(57)【要約】  式Ｉの構造を有し、Ｒ２、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ８が、本明細書で定義されている通りである化合物および薬学的に許容できる化合物の塩を開示する。対応する医薬組成物、治療の方法、合成法、および中間体も開示する。    【化１】2009534368.tif 000109
2009534368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容できる化合物の塩
【化１】
2009534368.tif 000106
［式中、
Ｒ２は、アリールおよび３〜１０員環ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｒ２アリールおよびヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２、−Ｎ（Ｒ２０２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０１Ｒ２０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０１Ｃ（Ｏ）Ｒ２０２、−ＳＲ２０１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０１からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキル置換基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ２０３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０３からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０１、Ｒ２０２およびＲ２０３は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、部分的または完全に飽和した３〜１４員環ヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０３、−ＮＲ６０３Ｒ６０４、−Ｎ（Ｒ６０３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｒ６０４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｃ（Ｏ）Ｒ６０４、−ＳＲ６０３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０３、−Ｎ（Ｒ６０３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０４、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６０３Ｒ６０４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｃ（Ｏ）Ｒ６０４、−ＳＲ６０３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０３、−Ｎ（Ｒ６０３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０４、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ｂ）前記アリールおよびヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、オキソ、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−ＳＲ６０１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０１、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０２、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から独立して選択され、（ａ）前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルケニル、アルキニル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルケニル、カルボキシアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキニル、カルボキシアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ｂ）前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルケニルおよびアルキニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、アルキルであり、前記Ｒ８置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ８０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８０１、−ＮＲ８０１Ｒ８０２、−Ｎ（Ｒ８０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０１Ｒ８０２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０１Ｃ（Ｏ）Ｒ８０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルケニルおよびアルキニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、およびアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８０１およびＲ８０２は、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択され、（ａ）前記アルキルが、メチルである場合、前記メチルは、１、２、または３個のフルオロ置換基で置換されていてもよく、（ｂ）前記アルキルが、少なくとも２個の炭素原子を含む場合、前記アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキニル、カルボキシアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ｃ）前記Ｒ８０１およびＲ８０２アルケニルおよびアルキニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ２が、フェニル、チエニル、およびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２フェニル、チエニル、およびピリジニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、アルケニル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０１からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルケニル置換基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ２０３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０３からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０１、Ｒ２０２およびＲ２０３が、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが、それらが結合している窒素と一緒に、部分的または完全に飽和した５〜７員環ヘテロシクリルを形成し、その５〜７員環ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）前記アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、−ＮＲ６０３Ｒ６０４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４が、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、（ａ）前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキニル、カルボキシアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルであり、
Ｒ８０１が、水素およびアルキルからなる群から選択され、（ａ）前記アルキルが、メチルである場合、前記メチルは、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよく、（ｂ）前記アルキルが、少なくとも２個の炭素原子を含む場合、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、およびアルキニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８が、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、フェニル、チエニル、およびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２フェニル、チエニル、およびピリジニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２、−および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０１からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルは、１個または複数の−ＯＲ２０３で置換されていてもよく、
Ｒ２０１、Ｒ２０２およびＲ２０３が、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ２フェニル、チエニル、およびピリジニルが、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルは、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６０１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル置換基は、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、および−ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４が、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジニルを形成し、そのピペラジニルは、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ２が、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのフェニルおよびピリジニルは、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルは、クロロ、ヒドロキシ、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、メトキシで置換されているピリジニルであり、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが、それらが結合している窒素と一緒に、クロロ、ヒドロキシ、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピペラジニルを形成し、
Ｒ８が、プロポキシエチルである請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
式Ｉ−１２の構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩
【化２】
2009534368.tif 000107
［式中、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２、−Ｎ（Ｒ２０２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０１Ｒ２０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０１Ｃ（Ｏ）Ｒ２０２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルならびにシクロアルキル置換基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ２０３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０３からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０１、Ｒ２０２およびＲ２０３は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員の部分的または完全に飽和した環のヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）前記アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０３、−ＮＲ６０３Ｒ６０４、−Ｎ（Ｒ６０３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｒ６０４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｃ（Ｏ）Ｒ６０４、−ＳＲ６０３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０３、−Ｎ（Ｒ６０３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０４、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６０３Ｒ６０４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｃ（Ｏ）Ｒ６０４、−ＳＲ６０３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０３、−Ｎ（Ｒ６０３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０４、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ｂ）前記Ｒ６アリールおよびヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、オキソ、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−ＳＲ６０１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０１、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０２、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から独立して選択され、（ａ）前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキニル、カルボキシアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ｂ）前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルケニルおよびアルキニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８０１は、水素、ならびにメチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、前記メチル、エチルおよびプロピルは、１、２、または３個のフルオロ置換基で置換されていてもよい］。
【請求項１２】
Ｒ２が、
【化３】
2009534368.tif 000108
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から独立して選択される］である請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が、各々水素であり、Ｒ１１が、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から選択される請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が、各々水素であり、Ｒ１１が、メトキシである請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびジアザピニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびジアザピニルは、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−モルホリン−４−イル−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（２−プロポキシエチル）−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝アセテート、
｛４−［７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（２−プロポキシエチル）−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝酢酸、
３−［（３Ｓ）−４−（２−ヒドロキスエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−［４−（３−ヒドロキスプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−［４−（３−ヒドロキスプロピル）ピペラジン−１−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−［４−（２−ヒドロキスエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（３−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−メトキシフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（イソキノリン−５−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（４−エトキシフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−７−ｐ−トリルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（３−メトキシフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−７−（ピリジン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（３−エトキシフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−７−ｍ−トリルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
１−（１，２−ジヒドロ−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
１−（１，２−ジヒドロ−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
および薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択される化合物。
【請求項１７】
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたは薬学的に許容できるその塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
心臓血管疾患、代謝状態、中枢神経系状態、肺状態、性機能障害、疼痛および腎機能障害からなる群から選択される状態を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
心臓血管状態が、高血圧症である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
対象において神経修復を促進する方法であって、治療有効量の請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの構造を有するピリジン［３，４−ｂ］ピラジノン化合物の一類および式Ｉの化合物を含む医薬組成物を含む。本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することにより対象を治療する方法も含む。一般に、これらの化合物は、全体的または部分的に、酵素：環状グアニレート一リン酸特異的５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−５）を阻害する。
【背景技術】
【０００２】
先進国における高血圧症の罹患率は、成人人口の約２０％であり、６０歳以上の人々の約６０〜７０％に達する。高血圧症は、脳卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患および腎臓機能障害のリスク増加に関係する。様々な薬理学的範疇において入手可能である抗高血圧薬が多数あるにもかかわらず、高血圧症の治療に有用な追加薬剤が依然として必要とされる。
【０００３】
血管内皮細胞は、一酸化窒素（ＮＯ）を分泌する。一酸化窒素は、血管平滑筋細胞に作用し、グアニレートシクラーゼの活性化および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の蓄積をもたらす。ｃＧＭＰの蓄積は、筋肉を弛緩させ血管を拡張させて、血圧の低下をもたらす。ｃＧＭＰは、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによりグアノシン５’−一リン酸（ＧＭＰ）への加水分解により不活性化される。１つの重要なｃＧＭＰ−ホスホジエステラーゼは、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）として同定されている。ＰＤＥ５の阻害薬は、ｃＧＭＰの加水分解速度を低下させ、それゆえ一酸化窒素の作用を増強する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
心臓血管状態に罹患しているか罹患しやすい対象を治療するための改善された薬物療法が望ましい。特に、ｃＧＭＰ仲介性状態を治療するための新しい種類のＰＤＥ−５阻害薬および対応する薬物療法が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物を含む
【０００６】
【化１】
2009534368.tif 000003
［式中、Ｒ２、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、およびＲ８は、本発明の詳細な説明で定義されている通りである］。
【０００７】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物を含む医薬組成物を含む。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉを有する化合物を対象に投与することにより対象における状態を治療する方法を含む。本発明に従って治療することができる状態は、心臓血管状態、代謝状態、中枢神経系状態、肺状態、性機能障害、および腎機能障害を包含する。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、ＰＤＥ−５を阻害するための方法、特に、式Ｉの構造を有する化合物を対象に投与することによりＰＤＥ−５により仲介される状態（典型的には、病的状態）を治療するための方法を含む。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物を製造する方法を含む。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物の合成に有用な中間体を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
実施形態のこの詳細な説明は、当業者が、特定の使用の要件に最も適しているような多くの形態で本発明を適応および適用することができるように、出願人の発明、その原理、およびその実際の適用を当業者に知らせることだけを意図している。したがって、これらの発明は、本明細書に記載されている実施形態に限定されるものではなく、様々に変更することができる。
【００１３】
Ａ．略語および定義
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「δ」という記号は、１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトを指す。
【００１４】
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「ｂｒ」という略語は、幅の広い１Ｈ  ＮＭＲシグナルを指す。
【００１５】
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「ｄ」という略語は、二重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。
【００１６】
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「ｄｄ」という略語は、二重線の二重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。
【００１７】
「ＨＲＭＳ」という略語は、高分解能質量分析法（エレクトロスプレーイオン化ポジティブスキャン）を指す。
【００１８】
「ｍ／ｚ」という略語は、マススペクトルピークを指す。
【００１９】
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「ｍ」という略語は、多重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。
【００２０】
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「ｑ」という略語は、四重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。
【００２１】
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「ｓ」という略語は、一重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。
【００２２】
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「ｔ」という略語は、三重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。
【００２３】
「ＴＦＡ」という略語は、トリフルオロ酢酸を指す。
【００２４】
「アルキル」という用語（単独または他の１つもしくは複数の用語との組合せで）は、典型的には約１〜約２０個の炭素原子、または、別の実施形態では約１〜約１２個の炭素原子、別の実施形態では約１〜約１０個の炭素原子、別の実施形態では約１〜約６個の炭素原子、および別の実施形態では約１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭素および水素のみを含有する置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する）、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどを包含する。
【００２５】
「アルケニル」という用語（単独または他の１つもしくは複数の用語との組合せで）は、１個または複数の二重結合ならびに約２〜約２０個の炭素原子、別の実施形態では約２〜約１２個の炭素原子、別の実施形態では約２〜約６個の炭素原子、および別の実施形態では約２〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル置換基を指す。アルケニル基の例は、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび３−メチルブテニルを包含する。
【００２６】
「アルケニル」、および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｚ」および「Ｅ」配向を有する基を包含する。
【００２７】
「アルキニル」という用語（単独または他の１つもしくは複数の用語との組合せで）は、１個または複数の三重結合ならびに約２〜約２０個の炭素原子、別の実施形態では約２〜約１２個の炭素原子、別の実施形態では約２〜約６個の炭素原子、および別の実施形態では約２〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル置換基を指す。アルキニル基の例は、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチン、２−ブチニルおよび１−ペンチニルを包含する。
【００２８】
「アミノ」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、末端位置にある場合には−ＮＨ２を、または、別の１つもしくは複数の用語との組合せで使用され末端位置にない場合には−ＮＨ−を指す。
【００２９】
「アリール」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、１、２または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を指し、そのような環は、懸垂形で結合しているか、または縮合していてもよい。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルを包含する。
【００３０】
「カルボキシ」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を指す。
【００３１】
「シアノ」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、−ＣＮを意味し、
【００３２】
【化２】
2009534368.tif 000004
と描くこともできる。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、３〜約１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を指す。別の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。そのような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００３４】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、シクロアルキルで置換されているアルキルを指す。そのような置換基の例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルを包含する。
【００３５】
「シクロアルケニル」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、部分的に不飽和のカルボシクリル置換基を指す。そのような置換基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルを包含する。
【００３６】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、フッ素基（−Ｆと描くことができる）、塩素基（−Ｃｌと描くことができる）、臭素基（−Ｂｒと描くことができる）、またはヨウ素基（−Ｉと描くことができる）を指す。別の実施形態において、ハロゲンは、フッ素または塩素基である。別の実施形態において、ハロゲンは、フッ素基である。
【００３７】
別の１つまたは複数の用語との組合せで使用される場合、「ハロ」という接頭辞は、その接頭辞が付いている置換基が、１個または複数の独立して選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置き換えられているアルキル置換基を指す。ハロゲンで置き換えられている２個以上の水素がある場合、ハロゲンは、同一であるか、または異なっていてもよい。ハロアルキルの例は、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピル、およびヘプタフルオロプロピルを包含する。さらに例示すると、「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個の水素基がハロゲン基により置き換えられているアルコキシ置換基を指す。ハロアルコキシ置換基の例は、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（「ペルフルオロメチルオキシ」としても知られている）、および２，２，２−トリフルオロエトキシを包含する。置換基が２個以上のハロゲン基により置換されている場合、それらのハロゲン基は、同一であるか、または異なっていてもよい（特に明記しない限り）。
【００３８】
ヘテロシクリルは、典型的には３〜１０個の環原子、より典型的には３〜７個の環原子、さらにより典型的には５〜６個の環原子を含有する単一の環であってよい。単環ヘテロシクリルの例は、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られている）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル（ｔｈｉｏｄｉａｚｏｌｙｌ）、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル（ａｚｏｘｉｍｙｌ）」としても知られている）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られている）、または１，３，４−オキサジアゾリルを包含する）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを包含する）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、または１，３，４−ジオキサゾリルを包含する）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを包含する）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られている）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られている）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られている）、またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られている）を包含する）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られている）、ａｓ−トリアジニル（「１，２，４−トリアジニル」としても知られている）、およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られている）を包含する）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントオキサゾリル（ｐｅｎｔｏｘａｚｏｌｙｌ）」）、１，２，６−オキサジニル、または１，４−オキサジニルを包含する）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−オキサジニルを包含する）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを包含する）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５，２−オキサジアジニルを包含する）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルを包含する。あるいは、ヘテロシクリルは、２または３個の縮合した環を含むことがあり、少なくとも１個のそのような環は、環原子としてのヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、またはイオウ）を含有する。２縮合環ヘテロシクリルの例は、インドリジニル、ピリンジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを包含する）、およびプテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル（ｉｎｄｏｌｅｎｉｎｙｌ）、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（ｉｎｄｏｘａｚｉｎｙｌ）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルを包含する。縮合環ヘテロシクリルの他の例は、インドリル、イソインドリル（「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られている）、インドレニニル（「プソイドインドリル」としても知られている）、イソインダゾリル（「ベンゾピラゾリル」としても知られている）、ベンゾアジニル（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても知られている）またはイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」としても知られている）を包含する）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られている）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られている）を包含する）、ベンゾピラニル（「クロマニル」または「イソクロマニル」を包含する）、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても知られている）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても知られている）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られている）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」、または「ベンゾチオフラニル」としても知られている）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、または「イソベンゾチオフラニル」としても知られている）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、または３，１，４−ベンゾオキサジニルを包含する）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニルまたは１，４−ベンゾイソオキサジニルを包含する）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルなどのベンゾ縮合ヘテロシクリルを包含する。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、５〜１４個の環原子を含有する完全に不飽和の（すなわち、芳香族の）ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールは、単一の環または２もしくは３個の縮合環を含むことがある。一実施形態において、ヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジルおよびピラジニルから選択され、イオウ、窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリールである。ヘテロアリール置換基の例は、ピリジル、ピラジル（ｐｙｒａｚｙｌ）、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員環置換基；１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニル、イミダジル（ｉｍｉｄａｚｙｌ）、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびチアゾリルなどの５員環置換基；１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリル；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；ならびに１，２−、１，４−、２，３−および２，１−ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環を包含する。他のヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和の５〜６員ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和の縮合したヘテロ環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；酸素原子を含有する不飽和の３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど；イオウ原子を含有する、不飽和の５〜６員ヘテロ単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の５〜６員ヘテロ単環式基、例えば、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合したヘテロ環式基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の５〜６員ヘテロ環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合したヘテロ環式基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］などを包含する。この用語は、ヘテロ環式基がアリール基と縮合している基も包含する。そのような縮合二環式基の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどを包含する。
【００４０】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、ヘテロシクリルで置換されているアルキルを指す。
【００４１】
「ヒドロキシ」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、−ＯＨを指す。
【００４２】
「メルカプト」または「チオール」という用語は、スルフヒドリル置換基を指し、−ＳＨと描くこともできる。
【００４３】
「ニトロ」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、−ＮＯ２を指す。
【００４４】
「スルホニル」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、−Ｓ（Ｏ）２−を指し、
【００４５】
【化３】
2009534368.tif 000005
と描くこともできる。
【００４６】
したがって、例えば、「アルキル−スルホニル−アルキル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを指す。典型的に好ましいアルキルスルホニル置換基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびプロピルスルホニルを包含する。
【００４７】
「スルホキシル」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、−Ｓ（Ｏ）−を指し、
【００４８】
【化４】
2009534368.tif 000006
と描くこともできる。
【００４９】
「チオ」または「チア」という用語は、単独または別の１つもしくは複数の用語との組合せで、チアエーテル置換基、すなわち、二価のイオウ原子がエーテル酸素原子の代わりになっているエーテル置換基を指す。そのような置換基は、−Ｓ−と描くことができる。したがって、例えば、「アルキル−チオ−アルキル」は、アルキル−Ｓ−アルキルを意味する。
【００５０】
ある置換基が、「置換されていてもよい」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていない、または（２）置換されているのどちらであってよい。ある置換基のある炭素が、置換基のリストのうちの１つまたは複数で置換されていてもよいと記載されている場合、炭素上の水素のうちの１個または複数（存在する範囲内で）は、別々にかつ／または一緒に、独立して選択される任意選択の置換基で置き換えられていてもよい。本明細書は、「置換基」および「基」という用語を互換的に使用する。
【００５１】
「ＰＤＥ５仲介性状態」という用語は、ＰＤＥ５により仲介される任意の状態を指す。「組成物」という用語は、２種以上の要素または成分を混合または混和することによって得られる製造品を指す。
【００５２】
「高血圧症対象」という用語は、高血圧症を有している、高血圧症の影響に苦しんでいる、またはそのような高血圧症を予防もしくは管理するための治療がなされない場合に高血圧状態になりやすい対象を指す。
【００５３】
「薬学的に許容できる担体」という用語は、組成物の他の成分と適合し、対象に対して有害でない担体を指す。そのような担体は、化学剤の運搬または輸送に関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容できる材料、組成物またはビヒクルであってよい。好ましい組成物は、投与の方法によって異なる。
【００５４】
「予防する」、「予防」または「予防すること」という用語は、対象において、発症前に明らかな状態の発症を完全に予防することか状態の発症前に明らかな段階の発症を予防することのどちらかを指す。予防は、状態を発現する危険性のある対象の予防的治療を包含するが、それに限定されるものではない。
【００５５】
「治療有効量」という用語は、研究者または臨床家が求めている組織、系または動物の生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬物または薬剤の量を指す。
【００５６】
「治療」という用語（ならびに「治療する」および「治療すること」という対応する用語）は、対象の姑息的、回復的、および予防的治療を包含する。「姑息的治療」という用語は、状態を治癒することなく、対象において状態の影響または強度を緩和または軽減する治療を指す。「予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）治療」という用語（および「予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療」という対応する用語）は、対象において状態の発生を予防する治療を指す。「回復的治療」という用語は、対象において、状態の進行を食い止め、状態の病的症状を軽減し、または状態を完全に取り除く治療を指す。
【００５７】
Ｂ．化合物
本発明は、部分的に、新規な種類のピリジン［３，４−ｂ］ピラジノン化合物を含む。これらの化合物は、ＰＤＥ５の阻害薬として有用である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物
本明細書で使用するように、本発明の化合物は、化合物の互変異性体ならびに薬学的に許容できる化合物および互変異性体の塩を包含する。
【００５９】
本発明、部分的に、式Ｉの構造を有する化合物の一種を対象とする
【００６０】
【化５】
2009534368.tif 000007
［式中、
Ｒ２は、アリールおよび３〜１０員環ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｒ２アリールおよびヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２、−Ｎ（Ｒ２０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０１Ｒ２０２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０２、−ＳＲ２０１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０１からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルならびにシクロアルキル置換基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ２０３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０３からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０１、Ｒ２０２およびＲ２０３は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、部分的または完全に飽和した３〜１４員環ヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０３、−ＮＲ６０３Ｒ６０４、−Ｎ（Ｒ６０３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｒ６０４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｃ（Ｏ）Ｒ６０４、−ＳＲ６０３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０３、−Ｎ（Ｒ６０３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０４、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６０３Ｒ６０４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｃ（Ｏ）Ｒ６０４、−ＳＲ６０３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０３、−Ｎ（Ｒ６０３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０４、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ｂ）前記アリールおよびヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、オキソ、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−ＳＲ６０１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０１、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０２、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から独立して選択され、（ａ）前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキニル、カルボキシアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ｂ）前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルケニルおよびアルキニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、アルキルであり、前記Ｒ８置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ８０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８０１、−ＮＲ８０１Ｒ８０２、−Ｎ（Ｒ８０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０１Ｒ８０２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０１Ｃ（Ｏ）Ｒ８０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルケニルおよびアルキニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、およびアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８０１およびＲ８０２は、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択され、（ａ）前記アルキルが、メチルである場合、前記メチルは、１、２、または３個のフルオロ置換基で置換されていてもよく、（ｂ）前記アルキルが、少なくとも２個の炭素原子を含む場合、前記アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキニル、カルボキシアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ｃ）前記Ｒ８０１およびＲ８０２アルケニルおよびアルキニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］。
【００６１】
式Ｉの化合物の範囲内に入る選択された興味深い化合物のサブクラスを表Ａに示す［式中、Ｒ２、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ８は、式Ｉの化合物について定義されている通りであり、本明細書を通して記載されている様々な実施形態において定義されている通りである］。化合物のこれらのサブクラスの例示的実施形態は、本明細書において後ほど記載する。
【００６２】
【表１−１】
2009534368.tif 000008
【００６３】
【表１−２】
2009534368.tif 000009
【００６４】
【表１−３】
2009534368.tif 000010
［式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ２０１、および−ＮＲ２０１Ｒ２０２からなる群から選択され、（ａ）アルキルが、メチルである場合、メチルは、１、２、または３個のハロゲン置換基で置換されていてもよく、（ｂ）アルキルが、少なくとも２個の炭素原子を含む場合、アルキルは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２０１およびＲ２０２は、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、ハロゲン、アルキル、および−ＯＲ６０１からなる群から選択され、（ａ）前記アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、−ＮＲ６０３Ｒ６０４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６０１、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される］。
【００６５】
別の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ２０１、および−ＮＲ２０１Ｒ２０２からなる群から選択され、（ａ）アルキルが、メチルである場合、メチルは、１、２、または３個のハロゲン置換基で置換されていてもよく、（ｂ）アルキルが、少なくとも２個の炭素原子を含む場合、アルキルは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２０１およびＲ２０２は、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から独立して選択される。
【００６６】
別の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、およびジエチルアミノからなる群から選択される。
【００６７】
別の実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、および−ＯＲ６０１からなる群から選択され、（ａ）前記アルキル置換基は、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６０１、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。
【００６８】
別の実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される。
【００６９】
Ｒ２置換基の実施形態
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、アリールおよび３〜１０員環ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２は、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。
【００７０】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよび３〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよび５〜７員環ヘテロシクリルからなる群から選択され、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよび５〜７員環ヘテロアリールからなる群から選択され、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよび５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、酸素および窒素からなる群から選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員環ヘテロアリールである。
【００７１】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、フェニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、トリアジニル、イミダジル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラン、およびベンゾジオキソリルからなる群から選択される。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラン、およびベンゾジオキソリルからなる群から選択され、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、式Ｉで規定されているように置換されていてもよいフェニル、チエニル、およびピリジニルからなる群から選択される。
【００７２】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、
【００７３】
【化６】
2009534368.tif 000011
からなる群から選択され、各々は、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、
【００７４】
【化７】
2009534368.tif 000012
からなる群から選択され、各々は、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、
【００７５】
【化８】
2009534368.tif 000013
からなる群から選択され、各々は、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、
【００７６】
【化９】
2009534368.tif 000014
からなる群から選択され、各々は、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、各々は、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、式Ｉで規定されているように置換されていてもよいフェニルである。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、式Ｉで規定されているように置換されていてもよいピリジニルである。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよび
【００７７】
【化１０】
2009534368.tif 000015
からなる群から選択され、各々は、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、
【００７８】
【化１１】
2009534368.tif 000016
からなる群から選択され、各々は、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ２は、
【００７９】
【化１２】
2009534368.tif 000017
であり、式Ｉ−１で規定されているように置換されていてもよい。
【００８０】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、アルキル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０１Ｒ２０２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ２０３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０３からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２０１、Ｒ２０２、およびＲ２０３は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される。
【００８１】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０１Ｒ２０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）アルキルが、メチルである場合、メチルは、１、２、または３個のハロゲン置換基で置換されていてもよく、（ｂ）アルキルが、少なくとも２個の炭素原子を含む場合、アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２０１およびＲ２０２は、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から独立して選択される。
【００８２】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ２０１、および−ＮＲ２０１Ｒ２０２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）アルキルが、メチルである場合、メチルは、１、２、または３個のハロゲン置換基で置換されていてもよく、（ｂ）アルキルが、少なくとも２個の炭素原子を含む場合、アルキルは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２０１およびＲ２０２は、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から独立して選択される。
【００８３】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、およびジエチルアミノからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、１個または複数のフルオロ置換基で置換されている。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、１個のフルオロ置換基で置換されている。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、２個のフルオロ置換基で置換されている。
【００８５】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、メトキシで置換されている。
【００８６】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノからなる群から選択される置換基でパラ位において置換されている。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基でパラ位において置換されている。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、メトキシでパラ位において置換されている。
【００８７】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、式Ｉ−１、式Ｉ−５、式Ｉ−６、および式Ｉ−１１からなる表Ａ内の群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロゲン、オキソ、アルキル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０１Ｒ２０２からなる群から独立して選択され、アルキル置換基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ２０３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０３からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２０１、Ｒ２０２、およびＲ２０３は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、式Ｉ−１および式Ｉ−６からなる表Ａ内の群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロゲン、オキソ、アルキル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０１Ｒ２０２からなる群から独立して選択され、アルキル置換基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ２０３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０３からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２０１、Ｒ２０２、およびＲ２０３は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、式Ｉ−１、および式Ｉ−５からなる表Ａ内の群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、オキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、式Ｉ−１、および式Ｉ−６からなる表Ａ内の群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからなる群から独立して選択される。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、式Ｉ−１および式Ｉ−６からなる表Ａ内の群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからなる群から独立して選択される。
【００８８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、表Ａ内の式Ｉ−３で規定されている通りであり、Ｒ１１は、水素、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからなる群から選択される。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２置換基は、表Ａ内の式Ｉ−４で規定されている通りである。
【００８９】
−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ置換基の実施形態
式Ｉの一実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、部分的または完全に飽和した３〜１４員環ヘテロシクリルを形成し、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、部分的または完全に飽和した５〜７員環ヘテロシクリルを形成し、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、部分的または完全に飽和した５〜６員環ヘテロシクリルを形成し、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。
【００９０】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニル（ｄｉａｚａｐｉｎｙｌ）からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。
【００９１】
別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、
【００９２】
【化１３】
2009534368.tif 000018
からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、その各々は、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。
【００９３】
別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、
【００９４】
【化１４】
2009534368.tif 000019
からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、その各々は、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、式Ｉ−２２で規定されているようなピペラジニルを形成する。
【００９５】
一実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）前記アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、−ＮＲ６０３Ｒ６０４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、（ａ）前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキニル、カルボキシアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９６】
別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、アルキル、および−ＯＲ６０１からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）前記アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、−ＮＲ６０３Ｒ６０４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６０１、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。
【００９７】
別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、アルキル、および−ＯＲ６０１からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）前記アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、−ＮＲ６０３Ｒ６０４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６０１、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。
【００９８】
別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂヘテロシクリルは、水素、アルキル、および−ＯＲ６０１からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）前記アルキル置換基は、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６０１、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。
【００９９】
別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂヘテロシクリルは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１００】
別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂヘテロシクリルは、水素、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂヘテロシクリルは、水素、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０１】
別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂヘテロシクリルは、水素および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂヘテロシクリルは、１個または複数の−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されていてもよい。
【０１０２】
Ｒ８置換基の実施形態
式Ｉの一実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、エチルであり、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。
【０１０３】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ８は、−ＯＲ８０１で置換されており、Ｒ８０１は、式Ｉで規定されている通りである。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、ハロゲンおよび−ＯＲ８０１からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８０１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチルである場合、メチルは、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよく、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、少なくとも２個の炭素原子を含む場合、アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキニル、カルボキシアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０４】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８０１は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ４アルキルである。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、ハロゲン、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、ハロアルコキシおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、ハロゲン、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいエチルである。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、ハロアルコキシおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいエチルである。
【０１０５】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルであり、Ｒ８０１は、式Ｉで規定されている通りである。
【０１０６】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、アルコキシアルキルであり、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。
【０１０７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。
【０１０８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、表Ａ内の式Ｉ−１３で規定されているように、メトキシエチルである。
【０１０９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、表Ａ内の式Ｉ−１４で規定されているように、エトキシエチルである。
【０１１０】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、表Ａ内の式Ｉ−１５で規定されているように、プロポキシエチルである。
【０１１１】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ８は、表Ａ内の式Ｉ−１６で規定されているように、トリフルオロエチルエトキシである。
【０１１２】
追加の実施形態
以下は、式Ｉの化合物の追加の実施形態である。特に指定のない限り、置換基は、式Ｉで規定されている通りである。Ｒ２、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ８が、上記で規定されている様々な実施形態から選択される場合に提供される式Ｉの他の実施形態。
【０１１３】
Ｒ８が、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルであり、Ｒ２が、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールである実施形態
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよび５〜６員環ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２フェニルおよびヘテロシクリルは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよく、Ｒ８は、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルであり、Ｒ８０１は、式Ｉで規定されている通りである。
【０１１４】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよび５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２フェニルおよびヘテロアリールは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよく、Ｒ８は、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルであり、Ｒ８０１は、式Ｉで規定されている通りである。式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよび５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２フェニルおよびヘテロシクリルは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよく、Ｒ８は、アルコキシアルキルであり、Ｒ８アルコキシアルキルは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。
【０１１５】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、チエニル、ピリジニル、およびイソキノリニルからなる群から選択され、Ｒ２フェニル、チエニル、ピリジニル、およびイソキノリニルは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよく、Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ８アルコキシアルキルは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよい。
【０１１６】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２フェニル、チエニルおよびピリジニルは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよく、Ｒ８は、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、およびトリフルオロエトキシエチルからなる群から選択される。
【０１１７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２フェニルおよびピリジニルは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよく、Ｒ８は、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、およびトリフルオロエチルエトキシからなる群から選択される。
【０１１８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２フェニルおよびピリジニルは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、エタノン、ジメチルアミノおよびエチルスルホニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８は、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチルおよびトリフルオロエチルエトキシからなる群から選択される。
【０１１９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２フェニルおよびピリジニルは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８は、メトキシエチル、エトキシエチル、およびプロポキシエチルからなる群から選択される。
【０１２０】
式Ｉの別の実施形態において、メトキシで置換されていてもよいＲ２は、ピリジニルであり、Ｒ８は、プロポキシエチルである。
【０１２１】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ８は、表Ａの式Ｉ−１８で規定されている通りである。
【０１２２】
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが、それらが結合している窒素と一緒に、部分的または完全に飽和した５〜７員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ８が、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルである実施形態
一実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、部分的または完全に飽和した５〜７員環ヘテロシクリルであり、その５〜７員環ヘテロシクリルは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよく、Ｒ８は、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルであり、Ｒ８０１は、式Ｉで規定されている通りである。
【０１２３】
一実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルからなる群から選択される部分的または完全に飽和した５〜７員環ヘテロシクリルを形成し、そのピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよく、Ｒ８は、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルであり、Ｒ８０１は、式Ｉで規定されている通りである。
【０１２４】
別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される部分的または完全に飽和した５〜７員環ヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよく、Ｒ８は、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルであり、Ｒ８０１は、式Ｉで規定されている通りである。
【０１２５】
別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、式Ｉで規定されているように置換されていてもよいピペラディニルを形成し、Ｒ８は、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルであり、Ｒ８０１は、式Ｉで規定されている通りである。
【０１２６】
別の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、式Ｉで規定されているように置換されていてもよいピペラジニルを形成し、Ｒ８は、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルであり、Ｒ８０１は、式Ｉで規定されている通りである。
【０１２７】
Ｒ２が、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員の完全に飽和したヘテロシクリルを形成し、Ｒ８が、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルである実施形態
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよび５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２フェニルおよびヘテロアリールは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよく、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、部分的または完全に飽和した５〜７員環ヘテロシクリルであり、その５〜７員環ヘテロシクリルは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよく、Ｒ８は、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルであり、Ｒ８０１は、式Ｉで規定されている通りである。
【０１２８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、チエニル、ピリジニル、およびイソキノリニルからなる群から選択され、Ｒ２フェニル、チエニル、ピリジニル、およびイソキノリニルは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよく、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルは、式Ｉで規定されているように置換されていてもよく、Ｒ８は、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルであり、Ｒ８０１は、式Ｉで規定されている通りである。
【０１２９】
Ｒ２が、フェニル、チエニルまたはピリジニルであり、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが、それらが結合している窒素と一緒に、部分的または完全に飽和した５〜７員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ８が、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルである実施形態
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、フェニル、チエニル、およびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２フェニル、チエニル、およびピリジニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、アルケニル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０１からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルケニル置換基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ２０３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０３からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０１、Ｒ２０２およびＲ２０３は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、部分的または完全に飽和した５〜７員環ヘテロシクリルを形成し、その５〜７員環ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）前記アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、−ＮＲ６０３Ｒ６０４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、（ａ）前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキニル、カルボキシアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルであり、
Ｒ８０１は、水素およびアルキルからなる群から選択され、（ａ）前記アルキルが、メチルである場合、前記メチルは、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよく、（ｂ）前記アルキルが、少なくとも２個の炭素原子を含む場合、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、およびアルキニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３０】
別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１３１】
別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、フェニル、チエニル、およびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２フェニル、チエニル、およびピリジニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、ＮＲ２０１Ｒ２０２、−および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０１からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルは、１個または複数の−ＯＲ２０３で置換されていてもよく、Ｒ２０１、Ｒ２０２およびＲ２０３は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態において、Ｒ２フェニル、チエニル、およびピリジニルは、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３２】
別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルは、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６０１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル置換基は、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、および−ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジニルを形成し、そのピペラジニルは、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３３】
別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、フェニルおよびピリジニルは、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルは、クロロ、ヒドロキシ、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３４】
別の実施形態において、Ｒ２は、メトキシで置換されているピリジニルであり、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、クロロ、ヒドロキシ、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピペラジニルを形成し、Ｒ８は、プロポキシエチルである。
【０１３５】
Ｒ２が、フェニル、チエニルまたはピリジニルであり、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂが、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、Ｒ８が、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルである実施形態
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、フェニル、チエニル、およびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２フェニル、チエニル、およびピリジニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、アルケニル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０１からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルケニル置換基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ２０３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０３からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０１、Ｒ２０２およびＲ２０３は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルは、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、−ＮＲ６０３Ｒ６０４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、（ａ）前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキニル、カルボキシアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３６】
Ｒ８は、−ＯＲ８０１で置換されているアルキルであり、
Ｒ８０１は、水素およびアルキルからなる群から選択され、（ａ）前記アルキルが、メチルである場合、前記メチルは、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよく、（ｂ）前記アルキルが、少なくとも２個の炭素原子を含む場合、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、およびアルキニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３７】
別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルは、上記で規定されているように置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２フェニルおよびピリジニルは、上記で規定されているように置換されていてもよく、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルは、上記で規定されているように置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、フェニルであり、そのフェニルは、上記で規定されているように置換されていてもよく、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニルおよびピペラジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニルおよびピペラジニルは、上記で規定されているように置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、フェニルであり、上記で規定されているように置換されていてもよく、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニルを形成し、そのピペラディニルは、上記で規定されているように置換されていてもよい。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、ピリジニルであり、そのピリジニルは、上記で規定されているように置換されていてもよく、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニルおよびピペラジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニルおよびピペラジニルは、上記で規定されているように置換されていてもよい。
【０１３９】
別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、ピリジニルであり、そのピリジニルは、上記で規定されているように置換されていてもよく、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジニルを形成し、そのピペラジニルは、上記で規定されているように置換されていてもよい。
【０１４０】
別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、ピリジニルであり、そのピリジニルは、上記で規定されているように置換されていてもよく、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニルを形成し、そのピペラディニルは、上記で規定されているように置換されていてもよい。
【０１４１】
別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、フェニル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２フェニル、チエニルおよびピリジニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２、およびＳ（Ｏ）２Ｒ２０１からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルは、１個または複数の−ＯＲ２０３で置換されていてもよく、Ｒ２０１、Ｒ２０２およびＲ２０１は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、フェニル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２フェニル、チエニルおよびピリジニルは、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４２】
別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルは、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６０１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル置換基は、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、および−ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０１４３】
別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルは、クロロ、ヒドロキシ、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４４】
別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、フェニルおよびピリジニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、アルケニル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０１からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルケニル置換基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ２０３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０３からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０１、Ｒ２０２およびＲ２０３は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルは、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）前記アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、および−ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、（ａ）前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキニル、カルボキシアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４５】
別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのフェニルおよびピリジニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２、−および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０１で置換されていてもよく、前記アルキルは、１個または複数の−ＯＲ２０３で置換されていてもよく、
Ｒ２０１、Ｒ２０２およびＲ２０３は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルは、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６０１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル置換基は、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、および−ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０１４６】
別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８０１は、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、フェニルおよびピリジニルは、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルは、クロロ、ヒドロキシ、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４７】
別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｒ８０１で置換されているエチルであり、Ｒ８０１は、水素、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択され、前記メチル、エチルおよびプロピルは、１、２、または３個のフロオロ置換基で置換されていてもよく、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのフェニルおよびピリジニルは、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニル、ピペラジニル、およびモルホリニルは、クロロ、ヒドロキシ、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４８】
別の実施形態において、Ｒ２は、メトキシで置換されているピリジニルであり、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジニルを形成し、そのピペラジニルは、クロロ、ヒドロキシ、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８は、プロポキシエチルである。
【０１４９】
式Ｉ−１２の実施形態
一実施形態において、本発明は、表Ａの式Ｉ−１２の構造を有する化合物を含む
【０１５０】
【化１５】
2009534368.tif 000020
［式中、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０１、−ＮＲ２０１Ｒ２０２、−Ｎ（Ｒ２０２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０１Ｒ２０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０１Ｃ（Ｏ）Ｒ２０２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルならびにシクロアルキル置換基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ２０３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０３からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０１、Ｒ２０２およびＲ２０３は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員の部分的または完全に飽和した環のヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）前記アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０３、−ＮＲ６０３Ｒ６０４、−Ｎ（Ｒ６０３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｒ６０４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｃ（Ｏ）Ｒ６０４、−ＳＲ６０３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０３、−Ｎ（Ｒ６０３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０４、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６０３Ｒ６０４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０３Ｃ（Ｏ）Ｒ６０４、−ＳＲ６０３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０３、−Ｎ（Ｒ６０３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０４、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ｂ）前記Ｒ６アリールおよびヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、オキソ、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−ＳＲ６０１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０１、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０２、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から独立して選択され、（ａ）前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキニル、カルボキシアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ｂ）前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルケニルおよびアルキニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８０１は、水素、ならびにメチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、前記メチル、エチルおよびプロピルは、１、２、または３個のフルオロ置換基で置換されていてもよい］。
【０１５１】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、ＮＲ２０１Ｒ２０２、−および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０１からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、前記アルキルは、１個または複数の−ＯＲ２０３で置換されていてもよく、Ｒ２０１、Ｒ２０２およびＲ２０３は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０１５２】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジニルである。
【０１５３】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、
【０１５４】
【化１６】
2009534368.tif 000021
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノスルホニル、およびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される］からなる群から選択される。
【０１５５】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、構造
【０１５６】
【化１７】
2009534368.tif 000022
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノスルホニル、およびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される］を有する。
【０１５７】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、構造
【０１５８】
【化１８】
2009534368.tif 000023
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から独立して選択される］を有する。
【０１５９】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、構造
【０１６０】
【化１９】
2009534368.tif 000024
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３のうちの少なくとも１つは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から独立して選択される］を有する。
【０１６１】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、構造
【０１６２】
【化２０】
2009534368.tif 000025
［式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、各々水素であり、Ｒ１１は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から選択される］を有する。
【０１６３】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、構造
【０１６４】
【化２１】
2009534368.tif 000026
［式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、各々水素であり、Ｒ１１は、水素、メチル、メトキシ、および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される］を有する。
【０１６５】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、構造
【０１６６】
【化２２】
2009534368.tif 000027
［式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、各々水素であり、Ｒ１１は、メトキシである］を有する。
【０１６７】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、構造
【０１６８】
【化２３】
2009534368.tif 000028
［式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、各々水素であり、Ｒ１１は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から選択される］を有し、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員の部分的または完全に飽和した環のヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）前記アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、および−ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキニル、カルボキシアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１６９】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、構造
【０１７０】
【化２４】
2009534368.tif 000029
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から独立して選択される］を有し、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員の部分的または完全に飽和した環のヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６０１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０１７１】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、構造
【０１７２】
【化２５】
2009534368.tif 000030
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から独立して選択される］を有し、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびジアザピニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびジアザピニルは、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１７３】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、構造
【０１７４】
【化２６】
2009534368.tif 000031
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から独立して選択される］を有し、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルは、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、−ＯＲ６０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＮＲ６０１Ｒ６０２、−Ｎ（Ｒ６０１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）前記アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、および−ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、（ａ）前記Ｒ６０１およびＲ６０２アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、アルキニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキニル、カルボキシアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、およびカルボキシアルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１７５】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ２０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、ＮＲ２０１Ｒ２０２、−および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０１からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルは、１個または複数の−ＯＲ２０３で置換されていてもよく、Ｒ２０１、Ｒ２０２およびＲ２０３は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルは、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６０１、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０１Ｒ６０２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、（ａ）前記アルキル置換基は、−ＯＲ６０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０３、および−ＮＲ６０３Ｒ６０４からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６０１、Ｒ６０２、Ｒ６０３およびＲ６０４は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０１７６】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピロリジニル、ピペラディニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジアザピニルは、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１７７】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、
【０１７８】
【化２７】
2009534368.tif 000032
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノスルホニル、およびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される］からなる群から選択され、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１７９】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、構造
【０１８０】
【化２８】
2009534368.tif 000033
［式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、各々水素であり、Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から選択される］を有し、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８０１は、プロピルである。
【０１８１】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、構造
【０１８２】
【化２９】
2009534368.tif 000034
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３のうちの１つは、メトキシであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３の残りは、水素である）を有し、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラディニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、そのピペラディニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８０１は、プロピルである。
【０１８３】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、構造
【０１８４】
【化３０】
2009534368.tif 000035
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３のうちの１つは、メトキシであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３の残りは、水素である）を有し、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジニルを形成し、そのピペラジニルは、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１８５】
式Ｉ−１２の別の実施形態において、Ｒ２ピリジニルは、構造
【０１８６】
【化３１】
2009534368.tif 000036
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３のうちの１つは、メトキシであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３の残りは、水素である）を有し、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジニルを形成し、そのピペラジニルは、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１８７】
Ｃ．異性体
式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物中に不斉中心が存在する場合、化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することがある。一実施形態において、本発明は、エナンチオマー形態および混合物を含み、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物のラセミ混合物を包含する。別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物のジアステレオマー形態（個々のジアステレオマーおよびそれらの混合物）を含む。式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物が、アルケニル基またはアルケニル部分を含有する場合、幾何異性体が生じることがある。
【０１８８】
Ｄ．互変異性形態
本発明は、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物の互変異性形態を含む。例えば、以下の化合物
【０１８９】
【化３２】
2009534368.tif 000037
の互変異性形態は、
【０１９０】
【化３３】
2009534368.tif 000038
により表すことができる。
【０１９１】
固体および液体形態における互変異性体の様々な比率は、分子上の様々な置換基ならびに化合物を単離するために使用される特定の結晶化技法によって異なる。
【０１９２】
Ｅ．塩
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における増強された薬学的安定性、または水もしくは油への望ましい溶解性などの塩の物理的特性のうちの１つまたは複数のために有利であることがある。いくつかの場合において、化合物の塩は、化合物を単離、精製、および／または分割するための補助として使用することができる。
【０１９３】
塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用されるのではなく）、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物を、そのアニオンまたはそのカチオンがヒト消費に適していると一般的に見なされる酸または塩基と混ぜ合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてより高いそれらの水溶解性のため、本発明の方法の生成物として特に有用である。医学で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語の中に包含される塩は、遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより一般的に調製される本発明の化合物の無毒性の塩を指す。
【０１９４】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合に、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導される塩を包含する。適当な有機酸は、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロシクリル、カルボキシ（ｃａｒｂｏｘｙｉｃ）、およびスルホン（ｓｕｌｆｏｎｉｃ）クラスの有機酸を一般的に包含する。
【０１９５】
適当な有機酸の具体例は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、二グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩を包含する。
【０１９６】
別の実施形態において、形成される適当な付加塩の例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を包含する。
【０１９７】
別の実施形態において、代表的な塩は、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素塩および塩酸塩を包含する。
【０１９８】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適当な薬学的に許容できるそれらの塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、ならびに適当な有機配位子で形成される塩、例えば、四級アンモニウム塩を包含することがある。
【０１９９】
別の実施形態において、塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成され、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。
【０２００】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの二級、三級または四級アミン塩から製造することができる。塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、ならびにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試剤で四級化することができる。
【０２０１】
一実施形態において、本発明の化合物の塩は、塩酸（ＨＣｌ）塩、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨまたは「ＴＦＡ」）塩、メシル酸塩、およびトシル酸塩を包含する。
【０２０２】
薬学的に許容できる式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物の塩は、３つの方法のうち１つまたは複数により、すなわち、
（ｉ）式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）のうちのいずれか１つの化合物を望ましい酸または塩基と反応させることにより、
（ｉｉ）望ましい酸または塩基を用い、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）のうちのいずれか１つの化合物の適当な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することにより、または適当な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することにより、および
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適当なイオン交換カラムによって、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物の１つの塩を別の塩へ変換することにより調製することができる。
【０２０３】
典型的には、３つの反応はすべて、溶液中で行われる。得られる塩は、沈殿させて濾過により集めるか、または溶媒の蒸発により回収することができる。得られる塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。
【０２０４】
Ｆ．治療の方法
本発明は、対象に、治療有効量の上記で規定されているような１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物を投与することにより、そのような状態を有する、またはそのような状態を有する余地がある対象において状態を治療するための方法を含む。一実施形態において、治療は、予防的治療である。別の実施形態において、治療は、姑息的治療である。別の実施形態において、治療は、回復的治療である。
【０２０５】
別の実施形態において、状態は、ＰＤＥ５仲介性状態である。別の実施形態において、状態は、ｃＧＭＰ仲介性状態である。したがって、例えば、不十分なｃＧＭＰが主な要素である状態、およびその産生または作用がＰＤＥ５酵素に反応して調節される状態は、ｃＧＭＰにより仲介される障害であると見なされることになるであろう。
【０２０６】
本発明に従って治療することができる状態は、心臓血管状態、代謝状態、中枢神経系状態、肺状態、性機能障害、疼痛および腎機能障害を包含するが、これらに限定されるものではない。
【０２０７】
別の実施形態において、状態は、高血圧症（本態性高血圧症、肺高血圧症、肺動脈高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に伴う高血圧症、アテローム性動脈硬化症に伴う高血圧症、および腎血管性高血圧症を包含する）；高血圧症に伴う合併症（血管器官障害、うっ血性心不全、狭心症、脳卒中、緑内障および腎機能障害を包含する）；弁閉鎖不全症；安定、不安定および異型（プリンツメタル）狭心症；末梢血管疾患；心筋梗塞；脳卒中（脳卒中回復を包含する）；血栓塞栓性疾患；再狭窄；動脈硬化症；アテローム性動脈硬化症；バイパス後の血管狭窄症；血管形成術（経皮経管的血管形成術および経皮経管的冠状動脈形成術を包含する）；高脂血症；低酸素性血管収縮；血管炎（川崎症候群を包含する）；心不全（うっ血性心不全、非代償性心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、左心室心不全、右心室心不全、および左心室肥大を包含する）；レイノー現象；子癇前症；妊娠誘発性高血圧；心筋症；ならびに動脈閉塞性障害からなる群から選択される心臓血管状態である。
【０２０８】
別の実施形態において、状態は、高血圧症である。
【０２０９】
別の実施形態において、状態は、肺高血圧症である。
【０２１０】
別の実施形態において、状態は、肺動脈高血圧症である。
【０２１１】
別の実施形態において、状態は、心不全である。
【０２１２】
別の実施形態において、状態は、拡張期心不全である。
【０２１３】
別の実施形態において、状態は、収縮期心不全である。
【０２１４】
別の実施形態において、状態は、狭心症である。
【０２１５】
別の実施形態において、状態は、血栓症である。
【０２１６】
別の実施形態において、状態は、脳卒中である。
【０２１７】
別の実施形態において、状態は、内皮機能障害に伴う状態（アテローム性動脈硬化性病変、心筋虚血、末梢虚血、弁閉鎖不全症、肺動脈高血圧症、狭心症、凝血塊、血管バイパス後の血管合併症、血管拡張、血管再透過化、および心臓移植からなる群から選択される状態を包含する）である。
【０２１８】
別の実施形態において、状態は、Ｘ症候群（代謝症候群としても知られている）、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を包含する）、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性の症候群（インスリン受容体障害、ラブソン−メンデンホール症候群、妖精症、コベリング−ダンニガン症候群、セイプ（Ｓｅｉｐ）症候群、ローレンス（Ｌａｗｒｅｎｃｅ）症候群、クッシング症候群、末端肥大症、クロム親和性細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症、ソマトスタチノーマ、脂肪組織萎縮性糖尿病、β−細胞毒素誘発性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎および特発性アジソン病を包含する）、耐糖能異常、糖尿病合併症（糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性腎症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚症、糖尿病性神経障害、末梢性糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障、および糖尿病性網膜症を包含する）、高血糖症、および肥満症からなる群から選択される代謝状態である。
【０２１９】
別の実施形態において、状態は、インスリン抵抗性である。
【０２２０】
別の実施形態において、状態は、腎症である。
【０２２１】
別の実施形態において、状態は、血管性認知症およびＡＩＤＳ誘発性認知症を包含する認知症；脊髄外傷、頭部外傷；外傷性脳損傷；低血糖性神経損傷；頭蓋脳外傷；脳梗塞；脳血管発作；集中力障害；アルツハイマー病を包含する慢性変性障害；特発性および薬物誘発性パーキンソン病を包含するパーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）；ハンチントン舞踏病を包含するハンチントン病；振戦、てんかん、痙攣を包含する筋痙直に伴う筋肉の痙攣および障害；脚不穏症候群；多発性硬化症；クロイツフェルト−ヤコブ病；ナルコレプシーを包含する睡眠障害；統合失調症に関連する認知障害を包含する認知障害；精神病、統合失調症；オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬などの物質からの離脱を包含する物質離脱；全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および強迫性障害を包含する不安症；注意欠陥／過多動性障害、行為障害；うつ病、躁病、双極性障害を包含する気分障害；三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、嘔吐、脳浮腫、遅発性ジスキネジア；ならびに片頭痛性頭痛を包含する片頭痛からなる群から選択される中枢神経系状態である。
【０２２２】
別の実施形態において、状態は、アルツハイマー病である。
【０２２３】
別の実施形態において、状態は、パーキンソン病である。
【０２２４】
別の実施形態において、状態は、筋萎縮性側索硬化症である。
【０２２５】
別の実施形態において、状態は、脳梗塞である。
【０２２６】
別の実施形態において、状態は、集中力障害である。
【０２２７】
別の実施形態において、状態は、脳卒中である。
【０２２８】
別の実施形態において、本発明は、脳損傷後の機能回復を促進するための方法をさらに含む。別の実施形態において、本発明は、頭蓋脳外傷後の機能回復を促進するための方法をさらに含む。別の実施形態において、本発明は、脳卒中後の機能回復を促進するための方法をさらに含む。（Ｒｅｎ，Ｊ．Ｎ．、Ｆｉｎｋｌｅｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｐ．、Ｔａｔｅ，Ｂ．、Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ，Ｄ．Ｔ．、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．、およびＭｅｎｎｉｔｉ，Ｆ．Ｓ．  Ｔｈｅ  ＰＤＥ５  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ａｆｔｅｒ  ｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｃｃｕｌｕｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ？  ５８２．１５  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、３６ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２００６）。
【０２２９】
別の実施形態において、本発明は、冠状動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）関連脳卒中後の神経修復（ｎｅｕｒｏｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ）などの脳卒中後の神経修復；外傷性脳損傷後の神経修復；ＣＡＢＧに関連した脳虚血を包含する脳虚血後の神経修復；多発脳梗塞性認知症に関連した神経修復；およびＣＡＢＧ後認知症に関連した神経修復を包含する神経修復を促進するための方法をさらに含む。
【０２３０】
別の実施形態において、状態は、集中力障害である。
【０２３１】
別の実施形態において、状態は、喘息、急性呼吸窮迫、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、および慢性可逆性肺閉塞からなる群から選択される肺状態である。
【０２３２】
別の実施形態において、状態は、疼痛である。別の実施形態において、状態は、急性疼痛である。急性疼痛の例は、負傷または手術に伴う急性疼痛を包含する。別の実施形態において、状態は、慢性疼痛である。慢性疼痛の例は、神経障害性疼痛（帯状疱疹後神経痛および末梢性、癌性または糖尿病性神経障害に伴う疼痛を包含する）、手根管症候群、背痛（椎間板ヘルニアもしくは椎間板破裂または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に伴う疼痛を包含する）、頭痛、癌性疼痛（骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛などの腫瘍関連疼痛を包含する）もしくは癌療法に伴う疼痛（化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、放射線照射後症候群、免疫療法に伴う疼痛、またはホルモン療法に伴う疼痛を包含する）、関節痛（骨関節炎および関節リウマチ疼痛を包含する）、慢性術後疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、中枢性脳卒中後疼痛ならびに慢性アルコール依存、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症に伴う疼痛を包含する。別の実施形態において、状態は、侵害受容性疼痛（中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎由来の疼痛、術後疼痛（任意のタイプの外科的手順後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛を包含する）である。別の実施形態において、状態は、炎症に伴う疼痛（関節痛（骨関節症および関節リウマチ疼痛など）、強直性脊椎炎、内臓痛（炎症性腸疾患、機能性腸障害、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、月経困難症、膀胱炎、膵炎および骨盤痛を包含する）を包含する）である。別の実施形態において、状態は、筋骨格障害に起因する疼痛（筋痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ性）関節症、関節外リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する）である。別の実施形態において、状態は、心臓痛および血管痛（狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心外膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症および骨格筋虚血により引き起こされる疼痛を包含する）からなる群から選択される。別の実施形態において、状態は、頭部痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛などの片頭痛を包含する）、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛および血管障害に伴う頭痛；歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および顎関節筋筋膜疼痛を包含する口腔顔面痛からなる群から選択される。
【０２３３】
別の実施形態において、状態は、性機能障害（インポテンス（器質的または精神的）；男性の勃起機能障害；陰核機能障害；脊髄損傷後の性機能障害；女性の性的興奮障害；女性の性的オルガスム機能障害；女性の性交疼痛障害；および女性の性的欲求低下障害からなる群から選択される性機能障害を包含する）である。
【０２３４】
別の実施形態において、状態は、男性の勃起機能障害である。
【０２３５】
別の実施形態において、状態は、腎機能障害（急性腎不全、慢性腎不全からなる群から選択される腎機能障害；腎症（糖尿病性腎症など）；尿細管間質性障害；糸球体症；および腎炎を包含する）である。別の実施形態において、状態は、癌性悪液質；腫瘍転移および新形成からなる群から選択される癌状態である。
【０２３６】
別の実施形態において、状態は、骨粗鬆症である。
【０２３７】
別の実施形態において、状態は、くるみ割り食道、裂肛、腸運動性の障害、過敏性腸症候群、クローン病および痔疾からなる群から選択される胃腸状態である。別の実施形態において、状態は、過活動膀胱、膀胱出口部閉塞、失禁および良性前立腺肥大からなる群から選択される泌尿器系状態である。
【０２３８】
別の実施形態において、状態は、乾癬、蕁麻疹および皮膚壊死からなる群から選択される皮膚状態である。
【０２３９】
別の実施形態において、状態は、網膜疾患、黄斑変性症および緑内障からなる群から選択される眼の状態である。
【０２４０】
別の実施形態において、状態は、硝酸塩不耐性である。
【０２４１】
別の実施形態において、状態は、禿頭症である。
【０２４２】
別の実施形態において、状態は、月経困難症（原発性および続発性）、不妊症および早期分娩からなる群から選択される婦人科状態である。別の実施形態において、状態は、続発性月経困難症である。
【０２４３】
別の実施形態において、本発明は、対象に治療有効量の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物を投与することによる、対象において体重減少を誘発する、または体重減少を維持するための方法をさらに含む。
【０２４４】
Ｇ．対象
本発明の方法および化合物は、例えば、ヒト、他の霊長類（例えば、サル、チンパンジー）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ、ウマ）、家畜（例えば、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ）、実験動物（例えば、マウス、ラット）、ならびに野生および動物園動物（例えば、オオカミ、クマ、シカ）などの哺乳類対象で使用するのに適している。一実施形態において、対象は、哺乳類対象である。別の実施形態において、対象は、ヒトである。
【０２４５】
Ｈ．仮説の機序
特定の理論にとらわれずに、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、ＰＤＥ５酵素の阻害薬であると仮説される。式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、細胞内ｃＧＭＰレベルの増加をもたらすＰＤＥ５酵素の作用を阻害することがさらに仮定される。この細胞内ｃＧＭＰレベルの増加は、細胞内カルシウムシグナル伝達を低下させ、血管平滑筋弛緩および血圧の低下をもたらす。
【０２４６】
Ｉ．投与および投薬
典型的には、本明細書に記載されている化合物は、ＰＤＥ−５を阻害するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適当な経路により、そのような経路に適応した医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与される。医学的状態の進行を予防もしくは阻止するため、または医学的状態を治療するために必要とされる治療上有効な化合物の投与量は、医薬品技術でよく知られている前臨床的および臨床的アプローチを用いて当業者により容易に確認される。
【０２４７】
化合物および／または化合物を含有する組成物のための投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与の経路；ならびに用いられる特定の化合物の活性を包含する様々な要素に基づいている。したがって、投与計画は、大きく異なることがある。１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量レベルが、上記に示された状態の治療に有用である。一実施形態において、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物の１日総投与量（１回量または分割量で投与される）は、典型的には、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物の１日総投与量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態において、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たり式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物ｍｇ）である。一実施形態において、投薬は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、投薬は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量単位組成物は、そのような量または１日投与量を構成するためのそれらの約数を含有することがある。多くの場合において、化合物の投与は、１日に複数回数（典型的には４回程度）繰り返されるであろう。望ましい場合、典型的には、１日当たり複数回の投与を用い、１日総投与量を増加させることができる。
【０２４８】
経口投与の場合、組成物は、用量を症候に応じて調整するための活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で治療すべき患者に提供することができる。医薬品は、典型的には、活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または別の実施形態において、活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内では、投与量は、定速注入中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
【０２４９】
Ｊ．医薬品の調製における使用
一実施形態において、本発明は、医薬品（単位用量錠剤または単位用量カプセルなど）として使用するための式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物を含む。医薬品は、１種または複数の薬学的に許容できる担体および／または他の活性成分との組合せであってよいことが理解されよう。
【０２５０】
別の実施形態において、本発明は、治療の方法を論議する上記の項でこれまで識別された状態のうちの１つまたは複数を治療する際に使用するための医薬品（単位用量錠剤または単位用量カプセルなど）として使用するための１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物の使用を含む。
【０２５１】
別の実施形態において、本発明は、高血圧症を治療するための医薬品を調製する際の１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物の使用を含む。
【０２５２】
Ｋ．医薬組成物
上記で言及されている状態を治療する場合、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。代替方法として、薬学的に許容できる式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物の塩も、投与することができる。別の実施形態において、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、化合物それ自体と１種または複数の薬学的に許容できる化合物それ自体の塩の混合物として投与することができる。
【０２５３】
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体と一緒に提供される式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方であってよく、単位投与量組成物、例えば、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物０．０５重量％〜９５重量％を含有することができる錠剤として、化合物と一緒に製剤化することができる。式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、目標設定可能な薬物担体としての適当なポリマーと結合させることができる。他の薬理学的に活性な物質も存在することがある。
【０２５４】
式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、任意の適当な経路により、好ましくは、そのような経路に適応した医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与することができる。例えば、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物および組成物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に、または局所的に投与することができる。
【０２５５】
固体剤形の経口投与は、例えば、硬質または軟質カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの個別単位で提供することができ、各々は、所定量の本発明の少なくとも１種の化合物を含有する。別の実施形態において、経口投与は、粉末または顆粒形態であってよい。別の実施形態において、経口剤形は、例えば、ロゼンジなどの舌下である。そのような固体剤形において、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、通常、１種または複数の補助剤と混ぜ合わせられる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともあり、または腸溶コーティングと共に調製することができる。
【０２５６】
別の実施形態において、経口投与は、液体剤形であってよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤などの補助剤を含むこともある。
【０２５７】
別の実施形態において、本発明は、非経口剤形を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内に、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用調製物（例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁剤）は、適当な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を用い、知られている技術に従って製剤化することができる。
【０２５８】
別の実施形態において、本発明は、局所剤形を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチまたはイオントフォレーシス装置を介するなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与のための組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も包含する。局所製剤は、皮膚または他の病変部を経由する活性成分の吸収または透過を増強する化合物を包含することがある。本発明の化合物が経皮装置により投与される場合、投与は、レザバーおよび多孔質膜タイプまたは固体マトリクス種類のパッチを用いて行われるであろう。眼への局所投与に適している製剤は、例えば、本発明の化合物が適当な担体に溶解または懸濁されている点眼液を包含する。鼻腔内投与または吸入による投与の場合、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、患者により圧搾または排出されるポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または適当な噴射剤を用いる加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物として好都合に送達される。
【０２５９】
別の実施形態において、本発明は、経直腸剤形を含む。そのような経直腸剤形は、例えば、坐薬の形態であってよい。
【０２６０】
製薬技術において知られている他の担体材料および投与様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化および投与手順などの薬学のよく知られている技法のいずれかにより調製することができる。有効な製剤化および投与手順に関する上記の配慮は、当技術分野においてよく知られており、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ、他、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅ、他、編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９で論じられている。
【０２６１】
Ｌ．組合せおよび組合せ療法
本発明の１種または複数の化合物は、単独または他の治療薬との組合せで、上記で論じられている様々な状態または疾患状態の治療で使用することができる。本発明の１種または複数の化合物および他の１種または複数の治療薬は、同時に（同じ剤形または別々の剤形で）または順次に投与することができる。したがって、一実施形態において、本発明は、治療有効量の１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物および１種または複数の追加の治療薬を対象に投与することにより、そのような状態を有する、またはそのような状態を有する余地がある対象において状態を治療するための方法を含む。別の実施形態において、本発明は、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物、１種または複数の追加の治療薬、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を含む。
【０２６２】
例えば、一実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、アスピリンと一緒に投与することができる。
【０２６３】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数の利尿薬と同時投与することができる。適当な利尿薬の例は、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベメタニド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、メトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）、エタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、インダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）、またはアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）またはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）を包含する。
【０２６４】
一実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のアンジオテンシン変換酵素阻害薬と同時投与することができる。適当なアンジオテンシン変換酵素阻害薬の例は、キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬ（商標）など）、ペリンドプリル（ＡＣＥＯＮ（商標）など）、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ（商標）など）、エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ（商標）など）、ＥＮＡＬＡＰＲＩＬＡＴ（商標）、ラミプリル（ＡＬＴＡＣＥ（商標）など）、シラザプリル、デラプリル、フォセノプリル（ｆｏｓｅｎｏｐｒｉｌ）（ＭＯＮＯＰＲＩＬ（商標）など）、ゾフェノプリル、インドラプリル、ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ（商標）など）、リシノプリル（ＰＲＩＮＶＩＬ（商標）およびＺＥＳＴＲＩＬ（商標）など）、スピラプリル、トランドラプリル（ＭＡＶＩＫ（商標）など）、ペリンデプ（ｐｅｒｉｎｄｅｐ）、ペントプリル、モエキシプリル（ＵＮＩＶＡＳＣ（商標）など）、ファシドトリル、Ｓ−アリメルカプトカプトプリル（Ｓ−ａｌｌｙｍｅｒｃａｐｔｏｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、およびピボプリルを包含する。
【０２６５】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と同時投与することができる。適当なアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の例は、カンデサルタン（ＡＴＡＣＡＮＤ（商標）など）、エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＥＮ（商標）など）、イルベサルタン（ＡＶＥＰＲＯ（商標）など）、ロサルタン（ＣＯＺＡＡＲ（商標）など）、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル（ＢＥＮＩＣＡＲ（商標）など）、タソサルタン、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ（商標）など）、バルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ（商標）など）、ゾラサルタン、ＦＩ−６８２８Ｋ、ＲＮＨ−６２７０、ＵＲ−７１９８、Ｗａｙ−１２６２２７、ＫＲＨ−５９４、ＴＡＫ−５３６、ＢＲＡ−６５７、およびＴＡ−６０６を包含する。
【０２６６】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のカルシウムチャンネル遮断薬と同時投与することができる。適当なカルシウムチャンネル遮断薬の例は、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ（商標）、ＡＤＡＬＡＴ  ＣＣ（商標）およびＰＲＯＣＡＲＤＩＡ（商標）など）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ（商標）、ＣＯＶＥＲＡ−ＨＳ（商標）、ＩＳＯＰＴＩＮ  ＳＲ（商標）およびＶＥＲＥＬＡＮ（商標）など）、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ（商標）ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＣＤ（商標）、ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＬＡ（商標）、ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＳＲ（商標）、ＤＩＬＡＣＯＲ（商標）、ＴＩＡＭＡＴＥ（商標）およびＴＩＡＺＡＣ（商標）など）、イスラジピン（ＤＹＮＡＣＩＲＣ（商標）およびＤＹＮＡＣＩＲＣ  ＣＲ（商標）など）、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ（商標）など）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ（商標）など）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ（商標）など）、ベプリジル（ＶＡＳＣＯＲ（商標）など）、バタニジピン、クレビジピン、レルカニジピン、ジルチアゼム、およびＮＮＣ−５５−０３９６を包含する。
【０２６７】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のβ遮断薬と同時投与することができる。適当なβ遮断薬の例は、チモロール（ＢＬＯＣＡＲＤＥＮ（商標）など）、カルテオロール（ＣＡＲＴＲＯＬ（商標）など）、カルベジロール（ＣＯＲＥＧ（商標）など）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ（商標）など）、プロプラノロール（ＩＮＮＯＰＲＡＮ  ＸＬ（商標）など）、ベタキソロール（ＫＥＲＬＯＮＥ（商標）など）、ペンブトロール（ＬＥＶＡＴＯＬ（商標）など）、メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（商標）およびＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ（商標）など）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ（商標）など）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ（商標）など）、およびビソプロロールを包含する。
【０２６８】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のα遮断薬と同時投与することができる。適当なα遮断薬の例は、プラゾシン、ドキサゾシン（ＣＡＲＤＵＲＡ（商標）など）、フェノキシベンザミン（ＤＩＢＥＮＺＹＬＩＮＥ（商標）など）、テラゾシン（ＨＹＴＲＩＮ（商標）など）、ＣＤＲＩ−９３／４７８およびＣＲ−２９９１を包含する。
【０２６９】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のα−β遮断薬と同時投与することができる。適当なα−β遮断薬の例は、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ（商標）またはＴＲＡＮＤＡＴＥ（商標）など）である。
【０２７０】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のアルドステロン受容体拮抗薬と同時投与することができる。適当なアルドステロン受容体拮抗薬の例は、エプレレノン（ＩＮＳＰＲＡ（商標）など）またはスピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（商標）など）を包含する。
【０２７１】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のレニン阻害薬と同時投与することができる。適当なレニン阻害薬の例は、アリスキレン（ＳＰＰ１００）、ＳＰＰ−５００／６００およびＹＳ−００４−３９を包含する。
【０２７２】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数の中枢性抗アドレナリン作用薬と同時投与することができる。適当な中枢性抗アドレナリン作用薬の例は、メチルドパ（ＡＬＤＯＭＥＴ（商標）など）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ（商標）またはＣＡＴＡＰＲＥＳ−ＴＴＳ（商標）など）、グアンファシン（ＴＥＮＥＸ（商標）など）、およびグアナベンズ（ＷＹＴＥＮＳＩＮ（商標）など）を包含する。
【０２７３】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のグリコシド／変力薬と同時投与することができる。適当なグリコシド／変力薬の例は、ジゴキシン（ＬＡＮＯＸＩＮ（商標）など）である。
【０２７４】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、ネシリチド（ＮＡＴＲＥＣＯＲ（商標）など）などの１種または複数のヒトＢ型ナトリウム利尿ペプチドと同時投与することができる。
【０２７５】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数の有機硝酸塩またはＮＯドナーと同時投与することができる。「一酸化窒素ドナー」は、一酸化窒素分子種を提供する、放出する、かつ／または直接的もしくは間接的に移動する、かつ／またはｉｎ  ｖｉｖｏで一酸化窒素もしくは内皮由来血管弛緩因子（ＥＤＲＦ）の内因性産生を刺激し、かつ／またはｉｎ  ｖｉｖｏで一酸化窒素もしくはＥＤＲＦの内因性レベルを上昇させる化合物を指す。一酸化窒素ドナーは、一酸化窒素合成酵素の基質である化合物も包含する。適当な一酸化窒素ドナーの例は、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、ＳＰＭ３６７２、ＳＰＭ５１８５、ＳＰＭ５１８６およびそれらの類似体、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、モルシドミン、ＳＩＮ−１および一酸化窒素合成酵素の様々なアイソザイムの基質を包含する。
【０２７６】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数の可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子（「ｓＧＣａ」）と同時投与することができる。適当な可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子の例は、ＢＡＹ−４１−８５４３である。
【０２７７】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のブラジキニン作動薬と同時投与することができる。
【０２７８】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数の中性エンドペプチダーゼ阻害薬と同時投与することができる。適当な中性エンドペプチダーゼ阻害薬の例は、オマパトリラート、ファシドトリル、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、サムパトリラト、Ｚ１３７５２Ａ、
【０２７９】
【化３４】
2009534368.tif 000039
を包含する。
【０２８０】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のエンドセリン拮抗薬と同時投与することができる。適当なエンドセリン拮抗薬の例は、アンブリセンタン、ダルセンタン、Ｊ−１０４１３２、ＳＰＰ−３０１、ＴＢＣ−３７１１、ＹＭ−６２８９９、ＹＭ−９１７４６およびＢＭＳ−１９３８８４を包含する。
【０２８１】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素阻害薬と同時投与することができる。適当な３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素阻害薬の例は、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（商標）など）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（商標）など）、ロバスタチン（ＡＬＴＯＣＯＲ（商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（商標）など）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）など）、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（商標）など）、およびシンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（商標）など）を包含する。
【０２８２】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、ナイアシンまたは１種もしくは複数のニコチン酸誘導体と同時投与することができる。適当なナイアシンまたはニコチン酸誘導体の例は、ＮＩＡＣＯＲ（商標）、ＮＩＡＳＰＡＮ（商標）、ＮＩＣＯＬＡＲ（商標）、およびＳＬＯ−ＮＩＡＣＩＮ（商標）を包含する。
【０２８３】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のフィブリン酸誘導体と同時投与することができる。適当なフィブリン酸誘導体の例は、クロフィブラート（ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ（商標）など）、ゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ（商標）など）、およびフェノフィブラート（ＴＲＩＣＯＲ（商標）など）を包含する。
【０２８４】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数の胆汁酸分離剤と同時投与することができる。適当な胆汁酸分離剤の例は、コレスチポール（ＣＯＬＥＳＴＩＤ（商標）など）、コレスチラミン（ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ（商標）、ＰＲＥＶＡＬＩＴＥ（商標）、ＱＵＥＳＴＲＡＮ（商標）、およびＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（商標）など）、コレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ（商標）など）を包含する。
【０２８５】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のコレステロール吸収阻害薬と同時投与することができる。適当なコレステロール吸収阻害薬の例は、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（商標）など）である。
【０２８６】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のコレステリルエステル転送タンパク質阻害薬と同時投与することができる。適当なコレステリルエステル転送タンパク質阻害薬の例は、トルセトラピブである。
【０２８７】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のアピカルナトリウム依存性胆汁酸共輸送体阻害薬と同時投与することができる。適当なアピカルナトリウム依存性胆汁酸共輸送体阻害薬の例は、ＳＤ−５６１３、ＡＺＤ７８０６および２６４Ｗ９４を包含する。
【０２８８】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のαグルコシダーゼ阻害薬と同時投与することができる。適当なαグルコシダーゼ阻害薬の例は、ミグリトール（ＧＬＹＳＥＴ（商標）など）およびアカルボース（ＰＲＥＣＯＳＥ（商標）など）を包含する。
【０２８９】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のビグアニドと同時投与することができる。適当なビグアニドの例は、ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（商標）など）およびメトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）およびＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＸＲ（商標）など）を包含する。
【０２９０】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のインスリンと同時投与することができる。適当なインスリンの例は、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）、ＨＵＭＡＬＯＧ５０／５０（商標）、ＨＵＭＡＬＯＧ７５／２５（商標）、ＨＵＭＵＬＩＮ５０／５０（商標）、ＨＵＭＡＬＩＮ７５／２５（商標）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｌ（商標）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｎ（商標）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｒ（商標）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｒ  Ｕ−５００（商標）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｕ（商標）、ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  ＬＥＮＴＥ（商標）、ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  ＮＰＨ（商標）、ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  ＲＥＧＵＬＡＲ（商標）、ＬＡＮＴＵＳ（商標）、ＮＯＶＯＬＩＮ７０／３０（商標）、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ（商標）、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ（商標）、ＮＯＶＯＬＯＧ（商標）、ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ  ＢＲ（商標）、およびＥＸＵＢＥＲＡ（商標）を包含する。
【０２９１】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のメグリチニドと同時投与することができる。適当なメグリチニドの例は、レパグリニド（ＰＲＡＮＤＩＮ（商標）など）およびナテグリニド（ＳＴＡＲＬＩＸ（商標）など）を包含する。
【０２９２】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のスルホニル尿素と同時投与することができる。適当なスルホニル尿素の例は、グリメピリド（ＡＭＡＲＹＬ（商標）など）、グリブリド（ＤＩＡＢＥＴＡ（商標）、ＧＹＮＡＳＥ  ＰＲＥＳＴＡＢ（商標）またはＭＩＣＲＯＮＡＳＥ（商標）など）、およびグリピジド（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ（商標）およびＧＬＵＣＯＴＲＯＬ  ＸＬ（商標）など）を包含する。
【０２９３】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のチアゾリジンジオンと同時投与することができる。適当なチアゾリジンジオンの例は、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ（商標）など）およびロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（商標）など）を包含する。
【０２９４】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物は、１種または複数のα−２−δリガンドと同時投与することができる。適当なα−２−δリガンドの例は、ガバペンチン、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ（商標）など）、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）−（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸）、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プラリン（ｐｒａｌｉｎｅ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プラリンを包含する。
【０２９５】
Ｍ．キット
本発明は、上記に記載されている治療または予防の方法を行う際に使用するのに適しているキットをさらに含む。一実施形態において、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量で、本発明の化合物のうちの１種または複数および投与のための容器を含む第１の剤形を含有する。
【０２９６】
別の実施形態において、本発明のキットは、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物およびアンジオテンシン変換酵素阻害薬を含む。
【０２９７】
別の実施形態において、本発明のキットは、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含む。
【０２９８】
別の実施形態において、本発明のキットは、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物およびアルドステロン受容体拮抗薬を含む。
【０２９９】
別の実施形態において、本発明のキットは、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の化合物およびＮＯドナーを含む。
【０３００】
Ｎ．化合物調製
スキーム
本明細書において使用される出発材料は、市販されているか、または当業者に知られているルーチンな方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌ．Ｉ〜ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版された）などの標準的な参考図書に開示されている方法など）により調製することができる。
【０３０１】
本発明の化合物は、以下に詳述されている一般的合成スキームおよび実験手順に例示されている方法を用いて調製することができる。一般的合成スキームは、例示の目的で提供されており、限定的であるとは意図されていない。
【０３０２】
【化３５】
2009534368.tif 000040
【０３０３】
スキーム１は、式Ｉの７−アリールピリド［３，４−ｂ］ピラジンを調製するための一般手順を概説している。
【０３０４】
出発材料は、市販の６−クロロピリジン−３−アミンＩＩとした。６−クロロピリジン−３−アミンＩＩを、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、（２Ｅ）−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］イミノ｝（フェニル）アセトニトリルおよび炭酸ｔｅｒｔ−ブチルフェニルなどの試薬で処理することによりｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメートに変換することにより保護した。この反応は、室温〜１１０℃の範囲の温度において炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下または非存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチルまたはジクロロメタンなどの溶媒中で行った。
【０３０５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメートＩＩＩを、メタル化と、続く求電子性フッ素源によるクエンチングにより、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イルカルバメートＩＶへ変換した。
【０３０６】
リチオ化は、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメートＩＩＩを、−８０℃〜０℃の範囲の温度においてジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどの添加剤の存在下または非存在下、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウムで処理することにより行った。適当な求電子性フッ素源は、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを包含する。
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イルカルバメートＩＶに一級アミンおよびベンジル型アミンを加えると、式Ｖのアミンが得られた。この変換は、ＩＶを、室温〜１１０℃の範囲の温度において炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下または非存在下、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、ジオキサンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、アミンで処理することにより行った。式Ｖのアミンは、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ、第２版、１９９１、３０９〜４０５に記載されているように、標準条件下でカルバメート保護基を除去することにより式ＶＩのジアミンへ変換した。
【０３０８】
式ＶＩのジアミンは、様々な反応手順を用いて式ＶＩＩのジオンへ変換した。一手順において、この変換は、シュウ酸および触媒量のＨＣｌなどの鉱酸の存在下、ＶＩの水溶液を還流することにより行った。代替方法として、式ＶＩＩの構造へのこの変換は、０℃においてトリエチルアミン、４−メチルモルホリン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ＶＩの溶液にクロロオキソ酢酸メチルか塩化オキサリルのどちらかを加え、続いて、室温または溶媒の還流温度のどちらかまで温めることにより行った。適当な溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、またはテトラヒドロフランを包含する。
【０３０９】
式ＶＩＩＩのクロロイミデート（ｃｈｌｏｒｏｉｍｉｄａｔｅ）は、多くの方法により調製した。一手順において、式ＶＩＩのジオンを、オキシ塩化リンおよび塩化テトラエチルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下で加熱還流した。この反応に適している溶媒は、プロピオニトリルまたはアセトニトリルを包含する。代替手順において、クロロイミデートＶＩＩの形成は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなどの適当な溶媒にＶＩＩを溶かし、それを、０℃〜室温で触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、塩化オキサリルで処理することにより行った。
【０３１０】
式ＩＸの６−アミノピラジノンは、０℃〜室温の範囲の温度においてトリエチルアミン、４−メチルモルホリン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、クロロイミデートＶＩＩＩに様々な一級および二級アミンを加えることにより調製した。適当な溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、およびジオキサンを包含する。式Ｉの望ましいプテリジノンの形成は、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．；Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７〜２４８３に記載されているように、塩化物ＩＸと適当なボロン酸の間の標準的なパラジウム触媒による鈴木カップリングを介して調製した。テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの適当な溶媒中の塩化物ＩＸの溶液を、望ましいボロン酸、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの無機塩基、および酢酸パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム（０）源の存在で加熱還流すると、式Ｉの化合物が得られた。
【０３１１】
【化３６】
2009534368.tif 000041
【０３１２】
スキーム２は、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメートＩＩＩの式Ｖのアミンへの代替変換を概説している。
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメートＩＩＩを、メタル化と、続く求電子性ヨウ素源によるクエンチングによりｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルカルバメートＸへ変換した。リチオ化は、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメートＩＩＩを、−８０℃〜０℃の範囲の温度においてジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどの添加剤の存在下または非存在下、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウムで処理することにより行った。適当な求電子性ヨウ素源は、分子ヨウ素および１−ヨードピロリジン−２，５−ジオンを包含する。ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルカルバメートＩＶに一級アミンおよびベンジル型アミンを加えると、式Ｖのアミンが得られた。
【０３１４】
式Ｘのアミンを、Ｌｅｙ，Ｓ．、Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３、４２、５４００〜５４４９に記載されているような標準的カップリング技法により式Ｖのジアミンへ変換した。テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、イソプロパノール、エタノールまたはプロピオニトリルなどの適当な溶媒中のヨウ化物Ｘの溶液を、望ましいアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基ならびに配位子付きのパラジウムおよび／または銅源の存在下で室温〜還流の範囲の温度において撹拌した。適当なパラジウム源は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を包含する。適当な配位子は、トリフェニルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリシクロヘキシルホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを包含する。適当な銅源は、酢酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）および塩化銅（Ｉ）を包含する。
【０３１５】
【化３７】
2009534368.tif 000042
【０３１６】
スキーム３は、式ＶＩのジアミノピリジンを式ＩＸのアミノ置換ピラジノンへ変換するためのワンポット手順を概説している。
【０３１７】
ピリジンＶＩを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなどの溶媒に溶かし、０℃まで冷却した。混合物を塩化オキサリルで処理し、室温までゆっくりと温めた。典型的には、反応物を４〜２４時間にわたって混ぜた。次いで、反応混合物を０℃まで再冷却し、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基で処理し、続いて、必要な一級または二級アミンを加え、式ＩＸの望ましいアミンを単離した。
【０３１８】
【化３８】
2009534368.tif 000043
【０３１９】
スキーム４は、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメートＩＩＩの式ＶＩＩのジオンへの代替変換を概説している。
【０３２０】
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメートＩＩＩを、メタル化と、続く求電子性フッ素源によるクエンチングおよび一級アミンまたはベンジル型アミンによるフッ素の置換により式Ｖのアミンへ変換した。
【０３２１】
リチオ化は、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメートＩＩＩを、−８０℃〜０℃の範囲の温度においてジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどの添加剤の存在下または非存在下、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウムで処理することにより行った。適当な求電子性フッ素源は、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを包含する。
【０３２２】
中間体ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イルカルバメートに一級アミンおよびベンジル型アミンを加えると、式Ｖのアミンが得られた。この変換は、粗製のｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イルカルバメートを、室温〜１１０℃の範囲の温度において炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下または非存在下、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、ジオキサンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、アミンで処理することにより行った。
【０３２３】
式Ｖのアミンは、２５℃〜１１０℃の範囲の温度においてシュウ酸およびＨＣｌなどの追加プロトン酸で処理することにより、またはスキーム１に詳述されているように段階的に式ＶＩＩのジオンへ変換した。
【０３２４】
化合物実施例
以下は、式（Ｉ）〜（Ｉ−３２）の様々な化合物の合成を例示している。本発明の他の化合物は、単独または当技術分野で一般的に知られている技法との組合せのどちらかで、これらの実施例に例示されている方法を用いて調製することができる。
【実施例】
【０３２５】
（実施例１）
【０３２６】
【化３９】
2009534368.tif 000044
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０３２７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメートの調製。
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の５−アミノ−２−クロロピリジン（３０．９４ｇ、２３６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６５．３６ｇ、２９９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を２０時間にわたって還流しながら撹拌した。追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．３０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７時間にわたって還流しながら撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去すると、褐色の油が得られた。油を、ジエチルエーテルと共にトリチュレートし、濾過すると、黄褐色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメートが得られた。（４９．８４ｇ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．９６（１Ｈ）、７．２７（１Ｈ）、６．６５（１Ｈ）、１．５１（９Ｈ）。
【０３２８】
【化４０】
2009534368.tif 000045
【０３２９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イルカルバメートの調製。
ジエチルエーテル（７００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメート（２４．９９ｇ、１０９．３ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（３９ｍＬ、２６０．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の−６３℃の溶液に、反応温度を−６０℃〜−５０℃に維持しながら３０分かけてヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（１９３ｍＬ、３０８．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｉｒｃｈ）を加えた。反応物を、添加が終了した後でさらに１０分にわたって−６０℃において撹拌し、次いで、−１０℃まで温め、２．０時間にわたって−２５℃〜−１０℃において撹拌した。反応物を−６０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１５５ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５３．４９ｇ、１６９．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、温度を−５０℃未満に保ちながら加えた。添加すると沈殿し、撹拌が困難になった。次いで、反応物を１時間かけて０℃までゆっくりと温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去すると、油状の褐色の固体が得られた。材料を、２０％酢酸エチル／ヘキサンと共にシリカゲルのカラムに通した。６−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イルカルバメートは、黄色の固体として得られた。（１５．８８ｇ、収率５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（１Ｈ）、７．１２（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０３３０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−［（２−プロポキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イルカルバメートの調製。
【０３３１】
【化４１】
2009534368.tif 000046
エタノール（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イルカルバメート（１１．９６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）および２−ｎ−プロポキシエチルアミン（１１．８ｍＬ、９７．２ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）の溶液を２２時間にわたって還流しながら撹拌した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧で除去すると、黄色の固体が得られ、ジエチルエーテルと共にトリチュレートし、濾過すると、白色の固体として６−クロロ−４−［（２−プロポキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イルカルバメートが得られた。（１３．０８ｇ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２（１Ｈ）、６．５４（１Ｈ）、５．７７（１Ｈ）、５．１１（１Ｈ）、３．６５（２Ｈ）、３．４４（２Ｈ）、３．３４〜３．２９（２Ｈ）、１．６５〜１．５６（２Ｈ）、１．４９（９Ｈ）、０．９４（３Ｈ）。
【０３３２】
ステップ４：６−クロロ−Ｎ４−（２−プロポキシエチル）ピリジン−３，４−ジアミンの調製。
【０３３３】
【化４２】
2009534368.tif 000047
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−［（２−プロポキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イルカルバメート（７．０８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、１時間にわたって室温において撹拌した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去すると、褐色の油として６−クロロ−Ｎ４−（２−プロポキシエチル）ピリジン−３，４−ジアミンが得られた。（４．９３ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６３（１Ｈ）、６．４５（１Ｈ）、４．６７（１Ｈ）、３．６７（２Ｈ）、３．４３（２Ｈ）、３．３２〜３．２７（２Ｈ）、２．９２（２Ｈ）、１．６４〜１．５５（２Ｈ）、０．９３（３Ｈ）。
【０３３４】
ステップ５：３，７−ジクロロ−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【０３３５】
【化４３】
2009534368.tif 000048
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ４−（２−プロポキシエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（２．８０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液をクロロオキソ酢酸メチル（１．１ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、室温まで温め、４時間にわたって撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去した。残渣をトルエン（３０ｍＬ）に溶かし、４時間にわたって１０５℃において加熱した。溶媒を減圧で除去し、得られた固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り、塩化オキサリル（２．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）で処理した。反応物を６時間にわたって室温において撹拌した。溶媒を減圧で除去すると、褐色の固体が得られた。これを７０％酢酸エチル／ヘキサンと共にシリカゲルのカラムに通すと、白色の固体として３，７−ジクロロ−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。（２．４４ｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７８（１Ｈ）、７．５９（１Ｈ）、４．４０（２Ｈ）、３．８０（２Ｈ）、３．３５（２Ｈ）、１．５２〜１．４６（２Ｈ）、０．８２（３Ｈ）。
【０３３６】
ステップ６：７−クロロ−３−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
【０３３７】
【化４４】
2009534368.tif 000049
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３，７−ジクロロ−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１１８ｍｇ、０．９１ｍｍｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって室温において撹拌した。反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去すると、褐色の油が得られた。これを８０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサンと共にシリカゲルのカラムに通すと、７−クロロ−３−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。（１８３ｍｇ、収率７２％）。
【０３３８】
ステップ７：７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の７−クロロ−３−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）で処理し、５分にわたって室温において撹拌した。エタノール（０．５ｍＬ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）中の２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）の温かい溶液を加えた。混合物を２．０時間にわたって還流し、セライトを通して熱濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、２％メタノール／ジクロロメタンと共にシリカゲルのカラムに通した。分画を減圧で濃縮し、ジエチルエーテルと共にトリチュレートした。７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンは、ピンク色の粉末として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７〜８．７４（２Ｈ）、８．２７〜８．２３（１Ｈ）、７．６４（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、４．４２（２Ｈ）、４．００〜３．９５（７Ｈ）、３．７９（２Ｈ）、３．３７（２Ｈ）、３．０７〜３．０３（４Ｈ）、１．５３〜１．４６（２Ｈ）、０．７８（３Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４２５．２２９３（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４２５．２２９６）。
【０３３９】
（実施例２）
【０３４０】
【化４５】
2009534368.tif 000050
３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用い、実施例１に記載されているように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７４〜８．７０（２Ｈ）、８．４１〜８．２２（１Ｈ）、７．５９（１Ｈ）、６．８４（１Ｈ）、４．３９（２Ｈ）、４．００（３Ｈ）、３．８５〜３．７３（５Ｈ）、３．３７（２Ｈ）、３．１７（２Ｈ）、１．８７〜１．７６（２Ｈ）、１．５４〜１．４７（３Ｈ）、０．８７〜０．７６（４Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４３７．２３１６（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４３７．２２９６）。
【０３４１】
（実施例３）
【０３４２】
【化４６】
2009534368.tif 000051
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−モルホリン−４−イル−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
ステップ６でモルホリンを用い、実施例１に記載されているように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７〜８．７５（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、７．６４（１Ｈ）、６．８６（１Ｈ）、４．４２（２Ｈ）、４．０２〜４．００（７Ｈ）、３．８６〜３．８３（４Ｈ）、３．７９（２Ｈ）、３．３６（２Ｈ）、１．５３〜１．４６（２Ｈ）、０．７８（３Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４２６．２１０９（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４２６．２１３６）。
【０３４３】
（実施例４）
【０３４４】
【化４７】
2009534368.tif 000052
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−イル−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
ステップ６で３−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例１に記載されているように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（２Ｈ）、８．２８〜８．２５（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、６．８６（１Ｈ）、４．４３（２Ｈ）、４．１７〜４．１４（２Ｈ）、４．０６（１Ｈ）、４．０１（３Ｈ）、３．８４〜３．６９（４Ｈ）、３．３７（２Ｈ）、２．８４（１Ｈ）、１．９７〜１．９２（１Ｈ）、１．８８〜１．８４（２Ｈ）、１．５４〜１．４７（２Ｈ）、０．７８（３Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４４０．２２８０（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４４０．２２９２）。
【０３４５】
（実施例５）
【０３４６】
【化４８】
2009534368.tif 000053
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメートの調製。
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の５−アミノ−２−クロロピリジン（３０．９４ｇ、２３６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６５．３６ｇ、２９９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を２０時間にわたって還流しながら撹拌した。追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．３０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７時間にわたって還流しながら撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去すると、褐色の油が得られた。油を、ジエチルエーテルと共にトリチュレートし、濾過すると、黄褐色の固体としてｔｅｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメートが得られた。（４９．８４ｇ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．９６（１Ｈ）、７．２７（１Ｈ）、６．６５（１Ｈ）、１．５１（９Ｈ）。
【０３４８】
【化４９】
2009534368.tif 000054
【０３４９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イルカルバメートの調製。
ジエチルエーテル（７００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメート（２４．９９ｇ、１０９．３ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（３９ｍＬ、２６０．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の−６３℃の溶液に、反応温度を−６０℃〜−５０℃に維持しながら３０分かけてヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（１９３ｍＬ、３０８．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｉｒｃｈ）を加えた。反応物を、添加が終了した後でさらに１０分にわたって−６０℃において撹拌し、次いで、−１０℃まで温め、２．０時間にわたって−２５℃〜−１０℃において撹拌した。反応物を−６０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１５５ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５３．４９ｇ、１６９．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、温度を−５０℃未満に保ちながら加えた。添加すると沈殿し、撹拌が困難になった。次いで、反応物を１時間かけて０℃までゆっくりと温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去すると、油状の褐色の固体が得られた。材料を、２０％酢酸エチル／ヘキサンと共にシリカゲルのカラムに通した。６−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イルカルバメートは、黄色の固体として得られた。（１５．８８ｇ、収率５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（１Ｈ）、７．１２（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０３５０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−［（２−プロポキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イルカルバメートの調製。
【０３５１】
【化５０】
2009534368.tif 000055
エタノール（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イルカルバメート（１１．９６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）および２−ｎ−プロポキシエチルアミン（１１．８ｍＬ、９７．２ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）の溶液を２２時間にわたって還流しながら撹拌した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧で除去すると、黄色の固体が得られ、ジエチルエーテルと共にトリチュレートし、濾過すると、白色の固体として６−クロロ−４−［（２−プロポキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イルカルバメートが得られた。（１３．０８ｇ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２（１Ｈ）、６．５４（１Ｈ）、５．７７（１Ｈ）、５．１１（１Ｈ）、３．６５（２Ｈ）、３．４４（２Ｈ）、３．３４〜３．２９（２Ｈ）、１．６５〜１．５６（２Ｈ）、１．４９（９Ｈ）、０．９４（３Ｈ）。
【０３５２】
ステップ４：６−クロロ−Ｎ４−（２−プロポキシエチル）ピリジン−３，４−ジアミンの調製。
【０３５３】
【化５１】
2009534368.tif 000056
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−［（２−プロポキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イルカルバメート（７．０８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、１時間にわたって室温において撹拌した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去すると、褐色の油として６−クロロ−Ｎ４−（２−プロポキシエチル）ピリジン−３，４−ジアミンが得られた。（４．９３ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６３（１Ｈ）、６．４５（１Ｈ）、４．６７（１Ｈ）、３．６７（２Ｈ）、３．４３（２Ｈ）、３．３２〜３．２７（２Ｈ）、２．９２（２Ｈ）、１．６４〜１．５５（２Ｈ）、０．９３（３Ｈ）。
【０３５４】
ステップ５：３，７−ジクロロ−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【０３５５】
【化５２】
2009534368.tif 000057
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ４−（２−プロポキシエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（２．８０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液をクロロオキソ酢酸メチル（１．１ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、室温まで温め、４時間にわたって撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去した。残渣をトルエン（３０ｍＬ）に溶かし、４時間にわたって１０５℃において加熱した。溶媒を減圧で除去し、得られた固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り、塩化オキサリル（２．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）で処理した。反応物を６時間にわたって室温において撹拌した。溶媒を減圧で除去すると、褐色の固体が得られた。これを７０％酢酸エチル／ヘキサンと共にシリカゲルのカラムに通すと、白色の固体として３，７−ジクロロ−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。（２．４４ｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７８（１Ｈ）、７．５９（１Ｈ）、４．４０（２Ｈ）、３．８０（２Ｈ）、３．３５（２Ｈ）、１．５２〜１．４６（２Ｈ）、０．８２（３Ｈ）。
【０３５６】
代替案において、ステップ３からの６−クロロ−Ｎ４−（２−プロポキシエチル）ピリジン−３，４−ジアミンのステップ５の７−クロロ−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ、４Ｈ）−ジオンへの変換は、スキーム４におけるステップＶ〜ＶＩＩに記載されているように、水性溶媒を用いるワンポット合成で行うことができる。
【０３５７】
ステップ６：７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
【０３５８】
【化５３】
2009534368.tif 000058
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３，７−ジクロロ−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１１７ｍｇ、０．９０ｍｍｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって室温において撹拌した。反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去すると、７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。（２１８ｍｇ、収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（１Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、４．３３〜４．３０（２Ｈ）、４．０４〜４．００（４Ｈ）、３．７６〜３．７２（２Ｈ）、３．６９〜３．６５（２Ｈ）、３．３８〜３．３４（２Ｈ）、２．６７〜２．６４（４Ｈ）、２．６２〜２．５８（２Ｈ）、１．５５〜１．４８（２Ｈ）、０．８７〜０．８２（３Ｈ）。
【０３５９】
ステップ７：３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【０３６０】
【化５４】
2009534368.tif 000059
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２１８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）で処理し、５分にわたって室温において撹拌した。エタノール（０．５ｍＬ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）中の２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）の温かい溶液を加えた。混合物を２．０時間にわたって還流し、セライトを通して熱濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、２．５％メタノール／ジクロロメタンと共にシリカゲルのカラムに通した。分画を減圧で濃縮し、ジエチルエーテルと共にトリチュレートした。７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンは、ピンク色の粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７〜８．７６（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、７．６４（１Ｈ）、６．８６（１Ｈ）、４．４３（２Ｈ）、４．０６〜４．０３（４Ｈ）、４．００（３Ｈ）、３．７９（２Ｈ）、３．７１〜３．６７（２Ｈ）、３．３７（２Ｈ）、２．７８（１Ｈ）、２．７２〜２．６９（４Ｈ）、２．６６〜２．６２（２Ｈ）、１．５３〜１．４６（２Ｈ）、０．７８（３Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４６９．２５７２（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４６９．２５５８）。
【０３６１】
（実施例６）
【０３６２】
【化５５】
2009534368.tif 000060
３−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
ステップ６でピペリジン−３−イルメタノールを用い、実施例１に記載されているように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（１Ｈ）、８．６７（１Ｈ，）、８．１６（１Ｈ）、７．５６（１Ｈ）、６．７８（１Ｈ）、４．３９〜４．３２（２Ｈ）、３．９４〜３．８１（６Ｈ）、３．７９〜３．６４（４Ｈ）、３．５６〜３．５２（１Ｈ）、３．３２（２Ｈ）、２．０５〜１．９５（１Ｈ）、１．８４〜１．７８（１Ｈ）、１．７０〜１．６２（２Ｈ）、１．５０〜１．４１（３Ｈ）、０．７３（３Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４５４．２４１９（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４５４．２４４９）。
【０３６３】
（実施例７）
【０３６４】
【化５６】
2009534368.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（２−プロポキシエチル）−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝アセテート
ステップ６でｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペラジン−１−イル）アセテートを用い、実施例１におけるように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７〜８．７５（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、７．６４（１Ｈ）、６．８６（１Ｈ）、４．４２（２Ｈ）、４．０８（４Ｈ）、４．０１（３Ｈ）、３．７８（２Ｈ）、３．３７（２Ｈ）、３．１９（２Ｈ）、２．７７（４Ｈ）、１．５３〜１．４４（１１Ｈ）、０．７８（３Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ５３９．２９４９（Ｍ＋Ｈとしての計算値、５３９．２９７６）。
【０３６５】
（実施例８）
【０３６６】
【化５７】
2009534368.tif 000062
｛４−［７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（２−プロポキシエチル）−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝酢酸。
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛４−［７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（２−プロポキシエチル）−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝アセテート（１７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、１時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルと共にトリチュレートし、濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、濾過した。｛４−［７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（２−プロポキシエチル）−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝酢酸は、白色の固体として得られた。（８１ｍｇ、収率５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７６〜８．７４（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．０９（１Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、４．６１（２Ｈ）、４．４０（４Ｈ）、４．１７（２Ｈ）、４．０２（３Ｈ）、３．８４（２Ｈ）、３．６１〜３．５９（４Ｈ）、３．３８（２Ｈ）、１．４７〜１．４０（２Ｈ）、０．７３（３Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８３．２３６１（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４８３．２３５０）。
【０３６７】
（実施例９）
【０３６８】
【化５８】
2009534368.tif 000063
３−［（３Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
ステップ６で２−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用い、実施例１におけるように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７〜８．７５（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、７．６４（１Ｈ）、６．８６（１Ｈ）、４．４４〜４．４０（４Ｈ）、４．００（３Ｈ）、３．７９（２Ｈ）、３．７４〜３．６７（１Ｈ）、３．６３〜３．５７（２Ｈ）、３．４１〜３．３５（３Ｈ）、３．０４〜２．９６（２Ｈ）、２．７６〜２．７２（２Ｈ）、２．５３〜２．４３（１Ｈ）、２．４１〜２．３６（１Ｈ）、１．５３〜１．４４（２Ｈ）、１．１７（３Ｈ）、０．７８（３Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８３．２７３２（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４８３．２７１４）。
【０３６９】
（実施例１０）
【０３７０】
【化５９】
2009534368.tif 000064
３−［４−（３−ヒドロキプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
ステップ６で３−（２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを用い、実施例１におけるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６〜８．７５（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、７．６３（１Ｈ）、６．８６（１Ｈ）、４．７８〜４．７３（２Ｈ）、４．４２（２Ｈ）、４．００（３Ｈ）、３．９７（１Ｈ）、３．８１〜３．７７（４Ｈ）、３．３７（２Ｈ）、２．９３〜２．８６（４Ｈ）、２．７０（２Ｈ）、１．７７〜１．７３（２Ｈ）、１．５３〜１．４６（２Ｈ）、１．２３（６Ｈ）、０．７８（３Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ５１１．３０２６（Ｍ＋Ｈとしての計算値、５１１．３０２７）。
【０３７１】
（実施例１１）
【０３７２】
【化６０】
2009534368.tif 000065
３−［４−（３−ヒドロキプロピル）ピペラジン−１−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
ステップ６で３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを用い、実施例１におけるように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７８〜８．７６（２Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、６．８６（１Ｈ）、４．４２（２Ｈ）、４．１３〜４．０６（４Ｈ）、４．０１（３Ｈ）、３．８６（２Ｈ）、３．７９（２Ｈ）、３．３７（２Ｈ）、２．７６（６Ｈ）、１．８３（２Ｈ）、１．５３〜１．４６（２Ｈ）、０．７８（３Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８３．２７４７（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４８３．２７１４）。
【０３７３】
（実施例１２）
【０３７４】
【化６１】
2009534368.tif 000066
３−［４−（２−ヒドロキエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
ステップ６で２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノールを用い、実施例１におけるように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５〜８．７３（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、６．８６（１Ｈ）、４．４１（２Ｈ）、４．１３〜４．１１（２Ｈ）、４．０５〜４．００（５Ｈ）、３．７８（２Ｈ）、３．６４（２Ｈ）、３．３８（２Ｈ）、３．０３（２Ｈ）、２．８２〜２．７６（４Ｈ）、２．１２（２Ｈ）、１．５４〜１．４７（２Ｈ）、０．８０（３Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８３．２７２０（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４８３．２７１４）。
【０３７５】
（実施例１３）
【０３７６】
【化６２】
2009534368.tif 000067
７−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で４−クロロフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４７２．２１７７（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４７２．２１１５）。
【０３７７】
（実施例１４）
【０３７８】
【化６３】
2009534368.tif 000068
３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４５４．２４５６（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４５４．２４５４）。
【０３７９】
（実施例１５）
【０３８０】
【化６４】
2009534368.tif 000069
７−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４９６．２９８３（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４９６．３０３６）。
【０３８１】
（実施例１６）
【０３８２】
【化６５】
2009534368.tif 000070
７−（３−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で３−クロロフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４７２．２０９５（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４７２．２１１５）。
【０３８３】
（実施例１７）
【０３８４】
【化６６】
2009534368.tif 000071
３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−メトキシフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で４−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４６８．２５２７（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４６８．２６１１）。
【０３８５】
（実施例１８）
【０３８６】
【化６７】
2009534368.tif 000072
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４７４．２２９９（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４７４．２３１７）。
【０３８７】
（実施例１９）
【０３８８】
【化６８】
2009534368.tif 000073
７−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で４−（エチルスルホニル）フェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ５３０．２３６９（Ｍ＋Ｈとしての計算値、５３０．２４３７）。
【０３８９】
（実施例２０）
【０３９０】
【化６９】
2009534368.tif 000074
７−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８６．２４６４（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４８６．２５１６）。
【０３９１】
（実施例２１）
【０３９２】
【化７０】
2009534368.tif 000075
３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で４−イソプロポキシフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４９６．２９３２（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４９６．２９２４）。
【０３９３】
（実施例２２）
【０３９４】
【化７１】
2009534368.tif 000076
３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（イソキノリン−５−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７でイソキノリン−５−イル−５−ボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８９．２６２１（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４８９．２６２１）。
【０３９５】
（実施例２３）
【０３９６】
【化７２】
2009534368.tif 000077
３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４６８．２５３７（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４６８．２６１１）。
【０３９７】
（実施例２４）
【０３９８】
【化７３】
2009534368.tif 000078
７−（４−エトキシフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で４−エトキシフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８２．２７４７（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４８２．２７６７）。
【０３９９】
（実施例２５）
【０４００】
【化７４】
2009534368.tif 000079
７−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４７０．２６２０（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４７０．２５６７）。
【０４０１】
（実施例２６）
【０４０２】
【化７５】
2009534368.tif 000080
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で２，３−ジフルオロフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４７４．２３９６（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４７４．２３１７）。
【０４０３】
（実施例２７）
【０４０４】
【化７６】
2009534368.tif 000081
３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−７−ｐ−トリルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で４−メチルフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４５２．２６５１（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４５２．２６６１）。
【０４０５】
（実施例２８）
【０４０６】
【化７７】
2009534368.tif 000082
７−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で５−アセチルチオフェン−２−イル−２−ボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８６．２１２８（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４８６．２１７５）。
【０４０７】
（実施例２９）
【０４０８】
【化７８】
2009534368.tif 000083
３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（３−メトキシフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で３−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４６８．２６０３（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４６８．２６１１）。
【０４０９】
（実施例３０）
【０４１０】
【化７９】
2009534368.tif 000084
３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４６８．２５５０（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４６８．２６１１）。
【０４１１】
（実施例３１）
【０４１２】
【化８０】
2009534368.tif 000085
３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−７−（ピリジン−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７でピリジン−３−イル−３−ボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４３９．２３６１（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４３９．２４５８）。
【０４１３】
（実施例３２）
【０４１４】
【化８１】
2009534368.tif 000086
７−（３−エトキシフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で３−エトキシフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８２．２７４３（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４８２．２７６７）。
【０４１５】
（実施例３３）
【０４１６】
【化８２】
2009534368.tif 000087
７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８６．２６０８（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４８６．２５１６）。
【０４１７】
（実施例３４）
【０４１８】
【化８３】
2009534368.tif 000088
７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４９０．１９９１（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４９０．２０２１）。
【０４１９】
（実施例３５）
【０４２０】
【化８４】
2009534368.tif 000089
３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８２．２７７１（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４８２．２７６７）。
【０４２１】
（実施例３６）
【０４２２】
【化８５】
2009534368.tif 000090
３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−７−ｍ−トリルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で３−メチルフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４５２．２６７２（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４５２．２６６１）。
【０４２３】
（実施例３７）
【０４２４】
【化８６】
2009534368.tif 000091
３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−７−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で２−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４５４．２３８３（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４５４．２３８３）。
【０４２５】
（実施例３８）
【０４２６】
【化８７】
2009534368.tif 000092
７−（２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−（ピペラジン−１−イル）エタノールおよびステップ７で２−フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４５６．２４１７（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４５６．２４１１）。
【０４２７】
（実施例３９）
【０４２８】
【化８８】
2009534368.tif 000093
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で１−エチルピペリジンを用い、実施例１におけるように調製した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ４５３．３（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４５３．５）。
【０４２９】
（実施例４０）
【０４３０】
【化８９】
2009534368.tif 000094
１−（１，２−ジヒドロ−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
ステップ６でピペリジン−３−カルボキサミドを用い、実施例１におけるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．８２〜８．７８（２Ｈ）、８．２８〜８．２６（１Ｈ）、７．６９（１Ｈ）、７．２６（１Ｈ）、６．８８〜６．８５（１Ｈ）、５．６７（１Ｈ）、４．５２〜４．４０（２Ｈ）、４．２３〜４．１８（１Ｈ）、４．０２（３Ｈ）、３．９０〜３．７１（４Ｈ）、３．４４〜３．３７（２Ｈ）、２．７１〜２．６６（１Ｈ）、２．３１〜２．２５（１Ｈ）、１．９２〜１．７７（３Ｈ）、１．６０〜．４５（３Ｈ）、０．９０〜０．８０（３Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ４６７．２（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４６７．５）。
【０４３１】
（実施例４１）
【０４３２】
【化９０】
2009534368.tif 000095
１−（１，２−ジヒドロ−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ステップ６でピペリジン−４−カルボキサミドを用い、実施例１におけるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７８〜８．７４（２Ｈ）、８．２８〜８．２５（１Ｈ）、７．６６（１Ｈ）、６．８８〜６．８５（１Ｈ）、５．５８〜５．５３（２Ｈ）、４．９９〜４．９６（２Ｈ）、４．４６〜４．２８（２Ｈ）、４．０２（３Ｈ）、３．８４〜３．７９（２Ｈ）、３．４４〜３．３７（２Ｈ）、３．１３〜３．０７（２Ｈ）、２．６５（１Ｈ）、２．０６〜１．８６（３Ｈ）、１．５６〜１．４７（３Ｈ）、０．９０〜０．８２（３Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ４６７．２（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４６７．５）。
【０４３３】
（実施例４２）
【０４３４】
【化９１】
2009534368.tif 000096
３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６でピロリジン−３−オールを用い、実施例１におけるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７４〜８．７１（２Ｈ）、８．２６〜８．２３（１Ｈ）、７．６１（１Ｈ）、６．８６〜６．８４（１Ｈ）、４．７３（１Ｈ）、４．４３〜４．０１（９Ｈ）、３．７９〜３．７６（２Ｈ）、３．４０〜３．３７（２Ｈ）、２．０８（３Ｈ）、１．５７〜１．３９（２Ｈ）、０．９０〜０．８２（３Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ４２６．２（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４２６．５）。
【０４３５】
（実施例４３）
【０４３６】
【化９２】
2009534368.tif 000097
３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で２−メチル−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オールを用い、実施例１におけるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（２Ｈ）、８．２４〜８．２２（１Ｈ）、７．６１（１Ｈ）、６．８４〜６．８２（１Ｈ）、４．４２〜４．３９（２Ｈ）、３．９９（７Ｈ）、３．８１〜３．７６（２Ｈ）、３．３８（２Ｈ）、３．１０〜３．００（１Ｈ）、２．８１〜２．７８（４Ｈ）、２．３９（２Ｈ）、１．５３〜１．４６（２Ｈ）、１．２５（６Ｈ）、０．８１〜０．７５（３Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ４９７．４（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４９７．６）。
【０４３７】
（実施例４４）
【０４３８】
【化９３】
2009534368.tif 000098
３−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−オールを用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４９７．４（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４９７．６）。
【０４３９】
（実施例４５）
【０４４０】
【化９４】
2009534368.tif 000099
３−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−オールを用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４９７．４（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４９７．６）。
【０４４１】
（実施例４６）
【０４４２】
【化９５】
2009534368.tif 000100
３−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキプロピル）ピペラジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で（Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オールを用い、実施例１におけるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（２Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、７．６２（１Ｈ）、６．８５〜６．８２（１Ｈ）、４．７１（２Ｈ）、４．４３〜３．９１（７Ｈ）、３．８０〜３．７４（２Ｈ）、３．３８〜３．３５（２Ｈ）、２．８３〜２．８０（２Ｈ）、２．５７〜２．５４（２Ｈ）、２．３８〜２．２９（２Ｈ）、１．５４〜１．４５（２Ｈ）、１．３２〜１．２５（５Ｈ）、０．９６〜０．７９（３Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８３．３（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４８３．６）。
【０４４３】
（実施例４７）
【０４４４】
【化９６】
2009534368.tif 000101
３−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキプロピル）ピペラジン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で（Ｒ）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オールを用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８３．３（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４８３．６）。
【０４４５】
（実施例４８）
【０４４６】
【化９７】
2009534368.tif 000102
３−（４−（３−ヒドロキプロピル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−プロポキシエチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ６で３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）プロパン−１−オールを用い、実施例１におけるように調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４９７．４（Ｍ＋Ｈとしての計算値、４９７．６）。
【０４４７】
Ｏ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
方法１：ヒト血小板ＰＤＥ５酵素阻害シンチレーション近接アッセイ
試験化合物のＩＣ５０は、ヒト血小板から単離されたＰＤＥ５酵素を用いるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを用いて測定することができる。ＩＣ５０は、非阻害対照の活性に比べて、ＰＤＥ５酵素によるｃＧＭＰのＧＭＰへの加水分解を５０％阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度である。このアッセイで使用するためのＰＤＥ５酵素は、Ｂａｌｌａｒｄ  ＳＡ他；Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １５９（６）、２１６４〜２１７１、１９９８により記載されているように、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，ＷＪ他；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８（２３）、５２２８〜５２３７、１９７９の方法の適切な改変によりヒト血小板から得ることができる。そのようにして得られるＰＤＥ５酵素を用い、［３Ｈ］ｃＧＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の５’ヌクレオチド［３Ｈ］ＧＭＰへの加水分解を触媒することができる。［３Ｈ］ＧＭＰは、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に結合し、シンチレーションカウンティングにより検出される。より具体的に、異なる濃度における試験化合物の効果は、このアッセイにおいて、基質（非標識と［３Ｈ］標識の比が３：１のｃＧＭＰまたはｃＡＭＰ）の存在下で化合物を一定量のＰＤＥ５酵素と接触させることにより評価することができる。シンチレーションカウンティングを上記に記載されているように使用し、相対的なＰＤＥ５酵素活性を決定することができる。次いで、ＰＤＥ５酵素活性の阻害を、非阻害対照の全ＰＤＥ５酵素活性に対して計算する。
【０４４８】
ＰＤＥ５  ＩＣ５０アッセイ：９６ウエルマイクロタイタープレートフォーマット
試薬
緩衝液Ａ：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４
緩衝液Ｂ：緩衝液Ａ中の２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ（酵素緩衝液）
ｃＧＭＰ基質：アッセイにおける５００ｎＭの最終濃度
添加される［３Ｈ］標識基質の量は、［３Ｈ］ｃＧＭＰの比活性によって異なり、ｃＧＭＰ基質は、このアッセイにおける最終基質濃度のために緩衝液Ａ中の冷ｃＧＭＰの１０ｍＭストックで希釈される。
ＰＤＥ５酵素：緩衝液Ｂ中で調製した。希釈係数は、酵素活性により決定される。
ＳＰＡビーズ：ｄＨ２Ｏ中で調製した２０ｍｇ／ｍｌ懸濁液。
【０４４９】
【表２】
2009534368.tif 000103
【０４５０】
標準および試験化合物のストックは、１００％ＤＭＳＯ中５ｍＭにて調製する。化合物を、１０点１／２ｌｏｇ希釈フォーマットを用い、希釈プレート中で段階的に希釈する。化合物希釈液２μｌを、アッセイプレートの２つのウエルに添加する。１００％ＤＭＳＯ２μｌを、指定された対照ウエルに添加する。緩衝液Ａ２５μｌを、すべてのウエルに添加する。緩衝液Ｂ２５μｌを、陰性対照ウエルに添加する。酵素２５μｌを、残りのウエルに添加する。基質５０μｌを、各ウエルに添加する。プレートを密封し、３０Ｃにおいてプレートシェーカー上で６０分にわたってインキュベートする。ＳＰＡビーズ５０μｌを加え、反応を停止させる。プレートを再び密封し、１５分にわたって振盪し、ビーズにＧＭＰ生成物を結合させる。ビーズを３０分にわたって静置し、次いで、ＮＸＴ  ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで読み取る。データは、プレートベースのスクリーニングのための曲線フィッティングアプリケーションで分析する。このアッセイにおける阻害率を、以下の通り計算する：
阻害（％）＝［（平均最大値−化合物値／（平均最大値−平均最小値）］×１００。
【０４５１】
ＩＣ５０値は、酵素活性対化合物濃度のシグモイド用量反応曲線から決定される。
【０４５２】
方法２：代替ヒト血小板ＰＤＥ５酵素阻害シンチレーション近接アッセイ
試験化合物のＩＣ５０は、以下に記載するように、方法１と異なる代替ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで測定することができる：
ＰＤＥ５  ＩＣ５０アッセイ：９６ウエルマイクロタイタープレートフォーマット
試薬
緩衝液Ａ：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４
緩衝液Ｂ：緩衝液Ａ中の２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ（酵素緩衝液）
ｃＧＭＰ基質：アッセイにおける５０ｎＭの最終濃度
添加される［３Ｈ］標識基質の量は、［３Ｈ］ｃＧＭＰの比活性によって異なり、緩衝液Ａ中で希釈される。
ＰＤＥ５酵素：緩衝液Ｂ中で調製した。希釈係数は、酵素活性により決定される。
ＳＰＡビーズ：ｄＨ２Ｏ中で調製した４ｍｇ／ｍｌ懸濁液。
【０４５３】
【表３】
2009534368.tif 000104
【０４５４】
標準および試験化合物のストックは、１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭにて調製する。試験化合物を、このアッセイにおける出発濃度が初期ＩＣ５０スクリーニングのための２μＭになるように、８点１／５ｌｏｇ希釈フォーマットを用い、希釈プレート中で段階的に希釈する。緩衝液Ａ２７μｌを、アッセイプレートのウエルに添加する。希釈プレートから、希釈された化合物３μｌを二重に移すか、または１００％ＤＭＳＯ（陽性および陰性対照の場合）３μｌを添加する。酵素３０μｌを添加する。陰性対照ウエルについては、緩衝液Ｂを酵素の代わりにする。標識基質３０μｌを、すべてのウエルに添加する。
【０４５５】
室温において６０分にわたってインキュベートした後、ケイ酸イットリウムビーズ３０μｌを添加して反応を停止させる。これらのビーズは、高密度であり、プレートに添加しながら絶えずかき混ぜる必要がある。プレートを密封し、１５分にわたってプレートシェーカー上で振盪し、ビーズにＧＭＰ生成物を結合させる。
【０４５６】
ビーズを３０分にわたって静置させた後、プレートを、ＮＸＴ  ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで読み取り、データを、以下の通り分析する。阻害率値は、各プレート上の０％および１００％対照の平均値を用いて計算する。次いで、ロジスティック、シグモイド用量反応モデルの４−パラメーターの推定値を、化合物についてのウエルレベルの阻害率値を用いて計算する。４−パラメーターロジスティックモデルの式は、Ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（Ｘ／ｃ）ｂ））＋ｄ（ここで、Ｙは、反応であり、Ｘは、濃度であり、ａは、下部漸近線（最小反応）であり、ｄは、上部漸近線（最大反応）であり、ｃは、モデルＩＣ５０（Ｘと同じ単位）であり、ｂは、傾き（Ｄｅ  Ｌｅａｎ，Ａ．、Ｐ．Ｊ．Ｍｕｎｓｏｎ、およびＤ．Ｒｏｄｂａｒｄ（「Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｆａｍｉｌｉｅｓ  ｏｆ  ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｃｕｒｖｅｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｂｉｏａｓｓａｙ，ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  ａｓｓａｙ，ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｕｒｖｅｓ」。Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３５（２）：Ｅ９７〜Ｅ１０２、１９７８に記載されているような）である）として表すことができる。これらの推定値を用い、５０％阻害に対応する濃度を計算する。
【０４５７】
化合物を上記に方法２に従って試験し、表Ｃに記載されているＩＣ５０値を得た。
【０４５８】
【表４】
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【０４５９】
Ｐ．Ｅｘ  ｖｉｖｏアッセイ
方法３：大動脈輪アッセイ
試験化合物は、化合物に暴露されたラット大動脈輪の直接弛緩を測定するｅｘ  ｖｉｖｏアッセイで試験することができる。このアッセイにおいて、試験化合物は、安定な外因性一酸化窒素ドナーであるジエチルトリアミンＮＯＮＯエート（ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート）（「ＤＥＴＡ−ＮＯ」）により誘発されるｃＧＭＰシグナルを増強することにより大動脈輪の弛緩を誘発する。化合物誘発性弛緩のＥＣ５０は、９５％信頼区間と共に、効力の指数として計算される。ＥＣ５０は、試験化合物についての最大可能有効反応の５０％を生み出す試験化合物の濃度である。
【０４６０】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）を、ＣＯ２ガスを用いて窒息させ、それらの胸部大動脈を注意深く切除し、クレブス緩衝液に入れる。次いで、大動脈を、結合組織から注意深く切り離し、各々が長さ３〜４ｍｍの８個の切片に分ける。
【０４６１】
大動脈輪を、１グラムの静止張力下でウォータージャケット（３７℃）付きの１５ｍＬの組織浴中の平行なステインレススティールワイヤーの間に吊す。張力は、等尺性張力トランスデューサーを用いて測定し、Ｐｏｎｅｍａｈ組織プラットフォームシステムを用いて記録する。各調製物は、化合物を試験するのに先立って、少なくとも６０分にわたって平衡化させる。この間に、組織も、２００ｕＭ  ＮＧ−モノメチルＬ−アルギニン（「Ｌ−ＮＭＭＡ」）と一緒にインキュベートし、インキュベーション培地を１５〜２０分毎に交換する（Ｌ−ＮＭＭＡは、各洗浄後に加え、各組織浴における２００ｕＭの最終濃度を維持する）。
【０４６２】
平衡化期間後、ベースライン張力を各組織について記録する。フェニレフリン（１ｕＭ）に対する血管収縮反応を評価し、フェニレフリンに対する反応が最大に達した場合、続いて、アセチルコリン（１ｕＭ）のチャレンジにより血管反応性を評価する。別のウォッシュアウト期間に引き続いて、第２のベースライン値を、血管収縮薬ノルアドレナリン（２５ｎＭ）を各浴に加え、組織が安定な緊張を得るのに十分な時間（約１５分）にわたって組織をインキュベートした後で記録する。外因性一酸化窒素ドライブ（ｄｒｉｖｅ）は、安定な一酸化窒素ドナーであるＤＥＴＡ−ＮＯを用いて供給する。ＤＥＴＡ−ＮＯの濃度を滴定し（半対数増分で累積的に）、ノルアドレナリン誘発性前収縮（ｐｒｅｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）の約５〜１５％弛緩を得る。累積的濃度−反応曲線は、単一の輪について、典型的には、１つの輪について５種の投与量を用い、各添加の間を１５分間として作成する。
【０４６３】
方法４：代替大動脈輪アッセイ
方法３を改変し、試験化合物に暴露されたラット大動脈輪の直接弛緩を測定するための代替プロトコルを提供することができる。この代替法は、以下に記載するように、方法３と異なる：
【０４６４】
代替法の場合、最初に、輪（露出した輪）を調製するのに先立って、指の間で血管の管腔を軽くこすり合わせることにより内皮を除去する。静止張力を２グラムに設定し、最高濃度のフェニレフリン（１μＭ）に対する血管収縮反応を評価し、続いて（ウォッシュアウト期間後）、フェニレフリン３００ｎＭにさらに２回暴露する。ノルアドレナリンに対する濃度−反応関係を、０．１〜３００ｎＭの濃度範囲にわたって各組織について作成する。別のウォッシュアウト期間後、化合物を試験するために、組織をＥＣ９０濃度のノルアドレナリンで収縮させる。
【０４６５】
Ｑ．生物学的プロトコル−−Ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
方法５：Ｃｕｌｅｘ（商標）アッセイ
全身動脈血圧に対する試験化合物の影響は、覚醒した予めカニューレ挿入した自然発症高血圧ラット（「ＳＨＲ」）モデルで評価することができる。このアッセイは、自動血液サンプラー（「ＡＢＳ」）システムを用いて行う。Ｃｕｌｅｘ（商標）ＡＢＳシステム（Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＩＮ）は、ラップトップコンピューター、４個の制御ユニットおよび代謝ケージを含む。このＡＢＳシステムは、動物に対して過度のストレスをもたらすことなく単一のラットから複数の血液サンプルを集めることができる。さらに、ＡＢＳシステムは、バイオマーカー同定のために潜在的に使用することができる尿サンプルを集めることができる。このアプローチを通して、有効性研究および標準的な薬物動態学的研究を覚醒非拘束ＳＨＲラットにおいて同時に行い、血漿中遊離型薬物濃度または潜在的な１種または複数のバイオマーカーと薬理学的効果（平均動脈血圧の低下）の関係を明らかにする。
【０４６６】
体重約３００ｇの１２〜１６週齢のＳＨＲラットの両方の頸静脈および右頸動脈に、外科的カニューレ挿入を行う。外科的回復後、動物をＣｕｌｅｘ（商標）ケージに入れ、動物が動いた場合にケージの移動を制御してカテーテルがねじれるのを防ぐためのセンサー付き移動反応アームにつなぐ。血液サンプリングのための右頸静脈カテーテルおよびＣｕｌｅｘ（商標）無菌チュービングセット、ならびに化合物投与のための左頸静脈カテーテルを接続し、右頸動脈中のカテーテルを、血圧をモニターするための圧力トランスデューサーに接続する。カテーテルの開存性を保つため、右頸静脈カニューレを、１２分毎またはサンプリングイベントの間に２０μＬのヘパリン生理食塩水（１０単位／ｍＬ）でカテーテルをフラッシュするＣｕｌｅｘ（商標）の「ｔｅｎｄ」機能により維持し、左頸静脈カニューレを、ヘパリン生理食塩水（２０単位／ｍＬ）で満たす。右頸動脈カニューレの開存性は、血圧を記録しない場合は延長したチュービング中に直接、または血圧のモニタリング中は圧力トランスデューサーに通して、ヘパリン生理食塩水をゆっくりと注入することにより維持する。化合物を評価する前に、動物を少なくとも２時間にわたって馴化させる。試験化合物は、静脈内に、また経口胃管により投与することができる。血液サンプリングプロトコル（サンプリング時間および容積）は、Ｃｕｌｅｘ（商標）ソフトウエアを用いてプログラムする。各動物から採取される血液の総量は、７５０μＬ／２４時間および２週間以内で１０ｍＬ／ｋｇを超えないであろう。心拍数、血圧、および薬物濃度をモニターする。全身動脈血圧および心拍数を、実験プロトコルに基づいて６〜２４時間にわたり、血圧および心拍数を記録するためのデータ収集システムを介する圧力トランスデューサーであるＰＯＮＥＭＡＨ（Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｖａｌｌｅｙ  Ｖｉｅｗ、ＯＨ）により記録する。化合物の有効性を評価するために、平均動脈血圧（主要エンドポイント）を分析する。
【０４６７】
以下に記載されているＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて血漿中薬物濃度を測定するため、および潜在的バイオマーカーを評価するために、血液サンプルを分析する。
【０４６８】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法
サンプル調製：血漿サンプル（５０μＬの未知、対照またはブランク）を、１０μＬのアセトニトリル：水または試験化合物の標準溶液および１５０μＬの内部標準溶液（アセトニトリル中試験化合物１００ｎｇ／ｍＬ）と混ぜる。混合物を５分にわたって３０００ｒｐｍにて遠心分離し、上清１２５μＬを９６ウエルプレートに移す。溶媒を窒素流下で蒸発させ、残渣を、アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液（２０：８０ｖ／ｖ）８０μＬで再構成する。
【０４６９】
各調製サンプル２０μＬ容積を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μｍ  ＭＡＸ−ＲＰ  ２．０×７５ｍｍカラムに注入し、０．１％ギ酸水溶液（移動相Ａ）からアセトニトリル（移動相Ｂ）までのグラジエント溶出を用いて０．４ｍＬ／分で溶出する。グラジエントプログラムは、９０％移動相Ａの初期適用と、続く注入後０．２から１．１５分までの７５％移動相Ｂへの直線グラジエントからなり、２．０分まで７５％移動相Ｂに保つ。移動相を、２．００から２．１０分までにもとの９０％移動相Ａへ直線的に変化させ、次の注入は、３．００分に行った。検出は、遷移ｍ／ｚ４５４．００（ＭＨ＋試験化合物）→ｍ／ｚ４０８．００、ｍ／ｚ４６６．２４（ＭＨ＋試験化合物）→ｍ／ｚ４０９．３３の多重反応モニタリングを行いながら陽イオンエレクトロスプレー（ＥＳＩ）を用いる質量分析法により行った。イオンスプレー電圧は、５０００に設定する。較正曲線は、内部標準に対する分析物のピーク面積比を用いることにより作成する。対象濃度は、較正曲線に対するそれらのピーク面積比からの逆予測により決定する。
【０４７０】
方法６：自然発症高血圧ラットにおける無線送信機の埋め込みと、続く遠隔測定による血圧スクリーニング
ＳＨＲラットを、酸素が器械の内部チャンバーを通過するときにある範囲の割合でイソフルランを送達するように調整されたイソフルラン麻酔器を介してイソフルランガスで麻酔する。動物を導入チャンバーに入れ、４〜５％でイソフルランを投与すると、手術レベルの麻酔に達する。次いで、動物を、手術台上の小さめのイソフルラン麻酔装置を介してイソフルランを送達しながら、ノーズコーンを介して手術手順中に１〜２％で維持する。
【０４７１】
麻酔の投与後、ラットに、市販の滅菌した無線遠隔測定ユニット（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｒｏｓｅｖｉｌｌｅ、ＭＮ５５１１３−１１３６）と共に無菌手順を用いて送信機を埋め込む。手術に先立って、手術野を剪毛し、Ｄｉａｌ（商標）ブランドの抗菌溶液（４％グルコン酸クロルヘキシジンおよび４％イソプロピルアルコールを含有する）でよく洗い、続いて、ヨウ素（１０％）スプレー溶液を塗布する。２．５〜３．０ｃｍの開腹を行い、無線遠隔測定ユニットを腹部に埋め込み、カテーテルチップを腹部大動脈に挿入する。Ｂａｂｙ  Ｗｅｉｔｌａｎｅｒ開創器を用い、軟組織を保定する。腹部大動脈の１ｃｍの区間を部分的に切開し、その区間を一時的にクロスクランプし、２１ゲージの針で穿刺し、送信機のカテーテルチップを血管内に導入し、隣接する腰筋に固定された単一の４．０絹縫合糸により固定する。次いで、送信機本体を腹腔に挿入し、同時に、４．０絹縫合糸を使って閉じながら腹筋壁に固定する。皮膚層を、皮下の連続した４．０吸収性縫合糸で閉じる。閉鎖したら、マーカインの皮下（ｓ．ｃ．）投与と、続くヨウ素の局所塗布を、それぞれ縫合線内および縫合線周辺に投与する。意識を取り戻す前に、すべてのラットに、皮下で０．０５ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィンの術後注射を与える。０．３００ｋｇのラットに対する典型的な投与容積は、０．０５０ｍｌになるであろう。ブプレノルフィンの投与前に、ラットを手術麻酔から完全に回復させなければならない。次いで、動物が術後疼痛の悪化を示さない限り、ラットに２日間連続して１日１回、同じ投与量を与える。
【０４７２】
手術後、ラットをケージに戻し、紙床敷の平底（ｓｏｌｉｄ  ｂｏｔｔｏｍ）ケージング上で個別に収容する。実験手順を開始する前に、回復のために７日間程度の期間をおく。ラットは、典型的には、手術後数日間は高血圧であり、術後約７日目までに「正常血圧」レベルに戻ることが観察された。ラットには、実験時間軸を通して標準的ラット固形飼料および水を自由に与える。
【０４７３】
試験化合物は、端を丸めたステインレススティールの２．５インチ（約６．４ｃｍ）、１８ゲージの胃管針を用い、胃管を介して胃内に（ｉ．ｇ．）投与する。１日１回投与の場合、標的容積は、３．３３ｍｌ／ｋｇ、ｉ．ｇ．である。試験化合物の投与容積は、約１ｍｌ／ラットである。試験化合物を投与するビヒクルは、５０ｍＭクエン酸塩緩衝液ｐＨ＝５．０中のメチルセルロース（０．５％）＋Ｔｗｅｅｎ８０（０．１％）である。
【０４７４】
血圧データは、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのデータ収集プログラム（バージョン３．０）を用いて得られるであろう。血圧サンプルは、全研究にわたって１日当たり２４時間、５秒にわたって１．５〜３分間隔で記録する。このデータを、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅのデータ分析ソフトウエアにより、望ましい時間間隔の平均へと処理する。他のすべてのデータ解析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（商標）スプレッドシートで行う。
【０４７５】
本出願で述べられている全ての文書は、あたかも完全に記述されているかのように参照により明白に組み込まれるものとする。本発明または好ましいその１つまたは複数の実施形態の要素を紹介する場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「この（ｔｈｅ）」および「前記の（ｓａｉｄ）」という冠詞は、要素のうちの１つまたは複数が存在することを意味することが意図されている。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包括的であり、列挙された要素以外の追加の要素が存在することを意味することが意図されている。
【国際調査報告】
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2009534368.tif 000112