(57)【要約】  ２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドのコハク酸塩およびナパジシル酸塩および溶媒和物、ならびにＧｌｙＴ１輸送体に関係する疾患、例えば統合失調症の処置におけるそれらの使用が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物。
【請求項３】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノコハク酸塩もしくはその溶媒和物であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノコハク酸塩もしくはその溶媒和物であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｓ−（＋）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノコハク酸塩もしくはその溶媒和物であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，５−ナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物であるところの、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，５−ヘミナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物であるところの、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド１，５−ヘミナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物であるところの、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｓ−（＋）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド１，５−ヘミナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物であるところの、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
結晶形であるところの、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
１０．６±０．１、１１．１±０．１および２１．３±０．１度からなる群より選択される１つまたはそれ以上の位置に２シータ角を含むＸ線粉末回折パターンを有するところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
実質的に図１に示されるＸＲＰＤ回折図形を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
実質的に表１に列記されるシグナルを示すＸＲＰＤ回折図形を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
実質的に図２に示されるＸＲＰＤ回折図形を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
実質的に表２に列記されるシグナルを示すＸＲＰＤ回折図形を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項１６】
治療での使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
ＧｌｙＴ１により媒介される障害の処置における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
精神病の処置における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
統合失調症、認知症または注意欠陥障害の処置における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
ＧｌｙＴ１により媒介される障害に罹患しているもしくは罹患しやすい、ヒトを含む哺乳動物を処置する方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
精神病に罹患しているもしくは罹患しやすい、ヒトを含む哺乳動物を処置する方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
精神病が、統合失調症、認知症または注意欠陥障害であるところの、請求項２０記載の化合物
【請求項２３】
ＧｌｙＴ１により媒介される障害の処置のための医薬の製造において、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
精神病の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
精神病が、統合失調症、認知症または注意欠陥障害であるところの、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
抗うつ剤（５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ剤、ドーパミン作動性抗うつ剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストから選択される）；抗痙攣剤；非定型抗精神病薬物または向知性薬から選択される１つまたはそれ以上の他の治療薬をさらに含む、請求項２６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの新規な塩およびその溶媒和物、医薬製剤、その調製方法、および医薬におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングは、哺乳動物の脳内でのＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と称される２つの型のグリシン輸送体の存在を明らかにした。ＧｌｙＴ１は、主として前脳で見られ、その分布はグルタミン酸作動性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布と一致する（Smith,ら、Neuron, 8, 1992: 927-935）。さらに、分子クローニングは、ＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと称されるＧｌｙＴ１の３つの異型の存在を明らかにし（Kimら、Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617）、その各々は、脳および末梢組織内で特有の分布を示す。異型は、異なるスプライシングおよびエクソン使用頻度により生じ、そのＮ末端領域が異なっている。対照的に、ＧｌｙＴ２は、主として脳幹および脊髄に見られ、その分布はストリキニン感受性グリシン受容体の分布とよく一致する（Liuら、J. Biological Chemistry, 268, 1993: 22802-22808；JurskyおよびNelson, J. Neurochemistry, 64, 1995 : 1026-1033）。ＧｌｙＴ２により媒介されるグリシン輸送の他の際立った特徴は、それが、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシン輸送の場合のようにサルコシンによっては阻害されないことである。これらのデータは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が、グリシンのシナプスレベルを調節することによってＮＭＤＡ受容体およびストリキニン感受性のグリシン受容体の活性に選択的に影響を及ぼすという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に密接に関係し（RisonおよびStaunton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19 533-552 (1995)；Danyszら、Behavioral Pharmacol., 6 455-474 (1995)）、さらに、ＮＭＤＡ媒介性の神経伝達物質の低下した機能が、統合失調症の症状の根底にあるようであり、あるいは寄与するようである（OlneyおよびFarber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007 (1996)）。かくして、ＧｌｙＴ１を阻害し、それによってＮＭＤＡ受容体のグリシン活性を増大させる物質は、新規の抗精神病薬および抗認知症薬として用いることができ、認知過程が損なわれた他の疾患、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を処置するのに用いることができる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多くの病態、特に脳卒中、および場合により神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症または神経細胞死が生じる他の病態、例えば脳卒中もしくは頭部外傷に付随する神経細胞死と関係する（CoyleおよびPuttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993)；LiptonおよびRosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993)；Choi, Neuron, 1, 623-634 (1988)）。かくして、ＧｌｙＴ１の活性を増大させる薬理物質は、ＮＭＤＡ受容体の低下したグリシン活性をもたらし、その活性はこれらのおよび関連する病態を処置するのに用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接ブロックする薬物はこれらのおよび関連する病態を処置するのに用いることができる。
【０００４】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびその塩酸塩は、グリシン輸送阻害剤として、そして神経障害および精神障害、特に精神病、認知症または注意欠陥障害を処置する医薬の製造に有用であるとして、国際特許公報第ＷＯ２００６０６７４２３号に記載されている。
【０００５】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの構造を以下に示す：
【化１】
2009541261.tif 000002
この化合物は、２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸と［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンを適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させることによって調製することができる。２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドはキラル分子であるため、（＋）型および（−）型が、立体特異的合成によっておよび／または最終産物もしくはいずれかの中間体の分割によって調製することができる。
【０００６】
医薬における使用に関して、化合物には、大規模な製造における容易な分離および患者に投与するのに許容される製剤への容易な製剤化に関し、適当な形態で調製されるべき必要性が存在する。ある化合物のいずれか特定の塩の物理的特徴を予測することは困難であり、物理的特徴のわずかな差異が、その化合物を含む医薬品の製造および製剤化を大きく抑制することとなり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００６０６７４２３号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Smith,ら、Neuron, 8, 1992: 927-935
【非特許文献２】Kimら、Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617
【非特許文献３】Liuら、J. Biological Chemistry, 268, 1993: 22802-22808
【非特許文献４】JurskyおよびNelson, J. Neurochemistry, 64, 1995 : 1026-1033
【非特許文献５】RisonおよびStaunton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19 533-552 (1995)
【非特許文献６】Danyszら、Behavioral Pharmacol., 6 455-474 (1995)
【非特許文献７】OlneyおよびFarber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007 (1996)
【非特許文献８】CoyleおよびPuttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993)
【非特許文献９】LiptonおよびRosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993)
【非特許文献１０】Choi, Neuron, 1, 623-634 (1988)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩を提供し、それらは、治療目的の投与のための２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの遊離塩基および塩酸塩の代替物として、または他の塩を調製する中間体として用いることができる。
【００１０】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩のいずれの結晶化度、熱的性質、安定性および吸湿性も、商業的使用に受け入れられる程度である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、本発明は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物を提供する。
本発明は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物もまた提供する。
【００１２】
「ナパジシル酸塩」は、「ナパジシラート（napadisilate）」および「ナフタレンジスルホン酸塩」と交換可能であることは認められるべきである。同様に、用語「ナパジシル酸」は、「ナフタレンジスルホン酸」と交換可能である。
本明細書で用いられるように、用語「溶媒和物」は、溶質（本明細書では、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩またはナパジシル酸塩）と溶媒によって形成される種々の化学量論の複合体を意味する。本発明の目的のための溶媒は、溶質の生物活性を干渉しないであろう。適当な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。１つの実施形態において、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。１つの実施形態において、用いられる溶媒は、水である。
【００１３】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドは、以下で星印により示される不正炭素の存在により、２種類の立体異性体で存在する。
【化２】
2009541261.tif 000003
【００１４】
エナンチオマーは、キラル高速液体クロマトグラフィーまたは適当な方法により分割されるか、あるいは、当分野で既知の適当な方法のいずれかを用いた立体特異的合成により得ることができる。例えば、E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander によるStereochemistry of Organic Compounds(Wiley-Interscience, 1994)を参照のこと。
１つの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーが提供される。用語「光学的に純粋なエナンチオマー」は、所望の異性体を重量あたり約９０％以上含む化合物を意味する。１つの実施形態において、化合物は、所望の異性体を重量あたり約９５％以上含む。１つの実施形態において、化合物は、所望の異性体を重量あたり約９９％以上含み、該重量パーセントは、化合物の異性体（群）の全重量に基づくものである。
【００１５】
本発明は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの可能なエナンチオマー、すなわち、（Ｒ）−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよび（Ｓ）−（＋）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの両方、ならびにそれらのいずれかの混合物、例えば、ラセミ混合物：（±）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、のコハク酸塩およびナパジシル酸塩を含む。
【００１６】
本発明は、ラセミ化合物のコハク酸塩およびナパジシル酸塩、そして同様に個々のエナンチオマーのコハク酸塩およびナパジシル酸塩を包含する。
１つの実施形態において、立体配座的に富む立体異性体（Ｒ）−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩またはＲ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩は、少なくとも９０％の鏡像体過剰率に相当する。他の実施形態において、該異性体は少なくとも９５％の鏡像体過剰率に相当する。他の実施形態において、該異性体は少なくとも９９％の鏡像体過剰率に相当する。
【００１７】
１つの実施形態において、立体配座的に富む立体異性体Ｓ−（＋）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩またはＳ−（＋）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩は、少なくとも９０％鏡像体過剰率に相当する。他の実施形態において、該異性体は、少なくとも９５％鏡像体過剰率に相当する。他の実施形態において、該異性体は、少なくとも９９％鏡像体過剰率に相当する。
【００１８】
さらに、ナフタレンジスルホン酸は、種々の異性体で、例えば、１，５−ナフタレンジスルホン酸および１，３−ナフタレンジスルホン酸で存在する。本発明は、１，５−ナフタレンジスルホン酸および１，３−ナフタレンジスルホン酸を含むナフタレンジスルホン酸の全ての形態から作り出される、全ての塩を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，５−ナパジシル酸塩を提供する。
他の実施形態において、本発明は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，３−ナパジシル酸塩を提供する。
【００１９】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩またはナパジシル酸塩は、適当な化学量論量の遊離塩基とコハク酸またはナパジシル酸を接触させることにより、調製することができる。１つの実施形態において、塩基が溶液中に存在する。他の実施形態において、双方が溶液中に存在する。本発明は、その目的の範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態の２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩およびナパジシル酸塩を含む。かくして、本発明は、１：１のモル比の２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドとコハク酸の塩（これはモノコハク酸塩を与えるであろう）；
２：１のモル比の２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドとコハク酸の塩（これはヘミコハク酸塩を与えるであろう）；
１：１のモル比の２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドとナパジシル酸の塩（これはモノナパジシル酸塩を与えるであろう）；および
２：１のモル比の２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドとナパジシル酸の塩（ヘミナパジシル酸塩を与えるであろう）を含む。
【００２０】
１つの実施形態において、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドのコハク酸に対する割合が１：１（モルで）である、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物が提供される。
【００２１】
１つの実施形態において、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドのナパジシル酸に対する割合が２：１（モルで）である、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，５−ナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物（すなわち、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，５−ヘミナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物）が提供される。
【００２２】
かくして、本明細書で用いられる用語「２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩」および「２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩」は、
（±）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドヘミコハク酸塩；
（±）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノコハク酸塩；
Ｓ−（＋）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドヘミコハク酸塩；
Ｓ−（＋）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノコハク酸塩；
Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドヘミコハク酸塩；
Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノコハク酸塩；
（±）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，３−ヘミナパジシル酸塩；
（±）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，３−モノナパジシル酸塩；
（±）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，５−ヘミナパジシル酸塩；
（±）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，５−モノナパジシル酸塩；
Ｓ−（＋）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，３−ヘミナパジシル酸塩；
Ｓ−（＋）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，３−モノナパジシル酸塩；
Ｓ−（＋）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，５−ヘミナパジシル酸塩；
Ｓ−（＋）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，５−モノナパジシル酸塩；
Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，３−ヘミナパジシル酸塩；
Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，３−モノナパジシル酸塩；
Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，５−ヘミナパジシル酸塩；
Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド−１，５−モノナパジシル酸塩；および
上記の１つまたはそれ以上の混合物を含む。
【００２３】
本発明の１つの実施形態において、コハク酸塩およびナパジシル酸塩は、他の塩、遊離塩基または不純物は実質的にない。「実質的にない」によって、１０％未満、例えば、５％未満、または２％未満の不純物を含むことが意味される。不純物は、他の化合物または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの他の塩もしくは溶媒和物であってよい。
【００２４】
コハク酸塩またはナパジシル酸塩が再生される溶媒に依存して、コハク酸塩またはナパジシル酸塩は溶媒和物として得られるであろう。そのような溶媒和物はまた、本発明の１つの態様を成す。他の実施形態において、溶媒和物は医薬上許容される溶媒和物である。適当な溶媒和物は、水和物である。１つの実施形態において、１：１の水和物である２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩、または１：１の水和物である２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩が提供される。
【００２５】
本発明は、純粋な形態で単離された又は他の物質と混合された、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩またはそのナパジシル酸塩あるいはその溶媒和物を包含する。
従って、１つの態様において、単離された形態の、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物が提供される。
【００２６】
他の実施形態において、純粋な形態の、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物が提供される。１つの実施形態において、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩は、９０％以上の純度、例えば、９５％以上の純度、または９８％以上の純度である。
【００２７】
本発明の化合物は、１つ以上の晶形で結晶化する能力を有し得る。これは、同質異像として知られる特徴であり、そしてそのような同質異像（多形）は本発明の範囲内にある。同質異像は、一般に、温度または圧力もしくはその両方の変化に応じて生じ得るし、また、結晶化過程の変動によっても生じ得る。同質異像は、当分野で既知のさまざまな物理的特徴、例えばＸ線回折像、溶解度および融点により区別することができる。
【００２８】
さらに他の態様において、結晶形において、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物が提供される。１つの実施形態において、実質的な結晶形において、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物が提供される。
【００２９】
本明細書中で用いられる、用語「実質的な結晶形」は、非晶形の２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩が実質的にないことを意味する。「実質的にない」によって、５０％未満の非晶形、好ましくは２０％未満の非晶形、より好ましくは１０％未満の非晶形、さらに好ましくは５％未満の非晶形、よりさらに好ましくは２％未満の非晶形、最も好ましくは１％未満の非晶形を含むことが意味される。
【００３０】
さらなる態様において、同質異系（群）において、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物が提供される。
【００３１】
本発明は、他の物質、例えば２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの他の塩および／または溶媒和物と混合される場合の、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物もまた提供する。
【００３２】
最も一般的に用いられる溶媒は、遊離塩基を可動させるのに適切なものであり、例えば、エタノールなどのアルコール、アセトンなどのケトン、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、およびテトラヒドロフランなどのエーテルである。酸は、固体として、水溶液として、あるいはエタノール、メタノール、プロパン−２−オールまたはアセトンなどの有機溶媒中の溶液として加えることができる。
【００３３】
コハク酸塩またはナパジシル酸塩の調製に関して、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩基の濃度は、１つの実施形態において、３〜２５％重量／容積の範囲、例えば５〜１５％の範囲にある。溶液中で用いられる場合のコハク酸またはナパジシル酸の濃度は、１つの実施形態において、０．５〜１０モーラーの範囲、例えば５〜１０モーラーの間であってよい。
塩は、上記のように得られた溶液から従来法により固体晶形で単離され得る。例えば、非晶形の塩は、溶液からの沈殿、溶液の噴霧乾燥および凍結乾燥、ガラスへの溶液の蒸着、または油状物の真空乾燥、あるいは遊離塩基と酸との反応から得られる溶解物の凝固によって調製することができる。
【００３４】
結晶塩は、その生成物が限定された溶解度を有する溶媒から直接結晶化することによって、または粉砕することによって、別には非結晶塩を結晶化することによって調製することができる。例えば、コハク酸塩またはナパジシル酸塩は、様々な有機溶媒、例えばアセトニトリル、ブタノン、ｓｅｃ−ブタノール、ジクロロメタン、エタノール、３−ペンタノン、プロパン−２−オールおよびトルエンから再結晶化することができる。改善された収量の塩は、例えば、工程中の、幾らかもしくは全ての溶媒の蒸発によって、または上昇した温度後の制御された冷却による結晶化によって得られる。沈殿温度の慎重な制御およびシーディングは、生産工程および粒子径の分布および生成物の晶形の再現性を改善するのに用いることができる。１つの実施形態において、個々の同質異像は、塩溶液から直接結晶化されるが、１つ同質異像のシードを用いて他の同質異像溶液を再結晶化することもまた行うことができる。
【００３５】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドは、下記の工程によって調製することができる。コハク酸およびナパジシル酸のすべての晶形は商業的に利用可能である。
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩またはナパジシル酸塩は、溶液からの単離中にそれが溶解される溶媒と会合した状態になる場合、溶媒和物として得ることができる。そのような溶媒和物はいずれも、本発明のさらなる態様を成す。溶媒和物は、加熱することによって、例えば、水和物晶形を７０℃超で加熱することによって、非溶媒和コハク酸塩またはナパジシル酸塩に戻すことができる。
【００３６】
本発明は、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤ回折図形（diffractogram）を与える点で特徴づけられる２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もまた提供する。
本発明は、さらに、実質的に表１に列記されるシグナルを有するＸＲＰＤ回折図形を与える点で特徴づけられる２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩を提供する。
本発明はまた、実質的に図２に示されるようなＸＲＰＤ回折図形を与える点で特徴づけられる２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩も提供する。
【００３７】
本発明は、さらに実質的に表２に列記されるシグナルを有するＸＲＰＤ回折図形を与える点で特徴づけられる２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩を提供する。
本発明の１つの特定の態様において、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩のピークは、２シータ角（±０．１度）で表される以下の角度：１０．６、１１．１、２１．３度で生じる。
【００３８】
１つの実施形態において、１０．６±０．１、１１．１±０．１および２１．３±０．１度からなる群より選択される１つまたはそれ以上の位置での２シータ角を含むＸ線粉末回折パターンを与える点で特徴づけられる、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩が提供される。他の実施形態において、１０．６±０．１、１１．１±０．１および２１．３±０．１度からなる群より選択される２つまたはそれ以上の位置での２シータ角を含むＸ線粉末回折パターンを与える点で特徴づけられる、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩が提供される。
【発明の効果】
【００３９】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドが、グリシン輸送体型ＧｌｙＴ１の阻害剤であることが見い出された。ＧｌｙＴ１の阻害剤である化合物は、ＧｌｙＴ１のモジュレーションを必要とする病態の処置に有用である。２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドはまた、ＧｌｙＴ２に対するよりもＧｌｙＴ１に対して高い親和性を示すこともまた見い出された。
かくして、該化合物は、特定の神経障害および神経精神障害の処置に適切である。本明細書中で用いられる、用語「処置」および「処置する」は、確定された症状の緩和および／または治癒ならびに予防を意味する。本明細書中で用いられる、用語「精神病性障害」は、「精神障害」を含む。
【００４０】
従って、本発明は、治療に使用するための、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物を提供する。
特に、本発明は、ＧｌｙＴ１により媒介される障害の処置に使用するための、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００４１】
本明細書中で用いられる、用語「ＧｌｙＴ１により媒介される障害」は、ＧｌｙＴ１輸送体の活性を改変する医薬の投与により処置され得る障害を意味する。これまでに記述したように、ＧｌｙＴ１輸送体の作用は、ＮＭＤＡ受容体周辺の局所的なグリシン濃度に影響を及ぼす。特定量のグリシンは、ＮＭＤＡ受容体の効果的な機能化に必要とされ、その局所濃度の何らかの変化は、ＮＭＤＡ媒介性の神経伝達物質に影響を及ぼし得る。これまでに記述したように、ＮＭＤＡ媒介性の神経伝達物質の変化は、特定の神経精神障害、例えば、認知症、抑うつ症および精神病、例えば、統合失調症、ならびに学習および記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関与する。かくして、ＧｌｙＴ１輸送体活性の改変は、該障害に影響を及ぼすことが期待される。
【００４２】
ＧｌｙＴ１により媒介される障害は、本明細書中では、精神病、例えば、統合失調症、認知症および他の形態の認知障害、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を含む、神経障害および神経精神障害を含むことを意味する。他の神経精神障害は、薬物性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離麻酔、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）精神病、情動障害、短期反応精神病、統合失調性精神病および精神病ＮＯＳに付随する精神病、「統合失調症スペクトラム」障害、例えば、統合失調質または統合失調症性人格障害、あるいは精神病に付随する病態（例えば、大うつ病、躁うつ（双極性の）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群）、ならびに自閉症、抑うつ症、良性健忘症、幼少期における学習障害、閉鎖性頭部外傷、嘔吐、攻撃性、胃運動障害およびめまいなどの障害を含む。
【００４３】
本発明の内容の範囲内において、本明細書中で用いられる用語は、米国精神医学界（American Psychiatric Association）により出版されたthe Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾病分類（the International Classification of Diseases）、第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類されるものである。本明細書中で言及される障害の様々な亜型は、本発明の一部と考えられる。以下で列記する障害の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶの分類コードを意味する。
【００４４】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩は、亜型の、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含む統合失調症；統合失調病様障害（２９５．４０）；亜型の、双極型およびうつ病型を含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；亜型の、色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および不特定型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴う亜型を含む一般身体疾患による精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴う亜型を含む物質誘発性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）の処置に使用される。
【００４５】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含む抑うつ障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、循環障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む躁鬱障害；一般身体疾患による気分障害を含む他の気分障害（２９３．８３）（うつ病症状、大うつ病様エピソード、躁病症状および混合症状を伴う亜型を含む）；物質誘発性気分障害（うつ病症状、躁病症状および混合症状を伴う亜型を含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）の処置に使用される。
【００４６】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害ヒストリーを伴わない広場恐怖症（３００．２２）、特定恐怖症（３００．２９）（亜型の、動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型および他の型を含む）、対人恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の処置にも使用される。
【００４７】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩はまた、物質使用障害、例えば物質依存および物質乱用を含む物質関連障害；物質誘発性障害、例えば物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性痴呆、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚持続知覚障害（フラッシュバック）；アルコール関連障害、例えばアルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神病性障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性機能障害、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、例えばアンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性機能障害、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えばカフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）；大麻関連障害、例えば大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻依存性精神病性障害、大麻依存性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）；コカイン関連障害、例えばコカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性機能障害、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）；幻覚剤関連障害、例えば幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚持続知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）；吸入剤関連障害、例えば吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性痴呆、吸入剤誘導性精神病性障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）；ニコチン関連障害、例えばニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）；オピオイド関連障害、例えばオピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神病性障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性機能障害、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、例えばフェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神病性障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）；鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩解剤−関連障害、例えば鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩解剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩解剤−持続性痴呆、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩解剤−持続性健忘障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩解剤誘導性精神病性障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩解剤誘導性性機能障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩解剤誘導性睡眠障害、よび特定不能の鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩解剤−連障害（２９２．９）；多物質関連障害、例えば、各種薬物の依存症（３０４．８０）；およびアナボリックステロイド、ニトラート吸入剤および亜酸化窒素などの他の（もしくは未知の）物質関連障害の処置に使用される。
【００４８】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩はまた、睡眠不全などの原発性の睡眠障害（primary sleep disorder）を含む睡眠障害、例えば原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠不全（３０７．４７）；錯眠などの原発性の睡眠障害、例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）；他の精神障害と関連する睡眠障害、例えば他の精神障害と関連する不眠症（３０７．４２）および他の精神障害と関連する過眠症（３０７．４４）；一般身体疾患による睡眠障害；ならびに亜型の、不眠型、過眠型、錯眠型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害の処置に使用される。
【００４９】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩はまた、摂食障害、例えば亜型の、制限型および排出型を含む神経性無食欲症（３０７．１）；亜型の、排出型および非排出型を含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満症；強迫摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）の処置に使用される。
【００５０】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩はまた、自閉症（２９９．００）；亜型の、混合型注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、注意力障害優位型注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）を含む注意欠陥／多動性障害；運動過剰障害；破壊的行動障害、例えば亜型の、小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および特定不能の発症型（３１２．８９）を含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）および明示されていない崩壊性行動障害；ならびにチック障害、例えばツレット病（３０７．２３）の処置に使用される。
【００５１】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩はまた、亜型の、妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調質人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）を含む人格障害の処置に使用される。
【００５２】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩はまた、他の疾患における認知機能障害、例えば統合失調症、双極性障害、抑うつ症、認識機能障害を伴う他の精神病性障害および精神病態態などの処置を含む、認知の増強に使用される。本発明の内容の範囲内において、用語「認識機能障害」は、例えば、注意、見当識、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、記憶喪失、健忘障害、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認知機能の障害；脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連の認知症または他の認知症病態、例えば多発性脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連の認知症、および小脳萎縮および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性疾患に付随する認知症の結果としての認識機能障害；認識衰退を引き起こし得る他の急性もしくは亜急性の病態、例えばせん妄または抑うつ症（偽認知症病態）、外傷、頭部外傷、年齢に関係する認識衰退、脳卒中、神経変性、薬物誘発性状態、神経毒剤、軽度認識障害、年齢に関係する認識機能障害、自閉症関連性の認識機能障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電気痙攣療法後関連の認識力障害；ならびに運動異常障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩誘導性パーキンソンニズム、および遅発性ジスキネジーの処置を含む。
【００５３】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩はまた、性的欲求障害、例えば性的欲求低下障害（３０２．７１）および性嫌悪障害（３０２．７９）を含む性機能障害；性的興奮障害、例えば女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）；オルガズム障害、例えば女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性交疼痛障害、例えば性交疼痛症（３０２．７６）および膣けいれん（３０６．５１）；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；性嗜好異常、例えば露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２．９）；性同一性障害、例えば小児の性同一性障害（３０２．６）および青年期もしくは成人の性同一性障害（３０２．８５）；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性機能障害の処置に使用される。
【００５４】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩はまた、鎮痙薬として使用される。２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩は、したがって、哺乳動物の痙攣、特にヒトにおける癲癇の処置に有用である。「癲癇」は、以下の発作：単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、欠神発作を含む全身発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および強直発作を含むことを意図する。本発明はまた、痙攣を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、有効量の２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む。
【００５５】
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩および２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩はまた、例えば糖尿病性神経障害における神経因性疼痛、坐骨神経痛、不特定の腰痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連の神経障害、神経痛、例えばヘルペス後の神経痛および三叉神経痛ならびに身体外傷、切断術、癌、毒素もしくは慢性的炎症状態により生じる疼痛の処置における使用も見い出せる。
【００５６】
本発明の１つの態様において、ＧｌｙＴ１により媒介される障害に罹患しているまたは罹患しやすい、ヒトを含む哺乳動物を処置する方法が提供され、該方法は、有効量の２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む。
【００５７】
本発明の他の態様において、ＧｌｙＴ１により媒介される障害を処置するための医薬の製造における、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物の使用が提供される。
１つの態様において、これまでに記述した使用または方法により処置されるＧｌｙＴ１により媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害、 特定の統合失調症を含む精神病である。
【００５８】
本明細書中で用いられる用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医が得ようとする、組織、器官、動物もしくはヒトの生物学的応答または医薬応答を引き起こすであろう薬物または医薬品の量を意味する。
本発明に従う使用のための化合物は、原料として投与されてもよいが、１つの実施形態においては、活性成分は医薬組成物の形態で提供される。
従って、本発明のさらなる態様において、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００５９】
これらの医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害剤が指示される臨床状態、例えば統合失調症の処置に使用され得る。担体は、患者に対して医薬上許容されなければならず、さらに組成物中の他の成分と適合性でなければならず、すなわち、それらに悪影響を与えないものでなければならない。担体は、固体であっても、または液体であってもよく、少なくとも１つの２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物とともに、単回用量製剤として製剤化されてもよい。要すれば、他の活性成分はまた、本発明の医薬組成物中に含有されていてもよい。
【００６０】
当業者であれば、本発明に従う化合物が、１つまたはそれ以上の他の治療薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ剤、ドーパミン作動性抗うつ剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤などの種々の抗うつ剤、ならびに定型および非定型抗精神病薬および向知性薬と組み合わせて有利に用いられ得ることは、理解されよう。
【００６１】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なセロトニンアンタゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダミン、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なＳＮＲＩには、ベンラファクシンおよびレボキセチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切な三環系抗うつ剤には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なドーパミン作動性抗うつ剤には、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切な抗痙攣剤には、例えば、ジバルプロックス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが挙げられる。
【００６２】
本発明に有用な神経弛緩／抗精神病薬の例としては、限定するものではないが、
ブチロフェン、例えばハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドール；フェノチアジン、例えばクロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、パーフェナジン、フルフェナジン、トリフルプロマジン（thiflupromazine）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジン；チオキサンテン、例えばチオチキセンおよびクロルプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンゾイソオキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンズイソチアゾリル−ピペラジン；トリアジン、例えばラモトリジン；ジベンズオキサゼピン、例えばロクサピン；ジヒドロインドロン、例えばモリンドン；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するそれらの誘導体が挙げられる。
【００６３】
選択された神経弛緩薬の商用名および供給業者の例としては、以下：
クロザピン（Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartisから商用名CLOZARIL（登録商標）のもとで入手可能）；オランザピン（Lillyから商用名ZYPREX（登録商標）のもとで入手可能）；ジプラシドン（Pfizerから商用名GEODON（登録商標）のもとで入手可能）；リスペリドン（Janssenから商用名RISPERDAL（登録商標）のもとで入手可能）；フマル酸クエチアピン（AstraZenecaから商用名SEROQUEL（登録商標）のもとで入手可能）；ハロペリドール（Ortho-McNeilから商用名HALDOL（登録商標）のもとで入手可能）；クロルプロマジン（SmithKline Beecham（ＧＳＫ）から商用名THORAZINE（登録商標）のもとで入手可能）；フルフェナジン（Apothecon, Copley, Schering, TevaおよびAmerican Pharmaceutical Partners, Pasadenaから商用名PROLIXIN（登録商標）のもとで入手可能）；チオチキセン（Pfizerから商用名NAVANE（登録商標）のもとで入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩（Smith Klein Beckmanから商用名STELAZINE（登録商標）のもとで入手可能）；パーフェナジン（Scheringから商用名TRILAFON（登録商標）のもとで入手可能）；チオリダジン（Novartis, Roxane, HiTech, TevaおよびAlpharmaから商用名MELLARIL（登録商標）のもとで入手可能）；モリンドン（Endoから商用名MOBAN（登録商標）のもとで入手可能）；およびロクサピン（Watsonから商用名LOXITANE（登録商標）のもとで入手可能）がある。
【００６４】
さらに、ベンペリドール（Glianimon（登録商標））、ペラジン（Taxilan（登録商標））またはメルペロン（Eunerpan（登録商標））を用いることができる。他の神経弛緩薬には、プロマジン（商用名SPARINE（登録商標）のもとで入手可能）、トルフルオプロマジン（triflurpromazine）（商用名VESPRIN（登録商標）のもとで入手可能）、クロルプロチキセン（商用名TARACTAN（登録商標）のもとで入手可能）、ドロペリドール（商用名INAPSINE（登録商標）のもとで入手可能）、アセトフェナジン（商用名TINDAL（登録商標）のもとで入手可能）、プロクロルペラジン（商用名COMPAZINE（登録商標）のもとで入手可能）、メトトリメプラジン（商用名NOZINAN（登録商標）のもとで入手可能）、ピポチアジン（商用名PIPOTRIL（登録商標）のもとで入手可能）、ジプラシドンおよびホペリドン（hoperidone）が挙げられる。
【００６５】
１つの実施形態において、本発明の使用のための神経弛緩薬は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンまたはオサネタントがある。
組み合わせの化合物または組成物は、同時に（同じまたは異なる医薬製剤のいずれかで）、別々に、あるいは順次投与され得ることは認められよう。
１つの態様において、本発明の組み合わせ治療が、補助的に投与される。補助的投与によって、異なる医薬組成物または装置の剤形中の各成分の連続的なもしくは重複した投与が意味される。２つまたはそれ以上の治療薬の治療的投与の体制は、当業者により一般に言及され、本明細書では補助的治療投与と言及され、追加併用（add-on）治療的投与としても知られる。患者が本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経弛緩薬の別々であるが、連続的または重複した投与を受ける処置体制のいずれかおよびいずれも、本発明の目的の範囲内にある。本明細書中に記載される補助的な治療的投与の１つの実施形態において、患者は、ある期間に１つまたはそれ以上の成分の治療的投与で典型的には安定化され、次いで別の成分の投与を受ける。
【００６６】
本発明の目的の範囲内において、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物が、少なくとも１つの神経弛緩薬の投与を受けている患者に対して、付加的な治療的処置として投与されてもよいが、本発明の目的はまた、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物の投与を受けている患者に対して、少なくとも１つの神経弛緩薬の付加的な治療的投与を含む。
【００６７】
本発明の組み合わせ治療はまた、同時に投与されてもよい。同時投与によって、個々の化合物が、両方の成分を含むもしくは含有する単一の医薬組成物または装置の剤形で一緒に投与されるか、あるいはそれぞれ１種の成分を含む別々の組成物もしくは装置として同時に投与されるかのいずれかの、処置体制が意味される。各個別の成分の同時配合のための組み合わせは、キット部分の形式で提供され得る。
【００６８】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬の治療的投与を受けている患者に対する、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物の補助的な治療的投与により、精神病性障害を処置する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の処置のための付加的な治療的投与のための医薬の製造における、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１つの神経弛緩薬薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の処置のための補助的な治療的投与に使用するための、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００６９】
さらなる態様において、本発明は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物の治療的投与を受けている患者に対する少なくとも１つの神経弛緩薬の補助的な治療的投与により、精神病性障害を処置する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害を処置するための補助的な治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩薬の使用を提供する。本発明は、さらに、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害を処置するための補助的な治療的投与のための少なくとも１つの神経弛緩薬を提供する。
【００７０】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬と組み合わせた、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物の同時の治療的投与により精神病性障害を処置する方法を提供する。本発明は、さらに、精神病性障害の処置における同時の治療的投与のための医薬の製造における、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物と、少なくとも１つの神経弛緩薬の組み合わせの使用を提供する。本発明は、さらに、精神病性障害の処置における少なくとも１つの神経弛緩薬との同時の治療的投与のための医薬の製造における、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、精神病性障害の処置における少なくとも１つの神経弛緩薬との同時の治療的投与に使用するための、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物を提供する。本発明は、さらに、精神病性障害の処置における、化合物、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物との同時の治療的投与のための医薬の製造における少なくとも１つの神経弛緩薬の使用を提供する。
【００７１】
さらなる態様において、本発明は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物および少なくとも１つの気分安定化剤もしくは抗躁病剤を含む医薬組成物の同時の治療的投与による精神病性障害の処置方法、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物および少なくとも１つの気分安定化剤もしくは抗躁病剤を含む医薬組成物、精神病性障害の処置のための医薬の製造における２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物および少なくとも１つの精神安定化剤もしくは抗躁病剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の処置に使用するための２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物および少なくとも１つの精神安定化剤もしくは抗躁病剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
さらなる態様において、本発明は、第１の投与剤形、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物、または２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物と、同時の治療的投与のための神経弛緩薬をそれぞれ含む１つまたはそれ以上のさらなる投与剤形を含む、精神病性障害の処置に使用するためのキット部分を提供する。
【００７３】
本発明の範囲内において、用語「精神病性障害」は、上記の障害、例えば、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の障害における認知機能障害、性機能障害、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認識機能障害および強迫性障害ならびに本発明の一部と考えられる本明細書中で言及される様々な形態の障害の全てを含む。
【００７４】
医薬における使用に関して、本発明の化合物は、標準的な医薬組成物として通常は投与される。従って、本発明は、さらなる態様において、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩もしくはその溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩もしくはその溶媒和物および医薬上許容される担体を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載される病態のいずれかの処置に使用するためのものであってよい。
【００７５】
可能な製剤には、経口、舌下、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内、または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与に適した製剤、ならびに（口または鼻のいずれかを通じた）吸入または吹送法による投与に適した剤形が挙げられる。特定の患者に最も適切な投与方法は、処置される状態の性質および重篤度、ならびに活性化合物の性質に拠るであろう。１つの実施形態において、経口投与が提供される。
【００７６】
経口投与に適当な製剤は、それぞれが所定量の活性化合物を含む、別個の単位として、例えば錠剤、カプセル剤、カシェ剤もしくはロゼンジとして、粉剤または顆粒剤として、水溶液もしくは非水溶液中の液剤または懸濁剤として、あるいは水中油または油中水の乳剤として、提供され得る。例えば、本発明の化合物は、放出制御特性を有する製剤として提供され得る。これは、上記の医薬製剤のいずれであってもよい。例えば、それは、要すれば、適切なゲル化剤、例えばメチルセルロースまたは疎水性のコロイドシリカを含む、非水性の油性賦形剤、例えばミグリオール（Miglyol）中のゲル製剤であってよい。
【００７７】
舌下または口腔投与に適した製剤は、活性化合物、および典型的には香味付け基剤、例えば糖およびアカシアまたはトラガカントを含むロゼンジ、ならびに不活性な基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシア中の活性化合物を含むトローチ剤が挙げられる。
非経口投与に適した製剤は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含む滅菌の水溶液剤を含み、該液剤は、対象とする受容者の血液と等浸透圧であり得る。該液剤は静脈内に投与することができるが、それらはまた皮下もしくは筋肉内に注射することもできる。
直腸投与に適切な製剤は、活性成分および坐剤の基剤を構成する１つまたはそれ以上の固体担体、例えば、ココアバターを含む、単回用量坐剤として提供され得る。
局所または鼻腔内適用に適した製剤は、軟膏、クリーム、ローション剤、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアロゾルおよび油剤を含む。該製剤に適した担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの組合せを含む。
【００７８】
本発明化合物の製剤は、例えば、本発明化合物の露出特性を改善するために構成され得る。経皮投与に適した組成物には、軟膏、ゲルおよびパッチが挙げられる。１つの実施形態において、組成物は、単位用量製剤、例えば錠剤、カプセル剤またはアンプル剤である。
本発明の製剤は、適切ないずれかの方法によって、典型的には、活性化合物（類）を液剤または細かく砕かれた固体担体と、あるいはその両方と、所定の比率で均一にかつ完全に混合し、次いで、要すれば、得られた混合物を所望の型で型どりすることによって調製することができる。
例えば、錠剤は、活性成分の粉末もしくは顆粒と１つまたはそれ以上の随意の成分、例えば、結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、もしくは表面活性分散剤を含む完全な混合物を加圧することによって、あるいは、粉末の活性成分と不活性な液体希釈剤の完全な混合物を型どることによって調製することができる。
非経口投与に適した水溶液剤は、活性化合物を十分な水に溶解して、所定の濃度とし、次いで得られた溶液を滅菌し、等張液にすることにより調製される。
投与される正確な用量は、患者の年齢および状態、および投与回数および経路に拠るであろうし、担当医の最終的な裁量のもとにあろう。化合物は、単回もしくは個別の用量で投与されてよく、１回またはそれ以上、例えば１日に１回〜４回で投与されてよいことは、認められよう。
【００７９】
経口、舌下、非経口、口腔、直腸、鼻腔内または局所投与でヒト（約体重７０ｋｇの）にＧｌｙＴ１阻害剤により媒介される統合失調症を含む精神病性障害の処置のために本発明に従う使用のための活性成分の提案された投薬量は、例えば、１日あたり１回〜４回投与され得る、単位投薬あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分であろう。
【００８０】
本発明の化合物は、生体内で、ＧｌｙＴ１輸送体の生体内での可視化および定量のためにＰＥＴリガンド（例えば、炭素−１１もしくはフッ素−１８で標識化される）として又はＳＰＥＣＴリガンド（例えば、ヨウ素−１２３もしくは準安定（meta stable）テクネシウム−９９）として用いることができる。例えば、これらは、脳のＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ画像化に用いることができる。本発明の内容において、ＰＥＴは陽電子断層撮影法を意味し、そしてＳＰＥＣＴ（＝ＳＰＥＴ）は、単光子放出（コンピュータ）断層撮影を意味する。
【００８１】
本発明は、以下の非制限的な実施例によりさらに例証される。
略語：
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ              Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣ                Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＡｔ              ３Ｈ−（１，２，３）−トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−３−オール
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＮＭＰ                Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＩＰＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＩＰＡ                ２−プロパノール
ＴＢＴＵ              テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＨＥＰＥＳ            ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＡｃＣＮ              アセトニトリル
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＭｅＯＨ              メタノール
【００８２】
生物試験方法
本発明化合物のＧｌｙＴ１輸送体に対する親和力は、以下のアッセイにより決定された。
グリシン（１型）輸送体を発現するＨＥＫ２９３細胞は、細胞培養培地［２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８および１０％加熱不活性化ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ／ＮＵＴミックスＦ１２］中、３７℃、５％ＣＯ２で生育させた。Ｔ１７５フラスコで７０−８０％細胞密度まで生育した細胞を、回収し凍結した。アッセイのために、細胞を融解し、アッセイ緩衝液［１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．８ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコースおよび５ｍＭアラニン、ｐＨ７．４］中に１．３２×１０６細胞／ｍＬに懸濁した。化合物は、１１データ点の用量応答を得るために、各化合物濃度２．５ｍＭを頂点に、ＤＭＳＯ中に３倍または４倍で連続希釈した。１００ｎＬの各濃度の化合物を、アッセイプレートに加えた。等容量のリードシーカー（Leadseeker（登録商標））ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（アッセイ懸濁液中に懸濁された１２．５ｍｇ／ｍｌ）を細胞懸濁液（１．３２×１０６）に加え、５μＬの細胞／ビーズ懸濁液を、１００ｎＬの試験化合物を含むＬＶ３８４ウェル白色固体ボトムプレートの各ウェル（３３００細胞／ウェル）に移した。基質（５μＬ）を各ウェルに加えた（２．５μＭグリシンを含む、アッセイ緩衝液中の［３Ｈ］−グリシン保存の１：１００希釈）。最終のＤＭＳＯ濃度は、１％ｖ／ｖであった。データは、パーキン・エルマー・ビューレックス（Perkin Elmer Viewlux（登録商標））を用いて集めた。ｐＩＣ５０値はアクティビティー・ベース（ActivityBase（登録商標））を用いて決定された。
【００８３】
５．０超もしくは５．０のＧｌｙＴ１輸送体のｐＩＣ５０を有する化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体に活性があると考えられる。Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノコハク酸塩は、ＧｌｙＴ１輸送体で平均７．８（ｎ＝５）のｐＩＣ５０を有することが見い出された。Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド１，５−ヘミナパジシル酸塩は、ＧｌｙＴ１輸送体で８．３（ｎ＝１）のｐＩＣ５０を有することが見い出された
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図１は、Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル)ベンズアミドコハク酸塩について得られたＸ線粉末回折データである。固体形態に特徴的なピークは、計算された格子面間隔とともに表１にまとめられる。ピークの位置は、ハイスコアー（Highscore）ソフトウェアを用いて測定した。
【図２】図２は、Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩について得られたＸ線粉末回折データである。固体形態に特徴的なピークは、計算された格子面間隔とともに表１にまとめられる。ピークの位置は、ハイスコアー・ソフトウェアを用いて測定した。
【図３】図３は、Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドコハク酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録図である。この試料は、融解事象により、１８１℃の開始温度の吸熱を示す。
【図４】図４は、Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドナパジシル酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録図である。この試料は、融解事象により、３０１℃の開始温度の吸熱を示す。溶媒消失もしくは融解事象によるとみられる、１５９℃の開始温度の、そして融解事象によるとみられる２２５℃の開始温度の副次的な吸熱もまた観察される。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
実施例の章の全体を通じて、以下の用語が、キラル化合物に関して用いられる。２つのエナンチオマーの混合物が調製される場合、その化合物は（±）と記載される。単一のエナンチオマー（すなわち、１つのエナンチオマーのキラル的に富む混合物を示す）が調製される場合、それは「キラル」と称される。調製される幾つかの物質の個々のエナンチオマーは、旋光度の特徴により同定され、該物質は（＋）または（−）のエナンチオマーとして同定される。
【００８６】
ある反応が、それ以前により完全に記載された反応と類似の方法で行われたと記載される場合、用いられる一般的な反応条件は、本質的に同じものであった。用いられた徐々に作製する条件は、当分野で標準的な形式のものであるが、ある反応から他の反応に適用し得る。出発物質は、言及されるバッチから必ずしも調製される必要はないであろう。
【００８７】
記載例１：２−メチル−２−（１−ピロリジニル）プロパンニトリル
【化３】
2009541261.tif 000004
攪拌され、氷冷されたピロリジン（８．３５ｍｌ；０．１ｍｏｌ）とアセトン（７．３４ｍｌ；０．１ｍｏｌ）の混合物に、水中（５０ｍｌ）のシアン化カリウム（６．５１ｇ；０．１ｍｏｌ）溶液を１０分かけて滴加した。室温で一晩攪拌した後、その粗反応混合物をジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、合したその抽出物を、飽和塩水（１５０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて蒸発させ、さらに精製することなく用いられる淡緑色の液体として標記生成物を得た（１０．７ｇ；７８％）。1H NMR (CDCl3) δ: 1.51 (6H, s), 1.80 - 1.90 (4H, m), 2.70 - 2.80 (4H, m)。
【００８８】
記載例２：（±）［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン
【化４】
2009541261.tif 000005
アルゴン下−７０℃のＴＨＦ（４００ｍｌ）中の２−メチル−２−（１−ピロリジニル）プロパンニトリルＤ１（１０．７ｇ；７７．５４ミリモル）溶液に、ジブチルエーテル中のフェニルリチウム（８６．３ｍｌの１．８Ｍ溶液；１５５ミリモル）溶液を１０分かけて添加した。その反応混合物を、−７０℃で２時間攪拌し、次いで室温にまで温め、そして一晩攪拌した。その反応混合物を氷冷し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（４００ｍｌ）を加えた。さらに３０分攪拌した後、層を分離し、そして水層をエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。残りの琥珀色の油状物を、メタノール（４００ｍｌ）中に溶解し、氷冷し、そしてホウ素化水素ナトリウム（５．２ｇ；１３７ミリモル）を５分かけて４回で加えた。その反応混合物を氷冷しながら３０分間攪拌し、氷を取り除き、室温で１．５時間攪拌した。混合物を氷中で冷却し、水（５０ｍｌ）を加え、減圧にて濃縮して約７０ｍｌとした。その混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）間に分配し、有機物を２Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）を用いて抽出した。合した酸性の水層を、酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いて洗浄し、５０％ＮａＯＨを用いて塩基性にし、ＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）を用いて抽出した。合したＤＣＭ有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧にて蒸発させ、透明な固体として標記化合物を得た（１５ｇ：８８％）。1H NMR (CDCl3), δ:0.75 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.70 - 1.76 (4H, m), 1.80 (2H, bs), 2.65 - 2.70 (4H, m), 4.08 (1H, s), 7.20 - 7.42 (5H, m)。
【００８９】
記載例３：（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン
【化５】
2009541261.tif 000006
２−プロパノール（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸（８．０８ｇ；４９ミリモル）溶液を、５７℃の２−プロパノール（１０７ｍｌ）中の［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンＤ２（１０．６４ｇ；４９ミリモル）攪拌溶液に１０分かけて滴加した。完了した後、さらに１０分間、さらなる加熱を続けた。次いで、加熱を止め、攪拌を１時間４５分行った。さらに、２−プロパノール（１００ｍｌ）を加え、その混合物を濾過し、固体を２−プロパノール（３×５０ｍｌ）、エーテル（１００ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させた。固体を、沸騰２−プロパノール（１Ｌ）から再結晶化し、その結晶を濾過し、冷２−プロパノール、エーテルを用いて洗浄し、乾燥させた。試料は、飽和水性炭酸水素ナトリウムとＤＣＭ間に分配し、有機層を、相分離カートリッジに通じ、アルゴンを用いて吹き落とし、透明な固体として標記化合物を得た。1H NMR (CDCl3), δ:0.75 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.70 - 1.79 (4H, m), 1.85 (2H, bs), 2.65 - 2.70 (4H, m), 4.08 (1H, s), 7.20 - 7.42 (5H, m)。キラルＨＰＬＣ：９７．５％ｅｅ、遅く流れるエナンチオマー２に相当する。［α］Ｄ＝＋２８．５°（ｃ＝１、２７．５℃のＣＨＣｌ３）。残りの遊離塩基は、同様の方法で遊離させた（３．５５ｇ、６６％）。
【００９０】
ラセミ体Ｄ２の分割条件は、以下のとおりである：
カラム：    キラルセルＯＤ−Ｈ  ５μｍ、２５２×４．６ｍｍ i.d.
１０マイクロ粒子径
移動相：      ヘプタン：エタノール（９０：１０）
勾配:            アイソクラチック
流速：        １ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：  ２５４ｎｍ
分析時間：    １０分
保持時間:        ５．４分（エナンチオマー１）；７．０分（エナンチオマー２）
【００９１】
記載例Ｄ３ａ：（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンのエナンチオ選択的合成
以下の（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンのエナンチオ選択的合成に関して、すべての試薬および溶媒は、明示しない限り、AldrichChimicaから購入した。反応は、walk up HPLC（酸法（acid method）、８分もしくは２分の操作が効果的であった）、またはＬＣ−ＭＳを用いて行われた。１Ｈ−ＮＭＲは、４００ＭＨｚで実施され、試料溶液はＤＭＳＯ−ｄ６またはアセトン−ｄ６中に調製された。
【００９２】
工程１：メタノール中での化合物３についてのワンポット手順
【化６】
2009541261.tif 000007
メタノール（ＨＰＬＣ等級、２５ｍｌ、２容量）中の２−ブロモイソブチロフェン１（０．０５モル、１１．３６ｇ）およびＫ２ＣＯ３９９％（２０ｇ、２重量）を、室温で３時間窒素雰囲気下にて攪拌した。１Ｈ−ＮＭＲは完了を示した。ピロリジン９９．５％（１０ｍｌ、０．９容量）を、そのスラリーに加え、７０℃で４０時間加熱した（ＨＰＬＣ、ＲＴＲＰ１．００；ＲＴＳＰ１．３１；２分方法）。幾らかの出発物質が残留していた（約５％ａ／ａ）が、精密検査を開始した。その溶液を、ＴＢＭＥ（１１ｍｌ、１容量）で希釈し、濾過した。その残渣を、ＴＢＭＥ（１０ｍＬ×２）を用いてゆすぎ、合した有機層を真空下で濃縮した。残りの油状物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ、２容量）で取り上げ、２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ×５）で洗浄した。その酸溶液を、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（約１０ｍｌ、１容量）を用いてｐＨ１２〜１３にし、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機溶液の蒸発により、黄色結晶として３を得た（９．５８ｇ、０．０４４モル、収率８８％）。この反応は、複数回繰返され、収率は７５−９０％であった。
【００９３】
工程１：化合物３についてのワンポット手順。エタノール中での別法
【化７】
2009541261.tif 000008
エタノール（９ｍｌ、２．７容量）中の２−ブロモイソブチロフェン１（１５ミリモル、３．３７ｇ、２．５ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３９９％（６ｇ、１．８重量）を、室温で一晩窒素雰囲気下にて攪拌した。ピロリジン９９．５％（３．５ｍｌ、１容量）を、そのスラリーに加え、還流温度にて２４時間加熱した。その溶液を、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を用いて希釈し、そして濾過した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を用いて洗浄した。その溶媒は、水（２０ｍｌ×２）を用いて洗浄し、２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ×２）で抽出した。その酸溶液は、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、続いて６Ｎ水性Ｋ２ＣＯ３を加えて、ｐＨ１２−１３とした。そのＥｔＯＡｃを分離し、その水をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で再抽出した。合した有機溶液を、水（２０ｍｌ×２）を用いて洗浄し、濃縮して、所望の生成物（２．６２ｇ、収率８１％）を得た。
【００９４】
工程２：化合物５の合成
【化８】
2009541261.tif 000009
フラスコを、窒素雰囲気下にて、アセトニトリル（３５ｍｌ、１０容量）中のピロリジンケトン３（３．９０ｇ、１７．９ミリモル、１重量）、トリエチルアミン９９．５％（９．３６ｍｌ、４当量、０．０７２モル）およびＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２．６０ｇ、２１．５ミリモル、２．７７ｍｌ）で充填した。ジクロロメタン（１４．３ｍｌ、３．７容量）中の１Ｍ塩化チタン（ＩＶ）を、１５分で滴加し、フラスコを５℃〜１０℃に冷却した（水−氷浴）。得られたスラリーを、室温で２．５時間維持した。その混合物を０℃とし、ホウ素化水素ナトリウム（１．４０ｇ、２当量）を滴加し、続いて、メタノール（８ｍｌ、２容量）を滴加した。この反応物を、ゆっくり２時間で室温にし、攪拌しながら一晩放置した。このスラリーを、４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を用いて停止させ、濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）で洗浄した。溶媒を部分的に蒸発させ、１Ｎ  ＨＣｌ（１６ｍｌ、４容量）の添加後にＥｔＯＡｃ（８ｍｌ、２  容量×２）で抽出した。その乳濁液を濾過した。濾過の後、２容量のＨＣｌ  ２Ｎおよび２容量のＥｔＯＡｃを加えた。その水相（２５ｍｌ）を分離し、有機層をＨＣｌ  ２Ｎ（２容量、８ｍｌ）で洗浄した。合した水相（３３ｍｌ、１０容量）を、６Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ１２とし、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で取り出した。蒸発により、黄色暗色油状物（５．１６ｇ、２０ミリモル、１００％）を得た。
【００９５】
工程２：化合物５の合成。別法の手順。
窒素雰囲気下にて、ピロリジンケトン３（１ｇ、４．６ミリモル、１重量）を、アセトニトリル（８ｍｌ、９容量）中に溶解し、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．７ｍｌ、０．７容量）を加え、続いてトリエチルアミン９９．５％（２．５ｍｌ、２．５容量）を加えた。その混合物を、１５℃〜２０℃で攪拌した。次いで、ジクロロメタン（４．６ｍｌ）中の１Ｍ  塩化チタン（ＩＶ）溶液を、激しく攪拌しながら、１０℃（水−氷浴）にて１５分で滴加した。漏斗をアセトニトリル（２ｍｌ、２容量）で洗浄した。その結果得られたスラリーを、室温で１．５時間攪拌した。その混合物を０℃にまで冷却し、ホウ素化水素ナトリウム（３５０ｍｇ、２当量）を添加し、続いて、２０分かけてメタノール（４ｍｌ）を滴加した。その反応物を、ゆっくり２時間で室温にし、さらに２時間放置した。溶媒を、真空下で蒸発させ５容量として、ＥｔＯＡｃ（１０容量）を加えた。懸濁液を、ステリマット（Sterimat）で濾過し、その固体をＥｔＯＡｃ（５容量）で洗浄した。ＥｔＯＡｃを２Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０容量×２）で抽出し、合した水溶液をＥｔＯＡｃ（１０容量）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（１０容量）を加え、合した水層を固体ＫＯＨでｐＨ１２とした。そのＥｔＯＡｃを分離し、その水をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で再抽出した。その有機相を合し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて、所望の化合物（１．４５ｇ、９７％）を得た。
【００９６】
工程３：直接の水素加水分解を介した（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの合成
【化９】
2009541261.tif 000010
エンデバー管にキラルジアミン５（１．６２ｇ、１重量、５．３１ミリモル）を充填し、メタノール（ＨＰＬＣ等級、３ｍｌ、２容量）中の１０％濃硫酸に溶解し、１０％パラジウム／炭素（１５０ｍｇ、１０％重量；Strem Chemicals、５０％wet）を加え、６０℃で３気圧水素にて１時間放置した。その混合物を放置して室温とし、セライトにより濾過した。その濾紙をメタノール（４ｍｌ×２．５容量）ですすぎ、５容量まで蒸発させた。その黄白色溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍｌ、４容量）に加え、ＥｔＯＡｃ（６ｍｌ、４容量）を用いて抽出し、分離した。その有機相を、２Ｎ  ＨＣｌ（２容量）を用いて抽出し、合した水相を、６Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍｌ、３容量）を用いて塩基性とした。残りの乳状液を、室温１０℃で１時間攪拌した後、白色固体を得た。その固体を、水（１容量）で洗浄した。濾過し、３０℃のオーブン中で一晩乾燥させた後、白色固体を回収した（８９０ｍｇ、７６％）。
【００９７】
別工程３：（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの合成。ギ酸還元。
キラルジアミン５（１．４５ｇ、１重量）を、ギ酸（５ｍｌ、３．４容量）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中に溶解した。１０％パラジウム／炭素（３００ｍｇ、１０％重量；Strem Chemicals、５０％wet）を加え、その懸濁液を１００℃にまで加熱した。２時間攪拌した後、その反応を停止させ、ホルミル化誘導体を得た。その懸濁液を４０℃〜５０℃に冷却し、ステリマット（Sterimat）で濾過した。Ｐｄ／Ｃを、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を、５０℃、真空下で３〜４容量にまで蒸発させ、次いで、水（１０ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。その溶液を、１００℃で３時間攪拌し、次いで、室温でその水をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加え、その溶液を１０に冷却し、次いで、温度を約１０℃に維持しながら、ＮａＯＨ３０％を加えて、ｐＨ１２〜１３とした。固体を得て、１時間後に濾過し、冷水（５ｍＬ×２）で洗浄した。その固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１４時間真空下２５℃で乾燥させ、所望の化合物（７１０ｍｇ、７１％）を得た。
【００９８】
記載例４：２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドキラル
【化１０】
2009541261.tif 000011
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．９１５ｍｌ；５．３７ミリモル）、２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸（０．５１１ｇ；１．７８ミリモル）および（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンＤ３（０．５０１ｇ；１．７４ミリモル）溶液に、アルゴン下で、ＨＡＴＵ（０．６７６ｇ；１．７８ミリモル）を滴加した。室温で３時間攪拌し、続いて、ｃａ．２日間放置した後、その反応混合物をＳＣＸカラム（イオン交換カラム）を用いて精製し、得られた生成物を、酢酸エチルと水の間に分配した。溶媒は、減圧にて除去し、標記生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ:0.94 (6H, s), 1.60 - 1.80 (4H, m), 2.55 - 2.75 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.78 (1H, s), 7.20 -7.40 (7H, m), 7.52 (1H, s)。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４８９(MH+)。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ６Ｎ２０２は、４８８．保持時間（Ret. Time）２．０６分。標記生成物の対応する塩酸塩への転換により、オフホワイト固体（０．８９３ｇ；９６％）を得た。キラル中間体（Ｄ３）を使用したため、標記生成物は、キラル化合物として得られたと考えられる。
【００９９】
記載例４ａ：Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドについていの別の工程
【化１１】
2009541261.tif 000012
R= CH3SO2 -  , p-MePhSO2- , (EtO)2PO-
（ｉ）塩化メシル
２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸（１５０ｍｇ、０．５５ミリモル）を、ＡｃＣＮ（１．５ｍｌ、１０容量）中に懸濁した。ＴＥＡ（０．１ｍｌ、１．４当量）を加え、その混合物を０℃にまで冷却した。塩化メシル（０．０５４ｍｌ、０．７ミリモル）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（１００ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。１５分間の攪拌の後、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、１．４当量）を加え、得られた懸濁液を１０分間攪拌した。メタノール（０．２ｍｌ）を加え、３０分攪拌した後、溶媒を部分的に蒸発させ、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）で希釈し、水（３ｍｌ）、０．１％の重炭酸溶液、水を用いて洗浄し、そして蒸発させ、標記化合物（２００ｍｇ、収率〜８０％）を得た。
【０１００】
（ｉｉ）塩化トシル
２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸（３００ｍｇ、１．１ミリモル）を、ＡｃＣＮ（３ｍｌ、１０容量）中に懸濁した。ＴＥＡ（０．２ｍｌ、１．４当量）を加え、混合物を０℃にまで冷却した。塩化トシル（２００ｍｇ、０．７ミリモル）を加え、混合物を３０分間０℃で攪拌した。（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（２００ｍｇ、１ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、ＴＥＡ（０．２ｍｌ、１．４当量）を加え、得られた懸濁液を３０分間０℃で攪拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）、水中の１Ｍ  ＮａＯＨ（２×５ｍｌ）、水（５ｍｌ）で洗浄し、蒸発させ、標記化合物（５００ｍｇ、純度９０％ａ／ａ、収率〜７０％）を得た。
【０１０１】
（ｉｉｉ）クロロリン酸ジエチル
２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸（１．５８ｇ、５．５ミリモル）を、ＡｃＣＮ（１５ｍｌ、１０容量）中に懸濁した。ＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０ミリモル）を加え、混合物を０℃にまで冷却した。ジエチルクロロホスフェート（０．８ｍｌ、５．５ミリモル）を５分かけて加え、混合物を１時間３０分攪拌した。別のフラスコで、（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（１．９２ｇ、５ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ、１０容量）中に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を用いて処理した。有機相を分離し、水を用いて洗浄し、蒸発させ、〜１０ｍｌ総量とした。そのＣＨ２Ｃｌ２溶液を、−５℃に冷却された活性化された酸溶液に１５分かけて加えた。それを、５ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。別に１５分間−５℃に置き、次いで、溶媒を部分的に蒸発させ、総量約１０容量とした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×１５ｍｌ）、水（２×１５ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで、蒸発させ、標記化合物（２．３３ｇ、収率９４％）を得た。
【０１０２】
（ｉｖ）塩化メシル＋アミンキラル塩
２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸（１．５８ｇ、５．５ミリモル）を、ＡｃＣＮ（１５ｍｌ、１０容量）中に−１０℃で懸濁した。ＴＥＡ（０．８ｍｌ、０．５容量）を加え、その混合物を−１０℃で５分間冷却した。塩化メシル（０．４２ｍｌ、０．２５容量）を加え、その混合物を１５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）を加え、−１５℃にまで冷却した。ＴＥＡ（２ｍｌ）を加え、続いて、（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（１．９ｇ、５ミリモル）とＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）を加えた。この反応温度は、５℃にまで上昇し、この温度で３０分間攪拌した後、その反応を停止させた。溶媒を、部分的に蒸発させ、得られた懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）を用いて洗浄した。酢酸エチルを濾過し、蒸発させて、標記化合物（２．４ｇ、９４％）を得た。
【０１０３】
（ｖ）トシル塩化物塩＋アミンキラル塩
２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸（１．７ｇ、６ミリモル）を、ＡｃＣＮ（１７ｍｌ、１０容量）中に懸濁し、その混合物を−１０℃にまで冷却した。ＴＥＡ（０．７７ｍｌ、５ミリモル）を加え、次いで、塩化トシル（１ｇ）を加え、その混合物を２０分間攪拌した。ＴＥＡ（１．６ｍｌ）を加え、続いて、（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（１．９ｇ、５ミリモル）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を加えた。その反応温度は、０℃にまで上昇し、この温度で３０分攪拌した後、その反応を停止させた。溶媒を、部分的に蒸発させて約５容量とし、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、水−ＮａＯＨ−ＮａＯＨ、水（２×２０ｍｌ）により希釈した。酢酸エチルを濾過し、蒸発させ、標記化合物（２ｇ、純度８０％ａ／ａ、収率〜７０％）を得た。
【０１０４】
（ｖｉ）ジエチルクロロホスフェート＋アミンキラル塩
２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸（１．５８ｇ、５．５ミリモル）を、ＡｃＣＮ（１５ｍｌ、１０容量）中に懸濁した。ＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０ミリモル）を加え、その混合物を０℃にまで冷却した。ジエチルクロロホスフェート（０．８ｍｌ、５．５ミリモル）を、５分かけて加え、その混合物を１時間３０分攪拌した。その混合物を−２０℃にまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を−２０℃で加え、続いて、（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（１．９２ｇ、５ミリモル）を加え、さらにＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）を加えた。５分間攪拌した後、ＴＥＡ（０．８ｍｌ）を加え、−１０℃で１時間３０分攪拌した後、その反応を停止させた。溶媒を部分的に蒸発させて約１０容量とし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×１５ｍｌ）、水（２×１５ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで、蒸発させて、標記化合物（２．３ｇ、純度９６％ａ／ａ、収率〜９０％）を得た。
【０１０５】
記載例５：２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリドキラル−別法
工程１：（±）［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（Ｄ２）
【化１２】
2009541261.tif 000013
−７８℃に冷却した、窒素下の乾燥ＴＨＦ（０．８Ｌ）中の２−メチル−２−（１−ピロリジニル）プロパンニトリルＤ１（４０ｇ；２８９．８５ミリモル）溶液に、ジブチルエーテル中のフェニルリチウム溶液（３０５．１ｍＬの１．９Ｍ溶液；５７９．７０ミリモル）を、４０分かけて滴加した。２時間後、その反応物を室温にし、次いで、この温度で一晩攪拌した。その混合物を０℃でＮａＨＣＯ３（０．８Ｌ）飽和溶液を用いて停止させ、１５分間攪拌し、水（ｃａ．０．６Ｌ）を用いて希釈した。相を分離し、水相を、ジエチルエーテル（２×１Ｌ）で逆抽出した。集めた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧にて蒸発させ、黄色油状物として９０ｇの粗製物質を得て、それを０℃のメタノール（１Ｌ）に溶解し、ホウ素化水素ナトリウム（２１．９３ｇ；５７９．７０ミリモル）を用いて少しずつ処理した。０℃で１時間、次いで、室温で一晩の後、その混合物を冷却し、水（ｃａ．０．５Ｌ）を用いて停止させた。メタノールを、減圧にて蒸発させ、水（２００ｍＬ）で希釈した水相を、ＤＣＭ（３×８００ｍＬ）で抽出した。集めた有機物をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧にて蒸発させ、黄色固形物として標記生成物（５１ｇ）を得て、さらに精製することなく工程２に用いた。
【０１０６】
工程２：［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンＲ（−）αメトキシフェニル酢酸塩
工程１からの［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンＤ２（５１ｇ；２３４ミリモル）を、イソプロパノール（０．７６５Ｌ、［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの量で言及される相対的な量で、１５容量）中に溶解した。５０℃に加熱したこの攪拌溶液に、イソプロパノール（０．２５５Ｌ、［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの量で言及される相対的な量で、５容量）中のＲ（−）αメトキシフェニル酢酸（３８．８３ｇ；２３４ミリモル）溶液を添加した。１．５時間後、その混合物を室温にまで冷却し、次いでこの温度で一晩攪拌させた。固体を濾過により取り出し、冷イソプロパノールを用いて洗浄した。この固体（４０．５ｇ）を、イソプロパノール（０．６４８Ｌ、前の濾過工程で得られた固体の量で言及される相対的な量で、１６容量）中に懸濁し、６０℃で２時間加熱し、室温で一晩置き、濾過により回収した。この固体（３８．５ｇ）を、イソプロパノール（０．６１６Ｌ、前の濾過工程で得られた固体の量で言及される相対的な量で、１６容量）中に懸濁し、次いで、６０℃で２時間加熱し、室温で一晩置き、次いで、濾過により回収した。この固体（３７．８ｇ）を、イソプロパノール（０．７５６Ｌ、前の濾過工程で得られた固体の量で言及される相対的な量で、２０容量）中に懸濁し、次いで、６０℃で２時間加熱し、室温で一晩置き、次いで濾過により回収した。この固体（３６．５ｇ）を、イソプロパノール（０．９１２Ｌ、前の濾過工程で得られた固体の量で言及される相対的な量で、２５容量）中に懸濁し、６０℃で２時間加熱し、次いで室温で濾過した。この固体（３４ｇ）を、イソプロパノール（０．８５０Ｌ、前の濾過工程で得られた固体の量で言及される相対的な量で、２５容量）中に懸濁し、６０℃で２時間加熱し、室温で濾過した。この固体（３１．５ｇ）を、イソプロパノール（０．７８７Ｌ、前の濾過工程で得られた固体の量で言及される相対的な量で、２５容量）中に懸濁し、６０℃で２時間加熱し、４０℃にまで冷却し、次いで濾過して、白色固体として標記物質（２７ｇ）を得た。
【０１０７】
工程３：２−（メチルオキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
【化１３】
2009541261.tif 000014
乾燥ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の２−（メチルオキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（２０．２ｇ；７０．１４ミリモル）溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１３．４ｍＬ；１５４．３１ミリモル）を、続いて、乾燥ＤＭＦ（５点）を滴加した。この反応物は室温に達した。一晩攪拌した後、溶媒を、減圧にて蒸発させ、さらに精製することなく用いられる、黄色のスラリーとして標記生成物（２５ｇ）を得た。
【０１０８】
工程４：２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドキラル（Ｅ１５）
【化１４】
2009541261.tif 000015
工程２からの［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンＲ（−）αメトキシフェニル酢酸塩（２２ｇ；５７．３ミリモル）を、０℃のＤＣＭ中に懸濁し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（８６ｍＬ）を用いて処理し、室温で２０分間攪拌した。その混合物に、水（２５０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。回収した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧にて蒸発させて、１２．３ｇの白色固体を得て、それを窒素存在下にて乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、０℃で冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（２３．９２ｍＬ；１７２ミリモル）および乾燥ＤＣＭ中の工程３からの２−（メチルオキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド溶液（工程３物質のＤＣＭ中の２００ｍＬ溶液のうち１９０ｍＬ）を３０分かけて加えた。この反応は、室温で攪拌しながら２時間行わせ、ついで、ＮａＨＣＯ３（ｃａ．４５０ｍＬ）飽和溶液を用いて停止させた。相を分離し、有機相を水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧にて蒸発させて、粗製物質を得て、それを、ＤＣＭ／メタノール９７／３を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の蒸発により、淡黄色固形物として標記物質（２６ｇ）を得た。
【０１０９】
工程５：２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩キラル
工程４からの２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０ｇ；２０．４７ミリモル）を、乾燥エチルエーテル（２００ｍＬ）中に溶解し、０℃にまで冷却し、エチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ溶液（２１．５ｍＬ；２１．４９ミリモル）を用いて処理した。０．５時間後、その固体を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして、４５℃で一晩乾燥させ、淡黄色固形物として標記物質（９．１ｇ）を得た。工程２で作製されたキラル中間体の使用により、標記生成物はキラル化合物として得られたと考えられる。
【０１１０】
別のバッチにおいて、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリドは、キラル中間体：（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンを用いて生成され、その結果得られる化合物の比旋光度は、−３２．６°であると決定された。
別の結晶構造研究において、（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの絶対配置は、Ｒであると決定された。
【０１１１】
実施例１：Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノコハク酸塩
方法（ａ）
記載例５に従って調製された４．８４ｇの２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩を、１５０ｍＬの２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液と２５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて処理した。その混合物を、２０分間攪拌し、次いで、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、白色固体として、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（遊離塩基）４．５ｇを得た。
【０１１２】
３００．３ｍｇの２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよび７３ｍｇ（１当量）のコハク酸を、攪拌し、超音波処理し、加熱しながら４ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した。次いで、２ｍｌのヘプタンをその溶液に攪拌しながら滴加した。粘着性の固体が形成され始めたので、これを加熱して溶液にした。周囲温度に冷却すると、固体が溶液から沈殿し始めた。そのスラリーは、さらに１時間かけて相当厚くなり、周囲温度で一晩攪拌した。次いで、その固体を濾過により単離し、減圧下４０℃で一晩乾燥させた。３２２．２６ｍｇの標記化合物を乾燥後に回収した（８６％ｔｈ）。
【０１１３】
方法（ｂ）（別法、スケールアップ法）
工程１
トルエン（４容量）中のピロリジン（１重量）とアセトン（１容量）の混合物を、０℃〜６℃にまで冷却した。水（５容量）中のシアン化カリウム（１重量）溶液を、温度を６℃未満に保ちながら滴加した。その混合物を、０℃〜６℃で１．５時間〜２時間攪拌した。２相を分離し、有機相を食塩水（４容量）で洗浄した。上記からの水相を合し、トルエン（８容量）で抽出した。合した有機相を、圧力下、硫酸マグネシウムパッドにて濾過し、２−メチル−２−（１−ピロリジニル）プロパンニトリル（上記Ｄ３）を得た。その溶液を、−６０℃〜−５０℃に冷却した。ジブチルエーテル（８．９重量）中の１．９Ｍフェニルリチウム溶液を、温度を−５０℃未満に保ちながら添加した。添加した後、混合物を、さらに１時間〜１．５時間−６０℃〜−５０℃で攪拌し、次いで、１５℃〜２５℃に温めた。アセトン（１．５容量）を、反応内容を増大させるため最大４０℃の温度まで発熱させた。その混合物を２０℃〜２６℃にまで冷却し、水（１０容量）を加えた。相を３０〜６０分間攪拌し、次いで分離した。有機層を食塩水（１０容量）で洗浄し、蒸発乾固させた。次いで、その粗製物をメタノール（１１容量）に溶解し、その溶液を０℃〜６℃まで冷却した。水性１Ｍ  ＮａＯＨ（３．２容量）中のＮａＢＨ４（０．４重量）溶液を、温度０℃〜６℃の間にを維持しながら加えた。水（２容量）を加えた。反応混合物を、１時間〜２時間、０℃〜６℃で攪拌した。水（３．５容量）を、反応内容を１０℃未満に維持しながらその混合物に加え、続いて、酢酸（２．５容量）を、反応内容を１５℃未満に維持しながら加えた。混合物を、１５分〜３０分攪拌し、次いでさらに水（５容量）を、反応内容を１５℃未満に維持しながら加えた。混合物を、１５分〜３０分間、連続的に１５℃未満に維持して攪拌し、次いで、二相を分離した。水性１Ｍ  ＮａＯＨ（約４容量）溶液を、反応内容を３０℃未満に維持しながら、水相に添加し、ｐＨ＞１２に調整した。３０分〜６０分の攪拌後、トルエン（８容量）を加えて、その２相を分離した。水相をトルエン（２容量）で抽出した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０容量）を、反応内容の温度を３０度未満に維持しながら、合した有機層に加えた。１５分〜３０分の攪拌後、２相を分離した。水相を、トルエンで２回（２×４容量）洗浄した。ＮａＯＨ  １Ｍ水溶液（３．５容量）を、反応内容の温度を３０℃未満に維持しながら、水層に加え、そのｐＨを＞１２に調整した。得られた懸濁液を、３０分〜６０分間攪拌し、次いで、濾過した。そのケークを、水（２容量）で洗浄し、２−［メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（上記のＤ２）を得た。粗製化合物を、水（１７容量）中に懸濁し、その混合物を３０℃にまで加熱し、この温度で１時間〜２時間攪拌した。それを、２０℃にまで冷却し、２時間〜３時間攪拌し、そして濾過した。そのケークを水（３容量）で洗浄し、固体を３５℃の真空オーブンで乾燥させた（収率６５％）。 
【０１１４】
工程２
２−［メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（２０ｇ；１重量）を、アセトン（１５容量）中に溶解し、その混合物を、１５分窒素存在下で攪拌し、４０℃に加熱した。アセトン（５容量）中、１５％のＲ−（−）−メトキシフェニル酢酸（０．７２６重量）溶液を加え、１５分間４０℃で攪拌した。この後、［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンＲ（−）αメトキシフェニル酢酸塩を、シードとして加えた。この酸溶液の残りを、３０分かけて加え、塩を沈殿させるため、温度を４０℃に維持し、１時間継続して攪拌した。その懸濁液を、室温にまで冷却し、一晩攪拌させた。その固体を濾過し、冷アセトン（２×２容量）で抽出した。その固体を、４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させ、［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンＲ（−）αメトキシフェニル酢酸塩（収率４９％）を得た。
【０１１５】
工程３
２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンＲ（−）αメトキシフェニル酢酸塩（９．１ｇ、１重量）をＤＣＭ（９１ｍｌ、１０容量）中に懸濁し、ＮａＯＨ  １Ｍ（５容量、４５ｍｌ）を加えた。１５分後、その２相を分離した。水層をＤＣＭ（４５ｍｌ、５容量）で抽出した。合した有機相を濃縮して乾燥させ、新鮮なＤＣＭ（３容量、２７ｍｌ）を用いて溶解した。アセトニトリル（４５ｍｌ、５容量）中のＴＢＴＵ（９．１１ｇ、１重量）、２−（メチルオキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（６．８２ｇ）およびトリエチルアミン（３４４ｍｌ、０．４３３容量）を、室温で２時間４０分攪拌し、上記で調製されたＤＣＭ中の遊離塩基を５分で加えた。その反応混合物を室温で２時間３０分間攪拌した。
【０１１６】
反応混合物を、３容量（２７ｍｌ）にまで濃縮し、そして新鮮な酢酸エチル（１１容量、１００ｍｌ）を加えた。その有機相を１５％炭酸ナトリウム水溶液（４容量、３６ｍｌ）および水（４容量、３６ｍｌ）で洗浄した。その有機層を、水（１×５容量＋２×３容量）で洗浄し、真空下で４容量にまで濃縮した。さらに酢酸エチル（４容量、３６ｍｌ）を加えた。その有機相を再び４容量にまで濃縮した。新鮮な酢酸エチル（７容量、６３．７７ｍｌ）を加えた。その溶液を７０℃にまで加熱し、コハク酸（２．２５ｇ）を加えた。２０分後、シード（最終化合物）を加えた。反応混合物を２０分以上７０℃で加熱し、次いで、室温にまで冷却させ、室温で攪拌した。懸濁液を濾過し、ケークを酢酸エチル（１×２容量）で洗浄し、その固体を真空オーブン中で乾燥させ、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノコハク酸塩（７．８７ｇ、６７％）を得た。
【０１１７】
工程４
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノコハク酸塩（３１７．６３ｇ、１重量）を、室温でＤＣＭ（１５８８ｍｌ、５容量）に溶解し、その溶液を１５分間攪拌して、濾過した。ＩＰＡ（６．３容量）を添加し、その混合物を８容量に濃縮した。次いで、さらに３．７容量を加え、８容量まで再び蒸留した。その混合物を還流温度で８容量まで蒸留した。その混合物を９０分かけて２５℃にまで冷却した。２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノコハク酸塩（０．００１重量、０．３ｇ）を、シードとして６５℃で添加した。懸濁液を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過し、そしてＩＰＡ（６００ｍｌ、２容量）で洗浄し、その固体を４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した（収率８４％）。
【０１１８】
実施例２：Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド１，５−ヘミナパジシル酸塩
実施例１に記載のように調製された３００．４ｍｇの２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、攪拌し、超音波処理し、そして加熱しながら４ｍｌのＩＰＡに溶解した。１１４ｍｇの１，５−ナフタレンジスルホン酸を、１ｍｌのＩＰＡに溶解し、その２液を合した。厚いゴムがすぐに形成したので、これを加熱して溶液にした。周囲温度に冷却すると、固体が溶液から沈殿し始めた。そのスラリーは、さらに１時間かけて相当厚くなり、周囲温度で一晩攪拌した。次いで、その固体を濾過により単離し、減圧下４０℃で一晩乾燥させ、次いでさらに一晩６０℃にした。３４３．９５ｍｇの標記化合物を乾燥後に回収した（８３％ｔｈ）。
【０１１９】
表１：Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノコハク酸塩についてのＸＲＰＤ角度およびｄ間隔
【表１】
2009541261.tif 000016
【０１２０】
表２：Ｒ−（−）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド１，５−ヘミナパジシル酸塩についてのＸＲＰＤ角度およびｄ間隔
【表２】
2009541261.tif 000017
【０１２１】
Ｘ線粉末回折
データは、XCelerator（登録商標）検出器を用いたPANalytical X’Pert Pro（登録商標）パワー回折計、モデルＰＷ３０４０／６０、製造番号ＤＹ１８５０において取得された。取得条件は、放射線：Ｃｕ  Ｋα、発電機電圧（generator tension）：４０ｋＶ、発電機電流（generator current）：４５ｍＡ、開始角度（start angle）：２．０°２θ、終了角度（end angle）：４０．０°２θ、ステップ・サイズ（step size）：０．０１６７°２θ、ステップ時間（time per step）：３１．７５秒であった。試料は、Ｓｉウエハース（バックグラウンドゼロ）上に数ミリグラムの試料をマウントすることにより調製され、結果として薄層粉末を得た。
【０１２２】
スペクトルおよび回折データは、様々な要因、例えば、用いる温度、濃度および装置に応じて、僅かに異なり得ることは理解されよう。当業者には、ＸＲＰＤピークの位置が、試料の高さの違いにより影響を受けることは理解されよう。したがって、本明細書中で例示されるピーク位置は、＋／−０．１５°２θの変化量を包含する。
【０１２３】
１つ以上の塩の多形が試験した試料中に存在し得たことは理解されるべきである。これは、ＸＲＰＤリーディングにおいて幾つかの軽微なピークを生じさせ得た。当業者は、そのような軽微なピークは唯一の多形を含む試料のＸＲＰＤリーディングでは現れないであろうことは理解しよう。
【０１２４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ温度記録図は、TA Q1000熱量計、製造番号1000-0126を用いて得られた。試料は、アルミニウム・パン中で検量され、パンの蓋を上部に乗せ、そしてパンを密閉することなく軽く押し合わせた。実験は、加熱速度１０℃毎分を用いて実施された。
【図１】
2009541261.tif 000018
【図２】
2009541261.tif 000019
【図３】
2009541261.tif 000020
【図４】
2009541261.tif 000021
【国際調査報告】
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2009541261.tif 000023
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