(57)【要約】本発明は、１１β−ＨＳＤ  １型アンタゴニスト活性を有する、式Ｉで表される新規な化合物2009534470.tif 000058（Ｉ）およびかかる化合物の調製方法を提供する。他の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物、並びに、当該化合物及び組成物を用いた、１１β−ＨＳＤ  １型活性に関連する糖尿病、高血糖、肥満症、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、認知障害及び他の症状の治療方法を提供する。
2009534470.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式
【化１】
2009534470.tif 000046
（式中、Ｒ1aはハロゲンであり、
Ｒ1bは水素又はハロゲンであり、
Ｒ2は水素、ハロゲン、−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ3はハロゲン、−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ4は水素又はハロゲンであり、
Ｒ5は
【化２】
2009534470.tif 000047
であり、式中、点線は、Ｒ5位置への結合部位を表し、式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ2）ｎは結合であり、ｍは１又は２であり、
Ｒ6は水素、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ1、−ＨＥＴ2、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＨＥＴ1、−ＣＨ2−ＨＥＴ2、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20）、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ+（Ｏ-）（ＣＨ3）2、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ41）（Ｒ41）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ2ＯＲ20）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ2Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20））、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ20、
【化３】
2009534470.tif 000048
であり、式中、点線は、Ｒ6により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ1は
【化４】
2009534470.tif 000049
であり、式中、点線はＨＥＴ1により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ2は
【化５】
2009534470.tif 000050
であり、式中、点線はＨＥＴ2により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ7は水素、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20であり、
Ｒ8は水素、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ2−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20、−（Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ2）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ2）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20）であり、
Ｒ9は水素、ハロゲン、−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ10は各々独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ20は各々独立に水素又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ21は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり、
Ｒ22は各々独立に水素又は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ23は各々独立に水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、
Ｒ24は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ31は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり、
Ｒ41は各々独立に水素又は−ＣＨ3である）
で表される化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ1aがフッ素であり、Ｒ1bが水素である、請求項１記載の化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ1aがフッ素であり、Ｒ1bがフッ素である、請求項１記載の化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ2及びＲ3が塩素である、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ4が水素である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ5が
【化６】
2009534470.tif 000051
（式中、Ｒ8が−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ9が水素、ハロゲン又は−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ10が各々独立に水素又はハロゲンである）
である、請求項１から8のいずれか１項記載の化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ5が
【化７】
2009534470.tif 000052
である、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ5が
【化８】
2009534470.tif 000053
（式中、Ｒ8が−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）
である、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ5が
【化９】
2009534470.tif 000054
である、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ5が
【化１０】
2009534470.tif 000055
である、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ5が
【化１１】
2009534470.tif 000056
である、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１λ*６*−チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩、および製薬的に許容し得る担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
医薬の製造における使用のための、請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
哺乳類の血糖値を選択的に低下させる方法であって、それを必要とする哺乳類に、１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害にとり有効な量の、請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物又は塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
患者における２型糖尿病の治療方法であって、該患者に有効量の請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物、その立体異性体、又はその製薬的に許容し得る塩を投与することを含んでなる方法
【請求項１８】
請求項１２又は１３記載の化合物を調製するための中間体であって、
【化１２】
2009534470.tif 000057
である中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本特許出願は、２００６年４月２４日に出願の米国特許仮出願第６０／７４５４６７号の優先権を請求する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１（以下「１１−β−ＨＳＤ１」）の阻害化合物、並びにその医薬組成物及びヒト又は動物の治療への当該化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害化合物の調製に有用な新規な中間体を提供する。本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ１を強力かつ選択的に阻害し、それにより１１−β−ＨＳＤ１の変調に応答する障害（例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認知障害など）の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
肝、脂肪組織及び筋において、活性を示す糖質コルチコイドは、グルコース、脂質及びタンパク質代謝の重要なレギュレータである。慢性的な糖質コルチコイド過剰はインスリン抵抗性、内臓の肥満症、高血圧及び異脂肪血症を伴い、またメタボリックシンドロームの古典的な特徴を示す。１１−β−ＨＳＤ１は、不活性コルチゾンの活性コルチゾルへの転換を触媒するため、メタボリックシンドロームの進行との関連がこれまで示唆されている。特にげっ歯類及びヒトにおける研究成果から、メタボリックシンドロームと１１−β−ＨＳＤ１との関連が示されている。また更なる研究成果から、２型糖尿病患者において１１−β−ＨＳＤ１を特異的に阻害する薬剤が、肝臓における糖新生によって血糖を低下させ、中心性肥満を減少させ、アテローム生成的なリポタンパク質表現型を改良し、血圧を低下させ、インスリン抵抗性を低下させることが示されている。筋肉内におけるインシュリン効果が強化され、更に小島β細胞からのインシュリン分泌も増加されうる。また、動物及びヒトにおける研究成果から、糖質コルチコイドの過剰により認知機能が損なわれることが示されている。更に最近の研究成果から、１１−β−ＨＳＤ１の不活性化により、ヒト及びマウスにおいて記憶が強化されることが示されている。更に、１１−β−ＨＳＤ阻害化合物カルベノキソロンが健康な初老のヒト及び２型糖尿病患者の認知機能を改良し、また１１−β−ＨＳＤ１遺伝子の不活性化によりマウスの老化により誘発される障害を防止することが示されている。更に、医薬品による１１−β−ＨＳＤ１の選択的阻害により、マウスの記憶力が改良されることが最近示されている。
【０００４】
１１−β−ＨＳＤ１阻害剤に関する報告が、近年幾つかなされている。例えば、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルアセトアミドを開示している特許文献１、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献２、及び１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルピロリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献３を参照されたい。１１−β−ＨＳＤ１が関与する疾患の治療法が多く存在するにもかかわらず、現在行われている治療法に幾つかの欠点が存在する（例えば不十分な効果、許容できない副作用及び特定の患者集団における禁忌など）。
【特許文献１】国際公開第２００４／０５６７４４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／１０８３６０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／１０８３６１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以上より、１１−β−ＨＳＤ１を阻害し、１１−β−ＨＳＤ１阻害が良好な効果をもたらしうる疾患を治療するための、代替的若しくは改良された医薬品を使用することを特徴とする、新規な治療方法に対するニーズが依然存在する。本発明は、ある新規な化合物が１１−β−ＨＳＤ１に対する強力かつ選択的な阻害活性を示すという発見に基づくものであり、それは当該技術分野に対する貢献となる。本発明は特定の構造及びそれらの活性において先行技術を凌駕するものである。糖尿病、メタボリックシンドローム及び認知障害を治療するための新規な方法に対するニーズが依然存在するため、これらの及びその他のニーズを満たすことが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の式Ｉ：
【化１】
2009534470.tif 000003
（Ｉ）
によって表される化合物又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。
式中、Ｒ1aはハロゲンであり、
Ｒ1bは水素又はハロゲンであり、
Ｒ2は水素、ハロゲン、−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ3はハロゲン、−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ4は水素又はハロゲンであり、
Ｒ5は
【化２】
2009534470.tif 000004
（式中、点線は式ＩのＲ5位置への結合部位を表し、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ2）ｎは結合であり、ｍは１又は２である）であり、
Ｒ6は−水素、−Ｃ1−Ｃ3アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ1、−ＨＥＴ2、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＨＥＴ1、−ＣＨ2−ＨＥＴ2、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルＮ（Ｒ20）（Ｒ20）、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルＮ+（Ｏー）（ＣＨ3）2、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ41）（Ｒ41）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ2ＯＲ20）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ2Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20））、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ20、
【化３】
2009534470.tif 000005
であり、式中、点線は、Ｒ6により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ1は
【化４】
2009534470.tif 000006
であり、式中、点線はＨＥＴ1により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ2は
【化５】
2009534470.tif 000007
であり、式中、点線はＨＥＴ2により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ7は水素、（−Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20であり、
Ｒ8は水素、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ2−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ2）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ2）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20）であり、
Ｒ9は水素、ハロゲン、−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ10は各々独立に水素又はハロゲンであり、Ｒ20は各々独立に水素又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ21は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり、
Ｒ22は各々独立に水素又は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ23は各々独立に水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、
Ｒ24は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ31は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり、
Ｒ41は各々独立に水素又は−ＣＨ3である。
【０００７】
本発明は１１−β−ＨＳＤ１の強力かつ選択的な阻害にとり有用である、式Ｉの化合物を提供する。本発明は更に、式Ｉの化合物又はその製薬塩、並びに製薬的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は更に、メタボリックシンドローム及びそれに関係する障害の治療方法であって、かかる障害に罹患する患者に有効量の式Ｉの化合物又はその製薬的に許容し得る塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は上記で説明した、式Ｉの化合物又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。本発明に係る化合物の全てが有用であるが、その中でも幾つかの化合物が特に興味深く、好適である。以下に幾つかの好適な化合物群を示す。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの構造式で表される化合物又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。詳細には、
式中、Ｒ1aはハロゲンであり、
Ｒ1bは水素又はハロゲンであり、
Ｒ2はハロゲンであり、
Ｒ3はハロゲンであり、
Ｒ4は水素又はハロゲンであり、
Ｒ5は
【化６】
2009534470.tif 000008
であり、式中、点線は式ＩのＲ5位置への結合部位を表し、
Ｒ6は水素、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピロリジニル、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20）、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ+（Ｏー）（ＣＨ3）2、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ41）（Ｒ41）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ2ＯＲ20）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ2Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20））、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ20、
【化７】
2009534470.tif 000009
であり、式中、点線は、Ｒ6により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ7は水素、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20であり、
Ｒ8は水素、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ2−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ2）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ2）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20）であり、
Ｒ9は水素、ハロゲン、−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ10は各々独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ20は各々独立に水素又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ21は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり、
Ｒ22は各々独立に水素又は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
Ｒ23は各々独立に水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、
Ｒ24は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ41は各々独立に水素又は−ＣＨ3である。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの構造式で表される化合物又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。詳細には、
式中、Ｒ1aはハロゲンであり、
Ｒ1bは水素又はハロゲンであり、
Ｒ2はフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ3はフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ4は水素又はハロゲンであり、
Ｒ5は
【化８】
2009534470.tif 000010
であり、式中、点線は式ＩのＲ5位置への結合部位を表し、
Ｒ6は水素、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピロリジニル、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20）、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルＮ+（Ｏー）（ＣＨ3）2、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ41）（Ｒ41）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ2ＯＲ20）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ2Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20））、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ20、
【化９】
2009534470.tif 000011
であり、式中、点線は、Ｒ6により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ7は水素、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20であり、
Ｒ8は水素、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ2−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ2）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ2）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20）であり、
Ｒ9は水素、ハロゲン、−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ10は各々独立に水素又はハロゲンであり、Ｒ20は各々独立に水素又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ21は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり、
Ｒ22は各々独立に水素又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ23は各々独立に水素、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、
Ｒ24は各々独立に水素であり、
Ｒ41は各々独立に水素である。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの構造式で表される化合物又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。詳細には、
式中、Ｒ1aはハロゲンであり、
Ｒ1bは水素又はハロゲンであり、
Ｒ2はフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ3はフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ4は水素であり、
Ｒ5は
【化１０】
2009534470.tif 000012
であり、式中、点線は式ＩのＲ5位置への結合部位を表し、
Ｒ8は水素、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ2−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ2）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ2）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20）であり、
Ｒ9は水素、ハロゲン、−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ10は各々独立に水素又はハロゲンであり、Ｒ20は各々独立に水素又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ21は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり、
Ｒ22は各々独立に水素又は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ23は各々独立に水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、上記の実施形態を更に限定した形態の提供に関し、それは以下から選択される。具体的には、下記の各々の形態を各々独立に、上記の実施形態の各々と組み合わせてもよく、またかかる特定の組合せを選択し、かかる選択の際に可変部分を適宜調整することにより、更に限定された他の実施形態とすることができる。
【００１３】
本発明の好適な実施形態は、以下の構造式：
【化１１】
2009534470.tif 000013
（式中、Ｒ1aはフッ素、塩素又は臭素である）で表される。好ましくは、Ｒ1aはフッ素である。好ましくは、Ｒ1bは水素である。好ましくは、Ｒ1bはフッ素、塩素又は臭素である。好ましくは、Ｒ1bはフッ素である。好ましくは、Ｒ2はハロゲン、−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ2はハロゲンである。好ましくは、Ｒ2は−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ2は−Ｏ−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ2は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくは、Ｒ2は塩素である。好ましくは、Ｒ3はハロゲン、−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ3はハロゲンである。好ましくは、Ｒ3は−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ3は−Ｏ−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ3は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくは、Ｒ3は塩素である。好ましくは、Ｒ3はフッ素である。好ましくは、Ｒ2は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ3は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくは、Ｒ4は水素である。好ましくは、Ｒ4はハロゲンである。好ましくは、Ｒ4はフッ素又は塩素である。
【００１４】
好ましくは、Ｒ5は
【化１２】
2009534470.tif 000014
である。
好ましくは、Ｒ5は
【化１３】
2009534470.tif 000015
である。
好ましくは、Ｒ5は
【化１４】
2009534470.tif 000016
である。
好ましくは、Ｒ5は
【化１５】
2009534470.tif 000017
である。
好ましくは、Ｒ5は
【化１６】
2009534470.tif 000018
である。
好ましくは、Ｒ5は
【化１７】
2009534470.tif 000019
である。
好ましくは、Ｒ5は
【化１８】
2009534470.tif 000020
である。
好ましくは、Ｒ5は
【化１９】
2009534470.tif 000021
である。
好ましくは、Ｒ5は
【化２０】
2009534470.tif 000022
である。
好ましくは、Ｒ5は
【化２１】
2009534470.tif 000023
である。
好ましくは、Ｒ5は
【化２２】
2009534470.tif 000024
である。
好ましくは、Ｒ5は
【化２３】
2009534470.tif 000025
である。
好ましくは、Ｒ5は
【化２４】
2009534470.tif 000026
であり、式中、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ9は水素、ハロゲン又は−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ10は各々独立に水素又はハロゲンである。
好ましくは、Ｒ5は
【化２５】
2009534470.tif 000027
である。
好ましくは、Ｒ5は
【化２６】
2009534470.tif 000028
であり、式中、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
好ましくは、Ｒ5は
【化２７】
2009534470.tif 000029
である。好ましくは、Ｒ5は
【化２８】
2009534470.tif 000030
である。好ましくは、Ｒ5は
【化２９】
2009534470.tif 000031
である。
【００１５】
好ましくは、Ｒ6は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ1、−ＨＥＴ2、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＨＥＴ1、−ＣＨ2−ＨＥＴ2、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20）、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルＮ+（Ｏー）（ＣＨ3）2、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ41）（Ｒ41）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ2ＯＲ20）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ2Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20））、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ20、
【化３０】
2009534470.tif 000032
である。
【００１６】
好ましくは、Ｒ6は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピロリジニル、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20）、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルＮ+（Ｏー）（ＣＨ3）2、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ41）（Ｒ41）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ2ＯＲ20）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ2Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20））、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ20、
【化３１】
2009534470.tif 000033
である。
【００１７】
好ましくは、Ｒ7は水素である。好ましくは、Ｒ7は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ7は−（Ｃ2−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20である。
【００１８】
好ましくは、Ｒ8は水素である。好ましくは、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ2−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20）である。好ましくは、Ｒ8は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ8は−（Ｃ2−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20）である。好ましくは、Ｒ8は−（Ｃ2−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｒ20である。好ましくは、Ｒ8は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である。好ましくは、Ｒ8は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である。好ましくは、Ｒ8は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）（Ｒ20）である。
【００１９】
好ましくは、Ｒ9は水素である。好ましくは、Ｒ9はハロゲンである。好ましくは、Ｒ9は−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ3（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ10は水素である。好ましくは、Ｒ10はハロゲンである。好ましくは、Ｒ9は水素であり、Ｒ10は水素である。好ましくは、Ｒ9はハロゲンであり、Ｒ10はハロゲンである。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン及び（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１λ*６*−チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オンとして表される化合物である。本発明の別の実施形態は、本願明細書に記載の新規な中間体であって、１１−β−ＨＳＤ１の阻害に有用な、本願明細書に記載の式Ｉの化合物及びそれに関連する諸実施形態に係る化合物の調製用の中間体を提供する。本発明の別の実施形態は、本願明細書に記載の新規な中間体であって、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン及び（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１λ*６*−チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン又はその製薬的に許容し得る塩の調製に有用な中間体を提供する。
【００２１】
２型糖尿病患者では通常、罹患率及び早熟性の死亡率の増加につながる異常なグルコースホメオスタシス及び高血糖症の原因となる「インシュリン耐性」が進行する。異常なグルコースホメオスタシスは、肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変調を伴う。２型糖尿病患者では、心血管性の合併症（例えばアテローム性動脈硬化症、冠状心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経病変及び網膜症）が発症する危険性が高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満症及び高血圧の治療的制御は、糖尿病の抑制及び治療において重要である。インスリン抵抗性を有するが２型糖尿病を示さない多くの患者は「Ｘ症候群」又は「メタボリックシンドローム」に罹患する危険性が高い。メタボリックシンドロームは、腹部の肥満、高インスリン血症、高血圧症、低ＨＤＬ、高ＶＬＤＬ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状心疾患及び慢性腎不全と共にインスリン抵抗性が示されるのが特徴である。これらの患者は、顕性の糖尿病が進行しているか否かに関わらず、上記の心血管性の合併症に罹患する危険性が高い。
【００２２】
本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ１を阻害することにより、１１−β−ＨＳＤ１の阻害が効果的である、広範囲にわたる症状及び障害の治療に有用である。これらの障害及び症状を、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」として本願明細書では定義する。当業者であれば、１１−β−ＨＳＤ１活性の、障害時における病態又は障害へのホメオスタシス応答との関連性から、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」を同定することが可能である。すなわち、当該化合物は、例えば「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の疾患、症状、関連する症候又は後遺症の予防、治療又は軽減にとり有用である。
【００２３】
「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」としては、限定されないが、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、β細胞不全、第１段階応答の復元によるβ細胞機能の改良、食事による高血糖、アポトーシス防止、障害性の絶食時グルコースレベル（ＩＦＧ）、メタボリックシンドローム、低血糖、高／低カリウム血症、標準グルカゴンレベル、改良されたＬＤＬ／ＨＤＬ比率、間食の減少、摂食障害、体重減少、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病の結果としての肥満症、成人における不顕性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン症、小島移植、小児糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性の遅い合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿症、腎症、網膜症、神経病変、糖尿病性足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動性の減少、短小腸症候群、制瀉、胃液分泌増加、血流減少、勃起障害、緑内障、手術後侵襲、虚血後の血流再潅流によって生じる器官・組織損傷の回復、虚血心障害、心臓機能不全、うっ血性心不全、発作、心筋梗塞、不整脈、早死、抗アポトーシス、癒傷、耐糖能異常（ＩＧＴ）、インスリン抵抗症候群、メタボリックシンドローム、エックス症候群、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化、グルカゴノーマ、急性膵炎、循環器病、高血圧、心臓肥大症、胃腸障害、肥満症、肥満症の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症などが挙げられる。すなわち、本発明はまた、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の治療に伴う不必要な副作用の１つ以上を低減又は排除する、当該障害の治療方法を提供する。
【００２４】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害、哺乳類における血糖値の減少、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変の治療、及び損傷回復に使用するための、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩並びに製薬的に許容し得る担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。すなわち、本発明の方法には、式Ｉの化合物の予防的及び治療的投与が包含される。
【００２５】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害用薬剤の製造、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害用薬剤の製造、哺乳類における血糖値の抑制用薬剤の製造、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療用薬剤の製造、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療用薬剤の製造、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療用薬剤の製造への、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩の使用を提供する。
【００２６】
本発明は更に、哺乳類における過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療方法、哺乳類における１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害方法、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害方法、哺乳類における血糖値の低減方法、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療方法、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害に十分な量の、式Ｉの化合物若しくはその製薬的に許容し得る塩、又は、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに製薬的に許容し得る担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる前記方法を提供する。
【００２７】
本発明は更に、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに製薬的に許容し得る担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物であって、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される細胞応答の阻害、哺乳類における血糖値の減少、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び損傷回復の予防又は治療用に調製された、前記医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明の更なる態様では、本発明の化合物は、更なる１つ以上の活性物質と適切な比率で組み合わされて投与される。かかる更なる活性物質は、例えば抗糖尿病剤、抗肥満症剤、降圧剤、糖尿病に起因若しくは関連する合併症の治療剤、並びに肥満症に起因若しくは関連する合併症及び障害の治療剤から選択されてもよい。以下のリストにおいて、かかる組合せの幾つかのグループを列挙する。以下に名称を列挙する各々の薬剤を、同様に名称を列挙する他の薬剤と混合して、更なる組合せを提供してもよいことが理解されよう。
【００２９】
すなわち、本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を、１つ以上の抗糖尿病剤との組み合わせで投与してもよい。
【００３０】
好適な抗糖尿病剤としては、インシュリン、インシュリンアナログ及び誘導体（欧州特許出願公開第７９２２９０号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載の例えばＮεB29−テトラデカノイル・デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、欧州特許出願公開第２１４８２６号及び第７０５２７５号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載の例えばＡｓｐB28ヒトインスリン、米国特許第５５０４１８８号（イーライ・リリー）に記載の例えばＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒトインスリン、欧州特許出願公開第３６８１８７号（アベンティス）に記載の例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標））、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（例えば国際公開第９８／０８８７１号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載のもの）、並びに経口投与において有効な血糖降下剤が挙げられる。
【００３１】
経口投与で有効な血糖降下剤としては、以下のものが包含される：イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン増感剤、インシュリン分泌促進物質（例えばグリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する物質（例えば国際公開第９７／２６２６５号、国際公開第９９／０３８６１号及び国際公開第００／３７４７４号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）において開示されるようなカリウムチャネル開放物質、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー（例えばＢＴＳ−６７５８２）、ナテグリニド、グリカゴン拮抗剤（例えば国際公開第９９／０１４２３号及び第００／３９０８８号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ及びＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｌａｓ，  Ｉｎｃ．）），ＧＬＰ−１アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関係する肝酵素阻害剤、グルコース取り込み調節因子，グルコキナーゼ（ＧＫ）の活性剤（例えば国際公開第００／５８２９３号、国際公開第０１／４４２１６号、国際公開第０１／８３４６５号、国際公開第０１／８３４７８号、国際公開第０１／８５７０６号、国際公開第０１／８５７０７号及び国際公開第０２／０８２０９号（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ社）に開示されるもの、又は国際公開第０３／００２６２号、国際公開第０３／００２６７号及び国際公開第０３／１５７７４号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）において開示されるもの）、ＧＳＫ−３（グリコゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ阻害剤（スタチン）などの抗脂質物質などの脂質代謝調節化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤で活性化する受容体）リガンド及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト（例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８又はＬＧ−１０６９）。
【００３２】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物はインスリン又はＮεB29−テトラデカノイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐB28ヒトインスリン、ＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）などのインスリンアナログ又は誘導体、又はこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。
【００３３】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。
【００３４】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はビグアニド例えばメトルミンと併用して投与される。
【００３５】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物はメグリチニド例えばレパグリニド又はナテグリニドと併用して投与される。
【００３６】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７又はＴ１７４又は、国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。
【００３７】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ水素０３９２４２、ＫＲＰ−１９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ水素０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６などのインスリン抵抗性改善薬と、又は、ラガグリタザール（ＮＮ  ６２２又は（−）ＤＲＦ  ２７２５）（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）などの国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット及び国際公開第００／６３１９３号パンフレット）、及び国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。
【００３８】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと併用して投与される。
【００３９】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタマイド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２又はレパグリニドと併用して投与される。
【００４０】
本発明の更に他の実施形態では、ナテグリニドと併用して本発明の化合物を投与してもよい。
【００４１】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は抗脂血薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート又はアトロバスチンと併用して投与される。
【００４２】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は食物摂取を低下させる化合物と併用して投与される。
【００４３】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドなどのスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。
【００４４】
本願明細書における化合物の説明に使用される用語は、それらの通常の意味を有する。
【００４５】
本発明の用語「（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」又は「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、示された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖状の飽和脂肪族基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を指す。用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、酸素原子を介して結合したＣ1−Ｃ6アルキル基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基などが包含される。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことを指す。用語「（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子数（通常３〜７個の炭素原子数）の飽和若しくは部分的に飽和した炭素環式化合物のことを指す。（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で用いられる「任意に置換されてもよい」又は「任意の置換基」という用語は、対象となる基が、非置換でもよく、又は１つ以上の特定の置換基で置換されてもよいことを意味する。その対象となる基が複数の置換基で置換されるとき、それらの置換基は同じでもよく、異なってもよい。更に、用語「独立に」、「独立に〜である」及び「独立に〜から選択される」とは、対象となる基が同じでもよく、あるいは異なってもよいことを意味する。本願明細書で定義される具体的な用語は構造式中で複数回用いられてもよく、また各々の用語は各々の出現の際に個別的に定義されるものとする。
【００４７】
例えばモルモット、イヌ、ネコ、ネズミ、マウス、ハムスター及び霊長類（ヒトを含む）は、本発明の用語「患者」の範囲内に包含されるものと理解される。好適な患者はヒトである。「患者」という用語には家畜が包含される。家畜は食糧生産のために飼育される動物である。乳牛、種牛、雌牛、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロ、バイソン、ヤギ及びアンテロープのようないわゆる反芻動物が、家畜の例として挙げられる。家畜の他の例としては、ブタ及び鳥（家禽）（例えば鶏、カモ、シチメンチョウ及びガチョウ）などが挙げられる。治療対象となる患者は、好ましくは哺乳類（特にヒト）である。
【００４８】
本明細書に用いられる用語「治療」、「処置する」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、特定の症状又は疾患の発現又は進行のリスクを予防・減少し、本明細書に記載の病気、疾患又は病理的状態の進行又は重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延又は逆転させ、予防し、及び／又は現存する症状を治療するための、患者の管理及び看護を含み、例えば症状又は合併症の緩和又は軽減、又はその病気、疾患又は病理的状態の治癒又は排除を包含する。本発明の方法は、必要に応じて、医学的な治療及び／又は予防的治療の両方を含んでなる。
【００４９】
本発明の用語「治療上有効量」とは、本願明細書に記載の様々な病的症状の症候を緩和するのに十分な、本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な投与量は、当然ながら、例えば投与される化合物、投与経路、患者健康状態及び治療対象の病的症状などの、個別的な症状を取り巻く具体的な状況を考慮して決定される。
【００５０】
「組成物」とは医薬組成物を意味し、１つ以上の式Ｉの化合物を含有する１つ以上の主成分と、担体を構成する１つ以上の不活性成分を含んでなる医薬製剤が包含される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と、製薬的に許容し得る担体とを混ぜることによって調製されるあらゆる組成物が包含される。
【００５１】
「実質的に純粋な」という用語は、所望の結晶形態の化合物を約９０％超、好ましくは所望の結晶形態の化合物を約９５％超含有する、純粋な結晶形態の状態のことを指す。
【００５２】
用語「適切な溶媒」とは、反応物質を十分に溶解させ、進行中の反応に影響を与えず、所望の反応のための媒体を提供する、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物のことを指す。
【００５３】
用語「ユニットドーズの形態」とは被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適当な医薬担体との組み合わせで所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。
【００５４】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有してもよく、種々の立体配座を有してもよい。本発明の化合物は、これらのキラル中心の結果として、ラセミ化合物として存在してもよく、個々の鏡像異性体若しくは鏡像異性体の混合物として存在してもよく、あるいはジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物として存在してもよい。全てのかかるラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物は、純粋であっても、部分的に精製されていても、未精製の混合物であっても、本発明の範囲内に包含される。本願明細書において提供される例において、キラル中心又は周知の立体配座中心を含有する分子を示すときは、その立体化学を、化合物名と分子の構造表示を用いて示すものとする。立体化学が不明若しくは未定義である場合、その立体化学は化合物名中又は分子の構造表示中には示さない。本発明の実施形態には、本願明細書において提供される実施例が含有され、その実施例においては１つのキラル若しくは立体配座の形又はその塩のみが記載されているが、当然ながら、本発明の別の実施形態には他の全ての立体異性体及び／又構造異性体、並びにその製薬的に許容し得る塩が包含される。これらの実施形態には、あらゆる単離された鏡像異性体、ジアステレオマー、及び／又はこれらの構造異性体、並びに複数の形を含んでいるいかなる混合物も包含される。
【００５５】
更に、分子中に、二重結合、完全若しくは部分的に飽和した環系、又は回転が制限された１以上の不斉中心又は結合が存在するとき、ジアステレオマーが形成されうる。本発明では、単離された、純粋な、部分的に精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物としてのいかなるジアステレオマーであってもよく、本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。更にまた、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異体の形として存在してもよく、当該化合物がとることができるいかなる互変異体の形態も本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「鏡像異性体富化」は、一方の鏡像異性体の量の、他方の鏡像異性体と比較しての増大を指す。達成された鏡像異性体富化を表現する簡便な方法は、鏡像異性体過剰率の概念、すなわち「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて表される。
ｅｅ＝（Ｅ1−Ｅ2）／（Ｅ1＋Ｅ2）×１００
式中、Ｅ1は第１の鏡像異性体の量であり、Ｅ2は第２の鏡像異性体の量である。このようにして、二つの鏡像異性体の第一の比がラセミ体混合物に存在するように５０：５０であり、かつ、７０：３０の最終比を生じるに十分な鏡像異性体富化が達成される場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は４０％である。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は８０％である。９０％を超えるｅｅが好ましく、９５％を超えるｅｅが最も好ましく、９９％を超えるｅｅが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当業者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィ又は高性能液体クロマトグラフィなどの標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は、当業者にとって公知である。更に、式Ｉの化合物の特異的な立体異性体及び鏡像異性体は当業者によって、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．，１９８１、及びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４）、並びに１９９８年４月２９日発行の欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例としては、再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５７】
式Ｉの化合物は種々の手順により当該技術の当業者により調製できるが、その幾つかに関して、以下に記載の手順及び反応式において示すこととする。式Ｉの化合物の生成必要な具体的な工程の順序は、合成しようとする具体的な化合物、出発物質及び置換基の相対的反応性などにより変化する。試薬又は出発物質は当業者であれば容易に入手でき、市販品でない材料の場合には、当業者に公知の通常用いられる標準的な工程に従い、下記の種々の工程及び反応式に沿って容易に合成できる。
【００５８】
以下の反応式、調製、実施例及び手順は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当業者であれば、本発明の技術思想と範囲から逸脱することなく多様な改善を実施できることを認識するであろう。本明細書で言及される全ての刊行物は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。
【００５９】
反応式、調製、実施例及び手順における最適反応時間は、反応の進行を通常のクロマトグラフィによりモニターすることにより決定できる。更に、本発明の化学反応は、アルゴン又は窒素などの不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その使用する溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施するものである限り、通常問題とはならない。化合物は、その後の反応に供する前に分離・精製することが好ましい。化合物形成反応の間に反応溶液から化合物を析出させ、濾過して回収してもよいし、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。中間体及び式Ｉの最終産物は、必要に応じ、再結晶又はシリカゲル又はアルミナなどの固体支持体上のクロマトグラフィ等、通常の方法で更に精製してもよい。
【００６０】
熟練した当業者は全ての置換基が全ての反応条件と適合するわけではないことを認識する。これらの化合物は合成の際、公知の方法により適切なタイミングで保護又は修飾してもよい。
【００６１】
本明細書の反応式、調製、実施例及び工程に用いられる用語並びに略語は、特に指示されない限り通常の意味を有する。例えば、本願明細書では以下の用語はそれぞれ以下の意味を有する。「ｐｓｉ」は平方インチ当たりのポンド（圧力）を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを指す。「Ｒf」は保持係数を指す。「Ｒt」は滞留時間を指す。「δ」はテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドを指す。「ＭＳ」は質量分析を指す。「ＭＳ（ＥＳ）」は電子スプレー質量分析を指す。測定された分子量は、特に明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］のことを指す。“ＭＳ（ＡＰＣｉ）は気圧化学イオン化法のことを指す。「ＵＶ」は紫外線分光測定法を指す。「1Ｈ  ＮＭＲ」は陽子核磁気共鳴分光測定法を指す。「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィ−質量分析のことを指す。「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィ／質量分析のことを指す。「ＩＲ」は赤外線スペクトロメトリのことを指し、ＩＲスペクトラムとして列挙される最大吸収は対象となる部分のみを示し、全ての最大吸収を観察したものではない。「ＲＴ」は室温のことを指す。
【００６２】
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランのことを指す。「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムのことを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドのことを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドのことを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドのことを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルのことを指す。「Ｐｄ−Ｃ」はパラジウム／炭素のことを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンのことを指す。「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンのことを指す。「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシリザンのことを指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸のことを指す。「ＥＤＡＣ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことを指す。「Ｂｎ−９−ＢＢＮ」はベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのことを指す。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のことを指す。「ＥＤＣＩ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７のことを指す。「ＴＢＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチルクロリドのことを指す。「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシニミドのことを指す。「ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸のことを指す。「ＤＣＥ」はジクロロエタンのことを指す。「ＤＡＳＴ」は三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄のことを指す。「ＥＡ／Ｈ」は酢酸エチル／ヘキサン混合物のことを指す。「Ｐｄ2（ｄｂａ）3」はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのことを指す。「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフタレンのことを指す。「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジンのことを指す。「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドのことを指す。「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオライドのことを指す。「Ｔｆ2Ｏ」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物のことを指す。「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシのことを指す。「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指す。「ＭｅＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ））3」はトリイソプロポキシメチルチタンのことを指す。「ＢＢｒ3」は三臭化ホウ素のことを指す。「ＰＢｒ3」は三臭化リンのことを指す。「Ｐｄ（ＰＰｈ3）4」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＯＡｃ」はアセテートのことを指す。「ＤＭＥ」はジメチルエタンのことを指す。「Ｅｔ2Ｏ」はジエチルエーテルのことを指す。「（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＤＭＦＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのことを指す。「Ｅｔ3Ｎ」はトリエチルアミンのことを指す。「ｔＢｕ」はｔ−ブチルのことを指す。「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンのことを指す。「ＥＤＣ」は−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＡｃ」は酢酸のことを指す。「ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルのことを指す。構��式中、「Ｐｈ」はフェニル基のことを指し、「Ｍｅ」はメチル基のことを指し、「Ｅｔ」はエチル基のことを指し、「Ｂｎ」はベンジル基のことを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールのことを指し、「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指し、「ＴＩＰＳＯ」はトリイソプロピルシラニルオキシ基のことを指し、「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ基のことを指す。
【００６３】
本明細書に記載する実施例は本発明を例示するものであり、請求項に記載された本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。調製例及び実施例では、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製のＣｈｅｍＤｒａｗ  ＵｌｔｒａのＡｕｔｏＮｏｍ  ２．２又はＭＤＬ  ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ  Ｖｅｒｓｉｏｎ２．５  ＳＰ１のＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００を使用するか、又はＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓを利用することにより命名した。
【００６４】
Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００ＭＨｚスペクトロメータを用い、1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（溶媒中）を得た。Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  ＳＬ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００計測器を用いてＬＣＭＳを実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、３．５ミクロン）を固定相として用い、標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で３．５分間処理し、更に５０℃のカラム温度で０．５分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。他の標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で７分間処理し、更に５０℃のカラム温度で１分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ（ループマシン）を経た更なるＭＳ分析は、標準的なフロー注入分析（ＦＩＡ）であり、カラムを用いず、０．５ｍｌ／分の流速で、８０％のＭｅＯＨ（６．５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）で、３０秒のラン時間で処理することにより実施した。
【００６５】
反応式Ａ
【化３２】
2009534470.tif 000034
反応式Ａでは、任意に置換されたフェノール（１）を保護（例えばＴＢＳＣｌによって）して化合物２を形成させ、更に化合物２をアルデヒド（３）に変化させる。化合物３を、保護基（Ｐｇ）及び脱離基（Ｌｇ）を含む化合物と反応させ、エーテル化合物４を得る。Ｐｇは−ＣＨ3又は−ＣＨ2−フェニルであってもよく、Ｌｇはメシレート又はハロであってもよい。好ましくはＬｇ−Ｐｇ化合物はＩ−ＣＨ3又はＢｒ−ＣＨ2−フェニルである。アルデヒドを還元してアルコール（５）を形成させ、更に化合物６に変化させる。好ましくは化合物５をＰＢｒ3でハロゲン化し、２−ブロモメチル化合物を調製する。
【００６６】
式Ｉの化合物及びその他の化合物を保護及び脱保護する方法は当業者にとり公知であり、文献にも記載されている（例えばＧｒｅｅｎ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ジョンワイリー社、１９９９を参照）。
【００６７】
反応式Ｂ
【化３３】
2009534470.tif 000035
反応式Ｂは、立体選択的合成による、中間体化合物１０の形成を示す。化合物８は、市販の（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンを４−ペントエノイルクロリドでアシル化することにより形成される。更に任意に置換した化合物６（反応式Ａを参照）でアルキル化し、化合物９を得る。化合物９を、オゾン及びトリフェニルホスフィン、又は四酸化オスミウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤を用いて酸化し、アルデヒド中間化合物１０を形成させる。
【実施例】
【００６８】
調製１
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
３Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に３，５ジクロロフェノール（１ｋｇ、６．１３ｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。イミダゾール（９１８．７４ｇ、６．７５ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１０１７．１３ｇ、６．７５ｍｏｌ）を添加した。室温に混合物を加温し、１５分間撹拌した。水（６Ｌ）中に注ぎ、エーテル（４Ｌ）で抽出した。水で２回、１０％の塩化リチウム水溶液、更にブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、油状物としてｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（１７００ｇ）を得た。
【００６９】
４Ｌの無水テトラヒドロフラン中にｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（４２５ｇ、１．５ｍｏｌ）を溶解させ、−６８℃に冷却した。徐々にｓｅｃ−ブチルリチウム（１０３．１ｇ、１．６１ｍｏｌ）１．１当量を−６８℃（〜１．７５時間）で添加した。添加終了後、反応液を−７０℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１６８．５ｇ、２．３ｍｏｌ）を添加し、反応液を−７０℃で１時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液（３．５Ｌ）を添加し、反応液を室温に加温した。
【００７０】
反応混合物をエーテル（５Ｌ）に注入し、水、更にブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、橙色固体となるまで真空濃縮した。冷却したジクロロメタンでリンスして粉末状とし、濾過し、２５０ｇ（８０％）の淡黄色の固体を得た。
【００７１】
調製２
２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
９００ｍＬのジメチルホルムアミド中で２，６−ジクロロ−４−ハイドロキシ−ベンズアルデヒド（１２０ｇ、６２８．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７３．６５ｇ、１２５６．５ｍｍｏｌ）を混合し、ヨウ化メチル（１０７ｇ、７５３．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間反応液を撹拌した。固体を濾過して除去し、６Ｌの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。水、更にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、〜１００ｍＬの体積となるまで真空濃縮し、固体を析出させた。更に濾過し、濾過物を濃縮し、第２の生成物を得た。ヘキサンで洗浄し、全ての固体を混合し、真空乾燥し、１１２．３ｇのオフホワイトの固体を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）６．９０（ｓ、２Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【００７２】
調製３
２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
２Ｌのジメチルホルムアミド中の、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６１．８ｇ、２．６２ｍｏｌ）の混合物を、臭化ベンジル（２６８．６４ｇ、１．５７ｍｏｌ）で処理した。室温で１時間、反応液を撹拌した。固体を濾過して除去し、１２Ｌの水に注いだ。固体を濾過して除去し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、〜１．５Ｌとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾過物を真空下で濃縮し、ヘキサンで粉砕して第２の生成物を得、それを第１の生成物と混合し、２４５ｇの白色の結晶を得た。同様の操作を繰り返し、淡い褐色の粉末として８０ｇの第３の生成物を得た（全収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｍ、５Ｈ）７．２８（ｓ、２Ｈ）５．２５（ｓ、２Ｈ）。
【００７３】
調製４
（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール
１５００ｍＬのエタノール中に２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１１２ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を懸濁し、氷浴中で７℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．６７、５４６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、溶液を調製した。氷浴を除去し、２時間撹拌した。反応混合物を慎重に飽和塩化アンモニウム溶液（４Ｌ〜）に添加し、完全に反応が停止するまで撹拌した。ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し、真空濃縮し、淡い褐色固体１１３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｓ、２Ｈ）４．８６（ｓ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）２．０７（ｓ、１Ｈ）。
【００７４】
調製５
（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシフェニル）−メタノール
基本的に調製４の方法に従い、標記の化合物を調製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３８（ｍ、４Ｈ）７．３３（ｍ、１Ｈ）７．１２（ｓ、２Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）５．０５（ｔ、１Ｈ）４．５９（ｄ、２Ｈ）。
【００７５】
調製６
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−メトキシ−ベンゼン
１２００ｍＬの無水ＴＨＦ中に（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（１１３ｇ、５４５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させ、窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。窒素雰囲気下でＰＢｒ3（５９．１ｇ、２１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥させ、真空濃縮し、オフホワイトの固体として１２９．４ｇの製品を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．８８（ｓ、２Ｈ）４．７３（ｓ、２Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【００７６】
調製７
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン
基本的に調製６の方法に従い、８９％の収率で標記化合物を調製した。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）。
【００７７】
調製８
（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン
撹拌装置、内部温度プローブ／Ｎ2インレット及び１Ｌの滴下漏斗を備えた１２Ｌの３口丸底フラスコを、２０分間窒素フラッシュし、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２５０ｇ、１．４１ｍｏｌ）を添加した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．８Ｌ）で希釈し、ドライアイス／アセトン槽中で内部温度が−７４℃となるまで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（９７０ｍＬ、１．５５２ｍｏｌ）の１．６Ｍヘキサン溶液をカニューレを介して滴下漏斗へ移し、内部温度が−６５℃を超えない速度で徐々にオキサゾリジノン溶液に添加した。添加終了後、反応液を３０分間、冷却浴中で撹拌した。４−ペントエノイルクロリド（１７５ｍＬ、１．５８５ｍｏｌ）を滴下漏斗へ移し、２５分間にわたりアニオン溶液に滴加した。冷却浴中で４５分間反応液を撹拌した。冷却浴を除去し、１８時間反応液を撹拌し、徐々に室温に加温した。混合液を、１Ｎ塩酸水溶液（１．５ｌＬ）及びジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。層分離させ、水（２×１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で有機相を洗浄した。混合した水洗液をエーテル（１Ｌ）で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、淡い黄褐色の油状物３９０ｇとなるまで濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィによってこの材料を精製し、澄んだ黄色の油状物３４５ｇ（９４．５％）を得た。
【００７８】
調製９
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
内部温度プローブ／窒素導入口及び滴下漏斗を備える１２Ｌの３口丸底フラスコ中で（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン（３４５ｇ、１．３３ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．８Ｌ）の混合液を窒素雰囲気下で撹拌し、−７５℃に冷却した。１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（１．６Ｌ）を滴下漏斗へ移し、内部温度が−６０℃を超えない速度で徐々に添加した。添加終了後、−２５℃で３０分間反応液を撹拌し、約−６０℃に冷却した。この時点で、５分間にわたり固体状の２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼンを徐々に添加した。添加終了後、反応容器を−１０℃のアセトン浴に移し、１時間にわたり、内部反応温度を１０℃未満に維持した。０℃に混合物を冷却し、２Ｌの１Ｎ塩酸水溶液でクエンチした。混合物を２２Ｌの分液漏斗へ移し、２．５Ｌの水及び２Ｌのエーテルで希釈した。層分離させ、水層をエーテルで抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃い油状物８００ｇを得た。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、無色油状物５９７ｇ（８６％）を得た。
【００７９】
調製１０
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（１００ｇ、１９０．６８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８００ｍＬ）の混合液を−７４℃に冷却した。オゾン（７５％の速度でＡ−１１３オゾン発生器をから発生）を、５ＣＦＭの速度でキャリアーエアーと共に反応液に供給してバブリングし、溶液が青色となるまで（約３時間）反応させた。２００ｍＬジクロロメタン溶液中のトリフェニルホスフィン（６０ｇ、２２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を撹拌し、一晩かけて室温に加温した。溶液を真空濃縮し、ヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチル勾配を使用し、シリカゲルクロマトグラフィ精製し、白いフォーム状物として生成物８２．１ｇ（８２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
【００８０】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒドの代替調製方法：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（０．９６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２１ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の混合液を、ｔ−ブタノール（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）中の２．５％の四酸化オスミウムで処理した。過ヨウ素酸ソーダ（１．１７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液、更にブラインで有機相を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。所望の生成物を含有するフラクションを真空濃縮し、所望の生成物０．４６ｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
【００８１】
反応式Ｃ
【化３４】
2009534470.tif 000036
調製１１
Ｒ−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（４．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸（１．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＡｃ（０．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液をナトリウムトリアセトキシホウ化水素（６．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で更に４時間撹拌した。水で反応をクエンチし、有機層を分離した。ブラインで有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。溶媒を除去し、所望の生成物１．８ｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８（Ｍ＋１）。
【００８２】
調製１２
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化パラジウム／炭素（０．２ｇ）で処理し、水素で溶液をパージした。１気圧の水素雰囲気下で一晩反応液を撹拌した。セライトで反応液を濾過し、触媒を除去した。溶媒を除去し、所望の生成物１．４ｇ（９７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８（Ｍ＋１）。
【００８３】
調製１３
トリフルオロメタンスルホン酸３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
ピリジン（１５ｍＬ）中の１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−ピロリジン−２−オン（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温に加温した。室温で２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインで有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、所望の生成物１．８ｇ（９５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０（Ｍ＋１）。
【００８４】
調製１４
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸  メチルエステル
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の、トリフルオロ−メタンスルホン酸３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（１．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＭのＫ2ＣＯ3水溶液（５．２ｍＬ）で処理した。８０℃に反応を加温し、一晩撹拌した。反応を冷却し、１Ｎ塩酸でクエンチした。ＥｔＯＡｃで水層を抽出した。ブラインで有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物溶出させた。溶媒を除去し、所望の生成物１．０ｇ（５７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９８（Ｍ＋１）。
【００８５】
調製１５
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸
ＴＨＦ／水（１５ｍＬ／５ｍＬ）中の、３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（調製１４）（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（３．０ｍＬ）で処理した。室温で一晩反応液を撹拌した。１Ｎ塩酸で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインで有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、所望の生成物０．９７ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２（Ｍ＋１）。
【００８６】
反応式Ｄ：
【化３５】
2009534470.tif 000037
反応式Ｄにおいて、化合物１０をトランス−４−アミノ−シクロヘキサノールと反応させ、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルラクタム（１７）を形成させた。化合物２４においてもトランス立体配座が保持されていた。
【００８７】
反応式Ｅ：
【化３６】
2009534470.tif 000038
反応式Ｅにおいて、化合物２４をメタンスルホニルクロリドと反応させ、化合物２５を形成させた。化合物２５において、メシレート基はトランス立体配座であった。化合物２５をＴＢＡＦ  ５Ｈ2Ｏと反応させ、シス−４−フルオロ−シクロヘキシル化合物２６を形成させた。
【００８８】
調製１６
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（調製１０）（３．０５４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール（１．３５、１１．６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５．１８ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６３ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの１，２‐ジクロロエタン中で混合した。室温で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィの後、標記化合物１．３９ｇ（５４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
調製１７
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（調製１６）（１．３７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．５２７ｇ、６８．０８ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水ＤＭＦ中で混合した。トリイソプロピルシリルクロリド（０．８１ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で５時間撹拌した。１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。ＮａＨＣＯ3及びブラインで抽出液を洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィの後、標記化合物１．８３ｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
調製１８
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル）−トランス−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン
１００ｍｌの酢酸エチル中で、（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（調製１７）（１．８３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びパラジウム水酸化物（炭素上、２０％）（０．２００ｇ、１０重量％）を撹拌した。室温で５分間撹拌しながら、溶液を水素ガスでバブリングした。水素ガス雰囲気下で５時間、混合物を撹拌した。セライトで濾過して溶媒を除去し、標記化合物（９１％）１．４２ｇを得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
調製１９
トリフルオロメタンスルホン酸３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
０℃で、１０ｍｌの無水ピリジン中に、（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン（調製１８）（１．４２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７１ｍｌ、４．１７ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィの後、標記化合物１．７０ｇ（９６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
調製２０
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中で、トリフルオロ−メタンスルホン酸３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製１９）（１．７０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（０．５７６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１．３２ｍｌの２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3の溶液を混合した。８０℃で１２時間撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。ブラインで抽出液を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィにより、標記化合物１．３２ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
調製２１
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（調製２０）（１．３２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）に添加した。還流しながら３時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、１Ｎ塩酸でクエンチした。白色の沈殿物を濾過し、フィルター上で水でリンスした。乾燥させた後、標記化合物０．９５ｇ（７４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
調製２２
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸（調製２１）（０．９４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３５８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．５０ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５１１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸（０．４６６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中で混合した。室温で１２時間撹拌した。１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。ＮａＨＣＯ3及びブラインで抽出物を洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィの後、標記化合物０．５８６ｇ（５１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝７５３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
調製２３
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（調製２２）（０．５４８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１．５５ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの無水ＴＨＦ中で混合した。室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィの後、標記化合物０．４４８ｇ（９７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
調製２４
メタンスルホン酸  ｔｒａｎｓ−４−｛（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−シクロヘキシルエステル
０℃で、１０ｍｌの無水ジクロロメタン中に、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（調製２３）（０．４１９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を溶解させた。トリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）、更にメタンスルホニルクロリド（０．０６ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した。１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3及びブラインで抽出液を洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。短いシリカプラグで濾過し、標記化合物０．４５ｇ（９５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６７５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
実施例１
（Ｒ）−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
【化３７】
2009534470.tif 000039
室温で一晩、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中で、３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸（調製１５）（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジンジトリフルオロ酢酸（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸（０．０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．１８ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌した。１Ｎ塩酸で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインで有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。溶媒を除去し、所望の生成物０．０９ｇ（３９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９６（Ｍ＋１）。
【００９８】
表１：１−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジンジトリフルオロ酢酸を、コラム３に示す試薬と置き換えた以外、基本的に実施例１の方法に従い、表１の実施例の化合物を調製した。
【００９９】
【表１】
2009534470.tif 000040
【表２】
2009534470.tif 000041
【０１００】
実施例９
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｃｉｓ−１−（４−フッ化−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
【化３８】
2009534470.tif 000042
５ｍｌのアセトニトリル中に、ＴＢＡＦ  ３Ｈ2Ｏ（０．４３６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を溶解させた。水（０．０５ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。メタンスルホン酸  ｔｒａｎｓ−4−｛（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−シクロヘキシルエステル（調製２４）（０．４５８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。ブラインで抽出液を洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィの後、標記化合物０．０３６ｇ（９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
以下のセクションにおいて、酵素的及び機能的アッセイによる本発明の化合物の評価に関して記載する。
【０１０２】
１１β−ＨＳＤ  １型酵素アッセイ
ヒトの１１β−ＨＳＤ  １型の活性は、蛍光試験法を用い、ＮＡＤＰＨ生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は、１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させた。各々の２０μＬを９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に５０倍に希釈し、その後２段階滴定し、それをＴｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２００自動化システムを使用して更にＤＭＳＯを添加しながら、プレート全体にわたり、１０回行った。プレートを更に、Ｔｅｃａｎ  Ｔｅｍｏ  ９６穴ヘッド及びＵｌｔｒａ  ３８４プレートリーダーを装備したＴｅｃａｎ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  ２００システムへ取付けた。９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い９６穴Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｈｉｇｈ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙアッセイプレート（４０μＬ／ウェル）に個々に添加した。基質（２．２２ｍＭのＮＡＤＰ、５５．５μＭ  Ｃｏｒｔｉｓｏｌ、１０ｍＭのトリス、０．２５％のＰｒｉｏｎｅｘ、０．１％のトリトンＸ−１００）：９μＬ／ウェル、水：３μＬ／ウェル（化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル）、組換えヒト１１β−ＨＳＤ  １型酵素：６μＬ／ウェル、希釈した化合物：２μＬ／ウェル。最終的な阻害％の算出は、最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェルのデータを加算して行った（６６７μＭカルベノキソロンと共に基質を含有する１セット（バックグラウンド）、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット（最大シグナル））。最終的なＤＭＳＯ濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて０．５％であった。次にプレートを１５秒間Ｔｅｃａｎのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で３時間インキュベートした。インキュベート終了後、Ｔｅｃａｎロボットアームによって個々のスタッカから各プレートを取り出し、２５０μＭカルベノキソロン溶液を５μＬ／ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に１５秒間振とうし、次にｕｌｔｒａ  ３８４マイクロプレートリーダー（３５５ＥＸ／４６０ＥＭ）でＮＡＤＰＨの蛍光を検出した。
【０１０３】
実施例化合物の１１−βＨＳＤ１アッセイのデータを以下に示す。
【０１０４】
【表３】
2009534470.tif 000043
また本発明の化合物を、１１−βＨＳＤ１の場合と同様のアッセイ（代わりに１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いた）で、１１−βＨＳＤ２に対する選択性を解析した。１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いたアッセイは、本願明細書に記載のとおりに実施し、また公知の方法により補足できる。
【０１０５】
ヒトの大動脈平滑筋細胞アッセイ
ヒトの大動脈平滑筋細胞（ＡｏＳＭＣ）の初代細胞を、継代数６となるまで５％ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、１１β−ＨＳＤ１の発現を誘導するために、１２ｎｇ／ｍＬのｈＴＮＦαを含有する０．５％ウシ胎児血清入りの試験培地中に９×１０4細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。１００μＬ／ウェル（９ｘ１０3細胞／ウェル）で９６穴の組織培養アッセイプレートに細胞を播き、３７℃で４８時間（５％のＣＯ2）インキュベートした。誘導後、細胞を３７℃で４時間、５％のＣＯ2条件下で、試験化合物を含有するアッセイ培地中でインキュベートし、アッセイ用培地中に溶解させた１０μＬ／ウェルの１０μＭコルチゾン溶液で処理し、３７℃で１６時間（５％のＣＯ2）インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中では、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体／ユーロピウム（Ｅｕ）−抗マウスＩｇＧ複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−ＩｇＧからのＡＰＣ−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりＡＰＣ蛍光が減弱する。ユーロピウム及びＡＰＣの蛍光輝度を、ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤを使用して測定した。ユーロピウム及びＡＰＣの励起は３６０ｎｍの励起により行い、各々６１５ｎｍ及び６５０ｎｍの発光フィルターを使用して測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは、２００μｓの遅延を伴う、１０００μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣパラメータは、５０μｓの遅延を伴う１５０μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣにおいて測定する蛍光輝度は、Ｅｕ蛍光輝度で除算（ＡＰＣ／Ｅｕ）することにより修飾した。更にこの比率を用い、４−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して、内挿法により、未知のコルチゾル濃度を測定した。更にこれらの濃度を用い、濃度対阻害％をプロットし、４−パラメータ曲線にフィットさせ、ＩＣ50濃度をレポートすることによって化合物の活性を測定した。
【０１０６】
本願明細書に開示される全ての実施例は、３００ｎＭ未満のＩＣ50で、ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおいて活性を示した。ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおける、実施例化合物のデータを以下に示す。
【０１０７】
【表４】
2009534470.tif 000044
【０１０８】
急性Ｉｎ  Ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイ
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害％の算出を行った。具体的には、オスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２５ｇの平均体重）を、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は２５ｇの推定平均重量で、様々な投与量となるように１％（ｗ−ｗ）ＨＥＣ、０．２５％（ｗ−ｗ）ポリソルベート８０、０．０５％（ｗ−ｗ）ダウコーニング消泡剤＃１５１０−ＵＳ混合液中で調製した。化合物を経口投与（動物につき２００μｌ）し、更に化合物投与後、１〜２４時間において、３０ｍｇ／ｋｇのコルチゾンを、動物あたり２００μｌで皮下投与した。コルチゾン投与の１０分後、各動物をＣＯ2室で１分間置いて安楽死させ、更に心臓穿刺を介して血清分離チューブ中に血液を採取した。完全に凝固させた後、チューブを２５００×ｇで４℃で１５分間遠心分離し、９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、Ｃｏｓｔａｒ  ＃４４１０、クラスターチューブ、１．２ｍｌ、ポリプロピレン製）のウェルへ単離した血清を添加し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析を行うまで、プレートを−２０℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するｄ４−コルチゾル内部スタンダードを添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスして混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール／水（１：１）中で再調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、３重の四重極子質量分光光度計上で陽ＡＣＰＩイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
【０１０９】
実施例化合物による、急性ｉｎ  ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイのデータを以下に示す。
【表５】
2009534470.tif 000045
【０１１０】
製薬的に許容し得る塩、及びそれらを調製するための一般方法は公知である。詳細は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、“ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ”，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照されたい。本発明の化合物は好ましくは、種々の経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくは、かかる組成物は経口投与用に製剤化する。（例えば所望の効果を得るための有効量）の有効成分を含む適切なサイズのユニットドーズに分割する。例えば「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ」（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。
【０１１１】
本発明の有効量を構成するのに必要となる、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に受け入れられる塩の具体的な量は、治療しようとする症状の具体的な状況により変化する。投与量、投与経路及び投与回数等は、主治医により決定されるのが最も好ましい。通常、経口投与又は非経口投与のための許容・有効量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、ヒト患者に換算すると約６ｍｇ〜６００ｍｇ、より典型的には３０ｍｇ〜２００ｍｇである。本願明細書に記載されている疾患の治療においては、かかる投与は、治療を必要とする患者に１〜３回／日で行うか、又は効果的である限り、必要な頻度で行う。
【０１１２】
当業者であれば、選択される化合物の具体的な特性、障害又は症状を考慮した上で、適当な形態及び投与方法を、既に治療している障害又は症状のステージ、並びに他の関連する状況に応じて適宜選択することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））。本願明細書に係る化合物は、種々の経路で投与することができる。本願明細書に記載されている障害に罹患する、若しくはそれが進行するリスクを有する患者を治療する際、式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を、有効量で生物学的に利用可能となる、いかなる形態又は方法（経口及び腸管外経路など）によって投与してもよい。例えば、有効成分を直腸内、経口、吸入、皮下、筋肉注射、経静脈、経皮、鼻腔内、直腸、眼内、局所、舌下、バッカル及び他の任意の経路で投与することができる。特に、経口投与が、本願明細書に記載の障害の治療においては好ましい。経口投与が不可能で、かつ望ましくない場合には、非経口的投与（例えば経静脈、腹腔内又は筋肉内）に適する形態で当該組成物を調製することができる。
【国際調査報告】
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