(57)【要約】  トリフルオロアルキル置換アミノアルコールと、塩化スルホニルおよび（ａ）４−メチルモルホリン／酢酸イソプロピル、（ｂ）ヒューニッヒ塩基／テトラヒドロフラン、（ｃ）４−メチルモルホリン／アセトニトリル、（ｄ）４−メチルモルホリン／プロピオニトリルおよび（ｅ）４−メチルモルホリン／トルエンからなる群より選択される塩基／溶媒系とを反応させることを含む、式（Ｉ）または式（ＩＩ）（式中の可変項は、特許請求の範囲において定義するとおりである）のトリフルオロアルキル置換Ｎ−（２−ヒドロキシアルキル）ヘテロアレーンおよびベンゼン−スルホンアミド誘導体の調製プロセスを提供する。式（Ｉ）および（ＩＩ）。
2009527476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリフルオロアルキル置換アミノアルコールと、塩化スルホニルと、（ａ）４−メチルモルホリン／酢酸イソプロピル、（ｂ）ヒューニッヒ塩基／テトラヒドロフラン、（ｃ）４−メチルモルホリン／アセトニトリル、（ｄ）４−メチルモルホリン／プロピオニトリルおよび（ｅ）４−メチルモルホリン／トルエンからなる群より選択される塩基／溶媒系とを反応させることを含み、構造：
【化１】
2009527476.tif 000018
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、ＣＦ3、Ｃ2からＣ6アルケニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ2からＣ6アルキニル、および置換Ｃ2からＣ6アルキニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキルおよび置換Ｃ1からＣ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ4は、（ＣＦ3）nアルキル、（ＣＦ3）n（置換アルキル）、（ＣＦ3）nアルキルフェニル、（ＣＦ3）nアルキル（置換フェニル）および（Ｆ）nシクロアルキルからなる群より選択され；
ｎは、１から３であり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲンおよびＣＦ3からなる群より選択され；
Ｗ、ＹおよびＺは、Ｃ、ＣＲ6およびＮからなる群より独立して選択され、Ｗ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つは、Ｃであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7からなる群より選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1からＣ6アルキル、および置換Ｃ1からＣ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、およびＣ3からＣ8シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、置換Ｃ1からＣ6アルコキシ、およびＮＯ2からなる群より独立して選択される；または
Ｒ8とＲ9、Ｒ9とＲ10、Ｒ11とＲ12、またはＲ10とＲ11が融合して、
（ｉ）３から８個の炭素原子を含有する炭素系飽和環、
（ｉｉ）３から８個の炭素原子を含有する炭素系不飽和環、または
（ｉｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１から３個のヘテロ原子を環の骨格内に含有する複素環
を形成し、環（ｉ）から（ｉｉｉ）は、Ｃ1からＣ6アルキルまたは置換Ｃ1からＣ6アルキルを含む１から３個の置換基により、場合によっては置換されている）
のスルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールまたはその医薬的に許容される塩、水和物またはプロドラッグの調製プロセス。
【請求項２】
前記スルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールが、構造：
【化２】
2009527476.tif 000019
のものである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記塩化スルホニルが、構造：
【化３】
2009527476.tif 000020
のものである、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ5が、塩素である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記スルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールが、構造：
【化４】
2009527476.tif 000021
のものである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記塩化スルホニルが、構造：
【化５】
2009527476.tif 000022
（式中、Ｒ11は、塩素、窒素、メチルまたはメトキシである）
のものである、請求項１または５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記塩化スルホニルが、構造：
【化６】
2009527476.tif 000023
のものである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記トリフルオロアルキル置換アミノアルコールが、構造：
【化７】
2009527476.tif 000024
のものである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記トリフルオロアルキル置換アミノアルコールが、構造：
【化８】
2009527476.tif 000025
のものである、請求項１から８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１０】
Ｒ4が、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3である、請求項１から９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１１】
前記トリフルオロアルキル置換アミノアルコールが、（２Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−１−オールである、請求項１から９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１２】
前記スルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールが、５−クロロ−［Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドである、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記スルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールが、４−クロロ−［Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミドである、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記塩基／溶媒系が、酢酸イソプロピルおよび４−メチルモルホリンである、請求項１から１３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１５】
前記塩基／溶媒系が、テトラヒドロフランおよびヒューニッヒ塩基である、請求項１から１３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１６】
前記塩基／溶媒系が、アセトニトリルおよび４−メチルモルホリンである、請求項１から１３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１７】
前記塩基／溶媒系が、プロピオニトリルおよび４−メチルモルホリンである、請求項１から１３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１８】
前記塩基／溶媒系が、トルエンおよび４−メチルモルホリンである、請求項１から１３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１９】
ヘプタンとの溶媒交換を行うことによって前記スルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールを単離することをさらに含む、請求項１から１８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２０】
（２Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−１−オール、塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニルおよび酢酸イソプロピル中の４−メチルモルホリンとを反応させることを含む、５−クロロ−［Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドの調製プロセス。
【請求項２１】
前記酢酸イソプロピルをヘプタンと交換することによって５−クロロ−［Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドを単離することをさらに含む、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
（２Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−１−オール、塩化４−クロロベンゼン−２−スルホニルおよび酢酸イソプロピル中の４−メチルモルホリンとを反応させることを含む、４−クロロ−［Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミドの調製プロセス。
【請求項２３】
前記酢酸イソプロピルをヘプタンと交換することによって４−クロロ−［Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミドを単離することをさらに含む、請求項２２に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病の治療において役立つ、βアミロイド産生の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、老人における痴呆（記憶の喪失）の最も一般的な形態である。脳内に見出されるＡＤの主な異常病変は、斑の形態でのβアミロイドタンパク質の細胞外沈着物、および血管障害、および凝集した高リン酸化タウタンパク質の細胞内神経原線維変化からなる。最近の証拠により、脳内のβアミロイドレベル上昇が、タウ病理に先行するばかりでなく、認知低下にも相関していることが明らかになった。さらに、ＡＤにおけるβアミロイドについての原因的役割を示唆するものとして、最近の研究により、細胞培養において凝集βアミロイドがニューロンに対して毒性であることが証明された。
【０００３】
複素環式およびフェニル−スルホンアミド化合物、特に、フルオロおよびトリフルオロアルキル含有複素環式スルホンアミド化合物は、βアミロイド産生の阻害に有用であることが証明された。
【０００４】
当分野において必要とされているものは、βアミロイド産生の阻害に有用なスルホンアミド化合物を調製するための代替プロセスである。
【発明の開示】
【０００５】
１つの態様において、スルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールの調製プロセスを提供する。
【０００６】
もう１つの態様において、次の構造のスルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールの調製プロセスを提供する。
【化９】
2009527476.tif 000003
【０００７】
さらなる態様において、次の構造のスルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールの調製プロセスを提供する。
【化１０】
2009527476.tif 000004
【０００８】
さらにもう１つの態様において、５−クロロ−［Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドの調製プロセスを提供する。
【０００９】
さらなる態様において、４−クロロ−［Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミドの調製プロセスを提供する。
【００１０】
本発明の他の態様および利点は、以下の発明の詳細な説明から容易に明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
スルホンアミド置換化合物の調製プロセスを提供する。望ましくは、本プロセスは、トリフルオロアルキル含有複素環式またはフェニルスルホンアミド化合物の調製プロセスである。従って、対応するトリフルオロアルキルアミノアルコールおよび塩化スルホニルからの１段階のみを介するトリフルオロアルキル含有複素環式またはフェニルスルホンアミド化合物への経路を提供する。本プロセスは、一切の保護および脱保護段階の必要性も回避する。
【００１２】
１つの実施形態において、次のトリフルオロアルキル含有複素環式またはフェニルスルホンアミド化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物またはプロドラッグを調製する。
【化１１】
2009527476.tif 000005
（式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、ＣＦ3、Ｃ2からＣ6アルケニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ2からＣ6アルキニル、および置換Ｃ2からＣ6アルキニルの中から独立して選択され；Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキルおよび置換Ｃ1からＣ6アルキルの中から選択され；Ｒ4は、（ＣＦ3）nアルキル、（ＣＦ3）n（置換アルキル）、（ＣＦ3）nアルキルフェニル、（ＣＦ3）nアルキル（置換フェニル）および（Ｆ）nシクロアルキルの中から選択され；ｎは、１から３であり；Ｒ5は、Ｈ、ハロゲンおよびＣＦ3の中から選択され；Ｗ、ＹおよびＺは、Ｃ、ＣＲ6およびＮの中から独立して選択され、Ｗ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つは、Ｃであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7の中から選択され；Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1からＣ6アルキル、および置換Ｃ1からＣ6アルキルの中から選択され；Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、およびＣ3からＣ8シクロアルキルの中から選択され；Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1からＣ6アルコキシ、置換Ｃ1からＣ6アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ6アルキル、および置換Ｃ1からＣ6アルキルの中から独立して選択される；またはＲ8とＲ9、Ｒ9とＲ10、Ｒ11とＲ12、またはＲ10とＲ11が融合して、（ｉ）３から８個の炭素原子を含有する炭素系飽和環、（ｉｉ）３から８個の炭素原子を含有する炭素系不飽和環、または（ｉｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳの中から選択される１から３個のヘテロ原子を環の骨格内に含有する複素環を形成し、環（ｉ）から（ｉｉｉ）は、Ｃ1からＣ6アルキルまたは置換Ｃ1からＣ6アルキルを含む１から３個の置換基によって置換されている場合がある）。
【００１３】
１つの実施形態において、Ｒ1〜Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである。１つの例では、Ｒ1〜Ｒ3は、Ｈである。もう１つの例では、Ｒ1およびＲ2は、ＣＨ3であり、Ｒ3は、Ｈである。さらなる例では、Ｒ1は、ＣＨ3であり、Ｒ2およびＲ3は、Ｈである。
【００１４】
もう１つの実施形態において、Ｒ4は、（ＣＦ3）nアルキルまたは（Ｆ）nシクロアルキルである。１つの例では、Ｒ4は、（ＣＦ3）2ＣＨである。もう１つの例では、Ｒ4は、
【化１２】
2009527476.tif 000006
である。さらなる例では、Ｒ4は、（ＣＨ2ＣＦ3）2ＣＨである。さらにもう１つの例では、Ｒ4は、ＣＦ3ＣＨ2（ＣＨ3）ＣＨである。さらにもう１つの例では、Ｒ4は、（Ｆ）2シクロアルキルである。
【００１５】
さらなる実施形態において、Ｒ5は、ハロゲンである。
【００１６】
もう１つの実施形態において、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ8〜Ｒ12、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが上記で定義した通りである、次のトリフルオロアルキル含有複素環式またはフェニルスルホンアミド化合物を提供する。
【化１３】
2009527476.tif 000007
【００１７】
ＳＯ2基へのＷ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｃ複素環の結合点は、限定ではない。前記環は、ＳＯ2基に炭素原子を介して結合している場合もあり、または窒素原子を介して結合している場合もある。
【００１８】
１つの例において、前記化合物は、チオフェンスルホンアミド、さらに望ましくは、５−ハロチオフェンスルホンアミド、および最も望ましくは、第一アルコールの側鎖内にβ分枝を有する５−ハロチオフェンスルホンアミドである。
【００１９】
もう１つの例では、前記化合物は、フランスルホンアミドである。従って、これらの化合物は、ＸがＯである構造を有する。１つの望ましい実施形態において、前記フランスルホンアミドは、第一アルコールの側鎖内のβ分枝によって特徴付けられる。
【００２０】
さらなる例において、前記化合物は、ピラゾールスルホンアミドである。従って、この化合物は、ＸがＮＲ7であり、ＷがＮおよびＺであり、およびＹがＣまたはＣＲ6であるが、但し、ＹまたはＺの少なくとも一方がＣでなければならない構造を有する。
【００２１】
もう１つの例では、スルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールは、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドまたは４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミドである。
【００２２】
さらにもう１つの例では、Ｒ1からＲ3は、Ｈであり、Ｒ4は、（ＣＦ3）2ＣＨ、望ましくはＳ立体化学のものであり、Ｒ5は、ハロゲンであり、およびＷ＝Ｃ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝ＣＨであり、スルホンアミドは、チオフェン環のＣ−２に結合している。
【００２３】
さらなる例では、Ｒ1からＲ3は、Ｈであり、Ｒ5は、ハロゲンであり、Ｗ＝Ｃ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝ＣＨであり、スルホンアミドは、チオフェン環のＣ−２に結合しており、およびＲ4は、構造：
【化１４】
2009527476.tif 000008
のものである。
【００２４】
もう１つの例では、Ｒ1からＲ3は、Ｈであり、Ｒ4は、（ＣＨ2ＣＦ3）2ＣＨであり、Ｒ5は、ハロゲンであり、およびＷ＝Ｃ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝ＣＨであり、スルホンアミドは、チオフェン環のＣ−２に結合している。
【００２５】
さらなる例では、Ｒ1およびＲ2は、ＣＨ3であり、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ4は、ＣＦ3ＣＨ2（ＣＨ3）ＣＨであり、Ｒ5は、ハロゲンであり、およびＷ＝Ｃ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝ＣＨであり、スルホンアミドは、チオフェン環のＣ−２に結合している。
【００２６】
さらにもう１つの例では、Ｒ1は、ＣＨ3であり、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ4は、（ＣＦ3）2ＣＨであり、Ｒ5は、ハロゲンであり、およびＷ＝Ｃ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝ＣＨであり、スルホンアミドは、チオフェン環のＣ−２に結合している。
【００２７】
さらなる例において、Ｒ1からＲ3は、Ｈであり、Ｒ4は、（Ｆ）2シクロアルキルであり、Ｒ5は、ハロゲンであり、およびＷ＝Ｃ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝ＣＨであり、スルホンアミドは、チオフェン環のＣ−２に結合している。
【００２８】
そのため、スルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールを形成するためのプロセスは、塩基／溶媒系中でトリフルオロアルキル置換アミノアルコールおよび塩化スルホニルを反応させることを含む。スキーム１参照。１つの実施形態において、本プロセスは、トリフルオロアルキル置換アミノアルコール、塩化スルホニルおよび塩基／溶媒系を反応させることを含む。本発明者らは、特定の塩基／溶媒系を使用することにより、スルホンアミド生成物がより高い収量で得られることを発見した。この塩基／溶媒系としては、４−メチルモルホリン／酢酸イソプロピル；ヒューニッヒ塩基／テトラヒドロフラン；４−メチルモルホリン／アセトニトリル；４−メチルモルホリン／プロピオニトリル；および４−メチルモルホリン／トルエンが挙げられる。
【化１５】
2009527476.tif 000009
【００２９】
望ましくは、本プロセスは、約−１０から約８０℃の温度で行う。さらに望ましくは、本プロセスは、約０から約４５℃で行う。
【００３０】
それにより、スルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールを溶媒／塩基系から高収率で単離することができる。１つの実施形態において、スルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールは、溶媒交換を行うことによって単離する。そのようにすることにより、高純度のスルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールが単離される。望ましくは、溶媒／塩基系に利用する溶媒を貧溶媒と交換する。さらに望ましくは、溶媒／塩基系に利用する溶媒をゆっくり貧溶媒と交換する。
【００３１】
高純度のスルホンアミドトリフルオロアルキル置換アルコールを単離するために、様々な貧溶媒を利用することができ、ヘプタン、またはヘプタンに類似した極性を有する貧溶媒、例えばヘキサンまたはシクロヘキサンが挙げられる。望ましくは、貧溶媒は、ヘプタンである。当業者は、当分野における技能の知識および本明細書において提供する教示を使用することにより、プロセスでの使用に適する貧溶媒を容易に選択することができる。
【００３２】
１つの実施形態において、前記トリフルオロアルキル置換アミノアルコールは、下記構造のものである。
【化１６】
2009527476.tif 000010
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、上記で定義した通りである）。もう１つの実施形態において利用されるトリフルオロアルキル置換アミノアルコールは、下記構造のものである。
【化１７】
2009527476.tif 000011
【００３３】
１つの例では、Ｒ4は、（ＣＦ3）nアルキル、例えば、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＦ3）2、ＣＨ（ＣＦ3）ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＦ3）2である。もう１つの例では、Ｒ4は、（Ｆ）nシクロアルキル、望ましくは（Ｆ）2シクロアルキル、さらに望ましくは（Ｆ）2シクロヘキサンおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および最も望ましくは４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンおよび４，４−ジフルオロビシクロ［３．１．０］−３−ヘキサンである。さらなる例では、前記トリフルオロアルキル置換アミノアルコールは、（２Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−１−オールの塩である。さらにもう１つの実施形態において、前記トリフルオロアルキル置換アミノアルコールは、（２Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−１−オール塩酸塩である。
【００３４】
前記塩化スルホニルは、前記トリフルオロアルキル置換アルコールと反応する。１つの実施形態において、前記塩化スルホニルは、Ｒ5、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが上記で定義した通りである、以下の構造のものである。望ましくは、Ｒ5は、クロライドである。
【化１８】
2009527476.tif 000012
【００３５】
１つの実施形態において、前記塩化スルホニルは、Ｒ5が上記で定義した通りである下記構造のものである。
【化１９】
2009527476.tif 000013
【００３６】
前記塩化スルホニルは、Ｒ8〜Ｒ12が上記で定義した通りである下記構造のものであってもよい。
【化２０】
2009527476.tif 000014
【００３７】
もう１つの実施形態において、前記塩化スルホニルは、Ｒ11が、上記で定義した通りであり、かつオルト、メタおよびパラ位を含むベンゼン環上の任意の位置にある、以下の構造のものである。望ましくはＲ11は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1からＣ6アルキル、またはＣ1からＣ6アルコキシである。さらに望ましくは、Ｒ11は、クロライド、ニトロ、メチルまたはメトキシである。
【化２１】
2009527476.tif 000015
【００３８】
前記化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有することがあり、および前記化合物の一部は、１つまたはそれ以上の不斉（キラル）中心を含有することがあり、従って、光学異性体およびジアステレオマーを生じさせることがある。立体化学を顧慮せずに示されているが、前記化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含有する場合、そのβアミノアルコールの少なくともキラル中心は、Ｓ立体化学のものである。望ましくは、前記キラル中心は、Ｎ−原子、Ｒ3およびＲ4が結合している炭素原子（α炭素原子）、ＯＨ、Ｒ1およびＲ2が結合している炭素原子（β炭素原子）、またはこれらの組み合わせを含む。さらに望ましくは、前記α炭素原子は、キラルである。最も望ましくは、前記α炭素原子は、キラルであり、およびＳ立体化学のものである。従って、前記化合物は、そのような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体のおよび分割された、エナンチオマー的に純粋な立体異性体；ならびにＲ立体異性体およびＳ立体異性体の他の混合物；およびそれらの医薬的に許容される塩、水和物およびプロドラッグを含む。
【００３９】
用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子（例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9またはＣ10）、例えば、１から８個の炭素原子（例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7またはＣ8）、１から６個の炭素原子（例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6）、または１から４個の炭素原子（例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4）を有する、直鎖および分枝鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指すために本明細書では用いる。用語「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子（例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6）、望ましくは１から４個の炭素原子（例えば、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4）を有する、直鎖および分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合および２から８個の炭素原子（例えば、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7またはＣ8）、２から６個の炭素原子（例えば、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6）、または２から４個の炭素原子（例えば、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4）を有する、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を指す。用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合と、２から８個の炭素原子（例えば、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7またはＣ8）、２から６個の炭素原子（例えば、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6）、または２から４個の炭素原子（例えば、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4）を有する、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を指す。
【００４０】
用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」、および「置換アルキニル」は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、置換アリール、複素環式のもの、置換複素環式のもの、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオを含む１から３個の置換基を有する、ここで説明したようなアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を指す。１つの例では、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環式のもの、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオの中から選択される。もう１つの例では、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環式のもの、ヘテロアリールおよびアルコキシの中から選択される。これらの置換基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基のいずれの炭素に結合していてもよいが、但し、その結合が安定な化学的部分を構成することを条件とする。
【００４１】
用語「シクロアルキル」は、３個より多くの炭素原子を有し、安定な環を形成している、炭素系飽和環を記載するために本明細書では用いる。用語シクロアルキルは、２つまたはそれ以上のシクロアルキル基が融合して安定な多環式の環を形成している基を含む。望ましくは、シクロアルキルは、約４から約９個の炭素原子、およびさらに望ましくは約６個の炭素原子を有する環を指す。
【００４２】
用語「置換シクロアルキル」は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールチオ、複素環式のもの、置換複素環式のもの、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノアルキルおよび置換アミノアルキルを含む（しかし、これらに限定されない）１から５個の置換基を有し、ここで説明したようなシクロアルキル基を指すために本明細書では用いる。１つの例では、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオ、複素環式のもの、ヘテロアリール、およびアミノアルキルの中から選択される。もう１つの例では、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、複素環式のもの、およびヘテロアリールの中から選択される。
【００４３】
用語「アリール」は、単一の環である場合もあり、または融合もしくは連結した環の少なくとも一部が共役芳香族系を形成するように互いに融合もしくは連結した多数の炭素環、望ましくは芳香族環、である場合もある、炭素環式芳香族系を指すために本明細書では用いる。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリルおよびインダンが挙げられるが、これらに限定されない。望ましくは、アリール基は、６から１４個の炭素原子を有する。
【００４４】
用語「置換アリール」は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオを含む１から４個の置換基を有し、ここで定義したようなアリールを指す。１つの例では、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオの中から選択することができる。もう１つの例では、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシの中から選択することができる。
【００４５】
用語「複素環」または「複素環式の（もの）」は、本明細書で用いる場合、安定な飽和または部分不飽和３から９員単環式または多環式複素環を指すために、同義で用いることができる。複素環は、その骨格内に炭素原子と１つまたはそれ以上のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄原子を含む）を有する。１つの実施形態において、複素環は、１から約４個のヘテロ原子をその環の骨格内に含有する。複素環が窒素または硫黄原子をその環の骨格内に含有するとき、それらの窒素または硫黄原子は、酸化されていることがある。用語「複素環」または「複素環式の（もの）」は、複素環が炭素原子数約６から約１４のアリール環に融合している多環式の環も指す。その複素環は、そのアリール環にヘテロ原子を介して結合している場合もあり、または炭素原子を介して結合している場合もあるが、但し、結果として生じる複素環構造が化学的に安定であることを条件とする。１つの実施形態において、複素環は、１から５個の環を有する多環式の系を含む。
【００４６】
様々な複素環基が当分野において公知であり、限定ではないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、融合ヘテロ原子含有環、およびそれらの組み合わせが挙げられる。複素環基の例としては、限定ではないが、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、ピラニル、ピロニル、ジオキシニル、ピペラジニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサジニル、オキサチアジニル、ベンゾピラニル、ベンズオキサジニル、およびキサンテニルが挙げられる。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、安定な芳香族５から１４員単環式または多環式ヘテロ原子含有環を指す。ヘテロアリール環は、その骨格内に、炭素原子と１つまたはそれ以上のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄原子を含む）を有する。１つの実施形態において、ヘテロアリール環は、その環の骨格内に１から約４個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール環が、その環の骨格内に窒素または硫黄原子を含有するとき、それらの窒素または硫黄原子は、酸化されていることがある。用語「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール環がアリール環に融合している多環式の環も指す。そのヘテロアリール環は、そのアリール環にヘテロ原子を介して結合している場合もあり、または炭素原子を介して結合している場合もあるが、但し、結果として生じる複素環構造が化学的に安定であることを条件とする。１つの実施形態において、ヘテロアリール環は、１から５個の環を有する多環式の系を含む。
【００４８】
様々なヘテロアリール基が当分野において公知であり、限定ではないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、融合ヘテロ原子含有環、およびそれらの組み合わせが挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、限定ではないが、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピニル、チエニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベンザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、アクリジニル、カルバゾリルおよびプリニル環が挙げられる。
【００４９】
用語「置換複素環」および「置換ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ［−Ｏ−（Ｃ1からＣ10アルキル）または−Ｏ−（Ｃ1からＣ10置換アルキル）を含む］、アルキルカルボニル［−ＣＯ−（Ｃ1からＣ10アルキル）または−ＣＯ−（Ｃ1からＣ10置換アルキル）を含む］、アルキルカルボキシ［−ＣＯＯ−（Ｃ1からＣ10アルキル）もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ1からＣ10置換アルキル）を含む］、−Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−ＯＨ、−ＳＯ2−（Ｃ1からＣ10アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1からＣ10置換アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、アルキルアミノ、アリールチオ、アリール、またはヘテロアリール（これらの基は、場合によっては置換されていることがある）を含む１つまたはそれ以上の置換基を有する、複素環基またはヘテロアリール基を指す。１つの例では、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ［−Ｏ−（Ｃ1からＣ10アルキル）または−Ｏ−（Ｃ1からＣ10置換アルキル）を含む］、アルキルカルボニル［−ＣＯ−（Ｃ1からＣ10アルキル）または−ＣＯ−（Ｃ1からＣ10置換アルキル）を含む］、アルキルカルボキシ［−ＣＯＯ−（Ｃ1からＣ10アルキル）または−ＣＯＯ−（Ｃ1からＣ10置換アルキル）を含む］、−Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−ＯＨ、−ＳＯ2−（Ｃ1からＣ10アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1からＣ10置換アルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−アリール、アルキルアミノ、アリールチオ、アリール、またはヘテロアリールの中から選択することができる。もう１つの例では、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルコキシ、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールの中から選択することができる。置換複素環またはヘテロアリール基は、１、２、３または４個の置換基を有することがある。
【００５０】
用語「アルコキシ」は、ＯＲ基（Ｒは、アルキルまたは置換アルキルである）を指すために本明細書では用いる。用語「低級アルコキシ」は、１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００５１】
用語「アリールオキシ」は、ＯＲ基（Ｒは、アリールまたは置換アリールである）を指すために本明細書では用いる。
【００５２】
用語「アリールチオ」は、ＳＲ基（Ｒは、アリールまたは置換アリールである）を指すために本明細書では用いる。
【００５３】
用語「アルキルカルボニル」は、ＲＣＯ基（Ｒは、アルキルまたは置換アルキルである）を指すために本明細書では用いる。
【００５４】
用語「アルキルカルボキシ」は、ＣＯＯＲ基（Ｒは、アルキルまたは置換アルキルである）を指すために本明細書では用いる。
【００５５】
用語「アミノアルキル」は、１から８個の炭素原子を含有するそのアルキルまたは置換アルキル基が同じであることもあり、または異なることもあり、およびその結合点が窒素原子上にある、第二アミンと第三アミンの両方を指す。
【００５６】
用語「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを指す。
【００５７】
医薬的に許容される塩は、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸および同様に公知な許容可能な酸を含む有機および無機酸から形成することができる。塩は、無機塩基、望ましくはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウムを含む）、および有機塩基、例えばアンモニウム塩、モノ、ジおよびトリメチルアンモニウム、モノ、ジおよびトリエチルアンモニウム、モノ、ジおよびトリプロピルアンモニウム（イソおよびノルマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ、ジおよびトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウムなどから形成することもできる。
【００５８】
生理的に許容されるアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩は、限定ではないが、エステルおよびカルバメートの形態でのナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を挙げることができる。
【００５９】
これらの塩、ならびに他の化合物は、エステルの形態である場合もあり、カルバメートの形態である場合もあり、および他の従来の「プロドラッグ」形態（そのような形態で投与されたとき、インビボで活性部分に転化される）である場合もある。１つの実施形態において、前記プロドラッグは、エステルである。もう１つの実施形態において、前記プロドラッグは、カルバメートである。例えば、B. Testa and J. Caldwell,「Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design」, Medicinal Research Review, 16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons (1996) 参照。
【００６０】
１つの実施形態において、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドの調製プロセスを提供し、本プロセスは、（２Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−１−オールと、塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニルおよび酢酸イソプロピル中の４−メチルモルホリンとを反応させることを含む。スキーム２参照。
【化２２】
2009527476.tif 000016
【００６１】
もう１つの実施形態において、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミドの調製プロセスを説明し、本プロセスは、（２Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−１−オールと、塩化４−クロロベンゼン−２−スルホニルおよび酢酸イソプロピル中の４−メチルモルホリンとを反応させることを含む。スキーム３参照。
【化２３】
2009527476.tif 000017
【００６２】
以下の実施例は、一例に過ぎず、本発明に対し限定であるとは解釈されない。
【実施例】
【００６３】
実施例１
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロ−メチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドの調製
酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリ−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−１−オール（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−メチルモルホリン（２．７ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２０〜２５℃で５〜１０分間攪拌し、その後、塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０〜２５℃で６〜１８時間攪拌した。その後、水（１０ｍＬ）をその反応混合物に添加し、固体を溶解した。二層を分離し、有機層を１０％ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ヘプタン（１０ｍＬ）を酢酸イソプロピル層（約１０ｍＬ）に添加した。その混合物を、大気条件下での蒸留によって体積をほぼ半分に減少させた。溶液は８０〜９０℃のままで保たれ、ヘプタン（１０ｍＬ）を５〜１０分かけて添加した。ヘプタン添加中に固体が形成し始めた。添加後、その混合物を２０〜２５℃に冷却し、その溶液を約１〜２時間攪拌し、その後、１時間、さらに約５〜１０℃に冷却した。固体を濾過によって回収し、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、オーブン乾燥させて、２．１５ｇ（６７％）のオフホワイトの固体を得た。９８面積％ ＨＰＬＣ純度、およびＨＰＬＣによる９９％より高い キラル純度。
【００６４】
実施例２
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロ−メチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミドの調製
酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリ−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−１−オール（５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−メチルモルホリン（５ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を約２０〜２５℃で約５〜１０分間攪拌し、その後、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（４．５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０〜２５℃で６〜１８時間攪拌した。その後、水（２５ｍＬ）をその反応混合物に添加し、固体を溶解した。二層を分離し、有機層を１０％ ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、ヘプタン（５０ｍＬ）を酢酸イソプロピル層（約５０ｍＬ）に添加した。その混合物を、大気条件での蒸留によって体積をほぼ半分に減少させた。溶液は約８０〜９０℃のままで保たれ、ヘプタン（５０ｍＬ）を５〜１０分かけて添加した。ヘプタン添加中に固体が形成し始めた。添加後、その混合物を２０〜２５℃に冷却し、その溶液を約１〜２時間攪拌し、その後、１時間、さらに５〜１０℃に冷却した。固体を濾過によって回収し、ヘプタン（１５ｍＬ）で洗浄し、オーブン乾燥させて、６．４４ｇ（８３％）のオフホワイトの固体を得た。９８面積％ ＨＰＬＣ純度。
【００６５】
本明細書において引用した全ての出版物は、本明細書に参照により組み込まれる。特定の実施形態を参照しながら本発明を説明したが、本発明の精神を逸脱することなく変更を行うことができることは理解される。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
2009527476.tif 000026
2009527476.tif 000027
2009527476.tif 000028
2009527476.tif 000029