(57)【要約】  ３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]−イソチアゾール類(ここで、その硫黄がジオキシドの形態である)、ならびに細胞接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する障害の処置または予防のためのそれらの使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する障害の処置または予防に使用するための医薬の製造における、３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]−イソチアゾール類(ここで、その硫黄がジオキシドの形態である)の使用。
【請求項２】
細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する障害の処置に使用するための、３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]−イソチアゾール類(ここで、その硫黄がジオキシドの形態である)を含む医薬組成物。
【請求項３】
細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する障害を処置する方法であって、該処置が必要な対象に、治療有効量の、３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]−イソチアゾール類(ここで、その硫黄がジオキシドの形態である)を投与することを含む方法。
【請求項４】
少なくとも１種の第２薬物と組み合わせた、３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]−イソチアゾール(ここで、その硫黄がジオキシドの形態である)を含む薬学的組み合わせ剤。
【請求項５】
請求項１に記載の使用のための、または請求項３に記載の方法における、請求項４に記載の薬学的組み合わせ剤。
【請求項６】
式Ｉ：
【化１】
2009511448.tif 000024
[式中、
点線は、結合であるかまたは結合がないことを示し、
Ｒ１は、水素、所望により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールまたはヘテロシクリル、ヒドロキシ、ＳＨ、ＳＲ５、シアノ、ハロゲンまたはアミノであるか、
あるいは
点線は、結合がないことを示し、そしてＲ１は、二重結合を介して該環系に結合しており、かつオキソであり；
Ｒ２は、水素、または所望により置換されているシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素、ＣＯＯＲ６、アミノカルボニル、または所望により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、またはヘテロシクリルオキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、所望により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはアルキルチオ、またはシリル基、例えばトリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルオキシ、例えばトリ(Ｃ１−６)アルキルシリル(オキシ)、Ｎ３、アミノであるか、
またはＲ４は、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクリルであって、式Ｉの化合物に該窒素原子を介して結合しているか、
またはＲ４は、二重結合によって該環系に結合しており、かつオキソであり；そして
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである。]
の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物が式ＩＰＲＥＦ：
【化２】
2009511448.tif 000025
の化合物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が(Ｃ１−８)アルコキシであるか、またはＲ１が二重結合を介して該環系に結合しており、かつオキソであり；
Ｒ２が置換フェニルであり；
Ｒ３ＥＸが置換フェニルメチルであり、そして
Ｒ４ＥＸが、ヒドロキシ、トリアルキルシリルオキシであるか、またはＲ４ＥＸが二重結合を介して結合しており、かつオキソである、
請求項６または７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
塩の形態の請求項６から８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]−イソチアゾールが請求項６から９の何れか１項に定義した化合物である、請求項１から５の何れか１項に記載の使用、方法、医薬組成物または薬学的組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性である、例えば、細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する障害の処置に使用するための、テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]イソチアゾール １,１−ジオキシド類に関する。
【背景技術】
【０００２】
白血球の炎症性動員は、インテグリンおよび内皮の免疫グロブリン・スーパーファミリー(ＩｇＳＦ)タンパク質、例えばＩＣＡＭ−１(細胞間接着分子−１)、ＩＣＡＭ−２、ＩＣＡＭ−３およびＩｇＳＦメンバー接合部接着分子 １(ＪＡＭ−１)(これらは全てβ２インテグリンリンパ球機能関連抗原 １(ＬＦＡ−１)のリガンドであることが分かっている。)の間の動的相互作用によって制御されている。例えば細胞接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用をメディエートする、例えば阻害する化合物は、炎症および自己免疫疾患に対する治療的アプローチを構成することが見出されている。
【０００３】
驚くべき事に、３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]−イソチアゾール類(ここで、その硫黄がジオキシドの形態である)が、細胞接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドによる活性化をメディエートする、例えば阻害することが見出された。
【発明の開示】
【０００４】
一つの態様において、本発明は、細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する疾患を含む障害の処置または予防に使用するための医薬の製造における、３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]−イソチアゾール類(ここで、その硫黄がジオキシドの形態である)の使用を提供する。
【０００５】
別の態様において、本発明は、３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]−イソチアゾール類(ここで、その硫黄がジオキシドの形態である)であって、式Ｉ：
【化１】
2009511448.tif 000002
の化合物、例えば式ＩＰＲＥＦ：
【化２】
2009511448.tif 000003
[式中、
点線は、結合であるかまたは結合がないことを示し、
Ｒ１は、水素、所望により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールまたはヘテロシクリル、ヒドロキシ、ＳＨ、ＳＲ５、シアノ、ハロゲンまたはアミノであるか、
あるいは、
点線は、結合がないことを示し、そしてＲ１は、二重結合を介して該環系に結合しており、かつオキソであり；
Ｒ２は、水素、または所望により置換されているシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素、ＣＯＯＲ６、アミノカルボニル、または所望により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、またはヘテロシクリルオキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、所望により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオ、またはシリル基、例えばトリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルオキシ、例えばトリ(Ｃ１−６)アルキルシリル(オキシ)、Ｎ３、アミノであるか、
またはＲ４は、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクリルであって、式Ｉの化合物に該窒素原子を介して結合しているか、
またはＲ４は、二重結合によって該環系に結合しており、かつオキソであり；そして
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである。]
の化合物である化合物を提供する。
【０００６】
式Ｉの化合物において、好ましくは、点線は結合であるかまたは結合がないことを示し、好ましくは、点線は結合であり、そしてＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ１−８)アルコキシであり、例えば(Ｃ６−１８)アリール(例えばフェニル)によって置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ１−８)アルコキシを含み；あるいは、点線は結合がないことを示し、そしてＲ１は、二重結合を介して該環系に結合しており、かつオキソであり；例えば点線は結合であり、そしてＲ１はヒドロキシまたは(Ｃ１−８)アルコキシであるか、あるいは、点線は一重結合であり、そしてＲ１は、二重結合を介して該環系に結合しており、かつオキソである。
【０００７】
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ２は、水素、非置換アリール、または置換アリール、例えばハロフェニルであり、例えばジハロフェニル、例えば３,５−ジハロフェニル(例えば３,５−ジクロロフェニル)を含み、または水素である。
【０００８】
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ３は、所望により置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、例えば８個までの炭素原子を有し、好ましくはアリールによって置換されており、例えば置換アリールによって置換されており、例えば(Ｃ６−１８)アリール(Ｃ１−４)アルキル、例えばフェニル(Ｃ１−４)アルキルを含み；例えば所望により置換されているフェニルメチル、例えばフェニルメチル、ハロフェニルメチル、例えばブロモフェニルメチル、シアノフェニルメチル、例えばハロフェニルメチルである。
【０００９】
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ４は、ヒドロキシ、シリル基、例えばトリ(Ｃ１−６)アルキルシリルオキシ、例えば(ｔｅｒｔ−ブチル)(ジメチル)シリルオキシ、アルコキシ、例えば(Ｃ１−４)アルコキシ、アミノであるか、またはＲ４は、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクリルであって、式Ｉの化合物に該窒素原子を介して結合しているか、またはＲ４は、二重結合によって該環系に結合しており、かつオキソであり；例えばヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ、トリ(Ｃ１−６)アルキルシリルオキシまたはオキソである。
【００１０】
別の態様において、本発明は、式ＩＥＸ：
【化３】
2009511448.tif 000004
の化合物、例えば式Ｉ'ＥＸ：
【化４】
2009511448.tif 000005
[式中、
Ｒ１ＥＸは、(Ｃ１−８)アルコキシ、例えばメトキシであるか、またはＲ１は、二重結合を介して該環系に結合しており、かつオキソであり；
Ｒ２ＥＸは、置換フェニル、例えばハロゲンによって置換されているフェニル、例えば３,５−ジハロフェニル、例えば３,５−ジクロロフェニルであり；
Ｒ３ＥＸは、置換フェニルメチル(例えば、ここで、フェニルがハロゲンによって置換されている)、例えばハロベンジル、例えば４−ブロモフェニルメチルであり；そして
Ｒ４ＥＸは、ヒドロキシ、トリアルキルシリルオキシ、例えば(Ｃ１−６)トリアルキルシリルオキシであるか、またはＲ４ＥＸは二重結合を介して結合しており、かつオキソである。]
の化合物である式Ｉの化合物を提供する。
【００１１】
本明細書中で定義した本発明によって提供される化合物中の基の意味は、次に掲げる意味を含む。
置換基または置換基の一部としてのアルキルは、(Ｃ１−２０)アルキル(例えば(Ｃ１−８)アルキル(例えば(Ｃ１−４)アルキル))を含む。置換基または置換基の一部としてのアルケニルは、(Ｃ２−２０)アルケニル(例えば(Ｃ２−８)アルケニル)を含む。置換基または置換基の一部としてのアルキニルは、(Ｃ２−２０)アルキニル(例えば(Ｃ２−８)アルキニル)を含む。置換基または置換基の一部としてのシクロアルキルは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル(例えば(Ｃ３−１２)シクロアルキル)を含む。
【００１２】
置換基または置換基の一部としてのアリールは、(Ｃ６−１８)アリール、例えばフェニル、ナフチルを含む。置換基または置換基の一部としてのヘテロシクリルは、脂肪族ヘテロシクリルおよび芳香族性ヘテロシクリルを含み、３から８個の環員を有し、そしてＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する。アシルは、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルを含む。
【００１３】
アルコキシは、(Ｃ１−２０)アルコキシ、例えば(Ｃ１−４)アルコキシを含む。
アミノは、非置換および置換アミノ、例えば、アルキルアミノ(例えば(Ｃ１−８)アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ(例えば(Ｃ１−８)ジアルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ(例えば(Ｃ３−１２)シクロアルキルアミノ)、アリールアミノ(例えば(Ｃ６−１２)アリールアミノを含む)、アシルアミノ(例えば(Ｃ２−１８)アシルアミノ、例えば(Ｃ１−８)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ６−１２)アリールカルボニルアミノ、(Ｃ３−１２)シクロアルキルカルボニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノを含む)；(アシル)(アルキル)−アミノ、例えば((Ｃ２−１８)アシル)−((Ｃ１−４)アルキル))−アミノ、例えばアルキル−Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ、スルホニルアミノ(例えば(Ｃ１−４)アルキルスルホニルアミノ)、(Ｃ６−１２)アリールスルホニルアミノ、(Ｃ３−８)シクロヘキシルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノを含む。
【００１４】
置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、アルキルチオ、ヘテロシクリル、アリール、カルボキシル、アシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド、またはシリル基、例えばトリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルオキシによって置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオを含む。
【００１５】
置換シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル、あるいは置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはアリールオキシは、例えば、１個以上のアルキル(例えばハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)を含む)、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アルケニル(例えばアリールアルケニル)、ヘテロシクリルアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(例えばアミノカルボニルアリールを含む)、オキソ、ヒドロキシ、ＳＨ、アルコキシ(例えばハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ))、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシアリールチオ、アリールスルフィニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル(例えばアルキルアミノカルボニルを含む)、アリールアミノカルボニル、スルホンアミノカルボニル(例えばアリールスルホンアミノカルボニル)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ(例えばアルキルカルボニルアミノを含む)、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ；またはトリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルオキシによって置換されているシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル、あるいはシクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシまたはアリールオキシを含む。
【００１６】
シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、好ましくはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ(例えば(Ｃ１−４)アルコキシを含む)、Ｎ３、シアノ、ハロアルキル(例えばハロ(Ｃ１−４)アルキルを含む)、５個または６個の環員を含みかつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、または、所望により置換されているアミノを含む。
【００１７】
本明細書中で定義した全ての環、例えばシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、単環および別の環(系)と縮合した環を含む。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式ＩＥＸの化合物である実施例１から実施例５の何れか１つの化合物を提供する。
【００１９】
本発明は、定義した基の１個以上または全てが、上で定義した望ましい意味を有し、そしてそれ以外の基は、上で定義した意味を有する。
【００２０】
本発明によって提供される化合物において、定義された１個の置換基はそれぞれ、望ましい置換基であってもよく、定義された別の置換基と独立であり得る。
【００２１】
本発明によって提供される化合物は、以後「本発明(に記載)の化合物」と示される。３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]−イソチアゾール類(ここで、その硫黄がジオキシドの形態である)は、式ＩおよびＩＰＲＥＦの化合物を含み、そして式ＩおよびＩＰＲＥＦの化合物は式ＩＥＸおよびＩ'ＥＸの化合物を含む。本発明の化合物は、全ての形態、例えば遊離形、塩の形態、溶媒和物の形態、および塩の溶媒和物の形態を含む。
【００２２】
別の態様において、本発明は、塩の形態の本発明の化合物を提供する。
このような塩は、好ましくは薬学的に許容される塩を含むが、例えば製造／単離／精製の目的で薬学的に許容されない塩を含む。
【００２３】
本発明の化合物の塩は、金属塩または酸付加塩を含む。遊離形の本発明の化合物を、対応する塩の形態の化合物に変換してもよく、またその逆を行ってもよい。本発明の化合物の遊離形または塩の形態または溶媒和物の形態を、対応する化合物の遊離形または塩の形態または非溶媒和物の形態に変換してもよく、またその逆を行ってもよい。
【００２４】
本発明の化合物および本発明の中間体は、異性体の形態およびそれらの混合物、例えば光学異性体、ジアステレオアイソマー、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓコンホーマーで存在し得る。本発明の化合物および本発明の中間体は、例えば不斉炭素原子を含み得て、またエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物、例えばラセミ体の形態で存在し得る。本発明の化合物および本発明の中間体は、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置、好ましくは、本発明の化合物中で特定した位置における置換基に関して、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で存在し得る。
【００２５】
例えば、本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物の環系のピロリジン部分中の炭素原子は、水素以外の置換基が結合しているならば、不斉炭素原子となる。対応して置換されている本発明の化合物は、本発明の化合物中のこのような不斉炭素原子でのそれぞれの置換基に関して(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で存在し得て、例えば本発明の化合物は、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置、好ましくはＲ３またはＲ４に関して(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で存在し得る。
【００２６】
異性体混合物は、例えば慣用の方法に従って、例えば慣用の方法に類似する方法で、適切に分離され、純粋な異性体を得ることができる。本発明は、本発明の化合物の全ての異性体の形態および全ての異性体の混合物を含む。
本発明はまた、互変異性体が存在する場合、本発明の化合物の互変異性体を含む。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ) 式II：
【化５】
2009511448.tif 000006
[式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義した通りである。]の化合物を、カリウム ヘキサメチルジシラザンと、例えば有機溶媒中で反応させること；
ｂ) Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で定義した通りであり、そしてＲ１がヒドロキシである式Ｉの化合物を、反応混合物から単離し；
所望により
ｃ) 段階ｂ)で得られた化合物をさらに反応させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で定義した通りである式Ｉの化合物を得ること；
を含む方法を提供する。
【００２８】
さらなる反応は、例えば、例えば適切な方法によって、例えば慣用の方法に従って、例えば慣用の方法と類似する方法によって、得られた式Ｉの化合物中のＲ１および／またはＲ４を置き換えて、Ｒ１および／またはＲ４が異なる式Ｉの化合物を得ることを含む。
【００２９】
このようにして得られた式Ｉの化合物を、別の式Ｉの化合物に変換してもよく、または、例えば得られた式Ｉの化合物の遊離形を式Ｉの化合物の塩に変換してもよく、またその逆を行ってもよい。
【００３０】
式IIの化合物は、例えば、式III：
【化６】
2009511448.tif 000007
[式中、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りである。]の化合物を、式IV：
【化７】
2009511448.tif 000008
[式中、Ｒ２は上で定義した通りである。]の化合物と、有機溶媒中、塩基(例えば炭酸水素カリウム)の存在下で反応させることによって得られる。
【００３１】
式IIIの化合物は、例えば、式Ｖ：
【化８】
2009511448.tif 000009
[式中、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りである。]の化合物中のＮ保護基を開裂することによって、例えば、式Ｖの化合物をテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウムと、有機溶媒中、１,４−ジアザ[２,２,２]ビシクロオクタンの存在下で反応させることによって得られる。
【００３２】
式Ｖの化合物は、例えば、式Ｉの化合物中のＲ４がＮ３またはオキソ以外ならば、式VI：
【化９】
2009511448.tif 000010
[式中、Ｒ３は上で定義した通りである。]の化合物を、亜鉛粉末と、氷酢酸中で反応させ、式VII：
【化１０】
2009511448.tif 000011
の化合物を得て、所望によりさらに、得られたアミン基を反応させ、Ｒ４がオキソであるものを除いてＲ３およびＲ４が上で定義した通りである式Ｖの化合物を得ることによって得られる。
【００３３】
Ｒ３が水素以外である式VIの化合物は、例えば、式VIII：
【化１１】
2009511448.tif 000012
の化合物を、リチウム−ビス−トリメチルシリルアミドで、有機溶媒中で処理し、得られた混合物を、式IX：
【化１２】
2009511448.tif 000013
[式中、Ｒ３は水素以外の上で定義した通りであり、そしてＨａｌは、ハロゲン、例えばＢｒである。]の化合物で、処理することによって得られる。
【００３４】
全ての式II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの中間体において、官能基は、存在するならば所望により保護された形態であってもよく、また塩形成基が存在するならば塩の形態であってもよい。保護基は、所望により存在し、適切な段階で、例えば慣用の方法に従って、例えば慣用の方法と類似の方法で除去され得る。
【００３５】
本明細書中で記載された全ての化合物、例えば式II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIまたはIXの本発明の化合物および中間体(出発物質)は、適切に、例えば慣用の方法または本明細書中で特記した方法に従って、例えば該方法と類似の方法で製造され得る。
【００３６】
本発明の化合物は、例えば、ＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用の活性をメディエートし、例えば阻害し、例えばＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−２、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−３および／またはＬＦＡ−１／ＪＡＭ−１相互作用、例えばＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１相互作用の活性を阻害し、その結果、例えば本明細書中の in vitro および in vivo 試験系で示されるように炎症をメディエートする、例えば阻害することによって、有益な薬理学的性質を示す。本発明の化合物は、従って、治療のために適応される。
【００３７】
Ａ. In vitro 試験系(細胞フリーアッセイ)
該アッセイは、可溶性のヒトのＩＣＡＭ−１の固定化されたヒトのＬＦＡ−１への結合を測定する。ＬＦＡ−１は、ＪＹ細胞、すなわちヒトのリンパ芽球様Ｂ細胞株から、免疫親和性クロマトグラフィーによって、Dustin et al., J. Immunol. 148, 2654-2663, 1992に記載された方法と類似の方法で精製される。ＩＣＡＭ−１ マウス Ｃκ 融合タンパク質(ＩＣＡＭ−１)は、Weitz-Schmidt et al., Anal. Biochem. 238,184-190, 1996 に記載されているように、バキュロウイルス系を用いて製造される。
【００３８】
精製ＬＦＡ−１を、２ｍＭ ＭｇＣｌ２を含むリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)(ｐＨ ７.４)で１：２０に希釈し、マイクロタイター・プレート(Nunc)上に３７℃で３時間コートする。プレートをＰＢＳ中の１％ 熱処理ウシ血清アルブミンで３７℃で２時間遮断し、続いてＰＢＳ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％ウシ胎児血清(ｐＨ ７.４)(アッセイ緩衝液)を用いた洗浄段階を行った。本発明の化合物(ＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液)をアッセイ緩衝液で希釈し、該プレートに加える。アッセイ緩衝液中ビオチン化リコンビナント ＩＣＡＭ−１(６μｇ/ml)を加え、３７℃で１時間結合させる。インキュベーション後、ウェルをアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液で１：５０００に希釈したストレプトアビジン−ペルオキシダーゼを加え、３７℃で４５分間インキュベートする。プレートをアッセイ緩衝液で洗浄し、２,２'−アジノ−ビス(３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸)ジアンモニウム塩基質溶液をそれぞれのウェルに加える。反応を２０分後に停止させ、結合ＩＣＡＭ−１をマイクロプレート・リーダーで４０５nmでの光学密度を測定することによって決定する。
【００３９】
このアッセイにおいて、本発明の化合物は活性を示し、例えば本発明の化合物は、ＬＦＡ−１のＩＣＡＭへの接着を阻害する。
【００４０】
Ｂ. In vivo 試験系アレルギー性接触皮膚炎(ＡＣＤ)
８匹の雌のＮＭＲＩマウスのグループを、剪毛した腹部で、５０μｌのオキサゾロン(アセトン中２％)で感作し、１０μｌの０.２％オキサゾロンで右耳の内側表面に７日後に負荷する。負荷していない左耳をノーマル・コントロールとし、耳介の重量における個々の差から皮膚炎を評価し、すなわち負荷後２４時間の炎症性の腫れを測定する。試験群を試験化合物で経口で処置し(負荷後２時間)、コントロール群を同様にビークルのみで処置する。経口投与のために、本化合物は、水中油型エマルジョンで投与される。試験群およびコントロール群において皮膚炎を評価する。該動物を殺し、両方の耳を切り取り、重量を量る。試験化合物の阻害活性を、試験化合物で処置されたマウスの右耳および左耳(内部コントロール)の差から、ビークルのみで処置された動物と比較して計算する。試験群およびビークル処置コントロール群のデータを、それぞれ、ＡＮＯＶＡによって、続いてDunnet型Ｔ検定(正規分布またはデータ)によって、またはＨ検定およびＵ検定によって統計的に分析する。本発明の化合物は、耳の重量差に基づくアレルギー性接触皮膚炎の誘発フェーズを阻害する。
【００４１】
本発明の化合物は、従って、細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する疾患を含む障害の処置または予防に使用するために適応される。
【００４２】
細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する疾患を含む障害は、免疫性、炎症性およびアレルギー性症状を伴う障害、例えば次に掲げる障害を含む。
●炎症を伴う障害
例えば、(慢性)炎症性障害、気管支の炎症(例えば気管支炎を含む)、子宮頚の炎症(例えば子宮頚炎を含む)、結膜の炎症(例えば結膜炎)、食道の炎症(例えば食道炎)、心筋の炎症(例えば心筋炎)、直腸の炎症(例えば直腸炎)、強膜の炎症(例えば強膜炎)、歯茎の炎症、骨に関係する炎症、肺の炎症(肺胞炎)、気道の炎症(例えば喘息(例えば気管支喘息)、急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ))に関連する障害、炎症性皮膚障害(例えば接触過敏症、(アレルギー性)接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎)、線維性疾患(例えば肺線維症)、脳炎、炎症性骨溶解を含む；
【００４３】
●免疫系の症状を伴う障害
免疫障害、例えば自己免疫障害、例えばグレーブス病、橋本病(慢性甲状腺炎)、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、関節炎、痛風、骨関節炎、強皮症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、乾癬、炎症性腸疾患(クローン病を含む)、大腸炎(例えば潰瘍性大腸炎)；敗血症、敗血症ショック、自己免疫性溶血性貧血(ＡＨＡ)、自己抗体誘発蕁麻疹、天疱瘡、腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、サイトカイン介在毒性、インターロイキン−２毒性、脱毛症(例えば円形脱毛症)、発毛、ブドウ膜炎、扁平苔癬、水疱性類天疱瘡、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、免疫介在不妊症(例えば早期卵巣機能不全)、多腺性機能不全、甲状腺機能低下症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、自己免疫性肝炎(Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)およびＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)に関連するものを含む)、アジソン病、自己免疫性皮膚疾患、例えば乾癬、ヘルペス状皮膚炎、表皮水疱症、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、幼年期慢性水疱症、悪性貧血、溶血性貧血、白斑、Ｉ型、II型およびIII型多腺性自己免疫症候群、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、免疫性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫性好中球減少症、イートン・ランバート筋無力症症候群、全身硬直症候群、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、小脳変性、網膜症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、グルテン過敏性腸症、反応性関節炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、混合性結合組織病、ベーチェット症候群、結節性多発動脈炎、アレルギー性血管炎、および肉芽腫症(チャーグ・ストラウス病)、多発性血管炎、オーバーラップ症候群、(過敏性)血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、川崎病、サルコイドーシス、寒冷症、セリアック病；
【００４４】
●皮膚および結合組織の症状を伴う障害
例えば湿疹、アトピー性皮膚炎、(アレルギー性)接触皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、チャーグ・ストラウス症候群、日焼け、皮膚癌、蕁麻疹、中毒性表皮壊死症、加齢性皮膚症状、セルライトを含む；
【００４５】
●アレルギー症状を伴う障害
例えば遅発型過敏症、アレルギー性結膜炎、薬物アレルギー、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管炎、接触皮膚炎を含む；
【００４６】
●感染性症状、例えば慢性感染性症状を伴う障害
例えば細菌性障害、中耳炎、ライム病、甲状腺炎、ウイルス性障害、寄生虫障害、真菌障害、マラリア、例えばマラリア性貧血、敗血症、重度敗血症、敗血症ショック、例えば内毒素誘発性敗血症ショック、外毒素誘発性毒素ショック、感染性(真性敗血症)ショック、グラム陰性菌によって引き起こされる敗血症ショック、骨盤炎症性疾患、ＡＩＤＳ、腸炎、肺炎；髄膜炎、脳炎を含む；
【００４７】
●移植に関連する障害
例えば移植拒絶反応の発症および移植後の他の障害、例えば臓器または組織(異種)移植拒絶反応(例えば、心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜の移植のレシピエントの処置における)、移植片対宿主病(例えば骨髄移植後)、虚血性再灌流傷害を含む。
【００４８】
本発明の化合物は、好ましくは、免疫系の症状、炎症および移植に関連する障害(例えば乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)、(全身性)エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、移植後の拒絶反応および移植片対宿主病、ならびに炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、例えばアトピー性皮膚炎、例えばアレルギー性接触皮膚炎を含む)の処置に有用である。
【００４９】
一つの態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、(全身性)エリテマトーデス、多発性硬化症または炎症性(皮膚)疾患、例えば皮膚炎の処置に、より好ましくは炎症性腸疾患またはリウマチ性関節炎、または例えば皮膚炎の処置に有用である。
【００５０】
別の態様において、本発明は、
●医薬として使用するための本発明の化合物；
●例えば、細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する障害の処置における、医薬としての本発明の化合物の使用；
を提供する。
【００５１】
薬学的使用のために、１種以上の本発明の化合物を、例えば１種の、または２種以上の本発明の化合物の組み合わせで用いられてもよく、好ましくは１種の本発明の化合物が用いられる。
【００５２】
本発明の化合物は、医薬組成物の形態で医薬として用いられ得る。
別の態様において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば適切な担体および／または希釈剤(例えば充填剤を含む)、結合剤、崩壊剤、流動性調節剤、滑沢剤、糖または甘味料、風味剤、保存料、安定剤、湿化剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧調整のための塩および／または緩衝剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、
●細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する障害の処置に使用するための本発明の医薬組成物；
●細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する障害を処置する本発明の医薬組成物の使用；
を提供する。
【００５４】
さらなる態様において、本発明は、細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する障害を処置する方法であって、該処置が必要な対象に、治療有効量の本発明の化合物を、例えば医薬組成物の形態で、投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、医薬の製造のための本発明の化合物、あるいは、細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する障害を処置するための、医薬(例えば医薬組成物)の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００５６】
本明細書中で使用する障害(疾患)の処置は、処置および予防(防止)を含む。
【００５７】
該処置のために、適切な用量は、例えば、用いられる本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与方法、ならびに処置される症状の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般的に、より大きい哺乳動物(例えばヒト)において、満足のいく結果のためには、適応される１日用量は、
●約０.０００１ｇから約１.５ｇ、例えば０.００１ｇから１.５ｇ；
●約０.００１mg/kg体重から約２０mg/kg体重、例えば０.０１mg/kg体重から２０mg/kg体重
の範囲を含み、例えば１日４回までの分割投与で投与される。
【００５８】
本発明の化合物は、より大きい哺乳動物(例えばヒト)に、例えば、細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの活性の他のメディエーター、例えば低分子量阻害剤で便宜的に用いられるのと類似の投与方法によって投与され得る。
【００５９】
本発明の化合物は、全ての経路によって、例えば全ての慣用の経路によって、例えば経腸で(例えば鼻腔内、頬側、直腸、経口の投与を含む)；非経腸で(例えば静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内注入を含む)、経皮で(非処置皮膚への拡散)、経粘膜で(粘膜への拡散)、吸入投与で；局所で(例えば皮膚上、鼻腔内、気管内投与を含む)；腹腔内で(腹腔への注入または注射)；硬膜外で(epidural(peridural))(硬膜外腔への注射または注入)；くも膜下で(脳脊髄液への注射または注入)；硝子体内で(眼を介した投与)；または例えば局所送達のための医学的デバイス(例えばステント)を介して、例えば被覆錠剤または非被覆錠剤、カプセル剤、(注射可能な)溶液、輸液、固溶体、懸濁液、分散液、固体分散液の形態で；例えばアンプル、バイアルの形態で；クリーム、ゲル、ペースト、吸入用粉末、泡沫、チンキ、リップ・スティック、滴剤、スプレーの形態で、または坐剤の形態で投与され得る。
【００６０】
例えば眼への投与を含む局所の使用のために、０.５〜１０％、例えば１〜３％の濃度の活性な物質を１日数回、例えば１日２回から５回、局所投与することで、満足のいく結果が得られる。
【００６１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で、または遊離形で、所望により溶媒和物の形態で投与され得る。塩および／または溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離形の本発明の化合物と同程度の活性を示す。
【００６２】
本発明の化合物は、本明細書中で記載された全ての方法または使用のために、単独で、または、１種以上の、少なくとも１種の他の第２薬物と組み合わせて用いられ得る。
【００６３】
別の態様において、本発明は、
●本発明の化合物と少なくとも１種の第２薬物との組み合わせ；
●少なくとも１種の第２薬物と組み合わせた本発明の化合物を含む薬学的組み合わせ剤;
●少なくとも１種の第２薬物および１種以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組成物；
●例えば本明細書中で定義した何れかの方法で使用するための、薬学的組み合わせ剤または組成物の形態の、少なくとも１種の第２薬物と組み合わせた本発明の化合物、例えば、
・医薬として使用するための、本発明の化合物および少なくとも１種の第２薬物を含む組み合わせ、薬学的組み合わせ剤または医薬組成物；
・例えば薬学的組み合わせ剤または組成物の形態での、少なくとも１種の第２薬物と組み合わせた本発明の化合物の医薬としての使用；
●第２薬物と組み合わせて使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用；
●例えば薬学的組み合わせ剤または組成物の形態で、治療有効量の本発明の化合物および少なくとも１種の第２薬物を、同時に、または連続して、共投与することを含む、該処置が必要な対象において、細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する障害を処置する方法；
●細胞の接着、移動および活性化に関係するＬＦＡ−１とそのリガンドとの相互作用が介在する障害を処置する医薬の製造に使用するための、例えば薬学的組み合わせ剤または組成物の形態で、少なくとも１種の第２薬物と組み合わせた本発明の化合物；
を提供する。
【００６４】
組み合わせ剤は、本発明の化合物および少なくとも１種の第２薬物が同一の製剤中にある固定化された組み合わせ剤；本発明の化合物および少なくとも１種の第２薬物が、別個の製剤で、例えば共投与するための指示書と共に、同一のパッケージ中で提供されるキット；ならびに本発明の化合物および少なくとも１種の第２薬物が別個に包装されているが同時にまたは連続して投与するための指示書が提供される非固定化組み合わせ剤を含む。
【００６５】
別の態様において、本発明は、
●本発明の化合物である第１薬物および少なくとも１種の第２薬物を組み合わせ投与のための指示書と共に含む薬学的パッケージ；
●本発明の化合物を少なくとも１種の第２薬物と組み合わされた投与のための指示書と共に含む薬学的パッケージ；
●少なくとも１種の第２薬物を本発明の化合物と組み合わされた投与のための指示書と共に含む薬学的パッケージ；
を提供する。
【００６６】
本発明による組み合わせ剤での処置は、単独の処置と比較して改善が見られる。
【００６７】
別の態様において、本発明は、
●一定量の本発明の化合物および一定量の第２薬物(ここで、該量は治療的相乗効果を生じるのに適切な量である。)を含む薬学的組み合わせ剤；
●治療有効量の本発明の化合物および第２薬物を、例えば同時にまたは連続して投与することを含む、本発明の化合物の治療有用性を改善する方法；
●治療有効量の本発明の化合物および第２薬物を、例えば同時にまたは連続して、共投与することを含む、第２薬物の治療有用性を改善する方法；
を提供する。
【００６８】
本発明の組み合わせ剤および組み合わせパートナーとしての第２薬物は、例えば本発明について上で記載した何れかの慣用の経路によって、投与され得る。第２薬物は、適切な用量で、例えば単剤処置において使用される用量範囲と同様の用量範囲で、例えば相乗作用の場合では慣用の投与範囲未満で投与され得る。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、慣用の方法に従って、例えば慣用の方法と類似の方法によって、例えば混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程によって製造され得る。単位投与形は、例えば約０.１mgから約１５００mg、例えば１mgから約１０００mg含み得る。
【００７０】
本明細書中で記載した、本発明の組み合わせ剤を含む医薬組成物および第２薬物を含む医薬組成物は、慣用の方法または本明細書の医薬組成物について本明細書中で記載した方法に従って、例えばこれらに類似の方法によって、適切に提供され得る。
【００７１】
“第２薬物”という用語は、化学治療薬、特に本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物以外の全ての化学治療薬を意味する。
【００７２】
例えば、本明細書中で用いられる第２薬物は、例えば、
●細胞の接着、移動および活性化におけるＬＦＡ−１とそのリガンドの活性に相互作用する、本発明の化合物以外の化合物(例えば抗体および低分子量化合物を含む)；
●抗炎症剤および／または免疫調節剤；
●抗アレルギー薬；
を含む。
【００７３】
本発明の化合物との組み合わせに有用と思われる抗炎症剤および／または免疫調節薬は、例えば、次に掲げるものを含む。
●ｍＴＯＲ活性のメディエーター、例えば阻害剤であって、次に掲げるものを含む：
・式：
【化１３】
2009511448.tif 000014
のラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、
例えば、
・４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)−エチル−ラパマイシン(エベロリムス)、
・３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、
・１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２(ＳまたはＲ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２(ＳまたはＲ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、
・４０位の酸素基でアシル化されたラパマイシン誘導体、例えば４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシ−メチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシン(CCI779としても知られる)、
・ヘテロシクリルによって４０位で置換されているラパマイシン誘導体、例えば４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(ABT578としても知られる)、
・例えばWO 98 02441、WO 01 14387およびWO 03 64383で開示された、いわゆるラパログ(rapalog)、例えばAP23573、および
TAFA-93、AP23464、AP23675、AP23841およびバイオリムス(例えばバイオリムスＡ９)の名前で開示された化合物；
【００７４】
●カルシニューリンのメディエーター、例えば阻害剤、例えばシクロスポリン Ａ、FK 506；
●免疫抑制を有するアスコマイシン類、例えばABT-281、ASM981；
●コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン(azathioprene)；レフルノミド；ミゾリビン；
●ミコフェノール酸またはその塩；ミコフェノール酸モフェチル；
●１５−デオキシスペルグアリン(deoxyspergualine)またはその免疫抑制ホモログ、アナログまたは誘導体；
●ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
●ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
●ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばグリベック(Gleevec)(イマチニブ)；
●ｐ３８ ＭＡＰ キナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
●ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
●ＰＫＣ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばWO 02 38561またはWO 03 82859に開示された、例えば実施例５６または７０の化合物；
【００７５】
●ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミド、α−シアノ−(３,４−ジヒドロキシ)]−Ｎ−ベンジル桂皮酸アミド(チルホスチン ＡＧ ４９０)、プロジギオシン２５−Ｃ(PNU156804)、[４−(４'−ヒドロキシフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P131)、[４−(３'−ブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P154)、[４−(３',５'−ジブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P97)、KRX-211、３−{(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピオニトリルの遊離形または薬学的に許容される塩の形態、例えば一クエン酸塩(CP-690,550とも呼ばれる)、または WO 2004 052359 または WO 2005 066156に開示された化合物；
●例えばＳ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えばアゴニストまたはモジュレーター、例えば所望によりリン酸化されたFTY720またはそのアナログ、例えば所望によりリン酸化された２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパンジオール、または１−{４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；
●免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＢｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンド；
●他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部を有するリコンビナント結合分子またはその変異体、例えば少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部位または非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と連結したその変異体、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばATCC 68629と示されるもの)またはその変異体、例えばLEA29Y；
●接着分子活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；
【００７６】
●ＣＣＲ９活性のメディエーター、例えばアンタゴニスト；
●ＭＩＦ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
●５−アミノサリチレート(５−ＡＳＡ)剤、例えばスルファサラジン、Azulfidine(登録商標)、Asacol(登録商標)、Dipentum(登録商標)、Pentasa(登録商標)、Rowasa(登録商標)、Canasa(登録商標)、Colazal(登録商標)、例えばメサラミンを含む薬物；例えばヘパリンと組み合わせたメサラジン；
●ＴＮＦ−α活性のメディエーター、例えば阻害剤(例えばＴＮＦ−αと結合する抗体を含む)、例えばインフリキシマブ(レミケード(登録商標))、サリドマイド、レナリドマイド；
●一酸化窒素放出非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)(例えばＣＯＸ阻害ＮＯ供与薬物(ＣＩＮＯＤ)を含む)；
●ホスホジエステラーゼ、例えばＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
●カスパーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
●Ｇタンパク質結合受容体ＧＰＢＡＲ１のメディエーター、例えばアゴニスト；
●セラミド・キナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
●'多機能性抗炎症'薬(ＭＦＡＩＤ)、例えば細胞質ホスホリパーゼ Ａ２(ｃＰＬＡ２)阻害剤、例えばグリコサミノグリカンが結合した膜結合ホスホリパーゼ Ａ２阻害剤；
●抗生物質、例えばペニシリン類、セファロスポリン類、エリスロマイシン類、テトラサイクリン類、スルホンアミド類、例えばスルファジアジン、スルフイソキサゾール；スルホン類、例えばダプソン；プレウロムチリン類、フルオロキノロン類、例えばメトロニダゾール、キノロン類、例えばシプロフロキサシン；レボフロキサシン；プロバイオティクスおよび共生菌、例えばLactobacillus、Lactobacillus reuteri；
●抗ウイルス剤、例えばリバビリン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンツ、ホスカルネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン。
【００７７】
本発明の化合物との組み合わせに有用と思われる抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えばプロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸(bucloxic acid)、カルプロフェン(carprofen)、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン(fluprofen)、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン(miroprofen)、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン(tioxaprofen))、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク(fenclofenac)、フェンクロズ酸(fenclozic acid)、フェンチアザク、フロフェナク(furofenac)、イブフェナク、イソキセパク(isoxepac)、オキシピナク(oxpinac)、スリンダク、チオピナク(tiopinac)、トルメチン、ジドメタシン(zidometacin)およびゾメピラック)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサルおよびフルフェニサール(flufenisal))、オキシカム類(イソキシカム(isoxicam)、ピロキシカム、スドキシカム(sudoxicam)およびテノキシカム)、サリチレート類(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)、およびピラゾロン類(アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)；シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤、例えばセレコキシブ；IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤(ＰＤＥ−IV)；ケモカイン受容体(特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３)アンタゴニスト；コレステロール低下薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン類)、捕捉剤(コレスチラミンおよびコレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート(benzafibrate))、およびプロブコール；抗コリン作用薬、例えばムスカリン・アンタゴニスト(臭化イプラトロピウム)；他の化合物、例えばテオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチレート類、例えば５−アミノサリチル酸とそのプロドラッグ、抗リウマチ剤を含む。
【００７８】
本発明の化合物との組み合わせに有用と思われる抗アレルギー剤は、例えば、抗ヒスタミン剤(Ｈ１−ヒスタミン・アンタゴニスト)、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、および非ステロイド性抗喘息剤、例えばβ２−アゴニスト(テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール)、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン・アンタゴニスト(ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト(iralukast)、ポビルカスト(pobilukast)、SKB-106,203)、ロイコトリエン生合成阻害剤(ジロートン、BAY-1005)；気管支拡張剤、抗喘息剤(肥満細胞安定化剤)を含む。
【００７９】
本発明の化合物と他の薬物の重量比は、例えば用いられる組み合わせパートナーの活性、処置される疾患の種類に依存して変化し、さらに、それぞれの成分の有効量に依存し、例えば他の薬物について示された指示書によって、および例えば慣用の方法に従って、例えば慣用の方法に類似の方法によって試験することによって確立され得る。
【００８０】
本明細書中で示された本発明の化合物の化学名は、ISIS, version 2.5 (AutoNom 2000 Name)からコピーしたものである。
以下の実施例において、示された全ての温度は摂氏(℃)である。
【００８１】
下記の略号を用いる。
【表１】
2009511448.tif 000015
【実施例】
【００８２】
実施例１
(３ａＳ,５Ｒ)−３ａ−(４−ブロモ−ベンジル)−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−１,１−ジオキソ−３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ピロロ[１,２−ｂ]イソチアゾール−３−オール
Ａ) (２Ｓ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−アリルエステル ２−メチルエステル
３００mlのＣＨ３ＣＮ中の２０ｇの(２Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−アリルエステル ２−メチルエステルおよび１４.８５ｇのイミダゾールの溶液に、２６.３ｇの塩化 (ｔｅｒｔ−ブチル)(ジメチル)シリルを一度に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物に、ＥｔＯＡｃおよび半量の飽和ＮａＣｌ水溶液を加え、得られた相を分離し、得られた有機層を洗浄し、乾燥し、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーにかける。(２Ｓ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−アリルエステル ２−メチルエステルが、無色の油状物の形態で得られる。
MS: 366/709 (MNa+/2MNa+),
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータは、提案された構造と一致している。
【００８３】
Ｂａ) (２Ｓ,４Ｒ)−２−(４−ブロモ−ベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−アリルエステル ２−メチルエステル、および
Ｂｂ) (２Ｒ,４Ｒ)−２−(４−ブロモ−ベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−アリルエステル ２−メチルエステル
式ＥＸ１ＢａおよびＥＸ１Ｂｂの化合物
【化１４】
2009511448.tif 000016
１００mlのＴＨＦ中の、１０ｇの(２Ｓ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル)(ジメチル)シラニルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−アリルエステル ２−メチルエステルおよび１４.５５ｇの臭化 ４−ブロモベンジルの溶液に、１１.６１ｇの固体カリウム ヘキサメチルジシラザンを、温度が４０℃未満に維持される速度で加える。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、１Ｎ 水性ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを加える。得られた相を分離し、得られた有機層を洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーにかける。(２Ｓ,４Ｒ)−２−(４−ブロモ−ベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−アリルエステル ２−メチルエステル(３.３ｇ)および(２Ｒ,４Ｒ)−２−(４−ブロモ−ベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−アリルエステル ２−メチルエステル(９.１ｇ)が得られる。
両方の化合物について MS: 535/1047 (MNa+/2MNa+);
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータは、提案された構造と一致している。
【００８４】
Ｃ) (２Ｓ,４Ｒ)−２−(４−ブロモ−ベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
式ＥＸ１Ｃの化合物
【化１５】
2009511448.tif 000017
３０mlのＣＨ２Ｃｌ２中の、２.８１ｇの化合物(２Ｓ,４Ｒ)−２−(４−ブロモ−ベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−アリルエステル ２−メチルエステル、３.２４ｇの１,４−ジアザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン、および６５３mgのテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウムの混合物を、室温で２５分間撹拌する。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得られた相を分離し、得られた有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーにかける。(２Ｓ,４Ｒ)−２−(４−ブロモ−ベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルが油状物の形態で得られる。
MS: 451 (MNa+),
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータは、提案された構造と一致している。
【００８５】
Ｄ) (２Ｓ,４Ｒ)−２−(４−ブロモ−ベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−(３,５−ジクロロ−フェニルメタンスルホニル)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
式Ｅｘ１Ｄの化合物
【化１６】
2009511448.tif 000018
２０mlのＣＨ３ＣＮ中の、４００mgの(２Ｓ,４Ｒ)−２−(４−ブロモ−ベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび１.５ｇの４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ, Steglich塩基)の溶液に、６００mgの塩化 ２,５−ジクロロフェニルメタンスルホニルを室温で加え、得られた混合物を室温で撹拌する。得られた混合物に、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得られた相を分離し、有機層を洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーにかける。(２Ｓ,４Ｒ)−２−(４−ブロモ−ベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−(３,５−ジクロロ−フェニルメタンスルホニル)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルが、僅かに黄色の油状物の形態で得られる。
MS: 673 (MNa+),
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータは、提案された構造と一致している。
【００８６】
Ｅ) (３ａＳ,５Ｒ)−３ａ−(４−ブロモ−ベンジル)−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−１,１−ジオキソ−３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ピロロ[１,２−ｂ]イソチアゾール−３−オール
式ＥＸ１Ｅの化合物
【化１７】
2009511448.tif 000019
１５mlのＴＨＦ中の、４６０mgの(２Ｓ,４Ｒ)−２−(４−ブロモ−ベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−(３,５−ジクロロ−フェニルメタンスルホニル)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液に、２２２mgの固体のカリウム ヘキサメチルジシラザンを室温で一度に加える。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌを加える。得られた相を分離し、得られた有機層を洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。(３ａＳ,５Ｒ)−３ａ−(４−ブロモ−ベンジル)−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−１,１−ジオキソ−３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ピロロ[１,２−ｂ]イソチアゾール−３−オールが、結晶性固体の形態で得られる。
ＭＳ、１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータは、提案された構造と一致している。
【００８７】
実施例２
(３ａＳ,５Ｒ)−３ａ−(４−ブロモ−ベンジル)−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−３−メトキシ−３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]イソチアゾール １,１−ジオキシド
式ＥＸ２の化合物
【化１８】
2009511448.tif 000020
ジエチルエーテル中約１Ｍ溶液のジアゾメタンを、２０mlのＥｔＯＡｃ中の４１０mgの(３ａＳ,５Ｒ)−３ａ−(４−ブロモ−ベンジル)−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−１,１−ジオキソ−３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ピロロ[１,２−ｂ]イソチアゾール−３−オールの溶液に、ジアゾメタンの特徴的な黄色が消失しなくなるまで加える。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーにかける。(３ａＳ,５Ｒ)−３ａ−(４−ブロモ−ベンジル)−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−３−メトキシ−３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]イソチアゾール １,１−ジオキシドが非晶形粉末の形態で得られる。
MS: 654 (MNa+),
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータは、提案された構造と一致している。
【００８８】
実施例３
(３ａＳ,５Ｒ)−３ａ−(４−ブロモ−ベンジル)−２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−３−メトキシ−１,１−ジオキソ−３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ピロロ[１,２−ｂ]イソチアゾール−５−オール
式ＥＸ３の化合物
【化１９】
2009511448.tif 000021
８mlのＣＨ３ＣＮ中の、２８０mgの(３ａＳ,５Ｒ)−３ａ−(４−ブロモ−ベンジル)−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−３−メトキシ−３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]イソチアゾール １,１−ジオキシドの溶液に、３mlのフッ化水素水溶液(４０％(v/v))を加え、得られた混合物を室温で７０分間撹拌する。得られた混合物に、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得られた相を分離する。得られた有機層を洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーにかける。(３ａＳ,５Ｒ)−３ａ−(４−ブロモ−ベンジル)−２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−３−メトキシ−１,１−ジオキソ−３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ピロロ[１,２−ｂ]イソチアゾール−５−オールが非晶形粉末の形態で得られる。
MS: 530/1055 (MNa+/2MNa+),
記載された全ての化合物の１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータは、提案された構造と一致している。
【００８９】
実施例４
(Ｓ)−３ａ−(４−ブロモ−ベンジル)−２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−３−メトキシ−１,１−ジオキソ−３ａ,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ピロロ[１,２−ｂ]イソチアゾール−５−オン
式ＥＸ４の化合物
【化２０】
2009511448.tif 000022
５mlのＥｔＯＡｃ中の、８３mgの１−ヒドロキシ−１,２−ベンズヨードキソール−３(１Ｈ)−オン １−オキシド(IBX, CAS Regno: 444722-55-8)および５０mgの(３ａＳ,５Ｒ)−３ａ−(４−ブロモ−ベンジル)−２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−３−メトキシ−１,１−ジオキソ−３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ピロロ[１,２−ｂ]イソチアゾール−５−オールの混合物を、マイクロ波条件(１００℃；６５分；Personal chemistry Emrys optimizer)下で反応させる。得られた混合物を濾過し(過剰量の試薬の除去)、得られた濾液を減圧下で濃縮し、得られた濃縮残渣をクロマトグラフィーにかける。(Ｓ)−３ａ−(４−ブロモ−ベンジル)−２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−３−メトキシ−１,１−ジオキソ−３ａ,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ピロロ[１,２−ｂ]イソチアゾール−５−オンが非晶形固体の形態で得られる。
MS: 537 (MNa+),
記載された全ての化合物の１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータは、提案された構造と一致している。
【００９０】
実施例５
前述の実施例の何れかに記載された方法に従って、式ＥＸ５：
【化２１】
2009511448.tif 000023
の化合物が得られる。
ＭＳ、１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータは、提案された構造と一致している。
【国際調査報告】
2009511448.tif 000026
2009511448.tif 000027
2009511448.tif 000028
2009511448.tif 000029