(57)【要約】生理学的輸出液収集部位から薬剤を選択的に除去するための方法およびデバイスを含む本発明の局面が提供される。特定の態様において、吸引デバイスは、例えば、主に標的薬剤が部位に存在することが少なくとも予測される、例えば標的薬剤が部位に存在することが予想されるかつ/または公知である場合に、標的部位から液を除去することによって、部位から標的薬剤を選択的に除去するために用いられる。本発明の態様は、本方法を行うためのシステムおよびキットも含む。本発明は、様々な異なる生理学的部位からの治療的および診断的薬剤の両方の選択的な除去を含む、様々な異なる適用における使用を見出す。2009528138.tif 000003
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的輸出液収集部位から薬剤を除去するための方法であって、
以下の段階を含む方法：
非閉塞性吸引要素を該生理学的輸出液収集部位の標的吸引部位に導入する段階；
該薬剤に対するセンサーを該生理学的輸出液収集部位の標的センシング部位に導入する段階；および
該薬剤が該標的検出部位で検出される場合に、該生理学的輸出液収集部位から該薬剤を選択的に除去するために、該吸引要素を駆動する段階。
【請求項２】
生理学的輸出液収集部位が、血管液収集部位である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
血管液収集部位が、心臓血管液収集部位である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
心臓血管液収集部位が、冠静脈洞である、請求項3記載の方法。
【請求項５】
センサーが、光学センサーである、請求項1記載の方法。
【請求項６】
センサーが、二重ファイバーセンサーである、請求項5記載の方法。
【請求項７】
センサーが、単一ファイバーセンサーである、請求項5記載の方法。
【請求項８】
センサーが、透過センサーである、請求項5記載の方法。
【請求項９】
センサーが、反射センサーである、請求項5記載の方法。
【請求項１０】
センサーが、エバネッセントセンサーである、請求項5記載の方法。
【請求項１１】
センサーが、センタリングメカニズム上に存在し、
標的センシング部位に該センサーを位置付けるために該センタリングメカニズムを配置する段階を含む、
請求項1記載の方法。
【請求項１２】
標的センシング部位が、輸出液収集部位の中心位置に設置される、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
吸引要素が、その遠位端に延長メカニズムをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
吸引要素が、透明遠位領域をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
標的センシング部位が、輸出液収集部位への支流において位置付けられる、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
輸出液収集部位の複数の支流において薬剤を感知する段階を含む、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
輸出液収集部位の圧を調節する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
輸出液収集部位の圧を調節するためのシャント要素を用いる段階を含む、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
輸出液収集部位の圧をモニターするための圧センサーを用いる段階を含む、請求項17記載の方法。
【請求項２０】
輸出液収集部位の一つまたは複数の支流を構造的に支える段階をさらに含む、請求項17記載の方法。
【請求項２１】
輸出液収集部位を通る液流をモニターする段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
液流をモニターする段階が、以下の方向の一つまたは複数における液流を評価する段階を含む、請求項21記載の方法：
冠静脈洞から右心房；右心房から冠静脈洞および主要な心静脈から冠静脈洞。
【請求項２３】
可変吸引速度を用いる段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項２４】
可変吸引速度が、第二吸引速度よりも高い第一吸引速度を含む、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
可変吸引速度が、第二吸引速度よりも低い第一吸引速度を含む、請求項23記載の方法。
【請求項２６】
診断的薬剤が、造影剤である、請求項9記載の方法。
【請求項２７】
選択的除去が、被験体から液を除去する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
除去された液を体外で処置する段階をさらに含む、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
体外で処置する段階が、濾過する段階を含む、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
被験体に濾過された液を戻す段階をさらに含む、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
（a）非閉塞性吸引管腔と、
（b）該非閉塞性吸引管腔に機能的に接続される吸引メカニズムと、
（c）該吸引メカニズムの作動を制御するための作動制御器要素と、
（d）標的センシング部位で薬剤を感知するためのセンサーとを含む、
生理学的輸出液収集部位から薬剤を選択的に除去するためのシステム。
【請求項３２】
センサーが、光学センサーである、請求項31記載のシステム。
【請求項３３】
センサーが、二重ファイバーセンサーである、請求項32記載のシステム。
【請求項３４】
センサーが、単一ファイバーセンサーである、請求項32記載のシステム。
【請求項３５】
センサーが、透過センサーである、請求項32記載のシステム。
【請求項３６】
センサーが、反射センサーである、請求項32記載のシステム。
【請求項３７】
センサーが、エバネッセントセンサーである、請求項32記載のシステム。
【請求項３８】
センサーが、センタリングメカニズム上に存在する、請求項31記載のシステム。
【請求項３９】
吸引要素が、その遠位端に延長メカニズムをさらに含む、請求項31記載のシステム。
【請求項４０】
吸引要素が、透明遠位領域をさらに含む、請求項31記載のシステム。
【請求項４１】
シャント要素を含む、請求項31記載のシステム。
【請求項４２】
圧センサーを含む、請求項31記載のシステム。
【請求項４３】
体外液処置要素をさらに含む、請求項31記載のシステム。
【請求項４４】
液処置要素が、フィルターである、請求項43記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2004年10月7日に出願された米国特許出願第10/962,205号の一部継続出願であり；その出願は、2004年3月17日に出願された米国特許出願第10/803,468号の一部継続出願であり；米国特許法§119 (e)に準ずるその出願は、2003年3月18日に出願された米国特許仮出願第60/456,107号の出願日に対する優先権を主張し；それらの出願の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。加えて、米国特許法§119 (e)に準じて、本出願は、2006年3月2日に出願された米国特許仮出願第60/778,816号の出願日および2006年7月13日に出願された米国特許仮出願第60/807,297号の出願日に対する優先権を主張し；それらの出願の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
被験体への治療的または診断的薬剤の投与は、典型的には、局所的または全身的経路によって遂行される。薬剤の多くのタイプに対して、局所的送達方法が望ましい。例えば、対象となる医療用化合物は、それらが導入される領域内で望ましい診断的または治療的効果を有し得るが、それらが他の場所を循環することができる場合に、毒性またはその他の望ましくない効果も示す。ある場合においては、容積により全身的濃度が安全閾値を最終的に超えるなら、その他の体組織によって耐えられ得るよりも高容積の化合物を局所領域に導入することが望ましい。
【０００３】
そのような化合物の一般的な例は、放射線不透過性色素である。そのような色素のヨウ素化型は、冠、腎、神経学的、および末梢動脈造影法などのカテーテルに基づく介入手順の間に日常的に使用される。ヨウ素構成要素は、x線の高吸収を有し、それ故に、上流動脈内に導入される場合に管の放射線学的同定のための造影剤を提供する。しかしながら、そのような色素の使用は、特定の製剤に依存する、尿細管細胞への直接的な損傷、内皮損傷、気管支痙攣、炎症反応、凝固促進、抗凝固、血管拡張、および甲状腺機能亢進症を含む潜在的な毒性効果を有することが公知である。
【０００４】
望ましい効果のために局所的に導入され得るが、その直接的またはその他の効果が他の場所で望ましくないと考えられるその他の物質は、血管作用薬剤、細胞毒性薬剤、遺伝子ベクター、アポトーシス薬剤、無酸素性薬剤（生理食塩水を含む）、光力学薬剤、塞栓促進粒子またはコイル、抗体、サイトカイン、免疫学的標的薬剤、およびホルモンを含む。
【０００５】
器官に供給しかつ排出する血管系およびその他の導管に関する重要な解剖学的概念は、組織または器官および器官の領域が、限定された数の一次供給導管および限定された数の排出導管を有するという原理である。標的組織の上流側へ導入される物質は、典型的には、分岐する細動脈および毛細血管の中に分散し、次いで、例えば生理学的輸出液収集部位において、下流の一般的な細静脈および静脈の収集へ再収束すると考えられる。例えば、心臓の心筋は、右冠動脈、左冠動脈前下行枝、および左冠動脈回旋枝によって栄養供給される。これらの動脈の各々は、小心静脈および中心静脈、前室間静脈、ならびに左心室後静脈へついには収束する毛細血管ネットワークに入る。これらの静脈は、心臓血管輸出液収集部位と見なされ得る冠静脈洞のすべての支流である。毛細血管ネットワークを通って移動する前述の冠動脈のいずれかへ導入される物質は、冠静脈洞に入り、それが全身的循環に戻る前に、それを収集する機会を提供すると考えられる。別の例において、脳は、高度吻合ネットワークに入る頸動脈および椎骨動脈によって栄養供給される。脳を通る血流は、実質的に、内頸静脈上に収束する洞のネットワークを介して全身的循環に流出する。さらに別の例において、各々の腎臓は、実質的に、腎動脈によって供給され、腎静脈によって排出される。さらに別の例において、腫瘍または転移性リンパ節は、一次輸入（供給）導管のセットおよび一次輸出（排出）導管のセットを有し得る。さらに別の例において、肺は、肺動脈およびその分岐によって供給され、肺静脈および左心房へのそれらの支流によって排出される。
【発明の開示】
【０００６】
概要
本発明の局面は、生理学的輸出液収集部位から薬剤を選択的に除去するための方法およびデバイスを含む。特定の態様において、吸引デバイスは、例えば、主に標的薬剤が部位に存在することが少なくとも予測される、例えば標的薬剤が部位に存在することが予想されるかつ/または公知である場合に、標的部位から液を除去することによって、部位から標的薬剤を選択的に除去するために用いられる。本発明の態様は、本方法を行うためのシステムおよびキットも含む。本発明の態様は、様々な異なる生理学的部位からの治療的および診断的薬剤の両方の選択的な除去を含む、様々な異なる適用における使用を見出す。
【０００７】
詳細な説明
生理学的輸出液収集部位から薬剤を選択的に除去するための方法およびデバイスを含む本発明の局面が提供される。特定の態様において、吸引デバイスは、例えば、主に標的薬剤が部位に存在することが少なくとも予測される、例えば標的薬剤が部位に存在することが予想されるかつ/または公知である場合に、標的部位から液を除去することによって、部位から標的薬剤を選択的に除去するために用いられる。本発明の態様は、本方法を行うためのシステムおよびキットも含む。本発明は、様々な異なる生理学的部位からの治療的および診断的薬剤の両方の選択的な除去を含む、様々な異なる適用における使用を見出す。
【０００８】
本発明がより詳細に記載される前に、本発明が、当然変化し得るものとして、記載される特別な態様に限定されないことが理解される。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されると考えられることから、本明細書において使用される専門用語は、特別な態様のみを記載する目的のためであり、限定的であることを意図していないことも理解される。
【０００９】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限および下限、ならびにその表示範囲における任意のその他の表示値または介在値の間で、別に文脈が明確に指示しない限り、下限の単位の10分の1まで、各々の介在値が本発明に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、より小さな範囲内に別個に含まれ得、また表示範囲において任意の具体的に排除された限界に従って、本発明に包含される。表示範囲が限界の一つまたは両方を含む場合、それらの含まれた限界のいずれかまたは両方を排除する範囲も、本発明に含まれる。
【００１０】
特定の範囲は、「約」という用語が前に置かれる数値により、本明細書において提示される。「約」という用語は、それが前に置かれる正確な数に対する、およびその用語が前に置かれる数に近いかまたはほぼその数である数に対する正確なサポート（literal support）を提供するために、本明細書において使用される。数が具体的に列挙される数に近いかまたはほぼその数であるかを決定する際に、近いまたは近似の非列挙数は、それが提示される文脈において、具体的に列挙される数の実質的な等価物を提供する数であり得る。
【００１１】
別に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載されているのと同様または同等の任意の方法および物質も、本発明の実践または試験において使用され得るが、代表的な実例的な方法および物質は、これから記載される。
【００１２】
本明細書において引用されるすべての刊行物および特許は、各々の個々の刊行物または特許が、参照により組み入れられることが具体的にかつ個々に示されるかのように、参照により本明細書に組み入れられ、かつ刊行物が引用されるものに関連する方法および/または物質を開示し記載するために、参照により本明細書に組み入れられる。任意の刊行物の引用は、出願日以前のその開示のためであり、先行発明が原因で本発明がそのような刊行物に先行する権利がないという承認として解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の出願日が、別個に確認される必要があり得る実際の刊行日と異なる可能性がある。
【００１３】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」、および「the」は、別に文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことが留意される。特許請求の範囲は、いずれの任意の要素も排除するよう草案を作成され得ることがさらに留意される。そのように、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連して、「単に」、「のみ」、および同様のものなどの排他的な専門用語の使用、または「消極的な」限定の使用に対する根拠となることを意図している。
【００１４】
この開示を読む際に当業者にとって明白であるように、本明細書において記載されかつ図示される個々の態様の各々は、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、その他のいくつかの態様のいずれかの特徴から容易に分離され得るかまたは組み合わせられ得る個別的な構成要素および特徴を有する。任意の列挙される方法は、列挙される事象の順でまたは論理的に可能である任意のその他の順で実行され得る。
【００１５】
上で要約されるように、本発明は、生理学的輸出液収集部位から薬剤を選択的に除去するための方法およびデバイスならびにシステムおよびキットを提供する。本発明をさらに記載する際に、本方法は、最初により詳細に概説され、本方法を実践するためのシステムおよびデバイスの代表的な態様のより徹底的な説明ならびに本発明が使用を見出す様々な代表的な適用の概説が続く。最後に、本発明による代表的なキットの概説が提供される。
【００１６】
方法
上で要約されるように、本発明の局面は、被験体（例えば、患者）から薬剤を選択的に除去する方法を含み、方法の態様は、生理学的輸出液収集部位である領域またはその近位である領域である内部標的部位からの薬剤の除去を含む。生理学的輸出液収集部位は、動物などの生きた存在物における部位を意味し、その部位は、天然に存在し得るかまたは人工的に（外科的技術によってなど）産生され得、二つの異なる源またはインプットからの液が、単一の位置へと組み合わさるかまたは流れる。
【００１７】
特定の態様において、本方法が用いる動物は、「哺乳動物」または「哺乳類」であり、これらの用語は、肉食目（例えば、イヌおよびネコ）、齧歯目（例えば、マウス、モルモット、およびラット）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、および霊長目（例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル）を含む、哺乳綱内である生物体を記載するために幅広く使用される。特定の態様において、例えば患者などの被験体は、ヒトである。
【００１８】
特定の態様において、生理学的輸出液収集部位は、血管輸出液収集部位であり、少なくとも二つの異なる管からの液が、単一の管へと合流する。特定の態様において、血管輸出液収集部位は、心臓血管液収集部位であり、少なくとも二つの異なる静脈からの液が、単一の静脈構造体へと合流する。特定の態様において、心臓血管輸出液収集部位は、冠静脈洞である。さらにその他の態様において、上で示されるように、輸出液収集部位は、例えば複数の管を外科的に接合することによって作製される天然に存在しない液収集部位などの、人工的に、例えば外科的に作製された液収集部位であり得る。
【００１９】
方法の態様を実践する際に、薬剤（特定の態様において、被験体に局所的に投与されている）は、生理学的輸出液収集部位であるかまたは例えばそこから下流などのその近位の領域である標的部位から選択的に除去され、その領域がその近位である場合には、特定の実例的な態様において、標的液除去部位は、輸出液収集部位から約40 mm以下、例えば輸出液収集部位から約15 mm以下である。選択的に除去されるというのは、本方法が、薬剤を含むことが少なくとも予測される部位から（およびそれ故に被験体の体から）液を選択的にまたは優先的に除去する様式で、標的部位から液を除去することを意味し、特定の態様において、除去される液は、少なくともそこに存在する標的薬剤を除去するために処理しなければ、体に戻されない。特定の態様において、用いられる液除去の選択的性質により、薬剤を含むことが少なくとも予測される液のみが除去され、所定の吸引事象の間に、任意の所定の時間に除去される液の少なくとも90％以上を含む少なくとも75％などの少なくとも50％が、除去されるべき薬剤を含むと考えられる。以下により詳細に記載されるように、用いられる特別なプロトコールおよびデバイスに依存して、例えば、液が液収集部位で収集されるが、それが薬剤を含むことが少なくとも予測されない場合に、即座にまた被験体に分路を作られる態様において生じるように、液は、液収集部位で継続的に収集され得るが、それが薬剤を含む事が少なくとも予測されない限り、体から除去されない。少なくとも予測されるというのは、部位から除去される液の大半または大部分が、例えば薬剤の存在が推察される液などの薬剤を含むことが予想される液であるか、または例えば薬剤の存在が検出される液などの薬剤を含むことが公知である液であることを意味する。実践される本発明の特別な態様に依存して、標的液収集部位および被験体から液を選択的に除去する際に、液は、薬剤が部位にあることが少なくとも予測されるよりも前に始まる期間、部位および被験体から除去され得、薬剤が部位にあることが少なくとも予測される後の期間まで延長し得る。そのような態様において、薬剤が部位にあることが少なくとも予測される前および/または後に液が収集される間の時間は、典型的には液が除去される間の全期間の10〜15％以下を含む25％以下などの50％以下である、液が除去される間の全期間の一部分または部分である。
【００２０】
特定の態様において、本方法は、標的および輸出液収集部位からすべての液を除去するわけではなく、対象となる標的薬剤を含むことが少なくとも予測される液だけを除去する。言い換えると、本方法を実践する際に、所定の期間にわたって存在する輸出液収集部位からのすべての液が除去されるわけではなく、除去されるべき対象となる標的薬剤を含むことが少なくとも予測される液のみが除去される。別の言い方をすれば、標的薬剤を含むおよび含まない液が輸出液収集部位および/または標的液収集部位を通って流れる所定の期間にわたって、薬剤を含むことが少なくとも予測される、例えば予想されるまたは公知である液のみが、部位および被験体から除去されるが、標的薬剤を含む可能性が低い液は、部位および被験体から優先的に除去されない。特定の態様において、所定の部位から除去される液の量は、約100mL〜約750mLなどでかつ約150mL〜約300mLを含む、約10mL〜約1000mLの範囲である。
【００２１】
本方法の特定の態様の別の局面は、本方法の実践の前に投与される薬剤のすべてが、被験体から除去されるわけではないということである。言い換えると、投与された薬剤の一部のみが、本方法によって宿主または患者から除去される。一部というのは、投与された薬剤の約50％またはそれ以上などでかつ約70％またはそれ以上を含む、約20％またはそれ以上が、本方法によって除去されることを意味し、特定の態様において、除去される部分は、約75％またはそれ以上、約80％またはそれ以上、約90％またはそれ以上、またはさらにそれ以上である。しかしながら、薬剤のすべてが本方法の実践の間に収集されるわけではないので、特定の態様において、約5％またはそれ以上または約10％またはそれ以上などの、元来投与された薬剤の約1％またはそれ以上が、被験体に残る。
【００２２】
薬剤は、上に記載されるように、標的薬剤が標的部位に存在することが少なくとも予測される（または特定の態様において、例えばセンサーによって、公知である）場合にのみ、標的部位および被験体から液を除去する、例えば吸引することによって、本方法に従って、輸出液収集部位であってもよい、またはそうではなくてもよい標的部位から選択的に除去される。そのように、薬剤が、標的部位に存在することが少なくとも予測される場合、液は、部位および被験体から除去される。逆に、薬剤が、部位に存在することが予測されない場合、液は、少なくとも被験体から除去されず、特定の態様において、部位から除去されない。従って、特定の態様において、上に記載されるように、液収集部位における薬剤の検出または予想に基づいて、液は、部位および被験体から除去または吸引されるが、標的薬剤が部位に存在することが検出または予想されない場合、薬剤が標的部位にあることが少なくとも予測される時点の前および/または後の短い期間についての例外はあるが、液は部位から除去されない。
【００２３】
特定の態様において、液は、例えば、時間の絶対プリセット期間、例えば心拍動などの生理学的測定基準によって定義されるような期間などの、被験体への薬剤の投与に続く定義される期間、以下に記載されるデバイスなどの例えば吸引デバイスなどの液除去要素を作動させることによって選択的に除去される。
【００２４】
特定の態様において、方法は、標的センシング部位（例えば、輸出液収集部位、例えば上流の部位などのその近位の部位など）で標的薬剤の存在を検出し、次いで、部位における標的薬剤の存在の検出に応じて、部位から液およびそこに存在する薬剤を除去する段階を含む。典型的には、薬剤が輸出液収集部位においてもはや検出されない場合、方法は、部位から液を除去することを停止する。したがって、液は、標的薬剤が輸出液収集部位に存在する期間と実質的に重なる期間にわたって、輸出液収集部位および被験体から除去されるのみである。
【００２５】
本方法のこれらの態様を実践する際に、薬剤は、多くの異なるプロトコールを使用して、液収集部位において検出され得る。特定の態様において、薬剤は、熟練オペレーターによって視覚的に検出され、次いで、例えば以下に記載されるプロトコールに従って、オペレーターが液収集部位に存在する薬剤を可視化することに応じて液を除去する。さらにその他の態様において、液除去デバイスに機能的に接続される薬剤検出デバイスが用いられ、薬剤が液収集部位に存在するという検出器からのシグナルが、例えば吸引ユニットなどの液除去デバイスを自動的に作動させる。そのような態様において用いられ得るデバイスの代表的な態様は、以下により詳細に記載される。
【００２６】
薬剤の検出を補助するために、特定の態様において、薬剤は、検出可能な標識で標識されているもの、例えば患者へのその導入の前に検出可能な標識で標識されている薬剤であると考えられる。薬剤は検出可能な標識で直接的に標識され得るか、または薬剤は、標識の検出により標識に近接していることが推測または推察される薬剤の存在も示されるという点で薬剤が間接的に検出可能であるように検出可能な標識に結合し得る。標識の性質は様々であり得、放射性標識、蛍光標識、発色標識（例えば、光学的可視スペクトルにおいて検出可能な顔料を有する）などであり得る。
【００２７】
特定の態様において、標的部位および/または輸出液収集部位（上に記載されるように、同じ位置であっても、またはそうでなくてもよい）および/またはその支流のサブセットを含むその支流の圧は、被験体からの薬剤の望ましい収集を達成するために、調節、例えば軽減され得る。圧が調節され得る様式は、用いられる特別なデバイスおよびそれが実施される様式に依存して変化し得、標的/輸出液収集部位の圧調節が可能な代表的なデバイスおよびプロトコールは、以下により詳細に記載される。この様式で圧を調節することによって、輸出液収集部位の支流の崩壊を引き起こすことなく、所望の薬剤を除去する効能を改善するのに十分なほど収集部位内の圧を軽減し、方法のより良いまたはより有利な結末を引き起こすことができる。
【００２８】
特定の態様において、受動的シャント要素であっても能動的シャント要素であっても、シャント要素を含むデバイスは、所望のように、標的部位および/または輸出液収集部位の圧を調節する様式で用いられる。あるいはおよび/またはそれに加えて、液収集部位内で圧センサーを使用することができる。そのようなセンサーからのアウトプットは、代替パスを有する支流から、そのような支流の崩壊を引き起こすことなく、その領域へのより高流量の可能性を増やすために圧が十分軽減されるように、収集部位における圧の維持を最適化するために使用され得る。
【００２９】
特定の態様において、用いられるデバイスの吸引管腔の伸長部分は、吸引の間のそれらの崩壊を防ぎ、かつ液が吸引される容積を拡大するために、一つまたは複数の支流へ選択的に伸長される。あるいは、支流を構造的に支えるために管腔を使用するよりも、一時的または恒久的なステントが、吸引の前にそれらの支流に導入され得ると考えられる。具体的な例として、特定の態様において、小心静脈が、そのような目的のためにステント留置されるか、または冠静脈洞からの吸引管腔の分岐が、そのような目的のために小心静脈および/もしくは中心静脈まで伸長される。
【００３０】
特定の態様において、所望の薬剤の検出と吸引メカニズムの駆動との間の遅延時間を補填する特定のパターンの吸引速度が用いられる。例えば、特定の態様において、薬剤が液収集部位に入る時と吸引メカニズムが部位から液を吸引し始める時との間の時間において、小さいが有限の遅延があると考えられる。この時間遅延の間に、薬剤を含む液のいくらかは、吸引管腔の遠位部分で吸引が普通起こる領域をすでに通過しており、したがって、薬剤を回収する効能を潜在的に低下させる可能性がある。しかしながら、収集部位内の流れの正常な生理学的速度に酷似している速度と比較して、例えば、より高い吸引速度が、約5倍または10倍高いなどの約2倍高い場合など、吸引が起こる期間の早期部分に吸引のより高い速度を有することによって、吸引の領域をすでに通過した液が、方向を変えて吸引ポートに戻ることを引き起こすことができる。より高い速度の吸引のこの初期期間が終わると、次いで、吸引速度は、所望のように、収集部位内の流れの正常な生理学的速度をより密接に近似するより低い速度で、生じ得ると考えられる。
【００３１】
特定の態様において、除去されるべき薬剤は、充血薬剤であり得、これによって、血管系における薬剤の存在が、例えば輸出液収集部位における血管拡張を引き起こすことによって、液収集部位において検出/決定/査定され得る充血状態と関連することを意味される。そのような態様において、輸出液収集部位の充血状態に適応する可変吸引速度が用いられ得る。例えば、充血を誘発する造影剤が、輸出液収集部位（例えば、冠静脈洞）から除去される場合、吸引速度は、例えば標的管における流れの充血関連増加に適合するために、長期にわたって増加し得る。そのように、吸引事象の間、速度は、第一速度から第二速度に増加し得、第二速度は、第一速度よりも大きい。速度は、充血薬剤によって生成されるシグナルの検出に適応し得、例えば、図7FにおけるパネルBを参照されたい。
【００３２】
いくつかの態様において、吸引パラメータおよび時間を決定するために、複数の種類の検出器が用いられる。例えば、最初の立ち上がりの薬剤がうまく吸引されることを確実にするために、吸引メカニズムの駆動は、薬剤の注入の開始後にEKG上のQRS群の保存的な事前に選択された数を数えるカウンターによって駆動され得る。特定の態様において、吸引メカニズムを動作停止するためのトリガーは、吸引される液内にもはやそれ以上薬剤がない時を認識し得る光学センサーから得られ得る。あるいは、動作停止シグナルは、検出センサーとは異なるセンサーであっても、またはそうでなくてもよいセンサーから生データまたはある方式で処理されたデータを獲得し、吸引を継続するべきかまたは停止するべきかを決定するために、例えば一つまたは複数の決定ルールを使用するアルゴリズムを用いるプロセッサによって生成され得る。そのような動作停止システムは、例えば除去されるべき標的薬剤が充血薬剤である場合などの、より複雑な解析が必要とされる場合に用いられ得る。特定の態様において、複数の検出器からのインプットは、吸引パラメータを決定するために、互いと直接組み合わせて使用され得る。特定の態様において、インプットは、例えば標的輸出液収集部位の複数の支流などの、複数異なる位置から獲得され得る。図15は、例えば検出器構成要素が位置付けられ得る、検出が行われ得る、輸出液収集部位への輸出支流である二つの異なる位置、AおよびBの描写を提供する。特定の態様において、光ファイバーに基づくセンサーの領域における心臓運動および/またはセンサーの領域における液の流れの速度における変化のために、生成されるシグナルは、検出されるべき薬剤が存在するかしないかに関わらず、心臓周期を反映するパターンで変化し得、したがって、ノイズの多いシグナルを生成し得る。そのような場合、センサーの忠実度は、光学検出器によって生成されるシグナルをフィルターにかけるためにEKGシグナルからのインプットを使用するフィルタリングアルゴリズムを使用することによって増強され得る。心臓周期による光学検出器のアウトプットへの変化を補正することによって、検出器の領域における除去されるべき薬剤の濃度をより正確に特徴付けることが、より簡単であり得る。以下に述べられる検出器のいずれかは、検出プロセスおよび/または吸引制御器の効能をさらに最適化するために互いと組み合わせて適当に使用され得る。
【００３３】
本方法の実践は、上に記載されるように、液収集部位および被験体からの薬剤の選択的除去を引き起こし、除去される薬剤の量は、特定の態様において、被験体に存在する薬剤の実質的な部分である（しかし特定の態様において、薬剤のすべてではない）。
【００３４】
特定の態様において、被験体から除去される液は、例えば所定の手順において被験体から除去される例えば血液などの液の極限のまたは最終の容積を最小にすることが望ましい場合、例えば薬剤を除去するかまたは中和するために、体外で処置され得、次いで、被験体に再導入され得る。例えば、被験体から除去される液が血液である場合、除去される血液は、血液から薬剤を除去するための血液濾過デバイスで処理され得、処理された血液または少なくともその構成要素（赤血球など）は、患者に戻され得る。例えば血液などの代表的な液の処理デバイスの例は、以下を含むが、それらに限定されない：Cell Saver（登録商標）デバイス（Haemoneticsから入手できる）；autoLog（Medtronicから入手できる）；および同様のもの。
【００３５】
そのように、本方法は、採取された液を体へ再導入するために再循環システムへ移す段階を含み得る（米国特許第5,925,016号において記載され、その開示は、参照により本明細書に組み入れられる）。再循環システムは、実質的に望ましい構成要素から実質的に望ましくない構成要素を分離するためのメカニズムを組み入れ得る。そのようなシステムは、フィルター、遠心分離器、フローサイトメトリー、またはその他の同様の装置を組み入れ得る。吸引メカニズムは、吸引される液が定量的にまたは定性的に特徴付けられ得る液特性解析要素を組み入れ得る。
【００３６】
従って、特定の態様において、被験体は、血液損失を最小に保つことが望ましいものであり得、例えば、患者は、冠動脈疾患、慢性貧血などを患い得る。体外処理およびその後の処置液の再輸液は、自己輸血法として望ましい構成要素の再導入を可能にする。遠心分離メカニズム、フィルターに基づくシステム、透析膜、および細胞洗浄メカニズムは、この目的のために用いられ得るいくつかの機能的な構成要素の例である。
【００３７】
特定の態様において、方法は、患者からの薬剤除去を最大にする様式での患者への薬剤の送達を含む。例えば、コントラスト血管造影法の間、大量の注入される造影剤が、注入カテーテルから、血管造影手順によって標的にされない血液管へ、すなわち非標的管へ漏れ得る。したがって、そのような例において、造影剤は、標的組織/器官からはみ出て、それ故に、捕獲できない薬剤容積であると考えられる。コントラスト血管造影法の場合、これは、速すぎる注入、高圧（標的管における局所圧を超える）、および/または注入カテーテルサイズと標的管サイズとの間のミスマッチによって、最も頻繁に引き起こされる。そのような状況において、送達圧は、望まれない体部位への薬剤の漏れを最小にするために調節され得る。例えば、造影剤の注入圧を示し、注入圧を望ましい値に調整するために、オペレーターにフィードバックを提供する、注入経路へインストールされる圧センサーが用いられ得る。あるいはまたは加えて、標的注入管における局所圧は、注入の前に注入圧の最適な範囲を提供するために感知され得る。あるいはまたは加えて、標的注入管における局所圧は、造影剤が標的注入管へ流れるのを助長する有利な条件をもたらすために改変（例えば、低下）され得る。そのように、送達の圧および/または標的部位における圧は、方向の定まらない（wayward）薬剤を最小にするために調節され得る。あるいはまたは加えて、造影剤検出および除去のためのシステムおよびデバイスは、造影剤注入カテーテルと関連し得る。そのようなシステム/デバイスは、注入カテーテルの周りの方向の定まらない造影剤を検出し得、続いて方向の定まらない造影剤を含む注入カテーテルを包囲する液の吸引を駆動し得る。
【００３８】
望ましい場合、例えば吸引カテーテルおよび/またはセンサーカテーテルなどのシステムの構成要素は、標的血管系のナビゲーションの間に例えばチップなどのデバイスの遠位端を操縦するためのメカニズムを装備し得る。そのようなメカニズムは、以下を含む（が、それらに限定されない）：ワイヤに基づく、電子、水圧、磁気、およびその他の手段のステアリング。
【００３９】
方法は、任意の便利なシステム/デバイスを使用して実行され得、特定の態様において、カテーテルに基づくシステム/デバイスが対象となる。本発明を実践する際の使用のための代表的なシステム/デバイスは、以下のセクションにおいてより詳細に概説される。
【００４０】
デバイスおよびシステム
上に記載される方法による輸出液収集部位から薬剤を選択的に除去するためのデバイスおよびシステムも、本発明によって提供される。本発明の局面は、輸出液収集部位から液を選択的に除去するように具体的に設計されるデバイスを含み、特に対象となる特定の態様において、以下により詳細に記載されるように、デバイスは、具体的にはそれらの遠位端でそれらが閉塞性要素を欠くという点で、非閉塞性であることによって特徴付けられる。非閉塞性は、少なくとも液および薬剤が収集部位および被験体から除去されていない間、液が、被験体の外側へ通過しない、すなわち体内に残ったままであるが、デバイスに入ったり出たりすることを意味する。したがって、特定の態様において、デバイスは、そのオペレーションの間、それが置かれる管が閉塞している形態をそれが決してとらないので、非閉塞性である。さらにその他の態様において、デバイスは、それが特別な液収集部位ですべての液を収集するが、その後、（薬剤が被験体から除去されない場合）液が常に体に残り（例えば、デバイスの遠位端で）、かつそれが体に戻る前に体の外へ通過しない、すなわち採取された液が常に体内にあるような位置で、デバイスからの収集された液の出口を提供するように設定され得る。用いられる特別なデバイスに依存して、液は、本質的には液収集部位で、または液収集部位から下流の領域で、体に戻され得る。これらの後者の態様において、上でより完全に十分に明らかにされるように、デバイスが液収集部位からすべての液を収集するように設定され得るが、それは、標的薬剤を含むことが少なくとも疑われる液のみを被験体から除去する本方法を実践するために、液が体の外側へ通過することなく被験体に選択的に戻され得るので、本発明の目的のために非閉塞性である。これらの後者の態様において、薬剤を含むことが少なくとも疑われる液が体から除去される場合、デバイスは、本質的にすべての液が液収集部位から収集されかつ除去されるような形態を想定し得る。
【００４１】
本システムは、吸引要素およびその制御器ならびに例えば一つまたは複数の薬剤検出器、データ記録装置/表示装置、送達システム、および同様のものなどの本方法において用いられるその他の構成要素などの本デバイスを含む異種要素の収集または組み合わせである。本発明によるシステムのダイアグラムに対し、図1を参照されたい。
【００４２】
方法の局面を実践するためにデバイスの以下に記載される態様を使用する際に、例えば管腔などの吸引要素は、冠静脈洞などの、除去されるべき薬剤の導入部位からの液が最終的に収束する少なくとも一つの領域（すなわち、生理学的輸出液収集部位）に置かれる。吸引メカニズムは、各々の吸引管腔の近位端と連絡し、吸引管腔の遠位端における領域からの液の除去を引き起こすことができる。存在する場合、吸引制御器は、吸引メカニズムが長期にわたって駆動される程度を制御するためのメカニズムを含む。
【００４３】
任意で、本発明は、制御器に一つまたは複数のシグナルを提供する検出器の使用を組み入れ得、次いで制御器は、吸引メカニズムが駆動されるタイミングおよび程度を決定するために使用され得る。任意で、本発明は、制御器へのインプットとして注入/送達システムからの一つまたは複数のシグナルの使用を組み入れ得る。制御器は、タイマー、または長期にわたって吸引メカニズムの駆動の程度を決定するためにEKG周期を数えることができるデバイスを含み得る。任意で、本発明は、手順の間にシステムの活動の記録を取るかつ/もしくは表示するための、またはシステムの構成要素のオペレーションを統率するパラメータを変えるための、記録デバイスおよび/または対話型ディスプレーの使用を組み入れ得る。
【００４４】
本デバイスおよびシステムは、これから別個により詳細に記載される。
【００４５】
吸引要素
本発明の特定の態様において、デバイスは、少なくとも以下を含む：（a）少なくとも一つの吸引管腔；および（b）吸引メカニズムを含み得る吸引要素。この場合、特定の態様において、吸引要素は、吸引制御器をさらに含み得る。不変かつ任意であるこれらの要素の各々は、これからより詳細に概説される。
【００４６】
吸引管腔
本デバイスにおいて、一つまたは複数の吸引管腔が提供され、吸引管腔は、遠位端が導入される前記の剤の収集のための標的部位に位置付けられ得るように、例えば静脈血管系などの体導管または外科的に作製されるアクセスポイントを介して、例えば輸出液収集部位またはその近位の部位などの標的収集部位へ導入されるような様式で、構築または設定される。例えば冠静脈洞から化合物を含んだ液を回収する場合におけるように、標的輸出液収集部位が心臓血管輸出液収集部位である特定の態様において、経皮的送達のために、ガイドワイヤまたは同様の要素を越えてなど、冠静脈洞に進められる腕部、頸部、または大腿部アクセス部位を介する導入に適当な長さを有するカテーテルがあり得る。これらの態様において、吸引管腔は、例えば静脈経路などの血管を介して輸出液収集部位へ導入されるのに十分な寸法を有するカテーテルデバイスであり、そのような寸法は公知であり、当業者によって容易に決定される。
【００４７】
特定の態様において、吸引管腔は、その長さに沿った複数の直径を有する。例えば、収集部位により簡単に入るかまたはアプローチするために、吸引カテーテルの遠位部分は、遠位部分が収集部位の生体構造の幾何学上の制約内に収まるような第一直径である。吸引管腔の全長に沿った流れに対する抵抗を軽減するために、吸引管腔は、吸引管腔の一つまたは複数の近位区分に対して第二のより大きな直径を有する。収集部位に入るすべての液をうまく吸引するために、高い程度の流れが必要とされ得るいくつかの場合、そのような形態は、半径の4乗に比例し、したがって管腔直径に対して非常に敏感である管腔の全抵抗を軽減するのを助ける。
【００４８】
上で示されるように、吸引管腔は、特定の態様において、非閉塞性であるように具体的に構築される。そのように、これらの態様の吸引管腔は、例えばバルーンまたは管もしくは導管を閉塞するように設計されるその他の要素などの閉塞性要素を含まない。そのように、これらの特別な態様の本デバイスは、閉塞性要素を含まないデバイスである。
【００４９】
特定の態様において、吸引管腔は、光学的に透明な遠位領域（例えば、チップが、光学的に透明な物質から構築され得る）を含み得る。これらの態様において、遠位端の光学的に透明な領域は、約200nm〜約990nmの波長を有する光に対して透明である物質から加工され得る。光学的に透明な領域は、吸引管腔の遠位端に見合う部分を有し得るか、または吸引管腔の遠位端から多少短距離に設置され得、この場合、例えば、光学的に透明な領域は、光学的に透明な窓である。光学的に透明な領域が吸引管腔の遠位端に存在するこれらの態様のいくつかにおいて、（例えば、以下に記載されるような）光学センサーは、遠位端で管腔の内側に位置付けられる。そのような態様における管腔の遠位端での光学的に透明な領域の提供は、センサーが、例えば冠動脈口からなどの管腔の側にあるが管腔の上流ではない点で液収集部位に入り得る例えば造影剤などの薬剤を検出することを可能にする。
【００５０】
特定の態様において、吸引管腔は、その遠位端に設置される生理学的パラメータセンサーを含み得る。管腔の遠位端に設置され得る生理学的パラメータセンサーのタイプは、以下を含むが、それらに限定されない：ドップラーセンサー、超音波センサー、光学センサー、圧センサー、pHセンサー、酸素センサー、二酸化炭素センサー、その他のエネルギー検出センサーなど。吸引の遠位端にセンサーを設置することは、多くのメリットを提供し得る。例えば、吸引管腔の遠位端に圧センサーを位置付けることは、液収集部位で圧変化をモニターし、吸引プロファイルを調整する能力を提供する。加えて、圧センサーは、救済措置がすぐに行われ得るように、崩壊が生じた場合の吸引部位での圧の急な降下を検出するために使用され得る。これらの態様において、センサーは、吸引管腔の遠位端と関連するかまたは吸引管腔の部分もしくは領域へ統合される別個の構造体であり得る。特定の態様において、他の場所で記載されるような光学センサーは、例えば吸引管腔の遠位領域における位置で、吸引管腔の領域へ統合され得る。
【００５１】
特定の態様において、吸引カテーテルの遠位端は、輸出液収集部位の望ましい位置にそれを位置付けるのを援助する形態を有する。例えば、特定の態様において、カテーテルの遠位端は、ループ形態を有し、「アルファ」ループ（例えば、遠位チップが「アルファ」形状を想定する場合）などのループ形態は、冠静脈洞の小孔のレベルで吸引カテーテルの遠位端を固定するのを助ける。
【００５２】
吸引メカニズム
本デバイスにおいて、各々の吸引管腔は、少なくとも一つの吸引メカニズムに機能的に接続される。各々の吸引メカニズムに接続される複数の吸引管腔があり得る。吸引メカニズムは、吸引管腔を介して標的領域から液を引き出す目的にかなう。次いで、吸引メカニズムは、特定の態様において、所望のように、液を処分し、体へ再導入するために液を再循環システムへ移し（米国特許第5,925,016号において記載され、その開示は、参照により本明細書に組み入れられる）、または単純に貯蔵部に液を保存し得る。再循環システムは、実質的に望ましい構成要素から実質的に望ましくない構成要素を分離するためのメカニズムを組み入れ得る。そのようなシステムは、フィルター、遠心分離器、フローサイトメトリー、またはその他の同様の装置を組み入れ得る。吸引メカニズムは、吸引される液が定量的にまたは定性的に特徴付けられ得る液特性解析要素を組み入れ得る。
【００５３】
特定の態様において、吸引メカニズムは、約10〜約500ml/minなどの約10〜約700ml/minを含む約10〜約1000ml/minの間の吸引速度を提供するものである。
【００５４】
吸引メカニズムの一つの態様は、吸引管腔と液体連絡している適当にサイズ化されたシリンジである。吸引制御器による駆動によって、シリンジのプランジャーが引っ込められ、液の吸引を引き起こす。いくつかのメカニズムのいずれかは、シリンジを引っ込めるために必要なモーター力を提供するために使用され得る。ネジ式バーに取り付けられる回転モーターは、プランジャーを、ネジ式バーに付く機械的ナットまたはその他のネジ受け器具と同様の構成要素に連結することによって、引き戻し運動を引き起こすために使用され得る。そのような態様の変形は、モーターにネジ受け器具を取り付け、かつプランジャー上にネジ式構成要素を有することである。あるいは、回転モーターは、プランジャーに取り付けられるケーブルを回し得るか、またはラックおよびピニオンシステムが用いられ得る。あるいは、モーター力は、その内部に保存されたプランジャーの引き出しを引き起こすのに十分なエネルギーを有するあらかじめ搭載されたスプリングによってもたらされ得る。あるいは、モーター力は、圧縮ガス区画または真空区画によってもたらされ得る。
【００５５】
代替態様は、真空が存在する区画を有することであり、真空区画と吸引管腔との間の液体連絡を可能にすることによって薬物の引き出しが起こる。この真空要素は、Vacutainer（登録商標）システムに組み入れられる静脈切開術に対して使用される原理と同様であると考えられる。
【００５６】
代替態様は、ローラーポンプを使用することであり、吸引管腔の近位端の近くの吸引管腔の外部のローラーが、管類の柔らかい部分を圧迫し、近位端に向けて管腔の内容物を押す。
【００５７】
代替態様は、吸引管腔を有することであり、吸引管腔の近位端が、静脈循環と周囲環境との間の差異による圧が吸引を引き起こすために必要な機械的起動力の有意な部分を提供するように、周囲環境または内部圧が周囲環境の圧と等しい容器と液体連絡している。
【００５８】
さらに別の代替態様は、吸引管腔を有することであり、吸引管腔の近位端が、吸引管腔の遠位端よりも低い高さに置かれ、これらの位置の各々における液のポテンシャルエネルギーにおける差が、近位端から主に重力によって液が流れることを引き起こす。
【００５９】
近い将来の特別な適用のための性能要件に依存して、これらのメカニズムの各々は、厳密なバイナリ駆動（オンまたはオフ）を有し得るか、または駆動のそれらの程度は、制御可能であり得る。活動の度合いを制御するためのアクチュエータは、弁、ブレーキメカニズム、電子制御器、増幅器、およびその他の一般的なメカニズムを含み得る。
【００６０】
吸引制御器
上で示されるように、特定の態様において、吸引要素は、吸引制御器をさらに含む。しかしながら、特定の態様において、吸引制御器は、例えば吸引メカニズムがヘルスケア専門家によって手動で操作されるシリンジである態様において、存在しない。
【００６１】
存在する場合、吸引制御器は、インプットシグナルに応じて吸引要素を作動させる要素であり、例えば、インプットシグナルは、以下に記載されるように、方法または検出器要素を行うオペレーターによって提供され得る。吸引制御器は、単純なオン/オフ様式で吸引要素を作動させ得るか、または例えば、吸引メカニズムが長期にわたって駆動される程度を制御するための方式を吸引制御器が提供し得るように、長期にわたって種々の程度に、より複雑な様式で吸引要素を作動させ得る。
【００６２】
吸引制御器は、一つまたは複数のインプットを受け入れる。そのようなインプットは、例えば方法を行うヘルスケア専門家からの手動インプット、または一つもしくは複数の検出器もしくは機器からのシグナルを含み得る。そのように、特定の態様において、本デバイスは、一つまたは複数の検出器構成要素とともに用いられ、検出器構成要素は、デバイスに統合されても、またはされなくてもよい、すなわちデバイスの一部であっても、またはそうでなくてもよい。
【００６３】
本方法の特定の態様において、薬剤をそれが導入された後に選択的に回収するプロセスの二つの目標が、本発明の設計および/またはオペレーションにおいて考慮される。第一の目標は、導入された物質の高いパーセンテージを回収することであり、第二の目標は、可能な限り少なく天然の液（例えば、血液）を除去することである。特定の態様において、これらの目標は、互いに対立し得る。例えば、導入された物質のより高いパーセンテージの回収は、より高い容積の天然の液を吸引することによって最も簡単に獲得され得るが、より低い容積の天然の液（例えば、血液）の除去は、より少ない容積の導入された物質を吸引することによって最も簡単に獲得され得る。それ故に、吸引メカニズムが駆動される濃度閾値を変化させるための方法を制御器に組み入れることが望ましい場合がある。より低い閾値は、回収される薬剤のパーセンテージを増加させると考えられるが、より高い閾値は、回収される天然の液の量を最小にすると考えられる。
【００６４】
吸引の駆動に対する薬剤濃度の閾値は、吸引の動作停止に対する薬剤濃度の閾値とは異なり得る。あるいは、吸引の速度は、薬剤濃度のより連続な関数であり得る。例えば、より高い薬剤濃度は、吸引の速度が増加している可能性があることを制御器に示し得る。あるいは、吸引の速度は、薬剤濃度および時間の両方の関数であり得る。
【００６５】
いくつかのその他のパラメータは、行われる特別なプロトコールに依存して、回収および能率の目標を最適化するために制御され得る。例えば、注入速度および/または吸引速度は、最適な回収を生じさせるために調整され得る。
【００６６】
吸引速度が標的領域を通る生理学的関連流速よりも小さいものである場合、次いで、導入された薬剤のいくらかの部分は、吸引管腔の遠位端を通って流れ、回収されないと考えられる。逆に、吸引速度が標的領域を通る生理学的関連流速よりも大きいものである場合、過剰量の天然の液が吸引され得、そのいくらかは、逆行性の様式で移動することによって、吸引管腔に到着し得る。吸引速度を回収の標的領域を通る生理学的流速と合致させることは、特定の態様において、望ましい最適な解決を提供する。流速は、吸引速度を選択することを援助するために決定されかつ用いられ得る。例えば、吸引管腔の遠位端で流速を検出するためのセンサーは、この最適化を達成することを援助し得る。流速は、直接的にまたは間接的に接続されている区画（標的区画と液体連絡している）における圧測定によって決定されてもよい；例えば、右心房（RA）または大静脈（IVCおよびSVC）の一つにおける任意の圧センサーが、冠静脈洞（CS）の末端部分における血管内圧（および、したがって、断面エリアが公知である場合、流速）に関する正確な情報を提供するために用いられ得るが、それはすべて（RA、IVC、SVC、およびCS）が、同じ液システムに接続されているからである。
【００６７】
同様に、注入部位において、順行性の流れに対して注入部位で即座に受け入れられ得るよりも多くの薬剤が導入される場合、その薬剤は、全身的循環にそれる場合があり、したがって標的収集領域で効率的に収集されない場合がある。この状況は、血管造影色素が冠動脈口の近くに注入される時に蛍光透視法下で起こるのが見られ得、過剰な色素は、大動脈へ流れ戻り、診断的目的に対して本質的に無駄になり、さらに薬剤のシステム濃度を増加させる。しかしながら、順行性の流れに対して即座に受け入れられ得るよりも少ない薬剤が、注入部位へ注入される場合、薬剤は、天然の液で希釈されると考えられる。この早期希釈は、より多くの天然の液が固定標的容積の薬剤を回収するために吸引されなければならないと考えられるため、標的部位での薬剤の回収の能率を悪くすると考えられる。特定の態様において、この最適化を達成するために、注入の部位で流速を検出するためのセンサーが用いられる。
【００６８】
さらに、制御器は、その制御アルゴリズムにおいて動的構成要素を組み入れ得（すなわち、それは、適応制御器であり得）、注入/吸引の周期の間に回収される薬剤のパーセンテージが感知され、制御器は、吸引に対する濃度閾値および/または注入速度および/または吸引速度および/または吸引の持続時間などであるがそれらに限定されない周期に対するパラメータを調整する。これらの調整は、その後の周期に対する注入および吸引のパラメータを最適化するために連続的な周期にわたって反復してなされ得る。
【００６９】
検出器構成要素
特定の態様において、システムは、例えば対象となる薬剤（またはその代用物）を検出するために、検出器（すなわち、センサー）構成要素を含む。対象となる薬剤は、多くの異なるアプローチを使用して検出され得る。特定の態様において、薬剤そのものの特性が検出される。例えば結合事象センサーを使用して、薬剤の特定の結合が用いられ得る；例えば反射率、透過率、エバネッセンスなどの薬剤を検出するための光学/測光アプローチが用いられ得る；例えば粘度などの、薬剤によって引き起こされる物理的変化が用いられ得る；例えば伝導率などの、薬剤によって引き起こされる電気的変化が用いられ得る；例えば放射線吸収（radiosorbance）などの放射性アプローチが用いられ得る；薬剤によって引き起こされる蛍光変化が用いられ得る；例えば超音波、エコー輝度、散乱などの、薬剤によって引き起こされる音響変化が用いられ得る、など。
【００７０】
特定の態様において、薬剤の存在によって引き起こされる液における変化が、薬剤の存在を検出するために用いられる。所定の液における対象となる変化は、以下を含むが、それらに限定されない：容積あたりの血液細胞の数における変化；光学特性における変化；化学特性における変化；物理特性（密度、ヘマトクリット値、粘度）における変化；血行動態特性（速さ）における変化；血液の全体的なイメージング特性（超音波、放射能、放射線吸収、蛍光など）における変化。
【００７１】
多くの異なる検出器構成要素が、本デバイスとともに用いられ得る。概して体の外部にあると考えられる可能性のある検出器または機器は、EKGリード線、蛍光透視画像、自動化注入システムおよび/または技術者からの手動トリガーシグナルを含む。次いで、制御器は、注入または手動トリガリングからの時間に基づいて長期にわたって吸引のプロファイルを履行し得ると考えられる。そのようなプロファイルは、多くの心臓周期にわたってまたは従来的な時間にわたって時間を決められ得る。蛍光透視画像におけるピクセルのパターンおよび/または密度は、イメージングコントラストを生成する物質の注入および/または移行を認識するために使用されてもよいと考えられる。
【００７２】
さらにその他の態様において、対象となる検出器は、光ファイバーに基づくセンサー、温度センサー、音響センサー、pH検出器、キャパシタンスに基づく検出器、液速さ検出器、伝導率検出器、および鉄電磁気力または磁気感受性における変化を検出することができる検出器を含む（例えば、Blood, 1 January 2003, Vol. 101, No. 1, pp. 15-19を参照されたい）。
【００７３】
用いられる場合、所定のオペレーションの間のセンサー位置は、所望のように、例えばシステムのメモリへ記録されかつ保存され得る。
【００７４】
EKGインプット
特定の態様において、EKG電極からのシグナルは、生理学に基づくタイマーを提供するために使用され、制御器は、秒で測定される絶対時間を使用するよりも、経過した心臓周期の数に部分的にまたは全体的に基づく物質の注入の時間の間の遅延を組み入れる。特定の態様において、注入の時間に対して吸引のパターンをトリガーするためのアルゴリズムを開発するために、時間の二つの尺度が組み合わせられる。例えば、アルゴリズムは、周期のプリセット数（例えば、3.5心臓周期）が経過した後、または時間の絶対量（例えば、8秒）が経過した後のいずれか最初に来る方に基づいて、吸引が始まることを引き起こし得る。心臓周期の使用は、それがほとんどの器官において血流の程度に関係しているので、多くの態様において対象となる。心拍は、吸引のピーク速度および吸引が動作中である時間経過を決定するために使用されてもよい。より速い心拍は、吸引をより速くかつ/またはより短い期間にわたって生じるさせることによって、吸引が最適化され得ることを示し得る。
【００７５】
EKGリード線は、従来的なEKGのように皮膚上に外部に置かれ得る、かつ/または多くの電気生理学研究においてなされるように体内に送達され得る。体内リード線の場合、これらのリード線は、標的部位に吸引管腔および/または検出器を送達するために使用されるものなどのガイドワイヤまたはカテーテルに組み入れられ得る。EKGリード線をシステムにおいて既に使用されているカテーテルおよび/またはガイドワイヤと組み入れることによって、本発明のシステムは、外部構成要素にあまり依存することなく、よりシームレスになる。
【００７６】
イメージングに基づくインプット
蛍光透視画像シークエンスなどの画像シークエンスに適用されるアルゴリズムは、画像シークエンスにおいてコントラストを生成する物質の注入の時間を同定するために用いられ得る。そのようなアルゴリズムの代表的な態様は、長期にわたって各々のフレームにおけるピクセルの密度のヒストグラムにおける実質的な変化を検出するものである。造影剤が拡散する速度は、そのおよそのベースライン分布（物質の注入の前の通り）へのピクセル密度のヒストグラムの復元の速度に基づいてその後計算される。これらの二つのパラメータは、吸引メカニズムの制御器へのインプットを作り上げるために使用される。適用され得るその他の代表的なアルゴリズムは、以下を含むが、それらに限定されない：テクスチャに基づく、ヒストグラムに基づく、導関数に基づく、および運動推定のアルゴリズム。用いられるアルゴリズムは、撮像される生体構造の領域に依存し得、アルゴリズムが心臓および/または呼吸器周期にわたる画像フレーム間の領域の運動の任意の効果を考慮に入れるのを助けるためのインプットとしてEKGおよび/または呼吸器シグナルを受け入れてもよい。そのようなアルゴリズムは、リアルタイムで配置され得るか、または注入された物質の除去のその後の反復のために吸引パラメータを最適化するのを助けるための画像コントラストを生成する物質の最初の注入の一つに対する後処理を使用して行われ得る。後者のシステムの利点は、それがリアルタイムシステムよりも低いハードウェア要件を有すると考えられることであるが、それは最適化吸引パラメータが作成される間の反復に必要な吸引制御器への情報を作成しないと考えられる。吸引パラメータの速い最適化に必要な計算能およびインターフェース回路は、吸引制御器それ自身へ必ずしも直接的に組み入れられない場合があるが、画像取得デバイスに組み入れられるか、またはそれに直接的に接続される、ソフトウェアおよび/またはハードウェアシステムに組み入れられ得る。この場合、注入の時間および/または注入される物質の分散の速度を検出するシステムは、以下の一つまたは複数のその推定値または算定を記載する吸引制御器にインプットシグナルを送信するように設定され得る：注入の開始の時間、注入の終了の時間、注入された量、注入が行われた時間経過、物質の分散の速度、物質が流れた領域、物質の前縁の速さ、およびその他のパラメータ。あるいは、インプットシグナルは、吸引を開始する、吸引を終了する時間、および/または吸引が一定もしくは可変速度でその時間の間に生じるべき程度を吸引制御器に直接的に伝え得る。この例において、吸引制御器の実質的な部分は、画像処理をするシステムに埋め込まれ得、使い捨て構成要素であり得る吸引制御器のコストは、最小化され得る。造影剤の蛍光透視検出の方法は、Mohammad-Reza Movahedにおいて報告されている。Removal of Iodine Contrast From Coronary Sinus in Swine During Coronary Angioplasty. J Am Coll Cardiol 2006;47:465-7; Sanaei-Ardekani M, Movahed M-R, Movafagh S, Ghahramani N. Contrast-Induced Nephropathy: A Review. Cardiovascular Revascularization Medicine. 2005;6:82-88;およびMichishita et al.,「A Novel Contrast Removal System from the Coronary Sinus Using an Adsorbing Column During Coronary Angiography in a Porcine Model,」 J.A.C.C. (2006) 47: 1866-1870。蛍光透視に基づく画��シークエンスは別として、注入される物質が、使用されるイメージングの特別なモダリティにおいて画像コントラストを生成する構成要素を含む限り、超音波画像、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴画像、および長期にわたって速い逐次画像（注入された物質の移行を観測するのに十分速い画像取得速度）が可能であるその他のモダリティを使用して、同様のアルゴリズムが適用され得ると考えられる。
【００７７】
光ファイバーに基づくインプット
システムの特定の態様は、導入される物質の存在を検出するための一つまたは複数の光ファイバーに基づくセンサーを使用する。光ファイバーは、極めて安価で、万能で、使い捨てで、生体適合性があり、かつ非導電性であり、体内センサーのために使用するのに理想的な材料である。一つまたは複数の光ファイバーは、一つまたは複数の吸引管腔を介してまたはそれらに沿って、物質が吸引されるべき領域の近辺に送達される。あるいは、光ファイバーは、吸引管腔の一つもしくは複数へ組み入れられるか、または吸引管腔を運ぶカテーテルに含まれる管腔を介して送達される。光ファイバー撚り線の特定の構築および送達のモードに関わらず、物質が吸引されるべき領域に近接して血液またはその他の液を光学的にアッセイする様々なモードが使用され得る。紫外線、可視、または赤外線波長の光は、光ファイバー撚り線を伝送され得、ファイバーの遠位端の近くの領域を照らすために使用され得る。次いで、例えば図17Aおよび17Bにおいて示されるように、その領域における液との光の相互作用は、液の組成を示す情報を提供するためにいくつかの方式において測定され得る。散乱または反射光は、同じファイバーまたは別のファイバーを介して収集され得る。散乱または反射光は、電磁スペクトルにおける強度またはその組成または両方において変わり得、そのような変化は、ファイバーの近位端で検出器によって検出され得る。代替態様は、別のファイバーから放出される光を収集するために一つのファイバーを使用し、液組成を査定するためにエミッタから検出器への介在液を介する透過の間の光の特性における変化を使用することであると考えられる。さらにその他の態様において、エバネッセントセンサーが用いられる。エバネッセントセンサーは、米国特許第5,750,337号；同第5,745,231号；同第5,633,724号；同第5,631,170号；同第5,192,510号；同第5,156,976号；同第4,893,894号；および同第4,852,967号において開示されるような形態を用いられることができ、その開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００７８】
光ファイバーセンサーが用いられ、一つまたは複数の光ファイバーが、近位位置に位置付けられる検出器/照明器に光学的に連結される場合、光ファイバー要素の遠位端は、例えば図16A〜16Cにおいて示されるように、様々な形態を有し得る。図16Aにおいて、特定の態様において用いられ得る平チップが提供される。図16Bにおいて、特定の態様において用いられ得る斜端チップが描かれる。図16Cは、本発明の特定の態様において用いられ得る非外傷性チップ（例えば、研磨された、丸くされたチップ）の描写を提供する。特定の態様において、用いられるチップ形態は、光学システムの性能を低下させ得る凝血塊形成を防ぐように設定され、チップ形態は、研磨された、丸くされた、コーティングされた、斜端のチップなどであり得る。特定の態様において、チップは、最大量の入射光子を放射（例えば、送達光ファイバー）および/または収集（例えば、検出光ファイバー）するように設定され、適した形態は、例えば以下により詳細に記載されるように、研磨された、丸くされた、最適化された屈折率整合などを含む。
【００７９】
従って、様々な異なる光学に基づく検出システムまたは要素が、本方法のデバイスおよびプロトコールにおいて用いられ得、光学に基づく検出システムは、液における例えば標的薬剤の存在などの特性を決定または評価するために透過および/または吸収光を評価し得る。そのように、特定の態様において、液を介して透過されるかつ/または液によって吸収される光のスペクトル解析が行われ得る。あるいは、反射/散乱光のスペクトル解析が行われ得る。
【００８０】
問い合わせ（interrogating）光の特性は、望ましい結果を提供するために選択され得る。特定の態様において、スペクトル解析は、例えば、約200 nm〜約900 nm、約300 nm〜約900 nm、約450 nm〜約750 nm、約600 nm〜約700 nmなどの一つまたは複数の有限数の波長範囲でなされ得る。特定の態様において、スペクトル解析は、約430 nm〜約580 nmの範囲でなされる。特定の態様において、スペクトル解析は、約595 nm〜約660 nmの範囲でなされる。特定の態様において、スペクトル解析は、約670 nm〜約780 nmの範囲でなされる。特定の態様において、スペクトル解析は、約795 nm〜約900 nmの範囲でなされる。反射構成要素を含み得る検出システムは、単一光ファイバー態様または多ファイバー態様を含み得る。特定の態様において、用いられる光源は、レーザーである。特定の態様において、明るい光が用いられ得る。
【００８１】
正常な血液またはその他の生理学的液は、その液のベースライン光学特性のより解剖学的に具体的かつ/または辛抱強い具体的な査定が、導入されかつ吸引されるべき物質の効果がなく行われるように、デバイスの使用の前に公知であり得るか、または吸引されるべき物質の導入の前に光ファイバーが適所におかれるとキャリブレートされ得る放出光との測定可能な相互作用を有すると考えられる。しかしながら、導入されるべき物質が光ファイバーシステムによってアッセイされる領域に入ると、システムは、収集される光の特性における濃度依存的変化を認識すると考えられる。その情報は、吸引が駆動されるかどうかおよびおそらく起こるべき吸引の度合いをトリガーするための制御器へのインプットとして使用されると考えられる。時間に基づくシステムに対するこのシステムの主要な利点は、吸引をトリガーするために吸引されるべき物質の濃度における上昇を検出しかつ使用する能力が、最も高い濃度の除去されるべき物質を含む血液などの生理学的液のみを除去する高度に最適化されたシステムを提供することである。
【００８２】
いくつかの場合、導入されるべき物質は、とても低い濃度であり得るか、または十分な感度および/もしくは特異性でも検出することが難しい光学特性を有し得る。それ故に、治療的または診断的目的のために導入されるべき物質（第一構成要素）とともに、第一物質と同時に導入されると考えられる一つまたは複数の第二構成要素を含むことが望ましい場合がある。そのような第二構成要素の例は、可視波長において澄んだ生理食塩水、またはより短い波長の光子が提示される場合に特定の波長をもたらす蛍光化合物（または例えば放射性標識化化合物、発色標識化化合物などのその他の標識化化合物）、または着色性化合物を含むと考えられる。特定の態様において、第二構成要素は、標的組織において測定可能な生理学的反応を誘導することが可能であり、その反応は、検出され得、したがって検出の部位に存在する液容積の吸引媒介除去を始め得る。第二構成要素は、第一構成要素の動作部位に影響を及ぼさない部位で第一構成要素の分子の一つまたは複数の機能的構成要素として組み入れられ得る。これらの第二組成物の使用は、導入された液のバッチが、検出プロセスの信号対雑音比を本質的に改善することによって、吸引のための標的領域に移行したことを同定するのを助けるためのタグとしての役目を果たすことである。血管床またはその他の解剖学的構造体を通る第一および第二構成要素の異なる移動性があることが公知である場合、第二構成要素が検出される時間と第一構成要素が標的領域に到達したと想定される時間との間の遅延を想定することが必要であり得、その遅延は、吸引を開始および終了するのに適当な時間を決定する際に吸引制御器によって組み入れられ得ると考えられる。さらに代替態様において、タグ構成要素および薬剤構成要素は、タグおよび薬剤構成要素を互いに定義された配向または空間関係に保つ役目を果たす区画または格納要素に存在し得る。タグおよび薬剤構成要素の両方が置かれ得るかまたは包まれ得る対象となる区画または格納要素は、以下を含むが、それらに限定されない：微小気泡、リポソーム、細胞など。
【００８３】
いくつかの光ファイバーに基づく検出器は、特定の態様において、例えばセンサーの一つまたは複数が解剖学的構造体を並置し得、それ故に構造体の管腔または空洞内の液に向かって方向付けられない可能性がある状況において、標的領域の組成を適切にアッセイするために用いられ得る。そのような多センサー検出器は、様々な異なる形態を有し得る。例えば、センサーは、システムが吸引制御器を介してその活動の時間をより最適に決め得るように、いつ吸引されるべき物質が吸引ポートの近くに到着するのかに関するより早期の兆候を提供するために、吸引ポートの遠位端から上流のオフセットに置かれ得る。同様のセンサーが、システムによってうまく回収された液の量の定量化を援助するために、吸引管腔内に置かれ得ると考えられる。さらにその他の態様において、多重検出ファイバーは、例えば多センサー光学検出器が環状形態を有するように、中央放出ファイバーの外周の周りに配列され得る。
【００８４】
別個のエミッタおよび検出器要素が用いられる特定の態様において、異なる要素の端は、同一延長またはねじれ形であり得る。特定の態様において、光ファイバーセンサーは、例えば約0.2〜約0.7などの約0.1〜約0.9の範囲である開口数などの高開口数を有する材料から加工される。
【００８５】
特定の態様において、偏位性レンズなどの光収集要素が、検出器要素の遠位端などの位置に位置付けられ得、アッセイされる液から検出器へ反射光をガイドする役目を果たす。
【００８６】
特定の態様において、光ファイバー検出器のチップは、公知の寸法の丸くされた形状および反射/収束特性を生じさせるために「研磨」される。これらの態様は、以下の二つの目標を達成する：より多くの数の反射光子を収集することに対するレンズ効果、および非外傷性チップ。
【００８７】
キャパシタンスに基づく検出
特定の態様において、キャパシタンスに基づく検出プロトコールが用いられる。例えば、放射線造影剤は、血液よりも実質的にイオン化されず、この特性は、キャパシタンス測定によって査定され得る。それ故に、所定の血液および造影剤混合物のキャパシタンスは、血液における造影剤の濃度レベルに関する情報を提供し得る。ヒツジの血液（濃縮細胞容積＝37％）および変化する濃度の放射線造影剤（イオパミドール）の混合物におけるキャパシタンスが測定された。計5つの血液および造影剤混合物が、以下の濃度で調製された：100％血液、75：25％血液/造影剤、50：50％血液/造影剤、25：75％血液/造影剤、および100％造影剤。キャパシタンス測定は、純粋な血液（>10μF）と純粋な造影剤（<0.1μF）との間に有意に異なる値を示した。付加的に、血液溶液における造影剤内容物と対応するキャパシタンス測定との間に反比例関係があった（図18を参照されたい）。それ故に、キャパシタンスに基づく測定は、体からの除去の後に血液溶液における造影剤内容物に関する情報を提供するために利用され得る。このシステムは、患者から除去された造影剤の量に関する即座の定量的尺度を提供する。リアルタイムフィードバックは、体から造影剤を除去する手順を査定するために用いられ得る。
【００８８】
温度センサー
さらにその他の態様において、液収集部位へのわずかに異なる温度を有する液の進入を検出するために、熱電温度計および熱抵抗器などの温度センサーが用いられる。これらの態様において、一つまたは複数の温度センサーは、以前に述べられた光ファイバーと同じ方法によって吸引の標的領域に送達される。導入される液またはその実質的な部分は、それが体へ導入される時、体温と異なる温度を有する。この温度差は、導入される前に体温よりも液の温度を低くすることによって確立され得るか、または液は、注入カテーテル内もしくは注入カテーテルに入る直前にわずかに（例えば、<50℃に）加熱され得ると考えられる。導入される液は、導入の部位と吸引の部位との間の毛細血管またはその他の小さな導管を通って移動するので、それが移動する組織と液の温度の実質的な同等化があると考えられる。しかしながら、利用できる温度センサーの高い精度は、導入される液が灌流器官を通るその最初の通過後に標的吸引領域に入る時に予期される温度における残留差を検出するのに十分である。
【００８９】
特定の態様において、体内の注入カテーテルの管腔内に数秒以上の間とどまることを可能にされる造影剤は、体温と熱的に平衡になるのに十分な時間を有する。この平衡は、カテーテルの管腔の容積とほぼ等しい導入されるべき液の初期容積が、それが熱的手段によって標的吸引領域に入る時に、検出可能ではないと考えられることを意味する。この限定を克服するための一つの方法は、造影剤などの導入されるべきすべての潜在的に有害な液が、注入の開始の前に体内にある注入管腔の部分内にないように、生理食塩水または血液などのより有害でない液のカラムで注入管腔内の除去されるべき液のカラムを置き換えることである。代替方法は、反対極性を有する温度勾配を確立するために、液が体に入る時に、注入管腔のまさに遠位端の近くの管腔内の液を加熱することである。このアプローチは、注入カテーテルの遠位端に電気加熱要素を組み入れることによって遂行され得ると考えられる。
【００９０】
音響センサー
さらにその他の代表的な態様において、温度に基づくまたは光ファイバーに基づくセンサーの代わりにまたはそれに加えて一つまたは複数の超音波変換器が使用される。そのような変換器は、機械的回転または平行移動運動能を有しても、もしくは有さなくてもよいか、または放出音響パルスの方向を制御する位相配列機能性を有しても、もしくは有しなくてもよい。変換器は、吸引管腔の遠位領域の近くの領域へ音響パルスのシリーズを放出するために用いられる。変換器の一つまたは複数は、後方散乱または伝播音響エネルギーを検出するために使用され得る。純粋な形式における血液またはその他の生理学的液が、上流に導入される物質のいくらかを含む液で置き換えられる場合、領域から後方散乱されるかつ/または領域を通って伝搬される音響シグナルの強度において変化がある。対象となるその他の変化は、シグナルの周波数スペクトルの傾きにおける変化またはシグナルエンベロープの統計特性における変化を含む。これらの変化は、制御器を介して吸引メカニズムをトリガーするために、上流に導入された物質を含んでいる液の存在の兆候を提供するために使用される。
【００９１】
結合事象センサー
特定の態様において、用いられるセンサーは、例えばセンサーの表面上の結合事象の検出によって、液における対象となる特別な薬剤の存在を検出するものである。そのような態様において、センサーの表面上で固定化される結合メンバーは、検出されるべき液における対象となる薬剤の存在を検出するために用いられる。
【００９２】
様々な異なる結合剤は、液における薬剤（すなわち、検体）の検出のために用いられ得る。結合メンバーは、上に記載されるような、例えば除去されるべき薬剤またはその代用物薬剤などの対象となる検体に特異的に結合する存在物である。特定の態様において、結合メンバーは、第二分子に対する高い結合親和性を有する存在物である。高い結合親和性は、例えば約10-9 Mまたはそれ以上などの、約10-6 Mまたはそれ以上などの約10-4 Mまたはそれ以上の結合親和性を意味する。結合メンバーは、それが検体またはその代用物に対する必要な結合親和性を示す限り、分子の様々な異なるタイプのいずれかであり得る。
【００９３】
特定の態様において、結合メンバーは、小分子リガンドである。小分子リガンドは、約50〜約5,000ダルトンなどでかつ約100〜約1000ダルトンを含む、約50〜約10,000ダルトンの分子量の範囲であるリガンドを意味する。小分子は、検体またはその代用物に必要な親和性を有して結合することが可能である任意の分子、ならびにその結合部分またはフラグメントであり得る。特定の態様において、小分子は、第二分子に結合することが可能である有機小分子である。小分子は、例えば疎水性、親水性、静電気、またはさらに共有結合性相互作用に必要な基などの、検体またはその代用物との構造的相互作用に必要な一つまたは複数の官能基を含み得る。小分子は、検体またはその代用物に結合する小分子の能力に実質的に悪影響を及ぼすことなく、センサーの表面への共有結合に関与し得る（または関与するように修飾され得る）領域を含んでもよい。小分子親和性リガンドは、上記の官能基の一つまたは複数で置換される環式炭素または複素環式構造および/または芳香族もしくは多環芳香族構造を含み得る。ペプチド、サッカリド、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造的類似体、またはその組み合わせを含む生体分子の間で見出された構造体も、小分子として対象となる。そのような化合物は、対象となるものを同定するためにスクリーニングされ得、様々な異なるスクリーニングプロトコールが、当技術分野において公知である。小分子は、合成または天然化合物のライブラリを含む、多種多様な源から獲得され得る天然または合成化合物に由来し得る。例えば、多くの手段が、ランダム化オリゴヌクレオチドおよびオリゴペプチドの調製を含む、多種多様な有機化合物および生体分子のランダムおよび方向付けられた合成に対して利用できる。あるいは、細菌、菌、植物、および動物抽出物の形式における天然化合物のライブラリが、利用できるか、または容易に作製される。付加的に、天然または合成的に作製されるライブラリおよび化合物は、従来的な化学的、物理的、および生化学的手段によって容易に修飾され、組み合わせライブラリを作製するために使用され得る。公知の小分子は、構造的類似体を作製するために、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの方向付けられたまたはランダム化学修飾に供され得る。小分子は、組み合わせ手段によって作製される化合物のライブラリ、すなわち化合物多様性組み合わせライブラリを含む、天然または合成分子のライブラリから獲得され得る。そのようなライブラリから獲得される場合、用いられる小分子は、便利な結合親和性アッセイ法において、タンパク質標的に対するある程度の望ましい親和性を示していると考えられる。組み合わせライブラリ、ならびにその作製およびスクリーニングのための方法は、当技術分野において公知であり、米国特許第5,741,713号；同第5,734,018号；同第5,731,423号；同第5,721,099号；同第5,708,153号；同第5,698,673号；同第5,688,997号；同第5,688,696号；同第5,684,711号；同第5,641,862号；同第5,639,603号；同第5,593,853号；同第5,574,656号；同第5,571,698号；同第5,565,324号；同第5,549,974号；同第5,545,568号；同第5,541,061号；同第5,525,735号；同第5,463,564号；同第5,440,016号；同第5,438,119号；同第5,223,409号において記載され、その開示は、参���により本明細書に組み入れられる。
【００９４】
特定の態様において、結合メンバーは、巨大分子リガンドであり得る。巨大分子は、約10,000ダルトンより大きいかまたは等しい分子量を有するリガンドを意味する。特定の態様において、巨大分子リガンドは、抗体、またはその結合フラグメントもしくは模倣体である。抗体が巨大分子リガンドである場合、それらは、特異性が異なる抗体の異種集団が用いられるようなポリクローナル組成物、または標的タンパク質に対する同じ特異性を有する同一抗体の同種集団が用いられるモノクローナル組成物に由来し得る。そのように、巨大分子リガンドは、モノクローナルおよびポリクローナル抗体であり得る。さらにその他の態様において、巨大分子リガンドは、抗体結合フラグメントまたは模倣体であり、これらのフラグメントおよび模倣体は、標的タンパク質に対する必要な結合親和性を有する。例えば、Fv、F(ab)2、およびFabなどの抗体フラグメントは、例えばプロテアーゼまたは化学的開裂による、無傷タンパク質の開裂によって調製され得る。一本鎖抗体またはscFvなどの組換え技術によって作製される抗体フラグメントも対象となり、そのような組換え技術によって作製される抗体フラグメントは、上記の抗体の結合特徴を留保する。そのような組換え技術によって作製された抗体フラグメントは、本抗体の結合特徴を留保するために、本抗体の少なくともVHおよびVLドメインを含み得る。これらの組換え技術によって作製される抗体フラグメントまたは模倣体は、米国特許第5,851,829号および同第5,965,371号において開示される方法論などの任意の便利な方法論を使用して容易に調製され得る。上述の抗体、そのフラグメントおよび模倣体は、市販源から獲得され得る、かつ/または任意の便利なテクノロジーを使用して調製され得る。
【００９５】
特定の態様において、結合メンバーは、核酸である。本方法における使用のための核酸ドメインは、通常長さが約20〜約1000ヌクレオチドの範囲であり、特定の態様において、それらは、長さが約25〜約250ヌクレオチドを含む、長さが約25〜約500ヌクレオチドの範囲であり得る。核酸結合メンバー部分は、リボヌクレオチドおよびデオキシリボヌクレオチドならびにワトソン-クリックタイプまたは類似塩基対相互作用に関与することが可能である合成ヌクレオチド残基で構成され得る。核酸親和性リガンドの配列は、それが結合する標的分子の配列に対して選ばれるかまたは選択される。
【００９６】
ポリ核酸アプタマーも、結合メンバー部分としての使用に適している。ポリ核酸アプタマーは、受容体または抗体と大体同じ様式でタンパク質に選択的に結合するように振る舞い得るRNAオリゴヌクレオチドであり得る（Conrad et al., Methods Enzymol. (1996), 267(Combinatorial Chemistry), 336-367）。
【００９７】
これらの態様において、検体またはその代用物に結合する際に、結合メンバーは、検体またはその代用物に可逆的にまたは不可逆的に結合し得る。結合メンバーが検体またはその代用物に不可逆的に結合する態様において、検出器は、検体またはその代用物を継続的に検出することができるように、新しい非結合結合メンバーを提供するようにさらに設定され得る。
【００９８】
これらの態様において、表面結合結合メンバーと検体またはその代用物との間の結合相互作用の検出は、検体の存在を検出するために用いられる。結合事象を検出するための任意の便利なプロトコールが用いられ得る。例えば、例えばEvanescentにおいて記載されるような形態を使用して、結合事象のエバネッセントに基づく検出が用いられ得、センサーは、米国特許第5,750,337号；同第5,745,231号；同第5,633,724号；同第5,631,170号；同第5,192,510号；同第5,156,976号；同第4,893,894号および同第4,852,967号において開示されるような形態を用いられることができ、その開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００９９】
その他のセンサー
対象となるその他のセンサーは、以下を含むが、それらに限定されない：液のpHにおける変化；液が二つの電気的リード線間で見出される、二つの電気的に絶縁されたリード線間の誘電率における変化；非常の低い電流がそのパス内に液を含むそれらの回路を通って流れる二つの非絶縁リード線間の液の伝導率における変化；および二つのコイル間で、または磁気共鳴イメージングシステムを介して見出される液の磁気特性における変化；などを検出するもの。
【０１００】
軸方向に位置付けられるセンサー
特定の態様において、センサーは、例えば吸引管腔の中央軸上に同軸方向に設置される要素上などの、吸引管腔の内部距離に沿って伸長する要素上に設置され、その要素は、吸引管腔の遠位端を越えて伸長しても、またはしなくてもよい。そのような態様において、例えば吸引要素に設置されるセンサー要素のプロファイルを軽減することによって、吸引カテーテルにおける液流に対する抵抗を減少させる形態が使用され得る。例えば、センサー位置付け要素は、「速い交換」形態において吸引管腔に存在し得、センサー位置付け要素は、吸引カテーテルの遠位端に近い領域に設置されるポートで吸引管腔を出て、例えば、ポートはシールを提供するための弁を含み得る。あるいは、センサー位置付け要素のプロファイルを軽減するために、例えば楕円断面などの適した断面が用いられ得る。
【０１０１】
位置付けおよび/または留保メカニズム
いくつかの態様において、非閉塞性位置付けおよび/または留保メカニズムは、標的領域で吸引管腔および検出器のいずれかまたは両方と組み入れられる。本発明の目的のために、位置付けメカニズムは、そうでなければ生じ得るよりも望ましい全般的な位置に吸引管腔または検出器の要素を置く傾向があるメカニズムとして概して定義される。例えば、それは、吸引管腔または検出器を標的領域内の中心に置き得る。そのようなメカニズムは、標的領域の壁から一つまたは複数の吸引穴を遠ざけることによって、吸引に対する抵抗を軽減し得ると考えられる。それは、検出されるべき薬剤が見出される可能性が高い液によってより完全に包囲される位置に検出器を位置付けることによって検出の正確さを改善し得る。そうでなければ、検出器は、検出器が標的領域の壁またはその他の構造体にごく接近してる場合、除去されるべき薬剤を検出する際に困難を有し得る。さらに、膨張性非閉塞性メカニズムは、吸引の標的領域内に吸引管腔の遠位端および/または検出器を留保するのを助ける目的にかない得る。そのようなメカニズムは、吸引管腔が望ましい性能を達成するのに十分長く標的領域に残ることをオペレーターに保証することを援助すると考えられる。態様によるセンタリング-アンカリングメカニズムは、図7Aにおいて示される。
【０１０２】
センタリング-アンカーメカニズムの態様のより詳細な図面は、図7Aにおいて提供される。図7Aにおいて描かれるセンタリング-アンカーメカニズムは、配置される場合に管壁との接触の伸長エリアを提供するバスケット形態を有する。図7Aにおいて、センタリング-アンカーデバイス70は、特定の態様において約5mm〜約7mmを含む約5mm〜約15mmなどの約2mm〜約40mmの範囲で、長さが変化し得る組織接触領域72を含む。特定の態様において、センシング要素が引き抜かれる場合、センタリング-アンカーは、管壁に対して領域72を圧迫する様式で配置につく。図7Bも参照されたい。
【０１０３】
センタリングメカニズムが使用を見出す一つの適用は、標的位置が曲線状管に存在するなどの、標的領域が曲線状形態を有する場合であり、例えば図7F〜7Gを参照されたい。そのような態様において、センタリングメカニズムは、標的部位の管腔内中央に、検出器、または例えば、光ファイバーの遠位端、結合事象センサーなどのその構成要素を位置付けるために用いられ得る。検出器が光ファイバーを用いる場合、この態様は、例えばより正確な結果を獲得するために、管腔へ同軸方向に光ビームを方向付け得る。特定の態様において、検出器構成要素は、センタリングメカニズムによって収納される。
【０１０４】
上で概説されるように、検出器という用語は、検出器デバイスの様々な異なるタイプを指すために幅広く使用される。特定の態様において、検出器は、デバイスの遠位端で動作薬剤の存在を検出し、検出された存在を例えば電気シグナルなどのシグナルに変換する、遠位端に設置された変換器を含み得る。さらにその他の態様において、遠位端における検出器は、例えば体の外側に設置された変換器などのリモート変換器に機能的に連結され得る。例えば、特定の態様において、検出器は、光ファイバーの端であり、光ファイバーの端は、検出ポイントから例えばデバイスの近位端にある輸出液収集部位から離れて設置される例えばフォトダイオードなどの変換器へ光学データを伝送する。説明の便宜上、検出器という用語は、変換器が輸出液収集部位に存在するかまたは存在しない両方の態様を含む。
【０１０５】
用いられる場合、センタリングデバイスは、検出器を標的部位内の中心に置く、かついくつかの態様において、標的部位内に収納する、任意の便利な形態を有し得る。従って、センタリングデバイスは、検出器のセンタリングを達成しかつ光ビームを血管管腔の中心に向けて方向付ける任意の形状およびメカニズムであり得る。代表的な形態は、以下を含むが、それらに限定されない：流れ調節および非流れ調節形態、円筒状または円状/楕円状形態、直線状または曲線状形態、一定または可変の直径の形態、硬性または弾性形態、金属または非金属構造、自己膨張型および膨張性構造；ステント、バルーンなどのアンカリング形態、磁気および型通りにガイドされた（stereotypically-guided）形態を含む非アンカリング形態；恒久的および一時的形態、センタリングメカニズムが検出器（例えば、光ファイバー）デバイスと統合される形態およびセンタリングデバイスが検出器デバイスから分離されている形態；など。センタリングデバイスは、標的薬剤が検出されるべき液によって完全に包囲される領域に検出器構成要素を位置付ける役目を果たし得る。
【０１０６】
検出器は、所望のように、センタリングデバイスに対して様々な位置に位置付けられ得る。特定の態様において、例えば光ファイバーなどの光ガイドの端などの検出器は、センタリングメカニズムの遠位端に位置付けられる。さらにその他の態様において、検出器は、センタリングデバイスの内側に位置付けられるか、または収納される。例えばエバネッセント検出態様などのさらにその他の態様において、検出器要素は、センタリングメカニズムの近位端に位置付けられる。
【０１０７】
センタリングメカニズムの異なる態様が、ここで具体的な図を参照して記載される。図7Bは、一つまたは複数の光ファイバーを収納するカテーテルシャフト71を有するデバイスを示す。光ファイバーの端74は、カテーテルシャフト71の遠位端に位置付けられる。遠位カテーテルチップの近くが、膨張性バスケットを形成する多重個別膨張性メンバー72を含むセンタリングデバイス70である。センタリングデバイスの遠位チップ73も示される。
【０１０８】
図7Cは、図7Bにおいて示される態様の変形を提供し、光ファイバーの端74は、センタリングデバイスの内側に存在する。図7Cにおいて示されるように、一つまたは複数の光ファイバーを有するカテーテルシャフトハウジング71が描かれる。光ファイバーの端74は、カテーテルシャフトの遠位端に存在する。膨張性メンバー72を有するセンタリングデバイス70も示される。検出器が存在する位置および遠位端で、センタリングデバイス70の断面が提供され、光ファイバーの端74が、センタリングデバイスの遠位端73に存在しないことを示す。これらの態様のいくつかにおいて、センタリングデバイスは、例えばノイズアーチファクトを軽減するために、非反射表面を含み得る。
【０１０９】
図7Dは、図7Cにおいて示されるデバイスの変形を提供し、センタリングメカニズムは、例えば血管前進およびナビゲーションを容易にするために、遠位柔軟ワイヤチップ75を含む。
【０１１０】
図7Eは、それぞれ、非曲線状管の内側に存在する図7Bおよび7Cの態様を示す。図7Eにおいて見られ得るように、センタリングメカニズム70は、光ファイバー端74が、管76の管腔77の中心に位置付けられることを確実にする。
【０１１１】
図7F、パネルAは、図7Cの態様が、どのように曲線状管に存在する標的位置において機能するのかに関する図面を提供する。図7Fにおいて示されるように、カテーテルシャフト71は、光ファイバーの端74を収納する。曲線状管76において作製されるカテーテルシャフトバイアス71Aも示される。センタリングデバイス72は、遠位チップ73を有し、管管腔77の中心に光ファイバー端74を維持する。血管内弁78も示される。図7F、パネルBは、実際の血管内反射シグナル（＝光後方散乱の強度）を示す。このシグナルは、ブタ冠静脈洞におけるインビボ反射実験の間に生成された。トレース79Aは、ベースライン血管内反射シグナルを提供し、薬剤がセンタリングデバイス70の内側の照明/検出ポイント74を通過する時に注目される有意なシグナル降下79Bを示す。
【０１１２】
図7Gは、曲線状管に存在する標的位置におけるセンタリングデバイスの代替態様の図面を提供する。図7Gにおいて示されるように、カテーテルシャフト71は、遠位端74を有する光ファイバーを収納する。曲線状管76において作製されるカテーテルシャフトバイアス71Aも示される。センタリングデバイス72Cは、例えばバルーンなどの多重弾性膨張性メンバーで構成され、管管腔77の中心に光ファイバー端74を維持する。センタリングデバイス72Cは、例えば描かれる態様における分割弾性バルーン構造体などの、管壁曲率に適応する構造体と見なされ得る。
【０１１３】
シグナルプロセシング
所定のセンサーから獲得されたシグナルは、生の形式で使用され得るか、またはある様式で処理され得る。例えば、特定の態様において、シグナルは、例えばノイズ構成要素を除去するために処理される。そのような態様において、反射センシングの間、光ファイバークロストークおよび管壁の脈拍に関連するノイズシグナルは、シグナルアーチファクトを作り出し得る。ここで対象となるのは、管壁の脈拍によって作り出されるシグナルノイズである。このノイズは、EKG-トリガリング、Farrayフェーズトランスファー、バックエンド干渉分光法、または光源のレベルでのシグナルの「チョッピング」などの方法を使用して最小に軽減され得る。
【０１１４】
特定の態様において、システムは、センサーによって検出される薬剤のユーザーへの視覚的ディスプレーを提供するように設定される。例えば、システムは、例えば、長期にわたって、例えば輸出液収集部位などの対象となる位置における薬剤濃度のグラフ表示の形式で、視覚的ディスプレーを提供するように設定され得る。例えば、反射に基づくセンサーシステムにおいて、そのようなグラフは、薬剤濃度が局所的に増加し、それによって反射シグナルにおける降下を引き起こす場合、反射シグナルにおける降下を示すと考えられる。適切なキャリブレーションにより、反射率曲線は、センシング要素のチップで局所的に登録される薬剤の濃度に関する直接的な情報を提供し得る。このディスプレーは、例えば遅い洗い流しが後に続く濃度における素早い高まりなどの、曲線の形状によって示されるような輸出液収集部位への薬剤進入のプロファイルに関する重要な情報を提供すると考えられる。特定の態様において作製されるディスプレーは、図12において提供される。任意の便利なグラフユーザーインターフェーステクノロジーが用いられ得る。
【０１１５】
特定の態様において、濃度データアウトプットは、例えば造影剤除去の能率を高めるために、吸引パラメータを調節するためのシステムによって用いられ得る。例えば、薬剤濃度曲線は、例えば患者のコンディションに基づいて、吸引能率を制御しかつ改変し、それによって腎臓コンディション対血液損失などの要因を考察するために使用され得る。
【０１１６】
除去される液が体外容器に保存される特定の態様において、体外容器における薬剤の濃度は、一回または複数回検出され得、例えば、それは、所定のプロトコールの経過の間、モニターされ得る。容器における薬剤濃度を検出する任意の便利な様式が用いられ得る。体外容器における薬剤（例えば、造影剤）の量を定量するなどの検出する能力は、薬剤除去がうまく行われているというフィードバックを、手順の間にユーザーに提供する。除去される容積の定量化は、手順意思決定の間に計量され得る。
【０１１７】
特定の態様において、シグナルプロセシングアルゴリズムは、例えば閉ループなどの自動化されたやり方で吸引を作動させるかつ/または動作停止させるために用いられ得る。例えば、アルゴリズムは、傾き検出のために用いられ得、大きさ、比、および/またはサンプリングの周波数における変化が、輸出液収集部位における薬剤の存在または非存在を検出するために用いられ得る。そのようなシグナルプロセシングアルゴリズムは、多くの態様における使用を見出す。例えば、薬剤の検出に基づく吸引をオンにし、作動に続くある既定の時間に吸引をオフにするアルゴリズムが用いられ得る。この態様の変形において、吸引の動作停止は、例えば体内または体外の異なるセンサーからのインプットを有するプロセッサによって提供され得る。特定の態様において、アルゴリズムは、例えば薬剤が充血薬剤である場合に作製され得るような、例えばヒステリシス構成要素を含む生データを評価する場合に、ベースライン調整をなすように設定され得る。例えば、図7F、パネルBを参照されたい。
【０１１８】
シーリング要素
冠静脈洞における流れパターンに関して、冠静脈洞への右心房血液の逆流が起こることが、実験的にかつ臨床的に示されている。（D'Cruz IA, and Shirwany A. Update on echocardiography of coronary sinus anatomy and physiology. Echocardiography 2003;20:87-95）。それ故に、特定の態様において、デバイス/システムは、シーリング要素を含み得る。例えば、デバイスおよびデバイスで構成されるシステムは、例えば輸出液収集部位の下流の位置からの液が吸引の間に吸引カテーテルへ引き込まれないように、完全にまたは部分的に、吸引管腔の遠位端の下流の領域で輸出液収集部位をシールする要素を含み得る。特定の態様において、シーリング要素は、血液が吸引の間に右心房から冠静脈洞へ流れないように、小孔の部位で右心房と冠静脈洞との間にシール（完全または部分的シール）を提供するように設定される。
【０１１９】
特定の態様において、シーリング要素は、吸引管腔の遠位端をともなう膨張が冠静脈洞に設置される際に、小孔の部位で冠静脈洞から右心房をシールする、吸引管腔の位置に設置されるバルーンなどの膨張性要素で構成される。特定の態様において、膨張性要素は、非対称性右心房バルーンである。非対称性の利点は、冠静脈洞へのカテーテルチップの最適化された位置付けを含み、冠静脈洞は、冠静脈洞軸が右心房の壁に対して（垂直よりも）広く角張っている（wide-angulated）ように、接線方向に右心房に接続する。本発明の態様による非対称性バルーンは、図13において描かれる。これらの態様において、バルーンは、膨張によって非対称性形態を提供する長さおよび/または直径を有する。特定の態様において、非対称性バルーンは、縦断面において楔形状を有する。さらにその他の態様において、吸引カテーテルシャフトは、バルーンを通って偏心して走り、それによって放射状非対称性をもたらす。さらにその他の態様において、バルーンは、同軸性に関わらず冠静脈洞の小孔の右心房形状に適応するための望ましい柔軟性を提供する、弾性の変形可能なバルーンである。これらの態様のいくつかにおいて、薬剤の検出に基づいく吸引に続いて、吸引誘導される負の血管内圧は、バルーンが標的吸引管（冠静脈洞）の小孔上のシーリング/隣接位置へ動くのを引き起こすと考えられる。
【０１２０】
特定の態様において、吸引管腔は、小孔をシールするのに十分な様式で、遠位端バルーンを右心房壁に押し付ける要素を含むシステムに存在する。例えば、吸引管腔の体外区分における線形スライドは、バルーンを右心房の壁に対して圧迫し、それによって小孔の部位での望ましいシールをもたらすために用いられ得る。望ましい場合、「スライド」メカニズムは、手動で操作され得る、かつ/または自動でメカニズムを作動させるセンシング要素にリンクされ得る。さらにその他の態様において、延長メカニズムが、吸引カテーテルの遠位端で提供される。例えば、例えば手動で、受動的に、または自動的に、任意の便利な様式で作動し得る、例えば、スプリング、テレスコープ、または剛性における変化は、バルーンを吸引の間の望ましい時間にシーリング位置に動かすために用いられ得る。そのような要素の表示は、図14において提供される。
【０１２１】
流れモジュレータ要素
特定の態様において、デバイスは、少なくともそこからの液の除去の間に輸出液収集部位を通る液流を調節するための流れモジュレータ要素を含む。従って、デバイスは、例えば液流パスを長くすることによって、液流パスを狭くすることによって、収集部位を通る液流の速さを変えることによってなど、収集部位を通る液流の性質を変えるかまたは変更する要素を含み得る。例えば、デバイスは、部位を通る液流のパラメータを変更するために液収集部位に位置付けられる場合に配置され得る例えばバルーンなどの膨張性または配置可能な要素を含み得る。デバイスの性質および行われる特別なプロトコールに依存して、液流調節要素は、実質的に同じ場所で、吸引要素の前または後に位置付けられ得る。
【０１２２】
液出口要素
特定の態様において、本デバイスは、吸引管腔に入る吸引要素の遠位端から下流であるがそれでもデバイスの遠位端で位置付けられる一つまたは複数の液出口ポートを含む。特定の態様において、液出口ポートまたは複数のポートを通る液流は、一つまたは複数の出口ポートを通って吸引要素から出る液の流れが制御され得るように、少なくとも「開」と「閉」の位置の間で動かされ得る流れレギュレータ要素によって制御される。弁、可閉窓などを含む様々な異なる出口部分形態が、これらの態様に存在し得る。代表的な態様は、以下にさらに記載される。
【０１２３】
本発明の態様による造影剤除去システム
上で概説されるように、本発明の局面は、内部輸出液収集部位からの薬剤の除去に対して設計されるのと同じものを含むデバイスおよびシステムを含む。図2は、例えば心臓イメージング手順を受けているヒトなどのヒトの冠静脈洞からの造影剤の除去に対して設定される本発明の態様によるシステムの描写を提供する。図2において、システム20は、遠位端3Bの近くに設置されるバルーン要素3Aを有する吸引カテーテル3を含む。吸引カテーテル3の遠位端3Bは、冠静脈洞に設置され、バルーン要素3Aは、例えば冠静脈洞の小孔をシールする様式で、右心房に存在する。センタリング-アンカー要素が配置されたセンシングカテーテル1も示される。吸引カテーテル3がイントロデューサーシース6を通ってヒトに入るのが示される。カテーテル3の遠位端の外径は、特定の態様において、約2 mm〜約7 mmなどの約1.0 mm〜約30 mmの範囲である。吸引カテーテルの遠位端における開口の内径は、約2 mm〜約7 mmなどの約1.0 mm〜約30 mmの範囲であり得る。
【０１２４】
多くのシステム構成要素を提供する基準板8も、システム20において示される。ヒトにおける吸引カテーテルの動きを提供するアクチュエータ7が、基準板8上に存在する。止血弁4が、アクチュエータ7に接続される。止血弁4を出て、光ファイバーベース2で終結するセンシングカテーテルが示される。止血弁4を出て、ポンプ11の貯蔵部において終結する真空ライン10も示される。制御ボックス12は、ケーブル束9を介して光ファイバーベース2との、およびライン13を介して吸引弁5とのシグナルコミュニケーションを提供する。
【０１２５】
図3は、システム20の基準板の特定の構成要素の詳細な図面を提供する。固定アーム8によって適所に保持されるイントロデューサーシース1が、図3において示される。吸引カテーテル2が、イントロデューサーシース1に入る。弁を有するカテーテルトルクハンドル3、吸引カテーテルのための止血弁4、カテーテルハンドル5、センサーワイヤのための止血弁6、および光源7も示される。要素9は、吸引真空およびそれ故に吸引カテーテル2を介する吸引を管理するためのピンチ弁である。要素10は、イントロデューサーシース1に対して吸引カテーテル2を動かし、（例えば、小孔での右心房と冠静脈洞との間のシールを提供するために）心臓の内側で吸引カテーテル2の前方向の動きを引き起こすための線形スライド板である。モーター11は、望ましい方向における線形スライド10の動きを提供する。
【０１２６】
図4A〜4Dは、冠静脈洞への導入に続いて配置される場合の、吸引カテーテルの遠位端の逐次図を提供する。図4Aにおいて、吸引カテーテルの遠位端が、それが右心房から冠静脈洞へ伸長されていると考えられるように、示される。図4Bにおいて、吸引カテーテルと同軸であるセンサーカテーテルが、吸引カテーテルの端を越えて伸長されるのが示される。図4Cにおいて、冠静脈洞において適所にセンサーカテーテルを保持するセンサーカテーテル上のセンタリング-アンカーメカニズムが、配置フォーマットにおいて示される。図4Dにおいて、吸引カテーテル上の非対称性バルーンが配置され、小孔の部位で右心房と冠静脈洞との間のシールを提供する。
【０１２７】
図5は、図2〜4において描かれるシステムが、ヒトの冠静脈洞から造影剤を選択的に除去するためにどのように操作され得るのかに関する流れ図を提供する。
【０１２８】
図6Aは、図2〜4の態様において示される吸引カテーテルの別の図面を提供する。図6Aにおいて、吸引カテーテル2は、吸引ポート103、バルーン膨張ポート105、およびセンサーワイヤポート104を有する近位端を含む。右心房バルーン要素101と連絡するバルーン膨張チャネル108も示される。領域107は、不透明編組カテーテルシャフトであり、遠位端102で終了する領域106（冠静脈洞に位置付けられる）は、光透明区分である。領域106は透明なので、同軸センサーカテーテルの検出器端は、例えば図6Cにおいて示されるように、吸引カテーテルの遠位端を越えて伸長し得るか、または図6Bにおいて示されるように、透明領域内に位置付けられ得、それでも、それが冠静脈洞に入る場合に薬剤を検出し得る。
【０１２９】
図4A〜4Dにおいて示されるように、センサーカテーテルは、冠静脈洞に存在する場合にセンサーカテーテルを適所に安定して保持するためのセンタリング-アンカーメカニズムを含む。センタリング-アンカーメカニズムの態様のより詳細な図面は、図7Aにおいて提供される。図7Aにおいて描かれるセンタリング-アンカーメカニズムは、配置される場合に管壁との接触の伸長エリアを提供するバスケット形態を有する。図7Aにおいて、センタリング-アンカーデバイス70は、長さが変化し得る組織接触領域72を含み、特定の態様において約5mm〜約7mmを含む約5mm〜約15mmなどの約2mm〜約40mmの範囲である。センシング要素が引き抜かれる場合、センタリング-アンカーは、管壁に対して領域72を圧迫する様式で配置につく。
【０１３０】
上で述べられるように、センシング要素は、多くの異なる形態を有し得る。例えば、光学センシング要素において、センシング要素は、上で概説されるように、反射センサー、透過センサー、エバネッセントセンサーなどであり得る。
【０１３１】
特定の態様において、センサーは、液媒質を介して放出されかつ通過する光が、次いで、例えば液における造影剤の存在などの液のパラメータを決定するために使用されるシグナルを提供するために検出器によって検出されるという点で、透過センサーである。そのような透過センサーは、多くの異なる形態を想定し得る。図8Aは、検出器が同一延長でない別個のセンサーおよびエミッタファイバー（例えば、二重ファイバー検出器システムの例）を含み、液（例えば、赤血球（RBC）を含む血液）がエミッタ82とセンサー83ファイバーとの間を流れ得る態様の図面を提供する。図8Aにおいて示される態様において、エミッタファイバーが、センサーファイバーを越えて伸長する。しかしながら、センサーファイバーがエミッタファイバーを越えて伸長する逆形態が用いられてもよい。血液（赤血球84によって示される）は、エミッタ82とセンサー83との間に存在する。
【０１３２】
図8Bは、二重ファイバーセンサーである透過に基づくセンサー81の別の態様の別の図面を提供する。図8Bにおいて、エミッタ82およびセンサーの検出器83ファイバーは、吸引カテーテルの遠位端間で同じ長さ伸長する個別ファイバー上に存在する。配置される場合、エミッタおよび検出器要素は、血液が二つの要素間を流れるように、例えばデザインアンカリング構造体85を通る流れによって、管壁に隣接して位置付けられる。図8Aおよび8Bにおいて示される態様において、検出器およびエミッタ要素/ファイバーは、例えば図7Aにおいて示されるように、要素85として図8Bにおいて示されるセンタリング-アンカー構造体を通る流れの組織接触領域と関連し得る。そのように、センタリング-アンカーの配置に際して、検出器およびエミッタ要素は、センタリング-アンカーデバイスによって流れる血液の透過測定をなすために、適当な位置で位置付けられると考えられる。
【０１３３】
特定の態様において、二重ファイバー透過センサーの代わりに、反射要素を用いる単一ファイバー透過センサーが用いられ得る。単一ファイバー透過センサーの態様は、図9Aおよび9Bにおいて示される。図9Aおよび9Bにおいて示される態様において、検出器91は、その遠位端にセンサー94を有する単一エミッタ/検出器ファイバー92を含む。センタリングメカニズム93も存在する。ファイバーの端を出る光が反射要素によってファイバーの方に反射され、次いで検出されるように、エミッタ/検出器ファイバーの端に対して位置付けられる反射要素（例えば、鏡）95が、センサーの反対側に軸方向に（図9Aを参照されたい）または放射状に（図9Bを参照されたい）位置付けられる。
【０１３４】
上に記載されるように、特定の態様において、センサーは、実際は、多検出器構造体であり得る。図10は、本発明の態様による多検出器構造体の遠位端100の断面図を提供する。図10において示されるセンサー構造体において、センサーは、中央エミッタ（D）104の周りに外周に配列される多重検出器（s）102を含む。図10において示されるような送達光ファイバーの周りに配列される多重環状検出器ファイバーの利点は、反射シグナルの捕獲の最大化を含む。反射に基づくカテーテルシステムにおいて、後方散乱光子のほぼ70％が、送達ファイバーの中心から1.25mm範囲以内を横断する。これは、環状検出器が、これらの条件下で最良であることを示す。
【０１３５】
上で概説されるように、特定の態様において、センサー要素は、そのチップに偏位性レンズを含む構造体に存在し得る。そのような構造体の態様は、図11において示される。図11において、偏位性レンズ91は、二つの目的にかなう。第一に、偏位性レンズ91は、エミッタ111からの放出光の範囲を広げ、検出器112へ光を収集しかつガイドもする。第二に、レンズは、平滑端を提供することによって、センサーの端の血栓形成を軽減する。
【０１３６】
システム
上に記載される代表的なデバイスなどの輸出液収集部位から薬剤を選択的に除去するためのデバイスを含み、例えば検出器、薬剤イントロデューサー、データ記録装置などの本方法を実践する際の使用を見出す一つまたは複数の付加的な構成要素を任意で含み得る、本方法を実践する際の使用のためのシステムも提供される。代表的なシステムは、図1において描かれる。図1において描かれるシステムにおいて、システムは、標準的なデバイス構成要素、すなわち、吸引制御器11および被験体（体）13へ導入される吸引管腔に機能的にリンクされる吸引メカニズム12、ならびに標的輸出液収集部位の上流の部位で体へ薬剤を導入するための注入/送達システム14、輸出液収集部位における薬剤の存在を検出するための一つまたは複数の検出器要素15、およびデータ（例えば、液流データなど）を記録しかつオペレーターに同じものを表示するための吸引記録装置/ディスプレー要素16などの多くの付加的な/任意の構成要素を含む。本発明の別の態様によるシステムは、図2において示される。
【０１３７】
実用性
本発明の態様は、診断的および治療的適用の両方を含む多種多様な異なる適用における使用を見出す。患者が診断的または治療的薬剤に全身的に曝露されないように、局所的に投与された診断的または治療的薬剤を患者から選択的に除去するための方法およびデバイスの態様の使用が、特別に対象となる。特定の態様において、診断的薬剤がそれが投与される患者の例えばその特定の器官または部分などの限定領域または部分とのみ接触するように、局所的に投与される診断的薬剤を選択的に除去するための方法の態様が用いられる。そのような化合物の一般的な例は、放射線不透過性色素である。そのような色素のヨウ素化型は、冠、腎、神経学的、および末梢動脈造影法などのカテーテルに基づく介入手順の間に日常的に使用される。ヨウ素構成要素は、x線の高吸収を有し、それ故に、上流動脈内に導入される場合、管の放射線学的同定のための造影剤を提供する。しかしながら、そのような色素の使用は、特定の製剤に依存する、尿細管細胞への直接的な損傷、内皮損傷、気管支痙攣、炎症反応、凝固促進、抗凝固、血管拡張、および甲状腺機能亢進症を含む潜在的な毒性効果を有することが公知である。
【０１３８】
本発明の態様の別の実用性は、局所的に投与された治療的薬剤の患者からの選択的除去であり、望ましい効果のために局所的に導入され得るが、その直接的またはその他の効果が他の場所で望ましくないと考えられる代表的な治療的薬剤または物質は、血管作用薬剤、細胞毒性薬剤、遺伝子ベクター、アポトーシス薬剤、無酸素性薬剤（生理食塩水を含む）、光力学薬剤、塞栓促進粒子またはコイル、抗体、サイトカイン、免疫学的標的薬剤、およびホルモンを含む。対象となる付加的な薬剤は、以下を含むが、それらに限定されない：細胞、酵素、活性化因子、阻害剤、およびそれらの前駆体、ならびに硬化薬剤、抗炎症剤、炎症促進剤、ステロイド、および浸透圧性薬剤、ならびに同様のもの。そのように、本方法の別の適用は、被験体への薬剤の局所投与に基づいて被験体の局所エリアまたは領域で留保される薬剤の量を決定することである。例えば、治療的薬剤が、例えば器官などの被験体の領域または位置に局所的に投与され、その薬剤を運ぶ血液が本方法に従って被験体から選択的に除去される場合、収集された血液における薬剤の量は、被験体の例えば器官などの局所領域またはエリアによって留保された薬剤の量を決定するために使用され得る。そのように、診断的または治療的薬剤を回収するために本発明が使用され、その薬剤の部分がそれが送達される領域に望ましく存在し、収集から収集される薬剤の部分がその領域において存在物のままではなかった薬剤の量を示す場合、本方法は、薬剤の有効量を推定するために用いられ得る。例えば、標的腫瘍の輸入分岐を介する化学療法薬剤の局所的送達において、本発明は、それが全身的循環へ入ることができる前に、化学療法薬剤のいくらかを収集し、したがって、その副作用を最小にすることが可能である。注入される薬剤の量と本発明によって回収される薬剤の量との間の差は、腫瘍へうまく組み入れられた薬剤の量と全身的循環へ逃げた薬剤の量の和を示す。化学療法薬剤の局所的送達の目標が、所定の用量の薬剤を腫瘍へ組み入れることを試みることである場合、薬剤のうちどれだけが収集部位において回収されたのかを推定することによって、送達された薬剤のうちどれだけが腫瘍へうまく組み入れられたのかをより良く推定するために本発明を使用することが可能である。予期するよりも多い量の薬剤が収集部位において回収された場合、薬剤の実質的な部分は、腫瘍へうまく組み入れられず、かつ、これは、医師がより多くの薬剤を腫瘍に送達するように、または処置に対する代替戦略を考慮するように方向付け得る。薬剤を回収することに関して本発明の効能が高ければ高いほど、部位にうまく送達された薬剤の量の推定がより正確になると考えられる。
【０１３９】
キット
上に記載されるように、上記のデバイスの一つもしくは複数、および/または本システムの構成要素を含み得る、方法の態様を実践する際の使用のためのキットも提供される。そのように、キットは、上に記載されるように、吸引管腔、吸引メカニズム、および吸引メカニズム制御器を含む、カテーテルデバイスなどのデバイスを含み得る。キットは、本方法を実践する際の使用を見出し得る、例えばガイドワイヤなどのその他の構成要素をさらに含み得る。
【０１４０】
上述の構成要素に加えて、本キットは、本方法を実践するためにキットの構成要素を使用するための取扱説明書をさらに含み得る。本方法を実践するための取扱説明書は、適した記録媒体に記録され得る。例えば、取扱説明書は、紙またはプラスチックなどの基材に印刷され得る。そのように、取扱説明書は、キットまたはその構成要素の容器（すなわち、包装またはサブ包装と関連する）などのラベリングにおいて、添付文書としてキットに存在し得る。その他の態様において、取扱説明書は、例えばCD-ROM、ディスケットなどの適したコンピューター可読保存媒体に存在する電子保存データファイルとして存在する。さらにその他の態様において、実際の取扱説明書は、キットに存在せず、例えばインターネット介して、リモート源から取扱説明書を獲得するための手段が提供される。この態様の例は、取扱説明書が見られ得るかつ/または取扱説明書がダウンロードされ得るウェブアドレスを含むキットである。取扱説明書と同様、取扱説明書を獲得するためのこの手段は、適した基材に記録される。
【０１４１】
理解を明確にする目的のための図示および例によって前述の発明がある程度詳細に記載されているが、本発明の開示に照らして、特定の変化および改変が添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなくそこになされ得ることは、当業者にとって容易に明白である。
【０１４２】
従って、前述のものは、本発明の原理を実証するだけである。当業者が、本明細書において明白に記載されないかまたは示されないが、本発明の原理を具体化し、その精神および範囲内に含められる様々な配列を考案することができることは、高く評価されると考えられる。さらに、本明細書において列挙されるすべての例および条件付き言語は、読者が本発明の原理および技術を推進することに対して本発明者らによって貢献される概念を理解することを補助することを主に意図しており、そのような具体的に列挙される例および条件への限定がないように構築される。さらに、本発明の原理、局面、および態様ならびにその具体的な例を列挙する本明細書におけるすべての記述は、その構造的および機能的等価物の両方を包含することを意図している。付加的に、そのような等価物が、現在公知の等価物および将来開発される等価物の両方、すなわち、構造体に関わらず、同じ機能を行う開発された任意の要素を含むことを意図している。それ故に、本発明の範囲は、本明細書において示されかつ記載される例示的な態様に限定されることを意図していない。むしろ、本発明の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】本発明の態様による代表的なシステムのブロック図を提供する。
【図２】本発明の別の態様によるシステムの図面を描く。
【図３】図2において示される態様のシステムの構成要素の図面を提供する。
【図４】図4A〜4Dは、図2において描かれるシステムにおいて示される吸引/センシングカテーテル構造体の遠位端の表示を提供する。
【図５】図2において描かれるシステムを使用するためのプロトコールの流れ図を提供する。
【図６】図6A〜6Cは、本発明の態様による吸引カテーテルの遠位端の様々な図面を提供する。
【図７】図7A〜7Gは、本発明の態様に存在し得るセンタリング-アンカーデバイスの図面を提供する。
【図８】図8A〜8Bは、本発明による態様透過センサーの描写を提供する。
【図９】図9A〜9Bは、本発明による態様透過センサーの描写を提供する。
【図１０】本発明の態様による多検出器センサーの描写を提供する。
【図１１】本発明の態様に存在し得る偏位性レンズの図面を提供する。
【図１２】本発明の態様に従って作製される造影剤検出のグラフ表示の図面を提供する。
【図１３】本発明の態様の非対称性バルーン構成要素の図面を提供する。
【図１４】本発明の態様による延長メカニズムの図面を提供する。
【図１５】検出が行われ得る、輸出液収集部位への輸出支流である二つの異なる位置AおよびBの描写を提供する。
【図１６】図16A〜16Cは、本発明の特定の態様に存在し得る様々な光ファイバーチップ形態の描写を提供する。
【図１７】図17Aおよび17Bは、本発明の特定の態様において生じるような血管内反射の描写を提供する。
【図１８】キャパシタンスに基づく測定が血液における造影剤の存在を検出するために用いられ得ることを示す実験からの結果のグラフを提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図７Ｇ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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