(57)【要約】抗血栓薬が、静脈血栓塞栓症の防止または処置のために、無針注射装置により投与される。ある態様において、無針注射装置は、抗血栓薬で予め充填された、単回使用の使い捨ての装置であり、かつ薬物、用量、および送達時間に関してラベル付けされている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無針注射器；ならびに 
薬学的に許容される注射可能な担体および薬学的に活性な抗血栓作用物質を含む液体製剤
を含む、抗血栓薬を送達するための装置。
【請求項２】
無針注射器が、バネを含む、気体を動力源とするアクチュエータ、および、該注射器により物質が送達されるように1ストロークで移動可能な駆動部材を含む、請求項1記載の装置。
【請求項３】
活性抗血栓作用物質がエノキサパリンである、請求項1記載の装置。
【請求項４】
予め充填されていること、単回使用であること、および使い捨てであること、ならびに、薬物名、薬物用量、日付、および時間から選択される特徴をラベル付けされていることにより特徴付けられる、請求項1記載の装置。
【請求項５】
製剤が10mg／mL〜200mg／mLのエノキサパリンを含む、請求項3記載の装置。
【請求項６】
製剤が、30mgまたは40mgのエノキサパリンを合計体積が0.5mL〜2mLの液体溶液の状態で含む、請求項1記載の装置。
【請求項７】
抗血栓薬送達用の複数の針無し注射器装置を含むキットであって、以下を含む、キット：
単回使用の使い捨ての複数の無針注射器であって、該注射器のそれぞれに、薬学的に許容される注射可能な担体および薬学的に活性な抗血栓作用物質を含む液体製剤が装填される、無針注射器。 
【請求項８】
針無し注射器のそれぞれが、薬物名、薬物用量、日付、および時間から選択されるラベルによりラベル付けされる、請求項7記載のキット。
【請求項９】
針無し注射器を使用するための指示書をさらに含む、請求項7記載のキット。
【請求項１０】
患者の針への恐れ、および患者が針を注射に使用できる能力を含む、針による注射に関連する要素について、患者をスクリーニングする段階；
針への恐れを有する患者または針付き注射器を適切に使用することができない患者に、抗血栓作用物質を含む液体製剤の無針送達を提供する無針注射器装置を提供する段階；ならびに
装置の使用に関して患者に説明する段階
を含む、処置法。
【請求項１１】
無針注射器が、バネを含む、気体を動力源とするアクチュエータ、および、該注射器により物質が送達されるように1ストロークで移動可能な駆動部材を含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
単回使用の使い捨ての複数の無針注射器が患者に提供され、該注射器のそれぞれに、薬学的に許容される注射可能な担体および薬学的に活性な抗血栓作用物質を含む液体製剤が装填される、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
患者が最近手術を受けたばかりである、請求項10記載の方法。 
【請求項１４】
手術が股関節部の手術、膝の置換手術、および腹部手術から選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
患者が血塊形成を患う患者である、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
患者が、股関節部または膝の置換手術、腹部手術を受ける直前の患者、急性疾病の間の厳しい移動制限に起因する血栓塞栓性合併症の危険性を有する医療上の患者、血塊形成の発生中もしくはその後、または既に起こっている、緊急の急性静脈血栓塞栓症または深部静脈血栓塞栓症の処置を必要とする患者、および、無針注射によりORG31550（Organon）を含有する製剤を投与されるかまたは自己投与する患者より選択される、請求項10記載の方法。
【請求項１７】
活性抗血栓作用物質が、イドラパリヌクス、α-NPAP [α-N-(2-ナフタレンスルホニル)-グリシル-D-4-アミノフェニルアラニル-ピペリジン]、ダルテパリン、ナドロパリン、チンザパリン、アルデパリン、レビパリン、フォンダパリヌクス、およびダナパロイドから選択される、請求項10記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、活性成分として抗血栓薬を含有する医薬組成物の無針送達、および血栓塞栓性（血液凝固）障害の予防（防止）方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
抗血栓剤のクラスの薬物は、体内における凝血塊の形成または血栓の処置または防止に使用される。血栓症は、天然の生理学的プロセスである。正常な環境下では、生理的バランスは、血液凝固を促進および遅延させる要因間で維持される。この均衡の乱れは、組織損傷、症候性疼痛、または、さらには死の危険性の増加をもたらす時期または程度で起こる凝固事象を誘発し得る。  
【０００３】
静脈血栓塞栓症すなわちVTEは、静脈における閉鎖性凝血塊または血栓を指す集合的な用語である。深部静脈血栓塞栓症（DVT）および肺塞栓症（PE）は、VTEの異なる症状発現を表す。脚などの深部静脈に生じる血塊または肺で生じるかまたは身体の他の領域から肺に移動する血塊は、検出された場合緊急の処置介入、または、手術後もしくは長時間の不動化（例えばベットへの拘束）の間など血栓形成の危険性が増加することが公知である状態における防止を必要とする深刻な医療上の状態である。
【０００４】
米国において、DVTに由来する合併症により、米国で1年に最大200,000人の人々が死亡している。例えば、Turpie AGG, et. al., N Engl J Med 1986 315:925-929; Hull RD, et. al., JAMA 1990 263:2313-2317; Lassen MR, et al., Acta Orthop Scand 1991 62:33-38; Hoek JA, et al., Thromb Haemost 1992 67:28-32; Cohen SH, et al., J Bone Joint Surg Am 1973 55:106-112; Stullberg BN, et al., J Bone Joint Surg Am 1984 66:194-201; Lynch AF, et al., J Bone Joint Surg Am 1988 70:11-14; Stringer MD, et al., J Bone Joint Surg Br 1989 71:492-497; Eriksson BI, et al., J Bone Joint Surg Am 1991 73:484-493; Mohr DN, et al., Mayo Clin Proc 1992 67:861-870; Warwick D, et al., J Bone Joint Surg Br 1995 77:6-10; Murray DW, et. al., J Bone Joint Surg Br 1996 78:863-870; Geerts W, et al., Chest 2001 119(1Suppl):132S-175S; Wells PS, et al., Ann Intern Med 1995 122:47-53; Leclerc JR, et al., Arch Intern Med 1998 158:873-878を参照されたい。
【０００５】
多くの薬理学的作用物質が、血栓症を防ぐために現在利用可能である。このプロセスを遅延させるかまたは阻害する作用物質は、抗血液凝固薬のクラスに属する。血栓の成長または形成を防止する作用物質は抗血栓剤と称され、抗血液凝固薬および抗血小板薬を含むが、血栓溶解薬は、存在する血栓を崩壊させる。
【０００６】
抗血栓作用物質としての役割を果たす化合物は、開示に組み入れられ、抗血栓作用物質ならびにそれらの製剤および使用を説明している、米国特許第5,332,822号; 第5,492,895号; 第5,612,363号, 第5,691,364号; 第5,693,641号; 第5,721,214号; 第5,726,173号; 第5,753,635号; 第5,846,970号; 第5,849,759号; 第5,889,005号; 第6,107,280号; 第6,140,351号; 第6,150,329号; 第6,180,627号; 第6,200,976号; 第6,242,432号; 第6,248,770号; 第6,271,215号; 第6,280,731号; 第6,287,794号; 第6,300,330号; 第6,300,342号; 第6,333,338号; 第6,395,731号; 第6,417,203号; 第6,432,955号; 第6,444,672号; 第6,451,832号; 第6,458,793号; 第6,486,129号; 第6,500,803号; 第6,583,173号; 第6,599,881号; 第6,723,723号; 第6,730,672号; 第6,753,331号; 第6,774,110号; 第6,797,710号; および第6,924,296号に記載されている。
【０００７】
標準的な分画されていないヘパリン（UFH）は、広く使用される抗血液凝固薬の様式である。UHFは、1916年のMcLeanによるその発見以降、様々な形態でこの目的のために使用されている。UHFは、循環血漿補因子であるATIIIと組み合わさって作用し、存在する場合、IIa因子、Xa因子、IXa因子、およびXIIa因子の不活性化を触媒する。トロンビンの不活性化により、ヘパリンはフィブリン形成を防止するだけでなく、トロンビンにより誘導されるV因子およびVIII因子の活性化も阻害する。これらの中で、IIa因子およびXa因子の感受性が最も高い。したがって、ヘパリンは抗凝固性および抗血栓性の特性を両方有する。 
【０００８】
ヘパリンは、平均が約15,000である3,000〜30,000の様々な分子量を含む分子の異種性混合物である。たった3分の1のヘパリン分子が、ATIII用の活性結合部位を有し、この分画は、抗凝固性活性のほとんどに関与する。ヘパリンは、静脈内（IV）または皮下（SC）に投与する場合に効果的であるが、GI管内では不活性化される。ヘパリンは迅速に作用し、その半減期はワルファリンと比較して短く、インビボにおいて血小板、内皮細胞、およびマクロファージに結合する。治療レベルのヘパリンは、活性化された部分的なトロンボプラスチン時間（aPTT）試験を使用することによって、凝固する傾向により測定される。ヘパリンの血流からの迅速なクリアランスという理由から、治療レベルは、持続的なIV注入により達成される可能性がさらに高い。
【０００９】
ヘパリン療法の欠点には、様々な薬物動態、調節された用量の治療計画についてのaPTTモニタリングの必要性、短い半減期および低い生物学的利用能、ならびに、（経口形態は臨床試験において試験されているが）消化管内での不活性化に起因する経口投薬形態の欠如が含まれる。さらに、少ない割合の患者（2〜4%）はヘパリンにより誘導される血小板減少症（HIT）の発生に対し感受性を有し、これは、静脈および動脈の血栓症を引き起こし得る、抗体により媒介される有害反応である。
【００１０】
低い分子量のヘパリン（LMWH）は、標準的なUFHに由来するか、または化学的に合成されるかのいずれかであり得る。LMWHは、活性ATIII結合部位を含有するこれらの低分子量部分を選択するために、様々な酵素的または化学的な方法により標準的なUFHが処置される場合に派生する。あるいは、あるクラスの抗血栓剤は、合成のクラスの抗Xa因子五糖エノキサパリンおよびその他に対して行われるような化学合成により全体的に生成される。分画されたヘパリンの平均分子量は、通常の15,000と比較して、4,500である。抗Xa因子の活性が最大となる分子量の閾値は、5,400ダルトン（Da）である。
【００１１】
標準的なヘパリンの分画において、ヘパリン分子の多糖の側鎖は、18単位（U）から約13Uに減少する。側鎖の長さが減少するにつれてaPTTを延長する分子の能力が失われるが、ATIIIと複合体を形成する能力は維持される。LMWHは、由来するものであるか合成されるものであるかに関わらず、aPTT試験によるモニタリングを必要としない。
【００１２】
このトランスフォーメーションの薬理学的な効果は、LMWHをさらに生物学的に利用可能にし（UFHでの29%と比較して約90%）、その半減期をUFHでの1時間から4時間に延ばすことである。LMWHはまた、抗IIaと比べた抗Xaの活性率を増加させ、結果として抗血栓活性を増加させる。実験モデルおよび動物実験において、LMWHは微小血管出血をUFHよりも減少させたが、この知見はヒトでの試験では繰り返されなかった。プラシーボと比較して、LMWHは、危険性の高い整形外科患者において主な出血を増加させること無く、多数の研究においてDVTの危険性の70〜80%の減少をもたらした。低用量のUFH、調節された用量のヘパリン、およびワルファリンを含む、DVT予防の様々な他の方法とのメタ分析比較により、出血性合併症の増加を伴わないDVT予防の向上が実証されている。
【００１３】
次のLMWHが現在、使用が認可されている：エノキサパリン（Lovenox(登録商標)、Aventis）、ダルテパリン（Fragmin(登録商標)、Pfizer）、ナドロパリン（Fraxiparine(登録商標)、GlaxoSmithKline）、チンザパリン（Innohep(登録商標)、Dupont）、アルデパリン（Normiflo(登録商標)、Wyeth-Ayerst）、レビパリン（Clivarine(登録商標)、Abbott）、ダナパロイド（Orgaran(登録商標)、Organon）、フォンダパリヌクスナトリウム（Arixtra(登録商標)、GlaxoSmithKline）。
【００１４】
現在の処置の推奨は、LMWH（または他の予防的薬物療法）が、手術直後の処置の開始後、膝の置換手術後10日間、および股関節置換手術後3週間継続されるべきであると定めている。投与は、毎日1回または2回、皮下注射により行われる。危険性の高い患者において、予防は、術後30〜40日間またはそれより長く続けられるべきである。この治療は、全体およびこれに近いDVTを、主な出血事象を増加させることなく、少なくとも50%低下させることができる。以前のDVTまたはPEの病歴を持つ患者および遺伝性の栓友病を有する患者は、さらに長い処置を必要とし得る。
【００１５】
患者の退院後、ほとんどの人々は在宅時にLMWHにより処置される。しかしながら、多くの患者が針を嫌がるかまたは針恐怖症に悩まされており、100%の処置遵守の確保は、特に、たとえ1回の抗血栓剤の誤った用量の結果としても起こる血栓症の危険性の増加に起因して、問題を含み得る。さらに、たとえ自己投与する注射の回数がほんの数回であったとしても、注射を自己投与する訓練を患者に行う必要があることが問題である。さらに、針およびシリンジは一般に充填する必要があり、これが自己投与をさらに複雑にして遵守を低下させる。 
【００１６】
無針注射器は、多くの異なる種類のエネルギーを用いて利用可能であり、エネルギーは使用者により供給されてもよく、例えば、バネが手動により圧縮され掛け金がかけられて、注射器が「発射」要求されるまで、エネルギーが一時的に保存される。あるいは、すでに保存されたエネルギーを有する注射器を供給してもよい − 例えば、予め圧縮されたバネ(機械的または気体)、または点火装薬の手段による。
【００１７】
いくつかの注射器は単回使用後に廃棄するように意図されているが、一方、再装填可能なエネルギー保存手段および使い捨ての薬剤カートリッジを有するものもあり、特別な用途および市場に適するように多くの組み合わせが存在する。本開示の目的に関して、エネルギー保存および放出メカニズムを説明するために、それが薬剤カートリッジと組み合わせられるかどうかに関係なく、「アクチュエータ」という用語を使用する。全ての場合において、要求された圧力で全薬剤を送達するために、ピストンストロークの端で十分な力を準備する必要があり；バネを使用する場合、これは「プレローディング」と呼ばれる。
【００１８】
EP 0 063 341およびEP 0 063 342は、モータによって圧添加剤により駆動される、注射すべき液体を放出するためのピストンポンプを含む無針注射器を開示する。液体容器はピストンポンプに対し横方向に載置される。注射のために必要とされる液体の量は入口経路およびフラップチェックバルブにより、ピストンが引っ込められた際にポンプ室に吸い込まれる。ピストンがノズル本体の方向に移動すると直ちに、液体はノズルに向かって出口経路を通るよう強制され、放出される。ピストンポンプのピストンは固体の円形ピストンである。
【００１９】
EP 0 133 471は、サイフォンカートリッジから特別なバルブにより、加圧下の二酸化炭素を用いて動作する、無針ワクチン投与ユニットを記載する。
【００２０】
EP 0 347 190は、注射した薬物の浸透深さを気体の圧力で調節することができ、薬物体積はピストンストロークで調節することができる真空圧縮気体注射器を開示する。
【００２１】
EP 0 427 457は、2段階バルブによって圧縮気体により動作する無針皮下注射シリンジを開示する。注射剤は注射器ハウジングに固定された保護ケーシング内に収められたアンプル内に配置される。アンプルはピストンロッドの端に取り付けられる。アンプルの他端にはノズルが配置され、その直径はアンプルの端に向かって減少する。
【００２２】
WO 89/08469は1回限りの使用のための無針注射器を開示する。WO 92/08508は3回注射のために設計された無針注射器を説明する。薬物が入ったアンプルを駆動ユニットの一端にねじ込み、ピストンロッドはアンプルの開放端に収められる。その一端では、アンプルはノズルを含み、ノズルを通って薬物が放出される。置換可能な閉鎖プラグがアンプルの大体中心に備えられる。注射されるべき用量は、アンプルの深さを変化させることにより調節することができる。注射器を作動させた後に駆動ユニットから突出したピストンロッドを手で押し戻す。どちらのユニットも圧縮気体で動作する。
【００２３】
WO 93/03779は、2部ハウジングおよびユニットに対し横方向に取り付けられた液体容器を有する無針注射器を開示する。ピストンのための駆動バネを駆動モーターにより加圧する。バネが緩められるとすぐに、ハウジングの2つの部分が、ノズルを注射位置に対し加圧することにより互いに移動される。液体のための取り込み経路および計量チャンバの出口にそれぞれ、バルブが備えられる。
【００２４】
WO 95/03844は、別の無針注射器を開示する。これは、液体充填カートリッジを含み、その一端にはノズルが含まれ、そのノズルを通して液体が放出される。他端では、カートリッジはキャップ型ピストンにより閉じられ、このピストンはカートリッジに押し込むことができる。予め応力をかけたバネ荷重ピストンは、バネの緩和後、キャップ型ピストンを予め決められた距離だけカートリッジ内に移動させ、注射されるべき液体の量がその場合放出される。バネが誘発されるとすぐに、ノズルが注射位置に対し十分、しっかりと加圧される。この注射器は1回または繰り返し使用を意図する。カートリッジはバネ荷重ピストンの前に配列され、注射器の固定構成要素となる。複数の使用を意図する注射器のピストンの位置はノズルに向かう方向にある距離だけ、各使用後に移動される。ピストンおよび駆動バネはリセットできない。バネに予め応力をかけることは、カートリッジ内の液体の全量を一度に放出するのに最初、十分大きい。注射器が分解され、注射器の駆動部分に新たな、完全に充填されたカートリッジを取り付けられた場合にのみ、再びバネに応力をかけることができる。
【００２５】
米国特許第5,891,086号は、アクチュエータおよび薬剤カートリッジを組み合わせた無針注射器を記載する。カートリッジには被験体で注射される液体が予め充填され、液体出口および液体と接触した自由ピストンを有し、アクチュエータはバネにより促され、ラッチ手段により一時的に保持される衝撃部材を備え、衝撃部材はバネ力下で第1の方向に移動可能で自由ピストンに最初に衝突し、その後、ピストンを第1の方向に移動させ続けてある用量の液体が液体出口を通って放出され、バネは内蔵式エネルギー貯蔵を提供し、かつより高いエネルギー状態からより低いエネルギー状態へであって、その逆ではない移動に適合される。アクチュエータは前記ラッチを動作させるための起動手段を含んでもよく、このように、予め決められた接触力がカートリッジの液体出口と被験体との間で達成された場合にのみ、注射が開始される。
【００２６】
米国特許第3,859,996号において、Mizzyは、確実に、注射器オリフィスが、要求された圧力で被験体の皮膚上に皮膚姿勢に対し垂直に正しく配置される制御リーク法を開示している。配置条件が適合すると、制御リークは被験体の皮膚上での接触圧により密封され、注射器制御回路内の圧力は、圧力感応性パイロット弁が開いて高圧気体がピストンを駆動させ、薬剤を注入するまで、上昇する。
【００２７】
WO 82/02835においてCohenは、およびEP-A-347190においてFingerは、オリフィスと皮膚との間の密封を改善し、互いの間での相対移動を阻止する方法を開示している。この方法は、表皮を放出オリフィス上に直接、しっかりと吸うための真空装置を使用する。放出オリフィスは、表皮をオリフィス内に吸い込むために、皮膚表面に対し垂直に配置される。薬剤を皮膚内に注射するためのこの方法と注射器機構は異なっており、本発明には、その独特のアンプル設計のために適用されない。
【００２８】
米国特許第3,859,996号において、Mizzyは、被験体上に配置される注射器上の圧力感応性スリーブを開示しており、これにより、注射器の動作は、オリフィスと皮膚の間で正確な接触圧が達成されるまで、動作しないよう阻止される。基本的な目的は、放出オリフィス上で表皮を伸ばし、加圧した薬剤を、表皮がオリフィスから変形して離れていくより高い速度で適用することである。
【００２９】
米国特許第5,480,381号において、T.Westonは、表皮がオリフィスから変形して離れる前に、表皮を貫通する十分高い速度で薬剤を加圧する手段を開示している。さらに、装置は、被験体の表皮上の放出オリフィスの圧力が注射器の動作を可能にする予め決められた値であることを直接感知する。装置はメカニカルシーケンシングのためのカムおよびカム従動子機構に基づき、液体を放出するための液体出口を備えたチャンバおよび液体を除去するための衝撃部材を含む。
【００３０】
米国特許第5,891,086号において、T. Westonは、カートリッジの構成要素に衝突し、ある用量の薬剤を放出するために、衝撃部材に一定の力を及ぼす加圧気体が予め充填されたチャンバを含む無針注射器を記載する。この装置は用量および衝撃ギャップを設定する調節ノブを含み、注射を開始するために直接接触圧感知を使用する。
【発明の開示】
【００３１】
発明の概要
無針注射様式の抗血栓薬の液体製剤は、腹部手術、股関節置換術、股関節部の骨折、または膝の置換手術の後にVTEを発症する危険性のある個体において便利かつ患者にとって好ましい、抗血栓剤の自己投与方法である。退院後、患者は典型的に約10日間にわたる自己注射を指示されるが、処置期間は、固定されたままの患者および／またはVTEの病歴を持つ患者のような、凝固の危険性がより高い患者ではより長期間となる。無針装置による注射は、針による注射と比べて患者の不安を軽減し、処置の遵守を向上させ、患者の罹患率および死亡率を低下させ、かつ従来の針およびシリンジと比較して訓練の必要性を減少させる。
【００３２】
抗血栓薬の治療的投与のための方法および製剤を開示する。特に、対象とする方法は、従来の針またはシリンジ製品と比べて生物学的に同等である薬物動態を提供するように設計された無針薬物送達システムを使用する、異なる用量強度の抗血栓薬の投与を提供する。
【００３３】
本発明のある局面は、異なる医学的状態の処置および予防のために、無針注射器による単回用量注射用の製剤用量強度の範囲で抗血栓剤が提供される局面である。
【００３４】
本発明の他の局面は、股関節置換術、膝置換術、股関節部の骨折、または腹部手術を含むがこれらに限定されない処置中の患者における深部静脈血栓塞栓症および肺塞栓症を含む静脈血栓塞栓症の予防（すなわち防止）を提供するために、無針注射により抗血栓剤が送達される局面である。
【００３５】
本発明の他の局面は、血塊形成の発生中もしくはその後、または既に起こっている患者において緊急の急性静脈血栓塞栓症または深部静脈血栓塞栓症を処置するために、無針注射により抗血栓薬が送達される局面である。
【００３６】
本発明の他の局面は、針およびシリンジを用いた注射の自己投与の方法の学習を患者が必要とせずに、手術を含むが股関節置換術、膝置換術、股関節部の骨折、または腹部手術に限定されない医療処置後、患者が抗血栓剤を自己投与することを可能にする、簡単な装置を提供することである。
【００３７】
本発明の他の局面は、股関節置換術、膝置換術、股関節部の骨折、または腹部手術を含むがこれらに限定されない医療処置後の抗血栓剤の自己投与を簡便にするための、予め充填された使い捨ての注射装置を提供することである。
【００３８】
本発明の他の局面は、無針注射器装置および複数のアンプルから構成されるキットであって、該アンプルのそれぞれが抗血栓薬を保持し、薬物の種類、薬物の量、曜日、時間、および全てまたは任意のこれらの特徴から選択される特徴に関してラベル付けされる、キットである。
【００３９】
本発明の他の局面は、複数の使い捨て無針注射器装置から構成されるキットであって、該装置のそれぞれに、薬学的に許容される注射可能な担体および薬学的に活性な抗血栓作用物質から構成される液体製剤が予め装填されており、かつ各装置が、薬物の種類、薬物の量、日付、時間、および全てまたは任意のこれらの特徴から選択される特徴でラベル付けされている装置であるキットであり、該キットは、無針注射装置を使用するための指示書をさらに含む。  
【００４０】
これらおよび他の本発明の局面、目的、利点、および特徴は、以下にさらに十分に説明する方法論の詳細を読むことで、当業者には明らかになると考えられる。
【００４１】
発明の詳細な説明
本発明の方法および装置を説明する前に、本発明は、説明された特定の態様に限定されず、よって当然変動し得ることが理解されなければならない。同様に、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用する専門用語は特定の態様の説明のみを目的にしており限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
【００４２】
ある範囲の値が示される場合、その範囲の上限および下限の間にある各値は特に断りがない限り下限の単位の10分の1まで具体的に開示されるものと理解される。任意の言及された値又は言及された範囲の介在値と、その言及された範囲における任意の他の言及された値又は介在値との間の、さらに小さな範囲の各々は、本発明に包含される。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、独立してその範囲に含まれても除外されてもよく、かついずれかの限界値もしくは両方の限界値がこのより小さな範囲に含まれる場合の各範囲、又はどちらの限界値もこのより小さな範囲に含まれない場合の各範囲も、言及された範囲における任意の特に除外する限界に従い、本発明に包含される。言及された範囲がこれらの限界値の一方又は両方を含む場合、これらの限界値のいずれか又は両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００４３】
特記されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本発明の実施又は試験においては本明細書に記載されたものと類似した又は等価な任意の方法及び材料を使用できるが、いくつかの可能性のあるおよび好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及された全ての刊行物は、該刊行物が関連して引用された方法及び／又は材料を開示及び説明するために、本明細書に参照として組入れられている。本開示が、矛盾が生じる程度まで、組み入れられた刊行物の任意の開示に優先することが理解される。
【００４４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「1つの（a）」「ある（an）」及び「その（the）」は、文脈により別に明確に示されない限りは、複数の意味を含むことに留意されたい。従って例えば、「1つの（a）薬物」への言及は、複数のそのような薬物を含み、「その（the）手術」への言及は、1つ又は複数の手術及び当業者に公知のその同等物などへの言及を含む。
【００４５】
本明細書において考察された刊行物は、本出願の出願日以前の開示についてのみ提供される。本明細書におけるいかなる記載も、本発明が先行発明によりそのような公開に先行する権利を有さないことの承認として解釈されるべきでない。さらに提供された公開日は、実際の公開の日付と異なることがあり、これは個別に確認する必要がありうる。
【００４６】
定義
「抗血栓剤」または「抗血栓薬」という用語は、特にヒトにおける凝血塊形成の処置または防止が意図される任意の化合物を指す。
【００４７】
「生物学的に同等」という用語は、いくつかの重要な薬物動態学的可変性またはパラメーターが試験製品と規準製品との間で分析および比較され、指定の基準内で同等であることが見出された、ヒト対象に対する、薬物製剤投与方法間の薬物動態学的同等性、または異なる薬物製剤間の同等性の知見を指す。これは、最後の血液採取時点までの時間プロファイル（下記の定義参照）に対する血中濃度の下の面積を計算することおよび無限大までのプロファイルを推定すること（それぞれAUCtおよびAUCinf）、ならびに用量投与後の最大濃度および最大濃度時間を時間プロファイルに対する血中濃度から計算すること（それぞれCmaxおよびTmax）によって実行される。生物学的同等性は、AUCt、AUCinf、およびCmaxのlog変換率の90%信頼区間が80%〜125%の許容範囲の慣例内にあることが認められているかどうか実証されているとして定義しても良い。Tmaxの追加的な薬物動態学的パラメータを生物学的同等性の定義に含めても良く、試験製品についてのTmaxの割合の90%信頼区間は、規準製品の80%〜125%の範囲内にある。
【００４８】
「時間プロファイルに対する血中濃度」という用語は、経時的な血液中または血漿中の薬物濃度を意味すると解釈すべきである。これは、Y軸上に薬物（例えば抗血栓作用物質）濃度、X軸上に時間を示すグラフ手段により特徴付けられる。
【００４９】
「担体」という用語は、溶剤としての役割を果たすことができる液体であり得る、製剤の非活性部分を意味するものとする。水性製剤において、担体は、抗血栓剤が懸濁されるかまたはより好ましくは溶解される、液体で、流動性のある、薬学的に許容される賦形剤材料である。有用な担体は、抗血栓剤と有害な相互作用をすることがなく、注射による送達を可能にする特性を持つ。液体溶液のための好ましい担体には、水、生理食塩水、およびこれらの混合物が含まれる。他の担体は、好適な溶液を作り出し、抗血栓剤それ自体またはヒトの組織に有害な影響を及ぼさないようにこれらが処方されるという条件で、使用することができる。
【００５０】
「DVT」または「深部静脈血栓塞栓症」という用語は、特に下腿の長い深部静脈である血管内における凝血塊（血液の固体の塊）の形成を指す。これらは、身体動作が長期にわたって行われないことにより引き起こされる。血塊は、血管を通る血液の流れを阻止する可能性があり、血塊が留まった場合、これは酸素不足による組織損傷をもたらし得る。
【００５１】
「液体製剤」という用語は、無針注射器による投与のための、抗血栓薬単独の、または流動可能な液体形態である薬学的に許容される担体と組み合わせた、任意の薬学的に活性な形態を説明するために本明細書において使用される。このような製剤は、好ましくは、例えば水性溶液、生理食塩水、およびコロイド状懸濁液である溶液である。製剤は、低沸点噴射剤の形態である流体を含む任意の流体の状態である、薬物の溶液または懸濁液であり得る。懸濁液は、コロイド、乳濁液、およびナノ懸濁液などを含み得る。  
【００５２】
「賦形剤」という用語は、混合物が活性薬物の効果的な送達に必要な適切な物理的特徴を達成することを可能にするために活性薬物物質に加えられる担体を含む、任意の物質に言及するために使用される。
【００５３】
「PE」または「肺塞栓症」という用語は、呼吸機能に重篤な不全を引き起こす、肺動脈の管腔（オープンキャビティ(open cavity)）内における凝血塊の逗留を指す。肺塞栓症は、高い頻度で深部脚静脈に由来し、血液循環を経て肺に移動する。症状は、呼吸の突然の不足、胸部の痛み（呼吸と一緒に悪化）、ならびに速い心拍数および呼吸数を含む。
【００５４】
「予防」という用語は、有害な状態または医学的障害の発生または発症を防ぐために使用される薬物の投与に言及するために使用される。
【００５５】
「バネ」という用語は、シリンジ中の薬物を、患者の皮膚内および皮膚全体に、ならびに体内に噴射する際に使用するためのエネルギーを保存することが可能な、任意の方法に言及するために使用される。この方法は、保存されたエネルギーが機構によりシリンジ内に放出されて薬物を患者体内に噴射する、圧縮可能な金属構成要素によるような機械的な方法であり得、または、エネルギーが保存され、その後放出されて、展開の速い速度で広がり薬物を患者の皮膚を通して体内に注射する、圧縮気体による方法であり得る。
【００５６】
「VTE」または「静脈血栓塞栓症」という用語は、形成された部位から移動して他の場所で血流を阻止する、静脈中の凝血塊の形成を指す。
【００５７】
発明全般
本発明は、抗血栓薬の送達のための装置を含む。この装置は、無針注射器ならびに薬学的に許容される担体および薬学的に活性な抗血栓作用物質から構成される液体製剤から構成される。特定の作用物質を本明細書において説明する。本発明はまた、患者の針への恐れおよび患者が針を使用できる能力を含む、針による注射に関連する要素について、患者をスクリーニングする段階を含む処置方法も含む。この方法は、針への恐れまたは針付き注射器を使用できないことなどのスクリーニング基準を有する患者に、抗血栓作用物質を有する液体製剤を中に含む無針注射器装置を提供する段階、およびその後、患者にこの装置の使用に関して説明する段階を含む。本発明はまた、無針注射器、および抗血栓性化合物が装填された複数のアンプル（本明細書に記載のようにラベル付けされる）から構成されるキットも含む。他のキットは、抗血栓薬を含む製剤が装填された、複数の単回使用の使い捨て無針注射器装置を含むことが可能である。  
【００５８】
本発明のある局面は、抗血栓薬による処置を必要とする術後患者により大きな利便性を提供することである。より大きな利便性を提供するために、患者に、針無し注射器装置、およびこの装置から投与可能な抗血栓薬から構成される本発明のキットが提供される。本キットのある態様において、装置は、例えば3もしくはそれ以上、5もしくはそれ以上、または10もしくはそれ以上の薬物アンプルなどの、複数の抗血栓薬のアンプルと共に存在し、薬物アンプルのそれぞれは、薬物名、薬物用量の量、ならびに時刻および曜日または日付、ならびに薬物が送達されるべき日付を含み得る、薬物が投与されるべき時間を含む、適切なラベルによりラベル付けされる。本発明の別の態様において、患者に提供されるキットは複数の針無し注射器装置を含み、このキットにおいて、装置のそれぞれは、抗血栓薬が予め装填された1回使用の使い捨て装置である。各装置はまた、アンプルに関して上記のようにラベルによりラベル付けされる。ラベル付けされた、複数のアンプルまたは複数の使い捨ての針無し注射器装置から構成されるキットを患者に提供することにより、特に患者が針の使用に不慣れである術後状況において、患者は、より便利に抗血栓薬を投与することが可能である。  
【００５９】
本発明の詳細をさらに理解するために、抗血栓薬、無針注射器装置、および薬物の自己投与方法を以降で説明する。
【００６０】
抗血栓薬
本発明は、無針注射装置における使用のための、抗血栓薬の注射可能な製剤を提供する。
【００６１】
VTE（DVTおよびPEを含む）の予防または緊急処置のための抗血栓薬の用量の合計は、VTE予防を必要とする手術または医学的状態に応じて、従来の針およびシリンジの注射により投与される対応する推奨用量から入手できる、生物学的に同等な全身用量である（±20%）または（±10%）または（±5%）を提供する用量であると考えられる。
【００６２】
限定されるものではないが、最も一般的には、様々な投薬製剤は、0.1mL〜10mL、好ましくは0.2mL〜5mL、および最も好ましくは0.5mL〜2.0mLの範囲の体積である溶液中の、1mg〜40mgの特定の抗血栓薬、および最大1,000mgの抗血栓剤を含み、これに左右される。これらの製剤は、股関節部または膝の置換手術、腹部手術、もしくは極度に動作が制限された状況の後のVTEの予防のための処置、または状態が発生した後もしくは状態の発生中の、急性の緊急VTEの処置を可能にする。
【００６３】
本発明の製剤は、0.1mL〜10mLの無針注射器充填量の合計を含むことが必要な用量強度を達成するために注射用の水および／または他の好適な液体溶剤、担体、または賦形剤を使用する、活性のある作用物質の滅菌溶液の形態である。他の構成要素が化学的安定性を増強または維持するために追加され得、緩衝液、キレート剤、プロテアーゼ阻害剤、および等張性調節剤等を含む。
【００６４】
無針注射
本発明は、無針注射装置から送達される抗血栓薬を提供する。PenJet(登録商標)、Iject(登録商標)、J-Tip(登録商標)、CrossJect(登録商標)、Mini-Ject(登録商標)、BioJect(登録商標)、PowderJect(登録商標)、VitaJect(登録商標)、AdvantaJet(登録商標)、MediJect(登録商標)、Injex 30(登録商標)、MHI-500(登録商標)、LectraJet(登録商標)、およびImplaJect(登録商標)の商品名で販売される装置を含むがこれらに限定されない多くの異なる無針注射器を使用することができる。圧縮気体、CO2などの液化気体、電気エネルギー、または可燃性材料を含むがこれらに限定されない、注射のためのエネルギーを供給する多くの方法が存在する。好ましい態様において、無針注射器は、米国特許第5,891,086号、第6,620,135号、および第5,480,381号に記載されるような、注射のためのエネルギーが圧縮気体を詰めることにより供給される予め充填された注射器である。好ましい態様では無針注射器は予め充填することができるが、無針注射器は、使用の時点で充填することができる。現在利用可能であるかまたは将来開発される任意の無針注射器が本発明を実施するために使用可能であることは、当業者にとって明らかであると考えられる。抗血栓作用物質エノキサパリン製剤の無針皮下注射用の装置を開示および説明するために、全ての上記の特許は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００６５】
自己投与
一般に、手術後に患者に抗血栓剤が投与されると考えられる。手技の例には、限定されるものではないが、股関節置換術、膝置換術、股関節部の骨折、または腹部手術が含まれる。これらは入院患者の手技であり、抗血栓剤の初回用量が熟練した介護者により投与されるとしても、患者は、退院後および在宅環境での回復中に、さらなる用量を必要とすると考えられる。
【００６６】
問題は、これらの患者が抗血栓作用物質の注射を針およびシリンジで自己投与する必要があると考えられる事である。多くの人が針への恐れを有し、針およびシリンジを用いた自己注射を望まない。自己注射はいくらかの技術を必要とし、訓練が必要とされる。針は、患者ならびに家族および家にいる他の人の両方に対して針刺し傷害の可能性がある。注射後、針は、鋭利かつ医療廃棄物であることの両方から特定の廃棄手順および容器が必要であるが、これらは家庭では一般には見られない。したがって、本発明のある局面には、上記の、例えば患者の針への恐れ、指示に従う能力、針を適切に廃棄することができる能力の全てまたは任意のものに関して患者をスクリーニングすることが含まれる。
【００６７】
スクリーニング患者が上記の一つまたは複数の問題または課題を有することが認められた場合、これは予め充填された無針注射器により対処される。無針注射器は、恐れ、針刺し傷害、および廃棄の問題を解消する。針が存在しないため、針恐怖症は解消される。好ましい態様において、無針注射器はこれを皮膚に押しつけることにより簡便に駆動され、幅広い訓練の必要性を取り除く。好ましい態様において、無針注射器は予め充填され、患者が装置に充填する必要性を取り除く。これらの利点は、より優れた遵守をもたらして最終的により優れた医療上の成果をもたらすと考えられる。  
【００６８】
本発明の方法は、次の段階を含んでもよい：患者の針への恐れ、患者自身または他人を偶発的に刺してしまうこと無く針を操作する患者の能力、安全に針を廃棄するための患者の能力および設備を含む複数の要素について、患者をスクリーニングする段階。患者が一つまたは複数の基準を満たすという決定後、患者に、抗血栓薬を組み合わせた針無し薬物送達装置を提供してもよい。次いで患者に、患者に抗血栓薬を注射するために一部を皮膚に対して配置して装置を作動させることによる薬物送達装置の使い方について、説明が行われる。患者にはさらに、投薬および投薬のタイミングに関する説明が提供される。例えば、手術が予定されている患者に、エノキサパルムなど、30mg〜40mgの抗血栓薬を含有する製剤を投与してもよい。この薬物は、手術後1週間〜4週間の期間の間または21日間にわたって1日に1回または1日に2回、すなわち12時間〜24時間毎に投与してもよい。
【００６９】
本発明の方法によると、手術前に患者をスクリーニングすることが望ましい。この患者は、股関節部または膝の置換手術前にスクリーニングする患者であり得る。
【００７０】
本発明の方法論によると、患者は、彼らの手術、ならびに手術の種類ならびに患者の年齢および状態に左右される手術後のより長いかまたは短い期間の薬物投与を可能にする提供されるスケジュールに応じて、特定の投薬スケジュールに適合する。  
【００７１】
前記は、本発明の原理を単に例証するものである。本明細書には明確に説明されたり示されたりしていないが、本発明の原理を具体化しかつその意図および範囲に含まれるような様々な変更が考案できることは、当業者には理解されるであろう。さらに本明細書に引用された全ての実施例及び条件の表記は、本発明の原理及び当技術分野を促進するように本発明者らによりもたらされた概念の読者の理解を補助することが原則的に意図されており、かつそのような特に引用された実施例及び条件に限定されないとみなされるべきである。さらに本発明の原理、局面及び態様ならびにそれらの具体例を引用する全ての表明は、それらの構造的及び機能的の両方の同等物を包含することが意図されている。加えて、そのような同等物は、現在公知の同等物および将来開発される同等物の両方、すなわち構造に関わりなく同じ機能を果たす開発された任意の要素を含むことが意図されている。従って本発明の範囲は、本明細書に示されかつ説明された例示的態様に限定されることは意図されない。むしろ本発明の範囲及び趣旨は、添付の特許請求の範囲により具体化される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月20日(2008.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無針注射器；ならびに 
薬学的に許容される注射可能な担体および薬学的に活性な抗血栓作用物質を含む液体製剤
を含む、抗血栓薬を送達するための装置。
【請求項２】
無針注射器が、バネを含む、気体を動力源とするアクチュエータ、および、該注射器により物質が送達されるように1ストロークで移動可能な駆動部材を含む、請求項1記載の装置。
【請求項３】
予め充填されていること、単回使用であること、および使い捨てであること、ならびに、薬物名、薬物用量、日付、および時間から選択される特徴をラベル付けされていることにより特徴付けられる、請求項1記載の装置。
【請求項４】
抗血栓作用物質が10mg／mL〜200mg／mLのエノキサパリンを含む、請求項3記載の装置。
【請求項５】
抗血栓作用物質が、30mgまたは40mgのエノキサパリンを合計体積が0.5mL〜2mLの液体溶液の状態で含む、請求項1記載の装置。
【請求項６】
以下を含む、抗血栓薬送達用のキット：
単回使用の使い捨ての複数の無針注射器であって、該注射器のそれぞれに、薬学的に許容される注射可能な担体および薬学的に活性な抗血栓作用物質を含む液体製剤が装填される、無針注射器。 
【請求項７】
針無し注射器のそれぞれが、薬物名、薬物用量、日付、および時間から選択されるラベルによりラベル付けされる、請求項6記載のキット。
【請求項８】
針無し注射器を使用するための指示書をさらに含む、請求項6記載のキット。
【請求項９】
無針注射器のそれぞれが、バネを含む、気体を動力源とするアクチュエータ、および、該注射器により物質が送達されるように1ストロークで移動可能な駆動部材を含む、請求項8記載のキット。
【請求項１０】
活性抗血栓作用物質が、イドラパリヌクス、α-NPAP [α-N-(2-ナフタレンスルホニル)-グリシル-D-4-アミノフェニルアラニル-ピペリジン]、ダルテパリン、ナドロパリン、チンザパリン、アルデパリン、レビパリン、フォンダパリヌクス、およびダナパロイドから選択される、請求項9記載のキット。
【国際調査報告】
2009523553.tif 000002