(57)【要約】本発明の多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の新規なクラス、このような化合物を調製する方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物もしくは薬学的組成物を使用した、ＣＤＫに関連する１種以上の疾患の処置、予防、阻害もしくは改善の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009511477.tif 000093
の化合物であって、ここで、Ｒ１８はアルキルもしくはヘテロシクリルであって、該ヘテロシクリルは、該式中に示されるイソチアゾール環に、該ヘテロシクリル上の炭素原子を介して結合している、化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１８がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ヘテロシクリルが、
【化２】
2009511477.tif 000094
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ヘテロシクリルが、
【化３】
2009511477.tif 000095
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化４】
2009511477.tif 000096
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項６】
患者において１種以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための薬剤の製造のための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項７】
患者においてキナーゼに関連する１種以上の疾患を処置するための薬剤の製造のための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項８】
前記キナーゼがサイクリン依存性キナーゼである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記サイクリン依存性キナーゼが、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２もしくはＣＤＫ９である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記キナーゼがＣＤＫ２である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記キナーゼがマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、請求項７に記載の使用。
【請求項１２】
前記キナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）である、請求項７に記載の使用。
【請求項１３】
前記疾患が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および首の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭部および首、マントル細胞リンパ腫および骨髄腫；
神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫からなる群より選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１４】
サイクリン依存性キナーゼに関連した１種以上の疾患を処置するための薬剤の製造のための、（ｉ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）抗癌剤との組み合わせの使用。
【請求項１５】
放射線治療の使用をさらに包含する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド  １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
治療上有効な量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド  １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される１種以上の抗癌剤をさらに含む、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
患者において１種以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための薬剤の製造のための、請求項１７に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項２０】
癌を処置するための薬剤の製造のための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２１】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および首の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭部および首、マントル細胞リンパ腫および骨髄腫；
神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫からなる群より選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
癌を処置するための薬剤の製造のための、（ｉ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）抗癌剤との組み合わせの使用。
【請求項２３】
放射線治療の使用をさらに含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド  １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管の疾患および真菌性疾患）を処置するためにこの化合物および組成物を使用する処置の方法に関連している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは、細胞周期および細胞増殖の背後の駆動力である。個々のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、これらは、Ｇ１期酵素、Ｓ期酵素もしくはＧ２Ｍ期酵素のいずれかに分類され得る。制御されない増殖は、癌細胞の特質であり、多くの重要な固形腫瘍において、ＣＤＫ機能の誤った調節が高い頻度で起こる。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、幅広い種々のヒトの癌においてそれらの活性がしばしば誤って調節されるので、特に重要である。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１からＳ期への進行に必要であり、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な要素の一つである。チェックポイントは、細胞周期の事象の適切な連鎖を維持させる働きをし、そして細胞が傷害もしくは増殖シグナルに応答できるようにする一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成の一因となる。このＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）および癌遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルにおいて腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌および他の癌においてＣＤＫ２のコアクチベーター（サイクリンＥ）およびインヒビター（ｐ２７）の両方がそれぞれ、過剰もしくは過少発現されていることを実証している。これらの変化した発現は、上昇したＣＤＫ２活性レベルおよび乏しい全体的生存と相関していることが示されている。この観察によって、ＣＤＫ２およびその調節経路は、何年もの開発のための魅力的なターゲットとなり、多くのアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合性有機低分子ならびにアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合性ペプチドが、癌の潜在的な処置のためのＣＤＫインヒビターとして文献中で報告されている。特許文献１のコラム１、２３行目〜コラム１５、１０行目は、種々のＣＤＫおよび種々のタイプの癌とのこれらの関係の十分な説明を提供している。
【０００３】
ＣＤＫインヒビターは公知である。例えば、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）（式Ｉ）は、ヒトの臨床試験を現在受けている非選択的ＣＤＫインヒビターである（非特許文献１）。
【０００４】
【化５】
2009511477.tif 000002
ＣＤＫの他の公知のインヒビターとしては、例えば、オロムチン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）（Ｊ．  Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９４）２２４、７７１−７８６）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｉ．  Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９７）２４３、５２７−５３６）が挙げられる。特許文献２は、ＣＤＫインヒビターとしての特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載している。特許文献２からの例示的な化合物は、式ＩＩ：
【０００５】
【化６】
2009511477.tif 000003
を有する。
【０００６】
Ｋ．  Ｓ．  Ｋｉｍら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４５（２００２）３９０５−３９２７およびＷＯ  ０２／１０１６２は、ＣＤＫインヒビターとしての特定のアミノチアゾール化合物を開示している。
【０００７】
ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、特許文献３、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同第５，５７１，８１３号と同等）、米国特許第６，３８３，７９０号、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．（１９９９）４７  ９２８、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９７７）２０、２９６、Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）１９  ５１７およびＣｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．（１９６２）１０  ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。
【特許文献１】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献３】国際公開第９２／１８５０４号パンフレット
【非特許文献１】Ａ．  Ｍ．  Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６、２９８６−２９９９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＣＤＫに関連した疾患および障害を処置するための新たな化合物、処方物、処置および治療の必要性がある。したがって、このような疾患および障害の処置、予防もしくは改善において有用な化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明の多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の新規なクラス、このような化合物を調製する方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物もしくは薬学的組成物を使用した、ＣＤＫに関連する１種以上の疾患の処置、予防、阻害もしくは改善の方法を提供する。
【００１０】
一局面において、本願は、化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを開示し、この化合物は、式ＩＩＩ：
【００１１】
【化７】
2009511477.tif 000004
に示される一般構造を有し、ここで：
Ｒは、ヘテロアリールであり、ここで、このヘテロアリールは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、１〜６個のＲ９基（これは同じであっても異なっていてもよく、下記で後に示すＲ９のリストから独立して選択される）で置換されたアルキル、
【００１２】
【化８】
2009511477.tif 000005
からなる群より選択され、Ｒ２に関する上記の定義中のアリールは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
【００１３】
【化９】
2009511477.tif 000006
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３に関するこのアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、ならびにＲ３に関して構造が直前で示されるヘテロシクリル部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロもしくはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか；
あるいは必要に応じて、（ｉ）部分−ＮＲ５Ｒ１０内のＲ５およびＲ１０か、もしくは（ｉｉ）部分−ＮＲ５Ｒ６内のＲ５およびＲ６が一緒に結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、このシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは１つ以上のＲ９基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ７に関するこのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−  Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；そして
ｎは１〜４である。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ：
【００１５】
【化１０】
2009511477.tif 000007
の化合物（ここで、Ｒ１８はアルキルもしくはヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、上記の式中に示されるイソチアゾール環に、このヘテロシクリル上の炭素原子を介して結合している）、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを開示している。
【００１６】
式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖性疾患（例えば、癌）、炎症および関節炎の処置および予防において有用であり得る。これらはまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管の疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置においても有用であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、構造式ＩＩＩによって表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを開示しており、ここで、種々の部分は上記のとおりである。
【００１８】
別の実施形態において、Ｒは、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−３−イルおよびピリダジン−３−イルであり、ここで、このピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリールＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より独立して選択される。
【００１９】
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、シクロアルキル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２ＯＲ６、アリールもしくはヘテロアリールである。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、
【００２１】
【化１１】
2009511477.tif 000008
であり、ここで、Ｒ３に関するこのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ５からなる群より独立して選択される。
【００２２】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロもしくは低級アルキルである。
【００２３】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈもしくは低級アルキルである。
【００２４】
別の実施形態において、ｍは、０〜２である。
【００２５】
別の実施形態において、ｎは、１〜２である。
【００２６】
さらなる実施形態において、Ｒは、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−３−イルおよびピリダジン−３−イルである。
【００２７】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、シクロアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｎＯＲ６である。
【００２８】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、
【００２９】
【化１２】
2009511477.tif 000009
であり、ここで、この低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、ＯＭｅおよびＣＮからなる群より独立して選択される。
【００３０】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、
【００３１】
【化１３】
2009511477.tif 000010
である。
【００３２】
なおさらなる実施形態において、Ｒ３は、
【００３３】
【化１４】
2009511477.tif 000011
である。
【００３４】
さらなる実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００３５】
さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００３６】
さらなる実施形態において、ｍは０である。
【００３７】
さらなる実施形態において、ｎは１である。
【００３８】
式ＩＶの別の実施形態において、Ｒ１８はメチルである。
【００３９】
式ＩＶのさらなる実施形態において、Ｒ１８はヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、
【００４０】
【化１５】
2009511477.tif 000012
からなる群より選択される。
【００４１】
式ＩＶのさらなる実施形態において、Ｒ１８は、以下：
【００４２】
【化１６】
2009511477.tif 000013
に示されるヘテロシクリルである。
【００４３】
さらなる実施形態において、本発明は、式：
【００４４】
【化１７】
2009511477.tif 000014
の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを開示する。
【００４５】
本発明の化合物の群を表１に示す。
【００４６】
【表１−１】
2009511477.tif 000015
【００４７】
【表１−２】
2009511477.tif 000016
【００４８】
【表１−３】
2009511477.tif 000017
【００４９】
【表１−４】
2009511477.tif 000018
上記および本開示にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【００５０】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【００５１】
「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、約２〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。「アルケニル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００５３】
「アルキレン」は、上記で定義したアルキル基から水素原子を取り除いて得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。
【００５４】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を含み；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、約２個〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００５５】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子（好ましくは約６〜約１０個の炭素原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」で必要に応じて置換され得、これは本明細書中で定義するとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環原子のうちの１個以上は炭素とは異なる元素（１つもしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の同じでも異なっていてもよい「環系置換基」によって必要に応じて置換され得、これは本明細書中で定義するとおりである。ヘテロアリールの語幹（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語、「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）も意味する。
【００５７】
「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは、上記のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００５８】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここで、アルキルおよびアリールは、上記のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親部分への結合は、アリールを介してである。
【００５９】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、上記で定義したとおりである「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００６０】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親コア（ｃｏｒｅ）に結合する上記で定義したシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例として、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【００６１】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、上記で定義したとおりである「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
【００６２】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親コアに結合する上記で定義したシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例として、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【００６３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【００６４】
「環系置換基」は、芳香族もしくは非芳香族の環系（例えば、環系上の利用可能な水素にとって代わる）に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じでも異なっていてもよく、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接した炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置換する単一の部分も意味し得る。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、例えばそれらは：
【００６５】
【化１８】
2009511477.tif 000019
のような部分を形成する。
【００６６】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親コアに結合する上記で定義したヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【００６７】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の飽和した単環式もしくは多環式の環系を意味し、ここで、環系内の１つ以上の原子は炭素とは異なる元素であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄のどれか１つか、もしくはそれらの組み合わせである。環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得；このような保護もまた本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクリルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義したとおりである「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００６８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親コアに結合する上記で定義したヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例として、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【００６９】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環系中の原子のうちの１個以上が炭素とは異なる元素（１個もしくは組み合わせ）（例えば、窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子）であり、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合もしくは炭素−窒素二重結合を有するものを意味する。この環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語幹の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、「環系置換基」は、上記で定義したとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾゾール、ジヒドロオキサジアゾゾール、ジヒドロチアゾゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００７０】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親コアに結合する上記で定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。
【００７１】
本発明のヘテロ原子含有の環系において、Ｎ、ＯもしくはＳに隣接する炭素原子にはヒドロキシル基は存在せず、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素にはＮもしくはＳ基が存在しないことに注意するべきである。ゆえに、例えば、環：
【００７２】
【化１９】
2009511477.tif 000020
内では、２および５で印をつけた炭素に直接結合した−ＯＨは存在しない。
【００７３】
例えば、部分：
【００７４】
【化２０】
2009511477.tif 000021
のような互変異性の形態は、本発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることにも注意するべきである。
【００７５】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、ここで、アルキニルおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００７６】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００７７】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは上記に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００７８】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−もしくはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００７９】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００８０】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００８１】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００８２】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００８３】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００８４】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００８５】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００８６】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００８７】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００８８】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００８９】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【００９０】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【００９１】
用語「置換された」は、示された原子上の１つ以上の水素が、記載された群から選択されたもので置き換えられることを意味し、ただし、示された原子の既存の状況下での通常の原子価を超えておらず、そして、この置換が安定した化合物を生じるという条件である。置換基および／もしくは可変物（ｖａｒｉａｂｌｅ）との組み合わせは、このような組み合わせによって安定した化合物を生じる限り、許容可能である。「安定した化合物」もしくは「安定した構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈な化合物を意味する。
【００９２】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルもしくは部分での必要に応じた置換を意味する。
【００９３】
化合物についての用語「精製された」、「精製された形態」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、合成プロセスもしくは天然供給源またはこれらの組み合わせから単離された後のこの化合物の物理的状態をいう。したがって、用語、化合物についての「精製された」、「精製された形態」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、本明細書中に記載するか、もしくは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中に記載するか、もしくは当業者に周知の標準的な分析技術によって性質決定されるために十分な純度で得られた後の、この化合物の物理的状態をいう。
【００９４】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な数の水素原子を有するとみなされることもまた注意されるべきである。
【００９５】
化合物中の官能基が「保護された」と称された場合、これは、この化合物が反応に供される場合に、保護された位置における望ましくない副反応を防ぐためにこの基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照することによって認められる。
【００９６】
任意の構成要素中もしくは式Ｉ中で、１つより多くの何らかの可変物（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が存在する場合、それぞれの存在箇所におけるその定義は、他の全ての存在箇所におけるその定義とは独立する。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。
【００９８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中で企図される。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ内に提供されている。用語、「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（ＩＩＩ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬物の前駆物質）を意味する。この変換は、種々のメカニズムによって（例えば、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって（例えば、血液中の加水分解をとおして））起こり得る。プロドラッグの使用に関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４のＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」によって、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（編）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７内に提供されている。
【００９９】
例えば、式（ＩＩＩ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグは、酸の基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルもしくはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど）で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
【０１００】
同様に、式（ＩＩＩ）の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸より独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を取り除くことで生じるラジカル）など）で置き換えることによって形成され得る。
【０１０１】
式（ＩＩＩ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、基（例えば、ＲおよびＲ’がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、Ｙ４がＨもしくはメチルであり、そしてＹ５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５など）で置き換えることによって形成され得る。
【０１０２】
本発明の一つ以上の化合物は、非溶媒和物および薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和物の形態で存在し得、本発明は溶媒和物および非溶媒和物の両方の形態を包含することを意図されている。「溶媒和物」は、一つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合を含む共有結合を含む。特定の実例中では、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子内に組み込まれている場合、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１０３】
本発明の１つ以上の化合物は、必要に応じて溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中のならびに水からの、抗真菌性のフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、記事１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を望ましい量の望ましい溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解し、そしてこの溶液を結晶を形成するに十分な速度で冷却し、この結晶が、次いで、標準的な方法によって単離されることを含む。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光学）は、溶媒和物（もしくは水和物）としての結晶中のその溶媒（もしくは水）の存在を示す。
【０１０４】
「有効量」もしくは「治療上有効な量」は、上記の疾患を阻害し、それによって、所望する治療効果、改善効果、阻害効果もしくは予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物もしくは組成物の量を説明すると意味される。
【０１０５】
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、塩を形成し得、この塩もまた本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中の式ＩＩＩおよびＩＶの化合物への言及は、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸を使って形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボン酸だが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学上受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒質中（例えば、塩を沈殿させる媒質中もしくはその後凍結乾燥を行う水性媒質中）で式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物とある量（例えば、等量）の酸もしくは塩基とを反応させることにより、式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物の塩が形成され得る。
【０１０６】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から一般的に薬学的に有用な塩を形成するために適切であると考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１０７】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、薬剤（例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）など）によって、四級化され得る。
【０１０８】
このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。
【０１０９】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルは、以下の基を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖状もしくは分枝状のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシあるいはアミノで）置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホネートエステル（例えば、アルキルスルホニルもしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−もしくはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【０１１０】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）存在し得る。このような互変異性の形態は全て、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
【０１１１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、不斉中心もしくはキラル中心を含み得、ゆえに、さまざまな立体異性体の形態で存在し得る。ラセミ混合物を含む、式（ＩＩＩ）の化合物のすべての立体異性体の形態およびそれらの混合物は、本発明の一部となることが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物が二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス−形態およびトランス−形態の両方ならびにその混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０１１２】
ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的、化学的相違を基に、当業者に周知の方法によって（例えば、クロマトグラフィー、および／もしくは分別結晶によって）、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールもしくはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物のようなキラルの補助物）との反応により、そのエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、それぞれのジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離され得る。また、式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、これらは本発明の一部とみなされる。エナンチオマーもまたキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【０１１３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、異なる互変異性体の形態で存在し得ることもまた可能であり、このような形態は全て本発明の範囲内である。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミンの形態は、本発明内に包含される。
【０１１４】
本化合物（この化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素がなくてさえも存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含む種々の置換基上の不斉炭素ゆえに存在し得るもの）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であることが企図される。（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物が二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス−形態およびトランス−形態の両方ならびにその混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミンの形態は、本発明内に包含される。）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、または他の全ての異性体と、もしくは他の選択された異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようにＳ配置もしくはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１１５】
ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的、化学的相違を基に、当業者に周知の方法によって（例えば、クロマトグラフィー、および／もしくは分別結晶によって）、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールもしくはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物のようなキラルの補助物）との反応により、そのエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、それぞれのジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離され得る。また、式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、これらは本発明の一部とみなされる。エナンチオマーもまたキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【０１１６】
本発明はまた、同位体標識された本発明の化合物を包含し、これは、一つ以上の原子が、通常天然で見出される原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子と置換される事を除いては、本明細書中に詳述した化合物と同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ）が挙げられる。
【０１１７】
特定の同位体標識をした式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識をしたもの）は、化合物および／もしくは基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出のし易さのために、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体を有する置換基は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボの半減期を伸ばす、または必要投与量を下げる）を生じ得るので、いくつかの状況においては好ましくなり得る。同位体的標識をした式（ＩＩＩ）の化合物は、一般的に、本明細書の後記のスキームおよび／もしくは実施例において開示される手順と類似した手順にしたがって、同位体的標識をしていない試薬を適切な同位体的標識をした試薬で置換することによって調製され得る。
【０１１８】
式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物の多形形態ならびに、式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
【０１１９】
用語「薬学的組成物」もまた、１つより多く（例えば、２つ）の薬学的に活性な因子（例えば、本発明の化合物、および本明細書中に記載のさらなる因子のリストから選択されるさらなる因子）を、任意の薬学的に不活性な賦形剤とともに含む、バルクの組成物および個々の投薬単位の両方を包含することが意図される。このバルクの組成物およびそれぞれの個々の投薬単位は、固定量の前述の「１つより多くの薬学的に活性な因子」を含み得る。このバルクの組成物は、個々の投薬単位へとまだ形成されていない物質である。実例的投薬単位は、経口投薬単位（例えば、錠剤、丸剤など）である。同様に、本明細書中に記載されている、本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を処置する方法はまた、前述のバルクの組成物および個々の投薬単位の投与を包含することが意図される。
【０１２０】
本発明の化合物は、薬学的特性を有し得；特に、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのインヒビター）であり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９が挙げられる。新規な式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼の網膜症）、神経疾患、脱毛疾患および心臓血管疾患）の治療において有用であることが期待される。これらの疾患および障害のうちの多くは、先に引用された米国特許第６，４１３，９７４号に列挙されており、これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１２１】
さらに具体的に、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、種々の癌（以下を含むが、これらに限定されない：癌腫（膀胱、乳、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、非小細胞肺癌、頭部および首、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌腫を含む）；
リンパ系の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含む）；
骨髄直系の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病を含む）；
間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫を含む）；および
他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫を含む）の処置において有用であり得る。
【０１２２】
一般的に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割がゆえに、インヒビターは、可逆性の細胞増殖抑制剤として作用し得、これは、異常な細胞増殖の特徴を有するあらゆる疾患のプロセス（例えば、良性前立腺増殖症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術もしくは脈管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショックおよび真菌性感染）の処置において有用であり得る。
【０１２３】
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物はまた、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の発見（Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９９５）１１７、７４１−７４９）によって示唆されているように、アルツハイマー病の処置においても有用であり得る。
【０１２４】
式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物は、アポトーシスを誘発もしくは阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患における異常である。式Ｉの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（本明細書中上記のタイプの癌が挙げられるが、これらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置、ＨＩＶに感染した個体のＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連した痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性が挙げられるが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中および再灌流障害に関連した虚血性損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性もしくはアルコールに関連した肝臓疾患、血液学的疾患（慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられるが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎が挙げられるが、これらに限定されない）、アスピリン過敏性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の疼痛の予防において有用である。
【０１２５】
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。したがって、これらの因子は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。
【０１２６】
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物はまた、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、侵潤性癌の発症を、突然変異の事象の開始をブロックするか、もしくは既に傷害を受けている前悪性細胞の進行をブロックすることのいずれかによって阻害することとして、または腫瘍再発を阻害することとして定義される。
【０１２７】
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物はまた、腫瘍の新脈管形成および転移を阻害することにおいても有用であり得る。
【０１２８】
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ  １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとしても作用し得、したがって、これは、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置において有効であり得る。
【０１２９】
本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連した疾患もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療上有効な量の少なくとも１種の式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物をこの哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【０１３０】
好ましい投薬は、１日につき、体重１ｋｇあたり約０．００１〜５００ｍｇの式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物である。特に好ましい投薬は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１〜２５ｍｇの式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【０１３１】
本発明の化合物はまた、１種以上の抗癌治療（例えば、放射線治療）および／もしくは１種以上の抗癌剤と組み合わせて（一緒にもしくは逐次的に投与される）も有用であり得、この抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンもしくはドキソルビシン）が挙げられるが、これらに限定されない）；タキサン類（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（もしくはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）もしくはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルもしくはエポチロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸シンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキシアミドもしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＳＣＨ  ６６３３６）、ティピファニブ（ｔｉｐｉｆａｎｉｂ）（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、イレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄより）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより））；ホルモン療法の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）およびゲムシタビンからなる群より選択される。
【０１３２】
他の抗癌剤（抗腫瘍剤としても公知）としては、ウラシルマスタード、クロルメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、ＦｒａｎｃｅからのＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコフォルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）  １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ベルケイド、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー（Ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、エルビタックス、リポソマール（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、チオテパ、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスフォミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５（もしくはＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙからのセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））およびキャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明の化合物は、テモゾロミドおよび／もしくは放射線治療と組み合わせた（一緒に、同時に、もしくは逐次的に投与される）場合に特に有用であり得る。
【０１３４】
固定用量として処方された場合、このような組み合わせの製品は、本明細書中に記載されている投薬範囲の本発明の化合物と、その投薬範囲の他の薬学的活性剤もしくは治療剤とを使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムチン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘発する際に、公知の細胞傷害剤と相乗作用することが見出されている（Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、（１９９５）  １０８、２８９７）。式ＩＩＩおよびＩＶの化合物はまた、組み合わせの処方が不適切な場合には、公知の抗癌剤もしくは細胞傷害剤と逐次的にも投与され得る。本発明は、投与の順番に限定されず；式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、この公知の抗癌剤もしくは細胞傷害剤の投与の前もしくは後のいずれにおいて投与されてもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害活性は、抗癌剤との投与の順番によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７）  ５７、３３７５。このような技術は、当業者および担当医の技術の範囲内にある。
【０１３５】
したがって、ある局面において、本発明は、ある量の少なくとも１種の式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、ならびにある量の１種以上の抗癌治療剤および上に列挙した抗癌剤を含む組み合わせを包含しており、ここで、この化合物／治療剤の上記量は、所望する治療効果をもたらす。
【０１３６】
本発明の化合物の薬学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認され得る。本明細書中の後に記載される例示される薬理学的アッセイは、本発明の化合物およびその塩によって実施された。
【０１３７】
本発明はまた、少なくとも１種の式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物にも取り組んでいる。
【０１３８】
本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖もしくはラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および多種の組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ内で見出され得る。
【０１３９】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口の注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げられ得る。
【０１４０】
吸入に適したエアゾールの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る、溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。
【０１４１】
また、経口もしくは非経口いずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
【０１４２】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達可能であり得る。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアゾール、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で従来行なわれるように、マトリックスもしくはレザバタイプの経皮パッチに含まれ得る。
【０１４３】
本発明の化合物はまた、皮下送達されてもよい。
【０１４４】
好ましくは、本化合物は、経口投与される。
【０１４５】
好ましくは、本薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量（例えば、所望する目的に達するために有効な量）の活性成分を含む適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１４６】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、具体的な用途にしたがって、変わり得るか、もしくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ）に調整され得る。
【０１４７】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。特定の状態に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、１日の総投薬量は細分され得、必要であれば、１日の間に少しずつ投与され得る。
【０１４８】
本発明の化合物および／もしくはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、主治医の判断にしたがって調節される。経口投与の一般的に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、２〜４分割した用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日（好ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日）の範囲であり得る。
【０１４９】
本発明の別の局面は、治療上有効な量の少なくとも１種の式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤とを含んだキットである。
【０１５０】
本発明のさらに別の局面は、ある量の少なくとも１種の式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、ある量の少なくとも１種の抗癌治療および／もしくは上に列挙した抗癌剤とを含んだキットであり、ここで、この２つ以上の成分の上記量は、所望する治療効果をもたらす。
【０１５１】
本明細書中に開示されている本発明は、以下の調製例および実施例によって例示されているが、この調製および実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代わりの機構的な経路（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ）および類似した構造は、当業者に明白となる。
【０１５２】
ＮＭＲのデータが示されている場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）もしくはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られ、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場側でのｐｐｍとして、プロトン数、多重性、および括弧内にヘルツで示されるカップリング定数とともに報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、分析はＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析器およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ  プラチナ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流動：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止）を利用して行なわれた。保持時間および観察された親イオンが示される。
【０１５３】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略語によって表され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔもしくはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮもしくはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃもしくはＢｏｃ
核磁気共鳴分光学：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温もしくはｒｔ（周囲）：約２５℃
【実施例】
【０１５４】
概して、本発明の化合物は、以下のスキーム１中に記載する一般的な経路をとおして調製され得る。
【０１５５】
【化２１】
2009511477.tif 000022
カリウムｔ−ブトキシドおよびギ酸エチルでの出発ニトリルの処理によって、中間体であるエノール２を得、これをヒドラジンで処理して、所望する置換３−アミノピラゾールを得る。タイプ３の化合物と、適切に官能基化されたタイプ５のケトエステルとの縮合によって、スキーム３に示すようなピリドン６を得る。この一般経路において使用されるケトエステルは、市販されているか、もしくはスキーム２に説明するように調製され得るかのいずれかである。
【０１５６】
【化２２】
2009511477.tif 000023
【０１５７】
【化２３】
2009511477.tif 000024
タイプ９の塩化物は、ピリドン８のＰＯＣｌ３での処理によって調製され得る。Ｒ２がＨに相当する場合、この位置での置換は、タイプ９の化合物上で、求電子性のハロゲン化、アシル化および種々の他の求電子性の芳香族置換によって可能である。
【０１５８】
Ｎ７−アミノ官能基の導入は、スキーム３に示すような適切なアミンとの反応によるタイプ９の化合物の塩化物の置き換えをとおして達成され得る。
【０１５９】
タイプ６の化合物においてＲ３＝ＯＥｔである場合、タイプ１２の二塩化物は、スキーム４に概要したように容易に調製され得る。７−塩化物の選択的置き換えによって、タイプ１３の化合物を得、これは、タイプ１４の生成物に即座に変換され得る。
【０１６０】
【化２４】
2009511477.tif 000025
（調製実施例）
（調製実施例１）
【０１６１】
【化２５】
2009511477.tif 000026
ドイツ特許ＤＥ１９８３４０４７  Ａ１、Ｐ１９中の手順に従った。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（６．１７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のシクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）とギ酸エチル（４．０７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）との溶液を１滴ずつ加えた。沈殿物がすぐに形成された。この混合物を、１２時間攪拌した。これを、真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）とともに攪拌した。生じた残渣をデカントし、そしてＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下でこの残渣からＥｔ２Ｏを除去した。この残渣を冷たいＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして１２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを４〜５に調整した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、アルデヒドを黄褐色の液体として得た。
【０１６２】
【化２６】
2009511477.tif 000027
調製実施例１、工程Ａからの生成物（２．１２ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．９５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）および１．８ｇ（０．０２９モル）の氷酢酸（１．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。これを６時間還流させ、そして真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中にスラリー化させ、そして１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを９まで調整した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、ろう状のオレンジ色の固体として生成物を得た。
【０１６３】
（調製実施例２〜４）
表２のコラム２中に示すニトリルを置き換えただけで、調製実施例１に述べた手順と本質的には同じ手順によって、表２のコラム３中の化合物を調製した：
【０１６４】
【表２】
2009511477.tif 000028
（調製実施例４）
【０１６５】
【化２７】
2009511477.tif 000029
（Ｋ．  Ｏ．  Ｏｌｓｅｎ、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．（１９８７）５２、４５３１−４５３６）中に概要されているとおりに反応を実施した。したがって、ＴＨＨ中のリチウムジイソプロピルアミドの攪拌溶液に、新たに蒸留した酢酸エチルを一滴ずつ−６５〜−７０℃で加えた。生じた溶液を３０分間攪拌し、そして酸クロリドをＴＨＦ中の溶液として加えた。この反応混合物を−６５〜−７０℃で３０分間攪拌し、そして１Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によって終わらせた。生じた２相混合物を周囲温度まで温めた。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を収集した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮して、粗製のβ−ケトエステルを得、これをその後の縮合において使用した。
【０１６６】
（調製実施例５〜１０）
表３のコラム２中に示す酸クロリドを置き換えただけで、調製実施例４に述べた手順と本質的には同じ手順によって、表３のコラム３中に示すβ−ケトエステルを調製した：
【０１６７】
【表３】
2009511477.tif 000030
（調製実施例１１）
【０１６８】
【化２８】
2009511477.tif 000031
ＴＨＦ中の酸の溶液に、Ｅｔ３Ｎ、続いてクロロギ酸イソブチルを−２０〜−３０℃で加えた。この混合物を−２０〜−３０℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン塩酸塩をアルゴン下でろ過し、そしてろ液を、ＬＤＡ−ＥｔＯＡｃ反応混合物（方法Ａにおいて概要されたとおりに調製）に−６５〜−７０℃で加えた。１Ｎ  ＨＣｌを加え、続いてこの反応混合物を慣用的にワークアップし、そして溶媒をエバポレートさせて、粗製のβ−ケトエステルを単離させた。この粗製物をその後の縮合において使用した。
【０１６９】
（調製実施例１２〜１３．１２）
表４のコラム２中に示すカルボン酸を置き換えただけで、調製実施例１１に述べた手順と本質的には同じ手順によって、表４のコラム３中に示す化合物を調製した：
【０１７０】
【表４】
2009511477.tif 000032
（調製実施例１３．１３）
【０１７１】
【化２９】
2009511477.tif 000033
酸（５０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）とピリジン（４４．０ｍＬ）との無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の攪拌混合物に、ＳＯＣｌ２（１８．５ｍＬ）をＮ２下でゆっくり加えた。この混合物を２５℃で２０分間攪拌し、その後、Ｍｅｌｄｒｕｍの酸（３５．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６．６ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物をＮ２下で１時間攪拌した。その後、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）を加え、この混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残渣をＭｅＯＨ（５８０ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を４時間還流した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。薄い黄色の固体（２６．５ｇ、４３％）を得た。
【０１７２】
（調製実施例１４）
【０１７３】
【化３０】
2009511477.tif 000034
３−アミノピラゾール（２．０ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）とベンゾイル酢酸エチル（４．５８ｍＬ、１．１当量）とのＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液を、還流で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。生じた固体をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてろ過して、白色固体（２．０４ｇ、４０％収率）を得た。
【０１７４】
（調製実施例１５〜３２．１６）
表５のコラム２中に示すアミノピラゾールおよび表５のコラム３中に示すエステルを置き換えただけで、調製実施例１４に述べた手順と本質的には同じ手順によって、表５のコラム４中に示す化合物を調製した：
【０１７５】
【表５−１】
2009511477.tif 000035
【０１７６】
【表５−２】
2009511477.tif 000036
【０１７７】
【表５−３】
2009511477.tif 000037
【０１７８】
【表５−４】
2009511477.tif 000038
（調製実施例３３）
【０１７９】
【化３１】
2009511477.tif 000039
ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のベンゾイル酢酸エチル（１．７６  ｍＬ、１．１当量）および３−アミノ−４−シアノピラゾール（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、７２時間還流で加熱した。生じた溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。生じた沈殿物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空中で乾燥させた（０．４７ｇ、２１％収率）。
【０１８０】
（調製実施例３３．１０）
【０１８１】
【化３２】
2009511477.tif 000040
米国特許第３，９０７，７９９号中の手順にしたがった。ナトリウム（２．３ｇ、２当量）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に少しずつ加えた。ナトリウムが完全に溶解したら、３−アミノピラゾール（４．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（８．７ｇ、１．１当量）を加え、そして生じた溶液を還流まで３時間加熱した。生じた懸濁液を室温まで冷却し、そしてろ過した。フィルターケーキをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして水（２５０ｍＬ）に溶解した。生じた溶液を氷浴中で冷却し、そして濃ＨＣｌで、ｐＨを１〜２に調整した。生じた懸濁液をろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させ、白色固体（４．７５ｇ、６３％収率）を得た。
【０１８２】
（調製実施例３３．１１〜３３．１２）
表５．１のコラム２中に示す化合物を置き換えただけで、調製実施例３３．１０に述べた手順と本質的には同じ手順によって、表５．１のコラム３中の化合物を調製する：
【０１８３】
【表５−５】
2009511477.tif 000041
（調製実施例３４）
【０１８４】
【化３３】
2009511477.tif 000042
調製実施例１４において調製した化合物（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）中の溶液を、室温で３日間攪拌した。生じたスラリーをＥｔ２Ｏで希釈し、ろ過し、そして固体の残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせたＥｔ２Ｏの洗浄物（ｗａｓｈｉｎｇ）を０℃まで冷却し、そして氷で処理した。この激しい反応が終了したら、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、分離させ、そして水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、薄い黄色の固体（０．８６ｇ、７９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２３０。
【０１８５】
（調製実施例３５〜５３．１６）
表６のコラム２中に示す化合物を置き換えただけで、調製実施例３４に述べた手順と本質的には同じ手順によって、表６のコラム３中の化合物を調製した：
【０１８６】
【表６−１】
2009511477.tif 000043
【０１８７】
【表６−２】
2009511477.tif 000044
【０１８８】
【表６−３】
2009511477.tif 000045
【０１８９】
【表６−４】
2009511477.tif 000046
【０１９０】
【表６−５】
2009511477.tif 000047
（調製実施例５３．１７）
【０１９１】
【化３４】
2009511477.tif 000048
ＰＯＣｌ３（６２ｍＬ）を、窒素下で５℃まで冷却し、そしてジメチルアニリン（１１．４ｇ、２．８当量）および調製実施例３３．１０で調製した化合物（４．７５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃まで温め、そして一晩攪拌した。この反応混合物を３０℃まで冷却し、そしてＰＯＣｌ３を減圧下で蒸留させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中に溶解し、そして氷上に注いだ。１５分間攪拌した後、この混合物のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。層を分離させ、そして有機層をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、５０：５０  ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン溶液を溶出剤として使用してジメチルアニリンを溶出させて精製した。その後、溶出剤を、７５：２５  ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンに変えて、所望する生成物を溶出した（４．５８ｇ、７７％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８。
【０１９２】
（調製実施例５３．１８〜５３．１９）
表６．１０のコラム２中に示す化合物を置き換えただけで、調製実施例５３．１７に述べた手順と本質的には同じ手順によって、表６．１０のコラム３中の化合物を調製する：
【０１９３】
【表６−６】
2009511477.tif 000049
（調製実施例５４）
【０１９４】
【化３５】
2009511477.tif 000050
調製実施例３４において調製した化合物（０．１０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」）（０．０８５ｇ、１．１当量）で処理した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ溶液を溶出剤として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．１３ｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０８。
【０１９５】
（調製実施例５５〜６８．１６）
表７のコラム２中に示す化合物を置き換えただけで、調製実施例５４に述べた手順と本質的には同じ手順によって、表７のコラム３中の化合物を調製した：
【０１９６】
【表７−１】
2009511477.tif 000051
【０１９７】
【表７−２】
2009511477.tif 000052
【０１９８】
【表７−３】
2009511477.tif 000053
【０１９９】
【表７−４】
2009511477.tif 000054
（調製実施例６９）
【０２００】
【化３６】
2009511477.tif 000055
調製実施例３５において調製した化合物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液を、ＮＣＳ（０．１８ｇ、１．１当量）で処理し、そして生じた溶液を還流まで４時間加熱した。さらなるＮＣＳ（０．０３２ｇ、０．２当量）を加え、そして生じた溶液を還流で一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空内で濃縮し、そして残渣を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃの溶液を溶出剤として使用して、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（０．２８ｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８２。
【０２０１】
（調製実施例７０）
表８のコラム２中に示す化合物を置き換えただけで、調製実施例６９に述べた手順と本質的には同じ手順によって、表８のコラム３中に示す化合物を調製した：
【０２０２】
【表８−１】
2009511477.tif 000056
（調製実施例７１）
【０２０３】
【化３７】
2009511477.tif 000057
調製実施例３４からの化合物（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．２４ｍＬ、３．０５当量）を加え、そして生じた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして氷を加えることによって過剰なＰＯＣｌ３をクエンチングした。生じた溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨで中和させ、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ溶液を溶出剤として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．９５ｇ、８５％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５８。
【０２０４】
（調製実施例７２）
【０２０５】
【化３８】
2009511477.tif 000058
調製実施例７１の生成物（０．２５ｇ、０．９７  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０４１ｇ、１．１当量）を加え、そして生じた溶液を室温で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏを加えることによって、この反応混合物をクエンチングし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、６０：４０  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物を溶出剤として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．１７ｇ、６９％収率）。ＬＣＭＳ：  ＭＨ＋＝２６０。
【０２０６】
（調製実施例７３）
【０２０７】
【化３９】
2009511477.tif 000059
調製実施例７２において調製した化合物（０．１２ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（０．０８８ｍＬ、２．０当量）、５０％ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ）および触媒性Ｂｕ４ＮＢｒのＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ溶液を溶出剤として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．０６２ｇ、４８％収率）。
【０２０８】
（調製実施例７４）
【０２０９】
【化４０】
2009511477.tif 000060
調製実施例３５において調製した化合物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２当量）および４−アミノピリジン（４−ａｍｉｎｏｍｐｙｒｉｄｉｎｅ）（１．１  当量）を、５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中で２日間反応させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２とに分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮する。粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を溶出剤として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望する生成物を得る。
【０２１０】
（調製実施例７５）
【０２１１】
【化４１】
2009511477.tif 000061
調製実施例７４からの化合物（０．９１ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（０．２２ｇ、１．１当量）およびＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．１当量）をジオキサン（１０ｍＬ）中で、室温で３日間反応させる。さらなるＢＯＣ２Ｏ（０．１０ｇ、０．５当量）を加え、そして４時間攪拌する。その後、真空内で濃縮し、飽和したＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を溶出剤として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
【０２１２】
（調製実施例７６）
【０２１３】
【化４２】
2009511477.tif 000062
調製実施例７５において調製した化合物を置き換えるだけで、調製実施例５４に述べた手順と本質的には同じ手順によって、上記の生成物を調製する。
【０２１４】
（調製実施例７７）
【０２１５】
【化４３】
2009511477.tif 000063
調製実施例７６の生成物（０．３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０７３ｇ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．１９ｇ、３．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｇ、５ｍｏｌ％）を、還流ＤＭＥ（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中で７時間反応させる。生じた溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮する。粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中２．５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を溶出剤として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
【０２１６】
（調製実施例７８）
【０２１７】
【化４４】
2009511477.tif 000064
調製実施例５３．１７において調製した化合物（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４ｍＬ、２．０当量）および３−アミノメチルピリジン（０．１５ｍｌ、１．１当量）を加える。生じた溶液を室温で７２時間攪拌する。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物をＨ２Ｏおよび飽和したＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮する。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２１８】
（調製実施例７９〜８１）
表８．１０のコラム２中に示す化合物を置き換えるだけで、調製実施例７８に述べた手順と本質的には同じ手順によって、表８．１０のコラム３中に示す化合物を調製する。
【０２１９】
【表８−２】
2009511477.tif 000065
（調製実施例８２）
【０２２０】
【化４５】
2009511477.tif 000066
調製実施例８０からの化合物を置き換えるだけで、調製実施例７５に述べた手順と本質的には同じ手順によって、上記の化合物を調製する。
【０２２１】
（実施例１）
【０２２２】
【化４６】
2009511477.tif 000067
調製実施例７４に記載したように、調製実施例５４からの生成物（０．８７５ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン（０．１２ｇ、１．３当量）、およびＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、２当量）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中で反応させて、生成物を得る。
【０２２３】
（実施例２〜４６．１８）
表９のコラム２およびコラム３中に示す反応物を使用するだけで、実施例１に記載した手順と本質的には同じ手順によって、コラム４中に示す生成物を獲得し得る。
【０２２４】
【表９−１】
2009511477.tif 000068
【０２２５】
【表９−２】
2009511477.tif 000069
【０２２６】
【表９−３】
2009511477.tif 000070
【０２２７】
【表９−４】
2009511477.tif 000071
【０２２８】
【表９−５】
2009511477.tif 000072
【０２２９】
【表９−６】
2009511477.tif 000073
【０２３０】
【表９−７】
2009511477.tif 000074
【０２３１】
【表９−８】
2009511477.tif 000075
【０２３２】
【表９−９】
2009511477.tif 000076
【０２３３】
【表９−１０】
2009511477.tif 000077
（実施例４７）
【０２３４】
【化４７】
2009511477.tif 000078
調製実施例７６において調製した化合物（０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で加え、そしてこの溶液を２．５時間攪拌した。これを４℃で一晩貯蔵し、そしてこのときに、さらなるＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加える。これを４時間攪拌し、真空中で濃縮した。これを、１Ｎ  ＮａＯＨで中和させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中２．５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を溶出剤として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
【０２３５】
（実施例４８）
【０２３６】
【化４８】
2009511477.tif 000079
工程Ａ：
５−クロロ付加物のジオキサン／ＤＩＰＥＡ（２．５／１．０）中の溶液に、シクロペンチルアミン（１．２当量）を一滴ずつ室温で加える。生じた溶液を還流で１６時間攪拌し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮する。粗製物質を、分取用薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）によって精製する。
【０２３７】
工程Ｂ：
実施例４８、工程Ａにおいて調製した化合物のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ＴＦＡ（５当量）を室温で一滴ずつ加える。生じた溶液を室温で１８時間攪拌し、そして減圧下で濃縮する。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２中に再び溶解し、そして有機層を飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２×２ｍＬ）およびブライン（１×２ｍＬ）で逐次的に洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。粗製物質を、分取用薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）によって精製する。
【０２３８】
（実施例４９〜５８）
表１０のコラム２中の塩化物を置き換えるだけで、実施例４８に述べた手順と本質的には同じ手順によって、表１０のコラム３に示す化合物を調製する。
【０２３９】
【表１０−１】
2009511477.tif 000080
【０２４０】
【表１０−２】
2009511477.tif 000081
（実施例５９）
【０２４１】
【化４９】
2009511477.tif 000082
実施例４６．１４において調製した化合物の無水アセトニトリル中の溶液に、ＴＭＳＩ（４当量）を一滴ずつ周囲の温度で加える。１０分後、アセトニトリルを真空中で除去する。生じた黄色の泡沫を、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（７ｍＬ）で処理し、その後すぐに、Ｅｔ２Ｏ（５×）で洗浄する。この水性物質のｐＨを、５０％ＮａＯＨ（ａｑ）で１０まで調整し、生成物を、ＮａＣｌ（ｓ）による溶液の飽和によって単離させ、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５×）での抽出によって、所望する生成物を得る。
【０２４２】
（実施例６０〜６２）
表１１のコラム２中に示す化合物を置き換えるだけで、実施例５８に述べた手順と本質的には同じ手順によって、表１１のコラム３に示す化合物を調製した。
【０２４３】
【表１１】
2009511477.tif 000083
（調製実施例８３）
【０２４４】
【化５０】
2009511477.tif 000084
工程Ａ
ＷＯ  ２００４／０１４９１０  Ａ１（ｐ．３２）中に記載の手順にしたがって、４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｍｍｏｌスケール）から４−（１−アミノ−２−シアノ−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。この粗製の残渣を、精製せずに、工程Ｂで使用した。
【０２４５】
工程Ｂ
粗製の４−（１−アミノ−２−シアノ−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、１／１  ＴＨＦ／エタノール（１０ｍＬ）中の溶液を、０℃まで冷却し、そして硫化水素ガスで約５分間処理した。チューブに封をし、そして８５℃で４時間加熱した。反応容器を氷浴中で冷却し、注意深く出して、この反応混合物を濃縮した。この粗製の残渣を、これ以上精製せずに、工程Ｃで使用した。
【０２４６】
工程Ｃ
ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のパートＢからの粗製の残渣および炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）に、エーテル（６ｍＬ）中のヨウ素（１．０２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１滴ずつ加えた。この混合物を、室温でさらに２時間攪拌した。水および酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（硫酸ナトリウム）。クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル）による残渣の精製によって、２５０ｍｇの４−（５−アミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを基にして収率９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋＝２２８．１。
【０２４７】
（調製実施例８４）
【０２４８】
【化５１】
2009511477.tif 000085
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（０．２９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９２ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌し、その際に、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の調製実施例６８．１６からの７−Ｃｌ付加物（０．４０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。この混合物を、室温で１２時間攪拌し、そして飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で処理した。この混合物を、１０％ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、水（２ｍＬ）で希釈し、そして生じた沈殿物（「ｐｐｔ」）をろ過した。このｐｐｔを冷水（２×２ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、０．４５ｇ（９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４９５．３［Ｍ＋Ｈ］  純度８０％。
【０２４９】
（調製実施例８４．１０）
【０２５０】
【化５２】
2009511477.tif 000086
調製実施例８４中に述べた手順を利用して、調製実施例６８．１６からのＢｏｃ誘導体の、調製実施例８３からのアミンでの処理によって、表題の化合物を得る。
【０２５１】
（調製実施例８５）
【０２５２】
【化５３】
2009511477.tif 000087
調製実施例８４からの３−Ｂｒ付加物（０．４９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．６４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた溶液を１６時間攪拌し、そしてブライン（１ｍＬ）を加えた。層を分離させ、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡの３：１混合物を溶出剤として使用して、分取用薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）によって精製して、茶色の固体として得た（０．３１ｇ、５３％収率）。ＬＣ−ＭＳ：＝５９５．３［Ｍ＋Ｈ］  純度９９％。
【０２５３】
（調製実施例８５．１０）
【０２５４】
【化５４】
2009511477.tif 000088
調製実施例８５中に述べた手順を利用して、調製実施例８４．１０からのＢｏｃ誘導体の処理によって、表題の化合物を得る。
【０２５５】
（調製実施例８６）
【０２５６】
【化５５】
2009511477.tif 000089
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の調製実施例８５からのＢｏｃ誘導体（０．３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．３２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、２０分間攪拌しながらＮ２を通気させ、この際、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃まで加熱し、そして１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そして高真空下に置いた。粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２５：１混合物を溶出剤として使用して、分取用薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）によって精製して、オレンジ色の半固体（９０ｍｇ、４４％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ：＝５９５．１  ［Ｍ＋Ｈ］  純度８５％。
【０２５７】
（調製実施例８６．１０）
【０２５８】
【化５６】
2009511477.tif 000090
調製実施例８６中に述べた手順を利用して、調製実施例８５．１０からのＢｏｃ誘導体の処理によって、表題の化合物を得る。
【０２５９】
（実施例８４）
【０２６０】
【化５７】
2009511477.tif 000091
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の調製実施例８６からのピラゾール付加物（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（０．６ｍＬ）を０℃で１滴ずつ加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の７Ｍ  ＮＨ３に溶解し、そして２時間攪拌した。減圧下でこの混合物を濃縮し、そして高真空下に置いた。粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の１０：１混合物を溶出剤として使用して、分取用薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭプレート）によって精製して、薄黄色の固体として得た（１０ｍｇ、収率３０％）。ｍｐ  １６７−１７０℃：ＬＣ−ＭＳ：＝３９５．２  ［Ｍ＋Ｈ］  純度９５％。
【０２６１】
（実施例８４．１０）
【０２６２】
【化５８】
2009511477.tif 000092
調製実施例８４中に述べた手順を利用して、調製実施例８６．１０からのＢｏｃ誘導体の処理によって、表題の化合物を得る。
【０２６３】
アッセイ：本発明の化合物のアッセイは、以下のとおりに実施され得る。
【０２６４】
バキュロウイルスの構築：サイクリンＥを、ニッケル樹脂上の精製を可能にするための、アミノ末端における５つのヒスチジン残基の付加を伴い、ＰＣＲによってｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）内にクローニングする。発現されたタンパク質はおおよそ４５ｋＤａである。ＣＤＫ２を、カルボキシ末端（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）における赤血球凝集素（ｈａｅｍａｇｌｕｔｉｎｉｎ）エピトープタグの付加を伴い、ＰＣＲによってｐＶＬ１３９３内にクローニングする。発現されたタンパク質はおおよそ３４ｋＤａのサイズである。
【０２６５】
酵素生成：サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、同等の感染多重度（ＭＯＩ＝５）で４８時間、ＳＦ９細胞内に共に感染させる。１０００ＲＰＭで１０分間の遠心法によって細胞を収集し、その後、沈殿物を氷上で、沈殿物の容量の５倍の溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％  ＮＰ４０、１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む）中に３０分間溶解させる。溶解産物を１５０００ＲＰＭで１０分間スピンダウンさせ、そして上澄みを保持する。５ｍｌのニッケルビーズ（１リットルのＳＦ９細胞に対して）を、溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄する。このバキュロウイルスの上澄みにイミダゾールを加えて、最終濃度を２０ｍＭにし、その後、ニッケルビーズとともに４５分間４℃でインキュベートする。タンパク質を、２５０ｍＭイミダゾールを含む溶解緩衝液で溶出させる。溶出液を、２リットルのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ８．０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｕＭ  オルトバナジン酸ナトリムおよび２０％グリセロールを含む）中で一晩透析する。酵素をアリコートとして−７０℃で貯蔵する。
【０２６６】
インビトロキナーゼアッセイ：サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼのアッセイをタンパク質結合性の低い９６−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）中で実施する。酵素を、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリムを含む）中に、最終濃度が５０μｇ／ｍｌになるように希釈する。これらの反応において使用される基質は、Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）から誘導されたビオチン化ペプチドである。この基質を、氷上で解凍し、そしてキナーゼ緩衝液中に２μＭに希釈する。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中に所望する濃度で希釈する。テストのために、各キナーゼ反応に対して、２０μｌの５０μｇ／ｍｌの酵素溶液（１μｇの酵素）と２０μｌの２μＭの基質溶液とを混合させ、そして１０μｌの希釈化合物と、各ウェル中で合わせる。５０μｌの２μＭ  ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）の添加によって、このキナーゼ反応を開始させる。この反応を、室温で１時間行なわせる。２００μｌの停止緩衝液（ｓｔｏｐ  ｂｕｆｆｅｒ）（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）を含む）を１５分間にわたって加えることで、この反応を停止させる。その後、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスター（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、このＳＰＡビーズを９６−ウェルのＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕らえる。２Ｍ  ＮａＣｌで２回、その後１％リン酸含有２Ｍ  ＮａＣｌで２回このビーズを洗浄することによって非特異的なシグナルを除去する。その後、ＴｏｐＣｏｕｎｔの９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して放射性シグナルを測定する。
【０２６７】
ＩＣ５０決定：用量−応答曲線を、阻害化合物の８回の連続希釈から得た阻害データ（それぞれは、２連で行なった）からプロットする。化合物の濃度を、処理されたサンプルのＣＰＭを処理されていないサンプルのＣＰＭで割ることによって計算されたキナーゼ活性％に対してプロットする。その後、ＩＣ５０値を算出するために、この用量−応答曲線を、標準Ｓ字型曲線にあてはめ、そして非線形回帰分析によってＩＣ５０値を得る。
【０２６８】
本発明は、上記の特定の実施形態と関連して記載されているが、それらの多数の代案、改変、および他の変更が当業者にとって明白となる。全てのこういった代案、改変、および変更は、本発明の意図および範囲内であることが意図されている。
【国際調査報告】
2009511477.tif 000097
2009511477.tif 000098