(57)【要約】  本発明は、代謝障害、特に２型糖尿病さらには関連障害の治療に有用である新規な化合物ならびにそのような化合物の製造方法及び使用にも関する。【選択図】図１５
2009543805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009543805.tif 000171
［式中、
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
各Ｒ１は、独立して、アシル；アシルスルホンアミド；アシルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボキサミド；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシホスホリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオウレイル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル；アミノ；アリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたアリール；カルバムイミドイル；カルボキサミド；カルボキシ；シアノ；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルオキシホスホリル；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルチオカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ；ハロゲン；ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロシクリル；ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアリール；ヒドロキシル；ニトロ；スルホンアミド；又はチオールであり；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｐが１又は２である場合は、Ｒ９は、描かれている環上にある炭素原子から置換されており；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はシアノであり；
Ｘは、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
式中のＲ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｙｔ−Ｒ５であり；
式中のＹは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｓ−であり；
ｔは、０又は１であり；そして
Ｒ５は、水素；アシルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアシルアルキレン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシミン；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；アミノ；アリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアリール；アラルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアラルキル；アラルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアラルキルカルボキサミドアルキレン；アリールアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアリールアミノ；カルバムイミドイル；シアノ；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたＣ１〜Ｃ６シクロアルキルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；ジアリールアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミドＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ；ハロゲン；ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロシクリル；ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、［Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換された］アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアリール；ヘテロアラルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアラルキル；ヘテロアリールアミノ；ヒドロキシル；又はニトロである］
で表される化合物又はその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａがアリールである場合はＡはフェニルであり、Ａがヘテロアリールである場合はＡはピリミジニル又はピペリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１又は２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、又はヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルスルホニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが２であり、Ｒ１の１つがＣ１〜Ｃ３アルキルスルホニルであり、他のＲ１がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１の１つがメチルスルホニルであり、Ｒ１のもう１つがフッ素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
メチルスルホニルが、描かれているＮ原子に対してパラ位に位置しており、フッ素が、描かれているＮ原子に対してオルト位に位置している、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが２であり、Ｒ１の１つがシアノであり、他のＲ１がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＬとＪが同一である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ＬとＪのいずれもがＮである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが０又は１である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ｑが０である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ｔが０である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５がヘテロアリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ヘテロアリールがピリミジニル又はオキサジアゾリルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｔが１である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；アリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアリール；又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである、請求項１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2009543805.tif 000172
［式中、
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
各Ｒ１は、独立して、アシル；アシルスルホンアミド；アシルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボキサミド；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシホスホリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオウレイル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル；アミノ；アリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたアリール；カルバムイミドイル；カルボキサミド；カルボキシ；シアノ；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルオキシホスホリル；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルチオカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ；ハロゲン；ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロシクリル；ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアリール；ヒドロキシル；ニトロ；スルホンアミド；又はチオールであり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｐが１又は２である場合は、Ｒ９は、描かれている環上にある炭素原子から置換されており；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はシアノであり；
Ｘは、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
式中のＲ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｙｔ−Ｒ５であり；
式中のＹは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｓ−であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｒ５は、水素；アシルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアシルアルキレン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシミン；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；アミノ；アリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアリール；アラルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアラルキル；アラルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアラルキルカルボキサミドアルキレン；アリールアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアリールアミノ；カルバムイミドイル；シアノ；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたＣ１〜Ｃ６シクロアルキルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；ジアリールアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミドＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ；ハロゲン；ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロシクリル；ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、［Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換された］アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアリール；ヘテロアラルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアラルキル；ヘテロアリールアミノ；ヒドロキシル；又はニトロである］
で表される化合物又はその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009543805.tif 000173
［式中、
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
各Ｒ１は、独立して、アシル；アシルスルホンアミド；アシルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボキサミド；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシホスホリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオウレイル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル；アミノ；アリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたアリール；カルバムイミドイル；カルボキサミド；カルボキシ；シアノ；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルオキシホスホリル；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルチオカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ；ハロゲン；ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロシクリル；ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアリール；ヒドロキシル；ニトロ；スルホンアミド；又はチオールであり；
Ｘは、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
式中のＲ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｙｔ−Ｒ５であり；
式中のＹは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｓ−であり；
ｔは、０又は１であり；そして
Ｒ５は、水素；アシルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアシルアルキレン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシミン；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；アミノ；アリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアリール；アラルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアラルキル；アラルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアラルキルカルボキサミドアルキレン；アリールアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアリールアミノ；カルバムイミドイル；シアノ；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたＣ１〜Ｃ６シクロアルキルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；ジアリールアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミドＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ；ハロゲン；ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロシクリル；ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、［Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換された］アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアリール；ヘテロアラルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアラルキル；ヘテロアリールアミノ；ヒドロキシル；又はニトロである］
で表される化合物又はその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−メチルプロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２，２−ジメチルプロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
４−｛［１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［５−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−｛［１−（５−エチル−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−メチルエチル４−｛［７−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝チオ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝スルホニル）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジフルオロ−４−［４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１，１−ジメチルエチル４−｛［７−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−｛［１−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリミジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛１−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリミジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−［（１−｛４−［ビス（ブチルオキシ）ホスホリル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
４−フルオロフェニル４−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（±）−１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（＋）−１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（−）−１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−［（１−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
４−｛４−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸；
１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−［（１−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−ホルミルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（５−プロピル−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［５−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フェニル−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
４−｛［１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
２−［４−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−５−ピリミジンカルボニトリル；
４−｛［１−（シクロペンチルアセチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−メチルエチル４−（｛１−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛１−［４−（３−フラニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−｛［７−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（＋）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（−）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
メチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
プロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
ｎ−ブチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−フルオロエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
３−クロロプロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−（メチルオキシ）エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−プロペン−１−イル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
３−ブテン−１−イル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−ブチン−１−イル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
ペンチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
ヘキシル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−｛［７−（２−メチル−３−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−｛［７−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｓ−エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−メチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−（１−メチルエチル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−（２−メチルプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
（±）−Ｓ−（１，２−ジメチルプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
（±）−Ｓ−（１−メチルプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−（１，１−ジメチルプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
（±）−Ｓ−（２−メチルブチル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−２−プロペン−１−イル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−（３−クロロプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−シクロペンチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−シクロヘキシル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−（２，４−ジフルオロフェニル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボジチオアート；
２−メチルプロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボジチオアート；
フェニル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボジチオアート；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（２−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントリフルオロアセタート；
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］アセトアミドトリフルオロアセタート；
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−１−［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］エタノントリフルオロアセタート；
４−｛［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］アセトアミドトリフルオロアセタート；
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド；
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−１−（５−メチル−２−チエニル）エタノン；
１−（５−エチル−２−チエニル）−２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］エタノントリフルオロアセタート；
１−（５−クロロ−２−チエニル）−２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］エタノントリフルオロアセタート；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（｛５−［４−メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン；
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−１−（５−フェニル−２−チエニル）エタノン；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［５−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−メチルエチル４−［（７−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−｛［７−（５−シアノ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−｛［７−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート；
１−メチルエチル４−［｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝（メチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［１−（２−フルオロ−５−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセタート；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントリフルオロアセタート；
（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［５−メチルスルフィニル）−２−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートヒドロクロリド；
１−メチルエチル４−（｛７−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートヒドロクロリド；
１−メチルエチル４−（｛７−［６−メチルチオ）−３−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［６−メチルスルフィニル）−３−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートヒドロクロリド；
１−メチルエチル４−（｛７−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートヒドロクロリド；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｒ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｓ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
７−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（±）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（±）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルチオ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（＋）−１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（−）−１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛２−アミノ−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−｛［７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−フルオロ−４−（４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−［４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル；
４−［４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル；
４−（４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル；
４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｓ−エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
（Ｒ）−Ｓ−エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
（Ｓ）−Ｓ−エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｒ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｓ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛７−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｒ）−１−メチルエチル４−（｛７−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｓ）−１−メチルエチル４−（｛７−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｒ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｓ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
から選択される化合物又はその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
活性治療用物質として使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
ＧＲＲ１１９を介して仲介される疾患及び病態の治療又は予防において使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
代謝疾患又は病態の治療又は予防において使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
病態又は疾患が糖尿病である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
病態又は疾患が肥満症である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
代謝障害又は病態の治療又は予防において使用するための医薬の製造における、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
障害又は病態が糖尿病である、請求項３１に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
病態又は障害が肥満症である、請求項３１に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、代謝障害又は病態の治療又は予防方法。
【請求項３５】
病態又は障害が糖尿病である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
病態又は障害が肥満症である、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、真正糖尿病（１型及び２型）、肥満症、さらには関連障害も含めた代謝障害の治療及び予防に有用である新規な化合物に関し、さらにはそのような化合物の製造方法、そのような化合物を含有する医薬組成物、さらにはそのような化合物の医薬としての使用も包含している。
【背景技術】
【０００２】
真正糖尿病は、ヒトの健康に対して、かってないほどの脅威になっている。例えば、合衆国では、現在の推定では、約１６００万人が真正糖尿病に罹っているとされている。
【０００３】
１型糖尿病（インスリン依存型真正糖尿病（ＩＤＤＭ）とも呼ばれる）は、インスリン産生膵臓β−細胞の自己免疫破壊によって引き起こされ、そのため外生インスリンの定期的投与を必要とする。インスリン無しには、細胞は、エネルギーをつくり出すために必要とされるグルコースを吸収することができない。１型糖尿病の症状は、通常、小児期又は若年期に始まる。突然の高血糖の症状（高血糖症）から人々は重篤な病体になるので、多くの場合、医学的救助を求める。
【０００４】
２型糖尿病（インスリン非依存型真正糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれる）は、血糖レベルを適切に調節することができていないことを以ってその証拠とされる。２型糖尿病は、インスリン分泌の欠陥やインスリン抵抗性により特徴づけされ得る。つまり、２型糖尿病に罹っている人は、インスリンがあまりにも少ない、又はインスリンを効果的に使うことができないのである。インスリン抵抗性とは、内生インスリンに対して身体組織が適切に応答することができないことをいう。インスリン抵抗性は、遺伝、肥満、加齢、さらには長期間に亘る高血糖も含めた多くの要因によって起こる。熟年又は成年発症糖尿病とも呼ばれる２型糖尿病は、いずれの年齢においても起こり得るが、最も一般的には、成年期の間に明らかになるものである。とはいうものの、小児における２型糖尿病の発生数も、増えてきている。
【０００５】
糖尿病では、血液及び尿中のグルコースのレベルが上がり、頻尿、喉の渇き、空腹感、さらには脂肪及びタンパク質の代謝に係わる問題が起こる。真正糖尿病は、治療されないままでいると、失明、腎不全、さらには心疾患も含めた、命を脅かす合併症を引き起こし得る。
【０００６】
２型糖尿病は、糖尿病症例のおよそ９０〜９５％を占め、毎年１９３，０００人のアメリカ人を死なせている。２型糖尿病は、すべての死の中で、第七位の死因である。西洋社会では、２型糖尿病は、現在、成人人口の６％を冒しており、世界的には、その数は、年６％で増えると予測されている。特定の個々人を２型糖尿病に冒されやすくし得るある種の遺伝特質は存在するが、現在のこの疾患の発生数の増加の背後にある推進力は、座ることが多くなったライフスタイル、食事、さらには今や先進国では一般的となった肥満である。２型糖尿病をもつ糖尿病患者の約８０％はかなり太りすぎである。上記したように、増加しつつある数の若者が、この病気に冒されつつある。２型糖尿病は、今や、２１世紀の、ヒトの健康に対する重大な脅威の１つとして、国際的に認識されている。
【０００７】
２型糖尿病は、現在は、それぞれのレベルに応じて治療される。初期のレベルの治療法は、食事療法及び／又は運動療法を、単独でか又は治療薬との組み合わせで用いることによるものである。そのような治療薬としては、インスリン又は血液のグルコースレベルを下げる医薬が挙げられ得る。２型糖尿病をもつ個々人の約４９％は経口薬物適用を必要とし、約４０％の個々人はインスリン注射又はインスリン注射と経口薬物適用の組み合わせを必要とし、さらには約１０％の個々人は食事療法、運動療法のみを用いていると思われる。
【０００８】
現在ある真正糖尿病のための治療薬としては、インスリン；インスリン分泌促進薬、例えば、膵臓のβ−細胞からのインスリン分泌を増大させるスルホニルウレア剤；グルコース低減エフェクター、例えば肝臓からのグルコース産生を減少させるメトホルミン（metformin）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）の活性化薬、例えば、インスリンの作用を高めるチアゾリジンジオン剤；及び消化管のグルコース産生を妨害するα−グルコシダーゼ阻害薬が挙げられる。しかしながら、低血糖症状出現、体重増加、経時的治療応答能喪失、胃腸問題、さらには浮腫を含めた、現在利用可能な治療薬に伴う欠陥もある。
【０００９】
市場に新規な、より有効な治療薬を持ち込まんがために研究が標的にしている領域がいくつかある。例えば、進行中の研究として、過剰な肝グルコース産生を減少させる探索研究、細胞がグルコースを取り込むようにとインスリンがそのシグナルを細胞に伝達する経路の増強研究、膵臓β−細胞からのグルコース刺激インスリン分泌の増強研究、及び脂肪の代謝及び蓄積による肥満症ならびに関連問題を標的とする研究が挙げられる。
【００１０】
ＧＩＰ及びＧＬＰ−１は、栄養分の摂取に応答して、それぞれ、腸内分泌Ｋ細胞及びＬ細胞から分泌される、インクレチンと呼ばれるペプチドであって、さまざまな生理作用をもっている。それらは、過去２０年の間に多数の文献に記載されてきた。例えば、非特許文献１、非特許文献２、及び非特許文献３を参照されたい（それぞれを、インクレチンの背景技術の理解という点で参照により本明細書に組み込む）。さらに、ＧＬＰ−１分泌を調節している機序は依然としてはっきり分かっていないが、食事の後のＧＬＰ−１の初期の急速な上昇は、ＧＩＰが関与している神経求心のホルモン刺激の結果のようである。例えば、非特許文献４を参照されたい（そのように教示しているという点で参照により本明細書に組み込む）。さらには、ＧＬＰ−１のもっと後の増加には、遠位小腸及び結腸中の栄養分によるＬ−細胞の直接活性化が関与しているようである。ＧＩＰ及びＧＬＰ−１は、血糖レベルの上昇に応答してインスリンを産生するという身体の能力の強力な刺激因子である。
【００１１】
２型糖尿病では、β−細胞に対するＧＬＰ−１の作用は維持されているが、ＧＬＰ−１分泌そのものが減少している。より最近では、したがって、多くの研究はＧＬＰ−１に集中されてきている。研究により、グルコース依存インスリン分泌を刺激するＧＬＰ−１の能力のほかにも、限定するものではないが、食事の後のホルモングルカゴン放出の抑制、栄養分が血流中に吸収される速度の減少、さらには食物取り込みの減少を含めた、グルコース低減作用が明らかにされている。研究により、ＧＬＰ−１を増加させる治療薬は、したがって、限定するものではないが代謝障害、胃腸障害、炎症性疾患、さらには限定するものではないが真正糖尿病（１型及び２型）、代謝症候群、肥満症、食欲抑制と飽満、体重減少、ストレス、炎症、心筋虚血／再灌流障害、アルツハイマー病、さらには他の中枢神経系の疾患も含めた精神生理的、抑うつ的、さらには神経精神的疾患を含めた、さまざまな病態及び障害に対して使用され得ることが実証されている。２型糖尿病では、インスリン分泌を刺激するその能力に関して、患者は、ＧＩＰに対しては応答能の低下を呈するがＧＬＰ−１に対しては呈さない。このＧＩＰに対する応答能の低下の背後にある機序は、２型糖尿病患者はＧＩＰのボーラス（瞬時）投与に対しては感受性を保持しているが連続輸液に対しては保持していない（非特許文献５）ことから、依然としてはっきり分かっていない。さらに、ＧＩＰの長期作用性脂肪酸誘導体を用いての最近の研究により、グルコース恒常性に対する有効な作用が、１４日の治療の後のｏｂ／ｏｂマウスにおいて明らかにされた（非特許文献６）。
【００１２】
臨床治療における外生ＧＬＰ−１の使用は、しかしながら、プロテアーゼＤＰＰ−ＩＶによるその急速な分解のために著しく制限される。文献に報告されている開発中の２型糖尿病用ＧＬＰ−１擬似薬は多数あり、すべて、変性されたペプチドである。これらは、内生ＧＬＰ−１よりも長い半減期を呈する。例えば、商品名ＢＹＥＴＴＡ（登録商標）で売られている製品は、この新規な薬物の群に属する最初のＦＤＡ認可の作用物質である。これらの擬似薬は、しかしながら、注射を必要とする。ＧＬＰ−１分泌を高めることができる経口薬物適用が、望ましい。完全ＧＬＰ−１の上昇をもたらす、経口摂取可能なＤＰＰ−ＩＶ阻害物質が、今では入手可能となっており、例えばシタグリプチン（sitagliptin）で、商品名ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標）で販売されている。それでもやはり、ＧＬＰ−１分泌を刺激し得る分子は、治療薬としての利点をもたらすと考える。Ｌ細胞への作用及びβ細胞への直接作用を介してＧＬＰ−１分泌とインスリン分泌のいずれをも刺激することができる分子は、２型糖尿病治療にとっては多くの約束を抱いているものと考える。
【００１３】
１つの特定の標的が、ＧＰＲ１１９である。ＧＰＲ１１９は、ロドプシンファミリーに属するＧタンパク質共役型受容体の１構成員である。「ＧＰＲ１１９」識別子（identifier）のほかにも、限定するものではないがＲＵＰ  ３、Ｓｎｏｒｆ  ２５、１９  ＡＪ、ＧＰＲ１１６（間違っていると思われる）、ＡＸＯＲ  ２０、及びＰＳ１を含めたいくつかの他の識別子も存在する。ＧＰＲ１１９は、ヒト胃腸部及びヒト膵島に発現している。ＧＰＲ１１９の活性化は、細胞内ｃＡＭＰを刺激し、グルコース依存ＧＬＰ−１及びインスリンの分泌をもたらすことが実証されている。非特許文献７を参照されたい（ＧＰＲ１１９の背景技術の理解という点で参照により本明細書に組み込む）。
【００１４】
糖尿病ならびに関連病態、特に２型糖尿病、肥満症、グルコース不耐症、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘ、高脂血症、高コレステロール血症、さらにはアテローム性動脈硬化病変にとっては、ＧＰＲ１１９の作動物質は、治療薬としての価値があると思われる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Bojanowska, E. et al., Med. Sci. Monit., 2005, Aug 11(8): RA271-8
【非特許文献２】Perry, T. et al., Curr. Alzheimer Res., 2005, July 2(3): 377-85
【非特許文献３】Meier, J.J. et al., Diabetes Metab. Res. Rev., 2005, Mar-Apr; 21(2); 91-117
【非特許文献４】J.N. Roberge and P.L. Brubaker, Endocrinology 133 (1993), pp. 233-240
【非特許文献５】Meier et al. 2004 Diabetes 53 S220-S224
【非特許文献６】Irwin N. et al. (2006) J. Med. Chem. 49, 1047-1054
【非特許文献７】T. Soga et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 326 (2005) 744-751
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、一部はＧＩＰ及びＧＬＰ−１の上昇を介して、さらにはグルコース刺激インスリン分泌の増強を介してグルコース処理を増大させるＧＰＲ１１９の作動物質を明らかにするものである。研究によっても、本発明の化合物のようなＧＰＲ１１９作動物質が、循環血糖レベルとは無関係にＧＬＰ−１及びＧＩＰを増加させることができることは実証されている。さらに、研究により、ＧＰＲ１１９作動物質が、インスリン刺激グルコース処理を増大させる、つまり全身のインスリン感受性を高めることも実証されている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明には、式（Ｉ）：
【化１】
2009543805.tif 000003
【００１８】
［式中、
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
各Ｒ１は、独立して、アシル；アシルスルホンアミド；アシルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボキサミド；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシホスホリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオウレイル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル；アミノ；アリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたアリール；カルバムイミドイル；カルボキサミド；カルボキシ；シアノ；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルオキシホスホリル；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルチオカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ；ハロゲン；ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロシクリル；ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアリール；ヒドロキシル；ニトロ；スルホンアミド；又はチオールであり；
Ｌ及びＪは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｐが１又は２である場合は、Ｒ９は、描かれている環上にある炭素原子に置換されており；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はシアノであり；
Ｘは、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
式中のＲ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｙｔ−Ｒ５であり；
式中のＹは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｓ−であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｒ５は、水素；アシルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアシルアルキレン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシミン；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；アミノ；アリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアリール；アラルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアラルキル；アラルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアラルキルカルボキサミドアルキレン；アリールアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアリールアミノ；カルバムイミドイル；シアノ；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたＣ１〜Ｃ６シクロアルキルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；ジアリールアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミドＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ；ハロゲン；ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロシクリル；ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、［Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換された］アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアリール；ヘテロアラルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアラルキル；ヘテロアリールアミノ；ヒドロキシル；又はニトロである］
で表される化合物又はその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが包含される。
【００１９】
好ましくは、Ａがアリールである場合は、Ａはフェニルであり；またＡがヘテロアリールである場合は、Ａはピリジル又はピリミジニルである。
【００２０】
好ましくはｍは１又は２である。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、又はヘテロアリールである。一実施形態ではｍが１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルスルホニルである。一実施形態ではｍが２であり、一方のＲ１がＣ１〜Ｃ３アルキルスルホニルであり、他方のＲ１がハロゲンである。好ましくは、１つのＲ１はメチルスルホニルであり、１つのＲ１はフッ素である。好ましくは、メチルスルホニルは、描かれているＮ原子に対してパラに位置しており、フッ素は、描かれているＮ原子に対してオルトに位置している。一実施形態では、ｍが２であり、一方のＲ１がシアノであり、他方のＲ１がハロゲンである。
【００２１】
一実施形態ではＬ及びＪが同じである。好ましくは、Ｌ及びＪのいずれもは、Ｎである。
【００２２】
一実施形態ではｐが０又は１である。
【００２３】
一実施形態ではｑが０である。
【００２４】
一実施形態ではＸが−Ｏ−である。
【００２５】
一実施形態ではｔが０である。好ましくは、Ｒ５は、ヘテロアリール、又は１個又は複数個のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ，アリール、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで置換されたヘテロアリールである。好ましくはこのヘテロアリールはピリミジニル又はオキサジアゾリルである。一実施形態ではｔが１である。好ましくはＹはＣ（Ｏ）Ｏである。好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；アリール；１個又は複数個のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アラルキル、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで置換されたアリール；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；である。好ましくはＲ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２６】
本発明の１つの実施形態には、式（ＩＩ）：
【化２】
2009543805.tif 000004
【００２７】
［式中、
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
各Ｒ１は、独立して、アシル；アシルスルホンアミド；アシルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボキサミド；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシホスホリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオウレイル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル；アミノ；アリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたアリール；カルバムイミドイル；カルボキサミド；カルボキシ；シアノ；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルオキシホスホリル；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルチオカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ；ハロゲン；ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロシクリル；ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアリール；ヒドロキシル；ニトロ；スルホンアミド；又はチオールであり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｐが１又は２である場合は、Ｒ９は、描かれている環上にある炭素原子に置換されており；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はシアノであり；
Ｘは、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
式中のＲ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｙｔ−Ｒ５であり；
式中のＹは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｓ−であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｒ５は、水素；アシルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアシルアルキレン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシミン；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；アミノ；アリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアリール；アラルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアラルキル；アラルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアラルキルカルボキサミドアルキレン；アリールアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアリールアミノ；カルバムイミドイル；シアノ；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたＣ１〜Ｃ６シクロアルキルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；ジアリールアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミドＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ；ハロゲン；ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロシクリル；ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、［Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換された］アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアリール；ヘテロアラルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアラルキル；ヘテロアリールアミノ；ヒドロキシル；又はニトロである］
で表される化合物又はその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが包含される。
【００２８】
本発明の１つの実施形態には、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009543805.tif 000005
【００２９】
［式中、
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
各Ｒ１は、独立して、アシル；アシルスルホンアミド；アシルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボキサミド；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシホスホリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオウレイル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル；アミノ；アリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたアリール；カルバムイミドイル；カルボキサミド；カルボキシ；シアノ；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルオキシホスホリル；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルチオカルボキサミド；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ；ハロゲン；ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロシクリル；ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアリール；ヒドロキシル；ニトロ；スルホンアミド；又はチオールであり；
Ｘは、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
式中のＲ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｙｔ−Ｒ５であり；
式中のＹは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｓ−であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｒ５は、水素；アシルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアシルアルキレン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシミン；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；アミノ；アリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアリール；アラルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアラルキル；アラルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアラルキルカルボキサミドアルキレン；アリールアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたアリールアミノ；カルバムイミドイル；シアノ；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたＣ１〜Ｃ６シクロアルキルアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；ジアリールアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミドアルキレン；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミドＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ；ハロゲン；ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロシクリル；ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、［Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換された］アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアリール；ヘテロアラルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの１つ又は複数で置換されたヘテロアラルキル；ヘテロアリールアミノ；ヒドロキシル；又はニトロである］
で表される化合物又はその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが包含される。
【００３０】
本発明の１つの実施形態には、
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−メチルプロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２，２−ジメチルプロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
４−｛［１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［５−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−｛［１−（５−エチル−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−メチルエチル４−｛［７−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝チオ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝スルホニル）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジフルオロ−４−［４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１，１−ジメチルエチル４−｛［７−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−｛［１−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリミジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛１−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリミジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−［（１−｛４−［ビス（ブチルオキシ）ホスホリル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
４−フルオロフェニル４−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（±）−１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（＋）−１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（−）−１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−［（１−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
４−｛４−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸；
１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−［（１−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−ホルミルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（５−プロピル−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［５−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フェニル−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
４−｛［１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
２−［４−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−５−ピリミジンカルボニトリル；
４−｛［１−（シクロペンチルアセチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−メチルエチル４−（｛１−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛１−［４−（３−フラニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−｛［７−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（＋）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（−）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
メチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
プロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
ｎ−ブチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−フルオロエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
３−クロロプロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−（メチルオキシ）エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−プロペン−１−イル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
３−ブテン−１−イル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−ブチン−１−イル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
ペンチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
ヘキシル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−｛［７−（２−メチル−３−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−｛［７−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｓ−エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−メチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−（１−メチルエチル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−（２−メチルプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
（±）−Ｓ−（１，２−ジメチルプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
（±）−Ｓ−（１−メチルプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−（１，１−ジメチルプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
（±）−Ｓ−（２−メチルブチル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−２−プロペン−１−イル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−（３−クロロプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−シクロペンチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−シクロヘキシル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
Ｓ−（２，４−ジフルオロフェニル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボジチオアート；
２−メチルプロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボジチオアート；
フェニル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボジチオアート；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（２−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントリフルオロアセタート；
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］アセトアミドトリフルオロアセタート；
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−１−［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］エタノントリフルオロアセタート；
４−｛［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］アセトアミドトリフルオロアセタート；
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド；
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−１−（５−メチル−２−チエニル）エタノン；
１−（５−エチル−２−チエニル）−２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］エタノントリフルオロアセタート；
１−（５−クロロ−２−チエニル）−２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］エタノントリフルオロアセタート；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（｛５−［４−メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン；
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−１−（５−フェニル−２−チエニル）エタノン；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［５−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−メチルエチル４−［（７−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−｛［７−（５−シアノ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−｛［７−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート；
１−メチルエチル４−［｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝（メチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［１−（２−フルオロ−５−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセタート；
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントリフルオロアセタート；
（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［５−メチルスルフィニル）−２−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートヒドロクロリド；
１−メチルエチル４−（｛７−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートヒドロクロリド；
１−メチルエチル４−（｛７−［６−メチルチオ）−３−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［６−メチルスルフィニル）−３−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートヒドロクロリド；
１−メチルエチル４−（｛７−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートヒドロクロリド；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｒ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｓ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
７−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（±）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（±）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルチオ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（＋）−１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（−）−１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛２−アミノ−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−｛［７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート；
７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−フルオロ−４−（４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−［４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル；
４−［４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル；
４−（４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル；
４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｓ−エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
（Ｒ）−Ｓ−エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
（Ｓ）−Ｓ−エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート；
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｒ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｓ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１−メチルエチル４−（｛７−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｒ）−１−メチルエチル４−（｛７−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｓ）−１−メチルエチル４−（｛７−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｒ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
（Ｓ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
から選択される化合物又はその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが包含される。
【００３１】
本発明の１つの実施形態には、本明細書に記載した本発明の化合物を含んだ医薬組成物が包含される。本発明の１つの実施形態には、活性治療用物質として使用するための本明細書に記載した本発明の化合物が包含される。
【００３２】
本発明の１つの実施形態には、ＧＰＲ１１９を介して仲介される疾患及び病態の治療又は予防において使用するための本明細書に記載した本発明の化合物が包含される。
【００３３】
本発明の１つの実施形態には、代謝障害又は病態の治療又は予防において使用するための本明細書に記載した本発明の化合物が包含される。好ましくはこの病態又は疾患は、糖尿病又は肥満症である。
【００３４】
本発明の１つの実施形態には、代謝障害又は病態の治療又は予防において使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用が包含される。好ましくはこの障害又は病態は糖尿病又は肥満症である。
【００３５】
本発明の１つの実施形態には、本明細書に記載した本発明の化合物を投与することを含む代謝障害又は病態の治療又は予防方法が包含される。好ましくはこの病態又は障害は糖尿病又は肥満症である。
【００３６】
本発明には、本明細書に記載した各実施形態、特定の列挙、さらには好ましい群のあらゆる組み合わせも包含される。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】ビヒクル又はＧＰＲ１１９作動物質（実施例１）を表示されている投与量で投与した後の循環中に測定された全ＧＬＰ−１を示すグラフである。
【図２】ビヒクル又はＧＰＲ１１９作動物質（実施例１）を表示されている投与量で投与した後の循環中に測定された全ＧＩＰを示すグラフである。
【図３】ＷＴマウス及びＫＯマウスにおいてビヒクル又は３０ｍｇ／ｋｇのＧＰＲ１１９作動物質（実施例１）を投与した後の循環中に測定された全ＧＬＰ−１レベルを示すグラフである。
【図４】ＷＴマウス及びＫＯマウスにおいてビヒクル又は３０ｍｇ／ｋｇのＧＰＲ１１９作動物質（実施例１）を投与した後の循環中に測定された全ＧＩＰレベルを示すグラフである。
【図５】ＷＴマウス及びＫＯマウスにおいてビヒクル又は３０ｍｇ／ｋｇのＧＰＲ１１９作動物質（実施例１）を投与した後の循環中に測定されたグルコースレベルを示すグラフである。
【図６】ＷＴマウス及びＫＯマウスにおいてビヒクル又は３０ｍｇ／ｋｇのＧＰＲ１１９作動物質（実施例１）を投与した後の循環中に測定されたインスリンレベルを示すグラフである。
【図７】強制飼養前（Ｐｒｅ）、及びビヒクル又はＧＰＲ１１９作動物質の投与の９０分後（Ｐｏｓｔ）における全ＧＬＰ−１を示すグラフである。
【図８】強制飼養前（Ｐｒｅ）、及びビヒクル又はＧＰＲ１１９作動物質の投与の９０分後（Ｐｏｓｔ）における全ＧＩＰを示すグラフである。
【図９】強制飼養前（Ｐｒｅ）、及びビヒクル又はＧＰＲ１１９作動物質の投与の９０分後（Ｐｏｓｔ）における血漿グルコースを示すグラフである。
【図１０】強制飼養前（Ｐｒｅ）、及びビヒクル又はＧＰＲ１１９作動物質の投与の９０分後（Ｐｏｓｔ）におけるインスリンを示すグラフである。
【図１１】高血糖クランプの期間中に達成された血漿グルコースレベル±ＳＥＭを示すグラフである。
【図１２】高血糖クランプを維持するのに必要とされたグルコース輸液量（ＧＩＲ）を示すグラフである。
【図１３】血漿グルコースレベルの急速な上昇によって引き出される特徴的な二相性インスリン分泌応答（Ｃ−ペプチドレベルの上昇として測定）を示すグラフである。
【図１４】静脈内耐糖能試験の全期間の各時間点における循環血清グルコースの濃度を示すグラフである。
【図１５】静脈内耐糖能試験の全期間の各時間点におけるインスリンの濃度を示すグラフである。
【図１６】各処理群におけるマウスについての平均全血グルコース濃度±ＳＥＭを示すグラフである。
【図１７】ＷＴ及びＫＯマウスにおける各処理群についての全グルコースＡＵＣを示すグラフである。
【図１８】表示されている各異なる処理群についての耐糖能試験の全期間に亘るグルコース濃度を示すグラフである。
【図１９】表示されている各異なる処理群についての耐糖能試験の全期間に亘るインスリン濃度を示すグラフである。
【図２０】表示されている各異なる処理群についての耐糖能試験の全期間に亘る全ＧＬＰ−１濃度を示すグラフである。
【図２１】各処理群に対してクランプの終わりに測定された平均ヒトインスリンレベル及び血漿グルコースレベルを示すグラフである。
【図２２】２つの処理群においてこのクランプの期間中オイグリセミアを維持するのに必要とされるグルコース輸液量（ＧＩＲ）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、当業者が知っている又十分理解している用語で記載されている。参照の容易さのために一部の用語が以下に定義される。一部の用語が定義されるという事実は、しかしながら、定義される用語は通常の意味とは一致しない意味で使用される、つまり、言い換えると、定義されない用語は不定であるあるいは通常の認められている意味内では使用されないことを意味すると、とるべきでない。むしろ、本明細書で使う用語はすべて、当業者が本発明の範囲を解ることができるように本発明を記載している、と考える。以下の定義は、定義される用語を明確なものにしようとするものであって、限定しようとするものではない。
【００３９】
用語「アルキル」は、本明細書で使う場合、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を表す。本明細書で使用する「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。
【００４０】
本明細書をとおして使用される、原子（例えば炭素原子）の好ましい数は、例えば、表現式「Ｃｘ〜Ｃｙアルキル」で表されることになるが、これは、指定された数の炭素原子を含んだ、本明細書に定義されているアルキル基を表す。同じような表現法が、他の好ましい用語及び範囲にも適用されることになる。
【００４１】
用語「アルケニル」は、本明細書で使う場合、１つ以上の炭素・炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素を表す。例としては、限定するものではないが、ビニル、アリルなどが挙げられる。
【００４２】
用語「アルキニル」は、本明細書で使う場合、１つ以上の炭素・炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素を表す。例としては、限定するものではないが、エチニルなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用する、用語「アルキレン」は、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖二価炭化水素基を表す。本明細書で使用する「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。用語「アルキレン」が、指名された置換基基の接尾語として出現している場合は、本明細書で使う場合、その意図するところは、二価炭化水素リンカーを記載しようとするものである。非限定的例として、「アルキルカルボキサミドアルキレン」とは、アルキレンリンカーを介して結合されたアルキルカルボキサミド基（つまり−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ）、すなわち−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲを表す。表現式Ｃ１〜Ｃ６は、本明細書で使う場合、リンカーではなく置換基基を表す。つまり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドアルキレンは、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである］を表す。本明細書中上記に記したように、ｎは、好ましくは、１〜１０の整数である。
【００４４】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使う場合、非芳香族の環式炭化水素環を表す。代表的な「シクロアルキル」基としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。本明細書で使用する用語「シクロアルキル」には、例えば、シクロアルキル環（例えばシクロペンチル環）が芳香族環（本明細書では「アリール」環、例えばベンゼン環）と縮合して、例えばインダンのような基を形成している縮合環系も含まれる。
【００４５】
用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、本明細書で使う場合、１以上の不飽和度があってもよい、また１個以上のヘテロ原子を含む単環又は多環式非芳香族環系を表す。好ましいへテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳが挙げられ、Ｎ−酸化物、硫黄酸化物、さらには二酸化物も挙げられる。好ましくは、環は、３〜１０員であり、完全飽和しているか、又は１以上の不飽和度を有している。そのような環は、場合によっては１つ以上の他の「ヘテロ環式」環又はシクロアルキル環に縮合していてもよい。さらには、この用語には、例えば、飽和へテロ環式環（例えばピロリジン環）が芳香族環（本明細書では「アリール」環、例えばベンゼン環）と縮合して、例えばインドリンのような基を形成している、縮合環系も含まれる。「ヘテロ環式」基のさらなる例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、及びテトラヒドロチオピラン、及びテトラヒドロチオフェンが挙げられる。
【００４６】
用語「アリール」は、本明細書で使う場合、ベンゼン環又は縮合ベンゼン環系、例えばアントラセン、フェナントレン、又はナフタレン環系を表す。「アリール」基の例としては、限定するものではないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチルなどが挙げられる。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使う場合、１個以上の窒素、硫黄、及び／又は酸素原子［ここで、Ｎ−酸化物、硫黄酸化物、及び二酸化物は許されるヘテロ原子置換基である］を含む単環式５〜７員芳香族環、又は２つのそのような芳香族環を含む縮合二環式芳香族環系を表す。本明細書で使う「ヘテロアリール」基の例としては、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンズイミジゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニルなどが挙げられる。
【００４８】
用語「アシル」は、本明細書で使う場合、基−Ｃ（Ｏ）Ｒａ［ここでＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、それぞれは本明細書に定義されている］を表す。例えば、用語「アシル」には、ヘテロアリールカルボニル基、例えば−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ［ここで「Ｈｅｔ」は、本明細書に定義されているヘテロアリール基を表す］が包含される。用語「置換されたアシル」は、本明細書で使う場合、Ｒａが置換され得るもの、すなわちアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである、本明細書に定義されている基を表し、Ｒａが水素であるものは除外される。例えば、用語「１個以上のヘテロアリールで置換されたアシル」には、置換されたヘテロアリールカルボニル基、すなわち−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ−Ｈｅｔ［ここでそれぞれの「Ｈｅｔ」は、本明細書に定義されているヘテロアリール基を表す］が包含される。
【００４９】
用語「アシルスルホンアミド」は、本明細書で使う場合、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ［ここでＲａは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、それぞれは本明細書に定義されている］を表す。
【００５０】
用語「アシルオキシ」は、本明細書で使う場合、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ［ここでＲａは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、それぞれは本明細書に定義されている］を表す。
【００５１】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使う場合、基−ＯＲａ［ここでＲａは、アルキルであり、本明細書に定義されている］を表す。
【００５２】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使う場合、基−ＮＨＲａ［ここでＲａは、アルキル又は置換されたアルキル（ここでこのアルキル基は、本明細書に定義されているアルコキシ基又はヒドロキシル基で置換される）である］を表す。
【００５３】
用語「アルキルカルボキサミド」は、本明細書で使う場合、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ又は別の形態として−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ［ここでそれぞれのＲａは、独立して、アルキル又は置換されたアルキル（ここでこのアルキル基は、本明細書に定義されているアルコキシ基又はヒドロキシル基で置換される）である］を表す。つまり、この用語には、アルコキシアルキルカルボキサミド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−Ｒａ）及びヒドロキシアルキルカルボキサミド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ）のような基が包含される。
【００５４】
本明細書で使う「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ［ここでＲａは、本明細書に定義されているアルキルである］を表す。
【００５５】
用語「アルキルオキシホスホリル」は、本明細書で使う場合、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）［ここでそれぞれのＲａは、独立して、水素、アルキル、又は置換されたアルキル（ここでこのアルキル基は、本明細書に定義されているアルコキシ基又はヒドロキシル基で置換される］を表す。
【００５６】
用語「アルキルチオカルボキサミド」は、本明細書で使う場合、基−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ又は別の形態として−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ［ここでそれぞれのＲａは、独立して、アルキル又は置換されたアルキル（ここでこのアルキル基は、本明細書に定義されているアルコキシ基又はヒドロキシル基で置換される）を表す］を表す。
【００５７】
用語「アルキルスルホンアミド」は、本明細書で使う場合、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ、又は別の形態として−ＮＲａＳ（Ｏ）２［ここでそれぞれのＲａは、独立して、アルキル又は置換されたアルキル（ここでこのアルキル基は、本明細書に定義されているアルコキシ基又はヒドロキシル基で置換される）である］を表す。
【００５８】
用語「アルキルスルフィニル」は、本明細書で使う場合、基−Ｓ（Ｏ）Ｒａ［ここでＲａは、本明細書に定義されているアルキルである］を表す。
【００５９】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書で使う場合、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ［ここでＲａは、本明細書に定義されているアルキルである］を表す。
【００６０】
用語「アルキルスルホキシミン」は、本明細書で使う場合、基−Ｓ（ＮＨ）（Ｏ）Ｒａ［ここでＲａは、本明細書に定義されているアルキル基である］を表す。
【００６１】
用語「アルキルチオ」は、本明細書で使う場合、基−ＳＲａ［ここでＲａは、本明細書に定義されているアルキルである］を表す。
【００６２】
用語「アルキルチオウレイル」は、本明細書で使う場合、基−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒａ）［ここでそれぞれのＲａは、独立して、水素又は本明細書に定義されているアルキルである］を表す。
【００６３】
用語「アルキルウレイル」は、本明細書で使う場合、基−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒａ）［ここでそれぞれのＲａは、独立して、水素又は本明細書に定義されているアルキルである］を表す。
【００６４】
用語「アミノ」は、本明細書で使う場合、基−ＮＨ２を表す。
【００６５】
用語「アラルキル」は、本明細書で使う場合、基−ＲｂＲａ［ここでＲｂはアルキレンであり、Ｒａはアリールであり、それぞれは本明細書に定義されている］を表す。好ましくは、このアルキレン基は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有しており、さらには好ましくはメチレン基（−ＣＨ２−）である。
【００６６】
用語「カルバムイミドイル」は、本明細書で使う場合、基−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒａ）［ここでそれぞれのＲａは、独立して、水素又は本明細書に定義されているアルキルである］を表す。
【００６７】
本明細書で使う「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。
【００６８】
用語「カルボキサミド」は、本明細書で使う場合、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す。
【００６９】
用語「シアノ」は、本明細書で使う場合、基−ＣＮを表す。
【００７０】
用語「シクロアルキルアルキレン」は、本明細書で使う場合、基−ＲｂＲａ［ここでＲｂはアルキレンであり、Ｒａはシクロアルキルであり、それぞれは本明細書に定義されている］を表す。本明細書で使う「Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルアルキレン」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基を介して連結されているシクロアルキル基を表す。
【００７１】
用語「ジアルキルアミノ」は、本明細書で使う場合、基−Ｎ（Ｒａ）（Ｒａ）［ここでそれぞれのＲａは、独立して、アルキル又は置換されたアルキル（ここでこのアルキル基は、本明細書に定義されているアルコキシ基又はヒドロキシル基で置換される）を表す］を表す。Ｃ１〜Ｃ６の言及は、それぞれのアルキル基に独立に言及している。つまり、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノは、基−Ｎ（Ｒａ）（Ｒａ）［ここでそれぞれのＲａは、独立して、本明細書に定義されているＣ１〜Ｃ６アルキルである］を表す。
【００７２】
用語「ジアルキルカルボキサミド」は、本明細書で使う場合、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒａ）［ここでそれぞれのＲａは、独立して、アルキル又は置換されたアルキル（ここでこのアルキル基は、本明細書に定義されているアルコキシ基又はヒドロキシル基で置換される）を表す］を表す。
【００７３】
用語「ジアルキルオキシホスホリル」は、本明細書で使う場合、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）［ここでそれぞれのＲａは、独立して、アルキル又は置換されたアルキル（ここでこのアルキル基は、本明細書に定義されているアルコキシ基又はヒドロキシル基で置換される）を表す］を表す。
【００７４】
用語「ジアルキルスルホンアミド」は、本明細書で使う場合、基−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒａ）［ここでそれぞれのＲａは、独立して、アルキル又は置換されたアルキル（ここでこのアルキル基は、本明細書に定義されているアルコキシ基又はヒドロキシル基で置換される）を表す］を表す。
【００７５】
用語「ジアルキルチオカルボキサミド」は、本明細書で使う場合、基−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒａ）［ここでそれぞれのＲａは、独立して、アルキル又は置換されたアルキル（ここでこのアルキル基は、本明細書に定義されているアルコキシ基又はヒドロキシル基で置換される）を表す］を表す。
【００７６】
本明細書で使う「ハロアルコキシ」は、基−ＯＲａ［ここでＲａは、本明細書に定義されているハロアルキルである］を表す。
【００７７】
用語「ハロゲン」は、本明細書で使う場合、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表す。
【００７８】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使う場合、少なくとも１個のハロゲンで置換された、本明細書に定義されているアルキル基を表す。本発明で有用な分枝鎖又は直鎖「ハロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、１個以上のハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード）で独立に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。用語「ハロアルキル」には、ペルフルオロアルキル基のような置換基も含まれると解釈すべきである。
【００７９】
用語「ハロアルキルスルホニル」は、本明細書で使う場合、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ［ここでＲａは、本明細書に定義されているハロアルキルである］を表す。
【００８０】
用語「ハロアルキルチオ」は、本明細書で使う場合、基−ＳＲａ［ここでＲａは、本明細書に定義されているハロアルキルである］を表す。
【００８１】
用語「ヘテロアラルキル」は、本明細書で使う場合、基−ＲｂＲａ［ここでＲｂはアルキレンであり、Ｒａはヘテロアリールであり、それぞれは本明細書に定義されている］を表す。好ましくは、このアルキレン基は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有しており、さらには好ましくはメチレン基（−ＣＨ２−）である。
【００８２】
用語「ヒドロキシル」は、本明細書で使う場合、基−ＯＨを表す。
【００８３】
用語「ニトロ」は、本明細書で使う場合、基−ＮＯ２を表す。
【００８４】
用語「スルホンアミド」は、本明細書で使う場合、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２又は別の形態として−ＮＨＳ（Ｏ）２を表す。
【００８５】
用語「チオール」は、本明細書で使う場合、基−ＳＨを表す。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は２つ以上の形態で結晶化し得、これは多形と呼ばれる特性で、さらにはそのような多形形態（「多形体」）は、式（Ｉ）の範囲内にある。多形は、一般に、温度、圧力、又はそのいずれもにおける変化への応答として起こり得る。多形は、結晶化過程における変動からも起こり得る。多形体は、ｘ−線回折パターン、溶解度、さらには融点などの当技術分野で知られている各種の物理特性によって区別することができる。
【００８７】
本明細書に記載されている化合物の一部は、立体異性体として存在することができ得る。本発明の範囲には、立体異性体の混合物ならびに精製された又は濃縮された混合物も包含される。本発明の範囲には、式（Ｉ）によって表される化合物の個々の異性体、ならびにそれらの完全又は部分平衡化混合物も包含される。式（Ｉ）の一部の化合物はキラル中心を含む。したがって、特に、本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物のラセミ化合物、精製されたエナンチオマー、さらにはエナンチオマー的に濃縮された混合物も包含されると解釈すべきである。１つの例として、本発明の化合物には、ラセミ及びキラルスルホン及びスルホキシド化合物が包含される。
【００８８】
絶対的にではないが、典型的には、本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。用語「薬学的に許容される塩」の中に包含される塩は、本発明の化合物の毒性のない塩を意味する。本発明の化合物の塩には、酸付加塩が含まれ得る。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアラサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸モノカリウム塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サルチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、スバセチック酸塩（subacetate salt）、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩、及び吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容されない他の塩も、本発明の化合物の調製では有用であり得、これらは、本発明のさらなる態様を形成するものとみなされるべきである。
【００８９】
本明細書で使う、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは生理学的に機能する誘導体）と溶媒とによって形成される可変化学量論量の錯体を意味する。そのような溶媒は、本発明の目的のためには、溶質の生物学的活性を妨害するものであってはならない。適している溶媒の非限定的な例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール、及び酢酸が挙げられる。好ましくは、用いる溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。適している薬学的に許容される溶媒の非限定的な例としては、水、エタノール、及び酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いる溶媒は、水である。
【００９０】
本明細書で使う、用語「プロドラッグ」は、哺乳動物に投与したときに、本発明の化合物又はその活性代謝産物を（直接的又は間接的に）生ずることができる、本発明の化合物の薬学的に許容されるあらゆる誘導体を意味する。そのような誘導体、例えば、エステル、アミドは、不要な実験をするまでもなく、当業者には明らかなものである。Ｂｕｒｇｅｒの「Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice」の教示が参照され得る（これは、プロドラッグを教示しているという点で参照により本明細書に組み込む）。
【００９１】
本明細書で使う、用語「有効量」は、例えば、研究者又は臨床医が求める、組織、系、動物、あるいはヒトの生物学的又は医学的応答を引き出すであろう薬物又は医薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、そのような量を与えられていない対応の被験体と比較した場合に、疾患、障害、又は副作用の治療、治癒、予防、又は回復の改善、あるいは疾患又は障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語には、その範囲内に、通常の生理機能を高めるのに有効な量も含まれる。治療で使用するためには、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、さらには生理学的に機能する誘導体の治療有効量は、そのままの化学物質として投与され得る。さらには、本活性成分は、医薬組成物として提供され得る。
【００９２】
したがって、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、さらには生理学的に機能する誘導体の有効量と、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供するものである。式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、さらには生理学的に機能する誘導体は、本明細書に記載されているとおりである。担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があり且つその医薬組成物の受用者には有害でないという意味において、許容されるものでなければならない。
【００９３】
本発明のもう一つの態様により、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能する誘導体を１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に混合することを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
【００９４】
本発明の化合物の治療有効量は、多くの要因によって左右されるものである。例えば、受容者の種、年齢、さらには体重、治療を必要とするその正確な病態とその重症度、製剤の特質、さらには投与の経路は、すべて考慮されるべき要因である。治療有効量は、最終的には、担当の医師又は獣医の判断によるべきである。にもかかわらず、糖尿病及び肥満症のような代謝障害を患っているヒトを治療するための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般には、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／受容者（哺乳動物）ｋｇ体重の範囲にあるべきである。より一般的には、有効量は、１日あたり０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあるべきである。つまり、７０ｋｇ成体哺乳動物には、１日あたりの実際の量は、通常７〜７００ｍｇであろう。この量は、１日あたり１回の用量で、あるいは、１日あたり、一日の全用量が同じとなるようないくつかの（例えば、２、３、４、５、又はそれ以上の）小分け用量で与えられ得る。塩、溶媒和物、又はそれらの生理学的に機能する誘導体の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の比例として決定され得る。本明細書に言及されている他の病態の治療にも、同じような投与量が適切であるはずである。
【００９５】
医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含んだ単位用量形態で提供され得る。そのような単位体は、非限定的例として、０．５ｍｇ〜１ｇの式（Ｉ）の化合物を含み得るが、治療を受けている病態、投与の経路、さらには患者の年齢、体重、及び健康状態によっても左右される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の、本明細書中先に記載した一日あたりの用量もしくは小分け用量つまりその適切な分割分を含んだものである。そのような医薬製剤は、製薬の技術分野で周知のいずれの方法によっても調製され得る。
【００９６】
医薬製剤は、いずれの適切な経路による投与用にも、例えば経口（経頬や舌下も含む）、経直腸、経鼻、局所（経頬、舌下又は経皮が挙げられる）、経膣、又は非経口（皮下、筋内、静脈内又は皮内が挙げられる）経路による投与用にも適合化され得る。そのような製剤は、製薬の技術分野で知られているいずれの方法によっても、例えば活性成分を担体又は賦形剤と合わせることによって、調製され得る。例としてであるが、また本発明を限定することを意味するものでもないが、本発明の化合物が有用であると考える一部の病態及び障害に関しては、一部の経路が他の経路よりもより好ましいことがあるものである。
【００９７】
経口投与用に適合化された医薬製剤は、カプセル剤又はタブレット剤のような独立単位体；散剤又は顆粒剤；溶液剤又は懸濁液剤（それぞれ水性又は非水性液体を用いて）；可食フォーム剤又はホィップ剤；あるいは水中油型液体エマルジョン剤又は油中水型液体エマルジョン剤；として提供され得る。例えば、タブレット又はカプセルの形態での経口投与用には、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などのような経口用の、非毒性の、薬学的に許容される不活性担体と組み合せることができる。散剤は、一般には、化合物を適している微細な大きさに粉砕し、適切な医薬用担体、例えば、デンプン又はマンニトールのような可食炭水化物と一緒に混合することで調製される。矯味矯臭剤、安定化剤、分散化剤、さらには着色剤が入っていてもよい。
【００９８】
カプセル剤は、粉末混合物、液体混合物、あるいは懸濁液混合物を調製し、ゼラチンあるいはなんらかの他の適切なシェル用材料でカプセル化することによって製造される。カプセル化の前に、混合物には、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、あるいは固形ポリエチレングリコールのような滑択剤又は潤滑剤を加えることができる。カプセル剤が摂取されたときのその医薬のアベイラビリティを良くするために、カンテン、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムのような崩壊剤又は可溶化剤を加えることもできる。さらに、望ましい場合又は必要な場合は、混合物には、適しているバインダー、潤滑剤、崩壊剤、さらには着色剤を組み込むこともできる。適しているバインダーの例としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースのような天然糖類、コーンスイートナー、アカシア又はトラガカントあるいはアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。この投与剤形に有用な潤滑剤としては、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００９９】
タブレット剤は、例えば、粉末混合物を調製し、細粒化又はスラグ化し、潤滑剤及び崩壊剤を加え、そしてタブレットにプレス加工することによって製剤化される。粉末混合物は、上述したように、適切に粉砕された化合物を、希釈剤又は基剤と一緒に混合することによって調製され得る。場合により加える成分としては、カルボキシメチルセルロース又はアルギン酸塩又はゼラチンあるいはポリビニルピロリドンのようなバインダー、パラフィンのような溶液遅流化剤、四級塩のような吸収促進剤、及び／又はベントナイト又はカオリンあるいはリン酸二カルシウムのような吸収剤が挙げられる。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液、又はセルロース又は高分子物質の溶液のようなバインダーと一緒に湿式造粒することができ、そしてスクリーンを通過させる。細粒化に代わるものとして、粉末混合物は、タブレット成形機に流すことができ、結果として細粒に砕かれた不完全成形スラグが得られる。細粒は、タブレット成形ダイスに付着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又はミネラルオイルを加えることで潤滑化することができる。潤滑化された混合物はこの後タブレットに圧縮成形される。本発明の化合物は、易流動性不活性担体と組み合せて、細粒化工程又はスラグ化工程を経ることなく直接タブレットに圧縮成形することもできる。シェラックのシール被覆、糖又は高分子物質のコーティング、さらにはワックスの光沢コーティングからなる透明又は不透明保護コーティングを設けることもできる。これらのコーティングには、異なる単位投与体を区別するために、染料を加えることができる。
【０１００】
溶液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤のような経口液剤は、所与の量が化合物の所定量を含むように用量単位形態に調製することができる。シロップ剤は、例えば、化合物を、適切に矯味矯臭化された水性溶液に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、無毒のアルコールビヒクルを用いることで調製される。懸濁液剤は、一般には、化合物を無毒のビヒクル中に分散させることで製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤及び乳化剤；安定化剤；ペパーミントオイルのような矯味矯臭添加剤、あるいは天然のスイートナー、サッカリン、又は他の人工のスイートナー；なども加えることができる。
【０１０１】
適切な場合は、経口投与用の用量単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。この製剤は、例えば、コーティングすることによって、又は粒子状物質をポリマー、ワックスなどに包埋することによって、その放出を遅延又は持続させるように調製することもできる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、さらには生理学的に機能する誘導体は、リポソーム送達システム、例えば小１枚膜ベシクル（small unilamellar vesicles）、大１枚膜ベシクル（large unilamellar vesicles）、さらには多重膜ベシクル（multilamellar vesicles）の形態で投与することもできる。リポソームは、各種のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、あるいはホスファチジルコリンから形成させることができる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、さらには生理学的に機能する誘導体は、化合物分子が共役結合されている、個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いることによっても送達され得る。
【０１０４】
化合物は、また、標的可能薬物担体としての可溶ポリマーとも共役結合され得る。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基置換ポリエチレンオキサイドポリリシンを挙げることができる。さらには、化合物は、薬物制御放出を達成するうえで有用な生分解性ポリマーの群、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、さらにはヒドロゲル交差結合型又は両親媒性ブロックコポリマーに共役結合され得る。
【０１０５】
経皮投与用に適合化された医薬製剤は、長時間の間受用者の表皮とぴったり接触して残ることが意図された独立のパッチとして提供され得る。例えば、活性成分は、パッチから、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般論的に記載されているイオン浸透法によって送達され得る（この文献はそのような送達システムに関するものとして参照により本明細書に組み込む）。
【０１０６】
局所投与用に適合化された医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ジェル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、又はオイル剤として製剤化され得る。
【０１０７】
眼や他の外部組織例えば口、皮膚の治療用には、製剤は局所軟膏剤又はクリーム剤として適用され得る。軟膏剤中に製剤化される場合は、活性成分は、パラフィン系か水混和性の軟膏基剤と一緒にして用いられ得る。別の形態として、活性成分は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を用いてクリーム剤中に製剤化され得る。
【０１０８】
眼への局所投与用に適合化された医薬製剤としては点眼剤が挙げられるが、ここでは活性成分は適切な担体特に水性溶媒に溶解又は懸濁される。
【０１０９】
口の中の局所投与用に適合化された医薬製剤としては、ロゼンジ剤、トローチ剤、及びマウスウォッシュ剤が挙げられる。
【０１１０】
担体が固体である、経鼻投与用に適合化された医薬製剤としては、粒子径が例えば２０〜５００ミクロンにある粗粉末剤が挙げられる。この粉末剤は、鼻から吸い込む方式で、すなわち鼻の下近くに保持された粉末容器から、鼻道を経て急速に吸い込むことによって投与される。担体が液体である鼻内スプレー剤又は点鼻剤として投与するのに適している製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液剤が挙げられる。
【０１１１】
吸入による投与用に適合化された医薬製剤としては微細粒子のダスト剤又はミスト剤が挙げられるが、これは各種タイプの計量式加圧型エアロゾル器、ネブライザー器、あるいは吹き入れ器によって発生させられ得る。
【０１１２】
直腸投与用に適合化された医薬製剤は、坐剤又は浣腸剤として提供され得る。
【０１１３】
膣内投与用に適合化された医薬製剤は、膣座剤、タンポン剤、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー製剤として提供され得る。
【０１１４】
非経口投与用に適合化された医薬製剤としては、水性及び非水性滅菌注射溶液剤（これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、さらには製剤を対象の受容者の血液と等張にする溶質を含み得る）；さらには水性及び非水性滅菌懸濁液剤（これは、懸濁化剤及び増粘剤を含み得る）；が挙げられる。製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルに入れて提供され得、さらには使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用の水を加えることのみを必要とする凍結乾燥（lyophilized）状態で保存され得る。即席注射溶液剤及び懸濁液剤は、滅菌粉末、顆粒、及びタブレットから調製され得る。
【０１１５】
上記で特に言及した各成分以外にも、製剤は、当該の製剤のタイプに関わる技術分野で慣用の他の添加剤を含み得る。例えば、経口投与に適した製剤は、矯味矯臭剤又は着色剤を含み得る。
【０１１６】
本発明の化合物及びその塩、溶媒和物、さらにはこれらの生理学的に機能する誘導体は、単独で、又は他の治療薬との組み合わせで用いられ得る。式（Ｉ）の化合物（複数も可）及び他の薬学的に活性な薬剤（複数も可）は一緒に又は別々に投与され得、別々に投与される場合は、投与は、同時に、又は任意の順序で順次に、行われ得る。式（Ｉ）の化合物（複数も可）及び他の薬学的に活性な薬剤（複数も可）の量、及び投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせの治療効果を達成するように選択されるものである。式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能する誘導体と他の治療薬との組み合わせでの投与は、（１）化合物のいずれもを含んだ一体型の医薬組成物；又は（２）それぞれが各化合物の一つを含んだ別々の医薬組成物；での同時の投与による組み合わせであってもよい。別の形態として、組み合わせは、一方の治療薬を最初に投与し他方をその次に投与するもしくはその逆で投与する順次的な方式で別々に投与してもよい。そのような順次的な投与は、時間的に近いものであってもよいし、時間的に離れたものであってもよい。
【０１１７】
本発明の化合物は、さまざまな障害及び病態の治療で使用され得る。それゆえ、本発明の化合物は、そのような障害又は病態の治療又は予防において有用なさまざまな他の治療薬との組み合わせで用いられ得る。本発明の化合物は、食事療法、運動療法、インスリン、インスリン感受性向上薬、グルコース吸収抑制薬、ビグアニド剤、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、インスリン又はインスリン類似化合物、グルカゴン受容体拮抗薬、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ＡＸＯＲ  １０９作動薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝グルコース新生阻害薬、Ｄ−キロインシトール剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬、グルカゴン−様ペプチド−１、グルカゴン−様ペプチド−１類似薬、グルカゴン−様ペプチド−１作動薬、アミリン、アミリン類似薬、アミリン作動薬、アルドースレダクターゼ阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、タンパク質キナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体拮抗薬、ナトリウムチャネル拮抗薬、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、リピドペルオキシダーゼ阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−結合−酸−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン−様増殖因子−Ｉ、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子類似薬、表皮増殖因子、神経増殖因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモール（bimoclomol）、スロデキシド（sulodexide）、Ｙ−１２８、下痢止め剤、下剤、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害薬、フィブラート系薬剤、β３−アドレナリン受容体作動薬、アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、プロブコール（probcol）、甲状腺ホルモン受容体作動薬、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼ阻害薬、スクアレンシンターゼ阻害薬、低密度リポタンパク質受容体エンハンサー、ニコチン酸系薬剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ナトリウム／胆汁酸コトランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転移タンパク質阻害薬、食欲抑制薬、アンギオテンシン−転換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン−転換酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、利尿剤、カルシウム拮抗薬、血管拡張性血圧降下薬、交感神経抑制薬、中枢作用性血圧降下薬、α２−アドレナリン受容体作動薬、抗血小板薬、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄剤、さらには尿アルカリ化剤との組み合わせで使用され得る。
【０１１８】
例示的な化合物を以下に記載するが、本発明の範囲内にある組み合わせは、この特定の記載によって、限定されるべきでない。むしろ、当業者の思量内にあるあらゆる組み合わせが想到される。ほかにも、この例示的な化合物の掲載には、その遊離化合物、ならびに塩、溶媒和物、さらには生理学的に機能する誘導体も含まれる。
【０１１９】
インスリン感受性エンハンサーとしては、トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、ＧＩ−２６２５７０、イサグリタゾン（isaglitazone）、ＬＧ−１００６４１、ＮＣ−２１００、Ｔ−１７４、ＤＲＦ−２１８９、ＣＬＸ−０９２１、ＣＳ−０１１、ＧＷ−１９２９、シグリタゾン（ciglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、さらにはＮＩＰ−２２１のようなペルオキシソーム増殖活性化受容体−γ作動薬、ＧＷ−９５７８及びＢＭ−１７０７４４のようなペルオキシソーム増殖活性化受容体−α作動薬、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＮＮ−６２２、ＣＬＸ−０９４０、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＤＲＦ−４１５８、さらにはＤＲＦ−ＭＤＸ８のようなペルオキシソーム増殖活性化受容体−α／γ作動薬、ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４さらにはベキサロテン（bexarotene）のようなレチノイドＸ受容体作動薬、さらにはレグリキサン（reglixane）、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０およびＧＷ−５０１５１６のような他のインスリン感受性エンハンサーが例示される。インスリン感受性エンハンサーは、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝障害又はアテローム性動脈硬化病変に対して、さらにはより好ましくは糖尿病、耐糖能障害又は高インスリン血症に対して使用され得る。そのような化合物は、末梢組織におけるインスリンシグナル伝達の乱れを改善し、血液から組織へのグルコース取り込みを増やし、血糖レベルの低下をもたらすものと考える。
【０１２０】
グルコース吸収阻害薬としては、例えば、アカルボス（acarbose）、ボグリボス（voglibose）、ミグリトール（miglitol）、ＣＫＤ−７１１、エミグリタート（emiglitate）、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボス（camiglibose）さらにはＭＤＬ−７３９４５のようなα−グルコシダーゼ阻害薬、さらにはＡＺＭ−１２７のようなα−アミラーゼ阻害薬が例示される。グルコース吸収阻害薬は、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症、肥満症又は高インスリン血症に対して、さらにはより好ましくは耐糖能障害に対して使用され得る。そのような化合物は、食物中に含まれる炭水化物の胃腸酵素による消化を阻害し、さらには身体へのグルコースの吸収を抑制及び／又は遅延するものと考える。
【０１２１】
ビグアニド剤としては、フェンホルミン（phenformin）、ブホルミン（buformin）、メトホルミン（metformin）、あるいはそれらの類似化合物が例示される。ビグアニド剤は、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症又は高インスリン血症に対して、さらにはより好ましくは糖尿病、耐糖能障害又は高インスリン血症に対して使用され得る。そのような化合物は、肝グルコース新生に対する阻害効果により血糖レベルを下げ、組織における嫌気性解糖に対する効果を亢進させ、又は末梢組織におけるインスリン抵抗性に対する効果を増進させるものと考える。
【０１２２】
インスリン分泌促進薬としては、トルブタミド（tolbutamide）、クロルプロパミド（chlorpropamide）、トラザミド（tolazamide）、アセトヘキサミド（acetohexamide）、グリクロピラミド（glyclopyramide）、グリブリド（glyburide）（グリベンクラミド（glibenclamide））、グリクラジド（gliclazide）、１−ブチル−３−メタニリル尿素）、カルブタミド（carbutamide）、グリボルヌリド（glibornuride）、グリピジド（glipizide）、グリキドン（gliquidone）、グリソキサピド（glisoxapide）、グリブチアゾール（glybuthiazol）、グリブゾール（glybuzole）、グリヘキサミド（glyhexamide）、ナトリウムグリミジン（sodium glymidine）、グリピナミド（glypinamide）、フェンブタミド（phenbutamide）、トルシクラミド（tolcyclamide）、グリメピリド（glimepiride）、ナテグリニド（nateglinide）、ミチグリニドカルシウムヒドラート（mitiglinide calcium hydrate）、レパグリニド（repaglinide）などが例示される。ほかにも、インスリン分泌促進薬としては、ＲＯ−２８−１６７５のようなグルコキナーゼアクチベーターも挙げられる。インスリン分泌促進薬は、糖尿病、耐糖能障害又は糖尿病性合併症に対して、さらにはより好ましくは糖尿病又は耐糖能障害に対して使用され得る。そのような化合物は、膵臓β−細胞に作用することによって血糖レベルを下げ、そのインスリン分泌を増大させるものと考える。
【０１２３】
ＳＧＬＴ２阻害薬としては、日本特許公報の特公平１０−２３７０８９号公報及び特開２００１−２８８１７８号公報、さらには国際公開のＷＯ０１／１６１４７号パンフレット、ＷＯ０１／２７１２８号パンフレット、ＷＯ０１／６８６６０号パンフレット、ＷＯ０１／７４８３４号パンフレット、ＷＯ０１／７４８３５号パンフレット、ＷＯ０２／２８８７２号パンフレット、ＷＯ０２／３６６０２号パンフレット、ＷＯ０２／４４１９２号パンフレット、ＷＯ０２／５３５７３号パンフレット、及びＷＯ０３／９９８３６号パンフレットに記載されている化合物が例示される。ほかにも、ダパグリフロジン（dapagliflozin）、ＧＷ８６９６８２、及び／又はＧＳＫ１８９０７５として識別されている阻害物質も同じく例示される。ＳＧＬＴ２阻害薬は、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症、肥満症又は高インスリン血症に対して、さらにはより好ましくは糖尿病、耐糖能障害、肥満症又は高インスリン血症に対して使用され得る。そのような化合物は、腎臓の近位尿細管におけるグルコースの再吸収を阻害することによって血糖レベルを下げるものと考える。
【０１２４】
インスリン又はインスリン類似化合物としては、ヒトインスリン、動物由来インスリン、ヒト又は動物由来インスリン類似化合物などが例示される。このような調製物は、糖尿病、耐糖能障害又は糖尿病性合併症に対して、さらにはより好ましくは糖尿病又は耐糖能障害に対して使用され得る。
【０１２５】
ＴＧＲ５、ＢＧ３７、Ｍ−ＢＡＲ、又はｈＧＰＣＲ１９とも呼ばれるＡＸＯＲ  １０９は、主として単球／大食細胞、肺、脾臓、及び腸管に発現している胆汁酸Ｇ−タンパク質共役結合受容体である。ＡＸＯＲ１０９作動薬は、真正糖尿病、ストレス、肥満症、食欲制御及び満腹、アルツハイマー病、炎症、さらには中枢神経系の疾患に対して使用され得る。ＡＸＯＲ１０９作動薬は、腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１の放出を刺激することによって血糖レベルをモジュレートするものと考える。
【０１２６】
グルカゴン受容体拮抗薬としては、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮＣ−９２−１６８７などが例示され；インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３などが例示され；トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬としては、ＵＣＬ−１３９７などが例示され；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、ビルダグリプチン（vildagliptin）、シチグリプチン（sitigliptin）、デナグリプチン（denagliptin）、サキサグリプチン（saxagliptin）、ＴＳＬ−２２５、Ｐ−３２／９８などが例示され；タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害薬としては、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６などが例示され；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６などが例示され；フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、Ｒ−１３２９１７などが例示され；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、ＡＺＤ−７５４５などが例示され；肝糖新生阻害薬としては、ＦＲ−２２５６５９などが例示され；グルカゴン−様ペプチド−１類似薬としては、エキセンジン−４（exendin-4）、ＣＪＣ−１１３１などが例示され；グルカゴン−様ペプチド１作動薬としては、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２などが例示され；さらにはアミリン、アミリン類似薬又はアミリン作動薬としては、プラムリンチドアセタート（pramlintide acetate）などが例示される。これらの薬物、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、Ｄ−キロインシトール剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬さらにはグルカゴン−様ペプチド−１は、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症又は高インスリン血症に対して、さらにはより好ましくは糖尿病又は耐糖能障害に対して使用され得る。
【０１２７】
アルドースレダクターゼ阻害薬としては、アスコルビン酸ガモレナート、トルレスタット（tolrestat）、エパルレスタット（epalrestat）、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、フィダレスタット（fidarestat）、ソルビニル（sorbinil）、ポナルレスタット（ponalrestat）、リサレスタット（risarestat）、ゼナレスタット（zenarestat）、ミナルレスタット（minalrestat）、メトソルビニル（methosorbinil）、ＡＬ−１５６７、イミレスタット（imirestat）、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ゾポルレスタット（zopolrestat）、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（lindolrestat）などが例示される。アルドースレダクターゼ阻害薬は、糖尿病性合併症に対して使用され得る。そのような化合物は、アルドースレダクターゼを阻害し、糖尿病性合併症の組織では持続的高血糖病態にある亢進されたポリオール経路におけるソルビトールの過剰細胞内蓄積を減少させるものと考える。
【０１２８】
終末糖化産物生成阻害薬としては、ピリドキサミン（pyridoxamine）、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、ピマゲジンヒドロクロリド（pimagedine hydrochloride）などが例示される。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病性合併症に対して使用され得る。そのような化合物は、糖尿病の持続的高血糖病態では亢進されている終末糖化産物の生成を阻害し、細胞損傷を減少させるものと考える。
【０１２９】
タンパク質キナーゼＣ阻害薬としては、ＬＹ−３３３５３１、ミドスタウリン（midostaurin）などが例示される。タンパク質キナーゼＣ阻害薬は、糖尿病性合併症に対して使用され得る。そのような化合物は、糖尿病患者の持続的高血糖病態では亢進されているタンパク質キナーゼＣ活性を阻害するものと考える。
【０１３０】
γ−アミノ酪酸受容体拮抗薬としては、トピラメート（topiramate）などが例示され；ナトリウムチャネル拮抗薬としては、メキシレチンヒドロクロリド（mexiletine hydrochloride）、オキサカルバゼピン（oxcarbazepine）などが例示され；転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、デキシリポタム（dexlipotam）などが例示され；リピドペルオキシダーゼ阻害薬としては、チリラザドメシラート（tirilazad mesylate）などが例示され；N-アセチル化-α-結合-酸-ジペプチダーゼ阻害薬としては、ＧＰＩ−５６９３などが例示され；さらにはカルニチン誘導体としては、カルニチン（carnitine）、レバカルニンヒドロクロリド（levacecarnine hydrochloride）、レバカルニチンクロリド（levokarnitine chloride）、レボカルニチン（levocarnitine）、ＳＴ−２６１などが例示される。これらの薬物、インスリン−様増殖因子−Ｉ、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子類似薬、表皮増殖因子、神経増殖因子、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモール（bimoclomol）、スロデキシド（sulodexide）さらにはＹ−１２８は、糖尿病性合併症に対して使用され得る。
【０１３１】
下痢止め剤又は下剤としては、ポリカルボフィルカルシウム（polycarbophil calcium）、アルブミンタンナート（albumin tannate）、ビスマスサブニトラート（bismuth subnitrate）などが例示される。これらの薬物は、糖尿病や他の代謝障害に伴い得る下痢、便秘又は似たような病態に対して使用され得る。
【０１３２】
ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害薬としては、ナトリウムセリバスタチン（sodium cerivastatin）、ナトリウムプラバスタチン（sodium pravastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、シムバスタチン（simvastatin）、ナトリウムフルバスタチン（sodium fluvastatin）、アトロバスタチンカルシウムヒドラート（atorvastatin calcium ydrate）、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、カルシウムピタバスタチン（calcium pitavastatin）、カルシウムロスバスタチン（calcium rosuvastatin）、コレストロン（colestolone）、ダルバスタチン（dalvastatin）、アシテメート（acitemate）、メバスタチン（mevastatin）、クリルバスタチン（crilvastatin）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン（glenvastatin）、カルバスタチン（carvastatin）、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（bervastatin）などが例示される。ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害薬は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝障害又はアテローム性動脈硬化病変に対して、さらにはより好ましくは高脂血症、高コレステロール血症、又はアテローム性動脈硬化病変に対して使用され得る。そのような化合物は、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼを阻害することによって血液コレステロールレベルを下げるものと考える。
【０１３３】
フィブリン酸誘導体としては、ベザフィブラート（bezafibrate）、ベクロブラート（beclobrate）、ビニフィブラート（binifibrate）、シプロフィブラート（ciprofibrate）、クリノフィブラート（clinofibrate）、クロフィブラート（clofibrate）、アルミニウムクロフィブラート（aluminum clofibrate）、クロフィブラート酸（clofibric acid）、エトフィブラート（etofibrate）、フェノフィブラート（fenofibrate）、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）、ニコフィブラート（nicofibrate）、ピリフィブラート（pirifibrate）、ロニフィブラート（ronifibrate）、シムフィブラート（simfibrate）、テオフィブラート（theofibrate）、ＡＨＬ−１５７などが例示される。フィブリン酸誘導体は、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝障害又はアテローム性動脈硬化病変に対して、さらにはより好ましくは高脂血症、高トリグリセリド血症、又はアテローム性動脈硬化病変に対して使用され得る。そのような化合物は、肝リポタンパク質リパーゼを活性化し、脂肪酸酸化を増大させて、血液トリグリセリドレベルを下げるものと考える。
【０１３４】
β３−アドレナリン受容体作動薬としては、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３（ソラベグロン（solabegron））、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６、ＹＭ１７８などが例示される。β３−アドレナリン受容体作動薬は、糖尿病、肥満症、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝障害、尿失禁、及びＩＢＳに対して使用され得る。
【０１３５】
アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬としては、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、アバシミベ（avasimibe）、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、エルダシミベ（eldacimibe）、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、レシミビド（lecimibide）、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）などが例示される。アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又は脂質代謝障害に対して、さらにはより好ましくは高脂血症又は高コレステロール血症に対して使用され得る。そのような化合物は、アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼを阻害することによって血液コレステロールレベルを下げるものと考える。
【０１３６】
甲状腺ホルモン受容体作動薬としては、ナトリウムリオチロニン（sodium liothyronine）、ナトリウムレボチロキシン（sodium levothyroxine）、ＫＢ−２６１１などが例示され；コレステロール吸収阻害薬としては、エゼチミベ（ezetimibe）、ＳＣＨ−４８４６１などが例示され；リパーゼ阻害薬としては、オルリスタット（orlistat）、ＡＴＬ−９６２、ＡＺＭ−１３１、ＲＥＤ−１０３００４などが例示され；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル（etomoxir）などが例示され；スクアレンシンターゼ阻害薬としては、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６などが例示され；ニコチン酸系薬剤としては、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、アシピモックス（acipimox）、ニコランジル（nicorandil）などが例示され；胆汁酸金属イオン封鎖剤としては、コレスチラミン（colestyramine）、コレスチラン（colestilan）、コレセヴェラムヒドロクロリド（colesevelam hydrochloride）、ＧＴ−１０２−２７９などが例示され；ナトリウム／胆汁酸コトランスポーター阻害薬としては、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３などが例示され；さらにはコレステロールエステル転移タンパク質阻害薬としては、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９４１４などが例示される。プロブコール（probcol）、ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、及び低密度リポタンパク質受容体エンハンサーは、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、又は脂質代謝障害に対して使用され得る。
【０１３７】
食欲抑制薬としては、モノアミン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニン作動薬（特に５ＨＴ２Ｃ−作動薬）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α１−アドレナリン受容体作動薬、β２−アドレナリン受容体作動薬、ドーパミン作動薬、カンナビノイド受容体拮抗薬、γ−アミノ酪酸受容体拮抗薬、Ｈ３−ヒスタミン拮抗薬、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類似薬、レプチン受容体作動薬、メラノコルチン受容体作動薬（特に、ＭＣ３−Ｒ作動薬、ＭＣ４−Ｒ作動薬）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−及びアンフェタミン−調節転写物、マホガニータンパク質、エンテロスタチン作動薬、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニン作動薬（特にＣＣＫ−Ａ作動薬）、コルチコトロピン−放出ホルモン、コルチコトロピン−放出ホルモン類似薬、コルチコトロピン−放出ホルモン作動薬、ウロコルチン（urocortin）、ソマトスタチン、ソマトスタチン類似薬、ソマトスタチン受容体作動薬、下垂体アデニラートシクラーゼ−活性化ペプチド、脳誘導神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、甲状腺刺激ホルモン−放出ホルモン、ニューロテンシン、サウバジン（sauvagine）、ニューロペプチドＹ拮抗薬、オピオイドペプチド拮抗薬、ガラニン拮抗薬、メラニン−濃縮性ホルモン拮抗薬、アグーチ−関連タンパク質阻害薬及びオレキシン受容体拮抗薬が例示される。モノアミン再取り込み阻害薬としては、マジンドール（mazindol）などが例示され；セロトニン再取り込み阻害薬としては、デクスフェンフルラミンヒドロクロリド（dexfenfluramine hydrochloride）、フェンフルラミン（fenfluramine）、シブトラミンヒドロクロリド（sibutramine hydrochloride）、フルボキサミンマレアート（fluvoxamine maleate）、セルトラリンヒドロクロリド（sertraline hydrochloride）などが例示され；セロトニン作動薬としては、イノトリプタン（inotriptan）、（＋）−ノルフェンフルラミン（norfenfluramine）などが例示され；ノルアドレナリン再取り込み阻害薬としては、ブプロピオン（bupropion）、ＧＷ−３２０６５９などが例示され；ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム（rolipram）、ＹＭ−９９２などが例示され；β２−アドレナリン受容体作動薬としては、アンフェタミン（amphetamine）、デクストロアンフェタミン（dextroamphetamine）、フェンテルミン（phentermine）、ベンズフェタミン（benzphetamine）、メトアンフェタミン（methamphetamine）、フェンジメトラジン（phendimetrazine）、フェンメトラジン（phenmetrazine）、ジエチルプロピン（diethylpropion）、フェニルプロパノラミン（phenylpropanolamine）、クロベンゾレックッス（clobenzorex）などが例示され；ドーパミン作動薬としては、ＥＲ−２３０、ドプレキシン（doprexin）、ブロモクリプチンメシラート（bromocriptine mesylate）などが例示され；カンナビノイド受容体拮抗薬としては、リモナバント（rimonabant）などが例示され；γ−アミノ酪酸受容体拮抗薬としては、トピラメート（topiramate）などが例示され；Ｈ３−ヒスタミン拮抗薬としては、ＧＴ−２３９４などが例示され；レプチン、レプチン類似薬又はレプチン受容体作動薬としては、ＬＹ−３５５１０１などが例示され；コレシストキニン作動薬（特にＣＣＫ−Ａ作動薬）、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、Ａ−７１３７８などが例示され；さらにはニューロペプチドＹ拮抗薬としては、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４などが例示される。
【０１３８】
アンギオテンシン−転換酵素阻害薬としては、カプトプリル（captopril）、エナラプリマレアート（enalapri maleate）、アラセプリル（alacepril）、デラプリルヒドロクロリド（delapril hydrochloride）、ラミプリル（ramipril）、リシノプリル（lisinopril）、イミダプリルヒドロクロリド（imidapril hydrochloride）、ベナゼプリルヒドロクロリド（benazepril hydrochloride）、セロナプリルモノヒドラート（ceronapril monohydrate）、シラザプリル（cilazapril）、ナトリウムホシノプリル（sodium fosinopril）、ペリンドプリルエルブミン（perindopril erbumine）、カルシウムモベルチプリル（calcium moveltipril）、キナプリルヒドロクロリド（quinapril hydrochloride）、スピラプリルヒドロクロリド（spirapril hydrochloride）、テモカプリルヒドロクロリド（temocapril hydrochloride）、トランドラプリル（trandolapril）、カルシウムゾフェノプリル（calcium zofenopril）、モエキシプリルヒドロクロリド（moexipril hydrochloride）、テンチアプリル（rentiapril）などが例示される。アンギオテンシン−転換酵素阻害薬は、糖尿病性合併症又は高血圧症に対して使用され得る。
【０１３９】
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラット（omapatrilat）、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル（fasidotril）、サムパトリラット（sampatrilat）、ＧＷ−６６０５１１Ｘ、キキサンプリル（mixanpril）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル（ecadotril）などが例示される。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、糖尿病性合併症又は高血圧症に対して使用され得る。
【０１４０】
アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル（candesartan cilexetil）、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド（candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide）、カリウムロサルタン（potassium losartan）、エプロサルタンメシラート（eprosartan mesylate）、バルサルタン（valsartan）、テルミサルタン（telmisartan）、エルベサルタン（irbesartan）、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン（olmesartan）、タソサルタン（tasosartan）、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１などが例示される。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、糖尿病性合併症又は高血圧症に対して使用され得る。
【０１４１】
エンドセリン−転換酵素阻害薬としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２などが例示され；エンドセリン受容体拮抗薬としては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、ナトリウムシタキセンタン（sodium sitaxsentan）、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン（darusentan）、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン（bosentan）、ナトリウムテゾセンタン（sodium tezosentan）、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン（enlasentan）、ＢＭＳ−２０７９４０などが例示される。そのような薬物は、糖尿病性合併症又は高血圧症に対して、さらにはより好ましくは高血圧症に対して使用され得る。
【０１４２】
利尿剤としては、クロルタリドン（chlorthalidone）、メトラゾン（metolazone）、シクロペンチアジド（cyclopenthiazide）、トリクロロメチアジド（trichloromethiazide）、ヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）、ヒドロフルメチアジド（hydroflumethiazide）、ベンジルヒドロクロロチアジド（benzylhydrochlorothiazide）、ペンフルチジド（penflutizide）、メチクロチアジド（methyclothiazide）、インダパミド（indapamide）、トリパミド（tripamide）、メフルシド（mefruside）、アゾセミド（azosemide）、エタクリン酸（etacrynic acid）、トラセミド（torasemide）、ピレタニド（piretanide）、フルセミド（furosemide）、ブメタニド（bumetanide）、メチクラン（meticrane）、カリウムカンレノアート（potassium canrenoate）、スピロノラクトン（spironolactone）、トリアムテレン（triamterene）、アミノフィリン（aminophylline）、シクレタニンヒドロクロリド（cicletanine hydrochloride）、ＬＬＵ−γ、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド（isosorbide）、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセタゾラミド（acetazolamide）、メタゾラミド（methazolamide）、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（lixivaptan）、コニバプタンヒドロクロリド（conivaptan hydrochloride）などが例示される。利尿性薬物は、糖尿病性合併症、高血圧症、うっ血性心不全又は浮腫に対して、さらにはより好ましくは高血圧症、うっ血性心不全又は浮腫に対して使用され得る。そのような化合物は、尿排泄を増大させることによって血圧を下げるつまり浮腫を改善するものと考える。
【０１４３】
カルシウム拮抗薬としては、アラニジピン（aranidipine）、エフォニジピンヒドロクロリド（efonidipine hydrochloride）、ニカルジピンヒドロクロリド（nicardipine hydrochloride）、バルニジピンヒドロクロリド（barnidipine hydrochloride）、ベニジピンヒドロクロリド（benidipine hydrochloride）、マニジピンヒドロクロリド（manidipine hydrochloride）、シルニジピン（cilnidipine）、ニソルジピン（nisoldipine）、ニトレンジピン（nitrendipine）、ニフェジピン（nifedipine）、ニルバジピン（nilvadipine）、フェロジピン（felodipine）、アムロジピンベシラート（amlodipine besilate）、プラニジピン（pranidipine）、レルカニジピンヒドロクロリド（lercanidipine hydrochloride）、イスラジピン（isradipine）、エルゴジピン（elgodipine）、アゼルニジピン（azelnidipine）、ラシジピン（lacidipine）、バタニジピンヒドロクロリド（vatanidipine hydrochloride）、レミルジピン（lemildipine）、ジルチアゼムヒドロクロリド（diltiazem hydrochloride）、クレチアゼムマレアート（clentiazem maleate）、ベラパミルヒドロクロリド（verapamil hydrochloride）、S-ベラパミル、ファスジルヒドロクロリド（fasudil hydrochloride）、ベプリジルヒドロクロリド（bepridil hydrochloride）、ガロパミルヒドロクロリド（gallopamil hydrochloride）などが例示され；血管拡張性血圧降下薬としては、インダパミド（indapamide）、トドララジンヒドロクロリド（todralazine hydrochloride）、ヒドララジンヒドロクロリド（hydralazine hydrochloride）、カドララジン（cadralazine）、ブドララジン（budralazine）などが例示され；交感神経抑制薬としては、アモスラロールヒドロクロリド（amosulalol hydrochloride）、テラゾシンヒドロクロリド（terazosin hydrochloride）、ブナゾシンヒドロクロリド（bunazosin hydrochloride）、プラゾシンヒドロクロリド（prazosin hydrochloride）、ドキサゾシンメシラート（doxazosin mesylate）、プロプラノロールヒドロクロリド（propranolol hydrochloride）、アテノロール（atenolol）、メトプロロールタルトラート（metoprolol tartrate）、カルベジロール（carvedilol）、ニプラジロール（nipradilol）、セリプロロールヒドロクロリド（celiprolol hydrochloride）、ネビボロール（nebivolol）、ベタキソロールヒドロクロリド（betaxolol hydrochloride）、ピンドロール（pindolol）、テルタトロールヒドロクロリド（tertatolol hydrochloride）、ベバントロールヒドロクロリド（bevantolol hydrochloride）、チモロールマレアート（timolol maleate）、カルテオロールヒドロクロリド（carteolol hydrochloride）、ビソプロロールヘミフマラート（bisoprolol hemifumarate）、ボピンドロールマロナート（bopindolol malonate）、ニプラジロール（nipradilol）、ペンブトロールスルファート（penbutolol sulfate）、アセブトロールヒドロクロリド（acebutolol hydrochloride）、チリソロールヒドロクロリド（tilisolol hydrochloride）、ナドロール（nadolol）、ウラピジル（urapidil）、インドラミン（indoramin）などが例示され；中枢作用性血圧降下薬としては、レセルピン（reserpine）などが例示され；さらにはα2-アドレナリン受容体作動薬としては、クロニジンヒドロクロリド（clonidine hydrochloride）、メチルドーパ（methyldopa）、CHF-1035、グアナベンズアセタート（guanabenz acetate）、グアンファシンヒドロクロリド（guanfacine hydrochloride）、モキソニジン（moxonidine）、ロフェキシジン（lofexidine）、タリペキソールヒドロクロリド（talipexole hydrochloride）などが例��される。これらの薬物は、高血圧症に対して使用され得る。
【０１４４】
抗血小板薬としては、チクロピジンヒドロクロリド（ticlopidine hydrochloride）、ジピリダモール（dipyridamole）、シロスタゾール（cilostazol）、エチルイコサペンタート、サルポグレラートヒドロクロリド、ジラゼップヒドロクロリド（dilazep dihydrochloride）、トラピジル（trapidil）、ベラプロストナトリウム（beraprost sodium）、アスピリン（aspirin）などが例示される。抗血小板薬は、アテローム性動脈硬化病変又はうっ血性心不全に対して使用され得る。
【０１４５】
尿酸合成阻害薬としては、アロプリノール（allopurinol）、オキシプリノール（oxypurinol）などが例示され；尿酸排泄剤としては、ベンズブロマロン（benzbromarone）、プロベネシド（probenecid）などが例示され；さらには尿アルカリ化剤としては、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウムなどが例示される。これらの薬物は、高尿酸血症又は痛風に対して使用され得る。
【０１４６】
記載したように、本発明の化合物は、単独で用いて、あるいは他の医学療法と組み合わせて、さまざまな障害及び病態を治療及び／又は予防し得る。より詳細には、糖尿病（限定するものではないが１型糖尿病及び２型糖尿病を含めて）、肥満症、グルコース不耐症、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘ、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化病変、神経変性疾患、さらには発作などの他の適応症のような代謝障害の疾患及び病態。
【０１４７】
本発明の化合物はさまざまな方法によって製造され得る。以下に解説のための一般的な合成方法を詳説し、続いて実施例に例示されている本発明の特定の化合物の、例としての合成を記載する。
【０１４８】
以下に記載される実施例では、感受性又は反応性基のための保護基が、必要に応じ、合成化学の一般原理に従って用いられる。保護基は、有機合成の標準的な方法（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons［保護基に関するものとして参照により組み込む］）に従って操作される。保護基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者には容易に分かる方法を用いて除去される。方法の選択ならびに反応条件さらにはその実行の順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と整合性が取れたものにすること。
【０１４９】
当業者なら、式（Ｉ）の化合物中に立体中心があるかどうかは解るものである。つまり、本発明には、あらゆる考えられる立体異性体が含まれ、ラセミ化合物のみならず個々のエナンチオマーも同じく含まれる。化合物が単一のエナンチオマーとして望まれている場合、そのようなものは、立体特異的合成によって、最終生成物又は任意の都合のよい中間体の分割によって、あるいは当技術分野では知られているキラルクロマトグラフィー法によって得ることができる。最終生成物、中間体、もしくは出発物質の分割は、当技術分野で知られているいずれの適している方法によっても行われ得る。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)（立体化学に関するものとして参照により組み込む）を参照されたい。
【０１５０】
本発明の化合物は、周知の標準的な合成方法を含めて、さまざまな方法によって製造され得る。この本発明の新規な化合物は、本明細書に記載されたいずれの特定の方法によっても限定されるべきでない。
【０１５１】
実験の部
以下のプロセス、スキーム、及び実施例の説明で使用されている記号及び慣例は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyやJournal of Biological Chemistryで使用されているものと整合性が取れたものである。
【０１５２】
特に断らない限り、温度はすべて℃（摂氏）で表示されている。特に断らない限り反応はすべて室温にて行った。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−４００  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、又はＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ−３００で記録した。ケミカルシフトは百万部あたりの部数（ｐｐｍ、δ単位）で表示されている。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。スプリッティングパターンは、見かけの多重度を表現するもので、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、又はｂｒ（ブロード）として表示される。
【０１５４】
マススペクトルは、Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＡＰＣＩ）かＥｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＥＳＩ）を用いている、英国アルトリチャム（Ａｌｔｒｉｃｈａｍ）にあるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ．のＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ又はＺＭＤ質量分光分析計で取得した。
【０１５５】
オゾンは、該技術分野で知られている標準的なオゾン分解装置（Ｏｚｏｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．）を用いて酸素から発生させた。
【０１５６】
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製のＥｍｒｙｓ（商標）  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ／ＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用いて、該技術分野で知られている標準的なプロトコルを用いて行った。
【０１５７】
キラルエナンチオ純粋スルホキシドの絶対立体化学は、第一原理によるＶｉｂｒａｔｉｏｎａｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｒ  Ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ（ＶＣＤ）Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙを用いて決定した。実験の詳細は以下のとおりである：
・分光分析計：デュアル光弾性変調器（ＰＥＭ）が装着された、４ｃｍ−１分割で操作されるＢｉｏＴｏｏｌｓ  ＣｈｉｒａｌＩＲＴＭ  ＶＣＤ分光分析計
・周波数範囲：２０００〜８００ｃｍ−１
・ＰＥＭキャリブレーション：デュアルＰＥＭは１４００ｃｍ−１でキャリブレーションした
・ＰＥＭ遅れ設定：ＰＥＭ１＝０．２５０λ；ＰＥＭ２＝０．２７５λ
・スキャン方法：１エナンチオマーにつき１回の５分ＤＣスキャン＋１回の７５分ＡＣスキャン
・溶媒：ＣＤＣｌ３
・濃度：約４ｍｇ／１００μｌ
【０１５８】
絶対配置は、ＶＣＤスペクトルの９５４ｃｍ−１における強いＶＣＤバンドのサイン（＋／−）を参照スペクトルの対応するバンドに対比させることによって割り当てた。芳香族メチルスルフィニル基の絶対配置にとってはこのＶＣＤマーカーバンドのサイン（＋／−）は実態分析にきわめて役立つものと確認された。関係する研究については：(1) Stephens, P.J. et al J. Org. Chem., 2001, 66, 3671；(2) F.J. Devlin and Stephens P.J. et al Chirality, 2002, 14, 400を参照されたい。
【０１５９】
合成スキーム
【０１６０】
スキーム１
インドリン系リガンドの一般合成
【化４】
2009543805.tif 000006
【０１６１】
試薬及び条件：Ａ）Ｐｈ３Ｐ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ、室温；Ｂ）ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４、トルエン、還流、又は３７％ＫＦ−Ａｌ２Ｏ３、１８−クラウン−６、ＤＭＳＯ、還流；Ｃ）ＮａＣＮＢＨ３、ＡｃＯＨ、室温；Ｄ）（ａ）ＣｕＩ、Ｌ−プロリン、ＮａＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ、ＤＭＳＯ、１１０℃、又は（ｂ）ＣｕＣＮ、ＮＭＰ、１５０℃、又は（ｃ）ＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、ＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、還流、又は（ｄ）ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２もしくはＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ボロン酸、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、還流、又は（ｅ）Ｓｎ（Ｂｕ）３Ｒ、Ｐｄ触媒、ＴＨＦ、還流；Ｅ）（ａ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、又は（ｂ）濃ＨＣｌ；Ｆ）（ａ）Ｒ２ＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、又は（ｂ）置換されたピリミジン、ＤＩＰＥＡ、ＡＣＮ、還流、又は（ｃ）Ｒ２ＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、又は（ｄ）ｉ．ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ｉｉ．ＣＮＢｒ、Ｎａ２ＣＯ３、ｉｉｉ．ＲＣ（ＮＨ２）ＮＯＨ、１Ｎ  ＺｎＣｌ２／Ｅｔ２Ｏ、ｉｖ．ＥｔＯＡｃ、Ｈ３Ｏ＋、ＥｔＯＨ、還流。
【０１６２】
インドリン系リガンドは一般合成スキーム１のとおりに進めることによって調製され得る。置換されたインドールＩと４−ＯＨピペリジン誘導体ＩＩとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は式ＩＩＩの化合物を生じ得る。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の条件については、Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1を、さらにはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応のレビューについては、D.L. Hughes Organic Reactions 42, 335を参照されたい（それぞれをそのような合成を教示するものとして参照により本明細書に組み込む）。化合物ＩＩＩは、標準的な反応条件を用いて、さまざまに置換されたアリールハロゲン化物でＮ−アリール化すると、化合物Ｖを生じ得る。Ｎ−アリール化の手順については、S.L. Buchwald et al J. Org. Chem., 2004, 69, 5578及びW.J. Smith et al Tetrahedron Lett., 1996, 37, 299を参照されたい（それぞれをそのような合成に関して参照により本明細書に組み込む）。ＮａＣＮＢＨ３／ＡｃＯＨ又はＣＦ３ＣＯ２Ｈによる化合物Ｖの還元は式ＶＩのインドリンを生じ得る。反応条件については、G.W. Gribble et al Synthesis 1977, 859を、またG.W. Gribble Chem. Soc. Rev., 1998, 27, 395も参照されたい（それぞれをそのような合成に関して参照により本明細書に組み込む）。中間体ＶＩ（ここで、Ｒ２は好ましくはＢＯＣである）は、さまざまな類似体をつくるための出発物質として役立ち得る。式ＶＩのＲ２のところにおける異なる機能性基の探索は、適している保護基（例えばＢＯＣ基）をＴＦＡもしくは４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンのような酸で脱保護してＶＩＩＩのような化合物を得ることを含む反応列によって到達され得る。化合物ＶＩＩＩと、さまざまな求電子物質との反応は、ＩＸの化合物［式中、Ｒ２は、カルバマートの一部分、尿素、又はピリミジン部分を表す］を生じるだろう。反応条件については、Ｆｙｆｅ，Ｍ．らの国際公開第２００６／０６７５３１号パンフレット及び同第２００６／０６７５３２号パンフレットを参照されたい（それぞれをそのような合成に関して参照により本明細書に組み込む）。求電子
物質の例としてはクロロホルマート、イソシアナート、及びハロピリミジンが挙げられ、これらは、それぞれ、カルバマート、尿素、及びピペリジノピリミジンを生じる。求電子物質との反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリルのような適している溶媒中、当業者には知られている条件下で行うことができる。
【０１６３】
Ｒ１がＢｒ又はＩである場合、ＶＩのスルホニル化はインドリンＶＩＩ（Ｒ１はＳＯ２Ｒ［ここで、Ｒはアルキル又はアリールである］である）を生じ得る。対応するスルホンへのアリールハロゲン化物の変換については、D. Ma., et al, J.Org.Chem. 2005, 70, 2696を参照されたい（参照によりそのような合成に関して本明細書に組み込む）。ボロン酸もしくはボロナートによるＳｕｚｕｋｉ反応又はトリアルキルスズ試薬によるＳｔｉｌｌｅ反応のような金属触媒炭素−炭素結合形成反応は、ＶＩＩの対応するインドリン誘導体を生じ得る。Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応の反応条件については、N, Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483；A. Suzuki, A, J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168；及びA. Suzuki, in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, F. Diederich., and P. J. Stang., Eds.; Wiley-VCH: New York, 1998, 49-97を参照されたい（参照によりそのような教示に関して本明細書に組み込む）。Ｒｏｓｕｎｍｕｎｄ−ｖｏｎ  Ｂｒａｕｎ条件下にある化合物ＶＩ（ここで、Ｒ１は、Ｂｒ又はＩである）は、対応するニトリル化合物ＶＩＩ（Ｒ１はＣＮである）を生じ得る。関連する反応条件については、C. Liangzhen et al., Synthetic Commun. 2004, 34, 1215を参照されたい（参照によりそのような合成に関して本明細書に組み込む）。Ｒ１の変換の後、化合物ＶＩＩは、ＴＦＡ又は濃ＨＣｌのような酸で処理されて、式ＶＩＩＩの化合物も生じ得る。
【０１６４】
当技術分野では解っている標準的な反応条件を用いることで化合物ＶＩＩのニトリルはカルボン酸を生じ得る。カルボン酸は、種々のアシルアミドをつくるための前駆体として役立ち得る。カルボン酸又はスルホキシドは、適切なアリールハロゲン化物によるＩＩのＮ−アリール化によってインドールＶ（ここで、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＲである）を得ることができる異なる合成戦略のとおりに進めることによっても得ることができる。化合物ＶＩＩ（Ｒ１はＣＮである）はさらに改変されて、活性リガンドを生じるための１，３−チアゾール誘導体を生じ得る。反応条件については、R. Olsson et al J. Med. Chem. 2005, 48, 7517を参照されたい（参照によりそのような合成に関して本明細書に組み込む）。当業者には周知である文献プロトコルを用いることで化合物ＶＩＩ（ここでＲ１は−（Ｏ）Ｐ（ＯＲ）２である）は化合物ＶＩ（ここでＲ１はＩである）から調製され得る。化合物ＶＩＩ（ここでＲ１はＢｒ又はＩである）は、このあと、化合物ＶＩＩ（ここでＲ１＝ＨＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である）に変換され得る。反応条件については、S.L. Buchwald et al Org. Lett., 2003, 5, 2315及びS. Gul et al Biochem. J. 2003, 376, 813を参照されたい（参照によりそのような合成に関して本明細書に組み込む）。例えば化合物ＶＩにおいてＲ１がハロゲンである場合は、アルキルもしくはアリールチオール化は化合物ＶＩＩ（ここでＲ１はＳＲである）を生じ得、これは、そのあと酸化されて、スルホキシドＶＩＩ（ここでＲ１はＳＯＲである）を生じ得る。対応するスルフィドへのアリールもしくはアルキルハロゲン化物の変換については、N. Taniguchi et al J. Org. Chem., 2004, 69, 6904を参照されたい（そのような合成に関して参照により本明細書に組み込む）。化合物ＶＩは、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液／ヘキサフルオロイソプロパノールのような酸化剤で処理されて、ＶＩＩ（ここでＲ１はＳＯＲである）のラセミスルホキシドを生じ得る。反応条件については、K.S. Ravikumar et al Eur. J. Chem. 1998, 2937を参照されたい（そのような合成に関して参照により本明細書に組み込む）。キラルＨＰＬＣ分析を用いることでラセミスルホキシドは分離されて、純粋又は濃縮（Ｒ及びＳ）エナンチオマーを生じ得る。当技術分野では分かっている標準的な反応条件のとおりに進めることで化合物ＩＸはさらに誘導体化されて、活性化合物（本明細書では生理学的に機能する誘導体とも呼ばれる）を生じ得る。
【０１６５】
例えば、化合物ＶＩＩＩは、図示されているピペリジンのＮ原子における置換を変えることによってさらに誘導体化され得る。化合物ＶＩＩ（ここでＲ２はＢＯＣである）をＣＦ３ＣＯ２Ｈで処理すると得られる化合物ＶＩＩＩ（ここでＲ２はＨである）はさまざまな類似体をつくるのに用いられ得る。例えば、化合物ＶＩＩＩは、塩基性条件下で、当技術分野では解っているプロトコルを用いたさまざまな２−クロロ−５−置換ピリミジンとの反応を経てピリミジン誘導体に変換され得る。関連する反応条件については、Ｆｙｆｅ，Ｍ．らの国際公開第２００６／０６７５３２号パンフレットを参照されたい（参照によりそのような教示に関して本明細書に組み込む）。当技術分野ではよく解っている塩基性条件を用いることで化合物ＶＩＩＩはＮ−アシル又はＮ−アルキル誘導体の合成にも用いられ得る。
【０１６６】
化合物ＶＩＩＩは、さまざまなカルバマートをつくるのにも用いられ得る。化合物ＶＩＩＩは、オキサジアゾールを含めた多くのヘテロ環をつくるための前駆体として役立ち得る。反応条件については、Ｒ．Ｍ．Ｊｏｎｅｓらの国際公開第２００５／１２１１２１号パンフレットを参照されたい（参照によりそのような合成に関して本明細書に組み込む）。化合物ＶＩＩＩは臭化シアンと反応さるとＮ−ＣＮ誘導体を生じることができ、これは、そのあと、限定するものではないがオキサジアゾールも含めた、ＩＸのヘテロ環に変換され得る。
【０１６７】
別の方法として、インドリン系リガンドは、合成スキーム２のとおりに進めることによっても調製され得る。ＮａＣＮＢＨ３／ＡｃＯＨ還元プロトコルを用いることで化合物ＩＩＩはインドリンＸに変換され得る。このインドリンＸは、当技術分野では知られているＮ−アリール化プロトコルを経て化合物ＶＩに変換され得る。化合物ＶＩは、上述したインドリン系リガンドの種々の誘導体をつくるための中間体として役立ち得る。
【０１６８】
スキーム２
インドリン系リガンドの合成
【化５】
2009543805.tif 000007
【０１６９】
試薬及び条件：Ａ）ＮａＣＮＢＨ３、ＡｃＯＨ、室温；Ｂ）ＡｒＸ（ここで、Ｘは、Ｉ、Ｂｒである）、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４、トルエン又はＤＭＦ、還流；Ｃ）ＣｕＩ、Ｌ−プロリン、ＮａＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ、ＤＭＳＯ、１１０℃。
【０１７０】
スキーム３
ジヒドロピロロピリミジン系リガンドの合成
【化６】
2009543805.tif 000008
【０１７１】
試薬及び条件：Ａ）（ａ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温、（ｂ）ＰＯＣｌ３、還流；Ｂ）（ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、還流、（ｂ）（ＢＯＣ）２Ｏ、ＤＭＡＰ（触媒）、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；Ｃ）（ａ）Ｏ３、−７８℃、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、（ｂ）ＮａＢＨ４、−７８℃〜室温；Ｄ）（ａ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ又は（ＣＨ３ＳＯ２）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、５℃〜室温、（ｂ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、（ｃ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；Ｅ）（ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、還流又はＫ２ＣＯ３、溶媒、（ｂ）ＣｕＩ、Ｌ−プロリン、ＮａＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ、ＤＭＳＯ、１１０℃、熱；又は（ｃ）ＣｕＣＮ、ＮＭＰ；１５０℃；又は（ｄ）ＨＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、ＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、還流、又は（ｅ）ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２又はＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ボロン酸又はボロナート、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、還流；又は（ｆ）Ｓｎ（Ｂｕ）３Ｒ、Ｐｄ触媒、ＴＨＦ、還流。
【０１７２】
一般スキーム３のとおりに進めることにでＸＶＩＩＩのジヒドロピロロピリミジン系リガンドは調製され得る。置換されたピリミジンＸＩＩＩは、ＸＩとＸＩＩとの反応から得ることができる。化合物ＸＩは、ＸＩＩと反応させられて、４、６−ジヒドロキシピリミジン誘導体を生じ得る。この中間体４，６−ジヒドロキシピリミジン誘導体はＰＯＣｌ３で処理されて、後処理の後、化合物ＸＩＩＩを生じ得る。化合物ＸＩＩＩと、さまざまに置換されたアニリンＸＩＶとの求電子置換反応は中間体ＸＶを生じ得、これを触媒量のＤＭＡＰ／ジクロロメタンの存在下に（ＢＯＣ）２Ｏで処理すると、化合物ＸＶを生じ得る。オゾン分解による化合物ＸＶの酸化、続いてのＮａＢＨ４による還元によりアルコールＸＶＩが生じ得る。化合物ＸＶＩは、メシル化するとＸＶＩのメシラート誘導体を生じ得る。このＸＶＩのメシラート誘導体は、２段階の反応列、すなわち、ＴＦＡによるＢＯＣの除去、及び続いてのＥｔ３ＮやＮａＨのような塩基による処理、を経て式ＸＶＩＩの二環式化合物を生じ得る。この種の変換のための反応条件については、Ｄ．Ｆ．Ｒｏｍａｎａｏらの国際公開第２００２／１００８６３号パンフレット（参照によりそのような合成に関して組み込む）を参照されたい。
【０１７３】
化合物ＸＶＩＩは、さまざまな類似体をつくるための中間体として用いられ得る。化合物ＸＶＩＩは、塩基及び溶媒の存在下に化合物ＩＩと反応して、化合物ＸＶＩＩＩを生じ得る。標準的な有機反応条件を用いることでこの化合物ＸＶＩＩＩはさらに誘導体化され得る。例えば、Ｒ１がＢｒ又はＩである場合、スルホン化により、化合物ＸＶＩＩＩ（ここでＲ１はＳＯ２Ｒである）が生じ得る。アルキルもしくはアリールジスルフィドとの反応により化合物ＸＶＩＩＩ（ここでＲ１はＳＲである）が生じ得、そしてこのスルフィドが、そのあと、Ｈ２Ｏ２又はＯｘｏｎｅを用いることで酸化されて、対応するスルホキシドを生じ得る。反応条件については、本明細書に記載されているスキーム１を参照されたい。当技術分野では解っているように、ＸＩＸのラセミスルホキシド（ここでＲ１はＳＯＲである）はキラルＨＰＬＣ分析を用いることで分割され得、個々のエナンチオマー又はエナンチオマー的に濃縮された混合物は単離され得る。化合物ＸＶＩＩＩはアルキルホスホナートと反応させると、ＲがＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である化合物を生じ得、そしてこの化合物は、そのあと、当技術分野では解っている公知の合成変換を経て、ＲがＨＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である化合物を生じるだろう。反応条件については、S.L. Buchwald et al Org. Lett., 2003, 5, 2315及びS. Gul et al Biochem. J. 2003, 376, 813を参照されたい（それぞれをそのような合成に関して参照により本明細書に組み込む）。化合物ＸＶＩＩＩは、当技術分野では解っている公知の合成有機変換を経て、さまざまな活性類似体をつくるための基質として役立ち得る。例えば、ＲがＣＮである化合物ＸＶＩＩＩはさらに変性されて、活性リガンドを生じるための１，３−チアゾール誘導体を生じ得る。関係する反応条件については、R. Olsson et al J. Med. Chem 2005, 48, 7517を参照されたい（そのような教示に関して参照により本明細書に組み込む）。
【０１７４】
化合物ＸＶＩＩＩ中の「Ｒ」基は、その位置においてさまざまな置換を行うための「ハンドル」として役立ち得る。例えば、Ｒがハロゲン（好ましくはＣｌ、Ｂｒ、又はＩ）又はＳＯ２Ｒである場合、アルキル、アリール、又はヘテロアリールボロン酸によるＳｕｚｕｋｉ反応は、その位置にさまざまな置換を生じ得る。同様に、ＲがＮＨ２である場合、一級アミンのＮ−アルキル化は、さらなるＸＶＩＩＩの類似体を生じ得る。ＲがＣＨ３のようなアルキルである場合、酸化によりカルボン酸が生じ得、これは、そのあと、化合物ＸＶＩＩＩのさらなる活性類似体をつくるために用いられ得る。関係する反応条件については、Culshaw, A.J. et al J. Med. Chem. 2006, 49, 471を参照されたい（そのような教示に関して参照により本明細書に組み込む）。
【０１７５】
別の方法として、二環式化合物ＸＶＩＩは、スキーム４に図式で描かれている合成経路を用いることでも調製され得る。化合物ＸＩＸをオゾン分解条件に付し、得られる生成物（複数も有り）をＮａＢＨ４で還元して、化合物ＸＸを得ることができる。オゾン分解条件については、Montgomery, J. A. et al J. Med. Chem. 1967, 10, 665を参照されたい（そのような教示に関して参照により本明細書に組み込む）。この化合物ＸＸは、中間体メシラートを経て、塩基性条件下で分子内的に環化されて、二環式化合物ＸＶＩＩを生じ得る。反応条件については、先のスキーム３についての記載を参照されたい。
【０１７６】
スキーム４
二環式ジヒドロピロロピリミジンの合成
【化７】
2009543805.tif 000009
【０１７７】
試薬及び条件：Ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、室温〜還流；Ｂ）（ａ）Ｏ３、−７８℃、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、（ｂ）ＮａＢＨ４、−７８℃〜室温、Ｃ）（ａ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ又は（ＣＨ３ＳＯ２）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、５℃〜室温。
【０１７８】
スキーム５
ジヒドロピロロピリミジン系リガンドの合成
【化８】
2009543805.tif 000010
【０１７９】
試薬及び条件：Ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、室温〜還流；Ｂ）ＮａＨ、ＴＨＦ、還流；Ｃ）（ａ）Ｏ３、ＣＨ２Ｃｌ２、−７０℃、（ｂ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、−７０℃〜室温、ｉｖ）Ｅｔ３Ｎ、（ＣＨ３ＳＯ２）２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；Ｄ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ又は（ＣＨ３ＳＯ２）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、５℃〜室温。
【０１８０】
別の方法では、化合物ＸＩＩＩは、塩基性／酸性条件下で置換ピペリジン誘導体ＩＩを用いることでＸＸＩに変換されて、化合物ＸＸＩを生じ得る。関係する反応条件についてはＪｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．らの国際公開第２００５／５００７６４７号パンフレット及び国際公開第２００５／１２１１２１号パンフレットを参照されたい（そのような合成に関して参照により本明細書に組み込む）。化合物ＸＸＩは、スキーム３のために記載した条件下で、さまざまに置換されたアニリンＸＩＶと反応して、化合物ＸＸＩＩを生じ得る。ＸＸＩＩのオゾン分解及び続いてのＮａＢＨ４による還元により、アルコールＸＸＩＩＩが生じ得る。式ＸＸＩＩＩの化合物は、中間体としてのメシラートＸＸＩＶ（ここでＲはＭｓである）を経て、分子内的に環化して、式ＸＶＩＩＩの化合物を生じ得る。反応条件及び関係する参考文献については、先のスキーム３を参照されたい。
【０１８１】
スキーム６
中間体のための合成スキーム
【化９】
2009543805.tif 000011
【０１８２】
試薬及び条件：Ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、ＡｒＮＨ２、ＴＨＦ、還流；Ｂ）ＯｓＯ４、溶媒、室温；Ｃ）Ｅｔ３Ｎ、（ＣＨ３ＳＯ２）２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、５℃〜室温；Ｄ）（ａ）Ｏ３、−７８℃、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）ＲＭｇＸ、ＴＨＦ、室温；ＮａＢＨ４、−７８℃〜室温；Ｅ）ＡｒＮＨ２、ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃〜室温；Ｆ）（ａ）Ｏ３、−７８℃、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、（ｂ）ＮａＢＨ４、−７８℃〜室温；Ｇ）（ａ）Ｏ３、−７８℃、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、Ｍｅ２Ｓ（ｂ）ＡｒＮＨ２、ＮａＣＮＢＨ３、ＡｃＯＨ、室温；Ｈ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、室温；Ｉ）Ａ、ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、５℃〜室温；Ｊ）ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、５℃〜室温；Ｋ）ＲＸ、塩基、溶媒。
【０１８３】
中間体ＸＸＶＩＩ及びＸＸＶＩＩＩは、スキーム６に図式で描かれている反応列のいずれか１つを用いることで調製され得る。化合物ＸＩＩＩは、ＴＨＦやＤＭＦのような非プロトン性溶媒中のＮａＨを用いた置換アニリンとの求電子置換反応を経てＸＩＸに変換され得る。化合物ＸＩＸは、ジヒドロキシル化反応を経てジヒドロキシ化合物ＸＸＶＩＩを生じ得る。反応条件についてはSharpless, K. B. et al J. Org. Chem., 1992, 57, 2768を参照されたい（そのような合成に関して参照により本明細書に組み込む）。化合物ＸＸＶＩＩＡは環化して、ＸＸＶＩＩの化合物を生じ得る。
【０１８４】
化合物ＸＩＩＩは、オゾン分解及び続いてのＮａＢＨ４による還元を受けると、化合物ＸＸＶを生じ得る。この化合物ＸＸＶは、先に本明細書に記載した同じメシル化条件を用いることで変換されて、二環式化合物ＸＸＶＩＩを生じ得る。
【０１８５】
別の方法として、化合物ＸＸＶＩＩは、スキーム６に例示されている還元的アミノ化を経ても得ることができる。オゾン分解による化合物ＸＩＩＩの酸化によって作出されるアルデヒドは、置換アニリン／置換ピリジナミンとカップリングして、イミンを生成し得、これは、そのあと、ＮａＣＮＢＨ３によって還元されて、アミン化合物ＸＸＸＩを生じ得る。このアミンは、酸性条件下で、ＴＦＡで処理すると、二環式化合物ＸＸＶＩＩを生じ得る。関係する反応条件については、Ｒ．Ｏ．ＨｕｔｃｈｉｎｓらのIn Comprehensive Organic Synthesis; B.M.Trost et al Eds.; Pergamon: Oxford, 1991; Vol. 8, p 25；及びHudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed.; ACS Monograph 188, 1996; p 187を参照されたい（それぞれをそのような合成に関して参照により本明細書に組み込む）。オレフィンＸＩＩＩから得られるこのアルデヒドは、アセトン水溶液中のＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２０／ＮａＩＯ４を用いることでも作出され得る。このようにして得られたアルデヒドをＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨの存在下に置換アニリン又は置換ピリジナミン／ＴＦＡ又は酢酸で処理して、ＸＸＸＩの中間体を経て、二環式化合物ＸＸＶＩＩを得た。関係する反応条件については、Kempson, J. et al Bioorg.Med.Chem. 2005, 15, 1829を参照されたい（そのような変換に関して参照により本明細書に組み込む）。
【０１８６】
化合物ＸＩＩＩは、スキーム６に図式で描かれている反応列を経て、６−置換化合物ＸＸＶＩＩＩをつくるためにも用いられ得る。化合物ＸＩＩＩは、ｍ−ＣＰＢＡで処理すると、エポキシドＸＸＸＩＩを生じ得る。このエポキシドＸＸＸＩＩは、ルイス酸触媒条件下で分子内的に開化されて、化合物ＸＸＸＩＩＩを生じ得る。図示されている化合物ＸＸＸＩＩＩの一級アルコールは、当技術分野ではよく解っている反応を用いることによって、さまざまな機能性基に変換され得る。
【０１８７】
スキーム７に示すように、ジヒドロピロロピリミジンリガンドの合成には別の方法を用いることができる。
【０１８８】
スキーム７
ジヒドロピロロピリミジン系リガンドの合成
【化１０】
2009543805.tif 000012
【０１８９】
試薬及び条件：Ａ）ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４、トルエン、Ｒｅｆｌｕｘ；Ｂ）（ａ）Ｏ３、−７８℃、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）Ｍｅ２Ｓ、Ｈ＋；Ｃ）ＮａＨ、ＴＨＦ、還流；Ｄ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＲＯＨ又はＥｔＯＡｃ、オートクレーブ。
【０１９０】
化合物ＸＸＸＶは、化合物ＸＸＸＩＶを用いたＮ−アリール化手順によってか、又はオゾン分解による化合物ＸＩＸの酸化及び続いてのアミノールを中間体として伴う分子内環化によって合成され得る。反応条件については、本明細書にある先のスキーム４を参照されたい。化合物ＸＸＸＶは、本明細書中先のスキーム３のために記載した反応条件を用いることで中間体ＸＸＸＶＩを生じ得る。オートクレーブ条件下での化合物ＸＸＸＶＩの水素化は、化合物ＸＶＩＩＩを生じ得る。反応条件については、S, Senda., Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1972), 2 pp., JP 47025192 (19721019)；ＪＰ  ７１−１４８１７  （１９７１０３１７）を参照されたい（そのような合成に関して参照により本明細書に組み込む）。
【０１９１】
化合物ＸＶＩＩＩを用いて、当技術分野ではよく解っている反応条件のとおりに進めることによって、さまざまなジヒドロピロロピリミジンが調製され得る。
【０１９２】
スキーム８
ジヒドロピロロピリミジン系リガンドの調製
【化１１】
2009543805.tif 000013
【０１９３】
試薬及び条件：Ａ）ＡｒＮＨ２、室温；Ｂ）．ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４（触媒）、還流；Ｃ）Ｐ２Ｓ５又はローソン試薬、ＴＨＦ、還流；Ｄ）（ａ）Ｒ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、塩基、溶媒、還流；（ｂ）ＰＯＣｌ３、還流；Ｅ）ＲＣ（ＮＨ２）＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ、ＰＯＣｌ３、還流；Ｆ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、Ｒｅｆｌｕｘ、Ｈ＋；Ｇ）ＩＩ、ＮａＨ、ＴＨＦ、還流；Ｈ）ＩＩ、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件、本明細書中先のスキーム１のＡ。
【０１９４】
式ＸＶＩＩＩ及びＸＬＩＶのリガンドをつくるための別の合成方法がスキーム８に図式で描かれている。シクロプロピル化合物ＸＸＸＶＩＩは、さまざまに置換されたアニリンで処理すると２−オキソ−１−アリール−３−ピロリジンカルボン酸を生じ得、これをフィッシャーエステル化プロトコルを用いてエステル化すると、化合物ＸＸＸＶＩＩＩを生じ得る。反応条件については、Organic Syntheses, Coll, Vol. 7, p. 411 (1990); Vol. 60, p. 66 (1981)を、フィッシャー−スパイヤーエステル化プロトコルについてはVogel's Textbook of Practical Organic Chemistry 5th Ed, 1989, p. 700を参照されたい（それぞれをそのような教示に関して参照により本明細書に組み込む）。Ｐ２Ｓ５又はローソン試薬を用いたＸＸＸＶＩＩＩのチオ化は化合物ＸＸＸＩＸを生じ得る。関係する反応条件及び参考文献については、Ｊ．Ｂ．Ｃｈａｒｌｅｓらの米国特許出願公開第１９９４／５３０２７２２号明細書を参照されたい（そのような合成に関して参照により本明細書に組み込む）。化合物ＸＶＩＩ又はＸＬは、スキーム８に例示されている反応条件のとおりに進めることにより、それぞれ、化合物ＸＶＩＩＩ又はＸＬＩＶを生じ得る。
【０１９５】
別の方法として、化合物ＸＸＸＶＩＩＩは、スキーム８に記載されている試薬及び条件を用いることで式ＸＬＩの化合物に変換され得る。この化合物ＸＬＩは、塩基性条件下での分子内環化を経て、化合物ＸＬＩＩを生じ得る。関係する反応系列及び反応条件については、Ａ．Ｄａｎｉｅｌｅらの国際公開第２００４／０９４４２０号パンフレットを参照されたい（そのような合成に関して参照により本明細書に組み込む）。ヒドロキシル化合物ＸＸＸＸ及びＸＬＩＩは、ＰＯＣｌ３を用いることで、それぞれ、対応するクロロ誘導体ＸＶＩＩ及びＸＬＩＩＩに変換され得る。この二環式化合物ＸＶＩＩ又はＸＬは、塩基性か又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕの反応条件を用いることで所望の生成物ＸＶＩＩＩに変換され得る。同様にＸＬＩＩ又はＸＬＩＩＩも所望の化合物ＸＬＩＶに変換され得る。
【０１９６】
中間体ＸＸＸＶＩＩＩは、スキーム９に示す方法を用いることでも合成され得る。１つの方法では、γ−ブチロラクトンＸＬＩＶは、さまざまに置換されたアニリンと反応し、続いてジメチルカルボナートを用いたカルボメトキシル化手順を受けて、ケトエステルＸＸＸＶＩＩＩを生じ得る。反応条件及び参考文献については、Ｌｉｚｕｋａ  Ｈａｊｉｍｅの欧州特許第９５／０６６８２７５Ａ１号明細書を参照されたい（そのような合成に関して参照により本明細書に組み込む）。別の方法として、化合物ＸＸＸＶＩＩＩは、２−ピロリジノンＸＬＶから、置換されたアニリンによるＮ−アリール化及び塩基性条件下でのカルボメトキシル化を進めることによっても得ることができる。反応条件については、Deng, W., et al Tetrahedron Lett., 2004, 45, 2311を参照されたい（そのような合成に関して参照により本明細書に組み込む）。
【０１９７】
スキーム９
二環式化合物の合成
【化１２】
2009543805.tif 000014
【０１９８】
試薬及び条件：Ａ）（ａ）ＡｒＮＨ２、熱、（ｂ）ＮａＨ、ＣＯ（ＯＭｅ）２，ＴＨＦ；Ｂ）（ａ）ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４、ＡｒＸ、トルエン、（ｂ）ＮａＨ、ＣＯ（ＯＭｅ）２、ＴＨＦ；Ｃ）Ｂのステップ（ａ）；Ｄ）ＲＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、ＰＯＣｌ３、還流；Ｅ）ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＨ又はＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、還流、Ｈ＋。
【０１９９】
リガンドＸＬＩＩＩは、スキーム９に例示されている合成戦略を用いることでも調製され得る。中間体ＸＬＶＩは、当業者なら解るであろう適切なアリールハロゲン化物を用いることで２−ピロリジノンから調製され得る。反応条件については、本明細書中先のスキーム７を参照されたい。化合物ＸＬＶＩは、ＰＯＣｌ３のような脱水素剤で化合物ＸＬＶＩＩに変換され得る。化合物ＸＬＶＩＩは、塩基性条件を用いることで中間体ＸＬＩＩＩに変換され得る。反応条件ならびに参考文献については、本明細書中先のスキーム８を参照されたい。
【０２００】
スキーム１０
さまざまな置換されたＲ２類似体の合成のための一般スキーム
【化１３】
2009543805.tif 000015
【０２０１】
試薬及び条件：Ａ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、Ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＣｌＣＯ２Ｒ又はアルキルもしくはアリールハロゲン化物、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、Ｃ）ｉ．Ｉｍ２ＣＯ又はＩｍ２ＣＳ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、ｉｉ．ＭｅＩ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ、室温、Ｄ）ＡｒＳＨ又はＲＳＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、Ｅ）ＡｒＯＨ又はＲＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温。
【０２０２】
一般式におけるＲ２置換は、ＸＬＶＩＩＩをＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理し、続いて塩基及び溶媒の存在下に中間体ＸＬＩＸと適切なアシル化又はアルキル化もしくはアリール化剤とを反応させて式Ｌの化合物を生じさせることによって変えられ得る（スキーム１０）。カルバマートＬＩＩ及びチオカルバマートＬＩＩＩの合成は、式ＬＩのカルバモイルイミダゾリウム塩及び適切な求電子試薬を用いることで達成され得る。反応条件についてはBatey, R.A., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2669を参照されたい（そのような教示に関して参照により本明細書に組み込む）。
【０２０３】
スキーム１１
スルフィド、スルホキシド、スルホキシミン、及びスルフィルイミンの一般合成
【化１４】
2009543805.tif 000016
【０２０４】
試薬及び条件：Ａ）ＮｉＢｒ２、Ｚｎ、ｂｐｙ、（ＭｅＳ）２、ＤＭＦ、１１０℃、Ｂ）ＭｅＳＮａ、Ｃｕ、ＭｅＯＨ、熱、Ｃ）Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ又はＯｓＯ４／ＮＭＯ、ＮａＩＯ４、アセトン水溶液、室温、Ｄ）ＬＶ  Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＴＦＡ、又はＣＨ３ＣＯ２Ｈ、−１５℃〜室温、Ｅ）ＩＩ、ＮａＨ、ＴＨＦ、還流、Ｆ）ＭＳＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、Ｇ）ｉ．Ｈ２Ｏ２、ＨＦＩＰ、室温、又はｉｉ．不斉スルホ酸化、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、Ｄ又はＬ−ジエチルタルトラート、ｔＢｕＯＯＨ、トルエン、あるいは当技術分野で知られている任意の手順、Ｈ）ＭＳＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、又はラセミＬＸＩ、（Ｓ）−（＋）又は（Ｒ）−（−）−カンファースルホン酸、アセトン。
【０２０５】
ＬＩＶで表される化合物は３個までのヘテロ原子（好ましくはＮ）を含み得る。式ＬＶＩＩＩのスルフィド、式ＬＸＩのスルホキシド、式ＬＩＸのスルフィルイミン、さらには式ＬＸＩＩのスルホキシミンの合成は、スキーム１１に図式で描かれている合成経路のとおりに進めることによって合成され得る。必要とされる置換されたスルフィドＬＶは、当技術分野で知られている手順のとおりに進めることによって調製され得、関係する反応条件については、Taniguchi, N. J. Org. Chem. 2004, 69, 6904（経路Ａ）、Ｗａｄｅ，Ｐ．Ｃ．らの米国特許出願公開第４２２１７９６号明細書（経路Ｂ）を参照されたい（そのような教示に関して参照により本明細書に組み込む）。アルデヒドＬＶＩは、オゾン分解によってか、又はＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ及びＮａＩＯ４との反応によって調製され得る。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨの存在下に酸性条件を用いたアニリンＬＶとアルデヒドＬＶＩとの還元的アミノ化は、二環式核ＬＶＩＩを生じ得る。関係する反応条件については、Kempson, J, et al Bioorg. Chem. Lett. 2005, 15, 1829を参照されたい（そのような教示に関して参照により本明細書に組み込む）。化合物ＬＶＩＩは、塩基及び溶媒の存在下に化合物ＩＩと反応させると、式ＬＶＩＩＩのスルフィドを生じた。このスルフィドＬＶＩＩＩは、さまざまな類似体を調製するための出発物質として役立つと考えられ、例えば、スルフィルイミンＬＸが、当技術分野において報告された条件を用いることで調製され得る。反応条件については、Tamura, Y. et al Tetrahedron Lett. 1972, 413、及びBolm, C. et al Org. Lett. 2006, 8, 2349を参照されたい（そのような教示に関して参照により本明細書に組み込む）。式ＬＶＩＩ及び式ＬＶＩＩＩのスルフィドは、不斉スルホ酸化手順を用いることで酸化されて、エナンチオ純粋スルホキシドを生じ得る。一般には、エナンチオ純粋キラルスルホキシドは、公知の手順：ａ）ラセミ混合物の分割、ｂ）不斉合成、のいずれか１つを用いることで調製され得る。エナンチオ純粋スルホキシド合成に関する詳細及び関係する文献については、Bolm, C. et al 
Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31によるレビューを参照されたい。式ＬＸ及び式ＬＸＩのエナンチオ純粋スルホキシドは、Ｈ２Ｏ２及びヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）を用いたプロキラルスルホキシドＬＶＩＩ及びＬＶＩＩＩの選択的酸化と、続いてのエナンチオ純粋又は濃縮Ｒ及びＳスルホキシドを得るためのキラルＨＰＬＣ分析とを経て調製され得る。エナンチオ純粋スルホキシドの絶対立体化学は、ＶＣＤ分光分析により決定され得る。関係する分析については、Stephens, P. J. et al J. Org. Chem. 2001, 66, 3671を参照されたい（そのような分析のために参照により本明細書に組み込む）。スルホキシドＬＸは、化合物ＩＩと塩基と溶媒とを用いることで上級スルホキシドＬＸＩに変換され得る。エナンチオ純粋スルホキシミンは、式ＬＸＩのエナンチオ純粋スルホキシドを用いて、当技術分野で報告されているｏ−メシチルスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）を用いる手順のとおりに進めることによって、又はラセミスルホキシミンを分割することによって調製され得る。反応条件については、Johnson, C.R. et al J. Org. Chem. 1974, 39, 2458、及びGaillard, S. et al Tetrahedron 2005, 61, 8138、さらにはBrandt, J. et al Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 909、Gaillard, S. et al Tetrahedron 2005, 61, 8138を参照されたい（そのような教示に関して参照により本明細書に組み込む）。
【実施例】
【０２０６】
以下の特定の実施例は例示として挙げられているものであって、本発明の範囲を限定するものととるべきでない。
【０２０７】
実施例１（１０）
【化１５】
2009543805.tif 000017
【０２０８】
ステップ１：６−ヒドロキシ−５−（２−プロペン−１−イル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１）
ナトリウムメトキシドの溶液（０．５Ｍ／ＭｅＯＨ、１．８９Ｌ、０．９５モル）にホルムアミジンヒドロクロリド（３９．０ｇ、０．４８モル）をＮ２下周囲温度にて加えた。この混合物を室温にて１時間撹拌した。ジエチルアリルマロナート（９１．５ｍＬ、０．４６モル）を上記混合物に加え、得られた反応混合物を室温にて３６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の固形物質を得た。この粗製の物質をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌで酸性化した。この固形物を濾過し、乾燥させて、６２．８ｇ（９０％）の標題の化合物１を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.65 (br s, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 5.79 - 5.71 (m, 1 H), 4.94 - 4.90 (app. dd, J1 = 17.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2 H), 2.96 (d, J = 6.0 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 153 (M + H)+。
【０２０９】
ステップ２：４，６−ジクロロ−５−（２−プロペン−１−イル）ピリミジン（２）
丸底フラスコに６−ヒドロキシ−５−（２−プロペン−１−イル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１）（１９．０ｇ、１２５．０ミリモル）及びオキシ塩化リン（２００ｍＬ）をＮ２下で仕込んだ。この混合物を４時間還流し、その後室温まで冷却した。激しく撹拌しながらこの反応混合物を氷冷（５℃）水（２０００ｍＬ）にきわめてゆっくり注ぎ入れた。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、２２．７０ｇ（９６％）の標題の化合物２を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1 H), 5.90 - 5.80 (m, 1 H), 5.17 - 5.09 (app. m, 2 H), 3.65 (app. d, J = 6.4 Hz, 2 H) ); LCMS (ESI): m/z 190 (M + H)+。
【０２１０】
ステップ３：２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（３）
本明細書中上記において先に記載したように、以下の実施例は、アリールハロゲン化物を対応するスルホン誘導体に変換するための手順を代表するものである。
【０２１１】
密封試験管（圧力試験管）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（９．５ｇ、５０．０ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム（６．１３ｇ、６０．０ミリモル）、ヨウ化銅（０．９５ｇ、５．０ミリモル）、Ｌ−プロリン（１．１５ｇ、１０．０ミリモル）、ＮａＯＨ（０．４０ｇ、１０．０ミリモル）、及びＤＭＳＯ（６０ｍＬ）の混合物を９５℃にて６０時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃと水（１：１、１０００ｍＬ）とに分配させた。層を分離させ、水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得た。生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．４１ｇ（７８％）の標題の生成物３を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 and 7.44 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.40 and 7.37 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 6.84 (app. t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 3.07 (s, 3 H); LCMS (ESI): m/z 190 (M + H)+。
【０２１２】
ステップ４：６−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−プロペン−１−イル）−４−ピリミジンアミン（４）
ＮａＨ（７．９４ｇ、ミネラルオイル中６０％ディスパージョン、無水トルエンで洗浄）＋無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（３）（１２．５１ｇ、６６．１２ミリモル）／ＴＨＦ（１５０ｍＬ）をＮ２下の室温にて加えた。この混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで化合物２（１２．５０ｇ、６６．１２ミリモル）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を３時間還流した。混合物を室温まで降温させ、次いでＨ２Ｏ（６００ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れ、この混合物をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をＥｔＯＡｃから結晶化させて、１０．３ｇの固形物質を得た。母液を濃縮し、ＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、さらなる９．３５ｇの生成物を得た。全収量１９．６５ｇ（８７％）の標題の化合物４を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.84 - 7.82 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 2 H), 5.96 - 5.86 (m, 1 H), 5.11 and 5.09 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 5.07 and 5.03 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H); LCMS (ESI): m/z 342 (M + H)+。
【０２１３】
ステップ５：１，１−ジメチルエチル［６−クロロ−５−（２−プロペン−１−イル）−４−ピリミジニル］［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］カルバマート（５）
化合物４（９．０ｇ、２６．３ミリモル）＋ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の溶液に触媒量のＤＭＡＰ（０．３２ｇ、２．６３ミリモル）を加えた。ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボナート（８．６１ｇ、３９．５ミリモル）を上記の混合物にゆっくり加え、得られた混合物を室温にて１５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×４０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、これをＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０．４６ｇ（９０％）の標題の生成物５を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (s, 1 H), 7.96 and 7.94 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.74 and 7.72 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.48 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.84 - 5.74 (m, 1 H), 5.07 (app. d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.97 (app. d, J = 17.2 Hz, 1 H), 3.47 (app. d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 442 (M + H)+。
【０２１４】
ステップ６：１，１−ジメチルエチル［６−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリミジニル］［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］カルバマート（６）
５（１０．３５ｇ、２３．４２ミリモル）＋ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）の溶液を−７０℃に冷却し、オゾン発生器で発生させたオゾン流で２．５時間処理した。反応混合物は完了と同時に薄青色になった。メタノール（３０ｍＬ）及びＮａＢＨ４（３．５４ｇ、９３．６８ミリモル）をこの冷反応混合物に導入した。この混合物を、−７０℃にて１時間、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで層を分離させた。水相をさらにＣＨ２Ｃｌ２（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そのあと減圧下で濃縮して粗製の物質を得、これをＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．３２ｇ（３２％）の標題の化合物６を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1 H), 7.97 and 7.95 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.67 and 7.65 (app. t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.99 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.68 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.38 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 446 (M + H)+。
【０２１５】
ステップ７：２−（４−クロロ−６−｛｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−５−ピリミジニル）エチルメタンスルホナート（７）
６（３．２２ｇ、７．２２ミリモル）＋ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３．０ｍＬ、２１．６６ミリモル）、さらにはＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．７２ミリモル）を加えた。この溶液を５℃まで冷却し、次いでメタンスルホン酸無水物（１．８９ｇ、１０．８３ミリモル）を少しずつ加えた。Ｎ２下で反応混合物を室温にて１５時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製の生成物を得、これをＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．５６ｇ（９７％）の標題の生成物７を白色の固形物として得た。この物質は、さらに特性評価することなく、次のステップで用いた。
【０２１６】
ステップ８：４−クロロ−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８）
７（３．５５ｇ、７．０２ミリモル）＋ＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍＬ）の溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（１２ｍＬ）をＮ２下の室温にて加えた。この反応混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗製の反応混合物を得た。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に再溶解させ、次いでＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）で室温にて２時間処理した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにかけて、２．０５ｇ（８９％）の標題の生成物８を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1 H), 7.94 (app. t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.91 and 7.88 (dd, J1 = 15.6 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.80 - 7.78, (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.23 (t, J = 8.8 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 328 (M + H)+。
【０２１７】
この二環式化合物８は、本明細書中上記のスキーム４に記載されている合成方法のとおりに進めることによっても、良好な収率で、合成された。
【０２１８】
ステップ９：１−メチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（９）
４−ヒドロキシピペリジン（４０．４６ｇ、０．４０モル）＋ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）の冷（５℃）溶液にＮ２下でジイソプロピルエチルアミン（１４０ｍＬ、０．８０モル）を加えた。イソプロピルクロロホルマート（５００ｍＬ、０．５０モル）のトルエン１Ｍ溶液を４時間かけて滴下で加えた。得られた反応混合物を室温にて４８時間撹拌した。反応混合物を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６４．６０ｇ（８６％）の標題の生成物９を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.72 (m, 1 H), 3.68 - 3.62 (m, 2 H), 3.60 (septuplet, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.96 (br m, 2 H), 1.68 - 1.62 (m, 2 H), 1.26 - 1.18 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。
【０２１９】
ステップ１０：１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１０）
ＮａＨ（０．７３ｇ、ミネラルオイル中６０％ディスパージョン、無水トルエンで洗浄）＋無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に９（１．０９ｇ、５．８０ミリモル）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を０．５時間還流し、次いで室温まで冷却した。化合物８（２．０ｇ、ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、反応物を１．５時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせ有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製の生成物を、溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１００：０〜９８：０２）を用いるフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、１．９６ｇ（７１％）の標題の生成物１０を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (app. t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 - 7.73 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.30 - 5.24 (m, 1 H), 4.76 (septuplet, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.70 - 3.64 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.40 - 3.21 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.95 - 1.90 (m, 2 H), 1.67 - 1.51 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 479 (M + H)+。
【０２２０】
実施例２（１１）
【化１６】
2009543805.tif 000018
【０２２１】
１，１−ジメチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１１）
１０のために記載した手順を用い、１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（０．８１６ｇ、４．１ミリモル）、ＮａＨ（０．５１ｇ、ミネラルオイル中６０％ディスパージョン、１２．８ミリモル）、及び化合物８（１．４０ｇ、４．２７ミリモル）を使用した。水による後処理及び続いての精製により１．４５ｇ（７３％）の標題の生成物１１を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (app. t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.68 - 3.62 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.18 - 3.16 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 1.94 - 1.89 (m, 2 H), 1.59 - 1.53 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 493 (M + H)+。
【０２２２】
実施例３（１３）
【化１７】
2009543805.tif 000019
【０２２３】
ステップ１：２−メチルプロピル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（１２）
９のために記載した手順を用い、４−ヒドロキシピペリジン（１０．２ｇ、１００ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３５ｍＬ、２００ミリモル）、及びイソブチルクロロホルマート（１７．１ｇ、１２５ミリモル）を使用した。標準的な水による後処理及び続いての精製により１８．４５ｇ（９２％）の標題の生成物１２を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.69 - 3.65 (m, 2 H), 3.61 (m, 1 H), 3.00 (br s, 2 H), 1.83 (app. septuplet, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.69 - 1.65 (m, 2 H), 1.26 - 1.21 (m, 2 H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。
【０２２４】
ステップ２：２−メチルプロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１３）
１０のために記載した手順を用い、化合物８（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）、ＮａＨ（３５ｍｇ、ミネラルオイル中６０％ディスパージョン、０．８７ミリモル）、化合物１２（５９ｍｇ、０．２９ミリモル）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用した。標準的な水による後処理及び続いての精製により１１８ｍｇ（８３％）の標題の生成物１３を白色の固形物として得た。この生成物をアセトニトリルから凍結乾燥させて、白色の物質を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.71 - 3.68 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.30 - 3.27 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.97 - 1.91 (m, 2 H), 1.88 - 1.80 (m, 1 H), 1.63 - 1.54 (m, 2 H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 493 (M + H)+。
【０２２５】
実施例４（１５）
【化１８】
2009543805.tif 000020
【０２２６】
ステップ１：２，２−ジメチルプロピル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（１４）
９のために記載した手順を用い、４−ヒドロキシピペリジン（３．３２ｇ、３２．８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．６ｇ、９８．５ミリモル）、及びネオペンチルクロロホルマート（５ｍＬ、３２．８４ミリモル）を使用した。後処理及び続いての精製により５．８５ｇ（８３％）の標題の生成物１４を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.71 (app. d, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 3.70 - 3.57 (m, 3 H), 3.0 (br s, 2 H), 1.69 - 1.65 (m, 2 H), 1.28 - 1.20 (m, 2 H), 0.87 (s, 9 H)。
【０２２７】
ステップ２：２，２−ジメチルプロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１５）
１０のために記載した手順を用い、化合物１４（３３ｍｇ、０．１４５ミリモル）、ＮａＨ（１９ｍｇ、０．４６ミリモル）、及び８（５０ｍｇ、０．１５３ミリモル）を使用した。水による後処理及び続いてのフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより５３ｍｇ（７２％）の標題の生成物１５を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1 H), 7.96 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.29 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.73 - 3.64 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.30 - 3.27 (m, 2 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.97 - 1.90 (m, 2 H), 1.62 - 1.52 (m, 2 H), 0.89 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 507 (M + H)+。
【０２２８】
実施例５（１７）
【化１９】
2009543805.tif 000021
【０２２９】
ステップ１：１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジノール（１６）
丸底フラスコに４−ヒドロキシピペリジン（１．９３ｇ、１０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（５．２２ｍＬ、３０ミリモル）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．０１ｇ、１０ミリモル）、及びアセトニトリル（５０ｍＬ）をＮ２下で仕込んだ。この混合物を１５時間還流し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、この粗製の物質をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、２．５５ｇ（９９％）の標題の化合物１６を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 2 H), 4.73 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.17 - 4.12 (m, 2 H), 3.74 - 3.68 (m, 1 H), 3.28 - 3.22 (m, 2 H), 1.76 - 1.70 (m, 2 H), 1.33 - 1.25 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 260 (M + H)+。
【０２３０】
ステップ２：４−｛［１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７）
１０のために記載した手順を用いた。ＮａＨ（３６０ｍｇ、９．０ミリモル）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の存在下に１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジノール１６（０．９６８ｇ、３．７５ミリモル）を８（０．９８ｇ、３ミリモル）とＮ２下で反応させた。水による後処理及び続いての精製により０．７２４ｇ（４４％）の標題の生成物１７を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 7.96 (app. t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 4.16 - 4.09 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.03 - 1.97 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 550 (M + H)+。
【０２３１】
実施例６（１８）
【化２０】
2009543805.tif 000022
【０２３２】
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［５−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８）
丸底フラスコに１７（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（８．８ｍｇ、０．０１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５５ミリモル）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（３４ｍｇ、０．３３ミリモル）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を仕込み、この混合物を１５時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗製の生成物を得、これをＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、２種の生成物をほぼ同じ量で単離した。より極性の弱い化合物１８（５ｍｇ）は所望の生成物１８と同定された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 2 H), 8.18 (s, 2 H), 7.96 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 4.20 - 4.16 (m, 4 H), 4.14 (app. t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.26 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.72 (m, 1 H), 1.63 (m, 2 H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 527 (M + H)+。
【０２３３】
実施例７（１９）
【化２１】
2009543805.tif 000023
【０２３４】
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１９）
上記（実施例６）に記載したとおりにして得られたより極性の強い化合物１９（５ｍｇ）は、出発物質の脱臭素の結果として得られた化合物と同定された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 7.96 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 6.61 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 4.23 - 4.18 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.56 - 3.49 (m, 2 H), 3.31 - 3.28 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.03 - 1.98 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 471 (M + H)+。
【０２３５】
実施例８（２２）
【化２２】
2009543805.tif 000024
【０２３６】
ステップ１：１−（５−エチル−２−ピリミジニル）−４−ピペリジノール（２１）
１６のために記載した手順を用い、４−ヒドロキシピペリジン（５．０ｇ、３５．１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍＬ、１０５．２ミリモル）、５−エチル−２−クロロピリミジン（３．５６ｇ、３５．１ミリモル）、及びアセトニトリル（１００ｍＬ）をＮ２下で使用した。この反応混合物を３６時間還流させ、減圧下で濃縮した。生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．０５ｇ（９７％）の標題の化合物２１生成物を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 1 H), 4.67 (br s, 1 H), 4.24 - 4.18 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 3.19 - 3.12 (m, 2 H), 2.38 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.75 - 1.69 (m, 2 H), 1.31 - 1.22 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 207 (M + H)+。
【０２３７】
ステップ２：４−｛［１−（５−エチル−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２２）
１０のために記載した手順を用い、８（０．１９０ｇ、０．５８ミリモル）、ＮａＨ（７０ｍｇ、１．７４ミリモル）、２１（１１４ｍｇ、０．５５ミリモル）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用した。水による後処理及び続いての精製により０．１３６ｇ（５０％）の標題の生成物２２を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 3 H), 7.96 (app. t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.36 (m, 1 H), 4.20 - 4.18 (m, 2 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.51 - 3.45 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.41 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.01 - 1.97 (m, 2 H), 1.65 - 1.48 (m, 2 H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 499 (M + H)+。
【０２３８】
実施例９（２４）
【化２３】
2009543805.tif 000025
【０２３９】
ステップ１：１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジノール（２３）
１６のために記載した手順を用い、４−ヒドロキシピペリジン（１．５３ｇ、１５．１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（７．９ｍＬ、４５．３ミリモル）、５−フルオロ−２−クロロピリミジン（２．０ｇ、１５．１ミリモル）、及びアセトニトリル（５０ｍＬ）をＮ２下で使用した。この反応混合物を１０時間還流させ、次いで減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．４６ｇ（８３％）の標題の２３生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 2 H), 4.37- 4.31 (m, 2 H), 3.97 - 3.91 (m, 1 H), 3.32 - 3.25 (m, 2 H), 1.98 - 1.92 (m, 2 H), 1.77 (br s, 1 H), 1.57 - 1.48 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 198 (M + H)+。
【０２４０】
ステップ２：７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４）
１０のために記載した手順を用い、８（３５８ｍｇ、１．０９ミリモル）、ＮａＨ（１３１ｍｇ、３．２８ミリモル）、及び２３（２１５ｍｇ、１．０９ミリモル）を使用した。後処理及び続いての精製により２１０ｍｇ（３９％）の標題の生成物２４を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 7.96 (app. t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 5.36 (m, 1 H), 4.16 - 4.10 (m, 2 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.55 - 3.44 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.03 - 1.98 (m, 2 H), 1.66 - 1.60 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 489 (M + H)+。
【０２４１】
実施例１０（３１）
【化２４】
2009543805.tif 000026
【０２４２】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−クロロ−５−（２−プロペン−１−イル）−４−ピリミジンアミン（２５）
１０（実施例１、ステップ４）のために記載した手順を用いた。化合物２（４．７ｇ、２４．９ミリモル）をＮａＨ（２．９８ｇ、７４．６ミリモル）／ＴＨＦの存在下に４−ブロモ−２−フルオロアニリン（４．４９ｇ、２３．６ミリモル）と反応させて、６．２１ｇ（７３％）の標題の化合物２５を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1 H), 8.31 (app. t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 - 7.26 (m, 2 H), 7.02 (br s, 1 H), 5.94 - 5.84 (m, 1 H), 5.34 - 5.29 (m, 2 H), 3.60 (app. d, J = 6.4 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 343 (M + H)+。
【０２４３】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）［６−クロロ−５−（２−プロペン−１−イル）−４−ピリミジニル］カルバマート（２６）
化合物１０（実施例１、ステップ５）のために記載した手順のとおりに進め、室温にて化合物２５（６．０ｇ、１７．５ミリモル）を触媒量のＤＭＡＰ（２１４ｍｇ、１．７５ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の存在下に（ＢＯＣ）２Ｏ（９．５６ｇ、４３．８ミリモル）で処理して、６．５６ｇ（８５％）の標題の化合物２６を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1 H), 7.73 and 7.71 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.40 and 7.38 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.16 (app. t, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.82 - 5.75 (m, 1 H), 5.09 - 5.06 (app. dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 4.98 and 4.94 (app. dd, J1 = 17.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 3.47 (app. d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.36 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 443 (M + H)+。
【０２４４】
ステップ３：１，１−ジメチルエチル（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）［６−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリミジニル］カルバマート（２７）
１０（実施例１、ステップ６）のために記載した手順のとおりに進め、化合物２６（３．１５ｇ、７．１２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた。この冷（−７０℃）混合物にオゾンを２時間バブリングさせた。得られた混合物をＮａＢＨ４（１．０８ｇ、２８．５ミリモル）で処理し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をこの反応混合物に加えた。水による後処理及び続いての精製により１．４０ｇ（４４％）の標題の生成物２７を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1 H), 7.74 and 7.71 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.42 and 7.33 (m, 2 H), 4.97 (app. t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.66 (q, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.88 (app. t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.37 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 469 (M + Na)+。
【０２４５】
ステップ４：２−［４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−クロロ−５−ピリミジニル］エチルメタンスルホナート（２８）
化合物１０（実施例１、ステップ７）のために記載した手順のとおりに進め、化合物２７（１．３５ｇ、３．０２ミリモル）をＥｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９．０７ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０２ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の存在下にメタンスルホン酸無水物（０．７９ｇ、４．５３ミリモル）で処理して、１．４６ｇ（９２％）の標題の化合物２８を白色の固形物として得た。LCMS (ESI): m/z 521 (M + H)+。
【０２４６】
ステップ５：７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２９）
化合物１０（実施例１、ステップ８）のために記載した手順を用いた。２７（１．４５ｇ、２．７６ミリモル）＋ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）の溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（６ｍＬ）を室温にて加えた。この混合物を撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得た。この粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、次いでＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）で２時間処理した。この混合物を後処理して、０．７５ｇ（８０％）の標題の生成物２９を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1 H), 7.70 - 7.68 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.57 (app. t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 and 7.46 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 4.09 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 329 (M + H)+。
【０２４７】
ステップ６：１−メチルエチル４−｛［７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（３０）
１０（実施例１、ステップ１０）のために記載した手順を用いた。化合物２９（３００ｍｇ、０．９１３ミリモル）をＮａＨ（１１０ｍｇ、２．７４ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）の存在下に化合物９（１６２ｍｇ、０．８７ミリモル）と反応させた。この水による後処理及び続いての精製により４１０ｇ（９４％）の標題の生成物３０を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1 H), 7.64 - 7.61 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.56 (app. t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43 and 7.40 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.75 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.72 - 3.68 (m, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.94 - 1.89 (m, 2 H), 1.60 - 1.55 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 481 (M + H)+。
【０２４８】
ステップ７：１−メチルエチル４−｛［７−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（３１）
丸底フラスコに化合物３０（１００ｍｇ、０．２０９ミリモル）、ＣｕＣＮ（４２ｍｇ、０．４７ミリモル）、及びＮＭＰ（２ｍＬ）をＮ２下で仕込んだ。得られた混合物を１５０℃に１５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、この混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、７６ｍｇ（８５％）の標題の化合物３１を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 2 H), 7.95 - 7.89 (m, 2 H), 7.69 and 7.67 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.27 (m, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.76 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.70 - 3.64 (m, 2 H), 3.25 - 3.21 (m, 2 H), 3.04 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.95 - 1.90 (m, 2 H), 1.61 - 1.53 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 426 (M + H)+。
【０２４９】
実施例１１（３２）
【化２５】
2009543805.tif 000027
【０２５０】
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（３２）
丸底フラスコに化合物３０（１０８ｍｇ、０．２３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１６ｍｇ、０．０２３ミリモル）、２−（トリブチルスタナニル）−１，３−チアゾール（８５ｍｇ、０．２３ミリモル）、及びＴＨＦ（４ｍＬ）をＮ２下で仕込んだ。この反応混合物を１２時間還流させた。水による後処理及び続いての精製により６６ｍｇ（６１％）の標題の生成物３２を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.84 - 7.79 (m, 2 H), 7.78 - 7.74 (m, 2 H), 5.26 (m, 1 H), 4.76 (septuplet, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.10 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.71 - 3.65 (m, 2 H), 3.25 - 3.21 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.95 - 1.91 (m, 2 H), 1.61 - 1.53 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 484 (M + H)+。
【０２５１】
実施例１２（３６）
【化２６】
2009543805.tif 000028
【０２５２】
ステップ１：１−メチルエチル４−ブロモ−１−ピペリジンカルボキシラート（３３）
Ｎ２下０℃にある４−ブロモピペリジンヒドロクロリド（５．０ｇ、２０．４ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（７．８ｍＬ、４４．９ミリモル）で処理し、続いてイソプロピルクロロホルマートのトルエン溶液（１．０Ｍ溶液２０．４ｍＬ）を滴下で加えた。この混合物を撹拌し、３時間かけて２５℃まで昇温させた。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌを加えることによりクエンチし、酢酸エチルで希釈した。この水層を酢酸エチル（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の油状物３３を得た。これはさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.91 (septuplet, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.35 (m, J = 3.8 Hz, 1 H), 3.71 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.09 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6 H)。
【０２５３】
ステップ２：１−メチルエチル４−（アセチルチオ）−１−ピペリジンカルボキシラート（３４）
Ｎ２下２５℃にある１−メチルエチル４−ブロモ−１−ピペリジンカルボキシラート（４．０ｇ、１６ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液をチオ酢酸カリウム（３．４ｇ、２９．８ミリモル）で処理し、この混合物を１００℃にて３．５時間撹拌して加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、水を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで希釈した。この水層を酢酸エチル（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、暗褐色の油状物まで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム、１０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により１−メチルエチル４−（アセチルチオ）−１−ピペリジンカルボキシラート（３４）（２．３ｇ、５９％）を茶色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.91 (septuplet, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.35 (m, J = 3.8 Hz, 1 H), 3.71 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.09 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6 H)。
【０２５４】
ステップ３：１−メチルエチル４−メルカプト−１−ピペリジンカルボキシラート（３５）
Ｎ２下０℃にある１−メチルエチル４−（アセチルチオ）−１−ピペリジンカルボキシラート（２．３ｇ、９．４ミリモル）のＴＨＦ：水（１：１、５０ｍＬ）溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（１１．２ｍＬ、１１．２ミリモル）で処理し、この混合物を０℃にて２時間撹拌した。この反応混合物をクエン酸水溶液を加えることによりクエンチし、この水層を酢酸エチル（４回）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し；そして乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、茶色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、１０→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により標題の生成物３５（１．６ｇ、８９％）をアンバー色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.72 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.80 (overlapping br. s, 2 H), 2.96 - 2.79 (br m, 3 H), 2.64 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 1.90 - 1.82 (m, 2 H), 1.38 - 1.27 (m, 2 H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。
【０２５５】
ステップ４：１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝チオ）−１−ピペリジンカルボキシラート（３６）
Ｎ２下２５℃にて１−メチルエチル４−メルカプト−１−ピペリジンカルボキシラート（３５）（８２ｍｇ、０．４３ミリモル）のアセトン（２ｍＬ）溶液を化合物８（本明細書中上記にある実施例１、ステップ８を参照、１４０ｍｇ、０．４３ミリモル）及び続いてＫ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６４ミリモル）で処理して、この混合物を撹拌し、密封バイアル中で６０℃にて６２時間加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、およそ１／３の体積まで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム、１０→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５分勾配）により精製して、標題の生成物３６（１５０ｍｇ、７１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.74 (septuplet, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.15 (app. t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.11 (obscured m, 1 H), 3.82 (br d, J = 12.7 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.07 (br m, 2 H), 2.99 (app. t, J = 8.5 Hz, 2 H), 2.01 (br d, J = 12.7 Hz, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 495 (M + H)+。
【０２５６】
実施例１３（３７）
【化２７】
2009543805.tif 000029
【０２５７】
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝スルホニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（３７）
Ｎ２下０℃にて１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝チオ）−１−ピペリジンカルボキシラート（３６）（１４５ｍｇ、０．２９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液をｍ−ＣＰＢＡ（最高７７重量％、１０５ｍｇ、０．４７ミリモル）で処理し、この混合物を０℃にて１．５時間撹拌した。この反応混合物をメタノールを加えることによりクエンチし、およそ１／３の体積まで濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０→１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．５％トリフルオロ酢酸、１０分勾配、Ｃ１８カラム）により精製し、凍結乾燥の後標題の生成物３７（２８ｍｇ、１８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1 H), 8.02 - 7.97 (overlapping m, 2 H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.79 (septuplet, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.26 (app. t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.08 (br m, 2 H), 3.84 (br m, 2 H), 3.55 (app. t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.89 (br m, 2 H), 1.95 (br d, J = 11.4 Hz, 2 H), 1.54 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 527 (M + H)+。
【０２５８】
実施例１４（４５）
【化２８】
2009543805.tif 000030
【０２５９】
ステップ１：６−ヒドロキシ−２−メチル−５−（２−プロペン−１−イル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３８）
エタンイミドアミドヒドロクロリド（２５．０ｇ、０．２７モル）を０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール（１．１Ｌ、０．５２モル）に溶解させ、１時間周囲温度にて撹拌した。この後ジエチル２−プロペン−１−イルプロパンジオアート（５０．０ｇ、０．２５３モル）を上記溶液に滴下で加え、得られた混合物を室温にて１５時間撹拌した。この後この反応混合物を減圧下で濃縮し、その粗製の残留物を５００ｍＬの冷水に溶解させた。この溶液を４Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化すると白色の沈殿物が生成した。この沈殿物を濾過により取り出し、フィルタープレート上で４８時間空気乾燥させて、３２．６ｇ（７８％）の標題の化合物３８を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 2 H), 5.61 - 5.86 (m, 1 H), 4.73 - 4.97 (m, 2 H), 2.92 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.20 (s, 3 H)。
【０２６０】
ステップ２：４，６−ジクロロ−２−メチル−５−（２−プロペン−１−イル）ピリミジン（３９）
化合物３８（６．０ｇ、３６．１ミリモル）を６０ｍＬのオキシ塩化リンと一緒に合わせ、この混合物を還流に４時間加熱した。この後反応物を室温まで冷却し、５００ｍＬの氷水にきわめてゆっくり注ぎ入れた。この後この反応物を３回酢酸エチル（それぞれ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び続いて３００ｍＬのブラインで洗浄した。この有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その溶媒を減圧下で除去して、６．１ｇ（８５％）の標題の化合物３９を茶色の油状物として得た。これはさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.72 - 5.90 (m, 1 H), 4.89 - 5.22 (m, 2 H), 3.54 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.63 (s, 3 H)。
【０２６１】
ステップ３：６−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−５−（２−プロペン−１−イル）−４−ピリミジンアミン（４０）
ＮａＨ（６０％油状物ディスパージョン、９３６ｍｇ、２３．４ミリモル）を５ｍＬの無水トルエンと一緒に１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。この懸濁液を１０分間撹拌し、トルエンを流し去った。この後２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（２．２ｇ、１１．７ミリモル）／２０ｍＬの無水ＴＨＦをこのドライＮａＨに滴下で数分かけて加えた。得られた混合物を周囲温度にて１５分間撹拌し、次いで化合物３９（２．５ｇ、１２．３ミリモル）／３０ｍＬの無水ＴＨＦを数分かけてゆっくり加えた。この後この混合物を還流に２時間加熱し、室温まで冷却し、１００ｍＬの水で希釈した。この反応物を３回酢酸エチル（１００ｍＬそれぞれ）で抽出し、その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固形物を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、４．４ｇ（９７％）の標題の化合物４０を得た。これはさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.60 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 3.61 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.22 - 5.42 (m, 2 H), 5.79 - 5.98 (m, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 8.83 (t, J = 7.6 Hz, 1 H)。
【０２６２】
ステップ４：１，１−ジメチルエチル［６−クロロ−２−メチル−５−（２−プロペン−１−イル）−４−ピリミジニル］［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］カルバマート（４１）
化合物４０（４．４ｇ、１３．２ミリモル）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解させ、（ＢＯＣ）２Ｏ（５．７ｇ、２６．５ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰ（約５０ｍｇ）で処理した。得られた溶液を周囲温度にて１８時間撹拌した。この後この反応物を５０ｍＬの水で希釈し、相を分離させ、水相を３回酢酸エチル（それぞれ１００ｍＬ）で抽出した。この後有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固形物を濾過により除去し、この粗製の反応物を乾固まで濃縮した。この後この粗製の反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３．０ｇ（５０％）の標題の化合物４１を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9 H), 2.61 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H) 3.43 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.89 - 5.10 (m, 2 H), 5.62 - 5.83 (m, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 1 H), 7.60 - 7.77 (m, 2 H)。
【０２６３】
ステップ５：１，１−ジメチルエチル［６−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−ピリミジニル］［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］カルバマート（４２）
化合物４１（３．０ｇ、６．５ミリモル）を塩化メチレン（２００ｍＬ）＋メタノール（１４ｍＬ）の混合物に溶解させ、得られた溶液を−７８℃まで冷却した。オゾンを、反応物の中を、青色がそのまま続くまでバブリングさせた。この後この反応物を酸素及び続いて窒素でその青色が消えるまでパージした。反応物を−１５℃まで昇温させた時点で固体ナトリウムボロヒドリド（９６２ｍｇ、２６．０ミリモル）を加えた。反応物を、室温まで温めながら５時間撹拌した。反応を５０ｍＬの水で希釈し、相を分離させた。水相を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出し、その有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固形物を濾過により除去し、粗製の反応物を乾固まで濃縮して、２．４ｇ（８２％）の標題の化合物４２を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9 H), 2.58 (s, 3 H), 3.01 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.86 - 3.99 (m, 2 H), 7.54 - 7.83 (m, 3 H)。
【０２６４】
ステップ６：２−（４−クロロ−６−｛｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−２−メチル−５−ピリミジニル）エチルメタンスルホナート（４３）
化合物４２（２．４ｇ、５．２２ミリモル）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．６ミリモル）及び続いてメタンスルホニルクロリド（８０４μＬ、１０．４５ミリモル）で処理した。この溶液を周囲温度にて４時間攪拌した。この反応物を５０ｍＬの水で希釈し、相を分離させ、水相を３回塩化メチレン（それぞれ４０ｍＬ）で抽出した。この後有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固形物を濾過により除去し、その粗製の反応物を乾固まで濃縮して、３．１ｇの標題の生成物４３を得た。これはさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (s, 9 H), 2.50 (s, 3 H), 3.10 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 - 7.78 (m, 1 H), 7.92 - 8.01 (m, 1 H)。
【０２６５】
ステップ７：４−クロロ−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４４）
化合物４３（５００ｍｇ、０．９３ミリモル）を２５ｍＬの２０％ＴＦＡ／塩化メチレン（ｖ／ｖ）溶液で処理した。この溶液を室温にて３時間攪拌してから減圧下で濃縮した。この残留物を２０ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（４５０μＬ、２．５３ミリモル）を加えた。この混合物を室温にて１８時間撹拌し、その溶媒を除去し、その粗製の反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２９８ｍｇ（９４％）の標題の化合物４４を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.48 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 3.24 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.24 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.57 - 7.84 (m, 2 H), 7.91 - 8.20 (m, 1 H); LCMS (ESI): m/z 342 (M + H)+。
【０２６６】
ステップ８：１，１−ジメチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（４５）
１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（１２２ｍｇ、０．６０９ミリモル）を５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。ＮａＨ（オイル中６０％ディスパージョン、７０ｍｇ、１．７４ミリモル）をこの溶液に加え、この混合物を室温にて０．５時間攪拌した。化合物４４（１９８ｍｇ、０．５８１ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、上記の溶液に滴下で加えた。この後この混合物を３時間還流させた。加熱バスを取り除き、この反応物を一晩室温にて攪拌した。この後この反応物を５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び続いて２０ｍＬの水で処理した。この後この粗製の反応物を３回塩化メチレン（それぞれ２０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその粗製の反応物を乾固まで濃縮した。この反応物を、（２５ｇのシリカゲル、０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）の勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７０ｍｇ（６０％）の標題の化合物４５を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9 H), 1.62 - 1.83 (m, 2 H), 1.86 - 2.11 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.86 - 3.18 (m, 5 H), 3.21 - 3.44 (m, 2 H), 3.57 - 3.87 (m, 2 H), 4.25 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.30 - 5.47 (m, 1 H), 7.59 - 7.78 (m, 2 H), 7.06 - 8.22 (m, 1 H); LCMS (ESI): m/z 507 (M + H)+。
【０２６７】
実施例１５（４７）
【化２９】
2009543805.tif 000031
【０２６８】
ステップ１：７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−４−（４−ピペリジニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントリフルオロアセタート（４６）
化合物４５（１０１ｍｇ、０．１９ミリモル）を１０ｍＬの２０％ＴＦＡ／塩化メチレン（ｖ／ｖ）溶液で処理した。この溶液を室温にて３時間攪拌した。この後溶媒を減圧下で除去し、その粗製の残留物を高真空ポンプに０．５時間入れ置いて、１００ｍｇの粗製のＴＦＡ塩４６を得た。これは精製することなく用いた。
【０２６９】
ステップ２：１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（４７）
化合物４６（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させた。イソプロピルクロロホルマートのトルエン１Ｍ溶液（９６μＬ、０．１０ミリモル）を上記溶液に加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、０．３５ミリモル）も加え、この反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。この後溶媒を減圧下で除去し、その粗製の反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４８ｍｇ（９８％）の標題の化合物４７を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.60 - 1.82 (m, 2 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.94 - 3.15 (m, 5 H), 3.25 - 3.46 (m, 2 H), 3.63 - 3.87 (m, 2 H), 4.19 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.83 - 5.02 (m, 1 H), 5.30 - 5.47 (m, 1 H), 7.59 - 7.78 (m, 2 H), 7.06 - 8.22 (m, 1 H); LCMS (ESI): m/z 493 (M + H)+。
【０２７０】
実施例１６（５０）
【化３０】
2009543805.tif 000032
【０２７１】
ステップ１：４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボニトリル（４８）
ＮａＨＣＯ３（４１ｇ、０．４９４モル）を２０ｍＬの水と一緒に合わせ、アイスバスで０℃に冷やした。激しく攪拌しながら４−ヒドロキシピペリジン（２５ｇ、０．２５モル）／７５ｍＬの塩化メチレンを上記溶液に加えた。この後臭化シアン（２８ｇ、０．２７モル）／２５ｍＬの塩化メチレンを加え、アイスバスを取り除いた。この後この混合物を周囲温度にて１８時間攪拌した。この後Ｎａ２ＣＯ３（７５ｇ）をｐＨ≒７となるまで加え、ＭｇＳＯ４（２５ｇ）を加えて水を除去した。固形物を濾過により取り出し、この固形物を数回塩化メチレンで洗浄した。この後濾液を減圧下で除去し、標題の生成物４８（２４．８ｇ）を精製することなく用いた。
【０２７２】
ステップ２：１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジノール（４９）
化合物４８（１２．９ｇ、０．１０２モル）及び化合物１０６（参照、実施例４８、ステップ１）（１２．８ｇ、０．１２５モル）の酢酸エチル（５００ｍＬ）及びエーテル（１００ｍＬ）の混合物溶液をＺｎＣｌ２（１２０ｍＬ、０．１２０モル）のエーテル１Ｎ溶液で処理した。この混合物を１５分間攪拌し、その上澄み液をデカントした。この残留物を２回２５０ｍＬのエーテルで洗浄した（各洗浄後デカントした）。この後この残留物を４Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物に溶解させた。得られた溶液を１時間還流させ、溶媒を減圧下で約２５ｍＬまで低減させ、２５ｇのＮａ２ＣＯ３を１００ｍＬの塩化メチレンと一緒に加えた。固形物を濾過により除去し、相を分離させた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾固まで濃縮して、１６ｇの所望の化合物４９を黄褐色の油状物として得た。この物質は精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 - 1.38 (m, 6 H), 1.49 - 1.74 (m, 2 H), 1.80 - 2.05 (m, 2 H), 2.78 (m, 1 H), 3.20 - 3.44 (m, 2 H), 3.74 - 4.04 (m, 3 H)。
【０２７３】
ステップ３：７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０）
化合物４９（１００ｍｇ、０．２９２ミリモル）を５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。ＮａＨ（オイル中６０％ディスパージョン、３５ｍｇ、０．８７６ミリモル）をこの溶液に加え、この混合物を室温にて０．５時間攪拌した。化合物４４（５５ｍｇ、０．２６２ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、上記溶液に滴下で加えた。この後この混合物を３時間還流した。この後この粗製の反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ半分取型ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５ミクロン、３０／５０ｍｍ）を用いて精製して、７６ｍｇ（５６％）の標題の化合物５０を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.81 - 1.97 (m, 2 H), 2.01 - 2.13 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.80 - 2.95 (m, 1 H), 2.99 - 3.14 (m, 5 H), 3.54 - 3.66 (m, 2 H), 3.79 - 3.92 (m, 2 H), 4.19 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.39 - 5.54 (m, 1 H), 7.62 - 7.79 (m, 2 H), 7.92 - 8.13 (m, 1 H); LCMS (ESI): m/z 517 (M + H)+。
【０２７４】
実施例１７（５６）
【化３１】
2009543805.tif 000033
【０２７５】
ステップ１：４−｛［６−クロロ−５−（２−プロペン−１−イル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（５１）
ＮａＨ（オイル中６０％ディスパージョン、９６７ｍｇ、２４．２ミリモル）を５ｍＬの無水トルエンと一緒に１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。この懸濁液を１０分間攪拌し、トルエンをデカントした。この後４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（１．９ｇ、１２．２ミリモル）／４０ｍＬの無水ＴＨＦをこのＮａＨスラリーに数分かけて滴下で加えた。得られた混合物を周囲温度にて１５分間攪拌した時点で化合物２（２．４ｇ、１２．７ミリモル）／１０ｍＬの無水ＴＨＦを数分かけてゆっくり加えた。この後この混合物を還流に２時間加熱した。この後反応物を室温まで冷却し、１００ｍＬの水で希釈すると白色の沈殿物（１．６２ｇ）が生成した。これは濾過により取り出し、減圧下で乾燥させた。この後その濾液を分液漏斗に移し、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。この後その合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして乾固まで濃縮した。この後この粗製の残留物をＭｅＯＨから再結晶させて、さらなる０．５７ｇの所望の生成物５１を白色の固形物［全部で２．１９ｇ（５１％）］として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 5.21 - 5.50 (m, 2 H), 5.77 - 6.02 (m, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 1 H), 7.41 - 7.53 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.67 - 8.85 (m, 1 H。
【０２７６】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル［６−クロロ−５−（２−プロペン−１−イル）−４−ピリミジニル］（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）カルバマート（５２）．
化合物５１（２．２ｇ、６．８ミリモル）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解させ、（ＢＯＣ）２Ｏ（３．０ｇ、１３．６ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰで処理した。得られた溶液を周囲温度にて１８時間攪拌した。この反応物を５０ｍＬの水で希釈し、その水相を３回塩化メチレン（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄した。この後その有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固形物を濾過により除去し、粗製の反応物を乾固まで濃縮した。この後この粗製の反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２．４ｇ（８３％）の所望の化合物５２を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 9 H), 3.52 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.89 - 5.21 (m, 2 H), 5.63 - 5.98 (m, 1 H), 7.06 - 7.20 (m, 1 H), 7.32 - 7.52 (m, 1 H), 8.70 (s, 1 H)。
【０２７７】
ステップ３：１，１−ジメチルエチル［６−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリミジニル］（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）カルバマート（５３）
化合物５２（２．４ｇ、５．６９ミリモル）を塩化メチレン（２００ｍＬ）＋メタノール（１０ｍＬ）の混合物に溶解させ、得られた溶液を−７８℃まで冷却した。この後この溶液の中を青色がそのまま続くまでオゾンをバブリングした。この後この反応物を酸素及び続いて窒素で青色が消えるまでパージした。この後この反応物を−１５℃まで昇温させた時点で固体ナトリウムボロヒドリド（８４１ｍｇ、２２．７４ミリモル）を加えた。室温まで加温しながらこの反応物を５時間攪拌した。反応物を５０ｍＬの水で希釈し、水相を２回塩化メチレン（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄した。この後その有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固形物を濾過により除去し、この粗製の反応物を乾固まで濃縮した。この後この反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、８１０ｍｇ（３３％）の所望の化合物５３を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (s, 9 H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.29 - 7.46 (m, 2 H), 8.50 (s, 1 H)。
【０２７８】
ステップ４：２−［４−クロロ−６−（（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−ピリミジニル］エチルメタンスルホナート（５４）
化合物５３（８１０ｍｇ、１．９０ミリモル）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ミリモル）及び続いてメタンスルホニルクロリド（４３３ｍｇ、３．８ミリモル）で処理した。この溶液を周囲温度にて４時間攪拌した。この反応物を５０ｍＬの水で希釈し、その水相を３回塩化メチレン（それぞれ４０ｍＬ）で洗浄した。この後その有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固形物を濾過により除去し、この粗製の反応物を乾固まで濃縮して、１．０ｇの粗製の標題の生成物５４を得た。これはさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (s, 9 H), 2.89 (s, 3 H), 3.25 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.29 - 7.46 (m, 2 H), 8.63 (s, 1 H)。
【０２７９】
ステップ５：４−（４−クロロ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（５５）
化合物５４（１．０ｇ、２．０５ミリモル）を１０ｍＬの２０％ＴＦＡ／塩化メチレン（ｖ／ｖ）溶液で処理した。この溶液を室温にて３時間攪拌した。この後その溶媒を真空中で除去し、その粗製の残留物を高真空ポンプに０．５時間入れ置いた。この後この残留物を１０ｍＬの塩化メチレンに再溶解させ、ＴＥＡ（３ｍＬ、１６．８ミリモル）をこの溶液に加えた。この混合物を室温にて１８時間撹拌した。溶媒を除去して、５９４ｍｇ（９８％）の標題の化合物５５を得た。これはさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.35 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.32 - 7.51 (m, 1 H), 7.89 - 8.13 (m, 1 H), 8.44 (s, 1 H)。
【０２８０】
ステップ６：２，５−ジフルオロ−４−［４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル（５６）
化合物４９（１６２ｍｇ、０．７７０ミリモル）を５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。ＮａＨ（オイル中６０％ディスパージョン、１０２ｍｇ、２．５７ミリモル）をこの溶液に加え、この混合物を室温にて０．５時間攪拌した。化合物５５（２５０ｍｇ、０．８５６ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、上記溶液に滴下で加えた。この後この混合物を３時間還流させた。この後この粗製の反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５０ｍｇ（１３％）の標題の化合物５６を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.82 - 1.97 (m, 2 H), 2.06 - 2.17 (m, 2 H), 2.81 - 2.97 (m, 1 H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.47 - 3.62 (m, 2 H), 3.79 - 3.95 (m, 2 H), 4.25 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.33 - 5.52 (m, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 1 H), 8.00 - 8.19 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H); LC); LCMS (ESI): m/z 468 (M + H)+。
【０２８１】
実施例１８（５７）
【化３２】
2009543805.tif 000034
【０２８２】
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５７）
１０（実施例１、ステップ１０）のために記載したプロトコルのとおりに進めた。ＮａＨ（オイル中６０％ディスパージョン、２００ｍｇ、４．９４ミリモル）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の存在下に化合物８（５４０ｍｇ、１．６５ミリモル）を化合物４９（３３２ｍｇ、１．５７ミリモル）と２．５時間反応させた。後処理及び続いての精製により４６０ｍｇ（５５％）の標題の生成物５７を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1 H), 7.99 (app. t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.87 (app. br d, J = 10.8 Hz,1H), 7.78 (app. br t, J = 8.4 Hz,1H), 5.36 (br m, 1 H), 4.18 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.82 - 3.78 (m, 2 H), 3.56 - 3.50 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.10 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.83 (septuplet, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.09 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 503 (M + H)+。
【０２８３】
実施例１９（６２）
【化３３】
2009543805.tif 000035
【０２８４】
ステップ１：（４−ブロモ−Ｎ−［２−（４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）エチル］−２，５−ジフルオロアニリン（５８）
化合物２（１．７１ｇ、９．０ミリモル）を塩化メチレン（２００ｍＬ）＋メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を−７８℃まで冷却した。この後この溶液の中を青色がそのまま続くまでオゾンをバブリングさせた。この後この反応物を酸素及び続いて窒素で青色が消えるまでパージした。この後この反応物をジメチルスルフィド（５８９ｍｇ、９．５ミリモル）で処理し、室温まで加温しながらこの混合物を１．５時間攪拌した。この後この反応物を乾固まで濃縮した。この後４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン（１．７９ｇ、８．６ミリモル）をこの粗製の残留物に加え、この混合物を５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を１ｍＬの氷酢酸と一緒に上記溶液に加えた。この後得られた溶液を１時間攪拌した時点で固体ナトリウムシアノボロヒドリド（１．６ｇ、２５．８ミリモル）を加えた。この後この反応物を室温にて１８時間攪拌放置した。この反応物を５０ｍＬの水で希釈し、その水相を３回塩化メチレン（それぞれ５０ｍＬ）で抽出した。この後その有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固形物を濾過により除去し、この粗製の反応物を乾固まで濃縮した。この後この反応物をＭｅＯＨで処理し、４８時間静置した。黄色の沈殿物が生成したのでこれを濾過により取り出して、５１０ｍｇ（１６％）の標題の化合物５８を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.11 - 4.37 (br, 1 H), 6.39 - 6.68 (m, 1 H), 7.00 - 7.18 (m, 1 H), 8.64 (s, 1 H)。
【０２８５】
ステップ２：７−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５９）
化合物５８（３６７ｍｇ）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、１ｍＬのＴＦＡをゆっくり加えた。得られた溶液を室温にて１７時間攪拌した。この反応物を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水相を２回塩化メチレンで抽出した。この後有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固形物を濾過により除去し、この粗製の反応物を乾固まで濃縮して、３１０ｍｇ（９４％）の粗製の生成物５９を得た。これはさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.30 - 7.44 (m, 1 H), 7.47 - 7.66 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H)。
【０２８６】
ステップ３：７−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６０）
化合物４９（５４ｍｇ、０．２６ミリモル）を５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。ＮａＨ（オイル中６０％ディスパージョン、３４ｍｇ、０．８７ミリモル）をこの溶液に加え、この混合物を室温にて０．５時間攪拌した。化合物５９（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、上記溶液に滴下で加えた。この後この混合物を３時間還流した。この後この粗製の反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、３回１０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして乾固まで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１００ｍｇ（６６％）の標題の化合物６０を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.38 (m, 6 H), 1.83 - 1.99 (m, 2 H), 2.02 - 2.19 (m, 2 H), 2.79 - 2.97 (m, 1 H), 3.10 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.51 - 3.73 (m, 2 H), 3.78 - 3.99 (m, 2 H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.25 - 5.52 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 1 H), 7.44 - 7.66 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H); LCMS (ESI): m/z 522 (M + H)+。
【０２８７】
実施例２０（６１）
【化３４】
2009543805.tif 000036
【０２８８】
１，１−ジメチルエチル４−｛［７−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（６２）
１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（１０９ｍｇ、０．５４６ミリモル）を５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。ＮａＨ（オイル中６０％ディスパージョン、７２ｍｇ、１．８ミリモル）をこの溶液に加え、この混合物を室温にて０．５時間攪拌した。化合物５９（２１０ｍｇ、０．６０７ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、上記溶液に滴下で加えた。この後この混合物を３時間還流した。この後この粗製の反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、３回１０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして乾固まで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１７６ｍｇ（６０％）の標題の化合物６２を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9 H), 1.65 - 1.80 (m, 2 H), 1.90 - 2.03 (m, 2 H), 3.11 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.21 - 3.35 (m, 2 H), 3.68 - 3.82 (m, 2 H), 4.10 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.23 - 5.37 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.54 - 7.68 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H); LCMS (ESI): m/z 512 (M + H)+。
【０２８９】
実施例２１（６６）
【化３５】
2009543805.tif 000037
【０２９０】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（６３）
４−ヒドロキシインドール（９．９８ｇ、７５ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（３９．４ｇ、１５０ミリモル）、４−ヒドロキシピペリジン（２２．２５ｇ、１１３ミリモル）及びＴＨＦ（６００ｍＬ）の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２６．０ｍＬ、１３５ミリモル）をＮ２下室温にて滴下で加えた。この反応混合物を室温にて１５時間撹拌し、濃縮して、粗製の物質を得た。この粗製の生成物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１７．６ｇ（７４％）の標題の化合物６３を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.03 (br s, 1 H), 7.19 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.99 - 6.93 (m, 2 H), 6.54 and 6.53 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H ), 6.41 (app. t, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 3.67 - 3.61 (m, 2 H), 3.26 - 3.21 (m, 2 H), 1.94 - 1.87 (m, 2 H), 1.64 - 1.52 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 339 (M + Na)+。
【０２９１】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（６４）
丸底フラスコに化合物６３（４．２０ｇ、１３．３ミリモル）、ＣｕＩ（２５３ｍｇ、１．３ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（５．９２ｇ、２７．９ミリモル）、１，４−ジヨードベンゼン（５．４７ｇ、１６．６ミリモル）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（３７８ｍｇ、２．７ミリモル）、及び無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）をＮ２下室温にて仕込んだ。この反応混合物を１４０℃にて３６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッド（ＥｔＯＡｃで洗浄）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製の物質を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４．７２ｇ（６９％）の標題の生成物６４を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.12 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 3.66 - 3.60 (m, 2 H), 3.28 - 3.24 (m, 2 H), 1.94 - 1.89 (m, 2 H), 1.66 - 1.58 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 518 (M + H)+。
【０２９２】
ステップ３：１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−ヨードフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（６５）
室温にある６４（３３０ｍｇ、０．６４ミリモル）の酢酸（１０ｍＬ）溶液にＮａＣＮＢＨ３（３２２ｍｇ、５．１２ミリモル）を加えた。この混合物を室温にて１５時間撹拌してからゆっくりＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間攪拌した。この固形物を濾過し、乾燥させて、３１０ｍｇ（９３％）の標題の生成物６５を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.99 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 3.88 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.59 - 3.46 (m, 2 H), 3.24 - 3.19 (m, 2 H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.87 - 1.82 (m, 2 H), 1.57 - 1.49 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 521 (M + H)+。
【０２９３】
ステップ４：１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（６６）
１０ｍＬのガラス製試験管に６５（２６０ｍｇ、０．５０ミリモル）、ＭｅＳＯ２Ｎａ（１０２ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｌ−プロリン（１２ｍｇ、０．１０４ミリモル）、ＮａＯＨ（５ｍｇ、０．１０４ミリモル）及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）を仕込んだ。試験管を密封し、次いで１２０℃にて１８時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、試験管を開いて、試験管の内容物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。この混合物を１０分間攪拌し、その固形物質を濾過し、それをフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製すると、乾燥した２２２ｍｇ（９４％）の標題の生成物６６を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.08 (app. t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.60 - 4.52 (m, 1 H), 4.01 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.61 - 3.55 (m, 2 H), 3.30 - 3.21 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 3.01 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.89 - 1.84 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 495 (M + Na)+。
【０２９４】
実施例２２（６９）
【化３６】
2009543805.tif 000038
【０２９５】
ステップ１：１−メチルエチル４−｛［１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（６７）
Ｎ２下室温にある６４（３．１５０ｇ、６．０８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温にて２．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。この粗製の物質をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、５℃まで冷却した。この混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．２ミリモル）、ＤＭＡＰ（７４ｍｇ、０．６１ミリモル）、及びイソプロピルクロロホルマートのトルエン１Ｍ溶液（１２．２ｍＬ、１２．１６ミリモル）を順次加えた。この混合物を室温にて１５時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗製の物質を得た。この生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２．５６ｇ（８３％）の標題の生成物６７を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.76 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 3.69 - 3.63 (m, 2 H), 3.33 - 3.29 (m, 2 H), 1.99 -1.90 (m, 2 H), 1.68 - 1.60 (m, 2 H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 505 (M + Na)+。
【０２９６】
ステップ２：１−メチルエチル４−｛［１−（４−ヨードフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（６８）
室温にある６７（２．４１ｇ、４．７８ミリモル）＋酢酸（４０ｍＬ）の溶液にＮａＣＮＢＨ３（３．００ｍｇ、４７．８ミリモル）を加えた。この混合物を室温にて１５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（４×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。この粗製の物質を、（０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、２．３１ｍｇ（９５％）の標題の生成物６８を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.99 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.75 (septuplet, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 3.88 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.62 - 3.57 (m, 2 H), 3.31 - 3.20 (m, 2 H), 2.95 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.88 - 1.83 (m, 2 H), 1.58 - 1.50 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 507 (M + H)+。
【０２９７】
ステップ３：１−メチルエチル４−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（６９）
３のために記載した手順を用いた。１０ｍＬのガラス製試験管に６８（７２０ｍｇ、１．４２ミリモル）、ＭｅＳＯ２Ｎａ（２９０ｍｇ、２．８４ミリモル）、Ｌ−プロリン（３３ｍｇ、０．２８４ミリモル）、ＮａＯＨ（１２ｍｇ、０．２８４ミリモル）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）を仕込んだ。試験管を密封し、次いで１２０℃まで加熱し、２４時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、開いて、Ｈ２Ｏに注ぎ入れた。この混合物を１０分間攪拌し、その固形物質を濾過し、フラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、６３２ｍｇ（９７％）の標題の生成物６９を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.08 (app. t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.75 (septuplet, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.01 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.60 - 3.55 (m, 2 H), 3.28 - 3.26 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 3.01 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.89 - 1.60 (m, 2 H), 1.59 - 1.52 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 458 (M + H)+。
【０２９８】
実施例２３（７０）
【化３７】
2009543805.tif 000039
【０２９９】
１−メチルエチル４−｛［１−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（７０）
３１（実施例１０、ステップ７）のために記載した手順のとおりに進め、６８（５０７ｍｇ、１ミリモル）＋ＣｕＣＮ（２０２ｍｇ、２．２５ミリモル）／ＮＭＰ（１０ｍＬ）を１５０℃で１５時間使用した。この混合物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３８８ｍｇ（９６％）の標題の生成物７０を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.08 (app. t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.75 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.60 - 3.57 (m, 2 H), 3.30 - 3.26 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.89 - 1.84 (m, 2 H), 1.60 - 1.50 (m, 2 H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 406 (M + H)+。
【０３００】
実施例２４（７１）
【化３８】
2009543805.tif 000040
【０３０１】
１−メチルエチル４−（｛１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（７１）
３２（実施例１１）のために記載した手順を用いた。Ｎ２下の室温にある丸底フラスコに６８（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（７ｍｇ、０．００１ミリモル）、２−（トリブチルスタナニル）−１，３−チアゾール（１１０ｍｇ、０．２９６ミリモル）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物を１５時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、次いでクロマトグラフィー処理して、５２ｍｇ（５７％）の標題の生成物７１を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 7.65 (app. t, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.76 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.64 - 3.58 (m, 2 H), 3.29 - 3.25 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.89 - 1.85 (m, 2 H), 1.59 - 1.50 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 464 (M + H)+。
【０３０２】
実施例２５（７４）
【化３９】
2009543805.tif 000041
【０３０３】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（７２）
６５（実施例２１、ステップ３）のために記載した還元手順のとおりに進め、化合物６３（１．３０ｇ、４．１１ミリモル）、ＮａＣＮＢＨ３（２．５８ｇ、４１．０ミリモル）及びＡｃＯＨ（４０ｍＬ）を周囲温度にて使用した。水による後処理及び続いての精製により０．８４ｇ（６４％）の標題の生成物７２を灰色の固形物として得た。LCMS (ESI): m/z 319 (M + H)+。
【０３０４】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（７３）
７２（６３７ｍｇ、２ミリモル）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ）及び５−ブロモ−２−クロロピリミジン（４８３ｍｇ、２．５ミリモル）をＮ２下周囲温度にて加えた。この混合物を１５時間還流し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇ（６％）の標題の生成物７３を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (s, 2 H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.13 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.60 - 3.54 (m, 2 H), 3.30 - 3.19 (m, 2 H), 3.04 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.89 - 1.80 (m, 2 H), 1.60 - 1.51 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 498 (M + Na)+。
【０３０５】
ステップ３：１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリミジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（７４）
３（実施例１、ステップ３）のために記載した手順を用い、７３（４５ｍｇ、０．０９５ミリモル）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ミリモル）、Ｌ−プロリン（３ｍｇ、０．０２ミリモル）、ＮａＯＨ（１ｍｇ、０．０２ミリモル）、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（２０ｍｇ、０．１９ミリモル）、及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）を使用した。この混合物を１１０℃に２４時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。この固形物を濾過し、乾燥させて、４４ｍｇ（９８％）の標題の生成物７４を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (s, 2 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.25 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.62 - 3.53 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.27 - 3.23 (m, 2 H), 3.08 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.89 - 3.82 (m, 2 H), 1.60 - 1.52 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 497 (M + Na)+。
【０３０６】
実施例２６（７５）
【化４０】
2009543805.tif 000042
【０３０７】
１−メチルエチル４−（｛１−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリミジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（７５）
７４（３０ｍｇ、０．０６３ミリモル）＋ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）の混合物にＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ２下室温にて２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製の物質をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．３８ミリモル）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．００６ミリモル）、及びイソプロピルクロロホルマート１Ｍトルエン溶液（２５０μＬ、０．２５２ミリモル）を順次導入した。この混合物を室温にて１５時間撹拌した。標準の後処理及び続いての精製により２８ｍｇ（９６％）の標題の生成物７５を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (s, 2 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.76 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.25 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.65 - 3.56 (m, 2 H), 3.29 - 3.23 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.08 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.92 - 1.84 (m, 2 H), 1.60 - 1.52 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 461 (M + H)+。
【０３０８】
実施例２７（７６）
【化４１】
2009543805.tif 000043
【０３０９】
１−メチルエチル４−［（１−｛４−［ビス（ブチルオキシ）ホスホリル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート（７６）
オーブンで乾燥させた１０ｍＬの丸底フラスコを真空にし、Ｎ２を再充填し、次いでＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２ミリモル）を、続いて無水トルエン（３ｍＬ）、ジブチルホスホナート（４８ｍｇ、０．２４８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４μＬ、０．０４ミリモル）、及び化合物６８（１００ｍｇ、０．１９７ミリモル）を仕込んだ。管を密封して１１０℃にて２４時間攪拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、この混合物をＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７８ｍｇ（６９％）の標題の生成物７６を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.93 - 3.85 (m, 4 H), 3.62 - 3.57 (m, 2 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H), 2.99 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.89 - 1.84 (m, 2 H), 1.58 - 1.51 (m, 6 H), 1.31 (m, J = 7.6 Hz, 4 H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 573 (M + H)+。
【０３１０】
実施例２８（７７）
【化４２】
2009543805.tif 000044
【０３１１】
４−フルオロフェニル４−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（７７）
化合物６６（４２ｍｇ、０．０８９ミリモル）を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、室温にて５時間攪拌した。この混合物を２６％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、この混合物をＥｔＯＡＣ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いでその濾液を減圧下で濃縮した。この粗製の物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２７ミリモル）及び４−フルオロフェニルクロロホルマート（８８ｍｇ、０．４５ミリモル）を順次加えた。この混合物を室温にて１５時間撹拌した。水による後処理及び続いての精製により２９ｍｇ（６４％）の標題の生成物７７を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.22 - 7.14 (m, 4 H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 4.03 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.79 (app. br s, 1 H), 3.65 (app. br s, 1 H), 3.54 (app. br s, 1 H), 3.40 (app. br s, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.96 (app. br s, 2 H), 1.71 (app. br s, 2 H); LCMS (ESI): m/z 511 (M + H)+。
【０３１２】
実施例２９（８０）
【化４３】
2009543805.tif 000045
【０３１３】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（７８）
Ｎ２下にある丸底フラスコに化合物６３（１．９０ｇ、６．０ミリモル）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ、０．９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２ミリモル）、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（３．６１ｇ、１２ミリモル）及び無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物を１１０℃にて６０時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡＣで希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．９６ｇ（７５％）の標題の生成物７８を２種の生成物の混合物として得た。この物質は精製することなく次のステップで直接用いた。
【０３１４】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（７９）
３（実施例１、ステップ３）のために記載した手順を用い、７８（１．３４ｇ、３．０８ミリモル）、ＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３０ミリモル）、Ｌ−プロリン（７１ｍｇ、０．６０ミリモル）、ＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６０ミリモル）、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（４７１ｍｇ、４．６ミリモル）、及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）を使用した。水による後処理及び続いての精製により６３０ｍｇ（４２％）の標題の生成物７９を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (app. d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.92 (m, 2 H), 7.51 (app. t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.12 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.92 and 6.90 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 6.78 - 6.76 (m, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 3.67 - 3.62 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.30 - 3.22 (m, 2 H), 1.97 - 1.91 (m, 2 H), 1.67 - 1.60 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 511 (M + Na)+。
【０３１５】
ステップ３：１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（８０）
６５（実施例２１、ステップ３）のために記載した手順のとおりに進め、７９（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＮａＣＮＢＨ３（４５ｍｇ、０．７２ミリモル）、及び酢酸（２ｍＬ）を使用した。水による後処理により粗製の混合物を得た。これは、生成物及び出発物質の３：１混合物（約５０ｍｇ）であった。この混合物の１８ｍｇ部分をもう一度室温にてＮａＣＮＢＨ３（３７ｍｇ）／ＡｃＯＨ（３ｍＬ）で４８時間処理した。水による後処理及び続いてのＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により１３ｍｇの標題の生成物８０を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 and 7.78 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.69 and 7.67 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.59 (app. t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.03 (app. t , J = 8.4 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.37 and 6.35 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1 H), 4.60 - 4.52 (m, 1 H), 4.0 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.62 - 3.53 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.29 - 3.19 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 8.4 Hz, 3 H), 1.89 - 1.84 (m, 2 H), 1.56 - 1.50 (m, 2 H), 1.51 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 513 (M + Na)+。
【０３１６】
実施例３０（８２）
【化４４】
2009543805.tif 000046
【０３１７】
ステップ１：１−メチルエチル４−（｛１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（８１）
Ｎ２下室温にある７９（２００ｍｇ、０．４０９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させた。粗製の物質をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、５℃まで冷却した。この混合物にＤＩＰＥＡ（２１３μＬ、１．２２ミリモル）及びイソプロピルクロロホルマートのトルエン１Ｍ溶液（約１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温にて１時間攪拌した。標準の後処理及び続いての精製により１５５ｍｇ（８０％）の標題の生成物８１を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (app. d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.93 - 7.92 (m, 2 H), 7.51 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.93 and 6.91 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 6.78 - 6.76 (m, 2 H), 4.80 - 4.70 (m, 2 H), 3.70 - 3.65 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.32 - 3.29 (br m, 2 H),1.97 - 1.92 (m, 2 H), 1.69 - 1.61 (m, 2 H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 475 (M + H)+。
【０３１８】
ステップ２：１−メチルエチル４−（｛１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（８２）
６５（実施例２１、ステップ３）のために記載した手順のとおりに進め、８１（１１０ｍｇ、０．２３ミリモル）、ＮａＣＮＢＨ３（３００ｍｇ、４．８ミリモル）、及びＡｃＯＨ（１２ｍＬ）を使用した。この混合物を６０時間攪拌した。水による処理により生成物と出発物質の、所望生成物の方が多い３：１の混合物（約１１０ｍｇ）を得た。上記で得られた混合物の１１０ｍｇのサンプルを、もう一度、ＮａＣＮＢＨ３（２９１ｍｇ、４．６ミリモル）／ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１０ｍＬ）で室温にて１５時間処理した。水による後処理及び続いての精製により４３ｍｇ（３９％）の標題の生成物８２を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 and 7.78 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.69 and 7.67 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.59 (app. t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.37 - 6.35 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1 H), 4.76 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.0 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.68 - 3.57 (m, 2 H), 3.30 - 3.21 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.02 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.92 - 1.82 (m, 2 H), 1.61 - 1.52 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 477 (M + H)+。
【０３１９】
実施例３１（８５）
【化４５】
2009543805.tif 000047
【０３２０】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（８３）
６４（実施例２１、ステップ２）のために記載したＮ−アリール化手順のとおりに進め、化合物６３（３．４０ｇ、１０．８ミリモル）、ＣｕＩ（２０４ｍｇ、１．１ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３．４２ｇ、１６．１ミリモル）、１−ヨード−４−メチルチオ）ベンゼン（４．０３ｇ、１６．１ミリモル）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（３２３μＬ、２．７ミリモル）、及び無水１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を使用した。この反応混合物を１１０℃にて４８時間撹拌した。後処理及び続いての精製により２．５６ｇ（５４％）の標題の生成物８３を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 - 7.47 (m, 3 H), 7.43 - 7.41 (m, 2 H), 7.09 - 7.07 (m, 2 H), 6.71 and 6.69 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 3.67 - 3.61 (m, 2 H), 3.28 - 3.24 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 1.95 - 1.90 (m, 2 H), 1.66 - 1.58 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 439 (M + H)+。
【０３２１】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（メチルチオ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（８４）
６５（実施例２１、ステップ３）のために記載した還元手順を用い、化合物８３（６００ｍｇ、１．３７ミリモル）、ＮａＣＮＢＨ３（５１５ｍｇ、８．２０ミリモル）、及び酢酸（１０ｍＬ）を使用した。この水による後処理及び続いてのカラムクロマトグラフィーによる精製により５２８ｍｇ（８８％）の標題の生成物８４を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.53 (septuplet, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.60 - 3.54 (m, 2 H), 3.24 - 3.20 (m, 2 H), 2.95 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.87 - 1.82 (m, 2 H), 1.57 - 1.49 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 441 (M + H)+。
【０３２２】
ステップ３：（±）−１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（８５）
８４（２００ｍｇ、０．４５４ミリモル）＋ヘキサフルオロイソプロパノール（２．５ｍＬ）の溶液に３０％Ｈ２Ｏ２水（１００μＬ）を加えた。この混合物を室温にて０．５時間撹拌した。飽和硫化ナトリウム溶液（８ｍＬ）を上記混合物に導入し、５分間攪拌した。層を分離させ、その有機層をカラムクロマトグラフィー（０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、１７８ｍｇ（８６％）の標題の生成物８５を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.56 (septuplet, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.60 - 3.55 (m, 2 H), 3.25 - 3.22 (m, 2 H), 2.99 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 1.88 - 1.83 (m, 2 H), 1.58 - 1.49 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 457 (M + H)+。
【０３２３】
実施例３２
ラセミスルホキシド８５（１５０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（分析）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（調製）、移動相：７８％ＣＯ２：２２％ＭｅＯＨ（１４ｍＬ／分）、圧力１４０バール、温度４０℃、２４０ｎｍ）］分析にかけ、次いでその２種（Ｒ及びＳ）のエナンチオマーに分離させた。絶対立体化学は特定しなかった。
【０３２４】
実施例３２Ａ：（８６）
Ｔｒ（保持時間）は１１．５７分であった、３３ｍｇ（％ｅｅ＞９８％）、さらにはスペクトルデータは実施例３１（８５）のそれと基本的に同じである。
【０３２５】
実施例３２Ｂ：（８７）
Ｔｒは１４．０４分であった、３８ｍｇ（％ｅｅ＞９７％）、さらにはスペクトルデータは実施例３１（８５）のそれと基本的に同じである。
【０３２６】
実施例３３（８９）
【化４６】
2009543805.tif 000048
【０３２７】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル４−［（１−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート（８８）
１，１−ジメチルエチル４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（６３）（１．００ｇ、３．１６ミリモル）、エチル４−フルオロベンゾアート（３．００ｇ、１７．８４ミリモル）１８−クラウン−６（０．３３ｇ、１．２３ミリモル）、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（２．８６ｇ、１９．６９ミリモル）及びＤＭＳＯ（３０ｍＬ）の混合物を１３０℃で７時間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置で加熱した。この反応物を水及びＥｔＯＡｃのそれぞれ１５０ｍＬで希釈した。このＥｔＯＡｃフラクションを水（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色の油状物を得た。この粗製の生成物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５６０ｍｇ（３８％）の化合物８８を白色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 1.60 - 1.66 (m, 2 H), 1.91 - 1.95 (m, 2 H), 3.27 - 3.31 (m, 2 H), 3.62 - 3.66 (m, 2 H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.70 - 4.72 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 487 (M + Na)+。
【０３２８】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル４−［（１−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート（８９）
化合物８８（０．１１ｇ、０．２４ミリモル）の氷ＡｃＯＨ（３ｍＬ）攪拌溶液にＮａＣＮＢＨ３（０．１５ｇ、２．４０ミリモル）を１回量で加えた。ガスの発生がおよそ５分間に亘って観測され、反応物は淡黄色から無色に変わった。２２時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃのそれぞれ５０ｍＬで希釈した。このＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で濯ぎ洗いし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄白色の油状物にした。この粗製の生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８４ｍｇ（７５％）の標題の化合物８９を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 1.51 - 1.57 (m, 2 H), 1.82 - 1.88 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.21 - 3.26 (m, 2 H), 3.54 - 3.60 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.55 - 4.59 (m, 1 H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 467 (M + H)+, m/z 489 (M + Na)+。
【０３２９】
実施例３４（９０）
【化４７】
2009543805.tif 000049
【０３３０】
４−｛４−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸（９０）
化合物８８（８４ｍｇ、０．１８ミリモル）の１０ｍＬの１：１ｖ／ｖＴＨＦ／ＥｔＯＨ攪拌溶液に２．８ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加え、この無色の溶液を還流で加熱した。４時間後、この反応物に３０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を注いだ。ＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して白色の固形物にした。この固形物を２５ｍＬのヘキサン（２５ｍＬ）で破砕し、濾過し、空気乾燥させて、７３ｍｇ（９３％）の標題の化合物９０を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.39 (s, 9 H), 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 1.83 - 1.88 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.21 - 3.25 (m, 2 H), 3.55 - 3.60 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.55 - 4.58 (m, 1 H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 12.46 (br s, 1 H); LCMS (APCI): m/z 439 (M + H)+, m/z 437 (M - H)-。
【０３３１】
本明細書中に例示したように、本発明の化合物にはアミド生成のための一般手順が適用可能である。以下は、後にある実施例に適用可能な合成の説明を提供するものである。特定の実施例には適切な特性評価データが提供されている。
【０３３２】
４−｛４−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸（９０、７５ｍｇ、０．１７ミリモル）＋ＤＩＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に一級又は二級アミン（０．６０ミリモル）（この選択は当業者には実施例を調べれば明らかであろう）、続いてＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温にて一晩攪拌した。４８時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液のそれぞれ３０ｍＬで希釈した。このＥＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製の生成物を得、これを続いて数ｍＬのＥｔＯＡｃで破砕した。
【０３３３】
実施例３５（９１）
【化４８】
2009543805.tif 000050
【０３３４】
１，１−ジメチルエチル４−（｛１−［４−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（９１）
ＥｔＯＡｃによる破砕により白色の固形物を得、これをさらに５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物、９１、を白色の固形物（１５ｍｇ、２５％）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (s, 9 H), 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 1.64 (quintuplet, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.83 - 1.88 (m, 2 H), 2.98 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.21 - 3.25 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.26 - 3.45 (m, 4 H), 3.55 - 3.58 (m, 2 H), 3.96 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.54 - 4.57 (m, 1 H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.33 (t, J = 4.8 Hz, 1 H); LCMS (ESI): m/z 496 (M + H)+, m/z 518 (M + Na)+。
【０３３５】
実施例３６（９２）
【化４９】
2009543805.tif 000051
【０３３６】
１，１−ジメチルエチル４−［（１−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート（９２）
ＥｔＯＡｃによる破砕により３５ｍｇ（４６％）の標題の化合物、９２、を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.39 (s, 9 H), 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 1.83 - 1.88 (m, 2 H), 2.75 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 2.99 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.23 - 3.31 (m, 2 H), 3.56 - 3.60 (m, 2 H), 3.97 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.54 - 4.57 (m, 1 H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.24 (br q, J = 4.5 Hz, 1 H); LCMS (ESI): m/z 452 (M + H)+, m/z 474 (M + Na)+。
【０３３７】
実施例３７（９３）
【化５０】
2009543805.tif 000052
【０３３８】
１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（９３）
ＥｔＯＡｃによる破砕により３２ｍｇ（３８％）の標題の化合物、９３、を黄白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (s, 9 H), 1.52 - 1.58 (m, 2 H), 1.64 (quintuplet, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.83 - 1.87 (m, 2 H), 2.98 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.99 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.27 (m, 2 H), 3.43 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.55 - 3.58 (m, 2 H), 3.96 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.54 - 4.57 (m, 1 H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.25 (t, J = 4.5 Hz, 1 H); LCMS (ESI): m/z 496 (M + H)+, m/z 518 (M + Na)+。
【０３３９】
実施例３８（９５）
【化５１】
2009543805.tif 000053
【０３４０】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（９４）
１，１−ジメチルエチル４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（６３、１．００ｇ、３．１６ミリモル）、４−フルオロベンゾニトリル（１．７２ｇ、１４．１４ミリモル）、１８−クラウン−６（０．３２ｇ、１．３４ミリモル）、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（２．８６ｇ、１９．７０ミリモル）及びＤＭＳＯ（２５ｍＬ）の混合物を１３０℃にてＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で７時間加熱した。この反応物を水及びＥｔＯＡｃのそれぞれ１５０ｍＬで希釈した。ブライン（１００ｍＬ）を加えてエマルジョンに分散させ、そのＥｔＯＡｃフラクションを水（１×１５０ｍＬ）及びブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、次いで濃縮して黄白色の粘稠な油状物にした。この粗製の物質を１０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配によるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、およそ２０％の出発物質インドール６３を不純物として含む白色の固形物（１．１４ｇ）として単離された。この白色の固形物を２２０ｍＬのＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０：１ｖ／ｖ）から再結晶させて、７２０ｍｇ（５５％）の標題の化合物９４を白色の結晶質固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.39 (s, 9 H), 1.61 - 1.67 (m, 2 H), 1.90 - 1.95 (m, 2 H), 3.24 - 3.29 (m, 2 H), 3.60 - 3.66 (m, 2 H), 4.69 - 4.74 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 440 (M + Na)+。
【０３４１】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（９５）
１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（９４、０．５９ｇ、１．４１ミリモル）及び氷ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の攪拌溶液にＮａＣＮＢＨ３（２．６７ｇ、４２．４５ミリモル）を１回の量として加えた。ガスの発生が５分間に亘って観測され、反応物は無色から淡黄色に変わった。７２時間後、この反応物を、慎重に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃのそれぞれ１５０ｍＬに注いだ。ＥｔＯＡｃ層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して赤みを帯びた油状物にした。この粗製の生成物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４３０ｍｇ（７３％）の化合物９５を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (s, 9 H), 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 1.83 - 1.88 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.21 - 3.25 (m, 2 H), 3.54 - 3.60 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.56 - 4.60 (m, 1 H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 442 (M + Na)+。
【０３４２】
実施例３９（９６）
【化５２】
2009543805.tif 000054
【０３４３】
１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−ホルミルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（９６）
１，１−ジメチルエチル４−｛［１−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（９５、０．４１ｇ、０．９８ミリモル）の無水トルエン（１５ｍＬ）攪拌溶液を−７８℃まで冷やして、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ）を注射器により加えた。この反応物をゆっくり０℃まで昇温させた。３時間後、この透明な黄色反応物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、続いて１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた後、ゆっくり０℃から室温まで加温しながら２時間攪拌することによりクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、その有機フラクションをブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粘稠な黄色の油状物にした。この粗製の生成物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、３２０ｍｇ（７８％）の標題の化合物９６を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.39 (s, 9 H), 1.51 - 1.59 (m, 2 H), 1.84 - 1.89 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.21 - 3.28 (m, 2 H), 3.55 - 3.61 (m, 2 H), 4.04 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.56 - 4.63 (m, 1 H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 9.79 (s, 1 H); LCMS (ESI): m/z 445 (M + Na)+。
【０３４４】
実施例４０（９８）
【化５３】
2009543805.tif 000055
【０３４５】
ステップ１：１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（４−ピペリジニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールヒドロクロリド（９７）
化合物６６（３．２ｇ、６．７ミリモル、本明細書中上記実施例２１のステップ１〜４の手順を用いて別のバッチとして調製）を２５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液に溶解させた。得られた溶液を周囲温度にて２時間攪拌した。この後溶媒を減圧下で除去し、この物質を高真空で乾燥させて、２．６ｇのそのＨＣｌ塩９７を得た。これは精製することなく用いた。
【０３４６】
ステップ２：１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（９８）
化合物９７（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）を５ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、２ｍＬのＤＩＰＥＡ、続いて２−クロロピリミジン（１００ｍｇ、０．８８ミリモル）で処理した。この後この反応物を攪拌しながら４０℃で４８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、その溶媒を減圧下ですべて除去した。この後この粗製の反応物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）により精製して、２６ｍｇの所望の生成物９８を白色の固形物（４８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.78 - 1.94 (m, 2 H), 1.94 - 2.04 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.15 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.70 - 3.88 (m, 2 H), 3.95 - 4.19 (m, 4 H), 4.54 - 4.74 (m, 1 H), 6.42 - 6.59 (m, 2 H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 4.0 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 451 (M + H)+。
【０３４７】
実施例４１（９９）
【化５４】
2009543805.tif 000056
【０３４８】
４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（９９）
化合物９７（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）を５ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、２ｍＬのＤＩＰＥＡ、続いて２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１００ｍｇ、０．７６ミリモル）で処理した。この後この反応物を攪拌しながら４０℃で４８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、その溶媒を減圧下ですべて除去した。この後この粗製の反応物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）により精製して、３５ｍｇ（６１％）の標題の生成物９９を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.77 - 1.93 (m, 2 H), 1.94 - 2.07 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.15 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.65 - 3.83 (m, 2 H), 3.95 - 4.19 (m, 4 H), 4.54 - 4.74 (m, 1 H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.16 (s, 2 H); LCMS (ESI): m/z 469 (M + H)+。
【０３４９】
実施例４２（１００）
【化５５】
2009543805.tif 000057
【０３５０】
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（５−プロピル−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１００）
化合物９７（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）を５ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、５ｍＬのＤＩＰＥＡ、次いで２−クロロ−５−プロピルピリミジン（１００ｍｇ、０．６４ミリモル）で処理した。この後この反応物を攪拌しながら４０℃で４８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、その溶媒を減圧下ですべて除去した。この後この粗製の反応物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）により精製して、９ｍｇ（１５％）の標題の生成物１００を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 - 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.43 - 1.55 (m, 2 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H), 1.98 - 2.14 (m, 2 H), 2.38 - 2.51 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 3.18 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.70 - 3.88 (m, 2 H), 3.98 - 4.10 (m, 4 H), 4.61 - 4.69 (m, 1 H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.20 (s, 2 H); LCMS (ESI): m/z 493 (M + H)+。
【０３５１】
実施例４３（１０１）
【化５６】
2009543805.tif 000058
【０３５２】
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［５−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１０１）
化合物９７（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）を２ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、２ｍＬのＤＩＰＥＡ、続いて２−クロロ−５−（フェニルメチル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．４９ミリモル）で処理した。この後この反応物を攪拌しながら５０℃で４８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、その溶媒を減圧下ですべて除去した。この後この粗製の反応物をカラムクロマトグラフィー（５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１０ｍｇ（１５％）の標題の生成物１０１を白色の固形物（１５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.88 - 1.93 (m, 2 H), 1.97 - 2.12 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.18 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.67 - 3.83 (m, 4 H), 3.96 - 4.10 (m, 4 H), 4.50 - 4.69 (m, 1 H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.06 - 7.35 (m, 8 H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.19 (s, 2 H); LCMS (ESI): m/z 541 (M + H)+。
【０３５３】
実施例４４（１０２）
【化５７】
2009543805.tif 000059
【０３５４】
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フェニル−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１０２）
化合物９７（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）を２ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、２ｍＬのＤＩＰＥＡ、続いて２−クロロ−５−フェニルピリミジン（１００ｍｇ、０．５３ミリモル）で処理した。この後この反応物を攪拌しながら５０℃で４８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、その溶媒を減圧下ですべて除去した。この後この粗製の反応物をカラムクロマトグラフィー（５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３０ｍｇ（４５％）の標題の生成物１０２を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.79 - 1.92 (m, 2 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.18 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.72 - 3.87 (m, 2 H), 3.96 - 4.10 (m, 4 H), 4.50 - 4.69 (m, 1 H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.06 - 7.35 (m, 8 H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.19 (s, 2 H); LCMS (ESI): m/z 527 (M + H)+。
【０３５５】
実施例４５（１０３）
【化５８】
2009543805.tif 000060
【０３５６】
４−｛［１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１０３）
化合物９７（５００ｍｇ、１．２３ミリモル）を１０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（６５５μＬ、３．６９ミリモル）、続いて５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２６０ｍｇ、１．３５ミリモル）で処理した。この後この反応物を攪拌しながら８０℃で４８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、２ｍＬのＭｅＯＨで処理した。白色の固形物が生成したのでこれを濾過により取り出し、フィルタープレート上で一晩乾燥させて、６２７ｍｇ（９６％）の標題の生成物１０３を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 1.83 - 2.03 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.58 - 3.82 (m, 2 H), 3.90 - 4.19 (m, 4 H), 4.60 - 4.81 (m, 1 H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.43 (s, 2 H)；LCMS (ESI): m/z 530 (M + H)+。
【０３５７】
実施例４６（１０４）
【化５９】
2009543805.tif 000061
【０３５８】
２−［４−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−５−ピリミジンカルボニトリル（１０４）
化合物１０３（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＣｕＣＮ（１００ｍｇ、１．１２ミリモル）で処理した。この後この反応物を攪拌しながら１５０℃で１８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、２ｍＬの水で処理した。白色の固形物が生成したのでこれを濾過により取り出し、フィルタープレート上で乾燥させた。この固形物をクロロホルムに溶解させ、固形物を濾過により除去した。この後溶媒を減圧下で除去して、６１ｍｇ（６８％）の標題の生成物１０４を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.79 - 1.93 (m, 2 H), 1.93 - 2.13 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.73 - 3.88 (m, 2 H), 3.96 - 4.10 (m, 4 H), 4.56 - 4.70 (m, 1 H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.29 (s, 2 H); LCMS (ESI): m/z 476 (M + H)+。
【０３５９】
実施例４７（１０５）
【化６０】
2009543805.tif 000062
【０３６０】
４−｛［１−（シクロペンチルアセチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１０５）
化合物９７（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、２ｍＬのＤＩＰＥＡ、続いてシクロペンチルアセチルクロリド（１００ｍｇ、０．６８ミリモル）で処理した。この後この反応物を室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下ですべて除去し、この後この粗製の反応物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）により精製して、１２ｍｇ（２０％）の標題の生成物１０５を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.04 - 1.27 (m, 2 H), 1.42 - 1.69 (m, 4 H), 1.72 - 2.04 (m, 6 H), 2.18 - 2.30 (m, 1 H), 2.41 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.38 - 3.52 (m, 1 H), 3.59 - 3.83 (m, 3 H), 4.01 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.53 - 4.66 (m, 1 H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 483 (M + H)+。
【０３６１】
実施例４８（１０８）
【化６１】
2009543805.tif 000063
【０３６２】
ステップ１：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（１０６）
２−メチルプロパンニトリル（２５ｇ、０．３６２モル）を１００ｍＬのヒドロキシルアミンと一緒に合わせ、この混合物を５時間還流した。この後溶媒を減圧下で除去し、その残留の溶媒をトルエンとの共沸により除去した。この後この残留物を５０ｍＬの塩化メチレン中に取り込み、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この後その溶媒を真空で除去して、２６ｇの標題の生成物１０６を透明な油状物として得た。これは精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.79 - 1.10 (m, 6 H), 2.02 - 2.35 (m, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 8.82 (s, 1 H)。
【０３６３】
ステップ２：４−（｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボニトリル（１０７）
ＮａＨＣＯ３（３０９ｍｇ、３．６８ミリモル）を１ｍＬの水と一緒に合わせ、アイスバスで０℃まで冷却した。化合物９７（５００ｍｇ、１．２２ミリモル）／２．５ｍＬの塩化メチレンを上記溶液に加え、これを激しく攪拌した。この後臭化シアン（１４２ｍｇ、１．３４ミリモル）／２．５ｍＬの塩化メチレンを加え、アイスバスを取り除いた。この混合物を周囲温度にて１８時間撹拌した。この後ｐＨ≒７になるまでＮａ２ＣＯ３（１．５ｇ）を加え、水を除去するためにＭｇＳＯ４（１ｇ）を加えた。この固形物を濾過により取り出し、その固形物を数回塩化メチレンで洗浄した。この後その溶媒を減圧下で除去した。この物質１０７は精製することなく用いた。
【０３６４】
ステップ３：４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１０８）
酢酸エチル（９ｍＬ）＋エーテル（１ｍＬ）の混合物中で化合物１０７（５００ｍｇ、１．２６ミリモル）を化合物１０６（５００ｍｇ、４．９０ミリモル）と合わせ、固体ＺｎＣｌ２（８００ｍｇ、５．８８ミリモル）をこの溶液に加えた。この混合物を１５分間攪拌し、その上澄み液をデカントした。この残留物を２回１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した（各洗浄後デカントした）。この後この残留物を４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）＋ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の混合物に溶解させた。この後得られた溶液を１時間還流させた。溶媒を真空で減少させ、５００ｍｇのＮａ２ＣＯ３を１０ｍＬの塩化メチレンと一緒に加えた。固形物を濾過により除去し、相を分離させた。この有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾固まで濃縮して、３１ｍｇの標題の化合物１０８を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.10 - 1.43 (m, 6 H), 1.89 - 2.18 (m, 4 H), 2.80 - 2.98 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.57 - 3.85 (m, 4 H), 4.02 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.51 - 4.72 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 483 (M + H)+。
【０３６５】
実施例４９（１０９）
【化６２】
2009543805.tif 000064
【０３６６】
１−メチルエチル４−（｛１−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１０９）
丸底フラスコに６８（５１ｍｇ、０．１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７ｍｇ、０．０１ミリモル）、（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）ボロン酸（２８ｍｇ、０．２ミリモル）、２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２５０μＬ、０．５ミリモル）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）を仕込んだ。得られた混合物をＮ２下で３時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物をＨ２Ｏ（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。この生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇ（６３％）の標題の生成物１０９を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.01 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.76 (septuplet, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.61 (br m, 2 H), 3.30 (br m, 2 H), 2.99 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.86 (br m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 476 (M + H)+。
【０３６７】
実施例５０（１１０）
【化６３】
2009543805.tif 000065
【０３６８】
１−メチルエチル４−（｛１−［４−（３−フラニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１１１）
１０９のために記載したＳｕｚｕｋｉ手順を用い、６８（６６ｍｇ、０．１３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９ｍｇ、０．０１３ミリモル）、３−フラニルボロン酸（２９ｍｇ、０．２６ミリモル）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３２５μＬ、０．６５ミリモル）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）を使用した。後処理及び続いての精製により２２ｍｇ（３８％）の標題の生成物１１１を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1 H), 7.69 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz,1 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.76 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.56 (m, 1H), 3.93 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.64 - 3.58 (m, 2 H), 3.30 - 3.26 (m, 2 H), 2.98 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.90 - 1.84 (m, 2 H), 1.60 - 1.52 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 447 (M + H)+。
【０３６９】
実施例５１（１１２）
【化６４】
2009543805.tif 000066
【０３７０】
１−メチルエチル４−（｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１１２）
１０９のために記載したＳｕｚｕｋｉカップリング手順のとおりに進め、丸底フラスコに化合物６８（５１ｍｇ、０．１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７ｍｇ、０．０１ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４２ｍｇ、０．２０ミリモル）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５０μＬ、０．５ミリモル）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を３時間還流した。後処理及び続いての精製により１２ｍｇ（２５％）の標題の生成物１１２を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.98 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.75 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 3.92 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 - 3.56 (m, 2 H), 3.29 - 3.25 (m, 2 H), 2.97 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.88 - 1.84 (m, 2 H), 1.59 - 1.52 (m, 2 H), 1.67 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 461 (M + H)+。
【０３７１】
実施例５２（１１３）
【化６５】
2009543805.tif 000067
【０３７２】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１１３）
６７のために記載した２ステップ手順を用いた。化合物１１をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理して得られた生成物１２６（後を参照）（１２５ｍｇ、約８０％純度）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（１３２μＬ、１ミリモル）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３２ミリモル）、及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシルクロリドカルボナート（１３６μＬ、０．６４ミリモル）で処理した。この混合物を室温にて１５時間攪拌した。後処理及び続いての精製により４４ｍｇ（２４％）の標題の生成物１１３を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.71 - 3.67 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.29 - 3.21 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.94 - 1.86 (br m, 3 H), 1.86 - 1.81 (m, 1 H), 1.63 - 1.51 (m, 4 H), 1.44 - 1.40 (m, 1 H), 1.41 - 1.30 (m, 1 H), 1.07 - 0.91 (m, 2 H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 0.73 (s, J = 6.8 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 575 (M + H)+。
【０３７３】
実施例５３（１１８）
【化６６】
2009543805.tif 000068
【０３７４】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−５−（２−プロペン−１−イル）−４−ピリミジンアミン（１１４）
４のために記載した手順を用いた。Ｎ２下室温にあるＮａＨ（３．６０ｇ、ミネラルオイル中６０％ディスパージョン、無水トルエンで洗浄）＋無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に４−ブロモアニリン（５．１６ｇ、３０ミリモル）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで化合物２（５．６７ｇ、３０ミリモル）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を４時間還流させた。水による後処理及び続いてのＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により６．８１ｇ（約８５％純度）の生成物１１４を得た。この物質はさらに精製することなく次のステップで用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.92 - 5.84 (m, 1 H), 5.07 - 5.00 (m, 2 H), 3.56 (d, J = 5.2 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 325 (M + H)+。
【０３７５】
ステップ２：２−｛４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−６−クロロ−５−ピリミジニル｝エタノール（１１５）
６のために記載したオゾン分解手順を用い、１１４（５．８０ｇ、１７．８７ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、及びＮａＢＨ４（２．７０ｇ、７１．４７ミリモル）を−７０℃〜室温にて使用した。水による後処理及び続いての精製により３．１２０（約９０％純度）の標題の生成物１１５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.56 - 7.48 (m, 4 H), 5.13 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.65 (q, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 329 (M + H)+。
【０３７６】
ステップ３：７−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１６）
１１５（２．７２ｇ、８．２８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．８７ｍＬ、４９．７ミリモル）、続いてメタンスルホン酸無水物（２．１６ｇ、１２．４２ミリモル）を５℃にて加えた。得られた混合物を室温にて２４時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の物質を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、次いでＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）で処理した。この混合物を室温にて２４時間攪拌し、次いで室温に一晩放置した。この結晶を取り出し、乾燥させて、１．７６ｇを白色の固形物として得た。母液を濃縮して、粗製の生成物を得、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、さらなる４５０ｍｇの生成物を得た。全部で２．２１ｇの標題の生成物１１６を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.12 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.20 (t, J = 8.4 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 311 (M + H)+。
【０３７７】
ステップ４：１−メチルエチル４−｛［７−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（１１７）
１０（実施例１、ステップ１０）のために記載した手順のとおりに進め、化合物１１６（９３２ｇ、３ミリモル）をＮａＨ（オイル中６０％ディスパージョン、３６０ｍｇ、９ミリモル）／ＴＨＦ（４０ｍＬ）の存在下に化合物９（５６２ｍｇ、３ミリモル）と２時間６５℃にて反応させた。水による後処理及び続いてのＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより９６６ｍｇ（７０％）の標題の生成物１１７を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.36 (m, 1 H), 4.92 (septuplet, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.07 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.79 (br s, 2 H), 3.36 - 3.30 (m, 2 H), 3.07 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.02 - 1.97 (m, 2 H), 1.77 - 1.68 (m, 2 H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 463 (M + H)+。
【０３７８】
ステップ５：１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１１８）
３のために記載した代表的な手順のとおりに進め、１０ｍＬのガラス製試験管に化合物１１７（５００ｍｇ、１．０８ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２２１ｍｇ、２．１７ミリモル）、ヨウ化銅（２１ｍｇ、０．１１ミリモル）、Ｌ−プロリン（２５ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＮａＯＨ（９ｍｇ、０．２２ミリモル）、及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）を仕込んだ。この密封された圧力試験管を１２０℃にて１５時間攪拌した。水による後処理及び続いての精製により３１５ｍｇ（６３％）の標題の生成物１１８を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1 H), 7.98 - 7.90 (m, 4 H), 5.38 (m, 1 H), 4.93 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.15 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.83 (br m, 2 H), 3.37 - 3.30 (m, 2 H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 2.12 - 1.96 (m, 2 H), 1.80 - 1.69 (m, 2 H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 461 (M + H)+。
【０３７９】
実施例５４（１１９）
【化６７】
2009543805.tif 000069
【０３８０】
１−メチルエチル４−｛［７−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（１１９）
３１（実施例１０、ステップ７）のために記載した手順のとおりに進め、１１７（２０２ｍｇ、０．４４ミリモル）、ＣｕＣＮ（９９ｍｇ、１．１ミリモル）、及びＮＭＰ（４ｍＬ）の混合物を１５０℃にて３６時間攪拌した。水による後処理及び続いての精製により１１０ｍｇ（６１％）の標題の生成物１１９を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1 H), 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.28 (m, 2 H), 4.75 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.69 - 3.64 (m, 2 H), 3.26 - 3.21 (br m, 2 H), 3.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.95 -1.90 (m, 2 H), 1.62 - 1.52 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 408 (M + H)+。
【０３８１】
実施例５５（１２０）
【化６８】
2009543805.tif 000070
【０３８２】
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１２０）
５ｍＬのガラス製試験管に３０（１００ｍｇ、０．２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１５ｍｇ、０．０２ミリモル）、１−メチル−２−（トリブチルスタナニル）−１Ｈ−ピロール（７０ｍｇ、０．２０ミリモル）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）をＮ２下で仕込んだ。試験管を密封し、次いでこの混合物を１００℃のマイクロ波条件に４０分間付した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、１１ｍｇ（１２％）の標題の生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1 H), 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37 and 7.34 (dd, J1 = 12.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.28 and 7.26 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 6.84 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.23 and 6.22 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 6.04 (t, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.28 - 5.22 (m, 1 H), 4.76 (septuplet, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.04 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.71 - 3.65 (m, 2 H), 3.23 (app. br, t, J = 10 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 1.95 - 1.90 (m, 2 H), 1.61 - 1.52 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 480 (M + H)+。
【０３８３】
実施例５６（１２５）
【化６９】
2009543805.tif 000071
【０３８４】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル［６−クロロ−５−（２−オキソエチル）−４−ピリミジニル］［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］カルバマート（１２１）
２０９のために記載した手順（実施例１１７のステップ１を参照）を用いた。化合物５（３．４２ｇ、１０ミリモル）の３：２アセトン−Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液にＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１４７ｍｇ、０．４ミリモル）を加えた。固体ＮａＩＯ４（８．５６ｇ、４０ミリモル）を少しずつ加え、この反応物を４時間攪拌した。後処理により５．０ｇ（約１００％）の標題の１２１生成物を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.96 - 7.94 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.78 - 7.76 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (app. t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H)。
【０３８５】
ステップ２：（±）−１，１−ジメチルエチル［６−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロピル）−４−ピリミジニル］［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］カルバマート（１２２）
アルデヒド１２１（２．０ｇ、４．５１ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液にメチルマグネシウムのＴＨＦ（６．５ｍＬ、９．０１ミリモル）１．４Ｍ溶液をＮ２下室温にて加えた。得られた混合物を室温にて３時間攪拌した。この反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、この混合物をＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにかけて、０．８１５ｇ（３９％）の標題のカルビノール１２２を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.80 - 7.68 (m, 2 H), 5.06 - 4.99 (m, 1 H), 3.28 (s, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 1 H), 3.05 - 3.02 (m, 1 H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.25 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 460 (M + H)+。
【０３８６】
ステップ３：（±）−１−（４−クロロ−６−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（１２３）
カルビノール１２２（８００ｍｇ、１．７４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）をＮ２下室温にて加えた。この反応混合物を室温にて３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して標題の生成物１２３を得、これを次のステップでさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.16 (app, t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.83 and 7.80 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.74 and 7.72 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 5.87 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.07 (app. br. s, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.94 - 2.83 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 360 (M + H)+。
【０３８７】
ステップ４：（±）−４−クロロ−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２４）
化合物７（実施例１、ステップ７）のために記載した手順のとおりに進め、化合物１２３のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．７２２ｍＬ、５．２２ミリモル）及び続いてメタンスルホン酸無水物（０．６０６ｇ、３．４８ミリモル）を室温にて２４時間かけて加えた。後処理及びクロマトグラフィーにより０．２７２ｇ（４７％、２ステップに対して）の二環式化合物１２４を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1 H), 7.94 and 7.92 (app, dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.87 - 7.81 (m, 2 H), 4.80 - 4.72 (m, 1 H), 3.47 - 3.42 (dd, J1 = 17.2 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.89 - 2.85 (dd, J1 = 17.2 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1 H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 342 (M + H)+。
【０３８８】
ステップ５：（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１２５）
１０のために記載した手順のとおりに進め、化合物９（１２８ｍｇ、０．６８ミリモル）／ＴＨＦ（２ｍＬ）をＮａＨ（６０％、８４ｍｇ、２．１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に加えた。この反応混合物を１５分還流させ、化合物１２４（２４５ｍｇ、２．１６ミリモル）／ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を２時間還流させた。後処理及びクロマトグラフィーにより２７６ｍｇ（８２％）の標題の化合物１２５を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1 H), 7.87 (app. br, d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.83 - 7.81 (app. br, d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.78 - 7.76 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 5.30 - 5.22 (m, 1 H), 4.78 - 4.66 (m, 2 H), 3.68 - 3.64 (m, 2 H), 3.32 - 3.28 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 3.28 - 3.22 (m, 2 H), 2.70 and 2.66 (app. dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1 H), 1.96 - 186 (m, 2 H), 1.62 - 1.50 (m, 2 H), 1.19 (app. d, J = 5.6 Hz, 3 H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 493 (M + H)+。
【０３８９】
実施例５７
ラセミ混合物１２５（２００ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ（分析）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ（調製）、移動相：９５％ＣＯ２：５％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（９０：１）；２ｍＬ／分；圧力１４０バール、温度３０℃、２１５ｎｍ、及び２８０ｎｍ］分析にかけ、次いで２種（Ｒ及びＳ）のエナンチオマーを分離した。絶対立体化学は特定しなかった。
【０３９０】
エナンチオマーＩ、５７Ａ（１２５Ａ）：Ｔｒ：１９．９６分、４６ｍｇ（％ｅｅ＞９８％）；スペクトルデータは実施例５６（１２５）のそれと基本的に同じである。
【０３９１】
エナンチオマーＩＩ、５７Ｂ（１２５Ｂ）：Ｔｒ：２１．０分、６６ｍｇ（％ｅｅ＞９８％）；スペクトルデータは実施例５６（１２５）のそれと基本的に同じである。
【０３９２】
実施例５８（１２７）
【化７０】
2009543805.tif 000072
【０３９３】
ステップ１：７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（４−ピペリジニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントリフルオロアセタート（１２６）
１１（実施例２、１．０ｇ、２．０３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１０ｍＬ）で室温にて２時間処理した。この反応混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで濃縮して、粗製の生成物１２６を得、これを乾燥させ、次のステップで用いるために２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、約６当量）に溶解させた。
【０３９４】
ステップ２：メチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１２７）
１２６の溶液（ステップ１からの２．２ｍＬ）をメチルクロリドカルボナート（２００μＬ）で室温にて１８時間処理した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＨ２０（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにかけて７６ｍｇの標題の生成物１２７を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.74 and 7.72 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 5.30 - 5.22 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.70 - 3.64 (m, 2 H), 3.28 - 3.24 (app. br, m, 2 H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.96 - 1.91 (m, 2 H), 1.64 - 1.54 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 451 (M + H)+。
【０３９５】
実施例５９（１２８）
【化７１】
2009543805.tif 000073
【０３９６】
エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１２８）
化合物１２７のために記載した一般手順のとおりに進め、１２６（２．２ｍＬ）の溶液をエチルクロリドカルボナート（１００μＬ）で室温にて１８時間処理した。後処理及びクロマトグラフィーにより８５ｍｇの標題の生成物１２８を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.84 and 7.82 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.72 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.71 - 3.65 (m, 2 H), 3.26 - 3.24 (br. s, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.96 - 1.90 (br, m, 2 H), 1.62 - 1.54 (m, 2 H), 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 465 (M + H)+。
【０３９７】
実施例６０（１２９）
【化７２】
2009543805.tif 000074
【０３９８】
プロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１２９）
化合物１２７のために記載した一般手順のとおりに進め、１２６（１００ｍｇ、０．１９８ミリモル、異なるバッチから）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１３７μＬ、１ミリモル）及び続いてプロピルクロリドカルボナート（１００μＬ）を室温にて加え、この混合物を１８時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより７２ｍｇ（７５％）の標題の生成物１２９を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.72 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 5.30 - 5.24 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.72 - 3.66 (m, 2 H), 3.30 - 3.24 (br, m, 2 H), 3.05 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.98 - 1.88 (m, 2 H), 1.62 - 1.52 (m, 4 H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 479 (M + H)+。
【０３９９】
実施例６１（１３０）
【化７３】
2009543805.tif 000075
【０４００】
ｎ−ブチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１３０）
化合物１２７のために記載した一般手順のとおりに進め、１２６（１００ｍｇ、０．１９８ミリモル）、異なるバッチから）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１３７μＬ、１ミリモル）及び続いてブチルクロリドカルボナート（１００μＬ）を室温にて加え、次いで１８時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより７６ｍｇ（７７％）の標題の生成物１３０を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 5.30 - 5.24 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.71 - 3.66 (m, 2 H), 3.26 - 3.24 (br, s, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.96 - 1.90 (m, 2 H), 1.62 - 1.49 (m, 4 H), 1.36 - 1.26 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 493 (M + H)+。
【０４０１】
実施例６２（１３１）
【化７４】
2009543805.tif 000076
【０４０２】
２−フルオロエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１３１）
化合物１２７のために記載した一般手順のとおりに進め、１２６（１００ｍｇ、０．１９８ミリモル、異なるバッチから）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１３７μＬ、１ミリモル））及び続いて２−フルオロエチルクロリドカルボナート（１００μＬ）を室温にて加え、次いで１８時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより５６ｍｇ（５８％）の標題の生成物１３１を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1= 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.25 (m, 1 H), 4.65 (app. t, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.53 (app. t, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.27 (app. t, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.19 (app. t, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.70 (app. m, 2 H), 3.28 - 3.25 (br, s, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.98 - 1.90 (m, 2 H), 1.65 - 1.56 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 483 (M + H)+。
【０４０３】
実施例６３（１３２）
【化７５】
2009543805.tif 000077
【０４０４】
３−クロロプロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１３２）
化合物１２７のために記載した一般手順のとおりに進め、１２６のＣＨ２Ｃｌ２＋Ｅｔ３Ｎ溶液の２．２ｍＬに３−クロロプロピルクロリドカルボナート（２００μＬ）を室温にて加え、この反応混合物を１８時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより４２ｍｇの標題の生成物１３２を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.76 and 7.72 (dd, J1= 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.31 - 5.24 (m, 1 H), 4.14 (app. t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.30 - 3.24 (br. s, 2 H), 3.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.02 (app. quintuplet, J = 12.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2 H), 1.64 - 1.54 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 513 (M + H)+。
【０４０５】
実施例６４（１３３）
【化７６】
2009543805.tif 000078
【０４０６】
２−（メチルオキシ）エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１３３）
化合物１２７のために記載した一般手順のとおりに進め、１２６（１００ｍｇ、０．１９８ミリモル、異なるバッチから）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１３７μＬ、１ミリモル）及び続いて２−（メチルオキシ）エチルクロリドカルボナート（１００μＬ）を室温にて加え、この混合物を１８時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより６４ｍｇ（６５％）の標題の生成物１２９を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.72 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.30 - 5.26 (m, 1 H), 4.16 - 4.09 (m, 2 H), 3.72 - 3.66 (m, 2 H), 3.50 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.28 - 3.24 (br. s, 2 H), 3.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.30 - 5.26 (m, 1 H), 4.16 - 4.09 (m, 2 H), 3.72 - 3.66 (m, 2 H), 3.50 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.28 - 3.24 (br. s, 2 H), 3.24 (s, 6 H), 3.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.98 - 1.90 (m, 2 H), 1.63 - 1.54 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 495 (M + H)+。
【０４０７】
実施例６５（１３４）
【化７７】
2009543805.tif 000079
【０４０８】
２−プロペン−１−イル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１３４）
化合物１２７のために記載した一般手順のとおりに進め、１２６（１００ｍｇ、０．１９８ミリモル、異なるバッチから）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１３７μＬ、１ミリモル）及び続いて２−プロペン−１−イルクロリドカルボナート（１００μＬ）を室温にて加え、この混合物を１８時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより５６ｍｇ（５９％）の標題の生成物１３４を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.74 and 7.72 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.96 - 5.87 (m, 1 H), 5.30 - 5.24 (m, 2 H), 5.18 - 5.16 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.74 - 3.68 (m, 2 H), 3.30 - 3.24 (br. s, 2 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.98 - 1.92 (m, 2 H), 1.64 - 1.54 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 477 (M + H)+。
【０４０９】
実施例６６（１３５）
【化７８】
2009543805.tif 000080
【０４１０】
３−ブテン−１−イル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１３４）
化合物１２７のために記載した一般手順のとおりに進め、１２６（２．２ｍＬ、実施例５８のステップ１から）のＣＨ２Ｃｌ２溶液をＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、６当量）及び続いて３−ブテン−１−イルクロリドカルボナート（２００μＬ）で室温にて１８時間処理した。後処理及びクロマトグラフィーにより６６ｍｇの標題の生成物１３５を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.76 and 7.74 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.84 - 5.74 (m, 1 H), 5.30 - 5.24 (m, 1 H), 5.11 - 5.08 (dd, J1 = 17.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.06 and 5.02 (app. br. d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.14 (app. t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.72 - 3.64 (m, 2 H), 3.28 - 3.20 (br, s, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.32 (app. q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.96 - 1.90 (m, 2 H), 1.62 - 1.54 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 491 (M + H)+。
【０４１１】
実施例６７（１３６）
【化７９】
2009543805.tif 000081
【０４１２】
２−ブチン−１−イル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１３６）
化合物１２７のために記載した一般手順のとおりに進め、１２６のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．２ｍＬ、実施例５８のステップ１から）をＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、６当量）及び続いて２−ブチン−１−イルクロリドカルボナート（２００μＬ）で室温にて１８時間処理した。後処理及びクロマトグラフィーにより７０ｍｇの標題の生成物１３６を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.84 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.74 and 7.72 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 4.62 (app. d, J = 2.4 Hz, 2 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.70-3.64 (m, 2 H), 3.28 - 3.24 (masked br. s, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.97 - 1.91 (m, 2 H), 1.81 (app. t, J = 2.4 Hz, 3 H), 1.64 - 1.56 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 489 (M + H)+。
【０４１３】
実施例６８（１３７）
【化８０】
2009543805.tif 000082
【０４１４】
ペンチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１３７）
化合物１２７のために記載した一般手順のとおりに進め、１２６（７０ｍｇ、０．１４２ミリモル、異なるバッチから）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１２０μＬ、０．８５ミリモル）及び続いてペンチルクロリドカルボナート（１００μＬ）を室温にて加え、この混合物を１８時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより６４ｍｇ（８９％）の標題の生成物１３７を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.84 and 7.82 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.74 and 7.72 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.30 - 5.24 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.71 - 3.65 (m, 2 H), 3.28 - 3.22 (br, s, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.96 - 1.88 (m, 2 H), 1.62 - 1.50 (m, 4 H), 1.31 - 1.26 (m, 4 H), 0.86 (app. t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 507 (M + H)+。
【０４１５】
実施例６９（１３８）
【化８１】
2009543805.tif 000083
【０４１６】
ヘキシル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１３８）
化合物１２７のために記載した一般手順のとおりに進め、１２６（１００ｍｇ、０．１９８ミリモル、異なるバッチから）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１３７μＬ、１ミリモル）及び続いてヘキシルクロリドカルボナート（１００μＬ）を室温にて加え、この混合物を１８時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより７２ｍｇ（６９％）の標題の生成物１３８を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.84 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.72 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.32 - 5.24 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.72 - 3.66 (m, 2 H), 3.28 - 3.20 (masked br, s, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.96 - 1.91 (m, 2 H), 1.62 - 1.50 (m, 4 H), 1.31 - 1.21 (m, 6 H), 0.84 (app. t, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 521 (M + H)+。
【０４１７】
実施例７０（１４０）
【化８２】
2009543805.tif 000084
【０４１８】
ステップ１：４−クロロ−７−（２−メチル−３−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３９）
丸底フラスコに２−メチル−３−ピリジンアミン（５．２０ｇ、４７ミリモル）を仕込み、次いで−１５℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を上記冷ピリジンアミンに０．５時間でその内容物を攪拌しながら加えた。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３２．５ｇ、４８ミリモル）を上記混合物に少しずつ加え、さらに０．５時間攪拌した。アルデヒド２０９（実施例１１７のステップ１を参照、７．４ｇ、４８ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を上記混合物に加えた。得られた混合物を周囲温度まで昇温させ、１８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、飽和Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して約１１．５ｇ（約１００％）の粗製の物質を得た。必要とした二環式生成物は得られなかったが、環化されていないＮ−［２−（４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）エチル］−２−メチル−３−ピリジンアミンが主な生成物として単離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1 H), 7.95-7.94 (m, 1 H), 7.71-7.66 (m, 2 H), 6.63 (app. t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.59 (app. q, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), LCMS (ESI): m/z 285 (M + H)+。
【０４１９】
丸底フラスコに、上記で得られた生成物（約１１．０ｇ）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１．３６ｇ、２ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．７２ｇ、７７．７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１０．７４ｇ、７７．７ミリモル）、及びトルエン（２００ｍＬ）をＮ２下室温にて仕込んだ。この反応混合物を１８時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製の生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、０．８５０ｇの標題の生成物１３９（８７％純度）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 and 8.40 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1H), 7.76 - 7.74 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.32 and 7.30 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 4.03 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.20 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), LCMS (ESI): m/z 247 (M + H)+。
【０４２０】
ステップ２：１−メチルエチル４−｛［７−（２−メチル−３−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（１４０）
１０（実施例１、ステップ１０）のために記載した手順を用い、化合物９（２６６ｍｇ、１．４２ミリモル）、ＮａＨ（１７０ｍｇ、ミネラルオイル中６０％ディスパージョン、４．２６ミリモル）、化合物１３９（３５０ｍｇ、１．４２ミリモル）／ＴＨＦを還流温度にて２時間使用した。標準の後処理及び続いての精製により３１０ｍｇ（５５％）の標題の生成物１４０を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 and 8.35 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.70 - 7.68 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.27 and 7.25 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 5.27 - 5.20 (m, 1 H), 4.27 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.94 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.71 - 3.66 (m, 2 H), 3.21 (app. br. t, J = 10.0 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.95 - 1.89 (m, 2 H), 1.60 - 1.50 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 398 (M + H)+。
【０４２１】
実施例７１（１４３）
【化８３】
2009543805.tif 000085
【０４２２】
ステップ１：７−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４１）
丸底フラスコに４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１０．０ｇ、５２．５ミリモル）を仕込み、次いで−１５℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を上記冷アニリンにその内容物を攪拌しながら０．５時間で加えた。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１５．９ｇ、５０ミリモル）を上記混合物に少しずつ加え、さらに０．５時間攪拌した。アルデヒド２０９（実施例１１８のステップ１を参照、７．８５ｇ、７５ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を上記混合物に加えた。得られた混合物を周囲温度まで昇温させ、２４時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、飽和Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、これをＣＨ２Ｃｌ２＋ＭｅＯＨから再結晶させて、８．６５ｇ（５３％）の標題の生成物１４１を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1 H), 7.88 and 7.86 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, 2 H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.36 and 7.34 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.22 (t, J = 8.4 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 329 (M + H)+。
【０４２３】
ステップ２：１−メチルエチル４−｛［７−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（１４２）
１０（実施例１、ステップ１０）のために記載した手順を用い、化合物９（１．７９ｇ、９．５ミリモル）、ＮａＨ（１．２０ｇ、ミネラルオイル中６０％ディスパージョン、３０ミリモル）、化合物１４１（３．３０ｍｇ、１０ミリモル）／ＴＨＦを還流温度にて２時間用いた。標準の後処理及び続いての精製により３．４６ｍｇ（７２％）の標題の生成物１４２を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.86 and 7.82 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H s, 1 H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.32 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 5.37 - 5.32 (m, 1 H), 4.93 (septuplet, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.82 - 3.76 (br, m, 2 H), 3.36 - 3.30 (m, 2 H), 3.07 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.02 - 1.95 (m, 2 H), 1.77 - 1.69 (m, 2 H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 481 (M + H)+。
【０４２４】
ステップ３：１−メチルエチル４−｛［７−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（１４３）
３１（実施例１０のステップ７を参照）のために記載した手順を用い、化合物１４２（４００ｍｇ、０．８３４ミリモル）、ＣｕＣＮ（１５０ｍｇ、１．６７ミリモル）／ＮＭＰを１５０℃にて１８時間使用した。標準の後処理及び続いての精製により６６ｍｇ（１９％）の標題の生成物１４３を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1 H), 8.13 - 8.09 (dd, J1 = 13.6 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H ), 7.84 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.75 - 7.72 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.32 - 5.25 (m, 1 H), 4.75 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.10 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.70 - 3.64 (m, 2 H), 3.24 (app. J = 9.6 Hz, 2 H), 3.03 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.96 - 1.89 (m, 2 H), 1.61 - 1.53 (m, 2 H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 426 (M + H)+。
【０４２５】
実施例７２（１４４）
【化８４】
2009543805.tif 000086
【０４２６】
Ｓ−エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート（１４４）
化合物１２７のために記載した手順のとおりに進め、化合物１１（実施例２、４９３ｍｇ、１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２．５ｍＬ）で室温にて１時間処理した。この反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の生成物１２６を得、この生成物を十分乾燥させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させた（１５分）。Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．２２ミリモル）及び続いてエチルクロロチオールホルマート（２０８μＬ、２ミリモル）をゆっくり上記混合物にＮ２下室温にて導入した。この反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗製の生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、４１６ｍｇ（８７％）の標題の生成物１４４を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.36 - 5.29 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.76 (app. br. s, 2 H), 3.41-3.36 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.81 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.96 (br. s, 2 H), 1.62 (br. s, 2 H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 481 (M + H)+。
【０４２７】
実施例７３（１４５）
【化８５】
2009543805.tif 000087
【０４２８】
Ｓ−メチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート（１４５）
化合物１２７のために記載した手順のとおりに進め、化合物１２６（７０ｍｇ、０．１４２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で室温にて２時間処理した。この反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の生成物を得、この生成物を十分乾燥させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させた（５分）。Ｅｔ３Ｎ（１２０μＬ、０．８５２ミリモル）及び続いてメチルクロロチオールホルマート（３７μＬ、０．４３ミリモル）をゆっくり上記混合物にＮ２下室温にて導入した。後処理及びクロマトグラフィーにより５６ｍｇ（８５％）の標題の生成物１４５を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (app. t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.86 - 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.76 and 7.72 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.36 - 5.28 (m, 2 H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.74 (br, s, 2 H), 3.42-3.34 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.96 (app. br. s, 2 H), 1.62 (app, br, m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 467 (M + H)+。
【０４２９】
実施例７４（１４８）
【化８６】
2009543805.tif 000088
【０４３０】
ステップ１：７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４６）
１２６（実施例５８、ステップ１）のために記載した手順のとおりに進め、化合物１１（実施例２、２０ｇ、４．０６ミリモル）を２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で室温にて３時間処理した。この反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の物質を得た。このようにして上記で得られた生成物のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール（７２５ｍｇ、４．４７ミリモル）を５℃にて加えた。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、２４時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、この混合物をＨ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗製の生成物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させて、１．９１ｇ（９７％）の標題の生成物１４６を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.96 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 and 7.83 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.75 - 7.73 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 5.40 - 5.28 (m, 1 H), 4.15 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 3.48 - 3.42 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.07 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.10 - 2.02 (m, 2 H), 1.83 - 1.75 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 487 (M + H)+。
【０４３１】
ステップ２：１−｛［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド（１４７）
１４６（１．９ｇ、３．９０ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）＋ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）攪拌溶液にメチルヨージド（１．４６ｍＬ、２３．４６ミリモル）をＮ２下室温にて加えた。この反応混合物を室温にて２４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、２．４６ｇ（１００％）の標題の生成物１４７を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.03 (app. t, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.76 and 7.74 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.42 (m, 1 H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.71 (br, s, 2 H), 3.50 (br, s, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.07 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.12 - 2.04 (br. m, 2 H), 1.88 - 1.80 (m, 2 H)。
【０４３２】
ステップ３：Ｓ−（１−メチルエチル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート（１４８）
化合物１４７（３１５ｍｇ、０．５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）懸濁液にＥｔ３Ｎ（７０μＬ、０．５ミリモル）及びイソプロピルチオール（３８ｍｇ、０．５ミリモル）をＮ２下室温にて加えた。この反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。後処理及びカラムクロマトグラフィーにより１５６ｍｇ（６３％）の標題の生成物１４８を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1H), 7.96 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (app. br. d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.74 (app. br. d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.30 - 5.28 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.46 (m, 1 H), 3.37 - 3.30 (app. br. m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.94 (app, br. s, 2 H), 1.61 (app. br. s, 2 H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 495 (M + H)+。
【０４３３】
実施例７５（１４９）
【化８７】
2009543805.tif 000089
【０４３４】
Ｓ−（２−メチルプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート（１４９）
化合物１４８のために記載した手順のとおりに進め、イミダゾール塩１４７（１１５ｍｇ、０．１８３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（７６μＬ、０．５５ミリモル）及びイソブチルチオール（１００μＬ）を加えた。この反応物を１５時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより５２ｍｇ（５６％）の標題の生成物１４９を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.84 (br, d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.73 (br, d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.32 (app. br, s, 1 H), 4.14 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.75 (br, s, 2 H), 3.42 - 3.37 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.75 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.96 (app, br. s, 2 H), 1.78 - 1.68 (m, 1 H), 1.62 (app, br. s, 2 H), 0.91 (d, J = 5.2 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 509 (M + H)+。
【０４３５】
実施例７６（１５０）
【化８８】
2009543805.tif 000090
【０４３６】
（±）−Ｓ−（１，２−ジメチルプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート（１５０）
化合物１４８のために記載した手順のとおりに進め、イミダゾール塩１４７（１１５ｍｇ、０．１８３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（７６μＬ、０．５５ミリモル）及び３−メチル−２−ブタンチオール（１００μＬ）を加えた。この反応物を１５時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより６５ｍｇ（６８％）の標題の生成物１５０を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.85-7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.35 - 5.29 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.73 (app. br, s, 2 H), 3.44 - 3.35 (m, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.98 - 1.96 (app. br, s, 2 H), 1.89 - 1.82 (m, 2 H), 1.64 - 1.58 (m, 2 H), 1.21 (d, J = 9.2 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 523 (M + H)+。
【０４３７】
実施例７７（１５１）
【化８９】
2009543805.tif 000091
【０４３８】
（±）−Ｓ−（１−メチルプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート（１５１）
化合物１４８のために記載した手順のとおりに進め、イミダゾール塩１４７（１１５ｍｇ、０．１８３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（７６μＬ、０．５５ミリモル）及び２−ブタンチオール（１００μＬ）を加えた。この反応物を１５時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより５８ｍｇ（６２％）の標題の生成物１５１を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85-7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.72 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.34 - 5.28 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.40 - 3.30 (m, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.97 - 1.95 (app. br. m, 2 H), 1.65 - 1.52 (m, 4 H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 509 (M + H)+。
【０４３９】
実施例７８（１５２）
【化９０】
2009543805.tif 000092
【０４４０】
Ｓ−（１，１−ジメチルプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート（１５２）
化合物１４８のために記載した手順のとおりに進め、イミダゾール塩１４７（１１５ｍｇ、０．１８３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（７６μＬ、０．５５ミリモル）及び２−メチル−２−ブタンチオール（１００μＬ）を加えた。この反応物を１５時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより５６ｍｇ（５８％）の標題の生成物１５２を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85-7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.72 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.33 - 5.27 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.71 (app. br. m, 2 H), 1.76 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.63 - 1.56 (m, 2 H), 1.38 (s, 6 H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 523 (M + H)+。
【０４４１】
実施例７９（１５３）
【化９１】
2009543805.tif 000093
【０４４２】
（±）−Ｓ−（２−メチルブチル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート（１５３）
化合物１４８のために記載した手順のとおりに進め、イミダゾール塩１４７（１１５ｍｇ、０．１８３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（７６μＬ、０．５５ミリモル）及び２−メチル−１−ブタンチオール（１００μＬ）を加えた。この反応物を１５時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより６２ｍｇ（６５％）の標題の生成物１５３を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85-7 7.82 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.72 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.33 - 5.30 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.75 (app. br. s, 2 H), 3.43 - 3.36 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.90 and 2.87 (dd, J1 = 13.2 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1 H), 1.96 (app. br, s, 2 H), 1.62 (app. br. s, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 1 H), 1.44 - 1.33 (m, 1 H), 1.21 - 1.10 (m, 1 H), 0.89 - 0.82 (m, 6 H); LCMS (ESI): m/z 523 (M + H)+。
【０４４３】
実施例８０（１５４）
【化９２】
2009543805.tif 000094
【０４４４】
Ｓ−２−プロペン−１−イル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート（１５４）
化合物１４８のために記載した手順のとおりに進め、イミダゾール塩１４７（１１５ｍｇ、０．１８３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（７６μＬ、０．５５ミリモル）及び２−プロペン−１−チオール（１００μＬ）を加えた。この反応物を１５時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより３２ｍｇ（３６％）の標題の生成物１５４を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 - 7.82 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.72 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.86 - 5.75 (m, 1 H), 5.35 - 5.30 (m, 1 H), 5.23 and 5.19 (dd, J1 = 16.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 5.05 (app. br. d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.72 (app. br. s, 2 H), 3.52 (app. d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.42 - 3.36 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.02 - 1.92 (br. m, 2 H), 1.68 - 1.56 (br. m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 493 (M + H)+。
【０４４５】
実施例８１（１５５）
【化９３】
2009543805.tif 000095
【０４４６】
Ｓ−（３−クロロプロピル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート（１５５）
化合物１４８のために記載した手順のとおりに進め、イミダゾール塩１４７（１１５ｍｇ、０．１８３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（７６μＬ、０．５５ミリモル）及び３−クロロ−１−プロパンチオール（１００μＬ）を加えた。この反応物を１５時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより７１ｍｇ（７３％）の標題の生成物１５５を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 - 7.82 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.72 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 5.35 - 5.30 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.65 (br, s, 2 H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.40 - 3.36 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.99 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.00 - 1.94 (m, 4 H), 1.68 - 1.58 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 530 (M + H)+。
【０４４７】
実施例８２（１５６）
【化９４】
2009543805.tif 000096
【０４４８】
Ｓ−シクロペンチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート（１５６）
化合物１４８のために記載した手順のとおりに進め、イミダゾール塩１４７（１１５ｍｇ、０．１８３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（７６μＬ、０．５５ミリモル）及びシクロペンタンチオール（１００μＬ）を加えた。この反応物を１５時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより７４ｍｇ（７８％）の標題の生成物１５６を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 - 7.82 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.72 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.34 - 5.28 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.70 (br. s, 2 H), 3.56 (m, 1 H), 3.38 - 3.31 (m, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.06 - 1.90 (m, 4 H), 1.67 - 1.44 (m, 8 H); LCMS (ESI): m/z 521 (M + H)+。
【０４４９】
実施例８３（１５７）
【化９５】
2009543805.tif 000097
【０４５０】
Ｓ−シクロヘキシル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート（１５７）
化合物１４８のために記載した手順のとおりに進め、イミダゾール塩１４７（１１５ｍｇ、０．１８３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（７６μＬ、０．５５ミリモル）及びシクロヘキサンチオール（１００μＬ）を加えた。この反応物を１５時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより６９ｍｇ（７０％）の標題の生成物１５７を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85-7.82 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.72 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.35 - 5.28 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.70 (br, s, 2 H), 3.39 - 3.31 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.97 - 1.87 (m, 4 H), 1.64 - 1.58 (m, 4 H), 1.41 - 1.29 (m, 4 H), 1.26 - 1.21 (m, 1 H); LCMS (ESI): m/z 535 (M + H)+。
【０４５１】
実施例８４（１５８）
【化９６】
2009543805.tif 000098
【０４５２】
Ｓ−（２，４−ジフルオロフェニル）４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート（１５８）
化合物１４８のために記載した手順のとおりに進め、イミダゾール塩１４７（１１５ｍｇ、０．１８３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（７６μＬ、０．５５ミリモル）及び２，４−ジフルオロベンゼンチオール（１００μＬ）を加えた。この反応物を１５時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより７６ｍｇ（７３％）の標題の生成物１５８を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 - 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.72 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.62 - 7.56 (m, 1 H), 7.44 - 7.38 (m, 1 H), 7.18 - 7.13 (m, 1 H), 5.39 - 5.33 (m, 1 H), 4.15 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.78 - 3.74 (m, 2 H), 3.47 (br. s, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.08 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.02 (br. s, 2 H), 1.70 (br. s, 2 H); LCMS (ESI): m/z 565 (M + H)+。
【０４５３】
実施例８５（１６１）
【化９７】
2009543805.tif 000099
【０４５４】
ステップ１：７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボノチオイル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５９）
１２６（実施例５８、ステップ１）のために記載した手順のとおりに進め、化合物１１（実施例２、１．１４ｇ、２．３１ミリモル）を２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で室温にて２時間処理した。この反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の物質を得た。このようにして上記で得られた生成物のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に１，１’−（チオキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール（４５３ｍｇ、２．５４ミリモル）を５℃にて加えた。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、２４時間攪拌した。１４６のために記載した後処理を用いて、１．１２ｇ（９５％）の標題の生成物１５９（９５％）を白色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 and 7.83 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.76 and 7.73 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 5.47 - 5.41 (m, 1 H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.07 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.12 (app. br. s, 2H), 1.89 (app. br. s, 2 H); LCMS (ESI): m/z 503 (M + H)+。
【０４５５】
ステップ２：１−｛［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］カルボノチオイル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド（１６０）
１４７のために記載した手順を用い、化合物１５９（１．０ｇ、２ミリモル）、ＭｅＩ（７５０μＬ、１２ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）を室温にて使用した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、１．３０ｇ（約１００％）の標題の塩１６０を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.86 and 7.84 (m, 2 H), 7.76 and 7.74 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1 H), 5.50 - 5.46 (m, 1 H), 4.32 (br, s, 1 H), 4.19 - 4.10 (br, s, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 3.76 (br, s, 1 H), 3.64 (br, s, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.08 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.22 and 2.10 (br, s, 2 H), 1.96 - 1.90 (br. s, 1 H), (app. br. s, 2 H), 1.89 (app. br. s, 2 H)。
【０４５６】
ステップ３：１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボジチオアート（１６１）
１４８（実施例７４、ステップ３）のために記載した手順を用い、化合物１６０（３２３ｇ、０．５ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（７０μＬ、０．５ミリモル）、２−プロパンチオール（３８ｍｇ、０．５ミリモル）、及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を使用した。後処理及び続いての精製により１３２ｍｇ（５２％）の標題の生成物１６１を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.76 and 7.73 (dd, J1= 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 5.44 - 5.39 (m, 1 H), 4.47 (app. br, s, 1 H), 4.21 (app. br. s, 1 H), 4.15 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.14 - 4.06 (app, br. m, 2 H), 3.92 - 3.84 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.07 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.06 - 2.00 (m, 2 H), 1.74 - 1.68 (m, 2 H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 511(M + H)+。
【０４５７】
実施例８６（１６２）
【化９８】
2009543805.tif 000100
【０４５８】
２−メチルプロピル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボジチオアート（１６２）
１４８（実施例７４、ステップ３）のために記載した手順を用い、化合物１６０（１２０ｇ、０．１９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（７６μＬ、０．５６ミリモル）、２−メチル−１−プロパンチオール（３４ｍｇ、０．３７ｍＬ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を使用した。後処理及び続いての精製により５８ｍｇ（６０％）の標題の生成物１６２を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 and 7.82 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 and 7.73 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.45 - 5.40 (m, 1 H), 4.49 (br. s, 1 H), 4.22 (br. s, 1 H), 4.14 (app. br. s, 1 H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.95 (br, s, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.15 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.08 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.04 (br, s, 2 H), 1.98 - 1.84 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 525 (M + H)+。
【０４５９】
実施例８７（１６３）
【化９９】
2009543805.tif 000101
【０４６０】
フェニル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボジチオアート（１６３）
１１（実施例２、１７５ｍｇ、０．３５５ミリモル）を２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で室温にて２時間処理した。この反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の生成物１２６を得、これを乾燥させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（２８０μＬ、２．０１ミリモル）及びフェニルクロリドジチオカルボナート（１６７ｍｇ、０．８９ミリモル）を順次加え、この反応混合物を室温にて１５時間攪拌した。後処理及び続いての精製により１０６ｍｇ（５５％）の標題の生成物１６３を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 and 7.84 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.76 and 7.74 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.48 - 7.40 (m, 5 H), 5.48 - 5.42 (m, 1 H), 4.46 (app. br. s, 1 H), 4.22 (br. s, 2 H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.06 (br. s, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.09 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.20 - 2.06 (br. s, 2H), 1.92 - 1.72 (br. s, 2H); LCMS (ESI): m/z 525 (M + H)+。
【０４６１】
実施例８８（１６４）
【化１００】
2009543805.tif 000102
【０４６２】
ステップ１：７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（４−ピペリジニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントリフルオロアセタート（１２６）
１，１−ジメチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１１）（５５０ｍｇ、１．１２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）＋トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を室温にて１時間攪拌した。この後溶媒を減圧下ですべて除去して、５６０ｍｇの所望の化合物１２６を透明な油状物として得た。これはさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 - 8.34 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 7.95 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J1 = 10.9, J2 = 2.2 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J1 = 8.5, J2 = 2.2 Hz, 1 H), 5.41 - 5.30 (m, 1 H), 4.18 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.38 - 3.33 (m, 5 H), 3.19 - 3.0 (m, 4 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H) 1.93 - 1.76 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 393 (M + H)+。
【０４６３】
ステップ２：７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（２−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントリフルオロアセタート（１６４）
化合物１２６（５０ｍｇ、０．１００ミリモル）をトリエチルアミン（５０μＬ、０．５３５ミリモル）と一緒に１０ｍＬの塩化メチレン中に合わせた。この混合物を室温にて１５分間撹拌した。この後２−ピリジルベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．４６７ミリモル）をこの溶液に加え、続いてマクロ多孔質シアノボロヒドリド樹脂（１００ｍｇ、４７．６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温にて１８時間攪拌した。この後この粗製の反応物を濾過し、乾固まで濃縮し、そして５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸添加）の勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、２１ｍｇ（３６％）の所望の化合物１６４をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 - 8.53 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.10 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.95 - 7.87 (m, 2 H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.53 - 7.35 (m, 2 H), 5.52 - 5.36 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.22 (t, J = 8.5 Hz 2 H), 3.56 - 3.30 (m, 4 H), 3.17 (t, J = 8.5 Hz 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.41 - 2.29 (m, 2 H), 2.29 - 2.18 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 568 (M + H)+。
【０４６４】
実施例８９（１６５）
【化１０１】
2009543805.tif 000103
【０４６５】
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］アセトアミドトリフルオロアセタート（１６５）
表題の化合物を、化合物１２６（５０ｍｇ、０．０９８ミリモル）、マクロ多孔質カルボナート樹脂（１００ｍｇ、３６．２ミリモル）、触媒量のヨウ化ナトリウム、及び２−クロロ−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．３３６ミリモル）を使用して実施例８８（ステップ２）のために記載した方法と同じような方法で調製し、精製の後５ｍｇ（８％）のトリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1 H), 7.96 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.66 (m, 2 H), 5.61 - 5.37 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.61 - 3.33 (m, 4 H), 3.19 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.55 - 2.12 (m, 4 H), 1.85 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z 505 (M + H)+。
【０４６６】
実施例９０（１６６）
【化１０２】
2009543805.tif 000104
【０４６７】
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−１−［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］エタノントリフルオロアセタート（１６６）
表題の化合物を、化合物１２６（５０ｍｇ、０．０９８ミリモル）、マクロ多孔質カルボナート（１００ｍｇ、３６．２ミリモル）、触媒量のヨウ化ナトリウム、及び２−ブロモ−１−［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］エタノン（５０ｍｇ、０．１７７ミリモル）を使用して実施例８８（ステップ２）のために記載した方法と同じような方法で調製し、精製の後９ｍｇ（１３％）の標題の生成物１６６のトリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 - 8.58 (m, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.05 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.82 - 7.65 (m, 3 H), 7.60 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 5.35 - 5.11 (m, 1 H), 4.26 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.61 - 3.33 (m, 2 H), 3.19 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.96 - 2.81 (m, 2 H), 2.67 - 2.44 (m, 2 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H), 2.04 - 1.85 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 594 (M + H)+。
【０４６８】
実施例９１（１６７）
【化１０３】
2009543805.tif 000105
【０４６９】
４−｛［１−（エチルスルホニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６７）
化合物１２６（７０ｍｇ、０．１３８ミリモル）をジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、７．７２ミリモル）と一緒に５ｍＬの塩化メチレン中に合わせた。この混合物を室温にて３０分間攪拌した。この後エタンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．４６７ミリモル）をこの溶液に加えた。得られた混合物を室温にて１８時間攪拌した。この後この粗製の反応物を乾固まで濃縮し、そして５−９０％アセトニトリル（０．５％のＴＦＡを含有）／水の勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、４６ｍｇ（７０％）の所望の化合物１６７を黄褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (s, 1 H), 7.86 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.78 - 7.68 (m, 2 H), 5.42 - 5.25 (m, 1 H), 4.26 (t, J = 8.5 Hz 2 H), 3.69 - 3.52 (m, 2 H), 3.35 - 3.23 (m, 2 H), 3.19 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.99 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.20 - 2.05 (m, 2 H), 1.98 - 1.81 (m, 2 H), 1.38 (t, J = 8.5 Hz 3 H); LCMS (ESI): m/z 485 (M + H)+。
【０４７０】
実施例９２（１６８）
【化１０４】
2009543805.tif 000106
【０４７１】
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６８）
表題の化合物を、化合物１２６（７０ｍｇ、０．１３８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、７．７２ミリモル）、及び２−プロパンスルホニルクロリド（７０ｍｇ、０．４９２ミリモル）を使用して実施例９１のために記載した方法と同じような方法で調製し、精製の後３７ｍｇ（５４％）の標題の生成物１６８を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1 H), 7.91 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.87 - 7.60 (m, 2 H), 5.49 - 5.20 (m, 1 H), 4.31 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.80 - 3.52 (m, 2 H), 3.42 - 3.26 (m, 2 H), 3.24 - 3.12 (m, 4 H), 2.23 - 1.99 (m, 2 H), 1.98 - 1.81 (m, 2 H), 1.97 - 1.75 (m, 2 H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 499 (M + H)+。
【０４７２】
実施例９３（１６９）
【化１０５】
2009543805.tif 000107
【０４７３】
４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペリジンスルホンアミド（１６９）
表題の化合物を、化合物１２６（７０ｍｇ、０．１３８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、７．７２ミリモル）、及びジメチルスルファモイルクロリド（７０ｍｇ、０．４８９ミリモル）を使用して実施例９１のために記載した方法と同じような方法で調製し、精製の後１０ｍｇ（１４％）の標題の生成物１６９を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (s, 1 H), 8.00 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.76 - 7.67 (m, 2 H), 5.38 - 5.29 (m, 1 H), 4.19 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.57 - 3.48 (m, 2 H), 3.29 - 3.20 (m, 2 H), 3.13 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 2.84 (s, 6 H), 2.13 - 2.02 (m, 2 H), 1.96 - 1.85 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 500 (M + H)+。
【０４７４】
実施例９４（１７０）
【化１０６】
2009543805.tif 000108
【０４７５】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］アセトアミドトリフルオロアセタート（１７０）
表題の化合物を、化合物１２６（７５ｍｇ、０．１４８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（９２μＬ、０．５１８ミリモル）、触媒量のヨウ化ナトリウム、及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（２４ｍｇ、０．１６３ミリモル）を使用して実施例８８（ステップ２）のために記載した方法と同じような方法で調製し、精製の後２３ｍｇ（３７％）の生成物１７０をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (s, 1 H), 7.96 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.76 - 7.73 (m, 2 H), 5.58 - 5.39 (m, 1 H), 4.22 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.74 - 3.58 (m, 2 H), 3.56 - 3.43 (m, 2 H), 3.41 - 3.16 (m, 6 H), 3.06 (s, 3 H), 2.43 - 2.30 (m, 2 H), 2.29 - 2.17 (m, 2 H), 1.18 - 1.12 (m, 6 H); LCMS (ESI): m/z 506 (M + H)+。
【０４７６】
実施例９５（１７１）
【化１０７】
2009543805.tif 000109
【０４７７】
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド（１７１）
表題の化合物を、化合物１２６（７５ｍｇ、０．１４８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（９２μＬ、０．５１８ミリモル）、触媒量のヨウ化ナトリウム、及び２−クロロ−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド（２７ｍｇ、０．１４８ミリモル）を使用して実施例８８（ステップ２）のために記載した方法と同じような方法で調製し、精製の後１８ｍｇ（２８％）の生成物１７１を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (s, 1 H), 7.97 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.80 - 7.75 (m, 2 H), 7.33 - 7.22 (m, 5 H), 5.21 - 5.17 (m, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.17 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 3.15 - 3.09 (m, 5 H), 2.80 - 2.74 (m, 2 H), 2.71 - 2.60 (m, 2 H), 2.10 - 2.02 (m, 2 H), 1.89 - 1.80 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 540 (M + H)+。
【０４７８】
実施例９６（１７２）
【化１０８】
2009543805.tif 000110
【０４７９】
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−１−（５−メチル−２−チエニル）エタノン（１７２）
表題の化合物を、化合物１２６（１００ｍｇ、０．１９７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．３９５ミリモル）、及び２−クロロ−１−（５−メチル−２−チエニル）エタノン（３４ｍｇ、０．１９７ミリモル）を使用して実施例８８（ステップ２）のために記載した方法と同じような方法で調製し、精製の後２１ｍｇ（１７％）の生成物１７２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1 H), 8.02 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.76 - 7.68 (m, 3 H), 6.79 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 5.22 - 5.10 (m, 1 H), 4.19 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.14 - 2.87 (m, 5 H), 2.86 - 2.80 (m, 2 H), 2.71 - 2.60 (m, 5 H), 2.16 - 2.01 (m, 2 H), 1.93 - 1.80 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 531 (M + H)+。
【０４８０】
実施例９７（１７３）
【化１０９】
2009543805.tif 000111
【０４８１】
１−（５−エチル−２−チエニル）−２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］エタノントリフルオロアセタート（１７３）
表題の化合物を、化合物１２６（１００ｍｇ、０．１９７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（７０ｕＬ、０．３９５ミリモル）、及び２−クロロ−１−（５−エチル−２−チエニル）エタノン（３７ｍｇ、０．１９７ミリモル）／５ｍＬのアセトニトリルを使用して実施例８８（ステップ２）に記載した方法と同じような方法で調製し、精製の後１３ｍｇ（１０％）の生成物１７３をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1 H), 7.99 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.75 - 7.68 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.51 - 5.45 (m, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 4.26 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.82 - 3.69 (m, 2 H), 3.58 - 3.42 (m, 2 H), 3.28 - 3.09 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2 H ), 2.46 - 2.38 (m, 2 H), 2.30 - 2.18 (m, 2 H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 545 (M + H)+。
【０４８２】
実施例９８（１７４）
【化１１０】
2009543805.tif 000112
【０４８３】
１−（５−クロロ−２−チエニル）−２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］エタノントリフルオロアセタート（１７５）
表題の化合物を、化合物１２６（１００ｍｇ、０．１９７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．３９５ミリモル）、及び２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−チエニル）エタノン（４７ｍｇ、０．１９７ミリモル）／５ｍＬのアセトニトリルを使用して実施例８８（ステップ２）のために記載した方法と同じような方法で調製し、精製の後２ｍｇ（１％）の生成物１７４をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (s, 1 H), 8.00 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.98 - 7.71 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 5.53 - 5.40 (m, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.24 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.89 - 3.71 (m, 2 H), 3.58 - 3.41 (m, 2 H), 3.28 - 3.19 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.43 - 2.21 (m, 4 H); LCMS (ESI): m/z 552 (M + H)+。
【０４８４】
実施例９９（１７５）
【化１１１】
2009543805.tif 000113
【０４８５】
７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（｛５−［４−メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７５）
表題の化合物を、化合物１２６（１００ｍｇ、０．１９７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（７０ｕＬ、０．３９５ミリモル）、及び３−（クロロメチル）−５−［４−メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（４４ｍｇ、０．２０ミリモル）／５ｍＬのアセトニトリルを使用して実施例８８（ステップ２）のために記載した方法と同じような方法で調製し、０〜１．５％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の後３８ｍｇ（２８％）の標題の化合物１７５を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1 H), 8.17 - 7.96 (m, 3 H), 7.78 - 7.60 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.27 - 5.02 (m, 1 H), 4.19 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 3.16 - 2.98 (m, 5 H), 2.97 - 2.80 (m, 2 H), 2.63 - 2.46 (m, 2 H), 2.14 - 2.00 (m, 2 H), 1.97 - 1.82 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 580 (M + H)+。
【０４８６】
実施例１００（１７６）
【化１１２】
2009543805.tif 000114
【０４８７】
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１７６）
表題の化合物を、化合物１２６（１００ｍｇ、０．１９７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．４９２ミリモル）、及び２−クロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（３１ｍｇ、０．１９７ミリモル）／５ｍＬのアセトニトリルを使用して実施例８８（ステップ２）に記載した方法と同じような方法で調製し、１％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の後６２ｍｇ（６１％）の標題の化合物１７６を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1 H), 8.05 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.77 -7.62 (m, 2 H), 7.05 (dd, J = 1.3 Hz; J = 4.0 Hz, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.11 (dd, J = 2.4 Hz; J = 4.0 Hz, 1 H), 5.27 - 5.12 (m, 1 H), 4.19 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.16 - 2.98 (m, 5 H), 2.94 - 2.78 (m, 2 H), 2.56 - 2.41 (m, 2 H), 2.15 - 2.03 (m, 2 H), 2.01 - 1.79 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 514 (M + H)+。
【０４８８】
実施例１０１（１７７）
【化１１３】
2009543805.tif 000115
【０４８９】
２−［４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジニル］−１−（５−フェニル−２−チエニル）エタノン（１７７）
表題の化合物を、化合物１２６（１００ｍｇ、０．１９７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．４９２ミリモル）、及び２−クロロ−１−（５−フェニル−２−チエニル）エタノン（５５ｍｇ、０．１９７ミリモル）／５ｍＬのアセトニトリルを使用して実施例８８のために記載した方法と同じような方法で調製し、０−１．５％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の後６２ｍｇ（６１％）の標題の化合物１７７を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (s, 1 H), 8.06 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.74 - 7.62 (m, 3 H), 7.49 - 7.28 (m, 5 H), 5.30 - 5.15 (m, 1 H), 4.20 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.15 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.00 - 2.88 (m, 2 H), 2.67 - 2.51 (m, 2 H), 2.20 - 2.06 (m, 2 H), 2.02 - 1.90 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 593 (M + H)+。
【０４９０】
実施例１０２（１７８）
【化１１４】
2009543805.tif 000116
【０４９１】
ステップ１：４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシイミドアミド（１７８）
化合物１２６（異なるバッチから得た、５００ｍｇ、０．９９ミリモル）を臭化シアン（５６０μＬ、１．６８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（５２６μＬ、２．９６ミリモル）と一緒に１０ｍＬのジクロロメタンに０℃にて合わせた。この反応物を攪拌しながら室温まで１８時間で昇温させた。この後この粗製の反応混合物を１％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４２ｍｇ（３４％）の４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボニトリル（１７８Ａ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (s, 1 H), 8.03 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.76 - 7.62 (m, 2 H), 5.39 - 5.25 (m, 1 H), 4.22 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.57 - 3.43 (m, 2 H), 3.29 - 3.19 (m, 2 H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3 H), 2.16 - 2.03 (m, 2 H), 1.98 - 1.83 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 418 (M + H)+。この化合物１７８Ａ（１３０ｍｇ、０．３１０ミリモル）をヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６４ｍｇ、０．９３０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．２４ミリモル）と一緒に２０ｍＬのエタノールに合わせ、還流に２時間加熱した。固形物を濾過により取り出し、この物質１７８を精製することなく用いた（１４３ｍｇ）；LCMS (ESI): m/z 451 (M + H)+。
【０４９２】
ステップ２：７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（｛１−［５−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７９）
２−メチルプロパン酸（１９μＬ、０．３１０ミリモル）をＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］（１２９ｍｇ、０．３４０ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、０．３４０ミリモル）と一緒にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に合わせ、この溶液を室温にて１５分間攪拌した。この後化合物１７８（１４０ｍｇ、０．３１０ミリモル）を加え、この混合物を室温にて３０分間攪拌した。この後この反応物を１００℃に１時間加熱した。この反応物を水で希釈し、３回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を３回水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾固まで濃縮した。この後この粗製の反応物を、５０〜１００％アセトニトリル／水（０．１％のトリフルオロ酢酸を添加）の勾配を用いる逆相クロマトグラフィーで精製して、１５ｍｇ（９％）の標題の化合物１７９を黄褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (s, 1 H), 7.98 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.82 - 7.67 (m, 2 H), 5.45 - 5.34 (m, 1 H), 4.21 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.87 - 3.68 (m, 2 H), 3.46 - 3.27 (m, 2 H), 3.20 - 2.97 (m, 5 H), 2.15 - 2.02 (m, 2 H), 1.94 - 1.79 (m, 2 H) 1.2 (d, J = 7.1 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 503 (M + H)+。
【０４９３】
実施例１０３（１８２）
【化１１５】
2009543805.tif 000117
【０４９４】
ステップ１：１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジノール（１８０）
４−ヒドロキシピペリジン（１．５ｇ、１４．７ミリモル）を２−クロロピリミジン（１．５ｇ、１３．４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ、３３．５ミリモル）と一緒に５０ｍＬのアセトニトリル中に合わせた。この混合物を８０℃にて１８時間攪拌した。この後この反応混合物を乾固まで濃縮し、次いでその粗製の残留物を、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．１ｇ（８１％）の所望の化合物１８０を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, J = 4.6 Hz 2 H), 6.49 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.49 - 4.33 (m, 2 H), 4.01 - 3.88 (m, 1 H), 3.37 - 3.21 (m, 2 H), 2.02 - 1.90 (m, 2 H), 1.60 - 1.45 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 180 (M + H)+。
【０４９５】
ステップ２：１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジノール（１８１）
化合物１８０（３００ｍｇ、１．６７ミリモル）を１０％パラジウム／炭素（Ｄｅｇｕｓｓｔｙｐｅ）（１００ｍｇ、触媒）及び濃塩酸（５００μＬ）と一緒に１０ｍＬの酢酸中に合わせた。この混合物を室温にて１８時間水素化に付した。この後この反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、３０４ｍｇ（８４％）の所望の化合物１８１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (m, 2 H), 4.03 - 3.41 (m, 3 H), 2.95 - 2.86 (m, 4 H), 2.09 - 1.55 (m, 6 H), 1.55 - 1.18 (m, 2 H)。
【０４９６】
ステップ３：７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８２）
化合物１８１（３００ｍｇ、１．３８ミリモル）を５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、水素化ナトリウム（２９４ｍｇ、７．３ミリモル）で処理した。この混合物を室温にて１５分間攪拌した。この後４−クロロ−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン８／５ｍＬのＤＭＦをこの攪拌溶液に滴下で加えた。この後この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この後この反応物を水でクエンチした。この後この粗製の反応物を減圧下で乾固まで濃縮し、その粗製の残留物を次いでＣ１８上での５〜９５％アセトニトリル／水（０．５％のトリフルオロ酢酸を添加）の勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、５６ｍｇ（６％）の標題の化合物１８２を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.95 (app. t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.88 - 7.66 (m, 2 H), 5.54 - 5.37 (m, 1 H), 4.20 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.75 - 3.57 (m, 2 H), 3.49 - 3.33 (m, 6 H), 3.19 - 3.07 (m, 5 H), 2.21 - 2.06 (m, 2 H), 2.01 - 1.76 (m, 4 H); LCMS (ESI): m/z 475 (M + H)+。
【０４９７】
実施例１０４（１８４）
【化１１６】
2009543805.tif 000118
【０４９８】
ステップ１：４−（４−クロロ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１８３）
１４１（実施例７１、ステップ１）のために記載した手順のとおりに進め、丸底フラスコにＮ１，Ｎ１−ジメチルスルファニルアミド（０．１９ｇ、０．９５ミリモル）を仕込み、−１５℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ、１１．７ミリモル）を加え、この溶液を−１５℃にて１０分間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．３２ｇ、１．５１ミリモル）をこの反応混合物に加え、１０分間攪拌した。アルデヒド２０９（０．２ｇ、１．０５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）溶液を滴下で加え、この反応混合物を−１５℃にて３０分間、次いで室温にて１５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１０％ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製の物質を得、これをＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１７ｇ（４７％）の標題の化合物１８３を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 9.28 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 9.10 Hz, 2 H), 4.11 - 4.36 (m, 2 H), 3.19 - 3.37 (m, 2 H), 2.73 (s, 1 H); LCMS (APCI): m/z 339 (M + H)+。
【０４９９】
ステップ２：１−メチルエチル４−［（７−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート（１８４）
実施例１（ステップ１０）のために記載した一般手順のとおりに進め、９（０．１５ｇ、０．８ミリモル）＋ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液を、ＮａＨ（０．０２７ｇ、９５％、１．１２ミリモル）が入っている丸底フラスコに加え、得られた溶液を５０℃に加熱し、３５分間攪拌した。１８３（０．１０９ｇ、０．３２ミリモル）＋ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液を加え、得られた混合物を１６時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をメタノールから再結晶させて、０．０２６ｇ（１７％）の標題の生成物１８４を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.30 - 5.42 (m, 1 H), 4.86 - 4.99 (m, 1 H), 4.14 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.75 - 3.91 (m, 2 H), 3.27 - 3.41 (m, 2 H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.70 (s, 6 H), 1.92 - 2.09 (m, 2 H), 1.66 - 1.83 (m, 2 H), 1.26 (d, J = 6.24 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 491 (M + H)+。
【０５００】
実施例１０５（１８６）
【化１１７】
2009543805.tif 000119
【０５０１】
ステップ１：６−（４−クロロ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ピリジンカルボニトリル（１８５）
丸底フラスコに２−アミノ−５−シアノピリジン（０．２６ｇ、２．１８ミリモル）を仕込み、−１５℃まで冷却した。酢酸（１．５２ｍＬ、２６．８ミリモル）を加え、この溶液を１０分間−１５℃にて攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．７４２ｇ、３．５ミリモル）をこの反応混合物に加え、５分間攪拌した。アルデヒド２０９（０．５ｇ、２．６２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）溶液を滴下で加え、この反応混合物を−１５℃にて３０分間、次いで室温にて１５時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、これをＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１６ｇの標題の化合物１８５及び６−｛［２−（４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）エチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリルを分離できない混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.66 (s, 1 H), 8.19 - 8.27 (m, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 1 H), 6.42 - 6.52 (m, 1 H), 3.83 (t, J = 6.87 Hz, 3 H), 3.19 (t, J = 6.87 Hz, 3 H); LCMS (APCI): m/z 258 (M + H)+。
【０５０２】
ステップ２：１−メチルエチル４−｛［７−（５−シアノ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（１８６）
９（０．２５２ｇ、１．３５ミリモル）＋ＴＨＦ（２ｍＬ）の攪拌溶液にＮａＨ（０．０４５ｇ、９５％、１．８９ミリモル）を加え、５０℃に３０分間加熱した。１８５（０．１３９ｇ、０．５４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下で加え、得られた混合物を１６時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をメタノールから再結晶させて、０．０１２ｇ（５％）の標題の生成物１８６を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 - 8.90 (m, 1H), 8.57 - 8.61 (m, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.82 - 7.87 (m, 1 H), 5.33 - 5.42 (m, 1 H), 4.90 - 4.99 (m, 1 H), 4.35 (t, J = 8.61 Hz, 2 H), 3.74 - 3.89 (m, 2 H), 3.29 - 3.42 (m, 2 H), 3.07 (t, J = 8.06 Hz, 2 H), 1.94 - 2.08 (m, 2 H), 1.70 - 1.83 (m, 2 H), 1.27 (d, J = 6.23 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 409 (M + H)+。
【０５０３】
実施例１０６（１８８）
【化１１８】
2009543805.tif 000120
【０５０４】
ステップ１：Ｎ−［２−（４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）エチル］−５−フルオロ−２−ピリジンアミン（１８７）
丸底フラスコに２−アミノ−５−フルオロピリジン（０．３２３ｇ、２．８８ミリモル）を仕込み、−１５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．２ミリモル）を加え、この溶液を１０分間−１５℃にて攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．８９ｇ、４．２ミリモル）をこの反応混合物に加え、１０分間攪拌した。２０９（０．５ｇ、２．６２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液を滴下で加え、この反応混合物を−１５℃にて３０分間攪拌し、その後室温にて１５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１０％ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、これをＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１７ｇの標題の化合物１８７及び４−クロロ−７−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを分離できない混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 2.68 Hz, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 6.37 (dd, J1 = 9.10 Hz, J2 = 3.39 Hz, 1 H), 4.60 (br. s, 1 H), 6.67 (q, J = 6.54 Hz, 2 H), 3.24 (t, J = 6.87 Hz, 2 H); LCMS (APCI): m/z 287 (M + H)+。
【０５０５】
ステップ２：１−メチルエチル４−｛［７−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（１８８）
１０のために記載した手順を用い、９（０．１６６ｇ、０．８８ミリモル）、ＮａＨ（０．０３７ｇ、１．５４ミリモル）、及び化合物１８７（０．１１ｇ、０．４４ミリモル）を使用した。水による後処理及び続いてのメタノールからの再結晶により０．０２７ｇ（１５％）の標題の化合物１８８を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (dd, J1 = 9.34 Hz, J2 = 4.03 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 3.11 Hz, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 5.30 - 5.41 (m, 1 H), 4.89 - 5.00 (m, 1 H), 4.30 (t, J = 8.61 Hz, 2 H), 3.73 - 3.89 (m, 2 H), 3.30 - 3.42 (m, 2 H), 3.04 (t, J = 8.61 Hz, 2 H), 1.93 - 2.07 (m, 2 H), 1.67 - 1.84 (m, 2 H), 1.26 (d, J = 6.23 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 402 (M + H)+。
【０５０６】
実施例１０７（１８９）
【化１１９】
2009543805.tif 000121
【０５０７】
１，１−ジメチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート（１８９）
８（５０ｍｇ、０．１５３ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）攪拌溶液に１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシラート（６２ｍｇ、０．３０６ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０６ミリモル）を加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波で１５分間１５０℃で加熱した。ＬＣＭＳトレースの後、主として８が示されたので、反応混合物をマイクロ波でさらに２０分間２００℃で加熱した。もう１回のＬＣＭＳトレースによりなお８の存在が示されたので、反応混合物をもう一度マイクロ波で２０分間１７５℃で加熱した。この後この反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製の生成物を２回分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル溶離液）により精製して、４ｍｇ（４％）の標題の生成物１８９を淡褐色の固形物として得た。LCMS (ESI): m/z 492 (M + H)+。
【０５０８】
実施例１０８（１９１）
【化１２０】
2009543805.tif 000122
【０５０９】
ステップ１：１−メチルエチル４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１９０）
１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（５１２ｍｇ、２．５６ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．７１４ｍＬ、５．１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）攪拌溶液にイソプロピルクロロホルマート（トルエン中１．０Ｍ、２．８ｍＬ、２．８１ミリモル）を添加漏斗を介して室温にて滴下で加えた。この反応混合物を室温にて１７時間撹拌し、次いで水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、５８５ｍｇ（８０％）の標題の生成物１９０を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.85 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.63 - 4.48 (m, 1 H), 4.13 - 3.89 (m, 2 H), 3.55 (br s, 1 H), 2.82 (t, J = 11.7 Hz, 2 H), 1.88 - 1.85 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.29 - 1.22 (m, 2 H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 6 H)。
【０５１０】
ステップ２：１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート（１９１）
８（５０ｍｇ、０．１５３ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に１９０（８７ｍｇ、０．３０５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０５ミリモル）を加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波で２０分間２００℃で加熱した。ＬＣＭＳトレースの後、主として８が示されたので、反応混合物をマイクロ波でさらに６０分間２２０℃で加熱した。この後この反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル溶離液）により精製して、１１ｍｇ（１２％）の標題の生成物１９１を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1 H), 7.81 - 7.77 (m, 2 H), 7.72 - 7.69 (m, 1 H), 4.91 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.29 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.23 - 4.12 (m, 2 H), 3.79 - 3.68 (m, 1 H), 3.43 - 3.38 (m, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 2.96 - 2.86 (m, 2 H), 1.97 - 1.93 (m, 2 H), 1.77 - 1.67 (m, 2 H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 478 (M + H)+。
【０５１１】
実施例１０９（１９３）
【化１２１】
2009543805.tif 000123
【０５１２】
ステップ１：１−メチルエチル４−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシラート（１９２）
１，１−ジメチルエチルメチル（４−ピペリジニル）カルバマート（５００ｍｇ、２．３３ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．６５ｍＬ、４．６６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）攪拌溶液にイソプロピルクロロホルマート（トルエン中１．０Ｍ、２．６ｍＬ、２．５７ミリモル）を添加漏斗を介して室温にて滴下で加えた。この反応混合物を室温にて１７時間撹拌し、次いで水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、６０８ｍｇ（８７％）の標題の生成物１９２を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.88 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.28 - 4.16 (m, 3 H), 2.77 - 2.71 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 1.62 - 1.57 (m, 2 H), 1.55 - 1.50 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。
【０５１３】
ステップ２：１−メチルエチル４−［｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝（メチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート（１９３）
８（５０ｍｇ、０．１５３ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に１９２（９２ｍｇ、０．３０５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０５ミリモル）を加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波で１時間２２０℃で加熱した。この後この反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル溶離液）により精製して、８ｍｇ（９％）の標題の生成物１９３を黄色の固形物として得た。LCMS (ESI): m/z 492 (M + H)+。
【０５１４】
実施例１１０（１９５）
【化１２２】
2009543805.tif 000124
【０５１５】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル［１−（２−フルオロ−５−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］カルバマート（１９４）
１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（５００ｍｇ、２．５０ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８７１ｍＬ、５．０ミリモル）のアセトニトリル（２５ｍＬ）攪拌溶液に２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．３４ｍＬ、２．７５ミリモル）を注射器を介して室温にて加えた。この反応混合物を還流に１９時間加熱し、次いで室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この粗製の油状物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４９５ｍｇ（６７％）の標題の生成物１９４を粘稠な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 2 H), 4.56 - 4.52 (m, 2 H), 4.47 - 4.41 (m, 1 H), 3.70 (br s, 1 H), 3.07 - 3.00 (m, 2 H), 2.02 - 1.98 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.39 -1.28 (m, 2 H)。
【０５１６】
ステップ２：７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［１−（２−フルオロ−５−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセタート（１９５）
８（５７ｍｇ、０．１７４ミリモル）のＤＭＦ（１．７ｍＬ）溶液に１９４（１０３ｍｇ、０．３４８ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．３４８ミリモル）を加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波で１時間２２０℃で加熱した。ＬＣＭＳトレースによりかなりの量の８が示された後、反応混合物をマイクロ波でさらに６０分２２０℃で加熱した。この後この反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル溶離液）により精製して、３ｍｇ（３％）の標題の生成物１９５を黄色の固形物として得た。LCMS (ESI): m/z 488 (M + H)+。
【０５１７】
実施例１１１（１９８）
【化１２３】
2009543805.tif 000125
【０５１８】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル４−（アセチルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１９６）
１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（４．０ｇ、１９．９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）攪拌溶液にＥｔ３Ｎ（８．３ｍＬ、５９．６ミリモル）及び無水酢酸（５．６ｍＬ、５９．６ミリモル）を注射器を介して室温にて順次加えた。この反応混合物を室温にて５時間撹拌した。この後この反応混合物を水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製の油状物を高真空で一晩乾燥させて、５．８３ｇ（１２０％；このサンプル中にはいくらかの酢酸無水物が存在している）の標題の生成物１９６を薄茶色の油状物として得た。これはさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.88 (septuplet, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.74 - 3.67 (m, 2 H), 3.20 - 3.14 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.86 - 1.79 (m, 2 H), 1.61 - 1.52 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H)。
【０５１９】
ステップ２：１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジノール（１９７）
１９６（前の反応からの５．８３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）攪拌溶液にＴＦＡ（１８．５ｍＬ、２３９．６ミリモル）を注射器を介して室温にて加えた。この反応混合物を室温にて３時間撹拌した時点でそれを減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、出来るだけ多くの過剰ＴＦＡを除去した。この後この粗製の黄色の油状物を攪拌しながらＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＥｔ３Ｎ（５４ｍＬ、３８９ミリモル）を注射器を介して室温にて加え、次いでこの反応混合物を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（９．０ｍＬ、１１６．４ミリモル）を添加漏斗を介して０℃にて加えた。この後この反応混合物を室温まで昇温させ、１５時間攪拌した。反応混合物を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そして高真空下で１時間乾燥させて過剰Ｅｔ３Ｎを除去した。この後この粗製の油状物を攪拌しながらジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＮａＯＨ（水中２．５Ｍ、１００ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温にて５時間攪拌した。この間に、それは茶色っぽい色になった。反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨおよそ７に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１．９９ｇ（ステップ１における出発物質からは５６％）の標題の生成物１９７を薄茶色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.93 (septuplet, J = 3.7 Hz, 1 H), 3.70 (s, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 2 H), 3.15 - 3.09 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.99 - 1.93 (m, 2 H), 1.74 - 1.66 (m, 2 H)。
【０５２０】
ステップ３：７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントリフルオロアセタート（１９８）
８（５０ｍｇ、０．１５３ミリモル）及び１９７（４１ｍｇ、０．２２９ミリモル）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）攪拌溶液にＮａＨ（ミネラルオイル中６０％ディスパージョン、２５ｍｇ、０．６１２ミリモル）を１回の量で室温にて加えた。この反応混合物を還流に１８時間加熱し、室温まで冷却し、そして水（２ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製の油状物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル溶離液）により精製して、１５ｍｇ（１７％）の標題の生成物１９８を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1 H), 7.83 - 7.74 (m, 3 H), 5.35 (septuplet, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.23 (t, J = 9.3 Hz, 2 H), 3.59 - 3.54 (m, 2 H), 3.24 - 3.18 (m, 4 H), 3.07 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H), 2.19 - 2.11 (m, 2 H), 2.00 - 1.91 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 471 (M + H)+。
【０５２１】
実施例１１２（２０２）
【化１２４】
2009543805.tif 000126
【０５２２】
ステップ１：５−メチルチオ）−２−ピリジンアミン（１９９）
２−アミノ−５−ヨードピリジン（１１．６ｇ、５２．６ミリモル）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）攪拌溶液にナトリウムチオメトキシド（５．１６ｇ、７３．６ミリモル）及び銅粉（１．０７ｇ、１６．８ミリモル）を室温にて加えた。この反応混合物を密封試験管中で１２０℃にて６８時間加熱した。この後この反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。セライトをＭｅＯＨで濯ぎ洗いし、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解させた。有機層を水（１×５０ｍＬ）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、６．２３ｇ（８４％）の標題の生成物１９９を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1 H), 7.51 - 7.48 (m, 1 H), 6.48 - 6.45 (m, 1 H), 4.35 (br s, 2 H), 2.38 (s, 3 H)。
【０５２３】
ステップ２：４−クロロ−７−［５−メチルチオ）−２−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００）
（４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）アセトアルデヒド２０９（実施例１１６のステップ１を参照、３．４１ｇ、１７．８ミリモル）のＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）攪拌溶液に１９９（３．０ｇ、２１．４ミリモル）を室温にて加えた。この反応混合物を氷／メタノールバスで−１５℃に冷却し、氷酢酸（３．１ｍＬ、５３．４ミリモル）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３．３５ｇ、５３．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を−１５℃にて１５分間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、１９時間攪拌した。この後この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色の油状物にした。この粗製の油状物を攪拌しながらＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させ、次いでｔ−ＢｕＯＫ（５．９９ｇ、５３．４ミリモル）を１回の量で室温にて加えた。反応混合物は直ちに茶色の色に変わり、これを室温にて２２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解させた。有機層を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、茶色の油状物にした。この粗製の油状物を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３１９ｎｍで追跡）を用いて精製して、５５０ｍｇ（１１％）の標題の生成物２００を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.68 and 7.66 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 4.37 - 4.33 (m, 2 H), 3.16 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H)。
【０５２４】
ステップ３：１−メチルエチル４−（｛７−［５−メチルチオ）−２−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（２０１）
２００（６５２ｍｇ、２．３５ミリモル）及び１−メチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート９（５２６ｍｇ、２．８１ミリモル）のＴＨＦ（２４ｍＬ）攪拌溶液にＮａＨ（ミネラルオイル中６０％ディスパージョン、２８２ｍｇ、７．０５ミリモル）を１回量で室温にて加えた。この反応混合物を還流に１８時間加熱し、室温まで冷却し、そして水（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製の油状物を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、３７３ｍｇ（３７％）の標題の生成物２０１を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  8.73 - 8.66 (m, 1H), 8.42 - 8.39 (m, 1 H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.77 - 8.70 (m, 1 H), 5.39 - 5.32 (m, 1 H), 4.92 (septuplet, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.46 - 4.36 (m, 2 H), 3.85 - 3.76 (m, 2 H), 3.36 - 3.30 (m, 2 H), 3.12 - 3.05 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.03 - 1.95 (m, 2 H), 1.79 - 1.70 (m, 2 H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 430 (M + H)+。
【０５２５】
ステップ４：（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［５−メチルスルフィニル）−２−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートヒドロクロリド（２０２）
０℃にある２０１（１８０ｍｇ、０．４１９ミリモル）のヘキサフルオロイソプロパノール（４．０ｍＬ）攪拌溶液にＨ２Ｏ２（３０重量％水溶液、９５ｍｇ、０．８３９ミリモル）を注射器を介して加えた。この反応混合物を室温まで昇温させ、３０分間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた無色の油状物をアセトン：Ｅｔ２Ｏの１：１混合物（１５ｍＬ）に攪拌しながらヒートガンを用いて溶解させた。この溶液にＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、１．５ｍＬ）を加えると、白色の固形物がすぐに沈殿した。溶媒を減圧下で除去し、この物質をＥｔ２Ｏで破砕し、濾過し、そして高真空下で乾燥させて、１６９ｍｇ（８４％）の標題の生成物２０２を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  8.67 - 8.63 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.09 - 8.05 (m, 1 H), 5.42 - 5.36 (m, 1 H), 4.91 (septuplet, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.41 - 4.37 (m, 2 H), 3.86 - 3.77 (m, 2 H), 3.35 - 3.29 (m, 2 H), 3.13 - 3.09 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.04 - 1.96 (m, 2 H), 1.78 - 1.70 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 446 (M + H)+。
【０５２６】
実施例１１３（２０３）
【化１２５】
2009543805.tif 000127
【０５２７】
１−メチルエチル４−（｛７−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートヒドロクロリド（２０３）
２０１（１８６ｍｇ、０．４３３ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）＋アセトン（３ｍＬ）攪拌溶液にＯｘｏｎｅ（７９８ｍｇ、１．３ミリモル）の水（４ｍＬ）溶液をピペットを介して室温にて加えた。白色の固形物がすぐに沈殿し、この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）とアセトン（３ｍＬ）の混合物に攪拌しながらヒートガンを用いて溶解させた。この溶液にＨＣｌ（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、０．８８ｍＬ）を加えると、白色の固形物がすぐに沈殿した。この物質を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、１９０ｍｇ（８１％）の標題の生成物２０３を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.19 and 8.16 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.56 (septuplet, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.93 (app. quintuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.57 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.89 - 3.83 (m, 2 H), 3.38 - 3.29 (m, 4 H), 3.05 (s, 3 H), 2.10 - 2.04 (m, 2 H), 1.84 - 1.76 (m, 2 H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 462 (M + H)+。
【０５２８】
実施例１１４（２０６）
【化１２６】
2009543805.tif 000128
【０５２９】
ステップ１：６−メチルチオ）−３−ピリジンアミン（２０４）
５−アミノ−２−ブロモピリジン（９．９７ｇ、５７．６３ミリモル）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）攪拌溶液にナトリウムチオメトキシド（５．６５ｇ、８０．６８ミリモル）及び銅粉（１．１７ｇ、１８．４４ミリモル）を室温にて加えた。この反応混合物を密封試験管中で１２０℃にて６４時間加熱した。この後この反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨで濯ぎ洗いし、合わせた有機相を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解させた。有機層を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製の油状物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（４０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、２．０８ｇ（２６％）の標題の生成物２０４を茶色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  8.00 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.06 - 7.00 (m, 1 H), 6.92 - 6.89 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.51 (s, 3 H)。
【０５３０】
ステップ２：４−クロロ−７−［６−メチルチオ）−３−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０５）
（４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）アセトアルデヒド２０９（２．３６ｇ、１２．３６ミリモル）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）攪拌溶液に２０４（２．０８ｇ、１４．８ミリモル）を室温にて加えた。この反応混合物を氷／メタノールバスで−１５℃まで冷却し、氷酢酸（２．１２ｍＬ、３７．０８ミリモル）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２．３３ｇ、３７．０８ミリモル）を加えた。この反応混合物を−１５℃にて１５分撹拌してから室温まで昇温させ、１８時間攪拌した。この後この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。この粗製の油状物を攪拌しながらＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶解させ、次いでｔ−ＢｕＯＫ（４．１６ｇ、３７．０８ミリモル）を１回の量で室温にて加えた。反応混合物は直ちに茶色の色に変わり、これを室温にて１７時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解させた。この有機層を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して茶色の油状物を得た。この粗製の油状物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３１９ｎｍで追跡）を用いて精製して、１．３１ｇ（３８％）の標題の生成物２０５を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  8.63 and 8.62 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 0.7 Hz, 1 H), 8.36 - 8.35 (m, 1 H), 8.28 - 8.24 (m, 1 H), 7.21 - 7.19 (m, 1 H), 4.15 - 4.11 (m, 2 H), 3.25 - 3.20 (m, 2 H), 2.56 (s, 3 H)。
【０５３１】
ステップ３：１−メチルエチル４−（｛７−［６−メチルチオ）−３−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（２０６）
２０５（１．３１ｇ、４．７１ミリモル）及び１−メチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート９（１．０６ｇ、５．６５ミリモル）のＴＨＦ（４７ｍＬ）攪拌溶液にＮａＨ（ミネラルオイル中６０％ディスパージョン、５６５ｍｇ、１４．１３ミリモル）を１回の量で室温にて加えた。この反応混合物を還流に１８時間加熱し、室温まで冷却し、そして水（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製の油状物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、５００ｍｇ（２５％）の標題の生成物２０６を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.41 - 8.37 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.32 (septuplet, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.91 (app. quintuplet, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.82 - 3.75 (m, 2 H), 3.35 - 3.28 (m, 2 H), 3.08 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.00 - 1.93 (m, 2 H), 1.75 - 1.67 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 430 (M + H)+。
【０５３２】
実施例１１５（２０７）
【化１２７】
2009543805.tif 000129
【０５３３】
（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［６−メチルスルフィニル）−３−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートヒドロクロリド（２０７）
０℃にある２０６（１９８ｍｇ、０．４６０ミリモル）のヘキサフルオロイソプロパノール（４．０ｍＬ）攪拌溶液にＨ２Ｏ２（３０重量％水溶液、１０４ｍｇ、０．９２０ミリモル）を注射器を介して加えた。この反応混合物を室温まで昇温させ、３０分間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた無色の油状物をアセトン：Ｅｔ２Ｏの１：１混合物（１５ｍＬ）に攪拌しながらヒートガンを用いて溶解させた。この溶液にＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、１．７ｍＬ）を加えると、白色の固形物がすぐに沈殿した。溶媒を減圧下で除去し、この物質をＥｔ２Ｏで破砕し、濾過し、そして高真空下で乾燥させて、１５１ｍｇ（６８％）の標題の生成物２０７を淡黄色の固体固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  9.12 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.46 and 8.43 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.64 (septuplet, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.91 (app. quintuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.33 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 3.93 - 3.87 (m, 2 H), 3.36 - 3.24 (m, 4 H), 2.96 (s, 3 H), 2.14 - 2.08 (m, 2 H), 1.78 - 1.69 (m, 2 H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 446 (M + H)+。
【０５３４】
実施例１１６（２０８）
【化１２８】
2009543805.tif 000130
【０５３５】
１−メチルエチル４−（｛７−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートヒドロクロリド（２０８）
２０６（３０２ｍｇ、０．７０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）＋アセトン（５ｍＬ）攪拌溶液にＯｘｏｎｅ（１．３０ｇ、２．１１ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液をピペットを介して室温にて加えた。白色の固形物がすぐに沈殿し、この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた固形物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）とアセトン（５ｍＬ）の混合物に攪拌しながらヒートガンを用いて溶解させた。この溶液にＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、１．２ｍＬ）を加えると、白色の固形物がすぐに沈殿した。この物質を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、２６０ｍｇ（７５％）の標題の生成物２０８を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)): δ  9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.58 and 8.56 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.36 (septuplet, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.91 (app. quintuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.84 - 3.76 (m, 2 H), 3.35 - 3.28 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.15 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.02 - 1.95 (m, 2 H), 1.77 - 1.68 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 462 (M + H)+。
【０５３６】
実施例１１７（１１２）
【化１２９】
2009543805.tif 000131
【０５３７】
ステップ１：（４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）アセトアルデヒド（２０９）
４，６−ジクロロ−５−（２−プロペン−１−イル）ピリミジン（２、２７４ｇ、１．４５モル）の１：１アセトン−Ｈ２Ｏ（７．６Ｌ）攪拌溶液にＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１８ｇ、０．０４９３モル）を加えた。固体ＮａＩＯ４（１．２４ｋｇ、５．８モル）を少しずつ１時間の間に加えた。反応温度は４０℃を超えることはなかった。得られた懸濁液を１時間攪拌すると、反応物は室温まで冷却された。混合物を濾過し、濾液を濃縮してアセトンを除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×１Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２×３．５Ｌ）で洗浄し、ブラインでも洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２０４ｇ（７４％）の生成物２０９を輝くアンバー色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1 H), 8.86 (s, 1H), 4.21 (s, 2 H)。
【０５３８】
ステップ２：［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］アミン（２１０）
臭化ニッケル（ＩＩ）（９．１２ｇ、４２ミリモル）、２，２’−ジピリジル（６．５６ｇ、４２ミリモル）、亜鉛粉末（５５ｇ、８４４ミリモル）、及び無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）の混合物に２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１００ｇ、０．４２２ｇ，ミリモル）及びジメチルジスルフィド（９６ｍＬ、１．０６モル）をＮ２下で加えた。得られた混合物を７５℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の残留物を得、これをＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した（洗浄はＥｔ２Ｏで行った）。濾液を減圧下で濃縮して粗製の物質を得た。この粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、４８．７０ｇ（７３％）の標題の生成物２１０を茶色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.02 and 6.98 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 6.94 and 6.92 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1 H), 6.70 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.69 (br, s, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 9.72 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 4.21 (s, 2 H); LCMS (ESI): m/z 158 (M + H)+。
【０５３９】
ステップ３：４−フルオロ−７−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１１）
丸底フラスコにアニリン２１０（７．８６ｇ、５０ミリモル）を仕込み、次いで−１５℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を上記冷アニリン２１０に攪拌しながら０．５時間で加えた。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨを少しずつ上記混合物に加え、さらに０．５時間攪拌した。アルデヒド２０９（９．１７ｇ４８ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を上記混合物に加えた。得られた混合物を周囲温度まで昇温させ、１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、飽和Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗製の物質を得た。この粗製の物質をＣＨ２Ｃｌ２＋ＭｅＯＨから再結晶させて、６．２６ｇ（４４％）の標題の生成物２１１を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1 H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.26 and 7.22 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.14 and 7.11(dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 4.05 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.18 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H); LCMS (ESI): m/z 296 (M + H)+。
【０５４０】
ステップ４：１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（２１２）
１０（実施例１、ステップ１０）のために記載した手順のとおりに進め、試薬９（３．０７ｇ、１６．４ミリモル）、ＮａＨ（２．０８ｇ、５２ミリモル）、及び化合物２１１（５．１１ｇ、１７．３ミリモル）を２０５時間還流させた。通常の後処理及びクロマトグラフィーにより５．７２ｇ（７８％）の標題の生成物２１２を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1 H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 and 7.19 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.10 and 7.08 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.26 - 5.20 (m, 1 H), 4.75 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.70 - 3.64 (m, 2 H), 3.22 (app. t, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.01 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.94 - 1.88 (m, 2 H), 1.59 -1.50 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 447 (M + H)+。
【０５４１】
実施例１１８（２１３）
【化１３０】
2009543805.tif 000132
【０５４２】
（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（２１３）
８５（実施例３２、ステップ３）のために記載した酸化手順のとおりに進め、スルフィド２１２（１．８ｇ、４．０３ミリモル）を３５重量％Ｈ２Ｏ２（８００μＬ、８．０６ミリモル）／ＨＦＩＰ（２０ｍＬ）で室温にて処理し、後処理の後１．８５ｇ（約１００％）の所望のスルホキシド２１３を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1 H), 7.82 (app. t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 and 7.60 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.52 and 7.50 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.28 - 5.22 (m, 1 H), 4.76 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.70-3.64 (m, 2 H), 3.22 (app. br. t, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.77 (s, 3 H),1.94 - 1.90 (m, 2 H), 1.60 -1.52 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 463 (M + H)+。
【０５４３】
実施例１１９
ラセミスルホキシド２１３（２．６０ｇ）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、移動相：８０％ＣＯ２：２０％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／分）、圧力１４０バール、温度４０℃、２４０ｎｍ］分析にかけ、次いで２種（Ｒ及びＳ）のエナンチオマーに分離した。絶対立体化学はＶＣＤ分光分析に基づいて決定した。
【０５４４】
エナンチオマーＩ、１１９Ａ（２１３Ａ）
【化１３１】
2009543805.tif 000133
【０５４５】
（Ｒ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（２１３Ａ）
Ｔｒ：８．３０分、１．１５０ｇ（％ｅｅ＞９８％）；スペクトルデータは実施例１１８（２１３）のそれと基本的に同じである。
【０５４６】
エナンチオマーＩＩ、１１９Ｂ（２１３Ｂ）
【化１３２】
2009543805.tif 000134
【０５４７】
（Ｓ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（２１３Ｂ）
Ｔｒ：１０．４分、１．０ｇ（％ｅｅ、＞９８％）、スペクトルデータは実施例１１８（２１３）のそれと基本的に同じである。
【０５４８】
実施例１２０（２１８）
【化１３３】
2009543805.tif 000135
【０５４９】
７−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１４）
１０（実施例１、ステップ１０）のために記載した手順のとおりに進め、試薬２３（０．６４１ｇ、３．２５ミリモル）、ＮａＨ（０．３９ｇ、９．８ミリモル）、及び化合物２１１（０．９６ｇ、３．２５ミリモル）を５時間還流させた。通常の後処理及びクロマトグラフィーにより１．１４５ｇ（７７％）の標題の生成物２１４を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 and 7.20 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.10 and 7.08 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.36 - 5.20 (m, 1 H), 4.16 - 4.10 (m, 2 H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.53 - 3.47 (m, 2 H), 3.0 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.01 - 1.96 (m, 2 H), 1.66 - 1.58 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 457 (M + H)+。
【０５５０】
実施例１２１（２１５）
【化１３４】
2009543805.tif 000136
【０５５１】
（±）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１５）
８５（実施例３２、ステップ３）のために記載した酸化手順のとおりに進め、スルフィド２１４（１．０７ｇ、２．３４ミリモル）を３５重量％Ｈ２Ｏ２（４６０μＬ、４．７ミリモル）／ＨＦＩＰ（１５ｍＬ）で室温にて処理し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンからの再結晶により１．１０ｇ（９９％）の所望のスルホキシド２１５を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (app. br. d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.52 (app. br. d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.36 - 5.30 (m, 1 H), 4.16 4.10 (m, 2 H), 4.08 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.51 (app. t, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.04 - 1.96 (m, 2 H), 1.68 - 1.58 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 473 (M + H)+。
【０５５２】
実施例１２２
ラセミスルホキシド２１５（５４５ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（分析）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（調製）、移動相：７５％ＣＯ２：２５％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／ｍｉｎ）、圧力１４０バール、温度４０℃、２３０ｎｍ）］分析にかけ、次いで２種（Ｒ及びＳ）のエナンチオマーに分離した。絶対立体化学はＶＣＤ分光分析に基づいて決定した。
【０５５３】
エナンチオマーＩ、１２２Ａ（２１５Ａ）
（Ｒ）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１５Ａ）
【化１３５】
2009543805.tif 000137
【０５５４】
Ｔｒ：１２．４分、１７２ｍｇ（％ｅｅ＞９９％）、スペクトルデータは実施例１２１（１２５Ａ）のそれと基本的に同じである。
【０５５５】
エナンチオマーＩＩ、１２２Ｂ（２１５Ｂ）
【化１３６】
2009543805.tif 000138
【０５５６】
（Ｓ）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１５Ｂ）
Ｔｒ：１７．４分、１８１ｍｇ（％ｅｅ＞９７％）、スペクトルデータは実施例１２１（２１５）のそれと基本的に同じである。
【０５５７】
実施例１２３（２１６）
【化１３７】
2009543805.tif 000139
【０５５８】
７−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１６）
１０（実施例１，ステップ１０）のために記載した手順のとおりに進め、試薬４９（０．６７８ｇ、３．２１ミリモル）、ＮａＨ（０．４０６ｇ、３．２１ミリモル）、及び化合物２１１（１．０ｇ、３．３８ミリモル）を２０５時間還流させた。通常の後処理及びクロマトグラフィーにより１．１４０ｇ（７６％）の標題の生成物２１６を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1 H), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 and 7.20 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.10 and 7.08 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 5.32 - 5.28(m, 1 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.79 - 3.73 (m, 2 H), 3.52 - 3.45 (m, 2 H), 3.03 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.80 (septuplet, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.05 - 2.00 (m, 2 H), 1.76 - 1.68 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 471 (M + H)+。
【０５５９】
実施例１２４（２１７）
【化１３８】
2009543805.tif 000140
【０５６０】
（±）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１７）
８５（実施例３２、ステップ３）のために記載した酸化手順のとおりに進め、スルフィド２１６（６００ｍｇ、１．２８ミリモル）を３５重量％Ｈ２Ｏ２（３００μＬ、３．１ミリモル）／ＨＦＩＰ（５ｍＬ）で室温にて処理した。後処理及びクロマトグラフィーにより、後処理の後０．６２０ｇ（約１００％）の所望のスルホキシド２１７を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1 H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 and 7.61 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.54 and 7.51 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 5.34 - 5.28 (m, 1 H), 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.80 - 3.74 (m, 2 H), 3.52 - 3.46 (m, 2 H), 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.08 - 2.0 (m, 2 H), 1.78 - 1.70 (m, 2 H),1.17 (d, J = 7.2 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 487 (M + H)+。
【０５６１】
実施例１２５
ラセミスルホキシド２１７（５６０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（分析）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（調製）、移動相：７８％ＣＯ２：２２％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／分）、圧力１４０バール、温度４０℃、２４０ｎｍ）］分析にかけ、次いで２種（Ｒ及びＳ）のエナンチオマーに分離した。絶対立体化学はＶＣＤ分光分析に基づいて決定した。
【０５６２】
エナンチオマーＩ、１２５Ａ（２１７Ａ）
【化１３９】
2009543805.tif 000141
【０５６３】
（Ｒ）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１７Ａ）
Ｔｒ：８．６分、１８６ｍｇ（％ｅｅ＞９８％）；スペクトルデータは実施例１２４（２１７）のそれと基本的に同じである。
【０５６４】
エナンチオマーＩＩ、１２５Ｂ（２１７Ｂ）
【化１４０】
2009543805.tif 000142
【０５６５】
（Ｓ）−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１７Ｂ）
Ｔｒ：１０．９２、２０１ｍｇ（％ｅｅ＞９８％）；スペクトルデータは実施例１２４（２１７）のそれと基本的に同じである。
【０５６６】
実施例１２６（２１８）
【化１４１】
2009543805.tif 000143
【０５６７】
ステップ１：７−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１６）
２１１（実施例１１７、ステップ３）のために記載した一般的還元アミノ化手順のとおりに進め、丸底フラスコに４−ブロモアニリン（９．０３ｇ、５２．５ミリモル）／ＴＦＡ（５０ｍＬ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１５．０３ｇ、ミリモル）、アルデヒド２０９（７．８５ｇ、５０ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を−１５℃にて仕込んだ。得られた混合物を１５時間室温にて攪拌した。後処理及びＣＨ２Ｃｌ２＋ＭｅＯＨからの再結晶により７．８６ｇ（５１％）の標題の生成物１１６を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1 H), 7.66 (app, dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2 H), 7.49 (app. dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2 H), 4.12 (t, J = 8.80 Hz, 2 H), 3.21 (t, J = 8.4 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 311 (M + H)+。
【０５６８】
ステップ２：１−メチルエチル４−｛［７−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（１１７）
１０（実施例１、ステップ１０）のために記載した手順のとおりに進め、試薬９（１．５１ｇ、８．０５ミリモル）、ＮａＨ（０．９６６ｇ、２４．２ミリモル）、及び化合物１１６（２．５０ｇ、８．０５ミリモル）を２時間還流させた。通常の後処理及びクロマトグラフィーにより３．１５ｇ（８５％）の標題の生成物１１７を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1 H), 7.65 and 7.63 (app, dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2 H), 7.46 and 7.44 (app. dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2 H), 5.36-5.28 (m, 1 H), 4.92 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.04 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.82 - 3.78 (br, m, 2 H), 3.36 - 3.30 (m, 2 H), 3.06 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.02 - 1.94 (m, 2 H), 1.76 - 1.68 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 463 (M + H)+。
【０５６９】
ステップ３：１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルチオ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（２１８）
２１０（実施例１１７、ステップ２）のために記載した手順のとおりに進め、臭化ニッケル（ＩＩ）（７６ｍｇ、０．３５ミリモル）、２，２’−ジピリジル（５５ｍｇ、０．３５ミリモル）、亜鉛粉末（２８４ｍｇ、４．４ミリモル）、及び無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に化合物１１７（１．６ｇ、３．４７ミリモル）及びジメチルジスルフィド（１．６ｍＬ、２６．１ミリモル）をＮ２下で加えた。得られた混合物を７５℃にて１２時間攪拌した。反応は完了していなかったが、生成物は認められた（ＴＬＣ）。この時点でさらなる臭化ニッケル（ＩＩ）（１５２ｍｇ）、ジピリジル（１１０ｍｇ）、Ｚｎ（５６８ｍｇ）、及びジメチルジスルフィド（１．６ｍＬ）を導入した。反応混合物を１２０℃にて１２時間攪拌した。後処理及びクロマトグラフィーにより２８０ｍｇの標題のスルフィド２１８を白色の固形物として得た。およそ８００ｍｇの出発物質もこの反応から回収された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1 H), 7.65 and 7.63 (app, dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.6 Hz, 2 H), 7.42 and 7.30 (app. dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2 H), 5.34 - 5.30 (m, 1H), 5.0 - 4.88 (m, 1 H), 4.07 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.78 (app, br, s, 2 H), 3.36 - 3.30 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.98 (app. br. s, 2 H), 1.78 - 1.66 (br, m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), LCMS (ESI): m/z 429 (M + H)+。
【０５７０】
実施例１２７（２１９）
【化１４２】
2009543805.tif 000144
【０５７１】
（±）−１−メチルエチル４−（｛７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（２１９）
８５（実施例３２、ステップ３）のために記載した酸化手順のとおりに進め、スルフィド２１８（２６０ｍｇ、０．６１ミリモル）を３５重量％Ｈ２Ｏ２（１２０μＬ、１．２４ミリモル）／ＨＦＩＰ（１０ｍＬ）で室温にて０．５時間処理した。後処理及びクロマトグラフィーさらには続いての再結晶により２６５ｍｇ（９８％）の所望のスルホキシド２１９を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1 H), 8.0 (app, d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.65 (app. d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.30-5.24 (m, 1 H), 4.76 (septuplet, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.23 (app. br. t, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.02 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 1.96-1.90 (m, 2 H), 1.62-1.50 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 445 (M + H)+。
【０５７２】
実施例１２８
ラセミスルホキシド１２７（１５０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：Ｒ，Ｒ  Ｗｈｅｌｋ  Ｏ−１カラム、移動相：７０％ＣＯ２：３０％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／分）、圧力１４０バール、温度４０℃、２４０ｎｍ）］分析にかけ、次いで２種（Ｒ及びＳ）のエナンチオマーに分離した。絶対立体化学は特定しなかった。
【０５７３】
エナンチオマーＩ、１２８Ａ：Ｔｒ：２２．９分。スペクトルデータは実施例１２７（２１９）のそれと基本的に同じである。
【０５７４】
エナンチオマーＩＩ、１２８Ｂ：Ｔｒ：３３．４分、スペクトルデータは実施例１２７（２１９）のそれと基本的に同じである。
【０５７５】
実施例１２９（２２４）
【化１４３】
2009543805.tif 000145
【０５７６】
ステップ１：メチル１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジンカルボキシラート（２２０）
２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（３．３ｇ、１７．３ミリモル）、６，６−ジメチル−５，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（９．７ｇ、５７ミリモル）及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物をＮ２下６０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物を７０℃に５時間加熱した。メタノール（１５ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）を加え、この混合物を還流に２時間加熱した。混合物を濃縮し、その残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．３ｇ（４３％）の標題の化合物２２０を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  7.89 (br d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.81-7.73 (m, 2 H), 3.85 (br t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.30 - 3.25 (br s, 3 H), 2.45 - 2.35 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 316 (M + H)+。
【０５７７】
ステップ２：メチル１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−チオキソ−３−ピロリジンカルボキシラート（２２１）
メチル１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジンカルボキシラート（２２０）（２．３ｇ、７．２ミリモル）及びＰ４Ｓ１０（３．９ｇ、８．７ミリモル）さらにはＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物をＮ２下７０℃にて１２時間加熱した。この混合物を２回ＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過した。濾液を濃縮し、その残留物をＳｉ２Ｏフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇ（５０％）の標題の生成物２２１を黄白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  7.98 (br d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.89 (br d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.12 - 4.08 (m, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 2.60 - 2.50 (m, 2 H); LCMS (ESI): m/z 332 (M+H)+。
【０５７８】
ステップ３：２−アミノ−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２２２）
グアニジンヒドロクロリド（０．３ｇ、３．２ミリモル）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に新しく調製した１Ｍ  ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（３．２ｍＬ、３．２ミリモル）を加え、この混合物をＮ２下周囲温度にて３０分間攪拌した。混合物を濾過し、その濾液をメチル１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−チオキソ−３−ピロリジンカルボキシラート（２２２）（０．２２ｇ、０．６４ミリモル）に加えた。この黄色の混合物を５分間攪拌してから濃縮し、若干の真空をかけながら６０℃から９０℃まで段階的に１時間で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏを加えた。ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌ／Ｈ２Ｏで６に調整し、混合物を周囲温度にて１８時間攪拌した。この固形物を濾過し、真空で２時間乾燥させて、０．１２ｇの粗製の３を黄色の固形物として得た。LCMS (ESI): m/z 325 (M+H)+。
【０５７９】
ステップ４：４−クロロ−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２２３）
粗製２−アミノ−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２２２）（０．１２ｇ、０．３６ミリモル）のＰＯＣｌ３（１．２ｍＬ）懸濁液に、慎重に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１３ｍＬ、０．１ｇ、０．７２ミリモル）を加え、この混合物をゆっくり７０℃まで加熱した。１時間後、その固形物を濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏとに分配させた。有機相を濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５１ｍｇの粗製の２２３を暗緑色の固形物として得た。LCMS (ESI): m/z 343 (M+H)+。
【０５８０】
ステップ５：１−メチルエチル４−（｛２−アミノ−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（２２４）
６０％ＮａＨ／ミネラルオイル（７０ｍｇ、１．８ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に１−メチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１６ｇ、０．８７ミリモル）を加え、この混合物をＮ２下にて５０℃に３０分間加熱してから０℃まで冷却した。この混合物を粗製４−クロロ−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２２３）（５１ｍｇ、０．１５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を６０℃に４時間加熱してから飽和ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配させた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１００〜７０：３０）を用いるＳｉ２Ｏフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５ｍｇ（７％）の標題の生成物２２４を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 - 8.00 (br s, 1 H), 7.7 - 7.65 (m, 2 H), 5.30 (br s, 1 H), 4.90 (heptuplet, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.85 - 4.60 (m, 2 H), 4.15 (br t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.85 - 3.70 (m, 2 H), 3.40 - 3.30 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.95 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 2.00 - 1.95 (m, 2 H), 1.85 - 1.80 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 494 (M+H)+。
【０５８１】
実施例１３０（２２５）
【化１４４】
2009543805.tif 000146
【０５８２】
ステップ１：７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２２５）
Ｎ−メチルグアニジンヒドロクロリド（０．３５ｇ、３．２ミリモル）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に新しく調製した１Ｍ  ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（３．２ｍＬ、３．２ミリモル）を加え、この混合物をＮ２下周囲温度にて３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をメチル１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−チオキソ−３−ピロリジンカルボキシラート（２２１）（０．２２ｇ、０．６４ミリモル）に加えた。この黄色の混合物を５分間攪拌してから濃縮し、若干の真空をかけて６０℃から９０℃まで段階的に１時間で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させ、Ｈ２Ｏを加えた。ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌ／Ｈ２Ｏで６に調整し、この混合物を周囲温度にて１８時間攪拌した。水相をデカントし、その粘着性のある固形物をＣＨ３ＣＮと一緒に共沸させて、０．１２ｇの粗製の２２５をオレンジ色の固形物として得た。LCMS (ESI): m/z 339 (M+H)+。
【０５８３】
ステップ２：４−クロロ−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２２６）
粗製７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２２５）（０．１２ｇ、０．３６ミリモル）のＰＯＣｌ３（１．２ｍＬ）懸濁液に、慎重に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１３ｍＬ、０．１ｇ、０．７２ミリモル）を加え、この混合物をゆっくり７０℃まで加熱した。１時間後、混合物を濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏとに分配させた。有機相を濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。この暗緑色の残留物をＥｔＯＡｃで破砕し、濾過した。濾液を濃縮して、１６ｍｇの２２６を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 - 7.90 (br m, 1 H), 7.84 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J1 = 8.5, J2 =1.7 Hz, 1 H), 7.20 - 7.10 (br m, 1 H), 4.20 - 4.00 (br m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.00 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 357 (M+H)+。
【０５８４】
ステップ３：１−メチルエチル４−｛［７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシラート（２２７）
６０％ＮａＨ／ミネラルオイル（８．４ｍｇ、０．２１ミリモル）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）懸濁液に１−メチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（２０ｍｇ、０．１１ミリモル）を加え、この混合物をＮ２下にて５０℃に３０分間加熱してから０℃に冷却した。この混合物を４−クロロ−７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２２６）（１５ｍｇ、０．０４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を６０℃に４時間加熱してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配させた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配）、及び続いての溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１００〜７０：３０）を用いるＳｉ２Ｏフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５ｍｇ（２３％）の標題の生成物２２７を灰色の固形物泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 - 8.05 (br s, 1 H), 7.7 - 7.65 (m, 2 H), 5.30 (br s, 1 H), 4.90 (heptuplet, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.85 - 4.60 (m, 1 H), 4.15 (br t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.85 - 3.70 (m, 2 H), 3.40 - 3.30 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.95 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 2.92 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 2.00 - 1.95 (m, 2 H), 1.85 - 1.80 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z 508 (M+H)+。
【０５８５】
実施例１３１（２２８）
【化１４５】
2009543805.tif 000147
【０５８６】
７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２２８）
１０（実施例１、ステップ１０）のために記載した手順のとおりに進め、試薬２３（１．２５ｇ、６．３４ミリモル）、ＮａＨ（．９５０ｇ、２３．７３ミリモル）、及び化合物２９（２１１のために記載した手順のとおりに進めてアルデヒド２０９及び４−ブロモ−２−フルオロアニリンを使用した還元的アミノ化により調製、２．６０ｇ、７．９１ミリモル）を４時間還流させた。通常の後処理及びクロマトグラフィーにより２．９０ｇ（９４％）の標題の生成物２２８を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.28 (m, 2 H), 5.44 - 5.36 (m, 1 H), 4.22 - 4.16 (m, 2 H), 4.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.63 - 3.56 (m, 2 H), 3.09 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.09 - 2.03 (m, 2 H),1.83 - 1.74 (m, 2 H), LCMS (ESI): m/z 490 (M + H)+。
【０５８７】
データの裏付のない実施例
以下の実施例は、本明細書に記載した方法と同じような方法により調製され得る。
【０５８８】
実施例１３２
３−フルオロ−４−（４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化１４６】
2009543805.tif 000148
【０５８９】
実施例１３３
３−フルオロ−４−［４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１４７】
2009543805.tif 000149
【０５９０】
実施例１３４
４−［４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１４８】
2009543805.tif 000150
【０５９１】
実施例１３５
４−（４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化１４９】
2009543805.tif 000151
【０５９２】
実施例１３６
４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１５０】
2009543805.tif 000152
【０５９３】
実施例１３７
４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１５１】
2009543805.tif 000153
【０５９４】
実施例１３８
４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１５２】
2009543805.tif 000154
【０５９５】
実施例１３９
実施例１３９Ａ：（Ｒ）−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１５３】
2009543805.tif 000155
【０５９６】
実施例１３９Ｂ
（Ｓ）−４−（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝オキシ）−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１５４】
2009543805.tif 000156
【０５９７】
実施例１４０
４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１５５】
2009543805.tif 000157
【０５９８】
実施例１４１
実施例１４１Ａ：（Ｒ）−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１５６】
2009543805.tif 000158
【０５９９】
実施例１４１Ｂ：（Ｓ）−４−｛［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１５７】
2009543805.tif 000159
【０６００】
実施例１４２
Ｓ−エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート
【化１５８】
2009543805.tif 000160
【０６０１】
実施例１４３
実施例１４３Ａ：（Ｒ）−Ｓ−エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート
【化１５９】
2009543805.tif 000161
【０６０２】
実施例１４３Ｂ：（Ｓ）−Ｓ−エチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボチオアート
【化１６０】
2009543805.tif 000162
【０６０３】
実施例１４４
１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化１６１】
2009543805.tif 000163
【０６０４】
実施例１４５
（Ｒ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化１６２】
2009543805.tif 000164
【０６０５】
実施例１４６
（Ｓ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２−フルオロ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化１６３】
2009543805.tif 000165
【０６０６】
実施例１４７
１−メチルエチル４−（｛７−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化１６４】
2009543805.tif 000166
【０６０７】
実施例１４８
（Ｒ）−１−メチルエチル４−（｛７−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化１６５】
2009543805.tif 000167
【０６０８】
実施例１４９
（Ｓ）−１−メチルエチル４−（｛７−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化１６６】
2009543805.tif 000168
【０６０９】
実施例１５０
（Ｒ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化１６７】
2009543805.tif 000169
【０６１０】
実施例１５１
（Ｓ）−１−メチルエチル４−（｛７−［２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化１６８】
2009543805.tif 000170
【０６１１】
生物実験及びデータ
【０６１２】
ＧＰＲ１１９作動活性
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９を介して仲介される病態及び疾患の治療及び／又は予防に有用であると考えられる。ＧＰＲ１１９を介して仲介される活性を、ヒトＧＰＲ１１９受容体がトランスフェクトされた細胞を用いて決定した。
【０６１３】
材料
黒色３８４ウェル組織培養用処理プレート（＃７８１０９１）はＧｒｅｉｎｅｒ社（ドイツ）から、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｋｉｔ（＃  Ｅ２５５０）はＰｒｏｍｅｇ社（ウィスコンシン州マディソン（Madison））から、プレートシール（＃０９７−０５−００００６）はＢｅｃｋｍａｎ／Ｓａｇｉａｎ社（カリフォルニア州フラートン（Fullerton））から入手した。ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（＃１１０３９−０２１）、ウシ胎仔血清（＃  １６１４０−０７１）、Ｌ−グルタミン（＃２５０３０−０８１）、０．０５％トリプシン（＃  ２５３００−０５４）、Ｇ４１８（＃１０１３１−０３５）及びｄＰＢＳ（＃４１９０−１４４）は、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ社（メリーランド州ガイザースバーグ（Gaithersburg））から入手した。６ｘＣＲＥ−ｌｕｃ＋を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ６ＣＲＥ）は自家で作出した。
【０６１４】
方法
ＣＨＯ６ＣＲＥ細胞を電気穿孔法によりヒトＧＰＲ１１９受容体でトランスフェクトした。機能作動アッセイのために安定なクローンをＧ４１８を用いて選別した。ＧＰＲ１１９−ＣＨＯ６ＣＲＥ細胞をＴ２２５フラスコ中の完全培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、５％ＦＢＳ、２ｍＭ  ｌ−グルタミン）中で増殖させた。アッセイの２４時間前に、細胞を５ｍｌの０．０５％トリプシンで収穫し、完全培地で洗浄し、１５０００細胞／ウェルの濃度で黒色３８４ウェルプレート中の完全培地に植え付けた。次の日、細胞から培地を除去し、Ｍａｔｒｉｘ  Ｗｅｌｌ−ｍａｔｅを用いて２０μｌ／ウェルの血清を含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２、１％ＤＭＳＯで置き換えた。この添加の後直ちに、Ｐａｃｋａｒｄｍｉｎｉｔｒａｋを用いて培地に１１点濃度曲線としての作動物質（２０μＬ、１％ＤＭＳＯ）をピペット注入し、プレートを細胞培養インキュベーター中で５時間３７℃にてインキュベートした。インキュベーションの後、Ｗｅｌｌ−ｍａｔｅを用いてプレートに１５μｌのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（商標）とｄＰＢＳ／１ｍＭ  ＣａＣｌ２／１ｍＭ  ＭｇＣｌ２の１：１混合物を加えた。プレートをシールし、３秒／ウェルのカウント時間を用いるＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）でルシフェラーゼ活性を量測定した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥＸＣＥＬをベースにして作成された曲線近似プログラムを用いた非線型回帰解析により作動活性を数量化した。
【０６１５】
本発明の化合物は、５以上のｐＩＣ５０をもたらすと考える。
【０６１６】
本発明化合物のいくつかではｐＩＣ５０値を発生させたが、これらの値は、例示ととるべきである。当業者なら、本明細書に記載した生物活性アッセイを用いてデータを取得及び記録する際にある変動を理解するだろう。本明細書で用いている５、以上のｐＩＣ５０値に焦点を当てていることは主観的な選択であって、より低い活性をもっている化合物が活性でないあるいは機能しないということを意味するものではない。
【０６１７】
ＧＬＰ−１及びＧＩＰの分泌促進物質としてのＧＰＲ１１９作動物質
マウスにおいてインビボ評価した循環ＧＬＰ−１及びＧＩＰに対するＧＰＲ１１９作動物質の効果
１０週齢のＣ５７ＢＬ／６雄マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ、米国）を一晩絶食させてからビヒクル（０．５％ＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０）か、又はＧＰＲ１１９作動物質（実施例１）を５つの異なる投与量（１、３、１０、３０又は６０ｍｇ／ｋｇ）で経口強制飼養により与えられる６つの処理群（１処理群あたりｎ＝１０マウス）に無作為に振り分けた。マウスはすべて、その指定された処理物質を１０ｍＬ／ｋｇの容量で投与した。経口強制飼養６０分後に、心臓穿刺による血液サンプルの採集のためにマウスをイソフルオランを用いて麻酔した。心臓穿刺の後直ちにマウスはすべて頸部脱臼により安楽死させた。血液サンプルを冷Ｋ２−ＥＤＴＡ被覆キャピジェクト（capiject）試験管（Ｃａｔ．＃Ｔ−ＭＱＫ、Ｔｅｒｕｍｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ、メリーランド州エルクトン（Elkton））に入れ、ＤＰＰ４阻害薬及びＡｐｒｏｔｅｎｉｎ（Ｔｒａｓｙｌｏｌ；Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、コネティカット州ウエストヘブン（West Haven））を補充して、それぞれ３０μＬ及び２５０ＫＩＵ／ｍＬの最終濃度を得た。試験管を直ちに４℃にて遠心分離し、血漿を採集し、続いてのホルモン測定のために−８０℃にて保存した。全ＧＬＰ−１レベルは、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社製（Ｃａｔ  ＃  Ｋ１１０−ＦＡＣ−２；メリーランド州ガイザースバーグ（Gaithersburg））ＭＵＬＴＩ−ＡＲＲＡＹ（登録商標）エレクトロケモルミネッセンスアッセイを用いて決定した。全ＧＩＰレベルは、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｃａｔ  ＃  ＥＺＲＭＧＩＰ  ５５Ｋ、Ｌｉｎｃｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ミズーリ州セントチャールズ（St Charles））を用いて決定した。
【０６１８】
データは、個々のデータポイントの分散をまとめるボックスプロットとしてそれぞれの処理群に対して表示されている。ボックスの上部末端及び下部末端はそれぞれ第７５百分位数及び第２５百分位数に対応しており、ひげ線が、１．５＊四分位数範囲内にあるポイントまで延びている。水平の線は、平均データを表示している。図１及び図２は、ビヒクル又はＧＰＲ１１９作動物質（実施例１）を表示されている投与量で投与した後の循環中に測定された全ＧＬＰ−１及び全ＧＩＰをそれぞれ示すものである。
【０６１９】
これらの結果は、実施例１（ＧＰＲ１１９作動物質）の投与により、マウスでは、循環全ＧＬＰ−１レベル及び全ＧＩＰレベルの投与量依存的増加がもたらされることを示している。
【０６２０】
野生型マウス及びＧＰＲ１１９欠失マウスにおいてインビボ評価した循環ＧＬＰ−１及びＧＩＰに対するＧＰＲ１１９作動物質の効果
１７週齢雄遺伝子導入野生型（ＷＴ）マウス及びＧＰＲ１１９欠失（ＫＯ）マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国）を一晩絶食させてからそれぞれの遺伝子型につき２つの処理群にＫＯマウスについての処理群あたりはｎ＝８マウスで、ＷＴマウスについての処理群あたりはｎ＝１０マウスでそれぞれ及び振り分けた。マウスには、ビヒクル（０．５％ＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０）かＧＰＲ１１９作動物質（実施例１）を、経口強制飼養により投与される３０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）の投与量で与えた。経口強制飼養６０分後にマウスをイソフルオランで麻酔し、心臓穿刺により血液サンプルを採集し、その後マウスを頸部脱臼で死なせた。先に記載したと同じようにして血液サンプルを処理してインクレチンホルモンレベルを決定した。血漿グルコースレベルはＯｌｙｍｐｕｓ  ＡＵ６４０アナライザー（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＡｍｅｒｉｃＩｎｃ、ニューヨーク州メルビル（Melville））を、さらにはインスリンレベルはエレクトロケモルミネッセンスアッセイ（Ｂｉｏｖｅｒｉｓ、メリーランド州ガイザースバーグ（Gaithersburg））を用いて測定した。
【０６２１】
データは、先に記載したと同じように、データの分散をまとめるボックスプロットとしてそれぞれの処理群に対して表示されている。水平の線は、平均データを表示している。図３及び図４は、ＷＴマウス及びＫＯマウスにおいてビヒクル又は３０ｍｇ／ｋｇのＧＰＲ１１９作動物質（実施例１）を投与した後の循環中に測定された全ＧＬＰ−１レベル及び全ＧＩＰレベルを示すものである。対応するグルコースレベル及びインスリンレベルは図５及び図６に示されている。
【０６２２】
これらの結果は、実施例１のＧＰＲ１１９作動物質によってもたらされるインクレチンホルモンレベルの増加は、この化合物はＧＰＲ１１９欠失マウスにおいては効果がなかったので、ＧＰＲ１１９受容体によって決まるものであることを示している。さらには、空腹時グルコースレベル及びインスリンレベルは影響されなかった。
【０６２３】
ラットにおいてインビボ評価した循環ＧＬＰ−１及びＧＩＰに対するＧＰＲ１１９作動物質の効果
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国）の頸静脈にカテーテルを外科的に埋め込み、術後１週間、回復させた。実験の前日、午後に餌を取り除き、次の朝ラットを２つの処理群、ビヒクル（ｎ＝７）又はＧＰＲ１１９作動物質（実施例１；ｎ＝８）に、無作為に割り振った。血液サンプルを、ビヒクル（０．５％ＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０）か又は１０ｍｇ／ｋｇの実施例１を経口投与する前、及びその９０分後に採集した。先に記載したと同じようにして血液サンプルを処理し、インクレチンホルモン、血漿グルコース及びインスリンについて分析した。研究の終わりにラットはＮｅｍｂｕｔａｌ（登録商標）ペントバルビタールの過剰投与により死なせた。
【０６２４】
データは、全ＧＬＰ−１（図７）、全ＧＩＰ（図８）、血漿グルコース（図９）及びインスリン（図１０）について個々のマウスに対して分析した、強制飼養前（Ｐｒｅ）、及びビヒクル又はＧＰＲ１１９作動物質の投与の９０分後（Ｐｏｓｔ）の測定値の線グラフとして表示されている。
【０６２５】
これらの結果は、ＧＰＲ１１９作動物質で処理したラットにおいては循環全ＧＬＰ−１及び全ＧＩＰレベルは増加するがビヒクル処理マウスにおいてはホルモンレベルは時間とともに低下することを実証している。マウスにおいてと同じように、空腹時グルコース及びインスリンは、ビヒクルとの対比ではＧＰＲ１１９作動物質によっては有意には影響されていないし、またその処理群内の各ベースライン測定値も有意には影響されていない。
【０６２６】
グルコース刺激インスリン分泌のモジュレーターとしてのＧＰＲ１１９作動物質
高血糖クランプにより評価したラットにおけるインビボグルコース刺激インスリン分泌に対するＧＰＲ１１９作動物質の影響
体重が３００〜３５０グラムの雄Ｗｉｓｔａｒラット（Ｔａｃｏｎｉｃ  ｆａｒｍｓ、ＵＳＡ）の頸静脈及び大腿静脈にカテーテルを外科的に埋め込み、術後１週間、回復させた。実験の前日、午後に餌を取り除いて一晩絶食させた。翌朝ラットを３つの処理群、ビヒクル（ｎ＝１９）とＧＰＲ１１９作動物質（実施例１）の１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）か１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）の群に無作為に割り振って、その頸静脈からベースライン血液サンプルを採集した。この後、ラットに、ビヒクルか実施例１を経口強制飼養により投与した。経口強制飼養の９０分後に２回目血液サンプルを採集した後直ちに高血糖クランプを開始した。クランプは、大腿静脈に経験的に決定されているグルコースボーラスを１５〜３０秒かけて輸液することによって開始し、続いて１９０〜２１０ｍｇ／ｄｌの一定血漿グルコースレベルを達成するように調節された変動量のグルコースを輸液した。グルコースボーラスを輸液した後、血液サンプルを５分毎に採集してグルコースを測定した。Ｃ−ペプチドレベル用サンプルをこの高血糖クランプの期間中の２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４６、６０、９０及び１２０分に採集した。Ｃ−ペプチドはインスリンの代わりになるものとして測定したものである。というのはＣ−ペプチドは、肝クリアランスの低下とともに等モル量でインスリンと一緒に共分泌されるからである。つまり膵臓β−細胞からのインスリン分泌をより良く反映する物である。血液サンプルはすべて、ゲル凝固促進剤（Ｃａｔ  ＃  Ｔ−ＭＧ、Ｔｅｒｕｍｏ  Ｍｅｄｉａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、メリーランド州エルクトン（Elkton））が入っている個々の試験管に入れ、室温にて２０分間凝固させた後、遠心分離して血清を回収した。グルコースレベルはＯｌｙｍｐｕｓ  ＡＵ６４０アナライザー（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＡｍｅｒｉｃＩｎｃ、ニューヨーク州メルビル（Melville））を用いて、さらにはＣ−ペプチドレベルはＲＩＡ（Ｌｉｎｃｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ミズーリ州セントチャールス（St Charles））によって測定した。ラットは研究の終わりにＮｅｍｂｕｔａｌの過剰投与により死なせた。
【０６２７】
図１１は、高血糖クランプの期間中に達成された血漿グルコースレベル±ＳＥＭを示すものである。各処理群間においては血漿グルコースレベルの差はなかった。高血糖クランプを維持するのに必要とされたグルコース輸液量（ＧＩＲ）を図１２に示す。クランプを維持するためには１０ｍｇ／ｋｇの実施例１で処理したラットは、１ｍｇ／ｋｇの実施例１又はビヒクルとの対比ではより多くの外生グルコースを必要とした。血漿グルコースレベルの急速な上昇によって引き出される特徴的な二相性インスリン分泌応答（Ｃ−ペプチドレベルの上昇として測定）を図１３に示すが、第１の相は最初の５分以内に、第２の相は１５分から以降に起こっている。１０ｍｇ／ｋｇで、実施例１は、ビヒクル又は１ｍｇ／ｋｇの実施例１とのいずれの対比でもＣ−ペプチドレベルを高血糖クランプの全期間に亘って有意に上昇させた。
【０６２８】
これらのデータは、実施例１で以って例示されているＧＰＲ１１９作動物質は、ラットにおける高血糖クランプの期間中、第１の相（０〜５分）及び第２の相（１５〜９０分）のグルコース刺激インスリン分泌応答のいずれをも増強することを例示するものである。
【０６２９】
静脈内耐糖能試験により評価したラットにおけるインビボグルコース刺激インスリン分泌及びグルコース処理に対するＧＰＲ１１９作動物質の影響
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡ）の頸静脈にカテーテルを外科的に埋め込み、１週間、回復させた。実験の日、午前中に餌を取り除き、ラットを２つの処理群、ビヒクル（ｎ＝８）又はＧＰＲ１１９作動物質（実施例１；ｎ＝９）に無作為に割り振った。午後、ビヒクル（０．５％ＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０）か１０ｍｇ／ｋｇの実施例１を経口投与する前、及び投与した後９０分にベースライン血液サンプルを採集した。この９０分の血液サンプルの後、直ちに、静脈内耐糖能試験を、頸静脈に０．５ｇ／ｋｇのデキストロースを１５〜３０秒かけて静脈内輸液することによって開始した。頸静脈から血液サンプルを２、５、１０、１５、２０及び３０分に採集し、高血糖クランプのために記載したと同じようにして処理した。血清を採集して、Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＡＵ６４０クリニカルケミストリーアナライザー（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＡｍｅｒｉｃＩｎｃ、ニューヨーク州メルビル（Melville））を用いてグルコースレベルを、エレクトロケモルミネッセンスアッセイ（Ｂｉｏｖｅｒｉｓ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ  ＭＤ）によりインスリンレベルを分析した。ラットは研究の終わりにＮｅｍｂｕｔａｌの過剰投与により死なせた。
【０６３０】
図１４及び図１５は、この静脈内耐糖能試験の全期間の各時間点における循環血漿グルコース及びインスリンの濃度を示すものである。データは、２つの処理群に対して居た、すべてのラットについての平均グルコース及びインスリンレベル±ＳＥＭとして表示されている。グルコース曲線下面積（ＡＵＣ）は有意に低下されていて、さらにはグルコース消失の速度は、ビヒクル処理ラットとの対比では実施例１で処理したラットで有意に増大されていた。ピーク（２分）インスリン応答及びインスリン曲線下面積は、ビヒクルとの対比では実施例１処理ラットで有意に増大されていた。
【０６３１】
これらの結果は、ここでは実施例１によって代表されているＧＰＲ１１９作動物質は、静脈内耐糖能試験の期間中、グルコース刺激インスリン分泌を増強させ、グルコース処理を増大させることを例示するものである。
【０６３２】
ＧＰＲ１１９作動物質及びグルコース恒常性
正常マウスにおける経口耐糖能に対するＧＰＲ１１９作動物質の影響
９週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  ｆａｒｍｓ、ＵＳＡ）を一晩絶食させ、３つの異なる処理群（１処理群あたりｎ＝９〜１０）に無作為に割り振って、ビヒクル（０．５％ＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０）、ＧＰＲ１１９作動物質（実施例１、３０ｍｇ／ｋｇ）又は正の対照（１０ｍｇ／ｋｇ）（具体的にはＧＬＰ−１及びＧＩＰの分解を防ぐことでインビボ耐糖能を良くすると知られているＤＰＰＩＶ阻害物質）を与えた。ビヒクル又は化合物を１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口強制飼養により送達し、さらには全血グルコース測定が出来るように外科用メスを用いて尾の先端部に刻み目を入れた。ビヒクル又は試験化合物の投与の１時間後に、２ｇ／ｋｇのデキストロースを経口強制飼養により投与した。全血グルコースレベルは、図１６に表示されている時間点において、尾の先端部のところの擦過部からＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ（Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ、Ｔｈｅｒａｓｅｎｓｅ）を用いて決定した。研究の終わりにマウスは頸部脱臼によって死なせた。
【０６３３】
図１６は、各処理群におけるマウスについての平均全血グルコース濃度±ＳＥＭを示すものである。これらの結果は、実施例１で以って例示されているＧＰＲ１１９作動物質、及びＤＰＰＩＶ化合物は、マウスにおける経口耐糖能試験の進行の期間中、グルコース処理を有意に増大させたことを例示するものである。
【０６３４】
野生型マウス及びＧＰＲ１１９欠失マウスにおける経口耐糖能に対するＧＰＲ１１９作動物質の影響
１２週齢にある雄遺伝子導入野生型（ＷＴ）及びＧＰＲ１１９欠失（ＫＯ）マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡ）を一晩（およそ１５時間）絶食させてから無作為にグループ分けし（ｎ＝８〜１０）、ビヒクル（０．５％ＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０）、ＧＰＲ１１９作動物質（３０ｍｇ／ｋｇ）、又は上記したＤＰＰＩＶ阻害物質である正の対照（１０ｍｇ／ｋｇ）を与えた。ビヒクル又は化合物を経口強制飼養により１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口的に送達し、さらには全血グルコース測定が出来るように外科用メスを用いて尾の先端部に刻み目を入れた。ビヒクル又は試験化合物の投与の１時間後に、デキストロースを２ｇ／ｋｇで経口的に投与した。全血グルコースレベルは、経口グルコース負荷の前、及び負荷の１０、２０、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に尾の先端部からＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ（Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ、Ｔｈｅｒａｓｅｎｓｅ）を用いて測定した。研究の終わりにマウスは頸部脱臼によって死なせた。
【０６３５】
耐糖能はグルコース曲線下面積（ＡＵＣ）として計算した。データは、上記したように、データの分散をまとめるボックスプロットとして各処理群に対して表示されている。水平の線は、平均データを表示している。図１７は、ＷＴ及びＫＯマウスにおける各処理群についての全グルコースＡＵＣを示すものである。３０ｍｇ／ｋｇでの実施例１、及び正の対照（ＤＰＰＩＶ）は耐糖能を改善させ、全グルコースＡＵＣをそれぞれ２８％、及び４７％だけ低下させた。ＧＰＲ１１９  ＫＯマウスでは、実施例１は耐糖能に対して影響しなかったが、ＤＰＰＩＶは全グルコースＡＵＣを４５％だけ有意に低下させた。
【０６３６】
これらの結果は、ここでは実施例１によって例示されているＧＰＲ１１９作動物質は、ＧＰＲ１１９受容体との相互作用を介して耐糖能を改善することを実証するものである。
【０６３７】
ラットにおける経口耐糖能に対するＧＰＲ１１９作動物質の影響
８週齢雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの頸静脈にカテーテルを外科的に埋め込み、１週間、回復させた。実験の前日の午後に餌を取り除いてラットを一晩絶食させた。翌朝ラットを各処理群に無作為に割り振って、ビヒクル（ｎ＝７）（０．５％ＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０）、ＧＰＲ１１９作動物質（実施例１、１０ｍｇ／ｋｇ）又は正の対照すなわち先に記載したＤＰＰＩＶ阻害物質（１０ｍｇ／ｋｇ）を与えた。ビヒクル及び化合物を１０ｍｇ／ｋｇの容量で経口強制飼養により送達した。ビヒクル又はＧＰＲ１１９作動物質の投与の２時間半後、及びＤＰＰＩＶ阻害物質の投与の１時間後に、２ｇ／ｋｇのデキストロースを経口的に投与した。血液サンプルを、図１８に表示されている時間ポイントにおいて採集して、ＤＰＰ４阻害物質及びＡｐｒｏｔｅｎｉｎ（Ｔｒａｓｙｌｏｌ；Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｗｅｓｔ  Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）が補充されてそれぞれ３０μＬ及び２５０ＫＩＵ／ｍＬの最終濃度となっている冷Ｋ２−ＥＤＴＡ含有試験管（Ｃａｔ．＃Ｔ−ＭＱＫ、Ｔｅｒｕｍｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ、Ｅｌｋｔｏｎ  ＭＤ）に入れた。試験管を直ちに遠心分離し、続いてのグルコース及びホルモンレベルの測定のために血漿を採集し、−８０℃にて保存した。血漿グルコース、インスリン及び全ＧＬＰ−１のレベルは先に記載したようにして測定した。
【０６３８】
図１８は、表示されている各異なる処理群についての耐糖能試験の全期間に亘るグルコース濃度を、図１９はインスリン濃度を、図２０は全ＧＬＰ−１濃度を示すものである。データは、各処理群内のすべてのラットから得られた平均値±ＳＥＭとして表示されている。
【０６３９】
これらの結果は、実施例１で以って例示されているＧＰＲ１１９作動物質、ならびにＤＰＰＩＶ阻害物質は、ビヒクルとの対比では、経口耐糖能試験の１２０分時間コースの全期間に亘ってグルコース変動幅を有意に減少させたことを示すものである。全グルコース曲線下面積（ＡＵＣ）はそれぞれ３８％及び２４％だけ低下していた。インスリンＡＵＣはこの処理群間では有意には異なっていなかった。ベースライン全ＧＬＰ−１及び全ＧＬＰ−１ＡＵＣは、いずれも、ビヒクル処理ラット及びＤＰＰＩＶ処理ラットとの対比ではＧＰＲ１１９作動物質を与えられていた処理群で有意に増大されていた。
【０６４０】
これらの結果は、実施例１で以って例示されているＧＰＲ１１９作動物質は、ラットにおける経口耐糖能試験の進行の全期間に亘ってグルコース処理を増大させることを例示するものである。さらには、ここでは実施例１で以って例示されているＧＰＲ１１９作動物質は、経口耐糖能試験の前のグルコースとは無関係に全ＧＬＰ−１レベルを増大させ、同時に経口グルコース負荷の後の全ＧＬＰ−１の栄養素刺激増加も増強する。
【０６４１】
ＧＰＲ１１９作動物質のインスリン感作効果
ラットにおいてインビボオイグリセミック高インスリン血クランプにより評価した全身インスリン感受性
体重３００〜３５０グラムの雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの頸静脈および大腿静脈にカテーテルを外科的に埋め込み、術後１週間、回復させた。実験の前日、午後に餌を取り除いてラットを一晩絶食させた。翌朝ラットを、２つの処理群［ビヒクル（ｎ＝７）及び１０ｍｇ／ｋｇのＧＰＲ１１９作動物質（実施例１、ｎ＝９）］に無作為に割り振った。それぞれの処理物質を経口的に投与する前に、血液サンプルを、ベースライングルコース測定のために頸静脈から採集した。オイグリセミック高インスリン血クランプ（euglycemic hyperinsulinemic clamp）を、それぞれの処理物質を経口的に投与した後およそ９０分に、意識のあるラットの大腿静脈にヒトインスリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＤ）の一定インスリン輸液を１ｍＵ／ｋｇ／分の量で始めることによって開始した。全血グルコースレベルは、このクランプの期間中、１０分毎に測定した。血漿グルコースレベルが下降し始めたとき、外生グルコース輸液を、９０〜１００ｍｇ／ｄｌの安定な血漿グルコースレベルを達成するように調節された可変量で開始した。オイグリセミア（正常血糖）を維持するのに必要とされるグルコース輸液量を各ラットに対して実験の期間中記録したが、これはインスリン感受性の尺度を表すものである。血漿グルコース及びヒトインスリンレベルを先に記載したようにしてクランプの終わりに（１８０分に）測定した。研究の終わりにラットをＮｅｍｂｕｔａｌの過剰投与により死なせた。
【０６４２】
図２１は、各処理群に対してクランプの終わりに測定された平均ヒトインスリンレベル及び血漿グルコースレベルを示すものである。データは、先に記載したように、データの分散をまとめるボックスプロットとして各処理群に対して表示されている。水平の線は平均データを表示している。各処理群間には定常状態インスリン曝露にも又オイグリセミアにも有意な差はなかった。図２２は、２つの処理群においてこのクランプの期間中オイグリセミアを維持するのに必要とされるグルコース輸液量（ＧＩＲ）を示すものである。データは、平均ＧＩＲ±ＳＥＭとして表示されている。クランプ開始１８０分後の定常状態では、実施例１処理ラットにおいてオイグリセミアを維持するのに必要とされたグルコース輸液量は、ビヒクル処理ラットのそれの３倍であった。
【０６４３】
このデータは、ここでは実施例１で以って例示されているＧＰＲ１１９作動物質による処理は、正常ラットの全身インスリン感受性を高めることを実証するものである。
【０６４４】
試験化合物は、遊離又は塩形態で用いた。
【０６４５】
研究はすべて、実験動物管理の原則（the principles of laboratory animal care）（NIH publication No. 85-23, revised 1985）及び動物の使用に関するＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ指針を遵守した。
【０６４６】
本明細書では本発明の特定の実施形態が例示され、詳細に説明されているが、本発明はそれらに限定されるものではない。上記詳細な説明は、本発明を説明するものとして提供されており、本発明の限定を構成するものと取るべきでない。当業者にとっては改変することは自明のことであろうが、本発明の思想から逸脱しない改変はすべて添付の特許請求の範囲内に包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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