(57)【要約】  本発明は、ペプチドを含み、テアニンおよび/またはテアニン様構造物を含む化合物（１）を提供する。これらの化合物は、心理学的効果を送達してよく、および/または貯蔵安定性を増強してよい。また、テアニンまたはその誘導体を、少なくとも1種類のアミノ酸またはその誘導体と反応させることにより、請求項１において定義される式（１）の化合物を製造する方法もまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2009541445.tif 000021
の化合物
［前記式中、R1、R2、およびR3はそれぞれ独立に、H、C(O)X、およびC(O)OXからなる群より選択され、ここでR1、R2、およびR3のそれぞれに対して、Xは独立に
H、
直鎖、環状または分枝アルキルおよびその誘導体
直鎖、環状または分枝アルケニルおよびその誘導体、ならびに
芳香族基およびその誘導体
からなる群より選択され；
R4はアミノ酸またはその誘導体の側鎖であり；ならびに
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立にC=O、および
【化２】
2009541445.tif 000022
からなる群より選択され、ここでQおよびQ'はそれぞれ独立にO，N，およびSからなる群より選択され、nは1または2である］。
【請求項２】
Y1、Y2、およびY3がC=Oである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1、R2、およびR3がHである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R4が、テアニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、フェニルアラニン、アスパラギン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸およびその誘導体からなる群より選択されるアミノ酸の側鎖である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R4が、テアニンまたは誘導体の側鎖である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R4が、テアニンの側鎖である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
テアニンのダイマーである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも2個のテアニン残基を含むペプチドである、化合物。
【請求項９】
少なくとも50重量%のテアニン残基、より好ましくは少なくとも75重量%のテアニン残基を含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、および薬剤として許容しうる担体を含む、医薬または化粧用組成物
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む、食品組成物。
【請求項１２】
飲料、好ましくは茶ベースの飲料である、請求項１１に記載の食品組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、0.000001重量%から50重量%の量で存在する、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
集中力、精神集中、および/または注意力に顕著な改善をもたらす；ならびに/あるいは睡眠の質に顕著な改善をもたらす；ならびに/あるいは創造性に顕著な改善をもたらす；ならびに/あるいは免疫系の能力を維持するまたは改善する；ならびに/あるいは消化を改善する；ならびに/あるいは体重を管理する；ならびに/あるいは心理的ストレスを軽減する；ならびに/あるいは行動傷害を治療する；ならびに/あるいは月経前症候群を治療する；ならびに/あるいは頭痛および/または片頭痛を治療する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、あるいは請求項１０から１３のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
‐個人の集中力、精神集中、および/または注意力を改善する；ならびに/あるいは
‐個人の睡眠の質を改善する；ならびに/あるいは
‐個人の創造性を改善する；ならびに/あるいは
‐個人の免疫系を改善する；ならびに/あるいは
‐個人の消化を改善する；ならびに/あるいは
‐個人の体重の管理；ならびに/あるいは
‐個人の心理的ストレスを軽減する；ならびに/あるいは
‐個人の行動傷害を治療する；ならびに/あるいは
‐個人の月経前症候群を治療する；ならびに/あるいは
‐個人の頭痛および/または片頭痛を治療する
方法であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、あるいは請求項１０から１３のいずれか一項に記載の組成物を前記個人に投与する工程を含む方法。
【請求項１６】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、テアニンまたはその誘導体を、少なくとも1種類のアミノ酸またはその誘導体と反応させる工程を含む方法。
【請求項１７】
前記テアニンまたはその誘導体が、式（６）：
【化３】
2009541445.tif 000023
［前記式中、R6は、Cl、OC(O)X、OX、OC(NX)NHX'、OC(CH2)OX、OC(O)OX、OP(O)Ph2、OP+(X)(X')X''、OP(O)(OX)OX'、N(X)N(X')X''、およびN3からなる群より選択され、ここでX、X'、およびX''はそれぞれ独立に、
H、
直鎖、環状または分枝アルキルおよびその誘導体
直鎖、環状または分枝アルケニルおよびその誘導体、ならびに
芳香族基およびその誘導体
からなる群より選択される］
を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも1種類のアミノ酸またはその誘導体が、テアニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、フェニルアラニン、アスパラギン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸およびその誘導体からなる群より選択される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アミノ酸またはその誘導体が、テアニンまたはその誘導体である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ酸テアニン(theanine)の誘導体に関する。本発明はまた、医薬、化粧品、および食品組成物中におけるそのような化合物の使用、ならびにそれらを製造するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
人体の心理的および身体的側面を増強することができる食品および飲料製品が、次第に一般的になってきている。特に、心理的鋭敏さが増強した状態を生み出す製品が特に商業的に有用である。
【０００３】
テアニンは、植物界において、茶(カメラ・シネンシス、Camellia sinensis)において独自に見出されるアミノ酸である。テアニンは、人の身体および心理に対する無数の有利な効果を有することが見出されている。例えば、テアニンが、ヒトの脳におけるアルファ波を刺激し、個人に対してリラックスした、しかし敏感な感覚を付与することが報告されている。これらの心理学的効果は特に、特定の投与レベルにおいて明白である。例えば、国際特許出願WO2006/061097 (Unilever PLC et al.)には、特定のレベルのチアミン及びカフェインを含み、その組成物を消費する個人の集中力、精神集中、および/または注意力に顕著な改善をもたらす、消費されうる組成物が記載されている。欧州特許出願EP 1 393 126 A (Taiyo Kagaku KK) にもまた、チアミンを含む、心理的集中力を改善する組成物が開示されている。
【０００４】
茶は比較的テアニンが豊富であるにもかかわらず、実際にはテアニンは茶植物材質における抽出茶固体の1重量%のみを含む。そのため、テアニンのレベルが増強された製品に対する需要の増加を満たすために、合成テアニン（例えば、Tayio Kagaku製のサンテアニン(登録商標)）が開発されてきた。さらに、テアニンは水溶液中で不安定であり、特に低pHで、容易に加水分解される。それゆえ、製品保存期間全体にわたり有効性を保持することを保証するために、非常に高いレベルのテアニンを製品中に含むことが配合者には求められる。
【０００５】
それゆえ出願人は、テアニンの心理学的効果を送達する、および/または貯蔵安定性を増強するであろう新規分子が必要とされていることを認識していた。出願人は、この主題は、テアニンおよび/またはテアニン様部分を含む化合物を提供することにより解決されてよいことを見出した。
【０００６】
＜定義＞
アミノ酸側鎖
アミノ酸は、一般式（Ｂ）：
【化１】
2009541445.tif 000002
による。
【０００７】
ここで「アミノ酸の側鎖」の語は、一般式（Ｂ）における基R'により表されるアミノ酸のその部分を指す。
【０００８】
テアニン
テアニンは、グルタミン側鎖を有するアミノ酸であり、ここで側鎖のアミド基はエチル置換である。それゆえテアニンはまた、N-ガンマ-エチルグルタミンまたは5-N-エチルグルタミンとしても知られ、式（Ａ）：
【化２】
2009541445.tif 000003
を有する。
【０００９】
天然存在形態はL-テアニン（N-ガンマ-エチル-L-グルタミン）であり、ここでキラル中心（すなわち、式（Ａ）で＊により示されるα-炭素）は、(S)-立体化学(stereochemistry)を有する。しかし、他で別途特定されない限り、ここで使用されるテアニンの語は、L-テアニン、D-テアニン（すなわち、キラル中心が(R)-立体化学を有する）、およびその混合物を包含する。最も高い生物活性を有すると信じられているために、L-テアニンが好ましい。
【００１０】
「テアニン残基」により、式（Ｃ）：
【化３】
2009541445.tif 000004
による部分が意味される。
【００１１】
X1、X2、およびX3
ここでX1基は、一般的なアルキル基を表すために用いられ、直鎖、環状または分枝アルキルおよびその誘導体から選択される。そのような誘導体は、ヒドロキシアルキルのようなヘテロ原子を有するアルキル、アミン官能基を有するアルキル、および/またはカルボキシ官能基を有するアルキルを含む。好ましいアルキルは、C1-C8アルキルである。例えば、前記アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであってよい。
【００１２】
ここでX2基は、一般的なアルケニル基を表すために用いられ、直鎖、環状または分枝アルケニルおよびその誘導体から選択される。そのような誘導体は、ヒドロキシアルケニルのようなヘテロ原子を有するアルケニル、アミン官能基を有するアルケニル、および/またはカルボキシ官能基を有するアルケニルを含む。好ましいアルケニルは、C1-C8アルケニルである。例えば、前記アルケニルは、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、t-ブテニル、ペンテニル、シクロペンテニル、ヘキセニル、シクロヘキセニル、ヘプテニルまたはオクテニルであってよい。アルケニルの語はまた、ジエニルおよびより高いレベルの不飽和を含有する。
【００１３】
ここでX3基は、一般的なアリール基を表すために用いられ、芳香族基およびその誘導体から選択される。そのような誘導体は、ヒドロキシアリールのようなヘテロ原子を有するアリール、アミン官能基を有するアリール、および/またはカルボキシ官能基を有するアリールを含む。好ましいアリールは、C6-C12アリールである。例えば、前記アリールは、フェニル、アルキルフェニル、ベンジル、アルキルベンジルまたはナフチルであってよい。
【００１４】
ペプチド
ここで「ペプチド」の語は、少なくとも1個のペプチド結合で結合される2個またはそれ以上のアミノ酸を含む化合物を意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際特許出願WO2006/061097
【特許文献２】欧州特許出願EP 1 393 126 A
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】V.A. Basiuk et al.、Synthesis- Stuttgart, 1992, 5, pp. 449-451
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
第一の態様において、本発明は一般式（１）：
【化４】
2009541445.tif 000005
の化合物を提供する。
［前記式中、R1、R2、およびR3はそれぞれ独立に、H、C(O)X、およびC(O)OXからなる群より選択され、ここでR1、R2、およびR3のそれぞれに対して、Xは独立にH、X1、X2、およびX3からなる群より選択され；
R4はアミノ酸またはその誘導体の側鎖であり；および
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立にC=O、
【化５】
2009541445.tif 000006
からなる群より選択され、ここでQおよびQ'はそれぞれ独立にO，N，およびSからなる群より選択され、nは1または2である］
【００１８】
一般式（１）の化合物は、テアニンの心理学的効果を送達し、および/または貯蔵安定性を増強してよい。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも2個のテアニン残基を含むペプチドである化合物を提供する。そのようなペプチドは、テアニンの心理学的効果を送達し、および/または貯蔵安定性を増強してよい。
またさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物を提供する。これらの組成物は、好ましくは医薬、化粧品または食料品のいずれかとして、個人に化合物を投与するために適している。
【００２０】
またさらなる態様において、本発明は、医薬としてまたは医薬の調製において、本発明の化合物または組成物を使用することを提供する。特に、集中力、精神集中、および/または注意力に顕著な改善をもたらす；ならびに/あるいは睡眠の質に顕著な改善をもたらす；ならびに/あるいは創造性に顕著な改善をもたらす；ならびに/あるいは免疫系の能力を維持するまたは改善する；ならびに/あるいは消化を改善する；ならびに/あるいは体重を管理する；ならびに/あるいは心理的ストレスを軽減する；ならびに/あるいは行動傷害を治療する；ならびに/あるいは月経前症候群を治療する；ならびに/あるいは頭痛および/または片頭痛を治療するために、本発明の化合物を個人に投与してよい。
【００２１】
またさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。前記方法は、テアニンまたはその誘導体を、少なくとも1種のアミノ酸またはその誘導体と反応させる工程を含む。この方法によって、本発明の化合物に至る比較的単純な経路が可能となり、およびすぐに利用可能な原料、すなわちアミノ酸およびその誘導体が利用される。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
詳細な記述
化合物
本発明は、一般式（１）：
【化６】
2009541445.tif 000007
の化合物を提供する。これらの化合物はテアニン残基を含むが、その残基はin-vivoでテアニン残基構造物を生み出すように容易に変換される不安定基と置換されてよい。それゆえ、R1およびR2はそれぞれ独立に、H、C(O)X、およびC(O)OXからなる群より選択され、ここでR1およびR2のそれぞれに対して、Xは独立にH、X1、X2、およびX3からなる群より選択され；および
Y1およびY2はそれぞれ独立にC=O、
【化７】
2009541445.tif 000008
からなる群より選択され、ここでQおよびQ'はそれぞれ独立にO，N，およびSからなる群より選択され、nは1または2である。
【００２３】
本発明はまた、式（１）の化合物をin-vivoで生み出すように再配置されてよい化合物を包含する。例えば、テアニン側鎖のアミド基は、オキシム基のベックマン再配置(Beckmann rearrangement)により形成されてよい。
式（１）はまた、その中のいずれかの官能基の塩形態も包含すると理解されるべきである。
【００２４】
好ましい実施態様において、テアニン残基は置換されず、化合物は式（２）：
【化８】
2009541445.tif 000009
を有する。
【００２５】
式（１）および/または（２）の化合物のテアニン残基は、環状構造物を介して、Ｒ４がアミノ酸またはその誘導体の側鎖であるような第二のアミノ酸残基に結合されている。好ましくはR4は、テアニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、フェニルアラニン、アスパラギン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸およびその誘導体からなる群より選択されるアミノ酸の側鎖である。
前記アミノ酸の適切な誘導体は、好ましくは、アミノ酸側鎖が、前記アミノ酸をin-vivoで生み出すように容易に変換される不安定基と置換されるものである。特に、アミノ酸側鎖のアミン基のいずれかは、C(O)X、およびC(O)OXからなる群より選択される官能基と置換されてよく、ここでXは、H、X1、X2、およびX3からなる群より選択される。代案として、またはそれに加えて、アミノ酸側鎖のカルボキシル基のいずれかは、
【化９】
2009541445.tif 000010
により置換されてよく、ここでＱおよびＱ’はそれぞれ独立にＯ、Ｎ、およびＳからなる群より選択され、ｎは１または２である。
同様に、第二のアミノ酸残基の主鎖(backbone)はまた、不安定基と置換されてよい。そして、R3は、H、C(O)X、およびC(O)OXからなる群より選択され、ここでXは、H、X1、X2、およびX3からなる群より選択され；および
Y3は、C=O、および
【化１０】
2009541445.tif 000011
からなる群より選択され、ここでQおよびQ'はそれぞれ独立にO，N，およびSからなる群より選択され、nは1または2である。
【００２６】
好ましい実施態様において、前記第二のアミノ酸残基はまた、R4はテアニンまたはその誘導体の側鎖であり、式（３）：
【化１１】
2009541445.tif 000012
を有し、ここでR5は、H、C(O)X、およびC(O)OXからなる群より選択され、ここでXはH、X1、X2、およびX3からなる群より選択され；および
Y3は、C=O、および
【化１２】
2009541445.tif 000013
からなる群より選択され、ここでQおよびQ'はそれぞれ独立にO，N，およびSからなる群より選択され、nは1または2である
ような、テアニン残基またはその誘導体である。
【００２７】
好ましい実施態様において、化合物のテアニン様特性を最大化するために、その化合物はテアニンのダイマーであり、式（４）：
【化１３】
2009541445.tif 000014
を有する。
【００２８】
式（１）から（４）の化合物において、キラル中心（上記式（１）で＊により示される）は、(S)、(R)またはそれらの組み合わせである。しかし、両方のキラル中心(S)-立体化学を有するのが好ましい。
本発明はまた、少なくとも2個のテアニン残基を含むペプチドである化合物を提供する。そのようなペプチドは、テアニンの心理学的効果を送達し、および/または貯蔵安定性を増強してよい。
前記ペプチドのテアニン様特性を最大化するために、前記化合物は、化合物の重量に対して少なくとも50%のテアニン残基、より好ましくは少なくとも75%のテアニン残基、最も好ましくは90%から100%のテアニン残基を含むのが好ましい。好ましい実施態様において、前記ペプチドはテアニンのダイマーであり、最も好ましくは式（４）に記載のダイマーである。
好ましくはまた、前記ペプチド中に存在するテアニン残基の少なくとも50%はL-テアニンの残基であり（すなわち、式（Ｃ）で＊と記されるキラル中心に対して、L-テアニンの立体化学を保持する）、より好ましくは少なくとも75%、最も好ましくは95%から100%がそうである。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】MeOD-d4中における産物の高解像度プロトンNMRスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
組成物
本発明の組成物は、実質的に純粋な形態で使用されてよく、または組成物の一部を含んでよい。これらの組成物は、好ましくは個人に投与するために適しており、例えば、医薬または化粧用組成物の形態である。好ましい投与の方法は、経口投与であり、それゆえ組成物は、最も好ましくは飲料のような食料品として食べられることが、好ましい。
【００３１】
組成物に含まれる、本発明の化合物の有効量は、組成物の正確な性質、および組成物により送達される意図される利点に依存するであろう。しかし、典型的には、組成物は、組成物の0.000001重量%から50重量%、好ましくは0.0001重量%から20重量%、より好ましくは0.001重量%から10重量%、最も好ましくは0.01重量%から5重量%の量の化合物を含む。
【００３２】
前記組成物は好ましくは、茶に由来する可能性がある、他の活性化合物を含む（しかし、そのような活性化合物は実際に茶に由来する必要はない）。そして、前記組成物は好ましくは、カフェイン、カテキン、テアフラビン、テアルビゲン、テアニン、GABA（ガンマ-アミノブチリル酸）、およびそれらの混合物からなる群より選択される成分を含む。
【００３３】
医薬および化粧用組成物
本発明の医薬および化粧用組成物は、経口、局所、および/または静脈内投与を含む投与形態のいずれかに適するものであってよい。組成物の形態は、他の物の中で、錠剤、ピル、トローチ剤、ペースト、ローション、ゲル、クリーム、（エマルションを含む）液体、（エアロゾルスプレーを含む）スプレー、フォーム(foam)または粉末であってよい。Ｉ
【００３４】
前記医薬および化粧用組成物は、組成物中で本発明の化合物に対する希釈剤、分散剤、または担体として作用してよい、薬剤として許容しうるビヒクルを含む。前記ビヒクルは水性または無水物であってよい。
【００３５】
存在する場合、水は、組成物の重量に対して5%から99%、好ましくは20%から70%、最適には40%と70%との間である量であろう。
【００３６】
水のほかに、相対的に揮発性の溶媒もまたビヒクル中に含まれてよい。最も好ましいものは、一価C1-C3アルカノールである。これらは、エチルアルコール、メチルアルコール、およびイソプロピルアルコールを含む。
【００３７】
エモリエント(emollient)材料もまた、ビヒクル中に含まれてよい。これらは、シリコーンオイル、および/または合成エステルの形態であってよい。
【００３８】
多価アルコール型の保湿剤もまたビヒクル中で使用されてよい。典型的な多価アルコールは、グリセロール、ポリアルキレングリコール、ならびにより好ましくはアルキレンポリオールおよびそれらの誘導体を含む。
【００３９】
増粘剤もまたビヒクルの一部として利用されてよく、糖、可塑剤、抗酸化剤、キレート化剤、バッファー、着色剤、顔料、乳白剤、界面活性剤、高圧ガス、芳香剤、および/または香料もまた利用されてよい。
【００４０】
好ましい化粧用組成物は、人の皮膚に塗布するために適するものであり、好ましくは本発明の化合物に加えて、皮膚に有益な薬剤を含む。適切な皮膚に有益な薬剤は、抗老化剤、しわ軽減剤、皮膚白化剤、にきび抑制剤、日焼け止め剤、および皮脂軽減剤を含む。これらの例は、α‐ヒドロキシ酸、β‐ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、ヒドロキノン、t-ブチルヒドロキノン、ビタミンＢおよびＣならびにそれらの誘導体、微粉金属酸化物、レチノイド、ベツリン酸、バニリン酸、アラントイン、胎盤抽出物、ヒドロラクチン、レゾルシノール誘導体、ならびにそれらの混合物を含む。
【００４１】
食品組成物
本発明の組成物の便利で楽しい消費を可能とするために、前記組成物の特に好ましい形態は食品の形態である。例えば、食品の形態は、マーガリン、低脂肪スプレッド、（チョコレートのような）菓子製品、アイスクリーム、ドレッシング、マヨネーズ、ソース、パン製品、ショートニングまたはチーズであってよい。しかし、食品組成物は飲料品であることが特に好ましい。
【００４２】
前記食品は乾燥していてよく、組成物の重量に対して、40%より少ない、好ましくは25%より少ない、より好ましくは1%から15%の水を含んでよい。あるいは、前記食品は実質的に水を含んでよく、組成物の重量に対して、少なくとも40%、好ましくは少なくとも50%、より好ましくは65%から99.9%の水を含んでよい。
【００４３】
前記食品は好ましくは炭水化物、タンパク質、脂肪、ビタミン、ミネラル、およびそれらの混合物を含む栄養物を含む。前記食品は低カロリー（例えば、組成物100ｇあたり100kCalより小さいエネルギー含量を有する）であってよく、または高カロリー（例えば、組成物100ｇあたり100kCalより大きい、好ましくは150kCalと1000kCalとの間のエネルギー含量を有する）であってよい。
【００４４】
前記食品はまた、塩、香料、着色料、保存料、抗酸化剤、およびそれらの混合物も含んでよい。
【００４５】
前記食品組成物が飲料である場合は、それは典型的には、飲料の重量に対して、少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、最適には95%と99.9%との間の水を含むであろう。好ましくは前記飲料は、コーヒーベースの飲料、茶ベースの飲料、および/またはココアベースの飲料である。
【００４６】
前記飲料のpHは、例えば、2.5から8、好ましくは3から6、より好ましくは3.5から5であってよい。
【００４７】
最も好ましくは、前記飲料は茶であり、カテキン、テアフラビン、テアルビゲン、およびそれらの混合物のような茶由来の固体を含んでよい。茶固体は、例えば、飲料の重量の0.005%から3%、より好ましくは0.01%から2%、最も好ましくは0.05%から1%を含む。
【００４８】
化合物または組成物の使用
本発明の化合物および組成物を使用して、テアニンに関する便益のいずれかを送達してよい。特に、化合物および/または組成物を、以下の便益のうち少なくとも１つを提供する、医薬として、または医薬の製造において使用してよい：
‐集中力、精神集中、および/または注意力の改善；
‐睡眠の質の改善；
‐創造性の改善；
‐免疫系の改善；
‐消化の改善；
‐体重の管理；
‐心理的ストレスの軽減；
‐行動傷害の治療；
‐月経前症候群の治療；
‐頭痛および/または片頭痛の治療。
【００４９】
例えば、前記化合物または組成物を、これらの便益のうち少なくとも1つを個人に提供する方法において使用してよく、前記方法は、前記個人に前記化合物または組成物を投与する工程を含む。好ましくは、前記化合物および/または組成物は、経口投与される。
【００５０】
化合物の製造
本発明の化合物は、適切な方法のいずれかにより製造されてよい。しかし、化合物を製造する好ましい方法は、テアニンまたはその誘導体を、少なくとも1種類のアミノ酸またはその誘導体と反応させる工程を含む。
【００５１】
適切には、前記反応は、テアニンのアミノ酸主鎖と、少なくとも1種類のアミノ酸との結合を含む。そして前記反応は、テアニンまたはその誘導体と、少なくとも1種類のアミノ酸またはその誘導体との間に少なくとも1個のペプチド結合を形成することを含む。より好ましくは、前記反応は、テアニンまたはその誘導体と、少なくとも1種類のアミノ酸またはその誘導体との間に2個のペプチド結合を形成することを含む。前記ペプチド結合は、例えば、アミノ酸のアミノ基による、テアニンの末端カルボニル基への求核攻撃、ならびにテアニンのアミノ基による、アミノ酸のカルボニル基への求核攻撃の結果として形成されてよい。
【００５２】
前記ペプチド結合の形成は、例えば、V.A. Basiuk et al.、Synthesis- Stuttgart, 1992, 5, pp. 449-451に記載されているように、シリカ触媒を有する有機溶媒中で、テアニンとアミノ酸との混合物を高温（170℃から200℃）に加熱することにより達成されてよい。しかし、そのような厳しい反応条件を避けるために、テアニンおよび/またはアミノ酸の末端カルボニルを活性化するのが好ましい。適切な活性化方法は、当業者に既知であり、通常カルボキシル酸官能基のOH基を、アシルクロリド、無水物、エステルなどのような基と置換することを含む。そして、好ましくは、前記方法で使用するためのテアニンまたはその誘導体は、式（６）：
【化１４】
2009541445.tif 000015
に記載されており、ここでR6は、Cl、OC(O)X、OX、OC(NX)NHX'、OC(CH2)OX、OC(O)OX、OP(O)Ph2、OP+(X)(X')X''、OP(O)(OX)OX'、N(X)N(X')X''、およびN3からなる群より選択され、ここでX、X'、およびX''はそれぞれ独立に、H、X1、X2、およびX3からなる群より選択される。
【００５３】
式（１）の化合物を調製するために、好ましくは前記方法は、スキーム(I)：
【化１５】
2009541445.tif 000016
に示す反応を含み、
ここでR7は、Cl、OC(O)X、OX、OC(NX)NHX'、OC(CH2)OX、OC(O)OX、OP(O)Ph2、OP+(X)(X')X''、OP(O)(OX)OX'、N(X)N(X')X''、およびN3からなる群より選択され、ここでX、X'、およびX''はそれぞれ独立に、H、X1、X2、およびX3からなる群より選択される。
【００５４】
ペプチド結合を形成する求核置換反応は、高pHで促進され、そのため、少なくとも1種類のアミノ酸またはその誘導体と、テアニンまたはその誘導体の反応は、pH 8からpH 14、より好ましくはpH 10からpH 12で実行するのが好ましい。
【実施例１】
【００５５】
実施例１
この実施例では、本発明の化合物（N-エチル-3-[5-(2-エチルカルバモイル-エチル)-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イル] -プロピオンアミド；式（４）参照）の製造が示される。
【００５６】
L-テアニン(5 g)(サンテアニン(登録商標))を、乾燥MeOH (50 ml)中でスラリー化した。そして、5.145 gのCl2SOを5分間にわたり滴下して添加し（添加の途中、全ての固体が溶解し、無色透明な溶液が得られる）、結果得られる溶液を、20℃で12時間保持し、スキーム(II)：
【化１６】
2009541445.tif 000017
で示される反応を発生させた。
【００５７】
MeOH、SO2、およびHClをその後真空下で除去し、粘性の透明な油が残った。その油に、乾燥MeOH (50 ml)を添加した。湿潤指示紙上に間欠的に滴下することによりpHを測定する間、MeONaを添加することによりpHを上昇させた。3.17 gのMeONaを添加した後、pHは11より大きい値に上昇し、スキーム(III)：
【化１７】
2009541445.tif 000018
に示される反応をもたらした。
【００５８】
結果得られた溶液を20℃で12時間保持し、スキーム(IV)：
【化１８】
2009541445.tif 000019
で示される反応を発生させた。
【００５９】
結果得られた懸濁液を濾過してNaClを除去し、濾過物を真空装置にかけてMeOHを除去した。産物は白色固体であった。
【００６０】
産物を、以下の条件でLC-MS（液体クロマトグラフィー質量分析）により分析した：
カラム：Phenomonex Gemini 5μ C18 110A 150 mm x 2.00 mm
溶媒：  A：0.1% ギ酸／水
B：0.1% ギ酸／アセトニトリル
流速：0.2 ml／分
カラム温度：30℃
停止時間：25分
溶媒勾配：    時間（分）        %A        %B
0                80          20
10                99           1
11                 0          100
14                 0          100
15                99           1
質量分析検出：
m/z 175.6においてテアニンに対する選択イオン記録
m/z 313.5においてテアニンダイマーに対する選択イオン記録
【００６１】
結果により、産物にはテアニンが存在せず（テアニンの保持時間=3.7分）、7.4分前後の保持時間を有する新しいピークがあることが示された。
【００６２】
MeOD-d4中における産物の高解像度プロトンNMRスペクトルを図１に示す。
【００６３】
実施例２
この実施例では、テアニンの安定性と比較した、実施例１で調製されたテアニンダイマー（N-エチル-3-[5-(2-エチルカルバモイル-エチル)-3,6-ジオキソ-ピペラジン-2-イル] -プロピオンアミド）の優位な安定性が示される。
【００６４】
pH 4.0、20.3℃の0.005 Mシトレートバッファーを調製した。このバッファーに対して、5.35 mMのテアニンと、2.675 mMのテアニンダイマーとを添加した。結果得られる溶液を92℃で2週間保持し、小サンプルをHPLCによる解析のために通常のとおり採取した。結果を表１に示す。
【表１】
2009541445.tif 000020
【００６５】
時間とともにテアニンダイマーの濃度が少しずつ上昇しているのは、実験の間完全に密封することができなかった容器から、水が徐々に蒸発していることによるものであった。しかし、表１のデータから、テアニンダイマーがテアニンよりもはるかに安定であることが明らかである。
【図１】
2009541445.tif 000024
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月30日(2008.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
X1、X2、およびX3
ここでX1基は、一般的なアルキル基を表すために用いられ、直鎖、環状または分枝アルキルおよびその誘導体から選択される。前記誘導体は、ヒドロキシアルキルのようなヘテロ原子を有するアルキル、アミン官能基を有するアルキル、および/またはカルボキシ官能基を有するアルキルである。好ましいアルキルは、C1-C8アルキルである。例えば、前記アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであってよい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物を提供する。これらの組成物は、好ましくは医薬、化粧品または食料品のいずれかとして、個人に化合物を投与するために適している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
またさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。前記方法は、本明細書下記の反応スキーム(I)による、テアニンまたはその誘導体を、少なくとも1種のアミノ酸またはその誘導体と反応させる工程を含む。この方法によって、本発明の化合物に至る比較的単純な経路が可能となり、およびすぐに利用可能な原料、すなわちアミノ酸およびその誘導体が利用される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
式（１）はまた、その中のいずれかの官能基の塩形態も包含すると理解されるべきである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
式（１）および/または（２）の化合物のテアニン残基は、環状構造物を介して、Ｒ４がアミノ酸またはテアニンの特異的誘導体の側鎖であるような第二のアミノ酸残基に結合されている。R4がアミノ酸の側鎖である場所では、前記アミノ酸は、テアニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、フェニルアラニン、アスパラギン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸からなる群より選択される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
前記第二のアミノ酸残基がテアニンまたはその誘導体である場所では、R4はテアニンまたはその誘導体の側鎖であり、式（３）：
【化５】
2009541445.tif 000025
を有し、ここでR5は、H、C(O)X、およびC(O)OXからなる群より選択され、ここでXはH、X1、X2、またはX3であり；および
Y4は、C=O、および
【化６】
2009541445.tif 000026
からなる群より選択され、ここでQおよびQ'はそれぞれ独立にO，N，およびSからなる群より選択され、nは1または2である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2009541445.tif 000027
の化合物
［前記式中、R1、R2、およびR3はそれぞれ独立に、H、C(O)X、およびC(O)OXからなる群より選択され、ここでR1、R2、およびR3のそれぞれに対して、Xは独立にH、X1、X2、およびX3からなる群より選択され；
R4は、テアニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、フェニルアラニン、アスパラギン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸からなる群より選択されるアミノ酸の側鎖、あるいは式（３）：
【化２】
2009541445.tif 000028
｛前期式中、R5は、H、C(O)X、およびC(O)OXからなる群より選択され、ここでXはX1、X2、またはX3である｝
を有するテアニンの誘導体の側鎖であり；
Y1、Y2、Y3、およびY4はそれぞれ独立にC=O、および
【化３】
2009541445.tif 000029
からなる群より選択され、ここでQおよびQ'はそれぞれ独立にO，N，およびSからなる群より選択され、nは1または2であり；
X1は直鎖アルキル、環状アルキル、分枝アルキル、およびヘテロ原子を有するアルキルより選択され；
X2は直鎖アルケニル、環状アルケニル、分枝アルケニル、およびヘテロ原子を有するアルケニルより選択され；
X3は芳香族基、およびヘテロ原子を有するアリールより選択される］。
【請求項２】
Y1、Y2、およびY3がC=Oである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1、R2、およびR3がHである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R4が、テアニン、または式（３）によるその誘導体の側鎖である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R4が、テアニンの側鎖である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
テアニンのダイマーである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、および薬剤として許容しうる担体を含む、医薬組成物または化粧用組成物。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含む、食品組成物。
【請求項９】
飲料、好ましくは茶ベースの飲料である、請求項８に記載の食品組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、組成物の0.000001重量%から50重量%の量で存在する、請求項７から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
集中力、精神集中、および/または注意力に顕著な改善をもたらす；ならびに/あるいは睡眠の質に顕著な改善をもたらす；ならびに/あるいは創造性に顕著な改善をもたらす；ならびに/あるいは免疫系の能力を維持する、または改善する；ならびに/あるいは消化を改善する；ならびに/あるいは体重を管理する；ならびに/あるいは心理的ストレスを軽減する；ならびに/あるいは行動障害を治療する；ならびに/あるいは月経前症候群を治療する；ならびに/あるいは頭痛および/または片頭痛を治療するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、あるいは請求項７から１０のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
‐個人の集中力、精神集中、および/または注意力を改善する；ならびに/あるいは
‐個人の睡眠の質を改善する；ならびに/あるいは
‐個人の創造性を改善する；ならびに/あるいは
‐個人の免疫系を改善する；ならびに/あるいは
‐個人の消化を改善する；ならびに/あるいは
‐個人の体重を管理する；ならびに/あるいは
‐個人の心理的ストレスを軽減する；ならびに/あるいは
‐個人の行動障害を治療する；ならびに/あるいは
‐個人の月経前症候群を治療する；ならびに/あるいは
‐個人の頭痛および/または片頭痛を治療する
方法であって、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、あるいは請求項７から１０のいずれか一項に記載の組成物を前記個人に投与する工程を含む方法。
【請求項１３】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、反応スキーム(I)：
【化４】
2009541445.tif 000030
［前期式中、R6およびR7はそれぞれ独立に、Cl、OC(O)X、OX、OC(NX)NHX'、OC(CH2)OX、OC(O)OX、OP(O)Ph2、OP+(X)(X')X''、OP(O)(OX)OX'、N(X)N(X')X''、およびN3からなる群より選択され、ここでX、X'、およびX''のそれぞれは独立に、H、X1、X2、およびX3からなる群より選択される］
により、テアニンまたはその誘導体を、少なくとも1種類のアミノ酸またはその誘導体と反応させる工程を含む方法。
【請求項１４】
前記アミノ酸またはその誘導体が、テアニンまたはテアニンの誘導体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応が、8から14のpHで起きる、請求項１３または１４に記載の方法。
【国際調査報告】
2009541445.tif 000031
2009541445.tif 000032
2009541445.tif 000033
2009541445.tif 000034