(57)【要約】  以下の式（Ｉ）の化合物が開示される。特に、疼痛または炎症の治療のための医薬品としてのそれらの使用が記載される。前記式において、Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝ＯＨである場合、Ｒ１は、ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）、３，４−ジクロロ、（３−トリフルオロメチル，４−フルオロ）、（３−トリフルオロメチル，４−クロロ）、（３−クロロ，４−シアノ）、または３，５−ビス（トリフルオロメチル）で置換された）フェノキシ、１−ピペラジニル（４−（３，４−ジクロロフェニル））、（３，４−ジクロロ、３，５−ジフルオロ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）または３，４，５−トリフルオロで置換された）フェニルまたは２−ベンゾフラニルであり；あるいは、Ｘ＝Ｙ＝ＯＨおよびＺ＝ＯＭｅである場合、Ｒ１は、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２シクロペンチル、Ｏ−（２，５−ジフルオロフェニル）または（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノであり；あるいは、Ｘ＝ＨおよびＹ＝Ｚ＝ＯＨである場合、Ｒ１は、ｎ−ヘキシルアミノまたはシクロペンチルアミノであり；あるいは、（ＩＶ）Ｘ＝Ｚ＝ＯＨおよびＹ＝Ｈである場合、Ｒ１は、シクロペンチルアミノであり；あるいは、それらの医薬上許容される塩である。
2009541438.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式：
【化１】
2009541438.tif 000039
（Ｉ）
［式中、
Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝ＯＨである場合、Ｒ１は、ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）、３，４−ジクロロ、（３−トリフルオロメチル，４−フルオロ）、（３−トリフルオロメチル，４−クロロ）、（３−クロロ，４−シアノ）、または３，５−ビス（トリフルオロメチル）で置換された）フェノキシ、１−ピペラジニル（４−（３，４−ジクロロフェニル））、（３，４−ジクロロ、３，５−ジフルオロ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）または３，４，５−トリフルオロで置換された）フェニルまたは２−ベンゾフラニルであり；あるいは
Ｘ＝Ｙ＝ＯＨおよびＺ＝ＯＭｅである場合、Ｒ１は、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２シクロペンチル、Ｏ−（２，５−ジフルオロフェニル）または（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノであり；あるいは
Ｘ＝ＨおよびＹ＝Ｚ＝ＯＨである場合、Ｒ１は、ｎ−ヘキシルアミノまたはシクロペンチルアミノであり；あるいは
Ｘ＝Ｚ＝ＯＨおよびＹ＝Ｈである場合、Ｒ１は、シクロペンチルアミノである］
で示される化合物またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２】
医薬品としての使用のための請求項１記載の化合物。
【請求項３】
アデノシンＡ２Ａ受容体の受容体活性化作用により改善または予防することができる病状の予防、治療、または改善のための医薬品の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項４】
病状が疼痛である、請求項３記載の使用。
【請求項５】
疼痛が痛覚過敏である、請求項４記載の使用。
【請求項６】
疼痛が神経障害により引き起こされる、請求項４または５記載の使用。
【請求項７】
疼痛が、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、坐骨神経痛／腰髄神経根障害、癌の疼痛、ヘルペス後神経痛、筋筋膜疼痛症候群、関節リウマチ、線維筋痛、骨関節炎、膵臓痛、骨盤／会陰痛、脊柱管狭窄、顎関節症、ＨＩＶの疼痛、三叉神経痛、慢性神経因性疼痛、腰痛、腰椎術後疼痛、背部痛、術後痛、（銃創、交通事故、火傷を含む）身体外傷後疼痛、心臓痛、胸痛、骨盤痛／ＰＩＤ、頚部痛、腸の疼痛、幻肢痛、分娩の疼痛（分娩／帝王切開）、腎疝痛、急性帯状疱疹の疼痛、急性膵炎突出痛（癌）、月経困難症／子宮内膜症に関連するか；あるいは細菌もしくはウイルスが状態の原因であるか、または状態を悪化させる上記病状のいずれかである、請求項４ないし６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
疼痛が、炎症性疾患により、または炎症、自己免疫および神経障害組織傷害の合併により引き起こされる、請求項４または５記載の使用。
【請求項９】
疼痛が、関節リウマチ、骨関節炎、関節痛（腱炎、滑液包炎、急性関節炎）、腰痛、腰椎術後疼痛、背部痛、術後痛、（銃創、交通事故、火傷を含む）身体外傷後疼痛、線維筋痛、骨関節炎、脊椎炎、痛風性関節炎、およびその他の関節炎の状態、癌、ＨＩＶ、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、坐骨神経痛／腰髄神経根障害、（多発性硬化症、ギラムバレー（Ｇｕｉｌｌａｍ  Ｂａｒｒｅ）症候群、重症筋無力症を含む）自己免疫傷害の移植片対宿主拒絶、同種移植片拒絶、感染による発熱および筋肉痛、ＡＩＤＳ関連症候群、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎および胸焼け、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、脳性マラリアおよび細菌性髄膜炎、腸の疼痛、癌の疼痛、背部痛、線維筋痛、術後痛に関連するか；あるいは細菌もしくはウイルスが状態の原因であるか、または状態を悪化させる上記病理学的状態のいずれかである、請求項４、５または８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
疼痛が虚血性の疼痛である、請求項４記載の使用。
【請求項１１】
疼痛が、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、不十分な血流により特徴付けられる状態、左室肥大、本態性高血圧、急性高血圧緊急症、心筋症、心不全、運動耐容能、慢性心不全、不整脈、不整脈、失神、動脈硬化、軽度の慢性心不全、狭心症、プリンツメタル（異型）狭心症、安定狭心症、および労作性狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、動脈炎、拡張機能障害および収縮不全、アテローム性動脈硬化、虚血／再灌流傷害、糖尿病（ＩおよびＩＩ型の両方）、血栓塞栓症、ならびに出血性事故に関連する、請求項４または１０記載の使用。
【請求項１２】
前記病状が炎症に関連する、請求項３記載の使用。
【請求項１３】
炎症が、（白血病、リンパ腫、細胞腫、結腸癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、メラノーマ、肝臓、肺、乳房、および前立腺腫瘍転移などのごとき）癌；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症、肺炎、胸膜炎、急性喘息、慢性喘息、急性呼吸促迫症候群、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、乳児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、喉頭炎、咽頭炎、持続型喘息、慢性喘息性気管支炎、間質性肺疾患、肺悪性腫瘍、アルファ−アンチトリプシン欠乏症、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、コラーゲン血管病、アレルギー性鼻炎、鼻閉、喘息発作重積状態、喫煙関連肺疾患、肺高血圧症、肺浮腫、肺塞栓症、胸水、気胸、血胸、肺癌、アレルギー、花粉症（枯草熱）、くしゃみ、血管運動性鼻炎、粘膜炎、副鼻腔炎、外因性刺激誘発疾患（ＳＯ２、スモッグ、汚染）、気道過敏症、乳製品アレルギー、ルファー（Ｌｕｆｆｅｒ’ｓ）肺炎、塵肺症、コラーゲン誘発性血管障害、肉芽腫症、気管支炎症、慢性炎症性肺疾患、骨吸収疾患、（虚血症状、例えば、心筋梗塞、脳卒中後の再灌流の結果として臓器で引き起こされる傷害を含む）再灌流傷害、（臓器移植拒絶反応、エリテマトーデス、移植片対宿主拒絶、同種移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、糖尿病を誘発する膵島の破壊および糖尿病の炎症結果を含むＩ型糖尿病のごとき）自己免疫疾患；（多発性硬化症、ギラムバレー（Ｇｕｉｌｌａｍ  Ｂａｒｒｅ）症候群、重症筋無力症を含む）自己免疫傷害；肥満；（アテローム、アテローム性動脈硬化、脳卒中、虚血再灌流傷害、跛行、脊髄損傷、うっ血性心不全、血管炎、出血性ショック、くも膜下出血後の血管攣縮、脳血管事故後の血管攣縮、胸膜炎、心膜炎、糖尿病の心血管系の合併症のごとき）組織灌流および炎症の減少に関連した心血管疾患；虚血−再灌流傷害、虚血およびそれに付随する炎症、血管形成術後の再狭窄および炎症性動脈瘤；てんかん、（アルツハイマー病を含む）神経変性、筋疲労または筋痙攣（特にアスリートの痙攣）、（関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎のごとき）関節炎、（例えば、肺、皮膚および肝臓の）線維症、多発性硬化症、敗血症、敗血症性ショック、脳炎、感染性関節炎、ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応、帯状疱疹、毒素ショック、脳性マラリア、ライム病、エンドトキシンショック、グラム陰性ショック、出血性ショック、（組織傷害またはウイルス感染の両方から生じる）肝炎、深部静脈血栓症、痛風；呼吸困難に付随した状態（例えば、気道妨害および閉塞、気管支収縮、肺血管収縮、呼吸妨害、珪肺症、肺性ナルコーシス、肺高血圧、肺血管収縮、気管支アレルギーおよび春季カタル）；（乾癬、湿疹、潰瘍、接触性皮膚炎を含む）皮膚の炎症に付随した状態；（クローン病、潰瘍性大腸炎および胸やけ、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患を含む）腸の炎症に付随した状態；ＨＩＶ（特にＨＩＶ感染）、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、ＴＮＦ−亢進性ＨＩＶ複製；ＡＺＴおよびＤＤＩ活性のＴＮＦ抑制、骨粗鬆症およびその他の骨吸収疾患、骨関節炎、関節リウマチ、子宮内膜症に由来する不妊症、感染による発熱および筋肉痛、癌���伴う悪液質、感染または悪性腫瘍に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴う悪液質、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、アムホテリシンＢ治療による副作用、インターロイキン−２治療による副作用、ＯＫＴ３治療による副作用、またはＧＭ−ＣＳＦによる副作用、および（好中球、好酸球、マクロファージおよびＴ細胞を含む）過剰な抗炎症細胞活性により介在されるその他の状態により引き起こされるか、または関連するものであるか；あるいは炎症が、細菌もしくはウイルスの感染が原因であるかまたは状態を悪化させる上記病理学的状態のいずれか、１型もしくは２型糖尿病の大血管または微小血管の合併症、網膜症、腎症、自律神経障害、または虚血もしくはアテローム性動脈硬化により引き起こされる血管障害におけるものである、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
前記病状が関節症に関連する、請求項３記載の使用。
【請求項１５】
前記関節症が、関節リウマチ、脊椎炎、痛風関節炎、骨関節炎、腱炎、滑液包炎、急性関節炎、非関節リウマチ、または痛風により引き起こされるか、または関連する、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
関節炎の進行を遅延させるための疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の製造における、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１７】
関節リウマチの進行を遅延させるためのＤＭＡＲＤの製造における、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
創傷治癒の促進のための医薬品の製造における、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１９】
対象への投与後、ｐＨ７．４のアデノシン受容体で化合物のＥＣ５０値より低い化合物のピーク血漿濃度を生じる用量における、請求項３から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
化合物が投与される対象と同一種の動物において、徐脈、低血圧または頻拍の副作用を生じる化合物の最小用量の１００００分の１から２分の１の用量における、請求項３から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
対象への投与後、化合物が投与される対象と同一種の動物において、徐脈、低血圧または頻拍の副作用を生じる化合物の最小用量の１００００分の１から２分の１の用量で、１時間より長い間維持される化合物の血漿濃度を生じる用量における、請求項３から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
０．００１−１５ｍｇ／ｋｇの用量における、請求項３から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物、および生理的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ＮＳＡＩＤまたはＤＭＡＲＤをさらに含む、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
抗病原体剤をさらに含む、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
実施例１で定義される式１の化合物を生成する方法であって、以下の一般式（Ａ）の化合物をＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２ＯＨおよび塩基と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式１：
【化２】
2009541438.tif 000040
（Ａ）
［式中、Ｒは保護基である］
の化合物を生成することを含む方法。
【請求項２７】
実施例１で定義される式２の化合物を生成する方法であって、一般式（Ａ）の化合物を３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェノールおよび塩基と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式２の化合物を生成することを含む方法。
【請求項２８】
実施例１で定義される式３の化合物を生成する方法であって、一般式（Ａ）の化合物を３，４−ジクロロフェノールおよび塩基と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式３の化合物を生成することを含む方法。
【請求項２９】
実施例１で定義される式４の化合物を生成する方法であって、一般式（Ａ）の化合物を３−トリフルオロメチル，４−フルオロフェノールおよび塩基と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式４の化合物を生成することを含む方法。
【請求項３０】
実施例１で定義される式５の化合物を生成する方法であって、一般式（Ａ）の化合物を３−トリフルオロメチル，４−クロロフェノールおよび塩基と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式５の化合物を生成することを含む方法。
【請求項３１】
実施例１で定義される式６の化合物を生成する方法であって、一般式（Ａ）の化合物を３−クロロ，４−シアノフェノールおよび塩基と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式６の化合物を生成することを含む方法。
【請求項３２】
実施例１で定義される式７の化合物を生成する方法であって、一般式（Ａ）の化合物を３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノールおよび塩基と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式７の化合物を生成することを含む方法。
【請求項３３】
実施例１で定義される式８の化合物を生成する方法であって、２−クロロアデノシンを４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジンと反応させて式８の化合物を生成するか、または以下の一般式の化合物を４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジンと反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式８：
【化３】
2009541438.tif 000041
［式中、Ｒは保護基である］
の化合物を生成することを含む方法。
【請求項３４】
実施例１で定義される式９の化合物を生成する方法であって、２−ヨードアデノシンを３，４−ジクロロフェニルボロン酸と反応させて式９の化合物を生成するか、または以下の一般式（Ｂ）の化合物を３，４−ジクロロフェニルボロン酸と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式９：
【化４】
2009541438.tif 000042
（Ｂ）
［式中、Ｒは保護基である］
の化合物を生成することを含む方法。
【請求項３５】
実施例１で定義される式１０の化合物を生成する方法であって、２−ヨードアデノシンを３，５−ジフルオロフェニルボロン酸と反応させて式１０の化合物を生成するか、または一般式（Ｂ）の化合物を３，５−ジフルオロフェニルボロン酸と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式１０の化合物を生成することを含む方法。
【請求項３６】
実施例１で定義される式１１の化合物を生成する方法であって、２−ヨードアデノシンを３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させて式１１の化合物を生成するか、または一般式（Ｂ）の化合物を３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式１１の化合物を生成することを含む方法。
【請求項３７】
実施例１で定義される式１２の化合物を生成する方法であって、２−ヨードアデノシンを３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸と反応させて式１２の化合物を生成するか、または一般式（Ｂ）の化合物を３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式１２の化合物を生成することを含む方法。
【請求項３８】
実施例１で定義される式１３の化合物を生成する方法であって、２−ヨードアデノシンを２−ベンゾフラニルボロン酸と反応させて式１３の化合物を生成するか、または一般式（Ｂ）の化合物を２−ベンゾフラニルボロン酸と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式１３の化合物を生成することを含む方法。
【請求項３９】
実施例１で定義される式１４の化合物を生成する方法であって、以下の一般式（Ｃ）の化合物を脱保護し、メトキシル化して式１４：
【化５】
2009541438.tif 000043
（Ｃ）
［式中、Ｒは保護基である］
の化合物を生成することを含む方法。
【請求項４０】
実施例１で定義される式１５の化合物を生成する方法であって、一般式（Ｃ）の化合物をＣＨＦ２ＣＨ２ＯＨおよび塩基と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式１５の化合物を生成することを含む方法。
【請求項４１】
実施例１で定義される式１６の化合物を生成する方法であって、一般式（Ｃ）の化合物をシクロペンタンメタノールおよび塩基と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式１６の化合物を生成することを含む方法。
【請求項４２】
実施例１で定義される式１７の化合物を生成する方法であって、一般式（Ｃ）の化合物を２，５−ジフルオロフェノールおよび塩基と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式１７の化合物を生成することを含む方法。
【請求項４３】
実施例１で定義される式１８の化合物を生成する方法であって、一般式（Ｃ）の化合物を（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミンおよび塩基と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式１８の化合物を生成することを含む方法。
【請求項４４】
実施例１で定義される式１９の化合物を生成する方法であって、以下の一般式（Ｄ）の化合物をｎ−ヘキシルアミンと反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式１９：
【化６】
2009541438.tif 000044
（Ｄ）
［式中、Ｒは保護基である］
の化合物を生成することを含む方法。
【請求項４５】
実施例１で定義される式２０の化合物を生成する方法であって、一般式（Ｄ）の化合物をシクロペンチルアミンと反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式２０の化合物を生成する方法。
【請求項４６】
実施例１で定義される式２１の化合物を生成する方法であって、以下の一般式（Ｅ）の化合物をシクロペンチルアミンと反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式２１：
【化７】
2009541438.tif 000045
（Ｅ）
［式中、Ｒは保護基である］
の化合物を生成することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシン受容体アゴニストである化合物、および医薬品として、特に鎮痛または抗炎症化合物としてのそれらの使用、およびこれらの化合物を用いて疼痛または炎症を予防、治療、または改善する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、４つの既知の受容体、アデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体に作用する、遍在的な局所ホルモン／神経伝達物質である。アデノシンは、一般に、組織におけるエネルギーの需要と供給のバランスを供与する。例えば、心臓では、放出されたアデノシンは、結節および心房においてＡ１受容体が介在する作用により心臓を緩慢にする一方で、同時に冠状動脈を拡張させてエネルギーの供給を増加させる。同様に、炎症の間、アデノシンは、炎症活性の阻害を供与する一方で、（てんかんのごとき）過剰な神経活性の条件では神経の興奮を抑制する。このシステム、またはこの変形型は全ての組織に存在する。
【０００３】
アデノシン自身は上室性頻拍を診断および治療するのに用いることができる。アデノシンＡ１受容体アゴニストは、強力な鎮痛薬として作用することが知られている（Ｓａｗｙｎｏｋ，Ｊ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８）３４７，１−１１；Ｇｉｆｆｉｎら，（２００３）２３，４，２８７−２９２）。Ａ２ａアゴニストは、最近、（神経障害および炎症痛覚過敏のごとき）痛覚感受性の増加する条件において著しい疼痛の軽減を付与することが示され（国際公開第２００４／０５２３７７号；国際公開第２００４／０７８１８３号；国際公開第２００４／０７８１８４号；国際公開第２００５／０８４６５３号）、抗炎症活性を有することが知られる（例えば、米国特許第５，８７７，１８０号；国際公開第９９／３４８０４号；Ｌｉｎｄｅｎら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００５）１４，７，７９７−８０６；Ｓｉｔｋｏｖｓｋｙら，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５）２６，６，２９９−３０４；Ｌｉｎｄｅｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００６）１１７，２７６５−２７６９；Ｃｒｏｎｓｔｅｉｎら，（２００４）２５，１，３３−３９を参照）。実験動物において、Ａ２Ａ受容体アゴニストは、敗血症（Ｌｉｎｄｅｎら，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（２００４）１８９，１８９７−１９０４）、関節炎（Ｃｏｈｅｎら，Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．（２００５）２３，５，１１７２−１１７８；Ｃｏｈｅｎら，Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．（２００４）２２，２，４２７−４３５）、および腎動脈、冠状動脈もしくは脳動脈閉塞から生じる虚血／再灌流傷害（例えば、Ｄａｙら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，（２００３）１１２，８８３−８９１；Ｌｉｎｄｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００４）２８６，Ｇ２８５−Ｇ２９３；Ｌｉｎｄｅｎら，Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９９）２７７，Ｆ４０４−Ｆ４１２；Ｓｃｈｌａｃｋら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）２２，８９−９６；Ｚｕら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００５）４６，６，７９４−８０２；Ｌｉｎｄｅｎら，Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００５）２８８，１８５１−１８５８；Ｋｅｎｎｅｄｙら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ（２００６）７，３，２２９−２４２を参照）を含む広範な状態に対して有効であることが示されている。これらの状態における共通な因子は、全てではないがほとんどの炎症細胞におけるこの受容体の抑制効果により引き起こされる炎症応答の減少である。Ａ２ａアゴニストはまた、創傷治癒を促進することが知られている（Ｍｏｎｔｅｓｉｎｏｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（２００２）１６０，２００９−２０１８）。
【０００４】
しかしながら、アデノシン受容体の遍在的な分布は、アデノシン受容体アゴニストの投与が逆の副作用を引き起こすことを意味する。このことは、一般に、アデノシンに基づいた治療の開発を妨げていた。選択性Ａ１受容体アゴニストは除脈を引き起こす。Ａ２Ａ受容体アゴニストは、結果として低血圧および頻拍を伴って血管拡張を引き起こす。最初の選択性Ａ２Ａ受容体アゴニスト（２−［４−（２−カルボキシエチル）フェニルエチルアミノ］−５’−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン、またはＣＧＳ２１６８０）は、有望な抗高血圧剤として第２Ａ相臨床試験で試験された。しかし、この化合物の投与は、大幅な血圧降下、およびその結果として心拍出量の増加を引き起こした。このことが医薬品としてのＣＧＳ２１６８０の使用を妨げていた。Ｗｅｂｂら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ（１９９１）２５９，１２０３−１２１２）、Ｃａｓａｔｉら（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ（１９９５）２７５（２）：９１４−９１９）、およびＢｏｎｎｉｚｏｎｅら（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．（１９９５）２５，５６４−９）は、選択性Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストが低血圧および頻拍を引き起こすことを示す。誘導される頻拍の程度は、医薬品としてのそれらの使用を妨げるのに十分である。Ａｌｂｅｒｔｉら（Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７  Ｓｅｐ；３０（３）：３２０−４）は、血圧を減少させ、心拍数および血漿レニン活性の著しい上昇を誘導する有望な血管拡張剤であることを開示する。これらの副作用は医薬品としてのそれらの使用を妨げる。
【０００５】
米国特許第５，８７７，１８０号は、炎症疾患の治療に有効であると記載されるＡ２Ａアデノシン受容体のアゴニストに関するものである。好ましいアゴニスト、ＷＲＣ００９０およびＳＨＡ２１１（ＷＲＣ０４７４）は、以前報告されたＣＧＳ２１６８０およびＣＶ１８０８のごときアデノシンアナログより強力でありかつ選択性を有することが開示される。ＳＨＡ２１１またはＷＲＣ００９０の投与は、アナログの他のアデノシン受容体への結合により介在される副作用の可能性を減少させると考えられる。しかしながら、ＳＨＡ２１１の活性に関するインビトロデータしか記載されていない。重篤な副作用を引き起こすことなく、インビボで治療上有効でありうる化合物は全く示されていない。強力でありかつ選択性を有するアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストの他のアデノシン受容体への結合により介在される副作用は、かかるアゴニストの使用により減少すると期待されるが、一方でアデノシン受容体の遍在的な分布は、これらの化合物が正常な組織におけるアデノシンＡ２Ａ受容体を活性化し、それゆえに（低血圧および反射性頻脈のごとき）重篤な副作用を引き起こすとも予想されるであろう。
【０００６】
Ｒｉｂｅｉｒｏら（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ６８（２００３）３７７−３９２）は、神経系におけるアデノシン受容体の総説である。それは、この論文の結びの部分において（第３８７頁、右欄、第８章の第４−１０行目）、「長年指摘されるように、末梢におけるアデノシン受容体の活性は低血圧、除脈および低体温に関連する．．．これらの副作用は現在、著しく限定されたアデノシン受容体アゴニストの臨床的な有用性を有する」と記載する。
【０００７】
それゆえ、最小限の副作用で投与することができるアデノシン受容体アゴニストを提供することが必要である。
【０００８】
疼痛の治療に対する鎮痛薬を提供することも必要である。疼痛には２つの構成要素があり、それぞれが感覚神経の活性化に関連する。第一の構成要素は、例えば、皮膚における熱または圧迫の結果として、感覚神経が刺激される場合における初期または即時段階である。第二の構成要素は、以前損傷した組織を神経支配する感覚メカニズムの感受性の増加の結果である。この第二の構成要素は痛覚過敏と称され、疼痛の知覚の初期または即時段階だけではなく、組織傷害から生じる慢性的な疼痛のすべての様式に関連する。
【０００９】
それゆえ、痛覚過敏は、組織傷害により引き起こされる疼痛の知覚の高まった状態である。この状態は、傷ついた個体によって損傷した組織の保護を促進するように明確に設計された神経系の自然応答であり、組織修復が生じるまでの時間を付与する。この状態には、２つの既知の根本的な原因、感覚神経活性の上昇、および脊椎で起こる侵害受容情報の神経処理の変化が存在する。痛覚過敏は、慢性的な炎症状態（例、関節リウマチ）、および感覚神経障害が生じた時に弱められうる。
【００１０】
鎮痛薬の２つの主要なクラスが知られている；（ｉ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および関連するＣＯＸ−２阻害剤；ならびに（ｉｉ）モルヒネを基にしたアヘン剤。両クラスの鎮痛薬は、正常、迅速または侵害受容の疼痛を制御するのに有効である。しかしながら、それらは、神経障害の疼痛のごとくいくつかのタイプの痛覚過敏に対して有効性が少ない。多くの医師は、（不穏状態、吐き気、および嘔吐のごとき）これらの化合物の投与により引き起こされる副作用、および患者がそれらに依存することになりうる可能性のため、神経障害の疼痛に影響するために必要とされる高用量でアヘン剤を処方することを嫌がる。ＮＳＡＩＤはアヘン剤より効力が非常に弱く、これらの化合物のより高い用量が必要とされる。しかしながら、このことは、これらの化合物が胃腸管の炎症を引き起こすことから望ましくない。
【００１１】
それゆえ、神経障害およびその他の痛覚過敏症候群における疼痛の知覚を制御するのに十分に強力であり、かつ重篤な副作用を示さず、または患者を依存性にしない鎮痛薬、特に抗痛覚過敏薬を提供する必要がある。
【００１２】
（２−メトキシアデノシンとしても知られる）スポンゴシン（ｓｐｏｎｇｏｓｉｎｅ）は、弱い、非選択性アデノシン受容体アゴニストであることが知られている（Ｕｅｅｄａ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（１９９１）３４，１３３４−１３３９）。この化合物は、ラットにおいて、経口２０ｍｇ／ｋｇでカラゲニン誘発炎症の２５％の抑制を起こした。しかしながら、この化合物のこの用量における投与後、平均血圧（４１％）、および心拍数（２５％）の減少も観察された（Ｂａｒｔｌｅｔｔら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８１）２４，９４７−９５４））。
【００１３】
出願人は以前、驚くべきことに、スポンゴシンは、アデノシン受容体に対するこの化合物の既知の親和性に基づいて、鎮痛作用を示すのに必要と考えられるより１００倍低い用量において有効な鎮痛薬であることを見出した。これらの用量において、スポンゴシンは、この化合物のより高い用量、または他のアデノシン受容体アゴニストに付随する顕著な副作用を生じない。それゆえ、スポンゴシンの治療効果は、その副作用から切り離すことができる。鎮痛薬としてのスポンゴシンの活性は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ０３／０５３７９号の主題であり、鎮痛薬としてのスポンゴシンに関連した化合物の活性は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ０４／００９３５号の主題である。炎症およびその他の疾患を治療するためのスポンゴシンおよびその関連化合物の使用は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ０４／００９５２号の主題である。
【００１４】
出願人は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ０４／００９３５号および国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ０４／００９５２号に記載されるスポンゴシン、およびその関連化合物がｐＨ７．４以下のｐＨでアデノシン受容体に対して親和性の上昇を示すことを見出した。この特性がこれらの化合物の低用量における驚くべき活性を説明すると考えられる。
【００１５】
しかしながら、出願人は、ｐＨ７．４以下のｐＨでアデノシン受容体に対して親和性の上昇を示すいくつかの置換アデノシンに関して、極めて類似する化合物がこの望ましい活性を保持していないことを見出した。このことは、一定の置換アデノシンが低いｐＨにおいてアデノシン受容体に対して親和性の上昇を示すであろうことを予測できないことから、重篤な副作用を引き起こすことのない医薬品として用いられうるさらなる置換アデノシンの同定を極めて困難にした。この予測不可能なことの説明として、以下の表は、２−アミノアルキルアデノシンの組および５’−アミドアデノシンの組の化合物に対するｐＨ５．５および７．４におけるラットアデノシンＡ２ａ受容体のＫｉ（ｎＭ）値を示す（これらの値は、以下の実施例１に関して記載される同様の結合実験を用いて算出された）：
【００１６】
【表１】
2009541438.tif 000003
【００１７】
【表２】
2009541438.tif 000004
【００１８】
上記表における各組の一定の化合物のみが、低いｐＨでアデノシン受容体に対して親和性の上昇を示す。２−アミノアルキルの組において、アルキル鎖の長さが３または４個の炭素まで増えると、望ましい活性は喪失するが、鎖の長さが６個の炭素まで増えると回復する。５’−アミドの組において、アルキル鎖の長さが２個以上の炭素まで増えると、望ましい活性は失われるが、ｐＨ７．４と比較してｐＨ５．５で４００倍より高い活性を有するＮＨイソプロピルアミドは予測不可能な例外である。
【００１９】
何百万もの可能な化合物から低いｐＨでアデノシン受容体に対して親和性の上昇を示すさらなる置換アデノシンを同定することの困難性にもかかわらず、出願人は今回、低いｐＨでアデノシン受容体に対して親和性の上昇を示す一定の他の化合物も同定した。これらの化合物は、重篤な副作用を生じることなく医薬品として使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明において、以下の式：
【化１】
2009541438.tif 000005
（Ｉ）
［式中、
Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝ＯＨである場合、Ｒ１は、ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）、３，４−ジクロロ、（３−トリフルオロメチル，４−フルオロ）、（３−トリフルオロメチル，４−クロロ）、（３−クロロ，４−シアノ）、または３，５−ビス（トリフルオロメチル）で置換された）フェノキシ、１−ピペラジニル（４−（３，４−ジクロロフェニル））、（３，４−ジクロロ、３，５−ジフルオロ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）または３，４，５−トリフルオロで置換された）フェニルまたは２−ベンゾフラニルであり；あるいは
Ｘ＝Ｙ＝ＯＨおよびＺ＝ＯＭｅである場合、Ｒ１は、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２シクロペンチル、Ｏ−（２，５−ジフルオロフェニル）または（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノであり；あるいは
Ｘ＝ＨおよびＹ＝Ｚ＝ＯＨである場合、Ｒ１は、ｎ−ヘキシルアミノまたはシクロペンチルアミノであり；あるいは
Ｘ＝Ｚ＝ＯＨおよびＹ＝Ｈである場合、Ｒ１は、シクロペンチルアミノである］
で示されるアデノシン受容体アゴニストまたはその医薬上許容される塩が提供される。
【００２１】
疑念を回避するため、以下の式（Ｉ）の化合物に関して、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を含む。
【００２２】
本発明の化合物は全て、ｐＨ７．４以下のｐＨでアデノシン受容体に対して親和性の上昇を示すと考えられる。正常な哺乳動物の組織において、細胞外ｐＨは、厳密にｐＨ７．３５とｐＨ７．４５の間に調節される。いくつかの組織、特に胃の内腔（ｐＨ２および３の間）およびいくつかの上皮表面（例えば、肺表面のｐＨは約６．８である）はより低いｐＨ値に晒される。病理組織において、例えば、炎症、虚血およびその他のタイプの傷害の間に、ｐＨの低下が生じる。
【００２３】
低下したｐＨにおけるアデノシン受容体に対する本発明の化合物の親和性の上昇のため、これらの化合物の作用は病理組織などの低いｐＨの領域を標的とすることができると考えられる。次に、治療効果を与えるのに必要とされるこれらの化合物の用量は、正常な細胞外の生理的ｐＨでアデノシン受容体に対するそれらの親和性に基づいて期待される用量より極めて低い。わずか低用量の化合物しか必要とされないことから、アデノシン受容体アゴニストの投与に付随した重篤な副作用が回避されるか、または抑えられる。このことは、（スポンゴシンのごとき）生理的ｐＨにおける低い親和性および／または非選択性アゴニストであるいくつかのアデノシン受容体アゴニストが重篤な副作用を引き起こすことなく治療上有効でありうるという（当該技術分野の教示、例えば、米国５，８７７，１８０の教示とは逆に）驚くべき結果を示す。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ７．４におけるアデノシン受容体に対するそれらの親和性に基づいて必要と期待される用量よりはるかに低い用量で投与することができ、重篤な副作用を引き起こすことなくこれらの用量で治療効果を生じると考えられる。
【００２５】
それゆえ、本発明において、医薬品としての使用のための本発明の化合物が提供される。
【００２６】
アデノシンＡ２Ａ受容体の受容体活性化作用（ａｇｏｎｉｓｍ）により予防または改善することができるいずれかの病理学的状態は、式（Ｉ）の化合物により予防、治療、または改善することができる。
【００２７】
本発明において、アデノシンＡ２Ａ受容体の受容体活性化作用により改善または予防することができる病理学的状態の予防、治療、または改善のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００２８】
本発明において、アデノシンＡ２Ａ受容体の受容体活性化作用により改善または予防することができる病理学的状態の予防、治療、または改善の方法であって、かかる予防、治療、または改善を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法もまた提供される。
【００２９】
当業者は、式（Ｉ）の化合物により予防、治療、または改善される病理学的状態がアデノシンＡ２Ａ受容体を介して作用するかどうかを容易にテストすることができる。例えば、このことは、アデノシンＡ２Ａ受容体の選択性アンタゴニストの存在および非存在下でモデル動物における化合物の効果を比較することによってなされてもよい。アンタゴニストの存在下における化合物の効果が、アンタゴニストの非存在下における化合物の効果と比較して減少するかまたは存在しない場合、アデノシンＡ２Ａ受容体を介してその効果を及ぼすと結論付けられる。アデノシンＡ２Ａ受容体のアンタゴニストは当業者に公知である（例えば、Ｏｎｇｉｎｉら，Ｆａｒｍａｃｏ．２００１  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；５６（１−２）：８７−９０を参照）。
【００３０】
代替的に、アデノシンＡ２Ａ受容体ノックアウトマウスが用いられてもよい（Ｏｈｔａ  Ａ  ａｎｄ  Ｓｉｔｋｏｖｓｋｙ  Ｍ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００１；４１４：９１６−２０）。例えば、病理学的状態の症状を示すマウスにおける化合物の効果は、対応する症状を示すアデノシンＡ２Ａノックアウトマウスにおけるその効果と比較される。化合物がアデノシンＡ２Ａ受容体を有するマウスでのみ有効である場合、化合物はアデノシンＡ２Ａ受容体を介してその効果を及ぼすと結論付けられる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、鎮痛性および／または抗炎症性活性を有し、その他のアデノシン受容体アゴニストと比べて副作用の可能性および重篤性の減少を伴って投与することができると考えられる。
【００３２】
本発明において、疼痛、特に痛覚過敏の予防、治療、または改善のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。本発明において、疼痛（特に痛覚過敏）を予防、治療、または改善する方法であって、かかる予防、治療、または改善を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法もまた提供される。
【００３３】
本明細書に記載される方法は、対象が一定の提示された治療が必要であると同定されるものを含む。かかる治療が必要である対象の同定は、対象または医療専門家が判断でき、主観的（例、意見）または客観的（例、試験または診断方法により測定可能）でありうる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、アデノシン受容体を活性化することが知られるよりはるかに低い血漿濃度を付与することが期待される用量で投与される場合においてさえ、疼痛、特に神経障害性または炎症性の疼痛にかかっている哺乳動物における疼痛知覚を抑制するのに有効であると考えられる。それゆえ、式（Ｉ)の化合物は、他のアデノシン受容体アゴニストの投与に付随する著しい副作用を生じることなく、疼痛（特に神経障害および炎症性の疼痛）を治療することができると考えられる。
【００３５】
上述のとおり、痛覚過敏は、組織障害のほとんどの場合において、感覚神経への直接的な傷害、または一定の感覚神経で神経支配された組織の傷害のいずれかの結果である。結果として、疼痛知覚が痛覚過敏の構成要素を含む多くの状態が存在する。
【００３６】
本発明において、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、癌の疼痛、線維筋痛、筋筋膜性疼痛症候群骨関節炎、膵臓痛、骨盤／会陰痛、ヘルペス後神経痛、関節リウマチ、坐骨神経痛／腰髄神経根障害、脊柱管狭窄、顎関節症、ＨＩＶの疼痛、三叉神経痛、慢性神経因性疼痛、腰痛、腰椎術後疼痛、背部痛、術後痛、（銃創、交通事故、火傷を含む）身体外傷後疼痛、心臓痛、胸痛、骨盤痛／ＰＩＤ、関節痛（腱炎、滑液包炎、急性関節炎）、頚部痛、腸の疼痛、幻肢痛、分娩の疼痛（分娩／帝王切開）、腎疝痛、急性帯状疱疹の疼痛、急性膵炎突出痛（癌）、月経困難症／子宮内膜症を含むか；あるいは細菌もしくはウイルス感染が原因であるか、または状態を悪化させる上記病理学的状態のいずれかにおける神経傷害の結果として生じた疼痛（特に、痛覚過敏）の予防、治療、または改善のための鎮痛薬（特に、抗神経過敏薬）としての式（Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【００３７】
本発明において、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、およびその他の関節炎の状態、癌、ＨＩＶ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症、肺炎、胸膜炎、急性喘息、慢性喘息、急性呼吸促迫症候群、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、乳児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、喉頭炎、咽頭炎、持続型喘息、慢性喘息性気管支炎、間質性肺疾患、肺悪性腫瘍、アルファ−アンチトリプシン欠乏症、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、コラーゲン血管病、アレルギー性鼻炎、鼻閉、喘息発作重積状態、喫煙関連肺疾患、肺高血圧症、肺浮腫、肺塞栓症、胸水、気胸、血胸、肺癌、アレルギー、花粉症（枯草熱）、くしゃみ、血管運動性鼻炎、粘膜炎、副鼻腔炎、外因性刺激誘発疾患（ＳＯ２、スモッグ、汚染）、気道過敏症、乳製品アレルギー、ルファー（Ｌｕｆｆｅｒ’ｓ）肺炎、塵肺症、コラーゲン誘発性血管障害、肉芽腫症、気管支炎症、慢性炎症性肺疾患、骨吸収疾患、（虚血症状、例えば、心筋梗塞、脳卒中後の再灌流の結果として臓器で引き起こされる傷害を含む）再灌流傷害、（多発性硬化症、ギラムバレー（Ｇｕｉｌｌａｍ  Ｂａｒｒｅ）症候群、重症筋無力症を含む）自己免疫傷害の移植片対宿主拒絶、同種移植片拒絶、感染による発熱および筋肉痛、ＡＩＤＳ関連症候群、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎および胸焼け、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、脳性マラリアおよび細菌性髄膜炎、腸の疼痛、癌の疼痛、背部痛、線維筋痛、術後痛を含むか；あるいは細菌もしくはウイルス感染が原因であるか、または状態を悪化させる上記病理学的状態のいずれかにおける炎症性疾患の結果として、または炎症性、自己免疫性および神経障害性の組織傷害の組み合わせの結果として、引き起こされる疼痛（特に、痛覚過敏）の予防、治療、または改善のための鎮痛薬（特に、抗神経過敏薬）としての式（Ｉ）の化合物の使用もまた提供される。
【００３８】
本発明において、虚血の疼痛の予防、治療、または改善のための式（Ｉ）の化合物の使用もまた提供される。用語「虚血の疼痛」は、本明細書において、体の一部への血液供給の減少に付随する疼痛を意味することに用いられる。血液供給の減少は、体の一部への酸素（低酸素状態）およびエネルギーの供給を制限する。虚血は組織の血液灌流の低下から生じ、そして、虚血の疼痛は、通常、アテローム性動脈硬化に伴う冠動脈疾患、末梢動脈疾患、および不十分な血流により特徴付けられる状態において起こる。その他の血管障害もまた、虚血の疼痛を起こしうる。これらは：左室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧、急性高血圧緊急症、心筋症、心不全、運動耐容能、慢性心不全、不整脈、不整脈、失神、動脈硬化、軽度の慢性心不全、狭心症、プリンツメタル（異型）狭心症、安定狭心症、および労作性狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、動脈炎、拡張機能障害および収縮不全、アテローム性動脈硬化、虚血／再灌流傷害、糖尿病（ＩおよびＩＩ型の両方）、血栓塞栓症を含む。出血性事故はまた、虚血の疼痛を起こしうる。さらに、灌流の低下は、（例えば、心停止またはバイパス手術、糖尿病または新生児窮迫における）低酸素誘導神経細胞傷害から生じる神経障害性および炎症性の疼痛；あるいは細菌もしくはウイルスが原因であるか、または状態を悪化させる上記病理学的状態のいずれかを起こしうる。
【００３９】
本発明において、炎症の予防、治療、または改善のための医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用がさらに提供される。本発明において、炎症の予防、治療、または改善の方法であって、かかる予防、治療、または改善を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法がさらに提供される。
【００４０】
特に、式（Ｉ）の化合物は、（白血病、リンパ腫、細胞腫、結腸癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、メラノーマ、肝臓、肺、乳房、および前立腺腫瘍転移、などのごとき）癌；（臓器移植拒絶反応、エリテマトーデス、移植片対宿主拒絶、同種移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、糖尿病を誘発する膵島の破壊および糖尿病の炎症結果を含むＩ型糖尿病のごとき）自己免疫疾患；（多発性硬化症、ギラムバレー（Ｇｕｉｌｌａｍ  Ｂａｒｒｅ）症候群、重症筋無力症を含む）自己免疫傷害；肥満；（アテローム、アテローム性動脈硬化、脳卒中、虚血再灌流傷害、跛行、脊髄損傷、うっ血性心不全、血管炎、出血性ショック、くも膜下出血後の血管攣縮、脳血管事故後の血管攣縮、胸膜炎、心膜炎、糖尿病の心血管系合併症のごとき）組織灌流の減少および炎症に関連した心血管疾患；虚血−再灌流傷害、虚血およびそれに付随する炎症、血管形成後の再狭窄ならびに炎症性動脈瘤；てんかん、（アルツハイマー病を含む）神経変性、筋疲労または筋痙攣（特にアスリートの痙攣）、（関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎のごとき）関節炎、（例えば、肺、皮膚および肝臓の）線維症、多発性硬化症、敗血症、敗血症性ショック、脳炎、感染性関節炎、ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応、帯状疱疹、毒素ショック、脳性マラリア、ライム病、エンドトキシンショック、グラム陰性ショック、出血性ショック、（組織傷害またはウイルス感染の両方から生じる）肝炎、深部静脈血栓症、痛風；呼吸困難に付随した状態（例えば、気道妨害および閉塞、気管支収縮、肺血管収縮、呼吸妨害、珪肺症、肺性ナルコーシス、肺高血圧、肺血管収縮、気管支アレルギーおよび春季カタル）；（乾癬、湿疹、潰瘍、接触性皮膚炎を含む）皮膚の炎症に付随した状態；（クローン病、潰瘍性大腸炎および胸やけ、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患を含む）腸の炎症に付随した状態；ＨＩＶ（特にＨＩＶ感染）、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、ＴＮＦ−亢進性ＨＩＶ複製、ＡＺＴおよびＤＤＩ活性のＴＮＦ抑制、骨粗鬆症およびその他の骨吸収疾患、骨関節炎、関節リウマチ、子宮内膜症に由来する不妊症、感染による発熱および筋肉痛、癌に伴う悪液質、感染または悪性腫瘍に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴う悪液質、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、アムホテリシンＢ治療による副作用、インターロイキン−２治療による副作用、ＯＫＴ３治療による副作用、またはＧＭ−ＣＳＦによる副作用、および（好中球、好酸球、マクロファージおよびＴ細胞を含む）過剰な抗炎症細胞活性により介在されるその他の状態；あるいは細菌もしくはウイルスの感染が原因であるか、または状態を悪化させる上記病理学的状態のいずれかにより引き起こされるか、または関連した炎症を予防、治療、または改善するのに用いることができると考えられる。
【００４１】
継続的な軽度の炎症は、（インスリン抵抗性の存在または非存在およびＩＩ型糖尿病における）肥満に付随することが知られている（Ｂｒｏｗｎｉｎｇら（２００４）  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ５３，  ８９９−９０３，  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｏｆ  ｏｂｅｓｅ  ｗｏｍｅｎ；  Ｍａｎｇｇｅら（２００４）  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １１２，  ３７８−３８２，  Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｒｕｍ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍａｒｋｅｒ  Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ；  Ｍａａｃｈｉら，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｌａｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｏｒｄ．  ２００４  ２８，  ９９３−９９７，  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｏｗ  ｇｒａｄｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｐｅｏｐｌｅ）。このことに対して考えられる理由は、脂肪細胞が炎症性であるＴＮＦアルファおよびインターロイキン１と６を分泌することである。
【００４２】
アデノシンＡ２Ａ受容体の選択性アゴニストである本発明の化合物は、かかる化合物が強力な抗炎症活性を有すると考えられるので、特に好ましい。アデノシンＡ２Ａ受容体の選択性アゴニストは、アデノシンＡ１受容体を活性化するのに必要とされるよりも低い（好ましくは１０００分の１から１５分の１の）濃度でアデノシンＡ２Ａ受容体を活性化するアゴニストを意味する。さらに、Ａ１受容体は炎症誘発活性を有するので、かかる効果はＡ２Ａ受容体に選択性のある化合物に関して最小化されることが期待される。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、他のアデノシン受容体アゴニストより低い用量で極めて有効であると考えられる。それゆえ、本発明の化合物は、それらが副作用の可能性および重篤性の減少を示すか、または副作用が観察されない用量で効果的に投与することができると期待される。かかる化合物は、重篤な副作用が観察されるのと同一濃度においてのみ抗炎症効果を示す他のアデノシン受容体アゴニストを超える著しく有利な点を提供する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物はまた、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）として、特に関節リウマチ、さらに骨関節炎のごとき他の関節炎の予防、治療、または改善における使用に有効でありうるとも考えられる。
【００４５】
関節リウマチ（ＲＡ）を治療するのに用いられる治療は、２つのグループに分けることが可能である：１つはＲＡ症状の緩和を促すこと；もう１つは疾患の改善を促すことである。ＲＡ症状の緩和を促す薬は、罹患した関節における疼痛を緩和し、炎症を減少させる非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疼痛を緩和するが、関節傷害を遅延させるか、または炎症を減少させることはない（アセトアミノフェンおよび麻薬性疼痛薬のごとき）鎮痛薬、ならびに抗炎症薬であるコルチコステロイドを含む。
【００４６】
ＤＭＡＲＤは、（関節腫脹および圧痛のごとき）ＲＡ症状を改善するだけでなく、ＲＡにより生じる関節傷害の進行の遅延も促す。それゆえ、ＲＡに対する治療が存在しない一方で、ＤＭＡＲＤはＲＡ進行の遅延を促す。以前では、ＤＭＡＲＤは、通常、ＮＳＡＩＤ治療が失敗した後にＲＡを治療するのに用いられた。しかしながら、ＤＭＡＲＤは現在、研究がＤＭＡＲＤによる初期の処置が重大な利益をもたらすことを示唆したことから、ＲＡ経過のより初期で用いられ始めている。ＤＭＡＲＤおよびＮＳＡＩＤは、頻繁に相互に組み合わせて用いられる。
【００４７】
臨床研究からの結果は、公知のＤＭＡＲＤがＲＡの進行を遅延させることを示した。治療の６ヶ月後、骨と軟骨の傷害の速度は、すでに患者の関節で遅延し始めた。１年後、患者は関節傷害の進行をほとんど示さず、２年後、Ｘ線では、研究中のほとんどの患者が治療２年目で新たに傷害された関節を有さないことが示された。
【００４８】
公知のＤＭＡＲＤの例は、スルファサラジン、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、金（核内注入によるか、またはオーラノフィンとして経口で）、メトトレキサート、シクロスポリン、アザチオプリン、シクロホスファミド、レフルノミドを含む。最近、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）を抑制する生物学的なＤＭＡＲＤが開発された。１つの例はＨｕｍｉｒａ（登録商標）であり、これは、中程度から重度の活性なＲＡにかかっていて、１つまたはそれ以上のＤＭＡＲＤへの不十分な応答を示した成人において、徴候および症状を軽減し、構造障害の進行を抑えることが示されている。Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）は抗ＴＮＦアルファ抗体である。
【００４９】
公知のＤＭＡＲＤの多くは、重篤な副作用を引き起こす。したがって、最小限の副作用で投与できる新規なＤＭＡＲＤを提供することが望まれる。
【００５０】
ＷＯ２００５／０８４６５３は、Ｕ９３７ヒトマクロファージ細胞においてホルボールエステル誘導ＴＮＦアルファの遊離を減少させるスポンゴシンの能力を示す。このことに基づいて、本発明のスポンゴシンおよびその関連化合物はまた、ＤＭＡＲＤ活性を有すると考えられる。
【００５１】
本発明において、関節症の進行を遅らせるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。本発明において、関節症の進行を遅らせる方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法もまた提供される。
【００５２】
好ましくは、ＲＡの進行、特にＲＡにより引き起こされる関節傷害の進行が遅延することである。本発明の化合物は、ＲＡ経過中のいずれの段階で対象に投与されてもよい。本発明の化合物は、１つまたはそれ以上のＮＳＡＩＤまたはその他のＤＭＡＲＤと組み合わせて投与されてもよい。
【００５３】
本発明の化合物は、アデノシン受容体を活性化することが知られている血漿濃度よりはるかに低い血漿濃度を付与することが期待される用量で投与される場合であっても、ＤＭＡＲＤとして有効であると考えられる。これらの用量では、化合物は、より高い用量のスポンゴシン、またはその他のアデノシン受容体アゴニストの投与に付随する顕著な副作用を引き起こさないと考えられる。
【００５４】
ＤＭＡＲＤとしての本発明の化合物の使用の特に有利な点は、注入によらなければならない抗ＴＮＦアルファ抗体とは異なり、それらは経口として活性であると考えられる点である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、（網膜症、腎症、自律神経障害を含む）１型または２型糖尿病の大血管性または微少血管性合併症、あるいは虚血（糖尿病またはその他のいずれか）またはアテローム性動脈硬化症（糖尿病またはその他のいずれか）により引き起こされる血管障害を予防、治療、または改善するのに有効でありうるとも理解されている。
【００５６】
本発明において、１型または２型糖尿病、網膜症、腎症、自律神経障害の大血管性または微少血管性合併症、あるいは虚血またはアテローム性動脈硬化症により引き起こされる血管障害の予防、治療、または改善のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。本発明において、１型または２型糖尿病、網膜症、腎症、自律神経障害の大血管性または微少血管性合併症、あるいは虚血またはアテローム性動脈硬化症により引き起こされる血管障害を予防、治療、または改善する方法であって、かかる予防、治療、または改善を必要とする対象において、式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む方法もまた提供される。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、アデノシン受容体を活性化することが知られている血漿濃度よりはるかに低い血漿濃度を付与することが期待される用量で投与される場合であっても、網膜症、腎症、自律神経障害を含む１型または２型糖尿病の大血管性または微少血管性合併症、あるいは虚血またはアテローム性動脈硬化症（糖尿病またはその他のいずれか）により引き起こされる血管障害の予防、治療、または改善に有効であると考えられる。これらの用量では、化合物は、より高い用量のスポンゴシン、またはその他のアデノシン受容体アゴニストの投与に付随する顕著な副作用を引き起こさないと考えられる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物はまた、創傷治癒の促進に有効であると考えられる。本発明において、創傷治癒の促進のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。本発明において、対象における創傷治癒を促進する方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法もまた提供される。
【００５９】
対象に投与される式（Ｉ）の化合物の量は、好ましくは、（好ましくは、ｐＨ７．４で）アデノシン受容体における化合物のＥＣ５０値より低い化合物のピーク血漿濃度を生じる量である。
【００６０】
それゆえ、好ましくは、対象に投与される本発明の化合物の量は、アデノシン受容体における化合物のＥＣ５０値より低いピーク血漿濃度を生じる量であるべきである。
【００６１】
好ましくは、化合物のピーク血漿濃度は、ＥＣ５０値の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から３分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から５分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）である。
【００６２】
好ましくは、投与される本発明の化合物の量は、アデノシン受容体における化合物のＥＣ５０値の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から５分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）で１時間より長い間維持される血漿濃度を生じる。
【００６３】
疑念を避けるため、化合物のＥＣ５０値は、（例えば、用量応答曲線を用いて決定されるごとき）基底受容体応答と最大受容体応答の間の受容体応答を誘発する化合物の濃度として本明細書で定義される。
【００６４】
ＥＣ５０値は、標準条件（ｐＨ７．４に緩衝化された平衡化塩濃度）において決定されるべきである。単離された膜、細胞および組織を用いるＥＣ５０測定では、これは、例えば、Ｄａｌｙら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）４６，９１−１００）、または好ましくはＴｉｌｂｕｒｇら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５，９１−１００）のごとく、ｐＨ７．４で緩衝化された塩濃度（例、細胞培養培地）であろう。ＥＣ５０はまた、健常な動物において、または健常な動物における通常の条件（すなわち、ｐＨ７．４で緩衝化された、酸素化血液、または酸素化等張培地）下で灌流された組織において、アデノシン受容体介在応答を測定することによりインビボで決定されうる。
【００６５】
化合物のＥＣ５０値は、異なるアデノシン受容体（すなわち、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３アデノシン受容体）においては異なるであろうと理解されるだろう。投与される化合物の量は、異なる受容体における化合物の最も低いＥＣ５０値と比較して算出されるべきである。
【００６６】
代替的に、投与される本発明の化合物の量は、アデノシン受容体における化合物の最も低いＫｄ値より低い（すなわち、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３アデノシン受容体における化合物の最も低いＫｄ値より低い）ピーク血漿濃度を生じる量であってもよい。好ましくは、化合物のピーク血漿濃度は、最も低いＫｄ値の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から３分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から５分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）である。
【００６７】
好ましくは、投与される化合物の量は、アデノシン受容体における化合物の最も低いＫｄ値の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から５分の１、または５０分の１から３分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）で１時間より長い間維持される血漿濃度を生じる量である。
【００６８】
各受容体における化合物のＫｄ値は、これらの受容体を内在的に発現する組織もしくは細胞、またはアデノシン受容体遺伝子をコードするＤＮＡベクターでトランスフェクトされた細胞に由来するアデノシン受容体の供給源としての形質膜を用いて、標準条件において決定されるべきである。代替的に、アデノシン受容体を発現する細胞を用いる細胞調製物全体を用いることができる。異なる受容体に対して選択性のある標識リガンド（例えば、放射性標識）が緩衝化（ｐＨ７．４）塩溶液（例えば、Ｔｉｌｂｕｒｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５，４２０−４２９）を参照）中で用いられることにより、各受容体における化合物の結合親和性およびＫｄが決定されるべきである。
【００６９】
代替的に、投与される本発明の化合物の量は、化合物が投与されるべき対象と同一種の動物における除脈、低血圧または頻拍の副作用を引き起こす化合物の最小量の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から３分の１、または５０分の１から５分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）である。
【００７０】
好ましくは、投与される量は、副作用を引き起こす化合物の最小血漿濃度の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から５分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）で１時間より長い間維持される血漿濃度を生じる。
【００７１】
本発明の化合物の適切な用量は、治療される対象の年齢、性別、体重および状態、（アデノシン受容体に対するそのＥＣ５０値のごとき）化合物の効力、その半減期、体へのその吸収、ならびに投与経路等により変動する。しかし、適切な用量は、当業者により容易に決定することができる。
【００７２】
適切な用量を決定するのに適する方法は、アデノシン受容体（好ましくは、最も高い親和性を有する受容体）に対する化合物のＥＣ５０値またはその近似値における（例えば、心電図および血圧モニターにより）心血管変化を測定して最大許容用量を決定することである。次に、治療上有効な用量は、最大許容用量の１００００分の１から２分の１（または１００００分の１から５分の１、または１００００分の１から２０分の１、または１００００分の１から１００分の１、または１００００分の１から１０００分の１、または１０００分の１から２分の１、または１０００分の１から５分の１、または１０００分の１から２０分の１、または５０分の１から１０分の１、または１００分の１から２分の１、または１００分の１から５分の１、または５０分の１から２分の１、または５０分の１から３分の１、または５０分の１から５分の１、または１０分の１から２分の１、または１０分の１から５分の１）であることが期待される。
【００７３】
以下の実施例２３は、本発明の化合物に適する用量範囲がどのように決定されうるかを示す。スポンゴシンがこの実施例で用いられる化合物であるが、同様の方法が本発明の化合物に用いられてもよいと理解される。スポンゴシンの好ましい用量は、ヒトにおいて２８ｍｇより低いことが決定された。この用量は、（ｐＨ７．４でアデノシンＡ２Ａ受容体のＫｄに近い）０．５および０．９μＭの間の血漿濃度を生じる。この結果から、スポンゴシンの好ましい用量の範囲は０．０３から０．３ｍｇ／ｋｇである。
【００７４】
関節炎のラットアジュバントモデルにおいて、最大の鎮痛緩和を付与するスポンゴシンの最小血漿濃度は、約１μＭであるアデノシンＡ２Ａ受容体におけるスポンゴシンのＥＣ５０より極めて低い０．０６μＭであった。ヒトにおける好ましい用量レベルは、０．００５および０．５μＭの間の最大血漿濃度を付与し、これはこの受容体における作用により鎮痛または抗炎症性効果を提供することが期待されるものより著しく低い。
【００７５】
代替的に、本発明の化合物の適切な治療濃度は、ｐＨ５．５におけるアデノシン受容体（化合物が最も高い親和性を示す受容体）に対して約１０−２０倍のＫｉであることが期待される。
【００７６】
投与される本発明の化合物の量は、０．００１−１５ｍｇ／ｋｇであるべきことが期待される。前記量は、１０、５、２、１、０．５、０．２、０．１、または０．０１ｍｇ／ｋｇまでであってもよい。前記量は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、０．２、０．５、１、２、５、または１０ｍｇ／ｋｇであってもよい。好ましい範囲は、０．００１−１０、０．００１−５、０．００１−２、０．００１−１、０．００１−０．１、０．００１−０．０１、０．０１−１５、０．０１−１０、０．０１−５、０．０１−２、０．０１−１、０．１−１０、０．１−５、０．１−２、０．１−１、０．１−０．５、０．１−０．４、０．２−１５、０．２−１０、０．２−５、０．２−２、０．２−１．２、０．２−１、０．６−１．２ｍｇ／ｋｇである。
【００７７】
ヒト対象（例えば、７０ｋｇの対象）に対する好ましい用量は、４２０ｍｇ以下、好ましくは２８ｍｇ以下、より好ましくは２１ｍｇ以下、好ましくは、少なくとも０．０７、０．１、０．７、または０．８ｍｇ、より好ましくは、少なくとも３．５または７ｍｇである。より好ましくは、７−７０ｍｇ、１４−７０ｍｇ、または３．５−２１ｍｇである。
【００７８】
上述で特定される用量は、アデノシンＡ２Ａ受容体における化合物のＥＣ５０値に基づいて鎮痛性または抗炎症性効果に必要であることが期待されるより著しく低い（約１０００倍より低い）と考えられる。
【００７９】
特に好ましい用量は、最も高い親和性を示すアデノシン受容体における化合物のＥＣ５０値の約１００分の１から２分の１である血漿濃度を生じる。
【００８０】
本発明の化合物は、他の治療剤、例えば、鎮痛薬、（ガバペンチン、プレガバリン、カンナビノイド、ナトリウムもしくはカルシウムチャネル調節剤、抗てんかん剤または抗うつ剤のごとき）抗痛覚過敏剤、（アヘン剤、ステロイド剤、ＮＳＡＩＤ、カンナビノイド、タキキニン調節剤、またはブラジキニン調節剤のごとき）抗炎症剤、ＤＭＡＲＤ、または抗病原体剤と一緒にまたは非存在で投与されてもよい。
【００８１】
一般に、本発明の化合物は、公知の方法により、いずれかの適する剤形において、いずれかの適する経路により投与されてもよい。本発明の化合物は、好ましくは、経口、非経口、舌下、経皮、髄腔、または経粘膜内に投与される。その他の適する経路は、静脈内、筋肉内、皮下、吸入、および局所を含む。投与される薬の量は、典型的には、静脈内に投与される場合より経口で投与される場合により高いであろう。
【００８２】
本発明の化合物は、生理的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と一緒に投与されてもよいと理解される。
【００８３】
治療上有効な血漿濃度を長期間維持するため、本発明の化合物は、除放製剤に取り込まれてもよい。
【００８４】
例えば、経口投与に適する組成物は、例えば、経口用に、錠剤、カプセル、バイアルおよびアンプルのごとき固形単位用量形態およびそれらを含む液体を含み、その活性薬剤は、公知の方法により、生理的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と一緒に製剤化される。適する希釈剤および担体は公知であり、例えば、適切な結合剤などと一緒にラクトースおよびタルクを含む。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の単位用量は、典型的には、５００ｍｇまで（例えば、１−５００ｍｇ、または５−５００ｍｇ）の活性薬剤を含む。好ましくは、活性薬剤は、活性薬剤および生理的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物の形態である。単位用量における活性薬剤の好ましい量は、対象の１ｋｇあたり、０．００１−１０、０．００１−５、０．００１−２、０．００１−１、０．００１−０．１、０．００１−０．０１、０．０１−１５、０．０１−１０、０．０１−５、０．０１−２、０．０１−１、０．１−１０、０．１−５、０．１−２、０．１−１、０．１−０．５、０．１−０．４、０．２−１５、０．２−１０、０．２−５、０．２−２、０．２−１．２、０．２−１、０．５から１、０．６−１．２、典型的には、約０．２または０．６ｍｇの活性薬剤である。活性薬剤の好ましい量は、４２０ｍｇ以下、好ましくは２８ｍｇ以下、より好ましくは２１ｍｇ以下、および好ましくは、少なくとも０．０７、０．１、０．７または０．８ｍｇ、より好ましくは、少なくとも３．５または７ｍｇである。より好ましくは、７から７０ｍｇ、または１４から７０ｍｇ、３．５から２１ｍｇ、０．０７−０．７ｍｇ、または０．７−７ｍｇである。これらのレベルにおいて、付随する血圧降下（例えば、わずか１０％）および／または代償性の心拍上昇を伴うことなく有効な治療を実施することができる。
【００８６】
本発明の化合物の単位用量は、１つまたはそれ以上のその他の治療剤、例えば、鎮痛薬、抗痛覚過敏剤、抗炎症剤、ＤＭＡＲＤ、または抗病原体剤をさらに含んでもよい。
【００８７】
好ましくは、本発明の化合物は１日あたり１回で投与されるが、前記化合物は、必要ならば１日あたり２または３回の頻度で投与されてもよい。
【００８８】
本発明の化合物はまた、より有効な薬、またはさらなる副作用の減少を有する薬を同定するための基盤として供給することができる。
【００８９】
医薬上許容される塩の例は、生理的に許容されるアニオンを形成する酸、例えば、トシル酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、α−ケトグルタル酸、およびα−グリセロリン酸と一緒に生成される有機付加塩である。適する無機塩はまた、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含んで形成されてもよい。
【００９０】
医薬上許容される塩は、当業者間でよく知られる一般的な手法を用いて、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物を、生理的に許容されるアニオンを提供するのに適する酸と反応させることによって得られてもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた、作成することができる。
【００９１】
本明細書の変数の定義のいずれにおける化学基のリストの列挙は、列挙された基の単一基のいずれかまたはその組み合わせとしての当該変数の定義を含む。変化しうる本明細書における具体例の列挙は、単一の具体例のいずれかとして、またはいずれかの他の具体例もしくはその部分との組み合わせの具体例を含む。
【００９２】
本発明において、以下の実施例１で定義されるごとく、化合物番号１−２１の合成方法もまた提供される。
【００９３】
本発明において、実施例１で定義されるごとき式１−７のいずれかの化合物を生成する方法であって、以下の一般式（Ａ）の化合物を塩基および：（ｉ）ＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ；（ｉｉ）３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェノール；（ｉｉｉ）３，４−ジクロロフェノール；（ｉｖ）３−トリフルオロメチル，４−フルオロフェノール；（ｖ）３−トリフルオロメチル，４−クロロフェノール；（ｖｉ）３−クロロ，４−シアノフェノール；または（ｖｉｉ）３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノールと反応させ；次いで前記反応生成物を脱保護して式１−７の化合物を生成することを含む方法が提供される：
【化２】
2009541438.tif 000006
（Ａ）
［式中、Ｒは、保護基である］
【００９４】
好ましい溶媒は、非アルコール溶媒である。適する例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびアセトニトリルである。ＴＨＦが好ましい。
【００９５】
適する塩基は、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウムおよびリチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ）である。水素化ナトリウムは化合物１を合成するための好ましい塩基であり、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは化合物２−７を合成するための好ましい塩基である。
【００９６】
好ましい保護基は、脂肪族、芳香族、複素環、飽和または不飽和であってもよいカルボン酸由来のアシル基である。適する保護基の例は、アセチル、プロピオニル、カプロイル、パルミトイル、ベンゾイル、トルオイル、フロイル、スルホニル、イソプロピリデン、アルコキシアルキリデンである。最も好ましくは、保護基はアセチルまたはベンゾイルである。代替的に、ケイ素に基づいた保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）が用いられてもよい。
【００９７】
反応生成物の脱保護は、一般的な技術を用いて、例えば、メタノール中のメトキシドを用いるか、またはアンモニアと加熱して行われてもよい。イソプロピリデンまたはアルコキシアルキリデンが保護基として用いられる場合、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のごとき酸が保護基の除去に必要とされる。ケイ素に基づいた保護基は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、またはＴＦＡのごとき酸で除去されてもよい。
【００９８】
本発明において、実施例１で定義されるごとき式８の化合物を生成する方法であって、２−クロロアデノシンを４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジンと反応させて式８の化合物を生成するか、または以下の一般式の化合物を４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジンと反応させ、次いで反応生成物を脱保護して式８の化合物を生成することを含む方法もまた提供される：
【化３】
2009541438.tif 000007
［式中、Ｒは、上述のごとく保護基である］
【００９９】
好ましい溶媒は、ＤＭＦ、メタノール、またはエタノールのごとき有機溶媒である。４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジンは、必要であれば、溶媒として作用してもよい。代替的に、水が溶媒として用いられてもよい。
【０１００】
好ましくは、反応は１００−２００℃まで加熱される。
【０１０１】
脱保護は、上述のごとく行われてもよい。
【０１０２】
本発明において、実施例１で定義されるごとく、式９−１３のいずれかの化合物を生成する方法であって、２−ヨードアデノシンを：（ｉ）３，４−ジクロロフェニルボロン酸；（ｉｉ）３，５−ジフルオロフェニルボロン酸；（ｉｉｉ）３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸；（ｉｖ）３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸；または（ｖ）２−ベンゾフラニルボロン酸と反応させて式９−１３の化合物を生成するか、あるいは以下の一般式（Ｂ）の化合物を（ｉ）３，４−ジクロロフェニルボロン酸；（ｉｉ）３，５−ジフルオロフェニルボロン酸；（ｉｉｉ）３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸；（ｉｖ）３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸；または（ｖ）２−ベンゾフラニルボロン酸と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式９−１３の化合物を生成することを含む方法もまた提供される：
【化４】
2009541438.tif 000008
（Ｂ）
［式中、Ｒは、上述のごとく保護基である］
【０１０３】
好ましくは、反応は、１００−２００℃まで加熱される。
【０１０４】
好ましい溶媒は、有機溶媒、好ましくは、アルコール、トルエン、酢酸エチルまたはＤＭＦ（またはそれらの組み合わせ）である。
【０１０５】
好ましくは、反応は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムのごとき塩基の存在下で行われる。
【０１０６】
好ましくは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）２、Ｐｄ２Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ（ＯＡｃ）２のごときパラジウム触媒が用いられる。
【０１０７】
脱保護は、上述のごとく行われてもよい。
【０１０８】
本発明において、実施例１で定義されるごとく式１４の化合物を生成する方法であって、以下の一般式（Ｃ）の化合物を脱保護し、メトキシル化して式１４の化合物を生成することを含む方法もまた提供されてもよい：
【化５】
2009541438.tif 000009
（Ｃ）
［式中、Ｒは、保護基である］
【０１０９】
好ましい保護基は、脂肪族、芳香族、複素環、飽和または不飽和であってもよいカルボン酸由来のアシル基である。適する保護基の例は、アセチル、プロピオニル、カプロイル、パルミトイル、ベンゾイル、トルオイル、フロイル、またはスルホニルである。最も好ましくは、保護基は、アセチルまたはベンゾイルである。代替的に、ケイ素に基づいた保護基が用いられてもよい。
【０１１０】
脱保護は、上述のごとく行われてもよい。
【０１１１】
メトキシル化は、一般的な技術を用いて、例えば、メタノール中のナトリウムメトキシドを用いて行われてもよい。代替的に、カリウムメトキシドが用いられてもよい。
【０１１２】
好ましい溶媒は、メタノールである。
【０１１３】
メトキシル化および脱保護は、実質的に同時に生じると理解されている。代替的に、メトキシル化は脱保護前に生じうる。
【０１１４】
本発明において、実施例１で定義されるごとく式１５−１８のいずれかの化合物を生成する方法であって、一般式（Ｃ）の化合物を塩基および：（ｉ）ＣＨＦ２ＣＨ２ＯＨ；（ｉｉ）シクロペンタンメタノール；（ｉｉｉ）２，５−ジフルオロフェノール；または（ｉｖ）（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン；と反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式１５−１８の化合物を生成することを含む方法もまた提供される。
【０１１５】
好ましい保護基は、式１４の化合物を生成する方法においては上述のごとくである。
【０１１６】
好ましい溶媒はＴＨＦであるが、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミンが反応物である場合であっても溶媒として作用しうる。
【０１１７】
水素化ナトリウムは化合物１５−１６を合成するための好ましい塩基であり、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは化合物１７を合成するための好ましい塩基である。
【０１１８】
脱保護は上述のごとく行われてもよい。
【０１１９】
本発明において、実施例１で定義されるごとく式１９または２０の化合物を生成する方法であって、以下の一般式（Ｄ）の化合物を：（ｉ）ｎ−ヘキシルアミン；または（ｉｉ）シクロペンチルアミンと反応させ；次いで前記反応生成物を脱保護して式１９または２０の化合物を生成することを含む方法もまた提供される：
【化６】
2009541438.tif 000010
（Ｄ）
［式中、Ｒは保護基である］
【０１２０】
好ましい保護基は、式（Ａ）においては上述されるごとくである。
【０１２１】
好ましい溶媒はＴＨＦであるが、必要ならば、ｎ−ヘキシルアミンまたはシクロペンチルアミンが溶媒として作用しうる。
【０１２２】
脱保護は上述のごとく行われてもよい。
【０１２３】
本発明において、実施例１で定義されるごとく式２１の化合物を生成する方法であって、以下の一般式（Ｅ）の化合物をシクロペンチルアミンと反応させ、次いで前記反応生成物を脱保護して式（２１）の化合物を生成することを含む方法がさらに提供される：
【化７】
2009541438.tif 000011
（Ｅ）
［式中、Ｒは保護基である］
【０１２４】
好ましい保護基は、式（Ｃ）においては上述されるごとくである。
【０１２５】
好ましい溶媒はＴＨＦであるが、必要ならば、シクロペンチルアミンが溶媒として作用しうる。
【０１２６】
脱保護は、上述のごとく行われてもよい。
【０１２７】
好ましくは、式１−２１の化合物を生成するための本発明の方法は、各々、（以下の実施例２−２２に記載される）スキーム１−２１に示される工程を含む。式１−２１の化合物を生成する特に好ましい方法は、以下の実施例２−２２に記載されるごとくである。
【０１２８】
本発明の化合物の化学構造は、以下の実施例中で提供される。結合実験を、ラットＡ２ａ受容体を用いて行った。Ｋｉ値をｐＨ５．５とｐＨ７．４における各化合物について調べた。これを算出するために、２ｎＭ  ［３Ｈ］−ＣＧＳ２１６８０、１単位／ｍｌ  アデノシンデアミナーゼおよび実験化合物の増加濃度の存在下において、ろ過および液体シンチレーション計測前に、ラット線条体膜を２２℃で９０分間インキュベートした。化合物のＫｉ値は、ｐＨ５．５で０．９６−２２０ｎＭの範囲、およびｐＨ７．４で４７−２５０００ｎＭの範囲であることが見出された。各化合物についてのＫｉｐＨ７．４／ＫｉｐＨ５．５は、６−５４００の範囲である。
【実施例１】
【０１２９】
【化８】
2009541438.tif 000012
【０１３０】
Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝ＯＨの場合
【表３】
2009541438.tif 000013
【０１３１】
Ｘ＝Ｙ＝ＯＨおよびＺ＝ＯＭｅの場合
【表４】
2009541438.tif 000014
【０１３２】
Ｘ＝ＨおよびＹ＝Ｚ＝ＯＨの場合
【表５】
2009541438.tif 000015
【０１３３】
Ｘ＝Ｚ＝ＯＨおよびＹ＝Ｈの場合
【表６】
2009541438.tif 000016
【実施例２】
【０１３４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  １の調製
【０１３５】
【化９】
2009541438.tif 000017
【０１３６】
ピリジン（３００ｍＬ）中のアデノシン（２６．７ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（８１．２ｍＬ、６９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で４時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水および水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）／エタノールからの結晶化により白色の結晶固体である２３を２バッチで得た（５４ｇおよび１０ｇ、全体で８２％）。
ＤＣＭ（３７ｍＬ）中の硝酸テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＮ）（２．６１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（２．６７ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（３７ｍＬ）中の２３（１０．１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を４時間かけて室温に温めておいた。溶液をその後ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水および水（×３）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭ／エタノールからの結晶化により、淡黄色の固体である２４（７．２ｇ、６８％）を得た。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中のＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ（５８μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（２３ｍｇ、鉱油中の６０％分散物、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物を１時間撹拌した。２４（４００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をその後加え、得られた溶液を４日間撹拌した。さらに０．５当量のＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２ＯＮａを上記の通りに調製し、その後加え、撹拌を１６時間継続した。溶媒をその後減圧除去し、残渣を、ＮａＯＭｅ（ｃａｔ）の添加および得られた懸濁物を１６時間撹拌する前に、メタノールに溶解した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８、４０〜６３μｍ、２３０×２６ｍｍ（５０ｇ）、毎分３０ｍＬ、４５分間にわたる水中の０〜１００％メタノールグラジエント、生成物は６０％メタノールにて溶出した）および逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、２５分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は３６％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、白色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  １を得た（２６ｍｇ、１３％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．１３分、９９．０１％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．９０分、１００％、ＥＳ＋：４１６．３９２［ＭＨ］＋。
【実施例３】
【０１３７】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ２の調製
【０１３８】
【化１０】
2009541438.tif 000018
【０１３９】
１０％Ｐｄ／Ｃ（ｃａｔ）、３−ヨードフェノール（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２８４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ（１７０℃、吸収大、１０秒間予備撹拌）にて２０分間加熱した。粗反応混合物をその後ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）に抽出し、ＭｇＳＯ４にて乾燥して黄色の固体である３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェノール（２１２ｍｇ、８９％、ＨＰＬＣにより純度９９％）を得て、これをさらなる精製無しで使用した。
ＴＨＦ中の３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フェノール（２１２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物を、ＴＨＦ中の２４（４００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加える前に３０分間撹拌した。撹拌を４日間継続し、溶媒をその後減圧除去した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（ｃａｔ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、ＩＣＮシリカ、１８〜３２μ、ＤＣＭ中の５〜１５％エタノールグラジエント、残渣をドライロードした（Ｄｒｙ  ｌｏａｄｅｄ））および逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は５５％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、白色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ２を得た（５１ｍｇ、２１％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．３７分、９８．８７％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．７６分、１００％、ＥＳ＋：５０４．４１２［ＭＨ］＋。
【実施例４】
【０１４０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ３の調製
【０１４１】
【化１１】
2009541438.tif 000019
【０１４２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３，４−ジクロロフェノール（１５７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１０８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物を、ＴＨＦ中の２４（４００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加える前に１．５時間撹拌した。撹拌を２日間継続し、溶媒をその後減圧除去した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（ｃａｔ）を加え、得られた混合物を４日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８、４０〜６３μｍ、２３０×２６ｍｍ（５０ｇ）、毎分３０ｍＬ、４５分間にわたる水中の０〜１００％メタノールグラジエント、生成物は７２％メタノールで溶出した）および逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は４５％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、白色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ３を得た（１５ｍｇ、７．６％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．４２分、９８．４２％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．３１分、１００％、ＥＳ＋：４２８．３［ＭＨ］＋。
【実施例５】
【０１４３】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ４の調製
【０１４４】
【化１２】
2009541438.tif 000020
【０１４５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル，４−フルオロフェノール（１７３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（１０８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２４（４００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加える前に１．５時間撹拌した。撹拌を２０時間継続し、溶媒をその後減圧除去した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（ｃａｔ）を加え、得られた混合物を４日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８、４０〜６３μｍ、２３０×２６ｍｍ（５０ｇ）、毎分３０ｍＬ、４５分間にわたる水中の０〜１００％メタノールグラジエント、生成物は７０％メタノールで溶出した）、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は５０％アセトニトリルで溶出した）およびエタノール／ヘプタンからの再結晶にて精製し、白色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ４を得た（２３ｍｇ、１１％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．４３分、９８．００％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．２９分、１００％、ＥＳ＋：４４６．２９５［ＭＨ］＋。
【実施例６】
【０１４６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ５の調製
【０１４７】
【化１３】
2009541438.tif 000021
【０１４８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル，４−クロロフェノール（５８２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（３３２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２４（１．６６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に加える前に２時間撹拌した。撹拌を２日間継続し、溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（１７０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、ＩＣＮシリカ、１８〜３２μ、ＤＣＭ中の５〜２０％エタノールグラジエント、残渣をドライロードした）および２回の逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８、４０〜６３μｍ、４６０×２６ｍｍ（１００ｇ）、毎分３０ｍＬ、４５分間にわたる水中の０〜１００％メタノールグラジエント、生成物は８６％メタノールにて溶出した）および（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８、４０〜６３μｍ、２３０×２６ｍｍ（５０ｇ）、毎分３０ｍＬ、４５分間にわたる水中の０〜１００％メタノールグラジエント、生成物は６９％メタノールにて溶出した）にて精製し、淡いオレンジ色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ５を得た（１８８ｍｇ、２０％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．９２分、９９．６８％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．３０分、１００％、ＥＳ＋：４６１．８５９［ＭＨ］＋。
【実施例７】
【０１４９】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−（３−クロロ，４−シアノフェノキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ６の調製
【０１５０】
【化１４】
2009541438.tif 000022
【０１５１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−クロロ，４−シアノフェノール（１４７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１０８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２４（４００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加える前に３０分間撹拌した。撹拌を２日間継続し、溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（ｃａｔ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、ＩＣＮシリカ、１８〜３２μ、ＤＣＭ中の５〜２０％エタノールグラジエント、残渣をドライロードした）および逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は４０％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、白色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−（３−クロロ，４−シアノフェノキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ６を得た（１１ｍｇ、５．５％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．０１分、９９．１７％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．６９分、１００％、ＥＳ＋：４１９．３５［ＭＨ］＋。
【実施例８】
【０１５２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ７の調製
【０１５３】
【化１５】
2009541438.tif 000023
【０１５４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノール（０．１４６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１０８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２４（４００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加える前に４５分間撹拌した。撹拌を４７時間継続し、溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（ｃａｔ）を加え、得られた混合物を３日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８、４０〜６３μｍ、２３０×２６ｍｍ（５０ｇ）、毎分３０ｍＬ、４５分間にわたる水中の０〜１００％メタノールグラジエント、生成物は８０％メタノールにて溶出した）および逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、２５分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は５５％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、白色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ７を得た（２８ｍｇ、１２％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．９９分、９８．５４％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間６．２８分、１００％、ＥＳ＋：４９６．３４２［ＭＨ］＋。
【実施例９】
【０１５５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ８の調製
【０１５６】
【化１６】
2009541438.tif 000024
【０１５７】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−クロロアデノシン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（１２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＢｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ（１５０℃、吸収大、３０秒間予備撹拌）にて３０分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を２回の逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１８分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は８０％アセトニトリルにて溶出した）および（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、９分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は５５％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、白色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ８を得た（７．９ｍｇ、６％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．７８分、９９．２６％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．８２分、１００％、ＥＳ＋：４９６．３［ＭＨ］＋。
【実施例１０】
【０１５８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ９の調製
【０１５９】
【化１７】
2009541438.tif 000025
【０１６０】
トルエン（１．２ｍＬ）およびエタノール（２．４ｍＬ）中の２−ヨードアデノシン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（１１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ（１２０℃、吸収大、３０秒間予備撹拌）にて１１０分間加熱した。溶媒をその後減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、ＩＣＮシリカ、２０ｇ、１８〜３２μ、ＤＣＭ中の２．５〜２０％エタノールグラジエント、残渣をドライロードした）および２回の逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は４８％アセトニトリルにて溶出した）および（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は５０％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、白色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ９を得た（２４．４ｍｇ、１１％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．７７分、１００％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．１９分、１００％、ＥＳ＋：４１２．３２［ＭＨ］＋。
【実施例１１】
【０１６１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  １０の調製
【０１６２】
【化１８】
2009541438.tif 000026
【０１６３】
トルエン（１．２ｍＬ）およびエタノール（２．４ｍＬ）中の２−ヨードアデノシン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ（１２０℃、吸収大、１５秒間予備撹拌）にて４０分間加熱した。溶媒をその後減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。２バッチでの逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は３５％アセトニトリルにて溶出した）および（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は４０％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、両方のカラムからの純粋な画分を合わせたものを〜２０ｍＬに減圧濃縮し、ろ過した白色の残渣から、白色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  １０を得た（１６．８ｍｇ、９％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．０７分、９９．８６％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間６．０２分、１００％、ＥＳ＋：３８０．４［ＭＨ］＋。
【実施例１２】
【０１６４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  １１の調製
【０１６５】
【化１９】
2009541438.tif 000027
【０１６６】
トルエン（２．４ｍＬ）およびエタノール（４．８ｍＬ）中の２−ヨードアデノシン（１．００ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（７８４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８１ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ（１２０℃、吸収大、３０秒間予備撹拌）にて２バッチで４０分間加熱し、粗反応混合物を合わせた。溶媒をその後減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、ＩＣＮシリカ、５０ｇ、１８〜３２μ、ＤＣＭ中の５〜２５％エタノールグラジエント、残渣をドライロードした、生成物は２５％エタノールにて溶出した）にて精製し、オフホワイトのガラス状物質である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  １１を得た（３６４ｍｇ、３０％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．４６分、９９．８６％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．８９分、１００％、ＥＳ＋：４７９．８８６［ＭＨ］＋。
【実施例１３】
【０１６７】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  １２の調製
【０１６８】
【化２０】
2009541438.tif 000028
【０１６９】
トルエン（１．２ｍＬ）およびエタノール（２．４ｍＬ）中の２−ヨードアデノシン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（１０７ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ（１２０℃、吸収大、３０秒間予備撹拌）にて４０分間加熱した。溶媒をその後減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、ＩＣＮシリカ、５０ｇ、１８〜３２μ、ＤＣＭ中の２．５〜１５％エタノールグラジエント、残渣をドライロードした、生成物は１５％エタノールにて溶出した）および逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は５０％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、白色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  １２を得た（１３．２ｍｇ、７％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．４９分、１００％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．０４分、１００％、ＥＳ＋：３９８．３９６［ＭＨ］＋。
【実施例１４】
【０１７０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−（ベンゾフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール  １３の調製
【０１７１】
【化２１】
2009541438.tif 000029
【０１７２】
トルエン（１．２ｍＬ）およびエタノール（２．４ｍＬ）中の２−ヨードアデノシン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−ベンゾフラニルボロン酸（９９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ（１２０℃、吸収大、１５秒間予備撹拌）にて４０分間加熱した。溶媒をその後減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ×２）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、ＩＣＮシリカ、２０ｇ、１８〜３２μ、ＤＣＭ中の０〜２０％エタノールグラジエント、残渣をドライロードした、生成物は１５％エタノールにて溶出した）および逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は３５％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、白色の固体である標記の化合物１３を得た。（４．９ｍｇ、３％）
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．１３分、１００％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．６１分、１００％、ＥＳ＋：３８４．４６９［ＭＨ］＋。
【実施例１５】
【０１７３】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール  １４の調製
【０１７４】
【化２２】
2009541438.tif 000030
【０１７５】
ピリジン（７５ｍＬ）中の２´−メトキシアデノシン（１０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ベンゾイル（２２．７ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃にて４時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水および水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。エタノールからの結晶化により、２バッチで、白色の固体である２５を得た（１３．７ｇおよび４．３ｇ、全体で７２％）。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２５（１３．７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＴＭＡＮ（３．４８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＦＡＡ（３．７７ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下にて加え、得られた溶液を２時間撹拌した。溶液をその後ＮａＨＣＯ３水溶液および水（×３）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧除去して淡黄色の泡状物質である２６（１４ｇ、９６％、純度〜７０％）を得て、これをさらなる精製無しで使用した。
メタノール（７０ｍＬ）中の２６（３．７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＭｅ（１．１５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温にて２日間撹拌した。シリカゲル（１５ｇ）をその後加え、溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、ＩＣＮシリカ、１８〜３２μ、ＤＣＭ中の１０％エタノールグラジエント、残渣をドライロードした）にて精製し、温水からの再結晶化により、白色の結晶固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール  １４を得た（５３６ｍｇ、３２％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間２．８０〜２．８６分（分割ピーク）、１００％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間３．４２分、１００％、ＥＳ＋：３１２．０６３［ＭＨ］＋。
【実施例１６】
【０１７６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール  １５の調製
【０１７７】
【化２３】
2009541438.tif 000031
【０１７８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣＨＦ２ＣＨ２ＯＨ（０．１６５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１０４ｍｇ、鉱油中の６０％分散物、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２６（９５６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液をその後加え、得られた溶液を室温にて２日間撹拌した。溶媒をその後減圧除去し、残渣を、ＮａＯＭｅ（ｃａｔ）の添加および得られた懸濁物を１６時間撹拌する前に、メタノール（２０ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、ＩＣＮシリカ、５０ｇ、１８〜３２μ、ＤＣＭ中の２．５〜１５％エタノールグラジエント、残渣をドライロードした、生成物は１０〜１５％エタノールで溶出した）および逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は２５％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、白色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール  １５を得た（１３４ｍｇ、２７％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間３．４２分、１００％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間３．９６分、１００％、ＥＳ＋：３６２．３４２［ＭＨ］＋。
【実施例１７】
【０１７９】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロペンチルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール  １６の調製
【０１８０】
【化２４】
2009541438.tif 000032
【０１８１】
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のシクロペンタンメタノール（１．７３ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６３７ｍｇ、鉱油中の６０％分散物、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２６（３．７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をその後加え、得られた溶液を室温にて２日間撹拌した。溶媒をその後減圧除去し、残渣を、ＮａＯＭｅ（８６０ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の添加および得られた懸濁物を１６時間撹拌する前に、メタノール（７０ｍＬ）に溶解した。シリカゲル（１５ｇ）をその後加え、溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、ＩＣＮシリカ、１８〜３２μ、ＤＣＭ中の５〜１０％エタノールグラジエント、残渣をドライロードした）およびメタノール／水からの再結晶化による精製により、白色の結晶固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロペンチルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール  １６（３５６ｍｇ、１８％）を得た。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．２７分、９９．０５％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．７６分、１００％、ＥＳ＋：３８０．４９９［ＭＨ］＋。
【実施例１８】
【０１８２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール  １７の調製
【化２５】
2009541438.tif 000033
【０１８３】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２，５−ジフルオロフェノール（１０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（６３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物を、２６（２９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加える前に３０分間撹拌した。撹拌を６時間継続し、溶媒をその後減圧除去した。残渣をメタノール（７ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（８６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、クエン酸水溶液でクエンチする前に、１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８、４０〜６３μｍ、２３０×２６ｍｍ（５０ｇ）、毎分３０ｍＬ、４５分間にわたる水中の５〜１００％メタノールグラジエント、生成物は５７％メタノールにて溶出した）および逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は２６％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、淡黄色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール  １７（３０．９ｍｇ、１８％）を得た。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．２０分、９９．００％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．９１分、１００％、ＥＳ＋：４１０．４８４［ＭＨ］＋。
【実施例１９】
【０１８４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール  １８の調製
【０１８５】
【化２６】
2009541438.tif 000034
【０１８６】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２６（４４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１２０μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）およびさらなるＴＨＦ（８ｍＬ）を加えた。撹拌を１週間継続し、溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（ｃａｔ）を添加して得られた混合物を２日間撹拌した。さらにＮａＯＭｅ（ｃａｔ）を加え、得られた混合物を、減圧濃縮する前に１日間撹拌した。残渣をアセトニトリル／水（１：１、３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ／水（１：１、０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８、４０〜６３μｍ、２３０×２６（５０ｇ）、毎分３０ｍＬ、３０分間にわたる水中の５〜１００％メタノールグラジエント）および逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は３７％アセトニトリルにて溶出した）にて２バッチで精製し、白色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール  １８（６．５ｍｇ、３％）を得た。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間３．５４分、９９．２３％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．５２分、９８．４０％、ＥＳ＋：３５３．４２６［ＭＨ］＋。
【実施例２０】
【０１８７】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（ヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール  １９の調製
【０１８８】
【化２７】
2009541438.tif 000035
【０１８９】
ピリジン（１５ｍＬ）中の５´−デオキシアデノシン（６００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ベンゾイル（１．８ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃にて５．５時間加熱した。室温に冷却した後、残渣を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。有機画分を０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ×２）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、ＩＣＮシリカ、１８〜３２μ、ヘプタン中の１０〜６７％ＥｔＯＡｃグラジエント、生成物は６７％ＥｔＯＡｃにて溶出した）にて精製し、白色の泡状物質である２７を得た（１．４ｇ、８８％）。
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＴＭＡＮ（０．６４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の懸濁物にＴＦＡＡ（０．７６ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３時間撹拌し、０℃に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２７（２．３８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を１６時間かけて室温に温めておき、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）の間に分配し、有機画分を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭ／エタノールからの結晶化により淡黄色の固体である２８を２バッチで得た（１．１０ｇおよび０．９５ｇ、全体で８１％）。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２８（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ヘキシルアミン（１１１μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２日間継続した。溶媒をその後減圧除去し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＭｅ（５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８、４０〜６３μｍ、２３０×２６ｍｍ（５０ｇ）、毎分３０ｍＬ、３０分間にわたる水中の５〜１００％メタノールグラジエント、生成物は７０％メタノールにて溶出した）および逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１４分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は３７％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、淡黄色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（ヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール  １９を得た（１３．８ｍｇ、９％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間４．４６分、９９．２４％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間６．１２分、１００％、ＥＳ＋：３５１．５３５［ＭＨ］＋。
【実施例２１】
【０１９０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ２０の調製
【０１９１】
【化２８】
2009541438.tif 000036
【０１９２】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２８（６００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンチルアミン（１６６μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２日間継続した。溶媒をその後減圧除去し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＭｅ（ｃａｔ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８、４０〜６３μｍ、２３０×２６ｍｍ（５０ｇ）、毎分３０ｍＬ、４５分間にわたる水中の０〜１００％メタノールグラジエント、生成物は６２％メタノールにて溶出した）および２回の逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、２５分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は３５％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、淡黄色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ２０を得た（８ｍｇ、３％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間３．７０分、９９．５１％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．４８分、１００％、ＥＳ＋：３３５．４０４［ＭＨ］＋。
【実施例２２】
【０１９３】
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［６−アミノ−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール  ２１の調製
【０１９４】
【化２９】
2009541438.tif 000037
【０１９５】
ピリジン（１５ｍＬ）中の３´−デオキシアデノシン（５０６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ベンゾイル（１．５ｍＬ、１２．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃にて４時間還流した。この手順をその後同じスケールで繰り返し、両方のバッチを合わせ、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭ／エタノールからの結晶化により、白色の結晶固体である２９を得た（２．３８ｇ、８８％、ＨＰＬＣにより純度＞９７％）。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２９（６６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＴＭＡＮ（１５６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴＦＡＡ（１７０μＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下にて加え、得られた溶液を２時間撹拌した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＴＦＡＡ（２８．３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液をその後滴下にて加え、撹拌をさらに１時間継続した。さらにＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＴＦＡＡ（２８．３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下にて加え、続いてさらに１時間撹拌し、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）でクエンチした。有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥して黄色の固体である３０（５６３ｍｇ、７９％、純度〜９０％）を得て、これをさらなる精製無しで使用した。
ＴＨＦ（７ｍｌ）中の３０（３２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロペンチルアミン（８０μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、さらにシクロペンチルアミン（８０μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加える前に、撹拌を１６時間継続した。１６時間後、溶媒を減圧除去し、残渣をメタノール（７ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＭｅ（ｃａｔ）を加え、得られた混合物を３日間撹拌した。溶媒をその後減圧除去し、残渣をアセトニトリル／水（１：１、３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ／水（１：１、０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８、４０〜６３μｍ、２３０×２６ｍｍ（５０ｇ）、毎分３０ｍＬ、３０分間にわたる水中の５〜１００％メタノールグラジエント、生成物は６０％メタノールにて溶出した）、２回の逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は３０％アセトニトリルにて溶出した）および再度の逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ  １５０×１０ｍｍ、１０μ、毎分２０ｍＬ、１０分間にわたる水中の５〜１００％アセトニトリルグラジエント、生成物は３０％アセトニトリルにて溶出した）にて精製し、白色の固体である（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［６−アミノ−２−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール  ２１を得た（１．６ｍｇ、１％）。
ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間３．５６分、９９．３９％。
ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、  ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μ、毎分１．５ｍＬ、３０℃、７分間にわたる水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％ＴＦＡ）グラジエント−３０秒間ホールド、２００〜３００ｎｍ）：保持時間５．３７分、９７．８７％、ＥＳ＋：３３５．４０４［ＭＨ］＋。
【実施例２３】
【０１９６】
スポンゴシンの血漿濃度を、５または６名のヒトボランティアにおける単回経口投与後に測定した。頻拍は、１２誘導心電計を用いて測定した。ラットにおける鎮痛薬の最小有効血漿濃度が０．０２５μＭであったことは、ヒトにおける最小有効量が、約１．５時間にわたって０．０２５μＭより高い血漿濃度をもたらすものである約０．８ｍｇとなるであろうことを示唆している。
【表７】
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【国際調査報告】
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