(57)【要約】  本発明は、選択的および／または強力なＵＰＰＳ阻害剤である化合物に関する。ＵＰＰＳを阻害する化合物に加えて、本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、および細菌性疾患、例えば細菌感染を処置するためのこれらの化合物を用いる方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌性疾患を処置する方法であって、強力かつ選択的なウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）阻害剤を対象に投与して該対象の細菌性疾患を処置することを含む方法。
【請求項２】
細菌性疾患が細菌感染である、請求項１の方法。
【請求項３】
細菌性疾患が急性細菌感染である、請求項２の方法。
【請求項４】
細菌性疾患が慢性細菌感染である、請求項２の方法。
【請求項５】
細菌感染がグラム陰性菌と関連する、請求項２の方法。
【請求項６】
細菌感染がグラム陽性菌と関連する、請求項２の方法。
【請求項７】
細菌感染が院内グラム陽性菌感染である、請求項６の方法。
【請求項８】
細菌感染が黄色ブドウ球菌、Ａ群連鎖球菌、大便連鎖球菌およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌から成る群から選択される細菌に関連する、請求項７の方法。
【請求項９】
細菌感染が外来患者皮膚感染または皮膚構造感染である、請求項２の方法。
【請求項１０】
細菌感染が黄色ブドウ球菌およびＡ群連鎖球菌から成る群から選択される細菌に関連する、請求項９の方法。
【請求項１１】
細菌感染が地域感染型メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＣＡ−ＭＲＳＡ）である、請求項２の方法。
【請求項１２】
細菌感染がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に関連する、請求項１１の方法。
【請求項１３】
細菌感染が抗生物質関連大腸炎感染である、請求項２の方法。
【請求項１４】
細菌感染がクロストリジウム・ディフィシレ（C. difficile）に関連する、請求項１３の方法。
【請求項１５】
細菌感染が院内肺炎である、請求項２の方法。
【請求項１６】
細菌感染がグラム陰性菌に関連する、請求項１５の方法。
【請求項１７】
グラム陰性菌が緑膿菌、クレブシエラ属、エンテロバクター属、大腸菌およびアシネトバクター属から成る群から選択される、請求項１６の方法。
【請求項１８】
細菌感染が黄色ブドウ球菌に関連する、請求項５の方法。
【請求項１９】
細菌感染が呼吸器感染症である、請求項２の方法。
【請求項２０】
細菌感染が肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、モラクセラ属、肺炎レジオネラ、クラミジアおよびマイコプラズマに関連する、請求項１９の方法。
【請求項２１】
細菌感染が性感染性疾患である、請求項２の方法。
【請求項２２】
細菌感染がクラミジア・トラコマチスまたは淋菌である、請求項２１の方法。
【請求項２３】
細菌感染がグラム陰性菌と関連する、請求項５または６の方法。
【請求項２４】
細菌感染が大腸菌と関連する、請求項２の方法。
【請求項２５】
細菌感染が黄色ブドウ球菌と関連する、請求項２の方法。
【請求項２６】
細菌感染が大便連鎖球菌と関連する、請求項２の方法。
【請求項２７】
細菌感染が肺炎連鎖球菌と関連する、請求項２の方法。
【請求項２８】
細菌感染が他の抗生物質に耐性である、請求項２の方法。
【請求項２９】
細菌感染が放線菌症；炭疽菌症；アスペルギルス症；菌血症；細菌感染および真菌症；細菌性髄膜炎；バルトネラ感染症；ボツリヌス中毒；ブルセラ症；腺ペスト；バークホルデリア感染症；カンピロバクター感染症；カンジダ症；ネコ引っ掻き病；クラミジア感染症；コレラ；クロストリジウム感染症；コクシジオイド症；交叉感染；クリプトコッカス症；皮膚真菌症；ジフテリア；エールリヒア症；発疹チフス；大腸菌感染症；壊死性筋膜炎；フソバクテリウム感染症；ガス壊疽；淋病；グラム陰性菌感染症；グラム陽性菌感染症；ハンセン氏病；ヒストプラズマ症；膿痂疹；クレブシエラ感染症；レジオネラ症；ライ病；レプトスピラ症；リステリア感染症；ライム病；マズラ菌症；類鼻疽；ＭＲＳＡ感染症；マイコバクテリウム感染症；マイコプラズマ感染症；ノカルジア感染症；爪真菌症；百日咳；ペスト；肺炎球菌感染症；シュードモナス感染症；オウム病；Ｑ熱；鼠咬熱；回帰熱；リウマチ熱；リケッチア感染症；ロッキー山紅斑熱；サルモネラ感染症；猩紅熱；ツツガムシ病；敗血症；細菌性性感染性疾患；細菌性赤痢；敗血性ショック；細菌性皮膚疾患；ブドウ球菌感染症；連鎖球菌感染症；梅毒；破傷風；ダニ媒介疾患；トラコーマ；結核；野兎病；腸チフス熱；シラミ媒介性発疹チフス；百日咳；ビブリオ感染症；イチゴ腫；エルシニア感染症；人畜共通感染症；および接合菌症から成る群から選択される、請求項２の方法。
【請求項３０】
細菌性疾患が細菌に関連した症候および疾患状態である、請求項１の方法。
【請求項３１】
細菌に関連した症候および疾患状態が炎症、熱および細菌感染関連疼痛から成る群から選択される、請求項３０の方法。
【請求項３２】
ファルネシルピロホスフェートシンセターゼ（ＦＰＰＳ）よりもＵＰＰＳに向上した選択性を有する、請求項１の方法。
【請求項３３】
対象が細菌性疾患の処置を必要としている、請求項１の方法。
【請求項３４】
対象がヒトである、請求項１の方法。
【請求項３５】
ＵＰＰＳ阻害剤を経口投与する、請求項１〜３４のいずれかの方法。
【請求項３６】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（Ｖ）：
【化１】
2009544732.tif 000221
〔式中、
【化２】
2009544732.tif 000222
は一重または二重結合を意味し；
ｎは０−３の整数であり；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は独立してＣＨ２、ＣＲ１、ＣＲ２Ｒ３、ＮおよびＮＲ４から成る群から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項１の方法。
【請求項３７】
Ｇ１がフェニル、４−インダニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、カルボン酸メチルエステル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，ｔ−ブチル、メチル−ジメチル−アミン、シアノ、エチル、ベンジル、メチル、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項３６の方法。
【請求項３８】
Ｇ２がフェニル、Ｎ−モルホリノ、フラニル、チオフェニル、ピロリル、Ｎ−１Ｈ−ピリジン−２−オニルおよびベンゾチアゾリル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニルおよびピペラジニルから成る群から選択され、これは所望によりメチル、エチル、ベンジル、シアノ、ＣＦ３、カルボン酸メチルエステル、メチル−ジメチル−アミン、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、クロロおよびブロモから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項３６の方法。
【請求項３９】
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１またはＤ１の１個がＮまたはＮＲ４である、請求項３６の方法。
【請求項４０】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＶＩ）：
【化３】
2009544732.tif 000223
〔式中、
【化４】
2009544732.tif 000224
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは存在しないか、または独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項１の方法。
【請求項４１】
Ｇ１がフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｉ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項４０の方法。
【請求項４２】
Ｇ２がフェニル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニルおよびピペラジニルから成る群から選択される、請求項４０の方法。
【請求項４３】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＶＩＩ）：
【化５】
2009544732.tif 000225
〔式中、
【化６】
2009544732.tif 000226
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびチオカルボニルから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項１の方法。
【請求項４４】
Ｇ１がフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりメトキシ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項４３の方法。
【請求項４５】
Ｇ２がフェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、オキサゾリルから成る群から選択され、これは所望によりクロロおよびブロモから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項４３の方法。
【請求項４６】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2009544732.tif 000227
〔式中、
【化８】
2009544732.tif 000228
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｅ１およびＦ１は独立してＣＨＲ１およびＮＲ１から選択され；
各Ｒ１は独立してＨ、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アシル基、アミノおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項１の方法。
【請求項４７】
Ｇ１がフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、ＣＦ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項４６の方法。
【請求項４８】
Ｇ２がピペリジニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−イミダゾリルおよびフェニルから成る群から選択され、これは所望により−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項４６の方法。
【請求項４９】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＩＸ）：
【化９】
2009544732.tif 000229
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オンおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ピペリジニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、アリールおよびアルキルから成る群から選択される〕
によって示される、請求項１の方法。
【請求項５０】
細菌性疾を処置する方法であって、強力なＵＰＰＳ阻害剤を対象に投与して該対象における細菌性疾患を処置することを含む方法。
【請求項５１】
細菌性疾患が細菌感染である、請求項５０の方法。
【請求項５２】
細菌性疾患が急性細菌感染である、請求項５１の方法。
【請求項５３】
細菌性疾患が慢性細菌感染である、請求項５１の方法。
【請求項５４】
細菌感染がグラム陰性菌と関連する、請求項５１の方法。
【請求項５５】
細菌感染がグラム陽性菌と関連する、請求項５１の方法。
【請求項５６】
細菌感染がグラム陰性菌と関連する、請求項７６または７７の方法。
【請求項５７】
細菌感染が大腸菌と関連する、請求項５１の方法。
【請求項５８】
細菌感染が黄色ブドウ球菌と関連する、請求項５１の方法。
【請求項５９】
細菌感染が大便連鎖球菌と関連する、請求項５１の方法。
【請求項６０】
細菌感染が肺炎連鎖球菌と関連する、請求項５１の方法。
【請求項６１】
細菌感染が他の抗生物質に抵抗性である、請求項５１の方法。
【請求項６２】
細菌感染が放線菌症；炭疽菌症；アスペルギルス症 ；菌血症；細菌感染および真菌症；細菌性髄膜炎；バルトネラ感染症；ボツリヌス中毒；ブルセラ症；腺ペスト；バークホルデリア感染症；カンピロバクター感染症；カンジダ症；ネコ引っ掻き病；クラミジア感染症；コレラ；クロストリジウム感染症；コクシジオイド症；交叉感染；クリプトコッカス症；皮膚真菌症；ジフテリア；エールリヒア症；発疹チフス；大腸菌感染症；壊死性筋膜炎；フソバクテリウム感染症；ガス壊疽；淋病；グラム陰性菌感染症；グラム陽性菌感染症；ハンセン氏病；ヒストプラズマ症；膿痂疹；クレブシエラ感染症；レジオネラ症；ライ病；レプトスピラ症；リステリア感染症；ライム病；マズラ菌症；類鼻疽；ＭＲＳＡ感染症；マイコバクテリウム感染症；マイコプラズマ感染症；ノカルジア感染症；爪真菌症；百日咳；ペスト；肺炎球菌感染症；シュードモナス感染症；オウム病；Ｑ熱；鼠咬熱；回帰熱；リウマチ熱；リケッチア感染症；ロッキー山紅斑熱；サルモネラ感染症；猩紅熱；ツツガムシ病；敗血症；細菌性性感染性疾患；細菌性赤痢；敗血性ショック；細菌性皮膚疾患；ブドウ球菌感染症；連鎖球菌感染症；梅毒；破傷風；ダニ媒介疾患；トラコーマ；結核；野兎病；腸チフス熱；シラミ媒介性発疹チフス；百日咳；ビブリオ感染症；イチゴ腫；エルシニア感染症；人畜共通感染症；および接合菌症から成る群から選択される、請求項５１の方法。
【請求項６３】
細菌性疾患が細菌に関連した症候および疾患状態である、請求項５０の方法。
【請求項６４】
細菌に関連した症候および疾患状態が炎症、熱および細菌感染関連疼痛から成る群から選択される、請求項６０の方法。
【請求項６５】
ファルネシルピロホスフェートシンセターゼ（ＦＰＰＳ）よりもＵＰＰＳに向上した選択性を有する、請求項３９の方法。
【請求項６６】
対象が細菌性疾患の処置を必要としている、請求項３９の方法。
【請求項６７】
対象がヒトである、請求項３９の方法。
【請求項６８】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（Ｖ）
【化１０】
2009544732.tif 000230
〔式中、
【化１１】
2009544732.tif 000231
は一重または二重結合を意味し；
ｎは０−３の整数であり；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は独立してＣＨ２、ＣＲ１、ＣＲ２Ｒ３、ＮおよびＮＲ４から成る群から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項５０の方法。
【請求項６９】
Ｇ１がフェニル、４−インダニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、カルボン酸メチルエステル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，ｔ−ブチル、メチル−ジメチル−アミン、シアノ、エチル、ベンジル、メチル、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項６８の方法。
【請求項７０】
Ｇ２がフェニル、Ｎ−モルホリノ、フラニル、チオフェニル、ピロリル、Ｎ−１Ｈ−ピリジン−２−オニルおよびベンゾチアゾリル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニルおよびピペラジニルから成る群から選択され、これは所望によりメチル、エチル、ベンジル、シアノ、ＣＦ３、カルボン酸メチルエステル、メチル−ジメチル−アミン、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、クロロおよびブロモから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項６８の方法。
【請求項７１】
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１またはＤ１の１個がＮまたはＮＲ４である、請求項６８の方法。
【請求項７２】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＶＩ）：
【化１２】
2009544732.tif 000232
〔式中、
【化１３】
2009544732.tif 000233
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは存在しないか、または独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項５０の方法。
【請求項７３】
Ｇ１がフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｉ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項７２の方法。
【請求項７４】
Ｇ２がフェニル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニルおよびピペラジニルから成る群から選択される、請求項７２の方法。
【請求項７５】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2009544732.tif 000234
〔式中、
【化１５】
2009544732.tif 000235
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびチオカルボニルから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項５０の方法。
【請求項７６】
Ｇ１がフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりメトキシ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項７５の方法。
【請求項７７】
Ｇ２がフェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、オキサゾリルから成る群から選択され、これは所望によりクロロおよびブロモから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項７５の方法。
【請求項７８】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】
2009544732.tif 000236
〔式中、
【化１７】
2009544732.tif 000237
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｅ１およびＦ１は独立してＣＨＲ１およびＮＲ１から選択され；
各Ｒ１は独立してＨ、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アシル基、アミノおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項５０の方法。
【請求項７９】
Ｇ１がフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、ＣＦ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項７８の方法。
【請求項８０】
Ｇ２がピペリジニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−イミダゾリルおよびフェニルから成る群から選択され、これは所望により−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項７８の方法。
【請求項８１】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＩＸ）：
【化１８】
2009544732.tif 000238
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オンおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ピペリジニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、アリールおよびアルキルから成る群から選択される〕
によって示される、請求項５０の方法。
【請求項８２】
細菌性疾を処置する方法であって、選択的ＵＰＰＳ阻害剤を対象に投与して該対象における細菌性疾患を処置することを含む方法。
【請求項８３】
細菌性疾患が細菌感染である、請求項８２の方法。
【請求項８４】
細菌性疾患が急性細菌感染である、請求項８３の方法。
【請求項８５】
細菌性疾患が慢性細菌感染である、請求項８３の方法。
【請求項８６】
細菌感染がグラム陰性菌と関連する、請求項８３の方法。
【請求項８７】
細菌感染がグラム陽性菌と関連する、請求項８３の方法。
【請求項８８】
細菌感染がグラム陰性菌と関連する、請求項８２または８３の方法。
【請求項８９】
細菌感染が大腸菌と関連する、請求項８３の方法。
【請求項９０】
細菌感染が黄色ブドウ球菌と関連する、請求項８３の方法。
【請求項９１】
細菌感染が大便連鎖球菌と関連する、請求項８３の方法。
【請求項９２】
細菌感染が肺炎連鎖球菌と関連する、請求項８３の方法。
【請求項９３】
細菌感染が他の抗生物質に抵抗性である、請求項８３の方法。
【請求項９４】
細菌感染が放線菌症；炭疽菌症；アスペルギルス症 ；菌血症；細菌感染および真菌症；細菌性髄膜炎；バルトネラ感染症；ボツリヌス中毒；ブルセラ症；腺ペスト；バークホルデリア感染症；カンピロバクター感染症；カンジダ症；ネコ引っ掻き病；クラミジア感染症；コレラ；クロストリジウム感染症；コクシジオイド症；交叉感染；クリプトコッカス症；皮膚真菌症；ジフテリア；エールリヒア症；発疹チフス；大腸菌感染症；壊死性筋膜炎；フソバクテリウム感染症；ガス壊疽；淋病；グラム陰性菌感染症；グラム陽性菌感染症；ハンセン氏病；ヒストプラズマ症；膿痂疹；クレブシエラ感染症；レジオネラ症；ライ病；レプトスピラ症；リステリア感染症；ライム病；マズラ菌症；類鼻疽；ＭＲＳＡ感染症；マイコバクテリウム感染症；マイコプラズマ感染症；ノカルジア感染症；爪真菌症；百日咳；ペスト；肺炎球菌感染症；シュードモナス感染症；オウム病；Ｑ熱；鼠咬熱；回帰熱；リウマチ熱；リケッチア感染症；ロッキー山紅斑熱；サルモネラ感染症；猩紅熱；ツツガムシ病；敗血症；細菌性性感染性疾患；細菌性赤痢；敗血性ショック；細菌性皮膚疾患；ブドウ球菌感染症；連鎖球菌感染症；梅毒；破傷風；ダニ媒介疾患；トラコーマ；結核；野兎病；腸チフス熱；シラミ媒介性発疹チフス；百日咳；ビブリオ感染症；イチゴ腫；エルシニア感染症；人畜共通感染症；および接合菌症から成る群から選択される、請求項８３の方法。
【請求項９５】
細菌性疾患が細菌に関連した症候および疾患状態である、請求項８２の方法。
【請求項９６】
細菌に関連した症候および疾患状態が炎症、熱および細菌感染関連疼痛から成る群から選択される、請求項９５の方法。
【請求項９７】
ファルネシルピロホスフェートシンセターゼ（ＦＰＰＳ）よりもＵＰＰＳに向上した選択性を有する、請求項８２の方法。
【請求項９８】
対象が細菌性疾患の処置を必要としている、請求項８２の方法。
【請求項９９】
対象がヒトである、請求項８２の方法。
【請求項１００】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（Ｖ）
【化１９】
2009544732.tif 000239
〔式中、
【化２０】
2009544732.tif 000240
は一重または二重結合を意味し；
ｎは０−３の整数であり；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は独立してＣＨ２、ＣＲ１、ＣＲ２Ｒ３、ＮおよびＮＲ４から成る群から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項８２の方法。
【請求項１０１】
Ｇ１がフェニル、４−インダニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、カルボン酸メチルエステル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，ｔ−ブチル、メチル−ジメチル−アミン、シアノ、エチル、ベンジル、メチル、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１０１の方法。
【請求項１０２】
Ｇ２がフェニル、Ｎ−モルホリノ、フラニル、チオフェニル、ピロリル、Ｎ−１Ｈ−ピリジン−２−オニルおよびベンゾチアゾリル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニルおよびピペラジニルから成る群から選択され、これは所望によりメチル、エチル、ベンジル、シアノ、ＣＦ３、カルボン酸メチルエステル、メチル−ジメチル−アミン、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、クロロおよびブロモから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１０１の方法。
【請求項１０３】
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１またはＤ１の１個がＮまたはＮＲ４である、請求項１０１の方法。
【請求項１０４】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＶＩ）：
【化２１】
2009544732.tif 000241
〔式中、
【化２２】
2009544732.tif 000242
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは存在しないか、または独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項８２の方法。
【請求項１０５】
Ｇ１がフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｉ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１５５の方法。
【請求項１０６】
Ｇ２がフェニル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニルおよびピペラジニルから成る群から選択される、請求項１５５の方法。
【請求項１０７】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＶＩＩ）：
【化２３】
2009544732.tif 000243
〔式中、
【化２４】
2009544732.tif 000244
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびチオカルボニルから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項１３７の方法。
【請求項１０８】
Ｇ１がフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりメトキシ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１０７の方法。
【請求項１０９】
Ｇ２がフェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、オキサゾリルから成る群から選択され、これは所望によりクロロおよびブロモから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１０７の方法。
【請求項１１０】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＶＩＩＩ）：
【化２５】
2009544732.tif 000245
〔式中、
【化２６】
2009544732.tif 000246
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｅ１およびＦ１は独立してＣＨＲ１およびＮＲ１から選択され；
各Ｒ１は独立してＨ、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アシル基、アミノおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項８２の方法。
【請求項１１１】
Ｇ１がフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、ＣＦ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１１０の方法。
【請求項１１２】
Ｇ２がピペリジニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−イミダゾリルおよびフェニルから成る群から選択され、これは所望により−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１１０の方法。
【請求項１１３】
ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＩＸ）：
【化２７】
2009544732.tif 000247
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オンおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ピペリジニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、アリールおよびアルキルから成る群から選択される〕
によって示される、請求項８２の方法。
【請求項１１４】
式（Ｘ）
【化２８】
2009544732.tif 000248
〔式中、
【化２９】
2009544732.tif 000249
は一重または二重結合を意味し；
ｎは０−３の整数であり；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は独立してＣＨ２、ＣＲ１、ＣＲ２Ｒ３、ＮおよびＮＲ４から成る群から選択され；
Ｅ１はＮまたはＣＲ７であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
の化合物。
【請求項１１５】
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１の１または２個がＮまたはＮＲ４である、請求項１１５の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ７がＨではない、請求項１１５の化合物。
【請求項１１７】
各Ｒｘが独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択される、請求項１１５の化合物。
【請求項１１８】
Ｇ１およびＧ２が独立してフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、４−インダニル、ピリミジニル、Ｎ−モルホリノ、フラニル、チオフェニル、ピロリル、Ｎ−１Ｈ−ピリジン−２−オニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル、１−インダニル、ナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、ピラジン、［１，２，３］チアジアゾリル、３−イソオキサゾリル、５−インドリル、２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、インダゾール−５−イル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾル−５−イル、シクロヘプチル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチル、１Ｈ−ピラゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルおよびピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、ヨード、クロロ、ブロモ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、カルボン酸メチルエステル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシ、イソプロピル、シアノ、イソプロペニル、テトラヒドロピラン、ベンジル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、メチルおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１１５の化合物。
【請求項１１９】
Ｇ１がフェニル、４−インダニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、カルボン酸メチルエステル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，ｔ−ブチル、メチル−ジメチル−アミン、シアノ、エチル、ベンジル、メチル、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１１５の化合物。
【請求項１２０】
Ｇ２がフェニル、Ｎ−モルホリノ、フラニル、チオフェニル、ピロリル、Ｎ−１Ｈ−ピリジン−２−オニルおよびベンゾチアゾリル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニルおよびピペラジニルから成る群から選択され、これは所望によりメチル、エチル、ベンジル、シアノ、ＣＦ３、カルボン酸メチルエステル、メチル−ジメチル−アミン、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、クロロおよびブロモから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１１５の化合物。
【請求項１２１】
式（ＸＩ）：
【化３０】
2009544732.tif 000250
〔式中、
【化３１】
2009544732.tif 000251
は一重または二重結合を意味し；
ｍおよびｎは独立して０、１または２から選択され；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく；
Ｅ１およびＦ１は独立してＣＨＲ９およびＮＲ９から選択され；そして
各Ｒ９は独立してＨ、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アシル基、アミノおよびシアノから成る群から選択される〕
の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ７がＨではない、請求項１２１の化合物。
【請求項１２３】
各Ｒｘが独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択される、請求項１２１の化合物。
【請求項１２４】
Ｇ１およびＧ２が独立してフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−ピラゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルおよびピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｉ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１２１の化合物。
【請求項１２５】
Ｇ１がフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｉ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１２１の化合物。
【請求項１２６】
Ｇ２がフェニル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニルおよびピペラジニルから成る群から選択される、請求項１２１の化合物。
【請求項１２７】
式（ＸＩＩ）：
【化３２】
2009544732.tif 000252
〔式中、
ｎは０または１であり；
【化３３】
2009544732.tif 000253
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は独立してＣＲ１およびＮから成る群から選択され；
各Ｒ１は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
の化合物。
【請求項１２８】
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１の１個または２個ががＮである、請求項１２７の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ１がクロロ、ブロモ、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、ピペラジニルから成る群から選択される、請求項１２７の化合物。
【請求項１３０】
ＸがＮＲｘまたはＯであり、Ｂ１およびＣ１がＣＲ１から成る群から選択され、ここでＲ１はヘテロ環および巨大アミンから成る群から選択される、請求項１２７の化合物。
【請求項１３１】
各Ｒｘが独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択される、請求項１２７の化合物。
【請求項１３２】
Ｇ１およびＧ２が独立してフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、オキサゾリルから成る群から選択され、これは所望によりメトキシ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１２７の化合物。
【請求項１３３】
Ｇ１がフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりメトキシ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１２７の化合物。
【請求項１３４】
Ｇ２がフェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、オキサゾリルから成る群から選択され、これは所望によりクロロおよびブロモから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１２７の化合物。
【請求項１３５】
式（ＸＩＩＩ）：
【化３４】
2009544732.tif 000254
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オンおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択されるか；またはＲ２とＲ７が一体となって５−７員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ピペリジニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、アリールおよびアルキルから成る群から選択されるか；またはＲ２とＲ７が一体となって５−７員ヘテロ環式環を形成してもよい〕
の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ７がＨではない、請求項１３６の化合物。
【請求項１３７】
式（ＸＩＶ）：
【化３５】
2009544732.tif 000255
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ３はＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オンおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択されるか；またはＲ３とＲ７が一体となって５−７員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ピペリジニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、アリールおよびアルキルから成る群から選択されるか；またはＲ３とＲ７が一体となって５−７員ヘテロ環式環を形成してもよい〕
の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ７がＨではない、請求項１３７の化合物。
【請求項１３９】
治療上有効量の請求項１１４の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４０】
治療上有効量の強力かつ選択的なＵＰＰＳ阻害剤を保持する容器；および細菌性疾患を処置するために化合物を用いるための指示書を含む、パッケージ化された医薬組成物。
【請求項１４１】
ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）を阻害する方法であって、ＵＰＰＳを活性向上ＵＰＰＳ阻害剤と接触させてＵＰＰＳを阻害する工程を含む方法。
【請求項１４２】
活性向上ＵＰＰＳ阻害剤がＵＰＰＳに向上した選択性を有する、請求項１４１の方法。
【請求項１４３】
活性向上ＵＰＰＳ阻害剤がファルネシルピロホスフェートシンセターゼ（ＦＰＰＳ）よりもＵＰＰＳに対して向上した選択性を有する、請求項１４２の方法。
【請求項１４４】
活性向上ＵＰＰＳ阻害剤がＵＰＰＳの阻害に向上した能力を有する、請求項１４１〜１４３の方法。
【請求項１４５】
活性向上ＵＰＰＳ阻害剤が抗菌剤として用いられる、請求項１４１の方法。
【請求項１４６】
活性向上ＵＰＰＳ阻害剤が抗生物質として用いられる、請求項１４１の方法。
【請求項１４７】
活性向上ＵＰＰＳ阻害剤が経口的に活性である、請求項１４６の方法。
【請求項１４８】
ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）を阻害する方法であって、細菌易感染性対象に活性向上ＵＰＰＳ阻害剤を投与して該対象におけるＵＰＰＳを阻害することを含む方法。
【請求項１４９】
ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）を選択的に阻害する方法であって、細菌易感染性対象にＵＰＰＳ／ＦＰＰＳ特異性比が約０．０２以下である活性向上ＵＰＰＳ阻害剤を投与して該対象におけるＵＰＰＳを選択的に阻害する工程を含む方法。
【請求項１５０】
細菌易感染性対象を処置する方法であって、細菌易感染性対象にＵＰＰＳ使用可能細菌に関連する疾患または障害の処置に有効な活性向上ＵＰＰＳ阻害剤を投与して細菌易感染性対象を処置する工程を含む方法。
【請求項１５１】
活性向上ＵＰＰＳ阻害剤を同定する方法であって、
閾値活性について薬剤候補をスクリーニングすること；
選択された薬剤候補の分子構造がヒドロキシジカルボニル基を含むことを確認すること；
該選択された薬剤候補を分析して向上した選択性または能力を確認すること；
該選択された薬剤候補がＵＰＰＳ／ＦＰＰＳ特異性比約０．０２以下であるか、または該薬剤候補のＵＰＰＳに対する選択されたＩＣ５０が約２．０μＭ以下であることを測定すること；そして
該選択された薬剤候補を活性向上ＵＰＰＳ阻害剤と同定すること
を含む方法。
【請求項１５２】
細菌性疾患を処置する方法であって、対象に下記式
Ｒ−Ｑ２−Ｔ
〔式中、
Ｒは官能基であり；
Ｑ２は多環式ヒドロキシジカルボニル基であり；そして
Ｔは末尾部分である〕
の化合物を投与して該対象における細菌性疾患を処置することを含む方法。
【請求項１５３】
多環式ヒドロキシジカルボニル基が２環式である、請求項１５２の方法。
【請求項１５４】
化合物が式（Ｖ）
【化３６】
2009544732.tif 000256
〔式中、
【化３７】
2009544732.tif 000257
は一重または二重結合を意味し；
ｎは０−３の整数であり；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は独立してＣＨ２、ＣＲ１、ＣＲ２Ｒ３、ＮおよびＮＲ４から成る群から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項１５２の方法。
【請求項１５５】
Ｇ１がフェニル、４−インダニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、カルボン酸メチルエステル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，ｔ−ブチル、メチル−ジメチル−アミン、シアノ、エチル、ベンジル、メチル、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１５５の方法。
【請求項１５６】
Ｇ２がフェニル、Ｎ−モルホリノ、フラニル、チオフェニル、ピロリル、Ｎ−１Ｈ−ピリジン−２−オニルおよびベンゾチアゾリル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニルおよびピペラジニルから成る群から選択され、これは所望によりメチル、エチル、ベンジル、シアノ、ＣＦ３、カルボン酸メチルエステル、メチル−ジメチル−アミン、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、クロロおよびブロモから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１５５の方法。
【請求項１５７】
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１またはＤ１の１個がＮまたはＮＲ４である、請求項１５５の方法。
【請求項１５８】
化合物が式（ＶＩ）：
【化３８】
2009544732.tif 000258
〔式中、
【化３９】
2009544732.tif 000259
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは存在しないか、または独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項１５２の方法。
【請求項１５９】
Ｇ１がフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｉ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１５８の方法。
【請求項１６０】
Ｇ２がフェニル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニルおよびピペラジニルから成る群から選択される、請求項１５８の方法。
【請求項１６１】
化合物が式（ＶＩＩ）：
【化４０】
2009544732.tif 000260
〔式中、
【化４１】
2009544732.tif 000261
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびチオカルボニルから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項１５２の方法。
【請求項１６２】
Ｇ１がフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりメトキシ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１６１の方法。
【請求項１６３】
Ｇ２がフェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、オキサゾリルから成る群から選択され、これは所望によりクロロおよびブロモから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１６１の方法。
【請求項１６４】
化合物が式（ＶＩＩＩ）：
【化４２】
2009544732.tif 000262
〔式中、
【化４３】
2009544732.tif 000263
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｅ１およびＦ１は独立してＣＲ１およびＮＲ１から成る群から選択され；
各Ｒ１は独立してＨ、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アシル基、アミノおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される、請求項１５２の方法。
【請求項１６５】
Ｇ１がフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、ＣＦ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１６４の方法。
【請求項１６６】
Ｇ２がピペリジニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−イミダゾリルおよびフェニルから成る群から選択され、これは所望により−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１６４の方法。
【請求項１６７】
化合物が式（ＩＸ）：
【化４４】
2009544732.tif 000264
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オンおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ピペリジニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、アリールおよびアルキルから成る群から選択される〕
によって示される、請求項１５２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は２００６年７月２６日に出願した米国仮特許出願６０／８２０，３６７の優先権を主張しており、ここでこの出願を参照により明示的に、式および実施例を含むその全体について、本明細書の一部とする。本願は２００６年７月２６日に出願した米国仮特許出願６０／８２０，３６８の優先権を主張しており、ここでこの出願を参照により明示的に、式および実施例を含むその全体について、本明細書の一部とする。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プレニルトランスフェラーゼは脂質、ペプチドグリカンおよび糖タンパク質生合成において重要な酵素である。これらの酵素は５−炭素イソプレノイド基質を有する分子に作用する。プレニルトランスフェラーゼは、プレニル鎖伸長における生成物のｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−プレニル化のいずれを触媒するかによって２個の主要なサブグループに分類される。Ｅタイプのプレニルトランスフェラーゼはｔｒａｎｓ−プレニル化を触媒し、そしてｚタイプのプレニルトランスフェラーゼはｃｉｓ−プレニル化を触媒する。
【０００３】
ウンデカプレニルジホスフェートシンターゼとしても知られている細菌性ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）は、イソプレニルピロホスフェート（ＩＰＰ）の８分子とｔｒａｎｓ、ｔｒａｎｓ−ファルネシルピロホスフェート（ＦＰＰ）の連続縮合を触媒して、ウンデカプレニルピロホスフェートと呼ばれる５５炭素分子を生成するｚタイプのプレニルトランスフェラーゼである。ウンデカプレニルピロホスフェートはシンターゼから解放され、そして脱リン酸化されてウンデカプレニルホスフェートを形成し、これは細菌の細胞壁およびリポポリサッカライド生合成における必須炭水化物および脂質担体として利用される。
【０００４】
現在使用されている抗菌剤に耐性が出現したため、異なるメカニズムで作用する抗生物質が緊急に必要とされている。ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼは細菌に普遍的に存在しており、細胞壁生合成経路において必須かつ決定的な役割を果たしている。したがって、ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼは細胞生存に必須であり、抗菌剤探索のための有効かつ未探索の分子標的を提供する。
【発明の概要】
【０００５】
発明の要約
本発明は、ＵＰＰＳの活性を阻害する化合物、細菌性疾患を処置するためのこれらの化合物の使用、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物を同定する方法に関する。
【０００６】
他の局面において、本発明は少なくとも一部において、式（Ｘ）
【化１】
2009544732.tif 000002
〔式中、
【化２】
2009544732.tif 000003
は一重または二重結合を意味し；
ｎは０−３の整数であり；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は独立してＣＨ２、ＣＲ１、ＣＲ２Ｒ３、ＮおよびＮＲ４（例えば、ここでＡ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１の１個または２個はＮまたはＮＲ４である）から成る群から選択され；
Ｅ１はＮまたはＣＲ７であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、脂肪族基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル等）、炭素環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、ヘテロ環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基（例えば、Ｈ、フェニル、ベンジル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、アルキル、アリールおよびヘテロ環）から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により（例えば、ヒドロキシまたはアルコキシで）置換されていてもよい〕
の化合物に関する。
【０００７】
本発明の化合物の構造には不斉炭素原子が含まれるものがあることに注意する。したがって、かかる非対称性から生じる異性体（例えば全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が、そうでないと断らない限り含まれることが理解される。かかる異性体は、常套の分離技術および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で入手することができる。すなわち、そうでないと断らない限り、あらゆるキラル炭素中心は（Ｒ）−または（Ｓ）−立体化学のものであり得る。さらにまた、適当であるとき、アルケンはＥ−またはＺ−幾何異性を含んでいてもよい。さらに、当業者は、図示された化学構造が複数の可能性のある互変異性体を意味し得ると理解し、そして本発明はまたこれらの互変異性体を含む。
【０００８】
したがって、本発明の他の態様は、実質的に純粋な１個の立体異性体または例えば特定の量で存在することが予め決定されている立体異性体の混合物である。
【０００９】
さらにまた、本発明の化合物が当業者に既知の必要な価数を満足する化合物を含むことが理解されるべきである。さらに、本発明の化合物は安定な化合物を含むが、例えば化学的または適当な形成によって修飾することができ、それによって安定となる化合物も含む。ある態様において、かかる安定性は対象に投与することおよび／または対象の処置が十分可能である時間によって導かれる。
【００１０】
さらに本発明の化合物は、記載の化合物の少なくとも１個の化学的または物理的特性を調節するために修飾された下記化合物の誘導体をさらに含む。ある態様において、修飾にはヘテロ原子による炭素原子の置換、またはヘテロ原子含有置換基の付加（例えばヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロ環およびアシル基から成る群から選択される置換基で置換すること）が含まれ、これによって記載の化合物の１個以上の化学的または物理的特性が、例えば能力または選択性の点で向上する。例えば、置換アルキル基の特定の態様は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３であり得る。
【００１１】
さらなる態様において、本明細書にさらに記載のとおり、置換基はフルオロ−キノンに有用であると当業者に知られている置換基を含んでいてもよい（例えば、かかる置換によって賦与されるかまたは生物学的活性が改善される、既知の化学、化学的または物理的特性に基づく）。
【００１２】
さらなる局面において、本発明は式（ＸＩ）：
【化３】
2009544732.tif 000004
〔式中、
【化４】
2009544732.tif 000005
は一重または二重結合を意味し；
ｍおよびｎは独立して０、１または２から選択され；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａは独立してＨ、脂肪族基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル等）、炭素環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、ヘテロ環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは存在しないか、または独立してＨ、脂肪族基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル等）、炭素環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、ヘテロ環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により（例えば、ヒドロキシまたはアルコキシで）置換されていてもよく；
Ｅ１およびＦ１は独立してＣＨＲ９およびＮＲ９から選択され；そして
各Ｒ９は独立してＨ、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アシル基、アミノおよびシアノから成る群から選択される〕
の化合物である。
【００１３】
本発明の他の局面は、式（ＸＩＩ）：
【化５】
2009544732.tif 000006
〔式中、
ｎは０または１であり；
【化６】
2009544732.tif 000007
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は独立してＣＲ１およびＮ（例えば、ここでＡ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１の１個または２個はＮである）から成る群から選択され；
各Ｒ１は独立してＨ、脂肪族基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル等）、炭素環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、ヘテロ環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により（例えば、ヒドロキシまたはアルコキシで）置換されていてもよい〕
の化合物に関する。
【００１４】
本発明の他の局面は、式（ＸＩＩＩ）：
【化７】
2009544732.tif 000008
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オンおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択されるか；またはＲ２とＲ７が一体となって５−７員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ピペリジニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、アリールおよびアルキルから成る群から選択されるか；またはＲ２とＲ７が一体となって５−７員ヘテロ環式環を形成してもよい〕
の化合物に関する。
【００１５】
本発明の他の局面は、式（ＸＩＶ）：
【化８】
2009544732.tif 000009
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ３はＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オンおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択されるか；またはＲ３とＲ７が一体となって５−７員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ピペリジニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、アリールおよびアルキルから成る群から選択されるか；またはＲ３とＲ７が一体となって５−７員ヘテロ環式環を形成してもよい〕
の化合物に関する。
【００１６】
さらに、さらなる局面において本発明は、細菌性疾患を処置する方法であって、対象に下記式
Ｒ−Ｑ２−Ｔ
〔式中、
Ｒは官能基であり；
Ｑ２は多環式ヒドロキシジカルボニル基であり；そして
Ｔは末尾部分である〕
の化合物を投与して該対象における細菌性疾患を処置することを含む方法である。例示的化合物には、限定されないが、式（Ｉ）〜（ＸＶ）の化合物が含まれる。
【００１７】
他の局面において、本発明は細菌性疾患を処置する方法であって、対象に強力かつ選択的なウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）阻害剤を投与して該対象における細菌性疾患を処置することを含む方法である。
【００１８】
本発明の他の局面は、細菌性疾患を処置する方法であって、対象に選択的ＵＰＰＳ阻害剤を投与して該対象における細菌性疾患を処置することを含む方法である。
【００１９】
他の局面において、本発明は細菌性疾患を処置する方法であって、対象に強力なＵＰＰＳ阻害剤を投与して該対象における細菌性疾患を処置することを含む方法である。
【００２０】
本発明の他の局面は、ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）を阻害する方法であって、細菌易感染性対象に活性向上ＵＰＰＳ阻害剤を投与して該対象におけるＵＰＰＳを阻害することを含む方法である。
【００２１】
本発明のさらなる局面は、ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）を選択的に阻害する方法であって、細菌易感染性対象に、ＵＰＰＳ／ＦＰＰＳ特異性比が約０．０２以下、例えば約０．０１以下、例えば約０．００２以下、例えば約０．００１以下、例えば約０．０００２以下、例えば約０．０００１以下である活性向上ＵＰＰＳ阻害剤を投与して該対象におけるＵＰＰＳを選択的に阻害する工程を含む方法に関する。
【００２２】
他の局面において、本発明は細菌易感染性対象を処置する方法であって、細菌易感染性対象にＵＰＰＳ使用可能細菌に関連した疾患または障害を処置するのに有効な活性向上ＵＰＰＳ阻害剤を投与して該細菌易感染性対象を処置する工程を含む方法に関する。
【００２３】
本発明のさらなる局面は、ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）を阻害する方法であって、ＵＰＰＳを活性向上ＵＰＰＳ阻害剤と接触させてＵＰＰＳを阻害する工程を含む方法に関する。
【００２４】
他の局面において、本発明は治療上有効量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２５】
さらに他の局面において、本発明は治療上有効量の本発明の化合物、例えば強力なおよび／または選択的ＵＰＰＳ阻害剤を保持する容器；および細菌性疾患を処置するために化合物を用いるための指示書を含む、パッケージ化された医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明の他の局面は、活性向上ＵＰＰＳ阻害剤を同定する方法であって、
閾値活性について薬剤候補をスクリーニングすること；
選択された薬剤候補の分子構造がヒドロキシジカルボニル基を含むことを確認すること；
該選択された薬剤候補を分析して向上した選択性または能力を確認すること；
該選択された薬剤候補がＵＰＰＳ／ＦＰＰＳ特異性比約０．０２以下、例えば約０．０１以下、例えば約０．００２以下、例えば約０．００１以下、例えば約０．０００２以下、例えば約０．０００１以下であるか、または該薬剤候補のＵＰＰＳに対する選択されたＩＣ５０が約２．０μＭ以下、例えば約１．０μＭ以下、例えば約０．５μＭ以下、例えば約０．１μＭ以下、例えば約０．０５μＭ以下、例えば約０．０１μＭ以下、例えば約０．００５μＭ以下、であることを決定すること；そして
該選択された薬剤候補を活性向上ＵＰＰＳ阻害剤と同定すること
を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明により提供される化合物は、ＵＰＰＳの阻害剤である。具体的な態様において、本発明の化合物はＵＰＰＳの選択的および／または強力な阻害剤である。さらに、本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、および細菌性疾患、例えば細菌感染を処置するためのこれらの化合物の使用方法を提供する。
【００２８】
定義
簡便さのために、本明細書を通じて使用される様々な用語の定義を以下にまとめた：
「脂肪族基」なる用語は、典型的には１〜２２個の炭素原子、例えば１〜８個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖有機基を含む。複雑な構造において、鎖は分枝、架橋またはクロスリンクしていてもよい。脂肪族基はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそのいずれかの組合せを含む。
【００２９】
本明細書において使用するとき、「アルキル」基なる用語は、１個以上の炭素原子、例えば１〜２２個の炭素原子、例えば１〜８個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素、例えば直鎖アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、環状アルキル基（または「シクロアルキル」もしくは「脂環式」）（例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル等）およびアルキル置換アルキル基（例えばアルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基）を含む。
【００３０】
ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキル基は３０個以下の炭素原子をその主鎖に有しており、例えば直鎖としてはＣ１−Ｃ３０、分枝鎖としてはＣ３−Ｃ３０を有する。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキル基は２０個以下の炭素原子をその主鎖に有しており、例えば直鎖としてはＣ１−Ｃ２０、分枝鎖としてはＣ３−Ｃ２０を有し、より具体的な態様において１８個以下である。同様にある態様においてシクロアルキル基は３〜１０個の炭素原子をその環構造に有しており、より具体的な態様において３〜７個の炭素原子をその環構造に有している。「低級アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素をその鎖に有しているアルキル基、および３〜６個の炭素をその環構造に有しているシクロアルキル基を意味する。
【００３１】
ある態様において、アルキル基（例えば直鎖、分枝鎖、環状および低級アルキル基）は置換されている。具体的な態様において、アルキル基は１個以上のハロゲン、例えばＦで置換されている。特定の態様において、アルキル基は過フッ素化されており、例えばＣＦ３である。さらにまた、ハロゲン置換されているアルキル基はハロアルキル基であると理解される。したがって、本明細書において簡便には、本明細書に記載の具体的な態様がハロアルキル基についての言及を明確に行っているか否かにかかわらず、アルキル基についての言及はハロアルキル基をも含んでいてよい。
【００３２】
炭素数が特定されていない限り、「低級脂肪族」、「低級アルキル」、「低級アルケニル」等における「低級」とは、本明細書において使用するとき、該基が少なくとも１個、約８個以下の炭素原子を有することを意味する。ある態様において、直鎖または分枝鎖低級アルキル基は６個以下の炭素原子をその主鎖に有しており（例えば直鎖としてはＣ１−Ｃ６、分枝鎖としてはＣ３−Ｃ６）、そして具体的な態様において４個以下である。同様に、ある態様においてシクロアルキル基は３〜８個の炭素原子をその環構造に有しており、より具体的な態様において、５または６個の炭素をその環構造に有している。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」における「Ｃ１−Ｃ６」なる用語は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【００３３】
さらにまた、そうでないと断らない限り、アルキルなる用語は「非置換アルキル」および「置換アルキル」のいずれもを含み、後者は炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の１個以上の水素が置換基に入れ替わっているアルキル基を意味する。かかる置換基には、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えばアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド）、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環式、アルキルアリールまたは芳香族性（例えばヘテロ芳香族性）基が含まれる。
【００３４】
「アリールアルキル」基はアリール基で置換されたアルキル基（例えばフェニルメチル（すなわちベンジル））である。「アルキルアリール」基はアルキル基で置換されたアリール基（例えばｐ−メチルフェニル（すなわちｐ−トリル））である。「ｎ−アルキル」なる用語は、直鎖（すなわち非分枝）非置換アルキル基を意味する。「アルキレン」基は対応するアルキル基の２価アナログである。アルキレン基の例には、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）および１−メチルエチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）が含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および「アルケニレン」なる用語は、アルキル基に類似した不飽和脂肪族を意味するが、これは少なくとも１個の二重または三重炭素−炭素結合をそれぞれ有している。アルケニレン基の例には、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）および１−メチルエテニレン（−Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ−）が含まれる。好適なアルケニルおよびアルキニル基には、２〜約１２個の炭素原子、好ましくは２〜約６個の炭素原子を有する基が含まれる。
【００３５】
「ハロアルキル」なる用語は、同一または異なるハロゲン置換基、例えばＦまたはＣｌの１個以上を含むアルキル基を意味する。とりわけ、「ハロアルキル」なる用語は１個のハロゲン基を含むアルキル基、過フッ素化、ならびに２個の極端間のいずれかのレベルのハロゲン化されたアルキル基を含む。ハロアルキル基の例には、限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２Ｈおよび−ＣＦ２ＣＨＦ２が含まれる。さらに、ハロアルキル基は直鎖または分枝鎖であり、そして所望によりさらなる置換基（すなわちハロゲン置換基以外のもの）で置換されていてもよい。具体的な態様において、ハロアルキルは−ＣＦ３である。
【００３６】
「芳香族性または芳香族性基」および「アリールまたはアリール基」なる用語は、不飽和および芳香族性環状炭化水素（例えばベンジルまたはフェニル）、ならびに１個以上の環を含む不飽和および芳香族性ヘテロ環を含む。アリール基はまた、非芳香族性である結合（例えばビフェニル）脂環式環またはヘテロ環式環と架橋または縮合して、多環（例えばテトラリン）を形成していてもよい。「アリーレン」基はアリール基の２価アナログである。
【００３７】
「炭素環または炭素環式基」なる用語は、あらゆる可能な飽和もしくは不飽和閉環アルキル基（または「シクロアルキル」または「脂環式」または「炭素環式」基）（例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、あらゆる可能なＣ３−Ｃ１２飽和もしくは不飽和ハロゲン化閉環アルキル基、ならびに置換もしくは非置換芳香族性基、例えばフェニルを含む。ある態様において、炭素環式基は置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０炭素環式環である。
【００３８】
「ヘテロ環式基」なる用語は、環の１個以上の炭素原子が炭素以外の元素、例えば窒素、硫黄または酸素である炭素環式基と類似の閉環構造（例えば、環状エーテル、ラクトン、ラクタム、アジチジン）を含む。ヘテロ環式基は飽和もしくは不飽和であり得る。ヘテロ環式基はハロゲン化されていてもよい。さらに、ヘテロ環式基（例えばピロリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、プリニルおよびフリル）は芳香族性を有していてもよく、その場合、これらは「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族性」基とも呼ばれる。ある態様において、ヘテロ環式基は置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０ヘテロ環式環である。
【００３９】
そうでないと断らない限り、炭素環式およびヘテロ環式（例えばヘテロアリール）基はまた、１個以上の構成原子で置換されていてもよい。ヘテロ芳香族性ヘテロ脂環式基の例は、環あたり３〜約８員、および１個以上のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を有する１〜３個の別個または縮合環を有していてもよい。一般に、「ヘテロ原子」なる用語は、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子、好ましくは例えば窒素、酸素、硫黄およびリンを含む。ヘテロ環式基は飽和もしくは不飽和、または芳香族性であり得る。
【００４０】
ヘテロ環の例には、これらに限定されないが、アクリジニル；アゾチニル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾフラニル；ベンゾチオフラニル；ベンゾチオフェニル；ベンゾオキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベンズトリアゾリル；ベンズテトラゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンズイソチアゾリル；ベンズイミダゾリニル；カルバゾリル；４ａＨカルバゾリル；カルボリニル；クロマニル；クロメニル；シノリニル；デカヒドロキノリニル；２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル；ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン；フラニル；フラザニル；イミダゾリジニル；イミダゾリニル；イミダゾリル；１Ｈ−インダゾリル；インドレニル；インドリニル；インドリジニル；インドリル；３Ｈ−インドリル；イソベンゾフラニル；イソクロマニル；イソインダゾリル；イソインドリニル；イソインドリル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソオキサゾリル；メチレンジオキシフェニル；モルホリニル；ナフチリジニル；オクタヒドロイソキノリニル；オキサジアゾリル；１，２，３−オキサジアゾリル；１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル；１，３，４−オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；オキサゾリル；オキサゾリジニル；ピリミジニル；フェナントリジニル；フェナントロリニル；フェナジニル；フェニチアジニル；フェノキサチイニル；フェノキサジニル；フタラジニル；ピペラジニル；ピペリジニル；ピペリドニル；４−ピペリドニル；ピペロニル；プテリジニル；プリニル；ピラニル；ピラジニル；ピラゾリジニル；ピラゾリニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリドオキサゾール；ピリドイミダゾール；ピリドチアゾール；ピリジニル；ピリジル；ピリミジニル；ピロリジニル；ピロリニル；２Ｈ−ピロリル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；４Ｈ−キノリジニル；キノキサリニル；キヌクリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロイソキノリニル；テトラヒドロキノリニル；テトラゾリル；６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル；１，２，３−チアジアゾリル；１，２，４−チアジアゾリル；１，２，５−チアジアゾリル；１，３，４−チアジアゾリル；チアントレニル；チアゾリル；チエニル；チエノチアゾリル；チエノオキサゾリル；チエノイミダゾリル；チオフェニル；トリアジニル；１，２，３−トリアゾリル；１，２，４−トリアゾリル；１，２，５−トリアゾリル；１，３，４−トリアゾリル；およびキサンテニルが含まれる。好ましいヘテロ環には、これらに限定されないが、ピリジニル；フラニル；チエニル；ピロリル；ピラゾリル；ピロリジニル；イミダゾリル；インドリル；ベンゾイミダゾリル；１Ｈ−インダゾリル；オキサゾリジニル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；オキサインドリル；ベンズオキサゾリニル；およびイサチノイル基が含まれる。また、例えば上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物が含まれる。
【００４１】
一般的な炭化水素アリール基は１個の環を有するフェニル基である。２環炭化水素アリール基はナフチル、インデニル、ベンゾシクロオクテニル、ベンゾシクロヘプテニル、ペンタレニルおよびアズレニル基、ならびに部分的に水素化されたそのアナログ、例えばインダニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。３環炭化水素アリール基の例には、アセフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルおよびアントラセニル基が含まれる。
【００４２】
アリール基はまた、ヘテロ単環式アリール基、すなわち単環ヘテロアリール基、例えばチエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル基；およびその酸化アナログ、例えばピリドニル、オキサゾロニル、ピラゾロニル、イソキサゾロニルおよびチアゾロニル基を含む。対応する水素化（すなわち非芳香族性）ヘテロ単環式基には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジルおよびピペリジノ、ピペラジニルおよびモルホリノおよびモルホリニル基が含まれる。
【００４３】
アリール基はまた、縮合２環ヘテロアリール、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、クロメニル、イソクロメニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノロニル、キノロニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基、ならびに部分的に水素化されたアナログ、例えばクロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニルおよびテトラヒドロインドリル基が含まれる。アリール基はまた、縮合３環基、例えばフェノキサチイニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびジベンゾフラニル基を含む。
【００４４】
いくつかの典型的なアリール基には、置換または非置換５および６員単環基が含まれる。他の局面において、各Ａｒ基は置換または非置換フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニル基から成る群から選択される。さらなる例には、置換または非置換フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリル基が含まれる。
【００４５】
「アミン」または「アミノ」なる用語は、本明細書において使用するとき、置換もしくは非置換式−ＮＲａＲｂ（ここで、各ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、あるいは各ＲａとＲｂがそれらと結合している窒素原子と一体となって、環に３〜８個の原子を有する環状基を形成する）の基を意味する。したがって、アミノなる用語には、そうでないと断らない限り、環状アミノ基、例えばピペリジニルまたはピロリジニル基が含まれる。したがって、「アルキルアミノ」なる用語は、本明細書において使用するとき、アルキル基と結合したアミノ基を意味する。好適なアルキルアミノ基には、１〜約１２個の炭素原子、例えば１〜約６個の炭素原子を有する基が含まれる。アミノなる用語には、窒素原子が少なくとも１個の炭素またはヘテロ原子と共有結合している化合物または基が含まれる。「ジアルキルアミノ」なる用語には、窒素原子が少なくとも２個のアルキル基と結合している基が含まれる。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」なる用語には、窒素が少なくとも１または２個のアリール基と結合している基をそれぞれ含む。「アルキルアリールアミノ」なる用語は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基と結合しているアミノ基を意味する。「アルコアミノアルキル」なる用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。「アミド」または「アミノカルボニル」なる用語には、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合している窒素原子を含む化合物または基が含まれる。「アザアルキル」なる用語は、１個以上の−ＣＨ２−単位が−Ｎ（Ｒ）−基によって置換されている（ここで、Ｒは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである）アルキル基を意味する。アザアルキル基が２個以上のＮ（Ｒ）基を含むとき、任意の２個のＮ（Ｒ）基は１個以上の炭素原子によって分離されている。
【００４６】
「アルキルチオ」または「チアアルコキシ」なる用語は、スルホヒドリル基と結合したアルキル基を意味する。好適なアルキルチオ基には、１〜約１２個の炭素原子、例えば１〜約６個の炭素原子を有する基が含まれる。「チアアルキル」なる用語は、１個以上の−ＣＨ２−単位が硫黄原子によって置換されているアルキル基を意味する。チアアルキル基が２個以上の硫黄原子を含むとき、任意の２個の硫黄原子は１個以上の炭素原子によって分離されている。
【００４７】
「アルキルカルボキシル」なる用語は、本明細書において使用するとき、カルボキシル基と結合したアルキル基を意味する。
【００４８】
「アルコキシ」なる用語は、本明細書において使用するとき、酸素原子と結合したアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基には、１〜約１２個の炭素原子、例えば１〜約８個の炭素原子、例えば１〜約６個の炭素原子を有する基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれる。アルコキシ基はアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えばアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド）、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基のような基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等、ならびに過ハロゲン化アルキルオキシ基が含まれる。「オキサアルキル」なる用語は、１個以上の−ＣＨ２−単位が酸素原子によって置換されているアルキル基を意味する。オキサアルキル基が２個以上の酸素原子を含むとき、任意の２個の酸素原子は１個以上の炭素原子によって分離されている。
【００４９】
「アシルアミノ」なる用語は、アミノ基がアシル基と結合している基を含む。例えば、アシルアミノ基にはアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が含まれる。
【００５０】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」なる用語には、炭化水素主鎖の１個以上の炭素に代えて酸素、窒素または硫黄原子をさらに含む上記のアルキル基が含まれる。
【００５１】
「カルボニル」または「カルボキシ」なる用語は、酸素原子と二重結合で結合している炭素を含む化合物および基を含む。カルボニルを含む基の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が含まれる。
【００５２】
「エーテル」または「エーテレアル」なる用語は、２個の炭素原子と結合している酸素原子を含む化合物または基を含む。例えば、エーテルまたはエーテレアル基にはアルコキシ基で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する「アルコキシアルキル」が含まれる。
【００５３】
「ニトロ」なる用語はＮＯ２を意味し；「ハロゲン」または「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し；「チオール」、「チオ」、または「メルカプト」なる用語はＳＨを意味し；そして「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」なる用語は−ＯＨを意味する。
【００５４】
「アシル」なる用語は、炭素原子を介して水素（すなわちホルミル）脂肪族基（例えばアセチル）、芳香族性基（例えばベンゾイル）等と結合しているカルボニル基を意味する。「置換アシル」なる用語は、１個以上の炭素原子上の１個以上の水素原子が例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えばアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド）、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基によって置換されているアシル基を含む。
【００５５】
そうでないと断らない限り、上記の基を含む本発明の化合物の化学基は、「置換または非置換」であり得る。いくつかの態様において、「置換」なる用語は、該基が水素以外の基を置換する置換基（すなわち、多くの場合水素を置換する）を有しており、これによって分子が意図した機能を発揮することができる基を意味する。ある態様において、置換基の例には置換または非置換脂肪族基から選択される基が含まれる。具体的な態様において、置換基の例には、これらに限定されないが、直鎖または分枝鎖アルキル（例えばＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（例えばＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（例えばＣ１−Ｃ６）、アルケニル（例えばＣ２−Ｃ６）、アルキニル（例えばＣ２−Ｃ６）、ヘテロ環式、炭素環式、アリール（例えばフェニル）、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アリールアルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミジル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、またはアシル基、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリール基のような他のもの、ならびに（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＮＲ’Ｒ”（例えば−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＮ（例えば−ＣＮ）、−ＮＯ２、ハロゲン（例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば−ＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ）０−３Ｈ（例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＨ（例えば−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（置換または非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば−ＣＯ２Ｈ）および（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＲ’基（ここでＲ’およびＲ”は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルもしくはアリール基である）；またはいずれかの天然由来のアミノ酸の側鎖が含まれる。
【００５６】
他の態様において、置換基は直鎖または分枝鎖アルキル（例えばＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（例えばＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（例えばＣ１−Ｃ６）、アルケニル（例えばＣ２−Ｃ６）、アルキニル（例えばＣ２−Ｃ６）、ヘテロ環式、炭素環式、アリール（例えばフェニル）、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミジル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、またはアシル基、ヘテロアリールカルボニルもしくはヘテロアリール基のような他のもの、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０ＮＲ’Ｒ”（例えば−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０ＣＮ（例えば−ＣＮ）、ＮＯ２、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０Ｃ（ハロゲン）３（例えば−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−１０Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば−ＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−１０Ｈ（例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０ＯＨ（例えば−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０（置換もしくは非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−１０ＣＯ２Ｒ’（例えば−ＣＯ２Ｈ）、または（ＣＲ’Ｒ”）０−１０ＯＲ’基、またはいずれかの天然由来のアミノ酸の側鎖から選択されてもよく；ここでＲ’およびＲ”は各々独立して水素、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルもしくはアリール基であるか、Ｒ’とＲ”は一体となってベンジリデン基または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−基である。
【００５７】
「置換」または「置換された」は、該置換が置換される原子および置換基の許容される原子価にしたがっており、そして置換によって、例えば転位、環化、脱離等の変性が自然に進行しない安定な化合物が得られるという暗黙の条件を含む。本明細書において使用するとき、「置換された」なる用語は、有機化合物のあらゆる可能な置換基を含む意味であることが理解される。広い局面において、可能な置換基には有機化合物の非環式および環式、分枝鎖または非分枝鎖、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族性および非芳香族性置換基が含まれる。可能な置換基は１個以上であり得る。本明細書に記載の置換基は任意の配向で置換されている基と結合していてもよい（かかる結合配向が記載の方法によって、例えばダッシュによって示されているか否かにかかわらず）ことがさらに理解されるべきである。
【００５８】
ある態様において、「置換基」は例えば、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヨード、クロロ、ブロモ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、カルボン酸メチルエステル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシ、イソプロピル、シアノ、イソプロペニル、テトラヒドロピラン、ベンジル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、メチル、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、メトキシ、２−メトキシ−エトキシ、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、ピペラジニル、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、ＮＲｂＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒｂは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシから成る群から選択される。
【００５９】
ある態様において、置換基はＨ、脂肪族基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル等）、炭素環式基（例えば飽和もしくは不飽和）、ヘテロ環式基（例えば飽和もしくは不飽和）、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択される。
【００６０】
さらなる態様において、置換基はフルオロ−キノンに有用であると当業者に知られている置換基を含んでいてもよい（例えば、かかる置換によって賦与されるかまたは生物学的活性が改善される、既知の化学、化学的または物理的特性に基づく）。したがって、本発明の化合物の置換基にはまた、当該技術分野において既知のフルオロ−キノロンについて記載の置換基、例えば米国特許出願第7,019,143号；第6,964,966号；第6,329,391号；第6,900,224号；第2006 0052359号；第6,573,260号；第5,563,155号；第6,387,928号；第5,519,016号；第6,184,388号；第5,457,014号；第6,034,100号；そして第5,364,861号に記載のものが含まれる。とりわけ、置換基には、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニル、置換もしくは非置換モルホリン、置換もしくは非置換チオモルホリノ、置換もしくは非置換アジリジン、置換もしくは非置換アゼチジン、置換もしくは非置換ピロリジン、置換もしくは非置換ジヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ［３、４、−ｂ］ピリジル、置換もしくは非置換Ｃ１−５アルキル置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、ＯＣＦ３−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、エチル、ｔ−ブチルまたは４−フルオロフェニルが含まれる。
【００６１】
本発明の化合物
本発明の化合物、例えば式（Ｉ）〜（ＸＶ）、とりわけその特定の化合物（および本明細書に記載の置換誘導体）が、すなわちその活性にかかわらず、本明細書の範囲に含まれることを意図する。したがって、本発明の化合物には、これらに限定されないが、下記式：
Ｒ−Ｑ−Ｔ
〔式中、Ｒは官能基であり；Ｑはヒドロキシジカルボニル基であり；そしてＴは末尾部分である〕
の化合物が含まれる。
【００６２】
「ヒドロキシジカルボニル基」なる用語は、本発明の化合物の核となる基、すなわちＱを説明し、これは下記基：
【化９】
2009544732.tif 000010
を含む。
【００６３】
当業者はかかる基が記載の構造の左側鎖の環化によって環系構造、例えばこれらに限定されないが、このヒドロキシジカルボニル基を含む単環式環、多環式、例えば二環式（例えば縮合二環式）環を含み得ることが理解される。特定の態様において、ヒドロキシジカルボニル基はこのヒドロキシジカルボニル基を含む５または６員単環式環である。他の特定の態様において、ヒドロキシジカルボニル基はこのヒドロキシジカルボニル基を含む９、１０または１１員２環式基である。本発明のある態様において、ヒドロキシジカルボニル基がホスフェート模倣物として有用であることが理解されるべきである。
【００６４】
「官能基」なる用語は、ヒドロキシジカルボニル基、すなわちＱ基を官能化するために用いることができる本発明の化合物の部分を説明し、これはその意図した機能を本発明の化合物が発揮することができる置換基（例えばスピロタイプの置換基）を含む。例えば、本発明のある態様において、官能基は−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２であり、ここでＭ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく；そしてＺは結合基である。
【００６５】
ある態様において、官能基はＨ、脂肪族基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル等）、炭素環式基（例えば飽和もしくは不飽和）、ヘテロ環式基（例えば飽和もしくは不飽和）、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択される。
【００６６】
「末尾部分」なる用語は、ヒドロキシジカルボニル基と結合しており、ＵＰＰ合成酵素の疎水性間隙を占めるために用いることができる本発明の化合物の基を説明し、そしてその意図した機能を本発明の化合物が発揮することができる基を含む。末尾部分の例には、これらに限定されないが、−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２のような基を含み、ここでＧ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＹは結合基である。
【００６７】
官能基および末尾部分は本発明の化合物の少なくとも１個の化学的または物理的特性を調節するために修飾することができることに注意する。ある態様において、修飾は炭素原子のヘテロ原子での置換または（例えばヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロ環およびアシル基から成る群から選択される置換基によって置換された）ヘテロ原子含有置換基の付加を含み、これによって記載の化合物の１個以上の化学的または物理的特性がその能力または選択性の点で向上する。ある態様において、下記寄与の１個以上を調節するために修飾を行う：酸性度、親油性、溶解性。さらにまた、かかる調節は置換それ自体、すなわち直接的効果によってもたらされるか、または調節は例えばコンホメーション変化による全体としての化合物に対する影響によって間接的にもたらされ得る。ある態様において、修飾は炭素原子のヘテロ原子での置換またはヘテロ原子含有置換基の付加を含み、これによってＲ−Ｑ１−Ｔの化学的または物理的特性が向上する。具体的な態様において、ＲまたはＴはヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロ環およびアシル基から成る群から選択される置換基によって置換される。
【００６８】
「結合基」は１〜８個の原子を含んでいるか、または結合であり、そして末尾部分もしくは官能基が本発明の化合物のヒドロキシジカルボニル基と結合している結合位置として供されてもよく、ここで３個の原子が末尾部分をヒドロキシジカルボニル基と直接結合する。結合基は、これらに限定されないが、置換もしくは非置換アルキル（例えばメチレン鎖）、アミド基、アシル基、ヘテロ原子またはそれらの組合せを含む。具体的な態様において結合基は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−およびそのいずれかの組合せであり、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され得る。
【００６９】
他の態様において、本発明の化合物は式：
Ｒ−Ｑ２−Ｔ
〔式中、Ｒは官能基であり；Ｑ２は多環式、例えば二環式、ヒドロキシジカルボニル基であり；そしてＴは末尾部分である〕
によって示される。具体的な態様において、多環式ヒドロキシジカルボニル基は縮合多環式環である。具体的な態様において、Ｔは−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され、そしてここでＧ１およびＧ２が独立して置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和ヘテロ環式または炭素環式環から成る群から選択され；そしてＹは結合基である。
【００７０】
他の態様において、Ｒ−Ｑ−Ｔは式
Ｒｍ−Ｑ２−Ｔ；
Ｒ−Ｑ２−Ｔｍ；
Ｒｍ−Ｑ２−Ｔｍ；
〔式中、ＲｍはＲ−Ｑ２−Ｔの少なくとも１個の化学的または物理的特性を調節するために修飾した官能基であり；ＴｍはＲ−Ｑ２−Ｔの少なくとも１個の化学的または物理的特性を調節するために修飾した末尾部分であり；そしてＱ２は上記定義のとおりである〕
の１個によって示される。ある態様において、修飾は炭素原子のヘテロ原子での置換またはヘテロ原子含有置換基を含み、例えば式中、ＲまたはＴがヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロ環およびアシル基から成る群から選択される置換基で置換されており、Ｒ−Ｑ１−Ｔの１個以上の化学的または物理的特性が向上している。
【００７１】
Ａ．式（Ｉ）の化合物
態様局面において、本発明は式（Ｉ）：
【化１０】
2009544732.tif 000011
〔式中、
【化１１】
2009544732.tif 000012
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
ＲおよびＲ２ａは存在しないかまたは、独立してＨ、脂肪族基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル等）、炭素環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、ヘテロ環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択されるか；またはＲおよびＲ１は一体となって、置換もしくは非置換スピロヘテロ環式または炭素環式環を形成してもよく、これは所望により（例えば、脂肪族基、炭素環式基またはヘテロ環式基で）置換されていてもよいか：またはＲ２とＲ２ａは一体となって、置換もしくは非置換スピロヘテロ環式または炭素環式環を形成してもよく、これは所望により（例えば、脂肪族基、炭素環式基またはヘテロ環式基で）置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択されるか；またはＲおよびＲ１は一体となって、置換もしくは非置換スピロヘテロ環式または炭素環式環を形成してもよく、これは所望により置換されていてもよいか；またはＲ２とＲ２ａは一体となって、置換もしくは非置換スピロヘテロ環式または炭素環式環を形成してもよく、これは所望により置換されていてもよいか；またはＲ１とＲ２は一体となって、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和ヘテロ環式または炭素環式単環式または二環式環を形成してもよく；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；そして
Ｒ３はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基（例えば、フェニル、ベンジル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択される）から成る群から選択される〕
の化合物に関する。
【００７２】
Ｂ．式（ＩＩ）の化合物
本発明の他の態様は、式（ＩＩ）：
【化１２】
2009544732.tif 000013
〔式中、
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
ＲはＨ、脂肪族基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル等）、炭素環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、ヘテロ環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択されるか；またはＲおよびＲ１は一体となって、置換もしくは非置換スピロヘテロ環式または炭素環式環を形成してもよく、これは所望により（例えば、脂肪族基、炭素環式基またはヘテロ環式基で）置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択されるか；またはＲとＲ１は一体となって、置換もしくは非置換スピロヘテロ環式または炭素環式環を形成してもよく、これは所望により置換されていてもよいか；またはＲ１とＲｘは一体となって、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和ヘテロ環式単環式または多環式環を形成してもよく；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基（例えば、フェニル、ベンジル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択される）から成る群から選択され；
Ｒ３は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択される〕
の化合物に関する。
【００７３】
Ｃ．式（ＩＩＩ）の化合物
他の態様において、本発明の化合物は式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2009544732.tif 000014
〔式中、
【化１４】
2009544732.tif 000015
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
ＲおよびＲ２ａは存在しないかまたは、独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、ＮＲｂＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒｂは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択されるか；またはＲ１とＲ２は一体となって、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和ヘテロ環式または炭素環式単環式または二環式環を形成してもよく；
各Ｒｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒｃは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ３は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２が独立してフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、４−インダニル、ピリミジニル、Ｎ−モルホリノ、フラニル、チオフェニル、ピロリル、Ｎ−１Ｈ−ピリジン−２−オニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル、１−インダニル、ナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、ピラジン、［１，２，３］チアジアゾリル、３−イソオキサゾリル、５−インドリル、２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、インダゾール−５−イル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾル−５−イル、シクロヘプチル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチル、１Ｈ−ピラゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルおよびピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、ヨード、クロロ、ブロモ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、カルボン酸メチルエステル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシ、イソプロピル、シアノ、イソプロペニル、テトラヒドロピラン、ベンジル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、メチルおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヒドロキシまたはアルコキシから成る群から選択され；そして
Ｒ４はＨ、フェニル、ベンジル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択される〕
によって示される。
【００７４】
具体的な態様において、Ｒ１とＲ２は一体となって、１−２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和５、６または７員単環式環を形成してもよい。ある態様において、ヘテロ原子はＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される基で置換されている。他の具体的な態様において、ＸはＮＲｘであり、例えばここでＲｘはＨである。
【００７５】
例えば、式（ＩＩＩ）のＲ１とＲ２は一体となって、
【化１５】
2009544732.tif 000016
〔式中、
【化１６】
2009544732.tif 000017
は一重または二重結合を意味し；
結合と垂直に位置している--------は、化合物の残りの部分と結合しているポイントを示し；
そしてＷ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は下記式（ＸＩ）に記載のとおり定義される〕
を形成してもよい。
【００７６】
具体的な態様において、式（ＩＩＩ）のＲ１とＲ２は一体となって、
【化１７】
2009544732.tif 000018
〔式中、
【化１８】
2009544732.tif 000019
は一重または二重結合を意味し；そして結合と垂直に位置している--------は、化合物の残りの部分と結合しているポイントを示す〕
を形成してもよい。
【００７７】
より具体的な態様において、式（ＩＩＩ）のＲ１とＲ２は一体となって、
【化１９】
2009544732.tif 000020
〔式中、
【化２０】
2009544732.tif 000021
は一重または二重結合を意味し；そして結合と垂直に位置している--------は、化合物の残りの部分と結合しているポイントを示す〕
を形成してもよい。
【００７８】
より具体的な態様において、式（ＩＩＩ）のＲ１とＲ２は一体となって、
【化２１】
2009544732.tif 000022
〔式中、
【化２２】
2009544732.tif 000023
は一重または二重結合を意味し；そして
Ｒｃは下記式（ＸＩ）に記載のとおり定義される〕
を形成してもよい。
【００７９】
より具体的な態様において、式（ＩＩＩ）のＲ１とＲ２は一体となって、
【化２３】
2009544732.tif 000024
〔式中、
【化２４】
2009544732.tif 000025
は一重または二重結合を意味し；そして結合と垂直に位置している--------は、化合物の残りの部分と結合しているポイントを示す〕
を形成してもよい。
【００８０】
より具体的な態様において、式（ＩＩＩ）のＲ１とＲ２は一体となって、
【化２５】
2009544732.tif 000026
を形成してもよい。
【００８１】
１つの態様において、化合物は下記式：
【化２６】
2009544732.tif 000027
（例えば式中、Ｘ＝ＮＨまたはＯである）
によって示され得る。
【００８２】
他の態様において、化合物は下記式：
【化２７】
2009544732.tif 000028
〔式中、
Ｒ５およびＲ６の一方がＨであり、他方がピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルおよび６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルから成る群から選択される〕
によって示され得る。具体的な態様において、ＸはＮＨまたはＯである。
【００８３】
他の態様において、化合物は下記式：
【化２８】
2009544732.tif 000029
〔式中、
Ａ２、Ｂ２は独立してＣＲ５およびＮから成る群から選択され；
Ｃ２はＳ、ＯおよびＮＲ５から成る群から選択され；
Ｒ５は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、−ＮＯ２、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、アジド、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａおよび−ＳＯ２Ｒａから成る群から選択される。
Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基から成る群から選択され；ＸがＣＲｘＲｘであるとき、Ｒｘはさらにニトロ、シアノ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択されてもよく、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択される。
Ｒ３は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；そして
Ｒ４はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択される〕
によって示され得る。
【００８４】
具体的な態様において、化合物は下記式：
【化２９】
2009544732.tif 000030
によって示され得る。
具体的な態様において、Ｃ２はＳまたはＯである。他の具体的な態様において、Ｒ５は脂肪族基、炭素環式基またはヘテロ環式基である。
【００８５】
Ｄ．式（ＩＶ）の化合物
さらなる態様において、本発明の化合物は式（ＩＶ）：
【化３０】
2009544732.tif 000031
〔式中、
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
ＲはＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択されるか；またはＲとＲ１は一体となって、置換もしくは非置換スピロヘテロ環式または炭素環式環を形成してもよく、これは所望によりベンジル基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、ＮＲｂＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒｂは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択されるか；またはＲ１とＲｘは一体となって、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和ヘテロ環式単環式または多環式環を形成してもよいか；またはＲとＲ１は一体となって、置換もしくは非置換スピロヘテロ環式または炭素環式環を形成してもよく、これは所望によりベンジル基で置換されていてもよく；
Ｒ２はＨ、フェニル、ベンジル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ３は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２が独立してフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、４−インダニル、ピリミジニル、Ｎ−モルホリノ、フラニル、チオフェニル、ピロリル、Ｎ−１Ｈ−ピリジン−２−オニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル、１−インダニル、ナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、ピラジン、［１，２，３］チアジアゾリル、３−イソオキサゾリル、５−インドリル、２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、インダゾール−５−イル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾル−５−イル、シクロヘプチル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチル、１Ｈ−ピラゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルおよびピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、ヨード、クロロ、ブロモ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、カルボン酸メチルエステル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシ、イソプロピル、シアノ、イソプロペニル、テトラヒドロピラン、ベンジル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、メチルおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヒドロキシまたはアルコキシから成る群から選択される〕
によって示される。
【００８６】
ある態様において、Ｒ１とＲｘは一体となって、１−２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和５、６または７員単環式環を形成する。ある態様において、Ｒ１とＲｘは一体となって、１−２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和９または１０員二環式環を形成する。
【００８７】
Ｅ．式（Ｖ）および（ＶＡ）の化合物
他の態様において、本発明は少なくとも一部において、式（Ｖ）
【化３１】
2009544732.tif 000032
〔式中、
【化３２】
2009544732.tif 000033
は一重または二重結合を意味し；
ｎは０−３の整数であり；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は独立してＣＨ２、ＣＲ１、ＣＲ２Ｒ３、ＮおよびＮＲ４（例えば、ここでＡ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１の１個または２個はＮまたはＮＲ４である）から成る群から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、脂肪族基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル等）、炭素環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、ヘテロ環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、アシル基、ハロゲン、ｏｘ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のいずれか２個は一体となって、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和ヘテロ環式または炭素環式３−８員環を形成してもよく、これは所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルオキシ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルから成る群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して水素、アルキル、アルケニルおよびアリールから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基（例えば、Ｈ、フェニル、ベンジル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、アルキル、アリールおよびヘテロ環）から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないかまたは、独立してＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により（例えば、ヒドロキシまたはアルコキシで）置換されていてもよい〕
の化合物に関する。
【００８８】
本発明のある態様において、Ｒ７がＨではなく、例えばＲ７が低級アルキルまたはハロゲンである。ある態様において、ＸがＮＲｘまたはＯであり、そしてＢ１および／またはＣ１がＣＲ１であり、Ｒ１がヘテロ環および巨大アミン（例えば、Ｒ１は小さいＮ、または小さいＮ−アシル、ＮＯ２ではない）から成る群から選択される。
【００８９】
ある態様において、各Ｒ２およびＲ３が独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａが独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択されるか；またはＲ２とＲ３はそれらが結合している原子と一体となって、３−１０員炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成してもよい。
【００９０】
ある態様において、各Ｒ４がＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａおよび−ＳＯ２Ｒａから成る群から選択される。
【００９１】
式（Ｖ）のある態様において、Ｇ１が単もしくは二環式芳香族性またはヘテロ芳香族性基であり、これは所望によりＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、脂肪族基、ハロゲン、−ＮＯ２、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、アジド、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＮＲｇＲｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−（ＣＨ２）２−ＯＲｇおよび−ＣＨ２ＮＲｇＲｇから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでＲｇはＨ、脂肪族、炭素環式、ヘテロ環式およびヘテロ芳香族性基から選択される。
【００９２】
式（Ｖ）のある態様において、Ｇ２が脂肪族基、または単もしくは二環式炭素環式またはヘテロ環式基（例えば、芳香族性またはヘテロ芳香族性基）であり、これは所望によりＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、−ＮＯ２、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、アジド、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＮＲｇＲｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−（ＣＨ２）２−ＯＲｇおよび−ＣＨ２ＮＲｇＲｇから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでＲｇはＨ、脂肪族、炭素環式、ヘテロ環式およびヘテロ芳香族性基から選択される。
【００９３】
本発明の化合物の構造には不斉炭素原子が含まれるものがあることに注意する。したがって、かかる非対称性から生じる異性体（例えば全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が、そうでないと断らない限り含まれることが理解される。かかる異性体は、常套の分離技術および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で入手することができる。すなわち、そうでないと断らない限り、あらゆるキラル炭素中心は（Ｒ）−または（Ｓ）−立体化学のものであり得る。さらにまた、適当であるとき、アルケンはＥ−またはＺ−幾何異性を含んでいてもよい。さらに、当業者は、図示された化学構造が複数の可能性のある互変異性体を意味し得ると理解し、そして本発明はまたこれらの互変異性体を含む。したがって、本発明の他の態様は、実質的に純粋な１個の立体異性体または例えば特定の量で存在することが予め決定されている立体異性体の混合物である。
【００９４】
さらに、本発明の化合物が当業者に既知の価数要求を満足する化合物を含むことが理解されるべきである。さらに、本発明の化合物は安定な化合物（すなわち、経験的データまたは安定な結合形成についての当業者の理解に基づく）、ならびに安定となるために例えば化学的にまたは適当な変形を通じて、修飾され得る化合物を含む。ある態様において、かかる安定性は対象に投与することができるおよび／または対象の処置が可能である時間によって指示される。
【００９５】
さらに本発明の化合物は、記載の化合物の少なくとも１個の化学的または物理的特性を調節するために修飾された下記化合物の誘導体をさらに含む。ある態様において、修飾にはヘテロ原子による炭素原子の置換、またはヘテロ原子含有置換基の付加（例えばヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロ環およびアシル基から成る群から選択される置換基で置換すること）が含まれ、これによって記載の化合物の１個以上の化学的または物理的特性が、例えば能力または選択性の点で向上する。例えば、置換アルキル基の特定の態様は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３であり得る。
【００９６】
さらに他の態様において、本発明は式（ＶＡ）：
【化３３】
2009544732.tif 000034
〔式中、
【化３４】
2009544732.tif 000035
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は独立してＣＨ２、ＣＲ１、ＣＲ２Ｒ３、ＮおよびＮＲ４から成る群から選択され；
Ｒ１−Ｒ３は独立してピロリジニル、４−メチルピペラジニル、ピペラジニル、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、ＮＲｂＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各ＲｂはＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択されるか；またはＲ２とＲ３は一体となって、置換もしくは非置換スピロヘテロ環式または炭素環式環を形成してもよく、これは所望によりベンジル基で置換されていてもよく；
Ｒ４はＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オンおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２が独立してフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、４−インダニル、ピリミジニル、Ｎ−モルホリノ、フラニル、チオフェニル、ピロリル、Ｎ−１Ｈ−ピリジン−２−オニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル、１−インダニル、ナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、ピラジン、［１，２，３］チアジアゾリル、３−イソオキサゾリル、５−インドリル、２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、インダゾール−５−イル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾル−５−イル、シクロヘプチル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチル、１Ｈ−ピラゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルおよびピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、ヨード、クロロ、ブロモ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、カルボン酸メチルエステル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシ、イソプロピル、シアノ、イソプロペニル、テトラヒドロピラン、ベンジル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、メチルおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、フェニル、ベンジル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、アリールおよびアルキルから成る群から選択される〕
の化合物に関する。本発明のある態様において、Ｒ７がＨではなく、例えばＲ７が低級アルキルまたはハロゲンである。ある態様において、Ａ１、Ｂ１、Ｃ１またはＤ１の１個がＮまたはＮＲ４である。ある態様において、Ａ１、Ｂ１、Ｃ１またはＤ１の２個がＮまたはＮＲ４である。
【００９７】
式（ＶＡ）の化合物のある態様において、Ｇ１がフェニル、４−インダニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、カルボン酸メチルエステル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，ｔ−ブチル、メチル−ジメチル−アミン、シアノ、エチル、ベンジル、メチル、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００９８】
式（ＶＡ）の化合物のあるさらなる態様において、Ｇ２はフェニル、Ｎ−モルホリノ、フラニル、チオフェニル、ピロリル、Ｎ−１Ｈ−ピリジン−２−オニルおよびベンゾチアゾリル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニルおよびピペラジニルから成る群から選択され、これは所望によりメチル、エチル、ベンジル、シアノ、ＣＦ３、カルボン酸メチルエステル、メチル−ジメチル−アミン、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、クロロおよびブロモから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００９９】
式（ＶＡ）の化合物のある態様において、ＸがＮＲｘまたはＯであり、そしてＢ１および／またはＣ１がＣＲ１であるとき、Ｒ１はヘテロ環および巨大アミン（例えば、Ｒ１は小さいＮ、または小さいＮ−アシル、ＮＯ２ではない）から成る群から選択される。
【０１００】
Ｇ．式（ＶＩ）および（ＶＩＡ）の化合物
さらなる態様において、本発明は式（ＶＩ）：
【化３５】
2009544732.tif 000036
〔式中、
【化３６】
2009544732.tif 000037
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａは独立してＨ、脂肪族基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル等）、炭素環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、ヘテロ環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは存在しないか、または独立してＨ、脂肪族基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル等）、炭素環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、ヘテロ環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないかまたは、独立してＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により（例えば、ヒドロキシまたはアルコキシで）置換されていてもよい〕
の化合物である。本発明のある態様において、Ｒ７がＨではなく、例えばＲ７は低級アルキルまたはハロゲンである。
【０１０１】
さらなる態様において、本発明は式（ＶＩＡ）の化合物：
【化３７】
2009544732.tif 000038
〔式中、
【化３８】
2009544732.tif 000039
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａは独立してピロリジニル、４−メチルピペラジニル、ピペラジニル、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、ＮＲｂＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒｂは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択されるか；またはＲ１とＲ４は一体となって、置換もしくは非置換スピロヘテロ環式または炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは存在しないかまたは、独立してピロリジニル、４−メチルピペラジニル、ピペラジニル、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒｃは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−ピラゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルおよびピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｉ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；そして  
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、アリールおよびアルキルから成る群から選択される〕
の化合物である。本発明のある態様において、Ｒ７がＨではなく、例えばＲ７が低級アルキルまたはハロゲンである。ある態様において、Ｇ１がフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニル、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｉ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。ある態様において、Ｇ２がフェニル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニルおよびピペラジニルから成る群から選択される。
【０１０２】
Ｈ．式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＡ）の化合物ＶＩＩ
本発明の他の態様は、式（ＶＩＩ）：
【化３９】
2009544732.tif 000040
〔式中、
【化４０】
2009544732.tif 000041
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびチオカルボニルから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないかまたは、独立してＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により（例えば、ヒドロキシまたはアルコキシで）置換されていてもよい〕
の化合物に関する。
【０１０３】
ある態様において、ＸがＮＲｘまたはＯであるとき、Ｒ２およびＲ３はヘテロ環および巨大アミン（すなわち、Ｒ２およびＲ３は小さいＮ、小さいＮ−アシルまたはＮＯ２ではない）から成る群から選択される。具体的な態様において、Ｒ２およびＲ３は置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニル、置換もしくは非置換モルホリン、置換もしくは非置換チオモルホリノ置換もしくは非置換アジリジン、置換もしくは非置換アゼチジン、置換もしくは非置換ピロリジン、置換もしくは非置換ジヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ［３、４、−ｂ］ピリジル、置換もしくは非置換Ｃ１−５アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、ＯＣＦ３−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、エチル、ｔ−ブチルおよび４−フルオロフェニルから成る群から選択される。
【０１０４】
「巨大アミン」なる用語は当業者に理解され、単独または組合せにおいて立体的かさ高さを生じる置換基を含む置換アミンを記載するものとして使用される。逆に、「小さいＮ」または「小さいＮ−アシル」における用語「小さい」は、本明細書において使用するとき、低い立体的かさ高さを有する置換基を含む置換アミン基またはＮ−アシル基を説明している。
【０１０５】
本発明の他の態様は式（ＶＩＩＡ）：
【化４１】
2009544732.tif 000042
〔式中、
【化４２】
2009544732.tif 000043
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はクロロ、ブロモ、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、ピペラジニルから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２が独立してフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、オキサゾリルから成る群から選択され、これは所望によりメトキシ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；そして
Ｒ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環．ある態様において、Ｇ１がフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりメトキシ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい〕
の化合物に関する。ある態様において、Ｇ２がフェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、オキサゾリルから成る群から選択され、これは所望によりクロロおよびブロモから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０６】
式（ＶＩＩＡ）の化合物のある態様において、ＸがＮＲｘまたはＯであるとき、Ｒ２およびＲ３はヘテロ環および巨大アミン（すなわち、Ｒ２およびＲ３は小さいＮ、小さいＮ−アシルまたはＮＯ２ではない）から成る群から選択される。具体的な態様において、Ｒ２およびＲ３は置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニル、置換もしくは非置換モルホリン、置換もしくは非置換チオモルホリノ、置換もしくは非置換アジリジン、置換もしくは非置換アゼチジン、置換もしくは非置換ピロリジン、置換もしくは非置換ジヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ［３、４、−ｂ］ピリジル、置換もしくは非置換Ｃ１−５アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、エチル、ｔ−ブチルおよび４−フルオロフェニルから成る群から選択される。
【０１０７】
Ｉ．式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩＡ）の化合物
さらに他の態様において、本発明は式（ＶＩＩＩ）：
【化４３】
2009544732.tif 000044
〔式中、
【化４４】
2009544732.tif 000045
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｅ１およびＦ１は独立してＣＨＲ１およびＮＲ１から選択され；
各Ｒ１は独立してＨ、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アシル基、アミノおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないかまたは、独立してＨ、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により（例えば、ヒドロキシまたはアルコキシで）置換されていてもよい〕
の化合物に関する。本発明のある態様において、Ｒ７がＨではなく、例えばＲ７が低級アルキルまたはハロゲンである。
【０１０８】
さらに他の態様において、本発明は式（ＶＩＩＩＡ）：
【化４５】
2009544732.tif 000046
〔式中、
【化４６】
2009544732.tif 000047
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｅ１およびＦ１は独立してＣＨＲ１およびＮＲ１から選択され；
各Ｒ１は独立してＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オンおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ピペリジニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、アリールおよびアルキルから成る群から選択される〕
の化合物に関する。本発明のある態様において、Ｒ７がＨではなく、例えばＲ７が低級アルキルまたはハロゲンである。ある態様において、Ｇ１がフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、ＣＦ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい〕の化合物に関する。ある態様において、Ｇ２がピペリジニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−イミダゾリルおよびフェニルから成る群から選択され、これは所望により−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０９】
Ｊ．式（ＩＸ）の化合物
本発明の他の態様は、式（ＩＸ）：
【化４７】
2009544732.tif 000048
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オンおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択されるか；またはＲ２とＲ７が一体となって５−７員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ピペリジニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、アリールおよびアルキルから成る群から選択されるか；またはＲ２とＲ７が一体となって５−７員ヘテロ環式環を形成してもよい〕
の化合物に関する。本発明のある態様において、Ｒ７がＨではなく、例えばＲ７が低級アルキルまたはハロゲンである。
【０１１０】
Ｋ．式（Ｘ）の化合物
他の態様において、本発明は、少なくとも一部に置いて、式（Ｘ）
【化４８】
2009544732.tif 000049
〔式中、
【化４９】
2009544732.tif 000050
は一重または二重結合を意味し；
ｎは０−３の整数であり；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は独立してＣＨ２、ＣＲ１、ＣＲ２Ｒ３、ＮおよびＮＲ４（例えば、ここでＡ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１の１個または２個はＮまたはＮＲ４である）から成る群から選択され；
Ｅ１はＮまたはＣＲ７であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、脂肪族基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル等）、炭素環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、ヘテロ環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基（例えば、Ｈ、フェニル、ベンジル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、アルキル、アリールおよびヘテロ環）から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないかまたは、独立してＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により（例えば、ヒドロキシまたはアルコキシで）置換されていてもよい〕
の化合物に関する。本発明のある態様において、Ｒ７がＨではなく、例えばＲ７が低級アルキルまたはハロゲンである。ある態様において、Ｒ４がハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａまたはＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−でない。
【０１１１】
式（Ｘ）の化合物のある態様において、各Ｒｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択される。具体的な態様において、Ｇ１およびＧ２が独立してフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、４−インダニル、ピリミジニル、Ｎ−モルホリノ、フラニル、チオフェニル、ピロリル、Ｎ−１Ｈ−ピリジン−２−オニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル、１−インダニル、ナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、ピラジン、［１，２，３］チアジアゾリル、３−イソオキサゾリル、５−インドリル、２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、インダゾール−５−イル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾル−５−イル、シクロヘプチル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチル、１Ｈ−ピラゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルおよびピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、ヨード、クロロ、ブロモ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、カルボン酸メチルエステル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシ、イソプロピル、シアノ、イソプロペニル、テトラヒドロピラン、ベンジル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、メチルおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。ある態様において、Ａ１、Ｂ１、Ｃ１またはＤ１の１個がＮまたはＮＲ４である。ある態様において、Ａ１、Ｂ１、Ｃ１またはＤ１の２個がＮまたはＮＲ４である。
【０１１２】
式（Ｘ）の化合物のある態様において、Ｇ１がフェニル、４−インダニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、ヨード、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、カルボン酸メチルエステル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，ｔ−ブチル、メチル−ジメチル−アミン、シアノ、エチル、ベンジル、メチル、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１３】
式（Ｘ）の化合物のある態様において、Ｇ２がフェニル、Ｎ−モルホリノ、フラニル、チオフェニル、ピロリル、Ｎ−１Ｈ−ピリジン−２−オニルおよびベンゾチアゾリル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニルおよびピペラジニルから成る群から選択され、これは所望によりメチル、エチル、ベンジル、シアノ、ＣＦ３、カルボン酸メチルエステル、メチル−ジメチル−アミン、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、クロロおよびブロモから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
Ｌ．式（ＸＩ）の化合物
さらなる態様において、本発明は式（ＸＩ）：
【化５０】
2009544732.tif 000051
〔式中、
【化５１】
2009544732.tif 000052
は一重または二重結合を意味し；
ｍおよびｎは独立して０、１または２から選択され；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は存在しないかまたは、独立してＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により（例えば、ヒドロキシまたはアルコキシで）置換されていてもよく；
Ｅ１およびＦ１は独立してＣＨＲ９およびＮＲ９から選択され；そして
各Ｒ９は独立してＨ、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アシル基、アミノおよびシアノから成る群から選択される〕
の化合物である。本発明のある態様において、Ｒ７がＨではなく、例えばＲ７が低級アルキルまたはハロゲンである。
【０１１５】
式（ＸＩ）の化合物のある態様において、各Ｒｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択される。
【０１１６】
式（ＸＩ）の化合物のある態様において、Ｇ１およびＧ２が独立してフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−ピラゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルおよびピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｉ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。式（ＶＩＩ）の化合物の具体的な態様において、Ｇ１はフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニル、これは所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｉ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｔ−ブチル、フルオロ、メトキシおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。式（ＶＩＩ）の化合物の具体的な態様において、Ｇ２はフェニル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジニルおよびピペラジニルから成る群から選択される。
【０１１７】
Ｍ．式（ＸＩＩ）の化合物
本発明の他の態様は、式（ＸＩＩ）：
【化５２】
2009544732.tif 000053
〔式中、
ｎは０または１であり；
【化５３】
2009544732.tif 000054
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は独立してＣＲ１およびＮ（例えば、ここでＡ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１の１個または２個はＮである）から成る群から選択され；
各Ｒ１は独立してＨ、脂肪族基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル等）、炭素環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、ヘテロ環式基（例えば、飽和もしくは不飽和）、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないかまたは、独立してＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により（例えば、ヒドロキシまたはアルコキシで）置換されていてもよい〕
の化合物に関する。ある態様において、各Ｒ１はクロロ、ブロモ、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、ピペラジニルから成る群から選択される。
【０１１８】
式（ＸＩＩ）のある態様において、ＸがＮＲｘまたはＯであり、Ｂ１および／またはＣ１がＣＲ１であるとき、Ｒ１はヘテロ環および巨大アミン（例えば、Ｒ１は小さいＮ、または小さいＮ−アシル、ＮＯ２ではない）から成る群から選択される。
【０１１９】
式（ＸＩＩ）の化合物のある態様において、各Ｒｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択される。
【０１２０】
式（ＸＩＩ）の化合物のある態様において、Ｇ１およびＧ２が独立してフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、オキサゾリルから成る群から選択され、これは所望によりメトキシ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。具体的な態様において、Ｇ１がフェニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、ピリジニルから成る群から選択され、これは所望によりメトキシ、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。具体的な態様において、Ｇ２がフェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、オキサゾリルから成る群から選択され、これは所望によりクロロおよびブロモから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２１】
Ｎ．式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物
本発明の他の態様は、式（ＸＩＩＩ）：
【化５４】
2009544732.tif 000055
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オンおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択されるか；またはＲ２とＲ７が一体となって５−７員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ピペリジニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、アリールおよびアルキルから成る群から選択されるか；またはＲ２とＲ７が一体となって５−７員ヘテロ環式環を形成してもよい〕
の化合物に関する。本発明のある態様において、Ｒ７がＨではなく、例えばＲ７が低級アルキルまたはハロゲンである。
【０１２２】
本発明の他の態様は、式（ＸＩＶ）：
【化５５】
2009544732.tif 000056
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ３はＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オンおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択されるか；またはＲ３とＲ７が一体となって５−７員ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ピペリジニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、アリールおよびアルキルから成る群から選択されるか；またはＲ３とＲ７が一体となって５−７員ヘテロ環式環を形成してもよい〕
の化合物に関する。本発明のある態様において、Ｒ７がＨではなく、例えばＲ７が低級アルキルまたはハロゲンである。
【０１２３】
Ｏ．式（ＸＶ）の化合物
他の態様において、本発明の化合物は式（ＸＶ）：
【化５６】
2009544732.tif 000057
〔式中、
【化５７】
2009544732.tif 000058
は一重または二重結合を意味する、ただし、
【化５８】
2009544732.tif 000059
が二重結合であるとき、Ｒ３およびＲ４は存在しない。
ＸはＮＲｘ、ＣＲｚＲｚおよびＯから成る群から選択され；
Ｒｘは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗおよびＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
【化５９】
2009544732.tif 000060
は縮合５、６または７員置換もしくは非置換炭素環式またはヘテロ環式飽和または部分飽和環系である、ただし
【化６０】
2009544732.tif 000061
が二重結合であるとき、環系は６員炭素環式環系ではなく、
Ｒ３およびＲ４は存在しないかまたは、独立してＨ、Ｆ、ＯＨ、アルキル基、炭素環式基およびアルコキシ基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基またはヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択される〕
の化合物に関する。
【０１２４】
式（ＸＶ）の化合物のある態様において、
【化６１】
2009544732.tif 000062
は下記群：
【化６２】
2009544732.tif 000063
〔式中、
【化６３】
2009544732.tif 000064
は一重または二重結合を意味し；
結合と垂直に位置している--------は、式（ＸＶ）の残りの部分と結合しているポイントを示し；
Ｗ、Ｚは独立してＣＲｂＲｂ、ＮＲｃまたはＯから成る群から選択される、ただし、式（ＸＶ）において
【化６４】
2009544732.tif 000065
が二重結合であるとき、６員環系の場合にＷおよびＺはＣＲｂＲｂではなく；
Ｒｂは独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択されるか；または２個のＲｂ基がそれらと結合している原子と一体となって、３〜１０員炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成してもよく；
ＲｃはＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａおよび−ＳＯ２Ｒａから成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、オキソ、ハロゲン、−ＮＯ２、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド，−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、ＮＨ２、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＯ２Ｒａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよいか：またはＲ１とＲ２は一体となって、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和ヘテロ環式または炭素環式３−８員環を形成してもよく；そして
各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択されるか；または２個のＲａが１個の原子に結合している場合、該２個のＲａはそれらが結合している原子と一体となって３−１０員炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成してもよく、これは各々所望により独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルオキシ、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して水素、アルキル、アルケニルおよびアリールから成る群から選択される〕
の置換環系から選択される。
【０１２５】
式（ＸＶ）の化合物のある態様において：
【化６５】
2009544732.tif 000066
は下記群：
【化６６】
2009544732.tif 000067
の環系から選択され、そしてＲ６はＨおよび脂肪族基（残余の置換基は上記定義のとおりである）から成る群から選択される。
【０１２６】
式（ＸＶ）の化合物のある態様において：
【化６７】
2009544732.tif 000068
は下記群：
【化６８】
2009544732.tif 000069
の環系から選択され、そしてＸはＮＲｘおよびＯから成る群から選択され；そして
ＲｘはＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ６はＨおよび脂肪族基（残余の置換基は上記定義のとおりである）から成る群から選択される。
【０１２７】
式（ＸＶ）の化合物のある態様において：
【化６９】
2009544732.tif 000070
は下記群：
【化７０】
2009544732.tif 000071
の環系から選択される；ただし、環系が６員炭素環式環系であるとき、式（ＸＶ）の
【化７１】
2009544732.tif 000072
は単結合であり；
Ｒ１はＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、オキソ、ハロゲン、−ＮＯ２、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド，−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、ＮＨ２、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａおよび−ＳＯ２Ｒａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく；
ＸはＮＲｘおよびＯから成る群から選択され；そして
ＲｘはＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ６はＨおよび脂肪族基（残余の置換基は上記定義のとおりである）から成る群から選択される。
【０１２８】
式（ＸＶ）の化合物のある態様において：
【化７２】
2009544732.tif 000073
は下記群：
【化７３】
2009544732.tif 000074
〔式（ＸＶ）において、
【化７４】
2009544732.tif 000075
は単結合であり；
Ｒ１はＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、オキソ、ハロゲン、−ＮＯ２、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド，−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、ＮＨ２、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａおよび−ＳＯ２Ｒａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく；
ＸはＮＨであり；そして
Ｒ６はＨおよび脂肪族基（残余の置換基は上記定義のとおりである）から成る群から選択される〕
の環系から選択される。
【０１２９】
式（ＸＶ）の化合物のある態様において：
【化７５】
2009544732.tif 000076
は下記群：
【化７６】
2009544732.tif 000077
〔式（ＸＶ）において、
【化７７】
2009544732.tif 000078
は単結合であり；
Ｒ１はＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、オキソ、ハロゲン、−ＮＯ２、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド，−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、ＮＨ２、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａおよび−ＳＯ２Ｒａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく；
ＸはＮＨであり；そして
Ｒ３、Ｒ４は独立してＨおよびアルキル基から成る群から選択され；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−から成る群から選択され；そして
Ｒ６はＨ（残余の置換基は上記定義のとおりである）である〕
の環系から選択される。
【０１３０】
式（ＸＶ）の化合物のある態様において：
【化７８】
2009544732.tif 000079
は下記群：
【化７９】
2009544732.tif 000080
〔式（ＸＶ）において、
【化８０】
2009544732.tif 000081
は単結合であり；
Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択されるか；または２個のＲａが１個の原子に結合している場合、該２個のＲａはそれらが結合している原子と一体となって３−１０員炭素環式またはヘテロ環式環を形成してもよく；
ＸはＮＨであり；
Ｒ３はＨおよびアルキル基から成る群から選択され；
Ｒ４はＨであり；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−およびＣ（Ｏ）−；そして
Ｒ６はＨ（残余の置換基は上記定義のとおりである）である〕
の環系から選択される。
【０１３１】
式（ＸＩ）の化合物のある態様において、Ｇ１は単または二環式芳香族性またはヘテロ芳香族性基であり、これは所望によりＨ、脂肪族基、ハロゲン、−ＮＯ２、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、アジド、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）２−ＯＲａおよび−ＣＨ２ＮＲａＲａから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲａはＨ、脂肪族、炭素環式、ヘテロ環式およびヘテロ芳香族性基から選択される。
【０１３２】
式（ＸＶ）の化合物のある態様において、Ｇ１は単または二環式芳香族性またはヘテロ芳香族性基であり、これは所望によりＨ、脂肪族基、ハロゲン、−ＮＯ２、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、アジド、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）２−ＯＲａおよび−ＣＨ２ＮＲａＲａから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＧ２は脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望によりＨ、脂肪族基、ハロゲン、−ＮＯ２、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、アジド、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）２−ＯＲａおよび−ＣＨ２ＮＲａＲａから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで各ＲａはＨ、脂肪族、炭素環式、ヘテロ環式およびヘテロ芳香族性基から選択される。
【０１３３】
本発明のある態様において、何らかの方法で安定性を向上させるように修飾または変化させておらず、そして当業者に不安定であると理解される化合物または置換基は本発明の構造、すなわち式（Ｉ）〜（ＸＶ）に含まれない。１つの具体的な態様において、かかる置換基はＸがＮＲｘである構造の環におけるα炭素（環のヘテロ原子Ｘに対してアルファ）と結合している置換基またはＲ基を含んでいてもよく；ここで該置換基は下記一般タイプの置換基を含む：ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲＲ（例えばＮＲａＲａ）、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲおよびＮＲＲＣ（Ｏ）Ｏ−。他の具体的な態様において、該置換基には本明細書に記載の式の窒素原子またはＮＲタイプ基と結合している置換基またはＲ基を含んでいてもよく（例えばＮＲタイプ置換基として一般構造に存在するか、または結合してＮＲタイプの置換基、例えば−Ｍ１−Ｍ２として定義され得るＮＲｘのＲｘとなりマーカッシュ基もしくはマーカッシュ基シリーズに存在し、そうでなければ当業者に不安定であると理解され得る置換基と定義される）；ここで該置換基は下記一般タイプの置換基から選択される：ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲＲ（例えばＮＲａＲａ）、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲおよびＮＲＲＣ（Ｏ）Ｏ−。明確にするため、これらの態様は、Ｒ基が定義／それぞれの式を示す置換基から除外されている（および全ての他の置換基／定義が同一である）式（Ｉ）〜（ＸＶ）の化合物を含む。
【０１３４】
さらに、本発明の化合物が当業者に既知の必要な価数を満足する化合物を含むことが理解されるべきである。さらに、本発明の化合物は安定な化合物、ならびに安定となるために例えば化学的にまたは適当な変形を通じて、修飾され得る化合物を含む。ある態様において、かかる安定性は対象に投与することができるおよび／または対象の処置が可能である時間によって指示される。
【０１３５】
具体的な本発明の化合物には、これらに限定されないが、下記表１および２に記載のもの、ならびにその塩が含まれる。さらに、表１に列挙した各化合物は本発明の別個の態様であり、そして簡便さのためにのみ連続した形で存在しており、すなわち化合物１〜２２９は別個に列挙されており、各化合物が本発明の別個の請求項の主題であり得ると認識するべきであることが理解されるべきである。
【０１３６】
さらに本発明の具体的な化合物は、記載の化合物の少なくとも１個の化学的または物理的特性を調節するために修飾された下記化合物の誘導体をさらに含む。ある態様において、修飾にはヘテロ原子による炭素原子の置換、またはヘテロ原子含有置換基の付加（例えばヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロ環およびアシル基から成る群から選択される置換基で置換すること）が含まれ、これによって記載の化合物の１個以上の化学的または物理的特性が、例えば能力または選択性の点で向上する。ある態様において、下記寄与の１個以上を調節するために修飾を行う：酸性度、親油性、溶解性。さらにまた、かかる調節は置換それ自体、すなわち直接的効果によってもたらされるか、または調節は例えばコンホメーション変化による全体としての化合物に対する影響によって間接的にもたらされ得る。
【０１３７】
表１
【表１】
2009544732.tif 000082
【表２】
2009544732.tif 000083
【表３】
2009544732.tif 000084
【表４】
2009544732.tif 000085
【表５】
2009544732.tif 000086
【表６】
2009544732.tif 000087
【表７】
2009544732.tif 000088
【表８】
2009544732.tif 000089
【表９】
2009544732.tif 000090
【表１０】
2009544732.tif 000091
【表１１】
2009544732.tif 000092
【表１２】
2009544732.tif 000093
【表１３】
2009544732.tif 000094
【表１４】
2009544732.tif 000095
【表１５】
2009544732.tif 000096
【表１６】
2009544732.tif 000097
【表１７】
2009544732.tif 000098
【表１８】
2009544732.tif 000099
【表１９】
2009544732.tif 000100
【０１３８】
他の態様において、本発明は全ての新規化合物または本明細書に記載の本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。例えば、化合物および本明細書（例えば表１および２）に記載の化合物を含む医薬組成物は本発明の一部であり、その塩、例えば薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３９】
具体的な態様において、表１および２の化合物を本明細書に記載のあらゆる方法を用いて、例えば化合物を経口、経鼻、局所、経皮、頬側、舌下、直腸、経膣および／または非経腸投与に適した担体と組み合わせて、投与することができる。例えば、経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カセット、ピル、錠剤およびトローチの形態であり得る。
【０１４０】
本発明はまた、本発明の化合物の塩、とりわけ薬学的に許容される塩に関する。「薬学的に許容される塩」には、本発明の化合物の所望の生物学的活性を保持し、あらゆる望ましくない毒性効果を賦与しない塩が含まれる。塩は例えば、好適な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等；酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、パモ酸、アルギン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等との塩が含まれ得る。また、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛、銅、バリウム、ビスマス、カルシウム等のようなカチオン；またはテトラアルキルアンモニウムカチオンおよびトリアルキルアンモニウムカチオンのような有機カチオンの塩が含まれる。上記塩の組合せも有用である。他の酸および／またはカチオンの塩、例えばトリフルオロ酢酸、クロロ酢酸およびトリクロロ酢酸との塩も含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物のいくつかの構造は不斉炭素原子を含むことに注意する。したがって、かかる非対称性から生じる異性体（例えば全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が、そうでないと断らない限り含まれることが理解される。かかる異性体は、常套の分離技術および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で入手することができる。すなわち、そうでないと断らない限り、あらゆるキラル炭素中心は（Ｒ）−または（Ｓ）−立体化学のものであり得る。さらにまた、適当であるとき、アルケンはＥ−またはＺ−幾何異性を含んでいてもよい。さらに、当業者は、図示された化学構造が複数の可能性のある互変異性体を意味し得ると理解し、そして本発明はまたこれらの互変異性体を含む。
【０１４２】
したがって、本発明の他の態様は、実質的に純粋な１個の立体異性体または例えば特定の量で存在することが予め決定されている立体異性体の混合物である。
【０１４３】
さらに、例えば本発明の化合物を単離および生成する方法に依存して、各個々の化合物の複数の多形が存在し得ることに注意する。本明細書において使用するとき、「多形」なる用語は、少なくとも２種の異なる固体状態における化合物の分子の配置の可能性によって生じる本発明の化合物の固体結晶相を意味する。本発明の具体的な化合物、例えば表１の化合物の結晶形態は、それらが例えば患者の細菌性疾患の処置のための錠剤またはカプセル剤として様々な経口単位投与形態に製剤され得るため、とりわけ重要である。薬剤物質の結晶構造のバリエーションは、薬剤製品、とりわけ固体経口投与形態の溶解性、製造性および安定性に影響することがある。したがって、本発明の化合物を１種の、熱力学的に安定な結晶構造から成る純粋な形態で製造することが好ましい。例えば、一般的に利用される合成によって製造した既知の化合物の結晶構造は、最も熱力学的に安定な多形ではない可能性があることが決定されている。さらにまた、常套の製造プロセス、例えば研磨および摩砕に供したとき、多形形態は異なる多形形態に変換される可能性があることが示されている。化合物の最も熱力学的に安定ではない可能性のあるある多形形態それ自体が、時間によって多形変化を引き起こすこともある。
【０１４４】
ある化合物の多形は結晶構造において異なるが、液体または気体状態では同一である。さらに、溶解度、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気的性質、蒸気圧、安定性等は全て、多形によって異なることがある。Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990), Chapter 75, pages 1439-1443。かかる多形も本発明の範囲に含まれる。異なる多形は、例えば動力学的エネルギーを適用することによって、例えば好ましくは低温での研磨、摩砕または撹拌によって、あるいは制御された方法で熱を適用し、続いて冷却することによって製造することができる。本発明の化合物は１個の多形として、または複数の多形の混合物として存在していてもよい。
【０１４５】
さらにまた、本発明の化合物は、例えばDrug Discovery Today 8(12): 551-6 (2003) “Chemistry challenges in lead optimization: silicon isoteres in drug discovery.”に記載のとおりケイ素置換に好適であり得る。簡潔には、これは有機化合物、例えば本発明の化合物のある炭素原子が活性に顕著な変化なく、ケイ素原子によって置換されていてもよいことが発見されている。したがって、１つの態様において、本発明は例えば表１に記載のとおり、分子の１個以上の炭素がケイ素によって置換された本発明の化合物に関する。当業者はどこ化合物がケイ素置換に適当か、かかる化合物のどの炭素が置換可能であるか、そしてどのように置換を行うかを、例えば上記Drug Discovery Today 8(12): 551-6 (2003) “Chemistry challenges in lead optimization: silicon isoteres in drug discovery”に見出される常套の実験未満を用いて容易に決定することができる。
【０１４６】
ある態様において、本発明の化合物は、例えばＵＰＰＳの阻害または細菌性疾患の処置に用いるための、先行技術の化合物と比較して、驚くべきことに改善された特性を賦与されたユニークな構造によって特徴付けられる。具体的には、本発明の化合物はヒドロキシジカルボニル基の存在によって特徴付けられる。官能基および末尾部分と組み合わされる（例えばＲ−Ｑ−Ｔ）構造の核としてのこの基は、他のシンターゼ、例えばＦＰＰＳに対してＵＰＰシンターゼに対する本明細書に記載の化合物の選択性を向上させる。実際、本発明の多くの化合物が、それらの強力なおよび／または選択的なＵＰＰＳとの結合によってさらに特徴付けられる。
【０１４７】
本発明の化合物を使用する方法
本発明の化合物は、少なくとも細菌性疾患、例えば細菌感染の処置に有用であることが決定された。したがって、１つの態様において、本発明は細菌性疾患を処置する方法であって、対象に本発明の化合物、例えば式
Ｒ−Ｑ−Ｔ
〔式中、Ｒは官能基であり；Ｑはヒドロキシジカルボニル基、例えば多環式ヒドロキシジカルボニル基であり；そしてＴは末尾部分である〕
の化合物を投与して該対象における細菌性疾患を処置することを含む方法に関する。
【０１４８】
「細菌性疾患」なる用語は、１種以上の細菌の作用の結果である疾患状態を記載している。例えば、細菌性疾患にはこれらに限定されないが、細菌感染、または細菌に関連した対象における症候および疾患状態が含まれる。ある態様において、細菌に関連した症候および疾患状態は、炎症、熱および細菌感染関連疼痛から選択される。ある態様において、細菌性疾患は細菌感染、例えば急性細菌感染または慢性細菌感染である。
【０１４９】
「細菌感染」なる用語は当業者に理解され、そして１種以上の細菌タイプによる宿主または対象の感染または侵襲によって惹起される疾患状態を記載している。さらに、細菌感染は例えば、グラム陰性菌；グラム陽性菌、例えば院内グラム陽性菌感染に関連し；細菌は黄色ブドウ球菌、Ａ群連鎖球菌、大便連鎖球菌およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌；大腸菌、黄色ブドウ球菌、大便連鎖球菌または肺炎連鎖球菌から選択される。
【０１５０】
ある態様において、細菌感染は外来患者皮膚感染または皮膚構造感染であり、例えばここで細菌感染は、黄色ブドウ球菌およびＡ群連鎖球菌から成る群から選択される細菌に関連している。
【０１５１】
ある態様において、細菌感染は地域感染型メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＣＡ−ＭＲＳＡ）であり、たとえばここで、細菌感染はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に関連している。
【０１５２】
さらに他の態様において、細菌感染は抗生物質関連大腸炎感染であり、例えばここで細菌感染はクロストリジウム・ディフィシレ（C. difficile）に関連している。さらに他の態様において、細菌感染は院内肺炎であり、例えばここで、細菌感染は黄色ブドウ球菌に関連しているか、または細菌感染はグラム陰性菌、例えば緑膿菌、クレブシエラ属、エンテロバクター属、大腸菌またはアシネトバクター属に関連している。
【０１５３】
具体的な態様において、細菌感染は放線菌症；炭疽菌症；アスペルギルス症 ；菌血症；細菌感染および真菌症；細菌性髄膜炎；バルトネラ感染症；ボツリヌス中毒；ブルセラ症；腺ペスト；バークホルデリア感染症；カンピロバクター感染症；カンジダ症；ネコ引っ掻き病；クラミジア感染症；コレラ；クロストリジウム感染症；コクシジオイド症；交叉感染；クリプトコッカス症；皮膚真菌症；ジフテリア；エールリヒア症；発疹チフス；大腸菌感染症；壊死性筋膜炎；フソバクテリウム感染症；ガス壊疽；淋病；グラム陰性菌感染症；グラム陽性菌感染症；ハンセン氏病；ヒストプラズマ症；膿痂疹；クレブシエラ感染症；レジオネラ症；ライ病；レプトスピラ症；リステリア感染症；ライム病；マズラ菌症；類鼻疽；ＭＲＳＡ感染症；マイコバクテリウム感染症；マイコプラズマ感染症；ノカルジア感染症；爪真菌症；百日咳；ペスト；肺炎球菌感染症；シュードモナス感染症；オウム病；Ｑ熱；鼠咬熱；回帰熱；リウマチ熱；リケッチア感染症；ロッキー山紅斑熱；サルモネラ感染症；猩紅熱；ツツガムシ病；敗血症；細菌性性感染性疾患；細菌性赤痢；敗血性ショック；細菌性皮膚疾患；ブドウ球菌感染症；連鎖球菌感染症；梅毒；破傷風；ダニ媒介疾患；トラコーマ；結核；野兎病；腸チフス熱；シラミ媒介性発疹チフス；百日咳；ビブリオ感染症；イチゴ腫；エルシニア感染症；人畜共通感染症；および接合菌症から成る群から選択される。
【０１５４】
他の態様において、細菌感染は呼吸器感染症であり、例えばここで、細菌感染は肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、モラクセラ属、肺炎レジオネラ、クラミジアまたはマイコプラズマに関連している。
【０１５５】
さらに他の態様において、細菌感染は性感染性疾患であり、例えばここで、細菌感染はクラミジア・トラコマチスまたは淋菌である。
【０１５６】
ある態様において、本発明の化合物は細菌感染の処置に有用であり、ここで該細菌感染は他の抗生物質に耐性である。
【０１５７】
「対象」なる用語は、細菌性疾患が生じ得るか、または細菌性疾患の疑いがある生物を含む。例えば、動物、例えば哺乳類、例えばこれらに限定されないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウスまたは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類、ネズミ種、またはそのトランスジェニック種が含まれる。具体的な態様において、対象はヒトであり、例えば本発明の化合物をヒトにおける細菌性疾患の処置に用いるために予め選択する。
【０１５８】
本発明のある態様において、対象は本発明の方法による、例えばＵＰＰＳ阻害について選択したＵＰＰＳ阻害剤による処置を必要とする対象であり、そしてこの必要性に基づき処置のために選択される。処置を必要とする対象は当業者に理解され、そしてＵＰＰＳに関連している疾患もしくは障害を有するか、または細菌性疾患を有する、かかる疾患もしくは障害の症状を有する、またはかかる疾患もしくは障害の危険があると診断、例えば医学的診断に基づき同定された、および予期される、該処置によって利益（例えば疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症状、または疾患もしくは障害の危険を治癒、回復、予防、改善、快復、変化、治療、軽減、改善または作用する）を受け得る対象を含む。例えば、対象は「細菌易感染性対象」であってもよく、ここでかかる対象は少なくとも１種の細菌に感染されていることによって同定される。
【０１５９】
具体的な態様において、対象は本発明の化合物による処置を必要としており、そしてこの必要性に基づく処置のために選択される。他の具体的な態様において、対象は本発明の化合物および予め決定されたさらなる薬剤による処置による処置を必要としており、そしてこの必要性に基づく処置のために選択される。
【０１６０】
本明細書において使用するとき、対象への「投与」なる用語は、（本明細書に記載の）医薬製剤の形態で本発明の化合物を、対象に、対象の所望の位置に化合物を送達するためのあらゆる好適な経路で、例えば非経腸または経口経路、筋肉内注射、皮下／皮内注射、静脈内注射、頬側投与、局所送達、経皮送達および直腸、結腸、膣、鼻腔もしくは気道経路による投与で分散、送達または適用することを含む。ある態様において、化合物の送達経路は経口である。
【０１６１】
ある態様において、本明細書に記載の式の何れか、例えばＲ−Ｑ−Ｔ（およびその具体的な態様、例えば表１）の化合物は、ＵＰＰＳの阻害剤である。
【０１６２】
「阻害剤」または「ＵＰＰＳ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＵＰＰＳ酵素と結合するおよび／またはそれを阻害する化合物、例えば本明細書に記載の化合物を含む。本発明のある態様において、本明細書に記載の阻害剤はＵＰＰＳと相互作用する既知の化合物について向上した活性を有する。「向上した活性」なる用語は、強力または選択性の少なくとも１つである本発明の阻害剤を記載している。具体的な態様において、本発明の化合物はそれらのＵＰＰＳ阻害について予め選択されている。
【０１６３】
１つの態様において、本発明の化合物はＵＰＰＳに対して「強力」であるか、または向上した能力を有する。ＵＰＰＳに対する結合のＩＣ５０値が約２．０μＭ以下、例えば約１．０μＭ以下、例えば約０．５μＭ以下、例えば約０．１μＭ以下、例えば約０．０５μＭ以下、例えば約０．０１μＭ以下、例えば約０．００５μＭ以下であるとき、化合物がＵＰＰシンターゼに対して「強力」である。本発明の態様は、ＵＰＰＳに対する結合のＩＣ５０値が約２．０μＭ以下、例えば約１．０μＭ以下、例えば約０．５μＭ以下、例えば約０．１μＭ以下、例えば約０．０５μＭ以下、例えば約０．０１μＭ以下、例えば約０．００５μＭ以下のＩＣ５０値を有する式（Ｉ）〜（ＸＶ）の化合物を含むことが理解されるべきである。さらにまた、これらの範囲に含まれる全ての値および範囲が本発明の範囲に含まれることを意味すると理解するべきである。さらに、これらの範囲に含まれる全ての値、ならびに値の範囲の上限および下限も、本発明によって意図される。例えば、「約１．０μＭ以下」なる範囲には、例えば０．７５μＭ、０．６９μＭおよび０．５０〜０．３５μＭの値が含まれる。
【０１６４】
他の態様において、本発明の化合物はＵＰＰＳに対して「選択的」であるか、または向上した選択性を有する。例えば、本発明はＦＰＰＳよりもＵＰＰＳに選択的であるか、または向上した選択性を有する化合物を含む。第２の酵素についての化合物のＩＣ５０がＵＰＰＳについてのＩＣ５０よりも少なくとも５０倍、例えば少なくとも１００倍、例えば少なくとも１０００倍、例えば少なくとも１００００倍大きいとき、化合物が第２のシンターゼよりもＵＰＰシンターゼに対して「選択的」である。さらに、化合物のＩＣ５０は実施例１５に記載のとおりに測定される。本発明の態様は、第２の酵素よりもＵＰＰＳについてのＩＣ５０が少なくとも５０倍、例えば少なくとも１００倍、例えば少なくとも１０００倍、、例えば少なくとも１００００倍の選択性を有する式（Ｉ）〜（ＸＶ）の化合物を含むことを理解するべきである。さらにまた、これらの範囲に含まれる全ての値および範囲が、本発明に含まれることを意味していると理解されるべきである。さらに、これらの範囲に含まれる全ての値、ならびに値の範囲の上限および下限が、本発明に含まれることを意味していると理解されるべきである。例えば、「少なくとも５０倍」なる範囲には、例えば６５倍、８５倍および１００〜２００倍が含まれる。
【０１６５】
さらに、選択性は
ＵＰＰＳ  ＩＣ５０／ＦＰＰＳ  ＩＣ５０
として定義される特異性比によって定量することができる。ある態様において、向上した選択性を有する本発明の化合物の特異性比は、約０．０２以下、例えば約０．０１以下、例えば約０．００２以下、例えば約０．００１以下、例えば約０．０００２以下、例えば約０．０００１以下である。さらにまた、これらの範囲に含まれる全ての値および範囲が、本発明に含まれることを意味していると理解されるべきである。さらに、これらの範囲に含まれる全ての値、ならびに値の範囲の上限および下限が、本発明に含まれることを意味していると理解されるべきである。例えば、「約０．００２以下」なる範囲には、例えば０．００２、０．００１および０．００１〜０．０００１が含まれる。
【０１６６】
他の態様において、本発明は細菌性疾患を処置する方法であって、対象に強力な選択的ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）阻害剤を投与して該対象における細菌性疾患を処置する方法である。
【０１６７】
さらに他の態様において、本発明は細菌性疾患を処置する方法であって、対象に強力なＵＰＰＳ阻害剤を投与して該対象における細菌性疾患を処置する方法に関する。
【０１６８】
本発明の他の態様は、細菌性疾患を処置する方法であって、対象に選択的ＵＰＰＳ阻害剤を投与して該対象における細菌性疾患を処置する方法に関する。
【０１６９】
本発明のさらなる態様は、ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）を阻害する方法であって、ＵＰＰＳを活性向上ＵＰＰＳ阻害剤と接触させてＵＰＰＳを阻害する工程を含む方法に関する。ある態様において、活性向上ＵＰＰＳ阻害剤はＵＰＰＳに対して向上した選択性、例えばファルネシルピロホスフェートシンセターゼ（ＦＰＰＳ）よりもＵＰＰＳに対して向上した選択性を有する。ある態様において、活性向上ＵＰＰＳ阻害剤はＵＰＰＳ阻害に向上した能力を有する。具体的な態様において、活性向上ＵＰＰＳ阻害剤を抗菌剤として用いる。他の具体的な態様において、活性向上ＵＰＰＳ阻害剤を抗生物質として用いる。本明細書において使用するとき、「抗菌剤」なる用語は「抗生物質」と区別され、抗菌剤は細菌に直接、例えば表面に使用される薬剤を意図しているが、抗生物質は細菌に感染した対象に投与して細菌を阻害／処置する薬剤を意図している。
【０１７０】
本発明の他の態様は、ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）を阻害する方法であって、細菌易感染性対象に活性向上ＵＰＰＳ阻害剤を投与して該対象のＵＰＰＳを阻害することを含む方法である。
【０１７１】
本発明のさらなる態様は、ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）を選択的に阻害する方法であって、細菌易感染性対象にＵＰＰＳ／ＦＰＰＳ特異性比が約０．０２以下、例えば約０．０１以下、例えば約０．００２以下、例えば約０．００１以下、例えば約０．０００２以下、例えば約０．０００１以下である活性向上ＵＰＰＳ阻害剤を投与して、該対象におけるＵＰＰＳを選択的に阻害することを含む方法に関する。
【０１７２】
他の態様において、本発明は細菌易感染性対象を処置する方法であって、細菌易感染性対象にＵＰＰＳ使用可能細菌に関連した疾患または障害の処置に有効な活性向上ＵＰＰＳ阻害剤を投与して該細菌易感染性対象を処置する工程を含む方法に関する。
【０１７３】
本発明のさらなる態様は、細菌性障害を有する対象を処置する方法であって、対象に化合物を投与して該対象を本発明の化合物、例えば表１の化合物によって細菌性障害について処置することを含む方法に関する。
【０１７４】
本発明の他の方法は、活性向上ＵＰＰＳ阻害剤を同定する方法であって、
閾値活性について薬剤候補をスクリーニングすること；
選択された薬剤候補の分子構造がヒドロキシジカルボニル基を含むことを確認すること；
該選択された薬剤候補を分析して向上した選択性または能力を確認すること；
該選択された薬剤候補が特異性比約０．０２以下、例えば約０．０１以下、例えば約０．００２以下、例えば約０．００１以下、例えば約０．０００２以下、例えば約０．０００１以下であるか、または該選択された薬剤候補のＵＰＰＳに対するＩＣ５０が約２．０μＭ以下、例えば約１．０μＭ以下、例えば約０．５μＭ以下、例えば約０．１μＭ以下、例えば約０．０５μＭ以下、例えば約０．０１μＭ以下、例えば約０．００５μＭ以下であることを測定すること；そして
該選択された薬剤候補を活性向上ＵＰＰＳ阻害剤と同定すること
を含む方法に関する。
【０１７５】
本明細書において使用するとき、「有効量」なる用語は、所望の結果を達成するのに必要な、例えば対象における状態、すなわち細菌性疾患の処置に十分な用量および時間で有効な量を含む。本明細書に定義の本発明の化合物の有効量は、疾患状態、対象の年齢および体重、ならびに対象に所望の応答を誘発させる化合物の能力のような要因に従って変化し得る。用量レジメンを、最適な治療応答を得るために調節することができる。有効量はまた、化合物のいずれかの毒性または有害な効果（例えば副作用）が治療上有益な効果よりも少ないものである。
【０１７６】
本発明の化合物の治療上有効量（すなわち有効投与量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。当業者はある要素、これらに限定されないが、疾患または障害の重症度、以前の処置、対象の一般的健康および／または年齢および存在する他の疾患が、対象を処置するのに必要な用量に影響し得ることを理解する。さらに、本発明の化合物の治療上有効量での対象の処置は、１回処置を含み、または例えば処置のシリーズを含んでいてもよい。処置のために用いる化合物の有効量が具体的な処置のコースにわたって増加または減少し得ることも理解される。
【０１７７】
本発明の方法はさらに、対象に治療上有効量の本発明の化合物を、疾患または状態を処置することが知られている他の薬学的に活性中郷物、例えば抗生物質と組み合わせて投与することを含む。使用することができる薬学的に活性な化合物は、処置する状態に依存するが、例えばペニシリン、セファロスポリン、グリセオフルビン、バチトラシン、ポリミキシンＢ、アンホテリシンＢ、エリスロマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン、ゲンタマイシンおよびリファマイシンを含む。本発明の化合物とさらなる薬学的に活性な化合物を対象に、同じ医薬組成物において、または異なる医薬組成物において（同時に、または異なる時点で）投与することができる。
【０１７８】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１種以上の本発明の化合物を含む薬学的に許容される製剤および組成物を提供する。ある態様において、本発明の化合物は製剤中、治療上有効量、例えばＵＰＰＳの阻害または細菌性疾患の処置に有効な量で存在している。
【０１７９】
したがって１つの態様において、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０１８０】
他の態様において、本発明は治療上有効量の本発明の化合物、例えば強力なおよび／または選択的ＵＰＰＳ阻害剤を保持する容器；および細菌性疾患を処置するために化合物を用いるための指示書を含む、パッケージ化された医薬組成物に関する。
【０１８１】
「容器」なる用語は、医薬組成物を保持するあらゆる容器を含む。例えば１つの態様において、容器は医薬組成物を含むパッケージングである。他の態様において、容器は医薬組成物を含むパッケージングではない、すなわち容器はパッケージ化された医薬組成物またはパッケージ化されていない医薬組成物、および医薬組成物の使用のための指示書を含む箱またはバイアルのような容器である。さらに、パッケージング技術は当業者に周知である。医薬組成物の使用のための指示書が、医薬組成物を含むパッケージングに含まれ、そして指示書それ自体がパッケージ化された製品に対して増加した機能的関係性を形成することが理解されるべきである。しかし、指示書がその意図した機能、例えば対象におけるＵＰＰＳ関連障害の処置、予防または減少を行う化合物の能力に関係した情報が含まれ得ることが理解されるべきである。
【０１８２】
本発明の他の態様は、治療上有効量の本発明の化合物を保持する容器、および対象における細菌性疾患を選択的に処置するために化合物を用いるための指示書を含むパッケージ化された医薬組成物に関する。
【０１８３】
かかる薬学的に許容される製剤は、典型的に、１種以上の本発明の化合物、ならびに１種以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む。本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される担体」には、生理的に適合性であるいずれかまたは全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤等が含まれる。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤は当業者に周知である。本発明の化合物に非適合性である常套の媒体または薬剤である場合を除き、医薬組成物におけるその使用が意図される。
【０１８４】
細菌性疾患の処置に既知の補助的な薬学的に活性な化合物、すなわち上記抗生物質はまた、本発明の組成物に含まれてもよい。使用し得る好適な薬学的に活性な化合物は当業者に理解される。
【０１８５】
本発明の医薬組成物は意図した投与経路に適合するように製剤される。投与経路の例には、非経腸、例えば静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、経粘膜および直腸投与が含まれる。非経腸、皮内または皮下適用のために用いる溶液または懸濁液は、下記成分を含んでいてもよい：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸；バッファー、例えば酢酸、クエン酸またはリン酸、および浸透圧を調節するための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。ｐＨを酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調節することができる。非経腸製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数投与バイアルに含まれていてもよい。
【０１８６】
投与のための製剤
本発明において用いるための化合物は、あらゆる好適な経路、例えば経口または非経腸、例えば経皮、経粘膜（例えば舌下、舌、（経）頬側、（経）尿道、膣（例えば経膣および膣周囲）、（経）鼻および（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入および局所投与によって投与するために製剤することができる。
【０１８７】
好適な組成物および投与形態には、例えば錠剤、カプセル剤、カセット、ピル、ゲルキャップ、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ（magma）、トローチ、クリーム、ペースト、膏薬、ローション、ディスク、座薬、経鼻または経口投与用液体スプレー、吸入用乾燥粉末またはエアロゾル化製剤、膀胱内投与用組成物および製剤等が含まれる。本発明において有用である製剤および組成物は、本明細書に具体的に記載の製剤および組成物に限定されないことが理解されるべきである。
【０１８８】
経口投与
例えば経口投与のために、化合物は、常套の方法で薬学的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えばコーンデンプン、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えばナトリウムデンプングリコレート）；または湿潤剤（例えばナトリウムラウリルサルフェート）と製造した錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。所望により、錠剤は好適な方法およびコーティング物質、例えばColorcon, West Point, Pa.から入手可能なOPADRY（商標）フィルムコーティングシステム（例えばOPADRY（商標） OY Type, OY-C Type, Organic Enteric OY-P Type, Aqueous Enteric OY-A Type, OY-PM Type and OPADRY（商標） White, 32K18400）を用いてコーティングすることができる。経口投与用液体製剤は、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であり得る。液体製剤は常套の方法で薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂）；乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア）；非水性ビークル（例えばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤（例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、またはソルビン酸）によって製造することができる。
【０１８９】
錠剤を、標準的な錠剤処理方法および装置を用いて製造することができる。錠剤を形成する１つの方法は、活性剤を単独で、または１種以上の担体、添加剤等の混合物で含む粉末、結晶または顆粒組成物の直接圧縮による。直接圧縮に代わるものとして、錠剤は湿式造粒または乾式造粒プロセスを用いて製造することができる。錠剤はまた、湿潤または取り扱い容易な材料で開始して圧縮よりもむしろ成形することができる；しかし、圧縮および造粒技術が好ましい。
【０１９０】
投与形態はまた、活性剤含有組成物が液体または固体（粒子、例えば顆粒、ビーズ、粉末またはペレットを含む）の形態でカプセル化されているカプセル剤であってもよい。好適なカプセルは硬または軟カプセルであってよく、そして一般にゼラチン、デンプンまたはセルロース材料から製造し、ゼラチンカプセルが好ましい。２ピースの硬ゼラチンカプセルは好ましくは、ゼラチンバンド等のようなもので密封する（例えば、カプセル化製剤の製造材料および方法について記載するRemington: The Science and Practice of Pharmacy, supra参照）。活性剤含有組成物が液体形態でカプセル内に存在するとき、液体担体を用いて活性剤を溶解することができる。担体はカプセル材料および医薬組成物の全成分に適合性であるべきであり、そして摂取に好適であるべきである。
【０１９１】
非経腸投与
非経腸投与のために、本発明の方法に用いる化合物を注射または輸液、例えば静脈内、筋肉内または皮下注射もしくは輸液用に、またはボーラス投与および／または持続注入での投与のために、製剤することができる。所望により他の製剤化剤、例えば懸濁剤、安定化剤および／または分散剤を含む、油性または水性ビークル中懸濁液、溶液またはエマルジョンを用いることができる。
【０１９２】
経粘膜投与
経粘膜投与は、粘膜組織に適用するのに好適なあらゆるタイプの製剤または投与単位を用いて行う。例えば、選択した活性剤を接着錠剤またはパッチで頬側粘膜に投与することができ、固体投与形態を舌下に置くことによって舌下投与することができ、液滴または経鼻スプレーとして経鼻投与することができ、エアロゾル製剤、非エアロゾル液体製剤または乾燥粉末の吸入により投与することができ、直腸内またはその付近に置くことができ（「経直腸」製剤）、または座薬、軟膏等として尿道に投与することができる。
【０１９３】
好ましい頬側投与形態は、典型的には治療上有効量の活性剤および投与形態を頬側粘膜に接着させることができる生体内分解性（水溶性）ポリマー担体を含む。頬側投与単位は、所定の時間にわたって分解されるように製造されており、全体を通じて薬剤送達が実質的に行われる。時間は典型的には、約１時間から約７２時間の範囲である。好ましい頬側送達は、好ましくは約２時間から約２４時間の時間にわたって生じる。短期間使用のための頬側薬剤送達は、好ましくは約２時間から約８時間、より好ましくは約３時間から約４時間にわたって生じるべきである。所望により、頬側薬剤送達は好ましくは、約１時間から約１２時間、より好ましくは約２時間から約８時間、最も好ましくは約３時間から約４時間の時間にわたって生じる。徐放頬側薬剤送達は好ましくは、約６時間から約７２時間、より好ましくは約１２時間から約４８時間、最も好ましくは約２４時間から約４８時間の時間にわたって生じる。当業者に理解されるように、頬側薬剤送達は経口薬剤投与で遭遇する不利益、例えば遅い吸収、消化管に存在する液体による活性剤の分解および／または肝臓での初回通過不活性化を回避する。
【０１９４】
頬側単位投与形態中の活性剤の量は、薬剤の能力および意図される投与量（これは順に、具体的な個体において進行中の処置、特定の適応症などに依存する）に当然に依存する。頬側単位投与形態は一般に、約１．０ｗｔ．％〜約６０ｗｔ．％の活性剤、好ましくは約１ｗｔ．％〜約３０ｗｔ．％のオーダーの活性剤を含む。生体内分解性（水溶性）ポリマー担体について、所望の薬剤放出プロファイルが損なわれない限り、事実上あらゆる担体を用いることができ、そして該担体は投与する活性剤および頬側単位投与形態のあらゆる他の成分に適合性であることが理解される。一般に、ポリマー担体は頬側粘膜の湿潤表面に接着する親水性（水溶性および水膨潤性）ポリマーを含む。本発明に有用なポリマー担体の例には、アクリル酸ポリマーおよび例えば「カルボマー」として知られているもの（Carbopol（商標）がかかるポリマーの１つである、B. F. Goodrichから入手可能である）を含む。他の好適なポリマーには、これらに限定されないが：水溶性ポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシド（例えばSentry Polyox（商標）水溶性樹脂、Union Carbideから入手可能）；ポリアクリレート（例えばGantrez（商標）、ＧＡＦから入手可能）；ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリビニルピロリドン；デキストラン；グアーガム；ペクチン；デンプン；およびセルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel（商標）、Dow Chemical Companyから入手可能）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKlucel（商標）、これもDowから入手可能）、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばAldermanの米国特許第4,704,285号参照）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート等が含まれる。
【０１９５】
他の成分も本明細書に記載の頬側投与形態に含まれていてよい。さらなる成分には、これらに限定されないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、風味剤、着色剤、保存剤等が含まれる。使用し得る崩壊剤の例には、これらに限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、例えばクロスポビドン（例えばPolyplasdone（商標） XL、ＧＡＦから入手可能）、架橋カルボキシルメチルセルロース、例えばクロスカルメロース（例えばAc-di-sol（商標）、ＦＭＣから入手可能）、アルギニン酸およびナトリウムカルボキシメチルデンプン（例えばExplotab（商標）、Edward Medell Co., Inc.から入手可能）、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびアルギン酸が含まれる。好適な希釈剤には、一般的に圧縮技術を用いて製造される医薬製剤に有用であるもの、例えばジカルシウムホスフェート２水和物（例えばDi-Tab（商標）、Staufferから入手可能）、デキストリンとの共結晶化によって処理された糖（例えば共結晶化ショ糖およびデキストリン、例えばDi-Pak（商標）、Amstarから入手可能）、カルシウムホスフェート、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉末糖等が含まれる。使用するとき、結合剤には接着性を向上させるものが含まれる。かかる結合剤の例には、これらに限定されないが、デンプン、ゼラチンおよび糖、例えばショ糖、デキストロース、糖蜜およびラクトースが含まれる。とりわけ好ましい滑沢剤は、ステアリン酸塩およびステアリン酸であり、最適な滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１９６】
舌下および舌投与形態には、錠剤、クリーム、軟膏、トローチ、ペーストおよび活性剤を崩壊性マトリックスと混合したあらゆる他の好適な投与形態が含まれる。舌下または舌送達のための錠剤、クリーム、軟膏またはペーストには、治療上有効量の選択された活性剤および１種以上の舌下または舌薬剤投与に適した常套の非毒性担体が含まれる。本発明の舌下および舌投与形態は、常套の方法を用いて製造することができる。舌下および舌単位投与形態は急速に崩壊するように製造することができる。単位投与形態の完全な崩壊のための時間は、典型的には約１０秒から約３０分、最適には５分未満である。
【０１９７】
他の成分も本明細書に記載の舌下および舌投与形態に含まれていてよい。さらなる成分には、これらに限定されないが、結合剤、崩壊剤、湿潤剤等が含まれる。使用し得る結合剤の例には、水、エタノール、ポリビニルピロリドン；デンプン溶液、ゼラチン溶液等が含まれる。好適な崩壊剤には、乾燥デンプン、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ナトリウムラウリルスルフェート、ステアリン酸モノグリセリド、ラクトース等が含まれる．使用するとき、湿潤剤にはグリセリン、デンプン等が含まれる。とりわけ好ましい滑沢剤はステアリン酸塩およびポリエチレングリコールである。舌下および舌投与形態に含まれ得るさらなる成分は既知であるか、または当業者に明らかである（例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, supra参照）。
【０１９８】
経尿道投与
経尿道投与について、製剤は活性剤および１種以上の選択された担体または賦形剤、例えば水、シリコン、ワックス、ワセリン、ポリエチレングリコール（“ＰＥＧ”）、プロピレングリコール（“ＰＧ”）、リポソーム、糖、例えばマンニトールおよびラクトース、および／または様々な他の物質を含む尿道投与形態を含み、ポリエチレングリコールおよびその誘導体がとりわけ好ましい。経尿道浸透促進剤が投与形態に含まれ得る。好適な浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド（“ＤＭＳＯ”）、ジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（“ＤＭＡ”）、デシルメチルスルホキシド（“Ｃ１０−ＭＳＯ”）、ポリエチレングリコールモノラウレート（“ＰＥＧＭＬ”）、グリセロールモノラウレート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、とりわけ１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン−２−オン（Azone（商標）の商品名でNelson Research & Development Co., Irvine, Calif.から入手可能）、SEPA（商標）（Macrochem Co., Lexington, Mass.から入手可能）、上記界面活性剤、例えばTergitol（商標）、Nonoxynol-9（商標）およびTween-80（商標）、ならびに低級アルカノール、例えばエタノールが含まれる。
【０１９９】
米国特許第5,242,391号、第5,474,535号、第5,686,093号および第5,773,020号に説明されている経尿道薬剤投与は、様々な尿道投与形態を用いて異なる様々な方法で行うことができる。例えば、薬剤を尿道に、軟性チューブ、スクイーズボトル、ポンプまたはエアロゾルスプレーから導入することができる。薬剤はまた、尿道で吸収、融解または生体内分解するコーティング、ペレットまたは座薬を含んでいてもよい。ある態様において、薬剤は陰茎挿入の外側表面のコーティングに含まれる。必須ではないが、薬剤は少なくとも約３ｃｍ尿道に、好ましくは約７ｃｍ尿道に送達されることが好ましい。一般に、少なくとも約３ｃｍ〜約８ｃｍ尿道に送達することによって、本発明の方法との組合せにおいて有効な結果が得られる。
【０２００】
ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体を含む尿道座薬製剤は、当業者に理解され、文献および医薬テキストに記載されるとおり、常套の技術、例えば圧縮成型、熱成形等を用いて簡便に形成することができる（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra参照、これは医薬組成物を尿道座薬の形態で製剤する典型的な方法を記載している）。ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体は好ましくは、分子量約２００〜約２，５００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約１，０００〜約２，０００ｇ／ｍｏｌを有する。好適なポリエチレングリコール誘導体には、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコールモノステアリン酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタンエステル、例えばポリソルベート等が含まれる。具体的な活性剤に依存して、尿道座薬はＰＥＧまたは他の経尿道ビークルへの活性剤の溶解性を向上させるのに有効な１種以上の可溶化剤を含んでいてもよい。
【０２０１】
薬剤の制御放出または徐放のために提供する尿道投与形態で活性剤を送達することが望ましい。そのような場合、投与形態は生体適合性、生分解性物質、典型的には生分解性ポリマーを含んでいてもよい。かかるポリマーの例には、ポリエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、アルブミン、ゼラチンおよびデンプンが含まれる。例えばＰＣＴ公報第WO 96/40054号に説明されるとおり、これらおよび他のポリマーを用いて、薬剤制御放出および徐放が可能であり、必要な投与頻度を最小にすることができる生分解性マイクロパーティクルを得ることができる。
【０２０２】
尿道投与形態は好ましくは、長さ約２〜約２０ｍｍ、好ましくは長さ約５〜約１０ｍｍ、そして幅約５ｍｍ未満、好ましくは幅約２ｍｍ未満である座薬を含む。座薬の重量は典型的には、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲である。しかし、座薬のサイズは薬剤の能力、製剤の性質および他の要素に依存して変化し得ることが当業者に理解される。
【０２０３】
経尿道薬剤送達は、イオン導入、エレクトロポレーションまたはフォノフォレーシスのような「アクティブな」送達メカニズムを含んでいてもよい。この方法で薬剤を送達するデバイスおよび方法は当業者に周知である。薬剤送達を補助するイオン泳動的（イオン導入）アレイは、例えば上記ＰＣＴ公報第WO 96/40054に記載されている。簡単には、活性剤を外部電極から尿道プローブ内に含まれるかそれに固定した第２の電極に電流を通して、尿道壁を通過させる。
【０２０４】
経直腸投与
好ましい経直腸投与形態には、直腸座薬、クリーム、軟膏および液体製剤（エネマ）が含まれる。経直腸送達のための座薬、クリーム、軟膏または液体製剤は治療上有効量の選択された活性剤および経直腸薬剤投与に適した１種以上の常套の非毒性担体を含む。本発明の経直腸投与形態は、常套の方法を用いて製造することができる。経直腸単位投与形態は、急速に、または数時間にわたって崩壊するように製造することができる。完全な崩壊の時間は、好ましくは約１０分〜約６時間、最適には約３時間未満である。
【０２０５】
他の成分も本明細書に記載の経直腸投与形態に含まれていてもよい。さらなる成分には、これらに限定されないが、硬化剤、抗酸化剤、保存剤等が含まれる。使用し得る硬化剤の例には、例えばパラフィン、白色ワックスおよび黄色ワックスが含まれる。使用するとき、好ましい抗酸化剤には亜硫酸水素ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０２０６】
膣または膣周辺投与
好ましい膣または膣周辺投与形態には、膣座薬、クリーム、軟膏、液体製剤、ペッサリー、タンポン、ゲル、ペースト、泡またはスプレーが含まれる。膣または膣周辺送達のための座薬、クリーム、軟膏、液体製剤、ペッサリー、タンポン、ゲル、ペースト、泡またはスプレーは、治療上有効量の選択された活性剤および膣または膣周辺薬剤投与に適した１種以上の常套の非毒性担体を含む。本発明の膣または膣周辺形態は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supraに記載のような常套の方法を用いて製造することができる（米国特許第6,515,198号；第6,500,822号；第6,417,186号；第6,416,779号；第6,376,500号；第6,355,641号；第6,258,819号；第6,172,062号；および第6,086,909号で採用されている薬剤製剤も参照）。膣または膣または膣周辺単位投与形態は、急速にまたは様々な時間にわたって崩壊するように製造することができる。完全な崩壊の時間は、好ましくは約１０分〜約６時間、最適には約３時間未満である。
【０２０７】
他の成分も本明細書に記載の膣または膣周辺投与形態に含まれていてもよい。さらなる成分には、これらに限定されないが、抗酸化剤、保存剤等が含まれる。使用し得る硬化剤の例には、例えばパラフィン、白色ワックスおよび黄色ワックスが含まれる。使用するとき、好ましい抗酸化剤には亜硫酸水素ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０２０８】
鼻腔内または吸入投与
活性剤はまた、鼻腔内または吸入によって投与される。鼻腔内投与のための組成物は一般に、スプレーまたは液滴の形態で投与するための液体製剤であるが、鼻腔内投与用粉末製剤、例えば吹送（insufflation）、経鼻ゲル、クリーム、ペーストまたは軟膏、または他の好適な製剤を用いることができる。液体製剤について、活性剤は溶液、例えば緩衝化または非緩衝化水または等張食塩水、あるいは懸濁液として製剤することができる。好ましくは、かかる溶液または懸濁液は、鼻分泌物に対して等張であり、ほぼ同じｐＨ、例えば約ｐＨ４．０〜約ｐＨ７．４、または約ｐＨ６．０〜約ｐＨ７．０である。バッファーは生理的に適合性であるべきであり、そして例えばリン酸バッファーを含む。さらに、様々なデバイスを液滴、小滴およびスプレーの製造のために当業者が用いる様々なデバイス、例えばドロッパー、スクイーズボトルおよび手動および電動の鼻腔内ポンプディスペンサーを利用可能である。活性剤含有鼻腔内担体は、鼻粘膜表面との所望の持続的接触に依存して、例えば約１０〜約６５００ｃｐｓ、またはそれ以上の粘度を有する経鼻ゲル、クリーム、ペーストまたは軟膏も含む。かかる担体粘性製剤は、例えばアルキルセルロースおよび／または当業者に既知の他の高粘度生体適合性担体に基づき得る（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra参照）。他の成分、例えば保存剤、着色剤、滑沢剤または粘性鉱油もしくは植物油、芳香剤、天然もしくは合成植物抽出物、例えば芳香族性油および保湿増粘性向上剤、例えばグリセロールを含めてさらなる粘度、保湿および好ましい質感および臭いを製剤に与えることができる。吸入用製剤はエアロゾル、活性剤が担体（例えばプロペラント）に溶解している溶液エアロゾルまたは活性剤が担体および所望の溶媒に懸濁もしくは分散している分散エアロゾルとして存在していてもよい。吸入用非エアロゾル製剤は液体、典型的には水性懸濁液の形態であり得るが、水溶液も用いることができる。そのような場合、担体は典型的には、製剤が通常の体液と等張であるような濃度を有する塩化ナトリウムである。担体に加えて、液体製剤は水および／または賦形剤、例えば抗菌保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンズエトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、チメロサールおよびそれらの組合せ）、緩衝化剤（例えばクエン酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびそれらの組合せ）、界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ナトリウムラウリルスルフェート、ソルビタンモノパルミチン酸エステルおよびそれらの組合せ）、および／または懸濁剤（例えば寒天、ベントナイト、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカント、ビーガムおよびそれらの組合せ）を含んでいてもよい。吸入用非エアロゾル製剤はまた、粉末が平均粒子サイズ約０．１μｍ〜約５０μｍ、好ましくは約１μｍ〜約２５μｍを有する乾燥粉末製剤、とりわけ吹送を含んでいてもよい。
【０２０９】
局所製剤
局所製剤は体表面に適用するのに適したあらゆる形態であってよく、そして例えば軟膏、クリーム、ゲル、ローション、溶液、ペースト等を含み、および／またはリポソーム、ミセルおよび／またはマイクロスフェアを含むように製造することができる。好ましい局所製剤は、本明細書において、軟膏、クリームおよびゲルである。
【０２１０】
医薬製剤の分野において周知である軟膏は、典型的にはワセリンまたは他のワセリン誘導体に基づく半固体製剤である。使用する具体的な軟膏ベースは、好ましくは最適な薬剤送達を提供し、好ましくは他の所望の特性、例えば柔軟性等を提供する。軟膏ベースは好ましくは不活性、安定、非刺激性および非感受性である。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supraに説明されているとおり、軟膏ベースは４つのクラスに分類することができる：油性ベース；乳化ベース；エマルジョンベース；および水溶性ベース。油性軟膏ベースは例えば、植物油、動物から得た脂肪および石油から得た半固体炭化水素を含む。吸収軟膏ベースとしても知られている乳化軟膏ベースは、水をほとんどまたは全く含まず、例えばヒドロキシステアリンスルフェート、無水ラノリンおよび親水性ワセリンを含む。エマルジョン軟膏ベースは油中水（Ｗ／Ｏ）エマルジョンまたは水中油（Ｏ／Ｗ）エマルジョンであり、そして例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンおよびステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏ベースは、様々な分子量のポリエチレングリコールから製造する（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra参照）。
【０２１１】
当業者に周知のクリームは、粘性液体または半固体油中水または水中油エマルジョンである。クリームベースは水洗可能であり、油相、乳化剤および水相を含む。「内部」相とも呼ばれる油相は一般的に、ワセリンおよび脂肪アルコール、例えばセチルまたはステアリルアルコールを含む。必須ではないが、水相は通常体積で油相を超え、一般に保湿剤を含む。クリーム製剤の乳化剤は一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両親媒性界面活性剤である。
【０２１２】
医薬製剤の分野における当業者に理解されるように、ゲルは半固体懸濁液タイプの系である。１相ゲルは、典型的には液体であるが、好ましくはアルコールおよび所望により油を含む担体液体に実質的に均一に分散した有機巨大分子を含む。好ましい「有機巨大分子」、すなわちゲル化剤は、架橋アクリル酸ポリマー、例えばポリマーの「カルボマー」ファミリー、例えばCarbopol（商標）の商品名で商業的に入手可能なカルボキシポリアルキレンである。親水性ポリマー、例えばポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびポリビニルアルコール；セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメチルセルロース；ゴム、例えばトラガカントおよびキサンタンガム；アルギン酸ナトリウム；およびゼラチンも好ましい。均一なゲルを製造するために、分散剤、例えばアルコールまたはグリセリンを加えることができ、あるいはゲル化剤を滴定、機械的混合および／または撹拌によって分散することができる。
【０２１３】
当業者に既知の様々な添加剤を局所製剤に含めることができる。例えば、可溶化剤を用いて活性剤を可溶化することができる。皮膚または粘膜組織への浸透速度が通常低い薬剤について、製剤中に浸透促進剤を含めることができ；好適な促進剤は本明細書に記載されている。
【０２１４】
経皮投与
本発明の化合物は常套の経皮薬剤送達系を用いて皮膚または粘膜組織を通じて投与することもでき、ここで該剤は皮膚に固定される薬剤送達デバイスとして用いるラミネート構造に含まれる（典型的には経皮「パッチ」と称する）。経皮薬剤送達には受動拡散が含まれ、またはこれは電気的油相、例えばイオン導入を用いて促進することができる。典型的な経皮「パッチ」において、薬剤組成物は上部裏打ち層に存在する層または「リザーバー」に含まれる。ラミネート構造は１個のリザーバーを含んでいてもよいか、またはそれは複数のリザーバーを含んでいてもよい。「モノリス」系とも称するパッチの１つのタイプにおいて、リザーバーは、系を皮膚に薬剤送達中固定するために使用される薬学的に許容される接触接着物質を含む。好適な皮膚接触接着物質の例には、これらに限定されないが、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン等が含まれる。あるいは、薬剤含有リザーバーおよび皮膚接触接着は分離しており、異なる層に存在する。この場合接着部は、上記ポリマーマトリックスであり得るか、またはこれは液体もしくはヒドロゲルリザーバーであり得るか、または他の形態を取り得て、リザーバーの下に存在する。
【０２１５】
デバイスの上部表面として使用されるこれらラミネートの裏打ち層は、ラミネート構造の１次構造要素として機能し、デバイスに柔軟性を賦与する。裏打ち部材として選択される物質は、これが実質的に活性剤および存在する他の物質に浸透しないように選択されるべきであり、裏打ち部材は好ましくは柔軟な可塑性材料のシートまたはフィルムから成る。裏打ち層に好適であるポリマーの例には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等が含まれる。
【０２１６】
貯蔵中および使用前に、ラミネート構造は放出ライナーを含む。使用の直前にこの層をデバイスから除去してその基部表面、薬剤リザーバーまたは分離接触接着層を露出させて、系を皮膚に固定することができる。放出ライナーは薬剤／ビークル不浸透性物質から製造されるべきである。
【０２１７】
経皮薬剤送達系はさらに、皮膚浸透促進剤を含んでいてもよい。すなわち、無傷の皮膚の合理的なサイズ面積を通過する薬剤の治療レベルとなるには薬剤に対する皮膚の本来の浸透性が低すぎるため、かかる薬剤と共に皮膚浸透促進剤を共投与する必要がある。好適な促進剤は当業者に周知であり、経粘膜組成物において上記の促進剤が含まれる。
【０２１８】
髄腔内投与
髄腔内投与に利用される１つの一般的な系は、Medtronic, Inc.から入手可能なＡＰＴ髄腔内処置系である。ＡＰＴ髄腔内は、腹部皮膚下に外科的に設置されて医薬を髄腔内空間に直接送達する小ポンプを用いる。医薬はこれまた外科的に設置されるカテーテルと呼ばれる小さい管を通じて送達される。医薬を、下部尿路疾患に関連した知覚およびモーターシグナルの伝達に関連した脊髄の細胞に直接投与することができる。
【０２１９】
髄腔内投与に一般的に利用されるMedtronicから入手可能な他の系は、インプラント可能、プログラム可能なSynchroMed（商標）Infusion Systemである。SynchroMed（商標）Infusion Systemは外科的処置の間体内にいずれも設置される２個のパーツ；カセットおよびポンプを有する。カテーテルは小さな軟チューブである。一方の末端はポンプのカテーテルポートに接続し、他方の末端は髄腔内空間に存在する。ポンプは厚さ約１インチ（２．５ｃｍ）、直径３インチ（８．５ｃｍ）、重量約６オンス（２０５ｇ）の丸い金属デバイスであり、所定の量の医薬を貯蔵し、そして直接髄腔内空間に放出する。軽量な医薬グレード金属であるチタンで製造することができる。リザーバーは医薬を保持するポンプの内部に存在する。ポンプを再充填する充填ポートはポンプの中心部分に存在する。医師または看護師は針を患者の皮膚、およびフィルポートに挿入して、ポンプを充填する。ポンプは、医師が他の医薬または滅菌溶液をポンプを介して直接カテーテルに注入することができるサイドカテーテルアクセスポートを有していていることもある。
【０２２０】
SynchroMed（商標）ポンプは制御された量の医薬をカテーテルを介して最も有効な脊髄周辺の髄腔内空間に自動的に送達する。医師によって定められた正確な用量、速度およびタイミングを、プログラマー、ポンプのメモリーを制御する外部コンピューター様デバイスを用いてポンプに入力する。患者の処方に関する情報をポンプのメモリーに蓄積することができる。医師はプログラマーを用いてこの情報を容易に参照することができる。プログラマーは電波信号によってポンプと通信することができ、これによって医師にどのようにポンプが任意の時点で作動しているかを報告することができる。医師はまた、プログラマーを用いて医薬投与量を変更することができる。
【０２２１】
髄腔内投与の方法には、上記Medtronicから入手可能なもの、ならびに当業者に既知の他の方法が含まれる。
【０２２２】
膀胱内投与
膀胱内投与なる用語は、本明細書において、薬剤を膀胱に直接送達するという意味において常套の意味で用いる。膀胱内投与に好適な方法は、例えば米国特許第6,207,180号および第6,039,967号に見出すことができる。
【０２２３】
さらなる投与形態
本発明のさらなる投与形態には、米国特許第6,340,475号、米国特許第6,488,962号、米国特許第6,451,808号、米国特許第5,972,389号、米国特許第5,582,837および米国特許第5,007,790に記載の投与形態が含まれる。本発明のさらなる投与形態には、米国特許出願番号第20030147952号、米国特許出願番号第20030104062号、米国特許出願番号第20030104053号、米国特許出願番号第20030044466号、米国特許出願番号第20030039688号および米国特許出願番号第20020051820号に記載の投与形多も含まれる。本発明のさらなる投与形態はまた、ＰＣＴ特許出願WO 03/35041、ＰＣＴ特許出願WO 03/35040、ＰＣＴ特許出願WO 03/35029、ＰＣＴ特許出願WO 03/35177、ＰＣＴ特許出願WO 03/35039、ＰＣＴ特許出願WO 02/96404、ＰＣＴ特許出願WO 02/32416、ＰＣＴ特許出願WO 01/97783、ＰＣＴ特許出願WO 01/56544、ＰＣＴ特許出願WO 01/32217、ＰＣＴ特許出願WO 98/55107、ＰＣＴ特許出願WO 98/11879、ＰＣＴ特許出願WO 97/47285、ＰＣＴ特許出願WO 93/18755およびＰＣＴ特許出願WO 90/11757に記載の投与形態が含まれる。
【０２２４】
経気管支または経肺投与について、常套の製剤を用いることができる。
【０２２５】
さらに、本発明の方法に使用する化合物を、さらに本発明に記載の徐放組成物に製剤することができる。例えば化合物を、活性剤化合物に持続および／または制御放出特性を賦与する好適なポリマーまたは疎水性物質と製剤することができる。本発明の方法に使用する化合物それ自体を、マイクロカプセルの形態で、例えば注射によって、またはウエハーもしくはディスクの形態でインプラントによって注射して投与することができる。
【０２２６】
１つの態様において、本発明の投与形態は米国特許出願番号第20030104053号に記載の経口投与用医薬錠剤を含む。例えば、本発明の好適な投与形態は薬剤送達の即時放出と持続放出形態の両方を組み合わせることができる。本発明の投与形態は、同じ薬剤を即時放出および持続放出部分で用いる投与形態、ならびに１つの薬剤を即時放出のために製剤し、第１のものと異なる他の薬剤を、持続放出のために製剤したものを含む。本発明は即時放出薬剤が最も難水溶性であり、すなわち水に難溶解性であるかまたは不溶性であり、持続放出薬剤があらゆるレベルの溶解性であり得る投与形態を含む。
【実施例】
【０２２７】
実施例
本発明は下記実施例によってさらに説明され、これは限定を構成するべきでない。
【０２２８】
実施例１
チア−アザ−インデン化合物の製造
本発明のチア−アザ−インデン化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。
スキーム１
【化８１】
2009544732.tif 000101
Ａ２ａ．  Ｒ＝シクロプロピルメチル
Ａ２ｂ．  Ｒ＝４−フェノキシ−フェニル
Ａ２ｃ．  Ｒ＝４−フェノキシ−ベンジル
Ａ２ｄ．  Ｒ＝２−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル
Ａ２ｅ．  Ｒ＝４−シクロヘキシル−フェニル
Ａ２ｆ．  Ｒ＝４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル
Ａ２ｇ．  Ｒ＝２−モルホリン−４−イル−エチル
Ａ２ｈ．  Ｒ＝４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル
Ａ２ｉ．  Ｒ＝１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル
【０２２９】
Ｉ．Ａ１の製造
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸メチルエステルを文献の方法に従って製造した（J. Chem. Res., Synopses  (1989), (7), 196-7）。 1H-NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ ppm 3.80 (s, 3 H), 6.84 (s, 1 H), 8.25 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 12.76 (s, 1 H).  MS : m/z, (ES+) = 226, (ES-) = 224.
【０２３０】
ＩＩ．Ａ２ａの製造（工程１）
【化８２】
2009544732.tif 000102
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸シクロプロピル−メチル−アミド、Ａ１、（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（８０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を８：１  テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）に熔解させる。得られた溶液を密封チューブ内でマイクロウェーブ照射を用いて１２５℃で１０分間加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮して個体を得た。粗固体をメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥させてＡ２ａを得た（１２ｍｇ）。   1H-NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ ppm - 0.26 (m, 2 H), 0.49 (m, 2 H), 1.06 (bs, 1 H), 3.26 (t, 2 H) 6.98 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 10.29 (s, 1 H), 11.36 (s, 1 H). MS: m/z, (ES+) =265, (ES-) = 263
【０２３１】
ＩＩＩ．さらなる化合物
下記化合物を同様に製造して１０−５０％の範囲の収率で得た。
Ａ．Ａ２ｂ．
【化８３】
2009544732.tif 000103
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド．    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.02-7.07 (m, 5 H), 7.14 (m, 1H), 7.40 (m, 2 H), 7.65 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 8.40 (d, J=2.53 Hz, 1H), 11.65 (s, 1H), 12.52 (s, 1H).
【０２３２】
Ｂ．Ａ２ｃ．
【化８４】
2009544732.tif 000104
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸４−フェノキシ−ベンジルアミド．   MS: m/z, (ES-) = 391.
【０２３３】
Ｃ．Ａ２ｄ．
【化８５】
2009544732.tif 000105
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 429, (ES-) = 427.
【０２３４】
Ｄ．Ａ２ｅ．
【化８６】
2009544732.tif 000106
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 369, (ES-) = 367.
【０２３５】
Ｅ．Ａ２ｆ．
【化８７】
2009544732.tif 000107
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 349, (ES-) = 347.
【０２３６】
Ｆ．Ａ２ｇ．
【化８８】
2009544732.tif 000108
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 324, (ES-) = 322.
【０２３７】
Ｇ．Ａ２ｈ．
【化８９】
2009544732.tif 000109
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド．   MS: m/z, (ES-) = 432.
【０２３８】
Ｈ．Ａ２ｉ．
【化９０】
2009544732.tif 000110
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４Ｈ，５Ｈ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 490, (ES-) = 488.
【０２３９】
実施例２
二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の製造
さらなる本発明の二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。
スキーム２
【化９１】
2009544732.tif 000111
【０２４０】
３ッ首丸底フラスコ中のＣ−１（１２．２６ｇ、７２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）溶液に、−３０℃でジクロロマロネート（３．３８ｇ）およびトリフル酸（４．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の予め混合した溶液を、冷却下で滴下した。混合物を−２０℃で２時間撹拌した。次に、これを２時間、−５℃に温め、そして水でクエンチした。粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、所望の化合物Ｃ−２を得た。明黄色固体に再結晶化した。収率：２．０ｇ（３０％）。
【０２４１】
３ッ首丸底フラスコ中Ｃ−２（６１０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、５０℃でメチルクロロギ酸（７００ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で一晩加熱した。さらなるメチルクロロギ酸（３５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、還流温度で一晩撹拌した。粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して所望の化合物Ｃ−３を得た。
【０２４２】
Ｃ−３（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および４−ピペリジニルアニリン（１４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）混合物を還流温度で一晩加熱した。粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、所望の化合物Ｃ−４を得た。収率：８０ｍｇ（５０−８０％）。
【０２４３】
実施例３
二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の製造
さらなる本発明の二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。
スキーム３
【化９２】
2009544732.tif 000112
Ｃ３ａ．  Ｒ＝ビフェニル−４−イル
Ｃ３ｂ．  Ｒ＝４−シクロヘキシル−フェニル
Ｃ３ｃ．  Ｒ＝４−フェノキシ−フェニル
Ｃ３ｄ．  Ｒ＝４−トリフルオロメチル−フェニル
Ｃ３ｅ．  Ｒ＝４−ヘキシルオキシ−フェニル
Ｃ３ｆ．  Ｒ＝１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル
【０２４４】
Ｉ．Ｃ１の製造（工程１）
２−アミノ−５−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（３．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、メチルマロニルクロライド（３．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと、０℃で加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２−（２−メトキシカルボニル−アセチルアミノ）−５−フェニル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル、Ｃ１（３．１ｇ、５９％）を黄色固体として得た。  1H-NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ ppm 1.41 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 3.62(s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.42 (q, J=7.07 Hz, 2 H),  7.27 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.58 Hz, 12 H), 7.44 (s, 1 H), 7.59 (d, J=7.07 Hz, 2H),  12.04 (s, 1 H); MS: m/z = (ES+) = 348, (ES-) = 346.
【０２４５】
ＩＩ．Ｃ２の製造（工程２）
Ｃ１（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１０２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を少量ずつアルゴン下で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に８０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、１時間撹拌した。沈殿を回収し、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルおよびメタノールで連続的に洗浄して、４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、Ｃ２（０．１２ｇ、４０％）を褐色固体として得た。  MS: m/z = (ES+) = 302, (ES-) = 300. 
【０２４６】
ＩＩＩ．Ｃ３の製造（工程３）
一般的方法：Ｃ２（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および適当なアミン（０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２−５ｍＬ）混合物を、マイクロウェーブ照射を用いて１５０−１６０℃で１５分間加熱した。沈殿固体を回収し、生成物の性質に依存してジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄して、固体生成物Ｃ３を収率２０−６０％で得た。
【０２４７】
Ａ．Ｃ３ａ．
【化９３】
2009544732.tif 000113
４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド．  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.36 (t, J=7.33 Hz, 2 H), 7.46 (q, J=7.33 Hz, 4 H), 7.72 (m, 8 H), 12.59 (s, 1 H), 13.06 (s, 1 H), 16.25 (s, 1 H);  MS: m/z = (ES+) = 439, (ES-) = 437.
【０２４８】
Ｂ．Ｃ３ｂ．
【化９４】
2009544732.tif 000114
４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド．   MS: m/z (ES+) = 445, (ES-) = 443
【０２４９】
Ｃ．Ｃ３ｃ．
【化９５】
2009544732.tif 000115
４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド．   MS: m/z (ES+) = 455, (ES-) = 453
【０２５０】
Ｄ．Ｃ３ｄ．
【化９６】
2009544732.tif 000116
４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド．  MS: m/z (ES+) = 431, (ES-) = 429
【０２５１】
Ｅ．Ｃ３ｅ．
【化９７】
2009544732.tif 000117
４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−アミド．   MS: m/z (ES+) = 463, (ES-) = 461
【０２５２】
Ｆ．Ｃ３ｆ．
【化９８】
2009544732.tif 000118
４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール３−イル］−アミド．   MS: m/z (ES+) = 566, (ES-) = 564
【０２５３】
実施例４
二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の製造
さらなる本発明の二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。化合物Ｄ−１、Ｅ−１、Ｆ−１およびＧ−１を下記工程１および２に従って、メチルマロニルクロライドおよびメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート、メチルアントラニレート、メチル２−アミノ−６−メトキシベンゾエートおよびメチルＮ−メチルアントラニレートの反応からそれぞれ出発して、合成した。
【０２５４】
Ｉ．工程１
スキーム４
【化９９】
2009544732.tif 000119
Ｄ１  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ
Ｅ１  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ
Ｆ１  Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ
Ｇ１  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ
Ｄ２ａ−ｇ  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ
Ｄ２ａ  Ｒ４＝４−フェノキシ−フェニル
Ｄ２ｂ  Ｒ４＝ビフェニル−４−イル
Ｄ２ｃ  Ｒ４＝２−フェノキシ−フェニル
Ｄ２ｄ  Ｒ４＝４−シクロヘキシル−フェニル
Ｄ２ｅ  Ｒ４＝４−ヘキシルオキシ−フェニル
Ｄ２ｆ  Ｒ４＝４−トリフルオロメトキシ−フェニル
Ｄ２ｇ  Ｒ４＝６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル
Ｅ２ａ−ｖ  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ
Ｅ２ａ  Ｒ４＝４−ヘキシルオキシ−フェニル
Ｅ２ｂ  Ｒ４＝４−シクロヘキシル−フェニル
Ｅ２ｃ  Ｒ４＝２−カルバモイル−フェニル
Ｅ２ｄ  Ｒ４＝４−メトキシ−フェニル
Ｅ２ｅ  Ｒ４＝４−フェノキシ−フェニル
Ｅ２ｆ  Ｒ４＝ビフェニル−４−イル
Ｅ２ｇ  Ｒ４＝２−アミノ−４−シクロヘキシル−フェニル
Ｅ２ｈ  Ｒ４＝モルホリン−４−イル
Ｅ２ｉ  Ｒ４＝２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル
Ｅ２ｊ  Ｒ４＝（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン
Ｅ２ｋ  Ｒ４＝シクロプロピルメチル
Ｅ２ｌ  Ｒ４＝４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル
Ｅ２ｍ  Ｒ４＝４−オキサゾール−５−イル−フェニル
Ｅ２ｎ  Ｒ４＝３−フェノキシ−フェニル
Ｅ２ｏ  Ｒ４＝２−モルホリン−４−イル−エチル
Ｅ２ｐ  Ｒ４＝４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン
Ｅ２ｑ  Ｒ４＝６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル
Ｅ２ｒ  Ｒ４＝４−モルホリン−４−イル−フェニル
Ｅ２ｓ  Ｒ４＝２−フェノキシ−フェニル
Ｅ２ｔ  Ｒ４＝４−ペンチル−フェニル
Ｅ２ｕ  Ｒ４＝４−ペンチルオキシ−フェニル
Ｅ２ｖ  Ｒ４＝３−ベンジルオキシ−フェニル
Ｆ２ａ−ｃ  Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ
Ｆ２ａ  Ｒ４＝４−シクロヘキシル−フェニル
Ｆ２ｂ  Ｒ４＝４−フェノキシ−フェニル
Ｆ２ｃ  Ｒ４＝２−カルバモイル−フェニル
Ｇ２ａ−ｃ  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ
Ｇ２ａ  Ｒ４＝４−フェノキシ−フェニル
Ｇ２ｂ  Ｒ４＝１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル
Ｇ２ｃ  Ｒ４＝４−トリフルオロメトキシ−フェニル
【０２５５】
Ａ．Ｄ１．
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル．   1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  3.85 (s, 3 H), 7.23 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 11.68 (s, 1 H) 13.07 (s, 1 H). 
Ｂ．Ｅ１．
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル．
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm  3.87 (s, 3 H), 7.21 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 11.53 (s, 1 H), 13.34 (s, 1 H).  MS : m/z = (m+1) = 220, (m-1) = 218.
Ｃ．Ｆ１．
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル．   1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  3.79 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 6.79 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1H), 11.46 (s, 1 H), 11.57 (s, 1 H). 
Ｄ．Ｇ１．
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル．   1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  3.55 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.32 (tr, 1H, J = 8 Hz ), 7.53 (d, 1H, J = 8 Hz),  7.75 (tr, 1H, J = 8 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8 Hz).  MS : m/z = (ES+) = 234, (ES-) = 232.
【０２５６】
Ｅ．Ｄ２ａ．
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド
【化１００】
2009544732.tif 000120
メチルエステルＤ１（２８４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびｐ−フェノキシアニリン（５５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に、マイクロウェーブ容器中で溶解させた。容器を密封し、得られた溶液をマイクロウェーブ中で加熱した（１７０℃、２０分）。反応の完了はＬＣＭＳによって示された。ＲＴで静置すると、沈殿の形成が観察された。固体を濾過によって単離し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて最終生成物を得た。２回目の生成物の収穫を母液から得て、Ｄ２ａを得た（２８０ｍｇ、６５％）。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.05 (m, 4 H), 7.15 (m, 1 H), 7.39 (m, 3 H), 7.66 (m, 2 H) 7.87 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 12.20 (s, 1 H), 12.50 (s, 1 H). ).  MS : m/z, (ES+) = 453, (ES-) = 451.
【０２５７】
下記化合物を上記方法によって製造した。
ｉ．Ｄ２ｂ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド．   MS : m/z, (ES+) = 437, (ES-) = 435.
【化１０１】
2009544732.tif 000121
ｉｉ．Ｄ２ｃ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２−フェノキシ−フェニル）−アミド．   MS : m/z, (ES+) = 453, (ES-) = 451.
【化１０２】
2009544732.tif 000122
ｉｉｉ．Ｄ２ｄ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド．   MS : m/z, (ES+) = 443, (ES-) = 441.
【化１０３】
2009544732.tif 000123
ｉｖ．Ｄ２ｅ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−アミド．   MS : m/z, (ES+) = 461, (ES-) = 459.
【化１０４】
2009544732.tif 000124
ｖ．Ｄ２ｆ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド．   MS : m/z, (ES+) = 445, (ES-) = 443
【化１０５】
2009544732.tif 000125
【０２５８】
ｖｉ．Ｄ２ｇ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミド．  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  7.37 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.41 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 12.29 (s, 1 H), 12.88 (s, 1 H), 15.79 (s, 1 H). MS : m/z, (ES+) =428, (ES-) = 430.
【化１０６】
2009544732.tif 000126
ｖｉｉ．Ｅ２ａ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−アミド．  MS : m/z, (ES+) = 381, (ES-) = 379.
【化１０７】
2009544732.tif 000127
ｖｉｉｉ．Ｅ２ｂ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド．  MS : m/z, (ES+) = 363, (ES-) = 361.
【化１０８】
2009544732.tif 000128
ｉｘ．Ｅ２ｃ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２−カルバモイル−フェニル）−アミド．   MS : m/z, (ES+) = 324, (ES-) = 322.
【化１０９】
2009544732.tif 000129
ｘ．Ｅ２ｄ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド．  MS: m/z, (ES+) = 311, (ES-) = 309.
【化１１０】
2009544732.tif 000130
【０２５９】
ｘｉ．Ｅ２ｅ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド． MS: m/z, (ES+) = 373, (ES-) = 371.
【化１１１】
2009544732.tif 000131
ｘｉｉ．Ｅ２ｆ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ビフェニル−４−イル  アミド．  MS: m/z, (ES+) = 357, (ES-) = 355.
【化１１２】
2009544732.tif 000132
ｘｉｉ．Ｅ２ｇ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２−アミノ−４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド．  MS: m/z, (ES+) = 379, (ES-) = 377.
【化１１３】
2009544732.tif 000133
ｘｉｉｉ．Ｅ２ｈ
４−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン．   MS : m/z,  (ES+) = 275, (ES-) = 273.
【化１１４】
2009544732.tif 000134
ｘｉｖ．Ｅ２ｉ
２−［４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノ−ニトリル．   MS: m/z = (ES+) = 376, (ES-) = 374.
【化１１５】
2009544732.tif 000135
ｘｖ．Ｅ２ｊ
３−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン．   MS: m/z = (ES+) = 411, (ES-) = 409.
【化１１６】
2009544732.tif 000136
【０２６０】
ｘｖｉ．Ｅ２ｋ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 259, (ES-) = 257.
【化１１７】
2009544732.tif 000137
ｘｖｉｉ．Ｅ２ｌ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−アミド．   MS : m/z, (ES+) = 343, (ES-) = 341.
【化１１８】
2009544732.tif 000138
ｘｖｉｉｉ．Ｅ２ｍ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 311, (ES-) = 309.
【化１１９】
2009544732.tif 000139
ｘｉｘ．Ｅ２ｎ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（３−フェノキシ−フェニル）−アミド．   MS: m/z = (ES+) = 373, (ES-) = 371.
【化１２０】
2009544732.tif 000140
ｘｘ．Ｅ２ｏ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド．   MS : m/z, (ES+) = 318, (ES-) = 316.
【化１２１】
2009544732.tif 000141
【０２６１】
ｘｘｉ．Ｅ２ｐ
４−ヒドロキシ−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−キノリン−２−オン．  MS: m/z = (ES+) = 387, (ES-) = 385.
【化１２２】
2009544732.tif 000142
ｘｘｉｉ．Ｅ２ｑ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 350, (ES-) = 348.
【化１２３】
2009544732.tif 000143
ｘｘｉｉｉ．Ｅ２ｒ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 366, (ES-) = 364.
【化１２４】
2009544732.tif 000144
ｘｘｉｖ．Ｅ２ｓ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２−フェノキシ−フェニル）−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 348, (ES-) = 346.
【化１２５】
2009544732.tif 000145
ｘｘｖ．Ｅ２ｔ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−ペンチル−フェニル）−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 368, (ES-) = 366.
【化１２６】
2009544732.tif 000146
【０２６２】
ｘｘｖｉ．Ｅ２ｕ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−ペンチルオキシ−フェニル）−アミド．  MS: m/z, (ES+) = 35, (ES-) = 349.
【化１２７】
2009544732.tif 000147
ｘｘｖｉｉ．Ｅ２ｖ
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（３−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 387(ES-) = 385.
【化１２８】
2009544732.tif 000148
ｘｘｖｉｉｉ．Ｆ２ａ
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 393, (ES-) = 391.
【化１２９】
2009544732.tif 000149
ｘｘｉｘ．Ｆ２ｂ
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 403, (ES-) = 401.
【化１３０】
2009544732.tif 000150
ｘｘｘ．Ｆ２ｃ
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２−カルバモイル−フェニル）−アミド．   MS: m/z, (ES+) = 354, (ES-) = 352.
【化１３１】
2009544732.tif 000151
【０２６３】
ｘｘｘｉ．Ｇ２ａ
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド． MS: m/z, (ES+) = 387, (ES-) = 385.
【化１３２】
2009544732.tif 000152
ｘｘｘｉｉ．Ｇ２ｂ
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミド． 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  3.71 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 6.97 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.41 (m, 5 H), 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 8.16 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 12.99 (s, 1 H), 16.28 (s, 1 H). MS : m/z, (ES+) = 498, (ES-) = 496.
【化１３３】
2009544732.tif 000153
ｘｘｘｉｉｉ．Ｇ２ｃ
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）アミド．   MS : m/z、（ES+）＝ 379、(ES-)= 377.
【化１３４】
2009544732.tif 000154
【０２６４】
ＩＩ．工程２−４
スキーム５
【化１３５】
2009544732.tif 000155
【０２６５】
工程２：
Ａ．Ｄ３
４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボン酸．
【化１３６】
2009544732.tif 000156
ブロマイドＤ２ａ（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（９５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（２０ｍｇ、７％ｍｏｌ／ｍｏｌ）をマイクロウェーブチューブ内で混合した。該混合物に１：１  ジオキサン／エタノール（１０ｍＬ）、次にＤＩＥＡ（２２０μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。密封反応容器を窒素気流で２分間パージした。反応物をマイクロウェーブ中で１８０℃で１０分間加熱した。ＬＣＭＳは複数のピークを示す。粗メチルエステルを逆相分取ＬＣで複数回注入して精製した。合併したフラクションをジオキサン−水−ＬｉＯＨで４０℃で加水分解した。粗生成物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＨで酸性化した。形成した綿状沈殿を濾過によって単離して、カルボン酸Ｄ３を得た（２６ｍｇ）。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.05 (m, 4 H), 7.15 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.41 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.68 (d, 2 H, J= 8.6 Hz),  8.19 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 8.57 (s, 1 H), 12.35 (s, 1 H), 12.42 (s, 1 H), 13.10 (s, 1 H). MS: m/z, (ES+) = 417, (ES-) = 415
【０２６６】
工程３：
Ｂ．Ｄ４
４−ヒドロキシ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド．
【化１３７】
2009544732.tif 000157
カルボン酸Ｄ３（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（２５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させる。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、この間に沈殿が形成した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体を逆相分取ＬＣで精製してアミドＤ４を得た（５ｍｇ）。  MS : m/z, (ES+) = 486, (ES-) = 484.
【０２６７】
工程４：
Ｃ．Ｄ５
６−アリル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−アミド．
【化１３８】
2009544732.tif 000158
２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アミドＤ２ｅ（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を３：１  トルエン／水（４ｍＬ）中でスラリー化した。窒素をゆっくりとバブリングして反応混合物をパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、１０％ｍｏｌ／ｍｏｌ）を加え、反応物を還流温度に加熱した。６時間後、反応を冷却し、酢酸をゆっくりと加えて、その後水で後処理した。生成物をカラムクロマトグラフィーで単離し、再結晶化した。   1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  0.88 (m, 3 H), 1.31 (m,  H), 1.42 (m, 2 H) 1.72 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 3.47 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 3.96 (t, J=6.32 Hz, 1 H) 5.1 (m, 1 H), 6.0 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.35 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.57 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 12.0 (s, 1H), 12.5 (s, 1H).  MS : m/z, (ES+) = 421, (ES-) = 419.
【０２６８】
実施例５
さらなる二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の製造
さらなる本発明の二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。
スキーム６
【化１３９】
2009544732.tif 000159
試薬：（ａ）ＴＥＡ、ＤＣＭ、メチルマロニルクロライド；（ｂ）ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ、ＴＨＦ、還流、２ｈ；（ｃ）アニリン、ＴＨＦ  １２０℃、８分、マイクロウェーブ合成器
【０２６９】
Ｉ．中間体の合成
Ａ．メチル（２Ｒ）−４−［（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボキシレート（２９）
【化１４０】
2009544732.tif 000160
メチル（２Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボキシレート（２８、０．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、撹拌下、トリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えて、次にメチルマロニルクロライド（０．７５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物をさらに１６時間撹拌し、次に５０ｍＬ  ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（２０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）。所望の生成物を含むフラクションを合併し、濃縮して表題化合物をオフホワイト固体として得た（１．０ｇ、９５％）。   MS (ES+): m/z = 272 (M+1)  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ = 3.50 (s, 2H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 5.28 (b, 1 H) 
【０２７０】
Ｂ．メチル（５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２，７−ジオキソ−１，２，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３０、Ｕ−５７９６−０２７−Ｐ１）
【化１４１】
2009544732.tif 000161
２９（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、撹拌下、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド（６．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、Ｎ２雰囲気下で加え、そして得られた混合物を２時間還流した。混合物を冷却し、不溶性の塩を濾過し、水１５ｍＬに溶解させた。水溶液をＤＣＭで洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に調節した後、ＤＣＭで抽出した（３×）。有機相を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物をオフホワイト固体として得た（０．４５ｇ、６０％）。   MS (ES+): m/z = 240 (M+1)  1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 1.53 (d, J=6.57 Hz, 3H) 3.77 (s, 3 H) 5.55 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 12.43 (s, 1 H).
【０２７１】
ＩＩ．実施例の合成
Ａ．アミド３１をエステル３０で形成する一般的な方法：
エステル３０（０．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にアニリン（０．２１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物をマイクロウェーブ合成器中、５０℃で１０分間加熱した。沈殿が生じた。懸濁液を濾過し、固体を冷メタノールで濯いで、アミド３１を得た。
【０２７２】
Ｂ．（５Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２，７−ジオキソ−１，２，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（３１ａ３）
【化１４２】
2009544732.tif 000162
３０（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に４−フェノキシアニリン（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロウェーブ合成器中、１５０℃で１０分間加熱した。大量の沈殿が生じた。懸濁液を濾過し、固体を冷メタノールで濯いで、表題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、６１％）。   MS (ES+): m/z = 393 (M+1)  1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 1.59 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 5.64 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=16.17, 8.59 Hz, 4 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 12.52 (s, 1 H) 13.21 (s, 1 H) 16.15 (s, 1H)
【０２７３】
上記一般的プロトコルに従って、下記化合物を合成した：
【表２０】
2009544732.tif 000163
【０２７４】
実施例６
さらなる二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の製造
さらなる本発明の二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。
スキーム７
【化１４３】
2009544732.tif 000164
試薬：（ａ）Ｂｏｃ２Ｏ、水性Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、０℃〜ｒｔ；（ｂ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ；（ｃ）ＥｔＯＨ中ＮＨ３、ＭｅＯＨ、還流；（ｄ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ、ＭｅＣＮ、０℃、（ｅ）ＣｌＣＯＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｆ）ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ、ＴＨＦ、還流、２ｈ；（ｇ）アニリン、ＴＨＦ  １２０℃、８分、マイクロウェーブ合成器；（ｈ）ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、ｉＰｒＯＨ、８０℃。
【０２７５】
Ｉ．中間体の合成
Ａ．１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３４ａ１）
【化１４４】
2009544732.tif 000165
メチル４−オキソ−３−ピペリジン−カルボン酸ヒドロクロライド（５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬ  ＴＨＦに懸濁し、Ｂｏｃ無水物（６．６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム  ２Ｎ水溶液（６０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２×３０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を無色油状物として得た（９ｇ、９３％）。 MS (ES-): m/z = 256 (M-1)  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ = 1.48 (s, 9 H) 2.37 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 2.60-2.63 (m, 1H) 3.56 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.05 (s, 2 H) 
【０２７６】
Ｂ．１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−アミノ−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（３５ａ１）
【化１４５】
2009544732.tif 000166
３４ａ１（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４３ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中アンモニウム（７．５ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、７Ｍ）を加えた。得られた混合物を還流下、８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、有機層を水（２Ｘ５０ｍＬ）および塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（ヘキサン中４０％  ＥｔＯＡｃで溶出）。所望の生成物を含むフラクションを合併し、濃縮して表題化合物を明黄色固体として得た（２．８ｇ、９９％）。 MS (ES+): m/z = 257 (M+1)  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ = 1.46 (s, 9 H) 2.29 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.52 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 4.06 (s, 2 H)
【０２７７】
Ｃ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル４−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３６ａ１）
【化１４６】
2009544732.tif 000167
３５ａ１（２．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４３ｍＬ）溶液に、トリアセトキシホウ化水素（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）および酢酸（３０ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして水で希釈した。水相をｐＨ８に調節し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１．８ｇ、６８％）。 MS (ES+): m/z = 259 (M+1)  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ = 1.45 (s, 9 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.67 (ddd, J=7.96, 3.92, 3.79 Hz, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 3.63 (s, 1 H) 3.69 - 3.79 (m, 3H)
【０２７８】
Ｄ．メチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシレート（３７ａ１）
【化１４７】
2009544732.tif 000168
３６ａ１（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４６μＬ、３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、撹拌下、メチルマロニルクロライド（４６０μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物をさらに１６時間撹拌し、次に３０ｍＬ  ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、表題化合物を白色固体として得た（１．２ｇ、７８％）。該物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。   MS (ES-): m/z = 357 (M-1)  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ = 1.44 (s, 9 H) 1.60 (s,1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 2.81 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 2.97 (t, J=11.62 Hz, 1 H) 3.15 (dd, J=13.89, 3.28 Hz, 1 H) 3.29 - 3.31 (m, 2 H) 3.72 (s, 3H) 3.75 (s, 3 H) 4.26 - 4.34 (m, 1 H) 4.37 (dd, J=13.89, 2.27 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.08 Hz, 1 H)
【０２７９】
Ｅ．メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３８ａ１）
【化１４８】
2009544732.tif 000169
３７ａ１（２．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、撹拌下、ＭｅＯＨ中ナトリウムメトキシド（１３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）を少量ずつ、Ｎ２雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間還流し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣を水２０ｍＬに溶解させ、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をｐＨ１に調節し、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で洗浄した。合併した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物をオフホワイト固体として得た（１．２ｇ、５２％）。 MS (ES+): m/z = 327 (M+1)  1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ = 1.35 - 1.42 (m, 9 H) 1.51-1.75 (m, 1H) 1.96 (d, J=13.24 Hz, 0.5 H) 2.14 (s, 0.5 H) 2.39-2.35 (m, 0.5H) 2.62 (s, 0.5 H) 3.05 (s, 0.5 H) 3.10 - 3.19 (m, 0.5 H) 3.56 (s, 1 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 3.70 (d, J=3.78 Hz, 3 H) 3.75-3.84 (m, 0.5 H) 3.94 - 4.04 (m, 1 H) 4.29 (s, 0.5 H)
【０２８０】
Ｆ．３−オキソ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（３４ａ２）
【化１４９】
2009544732.tif 000170
ＥｔＯＨ中エチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジンカルボキシレートヒドロクロライド（２５ｇ、９５．７ｍｍｍｏｌ）に、ジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート（２２．７ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６ｍＬ、１１４．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（１．３４ｇ）を加えた。反応混合物を、６０ｐｓｉ  水素下で１０時間水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、塩水および硫酸ナトリウムで洗浄して、黄色油状物を得た（１９ｇ、７２％）。 MS (ES-): m/z = 270 (M-1)  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ = 1.26 (t, J=7.14Hz,  3 H) 1.41 (s, 9 H) 2.23 - 2.32 (m, 2 H) 3.06 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=5.75 Hz, 2 H) 3.98 (s, 1 H) 4.19 (q, J=7.07 Hz, 2 H)
【０２８１】
Ｇ．５−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（３５ａ２）
【化１５０】
2009544732.tif 000171
３４ａ２（２４ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔＯＨ中アンモニウム（８８ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。反応混合物を６０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色固体を得た（２３ｇ、９１．５％）。  MS (ES+): m/z = 271 (M+1)  
【０２８２】
Ｈ．３−アミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（３６ａ２）
【化１５１】
2009544732.tif 000172
３５ａ２（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）および酢酸（３０ｍＬ）混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．１９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を０℃で３時間加えた。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、さらに精製することなく生成物を得た（２．０ｇ、６６．２％）。 MS (ES+): m/z = 273 (M+1)  
【０２８３】
Ｉ．３−（２−メトキシカルボニル−アセチルアミノ）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（３７ａ２）
【化１５２】
2009544732.tif 000173
３６ａ２（２．１８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、撹拌下、メチルマロニルクロライド（９７７μＬ、９．１２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ、０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物をさらに１６時間撹拌し、次にジクロロメタン３０ｍＬで希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して表題化合物を白色固体として得た（２．１５ｇ、７６．７％）。該物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ES-): m/z =  371 (M-1)  
【０２８４】
４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−３，７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３８ａ２）
【化１５３】
2009544732.tif 000174
３７ａ２（２．４８ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、ＭｅＯＨ中ナトリウムメトキシド（２７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）を少量ずつ、Ｎ２雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間還流し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣を水２０ｍＬに溶解させ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をｐＨ１に調節し、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合併した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤として、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ、次に１００％  ＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭ中２％  ＭｅＯＨ）、表題化合物をオフホワイト固体として単離した（１．０ｇ、４６％）。化合物はｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の〜１：１混合物として存在する。HRMS : 実測値 327.1554 (M+1)  計算値 327.1556
この化合物クラス（化合物３８、３９および４０）はＤＭＳＯ−ｄ６中で２種の互変異性体として存在する。
【０２８５】
ＩＩ．実施例の合成
Ａ．エステル３８とアニリンからのアミド３９の形成の一般的な方法：
３８（０．２８−３．８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２−１５ｍＬ）溶液にアニリン（０．２８−３．８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物をマイクロウェーブ合成器中、１２０℃で１０分間加熱し、次に真空下で濃縮した。粗化合物をＭｅＯＨ（そしていくつかの場合において、さらにヘキサン）で摩砕して、アミド３９を得た。１種のジアステレオマー化合物を得るために、粗物質をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して（４０％  ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出）、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓアミドの両方を得た。
【０２８６】
Ｂ．Ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−［（Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）アミノ）カルボニル］−２−オキソ−１，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシレート（３９ａ１ｂ６−ｔｒａｎｓ）
【化１５４】
2009544732.tif 000175
３８ａ１（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、４−ピペリジノアニリン（６６７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロウェーブ合成器中、１２０℃で１０分間加熱し、次に真空下で濃縮し、そしてＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（２×３０ｍＬ）および塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（４０％  ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出）。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓジアステレオマーの両方を回収した。表題化合物を白色固体として単離した（５００ｍｇ、２７％）。   MS (ES+): m/z = 471 (M+1)  1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ = 1.41 (s, 9 H) 1.52 (d, J=5.29 Hz, 2 H) 1.58 - 1.63 (m, 4 H) 1.95-2.01 (m, 1 H) 2.35 (t, J=12.00 Hz, 1 H) 2.61-2.67 (m, 1 H) 3.07 - 3.12 (m, 4 H) 3.39-3.44 (m, 1H) 4.05 (S, 1H) 4.38 (s, 1 H) 6.91 (t, J=8.59 Hz, 3 H) 7.31 - 7.36 (m, 3 H) 8.98 (s, 1 H) 11.68 (s, 1 H)
【０２８７】
Ｃ．４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−２，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１ａ２ｂ６）
【化１５５】
2009544732.tif 000176
３８ａ２（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に４−ピペリジノアニリン（２３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をマイクロウェーブ合成器中、１００℃で５分間加熱した。反応混合物からＴＨＦを蒸発させ、０．５ｍｌ  ＭｅＯＨおよび０．５ｍｌ  ヘキサンで摩砕し、次に濾過して明褐色固体を回収した（４３２ｍｇ  ７４．７％）。MS (ES+): m/z 471 (M+1)  1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ = 1.40 (s, 9 H) 1.52 (d, J=5.10 Hz, 2 H) 1.61 (m, 4 H) 2.06 (d, J=13.97 Hz, 1 H) 2.43 (m, 1 H) 3.10 (q, J=5.10 Hz, 4 H) 3.19 (m, 1 H) 3.31 (q, J=4.90 Hz, 4 H)  4.06 (s, 1 H) 4.30 (s, 1 H) 6.91 (m, 2 H) 7.33 (m, 2 H)
【０２８８】
下記化合物を上記のとおり製造した：
【表２１】
2009544732.tif 000177
【化１５６】
2009544732.tif 000178
【表２２】
2009544732.tif 000179
【０２８９】
Ｄ．化合物３９からＢｏｃ保護基を除去して化合物４０を形成する一般的な方法：
３９（０．１−１ｍｍｏｌ、１当量）のイソプロパノール（１−１０ｍＬ）溶液にジオキサン中ＨＣｌ（０．６−６ｍｍｏｌ、４Ｍ、６当量）を０℃で加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間還流した。固体が沈殿した。懸濁液を濾過し、固体を冷イソプロパノールで濯いでアミド４０を塩酸塩として得た。
【０２９０】
Ｅ．ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（４０ａ１ｂ６−ｔｒａｎｓ）
【化１５７】
2009544732.tif 000180
３９ａ１ｂ６−ｔｒａｎｓ（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、４Ｍ）を０℃で加えた。反応混合物を８０℃で加熱し、２時間、固体が沈殿するまで還流した。懸濁液を濾過し、固体を冷イソプロパノールで濯いで、表題化合物を白色固体として得た（３３０ｍｇ、８０％）。   MS (ES+): m/z = 371 (M+1)  1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ = 1.50-2.0 (m, 5 H) 2.15 (d, J=11.98 Hz, 2 H) 2.83 - 2.93 (m, 3 H) 3.37 (d, J=11.98 Hz, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 2 H) 7.65 (s, 2H) 9.55-9.40 (m, 2H)
【０２９１】
下記表の化合物を、上記一般的なプロトコルのとおりに製造した：
【表２３】
2009544732.tif 000181
【表２４】
2009544732.tif 000182
【表２５】
2009544732.tif 000183
【０２９２】
実施例７
さらなる二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の製造
さらなる本発明の二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。
スキーム８
【化１５８】
2009544732.tif 000184
試薬：（ａ）ＣｌＣＯＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｂ）ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ、ＴＨＦ、還流、２ｈ；（ｃ）アニリン、ＴＨＦ  １２０℃、８分、マイクロウェーブ；（ｄ）ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、ｉＰｒＯＨ、８０℃
【０２９３】
Ｉ．中間体の合成
Ａ．メチル１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−［（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（４１ａ）
【化１５９】
2009544732.tif 000185
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−アミノ−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（３５ａ、合成はスキーム７参照、１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、撹拌下、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、次にメチルマロニルクロライド（０．４６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ、０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物をさらに１６時間撹拌し、次にジクロロメタン２５０ｍＬで希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、表題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ、７８％）。該物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ES-): m/z = 355 (M-1)  
【０２９４】
Ｂ．メチル６−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４２ａ、Ｕ−５７９６−０６７−Ｐ１）
【化１６０】
2009544732.tif 000186
４１ａ１（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、撹拌下、ナトリウムメトキシド（６．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）を少量ずつ、Ｎ２雰囲気下で加え、得られた混合物を２時間還流した。混合物を冷却し、不溶性の塩を濾過し、そして水１０ｍＬに溶解させた。水溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）から再結晶化して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（４００ｍｇ、３５％）。 MS (ES+): m/z = 325 (M+1)  1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ = 1.39 - 1.45 (m, 9 H) 2.54 (t, J=5.19 Hz, 2 H) 3.51 - 3.58 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.15 (s, 2 H) 11.49 (s, 1 H) 13.34 (s, 1 H)
【０２９５】
Ｃ．５−（２−メトキシカルボニル−アセチルアミノ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（４１ａ２）
【化１６１】
2009544732.tif 000187
５−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（３５ａ２、合成はスキーム７参照、２．５６ｇ、９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、撹拌下、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９３ｍｍｏｌ）、次にメチルマロニルクロライド（１．４７ｍＬ、１０．４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ、０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物をさらに１２時間ｒｔで撹拌し、次に２５０ｍＬ  ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して表題化合物を黄色固体として得た（２．３３ｇ、６６％）。該物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ES-): m/z = 369 (M-1)  
【０２９６】
Ｄ．４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−３，７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（４２ａ２）
【化１６２】
2009544732.tif 000188
４１ａ２（２．３３ｇ、６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、撹拌下、ナトリウムメトキシド（６１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）を少量ずつ、Ｎ２雰囲気下で加え、そして得られた混合物を３時間還流した。混合物を冷却し、そして不溶性の塩を濾過し、水１０ｍＬに溶解させた。水溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をイソプロパノールから再結晶化して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（８２５ｍｇ、４０．３％）。 MS (ES+): m/z = 325 (M+1)  1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 1.41 (s, 9 H) 2.38 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.52 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.26 (s, 2 H)
【０２９７】
ＩＩ．実施例の合成
Ａ．アミド４３をエステル４２から形成する一般的な方法：
エステル４２（０．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にアニリン（０．２２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物をマイクロウェーブ合成器中、１５０℃で１０分間加熱した。沈殿が生じた。懸濁液を濾過し、固体を冷メタノールで濯いで、アミド４３を得た。
【０２９８】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシレート（４３ａ１ｂ１）
【化１６３】
2009544732.tif 000189
４２ａ１（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に４−シクロヘキシルアニリン（３８．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロウェーブ合成器中、１５０℃で１０分間加熱した。懸濁液を濾過し、固体を冷メタノールで濯いで、表題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、６５％）。 MS (ES+): m/z  = 468 (M+1)  1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ = 1.24 (m, 1 H) 1.34 (m, 2 H) 1.38 (m, 2 H) 1.43 (s, 9 H) 1.70 (d, J=12.00 Hz, 1 H) 1.78 (d, J=6.00 Hz , 4 H) 2.62 (s, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 4.20 (s, 2 H) 7.23 (d, J=7.37 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=7.55 Hz, 2 H) 11.99 (s, 1 H) 12.45 (s, 1 H) 15.71 (s, 1 H)
【０２９９】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシレート（４３ａ２ｂ１）
【化１６４】
2009544732.tif 000190
４２ａ２（１４４．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に４−シクロヘキシルアニリン（８５．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロウェーブ合成器中、１００℃で５分間加熱した。懸濁液を濾過し、固体を冷イソプロパノールで濯いで、表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、２９％）。 MS (ES+): m/z = 468 (M+1)  1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ = 1.22 (d, J=11.62 Hz, 2 H) 1.33-1.43 (m, 13H) 1.70 (d, J=11.62 Hz, 2H) 1.78 (d, J=9.09 Hz, 4H) 3.56 (d, J=12.09 Hz, 2 H) 3.68 (s, 1 H) 3.94 (s, 1H) 7.21 (s, 2 H), 7.75 (s, 2 H) 
【０３００】
下記化合物を同様の方法で製造した：
【表２６】
2009544732.tif 000191
【０３０１】
Ｄ．アミド４３のＢｏｃ脱保護により化合物４４を形成する一般的な方法：
４３（０．１ｍｍｏｌ、１当量）のイソプロパノール（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．６４ｍｍｏｌ、０．６４当量）を０℃で加えた。反応混合物を８０℃で加熱し、大量の固体が沈殿するまで２時間還流した。懸濁液を濾過し、固体を冷イソプロパノールで濯いでアミド４４を塩酸塩として得た。
【０３０２】
Ｅ．Ｎ−シクロヘキシルフェニル−４−イル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（４４ａ１ｂ１）
【化１６５】
2009544732.tif 000192
４３ａ１ｂ１（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２ｍＬ）溶液にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１６０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を８０℃で加熱し、２時間還流した。懸濁液を濾過し、固体を冷イソプロパノールで濯いで表題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、９４％）。 MS (ES+): m/z  368 (M+1)  1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ = 1.04 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 1.43 (b, 2 H) 1.89 (b, 4H) 2.90 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.56 (d, J=12.09 Hz, 2 H) 3.68 (s, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 7.75 (s, 2 H) 9.72 (s, 2 H) 12.29 (s, 1 H) 12.52 (s, 1 H) 15.57 (s, 1 H)
【０３０３】
Ｆ．４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド（４４ａ２ｂ１）
【化１６６】
2009544732.tif 000193
４３ａ１ｂ１（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（０．５ｍＬ）溶液にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を７０℃で加熱し、２時間還流した。懸濁液を濾過し、固体を冷イソプロパノールで濯いで表題化合物を白色固体として得た（１２．７ｍｇ、７５％）。 MS (ES+): m/z  368 (M+1)  1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d = 1.23 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 1.38 (m, 4 H) 1.70 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 1.79 (d, J=9.60 Hz, 4 H) 2.64 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 4.10 (s, 3 H) 7.24 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 9.51 (s, 2 H) 12.12 (s, 1 H) 12.37 (s, 1 H)
【０３０４】
下記表の化合物を上記のとおりに製造した：
【表２７】
2009544732.tif 000194
【０３０５】
実施例８
さらなる二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の製造
さらなる本発明の二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。
スキーム９
【化１６７】
2009544732.tif 000195
試薬：（ａ）ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｂ）ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ、ＴＨＦ、還流、２ｈ；（ｃ）アニリン、ＴＨＦ  １２０℃、８分、マイクロウェーブ；（ｄ）ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、イソプロパノール、還流、２ｈ
【０３０６】
Ｉ．中間体の合成
Ａ．Ｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−［（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（４６ａ２）
【化１６８】
2009544732.tif 000196
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジンカルボン酸エチルエステル（２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、撹拌下、メチルマロニルクロライド（８３０μＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物をさらに１６時間撹拌し、６０ｍＬ  ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して表題化合物を、明黄色固体として得た（２．５ｇ、５９％）。該物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。 MS (ES+): m/z = 359 (M+1)  
【０３０７】
Ｂ．Ｔｒａｎｓ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−１，２，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジカルボキシレート（４７ａ２）
【化１６９】
2009544732.tif 000197
４６ａ２（２．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、撹拌下、メタノール中０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド（９．４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ、Ｎ２雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間還流し、真空下で濃縮した。得られた残渣を５０ｍＬ  エーテルに懸濁し、濾過し、次に回収した固体を水５０ｍＬに溶解させた。水溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に調節し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物をオフホワイト固体として得た（１ｇ、７７％）。 MS (ES+): m/z = 313 (M+1) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ = 1.40 (s, 9 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 3.64 (dd, J=11.87, 5.31 Hz, 2 H) 3.73 (ddd, J=9.85, 5.31, 5.05 Hz, 2 H) 3.83 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 5.28 (b, 1 H) 14.22 (s, 1 H)
【０３０８】
ＩＩ．実施例の合成
Ａ．エステル４７とアニリンからアミド４８を形成する一般的な方法：
エステル４７（０．１９−０．６７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２−３ｍＬ）溶液にアニリン（０．１９−０．６７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物をマイクロウェーブ合成器中、１００℃で１０分間加熱し、次に真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃで溶出）。所望の生成物を含むフラクションを濃縮してアミド４８を得た。
【０３０９】
Ｂ．Ｔｒａｎｓ−ブチル−３［（Ｎ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−−２−オキソ−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（４８ａ２ｂ１）
【化１７０】
2009544732.tif 000198
４７ａ２（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に４−シクロヘキシルアニリン（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロウェーブ合成器中、１００℃で１０分間加熱し、次に真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃで溶出）。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、４６％）。  MS (ES+): m/z 456 (M+1)  1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 1.18 - 1.27 (m, 2H) 1.30 - 1.39 (m, 3 H) 1.40 (s, 9 H) 1.70 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 1.78 (d, J=9.60 Hz, 5 H) 3.08-3.13 (m, 1 H) 3.45-3.73 (m, 3 H) 4.12-4.26 (m, 1H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H)
【０３１０】
上記およびスキーム２１に記載のとおり、下記化合物を実施例として製造した：
【表２８】
2009544732.tif 000199
【０３１１】
Ｃ．Ｂｏｃ脱保護により化合物４９を形成する一般的な方法：
４８（０．１７ｍｍｏｌ、１当量）のイソプロパノール（２ｍＬ）溶液にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍｍｏｌ、５．９当量）を０℃で加えた。反応混合物を８０℃で加熱し、２時間還流した。固体が沈殿した。懸濁液を濾過し、固体を冷イソプロパノールで濯いでアミド４９を塩酸塩として得た。
【０３１２】
Ｄ．Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−４−ヒドロキシ−−２−オキソ−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（４９ａ２ｂ１）
【化１７１】
2009544732.tif 000200
４８ａ２ｂ１（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を８０℃で加熱し、大量の固体が沈殿するまで２時間還流した。懸濁液を濾過し、固体を冷イソプロパノールで濯いで表題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、８４％）。  MS (ES+): m/z =356 (M+1)  1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 1.16 - 1.27 (m, 1 H) 1.30 - 1.42 (m, 4 H) 1.69 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 1.77 (d, J=9.09 Hz, 4 H) 2.42-2.47 (m, 1H) 3.25 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.42 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 3.47 - 3.65 (m, 2 H) 4.32 (s, 1 H) 7.21 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 9.05 (s, 1 H) 9.35 (s, 2 H) 11.87 (s, 1 H) 12.07 (s, 1H)
【０３１３】
上記一般的な方法に従って、下記実施例を製造した：
【表２９】
2009544732.tif 000201
【０３１４】
実施例９
さらなる二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の製造
さらなる本発明の二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。
スキーム１０
【化１７２】
2009544732.tif 000202
【０３１５】
Ａ．Ｔｒａｎｓ−６−アセチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（５０ａ２）
【化１７３】
2009544732.tif 000203
４０ａ１ｂ６（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液にアセチルクロライド（６．７７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７．３６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で０℃でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をメタノールで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、６２％）。 MS (ES+): m/z = 413 (M+1)  1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ = 1.30-1.40 (m, 1H) 1.50-1.55 (m, 3 H) 1.59-1.64 (m, 4 H) 1.93 - 2.06 (m, 4 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.45-2.55 (m, 1H) 2.83 − 2.93 (m, 0.5 H) 3.06 − 3.00 (m, 0.5 H) 3.10 (d, J=5.04 Hz, 4 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.90 (d, J=15.00 Hz, 0.5 H) 4.11 − 4.18 (m, 0.5 H) 4.51 (d, J=10.00 Hz, 0.5 H)  4.88 − 4.82 (m, 0.5H) 6.91 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 8.99 (d, J=13.87 Hz, 1 H) 11.69 (s, 1 H)
【０３１６】
Ｂ．Ｔｒａｎｓ−６−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（５１ａ３）
【化１７４】
2009544732.tif 000204
４０ａ１ｂ６（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の１、２−ＤＣＥ（１ｍＬ）溶液にアセトアルデヒド（６μＬ、０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で０℃でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をメタノールで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、２８％）。 MS (ES+): m/z = 399 (M+1)  1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ = 1.27 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.54 - 1.62 (m, 2 H) 1.68 - 1.75 (m, 4 H) 1.76-1.87 (m, 1 H) 2.21-2.16 (m, 1 H) 2.44 (s, 1 H) 2.57 (s, 1 H) 2.71 (t, J=12.00 Hz, 1 H) 2.90 (s, 2 H) 3.11 (t, J=5.00 Hz , 3 H) 3.34 - 3.48 (m, 2 H) 3.72 (d, J=12.00 Hz ,1 H) 6.97 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.39 (t, J=8.08 Hz, 2 H).
【０３１７】
Ｃ．Ｔｒａｎｓ−メチル−３−（アニリノカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−  Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−１，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシレート（５２ａ１）
【化１７５】
2009544732.tif 000205
４０ａ１ｂ６（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、メチルクロロギ酸（７．２μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で０℃でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をメタノールで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、４２％）。MS (ES+): m/z = 429 (M+1)  1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ = 1.40 - 1.49 (m, 1 H) 1.52 (d, J=4.41 Hz, 2 H) 1.60-1.65 (m, 4 H) 1.91-2.00 (m, 1 H) 2.38-2.45 (m, 1 H) 2.61-2.70 (m, 1H) 2.79 (s, 1 H) 304-3.14 (m, 4 H) 3.40-3.43 (m, 1 H) 3.61 (d, J=5.00 Hz, 3 H) 4.07 (s, 1 H) 4.41 (s, 1 H) 6.91 (d, J=8.00 Hz, 2 H) 7.31-7.66 (m, 2 H) 8.99 (s, 1 H) 11.68 (s, 1 H)
【０３１８】
Ｄ．４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−２，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（５３ａ１）
【化１７６】
2009544732.tif 000206
４０ａ２ｂ６（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、メチルクロロギ酸（４．８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で０℃でクエンチし、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗化合物をメタノールで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た（６．４ｍｇ、２７．７％）。 MS (ES+): m/z = 429 (M+1)  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ = 1.35 (s, 1 H) 1.50 (dq, J=5.81, 5.64 Hz, 4 H) 1.63 (dt, J=11.12, 5.56 Hz, 8 H) 1.79 (s, 1 H) 1.93 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=10.61 Hz, 2 H) 3.02 - 3.09 (m, 7 H) 3.15 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 3.19 - 3.25 (m, 1 H) 3.61 - 3.69 (m, 5 H) 3.82 - 3.94 (m, 1 H) 6.83 (d, J=9.09 Hz, 3 H) 7.32 (d, J=7.07 Hz, 3 H)
【０３１９】
下記化合物をまた、上記のとおりに製造した：
【表３０】
2009544732.tif 000207
【０３２０】
実施例１０
さらなる二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の製造
さらなる本発明の二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。
スキーム１１
【化１７７】
2009544732.tif 000208
試薬：（ａ）ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｂ）ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ、ＴＨＦ、還流、２ｈ；（ｃ）アニリン、ＴＨＦ  １２０℃、８分、マイクロウェーブ
【０３２１】
実施例１１
さらなる二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の製造
さらなる本発明の二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。
スキーム１２
【化１７８】
2009544732.tif 000209
試薬：（ａ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ＴＨＦ、０℃〜ｒｔ；（ｂ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ；（ｃ）ＥｔＯＨ中ＮＨ３、ＭｅＯＨ、還流；（ｄ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ、ＭｅＣＮ、０℃、（ｅ）ＣｌＣＯＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｆ）ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ、ＴＨＦ、還流、２ｈ；（ｇ）アニリン、ＴＨＦ  １２０℃、８分、マイクロウェーブ；（ｈ）ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、ｉＰｒＯＨ、８０℃
【０３２２】
Ｉ．実施例の合成
一般的な方法に従って下記Ｂｏｃ保護された実施例２３を製造した：
【表３１】
2009544732.tif 000210
【０３２３】
一般的な方法に従って、下記実施例２４を塩酸塩として製造した：
【表３２】
2009544732.tif 000211
【表３３】
2009544732.tif 000212
【０３２４】
実施例１２
さらなる二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の製造
さらなる本発明の二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。
スキーム１３
【化１７９】
2009544732.tif 000213
試薬：（ａ）ＣｌＣＯＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｂ）ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ、ＴＨＦ、還流、２ｈ；（ｃ）アニリン、ＴＨＦ  １２０℃、８分、マイクロウェーブ；（ｄ）ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、ｉＰｒＯＨ、８０℃
【０３２５】
Ｉ．中間体の合成
Ａ．メチル１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−［（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（２５ａ）
【化１８０】
2009544732.tif 000214
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−アミノ−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１９ａ、合成は上記参照、１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、撹拌下、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、次にメチルマロニルクロライド（０．４６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ、０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物をさらに１６時間撹拌し、次に２５０ｍＬ  ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して表題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ、７８％）。該物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３２６】
Ｂ．メチル６−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（２６ａ）
【化１８１】
2009544732.tif 000215
２５ａ１（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液にナトリウムメトキシド（６．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）を少量ずつＮ２雰囲気下で加え、そして得られた混合物を２時間還流した。混合物を冷却し、不溶性の塩を濾過し、そして水１０ｍＬに溶解させた。水溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）混合溶液から再結晶化して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（４００ｍｇ、３５％）。
【０３２７】
ＩＩ．実施例の合成
一般的な方法に従って、様々なｂｏｃ保護実施例２６３を製造した。
一般的な方法に従って、２７に関連した様々な実施例の実施例を塩酸塩として製造した：
【０３２８】
実施例１３
さらなる二環式および多環式ヒドロキシジカルボニル化合物の製造
さらなる本発明の二環式および多環式ヒドロキシジカルボニル化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。
スキーム１４
【化１８２】
2009544732.tif 000216
【０３２９】
Ｉ．工程１
Ａ．Ｂ−３Ｘ
Ｂ−１（９５％、２．００ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．０３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を混合し、０℃で撹拌した。混合物にエチルマロネートクロライド（９０％、１．６１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物Ｂ−３Ｘを得た。収率７２％。
Ｂ．Ｂ−３ＹおよびＢ−３Ｚ
メチルマノンレートクロライドを用いることを除き同じ方法を用いた。収率６７−７３％。
【０３３０】
ＩＩ．工程２
Ａ．Ｂ−４Ｘ
Ｂ−３Ｘ（２．１２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、９．６３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を８０℃で２０時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣に３Ｎ  ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを、酸性ｐＨまで加えた。水溶液をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶液を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ジアステレオマー混合物である所望の生成物Ｂ−４Ｘを得た：収率８４％。
Ｂ．Ｂ−４Ｙ
６当量のＮａＯＥｔを用い、反応物を８０℃で一晩撹拌することを除き同じ方法を用いた。収率７６％。
Ｃ．Ｂ−４Ｚ
反応物をｒｔで５日間撹拌することを除き同様の方法を用いた。収率５１％。
【０３３１】
ＩＩＩ．工程３
Ａ．Ｂ−６Ｘａ（Ｂ−４ＸからＢ−５ａ）
Ｂ−４Ｘ（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＢ−５ａ（６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を混合し、１２０℃で１０分間マイクロウェーブに付した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを溶液に加えた。溶液から固体の沈殿を観察することができる。濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、所望の生成物を得た。収率４８％。Ｂ−６Ｘｂ、Ｂ−６Ｘｃ、Ｂ−Ｘｄ、Ｂ−６Ｙａ、Ｂ−６Ｙｂ、Ｂ−６Ｙｃ、Ｂ−６Ｚａを同様の方法を用いて製造した。収率：４−７３％。Ｂ−６Ｚａの立体化学は、エンド−エンドである（ＮＭＲで確認）。残りのＢ−６はジアステレオマー混合物である。
【０３３２】
ＩＶ．工程４
化合物Ｂ−６ＹａをＩＡキラルカラム、４０％  ＣＨ３ＣＮ、６０％  ＥｔＯＨで分割して、４種類の異性体を得た：Ｂ−７．１（ｃｉｓ異性体Ｉ、正の旋光度、Ｒｔ＝１１．９８分）；Ｂ−７．２（ｃｉｓ異性体ＩＩ、不の旋光度、Ｒｔ＝１３．６８分）；Ｂ−７．３（ｔｒａｎｓ異性体Ｉ、負の旋光度、Ｒｔ＝２２．７５分）；Ｂ−７．４（ｔｒａｎｓ異性体ＩＩ、正の旋光度、Ｒｔ＝２９．９６分）。立体化学をＮＭＲによって確認した。
【０３３３】
Ｂ−６Ｘａ  MS m/z (C21H27N3O3, 計算値369) 実測値 370 (ES+) 368 (ES-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)   ppm 11.50, 11.95 (ws, ws, 1H), 7.37 (wm, 2H), 6.89 (wm, 2H), 5.04, 5.17, 5.20, 5.28 (s, s, s,s, 1H, ), 3.67 - 3.68, 3.08 - 3.20 (wm, wm, 5H), 1.18 - 2.47 (m, 15H).
Ｂ−６Ｘｂ  MS m/z (C22H28N2O3, 計算値355) 実測値 369 (ES+) 367 (ES-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)   ppm 11.58, 11.98 (s, s, 1H), 7.33 − 7.39 (m, 2H), 7.11 (d, J =  8.0 Hz, 2H), 5.09, 5.22, 5.30 (s, s, s, 1H, ), 3.67 - 3.68, 3.14 - 3.21 (m, m, 1H), 1.16 − 2.42 (m, 20H).
Ｂ−６Ｘｃ  MS m/z (C20H25N3O3, 計算値355) 実測値 356 (ES+) 354 (ES-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)   ppm 11.35, 11.90 (s, s, 1H), 7.25 - 7.46 (m, 2H), 6.46 (d, J =  8.0 Hz, 2H), 4.99, 5.12, 5.20 (s, s, s, 1H, ), 3.67 - 3.68, 3.13 - 3.23 (m, m, 5H), 1.32 - 2.40 (m, 13H).
Ｂ−６Ｘｄ  MS m/z (C17H17F3N2O3, 計算値354) 実測値 355 (ES+) 353 (ES-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)   ppm 11.92 - 12.18 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.53 (m, 2H), 5.13, 5.26, 5.35 (s, s, s, 1H, ), 3.69 - 3.70, 3.15 - 3.20(m, m, 1H), 1.25 - 2.52 (m, 9H).
【０３３４】
Ｂ−６Ｙａ MS m/z (C21H25N3O3, 計算値353) 実測値 368 (ES+) 366 (ES-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)   ppm 11.50,  11.95 (s, s, 1H, ), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 6.85 (ws, 2H), 5.69 - 5.73 (m, 1H), 5.58 - 5.61 (m, 1H), 5.22, 5.32 (s, s, 1H, ), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 3.07 (ws, 4H), 2.09 - 2.72 (m, 5H), 1.49 - 1.64 (m, 6H).
Ｂ−６Ｙｂ  MS m/z (C22H26N2O3, 計算値366) 実測値 367 (ES+) 365 (ES-); 1HNMR (400 MHz, CDCl3)   ppm 11.50,  11.60, 11.88, 12.00 (s, s,s, s, 1H, ), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.11 (d, J =  8.0 Hz, 2H), 5.70 - 5.73 (m, 1H), 5.58 - 5.62 (m, 1H), 5.15, 5.27, 5.45 (s, s, s, 1H, ), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 2.00 - 2.75 (m, 5H), 1.20 - 1.80 (m, 11H).
Ｂ−６Ｙｃ  MS m/z (C20H23N3O3, 計算値353) 実測値 354 (ES+) 352 (ES-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)   ppm 11.20,  11.25, 11.65, 11.78 (s, s,s, s, 1H, ), 7.11 - 7.32 (m, 2H), 6.31 - 6.35 (m, 2H), 5.58 - 5.62 (m, 1H), 5.41 - 5.57 (m, 1H), 5.17, 5.08, 4.95 (s, s, s, 1H, ), 3.32 - 3.70 (m, 1H), 3.06 - 3.09 (m, 4H), 1.70 - 2.59 (m, 9H).
【０３３５】
Ｂ−６Ｚａ  MS m/z (C21H25N3O3, 計算値367) 実測値 368 (ES+) 366 (ES-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)   ppm 11.50, 12.00 (s, s, 1H), 7.18 (d, J =  8.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J =  8.0 Hz, 2H), 6.00 - 6.02 (m, 2H), 5.11, 5.32 (s, s, 1H, ), 3.85 (m, 1H), 2.92 - 3.01 (m, 2H), 2.89 - 2.91 (m, 4H), 1.12 - 1.50 (m, 8H).  
Ｂ−７．１  MS m/z (C21H25N3O3, 計算値367) 実測値 368 (ES+) 366 (ES-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)   ppm 11.41, 11.80 (s, s, 1H, ), 7.27 - 7.45 (m, 2H), 6.82 - 6.93 (m, 2H), 5.58 - 5.75 (m, 1H), 5.51 - 5.55 (m, 1H), 5.07, 5.30 (s, s, 1H, ), 3.72 - 3.84 (m, 1H), 3.04 - 3.07 (m, 4H), 2.68 - 2.71 (m, 1H),  2.03 - 2.58 (m, 4H), 1.48 - 1.81 (m, 6H).
Ｂ−７．２  MS m/z (C21H25N3O3, 計算値367) 実測値 368 (ES+) 366 (ES-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)   ppm 11.41, 11.80 (s, s, 1H, ), 7.27 - 7.45 (m, 2H), 6.82 - 6.93 (m, 2H), 5.58 - 5.75 (m, 1H), 5.51 - 5.55 (m, 1H), 5.09, 5.31 (s, s, 1H, ), 3.70 - 3.84 (m, 1H), 3.04 - 3.07 (m, 4H), 2.68 - 2.71 (m, 1H), 2.03 - 2.58 (m, 4H), 1.48 - 1.81 (m, 6H).
Ｂ−７．３  MS m/z (C21H25N3O3, 計算値367) 実測値 368 (ES+) 366 (ES-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)   ppm 11.94, 11.49 (s, s, 1H, ), 7.27 - 7.44 (m, 2H), 6.82 - 6.92 (m, 2H), 5.69 - 5.72 (m, 1H), 5.54 - 5.61 (m, 1H), 5.22, 5.32 (s, s, 1H, ), 3.45 - 3.72 (m, 1H), 3.04 - 3.07 (m, 4H), 2.48 - 2.72 (m, 2H), 2.02 - 2.37 (m, 3H),  1.40- 1.65 (m, 6H).
Ｂ−７．４  MS m/z (C21H25N3O3, 計算値367) 実測値 368 (ES+) 366 (ES-); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)   ppm 11.94, 11.49 (s, s, 1H, ), 7.27 - 7.45 (m, 2H), 6.82 - 6.93 (m, 2H), 5.69 - 5.75 (m, 1H), 5.55 - 5.62 (m, 1H), 5.22, 5.31 (s, s, 1H, ), 3.45 - 3.72 (m, 1H), 3.04 - 3.07 (m, 4H), 2.48 - 2.72 (m, 2H), 2.02 - 2.37 (m, 3H),  1.40- 1.65 (m, 6H).
【０３３６】
実施例１４
さらなる本発明の二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。
スキーム１５
【化１８３】
2009544732.tif 000217
【０３３７】
Ｉ．工程３
Ｂ−２
Ｂ−１（７．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）［Bioorg. Med. Chem. 2003、11、581-590.］、炭酸カリウム（７．５ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．４ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）の無水アセトン混合物を還流下で（７０℃バス）一晩加熱した。完了後、反応混合物を周囲温度に冷却した。反応混合物を３０ｍＬ／３０Ｍガラスフィルターで濾過して塩を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｂ−２を無色油状物として得た。収率：５．５３ｇ（７５％）
【０３３８】
ＩＩ．工程４
Ｂ−３およびＢ−４
dean-starkコンデンサーを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコにＢ−２（３．８８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（７０ｍＬ）を加えた。次に、該溶液にベンジルアミン（１．７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５０ｍｇ、触媒量）を加えた。得られた混合物を還流下で（１４０℃バス）５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。
【０３３９】
粗固体をアセトニトリル（３５ｍＬ）に、２５０ｍＬ丸底フラスコ中で溶解させた。０℃で該溶液に酢酸（２３ｍＬ、３９８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシホウ化水素（７．９４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた。ガスが激しく発生した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０３４０】
２種のジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィーを用いて分離した。２Ｄ−およびＮＯＥ  ＮＭＲ試験によって、上側の異性体はｃｉｓ（Ｂ−３）と同定し、下側の異性体はｔｒａｎｓ（Ｂ−４）とした。
【０３４１】
ＩＩＩ．工程５
Ｂ−５
１００ｍＬ丸底フラスコにＢ−３（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％、２９０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を加えた。脱気した後、混合物を１時間周囲温度で水素化した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、次に濃縮して黄色油状物を得た（Ｂ−５）。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３４２】
ＩＶ．工程６
Ｂ−７
１００ｍＬ丸底フラスコにＢ−５（７９１ｍｇ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４６ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液にメチル３−クロロ−３−オキソプロピオネートを０℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、次に２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色固体を得た（Ｂ−７）。
【０３４３】
Ｖ．工程７
Ｂ−９
Ｂ−７（１．４５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、８．４ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下、２．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水（７５ｍＬ）で溶解し、１Ｎ−塩酸でｐＨ＝１に調節した。粗生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色固体を得た（Ｂ−９）。収率：１．０３ｇ
【０３４４】
ＶＩ．工程８
Ｂ−１１
Ｂ−９（１１０ｍｇ）およびＮ−（４−アミノフェニル）ピペリジン（５７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液をマイクロウェーブを用いて５〜２０分間加熱した（１２０−２００℃）。粗生成物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（Ｂ−１１）。
【０３４５】
ＶＩＩ．工程９
Ｂ−１３
Ｂ−１１（０．７０ｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ−ＨＣｌ（６ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を還流下で２時間加熱した。室温に冷却後、沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過ケーキをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、白色固体を得た（Ｂ−１３）。
【０３４６】
ＶＩＩＩ．工程１０
Ｂ−１５ａ
Ｂ−１３（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、３５％ホルムアルデヒド（０．０３０ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびシアノホウ化水素ナトリウム（７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を同じ温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｂ−１５ａを得た。
【０３４７】
Ｂ−１１
1H-NMR (400 Mz, DMSO-d6):  δ 1.08 (s, 2 H), 1.18 (s, 1 H), 1.39 (m, 9 H), 1.55 (m, 7 H), 1.75 (m, 1 H), 2.88 (d, J = 12.63 Hz, 0.67 H), 3.12 (m, 5 H), 3.31 (broad, 1 H), 3.49 (m, 1.7 H),  3.94 (d, J = 12.63 Hz, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 7.33 (t, J1 = 9.09 Hz, J2 = 9.60 Hz, 2 H), 7.93 (s, 0.35 H), 8.87 (s, 0.64 H), 11.89 (s, 0.58 H), 12.0 (s, 0.36 H); MS C26H36N4O5 計算値, 484, 実測値 ES+ = 485, ES- = 483.
Ｂ−１２
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.11 (s, 1.2 H), 1.19 (s, 1.8 H), 1.48 (s, 9 H), 1.58 (m, 4 H), 1.71 (m, 4 H), 2.72 (m, 2 H), 3.14 (m, 4 H), 3.47 (m, 1 H),  4.38 (m, 2 H), 5.03 (broad, 0.6 H), 5.41 (broad, 0.4 H), 6.91 (d, J = 4.00 Hz, 2 H), 7.38 (t, J = 8.00 Hz, 2 H), 11.50 (broad, 0.6 H), 11.84 (broad, 0.4 H); MS C26H36N4O5 計算値 484, 実測値 ES+ = 485, ES- = 483.
Ｂ−１３
1H-NMR (400 Mz, DMSO-d6): δ 1.09 (s, 3 H)． 1.52 (m, 3 H), 1.62 (m, 5 H), 2.23 (d, J = 13.14, 1 H),  2.84 (m, 1 H), 3.10 (t, J1 = 5.56 Hz, J2 = 5.31 Hz, 4 H), 3.12 (broad, 2 H), 3.30 (broad, 1 H), 4.08 (m, 0.6 H), 6.91 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 12.0 (s , 1 H); MS C21H28N4O3, 計算値 384, 実測値 ES+ = 385, ES- = 383.
Ｂ−１４
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.07 (s, 3 H), 1.51 (m, 3 H), 1.59 (m, 5 H), 2.43 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 3.08 (t, J = 5.31 Hz, 4 H), 3.32 (m, 3 H), 6.84 (d, J = 9.20 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.18 Hz, 2 H), 11.84 (s, 1 H); MS C21H28N4O3 計算値 384, 実測値 ES+ = 385, ES- = 383.
【０３４８】
Ｂ−１５ａ
1H-NMR (400 Mz, DMSO-d6): δ 1.06 (s, 1.83 H), 1.18 (s, 1.27 H), 1.53 (m, 2 H), 1.60 (m, 4 H), 1.70 (broad, 2 H), 1.86 (broad, 0.5 H), 1.99 (broad, 1 H), 2.12 (d, J = 10.86 Hz, 3 H), 2.56 (m, 1 H), 3.10 (t, J1 = 5.31 Hz, J2 = 4.80 Hz, 5 H), 3.18 (broad, 1 H), 3.28 (s, 0.64 H), 6.92 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 7.88 (s, 0.27 H), 8.81 (s, 0.48 H),  11.97 (s, 0.56 H), 12.04 (s, 0.34 H); MS C22H30N4O3, 計算値 398, 実測値 ES+ = 399, ES-  = 397.
Ｂ−１６ａ
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 1.4 H), 1.35 (s, 1.6 H), 1.57 (m, 4 H), 1.69 (m, 4 H), 1.93 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.91 (d, J = 9.34 Hz, 1 H), 3.01 (t, J = 10.78 Hz, 1 H), 3.12 (m, 4 H), 3.28 (m, 1 H), 5.30 (s, 0.6 H) 5.41 (s, 0.4 H), 6.89 (d, J = 8.99 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 11.53 (s, 0.6 H), 11.91 (s, 0.4 H); MS C22H30N4O3 計算値 398, 実測値 ES+ = 399, ES- = 397.
Ｂ−１６ｂ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.07 Hz, 4 H), 1.58 (broad, 3 H), 1.73 (broad, 5 H), 1.87 (m, 1 H), 2.05 (d, J = 12.38 Hz, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.02 (m, 2 H), 3.61 (m, 4 H), 7.25 (broad, 2 H), 7.49 (broad, 2 H), 8.96 (broad, 1 H), 9.31 (broad, 1 H), 11.61 (broad, 1 H); MS C23H32N4O3 計算値 412, 実測値 ES+ = 413, ES- = 411.
【０３４９】
実施例１５
さらなる本発明の二環式ヒドロキシジカルボニル化合物の一般的な合成方法を以下に記載する。
スキーム１６
【化１８４】
2009544732.tif 000218
【０３５０】
Ｉ．工程１１
Ｃ−２
無水メタノール（９５ｍＬ）中Ｂ−１（６．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）に、メタノール中７．０Ｍ  アンモニア（１６．６ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールを減圧下で除去して、褐色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、白色固体を得た（Ｃ−２）。収率：３．１ｇ。
【０３５１】
ＩＩ．工程１２
Ｃ−３
Ｃ−３を上記工程６のとおりに製造した。
【０３５２】
ＩＩＩ．工程１３
Ｃ−４
Ｃ−３（２．３５ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液にメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（１．２１ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水（６０ｍＬ）で溶解し、１Ｎ−塩酸でｐＨ＝１に調節した。粗生成物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）／ヘキサン（１５ｍＬ）溶液で懸濁し、濾過して白色固体を得た（Ｃ−４）。収率：８１８ｍｇ
【０３５３】
ＩＶ．工程１４
Ｃ−５
Ｃ−５を上記工程８のとおりに製造した。
Ｖ．工程１５
Ｃ−６
Ｃ−６を上記工程９のとおりに製造した。
ＶＩ．工程１６
Ｃ−７
Ｃ−７を上記工程１０のとおりに製造した。
【０３５４】
Ｃ−７ａ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.52 (m, 2 H), 1.61 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.61 (m, 4 H), 3.10 (m, 4 H), 3.19 (s, 2 H), 6.92 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 11.86 (broad, 1 H), 12.34 (broad, 1 H), 15.78 (s, 1 H); MS C21H26N4O3 計算値 382, 実測値 ES+ = 383, ES- = 381.
Ｃ−７ｂ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51 (m, 2 H), 1.61 (m, 4 H), 2.63 (m, 2 H), 3.10 (m, 4 H), 3.63 (m, 5 H), 4.23 (s, 2 H), 6.92 (d, J = 9.10 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 11.95 (s, 1 H), 12.28 (s, 1 H), 15.98 (s, 1 H); MS C22H26N4O5 計算値 426, 実測値 ES+ = 427, ES- = 425.
Ｃ−７ｃ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.22 (broad, 1 H), 1.52 (broad, 2 H), 1.60 (b, 4 H), 2.08 (broad, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 3.10 (m, 4 H), 3.67 (m, 2.3 H), 4.29 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 11.95 (broad, 0.5 H), 12.29 (broad, 0.5 H), 15.87 (broad, 0.6 H), 15.96 (broad, 0.4 H); MS C22H26N4O4 計算値 410, 実測値 ES+ = 411, ES- = 409.
Ｃ−７ｄ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.97 (s, 4 H), 1.00 (s, 5 H), 1.52 (m, 2 H), 1.61 (m, 4 H), 2.31 (s, 2 H), 2.57 (broad, 1 H), 2.67 (broad, 1 H), 3.10 (t, J = 5.56 Hz, 4 H), 3.72 (m, 2 H), 4.30 (s, 1 H), 4.34 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 11.94 (d, J = 11.62, 1 H), 12.29 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 15.87 (s, 0.4 H), 15.98 (s, 0.6 H); MS C26H34N4O4 計算値 466, 実測値 ES+ = 467, ES- = 465.
Ｃ−７ｅ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (s, 9 H), 1.59 (broad, 2 H), 1.67 (broad, 4 H), 2.70 (broad, 2 H), 3.17 (broad 2 H), 3.85 (broad, 2 H), 4.43 (broad, 2 H), 6.99 (d, J = 9.09 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 9.10 Hz, 2 H), 12.02 (broad, 1 H), 12.35 (broad, 1 H), 16.00 (broad, 1 H); MS C25H32N4O4 計算値 452, 実測値 ES+ = 453, ES- = 451.
【０３５５】
実施例１６
ＵＰＰＳとの結合の測定
本明細書に記載の様々な化合物のＵＰＰＳ結合能をまた、下記のとおりに試験した。
肺炎連鎖球菌ＵＰＰＳをｐＥＴ−１５ｂにクローン化し、発現させ、そしてＮ−末端Ｈｉｓ−タグ融合としてアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製した。ＵＰＰＳの原液を、大腸菌総脂質抽出物（Avanti Polar Lipis, Inc., Alabaster, AL）から製造したリポソームと精製酵素を混合して製造した。基質ＦＰＰおよびＩＰＰ、ならびに無機ピロホスファターゼをSigmaから購入した。Biomol Green試薬をBiomol International（Plymouth Meeting, PA）から購入した。全ての他の化学物質をSigmaから最高等級で購入した。
【０３５６】
化合物を試験するために、第１にＵＰＰＳを所望の濃度で化合物と、２０分間、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．３、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Triton X-100および２０μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むＵＰＰＳ反応バッファー中でインキュベートした。次に、ＦＰＰ、ＩＰＰおよび同じＵＰＰＳ反応バッファー中で製造した大腸菌無機ホスファターゼを加えて反応を開始させた。ＦＰＰおよびＩＰＰの最終濃度はそれぞれ３μＭおよび１６μＭであった。反応で生じた無機ホスフェートを、化合物の反応速度および阻害活性を測定するために用いられるBiomol Green試薬で定量した。
【０３５７】
例えば、様々な化合物の結合アッセイの結果を下記表に示す：
表２：
ＵＰＰＳとの結合のＩＣ５０値
【表３４】
2009544732.tif 000219
【表３５】
2009544732.tif 000220
キー
ＩＣ５０
＊      限定された酵素相互作用（ＩＣ５０＞５０μＭ）
＊＊    ある程度の酵素相互作用（５０μＭ≧ＩＣ５０＞１０μＭ）
＊＊＊  良好な酵素相互作用（１０μＭ≧ＩＣ５０＞０．０１μＭ）
【０３５８】
表１の多くの化合物を、様々な細菌についての最低阻害濃度（ＭＩＣ）を測定するために試験した。ＭＩＣ値は０．５μｇ／ｍＬ〜約１２８μｇ／ｍＬ以上であった。具体的な態様において、ＭＩＣ値は６４μｇ／ｍＬ未満、例えば３２μｇ／ｍＬ未満であった。
【０３５９】
均等
当業者は常套未満の実験を用いて、本明細書に記載の具体的な方法、態様、請求項および例示の様々な均等物を理解し、確認することができる。かかる均等物は本発明の範囲に含まれ、本明細書に添付の特許請求の範囲に包含される。例えば、反応時間、反応サイズ／体積および実験試薬、例えば溶媒、触媒、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、および還元剤／酸化剤等を含む反応条件を当業者に理解される他のもので、そして常套未満の実験を用いた修正が、本発明の範囲に含まれる。
【０３６０】
本明細書に記載の、例えば対象集団の年齢、投与量、血中レベル、ＩＣ５０および特異性比におけるあらゆる値および範囲、これらの値および範囲に含まれる全ての値および範囲は本発明の範囲に含まれることが理解される。さらに、これらの範囲に含まれる全ての値、ならびに値の範囲の上限および下限も本発明によって考慮される。
【０３６１】
文献の取り込み
本明細書において言及した全ての文献、特許および特許公報の内容を、参照によりそれらの全体について、明示的に本明細書の一部とする。
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月26日(2009.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌性疾患を処置する方法であって、ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）阻害剤を対象に投与して該対象の細菌性疾患を処置することを含む方法：ここで、当該ＵＰＰＳ阻害剤が式（Ｖ）：
【化１】
2009544732.tif 000265
〔式中、
【化２】
2009544732.tif 000266
は一重または二重結合を意味し；
ｎは０−３の整数であり；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は独立してＣＨ２、ＣＲ１、ＣＲ２Ｒ３、ＮおよびＮＲ４から成る群から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される。
【請求項２】
細菌性疾患を処置する方法であって、ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）阻害剤を対象に投与して該対象の細菌性疾患を処置することを含む方法：ここで、当該ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＶＩ）：
【化３】
2009544732.tif 000267
〔式中、
【化４】
2009544732.tif 000268
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは存在しないか、または独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、アシル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される。
【請求項３】
細菌性疾患を処置する方法であって、ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）阻害剤を対象に投与して該対象の細菌性疾患を処置することを含む方法：ここで、当該ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＶＩＩ）：
【化５】
2009544732.tif 000269
〔式中、
【化６】
2009544732.tif 000270
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびチオカルボニルから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される。
【請求項４】
細菌性疾患を処置する方法であって、ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）阻害剤を対象に投与して該対象の細菌性疾患を処置することを含む方法：ここで、当該ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2009544732.tif 000271
〔式中、
【化８】
2009544732.tif 000272
は一重または二重結合を意味し；
ＸはＮＲｘ、ＣＲｘＲｘおよびＯから成る群から選択され；
各Ｒｘは独立してＨ、−Ｍ１、−Ｍ１−Ｍ２、−Ｚ−Ｍ２および−Ｍ１−Ｚ−Ｍ２から成る群から選択され；
Ｍ１およびＭ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲｗ、ＮＲｗＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＣＯＲｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、ＮＲｗＲｗＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗから成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒｗは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｚＲｚ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｚ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｚ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｚ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｚは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｅ１およびＦ１は独立してＣＨＲ１およびＮＲ１から選択され；
各Ｒ１は独立してＨ、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ環式基、炭素環式基、アシル基、アミノおよびシアノから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され、これは所望により１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ２−、およびその何れかの組合せから成る群から選択され、ここで各Ｒｙは独立してＨ、脂肪族基、炭素環式基、ヘテロ環式基、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、脂肪族基、炭素環式基およびヘテロ環式基から成る群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は存在しないか、または独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ基、脂肪族基および炭素環式基から成る群から選択され、これは所望により置換されていてもよい〕
によって示される。
【請求項５】
細菌性疾患を処置する方法であって、ウンデカプレニルピロホスフェートシンターゼ（ＵＰＰＳ）阻害剤を対象に投与して該対象の細菌性疾患を処置することを含む方法：ここで、当該ＵＰＰＳ阻害剤が式（ＩＸ）：
【化９】
2009544732.tif 000273
〔式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘは独立してＨ、ベンジル、ピリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ｐ−クロロベンジル、カルボン酸ベンジルエステル、プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェニル、イソブチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ｍ−メトキシフェニル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、カルボン酸メチルエステル、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され、これは所望によりメトキシまたは２−メトキシ−エトキシで置換されていてもよく、ここで各Ｒａは独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、エタノン、メチル、エチル、カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、２，２−ジメチル−プロパン−１−オンおよびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択され；
Ｒ５は−Ｇ１、−Ｇ１−Ｇ２、−Ｙ−Ｇ２および−Ｇ１−Ｙ−Ｇ２から成る群から選択され；
Ｇ１およびＧ２は独立してフェニル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ピペリジニル、シクロヘキシル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−メチル−ブチルから成る群から選択され、これは所望により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３およびカルボン酸メチルエステルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＲｙＲｙ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲｙ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲｙ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲｙ）ＣＨ