(57)【要約】  本発明は，治療上有効成分としてデスモプレシンを含む固体製剤としての新規医薬組成物に関する。前記製剤における前記有効成分の貯蔵寿命を増大させる手段が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効成分としてデスモプレシンまたはその薬学的に許容しうる塩を，薬学的に許容しうる賦形剤，希釈剤または担体，またはこれらの混合物とともに含む固体製剤としての医薬組成物であって，前記医薬組成物はシリカを含み，および酸化剤のレベルは前記医薬組成物の１５重量ｐｐｍと等しいかまたはそれより低いことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
酸化剤のレベルは前記医薬組成物の０．０１重量ｐｐｍ以上５重量ｐｐｍ未満である，請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
酸化剤のレベルは前記医薬組成物の０．０１重量ｐｐｍ以上３重量ｐｐｍ以下である，請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
酸化剤のレベルは前記医薬組成物の０．０１重量ｐｐｍ以上１重量ｐｐｍ以下である，請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記酸化剤は，過酸化水素等の過酸化物，または過酸化物の混合物である，請求項１−４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物の０．１−１．０重量％，好ましくは０．２−０．５重量％の量のシリカを含む，請求項１−５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
圧縮顆粒から構成される，請求項１−６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記賦形剤，希釈剤または担体の少なくとも１つは，単糖類，二糖類，オリゴ糖類および多糖類から選択される物質である，請求項１−７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
二糖類，好ましくはラクトース，および多糖類，好ましくはデンプンを含む，請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記デンプンはジャガイモデンプンである，請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記賦形剤，希釈剤または担体の合計量は前記医薬組成物の５−９８重量％，好ましくは５０−９８重量％である，請求項１−１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与，好ましくは口腔内および／または舌下投与用に適合されていてもよい，経口利用可能な錠剤である，請求項１−１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
デスモプレシン酢酸塩を固体製剤単位用量あたり０．０２０−０．６００ｍｇの量で含む，請求項１−１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
保存料を含まない，請求項１−１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
治療上有効成分としてデスモプレシンまたはその薬学的に許容しうる塩を含み，およびシリカを含む固体製剤としての医薬組成物の製造における，酸化剤を４０ｐｐｍ以下のレベルで含むデンプンの使用。
【請求項１６】
デンプンはジャガイモデンプンである，請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
デンプンは酸化剤を０．０３以上８ｐｐｍ以下のレベルで含む，請求項１５または１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，治療上有効成分としてデスモプレシンを含む固体製剤としての新規医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
デスモプレシンは，ｄＤＡＶＰとしても知られており，医薬品であるＭｉｎｉｒｉｎ（登録商標）の治療上有効成分（その酢酸塩として）であり，とりわけ鼻腔用スプレーおよび錠剤製剤として市販されている。デスモプレシンは主として原発性夜尿症，すなわち小児のおねしょの治療に用いられるが，夜間頻尿および尿崩症の治療用にも認可されている。デスモプレシンの錠剤製剤は１９８７年から市販されており，数種の異なる錠剤製剤が市販用に認可されている。
【０００３】
デスモプレシン錠剤製剤は，好ましくは適当な顆粒を圧縮することにより製造され，ここで，顆粒は，凝集した固体粒子の混合物として必要構成成分から構成される。典型的なそのような粒子は，治療上有効成分，種々の賦形剤，崩壊剤，潤滑剤および結合剤であり，任意に，例えば，香味料，保存料および／または着色料も一緒に含む。医薬錠剤製造の包括的総説については，"Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ"（Ｎ．Ａ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ），"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ｄｅｓｉｇｎ"，ｐｐ６４７−６６８；Ｅｄ．Ｍ．Ｅ．ＡｕＩｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８を参照。
【０００４】
ＷＯ８５／０２１１９Ａｌ，ＷＯ９５／２５５３４Ａｌ，ＥＰ１５００３９０Ａｌ，ＥＰ１５３０９６７ＡｌおよびＥＰ１５５０４３９Ａｌは，デスモプレシンの例示的錠剤製剤ならびにその製造法を開示する。
【０００５】
従来から，ジスルフィド結合を有するノナペプチドであるデスモプレシン分子は，分解しやすいことが確立されている。種々の条件下でデスモプレシンをそれ自体安定に維持すること，例えば，長い保存安定性を得ることは，長年にわたり繰り返し発生する問題点である。市販が認可されているデスモプレシン錠剤製剤は，典型的には，１２−２４か月の貯蔵寿命を有する。
【０００６】
最も一般的なデスモプレシン錠剤は，有効成分としてのデスモプレシン酢酸塩，および賦形剤としてのジャガイモデンプンおよびラクトース，それぞれ適当な量の結合剤および潤滑剤から構成される。これは，保存料および／またはジャガイモデンプンの代わりにトウモロコシデンプンを含んでいてもよい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は，錠剤製剤のデスモプレシンの保存安定性を改良する手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明においては，残留酸化剤の存在が保存の間のデスモプレシンの分解速度と関連することが発見された。すなわち，残留酸化剤のレベルを注意深く制御し抑制することが，錠剤製剤におけるデスモプレシンの保存寿命を改良する手段であることが見いだされた。
【０００９】
より詳細には，本発明は，治療上有効成分としてデスモプレシンまたはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる賦形剤，希釈剤または担体またはそれらの混合物とともに含む固体製剤としての医薬組成物に関し，前記医薬組成物は，シリカを含み，かつ，酸化剤のレベルは前記医薬組成物の１５重量ｐｐｍ以下であることを特徴とする。
【００１０】
重量比は，最終医薬組成物の重量に対するその部分の割合である。
【００１１】
多くの場合，賦形剤，希釈剤および担体との用語は，互換的に用いることができ，これらは１つの同じ物質または同様のこのような物質の混合物を表すこともできる。これらの用語の正確な使用および理解は一目瞭然であり，医薬製剤の分野の当業者の通常の能力の範囲内である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
好ましい態様においては，前記医薬組成物における酸化剤のレベルは前記医薬組成物の０．０１から５重量ｐｐｍ以下である。より好ましくは，前記レベルは０．０１から３ｐｐｍ以下である。さらに好ましくは，前記レベルは０．０１から１ｐｐｍ以下である。
【００１３】
前記酸化剤は，有機または無機の過酸化物であってもよく，過酸化物の混合物であってもよい。これは通常は過酸化水素であり，またはその成分は過酸化水素当量として重量ｐｐｍで表される。
【００１４】
本発明の医薬組成物は，好ましくは前記医薬組成物の０．１−１．０重量％の，より好ましくは０．２−０．５重量％のシリカを含む。シリカとの表現は，ＳｉＯ２，すなわち二酸化ケイ素を表し，いずれの形態でもよい。例えば，Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）（Ｄｅｇｕｓｓａ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販）はコロイド状二酸化ケイ素である。シリカの一般的な説明およびその医薬組成物における使用については，"Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ"；Ｅｄ．Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，３．ｓｕｐ．ｒｄ  Ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＵＳＡ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ＵＫ，２０００，ｐｐ１４３−１４５を参照。
【００１５】
本発明の医薬組成物は，好ましくは圧縮顆粒から構成される。圧縮して錠剤とするのに適した顆粒は，典型的には少なくとも約１００μｍの平均顆粒サイズを有する。２ｍｍを超えるサイズの分離した顆粒は，通常は次の圧縮工程には用いられない。
【００１６】
圧縮に適した顆粒は，溶媒の顆粒化液体，好ましくは結合剤をも含むものを，固体粒子成分と混合し，このことにより後者を凝集させてより大きな粒子，すなわち所望の顆粒を形成させることにより適宜製造する。前記溶媒は，好ましくは水および水とアルコール，好ましくはエタノールとの混合物から選択される。水／エタノールの１：３混合物が典型的に用いられるが，多くの他の組み合わせも可能である。
【００１７】
本発明の医薬製剤は，慣用の装置を用いて製造することができる。非限定的例としては，顆粒化用には以下の装置が挙げられる：直接加熱流動粉体床，例えば，ＧＥＡ／Ｃｏｌｌｅｔｔｅ  ＮＶ，ＢＥ（ＵｌｔｉｍａＰｒｏ（商標）シリーズ），Ｈｕｅｔｔｌｉｎ  ＧｍｂＨ，ＤＥ（ＨＤＧシリーズ），Ｄｉｏｓｎａ  Ｄｉｅｒｋｓ＆Ｓｏｅｈｎｅ  ＧｍｂＨ，ＤＥ（ＶＡＣシリーズ），Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ  Ｉｎｃ．，ＵＳ（Ｍａｇｎａｆｌｏ（登録商標）シリーズ）およびＶｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐ．，ＵＳ（ＧＭＸシリーズ）により提供されるもの；パドルシステム，ロータリーシステムおよび撹拌システム等の間接伝導移動粉体床，例えば，Ｊａｙｇｏ  Ｉｎｃ．，ＵＳ（ＪＲＢおよびＮｏｖａｍｉｘシリーズ），Ｐａｕｌ  Ｏ．Ａｂｂ  Ｉｎｃ．，ＵＳ（Ｒｏｔａ−Ｃｏｎｅ，Ｒｏｔａ−Ｕ，ＲｏｔａＢｌａｄｅ，Ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  Ｒｉｂｂｏｎ／Ｐａｄｄｌｅ，ＰｌｏｗおよびＳｉｇｍａ−ｂｌａｄｅシリーズ），Ｆｏｒｂｅｒｇ  Ａ／Ｓ，Ｎｏ（Ｆｏｒｂｅｒｇ  ＩＩシリーズ），Ｇｅｍｃｏ  Ｉｎｃ．ＵＳ（Ｄ／３ＤｏｕｂｌｅＣｏｎｅ，Ｖ−ＳｈａｐｅおよびＳｌａｎｔ−Ｃｏｎｅシリーズ），Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｄａｙ  Ｉｎｃ．，ＵＳ（Ｄｏｕｂｌｅ  Ａｒｍ，Ｄａｙ  ＮａｕｔａおよびＤａｙｍａｘシリーズ），Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ，Ｈａｒｓｃｏ  Ｃｏｒｐ．，ＵＳ（Ｐ−Ｋ  Ｓｏｌｉｄｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ（登録商標）シリーズ），上述のＤｉｏｓｎａ（ＣＣＳおよびＶＡＣシリーズ），Ｒｏｍａｃｏ  Ｚａｎｃｈｅｔｔａ  ＳｐＡ，ＩＴ（Ｒｏｔｏ  Ｅ，Ｒｏｔｏ  ＤおよびＲｏｔｏ  Ｐシリーズ）およびＬ．Ｂ．Ｂｏｈｌｅ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ  ｕｎｄ  Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ  ＧｍｂＨ，ＤＥ（Ｇｒａｎｕｍａｔｏｒ  ＧＭＡおよびＶａｇｕｍａｔｏｒ  ＶＭＡシリーズ）により提供されるもの。上述の装置は，一般に，製造した顆粒の乾燥も行うことができる。
【００１８】
本発明にしたがう医薬組成物は，任意に，崩壊剤，結合剤，潤滑剤，香味料，保存料，着色料およびこれらの混合物から選択される少なくとも１つの添加物を含んでいてもよい。適当であると考えられる場合には，他の添加物を含んでいてもよい。崩壊剤，結合剤（例えば，Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５，ＢＡＳＦ），香味料，保存料および着色料，およびこれらの適当な混合物の代表例，ならびに本発明を実施する分野の当業者が考慮する他の任意の慣用の添加剤は，"Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ"；Ｅｄ．Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，３．ｓｕｐ．ｒｄＥｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＵＳＡ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ＵＫ，２０００に見いだすことができる。本発明を実施する際に適用しうる一例として，結合剤の典型的な量は医薬組成物の１−６重量％のオーダーである。
【００１９】
前記潤滑剤は，典型的には，ステアリン酸，ステアリン酸の塩またはエステル，水素化植物油，酸化マグネシウム，ポリエチレングリコール，ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク，およびこれらの混合物からなる群より選択される。好ましくは前記潤滑剤は，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸亜鉛，パルミトステアリン酸グリセリルおよびステアリルフマル酸ナトリウム，およびこれらの混合物から選択される。ステアリン酸マグネシウムが最も好ましい選択肢である。
【００２０】
本明細書において用いる場合，オリゴ糖類との表現は，グリコシド結合を介して連結された，３個から１０個の単糖類単位の，任意の程度の分枝を有する鎖に関連する。したがって，本明細書において用いる場合，多糖類との表現は，グリコシド結合を介して連結された，少なくとも１１個の単糖類単位の，任意の程度の分枝を有する鎖に関連する。本発明の実施においては，天然に生ずる糖類を合成により修飾した誘導体および類似体も用いることができる。
【００２１】
特に好ましい態様においては，前記賦形剤，希釈剤および担体の少なくとも１つは，単糖類，二糖類，オリゴ糖類および多糖類から選択される物質である。最も好ましい医薬組成物は，二糖類および多糖類の両方を含む。前記二糖類と多糖類との間の重量比は，典型的には，１００：１から１：１００，好ましくは１０：１から１：１０，より好ましくは２：１から１：２である。
【００２２】
二糖類は，好ましくはラクトース，例えばラクトース−α−一水和物である。薬学的に適した例示的ラクトースとしては，ＤＭＶ（ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から市販されているＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標），例えば，１５０Ｍ，ＤＣＬ１１，ＤＣＬ１５，ＤＣＬ２１およびＤＣＬ４０シリーズ，および，Ｍｅｇｇｌｅ  ＡＧ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されているＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標），例えば，７０，８０および１００シリーズが挙げられる。
【００２３】
デンプンは，コーン（トウモロコシ），小麦およびジャガイモデンプンから選択され，ジャガイモデンプンが好ましい。言及すべきことは，驚くべきことに，非常に様々なレベルの酸化剤（通常は過酸化水素）が市販のジャガイモデンプンについて最も広く行き渡っていることである。したがって，ジャガイモデンプンに関連して，デスモプレシンに関する安定性は最も顕著である。例示的ジャガイモデンプンは，Ｐｈａｒｍａ  Ｍ２０，Ｐｈａｒｍａ  Ｍ１４（ＫＭＣ，Ｄｅｎｍａｒｋから提供），およびＡｍｙｌＳｏｌＶａｔ（Ｌｙｃｋｅｂｙ  Ｓｔａｒｋｅｌｓｅ  ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎから提供）である。１つの態様においては，用いるデンプンは酸化剤，通常はＨ２Ｏ２を，４０重量ｐｐｍ以下，より好ましくは０．０３から８ｐｐｍ以下，さらに好ましくは０．０３から３ｐｐｍ以下のレベルで含む。
【００２４】
前記賦形剤，希釈剤および担体を合わせた合計量は，通常は医薬組成物の５−９８重量％，好ましくは５０−９８重量％であり，１００％までの残量はデスモプレシンまたはその塩，および任意に上述の添加物である。後者は，好ましくはそれぞれ結合剤および潤滑剤である。
【００２５】
本発明の医薬組成物は，好ましくは経口投与可能な錠剤である。あるいは，錠剤は，経口，例えば口腔内および／または舌下投与用に適合させることができる。
【００２６】
本発明の錠剤を製造するのに適した圧縮装置の例は，Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ−Ｈａｔａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＵＳ（ＨＴシリーズ），Ｃｏｕｒｔｏｙ  ＮＶ，ＢＥ（Ｒ０９０Ｆ，Ｒｌ００Ｍ，Ｒ１９０ＦＴ，Ｒ２９０ＦＴ，Ｒ２９２ＦおよびＲ２３３シリーズ），Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐ．，ＵＳ（２０００，２００およびＭａｇｎａシリーズ），Ｆｅｔｔｅ  ＧｍｂＨ，ＤＥ（Ｈｉｇｈｔｅｃｈ，Ｍｅｄｉｕｍ，ＳｐｅｃｉａｌおよびＷＩＰシリーズ），Ｍａｎｅｓｔｙ，ＵＫ（Ｘｐｒｅｓｓ，ＤｉａｍｏｎｄおよびＶａｌｕｅシリーズ）およびＫｉｌｉａｎ＆Ｃｏ．ＧｍｂＨ，ＤＥ（Ｓ，Ｔ，Ｅ，ＲＸおよびＫＴＳシリーズ）により提供される輪転機である。
【００２７】
組成物は，典型的には，デスモプレシン酢酸塩を固体製剤１単位あたり２０−６００μｇの量で含む。一例として，１００μｇのデスモプレシン酢酸塩を含む典型的な錠剤は，白色の凸型の楕円形（６．７ｘ９．５ｍｍ）であり，厚みは３−４ｍｍであり，重さは２００ｍｇである。別の例としては，２００μｇのデスモプレシン酢酸塩を含む錠剤は，白色の丸型（直径８ｍｍ）であり，凸型であり，厚みは３７４ｍｍ，重さは２００ｍｇである。
【００２８】
好ましい態様においては，固体製剤の各単位は，少なくとも４９Ｎ，典型的には実用的な上限として６９Ｎの硬度を有する。錠剤の硬度試験は，慣用の錠剤硬度試験器を用いて破砕により錠剤を破壊するのに必要な力を測定することにより行う。
【００２９】
本発明をより詳細に説明するために，以下の実施例を提供する。これは本発明をどのようにして実施しうるかを限定するものと解釈してはならない。
【実施例】
【００３０】
実施例１：種々の含有量の過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を含むデスモプレシン酢酸塩錠剤の調製
ラクトース（４７８ｇ，Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）１５０Ｍ）およびジャガイモデンプン（３０８ｇ，Ｐｈａｒｍａ  Ｍ２０）を別々に秤量し，混合し，１ｍｍメッシュサイズのシーブを通してふるいにかけ，次に低剪断条件下で再び混合する。水（４０．００ｇ）およびエタノール（１２０．００ｇ）から構成される顆粒化液体を調製し，これに，デスモプレシン酢酸塩（０．８０ｇ；Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎより提供）およびＰＶＰ（７．３６ｇ；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５；ＢＡＳＦＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙより提供）を加える。
【００３１】
次に，顆粒化液体をゆっくり（１分間かけて），ラクトース／デンプン混合物に撹拌しながら加え，１０分間撹拌を続ける。ふるい（１．４ｍｍ）を通した後，ステンレストレイに入れ，周囲温度で３０分間，次に４５℃で少なくとも４時間乾燥させる。乾燥した顆粒を秤量し，ふるい（１ｍｍ）を通す。次に，シリカ（２．４０ｇ，Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  ＶＶ  Ｐｈａｒｍａ；１．０ｍｍふるい済）を低剪断混合下で顆粒に加えた後，ステアリン酸マグネシウム（４．００ｇ，１．０ｍｍふるい済，Ｐｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を加える。
【００３２】
得られた顆粒をただちにＫｏｒｓｃｈ  ＸＬ  １００装置を用いて４０ｒｐｍで重力フィーダー運転で圧縮して錠剤とする。パンチおよびダイは８ｍｍの寸法であり，切込線のない凸型錠剤を得る。製造された各錠剤は約２００ｍｇの重さであり，約５０Ｎの硬度を有し，約１．５ｐｐｍのレベルのＨ２Ｏ２を含む（Ｈ２Ｏ２含量は使用したジャガイモデンプンに由来するものである）。
【００３３】
合計５シリーズの錠剤（各シリーズにつき４０００錠剤）を，それぞれ１．７，４．９，８．３，１５．６および３８．７ｐｐｍの最終Ｈ２Ｏ２含有量で，上述のようにして同様に製造した。Ｈ２Ｏ２を加える場合には，前記顆粒化液体にそれぞれ０．０６７，０．１３３，０．２６７および０．６６７ｇ（６％水性溶液）の量となるように加える。水と６％過酸化水素との総容量が４０．００ｇとなるように，水の量を同量少なくする。
【００３４】
得られた錠剤を安定性実験に供する。すなわち，これらを密封瓶で環境チャンバ中で，３つの異なる条件下で，すなわち，２５℃，相対湿度６０％；４０℃／周囲湿度および５０℃／周囲湿度で保存する。錠剤の成分およびデスモプレシンの純度を，慣用の紫外線（ＵＶ）分光法検出を用いて２２０ｎｍで，および液体クロマトグラフィー（ＬＣ；ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ−１８，５μｍ，１２５ｘ４ｍｍカラム，移動相０．０６７Ｍリン酸バッファ，ｐＨ７．０／アセトニトリル，流速１．５ｍｌ／ｍｉｎ，周囲温度）を用いて，経時的にモニターする。ＬＣ分析ではアイソクラチックおよび勾配法の両方を用いる。デスモプレシンの最初の含有量を０か月，すなわち安定性試験の開始時において１００％に設定する。酸化されたときに青色に変化するペルオキシダーゼ／４−アミノアンチピリン−クロモトロプ酸系を用いて，Ｈ２Ｏ２の含有量の経時変化を測定する。吸光度は６００ｎｍの波長で測定する。Ｍｅｉａｔｔｉｎｉ，Ｆ．"Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ"，ｖｏｌ．７，ｐｐ５６６−５７１（１９８５）を参照。その結果，０か月において錠剤中に約１６ｐｐｍまたはそれ以上のレベルのＨ２Ｏ２があると，デスモプレシンのその後の分解速度が，医薬製品の保存用には不適切に高くなることが示された。
【００３５】
引用されるすべての参考文献は，本明細書の不可分の一部であるとみなされる。
【国際調査報告】
2009528312.tif 000002
2009528312.tif 000003
2009528312.tif 000004