(57)【要約】哺乳動物、特に、ヒトにおける細菌感染の治療に有用な２Ｈ−クロメン−２−オン誘導体が、この中で開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009532504.tif 000029
［式中：
Ｒ１は、水素；フッ素；または塩素であり；
Ｒ２は、水素；フッ素；塩素；またはＣＮであり；
Ａは、ＣＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｗ１は、ＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−６）アルキル；フッ素；塩素；ＮＲ１ａＲ１ａ’；（Ｃ１−６）アルキルＮＲ１ａＲ１ａ’；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル；ヒドロキシル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；（Ｃ１−６）アラルキル；チオール；（Ｃ１−６）アルキルチオ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ’；（Ｃ１−６）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ’；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ；（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｂ；ＣＯ２Ｒ１ｂ；または（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｒ１ｂであり；
各Ｒ１ａおよびＲ１ａ’は、独立して、水素；アシル；（Ｃ１−６）アルキル；アリール；ヘテロアリールであるか；または、それらが結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し（ここで、前記アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシルまたはアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒ１ｂは、独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素；（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルＮＲ１ａＲ１ａ’；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｕ−Ｒ９基であり、ここで、Ｒ９は、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが芳香族である、各環に最大４個のヘテロ原子を含有する置換または非置換二環式炭素環または複素環系（Ａ）：
【化２】
2009532504.tif 000030
（式中：Ｘ１は、芳香族環の一部の場合ＣまたはＮであり、または、非芳香族環の一部の場合ＣＲ１０であり；
Ｘ２は、芳香族または非芳香族環の一部の場合、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１０であり、あるいは、非芳香族環の一部の場合、それに加えてＣＲ１２Ｒ１３であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、０〜４個の原子リンカー基であり、その各原子は、独立して、芳香族または非芳香族環の一部の場合、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１０から選択され、非芳香族環の一部の場合、それに加えてＣＲ１２Ｒ１３であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ２の各原子は、独立して、芳香族または非芳香族環の一部の場合、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１０から選択され、非芳香族環の一部の場合、それに加えてＣＲ１２Ｒ１３であってもよい）
であり；
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、各場合において独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルで置換されていないかまたは置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ１１は、各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていないかまたは置換されている（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；またはアミノカルボニルであり、ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよく；
各ｘは、独立して、０、１または２であり；
Ｕは、Ｃ（＝Ｏ）；ＳＯ２；またはＣＲ１４Ｒ１５であり；および
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノ、またはアミジノで置換されている（Ｃ１−６）アルキル、そのいずれかは、置換が不安定化合物をもたらさない限り、１個または２個の水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシ、または（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシで置換されているかまたはＮ−置換されている；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルでＮ−置換されている、アミノ−置換（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；ＣＯ２Ｈ；またはＣＦ３から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が塩素である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素またはフッ素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ１がＣＲ５である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ１がＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がヒドロキシルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＵがＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が、６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；または２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−７−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
６−［（｛シス−４−［２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］−４−ヒドロキシシクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
クロロ−８−（２−｛シス−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝エチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
６−［（｛シス−４−［２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］−４−ヒドロキシシクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［２−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
８−（２−｛シス−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝エチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
６−［（｛１−［２−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；または
８−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２Ｈ−クロメン−２−オンから選択される請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物における細菌感染症を治療する方法であって、有効量の請求項１記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１７】
細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物およびそれらの抗菌薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
既知の抗生物質療法に耐性な病原菌の出現は、重大な世界的医療問題となっている（Ｃｈｕ，ら，（１９９６）  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：３８５３−３８７４）。したがって、多剤耐性細菌を治療するのに有用な新規の広域スペクトル抗生物質を見出す必要がある。重要なことには、この度、ある種の化合物が、抗菌活性を有するため、哺乳動物、特に、ヒトにおける細菌感染症の治療に有用でありうることが見出されている。
【非特許文献１】Ｃｈｕ，ら，（１９９６）  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：３８５３−３８７４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、細菌感染症の治療に有用である、下記の式（Ｉ）の化合物を包含する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を包含する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法、ならびに式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体の調製方法を包含する。本発明はまた、哺乳動物、特に、ヒトにおける細菌感染症の治療方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
いくつかの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009532504.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、水素；フッ素；または塩素であり；
Ｒ２は、水素；フッ素；塩素；またはＣＮであり；
Ａは、ＣＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｗ１は、ＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−６）アルキル；フッ素；塩素；ＮＲ１ａＲ１ａ’；（Ｃ１−６）アルキルＮＲ１ａＲ１ａ’；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル；ヒドロキシル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；（Ｃ１−６）アラルキル；チオール；（Ｃ１−６）アルキルチオ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ’；（Ｃ１−６）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ’；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ；（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ｂ；ＣＯ２Ｒ１ｂ；または（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｒ１ｂであり；
各Ｒ１ａおよびＲ１ａ’は、独立して、水素；アシル；（Ｃ１−６）アルキル；アリール；ヘテロアリールであるか；または、それらが結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し（ここで、前記アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシルまたはアリールから選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい）；
各Ｒ１ｂは、独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素；（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルＮＲ１ａＲ１ａ’；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｕ−Ｒ９基であり、ここで、Ｒ９は、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが芳香族である、各環に最大４個のヘテロ原子を含有する置換または非置換二環式炭素環または複素環系（Ａ）：
【化２】
2009532504.tif 000003
（式中：Ｘ１は、芳香族環の一部の場合ＣまたはＮであり、または、非芳香族環の一部の場合ＣＲ１０であり；
Ｘ２は、芳香族環または非芳香族環の一部の場合、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１０であり、あるいは、非芳香族環の一部の場合、それに加えてＣＲ１２Ｒ１３であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、０〜４個の原子リンカー基であり、その各原子は、独立して、芳香族または非芳香族環の一部の場合、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１０から選択され、または、非芳香族環の一部の場合、それに加えてＣＲ１２Ｒ１３であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ２の各原子は、独立して、芳香族環または非芳香族環の一部の場合、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１０から選択され、または、非芳香族環の一部の場合、それに加えてＣＲ１２Ｒ１３であってもよい）
であり；
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、各場合において独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルで置換されていないかまたは置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ１１は、各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていないかまたは置換されている（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；またはアミノカルボニルから選択され、ここで、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルで所望により置換されていてもよく；
各ｘは、独立して、０、１または２であり；
Ｕは、Ｃ（＝Ｏ）；ＳＯ２；またはＣＲ１４Ｒ１５であり；および
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノ、またはアミジノで置換されている（Ｃ１−６）アルキル、そのいずれかは、置換が不安定化合物をもたらさない限り、１個または２個の水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシ、または（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシで置換されているかまたはＮ−置換されている；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルでＮ−置換されている、アミノ−置換（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；ＣＯ２Ｈ；またはＣＦ３から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（例えば、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド）を提供する。
【０００５】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【０００６】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ｒ１が塩素である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【０００７】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ｒ２が水素またはフッ素である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【０００８】
いくつかの実施態様において、本発明は、ＡがＣＨ２である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【０００９】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ｗ１がＣＲ５である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１０】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ｗ１がＮである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１１】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ｒ５がヒドロキシルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１２】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ｒ６が水素である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１３】
いくつかの実施態様において、本発明は、化合物が、１個または２個、特に、１個の水素以外のＲ６基を有する、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。いくつかの実施態様において、かかるＲ６基は、独立して、ヒドロキシルまたはフッ素である。
【００１４】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１５】
いくつかの実施態様において、本発明は、ＵがＣＨ２である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１６】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ｒ９が、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；または２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１７】
いくつかの実施態様において、本発明は、化合物が、６−［（｛シス−４−［２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］−４−ヒドロキシシクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；クロロ−８−（２−｛シス−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝エチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；６−［（｛シス−４−［２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］−４−ヒドロキシシクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−［（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［２−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；８−（２−｛シス−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝エチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；６−［（｛１−［２−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；または８−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２Ｈ−クロメン−２−オンである、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（例えば、その塩または溶媒和物）を記載する。
【００１８】
いくつかの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を記載する。
【００１９】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物における細菌感染症の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を記載する。
【００２０】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物における細菌感染症の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を記載する。
【００２１】
本発明のいくつかの実施態様において、治療される哺乳動物は、ヒトである。
【００２２】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ｒ９の環（ａ）および（ｂ）が、限定するものではないが、以下の例で示されるように両方芳香族である、式（Ｉ）の化合物を記載する：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル。したがって、適当なＲ９基には、
【化３】
2009532504.tif 000004
が含まれる。
【００２３】
さらに他の実施態様において、Ｒ９は、限定するものではないが、以下の例で示されるように、非芳香族環（ａ）および芳香族環（ｂ）によって定義される：（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、１−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル。したがって、適当なＲ９基には、
【化４】
2009532504.tif 000005
が含まれる。
【００２４】
また別の実施態様において、Ｒ９は、限定するものではないが、以下の例で示されるように芳香族環（ａ）および非芳香族環（ｂ）によって定義される：１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１  ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル（ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル；６−置換ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，５］チアゼピン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル（３−置換５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６（７Ｈ）−オン）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナ���チリジン−２−イル（１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル）、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ（ｏｘａｔｈｉｉｎｏ）［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル。したがって、適当なＲ９基には、
【化５】
2009532504.tif 000006
が含まれる。
【００２５】
いくつかの実施態様において、Ｒ９は、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル；２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル；２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル；２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル（６−置換３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン）；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル（６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）；４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル；６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル；８−ヒドロキシキノリン−２−イル；ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル；ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル；ベンゾチアゾール−５−イル；チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル（６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン）；７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル（６−置換７−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）；７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル；［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル；２，３−ジヒドロ−５−カルボニトロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル（７−置換２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル）；２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルから選択される。したがって、いくつかの実施態様において、Ｒ９は、
【化６】
2009532504.tif 000007
から選択される。
【００２６】
いくつかの実施態様において、Ｒ９は、６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル；６−置換２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；および６−置換７−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから選択される。したがって、いくつかの実施態様において、Ｒ９は、
【化７】
2009532504.tif 000008
から選択される。
【００２７】
特に定義しない限り、単独で用いられる場合または他の基（「アルコキシ」基など）の一部を形成する場合の「アルキル」なる語には、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基が含まれる。例えば、「（Ｃ１−６）アルキル」なる語には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチルなどが含まれる。
【００２８】
「アルケニル」なる語は、所定の範囲の炭素原子を含有する、置換または非置換アルキル基を意味し、ここで、１個の炭素−炭素単結合は、炭素−炭素二重結合で置換される。例えば、「（Ｃ２−６）アルケニル」なる語には、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、およびイソブテンなどが含まれる。シス異性体もトランス異性体も含まれる。
【００２９】
「シクロアルキル」なる語は、所定の範囲の炭素原子を有する置換または非置換炭素環系をいい、最大２個の不飽和炭素−炭素結合を含有していてもよい。例えば、「（Ｃ３−７）シクロアルキル」なる語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルが含まれる。
【００３０】
「アルコキシ」なる語は、Ｏ−アルキルラジカルをいい、ここで、アルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有し、本明細書に定義されるとおりである。
【００３１】
「アルキルアルコキシ」なる語は、アルキルアルコキシラジカルをいい、ここで、前記ラジカルのアルキルおよびアルコキシ部分は、各々、本明細書に定義されるように所定の範囲の炭素原子を含有する。
【００３２】
「アシル」なる語は、Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはＣ（＝Ｏ）アリールラジカルをいう。いくつかの実施態様では、アルキル基は、１３個以下の炭素原子；いくつかの実施態様では、１０個以下の炭素原子；いくつかの実施態様では、６個以下の炭素原子を含有し；さもなければ定義されるとおりである。アリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００３３】
「アルキルスルホニル」なる語は、ＳＯ２アルキルラジカルをいい、ここで、アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有し、本明細書に定義されるとおりである。
【００３４】
「アルキルチオ」なる語は、Ｓ−アルキルラジカルをいい、ここで、アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有し、本明細書に定義されるとおりである。
【００３５】
「ヘテロシクリルチオ」なる語は、Ｓ−ヘテロシクリルラジカルをいい、ここで、ヘテロシクリル部は、本明細書に定義されるとおりである。
【００３６】
「アラルキル」なる語は、アルキルアリールラジカルをいい、ここで、アルキル基は、所定数範囲の炭素原子を有し、さもなければ、アリール基は、本明細書に定義されるとおりである。
【００３７】
「ヘテロシクリルオキシ」なる語は、Ｏ−ヘテロシクリルラジカルをいい、ここで、ヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００３８】
「アリールチオ」なる語は、Ｓ−アリールラジカルをいい、ここで、アリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００３９】
「アリールオキシ」なる語は、Ｏ−アリールラジカルをいい、ここで、アリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００４０】
「アシルチオ」なる語は、Ｓ−アシルラジカルをいい、ここで、アシルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００４１】
「アシルオキシ」なる語は、Ｏ−アシルラジカルをいい、ここで、アシルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００４２】
「アルコキシカルボニル」なる語は、ＣＯ２アルキルラジカルをいい、ここで、アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有し、本明細書に定義されるとおりである。
【００４３】
「アルキルスルホニルオキシ」なる語は、Ｏ−ＳＯ２アルキルラジカルをいい、ここで、アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有し、本明細書に定義されるとおりである。
【００４４】
「アリールスルホニル」なる語は、ＳＯ２アリールラジカルをいい、ここで、アリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００４５】
「アリールスルホキシド」なる語は、ＳＯアリールラジカルをいい、ここで、アリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００４６】
特に定義しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびシクロアルキル基のいずれかの適当な置換基には、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換（Ｃ１−３）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびアシルオキシからなる群より選択される最大３個の置換基が含まれる。
【００４７】
ハロまたはハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００４８】
「ハロアルキル」なる語は、所定の範囲の炭素原子を含有するアルキルラジカルをいい、さもなければ本明細書に定義されるとおりであり、さらに１−３個のハロゲン原子で置換されている。
【００４９】
「ハロアルコキシ」なる語は、所定の範囲のアルコキシラジカルをいい、本明細書に定義されるとおりであり、さらに１−３個のハロゲン原子で置換されている。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル」なる語は、本明細書に定義のアルキル基をいい、さらにヒドロキシ基で置換されている。
【００５１】
特に定義しない限り、本明細書に用いられる「複素環」なる語には、所望により置換されていてもよい芳香族および非芳香族の、単一のおよび縮合した、適当には酸素、窒素および硫黄から選択される各環に最大４個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式環が含まれ、該環は、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）チオアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（式中：アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルで所望により置換されていてもよい）から選択される最大３個の基で置換されていなくてもＣ−置換されていてもよい。
【００５２】
各複素環は、適当には、３〜７個、好ましくは５個または６個の環原子を有する。縮合複素環系は、炭素環を含んでいてもよいが、ただし、１個の複素環を含む必要がある。
【００５３】
ヘテロシクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、ヘテロシクリル基の性質により２個または複数の互変異性型で存在しうる：全てのかかる互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５４】
アミノ基が、上記の単一のまたは縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換されるアミノ基における適当な所望の置換基には、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；および（Ｃ２−４）アルケニルが含まれる。
【００５５】
「アリール」なる語が本明細書で用いられる場合には、所望により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５６】
アリール基は、最大５個、好ましくは最大３個の、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１−４）アルキルチオ；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルで所望により置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニルから選択される基で所望により置換されていてもよい。
【００５７】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される」なる語は、医薬用途に適当である化合物を意味する。医薬での使用に適当な本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物は、本発明の範囲内、例えば、本発明の他の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製における中間体として用いるためのものである。
【００５８】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される誘導体」なる語は、本発明の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび／またはプロドラッグ（例えば、エステル類、カルバミン酸誘導体、リン酸エステル類）のいずれかを意味し、レシピエントに対し投与すると、本発明の化合物、またはその活性代謝産物もしくは残渣を（直接的または間接的に）得ることができる。例えば、医薬上許容される誘導体には、少なくとも一部インビボで式（Ｉ）の化合物に開裂する基で共有結合的に修飾されている式（Ｉ）の化合物が含まれる。本発明は、全てのかかる誘導体にまで及ぶ。かかる誘導体は、必要以上の実験を行うことなく、当業者に認識されうる。にもかかわらず、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第５版，Ｖｏｌ  １：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照すると、かかる誘導体を教示する範囲まで出典明示により本明細書の一部とする。
【００５９】
プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に共有結合する式（Ｉ）の化合物およびプロ部分から生じる化合物である。式（Ｉ）の化合物は、患者にプロドラッグを投与した後、インビボで放出される。プロドラッグは、一般に、ある程度修飾が開裂されるような官能基を修飾することにより調製され、所定の操作によってまたはインビボで親化合物を得る。プロドラッグには、例えば、患者に投与すると、開裂し、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合している、本発明の式（Ｉ）の化合物が含まれる。プロドラッグの典型的な例として、（限定するものではないが）構造（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、エステルは、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどが用いられうる。エステルは、それ自体活性であってもよく、および／または、ヒトの体内のインビボ条件下で加水分解してもよい。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基には、ヒトの体内で容易に分解され、親酸またはその塩を残すものが含まれる。
【００６０】
プロドラッグは、例えば、血液中の加水分解によって、体内で医薬効果を有するその活性型に変換される、医薬上許容されるプロドラッグには、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７，ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａにおける「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）  １９（２）  １１５−１３０に記載のものが含まれ、その各々は、出典明示により本明細書の一部とする。
【００６１】
多数の有機化合物が、反応または沈殿もしくは結晶化させる溶媒と複合体を形成しうることは有機化学の当業者には明らかであろう。これらの複合体は、溶媒和物として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明のいくつかの化合物は、水性および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶されうる。かかる場合には、溶媒和物は、形成されうる。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。例えば、本発明は、凍結乾燥などの方法によって生成されうる水和物ならびに化学量の水または他の溶媒を含有する化合物を含む化学量論的溶媒和物をその範囲内に含む。
【００６２】
本発明には、式（Ｉ）の化合物の誘導体の医薬上許容される組み合わせのいずれかが含まれる。したがって、説明するために本明細書に用いられる、非限定的な例には、溶媒和物、あるいは式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物の医薬上許容されるプロドラッグとしてさらに存在する式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩が含まれうる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の使用について意図としているので、それらが、各々、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも８５％純粋、特に少なくとも９８％純粋（％は、重量／重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるであろう。化合物の不純な調製物は、医薬組成物に用いられるより純粋な形態を調製するために用いられうる；これらの化合物のあまり純粋ではない調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、例えば、１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有するであろう。
【００６４】
上記の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩には、遊離塩基型またはその酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、フマル酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸との塩が含まれる、本発明の化合物が、多数の塩基性部位を含有する場合、本発明の化合物は、１当量以上の対応する酸または酸の混合物と複合体を形成する塩として存在しうることを当業者は分かるであろう。
【００６５】
遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物はまた、インビボ加水分解性エステルとして存在しうる。
【００６６】
適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基の例として、ヒトの体内で容易に分解し、親酸またはその塩を残すエステルを形成するものが挙げられる。
【００６７】
この種の適当な基には、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：
【化８】
2009532504.tif 000009
［式中：Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルメチル、またはフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル、または１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであり；または、ＲａおよびＲｂは一緒になって、１個または２個のメトキシ基で所望により置換されていてもよい１，２フェニレンを形成し；Ｒｃは、メチルまたはエチル基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンを表し、ＲｄおよびＲｅは、独立して、（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒｆは、（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒｇは、水素またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、もしくは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される最大３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨであり；Ｒｈは、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは、水素、ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールで所望により置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであり；または、ＲｈおよびＲｉは一緒になって、（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを表し；および、Ｒｋは（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールを表す］
で示されるものが含まれる。
【００６８】
適当なインビボ加水分解性エステル基の例として、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルなどの（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特に、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルなどのジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルなどの２−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルなどのラクトン基が挙げられる。
【００６９】
さらに適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基は、式：
【化９】
2009532504.tif 000010
［式中：Ｒｋは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
【００７０】
Ｒは、好ましくは、水素である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物はまた、対応するＮ−オキシドとして調製されうる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、光学異性体または立体異性体を生じさせる１個または複数の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミ体、全比率の混合物、例えば、ラセミ混合物として、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。本発明には、純粋な異性体を含む、全てのかかる異性体が含まれる。
【００７３】
本発明の化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性がまた生じうる。本発明には、本発明の化合物の個々の立体異性体、必要に応じて、その混合物と一緒に、その個々の互変異性体が含まれる。
【００７４】
異なった異性体は、従来の方法によって一方からもう一方を分離または分割しうるか、あるいは、いずれかの所定の異性体は、従来の合成法によってまたは立体異性的もしくは不斉合成によって得られうる。
【００７５】
さらに、結晶形の有機化合物が多形体として存在しうることは有機化学の当業者には明らかであろう。本発明の化合物または誘導体の多形体は、本発明の範囲内にある。
【００７６】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物、およびその誘導体の調製方法が提供されうる。
【００７７】
Ｗ１がＣＲ５である式（Ｉ）の化合物は、１または複数の以下の工程を含む方法によって形成されうる。
【００７８】
（所望のＲ１、Ｒ２基を有する）適当なフェノール（例えば、ブロモフェノール、またはｏ−トリフラートなどのハロフェノール）は、パラホルムアルデヒドなどの適当なホルミル化試薬で反応させ、サリチルアルデヒドを形成する。適当な試薬および方法は、当該分野で知られているか、または試薬は、標準的化学技法を用いて当該分野で知られている試薬と同様に調製されうる。
【００７９】
次いで、サリチルアルデヒドは、クロメノン誘導体に変換される。例えば、サリチルアルデヒドのアルデヒド基は、アクリレート（例えば、アクリル酸エチル）に変換され、次いで、環化され（アルコールおよびアクリレート基の反応）、クロメノンを形成する。これは、標準的化学技法を用いて達成されうる。
【００８０】
置換（例えば、ハロゲン化）クロメノン誘導体は、適当なアセチレンと反応させ、（所望のＡ−ＣＨ２、Ｒ６およびＲ７基を得）、保護アミン基を有するアセチレン誘導体を形成する。適当には、該反応は、典型的には、酸スカベンジャー（例えば、塩基）の存在下において、パラジウム触媒を用いて適当な溶媒中で行われる。適当なアセチレン試薬は、アミノ基が保護される４−アミノ−１−エチニルシクロヘキサンである。かかるアセチレン試薬は、当該分野で既知の方法によって既知の試薬から調製されうる。
【００８１】
アセチレン誘導体は、例えば、パラジウム触媒を用いて適当な溶媒中で水素化反応を介して、飽和誘導体を形成するために還元される。
【００８２】
保護基は、適宜、誘導体を標準的酸性条件にさらすことにより飽和誘導体から除去され、アミンを形成する。
【００８３】
次いで、アミンは、例えば、還元的アミノ化を介して、式Ｉの化合物に変換される、例えば、アミンは、中間体イミンを得るために適当な溶媒中で（所望のＲ８基を有する）適当なアルデヒドと反応してもよく、次いで、適当な還元剤と反応し、式Ｉの化合物を得る。必要なＲ８基を含有する適当なアルデヒド試薬は、既知の化合物であるかまたは既知の化合物と同様に調製してもよく、例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１およびＥＰ０５５９２８５を参照のこと。
【００８４】
Ｗ１がＮである式（Ｉ）の化合物は、１以上の以下の工程を含む方法によって形成されうる。
【００８５】
商業的に入手可能な２−ヒドロキシ−３−（２−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒドなどの適当に置換されたサリチルアルデヒドは、クロメノン誘導体に変換される。これは、標準的化学技法を用いて達成されうる。例えば、サリチルアルデヒドは、熱的またはマイクロ波条件下、トリエチルアミンおよび無水酢酸の混合物中で加熱され、クロメノンを形成する。
【００８６】
次いで、プロペニル基は、アセトアルデヒド誘導体に変換される。例えば、標準的化学技法を用いて８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オンを四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムの混合物で処理し、所望のアセトアルデヒド誘導体を形成する。オゾン分解条件下での８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オンの処理などの別法がまた用いられうる。
【００８７】
クロメノンアセトアルデヒドは、４−アミノ基が保護される４−アミノ−１−ピペリジンなどの適当なアミンと反応し、（所望のＣＨ２、Ｒ６およびＲ７基を得る）。アミンは、適当な溶媒中で適当なアルデヒドと反応し、中間体イミンを得、次いで、適当な還元剤と反応し、所望の化合物を得る。かかるアミン試薬は、当該分野にて既知の方法により既知の試薬から調製されうる。
【００８８】
保護基は、適宜、誘導体を標準的酸性条件にさらすことにより上記誘導体から除去され、アミンを形成する。アミンは、例えば、Ｗ１がＣＲ５である化合物を調製するために上記の方法で式Ｉの化合物に変換される。
【００８９】
本発明の化合物の調製に適用可能な化学技法は、文献、例えば、ＷＯ９９／３７６３５、ＷＯ００／２１９４８、ＷＯ００／４３３８３、ＷＯ００／７８７４８、ＷＯ０１／０７４３２、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／２４６８４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５００４０、ＷＯ０２／０５６８８２、ＷＯ０２／０９６９０７、ＷＯ０３／０８７０９８、ＷＯ０３／０１０１３８、ＷＯ０３／０６４４３１、ＷＯ０３／０６４４２１、ＷＯ０４／００２９９２、ＷＯ０４／００２４９０、ＷＯ０４／０１４３６１、ＷＯ０４／０５８１４４、ＷＯ０６／００２０４７、ＷＯ０６／０１４５８０、およびＷＯ０６／０２０５６１に記載されている。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の調製のさらなる詳細は、スキーム１および２、ならびに本明細書に示される実施例で見出される。
【００９１】
所定の反応が、例えば、反応時間、温度、エネルギー源、圧力、光、圧力、用いられる溶媒または複数の溶媒、共試薬（ｃｏ−ｒｅａｇｅｎｔ）、触媒などの反応パラメータのいくつかの所定の変化を必要としうることを当業者は容易に理解する。
【００９２】
本発明に記載の抗菌化合物は、他の抗菌薬と同様にヒトまたは動物用医薬として用いるのに便利な方法で投与するために処方されうる。
【００９３】
本発明の医薬組成物には、経口、局所または非経口用途に適している形態のものが含まれ、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染症の治療のために用いられうる。
【００９４】
組成物は、いずれかの経路で投与するために処方されうる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームあるいは経口または無菌非経口液剤または懸濁液などの液体製剤の形態であってもよい。
【００９５】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼薬または点耳薬、含浸包帯剤（ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ  ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）およびエアロゾルとして存在していてもよく、軟膏およびクリーム中に保存剤、薬物透過を補助する溶媒および皮膚軟化剤などの適当な通常の添加剤を含有していてもよい。
【００９６】
処方はまた、クリームまたは軟膏基剤およびエタノールローション用エタノールまたはオレイル・アルコールなどの混合可能な通常の担体を含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜最大約９８％として存在していてもよい。より一般的には、それらは、処方の最大約８０％を形成しうる。
【００９７】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位量表示形態であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシでんぷん、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモでんぷん；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の薬務でよく知られている方法にしたがってコーディングされうる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として存在していてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコールシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；（食用脂を含んでいてもよい）非水性ビヒクル、例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの通常の添加剤と、必要に応じて、通常の香味剤または着色剤を含有していてもよい。
【００９８】
坐剤は、通常の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。
【００９９】
非経口投与について、流体単位剤形は、化合物および無菌ビヒクル、好ましくは水を利用して調製される。ビヒクルおよび用いられる濃度による化合物は、ビヒクル中で懸濁されうるかまたは溶解されうる。液剤を調製する場合、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する前に化合物は、注射用水で溶解され、濾過滅菌されうる。
【０１００】
有利には、局所麻酔薬などの薬剤、保存剤および緩衝剤は、ビヒクルで溶解されうる。安定性を高めるために、バイアルに充填し、水を真空下で除去した後、組成物を凍結しうる。次いで、凍結乾燥した粉末はバイアル中に密封され、注射用水の付随バイアルは、使用前に液体を再構成するために供給されうる。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルで懸濁することを除き、実質上同一の方法で調製され、滅菌は濾過によって達成され得ない。化合物は、滅菌ビヒクルで懸濁する前にエチレンオキシドへの暴露により滅菌されうる。有利には、表面活性剤または湿潤剤は組成物中に含まれ、化合物の均一な分布を容易にする。
【０１０１】
組成物は、投与方法により、活性物質の０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％から含有してもよい。組成物が、投与単位量を含む場合、各単位量は、好ましくは、５０−５００ｍｇの活性成分から含有するであろう。成人治療に用いられる投与量は、投与の経路および頻度によって、好ましくは、１００〜３０００ｍｇ／日の範囲、例えば、１５００ｍｇ／日であろう。かかる投与量は、１．５〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日に相当する。適当には、投与量は、５〜３０ｍｇ（例えば、５〜２０）ｍｇ／体重ｋｇ／日である。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中の単独の治療薬または他の抗菌薬との組み合わせであってもよい。他の抗菌薬がβ−ラクタムであるならば、その結果、β−ラクタマーゼ阻害薬がまた用いられてもよい。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性菌もグラム陽性菌も含む、広範囲の生物に対して有効である。式（Ｉ）のいくつかの化合物は、１種以上の生物に対して有効でありうる。これは、本明細書に記載の試験方法によって容易に決定されうる。
【０１０４】
本発明の化合物を上記投与量の範囲で投与する場合には、許容されない毒性効果は期待されない。
【０１０５】
本発明が、本明細書に上記される特定および好ましい基の全ての組み合わせにまで及ぶことは理解されるであろう。
【０１０６】
本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように（特にそのように規定されるかどうかを）出典明示により本明細書の一部とする。
【０１０７】
以下の実施例は、特定の式（Ｉ）の化合物の調製および種々の細菌性生物に対する特定の式（Ｉ）の化合物の活性を説明する。
【０１０８】
【化１０】
2009532504.tif 000011
【０１０９】
（ａ）（ＣＨ２Ｏ）ｎ、ＭｇＣｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ、還流；（ｂ）Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔ、溶媒；（ｃ）Ｎ−メチルピロリジノン、１９０−２００℃；（ｄ）シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチニルシクロヘキサノール、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｅ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；（ｆ）４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｇ）ＮａＨＣＯ３、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド、Ｎａ２ＳＯ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０１１０】
商業的に入手可能な２−ブロモフェノールＡは、Ｖｅｒｎｅｒおよび共同者の製法にしたがってホルミル化し（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２７５３−２７７１）、既知の３−ブロモサリチルアルデヒドＢを得る。フェノールからサリチルアルデヒドの形成のための多数の他の方法は、当業者に既知であり、種々の誘導体を調製するために用いられうる。サリチルアルデヒドＢは、標準的な十分に立証された化学反応によりクロマノン誘導体Ｄに変換されうる。例えば、アルデヒドＢを（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホランと反応させ、アクリレートＣを得、Ｎ−メチルピロリジノンなどの適当な溶媒中で加熱すると、適宜、既知のクロマノンＤに環化されうる（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４，４２，２１７０−２１７３；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００３，５９，２１７−２２４）。化合物Ｄは、パラジウム触媒下でアセチレン、例えば、シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチニルシクロヘキサノールと反応し、誘導体Ｅを得る。典型的には、好ましいパラジウム触媒は、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）であり、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、一般的に選択される溶媒である。適当な塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンは、通常、酸スカベンジャーとして含まれる。Ｅのアセチレン基の反応は、便宜上、パラジウム触媒、一般には、活性炭素担体パラジウムの存在下において、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ＥｔＯＡｃ、またはその混合物などの、適当な溶媒中で達成され、飽和誘導体Ｆを得る。Ｆのカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）保護基は、標準的酸性条件下で除去され（Ｇｒｅｅｎｅ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版された）を参照）、アミンＣを得、還元的アミノ化製法を介してＨに変換される。当業者に十分に知られている、該方法は、最初にアルデヒドを中間体イミンに変換し、その後、多くの場合インサイツ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で還元され、アミンを得ることに関与する。例えば、アミンＧは、適当な溶媒、典型的には、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、またはその混合物中で３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドなどの適当なアルデヒドと反応し、（示されていない）中間体イミンを得る。該中間体イミンを適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは（トリアセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、化合物Ｈを得る。
【０１１１】
【化１１】
2009532504.tif 000012
【０１１２】
（ａ）Ａｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、マイクロ波加熱：１６０℃、４５分。（ｂ）ＯｓＯ４、ＮａＩＯ４、ジオキサン、Ｈ２Ｏ（ｃ）４−Ｎ−Ｂｏｃ  アミノピペリジン、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、（ｄ）４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）Ｅｔ３Ｎ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド、ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０１１３】
商業的に入手可能な３−アリルサリチルアルデヒドＡは、無水酢酸およびトリエチルアミンの混合物中で加熱され、所望のクロメノン誘導体Ｂを得る。サリチルアルデヒドから生じるクロメノンの形成のための多数の他の方法は、当業者に既知であり、種々の誘導体を調製するために用いられうる。８−（２−プロペン−１−イル）（すなわち、アリル）基は、２：１  １，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏなどの適当な溶媒系中で四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムでの処理を介してアセトアルデヒド誘導体Ｃに変換されうる。オゾン分解などの別の酸化的開裂方法は、当業者に既知であり、誘導体と同様に調製するために用いられうる。クロメノンアセトアルデヒド誘導体Ｃは、アミン、例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、またはその混合物などの適当な溶媒中で４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジンと反応し、（示されていない）中間体イミンを得る。該中間体イミンを、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは（トリアセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、化合物Ｄを得る。Ｄのカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）保護基は、標準的酸性条件下で除去され（Ｇｒｅｅｎｅ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版された）を参照）、アミンＥを得、還元的アミノ化製法を介してＦに変換される。当業者に十分に知られている、該方法は、最初にアルデヒドを中間体イミンに変換し、その後、多くの場合、インサイツで還元され、アミンを得ることに関与する。例えば、アミンＥは、適当な溶媒、典型的には、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、またはその混合物中で２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン  ６−カルバルデヒドなどの適当なアルデヒドと反応し、（示されていない）中間体イミンを得る。該中間体イミンを、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは（トリアセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、化合物Ｆを得る。
【０１１４】
概要
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、３００または４００ＭＨｚのいずれかで記録され、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場で１００万分の１（δ）ずつ記録される。ＮＭＲデータの略語は、以下のとおりである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレット・オブ・ダルレット、ｄｔ＝ダブレット・オブ・トリプレット、ａｐｐ＝見かけの、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定されるＮＭＲカップリング定数を示す。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルムである。ＤＭＳＯ−ｄ６は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールである。マススペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得られた。元素分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪによって行われた。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置上で得られ、訂正されない。全温度は、℃で記録される。Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ−２５４薄層プレートは、薄層クロマトグラフィーに用いられた。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲル上で行われた。分取ＨＰＬＣは、ＩＳＣＯクロマトグラフィー系を用いて行われた。セライト（登録商標）は、酸洗浄珪藻シリカからなる濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏの登録商標である。
【実施例】
【０１１５】
調製例１
【化１２】
2009532504.tif 000013
シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−エチニルシクロヘキサノールの調製
ａ）シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−［（トリイソプロピルシリル）エチニル］シクロヘキサノール
トリイソプロピルシリルアセチレン（１８．２４ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液；６２．５ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、Ｎ−４−Ｂｏｃ−アミノシクロヘキサノン（１０．６ｇ、  ．０５０ｍｏｌ；Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）のジエチルエーテル（１０００ｍＬ）中溶液に−７８℃で３０分かけて滴下した。得られた混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、次いで、４時間かけてゆっくりと室温に加温した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈された飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、および飽和水性ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮し、灰白色泡沫として標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。該物質をさらに精製することなく用いた。
【０１１６】
ｂ）シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−エチニルシクロヘキサノール
粗シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−［（トリイソプロピルシリル）エチニル］シクロヘキサノール（１９．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、０℃にてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ溶液；１５０ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）で処理し、攪拌しながら室温に加温した。８時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：２０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（６．４ｇ、５３％）：ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）  Ｒｆ  ０．２５；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。異性体（トランス−４−ヒドロキシ−４−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］エチニル｝シクロヘキシル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．０ｇ、１７％）を黄褐色泡沫として単離した：ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）  Ｒｆ  ０．１５；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
調製例２
【化１３】
2009532504.tif 000014
８−［２−（シス−４−アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩の調製
（ａ）（２Ｅ）−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸メチル
（メトキシカルボニルメチル）ホスホン酸ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（３．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、−７８℃で１８−クラウン−６（１３．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、１０分間攪拌し、次いで、カリウムヘキサメチルジシラジド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）のＴＨＦ（０．９１Ｍ、１１．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）中溶液をゆっくりと加えた。反応物を２０分間攪拌し、次いで、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、−７８℃で２時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、黄色固体として標記化合物を得た（２．４８ｇ、８５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９１，２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
（ｂ）８−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−２−オン
（２Ｅ）−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸メチル（１．４５ｇ；５．０ｍｍｏｌ）のデカリン（５ｍＬ）中溶液を、砂浴にて２００℃で４８時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ヘキサン（１０ｍＬ）を加えた。固体を吸引濾過により回収し、ヘキサンで洗浄した。高真空下で乾燥し、黄褐色固体として標記化合物を得た（１．２ｇ、９５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２５９，２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
（ｃ）８−［（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル］−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−２−オン
８−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（５２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−エチニルシクロヘキサノール（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）中溶液を、５ｍＬマイクロ波反応器に加えた。反応物を１２０℃で１０分間照射し、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付し、無色油として標記化合物を得た（４８５ｍｇ、５８％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４１８，４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
（ｄ）８−［２−（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−２−オン
８−［（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル］−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、炭素担体１０％パラジウム（２０ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｐａｒｒ装置上で３時間水素化し（２５ｐｓｉ）、次いで、水素を除去し、得られた混合物を、一部のセライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付して精製し、無色油として標記化合物を得た（１５０ｍｇ、６０％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４２２，４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
（ｅ）８−［２−（シス−４−アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−２−オン，塩酸塩
８−［２−（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、室温で、ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、０．２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。反応物を１４時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、黄色固体として標記化合物を得た（１１０ｍｇ、８８％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２２，３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
調製例３
【化１４】
2009532504.tif 000015
８−［２−（シス−４−アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン，塩酸塩の調製
（ａ）３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２−ブロモフェノール（３．１７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８５ｍＬ）中溶液に、塩化マグネシウム（２．６２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３．７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．４ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間加熱還流し、冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水性塩化ナトリウムで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た（３．７４ｇ、１００％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。これをさらに精製することなく用いた。
【０１２３】
（ｂ）８−ブロモ−２Ｈ−クロメン−２−オン
３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中溶液に、カルボエトキシメチレン  トリフェニルホスホラン（７６５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２１０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、淡ベージュ色固体として標記化合物を得た（１１６ｍｇ、２６％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
（ｃ）８−［（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン
５ｍＬのＥｍｒｙｓプロセスバイアル中で、８−ブロモ−２Ｈ−クロメン−２−オン（１１５．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の６：４  ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ）中溶液に、シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−エチニルシクロヘキサノール（１２２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスホリン）パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、Ｅｍｒｙｓオプティマイザーマイクロ波反応器にて１２０℃で１０分間加熱し、次いで、室温に冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：１％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、灰白色固体として標記化合物を得た（１３９ｍｇ、７０％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
（ｄ）８−［２−（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン
８−［（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン（１３９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、炭素担体１０％パラジウム（４０ｍｇ、水との重量で５０％）を加えた。混合物を、２時間２５ｐｓｉで水素化し、一部のセライト（登録商標）に通して濾過し、濃縮し、淡黄色固体として標記化合物を得た（１３３ｍｇ、９７％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
（ｅ）８−［２−（シス−４−アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン，塩酸塩
８−［２−（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン（１３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１：９  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、０．２５ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温に加温し、１６時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体として標記化合物を得た（１２３ｍｇ、１００％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
調製例４
【化１５】
2009532504.tif 000016
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
（ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（１００ｇ、０．７１４ｍｏｌｅ）をＤＭＦ（１Ｌ）で溶解し、溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６５ｇ、０．９２７ｍｏｌｅ）を５時間かけて滴下した。次いで、混合物を室温で１５時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で処理し、混合物を３０分間攪拌した。沈渣を吸引濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮し、標記化合物を得た（１８０ｇ）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。該物質を、さらに精製することなく用いた。
【０１２８】
（ｂ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン（４０ｇの調製例４（ａ）からの粗物質、０．１４ｍｏｌｅ）を、機械的に攪拌しながら、アセトン（６５０ｍＬ）中で懸濁し、炭酸カリウム（３９ｇ、０．２８ｍｏｌｅ）を、次いで、ブロモ酢酸エチル（１９ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物を１０時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、水（１Ｌ）で希釈した。混合物をエーテル（７００ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を、水およびブラインで順次洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮し、標記化合物を得た（４１ｇ）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。該物質は、純度＞８５％であり、さらに精製することなく用いられた。注釈：二臭素化物質は、一臭素化物質ほど速くアルキル化しない。したがって、ジブロモヒドロキシニトロピリジンは、後処理で洗い流される。
【０１２９】
（ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
塩化アンモニウム（４４ｇ、０．８２３ｍｏｌｅ）を、Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）で溶解し、鉄粉（約３２５メッシュ、２７．４ｇ、０．４９１ｍｏｌｅ）を加えた。混合物を、（勢いよく）機械的に攪拌し、（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル（５０ｇ、０．１６４ｍｏｌｅ）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中溶液を室温で３時間ゆっくりと加えた。加えると、反応物を３時間加熱還流し、次いで、一部のセライト（登録商標）に通して熱濾過した。フィルターパッドを熱ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。大部分のＭｅＯＨを除去すると、混合物を濾過し、固体を回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ、２回）で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、濾過からの固体と合し、氷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）で懸濁し、混合物を９５℃で３時間加熱した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）でトリチュレートした。固体を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た（３０ｇ、８０％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
（ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１０．０ｇ、４４ｍｍｏｌｅ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（９．０ｇ、６１ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）で溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２．５ｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）を、次いで、炭酸カリウム（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌｅ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を、アルゴン下で一晩加熱還流し、次いで、室温に冷却し、ＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏおよびブラインで順次洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮した。固体残渣を、熱ＥｔＯＡｃから再結晶し、標記化合物を得た（６．４ｇ、５７．５％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６．２ｇ、２７ｍｍｏｌｅ）を、５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。薄青色が見えるまで、攪拌しながら溶液に通してオゾンを発泡させ、次いで、１５分間溶液に通して酸素を発泡させることにより過剰のオゾンを除去した。硫化ジメチル（９．９ｍＬ、１３５ｍｍｏｌｅ）を溶液に加え、反応物を、−７８℃で３時間、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトリチュレートし、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で攪拌した。固体を回収し、追加のＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た（３．４ｇ、７７％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
調製例５
【化１６】
2009532504.tif 000017
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
（ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５４０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌｅ）を、０℃でチオグリコール酸エチル（１．４７３ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（４８ｍＬ）中溶液に加えた。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ、１３ｍｍｏｌｅ；Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ｒ．；Ｌａｎｇ，Ｆ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，４６２３−４６３３の方法により調製）を加え、混合物を室温で攪拌した。１６時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、約１０ｍＬに濃縮した。白色固体を回収し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、標記化合物を得た（９５０ｍｇ、３３％）：ＭＳ（ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｅ  ２２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３３】
（ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
０．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（８ｍＬ、４ｍｍｏｌｅ）を、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル（７８８ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（１２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中溶液に２時間かけて滴下した。反応物を一晩攪拌し、次いで、約３ｍＬに濃縮した。水（５ｍＬ）を加え、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌで４に調整した。沈殿した固体を回収し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥し、固体として標記化合物を得た（６３６ｍｇ、８６％）：ＭＳ（ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｅ  ２０９（Ｍ−Ｈ）−、１６５（Ｍ−ＣＯＯＨ）−。
【０１３４】
（ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（０．３９６ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液を、−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．３３９ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌｅ）を加えた。２０分後、懸濁液を、珪藻土に通して水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌｅ）の水（８ｍＬ）中氷冷溶液中に濾過した。混合物を３０分間攪拌し、次いで、ｐＨを希ＨＣｌで７に調整した。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。固体を回収し、真空下で乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（３４６ｍｇ、７４％）：ＭＳ（ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｅ  １９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３５】
（ｄ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン（３３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌｅ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を、ＭｎＯ２（７３０ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌｅ）で処理し、混合物を室温で攪拌した。追加のＭｎＯ２を、１時間後（７３０ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌｅ）および１６時間後（３００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌｅ）に加えた。計２０時間後、混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートし、回収し、乾燥し、固体として標記化合物を得た（１８０ｍｇ、５５％）：ＭＳ（ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｅ  １９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３６】
調製例６
【化１７】
2009532504.tif 000018
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドの調製
（ａ）５−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４（１Ｈ）−ピリジノン
水性アンモニア（１００ｍＬ）で濃縮された５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（９．７ｇ、４２ｍｍｏｌｅ；Ｅｒｏｌ，Ｄ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２９，８９３の方法によってコウジ酸から調製された）、およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却し、固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥し、標記化合物を得た（５．９ｇ、６１％）：ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｅ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
（ｂ）２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメタノール
５−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４（１Ｈ）−ピリジノン（２ｇ、８．７ｍｍｏｌｅ）およびＮａＯＨ（６８０ｍｇ、１７ｍｍｏｌｅ）の水（２２０ｍＬ）中溶液を、炭素担体１０％パラジウム（１ｇ）で水素化した。４時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた白色固体をＤＭＦ（８ｍＬ）で溶解し、次いで、炭酸カリウム（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌｅ）および１，２−ジブロモエタン（０．６ｍＬ、７ｍｍｏｌｅ）で処理した。混合物を８５℃で一晩加熱した。冷却した混合物をシリカゲル上で濃縮し、クロマトグラフィー（溶出勾配：１０−３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、白色固体として標記化合物を得た（２５０ｍｇ、１７％）：ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｅ  １６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
（ｃ）２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメタノール（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を、ＭｎＯ２（６５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌｅ）で処理した。３日後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（１５０ｍｇ、６１％）：ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｅ  １６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例１
【化１８】
2009532504.tif 000019
６−クロロ−８−（２−｛シス−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝エチル）−２Ｈ−クロメン−２−オンの調製
８−［２−（シス−４−アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、および無水硫酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の１：１  メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、室温で１４時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をさらに１時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９０：９：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）に付して、白色固体として標記化合物を得た（３１ｍｇ、６６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０−１．６（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．３０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４７１，４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例２
【化１９】
2009532504.tif 000020
６−［（｛シス−４−［２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］−４−ヒドロキシシクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドを用いることを除き、実施例１の製法にしたがって、標記化合物（４０ｍｇ、８３％）を黄褐色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．５５（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０−１．６（ｍ，７Ｈ），１．６５−１．３０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８４，４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例３
【化２０】
2009532504.tif 000021
６−［（｛シス−４−［２−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］−４−ヒドロキシシクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒドを用いることを除き、実施例１の製法にしたがって、標記化合物（１４ｍｇ、２７％）を黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．５（ｍ，７Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５００，５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例４
【化２１】
2009532504.tif 000022
６−［（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［２−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
８−［２−（シス−４−アミノ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン，塩酸塩（６１．７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中で室温にて５分間攪拌した。ジクロロメタン（１．０ｍＬ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（３２．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＳＯ４（１９３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。中間体イミンは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をさらに１６時間攪拌した。反応物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ３）、１０分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンと水性重炭酸ナトリウムの間に分配し、層を分離し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥した。ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いてカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）  シリカゲルカラム、勾配１％〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、不定形黄色固体として標記化合物を得た（３１．２ｍｇ、４０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｓ，２Ｈ），２．９７（ｂｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例５
【化２２】
2009532504.tif 000023
８−（２−｛シス−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝エチル）−２Ｈ−クロメン−２−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドを用いることを除き、実施例４の製法にしたがって、標記化合物（２８．９、３９％）を不定形淡黄色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｓ，１Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．９４（ｍ，７Ｈ），１．４８（ｂｔ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
調製例７
【化２３】
2009532504.tif 000024
８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩の調製
（ａ）８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
５ｍＬのＥｍｒｙｓプロセスバイアル中で、３−アリルサリチルアルデヒド（１．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍｌ）を加えた。反応物を、Ｅｍｒｙｓオプティマイザーマイクロ波反応器にて１６０℃で４５分間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物を、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機層を水性塩化アンモニウム、水性塩化ナトリウムで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：５％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、無色油として標記化合物を得た（７５０ｍｇ、４０％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
（ｂ）（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）アセトアルデヒド
８−（２−プロペン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、ＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中４％溶液、０．５ｍＬ、１０ｍｏｌ％）およびＮａＩＯ４（４３０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、ＮａＩＯ４（４３０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間攪拌した。反応物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濃縮し、暗色油として標記化合物を得（３５０ｍｇ、９３％）、さらに精製することなく用いた：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
（ｃ）｛１−［２−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）アセトアルデヒド（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、４−Ｎ−ＢＯＣ  アミノピペリジン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間攪拌し、Ｎａ（およびＮａＩＯ４（４３０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４時間攪拌した。反応物をシリカゲル上で吸収し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、灰白色固体として標記化合物を得た（３２０ｍｇ、８６％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
（ｄ）８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩
｛１−［２−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌのジオキサン中溶液（４Ｍ、１．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温に加温し、１６時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体として標記化合物を得た（１７０ｍｇ、７３％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
実施例６
【化２４】
2009532504.tif 000025
６−［（｛１−［２−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
８−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ）の１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をさらに３０分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９０：９：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）に付して、黄色固体として標記化合物を得た（３４ｍｇ、５１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．０４（ｍ，５Ｈ），３．００−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例７
【化２５】
2009532504.tif 000026
８−（２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エチル）−２Ｈ−クロメン−２−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（例えば、ＷＯ２００４０５８１４４；特に、ＷＯ２００３０８７０９８を参照）を用いることを除き、実施例６の製法にしたがって、標記化合物（３５ｍｇ、５５％）を黄褐色固体として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．０３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例１−７の表
【表１−１】
2009532504.tif 000027
【表１−２】
2009532504.tif 000028
【０１５１】
実施例８
抗菌活性アッセイ：
特に明記しない限り、全細胞の抗菌活性は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）推奨方法、Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ６，「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」を用いて微量液体希釈法により決定された。また、特に明記しない限り、化合物は、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲で順次２倍希釈して試験された。
【０１５２】
化合物は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）を含む、グラム陽性菌の一群に対して評価された。
【０１５３】
加えて、化合物は、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、カタラリス菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ミラビリス変形菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含む、グラム陰性株の一群に対して評価された。
【０１５４】
エル・ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）分離株は、微量液体希釈法の改良ＣＬＳＩ製法を用いて試験された。該アッセイについて、化合物は、０．０３〜３２ｍｃｇ／ｍＬの濃度範囲を超えて順次２倍希釈して試験された。各試験分離株の接種材料は、緩衝化酵母菌培養液で調製され、０．５マクファラード基準（ＭｃＦａｒｌａｎｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ）に等価な濃度に調整された。接種後、マイクロタイタープレートは、３７℃で７２時間インキュベートされた。ＭＩＣは、試験分離株の目に見える増殖を阻害した薬剤の最低濃度として決定された。
【０１５５】
シー・ニューモニエ（Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）分離株について、ストックは解凍され、ＣＣＭで希釈され、約１ｘ１０４封入体形成単位／ｍｌ（ＩＦＵ／ｍｌ）を含有する接種材料を得た。１００μＬアリコートの接種材料は、コンフルエンスに増殖されたＨＥｐ−２細胞を含有するマイクロタイタープレートの全ウェルに添加された。マイクロタイタープレートは、１７００ｇで１時間遠心分離され、次いで、５％ＣＯ２中３５℃で１時間インキュベートされた。次いで、ＣＣＭ／シクロヘキシミドで順次２倍希釈して調製された、１００μＬの希釈試験化合物は、マイクロタイタープレートに添加された。５％ＣＯ２中３５℃でインキュベートした７２時間後、マイクロタイタープレートは、製造業者の忠告にしたがってマウスモノクローナルフルオレセイン結合抗体（Ｋａｌｌｅｓｔａｄ  Ｃａｔ．＃５３２  Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）で染色された。染色すると、ＩＦＵは青リンゴ色となり、倍率１００倍で見ると、赤色カウンター染色されたＨＥｐ−２細胞とは対照的に見えた。ＭＩＣは、ＩＦＵが見られない化合物の最低濃度として定義された。
【０１５６】
特に明記しない限り、最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、目に見える増殖を阻害した化合物の最低濃度として決定された。ミラーリーダーは、ＭＩＣ終点を決定することを助けるために用いられた。
【０１５７】
２０ｍｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有するいずれかの化合物が、リード化合物となる可能性があると当業者は考えるであろう。例えば、本出願で分類される、列挙された各実施例（１〜７）は、上記の少なくとも１種の微生物に対してＭＩＣ＜２０ｍｇ／ｍｌを有していた。
【０１５８】
本発明が、前述の実施態様に限定されず、添付された特許請求の範囲の範囲内となる例示的な実施態様および全ての修正に対して権利を留保することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009532504.tif 000031