーティング錠剤、硬カプセル又は軟カプセル、水溶液、アルコール溶液又は油性溶液などに変換する。
【０１８４】
患者に投与される化合物の量は、患者に毒性を生じる量未満である。特定の実施態様では、患者に投与される化合物の量は、この化合物の毒性レベルに等しいか又はそれを超える、患者の血漿中の化合物濃度を生じる量よりも少ない。一実施態様では、この患者の血漿中の化合物の濃度は、約１０ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約２５ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５０ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約１００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約１０００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約２５００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５０００ｎＭで維持される。本発明のプラクティスにおいて患者に投与されるべき化合物の最適量は、用いられる特定の化合物及び治療されているがんのタイプに依存する。
【０１８５】
本発明はまた、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物及び以下から選択される第二の化合物を含む、がんを治療又は予防するために有用な医薬組成物を包含する：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、及び細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤。
【０１８６】
インビトロの方法：
本発明はまた、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害するための本発明の化合物を用いる方法を提供する。この方法は、インビボで、又はインビトロで行い得る。
【０１８７】
一実施態様では、本発明は、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによって、このような細胞の増殖を阻害するためのインビトロの方法であって、このような細胞と有効な量の任意の１つ以上の本明細書に記載の本発明の化合物とを接触させることを特徴とする方法を提供する。
【０１８８】
特定の実施態様では、本発明は、新生細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによって、このような細胞の増殖を阻害する、インビトロの方法に関する。この方法は、この細胞を、適切な条件下で、本明細書に記載の１つ以上の本発明の化合物の有効な量と接触させる工程を包含する。
【０１８９】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによって、このような細胞の増殖を阻害する、インビトロの方法に関する。この方法は、この細胞を、適切な条件下で、本明細書に記載の１つ以上の本発明の化合物の有効な量と接触させる工程を包含する。
【０１９０】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによって、このような細胞の増殖を阻害する、インビトロの方法に関する。この方法は、この細胞を、適切な条件下で、本明細書に記載の１つ以上の本発明の化合物の有効な量と接触させる工程を包含する。
【０１９１】
別の実施態様では、本発明は、腫瘍における腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロの方法であって、この細胞と、本明細書に記載の任意の１つ以上の本発明の化合物の有効な量とを接触させる工程を包含する方法に関する。
【０１９２】
一実施態様では、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導する方法、並びにＨＤＡＣを阻害する方法は、この細胞をインビボにおいて接触させる、すなわち、この化合物を、治療の必要な、新生細胞又は腫瘍細胞を保有する患者に対して投与することによって、接触させる工程を包含する。
【０１９３】
したがって、本発明は、患者において新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導して、それによって、この患者においてこのような細胞の増殖を阻害するためのインビボの方法であって、本明細書に記載される任意の１つ以上の本発明の化合物の有効量を該患者に投与することによる方法を提供する。
【０１９４】
特定の実施態様では、本発明は、新生細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによって患者においてこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、本明細書に記載される１つ以上の本発明の化合物の有効量をこの患者に投与する工程を包含する。
【０１９５】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによって、患者におけるこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、この患者に対して、本明細書に記載の１つ以上の本発明の化合物の有効な量を投与する工程を包含する。
【０１９６】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによって、患者においてこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、この患者に対して、本明細書に記載の１つ以上の本発明の化合物の有効な量を投与する工程を包含する。
【０１９７】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞の増殖によって特徴付けられる腫瘍を有する患者を治療する方法に関する。この方法は、本明細書に記載の本発明の１つ以上の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。この化合物の量は、選択的にこのような新生細胞の最終分化を誘導し、細胞増殖停止を誘導し、そして／又はアポトーシスを誘導し、それによって、それらの増殖を阻害するのに有効である。
【０１９８】
本発明は、以下の実験の詳細のセクションにおける以下の一般的スキーム及び実施例に例示される。このセクションは、本発明の理解を示すために記載されるが、本明細書において以下の特許請求の範囲に記載される本発明を限定するとは決して意図されないし、そう解釈されるべきではない。
【０１９９】
Ａ．  ４−（１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）安息香酸由来の化合物
スキーム１及び１Ａは、α−カルボキシ置換基を有するアミド、カルバメート及び第１級アミンを生産するための４−（１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）安息香酸の使用について図示するものである。
【０２００】
【化５】
2009528354.tif 000006
【０２０１】
【化６】
2009528354.tif 000007
【０２０２】
Ｂ．  ４−カルボキシフェニルボロン酸由来の化合物
スキーム２は、α−カルボキシ置換基を有するアミンを生産するための４−カルボキシフェニルボロン酸の使用について図示するものである。
【０２０３】
【化７】
2009528354.tif 000008
【０２０４】
Ｃ．  Ｕｇｉ化学を用いるアルデヒド由来の化合物
スキーム３は、α−カルボキシ置換基を有するアミン及びアミドを生産するためのアルデヒドの使用について図示するものである。
【０２０５】
【化８】
2009528354.tif 000009
【０２０６】
Ｄ．  ４−カルボキシフェニルアラニン由来の化合物
スキーム４は、α−カルボキシ置換基を有するアミン、アミド及びカルバメートを生産するための置換された４−カルボキシフェニルアラニンの使用について図示するものである。
【０２０７】
【化９】
2009528354.tif 000010
【０２０８】
Ｅ．  ４−カルボキシベンジルブロミド由来の化合物
スキーム５及び５Ａは、α−カルボキシ置換基を有するアミンを生産するための置換された４−カルボキシベンジルブロミドの使用について図示するものである。
【０２０９】
【化１０】
2009528354.tif 000011
【０２１０】
【化１１】
2009528354.tif 000012
【０２１１】
Ｆ．  フェニルグリシン誘導体由来の化合物
スキーム６は、α−カルボキシ置換基を有するアミド、スルホンアミド、尿素及びカルバメートを生産するためのフェニルグリシン誘導体の使用について図示するものである。
【０２１２】
【化１２】
2009528354.tif 000013
【０２１３】
Ｇ．  ３−アミノ−２−フェニルプロパン酸由来の化合物
スキーム７〜９は、アミドを生産するための３−アミノ−２−フェニルプロパン酸の使用について図示するものである。
【０２１４】
【化１３】
2009528354.tif 000014
【０２１５】
【化１４】
2009528354.tif 000015
【０２１６】
【化１５】
2009528354.tif 000016
【０２１７】
Ｈ．  ３−（ジメチルアミノ）−２−フェニルプロパン酸由来の化合物
スキーム１０は、アミドを生産するための３−（ジメチルアミノ）−２−フェニルプロパン酸の使用について図示するものである。
【０２１８】
【化１６】
2009528354.tif 000017
【０２１９】
Ｉ．  環状アミノ−アミド化合物
スキーム１１〜１３は、環状アミノ−アミドアナログを調製するためのプロセスを図示するものである。
【０２２０】
【化１７】
2009528354.tif 000018
【０２２１】
【化１８】
2009528354.tif 000019
【０２２２】
【化１９】
2009528354.tif 000020
【０２２３】
実験の詳細のセクション
本発明の化合物は、上記の合成スキームにまとめられる一般的な方法によって調製した。
【実施例】
【０２２４】
実施例１
【０２２５】
【化２０】
2009528354.tif 000021
【０２２６】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛１−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−２−エトキシ−２−オキソエチル｝ベンゾエート。ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモベンゾエート（１０．３ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、エチル＝Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシネート（１４．９９ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２５．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０９ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２０ｍＬ）中、１００℃で窒素下で３日間攪拌した。室温になったところで、その混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過して、真空中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣによって精製して、所望の生成物を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２７】
【化２１】
2009528354.tif 000022
【０２２８】
工程Ｂ：４−（１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）安息香酸。ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛１−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−２−エトキシ−２−オキソエチル｝ベンゾエート（１７．４ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）及び２ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）を室温で一晩ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中で攪拌した。この水相を分離して、真空中で濃縮した。このＨＣｌ塩を水中に溶解して、３５ｍＬの２ＮのＮａＯＨを添加した。その容積を真空中で減少させて、得られた沈殿物をろ過によって収集して、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値２２４（ＭＨ＋）、測定値２２４（ＭＨ＋）。
【０２２９】
実施例２
【０２３０】
【化２２】
2009528354.tif 000023
【０２３１】
４−［１−（アセチルアミノ）−２−エトキシ−２−オキソエチル］安息香酸。実施例１、工程Ｂに記載されるような４−（１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）安息香酸（０．９４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５０９ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に懸濁し、そして無水酢酸（０．２８９ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。２ＮのＨＣｌを添加して、その生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ１３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値２６６（ＭＨ＋）、測定値２６６（ＭＨ＋）。
【０２３２】
実施例３
【０２３３】
【化２３】
2009528354.tif 000024
【０２３４】
４−（２−エトキシ−２−オキソ−１−｛［（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸。ＣＤＩ（３１２ｍｇ、１．９２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−ピリジンメタノール（２１０ｍｇ、１．９２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。４０分間後、得られた溶液を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の実施例１、工程Ｂに記載されているような４−（１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）安息香酸（４３０ｍｇ、１．９２６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．２９０ｍＬ、１．９２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６８ｍＬ、１．９２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌した。その溶媒を真空下で除去して、水を添加した。その混合物を２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物のＴＦＡ塩を無色の粘性物質（ｇｕｍ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値３５９（ＭＨ＋）、測定値３５９（ＭＨ＋）。
【０２３５】
実施例４
【０２３６】
【化２４】
2009528354.tif 000025
【０２３７】
工程Ａ：４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−エトキシ−２−オキソエチル｝安息香酸。実施例１、工程Ｂに記載されているような４−（１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）安息香酸（０．８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３７７ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中に懸濁し、ＢＯＣ２Ｏ（０．９１５ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で２日間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、２ＮのＨＣｌ及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、所望の生成物を無色の粘性物質（ｇｕｍ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ１２．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値３２４（ＭＨ＋）、測定値２２４（ＭＨ＋）。
【０２３８】
【化２５】
2009528354.tif 000026
【０２３９】
工程Ｂ：エチル＝［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アセテート。４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−エトキシ−２−オキソエチル｝安息香酸（１．２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチル＝［２−アミノ−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート（１．２９３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２．４６２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９７２ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中において室温で３日間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、その生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．４及び３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値５９６（ＭＨ＋）、測定値４４０，４８４，４９６（ＭＨ＋）。
【０２４０】
【化２６】
2009528354.tif 000027
【０２４１】
工程Ｃ：［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］酢酸。エチル＝［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アセテート（１．０８ｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）及び１Ｎの水酸化リチウム（３．９９ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を、室温で２日間、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中で攪拌した。その反応物を水で希釈して、２ｍＬの２ＮのＨＣｌを添加して、その生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、所望の生成物を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ１２．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：計算値５６８（ＭＨ＋）、測定値４１２，４５６，４６８（ＭＨ＋）。
【０２４２】
【化２７】
2009528354.tif 000028
【０２４３】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル＝［２−（｛４−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−ベンゾイル｝アミノ）−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート。［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］酢酸（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２３．７９ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３５．７ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５０．７ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、室温において３日間攪拌した。反応混合物を直接、分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．６及び１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８及び３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：計算値５８１（ＭＨ＋）、測定値４２５，４６９（ＭＨ＋）。
【０２４４】
【化２８】
2009528354.tif 000029
【０２４５】
工程Ｅ：４−［１−アミノ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−ベンズアミド。ｔｅｒｔ−ブチル＝［２−（｛４−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンゾイル｝アミノ）−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）／ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中で室温で１時間攪拌した。その溶媒を真空中で除去して、その残渣をＥｔ２Ｏ中で粉砕して所望の生成物のＴＦＡ塩を青緑色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．５０（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１及び２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８及び３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。
【０２４６】
【化２９】
2009528354.tif 000030
【０２４７】
工程Ｆ：４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド及び４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド。４−［１−アミノ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミドを、キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム２５０×２０ｍｍ，移動相ヘプタン／ＩＰＡ  ６５／３５，流速１２ｍＬ／分によってそのエナンチオマーに分離した。ピーク１保持時間２４．７分；ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。ピーク２保持時間２８．５分；ＭＳ：計算値３８１（ＭＨ＋）、測定値３８１（ＭＨ＋）。
【０２４８】
さらなるアナログを上記実施例１〜４に記載される手順と同様の手順で調製した。
【０２４９】
【表１】
2009528354.tif 000031
【０２５０】
【表２】
2009528354.tif 000032
【０２５１】
【表３】
2009528354.tif 000033
【０２５２】
【表４】
2009528354.tif 000034
【０２５３】
【表５】
2009528354.tif 000035
【０２５４】
実施例５
【０２５５】
【化３０】
2009528354.tif 000036
【０２５６】
工程Ａ：［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−フェニル］ボロン酸。実施例４、工程Ｂに記載の手順を経て４−カルボキシフェニルボロン酸から調製した。ＭＳ：計算値４３９（ＭＨ＋）、測定値３３９，３８３（ＭＨ＋）。
【０２５７】
【化３１】
2009528354.tif 000037
【０２５８】
工程Ｂ：［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］（ピロリジン−１−イル）酢酸。グリオキシル酸一水和物（０．０４２ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．１ｍＬ）／ＨＦＩＰ（０．２ｍＬ）に懸濁し、そしてピロリジン（０．０３８ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）及び［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］ボロン酸（０．２ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌した。その混合物をマイクロ波用のバイアルに移して、マイクロ波中で３０分間１２０℃まで加熱した。その溶媒を真空中で除去し、その残渣をメタノール中で粉砕して、所望の生成物を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．４ＨＺ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．４及び３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：計算値５２２（ＭＨ＋）、測定値５２２（ＭＨ＋）。
【０２５９】
以下の化合物を、上記の、及び実施例４における技術を用いて作成した。
【０２６０】
【表６】
2009528354.tif 000038
【０２６１】
実施例６
【０２６２】
【化３２】
2009528354.tif 000039
【０２６３】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル＝［２−［（４−ホルミルベンゾイル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート。メチル＝４−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−チエン−２−イルフェニル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート（１．７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ中で０．１Ｍに調製し、０℃に冷却した。この攪拌懸濁物に、無水ＴＨＦに含まれる２ＭのＬｉＢＨ４（０．５５ｇ、２５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた溶液を室温までゆっくり温め１４時間攪拌した。次いでその反応物を０℃に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチした。その混合物を水で希釈して、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥して、真空中で濃縮した。その残渣をＤＣＭで希釈して、ＭＰＬＣによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−チエン−２−イルフェニルカルバメートを得た。
【０２６４】
上記の生成物（０．５２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中で０．１５Ｍに作成し、この攪拌溶液に、デスマーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ）（０．５２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。１５分間の攪拌後、その混合物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。その有機層を再度飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、真空中で濃縮した。その残渣をＭＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２６５】
【化３３】
2009528354.tif 000040
【０２６６】
工程Ｂ：Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［２−（イソプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミド。ｔｅｒｔ−ブチル＝２−［（４−ホルミルベンゾイル）アミノ］−４−チエン−２−イルフェニルカルバメート（２０．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を無水トリフルオロエタノール中で２．０Ｍに作成して、この攪拌溶液にＮ−メチルピペラジン（４．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２−イソシアノプロパン（４．９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１４時間攪拌した。その反応混合物をＴＦＡで希釈して、室温で３０分間攪拌した。次いで、その反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：計算値４９１（ＭＨ＋）、測定値４９１（ＭＨ＋）。
【０２６７】
さらなるアナログを上記の実施例に記載の手順と同様の手順で調製した。以下の化合物はＴＦＡ塩として単離された。
【０２６８】
【表７】
2009528354.tif 000041
【０２６９】
実施例７
【０２７０】
【化３４】
2009528354.tif 000042
【０２７１】
工程Ａ：エチル＝５−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］チオフェン−２−カルボキシレート。エチル＝５−ホルミルチオフェン−２−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を、無水トリフルオロエタノール中で２．２５Ｍに作成し、そしてこの攪拌溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．３３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−イソシアノベンゼン（０．４５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＭＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：計算値４２２，４２４（ＭＨ＋）、測定値４２２，４２４（ＭＨ＋）。
【０２７２】
【化３５】
2009528354.tif 000043
【０２７３】
工程Ｂ：５−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］チオフェン−２−カルボン酸。エチル＝５−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］チオフェン−２−カルボキシレート（０．５６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中に０．５Ｍに作成し、そしてこの攪拌溶液に、３当量の３ＭのＬｉＯＨ（１．３３ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を室温で３時間攪拌した。その混合物を１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ６に調節し、次いで真空中で濃縮して所望の生成物を得た。ＭＳ：計算値３９４，３９６（ＭＨ＋）、測定値３９４，３９６（ＭＨ＋）。
【０２７４】
さらなるアナログを、上記の、そして実施例４に記載の手順と同様の手順で調製した。以下の化合物を遊離塩基（親）型として調製した。
【０２７５】
【表８】
2009528354.tif 000044
【０２７６】
実施例８
【０２７７】
【化３６】
2009528354.tif 000045
【０２７８】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル＝｛２−［（４−ホルミルベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバメート。４−ホルミル安息香酸（１．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−アミノフェニル）カルバメート（２．０８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解して、溶液を７０ｏＣで４時間加熱した。その溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、有機溶液を１５０ｍＬの水を用いて２回、次いで各々１５０ｍＬの１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和）及び飽和食塩水で連続して洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１２〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  計算値３４１（ＭＨ＋）、測定値３４１（ＭＨ＋）。
【０２７９】
【化３７】
2009528354.tif 000046
【０２８０】
工程Ｂ：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−（ベンゾイルアミノ）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド。上記工程Ａ由来の化合物（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２６．５μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルイソシアニド（１９．６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及び安息香酸（１７．９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を、５０μＬのトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）に溶解し、そして５０℃で３時間加熱した。この溶液を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１２〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝｛２−［（４−｛１−（ベンゾイルアミノ）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバメートを得て、これを１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして１ｍＬのＴＦＡを添加した。この溶液を１時間攪拌し、その溶媒を留去して、その残渣を５ｍＬのＥｔ２Ｏで２回粉砕して、所望の生成物を黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  計算値４９５（ＭＨ＋）、測定値４９５（ＭＨ＋）。
【０２８１】
さらなるアナログを、上記の実施例の調製物について記載される手順と同様の手順で調製した。他に示さない限り、以下の化合物はＴＦＡ塩として単離された。
【０２８２】
【表９】
2009528354.tif 000047
【０２８３】
【表１０】
2009528354.tif 000048
【０２８４】
【表１１】
2009528354.tif 000049
【０２８５】
実施例９
【０２８６】
【化３８】
2009528354.tif 000050
【０２８７】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル＝［２−（｛４−［２−（ベンジルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゾイル｝−アミノ）フェニル］カルバメート。実施例８、工程Ａにおいて記載されている化合物（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、酢酸（１０．１μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペリジン（１９．５μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）、及びベンジルイソシアニド（１９．１μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を１００μＬのＴＦＥに溶解した。この溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  計算値５５８（ＭＨ＋）、測定値５５８（ＭＨ＋）。
【０２８８】
【化３９】
2009528354.tif 000051
【０２８９】
工程Ｂ：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−（ベンジルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−ベンズアミド。上記の工程Ｃ由来の化合物を、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで１ｍＬのＴＦＡを添加した。その溶液を室温で２時間攪拌し、その溶媒を留去して、その固体残渣を２×１０ｍＬのＥｔ２Ｏで粉砕して、所望の生成物を得た。ＭＳ  計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。
【０２９０】
さらなるアナログを、上記の実施例の調製について記載された手順と同様の手順で調製した。以下の化合物はＴＦＡ塩として単離された。
【０２９１】
【表１２】
2009528354.tif 000052
【０２９２】
【表１３】
2009528354.tif 000053
【０２９３】
実施例９Ａ
【０２９４】
【化４０】
2009528354.tif 000054
【０２９５】
工程Ａ：        メチル＝６−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［（２，４−ジメトキシベンジル）（３−フェニルプロパノイル）−アミノ］−２−オキソエチル｝ニコチネート。ジヒドロ桂皮酸（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルイソシアニド（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシベンジルアミン（６１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、４００μＬのＴＦＥ中のメチル＝６−ホルミルニコチネート（Ｌａｎｇｌｏｉｓ，Ｙ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９７５，３１，４１９−２２を参照のこと）（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を室温で４時間攪拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１２〜１００％のエチルアセテート）によって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  計算値６０２（ＭＨ＋）、測定値６０２（ＭＨ＋）。
【０２９６】
【化４１】
2009528354.tif 000055
【０２９７】
工程Ｂ：Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（３−フェニルプロパノイル）−アミノ］エチル｝ニコチンアミド。上記の工程Ａ由来の化合物（８３．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を各々０．５ｍＬのＴＨＦ、メタノール、及び水に溶解し、次いで１２．０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを添加して、その溶液を５０℃で４時間加熱した。その溶液を室温まで冷却して、３００μＬの２ＮのＨＣｌを添加した。その溶媒を留去し、残渣を３００μＬのＤＭＦに溶解した。Ｎ−Ｂｏｃ−フェニレンジアミン（６２．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（４０．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１８時間攪拌した。その溶液を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、各々５０ｍＬのＮａＨＣＯ３及び飽和食塩水で洗浄した。その溶液を濃縮し、残渣を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで１ｍＬのＴＦＡを添加した。その溶液を４０℃で４時間加熱し、次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  計算値５２８（ＭＨ＋）、測定値５２８（ＭＨ＋）。
【０２９８】
実施例１０
【０２９９】
【化４２】
2009528354.tif 000056
【０３００】
工程Ａ：メチル＝６−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソエチル］ニコチネート。メチル＝６−ホルミルニコチネート（５０．０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、酢酸（１９．０μＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペリジン（４０．４μＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）、及び２−ナフチルイソシアニド（５１．０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を１００μＬのＴＦＥに溶解した。その溶液を２時間攪拌し、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。
【０３０１】
【化４３】
2009528354.tif 000057
【０３０２】
工程Ｂ：Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソエチル］ニコチンアミド。上記の工程Ａ由来の化合物を、各々０．５ｍＬのＴＨＦ、メタノール及び水に溶解し、次いで１２．０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを添加し、溶液を室温で１８時間攪拌した。その溶液を室温まで冷却し、３００μＬの２ＮのＨＣｌを添加した。その溶媒を留去して、残渣を５００μＬのＤＭＦに溶解した。フェニレンジアミン（１０４ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９６．７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（６７．２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加して、その溶液を１８時間攪拌した。その溶液を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、各々５０ｍＬのＮａＨＣＯ３及び飽和食塩水で洗浄した。その溶液を濃縮して、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  計算値４９５（ＭＨ＋）、測定値４９５（ＭＨ＋）。
【０３０３】
実施例１１
【０３０４】
【化４４】
2009528354.tif 000058
【０３０５】
工程Ａ：メチル＝４−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−ベンゾエート。メチル＝４−ホルミルベンゾエート（７５．０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、酢酸（３１．３μＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペリジン（６０．８μＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）、及び４−クロロフェニルイソシアニド（７５．４ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を２００μＬのＴＦＥに溶解した。その溶液を２時間攪拌し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  計算値４０２（ＭＨ＋）、測定値４０２（ＭＨ＋）。
【０３０６】
【化４５】
2009528354.tif 000059
【０３０７】
工程Ｂ：Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミド。上記の工程Ａ由来の化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を各々０．２５ｍＬのＴＨＦ、メタノール及び水に溶解し、次いで６．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを添加し、その溶液を室温で７２時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎの溶液３００μＬ）を添加した。その溶媒を留去して、その残渣を３００μＬのＤＭＦに溶解した。４−Ｎ−Ｂｏｃ−３−フェニルフェニレンジアミン（５０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３４．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２４．３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加して、その溶液を１８時間攪拌した。その溶液を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５０ｍＬのＮａＨＣＯ３で洗浄した。その溶液を乾燥して濃縮し、次いで残渣を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで１ｍＬのＴＦＡを添加した。その溶液を１時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  計算値５５４（ＭＨ＋）、測定値５５４（ＭＨ＋）。
【０３０８】
さらなるアナログを、上記の実施例の調製について上記されたのと同様の手順で調製した。以下の化合物は遊離の塩基として単離された。
【０３０９】
【表１４】
2009528354.tif 000060
【０３１０】
実施例１２
【０３１１】
【化４６】
2009528354.tif 000061
【０３１２】
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−ナフチルアミノ）−２−オキソエチル］ニコチンアミド。実施例１０工程Ａに記載された化合物（１０２ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を各々０．７５ｍＬのＴＨＦ、メタノール及び水に溶解し、次いで１８．０ｍｇ（０．７５０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを添加して、その溶液を室温で２時間攪拌した。ＨＣｌ（２Ｎの溶液３００μＬ）を添加した。その溶媒を留去して、残渣を５００μＬのＤＭＦに溶解した。４−Ｎ−Ｂｏｃ−３−フェニルフェニレンジアミン（１４２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９６．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（６８．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加して、その溶液を１８時間攪拌した。その溶液を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５０ｍＬのＮａＨＣＯ３で洗浄した。その溶液を乾燥して濃縮し、残渣を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで１ｍＬのＴＦＡを添加した。その溶液を１時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  計算値５７０（ＭＨ＋）、測定値５７０（ＭＨ＋）。
【０３１３】
さらなるアナログを上記の実施例の調製について記載されたのと同様の手順で調製した。以下の化合物は、遊離塩基（親）型として単離された。
【０３１４】
【表１５】
2009528354.tif 000062
【０３１５】
実施例１３
【０３１６】
【化４７】
2009528354.tif 000063
【０３１７】
工程Ａ：メチル＝４−［３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ベンゾエート。メチル＝４−ホルミルメチルベンゾエート（５２．３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルイソシアニド（４０．４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（３９．１μＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１６．６μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、１００μＬのトリフルオロエタノールに溶解して、５０℃で３時間加熱した。この反応混合物を２ｍＬのメタノールで希釈して、逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ  計算値４１６．２（ＭＨ＋）、測定値４１６．２（ＭＨ＋）。
【０３１８】
【化４８】
2009528354.tif 000064
【０３１９】
工程Ｂ：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ベンズアミド。上記の工程Ａ由来の化合物（６８．９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２２．３ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ／０．４ｍＬのＨ２Ｏ）を添加した。得られた溶液を室温で８時間攪拌して、１００％の変換を得て、次いでＨＣｌ（濃７７μＬ）で中和した。その溶媒を留去して、白色の固体を得て、これは酸及び少量のＬｉＣｌを含んでいた。この白色固体（６６．５ｍｇ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（２６．９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７．７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３３．６ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を０．６ｍＬのＤＭＦに溶解した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。この反応混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この有機溶液を１０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）、１０ｍＬのＨ２Ｏ、及び１０ｍＬの飽和食塩水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その濾液を濃縮し、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）δ９．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｔｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．７及び１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  計算値４９２．２（ＭＨ＋）、測定値４９２．２（ＭＨ＋）。
【０３２０】
さらなるアナログを上記の実施例の調製について記載されたのと同様の手順で調製した。以下の化合物はＴＦＡ塩として単離された。
【０３２１】
【表１６】
2009528354.tif 000065
【０３２２】
実施例１４
【０３２３】
【化４９】
2009528354.tif 000066
【０３２４】
工程Ａ：Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ベンズアミド。実施例１３、工程Ａで記載された化合物（７７．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ／０．４ｍＬのＨ２Ｏ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間攪拌して、１００％の変換を得、次いで０．２ｍＬの６ＮのＨＣｌで中和した。この溶媒を留去して白色の固体を得、これは、酸及び少量のＬｉＣｌを含んでいた。この白色固体、ｔｅｒｔ−ブチル＝（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバメート（５４．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２５．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのＤＭＦに溶解した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その有機溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及び１０ｍＬの飽和食塩水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その濾液を濃縮してＥＤＣＩカップリング生成物を得て、これを０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして０．５ｍＬのＴＦＡを添加した。その溶液を１０分間攪拌した。その反応混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その有機溶液を１０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）、１０ｍＬのＨ２Ｏ、及び１０ｍＬの飽和食塩水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その濾液を濃縮し、メタノールで希釈して、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．３６（ｔｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｍ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．３及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６及び１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  計算値５６８．２（ＭＨ＋）、測定値５６８．２（ＭＨ＋）。
【０３２５】
さらなるアナログを、上記の実施例の調製について記載されたのと同様の手順で調製した。他に示さない限り、以下の化合物はＴＦＡ塩として単離された。
【０３２６】
【表１７】
2009528354.tif 000067
【０３２７】
実施例１４Ａ
【０３２８】
【化５０】
2009528354.tif 000068
【０３２９】
工程Ａ：メチル＝４−｛２−［ベンゾイル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンゾエート。メチル＝４−ホルミルメチルベンゾエート（５６．３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルイソシアニド（４３．５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（５６．９μＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）及び安息香酸（３８．６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を１００μＬのトリフルオロエタノールに溶解して、５０℃で２時間加熱した。その反応混合物を２ｍＬのメタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ  計算値５８７．２（ＭＨ＋）、測定値５８７．２（ＭＨ＋）。
【０３３０】
【化５１】
2009528354.tif 000069
【０３３１】
工程Ｂ：４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｎα−ベンゾイル−Ｎ−（４−クロロフェニル）フェニル−アラニンアミド。上記の工程Ａ由来の化合物（４１．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２３．９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ／０．４ｍＬのＨ２Ｏ）を添加した。得られた溶液を室温で７時間攪拌して１００％の変換を得、次いでＨＣｌ（濃，８３μＬ）で中和した。この溶媒を留去して黄色の固体を得、これは、酸及び少量のＬｉＣｌを含んでいた。この黄色の固体（８０．４ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−アミノフェニル）カルバメート（２２．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０．３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１４．３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、０．６ｍＬのＤＭＦに溶解した。この得られた溶液を室温で１時間攪拌した。その反応混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その有機溶液を１０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）、１０ｍＬのＨ２Ｏ、１０ｍＬの０．５ＮのＨＣｌ、１０ｍＬのＨ２Ｏ及び１０ｍＬの飽和食塩水を用いて連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その濾液を濃縮して、４８．７ｍｇ（９０％）のＥＤＣＩカップリング生成物を得て、これを０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．５ｍＬのＴＦＡを添加した。この溶液を１０分間攪拌した。その反応混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その有機溶液を、１０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）、１０ｍＬのＨ２Ｏ、及び１０ｍＬの飽和食塩水を用いて連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その濾液を濃縮して、２１．７ｍｇの粗生成物を黄色の固体として得て、これをメタノール及びＣＨ２Ｃｌ２から再結晶して、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ  計算値５１３．２（ＭＨ＋）、測定値５１３．１（ＭＨ＋）。
【０３３２】
実施例１５
【０３３３】
【化５２】
2009528354.tif 000070
【０３３４】
工程Ａ：メチル＝４−［４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］ベンゾエート。メチル＝４−（３−オキソプロピル）ベンゾエート（４３．５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルイソシアニド（４３．５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（４０．０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２０．０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、１００μＬのトリフルオロエタノールに溶解して、５０℃で３時間加熱した。その反応混合物を２ｍＬのメタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ  計算値４３０．２（ＭＨ＋）、測定値４３０．１（ＭＨ＋）。
【０３３５】
【化５３】
2009528354.tif 000071
【０３３６】
工程Ｂ：Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］ベンズアミド。上記の工程Ａ由来の化合物（４５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ／０．８ｍＬのＨ２Ｏ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間攪拌して、１００％の変換を得、次いで０．２７ｍＬの６ＮのＨＣｌで中和した。この溶媒を留去して白色の固体を得て、これは酸及び少量のＬｉＣｌを含んでいた。この白色固体、ｔｅｒｔ−ブチル＝（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバメート（４２．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２０．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのＤＭＦに溶解した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。その混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その有機溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及び１０ｍＬの飽和食塩水を用いて連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その濾液を濃縮してＥＤＣＩカップリング生成物を得て、これを０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、０．５ｍＬのＴＦＡを添加した。この溶液を１０分間攪拌した。その反応混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その有機溶液を１０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）、１０ｍＬのＨ２Ｏ、及び１０ｍＬの飽和食塩水を用いて連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その濾液を濃縮し、メタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  計算値５８２．３（ＭＨ＋）、測定値５８２．３（ＭＨ＋）。
【０３３７】
さらなるアナログを、上記の実施例の調製物について記載された手順と同様の手順で調製した。以下の化合物は遊離塩基（親）型として単離された。
【０３３８】
【表１８】
2009528354.tif 000072
【０３３９】
実施例１６
【０３４０】
【化５４】
2009528354.tif 000073
【０３４１】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］−ベンゾエート。（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］プロパン酸（２ｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣ（２．８８ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２．０５，１５．１７ｍｍｏｌ）を添加して、室温で約２０分間攪拌した。エチルアミン（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。この反応物を６０℃で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水層を、酢酸エチルを用いてさらに３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．０６（ＡＢｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ：計算値４２７（ＭＨ＋）、測定値４２７（ＭＨ＋）。
【０３４２】
【化５５】
2009528354.tif 000074
【０３４３】
工程Ｂ：４−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］安息香酸。ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］ベンゾエート（２．２７１３ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（２：１混合）に溶解し、エステルが完全に加水分解されたことがＬＣＭＳによって示されるまで攪拌した。次いでその反応物を濃縮した。得られた物質は精製せず次の工程に進めた。ＭＳ：計算値３７１（ＭＨ＋）、測定値３７１（ＭＨ＋）。
【０３４４】
【化５６】
2009528354.tif 000075
【０３４５】
工程Ｃ：４−（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）安息香酸。工程Ａに記載されている手順を経て（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］プロパン酸から調製した。ＭＳ：計算値４５６（ＭＨ＋）、測定値４５６（ＭＨ＋）。
【０３４６】
【化５７】
2009528354.tif 000076
【０３４７】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２Ｓ）−３−（｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−｛［（ベンジルオキシ）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ベンゾエート。ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ベンゾレート（０．３０５０ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに溶解した。ピリジン（０．１ｍｌ，１．２３６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１ｍｌ，１．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を一晩室温で攪拌した。その反応物を分液漏斗に移して、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ  計算値４９８（ＭＨ＋）、測定値４９８（ＭＨ＋）。
【０３４８】
さならるアナログを、上記及び実施例４の調製について記載されたのと同様の手順で調製した。以下の化合物はＴＦＡ塩として単離された。  
【０３４９】
【表１９】
2009528354.tif 000077
【０３５０】
【表２０】
2009528354.tif 000078
【０３５１】
【表２１】
2009528354.tif 000079
【０３５２】
【表２２】
2009528354.tif 000080
【０３５３】
【表２３】
2009528354.tif 000081
【０３５４】
【表２４】
2009528354.tif 000082
【０３５５】
実施例１７
【０３５６】
【化５８】
2009528354.tif 000083
【０３５７】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］ベンゾエート。ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］ベンゾエート（０．９４５５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した。パラジウム−炭素（１０％）を添加した。その反応物をで大気圧の窒素下で室温で一晩攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過した。そのセライトを、メタノールを用いて数回洗浄した。そのメタノール溶液を濃縮した。得られた物質を精製せずに次に進めた。ＭＳ：計算値２９３（ＭＨ＋）、測定値２９３（ＭＨ＋）。
【０３５８】
【化５９】
2009528354.tif 000084
【０３５９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］ベンゾエート。ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］ベンゾエートを、ジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０．０５ｍＬ）及び無水酢酸（０．０５ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下で室温にて一晩攪拌した。その反応物を分液漏斗に移して、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。その水層をジクロロメタンでさらに３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値３３５（ＭＨ＋）、測定値３３５（ＭＨ＋）。
【０３６０】
さらなるアナログを、上記及び実施例４の調製について記載されたのと同様の手順で調製した。以下の化合物はＴＦＡ塩として単離された。
【０３６１】
【表２５】
2009528354.tif 000085
【０３６２】
【表２６】
2009528354.tif 000086
【０３６３】
【表２７】
2009528354.tif 000087
【０３６４】
【表２８】
2009528354.tif 000088
【０３６５】
実施例１８
【０３６６】
【化６０】
2009528354.tif 000089
【０３６７】
工程Ａ：４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］安息香酸。実施例１７、工程Ａに記載の手順を経て４−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］安息香酸（実施例１６，工程Ｂ）から調製した。ＭＳ：計算値２３７（ＭＨ＋）、測定値２３７（ＭＨ＋）。
【０３６８】
【化６１】
2009528354.tif 000090
【０３６９】
工程Ｂ：４−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］安息香酸。実施例４、工程Ａに記載の手順を経て、４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピル］安息香酸から調製した。ＭＳ：計算値３３７（ＭＨ＋）、測定値３５９（ＭＨ＋）。
【０３７０】
さらなるアナログを、上記及び実施例４の調製について記載されたのと同様の手順で調製した。以下の化合物はＴＦＡ塩として単離された。
【０３７１】
【表２９】
2009528354.tif 000091
【０３７２】
【表３０】
2009528354.tif 000092
【０３７３】
実施例１９
【０３７４】
【化６２】
2009528354.tif 000093
【０３７５】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（ブロモメチル）ベンゾエート。硫酸マグネシウム（７．８４９４ｇ、６５．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６５ｍＬ）に懸濁した。濃硫酸（０．９ｍＬ）を添加して、１５分間攪拌した。４−（ブロモメチル）安息香酸（３．４８５１ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（７．８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）を添加して、その反応物を攪拌した。硫酸マグネシウムを濾過して除いた。その反応物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得られた物質を酢酸エチルに溶解して、生成物を部分的に再結晶した。収率を最適化するために、酢酸エチル中に残っている生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ６００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５８（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。
【０３７６】
【化６３】
2009528354.tif 000094
【０３７７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［２−（ジメチルアミノ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル］ベンゾエート。エチル＝（ジメチルアミノ）アセテート（０．１６ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して、−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。反応物を約３０分間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．３０６３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をこの反応物に緩徐に添加した。その反応物を室温までゆっくり温めながら、窒素下で一晩攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチして、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を分離した。その水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，６．０），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，９．３），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，５．８），２．３９（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値３２２（ＭＨ＋）、測定値３２２（ＭＨ＋）。
【０３７８】
【化６４】
2009528354.tif 000095
【０３７９】
工程Ｃ：メチル＝４−｛３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンゾエート。ｔｅｒｔ−ブチル＝［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート（１．０１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（６．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を緩徐に添加して、３０分間攪拌した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル＝４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．９８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加して、室温まで緩徐に温めながら一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈して、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。その水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ：計算値３７９（ＭＨ＋）、測定値４０２（ＭＨ＋）。
【０３８０】
【化６５】
2009528354.tif 000096
【０３８１】
工程Ｄ：４−｛３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝安息香酸。メチル＝４−｛３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンゾエート（０．４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＫＯＳｉＭｅ３（０．２７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加して、窒素下で室温にて一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウムを添加して、攪拌した。塩酸（２ｍＬ、１Ｍ溶液）を添加した。反応物を酢酸エチルで希釈して、分離した。その水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。得られた物質をＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ：計算値３６５（ＭＨ＋）、測定値３８８（ＭＨ＋）。
【０３８２】
さらなるアナログを、上記及び実施例４の手順について記載されたのと同様の手順で調製した。以下の化合物はＴＦＡ塩として単離された。
【０３８３】
【表３１】
2009528354.tif 000097
【０３８４】
実施例２０
【０３８５】
【化６６】
2009528354.tif 000098
【０３８６】
４−［１−（アセチルアミノ）−２−アミノ−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド。Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−（１，２−ジアミノ−２−オキソエチル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２．４μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁し、無水酢酸（１３μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。２ＮのＨＣｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を青緑色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値４５１（ＭＨ＋）、測定値４５１（ＭＨ＋）。
【０３８７】
実施例２１
【０３８８】
【化６７】
2009528354.tif 000099
【０３８９】
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛２−（メチルアミノ）−１−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド。４−［１−アミノ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁して、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（４．１０μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加して、その生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。その合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。その残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物のＴＦＡ塩を青緑色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値４５９（ＭＨ＋）、測定値４５９（ＭＨ＋）。
【０３９０】
さらなるアナログを、上記の実施例の調製について記載された手順と同様の手順で調製した。以下の化合物はＴＦＡ塩として単離された。
【０３９１】
【表３２】
2009528354.tif 000100
【０３９２】
実施例２２
【０３９３】
【化６８】
2009528354.tif 000101
【０３９４】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（１−シアノ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート。Ｎａ３ＰＯ４（９．８４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、メチル＝シアノアセテート（２．３８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモベンゾエート（５．１４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、及びＰ（ｔ−Ｂｕ）３（ヘキサン中１０重量％，１１．５６ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間の脱気後、その反応物を８０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（１−シアノ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．１、実測値２７６．１。
【０３９５】
【化６９】
2009528354.tif 000102
【０３９６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［１−（アミノメチル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］ベンゾエート塩酸塩。ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（１−シアノ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート（３．５１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％，８５０ｍｇ）を添加した。Ｈ２バルーンを取り付けて、３回の排気及びＨ２の充填後、反応物を室温で２４時間攪拌した。次いで、この黒い溶液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過して濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［１−（アミノメチル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］ベンゾエート塩酸塩を灰色がかった白色の粉末として得て、これをさらに精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．１、実測値２８０．１。
【０３９７】
【化７０】
2009528354.tif 000103
【０３９８】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル｝ベンゾエート。ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−［１−（アミノメチル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］ベンゾエート塩酸塩（６００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（０．３８ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．２０ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間の攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、洗浄し（飽和ＣｕＳＯ４，飽和ＮａＨＣＯ３，飽和食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル｝ベンゾエートを高粘度の無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．１、実測値３２２．１。
【０３９９】
【化７１】
2009528354.tif 000104
【０４００】
工程Ｄ：３−（アセチルアミノ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］プロパン酸。ＴＨＦ（９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル｝ベンゾエート（５３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１Ｎ，１．９８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌後、この混合物を０．５Ｍのクエン酸で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３−（アセチルアミノ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］プロパン酸を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋３３０．１、実測値３３０．１。
【０４０１】
【化７２】
2009528354.tif 000105
【０４０２】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝ベンゾエート。３−（アセチルアミノ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］プロパン酸（２２２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１２７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解して、５分間攪拌した後、アニリン（９９μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間の攪拌後、その溶液を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、洗浄し、（水，飽和ＮａＨＣＯ３，飽和食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝ベンゾエートを灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．２、実測値３８３．１。
【０４０３】
【化７３】
2009528354.tif 000106
【０４０４】
工程Ｆ：４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝安息香酸。ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝ベンゾエート（２７３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、その反応物を室温で２時間攪拌した。その溶液を蒸発乾固して、４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝安息香酸を灰色がかった白色の粉末として得て、これをさらに精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２７．１、実測値３２７．１。
【０４０５】
【化７４】
2009528354.tif 000107
【０４０６】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル＝［２−［（４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝ベンゾイル）アミノ］−４−（３−チエニル）−フェニル］カルバメート。４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝安息香酸（２３２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１２４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中で合わせ、１０分間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチル＝［２−アミノ−４−（３−チエニル）フェニル］カルバメート（２２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を６０℃で２４時間攪拌した。溶液を室温まで冷却して、水（４０ｍＬ）に注ぎ、濾過して、オレンジ色の固体を収集した。その粗固体をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）に溶解し、半分の容積まで濃縮し、濾過してｔｅｒｔ−ブチル＝［２−［（４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝ベンゾイル）アミノ］−４−（３−チエニル）フェニル］カルバメートを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９９．２、実測値５９９．１。
【０４０７】
【化７５】
2009528354.tif 000108
【０４０８】
工程Ｈ：４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）−フェニル］ベンズアミド。ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝［２−［（４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝ベンゾイル）アミノ］−４−（３−チエニル）フェニル］カルバメート（１６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、その反応物を室温で２時間攪拌した。濃縮によって、黄色の残渣を得て、これをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。ヘキサン（５ｍＬ）を添加して、半分の容積まで濃縮し、この混合物をろ過して、４−｛１−［（アセチルアミノ）メチル］−２−アニリノ−２−オキソエチル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］ベンズアミドを白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９９．１、実測値４９９．１。
【０４０９】
実施例２３
【０４１０】
【化７６】
2009528354.tif 000109
【０４１１】
工程Ａ：４−［２−メトキシ−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソエチル］安息香酸。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−［２−メトキシ−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソエチル］ベンゾエート（７６０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で２時間攪拌した。その溶液を蒸発乾固して、４−［２−メトキシ−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソエチル］安息香酸を、灰色がかった白色の粉末として得て、これをさらに精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８１．１、実測値２８１．１。
【０４１２】
【化７７】
2009528354.tif 000110
【０４１３】
工程Ｂ：メチル＝２−［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート。４−［２−メトキシ−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−メチル）−２−オキソエチル］安息香酸（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（２２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で合わせ、１０分間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチル＝［２−アミノ−４−（３−チエニル）フェニル］カルバメート（３９８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応物を５５℃で２４時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、洗浄し（水，飽和食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、メチル＝２−［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロパノエートを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５３．２、実測値５５３．２。
【０４１４】
【化７８】
2009528354.tif 000111
【０４１５】
工程Ｃ：２−［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−フェニル］−３−｛［（メチル−アミノ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸。ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のメチル＝２−［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］−アミノ｝プロパノエート（４２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（１Ｎ，０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間の攪拌後、その混合物を１Ｍのクエン酸で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２−［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−フェニル］−３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸を灰色がかった白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３９．２、実測値５３９．１。
【０４１６】
【化７９】
2009528354.tif 000112
【０４１７】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル＝［２−（｛４−［２−アニリノ−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソエチル］−ベンゾイル｝アミノ）−４−（３−チエニル）フェニル］カルバメート。２−［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）フェニル］−３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせ、１０分間攪拌後、アニリンを添加した（２６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）。次いで、その反応物を室温で２時間攪拌した。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（４５〜９５％のＭｅＣＮ／水）によって直接精製して、表題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１４．２、実測値６１４．１。
【０４１８】
【化８０】
2009528354.tif 000113
【０４１９】
工程Ｅ：Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−［２−アニリノ−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−エチル］ベンズアミド。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝［２−（｛４−［２−アニリノ−１−（｛［（メチルアミノ）−カルボニル］−アミノ｝メチル）−２−オキソエチル］ベンゾイル｝アミノ）−４−（３−チエニル）フェニル］カルバメート（４９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、その反応物を室温で３時間攪拌した。濃縮によって、黄色の残渣を得て、これをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）−フェニル］−４−［２−アニリノ−１−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソエチル］ベンズアミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．１、実測値５１４．１。
【０４２０】
実施例２４
【０４２１】
【化８１】
2009528354.tif 000114
【０４２２】
工程Ａ：ジメチル＝［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］マロネート。Ｋ３ＰＯ４（１２．７４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、ジメチル＝マロネート（２．９１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモベンゾエート（５．１４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、及びＰ（ｔ−Ｂｕ）３（ヘキサン中１０重量％，１１．５６ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間の脱気後、その反応物を８０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ジメチル＝［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］マロネートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋３３１．１、実測値３３１．１。
【０４２３】
【化８２】
2009528354.tif 000115
【０４２４】
工程Ｂ：［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］酢酸。ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジメチル＝［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］マロネート（４．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（２Ｎ，１９．５ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で４５分間攪拌後、１Ｍのクエン酸で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を洗浄し（水、飽和食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黄色の残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に再溶解して、８０℃で２時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］酢酸を灰色がかった白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋２５９．１、実測値２５９．１。
【０４２５】
【化８３】
2009528354.tif 000116
【０４２６】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート。［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］酢酸（２．９４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（３．１０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（６６０μＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間攪拌後、その反応物を室温まで温めて、２時間攪拌した。次いでその混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３，飽和食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエートを無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋２７３．１、実測値２７３．１。
【０４２７】
【化８４】
2009528354.tif 000117
【０４２８】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル｝ベンゾエート。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエートの溶液（８００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却後、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ，４．１６ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分後、エッシェンモーザーの塩（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ’ｓ  ｓａｌｔ）（１．１８ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その反応物を−７８℃で５分間攪拌し、室温まで温め、そしてさらに１時間攪拌した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、その有機層を１ＮのＨＣｌで抽出した。その酸性の水層を飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。その新たな有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル｝ベンゾエートを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．１、実測値３０８．１。
【０４２９】
【化８５】
2009528354.tif 000118
【０４３０】
工程Ｅ：カリウム＝２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパノエート。ＴＨＦ（９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル｝ベンゾエートの溶液（８５９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）にＫＯＨ（１Ｎ，２．９３ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で３０分間攪拌した。さらに１００μＬの１ＮのＫＯＨを添加し、そしてその溶液をさらに３０分間攪拌した。この反応混合物を濃縮乾固して、カリウム＝２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパノエートを、白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．１、実測値２９４．１。
【０４３１】
【化８６】
2009528354.tif 000119
【０４３２】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛２−アニリノ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソエチル｝ベンゾエート。未精製のカリウム＝２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパノエート（９２５ｍｇ、約２．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８０３ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（４９１ｍｇ、３．６３ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で合わせて、５分間攪拌後、アニリン（３３１μＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で３時間攪拌した。さらなるＥＤＣＩ（２００ｍｇ）を添加して、その反応物をさらに３時間攪拌した。その混合物を濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（５０〜９５％のＭｅＣＮ／水）によって精製した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛２−アニリノ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソエチル｝ベンゾエートを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．２、実測値３６９．２。
【０４３３】
【化８７】
2009528354.tif 000120
【０４３４】
工程Ｇ：４−｛２−アニリノ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソエチル｝安息香酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛２−アニリノ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソエチル｝ベンゾエート（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解して、室温で１６時間攪拌した。この溶液を濃縮乾固して４−｛２−アニリノ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソエチル｝安息香酸塩酸塩を薄片状の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．１、実測値３１３．１。
【０４３５】
【化８８】
2009528354.tif 000121
【０４３６】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル＝［２−［（４−｛２−アニリノ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソエチル｝ベンゾイル）アミノ］−４−（３−チエニル）−フェニル］カルバメート。未精製の４−｛２−アニリノ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソエチル｝安息香酸塩酸塩（３３１ｍｇ、約０．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１６８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、５分間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチル＝［２−アミノ−４−（３−チエニル）フェニル］カルバメート（３０３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で４８時間攪拌した。さらなるｔｅｒｔ−ブチル＝［２−アミノ−４−（３−チエニル）フェニル］カルバメート（８０ｍｇ）を添加し、反応物を室温でさらに２４時間攪拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（５０〜９５％のＭｅＣＮ／水）によって直接精製して、表題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８５．２、実測値５８５．１。
【０４３７】
【化８９】
2009528354.tif 000122
【０４３８】
工程Ｉ：Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−｛２−アニリノ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソエチル｝ベンズアミド。ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル＝［２−［（４−｛２−アニリノ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソエチル｝ベンゾイル）アミノ］−４−（３−チエニル）フェニル］カルバメート（３７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸塩の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、そしてその反応物を室温で１時間攪拌した。濃縮によって、黄色の残渣を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％のＭｅＣＮ／水）によって精製した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（少量のＭｅＯＨを含む）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してＮ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−｛２−アニリノ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソエチル｝ベンズアミドを灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８５．２、実測値４８５．１。
【０４３９】
以下の表に記載される化合物を、上記の合成方法と同様の方法によって、ただし適切な出発試薬を用いて調製した。
【０４４０】
【表３３】
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【０４４１】
【表３４】
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【０４４２】
実施例２５
新規化合物によるＨＤＡＣ阻害−ＨＤＡＣ１−フラグ・アッセイ：
新規化合物を、インビトロの脱アセチル化アッセイ法を用いて，ヒストン脱アセチル化酵素サブタイプ１（ＨＤＡＣ１）を阻害する能力について試験した。このアッセイのための酵素供給源は、安定に発現している哺乳動物細胞から免疫精製したエピトープタグ化ヒトＨＤＡＣ１複合体であった。この基質は、アセチル化されたリジン側鎖を有する市販の製品から構成された（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）。精製されたＨＤＡＣ１複合体と基質とをインキュベートして脱アセチル化すると、脱アセチル化のレベルに直接比例する蛍光が生じる。酵素調製のためのＫｍでの基質濃度を用いて、脱アセチル化アッセイを、新規化合物の濃度を漸増しながら行い、脱アセチル化反応の５０％阻害に必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）を準定量的に決定した。実施例及び上記の表に記載された本発明の化合物は、約５μＭ未満の濃度でヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を示す。
【０４４３】
実施例２６
細胞株におけるＨＤＡＣ阻害−ＡＴＰアッセイ
本発明の新規化合物を、ヒト子宮頸がん（ＨｅＬａ）及び結腸がん（ＨＣＴ１１６）細胞の増殖を阻害する能力について試験した。
【０４４４】
バイアライト・アッセイ（Ｖｉａｌｉｇｈｔ  Ａｓｓａｙ）とも呼ばれるこのアッセイでは、細胞のＡＴＰレベルを細胞増殖を定量する指標として測定する。このアッセイは、Ｃａｍｂｒｅｘの生物発光方法を利用する（ＶｉａＬｉｇｈｔ  ＰＬＵＳ，カタログ番号ＬＴ０７−１２１）。ＡＴＰの存在下では、ルシフェラーゼはルシフェリンをオキシルシフェリン及び光に変換する。発光する光の量（５６５ｎＭでの発光）を測定して、増殖の相対量と関連づける。ヒト子宮頸がん（ＨｅＬａ）又は結腸がん（ＨＣＴ１１６）細胞を、ビヒクル又は漸増濃度の化合物とともに４８時間、７２時間又は９６時間インキュベートした。細胞増殖は、培養ウェルに直接細胞溶解試薬（Ｖｉａｌｉｇｈｔアッセイキットで提供される）を添加することによって、続いてＡＴＰ−モニタリング試薬（ルシフェラーゼ／ルシフェリンを含有）を添加することによって定量した。次いで、発光する光の量を測定する（５６５ｎＭでの発光）。５６５ｎＭの吸光度で測定された発光する光の量は、培養物中の生存細胞の数に直接比例する。
【０４４５】
本発明は本発明の実施態様を参照して詳細に示され、かつ記載されるが、当業者には、態様及び詳細における種々の改変が、記載されている本発明の意味から逸脱することなく本明細書においてなされ得るということが理解される。むしろ、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定される。
【国際調査報告】
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