(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物：2009534456.tif 000180またはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシドを提供する。式中、Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２ＣＯであり；ＴはＮまたはＣＨであり、ＧＰは請求項に記載の通りである。当該化合物は、ＰＫＡおよびＰＫＢキナーゼの阻害剤としての活性を有し、癌治療に有用である。
2009534456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009534456.tif 000129
またはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシド
（式中、
（１）ＧＰはＧＰ１基：
【化２】
2009534456.tif 000130
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２０は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｎは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（２）ＧＰはＧＰ２基：
【化３】
2009534456.tif 000131
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２１は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメチルから選択され；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（２Ａ）ＧＰはＧＰ２Ａ基：
【化４】
2009534456.tif 000132
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２１は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメチルから選択され；Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（３）ＧＰはＧＰ３基：
【化５】
2009534456.tif 000133
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（３Ａ）ＧＰはＧＰ３Ａ基：
【化６】
2009534456.tif 000134
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ２ＣＯである；あるいは
（３Ｂ）ＧＰはＧＰ３Ｂ基：
【化７】
2009534456.tif 000135
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ２ＣＯである；あるいは
（３Ｃ）ＧＰはＧＰ３Ｃ基：
【化８】
2009534456.tif 000136
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＣＨであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２ＣＯである；あるいは
（４）ＧＰはＧＰ４基：
【化９】
2009534456.tif 000137
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）である；あるいは
（５）ＧＰはＧＰ５基：
【化１０】
2009534456.tif 000138
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）である；あるいは
（６）ＧＰはＧＰ６基：
【化１１】
2009534456.tif 000139
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり；ｔは０または１であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）であり；ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ｔが１の場合、ｒは１であり、Ｒ２３は４−クロロ置換基ではない；あるいは
（７）ＧＰはＧＰ７基：
【化１２】
2009534456.tif 000140
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝Ｎである；あるいは
（８）ＧＰはＧＰ８基：
【化１３】
2009534456.tif 000141
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＣＨであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２−Ｃ（Ｏ）である；あるいは
（９）ＧＰはＧＰ９基：
【化１４】
2009534456.tif 000142
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）であり；Ａは
（ｉ）
【化１５】
2009534456.tif 000143
（式中、文字「ａ」は近傍のベンゼン環への結合地点を示す）；
（ｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３；
（ｉｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２；および
（ｉｖ）Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される；あるいは
（１０）ＧＰはＧＰ１０基：
【化１６】
2009534456.tif 000144
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２５は、水素、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；およびＣ１−４アルキルから選択され；ＴはＣＨまたはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２ＣＯまたはＣＨ＝Ｎである；あるいは
（１１）ＧＰはＧＰ１１基：
【化１７】
2009534456.tif 000145
であり、式中、（ａ）ｇは０であり；ｄは１であり；Ｒｗは水素もしくはメチルであり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＯ、もしくはＣＨ＝Ｎである；または（ｂ）ｇは１であり；ｄは０もしくは１であり；Ｒｗは水素であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（１２）ＧＰはＧＰ１２基：
【化１８】
2009534456.tif 000146
であり、式中、ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（１３）ＧＰはＧＰ１３基：
【化１９】
2009534456.tif 000147
であり、式中、ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨであり；（ａ）Ｒ２４はメトキシであり、Ｒ２５は水素もしくは塩素である；または（ｂ）Ｒ２４はメタンスルホニルもしくはシアノであり、Ｒ２５は水素である；あるいは
（１４）ＧＰはＧＰ１４基：
【化２０】
2009534456.tif 000148
であり、Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＮ＝ＣＨである）。
【請求項２】
式（ＩＡ）の化合物：
【化２１】
2009534456.tif 000149
またはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシド
（式中、
（ｉｖ）ＧＰはＧＰ１基：
【化２２】
2009534456.tif 000150
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２０は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｎは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（２）ＧＰはＧＰ２基：
【化２３】
2009534456.tif 000151
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２１は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメチルから選択され；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（３）ＧＰはＧＰ３基：
【化２４】
2009534456.tif 000152
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（４）ＧＰはＧＰ４基：
【化２５】
2009534456.tif 000153
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）である；あるいは
（５）ＧＰはＧＰ５基：
【化２６】
2009534456.tif 000154
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）である；あるいは
（６）ＧＰはＧＰ６基：
【化２７】
2009534456.tif 000155
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり；ｔは０または１であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）であり；ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ｔが１の場合、ｒは１であり、Ｒ２３は４−クロロ置換基ではない；あるいは
（７）ＧＰはＧＰ７基：
【化２８】
2009534456.tif 000156
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝Ｎである；あるいは
（８）ＧＰはＧＰ８基：
【化２９】
2009534456.tif 000157
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＣＨであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２−Ｃ（Ｏ）である；あるいは
（９）ＧＰはＧＰ９基：
【化３０】
2009534456.tif 000158
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ｔは０または１であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）であり；Ａは
（ｉ）
【化３１】
2009534456.tif 000159
（式中、文字「ａ」は近傍のベンゼン環への結合地点を示す）；
（ｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３；
（ｉｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２；および
（ｉｖ）Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される）。
【請求項３】
ＧＰ部分がＧＰ１基：
【化３２】
2009534456.tif 000160
式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２０は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｎは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシド。
【請求項４】
ｎが０である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２０がフッ素および塩素から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ＧＰ部分がＧＰ２基：
【化３３】
2009534456.tif 000161
式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２１は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメチルから選択され；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシド。
【請求項８】
Ｒ２１がフッ素または塩素であり、好ましくは塩素である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＧＰがＧＰ２Ａ基：
【化３４】
2009534456.tif 000162
式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２１は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメチルから選択され；Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシド。
【請求項１０】
ＧＰ部分がＧＰ３基：
【化３５】
2009534456.tif 000163
式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシド。
【請求項１１】
ｐが０または１である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが０である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２２がフッ素および塩素から選択され、場合によりメトキシ、より具体的にはパラ−メトキシからさらに選択される請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＧＰがＧＰ３Ａ基：
【化３６】
2009534456.tif 000164
式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ２ＣＯである請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシド。
【請求項１５】
ＧＰ部分がＧＰ４基：
【化３７】
2009534456.tif 000165
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｒが１または２である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｒが１である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記置換基Ｒ２３が、フェニル環の２位に位置する請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記置換基Ｒ２３が、フェニル環の３位に位置する請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
前記置換基Ｒ２３が、フェニル環の４位に位置する請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２３が、フッ素、塩素、およびメトキシから選択される請求項１５〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
ｒが１であり、Ｒ２３が４−クロロである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｒが２である請求項１６に記載の化合物。
【請求項２４】
前記置換基２３が、フェニル環の２位および４位に位置する請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２３が、フッ素、塩素、およびメトキシから選択される請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｒが２であり、２つの置換基Ｒ２３を有するフェニル環が４−クロロ−２−フルオロフェニルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＧＰ部分がＧＰ５基：
【化３８】
2009534456.tif 000166
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）である請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ｒが１または２である請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｒが１である請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記置換基２３が、フェニル環の２位に位置する請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記置換基２３が、フェニル環の３位に位置する請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
前記置換基２３が、フェニル環の４位に位置する請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２３が、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメトキシから選択される請求項２７〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
ｒが１であり、Ｒ２３が、４−クロロ、４−トリフルオロメトキシ、または４−ｔｅｒｔ−ブチルである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ｒが２である請求項２８に記載の化合物。
【請求項３６】
前記置換基２３が、フェニル環の２位および４位に位置する請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２３が、フッ素、塩素、およびメトキシから選択される請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
２つの置換基Ｒ２３を有するフェニル環が２，４−ジクロロフェニルである請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ＧＰ部分がＧＰ６基：
【化３９】
2009534456.tif 000167
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり；ｔは０または１であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）であり；ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ｔが１の場合、ｒは１であり、Ｒ２３は４−クロロ置換基ではない請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
ＧＰ部分がＧＰ７基：
【化４０】
2009534456.tif 000168
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
ＧＰ部分がＧＰ８基：
【化４１】
2009534456.tif 000169
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＣＨであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２−Ｃ（Ｏ）である請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
ＧＰ部分がＧＰ９基：
【化４２】
2009534456.tif 000170
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ｔは０または１であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）であり；Ａは
（ｉ）
【化４３】
2009534456.tif 000171
（式中、文字「ａ」は近傍のベンゼン環への結合地点を示す）；
（ｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３；
（ｉｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２；および
（ｉｖ）Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａが
（ｉ）
【化４４】
2009534456.tif 000172
である請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａが（ｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３である請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａが（ｉｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａが（ｉｖ）Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
ｒが１または２である請求項４２〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
ｒが１であり、前記置換基２３が、フェニル環の２位に位置する請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
ｒが１であり、前記置換基２３が、フェニル環の３位に位置する請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
ｒが１であり、前記置換基２３が、フェニル環の４位に位置する請求項４７に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２３が、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメトキシから選択される請求項４２〜５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
ｒが１であり、Ｒ２３が４−クロロである請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ｒが２である請求項４７に記載の化合物。
【請求項５４】
前記置換基２３が、フェニル環の２位および４位に位置する請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２３が、フッ素、塩素、およびメトキシから選択される請求項５３または５４に記載の化合物。
【請求項５６】
２つの置換基Ｒ２３を有するフェニル環が２，４−ジクロロフェニルである請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
ＧＰがＧＰ１０基：
【化４５】
2009534456.tif 000173
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２５は、水素、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；およびＣ１−４アルキルから選択され；ＴはＣＨまたはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２ＣＯまたはＣＨ＝Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ２５が、水素、フッ素；塩素；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；およびメチルから選択される請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ２５が水素および塩素から選択される請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｊ１−Ｊ２がＣＨ２ＣＯである請求項５７〜５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝Ｎである請求項５７〜５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
ＴがＣＨである請求項５７〜６１のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
ＴがＮである請求項５７〜６１のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
ＧＰがＧＰ１１基：
【化４６】
2009534456.tif 000174
であり、式中、（ａ）ｇは０であり；ｄは１であり；Ｒｗは水素もしくはメチルであり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＯ、もしくはＣＨ＝Ｎである；または（ｂ）ｇは１であり；ｄは０もしくは１であり；Ｒｗは水素であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
ＧＰがＧＰ１２基：
【化４７】
2009534456.tif 000175
であり、式中、ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
ＧＰがＧＰ１３基：
【化４８】
2009534456.tif 000176
であり、式中、ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨであり；（ａ）Ｒ２４はメトキシであり、Ｒ２５は水素もしくは塩素である；または（ｂ）Ｒ２４はメタンスルホニルもしくはシアノであり、Ｒ２５は水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
ＧＰがＧＰ１４基：
【化４９】
2009534456.tif 000177
であり、式中、Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＮ＝ＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ２２が、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメチルから選択され、ｐが１である請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ２２がメチルである請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
ＧＰがＧＰ３Ｂ基：
【化５０】
2009534456.tif 000178
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ２ＣＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項７１】
ｐが０または１である請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
ｐが１であり、Ｒ２２が、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメチルから選択される請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ２２がメチルおよびメトキシから選択される請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
ＧＰがＧＰ３Ｃ基：
【化５１】
2009534456.tif 000179
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＣＨであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２ＣＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項７５】
ｔが１である請求項３９に記載の化合物。
【請求項７６】
ｒが１であり、Ｒ２３が、フッ素；２−クロロ；３−クロロ；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；メチル；エチル；イソプロピル；ｔｅｒｔ−ブチル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択される請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
ｒが１であり、Ｒ２３が、フッ素；２−クロロ；３−クロロ；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；メチル；エチル；イソプロピル；およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
ｔが０である請求項３９に記載の化合物。
【請求項７９】
ｒが１であり、Ｒ２３が、フッ素；塩素；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；メチル；エチル；イソプロピル；ｔｅｒｔ−ブチル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択される請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
ｒが１であり、Ｒ２３が、フッ素；塩素；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；メチル；エチル；イソプロピル；およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
ｇが０であり；ｄが１であり；Ｒｗが水素またはメチルであり；ＴがＮであり；Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＯ、またはＣＨ＝Ｎである請求項６４に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨまたはＣＨ２ＣＯである請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
ｇが１であり；ｄが０または１であり；Ｒｗが水素であり；ＴがＮであり；Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝ＣＨである請求項６４に記載の化合物。
【請求項８４】
塩、溶媒和物、またはＮ−オキシドの形態をとる先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８５】
プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の予防または治療に用いるための、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８６】
プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の予防または治療用の薬剤を調製するための、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８７】
投与を必要とする対象者に、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の予防または治療方法。
【請求項８８】
哺乳動物に、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物を、プロテインキナーゼＢの活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療方法。
【請求項８９】
プロテインキナーゼＢを、請求項１〜８４のいずれかに記載のキナーゼ阻害化合物に接触させることを含むプロテインキナーゼＢの阻害方法。
【請求項９０】
請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物を用いてプロテインキナーゼＢの活性を阻害することによる、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）の調節方法。
【請求項９１】
プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の予防または治療に用いるための、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９２】
プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の予防または治療用の薬剤を調製するための、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９３】
投与を必要とする対象者に、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の予防または治療方法。
【請求項９４】
哺乳動物に、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物を、プロテインキナーゼＡの活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療方法。
【請求項９５】
プロテインキナーゼＡを、請求項１〜８４のいずれかに記載のキナーゼ阻害化合物に接触させることを含むプロテインキナーゼＡの阻害方法。
【請求項９６】
請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物を用いてプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）の調節方法。
【請求項９７】
異常な細胞成長または細胞死の異常な停止によって引き起こされる病態または症状の予防または治療用の薬剤を調製するための、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９８】
哺乳動物に、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物を、異常な細胞成長を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療方法。
【請求項９９】
哺乳動物に、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物を、異常な細胞成長を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の罹患率の減少または低減方法。
【請求項１００】
請求項１〜８４のいずれかに記載の新規の化合物と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１０１】
医療に用いるための、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０２】
ここに開示される病態または症状のいずれか１つの予防または治療用の薬剤を調製するための、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０３】
患者（例えば、投与を必要とする患者）に、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物を（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む、ここに開示される病態または症状のいずれか１つの治療または予防方法。
【請求項１０４】
患者（例えば、投与を必要とする患者）に、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物を（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む、ここに開示される病態または症状の罹患率の減少または低減方法。
【請求項１０５】
（ｉ）患者をスクリーニングして、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状が、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物を用いた治療への感受性を有し得るものか否かを判定することと；（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合、患者に、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物を投与することとを含む、プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の診断および治療方法。
【請求項１０６】
スクリーニングを受けた患者であって、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物を用いた治療に感受性を有し得る疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者の病態または症状の治療または予防用の薬剤を調製するための、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０７】
（ｉ）患者をスクリーニングして、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状が、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物を用いた治療への感受性を有し得るものか否かを判定することと；（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合、患者に、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物を投与することとを含む、プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の診断および治療方法。
【請求項１０８】
スクリーニングを受けた患者であって、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物を用いた治療に感受性を有し得る疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者の病態または症状の治療または予防用の薬剤を調製するための、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０９】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの調節剤（例えば、阻害剤）として用いるための、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１０】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの調節（例えば、阻害）用の薬剤を調製するための、請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１１】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡを、（例えば、インビボ等の細胞環境において）請求項１〜８４のいずれかに記載の化合物に接触させることを含むプロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの調節（例えば、阻害）方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性を阻害または調節するプリン、プリノンおよびデアザプリンならびにデアザプリノン化合物またはその構造異性体、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡが仲介する病態または症状の治療または予防における当該化合物の使用、ならびにＰＫＢおよび／またはＰＫＡの阻害または調節活性を有する新規の化合物に関する。さらに、本発明は、当該化合物および新規の化学中間体を含有する医薬組成物を提供する。
【０００２】
背景技術
プロテインキナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連する酵素の大きなファミリーを形成している（ハーディー（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．）およびハンクス（Ｈａｎｋｓ，Ｓ．）、１９９５年、『タンパク質キナーゼファクトブックＩおよびＩＩ（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ、Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ）』、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ、カリフォルニア）。上記キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、各ファミリーに分類される（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。これらキナーゼファミリーの各々に通常対応する配列モチーフが特定されてきた（例えば、ハンクス（Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．）、ハンター（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．）、『米国実験生物学協会誌（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．）』、９：５７６〜５９６頁、１９９５年；ナイトン（Ｋｎｉｇｈｔｏｎ）ら、『サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）』、２５３：４０７〜４１４頁、１９９１年；ハイルズ（Ｈｉｌｅｓ）ら、『セル（Ｃｅｌｌ）』、７０：４１９〜４２９頁、１９９２年；クンツ（Ｋｕｎｚ）ら、『セル（Ｃｅｌｌ）』、７３：５８５〜５９６頁、１９９３年；ガルシア−ブストス（Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ）ら、『欧州分子生物学機構誌（ＥＭＢＯ  Ｊ．）』、１３：２３５２〜２３６１頁、１９９４年）。
【０００３】
プロテインキナーゼはそれらの調節メカニズムにより特徴付けられる。これらのメカニズムには、例えば自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のプロテインキナーゼは２以上のメカニズムにより調節されることもある。
【０００４】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動、転写、翻訳、および他のシグナル伝達作用に限定されないが、それらを含めた多くの異なる細胞過程を調節している。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または調節しうる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖、および分化因子など）、細胞周期現象、環境ストレス、または栄養ストレスなどに反応して生じる。適切なプロテインキナーゼは、例えば代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルまたはイオンポンプ、または転写因子を（直接的または間接的に）活性化または不活性化するために、シグナル伝達経路において機能する。タンパク質リン酸化の制御の欠陥に起因する制御されないシグナルは、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および症状、中枢神経系の疾病および症状、および血管新生を含む、多くの疾病に関与している。
【０００５】
アポトーシスすなわちプログラム細胞死は、生物にもはや必要とされない細胞を除去する重要な生理的過程である。この過程は初期胚の成長および発生において重要であり、細胞成分の制御された非壊死的な破壊、除去および回復を可能にする。アポトーシスによる細胞の除去は、増殖細胞集団の染色体およびゲノムの全体性の維持においてもまた重要である。ＤＮＡ損傷およびゲノムの全体性が注意深くモニタリングされる細胞増殖サイクルには、いくつかの公知のチェックポイントがある。かかるチェックポイントでの異常の検出に対する反応は、かかる細胞の増殖を停止し、修復過程を開始することである。損傷または異常を修復できないならば、欠陥およびエラーの伝播を防止するために、損傷を受けた細胞によりアポトーシスが開始される。癌細胞は、染色体ＤＮＡ中に多数の変異、エラーまたはリアレンジメントを一貫して含んでいる。大多数の腫瘍はアポトーシス過程の開始に関与する過程の１つまたは複数において欠陥を有するので、このようなことが部分的に生じると広く考えられている。通常の制御機構は癌細胞を殺すことができず、染色体エラーまたはＤＮＡのコードするエラーが伝播され続ける。結果として、これらのプロアポトーシスシグナルを回復させるか、または無秩序な生存シグナルを抑制することが、癌を治療する好ましい手段である。
【０００６】
酵素のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＤＫ１およびＰＫＢをとりわけ含んでいるシグナル伝達経路は、多くの細胞におけるアポトーシスに対する耐性の増加または生存のための反応を仲介することが長く知られている。この経路がアポトーシスを抑制する多くの増殖因子によって使用される重要な生存経路であることを示す多大な量のデータがある。ＰＩ３Ｋファミリーの酵素は、増殖因子および生存因子の範囲（例えばＥＧＦ、ＰＤＧＦ）によって、およびポリホスファチジルイノシトールの生成を介して活性化され、キナーゼＰＤＫ１、およびａｋｔとしてもまた公知であるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性を含む下流のシグナル伝達事象の活性化を開始する。このことは腫瘍形成だけでなく、宿主組織（例えば血管内皮細胞）においてもまた当てはまる。ＰＫＢは、キナーゼドメインと、Ｎ−端末ＰＨドメインと、Ｃ−端末調節ドメインとを含むプロテインｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼである。酵素ＰＫＢアルファ（ａｋｔ１）は、ＰＤＫ１によってＴｈｒ３０８上でリン酸化され、ラパマイシン標的（ＴＯＲ）キナーゼおよびその関連するタンパク質ｒｉｃｔｏｒで構成されると考えられている「ＰＤＫ２」によってＳｅｒ４７３上でリン酸化される。ＰＩＰ３とＰＨドメインとの間での結合が、基質への最適な接近を提供する脂質膜の細胞質表面への酵素のアンカリングのために必要とされるが、完全活性化には両方の部位でのリン酸化が必要とされる。
【０００７】
マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２（ＭＫ２）、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ、プロテインキナーゼＣアルファ（ＰＫＣアルファ）、ＰＫＣベータ、ＮＩＭＡ関連キナーゼ−６（ＮＥＫ６）、哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）、二本鎖ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＫ−ＰＫ）および血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）遺伝子産物を含む、少なくとも１０のキナーゼが、Ｓｅｒ４７３キナーゼとして機能することが示唆されている。入手可能なデーターは、ＰＫＢの活性化を調節するために細胞における複数のシステムが使用されている可能性があることを示唆している。ＰＩＰ３とＰＨドメインとの間での結合が、基質への最適な接近を提供する脂質膜の細胞質表面への酵素のアンカリングのために必要とされるが、ＰＫＢの完全活性化には両方の部位でのリン酸化が必要とされる。
【０００８】
ＰＩ３Ｋ触媒サブユニットであるＰＩＫ３ＣＡ内の体細胞変異は、結直腸癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、および重度の脳腫瘍において一般的に起こる（２５〜４０％）ことが近年報告されている。ＰＩＫ３ＣＡ変異は、膀胱癌の初期段階で一般的に起こり得るものである。浸潤性乳癌の場合、ＰＩＫ３ＣＡ変異は、主に小葉腫瘍および乳管腫瘍において見られる。子宮内膜癌の場合、ＰＩ３Ｋ経路が盛んに活性化される。ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ変異の組合せは、これらの腫瘍の発生に重要な役割を果たし得る。ＰＩ３キナーゼの変異およびＰＴＥＮの損失によって活性化される腫瘍は、ＰＫＢの活性化を維持することになり、ＰＫＡ／ＰＫＢ阻害剤による阻害に対して不均衡な感受性を有することになる。
【０００９】
活性化されたＰＫＢは、今度は、全般的な生存のための反応に寄与する様々な基質をリン酸化する。ＰＫＢ依存性の生存のための反応の仲介に関与する因子がすべて理解されているとは確信できないが、いくつかの重要な作用は、プロアポトーシス因子のＢＡＤおよびカスパーゼ９のリン酸化および不活性化、フォークヘッド転写因子（例えば、ＦＫＨＲ）の核からの排除をもたらすそれらの転写因子のリン酸化、およびカスケードの上流のキナーゼのリン酸化によるＮｆκＢ経路の活性化であると考えられる。
【００１０】
ＰＫＢ経路の抗アポトーシス作用および生存支持作用に加えて、上記酵素は細胞増殖の促進においてもまた重要な役割を果たす。この作用は、重ねていくつかの作用によって仲介されるようであり、それらのいくつかは、ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤のリン酸化および不活性化、ならびにｍＴＯＲ（細胞サイズ、増殖およびタンパク質翻訳のいくつかの態様を制御するキナーゼ）のリン酸化および活性化であると考えられる。
【００１１】
ポリホスファチジルイノシトールを脱リン酸化し不活性化するホスファターゼＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ生存経路を調節するように通常は作用する重要な腫瘍抑制タンパク質である。腫瘍形成におけるＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の重要性は、ＰＴＥＮがヒト腫瘍における変異の最も一般的な標的の１つであるという観測から判断することができ、このホスファターゼにおける変異は、黒色腫（グルベル（Ｇｕｌｄｂｅｒｇ）ら、１９９７年、『キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）』、５７、３６６０〜３６６３頁）および進行性前立腺癌（ケアンズ（Ｃａｉｒｎｓ）ら、１９９７年、『キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）』、５７、４９９７頁）の〜５０％またはそれ以上において見出されている。これらの観測およびなどから、広範囲の腫瘍タイプが増殖および生存のために増強されたＰＫＢ活性に依存しており、ＰＫＢの適切な阻害剤に治療上反応するだろうことが示唆される。
【００１２】
アルファ、ベータおよびガンマ（ＡＫＴ１、２、および３）と呼ばれるＰＫＢの３つの密接に関連したアイソフォームがあり、遺伝学的研究から、それらは異なるがオーバーラップする機能を有することが示唆されている。それらがすべてガンにおいて独立して役割を果すことができることを示唆する証拠がある。例えば、ＰＫＢベータは、卵巣および膵臓癌の１０〜４０％において、過剰発現または活性化されていることが見出され（ベラコサ（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ）ら、１９９５年、『インターナショナルジャーナルオブキャンサー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）』、６４、２８０〜２８５頁；チェン（Ｃｈｅｎｇ）ら、１９９６年、『米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）』、９３、３６３６〜３６４１頁；ユアン（Ｙｕａｎ）ら、２０００年、『オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）』、１９、２３２４〜２３３０頁）、ＰＫＢアルファは、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌において増幅され（スタール（Ｓｔａａｌ）、１９８７年、『米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）』、８４、５０３４〜５０３７頁；ソン（Ｓｕｎ）ら、２００１年、『米国病理学会誌（Ａｍ．Ｊ.Ｐａｔｈｏｌ．）』、１５９、４３１〜４３７頁）、ＰＫＢガンマ活性の増加が、ステロイド非依存性乳腺細胞株および前立腺細胞株において観察された（ナカタニ（Ｎａｋａｔａｎｉ）ら、１９９９年、『生化学ジャーナル（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）』、２７４、２１５２８〜２１５３２頁）。
【００１３】
ＰＫＢ経路は、正常組織の増殖および生存においてもまた機能し、細胞および組織の機能を制御するために通常の生理機能の間に調節される可能性がある。したがって、正常な細胞および組織の不適当な増殖および生存に関連した疾患もまた、ＰＫＢ阻害剤による治療から治療上の利益を得る可能性がある。そのような疾患の例は、持続的またはアップレギュレートされた免疫反応をもたらす細胞集団の持続的増加および生存に関連した免疫細胞の疾患である。例えば、同種抗原またはインターフェロンガンマのような増殖因子に対するＴリンパ球およびＢリンパ球の反応は、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路を活性化し、免疫反応の間の抗原特異的リンパ球クローンの生存の維持に関与する。リンパ球および他の免疫細胞が不適当な自己抗原または異種抗原に対して反応している条件の下で、または他の異常が持続的活性化をもたらす条件の下で、活性化された細胞集団のアポトーシスによって免疫反応が終結される正常なメカニズムを妨害する重要な生存シグナルに、ＰＫＢ経路は寄与する。多発性硬化症および関節炎のような自己免疫の疾患の自己抗原に対して反応するリンパ球集団の増加を実証する、かなりの量の証拠がある。異種抗原に対して不適切に反応するリンパ球集団の増加は、アレルギー反応および喘息のような他のセットの症状の特徴である。要約すると、ＰＫＢの阻害により、免疫疾患に有用な治療を提供することができる可能性がある。
【００１４】
ＰＫＢが役割を果たすであろう正常細胞の不適当な増加、成長、増殖、増生および生存の他の例は、アテローム性動脈硬化、心筋症および糸球体腎炎を含むが、これらに限定されない。
【００１５】
細胞の増殖および生存における役割に加えて、ＰＫＢ経路はインスリンによるグルコース代謝の制御において機能する。ＰＫＢアルファアイソフォームおよびＰＫＢベータアイソフォームを欠損するマウスからの入手可能な証拠は、この作用は主としてベータアイソフォームによって仲介されることを示唆する。結果として、ＰＫＢ活性のモジュレーターはまた、糖尿病、代謝疾患および肥満のような、グルコース代謝およびエネルギー貯蔵に機能疾患のある疾病において有用である可能性がある。
【００１６】
サイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）は、広範囲の基質をリン酸化し、細胞増殖、細胞分化、イオンチャネル伝導度、遺伝子転写および神経伝達物質のシナプス放出を含む、多くの細胞過程の調節に関与するセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＰＫＡホロ酵素は、不活性型においては、２つの調節サブユニットおよび２つの触媒サブユニットを含む四量体である。
【００１７】
ＰＫＡは、Ｇタンパク質に仲介されるシグナル伝達事象、およびそれらが調節する細胞過程との間でリンクとして働く。グルカゴンのようなホルモンリガンドの膜貫通受容体への結合は、受容体共役Ｇタンパク質（ＧＴＰを結合し加水分解するタンパク質）を活性化する。活性化に際して、Ｇタンパク質のアルファサブユニットは解離し、アデニル酸シクラーゼに結合しそれを活性化し、それは次にＡＴＰをサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）に変換する。このように産生されたｃＡＭＰは次にＰＫＡの調節サブユニットに結合し、結合された触媒サブユニットの解離をもたらす。ＰＫＡの触媒サブユニット（調節サブユニットを結合させた場合には不活性である）は、解離に際して活性化され、他の調節タンパク質のリン酸化に関与する。
【００１８】
例えば、ＰＫＡの触媒サブユニットは、フォスフォリラーゼ（グルコースを放出するためのグリコーゲンの破壊に関与する酵素）のリン酸化に関わるキナーゼであるフォスフォリラーゼキナーゼをリン酸化する。ＰＫＡはまた、グリコーゲン合成酵素のリン酸化および非活性化による血糖値の調節にも関わる。したがって、ＰＫＡ活性（そのモジュレーターはＰＫＡ活性を増加または減少させ得る）のモジュレーターは、糖尿病、代謝疾患および肥満のような、グルコース代謝およびエネルギー貯蔵に関する機能疾患が存在する疾病の治療または管理に有用である可能性がある。
【００１９】
ＰＫＡは、Ｔ細胞活性化の急性阻害剤としてもまた確立されている。アンダール（Ａｎｎｄａｈｌ）らは、ＨＩＶ感染患者からのＴ細胞ではｃＡＭＰのレベルが増加しており、正常なＴ細胞よりもｃＡＭＰアナログによる阻害に対してより敏感であるということに基づいて、ＨＩＶ誘導性Ｔ細胞機能疾患におけるＰＫＡタイプＩの奏し得る役割を調べた。彼らの研究から、ＰＫＡタイプＩの活性化の増加がＨＩＶ感染における進行性Ｔ細胞機能疾患の一因となり、したがってＰＫＡタイプＩが免疫賦活療法に関して可能性のある標的になり得ることが結論づけられた。アンダール（Ａａｎｄａｈｌ，Ｅ．Ｍ．）、アウクルスト（Ａｕｋｒｕｓｔ，Ｐ．）、スカルへグ（Ｓｋａｌｈｅｇｇ，Ｂ．Ｓ．）、ミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｆ．）、フロランド（Ｆｒｏｌａｎｄ，Ｓ．Ｓ．）、ハンション（Ｈａｎｓｓｏｎ，Ｖ．）、タスケン（Ｔａｓｋｅｎ，Ｋ．）、「プロテインキナーゼＡタイプＩアンタゴニストは、ＨＩＶ感染患者からのＴ細胞の免疫反応を回復させる（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ＨＩＶ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）」、『米国実験生物学協会誌（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．）』、１２、８５５〜８６２頁（１９９８年））。
【００２０】
ＰＫＡの調節サブユニットにおける変異が、内分泌組織における過活性化をもたらし得ることもまた認識されている。
【００２１】
細胞調節におけるメッセンジャーとしてのＰＫＡの多様性および重要性のために、ｃＡＭＰの異常反応は、正常ではない細胞成長および増殖のような、これに由来する様々なヒト疾患をもたらし得る（ストラタキス（Ｓｔｒａｔａｋｉｓ，Ｃ．Ａ．）、チョ−チョン（Ｃｈｏ−Ｃｈｕｎｇ，Ｙ．Ｓ．）；「プロテインキナーゼＡおよびヒト疾病（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）」、『Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉ．Ｍｅｔａｂ．』、２００２年、１３、５０〜５２頁）。ＰＫＡの過剰発現は、卵巣癌、乳癌および結腸癌患者からの細胞を含む様々なヒト癌細胞において観察されている。したがって、ＰＫＡの阻害は癌治療に対するアプローチとなるだろう（リ（Ｌｉ，Ｑ．）、ジュ（Ｚｈｕ，Ｇ−Ｄ．）；『Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』、２００２年、２、９３９〜９７１頁）。
【００２２】
ヒト疾病におけるＰＫＡの役割の総説については、例えば、『プロテインキナーゼＡおよびヒト疾患―ニューヨーク科学アカデミー年報（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ―Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）』、コンスタンチンストラタキス（Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅ  Ａ．Ｓｔｒａｔａｋｉｓ）編、第９６８巻、２００２年、ＩＳＢＮ  １−５７３３１−４１２−９を参照。
【００２３】
数種の化合物が、ＰＫＡおよびＰＫＢ阻害活性を有するものとして開示されている。
【００２４】
ＷＯ９９／６５９０９号（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））は、免疫抑制剤としての使用可能性を有する、プロテインチロシンキナーゼ活性を有するある種のピロール［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を開示している。
【００２５】
ＷＯ２００４／０７４２８７号（アストラゼネカ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ））は、関節炎のような自己免疫疾患の治療に用いるピペラジニル−ピリジルアミドを開示している。上記化合物中のピペラジン基はプリン基に結合してもよい。
【００２６】
ＷＯ０２／１８３４８号（ホフマンラロシュ（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ））は、アルファ−１アドレナリン拮抗薬として、ある種のアミノ−キナゾリン誘導体を開示している。アミノ−キナゾリン化合物の調製法はピペリジン等のｇｅｍ−二置換環式アミンの使用を伴い、ここでｇｅｍ−置換基の１つはアミノメチル基である。
【００２７】
ＷＯ０３／０８８９０８号（ブリストルマイヤーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ））は、カリウムチャンネル阻害剤として、Ｎ−ヘテロアリール−４，４−二置換ピペリジンを開示している。
【００２８】
ＷＯ０１／０７０５０号（シェリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））は、咳の治療に用いるノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストとして、置換ピペリジンを開示している。
【００２９】
米国特許第２００３／０１３９４２７号（ＯＳＩ）は、アデノシンレセプター結合活性を有するピロリジン−およびピペリジン−置換プリンおよびプリン類似物を開示している。
【００３０】
ＷＯ２００４／０４３３８０号（ハーバードカレッジ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）他）は、二置換ピペリジン金属イオンキレート化リガンドを含有するテクネチウムおよびレニウム標識造影剤を開示している。
【００３１】
ＷＯ９７／３８６６５号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有するｇｅｍ−二置換ピペリジン誘導体を開示している。
【００３２】
欧州特許第１５６８６９９号（エーザイ（Ｅｉｓａｉ））は、ＤＰＰＩＶ阻害活性を有する１，３−ジヒドロイミダゾール縮合環化合物を開示している。上記化合物は、癌の治療を含む一連の使用可能性を有すると記載されている。
【００３３】
米国特許第２００３／００７３７０８号および米国特許第２００３／０４５５３６号（両方ともカステラノ（Ｃａｓｔｅｌｈａｎｏ）ら）、ＷＯ０２／０５７２６７号（ＯＳＩファーマシューティカルズ（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））およびＷＯ９９／６２５１８号（カデュスファーマシューティカルコーポレーション（Ｃａｄｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））はそれぞれ、４−アミノ基がアゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンのような環式アミンの一部を形成する、ある種の４−アミノデアザプリンを開示している。上記化合物はアデノシンレセプターアンタゴニスト活性を有すると記載されている。
【００３４】
米国特許第６１６２８０４号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））は、チロシンキナーゼ阻害剤活性を有するある種のベンゾイミダゾールおよびアザベンゾイミダゾール化合物を開示している。
【００３５】
ＷＯ２００５／０６１４６３（アステックス（Ａｓｔｅｘ））は、ＰＫＢおよびＰＫＡ阻害活性を有するピラゾール化合物を開示している。
【発明の概要】
【００３６】
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）阻害または調節活性を有し、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡが仲介する病態または症状を予防または治療するのに有用であろうと予想される化合物を提供する。
【００３７】
したがって、一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009534456.tif 000003
またはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００３８】
式中、
（１）ＧＰはＧＰ１基：
【化２】
2009534456.tif 000004
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２０は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｎは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（２）ＧＰはＧＰ２基：
【化３】
2009534456.tif 000005
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２１は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメチルから選択され；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（２Ａ）ＧＰはＧＰ２Ａ基：
【化４】
2009534456.tif 000006
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２１は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメチルから選択され；Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（３Ａ）ＧＰはＧＰ３Ａ基：
【化５】
2009534456.tif 000007
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（３Ｂ）ＧＰはＧＰ３Ｂ基：
【化６】
2009534456.tif 000008
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ２ＣＯである；あるいは
（３Ｃ）ＧＰはＧＰ３Ｃ基：
【化７】
2009534456.tif 000009
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＣＨであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２ＣＯである；あるいは
（４）ＧＰはＧＰ４基：
【化８】
2009534456.tif 000010
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）である；あるいは
（５）ＧＰはＧＰ５基：
【化９】
2009534456.tif 000011
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）である；あるいは
（６）ＧＰはＧＰ６基：
【化１０】
2009534456.tif 000012
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり；ｔは０または１であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）であり；ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ｔが１の場合、ｒは１であり、Ｒ２３は４−クロロ置換基ではない；あるいは
（７）ＧＰはＧＰ７基：
【化１１】
2009534456.tif 000013
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝Ｎである；あるいは
（８）ＧＰはＧＰ８基：
【化１２】
2009534456.tif 000014
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＣＨであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２−Ｃ（Ｏ）である；あるいは
（９）ＧＰはＧＰ９基：
【化１３】
2009534456.tif 000015
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ｔは０または１であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）であり；Ａは
（ｉ）
【化１４】
2009534456.tif 000016
（式中、文字「ａ」は近傍のベンゼン環への結合地点を示す）；
（ｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３；
（ｉｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２；および
（ｉｖ）Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される；あるいは
（１０）ＧＰはＧＰ１０基：
【化１５】
2009534456.tif 000017
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２５は、水素、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；およびＣ１−４アルキルから選択され；ＴはＣＨまたはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２ＣＯまたはＣＨ＝Ｎである；あるいは
（１１）ＧＰはＧＰ１１基：
【化１６】
2009534456.tif 000018
であり、式中、（ａ）ｇは０であり；ｄは１であり；Ｒｗは水素もしくはメチルであり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＯ、もしくはＣＨ＝Ｎである；または（ｂ）ｇは１であり；ｄは０もしくは１であり；Ｒｗは水素であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（１２）ＧＰはＧＰ１２基：
【化１７】
2009534456.tif 000019
であり、式中、ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（１３）ＧＰはＧＰ１３基：
【化１８】
2009534456.tif 000020
であり、式中、ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨであり；（ａ）Ｒ２４はメトキシであり、Ｒ２５は水素もしくは塩素である；または（ｂ）Ｒ２４はメタンスルホニルもしくはシアノであり、Ｒ２５は水素である；あるいは
（１４）ＧＰはＧＰ１４基：
【化１９】
2009534456.tif 000021
であり、Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＮ＝ＣＨである。
【００３９】
他の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物：
【化２０】
2009534456.tif 000022
またはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００４０】
式中、
（１）ＧＰはＧＰ１基：
【化２１】
2009534456.tif 000023
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２０は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｎは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（２）ＧＰはＧＰ２基：
【化２２】
2009534456.tif 000024
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２１は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメチルから選択され；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（３）ＧＰはＧＰ３基：
【化２３】
2009534456.tif 000025
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである；あるいは
（４）ＧＰはＧＰ４基：
【化２４】
2009534456.tif 000026
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）である；あるいは
（５）ＧＰはＧＰ５基：
【化２５】
2009534456.tif 000027
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）である；あるいは
（６）ＧＰはＧＰ６基：
【化２６】
2009534456.tif 000028
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり；ｔは０または１であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）であり；ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ｔが１の場合、ｒは１であり、Ｒ２３は４−クロロ置換基ではない；あるいは
（７）ＧＰはＧＰ７基：
【化２７】
2009534456.tif 000029
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝Ｎである；あるいは
（８）ＧＰはＧＰ８基：
【化２８】
2009534456.tif 000030
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＣＨであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２−Ｃ（Ｏ）である；あるいは
（９）ＧＰはＧＰ９基：
【化２９】
2009534456.tif 000031
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）であり；Ａは
（ｉ）
【化３０】
2009534456.tif 000032
（式中、文字「ａ」は近傍のベンゼン環への結合地点を示す）；
（ｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３；
（ｉｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２；および
（ｉｖ）Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される。
【００４１】
さらに、本発明は以下を提供する。
【００４２】
プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループ。
【００４３】
プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の予防または治療用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループの使用。
【００４４】
投与を必要とする対象者に、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを投与することを含むプロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の予防または治療方法。
【００４５】
哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループ。
【００４６】
哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループの使用。
【００４７】
哺乳動物に、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを、異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療方法。
【００４８】
哺乳動物に、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを、異常な細胞成長を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の罹患率の減少または低減方法。
【００４９】
哺乳動物に、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを、プロテインキナーゼＢの活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療方法。
【００５０】
プロテインキナーゼＢの阻害に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループ。
【００５１】
プロテインキナーゼＢを、本明細書において記載される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物またはそのサブグループに接触させることを含むプロテインキナーゼＢの阻害方法。
【００５２】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）の調節に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループ。
【００５３】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）の調節用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループの使用。
【００５４】
本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを用いてプロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）の調節方法。
【００５５】
プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは実施形態。
【００５６】
プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の予防または治療用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは実施形態の使用。
【００５７】
投与を必要とする対象者に、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは実施形態を投与することを含む、プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の予防または治療方法。
【００５８】
哺乳動物に、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは実施形態を、プロテインキナーゼＡの活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療方法。
【００５９】
プロテインキナーゼＡを阻害するための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは実施形態。
【００６０】
プロテインキナーゼＡを、本明細書において記載される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物またはそのサブグループもしくは実施形態に接触させることを含むプロテインキナーゼＡの阻害方法。
【００６１】
本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは実施形態を用いてプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）の調節方法。
【００６２】
異常な細胞成長または細胞死の異常な停止によって引き起こされる病態または症状の予防または治療用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループの使用。
【００６３】
本明細書において記載される式（Ｉ）の新規の化合物またはそのサブグループと、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【００６４】
医療に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループ。
【００６５】
本明細書において開示される病態または症状のいずれか１つの予防または治療用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループの使用。
【００６６】
患者（例えば、投与を必要とする患者）に、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む、本明細書において開示される病態または症状のいずれか１つの治療または予防方法。
【００６７】
患者（例えば、投与を必要とする患者）に、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む、本明細書において開示される病態または症状の罹患率の減少または低減方法。
【００６８】
（ｉ）患者をスクリーニングして、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状が、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物を用いた治療への感受性を有し得るものか否かを判定することと；（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合、患者に、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを投与することとを含む、プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の診断および治療方法。
【００６９】
スクリーニングを受けた患者であって、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物を用いた治療に感受性を有し得る疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者の病態または症状の治療または予防用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループの使用。
【００７０】
スクリーニングを受けた患者であって、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物を用いた治療に感受性を有し得る疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者の病態または症状の治療または予防に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループ。
【００７１】
（ｉ）患者をスクリーニングして、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状が、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物を用いた治療への感受性を有し得るものか否かを判定することと；（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合、患者に、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは実施形態を投与することとを含む、プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の診断および治療方法。
【００７２】
スクリーニングを受けた患者であって、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物を用いた治療に感受性を有し得る疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者の病態または症状の治療または予防に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは実施形態。
【００７３】
スクリーニングを受けた患者であって、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物を用いた治療に感受性を有し得る疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者の病態または症状の治療または予防用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは実施形態の使用。
【００７４】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの調節剤（例えば、阻害剤）として用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは実施形態。
【００７５】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの調節（例えば、阻害）用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは実施形態の使用。
【００７６】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡを、（例えば、インビボ等の細胞環境において）本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは実施形態に接触させることを含むプロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの調節（例えば、阻害）方法。
【００７７】
一般的な好ましい選択肢および定義
本明細書において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（Ｉ）への言及は、式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループ、またはその任意の実施形態もしくは実施例にも言及していると解釈されるべきである。
【００７８】
本明細書では、キナーゼの活性に対して使用される「調節」という用語は、プロテインキナーゼの生物学的活性レベルの変化を明確にすることを目的とする。したがって、調節は、関連するプロテインキナーゼ活性の上昇または減少をもたらす生理的変化を包含する。後者の場合、調節は「阻害」とも表現される。上記調節は、直接あるいは間接的に発生し、どのようなメカニズムおよび、例えば遺伝子発現（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）の段階やキナーゼ活性レベルに直接あるいは間接的に作用する調節要素をコードする遺伝子の発現の段階を含むどのような生理的段階で起こってもよい。したがって、調節はキナーゼの上昇／抑制された発現もしくは過剰なまたは不十分な発現を意味してもよく、それには転写効果による遺伝子増幅(すなわち、多重遺伝子コピー）および／または上昇したもしくは減少した発現や、（（非）活性化を含む）変異によるプロテインキナーゼの過剰な（もしくは低下した）活性および(非）活性化が含まれる。したがって、「調節された」、「調節している」および「調節する」という用語は適宜解釈されるべきである。
【００７９】
本明細書では、本明細書に記載されているようなキナーゼに関して(そして、例えば、様々な生理的な過程、疾病、状態、症状、処置、治療あるいは診療に対して）使用される「仲介される」という用語は、制限的に作用することを意味し、それによりその用語が使用される様々な過程、疾病、状態、症状、治療および診療で、上記キナーゼが生物学的役割を果たすものである。その用語が疾病、状態あるいは症状に対して使用される場合、キナーゼが仲介する生物学的役割は直接的あるいは間接的であってもよく、また、その疾病、状態あるいは症状（あるいはその病因または進行）の発現に必要および／または十分な程度であってもよい。したがって、キナーゼ活性（特に、異常なキナーゼ活性レベル、例えばキナーゼ過剰発現）は、必ずしも疾病、状態あるいは症状の近因である必要はなく、むしろ、キナーゼが仲介する疾病、状態または症状は、多要因的な病因や複雑な進展を有するものを含み、その中で問題となっているキナーゼは部分的にのみ関係している、と理解される。その用語が治療、予防あるいは診療に対して使用される場合、キナーゼが奏する役割は直接的あるいは間接的であってもよく、また、治療、予防の作用あるいは診療の成果に必要および／または十分な程度であってもよい。したがって、キナーゼが仲介する病態または症状は、ある特定の抗癌剤または治療に対する耐性の発生を含む。
【００８０】
本明細書において、「二環式基」への言及は、基Ｅが結合する場所に関して用いられた場合、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、下記の基に関すると解釈される。
【化３１】
2009534456.tif 000033
【００８１】
上記式（Ｉ）ならびに以下に記載の実施形態およびサブグループにおいて、Ｃ１−４アルキルという用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００８２】
同様に、Ｃ１−４アルコキシという用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシを含む。
【００８３】
ＧＰ１
本発明の一実施形態において、ＧＰ部分がＧＰ１基：
【化３２】
2009534456.tif 000034
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２０は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｎは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである。
【００８４】
本実施形態において、具体的には、化合物は、ｎが０である化合物、およびｎが１でありＲ２０がフッ素および塩素から選択される化合物である。
【００８５】
ＧＰ２
本発明の他の実施形態において、ＧＰ部分がＧＰ２基：
【化３３】
2009534456.tif 000035
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２１は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメチルから選択され；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである。
【００８６】
具体的には、Ｒ２１基はフッ素および塩素であり、塩素がより具体的な例として挙げられる。
【００８７】
ＧＰ２Ａ
本発明の他の実施形態において、ＧＰ部分がＧＰ２Ａ基：
【化３４】
2009534456.tif 000036
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２１は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメチルから選択され；Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである。
【００８８】
好ましくは、Ｒ２１が、メチル、フッ素、および塩素から選択され、最も好ましくは、Ｒ２１が塩素である。
【００８９】
好ましくは、ｐは０または１である。
【００９０】
ＧＰ３
本発明のさらなる実施形態において、ＧＰ部分がＧＰ３基：
【化３５】
2009534456.tif 000037
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである。
【００９１】
本実施形態において、具体的には、化合物は、ｐが０または１である化合物、より具体的にはｐが０である化合物である。ｐが０ではない場合（例えば、ｐが１である場合）、Ｒ２２の具体例はフッ素および塩素である。ｐが１である場合、Ｒ２２のさらに具体的な例はメトキシであり、より具体的にはパラ−メトキシである。
【００９２】
ＧＰ３Ａ
本発明のさらなる実施形態において、ＧＰ部分がＧＰ３Ａ基：
【化３６】
2009534456.tif 000038
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ２ＣＯである。
【００９３】
ＧＰ３Ａの実施形態において、ｐは、０、１、または２となり得る。化合物の１つのサブグループにおいて、ｐは１または２である。
【００９４】
置換基Ｒ２２は、フェニル環のオルト位、メタ位、およびパラ位のいずれに位置していてもよい。
【００９５】
よって、フェニル環は、２−一置換、３−一置換、４−一置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、３，５−二置換、または２，６−二置換であってもよい。
【００９６】
より具体的には、フェニル環は、２−一置換、３−一置換、４−一置換、２，３−二置換、または２，５−二置換であってもよい。
【００９７】
好適な置換基は、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、およびトリフルオロメチルを含む。
【００９８】
より好適な置換基は、メチル、メトキシ、フッ素、およびトリフルオロメチルを含む。
【００９９】
ＧＰ３Ｂ
本発明のさらなる実施形態において、ＧＰ部分がＧＰ３Ｂ基：
【化３７】
2009534456.tif 000039
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ２ＣＯである。
【０１００】
本実施形態において、化合物の１つのサブグループにおいて、ｐが０または１である。ｐが１である場合、Ｒ２２フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメチルから選択され得、より具体的には、メチルおよびメトキシから選択され得る。
【０１０１】
ＧＰ３Ｃ
本発明のさらなる実施形態において、ＧＰ部分がＧＰ３Ｃ基：
【化３８】
2009534456.tif 000040
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＣＨであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２ＣＯである。
【０１０２】
ＧＰ４
他の実施形態において、ＧＰ部分がＧＰ４基：
【化３９】
2009534456.tif 000041
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）である。
【０１０３】
本実施形態において、ｒは、典型的には１または２である。
【０１０４】
化合物の１つのサブグループにおいて、ｒは１である。
【０１０５】
ｒが１である場合、置換基Ｒ２３は、フェニル環の２位、３位、または４位に位置していてもよい。
【０１０６】
１つの具体的なサブグループにおいて、置換基Ｒ２３は、フェニル環の２位に位置する。
【０１０７】
他の具体的なサブグループにおいて、置換基Ｒ２３は、フェニル環の３位に位置する。
【０１０８】
さらに具体的なサブグループにおいて、置換基Ｒ２３は、フェニル環の４位に位置する。
【０１０９】
上記各サブグループにおいて、Ｒ２３の具体例は、フッ素、塩素、およびメトキシである。好適な一実施形態において、ｒは１であり、Ｒ２３は４−クロロである。
【０１１０】
化合物の他のサブグループにおいて、ｒは２である。
【０１１１】
ｒが２である場合、置換基Ｒ２３は、２位および４位、２位および３位、または３位および４位に位置していてもよい。化合物の１つのサブグループにおいて、置換基Ｒ２３は、２位および４位に位置する。Ｒ２３の具体例は、ｒが２である場合、フッ素、塩素、およびメトキシである。好適な一実施形態において、ｒは２であり、２つの置換基Ｒ２３を有するフェニル環は４−クロロ−２−フルオロフェニルである。
【０１１２】
ＧＰ５
他の実施形態において、ＧＰ部分がＧＰ５基：
【化４０】
2009534456.tif 000042
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）である。
【０１１３】
本実施形態において、ｒは、典型的には１または２である。
【０１１４】
化合物の１つのサブグループにおいて、ｒは１である。
【０１１５】
ｒが１である場合、置換基Ｒ２３は、フェニル環の２位、３位、または４位に位置していてもよい。
【０１１６】
１つの具体的なサブグループにおいて、置換基Ｒ２３は、フェニル環の２位に位置する。
【０１１７】
他の具体的なサブグループにおいて、置換基Ｒ２３は、フェニル環の３位に位置する。
【０１１８】
さらに具体的なサブグループにおいて、置換基Ｒ２３は、フェニル環の４位に位置する。
【０１１９】
上記各サブグループにおいて、Ｒ２３の具体例は、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメトキシである。好適な一実施形態において、ｒは１であり、Ｒ２３は、４−クロロ、４−トリフルオロメトキシ、または４−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１２０】
化合物の他のサブグループにおいて、ｒは２である。
【０１２１】
ｒが２である場合、置換基Ｒ２３は、２位および４位、２位および３位、または３位および４位に位置していてもよい。化合物の１つのサブグループにおいて、置換基Ｒ２３は、２位および４位に位置する。Ｒ２３の具体例は、ｒが２である場合、フッ素、塩素、およびメトキシである。好適な一実施形態において、ｒは２であり、２つの置換基Ｒ２３を有するフェニル環は２，４−ジクロロフェニルである。
【０１２２】
ＧＰ６
さらなる実施形態において、ＧＰ部分がＧＰ６基：
【化４１】
2009534456.tif 000043
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり；ｔは０または１であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）であり；ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ｔが１の場合、ｒは１であり、Ｒ２３は４−クロロ置換基ではない。
【０１２３】
化合物の１つのサブグループにおいて、ｔは１である。
【０１２４】
本サブグループにおいて、具体的には、化合物は、ｒが１であり、Ｒ２３が、フッ素；２−クロロ；３−クロロ；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；メチル；エチル；イソプロピル；ｔｅｒｔ−ブチル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択される化合物である。
【０１２５】
より具体的には、化合物は、ｒが１であり、Ｒ２３が、フッ素；２−クロロ；３−クロロ；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；メチル；エチル；イソプロピル；およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される化合物である。
【０１２６】
化合物の他のサブグループにおいて、ｔは０である。
【０１２７】
本サブグループにおいて、具体的には、化合物は、ｒが１であり、Ｒ２３が、フッ素；塩素；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；メチル；エチル；イソプロピル；ｔｅｒｔ−ブチル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択される化合物である。
【０１２８】
より具体的には、化合物は、ｒが１であり、Ｒ２３が、フッ素；塩素；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；メチル；エチル；イソプロピル；およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される化合物である。
【０１２９】
ＧＰ７
他の実施形態において、ＧＰ部分がＧＰ７基：
【化４２】
2009534456.tif 000044
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝Ｎである。
【０１３０】
ＧＰ８
他の実施形態において、ＧＰ部分がＧＰ８基：
【化４３】
2009534456.tif 000045
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
ＴはＣＨであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２−Ｃ（Ｏ）である。
【０１３１】
ＧＰ９
他の実施形態において、ＧＰ部分がＧＰ９基：
【化４４】
2009534456.tif 000046
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２３は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−４アルキル；および、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメチルによって場合により置換されたフェニルから選択され；ｒは、０、１、または２であり、ｒが２の場合、１つ以下の置換基Ｒ２３が場合により置換されたフェニル基であってもよく；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）であり；Ａは
（ｉ）
【化４５】
2009534456.tif 000047
（式中、文字「ａ」は近傍のベンゼン環への結合地点を示す）；
（ｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３；
（ｉｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２；および
（ｉｖ）Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される。
【０１３２】
本実施形態において、化合物の１つのサブグループにおいて、Ａは：
（ｉ）
【化４６】
2009534456.tif 000048
である。
【０１３３】
化合物の他のサブグループにおいて、Ａは、（ｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３である。
【０１３４】
化合物のさらなるサブグループにおいて、Ａは、（ｉｉｉ）ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。
【０１３５】
化合物のさらなるサブグループにおいて、Ａは、（ｉｖ）Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。
【０１３６】
各サブグループ（ｉ）〜（ｉｖ）において、ｒは、典型的には１または２である。
【０１３７】
ｒが１である場合、置換基Ｒ２３は、フェニル環の２位、３位、または４位に位置していてもよい。
【０１３８】
例えば、置換基Ｒ２３は、フェニル環の２位に位置していてもよい。
【０１３９】
あるいは、置換基Ｒ２３は、フェニル環の３位に位置していてもよい。
【０１４０】
さらなる変更例において、置換基Ｒ２３は、フェニル環の４位に位置していてもよい。
【０１４１】
上記各サブグループ、実施例、および変更例において、Ｒ２３の具体例は、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメトキシである。好適な一実施形態において、ｒは１であり、Ｒ２３は４−クロロである。
【０１４２】
化合物の他のサブグループにおいて、ｒは２である。
【０１４３】
ｒが２である場合、置換基Ｒ２３は、２位および４位、２位および３位、または３位および４位に位置していてもよい。化合物の１つのサブグループにおいて、置換基Ｒ２３は、２位および４位に位置する。Ｒ２３の具体例は、ｒが２である場合、フッ素、塩素、およびメトキシである。好適な一実施形態において、ｒは２であり、２つの置換基Ｒ２３を有するフェニル環は２，４−ジクロロフェニルである。
【０１４４】
ＧＰ１０
他の実施形態において、ＧＰはＧＰ１０基：
【化４７】
2009534456.tif 000049
であり、式中、
星印は二環式基への結合地点を示し；
Ｒ２５は、水素、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；およびＣ１−４アルキルから選択され；ＴはＣＨまたはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２ＣＯまたはＣＨ＝Ｎである。
【０１４５】
より具体的には、Ｒ２５は、水素、フッ素；塩素；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；およびメチルから選択される。
【０１４６】
好ましくは、Ｒ２５は水素および塩素から選択される。
【０１４７】
ＧＰ１０における化合物の１つのサブグループにおいて、Ｊ１−Ｊ２はＣＨ２ＣＯである。
【０１４８】
ＧＰ１０における化合物の他のサブグループにおいて、Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝Ｎである。
【０１４９】
上記２つのサブグループのそれぞれにおいて、ＴはＣＨであってもよい。
【０１５０】
あるいは、上記２つのサブグループのそれぞれにおいて、ＴはＮであってもよい。
【０１５１】
ＧＰ１１
他の実施形態において、ＧＰはＧＰ１１基：
【化４８】
2009534456.tif 000050
であり、式中、（ａ）ｇは０であり；ｄは１であり；Ｒｗは水素もしくはメチルであり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＯ、もしくはＣＨ＝Ｎである；または（ｂ）ｇは１であり；ｄは０もしくは１であり；Ｒｗは水素であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである。
【０１５２】
化合物の１つのサブグループにおいて、ｇは０であり；ｄは１であり；Ｒｗは水素またはメチルであり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＮ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＯ、またはＣＨ＝Ｎである。
【０１５３】
本サブグループにおいて、具体的には、化合物は、Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨまたはＣＨ２ＣＯである化合物である。
【０１５４】
化合物の他のサブグループにおいて、ｇは１であり；ｄは０または１であり；Ｒｗは水素であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである。
【０１５５】
ＧＰ１２
他の実施形態において、ＧＰはＧＰ１２基：
【化４９】
2009534456.tif 000051
であり、式中、ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである。
【０１５６】
ＧＰ１３
他の実施形態において、ＧＰはＧＰ１３基：
【化５０】
2009534456.tif 000052
であり、式中、ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨであり；（ａ）Ｒ２４はメトキシであり、Ｒ２５は水素もしくは塩素である；または（ｂ）Ｒ２４はメタンスルホニルもしくはシアノであり、Ｒ２５は水素である。
【０１５７】
ＧＰ１４
他の実施形態において、ＧＰはＧＰ１４基：
【化５１】
2009534456.tif 000053
であり、Ｒ２２は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびＣ１−４アルキルから選択され；ｐは、０、１、または２であり；ＴはＮであり；Ｊ１−Ｊ２はＮ＝ＣＨである。
【０１５８】
より具体的には、Ｒ２２は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメチルから選択され、ｐは１である。
【０１５９】
より具体的には、Ｒ２２はメチルである。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物を形成する種々の官能基および置換基は、典型的には、式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、６５０未満、６００未満、または５５０未満になる。より好ましくは、分子量は、５２５未満、例えば、５００以下である。
【０１６１】
以下の実施例において、本発明の具体的な化合物を説明する。
【０１６２】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位元素
特に断りのない限り、具体的な化合物への言及は、例えば、以下に検討されるそのイオン、塩、溶媒和物、および保護された形態も含む。
【０１６３】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩形態で、例えば、酸付加塩、または特定の場合にはカルボン酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩により存在し得る。全てのこのような塩が本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物への言及には上記化合物の塩形態を含む。本願の既出部分のように、式（Ｉ）への全ての言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、その全てのサブグループにも言及していると解釈するべきである。
【０１６４】
塩形態は、『医薬用塩：特性、選択および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）』（ハインリヒスタール（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ）（編者）、カミールワーマス（Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、全３８８頁、２００２年８月）に記載の方法に従い、選択および調製される。例えば、ある塩形態が不溶性または難溶性である有機溶媒に遊離塩基を溶解し、必要な酸を適切な溶媒に添加して、溶液から塩を析出させることで、酸付加塩を調製し得る。
【０１６５】
酸付加塩は、無機および有機両方の様々な酸と形成される。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸および（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸と、アシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂とからなる群より選択される酸と形成される塩が挙げられる。
【０１６６】
酸付加塩の具体的な１つのグループは、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸で形成した塩を含む。塩の当該グループにおいて、塩のサブセットは、塩酸または酢酸で形成した塩を含む。
【０１６７】
酸付加塩の他のグループは、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、および酒石酸で形成した塩を含む。
【０１６８】
本発明の化合物は、塩が形成される酸のＰＫａに応じてモノ塩またはジ塩として存在してもよい。より強い酸において、ＮＲ２Ｒ３基中の窒素原子だけでなく塩基性であるピラゾールの窒素も塩生成に関与してもよい。例えば、酸のｐＫａが約３未満である場合（例えば、塩酸、硫酸、またはトリフルオロ酢酸等の酸の場合）、本発明の化合物は、典型的には２モル当量の酸と塩を形成する。
【０１６９】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）を有していれば、塩は適切なカチオンと形成される。適切な無機カチオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋等のアルカリ土類カチオンと、Ａｌ３＋等の他のカチオンが挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、またリジンおよびアルギニン等のアミノ酸から誘導されるものである。一般的な四級アンモニウムイオンの例はとしてはＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含有している場合、例えば、当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成し得る。このような四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内である。
【０１７１】
本発明の化合物の塩形態は、典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、ベルジュ（Ｂｅｒｇｅ）らによる１９７７年の「薬学的許容塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ）」（『薬学ジャーナル（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）』、第６６巻、１〜１９頁）で検討されている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体として調製してから、薬学上許容される塩へ変換してよい。このような薬学上許容されない塩形態も、例えば、本発明の化合物の精製または分離に際して有用なことがあり、本発明に適用される。
【０１７２】
アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物への本明細書での言及には、Ｎ−オキシドも含まれる。
【０１７３】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有している場合、１または２つ以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成することもある。Ｎ−オキシドの具体例としては、三級アミンの、または含窒素ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０１７４】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で対応のアミンを処理することにより形成できる（例えば、『機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）を参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、デディー（Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ）（『Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．』、１９７７年、７、５０９〜５１４頁）の方法により調製することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの異なる幾何異性体および互変異性体で存在することがあり、式（Ｉ）の化合物への言及は全てのこのような形態を含む。誤解を避けるため、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体のうち１つで存在し、１つのみが特に記載または示されていたとしても、他の全てが式（Ｉ）に含まれる。
【０１７６】
例えば、Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＲ６である場合、二環式基に関して、互変異性体ＡおよびＢが可能である。
Ａ
【化５２】
2009534456.tif 000054
Ｂ
【化５３】
2009534456.tif 000055
【０１７７】
Ｊ１−Ｊ２がＨＮ−ＣＯである場合、二環式基に関して、互変異性体Ｃ、Ｄ、およびＥが可能である。
Ｃ
【化５４】
2009534456.tif 000056
Ｄ
【化５５】
2009534456.tif 000057
Ｅ
【化５６】
2009534456.tif 000058
全てのこのような互変異性体が式（Ｉ）に含まれる。
【０１７８】
互変異性体の他の例としては、例えば、下記の互変異性体の対：ケト／エノール（下記）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシニトロのような、ケト−、エノール−、およびエノラート形態がある。
【化５７】
2009534456.tif 000059
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含有し、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、個別の光学異性体または２種以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミまたはスカレミ混合物）として、その全ての光学異性体（例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオアイソマー）を含む。
【０１８０】
光学異性体はそれらの光学活性により（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定されるか、あるいはカーン、インゴールド、およびプレログ（Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇ）により開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて絶対立体化学に基づき特徴付けられる。『機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９２年、１０９〜１１４頁を参照。さらに、カーン、インゴールド＆プレログ、『アンゲヴァンテケミーインターナショナルエディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）』、Ｅｎｇｌ．、１９６６年、５、３８５〜４１５頁を参照。
【０１８１】
光学異性体はキラルクロマトグラフィー（キラル担体でのクロマトグラフィー）を含めたいくつかの技術により分離され、このような技術は当業者において周知である。
【０１８２】
キラルクロマトグラフィーの代わりに、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−ショウノウスルホン酸等のキラル酸でジアステレオアイソマーの塩を形成し、優先的結晶化によりジアステレオアイソマーを分離し、塩を解離させて、遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることによっても、光学異性体を分離可能である。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物が２種以上の光学異性体として存在する場合、一対のエナンチオマーのうち一方のエナンチオマーは、例えば、生物活性に関して、他方のエナンチオマーより有益であることがある。したがって、特定の状況下では、一対のエナンチオマーのうち一方のみ、または複数のジアステレオアイソマーのうち１種のみを治療剤として用いることが望ましい。よって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー）として存在している、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。１つの一般的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー）として存在していてもよい。
【０１８４】
本発明の化合物には１以上の同位元素置換を有する化合物を含み、具体的な元素への言及はその範囲内に上記元素の全同位体を含む。例えば、水素への言及はその範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への言及は、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏをそれぞれ含む。
【０１８５】
同位元素は、放射性でも非放射性でもよい。本発明の一実施形態において、化合物は放射性同位元素を含有していない。このような化合物は治療用に好ましい。しかしながら、他の実施形態では、化合物が１種以上の放射性同位元素を含有してもよい。このような放射性同位元素を含有する化合物も診断の場面において有用であり得る。
【０１８６】
ヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルのようなエステルも式（Ｉ）に含まれる。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）はその範囲内にヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の他の実施形態において、式（Ｉ）はその範囲内にヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含有する化合物であり、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。エステル基の具体例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表わされ、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の具体例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０１８７】
式（Ｉ）には、化合物の多形体、溶媒和物（例えば、水和物）、複合体（例えば、シクロデキストリンのどの化合物との包接複合体または包接化合物、または金属との錯体）、および化合物のプロドラッグも含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、生体内で式（Ｉ）の生物活性化合物へ変換される化合物を意味する。
【０１８８】
例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学上許容される易代謝性エステル）である。代謝に際して、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて活性薬を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物において水酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成されるが、適宜に、親化合物に存在する他の反応基を予め保護しておき、次いで必要であれば脱保護する。
【０１８９】
このような易代謝性エステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、Ｒは：Ｃ１−７アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）、Ｃ１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリノ）エチル）、ならびにアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル、（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル、および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
【０１９０】
また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じ、またある化合物はさらなる化学反応により活性化合物を生じる（例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）、リガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）等の場合）。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
この項において、式（Ｉ）の化合物への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書において記載されるそのサブグループを含む。
【０１９２】
別の態様において、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【０１９３】
ＧＰがＧＰ９基：
【化５８】
2009534456.tif 000060
である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応により調製され、ここで（Ｘ）および（ＸＩ）は適切に保護されてもよく、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、Ａ、ｒ、およびＲ２３は上記と同義であり、基ＸおよびＹのうち一方は、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基であり、基ＸおよびＹのうち他方はボロネート残基、例えば、ボロネートエステルまたはボロン酸残基である。
（Ｘ）
【化５９】
2009534456.tif 000061
（ＸＩ）
【化６０】
2009534456.tif 000062
【０１９４】
反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒および塩基（例えば、炭酸カリウムのようなカーボネート）の存在下で、典型的スズキカップリング条件で行なうことができる。上記反応は、極性溶媒、例えば、エタノール水溶液のような水性溶媒またはジメトキシエタンのようなエーテル中において行なわれてもよく、反応混合物は典型的には加熱、例えば、８０℃以上の温度、例えば１００℃を超える温度に付される。
【０１９５】
スズキカップリング工程を伴う例示の合成経路がスキーム１に示されている。スキーム１において、ブロモ化合物（ＸＩＩ）は、ブチルリチウムのようなアルキルリチウムおよびボレートエステル（ｉＰｒＯ）３Ｂとの反応により、ボロン酸（ＸＩＩＩ）へ変換される。反応は典型的には低温（例えば、−７８℃）でテトラヒドロフラン等の無水極性溶媒中で行なわれる。
【０１９６】
次いで、得られたボロン酸（ＸＩＩＩ）を上記条件下でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在中でＮ−保護クロロ化合物（ＸＩＶ）と反応させる。次いで、保護基Ｐ（例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基である）は塩酸のような酸との処理により除去され、式（Ｉ’）の化合物を生じる。
【０１９７】
スキーム１において、ＧＰ９におけるアミノ基は、典型的には下記に例示される適切な保護基で保護される。アミノ基を保護する上でスズキカップリングに際して用いられる１つの具体的な保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、これはトリエチルアミンのような塩基の存在下でアミノ基をジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートと反応させることにより導入される。上記保護基の除去は、典型的には二環式基における保護基ＰＧの除去と同時に行なわれる。
スキーム１
【化６１】
2009534456.tif 000063
【０１９８】
上記の調製操作において、二環式基へのアリールまたはヘテロアリール基Ｅのカップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下でハロ−プリン（またはそのデアザアナログ）またはハロ−アリールもしくはヘテロアリール化合物をボロネートエステルまたはボロン酸と反応させることにより行なわれる。本発明の化合物を調製する上で使用に適した多くのボロネートが、例えばオーストラリア、ノーブルパークのボロンモルキュラーリミテッド（Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）社から、またはアメリカ、サンディエゴのコンビ−ブロック（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）社から市販されている。ボロネートが市販されていない場合、当該技術分野で公知、例えば、ミヤウラ（Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ）およびスズキ（Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ）、『ケミカルリビューズ（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）』、１９９５年、９５、２４５７による総論に記載されているような方法により調製することができる。このように、対応するブロモ化合物をブチルリチウムのようなアルキルリチウムと反応させ、次いでボレートエステルと反応させることにより、ボロネートは調製される。得られたボロネートエステル誘導体は所望であれば加水分解されて、対応するボロン酸を生じる。
【０１９９】
ＧＰがＧＰ１、ＧＰ２、ＧＰ２Ａ、ＧＰ３、ＧＰ３Ａ、ＧＰ３Ｂ、ＧＰ３Ｃ、ＧＰ４、ＧＰ５、ＧＰ６、ＧＰ７、ＧＰ８、ＧＰ１０、ＧＰ１１、ＧＰ１２、ＧＰ１３、およびＧＰ１４基である、すなわち、窒素原子により４−二置換ピペリジン環が二環式基へ結合されている式（Ｉ）の化合物は、ＴがＮであり、Ｈａｌが塩素またはフッ素（より一般的には塩素）である式（ＸＶＩ）の化合物あるいはその保護誘導体と、式（ＸＶＩＩ）の化合物またはその保護誘導体との反応により調製可能である。ここで、Ｒ’およびＲ’’は、ＧＰ基の残基を示す。
（ＸＶＩ）
【化６２】
2009534456.tif 000064
（ＸＶＩＩ）
【化６３】
2009534456.tif 000065
【０２００】
反応は典型的には、高温、例えば、９０℃〜１６０℃範囲の温度において、アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、またはｎ−ブタノール）等の極性溶媒中により場合によりトリエチルアミンのような非障害性アミンの存在下で行なわれる。反応は、特に、所望の反応温度が溶媒の沸点を超える場合密封チューブ中で行なってもよい。ＴがＮである場合、反応は典型的には約１００℃〜１３０℃範囲の温度において行なわれるが、ＴがＣＨである場合、例えば、約１６０℃までの高い温度が要求され、そのためＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミドのような高沸点溶媒が用いられる。一般的に、過剰の求核性アミンが用いられることになるか、かつ／またはトリエチルアミンのような追加の非反応性塩基が反応混合物中に含有されることになる。反応混合物の加熱は常套手段またはマイクロ波ヒーターの使用により達成されてもよい。
【０２０１】
ＴがＣＨである式（Ｉ）の化合物を調製するため、ＣＨ基の水素原子を、アミン（ＸＶＩＩ）による塩素原子の求核置換を促進するために活性基と置換してもよい。活性基は典型的には求核置換反応に続いて除去することができるものである。そのような活性基の１つとしては、加水分解および脱カルボキシル反応により除去することができるエトキシカルボニルまたはメトキシカルボニル等のエステル基である。カルボン酸に対するエトキシカルボニルまたはメトキシカルボニル基の加水分解は典型的には、水酸化ナトリウム等の水性アルカリを使用して行なわれ、脱カルボキシル反応工程は典型的には、高温（例えば、１５０℃〜１９０℃）に加熱することにより行なわれる。活性基を用いる代わりに、Ｈａｌがフッ素原子であり、５員環の１位に位置する窒素原子が適切な保護基（例えば、トリイソプロピルシラニル基）によって保護された式（ＸＶＩ）の化合物を用いてもよい。
【０２０２】
式（ＸＶＩ）の化合物は市販されており、また、当業者に周知の方法により調製することができる。例えば、ＴがＮであり、Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝Ｎである式（ＸＶＩ）の化合物は、ＰＯＣｌ３のような塩素化剤との反応により、対応するヒドロキシ化合物から調製される。Ｊ１−Ｊ２がＨＮ−Ｃ（Ｏ）である式（ＸＶＩ）の化合物は、トリエチルアミン等の非干渉性塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）のオルト−ジアミノ化合物とカルボニルジ−イミダゾールとを反応させることにより調製することができる。
（ＸＶＩＩＩ）
【化６４】
2009534456.tif 000066
【０２０３】
ＴがＣＨであり、Ｊ１−Ｊ２がＨ２Ｃ＝ＣＨ２である式（ＸＶＩ）の化合物は、高温、例えば、ＰＯＣｌ３の還流温度でオキシ塩化リンと反応させることにより対応する式（ＸＩＸ）のＮ−オキシドから調製することができる。
（ＸＩＸ）
【化６５】
2009534456.tif 000067
【０２０４】
Ｒ’’およびＲ’が、それぞれ、アミノ基および場合により置換されたベンジルまたはナフチルメチル基である式（ＸＶＩＩ）の中間化合物は、スキーム２で示される一連の反応によって調製可能である。スキーム２において、部分「Ｐ」は保護基であり、「Ａｒ」基は場合により置換されたフェニルまたはナフチル基である。
スキーム２
【化６６】
2009534456.tif 000068
【０２０５】
スキーム２では、４−メトキシカルボニル−ピペリジンをまず標準的な方法で、例えば、非干渉性塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートとの反応によるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ）基により保護し、保護化合物（ＸＸ）が生じる。保護ピペリジンカルボキシメチルエステル（ＸＸ）を次に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の強塩基およびＨａｌがハロゲン、好ましくは臭素である式ＡｒＣＨ２−Ｈａｌの化合物との反応によりエステルのカルボニル基に対してα位でアルキル化する。エステル（ＸＸＩ）を次に、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物を使用して、対応するカルボン酸（ＸＸＩＩ）に加水分解する。カルボン酸（ＸＸＩＩ）は、様々な異なるアミン中間体を調製に使用することができ、それらはまた式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。例えば、スキーム２で示されるように、カルボン酸は酸クロリドに変換することができ（例えば、塩化オキサリルおよび場合により触媒量のＤＭＦで処理、または塩化オキサリルで酸の塩を処理することにより）、次に、アジ化ナトリウムと反応させて酸アジドを形成する（図示せず）。酸アジドを次に加熱してクルチウス反応における転位を起こし（『機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ジョンワイリー＆サンズ、１９９２年、１０９１〜１０９２頁を参照）アミノ基がピペリジン環へ直接結合している化合物（ＸＸＩＩＩ）が生じる。アミン（ＸＸＩＩＩ）を次に、標準的な方法（例えば、Ｂｏｃ保護基の場合、塩酸を使用して）によって脱保護し、式（ＸＩＶ）の化合物と反応させ、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物が生じる。
【０２０６】
Ｒ’が置換フェニル基であり、Ｒ’’がＣＨ２ＮＨ２基である（すなわち、式（Ｉ）の化合物と同様、ＧＰがＧＰ３である）式（（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム３に示される一連の工程を用いて調製可能である。
スキーム３
【化６７】
2009534456.tif 000069
【０２０７】
スキーム３で示されるように、Ｒ’が置換フェニル基であるニトリル（ＸＸＶ）を、塩基およびＮ−保護（Ｐ＝保護基）ビス（２−クロロエチル）アミンと反応させ、ピペリジンニトリル（ＸＸＶＩ）を生じ、これを次にラネーニッケルを使用して還元でき、アミン（ＸＸＶＩＩ）を生じ、次に、脱保護（例えば、保護基が酸に不安定である場合、ＨＣｌを使用）して、アミン（ＸＸＶＩＩＩ）が生じる。
【０２０８】
Ｒ’が置換ベンジルまたはナフチルメチル基であり、Ｒ’’がＮＨ２基である式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム４で示される一連の反応により調製することができる。
スキーム４
【化６８】
2009534456.tif 000070
【０２０９】
スキーム４で示されるように、ＰがＢｏｃ等の保護基である保護４−ピペリドン（ＸＸＩＸ）を、チタンテトラエトキシドの存在下で、ＴＨＦなどの無水極性溶媒中でｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドと反応させると、スルフィンイミン（ＸＸＸ）を生じる。反応は典型的には加熱して、例えば、溶媒の還流温度で行なわれる。スルフィンイミン（ＸＸＸ）を次に、部分Ｒ’を導入するのに適当な有機金属反応剤、例えば、置換ベンジルマグネシウムブロミド等のグリニャール試薬と反応させると、スルフィンアミド（ＸＸＸＩ）を生じる。ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基を次に、塩酸／ジオキサン／メタノール混合物中で加水分解により除去して、アミン（ＸＸＩＶ）を生じることができる。アミン（ＸＸＩＶ）を次に、上記の条件下でクロロへテロ環（ＸＶＩ）と反応させて、生成物（ＸＸＸＩ）を得る。
【０２１０】
ＧＰがアミド結合を有するＧＰ２またはＧＰ４基である式（Ｉ）の化合物は、上記の方法と条件を使用して、中間体（ＸＶＩ）との反応により式（ＸＸＸＩＩ）の中間体から調製することができる。
（ＸＸＸＩＩ）
【化６９】
2009534456.tif 000071
【０２１１】
式（ＸＸＸＩＩ）において、Ａｒは、ＧＰ２およびＧＰ４に存在する種の置換フェニル基である。
【０２１２】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、上記のアミド成形条件を使用して、適切なカルボン酸またはその活性化誘導体（例えば、酸クロリド）ならびに適切なアミンを一緒に反応させて調製することができる。
【０２１３】
ＧＰがＧＰ２、ＧＰ２Ａ、ＧＰ４、ＧＰ１０（ｆ＝１）、ＧＰ１１、またはＧＰ１３である式（Ｉ）の化合物の形成は、スキーム５で示される一連の反応により表される。
スキーム５
【化７０】
2009534456.tif 000072
【０２１４】
スキーム５において、ｂｏｃ−保護物質を、標準的なアミド形成条件を用いてヘテロアリールアミンＡｒＣＨ２−ＮＨ２と反応させる。したがって、例えば、反応は、好ましくはペプチド結合の形成で一般的に使用されるタイプの試薬の存在下で行なわれる。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（シーハン（Ｓｈｅｅｈａｎ）ら、『米国化学会誌（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）』、１９５５年、７７、１０６７）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ここではＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ばれる）（シーハン（Ｓｈｅｅｈａｎ）ら、『有機化学ジャーナル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）』、１９６１年、２６、２５２５）、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（カストロ（Ｃａｓｔｒｏ）ら、『テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）』、１９９０年、３１、２０５）が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（カルピノ（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ）、『米国化学会誌（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）』、１９９３年、１１５、４３９７）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（コーニック（Ｋｏｎｉｇ）ら、『ケミシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）』、１０３、７０８、２０２４〜２０３４頁）と併用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０２１５】
カップリング反応は、典型的にはアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン等の非水性非プロトン性溶媒中、または１以上の混和性補助溶媒を伴ってもよい水性溶媒中で行なわれる。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合には適当な高温で行なうことができる（例えば、スルホンアミド基のような電子求引基を有する電子不足のアニリンの場合）。反応は、非干渉性塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミンの存在下で行なってもよい。
【０２１６】
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物または酸塩化物を用いてもよい。無水物等の反応性誘導体との反応は、典型的には、ピリジン等の塩基の存在下で室温でそのアミンと無水物を撹拌することによって達成される。
【０２１７】
ＴがＣＨであり、Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝ＮまたはＣＨ＝ＣＨである式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に示される工程により調製することができる。
スキーム６
【化７１】
2009534456.tif 000073
【０２１８】
スキーム７で示される一連の反応において、出発物質は、塩素化カルボキシエステル化合物（ＸＬＩＩＩ）であり、これは『ジャーナルオブヘテロサイクリックケミストリ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）』、１９７２年、２３５、および『バイオオーガニック＆メディシナルケミストリーレターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）』、２００３年、２４０５に記載の方法と一般的に類似の方法により調製することができ、続いて、必要に応じて不要な保護基を除去する。式（ＸＬＩＩＩ）では、ＡｌｋＯは、アルコキシ基、例えば、メトキシまたはエトキシ（特にエトキシ）等のＣ１−３アルコキシ基である。
【０２１９】
必要に応じて適切に保護された置換ピペリジン化合物（ＸＬＩＩ）を塩素化カルボキシエステル化合物（ＸＬＩＩＩ）と反応させ、式（ＸＬＩＶ）のエステル中間体を生じる。反応は、トリエチルアミンなど不干渉性塩基の存在下で、高温（例えば、１３０℃〜９０℃、典型的には１００℃〜１２０℃）で、高沸点アルコール（例えば、ｎ−ブタノール）等の極性溶媒中で行なわれてもよい。加熱はマイクロ波ヒーターによって行なうことができる。
【０２２０】
塩素化カルボキシエステル化合物（ＸＬＩＩＩ）中のカルボキシエステル基は活性基として機能し塩素原子の求核置換に対する感受性を高くする。一旦求核置換反応が起こると、カルボキシエステル基はその目的を果たし、除去され得る。したがって、カルボン酸（ＸＬＶ）へのエステル中間体（ＸＬＩＶ）の加水分解は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等の水性アルカリ金属水酸化物を使用し、必要に応じて加熱して行なわれる。カルボン酸（ＸＬＶ）は次に、１００℃を超える、例えば、約１２０℃〜約１８０℃の範囲の温度で高温に加熱することにより脱カルボキシル化される、生成物（ＸＬＶＩ）を生じる。
【０２２１】
一旦形成すると、式（Ｉ）の多くの化合物を標準的な官能基相互変換法を用いて、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。
【０２２２】
官能基相互変換の例ならびにこのような変換を行なう試薬および条件は、例えば、『機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク；『フィーザーの有機合成試薬（Ｆｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）』、第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）、および『有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）』、１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア  Ｐ．フリーマン（Ｊｅｒｅｍｉａｈ  Ｐ．Ｆｒｅｅｍａｎ）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）に見出すことができる。
【０２２３】
保護基
上記の反応の多くのものでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように１つ以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、『有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）』、（グリーン（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ）およびワッツ（Ｐ．Ｗｕｔｓ）；第３版、ジョンワイリー＆サンズ、１９９９年）に見出すことができる。
【０２２４】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）、として保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第１級アルコールとの反応により、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）、として保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔｅｒｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）、として保護することができる。アミン、例えば、環状アミンおよびヘテロ環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔｅｒｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミド、として保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、として保護することができる。
【０２２５】
本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的な手法によって単離し精製することができる。化合物の精製における特に有用な技術は、クロマトグラフィーカラムから出てくる精製された化合物を検出する手段として質量分析法を使用する、分取液体クロマトグラフィーである。
【０２２６】
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載される化合物のような小有機分子の精製に用いられる、標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、粗物質のよりよい分離とＭＳによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤および改質剤、ならびに勾配の変更を含む。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化し、その後それらを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で公知のものである。このような方法は、ローゼントレター（Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ）、フーバー（Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．）；「分取ＬＣ／ＭＳにおける至適部分採取（Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ）」、『ジャーナルオブコンビナトリアルケミストリー（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．）』；２００４年；６（２）、１５９〜６４頁およびリースター（Ｌｅｉｓｔｅｒ  Ｗ）、ストラウス（Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ）、ビスノスキ（Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ）、ジャオ（Ｚｈａｏ  Ｚ）、リンズリー（Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．）、「化合物ライブラリの予備精製および解析的分析のためのカスタムハイスループット分取液体クロマトグラフィー/質量分析計プラットフォームの開発（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ）」、『ジャーナルオブコンビナトリアルケミストリー（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．）』；２００３年；５（３）；３２２〜９頁に記載されている。
【０２２７】
化学中間体
上記の化学中間体の多くはそれ自体新規であり、このような新規の中間体は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０２２８】
このような中間体の例は、限定されないが、式（Ｉ’）、（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＶＩＩ）、および（ＸＬＶＩ）の化合物の保護された形態、式（ＸＬＩＶ）および（ＸＬＶ）の化合物ならびにその保護された形態等の、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループの保護された形態を含む。
【０２２９】
医薬製剤
当該活性化合物は単独で投与することもできるが、１種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、場合により他の治療または予防剤と一緒に、本発明の少なくとも１種の活性化合物を含有する医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
【０２３０】
したがって、本発明はさらに、上記のような医薬組成物ならびに、本明細書で記載されているような１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の物質と一緒に、上記のような少なくとも１種の活性化合物を混合することからなる、医薬組成物の調製方法を提供する。
【０２３１】
本明細書において「薬学上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、対象者（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤等の各々はまた、その製剤の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０２３２】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は公知の技術に従い処方できる、例えば、『レミントンの医薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）』、（マック出版社、イーストン、ペンシルベニア、米国）を参照。
【０２３３】
したがって、別の態様において、本発明は本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態で提供する。
【０２３４】
上記医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。上記組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方することもできるし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために処方することもできる。送達はボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものとすることもでき、また、受動的送達であっても、または好適な注入ポンプの利用を介したものでもよい。
【０２３５】
非経口投与に適した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルジョン製剤を形成および安定化するため）、リポソーム形成のためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびにとりわけ有効成分を可溶形態で安定化させるための薬剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする薬剤の組合せを含み得る水性および非水性無菌注射液が挙げられる。非経口投与に適した医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁剤の形態であってもよい（ストリックリー（Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ）「経口および注射製剤における賦形剤の溶解（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」、『薬学研究（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）』、第２１巻（２）、２００４年、２０１〜２３０頁）。
【０２３６】
リポソームは外側の脂質二重膜と内側の水性核からなる、閉じられた球状小胞であり、全体の直径が１００μｍ未満である。疎水性の程度によって、中程度の疎水性薬剤であれば、薬剤をリポソーム内に封入またはインターカレーションした場合に、リポソームにより可溶化させることができる。疎水性薬剤はまた、薬剤分子を脂質二重膜の一体部分とした場合にも、リポソームにより可溶化させることができ、この場合、この疎水性薬剤を脂質二重膜の脂質部分に溶解させる。
【０２３７】
上記製剤は単回用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することもできるし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【０２３８】
上記医薬製剤は、式（Ｉ）のそのサブグループを凍結乾燥させることにより調製することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順をさす。よって、本明細書においてフリーズドライと凍結乾燥は同義語として用いられる。
【０２３９】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２４０】
注射剤用の本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液および乳液、加えて使用直前に無菌注射溶液または分散液へ再構成される無菌粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒あるいは賦形剤の例としては、水、エタノール、多価アルコール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適当な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用、分散液の場合は必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０２４１】
本発明の組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗黴剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など、を含有することにより確保されてもよい。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含有することも望ましい。注射可能な剤型での持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤の含有によりもたらされてもよい。
【０２４２】
本発明の好ましい一実施形態では、上記医薬組成物は、例えば注射またはインフュージョンによるｉ．ｖ．投与に適当な形態である。静脈内投与には、上記溶液はそのまま投与でき、また投与前に（０．９％生理食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤を含む）輸液バッグに注入することもできる。
【０２４３】
もう１つの好ましい実施形態では、上記医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。
【０２４４】
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハー剤またはパッチ剤ならびに口腔パッチ剤が挙げられる。
【０２４５】
したがって、錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有することができる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロース等の膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は公知であり、ここでは詳細に記載する必要はない。
【０２４６】
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の均等物から形成することができる。
【０２４７】
固形投与形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを施す。上記コーティング（例えば、ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ：商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。したがって、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解するように選択することができ、これにより選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出する。
【０２４８】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、放出制御剤、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出遅延剤、を含んでなる固相マトリックス中に薬剤を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に崩壊する崩壊性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、活性化合物を、化合物の放出の浸透圧制御をもたらす送達系に処方することもできる。浸透圧放出性ならびに他の遅延放出性または徐放性製剤は当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【０２４９】
上記医薬組成物は、有効成分を約１％から約９５％まで、好ましくは約２０％から約９０％含む。発明による医薬品組成物は、例えばアンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、タブレットまたはカプセル形態のような単位用量形態であってもよい。
【０２５０】
経口投与用医薬組成物は、有効成分と固体担体とを組合せ、所望であれば得られた混合物を粒状にし、所望または必要であれば適当な賦形剤の添加後、混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルへ加工することにより得られる。また、上記経口投与用医薬組成物を、一定量の有効成分を拡散させたり放出させたりする可塑性の担体に組み入れることも可能である。
【０２５１】
本発明の化合物は、固形分散物としてもまた製剤化することができる。固形分散物は、２つまたは複数の固形物の均質な非常に細かい分散相である。固体分散体の１つのタイプである固溶体（分子的分散システム）は、製剤工学における使用のために周知であり（チオウ（Ｃｈｉｏｕ）およびリーゲルマン（Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ）、『薬学ジャーナル（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）』，６０、１２８１〜１３００頁（１９７１年）を参照）、溶解速度の増加および低水溶性薬剤の生体利用率の増加において有用である。
【０２５２】
本発明は、上で記載される固溶体を含む固形投薬形態もまた提供する。固形投薬形態は、タブレット、カプセルおよびチュアブルタブレットを含んでいる。公知の賦形剤は、所望される投薬形態を提供するために固溶体に混ぜ合わせることができる。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤および潤滑剤、または（ｂ）崩壊剤、潤滑剤および界面活性剤に混合された固溶体を含むことができる。タブレットは、少なくとも１つの崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤および流動促進剤に混合された固溶体を含むことができる。チュアブルタブレットは、充填剤、潤滑剤、および所望されるならば付加的な甘味剤（人工甘味剤のような）、ならびに適切な香料と混合された固溶体を含むことができる。
【０２５３】
上記医薬製剤は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中、に全コースの治療用薬剤を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を包含しておけば、患者が医師の指示をよりよく遵守することが示されている。
【０２５４】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０２５５】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、活性化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０２５６】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、公知のものである。吸入投与用の粉末製剤は、典型的には活性化合物を、ラクトース等の不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【０２５７】
式（Ｉ）の化合物は一般的には単位投与形態で提供され、それ自体、所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を典型的に含んでいる。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含んでいてもよい。この範囲内での化合物の特定の部分範囲としては、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より通常は、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【０２５８】
経口投与に関しては、単位投与形態は１ミリグラム〜２グラム、より典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含んでいてもよい。
【０２５９】
活性化合物は、投与を必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【０２６０】
プロテインキナーゼ阻害活性
プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＢの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、実施例において以下に説明される分析を使用して測定することができ、規定の化合物によって示される活性のレベルはＩＣ５０値によって示すことができる。本発明の好ましい化合物は、プロテインキナーゼＢに対して１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０２６１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、ＰＫＡと比較した場合、ＰＫＢの選択的な阻害剤であり、すなわちＰＫＢに対するＩＣ５０値は、ＰＫＡに対するＩＣ５０値よりも５〜１０倍低く、より好ましくは１０倍以上低い。
【０２６２】
治療への使用
増殖障害の予防または治療
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＢの阻害剤である。それゆえ、それらは増殖阻害または新生物の細胞死誘導の手段の提供において有用であることが期待される。したがって当該化合物は、癌のような増殖障害の治療または阻害において有用であることが証明されるだろう。特に、ＰＴＥＮにおける欠失もしくは不活性化変異、またはＰＴＥＮ発現の喪失、または（Ｔ細胞リンパ球）ＴＣＬ−１遺伝子中のリアレンジメントをともなう腫瘍は、ＰＫＢ阻害剤に対して特に感受性があってもよい。アップレギュレートされたＰＫＢ経路のシグナルをもたらす他の異常を有する腫瘍もまた、ＰＫＢの阻害剤に対して特に感受性があってもよい。そのような異常の具体例は、１つまたは複数のＰＩ３Ｋサブユニットの過剰発現、１つまたは複数のＰＫＢアイソフォームの過剰発現、または問題になっている酵素の基礎活性の増加をもたらすＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１もしくはＰＫＢにおける変異、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）および血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーから選択される増殖因子のような増殖因子受容体のアップレギュレーションもしくは過剰発現もしくは変異による活性化を含むが、これらに限定されない。
【０２６３】
本発明の化合物は、例えばウイルス感染のような増殖または生存における障害に起因する他の症状、および神経変性疾患の治療においてもまた有用であろうことが予想される。ＰＫＢは、免疫反応の間の免疫細胞の生存の維持において重要な役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は自己免疫の症状を含む免疫障害において特に有用でありえる。
【０２６４】
したがってＰＫＢ阻害剤は、増殖、細胞死または分化の障害が存在する疾患の治療において有用でありえる。
【０２６５】
ＰＫＢ阻害剤は、さらにインシュリン抵抗性および非感受性から生じる疾患、ならびに代謝疾患および肥満のようなグルコース、エネルギーおよび脂肪の蓄積の破壊において有用かもしれない。
【０２６６】
阻害されてもよい癌の具体例は、癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば膵外分泌癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば扁平上皮癌；造血系悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、他のＢ細胞リンパ増殖性疾患、骨髄異形成症候群、Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（ナチュラルキラー細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびホジキン病に由来したものを含む）、ボルテゾミブ感受性および抵抗性の多発性骨髄腫；前癌状態または安定状態に関わらず、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を含む骨髄増殖性疾患のような細胞増殖異常の造血系疾患；有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；濾胞性甲状腺癌；間充織起源の腫瘍、例えば繊維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症角化棘細胞腫濾胞性甲状腺癌；またはカポジ肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０２６７】
したがって異常な細胞増殖を含む疾患または症状の治療のための本発明の医薬組成物、使用または方法において、１つの実施形態での異常な細胞増殖を含む疾患または症状は癌である。
【０２６８】
癌の特定のサブセットは、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌を含んでいる。
【０２６９】
癌のさらなるサブセットは、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌および神経膠腫を含んでいる。
【０２７０】
プロテインキナーゼＢ阻害剤のいくつかは、他の抗癌剤と併用可能である。例えば、細胞増殖を調節する異なるメカニズムを介して作用する他の薬剤と共に、細胞死を誘導する阻害剤を組合せることは有利であり、それにより癌の発達に特有の特徴の２つを治療する。そのような組合せの具体例は以下に述べられる。
【０２７１】
免疫障害
免疫障害ＰＫＡおよびＰＫＢの阻害剤が有用であってもよい免疫障害は、自己免疫症状および慢性炎症性疾患、例えば全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患を含むが、これらに限定されない。
【０２７２】
他の治療への使用
ＰＫＢは細胞死、増殖、分化において役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は、さらに癌および免疫機能障害と関連した疾患以外の以下の疾患の治療において有用になりえる；ウイルス感染、例えばヘルペスウィルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウィルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ、およびＨＣＭＶ；ＨＩＶに感染した個体におけるＡＩＤＳ発症の予防；心疾患、例えば心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化；神経変性障害、例えばアルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血性障害に関連する心筋梗塞、卒中および再潅流障害、筋骨格系の変成疾患、例えば骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性繊維症、多発性硬化症、腎臓病。
【０２７３】
本発明の化合物の利点
本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、従来技術の化合物よりも有利となる。
【０２７４】
具体的に、式（ＩＩ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、および（Ｖ）の化合物は、従来技術の化合物よりも有利である。
【０２７５】
本発明の化合物は、経口投与に適した生理化学的特性を有する可能性がある。
【０２７６】
式（Ｉ）の化合物は、従来技術の化合物よりも向上した経口の生物学的利用能を示すはずである。経口の生物学的利用能は、静脈内（ｉ．ｖ．）経路で投与される場合の化合物の血漿暴露に対する、経口経路で投与される場合の化合物の血漿暴露の割合（Ｆ）をパーセンテージで示したものとして定義可能である。
【０２７７】
化合物の経口の生物学的利用能（Ｆ値）が３０％より大きい、より好ましくは、４０％より大きい場合、当該化合物は、非経口投与よりもむしろ、または非経口投与と同じく経口投与もできるという点において特に有利である。
【０２７８】
さらに、本発明の化合物は、様々なキナーゼに対する活性において、より優れた効力およびより広い選択性の両方を備える。具体的には、ＰＫＢに対して増強された選択性および効力を示す。
【０２７９】
本発明の化合物は、Ｐ４５０酵素に対して異なる感受性を有するという点、ならびに薬物代謝および薬物速度論的特性に関して向上を示すという点において従来技術の化合物よりも有利である。
【０２８０】
さらに、本発明の化合物では、必要となる投与量が低減されるはずである。
【０２８１】
本発明の化合物は、向上した熱力学的溶解度を有するため、向上した投与量、ひいては溶解度およびリスク発生の低減に繋がる可能性があるという点において有利である。
【０２８２】
また、本発明の化合物は、増殖およびクローンアッセイにおいて向上した細胞活性を示すため、向上した抗癌活性を示す。
【０２８３】
本発明の化合物は、従来技術の化合物よりも毒性が低い可能性がある。
【０２８４】
ｈＥＲＧ
１９９０年代末頃、米国ＦＤＡによって認可された多くの医薬品が、心機能不全による死亡に関係していることが見出されたため、米国市場からの撤退を余儀なくされた。後に、これらの医薬品の副作用は、心臓細胞におけるｈＥＲＧチャネルを塞ぐことによる不整脈の発生であることが分かった。ｈＥＲＧチャネルは、カリウムイオンチャネルファミリーの１つであり、その最初のメンバーは、１９８０年代末頃に、ショウジョウバエの一種であるキイロショウジョウバエの変異体で見出された（ジャン（Ｊａｎ，Ｌ．Ｙ．）およびジャン（Ｊａｎ，Ｙ．Ｎ．）（１９９０年）「イオンチャネルの超ファミリー（Ａ  Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ）」、『ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）』、３４５（６２７７）：６７２を参照）。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの生物物理特性は、サンギネッチ（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ，Ｍ．Ｃ．）、ジアング（Ｊｉａｎｇ、Ｃ．）、ルラン（Ｃｕｒｒａｎ，Ｍ．Ｅ．）、およびキーティング（Ｋｅａｔｉｎｇ，Ｍ．Ｔ．）（１９９５年）「遺伝性心不整脈と生得性心不整脈との機械論的リンク：ＨＥＲＧはＩｋｒカリウムチャネルをコードする（Ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｌｉｎｋ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ａｎｄ  ａｎ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ：  ＨＥＲＧ  ｅｎｃｏｄｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｋｒ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ）」、『セル（Ｃｅｌｌ）』、８１：２９９〜３０７頁、ならびにトルード（Ｔｒｕｄｅａｕ，Ｍ．Ｃ．）、ウォームク（Ｗａｒｍｋｅ，Ｊ．Ｗ．）、ゲネツキー（Ｇａｎｅｔｚｋｙ，Ｂ．）、およびロバートソン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｇ．Ａ．）（１９９５年）「ＨＥＲＧ、電圧ゲートカリウムチャネルファミリーにおけるヒトの内部整流器（ＨＥＲＧ，  ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｗａｒｄ  Ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｆａｍｉｌｙ）」、『サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）』、２６９：９２〜９５頁に記載されている。
【０２８５】
ｈＥＲＧ閉塞活性の除去は、依然としてあらゆる新規な医薬品の開発における重要な懸案事項である。
【０２８６】
式（Ｉ）の化合物は、低減され無視できる程度のｈＥＲＧイオンチャネル閉塞活性を有する、またはｈＥＲＧイオンチャネル閉塞活性を有しない。
【０２８７】
治療方法
本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物 およびそのサブグループは、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢが仲介する範囲の病状または症状の予防または治療において有用であると予想される。そのような病状および症状の具体例は上記の通りである。
【０２８８】
当該化合物は、一般的にそのような投与を必要とする対象者（例えばヒトまたは動物の患者、好ましくはヒト）に対して投与される。
【０２８９】
化合物は、治療上または予防的に有用であり、一般的に毒性のない量で典型的には投与されるだろう。しかしながら、特定の状況における（例えば生命を脅かす疾患の症例における）、式（Ｉ）の化合物を投与する利点は、任意の毒性の効果または副作用の短所に勝ってもよく、その場合には化合物を毒性度と関連する量で投与することは望ましいと考えられてもよい。
【０２９０】
当該化合物は、有用な治療上の効果を維持するために延長された期間にわたって投与されてもよいし、または短期間のみで投与されてもよい。あるいは、それらはパルス的方式または継続的方法で投与されてもよい。
【０２９１】
式（Ｉ）の化合物の典型的な１日の用量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、およびより通常には１キログラムあたり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば１０ナノグラム〜１０ミリグラム、およびより典型的には１キログラムあたり２０ミリグラム〜１キログラムあたり１マイクログラム、例えば１キログラムあたり１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲でありえるが、必要とされる場合には、体重の１キログラムあたりより高用量またはより低用量が投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、例えば毎日の方式で、または２、もしくは３、もしくは４、もしくは５、もしくは６、もしくは７、もしくは１０、もしくは１４、もしくは２１、もしくは２８日ごとの反復方式で投与することができる。
【０２９２】
本発明の化合物は、広範囲にわたる用量（例えば１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、例えば２〜２００ｍｇ、１０〜１０００ｍｇ、特定の具体例では１０、２０、５０および８０ｍｇを含む用量）で経口投与されてもよい。化合物は、毎日１回または１回以上投与されてもよい。化合物は、連続的に投与する（すなわち、治療レジメンの期間の間途切れずに毎日服用する）ことができる。あるいは、化合物は間欠的に投与すること（すなわち治療レジメンの期間を通じて、１週のような規定の期間の間に連続的に服用し、次に１週のような期間の間で中止され、次に１週のような別の期間の間で連続的に服用されるなど）ができる。間欠投与を含む治療レジメンの具体例は、投与が、１週間服用、１週間中止；または２週間服用、１週間中止；または３週間服用、１週間中止；または２週間服用、２週間中止；または４週間服用、２週間中止；または１週間服用、３週間中止のサイクルで−１つまたは複数のサイクル（例えば２、３、４、５、６、７、８、９または１０以上のサイクル）でのレジメンを含んでいる。
【０２９３】
１つの特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、毎日１時間最大１０日間の期間（特に最大５日１週間）で式（Ｉ）の化合物を点滴され、治療は２〜４週間のような所望される間隔（特に３週間ごとに）で繰り返される。
【０２９４】
より詳細には、患者は、毎日１時間５日間の期間で式（Ｉ）の化合物を点滴されてもよく、治療は３週間ごとに繰り返される。
【０２９５】
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は３０分以上１時間まで点滴され、可変的な期間（例えば１〜５時間、例えば３時間）の維持点滴が後続する。
【０２９６】
さらなる特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、１２時間〜５日の期間で継続的な点滴、特に２４時間〜７２時間の継続的な点滴が行なわれる。
【０２９７】
しかしながら最終的には、投与される化合物の量および使用される組成物のタイプは、その疾患の性質または治療されている生理的な症状に相応し、医師の裁量によるだろう。
【０２９８】
本明細書において定義されるような化合物は、単一の治療用薬剤として投与可能である。あるいは、当該化合物は、特定の病状（例えば上文に定義されるような癌のような新生物疾患）の治療のための１つまたは複数の他の化合物と組合せた療法において投与可能である。式（Ｉ）の化合物とともに投与されてもよい（同時にまたは異なる時間間隔であるかどうかにかかわらず）、他の治療用薬剤または治療の具体例は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
トポイソメラーゼＩ阻害剤；
代謝拮抗剤；
チューブリン標的化薬剤；
ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
アルキル化剤；
モノクローナル抗体；
抗ホルモン；
シグナル伝達阻害剤；
プロテアソーム阻害剤；
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ；
サイトカインおよびレチノイド；
クロマチン標的化療法；
放射線療法；および
他の治療剤または予防薬；例えば化学療法と関連する副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。そのような薬剤の特定の具体例は、制吐剤、および化学療法関連の好中球減少の期間を阻害または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えばエリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を含んでいる。ビスフォスフォネート剤（例えばゾレドネート、パミドロネート、イバンドロネート）のような骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤（デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンのような）、および天然ホルモンのソマトスタチンの薬理学的特性を模倣する特性を備えた長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、先端肥大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中濃度を減少させるために使用される薬剤もまた含まれている。さらにロイコボリン（葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒剤として使用される）またはフォリン酸それ自体のような薬剤、および浮腫および血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のために使用することができる酢酸メゲストロールのような薬剤が含まれている。
【０２９９】
本発明の組合せ中に存在する化合物の各々は、個別に用量スケジュールを変更することで、および異なる経路によって与えられてもよい。
【０３００】
式（Ｉ）の化合物が、１、２、３、４、またはそれ以上の他の治療用薬剤（好ましくは１または２、より好ましくは１つ）を用いた療法と組合せて投与される場合、当該化合物は、同時にまたは連続して投与可能である。連続して投与された場合、それらは、治療用薬剤の特性と相応している正確な投与レジメンで、接近して配置された間隔で（例えば５〜１０分の期間にわたって）、またはより長い間隔（例えば１、２、３、４またはそれ以上の時間離れて、または必要とされる場合には、さらにより長い期間離れて）で、投与することができる。
【０３０１】
本発明の化合物も、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法のような化学療法でない治療；手術および制御された食餌と併用して投与されてもよい。
【０３０２】
他の化学療法剤との組合せ療法における使用のために、式（Ｉ）の化合物および１、２、３、４またはそれ以上の他の治療用薬剤は、例えば、２、３、４またはそれ以上の他の治療用薬剤を含む投薬形態で、ともに製剤化することができる。代わりに、各治療用薬剤は個別に製剤化され、任意でそれらの使用のための説明書がともにキットの形式で提供されてもよい。
【０３０３】
当業者は、投与レジメンおよび組合せ療法の使用を、彼らの共通の一般的知識によって知るだろう。
【０３０４】
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状が、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物を用いた治療に感受性がある病態または症状か否かを判定するために患者をスクリーニングしてもよい。
【０３０５】
例えば、患者から採取された生体サンプルは、患者が罹患しているか、または罹患しているかもしれない症状または疾患（癌のような）が、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーション、または正常なＰＫＡおよび／またはＰＫＢの活性に対する経路の感作、またはＰＫＢの場合では、Ｐ１３Ｋ、ＧＦ受容体、ＰＤＫ１およびＰＤＫ２のような、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上流のシグナル伝達構成要素のアップレギュレーションをもたらす遺伝的異常または異常タンパク質の発現によって特徴づけられる症状または疾患であるかどうかを決定するために分析されてもよい。
【０３０６】
あるいは、患者から採取された生体サンプルは、ＰＴＥＮのようなＰＫＢ経路の負の調節因子またはサプレッサーの欠損について分析されてもよい。本文脈において、用語「欠損」は、調節因子またはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、遺伝子の切断（例えば変異による）、遺伝子の転写産物の切断、または転写産物の不活性化（例えば点変異による）もしくは別の遺伝子産物による隔離を包含する。
【０３０７】
アップレギュレーションという用語は、発現上昇または遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）を含む過剰発現、および転写効果による発現増加、ならびに変異による活性化を含む過活性および活性化を含んでいる。したがって、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーションの特有のマーカーを検出するために、患者は診断検査を受けてもよい。診断という用語は、スクリーニングを含んでいる。マーカーによって、例えば、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの変異を同定するためのＤＮＡ組成物の測定を含む遺伝的マーカーが含まれる。マーカーという用語は、さらに前述のタンパク質の酵素活性、酵素量、酵素状態（例えば、リン酸化されているか否か）およびｍＲＮＡレベルを含む、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーションならびに／あるいは関連経路のアップレギュレーションに繋がる他の要素に特有のマーカーを含んでいる。
【０３０８】
上記の診断検査およびスクリーニングは、典型的には、腫瘍生検標本、血液サンプル（脱落した腫瘍細胞の単離および濃縮）、便生検、喀痰、染色体分析、胸水、腹水、骨髄または尿から選択される生体サンプルに対して行なわれる。
【０３０９】
ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ中に変異もしくはＴＣＬ−１のリアレンジメントを保有する個体、またはＰＴＥＮ発現の欠損の識別は、患者がＰＫＡおよび／またはＰＫＢの阻害剤による治療のために特に適切であることを意味してもよい。腫瘍は、治療の前にＰＫＡおよび／またはＰＫＢの変異の存在について優先的にスクリーニングされてもよい。スクリーニング過程は、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析または変異体特異的抗体を含むだろう。
【０３１０】
変異およびタンパク質のアップレギュレーションの同定法および分析法は、当業者に公知である。スクリーニング法は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションのような標準方法を含みうるが、これらに限定されない。
【０３１１】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、オースベル（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．）ら（編者）、『分子生物学における現在のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）』、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、またはイニス（Ｉｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．）ら（編者）、『ＰＣＲプロトコル：方法および応用の手引き（ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）』、１９９０年、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ、に記載のような標準的な方法により行なう。核酸技術に関する反応および操作はまた、サムブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）ら、２００１年、第３版、『分子クローニング：実験マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）』、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）に記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、ロシュモルキュラーバイオケミカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、または米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号；第５，２７２，０５７号；第５，８８２，８６４号および同第６，２１８，５２９号に開示されている方法が使用でき、これらは参照により本書に援用される。
【０３１２】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（アンゲラー（Ａｎｇｅｒｅｒ）、１９８７年、『メソッズインエンジモロジー（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ）』、１５２：６４９を参照）。
【０３１３】
一般に、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような用途に用いるプローブは典型的には、例えば、放射性同位元素または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行なうための標準的な方法は、オースベル（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．）ら（編者）、『分子生物学における現在のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）』、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、およびバートレット（Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ）による、「ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにおける蛍光：技術的概観（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ）」、『癌の分子診断、方法およびプロトコル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）』、第２版；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；２００４年３月、０７７〜０８８頁（シリーズ：分子医学における方法（Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））に記載されている。
【０３１４】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価することができる。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＰＫＢアップレギュレーションまたはＰＫＢ変異体を検出するこのような公知の技術はすべて本発明の場合に適用可能であることを認識するであろう。
【０３１５】
したがって、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの阻害剤による治療のために特に適切な腫瘍を同定するために、これらの技術のすべてを使用することができるかもしれない。
【０３１６】
例えば、上で述べられるように、ＰＫＢベータは、卵巣および膵臓癌の１０〜４０％においてアップレギュレートされることが見出されている（ベラコサ（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ）ら、１９９５年、『インターナショナルジャーナルオブキャンサー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）』６４、２８０〜２８５頁；チェン（Ｃｈｅｎｇ）ら、１９９６年、『米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）』９３、３６３６〜３６４１頁；ユアン（Ｙｕａｎ）ら、２０００年、『オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）』１９、２３２４〜２３３０頁）。したがってＰＫＢ阻害剤、および特に、ＰＫＢベータの阻害剤は、卵巣および膵臓癌を治療するために使用され得ることが予想される。
【０３１７】
ＰＫＢアルファはヒト胃癌、前立腺癌および乳癌において増幅される（スタール（Ｓｔａａｌ）１９８７年、『米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）』８４、５０３４〜５０３７頁；ソン（Ｓｕｎ）ら、２００１年、『米国病理学会誌（Ａｍ．Ｊ.Ｐａｔｈｏｌ．）』１５９、４３１〜４３７頁）。したがってＰＫＢ阻害剤、および特に、ＰＫＢアルファの阻害剤は、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌を治療するために使用され得ることが予想される。
【０３１８】
ＰＫＢガンマ活性の増加は、ステロイド非依存性の乳腺細胞株および前立腺細胞株において観察された（ナカタニ（Ｎａｋａｔａｎｉ）ら、１９９９年、『生化学ジャーナル（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）』、２７４、２１５２８〜２１５３２頁）。したがってＰＫＢ阻害剤、および特に、ＰＫＢガンマの阻害剤は、ステロイド非依存性の乳癌および前立腺癌を治療するために使用され得ることが予想される。
【実施例】
【０３１９】
本発明を、以下の方法および実施例に記載される具体的な実施形態を参照して説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０３２０】
下記の各方法の出発物質は特に断りのない限り市販のものである。
【０３２１】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは特に断らない限り、４００．１３ＭＨｚで、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ中、２７℃で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００機器に記録され、次のように報告される：化学シフトδ／ｐｐｍ（陽子数、多重度：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード）。残存するプロトン性溶媒ＭｅＯＨ（δＨ＝３．３１ｐｐｍ）を内部標準として使用した。
【０３２２】
実施例において、調製した化合物を液体クロマトグラフィーおよび質量分光法を下記のシステムおよび動作条件を用いて特性決定した。塩素が存在する場合、化合物に対する質量は３５Ｃｌに関するものである。用いた動作条件を下記に記載する。
【０３２３】
ＬＣＴシステム１
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅ
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２４８７  Ｄｕａｌλ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
極性分析条件：
溶離剤Ａ：メタノール
溶離剤Ｂ：０．１％ギ酸水溶液
勾配：
時間（分）    Ａ    Ｂ
０          １０  ９０
０．５      １０  ９０
６．５      ９０  １０
１０        ９０  １０
１０．５    １０  ９０
１５        １０  ９０
流速：１．０ｍｌ／分
カラム：スペルコディスカバリー（Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ）Ｃ１８、５ｃｍ×４．６ｍｍ、ｉ．ｄ．５μｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３５００ｖ（＋ｖｅＥＳＩ）、３０００ｖ（−ｖｅＥＳＩ）
コーン電圧：４０ｖ（＋ｖｅＥＳＩ）、５０ｖ（−ｖｅＥＳＩ）
ソース温度：１００℃
走査範囲：５０〜１０００ａｍｕ
イオン化モード：＋ｖｅ／−ｖｅエレクトロスプレーＥＳＩ（ロックスプレー（Ｌｏｃｋｓｐｒａｙ：商標））
【０３２４】
ＬＣＴシステム２
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅ
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２４８７  Ｄｕａｌλ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
分析条件：
溶離剤Ａ：メタノール
溶離剤Ｂ：０．１％ギ酸水溶液
勾配：
時間（分）    Ａ    Ｂ
０          １０  ９０
０．６      １０  ９０
１．０      ２０  ８０
７．５      ９０  １０
９          ９０  １０
９．５      １０  ９０
１０        １０  ９０
流速：１ｍｌ／分
カラム：スペルコディスカバリーＣ１８、５ｃｍ×４．６ｍｍ、ｉ．ｄ．５μｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３５００ｖ（＋ｖｅＥＳＩ）、３０００ｖ（−ｖｅＥＳＩ）
コーン電圧：４０ｖ（＋ｖｅＥＳＩ）、５０ｖ（−ｖｅＥＳＩ）
ソース温度：１００℃
走査範囲：５０〜１０００ａｍｕ
イオン化モード：＋ｖｅ／−ｖｅエレクトロスプレーＥＳＩ（ロックスプレー（Ｌｏｃｋｓｐｒａｙ：商標））
【０３２５】
ＬＣＴシステム３
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅ
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２４８７  Ｄｕａｌλ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
分析条件
溶離剤Ａ：メタノール
溶離剤Ｂ：０．１％ギ酸水溶液
勾配：
時間（分）    Ａ    Ｂ
０          １０  ９０
０．３      １０  ９０
０．６      ２０  ８０
４．５      ９０  １０
５．４      ９０  １０
５．７      １０  ９０
６．０      １０  ９０
流速：１ｍＬ／分
カラム：スペルコディスカバリーＣ１８、３ｃｍ×４．６ｍｍ、ｉ．ｄ．３μｍ
（ＭＳ条件は上記と同様）
下記の実施例において、ＬＣＭＳ条件を識別するため、次のキーが用いられる。
ＬＣＴ１  ＬＣＴシステム１−極性分析条件
ＬＣＴ２  ＬＣＴシステム２−極性分析条件
ＬＣＴ３  ＬＣＴシステム３−極性分析条件
【０３２６】
（実施例１）
４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【化７２】
2009534456.tif 000074
【０３２７】
１Ａ  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド
酢酸エチル（２００ｍＬ）中１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．３５ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で０〜５℃に冷却した。冷却した溶液に、ｍＣＰＢＡ（１４ｇ、６４ｍｍｏｌ）を１０分間に亘り添加した。生じた溶液を、出発物質が完全に消費されるまで、室温まで暖めた（２．５時間）。生じたスラリーを濾過し、Ｎ−オキシドをメタ−クロロ安息香酸塩として回収した。固形物を、追加の酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて１０．４ｇにした（３６ｍｍｏｌ）。水（１００ｍＬ）中７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニウムｍ−クロロ安息香酸塩（１０．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１１まで塩基性にした。混合物を一晩冷却（＋４℃）して結晶化した。得られた結晶を回収し、ヘキサン次いでジエチルエーテルで洗浄して１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（３．２２ｇ、２４ｍｍｏｌ、６７％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ１）ｍ／ｚ１３５．１［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．６２分間。
【０３２８】
１Ｂ  ４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
メタンスルホニルクロリド（５ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を、５０℃まで加熱したＤＭＦ（１６ｍＬ）中１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（３．１８ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。生じた混合物を一晩７２℃まで加熱した。反応混合物を３０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）で反応停止した。混合物を氷浴中で冷却し、十分な１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを７に上昇させた。生じたスラリーを室温まで暖め、１５分間攪拌し、濾過して生成物を回収した。固形物を水で洗浄し、真空で乾燥させて４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．９７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ１）ｍ／ｚ１５３．０３［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ５．７７分間。
【０３２９】
１Ｃ  ３，３−ジブロモ−４−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピリジニウムトリブロミド９０％（７．２４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を７分間に亘り少量ずつ添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。ｔｅｒｔ−ブタノールを真空除去し、生じた残渣を酢酸エチル−水（２００ｍＬ：２００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で水層をさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、真空で濃縮して３，３−ジブロモ−４−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．１７ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ１）ｍ／ｚ３２６．７８［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ５．７５分間。
【０３３０】
１Ｄ  ４−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−４−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．０５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）と、エタノール（１２０ｍＬ）と、１０％Ｐｄ／Ｃ（３９１ｍｇ）との懸濁液を、室温室圧で６時間１５分間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とで分液した。二相分離後、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて４−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３２８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ：１５分間操作）ｍ／ｚ１６９．０２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．９６分間。
【０３３１】
１Ｅ  ［１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチル−ピロリジノン（０．２ｍｌ）との混合物を、１時間１５５℃までマイクロ波照射した。溶液をメタノールで希釈し、メタノール次いで２Ｍアンモニア−メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂で精製した。粗生成物を、１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、［１−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと［１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの混合物を得た。化合物を分取ＨＰＬＣ（ディスカバリーＣ18スペルコＨＰＬＣカラム１５ｃｍ×１０ｍｍ、５μＬ；アセトニトリル／水勾配溶媒システム）で分離した。
［１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、３％。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３３３．２７［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．４３分間
【０３３２】
１Ｆ  ４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に滴下した。溶液を室温で４５分間攪拌した。溶媒を濃縮し、粗混合物をメタノール次いで２Ｍアンモニア−メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ２３３．２２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ０．６３分間。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．８１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．０９（ｍ、３Ｈ）、１．９２−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０３３３】
（実施例２）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド塩酸塩
【化７３】
2009534456.tif 000075
【０３３４】
２Ａ  ２−クロロ−５−メチル−ビフェニル
ＤＭＥ（１００ｍＬ）中２−ブロモ−１−クロロ−４−メチル−ベンゼン（４．８３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）と、ベンゼンボロン酸（５．７ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３４ｍＬ）との混合物を、１００℃、Ｎ２の存在下で１６時間攪拌した。冷却後、生じた懸濁液を濾過した。濾液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、脱色炭に通して濾過した。溶媒の蒸発後、ｎ−ヘキサンを当該油に添加した。混合物を濾過して固形物を除去し、濾液を濃縮した。生じた粗油をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン／１：２０）で精製して、表題化合物（１．７６ｇ、９０％）を淡黄色の油として得た。Ｒｆ＝０．５５。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２０２．３［Ｍ］＋、Ｒｔ３．４１分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５０−７．３５（５Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）。
【０３３５】
２Ｂ  ５−ブロモメチル−２−クロロ−ビフェニル
ＣＣｌ４中２−クロロ−５−メチル−ビフェニル（０．９９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と、ＮＢＳ（１．０４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と、ＡＩＢＮ（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃まで５時間加熱しながら、５００Ｗランプで照射した。冷却後、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、生じた粗油をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン／１：９）で精製して、表題化合物（１．０２ｇ、７４％）を淡黄色の油として得た。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８１．９［Ｍ］＋、Ｒｔ４．２５分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．３０（８Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）。
【０３３６】
２Ｃ  ２−（６−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
ＤＭＦ（６ｍＬ）中５−ブロモメチル−２−クロロ−ビフェニル（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、フタルイミドカリウム（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、１８−クラウン−６エーテル（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物を食塩水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水および水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、さらなる精製なしに用いられる黄色の油（０．３３ｇ、９０％）を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．３５（１２Ｈ、ｍ）、４．８６（２Ｈ、ｓ）。
【０３３７】
２Ｄ  Ｃ−（６−クロロ−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン
ヒドラジン水和物（０．２ｍＬ）を、メタノール（４ｍＬ）中２−（６−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、アンモニア−メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂で固形物を精製して、黄色の油（１０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ２０１．１［Ｍ−ＮＨ２］＋、Ｒｔ３．８４分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．１５（８Ｈ、ｍ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、２．４０（２Ｈ、ｓ、ブロード）。
【０３３８】
２Ｅ  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［（６−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８ｍｇ）とＨＡＴＵとの溶液に、Ｎ２の存在下で添加して黄色の溶液を得た。室温で０．５時間攪拌した後、Ｃ−（６−クロロ−ビフェニル−３−イル）−メチルアミンを添加した。生じた溶液を約２０時間攪拌し、混合物を食塩水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、クエン酸（５０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて除去し、表題化合物（９０ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ８．６０分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．１０（８Ｈ、ｍ）、４．７５（１Ｈ、ｓ、ブロード）、４．３５（２Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｍ、ブロード）、３．０２（２Ｈ、ｍ、ブロード）、２．００（２Ｈ、ｍ、ブロード）、１．９０（２Ｈ、ｍ、ブロード）、１．３８（９Ｈ、ｓ）、１．２０（９Ｈ、ｓ）。
【０３３９】
２Ｆ  ４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド塩酸塩
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［（６−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ）を、メタノール（６ｍＬ）と４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）との混合物中において、室温で１６時間攪拌した。生じた固形物を回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させて表題化合物（４５ｍｇ、６５％）をクリーム色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ３．１０分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）δ：７．４８−７．３２（８Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、３．４６（２Ｈ、ｍ、ブロード）、３．３５（２Ｈ、ｍ、ブロード）、２．６６（２Ｈ、ｍ、ブロード）、２．２２（２Ｈ、ｍ、ブロード）。
【０３４０】
２Ｇ  ４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド塩酸塩
ｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）中４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド塩酸塩（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ）との混合物を、冷却しながら１時間１００℃（２００Ｗ）でＣＥＭマイクロ波装置内で照射した。完了後、ｎ−ブタノールを蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア／１０：２：０．１）で精製した。ジオキサン（２ｍＬ）中ＨＣｌを残渣に添加した。溶媒の蒸発後、黄色の固形物をエーテルで洗浄し、真空乾燥させた（８ｍｇ、２７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ４．５３分間。遊離塩基：１Ｈ（５００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）δ８．０４（１Ｈ、ｓ）、７．３２−７．１２（８Ｈ、ｍ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ、ｍ、ブロード）、４．３０（２Ｈ、ｓ）、３．５５（２Ｈ、ｍ、ブロード）、２．１４（２Ｈ、ｍ、ブロード）、１．５４（２Ｈ、ｍ、ブロード）。
【０３４１】
（実施例３）
４−ナフタレン−２イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
【化７４】
2009534456.tif 000076
【０３４２】
表題化合物は、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−４−アミンから、実施例２Ｇの方法に従って調製可能である。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４１［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．４３分間。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．８４−７．７２（４Ｈ、ｍ）、７．４７−７．３９（３Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．３２−４．２９（２Ｈ、ｍ）、３．８３−３．７９（２Ｈ、ｍ）、２．９７（２Ｈ、ｓ）、１．８６−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．６２−１．５９（２Ｈ、ｍ）。
【０３４３】
（実施例４）
Ｃ−［４−ビフェニル−３−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化７５】
2009534456.tif 000077
【０３４４】
表題化合物は、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび４−（ビフェニル−３−イルメチル）ピペリジン−４−アミンから、実施例２Ｇの方法に従って調製可能である。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ３）ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．６２分間。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．６８−７．３３（９Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．４１−４．３６（２Ｈ、ｍ）、３．７４−３．７２（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｓ）、２．４７−２．４５（２Ｈ、ｍ）、１．９７−１．９１（２Ｈ、ｍ）。
【０３４５】
（実施例５）
Ｃ−［４−（４’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化７６】
2009534456.tif 000078
【０３４６】
表題化合物は、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび４−（（４’−メトキシビフェニル−３−イル）メチル）ピペリジン−４−アミンから、実施例２Ｇの方法に従って調製可能である。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ３）ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．７０分間。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．６０−７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５２−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．４６−７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．４５−４．４１（２Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．５６−３．５１（２Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｓ）、２．５１−２．４８（２Ｈ、ｍ）、１．９８−１．９２（２Ｈ、ｍ）。
【０３４７】
（実施例６）
４−アミノ−１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
６Ａ  ５，６−ジアミノ−４−クロロピリミジン
【化７７】
2009534456.tif 000079
【０３４８】
４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン（アルドリッチケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ））（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と濃縮アンモニア水溶液（２０ｍｌ）との混合物を、１８時間激しく攪拌しながら密封ガラス管内で１００℃まで加熱した。冷却管に濃縮アンモニア水溶液（８ｍｌ）を再充填し、凝集物を粉砕し、混合物を１００℃までさらに２８時間再加熱した。混合物を蒸発乾固させ、固形物を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて生成物を黄色の結晶体（１．７１ｇ、９７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ１．５９［Ｍ＋Ｈ］＋１４７、１４５。
【０３４９】
６Ｂ  ６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化７８】
2009534456.tif 000080
【０３５０】
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の実施例６Ａの５，６−ジアミノ−４−クロロピリミジン（１．０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．１３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴンの存在下で４８時間還流した。溶液を茶色の油に濃縮し、油を粉末化し、ジクロロメタンで洗浄して黄色がかった白色の固形物（１．０２ｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋１７３、１７１。
【０３５１】
６Ｃ  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７９】
2009534456.tif 000081
【０３５２】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）を、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）との混合物に、窒素の存在下で添加した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。４−クロロベンジルアミン（７０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温かつ窒素の存在下で２３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。ジクロロメタン中４％メタノールで溶出する、シリカを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ８．０９分間。
【０３５３】
６Ｄ  ４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド二塩酸塩
【化８０】
2009534456.tif 000082
【０３５４】
ジオキサン（７．７ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌの溶液を、メタノール（７．７ｍＬ）中４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をの溶液に滴下し、室温で１７時間攪拌した。溶媒を濃縮して、さらなる精製なしに次工程で用いられる４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド二塩酸塩（７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．６４（２Ｈ、ｍ）、３．４４（４Ｈ、ｍ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、７．３６（４Ｈ、ｍ）。
【０３５５】
６Ｅ  ４−アミノ−１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
【化８１】
2009534456.tif 000083
【０３５６】
４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド二塩酸塩（実施例６Ｄ）（１１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、６−クロロ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（実施例６Ｂ）（５０．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）と、ｎ−ブタノール（３ｍＬ）との脱気混合物を１００℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて除去し、粗生成物を、メタノール次いで２Ｍアンモニア−メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂で精製した。固形物をメタノールから結晶化して、４−アミノ−１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド（４５．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４０２．１５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．４８分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．３７（ｂｓ、１Ｈ）、１０．７４（ｂｓ、１Ｈ）、８．５３−８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０３５７】
（実施例７）
４−アミノ−１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド
【化８２】
2009534456.tif 000084
【０３５８】
表題化合物は、４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミドおよび６−クロロ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンを用いて、実施例６の方法に従って調製可能である。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４２０．０８［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．５６分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．４３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．７１（ｂｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．４５（ｍ、３Ｈ）、４．２５−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．３４（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．３９（ｍ、２Ｈ）。
【０３５９】
（実施例８）
６−［４−アミノ−４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
８Ａ  ４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
【化８３】
2009534456.tif 000085
【０３６０】
ＴＨＦ（１１０ｍｌ）中イソプロピルアミン（３．７１ｍＬ、２６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液（１０．１ｍｌ）、２５．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。生じたＬＤＡ溶液を、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）およびＨＭＰＡ（２０ｍｌ）中ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（５．８５ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介して−７８℃で添加し、攪拌を１時間持続する。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中２，４−ジクロロブチルベンジルクロリド（５０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで２時間に亘り暖める。１８時間の攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）を添加し、水相をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５％メタノール）を用いた精製により、表題化合物を得る。
【０３６１】
８Ｂ  ４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８４】
2009534456.tif 000086
【０３６２】
ジオキサン（２０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）中４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（４．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．４５５ｇ、８２．３４１ｍｍｏｌ）を室温で添加する。５０℃で２日間攪拌後、溶液を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、生じた析出物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させ、表題化合物を得る。
【０３６３】
８Ｃ  ４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルアミン
【化８５】
2009534456.tif 000087
【０３６４】
ＴＨＦ（４１ｍｌ）中実施例８Ｂの生成物（４．１２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１５ｍｌ、８．２５２ｍｍｏｌ）との混合物に、クロロギ酸イソブチル（０．８１２ｍｌ、６．１８９ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加する。１時間後、水（１０ｍｌ）中アジ化ナトリウム（０．５３６ｇ、８．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を室温まで一晩暖める。水（１００ｍｌ）を添加し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。トルエン（１００ｍｌ）を添加し、全体量を約９０ｍｌに減量する。生じた溶液を９０℃まで２時間暖め、冷却し、１０％塩酸（７０ｍｌ）に添加する。二相性混合物を９０℃まで２４時間暖める。有機相を分離し、濃縮乾固させて粗アミン塩を得る。
【０３６５】
粗アミン塩を２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（１．６１ｇ、７．３９１ｍｍｏｌ）を添加する。２日後、水相をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ジエチルエーテル）を用いた精製により二重ＢＯＣ−保護アミンを得、次いで、これをジオキサン（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌで室温で２日間攪拌することによって脱保護する。濃縮により、表題化合物を二塩酸塩として得る。
【０３６６】
８Ｄ  ６−［４−アミノ−４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化８６】
2009534456.tif 000088
【０３６７】
４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルアミン（実施例８Ｃ）と、４−アミノ−４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジンと、６−クロロ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（実施例６Ｂ）とを、実施例６Ｅの方法に従ってともに反応させて表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９３［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．１５分間。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ）、３．９３−３．９１（２Ｈ、ｍ）、３．３３−３．２８（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｓ）、１．６０−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．３５−１．３２（２Ｈ、ｍ）。
【０３６８】
（実施例９）
６−［４−アミノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化８７】
2009534456.tif 000089
【０３６９】
表題化合物は、最初の工程で２，４−ジクロロベンジルクロリドの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルクロリドを用いること以外は、実施例８の方法に従って調製可能である。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８１［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．７２分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０４（１Ｈ、ｓ）、７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９０−３．８７（２Ｈ、ｍ）、３．３６−３．３４（２Ｈ、ｍ）、２．５８（２Ｈ、ｓ）、１．５６−１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．２９−１．２６（２Ｈ、ｍ）、１．２６（９Ｈ、ｓ）。
【０３７０】
（実施例１０）
６−［４−アミノメチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
１０Ａ  ４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８８】
2009534456.tif 000090
【０３７１】
４−トリフルオロメトキシフェニルアセトニトリルを、ＤＭＦ中の３当量の水素化ナトリウムおよび１当量のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ビス−（２−クロロエチル）アミンと、最初は室温で次いで６０℃で反応させて、後処理後にＮ−保護ピペリジンニトリル表題化合物を得る。
【０３７２】
１０Ｂ  ４−アミノメチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８９】
2009534456.tif 000091
【０３７３】
エタノール（２０ｍｌ）中４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、ラネーニッケル（ラネーニッケル２８００、１ｍｌ）を室温で添加し、懸濁液を１気圧の水素の存在下で２０時間攪拌する。懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して表題アミンを得る。
【０３７４】
１０Ｃ  Ｃ−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン塩酸塩
【化９０】
2009534456.tif 000092
【０３７５】
メタノール（１０ｍｌ）中４−アミノメチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を室温で添加する。１８時間後、溶液を濃縮乾固させ、表題アミンを得る。
【０３７６】
１０Ｄ  ６−［４−アミノメチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化９１】
2009534456.tif 000093
【０３７７】
表題化合物を、Ｃ−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン塩酸塩（実施例１０Ｃ）および６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オン（実施例６Ｂ）から、実施例６Ｅの方法に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ３）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．８１分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０１−３．９７（２Ｈ、ｍ）、３．３６−３．２８（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｓ）、２．３６−２．３３（２Ｈ、ｍ）、１．９６−１．９０（２Ｈ、ｍ）。
【０３７８】
（実施例１１）
４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン
１１Ａ  ４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
【化９２】
2009534456.tif 000094
【０３７９】
ＴＨＦ（１１０ｍｌ）中イソプロピルアミン（３．７１ｍＬ、２６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液（１０．１ｍｌ）、２５．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じたＬＤＡ溶液を、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）およびＨＭＰＡ（２０ｍｌ）中ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（５．８５ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介して−７８℃で添加し、攪拌を１時間持続した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中４−クロロベンジルクロリド（６．４ｍｌ、５０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで２時間に亘り暖めた。１８時間の攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）を添加し、水相をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５％メタノール）を用いた精製により、エステルを油（３．０３ｇ、３４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ１）ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ８．０２分間。
【０３８０】
１１Ｂ  ４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９３】
2009534456.tif 000095
【０３８１】
ジオキサン（２０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）中４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１．５１５ｇ、４．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．４５５ｇ、８２．３４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５０℃で２日間攪拌後、溶液を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、生じた白色の析出物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させ、酸を白色の固形物（１．４６０ｇ、１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ７．６２分間。
【０３８２】
１１Ｃ  ４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルアミン
【化９４】
2009534456.tif 000096
【０３８３】
ＴＨＦ（４１ｍｌ）中酸（１．４６ｇ、４．１２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１５ｍｌ、８．２５２ｍｍｏｌ）との混合物に、クロロギ酸イソブチル（０．８１２ｍｌ、６．１８９ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加した。１時間後、水（１０ｍｌ）中アジ化ナトリウム（０．５３６ｇ、８．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を室温まで一晩暖めた。水（１００ｍｌ）を添加し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。トルエン（１００ｍｌ）を添加し、全体量を約９０ｍｌに減量した。生じた溶液を９０℃まで２時間暖め、冷却し、１０％塩酸（７０ｍｌ）に添加した。二相性混合物を９０℃まで２４時間暖めた。有機相を分離し、濃縮乾固させて粗アミン塩（１．１０９ｇ）を得た。
【０３８４】
粗アミン塩を２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（１．６１ｇ、７．３９１ｍｍｏｌ）を添加した。２日後、水相をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ジエチルエーテル）を用いた精製により二重ＢＯＣ−保護アミン（０．６８５ｇ）を得、次いで、これをジオキサン（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌで室温で２日間攪拌することによって脱保護した。濃縮により、所望のアミンを二塩酸塩（０．４９２ｇ、酸から４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．４８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．４７（４Ｈ、ｍ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１８−２．１３（４Ｈ、ｍ）。
【０３８５】
１１Ｄ  ６−［４−アミノ−４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化９５】
2009534456.tif 000097
【０３８６】
４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルアミン（実施例１１Ｃ）と６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オン（実施例６Ｂ）とを、実施例６Ｅの方法に従ってともに反応させて表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５９［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．６１分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．７７−３．６５（４Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｓ）、１．７９−１．６８（４Ｈ、ｍ）。
【０３８７】
（実施例１２）
６−［４−アミノ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
１２Ａ  ４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９６】
2009534456.tif 000098
【０３８８】
６Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）中４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６８３ｇ、２．１２９ｍｍｏｌ）の溶液を、４日間還流した。溶液を冷却し、ＮａＯＨで塩基化し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（０．５５８ｇ、２．５５５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間の攪拌後、溶液をジエチルエーテル（２×７５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％メタノール）を用いた精製により、酸を白色の発泡体（０．３３９ｇ、４７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ８．１７分間。
【０３８９】
１２Ｂ  ４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルアミン
【化９７】
2009534456.tif 000099
【０３９０】
ＴＨＦ（４１ｍｌ）中実施例１２Ａの生成物（４．１２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１５ｍｌ、８．２５２ｍｍｏｌ）との混合物に、クロロギ酸イソブチル（０．８１２ｍｌ、６．１８９ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加する。１時間後、水（１０ｍｌ）中アジ化ナトリウム（０．５３６ｇ、８．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を室温まで一晩暖める。水（１００ｍｌ）を添加し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。トルエン（１００ｍｌ）を添加し、全体量を約９０ｍｌに減量する。生じた溶液を９０℃まで２時間暖め、冷却し、１０％塩酸（７０ｍｌ）に添加する。二相性混合物を９０℃まで２４時間暖める。有機相を分離し、濃縮乾固させて粗アミン塩を得る。
【０３９１】
粗アミン塩を２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（１．６１ｇ、７．３９１ｍｍｏｌ）を添加する。２日後、水相をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ジエチルエーテル）を用いた精製により二重ＢＯＣ−保護アミンを得、次いで、これをジオキサン（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌで室温で２日間攪拌することによって脱保護する。濃縮により、所望のアミンを二塩酸塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．７４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０３９２】
１２Ｃ  ６−［４−アミノ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化９８】
2009534456.tif 000100
【０３９３】
４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルアミン（実施例１２Ｂ）と６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オン（実施例６Ｂ）とを、実施例６Ｅの方法に従ってともに反応させて表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．６０分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０７（１Ｈ、ｓ）、７．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．０３−４．００（２Ｈ、ｍ）、３．５１−３．４６（２Ｈ、ｍ）、１．９４−１．８９（２Ｈ、ｍ）、１．６３−１．６０（２Ｈ、ｍ）。
【０３９４】
（実施例１３）
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
【化９９】
2009534456.tif 000101
【０３９５】
エタノール（２．０ｍＬ）中４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩（実施例９）（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）との混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。エタノールを蒸発させて除去した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア／１０：２：０．１）で精製して、クリーム色の固形物（１１ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６５．３［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．４８分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）δ８．２７（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、７．４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ、ｍ）、３．９２（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｓ）、１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．３８（９Ｈ、ｓ）。
【０３９６】
一般的方法
方法Ａ
Ｂｏｃ保護
適切な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ）中の保護アミンの溶液に、塩基（例えば、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、または重炭酸ナトリウム水溶液、１当量〜過剰量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（１当量〜過剰量）を添加した。混合物を室温で３０分間〜１８時間攪拌し、水溶液で後処理した。場合により、粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た。
【０３９７】
方法Ｂ
ボロネートエステル生成
ジメチルスルホキシド中の保護ハロゲン化アリール（好ましくは、ヨウ化アリールまたは臭化アリール、１当量）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（１当量）と、酢酸カリウム（３当量）と、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）との混合物を、窒素の存在下で２〜１８時間８０℃まで加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、吸引濾過した。生じた粗生成物を、粉末化、またはシリカカラムクロマトグラフィー（典型的には、酢酸エチル／ペトロールの混合物を用いる）で精製して、所望の化合物を固形物として得た。
【０３９８】
方法Ｃ１
マイクロ波照射を用いたスズキカップリング
エタノール／メタノール／トルエン／水（概ね同一の割合）中塩化アリール、臭化アリール、またはヨウ化アリール（１当量）と、無機塩基（典型的には、炭酸カリウムまたはリン酸カリウム、２〜６当量）と、触媒（塩化アリールのカップリング用ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）；臭化アリールまたはヨウ化アリールのカップリング用テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１〜１．５当量）との混合物を、８０〜１４５℃まで１５〜９０分間１００ワット以下の出力でＣＥＭエクスプローラ（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ：商標）中でマイクロ波照射した。反応物を、真空濃縮、あるいは酢酸エチルと２Ｎ ＮａＯＨまたは水とで直接分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を数回食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。後処理中に生成物が析出する場合があり、析出物を濾過により回収した。この段階で、残留している出発物質が多量に存在した場合、新たな反応剤および試薬を追加し、反応物を再び照射、後処理した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア、またはジクロロメタン／メタノール／酢酸／Ｈ２Ｏの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）および／あるいは分取ＨＰＬＣで精製して所望の化合物を得た。
【０３９９】
方法Ｃ２
加熱を用いたスズキカップリング
この方法において、方法Ｃ１で例示したスズキカップリングを、反応混合物を５０℃から還流温度に３０分間〜１６時間加熱したこと以外は、Ｃ１で説明した通りに行なった。
【０４００】
方法Ｃ３
マイクロ波照射ＩＩを用いたスズキカップリング
エタノール／メタノール／トルエン／水（概ね同一の割合）中６−クロロ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（調製Ａ、１〜１．３当量）と、無機塩基（典型的には、炭酸カリウムまたはリン酸カリウム、２〜６当量）と、触媒（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０））と、保護ハロゲン化アリール（１当量）との混合物を、８０〜１４５℃まで１５〜３０分間１００ワット以下の出力でＣＥＭエクスプローラ（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ：商標）中でマイクロ波照射した。反応物を、真空濃縮、あるいは酢酸エチルと２Ｎ ＮａＯＨまたは水とで直接分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を数回食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。後処理中に生成物が析出する場合があり、析出物を濾過により回収した。この段階で、残留している出発物質が多量に存在した場合、新たな反応剤および試薬を追加し、反応物を再び照射、後処理した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／Ｈ２Ｏ、またはペトロール／酢酸エチルの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）および／あるいは分取ＨＰＬＣで精製して所望の化合物を得た。
【０４０１】
方法Ｄ
Ｂｏｃ脱保護
適切な有機溶媒（典型的には、ジクロロメタン）に場合により溶解された保護アミンに、強い有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）または無機酸（例えば、１，４−ジオキサン中塩酸）を添加した。混合物を室温で１０分間〜１８時間攪拌して粗アミンを塩として得た。必要であれば、ジクロロメタンと、メタノールと、酢酸と、Ｈ２Ｏとの混合物、またはジクロロメタンと、メタノールと、アンモニアとの混合物を用いたシリカカラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、および／あるいは分取ＨＰＬＣにより精製が行なわれてもよい。
【０４０２】
方法Ｅ
アセトニトリル添加
ＴＨＦ中ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１．２５当量）に、ＭｅＣＮ（１．２５当量）を−７８℃で添加した。混合物を３０分間−７８℃で攪拌した後に、ＴＨＦ中の必要なベンゾフェノン（１．０当量）の溶液を添加した。次いで、混合物を室温まで３０分間に亘り暖めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空で濃縮して、さらなる精製なしに次工程で用いられる所望の化合物を得た。
【０４０３】
方法Ｆ１
水素化アルミニウムリチウムを用いたニトリル還元Ｉ
ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４（２．０当量）に、ニトリル（１．０当量）を−１０℃で添加した。混合物を−１０℃で３０分間、次いで０℃で３０分間、室温で１時間攪拌した。その後、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３当量）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２当量）を連続的に注意深く添加することにより反応停止した。さらに１０分間攪拌した後、混合物をＴＨＦで希釈し、濾過した。その後、濾液を真空で濃縮し、ＤＭＡＷ９０で溶出する、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して所望の化合物を得た。
【０４０４】
方法Ｆ２
水素化アルミニウムリチウムを用いたニトリル還元ＩＩ
有機溶媒（典型的には、テトラヒドロフラン）中ニトリルの溶液に、テトラヒドロフラン（２当量）中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を室温で添加した。混合物を室温で１〜１６時間攪拌し、少量の水および水酸化ナトリウム溶液を注意深く添加することにより反応停止した。反応物を吸引濾過し、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄し、真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は、ジクロロメタン／メタノールまたはジクロロメタン／酢酸／メタノール／水の混合物で溶出するシリカバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）カラムで精製された。
【０４０５】
方法Ｆ３
ラネーニッケルを用いたニトリル還元
有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、および／またはテトラヒドロフラン）中の保護アミンとラネーニッケル（典型的には、水の懸濁液として用いられる）との混合物を、場合により添加された塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液またはアンモニアのメタノール溶液とともに、大気圧かつ室温で１８〜９６時間水素化した。その際、完全に還元するために、幾度か触媒を補充する必要があった。必要な量の水素が消費されると、セライトパッドまたはガラス繊維のいずれかの濾紙を用いて反応物を吸引濾過し、次いで濃縮を行なって所望の脱保護アミンを得た。当該物質を、粗生成物のまま、またはジクロロメタンと、メタノールと、酢酸と、水との混合物で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して用いた。
【０４０６】
方法Ｇ
アミドカップリング（ＥＤＣ、ＨＯＢｔ方法）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の酸またはナトリウム塩（１当量）の攪拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）、アミン（１〜１．２当量）、およびジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのいずれか（１．２〜２．２当量）、次いでＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で攪拌、または５０〜６０℃まで一晩加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、過剰量の水／飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空除去して生成物を得た。生成物を、粗生成物のまま、または（石油エーテル中の酢酸エチルの混合物で溶出する）シリカを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して用いた。
【０４０７】
方法Ｈ１
水素化によるカルボキシベンジル（Ｚ）保護基の除去
有機溶媒（例えば、エタノール）中の保護アミンとパラジウム炭素（典型的には、１０％、ウェット）との混合物を、大気圧かつ室温で１８〜９６時間水素化した。その際、完全に還元するために、幾度か触媒を補充する必要があった。必要な量の水素が消費されると、セライトパッドまたはガラス繊維のいずれかの濾紙を用いて反応物を吸引濾過し、次いで濃縮を行なって所望の脱保護アミンを得た。当該物質を、粗生成物のまま、またはジクロロメタンと、メタノールと、酢酸と、水との混合物で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して用いた。
【０４０８】
方法Ｈ２
ｉｎ  ｓｉｔｕＢＯＣ保護を用いた水素化によるカルボキシベンジル（Ｚ）保護基の除去
上記Ｈ１に従って、過剰量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩を用いて反応を行なった。後処理に際し、ＢＯＣ保護アミンを単離し、酢酸エチル／ペトロール混合物で溶出するシリカバイオタージカラムで場合により精製した。
【０４０９】
方法Ｈ３
酸性条件下におけるカルボキシベンジル（Ｚ）保護基の除去
保護アミンを、酢酸（４０％）中の臭化水素酸で溶解し、１〜１６時間攪拌した。その後、酸を真空除去し、残渣を場合によりメタノールから再濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンと、メタノールと、酢酸と、水との混合物で溶出するシリカバイオタージカラムで精製した。
【０４１０】
方法Ｉ
アミンのアルキル化
０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のアミンまたはＺ−保護アミンの溶液に、水素化ナトリウム（１．５当量）を少量ずつ添加した。１０分間の攪拌後、アルキルアミン（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル中ヨードメタン、１〜５当量）の溶液を添加し、混合物を室温まで暖めた。粗生成物を水抽出により単離し、場合によりシリカバイオタージカラムで精製した。
【０４１１】
方法Ｊ
マイクロ波照射下におけるピペリジン化合物を用いたハロ−二環式化合物の求核置換
ピペリジンと、ハロ二環式物（例えば、６−クロロ−９Ｈ−プリン）と、トリエチルアミン（２〜１０当量）と、有機溶媒（典型的には、ｎ−ブタノールまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン）との混合物を、密封したマイクロ波容器内において、１００〜２００℃まで１〜５時間照射した。反応物を、典型的には吸引濾過し、適切な有機溶媒（例えば、メタノール、ジクロロメタン）で洗浄し、濃縮した。場合により水溶液の後処理を行ない、酢酸エチル／ペトロール、ジクロロメタン／酢酸／メタノール／水、またはジクロロメタン／アンモニアのメタノール溶液で溶出するシリカバイオタージカラムで精製して純粋な生成物を得た。
【０４１２】
方法Ｋ
カルボキシベンジル（Ｚ）保護
テトラヒドロフラン中アミンの溶液に、塩基を含む水溶液（例えば、炭酸ナトリウム）を添加した。反応物を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジルを滴下した。反応物を６〜２４時間攪拌し、室温まで緩やかに暖めた。反応物を、水を添加することにより反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して無色の油を得た。粗生成物を、酢酸エチル／ペトロール混合物で溶出するシリカバイオタージカラムで精製した。
【０４１３】
方法ＹＹ１
アミドカップリング
Ｎ−メチルピロリジノン中カルボン酸（１当量）と、アミン（１．１当量）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１当量）と、トリエチルアミン（２．２当量（または、アミン塩酸塩を用いた場合、３．３当量））との混合物に、（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１当量）を添加した。混合物を、１６時間攪拌しながら６０℃まで加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液次いで食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去して粗アミド中間体を得た。生成物を、ジエチルエーテルから粉末化、またはシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（典型的にはジクロロメタン／メタノールを展開溶媒とする）で精製した。
【０４１４】
方法ＹＹ２
ＢＯＣ脱保護
適切な有機溶媒（典型的には、ジクロロメタン）に場合により溶解された保護アミンに、強い有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）または無機酸（例えば、１，４−ジオキサン中塩酸）を添加した。混合物を室温で１０分間〜１８時間攪拌して粗アミンを塩として得た。必要であれば、ジクロロメタンと、メタノールと、酢酸と、Ｈ２Ｏとの混合物、またはジクロロメタンと、メタノールと、アンモニアとの混合物を用いたシリカカラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、および／あるいは分取ＨＰＬＣにより精製することができた。
【０４１５】
方法ＹＹ３
ＨＣｌ塩生成
アミン（１当量）をメタノールに溶解または懸濁させ、１，４−ジオキサン（１当量）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を栓で塞ぎ、２時間攪拌し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉末化し、固形物を真空で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。その後、固形物を真空オーブン中で乾燥させた。
【０４１６】
方法ＹＹ４
ニトリル還元
テトラヒドロフラン（２当量）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウムの溶液を、無水テトラヒドロフランでさらに希釈し、溶液を窒素の存在下で０℃に冷却した。ニトリル（１当量）を無水テトラヒドロフランに溶解し、当該溶液を、窒素の存在下で水素化アルミニウムリチウム溶液に滴下した。生じた反応混合物を３０分間０℃、次いで、典型的には室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水、１０％水酸化ナトリウム水溶液、次いで水を注意深く添加することにより反応停止した。混合物を１時間攪拌し、真空で濾過した。濾液を真空で濃縮し、イオン交換クロマトグラフィー、次いでジクロロメタン／メタノール混合物を展開溶媒とするシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０４１７】
（実施例１４〜１７）
上記の方法に従って、以下の表に記載の実施例１４〜１７の化合物を調製する。
【表１】
2009534456.tif 000102
【０４１８】
（実施例１８）
４−アミノメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
１８Ａ  ４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１００】
2009534456.tif 000103
【０４１９】
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中４−クロロアニリン（１６３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、４−シアノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（４８６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（０．８６ｍｌ、４．９２ｍｍｏｌ）との溶液に添加し、室温かつアルゴン雰囲気下で攪拌した。１７時間の攪拌後、反応混合物をジクロロメタンと水とで分液した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、２５％酢酸エチル−ペトロールで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３０２ｍｇ、８４％）を得た。
【０４２０】
１８Ｂ  ４−シアノ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
【化１０１】
2009534456.tif 000104
【０４２１】
メタノール（３０ｍｌ）中４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３０ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌを室温で添加した。２０時間の攪拌後、溶液を濃縮して、脱保護アミンを塩酸塩として得た。粗生成物を、メタノール次いで２Ｍアンモニア−メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂でさらに精製して表題化合物（２１０ｍｇ、９６％）を得た。
【０４２２】
１８Ｃ  ４−シアノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
【化１０２】
2009534456.tif 000105
【０４２３】
４−シアノ−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（２１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（７７７μＬ、５．５７ｍｍｏｌ）と、ｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）との脱気混合物を、マイクロ波照射しながら１００℃まで１．５時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とで分液した。有機層を乾燥させ、濾過、濃縮した。粗混合物を、１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１４２ｍｇ、４７％）を得た。
【０４２４】
１８Ｄ  ４−アミノメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
【化１０３】
2009534456.tif 000106
【０４２５】
水素化ホウ素ナトリウム（１４１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）中４−シアノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１７７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、０℃で少量ずつ緩やかに添加した。１５分後、反応混合物を室温まで暖め、さらに１７時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、濃縮ＨＣｌ（３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して１時間還流した。冷却後、溶媒を真空除去し、残渣を、メタノール中１０％２Ｍアンモニア−ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４０ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３８５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．６０（２Ｈ、ｄ）、７．３３（２Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、６．６５（１Ｈ、ｄ）、４．４４−４．３４（２Ｈ、ｍ）、３．７７−３．６５（２Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｓ）、２．３５（２Ｈ、ｄ）、１．７６−１．６５（２Ｈ、ｍ）。
【０４２６】
（実施例１９）
実施例Ｂ  ４−アミノメチル−１−（７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
【化１０４】
2009534456.tif 000107
【０４２７】
表題化合物を、４−クロロアニリンの代わりに４−クロロベンジルアミンを用いたこと以外は、上記実施例１８（Ａ）に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３９９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６０（１Ｈ、ｔ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｔ）、６．５７（１Ｈ、ｄ）、４．３２（２Ｈ、ｄ）、４．３０−４．２１（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．４５（２Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｓ）、２．０９（２Ｈ、ｄ）、１．５４−１．４３（２Ｈ、ｍ）。
【０４２８】
（実施例２０）
実施例Ｄ  ４−アミノ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
【化１０５】
2009534456.tif 000108
【０４２９】
２０Ａ  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）を、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）との混合物に、窒素の存在下で添加した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。４−クロロベンジルアミン（７０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温かつ窒素の存在下で２３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。ジクロロメタン中４％メタノールで溶出する、シリカを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ８．０９分間。
【０４３０】
２０Ｂ  ４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド二塩酸塩
ジオキサン（７．７ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を、メタノール（７．７ｍＬ）中４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に滴下し、室温で１７時間攪拌した。溶媒を濃縮して、さらなる精製なしに次工程で用いられる４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド二塩酸塩（７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．６４（２Ｈ、ｍ）、３．４４（４Ｈ、ｍ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、７．３６（４Ｈ、ｍ）。
【０４３１】
２０Ｃ  ４−アミノ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド二塩酸塩（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、６−クロロプリン（０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２６μＬ、０．９ｍｍｏｌ）と、ｎ−ブタノール（１．２ｍＬ）との脱気混合物を、１００℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて除去し、粗混合物を、メタノール次いで２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂、次いでジクロロメタン中１０％メタノールで溶出する分取ＴＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３８６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．２２（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、４．３９（２Ｈ、ｓ）、３．７６（２Ｈ、ｔ）、２．２７−２．１４（２Ｈ、ｍ）、１．６１（２Ｈ、ｄ）。
【０４３２】
（実施例２１）
４−アミノ−１−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
【化１０６】
2009534456.tif 000109
【０４３３】
表題化合物を、４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（実施例１Ｄを参照）を６−クロロプリンの代わりに用いたこと以外は、上記実施例２０に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４０１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１９（１Ｈ、ｓ）、７．３３（２Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、４．３８（２Ｈ、ｓ）、４．２９−４．１８（２Ｈ、ｍ）、３．７６（２Ｈ、ｓ）、３．５８−３．４６（２Ｈ、ｍ）、２．２０−２．０８（２Ｈ、ｍ）、１．５４（２Ｈ、ｄ）。
【０４３４】
（実施例２２）
［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
２２Ａ  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０７】
2009534456.tif 000110
【０４３５】
インドリン（１９５μｌ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（８６１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（１．５２ｍｌ、８．７１ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に添加し、室温かつアルゴン雰囲気下で攪拌した。１７時間の攪拌後、反応混合物をジクロロメタンと水とで分液した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、２５％酢酸エチル−ペトロールで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２４２ｍｇ、３１％）を得た。
【０４３６】
２２Ｂ  （４−アミノ−ピペリジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
【化１０８】
2009534456.tif 000111
【０４３７】
表題化合物を、実施例１Ｆに記載の方法に従って調製した。
【０４３８】
２２Ｃ  ［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
【化１０９】
2009534456.tif 000112
【０４３９】
表題化合物を、実施例２Ｇに記載の方法に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３６３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１８−８．１１（２Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．１４（２Ｈ、ｄ）、７．０８−７．０２（１Ｈ、ｍ）、６．６８（１Ｈ、ｄ）、４．６０（２Ｈ、ｔ）、４．２５−４．１６（２Ｈ、ｍ）、４．０６−３．９９（２Ｈ、ｍ）、３．１７−３．１１（２Ｈ、ｍ）、２．４４−２．３７（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．８３（２Ｈ、ｍ）。
【０４４０】
（実施例２３）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
２３Ａ  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１０】
2009534456.tif 000113
【０４４１】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中４−メトキシベンジルアミン（０．５５ｇ、４ｍｍｏｌ）と、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物（１．３８ｇ、４ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（０．６４８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（０．９２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とを、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水とで分液した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル勾配で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．４ｇ、７５％）を得た。
【０４４２】
２３Ｂ  ４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【化１１１】
2009534456.tif 000114
【０４４３】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、３ｍＭ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）との混合物に溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１０ｇＳＣＸカートリッジに投入した。カートリッジを、メタノール次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。アンモニアのメタノール溶液を減圧下で蒸発させて表題化合物（０．７５ｇ、９５％）を得た。
【０４４４】
２３Ｃ  ４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【化１１２】
2009534456.tif 000115
【０４４５】
ｎ−ブタノール（１０ｍｌ）中４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と６−クロロデアザプリン（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とを、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、４当量）とともに１２０℃まで６６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を１０ｇＳＣＸカートリッジに投入した。カートリッジを、メタノール次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。アンモニアのメタノール溶液を減圧下で蒸発させて油を得た。油をアセトニトリルで粉末化し、生じた固形物を濾過により回収して表題化合物（１２０ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３８０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６５（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｔ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．２２−７．１２（４Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｄ）、６．５９（１Ｈ、ｄｄ）、４．４１（２Ｈ、ｄ）、４．２１（２Ｈ、ｄ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．５３（２Ｈ、ｔ）、２．２６（１Ｈ、ｓ）、２．０５−１．９２（２Ｈ、ｍ）、１．４４（２Ｈ、ｄ）。
【０４４６】
中間化合物Ａ〜ＧおよびＰの調製
調製Ａ
５−ブロモ−４’−シアノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ジピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１３】
2009534456.tif 000116
【０４４７】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（３．６２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）とビス−（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（『ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）』パーキン・トランサクション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ）１、２０００年、３４４４〜３４５０頁に記載の方法を用いる。４．０５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）との溶液に、水素化ナトリウム（１．５３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を窒素の存在下で６０℃まで加熱した。３時間後、さらに８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。さらに３時間後、反応物を冷却し、水を添加し、反応物を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機液を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）真空で濃縮した。粗生成物を、４０〜６５％ジエチルエーテル／ペトロールで溶出するシリカバイオタージカラムで精製して、表題化合物（３．５５ｇ、５３％）を黄色の油として得た。
【０４４８】
調製Ｅ
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【化１１４】
2009534456.tif 000117
【０４４９】
Ｅ１  ３，３−ジブロモ−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍｌ）中の４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（オーガニック・レターズ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．）２００３年、５、５０２３〜５０２６頁、１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジントリブロミド（３．８ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、当該混合物を室温で３日攪拌した。溶媒を真空除去し、水および酢酸エチルを添加した。混合物を吸引濾過し、有機層を分離した。水性画分を酢酸エチルで２回抽出し、有機液を合わせ、濃縮した。粗生成物を、ペトロール／酢酸エチルで溶出するシリカバイオタージカラムで精製して純粋な生成物（３１２ｍｇ、２９％）を得た。
【０４５０】
Ｅ２  ４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、酢酸（４．５ｍｌ）と、亜鉛末（６５８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）と、メタノール（４．５ｍｌ）との混合物を、室温で３時間攪拌した。食塩水を添加し、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して表題化合物（１８４ｍｇ、４０％以下のｄｅｓ−フッ素化生成物含有）を得た。さらなる反応において用いた。
【０４５１】
調製Ｆ
４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１１５】
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【０４５２】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、調製Ｅのプロトコールに従って調製した。
【０４５３】
調製Ｇ
Ｃ−［４−（３−クロロ−フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン
【化１１６】
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【０４５４】
Ｇ１  ４−（３−クロロ−フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中４−（３−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加した。当該混合物を室温で３０分間攪拌し、真空で濃縮し、メタノール（×２）から再濃縮した。当該油に、６−クロロ−９Ｈ−プリン（４６４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）、およびｎ−ブタノール（５ｍｌ）を添加し、混合物を密封管内でマイクロ波照射しながら３時間１６０℃まで加熱した。反応物を真空で濃縮し、メタノールで粉末化し、固形物を真空オーブン中で乾燥させた（６７２ｍｇ、６６％）。
【０４５５】
Ｇ２  Ｃ−［４−（３−クロロ−フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中４−（３−クロロ−フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（６７２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温かつ窒素の存在下で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．９７ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を添加した。析出物が生成され、さらに２０ｍｌの溶媒を添加した。一晩の攪拌後、反応物を、水（２００μｌ）、水酸化ナトリウム溶液（１５％、２００μｌ）次いで水（６００μｌ）で反応停止した。当該混合物を３０分間攪拌し、反応物を真空で濃縮した。残渣をメタノールで濡らし、吸引濾過した。有機液を、ＤＭＡＷ１２０〜ＤＭＡＷ９０で溶出するシリカバイオタージカラムで精製した。当該物質を、分取ＨＰＬＣで精製し、第２のバイオタージカラムで再精製して白色の固形物（１３１ｍｇ、１９％）を得た。
【０４５６】
調製Ｐ
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸
Ｐ１  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化１１７】
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【０４５７】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ＊）をＮ−メチルピロリジノン（４１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）次いで４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．２７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を窒素の存在下で４時間１１０℃まで加熱した。反応混合物を６４時間静置した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機分を水で３回洗浄した。有機分を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣を、５０／５０酢酸エチル／石油エーテルで溶出する、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の油（９．７０ｇ、＞１００％）として得た。
＊アスタテック（Ａｓｔａｔｅｃｈ）により市販されている（カタログ番号：５５７４３）。
【０４５８】
Ｐ２  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【化１１８】
2009534456.tif 000121
【０４５９】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７．２８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランとの１：１混合物（合計１００ｍＬ）に溶解した。水（５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３．８８ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液を生成し、これを４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの溶液に添加した。生じた混合物を６０℃で１８時間攪拌した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、氷で冷却しながら、濃縮ＨＣｌでｐＨ４〜５に注意深く酸性化した。水層を酢酸エチルで４回抽出し、毎回、水層のｐＨが４〜５となるようにした。有機分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して表題化合物を黄色のガム質（７．３ｇ、＞１００％）として得た。生成物をさらなる精製なしに用いた。
【０４６０】
（実施例２４〜４３）
上記の方法および中間体を用いて、実施例２４〜４３の化合物を調製した。
【表２】
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【０４６１】
生物学的活性
（実施例４４）
ＰＫＡキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
本発明の化合物のＰＫ阻害活性は、アップステートバイオテクノロジー（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）製のＰＫＡ触媒ドメイン（＃１４−４４０）およびアップステートバイオテクノロジー製の９残留ＰＫＡ特異的ペプチド（ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ）（＃１２−２５７）を基質として用いて試験可能である。最終濃度が１ｎＭの酵素を、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、４０μＭのＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰ、および５０ｍＭの基質を含む緩衝剤中で用いる。最終ＤＭＳＯ濃度が２．５％になるまで、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に添加する。反応を２０分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を添加して活性を停止する。未反応のγ３３Ｐ−ＡＴＰを、ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）ＭＡＰＨフィルタープレートでリン酸化タンパク質から分離する。プレートを洗浄し、シンチラントを添加し、パッカードトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）でプレートのカウントを行なう。
【０４６２】
ＰＫＡ活性の阻害率（％）を算出し、プロットすることで、ＰＫＡ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０４６３】
上記のプロトコールに従って、実施例３、４、６、７および１２の化合物のＩＣ５０値は１０μＭ未満であることが分かった。
【０４６４】
（実施例４５）
ＰＫＢキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
アンジェルコビッチ（Ａｎｄｊｅｌｋｏｖｉｃ）ら（『（モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）』、１９、５０６１〜５０７２頁（１９９９年））の記載に基本的には従いながら、ＰＫＢ−ＰＩＦとして記載され、ヤング（Ｙａｎｇ）ら（『ネイチャー・ストラクチュアル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）』、９、９４０〜９４４頁（２００２年））により全体が記載される融合タンパク質を用いて、化合物によるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）活性の阻害を求めることが可能である。ヤングらにより記載されるように、タンパク質は精製され、ＰＤＫ１で活性化される。カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）製のペプチドＡＫＴｉｄｅ−２Ｔ（Ｈ−Ａ−Ｒ−Ｋ−Ｒ−Ｅ−Ｒ−Ｔ−Ｙ−Ｓ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｈ−Ａ−ＯＨ）（＃１２３９００）を、基質として用いる。最終濃度が０．６ｎＭの酵素を、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、３０μＭのＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰ、および２５μＭの基質を含む緩衝剤中で用いる。最終ＤＭＳＯ濃度が２．５％になるまで、化合物をＤＭＳＯ溶液に添加する。反応を２０分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を添加して活性を停止する。反応混合物をリン酸セルロースフィルタープレートに移す。プレート上でペプチドが結合し、用いられなかったＡＴＰは洗浄により除去される。洗浄後、シンチラントを添加し、組み込まれている活性をシンチレーションカウントにより測定する。
【０４６５】
ＰＫＢ活性の阻害率（％）を算出し、プロットすることで、ＰＫＢ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０４６６】
上記のプロトコールに従って、実施例１〜１３の化合物のＩＣ５０値は２０μＭ未満であり、実施例２〜１３の化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満であることが分かった。
【０４６７】
（実施例４６）
抗増殖活性
多くの細胞株において細胞成長を阻害し得る化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物の抗増殖活性を測定する。細胞成長の阻害はアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）アッセイ（ノキアリ（Ｎｏｃｉａｒｉ，Ｍ．Ｍ．）、シャルブ（Ｓｈａｌｅｖ,Ａ．）、ベニアス（Ｂｅｎｉａｓ，Ｐ．）、ルソー（Ｒｕｓｓｏ，Ｃ．）、『ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）』、１９９８年、２１３、１５７〜１６７頁）を用いて測定される。当該方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイにおいては、細胞を９６ウェルプレートに入れ、１６時間培養してから、さらに７２時間阻害剤化合物を添加する。インキュベーションの終了時に１０％（ｖ／ｖ）アラマーブルーを添加し、さらに６時間インキュベートしてから、５３５ｎＭ ｅｘ／５９０ｎＭ ｅｍにより蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を９６時間集密状態で維持してから、さらに７２時間阻害剤化合物を添加する。生細胞の数を上記のようにアラマーブルーアッセイで調べる。全ての細胞株はＥＣＡＣＣ（ヨーロピアンコレクションオブセルカルチャー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ））またはＡＴＣＣから入手される。
【０４６８】
医薬製剤
（実施例４７）
（ｉ）錠剤製剤
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより調製する。
【０４６９】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇとを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製する。
【０４７０】
（ｉｉｉ）注射用製剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解して活性化合物の濃度を１．５重量％とすることにより調製可能である。この溶液を濾過滅菌し、アンプルに充填し、密封する。
【０４７１】
（ｉｖ）注射用製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）（２ｍｇ／ｍＬ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍＬ）を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な１ｍｌバイアルまたはアンプルへ充填することにより調製する。
【０４７２】
（ｖ）注射用製剤ＩＩＩ
注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の製剤は、水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより調製可能である。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０４７３】
（ｖｉ）注射用製剤ＩＶ
注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の製剤は、緩衝剤（例えば、０．２Ｍ酢酸、ｐＨ４．６）を含有する水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより調製可能である。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０４７４】
（ｖｉｉ）皮下注射製剤
皮下投与用組成物は、式（Ｉ）の化合物を医薬級のコーン油と混合して濃度を５ｍｇ／ｍｌとすることにより調製される。この組成物を滅菌し、適切な容器に充填する。
【０４７５】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
式（Ｉ）の処方化合物の一部を５０ｍｌバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥に際しては、−４５℃までワンステップ凍結プロトコールを用いて組成物を凍結する。温度を−１０℃に上げてアニーリングし、温度を下げて−４５℃まで凍結する。次に、約３４００分かけて＋２５℃まで一次乾燥させ、徐々に５０℃まで昇温して二次乾燥を行なう。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は８０ミリトルに設定する。
【０４７６】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の具体的な実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は全て本願に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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