(57)【要約】【課題】痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩを治療若しくは予防する、又はこれらの疾患又は症状の進行を減速させるための方法及び組成物の提供。また、上記疾病に対するω−３脂肪酸治療が有効であると考えられる患者を同定する方法及び組成物の提供。【解決手段】患者の脳に対するベースラインスキャンを行い、異常な脳活性を有する患者を同定するステップと、前記同定するステップで同定された患者にω−３脂肪酸の第１の投与計画を実施するステップと、次に前記患者の脳に対する評価スキャンを行うステップと、評価スキャンと、ベースラインスキャンとを比較して、前記患者の脳活性の改善を解析するステップと、脳活性の改良を示す患者を選択し、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に対するω−３脂肪酸治療を受ける対象者とするステップを含んでなる方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害に対する、ω−３脂肪酸療法により利益を得ると考えられる患者を同定する方法であって、前記患者の脳に対する１回以上のベースラインスキャンを行い、異常な脳活性を有する患者を同定するステップと、前記同定するステップで同定された患者にω−３脂肪酸の第１の投与計画を実施するステップと、次に前記患者の脳に対する１回以上の評価スキャンを行うステップと、前記１回以上の評価スキャンと、前記１回以上のベースラインスキャンとを比較して、前記患者の脳活性の改善を解析するステップと、脳活性の改良を示す患者を選択し、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に対するω−３脂肪酸治療を受ける対象者とするステップを含んでなる方法。
【請求項２】
前記患者が、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の見かけの症状を示さない、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記１回以上のベースラインスキャンが、基礎代謝スキャン及び潅流誘発スキャンのいずれか一方又は両方から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記１回以上の評価スキャンが、基礎代謝スキャン及び潅流誘発スキャンのいずれか一方又は両方から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記１回以上のベースラインスキャンが潅流誘発スキャンを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記１回以上の評価スキャンが潅流誘発スキャンを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記１回以上のベースラインスキャン及び前記１回以上の評価スキャンが、各々、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）及び単一光子排出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択されるスキャン技術を使用して行われる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
脳障害に対するω−３脂肪酸療法から利益を得ると考えられる患者を同定する方法であって、患者の脳の基礎代謝スキャンを行うステップと、次に前記患者に、潅流誘発に十分な量のω−３脂肪酸を投与するステップと、次に前記患者の脳に対する潅流誘発スキャンを行うステップと、前記基礎代謝スキャンと、潅流誘発スキャンとを比較して、ω−３脂肪酸による治療が可能である脳障害をディファレンシャルに診断するステップと、ω−３脂肪酸による治療が可能である脳障害と診断される患者を選択し、脳障害の治療又は防止に対するω−３脂肪酸治療を受ける対象者とするステップを含んでなる方法。
【請求項９】
前記患者が痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の見かけの症状を示さない、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記ω−３脂肪酸が治療的有効量において投与される、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
前記ω−３脂肪酸が、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に適する１つ以上の更なる薬剤とともに投与される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上の更なる薬剤が、コリンエステラーゼ阻害剤、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、クロピドグレル、メマンチン、高血圧治療薬、異脂肪血症薬及び抗パーキンソン病薬からなる群から各々独立に選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記ω−３脂肪酸及び前記１つ以上の更なる薬剤が、ユニットドーズとして提供される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
アルツハイマー病と脳血管性痴呆との間の前記鑑別診断が、基礎代謝スキャンと潅流誘発スキャンとの比較に基づいて行われる、請求項８記載の方法。
【請求項１５】
基礎代謝スキャンが１つ以上の領域において異常である場合に、アルツハイマー病のための鑑別診断が行われる、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
患者の痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害を治療又は予防する方法であって、患者の脳に対して１回以上のベースラインスキャンを行って異常な脳活性を有する患者を同定するステップと、次に前記同定するステップで同定された前記患者にω−３脂肪酸の第１の投与計画を実施するステップと、次に前記患者の脳に対して１回以上の評価スキャンを行うステップと、前記１回以上の評価スキャンと、前記１回以上のベースラインスキャンとを比較して、前記患者の脳活性の改善を解析するステップと、脳活性の改善を有する患者を選択し、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に対するω−３脂肪酸治療を受ける対象者とするステップと、前記選択ステップで選択された患者に、治療的有効量のω−３脂肪酸を含有する１つ以上の活性薬剤を投与するステップと、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害を治療又は予防するステップを含んでなる方法。
【請求項１７】
前記患者が、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の見かけの症状を示さない、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記治療的有効量の活性薬剤が、更に、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に適する１つ以上の更なる薬剤を含んでなる、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記１つ以上の更なる薬剤が、コリンエステラーゼ阻害剤、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、クロピドグレル、メマンチン、高血圧治療薬、異脂肪血症薬及び抗パーキンソン病薬からなる群から各々独立に選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
前記ω−３脂肪酸及び１つ以上の添加された薬剤が、ユニットドーズとして提供される、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
前記１回以上のベースラインスキャンが、基礎代謝スキャン及び潅流誘発スキャンのうちの少なくとも１つを含んでなる、請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
前記１回以上の評価スキャンが、基礎代謝スキャン及び潅流誘発スキャンのうちの少なくとも１つを含んでなる、請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
前記１回以上のベースラインスキャンが、潅流誘発スキャンを含んでなる、請求項１６記載の方法。
【請求項２４】
前記１回以上の評価スキャンが、潅流誘発スキャンを含んでなる、請求項１６記載の方法。
【請求項２５】
前記１回以上のベースラインスキャン及び前記１回以上の評価スキャンが、各々、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）及び単一光子排出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択されるスキャン技術を使用して行われる、請求項１６記載の方法。
【請求項２６】
患者の脳障害を治療又は予防する方法であって、患者の脳の基礎代謝スキャンを行うステップと、次に前記患者に潅流誘発に十分な量のω−３脂肪酸を投与するステップと、次に上記患者の脳に対する潅流誘発スキャンを行うステップと、上記基礎代謝スキャンと、潅流誘発スキャンとを比較して、ω−３脂肪酸による治療が可能である脳障害をディファレンシャルに診断するステップと、ω−３脂肪酸による治療が可能である脳障害と診断される患者を選択し、脳障害の治療又は防止に対するω−３脂肪酸治療を受ける対象者とするステップと、前記選択ステップで選択された患者に、治療的有効量のω−３脂肪酸を含有する１つ以上の活性薬剤を投与し、上記脳障害を治療又は予防するステップを含んでなる方法。
【請求項２７】
前記患者が、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の見かけの症状を示さない、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記ω−３脂肪酸が治療的有効量において投与される、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
前記ω−３脂肪酸が、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に適する１つ以上の更なる薬剤とともに投与される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記１つ以上の更なる薬剤が、コリンエステラーゼ阻害剤、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、クロピドグレル、メマンチン、高血圧治療薬、異脂肪血症薬及び抗パーキンソン病薬からなる群から各々独立に選択される、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記ω−３脂肪酸及び前記１つ以上の更なる薬剤が、ユニットドーズとして提供される、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
アルツハイマー病と脳血管性痴呆との間の前記鑑別診断が、基礎代謝スキャンと潅流誘発スキャンとの比較に基づいて行われる、請求項２６記載の方法。
【請求項３３】
基礎代謝スキャンが１つ以上の領域において異常である場合に、アルツハイマー病のための鑑別診断が行われる、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
患者が痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に対する、ω−３脂肪酸治療に応答するか否かを判定するための診断試験方法であって、患者の脳に対して１回以上のベースラインスキャンを行い、異常な脳活性を有する患者を同定するステップと、上記同定するステップで同定された患者に、ω−３脂肪酸による第１の投与計画を実施するステップと、次に上記患者の脳に対して１回以上の評価スキャンを行うステップと、上記１回以上の評価スキャンと、上記１回以上のベースラインスキャンとを比較し、上記患者の脳活性の改善を解析するステップと、患者が痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に対する、ω−３脂肪酸治療に応答するか否かを判定するステップを含んでなる方法。
【請求項３５】
前記患者が、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の見かけの症状を示さない、請求項３４記載の診断試験方法。
【請求項３６】
前記１回以上のベースラインスキャンが、基礎代謝スキャン及び潅流誘発スキャンのうちの少なくとも１つを含んでなる、請求項３４記載の診断試験方法。
【請求項３７】
前記１回以上の評価スキャンが、基礎代謝スキャン及び潅流誘発スキャンのうちの少なくとも１つを含んでなる、請求項３４記載の診断試験方法。
【請求項３８】
前記１回以上のベースラインスキャンが、潅流誘発スキャンを含んでなる、請求項３４記載の診断試験方法。
【請求項３９】
前記１回以上の評価スキャンが、潅流誘発スキャンを含んでなる、請求項３４記載の診断試験方法。
【請求項４０】
前記１回以上のベースラインスキャン及び前記１回以上の評価スキャンが、各々、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）及び単一光子排出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択されるスキャン技術を使用して行われる、請求項３４記載の診断試験方法。
【請求項４１】
アルツハイマー病と脳血管性痴呆との間の前記鑑別診断が、基礎代謝スキャンと潅流誘発スキャンとの比較に基づいて行われる、請求項３４記載の診断試験方法。
【請求項４２】
基礎代謝スキャンが１つ以上の領域において異常である場合に、アルツハイマー病のための鑑別診断が行われる、請求項４１記載の診断試験方法。
【請求項４３】
本発明は更に、患者が脳障害に対する、ω−３脂肪酸治療に応答するか否かを判定するための診断試験方法の提供に関し、当該方法は、患者の脳に対して基礎代謝スキャンを行うステップと、次に上記患者に潅流誘発に十分な量のω−３脂肪酸を投与するステップと、次に上記患者の脳に対して潅流誘発スキャンを行うステップと、上記基礎代謝スキャンと、上記潅流走査とを比較することにより、脳障害をディファレンシャルに診断するステップと、それにより上記患者が脳障害の治療又は予防に対する、ω−３脂肪酸治療に応答するか否かを判定するステップを含んでなる方法。
【請求項４４】
前記患者が、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の見かけの症状を示さない、請求項４３記載の診断試験方法。
【請求項４５】
アルツハイマー病と脳血管性痴呆との間の前記鑑別診断が、基礎代謝スキャンと潅流誘発スキャンとの比較に基づいて行われる、請求項４３記載の診断試験方法。
【請求項４６】
基礎代謝スキャンが１つ以上の領域において異常である場合に、アルツハイマー病のための鑑別診断が行われる、請求項４５記載の診断試験。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２００６年２月１６日に出願の米国仮特許出願第６０／７７３９２０号から優先権を主張する。この優先権を主張した特許出願の全開示内容を、本願明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、治療的有効量のω−３脂肪酸を用いた療法により利益を得ると考えられる患者を同定し、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害（ＭＣＩ）による治療又は予防するための方法の提供に関する。本発明はまた、ω−３脂肪酸療法から利益を得ると考えられる患者を、治療的有効量のω−３脂肪酸を含有する１つ以上の活性薬剤を用いて処置し、アルツハイマー病、痴呆及び／又はＭＣＩを治療又は予防するための方法の提供に関する。本発明はまた、ω−３脂肪酸療法から利益を得ると考えられる患者を同定するための診断試験方法の提供に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病及び他の痴呆の診断は、伝統的に神経病理学的な方法により行われるが、かかる方法では誤診の可能性があることが、近年報告されつつある。アルツハイマー病患者では、脳内のアミロイド濃度の増加を示す傾向があることが知られているが、アルツハイマー病患者と痴呆の臨床所見がない通常の老人患者との間で、脳のアミロイド量の広い範囲におけるオーバーラップが存在することも知られている。更に、アミロイドをプロセシングする遺伝子を欠損する患者が少ない比率で存在し、彼らは老人性痴呆症において典型的な年齢（例えば６５歳以下）より低い年齢で明確な痴呆症状を示すことも知られているが、多くの証拠から、組織切片に見られる完全に凝集したアミロイド生成物よりもむしろ、アミロイドの可溶性オリゴマーが当該疾患において神経毒的な影響の原因となるという知見が、現在コンセンサスとして得られている。更に、特に高齢化社会においては、通常痴呆は純粋なタイプとしては発症せず、むしろ複合パターン、多くの場合アルツハイマー病及び脳血管疾患との組合せとして発症することがほとんどである。それ故、しばしば言われる「臨床的に正確な」アルツハイマー病の診断には通常エラーが含まれており、大多数の痴呆患者は実際には複合痴呆に罹患している。
【０００４】
脳血管性痴呆は伝統的に、脳卒中に罹患する患者において診断されることが多い。大血管梗塞の結果、脳の相当な部分が損傷を受け、それに続いて記憶喪失及び／又は部分的な不随が生じる。イメージング技術の発達により、それまで脳血管症状と関係していなかった、以下のような痴呆の形態が同定されるようになった：
（１）微小脳卒中による小規模な空隙梗塞のサイン。通常そのようには認識されない。
（２）微小な脳血管のアテローム性動脈硬化症の発達による脳の部分の段階的な酸素飢餓。
広範囲な脳室周囲白質病変として観察されうる。これらの形の痴呆は、イメージング技術のみにより診断できる。
【０００５】
患者の脳異常が機能不全（例えば、アルツハイマー病、痴呆及び／又はＭＣＩの形のいずれか）の臨床徴候に関して現れる範囲は、最初に、例えば略式精神状態試験スコア（ＡＭＴＳ）及び小規模精神状態検査（ＭＭＳＥ）などの試験を使用して評価できる。これらの試験のうちの１つ上の患者のスコアが特定のレベル以下（典型的には、ＡＭＴＳ１で６以下、又はＭＭＳＥで２４以下）にある場合、更なる評価が必要であると考えられる。この更なる評価では、治療可能な症状（例えばビタミン欠乏症）を除外するための血液検査、並びに神経イメージングを実施する。異常な患者を分類する神経イメージング方法としては、限定されないが、皮質放射性脳取り込み（ＣＲＢＵ）、脳局所相関活性（ＣＯＢＲＡ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、単一光子排出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び誘発音響放射（ＳＡＥ）などが挙げられる。特にＳＰＥＣＴ及びＰＥＴは、８５％以上の正確性を有することが公知である。脳のＳＰＥＣＴは更に信頼性が高く、基礎代謝時のイメージを、同時に、又は１つ以上の疾患の顕著な変化の通常の過程と比較し比較的短い（数週間〜数ヶ月）期間の間隔で順次得た、潅流誘発時のイメージと比較する場合に信頼性が高い。ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴによる三次元イメージの他の実際的な効果としては、通常痴呆患者で見られる複合症状のいずれか一方の徴候を示す別々の脳領域、例えば、代謝によってではなく十分な潅流誘発を特徴とする神経変性疾患を示す幾つかの領域（典型的には若年性アルツハイマー病における、海馬及び頭頂後頭野の両側面）、及び潅流誘発によってではなく十分な代謝を特徴とする脳血管疾患を示す幾つかの領域における解像度が挙げられる。
【０００６】
神経イメージング基準によって、脳異常を診断することによる更なる利点としては、例えば脳皮質代謝インデックス（ＣＭｉ）及び脳潅流インデックス（ＣＰｉ）などの基準の定量の容易性、並びに、標準的な神経心理学的試験で測定される脳機能との良好な相関、並びに、かかる定量化及び機能的な相関を使用して、薬剤又は他の痴呆療法の効果を評価する能力が挙げられる。
【０００７】
かかる方法は、痴呆において示される異常な状態をイメージングする感度が高く、また症状を示さないか又は最小の軽微な症状（すなわち多くの場合ＭＣＩと呼ばれるステージ）のみを示す患者における、痴呆の初期徴候の確認に使用できることが明らかである。共通して言えることは、疾患の初期段階で治療を受けた患者では、疾患の後の段階において治療を受けた患者より、強い、継続的なレスポンスを示す傾向があるということである。
【０００８】
痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩに罹患する患者に対する幾つかの治療手段（例えば中枢コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、及び抗パーキンソン薬）が存在するにもかかわらず、ほとんど全ての公知の治療手段は、ごく限られた効果しか示さない。これらの治療手段は、疾患進行速度を低下させる効果を示すように見えるが、疾患症状の実際の改善（特に患者集団における統計学的に有意なサイズ変化）は稀である。したがって、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩを治療及び／又は予防するための方法及び組成物、並びにこれらの症状の進行を減速させる方法及び組成物に対するニーズが未だ存在する。更に、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩの治療方法で良好に治療されると考えられる患者を同定する方法に対するニーズが存在する。
【０００９】
ω−３脂肪酸は、脳の発達にとり重要であることが知られている。２つのω−３脂肪酸（エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が特に重要であることがわかっている。海産物由来の油（例えば魚油）がＥＰＡ及びＤＨＡの良好な供給源であり、それが脂質代謝を調整することがわかっている。ω−３脂肪酸は、いかなるシビアな副作用も引き起こさず、生体に許容されうる。
【００１０】
ω−３脂肪酸の１つの形態は、魚油を原料とし、ＤＨＡ及びＥＰＡを含有する、ω−３の、長鎖の高度不飽和脂肪酸の濃縮物であり、商品名Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）として市販されている。かかるω−３脂肪酸の形態は、例えば特許文献１から３（それらの開示内容を本願明細書に援用する）に記載されている。
【００１１】
特許文献４は膜流動性に関連する障害、又は膜流動性に関連する障害の素因を診断する方法を開示しており、当該方法は、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）において、患者の脳の選択された部位における第１の陽子緩和の測定データを得るステップと、患者に対して、患者の脳細胞の膜における物理的又は化学的性質を変化させる刺激を付与するステップと、当該刺激の後、ＭＲＩにおいて、脳の選択された当該部位における第２の陽子緩和の測定データを得るステップと、当該第１の陽子緩和の測定データと、当該第２の陽子緩和の測定データの全ての相違を検出するステップを含んでなり、当該相違は膜流動性に関連する障害を示す。上記膜流動性に関連する障害の例としては、双極性障害、アルコール中毒、アルツハイマー病、大うつ病及び精神分裂症が挙げられる。上記刺激としては、有効な時間における、患者へのω−３脂肪酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、スタチン又はシチジン化合物などの化合物を有効量投与することなどが挙げられる。しかしながら、当該文献では脳血管に対する効果に関する記載が存在せず、更に、最初の診断の際に有効量の化合物（特にω−３脂肪酸）による刺激が行われた後における、膜流動性に関連する障害の様々なサブタイプを区別するための手段又は方法に関する記載も存在しない。
【００１２】
特許文献５は、アミロイド関連の疾患（例えばアルツハイマー病）の治療及び／又は予防のための、並びに認識機能不全の治療及び／又は予防のための、ＤＨＡ若しくはその誘導体並びにＥＰＡ若しくはその誘導体を含有する脂肪酸組成物の使用に関して開示している。当該発明は、脳のアミロイド線維／プラークの形成を防止及び／又は遅延させることを目的とするものである。
【００１３】
Ｒａｐｏｐｏｒｔは、ヒトの脳内への放射性同位元素識別された脂肪酸の取り込みを観察するＰＥＴスキャンの使用について開示しており、それを用いることにより、リチウムなどの、リン脂質代謝に影響を及ぼす物質の標的を同定することが可能となる（非特許文献１）。
【００１４】
Ｎａｇａｏは、アルツハイマー病における脳の血流分布を定量化するための、複数の等輪郭カットオフによるＨＭＰＡＯ  ＳＰＥＣＴイメージの三次元フラクタル分析の使用に関して開示している。その結果は、機能的アセスメント（ＭＭＳＥ及びＡＤアセスメントスケール）（Ｐ＜０．０００１）との相関を示し、また通常の患者とアルツハイマー病患者の結果との良好な分離（Ｐ＜０．００１）を示していた（非特許文献２）。
【００１５】
Ｏｋａｍｏｔｏは、酸素１５標識したＯ２及びＣＯ２を用いた定常状態法により実施されるＰＥＴスキャンを用いて、脳血管性痴呆の脳循環及び代謝を解析し、また、無症候性脳梗塞及び慢性脳循環機能不全における脳循環代謝を解析している。知的機能の改善を生じさせることから、治療法へのＤＨＡサプリメントの使用が今後の研究課題であることが示唆されている（非特許文献３）。
【００１６】
Ｙｏｓｈｉｋａｗａは、脳の血流の異質性を評価するための、ＨＭＰＡＯ  ＳＰＥＣＴにおけるフラクタル分析法の使用を開示している。３５〜５０％までの等高線カットオフ値を用いて線形回帰式を得、またカットオフ値を上回る放射能を有するボクセル数を自然対数に変換し、これらを用いて、得られた回帰直線の傾斜から、フラクタルサイズを算出している。得られた結果は機能的アセスメント（ＭＭＳＥ）と相関しており、また脳血管性痴呆群とコントロールとの分離も有意であった（Ｐ＜０．０００１）（非特許文献４）。
【００１７】
Ｐｕｒｉは、エイコサペンタエン酸で精神分裂症、うつ病及びハンチントン舞踏病を治療したときに生ずる変化（例えば脳萎縮の反転及び心室サイズの減少）を評価するためのイメージング技術の使用に関して開示している（非特許文献５）。
【００１８】
Ｓｆｙｒｏｅｒａｓらは、テクネチウムＴｃ９９ｍヘキサメチルプロピレンアミンオキシムによる脳単一光子排出コンピュータ断層撮影（（９９ｍ）Ｔｃ−ＨＭＰＡＯ  ＳＰＥＣＴ）によって、片側の頸動脈血管形成術及び高度の頭蓋外頸動脈狭窄患者の脳潅流非対称上のステント術（ＣＡＳ）の効果を評価し、非対称インデックスを決定している。すなわち、非対称インデックス（ＡＩ）（潅流時の大脳半球間非対称の程度）を、［（頸動脈狭窄を有する半球における、「健康な」半球のカウントにおけるカウント）／「健康な」半球におけるカウント］×１００］として算出している。これは、初期〜中期の脳血管疾患における１つの基準であり、最初は非対称であるのが典型的である（非特許文献６）。
【００１９】
Ｌｅｅらは、統計的パラメータマッピング（ＳＰＭ）及び統計見込みベースの解剖学的マッピング（ＳＰＡＭ）を使用して、中程度の脳動脈（ＭＣＡ）狭窄に離間する患者のベースの／アセタゾラミドＴｃ−９９ｍ  ＥＣＤ脳潅流ＳＰＥＣＴイメージに適用し、ＭＣＡの血管内ステント術の有効性を評価している。潅流誘発されたＳＰＥＣＴの使用に関して記載されており、著者は、誘発されない静止潅流ＳＰＥＣＴよりも良好な、脈管損傷の検出が可能になると結論づけている。この研究では、ベースの／アセタゾラミド脳潅流ＳＰＥＣＴのボクセルベースの分析法がＭＣＡステント配置の後に有用であり、またベースの／アセタゾラミドＴｃ−９９ｍの脳ＳＰＥＣＴのＳＰＭ及びＳＰＡＭ分析を用いることにより、ＭＣＡステント配置による短期血行動態的な有効性を評価できると結論づけている（非特許文献７）。
【００２０】
しかしながら、これらの文献のいずれも、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩの治療又は予防において、ω−３脂肪酸治療により利益を得ると考えられる患者を同定する方法に関しては開示していない。また、上記の同定された患者を、ω−３脂肪酸を含有する１つ以上の活性薬剤を治療的有効量で投与することにより治療する方法に関しても開示していない。
【特許文献１】米国特許第５５０２０７７号公報
【特許文献２】米国特許第５６５６６６７号公報
【特許文献３】米国特許第５６９８５９４号公報
【特許文献４】国際公開第０２／４５５８３号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第２００６／０１６６９３５号公報
【非特許文献１】“Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  Ｂｒａｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  ｉｎ  Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，”Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２４（１１）：１４０３−１５（１９９９）
【非特許文献２】“Ｆｒａｃｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４２（１０）：１４４６−５０（２００１）
【非特許文献３】”Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，”Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ９７７：５０７−５１２（２００２）
【非特許文献４】”Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｉｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５０（２）：１９４−２００（２００３）
【非特許文献５】”Ｍｏｎｏｍｏｄａｌ  ｒｉｇｉｄ−ｂｏｄｙ  ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｆｄ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ７１：１７７−９（２００４）
【非特許文献６】”Ｉｎｔｅｒｈｅｍｉｓｐｈｅｒｉｃ  ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｂｅｆｏｒｅ  ａｎｄ  ａｆｔｅｒ  ｃａｒｏｔｉｄ  ｓｔｅｎｔｉｎｇ：ａ  ９９ｍＴｃ−ＨＭＰＡＯ  ＳＰＥＣＴ  ｓｔｕｄｙ，”Ｊ．Ｅｎｄｏｖａｓｃ．Ｔｈｅｒ．１３（６）：７２９−３７（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００６）
【非特許文献７】”Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  ｍａｐｐｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ  ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  ｍａｐｐｉｎｇ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ｂａｓａｌ／ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ  Ｔｃ−９９ｍ  ＥＣＤ  ｂｒａｉｎ  ＳＰＥＣＴ  ｆｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｔｅｎｔ  ｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｓｔｅｎｏｓｉｓ．”Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃａｌｌｙ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ｊａｎｕａｒｙ  ３，２００７）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩを治療若しくは予防する、又はこれらの疾患又は症状の進行を減速させるための方法及び組成物に対するニーズが存在する。また、アルツハイマー病、痴呆及び／又はＭＣＩに対するω−３脂肪酸治療が有効であると考えられる患者を同定する方法及び組成物に対するニーズも存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害に対するω−３脂肪酸療法により利益を得ると考えられる患者を同定する方法の提供に関し、当該方法は、前記患者の脳に対する１回以上のベースラインスキャンを行い、異常な脳活性を有する患者を同定するステップと、前記同定するステップで同定された患者にω−３脂肪酸の第１の投与計画を実施するステップと、次に前記患者の脳に対する１回以上の評価スキャンを行うステップと、前記１回以上の評価スキャンと、前記１回以上のベースラインスキャンとを比較して、前記患者の脳活性の改善を解析するステップと、脳活性の改良を示す患者を選択し、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に対するω−３脂肪酸治療を受ける対象者とするステップを含んでなる。
【００２３】
本発明は更に、脳障害に対するω−３脂肪酸療法から利益を得ると考えられる患者を同定する方法の提供に関し、当該方法は、患者の脳の基礎代謝スキャンを行うステップと、次に前記患者に、潅流誘発に十分な量のω−３脂肪酸を投与するステップと、次に前記患者の脳に対する潅流誘発スキャンを行うステップと、前記基礎代謝スキャンと、潅流誘発スキャンとを比較して、ω−３脂肪酸による治療が可能である脳障害をディファレンシャルに診断するステップを含んでなる。前記方法は更に、ω−３脂肪酸による治療が可能である脳障害と診断される患者を選択し、脳障害の治療又は防止に対するω−３脂肪酸治療を受ける対象者とするステップを含んでなる。
【００２４】
本発明はまた、患者の痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害を治療又は予防する方法の提供に関し、当該方法は、患者の脳に対して１回以上のベースラインスキャンを行って異常な脳活性を有する患者を同定するステップと、次に前記同定するステップで同定された前記患者にω−３脂肪酸の第１の投与計画を実施するステップと、次に前記患者の脳に対して１回以上の評価スキャンを行うステップと、前記１回以上の評価スキャンと、前記１回以上のベースラインスキャンとを比較して、前記患者の脳活性の改善を解析するステップと、脳活性の改善を有する患者を選択し、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に対するω−３脂肪酸治療を受ける対象者とするステップと、前記選択ステップで選択された患者に、治療的有効量のω−３脂肪酸を含有する１つ以上の活性薬剤を投与するステップと、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害を治療又は予防するステップを含んでなる。
【００２５】
更なる本発明は、患者の脳障害を治療又は予防する方法の提供に関し、当該方法は、患者の脳の基礎代謝スキャンを行うステップと、次に前記患者に潅流誘発に十分な量のω−３脂肪酸を投与するステップと、次に上記患者の脳に対する潅流誘発スキャンを行うステップと、上記基礎代謝スキャンと、潅流誘発スキャンとを比較して、ω−３脂肪酸による治療が可能である脳障害をディファレンシャルに診断するステップと、ω−３脂肪酸による治療が可能である脳障害と診断される患者を選択し、脳障害の治療又は防止に対するω−３脂肪酸治療を受ける対象者とするステップと、前記選択ステップで選択された患者に、治療的有効量のω−３脂肪酸を含有する１つ以上の活性薬剤を投与し、上記脳障害を治療又は予防するステップを含んでなる。
【００２６】
本発明はまた、患者が痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に対する、ω−３脂肪酸治療に応答するか否かを判定するための診断試験方法の提供に関し、当該方法は、患者の脳に対して１回以上のベースラインスキャンを行い、異常な脳活性を有する患者を同定するステップと、上記同定するステップで同定された患者に、ω−３脂肪酸による第１の投与計画を実施するステップと、次に上記患者の脳に対して１回以上の評価スキャンを行うステップと、上記１回以上の評価スキャンと、上記１回以上のベースラインスキャンとを比較し、上記患者の脳活性の改善を解析するステップと、患者が痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に対する、ω−３脂肪酸治療に応答するか否かを判定するステップを含んでなる。
【００２７】
本発明は更に、患者が脳障害に対する、ω−３脂肪酸治療に応答するか否かを判定するための診断試験方法の提供に関し、当該方法は、患者の脳に対して基礎代謝スキャンを行うステップと、次に上記患者に潅流誘発に十分な量のω−３脂肪酸を投与するステップと、次に上記患者の脳に対して潅流誘発スキャンを行うステップと、上記基礎代謝スキャンと、上記潅流走査とを比較することにより、脳障害をディファレンシャルに診断するステップと、それにより上記患者が脳障害の治療又は予防に対する、ω−３脂肪酸治療に応答するか否かを判定するステップを含んでなる。
【００２８】
本発明はまた、異常な代謝インデックスではないが血液潅流異常を伴う障害のディファレンシャルな診断方法の提供に関する。かかる異常は、本発明では「脳血管性痴呆」と称される。血液潅流異常及び異常な代謝インデックスと関連した障害は、本発明では「アルツハイマー痴呆のサブタイプ」と称される。
【００２９】
本発明はまた、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防のための薬剤を、単独で用いるか、又は、同時若しくは付随治療としての、又は、一定の剤形としての併用療法において用いる、治療計画の提供に関する。
【００３０】
更なる実施形態では、ω−３脂肪酸は、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に適する１つ以上の更なる薬剤との組み合わせで投与される。他の実施形態では、上記１つ以上の更なる薬剤は、コリンエステラーゼ阻害剤、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、クロピドグレル、メマンチン、高血圧治療薬、異脂肪血症薬及び抗パーキンソン病薬からなる群から各々独立に選択される。上記の組合せは、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防用の、ω−３脂肪酸及び１つ以上の更なる薬剤のユニットドーズ形態として提供するのが好適である。
【００３１】
好ましい実施形態では、当該ω−３脂肪酸はＯｍａｃｏｒ（登録商標）ω−３脂肪酸（米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号及び第５６９８５９４号に記載）を含んでなる。他の好ましい実施形態では、かかる１つ以上の医薬剤組成物は、当該組成物の総脂肪酸含有量に対して、少なくとも４０重量％の濃度でω−３脂肪酸を含有する。
【００３２】
更に他の好ましい実施形態では、当該ω−３脂肪酸は、組成物中の総脂肪酸含有量に対して、ＥＰＡ及びＤＨＡを少なくとも５０重量％で含んでなり、またこのＥＰＡ及びＤＨＡは、ＥＰＡ：ＤＨＡの重量比＝９９：１〜１：９９、好ましくは１：２〜２：１で存在する。
【００３３】
本発明の他の新規な特徴及び効果は、以下の明細書の検討、又は本発明の実施によって習得され、また当業者にとり自明となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明の「痴呆」とは、身体的及び／又は精神的な機能の障害及び／又は損失を生じさせる、脳及び／又は脳への供給を司る循環系におけるあらゆる障害のことを指す。痴呆の診断に最も一般的に用いられる基準は、ＤＳＭ−ＩＶ（精神障害のための診断・統計マニュアル（アメリカ精神医学会により発表））である。痴呆の診断特徴としては例えば、記憶障害、及び以下うちの少なくとも１つ（失語症、失行症、失認及び機能障害）である。通常、認識障害は、社会的及び職業的機能における障害を引き起こすのに十分な程シビアなものであり、それ以前の高い機能レベルからの低下を表すものである。数種類の痴呆又はそれと密接に関連する障害が存在し、それらは別々の病因及び症状を示す。痴呆の例としては、限定されないが、変性疾患に伴う痴呆（例えばアルツハイマー病、ピック病及びパーキンソン病）、空隙多発梗塞性微小血管疾患、多血管性皮質若しくは皮質下の梗塞、大血管内皮又は皮質下梗塞、Ｂｉｎｓｗａｇｅｒ疾患又は白質病変と関連する脳血管性痴呆、空隙多発梗塞性微小血管疾患、多血管性皮質若しくは皮質下の梗塞、大血管内皮又は皮質下梗塞、Ｂｉｎｓｗａｇｅｒ疾患又は白質病変と関連する脈管認識障害、心停止によって生じる無酸素性痴呆、外傷性痴呆（例えば拳闘家痴呆）、エイズ又はクロイツフェルト‐ヤーコプ病に伴う伝染性痴呆、中毒性痴呆（例えばアルコール性痴呆）などが挙げられる。本発明の幾つかの実施形態では、最も広義の意味で「痴呆」が用いられ、他の実施形態では、痴呆の個々の種類、又は上記リスト中に含まれる障害と密接に関連する１つ以上のものが包含される。
【００３５】
「軽度認知障害」又は「ＭＣＩ」とは、通常の老化時の認識変化と、痴呆時のより深刻な症状との間の移行段階を意味する。ＭＣＩは、認識の多くの領域（例えば言語、注意、推理、判断、読み書き及び記憶）に影響を及ぼしうる。ＭＣＩは、以下の２つのサブタイプに大別できる：健忘ＭＣＩ（著しく記憶に影響を及ぼす）、及び非健忘ＭＣＩ（記憶に影響を及ぼさない）。ＭＣＩのいずれのサブタイプにおいても他の機能が減弱しうる。健忘ＭＣＩはアルツハイマー病と関連し、一方、非健忘ＭＣＩは他のタイプの症候群（例えば前頭側頭骨痴呆、初発進行失語症又はＬｅｗｙ小体型痴呆）を生じさせる。しかしながら、ＭＣＩに罹患する全ての患者が痴呆を示すわけではない。これらの患者は通常の状態のままでいるか、又は健常状態に回復することもある。本発明の幾つかの実施形態では、最も広義の意味で「ＭＣＩ」が用いられ、他の実施形態では、ＭＣＩの個々のタイプ、又は上記リスト中に含まれる症候群と関連する１つ以上のものが包含される。
【００３６】
「脳血管性痴呆」とは、伝統的に、多くの種類の脳卒中のうちの１つ、又は複数の脳卒中に罹患する患者において診断される痴呆のことを指す。大血管梗塞の場合、脳の相当な部分が損傷を受け、その結果、記憶喪失及び／又は部分的な不随をもたらす。イメージング技術の発達により、それまで脳の脈管症状と関係しなかった脳血管性痴呆（脳血管性痴呆又は脈管認識障害の定義の範囲に包含される）の形態を容易に同定することが可能となった。これらのイメージングされるタイプの病態としては、小脳卒中による小規模な空隙梗塞のサイン（通常そのようには認識されない）、小脳血管のアテローム性動脈硬化症の発達による脳の部分の段階的な酸素飢餓（広範囲な脳室周囲白質病変として観察されうる）、皮質下超強度などが挙げられる。脳血管性痴呆及び脈管認識障害のこれらの形は、イメージング技術によってのみ診断されうる。
【００３７】
脳血管性痴呆及び／又は脈管認識障害患者で示される更なる症状としては実行機能の低下が挙げられ、限定されないが、ブリーフエグゼクティブアセスメント（ＢＥＡ）などの様々な精神検査により検出できる。ＢＥＡなどの個々の試験は、ＦＡＳ流暢性試験、ｄｉｇｉｔ  ｓｙｍｂｏｌ、Ｔｒａｉｌ  ｍａｋｉｎｇ試験（Ｂ−Ａ）及びｄｉｇｉｔ  ｓｐａｎ（逆唱）になどが挙げられるが、これらに限定されない。実行機能の障害を評価する際に有用な更なる試験方法は、主張及び応答の持続及び／又は構築能力の測定である。
【００３８】
実行機能障害の臨床症状は、限定されないが手段的日常生活動作（ＩＡＤＬ）などの総合評価尺度を使用して評価できる。その１つの形態では、ＩＡＤＬは、実施するためには実行機能が完全であることを必要とする、日常生活における８つの作業リストから構成される。ＩＡＤＬの一部とすることができる作業としては、電話の使用、洗濯、ショッピング、食事の用意、自身へ投薬に対する責任、家事及び家計の処理を行う能力が挙げられるがこれらに限られない。
【００３９】
アルツハイマー病は最も一般的な痴呆であり、国立衛生研究所によると、成人の死因の第４位を占めるといわれている。本発明の「アルツハイマー病」とは、異常な脳構造（例えばアミロイド斑及び神経原線維錯綜）を特徴とする神経障害のことを指す。それは、脳細胞の段階的な損失及び／又は機能低下を伴い、遅行性の、進行性の記憶喪失に至る。アルツハイマー病は認識能力に顕著な影響を及ぼし、その結果、当該影響を受けた個人は無能力となる。痴呆の最初の症状は、わずかに観察される記憶喪失である。その後、記憶喪失が次第にシビアになり、最終的には無能力に至る。混乱、単語を正しくつなげる能力の低下及び幻覚などの他の症状が発生することもある。当該疾患の初期にはまた、感情的な諸問題（例えば動揺しやすくなる、判断能力が低下する、及び虚脱感）が通常観察される。治療又は介護を行わなければ、通常、栄養失調症又は肺炎により死に至る。疾患の進行は最初の症状から最高２５年持続することもあるが、典型的には、当該持続期間は８〜１０年の期間である。
【００４０】
本願明細書の用語「脳障害」とは、上記の様々な症状（すなわち痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び軽度認知障害（ＭＣＩ））のいずれか、並びに他の関連症状のことを指す。
【００４１】
本発明の「治療すること」又は「治療」とは、疾患又は症状を引き起こす損傷を緩和すること、及び／又は、疾患又は症状の進行を減速することを指す。
【００４２】
脳皮質代謝インデックス（ＣＭｉ）及び脳潅流インデックス（ＣＰｉ）本発明の好ましい実施形態では、患者は、ＩＣＭｉ及びＩＣＰｉ脳スキャンのいずれか又は両方に基づき、脳障害に対するω−３脂肪酸による治療に応答すると考えられる患者として同定される。本発明の「ＩＣＭｉ」とは、等高線脳皮質代謝インデックスを指す。本発明の「ＩＣＰｉ」とは、等高線脳皮質潅流インデックスを指す。
【００４３】
ＩＣＭｉ及びＩＣＰｉは、主に白質及び灰質（又は大脳皮質）（高い脳機能（例えば思考及び知的機能）に関与する脳領域）を含む脳部位における、脳活性の６０％等高線と、全脳活性の３０％の等高線との間の比率を得ることによって導出される。
【００４４】
ＩＣＭｉ及びＩＣＰｉを得るために用いる脳のセグメントは、脳の長軸に対してほぼ水平方向であり、脳の最後部後頭骨域から最前正面部分へのラインの付近であり、耳の外側開口から目の端まで伸びる外部眼角道線にかなり近く、脳の頂点又は上部からの、小脳又は脳の底部の領域のとの間の約３分の１の距離の位置に存在する。本発明のために、この部分は、興味がある領域と呼ばれる。
【００４５】
ＩＣＭｉはラジオトレーサのみを使用して得られる。ＩＣＰｉは潅流薬剤を用いて得られ、最も好適な潅流剤としてはω−３である。ピーク活性は放射能の総量を表し、それはラジオトレーサ（例えばＴｃ９９）の投与後に、標準的な機器（例えば多重チャネルアナライザ）で検出することにより測定される。
【００４６】
６０％の等高線とは、目的の領域中でピーク活性の６０％〜１００％の放射能を示すものとして定量されたフラクションのことを意味し、この領域内の主に白質及び灰質中の神経単位の代表的な機能を示し、それは、限定されないが思案、実行機能及び計画などの高い脳プロセスによるものと考えられる。３０％の等高線とは、目的の領域中でピーク活性の３０％〜１００％の放射能を示すものとして定量されたフラクションのことを意味し、この領域内の全ての細胞機能を示し、当該領域とは、皮質下領域（例えば白質及び灰質）以外にも基底神経節を包含する領域のことを指す。
【００４７】
ＩＣＭｉ及びＩＣＰｉは局所インデックス（例えばｒＩＣＭｉ及びｒＩＣＰｉ）として表してもよく、それは目的の特定の脳領域内の活性として定義され、更にそれを、６０％の等高線領域  対  当該特定の領域の比率で乗算することによって標準化する（すなわち当該特定の領域の活性が６０％の等高線の全領域に存在すると仮定する）。これを更に、最初のＩＣＭｉ／ＩＣＰｉレベルで、同じ全脳活性で除算し、当該特定の領域における局所的なＩＣＭｉ／ＩＣＰｉを得る。これらの操作上の不確定性は標準的な数理に従い、また元のパラメータ空間の強度により、数学的及び統計的な許容限界が生じる。例えば、非常に小さい領域が選択された場合、非常に微弱な活性しか示されず、それは不正確な測定結果をもたらす。これらの局所インデックスを用いる１つの利点としては、当該局所領域がパラメータの統計処理上適切なサイズである場合において、それらが実質的にＩＣＭｉ及びＩＣＰｉと同様の正常範囲を有し、また統計的不確定性がわずかに高いという点が挙げられる。ｒＩＣＭｉ／ｒＩＣＰｉの正常範囲は心臓心室駆出率と同様となるように選択され、この場合、約５０％〜７２％のインデックスが正常であるとみなされる。
【００４８】
本発明で使用する脳スキャンは、当業者に公知のいかなるスキャン技術を使用して実施してもよい。実施可能な脳のスキャン技術の非限定的な例としては、皮質放射性脳取り込み（ＣＲＢＵ）、脳局所相関活性（ＣＯＢＲＡ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、単一光子排出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び誘発音響放射（ＳＡＥ）などが挙げられる。本発明ではＳＰＥＣＴ及びＰＥＴスキャンが好ましい。
【００４９】
等高線脳皮質代謝インデックス（ＩＣＭｉ）又は等高線脳皮質潅流インデックス（ＩＣＰｉ）が適用できるスキャンを使用するときは、異常時の脳のベースラインスキャンの基準としては、（１）異常ＩＣＭｉ＜５０％、（２）異常ＩＣＰｉ＜５２％、及び／又は（３）１つ以上の領域の異常局所ＩＣＭｉ、が挙げられる。異常な脳活性を決定する基準はスキャン技術でそれぞれ異なるが、全ての基準は当業者には公知であり、本発明の範囲内でもある。
【００５０】
好ましくは、脳のベースラインスキャンは基礎代謝スキャン又は潅流誘発スキャンであり、好ましくは少なくとも潅流誘発スキャンを含んでなる。
【００５１】
本発明の一実施形態では、ＩＣＭｉ及びＩＣＰｉは、基礎代謝スキャン及び潅流誘発スキャンを実施することによって得られる。例えば、脳障害に対するω−３脂肪酸治療により利益を得ると考えられる患者を同定する方法は、（例えばＩＣＭｉを得ることによって）患者の脳の基礎代謝スキャンを行うステップと、次に上記患者に潅流誘発に十分な量のω−３脂肪酸を投与するステップと、（例えばＩＣＰｉを得ることによって）患者の脳の潅流誘発スキャンを行うステップと、次に、基礎代謝スキャンと潅流誘発スキャンとを比較し、ω−３脂肪酸により治療可能な脳障害をディファレンシャルに診断するステップを含んでなるのが好ましい。
【００５２】
好ましい一実施形態では、ベースラインの基礎代謝スキャン及びベースラインの潅流誘発スキャンを使用してディファレンシャルに診断される脳障害は、脳血管性痴呆の形態である。特定の好ましい実施形態では、ＩＣＭｉより低いＩＣＰｉ（典型的に異常であるとみなされる範囲内、又は範囲外でもよい）を有する患者は、脳血管性痴呆の形態を有する患者であるとみなされ、ω−３脂肪酸治療を使用した治療の対象者として選択される。
【００５３】
したがって、脳障害がディファレンシャルに診断された患者に対して、治療計画を実施するのが好ましく、当該治療計画は、ω−３脂肪酸、並びに、任意に、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩの治療又は予防に適する１つ以上の更なる薬剤の投与を含んでなる。治療に関する本発明の実施形態では、ω−３脂肪酸は、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩに対するω−３脂肪酸治療に応答性を示すとして同定された患者に対して投与することが好ましく、当該投与は約０．５〜約８ｇ／日、好ましくは約２〜約６ｇ／日、最も好ましくは約３〜約４ｇ／日の量で実施する。
【００５４】
本発明の他の実施形態では、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩに対する、本発明に係るω−３脂肪酸治療の最適な候補患者は、異常な脳のベースラインスキャンを示す（いずれかの適当な基準に対する）患者であり、当該患者はまた、認識障害及び／又は少なくとも１つの軽微な脳卒中（例えば一過性脳虚血発作（ＴＩＡ））の臨床症状を任意に示す場合もある。当該臨床症状は、公知のいずれかの精神評価試験で測定できる。一実施形態では、当該臨床症状はＭＭＳＥ＜２８を特徴とする。
【００５５】
スキャンの間、脳の視覚化に用いるイメージング材料は、いかなる公知のイメージング材料でもあってもよく、例えばＴｃ−９９ｍ−ＨＭＰＡＯ又はフッ化デオキシグルコース（ＦＤＧ）などが挙げられる。潅流誘発スキャンを行うとき、潅流誘発剤はいかなる公知の潅流誘発剤（例えばアセタゾラミド、ニトログリセリン、飽和脂肪及びω−３脂肪酸）から選択できる。本発明において好適な潅流誘発剤はω−３脂肪酸を含んでなる。本発明において好適な、潅流誘発にとり十分なω−３脂肪酸の量は、約５〜約１５ｇ、好ましくは約８〜約１０ｇである。
【００５６】
痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩに係る何らかの臨床症状を示すか否かに関係なく、適当な基準を使用したとき異常なベースラインスキャンの結果を示す患者は、本発明の同定ステップに従う更なる検査対象者として選択されうる。幾つかの実施形態では、当該患者は症状を示さない。なお、約４０〜５０％のＩＣＭｉ及び／又は４２〜５２％のＩＣＰｉを有する患者は、いかなる臨床症状も示さず、したがって、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩの疾患進行の初期の段階でその危険を有するとして同定して、治療を成功させるのが好ましいことに留意する必要がある。
【００５７】
本発明の一実施形態では、上記患者は、異常なベースラインの脳スキャン、並びに、任意に１つ以上の臨床症状に基づいて、更なる検査の対象者として同定されうる。かかる患者は更にω−３脂肪酸による第１の投与計画を実施される。上記第１の投与計画を行うことにより、ω−３脂肪酸が長期的若しくは慢性的に脳潅流誘発するが、それはω−３脂肪酸が本発明の若干の実施形態に従って実施されるＩＣＰｉイメージングのための潅流剤として投与された場合に生じる短期的若しくは急性の潅流に匹敵するものである。
【００５８】
第１の投与計画は、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩに対するω−３脂肪酸治療に応答できる患者における、脳スキャンの改善をもたらしうる態様の投与であれば特に限定されない。好適な実施形態では、上記第１の投与計画における投与量は、約０．５〜約８ｇ／日、好ましくは約２〜約６ｇ／日、最も好ましくは約３〜約４ｇ／日である。上記患者が痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩのためのω−３脂肪酸治療に応答できる場合、上記第１の投与計画の期間は、患者が脳スキャンによって顕著な反応を示すことができるのに十分ないかなる期間であってもよい。好適な実施形態では、当該期間は約１〜約１２ヵ月、好ましくは約３〜約９ヵ月、最も好ましくは６ヵ月である。
【００５９】
第１の投与計画の後に第２の脳スキャンを実施し、第１の投与計画の効果を評価する。この第２の評価スキャンは、同じ若しくは異なる許容できる脳スキャン技術を使用して、上記で列挙したいずれかの薬剤を使用して実施できる。上記の脳の第２の評価スキャンは好ましくは、基礎代謝スキャン、潅流誘発スキャン、又は基礎代謝スキャン及び潅流誘発スキャンの両方を含んでなる。第２の評価スキャンが少なくとも潅流誘発スキャンを含むのがより好適である。
【００６０】
好適な実施形態では、スキャン間の比較を容易にするため、ベースラインの脳スキャンにおいて使用されたのと同じスキャン技術、イメージング剤及び潅流剤を使用して第２の評価スキャンを実施するこが好適である。
【００６１】
上記患者が、ω−３脂肪酸による第１の投与計画に対する正の応答者であるか否か、すなわち、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩの治療又は予防に対する、ω−３脂肪酸治療から利益を得ると考えられるか、あるいはω−３脂肪酸治療から利益を得るとは考えられない第１の投与計画に対する非応答者であるかを判定するため、ベースラインスキャンの結果と評価スキャンの結果との比較を行う。薬物治療に対する適切な臨床効果データが適用できる場合には、その判定を容易にするために任意に使用してもよい。
【００６２】
本発明の本態様では、第１の投与計画に対する「正の応答」とは、適当な患者集団における、第１のベースラインスキャンと第２の評価スキャンとの間の脳活性の有意な変化（ｐ＝０．０５）のことを指す。臨床症状の改良（臨床症状が最初に存在した場合）は更に、正の応答であると判定する際の基準として使用できる。
【００６３】
幾つかの実施形態では、上記「正の応答」には、グローバルな結果の顕著な変化、ＩＣＭｉの顕著な変化、ＩＣＰｉの顕著な変化、異常な局所ＩＣＭｉにおける顕著な変化及び／又はＩＣＭｉとＩＣＰｉとの関係の顕著な変化が包含される。
【００６４】
臨床症状の改良は、
（１）精神診断試験（例えばＡＭＴＳ及び／又はＭＭＳＥ、ＭＤＲＳ、ＡＤＡＳ−ＣＯＧ、ＢＥＡ）のスコアの安定化又は向上、及び／又は、
（２）個人及び／又は家族及び／又は医師の印象の向上（例えばＩＡＤＬ、ＣＩＢＩＣ、ＣＩＢＩＣ−ＰＬＵＳにおける）に基づいて評価できる。
【００６５】
第１のベースラインスキャン、第２の評価スキャン、及び任意のあらゆる利用できる臨床所見を比較した後、患者が、本願明細書に記載される１つ以上の基準及び／又は付加的な適当な基準の第１の投与計画を使用した結果、「正の応答」を示すとして判定された場合、当該患者は、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩに対するω−３脂肪酸治療により利益を得ると考えられる患者であると同定され、かかる治療を受ける対象者として選択されうる。
【００６６】
したがって、「正の応答」を示す患者に対して、ω−３脂肪酸、並びに痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩの治療又は予防に適している１つ以上の更なる任意の薬剤の投与を含んでなる治療計画を実施することができる。治療に係る本発明の実施形態では、ω−３脂肪酸は、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩに対するω−３脂肪酸治療に応答すると考えられるとして同定された患者に投与するのが好適であり、その投与量は、約０．５〜約８ｇ／日、好ましくは約２〜約６ｇ／日、最も好ましくは約３〜約４ｇ／日の量である。
【００６７】
本発明はまた、脳血管性痴呆とアルツハイマー病痴呆サブタイプとの間の鑑別診断方法の提供に関する。ＩＣＭｉ及びＩＣＰｉが用いられる実施形態では、通常の患者におけるこれらの個々のインデックス、及びそれら相互の関係の理解に基づき、鑑別診断を実施できる。すなわち、アルツハイマー病は典型的には、試験される脳領域のＩＣＭｉが比較的低く、ＩＣＰｉが比較的通常に近いことを特徴とする。一方、脳血管性痴呆では典型的にその逆のパターンを特徴とし、試験される脳領域におけるＩＣＭｉが比較的通常に近く、ＩＣＰｉが比較的低い。後期の脳血管性痴呆（又は他の痴呆）は典型的には大きな領域梗塞（例えば脳卒中）を特徴とし、ＩＣＭｉ及びＩＣＰｉのレベルが比較的低い。すなわち、このような知見を応用することにより、鑑別診断を容易に実施できる。
【００６８】
本発明の用語「ω−３脂肪酸」には、天然若しくは合成のω−３脂肪酸又はその薬理学的に許容できるエステル、誘導体、コンジュゲート（Ｚａｌｏｇａら、米国特許出願公開第２００４／０２５４３５７号、Ｈｏｒｒｏｂｉｎら、米国特許第６２４５８１１号（それらの開示内容を本願明細書に援用する））、前駆体又は塩、並びにそれらの混合物が包含される。ω−３脂肪酸油の例としては、限定されないが、ω−３、高度不飽和、長鎖脂肪酸（例えばエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びα−リノレン酸）、ω−３脂肪酸のグリセロールエステル（例えばモノ−、ジ−及びトリグリセリド）、ω−３脂肪酸と、第１級、第２級、第３級アルコールのエステル（例えば脂肪酸メチルエステル及び脂肪酸エチルエステル）などが挙げられる。好適なω−３脂肪酸油は、ＥＰＡ又はＤＨＡなどの長鎖脂肪酸、そのトリグリセリド、そのエチルエステル、並びにそれらの混合物である。ω−３脂肪酸又はそれらのエステル、誘導体、コンジュゲート、前駆体、塩、並びにそれらの混合物は、それらの純粋形態において用いてもよく、又は魚油、海洋生物を原料とする、好ましくは精製された油脂濃縮物（例えば魚油又はオキアミ油など）中の成分として含まれている形態で用いてもよい。本発明での使用に適する市販のω−３脂肪酸の例としては、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ  Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５及びＥ５０１５（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ，  Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）及びＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥ及びＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（Ｐｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ  ａ．ｓ．，１３２７  Ｌｙｓａｋｅｒ，Ｎｏｒｗａｙ）などが挙げられる。
【００６９】
好適な組成物としては、米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号及び第５６９８６９４号に記載のω−３脂肪酸が挙げられ、それらの全開示内容を本願明細書に援用する。
【００７０】
他の好適な組成物は、少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％又は少なくとも９０重量％の濃度でω−３脂肪酸を含んでなる。好ましくは、上記ω−３脂肪酸は、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０％（例えば約８４重量％）の濃度でＥＰＡ及びＤＨＡを含んでなる。好ましくは、上記ω−３脂肪酸は、約５〜約１００重量％、好ましくは２５〜約７５重量％、より好ましくは４０〜約５５重量％、最も好ましくは４６重量％のＥＰＡを含んでなる。好ましくは、ω−３脂肪酸は、約５〜約１００重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、より好ましくは３０〜約６０重量％、最も好ましくは３８重量％のＤＨＡを含んでなる。特に明記しない限り、上記の全てのパーセンテージは組成物中の総脂肪酸含有量に対する重量を意味する。上記重量％はフリーの酸又はエステルに基づく数値であってもよいが、エステル以外の形態を本発明で利用する場合であっても、それはω−３脂肪酸のエチルエステルに基づく数値であるのが好ましい。
【００７１】
ＥＰＡ：ＤＨＡ比率は、９９：１〜１：９９、好ましくは４：１〜１：４、より好ましくは３：１〜１：３、最も好ましくは２：１〜１：２であってもよい。上記ω−３脂肪酸は、純粋なＥＰＡ又は純粋なＤＨＡを含んでなるのが好適である。
【００７２】
ω−３脂肪酸は、約３５０ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは５００ｍｇ〜約６ｇ、最も好ましくは約７５０ｍｇ〜約４ｇの量で存在してもよい。この量を、１つ以上の剤形中に、好ましくは単回投与剤形中に添加する。ω−３脂肪酸組成物は任意に、酸化防止剤（αトコフェロール）、油（例えば大豆油及び部分的に水素化された植物油など）、潤滑剤（例えばフラクション分画されたココナッツオイル）、レシチン及びそれらの混合物を含有してもよい。
【００７３】
最も好ましい形態のω−３脂肪酸は、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）ω−３脂肪酸（Ｋ８５ＥＥ、Ｐｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ  Ａ．Ｓ．，Ｌｙｓａｋｅｒ、ノルウェー）であり、好ましくは以下の特徴（ドーズ当たり）を有する：
【００７４】
【表１】
2009532663.tif 000002
【００７５】
痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩの治療又は予防に適する１つ以上の更なる薬剤と、ω−３脂肪酸との共同投与も本発明の範囲内である。かかる更なる薬剤としては、限定されないが、コリンエステラーゼ阻害剤、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、クロピドグレル、メマンチン、抗高血圧症薬、異脂肪血症薬及び抗パーキンソン病薬などが挙げられる。
【００７６】
痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩの治療又は予防に適する、ω−３脂肪酸の１日あたりの投与回数は、１つ以上の更なる薬剤の有無にかかわらず、好ましくは１〜１０回／日、好ましくは１〜４回／日、最も好ましくは１〜２回／日である。併用療法においては、ω−３脂肪酸は１つ以上の更なる活性薬剤と同時に投与してもよく、例えば単一の剤形としての医薬剤組成物として投与してもよく、又は、別々の組成物としてそれらを同時に投与してもよい。併用療法の他の実施形態では、ω−３脂肪酸は、１つ以上の更なる活性薬剤の投与とは別個に、但し付随的に投与してもよい。例えば、ω−３脂肪酸を１日２回投与して、１つ以上の更なる薬剤を１日１回投与することができる。本発明の開示から利益を得る当業者であれば、ω−３脂肪酸及び１つ以上の更なる活性薬剤の正確な投与量及び投与計画が、多くの要因（例えば投与ルート及び症状の重篤度）に応じて変化しうると理解するであろう。
【００７７】
幾つかの実施形態では、共同投与のための成分を、簡便なユニットドーズ形態として提供してもよい。投与ルートは好ましくは経口投与であるが、他の投与経路を採用してもよい。
【００７８】
共同投与する場合、併用療法により、薬剤の各々の単独による効果から予想される複合的若しくは付加的作用以上の、より大きな効果が期待できる。更に、低い投与量及び賦形剤（例えば界面活性剤）の減少の結果、望ましくない副作用も減少すると考えられる。
【００７９】
本発明の活性成分は、１つ以上の非活性の公知の製薬用成分（本願明細書では「賦形剤」と称する）との組合せで投与してもよい。上記非活性の成分を用いることにより、活性成分が、例えば可溶化、懸濁、増粘、希釈、乳化、安定化、保存、保護、着色、着香及び修飾され、それにより、安全、簡便及びさもなければ使用可能な調製物が得られる。
【００８０】
上記の賦形剤としては、界面活性剤（例えばモノカプリル酸プロピレングリコール、グリセロールと長鎖脂肪酸のポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシル化ヒマシ油、グリセロールエステル、オレオイルマクロゴールグリセリド、モノラウリン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール共重合体及びポリオキシエチレンソルビットのモノオレイン酸エステル）、共溶媒（例えばエタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール）、油脂（例えばココナッツ、オリーブ又はサフラワー油）などが挙げられる。界面活性剤、共溶媒、油脂又はそれらの組み合わせの使用は製薬技術において一般に公知であり、いかなる適切な界面活性剤も、本発明及びその実施形態と組み合わせて使用できることは当業者にとり自明である。
【００８１】
痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩは進行する性質を有するため、本発明では、ω−３脂肪酸及び任意に１つ以上の更なる薬剤を使用した治療を長期間にわたって継続するのが好適である。好ましくは、当該治療は、少なくとも３ヵ月、好ましくは少なくとも６ヵ月、最も好ましくは少なくとも１年間の期間にわたって実施する。好ましい実施形態では、患者の認識機能を維持し、保護するために、当該治療を少なくとも５年間継続させる。
【００８２】
ω−３脂肪酸治療に応答すると考えられる患者として同定された患者（ベースラインのＩＣＭｉとＩＣＰｉのスキャン結果の比較に基づいて同定されたか、又は、第１のベースラインスキャンの結果と、ω−３脂肪酸の投与が行われた第１のトライアル期間の後に行われた第２の評価スキャンの結果との比較に基づいて同定されたかに関係なく）は、治療的有効量のω−３脂肪酸を（任意に１つ以上の更なる薬剤と組み合わせて）投与された際にモニターされるのが好適である。当該モニタリングは、フォローアップとしての精神評価や、当該患者の臨床症状に関する家族、介護者及び／又は主治医からの報告のレビューや、及び／又は更なる脳のスキャンを伴ってもよい。モニタリングの結果に基づいて、患者に投与するω−３脂肪酸（又は１つ以上の更なる薬剤を含んでもよい）の量を調整することは有益であり、それにより、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又はＭＣＩの治療又は予防を最適化し、又はこれらの症状の進行を遅延させ続けることが可能となる。
【実施例】
【００８３】
本発明の特に好ましい実施形態を、以下の患者データ中に提供される情報を参照しながら記載する。
【００８４】
表１：ＩＣＰｉ＜ＩＣＭｉ
【表２】
2009532663.tif 000003
グループ１：ω−３脂肪酸を投与され、症状の改善が見られた患者の例。
グループ２：ベースライン：第１の投与計画：評価を行った例。これらの患者は良好な治療対象候補者である。
グループ３：ベースラインＩＣＰｉ＜ＩＣＭｉの例。ほとんどの患者が脳血管性痴呆に罹患すると考えられる。
グループ４：ＩＣＭｉ及びＩＣＰｉ両方が正常範囲にある例。
【００８５】
表２：ＩＣＰｉ＞ＩＣＭｉ
【表３】
2009532663.tif 000004
グループ１：低いＩＣＭｉ及び／又はＩＣＰｉ。
グループ２：中程度のＩＣＭｉ及びＩＣＰｉ。
グループ３：ＩＣＭｉ及びＩＣＰｉ両方が正常範囲内。
【００８６】
表３：ＩＣＰｉ≒ＩＣＭｉ
【表４】
2009532663.tif 000005
グループ１：低いＩＣＭｉ及びＩＣＰｉ。
グループ２：中程度のＩＣＭｉ及びＩＣＰｉ。
グループ３：ＩＣＭｉ及びＩＣＰｉ両方が正常範囲内。
【００８７】
当然ながら前記説明は飽くまで例示であり、本発明の範囲内において、細部における様々な変更を実施できることは自明である。
【００８８】
本特許出願全体にわたって、様々な特許文献及び刊行物を引用した。これらの特許文献及び刊行物の全開示内容を本願明細書に援用することにより、本発明が属する技術分野の技術水準が完全に記載されたと考えられる。
【００８９】
本発明では、形態及び機能に関して、多くの修飾、変更及び均等態様を実施することが可能であり、この開示から利益を得る当業者であればそれらを容易に想到するであろう。本願明細書における全ての引例に関して、それらの全開示内容を本願明細書に援用する。
【００９０】
好ましい実施形態と考えられるものを本明細書に記載したが、本発明はこれらの態様に限定されるものではない。むしろ本発明は、上記の詳細な説明の範囲内に含まれる、様々な均等若しくは変更態様を包含するものであることを理解すべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月21日(2008.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害に対する、ω−３脂肪酸療法により利益を得ると考えられる患者を同定する方法であって、前記患者の脳に対する１回以上のベースラインスキャンを行い、異常な脳活性を有する患者を同定するステップと、前記同定するステップで同定された患者にω−３脂肪酸の第１の投与計画を実施するステップと、次に前記患者の脳に対する１回以上の評価スキャンを行うステップと、前記１回以上の評価スキャンと、前記１回以上のベースラインスキャンとを比較して、前記患者の脳活性の改善を解析するステップと、脳活性の改良を示す患者を選択し、痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に対するω−３脂肪酸治療を受ける対象者とするステップを含んでなる方法。
【請求項２】
前記１回以上のベースラインスキャンが、基礎代謝スキャン及び潅流誘発スキャンのいずれか一方又は両方から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記１回以上の評価スキャンが、基礎代謝スキャン及び潅流誘発スキャンのいずれか一方又は両方から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
脳障害に対するω−３脂肪酸療法から利益を得ると考えられる患者を同定する方法であって、患者の脳の基礎代謝スキャンを行うステップと、次に前記患者に、潅流誘発に十分な量のω−３脂肪酸を投与するステップと、次に前記患者の脳に対する潅流誘発スキャンを行うステップと、前記基礎代謝スキャンと、潅流誘発スキャンとを比較して、ω−３脂肪酸による治療が可能である脳障害をディファレンシャルに診断するステップと、ω−３脂肪酸による治療が可能である脳障害と診断される患者を選択し、脳障害の治療又は防止に対するω−３脂肪酸治療を受ける対象者とするステップを含んでなる方法。
【請求項５】
アルツハイマー病と脳血管性痴呆との間の鑑別診断が、基礎代謝スキャンと潅流誘発スキャンとの比較に基づいて行われる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記基礎代謝スキャンが１つ以上の領域において異常である場合に、アルツハイマー病のための鑑別診断が行われる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
患者が痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に対する、ω−３脂肪酸治療に応答するか否かを判定するための診断試験方法であって、前記患者の脳に対して１回以上のベースラインスキャンを行い、異常な脳活性を有する患者を同定するステップと、前記同定するステップで同定された前記患者に、ω−３脂肪酸による第１の投与計画を実施するステップと、次に前記患者の脳に対して１回以上の評価スキャンを行うステップと、前記１回以上の評価スキャンと、前記１回以上のベースラインスキャンとを比較し、前記患者の脳活性の改善を解析するステップと、前記患者が痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン痴呆、アルツハイマー病及び／又は軽度認知障害の治療又は予防に対する、ω−３脂肪酸治療に応答するか否かを判定するステップを含んでなる方法。
【請求項８】
前記１回以上のベースラインスキャンが、基礎代謝スキャン及び潅流誘発スキャンのうちの少なくとも１つを含んでなる、請求項７記載の診断試験方法。
【請求項９】
前記１回以上の評価スキャンが、基礎代謝スキャン及び潅流誘発スキャンのうちの少なくとも１つを含んでなる、請求項７記載の診断試験方法。
【請求項１０】
アルツハイマー病と脳血管性痴呆との間の鑑別診断が、基礎代謝スキャンと潅流誘発スキャンとの比較に基づいて行われる、請求項７記載の診断試験方法。
【請求項１１】
基礎代謝スキャンが１つ以上の領域において異常である場合に、アルツハイマー病のための鑑別診断が行われる、請求項１０記載の診断試験方法。
【請求項１２】
患者が脳障害に対する、ω−３脂肪酸治療に応答するか否かを判定するための診断試験方法であって、前記患者の脳に対して基礎代謝スキャンを行うステップと、次に前記患者に潅流誘発に十分な量のω−３脂肪酸を投与するステップと、次に前記患者の脳に対して潅流誘発スキャンを行うステップと、前記基礎代謝スキャンと、前記潅流誘発スキャンとを比較することにより、脳障害をディファレンシャルに診断するステップと、それにより前記患者が脳障害の治療又は予防に対する、ω−３脂肪酸治療に応答するか否かを判定するステップを含んでなる方法。
【請求項１３】
アルツハイマー病と脳血管性痴呆との間の鑑別診断が、基礎代謝スキャンと潅流誘発スキャンとの比較に基づいて行われる、請求項１２記載の診断試験方法。
【請求項１４】
前記基礎代謝スキャンが１つ以上の領域において異常である場合に、アルツハイマー病のための鑑別診断が行われる、請求項１３記載の診断試験方法。