(57)【要約】  式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物が開示される。本化合物は、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び予防（prevention）に有用なＣＣＲ１アンタゴニストである。その他の実施態様も開示される。
2009544620.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009544620.tif 000117
（式中、
Ｂは、ハロ置換されたフェニル基及びハロ置換された単環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基及び（Ｃ１〜Ｃ３）オキサアルキル基からなる群から選択され；
又はＲ１は、Ｂと縮合している５〜７員環を形成するようにＢと結合し；
Ｒ２ａは、Ｈ又は低級アルキル基であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（Ｃ１〜８アルキル）−、−ＣＨＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜８）アルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１〜８アルキル）−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ又はメチル基であり；
又はＹ、Ｒ８及びＲ８が結合している炭素原子が、３員の炭素環式環を形成するように結合し；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ＮＯ２及びＮ−Ｃ≡Ｎから選択され；並びに
Ａは、ＡＩ、ＡＩＩ、ＡＩＩＩ、ＡＩＶ及びＡＶからなる群から選択され、ここで：
ＡＩは、０〜３個の置換基で置換されている単環式又は二環式の不飽和アリール基であり；
ＡＩＩは、０〜３個の置換基で置換されている単環式又は二環式の不飽和ヘテロアリール基であり；
ＡＩＩＩは、−Ｃ１〜３アルキル−アリール又は−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール基及びヘテロアリール基部分が単環式又は二環式であり、０〜３個の置換基で置換され；及びここで、それぞれの場合において、前記Ｃ１〜３アルキル基部分が場合により低級アルキル基又はフェニル基で置換され；
ＡＩＶは、ＡＩＶａ、ＡＩＶｂ、ＡＩＶｃ及びＡＩＶｄからなる群から選択され、ここで、
ＡＩＶａは、一方の環が芳香族であり他方の環が５〜７員の非芳香族環である二環式炭素環式部分であり、前記部分がその芳香族環部において、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分がその非芳香族環部において、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ及び−ＯＣ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分が前記部分の非芳香族環部によって残りの分子に結合しており；
ＡＩＶｂは、一方の環が芳香族であり他方の環が５〜７員の非芳香族環である二環式炭素環式部分であり、ここで、前記部分の非芳香族環部において、１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられており、前記部分がその芳香族環部において、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分がその非芳香族環部において、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ及び−ＯＣ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分が環のヘテロ原子に隣接しない炭素原子を介して前記部分の非芳香族環部によって残りの分子に結合しており、
ＡＩＶｃは、一方の環が芳香族であり他方の環が５〜７員の非芳香族環である二環式炭素環式部分であり、ここで、前記部分の芳香族環部において、１〜３個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられており、前記部分がその芳香族環部において、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分がその非芳香族環部において、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ及び−ＯＣ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分が前記部分の非芳香族環部によって残りの分子に結合しており、
ＡＩＶｄは、一方の環が芳香族であり他方の環が５〜７員の非芳香族環である二環式炭素環式部分であり、ここで、前記部分の芳香族環部において、１〜３個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられており、前記部分の非芳香族環部において、１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられており、前記部分がその芳香族環部において、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分がその非芳香族環部において、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ及び−ＯＣ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分が環のヘテロ原子に隣接しない炭素原子を介して前記部分の非芳香族環部によって残りの分子に結合しており；並びに
ＡＶは、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、及び場合により置換された非芳香族ヘテロシクリル基からなる群から選択される）
で表される化合物。
【請求項２】
式：
【化２】
2009544620.tif 000118
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜３）アルキル基及びヒドロキシル（Ｃ２〜３）アルキル基から選択され；並びにＲ２は、ハロゲン原子である）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化３】
2009544620.tif 000119
で表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、基ＡＩである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記の基ＡＩが１〜３個の電子求引性置換基で置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記電子求引性置換基が、Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、ペルフルオロＣ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ペルフルオロＣ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−ペルフルオロＣ１〜６アルキル、−ＳＯＮＨ２、−ＳＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＮ及び−ＮＯ２からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記電子求引性置換基が、メチル基、トリフルオロメチル基、クロロ基及びフルオロ基からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基である、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、４−トリフルオロメチル−２，６−ジメチルフェニル基である請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、４−トリフルオロメチルフェニル基である、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、４−クロロ−２−フルオロフェニル基である、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル基である、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、基ＡＩＩである、請求項１〜３のいずれか一項に載の化合物。
【請求項１４】
前記の基ＡＩＩが、Ｃ１〜６アルキル基、Ｆ、ＣＦ３、及び置換されたフェニル基の少なくとも１つで置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＡＩＩが、５−（６−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−イル基であり、Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、Ｃｌであり、及びＲ８が、Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡＩＩが、２−メチル−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
ＡＩＩが、２，６−ジクロロピリジン−３−イル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
ＡＩＩが、３，５−二置換−イソオキサゾール−４−イル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
ＡＩＩが、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、基ＡＩＩＩである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＡＩＩＩが、１−［２−クロロフェニル］−エチル基であり、Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、Ｃｌであり、及びＲ８が、Ｈである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＡＩＩＩが、
【化４】
2009544620.tif 000120
からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、基ＡＩＶである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＡＩＶが、基ＡＩＶａである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記の基ＡＩＶａが、
【化５】
2009544620.tif 000121
（式中、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択され、並びにｍ＝０、１又は２である）
から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＡＩＶａが、
【化６】
2009544620.tif 000122
からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＡＩＶａが、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基であり、Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、Ｃｌであり、及びＲ８が、Ｈである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ＡＩＶａが、次の立体化学：
【化７】
2009544620.tif 000123
を有する、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが、基ＡＩＶｂである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３０】
ＡＩＶｂが、
【化８】
2009544620.tif 000124
（式中、Ｗ１及びＷ２の一方は、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２（ＣＲ’Ｒ”）、（ＣＲ’Ｒ”）ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＲ’Ｒ”又は単結合であり、Ｗ１及びＷ２の他方は、Ｏ、Ｓ、又はＮ（低級アルキル）であり、ここでＲ’及びＲ”が、それぞれ独立して、低級アルキル基であり、並びに
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される）
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＡＩＶｂが、
【化９】
2009544620.tif 000125
からなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＡＩＶｂが、６−クロロクロマン−３−イル基であり、Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、Ｃｌであり、及びＲ８が、Ｈである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
ＡＩＶｂが、
【化１０】
2009544620.tif 000126
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａが、基ＡＩＶｃである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＡＩＶｃが、
【化１１】
2009544620.tif 000127
（式中、（ａ）Ｗ３及びＷ４の一方は、Ｎであり、Ｗ３及びＷ４の他方は、ＣＨであり、又は（ｂ）Ｗ３及びＷ４の一方は、ＮＨ、Ｏ若しくはＳであり、Ｗ３及びＷ４の他方は、単結合であり、並びに
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される）
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗ３が、ＣＨであり、及びＷ４が、Ｎである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ＡＩＶｃが、構造：
【化１２】
2009544620.tif 000128
を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａが、基ＡＩＶｄである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３９】
ＡＩＶｄが、
【化１３】
2009544620.tif 000129
（式中、Ｗ１及びＷ２の一方は、Ｏ、Ｓ又はＮ（低級アルキル）であり、Ｗ１及びＷ２の他方は、ＣＨ２であり；
並びに、式中、（ａ）Ｗ３及びＷ４の一方は、Ｎであり、Ｗ３及びＷ４の他方は、ＣＨであり、又は（ｂ）Ｗ３及びＷ４の一方は、ＮＨ、Ｏ若しくはＳであり、Ｗ３及びＷ４の他方は、単結合であり、並びに
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、及びペルフルオロＣ１〜６アルキルから選択される）
から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ＡＩＶｄが、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル基である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａが、ＡＶである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａが、シクロアルキル基である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｙが、−ＣＨＯＨ−及び−Ｏ−から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｙが、−ＣＨ２−である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｘ２が、Ｏである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａが、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖状アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）分岐状アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基及び置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａが、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン及びそれらの置換対応物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａが、イソオキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピペリジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、及びそれらの置換対応物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ａが、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチエン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール及びベンゾチアジアゾール並びにそれらの置換対応物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ａが、
【化１４】
2009544620.tif 000130
（式中、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、フェノキシ基、−ＳＯ２ＮＨＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、
【化１５】
2009544620.tif 000131
から選択され；
Ｒ６は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、及び（炭素原子に結合するとき）−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ７は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｘ５は、Ｓ又はＯであり；
Ｘ６は、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；並びに
Ｘ７は、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である）
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
式：
【化１６】
2009544620.tif 000132
で表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａが、フェニル基、ベンジル基、インダニル基、ピリジニル基、シクロヘキシル基及びそれらの一及び二置換対応物から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ａが、それぞれ場合によりハロゲン原子、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェノキシ基、メチレンジオキシ基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基から選択される１又は２個の置換基で置換される、フェニル基及びベンジル基から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１が、メチル基である、請求項１、２、４〜１４、１６〜２６、２８〜３１及び３３〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２が、Ｃｌ及びＦから選択される、請求項２、４〜１４、１６〜２６、２８〜３１及び３３〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２が、４−Ｃｌである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ８が、Ｈである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ２ａが、Ｈである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
式：
【化１７】
2009544620.tif 000133
（式中、
Ｂは、ハロ置換されたフェニル基又はハロ置換された単環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基及びヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル基から選択され；
又はＲ１は、Ｂと縮合している５〜７員環を形成するようにＢと結合し；
Ｒ２ａは、Ｈ又は低級アルキル基であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−及び−Ｏ−から選択され；
Ｒ８は、Ｈ又はメチル基であり；
又はＹ、Ｒ８及びＲ８が結合している炭素原子が、３員の炭素環式環を形成するように結合し；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ＮＯ２及びＮ−Ｃ≡Ｎから選択され；並びに
Ａは、ＡＩ、ＡＩＩ、ＡＩＩＩ、ＡＩＶ及びＡＶからなる群から選択され、ここで：
ＡＩは、０〜３個の置換基で置換されている単環式又は二環式の不飽和アリール基であり；
ＡＩＩは、０〜３個の置換基で置換されている単環式又は二環式の不飽和ヘテロアリール基であり；
ＡＩＩＩは、−Ｃ１〜３アルキル−アリール又は−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロアリールであり、ここで前記アリール基及びヘテロアリール基部分が単環式又は二環式であり、０〜３個の置換基で置換され；及びここでそれぞれの場合において、前記Ｃ１〜３アルキル基部分が場合により低級アルキル基又はフェニル基で置換され；
ＡＩＶは、ＡＩＶａ、ＡＩＶｂ、ＡＩＶｃ及びＡＩＶｄからなる群から選択され、ここで、
ＡＩＶａは、一方の環が芳香族であり他方の環が５〜７員の非芳香族環である二環式炭素環式部分であり、前記部分がその芳香族環部において、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分がその非芳香族環部において、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ及び−ＯＣ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分が前記部分の非芳香族環部によって残りの分子に結合しており；
ＡＩＶｂは、一方の環が芳香族であり他方の環が５〜７員の非芳香族環である二環式炭素環式部分であり、ここで、前記部分の非芳香族環部において、１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられており、前記部分がその芳香族環部において、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分がその非芳香族環部において、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ及び−ＯＣ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分が環のヘテロ原子に隣接しない炭素原子を介して前記部分の非芳香族環部によって残りの分子に結合しており、
ＡＩＶｃは、一方の環が芳香族であり他方の環が５〜７員の非芳香族環である二環式炭素環式部分であり、ここで、前記部分の芳香族環部において、１〜３個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられており、前記部分がその芳香族環部において、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分がその非芳香族環部において、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ及び−ＯＣ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分が前記部分の非芳香族環部によって残りの分子に結合しており、
ＡＩＶｄは、一方の環が芳香族であり他方の環が５〜７員の非芳香族環である二環式炭素環式部分であり、ここで、前記部分の芳香族環部において、１〜３個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられており、前記部分の非芳香族環部において、１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられており、前記部分がその芳香族環部において、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分がその非芳香族環部において、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ及び−ＯＣ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分が環のヘテロ原子に隣接しない炭素原子を介して前記部分の非芳香族環部によって残りの分子に結合しており；並びに
ＡＶは、場合により置換されたシクロアルキル基及び場合により置換された非芳香族ヘテロシクリル基からなる群から選択される）
で表される化合物。
【請求項６０】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤。
【請求項６１】
請求項１〜５９の化合物を投与することを含む炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防（prevention）又は治療方法。
【請求項６２】
前記炎症性疾患又は自己免疫疾患が、関節リウマチ又は多発性硬化症である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
請求項１〜５９の化合物を投与することを含む子宮内膜症の予防（prevention）又は治療方法。
【請求項６４】
請求項１〜５９の化合物を投与することを含む癌の予防（prevention）又は治療方法。
【請求項６５】
前記癌が多発性骨髄腫である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
請求項１〜５９の化合物を投与することを含む肝細胞癌、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、腎疾患、アレルギー性喘息、アルポート病（これには糸球体硬化症及び進行性腎線維症が含まれる）、プリオン病、敗血症、Ｔ細胞介在性肝疾患、重症呼吸器ウイルス、慢性腎損傷、並びに移植片及び心臓同種移植片血管症（慢性拒絶反応）からなる群から選択される疾患疾患又は病態の予防（prevention）又は治療方法。
【請求項６７】
前記アルポート病が腎線維症である、請求項６６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に対する相互参照】
【０００１】
本出願は、米国出願の出願番号６０／８０７，８３７（２００６年７月２０日出願）の優先権を主張する。前記出願の内容が参照することにより本明細書に組み込まれる。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び予防（prevention）に有用なプロリン尿素ＣＣＲ１アンタゴニスト（ｐｒｏｌｉｎｅ  ｕｒｅａ  ＣＣＲ１  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）に関するものである。
【発明の背景】
【０００３】
炎症組織中での白血球の選択的集積及び活性化は、炎症性疾患及び自己免疫疾患の病因論に寄与する。ケモカイン及びそれらの受容体（７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体ファミリーに属する）は、炎症組織中での白血球の選択的集積及び活性化に関与し、炎症性疾患及び自己免疫疾患の病因論に関与する。そのような受容体の一つが、ＣＣＲ１であり、ＣＣＬ５（ランテス）及びＣＣＬ３（ＭＩＰ−１α）などのＣＣケモカインの受容体である。
【０００４】
ＣＣＲ１は、様々な疾患の治療標的である。マウスについてのインビボ研究では、ＣＣＲ１介在性白血球漸増が腎臓の間質性炎症に対して重要であること、及び腎疾患末期のＣＣＲ１遮断が疾患の進行を停止させ、腎機能を改善することが示されている（Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １５：１５０４−１５１３，２００４）。更に、ＭＩＰ−１αに応答しての好中球漸増の動物モデルでは、ＣＣＲ１アンタゴニストの正の生物学的及び薬力学的活性が実証されている（ＵＳ２００５／０２８８３１９Ａ１）。
【発明の要約】
【０００５】
本発明の実施態様によれば、プロリン尿素ＣＣＲ１アンタゴニストが提供される。これらの化合物は、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び予防（prevention）に有用である。
【０００６】
本発明の実施態様においては、式Ｉ：
【化１】
2009544620.tif 000003
（式中、
Ｂは、ハロ置換されたフェニル基又はハロ置換された単環式ヘテロアリール基であり；Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基及びヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル基から選択され；又はＲ１は、Ｂと縮合している５〜７員環を形成するようにＢと結合し；Ｒ２ａは、Ｈ又は低級アルキル基であり；Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（Ｃ１〜８アルキル）−、−ＣＨＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜８）アルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１〜８アルキル）−及び−Ｏ−から選択され；Ｒ８は、Ｈ又はメチル基であり；又はＹ、Ｒ８及びＲ８が結合している炭素原子が、３員の炭素環式環を形成するように結合し；Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ＮＯ２及びＮ−Ｃ≡Ｎから選択され；並びにＡは、ＡＩ、ＡＩＩ、ＡＩＩＩ、ＡＩＶ及びＡＶからなる群から選択され、ここで：
ＡＩは、０〜３個の置換基で置換されている単環式又は二環式の不飽和アリール基であり；ＡＩＩは、０〜３個の置換基で置換されている単環式又は二環式の不飽和ヘテロアリール基であり；ＡＩＩＩは、−Ｃ１〜３アルキル−アリール又は−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロアリールであり、ここで前記アリール基及びヘテロアリール基部分が単環式又は二環式であり、０〜３個の置換基で置換され；及びここでそれぞれの場合において、前記Ｃ１〜３アルキル基部分が場合により低級アルキル基又はフェニル基で置換され；ＡＶは、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、及び場合により置換された非芳香族ヘテロシクリル基からなる群から選択され；並びにＡＩＶは、ＡＩＶａ、ＡＩＶｂ、ＡＩＶｃ及びＡＩＶｄからなる群から選択され、ここで、
ＡＩＶａは、一方の環が芳香族であり他方の環が５〜７員の非芳香族環である二環式炭素環式部分であり、前記部分がその芳香族環部において、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分がその非芳香族環部において、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ及び−ＯＣ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分が前記部分の非芳香族環部によって残りの分子に結合しており；ＡＩＶｂは、一方の環が芳香族であり他方の環が５〜７員の非芳香族環である二環式炭素環式部分であり、ここで、前記部分の非芳香族環部において、１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられており、前記部分がその芳香族環部において、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分がその非芳香族環部において、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ及び−ＯＣ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分が環のヘテロ原子に隣接しない炭素原子を介して前記部分の非芳香族環部によって残りの分子に結合しており、ＡＩＶｃは、一方の環が芳香族であり他方の環が５〜７員の非芳香族環である二環式炭素環式部分であり、ここで、前記部分の芳香族環部において、１〜３個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられており、前記部分がその芳香族環部において、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分がその非芳香族環部において、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ及び−ＯＣ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分が前記部分の非芳香族環部によって残りの分子に結合しており、ＡＩＶｄは、一方の環が芳香族であり他方の環が５〜７員の非芳香族環である二環式炭素環式部分であり、ここで、前記部分の芳香族環部において、１〜３個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられており、前記部分の非芳香族環部において、１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられており、前記部分がその芳香族環部において、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分がその非芳香族環部において、Ｃ１〜６アルキル基、ＯＨ及び−ＯＣ１〜６アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換され、前記部分が環のヘテロ原子に隣接しない炭素原子を介して前記部分の非芳香族環部によって残りの分子に結合している）
で表される化合物が提供される。
【０００７】
本発明の別の実施態様によれば、式ＩＩ：
【化２】
2009544620.tif 000004
（式中、Ｂ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ａ及びＲ８は、上に定義したとおりであり、Ａは、ＡＩ、ＡＩＩ、ＡＩＩＩ、ＡＩＶ及びＡＶからなる群から選択され、ここで、ＡＩ、ＡＩＩ、ＡＩＩＩ及びＡＩＶは、上に定義したとおりであり、ＡＶは、場合により置換されたシクロアルキル基及び場合により置換された非芳香族ヘテロシクリル基からなる群から選択される）
で表される化合物が提供される。
【０００８】
ある実施態様においては、式Ｉで表される化合物は、式ＩＡ：
【化３】
2009544620.tif 000005
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜３）アルキル基、ヒドロキシル（Ｃ１〜３）アルキル基、及び（Ｃ１〜３）オキサアルキル基から選択され；並びにＲ２は、ハロゲン原子である）
で表されるものである。
【０００９】
ある実施態様においては、式Ｉで表される化合物は、式ＩＢ：
【化４】
2009544620.tif 000006
で表されるものである。
【００１０】
ある実施態様においては、Ａは、基ＡＩである。ある実施態様においては、Ａが基ＡＩであるとき、ＡＩは、１〜３個の電子求引性置換基で置換される。ある実施態様においては、電子求引性置換基は、Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、ペルフルオロＣ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ペルフルオロＣ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−ペルフルオロＣ１〜６アルキル、−ＳＯＮＨ２、−ＳＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＮ及び−ＮＯ２からなる群から選択される。ある実施態様においては、Ａは、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基である。ある実施態様においては、Ａは、４−トリフルオロメチル−２，６−ジメチルフェニル基である。
【００１１】
ある実施態様においては、Ａは、基ＡＩＩである。ある実施態様においては、Ａが基ＡＩＩであるとき、ＡＩＩは、少なくとも１個の次の置換基により置換される：Ｃ１〜６アルキル基及び置換されたフェニル基。ある実施態様においては、ＡＩＩは、５−（６−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−イルであり、Ｒ１は、メチル基であり、Ｒ２は、Ｃｌであり、及びＲ８は、Ｈである。
【００１２】
ある実施態様においては、Ａは、基ＡＩＩＩである。ある実施態様においては、Ａが基ＡＩＩＩであるとき、ＡＩＩＩは、１−［２−クロロフェニル］−エチル基であり、Ｒ１は、メチル基であり、Ｒ２は、Ｃｌであり、及びＲ８は、Ｈである。
【００１３】
ある実施態様においては、Ａは、基ＡＩＶである。ある実施態様においては、Ａが基ＡＩＶであるとき、ＡＩＶは、基ＡＩＶａである。ある実施態様において。ある実施態様においては、ＡＩＶａは：
【化５】
2009544620.tif 000007
（式中、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択され、並びにｍ＝０、１又は２である）
から選択される。ある実施態様においては、ＡＩＶａは：
【化６】
2009544620.tif 000008
からなる群から選択される。ある実施態様においては、ＡＩＶａは、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基であり、Ｒ１は、メチル基であり、Ｒ２は、Ｃｌであり、及びＲ８は、Ｈである。ある実施態様においては、ＡＩＶａは、次の立体化学を有する：
【化７】
2009544620.tif 000009
【００１４】
ある実施態様においては、Ａが基ＡＩＶであるとき、ＡＩＶは、基ＡＩＶｂである。ある実施態様においては、ＡＩＶｂは：
【化８】
2009544620.tif 000010
（式中、Ｗ１及びＷ２の一方は、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２（ＣＲ’Ｒ”）、（ＣＲ’Ｒ”）ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＲ’Ｒ”又は単結合（a bond）であり、Ｗ１及びＷ２の他方は、Ｏ、Ｓ、又はＮ（低級アルキル）であり、ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、低級アルキル基であり、並びにＺ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される）
である。ある実施態様においては、ＡＩＶｂは：
【化９】
2009544620.tif 000011
からなる群から選択される。ある実施態様においては、ＡＩＶｂは、６−クロロクロマン−３−イル基であり、Ｒ１は、メチル基であり、Ｒ２は、Ｃｌであり、及びＲ８は、Ｈである。
【００１５】
ある実施態様においては、Ａが基ＡＩＶであるとき、ＡＩＶは、基ＡＩＶｃである。ある実施態様においては、ＡＩＶｃは：
【化１０】
2009544620.tif 000012
（式中、（ａ）Ｗ３及びＷ４の一方は、Ｎであり、Ｗ３及びＷ４の他方は、ＣＨであり、又は（ｂ）Ｗ３及びＷ４の一方は、ＮＨ、Ｏ又はＳであり、Ｗ３及びＷ４の他方は、単結合であり、並びにＺ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される）
である。ある実施態様においては、Ｗ３は、ＣＨであり、及びＷ４は、Ｎである。ある実施態様においては、ＡＩＶｃは、構造：
【化１１】
2009544620.tif 000013
を有する。
【００１６】
ある実施態様においては、Ａが基ＡＩＶであるとき、ＡＩＶは、基ＡＩＶｄである。ある実施態様においては、ＡＩＶｄは：
【化１２】
2009544620.tif 000014
（式中、Ｗ１及びＷ２の一方は、Ｏ、Ｓ又はＮ（低級アルキル）であり、Ｗ１及びＷ２の他方は、ＣＨ２であり；並びに式中、（ａ）Ｗ３及びＷ４の一方は、Ｎであり、Ｗ３及びＷ４の他方は、ＣＨであり、又は（ｂ）Ｗ３及びＷ４の一方は、ＮＨ、Ｏ又はＳであり、Ｗ３及びＷ４の他方は、単結合であり、並びにＺ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、及びペルフルオロＣ１〜６アルキル基から選択される）
から選択される。ある実施態様においては、ＡＩＶｄは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル基である。
【００１７】
ある実施態様においては、Ａは、基ＡＶでる。ある実施態様においては、ＡＶは、シクロアルキル基である。
【００１８】
ある実施態様においては、Ｙは、−ＣＨＯＨ−及び−Ｏ−から選択される。ある実施態様においては、Ｙは、−ＣＨ２−である。
【００１９】
ある実施態様においては、Ｘ２は、Ｏである。
【００２０】
ある実施態様においては、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖状アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）分岐状アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基及び置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基から選択される。ある実施態様においては、Ａは、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン及びそれらの置換対応物（substituted counterparts）から選択される。ある実施態様においては、Ａは、イソオキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピペリジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、及びそれらの置換対応物から選択される。ある実施態様においては、Ａは、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチエン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール及びベンゾチアジアゾール及びそれらの置換対応物から選択される。ある実施態様においては、Ａは：
【化１３】
2009544620.tif 000015
（式中、Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、フェノキシ基、−ＳＯ２ＮＨＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、
【化１４】
2009544620.tif 000016
から選択され；Ｒ６は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、及び（炭素原子に結合するとき）−ＣＨ２ＯＨから選択され；Ｒ７は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６から選択され；Ｘ５は、Ｓ又はＯであり；Ｘ６は、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；並びにＸ７は、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である）
から選択される。
【００２１】
ある実施態様においては、式Ｉで表される化合物は、式Ｉｄ：
【化１５】
2009544620.tif 000017
で表されるものである。
ある実施態様においては、化合物が式Ｉｄで表されるものであるとき、Ａは、フェニル基、ベンジル基、インダニル基、ピリジニル基、シクロヘキシル基及びそれらの一及び二置換対応物から選択される。ある実施態様においては、化合物が式Ｉｄで表されるものであるとき、Ａは、フェニル基及びベンジル基から選択され、それぞれ場合により、ハロゲン原子、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェノキシ基、メチレンジオキシ基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基から選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００２２】
ある実施態様においては、Ｒ１は、メチル基である。
【００２３】
ある実施態様においては、Ｒ２は、Ｃｌ及びＦから選択される。ある実施態様においては、Ｒ２は、４−Ｃｌである。
【００２４】
本発明の実施態様によれば、式Ｉ又はＩＩで表される１以上の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤もまた提供される。
【００２５】
本発明の実施態様によれば、式Ｉ又はＩＩで表される化合物を投与することを含む、炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療又は予防（preventing）する方法もまた提供される。ある実施態様においては、炎症性疾患又は自己免疫疾患は、関節リウマチ又は多発性硬化症である。
【００２６】
本発明の実施態様によれば、式Ｉ又はＩＩで表される化合物を投与することを含む、子宮内膜症を治療又は予防（preventing）する方法もまた提供される。
【００２７】
本発明の実施態様によれば、式Ｉ又はＩＩで表される化合物を投与することを含む、癌を治療又は予防（preventing）する方法もまた提供される。ある実施態様においては、癌は、多発性骨髄腫である。
【００２８】
本発明の実施態様によれば、式Ｉ又はＩＩで表される化合物を投与することを含む、肝細胞癌、ＲＳウイルス（respiratory synctial virus：ＲＳＶ）、腎疾患、アレルギー性喘息、アルポート病（これには糸球体硬化症及び進行性腎線維症が含まれる）、プリオン病、敗血症、Ｔ細胞介在性肝疾患、重症呼吸器ウイルス、慢性腎損傷、並びに移植片及び心臓同種移植片血管症（慢性拒絶反応）からなる群から選択される疾患疾患又は病態を治療又は予防（preventing）する方法もまた提供される。ある実施態様においては、アルポート病は、腎線維症である。
【発明の詳細な説明】
【００２９】
本出願全体にわたり引用文献を引用する。これらの刊行物の開示はその全体が、本明細書に書かれたかのように、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３０】
《定義》
本明細書においては、用語及び置換基は、導入時に定義され、その定義を全体にわたり保持する。
【００３１】
アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基などが挙げられる。好ましいアルキル基及びアルキレン基は、Ｃ２０又はそれ未満のものである。シクロアルキル基は、アルキル基の下位集合であり、炭素原子３〜８個の環状炭化水素基が含まれる。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ノルボルニル基、及びアダマンチル基などが挙げられる。
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせが挙げられる。例としては、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基が挙げられる。
【００３３】
炭素環という用語は、その環（単数）又は環（複数）が炭素だけからなる環式化合物を指す。例えば、フェニル基、ナフチル基、シクロペンチル基及びシクロヘプタジエニル基が炭素環残基であり、ピロリジニル基は炭素環残基ではない。
【００３４】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、酸素原子を介して親構造に結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。
【００３５】
オキサアルキル基は、１個以上の炭素原子（及びそれらに結合する水素原子）を酸素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ基、及び３，６，９−トリオキサデシル基などが挙げられる。オキサアルキル基という用語は、それが当該技術分野において理解されているとおりの意味である（米国化学会発行のＮａｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，¶１９６を参照のこと。但し¶１２７（ａ）の限定はしない）。すなわち化合物中の酸素原子がその隣接する原子に単結合で結合（エーテル結合を形成）している化合物を指す。同様に、チアアルキル基及びアザアルキル基は、１個以上の炭素原子をそれぞれ硫黄原子又は窒素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチル基及びメチルチオプロピル基が挙げられる。
【００３６】
アシル基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和及び芳香族、並びにその組み合わせの基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えることができる。例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、及びベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。低級アシル基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。
【００３７】
アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ、置換基としての芳香環基又は芳香族複素環基を指す。ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する。両方とも、単環式５又は６員の芳香環基又は芳香族複素環基、二環式９又は１０員の芳香環基又は芳香族複素環基、及び三環式１３又は１４員の芳香環基又は芳香族複素環基を指す。芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが挙げられ、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラソールが挙げられる。「不飽和アリール基」又は「不飽和へテロアリール基」という用語は、それぞれ、その部分の環すべてが芳香族である、アリール基及びヘテロアリール基部分を指す。
【００３８】
アリールアルキル基は、アリール残基がアルキル基を介して親構造に結合している置換基を意味する。例は、ベンジル基、及びフェネチル基などである。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール残基がアルキル基を介して親構造に結合している置換基を指す。例としては、例えば、ピリジニルメチル基、及びピリミジニルエチル基などが挙げられる。
【００３９】
複素環基は、１〜４個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられている炭素環基を意味する。窒素及び硫黄へテロ原子は、場合により酸化され得、窒素へテロ原子は、場合により四級化され得る。本発明の実施態様の範囲内に入る複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチオフェンオキシド、ベンゾチオフェンジオキシド、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在するときは、一般にメチレンジオキシフェニル基という）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、ジヒドロベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、テトラヒドロベンゾオキサゾール、テトラヒドロベンゾイソオキサゾール、テトラヒドロベンゾチアゾール、及びテトラヒドロベンゾイソチアゾールなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、複素環基が芳香族である複素環基の下位集合であるということに注意すべきである。ヘテロシクリル残基の例としては、更に、ピペラジニル基、２−オキソピペラジニル基、２−オキソピペリジジニル基、２−オキソ−ピロリジニル基、２−オキソアゼピニル基、アゼピニル基、４−ピペリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、キヌクリジニル基、イソチアゾリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアモルホリニル基、チアモルホリニルスルホキシド基、チアモルホリニルスルホン基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられる。
【００４０】
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、及びヘテロシクリル基などは、各残基中の６個までのＨ原子が、ハロゲン原子、ハロアルキル基（モノハロアルキル基からペルハロアルキル基までを含む）、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基（モノハロアルコキシ基からペルハロアルコキシ基までを含む）、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基ともいう）、カルボキサミド基（アルキルアミノカルボニル基ともいう）、シアノ基、アシル基、アシルオキシ基（アルキルカルボニルオキシ基ともいう）、−ＣＯＯＨ、オキサアルキル基、チアアルキル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロ低級アルキルチオール基（モノハロチオール基からペルハロチオール基までを含む）、スルホキシド基、スルホンアミド基、ジアルキルスルホンアミド基、アリール−ＳＯ２−、置換されたアリール−ＳＯ２−、アルキル−ＳＯ２−、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基で置き換えられているアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。置換基が、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、シクロアルキルオキシ基又はヘテロシクリルオキシ基であるとき、例えば「置換されたアルキル基」部分において、水素原子の１個が、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、シクロアルキルオキシ基又はヘテロシクリルオキシ基で置き換えられるとき、置換基自体、更に、アルキル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、チアアルキル基、アルキル−ＳＯ２−及び−ＳＯ２−複素環から選択される１〜３個の置換基で置換することができる。置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、及びヘテロシクリル基などはまた、過ハロゲン化されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基、すなわち、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基部分のすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられている場合をも指す。更に、置換されたアリール基又は置換されたヘテロアリール基について参照するときであり、そして前記アリール基又はヘテロアリール基部分が、非芳香族部を含有するとき（例えば、テトラリン又は４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール）、置換基は、アリール基又はヘテロアリール基部分の芳香族部か非芳香族部かいずれかに結合することができる。
【００４１】
置換対応物は、指名された置換基を意味するが、しかし置換された置換基を意味する。例えば、Ａが、ベンゼン又はナフタレン及びその置換対応物から選択されるという場合、そのときベンゼンの置換対応物は、置換されたベンゼンであり、ナフタレンの置換対応物は、置換されたナフタレンである。特に、例えば、Ａがピリジニル基であるとき、一置換対応物は、
【化１６】
2009544620.tif 000018
であり、Ｑがベンゼン（すなわち、フェニル基）である場合、二置換対応物は、
【化１７】
2009544620.tif 000019
である。
【００４２】
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００４３】
「プロドラッグ」という用語は、生体内でより活性となる化合物を指す。一般に、プロドラッグの薬物への変換は、哺乳動物の肝臓又は血液中の酵素過程により起こる。本発明の実施態様による化合物の多くは、体循環中に吸収されないように、化学的に修飾することができ、そのような場合、生体内での活性化は、化学作用（胃での酸触媒による開裂におけるような）又は胃腸管内の酵素及び微生物叢を介して起こり得る。
【００４４】
可変構造要素は、導入時に定義され全体にわたりその定義を保持する。従って、例えば、Ｒ１は、常に（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基及びヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル基から選択される。とはいえ標準的特許実務によれば、従属クレーム中では、これらの値（values）の下位集合に限定することができるのである。
【００４５】
本発明の実施態様による化合物が放射能標識された形で存在し得ること、すなわち本化合物が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を含有する１以上の原子を含有し得ることは容認されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素の放射性同位体としては、それぞれ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。前記放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内にある。トリチウム化された、すなわち３Ｈ放射性同位体、及び炭素１４、すなわち１４Ｃ放射性同位体は、その調製容易性と検出能とのために特に知られている。放射能標識された式Ｉ〜ＩＩで表される化合物及びそのプロドラッグは一般に、当業者によく知られた方法により調製することができる。便利には、そのような放射能標識された化合物は、放射能標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な放射能標識された試薬を用いて、実施例及び反応工程式に開示された方法を実施することにより調製することができる。
【００４６】
「治療又は予防（preventing）する方法」という用語は、脂質障害に関連する症状及び／又は影響からの改善、予防（prevention）又は軽減を意味する。本明細書で使用される「予防（preventing）」という用語は、急性のエピソードを未然に防ぐか又は緩和するために、又は慢性病態の場合には、病態の可能性若しくは重症度を減少させるために、事前に薬物を投与することを指す。医術の当業者（そのために本方法クレームが向けられている）は、「予防する（prevent）」という用語が絶対的用語ではないことを認識している。医術においては、その病態の可能性又は重症度を実質的に少なくするための薬物の予防的（prophylactic）投与を指すことは理解されるし、このことが出願人の特許請求の範囲において意図する意味である。本明細書で使用されるように、患者の「治療」に対する言及は、予防（prophylaxis）を含むことを意味している。
【００４７】
本出願全体にわたり、様々な刊行物を引用する。これらの刊行物の開示全体が、本明細書に書かれたかのように、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００４８】
「哺乳動物」という用語は、その辞書的意味で使用される。「哺乳動物」という用語は、例えば、マウス、ハムスター、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、及びウマ、サル、イヌ（例えば、Canis familiaris）、ネコ、ウサギ、モルモット、及びヒトを含む霊長類の動物を含む。
【００４９】
本明細書に記載する化合物は、少なくとも１つの不斉中心を含有し、それにより、鏡像体、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体を生じ得る。各キラル中心は、絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義し得る。他に示さない限り、本発明の実施態様は、それらのラセミ体及び光学的に純粋な形態のみならず全てのそのような可能な異性体もまた含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造することができ、又は従来技術を用いて分割することができる。本明細書に記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含むときで他に指定しない限り、化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体を両方とも含むことを意味する。同様に、他に示さない限り、すべての互変異性体が含まれることも意味する。
【００５０】
本明細書で使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物又は鏡像体的に純粋な化合物の図式的表示は、Ｍａｅｈｒ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）を引用している：楔形の実線及び破線は、キラルな要素の絶対配置を示すために使用され；波線及び単一の細線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；並びに楔形の輪郭線及び点線又は破線は、不定の絶対配置の鏡像体的に純粋な化合物を示す。従って、式１ａは、純粋な鏡像体の両方及び両者の任意の割合の混合物、例えばラセミ体を包含することを意味し；式１ｂは、絶対配置未決定の単一の純粋な鏡像体を包含することを意味し；並びに１ｃは、（Ｒ）絶対配置の単一の純粋な鏡像体を示す：
【化１８】
2009544620.tif 000020
【００５１】
本明細書に現れる任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜上にのみ選択され、特定の立体配置を示すことを意味しない；従って、他に注意しない限り、Ｅとして本明細書に勝手に描かれた炭素−炭素二重結合は、Ｚ、Ｅ、又は両者の任意の割合の混合物であり得る。
【００５２】
「保護」、「脱保護」及び「保護された」官能基に関する用語は、本出願中至る所に出てくる。そのような用語は当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含むプロセスの文脈において使用される。その文脈において、保護基は、保護しなければ官能基が反応するであろうがその反応が望ましくないようなプロセスの工程の間、官能基をマスクするために使用される基を指す。保護基は、その工程での反応を妨害するが、その後で除去して元の官能基を露出することができる。その除去、すなわち「脱保護」は、官能基が妨害するであろう反応（単数）又は反応（複数）の完結後に行なわれる。従って、本発明のプロセスにおいて指定されるように、一連の試薬が指定されるとき、当業者は、「保護基」として適しているような基を容易に想定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１］において論じられている。前記教科書は参照することにより本明細書に組み込まれる。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  １，２−ａｎｄ  １，３−Ｄｉｏｌｓ」と題する章（１０〜８６頁）に特別な注意が引かれる。
【００５３】
本明細書に使用するように、そして当業者なら理解するであろうが、「化合物」という記述は、その化合物の塩、溶媒和物及び包摂錯体を含むことを意味する。
【００５４】
「溶媒和物」という用語は、適当な溶媒分子が結晶格子に組み込まれている、固体状態にある式Ｉ又はＩＩで表される化合物を指す。治療的投与に適した溶媒は、投与用量において生理学的に許容可能なものである。治療的投与に適した溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒であるとき、溶媒和物は水和物といわれる。一般に、溶媒和物は、化合物を適当な溶媒に溶解し、冷却して又は反溶媒（antisolvent）を用いて溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は典型的には周囲条件下に乾燥されるか又は共沸される。包摂錯体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第１９版（１９９５）第1巻、１７６〜１７７頁に記載されている。前記文献は、参照することにより本明細書に組み込まれる。最も一般的に用いられる包摂錯体は、シクロデキストリンとの包摂錯体であり、天然及び合成のすべてのシクロデキストリン錯体が、特に特許請求の範囲内に包含される。
【００５５】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸及び塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な酸付加塩としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸などの塩が挙げられる。化合物が酸性の側鎖を含有するとき、本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又はリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機塩が挙げられる。
【００５６】
次の略語及び用語は、全体にわたり指示された意味を有する：
Ａｃ＝アセチル；Ｂｕ＝ブチル；ｃ−＝シクロ；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＨＯＡｃ＝酢酸；ｍｅｓｙｌ＝メタンスルホニル；ｒｔ＝室温；ｓａｔ’ｄ＝飽和；ｓ−＝第二級；ｔ−＝第三級；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ｔｏｓｙｌ＝ｐ−トルエンスルホニル。Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ、Ａｃ、Ｂｏｃ及びＭｓという略語は、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル、アシル、ブチルオキシカルボニル及びメタンスルホニルを表す。ＨＰＬＣ、ＴＨＦ、ＤＣＭ及びＤＭＳＯという略語は、それぞれ、高速液体クロマトグラフィー、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びジメチルスルホキシドを表す。有機化学者（すなわち当業者）により使用される略語の包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に出ている。「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ」と題する表に典型的に提示されているリストは、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００５７】
本発明のある実施態様においては、式Ｉ及びＩＩで表される化合物をそのままの化学物質（raw chemical）として投与することができるが、本発明のその他の実施態様においては、それらの化合物を医薬組成物として与えることができる。本発明の実施態様によれば、式Ｉ又はＩＩで表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはその溶媒和物を、１以上のその薬学的担体及び場合により１以上の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物が提供される。担体（単数又は複数）は、他の製剤成分と適合性がよくその受容者（recipient）に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
【００５８】
製剤としては、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬内、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤が挙げられる。もっとも適した経路は、受容者の病態と障害によって決めることができる。製剤は、便利には、単位投薬形態で提供することができ、製薬学技術でよく知られた任意の方法により製造することができる。すべての方法は、一般式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物（「活性成分」）を、１以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、均等に十分に配合し、次いで、必要な場合には、その生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。
【００５９】
経口投与に適した本発明の実施態様による製剤は、それぞれ所定の量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として；又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として提供することができる。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤又はパスタ剤として提供することができる。
【００６０】
錠剤は、場合により１以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような流動性の形態にある活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合し、適当な機械の中で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合によりコーティングしたり刻み目をつけたりすることができ、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化することができる。
【００６１】
医薬組成物は、「薬学的に許容可能な不活性担体」を含むことができ、この表現は、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などを含む１以上の不活性賦形剤を含むことを意味する。必要に応じて、開示される組成物の投薬錠剤は、標準的な水性又は非水性手法によりコーティングすることができる。「薬学的に許容可能な担体」は、制御放出手段をも包含する。
【００６２】
本発明の実施態様による組成物はまた、場合により、他の治療成分、アンチケーキング剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、乾燥剤、可塑剤、及び染料などを含むことができる。任意のそのような選択的成分は当然、製剤の安定性を保証するために、活性成分と適合性がよいものでなければならない。
【００６３】
成人に対する投与量範囲は、一般に、経口で０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤、又は個別単位で提供される他の投薬形態は、便利には、そのような投与量で、又は例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する複数の同じ単位として、有効な量の式Ｉ又はＩＩで表される化合物、又はその組み合わせを含有することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかしながら、用いる投与量は、患者の年齢及び性別、治療される正確な障害、及びその重症度を含む多数の因子に依存するものである。
【００６４】
併用療法は、それぞれ別々に製剤化して投与する２以上の薬剤を投与することにより、又は２以上の薬剤を単一製剤にして投与することにより達成することができる。他の組み合わせもまた、併用療法に包含される。例えば、２つの薬剤を一緒に製剤化して、第３の薬剤を含有する別の製剤と併せて投与することができる。併用療法においては２以上の薬剤を同時に投与することができるが一方では、２以上の薬剤を同時に投与する必要はない。例えば、第１の薬剤（又は複数薬剤の組み合わせ）の投与は、第２の薬剤（又は複数薬剤の組み合わせ）の投与より数分前、数時間前、数日前、又は数週前に行なうことができる。従って、２以上の薬剤を、相互に数分以内に、又は相互に１、２、３、６、９、１２、１５、１８、若しくは２４時間以内に、又は相互に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に、又は相互に２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０週以内に投与することができる。ある場合には、更にもっと長い間隔でさえも可能である。多くの場合、併用療法で使用する２以上の薬剤は同じ時に患者の体内にあることが望ましいが一方では、２以上の薬剤が同じ時に患者の体内にある必要はない。併用療法はまた、併用して使用する１以上の薬剤の投与を２回以上含むこともできる。例えば、薬剤Ｘと薬剤Ｙを併用して使用する場合、それらを順次に１回以上任意の組み合わせで、例えば、順序Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、及びＸ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどで投与することができる。
【００６５】
属：
【化１９】
2009544620.tif 000021
及び
【化２０】
2009544620.tif 000022
で表される化合物は、ＣＣＲ１アンタゴニストである。そのままの形で、それらは、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療及び予防（preventing）において有用性を有する。特に、ＣＣＲ１アンタゴニストは、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、１型糖尿病（発症直後）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎）；線維症（例えば、肺線維症（すなわち、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患と関連する肺線維症、放射線により引き起こされる線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝線維症（アルコール性又はウイルス性肝炎により引き起こされるものを含む）、原発性及び続発性胆汁性肝硬変）；糖尿病性腎症；アレルギー性病態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎）；急性及び慢性肺炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、新生児呼吸窮迫症候群、免疫複合体性肺胞炎）；アテローム性動脈硬化症；組織移植に起因する又は再狭窄中の血管炎症（血管形成術及び／又はステント挿入の後の再狭窄を含むがこれに限定されるものではない）；その他の急性及び慢性炎症病態（例えば、関節鏡検査に起因する滑膜炎、高尿酸血症、又は外傷、変形性関節症、虚血再灌流障害、糸球体腎炎、鼻ポリープ、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギランバレー症候群）；急性及び／又は慢性移植片拒絶反応（異種移植片を含む）；ＨＩＶ感染性（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ハンセン病及び結核を含む）；レプチン産生と関連する病態（例えば、肥満症、悪液質、食欲不振、２型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症）；アルツハイマー病及びその他の神経変成疾患；多発性骨髄腫などの特定の癌と関連する溶骨性病変及び続発症；子宮内膜症の診断治療；痛覚脱失症を含む、様々な疾患の治療及び予防（prevention）のための治療標的である。式Ｉ及びＩＩで表される化合物はまた、炎症部位でのメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１、及びＩＬ−６を含むがこれに限定されるものではない）の産生を、直接にか又は間接にかのいずれかにより（細胞浸潤を減少させる結果として）、阻害することもでき、それによりこれらのサイトカインに関連している疾患又は病態（例えば、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝不全、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、肺血症性ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれと関連する呼吸困難）のための利益を提供する。式Ｉ及びＩＩで表される化合物はまた、感染性病原体により誘導される炎症（例えば、ウイルスにより誘導される脳脊髄炎又は脱髄、肺若しくは肝のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザウイルス又は肝炎ウイルス又はＲＳウイルスにより引き起こされる）、胃腸炎症（例えば、ヘリコバクターピロリ感染に起因する）、以下のものに起因する炎症：細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状疱疹及び単純疱疹）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリア）により引き���こされる組織損傷、炎症細胞漸増を仲介する内膜新生及び中膜肥厚を特徴とする動脈リモデリング並びに内皮機能不全を予防する（prevent）こともできる。
【００６６】
ある実施態様においては、Ｒ１は、メチル基である。ある実施態様においては、Ｒ１は：
【化２１】
2009544620.tif 000023
のような縮合二環式環を形成するようにＢと結合する。
【００６７】
ある実施態様においては、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ及びＮＣＮから選択される。ある実施態様においては、Ｘ２は、Ｏである。ある実施態様においては、Ｙは、−ＣＨ２−である。
【００６８】
ある実施態様においては、Ａは、基ＡＩ、すなわち０〜３個の置換基で置換されている単環式又は二環式不飽和アリール基である。ある実施態様においては、置換基は、Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、ペルフルオロＣ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ペルフルオロＣ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−ペルフルオロＣ１〜６アルキル、−ＳＯＮＨ２，−ＳＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２及び−ＮＯ２からなる群から選択される。
【００６９】
ある実施態様においては、Ａは、基ＡＩＩ、すなわち０〜３個の置換基で置換されている単環式又は二環式不飽和ヘテロアリール基である。ある実施態様においては、置換基は、Ｃ１〜６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、ペルフルオロＣ１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ペルフルオロＣ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−ペルフルオロＣ１〜６アルキル、−ＳＯＮＨ２、−ＳＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２及び−ＮＯ２からなる群から選択される。
【００７０】
ある実施態様においては、Ａは、基ＡＩＩＩである。
【００７１】
ある実施態様においては、Ａは、基ＡＩＶである。ある実施態様においては、ＡＩＶは、基ＡＩＶａである。ある実施態様においては、ＡＩＶは、基ＡＩＶｂである。ある実施態様においては、ＡＩＶは、基ＡＩＶｃである。ある実施態様においては、ＡＩＶは、基ＡＩＶｄである。
【００７２】
ある実施態様においては、化合物は、式Ｉで表されるものであり、Ａは、基ＡＶである、すなわちＡは、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基及び場合により置換された非芳香族ヘテロシクリル基からなる群から選択される。ある実施態様においては、化合物は、式ＩＩで表されるものであり、Ａは、基ＡＶである、すなわちＡは、場合により置換されたシクロアルキル基及び場合により置換された非芳香族ヘテロシクリル基からなる群から選択される。
【００７３】
ある実施態様においては、Ａは、次の諸構造：
【化２２】
2009544620.tif 000024
（式中、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、フェノキシ基、−ＳＯ２ＮＨＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、
【化２３】
2009544620.tif 000025
から選択され；
Ｒ６は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、及び（炭素原子に結合するとき）−ＣＨ２ＯＨから選択され；Ｒ７は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６及びＳＯ２Ｒ６から選択され；Ｘ５は、Ｓ又はＯであり；Ｘ６は、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；並びにＸ７は、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である）
から選択される。
【００７４】
ある実施態様においては、Ｒ２は、Ｃｌ及びＦから選択される。ある実施態様においては、Ｒ２は、４−Ｃｌである。ある実施態様においては、Ｒ２は、Ｃｌ及びＦから選択され、ＹがＣＨ２であるとき、ピロリジン環の２位にある炭素原子は、Ｒ立体配置のものである。ある実施態様においては、Ａは、置換されたフェニル基又はベンジル基である。
【００７５】
本発明の実施態様によれば、関節リウマチ及び多発性硬化症などの、炎症性疾患及び自己免疫疾患を予防（preventing）又は治療する方法もまた提供される。本発明の実施態様によれば、式Ｉ又はＩＩで表される１以上の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤もまた提供され、その医薬製剤は、そのような治療又は予防（prevention）を必要とする患者に投与することができる。前述の属を含む医薬製剤は、ＣＣＲ１受容体に拮抗するように作用する。医薬製剤は、単独で又はもう一つの薬剤（agent）、ホルモン、若しくは薬物（drug）と組み合わせて投与することができ、様々な許容可能な経路によって投与することができる。本発明の実施態様により使用するのに適した医薬製剤は、意図した目的を達成する有効量で活性成分を含有する製剤を含む。有効用量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内にある。
【００７６】
本発明の実施態様による化合物を得る方法（processes）を以下に示す。
【実施例】
【００７７】
《実施例１》
【化２４】
2009544620.tif 000026
工程Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−クロロベンジル）（メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート．（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２．１５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミン（１．５６ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９２ｇ）を、撹拌しながら添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して白色無定形固体（２．３ｇ，６５％）を得た。ＭＳ：計算値：３５２．１６，実測値（ＭＨ＋）：３５２．７．
【００７８】
工程Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩．工程Ａからの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−クロロベンジル）（メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解して、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、白色無定形固体（１．８ｇ，９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ）．
【００７９】
工程Ｃ
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．工程Ｂからの（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．０３０ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍｌ）を、撹拌しながら添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を白色無定形固体（４０．９ｍｇ，４７％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：計算値：４３９．１３，実測値（ＭＨ＋）：４３９．８．
【００８０】
《実施例２》
【化２５】
2009544620.tif 000027
（Ｒ）−４−クロロフェニル２−［（４−クロロベンジル）（メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート．実施例１からの（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。クロロギ酸４−クロロフェニル（０．０３０ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍｌ）を、撹拌しながら添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を白色無定形固体（４７ｍｇ，５８％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１．８３（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：４０６．０９，実測値（ＭＨ＋）：４０６．８．
【００８１】
《実施例３》
【化２６】
2009544620.tif 000028
工程Ａ
（Ｒ）−（１−イソシアナトエチル）シクロヘキサン．トリホスゲン（４３．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を、（Ｒ）−１−シクロヘキシルエタンアミン（５６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液へ滴下した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。物質（material）を、更に精製せずに次の工程で直接に使用した。
【００８２】
工程Ｂ
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ１−［（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］−Ｎ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．上記の反応混合物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１１６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１７５□Ｌ）の溶液へ滴下した。混合物を、室温で１０分間撹拌し、分取用ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（７８．７ｍｇ，４９％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ０．９５−１．３６（ｍ，９Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ．１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．９３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：４０５．２２，実測値（ＭＨ＋）：４０６．０．
【００８３】
《実施例４》
【化２７】
2009544620.tif 000029
工程Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトピペリジン−１−カルボキシレート．０℃まで冷却したジクロロメタン（５ｍｌ）中のトリホスゲン（０．２２ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解した４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍｌ，４．３６ｍｍｏｌ）の予め混合した溶液を、注射器によりゆっくり滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。それにより生成したイソシアネートを、更に何も操作や精製をせずに次の工程で直接に使用した。
【００８４】
工程Ｂ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート．ジクロロメタン（１３ｍｌ）中で撹拌したｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を含有する工程Ａからの粗製の反応混合物に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍｌ，４．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、一度に添加した。次いで得られた混合物を、室温で１２時間撹拌して置いた。反応混合物を、蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物を白色粉末（０．７３ｇ，７８％）として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．４３（ｓ，９Ｈ），１．８９（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：計算値：４７８．２３，実測値（ＭＨ＋）：４７８．８．
【００８５】
工程Ｃ
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド塩酸塩．工程Ｂからの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７３ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を、塩酸（１５ｗｔ．％）を含有するエタノール（１５ｍｌ）の冷却した溶液とともに処理した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を、無水ジクロロメタン（２５ｍｌ，３ｘ）とともに共沸させた。白色泡状生成物（０．５８ｇ，１００％）を得た。これを、更に精製せずに次の工程で直接に使用した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨ３ＯＨ）δ１．９０（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：計算値：３７８．１８，実測値（ＭＨ＋）：３７９．０．
【００８６】
工程Ｄ
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（１−メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．ジクロロメタン（２ｍｌ）中の工程Ｃからの（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１０ｍｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。分取用ＨＰＬＣ精製により、所望の化合物を白色固体（３４．７ｍｇ，５８％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：計算値：４５６．１６，実測値（ＭＨ＋）：４５６．９．
【００８７】
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（１−トシルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．ＤＣＭ（２ｍｌ）中の工程Ｃからの（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０４５ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｐ−トリルスルホニルクロリド（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。分取用ＨＰＬＣ精製により、所望の化合物を白色固体（５４．６ｍｇ，７８％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．４８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：５３２．１９，実測値（ＭＨ＋）：５３２．８．
【００８８】
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−Ｎ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．ＤＣＭ（２ｍｌ）中の工程Ｃからの（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０４５ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、塩化ベンゾイル（０．０１５ｍｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。分取用ＨＰＬＣ精製により、所望の化合物を白色固体（３３．３ｍｇ，５３％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．３２（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：計算値：４８２．２１，実測値（ＭＨ＋）：４８２．９．
【００８９】
（Ｒ）−エチル−４−（２−（カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート．ＤＣＭ（２ｍｌ）中の工程Ｃからの（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０４５ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、クロロギ酸エチル（０．０１２ｍｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。分取用ＨＰＬＣ精製により、所望の化合物を白色固体（４５．６ｍｇ，７６％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．２３（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：計算値：４５０．２，実測値（ＭＨ＋）：４５０．９．
【００９０】
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．３％ＡｃＯＨを含む１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の工程Ｃからの（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ベンズアルデヒド（０．０１３ｍｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌して、そのあとトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固した。分取用ＨＰＬＣ精製により、所望の化合物を白色固体（２９．６ｍｇ，４８％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：計算値：４６８．２３，実測値（ＭＨ＋）：４６９．０．
【００９１】
《実施例５−（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（カルバミミドイル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド》
【化２８】
2009544620.tif 000030
工程Ａ
シアノカルボンイミド酸ジフェニル（２３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）に溶解した。４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１１６ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を白色無定形固体（１６ｍｇ，５％）として得た。（収率が低いのは、シアノカルボンイミド酸ジフェニル試薬の品質が低いせいであった）
【００９２】
工程Ｂ
工程Ａからの精製した生成物（１６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び実施例１からの（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍｌ）を含むアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を白色無定形固体（１５ｍｇ，６４％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１．７８（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：計算値：４６３．１４，実測値（ＭＨ＋）：４６４．０．
【００９３】
《実施例６》
【化２９】
2009544620.tif 000031
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（カルバモチオイル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド．（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。４−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（２３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５０ｍｌ）を、撹拌しながら添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を白色無定形固体（３１６ｍｇ，７０％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，４Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：計算値：４５５．１０，実測値（ＭＨ＋）：４５５．６．
【００９４】
《実施例７》
【化３０】
2009544620.tif 000032
工程Ａ
２−（４−クロロベンジルアミノ）エタノール．４−クロロベンズアルデヒド（２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（１．０３ｍｌ，１７．１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２．４ｇ）を、メチルアルコール（３０ｍｌ）中で混合した。反応混合物を４時間還流した。混合物を５℃まで冷却して、ホウ水素化ナトリウム（０．６５ｇ）を２時間にわたり４回に分けて添加した。反応混合物を室温まで加温して１２時間撹拌した。反応を数滴の水でクエンチして、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に懸濁して、ブラインで洗浄した。有機相を濾過して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、黄色液体（１．９ｇ，７３％）を得た。
ＭＳ：計算値：１８５．０６，実測値（ＭＨ＋）：１８５．９．
【００９５】
工程Ｂ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−クロロベンジル）（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート．（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２．０９ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。２−（４−クロロベンジルアミノ）エタノール（１．８ｇ，９．７ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９２ｇ）を、撹拌しながら添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色無定形固体（１．５ｇ，４０％）を得た。ＭＳ：計算値：３８２．１７，実測値（ＭＨ＋）：３８２．８．
【００９６】
工程Ｃ
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−クロロベンジル）（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解して、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、白色無定形固体（１．２３ｇ，９９％）を得た。
ＭＳ：計算値：２８２．１１，実測値（ＭＨ＋）：２８３．０．
【００９７】
工程Ｄ
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（５６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。４−イソシアナト−３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍｌ）を、撹拌しながら添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を白色無定形固体（４６．２ｍｇ，４８％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ２．１２（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，６Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：４８２．１７，実測値（ＭＨ＋）：４８３．０．
【００９８】
《実施例８》
【化３１】
2009544620.tif 000033
工程Ａ
（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−イソシアナトクロマン．０℃まで冷却したジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のトリホスゲン（２２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＣＭ（０．８ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−６，８−ジフルオロクロマン−４−アミン（３５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０７７ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）の予め混合した溶液を、注射器によりゆっくり滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。それにより生成したイソシアネートを、更に何も操作や精製をせずに次の工程で直接に使用した。
【００９９】
（Ｓ）−８−フルオロ−４−イソシアナトクロマン．０℃まで冷却したＤＣＭ（０．５ｍｌ）中のトリホスゲン（２２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＣＭ（０．８ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−８−フルオロクロマン−４−アミン（３３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０７７ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）の予め混合した溶液を、注射器によりゆっくり滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。それにより生成したイソシアネートを、更に何も操作や精製をせずに次の工程で直接に使用した。
【０１００】
８−フルオロ−４−イソシアナトイソクロマン．０℃まで冷却したＤＣＭ（０．５ｍｌ）中のトリホスゲン（２２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解した８−フルオロイソクロマン４−アミン（３４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０７７ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）の予め混合した溶液を、注射器によりゆっくり滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。それにより生成したイソシアネートを、更に何も操作や精製をせずに次の工程で直接に使用した。
【０１０１】
工程Ｂ
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ１−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロクロマン−４−イル）−Ｎ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．ＤＣＭ（１．３ｍｌ）中で撹拌した（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−イソシアナトクロマン（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を含有する工程Ａからの粗製の反応混合物に、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０７７ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、一度に添加した。次いで得られた混合物を、室温で１２時間撹拌して置いた。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。分取用ＨＰＬＣ精製により、所望の化合物を白色固体（６５．４ｍｇ，７２％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．５５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：４６３．１５，実測値（ＭＨ＋）：４６３．８．
【０１０２】
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ１−（（Ｓ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−Ｎ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２０）．ＤＣＭ（１．３ｍｌ）中で撹拌している（Ｓ）−８−フルオロ−４−イソシアナトクロマン（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を含有する工程Ａからの粗製の反応混合物に、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０７７ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、一度に添加した。次いで得られた混合物を、室温で１２時間撹拌して置いた。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。分取用ＨＰＬＣ精製により、所望の化合物を白色固体（３３ｍｇ，３８％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：４４５．１６，実測値（ＭＨ＋）：４４５．９．
【０１０３】
（２Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ１−（８−フルオロイソクロマン４−イル）−Ｎ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．ＤＣＭ（１．３ｍｌ）中で撹拌している８−フルオロ−４−イソシアナトイソクロマン（３９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を含有する工程Ａからの粗製の反応混合物に、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０７７ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、一度に添加した。次いで得られた混合物を室温で１２時間撹拌して置いた。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。分取用ＨＰＬＣ精製により、所望の化合物を白色固体（４０．１ｍｇ，４６％）として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨ３ＯＨ）δ１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値：４４５．１６，実測値（ＭＨ＋）：４４５．９．
【０１０４】
《実施例９》
【化３２】
2009544620.tif 000034
工程Ａ
（Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジリデンアミノ）−２−フェニルエタノール．ディーンスタークトラップ及び還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２（＋）−フェニルグリシノール（３．３１ｇ，２４．１５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１２６ｍＬ）を混合し、溶媒を除去しながらアルゴン下に２時間加熱還流した。残渣を、更に精製せずに次の工程で直接に使用した。
工程Ｂ
（Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジリデンアミノ）−２−フェニルエタン−トリメチルシリルエーテル．１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．７３当量，３．６ｍＬ）、（ＮＨ４）２ＳＯ４（０．１当量，３０４ｍｇ）及び無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）を、工程Ａからの残渣に添加した。反応混合物を、アルゴン下に７０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、標記化合物（８．２１ｇ，２工程について９４％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ０．１０（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｑ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）．
工程Ｃ
【０１０５】
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミノ−２−フェニルエタン−トリメチルシリルエーテル．１００ｍＬの丸底フラスコ（火炎乾燥したもの、−５０℃）に、無水ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）及びＥｔＭｇＣｌ（２．０  Ｍ／Ｅｔ２Ｏ，１４．４ｍＬ）を添加した。−５０℃で、工程Ｂからの物質の半分／無水ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を、−４０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌し、次いで０℃で撹拌しながら、冷たい飽和ＮＨ４Ｃｌ（４２ｍＬ）に滴下した。エチルエーテル（６３ｍＬ）を添加して、層を分離した。有機層を、約１２ｍＬまで濃縮した。ＮＭＲを取るために少量の混合物を乾燥（drieddown）した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ０．１０（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｑ，１Ｈ），７．１７（ｓ，４Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ）．
【０１０６】
工程Ｄ
（Ｓ）−２−（Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミノ−２−フェニルエタノール．ＴＨＦ（２１ｍＬ）を、上記の工程Ｃからの有機溶液に添加した。溶液を０℃まで冷却し、撹拌しながらＨ２ＳＯ４（２．５Ｍ，１２．６ｍＬ）を滴下した。２時間撹拌後、混合物を、２Ｎ  ＮａＯＨにより０℃で注意深く塩基性化して、Ｅｔ２Ｏ（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、１．４３ｇの標記化合物（４１％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ０．７９（ｔ，３Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：３２３．１５，実測値（ＭＨ＋）：３２４．５．
工程Ｅ
（Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミン．４０％ＭｅＮＨ２／水（１１．３ｍＬ，３０当量）を、（Ｓ）−２−（Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミノ−２−フェニルエタノール（１．４３ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）溶液に添加した。溶液を０℃まで冷却して、Ｈ５ＩＯ６（６．０ｇ，６当量）／水（１７ｍＬ）溶液を滴下した。白色沈殿が生じた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（８５ｍＬ）及び水（５７ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、水層をＥｔ２Ｏ（８５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１１ｍＬまで濃縮して、０℃まで冷却した。１Ｎ  ＨＣｌ（１７ｍＬ）を滴下し、そのあと室温で１時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、固体ＮａＯＨペレットでｐＨ１２まで塩基性化して、Ｅｔ２Ｏ（２Ｘ８５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。４％７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を淡黄色油状物（０．２４５ｇ，２３％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ０．８５（ｔ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：２０３．０９，実測値（ＭＨ＋）：２０３．９．
【０１０７】
工程Ｆ
（Ｒ）−１−（１−イソシアナトプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン．トリホスゲン（４３．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１ｍＬ）を、（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミン（８９．４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１ｍＬ）に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌して、沈殿が生じた。この物質を次の工程へ直接に使用した。
【０１０８】
工程Ｇ
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−［（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル］ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．工程Ｆから得られた溶液を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１７５□Ｌ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、次いで１０分間撹拌し、分取用ＨＰＬＣで精製して、標記生成物を白色油状物（７４．０ｍｇ，３８．４％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ０．９４（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｑ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：４８１．１８，実測値（ＭＨ＋）：４８１．９．
《実施例１０》
【化３３】
2009544620.tif 000035
【０１０９】
工程Ａ
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−フェニル−２−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−１−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）プロパン−１−アミン．１００ｍＬの丸底フラスコ（火炎乾燥したもの）に、−５０℃で、無水ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）及びｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ，１４．４ｍＬ）を添加した。（Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジリデンアミノ）−２−フェニルエタン−トリメチルシリルエーテル（実施例９の工程Ｂ）（４．１０ｇ，１１．２ｍｍｏｌｅ）／無水ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）を、−５０℃で滴下した。反応混合物を、−４０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を、０℃で撹拌しながら冷たい飽和ＮＨ４Ｃｌ（４２ｍＬ）に滴下した。エチルエーテル（６３ｍＬ）を添加し、有機層を分離して、１２ｍＬまで濃縮した。
【０１１０】
工程Ｂ
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル］プロピルアミノ−２−フェニルエタノール．工程Ａからの溶液に、ＴＨＦ（２１ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却して、撹拌しながらＨ２ＳＯ４（２．５Ｍ，１２．６ｍＬ）を滴下した。２時間後に、混合物を０℃で２Ｎ  ＮａＯＨにより注意深く塩基性化して、Ｅｔ２Ｏ（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（０．９０ｇ，２５％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ０．８０（ｄ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：３３７．１７，実測値（ＭＨ＋）：３３８．０．
【０１１１】
工程Ｃ
（Ｓ）−２−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−アミン．（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミノ−２−フェニルエタノール（０．９０ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）に溶解して、反応混合物に１０％Ｐｄ／活性炭（触媒）を添加した。一晩風船水素化（ｂａｌｌｏｏｎ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）後、セライトを通して反応混合物を濾過して、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３％）で溶離して、標記化合物を透明な黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ０．８０（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），１．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：２１７．１１，実測値（ＭＨ＋）：２１７．９．
【０１１２】
工程Ｄ
（Ｒ）−１−（１−イソシアナト−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン．トリホスゲン（４３．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１ｍＬ）を、（Ｓ）−２−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−アミン（９５．９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１ｍＬ）に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌して、沈殿が生じた。この物質を、次の工程へ直接に使用した。
【０１１３】
工程Ｅ
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．工程Ｄから得られた溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１７５□Ｌ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を１０分間撹拌し、次いで分取用ＨＰＬＣで精製して、標記生成物を白色油状物（１０６．３ｍｇ，５４％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ０．９１（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．９０（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：４９５．１９，実測値（ＭＨ＋）：４９５．９．
【０１１４】
《実施例１１》
【化３４】
2009544620.tif 000036
工程Ａ
Ｓ，Ｓ−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィルイミン．三酸化硫黄（１．９４ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（４ｍＬ）を、−５〜０℃で、ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ，２４．８ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（４ｍＬ）に添加した。添加が完結したとき、４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．５４ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を放置して周囲温度まで温めた。約１時間後、混合物をジクロロメタン（３２ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（１Ｎ，４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、標記生成物を固体（１．６３ｇ，６０％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ２．８８（ｓ，６Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ）．
【０１１５】
工程Ｂ
２−［（メチルチオ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン．ナトリウムメトキシド／メタノール（１．６ｇ，２５％，７．４０ｍｍｏｌ）を、工程Ａからの生成物（１．６３ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）／トルエン（１２ｍＬ）に添加した。混合物を約８０℃まで加温した。１時間後、混合物を放冷して、水（８０ｍＬ）に注加した。混合物を酢酸エチル（２Ｘ８０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥し、蒸発させて、標記生成物を固体（１．３８ｇ，８５％）として得た。ヘキサンから再結晶した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ２．００（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：計算値：２２１．０５，実測値（ＭＨ＋）：２２２．２．
【０１１６】
工程Ｃ
２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン．２−［（メチルチオ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．５７ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（１９ｍＬ）溶液を、ラネーＮｉ（湿量，８ｇ）上、室温で４８時間水素化した（５５ポンド／平方インチ，ｐｓｉ）。ラネーＮｉを濾過により除去して、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物を無色油状物（０．３９ｇ，８６％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：１７５．０６，実測値（ＭＨ＋）：１７６．２．
【０１１７】
工程Ｄ
１−イソシアナト−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン．トリホスゲン（４４．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（７９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）に滴下した。混合物を、室温で３時間撹拌して、沈殿が生じた。この物質を、次の工程で直接に使用した。
【０１１８】
工程Ｅ
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．工程Ｄから得られた溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１７５□Ｌ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、１０分間撹拌し、分取用ＨＰＬＣで精製して、標記生成物を淡黄色油状物（５７．３ｍｇ，３２％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．９７−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．９８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ：計算値：４５３．１４，実測値（ＭＨ＋）：４５３．９．
【０１１９】
《実施例１２》
【化３５】
2009544620.tif 000037
工程Ａ
１，２，４，５−テトラフルオロ−３−イソシアナト−６−（トリフルオロメチル）ベンゼン．ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（１４０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２当量，１２６μＬ）の溶液を、トリホスゲン（０．３７当量，６６ｍｇ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、注射器ポンプにより３０分にわたり添加した。それを後処理せずに使用した。
【０１２０】
工程Ｂ
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．上記の反応混合物を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（８７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１６μＬ，２．２当量）の溶液に滴下し、次いで１０分間撹拌し、分取用ＨＰＬＣで精製して、標記生成物を白色油状物（４８．４ｍｇ，３１．５％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．８６−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．９１（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．３２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：計算値：５１１．８２，実測値（ＭＨ＋）：５１１．９．
【０１２１】
《実施例１３》
【化３６】
2009544620.tif 000038
工程Ａ
１−（２−イソシアナトプロパン−２−イル）ベンゼン．クミルアミン（５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解して、ＤＩＥＡ（１３０μＬ，２当量）及びトリホスゲン（４４ｍｇ，０．４当量）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。それを後処理せずに使用した。
【０１２２】
工程Ｂ
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．上記の反応混合物に、ＤＩＥＡ（１３０μＬ，２当量）及び（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１１０ｍｇ，１当量）を添加し、次いで１０分間撹拌し、分取用ＨＰＬＣで精製して、標記生成物を白色泡状物（１０１．６ｍｇ，６６．３％）として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．６８−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．８８−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．９３＆２．９６（２ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．９０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，２Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：４１３．９４，実測値（ＭＨ＋）：４１３．９．
【０１２３】
《実施例１４》
【化３７】
2009544620.tif 000039
工程Ａ
（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチレンアミノ）−２−フェニルエタノール．火炎乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−カルバルデヒド（２．０ｇ，１０．６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２（＋）−フェニルグリシノール（１．４６２ｇ，１当量）、Ｎａ２ＳＯ４（１．０ｇ）及びジクロロメタン（２０．８ｍＬ）を添加し、次いでこれをアルゴン下に一晩撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を濾別して、５ｍＬのジクロロメタンで濯いだ。所望の生成物を含有する濾液を１００ｍＬの丸底フラスコ中に集め、更に後処理せずに次の工程で使用した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ２．６２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ），４．３９（ｔ，１Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．４６−７．７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．
【０１２４】
工程Ｂ
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチレン）−１−フェニル−２−（トリメチルシリルオキシ）エタンアミン．上記の濾液を氷浴中で冷却し、次いでＮＥｔ３（４．５ｍＬ，３当量）及びクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）（２．０ｍＬ，１．５当量）を滴下した。混合物をゆっくり室温まで加温し、次いでアルゴン下に週末にかけて撹拌した。溶媒を除去し、ヘキサン（８７ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌して、残渣を、シリカゲルカラムを通過させて、２％ＮＥｔ３／１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）で濯いで、３．０ｇの所望の生成物（２工程についての収率：７４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ０．０４（ｓ，９Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）．
【０１２５】
工程Ｃ
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）エチル）−１−フェニル−２−（トリメチルシリルオキシ）エタンアミン．火炎乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、アルゴン下に、−４０℃で、Ｅｔ２Ｏ（１．０ｍＬ）及びＥｔＭｇＢｒ（３．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ，１．４ｍＬ）を添加した。（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチレン）−１−フェニル−２−（トリメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．８ｇ）／Ｅｔ２Ｏ（２．７ｍＬ）を滴下して、ゆっくり室温まで加温した。反応を完結まで１ＨＮＭＲで追跡した。約４５分かかった。反応混合物を０℃まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４．３ｍＬ）を滴下した。次いで反応混合物をＥｔ２Ｏ（１６ｍＬＸ３）で抽出した。有機層を合わせて、濃縮した。
【０１２６】
工程Ｄ
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）エチルアミノ）−２−フェニルエタノール．上記の残渣にＥｔ２Ｏ（４．６ｍＬ）を添加して、０℃まで冷却した。撹拌しながらＨＣｌ（３Ｎ，６．２ｍＬ）を滴下し、次いで混合物を０℃で更に１０分間撹拌した。混合物を、０℃で、５０％ＮａＯＨによりｐＨ１４まで塩基性化して、Ｅｔ２Ｏ（３Ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで精製し、７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２．５％）で溶離して、１４７．６ｍｇの標記化合物及び２６．８ｍｇの他の異性体を得た。
主生成物：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．４３（ｄ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：計算値：３２２．１７，実測値（ＭＨ＋）：３２３．４．
副生成物−（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）エチルアミノ）−２−フェニルエタノール：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．４２（ｄ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｑ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：計算値：３２２．１７，実測値（ＭＨ＋）：３２３．５．
【０１２７】
工程Ｅ
（Ｓ）−１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）エタンアミン．４０％ＭｅＮＨ２／水（０．６９ｍＬ，３０当量）を、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）エチルアミノ）−２−フェニルエタノール（８０．３ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（０．９９ｍＬ）溶液に添加した。０℃で、Ｈ５ＩＯ６（０．３７ｇ，６当量）／水（０．６１ｍＬ）を滴下した。白色沈殿が生じた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（８．５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、水層をＥｔ２Ｏ（８．５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で精製し、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、所望の生成物をピンク色油状物（１３．２ｍｇ，２６％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．４６（ｄ，３Ｈ），１．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｑ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：２０２．１１，実測値（ＭＨ＋）：２０４．１．
【０１２８】
（Ｒ）−１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）エタンアミンを、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）エチルアミノ）−２−フェニルエタノールから、同様に製造した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．４７（ｄ，３Ｈ），１．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｑ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：２０２．１１，実測値（ＭＨ＋）：２０３．０／２０４．１．
【０１２９】
工程Ｆ
（Ｒ）−４−（１−イソシアナトエチル）−３−メチル−５−フェニルイソザゾール．トリホスゲン（７．２ｍｇ）／ジクロロメタン（０．６ｍＬ）を、ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）エタンアミン（１３．２ｍｇ，０．０６５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２３．２μＬ）の溶液に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。生成物を、更に後処理せずに次の工程へ直接に使用した。
【０１３０】
（Ｓ）−４−（１−イソシアナトエチル）−３−メチル−５−フェニルイソザゾールを、（Ｒ）−１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）エタンアミンから、同様に製造した。
【０１３１】
工程Ｇ
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）エチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．工程Ｆから得られた溶液に、ＤＩＥＡ（２３．２μＬ）及び（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１９ｍｇ）を添加し、次いで１０分間撹拌し、分取用ＨＰＬＣで精製して、標記生成物を無色油状物（２０．９ｍｇ，６７％）として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．４８（ｄ，３Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．２７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．０８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：４８０．１９，実測値（ＭＨ＋）：４８１．０．
【０１３２】
（Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）エチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、（Ｓ）−４−（１−イソシアナトエチル）−３−メチル−５−フェニルイソザゾールから、同様に製造した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．４９（ｄ，３Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．６２（ｍ，３Ｈ），４．７０−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．８２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：４８０．１９，実測値（ＭＨ＋）：４８１．０．
【０１３３】
《実施例１５》
【化３８】
2009544620.tif 000040
工程Ａ
６−クロロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン．５−クロロサリチルアルデヒド（３．４０ｇ）、ジ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（１．８０ｇ）、酢酸ｉ−ペンチル（５２ｍＬ）及び２−ニトロエタノール（２．４５ｍＬ）を、ディーンスタークトラップを備えた２５０ｍＬの一口丸底フラスコに入れた。混合物を、撹拌しながら８時間激しく還流し、次いで室温まで放冷した。暗色固体を吸引濾過して、ＥｔＯＡｃで十分に濯いだ。溶媒を合わせ、次いで蒸発させて、得られた粗製の物質を、直接にシリカゲルカラム（１７０ｇ，溶離剤：ジクロロメタン）上クロマトグラフを行なった。所望の生成物を含有する画分をプールして、木炭とともに２時間撹拌した。短いセライトパッドを通して濾過して、ジクロロメタンを除去した後、ヘキサンから再結晶して、純粋な生成物（１．０５５ｇ，２３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ５．２６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
【０１３４】
工程Ｂ
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−アミン．６−クロロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン（１．０５５ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（６０５ｍｇ，３．２当量）を、数回に分けて添加した。反応混合物をアルゴン下に一晩還流した。次いでそれを冷却して、反応を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（１．２５ｍＬ）、及び更にＨ２Ｏ（６ｍＬ）を滴下してクエンチした。混合物を濾過して、濾液を集めた。水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗製の物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標記化合物（９４．２ｍｇ，１０％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．３６（ｂｒ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：１８３．０５，実測値（ＭＨ＋）：１８４．０．
【０１３５】
工程Ｃ
６−クロロ−３−イソシアナト−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン．６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−アミン（１０ｍｇ）を、ジクロロメタン（０．４５ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、ＤＩＥＡ（１９μＬ）及びトリホスゲン（８．１ｍｇ）を添加し、１０分間撹拌して、粗製の生成物を、次の工程へ直接に使用した。
【０１３６】
工程Ｄ
（２Ｒ）−Ｎ２−（４−クロロベンジル）−Ｎ１−（６−クロロクロマン−３−イル）−Ｎ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド．上記の反応混合物に、ＤＩＥＡ（２３μＬ）及び（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで分取用ＨＰＬＣで精製して、標記生成物を淡黄色泡状物（５．２ｍｇ，２１％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＣＨＣｌ３）δ１．８７−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．７２−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．８７（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：４６１．１３，実測値（ＭＨ＋）：４６１．９．
【０１３７】
ＣＣＲ１結合（binding）プロトコル
ＣＣＲ１結合について化合物を試験するために、次のプロトコルを使用した。シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ及びヒトＣＣＲ１発現細胞膜を含む混合物を、ＳＰＡビーズ１０ｍｇ／ｍｌに対して膜５０μｇ／ｍｌの割合で、アッセイ緩衝液（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ＋５ｍＭ  ＫＣｌ＋１ｍＭ  ＭｎＣｌ＋５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）＋０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））中で調製した。１０μｌの混合物を、３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに移して、膜及びＳＰＡビーズの最終濃度を、それぞれ０．５μｇ／ウェル及び１００μｇ／ウェルとした。
【０１３８】
試験化合物の様々な濃度を生成するために、１０段階の１／２対数希釈を用いて、１０ｍＭ／ＤＭＳＯの高濃度からＤＭＳＯのみ（化合物なし）の最低濃度までを有する化合物貯蔵液（複数）を調整した。次いでアッセイ緩衝液中で、中間の４０倍希釈液を調製した。次いで化合物を、１０μｌ／ウェルでアッセイプレートへ移した。０．５ｎＭ［１２５Ｉ］標識マクロファージ炎症蛋白−１α（ＭＩＰ−１α，内因性ＣＣＲ１リガンド）／アッセイ緩衝液を、５μｌ／ウェルでアッセイプレートへ移して、最終リガンド濃度０．１ｎＭとした。次いでアッセイプレートを、２５００ｒｐｍで２分間遠心分離して、それから周囲温度で４時間インキュベーションし、その時点で生データを、ミクロベータ（microbeta）を用いて記録した。次いでＩＣ５０を、グラフパッドプリズム（Graphpad Prism）を用いて計算した。
【０１３９】
走化性（Chemotaxis）プロトコル
ヒト単球細胞株ＴＨＰ１及び５ｍＭ走化性プレート（ケミコン社製）を使用した。細胞を、アッセイ緩衝液（０．１％ＢＳＡを含むＲＰＭＩ）中に、２ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌで再懸濁した。化合物を、最初はＤＭＳＯに希釈し、次いでアッセイ緩衝液で希釈した。化合物を、３７℃で１５分間、細胞とともにプレインキュベーションした。１ｎＭ  ＭＩＰ−１α／アッセイ緩衝液溶液を調製した。次いで１５０μｌの１ｎＭ  ＭＩＰ−１α溶液を、アッセイプレートのボトムチャンバーに添加し、インサートをアッセイプレート中の元の位置に戻して、プレートを３７℃で１５分間平衡化しておいた。１００μｌの細胞＋／−化合物を、適切なウェルに添加した。次いでプレートを３７℃で３時間インキュベーションした。プレートからインサートを取り出して、２５μｌ／ウェルを、９６ウェル白色ボトムプレートへ移した。細胞は、２５μｌ／ウェル（セルタイター）を添加し、そのあと発光を測定することにより定量化した。
【０１４０】
上記の合成法に類似の合成法及び上記のＣＣＲ１アッセイを用いて、表１に示す化合物を合成して、インビトロでＣＣＲ１アンタゴニストであるこを見い出した。表１において、化合物番号の下のアステリスクの数は、次のとおりのＩＣ５０を示す：＊＊＊，ＩＣ５０＜０．０５μＭ；＊＊，０．０５μＭ≦ＩＣ５０＜０．５μＭ；＊，０．５μＭ≦ＩＣ５０＜５．０μＭ。
【表１】
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【国際調査報告】
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