(57)【要約】  本発明は、ＣＢｘモジュレーター（ここで、ＣＢｘモジュレーターは、ＣＢ１アゴニスト；ＣＢ２アゴニスト；ＣＢ２部分アゴニスト；ＣＢ２アンタゴニスト；ＣＢ２逆アゴニスト；及びＣＢ１アゴニストとＣＢ２アゴニストとの双方である二元作用化合物からなる群から選択される）少なくとも１種及びこれらの混合物を、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、膵島細胞腫、家族性過インシュリン低血糖症、男性型禿げ、圧迫筋過反応、喘息、神経保護、癲癇症、痛覚麻痺、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈痙攣、末梢血管疾患、脳血管痙攣、食欲調整、神経縮退、疼痛−神経痛及び慢性痛を包含−及び哺乳動物及びヒトの交接不能症の予防、治療、進行遅延化及び発症遅延化及び／又は抑制のためのＫATPチャンネルモジュレーターとして使用することを目的としている。更に本発明は、ＫATPチャンネル調節特性を有するＣＢｘモジュレーター少なくとも１種を、それを必要とする患者に適用することならなる、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、膵島細胞腫、家族性過インシュリン低血糖症、男性型禿げ、圧迫筋過反応、喘息、神経保護、癲癇症、痛覚麻痺、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈痙攣、末梢血管疾患、脳血管痙攣、食欲調整、神経縮退、疼痛−神経痛及び慢性痛を包含−及び哺乳動物及びヒトの交接不能症を包含する種々の疾患状態を治療、防止、進行遅延化及び発症遅延化及び／又は抑制する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＢ１アゴニスト；ＣＢ２アゴニスト；ＣＢ２部分アゴニスト；ＣＢ２アンタゴニスト；ＣＢ２逆アゴニスト；及びＣＢ１アゴニストとＣＢ２アゴニストとの双方である二元作用化合物からなる群から選択されるＣＢｘモジュレーター少なくとも１種及びこれらの混合物を、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、膵島細胞腫、家族性過インシュリン低血糖症、男性型禿げ、圧迫筋過反応、喘息、神経保護、癲癇症、痛覚麻痺、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈痙攣、末梢血管疾患、脳血管痙攣、食欲調整、神経縮退、疼痛−神経痛及び慢性痛を包含−及び哺乳動物及びヒトの交接不能症の予防、治療、進行遅延化及び発症遅延化及び／又は抑制のためのＫATPチャンネルモジュレーターとして使用する、ＣＢｘモジュレーターの使用。
【請求項２】
ＣＢ１アゴニスト；ＣＢ２アゴニスト；ＣＢ２部分アゴニスト；ＣＢ２アンタゴニスト；ＣＢ２逆アゴニスト；及びＣＢ１アゴニストとＣＢ２アゴニストとの双方である二元作用化合物からなる群から選択されるＣＢｘモジュレーター少なくとも１種及びこれらの混合物を、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、膵島細胞腫、家族性過インシュリン低血糖症、男性型禿げ、圧迫筋過反応、喘息、神経保護、癲癇症、痛覚麻痺、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈痙攣、末梢血管疾患、脳血管痙攣、食欲調整、神経縮退、疼痛−神経痛及び慢性痛を包含−及び哺乳動物及びヒトの交接不能症の予防、治療、進行遅延化及び発症遅延化及び／又は抑制のための薬剤の製造のためのＫATPチャンネルモジュレーターとして使用する、ＣＢｘモジュレーターの使用。
【請求項３】
メタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸは、高血圧、特に動脈高血圧；インシュリン抵抗性、特にＩＩ型糖尿病；グルコース不耐性；異常リポ蛋白血症、特に低ＨＤＬ−コレステロール及び高尿酸血症と共に起こる異常リポ蛋白血症を合併している高トリグリセリド血症からなる群から選択される不調又は疾患からなっている、請求項１又は２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
それを必要とする患者に、有効量のＣＢｘモジュレーター（ここで、ＣＢｘモジュレーターは、ＣＢ１アゴニスト；ＣＢ２アゴニスト；ＣＢ２部分アゴニスト；ＣＢ２アンタゴニスト；ＣＢ２逆アゴニスト；及びＣＢ１アゴニストとＣＢ２アゴニストとの双方である二元作用化合物からなる群から選択されており、ここで、ＣＢｘモジュレーターはＫATPチャンネル調節特性を有している）少なくとも１種を適用することからなる、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、膵島細胞腫、家族性過インシュリン低血糖症、男性型禿げ、圧迫筋過反応、喘息、神経保護、癲癇症、痛覚麻痺、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈痙攣、末梢血管疾患、脳血管痙攣、食欲調整、神経縮退、疼痛−神経痛及び慢性痛を包含−及び哺乳動物及びヒトの交接不能症を治療、防止、進行遅延化、発症遅延化及び／又は抑制する方法。
【請求項５】
ＫATPチャンネルモジュレーターは、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ＫATPチャンネル、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ２ＢＫATPチャンネル、Ｋｉｒ６．１／ＳＵＲ２ＢＫATPチャンネル及びＫｉｒ６．２／ＳＵＲ２ＡＫATPチャンネルからなる群から選択される少なくとも１つのチャンネルのモジュレーターである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の使用又は請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＫATPチャンネルモジュレーターはＫATPチャンネルオープナーである、請求項１から３まで５及びのいずれか１項に記載の使用又は請求項４及び５に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１種のＣＢｘモジュレーターは、３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；Ｎ−｛１，３，３，−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル｝−１−［１−４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプテ−２−エン−２−イル｝−メタノール；３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−エンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルエステル；１−アジリジン−１−イル−ヘニコサ−６，９，１２，１５−テトラエン−２−オン；ノラジンエーテル；４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルフィン酸３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−４−イルオキシ）−フェニルエステル、アルデヒド形を有する化合物；７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；Ｎ−（１−｛４−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド；［６−ヨード−２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；（２−メチル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール；（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルフォンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メトキシアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド；アゼパン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミジン；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチレンアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルスルファニル−メチレンアミド；２−アミノ−１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレンアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；モルホリン−４−スルホン酸［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルアミノ−プロパン−１−オン；２−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−５−エチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ビニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；ピペリジン−１−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンチルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンチルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルフィニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサン−２−オール；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール；２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−ペンチル−４−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−アミド；４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−アミド；１−｛（４−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ）−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−シアノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼン−スルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（メトキシ−メチル−アミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（ピペリジン−４−イルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；及びモルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチレンアミドからなる群から選択される、請求項１から３まで、５及び６のいずれか１項に記載の使用又は請求項４から６までに記載の方法。
【請求項８】
少なくとも１種のＣＢｘモジュレーターは、３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；（２−ヨード−５ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプテ−２−エン−２−イル｝−メタノール；３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−エンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルエステル；１−アジリジン−１−イル−ヘニコサ−６，９，１２，１５−テトラエン−２−オン；ノラジンエーテル；４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルフィン酸３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−４−イルオキシ）−フェニルエステル、アルデヒド形を有する化合物；７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；Ｎ−（１−｛４−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド；［６−ヨード−２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；（２−メチル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール；（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジンからなる群から選択される、請求項１から３まで、５から７までのいずれか１項に記載の使用又は請求項４から７までに記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１種のＣＢｘモジュレーターは、４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メトキシアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；モルホリン−４−スルホン酸［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンチルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジヒドロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド；２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサン−２−オール；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イル−アミド；１−｛（４−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ）−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−シアノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼン−スルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（メトキシ−メチル−アミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチレンアミドからなる群から選択される、請求項１から３まで及び５から８までのいずれか１項に記載の使用又は請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＣＢ１アゴニスト又はＣＢ２アゴニストは、Ｌ７５９６３３；Ｌ７５９６５６；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ−［３．１．１］ヘプテ−２−エン−２−イル｝−メタノール（＝ＨＵ３０８）；ＪＷＨ０１５；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン（＝ＡＭ−１２４１）；３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］−クロメン（ＪＷＨ１３３）；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；（ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イルアミノ）−（５−ペンチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−メタン；５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（＝ＣＰ−５５９４０）；（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザ−アセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（＝ＷＩＮ−５５２１２−２）；ＡＣＥＡ；ＡＣＰＡ；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；メタアナンダミド；アナンダミド；２−アラキドノイルグリセロール；２−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエニルオキシ−プロパン−１，３−ジオール（＝ノラジンエーテル）；ＢＡＹ３８−７２７１；ＳＡＢ−３７８；ＢＡＹ５９−３０７４；Ｏ−１０５７；ＧＷ−１０００；ＰＲＳ−２１１３７５；ＰＲＳ−２１１３５９；ＰＲＳ−２１１３５５；ＰＲＳ−２１１０９６；ＰＸＳ−２０７６；ＡＭ−５７７；ＧＷ−８４２１６６Ｘ；及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から３まで、５及び６のいずれか１項に記載の使用又は請求項４から６までに記載の方法。
【請求項１１】
ＣＢ２アゴニストは選択的ＣＢ２アゴニストであり、３−（１，１−ジメイル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン（＝ＪＷＨ１３３）；Ｌ７５９６３３；Ｌ７５９６５６；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプテ−２−エン−２−イル｝−メタノール（＝ＨＵ３０８）；ＪＷＨ０１５；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン（＝ＡＭ−１２４１）；及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用又は方法。
【請求項１２】
ＣＢ２アンタゴニスト又はＣＢ２逆アゴニストは、（１）刊行物ＷＯ０１／０５８８８６９、ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０００９、ＷＯ２００４／０１４８２５；ＥＰ１１４２８７７；ＵＳ２００２／００７２５２９；ＷＯ０２／０６２７５０；ＵＳ６５０９３５２に記載の化合物；及び（２）Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（＝ＳＲ−１４４５２８）、ＪＴＥ−９０７、ＡＭ６３０からなる群から選択される化合物及びこれらの混合物；及び（３）  （１）及び（２）から選択される化合物の混合物からなる群から選択される、請求項１から３まで、５、６、１０から１１までのいずれか１項に記載の使用又は請求項４、５、６、１０から１１までに記載の方法。
【請求項１３】
ＣＢ１アゴニストとＣＢ２アゴニストとの双方である二元作用化合物は、２−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエニルオキシ−プロパン−１，３−ジオール（＝ノラジンエーテル）；及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から３まで、５、６、１０から１２までのいずれか１項に記載の使用又は請求項４、５、６、１０から１２までに記載の方法。
【請求項１４】
ＣＢｘモジュレーターは、６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；Ｎ−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イルアミノ）−５−ペンチル−４−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；１−［１−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノニル−１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］−ヘプチ−２−イルアミン；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプテ−２−エン−２−イル｝−メタノール；及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から３まで、５、６、１０から１３までのいずれか１項に記載の使用又は請求項４、５、６、１０から１３までに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＫATPチャンネルモジュレーターとしてのＣＢＸモジュレーターの新規使用に関する。更に本発明は、それを必要とする患者に、有効量のＫATPチャンネルモジュレーターとしてのＣＢｘモジュレーター少なくとも１種を適用することからなる、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、膵島細胞腫、家族性過インシュリン低血糖症、男性型禿げ、圧迫筋過反応、喘息、神経保護、癲癇症、痛覚麻痺、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈痙攣、末梢血管疾患、脳血管痙攣、食欲調整、神経縮退、疼痛−神経痛及び慢性痛を包含−及び哺乳動物及びヒトの交接不能症を治療、防止、進行遅延化及び発症遅延化及び／又は抑制する方法にも関する。
【０００２】
背景技術
本発明における肥満症とは、体重増加の結果をもたらす体脂肪の増加を意味するが、肥満症の医学的定義のみに限定されるものではない。即ち、本発明による肥満症には、非医学的、例えば美容上の過体重も含まれる。従って本発明は、非医学的体重減少にも関し、例えば美容上の体重減少及び一般的な身体外見の改良にも関する。より狭義の意味で肥満症とは、通常、理想的体重を２０％越える体重を意味すると理解されている。西洋社会では、このより狭義な意味での肥満症が健康上の重要な関心事である。米国の大人の約９千７百万人が過体重又は肥満であると概算されている。肥満症は、大抵は、エネルギー消費に対するカロリー吸収の割合の増加の結果としての、正のエネルギーバランスの結果である。食物摂取と体重を調節する分子的要因は完全には理解されていないが、いくつかの遺伝的要因が確認されている。
【０００３】
疫学的研究は、過体重及び肥満の増加の度合いは、平均余命の減少の重要な予告であることを示している。肥満は、独立の及び他の疾病と組み合わされた多くの健康問題を惹起又は悪化している。重症で寿命−脅威となりうる肥満症と結びついた医学的問題には、一般に次のものが包含される：高血圧；ＩＩ型糖尿病；高血漿インシュリン濃度；インシュリン抵抗性；異常脂肪血症；過脂肪血症；子宮内膜症；乳癌；前立腺癌及び結腸癌；骨関節炎；呼吸合併症、例えば睡眠時呼吸障害；胆石症；胆石；細動脈硬化症；心臓疾患；心拍不全；及び心臓不整脈。更に肥満症は、脳卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、環状動脈疾患からの時期早尚死亡及び死亡率及び病態の重大な増加及び突然死と結びついている。
【０００４】
肥満症は、屡々、食物摂取の減少又はそのエクササイズレベルの増加及びそれに伴うエネルギ−排出の増加による患者の体重減少を促進することによって、治療されている。体重の５％〜１０％の持続的体重減少は、肥満と結びついている合併疾病、例えば糖尿病及び高血圧を改良すること示しており、肥満関連症状、例えば骨関節炎、睡眠時呼吸障害及び肺並びに心臓機能障害の改良をもたらすことができる。
【０００５】
肥満症の治療のための単独治療で慣用されている体重減少剤は、限られた効力及び副作用を有している。６ヶ月を越える慢性治療期間の間に、大抵の薬剤の効力は低下して、対照と比較して１０％を下回って体重減少させる。肥満症の人は、容易に１５０ｋｇを越える重量を有することがあり、従って通常の体重に戻すためには、その体重の５０％以上を消失させることが必要である。
【０００６】
用語「メタボリックシンドローム」は、−中心性肥満以外に−主として高血圧、特に動脈高血圧；インシュリン抵抗性；特にＩＩ型糖尿病；糖不耐性；異常リポ蛋白血症、特に低下したＨＤＬ−コレステロールを伴って起こる異常リポ蛋白血症を合併している高トリグリセリド血症及び痛風をもたらしうる高尿酸血症をも含む、複合した臨床像を包含することを意味する。
【０００７】
米国心臓学会（American Heart Association）からの情報によれば、メタボリックシンドロームは、インシュリン抵抗性と緊密に結びついている。ある人々は、遺伝的にインシュリン抵抗性に罹りやすい。後天的要因、例えば過体重脂肪及び運動不足は、これらの人々のインシュリン抵抗性及びメタボリックシンドロームを誘発することができる。インシュリン抵抗性を有する大抵の人は、中心性肥満を有する。インシュリン抵抗性とメタボリック危険要因との間の分子レベルでの生物学的メカニズムは完全には理解されておらず、複雑であることは明らかである。メタボリックシンドロームを生じるリスクを有する群の人々は、インシュリン作用の欠陥を有し、彼等の血液中の糖の適切な濃度を保持できない糖尿病を有する人々である。他に、主として高血圧を有し、非糖尿病でインシュリン抵抗性を有するが、インシュリンを多量に分泌することによって埋め合わせている人々がいる。この状態は、高インシュリン血症として知られている。第３の群は、心臓発作生存者であり、彼等は高血圧とは異なり、異常な糖濃度を有しない高インシュリン血症を有する人々である。メタボリックシンドロームは、米国のような高開発国で一般的に増加しており、米国成人の約２０〜２５％がそれを有すると概算されている。メタボリックシンドロームを診断するための良好に容認されている基準はない。
【０００８】
National Cholesterol Education Program(NCEP)  Expert Panel on Detection,  Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adultsの第３レポート(Adult Treatment Panel III)により提案されている基準が最も通用しており、広く使用されている。このＡＴＰＩＩＩ基準によれば、メタボリックシンドロームは次の要素の３つ以上の存在によって同定されている：
ａ．ウエスト周りで測定される中心性肥満（男性−４０インチ以上；女性−３５インチ以上）、
ｂ．空腹時の血中トリグリセリド  １５０ｍｇ／ｄＬ以上、
ｃ．血中ＨＤＬコレステロール（男性−４０ｍｇ／ｄＬ以下；女性−５０ｍｇ／ｄＬ以下）、
ｄ．血圧  １３０／８５ｍｍＨｇ以上、
ｅ．空腹時のグルコース  １１０ｍｇ／ｄＬ以上  。
【０００９】
用語「シンドロームＸ」は、用語「メタボリックシンドローム」と緊密に関連しており、通常は、同じ疾患又は症状を呼称すると考えられている。しかしながら、米国心臓協会（American Heart Association）からの情報によれば、用語「シンドロームＸ」は、付加的に胸部疼痛及び虚血性心臓疾患を示す心電図変化を示すが、冠状動脈疾患の血管造影所見のない心臓症状にも関連している。心臓シンドロームＸを有する患者は、時折、脂質異常をも有している。
【００１０】
従って本発明の１課題は、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、膵島細胞腫、家族性過インシュリン低血糖症、男性型禿げ、圧迫筋過反応、喘息、神経保護、癲癇症、痛覚麻痺、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈痙攣、末梢血管疾患、脳血管痙攣、食欲調整、神経縮退、疼痛−神経痛及び慢性痛を包含−及び交接不能症のより有効及び／又はより選択的な治療を提供することであった。
【００１１】
ＡＴＰ−敏感なカリウムチャンネル（ＫATPチャンネル）調節は、糖尿病、膵島細胞腫、家族性過インシュリン低血糖症、男性型禿げ、圧迫筋過反応性、喘息、神経保護、癲癇症、痛覚麻痺、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈痙攣、末梢血管疾患、脳血管痙攣、食欲調整、神経縮退、疼痛−神経痛及び慢性痛を包含−及び交接不能症を包含する臨床でいくつかの可能な用途に結びついている（Jahangir et al. J.Mol. Cell.  Cardiology, 2005,39,99-112及びそこに引用されている参考文献参照）。
【００１２】
ＫATPチャンネルオープナー及びインシュリン分泌の抑制及び／又はメタボリック不全症の治療におけるそれらの可能な使用は、例えば刊行物ＵＳ６４９２１３０；ＷＯ  ０２／００２２３；ＷＯ  ０２／００６６５又はR.D.Carr et al. Diabetes 52(2003)2513-2518又はJ.B.Hansen et al. Current Medicinal Chemistry 11(2004) 1595-1615から公知である。
【００１３】
特にメタボリックシンドロームの治療における特異的なＫATPチャンネルオープナー  ジアゾキシドの有益な役割は公知であり、例えば刊行物ＵＳ５２８４８４５又はＵＳ６１９７７６５又はR.Alemzadeh et al.  Endocrinology 133(2)(1993)705-712又はR.  Alemzadeh et al.,   Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83(6) (1998) 1911-1915から公知である。
【００１４】
ＫATPチャンネルは、グルコース代謝をインシュリン分泌に結びつける。ＫATPチャンネル活性の不完全な調整が、タイプ２の糖尿病の病因学に寄与することが報告されている（Ashcroft, J. Clin. Investig. 2005, 115(8),2047-2057及びその中に引用されている参考文献参照）。ＫATPチャンネルは、Ｋｉｒ６．ｘ（ｘ＝１又は２）４個と調整ＳＵＲｙサブユニット（ｙ＝１、２Ａ又は２Ｂ）４個とのオクタマー錯体である。ＳＵＲ１調整サブユニットは、特に、膵臓及び脳中に存在する（Aguilar-Bryan et al. Science 1995,  268,423-426参照）。ＫATPＫｉｒ６．２／ＳＵＲ１組み合わせは、膵臓中に存在する。その構造は、最近決定された（Mikhailov,EMBO Journal,2005,24,(23),4166-4175参照）。ＡＴＰ−敏感カリウムチャンネルオープナーの発見の最近の進歩が報告されている（Pirotte et al.,EXP.Opin. Ther. Patents 2005.  15(5)，497-504参照）。
【００１５】
インシュリンは、血中グルコース恒常性に関係している。インシュリンは、糖血症の調整に関与し、結果としてＩ型及びＩＩ型糖尿病に関連している。加えてインシュリンは、脂肪生成及び体重取得に関係し、それが脳内で作用する場合に飽満感を惹起するので、無食欲を惹起させる（Juan-Pico et al., Cell Calcium 2006, 39, 155-163及びその中に引用されている参考文献参照）。
【００１６】
従って、インシュリン分泌の調整は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム及びシンドロームＸ等の疾病の治療で有用になる。
【００１７】
エンドカンナビノイド系（(ａ)De Petrocellis,L.et al.,Br. J. Pharmacol. 2004,141, 765-774；(ｂ)Di Marzo,V. et al.,Nature Rev. Drug Discov.2004,3,771-784；(ｃ)Lambert,D.M. and Fowler,C.J. J.Med. Chem. 2005,48,5059-5087参照）が、食物摂取、エネルギーバランス及び糖及び脂質代謝の生理学的調整に役割を果たしていることが報告されている。二つのカンナビノイドＣＢ１及びＣＢ２受容体の存在が、膵臓内分泌物中で説明されている。内因性ＣＢ１／２受容体アゴニスト  ２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）（図２）は、ＣＢ２受容体を介して、膵臓内分泌物中でβ−細胞中の［Ｃａ２＋］ｉ信号を調整し、結果として（Juan-Pico et al.により推断されているように）、これはインシュリン分泌を減少させるこがを報告されている（Juan-Pico et al., Cell Calcium 2006,39,155-163参照）。ＣＢ２受容体リガンドの分野での最近の進歩は、Raitio 等によって報告されている（Curr.Med. Chem. 2005,12,1217-1237参照）。
【００１８】
ところで意外にも、前記の症候でのＣＢｘモジュレーターの使用時に観察された量的作用効果は、ＣＢｘ調節の単独メカニズムで予期されかつ説明可能であるよりも大きいことが発見された。より徹底的な研究によると、ＣＢｘモジュレーターがＫATPチャンネルモジュレーターとして作用することが証明された。従ってＣＢｘモジュレーターはＫATPチャンネルの開放を必要とする全ての病気及び疾病のため及びそれに対して使用することができる。より明確に、ＣＢｘモジュレーターは、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、膵島細胞腫、家族性過インシュリン低血糖症、男性型禿げ、圧迫筋過反応性、喘息、神経保護、癲癇、痛覚麻痺、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈痙攣、末梢血管疾患、脳血管痙攣、食欲調整、神経縮退、疼痛−神経痛及び慢性痛を包含−及び哺乳動物及びヒトの交接不能症の治療、予防、進行遅延化及び発症遅延化及び／又は抑制のために使用することができる。
【００１９】
発明の概要
第１局面で本発明は、ＣＢ１アゴニスト、ＣＢ２アゴニスト；ＣＢ２部分アゴニスト；ＣＢ２アンタゴニスト；ＣＢ２逆アゴニスト；及びＣＢ１アゴニストとＣＢ２アゴニストとの双方である二元作用化合物の群から選択されるＣＢｘモジュレーター少なくとも１種及びこれらの混合物を、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、膵島細胞腫、家族性過インシュリン低血糖症、男性型禿げ、圧迫筋過反応、喘息、神経保護、癲癇症、痛覚麻痺、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈痙攣、末梢血管疾患、脳血管痙攣、食欲調整、神経縮退、疼痛−神経痛及び慢性痛を包含−及び哺乳動物及びヒトの交接不能症の予防、治療、進行遅延化及び発症遅延化及び／又は抑制のためのＫATPチャンネルモジュレーターとして使用することに関する。
【００２０】
第２局面で本発明は、それを必要とする患者に有効量のＣＢｘモジュレーターを適用することからなる、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、膵島細胞腫、家族性過インシュリン低血糖症、男性型禿げ、圧迫筋過反応性、喘息、神経保護、癲癇症、痛覚麻痺、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈痙攣、末梢血管疾患、脳血管痙攣、食欲調整、神経縮退、疼痛−神経痛及び慢性痛を包含−及び哺乳動物及びヒトの交接不能症を治療、防止、進行遅延化及び発症遅延化及び／又は抑制する方法に関し、ここでＣＢｘモジュレーターは、ＣＢ１アゴニスト、ＣＢ２アゴニスト；ＣＢ２部分アゴニスト；ＣＢ２アンタゴニスト；ＣＢ２逆アゴニスト；及びＣＢ１アゴニストとＣＢ２アゴニストとの双方である二元作用化合物少なくとも１種及びこれらの混合物の群から選択され、このＣＢｘモジュレーターはＫATPチャンネル調節特性を有している。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明の１態様では、ＣＢｘモジュレーターが、ＫATPチャンネルモジュレーターとして、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、膵島細胞腫、家族性過インシュリン低血糖症、男性型禿げ、圧迫筋過反応性、喘息、神経保護、癲癇症、痛覚麻痺、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈痙攣、末梢血管疾患、脳血管痙攣、食欲調節、神経縮退、疼痛−神経痛及び慢性痛を包含−及び哺乳動物及びヒトの交接不能症の予防、治療、進行遅延化、発症遅延化及び／又は抑制のために使用される。より明確には、このＣＢｘモジュレーターがメタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸの予防、治療、進行遅延、発症遅延化及び／又は抑制のために使用される場合に、このメタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸは、高血圧、特に動脈高血圧；インシュリン抵抗性、特にＩＩ型糖尿病；糖不耐性；異常リポ蛋白血症、特に低ＨＤＬ−コレステロール及び高尿酸血症と一緒に起こる異常リポ蛋白血症を合併している高トリグリセリド血症からなる群から選択される病気又は疾病からなると理解されている。
【００２２】
好適なＫATPチャンネルモジュレーターは、好ましくはＫｉｒ６．２／ＳＵＲ１ＫATPチャンネル及び／又はＫｉｒ６．２／ＳＵＲ２ＫATPチャンネルの完全又は部分的オープナーとしての作用効果を有する化合物である。ＳＵＲ１及び／又はＳＵＲ２のラット及び／又はヒトアイソフォーム、例えば以下に準備されている試験モデルのスルホニル尿素（＝ＳＵＲ）及びカリウムチャンネルオープナー部位（＝ＫＣＯ）に結合する化合物の親和性に関する試験で、５０を下回るＩＣ５０値［μモル］を示す化合物が有効である。Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ＫATPチャンネルの完全又は部分的オープナーとして、特にＫｉｒ６．２／ＳＵＲ１ＫATPチャンネルの選択的オープナーとして有効である化合物が有利である。Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ＫATPチャンネルの完全又は部分的オープナーとしての作用効果を有する化合物は、前記の結合試験で測定されるようなＫｉｒ６．２／ＳＵＲ１ＫATPチャンネルでのそのＩＣ５０値が、同じ化合物のＫｉｒ６．２／ＳＵＲ２ＫATPチャンネルでのそのＩＣ５０値の１／２を下回る、より好ましくは１／４である場合に選択されるべきであると理解されている。
【００２３】
意外にも、明確な構造群からのＣＢｘモジュレーターは、有効かつＳＵＲ１／ＳＵＲ２選択的ＫATPＫｉｒ６．２チャンネルモジュレーターとして作用することが発見された。本発明におけるＣＢｙモジュレーターは、ＣＢ１アゴニスト；ＣＢ２アゴニスト；ＣＢ２部分アゴニスト；ＣＢ２アンタゴニスト；ＣＢ２逆アゴニスト；及びＣＢ１アゴニストとＣＢ２アゴニストとの双方である二元作用化合物；及びこれらの混合物である。ＫATPチャンネルモジュレーターは、好ましくはＳＵＲ１／ＫATPＫｉｒ６．２チャンネルモジュレーター、特にＳＵＲ１／ＫATPＫｉｒ６．２チャンネルモジュレーター又は部分的ＳＵＲ１／ＫATPＫｉｒ６．２チャンネルモジュレーターである。有利なＣＢｘモジュレーターは、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ＫATPチャンネル、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ２ＢＫATPチャンネル、Ｋｉｒ６．１／ＳＵＲ２ＢＫATPチャンネル及び／又はＫｉｒ６．２／ＳＵＲ２ＡＫATPチャンネルの所でモジュレーターとして作用する化合物である。
【００２４】
本発明の有利な１実施態様で、ＫATPチャンネルモジュレーターは、ＫATPチャンネルオープナーである。
【００２５】
本発明におけるＫATPチャンネルモジュレーターとして使用するために好適であるＣＢｘモジュレーターは、限定的ではないが、次の化合物の群から選択される：３（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；Ｎ−｛１，３，３，−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプテ−２−エン−２−イル｝−メタノール；３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−エンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルエステル；１−アジリジン−１−イル−ヘニコサ−６，９，１２，１５−テトラエン−２−オン；ノラジンエーテル；４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルフィン酸３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−４−イルオキシ）−フェニルエステル、アルデヒド形を有する化合物；７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；Ｎ−（１−｛４−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド；［６−ヨード−２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；（２−メチル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール；（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−メタノン；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルフォンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛［３（−４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリヒルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メトキシアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド；アゼパン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン）−ベンゼンスルホンアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミジン；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチレンアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルスルファニル−メチレンアミド；２−アミノ−１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレンアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；ピペリジン−１−スルホン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；モルホリン−４−スルホン酸［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルアミノ−プロパン−１−オン；２−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−５−エチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，３ａ，４，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ビニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；ピペリジン−１−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンチルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンチルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−エチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルフィニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサン−２−オール；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール；２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−「１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−ペンチル−４−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−アミド；４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレン−３ａ−イル）−アミド；１−｛（４−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ）−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−シアノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼン−スルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（メトキシ−メチル−アミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（ピペリジン−４−イルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；及びモルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチレンアミド。
【００２６】
本発明のもう一つの態様で、本発明におけるＫATPチャンネルモジュレーターとして使用するために好適であるＣＢｘモジュレーターは、次の化合物の群から選択される：３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；Ｎ−｛１，３，３−トリメチル−エンド−（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル｝−１−［１−（４−メチル）−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプテ−２−エン−２−イル｝−メタノール；３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−エンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルエステル；１−アジリジン−１−イル−ヘニコサ−６，９，１２，１５−テトラエン−２−オン；ノラジンエーテル；４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルフィン酸３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−４−イルオキシ）−フェニルエステル、アルデヒド形を有する化合物；７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；Ｎ−（１−｛４−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド；［６−ヨード−２−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；（２−メチル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール；（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−［ビス−４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン。
【００２７】
本発明のもう一つの態様では、本発明におけるＫATPチャンネルモジュレーターとして使用するために好適であるＣＢｘモジュレーターは、次の化合物の群から選択される：
４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メトキシアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；モルホリン−４−スルホン酸［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチルアミノ−メチレンアミド；Ｎ−｛アミノ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−エチルアミノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ペンチルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジヒドロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド；２−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサン−２−オール；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール；１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；１−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イル−アミド；１−｛（４−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ）−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ］−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（２−シアノ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼン−スルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（メトキシ−メチル−アミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド；モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチレンアミド。
【００２８】
本発明におけるＫATPチャンネルモジュレーターとして使用するために好適であるＣＢ１アゴニスト又はＣＢ２アゴニストは、限定的ではないが次の化合物の群から選択される：Ｌ７５９６３３；Ｌ７５９６５６；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ−［３．１．１］ヘプテ−２−エン−２−イル｝−メタノール（＝ＨＵ３０８）；ＪＷＨ０１５；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン（＝ＡＭ−１２４１）；３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］−クロメン（ＪＷＨ１３３）；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；（ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イルアミノ）−（５−ペンチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−メタン；５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（＝ＣＰ−５５，９４０）；（２−メチル−３−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザ−アセナフチレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（＝ＷＩＮ−５５，２１２−２）；ＡＣＥＡ；ＡＣＰＡ；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；メタナンダミド；アナンダミド；２−アラキドノイルグリセロール；２−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエニルオキシ−プロパン−１，３−ジオール（＝ノラジンエーテル）；ＢＡＹ３８−７２７１；ＳＡＢ−３７８；ＢＡＹ５９−３０７４；Ｏ−１０５７；ＧＷ−１０００；ＰＲＳ−２１１３７５；ＰＲＳ−２１１３５９；ＰＲＳ−２１１３５５；ＰＲＳ−２１１０９６；ＰＸＳ−２０７６；ＡＭ−５７７；ＧＷ−８４２１６６Ｘ；及びこれらの混合物。
【００２９】
本発明の有利な１実施態様で、ＣＢ２アゴニストは選択的ＣＢ２アゴニストであり、次の化合物の群から選択される：３−（１，１−ジメイル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン（＝ＪＷＨ１３３）；Ｌ７５９６３３；Ｌ７５９６５６；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプテ−２−エン−２−イル｝−メタノール（＝ＨＵ３０８）；ＪＷＨ０１５；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン（＝ＡＭ−１２４１）；及びこれらの混合物。
【００３０】
本発明におけるＫATPチャンネルモジュレーターとして使用するために好適であるＣＢ２アンタゴニスト又はＣＢ２逆アゴニストは、次の化合物の群から選択される：（１）刊行物ＷＯ０１／０５８８８６９、ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０００９、ＷＯ２００４／０１４８２５；ＥＰ１１４２８７７；ＵＳ２００２／００７２５２９；ＷＯ０２／０６２７５０；ＵＳ６５０９３５２に記載の化合物；及び（２）次の群から選択される化合物：１−［１−ベンジル−５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノイル−１．３．３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イルアミン（＝ＳＲ−１４４５２８）、ＪＴＥ−９０７、ＡＭ６３０及びこれらの混合物；及び（３）  （１）及び（２）から選択される化合物の混合物。
【００３１】
ＣＢ１アゴニストとＣＢ２アゴニストとの双方であり、本発明によるＫATPチャンネルモジュレーターとして使用するために好適である２元作用化合物は、次の群から選択される：２−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエニルオキシ−プロパン−１，３−ジオール（＝ノラジンエーテル）；及びこれらの混合物。
【００３２】
本発明の有利な１態様で、ＣＢｘモジュレーターは、次の化合物の群から選択される：６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール；（ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イルアミノ）−（５−ペンチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−メタン；３−（１，１−ジメチル−ブチル）−６，６，９−トリメチル−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン；Ｎ−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド；ＳＲ１４４５２８；（２−ヨード−５−ニトロ−フェニル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；｛４−［４−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２，６−ジメトキシ−フェニル］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプテ−２−エン−２−イル｝−メタノール；及びこれらの混合物。
【００３３】
ＫATPＳＵＲ１及びＳＵＲ２調整サブユニット（ハムスター）上への親和性を有する一連の代表的ＣＢｘモジュレーターそれぞれが、第１表中に記載されている。（２−クロロ−４−メチル−７，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，７ラムダ＊６＊−ジチア−４，６−ジアザ−インデン−５−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−アミン及び７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキドは、当業者に公知であるＫATP／ＳＵＲ１活性参照化合物としての役目を有している。比較の理由で、第１表は、ＣＢ１アゴニスト、ＣＢ２アゴニスト、ＣＢ２部分アゴニスト、ＣＢ２アンタゴニスト、ＣＢ２逆アゴニスト及びＣＢ１アゴニストとＣＢ２アゴニストとの双方である二元作用化合物としてのそれらの活性を立証するために、種々の化合物のＣＢ１及び／又はＣＢ２活性をも記録している。
【００３４】
薬物学的試験法の記載
１．囓歯動物ＫATPチャンネルへの試験化合物のインビトロ結合親和性
ハムスターＳＵＲ１上でのスルホニル尿素及びＫATPチャンネルオープナー（＝ＫＣＯｓ）の結合部位に関する試験化合物の親和性を特徴付けるために、競合結合実験を実施した。スルホニル尿素部位に関する親和性を評価するために、一時的にハムスターＳＵＲ１を発現するＣＯＳ−細胞からの膜を、［３Ｈ］グリベンクラミドの存在下に、増加性濃度の試験化合物と一緒にインキュベートした。付加的なＡＴＰ１００μＭの存在下でのインキュベーションにより、ＫＣＯ部位への結合の親和性を評価した（Schwanstecher M. et al.  Naunyn  Schmiedeberg’s   Arch.Pharmacol. 343(1991)   83-89及びSchwanstecher M. et al.  EMBO J. 17(1998)   5529-5535(=  Schwanstecher et al.  1998）  参照）。各々の試験化合物について  ４つのディスプレースメントカーブを測定した（ヒト及びハムスターアイソフォームからの＋／−ＭｇＡＴＰ）。カーブ９−１５によって、適切な範囲をカバーしている明確な濃度が試験された。全ての測定を、独立実験で少なくとも５回繰り返した。
【００３５】
ＳＵＲ１（前記参照）と同様に、ラットＳＵＲ２Ａ上でのスルホニル尿素及びＫＣＯｓの結合部位に関する試験化合物の親和性を特徴付けるために、競合結合を実施した。ＳＵＲ２Ａ上でのＫＣＯ部位への親和性を、［３Ｈ］Ｐ１０７５のディスプレースメントによって評価した（Schwanstecher et al.1998；Doerschner H. et al. Mol. Pharmacol. 55(1999)  1060-1066(=Doerschner et al. 1999）参照）。しかしながら、ヒトＳＵＲ２アイソフォームに関する［３Ｈ］グリベンクラミドの親和性は、濾過検定を用いる結合の直接検査を可能とするためには弱過ぎる。従って、ＳＵＲ２Ａ上でのスルホニル尿素部位への結合を検査するためには２つの戦略を使用することができる。第１には、［３Ｈ］Ｐ１０７５のアロステリックディスプレースメント（Doerschner et al.,1999）によって結合を間接的に検査することができる。第２には、そのトレーサーの直接ディスプレースメントを許容する［３Ｈ］グリベンクラミドへの増加した親和性を有する突然変異ＳＵＲ２Ａ（ＳＵＲ２ＡY1205S、前記参照）を使用することができる。ＫＣＯ部位とのアロステリック及び競合的相互作用の間の識別を可能とし、かつアロステリックディスプレースメントを誘導しないリガンドの結合を見逃さないことを確実にするために、この第２の方法を選択した。
【００３６】
一時的にラットＳＵＲ２Ａを発現するＣＯＳ−細胞からの膜を、ラジオリガンドの存在下に、増加性濃度の前記の試験化合物と一緒にインキュベートした。付加的なＭｇＡＴＰ１００μＭの存在下でのインキュベーシヨンにより、ＫＣＯ部位への結合の親和性を評価した（Schwanstecher et al.1991及び1998）。各々の試験化合物に関して４つのディスプレースメントカーブを測定した（野生型受容体のラットアイソフォームからの［３Ｈ］Ｐ１０７５のディスプレースメント及びＳＵＲ２ＡY1205Sのラットアイソフォームからの［３Ｈ］グリベンクラミドのディスプレースメント）。カーブ９−１５によって、適切な範囲をカバーしている明確な濃度が試験された。全ての測定を、独立実験で少なくとも５回繰り返した。
【００３７】
［３Ｈ］Ｐ１０７５（特異活性１１６Ｃｉミリモル-1）は、Amersham Buchler  (Braunschweig,Germany)から購入した。［３Ｈ］グリベンクラミド（特異活性５１Ｃｉミリモル-1）は、ＮＥＮ（Dreieich, Germany）から入手した。好適な場合には、ストック溶液を、ジメチルスルホキシド中で１％を下回る媒体中の最終溶媒濃度で製造した。
【００３８】
ＳＵＲ−又はＫｉｒ６．ｘアイソフォームは、ｐｃＤＮＡ（ハムスターＳＵＲ１、マウスＫｉｒ６．２）中で又はｐＣＭＶベクター（ラットＳＵＲ２Ａ、ＳＵＲ２Ｂ）中でサブクローン化されて使用された。
【００３９】
囓歯動物ＳＵＲ−アイソフォーム及びＫATPチャンネルは、記載のようにＣＯＳ−１細胞中に一時的に発現された（Schwanstecher et al.1998）；Doerschner et al.,1999）；Uhdel.  et al.J.Biol Chem 274(1999) 28079-28082;  Gross l. et al. Mol. Pharmcol. 56(1999) 1370-1373;Markworth E.,Diabetes 49(2000) 1413-1418)。［３Ｈ］グリベンクラミドのディスプレースメントによってこのアイソフォームのスルホニル尿素部位への結合の検査を可能とするために、位置１２０５にセリン置換されたフェニルアラニン残基を有するＳＵＲ２アイソフォーム（ＳＵＲ２Y1205S）の突然変異形を使用した（Uhde L.,Dissertation 2001）。簡単に、１０％子牛胎児血清（ＦＣＳ）で補充されたＤＭＥＭ  ＨＧ（１０ｍＭグルコース）中で培養されたＣＯＳ−１細胞を、１皿（９４ｍｍ）当たり細胞５×１０５の密度で配置し、一晩接触させた。トランスフェクションのために、細胞を、ＤＮＡ（５〜１０μｇ／ｍｌ）＋ＤＥＡＥ−デキストラン（１ｍｇ／ｍｌ）を含有しているＴｒｉｓ−緩衝塩溶液中で４時間、ＨＥＰＥＳ−緩衝塩溶液＋ジメチルスルホキシド（１０％）中で２分間及びＤＭＥＭ−ＨＧ＋クロロキン（１００μＭ）中で４時間インキュベートした。次いで細胞を、ＤＭＥＭ−ＨＧ＋１０％ＦＣＳに戻した。膜が、記載のようなトランスフェクシヨン後６０−７２時間に作成された（Schwanstecher M et al.、Br.  J.  Pharmacol. 106  (1992)   295-301 （＝Schwanstecher  et al.，1992））。結合実験のために再懸濁された膜（最終蛋白質濃度５〜５０μｇ／ｍｌ）を、［３Ｈ］グリベンクラミド（最終濃度０．３ｎＭ又は３ｎＭ及びそれぞれＳＵＲ１又はＳＵＲ２Ｙ1205S−アイソフォームに対する１００ｎＭ又は１μＭグリベンクラミドにより定義される非特異的結合）又は［３Ｈ］Ｐ１０７５（最終濃度３ｎＭ、１００μＭピナシジルで定義される非特異的結合）及び増加性濃度の試験化合物を含有している"Ｔｒｉｓ−緩衝液"（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中でインキュベートした。遊離のＭｇ２＋濃度を０．７ｍＭ付近に保持した。ＫＣＯ（例えばジアゾキシド、［３Ｈ］Ｐ１０７５）結合を可能とするために、インキュベーション媒体にＡＴＰ（０．１ｍＭ）を添加した（Schwanstecher  et al.，1998  参照）。室温で１時間インキュベーシヨンを実施し、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターを通す急速濾過により終結させた。
【００４０】
試験物質の阻害定数（Ｋｉ値）を、それぞれのＩＣ５０値から計算し、その負の対数値（ｐＫｉ）として記載した。
【００４１】
２．ＣＢ１受容体への試験化合物のインビトロ結合親和性
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１に関する親和性を、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜標本（ここで、ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体は、ラジオリガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０と関連して安定してトランスフェクトされる）を用いて測定することができる。［３Ｈ］−リガンドを有し、本発明の化合物を添加して又は添加せずに新たに製造された細胞膜標本のインキュベーシヨンの後に、結合又は遊離リガンドの分離を、ガラスファイバーフィルターを通す濾過により実施する。このフィルター上の放射能を、液体シンチレーシヨン計数により測定する。
【００４２】
３．ＣＢ２受容体への試験化合物のインビトロ結合親和性
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体に関する親和性を、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜標本（ここで、ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体は、ラジオリガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０と関連して安定してトランスフェクトされる）を用いて測定することができる。［３Ｈ］−リガンドを有し、本発明の化合物を添加して又は添加せずに新たに製造された細胞膜標本のインキュベーシヨンの後に、結合又は遊離リガンドの分離を、ガラスファイバーフィルターを通す濾過により実施する。このフィルター上の放射能を、液体シンチレーシヨン計数により測定する。
【００４３】
第１表−ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体上の親和性を有するＣＢｘモジュレーター
親和性（前記の方法によりＣＨＯ細胞中に発現されたクローン化されたヒトカンナビノイド（それぞれＣＢ１及びＣＢ２）受容体）が、ｐＫｉ値として表示されている。
【００４４】
【表１】
2009534440.tif 000002
【００４５】
【表２】
2009534440.tif 000003
【００４６】
【表３】
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【００４７】
【表４】
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【００４８】
【表５】
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【００４９】
【表６】
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【００５０】
【表７】
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【００５１】
【表８】
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【００５２】
【表９】
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【００５３】
【表１０】
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【００５４】
【表１１】
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【００５５】
【表１２】
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【００５６】
【表１３】
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【００５７】
【表１４】
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【００５８】
【表１５】
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【００５９】
【表１６】
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【００６０】
【表１７】
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【００６１】
第１表中のデータは、試験されたＣＢｘモジュレーターがＳＵＲ１サブユニット上に及び／又はＳＵＲ２サブユニット上に選択的に作用することを示している。
【００６２】
４．ラット灌流膵島中のインシュリン分泌による化合物のＫATPオープン効果の測定
動物：体重範囲１７５〜２００ｇの雄ウイスターラットを、２１±２℃の温度及び５５±１０％の湿度で標準動物ケージ中にグループで収容した。動物を、標準囓歯動物餌（B&K Universal Ltd 標準ラット及びマウス餌（ＢＫ  ００１Ｐ）、Beekay Feeds,B&K Universal Ltd, Hull,East Riding of Yorkshire）及び飲み水の自由摂取下に、１２時間明−暗サイクル（点灯０６．００〜１８．００ｈ）に保持した。ラットを、実験前少なくとも１週間この条件に慣れさせた。
【００６３】
実験法：ラットを殺した後に、肝臓及び膵臓中の導管の十二指腸端部に通じている胆管の分枝部を締め付け、胆管中への氷冷コラーゲナーゼ溶液０．９ｍｇ／ｍｌの注入によって膵臓を膨張させた。次いで、膵臓を取り出し、３７℃で１０〜２０分間静かにインキュベートした。このインキュベーシヨンに引き続き、冷緩衝液１０ｍｌを添加し、懸濁液を手で１分間激しく振動させた。膵島を氷上に５分間静置し、氷冷緩衝液を用いて３回洗浄した。３ラットからの良好な形及び良好な寸法の膵島を手で取り出し（低電力顕微鏡下で）、プールし、かつ膵島の最終選択分を灌流装置に移した。他の記載のない限り、子牛血清アルブミン１ｍｇ／ｍｌ及びグルコース４ｍＭを含有している、酸素添加された（Ｏ２９５％／ＣＯ２５％）Ｇｅｙ  ＆  Ｇｅｙ  緩衝液を、この実験全体で使用した（更なる詳細については、Dickinson et al.,Eur. J. Pharmacol. 1997;339:69-76を参照）。
【００６４】
化合物を推奨濃度で試験するか又は溶解度を実験条件下に測定し、かつ最大可溶な薬剤濃度をこの実験のために使用した（溶媒としてＤＭＳＯ又はエタノールを、検定緩衝液中最大０．１％で使用する）。
【００６５】
各々充分な数のチェンバーを有する灌流装置の同じ独立した２つのセット中で、２つの実験を平行して実施した。各チェンバーに手で取り出した２０個の膵島を置いた。膵島を、先ずグルコース４ｍＭを含有している媒体中で３０分間灌流させた。次いで灌流液を、２分間隔でこの実験の残りの時間に渡り捕集した。実験の最初の１０分（基線インシュリン値を集めるため）の後に、各チェンバー中の媒体を、グルコース１１ｍＭ及び関連薬剤濃度／ビヒクル／ジアゾキシド濃度を含有しているものに切り換え、かつ灌流液を更に６２分間集めて、１チェンバー当たり合計３６フラクシヨンを得た。次いで、灌流液試料をプールして、次のように、１チェンバー当たり３サンプルを作った：基線（４ｍＭ）：サンプル１−５（最初の１０分間）；０〜３０分（グルコース１１ｍＭ）：サンプル６−２１；３０〜６０分（グルコース１１ｍＭ）：サンプル２２−３６。灌流液フラクシヨンを、インシュリン検定のために要求されるまで−７５℃で貯蔵した。フラクシヨンのインシュリン含分を、９６−ウエルＥＬＩＳＡ検定(Mercodia)を用いて検定した。最初のインシュリン検定を、各チェンバーからの３プールフラクシヨンで三重に実施した。
【００６６】
薬剤：全ての化学品をSigma（又は他の適当な市場提供者）から得た。
【００６７】
結果：３膵島標本は、一貫した度合のグルコース依存インシュリン分泌を示した。グルコース１１ｍＭでの平均インシュリン分泌は、０−３０分及び３０−６０分で、それぞれ９８．３±１２．６ｐｇ／膵島／分及び１３０．４±２２．０ｐｇ／膵島／分であった。グルコース４ｍＭの存在時にこれは極めて低く、０−３０分及び３０−６０分で、それぞれ、３．８±０．６ｐｇ／膵島／分及び３．４±０．１ｐｇ／膵島／分であった。従って、グルコース１１ｍＭの場合には、０−３０分及び３−６０分でそれぞれ、２６倍及び３８倍もインシュリン分泌が増加された。データは、先ずインシュリン分泌の３実験の単純平均（ｐｇ／膵島／分）として表現されており、治療の可能な重要な作用効果を測定するために、多重ｔ−試験（相応するビヒクル期間に対する）を用いた。選択的に、データは各実験日に関するビヒクル効果（％）としても計算された。この後者のことは、膵島からのインシュリン放出の１日毎の変動を補正すると、より有効な分析であると考えられた。ジアゾキシドはインシュリン分泌を、平均５５．３％（０−３０分）及び５８．９％（３０−６０分）も有意義に阻害した。
【００６８】
第２表−前記の方法によるＫATPチャンネルオープナーは、％としての阻害を示した。
【００６９】
【表１８】
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【００７０】
【表１９】
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【００７１】
【表２０】
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【００７２】
この試験は、選択された候補化合物が、それらのＫATPチャンネルの親和性に基づき、グルコース−刺激インシュリン分泌を抑制することを証明している。結果として、候補化合物は、前記の条件下でＫATPチャンネルオープナーとして機能していると云える。
【００７３】
ここで引用されている刊行物、特許出願、特許を包含する全ての参考文献は、各参考文献がここで参考文献として考慮されることが個々にかつ詳細に示されており、かつその中に全体が開示されていると同じ範囲に関して、参考文献をもって開示されているものとする。
【００７４】
用語"ａ"及び"ａｎ"及び"ｔｈｅ"並びにこの明細書記載の類似の関連用語の使用（殊に後記の請求の範囲において）は、他の記載がない限り又は文脈で明らかな矛盾がない限り、単数及び複数の双方を包含すると解釈されるべきである。ここに記載の全ての方法は、他に記載のない限り又は文脈に明らかの矛盾がない限り、任意の好適な順序で実施することができる。ここに提案されている任意の及び全ての実施例又は例示的用語（例えば、有利な、好ましくは等）の使用は、記載の内容を更に説明するためであって、特許請求の範囲上での限定を主張するものではない。明細書中に記載されていない用語は、本発明の実施にとって重要であるとしては請求されていない要素を示していると解釈されるべきである。
【００７５】
請求されている発明の選択的な態様は、請求されている発明を実施するために発明者に公知である最良の方式を包含している。それらの内で記載の態様の変更は、先の記載を読んだ当業者には明らかであろう。発明者は、当業者がそのような変更を適切に使用することを予期しており、かつ発明者は、そこに詳細に記載されていること以外も実施できることを予定している。
【００７６】
従って本発明には、法律で許されているような従属請求の範囲に記載の課題の全ての変更及び均等物が包含されている。更に、前記の要素の全ての可能な変更の任意の組み合わせも、他に記載のない限り又は文脈に明らかな矛盾がない限り、本発明に包含されている。
【００７７】
個々の数値の使用は、数値の前に「約」又は「ほぼ」なる語が前置されているように、近似値として記載されている。同様に、この明細書中に記載されている種々の範囲の数値は、他の記載がない限り、記載の範囲内の最小及び最大値が、共に「約」又は「ほぼ」なる語が前置されているように、近似値として記載されている。このように、記載範囲を上回る又は下回る変動は、本質的に範囲内の値と同じ結果に到達するように使用することができる。ここで使用されているように、数値に関連している場合の用語「約」及び「ほぼ」は、記載の対象が直近の関連している文献に又は当該範囲又は当該要素に関連した技術分野に精通している人にとって、明瞭なかつ通常の意味を有する。厳密な数値限界から拡がる量は、多くの要因に依存する。例えば考えられうる要因のいくつかには、要素及び／又は効果の危険性が包含され、請求されている課題の性能並びに当業者に公知の他の要件の考慮の上に、所定の変更量が包含される。ここで使用されているように、異なる数値の顕著なアラビア数字の異なる量の使用は、用語「約」又は「ほぼ」の使用が特定の数値を拡大する作用をすることを限定することを意味しない。従って、一般に「約」又は「ほぼ」は、数値を拡大する。範囲の記載は、最小値と最大値との間の各々の値を包含している連続範囲にプラスして用語「約」及び「ほぼ」の使用により許容されうる範囲の拡大も意図されている。従って、この明細書中の値の範囲の記載は、他に記載がない限り、単に、関連する個々の値が別々にこの範囲内に入ることを短縮記載法として使用することを意図しており、各々別々の値は、ここで個々に記載されているように明細書中に開示されているものとする。
【００７８】
ここに記載のデータから形成されうる又はデータから誘導されうる範囲、割合及び割合の範囲は、本発明の記載の更なる態様を表しており、それらが明らかに前記されている記載の一部分として包含されていることが理解できる。形成されうる範囲には、有限の上限及び／又は下限を包含する又は包含しない範囲が包含される。従って、特定の範囲、割合又は割合の範囲に最も近く関連している分野に精通している当業者は、このような値がここに存在するデータから明白に誘導可能であることを認めるであろう。
【国際調査報告】
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