(57)【要約】  本特許出願は、トリアジン誘導体およびインスリン分泌促進剤の新規な組合せに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として、
ｉ）インスリン分泌促進剤、
ｉｉ）式（Ｉ）
【化１】
2009523139.tif 000011
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、次の基：
Ｈ、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニル、
（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換されたヘテロ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール
から選択され、
一方のＲ１とＲ２、および他方のＲ３とＲ４は、窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含むｎ員環（ｎは３〜８）を形成することができ、次の基：アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルの１つまたは複数で置換されていることができ、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、次の基：
Ｈ、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたヘテロ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含むｍ員環（ｍは３〜８）を形成することができ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていることができ、
または、炭素原子と一緒になって、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ３０多環式残基を形成することができ、
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、また、＝Ｏ基または＝Ｓ基を表すことができ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基で置換されていることができる］のトリアジン誘導体、およびまたこのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体、およびこれらの混合物、および薬剤として許容される塩、ならびに１つまたは複数の薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項２】
Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、およびアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択される式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１または２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、Ｈ、およびハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択される式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、およびアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択される式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がメチル基であり、Ｒ３およびＲ４が水素を表す式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１から５のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン、およびまたこのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよびこれらの混合物、および薬剤として許容される塩であることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン、およびまたこのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよびこれらの混合物、および薬剤として許容される塩であることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、（−）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン、およびまたこのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよびこれらの混合物、および薬剤として許容される塩であることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が塩酸塩の形態である、請求項１から９のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
１ｍｇ〜１２０ｍｇのインスリン分泌促進剤を含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
２００ｍｇ〜２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする、請求項１から１１のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
インスリン分泌促進剤対式（Ｉ）の化合物の重量比が、１／１０００〜１／１００であることを特徴とする、請求項１から１２のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
インスリン分泌促進剤対式（Ｉ）の化合物の重量比が、１／３００〜１／１００であることを特徴とする、請求項１から１３のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
インスリン分泌促進剤が、グルカゴン受容体拮抗薬、インクレチンホルモン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、スルホニル尿素およびグリニドから選択されることを特徴とする、請求項１から１４のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
スルホニル尿素が、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトキサミド、グリコピラミド、グリベンクラミド／グリブリド、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリル尿素、カルブタミド、グリボムリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トリルシクラミドおよびグリメピリドから選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
スルホニル尿素が、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドまたはグリピジドであることを特徴とする、請求項１５または１６に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
インスリン分泌促進剤がグリベンクラミドであり、式（Ｉ）の化合物が、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンであって、場合により塩酸塩の形態であることを特徴とする、請求項１から１７のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
インスリン分泌促進剤がグリクラジドであり、式（Ｉ）の化合物が、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンであって、場合により塩酸塩の形態であることを特徴とする、請求項１から１７のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
インスリン分泌促進剤がグリピジドであり、式（Ｉ）の化合物が、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンであって、好都合には塩酸塩の形態であることを特徴とする、請求項１から１７のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
インスリン分泌促進剤がグリメピリドであり、トリアジン誘導体が、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンであって、場合により塩酸塩の形態であることを特徴とする、請求項１から１７のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
経口投与に適している、粉末、被覆錠剤、ゲルカプセル、サシェ、溶液、懸濁液またはエマルションである、請求項１から２１のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
糖尿病の治療および／または予防のための医薬組合せの調製のための、請求項１から１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物との組合せでのインスリン分泌促進剤の使用。
【請求項２４】
非インスリン依存性糖尿病の治療および／または予防のための医薬組合せの調製のための、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
異脂肪血症、肥満症、動脈性高血圧症、ならびに微小血管および大血管合併症、例えば、アテローム性動脈硬化症、網膜症、腎症および神経障害から選択される、インスリン抵抗症候群に随伴した病状の少なくとも１つの治療のための医薬組合せの調製のための、請求項１から１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物との組合せでのインスリン分泌促進剤の使用。
【請求項２６】
請求項１５から１７のいずれかに記載のインスリン分泌促進剤であることを特徴とする、請求項２３から２５のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
請求項１８から２１のいずれかに記載の組合せであることを特徴とする、請求項２３から２６のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
化合物（Ｉ）の投与およびインスリン分泌促進剤の投与が、同時、別々または逐次である、請求項２３から２７のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
同時、別々または逐次投与のための、請求項１から１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物および請求項１５から１７のいずれかに記載のインスリン分泌促進剤を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、非インスリン依存性糖尿病およびインスリン抵抗症候群に随伴した病状の治療で使用することのできる医薬の製造のための、トリアジン誘導体または薬剤として許容されるこの塩とインスリン分泌促進剤との薬剤組成物に関する。
【０００２】
技術背景
「真性糖尿病」（または糖尿病）は、今日、世界で最も一般的な疾患の１つである。糖尿病に罹っている個人は、２つのクラス、つまり、Ｉ型すなわちインスリン依存性真性糖尿病およびＩＩ型すなわち非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に分けられている。非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、全糖尿病のおよそ９０％を占め、米国だけで１２００万〜１４００万の成人を冒していると推定されている（人口の６．６％）。ＮＩＤＤＭは、絶食時高血糖症および血漿グルコース水準の過度の食後の増加の両方により特徴付けられる。ＮＩＤＤＭは、微小血管疾患、例えば、網膜症、腎症および神経障害等、ならびに大血管疾患、例えば、冠状動脈性心臓病等を含めた様々な長期合併症に関係する。動物モデルでの多数の研究は、長期合併症と高血糖症との間の因果関係を示している。糖尿病抑制と合併症試行（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ）（ＤＣＣＴ）およびストックホルム予測研究（Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ）により得られた最近の結果は、インスリン依存性糖尿病が、これらがしっかりとした血糖抑制を受ける場合は、これらの合併症の発症および進行の危険性を実質的に少なくすることを示すことにより、ヒトにおけるこの関係を最初に証明した。しっかりとした抑制は、また、ＮＩＤＤＭ患者の利益になることが期待される。
【０００３】
ＮＩＤＤＭの場合の高血糖症は、２つの生化学的異常、すなわち、インスリン抵抗性およびインスリン分泌の不足に関係する。
【０００４】
ＮＩＤＤＭの初期治療は、非常に多くの糖尿病患者が太り過ぎまたは肥満であること（約６７％）および体重を減らすことがインスリン分泌およびインスリンに対する感受性を改善し、正常な血糖をもたらすことができることから、栄養制限食および制御された運動に基づく。
【０００５】
食事療法および／または運動だけでは制御することのできない高血糖症に罹っている患者は、経口糖尿病薬で治療を受ける。
【０００６】
経口糖尿病薬の幾つかの範疇のものが、ＮＩＤＤＭの治療のための単剤療法で現在使用されている。
【０００７】
インスリン分泌促進剤。これらは、初めに、スルホニル尿素（ＳＵ）および「グリニド」（ｇｌｉｎｉｄｅ）で表される。ＳＵに関しては、特に、カルブタミド（ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）（Ｇｌｕｃｉｄｏｒａｌ(登録商標)）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）／グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）（Ｄａｏｎｉｌ(登録商標)、Ｅｕｇｌｕｃａｎ(登録商標)）、グリボムリド（ｇｌｉｂｏｍｕｒｉｄｅ）（Ｇｌｕｔｒｉｌ(登録商標））、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）（Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ(登録商標)）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）（Ａｍａｒｅｌ(登録商標)）およびグリピジド（Ｇｌｉｂｅｎｅｓｅ(登録商標)）が挙げられる。「グリニド」に関しては、特に、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）（ＮｏｖａＮｏｒｍ(登録商標)）が挙げられる。
【０００８】
ビグアナイドで表される、糖生成を減少させる作用薬。特に、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ(登録商標)、Ｓｔａｇｉｄ(登録商標)）が挙げられる。
【０００９】
チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）で主に表される、インスリン増感剤。特に、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（Ａｃｔｏｓ(登録商標)）およびロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（Ａｖａｎｄｉａ(登録商標)）が挙げられる。
【００１０】
α−グルコシダーゼ阻害剤。特に、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）（Ｇｌｕｃｏｒ(登録商標)）およびミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）（Ｄｉａｓｔａｂｏｌ(登録商標)）が挙げられる。
【００１１】
しかしながら、単剤療法は、経時的に効き目の損失を示す場合がある。これは、「二次栄養不足」と言われる。これは、治療の１０年後に５０％までの不満足応答を表す可能性がある。実施された研究は、同じ薬剤形態で、メトホルミンとスルホニル尿素またはＴＺＤとの組合せによってこの問題に対処することが可能であることを示し（ＥＰ８６９７９６Ｂ１、ＥＰ９７４３６５Ｂ１、ＥＰ８６１６６６Ｂ１、ＷＯ０３／００６００４Ａ２）、多数のこれらの決まった組合せが市販されている：
メトホルミン＋グリベンクラミド／グリブリド（Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ(登録商標)）
メトホルミン＋グリピジド（Ｍｅｔａｇｌｉｐ(登録商標)）
メトホルミン＋ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄａｍｅｔ(登録商標)）。
【００１２】
メトホルミンのそれに匹敵する抗糖尿病薬効果を持つトリアジン誘導体はＷＯ０１／５５１２２に記載されている。
【００１３】
本出願人は、全く予期せぬことに、ＷＯ０１／５５１２２に記載されている様なトリアジン型の抗糖尿病薬と、インスリン分泌促進剤との組合せが相乗効果を示し、メトホルミンの組合せと比較して、副作用、特に吐き気および下痢に関して極めて強力な減少を示すことを証明した。
【００１４】
発明の説明
したがって、本発明は、トリアジン型の抗糖尿病薬（ＷＯ０１／５５１２２）およびインスリン分泌促進剤を、１つまたは複数の薬剤として許容される賦形剤と一緒に含む新規な薬剤組成物に関する。
【００１５】
トリアジン誘導体は、好ましくは、一般式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2009523139.tif 000002
【００１７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、次の基：
Ｈ、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニル、
（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで場合により置換されたヘテロ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール
から選択され、
また、一方のＲ１とＲ２、および他方のＲ３とＲ４は、窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含むｎ員環（ｎは３〜８）を形成することができ、次の基：アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルの１つまたは複数で置換されていることができる。
【００１８】
Ｒ５およびＲ６は、独立に、次の基：
Ｈ、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたヘテロ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール、
アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル
から選択される。
【００１９】
また、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含むｍ員環（ｍは３〜８）を形成することができ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていることができ、
または、炭素原子と一緒になって、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ３０多環式残基を形成することができ、
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、また、＝Ｏ基または＝Ｓ基を表すことができ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基で置換されていることができる］、およびまたこのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよびこれらの混合物、および薬剤として許容される塩で表される。
【００２０】
用語「Ｒ５およびＲ６で形成されるｍ員環」とは、飽和環、例えば、シクロヘキシル、ピペリジルまたはテトラヒドロピラニル基等を特に意味する。
【００２１】
用語「Ｒ５およびＲ６で形成される多環式基」とは、場合により置換された炭素を基にした多環式基、特に、ステロイド残基を意味する。
【００２２】
本発明の１つの特定基は、トリアジン誘導体が、Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物である、本発明による薬剤組成物に関係する。
【００２３】
本発明のその他の特定基は、トリアジン誘導体が、Ｒ５およびＲ６が、これらが結合した炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合により含み、以下の基：（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシの１つまたは複数で置換されていることができるｍ員環（ｍは３〜８）を形成し、
または、炭素原子と一緒になって、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ３０多環式残基を形成する式（Ｉ）の化合物である、本発明による薬剤組成物に関係する。
【００２４】
本発明のその他の特定基は、トリアジン誘導体が、Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、およびアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択される式（Ｉ）の化合物である、本発明による薬剤組成物に関係する。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、およびハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択され、更に好ましくは、Ｒ１＝Ｒ２＝ＨおよびＲ３＝Ｒ４＝ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基、または逆もまた同様である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、およびアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基から選択され、更に好ましくは、Ｒ５＝ＨおよびＲ６＝アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルもしくはカルボキシエチルで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル基、または逆もまた同様である。
【００２７】
本発明の更なる特定基は、トリアジン誘導体が、Ｒ１およびＲ２がメチル基であり、Ｒ３およびＲ４が水素を表す式（Ｉ）の化合物である、本発明による薬剤組成物に関する。
【００２８】
特に挙げることのできる式（Ｉ）の化合物としては、
【００２９】
【表１−１】
2009523139.tif 000003
【００３０】
【表１−２】
2009523139.tif 000004
【００３１】
【表１−３】
2009523139.tif 000005
【００３２】
【表１−４】
2009523139.tif 000006
【００３３】
【表１−５】
2009523139.tif 000007
【００３４】
【表１−６】
2009523139.tif 000008
【００３５】
更に好ましくは、実施例１８の化合物が挙げられる。
【００３６】
「インスリン分泌促進剤」という用語は、治療を必要とする患者の場合においてインスリン分泌を促進するためにヒトまたは動物治療において通常使用される任意の作用薬を意味する。スルホニル尿素、グリニド、グルカゴン受容体拮抗薬、インクレチンホルモン、特に、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１作動薬、およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に好ましい。
【００３７】
「グルカゴン受容体拮抗薬」という用語は、特に、ＷＯ９８／０４５２８に記載された化合物、特にＢＡＹ２７−９９５５を含み、また、Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ．１９９２年、２、９１５頁〜９１８頁に記載されているもの、更に具体的に言えば、ＣＰ−９９,７１１、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９９８年、４１、５１５０頁〜５１５７頁に記載されているもの、特に、ＮＮＣ９２−１６８７、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.１９９９年、２７４、８６９４頁〜８６９７頁に記載されているもの、特にＬ−１６８,０４９、および米国特許第５８８０１３９号、ＷＯ９９／０１４２３、米国特許第５７７６９５４号、ＷＯ９８／２２１０９、ＷＯ９８／２２１０８、ＷＯ９８／２１９５７およびＷＯ９７／１６４４２に記載されているものが挙げられる。
【００３８】
「スルホニル尿素」という用語は、膜中にあるスルホニル尿素受容体を介してシグナルの伝達により膵臓のベータ細胞によりインスリンの分泌を活性化する化合物に関する。それは、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、アセトキサミド（ａｃｅｔｏｘａｍｉｄｅ）、グリコピラミド（ｇｌｙｃｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド／グリブリド、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリル尿素、カルブタミド、グリボムリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トリル−シクラミドおよびグリメピリドを含むがこれらに限定されず、更に好ましくは、グリベンクラミド／グリブリド、グリクラジド、グリメピリドおよびグリピジドが挙げられる。
【００３９】
「グリニド」という用語は、特にレパグリニドを意味する。
【００４０】
「グルカゴン受容体拮抗薬」という用語は、特に、Ａｒｇ36の末端アミドが、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ2の３７位に対してＧｌｙで置き換えられるＧＬＰ−１（７−３７）等の化合物およびまた変異体および類似体、例えば、ＧＬＮ9−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ9−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ9−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ18−ＧＬＰ−１（７−３７）および、特に、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ8−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ8−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ8−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＭＥＴ8−ＧＬＰ−１（７−３７）および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１等を含む。特定の参照は、また、Ｇｒｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、  １９９９年、４２、４５頁〜５０頁に記載されている、エキセンジン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）として知られているＧＬＰ作動薬にも与えられる。
【００４１】
「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」という用語は、特に、ＷＯ９７／４０８３２、ＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１、ＷＯ９５／１５３０９、ＷＯ０１／４７５１４およびＷＯ０１／５２８２５、ＷＯ２００５／０３３０９９、ＷＯ２００５／０５８８４９およびＷＯ２００５／０７５４２６に記載されているもの等の化合物を含むがこれらに限定されない。
【００４２】
好ましい化合物は、１−（２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル−アミノ）アセチル−２（Ｓ）−シアノピロリジン二塩酸塩（ＷＯ９８／１９９９８の実施例３）、（Ｓ）１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノピロリジン（ＷＯ００／３４２４１の実施例１）、ＬＡＦ−２３７、ＭＫ−０４３１、ＰＳＮ−９３０１、ＢＭＳ−４７７１１８、ＧＷ−８２５９６４、Ｔ−６６６６、ＳＹＲ−３２２、ＰＨＸ−１１４９、ＬＣ−１５−０１３３、ＦＥ−９９９０１、ＧＲＣ−８２００、ＫＦ−８１３６４、ＳＳＲ−１６２３６９、ＣＰ−８６７５３４−０１およびＴＰ−８２１１である。
【００４３】
なおその他の好ましい実施形態によれば、本発明は、更に具体的に言えば、
（＋）−２−アミノ−３,６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン塩酸塩、およびグリベンクラミド；
（＋）−２−アミノ−３,６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン塩酸塩、およびグリメピリド；
（＋）−２−アミノ−３,６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン塩酸塩、およびグリピジド；
（＋）−２−アミノ−３,６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン塩酸塩、およびグリクラジド、
から選択される組合せを含む薬剤組成物に関する。
【００４４】
本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物のラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー、およびこれらの混合物、およびまた薬剤として許容される塩およびエステルに関する。
【００４５】
上で定義されている本発明による式（Ｉ）の化合物、十分な塩基性機能を含む化合物、または両方は、有機または無機酸の、相当する、薬剤として許容される塩を含んでもよい。
【００４６】
本発明の目的に対して、用語「有機または無機酸の、相当する、薬剤として許容される塩」とは、任意の非毒性の薬剤として許容される有機または無機酸から調製される任意の塩を意味する。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、炭酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、酒石酸およびパラ−トルエンスルホン酸が挙げられる。塩酸が好都合に使用される。
【００４７】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物のラセミ化合物の分離のために使用される式（Ｉ）の化合物のキラル塩に関する。
【００４８】
例えば、次のキラル酸が使用される：（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、Ｒ−（−）−１,１'−ビナフタレン−２,２'−ジイルヒドロゲノリン酸、（＋）−ショウノウ酸、（−）−ショウノウ酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、またはこれらの２つ以上の混合物。
【００４９】
本発明による化合物の鏡像異性体およびそれらを分離するための方法は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる特許出願ＷＯ２００４／０８９９１７に特に記載されている。
【００５０】
本特許出願は、また、特許出願ＷＯ２００４／０８９９１７により得られるような化合物の多形形態、例えば、（＋）−２−アミノ−３,６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン塩酸塩のＡ１多形形態の塩に関する。
【００５１】
本発明は、また、次の様にして調製することのできる、（＋）−２−アミノ−３,６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン塩酸塩のＨ１多形形態の塩等の化合物のその他の多形形態に関する：
約３ｇ実施例１８のＡ１形態を、濃度が１モル／ｌの５０ｍｌのＨＣｌに室温で溶解する。得られた透明な溶液を、室温で、開放ビーカー中で、固体残渣が結晶化するまで蒸発させる。
【００５２】
特徴付けは以下の方法で行われる：
ＦＴ−ＩＲ分光法：
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２２
２ｃｍ-1スペクトル分解
３２スキャン
ＫＢＲディスク（Ａ  ＡＡ２１５０５方法に類似）
ＩＲバンドの強度を評価するために、ＩＲスペクトルは、吸収スペクトルとして４０００〜４００ｃｍ-1のスペクトル範囲でベクトル化により正規化した
事前調整は、
ｓ：Ａ＞０．０５
ｍ：０．０１＜Ａ＜０．０５
ｗ：Ａ＜０．０１
で行った。
【００５３】
ＦＴ−ラマン(Ｒａｍａｎ)分光法：
Ｂｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ−１００
励起：１０６４ｎｍ
スペクトル分解能：１ｃｍ-1
１０００ｍＷ
１０００スキャン
焦点合わせ
アルミニウム坩堝（ＲＡ  ＡＡ２１５０５方法に類似）
ラマンバンドの強度を評価するために、ラマンスペクトルは、３６００〜２００ｃｍ-1のスペクトル範囲でベクトル化により正規化した
事前調整は、
ｓ：Ａ＞０．０５
ｍ：０．０１＜Ａ＜０．０５
ｗ：Ａ＜０．０１
で行った。
【００５４】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）
回折計  Ｄ５０００（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ）
放射線  １．５４０６ÅでのＣｕＫα１（Ｕ＝３０ｋＶ、Ａ＝４０ｍＡ）
転送方式
感応位置での検出器
一次モノクロメーター
角度範囲：３〜６５°２θ
ステージ幅：０．０５°２θ
測定時間／ステージ：１．４秒
ＸＲＤ装置は２θ±０．１°で設定される。
【００５５】
結果
Ａ１形態：
【００５６】
【表２】
2009523139.tif 000009
【００５７】
Ｈ１形態
【００５８】
【表３】
2009523139.tif 000010
【００５９】
上記式（Ｉ）の化合物は、また、これらの化合物のプロドラッグを含む。
【００６０】
「プロドラッグ」という用語は、患者に投与した場合に、生体において、式（Ｉ）の化合物に化学的におよび／または生物学的に転換される化合物を意味する。
【００６１】
本明細書では、使用される用語は、別途指示しない限り、以下の意味を有する：
「（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基の中では、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシル基が挙げられてもよいがこれらに限定されない。
【００６２】
「（Ｃ１〜Ｃ２０）アルケニル」という用語は、二重結合形で１つまたは複数の不飽和を含む、直鎖もしくは分枝炭化水素を基にした基を意味する。１〜２０個の炭素原子を含むアルキレン基としては、エチニル、プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ペント−２−エニル、ペント−３−エニルおよびペント−４−エニル基が挙げられてもよいがこれらに限定されない。
【００６３】
「（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキニル」という用語は、三重結合形で１つまたは複数の不飽和を含む、直鎖もしくは分枝炭化水素を基にした基を意味する。１〜２０個の炭素原子を含むアルキレン基としては、エチニル、プロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ペント−２−イニル、ペント−３−イニルおよびペント−４−イニル基が挙げられてもよいがこれらに限定されない。
【００６４】
「アルコキシ」という用語は、「アルキル−オキシ」という用語を意味する。
【００６５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素または臭素を意味するがこれらに限定されない。
【００６６】
「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」という用語は、場合により置換されていてもよい、共役パイ電子系を有する環の少なくとも１つを持ち、バイアリールを含む６〜１４個の炭素原子を含む芳香族基を意味する。例としては、特に、ビフェニル、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル基が挙げられる。
【００６７】
「ヘテロ（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子を含み、その他の原子が炭素原子である、６〜１４員芳香族複素環を意味する。ヘテロ原子の中では、特に、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。ヘテロアリール基の中では、更に具体的に言えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キノリルおよびチアゾリル基が挙げられる。
【００６８】
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、飽和炭化水素を基にした環を意味し、３〜８個の炭素原子を含む単環式、二環式および多環式基を含む。例としては、シクロプロピルおよびシクロブチル基が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６９】
「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル」という用語は、相当するアルキルアリール基を意味する。特に、ベンジルおよびフェネチル基が挙げられる。
【００７０】
本発明による有用な化合物は不斉中心を含んでもよいことが理解される。これらの不斉中心は、独立に、ＲまたはＳ配置であってもよい。本発明による有用な或種の化合物は、また、幾何異性を示してもよいことは当業者に明らかであろう。本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の、ラセミ体混合物を含めた、個々の幾何異性体および立体異性体およびこれらの混合物を含むことが理解されるべきである。このタイプの異性体は、公知の方法、例えば、クロマトグラフィー方法もしくは再結晶化方法の適用または適合によりこれらの混合物から分離することができ、あるいはこれらは、これらの中間体の適当な異性体から別々に調製される。
【００７１】
このテキストの目的に対しては、互変異性型は、特定の基、例えば、チオ／メルカプトまたはオキソ／ヒドロキシの記述の中に含まれることが理解される。
【００７２】
本発明による薬剤組成物は、インスリン抵抗症候群（症候群Ｘ）に随伴した病状の治療に有用である。
【００７３】
インスリン抵抗性は、インスリンの作用の減少によって特徴付けられ（Ｐｒｅｓｓｅ  Ｍｅｄｉｃａｌｅ、１９９７年、２６（Ｎｏ.１４）、６７１頁〜６７７頁を参照）、大多数の症状状態、例えば、糖尿病、更に具体的に言えば、非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病またはＮＩＤＤＭ）、異脂肪血症、肥満症および動脈性高血圧症、ならびにまた、或種の微小血管および大血管合併症、例えば、アテローム性動脈硬化症、網膜症および神経障害等に含まれる。
【００７４】
これに関しての参照は、例えば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、ｖｏｌ.３７、１９８８年、１５９５頁〜１６０７頁；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９８年、１２、１１０頁〜１１９頁またはＨｏｒｍ．Ｒｅｓ．、１９９２年、３８、２８頁〜３２頁に対して為される。
【００７５】
本発明の目的は、糖尿病の状態を顕著に改善する、更に具体的に言えば、グルコースの使用を最適化するための薬剤組成物を提案することである。
【００７６】
本発明の薬剤組成物は、特に低血糖剤活性を有する。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、したがって、高血糖症に随伴した病状の治療に有用である。
【００７８】
インスリン分泌促進剤との組合せで式（Ｉ）のトリアジン化合物を含む薬剤組成物は、種々の活性成分を、全部一緒にまたは独立に、薬剤として許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と一緒に混合することにより調製することができる。次いで、それは、例えば、非経口、静脈、皮膚、鼻腔または直腸経路を介して、経口または非経口投与される。活性成分が独立に調剤される場合は、相当する調剤は、希釈剤を使用してその場で一緒に混合され、次いで投与されてもよく、または互いに独立に、連続してもしくは逐次に投与されてもよい。
【００７９】
本発明の薬剤組成物としては、顆粒、粉末、錠剤、ゲルカプセル、シロップ、エマルションおよび懸濁液等の調剤、ならびに非経口投与のために使用される形態、例えば、注射液、スプレーまたは座薬が挙げられる。
【００８０】
薬剤形態は、公知の通常の方法により調製することができる。
【００８１】
経口投与される固体薬剤形態の調製は、次の方法で行われる：賦形剤（例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトール等）、崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン、グアーガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、微結晶セルロース、セルロース粉末、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプン等）、結合剤（例えば、α−デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、カルボマー、デキストリン、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、マルトデキストリン、液体グルコース、マグネシウムアルミニウムシリケート、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、グアーガム等）および潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン６０００等）を、例えば、活性成分に添加し、次いで、得られた混合物を錠剤化する。必要に応じて、（例えば、ココア粉末、ミント、ボルネオール、シナモン粉末等で）味を隠すかまたは活性成分の腸内溶解もしくは持続放出を可能にするために、錠剤を公知の方法で被覆することができる。使用することのできるコーティング材料は、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)（メタクリル酸−アクリル酸コポリマー）、Ｏｐａｄｒｙ(登録商標)（ヒドロキシプロピルメチルセルロース＋マクロゴール＋酸化チタン＋ラクトース１水和物）である。薬剤として許容される着色剤（例えば、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、キノリンイエローレーキ等）が添加されてもよい。錠剤、粉末、サシェおよびゲルカプセル等の薬剤形態は経口投与のために使用することができる。
【００８２】
経口投与のための液体薬剤形態としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。水溶液は、活性成分を水に溶解し、次いで、必要に応じて、芳香剤、着色剤、安定剤および増粘剤の添加により得ることができる。溶解度を改善するために、エタノール、プロピレングリコールまたはその他の薬剤として許容される非水性溶剤を添加することは可能である。経口使用のための水性懸濁液は、微細活性成分を水に、粘稠生成物、例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロースもしくはナトリウムカルボキシメチルセルロース等と一緒に分散させることにより得ることができる。
【００８３】
注射のための薬剤形態は、例えば、次の方法により得ることができる。活性成分は、水性媒体（例えば、蒸留水、生理食塩水、リンガー溶液等）中でまたは油性媒体（例えば、植物油、例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等、またはプロピレングリコール）中で、分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、ＨＣＯ ６０(Ｎｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール等）、および等張剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、グルコース等）およびまたその他の添加剤、例えば、必要に応じて、可溶化剤（例えば、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）または安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン）と一緒に溶解、懸濁または乳化される。
【００８４】
外用のための薬剤形態は、活性成分を含む、固体、半固体または液体組成物から得ることができる。例えば、固体形態を得るには、活性成分は単独でまたは賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース、スクロース等）および増粘剤（例えば、天然ゴム、セルロース誘導体、アクリルポリマー等）との混合物として処理し、それらを粉末に転換する。液体薬剤組成物は、既に示した注射用の形態と実質的に同じ方法で調製される。半固体薬剤形態は、好ましくは、水性もしくは油性ゲルの形態またはポマードの形態である。これらの組成物は、ｐＨ調整剤（例えば、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等）および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、塩化ベンズアルコニウム等）およびまたその他の添加剤を場合により含んでもよい。
【００８５】
本発明の薬剤組成物の構成成分の相対割合は、それぞれの活性成分の推薦される投薬量を考慮に入れる。インスリン分泌促進剤および式（Ｉ）の化合物のそれぞれの量の比率は、したがって、結果として変動する。
【００８６】
インスリン分泌促進剤対式（Ｉ）の化合物の重量比は、好ましくは、１／１０００〜４／１００、特に１／５００〜４／１００、更に好ましくは１／３００〜４／１００の範囲である。投薬量は、活性成分に対して通常使用されるものに依存する。したがって、インスリン分泌促進剤に対しては、投薬量は、グリメピリドでは１〜６ｍｇ／日、グリベンクラミドでは１．５〜１５ｍｇ／日、グリクラジドでは３０〜１２０ｍｇ／日およびグリピジドでは２．５〜２０ｍｇ／日である。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物に対しては、毎日の投薬量は２００ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲である。本発明の化合物の投与の好ましい頻度は、１日当たり１〜２回の投与である。式（Ｉ）の化合物の投与量が１日１回の投与より多く必要な場合は、インスリン分泌促進剤の量およびインスリン分泌促進剤／式（Ｉ）の化合物比は結果として調整される。
【００８８】
本発明の目的はまた、式（Ｉ）の化合物およびインスリン分泌促進剤の有効量の併用投与による治療方法、およびまたこの併用投与を可能にするためのキットを提案することである。
【００８９】
本発明は、また、上述の方法による治療に適したキットに関する。これらのキットは、本発明による有効量で、同時、別々または逐次投与のために、上で示された投薬量で式（Ｉ）の化合物を含む組成物および上で示された投薬量でインスリン分泌促進剤を含む第二組成物を含む。
【００９０】
「併用投与」という用語は、２時間までまたは更に１２時間までであってもよい期間にわたって、同じ患者に対して１つまたは複数の化合物の同時、別々または逐次投与を意味する。例えば、併用投与という用語は、
（１）２つの化合物の同時投与、
（２）最初の投与、続いて２時間後の第２の化合物の投与、
（３）最初の投与、続いて１２時間後の第２の化合物の投与、
を含む。
【００９１】
本発明による組成物の以下の実施例は、非限定的例示として与えられる。
【００９２】
実施例
量は重量基準で表示される。
【００９３】
調剤例１：
（＋）−２−アミノ−３,６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン塩酸塩：１０００ｍｇ
グリベンクラミド：５ｍｇ
微結晶セルロース：１１３ｍｇ
クロスカルメロース：２８ｍｇ
ポリビニルピロリドン：４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：１４ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ：２４ｍｇ。
【００９４】
調剤例２：
（＋）−２−アミノ−３,６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン塩酸塩：１０００ｍｇ
グリベンクラミド：２．５ｍｇ
微結晶セルロース：１１５．５ｍｇ
クロスカルメロース：２８ｍｇ
ポリビニルピロリドン：４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：９ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）：２４ｍｇ。
【００９５】
調剤例３：
（＋）−２−アミノ−３,６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン塩酸塩：７５０ｍｇ
グリベンクラミド：５ｍｇ
微結晶セルロース：８９ｍｇ
クロスカルメロース：２１ｍｇ
ポリビニルピロリドン：３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：１０．５ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）：１８ｍｇ。
【００９６】
調剤例４：
（＋）−２−アミノ−３,６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン塩酸塩：１０００ｍｇ
グリクラジド：３０ｍｇ
微結晶セルロース：１５０ｍｇ
クロスカルメロース：２４ｍｇ
ポリビニルピロリドン：４４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：８ｍｇ
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）：２４ｍｇ。
【００９７】
調剤例５：
（＋）−２−アミノ−３,６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１,３,５−トリアジン塩酸塩：１０００ｍｇ
グリメピリド：１ｍｇ
二酸化ケイ素：４ｍｇ
クロスカルメロース：２５ｍｇ
ポリビニルピロリドン：４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：８ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）：１０ｍｇ。
【００９８】
生物学的テスト：本発明とインスリン分泌促進剤の組合せでのグルコース水準の調節
血糖水準を変更するための、インスリン分泌促進剤抗糖尿病性化合物との組合せでの本発明の化合物の能力を、糖尿病のＧＫラットでｉｎ  ｖｉｖｏで評価する。
【００９９】
単独または組合せで、抗糖尿病薬を、日に２回（１日２回）、ＧＫラットへ４日間投与する。経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を治療の最後の日の後に行う。
【０１００】
ＯＧＴＴは、２ｇ/体重のｋｇのグルコース分量の経口投与により、絶食の３時間後の朝に行う。血液サンプルを、尾の血管から０、１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２０分で集め、グルコース水準を決定する。
【国際調査報告】
2009523139.tif 000012
2009523139.tif 000013
2009523139.tif 000014
2009523139.tif 000015