(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に関し、式中、環Ａは、（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、環Ｂは、Ｂ（ｉ）およびＢ（ｉｉ）からなる群から選択される縮合ベンゼン環であり、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ２、ｎ、ｔ、ｗおよびｚは、明細書においてと同様に定義される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物およびグルコキナーゼの変調により仲介される状態を治療する方法、哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。    【化１】2009534369.tif 000763
2009534369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2009534369.tif 000749
［式中、
環Ａは、（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、
環Ｂは、
【化２】
2009534369.tif 000750
からなる群から選択される縮合ベンゼン環であり、
ここで、前記式Ｂ（ｉ）およびＢ（ｉｉ）のそれぞれで、結合ａは、前記環Ｂ縮合ベンゼン環を基−Ｌ２−Ｒ２に結合させており、結合ｂは、前記環Ｂ縮合ベンゼン環を基＞Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−に結合させており、
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立に、環Ｃの任意の炭素原子または窒素原子に結合していてよく、
環Ｃは、場合による二重結合ならびに−Ｏ−、−ＮＲ５−および−Ｓ−からなる群から選択される場合によるヘテロ原子を含有し、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択されるか、
Ｒ１およびＲ４は、これらが両方とも環Ｃの１個の炭素原子に結合している場合、一緒に（３〜１０）員のシクロアルキルまたは（４〜１０）員のヘテロシクリル環を形成していてもよく、
Ｌ２は、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ５−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｒ１２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８ＯＲ９、−ＮＲ８ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ、−ＮＲ１２−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１１置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１１の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、（ＣＨ２）ｖＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８Ｒ１２からそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１３置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２の前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルで置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１２は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
ｐ、ｑおよびｖはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｗ、ｎおよびｊはそれぞれ独立に、０、１または２であり、
ｋは、１または２であり、
ｔおよびｚはそれぞれ独立に、１、２、３または４であり、
ただし、化合物（Ｉ）が式
【化３】
2009534369.tif 000751
（式中、
環Ａは、ピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルであり、
Ｌ２は、−Ｏ−であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルである）
を有する場合、
Ｒ２は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２からそれぞれ独立に選択されるＲ１１置換基によりさらに置換されている］。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、（ＩＩ）（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化４】
2009534369.tif 000752
［式中、
環Ａは、（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、
Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−または−ＣＲ５Ｒ６−であり、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択されるか、
Ｒ１およびＲ４は、これらが両方ともＬ１を含有する環の１個の炭素原子に結合している場合、一緒に（３〜１０）員のシクロアルキルまたは（４〜１０）員のヘテロシクリル環を形成していてもよく、
Ｌ１を含有する環は、場合による二重結合を含有し、
Ｌ２は、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ５−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｒ１２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８ＯＲ９、−ＮＲ８ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ、−ＮＲ１２−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１１置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１１の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、（ＣＨ２）ｖＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８Ｒ１２からそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１３置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２の前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルで置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１２は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
ｐ、ｑおよびｖはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｗ、ｎおよびｊはそれぞれ独立に、０、１または２であり、
ｋは、１または２であり、
ｔおよびｚはそれぞれ独立に、１、２、３または４である］。
【請求項３】
前記式（ＩＩ）の化合物が、
【化５】
2009534369.tif 000753
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、
【化６】
2009534369.tif 000754
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記式（ＩＶ）の化合物が、
【化７】
2009534369.tif 000755
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記式（Ｖ）の化合物が、
【化８】
2009534369.tif 000756
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
前記環Ａが、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリジニルシクロヘキシルおよびナフチリジニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物
【化９】
2009534369.tif 000757
［式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−または−Ｓ−であり、
ただし、式（ＶＩａ）中、
環Ａが、ピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルであり、
Ｌ１が、−Ｏ−であり、
Ｌ２が、−Ｏ−であり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルである場合、
Ｒ２は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２からそれぞれ独立に選択されるＲ１１置換基によりさらに置換されている］。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）および（ＶＩＩｄ）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物
【化１０】
2009534369.tif 000758
［式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−または−Ｓ−である］。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）および（ＶＩＩＩｄ）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物
【化１１】
2009534369.tif 000759
［式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−または−Ｓ−である］。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）および（ＩＸｄ）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物
【化１２】
2009534369.tif 000760
［式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−または−ＣＲ５Ｒ６であり、
Ｌ１および−Ｃ＝Ｏ−を含有する環は、場合による二重結合をさらに含有する］。
【請求項１２】
Ｌ１が、−Ｏ−である請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｈ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
【化１３−１】
2009534369.tif 000761
【化１３−２】
2009534369.tif 000762
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の式（Ｉ）の縮合フェニルアミド複素環式化合物、化合物を含む医薬組成物、さらにグルコキナーゼ（ＧＫ）を介して仲介され、インスリン分泌に関して低いグルコース閾値をもたらす疾患または医学的状態の治療または予防において使用するための医薬品の調製における化合物の使用に関する。加えて、化合物は、肝臓でのグルコース取り込みを増加することにより血糖を低下させると予測されている。このような化合物は、ＩＩ型糖尿病および肥満の治療において有用性を有しうる。
【背景技術】
【０００２】
膵臓β細胞および肝臓柔細胞では、主な細胞膜グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ２である。生理学的グルコース濃度では、ＧＬＵＴ２が、膜を通過させてグルコースを輸送する速度は、これらの細胞におけるグルコース取り込み速度全体に対して律速的なものではない。グルコース取り込み速度は、グルコキナーゼ（ＧＫ）により触媒されるグルコースからグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのリン酸化の速度により律される。ＧＫは、グルコースに関して高い（６〜１０ｍＭ）Ｋｍを有し、生理学的濃度のＧ−６−Ｐによっては阻害されない。ＧＫ発現は、数種の組織および細胞種、大抵は特に膵臓β細胞および肝臓細胞（肝細胞）に限られる。これらの細胞では、ＧＫ活性が、グルコース利用に律速的であり、したがって、グルコース誘発インスリン分泌および肝臓グリコーゲン合成の規模を調節する。これらのプロセスは、体全体のグルコース恒常性の維持に重要であり、糖尿病ではいずれも機能不全である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の化合物は、ＧＫアゴニストであり、したがって糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫障害、うつ病、高血圧および代謝疾患の治療において有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に関する
【０００５】
【化１】
2009534369.tif 000003
［式中、
環Ａは、（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、
環Ｂは、
【０００６】
【化２】
2009534369.tif 000004
からなる群から選択される縮合ベンゼン環であり、
ここで、前記式Ｂ（ｉ）およびＢ（ｉｉ）のそれぞれで、結合ａは、前記環Ｂ縮合ベンゼン環を基−Ｌ２−Ｒ２に結合させており、結合ｂは、前記環Ｂ縮合ベンゼン環を基＞Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−に結合させており、
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立に、環Ｃの任意の炭素原子または窒素原子に結合していてよく、
環Ｃは、場合による二重結合ならびに−Ｏ−、−ＮＲ５−および−Ｓ−からなる群から選択される場合によるヘテロ原子を含有し、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択されるか、
Ｒ１およびＲ４は、これらが両方とも環Ｃの１個の炭素原子に結合している場合、一緒に（３〜１０）員のシクロアルキルまたは（４〜１２）員のヘテロシクリル環を形成していてもよく、
Ｌ２は、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ５−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｒ１２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８ＯＲ９、−ＮＲ８ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ、−ＮＲ１２−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１１置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１１の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、（ＣＨ２）ｖＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８Ｒ１２からそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１３置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２の前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルで置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１２は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
ｐ、ｑおよびｖはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｗ、ｎおよびｊはそれぞれ独立に、０、１または２であり、
ｋは、１または２であり、
ｔおよびｚはそれぞれ独立に、１、２、３または４であり、
ただし、化合物（Ｉ）が式
【０００７】
【化３】
2009534369.tif 000005
（式中、
環Ａは、ピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルであり、
Ｌ２は、−Ｏ−であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルである）
を有する場合、
Ｒ２は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２からそれぞれ独立に選択されるＲ１１置換基によりさらに置換されている］。
【０００８】
本発明はまた、
【０００９】
【化４】
2009534369.tif 000006
からなる群から選択される前記式（Ｉ）の化合物に関する
［式中、前記Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｔ、ｚ、ｗおよびｎは前記と同様に定義され、
環Ｃは、（４〜６）員のヘテロシクリルまたは（４〜１０）員のシクロアルキルである］。
【００１０】
本発明はまた、式（ＩＩ）（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物からなる群から選択される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に関する
【００１１】
【化５】
2009534369.tif 000007
［式中、
環Ａは、（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、
Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−または−ＣＲ５Ｒ６−であり、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択されるか、
Ｒ１およびＲ４は、これらが両方ともＬ１を含有する環の１個の炭素原子に結合している場合、一緒に（３〜１０）員のシクロアルキルまたは（４〜１０）員のヘテロシクリル環を形成していてもよく、
Ｌ１を含有する環は、場合による二重結合を含有し、
Ｌ２は、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ５−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｒ１２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８ＯＲ９、−ＮＲ８ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ、−ＮＲ１２−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１１置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１１の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、（ＣＨ２）ｖＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８Ｒ１２からそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１３置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２の前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルで置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１２は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
ｐ、ｑおよびｖはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｗ、ｎおよびｊはそれぞれ独立に、０、１または２であり、
ｋは、１または２であり、
ｔおよびｚはそれぞれ独立に、１、２、３または４である］。
【００１２】
好ましくは、ｔは、１または２である。
【００１３】
好ましくは、ｚは、１または２である。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、
【００１５】
【化６】
2009534369.tif 000008
からなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物に関する
［式中、前記Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、ｗおよびｎは前記と同様に定義される］。
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、
【００１７】
【化７】
2009534369.tif 000009
からなる群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物に関する
［式中、前記Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、ｗおよびｎは前記と同様に定義される］。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、
【００１９】
【化８】
2009534369.tif 000010
からなる群から選択される式（ＩＶ）の化合物に関する
［式中、前記Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、ｗおよびｎは前記と同様に定義される］。
【００２０】
他の実施形態では、本発明は、
【００２１】
【化９】
2009534369.tif 000011
からなる群から選択される式（Ｖ）の化合物に関する
［式中、前記Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、ｗおよびｎは前記と同様に定義される］。
【００２２】
好ましい実施形態では、本発明は、前記式（ＩＩ）の化合物が前記の式（ＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００２３】
他の好ましい実施形態では、本発明は、前記式（ＩＶ）の化合物が前記の式（ＩＶａ）の構造を有する式（ＩＶ）の化合物に関する。
【００２４】
他の実施形態では、本発明は、前記環Ａがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリジニルシクロヘキシルおよびナフチリジニルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
他の実施形態では、本発明は、前記環Ａがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される５員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは環Ａは、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルである。
【００２６】
他の実施形態では、本発明は、前記環Ａがピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルからなる群から選択される６員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは環Ａは、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。
【００２７】
他の実施形態では、本発明は、前記環Ａがベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリジニルシクロヘキシルおよびナフチリジニルからなる群から選択される９員または１０員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
他の実施形態では、本発明は、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する
【００２９】
【化１０】
2009534369.tif 000012
［式中、
Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、ｗおよびｎは前記と同様に定義され、
Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−または−Ｓ−であり、
ただし、式（ＶＩａ）中、
環Ａが、ピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルであり、
Ｌ１が、−Ｏ−であり、
Ｌ２が、−Ｏ−であり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルである場合、
Ｒ２は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２からそれぞれ独立に選択されるＲ１１置換基によりさらに置換されている］。式（ＶＩａ）の化合物では、好ましくはＲ１１は、−ＳＯ２−ＣＨ３であり、好ましくはＲ２は、フェニルである。
【００３０】
他の実施形態では、本発明は、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）および（ＶＩＩｄ）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する
【００３１】
【化１１】
2009534369.tif 000013
［式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−または−Ｓ−であり、
Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｗおよびｎは前記と同様に定義される］。
【００３２】
他の実施形態では、本発明は、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）および（ＶＩＩＩｄ）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する
【００３３】
【化１２】
2009534369.tif 000014
［式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−または−Ｓ−であり、
Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｗおよびｎは前記と同様に定義される］。
【００３４】
他の実施形態では、本発明は、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）および（ＩＸｄ）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する
【００３５】
【化１３】
2009534369.tif 000015
［式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−または−ＣＲ５Ｒ６であり、
Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｗ、ｍおよびｎは前記と同様に定義され、
Ｌ１および−Ｃ＝Ｏ−を含有する環は、場合による二重結合をさらに含有する］。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、前記環Ｃが二重結合を含有してもよい式（Ｉ）の化合物に関する。この実施形態の範囲内の具体的な実施形態には、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）などの式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）などの式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶｂ）または（ＩＶｃ）などの式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖｂ）または（Ｖｃ）などの式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）の化合物、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）の化合物、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）の化合物および式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、（ＩＸｄ）の化合物が包含される。
【００３７】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ３がハロ、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６または−ＮＲ５ＯＲ６である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
他の実施形態では、本発明は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子がハロ、ヒドロキシル、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
他の実施形態では、本発明は、Ｌ１が−Ｏ−である任意の前記実施形態の化合物に関する。
【００４２】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される任意の前記実施形態の化合物に関する。
【００４３】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立にＨ、ハロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択される任意の前記実施形態の化合物に関する。
【００４４】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ２がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルである任意の前記実施形態の化合物に関する。
【００４５】
他の実施形態では、本発明は、ｍが１または２である任意の前記実施形態の化合物に関する。
【００４６】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ３がＨ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキルである任意の前記実施形態の化合物に関する。
【００４７】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される任意の前記実施形態の化合物に関する。
【００４８】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１１がハロ、シアノ、−ＣＨＦ２、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択される任意の前記実施形態の化合物に関する。
【００４９】
本発明の化合物の具体的な実施形態は、
【００５０】
【化１４−１】
2009534369.tif 000016
【００５１】
【化１４−２】
2009534369.tif 000017
または薬学的に許容できるこれらの塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００５２】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【００５３】
本発明はまた、ＧＫの調節により仲介される状態を治療する方法に関し、この方法は、哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００５４】
本発明はまた、ＧＫの調節により仲介される状態を治療する方法に関し、この方法は、哺乳動物に、血糖値を低下させるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００５５】
本発明はまた、糖尿病、代謝障害、インスリン抵抗症候群、肥満、緑内障、高脂血症、高血糖症、インスリン過剰血症、骨粗鬆症、結核、アテローム硬化症、認知症、うつ病、ウイルス疾患、炎症性障害、眼疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫または肝臓が対象器官である疾患を治療する方法に関し、この方法は、哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００５６】
本発明はまた、ある状態を治療する方法に関し、この方法は、哺乳動物に、血糖値を低下させるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００５７】
定義
本明細書に記載および請求されている本発明の目的では、次の用語は次のように定義される。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「含む」、「包含する」または「有する」との用語は、自由な非限定的な意味において使用されている。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「ハロ」との用語は、他に記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語には、他に記載のない限り、直鎖または分枝鎖部分を有する飽和の一価炭化水素基が包含される。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を包含し、ここで、アルキルは、前記と同様に定義され、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体を包含する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を包含し、ここで、アルキルは、前記と同様に定義される。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」との用語は、他に記載のない限り、Ｏ−アルキル基を包含し、ここで、アルキルは、前記と同様に定義される。
【００６４】
「Ｍｅ」との用語は、メチルを表し、「Ｅｔ」はエチルを表し、「Ａｃ」はアセチルを表す。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」との用語は、他に記載されていない限り、本明細書では全部で３から１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の環炭素原子を含有すると称される非芳香族、飽和または部分飽和、単環式または縮合、スピロまたは非縮合二環式または三環式炭化水素を指している。例示的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルなどの３〜１０個の炭素原子を有する単環式環が包含される。シクロアルキルの例示的な例は、これらに限られないが、次に由来する
【００６６】
【化１５】
2009534369.tif 000018
【００６７】
本明細書で使用される場合、「アリール」との用語は、他に記載されていない限り、フェニルまたはナフチルなどの、１個の水素の除去により芳香族炭化水素に由来する有機基を包含する。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「（４〜１２）員のヘテロシクリル」または「（４〜１０）員のヘテロシクリルとの用語は、他に記載されていない限り、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選択される１から４個のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族複素環式基を包含し、ここで、各複素環式基は、３〜７個、６〜１０個または４〜１０個の原子をそれぞれその環系に有するが、ただし、前記基の環は、２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しない。非芳香族複素環式基には、その環系に３個の原子のみを有する基が包含されるが、芳香族複素環式基は、少なくとも５個の原子をその環系に有さなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が包含される。３員の複素環式基の例は、アジリジンであり、４員の複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員の複素環式基の例は、チアゾリルであり、７員の環の例は、アゼピニルであり、１０員の複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。前記で列挙された基に由来して、前記の基は、可能であればＣ結合またはＮ結合していてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。４〜７員の複素環式は、任意の環炭素、イオウまたは窒素原子の所で、１個の環当たり１から２個のオキソで置換されていてもよい。２個の環炭素原子がオキソ部分で置換されている複素環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。４〜７員の複素環式の他の例示的な例は、これらに限られないが、次に由来する
【００６９】
【化１６】
2009534369.tif 000019
他に記載されていない限り、「オキソ」との用語は、＝Ｏを指している。
【００７０】
「溶媒和物」との用語は、このような化合物の生物学的有効性を残している特定の化合物の薬学的に許容できる溶媒和形態を意味することとする。溶媒和物の例には、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンとの組合せが包含される。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との語句は、他に記載のない限り、式（Ｉ）の化合物中に存在しうる酸性または塩基性基の塩を包含する。元々塩基性である式（Ｉ）の化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような式（Ｉ）の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二水素塩化物、エデト酸塩、エジスリ酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムク酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオドン酸塩（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩などの薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「肝臓が対象器官である疾患」との用語は、他に記載されていない限り、糖尿病、肝炎、肝臓癌、肝臓線維症およびマラリアを意味する。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「代謝症候群」との用語は、他に記載されていない限り、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患、ガラクトース血症、カエデシロップ尿症、フェニルケトン尿症、過サルコシン血症、チミンウラシル尿症、スルフィン尿症、イソ吉草酸血症、サッカロピン尿症、４−ヒドロキシ酪酸尿症、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症およびピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症を意味する。
【００７４】
（ＣＲ５Ｒ６）ｖまたは（ＣＲ８Ｒ９）ｐなどの用語が使用されている式（Ｉ）の化合物では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、ｖまたはｐの各反復に伴って変動してよい。例えば、ｖまたはｐが２である場合、用語（ＣＲ５Ｒ６）ｖまたは（ＣＲ８Ｒ９）ｐは、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−に等しいか、任意の数の同様の部分が、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の定義の範囲内に該当する。
【００７５】
本明細書で使用される場合、他に記載されていない限り、「治療する」との用語は、このような用語が適用される障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害することまたは予防することを指している。本明細書で使用する場合、他に記載されていない限り、「治療」との用語は、治療することの行為を指しており、「治療すること」は直前で定義されている通りである。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「調節する」または「調節すること」との用語は、ステロイド／チロイドスーパーファミリーのメンバーのための調節剤が、直接的（リガンドとして受容体に結合することにより）または間接的（リガンドのための前駆体または前駆体からのリガンドの産生を促進する誘発剤として）に、ホルモン発現調節下に維持される遺伝子の発現を誘発するか、このような条件下に維持される遺伝子の発現を抑制する能力を指している。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「肥満」または「肥満の」との用語は通常、彼／彼女の年齢、性別および身長での平均体重を少なくとも約２０〜３０％上回る個人を指している。専門的には、「肥満」は、男性では肥満指数が２７．８ｋｇ／ｍ２を上回る個人および女性では肥満指数が２７．３ｋｇ／ｍ２を上回る個人と定義される。本発明の方法は、前記の基準に該当する個人に限られないことは、当業者であれば容易に認めるであろう。確かに、本発明の方法はまた、これらの従来の基準の範囲外の個人により、例えば肥満になりやすい個人により有利に実行されうる。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「炎症性障害」との用語は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛および悪液質などの障害を指している。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」との語句は、研究者、獣医師、医師などにより求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬剤の量を指している。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「血糖値を低下させるのに有効な量」との語句は、所望の作用を達成するのに十分に高い循環濃度をもたらすのに足りる化合物のレベルを指している。このような濃度は典型的には、約１０ｎＭから２μＭまでの範囲に該当し、ここで、約１００ｎＭから５００ｎＭまでの範囲が好ましい。前に記載したように、前記の式（Ｉ）の定義に該当する異なる化合物の活性は、相当に変動することがあり、個々の対象は、幅広い様々な重症度の症状を示しうるので、医師が、治療する対象の応答を決定し、それに応じて用量を変動させる。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「インスリン抵抗性」との語句は、体全体または骨格筋組織、心筋組織、脂肪組織もしくは肝臓組織などの個々の組織におけるインスリンの作用に対する低い感度を指している。インスリン抵抗性は、糖尿病を伴うか伴わない多くの個人において生じる。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「インスリン抵抗性症候群」との語句は、インスリン抵抗性、インスリン過剰血症、非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、動脈性高血圧症、中心性（内臓性）肥満および異脂肪血症を包含する一群の症状発現を指している。
【００８３】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、不斉中心を有することがあり、したがって、様々な鏡像異性体形態で存在しうる。式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体および立体異性体ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内であると見なされる。式（Ｉ）の化合物に関して、本発明は、ラセミ体、１種または複数の鏡像異性体形態、１種または複数のジアステレオ異性体形態またはこれらの混合物の使用を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、互変異性体として存在しうる。本発明は、このような互変異性体およびこれらの混合物すべての使用に関する。
【００８４】
本発明の化合物内に含有されるある種の官能基は、バイオ等配電子性基、即ち親基と同様の空間的または電子的要求を有するが、異なるか、改善された物理化学的または他の特性を示す基で置換されていてよい。適切な例は当業者によく知られており、これらに限られないが、Ｐａｔｉｎｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ、１９９６年、９６、３１４７〜３１７６およびそこに引用されている参考文献に記載されている部分が包含される。
【００８５】
対象はまた、式（Ｉ）に記載のものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、同位体標識されている化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が包含される。前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記の化合物の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物も、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体を導入されたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重い同位体での置換は、比較的大きい代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の上昇または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実施することにより、本発明の同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【００８６】
本発明の他の態様、利点および形態は、下記の詳細な記載から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８７】
下記のスキームは、式（Ｉ）の本発明の化合物の具体的な例を調製するための一般的な経路を記載および図示しており、ここで、定義は本発明の概要に示されている。
【００８８】
【化１７】
2009534369.tif 000020
スキームＡに図示されているように、他に記載されていて、当業者に知られている手順に従い、エステルＡ−１もしくはＡ−４またはそれらの他のエステル誘導体をＲ２−Ｘ２と反応させると（式中、Ｘ２はＸ１により置換されうる脱離基であるか、Ｘ１は、Ｘ２により置換されうる脱離基である）、Ａ−２もしくはＡ−５またはそれらの他のエステル誘導体が得られる。エステルＡ−２もしくはＡ−５またはそれらの他のエステル誘導体とヘテロアリールアミンＡ−７および塩化ジメチルアルミニウムをジクロロメタン中で反応させると、対応するアミドＡ−３またはＡ−６を直接生じさせることができる。Ａ−３またはＡ−６はまた、エステルＡ−２もしくはＡ−５またはそれらの他のエステル誘導体を加水分解して酸にし、続いて、当業者に知られている手順によりアミド形成することにより得ることができる。
【００８９】
【化１８】
2009534369.tif 000021
別法では、スキームＢに示されているように、エステルＡ−１もしくはＡ−４またはこれらの他のエステル誘導体をヘテロアリールアミンＡ−７にカップリングさせて、アミドＢ−１またはＢ−２を生じさせることができる。次いで、当業者に知られている手順に従い、Ｂ−１またはＢ−２を置換に適切な脱離基Ｒ２−Ｘ２と反応させると、Ａ−３およびＡ−６を得ることができる。
【００９０】
前記のスキームＡおよびＢに記載されている中間体Ａ−１およびＡ−４の具体的な例は、次のスキームに記載されている手順を使用して調製することができる。
【００９１】
【化１９】
2009534369.tif 000022
スキームＣに図示されているように、ジヒドロベンゾフラン中間体Ｃ−８またはＣ−９は、市販のメチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（Ｃ−１）から出発して調製することができる。当業者に知られている手順に従い、Ｃ−１を適切なアリルハロゲン化物でＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基性条件下、ＤＭＦ中でアルキル化すると、Ｃ−２が得られる。Ｃ−２中のフェノール基を、ＭＯＭまたはメチルエーテルなどの適切な保護基により保護すると、Ｃ−３が得られる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第３版、１９９９年参照）。ジメチルアニリン中での加熱などの条件下でＣ−３をクライゼン転位させると、Ｃ−４またはＣ−５が得られる。Ｃ−４またはＣ−５を塩化ジルコニウム（ＩＶ）などのルイス酸で処理すると、ジヒドロベンゾフラン中間体Ｃ−６またはＣ−７が得られる。当業者に知られている手順に従い、Ｃ−６またはＣ−７中の保護基を除去すると、フェノール中間体Ｃ−８またはＣ−９を得ることができる。
【００９２】
【化２０】
2009534369.tif 000023
別法では、スキームＤに図示されているように、ジヒドロベンゾフラン中間体Ｃ−８は、市販の４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸（Ｄ−１）から出発して調製することができる。触媒量のＨ２ＳＯ４と共にメタノール中で還流させるなどの当業者に知られている手順に従い、Ｄ−１をそのメチルエステルＤ−２に変換することができる。Ｄ−２中のフェノール基を、ＭＯＭまたはメチルエーテルなどの適切な保護基により保護すると、Ｄ−３を得ることができる。ＰｄＣｌ２などの適切な触媒を適切なホスフィンリガンドおよびＣｕｌと共に用いて、Ｄ−３をアリルトリブチルスズにカップリングさせると、Ｄ−４を生じさせることができる。Ｄ−４を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ中での還流などの酸性条件下に直接Ｃ−８に変換するか、または標準的な保護基除去手順を介してＤ−５に変換し、続いて閉環すると、Ｃ−８を得ることができる。
【００９３】
【化２１】
2009534369.tif 000024
スキームＥに示されているように、ジヒドロベンゾフラン中間体Ｅ−５は、市販のメチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（Ｃ−１）から出発して調製することができる。当業者に知られている手順に従い、Ｃ−１中のフェノール基の１個を、ＭＯＭまたはメチルエーテルなどの適切な保護基により保護すると、Ｅ−１を得ることができる。ＮａＨなどの塩基性条件下、ＤＭＦ中で、Ｅ−１をブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでアルキル化すると、Ｅ−２が得られる。ポリリン酸およびベンゼン中でＥ−２を加熱すると、ベンゾフラン中間体Ｅ−３が生じる。Ｅ−３中の保護基を、当業者に知られている標準的な条件下に除去すると、Ｅ−４を得ることができる。Ｅ−４を水素化条件に掛けると、ジヒドロベンゾフランＥ−５を得ることができる。
【００９４】
【化２２】
2009534369.tif 000025
スキームＦに図示されているように、ジヒドロベンゾフラン中間体Ｆ−３は、市販の２−フルアルデヒドおよびコハク酸ジエチルから出発して調製することができる。還流ｔ−ブタノール中で２−フルアルデヒドおよびコハク酸ジエチルをカリウムｔ−ブトキシドで処理すると、中間体Ｆ−１が得られる。還流無水酢酸中でＦ−１を酢酸ナトリウムで処理し、続いて水性後処理し、その後、残渣をＥｔＯＨ中、Ｋ２ＣＯ３の存在下に還流させると、ベンゾフランＦ−２が得られる。Ｆ−２を水素化条件に掛けると、ジヒドロベンゾフランＦ−３を得ることができる。
【００９５】
【化２３】
2009534369.tif 000026
スキームＧに図示されているように、テトラヒドロベンゾピランＧ−３およびＧ−４は、市販のメチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（Ｃ−１）から出発して調製することができる。炭酸カリウムなどの塩基性条件下、ＤＭＦ中で、Ｃ−１を１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンでアルキル化すると、Ｇ−１が得られる。当業者に知られている条件下に、Ｇ−１をＲ２−Ｘ２（式中、Ｘ２は、Ｇ−１中のフェノールにより置換されうる脱離基である）と反応させると、Ｇ−２を得ることができる。Ｇ−２をＭｏｎｔａｒｉｌｌｏｎｉｔｅ  Ｋ１０で処理すると、テトラヒドロベンゾピラン中間体Ｇ−３およびＧ−４が得られた。
【００９６】
【化２４】
2009534369.tif 000027
スキームＨに図示されているように、任意の具体的な例中のＲ３がカルボン酸である場合、Ｈ−２は、ＴＨＦ中、水性ＮａＯＨでのＨ−１の処理などの塩基性条件下での対応するエステルの加水分解から調製することができる。Ｈ−１は、スキームＡ〜Ｇに従って調製することができる。
【００９７】
スキームＡ〜Ｈに記載された任意の前記化合物は、標準的な化学的操作により他の類似の化合物に変換することができる。これらの化学的操作は、当業者に知られていて、ａ）Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年に総説されている方法による保護基の除去、ｂ）脱離基（ハライド、メシレート、トシレートなど）を第１級もしくは第２級アミン、チオールまたはアルコールで置換して、それぞれ第２級もしくは第３級アミン、チオエーテルまたはエーテルを形成すること、ｃ）Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ，Ｂ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９７年）、１０、１８９においてのように、フェニル（または置換フェニル）カルバメートを第１級または第２級アミンで処理して、対応する尿素を形成すること、ｄ）Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｔ．Ｋ．Ｊ．、Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２年）４７、４５９５〜４５９７またはｖａｎ  Ｂｅｎｔｈｅｍ，Ｒ．Ａ．Ｔ．Ｍ．；Ｍｉｃｈｅｌｓ，Ｊ．Ｊ．；Ｓｐｅｃｋａｍｐ，Ｗ．Ｎ．Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９４年）、３６８〜３７０においてのように、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ）で処理することにより、プロパルギルもしくはホモプロパルギルアルコールまたはＮ−ＢＯＣ保護第１級アミンを対応するＥ−アリルまたはＥ−ホモアリル誘導体に還元すること、ｅ）Ｔｏｍａｓｓｙ，Ｂ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９８年）、２８、１２０１においてのように、水素ガスおよびＰｄ触媒処理により、アルキンを対応するＺ−アルケン誘導体に還元すること、ｆ）第１級および第２級アミンをイソシアネート、酸塩化物（または他の活性化カルボン酸誘導体）、アルキル／アリールクロロホルメートまたはスルホニル塩化物で処理して、対応する尿素、アミド、カルバメートまたはスルホンアミドを得ること、ｇ）Ｒ１ＣＨ（Ｏ）を使用する第１級または第２級アミンの還元アミノ化およびｈ）アルコールをイソシアネート、酸塩化物（または他の活性化カルボン酸誘導体）、アルキル／アリールクロロホルメートまたはスルホニル塩化物で処理して、対応するカルバメート、エステル、カルボネートまたはスルホン酸エステルを得ることが包含される。
【００９８】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。ジアステレオ異性体混合物を、当業者に知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により、その物理化学的差異に基づき、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学活性な化合物（例えばアルコール）と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、このジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を変換（例えば加水分解）して、対応する純粋な鏡像異性体にすることにより、鏡像異性体を分離することもできる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を包含するこのような異性体すべてが、本発明の一部と見なされる。
【００９９】
元々塩基性である式（Ｉ）の化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩は、動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として初めは単離し、次いで、アルカリ試薬での処理により、この塩を遊離塩基化合物に再び単純に変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には往々にして望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。また、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、遊離塩基の有機溶媒溶液から、所望の酸塩を沈殿させることができる。
【０１００】
元々酸性である式（Ｉ）の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成しうる。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が包含される。これらの塩はすべて、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンに由来するものが包含される。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで好ましくは減圧下に蒸発させることにより容易に調製することができる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同様の方法で、生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合でも、化学量論量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を保証する。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、グルコース利用障害を随伴する他の代謝障害の治療において有用でありえ、インスリン抵抗性には、糖尿病性血管症、アテローム性硬化症、糖尿病性腎障害、糖尿病性ニューロパシーならびに網膜症、白内障形成および緑内障などの糖尿病性眼合併症などのＮＩＤＤＭの主な後期合併症、ならびに異脂肪血症グルココルチコイド誘発インスリン抵抗性、異脂肪血症、多嚢胞卵巣症候群、肥満、過血糖症、高脂血症、過コレステリン血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症および高血圧を包含するＮＩＤＤＭにつながる多くの他の状態が包含される。これらの状態の簡単な定義は、任意の医学辞典、例えばＳｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（第１０版）で得ることができる。
【０１０２】
医薬組成物／製剤、投与および投与方法
具体的な量の活性化合物を伴う様々な医薬組成物を調製する方法は、知られているか、当業者には明らかであろう。加えて、当業者であれば、製剤および投与技術を熟知している。このような主題は例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、最新版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓおよび「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、最新版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａで検討されている。これらの技術は、本明細書に記載の方法および組成物の適切な態様および実施形態で使用することができる。次の実施例は、単なる例示目的で提供されており、本発明を制限するものとして意図されていない。
【０１０３】
式（Ｉ）のアミノヘテロシクリル化合物は、ＧＫ仲介疾患の治療において使用するために適切な局所、経口および非経口医薬製剤で提供することができる。本発明の化合物は、錠剤またはカプセルとして、油性または水性懸濁液、ロゼンジ、トローチ、粉剤、顆粒、エマルジョン、シロップまたはエリキシルとして経口投与することができる。経口使用のための組成物は、薬学的に上質かつ嗜好性のある製剤を生産するために着香、甘味、着色および防腐のための１種または複数の薬剤を包含してよい。錠剤は、このような錠剤を製造する際の助剤として薬学的に許容できる賦形剤を含有してよい。当分野で慣用のように、これらの錠剤は、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させて、長期にわたる持続作用を得るためにモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの薬学的に許容できる腸溶コーティングでコーティングされていてよい。
【０１０４】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルの形態であってよい。これらはまた、活性成分が水または落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルの形態であってよい。
【０１０５】
水性懸濁液は通常、活性成分を、水性懸濁液を製造するために適切な賦形剤と混合された形態で含有する。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤、レシチンなどの天然に生じるリン脂質、酸化エチレンと長鎖脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸ヘキシトール無水物であってよい分散化または湿潤剤であってよい。
【０１０６】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油脂性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁液は、知られている方法に従い、前記で挙げた適切な分散化または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤することができる。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性非経口許容できる希釈剤または溶媒中の懸濁液として、例えば１，３−ブタンジオール溶液として製剤することができる。特に使用することができる許容できる媒体および溶媒は、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液である。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射可能剤の調製で使用することができる。
【０１０７】
式（Ｉ）のアミノヘテロシクリル化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することができる。薬物を、約２５℃では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより、これらの組成物を調製することができる。このような物質には、カカオバターおよび他のグリセリドが包含される。
【０１０８】
局所使用製剤では、例えば、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー溶剤または懸濁剤が使用される。
【０１０９】
式（Ｉ）のアミノヘテロシクリル化合物はまたは、小さなユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクルおよびマルチラメラベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１１０】
本発明の化合物の用量レベルは、約０．５ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの程度である。好ましい用量割合は、約３０ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、任意の特定の患者での具体的な用量レベルは、投与される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重症度を包含するいくつかのファクターに左右されることは理解されるであろう。本発明の化合物の治療活性を増強するために、これらを、スルホニル尿素、例えばトルブタミドなどの他の経口活性な抗糖尿病化合物と同時に投与することができる。
【０１１１】
下記に示される実施例および調製で、本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲によって何ら制限されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、他に述べられていない限り、ラセミ混合物として存在する。２個またはそれ以上のキラル中心を有する分子は、他に述べられていない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。当業者に知られている方法により、単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体を得ることができる。
【０１１２】
本発明を、次の実施例を参考に記載する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、例示においてのみ役立つ。
【実施例】
【０１１３】
下記の実施例では、他に示されていない限り、温度はすべて、摂氏で記載されており、部およびパーセンテージはすべて、重量による。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｒｏｓ  ＯｒｇａｎｉｃｓまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．などの市場供給者から購入することができ、他に示されていない限り、さらに精製することなく使用することができる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルで購入することができ、受け取ったまま使用することができる。溶媒はすべて、他に示されていない限り、当業者に知られている標準的な方法を使用して精製することができる。
【０１１４】
下記の反応は通常、アルゴンまたは窒素の陽圧下に、または乾燥管を用いて、周囲温度で（他に述べられていない限り）、無水溶媒中で行われ、反応フラスコは、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム製隔膜を備えていた。ガラス器具を炉乾燥および／または熱乾燥させた。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ガラス裏を備えたシリカゲル６０  Ｆ  ２５４プレコーティングプレート（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ５７１９）を使用して行い、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶離した。反応をＴＬＣまたはＬＣＭＳによりアッセイし、出発物質の消費により判断して停止した。ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ光（波長２５４ｎＭ）を用いて、または適切なＴＬＣ可視化溶媒を用いて行い、熱で活性化させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８年）４３、２９２３）を、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ９３８５）またはＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯ精製系などの様々なＭＰＬＣ系を使用して行った。
【０１１５】
下記実施例での化合物構造を、次の方法：プロトン磁気共鳴分光法、質量分析法および元素微量分析のうちの１種または複数により確認した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、３００または４００メガヘルツ（ＭＨｚ）の電界強度で操作されるＢｒｕｋｅｒ分光計を使用して決定した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン標準からのダウンフィールド１ミリオン当たりの部（ＰＰＭ、δ）で報告する。別法では、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、次のような重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナルを参照していた。ＣＤＣｌ３＝７．２５ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．４９ｐｐｍ、Ｃ６Ｄ６＝７．１６ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ＝３．３０ｐｐｍ。ピーク多重性は次のように表される。ｓは一重項、ｄは二重項、ｄｄは二重項の二重項、ｔは三重項、ｄｔは三重項の二重項、ｑは四重項、ｂｒは幅広、ｍは多重項。結合定数は、（Ｈｚ）で示される。質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化を伴うＡｇｉｌｅｎｔ質量分光計を使用して得た。元素微量分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ．が行い、理論値の±０．４％の範囲内で示される元素結果が得られた。
【０１１６】
本発明の好ましい化合物は、下記で具体的に記載された方法と類似の方法で調製することができる。
【０１１７】
下記で提供する実施例および調製で、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲により何ら制限されないことを理解されたい。当業者であれば、様々な酸、アミン、アルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物、カップリング試薬および複素環を次の記載で置換して、所望の実施形態の調製に合わせることができることを認めるであろう。次の方法を拡大または縮小して、所望の物質の量に合わせることができる。
【０１１８】
実施例および明細書において、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「ＥＴＯＡＣ」または「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味する。Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルを指している。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指している。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを指している。ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを指している。他の略語には、ＣＨ３ＯＨまたはＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタンまたは塩化メチレン）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、１，２−ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、Ｐｈ（フェニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＮＭＭ（４−メチルモルホリン）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］、ＥＤＣｌ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド］、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、ＨＣｌ（塩化水素）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）およびＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）が包含される。
【０１１９】
（実施例１）
６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０１２０】
【化２５】
2009534369.tif 000028
塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍの溶液、３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を２−アミノピリジン（２８２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロメタン溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、１，２−ジクロロメタン（３ｍＬ）中の６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１ｆ）（１０８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、２０％酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液（５ｍＬ）で慎重にクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（６７ｍｇ、収率５３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２１〜８．３４（ｍ，２Ｈ）７．８７〜７．９６（ｍ，２Ｈ）７．７０〜７．８１（ｍ，１Ｈ）７．０４〜７．１７（ｍ，３Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．９７〜５．１８（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．２  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．７３；Ｈ，４．８０；Ｎ，６．５４；実測値：Ｃ，６１．７１；Ｈ，４．８１；Ｎ，６．４１。
【０１２１】
中間体１ａ：３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの調製
【０１２２】
【化２６】
2009534369.tif 000029
メチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（２０．９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（３４．４ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を、続いて臭化アリル（１０．５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で一晩、アルゴン雰囲気下に攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、淡黄色のオイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（１０．２５ｇ、収率４０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４〜６．２１（ｍ，１Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ）５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１２Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
中間体１ｂ：３−アリルオキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
【０１２４】
【化２７】
2009534369.tif 000030
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１ａ）（１０．２５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（３．６７ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、淡黄色のオイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（９．６３ｇ、収率８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１１〜７．２４（ｍ，２Ｈ）６．６８（ｔ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．９１〜６．１７（ｍ，１Ｈ）５．３８〜５．５１（ｍ，１Ｈ）５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．５２〜４．６１（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
中間体１ｃ：２−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルおよび４−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの混合物の調製
【０１２６】
【化２８】
2009534369.tif 000031
３−アリルオキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１ｂ）（８．６３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）をジメチルアニリン（２０ｍＬ）に加えた。混合物を還流に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、２−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルおよび４−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの混合物が淡黄色の固体（５．１ｇ、収率５９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ）６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ）５．８５〜６．１３（ｍ）５．５８（ｓ）５．６６（ｓ）、５．１１（ｓ）、５．０７〜５．０９（ｍ）３．９１（ｓ）３．８８（ｓ）３．８６（ｓ）３．７９（ｓ）３．６８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）３．４８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
中間体１ｄ：４−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルおよび６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物の調製
【０１２８】
【化２９】
2009534369.tif 000032
塩化ジルコニウム（ＩＶ）（４．８３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の２−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルおよび４−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの混合物（１ｃ）（３．８４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で攪拌し、室温に一晩加温し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜１０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、メチル６−メトキシル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボキシレートおよびメチル４−メトキシル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの混合物（１：１）が無色のオイル（１．９１ｇ、収率２２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．１７Ｈｚ）７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）４．９２〜５．０３（ｍ）３．８６〜３．９１（ｍ）３．８１（ｓ）３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９３，８．８４Ｈｚ）３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，８．９７Ｈｚ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８０，７．４５Ｈｚ）２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１７，７．３３Ｈｚ）１．５９（ｓ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）。）；Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
中間体１ｅ：６−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１３０】
【化３０】
2009534369.tif 000033
２，６−ルチジン（２．６４ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）およびＢＢｒ３（２２．７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍの溶液）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルおよび６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物（１ｄ）（１．６８ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で攪拌し、室温に一晩加温した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡茶色の固体（３６６ｍｇ、収率２３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．４６（ｓ，１Ｈ）４．８６〜５．０７（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９３，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９３，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１２Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
中間体１ｆ：６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１３２】
【化３１】
2009534369.tif 000034
４−フルオロフェニルメチルスルホン（３０７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を６−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１ｅ）（３６６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１２０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡茶色の固体（３５０ｍｇ、収率５５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４〜７．９３（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．１４（ｍ，２Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．９４〜５．１７（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４３，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．４３，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；）；Ｃ１８Ｈ１８Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
（実施例２）
６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０１３４】
【化３２】
2009534369.tif 000035
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１ｆ）から調製すると、白色の固体（９２ｍｇ、収率４６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６〜７．９６（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９〜７．１４（ｍ，２Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．９３〜５．１９（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８０，８．９７Ｈｚ，１Ｈ）３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９３，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，５．０６；Ｎ，６．３９；実測値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，５．０６；Ｎ，６．３２。
【０１３５】
（実施例３）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０１３６】
【化３３】
2009534369.tif 000036
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｆ）から調製すると、白色の固体（７１ｍｇ、収率６５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｓ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．３  ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６１．０６；Ｈ，５．１９；Ｎ，５．８６；実測値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，５．０７；Ｎ，５．９４。
【０１３７】
中間体３ａ：３−ヒドロキシ−５−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
【０１３８】
【化３４】
2009534369.tif 000037
表題化合物を、中間体１ａでの記載と同様の方法で、メチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（１５．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４．７ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−メチル−プロペン（９．０ｍＬ、８９．２ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（７．８０ｇ、収率３９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１３〜７．２２（ｍ，２Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｓ，１Ｈ）５．０６〜５．１６（ｍ，１Ｈ）４．９３〜５．０４（ｍ，１Ｈ）４．４４（ｓ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）１．６８〜１．９４（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
中間体３ｂ：３−メトキシ−５−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
【０１４０】
【化３５】
2009534369.tif 000038
表題化合物を、中間体１ｂでの記載と同様の方法で、３−メトキシ−５−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル（３ａ）（７．８０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２．６０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．６７ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（７．５４ｇ、収率９１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．１８〜７．２０（ｍ，１Ｈ）６．６８（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．１１（ｓ，１Ｈ）５．０１（ｓ，１Ｈ）４．４６（ｓ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）１．８４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
中間体３ｃ：３−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステルおよび３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステルの混合物の調製
【０１４２】
【化３６】
2009534369.tif 000039
表題化合物を、中間体１ｃでの記載と同様の方法で、３−メトキシ−５−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル（３ｂ）（７．５４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステルおよび３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステルの混合物が、無色のオイル（４．８０ｇ、収率６４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１１〜７．２４（ｍ）７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）６．６８（ｔ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ）６．５１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）５．１０（ｓ）５．００（ｓ）３．９１（ｓ）３．８８（ｓ）３．８３（ｓ）３．８０（ｓ）３．２６（ｓ）１．８３（ｓ）１．４７（ｓ）；Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
中間体３ｄ：４−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルおよび６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物の調製
【０１４４】
【化３７】
2009534369.tif 000040
表題化合物を、中間体１ｄでの記載と同様の方法で、塩化ジルコニウム（ＩＶ）（３．０３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）ならびにメチル２−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾエートおよびメチル２−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート（３ｃ）（２．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜１０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、４−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルおよび６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物（２：１）が無色のオイル（１．７４ｇ、収率７０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１２（ｓ）７．０７（ｓ）７．０３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）６．５２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）３．９０（ｓ）３．８７（ｓ）３．８１（ｓ）３．２７（ｓ）２．９７（ｓ）１．４９（ｓ）１．４８（ｓ）；Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
中間体３ｅ：４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１４６】
【化３８】
2009534369.tif 000041
４−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルおよび６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物（３ｄ）（１．７４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の混合物に０℃で、ＢＢｒ３（２２．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍの溶液）を加えた。反応混合物を０℃で６時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（１７１ｍｇ、収率１０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１５（ｓ，１Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
中間体３ｆ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１４８】
【化３９】
2009534369.tif 000042
表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−フルオロフェニルメチルスルホン（１１５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびメチル６−ヒドロキシル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボキシレート（３ｅ）（１７１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜４０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡茶色の固体（２３０ｍｇ、収率７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８〜７．９４（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．３３（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２０Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
中間体３ｅを調製する別の方法：
中間体３ｇ：４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステルの調製
【０１５０】
【化４０】
2009534369.tif 000043
４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸（１３．８９ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（濃縮、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流に一晩加熱した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ（５×５００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、白色の固体（１４．８ｇ、収率１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４７（ｓ，２Ｈ）７．００（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
中間体３ｈ：４−ブロモ−３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
【０１５２】
【化４１】
2009534369.tif 000044
４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（３ｇ）（３．０５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（１．４７ｇ、４０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、クロロメチルメチルエーテル（２．８０ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で攪拌し、次いで、室温に３時間加温した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（２．７６ｇ、収率６７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｓ，２Ｈ）５．３２（ｓ，４Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．５４（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＯ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
中間体３ｉ：３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステルの調製
【０１５４】
【化４２】
2009534369.tif 000045
４−ブロモ−３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステル（３ｈ）（３．１０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（２．８０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２−メチルアリルトリブチルスズ（３．８０、１１．０ｍｍｏｌ）およびＰｔＢｕ３（２２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱ガスし、４５℃に一晩加熱した。混合物をセライトで濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、所望の生成物が茶色のオイル（３．６ｇ）として得られ、これは、スズ不純物を含有した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４〜７．４６（ｍ，２Ｈ）５．２２（ｓ，４Ｈ）４．６１〜４．７６（ｍ，１Ｈ）４．３８〜４．５５（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．４７（ｓ，６Ｈ）３．４２〜３．４５（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ２２Ｏ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
中間体３ｅ：４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１５６】
【化４３】
2009534369.tif 000046
３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステル（３ｉ）（３．６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ水溶液１．３ｍＬを加えた。反応混合物を還流に１時間加熱し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（１．０８ｇ、収率５４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）５．６３（ｓ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
（実施例４）
５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０１５８】
【化４４】
2009534369.tif 000047
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステル（４ｅ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６３（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５９．２８；Ｈ，４．５０；Ｎ，９．８８；実測値：Ｃ，５９．１１；Ｈ，４．３８；Ｎ，９．８０。
【０１５９】
中間体４ａ：２−アリルオキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
【０１６０】
【化４５】
2009534369.tif 000048
Ｋ２ＣＯ３（４．６４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１．５６ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）をメチル２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート（２．５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を６０℃に１時間加熱し、次いで、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製すると、無色のオイル（３．０７ｇ、８２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．９８〜７．０３（ｍ，１Ｈ）６．９０〜６．９４（ｍ，１Ｈ）６．０１〜６．１１（ｍ，１Ｈ）５．４４〜５．５１（ｍ，１Ｈ）５．２５〜５．３１（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｔｄ，Ｊ＝３．２８，１．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１６１】
中間体４ｂ：３−アリル−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
【０１６２】
【化４６】
2009534369.tif 000049
２−アリルオキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（４ａ）（３．０７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を２００℃に一晩加熱した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製すると、淡黄色のオイル（１．４８ｇ、４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．９５〜６．０６（ｍ，１Ｈ）５．０４〜５．１６（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．３８〜３．４５（ｍ，２Ｈ）
【０１６３】
中間体４ｃ：５−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１６４】
【化４７】
2009534369.tif 000050
３−アリル−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（４ｂ）（１．４８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．６３ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＣｌ（８４７ｍｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（２４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製すると、無色のオイル（１．４８ｇ、４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）
【０１６５】
中間体４ｄ：５−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１６６】
【化４８】
2009534369.tif 000051
ＢＢｒ３（１０ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を５−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステル（４ｃ）（９５１ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．１７ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に０℃で滴加した。混合物を攪拌し、室温に一晩加温した。混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製すると、白色の固体（７４６ｍｇ、８３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）５．５０（ｓ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）２．４９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６７】
中間体４ｅ：５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１６８】
【化４９】
2009534369.tif 000052
Ｃｓ２ＣＯ３（２．３６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および４−フルロフェニルメチルスルホン（６３１ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、５−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステル（４ｄ）（７４６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１２０℃に一晩加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ９２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製すると、茶色のオイル（１．２ｇ、９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｓ，２Ｈ）７．８６〜７．９０（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１６Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
（実施例５）
５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０１７０】
【化５０】
2009534369.tif 000053
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステル（４ｅ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８５（ｓ，１Ｈ）８．３８〜８．４５（ｍ，２Ｈ）７．８７〜７．９２（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５〜７．８１（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０７〜７．１４（ｍ，３Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．１５  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．１５；Ｈ，４．３４；Ｎ，６．５９；実測値：Ｃ，６２．０２；Ｈ，４．１５；Ｎ，６．６９。
【０１７１】
（実施例６）
６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０１７２】
【化５１】
2009534369.tif 000054
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルおよび６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（６ｆ）の混合物から調製すると、白色の固体（６６ｍｇ、収率１６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）３．０６〜３．０９（ｍ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）；）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．６５ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，６０．３８；Ｈ，４．９１；Ｎ，６．０４；実測値：Ｃ，６０．２８；Ｈ，４．９０；Ｎ，６．１２。
【０１７３】
中間体６ａ：３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
【０１７４】
【化５２】
2009534369.tif 000055
表題化合物を、中間体１ａでの記載と同様の方法で、ヨウ化メチル（６．４４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８．８ｇ、２０８．１５ｍｍｏｌ）およびメチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（１７．５ｇ、６４ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（７．５１ｇ、収率４０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，２．２７Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．３６（ｓ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１７５】
中間体６ｂ：３−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
【０１７６】
【化５３】
2009534369.tif 000056
水素化ナトリウム（７０８ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、メチル３−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート（６ａ）（２．１５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。水素発生が止まった後に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．２２ｍＬ、１４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６０℃に一晩加熱した。混合物を氷／水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）による精製で、淡黄色のオイル（１．９５ｇ、収率５５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）６．６６〜６．７１（ｍ，１Ｈ）４．８０〜４．８６（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，１．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．７３〜３．８０（ｍ，２Ｈ）３．５９〜３．６９（ｍ，２Ｈ）１．２１〜１．２８（ｍ，６Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２２Ｏ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
中間体６ｃ：６−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１７８】
【化５４】
2009534369.tif 000057
３−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（６ｂ）（１．９５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をポリリン酸（１．４７ｇ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を還流に２時間加熱し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、淡黄色の固体（８４０ｍｇ、収率６２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
中間体６ｄ：６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１８０】
【化５５】
2009534369.tif 000058
表題化合物を、中間体１ｅでの記載と同様の方法で、２，６−ルチジン（１．４２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＢＢｒ３（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）および６−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（６ｃ）（８４０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、淡黄色の固体（３５０ｍｇ、収率４５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，２．２７Ｈｚ，２Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）。
【０１８１】
中間体６ｅ：６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１８２】
【化５６】
2009534369.tif 000059
６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（６ｄ）（３５４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液に、酢酸（１ｍＬ）および炭素上のＰｄ（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス気泡下に一晩攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮すると、淡黄色の固体が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳおよびＮＭＲにより、これが、６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルおよび６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物（２：１）であることが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．６１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８３】
中間体６ｆ：６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルおよび６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾ−フラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物の調製
【０１８４】
【化５７】
2009534369.tif 000060
表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−フルオロフェニルメチルスルホン（２６９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）ならびに６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（６ｅ）および６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（６ｄ）の混合物（２：１混合物、３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（２３０ｍｇ、収率７９％）が、６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルおよび６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物として得られた（１．４：１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７〜７．９４（ｍ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５３，２．１５Ｈｚ）７．４４〜７．５３（ｍ）７．３９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ）７．１８〜７．２２（ｍ）７．０７〜７．１３（ｍ）６．６７〜６．７２（ｍ）４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）３．９５〜４．０１（ｍ）３．８７〜３．９２（ｍ）３．５６（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）３．０５〜３．０９（ｍ）。
【０１８５】
（実施例７）
６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０１８６】
【化５８】
2009534369.tif 000061
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルおよび６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物（６ｆ）から調製した。逆相クロマトグラフィーによる精製により、６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド（２１ｍｇ、収率６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４〜７．４７（ｍ，１Ｈ）７．３５〜７．４２（ｍ，１Ｈ）７．１２〜７．１７（ｍ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ・１．０  ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，４．５４；Ｎ，５．９３；実測値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，４．５４；Ｎ，５．９３。
【０１８７】
（実施例８）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０１８８】
【化５９】
2009534369.tif 000062
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステル（８ｃ）（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体（１０５ｍｇ、収率６９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１〜７．９６（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０〜７．１４（ｍ，３Ｈ）４．７０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．１４（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．１０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．１０  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．０９；Ｈ，４．８４；Ｎ，６．４７；実測値：Ｃ，６２．０２；Ｈ，４．８４；Ｎ，６．４７。
【０１８９】
中間体８ａ：４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１９０】
【化６０】
2009534369.tif 000063
ｔ−ブトキシド（１．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を２−フルアルデヒド（２．５ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）およびコハク酸ジエチル（３．２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２時間還流させ、室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２０％ｖ／ｖ）でｐＨ約２に酸性化した。混合物を５％ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＣＯ３の１０％水溶液（２×１００ｍＬ）で抽出した。水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで２０％ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。水性層を最終的に、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色のオイルが得られた。粗製生成物をＡｃ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＡｃ（１．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流に５時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を１／２飽和Ｎａ２ＣＯ３に入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色の固体が得られた。次いで、固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。溶液にＫ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を還流に一晩加熱し、溶媒を真空除去した。次いで、茶色の残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、６ＮのＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体（５３２ｍｇ、収率９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）６．９２〜７．００（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９１】
中間体８ｂ：４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１９２】
【化６１】
2009534369.tif 000064
炭素上のＰｄ（１００ｍｇ）を４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステル（８ａ）（３３３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液に加えた。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に４８時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（３１５ｍｇ、収率９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．２１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１２Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
中間体８ｃ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１９４】
【化６２】
2009534369.tif 000065
表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−フルオロフェニルメチルスルホン（２８５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９９７ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステル（８ｂ）（３１５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜２０％のＥｔＯＡＣで溶離して精製すると、淡黄色のオイル（１９９ｍｇ、収率３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０〜７．９７（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４〜７．２９（ｍ，１Ｈ）７．０７〜７．１３（ｍ，２Ｈ）４．６７（ｍ，２Ｈ）４．３２〜４．３９（ｍ，２Ｈ）３．０９〜３．１４（ｍ，２Ｈ）３．０６〜３．０９（ｍ，３Ｈ）１．３４〜１．４２（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１８Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１９５】
（実施例９）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０１９６】
【化６３】
2009534369.tif 000066
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステル（９ａ）（１５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（１００ｍｇ、収率５０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）６．６９（ｓ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．３５  ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６２．００；Ｈ，４．６３；Ｎ，６．１８；実測値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，４．５６；Ｎ，６．１８。
【０１９７】
中間体９ａ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１９８】
【化６４】
2009534369.tif 000067
表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−フルオロフェニルメチルスルホン（１８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステル（８ａ）（１９９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色のオイル（２６１ｍｇ、収率７５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，２Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｓ，２Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）４．４１（ｓ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）１．４２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１６Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１９９】
（実施例１０）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０２００】
【化６５】
2009534369.tif 000068
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１０ｄ）（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（３４ｍｇ、収率４３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｓ，２Ｈ）５．０１〜５．１０（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．７０  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．２４；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．２１；実測値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，５．１９；Ｎ，６．１４。
【０２０１】
中間体１０ａ：４−アリル−３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
【０２０２】
【化６６】
2009534369.tif 000069
表題化合物を、中間体３ｉでの記載と同様の方法で、４−ブロモ−３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステル（３ｈ）（０．９３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．８４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（５０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスズ（１．１０ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）およびＰｔＢｕ３（６５．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、黄色のオイル（３．６ｇ、スズ副生成物の残渣を含有）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｓ，２Ｈ）５．７４〜６．２３（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｓ，４Ｈ）４．９４〜５．０２（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．４９〜３．５０（ｍ，２Ｈ）３．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２０Ｏ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
中間体１０ｂ：４−アリル−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの調製
【０２０４】
【化６７】
2009534369.tif 000070
４−アリル−３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステル（１０ａ）（５１３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、黄色のオイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（２８５ｍｇ、収率７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０（ｓ，２Ｈ）５．９５〜６．０６（ｍ，Ｊ＝５．３１，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６〜５．８２（ｍ，２Ｈ）５．１５〜５．２０（ｍ，１Ｈ）５．１２〜５．１５（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．５０〜３．５５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１２Ｏ４ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
中間体１０ｃ：４−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０２０６】
【化６８】
2009534369.tif 000071
表題化合物を、中間体１ｄでの記載と同様の方法で、塩化ジルコニウム（ＩＶ）および４−アリル−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１０ｂ）（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（５８ｍｇ、収率６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１７〜７．２１（ｍ，２Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）４．４２〜４．５１（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．１１〜３．２１（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０７】
中間体１０ｄ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０２０８】
【化６９】
2009534369.tif 000072
表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１０ｃ）（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（６５ｍｇ、収率６４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０〜７．９３（ｍ，２Ｈ）７．２３〜７．２６（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）４．９８〜５．０７（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１８Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２０９】
（実施例１１）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０２１０】
【化７０】
2009534369.tif 000073
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１０ｄ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０１〜５．０９（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．２３  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．４４；Ｈ，５．０１；Ｎ，９．７４；実測値：Ｃ，５８．４３；Ｈ，４．９２；Ｎ，９．６８。
【０２１１】
（実施例１２）
（−）−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例１３）
（＋）４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０２１２】
【化７１】
2009534369.tif 000074
表題化合物を実施例１１のキラルカラムクロマトグラフィーから調製した。
実施例１２：［α］Ｄ＝−２１．４９、１００％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ）７．９０〜８．０１（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．００〜５．１２（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５９．００；Ｈ，４．９５；Ｎ，９．８３；実測値：Ｃ，５８．８２；Ｈ，４．９６；Ｎ，９．７０。
実施例１３：［α］Ｄ＝＋１９．１３、１００％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．００〜５．１２（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．２３  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．４４；Ｈ，５．０１；Ｎ，９．７４；実測値：Ｃ，５８．４４；Ｈ，４．９９；Ｎ，９．６８。
【０２１３】
（実施例１４）
６−［（４−イソブトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−ニコチン酸
【０２１４】
【化７２】
2009534369.tif 000075
６−［（４−イソブトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（１４ｂ）（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（３００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。水性相を１ＮのＨＣｌでｐＨ約５に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固体（３６ｍｇ、収率３０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．０４（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）８．２８〜８．３５（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）３．８８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｓ，２Ｈ）１．９９〜２．０９（ｍ，１Ｈ）１．４３（ｓ，６Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．１０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ５・０．１０  ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，６．３６；Ｎ，７．１２；実測値：Ｃ，６５．２６；Ｈ，６．２１；Ｎ，６．９１。
【０２１５】
中間体１４ａ：４−イソブトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０２１６】
【化７３】
2009534369.tif 000076
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１６７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０９０ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（１９３ｍｇ、収率９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０９（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｓ，２Ｈ）２．０２〜２．１６（ｍ，１Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）１．０４（ｓ，３Ｈ）１．０２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ２２Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１７】
中間体１４ｂ：６−［（４−イソブトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステルの調製
【０２１８】
【化７４】
2009534369.tif 000077
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、６−アミノニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）および４−イソブトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１４ａ）（１８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（１２７ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．４２〜８．４８（ｍ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｓ，２Ｈ）２．０６〜２．１４（ｍ，Ｊ＝１３．３３，６．６０，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
（実施例１５）
６−｛［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル］−アミノ｝−ニコチンアミド
【０２２０】
【化７５】
2009534369.tif 000078
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１５ａ）（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９０．０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−アミノニコチン酸アミド（６０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（３９ｍｇ、収率３８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．４２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．４２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｓ，２Ｈ）１．５４（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
中間体１５ａ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
【０２２２】
【化７６】
2009534369.tif 000079
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｆ）（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、３ＮのＮａＯＨ水溶液（０．２０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に一晩加熱し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水性相を１ＮのＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、オフホワイト色の固体（７７ｍｇ、収率１００％）が得られた。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２２３】
実施例１６〜２１を実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｆ）および適切なアミノ複素環から調製した。
【０２２４】
（実施例１６）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０２２５】
【化７７】
2009534369.tif 000080
【０２２６】
（実施例１７）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド
【０２２７】
【化７８】
2009534369.tif 000081
【０２２８】
（実施例１８）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミド
【０２２９】
【化７９】
2009534369.tif 000082
【０２３０】
（実施例１９）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０２３１】
【化８０】
2009534369.tif 000083
【０２３２】
（実施例２０）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０２３３】
【化８１】
2009534369.tif 000084
【０２３４】
（実施例２１）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−アミド
【０２３５】
【化８２】
2009534369.tif 000085
【０２３６】
【表１】
2009534369.tif 000086
【０２３７】
（実施例２２）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０２３８】
【化８３】
2009534369.tif 000087
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド（２２ｂ）（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（２２０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（２３ｍｇ、収率３４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７４〜７．８３（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．１７（ｍ，４Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
中間体２２ａ：５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミンの調製
【０２４０】
【化８４】
2009534369.tif 000088
（６−アミノピリジン−３−イル）メタノール（１．７６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（２．１８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．９０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍＬ中の混合物を室温で２時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、オフホワイト色の固体（２．５７ｇ、収率７６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｓ，２Ｈ）４．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）０．９３（ｓ，９Ｈ）０．１１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２ＯＳｉのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
中間体２２ｂ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−アミドの調製
【０２４２】
【化８５】
2009534369.tif 000089
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１５ａ）（７２３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６００μＬ．４．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）および５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（２２ａ）（３３８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色の固体が得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オフホワイト色の固体（９１ｍｇ、収率８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．４７〜１．５３（ｍ，６Ｈ）０．９４（ｓ，９Ｈ）０．１１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ６ＳＳｉのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例２３および２４を、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニルクロリド（２３ａ）および適切なアミノ複素環から並行して調製した。適切な２０ｍＬバイアルに、アミン溶液（１．２ｍＬ、０．６５６ｍｍｏｌ、無水ＤＭＡ中０．５Ｍの溶液、５当量）およびピリジン（０．０３２ｍＬ、０．３９４ｍｍｏｌ、３当量）を投入した。酸塩化物ストック溶液（２６０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量、無水アセトニトリル中０．５Ｍの溶液）を各バイアルに投入した。反応バイアルを、５０℃に予熱されている加熱ブロックに移し、その温度で８時間攪拌した。次いで、反応混合物を３５〜４０℃で真空濃縮して、揮発性物質を除去した。乾燥残渣をさらなる分析およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製のために、ＤＣＭに溶かした。フラクションを、予め風袋を計っておいた管に集め、乾燥まで凍結乾燥させた。
【０２４４】
（実施例２３）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０２４５】
【化８６】
2009534369.tif 000090
収率：１０ｍｇ（１７％）。ＬＣ−ＭＳ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  １．４６（ｓ，６Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）６．９４（ｓ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０７〜７．２３（ｍ，４Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）８．１０（２，２Ｈ）。
【０２４６】
中間体２３ａ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニルクロリドの調製
【０２４７】
【化８７】
2009534369.tif 000091
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１５ａ）（３．３５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した。揮発性物質を除去すると、黄色の固体３．３ｇ（収率９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．５１（ｓ，６Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４８】
（実施例２４）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
【０２４９】
【化８８】
2009534369.tif 000092
収率：１０ｍｇ（１７％）。ＬＣＭＳ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  １．４６（ｓ，６Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）７．２３（ｓ，２Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
実施例２５〜３０を、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニルクロリド（２３ａ）および適切なアミノ複素環から並行して調製した。適切な試験管に、アミンストック溶液（７００μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、無水ＤＭＡ中０．５Ｍの溶液、５当量）およびＤＭＡ中２．５Ｍのピリジン（８４μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、３当量）を投入した。酸塩化物ストック溶液（２００μＬ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量、無水アセトニトリル中０．５Ｍの溶液）を各試験管に投入した。管をラックから、５０℃に予熱されている反応器ブロックに移し、その温度で８時間攪拌した。次いで、反応混合物を３５〜４０℃で真空濃縮して、揮発性物質を除去した。乾燥残渣をさらなる分析および分取ＨＰＬＣによる精製のために、ＤＭＳＯに溶かした。フラクションを、予め風袋を計っておいた管に集め、乾燥まで凍結乾燥させた。
【０２５１】
（実施例２５）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド
【０２５２】
【化８９】
2009534369.tif 000093
【０２５３】
（実施例２６）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸イソオキサゾール−３−イルアミド
【０２５４】
【化９０】
2009534369.tif 000094
【０２５５】
（実施例２７）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
【０２５６】
【化９１】
2009534369.tif 000095
【０２５７】
（実施例２８）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
【０２５８】
【化９２】
2009534369.tif 000096
【０２５９】
（実施例２９）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０２６０】
【化９３】
2009534369.tif 000097
【０２６１】
（実施例３０）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メトキシメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
【０２６２】
【化９４】
2009534369.tif 000098
【０２６３】
【表２】
2009534369.tif 000099
【０２６４】
（実施例３１）
４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０２６５】
【化９５】
2009534369.tif 000100
表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（１１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（２３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）から調製すると、無色のオイル（８ｍｇ、収率２０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．００〜７．０８（ｍ，２Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０７．１０。
【０２６６】
中間体３１ａ：４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
【０２６７】
【化９６】
2009534369.tif 000101
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、３−アミノ−１−メチルピラゾール（２０１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（２８ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５〜７．１２（ｍ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
（実施例３２）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０２６９】
【化９７】
2009534369.tif 000102
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、３−アミノ−１−メチルピラゾール（２５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）および４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３２ｂ）（１０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から調製した。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体（５０ｍｇ、収率４２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．４９〜７．５８（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８〜７．０５（ｍ，２Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．３２〜４．４３（ｍ，２Ｈ）４．２１〜４．３２（ｍ，２Ｈ）３．７８〜３．８２（ｍ，３Ｈ）２．９８（ｓ，２Ｈ）２．３４〜２．４３（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４の計算値：Ｃ，６４．６５；Ｈ，５．４３；Ｎ，１２．０６；実測値：Ｃ，６４．３６；Ｈ，５．３１；Ｎ，１１．７８。
【０２７０】
中間体３２ａ：アゼチジン−１−イル−（３，４−ジフルオロフェニル）−メタノンの調製
【０２７１】
【化９８】
2009534369.tif 000103
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ安息香酸（１．０３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（６００μＬ、８．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合物を還流に３時間加熱した。混合物を真空下に蒸発させ、乾燥させた。オイル／固体混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れ、塩酸アゼチジン（７３１ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、１ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、淡黄色のオイルが得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（５５３ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｍ  １Ｈ）７．１６〜７．２５（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）２．３３〜２．４２（ｍ，，２Ｈ）。
【０２７２】
中間体３２ｂ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０２７３】
【化９９】
2009534369.tif 000104
表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、アゼチジン−１−イル−（３，４−ジフルオロフェニル）−メタノン（３２ａ）（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１１７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から調製すると、淡黄色のオイル（１０６ｍｇ、収率５９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３８〜７．４２（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．３０〜４．４０（ｍ，２Ｈ）４．２０〜４．２９（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，２Ｈ）２．３３〜２．４３（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）。
【０２７４】
（実施例３３）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例３４）
４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０２７５】
【化１００】
2009534369.tif 000105
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（４２１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９６５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をアゼチジン−１−イル（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン（３３ａ）（２９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１６０℃に２時間、マイクロ波中で加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＳＦＣクロマトグラフィーにより精製すると、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１５ｍｇ、収率４６％）および４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３４ｍｇ、収率５％）が白色の固体として得られた。
実施例３３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．５０〜７．５７（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）６．７６〜６．８５（ｍ，２Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．１３〜４．２４（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）２．３０〜２．３９（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．１５，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．０７〜４．１６（ｍ，４Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）２．２３〜２．３３（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
中間体３３ａ：アゼチジン−１−イル−（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノンの調製
【０２７７】
【化１０１】
2009534369.tif 000106
塩化２，４−ジフルオロベンゾイル（１．１４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、塩酸アゼチジン（１．４６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７０ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、オフホワイト色の固体（８９６ｍｇ、収率７６％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２〜７．５９（ｍ，１Ｈ）６．９１〜６．９８（ｍ，１Ｈ）６．８１〜６．８７（ｍ，１Ｈ）４．２１（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．１１（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）２．３０〜２．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０２７８】
（実施例３５）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０２７９】
【化１０２】
2009534369.tif 000107
表題化合物を実施例１５での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（３５ｃ）（５９８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−アミノピラゾール（２３６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（３１５ｍｇ、収率４１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．３０〜４．４０（ｍ，２Ｈ）４．１９〜４．３０（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）２．３２〜２．４０（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４・０．３１  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６５．３８；Ｈ，６．０２；Ｎ，１２．２０；実測値：Ｃ，６５．３７；Ｈ，５．８５；Ｎ，１２．３８。
【０２８０】
中間体３５ａ：アゼチジン−１−イル−（４−ブロモ−フェニル）−メタノンの調製
【０２８１】
【化１０３】
2009534369.tif 000108
Ｅｔ３Ｎ（２．００ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）および塩酸アゼチジン（４６２ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を塩化４−ブロモベンゾイル（１．０７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、無色のオイル（１．１０ｇ、収率９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４３，６．５７，２．２７Ｈｚ，４Ｈ）４．２１〜４．３２（ｍ，４Ｈ）２．３２〜２．４０（ｍ，２Ｈ）；）；Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
中間体３５ｂ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０２８３】
【化１０４】
2009534369.tif 000109
Ｋ３ＰＯ４（１．２３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（６４６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−１−イル−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン（３５ａ）（６９７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１１０℃に一晩加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中１０〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（８０２ｍｇ、収率７２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．２４〜４．３４（ｍ，４Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）２．５０〜２．６１（ｍ，１Ｈ）２．３２〜２．４２（ｍ，１Ｈ）１．４７（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
中間体３５ｃ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
【０２８５】
【化１０５】
2009534369.tif 000110
ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ、２．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３５ｂ）（８０２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ１０ｍＬ溶液に加えた。混合物を６０℃に３時間加熱し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約１に酸性化した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固体（５９８ｍｇ、収率７４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９９（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）４．３２（ｓ，２Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）２．２１〜２．３０（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
（実施例３６）
４−（３−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０２８７】
【化１０６】
2009534369.tif 000111
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（１１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、（３−メチルスルホニル）ボロン酸（１６３ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、４Ａ分子篩い（５００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．３００ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、約５０％の変換が示された。さらなる（３−メチルスルホニル）ボロン酸（８１ｍｇ）を加え、混合物を室温で４８時間攪拌し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中２０〜６０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（５７ｍｇ、収率３２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６２〜１０．７３（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８〜７．９７（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３６（ｍ，１Ｈ）７．１２〜７．２５（ｍ，２Ｈ）４．８５〜４．９９（ｍ，１Ｈ）３．８７〜４．１９（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９３，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）２．４８〜２．６０（ｍ，１Ｈ）２．４６〜２．５６（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．２８  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．１７；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．４１；実測値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，５．３１；Ｎ，９．３２。
【０２８８】
（実施例３７）
４−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０２８９】
【化１０７】
2009534369.tif 000112
Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（４．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍの溶液）を塩酸アゼチジン（１７３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の３−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル（３７ａ）（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、約３０％の変換率が示された。混合物を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を２０％酒石酸カリウムナトリウム四水和物（５ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。生じた懸濁液を、ＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中５０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（４２ｍｇ、収率５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）７．３３〜７．４３（ｍ，３Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，２Ｈ）２．３０〜２．４１（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４・０．５０  Ｈ２Ｏ・０．１０  ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６５．７０；Ｈ，６．０３；Ｎ，１２．０７；実測値：Ｃ，６５．８０；Ｈ，５．８７；Ｎ，１１．８５。
【０２９０】
中間体３７ａ：３−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−安息香酸メチルエステルの調製
【０２９１】
【化１０８】
2009534369.tif 000113
フラスコに、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（２３３ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１４７ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、（３−メトキシ−カルボニルフェノール）ボロン酸（４３８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および粉末４Ａ分子篩い（５００ｍｇ）を充填した。ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）を加えると、溶液が得られ、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．５６ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。追加のボロン酸（１４６ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中６０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（７９ｍｇ、収率２３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．８７〜３．９７（ｍ，４Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
（実施例３８）
４−（４−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０２９３】
【化１０９】
2009534369.tif 000114
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（１０２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ジフルオロメチルベンゼン（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を１６０℃で２時間、マイクロ波中で加熱した。混合物を濾過し、濾液を逆相クロマトグラフにより精製すると、白色の固体（１８ｍｇ、収率１２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．９２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
（実施例３９）
４−（４−ジメチルアミノメチル−２−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例４０）
４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０２９５】
【化１１０】
2009534369.tif 000115
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のジメチルアミン（０．６ｍＬ、２．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）に、ＮａＣＮＢＨ３（３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に１時間加熱し、次いで、４−（２−フルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３９ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に１時間加熱した。追加のＮａＣＮＢＨ３（３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．３ｍＬ、２．０Ｍ、０．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで、濃縮し、逆相クロマトグラフにより精製すると、４−（４−ジメチルアミノメチル−２−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２６ｍｇ、収率２４％）および４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２５ｍｇ、収率２５％）が白色の固体として得られた。
実施例３９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７２（ｓ，１Ｈ）７．５４〜７．６１（ｍ，２Ｈ）７．２８〜７．３７（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｓ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，２Ｈ）２．７４（ｓ，６Ｈ）１．４６（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８〜７．３５（ｍ，１Ｈ）７．１６〜７．２２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．３６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｓ，２Ｈ）１．４５（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４・０．０８  ＴＦＡの計算値：Ｃ，６３．２９；Ｈ，５．２９；Ｎ，９．９９；実測値：Ｃ，６３．２７；Ｈ，５．２９；Ｎ，９．９１。
【０２９６】
中間体３９ａ：４−（２−フルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
【０２９７】
【化１１１】
2009534369.tif 000116
表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．９２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例４１〜４６を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）および適切なフルオロフェニルアミドから調製した。適切なフルオロフェニルアミド中間体を、中間体３２ａ、３３ａまたは３５ａでの記載と同様の方法で、適切なカルボン酸または酸塩化物およびアミンから調製した。
【０２９９】
（実施例４１）
４−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３００】
【化１１２】
2009534369.tif 000117
【０３０１】
（実施例４２）
４−［２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３０２】
【化１１３】
2009534369.tif 000118
【０３０３】
（実施例４３）
４−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３０４】
【化１１４】
2009534369.tif 000119
【０３０５】
（実施例４４）
４−［４−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３０６】
【化１１５】
2009534369.tif 000120
【０３０７】
（実施例４５）
４−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３０８】
【化１１６】
2009534369.tif 000121
【０３０９】
（実施例４６）
４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３１０】
【化１１７】
2009534369.tif 000122
【０３１１】
【表３】
2009534369.tif 000123
【０３１２】
実施例４７〜５０を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）および適切なフルオロフェニルアミドから調製した。適切なフルオロフェニルアミド中間体を中間体３２ａ、３３ａまたは３５ａでの記載と同様の方法で、適切なカルボン酸または酸塩化物およびアミンから調製した。
【０３１３】
（実施例４７）
２，２−ジメチル−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３１４】
【化１１８】
2009534369.tif 000124
【０３１５】
（実施例４８）
２，２−ジメチル−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３１６】
【化１１９】
2009534369.tif 000125
【０３１７】
（実施例４９）
４−［４−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３１８】
【化１２０】
2009534369.tif 000126
【０３１９】
（実施例５０）
４−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３２０】
【化１２１】
2009534369.tif 000127
【０３２１】
【表４】
2009534369.tif 000128
【０３２２】
実施例５１〜６４を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）および適切なフルオロフェニルアミドから調製した。適切なフルオロフェニルアミド中間体は、中間体３２ａ、３３ａまたは３５ａでの記載と同様の方法で、適切なカルボン酸または酸塩化物およびアミンから調製した。
【０３２３】
実施例６５は、実施例１での記載と同様の方法で、１−メチル−３−アミノピラゾールおよび４−（４−ベンジルオキシカルボニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（６５ｂ）から調製した。
【０３２４】
中間体６５ａ：４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステルの調製
【０３２５】
【化１２２】
2009534369.tif 000129
臭化ベンジル（２．８０ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を、２−フルロ−４−ブロモ安息香酸（４．３４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．７９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を還流に４時間加熱した。反応をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（６．２７ｇ、収率１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２〜７．８８（ｍ，１Ｈ）７．４４〜７．４７（ｍ，２Ｈ）７．３４〜７．４２（ｍ，５Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）。
【０３２６】
中間体６５ｂ：４−（４−ベンジルオキシカルボニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０３２７】
【化１２３】
2009534369.tif 000130
表題化合物を、中間体３５ｂでの記載と同様の方法で、４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル（６５ａ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９６（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．３２〜７．４３（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２３ＦＯ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例６６〜７６を実施例１５での記載と同様の方法で、４−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−２−フルオロ−安息香酸（６６ｄ）および適切なアミンから調製した。
【０３２９】
中間体６６ａ：４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０３３０】
【化１２４】
2009534369.tif 000131
表題化合物を、中間体３５ｂでの記載と同様の方法で、４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．５９（ｓ，９Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５ＦＯ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３１】
中間体６６ｂ：４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
【０３３２】
【化１２５】
2009534369.tif 000132
ＮａＯＨ（６．２０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、３Ｎの水溶液）を４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（６６ａ）（２．５６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ３０ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を６０℃に２時間加熱し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約１に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、白色の固体（２．４６ｇ、収率９８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．５３（ｓ，９Ｈ）１．４２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３ＦＯ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３３】
中間体６６ｃ：４−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−２−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０３３４】
【化１２６】
2009534369.tif 000133
表題化合物を実施例１５での方法と同様の方法で調製したが、ただし、反応を７５℃で２時間、１−メチル−３−アミノピラゾール（８９２ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）および４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（６６ｂ）（２．４６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）から実施して、白色の固体（１．７７ｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．６０（ｓ，９Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３５】
中間体６６ｄ：４−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−２−フルオロ−安息香酸の調製
【０３３６】
【化１２７】
2009534369.tif 000134
４−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−２−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６ｃ）（１．７７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、真空下に乾燥させると、オフホワイト色の固体（ＴＦＡ塩）（２．０ｇ、収率１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７５（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．４３（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
（実施例５１）
４−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３３８】
【化１２８】
2009534369.tif 000135
【０３３９】
（実施例５２）
４−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３４０】
【化１２９】
2009534369.tif 000136
【０３４１】
（実施例５３）
４−［３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３４２】
【化１３０】
2009534369.tif 000137
【０３４３】
（実施例５４）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３４４】
【化１３１】
2009534369.tif 000138
【０３４５】
（実施例５５）
４−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３４６】
【化１３２】
2009534369.tif 000139
【０３４７】
（実施例５６）
４−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３４８】
【化１３３】
2009534369.tif 000140
【０３４９】
（実施例５７）
４−［４−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３５０】
【化１３４】
2009534369.tif 000141
【０３５１】
（実施例５８）
４−［３−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３５２】
【化１３５】
2009534369.tif 000142
【０３５３】
（実施例５９）
４−［３−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３５４】
【化１３６】
2009534369.tif 000143
【０３５５】
（実施例６０）
４−［３−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３５６】
【化１３７】
2009534369.tif 000144
【０３５７】
（実施例６１）
４−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３５８】
【化１３８】
2009534369.tif 000145
【０３５９】
（実施例６２）
４−［３−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３６０】
【化１３９】
2009534369.tif 000146
【０３６１】
（実施例６３）
４−［３−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３６２】
【化１４０】
2009534369.tif 000147
【０３６３】
（実施例６４）
４−｛３−フルオロ−４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３６４】
【化１４１】
2009534369.tif 000148
【０３６５】
（実施例６５）
４−［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３６６】
【化１４２】
2009534369.tif 000149
【０３６７】
（実施例６６）
４−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３６８】
【化１４３】
2009534369.tif 000150
【０３６９】
（実施例６７）
４−［４−（シアノメチル−メチル−カルバモイル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３７０】
【化１４４】
2009534369.tif 000151
【０３７１】
（実施例６８）
４−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３７２】
【化１４５】
2009534369.tif 000152
【０３７３】
（実施例６９）
４−（３−フルオロ−４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３７４】
【化１４６】
2009534369.tif 000153
【０３７５】
（実施例７０）
４−（４−エチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３７６】
【化１４７】
2009534369.tif 000154
【０３７７】
（実施例７１）
４−（３−フルオロ−４−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３７８】
【化１４８】
2009534369.tif 000155
【０３７９】
（実施例７２）
４−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３８０】
【化１４９】
2009534369.tif 000156
【０３８１】
（実施例７３）
４−（４−シクロプロピルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３８２】
【化１５０】
2009534369.tif 000157
【０３８３】
（実施例７４）
４−（４−シクロブチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３８４】
【化１５１】
2009534369.tif 000158
【０３８５】
（実施例７５）
４−［３−フルオロ−４−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３８６】
【化１５２】
2009534369.tif 000159
【０３８７】
（実施例７６）
４−［４−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０３８８】
【化１５３】
2009534369.tif 000160
【０３８９】
【表５−１】
2009534369.tif 000161
【０３９０】
【表５−２】
2009534369.tif 000162
【０３９１】
【表５−３】
2009534369.tif 000163
【０３９２】
【表５−４】
2009534369.tif 000164
【０３９３】
【表５−５】
2009534369.tif 000165
【０３９４】
【表５−６】
2009534369.tif 000166
【０３９５】
（実施例７７）
６−［（４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−ニコチン酸
【０３９６】
【化１５４】
2009534369.tif 000167
ＮａＯＨ（１１０μＬ、０．１ｍｍｏｌ、３Ｎの水溶液）を６−［（４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（７７ｃ）（４８ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフにより精製すると、白色の固体（１０ｍｇ、収率２２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ）８．３１〜８．４１（ｍ，１Ｈ）８．２１〜８．３１（ｍ，１Ｈ）７．４７〜７．５４（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）３．０６（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
中間体７７ａ：４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０３９８】
【化１５５】
2009534369.tif 000168
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（６．４８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２．８０ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固体（７．１８ｇ、収率９８％）が得られ、これを、次のステップでそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４〜７．４６（ｍ，５Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．０２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２０Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
中間体７７ｂ：４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
【０４００】
【化１５６】
2009534369.tif 000169
ＮａＯＨ（２３ｍＬ、６９ｍｍｏｌ、３Ｎの水溶液）を４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（７７ａ）（７．１８ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に加えた。６０℃に３時間加熱し、真空濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性相を３ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化し、白色の沈殿物を形成し、これを濾過し、乾燥させると、白色の固体（６．０５ｇ、収率８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８８（ｓ，１Ｈ）７．３８〜７．４８（ｍ，４Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）２．９８（ｓ，２Ｈ）１．４２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１８Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
中間体７７ｃ：６−［（４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステルの調製
【０４０２】
【化１５７】
2009534369.tif 000170
塩化チオニル（４０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）を４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（７７ｂ）（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を濃縮し、乾燥させると、オフホワイト色の固体（１３０ｍｇ）が得られた。固体をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（４０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびメチル６−アミノニコチネート（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（４４ｍｇ、収率２５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５１（ｓ，６Ｈ）３．０５（ｓ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．３９〜７．４７（ｍ，４Ｈ）８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．４０〜８．４７（ｍ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
（実施例７８）
２，２−ジメチル−４−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４０４】
【化１５８】
2009534369.tif 000171
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、２，２−ジメチル−４−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（７８ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ）７．２６〜７．３２（ｍ，３Ｈ）７．２０〜７．２５（ｍ，３Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）４．６３〜４．７１（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）２．８５〜２．９３（ｍ，３Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，６Ｈ）１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３・０．２４  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，６．７６；Ｎ，１０．２５；実測値：Ｃ，７０．４０；Ｈ，６．７２；Ｎ，１０．２６。
【０４０５】
中間体７８ａ：２，２−ジメチル−４−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０４０６】
【化１５９】
2009534369.tif 000172
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１．０４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却したが、その間、Ｎ２雰囲気下に攪拌した。溶液をＰｈ３Ｐ（１．８５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）で処理し、（Ｒ）−（−）−１−フェニル−２−プロパン（９５９ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．４０ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製すると、無色のオイル（１．２７ｇ、収率８０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，６Ｈ）２．８３〜２．８９（ｍ，３Ｈ）３．０２〜３．０９（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．６２〜４．７１（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．２１〜７．３２（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
（実施例７９）
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４０８】
【化１６０】
2009534369.tif 000173
表題化合物を、中間体７８ａでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３２（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．６８〜４．７７（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９０〜２．９９（ｍ，３Ｈ）２．８２〜２．８８（ｍ，１Ｈ）１．４９（ｓ，３Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
（実施例８０）
４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４１０】
【化１６１】
2009534369.tif 000174
４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（７７ｂ）（６．９８ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．０４ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ１０滴を加えた。混合物を２時間還流させ、次いで、濃縮し、真空下に乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（２．７３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を０℃で、続いてトリエチルアミン（６．５２ｍＬ、４６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃から室温まで１時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、３×ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３中１〜３％のＭｅＯＨで精製すると、白色の固体（５．３１ｇ、収率６０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）７．２９〜７．５０（ｍ，６Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）２．９５〜３．０６（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１１】
（実施例８１）
２，２−ジメチル−４−（１−ピリジン−２−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４１２】
【化１６２】
2009534369.tif 000175
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１−ピリジン−２−イル−エタノール（８１ａ）（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍＬ溶液に、ＰＰｈ３（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で、続いてＤＩＡＤ（０．０８２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体（３０ｍｇ、収率２７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４〜８．０６（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５〜７．５３（ｍ，１Ｈ）７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）６．９４〜７．００（ｍ，２Ｈ）６．８１〜６．８６（ｍ，１Ｈ）５．８４（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，２Ｈ）１．７０〜１．７７（ｍ，３Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１３】
中間体８１ａ：１−ピリジン−２−イル−エタノールの調製
【０４１４】
【化１６３】
2009534369.tif 000176
１−（ピリジン−２−イル）エタノン（１．００ｇ、８．２５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ２０ｍＬ溶液に、ＮａＢＨ４（６２５ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、無色のオイル（１．００ｇ、収率９８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６２〜７．７６（ｍ，１Ｈ）７．２６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．０７，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．４５〜１．５７（ｍ，３Ｈ）；Ｃ７Ｈ９ＮＯのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １２４．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１５】
実施例８２〜８７を、実施例８１での記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）および適切なアルコールから調製した。
【０４１６】
（実施例８２）
２，２−ジメチル−４−（１−ピラジン−２−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４１７】
【化１６４】
2009534369.tif 000177
【０４１８】
（実施例８３）
２，２−ジメチル−４−［１−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４１９】
【化１６５】
2009534369.tif 000178
【０４２０】
（実施例８４）
４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４２１】
【化１６６】
2009534369.tif 000179
【０４２２】
（実施例８５）
２，２−ジメチル−４−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４２３】
【化１６７】
2009534369.tif 000180
【０４２４】
（実施例８６）
２，２−ジメチル−４−（１−ピリミジン−４−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４２５】
【化１６８】
2009534369.tif 000181
【０４２６】
（実施例８７）
２，２−ジメチル−４−［１−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４２７】
【化１６９】
2009534369.tif 000182
【０４２８】
【表６】
2009534369.tif 000183
【０４２９】
次の中間体を、中間体８１ａでの記載と同様の方法で、適切なケトンから調製した。
【０４３０】
【表７】
2009534369.tif 000184
【０４３１】
（実施例８８）
４−（６−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イル−ピリミジン−４−イルメトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４３２】
【化１７０】
2009534369.tif 000185
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（８０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）および６−（クロロメチル）−２−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−４−オール（１２４ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬ溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体（１３ｍｇ、収率１０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．６５〜８．６７（ｍ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）６．７６〜６．８２（ｍ，１Ｈ）６．７２（ｓ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｓ，２Ｈ）１．４９〜１．５５（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３３】
（実施例８９）
４−シクロプロピルメトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４３４】
【化１７１】
2009534369.tif 000186
試験管（１０×９５ｍｍ）中の炭酸セシウム６０ｍｇ（１８０μｍｏｌ）に、アセトニトリル中の４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）の０．１Ｍ溶液０．８ｍＬを、続いて、アセトニトリル中のクロロメチルシクロプロパンの０．１Ｍ溶液１ｍＬを加え、反応を８０℃で８時間攪拌した。固体炭酸セシウムを除去した後に、アセトニトリルを除去し、残渣をＤＭＳＯ１．２ｍＬ中で再構成し、ＨＰＬＣ精製に掛けると、表題の化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）３．９２〜３．９３（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，２Ｈ）２．９４（ｓ，２Ｈ）１．４２（ｓ，６Ｈ）０．５５〜０．６０（ｍ，２Ｈ）０．３０〜０．３５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
実施例９０〜１０６を、実施例８９での記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）および適切なアルキル化試薬から並行して調製した。
【０４３６】
（実施例９０）
２，２−ジメチル−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４３７】
【化１７２】
2009534369.tif 000187
【０４３８】
（実施例９１）
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４３９】
【化１７３】
2009534369.tif 000188
【０４４０】
（実施例９２）
４−エトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４４１】
【化１７４】
2009534369.tif 000189
【０４４２】
（実施例９３）
４−（３−シアノ−プロポキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４４３】
【化１７５】
2009534369.tif 000190
【０４４４】
（実施例９４）
２，２−ジメチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４４５】
【化１７６】
2009534369.tif 000191
【０４４６】
（実施例９５）
４−（２−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イルメトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４４７】
【化１７７】
2009534369.tif 000192
【０４４８】
（実施例９６）
２，２−ジメチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４４９】
【化１７８】
2009534369.tif 000193
【０４５０】
（実施例９７）
４−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−オキソ−エトキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４５１】
【化１７９】
2009534369.tif 000194
【０４５２】
（実施例９８）
２，２−ジメチル−４−（３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４５３】
【化１８０】
2009534369.tif 000195
【０４５４】
（実施例９９）
２，２−ジメチル−４−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４５５】
【化１８１】
2009534369.tif 000196
【０４５６】
（実施例１００）
２，２−ジメチル−４−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４５７】
【化１８２】
2009534369.tif 000197
【０４５８】
（実施例１０１）
４−（３−メトキシ−ブトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４５９】
【化１８３】
2009534369.tif 000198
【０４６０】
（実施例１０２）
４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４６１】
【化１８４】
2009534369.tif 000199
【０４６２】
（実施例１０３）
２，２−ジメチル−４−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４６３】
【化１８５】
2009534369.tif 000200
【０４６４】
（実施例１０４）
４−（２−エチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イルメトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４６５】
【化１８６】
2009534369.tif 000201
【０４６６】
（実施例１０５）
２，２−ジメチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４６７】
【化１８７】
2009534369.tif 000202
【０４６８】
（実施例１０６）
２，２−ジメチル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４６９】
【化１８８】
2009534369.tif 000203
【０４７０】
【表８−１】
2009534369.tif 000204
【０４７１】
【表８−２】
2009534369.tif 000205
【０４７２】
実施例１０７〜１１１を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）および対応するフルオロフェニルアミド中間体から調製した。適切なフルオロフェニルアミド中間体を、中間体３２ａ、３３ａまたは３５ａでの記載と同様の方法で、適切なカルボン酸または酸塩化物およびアミンから調製した。
【０４７３】
実施例１１２を実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−エチルカルバモイル−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１１２ｂ）から調製した。
【０４７４】
中間体１１２ａ：４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０４７５】
【化１８９】
2009534369.tif 000206
表題化合物を、中間体３５ｂでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）および４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．５９（ｓ，９Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｏ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．２０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４７６】
中間体１１２ｂ：４−（４−エチルカルバモイル−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０４７７】
【化１９０】
2009534369.tif 000207
ＴＦＡ（２ｍＬ）を４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（８７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、真空濃縮し、乾燥させると、オフホワイト色の固体（ＴＦＡ塩）（７３５ｍｇ、収率７５％）が得られた。次いで、固体をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（３２０μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（６００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、オフホワイト色の固体（２１３ｍｇ、収率９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．２５，５．７５Ｈｚ，２Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ，１Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７８】
（実施例１０７）
４−（２−クロロ−４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４７９】
【化１９１】
2009534369.tif 000208
【０４８０】
（実施例１０８）
４−（３−クロロ−４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４８１】
【化１９２】
2009534369.tif 000209
【０４８２】
（実施例１０９）
４−（４−ジメチルカルバモイル−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４８３】
【化１９３】
2009534369.tif 000210
【０４８４】
（実施例１１０）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３，５−ジフルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４８５】
【化１９４】
2009534369.tif 000211
【０４８６】
（実施例１１１）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４８７】
【化１９５】
2009534369.tif 000212
【０４８８】
（実施例１１２）
４−（４−エチルカルバモイル−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４８９】
【化１９６】
2009534369.tif 000213
【０４９０】
【表９】
2009534369.tif 000214
【０４９１】
（実施例１１３）
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４９２】
【化１９７】
2009534369.tif 000215
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１１３ｂ）（０．３０８ｇ、０．０００９６ｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．２８ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２１ｇ、０．００１５ｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．４９ｇ、０．００４８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の混合物に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１１ｇ、０．００１ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水、クエン酸水溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色のオイルが得られた。粗製オイルを分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（９５ｍｇ、収率５１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｍ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）；
Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
中間体１１３ａ：４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０４９４】
【化１９８】
2009534369.tif 000216
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１ｇ、０．００４５ｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１．０７ｇ、０．００６８ｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．９ｇ、０．００５ｍｏｌ）、新たに活性化された４Å分子篩い（４ｇ）およびＥｔ３Ｎ（４ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の混合物を室温でＮ２下に４８時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮すると、暗色の液体が得られた。粗製の液体をカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５）で溶離して精製すると、表題化合物（０．４ｇ、２６．６％）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１８（ｓ，１Ｈ）、δ  ７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｍ，１Ｈ）、δ  ６．３６（ｄｄ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。
【０４９５】
中間体１１３ｂ：４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
【０４９６】
【化１９９】
2009534369.tif 000217
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１１３ａ）（０．４ｇ、０．００１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により、出発物質がまだ存在することが示された。混合物をさらに３時間還流させた。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された後に。溶媒を真空除去した。残渣を水に溶かし、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、オフホワイト色の固体（０．３０８ｇ、収率８０％）が得られた。
【０４９７】
（実施例１１４）
４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例１１５）
４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０４９８】
【化２００】
2009534369.tif 000218
２，４−ジフルオロフェニルメチルスルホン（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を１２０℃に一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＳＦＣカラムクロマトグラフィーにより精製すると、実施例１１４（４９ｍｇ、収率３１％）および実施例１１５（１５ｍｇ）が白色の固体として得られた。
実施例１１４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．７６〜６．８３（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；
実施例１１５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１８．４４Ｈｚ，２Ｈ）６．８９〜６．９７（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
（実施例１１６）
４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０５００】
【化２０１】
2009534369.tif 000219
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１１６ａ）（２３３ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１４０ｍｇ、収率５０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６〜８．００（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１８．９５，１．５２Ｈｚ，２Ｈ）６．７１〜６．９２（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，６１．２７；Ｈ，４．９３；Ｎ，５．９５；実測値：Ｃ，６１．５５；Ｈ，４．８６；Ｎ，５．９９。
【０５０１】
中間体１１６ａ：４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０５０２】
【化２０２】
2009534369.tif 000220
２，４−ジフルオロフェニルメチルスルホン（８６５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を８０℃に２．５時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％〜４０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（１．２０ｇ、収率６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２〜７．９５（ｍ，１Ｈ）７．２１〜７．３４（ｍ，２Ｈ）６．７２〜６．８８（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１９ＦＯ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
（実施例１１７）
４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０５０４】
【化２０３】
2009534369.tif 000221
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１１６ａ）（１４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（８７ｍｇ、収率５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９３〜７．９８（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）７．１４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）６．８６〜７．０７（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，３Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．００（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５４．７８；Ｈ，４．６０；Ｎ，１２．１７；実測値：Ｃ，５４．６４；Ｈ，４．５５；Ｎ，１２．１０。
【０５０５】
（実施例１１８）
４−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０５０６】
【化２０４】
2009534369.tif 000222
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１１８ａ）（１５４ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１５４ｍｇ、収率８７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，２Ｈ）７．７０〜７．８６（ｍ，１Ｈ）６．８９〜７．１４（ｍ，３Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，２Ｈ）１．５３（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．００および４７９．００（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ・０．１５ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５１．３３；Ｈ，４．３１；Ｎ，１１．３２；実測値：Ｃ，５１．１６；Ｈ，４．３５；Ｎ，１１．４７。
【０５０７】
中間体１１８ａ：４−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０５０８】
【化２０５】
2009534369.tif 000223
２−クロロ−４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（９３９ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を８０℃に１．５時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５〜５０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（１．７０ｇ、収率９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８８〜７．０３（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＯ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．００および４１３．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
（実施例１１９）
４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０５１０】
【化２０６】
2009534369.tif 000224
４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１１９ｂ）（１３８ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンヒドロクロリド（９３．６ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．０４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液に、ＨＡＴＵ（２６４ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１．５時間攪拌し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体（１００ｍｇ、収率６０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ）８．００〜８．０８（ｍ，２Ｈ）７．０５〜７．１７（ｍ，３Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．８、４７７．８０、および４７８．７０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ・０．６５  ＴＦＡの計算値：Ｃ，４８．６１；Ｈ，３．９６；Ｎ，１０．１７；実測値：Ｃ，４８．４１；Ｈ，４．０７；Ｎ，１０．５１。
【０５１１】
中間体１１９ａ：４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０５１２】
【化２０７】
2009534369.tif 000225
表題化合物を、中間体１１８ａでの記載と同様の方法で、３−クロロ−４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼンおよび４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＯ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
中間体１１９ｂ：４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
【０５１４】
【化２０８】
2009534369.tif 000226
表題化合物を、中間体１５ａでの記載と同様の方法で、４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１１９ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，２Ｈ）１．５２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＯ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例１２０、１２１、１２４〜１３０、１３９〜１４１を、実施例１での記載と同様の方法で、対応するメチルエステル中間体および適切なアミノ複素環から調製した。
【０５１６】
実施例１２２および１２３を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）および適切なフルオロフェニル中間体から調製した。
【０５１７】
実施例１３１〜１３８を実施例１５での記載と同様の方法で、対応するカルボン酸中間体および適切なアミノ複素環から調製した。適切なカルボン酸中間体を、中間体３５ｃでの記載と同様の方法で、対応するメチルエステル中間体から調製した。
【０５１８】
（実施例１２０）
４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０５１９】
【化２０９】
2009534369.tif 000227
【０５２０】
（実施例１２１）
４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０５２１】
【化２１０】
2009534369.tif 000228
【０５２２】
（実施例１２２）
４−（４−ジメチルスルファモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０５２３】
【化２１１】
2009534369.tif 000229
【０５２４】
（実施例１２３）
４−（４−シクロブタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０５２５】
【化２１２】
2009534369.tif 000230
【０５２６】
（実施例１２４）
４−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０５２７】
【化２１３】
2009534369.tif 000231
【０５２８】
（実施例１２５）
４−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０５２９】
【化２１４】
2009534369.tif 000232
【０５３０】
（実施例１２６）
４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０５３１】
【化２１５】
2009534369.tif 000233
【０５３２】
（実施例１２７）
４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０５３３】
【化２１６】
2009534369.tif 000234
【０５３４】
（実施例１２８）
４−（４−ジメチルスルファモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０５３５】
【化２１７】
2009534369.tif 000235
【０５３６】
（実施例１２９）
４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０５３７】
【化２１８】
2009534369.tif 000236
【０５３８】
（実施例１３０）
４−（４−ジメチルスルファモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０５３９】
【化２１９】
2009534369.tif 000237
【０５４０】
（実施例１３１）
４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０５４１】
【化２２０】
2009534369.tif 000238
【０５４２】
（実施例１３２）
４−（４−ジメチルスルファモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０５４３】
【化２２１】
2009534369.tif 000239
【０５４４】
（実施例１３３）
４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０５４５】
【化２２２】
2009534369.tif 000240
【０５４６】
（実施例１３４）
４−（４−ジメチルスルファモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０５４７】
【化２２３】
2009534369.tif 000241
【０５４８】
（実施例１３５）
４−（４−エタンスルホニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０５４９】
【化２２４】
2009534369.tif 000242
【０５５０】
（実施例１３６）
４−（４−エタンスルホニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０５５１】
【化２２５】
2009534369.tif 000243
【０５５２】
（実施例１３７）
４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０５５３】
【化２２６】
2009534369.tif 000244
【０５５４】
（実施例１３８）
４−（４−ジメチルスルファモイル−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０５５５】
【化２２７】
2009534369.tif 000245
【０５５６】
（実施例１３９）
４−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０５５７】
【化２２８】
2009534369.tif 000246
【０５５８】
（実施例１４０）
４−（４−シクロプロパンスルホニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０５５９】
【化２２９】
2009534369.tif 000247
【０５６０】
（実施例１４１）
４−（４−シクロプロパンスルホニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０５６１】
【化２３０】
2009534369.tif 000248
【０５６２】
【表１０−１】
2009534369.tif 000249
【０５６３】
【表１０−２】
2009534369.tif 000250
【０５６４】
【表１０−３】
2009534369.tif 000251
【０５６５】
【表１０−４】
2009534369.tif 000252
【０５６６】
前記化合物への適切なメチルエステル中間体を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）および適切なフルオロフェニルスルホンまたはスルホンアミドから調製した。
【０５６７】
【表１１−１】
2009534369.tif 000253
【０５６８】
【表１１−２】
2009534369.tif 000254
【０５６９】
（実施例１４２）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０５７０】
【化２３１】
2009534369.tif 000255
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１４２ａ）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（９１ｍｇ、収率９７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，２Ｈ）６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４・０．４７  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．８０；Ｈ，５．４４；Ｎ，１５．１６；実測値：Ｃ，５９．７７；Ｈ，５．２１；Ｎ，１５．０６。
【０５７１】
中間体１４２ａ：４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０５７２】
【化２３２】
2009534369.tif 000256
表題化合物を、中間体３５ｂでの記載と同様の方法で、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５８９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（６５２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（８６１ｍｇ、収率８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３〜７．４３（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）６．７５〜６．８４（ｍ，１Ｈ）６．６６〜６．７３（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２ＦＮＯ５ｍ／ｚ  ３８８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
（実施例１４３）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド
【０５７４】
【化２３３】
2009534369.tif 000257
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４３ａ）（６６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬ溶液に、塩化チオニル（０．０１５４ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ３滴を加えた。混合物を１．５時間還流させ、次いで、濃縮し、真空下に乾燥させた。残渣ＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶かし、３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（２２．６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて、ＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃から室温まで１時間攪拌し、４０℃で一晩加熱し、次いで、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中４０〜５５％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（８ｍｇ、収率１０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）６．７６〜６．８４（ｍ，２Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７５】
中間体１４３ａ：４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
【０５７６】
【化２３４】
2009534369.tif 000258
表題化合物を、中間体１５ａでの記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１４２ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ  ７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３３（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．１０〜３．１８（ｍ，３Ｈ）３．００（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．００（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７７】
（実施例１４４）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸イソオキサゾール−３−イルアミド
【０５７８】
【化２３５】
2009534369.tif 000259
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４３ａ）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−アミノイソオキサゾール（３６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５９７ｍＬ、０．４２９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液に、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩攪拌し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体（３．３ｍｇ、収率４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７９】
（実施例１４５）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０５８０】
【化２３６】
2009534369.tif 000260
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４３ａ）（３８１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（２２ａ）（３６５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に、ＨＡＴＵ（７７６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩攪拌し、水でクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、生じたオイルをＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃで精製すると、黄色の固体（１２０ｍｇ、収率２５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．６６（ｓ，２Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８１】
（実施例１４６）
６−｛［４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル］−アミノ｝−ニコチンアミド
【０５８２】
【化２３７】
2009534369.tif 000261
表題化合物を実施例１４４での記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４３ａ）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および６−アミノニコチンアミド（５８．８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）から調製すると、茶色の固体（５ｍｇ、収率５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ  ）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１４〜８．３２（ｍ，２Ｈ）７．３１〜７．４４（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）６．８０〜６．９７（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，２Ｈ）１．４７（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８３】
（実施例１４７）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−シクロプロピルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０５８４】
【化２３８】
2009534369.tif 000262
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アミド（１４７ａ）（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ３ｍＬ溶液に、アミノシクロプロパン（３１．６ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１時間加熱し、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（２９ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間加熱し、ＡｃＯＨ１４滴でクエンチし、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体（２６ｍｇ、収率２７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ  ）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）６．８０〜６．９８（ｍ，２Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，２Ｈ）２．３８〜２．５１（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）０．６７〜０．７４（ｍ，２Ｈ）０．５８〜０．６５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４・０．３５  ＴＦＡ・０．９  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．０７；Ｈ，５．８１；Ｎ，９．７５；実測値：Ｃ，６１．９８；Ｈ，５．９５；Ｎ，１０．０５。
【０５８５】
中間体１４７ａ：４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アミドの調製
【０５８６】
【化２３９】
2009534369.tif 000263
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド（１４５）（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬ溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（９３．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応を水でクエンチし、３×ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生じたオイルを、さらに精製することなく次のステップに入れた。Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８７】
（実施例１４８）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０５８８】
【化２４０】
2009534369.tif 000264
表題化合物を実施例１４４での記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４３ａ）（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−メチルピリジン（３４．８ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）から調製すると、茶色の固体（２５ｍｇ、収率３４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１〜７．４３（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４・０．２７  ＴＦＡ・１．０  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，５．５６；Ｎ，８．２０；実測値：Ｃ，６１．８７；Ｈ，５．３６；Ｎ，８．５６。
【０５８９】
（実施例１４９）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０５９０】
【化２４１】
2009534369.tif 000265
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４９ｃ）（１３０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（７１．１ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．７３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬ溶液に、ＨＡＴＵ（２７８ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、水でクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中７５〜１００％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（１３４ｍｇ、収率８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ）７．３８〜７．４６（ｍ，２Ｈ）７．２４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，２Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｄ，３Ｈ）３．０７（ｄ，Ｊ＝２２．４８Ｈｚ，６Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．４７（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４・０．７  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６４．４７；Ｈ，６．１８；Ｎ，１２．５３；実測値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，６．１１；Ｎ，１２．５４。
【０５９１】
中間体１４９ａ：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの調製
【０５９２】
【化２４２】
2009534369.tif 000266
塩化４−ブロモベンゾイル（２．００ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）および塩酸ジメチルアミン（８９２ｍｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬ溶液に、トリエチルアミン（３．８１ｍＬ、２７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水でクエンチし、３×ＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、１：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２中１〜４％のＭｅＯＨで精製すると、白色の固体（１．７３ｇ、収率８３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８〜７．６５（ｍ，２Ｈ）７．２０〜７．３７（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｄ，Ｊ＝５０．７８Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．００および２３０．００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９３】
中間体１４９ｂ：４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０５９４】
【化２４３】
2009534369.tif 000267
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１４９ａ）（４２８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７９６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフィル（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３９．８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃にマイクロ波中で５時間加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜５５％のＥｔＯＡｃで精製すると、黄色のフォーム（６６２ｍｇ、収率８０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）６．９２〜７．０４（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９５】
中間体１４９ｃ：４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
【０５９６】
【化２４４】
2009534369.tif 000268
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１４９ｂ）（６６２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ１０ｍＬ溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（３．５８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ｐＨ約１に、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固体（６２４ｍｇ、収率９８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）６．９２〜７．０２（ｍ，２Ｈ）３．０８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９７】
実施例１５０〜１５８を実施例１４４での記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４９ｃ）および適切なアミノ複素環から調製した。
【０５９８】
実施例１５５を、４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４９ｃ）および５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（２２ａ）から調製した。
【０５９９】
（実施例１５０）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０６００】
【化２４５】
2009534369.tif 000269
【０６０１】
（実施例１５１）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド
【０６０２】
【化２４６】
2009534369.tif 000270
【０６０３】
（実施例１５２）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０６０４】
【化２４７】
2009534369.tif 000271
【０６０５】
（実施例１５３）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０６０６】
【化２４８】
2009534369.tif 000272
【０６０７】
（実施例１５４）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド
【０６０８】
【化２４９】
2009534369.tif 000273
【０６０９】
（実施例１５５）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０６１０】
【化２５０】
2009534369.tif 000274
【０６１１】
（実施例１５６）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド
【０６１２】
【化２５１】
2009534369.tif 000275
【０６１３】
（実施例１５７）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０６１４】
【化２５２】
2009534369.tif 000276
【０６１５】
（実施例１５８）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸イソオキサゾール−３−イルアミド
【０６１６】
【化２５３】
2009534369.tif 000277
【０６１７】
【表１２−１】
2009534369.tif 000278
【０６１８】
【表１２−２】
2009534369.tif 000279
【０６１９】
（実施例１５９）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０６２０】
【化２５４】
2009534369.tif 000280
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１５９ａ）（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（６０ｍｇ、収率５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．４３〜７．５９（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｓ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．１１〜４．２５（ｍ，４Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）２．３４（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４・０．２  ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５９．３５；Ｈ，４．９８；Ｎ，１４．３１；実測値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，５．１９；Ｎ，１４．０８。
【０６２１】
中間体１５９ａ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０６２２】
【化２５５】
2009534369.tif 000281
表題化合物を中間体３５ｂでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）およびアゼチジン−１−イル−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−メタノンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．１８〜４．２９（ｍ，２Ｈ）４．１５（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）２．３０〜２．４１（ｍ，Ｊ＝７．７５，７．７５，７．７５，７．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
（実施例１６０）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０６２４】
【化２５６】
2009534369.tif 000282
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３５ｂ）（９４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（６６ｍｇ、収率６０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）８．０１〜８．１５（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ）７．０２〜７．０５（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）４．２５〜４．３５（ｍ，４Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）２．３７（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４・０．３  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．６５；Ｈ，５．７０；Ｎ，１５．４６；実測値：Ｃ，６３．９０；Ｈ，５．５８；Ｎ，１５．４０。
【０６２５】
（実施例１６１）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【０６２６】
【化２５７】
2009534369.tif 000283
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（６−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６１ｂ）（１１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（８７ｍｇ、収率６７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｓ，２Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，６Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．４７（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．３０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４・０．２２  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．８６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１５．９４；実測値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，５．８９；Ｎ，１６．０１。
【０６２７】
中間体１６１ａ：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの調製
【０６２８】
【化２５８】
2009534369.tif 000284
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（３．００ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（１．８２ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．２１ｍＬ、４４．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍＬ溶液に、ＨＡＴＵ（８．４７ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中６０〜７０％のＥｔＯＡｃで精製すると、黄色のオイル（１．５６ｇ、収率４６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２ＯのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２９】
中間体１６１ｂ：４−（６−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０６３０】
【化２５９】
2009534369.tif 000285
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（１６１ａ）（１．１４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１．１０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．１０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフィル（２１０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃にマイクロ波中で６時間加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３５〜７０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色のフォーム（２３８ｍｇ、収率１３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，６Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３１】
（実施例１６２）
６−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【０６３２】
【化２６０】
2009534369.tif 000286
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（５−ジメチルカルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６２ｂ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（６７ｍｇ、収率５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｄ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２４．５１，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝１７．９４Ｈｚ，６Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．３０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４・０．３３  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．５６；Ｈ，５．８６；Ｎ，１５．８７；実測値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，５．９３；Ｎ，１５．８７。
【０６３３】
中間体１６２ａ：６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの調製
【０６３４】
【化２６１】
2009534369.tif 000287
表題化合物を中間体１６１ａでの記載と同様の方法で、６−ブロモ−ニコチン酸（１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）から調製すると、無色のオイル（７８０ｍｇ、収率６９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．６１〜７．７１（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝４１．６８Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２ＯのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
中間体１６２ｂ：４−（５−ジメチルカルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０６３６】
【化２６２】
2009534369.tif 000288
表題化合物を中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（１６２ａ）（３３５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から調製すると、白色のフォーム（２００ｍｇ、収率５０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝２１．４７Ｈｚ，６Ｈ）２．８２（ｓ，２Ｈ）１．４６（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３７】
（実施例１６３）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０６３８】
【化２６３】
2009534369.tif 000289
表題化合物を実施例１４９での記載と同様の方法で、５−（６−カルボキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１６３ｂ）（１１１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（５６ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１１２ｍｇ、収率８０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．１９（ｓ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８〜７．３８（ｍ，２Ｈ）７．２４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ４・０．１  ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５９．５０；Ｈ，５．１５；Ｎ，１９．３５；実測値：Ｃ，５９．７７；Ｈ，５．１７；Ｎ，１８．９６。
【０６３９】
中間体１６３ａ：５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０６４０】
【化２６４】
2009534369.tif 000290
ｔ−ブチル５−ブロモピコリネート（５８１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９５６ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフィル（９６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃にマイクロ波中で３時間加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜３０％のＥｔＯＡｃで精製すると、５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２６ｍｇおよび表題化合物と４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル約４０％との混合物４００ｍｇが黄色のフォームとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３〜７．３６（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．６４（ｓ，９Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．００（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０６４１】
中間体１６３ｂ：５−（６−カルボキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の調製
【０６４２】
【化２６５】
2009534369.tif 000291
５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３ａ）（１１０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ２ｍＬおよびＴＨＦ１ｍＬ中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、６０℃で６時間加熱し、次いで濃縮し、ｐＨ約３に１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固体１１３ｍｇが得られた。Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４３】
（実施例１６４）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリミジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【０６４４】
【化２６６】
2009534369.tif 000292
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（１５２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および４−（２−ジメチルカルバモイル−ピリミジン−５−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６４ｂ）（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（６４ｍｇ、収率９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｓ，２Ｈ）７．２０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．００（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ４・０．１５  ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，５．３６；Ｎ，１８．５０；実測値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，５．４５；Ｎ，１８．６１。
【０６４５】
中間体１６４ａ：５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの調製
【０６４６】
【化２６７】
2009534369.tif 000293
表題化合物を中間体１６１ａでの記載と同様の方法で、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（１．０３ｇ、５．０７４ｍｍｏｌ）から調製すると、黄色のオイル（３０８ｍｇ、収率２６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，２Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）；Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ３ＯのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０．００および２３２．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４７】
中間体１６４ｂ：４−（２−ジメチルカルバモイル−ピリミジン−５−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０６４８】
【化２６８】
2009534369.tif 000294
表題化合物を中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（１６４ａ）（２７１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（２６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から調製すると、白色のフォーム（１１０ｍｇ、収率２５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，２Ｈ）７．２４〜７．３６（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４９】
（実施例１６５）
５−［２，２−ジメチル−６−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【０６５０】
【化２６９】
2009534369.tif 000295
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（６−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６１ｂ）（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（５７ｍｇ、収率５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３〜７．３５（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．１３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，６Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．００（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４・０．５  ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，６０．５０；Ｈ，５．２８；Ｎ，１１．０７；実測値：Ｃ，６０．３１；Ｈ，５．３１；Ｎ，１１．００。
【０６５１】
（実施例１６６）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０６５２】
【化２７０】
2009534369.tif 000296
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、２，２−ジメチル−４−（６−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６６ｂ）（１７４ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１４７ｍｇ、収率７１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８〜７．１０（ｍ，２Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ４・０．１５  ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，６０．５５；Ｈ，５．３１；Ｎ，１５．９４；実測値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，５．４５；Ｎ，１５．９８。
【０６５３】
中間体１６６ａ：５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の調製
【０６５４】
【化２７１】
2009534369.tif 000297
５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３ａ）（２６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２４ｍＬおよびＴＦＡ２ｍＬ溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、真空下に乾燥させ、そのまま次のステップに入れた。
【０６５５】
中間体１６６ｂ：２，２−ジメチル−４−（６−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０６５６】
【化２７２】
2009534369.tif 000298
５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１６６ａ）（７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬ溶液に、ＴＨＦ中２．０Ｍの塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＭＦ３滴を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。さらなる塩化オキサリル２当量を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、真空下に乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶かし、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン２ｍＬを導入した。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０〜５０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（３７ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３０（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５７】
（実施例１６７）
４−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０６５８】
【化２７３】
2009534369.tif 000299
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６７ｂ）（６８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（３７ｍｇ、収率４６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，１Ｈ）７．２３〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）２．２９〜２．４１（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４・０．２  ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，５．４５；Ｎ，１５．０５；実測値：Ｃ，６２．３５；Ｈ，５．５０；Ｎ，１４．９４。
【０６５９】
中間体１６７ａ：アゼチジン−１−イル−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノンの調製
【０６６０】
【化２７４】
2009534369.tif 000300
表題化合物を中間体１６１ａでの記載と同様の方法で、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１．５０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）および塩酸アゼチジン（９５４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から調製すると、黄色の固体（１．３８ｇ、収率７７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３〜７．９９（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，７．３３Ｈｚ，２Ｈ）２．２７〜２．３６（ｍ，２Ｈ）；Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２ＯのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６１】
中間体１６７ｂ：４−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０６６２】
【化２７５】
2009534369.tif 000301
表題化合物を中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、アゼチジン−１−イル−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノン（１６７ａ）（１．３７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１．２６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）から調製すると、白色のフォーム（７３８ｍｇ、収率３４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）２．３８（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６３】
（実施例１６８）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド
【０６６４】
【化２７６】
2009534369.tif 000302
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（６−エチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６８ａ）（２８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（２２ｍｇ、収率６５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，５．９４Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）１．１９〜１．３０（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４・０．１２  ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，６１．７３；Ｈ，５．６３；Ｎ，１５．５７；実測値：Ｃ，６１．５５；Ｈ，５．６３；Ｎ，１５．１２。
【０６６５】
中間体１６８ａ：４−（６−エチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０６６６】
【化２７７】
2009534369.tif 000303
表題化合物を中間体１６６ｂでの記載と同様の方法で、５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１６６ａ）（７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１ｍＬ）から調製すると、白色の固体（２８ｍｇ、収率３５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２〜７．９１（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，６．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）１．２２〜１．３３（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６７】
（実施例１６９）
４−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０６６８】
【化２７８】
2009534369.tif 000304
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６７ｂ）（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（４６ｍｇ、収率６９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）４．７１（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）２．３６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４・０．２  ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，６１．０３；Ｈ，５．４３；Ｎ，１８．２５；実測値：Ｃ，６１．１４；Ｈ，５．５４；Ｎ，１８．３９。
【０６６９】
（実施例１７０）
５−［２，２−ジメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０６７０】
【化２７９】
2009534369.tif 000305
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、２，２−ジメチル−４−（６−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６６ｂ）（１０４ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（６０ｍｇ、収率４６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ４・０．２  ＡｃＯＨ・０．２  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．６７；Ｈ，５．３４；Ｎ，１９．１９；実測値：Ｃ，５８．４８；Ｈ，５．２５；Ｎ，１９．３４。
【０６７１】
（実施例１７１）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリミジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０６７２】
【化２８０】
2009534369.tif 000306
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、２，２−ジメチル−４−（２−メチルカルバモイル−ピリミジン−５−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１７１ｄ）（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１５ｍｇ、収率２８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｓ，２Ｈ）７．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．０８〜７．１９（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，３Ｈ）２．９３（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７３】
中間体１７１ａ：５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０６７４】
【化２８１】
2009534369.tif 000307
５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（６９０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ６．８ｍＬおよびピリジン１．９ｍＬ中の懸濁液を室温から５０℃まで１時間攪拌し、室温に冷却した。４−トルエンスルホニルクロリド（１．５５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で徐々にクエンチし、３×Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２５％のＥｔＯＡｃで精製すると、黄色の固体（４９７ｍｇ、収率５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｓ，２Ｈ）１．６４（ｓ，９Ｈ）。
【０６７５】
中間体１７１ｂ：５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０６７６】
【化２８２】
2009534369.tif 000308
表題化合物を中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１ａ）（４９７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（４２６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）から調製すると、黄色のオイル（８３ｍｇ、収率１１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．６８（ｓ，９Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．００（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０６７７】
中間体１７１ｃ：５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸の調製
【０６７８】
【化２８３】
2009534369.tif 000309
５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１ｂ）（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬおよびＴＦＡ１ｍＬ中の溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、真空下に乾燥させ、そのまま次のステップに入れた。
【０６７９】
中間体１７１ｄ：２，２−ジメチル−４−（２−メチルカルバモイル−ピリミジン−５−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０６８０】
【化２８４】
2009534369.tif 000310
表題化合物を中間体１６６ｂでの記載と同様の方法で、５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（１７１ｃ）（７２．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液）から調製すると、白色の固体（４５ｍｇ、収率６０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６８１】
（実施例１７２）
４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０６８２】
【化２８５】
2009534369.tif 000311
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１７２ｂ）（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１８ｍｇ、収率２０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２２〜７．３３（ｍ，３Ｈ）７．０９〜７．１９（ｍ，２Ｈ）４．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，２Ｈ）２．２９〜２．４２（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６８３】
中間体１７２ａ：アゼチジン−１−イル−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メタノンの調製
【０６８４】
【化２８６】
2009534369.tif 000312
表題化合物を、中間体１６１ａでの記載と同様の方法で、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（１．６０ｇ、７．８７７ｍｍｏｌ）および塩酸アゼチジン（１．１１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）から調製すると、黄色の固体（３３１ｍｇ、収率１７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９２（ｓ，２Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．２９〜２．４１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ８Ｈ８ＢｒＮ３ＯのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．００および２４３．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
中間体１７２ｂ：４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０６８６】
【化２８７】
2009534369.tif 000313
表題化合物を中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、アゼチジン−１−イル−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メタノン（１７２ａ）（３３１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（３０４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から調製すると、白色のフォーム（１３６ｍｇ、収率３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，２Ｈ）２．３６（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６８７】
（実施例１７３）
４−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロ−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０６８８】
【化２８８】
2009534369.tif 000314
アゼチジン−１−イル−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノン（１７３ａ）（１７４ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（２１０ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４７６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を１６０℃にマイクロ波中で３０分間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＳＦＣカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体（２４１ｍｇ、収率６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６４（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８３，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，２Ｈ）２．２４〜２．４３（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４・０．４０  ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，５．２７；Ｎ，１４．３１；実測値：Ｃ，６０．８７；Ｈ，５．２３；Ｎ，１４．４２。
【０６８９】
中間体１７３ａ：アゼチジン−１−イル−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノンの調製
【０６９０】
【化２８９】
2009534369.tif 000315
表題化合物を中間体１６１ａでの記載と同様の方法で、３，４−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（１．００ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）および塩酸アゼチジン（８８２ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（６３０ｍｇ、収率５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２〜８．５１（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．２９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６６，７．８３Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ９Ｈ８Ｆ２Ｎ２ＯのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９１】
（実施例１７４）
５−［２，２−ジメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド
【０６９２】
【化２９０】
2009534369.tif 000316
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（６−エチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６８ａ）から調製すると、白色の固体（２８７ｍｇ、収率３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．００（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ４・０．２  ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．５７；Ｎ，１８．９７；実測値：Ｃ，５９．８４；Ｈ，５．４７；Ｎ，１８．９７。
【０６９３】
（実施例１７５）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−エチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド
【０６９４】
【化２９１】
2009534369.tif 000317
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、塩酸エチルアミン（２７８ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）および５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７５ｂ）（１５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１１１ｍｇ、収率６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６〜８．５０（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．３３〜３．５１（ｍ，２Ｈ）３．０１〜３．１５（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）１．１９〜１．３４（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ４の計算値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，６．３２；Ｎ，１７．５６；実測値：Ｃ，６２．６３；Ｈ，６．３７；Ｎ，１７．３５。
【０６９５】
中間体１７５ａ：３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【０６９６】
【化２９２】
2009534369.tif 000318
３，５−ジフルオロピコリン酸（１．４０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ３０ｍＬおよび１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ０．５ｍＬに溶かした。混合物を６０℃で１．５時間加熱し、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の固体（１．３０ｇ、収率８６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８〜７．４７（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ７Ｈ５Ｆ２ＮＯ２のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７４．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９７】
中間体１７５ｂ：５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【０６９８】
【化２９３】
2009534369.tif 000319
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７５ａ）（４２２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（７００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を１６０℃にマイクロ波中で３０分間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中４０〜７０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（６０７ｍｇ、収率５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）６．９７〜７．０７（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９９】
（実施例１７６）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０７００】
【化２９４】
2009534369.tif 000320
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（１７６ａ）（９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬ溶液に、ＴＨＦ中２．０Ｍの塩化オキサリル（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ３滴を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、真空下に乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶かし、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミンを０℃で、続いてＥｔ３Ｎ（０．０９１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、３×ＣＨＣｌ３で抽出し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体（４８ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２５〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．０３〜７．１２（ｍ，３Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）２．９８〜３．０６（ｍ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４・０．２５  ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，５９．４７；Ｈ，５．１０；Ｎ，１５．４１；実測値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，５．０４；Ｎ，１５．５２。
【０７０１】
中間体１７６ａ：５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸の調製
【０７０２】
【化２９５】
2009534369.tif 000321
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７５ｂ）（９４９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１２ｍＬ溶液に、１．０ＮのＮａＯＨ水溶液４ｍＬを加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、真空濃縮した。残渣をｐＨ約１に、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、濾過し、水で洗浄し、６０℃で一晩真空下に乾燥させると、オフホワイト色の固体（８００ｍｇ、収率８７％）が得られた。Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０３】
（実施例１７７）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド
【０７０４】
【化２９６】
2009534369.tif 000322
表題化合物を実施例１７６での記載と同様の方法で、５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（１７６ａ）およびエチルアミン（１．０ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液）から調製すると、白色の固体（２０３ｍｇ、収率６４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３〜７．３２（ｍ，１Ｈ）６．９６〜７．１２（ｍ，３Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．４０〜３．５８（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４・０．１０  ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，６０．６５；Ｈ，５．３５；Ｎ，１５．２４；実測値：Ｃ，６０．６２；Ｈ，５．３６；Ｎ，１５．２８。
【０７０５】
（実施例１７８）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【０７０６】
【化２９７】
2009534369.tif 000323
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、塩酸ジメチルアミン（２７８ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）および５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７５ｂ）（１５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（７４ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．０１〜７．１３（ｍ，３Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４の計算値：Ｃ，６０．９２；Ｈ，５．３３；Ｎ，１５．４４；実測値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，５．３７；Ｎ，１５．２６。
【０７０７】
（実施例１７９）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０７０８】
【化２９８】
2009534369.tif 000324
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７９ａ）（３４２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（６３３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を１６０℃にマイクロ波中で３０分間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中７５〜９０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（５２４ｍｇ、収率５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２〜７．３６（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０９】
中間体１７９ａ：５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７１０】
【化２９９】
2009534369.tif 000325
表題化合物を中間体１７５ａでの記載と同様の方法で、５−フルオロピコリン酸（１．０５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）から調製すると、黄色の固体（９８０ｍｇ、収率８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ７Ｈ６ＦＮＯ２のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５６．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１１】
（実施例１８０）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸
【０７１２】
【化３００】
2009534369.tif 000326
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７９）（５２４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液２ｍＬを加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、真空濃縮した。残渣をｐＨ約１に、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、濾過し、水で洗浄し、真空下に６０℃で一晩乾燥させると、オフホワイト色の固体（４００ｍｇ、収率７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．９７〜８．１７（ｍ，１Ｈ）７．４６〜７．６４（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．５４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．４４（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１３】
（実施例１８１）
４−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０７１４】
【化３０１】
2009534369.tif 000327
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（６３４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（３９６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９６ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（５０１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の混合物を室温で４Ａ分子篩いと共に４日間攪拌し、次いで、セライトで濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０〜６０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色のフォーム（２４６ｍｇ、収率４６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１〜７．３５（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ））１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１５】
（実施例１８２）
２，２−ジメチル−４−（６−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０７１６】
【化３０２】
2009534369.tif 000328
４−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８２ａ）（６３．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル３ｍＬ懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート２滴を加えた。生じた溶液を５５℃で１時間攪拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中６０〜７０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（３１ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｓ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．００（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ４・０．４  ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５６．０３；Ｈ，４．２８；Ｎ，１７．５０；実測値：Ｃ，５６．０３；Ｈ，４．４６；Ｎ，１７．０７。
【０７１７】
中間体１８２ａ：４−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
【０７１８】
【化３０３】
2009534369.tif 000329
４−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８１）のＥｔＯＨ３ｍＬ溶液に、水中５０％のＮＨ４ＯＨ１ｍＬを加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌し、真空濃縮し、真空下に乾燥させ、そのまま次のステップで使用した。
【０７１９】
（実施例１８３）
４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０７２０】
【化３０４】
2009534369.tif 000330
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（４７８ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１８３ａ）（１６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１７６ｍｇ、収率８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．１６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．６８〜６．８３（ｍ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２１】
中間体１８３ａ：４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７２２】
【化３０５】
2009534369.tif 000331
表題化合物を中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から調製すると、白色のフォーム（３３６ｍｇ、収率７３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２３，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１６ＦＮＯ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２３】
（実施例１８４）
４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０７２４】
【化３０６】
2009534369.tif 000332
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンヒドロクロリド（６６２ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１８３ａ）（１６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１５４ｍｇ、収率７７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．０６〜７．１５（ｍ，２Ｈ）６．６７〜６．８８（ｍ，２Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．００および４０９．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２５】
（実施例１８５）
４−（３−フルオロ−４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０７２６】
【化３０７】
2009534369.tif 000333
表題化合物を実施例１８２での記載と同様の方法で、４−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８５ａ）（１７８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（８２ｍｇ、収率４５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２５〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）６．７１〜６．９３（ｍ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．００および４５１．００（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４・０．４  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，４．５９；Ｎ，１５．３４；実測値：Ｃ，６０．３１；Ｈ，４．４５；Ｎ，１５．４９。
【０７２７】
中間体１８５ａ：４−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
【０７２８】
【化３０８】
2009534369.tif 000334
４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８３）（１６４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ３ｍＬ溶液に、水中５０％のＮＨ４ＯＨ１ｍＬを加えた。生じた混合物を５５℃で２時間攪拌し、真空濃縮し、真空下に乾燥させ、そのまま次のステップで使用した。
【０７２９】
（実施例１８６）
４−（３−フルオロ−４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０７３０】
【化３０９】
2009534369.tif 000335
表題化合物を実施例１８２での記載と同様の方法で、４−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド（１８６ａ）（１６２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１５５ｍｇ、収率８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５〜８．８７（ｍ，２Ｈ）８．００〜８．１０（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，２Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．２０および４５２．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３１】
中間体１８６ａ：４−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミドの調製
【０７３２】
【化３１０】
2009534369.tif 000336
表題化合物を中間体１８５ａでの記載と同様の方法で、４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド（１８４）（１５０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０７３３】
（実施例１８７）
２，２−ジメチル−４−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０７３４】
【化３１１】
2009534369.tif 000337
表題化合物を実施例１８２での記載と同様の方法で、４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８７ｃ）（１３５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１９ｍｇ、収率１４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）８．０８〜８．１３（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．０７〜７．１１（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３５】
中間体１８７ａ：４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７３６】
【化３１２】
2009534369.tif 000338
表題化合物を中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、４−ブロモベンゾニトリル（２４６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から調製すると、白色のフォーム（２５７ｍｇ、収率５９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８〜７．７１（ｍ，２Ｈ）７．２０〜７．３０（ｍ，２Ｈ）６．９５〜７．０６（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３７】
中間体１８７ｂ：４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
【０７３８】
【化３１３】
2009534369.tif 000339
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（３６６ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１８７ａ）（１２８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１２１ｍｇ、収率７７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ）７．５６〜７．６９（ｍ，２Ｈ）７．２１〜７．３３（ｍ，１Ｈ）６．９７〜７．０９（ｍ，４Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３９】
中間体１８７ｃ：４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
【０７４０】
【化３１４】
2009534369.tif 000340
表題化合物を、中間体１８５ａでの記載と同様の方法で、４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８７ｂ）（２１２ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７４１】
（実施例１８８）
２，２−ジメチル−４−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０７４２】
【化３１５】
2009534369.tif 000341
表題化合物を実施例１８２での記載と同様の方法で、４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド（１８８ｂ）（１４１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（８２ｍｇ、収率５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（ｓ，２Ｈ）７．９６〜８．１６（ｍ，３Ｈ）６．９９〜７．１２（ｍ，４Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ４・０．４５  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，４．７８；Ｎ，１９．０８；実測値：Ｃ，６０．０８；Ｈ，４．６４；Ｎ，１８．８６。
【０７４３】
中間体１８８ａ：４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミドの調製
【０７４４】
【化３１６】
2009534369.tif 000342
表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンヒドロクロリド（５３３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１８７ａ）（１２８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１３０ｍｇ、収率８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４５】
中間体１８８ｂ：４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミドの調製
【０７４６】
【化３１７】
2009534369.tif 000343
表題化合物を中間体１８５ａでの記載と同様の方法で、４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド（１８８ａ）（１３０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７４７】
（実施例１８９）
４−（３−クロロ−４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０７４８】
【化３１８】
2009534369.tif 000344
表題化合物を実施例１８２での記載と同様の方法で、４−［３−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８９ｃ）（１５３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（３７ｍｇ、収率２４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．９０，４６６．９０および４６７．８０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４・０．７  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．７３；Ｈ，４．５１；Ｎ，１４．６４；実測値：Ｃ，５７．６６；Ｈ，４．５１；Ｎ，１４．９２。
【０７４９】
中間体１８９ａ：４−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７５０】
【化３１９】
2009534369.tif 000345
表題化合物を、中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（２９２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から調製すると、白色のフォーム（１１６ｍｇ、収率２４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮＯ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．００（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０７５１】
中間体１８９ｂ：４−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
【０７５２】
【化３２０】
2009534369.tif 000346
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（１５７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および４−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１８９ａ）（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（５３ｍｇ、収率７７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，８．３４Ｈｚ，４Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７５３】
中間体１８９ｃ：４−［３−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
【０７５４】
【化３２１】
2009534369.tif 000347
表題化合物を、中間体１８５ａでの記載と同様の方法で、４−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８９ｂ）から調製し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７５５】
（実施例１９０）
７−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０７５６】
【化３２２】
2009534369.tif 000348
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、７−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９０ｃ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９〜７．９４（ｍ，２Ｈ）７．２８〜７．３１（ｍ，２Ｈ）７．０６〜７．１２（ｍ，２Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，２Ｈ）１．５６（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５Ｓ・０．８３  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．６９；Ｈ，５．０３；Ｎ，８．８６；実測値：Ｃ，５５．６９；Ｈ，４．７４；Ｎ，８．６３。
【０７５７】
中間体１９０ａ：７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルおよび中間体１９０ｂ：５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７５８】
【化３２３】
2009534369.tif 000349
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒｏ（２．３９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物を還流に一晩加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、出発物質（３ｅ）と、５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９０ｂ）（８１０ｍｇ）および７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９０ａ）（３７２ｍｇ、収率２３％）との約１：１の混合物が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（１９０ａ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８７（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）５．２３（ｓ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｓ，２Ｈ）１．５５（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７５９】
中間体１９０ｃ：７−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７６０】
【化３２４】
2009534369.tif 000350
表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９０ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９〜７．９４（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．０９（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．５４（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６１】
（実施例１９１）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０７６２】
【化３２５】
2009534369.tif 000351
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９１ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．６１〜７．６５（ｍ，２Ｈ）７．２７〜７．３０（ｍ，２Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｓ，２Ｈ）４．２０〜４．２９（ｍ，２Ｈ）３．８１〜３．８６（ｍ，３Ｈ）２．９４（ｓ，２Ｈ）２．３２〜２．４０（ｍ，２Ｈ）１．５４（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４・０．３６  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，５．５０；Ｎ，１１．９０；実測値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，５．４６；Ｎ，１１．６３。
【０７６３】
中間体１９１ａ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７６４】
【化３２６】
2009534369.tif 000352
表題化合物を中間体３５ｂでの記載と同様の方法で、７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９０ａ）およびアゼチジン−１−イル−（４−ブロモ−フェニル）−メタノンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１〜７．６５（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）４．２７〜４．３７（ｍ，２Ｈ）４．２３（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）２．３２〜２．４０（ｍ，２Ｈ）１．５２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６５】
（実施例１９２）
５−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０７６６】
【化３２７】
2009534369.tif 000353
表題化合物を実施例１９０で記載された２ステップで、５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９０ｂ）から調製し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９２〜７．９８（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４４（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，４．８６；Ｎ，９．０９；実測値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，５．０４；Ｎ，８．９５。
【０７６７】
（実施例１９３）
４−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０７６８】
【化３２８】
2009534369.tif 000354
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９３ｄ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．９９〜５．０６（ｍ，１Ｈ）４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，６．３２Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｓ，３Ｈ）４．０７〜４．１２（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｓ，２Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓ・０．２３  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５３．７４；Ｈ，５．８１；Ｎ，１３．１９；実測値：Ｃ，５３．７６；Ｈ，５．８７；Ｎ，１２．９９。
【０７６９】
中間体１９３ａ：メタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステルの調製
【０７７０】
【化３２９】
2009534369.tif 000355
メタンスルホニルクロリド（０．５ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン（１．３８ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を攪拌し、室温に一晩加温した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、淡黄色のオイル（７５６ｍｇ、４１％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０７７１】
中間体１９３ｂ：４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７７２】
【化３３０】
2009534369.tif 000356
Ｃｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル（１９３ａ）（７５６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（４４０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１００℃に４時間加熱し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中３０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（７４０ｍｇ、収率８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ）７．２７〜７．３２（ｍ，４Ｈ）７．１８〜７．２５（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５２，５．８７，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３３，５．５６，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７３】
中間体１９３ｃ：４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７７４】
【化３３１】
2009534369.tif 000357
炭素に担持されているパラジウム（１０８ｍｇ）を４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９３ｂ）（７４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の１：１のＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ中の溶液に加えた。混合物をＨ２気泡下に一晩攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮すると、淡黄色の固体（５２６ｍｇ、収率１００％）が得られた。Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７５】
中間体１９３ｄ：４−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７７６】
【化３３２】
2009534369.tif 000358
Ｅｔ３Ｎ（４００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９３ｃ）（３０３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、１ＮのＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより精製すると、白色の固体（１９７ｍｇ、収率５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１０（ｓ，１Ｈ）６．７５（ｓ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，６．６９Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，２Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）。
【０７７７】
（実施例１９４）
４−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０７７８】
【化３３３】
2009534369.tif 000359
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９３ｄ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．９９〜５．０６（ｍ，１Ｈ）４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，６．３２Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｓ，３Ｈ）４．０７〜４．１２（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｓ，２Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓ・０．１０  ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５１．３６；Ｈ，５．５８；Ｎ，１６．２８；実測値：Ｃ，５１．３６；Ｈ，５．７１；Ｎ，１６．３１。
【０７７９】
（実施例１９５）
４−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０７８０】
【化３３４】
2009534369.tif 000360
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９５ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４７，６．１９，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．０６〜４．１８（ｍ，５Ｈ）３．０２（ｓ，２Ｈ）１．９２（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ４・０．３３  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．３１；Ｈ，６．０９；Ｎ，１７．８９；実測値：Ｃ，５８．３１；Ｈ，６．０６；Ｎ，１７．８７。
【０７８１】
中間体１９５ａ：４−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７８２】
【化３３５】
2009534369.tif 000361
Ｅｔ３Ｎ（４００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（７０μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９３ｃ）（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、１ＮのＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（２３９ｍｇ、収率７３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．０３〜４．１９（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，２Ｈ）１．９２（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）。
【０７８３】
（実施例１９６）
４−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０７８４】
【化３３６】
2009534369.tif 000362
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９５ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２３，６．４４，３．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．５１〜４．５９（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．０７〜４．１６（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｓ，２Ｈ）１．９１（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ４・０．４５  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，６．３９；Ｎ，１４．２７；実測値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，６．３２；Ｎ，１４．１６。
【０７８５】
（実施例１９７）
６−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０７８６】
【化３３７】
2009534369.tif 000363
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、６−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１９７ｆ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．１２〜４．２４（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｓ，２Ｈ）２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１５．４１，７．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４・０．９３  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，５．６３；Ｎ，１１．６３；実測値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，５．４９；Ｎ，１１．５６。
【０７８７】
中間体１９７ａ：４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの調製
【０７８８】
【化３３８】
2009534369.tif 000364
４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸（４５０ｇ、１．９４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５Ｌ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を室温で滴加し、混合物を一晩還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により、反応が完了したことが示された。ＭｅＯＨを真空下に約２５０ｍＬまで除去し、生じた固体を濾過した。フィルターケークを真空下に乾燥させると、表題化合物（４５０ｇ、収率９４％）が白色の固体として得られた。
【０７８９】
中間体１９７ｂ：４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
【０７９０】
【化３３９】
2009534369.tif 000365
Ｎａ片（４１．４ｇ、１．８２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３Ｌ）に徐々に加えた。生じた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１９７ａ）（４５０ｇ、１．８２ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を６０℃に加温した。３−クロロ−２−メチル−プロペン（２０２．５ｍＬ、２ｍｏｌ）を滴加した。混合物を６時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により、反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製すると、表題化合物（７５ｇ、収率１３．６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０７９１】
中間体１９７ｃ：４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−２−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステルの調製
【０７９２】
【化３４０】
2009534369.tif 000366
４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル（１９７ｂ）（１４８ｇ、０．４９ｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５Ｌ）溶液を０．５時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により１９７ｂの完全な消費が示された後に、反応混合物を室温に冷却し、２０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝１まで加えた。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色のオイルが得られた。粗製オイルをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製すると、表題化合物（１３９ｇ、収率９４％）が白色の固体として得られた。
【０７９３】
中間体１９７ｄ：７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７９４】
【化３４１】
2009534369.tif 000367
攪拌されている４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−２−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステル（１９７ｃ）（８５ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍＬ）溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１８０ｍＬ、１．４１ｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により、反応が完了したことが示された後に、反応混合物を水（１Ｌ）に注いだ。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の固体が得られた。粗製の固体をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製すると、表題化合物（３７ｇ、収率４４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０７（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）
【０７９５】
中間体１９７ｅ：６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７９６】
【化３４２】
2009534369.tif 000368
７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１９７ｄ）（５２ｇ、０．１７ｍｏｌ）および炭素上１０％のＰｄ（５ｇ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）懸濁液をＨ２５０Ｐｓｉ下に３５〜４０℃で３日間攪拌した。ＨＰＬＣが１９７ｄの完全な消費を示した後に、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮すると、表題化合物（３０．６ｇ、７９．６％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０７９７】
中間体１９７ｆ：６−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７９８】
【化３４３】
2009534369.tif 000369
表題化合物を中間体３５ｂでの記載と同様の方法で、アゼチジン−１−イル−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−メタノンおよび６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１９７ｅ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．１６〜４．２５（ｍ，２Ｈ）４．０７〜４．１６（ｍ，２Ｈ）３．８７〜３．８８（ｍ，３Ｈ）３．３３（ｓ，２Ｈ）２．２９〜２．３９（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９９】
（実施例１９８）
６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０８００】
【化３４４】
2009534369.tif 000370
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１９８ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．８７〜７．９６（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｑ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｓ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）１．５３（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓ・０．７０  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．４２；Ｈ，５．１８；Ｎ，１２．３１；実測値：Ｃ，５５．３１；Ｈ，４．９０；Ｎ，１２．３９。
【０８０１】
中間体１９８ａ：６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０８０２】
【化３４５】
2009534369.tif 000371
表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１９７ｅ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｓ，２Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２０Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０３】
（実施例１９９）
６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８０４】
【化３４６】
2009534369.tif 000372
表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１９８ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０６〜７．１５（ｍ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．３８（ｓ，２Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．１７  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．４５；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．４３；実測値：Ｃ，５９．４５；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．４３。
【０８０５】
（実施例２００）
２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８０６】
【化３４７】
2009534369.tif 000373
２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｇ）（４２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、濃縮し、乾燥させると、オフホワイト色の固体（４２４ｍｇ、収率１００％）が得られ、これを、精製することなく使用した。この粗製固体（２４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−アミノピラゾール（１３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に２時間加熱し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、１：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２中０〜３％のＣＨ３ＯＨで溶離して精製すると、白色の固体（１３９ｍｇ、収率４７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１〜７．１３（ｍ，２Ｈ）７．０９〜７．１１（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．００〜５．０７（ｍ，１Ｈ）３．８８〜３．９８（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２５，６．０６，５．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．１２〜３．２１（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．９６〜３．０７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ６Ｓ・０．３４  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．８６；Ｎ，９．０６；実測値：Ｃ，５６．０８；Ｈ，４．８５；Ｎ，９．０５。
【０８０７】
中間体２００ａ：３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−安息香酸ベンジルエステルの調製
【０８０８】
【化３４８】
2009534369.tif 000374
攪拌されている４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸（３５０ｇ、１．５ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２Ｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２５ｇ、５．２５ｍＬ）およびＢｎＢｒ（７６９ｇ、４．５ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、次いで、濾過した。フィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、表題化合物（２２５ｇ、収率４０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２２〜７．５２（ｍ，１７Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，４Ｈ）。
【０８０９】
中間体２００ｂ：３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−安息香酸の調製
【０８１０】
【化３４９】
2009534369.tif 000375
攪拌されている３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−安息香酸ベンジルエステル（２００ａ）（２２５ｇ、０．４５ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（８９．４ｇ、２．２４ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を４時間還流させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４）により、反応が完了したことが示された。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を混合物に加え、有機層を分離した。水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、生じた固体を濾過し、真空乾燥させると、表題化合物（１５０ｇ、収率８５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８（ｄｄ，４Ｈ）、７．３９（ｔ，４Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）、５．２７（ｓ，４Ｈ）。
【０８１１】
中間体２００ｃ：３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８１２】
【化３５０】
2009534369.tif 000376
攪拌されている３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−安息香酸（２００ｂ）（１５３ｇ、０．３７ｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、ＣＤＩ（９０ｇ、０．５６ｍｏｌ）を複数回で加えた。溶液を４０℃で１時間攪拌した。ｔ−ＢｕＯＨ（５５ｇ、０．７４ｍｏｌ）を混合物に加え、次いで、ＤＢＵ（５６．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液を４０℃で２日間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により、反応の完了が示された。混合物を室温に冷却し、氷水（１Ｌ）に注いだ。混合物をｐＨ５に、濃ＨＣｌで酸性化し、１時間攪拌した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、真空乾燥させると、表題化合物（１６５ｇ、収率８６％）が茶色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５７〜７．２５（ｍ，１２Ｈ）、５．２１（ｓ，４Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）。
【０８１３】
中間体２００ｄ：４−アリル−３，５−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８１４】
【化３５１】
2009534369.tif 000377
Ｍｇ片（５．７６ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）懸濁液に、触媒量のＩ２を、続いてｉ−ＰｒＭｇＢｒ（１９．７ｇ、０．１６ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物に熱を照射した。２時間攪拌した後に、生じた溶液をＴＨＦ（２００ｍＬ）に加えた。ｎ−ＢｕＬｉ（１２８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．３２ｍｏｌ）を混合物に０℃で滴加した。混合物を−７８℃に冷却し、３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｃ）（５０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）を滴加した。混合物を１時間攪拌した後に、ＣｕＣＮ（２．９ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．７ｇ、０．０６４ｍｏｌ）および臭化アリル（５１．５ｇ、０．４３ｍｏｌ）を順次加えた。−７８℃でさらに３０分間攪拌した後に、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油＝１／１０）により、反応が完了したことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（３５ｇ、収率７６．４％）が黄色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５７〜７．２５（ｍ，１２Ｈ）、５．９８（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，４Ｈ）、５．０４〜４．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）。
【０８１５】
中間体２００ｅ：３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−オキシラニルメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８１６】
【化３５２】
2009534369.tif 000378
４−アリル−３，５−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｄ）（１２５ｇ、０．２９ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１００ｇ、０．５８ｍｏｌ）を複数回で加えた。混合物を一晩還流させた。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、黄色のオイルが得られた。粗製オイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２０）により精製すると、表題化合物（７５ｇ、５７．８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０（ｍ，１２Ｈ）、５．０９（ｓ，４Ｈ）、３．５３（ｄｄ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）。
【０８１７】
中間体２００ｆ：４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８１８】
【化３５３】
2009534369.tif 000379
３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−オキシラニルメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｅ）（５５ｇ、０．１２ｍｏｌ）、炭素上１０％のＰｄ（５ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の混合物をＨ２７６０ｍｍＨｇ下に、室温で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油＝１／２）により、反応が完了したことが示された。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３）により精製すると、表題化合物（１８ｇ、収率５５％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）。
【０８１９】
中間体２００ｇ：２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８２０】
【化３５４】
2009534369.tif 000380
４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｆ）（９２１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルメチルスルホン（６０２ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３７ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を１２０℃に５時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中４０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（１．０５ｍｇ、収率７２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１〜７．９９（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）７．０９〜７．１７（ｍ，２Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．８８〜３．９７（ｍ，１Ｈ）３．７３〜３．８２（ｍ，１Ｈ）３．１４〜３．２３（ｍ，１Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）３．０７〜３．１１（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）１．６２（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｏ７ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０８２１】
（実施例２０１）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８２２】
【化３５５】
2009534369.tif 000381
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０１ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ）７．８９〜７．９５（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．０９〜７．１１（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０１〜５．１０（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．８９〜２．９９（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２３】
中間体２０１ａ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８２４】
【化３５６】
2009534369.tif 000382
ＮａＨ（５０ｍｇ、鉱油中６０％、１．３ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｇ）（４０９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（８０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中２０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（２９５ｍｇ、収率７０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．５６（ｓ，９Ｈ）２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．０８〜３．１７（ｍ，１Ｈ）３．３９〜３．４４（ｍ，３Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）４．９９〜５．０８（ｍ，１Ｈ）７．０４〜７．１０（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８６〜７．９３（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２６Ｏ７ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０８２５】
（実施例２０２）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８２６】
【化３５７】
2009534369.tif 000383
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０２ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．０５〜７．１４（ｍ，２Ｈ）６．７４〜６．８１（ｍ，２Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７６，９．４７，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．１８〜４．２５（ｍ，２Ｈ）４．１１〜４．１８（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１９，６．２５，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１２．１３，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，９．４７Ｈｚ，１Ｈ）２．９２〜３．０１（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）２．２９〜２．３８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２７】
中間体２０２ａ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８２８】
【化３５８】
2009534369.tif 000384
表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｆ）およびアゼチジン−１−イル−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５７（ｓ，９Ｈ）２．２６〜２．３８（ｍ，２Ｈ）３．０６〜３．１７（ｍ，１Ｈ）３．６７〜３．７８（ｍ，１Ｈ）３．８１〜３．９０（ｍ，１Ｈ）４．０９〜４．１８（ｍ，３Ｈ）４．１８〜４．２５（ｍ，２Ｈ）４．９２〜５．０２（ｍ，１Ｈ）６．６３〜６．６８（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９〜７．５６（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮＯ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２９】
（実施例２０３）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０８３０】
【化３５９】
2009534369.tif 000385
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０２ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１〜８．８５（ｍ，１Ｈ）８．１９〜８．２４（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６〜６．７２（ｍ，１Ｈ）４．９８〜５．０６（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８６〜３．９４（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３８，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９３〜３．０１（ｍ，１Ｈ）２．３１〜２．３４（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３１】
（実施例２０４）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８３２】
【化３６０】
2009534369.tif 000386
表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２０４ｄ）およびアゼチジン−１−イル−（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．００〜５．０８（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）２．２７〜２．３８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３３】
中間体２０４ａ：４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８３４】
【化３６１】
2009534369.tif 000387
臭化ベンジル（１．８ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｆ）（４．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中３０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色のオイル（４．４３ｇ、収率８３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４〜７．４５（ｍ，５Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）４．９６〜５．０３（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．００，６．９５，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．１３，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３５】
中間体２０４ｂ：４−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８３６】
【化３６２】
2009534369.tif 000388
ＮａＨ（１３４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４ａ）（９９４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を０℃で１０分間攪拌し、ヨウ化メチル（２１０μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中２０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（２９５ｍｇ、収率７０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４〜７．４５（ｍ，５Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ））４．９９〜５．０９（ｍ，１Ｈ）３．５４〜３．６４（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．２３〜３．３３（ｍ，１Ｈ）２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）１．５７（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２６Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３７】
中間体２０４ｃ：４−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
【０８３８】
【化３６３】
2009534369.tif 000389
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４ｂ）および１−メチル−３−アミノピラゾール（２６８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（６４５ｍｇ、収率８３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）７．３４〜７．４４（ｍ，５Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）５．０１〜５．０９（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．５６〜３．６６（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３９】
中間体２０４ｄ：４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
【０８４０】
【化３６４】
2009534369.tif 000390
炭素上１０％のＰｄ（１００ｍｇ）を４−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２０４ｃ）（６４０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をＨ２気泡下に一晩攪拌した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮すると、白色の固体（５０８ｍｇ、収率１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．９８〜５．０７（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．５６〜３．６５（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０４，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４１】
（実施例２０５）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８４２】
【化３６５】
2009534369.tif 000391
表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２０４ｄ）および２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７５（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）５．０１〜５．０９（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．５０〜３．５９（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．１０〜３．２１（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）２．８５〜２．８９（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５・０．６３  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．０８；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．６８；実測値：Ｃ，６０．０８；Ｈ，５．１９；Ｎ，１１．５３。
【０８４３】
（実施例２０６）
（−）−４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例２０７）
（＋）−４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８４４】
【化３６６】
2009534369.tif 000392
表題化合物を、ＳＦＣカラムクロマトグラフィーにより実施例２０５をキラル分離することにより調製した。
実施例２０６：［α］Ｄ＝−２９．９；１００％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０１〜５．０８（ｍ，Ｊ＝９．６０，７．２６，４．７１，４．７１Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．１４〜３．２０（ｍ，１Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，３Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５・０．５５  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．２６；Ｈ，５．５０；Ｎ，１１．７１；実測値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．５５。
実施例２０７：［α］Ｄ＝＋３５．７；９９．５％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０１〜５．０８（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．１４〜３．２０（ｍ，１Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，３Ｈ）２．８９〜２．９７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５・０．２６  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．９２；Ｈ，５．４４；Ｎ，１１．８４；実測値：Ｃ，６０．９２；Ｈ，５．３２；Ｎ，１１．７７。
【０８４５】
（実施例２０８）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８４６】
【化３６７】
2009534369.tif 000393
表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２０４ｄ）およびアゼチジン−１−イル−（４−フルオロフェニル）−メタノンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ）７．５９〜７．６７（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９７〜７．０２（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．９９〜５．０８（ｍ，１Ｈ）４．２９〜４．３９（ｍ，２Ｈ）４．１９〜４．２９（ｍ，２Ｈ）３．８０〜３．８２（ｍ，３Ｈ）３．５６〜３．６４（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，９．４７Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）２．３１〜２．４１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４７】
（実施例２０９）
（−）−４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例２１０）
（＋）−４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８４８】
【化３６８】
2009534369.tif 000394
表題化合物を、ＳＦＣカラムクロマトグラフィーにより実施例２０８をキラル分離することにより調製した。
実施例２０９：［α］Ｄ＝−２９．７２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）７．５８〜７．７０（ｍ，２Ｈ）７．２２〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）６．９５〜７．０４（ｍ，３Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．９９〜５．０８（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．５５〜３．６３（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．８４〜２．９５（ｍ，１Ｈ）２．２８〜２．４１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１０：［α］Ｄ＝＋２８．８５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２３〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）６．９６〜７．０６（ｍ，３Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．５５，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．５４〜３．６６（ｍ，２Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）２．２９〜２．４２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８４９】
（実施例２１１）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８５０】
【化３６９】
2009534369.tif 000395
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、３−アミノ−１−メチル−ピラゾールおよび４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１１ｂ）から調製すると、白色の固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）７．３７〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．２３〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９５〜７．０６（ｍ，３Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．９９〜５．０９（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．５９〜３．６２（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．１４〜３．２１（ｍ，１Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，６Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５１】
中間体２１１ａ：４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８５２】
【化３７０】
2009534369.tif 000396
表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９８９ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｆ）（１．５００ｇ、５．６３３ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１５４ｍｇ、収率７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．１７Ｈｚ，２Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）４．８７〜５．０３（ｍ，１Ｈ）３．７７〜３．８７（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．９９〜３．１３（ｍ，７Ｈ）２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）１．５４（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８．２０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
【０８５３】
中間体２１１ｂ：４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８５４】
【化３７１】
2009534369.tif 000397
表題化合物を中間体２０４ｂでの記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１１ａ）およびヨウ化メチルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９２〜７．０１（ｍ，２Ｈ）４．９２〜５．０５（ｍ，１Ｈ）３．５１〜３．５９（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）２．９９〜３．１５（ｍ，７Ｈ）２．８１〜２．９０（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５５】
（実施例２１２）
（＋）−４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例２１３）
（−）−４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８５６】
【化３７２】
2009534369.tif 000398
表題化合物をＳＦＣカラムクロマトグラフィーにより実施例２１１をキラル分離することにより調製した。
実施例２１２：［α］Ｄ＝＋３０．５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ）７．３７〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．２２〜７．３０（ｍ，１Ｈ）６．９７〜７．０４（ｍ，４Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．９９〜５．０９（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．５８〜３．６２（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．１３〜３．２１（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１３：［α］Ｄ＝−３３．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）７．３７〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．２３〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９５〜７．０６（ｍ，３Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．９９〜５．０９（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．５９〜３．６２（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．１４〜３．２１（ｍ，１Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，６Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８５７】
（実施例２１４）
４−イソプロポキシ−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８５８】
【化３７３】
2009534369.tif 000399
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−イソプロポキシ−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１４ｃ）および１−メチル−３−アミノピラゾールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ）７．２８〜７．３２（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）６．９３〜７．００（ｍ，３Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）５．１９〜５．２７（ｍ，１Ｈ）４．６４〜４．７２（ｍ，１Ｈ）４．２０〜４．２６（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，６．９５Ｈｚ，１Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４・０．５０  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６６．３３；Ｈ，６．２９；Ｎ，１０．０９；実測値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，６．０５；Ｎ，９．８７。
【０８５９】
中間体２１４ａ：４−ベンジルオキシ−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８６０】
【化３７４】
2009534369.tif 000400
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４ａ）（４１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却したが、その間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。溶液をＰｈ３Ｐ（４５７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理し、フェノール（１６４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３５０μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜１０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（４８０ｍｇ、収率９５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７〜７．４６（ｍ，５Ｈ）７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ）７．１１〜７．１４（ｍ，１Ｈ）６．９１〜６．９６（ｍ，２Ｈ）６．８３〜６．８７（ｍ，１Ｈ）５．１７〜５．２７（ｍ，１Ｈ）５．１２〜５．１５（ｍ，３Ｈ）４．１７〜４．２３（ｍ，１Ｈ）４．０７〜４．１５（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，６．８２Ｈｚ，１Ｈ）１．５９（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２８Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６１】
中間体２１４ｂ：４−ヒドロキシ−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８６２】
【化３７５】
2009534369.tif 000401
炭素上１０％のＰｄ（５０ｍｇ）を４−ベンジルオキシ−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１４ａ）（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物をＨ２気泡下に３日間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮すると、無色のオイル（４００ｍｇ、収率８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２２〜７．３２（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）６．９１〜６．９５（ｍ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）５．１８〜５．２８（ｍ，１Ｈ）４．０９〜４．１７（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１７，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２２Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０８６３】
中間体２１４ｃ：４−イソプロポキシ−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８６４】
【化３７６】
2009534369.tif 000402
２−ヨードプロパン（１７４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ））を４−ヒドロキシ−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１４ｂ）（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（１８２ｍｇ、収率４６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２２〜７．２６（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）６．９１〜７．００（ｍ，３Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）５．１７〜５．２５（ｍ，１Ｈ）４．５９〜４．６８（ｍ，１Ｈ）４．０７〜４．１７（ｍ，１Ｈ）３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，９．４７Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，６．９５Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｓ，９Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６５】
（実施例２１５）
２−ヒドロキシメチル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８６６】
【化３７７】
2009534369.tif 000403
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、２−ヒドロキシメチル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１５ａ）および３−アミノ−１−メチル−ピラゾールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）７．２６〜７．３５（ｍ，１Ｈ）６．９５〜７．０５（ｍ，１Ｈ）６．７６〜６．８６（ｍ，２Ｈ）４．９３〜５．０８（ｍ，１Ｈ）４．５９〜４．７１（ｍ，１Ｈ）３．８４〜３．９１（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．８９〜３．０２（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８６７】
中間体２１５ａ：２−ヒドロキシメチル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０８６８】
【化３７８】
2009534369.tif 000404
２−ヨードプロパン（０．８２６ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｆ）（２．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を６０℃に一晩加熱した。追加の２−ヨードプロパン（０．９ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．９ｇ）を加えた。生じた混合物を５０℃に４日間加熱し、次いで、室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０〜７０％のＥｔＯＡｃで精製すると、黄色のシロップ（２．０ｇ、収率８６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１１（ｓ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．９０〜５．０５（ｍ，１Ｈ）４．５８〜４．６６（ｍ，１Ｈ）３．８１〜３．８８（ｍ，１Ｈ）３．６７〜３．７７（ｍ，１Ｈ）３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）１．６０（ｓ，９Ｈ）１．３２〜１．３４（ｍ，６Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３．００（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０８６９】
（実施例２１６）
４−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８７０】
【化３７９】
2009534369.tif 000405
トルエン−４−スルホン酸４−イソプロポキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（２１６ａ）（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にＮａＯＭｅ（１．４ｍＬ、２５重量％）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、５０℃で３時間加熱し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色のガラス（３３ｍｇ、収率５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ）７．２１〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，１．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．０１（ｓ，１Ｈ）４．５５〜４．６３（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．５３〜３．６４（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，１．２６Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８７１】
中間体２１６ａ：トルエン−４−スルホン酸４−イソプロポキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステルの調製
【０８７２】
【化３８０】
2009534369.tif 000406
２−ヒドロキシメチル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２１５）（５０６ｍｇ、１．５３０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（５３３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、反応を水でクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３５〜６０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（５８０ｍｇ、収率７８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．９３，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）４．５６〜４．６６（ｍ，１Ｈ）４．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，２．２７Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，９．７３Ｈｚ，１Ｈ）２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，６．８２Ｈｚ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）１．３０〜１．３５（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８７３】
（実施例２１７）
２−エトキシメチル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８７４】
【化３８１】
2009534369.tif 000407
トルエン−４−スルホン酸４−イソプロポキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（２１６ａ）（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔ（１．５ｍＬ、２１重量％）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色のガラス（２２ｍｇ、収率３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ）７．２０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２６，１．６４Ｈｚ，２Ｈ）４．９２〜５．０９（ｍ，１Ｈ）４．５７〜４．６９（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．６３〜３．７２（ｍ，１Ｈ）３．５４〜３．６２（ｍ，３Ｈ）３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，１．７７Ｈｚ，６Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８７５】
（実施例２１８）
２−ジメチルアミノメチル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８７６】
【化３８２】
2009534369.tif 000408
トルエン−４−スルホン酸４−イソプロポキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（２１６ａ）（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、塩酸ジメチルアミン（１９０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２日間加熱し、次いで、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体（６ｍｇ、収率１０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ）７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０３〜５．１４（ｍ，１Ｈ）４．６１〜４．７１（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．３５Ｈｚ，１Ｈ）２．７５〜２．９２（ｍ，２Ｈ）２．６０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｓ，６Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８７７】
（実施例２１９）
２−シクロプロピルアミノメチル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０８７８】
【化３８３】
2009534369.tif 000409
トルエン−４−スルホン酸４−イソプロポキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（２１６ａ）（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にアミノプロパン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２日間加熱し、次いで、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体（１０ｍｇ、収率１６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）７．２６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）６．８０〜６．８７（ｍ，１Ｈ）４．９８〜５．０７（ｍ，１Ｈ）４．５９〜４．６９（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．３５Ｈｚ，１Ｈ）２．９３〜３．０５（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）２．２０〜２．２７（ｍ，１Ｈ）１．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．９４，１．１４Ｈｚ，６Ｈ）０．３６〜０．５４（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０８７９】
（実施例２２０）
２−ベンジル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０８８０】
【化３８４】
2009534369.tif 000410
２−ベンジル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２２０ｊ）（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ピリジン−２−アミン（０．１８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２）により、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（７３ｍｇ、収率２１％、ＴＦＡ塩）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．７１（ｂｒ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，１Ｈ）、７．１７〜７．４６（ｍ，９Ｈ）、４．９６（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｔ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，６Ｈ）。
【０８８１】
中間体２２０ａ：３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
【０８８２】
【化３８５】
2009534369.tif 000411
メチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（２５０ｇ、１．５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５００ｇ、３．６ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２Ｌ）懸濁液に、ＭＯＭＣｌ（２７０ｇ、３．３５ｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２）により、出発物質が存在しないことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、茶色のオイルが得られた。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。生じた固体を濾別した。濾液を再び濃縮すると、表題化合物（２００ｇ、５７％）が茶色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６（ｄ，２Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，６Ｈ）。
【０８８３】
中間体２２０ｂ：（３，５−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−メタノールの調製
【０８８４】
【化３８６】
2009534369.tif 000412
３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステル（２２０ａ）（３５０ｇ、１．３７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８Ｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６２ｇ、１．６４ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２）により、反応が完了したことが示された。反応を２ＮのＮａＯＨ水溶液でクエンチした。混合物をセライトで濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（２９０ｇ、７６％）が茶色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，４Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，６Ｈ）。
【０８８５】
中間体２２０ｃ：（３，５−ビス−メトキシメトキシ−ベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの調製
【０８８６】
【化３８７】
2009534369.tif 000413
（３，５−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−メタノール（２２０ｂ）（２９０ｇ、１．２７ｍｏｌ）およびイミダゾール（１２９ｇ、１．９ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（２８６ｇ、１．９ｍｏｌ）を５℃で複数回で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２）により、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空下に濃縮すると、表題化合物（３２０ｇ、９７％）が茶色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｔ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，４Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，６Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０８８７】
中間体２２０ｄ：［３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−ベンジルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの調製
【０８８８】
【化３８８】
2009534369.tif 000414
ＮａＨ（６０％、１８ｇ、０．４５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２Ｌ）懸濁液に、（３，５−ビス−メトキシメトキシ−ベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２２０ｃ）（１００ｇ、０．３ｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（８１．６ｇ、０．６ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１８０ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）を混合物に−２０℃で滴加し、溶液を１時間攪拌した。ＣｕＩ（１１４ｇ、０．６ｍｏｌ）を１回で加え、反応を−２０℃でさらに１時間攪拌した。次いで、混合物に臭化シナミ（ｃｉｎａｍｙ）（６５ｇ、０．３ｍｏｌ）を−２０℃で加えた。さらに３０分間攪拌した後に、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により、反応が完了したことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色のオイルが得られた。粗製のオイルをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により精製すると、表題化合物（５５ｇ、３４％）が黄色の液体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１６〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．８２（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，４Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，６Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．１２（ｓ，６Ｈ）。
【０８８９】
中間体２２０ｅ：［３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−フェニル］−メタノールの調製
【０８９０】
【化３８９】
2009534369.tif 000415
［３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−ベンジルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２２０ｄ）（５５ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（４７．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により、反応が完了したことが示された。反応混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空中で濃縮すると、表題化合物（４５ｇ、収率９２％）が黄色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１６〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．８２（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，４Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，６Ｈ）。
【０８９１】
中間体２２０ｆ：３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−ベンズアルデヒドの調製
【０８９２】
【化３９０】
2009534369.tif 000416
ピリジン（６２ｇ、０．７８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ＣｒＯ３（３９ｇ、０．３９ｍｏｌ）およびシリカゲル（４０ｇ）を複数回で０℃で加えた。１０分間攪拌した後に、［３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−フェニル］−メタノール（２２０ｅ）（４５ｇ、０．１３ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、フィルターケークをＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁させ、再び濾過した。濾液を真空下に濃縮すると、粗製表題化合物（４５ｇ、収率１００％）が黄色のオイルとして得られ、これを、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８９（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．２５〜６．４４（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，４Ｈ）、３．６６（ｄ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，６Ｈ）。
【０８９３】
中間体２２０ｇ：３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−安息香酸の調製
【０８９４】
【化３９１】
2009534369.tif 000417
３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−ベンズアルデヒド（２２０ｆ）（４２ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）溶液にＡｇＮＯ３（２１ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、続いてＮａＯＨ（１５ｇ、０．３６ｍｏｌ）を１回で室温で加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過した。濾液を真空濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出して、不純物を除去した。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。生じた白色の固体を濾過し、真空下に乾燥させると、表題化合物（３１ｇ、収率６２％）が白色の固体として得られた。
【０８９５】
中間体２２０ｈ：３，５−ジヒドロキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−安息香酸メチルエステルの調製
【０８９６】
【化３９２】
2009534369.tif 000418
３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−安息香酸（２２０ｇ）（１８ｇ、０．０５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を１回で加えた。混合物を一晩還流させた。溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮すると、茶色の固体（１２ｇ、収率７３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６３（ｓ，２Ｈ）、７．１１〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）。
【０８９７】
中間体２２０ｉ：２−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０８９８】
【化３９３】
2009534369.tif 000419
３，５−ジヒドロキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−安息香酸メチルエステル（２２０ｈ）（１２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）のＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ（４Ｎ、１５０ｍＬ）溶液を室温で２日間攪拌した。反応溶液を濃縮すると、茶色の固体が得られた。粗製固体をＥｔＯＡｃから再結晶化させると、生成物（７ｇ）が黄色の固体として得られた。母液を濃縮すると、茶色の固体（５ｇ）が得られた。全収率は９８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９０（ｂｒ，１Ｈ）、７．２７〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｄ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０８９９】
中間体２２０ｊ：２−ベンジル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
【０９００】
【化３９４】
2009534369.tif 000420
２−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（２２０ｉ）（５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、１．４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、臭化イソプロピル（３．３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２）により、反応が完了したことが示された。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色の固体（６ｇ）が得られた。粗製固体をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４）により精製すると、表題化合物（２ｇ、収率３２％）が白色の固体として得られた。
【０９０１】
（実施例２２１）
２−ベンジル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９０２】
【化３９５】
2009534369.tif 000421
２−ベンジル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２２０ｊ）（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．１６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフィリン（０．８１ｇ、８ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を水（５ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、黄色のオイルが得られた。粗製オイルを分取ＨＰＬＣにより精製すると、生成物が白色の固体（９８．６ｍｇ、収率１６％、ＴＦＡ塩）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．０１〜７．１９（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｄ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，６Ｈ）。
【０９０３】
（実施例２２２）
４−ベンジルオキシ−２−ジフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９０４】
【化３９６】
2009534369.tif 000422
４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２２２ｂ）（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（３４０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）ですすいだ。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、３×ＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体（２００ｍｇ、収率３８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（ｓ．，１Ｈ）７．３９〜７．４５（ｍ，２Ｈ）７．３７〜７．４１（ｍ，１Ｈ）７．３４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．６５〜６．０９（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｓ．，２Ｈ）４．８７〜５．０７（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｓ．，３Ｈ）３．２７〜３．４２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０５】
中間体２２２ａ：４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
【０９０６】
【化３９７】
2009534369.tif 000423
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４ａ）および３−アミノ−１−メチル−ピラゾールから調製すると、白色の固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ）７．３３〜７．４５（ｍ，５Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）４．９５〜５．０３（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．７３〜３．７９（ｍ，１Ｈ）３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１７，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．１３（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９０７】
中間体２２２ｂ：４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
【０９０８】
【化３９８】
2009534369.tif 000424
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２２２ａ）（１．０５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）懸濁液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．４１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５５〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、黄色のフォーム（８５０ｍｇ）が得られた。
【０９０９】
（実施例２２３）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３，５−ジフルオロ−フェノキシ］−２−ジフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９１０】
【化３９９】
2009534369.tif 000425
表題化合物を実施例３３での記載と同様の方法で、アゼチジン−１−イル（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタノン（５７．４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２２３ａ）（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（２０ｍｇ、収率１６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）７．２５〜７．３５（ｍ，１Ｈ）７．１２〜７．２１（ｍ，２Ｈ）６．７１〜６．８２（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）５．７３〜６．１２（ｍ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．００〜４．１０（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．１７〜３．２９（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．００および５０６．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ４の計算値：Ｃ，５３．７７；Ｈ，４．０１；Ｎ，９．９５；実測値：Ｃ，５３．７９；Ｈ，３．９１；Ｎ，９．８７。
【０９１１】
中間体２２３ａ：２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
【０９１２】
【化４００】
2009534369.tif 000426
【０９１３】
炭素上１０％のＰｄ（２０ｍｇ）を４−ベンジルオキシ−２−ジフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２２２）（１８６ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で、Ｈ２気泡と共に一晩攪拌し、次いで、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮すると、黄色の固体（１４３ｍｇ、収率９９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．６７〜６．０４（ｍ，１Ｈ）４．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．１４〜３．３７（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１４】
（実施例２２４）
２−フルオロメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９１５】
【化４０１】
2009534369.tif 000427
２，４，６−コリジン（０．０３１１ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２００）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．０３０７ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−１５℃から室温まで一晩攪拌し、次いで、ＭｅＯＨで０℃でクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５〜７５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（９ｍｇ、収率１８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）７．７８〜８．０３（ｍ，２Ｈ）７．２０〜７．３４（ｍ，２Ｈ）７．０２〜７．２０（ｍ，３Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０１〜５．１９（ｍ，１Ｈ）４．４２〜４．７８（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，９．７３Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．９９〜３．０６（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９１６】
（実施例２２５）
２−ジフルオロメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９１７】
【化４０２】
2009534369.tif 000428
表題化合物を実施例３３での記載と同様の方法で、４−フルオロフェニルメチルスルホン（２８．２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）および２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２２３ａ）（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１８ｍｇ、収率２４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ）７．８５〜８．０２（ｍ，２Ｈ）７．２２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）７．０２〜７．２１（ｍ，３Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｔ，１Ｈ）５．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．５５〜３．６５（ｍ，１Ｈ）３．２３〜３．３３（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１８】
（実施例２２６）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２−ジフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９１９】
【化４０３】
2009534369.tif 000429
表題化合物を実施例３３での記載と同様の方法で、アゼチジン−１−イル（４−フルオロフェニル）メタノン（５７．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２２３ａ）（９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１２ｍｇ、収率８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ）７．５５〜７．７１（ｍ，２Ｈ）７．２２〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．１３〜７．１９（ｍ，１Ｈ）７．０６〜７．１２（ｍ，１Ｈ）６．９６〜７．０３（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．７５〜６．０８（ｍ，１Ｈ）４．９３〜５．１９（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．５７〜３．６３（ｍ，１Ｈ）３．１４〜３．３１（ｍ，２Ｈ）２．３０〜２．４２（ｍ，１  Ｈ．）；Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２０】
（実施例２２７）
２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９２１】
【化４０４】
2009534369.tif 000430
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｄ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．２０（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ・０．４８  ＴＦＡの計算値：Ｃ，５３．８３；Ｈ，４．６２；Ｎ，８．２０；実測値：Ｃ，５３．６２；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．３６。
【０９２２】
中間体２２７ａ：３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−アリル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９２３】
【化４０５】
2009534369.tif 000431
Ｍｇ片（７．９ｇ、０．２３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）懸濁液に、触媒量のＩ２を加え、続いて、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ（１５ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を滴加した。混合物を、激しく還流するまでゆっくりと加熱した。２時間攪拌した後に、生じた混合物をＴＨＦ（２００ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１２８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．３２ｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を−７８℃に冷却し、３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｃ）（５０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）を滴加した。混合物を１時間攪拌した後に、ＣｕＣＮ（２．８５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．７ｇ、０．０６４ｍｏｌ）および３−ブロモ−２−メチル−プロペン（４３ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）を順次加えた。−７８℃でさらに３０分間攪拌した後に、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により、反応が完了したことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物が黄色のオイル（４０ｇ、収率８４．４％）として得られた。
【０９２４】
中間体２２７ｂ：３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−オキシラニルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９２５】
【化４０６】
2009534369.tif 000432
３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−アリル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ａ）（８０ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６２ｇ、０．３６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を一晩還流させた。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色のオイルが得られた。粗製オイルをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により迅速に精製すると、表題化合物（４０ｇ、収率４８．２％）が白色の固体として得られた。
【０９２６】
中間体２２７ｃ：４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９２７】
【化４０７】
2009534369.tif 000433
３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−オキシラニルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｂ）（１５８ｇ、０．３４３ｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（５７．３ｍＬ、０．４１２ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５６．９４ｇ、０．４１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中の混合物をＨ２７６０ｍｍＨｇ下に室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３）により、反応が完了したことが示された。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３）により精製すると、茶色のオイルが得られた。茶色のオイルを分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物（１８ｇ、収率１８．７％）が茶色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０９２８】
中間体２２７ｄ：２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９２９】
【化４０８】
2009534369.tif 000434
表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｃ）および４−フルオロフェニルメチルスルホンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９〜７．９４（ｍ，２Ｈ）７．２６〜７．２７（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０２〜７．１１（ｍ，２Ｈ）３．６９〜３．７６（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１．５７（ｓ，９Ｈ）１．４４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６Ｏ７ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３０】
（実施例２２８）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９３１】
【化４０９】
2009534369.tif 000435
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２８ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）７．８９〜７．９４（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０８〜７．１３（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．４２〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．０６〜３．１０（ｍ，４Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３２】
中間体２２８ａ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９３３】
【化４１０】
2009534369.tif 000436
表題化合物を中間体２０１ａでの記載と同様の方法で、２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｄ）およびヨウ化メチルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８〜７．９３（ｍ，Ｊ＝９．４７，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．１０（ｍ，２Ｈ）３．４１〜３．５０（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８Ｏ７ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３４】
（実施例２２９）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９３５】
【化４１１】
2009534369.tif 000437
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２９ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．６９〜３．７６（ｍ，１Ｈ）３．５８〜３．６５（ｍ，１Ｈ）３．１９（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．９３〜３．０１（ｍ，４Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３６】
中間体２２９ａ：４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９３７】
【化４１２】
2009534369.tif 000438
表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｃ）および２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．６７〜３．７３（ｍ，１Ｈ）３．５６〜３．６２（ｍ，１Ｈ）３．０８〜３．１８（ｍ，４Ｈ）２．９７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，３Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２８ＦＮＯ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３８】
（実施例２３０）
２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０９３９】
【化４１３】
2009534369.tif 000439
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｄ）および５−メチル−ピリジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，３Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４０】
（実施例２３１）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０９４１】
【化４１４】
2009534369.tif 000440
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２８ａ）および５−メチル−ピリジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｓ，２Ｈ）７．０９〜７．１１（ｍ，１Ｈ）３．４３〜３．５３（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．０６〜３．１０（ｍ，３Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ・０．３７  ＴＦＡの計算値：Ｃ，５８．９５；Ｈ，５．１８；Ｎ，５．３４；実測値：Ｃ，５８．９２；Ｈ，５．０７；Ｎ，５．３４。
【０９４２】
（実施例２３２）
４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９４３】
【化４１５】
2009534369.tif 000441
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３２ａ）および３−アミノ−１−メチル−ピラゾールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．８０〜７．９９（ｍ，１Ｈ）７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０５，１．３９Ｈｚ，２Ｈ）６．７３〜６．９２（ｍ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．１７Ｈｚ，１Ｈ）２．０４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９４４】
中間体２３２ａ：４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物の調製
【０９４５】
【化４１６】
2009534369.tif 000442
表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｃ）および２，４−ジフルオロフェニルメチルスルホンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．６６〜３．７６（ｍ，１Ｈ）３．５１〜３．６３（ｍ，１Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．６９〜２．８２（ｍ，１Ｈ）１．５２〜１．５８（ｍ，１２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２５ＦＯ７ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．００（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０９４６】
（実施例２３３）
４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０９４７】
【化４１７】
2009534369.tif 000443
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３２ａ）および２−アミノ−５−ピコリンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．６４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）１．９７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９４８】
（実施例２３４）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９４９】
【化４１８】
2009534369.tif 000444
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３４ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．４１〜３．５１（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，３Ｈ）２．９５〜２．９７（ｍ，１Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５・０．４９  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，５．７４；Ｎ，１１．４０；実測値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，５．６８；Ｎ，１１．２０。
【０９５０】
中間体２３４ａ：４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９５１】
【化４１９】
2009534369.tif 000445
表題化合物を中間体２０１ａでの記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２９ａ）およびヨウ化メチルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．４０〜３．４９（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．０７〜３．１４（ｍ，４Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３０ＦＮＯ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９５２】
（実施例２３５）
４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９５３】
【化４２０】
2009534369.tif 000446
表題化合物を実施例２３２に対して少量の生成物として、中間体２３２ａから調製し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）６．９０〜７．０１（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｓ，１Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．９６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９５４】
（実施例２３６）
４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０９５５】
【化４２１】
2009534369.tif 000447
表題化合物を実施例２３３に対して少量の生成物として、中間体２３２ａから調製し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５〜８．１６（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，２Ｈ）６．９１〜７．０１（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．００，５．６８Ｈｚ，１Ｈ）３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．１９（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）１．９５（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９５６】
（実施例２３７）
４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９５７】
【化４２２】
2009534369.tif 000448
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３７ａ）および３−アミノ−１−メチル−ピラゾールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．７６〜６．８４（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．４２〜３．５６（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９５８】
中間体２３７ａ：４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物の調製
【０９５９】
【化４２３】
2009534369.tif 000449
表題化合物を中間体２０１ａでの記載と同様の方法で、中間体２３２ａおよびヨウ化メチルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３２（ｍ，３Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８９〜６．９５（ｍ，１Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．４０〜３．５０（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）２．７７（ｔ，Ｊ＝１６．５５Ｈｚ，２Ｈ）１．５７（ｓ，９Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）１．４４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２７ＦＯ７ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．００（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０９６０】
（実施例２３８）
４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９６１】
【化４２４】
2009534369.tif 000450
表題化合物を実施例２３７に対して少量の生成物として、中間体２３７ａから調製し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，６．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）６．８７〜７．０１（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．７０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．４６〜３．５４（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）２．８２（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９６２】
（実施例２３９）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０９６３】
【化４２５】
2009534369.tif 000451
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２９ａ）および２−アミノ−５−メチル−ピリジンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７０〜３．７７（ｍ，１Ｈ）３．５７〜３．６６（ｍ，１Ｈ）３．１９（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，３Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６４】
（実施例２４０）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０９６５】
【化４２６】
2009534369.tif 000452
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ａ）および２−アミノ−５−メチル−ピリジンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６３〜６．７３（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．１５（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．７４（ｄ，１Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．２８〜２．３８（ｍ，５Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６６】
中間体２４０ａ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９６７】
【化４２７】
2009534369.tif 000453
表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｃ）およびアゼチジン−１−イル−（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８〜７．５６（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．１１〜４．１７（ｍ，２Ｈ）３．６５〜３．７４（ｍ，１Ｈ）３．５５〜３．６３（ｍ，１Ｈ）３．１３（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６０，７．７４Ｈｚ，２Ｈ）１．８９〜１．９７（ｍ，１Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．４４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８ＦＮＯ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６８】
（実施例２４１）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９６９】
【化４２８】
2009534369.tif 000454
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ａ）から調製した１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．７１〜３．７６（ｍ，１Ｈ）３．５９〜３．６４（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，２Ｈ）２．２９〜２．４０（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７０】
（実施例２４２）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９７１】
【化４２９】
2009534369.tif 000455
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４２ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，２Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．１０〜４．１９（ｍ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．７４〜２．８２（ｍ，１Ｈ）２．２９〜２．３８（ｍ，２Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５・０．２４  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．６０；Ｈ，５．５５；Ｎ，１１．２３；実測値：Ｃ，６２．６４；Ｈ，５．６７；Ｎ，１０．９３。
【０９７２】
中間体２４２ａ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９７３】
【化４３０】
2009534369.tif 000456
表題化合物を中間体２０１ａでの記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ａ）およびヨウ化メチルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．４１〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．８９，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）１．３２〜１．４３（ｍ，２Ｈ）１．００〜１．１２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３０ＦＮＯ６のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７４】
（実施例２４３）
（−）−４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例２４４）
（＋）−４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９７５】
【化４３１】
2009534369.tif 000457
表題化合物をＳＦＣカラムクロマトグラフィーにより実施例２４２をキラル分離することにより調製した。
実施例２４３：［α］Ｄ＝−２０．４９；１００％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ）７．５０〜７．５７（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，１．３９Ｈｚ，２Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．４１〜３．５１（ｍ，２Ｈ）３．３９〜３．４１（ｍ，３Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１５．４７，７．８０Ｈｚ，２Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５・０．２３  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．６２；Ｈ，５．５５；Ｎ，１１．２４；実測値：Ｃ，５８．２８６２．６１；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．２５。
実施例２４４：［α］Ｄ＝＋１４．７８；１００％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，２Ｈ）６．７６〜６．８５（ｍ，２Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．１９〜４．２６（ｍ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．４１〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５・０．２０  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．６９；Ｈ，５．５４；Ｎ，１１．２５；実測値：Ｃ，６２．７６；Ｈ，５．５１；Ｎ，１１．１４
【０９７６】
（実施例２４５）
４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９７７】
【化４３２】
2009534369.tif 000458
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４５ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．８４〜７．９１（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．１３（ｍ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．７１〜３．７９（ｍ，１Ｈ）３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．２１（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝１９．９６Ｈｚ，１Ｈ）２．８１（ｓ，２Ｈ）２．４４〜２．５３（ｍ，１Ｈ）２．１１（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）１．３１〜１．４２（ｍ，２Ｈ）１．０１〜１．１１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ・０．２７  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．７０；Ｈ，５．０４；Ｎ，８．５５；実測値：Ｃ，５８．７１；Ｈ，５．１９；Ｎ，８．４２。
【０９７８】
中間体２４５ａ：４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９７９】
【化４３３】
2009534369.tif 000459
表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｃ）および１−シクロプロパンスルホニル−４−フルオロ−ベンゼンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．０２，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５５〜１．５８（ｍ，１２Ｈ）１．４５（ｓ，２Ｈ）１．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．６７，１．８９Ｈｚ，２Ｈ）０．９７〜１．１３（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７Ｏ７ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８０】
（実施例２４６）
４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０９８１】
【化４３４】
2009534369.tif 000460
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４５ａ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２〜７．９２（ｍ，１Ｈ）７．０３〜７．１４（ｍ，４Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．００，５．６８Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．００，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．４４〜２．５４（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，５．６８Ｈｚ，１Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｓ・０．２６  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．４７；Ｈ，５．０５；Ｎ，１１．４５；実測値：Ｃ，５６．４６；Ｈ，５．００；Ｎ，１１．４０。
【０９８２】
（実施例２４７）
（−）−４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例２４８）
（＋）−４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９８３】
【化４３５】
2009534369.tif 000461
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４７ａ）から調製し、続いて、ＳＦＣカラムクロマトグラフィーによりキラル分離した。
実施例２４７：［α］Ｄ＝−１４．７５；１００％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）７．８５〜７．９０（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０〜７．１４（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．４３〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．４５〜２．５３（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）１．３４〜１．３９（ｍ，２Ｈ）１．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，５．４７；Ｎ，８．４５；実測値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，５．５１；Ｎ，８．３７。
実施例２４８：［α］Ｄ＝＋１４．４９；１００％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０〜７．１２（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．１０（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．４２〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，４．８６，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）１．３１〜１．３９（ｍ，２Ｈ）１．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１５，６．３２，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ・０．１６  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．００；Ｈ，５．５０；Ｎ，８．４０；実測値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，５．６５；Ｎ，８．３８。
【０９８４】
中間体２４７ａ：４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９８５】
【化４３６】
2009534369.tif 000462
表題化合物を中間体２０１ａでの記載と同様の方法で、４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４５ａ）およびヨウ化メチルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．４１〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．８９，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）１．３２〜１．４３（ｍ，２Ｈ）１．００〜１．１２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３０Ｏ７ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８６】
（実施例２４９）
（−）−４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミドおよび
（実施例２５０）
（＋）−４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
【０９８７】
【化４３７】
2009534369.tif 000463
表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４７ａ）から調製し、続いて、ＳＦＣカラムクロマトグラフィーによりキラル分離した。
実施例２４９：［α］Ｄ＝−１１．１６；１００％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．８２〜７．９４（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｓ，２Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．４２〜３．５６（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．３７〜２．６０（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）１．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ，５７．８２；Ｈ，５．２６；Ｎ，１１．２４；実測値：Ｃ，５７．７０；Ｈ，５．３１；Ｎ，１１．１１。
実施例２５０：［α］Ｄ＝＋１３．３３；＞９９％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．７９〜７．９５（ｍ，２Ｈ）７．０５〜７．１４（ｍ，４Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．４２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．４５〜２．５４（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．５５，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）１．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．８９Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ６ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓ・０．０９  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．８２；Ｈ，４．７７；Ｎ，１１．４３；実測値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，４．７５；Ｎ，１１．３３。
【０９８８】
（実施例２５１）
２−フルオロメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【０９８９】
【化４３８】
2009534369.tif 000464
２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２２７）（６２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（０．０３５９ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０３６５ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃から室温まで１時間攪拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応を０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、３×ＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。生じた混合物を室温で１．５時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０〜６５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（１８ｍｇ、収率２８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ）７．８４〜７．９６（ｍ，２Ｈ）７．２５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）７．０２〜７．１５（ｍ，３Ｈ）６．７２〜６．８３（ｍ，１Ｈ）４．２６〜４．５４（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１．５２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９９０】
（実施例２５２）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【０９９１】
【化４３９】
2009534369.tif 000465
２−アミノ−５−メチルピリジン（２８９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に０℃で溶かし、次いで、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（２．６７ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を滴加した。添加の後に、氷浴を外し、混合物を室温で３０分間攪拌した。エチル２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１４時間継続した。反応を酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）で慎重にクエンチした。生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物を勾配シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１００／０から９８／２）を使用して精製すると、表題化合物（１００ｍｇ、８６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）７．０８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１〜７．９７（ｍ，３Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９２】
中間体２５２ａ：３−（エトキシカルボニル）−４−（５−メチル−２−フリル）ブト−３−エン酸の調製
【０９９３】
【化４４０】
2009534369.tif 000466
ナトリウムエチラート（７４．２ｇ、１．０９ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、５−メチル−２−フルアルデヒド１（１００ｇ、０．９１ｍｏｌ）およびコハク酸ジエチル（３１６ｇ、１．８１ｍｏｌ）のエタノール（１Ｌ）溶液に加えた。反応混合物を８時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで５０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた残渣を１０％ＨＣｌ５００ｍＬおよび酢酸エチル５００ｍＬで希釈した。混合物を振盪した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液５００ｍＬで希釈し、振盪した。水性層を分離し、１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル１Ｌで抽出した。有機層を６０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させ、シリカゲルの層（２００×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合（１：１）を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。ターゲット生成物を伴うフラクションを集め、真空蒸発させると、所望の化合物４５ｇ（０．１９ｍｏｌ、２１％）が黄色の固体として得られた。
【０９９４】
中間体２５２ｂ：エチル４−（アセチルオキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
【０９９５】
【化４４１】
2009534369.tif 000467
酢酸ナトリウム（３０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、３−（エトキシカルボニル）−４−（５−メチル−２−フリル）ブト−３−エン酸（４５ｇ、０．１９ｍｏｌ）の無水酢酸２５０ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を２時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、７０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた粗製生成物をジクロロメタン５００ｍＬに懸濁させた。懸濁液を濾過した。固体をジクロロメタン２００ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。得られた粗製生成物をシリカゲル層（２００×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（３：１）を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理すると、所望の化合物２５ｇ（９５ｍｍｏｌ、５１％）が黄色の固体として得られた。
【０９９６】
中間体の調製２５２ｃ：エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート
【０９９７】
【化４４２】
2009534369.tif 000468
エチル４−（アセチルオキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの無水エタノール（５００ｍＬ）および炭酸カリウム（１８ｇ、０．１３ｍｏｌ）中の混合物を６０℃で３時間攪拌した。混合物をジクロロメタン５００ｍＬで希釈し、懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン２００ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を１０％のクエン酸水溶液２００ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルカラムに導入し、ヘキサン／酢酸エチル混合物（２：１）で溶離すると、所望の化合物２０ｇ（９１ｍｍｏｌ、９５％）が黄色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｑｔ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７，２８（２，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０９９８】
中間体２５２ｄ：エチル２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
【０９９９】
【化４４３】
2009534369.tif 000469
エチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレート（４．５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（５．３４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．９９ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物をマイクロ波中、１２０℃で６０分間加熱した。試料を濾過し、濾液を濃縮すると、オイル残渣が得られた。オイルをＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（５．０７４ｇ、６６％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １．３９（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）７．００〜７．１４（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．８１〜７．９５（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）。
【１０００】
実施例２５３〜２７０を、実施例２５２での記載と同様の方法で、中間体２５２ｄおよび適切なアミノ複素環から調製した。
【１００１】
（実施例２５３）
２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１００２】
【化４４４】
2009534369.tif 000470
【１００３】
（実施例２５４）
Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１００４】
【化４４５】
2009534369.tif 000471
【１００５】
（実施例２５５）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１００６】
【化４４６】
2009534369.tif 000472
【１００７】
（実施例２５６）
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１００８】
【化４４７】
2009534369.tif 000473
【１００９】
（実施例２５７）
２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０１０】
【化４４８】
2009534369.tif 000474
【１０１１】
（実施例２５８）
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０１２】
【化４４９】
2009534369.tif 000475
【１０１３】
（実施例２５９）
Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０１４】
【化４５０】
2009534369.tif 000476
【１０１５】
（実施例２６０）
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０１６】
【化４５１】
2009534369.tif 000477
【１０１７】
（実施例２６１）
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０１８】
【化４５２】
2009534369.tif 000478
【１０１９】
（実施例２６２）
Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０２０】
【化４５３】
2009534369.tif 000479
【１０２１】
（実施例２６３）
Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０２２】
【化４５４】
2009534369.tif 000480
【１０２３】
（実施例２６４）
メチル６−（２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド）ニコチネート
【１０２４】
【化４５５】
2009534369.tif 000481
【１０２５】
（実施例２６５）
Ｎ−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０２６】
【化４５６】
2009534369.tif 000482
【１０２７】
（実施例２６６）
Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０２８】
【化４５７】
2009534369.tif 000483
【１０２９】
（実施例２６７）
２−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０３０】
【化４５８】
2009534369.tif 000484
【１０３１】
（実施例２６８）
Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０３２】
【化４５９】
2009534369.tif 000485
【１０３３】
（実施例２６９）
Ｎ−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０３４】
【化４６０】
2009534369.tif 000486
【１０３５】
（実施例２７０）
Ｎ−（５−エトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０３６】
【化４６１】
2009534369.tif 000487
【１０３７】
【表１３−１】
2009534369.tif 000488
【１０３８】
【表１３−２】
2009534369.tif 000489
【１０３９】
（実施例２７１）
４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０４０】
【化４６２】
2009534369.tif 000490
Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をエチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレート（０．２７３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．２２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１２０℃で８時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで、濾過した。ＨＰＬＣにより精製すると、固体（２０ｍｇ、収率４％）が期待生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９９（ｍ，１Ｈ）７．９３〜７．９６（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）７．１８〜７．２０（ｍ，２Ｈ）６．５９〜６．６０（ｍ，１Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４１】
（実施例２７２）
４−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０４２】
【化４６３】
2009534369.tif 000491
表題化合物を実施例２７１での記載と同様の方法で、エチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレート（０．２７５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．２８９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）から２ステップで調製すると、固体（５ｍｇ、収率１％）が期待生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９０（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）７．６１〜７．６２（ｍ，２Ｈ）７．３８〜７．４２（ｔ，１Ｈ）７．０３〜７．０６（ｍ，１Ｈ）６．８８〜６．９１（ｍ，１Ｈ）６．５８〜６．５９（ｍ，１Ｈ）６．５０（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｍ，３Ｈ）２．４７〜２．４８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４３】
（実施例２７３）
４−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０４４】
【化４６４】
2009534369.tif 000492
表題化合物を実施例２７１での記載と同様の方法で、エチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレート（０．２７５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．２８９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−メチルピリジン（０．２２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から２ステップで調製すると、オフホワイト色の固体（１３１ｍｇ、収率２４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７９（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．０６〜８．０８（ｄ，１Ｈ））７．６６（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｍ，１Ｈ）７．３７〜７．４１（ｔ，１Ｈ）７．０２〜７．０６（ｍ，１Ｈ）６．８９〜６．９２（ｍ，１Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｍ，３Ｈ）２．４７（ｍ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【１０４５】
（実施例２７４）
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０４６】
【化４６５】
2009534369.tif 000493
２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１時間攪拌した。この後、５−メチルピリジン−２−アミン（１０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を一晩攪拌した。反応をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）により監視した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（１１５．０ｍｇ、３１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｑ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＣＰＩ，ｐｏｓ）：４５１．２。
【１０４７】
中間体２７４ａ：（３Ｅ）−３−（エトキシカルボニル）−４−（５−エチル−２−フリル）ブト−３−エン酸の調製
【１０４８】
【化４６６】
2009534369.tif 000494
ｔＢｕＯＫ（６１．４ｇ、０．５４ｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（１８０ｍＬ）懸濁液に、５−エチル−２−フルアルデヒド（２２．５ｇ、０．１８ｍｏｌ）のコハク酸ジエチルエステル（１４２．１ｇ、０．８２ｍｏｌ）懸濁液を加えた。反応混合物を１時間還流させた。次いで、同じ量のｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＨおよびコハク酸ジエチルエステルを同じ温度で加え、反応混合物を還流でさらに１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により、フルアルデヒドの完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却し、２０％ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）でｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた水性層をエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、２０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でｐＨ約２に酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×４）で最終的に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製酸（４５．４ｇ、１００％）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
【１０４９】
中間体の調製２７４ｂ：エチル４−（アセチルオキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
【１０５０】
【化４６７】
2009534369.tif 000495
（エトキシカルボニル）−４−（５−エチル−２−フリル）ブト−３−エン酸（４５．４ｇ、０．１８ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５９．０、０．７２ｍｏｌ）の無水酢酸（４５０ｍＬ）中の混合物を還流に５時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を濃縮し、残渣を１５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（７０：１）を使用して精製すると、所望の化合物（１３．０ｇ、２８％）が黄色の固体として得られた。
【１０５１】
中間体２７４ｃ：エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
【１０５２】
【化４６８】
2009534369.tif 000496
エチル４−（アセチルオキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（８．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．８１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中の懸濁液を２４時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により、アセテートの完全な消費が示された。溶媒を減圧下に除去し、残渣を水（３０ｍＬ）に注いだ。水性相を１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）でｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４０：１）で溶離して精製すると、所望の化合物（６．０ｇ、８８％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．３４〜４．２７（ｑ，２Ｈ）、２．７７〜２．７１（ｑ，２Ｈ）、１．４０〜１．３１（ｔ，３Ｈ）、１．３１〜１．２１（ｔ，３Ｈ）。
【１０５３】
中間体２７４ｄ：エチル２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
【１０５４】
【化４６９】
2009534369.tif 000497
エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（０．８０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルメチルスルホン（０．６０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物を１００℃に一晩加熱した。反応をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により監視した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーを介してシリカゲル上で、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離して精製すると、所望の化合物（０．８０ｇ、６０％）が無色のオイルとして得られた。
【１０５５】
中間体２７４ｅ：２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
【１０５６】
【化４７０】
2009534369.tif 000498
エチル２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（０．８０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．３５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の混合物を還流に一晩加熱した。反応をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により監視した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（５０ｍＬ）に注いだ。水性層を濃ＨＣｌ（４ｍＬ）でｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、所望の化合物（０．７０ｇ、９４％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【１０５７】
（実施例２７５）
２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０５８】
【化４７１】
2009534369.tif 000499
２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１時間攪拌した。次いで、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を一晩攪拌した。反応をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）により監視した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（１０９．５ｍｇ、２２％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １０．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｑ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｐｏｓ）：４４０．３。
【１０５９】
（実施例２７６）
４−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０６０】
【化４７２】
2009534369.tif 000500
４−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−２−エチル−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１時間攪拌した。次いで、５−メチルピリジン−２−アミン（１４６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を一晩攪拌した。反応をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）により監視した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１３３．７ｍｇ、２７％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９２（ｂｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．４４〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、３．１０〜２．９３（ｄ，６Ｈ）、２．７４（ｑ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６１】
中間体２７６ａ：４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
【１０６２】
【化４７３】
2009534369.tif 000501
４−ヨード安息香酸（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を１時間攪拌した。次いで、塩酸ジメチルアミン（０．９８ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を一晩攪拌した。反応をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により監視した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用して精製すると、所望の化合物（１．５ｇ、６０％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、３．１５〜２．９７（ｄ，６Ｈ）。
【１０６３】
中間体２７６ｂ：エチル４−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−２−エチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
【１０６４】
【化４７４】
2009534369.tif 000502
エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中の混合物を１００℃に２４時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により、フェノールの完全な消費が示された。溶媒を減圧下に除去した。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１から１：１へ）を使用して精製すると、所望の化合物（４００ｍｇ、３０％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．４４〜４．３５（ｑ，２Ｈ）、３．１５〜３．０４（ｄ，６Ｈ）、２．８３〜２．７８（ｑ，２Ｈ）、１．４５〜１．３７（ｔ，３Ｈ）、１．３７〜１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【１０６５】
中間体２７６ｃ：４−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−２−エチル−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
【１０６６】
【化４７５】
2009534369.tif 000503
エチル４−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−２−エチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の懸濁液を室温で４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（３０ｍＬ）に注いだ。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物（３５０ｍｇ、９９％）が黄色の固体として得られた。
【１０６７】
（実施例２７７）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［（２−メチル−６−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−カルボニル｝−１−ベンゾフラン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【１０６８】
【化４７６】
2009534369.tif 000504
５−メチルピリジン−２−アミン（１９１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に０℃で、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌを滴加した。混合物を室温で２０分間攪拌した後に、エチル４−（｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１４時間攪拌した。試料をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）（１ｍＬ）でクエンチした。注：添加はゆっくりと行った。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製試料をシリカゲルカラムに導入し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（３／９７）で溶離すると、生成物（３５ｍｇ、収率８５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，６Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：４３１。
【１０６９】
中間体２７７ａ：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドの調製
【１０７０】
【化４７７】
2009534369.tif 000505
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（１．３ｇｍ、１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（過剰）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応を室温で１４時間攪拌した後に、溶媒を低真空下に除去した。残渣を酢酸エチルに入れ、１ＮのＨＣｌ（２×）、ブライン（２×）、１ＮのＮａＯＨ（２×）、ブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をさらに精製することなく後続のステップで使用した。
【１０７１】
中間体２７７ｂ：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド１−オキシドの調製
【１０７２】
【化４７８】
2009534369.tif 000506
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（７３０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ１０ｍＬ溶液に、３５％Ｈ２Ｏ２１ｍＬを加えた。混合物を７８℃で１４時間攪拌した後に、冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を過剰の固体Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性にし、ＣＨＣｌ３２５ｍＬで攪拌しながら希釈した。無機塩を濾別し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させると、生成物（７５０ｍｇ、９８％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：２４７．００。
【１０７３】
中間体２７７ｃ：エチル４−（｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
【１０７４】
【化４７９】
2009534369.tif 000507
表題化合物を中間体２５２ｄでの記載と同様の方法で、エチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレートおよび５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド１−オキシドを反応させることにより合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：３８６．００。
【１０７５】
中間体２７７ｄ：エチル４−（｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
【１０７６】
【化４８０】
2009534369.tif 000508
攪拌されているエチル４−（｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１７６ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の酢酸１５ｍＬ溶液に、粉末Ｆｅを加えたが、この間、温度を７０℃で２時間維持した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応を室温に冷却し、不溶性物質を濾過した。母液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムに導入し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（２／９８から５／９５へ）で溶離すると、生成物（１３５ｍｇ、収率８５％）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄ，６Ｈ）４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．５５〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６４〜７．７６（ｍ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）＋  ｍ／ｚ＝３６９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７７】
（実施例２７８）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−メチル−６−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバモイル）−ベンゾフラン−４−イルオキシ）ピコリンアミド
【１０７８】
【化４８１】
2009534369.tif 000509
表題化合物を実施例２７７での記載と同様の方法で、中間体２７７ｄおよび２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．４８（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，６Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）６．２７（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７９】
（実施例２７９）
５−（６−（（５−メトキシピラジン−２−イル）カルバモイル）−２−メチルベンゾフラン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【１０８０】
【化４８２】
2009534369.tif 000510
表題化合物を実施例２７７での記載と同様の方法で、中間体２７７ｄおよび５−メトキシピラジン−２−アミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．４８（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄ，６Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２７（ｓ，１Ｈ）７．２８〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．６１〜７．７６（ｍ，１Ｈ）７．７９〜８．０２（ｍ，２Ｈ）８．３０〜８．４７（ｍ，２Ｈ）９．１９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８１】
（実施例２８０）
Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］−２−メチル−４−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０８２】
【化４８３】
2009534369.tif 000511
Ｎ２−Ｎ２−ジメチルピリザン−ジアミン（３６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に０℃で、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（３．０ｍＬ、１．０Ｍ）を滴加した。反応を室温で２０分間攪拌した後に、エチル２−メチル−４−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１４時間攪拌した。試料をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）（１ｍＬ）で徐々にクエンチした（注意）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製試料をシリカゲルカラムに導入し、（５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で溶離すると、生成物（１１０ｍｇ、収率８５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．５９（ｓ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｓ，６Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５７，２．５４Ｈｚ，２Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）９．１５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：４６８。
【１０８３】
中間体２８０ａ：エチル２−メチル−４−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
【１０８４】
【化４８４】
2009534369.tif 000512
エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メタンスルホニルピリジン（５９０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を１００℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、勾配シリカゲルクロマトグラフィーを介してシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１０／９０から３０／７０へ）を使用して精製すると、表題化合物（８３０ｍｇ、８８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）３．０１〜３．１９（ｍ，３Ｈ）４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．０２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．８５〜７．９６（ｍ，１Ｈ）８．０２〜８．１０（ｍ，１Ｈ）；（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：３７６。
【１０８５】
実施例２８１〜２８４を実施例２８０での記載と同様の方法で、中間体２８０ａおよび適切なアミノ複素環から調製した。
【１０８６】
（実施例２８１）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０８７】
【化４８５】
2009534369.tif 000513
【１０８８】
（実施例２８２）
２−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０８９】
【化４８６】
2009534369.tif 000514
【１０９０】
（実施例２８３）
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（５−（メチルスルホニル）−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０９１】
【化４８７】
2009534369.tif 000515
【１０９２】
（実施例２８４）
Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−メチル−４−（５−（メチルスルホニル）−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
【１０９３】
【化４８８】
2009534369.tif 000516
【１０９４】
【表１４】
2009534369.tif 000517
【１０９５】
（実施例２８５）
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド
【１０９６】
【化４８９】
2009534369.tif 000518
２−アミノ−５−メチルピリジン（２２６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に０℃で溶かし、次いで、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（２．０９ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を滴加した。混合物を室温で３０分間攪拌した後に、次いで、エチル２−（ジメチルカルバモイル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに１４時間継続した。反応を酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）で慎重にクエンチした。生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（６１ｍｇ、６１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）７．１２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８７〜７．９８（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９７】
中間体２８５ａ：エチル２−（ブロモメチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
【１０９８】
【化４９０】
2009534369.tif 000519
エチル２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキシレート（２５２ｄ）（２２６ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１８３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液に、過酸化ベンゾイル（１４．６ｍｇ、０．０６０４ｍｍｏｌ）を加えた。還流で４時間攪拌した後に、溶媒を蒸発させた。生成物を勾配シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０から７０／３０へ）で精製すると、表題化合物（２００ｍｇ、７３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯銼볯覼볯躼볯鎼볯鎽볯銼볯覼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯躼볯閼胣鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯躼볯隼胣鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤銼볯閼뷯骼苣膃菣銼裢鮃菣龃菣銈볯銈볯钼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㌴㤶琮晩㸢〲㤰㌵㌴㤶琮晩ꃂ〰㔰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣膃菣銼裢袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꊼ볯袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯꾼볯銼뷯겼볯뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣龔裦ꦉ苣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뒰볯銼韃볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀铧邈觧銂该超苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂苣ꪃ苣늂菣ꞁ胣颃苣떂菣込볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯込볯讁苣钼볯込볯邼臣覼苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯銼볯邼뷯螽胣颼볯薼볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈볯覼듎†뷯邽뷯₍醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯鎼볯覼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯躼볯醼볯醽볯ꪼ볯鞼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鞼볯醼볯鲀볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯邼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯躼볯馼胣颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯颼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯���胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤銼볯閼뷯骼볯銈볯ꢂ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㐳㘳⸹楴≦㈾〰㔹㐳㘳⸹楴쉦゠〰㈵㰱愯㰾䐯噉ਾ ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯邼뷯겼臣躁菣Ꚃ듧뢅볯銼볯銼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뫦늶苣꒮룦ꞁ볯閼裥鎖뿦鞁臣ꪔ详鞁臣芀곦蒁臣膀苣膃菣銼裢鮃菣龃菣銈볯銈볯钼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈菣뎃苣閃菣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢ꞁ諥袁胣骶臣ꚁ胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯趽볯覼룤꺁菣ꮃ苣궃苣궃菣뢅菣ꪃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥銂볯莄臣醼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥銂藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ臣鮁胣莿룧馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯鎼볯閼뷯螽胣馼볯薼볯貁苣것菣뢂觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀닧붣铧邈觧銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣릂菣莃菣ꞁ뷤ꢔ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈볯覼듎†뷯邽뷯₍醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯鎼볯覼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯躼볯醼볯醽볯ꪼ볯鞼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鞼볯醼볯鲀볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯躼볯銼胣颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 궸雩鎽볯颼볯蒽볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯뢂菣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢钼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢閃苣躃苣랂볯銈菣뎃苣閃菣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㐳㘳⸹楴≦㈾〰㔹㐳㘳⸹楴쉦゠〰㈵㰲愯㰾䐯噉ਾ 隼裢袼苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢钼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣뎃苣閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯钼볯邼뷯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯ꆼ볯떼볯颼볯隼뷯螽胣銼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣꒼볯ꖼ볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣뚺뛦銂볯莄臣醼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀ꇥ뢅苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣邾胣ꮁ諥ꦸ臣膀볯钼駦鎖铦貋臣���胣뒰苣ꂊ臣膀铧邈觧銂볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦袼볯쎒覼胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀铧邈觧銂该超苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣膀볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯袼볯邼볯込볯讁苣馼볯込볯뢁볯銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯隼볯趽뷯膀볯隼볯覼臣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈볯覼듎†뷯邽뷯₍醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯鎼볯覼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯躼볯邼볯醽볯ꪼ볯鞼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鞼볯邼볯鲀볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯邼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯躼볯鞼胣鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯颼볯醼볯鲀볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯邼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯颼볯鲀볯馼볯銂껥붖뻤銼볯閼臣꺁꣨覼臣貐꟦꺁雦閳臣膀룤鎖뷤銼볯閼뷯뺁臣꾁胣궸雩鎽볯颼볯蒽臣꺁꣨覼臣貐꟦꺁雦閳臣궸雩鎽볯颼볯莽臣袂臣ꦡ藩ꊂ苣膃苣뎃臣覂ꫨ붣臣貂臣ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣覂ꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯覼戼㹲 꺼볯貼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯隼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣궂苣붼裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯貼볯銈苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㐳㘳⸹楴≦㈾〰㔹㐳㘳⸹楴쉦゠〰㈵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯鞼볯㲉牢ਾ†볯隼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢꺼볯貼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈菣뎃苣閃菣뎃裢銼볯隼裢뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣ઉ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㌴㤶琮晩㸢〲㤰㌵㌴㤶琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯覼戼㹲 꺼볯貼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯隼裢袼볯銈菣���膃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣뎃苣閃菣뎃裢銼볯隼裢뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣ઉ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㌴㤶琮晩㸢〲㤰㌵㌴㤶琮晩ꃂ〰㔰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯覼戼㹲 꺼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼볯꺼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣궂苣붼裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯貼볯銈苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㐳㘳⸹楴≦㈾〰㔹㐳㘳⸹楴쉦゠〰㈵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯邼볯㲉牢ਾ†볯銈볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢閃苣躃苣랂볯銈볯銈菣뎃苣閃菣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㐳㘳⸹楴≦㈾〰㔹㐳㘳⸹楴쉦゠〰㈵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤銼볯醼볯㲉牢ਾ†볯銈볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣궂苣붼裢醼裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣ઉ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㌴㤶琮晩㸢〲㤰㌵㌴㤶琮晩ꃂ〰㔰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯覼戼㹲 銼裢袼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣궂苣붼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣뎃苣閃菣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㐳㘳⸹楴≦㈾〰㔹㐳㘳⸹楴쉦゠〰㈵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㌴㤶琮晩㸢〲㤰㌵㌴㤶琮晩ꃂ〰㔰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯覼戼㹲 钼裢鮽볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂뷯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯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