(57)【要約】近年、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は、ヒトにおいてＨＩＶ感染症を阻害し、処置するための治療薬の重要なクラスになっている。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、例えば、２つ以上のＨＩＶ治療薬の「カクテル」において、ＨＩＶ治療薬の他のクラスと、特にＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤と併用して投与されるとき、特に有効である。本発明は、新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、その薬学的組成物、その新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を作製するためのプロセスおよびＨＩＶ感染症を阻害し、処置するための方法に関する。本発明は、式Ｉの化合物：2009544612.tif 000606またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはホスホネート、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物の投与を包含する治療方法に関する。
2009544612.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化４７７】
2009544612.tif 000580
式中、
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−であり；
Ｌ１は、−Ｏ−、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンまたは置換アルキニレンであり；
Ｌ２は、共有結合または−ＮＲ８−であるが；
但し、Ｌ１が、アルキレンであり、Ｌ２が、共有結合であるとき、Ｒ１は：
【化４７８】
2009544612.tif 000581
からなるヘテロシクリルの群から選択される置換ヘテロシクリルではなく、式中、ＵおよびＶは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；ｎは、１または２であり；
Ｌ３およびＬ５は、各々独立して、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｌ４およびＬ６は、各々独立して、結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ７−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、各々独立して、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ３は、−ＯＨまたは−Ｏ−ＰＧであり、ここで、ＰＧは、保護基であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ６およびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールまたは置換アリールであり；
各Ｒ７は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールまたは置換アリールであり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項２】
ＰＧが、−ＰＯ３２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−ＣＨ２ＯＰＯ３２−または−ＰＯ３ＣＨ２ＣＦ３１−であり、ここで、Ｒ３ａは、アルキルまたは置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ３およびＬ５の各々が、独立して、メチレン、エチレンまたはプロピレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ３が、フェニル、ナフチル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、フリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル、チオフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
−Ｌ５−Ａｒ３は、
【化４７９】
2009544612.tif 000582
であり、式中、
Ｌ６は、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ７−または−ＯＣＨ２−であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールまたは置換アリールであり；そして
ｍは、０、１、２、３、４または５である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ６が、−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒ６が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、フェニルまたは置換フェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ６が、−Ｏ−であり；Ｒ６が、アルキルまたは置換アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ３が、アルキレンであり；Ａｒ１が、アリールまたは置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６ａが、１〜３個のヘテロ原子を有する、５員もしくは６員の芳香族ヘテロシクリル、非芳香族ジヒドロヘテロシクリルまたは非芳香族テトラヒドロヘテロシクリルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６ａは、以下の構造：
【化４８０】
2009544612.tif 000583
を有するカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、式中、
Ａは、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（置換アルキル）、アリール、置換アリールであるが、但し、（Ｒ１０）ｒの各存在において、ｒは、０または１〜８の整数であることによって、炭素は、４価であり、窒素は、３価であり、そして硫黄および酸素は、二価であり；そして
−−−−−は、単結合または二重結合である、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、Ｎであり；Ｄ１が、Ｎであり；Ｄ２が、Ｃであり；Ｄ３が、Ｎであり；Ｄ４が、Ｃである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６ａが、
【化４８１】
2009544612.tif 000584
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、Ｃであり；Ｄ１が、Ｎであり；Ｄ２が、Ｎであり；Ｄ３が、Ｎであり；Ｄ４が、Ｎである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６ａが、
【化４８２】
2009544612.tif 000585
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６ａは、以下の構造：
【化４８３】
2009544612.tif 000586
を有するカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、式中、
Ｂは、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（置換アルキル）、アリール、置換アリールであるが、但し、（Ｒ１１）ｒの各存在において、ｒは、０または１〜１０の整数であることによって、炭素は、４価であり、窒素は、３価であり、そして硫黄および酸素は、二価であり；そして
−−−−−は、単結合または二重結合である；
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、Ｃであり；Ｊ１が、Ｃであり；Ｊ２が、ＣまたはＮであり、Ｊ３が、ＣまたはＮであり、Ｊ４が、Ｃであり；Ｊ５が、ＣまたはＮである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６ａが、
【化４８４】
2009544612.tif 000587
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、Ｎであり；Ｊ１が、Ｃであり；Ｊ２が、Ｃであり；Ｊ３が、Ｏであり、Ｊ４が、Ｃであり；Ｊ５が、Ｃである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６ａが、
【化４８５】
2009544612.tif 000588
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６ａが、ハロアルキルまたは置換ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒ２が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒ２が、炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するモノヘテロシクリルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒ２は、
【化４８６】
2009544612.tif 000589
であり、式中、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、置換ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり；
ｐは、１または２であり；そして
ｑは、０、１、２または３である、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ２が、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロシクリルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａｒ２は、
【化４８７】
2009544612.tif 000590
であり、式中、
Ａ２およびＡ３は、各々独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、アルキル、置換ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり；
ｔは、１、２または３であり；
ｖは、１、２、３または４であり；そして
ｗは、１または２である、
請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１は、
【化４８８】
2009544612.tif 000591
であり、式中、
Ａ４およびＡ５は、各々独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｈ、アルキル、置換ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり；
ｔは、１、２または３であり；
ｖは、１、２、３または４であり；そして
ｗは、１または２である、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１−Ｌ２−Ｌ１−Ｘ１−が、
【化４８９】
2009544612.tif 000592
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ１が、置換アルキレンであり、Ｌ２が、Ｎ（Ｒ８）であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、ここで、Ｒ９は、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１−Ｌ２−Ｌ１−は、
【化４９０】
2009544612.tif 000593
であり、式中、Ｒ９は、アルキルであり；Ｒ８、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであるか；またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合していると示されている炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルを形成する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１７が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｌ１は、−Ｏ−であり；
Ｌ２は、共有結合であり；
Ｌ３およびＬ５は、各々独立してアルキレンであり；
Ｌ４は、共有結合であり；
Ａｒ１およびＡｒ３は、各々独立して、アリール、置換アリールであり；
Ｒ６ａは、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、−ＯＨまたは−Ｏ−ＰＧであり、ここで、ＰＧは、保護基であり；
ｍは、０であり；そして
ｎは、１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｌ１は、−Ｏ−であり；
Ｌ２は、共有結合であり、
Ｌ３およびＬ５は、各々独立してアルキレンであり；
Ｌ４は、共有結合であり；
Ｌ６は、−Ｏ−であり；
Ａｒ１およびＡｒ３は、各々独立して、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ６ａは、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、−ＯＨまたは−Ｏ−ＰＧであり、ここで、ＰＧは、保護基であり；
Ｒ６は、アリール、置換アリール；ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
ｍは、１であり；そして
ｎは、１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｌ１は、アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｎ（Ｒ８）であり；
Ｌ３およびＬ５は、各々独立してアルキレンであり；
Ｌ４は、共有結合であり；
Ａｒ１およびＡｒ３は、各々独立して、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６ａは、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ＣＯ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ３は、−ＯＨまたは−Ｏ−ＰＧであり、ここで、ＰＧは、保護基であり；
ｍは、０であり；そして
ｎは、１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｌ１は、アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｎ（Ｒ８）であり；
Ｌ３およびＬ５は、各々独立してアルキレンであり；
Ｌ６は、共有結合であり；
Ａｒ１およびＡｒ３は、各々独立して、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ＣＯ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ３は、−ＯＨまたは−Ｏ−ＰＧであり、ここで、ＰＧは、保護基であり；
Ｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
ｍは、１であり；そして
ｎは、０である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｌ１は、アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｎ（Ｒ８）であり；
Ｌ３およびＬ５は、各々独立してアルキレンであり；
Ｌ４は、共有結合であり；
Ｌ６は、−Ｏ−であり；
Ａｒ１およびＡｒ３は、各々独立して、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６ａは、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ＣＯ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ３は、−ＯＨまたは−Ｏ−ＰＧであり、ここで、ＰＧは、保護基であり；
Ｒ６は、アルキルまたは置換アルキルであり；
ｍは、１であり；そして
ｎは、１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｌ１は、アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｎ（Ｒ８）であり；
Ｌ３およびＬ５は、各々独立してアルキレンであり；
Ｌ４は、−Ｏ−であり；
Ｌ６は、−Ｏ−であり；
Ａｒ１およびＡｒ３は、各々独立して、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６ａは、ハロアルキルまたは置換ハロアルキルであり；
Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ＣＯ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ３は、−ＯＨまたは−Ｏ−ＰＧであり、ここで、ＰＧは、保護基であり；
Ｒ６は、アルキルまたは置換アルキルであり；
ｍは、１であり；そして
ｎは、１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
【化４９１】
2009544612.tif 000594
【化４９２】
2009544612.tif 000595
【化４９３】
2009544612.tif 000596
【化４９４】
2009544612.tif 000597
【化４９５】
2009544612.tif 000598
【化４９６】
2009544612.tif 000599
【化４９７】
2009544612.tif 000600
【化４９８】
2009544612.tif 000601
【化４９９】
2009544612.tif 000602
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
【請求項４０】
治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
少なくとも１つのさらなる活性薬剤をさらに含む、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記少なくとも１つのさらなる活性薬剤は：ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
（１）前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群から選択され；
（２）前記逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤は、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１およびＲＤＥＡ８０６からなる群から選択され；
（３）前記逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤は、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、ＧＳ−７３４０、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１およびホサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択され；
（４）前記逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤は、テノホビルおよびアデホビルからなる群から選択され；
（５）前記ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、エルビテグラビル、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８およびＢＡ０１１からなる群から選択され；
（６）前記ｇｐ４１阻害剤は、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群から選択され；
（７）前記ＣＸＣＲ４阻害剤は、ＡＭＤ−０７０であり；
（８）前記エントリー阻害剤は、ＳＰ０１Ａであり；
（９）前記ｇｐ１２０阻害剤は、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；
（１０）前記Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤は、イムニチンであり；
（１１）前記ＣＣＲ５阻害剤は、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択され；そして
（１２）前記ＨＩＶを処置するための他の薬物は、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ、ＨＲＧ２１４、Ｃｙｔｏｌｉｎ、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される、
請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
ａ）請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む第１の薬学的組成物；および
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる活性薬剤を含む第２の薬学的組成物
を含む組み合わせ医薬品。
【請求項４５】
細胞においてＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法であって：
該細胞と、該細胞においてＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに十分な量の、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルとを接触させる工程を含む方法。
【請求項４６】
患者においてＨＩＶ感染症を処置する方法であって：
治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを該患者に投与する工程を含む方法。
【請求項４７】
少なくとも１つのさらなる活性薬剤を同時投与する工程をさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記少なくとも１つのさらなる活性薬剤は：ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
（１）前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群から選択され；
（２）前記逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤は、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１およびＲＤＥＡ８０６からなる群から選択され；
（３）前記逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤は、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、ＧＳ−７３４０、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１およびホサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択され；
（４）前記逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤は、テノホビルおよびアデホビルからなる群から選択され；
（５）前記ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、エルビテグラビル、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８およびＢＡ０１１からなる群から選択され；
（６）前記ｇｐ４１阻害剤は、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群から選択され；
（７）前記ＣＸＣＲ４阻害剤は、ＡＭＤ−０７０であり；
（８）前記エントリー阻害剤は、ＳＰ０１Ａであり；
（９）前記ｇｐ１２０阻害剤は、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；
（１０）前記Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤は、イムニチンであり；
（１１）前記ＣＣＲ５阻害剤は、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択され；そして
（１２）前記ＨＩＶを処置するための他の薬物は、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ、ＨＲＧ２１４、Ｃｙｔｏｌｉｎ、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される、
請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連症候群を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルをそのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【請求項５１】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる活性薬剤を同時投与する工程をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
レトロウイルスの複製を阻害する方法であって、該レトロウイルスと、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルとを接触させる工程を含む方法。
【請求項５３】
前記レトロウイルスと、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる活性薬剤とを接触させる工程をさらに含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
式：
［薬物］−（ＰＰＧ）ｎｎ
を有し、式中：
薬物は、請求項１に記載の化合物であり；
ｎｎは、１、２または３であり；そして
ＰＰＧは、ホスホネート基Ａ０である；
請求項１に記載のホスホネートプロドラッグまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項５５】
［薬物］−（ＰＰＧ）ｎｎが、以下の式：
【化５００】
2009544612.tif 000603
【化５０１】
2009544612.tif 000604
【化５０２】
2009544612.tif 000605
のうちの１つからなる群から選択され、式中：
Ｔ１Ａは、−Ｏ−Ａｌｋであり；
Ｔ１Ｂは、−Ｏ−Ｈｅｔであり；
Ｔ１Ｃは、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｈｅｔであり；
Ｔ２Ａは、−Ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋであり；
Ｔ２Ｂは、−Ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒであり；
Ｔ２Ｃは、−Ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ−Ｈｅｔであり；
Ｔ２Ｄは、−Ａｌｋ−Ｈｅｔであり；
Ｔ２Ｅは、−Ｏ−Ｈｅｔであり；
Ｔ２Ｆは、−Ａｌｋ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋであり；
Ｘ１Ａは、−Ａｒであり；
Ｘ１Ｂは、−Ａｒ−Ａｒであり；
Ｘ１Ｃは、−Ａｒ−Ｈｅｔであり；
Ｘ１Ｄは、−Ａｒ−Ｏ−Ｈｅｔであり；
Ｘ１Ｅは、−Ａｒ−Ｏ−Ａｌｋ−Ｈｅｔであり；
Ｘ１Ｆは、−Ａｒ−ＮＨ−Ｈｅｔであり；
Ｘ２Ａは、−Ａｒであり；
Ｘ２Ｂは、−Ａｒ−Ａｒであり；
Ｘ２Ｃは、−Ａｒ−Ｈｅｔであり；
Ｘ２Ｄは、−Ａｒ−Ｏ−Ｈｅｔであり；
Ｘ２Ｅは、−Ａｒ−Ｏ−Ａｌｋ−Ｈｅｔであり；
Ｘ２Ｆは、−Ａｒ−ＮＨ−Ｈｅｔであり；
Ａｌｋは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アルキレンであり；
Ｈｅｔは、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリレンであり；そして
Ａｒは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アリーレンである、
請求項５４に記載の結合体。
【請求項５６】
実質的に本明細書中に記載される、新規化合物。
【請求項５７】
請求項１に記載され、実質的に本明細書中に記載され、図示される化合物。
【請求項５８】
実質的に本明細書中に記載される、新規薬学的組成物または薬物を調製するための使用。
【請求項５９】
治療的な物質としての、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
患者におけるＨＩＶ感染症の処置用の薬物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
前記薬物が、少なくとも１つのさらなる活性薬剤をさらに含む、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記少なくとも１つのさらなる活性薬剤が：ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
前記少なくとも１つのさらなる活性薬剤が：
（１）前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群から選択され；
（２）前記逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤は、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１およびＲＤＥＡ８０６からなる群から選択され；
（３）前記逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤は、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、ＧＳ−７３４０、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１およびホサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択され；
（４）前記逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤は、テノホビルおよびアデホビルからなる群から選択され；
（５）前記ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、エルビテグラビル、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８およびＢＡ０１１からなる群から選択され；
（６）前記ｇｐ４１阻害剤は、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群から選択され；
（７）前記ＣＸＣＲ４阻害剤は、ＡＭＤ−０７０であり；
（８）前記エントリー阻害剤は、ＳＰ０１Ａであり；
（９）前記ｇｐ１２０阻害剤は、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；
（１０）前記Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤は、イムニチンであり；
（１１）前記ＣＣＲ５阻害剤は、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択され；そして
（１２）前記ＨＩＶを処置するための他の薬物は、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ、ＨＲＧ２１４、Ｃｙｔｏｌｉｎ、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される；
からなる群から選択される、請求項６１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、その薬学的組成物、その新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を作製するためのプロセスおよびＨＩＶ感染症を阻害し、処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
近年、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は、ヒトにおいてＨＩＶ感染症を阻害し、処置するための治療薬の重要なクラスになっている。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、例えば、２つ以上のＨＩＶ治療薬の「カクテル」において、ＨＩＶ治療薬の他のクラスと、特にＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤と併用して投与されるとき、特に有効である。
【０００３】
現在の、ＨＩＶプロテアーゼを阻害する化合物を用いたＨＩＶ感染個体の処置によって、臨床で現在使用されている承認済みの市販のＨＩＶ治療薬の阻害効果に耐性であるプロテアーゼを有する変異ウイルスの出現が導かれた。そこで、新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、有効であるためには、ＨＩＶの野生型株に対して有効でなければならないだけでなく、市販のプロテアーゼ阻害剤に耐性である新しく出現してきている変異株に対する有効性も証明されなければならない。従って、引き続き、新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、ＨＩＶの野生型株と変異株の両方においてＨＩＶプロテアーゼを標的化するものに対する必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
従って、１つの実施形態において、本願は、式（Ｉ）の新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物：
【０００５】
【化１】
2009544612.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを提供し、式中、
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｓ−であり；
Ｌ１は、−Ｏ−、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンまたは置換アルキニレンであり；
Ｌ２は、共有結合または−ＮＲ８−であるが；
但し、Ｌ１が、アルキレンであり、Ｌ２が、共有結合であるとき、Ｒ１は：
【０００６】
【化２】
2009544612.tif 000004
からなるヘテロシクリルの群から選択される置換ヘテロシクリルではなく、ここで、ＵおよびＶは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；ｎは、１または２であり；
Ｌ３およびＬ５は、各々独立して、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｌ４およびＬ６は、各々独立して、結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ７−または−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、各々独立して、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ３は、−ＯＨまたは−Ｏ−ＰＧであり、ここで、ＰＧは、保護基であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ６およびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールまたは置換アリールであり；
各Ｒ７は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールまたは置換アリールであり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５である。
【０００７】
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、ならびに治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む薬学的組成物を提供する。
【０００８】
別の実施形態において、本願は、ＨＩＶ感染症を処置するための方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを投与する工程を含む。
【０００９】
別の実施形態において、本願は、ＨＩＶ感染症を処置するための方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする患者に、（ａ）式Ｉの１つ以上の化合物と（ｂ）別の治療薬（例えば、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から選択される１つ以上の化合物）との治療的に有効な組み合わせを投与する工程を含む。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、ＨＩＶ感染症を処置する方法を提供し、その方法は、その必要がある患者に、治療有効量の（ａ）式Ｉの化合物；および（ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、薬学的化合物がＨＩＶプロテアーゼおよび／またはＨＩＶ増殖を阻害する能力を判定するための検査またはアッセイにおいて標準物質または試薬として使用するために有効な量の式（Ｉ）の化合物を備えているキットまたは容器を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
ここで、本発明のある特定の請求項に対して詳細に言及していくが、その請求項の例は、添付の構造および式に図示されている。本発明は、列挙されている請求項と併せて説明されるが、それらは、本発明をそれらの請求項に限定すると意図されないことが理解される。逆に、本発明は、すべての代替、改変および均等物を網羅すると意図され、それらは、請求項によって定義されるような本発明の範囲内に含まれ得る。
【００１３】
別段述べられない限り、以下の用語および句は、本明細書中で使用されるとき、以下の意味を有すると意図される：
本明細書中で商品名が使用されるとき、本出願人は、その商品名の製品およびその商品名の製品の活性な薬学的成分（複数を含む）を独立して包含すると意図する。
【００１４】
当該分野において使用されている慣例に従って、
【００１５】
【化３】
2009544612.tif 000005
は、コア構造またはバックボンド（ｂａｃｋｂｏｎｄ）構造への部分または置換基の付着点である結合を示すために、本明細書中の構造式において使用される。
【００１６】
本明細書中で使用されるとき、「本発明の化合物」または「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは生理的に機能的な誘導体を意味する。同様に、単離可能な中間体、例えば、式（ＩＸ）の化合物に関して、句「式（数字）の化合物」は、その式の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および生理的に機能的な誘導体を意味する。
【００１７】
「アルキル」は、ノルマル、第２、第３または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し得る。適当なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、ここで、上で定義したようなアルキル基は、酸素原子を介して親分子に結合している。アルコキシ基のアルキル部は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）を有し得る。適当なアルコキシ基の例としては、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
「ハロアルキル」は、アルキル基の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されている、上で定義したようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し得る。適当なハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する、ノルマル、第２、第３または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルケニル）を有し得る。適当なアルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する、ノルマル、第２、第３または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ１２アルキン）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルキニル）を有し得る。適当なアルキニル基の例としては、アセチレン性（ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ）（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「アルキレン」とは、親アルカンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する飽和、分枝鎖もしくは直鎖または環状の炭化水素ラジカルをいう。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキレンラジカルとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アルケニレン」とは、親アルケンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子の除去によって得られる２つの一価ラジカル中心を有する不飽和、分枝鎖もしくは直鎖または環状の炭化水素ラジカルをいう。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルケニレンラジカルとしては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これに限定されない。
【００２４】
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子の除去によって得られる２つの一価ラジカル中心を有する不飽和、分枝鎖もしくは直鎖または環状の炭化水素ラジカルをいう。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキニレンラジカルとしては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アリール」は、親芳香族環系の単一の炭素原子から１つの水素原子の除去によって得られる芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子または６〜１２個の炭素原子を有し得る。代表的なアリール基としては、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから得られるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端またはｓｐ３の炭素原子）に結合している水素原子の１つがアリールラジカルで置換されている非環式のアルキルラジカルをいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含み得、例えば、そのアルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００２７】
「アリールアルケニル」とは、炭素原子（代表的には、末端またはｓｐ３の炭素原子だけでなくｓｐ２炭素原子にも）結合している水素原子の１つがアリールラジカルで置換されている非環式のアルケニルラジカルをいう。アリールアルケニルのアリール部は、例えば、本明細書中で開示されるアリール基のいずれかを含み得、アリールアルケニルのアルケニル部は、例えば、本明細書中で開示されるアルケニル基のいずれかを含み得る。アリールアルケニル基は、６〜２０個の炭素原子を含み得、例えば、そのアルケニル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００２８】
「アリールアルキニル」とは、炭素原子（代表的には、末端またはｓｐ３の炭素原子だけでなく、ｓｐ炭素原子にも）結合している水素原子の１つがアリールラジカルで置換されている非環式のアルキニルラジカルをいう。アリールアルキニルのアリール部は、例えば、本明細書中で開示されるアリール基のいずれかを含み得、アリールアルキニルのアルキニル部は、例えば、本明細書中で開示されるアルキニル基のいずれかを含み得る。アリールアルキニル基は、６〜２０個の炭素原子を含み得、例えば、そのアルキニル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００２９】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルなどに対して言及される用語「置換」、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」および「置換カルボシクリル」は、１つ以上の水素原子が、各々独立して、非水素置換基で置換されている、それぞれアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルを意味する。代表的な置換基としては、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｎ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｎ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｎ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各Ｘは、独立してハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；そして各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基もまた、同様に置換されていてもよい。
【００３０】
「バイオアベイラビリティ」は、薬学的に活性な薬剤が体内に入った後に標的組織において利用可能になる程度のことである。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティを増大させることによって、患者に対する処置がより効果的かつ有効なものになり得る。なぜなら、所与の用量に対して、より多くの薬学的に活性な薬剤が、標的とされる組織部位において利用可能となるからである。
【００３１】
「ヘテロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置換されているアルキル基のことをいう。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置換されている場合、生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合していない、アルキル基の末端でない炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置換されている場合、生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置換されている場合、生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【００３２】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用されるとき、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特にＣｈａｐｔｅｒ  １，３，４，６，７および９；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０から現在）、特にＶｏｌｕｍｅ  １３，１４，１６，１９および２８；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている複素環が例として挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、本明細書中で定義されるような「炭素環」を含み、ここで、１つ以上の（例えば、１、２、３または４個の）炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置換されている。用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、飽和環、部分的に不飽和の環および芳香族環（すなわち、芳香族複素環）を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、カルボニル基をはじめとした本明細書中で開示される置換基のいずれかで置換された複素環式環を含む。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は：
【００３３】
【化４】
2009544612.tif 000006
である。
【００３４】
複素環の例としては、ピリジル、ジヒドロピリジル（ｄｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化（ｓｕｌｆｕｒ  ｏｘｉｄｉｚｅｄ）テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：
【００３５】
【化５】
2009544612.tif 000007
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
炭素結合複素環は、例として、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位に、ピリダジンの３、４、５もしくは６位に、ピリミジンの２、４、５もしくは６位に、ピラジンの２、３、５もしくは６位に、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位に、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位に、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位に、アジリジンの２もしくは３位に、アゼチジンの２、３もしくは４位に、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位に、または、イソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位に結合するが、これらに限定されない。さらにより代表的には、炭素結合複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【００３７】
例としては、これらに限定されないが、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位に、イソインドールまたはイソインドリンの２位に、モルホリンの４位に、そしてカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位に結合する。さらにより代表的には、窒素結合複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子（代表的には末端またはｓｐ３の炭素原子）に結合している水素原子のうちの１つが、ヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分）で置換されている非環式アルキルラジカルをいう。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、「ヘテロシクリル」部としては、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものをはじめとした、先に記載したヘテロシクリル基のいずれかが挙げられる。当業者は、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルキルのアルキル部に結合し得るが、但し、生じる基は化学的に安定であることも理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部は、１〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、５〜１４個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキルの例としては、硫黄、酸素および／または窒素を含む５員の複素環（例えば、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど）、硫黄、酸素および／または窒素を含む６員の複素環（例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「ヘテロシクリルアルケニル」とは、炭素原子（代表的には、末端またはｓｐ３の炭素原子だけでなく、ｓｐ２炭素原子）にも結合している水素原子のうちの１つがヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分）で置換されている非環式のアルケニルラジカルをいう。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部としては、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものをはじめとした、本明細書中に記載されるヘテロシクリル基のいずれかが挙げられ、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部としては、本明細書中に開示されるアルケニル基のいずれかが挙げられる。当業者は、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部に結合し得るが、但し、生じる基は、化学的に安定であることも理解する。ヘテロシクリルアルケニル基は、６〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部は、１〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、５〜１４個の炭素原子である。
【００４０】
「ヘテロシクリルアルキニル」とは、炭素原子（代表的には、末端またはｓｐ３の炭素原子だけでなくｓｐ炭素原子にも）結合している水素原子のうちの１つがヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分）で置換されている非環式のアルキニルラジカルをいう。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部としては、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものをはじめとした、本明細書中に記載されるヘテロシクリル基のいずれかが挙げられ、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部としては、本明細書中に開示されるアルキニル基のいずれかが挙げられる。当業者は、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部に結合し得るが、但し、生じる基は、化学的に安定であることも理解する。ヘテロシクリルアルキニル基は、６〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部は、１〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、５〜１４個の炭素原子である。
【００４１】
「ヘテロアリール」とは、その環において少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルをいう。その芳香族環に含められ得る適当なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどをはじめとした、「ヘテロシクリル」の定義において列挙されたもののすべてが挙げられる。
【００４２】
「炭素環」または「カルボシクリル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子および多環として最大約２０個の炭素原子を有する、飽和、部分的に不飽和または芳香族の環をいう。単環式の炭素環は、３〜６個の環原子を有し、さらにより代表的には、５または６個の環原子を有する。二環式の炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置される７〜１２個の環原子、または、ビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置される９もしくは１０個の環原子を有する。単環式および二環式の炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４３】
「アリールヘテロアルキル」とは、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに結合している場合がある水素原子）が本明細書中で定義されるようなアリール基で置換されている、本明細書中で定義されるようなヘテロアルキルをいう。そのアリール基は、得られるアリールヘテロアルキル基が、化学的に安定な部分を提供する場合、ヘテロアルキル基の炭素原子またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合している場合がある。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどを有し得る。さらに、上記一般式におけるアルキレン部分のいずれかは、本明細書中で定義されているかまたは例示されている置換基のいずれかでさらに置換され得る。
【００４４】
「ヘテロアリールアルキル」とは、水素原子が、本明細書中で定義されるようなヘテロアリール基で置換されている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソオキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジルなどが挙げられる。
【００４５】
式Ｉの化合物の特定の部分に対しての言及における用語「必要に応じて置換され（てい）る」（例えば、必要に応じて置換されるアリール基）とは、０、１、２個またはそれ以上の置換基を有する部分のことをいう。
【００４６】
「Ａｃ」は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）を意味する。
【００４７】
「Ａｃ２Ｏ」は、無水酢酸を意味する。
【００４８】
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を意味する。
【００４９】
「ＤＩＢＡＬ」は、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する。
【００５０】
「ＤＭＡＰ」は、ジメチルアミノピリジンを意味する。
【００５１】
「ＥＤＣ」は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを意味する。
【００５２】
「Ｅｔ」は、エチルを意味する。
【００５３】
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する。
【００５４】
「ＨＯＢｔ」は、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。
【００５５】
「Ｍｅ」は、メチル（−ＣＨ３）を意味する。
【００５６】
「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味する。
【００５７】
「ＭｅＣＮ」は、アセトニトリルを意味する。
【００５８】
「Ｐｒ」は、プロピルを意味する。
【００５９】
「ｉ−Ｐｒ」は、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）２）を意味する。
【００６０】
「ｉ−ＰｒＯＨ」は、イソプロパノールを意味する。
【００６１】
「室温」は、室温を意味する。
【００６２】
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する。
【００６３】
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
【００６４】
「ＰＧ」は、保護基を意味する。
【００６５】
用語「キラル」とは、鏡像パートナーと重ね合わせることができない特性を有する分子のことをいい、用語「アキラル」とは、鏡像パートナーに対して重ね合わせることができる分子をいう。
【００６６】
用語「立体異性体」とは、同一の化学組成を有するが、空間における原子または基の配置に関しては異なる化合物をいう。
【００６７】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティの中心を有し、また、互いに鏡像ではない分子を有する立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィ）において分離され得る。
【００６８】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。
【００６９】
本明細書中で使用される立体化学的な定義および慣行は、通常、Ｓ．Ｎ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する。すなわち、平面偏光の平面を回転する能力を有する。光学活性な化合物を説明するとき、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心についてその分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の標識を明示するために使用され、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーともいわれることがあり、そのような異性体の混合物は、しばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体ともいわれ、これは、化学反応または化学プロセスにおいて立体選択または立体特異性がない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」とは、光学活性を欠いている２つの鏡像異性種の等モル混合物をいう。
【００７０】
「リンカー」または「リンク（ｌｉｎｋ）」とは、薬物にホスホネート基を共有結合させている共有結合または原子の鎖もしくは群を含む化学部分をいう。リンカーは、置換基Ａ１およびＡ３の部分を含み、その置換基は、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、ジェファーミンＪｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））の反復単位；ならびにスクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドを含む二酸エステルおよびアミドなどの部分を含む。
【００７１】
用語「ホスホネート」および「ホスホネート基」は、１）炭素に単結合している、２）ヘテロ原子に二重結合している、３）ヘテロ原子に単結合している、および４）別のヘテロ原子に単結合している（各ヘテロ原子は、同じであっても異なるものであってもよい）、亜リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）を含む分子内の官能基または部分を包含する。用語「ホスホネート」および「ホスホネート基」はまた、上に記載した亜リン酸と同じ酸化状態である亜リン酸を含む官能基または部分、ならびに、上に記載した特徴を有する亜リン酸を保持している化合物とは区別され得るプロドラッグ部分を含む官能基または部分も包含する。例えば、用語「ホスホネート」および「ホスホネート基」としては、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスホン酸ジエステル、ホスホンアミデートおよびホスホンチオエート官能基が挙げられる。本発明の１つの特定の実施形態において、用語「ホスホネート」および「ホスホネート基」は、１）炭素に単結合している、２）酸素に二重結合している、３）酸素に単結合している、および４）別の酸素に単結合している、亜リン酸を含む分子内の官能基または部分、ならびに、そのような特徴を有する亜リン酸を保持している化合物とは区別され得るプロドラッグ部分を含む官能基または部分を包含する。本発明の別の特定の実施形態において、用語「ホスホネート」および「ホスホネート基」は、１）炭素に単結合している、２）酸素に二重結合している、３）酸素または窒素に単結合している、および４）別の酸素または窒素に単結合している、亜リン酸を含む分子内の官能基または部分、ならびに、そのような特徴を有する亜リン酸を保持している化合物とは区別され得るプロドラッグ部分を含む官能基または部分を包含する。
【００７２】
用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用されるとき、生体系に投与されるときに、自発的な化学反応、酵素に触媒される化学反応、光分解および／または代謝性の化学反応の結果として、原薬、すなわち、活性成分を生成する任意の化合物をいう。従って、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合的に改変されたアナログまたは潜在的な形態（ｌａｔｅｎｔ  ｆｏｒｍ）である。
【００７３】
「プロドラッグ部分」とは、代謝中の、全身性の、細胞内の、加水分解、酵素的切断またはいくつかの他のプロセスによる、活性な化合物とは区別される不安定な官能基をいう（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物と酵素的な活性化メカニズムに関与し得る酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物の酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｓｅｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、溶解性、吸収および親油性を増大させるように働いて、薬物送達、バイオアベイラビリティおよび有効性を最適化し得る。プロドラッグ部分は、活性な代謝産物または薬物自体を含み得る。
【００７４】
代表的なプロドラッグ部分は、加水分解的に感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａおよびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａを含み、ここで、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ６−Ｃ２０置換アリールである。そのアシルオキシアルキルエステルは、最初にカルボン酸に対するプロドラッグストラテジーとして使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号および同第５７９２７５６号によって、ホスフェートおよびホスホネートに対して応用された。続いて、アシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を超えてホスホン酸を送達するために、および、経口バイオアベイラビリティを増大させるために使用された。アシルオキシアルキルエステルに近い改変体（ｃｌｏｓｅ  ｖａｒｉａｎｔ）であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の組み合わせ化合物中のプロドラッグ部分として経口バイオアベイラビリティを増大させ得る。代表的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００７５】
ホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。プロドラッグ部分（例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基であるがこれらに限定されない）は、加水分解に対して感受性であり得る。あるいは、プロドラッグ部分（例えば、ラクテートエステル基またはホスホンアミデートエステル基）は、酵素的な強力な切断に対して感受性であり得る。
【００７６】
当業者は、式Ｉの化合物の置換基および他の部分が、許容可能に安定な薬学的組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分安定な化合物を提供するために選択されるべきであることを認識している。そのような安定性を有する式Ｉの化合物は、本発明の範囲内に入ると企図される。
【００７７】
保護基
本発明の状況において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的な保護基を含む。
【００７８】
保護基は、通常知られているものおよび通常使用されているものが利用可能であり、合成手順中、すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法において、保護される基による副反応を防止するために必要に応じて使用される。ほとんどの部分に対して、どの基を保護すべきか、いつ保護すべきかについての判断および化学的保護基「ＰＧ」の性質は、保護すべき反応の化学（例えば、酸性、塩基性、酸化、還元または他の条件）および意図される合成の方向に依存する。化合物が、複数のＰＧで置換される場合、そのＰＧ基は、同じである必要はなく、一般に同じでない。通常、ＰＧは、官能基（例えば、カルボキシル、ヒドロキシル、チオまたはアミノ基）を保護するためおよびつまり副反応を防止するため、または別途合成効率を増加させるために使用される。自由な脱保護基を得るための脱保護の順序は、意図される合成の方向および直面する反応条件に依存し、当業者が決定する任意の順序であり得る。
【００７９】
本発明の化合物の様々な官能基は、保護されている場合がある。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基であるかに関係なく）に対する保護基としては、「エーテル形成基またはエステル形成基」が挙げられる。エーテル形成基またはエステル形成基は、本明細書中に示される合成スキームにおいて化学的保護基として機能することができる。しかしながら、いくつかのヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者が理解しているようにエーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下に記述するアミドとともに含められる。
【００８０】
非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基ならびに対応する化学的切断反応は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ＩＳＢＮ  ０−４７１−１６０１９−９）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）（その全体が本明細書中で参考により組み込まれる）もまた参照のこと。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，１−２０頁、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，２１−９４頁、Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，９５−１１７頁、Ｃｈａｐｔｅｒ  ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，１１８−１５４頁、Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，１５５−１８４頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸に対する保護基および酸に対する他の保護基については、以下に示されるとき、Ｇｒｅｅｎｅを参照のこと。そのような基としては、エステル、アミド、ヒドラジドなどが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
エーテル形成保護基およびエステル形成保護基
エステル形成基としては：（１）ホスホネートエステル形成基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基および（３）硫黄エステル形成基（例えば、スルホネート、スルフェートおよびスルフィネート）が挙げられる。
【００８２】
本発明の化合物の代謝産物
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内に入る。そのような産物は、主に酵素的プロセスに起因して、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な時間にわたって哺乳動物に接触させる工程を含むプロセスによって生成される化合物を含む。そのような産物は、代表的には、本発明の放射標識された（例えば、Ｃ１４またはＨ３）化合物を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に非経口的に投与し、代謝が起きるのに十分な時間（代表的には約３０秒から３０時間）を経過させ、そして、尿、血液または他の生物学的サンプルからその変換産物を単離することによって、同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝産物に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、例えば、ＭＳ解析またはＮＭＲ解析によって、従来の様式で決定される。通常、代謝産物の解析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、それ自体が抗感染性活性を有しない場合でさえも、別途インビボにおいて見出されない限り、本発明の化合物の治療的な投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【００８３】
式Ｉの化合物
１つの実施形態において、本願は、本明細書中に記載されるような式Ｉに記載の化合物を提供する。
【００８４】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、保護基（ＰＧ）は、−ＰＯ３２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−ＣＨ２ＯＰＯ３２−または−ＰＯ３ＣＨ２ＣＦ３１−であり、ここで、Ｒ３ａは、アルキルまたは置換アルキルである。
【００８５】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３およびＬ５は、独立して、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。
【００８６】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３および／またはＬ５は、共有結合である。
【００８７】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、フリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル、チオフェニルである。
【００８８】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、−Ｌ５−Ａｒ３は、
【００８９】
【化６】
2009544612.tif 000008
であり、式中、Ｌ６は、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ７−または−ＯＣＨ２−であり；Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールまたは置換アリールであり；そしてｍは、０、１、２、３、４または５である。
【００９０】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、−Ｌ５−Ａｒ３は、
【００９１】
【化７】
2009544612.tif 000009
であり、式中、Ｌ６は、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ７−または−ＯＣＨ２−であり；Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールまたは置換アリールであり；そしてｍは、０、１、２、３、４または５であり；Ｌ６は、−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒ６は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換（ｓｕｂｓｉｔｕｅｄ）シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ（Ｒは、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルである）である。
【００９２】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、−Ｌ５−Ａｒ３は、
【００９３】
【化８】
2009544612.tif 000010
であり、式中、Ｌ６は、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ７−または−ＯＣＨ２−であり；Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールまたは置換アリールであり；そしてｍは、０、１、２、３、４または５であり；Ｌ６は、−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒ６は、フェニルである。
【００９４】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、−Ｌ５−Ａｒ３は、
【００９５】
【化９】
2009544612.tif 000011
であり、式中、Ｌ６は、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ７−または−ＯＣＨ２−であり；Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールまたは置換アリールであり；そしてｍは、０、１、２、３、４または５であり；Ｌ６は、−Ｏ−であり；Ｒ６は、アルキルまたは置換アルキルである。
【００９６】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３は、アルキレンであり；Ａｒ１は、アリールまたは置換アリールである。
【００９７】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３は、アルキレンであり；Ａｒ１は、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ６ａは、１〜３個のヘテロ原子を有する、５員もしくは６員の芳香族ヘテロシクリル、非芳香族ジヒドロヘテロシクリルまたは非芳香族テトラヒドロヘテロシクリルである。
【００９８】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３は、アルキレンであり；Ａｒ１は、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ６ａは、以下の構造：
【００９９】
【化１０】
2009544612.tif 000012
を有するカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ａは、ＣＲ１０またはＮであり；Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され；各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（置換アルキル）、アリール、置換アリールであるが、但し、（Ｒ１０）ｒの各存在において、ｒは、０または１〜８の整数であることによって、炭素は、４価であり、窒素は、３価であり、そして硫黄および酸素は、二価であり；そして−−−−−は、単結合または二重結合である。
【０１００】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３は、アルキレンであり；Ａｒ１は、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ６ａは、以下の構造：
【０１０１】
【化１１】
2009544612.tif 000013
を有するカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、式中、Ａは、Ｎであり；Ｄ１は、Ｎであり；Ｄ２は、Ｃであり；Ｄ３は、Ｎであり；Ｄ４は、Ｃであり；各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（置換アルキル）、アリール、置換アリールであるが、但し、（Ｒ１０）ｒの各存在において、ｒは、０または１〜８の整数であることによって、炭素は、４価であり、窒素は、３価であり、そして硫黄および酸素は、二価であり；そして−−−−−は、単結合または二重結合である。
【０１０２】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３は、アルキレンであり；Ａｒ１は、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ６ａは、
【０１０３】
【化１２】
2009544612.tif 000014
である。
【０１０４】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３は、アルキレンであり；Ａｒ１は、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ６ａは、
【０１０５】
【化１３】
2009544612.tif 000015
である。
【０１０６】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３は、アルキレンであり；Ａｒ１は、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ６ａは、以下の構造：
【０１０７】
【化１４】
2009544612.tif 000016
を有するカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、式中、Ｂは、ＣＲ１１またはＮであり；Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５は、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され；各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（置換アルキル）、アリール、置換アリールであるが、但し、（Ｒ１１）ｒの各存在において、ｒは、０または１〜１０の整数であることによって、炭素は、４価であり、窒素は、３価であり、そして硫黄および酸素は、二価であり；そして−−−−−は、単結合または二重結合である。
【０１０８】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３は、アルキレンであり；Ａｒ１は、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ６ａは、以下の構造：
【０１０９】
【化１５】
2009544612.tif 000017
を有するカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、式中、Ｂは、Ｃであり；Ｊ１は、Ｃであり；Ｊ２は、ＣまたはＮであり、Ｊ３は、ＣまたはＮであり、Ｊ４は、Ｃであり；Ｊ５は、ＣまたはＮである。
【０１１０】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ６ａは、
【０１１１】
【化１６】
2009544612.tif 000018
である。
【０１１２】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３は、アルキレンであり；Ａｒ１は、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ６ａは、以下の構造：
【０１１３】
【化１７】
2009544612.tif 000019
を有するカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、式中、Ｂは、Ｎであり；Ｊ１は、Ｃであり；Ｊ２は、Ｃであり；Ｊ３は、Ｏであり、Ｊ４は、Ｃであり；Ｊ５は、Ｃである。
【０１１４】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ６ａは、
【０１１５】
【化１８】
2009544612.tif 000020
である。
【０１１６】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ６ａは、ハロアルキルまたは置換ハロアルキルである。
【０１１７】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ａｒ２は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルである。
【０１１８】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ａｒ２は、炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するモノヘテロシクリルである。
【０１１９】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ａｒ２は、
【０１２０】
【化１９】
2009544612.tif 000021
であり、式中、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、置換ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり；ｐは、１または２であり；そしてｑは、０、１、２または３である。
【０１２１】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ａｒ２は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロシクリルである。
【０１２２】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ａｒ２は、
【０１２３】
【化２０】
2009544612.tif 000022
であり、式中、Ａ２およびＡ３は、各々独立して、ＯまたはＳであり；Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、アルキル、置換ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり；ｔは、１、２または３であり；ｖは、１、２、３または４であり；そしてｗは、１または２である。
【０１２４】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロシクリルである。
【０１２５】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ１は、
【０１２６】
【化２１】
2009544612.tif 000023
であり、式中、Ａ４およびＡ５は、各々独立して、ＯまたはＳであり；Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｈ、アルキル、置換ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり；ｔは、１、２または３であり；ｖは、１、２、３または４であり；そしてｗは、１または２である。
【０１２７】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ１−Ｌ２−Ｌ１−Ｘ１−は、
【０１２８】
【化２２】
2009544612.tif 000024
である。
【０１２９】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ１は、置換アルキレンであり、Ｌ２は、Ｎ（Ｒ８）であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、ここで、Ｒ９は、アルキルである。
【０１３０】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ１−Ｌ２−Ｌ１−は、
【０１３１】
【化２３】
2009544612.tif 000025
であり、式中、Ｒ９は、アルキルであり；Ｒ８およびＲ１７は、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであるか、またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合していると示されている炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１３２】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ１−Ｌ２−Ｌ１−は、
【０１３３】
【化２４】
2009544612.tif 000026
であり、式中、Ｒ９は、アルキルであり；Ｒ８およびＲ１７は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１３４】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）−である。
【０１３５】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、同じである、すなわち、Ｘ１およびＸ２は、両方とも−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３６】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、異なる、すなわち、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２は、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）−であり；Ｘ１は、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）−であり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３７】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｙは、−Ｓ−または−Ｏ−であり；Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。複素環の非限定的な例としては、ピリジル、ジヒドロピリジル（ｄｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化（ｓｕｌｆｕｒ  ｏｘｉｄｉｚｅｄ）テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニルが挙げられる。
【０１３８】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｙは、−Ｏ−であり；Ａｒ２は、
【０１３９】
【化２５】
2009544612.tif 000027
であり、式中、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、置換ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり、ｐは、１または２であり、ｑは、０、１、２または３である。
【０１４０】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｙは、−Ｏ−であり；Ａｒ２は、
【０１４１】
【化２６】
2009544612.tif 000028
であり、式中、Ａ２およびＡ３は、各々独立して、ＯまたはＳであり；Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、アルキル、置換ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり、ｔは、１、２または３であり、ｖは、１、２、３または４であり；そして
ｗは、１または２である。
【０１４２】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ１は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンまたは置換アルキニレンである。アルキレンの非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（−Ｃ（ＣＨ３）３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−などが挙げられる。１つの特定の実施形態において、Ｌ１は、アルキル基で置換されているメチレンであり、ここで、そのアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロピルからなる群から選択される。
【０１４３】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ１は、アルキレンまたは置換アルキレンであり、Ｌ２は、−ＮＲ８−であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；ここで、前記アルキルまたは置換アルキルは、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキルまたは置換アルキルである。
【０１４４】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３およびＬ５は、独立して、アルキレンまたは置換アルキレンである。アルキレンおよび置換アルキレンの非限定的な例としては、本明細書中に定義または開示されているアルキレンまたは置換アルキレンのいずれかが挙げられる。例えば、置換アルキレンとしては、１つ以上の−ＯＨ基で置換されているアルキレン、１つ以上のエーテル基、例えば、−Ｏ−Ｂｎ基で置換されているアルキレン、１つ以上のハロゲンで置換されているアルキレンまたは２つ以上の置換基の組み合わせ（例えば、−ＯＨとハロゲン、ハロゲンとエーテルなど）で置換されているアルキレンが挙げられる。
【０１４５】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３およびＬ５は、同じである、すなわち、Ｌ３およびＬ５は、同じアルキレン基または同じ置換アルキレン基である。
【０１４６】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３およびＬ５は、異なる、すなわち、Ｌ３が、アルキレンであり、Ｌ５が、置換アルキレンであるか、Ｌ３が、アルキレンであり、Ｌ５が、異なるアルキレンであるか、またはＬ３が、置換アルキレンであり、Ｌ５が、異なる置換アルキレンである。
【０１４７】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ４およびＬ６は、独立して、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ７−−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択される。
【０１４８】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ４およびＬ６は、異なる。例えば、Ｌ４は、共有結合であり、Ｌ６は、−Ｏ−であり；Ｌ４は、共有結合であり、Ｌ６は、−ＮＨ−であり；Ｌ４は、−Ｏ−であり、Ｌ６は、−ＮＨ−である。
【０１４９】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２−であり、ｎは、０である。
【０１５０】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３は、−ＣＨ２−であり、ｍは、０である。
【０１５１】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ５は、−ＣＨ２−であり、ｎは、０である。
【０１５２】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ５は、−ＣＨ２−であり、ｍは、０である。
【０１５３】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ａｒ１は、置換または非置換アリールであり、ここで、アリールは、本明細書中に定義または例示される任意のアリールであり、前記アリール上に置換基が存在するとき、その置換基は、本明細書中に定義または例示される任意の置換基の１つ以上のを含む。アリールの非限定的な例としては、フェニル、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどが挙げられる。特定の実施形態において、Ａｒ１は、フェニルである。
【０１５４】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ａｒ１は、置換または非置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中に定義または例示される任意のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール上に置換基が存在するとき、その置換基は、本明細書中に定義または例示される任意の置換基の１つ以上を含む。
【０１５５】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ６ａは、置換または非置換アリールであり、ここで、アリールは、本明細書中に定義または例示されている任意のアリールであり、そして、前記アリール上に置換基が存在するとき、その置換基としては、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上が挙げられる。
【０１５６】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ６ａは、置換または非置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中に定義または例示されている任意のヘテロアリールである。ヘテロアリールの非限定的な例としては、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニルおよびキノリニルが挙げられる。
【０１５７】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ａｒ３は、置換または非置換アリールであり、ここで、アリールは、本明細書中に定義または例示される任意のアリールであり、前記アリール上に置換基が存在するとき、その置換基は、本明細書中に定義または例示される任意の置換基の１つ以上を含む。特定の実施形態において、Ａｒ３は、フェニルまたは置換フェニルである。
【０１５８】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ａｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中に定義または例示される任意のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール上に置換基が存在するとき、その置換基は、本明細書中に定義または例示される任意の置換基の１つ以上を含む。ヘテロアリールの非限定的な例としては、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニルおよびキノリニルが挙げられる。
【０１５９】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換アリールであり、ここで、アリールは、本明細書中に定義または例示されている任意のアリールであり、前記アリール上に置換基が存在するとき、その置換基としては、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上が挙げられる。
【０１６０】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中に定義または例示されている任意のヘテロアリールである。ヘテロアリールの非限定的な例としては、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニルおよびキノリニルが挙げられる。
【０１６１】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ１は、アルキレンであり、Ａｒ１は、置換または非置換アリールであり、ここで、アリールは、本明細書中に定義または例示される任意のアリールであり、前記アリール上の置換基は、本明細書中で定義され、例示される任意の置換基である。特定の実施形態において、Ａｒ１は、フェニルまたは置換フェニルである。
【０１６２】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ３は、アルキレンであり、そしてＡｒ１は、置換または非置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中に定義または例示される任意のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール上に置換基が存在するとき、その置換基は、本明細書中に定義または例示される任意の置換基の１つ以上を含む。ヘテロアリールの非限定的な例としては、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニルおよびキノリニルが挙げられる。
【０１６３】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ５は、置換または非置換アルキレンであり、そしてＡｒ３は、置換または非置換アリールであり、ここで、アルキレンおよびアリールは、本明細書中に定義または例示される任意のアルキレンまたはアリールであり、前記アルキレンまたはアリール上に置換基が存在するとき、その置換基は、本明細書中に定義または例示される任意の置換基の１つ以上を含む。
【０１６４】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ５は、置換または非置換アルキレンであり、そしてＡｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールであり、ここで、アルキレンおよびヘテロアリールは、本明細書中に定義または例示される任意のアルキレンまたはヘテロアリールであり、前記アルキレンまたはヘテロアリール上に置換基が存在するとき、その置換基は、本明細書中に定義または例示される任意の置換基の１つ以上を含む。ヘテロアリールの非限定的な例としては、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニルおよびキノリニルが挙げられる。
【０１６５】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ａｒ１は、置換または非置換アリールであり、Ａｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書中に定義または例示される任意のアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール上に置換基が存在するとき、その置換基は、本明細書中に定義または例示される任意の置換基の１つ以上を含む。
【０１６６】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ａｒ３は、置換または非置換アリールであり、そしてＡｒ１は、置換または非置換ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書中に定義または例示される任意のアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール上に置換基が存在するとき、その置換基は、本明細書中に定義または例示される任意の置換基の１つ以上を含む。
【０１６７】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ａｒ１およびＡｒ３の両方が、置換または非置換アリールであり、ここで、アリールは、本明細書中に定義または例示される任意のアリールであり、前記アリール上に置換基が存在するとき、その置換基は、本明細書中に定義または例示される任意の置換基の１つ以上を含む。
【０１６８】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ４は、共有結合であり、Ｒ６ａは、アリール、置換アリールであり、ここで、アリールは、本明細書中に定義または例示されている任意のアリールであり、前記アリール上に置換基が存在するとき、その置換基としては、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上が挙げられる。
【０１６９】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ４は、共有結合であり、Ｒ６ａは、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニルおよびキノリニルからなる群から選択される。
【０１７０】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｎは、０であり、Ａｒ１は、非置換アリールである。
【０１７１】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｎは、１であり、Ａｒ１は、アリールであり、Ｌ４は、−Ｏ−であり、Ｒ６ａは、アルキルまたは置換アルキルであり、ここで、アルキルまたは置換アルキルは、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキルまたは置換アルキルである。１つの特定の実施形態において、Ｒ６ａは、メチルである。
【０１７２】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ａｒ１、Ａｒ３、Ｒ６またはＲ６ａのうちの２つが、同じであり、残りの２つが、異なる、例えば、Ａｒ１、Ａｒ３、Ｒ６またはＲ６ａのうちの２つが、置換または非置換アリールであり、Ａｒ１、Ａｒ３、Ｒ６またはＲ６ａのうちの残りの２つが、置換または非置換ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書中に定義または例示されている任意のアリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリール上に置換基が存在するとき、その置換基としては、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上が挙げられる。
【０１７３】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｍは、０であり、Ａｒ３は、非置換アリールである。
【０１７４】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｍは、１であり；Ｌ６は、−Ｏ−ＣＨ２であり；Ｒ６は、アリールであり、ここで、アリールは、本明細書中に定義または例示されている任意のアリールである。
【０１７５】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｍは、１であり；Ｌ６は、−Ｏ−であり；Ｒ６は、アルキルまたは置換アルキルであり、ここで、アルキルまたは置換アルキルは、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキルまたは置換アルキルである。１つの特定の実施形態において、Ｒ６は、メチルである。
【０１７６】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｍは、１であり、Ｌ４は、Ｏ−アルキレンであり（Ｏ−アルキレン基のアルキレン部は、Ａｒ１またはＲ６ａのいずれかに結合している）、Ｒ６ａは、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニルおよびキノリニルからなる群から選択される。
【０１７７】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ１は、−Ｏであり、Ｌ２は、共有結合であり、そしてＲ１は、アリールまたは置換アリールであり、ここで、アリールおよび置換アリールは、本明細書中に定義または例示されている任意のアリールおよび置換アリールである。
【０１７８】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｌ１は、−Ｏであり、Ｌ２は、共有結合であり、そしてＲ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは、本明細書中に定義または例示されている任意のヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルである。複素環の非限定的な例としては、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニルが挙げられる。
【０１７９】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニルである。アルキルまたは置換アルキルの非限定的な例としては、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（アルキル）、−ＣＨ（置換アルキル）、−ＣＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（アルキル）２、−Ｃ（置換アルキル）２、−Ｃ（ヘテロアルキル）２、−Ｃ（アルキル）（置換アルキル）、−Ｃ（ヘテロアルキル）（置換アルキル）および−Ｃ（アルキル）（ヘテロアルキル）が挙げられ、ここで、アルキル、置換アルキルおよびヘテロアルキルは、本明細書中で定義され、例示されるとおりのものである。
【０１８０】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各々同じである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各々Ｈである。別の特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各々アルキルであり、例えば、アルキル基の１つは、本明細書中に定義または開示されるものである。
【０１８１】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各々異なる。
【０１８２】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちの２つは、同じであり、他のものは、異なる。
【０１８３】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｎは、０であり、ｍは、１であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルまたは置換アルキルは、本明細書中に定義または開示されている任意のアルキルまたは置換アルキルである。
【０１８４】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｎは、１であり、ｍは、０であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルまたは置換アルキルは、本明細書中に定義または開示されている任意のアルキルまたは置換アルキルである。
【０１８５】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｍおよびｎは、両方とも１であり、Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、ＯＨである。
【０１８６】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｍおよびｎは、両方とも１であり、Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ３は、ＯＨである。
【０１８７】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｍおよびｎは、両方とも１であり、Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ３は、ＯＨである。
【０１８８】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｎは、０であり、ｍは、１であり、Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、ＯＨである。
【０１８９】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｎは、０であり、ｍは、１であり、Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ３は、ＯＨである。
【０１９０】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｎは、０であり、ｍは、１であり、Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ３は、ＯＨである。
【０１９１】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｎは、１であり、ｍは、０であり、Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、ＯＨである。
【０１９２】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｎは、１であり、ｍは、０であり、Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ３は、ＯＨである。
【０１９３】
式Ｉの化合物のなおも別の実施形態において、ｎは、１であり、ｍは、０であり、Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ３は、ＯＨである。
【０１９４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール基であり、ここで、前記アルキレンおよびアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレンおよび／またはアリール上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレンおよびアリール部分である。
【０１９５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキレン、アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アリールおよびヘテロアリール部分である。
【０１９６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−Ｏ−アルキル基であり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキルアリールおよびヘテロアリール部分である。１つの特定の実施形態において、アルキル上の１つの置換基は、ハロゲンである。
【０１９７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ＣＨ２−アリール基であり、ここで、前記アルキレンおよびアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレンおよび／またはアリール上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレンおよびアリール部分である。
【０１９８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−ＣＨ２−Ｏ−ヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキレン、アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレン、ヘテロアリールおよび／またはアリール上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アリールおよびヘテロアリール部分である。
【０１９９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキレン、アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アリールおよびヘテロアリール部分である。
【０２００】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基であり、ここで、前記アルキレン、アルキルおよびアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキルおよびアリール部分である。
【０２０１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基であり、ここで、前記アルキレンおよびアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレンおよびアリール部分である。
【０２０２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル基であり、ここで、前記アルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２０３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＰＯ３（アルキル）２基であり、ここで、前記アルキレンおよびアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレンおよび／またはアリール上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレンおよびアリール部分である。
【０２０４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、０であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール基であり、ここで、前記アルキレンおよびアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でそのアルキレンおよび／またはアリール上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレンおよびアリール部分である。
【０２０５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１、２または３であり；Ｌ４は、共有結合であり；Ｌ３は、アルキレンであり；Ａｒ１は、アリールであり；各Ｒ６ａは、独立して、ハロ、シアノ、ハロアルキルまたは−Ｏ−ハロアルキルである。好ましくは、各ハロは、独立してＦまたはＣｌである。
【０２０６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−（置換アリール）基であり、ここで、置換アリール上の置換基は、ハロ、シアノ、ハロアルキルまたは−Ｏ−ハロアルキルからなる群から選択される１つ以上の部分である。
【０２０７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１、２または３であり；Ｌ４は、共有結合であり；Ｌ３は、アルキレンであり；Ａｒ１は、アリールであり；各Ｒ６ａは、独立して、ハロ、シアノ、ハロアルキルまたは−Ｏ−ハロアルキルであり；ｍは、１であり；Ｌ６は、共有結合であり；−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ここで、前記アルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレンおよび／またはアリール上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレンおよびアリール部分である。好ましくは、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキレン、アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレンおよび／またはアリール上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレンおよびアリール部分である。
【０２０８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ここで、前記アルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレンおよび／またはアリールおよび／またはヘテロシクリル上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２０９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクリル基であり、ここで、前記アルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレンおよび／またはアリールおよび／またはヘテロシクリル上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２１０】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎは、−アルキレン−アリール−Ｏ−ハロアルキル基であり、ここで、前記アルキレン、ハロアルキルおよびアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、ハロアルキルおよびアリール部分である。
【０２１１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、０であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキレン、アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレン、アリールおよび／またはヘテロアリール上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アリールおよびヘテロアリール部分である。
【０２１２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、０であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキレン、アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレン、アリールおよび／またはヘテロアリール上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アリールおよびヘテロアリール部分である。
【０２１３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、０であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−アリール基であり、ここで、前記アルキレンおよびアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレンおよび／またはアリール上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレンおよびアリール部分である。
【０２１４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール基であり、ここで、前記アルキレン、ヘテロシクリルおよびアリール部分は、定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、ヘテロシクリルおよびアリール部分である。
【０２１５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−アルキル基であり、ここで、前記アルキレン、アルキル、ヘテロシクリルおよびアリール部分は、定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、ヘテロシクリルおよびアリール部分である。
【０２１６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ＣＨ２−アリール基であり、ここで、前記アルキレン、ヘテロシクリルおよびアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、ヘテロシクリルおよびアリール部分である。
【０２１７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ＣＨ２−ヘテロシクリル基であり、ここで、前記アルキレン、ヘテロシクリルおよびアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、ヘテロシクリルおよびアリール部分である。
【０２１８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基であり、ここで、前記アルキレン、アルキル、ヘテロシクリルおよびアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、ヘテロシクリルおよびおよびアリール部分である。
【０２１９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−アルキル基であり、ここで、前記アルキレン、アルキル、ヘテロシクリルおよびアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、ヘテロシクリル、およびおよびアリール部分である。
【０２２０】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキレン、アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分である。
【０２２１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＰＯ３（アルキル）２基であり、ここで、前記アルキレン、アルキル、ヘテロシクリルおよびアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、ヘテロシクリルおよびアリール部分である。
【０２２２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクリル基であり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール基であり、ここで、前記アルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレンおよび／またはアリールおよび／またはヘテロシクリル上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２２３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ハロアルキルであり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキレン、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分である。
【０２２４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ハロアルキル基であり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキル基であり、ここで、前記アルキレン、アルキル、ハロアルキルおよびアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、ハロアルキルおよびアリールヘテロシクリル部分である。
【０２２５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、０であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロアリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分である。
【０２２６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、０であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリール基、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル部分である。
【０２２７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、０であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−アリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２２８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、アルキルまたは置換アルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２２９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２３０】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール基であり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９であり、ここで、Ｒ８、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２３１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、０であり；−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール基であり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合していると示されている炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルを形成し、Ｒ８は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレン、アリールおよび／またはヘテロシクリル上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２３２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ＣＨ２−アリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２３３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ＣＨ２−アリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９であり、ここで、Ｒ８、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２３４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ＣＨ２−ヘテロシクリル基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２３５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２３６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−アルキル基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２３７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２３８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＰＯ３（アルキル）２基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２３９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＰＯ３（アルキル）２基であり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９であり、ここで、Ｒ８、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２４０】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクリル基であり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール基であり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、前記アルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレンおよび／またはアリールおよび／またはヘテロシクリル上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２４１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ハロアルキルであり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロアリール基であり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、前記アルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレンおよび／またはアリールおよび／またはヘテロシクリル上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２４２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ハロアルキルであり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリールであり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレンおよび／またはアリールおよび／またはヘテロシクリル上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２４３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、０であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロアリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレン、アリールおよび／またはヘテロシクリル上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２４４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロアリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレン、アリールおよび／またはヘテロシクリル上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２４５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール基であり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９であり、ここで、Ｒ８、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２４６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール基であり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合していると示されている炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルを形成し、Ｒ８は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２４７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ＣＨ２−アリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２４８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキル−であり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２４９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−アルキル基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２５０】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２５１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＰＯ３（アルキル）２基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２５２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ＰＯ３（アルキル）２基であり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ１７は、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２５３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アリール基であり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９であり、ここで、Ｒ８、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２５４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキル基であり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９であり、ここで、Ｒ８、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２５５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、１であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−ヘテロアリール基であり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９であり、ここで、Ｒ８、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２５６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン基であり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９であり、ここで、Ｒ８、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２５７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクリル基であり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上でアルキレンおよび／またはアリールおよび／またはヘテロシクリル上において必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２５８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２５９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２６０】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｎは、１であり、−Ｌ３−Ａｒ１−（Ｌ４−Ｒ６ａ）ｎ部分は、−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ｍは、０であり、−Ｌ５−Ａｒ３−（Ｌ６−Ｒ６）ｍ部分は、−アルキレン−アリール基であり、Ｌ１−Ｌ２−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｓ−であり、Ａｒ２は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義または例示されている任意の置換基の１つ以上で必要に応じて置換されている、本明細書中に定義または例示されている任意のアルキレン、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分である。
【０２６１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、本化合物は、
【０２６２】
【化２７Ａ】
2009544612.tif 000029
【０２６３】
【化２７Ｂ】
2009544612.tif 000030
【０２６４】
【化２７Ｃ】
2009544612.tif 000031
【０２６５】
【化２７Ｄ】
2009544612.tif 000032
【０２６６】
【化２７Ｅ】
2009544612.tif 000033
【０２６７】
【化２７Ｆ】
2009544612.tif 000034
【０２６８】
【化２７Ｇ】
2009544612.tif 000035
【０２６９】
【化２７Ｈ】
2009544612.tif 000036
【０２７０】
【化２７Ｉ】
2009544612.tif 000037
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルからなる群から選択される。
【０２７１】
なおもさらに別の実施形態において、式Ｉの化合物は、
一般式ＩＩの化合物：
【０２７２】
【化２８】
2009544612.tif 000038
として、以下の表の様式（表６）において命名される。
【０２７３】
一般式ＩＩの化合物は、４つの部分Ｔ１、Ｔ２、Ｘ１およびＸ２で置換される「コア」構造（Ｚ）として示される。そのコア構造Ｚは、表１に示されている。Ｔ１、Ｔ２、Ｘ１およびＸ２の連結の点は、表１に示されている各コア構造上に示されている。表２〜５は、それぞれＴ１、Ｔ２、Ｘ１およびＸ２部分の構造を示している。そのコア構造Ｚの連結の点は、Ｔ１、Ｔ２、Ｘ１およびＸ２の構造の各々において示されている。表１におけるコア構造Ｚの各々ならびに置換基Ｔ１、Ｔ２、Ｘ１およびＸ２ならびに表２〜５の各々は、文字および数字を含む「コード」によって表されている。式ＩＩの化合物の各構造は、以下のシンタックス：Ｚ．Ｔ１．Ｔ２．Ｘ１．Ｘ２を使用して、各構造部分を表す「コード」を組み合わせることによって表形式で明示され得る。従って、例えば、Ｚ１．Ｔ１Ａ．Ｔ２Ａ．Ｘ１Ａ．Ｘ２Ａは、以下の構造：
【０２７４】
【化２９】
2009544612.tif 000039
を表す。
【０２７５】
表１〜５に示される構造において、用語「Ａｌｋ」は、置換または非置換のアルキルまたはアルキレン基を意味し、ここで、用語「アルキル」および「アルキレン」は、本明細書中で定義されるとおりである。「Ａｌｋ」は、一価と示されるとき、アルキル基を意味し、また、二価と示されるとき、アルキレン基を意味する。「Ｈｅｔ」は、置換または非置換のヘテロシクリルまたはヘテロシクリレン基であり、ここで、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書中で定義されるとおりであり、用語「ヘテロシクリレン」は、水素原子が開放原子価で置換される（アルキレンと類似して）ことによって、二価のヘテロシクリルが定義される、本明細書中で定義されるようなヘテロシクリル基を意味する。「Ｈｅｔ」は、一価と示されるときヘテロシクリルであり、また、二価と示されるときヘテロシクリレンである。「Ａｒ」は、置換または非置換のアリールまたはアリーレン基であり、ここで、用語「アリール」は、本明細書中で定義されるとおりであり、用語「アリーレン」は、水素原子が開放原子価で置換される（アルキレンに類似して）ことによって、二価のアリールが定義される、本明細書中で定義されるようなアリール基を意味する。「Ａｒ」は、一価と示されるときアリールであり、また、二価と示されるときアリーレンである。「Ａｌｋ」、「Ｈｅｔ」および「Ａｒ」は、置換されるとき、本明細書中で定義または例示される置換基のいずれかで置換され得る。例えば、「Ａｌｋ」の置換基としては、エーテル、ハロゲン、−ＯＨ、アミド、アミンなどが挙げられ得、「Ｈｅｔ」の置換基としては、アルキル、アリール、カルボニル、−ＯＨ、ハロゲンが挙げられ得、そして「Ａｒ」の置換基としては、アルキル、アリール、−ＯＨ、ハロゲンなどが挙げられ得るが、但し、生じる構造は、化学的に妥当なものであり、薬学的に許容可能な組成物での製剤化に対して十分に安定である化合物を提供し得るものである。
【０２７６】
表１：コア構造
【０２７７】
【表１Ａ】
2009544612.tif 000040
【０２７８】
【表１Ｂ】
2009544612.tif 000041
表２：Ｔ１構造
【０２７９】
【表２】
2009544612.tif 000042
表３：Ｔ２構造
【０２８０】
【表３】
2009544612.tif 000043
表４：Ｘ１構造
【０２８１】
【表４Ａ】
2009544612.tif 000044
【０２８２】
【表４Ｂ】
2009544612.tif 000045
表５：Ｘ２構造
【０２８３】
【表５】
2009544612.tif 000046
表６：式ＩＩの化合物構造のリスト
【０２８４】
【表６Ａ０１】
2009544612.tif 000047
【０２８５】
【表６Ａ０２】
2009544612.tif 000048
【０２８６】
【表６Ａ０３】
2009544612.tif 000049
【０２８７】
【表６Ａ０４】
2009544612.tif 000050
【０２８８】
【表６Ａ０５】
2009544612.tif 000051
【０２８９】
【表６Ａ０６】
2009544612.tif 000052
【０２９０】
【表６Ａ０７】
2009544612.tif 000053
【０２９１】
【表６Ａ０８】
2009544612.tif 000054
【０２９２】
【表６Ａ０９】
2009544612.tif 000055
【０２９３】
【表６Ａ１０】
2009544612.tif 000056
【０２９４】
【表６Ａ１１】
2009544612.tif 000057
【０２９５】
【表６Ａ１２】
2009544612.tif 000058
【０２９６】
【表６Ａ１３】
2009544612.tif 000059
【０２９７】
【表６Ａ１４】
2009544612.tif 000060
【０２９８】
【表６Ａ１５】
2009544612.tif 000061
【０２９９】
【表６Ａ１６】
2009544612.tif 000062
【０３００】
【表６Ａ１７】
2009544612.tif 000063
【０３０１】
【表６Ａ１８】
2009544612.tif 000064
【０３０２】
【表６Ａ１９】
2009544612.tif 000065
【０３０３】
【表６Ａ２０】
2009544612.tif 000066
【０３０４】
【表６Ａ２１】
2009544612.tif 000067
【０３０５】
【表６Ａ２２】
2009544612.tif 000068
【０３０６】
【表６Ａ２３】
2009544612.tif 000069
【０３０７】
【表６Ａ２４】
2009544612.tif 000070
【０３０８】
【表６Ａ２５】
2009544612.tif 000071
【０３０９】
【表６Ａ２６】
2009544612.tif 000072
【０３１０】
【表６Ａ２７】
2009544612.tif 000073
【０３１１】
【表６Ａ２８】
2009544612.tif 000074
【０３１２】
【表６Ａ２９】
2009544612.tif 000075
【０３１３】
【表６Ａ３０】
2009544612.tif 000076
【０３１４】
【表６Ａ３１】
2009544612.tif 000077
【０３１５】
【表６Ａ３２】
2009544612.tif 000078
【０３１６】
【表６Ａ３３】
2009544612.tif 000079
【０３１７】
【表６Ａ３４】
2009544612.tif 000080
【０３１８】
【表６Ａ３５】
2009544612.tif 000081
【０３１９】
【表６Ａ３６】
2009544612.tif 000082
【０３２０】
【表６Ａ３７】
2009544612.tif 000083
【０３２１】
【表６Ａ３８】
2009544612.tif 000084
【０３２２】
【表６Ａ３９】
2009544612.tif 000085
【０３２３】
【表６Ａ４０】
2009544612.tif 000086
【０３２４】
【表６Ａ４１】
2009544612.tif 000087
【０３２５】
【表６Ａ４２】
2009544612.tif 000088
【０３２６】
【表６Ａ４３】
2009544612.tif 000089
【０３２７】
【表６Ａ４４】
2009544612.tif 000090
【０３２８】
【表６Ａ４５】
2009544612.tif 000091
【０３２９】
【表６Ａ４６】
2009544612.tif 000092
【０３３０】
【表６Ａ４７】
2009544612.tif 000093
【０３３１】
【表６Ａ４８】
2009544612.tif 000094
【０３３２】
【表６Ａ４９】
2009544612.tif 000095
さらになおも別の実施形態において、式Ｉの化合物は、一般式ＩＩＩの化合物：
【０３３３】
【化３０】
2009544612.tif 000096
として、以下の表の様式（表３０．６）において命名される。
【０３３４】
上で述べたように、式ＩＩＩの化合物の各構造は、以下のシンタックス：ｚ．ｔ１．ｔ２．ｘ１．ｘ２を使用して、各構造部分を表す「コード」を組み合わせることによって表形式で明示され得る。したがって、例えば、ｚ１．ｔ１ａ．ｔ２ｂ．ｘ１ａ．ｘ２ａは、以下の構造：
【０３３５】
【化３１】
2009544612.tif 000097
を表す。
表３０．１：コア構造
【０３３６】
【表３０．１Ａ】
2009544612.tif 000098
【０３３７】
【表３０．１Ｂ】
2009544612.tif 000099
表３０．２：ｔ１構造
【０３３８】
【表３０．２】
2009544612.tif 000100
表３０．３：ｔ２構造
【０３３９】
【表３０．３Ａ】
2009544612.tif 000101
【０３４０】
【表３０．３Ｂ】
2009544612.tif 000102
表３０．４：ｘ１構造
【０３４１】
【表３０．４Ａ】
2009544612.tif 000103
【０３４２】
【表３０．４Ｂ】
2009544612.tif 000104
表３０．５：ｘ２構造
【０３４３】
【表３０．５Ａ】
2009544612.tif 000105
【０３４４】
【表３０．５Ｂ】
2009544612.tif 000106
表３０．６：式ＩＩＩの化合物構造のリスト
【０３４５】
【表３０．６Ａ０１】
2009544612.tif 000107
【０３４６】
【表３０．６Ａ０２】
2009544612.tif 000108
【０３４７】
【表３０．６Ａ０３】
2009544612.tif 000109
【０３４８】
【表３０．６Ａ０４】
2009544612.tif 000110
【０３４９】
【表３０．６Ａ０５】
2009544612.tif 000111
【０３５０】
【表３０．６Ａ０６】
2009544612.tif 000112
【０３５１】
【表３０．６Ａ０７】
2009544612.tif 000113
【０３５２】
【表３０．６Ａ０８】
2009544612.tif 000114
【０３５３】
【表３０．６Ａ０９】
2009544612.tif 000115
【０３５４】
【表３０．６Ａ１０】
2009544612.tif 000116
【０３５５】
【表３０．６Ａ１１】
2009544612.tif 000117
【０３５６】
【表３０．６Ａ１２】
2009544612.tif 000118
【０３５７】
【表３０．６Ａ１３】
2009544612.tif 000119
【０３５８】
【表３０．６Ａ１４】
2009544612.tif 000120
【０３５９】
【表３０．６Ａ１５】
2009544612.tif 000121
【０３６０】
【表３０．６Ａ１６】
2009544612.tif 000122
【０３６１】
【表３０．６Ａ１７】
2009544612.tif 000123
【０３６２】
【表３０．６Ａ１８】
2009544612.tif 000124
【０３６３】
【表３０．６Ａ１９】
2009544612.tif 000125
【０３６４】
【表３０．６Ａ２０】
2009544612.tif 000126
【０３６５】
【表３０．６Ａ２１】
2009544612.tif 000127
【０３６６】
【表３０．６Ａ２２】
2009544612.tif 000128
【０３６７】
【表３０．６Ａ２３】
2009544612.tif 000129
【０３６８】
【表３０．６Ａ２４】
2009544612.tif 000130
【０３６９】
【表３０．６Ａ２５】
2009544612.tif 000131
【０３７０】
【表３０．６Ａ２６】
2009544612.tif 000132
【０３７１】
【表３０．６Ａ２７】
2009544612.tif 000133
【０３７２】
【表３０．６Ａ２８】
2009544612.tif 000134
ホスホネートプロドラッグ化合物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物から得られるホスホネートプロドラッグ化合物（または結合体）であり得る。例えば、式Ｉの化合物は、１つ以上のホスホネート基、特に、その化合物のバイオアベイラビリティ、有効性または標的部位を改変することができるホスホネート基と、会合し得る、例えば、直接的または間接的に構造的に連結し得る。通常、式Ｉの化合物は、共有結合を介してか、または連結基、例えば、リンカーを介して、１つ以上のホスホネート基に直接連結し得る。ホスホネート含有化合物が治療薬として機能する能力をリンカーが妨害しない場合には、そのリンカーの性質は、重要ではない。通常、ホスホネートまたはリンカーが結合するための開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）を提供するために、化合物の水素または任意の部分を除去することによって、ホスホネートまたはリンカーは、その化合物における任意の合成的に実行可能な位置、例えば、任意の溶媒到達可能表面においてその化合物と連結することができる。
【０３７３】
本願のこのホスホネートプロドラッグ化合物の項において使用される可変部分およびこれらの可変部分の定義（例えば、Ａ１、Ｒ１など）は、別段示されない限り、本願のこの項にのみ適用される。
【０３７４】
１つの実施形態において、連結基またはリンカー（「Ｌ」と明示され得るもの）は、本明細書中で説明されるＡ０、Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＷ３基（例えば、アルキルオキシの反復単位（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、ジェファーミン（商標））；ならびにスクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドをはじめとした二酸エステルおよびアミド）の全部または一部を含み得る。
【０３７５】
別の実施形態において、連結基またはリンカーの分子量は、約２０ダルトン〜約４００ダルトンである。さらに別の実施形態において、連結基またはリンカーの長さは、約５オングストローム〜約３００オングストロームである。さらに別の実施形態において、連結基またはリンカーは、本発明の化合物とホスホネート基の亜リン酸とを約５オングストローム〜約２００オングストローム離す（それら自体の長さを含む）。
【０３７６】
さらに別の実施形態において、連結基またはリンカーは、２〜２５個の炭素原子を有する、二価で、分枝または非分枝の、飽和または非飽和の炭化水素鎖であり、ここで、その炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３または４個）は、（−Ｏ−）で必要に応じて置換されており、その鎖は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル，（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル，（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３または４個）の置換基で炭素上において必要に応じて置換されている。
【０３７７】
さらに別の実施形態において、連結基またはリンカーは、式Ｗ−Ａであり、ここで、Ａは、（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル，（Ｃ２−Ｃ２４）アルケニル，（Ｃ２−Ｃ２４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル，（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたはそれらの組み合わせであり、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または直接的な結合であり；ここで各Ｒは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０３７８】
さらに別の実施形態において、連結基またはリンカーは、ペプチドまたはアミノ酸から形成される二価のラジカルである。さらに別の実施形態において、連結基またはリンカーは、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−トレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リシン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−リシンまたはポリ−Ｌ−リシン−Ｌ−チロシンから形成される二価のラジカルである。
【０３７９】
さらに別の実施形態において、連結基またはリンカーは、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、約１〜約１０であり；そしてＷは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または直接的な結合であり；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらに別の実施形態において、連結基またはリンカーは、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。なおも別の実施形態において、連結基またはリンカーは、リンカーの炭素原子を介してホスホネート基と結合している。
【０３８０】
１つの態様において、本発明の化合物は、その化合物に対して組織または細胞の選択を提供することができる、例えば、その化合物を所望の標的組織または標的細胞、特に、感染症または炎症と関連する組織または細胞（白血球が挙げられるがこれに限定されない）に向けることができる、１つ以上のホスホネート基に連結し得る。
【０３８１】
別の態様において、本発明の化合物は、酵素的な活性化、例えば、切断もしくは修飾された化合物の細胞内蓄積をもたらし得る１つ以上のインビボにおける酵素的な切断または修飾を誘導することができるか、または引き起こすことができる１つ以上のホスホネート基と連結している場合がある。例えば、本発明の化合物のホスホネート基は、所望の作用部位、例えば、細胞内に到達した後、インビボにおいて徐々に切断され得る。細胞内での１つの作用メカニズムは、例えば、エステラーゼによる第１の切断を引き起こすことにより、負に帯電した「固定された（ｌｏｃｋｅｄ−ｉｎ）」中間体をもたらし得る。このように、本発明の化合物の末端のエステル基が切断されることによって、負に帯電した「固定された」中間体を遊離する不安定な中間体がもたらされる。細胞内に運搬された後、ホスホネート化合物またはプロドラッグ化合物の細胞内の酵素的な切断または修飾は、切断または修飾された化合物を「捕捉」メカニズムによって細胞内に蓄積し得る。次いで、切断または修飾された化合物がホスホネートプロドラッグとして入ってくる速度よりも細胞を出ることができる速度を遅くする、電荷、極性の重大な変化または他の物理的特性の変化によって、その切断または修飾された化合物は、細胞内に「固定」され得る。治療効果が達成される他のメカニズムも同様に有効であり得る。通常、本発明のホスホネートプロドラッグ化合物とともに酵素的活性化メカニズムが可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物の酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８２】
１つの特定の態様において、本発明の化合物は、１つ以上のＡ０基と連結し得るか；またはその薬学的に許容可能な塩であり得、式中：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であり；
Ａ１は：
【０３８３】
【化３２】
2009544612.tif 000135
であり；
Ａ２は：
【０３８４】
【化３３】
2009544612.tif 000136
であり；
Ａ３は：
【０３８５】
【化３４】
2009544612.tif 000137
であり；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または式：
【０３８６】
【化３５】
2009544612.tif 000138
であり；
式中：
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子において一緒になって、２つのＲ２基が、３〜８個の炭素の環を形成し、その環は、０〜３個のＲ３基で置換され得；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３が、ヘテロ原子に結合しているとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニルまたは２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ５ａは、独立して、１〜１８個の炭素原子のアルキレン、２〜１８個の炭素原子のアルケニレンまたは２〜１８個の炭素原子のアルキニレンであり、そのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの任意の１つは、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環式化合物または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｗ６は、独立して１、２または３個のＡ３基で置換されているＷ３であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
【０３８７】
１つの特定の実施形態において、Ａ１は、式：
【０３８８】
【化３６】
2009544612.tif 000139
である。
【０３８９】
１つの特定の実施形態において、Ａ１は、式：
【０３９０】
【化３７】
2009544612.tif 000140
である。
【０３９１】
別の特定の実施形態において、Ａ１は、式：
【０３９２】
【化３８】
2009544612.tif 000141
である。
【０３９３】
別の特定の実施形態において、Ａ１は、式：
【０３９４】
【化３９】
2009544612.tif 000142
である。
【０３９５】
別の特定の実施形態において、Ａ１は、式：
【０３９６】
【化４０】
2009544612.tif 000143
であり；そしてＷ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、独立して、０または１個のＲ２基で置換されている。Ｍ１２ａに対する特定の値は、１である。
【０３９７】
別の特定の実施形態において、Ａ１は、式：
【０３９８】
【化４１】
2009544612.tif 000144
である；
別の特定の実施形態において、Ａ１は、式：
【０３９９】
【化４２】
2009544612.tif 000145
である；
別の特定の実施形態において、Ａ１は、式：
【０４００】
【化４３】
2009544612.tif 000146
であり；式中Ｗ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換されている炭素環である；
別の特定の実施形態において、Ａ１は、式：
【０４０１】
【化４４】
2009544612.tif 000147
であり、式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４０２】
別の特定の実施形態において、Ａ１は、式：
【０４０３】
【化４５】
2009544612.tif 000148
であり；式中、Ｗ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換されている炭素環である；
別の特定の実施形態において、Ａ１は、式：
【０４０４】
【化４６】
2009544612.tif 000149
であり；式中、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、Ｗ５ａは、独立して、０または１個のＲ２基で置換されている。
【０４０５】
別の特定の実施形態において、Ａ１は、式：
【０４０６】
【化４７】
2009544612.tif 000150
であり、式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４０７】
さらに別の特定の実施形態において、Ａ２は、式：
【０４０８】
【化４８】
2009544612.tif 000151
である。
【０４０９】
別の特定の実施形態において、Ａ２は、式：
【０４１０】
【化４９】
2009544612.tif 000152
である。
【０４１１】
別の特定の実施形態において、Ｍ１２ｂは、１である。
【０４１２】
別の特定の実施形態において、Ｍ１２ｂは、０であり、Ｙ２は、結合であり、Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、必要に応じておよび独立して、１、２または３個のＲ２基で置換されている。
【０４１３】
別の特定の実施形態において、Ａ２は、式：
【０４１４】
【化５０】
2009544612.tif 000153
であり；式中、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、Ｗ５ａは、必要に応じておよび独立して、１、２または３個のＲ２基で置換されている。
【０４１５】
別の特定の実施形態において、Ｍ１２ａは、１である。
【０４１６】
別の特定の実施形態において、Ａ２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される。
【０４１７】
別の特定の実施形態において、Ａ２は、式：
【０４１８】
【化５１】
2009544612.tif 000154
である。
【０４１９】
別の特定の実施形態において、Ａ２は、式：
【０４２０】
【化５２】
2009544612.tif 000155
である。
【０４２１】
別の特定の実施形態において、Ｍ１２ｂは、１である。
【０４２２】
さらに別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４２３】
【化５３】
2009544612.tif 000156
である。
【０４２４】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４２５】
【化５４】
2009544612.tif 000157
である。
【０４２６】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４２７】
【化５５】
2009544612.tif 000158
であり；式中、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
【０４２８】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４２９】
【化５６】
2009544612.tif 000159
であり；式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
【０４３０】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４３１】
【化５７】
2009544612.tif 000160
であり；式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４３２】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４３３】
【化５８】
2009544612.tif 000161
であり；式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４３４】
別の特定の実施形態において、Ｍ１２ｄは、１である。
【０４３５】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４３６】
【化５９】
2009544612.tif 000162
である。
【０４３７】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４３８】
【化６０】
2009544612.tif 000163
である。
【０４３９】
別の特定の実施形態において、Ｗ５は、炭素環である。
【０４４０】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４４１】
【化６１】
2009544612.tif 000164
である。
【０４４２】
別の特定の実施形態において、Ｗ５は、フェニルである。
【０４４３】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４４４】
【化６２】
2009544612.tif 000165
であり；式中、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
【０４４５】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４４６】
【化６３】
2009544612.tif 000166
であり；式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
【０４４７】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４４８】
【化６４】
2009544612.tif 000167
であり；式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４４９】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【０４５０】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４５１】
【化６５】
2009544612.tif 000168
であり、式中、フェニル炭素環は、０、１、２または３個のＲ２基で置換される。
【０４５２】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４５３】
【化６６】
2009544612.tif 000169
である。
【０４５４】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４５５】
【化６７】
2009544612.tif 000170
である。
【０４５６】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４５７】
【化６８】
2009544612.tif 000171
である。
【０４５８】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４５９】
【化６９】
2009544612.tif 000172
である。
【０４６０】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４６１】
【化７０】
2009544612.tif 000173
であり；式中、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０４６２】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４６３】
【化７１】
2009544612.tif 000174
であり；式中、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０４６４】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４６５】
【化７２】
2009544612.tif 000175
であり、式中、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４６６】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４６７】
【化７３】
2009544612.tif 000176
であり；式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４６８】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４６９】
【化７４】
2009544612.tif 000177
であり、式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０４７０】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４７１】
【化７５】
2009544612.tif 000178
である。
【０４７２】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４７３】
【化７６】
2009544612.tif 000179
である；
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４７４】
【化７７】
2009544612.tif 000180
であり；式中、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０４７５】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４７６】
【化７８】
2009544612.tif 000181
であり；式中、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０４７７】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４７８】
【化７９】
2009544612.tif 000182
であり、式中、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４７９】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４８０】
【化８０】
2009544612.tif 000183
であり；式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４８１】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４８２】
【化８１】
2009544612.tif 000184
であり、式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０４８３】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４８４】
【化８２】
2009544612.tif 000185
であり；式中：Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０４８５】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４８６】
【化８３】
2009544612.tif 000186
であり、式中、フェニル炭素環は、０、１、２または３個のＲ２基で置換されている。
【０４８７】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４８８】
【化８４】
2009544612.tif 000187
であり、式中、フェニル炭素環は、０、１、２または３個のＲ２基で置換されている。
【０４８９】
別の特定の実施形態において、Ａ３は、式：
【０４９０】
【化８５】
2009544612.tif 000188
である。
【０４９１】
さらに別の特定の実施形態において、Ａ０は、式：
【０４９２】
【化８６】
2009544612.tif 000189
であり、式中、各Ｒは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０４９３】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または式：
【０４９４】
【化８７】
2009544612.tif 000190
であり；式中：
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子において一緒になって、２個のＲ２基が、３〜８個の炭素の環を形成し、その環は、０〜３個のＲ３基で置換され得る；
さらに別の特定の実施形態において、Ｒｘは、式：
【０４９５】
【化８８】
2009544612.tif 000191
であり；式中、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０４９６】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒｘは、式：
【０４９７】
【化８９】
2009544612.tif 000192
であり；式中、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；そしてＹ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である。
【０４９８】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒｘは、式：
【０４９９】
【化９０】
2009544612.tif 000193
である。
【０５００】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒｙは、水素または１〜１０個の炭素のアルキルである。
【０５０１】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒｘは、式：
【０５０２】
【化９１】
2009544612.tif 000194
である。
【０５０３】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒｘは、式：
【０５０４】
【化９２】
2009544612.tif 000195
である。
【０５０５】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒｘは、式：
【０５０６】
【化９３】
2009544612.tif 000196
である。
【０５０７】
さらに別の特定の実施形態において、Ｙ１は、ＯまたはＳである。
【０５０８】
さらに別の特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０５０９】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒｘは、式：
【０５１０】
【化９４】
2009544612.tif 000197
の基であり；式中：
ｍ１ａ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、ｍ１ｄおよびｍ１ｅは、独立して、０または１であり；
ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｒｙは、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基であるが；
但し：
ｍ１ａ、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが、０である場合、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅは、０であり；
ｍ１ａおよびｍ１２ｃが、０であり、ｍ１ｄが、０でない場合、ｍ１ｂおよびｍ１ｃは、０であり；
ｍ１ａおよびｍ１ｄが、０であり、ｍ１２ｃが、０でない場合、ｍ１ｂと、ｍ１ｃおよびｍ１ｅのうちの少なくとも１つとは、０であり；
ｍ１ａが、０であり、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが、０でない場合、ｍ１ｂは、０であり；
ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが、０であり、ｍ１ａが、０でない場合、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅのうちの少なくとも２つは、０であり；
ｍ１２ｃが、０であり、ｍ１ａおよびｍ１ｄが、０でない場合、ｍ１ｂおよびｍ１ｃのうちの少なくとも１つは、０であり；そして
ｍ１ｄが、０であり、ｍ１ａおよびｍ１２ｃが、０でない場合、ｍ１ｃおよびｍ１ｅのうちの少なくとも１つは、０である。
【０５１１】
さらに別の特定の実施形態において、本発明のホスホネートプロドラッグ化合物は、式：
［薬物］−（Ａ０）ｎｎ
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、ここで、
薬物は、本発明の化合物であり；
ｎｎは、１、２または３であり；
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、本化合物は、少なくとも１つのＡ１を含み；
Ａ１は：
【０５１２】
【化９５】
2009544612.tif 000198
であり；
Ａ２は：
【０５１３】
【化９６】
2009544612.tif 000199
であり；
Ａ３は：
【０５１４】
【化９７】
2009544612.tif 000200
であり；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または式：
【０５１５】
【化９８】
2009544612.tif 000201
であり；式中：
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子において一緒になって、２つのＲ２基が、３〜８個の炭素の環を形成し、その環は、０〜３個のＲ３基で置換され得；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３が、ヘテロ原子に結合しているとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニルまたは２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であり、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ５ａは、独立して、１〜１８個の炭素原子のアルキレン、２〜１８個の炭素原子のアルケニレンまたは２〜１８個の炭素原子のアルキニレンであり、そのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのうちの任意の１つは、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｗ６は、独立して１、２または３個のＡ３基で置換されているＷ３であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｘ６６は、水素またはフッ素であり；そして
Ｘ６７は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである。
【０５１６】
さらに別の特定の実施形態において、本発明のホスホネートプロドラッグ化合物は、式：
［薬物］−［Ｌ−Ｐ（＝Ｙ１）−Ｙ２−Ｒｘ］ｎｎ
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、ここで、
薬物は、本発明の化合物であり；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｗ３、保護基または式：
【０５１７】
【化９９】
2009544612.tif 000202
であり；
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３が、ヘテロ原子に結合しているとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニルまたは２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であり、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｍ２は、１、２または３であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃであり、Ｍ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｘ６６は、水素またはフッ素であり；そして
Ｘ６７は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシであり；
ｎｎは、１、２または３であり；そして
Ｌは、連結基である。
【０５１８】
別の特定の実施形態において、本発明のホスホネートプロドラッグ化合物は、式：
［薬物］−（Ａ０）ｎｎ
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、ここで、
薬物は、本発明の化合物であり；
ｎｎは、１、２または３であり；
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、その化合物は、少なくとも１つのＡ１を含み；
Ａ１は：
【０５１９】
【化１００】
2009544612.tif 000203
であり；
Ａ２は：
【０５２０】
【化１０１】
2009544612.tif 000204
であり；
Ａ３は：
【０５２１】
【化１０２】
2009544612.tif 000205
であり；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｗ３、保護基または式：
【０５２２】
【化１０３】
2009544612.tif 000206
であり；
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３が、ヘテロ原子に結合しているとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニルまたは２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であり、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｗ６は、独立して１、２または３個のＡ３基で置換されているＷ３であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｘ６６は、水素またはフッ素であり；そして
Ｘ６７は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである。
【０５２３】
１つの特定の実施形態において、Ｘ６１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチル、メチル、プロピルまたはｎ−ブチル）である。
【０５２４】
本発明のホスホネートプロドラッグ化合物において、Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は、独立して、０〜３個のＲ２基で置換されていてもよい。Ｗ５は、単環式もしくは二環式の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香族の環であり得る。Ｗ５は、３〜１０個の環原子、例えば、３〜７個の環原子を有し得る。Ｗ５環は、３個の環原子を含むとき飽和であり、４個の環原子を含むとき飽和または一不飽和であり、５個の環原子を含むとき飽和または一不飽和もしくは二不飽和であり、そして６個の環原子を含むとき飽和、一不飽和もしくは二不飽和または芳香族である。
【０５２５】
Ｗ５複素環は、３〜７個の環メンバー（２〜６個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環または７〜１０個の環メンバー（４〜９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する二環であり得る。Ｗ５複素環式単環は、３〜６個の環原子（２〜５個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；または５または６個の環原子（３〜５個の炭素原子ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有し得る。Ｗ５複素環式二環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置される７〜１０個の環原子（６〜９個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；またはビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置される９〜１０個の環原子（８〜９個の炭素原子ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有する。Ｗ５複素環は、安定な共有結合によって炭素、窒素、硫黄または他の原子を介してＹ２に結合していてもよい。
【０５２６】
Ｗ５複素環としては、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ５としてはまた、例えば：
【０５２７】
【化１０４】
2009544612.tif 000207
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５２８】
Ｗ５炭素環および複素環は、独立して、上で定義されたような０〜３個のＲ２基で置換され得る。例えば、置換Ｗ５炭素環としては：
【０５２９】
【化１０５】
2009544612.tif 000208
が挙げられる。
【０５３０】
置換フェニル炭素環の例としては：
【０５３１】
【化１０６】
2009544612.tif 000209
が挙げられる。
【０５３２】
さらなるホスホネート基は、Ｕ．Ｓ．公開番号２００４１００９６０に開示されており、その全体が、本明細書中で参考により組み込まれる。当業者は、本願のこのホスホネートプロドラッグ化合物の項における本化合物の置換基および他の部分が、最低レベルの生物学的活性を有し、許容可能に安定で適当な薬学的組成物に製剤化され得る、十分に安定で、生物学的に利用可能で、かつ、薬学的に有用な化合物を提供するのに適している化合物を提供するために選択されるべきであることを認識している。
【０５３３】
例としては、これらに限定されないが、本発明のホスホネートプロドラッグ実施形態は、以下の表の様式（表７）において命名される。これらの実施形態は、一般式「ＭＢＦ」：
【０５３４】
【化１０７】
2009544612.tif 000210
である。
【０５３５】
ＭＢＦの各実施形態は、置換核（Ｓｃ）として示される。Ｓｃは、本明細書中の表１．１の式１〜１４に記載されており、ここで、Ｓｃは、式Ｉの化合物についての一般式であり、Ａ０は、ＬｇへのＳｃの共有結合点であり、ｎｎは、Ｓｃに結合している−Ｌｇ−Ｐ（Ｏ）Ｐｄ１Ｐｄ２基の数を明示しており、そして、Ｔ１Ａ、Ｔ２Ａ、Ｘ１Ａ、Ｘ２Ａなどならびに用語「Ａｌｋ」、「Ａｒ」および「Ｈｅｔ」は、先に（例えば、表１−５および表１−５の前の文で）定義したとおりである。
【０５３６】
表７に記載される実施形態については、Ｓｃは、数字で明示される核であり、各置換基は、文字または数字の列で明示される。表１．１は、表７の実施形態を形成する際に使用される核の一覧表である。各核（Ｓｃ）は、表１．１の数字による呼称が与えられており、この呼称は、各実施形態の名称の最初に現れる。同様に、表１０．１〜１０．１９および２０．１〜２０．３６は、それぞれ文字または数字による呼称によって、選択された連結基（Ｌｇ）およびプロドラッグ（Ｐｄ１およびＰｄ２）置換基を列挙している。従って、式ＭＢＦの化合物は、本明細書中の式１〜１４に基づいてＳｃ基を有する化合物ならびに以下の表７に記載の化合物を含む。すべての場合において、式ＭＢＦの化合物は、以下の表に示されるＬｇ、Ｐｄ１およびＰｄ２基を有する。
【０５３７】
従って、表７の命名された実施形態の各々は、表１．１の核を指定する数字に続いて、表１０．１−１０．１９の連結基（Ｌｇ）を指定する文字および表２０．１−２０．３６の２つのプロドラッグ基（Ｐｄ１およびＰｄ２）を指定する２つの数字によって表される。図による表の様式において、表７の各実施形態は、以下のシンタックス：
Ｓｃ．Ｌｇ．Ｐｄ１．Ｐｄ２
を有する名称として表される。
【０５３８】
理解されるべきことであるが、連結基（Ｌｇ）のＱ１およびＱ２は、基または原子を表しているのではなく、単に結合性の意味である。Ｑ１は、核（Ｓｃ）への共有結合の部位であり、Ｑ２は、式ＭＢＦのリン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）原子への共有結合の部位である。各プロドラッグ基（Ｐｄ１およびＰｄ２）は、記号Ａ０においてＭＢＦのリン原子に共有結合している。表１０．１−１０．１９および２０．１−２０．３６のいくつかの実施形態は、文字と数字との組み合わせ（表１０．１−１０．１９）または数字と文字との組み合わせ（表２０．１−２０．３６）として明示されることがある。例えば、ＢＪ１およびＢＪ２については表１０に記載されているものがある。任意の事象において、表１０．１−１０．１９に記載されているものは、常に文字から始まっており、表２０．１−２０．３６に記載されているものは、常に数字から始まっている。核（Ｓｃ）が、角括弧（「［］」）で囲まれて示されていて、共有結合が、その角括弧の外へ伸びているとき、ＬｇへのＳｃの共有結合点は、Ｓｃ上の任意の置換可能な部位であり得る。結合点の選択は、本明細書中に記載される。例としては、これらに限定されないが、結合点は、スキームおよび実施例に示されるものから選択される。
【０５３９】
表１．１
【０５４０】
【化１０８】
2009544612.tif 000211
【０５４１】
【化１０９】
2009544612.tif 000212
表１０．１
【０５４２】
【化１１０】
2009544612.tif 000213
【０５４３】
【化１１１】
2009544612.tif 000214
表１０．２
【０５４４】
【化１１２】
2009544612.tif 000215
表１０．３
【０５４５】
【化１１３】
2009544612.tif 000216
表１０．４
【０５４６】
【化１１４】
2009544612.tif 000217
表１０．５
【０５４７】
【化１１５】
2009544612.tif 000218
表１０．６
【０５４８】
【化１１６】
2009544612.tif 000219
表１０．７
【０５４９】
【化１１７】
2009544612.tif 000220
表１０．８
【０５５０】
【化１１８】
2009544612.tif 000221
表１０．９
【０５５１】
【化１１９】
2009544612.tif 000222
表１０．１０
【０５５２】
【化１２０】
2009544612.tif 000223
表１０．１１
【０５５３】
【化１２１】
2009544612.tif 000224
表１０．１２
【０５５４】
【化１２２】
2009544612.tif 000225
表１０．１３
【０５５５】
【化１２３】
2009544612.tif 000226
表１０．１４
【０５５６】
【化１２４】
2009544612.tif 000227
表１０．１５
【０５５７】
【化１２５】
2009544612.tif 000228
表１０．１６
【０５５８】
【化１２６】
2009544612.tif 000229
表１０．１７
【０５５９】
【化１２７】
2009544612.tif 000230
表１０．１８
【０５６０】
【化１２８】
2009544612.tif 000231
表１０．１９
【０５６１】
【化１２９】
2009544612.tif 000232
表２０．１
【０５６２】
【化１３０】
2009544612.tif 000233
表２０．２
【０５６３】
【化１３１】
2009544612.tif 000234
表２０．３
【０５６４】
【化１３２】
2009544612.tif 000235
表２０．４
【０５６５】
【化１３３】
2009544612.tif 000236
表２０．５
【０５６６】
【化１３４】
2009544612.tif 000237
表２０．６
【０５６７】
【化１３５】
2009544612.tif 000238
表２０．７
【０５６８】
【化１３６】
2009544612.tif 000239
表２０．８
【０５６９】
【化１３７】
2009544612.tif 000240
表２０．９
【０５７０】
【化１３８】
2009544612.tif 000241
表２０．１０
【０５７１】
【化１３９】
2009544612.tif 000242
表２０．１１
【０５７２】
【化１４０】
2009544612.tif 000243
表２０．１２
【０５７３】
【化１４１】
2009544612.tif 000244
表２０．１３
【０５７４】
【化１４２】
2009544612.tif 000245
表２０．１４
【０５７５】
【化１４３】
2009544612.tif 000246
表２０．１５
【０５７６】
【化１４４】
2009544612.tif 000247
表２０．１６
【０５７７】
【化１４５】
2009544612.tif 000248
表２０．１７
【０５７８】
【化１４６】
2009544612.tif 000249
表２０．１８
【０５７９】
【化１４７】
2009544612.tif 000250
表２０．１９
【０５８０】
【化１４８】
2009544612.tif 000251
表２０．２０
【０５８１】
【化１４９】
2009544612.tif 000252
表２０．２１
【０５８２】
【化１５０】
2009544612.tif 000253
表２０．２２
【０５８３】
【化１５１】
2009544612.tif 000254
表２０．２３
【０５８４】
【化１５２】
2009544612.tif 000255
表２０．２４
【０５８５】
【化１５３】
2009544612.tif 000256
表２０．２５
【０５８６】
【化１５４】
2009544612.tif 000257
表２０．２６
【０５８７】
【化１５５】
2009544612.tif 000258
表２０．２７
【０５８８】
【化１５６】
2009544612.tif 000259
表２０．２８
【０５８９】
【化１５７】
2009544612.tif 000260
表２０．２９
【０５９０】
【化１５８】
2009544612.tif 000261
表２０．３０
【０５９１】
【化１５９】
2009544612.tif 000262
表２０．３１
【０５９２】
【化１６０】
2009544612.tif 000263
表２０．３２
【０５９３】
【化１６１】
2009544612.tif 000264
表２０．３３
【０５９４】
【化１６２】
2009544612.tif 000265
表２０．３４
【０５９５】
【化１６３】
2009544612.tif 000266
表２０．３５
【０５９６】
【化１６４】
2009544612.tif 000267
表２０．３６
【０５９７】
【化１６５】
2009544612.tif 000268
表２０．３７
【０５９８】
【化１６６】
2009544612.tif 000269
表７
１．Ｂのプロドラッグ
【０５９９】
【化１６７】
2009544612.tif 000270
【０６００】
【化１６８】
2009544612.tif 000271
１．Ｄのプロドラッグ
【０６０１】
【化１６９】
2009544612.tif 000272
【０６０２】
【化１７０】
2009544612.tif 000273
１．Ｅのプロドラッグ
【０６０３】
【化１７１】
2009544612.tif 000274
【０６０４】
【化１７２】
2009544612.tif 000275
１．Ｇのプロドラッグ
【０６０５】
【化１７３】
2009544612.tif 000276
【０６０６】
【化１７４】
2009544612.tif 000277
１．Ｉのプロドラッグ
【０６０７】
【化１７５】
2009544612.tif 000278
【０６０８】
【化１７６】
2009544612.tif 000279
１．Ｊのプロドラッグ
【０６０９】
【化１７７】
2009544612.tif 000280
【０６１０】
【化１７８】
2009544612.tif 000281
【０６１１】
【化１７９】
2009544612.tif 000282
１．Ｌのプロドラッグ
【０６１２】
【化１８０】
2009544612.tif 000283
【０６１３】
【化１８１】
2009544612.tif 000284
１．Ｏのプロドラッグ
【０６１４】
【化１８２】
2009544612.tif 000285
【０６１５】
【化１８３】
2009544612.tif 000286
【０６１６】
【化１８４】
2009544612.tif 000287
１．Ｐのプロドラッグ
【０６１７】
【化１８５】
2009544612.tif 000288
【０６１８】
【化１８６】
2009544612.tif 000289
１．Ｕのプロドラッグ
【０６１９】
【化１８７】
2009544612.tif 000290
【０６２０】
【化１８８】
2009544612.tif 000291
【０６２１】
【化１８９】
2009544612.tif 000292
１．Ｗのプロドラッグ
【０６２２】
【化１９０】
2009544612.tif 000293
【０６２３】
【化１９１】
2009544612.tif 000294
１．Ｙのプロドラッグ
【０６２４】
【化１９２】
2009544612.tif 000295
【０６２５】
【化１９３】
2009544612.tif 000296
【０６２６】
【化１９４】
2009544612.tif 000297
２．Ｂのプロドラッグ
【０６２７】
【化１９５】
2009544612.tif 000298
【０６２８】
【化１９６】
2009544612.tif 000299
２．Ｄのプロドラッグ
【０６２９】
【化１９７】
2009544612.tif 000300
【０６３０】
【化１９８】
2009544612.tif 000301
【０６３１】
【化１９９】
2009544612.tif 000302
２．Ｅのプロドラッグ
【０６３２】
【化２００】
2009544612.tif 000303
【０６３３】
【化２０１】
2009544612.tif 000304
２．Ｇのプロドラッグ
【０６３４】
【化２０２】
2009544612.tif 000305
【０６３５】
【化２０３】
2009544612.tif 000306
【０６３６】
【化２０４】
2009544612.tif 000307
２．Ｉのプロドラッグ
【０６３７】
【化２０５】
2009544612.tif 000308
【０６３８】
【化２０６】
2009544612.tif 000309
２．Ｊのプロドラッグ
【０６３９】
【化２０７】
2009544612.tif 000310
【０６４０】
【化２０８】
2009544612.tif 000311
２．Ｌのプロドラッグ
【０６４１】
【化２０９】
2009544612.tif 000312
【０６４２】
【化２１０】
2009544612.tif 000313
【０６４３】
【化２１１】
2009544612.tif 000314
２．Ｏのプロドラッグ
【０６４４】
【化２１２】
2009544612.tif 000315
【０６４５】
【化２１３】
2009544612.tif 000316
２．Ｐのプロドラッグ
【０６４６】
【化２１４】
2009544612.tif 000317
【０６４７】
【化２１５】
2009544612.tif 000318
【０６４８】
【化２１６】
2009544612.tif 000319
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薬学的処方物
本発明の化合物は、通常の慣例を踏まえて選択される従来の担体および賦形剤とともに製剤化される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、充填剤、結合剤などを含む。水性処方物は、無菌の形態で調製され、また、経口投与以外によって送達されることが意図されるときは、通常、等張性である。すべての処方物は、必要に応じて、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）（本明細書中でその全体が参考により組み込まれる）に示されているような賦形剤を含む。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストリンなどの炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。処方物のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０８９１】
活性成分を単独で投与することが可能である場合、その活性成分が薬学的処方物として存在することが好ましい場合がある。動物とヒトの両方に対する使用を意図した本発明の処方物は、１つ以上の許容可能な担体および必要に応じて他の治療的な成分とともに、上で定義したような少なくとも１つの活性成分を含む。その担体（複数を含む）は、処方物の他の成分と適合可能であり、そしてそのレシピエントに対して生理的に無害であるという意味において「許容可能」である必要がある。
【０８９２】
本処方物は、前述の投与経路に適したものを含む。本処方物は、便利に単位剤形で存在し得、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。手法および処方物は、通常、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）（その全体が本明細書中で参考により組み込まれる）に見られる。そのような方法は、活性成分と、１つ以上の副成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。通常、本処方物は、活性成分と、液体担体もしくは微粉化された固体担体またはその両方とを一様におよび密接に会合させ、次いで、必要であれば、その生成物を成形することによって、調製される。
【０８９３】
経口投与に適した本発明の処方物は、各々が所定量の活性成分を含んでいる別個の単位（例えば、カプセル、カシェ剤または錠剤）として；散剤もしくは顆粒剤として；水性または非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として；または、水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして存在し得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与され得る。
【０８９４】
錠剤は、必要に応じて１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形することによって作製される。圧縮錠剤は、適当な機械において活性成分を圧縮することによって散剤または顆粒剤などの自由流動型で調製され得、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化された活性成分の混合物を適当な機械において成形することによって作製され得る。錠剤は、必要に応じて、コーティングされ得るか、またはスコア付けされ得、また、必要に応じて、活性成分の緩徐な放出または制御された放出をもたらすように製剤化される。
【０８９５】
眼または他の外部組織、例えば、口腔および皮膚に投与するために、本処方物は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％ｗ／ｗ単位で０．１％〜２０％の範囲（例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）の活性成分（複数を含む）を含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗおよび最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で活性成分（複数を含む）を含む局所的な軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤化されるとき、活性成分は、パラフィン性または水混和性の軟膏基剤とともに使用され得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリームに製剤化され得る。
【０８９６】
所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む））およびそれらの混合物を含み得る。局所的処方物は、望ましくは、皮膚または他の患部を通過する活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含み得る。そのような経皮浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが挙げられる。
【０８９７】
本発明のエマルジョンの油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。その油相は、単に乳化剤（別途、排出促進剤として知られる）を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油との混合物または脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性の乳化剤とともに含められる。油と脂肪との両方を含むこともまた、好ましい。また、安定剤（複数を含む）を含むかまたは含まない乳化剤（複数を含む）は、いわゆる乳化ろうを構成し、そのろうは、油および脂肪とともに、クリーム処方物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０８９８】
本発明の処方物における使用に適した排出促進剤およびエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ．ＲＴＭ．６０、Ｓｐａｎ．ＲＴＭ．８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０８９９】
本処方物に適した油または脂肪の選択は、所望の美容特性を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器から漏出しないような適当な稠性を有する、ベタベタせず、非染色性であり、そして、洗浄可能な製品である必要がある。直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルの混合物）が使用され得、最後の３つが、好ましいエステルである。これらは、求められる特性に応じて、単独でまたは併用で使用され得る。あるいは、高融点脂質（例えば、白色ワセリンおよび／もしくは液体パラフィンまたは他の鉱油）が使用される。
【０９００】
本発明の薬学的処方物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤および必要に応じて他の治療薬とともに１つ以上の本発明の化合物を含む。活性成分を含んでいる薬学的処方物は、意図される投与方法に適した任意の形態であり得る。例えば、経口使用のために使用されるときは、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用を意図した組成物は、薬学的組成物の製造の分野において公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤をはじめとした１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合されて活性成分を含んでいる錠剤は、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、消化管における崩壊および吸着を遅延させ、それによって長時間にわたって持効性をもたらすために、マイクロカプセル化をはじめとした公知の手法によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料は、単独でまたはろうとともに使用され得る。
【０９０１】
経口使用のための処方物は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして存在してもよいし、活性成分が、水または油の媒質（例えば、落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油）と混合される軟質ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０９０２】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合されて、活性な材料を含む。そのような賦形剤としては、懸濁剤（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）および分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン））、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液は、１つ以上の保存剤（例えば、ｎ−ヒドロキシ−安息香酸エチルまたはｎ−ヒドロキシ−安息香酸ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含み得る。
【０９０３】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油）または鉱油（例えば、液体パラフィン）に懸濁することによって製剤化され得る。経口懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、本明細書中に示されるもの）および香味剤は、口当たりのよい経口調製物を提供するために加えられ得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存され得る。
【０９０４】
水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適した本発明の分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤と混合されて活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示されたものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在し得る。
【０９０５】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油エマルジョンの形態であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液体パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。エマルジョンは、甘味剤および香味剤も含み得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）とともに製剤化され得る。そのような処方物はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤を含み得る。
【０９０６】
本発明の薬学的組成物は、無菌の注射可能な調製物（例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液）の形態であり得る。この懸濁液は、本明細書中で述べてきた適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤もしくは溶媒（例えば、１，３−ブタン−ジオール中の溶液）中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得るか、または凍結乾燥された粉末として調製され得る。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が、従来、溶媒または懸濁化媒質として使用され得る。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドをはじめとした任意の刺激の強くない固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、同様に、注射可能物の調製において使用され得る。
【０９０７】
単回投与形態を提供するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性処方物は、組成物の合計の約５〜約９５％（重量：重量）で変化し得る、適切な量および都合のよい量の担体材料と調合される、約１〜１０００ｍｇの活性材料を含み得る。薬学的組成物は、投与のために、容易に計測可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内点滴を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適当な体積の点滴が行われ得るように、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの活性成分を含み得る。
【０９０８】
眼への投与に適した処方物としては点眼剤が挙げられ、ここで、活性成分は、適当な担体、特に活性成分用の水性溶媒に溶解されているか、または懸濁されている。活性成分は、好ましくは、そのような処方物中に、０．５〜２０％、有利には、０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０９０９】
口腔における局所的投与に適した処方物としては、香味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；不活性な基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含む香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；および適当な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０９１０】
直腸投与用の処方物は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適当な基剤を含む坐剤として存在し得る。
【０９１１】
肺内投与または経鼻投与に適した処方物は、例えば、０．１〜５００μｍ（０．１〜５００μｍの範囲の粒径（例えば、０．５μｍ、１μｍ、３０μｍ、３５μｍなど）を含む）の範囲の粒径を有し、その処方物は、肺胞嚢に達するように鼻腔を介した迅速な吸入または口腔を介した吸入によって投与される。適当な処方物は、活性成分の水性または油性の溶液を含む。エアロゾル投与または乾燥粉末投与に適した処方物は、従来の方法に従って調製され得、また、他の治療薬（例えば、本明細書中に記載されるような感染症の処置または予防において今まで使用されていた化合物）とともに送達され得る。
【０９１２】
膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて適切であると当該分野で公知の担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト剤、泡沫またはスプレー処方物として存在し得る。
【０９１３】
非経口投与に適した処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および意図されるレシピエントの血液と処方物を等張にする溶質を含み得る水性および非水性で無菌の注射溶液；ならびに、懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性で無菌の懸濁液を含む。
【０９１４】
本処方物は、単位用量容器または複用量容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル内に入っており、使用の直前に、無菌の液体担体、例えば、注射用水を加えることだけが必要なフリーズドライの（凍結乾燥された）状態で保存され得る。即時調合の（Ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ）注射溶液および懸濁液は、先に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与量の処方物は、活性成分の、本明細書中の上で列挙したような１日用量もしくは単位１日サブ用量（ｕｎｉｔ  ｄａｉｌｙ  ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）またはその適切な割合を含むものである。
【０９１５】
本発明の処方物は、先に特に述べた成分に加えて、対象の処方物のタイプを考慮して当該分野において従来の他の薬剤を含み得ること、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含み得ることが理解されるべきである。
【０９１６】
本発明はさらに、先に定義したような少なくとも１つの活性成分を動物用担体とともに含む動物用の組成物を提供する。
【０９１７】
動物用担体は、組成物を投与する目的で有用な材料であり、獣医学分野において別途、不活性または許容可能である、固体、液体または気体の材料であり得、活性成分と適合可能である。これらの動物用組成物は、経口的に、非経口的に、または、他の任意の所望の経路によって投与され得る。
【０９１８】
本発明の化合物は、投薬の頻度を減少させるためかまたは活性成分の薬物動態学的なプロファイルもしくは毒性プロファイルを改善するために、活性成分の制御された放出を提供するようにも製剤化され得る。従って、本発明は、持続性の放出用または制御された放出用に製剤化される１つ以上の本発明の化合物を含む組成物も提供した。
【０９１９】
活性成分の有効量は、処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるか（低用量）または活性な疾患もしくは状態に対して使用されるか、送達方法および薬学的処方物に少なくとも依存し、従来の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。有効量は、１日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられ得る。代表的には、１日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられ得る。より代表的には、１日当たり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられ得る。より代表的には、１日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられ得る。例えば、体重が約７０ｋｇの成人ヒトに対する候補１日用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇまたは５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、単回投与または反復投与の形態で投与され得る。
【０９２０】
別の実施形態において、本願は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルならびに薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
【０９２１】
別の実施形態において、本願は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを少なくとも１つのさらなる活性な治療薬および薬学的に許容可能な担体とともに含む薬学的組成物を提供する。
【０９２２】
別の実施形態において、本願は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを少なくとも１つのさらなる活性な治療薬および薬学的に許容可能な担体とともに含む薬学的組成物を提供する。少なくとも１つのさらなる活性な治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【０９２３】
別の実施形態において、本願は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを少なくとも１つのさらなる活性な治療薬および薬学的に許容可能な担体とともに含む薬学的組成物を提供し；ここで、前記少なくとも１つの活性な治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、ここで、（１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群から選択され；（２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤は、カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｅｎｅ））、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１およびＲＤＥＡ８０６からなる群から選択され；（３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤は、ジドブジン、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ホジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、ＧＳ−７３４０、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ＫＰ−１４６１およびホサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）（以前はＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択され；（４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤は、テノホビルおよびアデホビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）からなる群から選択され；（５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（ＡＲ−１７７）、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ））、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８およびＢＡ０１１からなる群から選択され；（６）ｇｐ４１阻害剤は、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群から選択され；（７）ＣＸＣＲ４阻害剤は、ＡＭＤ−０７０であり；（８）エントリー阻害剤は、ＳＰ０１Ａであり；（９）ｇｐ１２０阻害剤は、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；（１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤は、イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）であり；（１１）ＣＣＲ５阻害剤は、アプラビロック（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、マラビロック（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択され；そして（１２）ＨＩＶを処置するための他の薬物は、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、Ａｍｐｌｉｇｅｎ、ＨＲＧ２１４、Ｃｙｔｏｌｉｎ、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ））、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される。
【０９２４】
別の実施形態において、本願は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはエステルを少なくとも１つのさらなる活性な治療薬および薬学的に許容可能な担体とともに含む薬学的組成物を提供し；ここで、少なくとも１つのさらなる活性な治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【０９２５】
より詳細には、本発明の１つ以上の化合物は、（１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群から選択され；（２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤は、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１およびＲＤＥＡ８０６からなる群から選択され；（３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤は、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、ＧＳ−７３４０、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１およびホサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択され；（４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤は、テノホビルおよびアデホビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）からなる群から選択され；（５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、エルビテグラビル、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８およびＢＡ０１１からなる群から選択され；（６）ｇｐ４１阻害剤は、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群から選択され；（７）ＣＸＣＲ４阻害剤は、ＡＭＤ−０７０であり；（８）エントリー阻害剤は、ＳＰ０１Ａであり；（９）ｇｐ１２０阻害剤は、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；（１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤は、イムニチンであり；（１１）ＣＣＲ５阻害剤は、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択され；そして（１２）ＨＩＶを処置するための他の薬物は、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、���ＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ、ＨＲＧ２１４、Ｃｙｔｏｌｉｎ、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される、からなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わされ得る。
【０９２６】
さらに別の実施形態において、本願は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはエステルを含む第１の薬学的組成物；ならびに、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物から選択される少なくとも１つのさらなる活性な治療薬を含む第２の薬学的組成物；を備える組み合わせ医薬品またはキットを提供する。
【０９２７】
投与の経路
本発明の１つ以上の化合物（本明細書中で活性成分といわれる）は、処置される状態にとって適切な任意の経路によって投与される。適当な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所的（頬側および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて変化し得ることが認識される。本発明の化合物の利点は、本発明の化合物が、経口的に生物が利用可能であり、経口的に投薬することができる点である。
併用療法
１つの実施形態において、本発明の化合物は、単独で、例えば、成分中または薬剤中に他の活性な治療薬を伴わずに投与され得る。別の実施形態において、本発明の化合物は、他の活性な治療的な成分または薬剤とともに使用される。好ましくは、他の活性な治療的な成分または薬剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物である。
【０９２８】
本発明の化合物の組み合わせは、代表的には、処置される状態、成分の交差反応性および組み合わされる薬の特性に基づいて選択される。例えば、感染症（例えば、ＨＩＶまたはＨＣＶ）を処置するとき、本発明の組成物は、治療薬（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わされる。
【０９２９】
本発明の化合物と組み合わされるのに適した適当な治療薬の非限定的な例としては、（１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群から選択され；（２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤は、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１およびＲＤＥＡ８０６からなる群から選択され；（３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤は、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、ＧＳ−７３４０、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１およびホサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択され；（４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤は、テノホビルおよびアデホビルからなる群から選択され；（５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、エルビテグラビル、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８およびＢＡ０１１からなる群から選択され；（６）ｇｐ４１阻害剤は、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群から選択され；（７）ＣＸＣＲ４阻害剤は、ＡＭＤ−０７０であり；（８）エントリー阻害剤は、ＳＰ０１Ａであり；（９）ｇｐ１２０阻害剤は、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；（１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤は、イムニチンであり；（１１）ＣＣＲ５阻害剤は、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択され；そして（１２）ＨＩＶを処置するための薬物は、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ���０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ、ＨＲＧ２１４、Ｃｙｔｏｌｉｎ、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される、が挙げられる。
【０９３０】
患者に対して同時投与または連続投与するための単一剤形において、本発明の任意の化合物を１つ以上の他の活性な治療薬と組み合わせることも可能である。併用療法は、同時レジメンまたは連続レジメンとして施され得る。連続的に投与されるとき、その組み合わせは、２回以上の投与で投与され得る。
【０９３１】
本発明の化合物と１つ以上の他の活性な治療薬との同時投与とは、通常、治療有効量の本発明の化合物および１つ以上の他の活性な治療薬が両方とも患者の体内に存在するような、本発明の化合物と１つ以上の他の活性な治療薬との同時投与または連続投与のことをいう。
【０９３２】
同時投与は、単位投薬量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ）の１つ以上の他の活性な治療薬の投与の前または後の、単位投薬量の本発明の化合物の投与、例えば、１つ以上の他の活性な治療薬の投与の数秒以内、数分以内または数時間以内の本発明の化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物の単位用量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）が初めに投与された後、数秒以内または数分以内に単位用量の１つ以上の他の活性な治療薬が投与され得る。あるいは、単位用量の１つ以上の他の活性な治療薬が、初めに投与された後、数秒以内または数分以内に単位用量の本発明の化合物が投与され得る。いくつかの場合において、単位用量の本発明の化合物が初めに投与されて、数時間後（例えば、１〜１２時間後）に、単位用量の１つ以上の他の活性な治療薬が投与されることが望ましい場合がある。他の場合において、単位用量の１つ以上の他の活性な治療薬が初めに投与されて、数時間後（例えば、１〜１２時間後）に、単位用量の本発明の化合物が投与されるのが望ましい場合がある。
【０９３３】
併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」をもたらし得、すなわち、その活性成分を一緒に使用したときに達成される効果は、それらの化合物を別々に使用することによってもたらされる効果の合計よりも大きい。相乗効果は、その活性成分が：（１）組み合わされた処方物において、共に製剤化され、そして同時に投与または送達されるとき；（２）別個の処方物として交互にまたは並行して送達されるとき；または（３）他のいくつかのレジメンによるときに、達成され得る。本化合物が、交互療法において送達されるとき、例えば、別個の錠剤、丸剤もしくはカプセルにおいて、または別個の注射器における異なる注射によって、連続的に投与または送達されるとき、相乗効果が達成され得る。通常、交互療法においては、有効な投与量の各活性成分が、連続的に、すなわち、一続きで投与されるのに対し、併用療法では、有効な投与量の２つ以上の活性成分が、一緒に投与される。
【０９３４】
別の実施形態において、本発明は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害するための方法を提供し、その方法は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０９３５】
別の実施形態において、本発明は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害するための方法を提供し、その方法は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる活性薬剤の治療量を同時投与する工程をさらに含む。
【０９３６】
別の実施形態において、本発明は、ＡＩＤＳまたはエイズ関連症候群（ＡＩＤＳ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）を処置するための方法を提供し、その方法は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０９３７】
別の実施形態において、本発明は、ＡＩＤＳまたはエイズ関連症候群（ＡＩＤＳ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）を処置するための方法を提供し、その方法は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルと、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる活性薬剤の治療量とを、そのような処置を必要とする患者に同時投与する工程を含む。
【０９３８】
さらに別の実施形態において、本願は、ＨＩＶ感染症を処置するための方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に、（１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群から選択され；（２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤は、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１およびＲＤＥＡ８０６からなる群から選択され；（３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤は、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、ＧＳ−７３４０、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１およびホサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択され；（４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤は、テノホビルおよびアデホビルからなる群から選択され；（５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、エルビテグラビル、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８およびＢＡ０１１からなる群から選択され；（６）ｇｐ４１阻害剤は、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群から選択され；（７）ＣＸＣＲ４阻害剤は、ＡＭＤ−０７０であり；（８）エントリー阻害剤は、ＳＰ０１Ａであり；（９）ｇｐ１２０阻害剤は、ＢＭＳ−４８８０４３またはＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；（１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤は、イムニチンであり；（１１）ＣＣＲ５阻害剤は、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択され；そして（１２）ＨＩＶを処置するための薬物は、ＢＡＳ−���００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ、ＨＲＧ２１４、Ｃｙｔｏｌｉｎ、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される、からなる群から選択される１つ以上のさらなる治療薬の治療有効量とともに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを投与する工程を含む。
【０９３９】
別の実施形態において、本発明は、レトロウイルスの複製を阻害する方法を提供し、その方法は、前記レトロウイルスと、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルとを接触させる工程を含む。
【０９４０】
別の実施形態において、本発明は、レトロウイルスの複製を阻害する方法を提供し、その方法は、前記レトロウイルスと、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルならびに１つ以上のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、エントリー阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる活性薬剤とを接触させる工程を含む。
【０９４１】
別の実施形態において、本発明は、ＡＩＤＳ、エイズ関連症候群またはＨＩＶ感染症の処置用の薬物を調製するための、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルまたはそのホスホネートプロドラッグの使用を提供する。
【実施例】
【０９４２】
（実施例１）
【０９４３】
【化４５９】
2009544612.tif 000562
【０９４４】
【化４６０】
2009544612.tif 000563
化合物１Ａ
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の化合物２Ａ（２４５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、実施例２を参照のこと）を８０℃において１８時間、市販の４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（１８６μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより白色固体を得た（３７１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、７９％）。エタノール（６ｍＬ）中の上記白色固体の溶液（２５４ｍｇ）に、１０％パラジウム／炭素（２５ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を水素雰囲気下で１．５時間撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥのパッドで濾過した。濾過した反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより、化合物１Ａを白色固体として得た（２３１ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、９０％）。質量スペクトル：３６２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１Ｄ
Ａｃｍｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｃ．から購入した［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−オキシラニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１Ｅ（０．９９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：４、２５ｍＬ）中の２０ｗｔ％水酸化パラジウム（０．１５ｇ）との混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥのパッドで濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２５〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより、白色固体を得た（０．６１８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、８３％）。上記生成物（０．５００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。炭酸セシウム（０．８７５ｇ、２．６８５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．２２３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を一晩室温に温めた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮することにより、白色（ｗｈｉｌｅ）固体を得た（０．５８９ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、８３％）。
【０９４５】
化合物１Ｂ
イソプロパノール（３．０ｍＬ）中の化合物１Ｄ（６４．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１Ａ（６５．９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（８．７ｍｇ）を加えた。８０℃で３日間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより、化合物１Ｂを白色固体として得た（８１．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、６８％）。質量スペクトル：６５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）中の化合物１Ｂ（８１．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温で７５分間撹拌した。混合物をトルエン（５ｍＬ）と共蒸発させた（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１×）。有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮することにより、粗生成物を得た。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（３５．３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＴＰＴＵ（Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）（５５．３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間室温で撹拌した。反応混合物にＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記粗生成物およびジイソプロピルエチルアミン（６４．９μＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）を滴下し、そして室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥した溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘおよび０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、化合物１を白色固体として得た（４８．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．３４（ｄ），７．１８−７．１５（ｄ），７．１３−７．１０（ｄ），６．７７−６．７４（ｄ），６．３４−６．３１（ｄ），６．０７（ｓ），５．６８−５．６７（ｄ），５．３２−５．３０（ｄ），５．１１−５．０４（ｍ），４．１８−４．０１（ｍ），３．９４−３．５７（ｍ），３．０２−２．９６（ｍ），２．８８−２．７５（ｍ），２．６１−２．５７（ｄ），１．７２−１．６４（ｍ），０．８６（ｓ）．質量スペクトル：７２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２）
【０９４６】
【化４６１】
2009544612.tif 000564
化合物２Ａ
０℃のアセトニトリル中の化合物２Ｈ（３．０１ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｆ．Ｍｉｌｌｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１４，９５９−９６３，２００４に従って調製したもの）の溶液に、ヒドラジン（１．６０ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その間に橙色の沈殿物が形成された。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルに懸濁し、濾過した。残渣をアセトニトリルに再懸濁し、濾過し、そして濃縮することにより、化合物２Ａを黄色油状物として、そして４−ニトロフェノールを夾雑物として得た（２．１４ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）。質量スペクトル：１８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２Ｂ
イソプロパノール（１２．０ｍＬ）中の、市販の４−（２−ピリジル）ベンズアルデヒド（０．６１５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および化合物２Ａ（０．４２１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより、オフホワイトの固体を得た（０．５５５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）。上記固体をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム（０．０９５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のｎ−トルエンスルホン酸（０．２９１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）中のＮａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ（２．４ｇ）の懸濁液を加え、混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（３×）、併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより、化合物２Ｂを白色泡沫状物として得た（０．４４９７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、８４％）。質量スペクトル：３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２Ｃ
イソプロパノール（１２．０ｍＬ）中の、市販の４−（３−ピリジル）ベンズアルデヒド（０．２２０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および化合物２Ａ（０．２２７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、精製する（シリカゲル、２〜１５％ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）ことにより、オフホワイトの固体を得た（０．１３０ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）。エタノール（１２ｍＬ）中の上記固体の溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（０．０５２ｇ）および酢酸（４２μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下において５０℃で１時間撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥのパッドで濾過した。濾過した反応混合物を濃縮し、精製する（シリカゲル、０〜１０％ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ）ことにより、化合物２Ｃを無色の薄膜状物として得た（０．０９１９ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、２２％）。質量スペクトル：３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２Ｄ
イソプロパノール（５．０ｍＬ）中の、４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（０．２００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および化合物２Ａ（０．２００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、精製する（シリカゲル、４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ））ことにより、オフホワイトの泡沫状物を得た。オフホワイトの泡沫状物をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム（０．０４０ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のｎ−トルエンスルホン酸（０．１２３ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮することにより、残渣として無色の薄膜状物を得た。残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）中のＮａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ（１．０ｇ）の懸濁液を加え、得られた混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（３×）、併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより、化合物２Ｄを白色泡沫状物として得た（０．１５１ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、３９％）。質量スペクトル：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２Ｅ
イソプロパノール（４．０ｍＬ）中の、化合物２Ｂ（１６７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）および化合物１Ｄ（１３７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製することにより、凍結乾燥後に、化合物２Ｅを白色粉末として得た（９７．６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、３２％）。質量スペクトル：６４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２Ｆ
イソプロパノール（２．５ｍＬ）中の、化合物２Ｃ（９１．９ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、化合物１Ｄ（７５．９ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）および酢酸（１１．８μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製する（シリカゲル、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから２０％ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ）ことにより、化合物２Ｆを白色泡沫状物として得た（２６．９ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ、１６％）。質量スペクトル：６４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２Ｇ
イソプロパノール（２．０ｍＬ）中の、化合物２Ｄ（６７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、化合物１Ｄ（５５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および酢酸（８．６μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３／ブライン溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。洗浄した有機層を濃縮し、精製する（シリカゲル、５０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、化合物２Ｇを透明の薄膜状物として得た（７０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、５７％）。質量スペクトル：６５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の化合物２Ｅ（９７．６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物を含む画分を貯蔵し、濃縮した。得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とともに１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×）ことにより、有機相を得た。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、凍結乾燥することにより、生成物を白色粉末として得た（５０．６ｍｇ、０．０９２２ｍｍｏｌ）。
【０９４７】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（３７．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＴＰＴＵ（５９．４１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３５分間撹拌した。反応混合物にＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上記生成物およびＮ−メチルモルホリン（４０μＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。洗浄した反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）で精製し、再度逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）で精製し、凍結乾燥することにより、化合物２を白色粉末として得た（４８ｍｇ、０．０６６７ｍｍｏｌ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．６０（ｍ，１４Ｈ），２．９７−２．６２（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の化合物２Ｆ（２６．９ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した（３×）。併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、高真空下で乾燥することにより、粗生成物を得た。
【０９４８】
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１７．３ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ）およびＴＰＴＵ（２７．１ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間室温で撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の上記粗生成物およびＮ−メチルモルホリン（１４μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。洗浄した反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、凍結乾燥することにより、化合物３を白色粉末として得た（２０ｍｇ、０．０２７８ｍｍｏｌ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．６０（ｍ，１４Ｈ），２．９７−２．６２（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の化合物２Ｇ（７０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した（３×）。併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、アセトニトリル／Ｈ２Ｏから凍結乾燥することにより、粗生成物を得た。
【０９４９】
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（４５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＴＰＴＵ（７１ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の上記粗生成物およびＮ−メチルモルホリン（４８μＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。洗浄した反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）で精製し、凍結乾燥することにより、化合物４を白色粉末として得た（５０ｍｇ、０．０６９０ｍｍｏｌ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．６０（ｍ，１７Ｈ），２．９７−２．６２（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例３）
【０９５０】
【化４６２】
2009544612.tif 000565
化合物５
Ｂｏｌｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３３８７−３４０１（その全体が本明細書中で参考により組み込まれる）の方法に従って調製した化合物３Ａ（０．１２０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００３ｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）を加えた後、化合物２Ｈ（０．１５０２ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温に温め、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ（３×）、１Ｍ  ＮａＯＨ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。洗浄した有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製することにより、凍結乾燥後に白色粉末を得た。白色粉末をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とともに１時間撹拌した。次いで、ブラインを加え、得られた生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。凍結乾燥することにより、化合物５を白色粉末として得た（３１．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６０−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．０５（ｍ，５Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．４０（ｍ，１１Ｈ），２．９５−２．６８（ｍ，７Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル：６７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例４）
【０９５１】
【化４６３】
2009544612.tif 000566
化合物４Ａ
イソプロパノール（４．０ｍＬ）中の、化合物２Ｂ（１４８ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）および市販の化合物４Ｄ（１４８ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより、化合物４Ａを白色泡沫状物として得た（１１５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、４５％）。質量スペクトル：６１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４Ｂ
イソプロパノール（３．０ｍＬ）中の、化合物２Ｂ（１０２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）および市販の化合物４Ｅ（２２７ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌの溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより、不純な生成物を得て、それを逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、凍結乾燥することにより、化合物４Ｂを白色粉末として得た（２１．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１２％）。質量スペクトル：６１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の化合物４Ａ（１１５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物を含む画分を貯蔵し、濃縮することにより、残渣を得た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とともに１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、凍結乾燥することにより、生成物を白色粉末として得た（５０．２ｍｇ、０．０９２２ｍｍｏｌ）。
【０９５２】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（３２．２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＴＰＴＵ（５０．７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上で得られた生成物およびＮ−メチルモルホリン（２５μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。洗浄した反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）で精製し、再度、逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、凍結乾燥することにより、化合物６を白色粉末として得た（４５ｍｇ、０．０５６０ｍｍｏｌ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．０５（ｍ，５Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．４０（ｍ，１１Ｈ），２．９７−２．６２（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：６９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の化合物４Ｂ（２１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した（３×）。併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、高真空下で乾燥することにより、粗生成物を得た。
【０９５３】
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１４ｍｇ、０．０７４８３ｍｍｏｌ）およびＴＰＴＵ（２２ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３５分間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の上記粗生成物およびＮ−メチルモルホリン（１５μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。洗浄した反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、凍結乾燥することにより、化合物７を白色粉末として得た（１５．３ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３５−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．０５（ｍ，５Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．５０（ｍ，１２Ｈ），３．２０−２．６２（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：６９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例５）
【０９５４】
【化４６４】
2009544612.tif 000567
【０９５５】
【化４６５】
2009544612.tif 000568
化合物５Ａ
イソプロパノール（５．０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（０．１０７ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）および化合物２Ａ（０．２４７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより、白色泡沫状物を得た（０．２８９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）。白色泡沫状物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム（０．０７２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｎ−トルエンスルホン酸（０．２１９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中のＮａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ（０．６ｇ）の懸濁液を加え、得られた混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（３×）、併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより、化合物５Ａを白色泡沫状物として得た（０．２１２１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、７３％）。質量スペクトル：２７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５Ｅ
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：２、３０ｍＬ）中の、市販の［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−オキシラニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）と１０ｗｔ％パラジウム／炭素（０．４００ｇ）との混合物を水素雰囲気下で２．５時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥのパッドで濾過し、濃縮することにより、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解された白色固体を得た。この溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．１５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより、白色固体を得た（０．１．４８１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、６６％）。
【０９５６】
化合物５Ｂ
イソプロパノール（２．０ｍＬ）中の、化合物５Ｅ（０．０９０ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ（０．０６１ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および酢酸（１０μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより、化合物５Ｂを白色固体として得た（０．０９９ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、６６％）。質量スペクトル：６９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５Ｃ
アセトン中の、化合物５Ｂ（０．０９９ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（０．０３７ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびジメトキシプロパン（０．１７７ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を４．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、固体の炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより、化合物５Ｃを白色泡沫状物として得た（０．０７６７ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、７３％）。質量スペクトル：７３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５Ｄ
スミスプロセスバイアル（Ｓｍｉｔｈ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｖｉａｌ）に、化合物５Ｃ（０．０７６７ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（０．０３２３ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２６ｍＬ）およびＤＭＥ（０．６ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射を用いて１２０℃で２５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。洗浄した反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することにより、茶色油状物を得た（５０．６ｍｇ、０．０７６８ｍｍｏｌ、７３％）。質量スペクトル：６５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物８
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中の化合物５Ｄ（１５ｍｇ、０．０２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した（３×）。併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、高真空下で乾燥することにより、粗生成物を得た。
【０９５７】
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（９．５ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）およびＴＰＴＵ（１５ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物にＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の上記粗生成物およびＮ−メチルモルホリン（７．５μＬ、０．０６８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。洗浄した反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、凍結乾燥することにより、化合物８を白色粉末として得た（７．７ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．２２（ｍ，１２Ｈ），３．１０−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：６９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例６）
【０９５８】
【化４６６】
2009544612.tif 000569
化合物６Ｄ
２６０ｍＬのＭｅＣＮ中の２−トリメチルシラニル−エタノール（７．４ｍＬ、５１．８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）にＴＥＡ（２１．９ｍＬ、１５５．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を加えた後、ジスクシンイミジルカーボネート（２０ｇ、１．５ｅｑ．）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３を使用して抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。残渣にエーテル（１００ｍＬ）を加えることにより、沈殿物が形成した。沈殿物を濾過し、乾燥することにより、化合物６Ｄを白色固体として得た（１１．１ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．４２（ｔ，３Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），１．１６（ｔ，２Ｈ），０．１（ｓ，９Ｈ）．
化合物６Ｅ
０℃の５０ｍＬのＴＨＦ中の化合物６Ｄ（６ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）にヒドラジン一水和物（５．７３ｍＬ、１１５．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を加えた。沈殿物が形成した。反応物を１Ｈ  ＮＭＲでモニタリングした。２時間後に反応が完了した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、ブライン（１×）を使用して抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮することにより、化合物６Ｅを白色固体として得た（３．２３ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８４（ｂ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），１．００（ｔ，２Ｈ），０．１（ｓ，９Ｈ）．
化合物６Ｆ
室温の３０ｍＬのＥｔＯＨ中の化合物６Ｅ（３．２３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に４−ピリジン−２−イル−ベンズアルデヒド（３．３５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（２×）およびブライン（１×）を使用して抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。残渣を再度結晶化する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）ことにより、化合物６Ｆを白色固体として得た（５．１３ｇ、８２％）。ＬＣ−ＭＳは、３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９５９】
化合物６Ｇ
室温の３０ｍＬのＴＨＦ中の化合物６Ｆ（５．１３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）にシアノホウ水素化ナトリウム（９９０ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を加えた後、トルエン−４−スルホン酸一水和物（２．８５ｇ、１．０ｅｑ．）を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣にＴＨＦ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）との混合物を加えた。０℃の上記懸濁液に１Ｎ  ＮａＯＨ（８２ｍＬ、５．５ｅｑ．）を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ブラインを使用して抽出した（２×）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲル（３０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、化合物６Ｇを白色固体として得た（４．４ｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳは、３４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９６０】
化合物６Ｈ
イソプロパノール（１５ｍＬ）を化合物６Ｇ（１．９６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびエポキシド（［２−（４−ベンジルオキシ（ｂｎｚｙｌｏｘｙ）−フェニル）−１−オキシラニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（２．１１ｇ、１．０ｅｑ．）に加えた。反応混合物を１７時間６５℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（３０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、化合物６Ｈを白色固体として得た（１．５ｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳは、７３５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋を示す。
【０９６１】
化合物６Ｃ
ＭｅＣＮ中の１Ｎ  ＨＣｌ（２４ｍＬ、過剰量）を０℃の化合物６Ｈ（３６０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を０℃で２．５時間撹拌した。０℃の２２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えることによって、反応混合物をクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３を使用して抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル（２−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）精製することにより、化合物６Ｃを白色固体として得た（２８５ｍｇ、９２％）。ＬＣ−ＭＳは、６３５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋を示す。
【０９６２】
化合物６Ａ
ＴＰＴＵ（３８ｍｇ、１．５ｅｑ．）を０℃の１．５ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２５ｍｇ、１．５ｅｑ．）に加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。１．５ｍＬのＤＭＦ中の化合物６Ｃ（５３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＥＡ（４５μＬ、３．０ｅｑ．）を加えた。反応物を０℃で撹拌し、次いで、一晩室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによるシリカゲル（４０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、化合物６Ａを白色固体として得た（６１ｍｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ：７８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６Ｂ
４Ｎ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を化合物６Ａ（６０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中の０．１％ＴＦＡ）で精製することにより、化合物６Ｂを白色固体として得た（３６ｍｇ、７５％）。ＬＣ−ＭＳ：６４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９
ＤＩＥＡ（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を、室温（ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｒａｔｕｒｅ）の０．３ｍＬのＭｅＣＮ中の化合物６Ｂ（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に加えた後、２Ｈ（炭酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル４−ニトロ−フェニルエステル）（９．２ｍｇ、１．０５ｅｑ．）およびＤＭＡＰ（０．７ｍｇ、０．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで抽出した。有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中の０．０５％ＴＦＡ）で精製することにより、化合物９を白色固体として得た（４．５ｍｇ、１９％）。ＬＣ−ＭＳ：７９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｓ，４Ｈ），４．９８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．９６（ｍ，８Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．
化合物１０
ＤＩＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を、室温の０．３ｍＬのＭｅＣＮ中の化合物６Ｂ（１０ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）に加えた後、モノフランカーボネート（ＷＯ２００５０６４００８に従って調製した炭酸４−ニトロ−フェニルエステルテトラヒドロ−フラン−３−イルエステル）（５ｍｇ、１．２ｅｑ．）およびＤＭＡＰ（０．６ｍｇ、０．３ｅｑ．）を加えた。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中の０．０５％ＴＦＡ）およびｐｒｅｐ  ＴＬＣ（シリカゲル）；８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、化合物１０を白色固体として得た（１．６ｍｇ、１４％）。ＬＣ−ＭＳ：７５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），５．０２（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．９６（ｍ，１０Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．
（実施例７）
【０９６３】
【化４６７】
2009544612.tif 000570
化合物７Ａ
市販の４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒド（８０６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を２５ｍＬのイソプロパノール中のカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に加えた。反応混合物を７０分間８０℃に加熱した。沈殿物が形成した。反応混合物を室温に冷却し、氷を加えた。沈殿物を濾過で除去し、乾燥することにより、化合物７Ａを淡黄色固体として得た（１．３４ｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ：３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７Ｂ
シアノホウ水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｒｉｄｅ）（２６０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を、２０ｍＬのＴＨＦ中の化合物７Ａ（１．３４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に加えた後、１０ｍＬのＴＨＦ中のトルエン−４−スルホン酸一水和物（７５１ｍｇ、１．０ｅｑ．）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（１×）およびブライン（１×）で抽出した。有機層を濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合物に溶解した。溶液に四ホウ酸ナトリウム十水和物（６．３２ｇ、４．２ｅｑ．）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（２×）およびブライン（１×）で抽出した。有機層を濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥することにより、化合物７Ｂを白色固体として得た（１．３１ｇ、９７％）。ＬＣ−ＭＳ：３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７Ｃ
酢酸（８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を、１．８ｍＬのＩＰＡ中の化合物７Ｂ（５９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および化合物１Ｄ（５１ｍｇ、１．０ｅｑ．）に加えた。反応混合物を１９時間８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲル（４０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、化合物７Ｃを白色固体として得た（８２ｍｇ、７４％）。ＬＣ−ＭＳ：６５７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
化合物７Ｄ
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、０℃の２．０ｍＬのＤＣＭ中の化合物７Ｃ（８２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した（２×）。有機層を濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥することにより、化合物７Ｄを白色固体として得た（４８ｍｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ：５５７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９６４】
化合物７Ｅ
ＴＰＴＵ（４０ｍｇ、１．５ｅｑ．）を、０℃の２．５ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）に加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。化合物７Ｄ（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＥＡ（４７μＬ、３．０ｅｑ．）を加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、一晩室温まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（１×）およびブライン（１×）で抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによるシリカゲル（４０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、化合物７Ｅを白色固体として得た（４１ｍｇ、６５％）。ＬＣ−ＭＳ：７２８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
化合物７Ｆ
亜硫酸ジメチル（０．６ｍＬ）とＴＦＡ（２．４ｍＬ）との混合物を、室温の２．０ｍＬのＤＣＭ中の化合物７Ｅ（４１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（２×）およびブライン（１×）で抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによるシリカゲル（４−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、白色固体を得た（１５．５ｍｇ、４６％）。ＬＣ−ＭＳ：５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１１
ＤＩＥＡ（９．４μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を、１．０ｍＬのＤＣＭ中の、化合物７Ｆ（１５．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および２Ｈ（８．４ｍｇ、１．０５ｅｑ．）に加えた後、ＤＭＡＰ（０．７ｍＬ、０．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによるシリカゲル（４−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、化合物１１を白色固体として得た（３．０ｍｇ、１５％）。ＬＣ−ＭＳ：７５０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，１０Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，５Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９（ｓ，９Ｈ）．
（実施例８）
【０９６５】
【化４６８】
2009544612.tif 000571
化合物８Ａ
４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（市販のもの）（１１２ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、５ｍＬのイソプロパノール中の化合物２Ａ（１５２ｍｇ、１．０ｅｑ．）に加えた。反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。淡黄色の沈殿物が形成した。反応混合物を室温に冷却し、氷を加えた。沈殿物を濾過し、乾燥することにより、化合物８Ａを淡黄色固体として得た（２００ｍｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ：３４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物８Ｂ
１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｍｇ）を、５０ｍＬのエタノール中の化合物８Ａ（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に加えた。Ｈ２バルーンを反応容器に適用した。４時間後に反応は完了した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥパッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィによるシリカゲル（２−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、化合物８Ｂを淡黄色固体として得た（３２ｍｇ、６４％）。ＬＣ−ＭＳ：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物８Ｃ
酢酸（４．２μＬ、０．０７ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を、１．８ｍＬのＩＰＡ中の化合物８Ｂ（３２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および化合物７Ｇ（２７ｍｇ、１．０ｅｑ．）に加えた。反応混合物を２６時間８０℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィによるシリカゲル（４−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、化合物８Ｃを白色固体として得た（２３ｍｇ、３９％）。ＬＣ−ＭＳ：６６１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
化合物８Ｄ
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、０℃の２．０ｍＬのＤＣＭ溶液中の化合物８Ｃ（２３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した（２×）。有機層を濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥することにより、化合物８Ｄを白色固体として得た（１１．５ｍｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ：５６１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
化合物１２
ＴＰＴＵ（９ｍｇ、１．５ｅｑ．）を、０℃の１．０ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）に加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。化合物８Ｄ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＤＩＥＡ（１０．５μＬ、３．０ｅｑ．）を加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、９０分間室温まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（１×）およびブライン（１×）で抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによるシリカゲル（２−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、化合物１２を白色固体として得た（７．４ｍｇ、５２％）。ＬＣ−ＭＳ：７１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，１０Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，５Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９（ｓ，９Ｈ）．
（実施例９）
【０９６６】
【化４６９】
2009544612.tif 000572
【０９６７】
【化４７０】
2009544612.tif 000573
化合物９Ａ
丸底フラスコに、化合物５Ｅ（１．２４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．７４１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２７６ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を投入した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７．５ｍＬ、１５．０５ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、１０ｍＬに濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、３０〜６０％イソプロパノール／Ｈｅｘ）で精製することにより、白色固体を得た（０．７２４７ｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳは、３４１．１（Ｍ＋Ｈ）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
化合物９Ｂ１
ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒド（１６８μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物５Ａに類似の様式で化合物９Ｂ１を調製した；（０．３２９ｇ、６９％）。質量スペクトル：２９６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｂ２
ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒド（１４３μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物５Ａに類似の様式で化合物９Ｂ２を調製した；（０．２８６７ｇ、７１％）。質量スペクトル：２９６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｂ３
ベンズアルデヒドの代わりに２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（０．４０５２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物５Ａに類似の様式で化合物９Ｂ３を調製した。；（０．３３４ｇ、４７％）。質量スペクトル：３３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｂ４
ベンズアルデヒドの代わりに５−クロロ，２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．１６０ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物５Ａに類似の様式で化合物９Ｂ４を調製した。；（０．２０９９ｇ、６０％）。質量スペクトル：３４８．８，３５０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｂ５
ベンズアルデヒドの代わりに２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物５Ａに類似の様式で化合物９Ｂ５を調製した。
【０９６８】
化合物９Ｂ６
ベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物５Ａに類似の様式で化合物９Ｂ６を調製した。
【０９６９】
化合物９Ｂ７
ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ，３−フルオロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物５Ａに類似の様式で化合物９Ｂ７を調製した；
化合物９Ｂ８
ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物５Ａに類似の様式で化合物９Ｂ８を調製した。
【０９７０】
化合物９Ｂ９
ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物５Ａに類似の様式で化合物９Ｂ９を調製した。
【０９７１】
化合物９Ｂ１０
ベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．３０７７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物５Ａに類似の様式で化合物９Ｂ１０を調製した；（０．３４６９ｇ、６０％）。質量スペクトル：３６４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｂ１１
ベンズアルデヒドの代わりに４−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒド（０．２４９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物５Ａに類似の様式で化合物９Ｂ１１を調製した；（０．２８０８ｇ、５２％）。質量スペクトル：３２１．８，３２２．８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｂ１２
ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（０．２５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物５Ａに類似の様式で化合物９Ｂ１２を調製した；（０．３１１ｇ、５７％）。質量スペクトル：３２１．８，３２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｂ１３
丸底フラスコに、１．５ｍＬのＩＰＡ中の、化合物２Ａ（２０１ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１２３μＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）を投入した。反応物を一晩８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、氷に注ぎ込み、沈殿物が形成した。沈殿物を濾過し、乾燥することにより、白色固体を得た（３０９ｍｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳは、３４４．８（Ｍ＋Ｈ）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ）．２０ｍＬのＴＨＦ中の上記化合物に、シアノホウ水素化ナトリウム（６８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた後、トルエン−４−スルホン酸一水和物（２０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。反応物を部屋で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をＴＨＦ／水混合物（１０ｍＬ：１０ｍＬ）に再度溶解した。溶液に四ホウ酸ナトリウム十水和物（１．４４ｇ、４．２ｅｑ．）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（２×）およびブライン（１×）で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル（４０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、白色固体を得た（２０６ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６０（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｑ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）．
化合物９Ｂ１４
イソプロパノール（１３ｍＬ）中の化合物２Ａ（４０１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を８０℃において４時間、市販の３−クロロベンズアルデヒド（３６４μＬ、３．２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に冷却し、精製する（シリカゲル、３０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、白色泡沫状物を得た（６６２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、９９％）。エタノール（１５ｍＬ）中の上記泡沫状物の溶液に１０％パラジウム／炭素（６６ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濃縮し、精製する（シリカゲル、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、透明の黄色油状物を得た（２２２ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、３３％）。質量スペクトル：３１２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｂ１５
４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物９Ｂ１３と同様の様式で化合物９Ｂ１５を調製した。ＬＣ−ＭＳは：３３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９７２】
化合物９Ｂ１６
４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物９Ｂ１３と同様の様式で化合物９Ｂ１６を調製した。ＬＣ−ＭＳは：３１４．８（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９７３】
化合物９Ｂ１７
４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに４−シアノベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物９Ｂ１３と同様の様式で化合物９Ｂ１７を調製した。ＬＣ−ＭＳは：３０１．９（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９７４】
化合物９Ｂ１８
４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物９Ｂ１３と同様の様式で化合物９Ｂ１８を調製した。ＬＣ−ＭＳは：３１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９７５】
化合物９Ｂ１９
４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物９Ｂ１３と同様の様式で化合物９Ｂ１９を調製した。ＬＣ−ＭＳは：３４６．９（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９７６】
化合物９Ｂ２０
４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物９Ｂ１３と同様の様式で化合物９Ｂ２０を調製した。ＬＣ−ＭＳは：３４６．９（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９７７】
化合物９Ｂ２１
４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−５−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物９Ｂ１３と同様の様式で化合物９Ｂ２１を調製した。ＬＣ−ＭＳは：３３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９７８】
化合物９Ｂ２２
４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物９Ｂ１３と同様の様式で化合物９Ｂ２２を調製した。ＬＣ−ＭＳは：３３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９７９】
化合物９Ｂ２３
４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物９Ｂ１３と同様の様式で化合物９Ｂ２３を調製した。ＬＣ−ＭＳは：３３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９８０】
化合物９Ｂ２４
イソプロパノール（１２ｍＬ）中の化合物２Ａ（３８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、８０℃において４時間、市販の２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（３３１μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に冷却し、精製する（シリカゲル、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、白色泡沫状物を得た（６１７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、９８％）。エタノール（１５ｍＬ）中の上記泡沫状物の溶液に、１０％パラジウム／炭素（６２ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濃縮し、精製する（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、白色固体を得た（４７６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、７７％）。質量スペクトル：３１４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｂ２５
２，４−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物９Ｂ２４と同様の様式で化合物９Ｂ２５を調製した。
【０９８１】
化合物９Ｂ２６
イソプロパノール（１２ｍＬ）中の化合物２Ａ（３８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、８０℃において４時間、市販の２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（３３１μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に冷却し、精製する（シリカゲル、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、白色泡沫状物を得た（６１７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、９８％）。エタノール（１５ｍＬ）中の上記泡沫状物の溶液に１０％パラジウム／炭素（６２ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濃縮し、精製する（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、白色固体を得た（４７６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、７７％）。質量スペクトル：３１４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｂ２７
２，４−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物９Ｂ２４と同様の様式で化合物９Ｂ２７を調製した。
【０９８２】
化合物９Ｂ２８
２，４−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物９Ｂ２４と同様の様式で化合物９Ｂ２８を調製した。
【０９８３】
化合物９Ｂ２９
イソプロパノール（１２ｍＬ）中の化合物２Ａ（３８１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を８０℃において４時間、市販の３−フルオロベンズアルデヒド（３３２μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に冷却し、精製する（シリカゲル、３０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、白色泡沫状物を得た（５５８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、９４％）。エタノール（１５ｍＬ）中の上記泡沫状物の溶液に、１０％パラジウム／炭素（５６ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濃縮し、精製する（シリカゲル、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、白色固体を得た（４８５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、８６％）。質量スペクトル：２９６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｃ１
化合物９Ａ（イソプロパノール中の０．１Ｍ溶液）を化合物９Ｂ１と反応させることによって、化合物５Ｂと同様の様式で化合物９Ｃ１を調製した。
【０９８４】
化合物９Ｃ２
化合物９Ａ（イソプロパノール中の０．１Ｍ溶液）を化合物９Ｂ２と反応させることによって、化合物５Ｂと同様の様式で化合物９Ｃ２を調製した。
【０９８５】
化合物９Ｃ３
化合物９Ａ（イソプロパノール中の２．５ｍＬの０．１Ｍ溶液、０．２５ｍｍｏｌ）を化合物９Ｂ３（０．３３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物５Ｂと同様の様式で化合物９Ｃ３を調製した；（０．０２５ｇ、１５％）。質量スペクトル：６７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｃ４
化合物９Ａ（イソプロパノール中の１．５ｍＬの０．１Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を化合物９Ｂ４（０．２０９９ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物５Ｂと同様の様式で化合物９Ｃ４を調製した；（０．０２４ｇ、２４％）。質量スペクトル：６８９．２，６９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｃ５
化合物９Ａ（イソプロパノール中の０．１Ｍ溶液）を化合物９Ｂ５と反応させることによって、化合物５Ｂと同様の様式で化合物９Ｃ５を調製した。
【０９８６】
化合物９Ｃ６
化合物９Ａ（イソプロパノール中の０．１Ｍ溶液）を化合物９Ｂ６と反応させることによって、化合物５Ｂと同様の様式で化合物９Ｃ６を調製した。
【０９８７】
化合物９Ｃ７
化合物９Ａ（イソプロパノール中の０．１Ｍ溶液）を化合物９Ｂ７と反応させることによって、化合物５Ｂと同様の様式で化合物９Ｃ７を調製した。
【０９８８】
化合物９Ｃ８
化合物９Ａ（イソプロパノール中の０．１Ｍ溶液）を化合物９Ｂ８と反応させることによって、化合物５Ｂと同様の様式で化合物９Ｃ８を調製した。
【０９８９】
化合物９Ｃ９
化合物９Ａ（イソプロパノール中の０．１Ｍ溶液）を化合物９Ｂ９と反応させることによって、化合物５Ｂと同様の様式で化合物９Ｃ９を調製した。
【０９９０】
化合物９Ｃ１０
化合物９Ａ（イソプロパノール中の２．３８ｍＬの０．１Ｍ溶液、０．２３８ｍｍｏｌ）を化合物９Ｂ１０（０．３４６９ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物５Ｂと同様の様式で化合物９Ｃ１０を調製した；（０．０３０８ｇ、１８％）。質量スペクトル：７０５．３，７０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｃ１１
化合物９Ａ（イソプロパノール中の２．１８ｍＬの０．１Ｍ溶液、０．２１８ｍｍｏｌ）を化合物９Ｂ１１（０．２８０８ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物５Ｂと同様の様式で化合物９Ｃ１１を調製した；（０．０２４９ｇ、１７％）。質量スペクトル：６６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｃ１２
化合物９Ａ（イソプロパノール中の２．４２ｍＬの０．１Ｍ溶液、０．２４２ｍｍｏｌ）を化合物９Ｂ１２（０．３１１ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物５Ｂと同様の様式で化合物９Ｃ１２を調製した；（０．０２９５ｇ、２０％）。質量スペクトル：６６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｃ１３
丸底フラスコに、化合物９Ａ（ＩＰＡ中の０．１Ｍ、１．４９ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）、化合物９Ｂ１３（２０６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）および酢酸（２７μＬ、０．４７６ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ．）を投入した。反応混合物を１８時間８０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、白色固体を得た（３０ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳは、６８７．３（Ｍ＋Ｈ）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．４９（ｍ，１０Ｈ），３．０２−２．８３（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０９９１】
化合物９Ｃ１４
イソプロパノール（２．５ｍＬ）中の化合物９Ａ（８５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物９Ｂ１４（２２２ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３２μＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した後、濃縮し、精製する（シリカゲル、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）ことにより、白色泡沫状物を得た（４８．６ｍｇ、０．０７４４ｍｍｏｌ、３０％）。質量スペクトル：６５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｃ１５
化合物９Ｂ１３の代わりに化合物９Ｂ１５を使用したことを除いて、化合物９Ｃ１３と同様の様式で化合物９Ｃ１５を調製した。ＬＣ−ＭＳは：６７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９９２】
化合物９Ｃ１６
化合物９Ｂ１３の代わりに化合物９Ｂ１６を使用したことを除いて、化合物９Ｃ１３と同様の様式で化合物９Ｃ１６を調製した。ＬＣ−ＭＳは：６５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９９３】
化合物９Ｃ１７
化合物９Ｂ１３の代わりに化合物９Ｂ１７を使用したことを除いて、化合物９Ｃ１３と同様の様式で化合物９Ｃ１７を調製した。ＬＣ−ＭＳは：６４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９９４】
化合物９Ｃ１８
化合物９Ｂ１３の代わりに化合物９Ｂ１８を使用したことを除いて、化合物９Ｃ１３と同様の様式で化合物９Ｃ１８を調製した。ＬＣ−ＭＳは：６５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９９５】
化合物９Ｃ１９
化合物９Ｂ１３の代わりに化合物９Ｂ１９を使用したことを除いて、化合物９Ｃ１３と同様の様式で化合物９Ｃ１９を調製した。ＬＣ−ＭＳは：６８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９９６】
化合物９Ｃ２０
化合物９Ｂ１３の代わりに化合物９Ｂ２０を使用したことを除いて、化合物９Ｃ１３と同様の様式で化合物９Ｃ２０を調製した。ＬＣ−ＭＳは：６８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９９７】
化合物９Ｃ２１
化合物９Ｂ１３の代わりに化合物９Ｂ２１を使用したことを除いて、化合物９Ｃ１３と同様の様式で化合物９Ｃ２１を調製した。ＬＣ−ＭＳは：６７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９９８】
化合物９Ｃ２２
化合物９Ｂ１３の代わりに化合物９Ｂ２２を使用したことを除いて、化合物９Ｃ１３と同様の様式で化合物９Ｃ２２を調製した。ＬＣ−ＭＳは：６７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０９９９】
化合物９Ｃ２３
化合物９Ｂ１３の代わりに化合物９Ｂ２３を使用したことを除いて、化合物９Ｃ１３と同様の様式で化合物９Ｃ２３を調製した。ＬＣ−ＭＳは：６７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【１０００】
化合物９Ｃ２４
イソプロパノール（１．５ｍＬ）中の化合物９Ａ（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物９Ｂ２４（１８５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２８ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した後、濃縮し、精製する（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、透明の薄膜状物を得た（２８．１ｍｇ、０．０４２９ｍｍｏｌ、２９％）。質量スペクトル：６５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｃ２５
イソプロパノール（１．５ｍＬ）中の化合物９Ａ（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物９Ｂ２５（１８４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２８ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した後、濃縮し、精製する（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、白色泡沫状物を得た（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、３１％）。質量スペクトル：６５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｃ２６
イソプロパノール（１．５ｍＬ）中の化合物９Ａ（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物９Ｂ２６（１８５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２８ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した後、濃縮し、精製する（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、黄色の透明の薄膜状物を得た（１６．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１７％）。質量スペクトル：６５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｃ２７
イソプロパノール（１．５ｍＬ）中の化合物９Ａ（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物９Ｂ２７（１９４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２８ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した後、濃縮し、精製する（シリカゲル、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、わずかに黄色の薄膜状物を得た（１９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１９％）。質量スペクトル：６７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｃ２８
イソプロパノール（１．５ｍＬ）中の化合物９Ａ（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物９Ｂ２８（１８３ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２８ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した後、濃縮し、精製する（シリカゲル、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、粗生成物を得た（１０２ｍｇ）。質量スペクトル：６５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９Ｃ２９
イソプロパノール（３ｍＬ）中の化合物９Ａ（１０２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物９Ｂ２９（４８５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（７４μＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した後、濃縮し、精製する（シリカゲル、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）ことにより、透明の薄膜状物を得た（７６．６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、４０％）。質量スペクトル：６３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１３
化合物５Ｄの代わりに化合物９Ｃ１を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物１３を調製した。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＣ−ＭＳは：７０８．３（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．８２（ｍ，５Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）
化合物１４
化合物５Ｄの代わりに化合物９Ｃ２を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物１４を調製した；質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＣ−ＭＳは：７０８．３（Ｍ＋１）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．８２（ｍ，５Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
化合物１５
化合物５Ｄの代わりに化合物９Ｃ３（０．０２５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物１５を調製した；（０．０１３ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２−７．０（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．２２（ｍ，１１Ｈ），３．０−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８４３（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１６
化合物５Ｄの代わりに化合物９Ｃ４（０．０２４４ｇ、０．０３５４ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物１６を調製した。；（０．０１３ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．２２（ｍ，１１Ｈ），３．０−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７６０．３，７６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１７
化合物５Ｄの代わりに化合物９Ｃ５（０．０１７６ｇ、０．０２６２ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物１７を調製した；（０．０１０ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６−７．２（ｍ，６Ｈ），７．１−７．０（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．０−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７４４．３，７４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１８
化合物５Ｄの代わりに化合物９Ｃ６（０．０５７６ｇ、０．０８６６ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物１８を調製した；（０．０３５６ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６−７．２（ｍ，７Ｈ），７．０−６．８（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．０−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７２６．３，７２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１９
化合物５Ｄの代わりに化合物９Ｃ７（０．０５０５ｇ、０．０７５３ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物１９を調製した；（０．０２６１ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６−７．２（ｍ，７Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．０−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７４２．２，７４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２０
化合物５Ｄの代わりに化合物９Ｃ８（０．０４７０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物２０を調製した；（０．０２８３ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６−７．３（ｍ，７Ｈ），７．１５−７．０（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．０−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７４２．２，７４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２１
化合物５Ｄの代わりに化合物９Ｃ９（０．０３１５ｇ、０．０４４７ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物２１を調製した；（０．０２０８ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６−７．３（ｍ，７Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．０−３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．０−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７７６．３，７７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２２
化合物５Ｄの代わりに化合物９Ｃ１０（０．０３０８ｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物２２を調製した；（０．０１９８ｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６−７．３（ｍ，８Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．０−３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．０−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７７６．３，７７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２３
化合物５Ｄの代わりに化合物９Ｃ１１（０．０２４９ｇ、０．０３７６ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物２３を調製した；（０．０１２７ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．３０（ｍ，７Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．０−３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．０−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７３３．４，７３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２４
化合物５Ｄの代わりに化合物９Ｃ１２（０．０２９５ｇ、０．０４４６ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物２４を調製した；（０．０１１２ｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．３０（ｍ，７Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４−４．３（ｍ，１Ｈ），４．０−３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．０−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７３３．４，７３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２５
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、２ｍＬのＤＣＭ中の化合物９Ｃ１３（３０ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗反応物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮することにより、淡い色の固体を得た（２３ｍｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳは、５８７．２（Ｍ＋Ｈ）を示す。ＴＰＴＵ（５３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ．）を、０℃の１．４ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（３４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ．）に加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。上記化合物（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＮＭＭ（２６μＬ、０．２３５ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ．）を加えた。反応物を０℃で撹拌し、一晩室温まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（１×）およびブライン（１×）で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル（２−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した後、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水中の０．５％ＴＦＡ）で精製することにより、白色固体を得た（１１．９ｍｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳは、７５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８２（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，７Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．７２（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）．
化合物２６
化合物９Ｃ１３の代わりに化合物９Ｃ１４を使用したことを除いて、化合物２５と同様の様式で化合物２６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７９（ｓ），８．５７（ｓ），７．８４−７．８２（ｄ），７．４７−７．４５（ｄ），７．３４−７．２６（ｍ），６．３８−６．３５（ｄ），６．０４（ｓ），５．６５−５．６３（ｄ），５．２６−５．２３（ｄ），５．１１−５．０４（ｍ），４．２７（ｓ），４．２１−４．０９（ｍ），３．９６−３．６１（ｍ），３．０１−２．９８（ｍ），２．８５−２．７８（ｍ），２．６７−２．６４（ｄ），１．８５（ｓ），１．７０−１．６８（ｍ），０．８７（ｓ）．質量スペクトル：７２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２７
化合物９Ｃ１３の代わりに化合物９Ｃ１５を使用したことを除いて、化合物２５と同様の様式で化合物２７を調製した。ＬＣ−ＭＳは：７４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．５２（ｍ，８Ｈ），３．５６−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
化合物２８
化合物９Ｃ１３の代わりに化合物９Ｃ１６を使用したことを除いて、化合物２５と同様の様式で化合物２８を調製した。ＬＣ−ＭＳは：７２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
化合物２９
化合物９Ｃ１３の代わりに化合物９Ｃ１７を使用したことを除いて、化合物２５と同様の様式で化合物２９を調製した。ＬＣ−ＭＳは：７１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
化合物３０
化合物９Ｃ１３の代わりに化合物９Ｃ１８を使用したことを除いて、化合物２５と同様の様式で化合物３０を調製した。ＬＣ−ＭＳは：７２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
化合物３１
化合物９Ｃ１３の代わりに化合物９Ｃ１９を使用したことを除いて、化合物２５と同様の様式で化合物３１を調製した。ＬＣ−ＭＳは：７５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３０．３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
化合物３２
化合物９Ｃ１３の代わりに化合物９Ｃ２０を使用したことを除いて、化合物２５と同様の様式で化合物３２を調製した。ＬＣ−ＭＳは：７５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．４９（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．８２（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
化合物３３
化合物９Ｃ１３の代わりに化合物９Ｃ２１を使用したことを除いて、化合物２５と同様の様式で化合物３３を調製した。ＬＣ−ＭＳは：７４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．５２（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
化合物３４
化合物９Ｃ１３の代わりに化合物９Ｃ２２を使用したことを除いて、化合物２５と同様の様式で化合物３４を調製した。ＬＣ−ＭＳは：７４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．５２（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
化合物３５
化合物９Ｃ１３の代わりに化合物９Ｃ２３を使用したことを除いて、化合物２５と同様の様式で化合物３５を調製した。ＬＣ−ＭＳは：７４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．５２（ｍ，８Ｈ），３．５６−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
化合物３６
２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物９Ｃ２４（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間撹拌し、濃縮した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１×）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＰＴＵ（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記アミンおよびジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（１×）、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、精製する（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）ことにより、所望の化合物を得た（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７９（ｓ），８．５７−８．５６（ｄ），７．８４−７．８１（ｄ），７．４７−７．４４（ｄ），７．３７−７．３１（ｍ），６．８９−６．７７（ｍ），６．３９−６．３６（ｄ），５．９９（ｓ），５．６５−５．６４（ｄ），５．２７−５．２４（ｄ），５．０７−５．０５（ｍ），４．１９−４．１１（ｍ），３．９６−３．８９（ｍ），３．７８−３．５５（ｍ），３．０１−２．９８（ｍ），２．８６−２．７９（ｍ），２．６７−２．６３（ｄ），１．８６（ｓ），１．７２（ｍ），１．２８−１．２３（ｍ），０．９１（ｓ）．質量スペクトル：７２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３７
化合物９Ｃ２４の代わりに化合物９Ｃ２５を使用したことを除いて、化合物３６と同様の様式で化合物３７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｓ），８．５７−８．５６（ｄ），７．８５−７．８２（ｄ），７．４７−７．４５（ｄ），７．３５−７．３３（ｍ），７．２６−７．２４（ｍ），６．３９−６．３６（ｄ），６．０２（ｓ），５．６４−５．６３（ｄ），５．２７−５．２４（ｄ），５．０４−５．００（ｍ），４．２３−４．１３（ｍ），４．０８−４．０２（ｍ），３．９３−３．４９（ｍ），３．０１−２．８１（ｍ），２．１７（ｓ），１．８３（ｓ），１．７２−１．７０（ｍ），１．３１−１．２６（ｍ），０．９０（ｓ）．質量スペクトル：７２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３８
化合物９Ｃ２４の代わりに化合物９Ｃ２６を使用したことを除いて、化合物３６と同様の様式で化合物３８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８１（ｓ），８．５７−８．５６（ｄ），７．８５−７．８３（ｄ），７．４８−７．４６（ｄ），７．３８−７．３５（ｍ），７．１１（ｓ），７．０２−６．９９（ｍ），６．３１（ｄ），５．８７（ｓ），５．６６（ｄ），５．２２−５．２０（ｄ），５．０９−５．０６（ｍ），４．２０−４．１７（ｍ），３．９９−３．８９（ｍ），３．８２−３．７９（ｍ），３．７０−３．６３（ｍ），３．０１−２．９８（ｍ），２．８４−２．８１（ｍ），２．７１−２．６８（ｄ），１．７２−１．６６（ｍ），１．３２−１．２６（ｍ），０．９１（ｓ）．質量スペクトル：７２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３９
化合物９Ｃ２４の代わりに化合物９Ｃ２７を使用したことを除いて、化合物３６と同様の様式で化合物３９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７９（ｓ），８．５７−８．５６（ｄ），７．８５−７．８２（ｄ），７．４７−７．４５（ｄ），７．３７−７．３２（ｍ），７．１０−７．０５（ｍ），６．４３−６．４０（ｄ），６．０６（ｓ），５．６５−５．６４（ｄ），５．２７−５．２４（ｄ），５．０７−５．０５（ｍ），４．２３−４．１３（ｍ），４．０８−４．０２（ｍ），３．９３−３．４９（ｍ），３．０１−２．８１（ｍ），２．１７（ｓ），１．８３（ｓ），１．７２−１．７０（ｍ），１．３２−１．２６（ｍ），０．９１（ｓ）．質量スペクトル：７４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４０
化合物９Ｃ２４の代わりに化合物９Ｃ２８を使用したことを除いて、化合物３６と同様の様式で化合物４０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｓ），８．５８−８．５６（ｄ），７．８５−７．８２（ｄ），７．４８−７．４５（ｄ），７．３７−７．２７（ｍ），６．３１（ｄ），５．９１（ｓ），５．６５−５．６４（ｄ），５．２４−５．２１（ｄ），５．１２−５．０５（ｍ），４．１７−４．１１（ｍ），３．９７−３．９０（ｍ），３．７９−３．４９（ｍ），３．００−２．９８（ｍ），２．８０−２．７６（ｍ），２．６２−２．５８（ｍ），２．１８（ｓ），１．８２（ｓ），１．６７（ｍ），１．２７−１．２５（ｍ），０．８６（ｓ）．質量スペクトル：７２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４１
化合物９Ｃ２４の代わりに化合物９Ｃ２９を使用したことを除いて、化合物３６と同様の様式で化合物４１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ），８．５４（ｓ），７．８２−７．８０（ｄ），７．４５−７．４３（ｄ），７．３５−７．２３（ｍ），７．０９−７．０３（ｍ），６．９９−６．９３（ｍ），６．５０−６．４７（ｄ），６．４７−６．３５（ｓ），５．６３−５．６１（ｄ），５．３５−５．３２（ｄ），５．１１−５．０４（ｍ），４．３５（ｓ），４．１９−４．１１（ｍ），３．９６−３．５４（ｍ），３．００−２．９５（ｍ），２．８７−２．７８（ｍ），２．６９−２．６６（ｄ），１．６８−１．６６（ｄ），０．８６（ｓ）．質量スペクトル：７０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【１００１】
【化４７１】
2009544612.tif 000574
（実施例１０）
化合物１０Ｂ
−７８℃のＴＨＦ（２９ｍＬ）中の、市販のＢｏｃ−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン（５．９ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．９８ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）の溶液をクロロギ酸イソブチル（２．３３ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄することにより、粗混合無水物を得た。
【１００２】
塩化ナトリウム／氷浴中の別個のフラスコに、４０％水酸化カリウム（１６．５ｍＬ）、エーテル（６９ｍＬ）を加えた後、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンを分けて加えた（５．２９ｇ、３５．９９ｍｍｏｌ）。−２０℃の上記混合無水物に、黄色のエーテル層を加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、濃縮し、エーテル／酢酸エチルと水との間で分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮することにより、黄色残渣が得られ、それをエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。濃塩酸（３．８２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮し、エタノールから再結晶化することにより、白色固体を得た（２．７５ｇ、４２％）。
【１００３】
化合物１０Ｃ
−１０℃のトルエン（６ｍＬ）、エタノール（４３ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中の化合物１０Ｂ（３．６９ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を分けて加えた。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、酢酸（０．５７ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を４０分間にわたって６０℃に加熱し、次いで、加熱還流することにより、濁った溶液を得た。反応混合物を２時間にわたって−１０℃に冷却し、−１０℃で３時間撹拌することにより、白色沈殿物を得た。生成物を濾過により回収し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥することにより、白色固体を得た（１．７０ｇ、４６％）。
【１００４】
化合物１０Ｄ
アセトニトリル（２２ｍＬ）中の、化合物１０Ｃ（１．７０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）と酢酸テトラブチルアンモニウム（１．６２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）との混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水（４０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）との間で分離させた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣（ｒｅｓｉｄｅ）を還流メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、冷却することにより、白色沈殿物を得た。生成物を濾過により回収し、高真空下で乾燥することにより、白色固体を得た（０．５２２９ｇ、２８％）。
【１００５】
化合物１０Ｅ
０℃のピリジン（３．０ｍＬ）中の化合物１０Ｄ（０．７１９４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２７ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で４８時間撹拌した。ＤＭＡＰ（２５ｍｇ）および塩化メタンスルホニル（０．５ｍＬ）を加え、反応を２４時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３×６０ｍＬ）、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮し、ヘキサン（６０ｍＬ）で処理し、２時間静置した後、白色固体を得た。生成物を濾過により回収し、真空下で乾燥することにより、白色固体を得た（０．７７８１ｇ、９４％）。
【１００６】
化合物１０Ｆ
メタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、化合物１０Ｅ（０．７３９２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．４６８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で２４時間撹拌した。酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、白色固体を得た（０．４１７６ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９−２．６（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
化合物１０Ｇ
イソプロパノール（３．０ｍＬ）中の、化合物１０Ｆ（０．０９９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、化合物９Ｂ２（０．１７２ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）酢酸（１０μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、白色固体を得た（０．１１０ｇ、５９％）。質量スペクトル：６３７．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１０Ｈ
化合物５Ｂの代わりに化合物１０Ｇ（０．１１０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物５Ｃと同様の様式で化合物１０Ｈを調製した（０．０８６９ｇ、７４％）。質量スペクトル：７００．２，７０３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
化合物１０Ｉ
化合物１０Ｈ（０．４８９ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と反応させたことを除いて、化合物５Ｄと同様の様式で化合物１０Ｉを調製することにより、化合物１０Ｉを得た（０．０４２３ｇ、８５％）。質量スペクトル：６９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４２
化合物５Ｄの代わりに化合物１０Ｉ（０．０４２３ｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物４２を調製することにより、化合物４２を得た（０．０１６５ｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．２（ｍ，７Ｈ），７．１５−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．０−３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．０−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１１）
【１００７】
【化４７２】
2009544612.tif 000575
化合物１１Ａ
化合物５Ａの代わりに化合物９Ｂ２（ｇ、ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物５Ｂと同様の様式で化合物１１Ａを調製することにより、化合物１１Ａを得た（ｇ、％）。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１１Ｂ
化合物５Ｂの代わりに化合物１１Ａ（ｇ、ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物５Ｃと同様の様式で化合物１１Ｂを調製することにより、化合物１１Ｂを得た（ｇ、％）。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１１Ｃ
化合物１１Ｂ（０．０７９２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を４−ピリジンボロン酸（０．０２５５ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）と反応させたことを除いて、化合物５Ｄと同様の様式で化合物１１Ｃを調製することにより、化合物１１Ｃを得た（０．０６０９ｇ、８５％）。質量スペクトル：６７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４３
化合物５Ｄの代わりに化合物１１Ｃ（０．０５８４ｇ、０．０８６３ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物４３を調製することにより、化合物４３を得た（０．０２８１ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６７−６．９（ｍ，９Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．０−３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．０−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１２）
【１００８】
【化４７３】
2009544612.tif 000576
化合物１２Ａ
化合物１１Ｂ（０．１２２６ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を新たに蒸留したジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、この溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００８ｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３７ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１４ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６．５時間、還流しながら撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液／ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１０〜５０％酢酸エチル）で精製することにより、無色の薄膜状物を得た（０．０５０ｇ、４２％）。質量スペクトル：７２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１２Ｂ
２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１４ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（０．５ｍＬ）中の、化合物１２Ａ（０．０５０ｇ、０．０６８５ｍｍｏｌ）と、２−ブロモピリジン（１３μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００５６ｇ、０．００６８５ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で６時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液／ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、６０〜１００％酢酸エチル）で精製することにより、泡沫状物を得た（０．０３２ｇ、６９％）。質量スペクトル：６７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４４
化合物５Ｄの代わりに化合物１２Ｂ（０．０３２ｇ、０．０４７６ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物８と同様の様式で化合物４４を調製することにより、化合物４４を得た（０．０２８１ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８−７．７（ｍ，４Ｈ），７．５−６．９（ｍ，７Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０−３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．０−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル：７０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１３）
【１００９】
【化４７４】
2009544612.tif 000577
化合物４５
３，３−ジメチル−ジオキシラン（アセトン中０．１６Ｍ、０．４６７ｍＬ、０．０７４７ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ．）を、０℃の１ｍＬの無水ＤＣＭ中の化合物１４（２２ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ  ＴＬＣ（６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、白色固体を得た（７．０ｍｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳは、７２４．３（Ｍ＋Ｈ）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．７２（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）．
（実施例１４）
【１０１０】
【化４７５】
2009544612.tif 000578
化合物１４Ａ
イソプロパノール（９ｍＬ）中の化合物２Ａ（２９６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を８０℃において４．５時間、市販の４−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（２６３μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に冷却し、精製する（シリカゲル、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、白色泡沫状物を得た（４９１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、９１％）。エタノール（１２ｍＬ）中の上記泡沫状物の溶液に、１０％パラジウム／炭素（４９ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濃縮し、精製する（シリカゲル、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、透明の粘稠な油状物を得た（３７６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、７６％）。質量スペクトル：３４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１４Ｂ
イソプロパノール（１５ｍＬ）中の化合物５Ｅ（４２４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１４Ａ（３２３ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４５ｍｇ）を加えた。反応混合物を３日間８０℃で撹拌した後、濃縮し、精製する（シリカゲル、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、所望の化合物を得た（４８０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、６８％）。質量スペクトル：７５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１４Ｃ
アセトン（８ｍＬ）中の、化合物１４Ｂ（４８０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（１５５ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびジメトキシプロパン（７８０ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を４．５時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（１×）、Ｈ２Ｏで洗浄し（１×）、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、精製する（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、白色泡沫状物を得た（３５４ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、７０％）。質量スペクトル：７９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１４Ｄ１
スミスプロセスバイアルに、化合物１４Ｃ（７０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２２ｍＬ）およびＤＭＥ（１．５ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で２５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、精製する（シリカゲル、２０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、白色固体を得た（４９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、７７％）。質量スペクトル：７２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１４Ｄ２
スミスプロセスバイアルに、化合物１４Ｃ（５３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１６ｍＬ）およびＤＭＥ（１．０ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で２５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、精製する（シリカゲル、２０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、白色固体を得た（４２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、６６％）。質量スペクトル：７２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１４Ｄ３
スミスプロセスバイアルに、化合物１４Ｃ（７０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、２−ピリジンボロン酸Ｎ−フェニルジエタノールアミンエステル（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２２ｍＬ）およびＤＭＥ（１．５ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で２５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、精製する（シリカゲル、２０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、透明の薄膜状物を得た（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１６％）。質量スペクトル：７２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４６
２％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物１４Ｄ１（４９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌し、４００μＬのＴＦＡを加え、次いで、４０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１×）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＰＴＵ（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上記アミンおよびジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、精製する（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘおよび０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ならびに５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるｐｒｅｐＴＬＣ）ことにより、所望の化合物を得た（１９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７９（ｓ），８．５８−８．５６（ｄ），７．８５−７．８２（ｄ），７．４９−７．４４（ｍ），７．３７−７．３０（ｍ），７．０９−７．０６（ｍ），６．７６（ｓ），６．５１（ｓ），６．３９−６．２６（ｍ），６．０２（ｓ），５．５９（ｓ），５．６５−５．６４（ｍ），５．４３−５．４０（ｄ），５．２４−５．２１（ｄ），５．１１−５．０４（ｍ），４．４１（ｓ），４．２８−３．０８（ｍ），３．９３−３．５７（ｍ），３．０６−２．７８（ｍ），２．６４−２．６０（ｄ），１．９１（ｓ），１．６７−１．６５（ｍ），１．３２−１．２６（ｍ），０．８６−０．８５（ｄ）．質量スペクトル：７５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４７
２％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物１４Ｄ２（４２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌し、４００μＬのＴＦＡを加え、次いで、４０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１×）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＴＰＴＵ（２６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上記アミンおよびジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、精製する（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるｐｒｅｐＴＬＣ）ことにより、所望の化合物を得た（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２−８．６０（ｄ），７．５５−７．５０（ｍ），７．４７−７．４５（ｍ），７．３８−７．３０（ｍ），７．０９−７．０６（ｍ），６．７６（ｓ），６．５１（ｓ），６．３９−６．２６（ｍ），６．０２（ｓ），５．５９（ｓ），５．６５−５．６４（ｍ），５．４３−５．４０（ｄ），５．２４−５．２１（ｄ），５．１１−５．０４（ｍ），４．４１（ｓ），４．２８−３．０８（ｍ），３．９３−３．５７（ｍ），３．０６−２．７８（ｍ），２．６４−２．６０（ｄ），１．９１（ｓ），１．６７−１．６５（ｍ），１．３２−１．２６（ｍ），０．８６−０．８５（ｄ）．質量スペクトル：７５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４８
２％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物１４Ｄ３（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌し、４００μＬのＴＦＡを加え、次いで、４０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１×）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＴＰＴＵ（６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上記アミンおよびジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、精製する（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるｐｒｅｐＴＬＣ）ことにより、所望の化合物を得た（５．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６７−８．６５（ｄ），７．９１−７．８７（ｍ），７．７７−７．６８（ｍ），７．３８−７．２０（ｍ），７．１０−７．０７（ｍ），６．７６（ｓ），６．５１（ｓ），６．３９−６．２６（ｍ），６．０２（ｓ），５．５９（ｓ），５．６５−５．６４（ｍ），５．４３−５．４０（ｄ），５．２４−５．２１（ｄ），５．１１−５．０４（ｍ），４．４１（ｓ），４．２８−３．０８（ｍ），３．９３−３．５７（ｍ），３．０６−２．７８（ｍ），２．６４−２．６０（ｄ），１．９１（ｓ），１．６７−１．６５（ｍ），１．３２−１．２６（ｍ），０．８６−０．８５（ｄ）．質量スペクトル：７５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１５）
【１０１１】
【化４７６】
2009544612.tif 000579
化合物１５Ａ
イソプロパノール（４ｍＬ）中の化合物５Ｅ（２２５ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１Ａ（１６５ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２２ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で３日間撹拌した後、濃縮し、精製する（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、白色固体を得た（２４９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、７１％）。質量スペクトル：７７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１５Ｂ
アセトン（４ｍＬ）中の、化合物１５Ａ（２４９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（８２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびジメトキシプロパン（３９５ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を４．５時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（１×）、Ｈ２Ｏで洗浄し（１×）、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、精製する（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、透明の粘稠な油状物を得た（１６４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、６３％）。質量スペクトル：８１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１５Ｃ
スミスプロセスバイアルに、化合物１５Ｂ（６２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１９ｍＬ）およびＤＭＥ（１．５ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で２５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、精製する（シリカゲル、２０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）ことにより、透明の粘稠な油状物を得た（４５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、８０％）。質量スペクトル：７４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４９
３％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物１５Ｃ（４５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌し、４００μＬのＴＦＡを加え、次いで、４０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１×）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＴＰＴＵ（２７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物にＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上記アミンおよびジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（１×）、水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、精製する（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）ことにより、所望の化合物を得た（２６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７８（ｓ），８．５７−８．５５（ｄ），７．８４−７．８１（ｄ），７．４７−７．４４（ｄ），７．３７−７．３１（ｍ），７．１８−７．１５（ｄ），６．３９−６．３６（ｄ），６．１２（ｓ），５．６４−５．６２（ｄ），５．２７−５．２４（ｄ），５．１１−５．０４（ｍ），４．２９（ｓ），４．２２−４．１４（ｍ），３．９６−３．８９（ｍ），３．７８−３．５５（ｍ），３．０１−２．９８（ｍ），２．８６−２．７９（ｍ），２．６７−２．６３（ｄ），１．９６（ｓ），１．６７−１．６５（ｍ），１．３１−１．２６（ｍ），０．８５（ｓ）．質量スペクトル：７７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の特徴付けに使用される生物学的アッセイ
ＨＩＶ−１プロテアーゼ酵素アッセイ（Ｋｉ）
このアッセイは、Ｍ．Ｖ．ＴｏｔｈおよびＧ．Ｒ．Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．３６，５４４（１９９０）に初めて記載されたように、規定される反応緩衝液中でのＨＩＶ−１プロテアーゼによる合成ヘキサペプチド基質の切断の蛍光定量的な検出に基づくものである。
【１０１２】
基質：（２−アミノベンゾイル）Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｎｌｅ−（ｎ−ニトロ）Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ
基質は、Ｂａｃｈｅｍ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ；Ｃａｔ．ｎｏ．Ｈ−２９９２）から供給された。
【１０１３】
酵素：Ｅ．Ｃｏｌｉにおいて発現される組換えＨＩＶ−１プロテアーゼ
酵素は、Ｂａｃｈｅｍ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ；Ｃａｔ．ｎｏ．Ｈ−９０４０）から供給された。
【１０１４】
反応緩衝液：１００ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ５．３
１Ｍ塩化ナトリウム
１ｍＭエチレンジアミン四酢酸
１ｍＭジチオトレイトール
１０％ジメチルスルホキシド
阻害定数Ｋｉを決定するためのアッセイプロトコル：
１．反応緩衝液中に、異なる濃度で同一の量の上記酵素（１〜２．５ｎＭ）および試験阻害剤を含む一連の溶液を調製する
２．溶液（各１９０μＬ）を白色９６ウェルプレートに移す
３．３７℃で１５分間、プレインキュベートする
４．１００％ジメチルスルホキシド中に基質を８００μＭの濃度に可溶化する。１０μＬの８００μＭ基質を各ウェルに加えることによって反応を開始する（最終基質濃度は４０μＭ）
５．λ（Ｅｘ）＝３３０ｎｍおよびλ（Ｅｍ）＝４２０ｎｍにおいてＧｅｍｉｎｉ９６ウェルプレート蛍光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用することによって、３７℃におけるリアルタイム反応動態を測定する
６．異なる阻害剤濃度での反応物の初速度を決定し、Ｅｒｍｏｌｉｅｆｆ  Ｊ．，Ｌｉｎ  Ｘ．およびＴａｎｇ  Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６，１２３６４（１９９７）に記載されているタイトバインディング競合阻害（ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）に対するアルゴリズムに従うＥｎｚＦｉｔｔｅｒプログラム（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕ．Ｋ．）を使用することによって、Ｋｉ値（ピコモル濃度単位）を算出する
抗ＨＩＶ−１細胞培養アッセイ（ＥＣ５０）
このアッセイは、試験阻害剤の存在下または不在下におけるウイルス感染細胞の生存率の比色定量検出によるＨＩＶ−１関連細胞変性効果の定量化に基づくものである。Ｗｅｉｓｌｏｗ  ＯＳ，Ｋｉｓｅｒ  Ｒ，Ｆｉｎｅ  ＤＬ，Ｂａｄｅｒ  Ｊ，Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ  ＲＨおよびＢｏｙｄ  ＭＲ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８１，５７７（１９８９）に記載されているように、インタクトな細胞によってのみ特定の吸収特性を有する生成物に変換される、代謝性基質である２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を使用して、ＨＩＶ−１に誘導される細胞死を測定する。
【１０１５】
ＥＣ５０を決定するためのアッセイプロトコル：
１．５％ウシ胎児血清および抗生物質が補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地中でＭＴ２細胞を維持する。
２．０．０１に等しい感染効率に対応するウイルス接種材料を使用して、３７℃で３時間、上記細胞を野生型ＨＩＶ−１  ＩＩＩＢ株（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）に感染させる。
３．９６ウェルプレート中に５倍段階希釈を作製する（１００μＬ／ウェル）ことによって、様々な濃度の試験阻害剤を含む溶液のセットを調製する。上記感染細胞を上記９６ウェルプレートに分配する（１００μＬ中の２０，０００細胞／ウェル）。サンプルには、未処理の感染コントロール細胞および未処理のｍｏｃｋ感染コントロール細胞を含める。
４．上記細胞を３７℃で５日間インキュベートする。
５．リン酸緩衝食塩水ｐＨ７．４中に２ｍｇ／ｍＬの濃度のＸＴＴ溶液（６ｍＬ／アッセイプレート）を調製する。上記溶液を、５５℃の水浴において５分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液あたり５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタサルフェート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎａｚｏｎｉｕｍ  ｍｅｔｈａｓｕｌｆａｔｅ）（５μｇ／ｍＬ）を加える。
６．アッセイプレート上の各ウェルから１００μＬの培地を除去する。
７．ウェルあたり１００μＬのＸＴＴ基質溶液を加え、３７℃で４５〜６０分間、ＣＯ２恒温器内でインキュベートする。
８．ウェルあたり２０μＬの２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を加えることにより、ウイルスを不活化する。
９．４５０ｎｍにおける吸光度を読み、６５０ｎｍにおけるバックグラウンド吸光度を減じる。
１０．未処理のコントロールに対して上記パーセンテージ吸光度をプロットし、感染細胞の５０％保護をもたらす薬物濃度としてＥＣ５０値を推定する。
【１０１６】
細胞傷害性細胞培養アッセイ（ＣＣ５０）：
このアッセイは、Ｗｅｉｓｌｏｗ  ＯＳ，Ｋｉｓｅｒ  Ｒ，Ｆｉｎｅ  ＤＬ，Ｂａｄｅｒ  Ｊ，Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ  ＲＨおよびＢｏｙｄ  ＭＲ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８１，５７７（１９８９）に記載されているように代謝性基質である２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を使用する、試験化合物の細胞毒性効果の評価に基づくものである。
【１０１７】
ＣＣ５０を決定するためのアッセイプロトコル：
１．５％ウシ胎児血清および抗生物質が補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地中でＭＴ−２細胞を維持する。
２．９６ウェルプレート中に５倍段階希釈を作製する（１００μＬ／ウェル）ことによって、様々な濃度の試験阻害剤を含む溶液のセットを調製する。細胞を上記９６ウェルプレートに分配する（１００μＬ中の２０，０００細胞／ウェル）。サンプルには、コントロールとして未処理細胞を含める。
３．上記細胞を３７℃で５日間インキュベートする。
４．リン酸緩衝食塩水ｐＨ７．４中に２ｍｇ／ｍＬの濃度のＸＴＴ溶液（６ｍＬ／アッセイプレート）を暗黒下で調製する。上記溶液を、５５℃の水浴において５分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液あたり５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタサルフェート（５μｇ／ｍＬ）を加える。
５．アッセイプレート上の各ウェルから１００μＬの培地を除去し、ウェルあたり１００μＬのＸＴＴ基質溶液を加える。３７℃で４５〜６０分間、ＣＯ２恒温器内でインキュベートする。
６．ウェルあたり２０μＬの２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を加えることにより、ＸＴＴの代謝的変換を停止する。
７．４５０ｎｍにおける吸光度を読み、６５０ｎｍにおけるバックグラウンドを減じる。
【１０１８】
未処理のコントロールに対して上記パーセンテージ吸光度をプロットし、細胞増殖の５０％阻害をもたらす薬物濃度としてＣＣ５０値を推定する。吸光度は、細胞増殖に正比例するとみなす。
【１０１９】
本発明の代表的な化合物は、約１〜１３００または約１〜１０００、約１〜５００、約１〜２００または約３０未満の範囲のＫｉ値（ｐＭ）を有する。
【国際調査報告】
2009544612.tif 000607
2009544612.tif 000608
2009544612.tif 000609