(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)で表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩（式中のX1、p、R1、q、R2、R3、R4、R5、環A、rおよびR6はそれぞれ、明細書中に定めたいずれかの意味を有する）；それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および細胞増殖性障害の処置に用いる医薬の製造におけるそれらの使用に関する。2009528338.tif 000024
2009528338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表されるキノリン誘導体
【化１】
2009528338.tif 000017
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
X1は、OまたはN(R7)であり、ここでR7は水素または(1-8C)アルキルであり；
pは、0、1、2または3であり；
各R1基は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから、または次式で表される基から選択され：
Q1 _ X2 _
式中、X2は、O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2およびN(R8)C(R8)2から選択され、これらにおいて各R8は水素または(1-8C)アルキルであり、Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、
R1置換基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、1、2または3個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または次式で表される基から選択され：
_ X3 _ R9
式中、X3は、直接結合であるか、またはOおよびN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-8C)アルキルであり、R9は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルもしくはN,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、または次式で表される基であり：
_ X4 _ Q2
式中、X4は、直接結合であるか、またはO、COおよびN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-8C)アルキルであり、Q2は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、これらは１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキルおよび(1-6C)アルコキシから選択され、
R1上の置換基内のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、(1-3C)アルキレンジオキシ基を保有してもよく、
R1置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基、ならびに／あるいはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保有してもよく、
R1置換基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、鎖中にO、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH=CHおよびC≡Cから選択される基が挿入されることにより分断されていてもよく、これらにおいてR12は水素もしくは(1-8C)アルキルであり、または挿入基がN(R12)である場合にはR12は(2-6C)アルカノイルであってもよく；
qは、0、1または2であり；
各R2基は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノおよびジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択され；
R3は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり；
R4は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルであり；
あるいは、R3とR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に(3-8C)シクロアルキル基を形成し；
R5は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルもしくは(2-8C)アルキニル、または次式で表される基であり：
_ X5 _ R13
式中、X5は、直接結合であるか、またはOおよびN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-8C)アルキルであり、R13は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルまたはシアノ-(1-6C)アルキルであり；
環Aは、6-員単環式または10-員二環式アリール環であるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄から選択される最高3個の環ヘテロ原子を含む5-もしくは6-員単環式または9-もしくは10-員二環式ヘテロアリール環であり；
rは、0、1、2または3であり；
各R6基は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または次式で表される基から選択され：
_ X6 _ R15
式中、X6は、直接結合であるか、またはOおよびN(R16)から選択され、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルであり、R15は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、スルファモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルもしくはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキル、または次式で表される基であり：
_ X7 _ Q3
式中、X7は、直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R17)、CO、CH(OR17)、CON(R17)、N(R17)CO、N(R17)CON(R17)、SO2N(R17)、N(R17)SO2、C(R17)2O、C(R17)2SおよびC(R17)2N(R17)から選択され、これらにおいて各R17は水素または(1-8C)アルキルであり、Q3は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、
あるいは、2つのR6基が一緒に、環A上の隣接する環位置を繋ぐ下記のものから選択される二価の基を形成し：
【化２】
2009528338.tif 000018
これらにおいて各R18は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり、R19は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニルまたは(2-6C)アルカノイルであり、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、1、2または3個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または次式で表される基から選択され：
_ X8 _ R20
式中、X8は、直接結合であるか、またはOおよびN(R21)から選択され、ここでR21は水素または(1-8C)アルキルであり、R20は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルもしくはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、または次式で表される基であり：
_ X9 _ Q4
式中、X9は、直接結合であるか、またはO、COおよびN(R22)から選択され、ここでR22は水素または(1-8C)アルキルであり、Q4は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、これらは１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキルおよび(1-6C)アルコキシから選択され、
R6基内のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、(1-3C)アルキレンジオキシ基を保有してもよく、
R6基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよく、
R6基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基、ならびに／あるいはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保有してもよく、
R6基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、鎖中にO、S、SO、SO2、N(R23)、N(R23)CO、CON(R23)、N(R23)CON(R23)、CO、CH(OR23)、N(R23)SO2、SO2N(R23)、CH=CHおよびC≡Cから選択される基が挿入されることにより分断されていてもよく、これらにおいてR23は水素もしくは(1-8C)アルキルであり、または挿入基がN(R23)である場合にはR23は(2-6C)アルカノイルであってもよい］。
【請求項２】
請求項１に記載される式Ｉのキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩:-
［ここで、
X1は、Oであり；
pは2であり、R1基は6-および7-位にあり、6-位のR1基はシアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニルおよびピペラジン-1-イルカルボニルから選択され、7-位のR1基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシおよび3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択され、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基はメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換されていてもよく、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノおよびN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保有してもよく、
qは0であるか、またはqは１であり、R2基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素、メチルまたはエチルであり；
環Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり；
rは0であるか、またはrは１もしくは2であり、１つのR6基は3-または4-位にあり（CON(R5)基に対して）、各R6基は同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され、
あるいは、rは１または2であり、１つのR6基は3-または4-位にあり（CON(R5)基に対して）、次式で表される基であり：
_ X6 _ R15
式中、X6は、直接結合またはOであり、R15は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、1-エチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、1-エチルアミノ-1-メチルエチル、3-エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、1-イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、3-(ピロリジニル)プロピル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、ただしX6がOである場合、X6とR15基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも2つの炭素原子があり、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される置換基を保有してもよく、R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、さらにヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基を保有してもよく、
存在する第２のR6基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される］。
【請求項３】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩:-
［ここで、
環Aは、酸素、窒素および硫黄から選択される最高3個の環ヘテロ原子を含む5-員単環式ヘテロアリール環であり；
X1、p、R1、q、R2、R3、R4、R5、rおよびR6はそれぞれ、請求項１に定めたいずれかの意味を有する］。
【請求項４】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体:-
［ここで、
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイルおよびN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから選択され、
qは0であり、
X1、R3、R4、R5、環A、rおよびR6はそれぞれ、請求項１に定めたいずれかの意味を有する］。
【請求項５】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩:-
［ここで、
X1は、Oであり；
pは2であり、R1基は6-および7-位にあり、6-位のR1基はシアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニルおよびピペラジン-1-イルカルボニルから選択され、7-位のR1基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシおよび3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択され、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基はメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換されていてもよく、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノおよびN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保有してもよく；
qは0であるか、またはqは１であり、R2基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素、メチルまたはエチルであり；
環Aは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル環であり；
rは0であるか、またはrは１もしくは2であり、１つのR6基は3-位にあり（CON(R5)基に対して）、各R6基は同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択され、
あるいは、rは１または2であり、１つのR6基は3-位にあり（CON(R5)基に対して）、次式で表される基であり：
_ X6 _ R15
式中、X6は、直接結合またはOであり、R15は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、1-エチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、1-エチルアミノ-1-メチルエチル、3-エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、1-イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、3-(ピロリジニル)プロピル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、ただしX6がOである場合、X6とR15基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも2つの炭素原子があり、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される置換基を保有してもよく、R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、さらにヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基を保有してもよく、
存在する第２のR6基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される］。
【請求項６】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩:-
［ここで、
X1は、Oであり；
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され；
qは0であり；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素であり；
環Aは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル環であり；
rは１または2であり、各R6基は同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される］。
【請求項７】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩:-
［ここで、
X1は、Oであり；
pは2であり、第１のR1基は6-位にあり、シアノ、カルバモイル、メトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され、第２のR1基は7-位にあり、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシおよび2-メトキシエトキシから選択され；
qは0であるか、またはqは１であり、R2基はフルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびメトキシから選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素またはメチルであり；
環Aは、2-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-イミダゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-チアゾリル、3-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルおよび1,3,4-オキサジアゾール-5-イルであり；
rは１または2であり、存在する各R6基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される］。
【請求項８】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩:-
［ここで、
X1は、Oであり；
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され；
qは0であり；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素であり；
環Aは、2-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-イミダゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-チアゾリル、3-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルおよび1,3,4-オキサジアゾール-5-イルであり；
rは１または2であり、存在する各R6基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される］。
【請求項９】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を製造するための、下記を含む方法:-
（a）式IIで表されるキノリン
【化３】
2009528338.tif 000019
（式中、Lは置換可能な基であり、pおよびR1は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）を式IIIで表される2-(2-ピリミジニル)アセトアミド
【化４】
2009528338.tif 000020
（式中、X1、q、R2、R3、R4、R5、環A、rおよびR6は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）と反応させ、その後、存在するいずれかの保護基を除去する；
（b）式VIIで表されるキノリン
【化５】
2009528338.tif 000021
またはその反応性誘導体（式中、p、R1、X1、q、R2、R3およびR4は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）を式VIで表されるアミン
【化６】
2009528338.tif 000022
（式中、R5、環A、rおよびR6は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）とカップリングさせ、その後、存在するいずれかの保護基を除去する；
（c）少なくとも１つのR1基が次式で表される基
Q1-X2-
［式中、Q1はアリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルキルもしくはヘテロシクリル-(1-6C)アルキル基または置換されていてもよいアルキル基であり、X2は酸素原子である］である式Iで表される化合物を製造するために、式VIIIで表されるキノリン
【化７】
2009528338.tif 000023
（式中、p、R1、X1、q、R2、R3、R4、R5、環A、rおよびR6は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）を、適切なアルコール類（必要であればいずれかの官能基が保護されている）とカップリングさせ、その後、存在するいずれかの保護基を除去する；
（d）R6基が式_ X6 _ R15で表される基［式中、X6は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、R15はアミノ置換(1-6C)アルキル基である］である式Iで表される化合物を製造するために、R6基が式_ X6 _ R15で表される基［式中、R15はハロゲノ置換(1-6C)アルキル基である］である式Iで表される化合物を適切なアミンまたは窒素含有ヘテロシクリル化合物と反応させる；
（e）R6基が式_ X6 _ R15の基［式中、X6は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、R15はアミノ置換(1-6C)アルキル基である］である式Ｉで表される化合物を製造するために、R6基が式_ X6 _ R15で表される基［式中、R15はホルミルまたは(2-6C)アルカノイル基である］である式Ｉで表される化合物を還元的アミノ化する；
（f）R5が(1-8C)アルキル基である式Iで表される化合物を製造するために、R5が水素である式Iで表される化合物を適切なアルキル化剤でアルキル化する；あるいは
（g）R1がカルボキシ基である式Iで表される化合物を製造するために、R1が(1-6C)アルコキシカルボニル基である式Iで表される化合物を開裂させる；
そして、式Ｉで表されるキノリン誘導体の医薬的に許容できる塩が必要な場合には、該キノリン誘導体と適切な酸の反応によりその塩を得ることができる。
【請求項１０】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗癌活性をもち、したがってヒトまたは動物の身体を処置する方法に有用である、特定の新規なキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類に関する。本発明はまた、それらのキノリン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および療法におけるそれらの使用、たとえばヒトなどの温血動物における固形腫瘍疾患の予防または治療における使用を含めた癌の予防または治療に用いる医薬の製造における使用に関する。
【０００２】
細胞増殖性疾患、たとえば乾癬および癌にみられる異常な細胞増殖に対する現在の処置法の多くは、DNA合成を阻害する化合物を利用する。そのような化合物は細胞全般に対して毒性であるが、腫瘍細胞など急速に分裂している細胞に対するそれらの毒作用が有益となることができる。DNA合成阻害以外の機序により作用する抗癌薬への他のアプローチは、増強された作用選択性を示す可能性がある。
【０００３】
真核細胞は、生物体内の細胞間の連絡を可能にする多種多様な細胞外シグナルに連続的に応答している。これらのシグナルは、細胞における増殖、分化、アポトーシスおよび運動性を含めた多様な物理的応答を調節する。細胞外シグナルは、増殖因子ならびに傍分泌因子、自己分泌因子および内分泌因子を含めた多種多様な可溶性因子の形をとる。増殖因子リガンドは、特異的な膜貫通受容体に結合することにより細胞外シグナルを細胞内シグナル伝達経路へ伝達し、これにより個々の細胞の細胞外シグナルに対する応答が引き起こされる。これらのシグナル伝達プロセスの多くは、特異的なキナーゼおよびホスファターゼが関わるタンパク質リン酸化の可逆的なプロセスを利用している。
【０００４】
リン酸化はシグナル伝達プロセスにおいてきわめて重要な調節機序であるので、このプロセスの異常により細胞の分化、トランスフォーメーションおよび増殖が異常になるのは意外なことではない。たとえば、細胞は、そのDNAの一部が癌遺伝子にトランスフォーメーションすることにより癌化する可能性のあることが見いだされた。幾つかのそのような癌遺伝子が、増殖因子に対する受容体であるタンパク質、たとえばチロシンキナーゼ酵素をコードする。チロシンキナーゼが構成的な活性型に変異し、その結果、多様なヒト細胞がトランスフォーメーションする可能性もある。あるいは、正常なチロシンキナーゼ酵素の過剰発現が異常な細胞増殖をもたらす可能性もある。
【０００５】
チロシンキナーゼ酵素は2グループに分けることができる:受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ。約90種類のチロシンキナーゼがヒトゲノム中に同定されており、それらのうち約60種類は受容体型であり、約30種類は非受容体型である。これらは、それらが結合する増殖因子ファミリーに従って20の受容体型チロシンキナーゼサブファミリーおよび10の非受容体型チロシンキナーゼサブファミリーに分類できる(Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557)。この分類には下記のものが含まれる：EGFファミリーの受容体型チロシンキナーゼ、たとえばEGF、TGFα、NeuおよびerbB受容体、インスリンファミリーの受容体型チロシンキナーゼ、たとえばインスリンおよびIGF1の受容体およびインスリン関連受容体(IRR)、ならびにクラスIIIファミリーの受容体型チロシンキナーゼ、たとえば血小板由来増殖因子(PDGF)受容体型チロシンキナーゼ、たとえばPDGFαおよびPDGFβ受容体、幹細胞因子受容体型チロシンキナーゼ(SCF RTK、一般にc-Kitとして知られる)、fms関連チロシンキナーゼ3 (Flt3)受容体型チロシンキナーゼ、およびコロニー刺激因子1受容体型(CSF-1R)チロシンキナーゼ。
【０００６】
そのような変異型および過剰発現型のチロシンキナーゼが大部分の一般的なヒトの癌、たとえば白血病、乳癌、前立腺癌、非小細胞性肺癌(NSCLC)（肺の腺癌および扁平上皮癌を含む）、消化器癌（結腸、直腸および胃の癌を含む）、膀胱癌、食道癌、卵巣癌および膵臓癌に存在することが見いだされた。ヒト腫瘍組織がさらに検査されるのに伴って、チロシンキナーゼの広範な支配および関連がさらに確立されるであろうことが予想される。たとえばEGFRチロシンキナーゼは、肺、頭頸部、消化管、乳腺、食道、卵巣、子宮、膀胱および甲状腺の腫瘍を含めた幾つかのヒトの癌において変異し、および／または過剰発現することが示された。
【０００７】
血小板由来増殖因子(PDGF)は、結合組織細胞その他の細胞タイプの主なマイトジェンである。PDGFαおよびPDGFβ受容体イソ酵素を含むPDGF受容体は、血管疾患（たとえばアテローム性動脈硬化症および再狭窄、たとえばバルーン血管形成術および心動脈バイパス形成術後の再狭窄の過程で）に際して活性増強を示す。そのようなPDGF受容体型キナーゼ活性の増強は、他の細胞増殖性障害、たとえば線維性疾患（たとえば腎線維症、肝硬変、肺線維症および多嚢胞性腎形成異常）、糸球体腎炎、炎症性疾患（たとえば関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、多発硬化症、乾癬、皮膚の過敏反応、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜障害および糖尿病性腎障害においてもみられる。
【０００８】
PDGF受容体は、細胞増殖の自己分泌刺激による癌および白血病における細胞トランスフォーメーションにも関与する可能性がある。PDGF受容体型キナーゼは下記の腫瘍を含めた幾つかのヒト癌において変異し、および／または過剰発現することが示された：肺（非小細胞性肺癌および小細胞性肺癌）、消化器（たとえば結腸、直腸および胃の腫瘍を含む）、前立腺、乳腺、腎臓、肝臓、脳（たとえばグリア芽細胞腫）、食道、卵巣、膵臓および皮膚（たとえば隆起性皮膚線維肉腫）、ならびに白血病およびリンパ腫、ならびに慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、急性リンパ性白血病(ALL)および多発骨髄腫。PDGF受容体型チロシンキナーゼによる細胞シグナル伝達の増強は、細胞の増殖、細胞の運動性および侵襲性、細胞の透過性ならびに細胞のアポトーシスを含めた多様な細胞作用に関与する可能性がある。
【０００９】
したがって、PDGF受容体型キナーゼの活性に対する拮抗は、多数の細胞増殖性障害、たとえば癌の処置、特に腫瘍の増殖および転移の阻害ならびに白血病進行の阻害に有益であると期待される。
【００１０】
さらにPDGFは、腫瘍の増殖を継続するのに重要な血管形成、すなわち新たな血管を形成するプロセスに関与する。普通は血管形成は胚の発生、創傷治癒、および雌の生殖機能の幾つかの要素などのプロセスにおいて重要な役割を果たす。しかし、不都合または病的な血管形成は、糖尿病性腎障害、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含めた多数の疾病状態と関連づけられている。血管形成は内皮細胞増殖の促進により刺激される。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子(aFGFおよびbFGF)ならびに血管内皮増殖因子(VEGF)を含めた、インビトロ内皮細胞増殖促進活性をもつ幾つかのポリペプチドが同定された。aFGFおよびbFGFの発現と対照的に、VEGFの受容体の発現は限定されているため、VEGFの増殖因子活性は比較的、内皮細胞に対して特異的である。最近の証拠は、VEGFが正常および病的の両方の血管形成および血管透過性の重要な刺激物質であることを示している。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現および遊走を誘導することにより血管発芽表現型を誘導し、次いでこれにより毛細血管が形成され、これらが病的な血管形成に特徴的な超透過性の未熟な血管ネットワークの形成を促進する。VEGFを結合する受容体型チロシンキナーゼ(RTK)サブファミリーには、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体KDR (Flk-1とも呼ばれる)、fms様チロシンキナーゼ受容体Flt-1およびfms様チロシンキナーゼ受容体Flt-4が含まれる。これらの関連RTKのうち2つ、すなわちFlt-1およびKDRは、VEGFを高い親和性で結合することが示された。
【００１１】
したがって、VEGFの活性に対する拮抗は、血管形成および／または血管透過性増大に関連する多数の疾病状態、たとえば癌の処置、特に腫瘍発達の阻害に有益であると期待される。
【００１２】
PDGF受容体型キナーゼ阻害活性をもつ幾つかの化合物の臨床開発が進められていることが知られている。イマチニブ（imatinib）として知られる2-アニリノピリミジン誘導体(STI571; Nature Reviews, 2002, 1, 493-502; Cancer Research, 1996, 56, 100-104)はPDGF受容体型キナーゼ活性を阻害することが示されているが、それの現在の臨床用途はBCR-ABLキナーゼの阻害薬としてのそれの追加活性に基づくCML処置の用途である。STI571は、ヌードマウスの脳へのヒトグリア芽細胞腫系U343およびU87の注射により発症するグリア芽細胞腫の増殖を阻害する(Cancer Research, 2000, 60, 5143-5150)。この化合物は、隆起性皮膚線維肉腫の細胞培養物のインビボ増殖も阻害する(Cancer Research, 2001, 61, 5778-5783)。この化合物のPDGF受容体型キナーゼ阻害活性に基づいて、グリア芽細胞腫および前立腺癌において臨床試験が行われている。キノリン、キナゾリンおよびキノキサリン誘導体を含めた他の幾つかのPDGF受容体型キナーゼ阻害薬が研究されている(Cytokine & Growth Factor Reviews、2004、15、229-235)。
【００１３】
国際特許出願WO 92/20642から、特定のアリールおよびヘテロアリール化合物がEGFおよび／またはPDGF受容体型チロシンキナーゼを阻害することが知られている。そこには特定のキノリン誘導体が開示されているが、そこには2-(2-ピリミジニル)アセトアミド誘導体は具体的には述べられていない；特に、そこにはキノリン-4-イルオキシ置換された2-(2-ピリミジニル)アセトアミド誘導体は具体的には述べられていない。
【００１４】
国際特許出願WO 96/09294など多数の公開特許出願に、4-アニリノキナゾリン類、4-アリールオキシキナゾリン類、4-アニリノキノリン類または4-アリールオキシキノリン類がチロシンキナーゼ酵素阻害活性をもつことが開示されている。しかし、そこにはキノリン-4-イルオキシ置換された2-(2-ピリミジニル)アセトアミド化合物は具体的には述べられていない。
【００１５】
たとえば、国際特許出願WO 02/36570およびWO 02/44166から、特定のアリールおよびヘテロアリール化合物がMEK受容体型チロシンキナーゼを阻害することが知られている。そこには特定のキノリン誘導体が開示されているが、そこには2-(2-ピリミジニル)アセトアミド誘導体は具体的には述べられていない；特に、そこにはキノリン-4-イルオキシ置換された2-(2-ピリミジニル)アセトアミド誘導体は具体的には述べられていない。
【００１６】
たとえば、国際特許出願WO 02/092571から、特定の3-カルバモイルキノリン化合物がJAKキナーゼを阻害することが知られている。そこには特定のキノリン-4-イルアミノ置換された2-フェニルアセトアミド誘導体が開示されているが、そこには2-(2-ピリミジニル)アセトアミド誘導体は具体的には述べられていない；特に、そこにはN-アリール-またはN-ヘテロアリール-2-(2-ピリミジニル)アセトアミド誘導体は具体的には述べられていない。
【００１７】
国際特許出願WO 2005/021554から、チエノピリジン置換された2-フェニルアセトアミド化合物がVEGF受容体型チロシンキナーゼを阻害し、抗血管形成作用をもたらすことが知られている。その例87には、１種類のキノリン-4-イルオキシ置換された2-フェニルアセトアミド、すなわち化合物N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[4-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドが開示されている。
【００１８】
本発明者らは、意外にも特定の新規なキノリン-4-イルオキシ置換された2-(2-ピリミジニル)アセトアミド化合物が細胞増殖性障害に対して強力な活性をもつことを今回見いだした。これらの化合物は、PDGF受容体型チロシンキナーゼの阻害による寄与により細胞増殖性障害の有用な処置をもたらし、たとえば抗腫瘍効果をもたらすと考えられる。
【００１９】
癌などの過増殖性疾患の他の特徴は、正常な真核細胞において秩序あるタンパク質リン酸化カスケードを伴う細胞周期の進行を制御する細胞経路に対する損傷である。シグナル伝達機序に関して、幾つかのプロテインキナーゼファミリーが細胞周期カスケードにおいて重要な役割を果たすと思われる。これらの細胞周期調節物質のうち最も広く研究されているものは、サイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)である。細胞周期の進行の開始および調節の両方にとって、特定の時期における特定のCDKの活性が必須である。たとえばCDK4タンパク質は、網膜芽細胞腫遺伝子生成物pRbをリン酸化し、これがpRbからの転写因子E2Fの放出を刺激し、次いでこれがS期に進入するのに必要な遺伝子の転写を高める作用をすることにより、細胞周期(G0-G1-S移行)への進入を制御すると思われる。CDK4の触媒活性は、パートナータンパク質であるサイクリンDへの結合により刺激される。癌と細胞周期の直接的な関係の最初の証明のひとつは、多くのヒト腫瘍においてサイクリンD1遺伝子が増幅され、サイクリンDタンパク質レベルが上昇するという所見によりなされた。
【００２０】
より最近になって、細胞周期の調節に重要な役割を果たし、同様に発癌において重要であると思われるCDKファミリーと構造的に異なるプロテインキナーゼが同定された。それらには、ショウジョウバエ（Drosophila）オーロラタンパク質およびサッカロミセス-セレビジエ（S. cerevisiae）Ipl1タンパク質のヒト相同体が含まれる。これらの遺伝子のうち3種類のヒト相同体、オーロラ-A、オーロラ-Bおよびオーロラ-Cは、G2および有糸分裂に際して発現およびキナーゼ活性のピークを示す、細胞周期に伴って調節されるセリン-トレオニンプロテインキナーゼをコードする。ヒト  オーロラタンパク質、特にオーロラ-Aおよびオーロラ-Bが癌に関与することを幾つかの所見が示唆している。ヒト腫瘍細胞系のアンチセンスオリゴヌクレオチド処理によりオーロラ-Aの発現および機能を妨害すると、細胞周期が停止し、抗増殖効果が発揮される。さらに、オーロラ-Aおよびオーロラ-Bの低分子阻害薬は、ヒト腫瘍細胞において抗増殖効果をもつことが証明された。
【００２１】
国際特許出願WO 01/21594、WO 01/21596およびWO 01/21597には、キナゾリン環の4-位に結合したアニリノまたはフェノキシ基をもつ特定のキナゾリン誘導体がオーロラキナーゼ阻害活性をもつことが開示されている。そこには2-(2-ピリミジニル)アセトアミド誘導体は具体的には述べられていない；特に、そこにはキナゾリン置換またはキノリン置換された2-(2-ピリミジニル)アセトアミド誘導体は具体的には述べられていない。
【００２２】
国際特許出願WO 01/55116には、キノリン環の4-位に、たとえばNHまたはO基により結合したヘテロアリール基をもつ特定のキノリン誘導体がオーロラキナーゼ阻害活性をもつことが開示されている。そこには2-(2-ピリミジニル)アセトアミド誘導体は具体的には述べられていない；特に、そこにはキノリン置換された2-(2-ピリミジニル)アセトアミド誘導体は具体的には述べられていない。
【００２３】
国際特許出願WO 02/00649、WO 03/055491、WO 04/058752、WO 04/058781およびWO 04/094410には、キナゾリン環の4-位に、たとえばNHまたはO基により結合した5-員ヘテロアリール基をもつ特定のキナゾリン誘導体がオーロラキナーゼ阻害活性をもつことが開示されている。そこには2-(2-ピリミジニル)アセトアミド誘導体は具体的には述べられていない；特に、そこにはキナゾリン置換された2-(2-ピリミジニル)アセトアミド誘導体は具体的には述べられていない。
【００２４】
前記のように、本発明者らは、意外にも特定の新規なキノリン-4-イルオキシ置換された2-(2-ピリミジニル)アセトアミド化合物が細胞増殖性障害に対して強力な活性をもつことを今回見いだした。本発明に開示する化合物がわずか1、2の生物学的プロセスに対する作用により薬理活性をもつと指摘したいわけではないが、本発明の化合物は、PDGF受容体型チロシンキナーゼの阻害による寄与により細胞増殖性障害の有用な処置を提供し、たとえば抗腫瘍効果をもたらすと考えられる。特に、本発明の化合物は、PDGFαおよび／またはPDGFβ受容体型チロシンキナーゼの阻害による寄与により細胞増殖性障害の有用な処置を提供すると考えられる。
【００２５】
本発明化合物の多くはPDGF受容体ファミリーのチロシンキナーゼ、たとえばPDGFαおよび／またはPDGFβ受容体型チロシンキナーゼに対して強力な阻害活性をもち、一方、他のチロシンキナーゼ酵素に対しては、たとえば１以上の他のクラスIIIファミリーの受容体型チロシンキナーゼ、たとえばFlt3受容体型チロシンキナーゼおよびCSF-1Rチロシンキナーゼに対して、EGF受容体型チロシンキナーゼに対して、またはVEGF受容体型チロシンキナーゼ、たとえばKDRおよびFlt-1に対しては、より効力の低い阻害活性をもつ。さらに、本発明の特定の化合物はPDGF受容体ファミリーのチロシンキナーゼに対して、特にPDGFβ受容体型チロシンキナーゼに対して、EGF受容体型チロシンキナーゼ、またはVEGF受容体型チロシンキナーゼ、たとえばKDRに対するよりも、実質的に良好な力価をもつ。これらの化合物は十分な力価をもつので、PDGF受容体ファミリーのチロシンキナーゼ、特にPDGFβ受容体型チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量であって、EGF受容体型チロシンキナーゼに対して、またはVEGF受容体型チロシンキナーゼ、たとえばKDRに対してはほとんど活性を示さない量で使用できる。
【００２６】
本発明の１観点によれば、式Ｉで表されるキノリン誘導体
【００２７】
【化１】
2009528338.tif 000003
【００２８】
またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
式中：
X1は、OまたはN(R7)であり、ここでR7は水素または(1-8C)アルキルであり；
pは、0、1、2または3であり；
各R1基は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから、または次式で表される基から選択され：
Q1 _ X2 _
式中、X2は、O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2およびN(R8)C(R8)2から選択され、これらにおいて各R8は水素または(1-8C)アルキルであり、Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、
R1置換基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、1、2または3個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または次式で表される基から選択され：
_ X3 _ R9
式中、X3は、直接結合であるか、またはOおよびN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-8C)アルキルであり、R9は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルもしくはN,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、または次式で表される基であり：
_ X4 _ Q2
式中、X4は、直接結合であるか、またはO、COおよびN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-8C)アルキルであり、Q2は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、これらは１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキルおよび(1-6C)アルコキシから選択され、
R1上の置換基内のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、(1-3C)アルキレンジオキシ基を保有してもよく、
R1置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基、ならびに／あるいはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保有してもよく、
R1置換基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、鎖中にO、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH=CHおよびC≡Cから選択される基が挿入されることにより分断されていてもよく、これらにおいてR12は水素もしくは(1-8C)アルキルであり、または挿入基がN(R12)である場合には、R12は(2-6C)アルカノイルであってもよく；
qは、0、1または2であり；
各R2基は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノおよびジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択され；
R3は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり；
R4は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルであり；
あるいは、R3とR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に(3-8C)シクロアルキル基を形成し；
R5は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルもしくは(2-8C)アルキニル、または次式で表される基であり：
_ X5 _ R13
式中、X5は、直接結合であるか、またはOおよびN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-8C)アルキルであり、R13は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルまたはシアノ-(1-6C)アルキルであり；
環Aは、6-員単環式または10-員二環式アリール環であるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄から選択される最高3個の環ヘテロ原子を含む5-もしくは6-員単環式または9-もしくは10-員二環式ヘテロアリール環であり；
rは、0、1、2または3であり；
各R6基は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または次式で表される基から選択され：
_ X6 _ R15
式中、X6は、直接結合であるか、またはOおよびN(R16)から選択され、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルであり、R15は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、スルファモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルもしくはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキル、または次式で表される基であり：
_ X7 _ Q3
式中、X7は、直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R17)、CO、CH(OR17)、CON(R17)、N(R17)CO、N(R17)CON(R17)、SO2N(R17)、N(R17)SO2、C(R17)2O、C(R17)2SおよびC(R17)2N(R17)から選択され、これらにおいて各R17は水素または(1-8C)アルキルであり、Q3は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、
あるいは、2つのR6基が一緒に、環A上の隣接する環位置を繋ぐ下記のものから選択される二価の基を形成し：
【００２９】
【化２】
2009528338.tif 000004
【００３０】
これらにおいて各R18は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり、R19は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニルまたは(2-6C)アルカノイルであり、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、1、2または3個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または次式で表される基から選択され：
_ X8 _ R20
式中、X8は、直接結合であるか、またはOおよびN(R21)から選択され、ここでR21は水素または(1-8C)アルキルであり、R20は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルもしくはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、または次式で表される基であり：
_ X9 _ Q4
式中、X9は、直接結合であるか、またはO、COおよびN(R22)から選択され、ここでR22は水素または(1-8C)アルキルであり、Q4は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、これらは１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキルおよび(1-6C)アルコキシから選択され、
R6基内のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、(1-3C)アルキレンジオキシ基を保有してもよく、
R6基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよく、
R6基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基、ならびに／あるいはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保有してもよく、
R6基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、鎖中にO、S、SO、SO2、N(R23)、N(R23)CO、CON(R23)、N(R23)CON(R23)、CO、CH(OR23)、N(R23)SO2、SO2N(R23)、CH=CHおよびC≡Cから選択される基が挿入されることにより分断されていてもよく、これらにおいてR23は水素もしくは(1-8C)アルキルであり、または挿入基がN(R23)である場合にはR23は(2-6C)アルカノイルであってもよい。
【００３１】
本明細書において、総称“(1-8C)アルキル”には、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基、たとえばプロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルが含まれ、同様に(3-8C)シクロアルキル基には、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれ、同様に(3-6C)シクロアルキル-(1-2C)アルキル基には、たとえばシクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、2-シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、2-シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルおよび2-シクロヘキシルエチルが含まれる。しかし、個々のアルキル基の表現、たとえば“プロピル”は直鎖型のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば“イソプロピル”は分枝鎖型のみに特定され、個々のシクロアルキル基の表現、たとえば“シクロペンチル”はその5-員環のみに特定される。同様な取決めを他の総称にも適用する；たとえば(1-6C)アルコキシには、(3-6C)シクロアルキルオキシ基および(3-5C)シクロアルキル-(1-2C)アルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、2-シクロブチルエトキシおよびシクロペンチルメトキシが含まれる；(1-6C)アルキルアミノには、(3-6C)シクロアルキルアミノ基および(3-5C)シクロアルキル-(1-2C)アルキルアミノ基、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、2-シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、2-シクロブチルエチルアミノおよびシクロペンチルメチルアミノが含まれる；ジ-[(1-6C)アルキル]アミノには、ジ-[(3-6C)シクロアルキル]アミノ基およびジ-[(3-5C)シクロアルキル-(1-2C)アルキル]アミノ基、たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、N-シクロブチル-N-メチルアミノ、N-シクロヘキシル-N-エチルアミノ、N-シクロプロピルメチル-N-メチルアミノ、N-(2-シクロプロピルエチル)-N-メチルアミノおよびN-シクロペンチルメチル-N-メチルアミノが含まれる。
【００３２】
前記に定めた式Ｉで表される化合物は１以上の不斉炭素原子のため光学活性形またはラセミ形で存在する可能性があり、本発明はその定義に、前記の活性をもつそのような光学活性形またはラセミ形をいずれも含むことを理解すべきである。光学活性形の合成は、当技術分野で周知の有機化学の標準法により、たとえば光学活性出発物質からの合成により、またはラセミ形の分割により実施できる。前記の活性も後記に述べる標準実験法を用いて評価することができる。
【００３３】
前記に定めた式Ｉで表される化合物が互変異性現象を示す可能性があることを理解すべきである。特に、互変異性は、環Aの定義に含まれるヘテロアリール環または１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有するR1およびR6基に含まれる複素環式基に作用する可能性がある。本発明はその定義に、前記の活性をもつそのような互変異性形またはその混合物をいずれも含み、式の記載に用いた、または実施例に名称を挙げた、いずれか１つの互変異性形にのみ限定すべきではないことを理解すべきである。たとえば環Aはピラゾリル基であってもよい。たとえばそのようなピラゾリル基が3-位からCON(R5)基のN原子に結合している場合、1H-ピラゾール-3-イル基および1H-ピラゾール-5-イル基からなる化合物の互変異性形の混合物が存在する可能性がある。一般にそのような互変異性形のいずれか１つだけが後記の実施例に名称を挙げられ、または後記の式に記載される。
【００３４】
構造式Ｉにおいて、キノリン環の2-位には水素原子があることを理解すべきである。これによりR1置換基はキノリン環の3-、5-、6-、7-または8-位のにみ位置しうること、すなわち2-位は非置換のままであることを理解すべきである。好都合には、キノリン環の3-位も非置換のままであるか、あるいはキノリン環の3-位のR1置換基はシアノ基である。より好都合には、R1置換基はキノリン環の5-、6-または7-位のにみ位置することができる。よりさらに好都合には、R1置換基はキノリン環の6-および／または7-位のにみ位置することができる。
【００３５】
構造式Ｉにおいて、中心のピリミジニル上に存在する場合があるR2基はいずれも、可能ないかなる位置にも存在しうることをさらに理解すべきである。好都合には、R2基は存在しない(q=0)。あるいは、１個のR2基がある。
【００３６】
構造式Ｉにおいて、R6基はいずれも、環A上の可能ないかなる位置にも存在しうることを理解すべきである。たとえば、環Aが6-員環である場合にはR6基は3-または4-位に位置することができ（CON(R5)基に対して）、あるいはたとえば環Aが5-員環である場合にはそれは3-位に位置することができる（CON(R5)基に対して）。
【００３７】
前記に述べた総称基にとっての適切な意味は、以下に示すものが含まれる：
‘Q’基がアリールである場合のR1またはR6基内の‘Q’基(Q1〜Q4)のいずれか１つにとっての、あるいはいずれかの‘Q’基内のアリール基にとっての適切な意味は、たとえばフェニルまたはナフチルであり、好ましくはフェニルである。
【００３８】
‘Q’基が(3-8C)シクロアルキル基である場合のR1またはR6基内の‘Q’基(Q1またはQ3)のいずれか１つにとっての、あるいはいずれかの ‘Q’基内の(3-8C)シクロアルキル基にとっての適切な意味は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００３９】
R3とR4がそれらの結合している炭素原子と一緒に(3-8C)シクロアルキル基を形成する場合の(3-8C)シクロアルキル基にとっての適切な意味は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００４０】
‘Q’基が(3-8C)シクロアルケニルである場合のR1またはR6基内の‘Q’基(Q1またはQ3)のいずれか１つにとっての、あるいはいずれかの‘Q’基内の(3-8C)シクロアルケニル基にとっての適切な意味は、たとえばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルである。
【００４１】
‘Q’基がヘテロアリールである場合のR1またはR6基内の‘Q’基(Q1〜Q4)のいずれか１つにとっての、あるいはいずれかの‘Q’基内のヘテロアリール基にとっての適切な意味は、たとえば酸素、窒素および硫黄から選択される最高5個の環ヘテロ原子を含む芳香族5-もしくは6-員単環式環または9-もしくは10-員二環式環、たとえばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルである。
【００４２】
‘Q’基がヘテロシクリルである場合のR1またはR6基内の‘Q’基(Q1〜Q4)のいずれか１つにとっての、あるいはいずれかの‘Q’基内のヘテロシクリル基にとっての適切な意味は、たとえば酸素、窒素および硫黄から選択される最高5個の環ヘテロ原子を含む非芳香族飽和または部分不飽和3〜10-員単環式環または二環式環、たとえばオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニルまたはイソインドリニルである。１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有するそのような基にとっての適切な意味は、たとえば2-オキソピロリジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニルまたは2,6-ジオキソピペリジニルである。
【００４３】
ヘテロアリール-(1-6C)アルキルである場合のいずれかの‘Q’基にとっての適切な意味は、たとえばヘテロアリールメチル、2-ヘテロアリールエチルおよび3-ヘテロアリールプロピルである。たとえばヘテロアリール-(1-6C)アルキル基ではなく、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキル基が存在する場合、本発明は‘Q’基にとっての適切な意味を含む。
【００４４】
環Aが6-員単環式または10-員二環式アリール環であるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄から選択される最高3個の環ヘテロ原子を含む5-もしくは6-員単環式または9-もしくは10-員二環式ヘテロアリール環である場合の環Aにとっての適切な意味は、たとえばフェニル、ナフチル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルである。好都合には、環Aはフェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環である。好都合には、環Aはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環である。環Aが酸素、窒素および硫黄から選択される最高3個の環ヘテロ原子を含む5-員単環式ヘテロアリール環である場合の環Aにとっての適切な意味は、たとえばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはトリアゾリルである。好都合には、環Aはオキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル環である。
【００４５】
いずれかの‘R’基(R1〜R23)にとっての、またはR1、R2もしくはR6置換基内の各種の基にとっての適切な意味には、下記のものが含まれる:-
ハロゲノ：  フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
(1-8C)アルキル：  メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよび2-シクロプロピルエチル；
(2-8C)アルケニル：  ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブタ-2-エニル；
(2-8C)アルキニル：  エチニル、2-プロピニルおよびブタ-2-イニル；
(1-6C)アルコキシ：  メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
(2-6C)アルケニルオキシ：  ビニルオキシおよびアリルオキシ；
(2-6C)アルキニルオキシ：  エチニルオキシおよび2-プロピニルオキシ；
(1-6C)アルキルチオ：  メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
(1-6C)アルキルスルフィニル：  メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
(1-6C)アルキルスルホニル：  メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
(1-6C)アルキルアミノ：  メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ：  ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
(1-6C)アルコキシカルボニル：  メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニル；
N-(1-6C)アルキルカルバモイル：  N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイルおよびN-プロピルカルバモイル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル：  N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジエチルカルバモイル；
(2-6C)アルカノイル：  アセチル、プロピオニルおよびイソブチリル；
(2-6C)アルカノイルオキシ：  アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
(2-6C)アルカノイルアミノ：  アセトアミドおよびプロピオンアミド；
N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ：  N-メチルアセトアミドおよびN-メチルプロピオンアミド；
N'-(1-6C)アルキルウレイド：  N'-メチルウレイドおよびN'-エチルウレイド；
N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド：  N',N'-ジメチルウレイドおよびN'-メチル-N'-エチルウレイド；
N-(1-6C)アルキルウレイド：  N-メチルウレイドおよびN-エチルウレイド；
N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド：  N,N'-ジメチルウレイド、N-メチル-N'-エチルウレイドおよびN-エチル-N'-メチルウレイド；
N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド：  N,N',N'-トリメチルウレイド、N-エチル-N',N'-ジメチルウレイドおよびN-メチル-N',N'-ジエチルウレイド；
N-(1-6C)アルキルスルファモイル：  N-メチルスルファモイルおよびN-エチルスルファモイル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル：  N,N-ジメチルスルファモイル；
(1-6C)アルカンスルホニルアミノ：  メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ：  N-メチルメタンスルホニルアミノおよびN-メチルエタンスルホニルアミノ；
ハロゲノ-(1-6C)アルキル：  クロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、1-クロロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、3,3-ジフルオロプロピルおよび3,3,3-トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ-(1-6C)アルキル：  ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチルおよび3-ヒドロキシプロピル；
メルカプト-(1-6C)アルキル：  メルカプトメチル、2-メルカプトエチル、1-メルカプトエチルおよび3-メルカプトプロピル；
(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル：  メトキシメチル、エトキシメチル、1-メトキシエチル,2-メトキシエチル、2-エトキシエチルおよび3-メトキシプロピル；
(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル：  メチルチオメチル、エチルチオメチル、2-メチルチオエチル、1-メチルチオエチルおよび3-メチルチオプロピル；
(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル：  メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、2-メチルスルフィニルエチル、1-メチルスルフィニルエチルおよび3-メチルスルフィニルプロピル；
(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル：  メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、2-メチルスルホニルエチル、1-メチルスルホニルエチルおよび3-メチルスルホニルプロピル；
シアノ-(1-6C)アルキル：  シアノメチル、2-シアノエチル、1-シアノエチルおよび3-シアノプロピル；
アミノ-(1-6C)アルキル：  アミノメチル、2-アミノエチル、1-アミノエチル、3-アミノプロピル、1-アミノプロピルおよび5-アミノプロピル；
(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル：  メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-エチルアミノエチルおよび3-メチルアミノプロピル；
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル：  ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチルおよび3-ジメチルアミノプロピル；
(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル：  アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、2-アセトアミドエチルおよび1-アセトアミドエチル；
N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル：  N-メチルアセトアミドメチル、N-メチルプロピオンアミドメチル、2-(N-メチルアセトアミド)エチルおよび1-(N-メチルアセトアミド)エチル；
(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル：  メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert-ブトキシカルボニルアミノメチルおよび2-メトキシカルボニルアミノエチル；
ウレイド-(1-6C)アルキル：  ウレイドメチル、2-ウレイドエチルおよび1-ウレイドエチル；
N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル：  N'-メチルウレイドメチル、2-(N'-メチルウレイド)エチルおよび1-(N'-メチルウレイド)エチル；
N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル：  N',N'-ジメチルウレイドメチル、2-(N',N'-ジメチルウレイド)エチルおよび1-(N',N'-ジメチルウレイド)エチル；
N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル：  N-メチルウレイドメチル、2-(N-メチルウレイド)エチルおよび1-(N-メチルウレイド)エチル；
N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル：  N,N'-ジメチルウレイドメチル、2-(N,N'-ジメチルウレイド)エチルおよび1-(N,N'-ジメチルウレイド)エチル；
N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル：  N,N',N'-トリメチルウレイドメチル、2-(N,N',N'-トリメチルウレイド)エチルおよび1-(N,N',N'-トリメチルウレイド)エチル；
カルボキシ-(1-6C)アルキル：  カルボキシメチル、1-カルボキシエチル、2-カルボキシエチル、3-カルボキシプロピルおよび4-カルボキシブチル；
(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル：  メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert-ブトキシカルボニルメチル、1-メトキシカルボニルエチル、1-エトキシカルボニルエチル、2-メトキシカルボニルエチル、2-エトキシカルボニルエチル、3-メトキシカルボニルプロピルおよび3-エトキシカルボニルプロピル；
カルバモイル-(1-6C)アルキル：  カルバモイルメチル、1-カルバモイルエチル、2-カルバモイルエチルおよび3-カルバモイルプロピル；
N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル：  N-メチルカルバモイルメチル、N-エチルカルバモイルメチル、N-プロピルカルバモイルメチル、1-(N-メチルカルバモイル)エチル、1-(N-エチルカルバモイル)エチル、2-(N-メチルカルバモイル)エチル、2-(N-エチルカルバモイル)エチルおよび3-(N-メチルカルバモイル)プロピル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル：  N,N-ジメチルカルバモイルメチル、N-エチル-N-メチルカルバモイルメチル、N,N-ジエチルカルバモイルメチル、1-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、1-(N,N-ジエチルカルバモイル)エチル、2-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、2-(N,N-ジエチルカルバモイル)エチル、3-(N,N-ジメチルカルバモイル)プロピルおよび4-(N,N-ジメチルカルバモイル)ブチル；
スルファモイル-(1-6C)アルキル：  スルファモイルメチル、1-スルファモイルエチル、2-スルファモイルエチルおよび3-スルファモイルプロピル；
N-(1-6C)アルキルスルファモイル-(1-6C)アルキル：  N-メチルスルファモイルメチル、1-(N-メチルスルファモイル)エチル、2-(N-メチルスルファモイル)エチルおよび3-(N-メチルスルファモイル)プロピル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル-(1-6C)アルキル：  N,N-ジメチルスルファモイルメチル、1-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル、2-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチルおよび3-(N,N-ジメチルスルファモイル)プロピル；
(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキル：  メタンスルホニルアミノメチル、2-(メタンスルホニルアミノ)エチルおよび1-(メタンスルホニルアミノ)エチル；ならびに
N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキル：  N-メチルメタンスルホニルアミノメチル、2-(N-メチルメタンスルホニルアミノ)エチルおよび1-(N-メチルメタンスルホニルアミノ)エチル。
【００４６】
R1またはR6基内に存在する場合がある(1-3C)アルキレンジオキシ基にとっての適切な意味は、たとえばメチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシまたはエチレンジオキシであり、それらの酸素原子が環の隣接位置を占める。
【００４７】
前記に定めたように、R1基が式Q1-X2-で表される基を形成し、たとえばX2がOC(R8)2連結基である場合、キノリン環に結合しているのはOC(R8)2連結基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子はQ1基に結合している。同様に、前記に定めたように、R6基が式-X7-Q3で表される基を形成し、たとえばX7がC(R17)2O連結基である場合、Q3基に結合しているのはC(R17)2O連結基の酸素原子である。
【００４８】
R1またはR6基内の適切な(2-6C)アルキレン鎖は、たとえばエチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン鎖である。
前記に定めたように、R1またはR6基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、その鎖中にそれぞれO、CON(R12)またはCON(R23)、およびC≡Cなどの基が挿入されることにより分断されていてもよい。たとえば4-メトキシブトキシ基内のアルキレン鎖中にO原子が挿入されると、たとえば2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ基が生成し、たとえば2-ヒドロキシエトキシ基内のエチレン鎖中にC≡C基が挿入されると、4-ヒドロキシブタ-2-イニルオキシ基が生成し、たとえば3-メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖中にCONH基が挿入されると、たとえば2-(2-メトキシアセトアミド)エトキシ基が生成する。
【００４９】
前記に定めたように、R1またはR6基内のいずれかのCH、CH2またはCH3基が、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基を保有してもよい場合、適切にはその各CH基上に１個のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基が存在し、適切にはその各CH2基上に１または2個のそれらの置換基が存在し、適切にはその各CH3基上に1、2または3個のそれらの置換基が存在する。
【００５０】
前記に定めたように、R1またはR6基内のいずれかのCH、CH2またはCH3基が、それらの各CH、CH2またはCH3基上に前記に定めた置換基を保有してもよい場合、こうして形成される適切なR1またはR6基には、たとえば下記のものが含まれる：ヒドロキシ置換(1-8C)アルキル基、たとえばヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチルおよび2-ヒドロキシエチル、ヒドロキシ置換(1-6C)アルコキシ基、たとえば2-ヒドロキシプロポキシおよび3-ヒドロキシプロポキシ、(1-6C)アルコキシ置換(1-6C)アルコキシ基、たとえば2-メトキシエトキシおよび3-エトキシプロポキシ、ヒドロキシ置換アミノ-(2-6C)アルコキシ基、たとえば3-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ置換(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルコキシ基、たとえば2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロポキシ、ヒドロキシ置換ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ基、たとえば3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ置換アミノ-(2-6C)アルキルアミノ基、たとえば3-アミノ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシ-置換(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ基、たとえば2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロピルアミノ、ならびにヒドロキシ置換ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ基、たとえば3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロピルアミノ。
【００５１】
前記に定めたように、R1またはR6基内のいずれかのCH、CH2またはCH3基が、それらの各CH、CH2またはCH3基上に前記に定めた置換基を保有してもよい場合、こうして形成される適切なR1またはR6基には、たとえば下記のものも含まれる：ヒドロキシ置換(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル基、たとえば2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロピルおよび2-ヒドロキシエチルアミノメチル、ならびにヒドロキシ置換ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル基、たとえば3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロピルおよびジ-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル。
【００５２】
さらに、前記に定めたように、R1またはR6基内のいずれかのCH、CH2またはCH3基が、それらの各CH、CH2またはCH3基上に前記に定めた置換基を保有してもよい場合、それらの任意置換基は、R1またはR6基内のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基上に存在する可能性のある前記に定めた置換基内のCH、CH2またはCH3基上に存在してもよいことを理解すべきである。たとえば、R1またはR6基が(1-8C)アルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基を含む場合、その(1-8C)アルキル基は、その中のCH、CH2またはCH3基上において、それに関して前記に定めた置換基のうち１つで置換されていてもよい。たとえば、R1またはR6基がたとえば(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルで置換されたヘテロアリール基を含む場合、その(1-6C)アルキルアミノ基の末端CH3基がたとえば(1-6C)アルキルスルホニル基または(2-6C)アルカノイル基でさらに置換されていてもよい。さらに、たとえばR1またはR6基が、その窒素原子においてたとえば(2-6C)アルカノイル基で置換されたピペリジニルまたはピペラジニル基などのヘテロシクリル基を含む場合、その(2-6C)アルカノイル基の末端CH3基がたとえばジ-[(1-6C)アルキル]アミノ基でさらに置換されていてもよい。たとえば、R1またはR6基はN-(2-ジメチルアミノアセチル)ピペリジン-4-イル基または4-(2-ジメチルアミノアセチル)ピペラジン-1-イル基を含むことができる。さらに、たとえばR1またはR6基が、窒素原子においてたとえば(2-6C)アルカノイル基で置換されたアゼチジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル基などのヘテロシクリル基を含む場合、その(2-6C)アルカノイル基のCH2基がたとえばヒドロキシ基でさらに置換されていてもよい。たとえば、R1またはR6基はN-(2-ヒドロキシプロピオニル)ピペリジン-4-イル基を含むことができる。
【００５３】
前記に定めたように、2つのR6基が一緒に、環A上の隣接する環位置を繋ぐ二価の基、たとえばOC(R18)2Oを形成していてもよい。環Aがたとえばフェニル基である場合、こうして形成される適切な基は2,3-メチレンジオキシフェニルまたは3,4-メチレンジオキシフェニル基である。さらに任意R6基、たとえばハロゲノ基が存在する場合、こうして形成される適切な基はたとえば6-フルオロ-2,3-メチレンジオキシフェニル基である。さらに、環Aがたとえばフェニル基であり、2つのR6基が一緒に、たとえばOC(R18)2C(R18)2基を形成している場合、こうして形成される適切な基はたとえば2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル基または2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル基である。さらに、環Aがたとえばフェニル基であり、2つのR6基が一緒に、たとえばN(R19)C(R18)2C(R18)2基を形成している場合、こうして形成される適切な基はたとえばインドリン-5-イル基またはインドリン-6-イル基である。さらに、環Aがたとえばフェニル基であり、2つのR6基が一緒に、たとえばN(R18)CO.C(R18)2基を形成している場合、こうして形成される適切な基はたとえば2-オキソインドリン-5-イル基または2-オキソインドリン-6-イル基である。
【００５４】
式Ｉで表される化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば式Ｉで表される化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸またはクエン酸との酸付加塩；あるいは、たとえば十分に酸性である式Ｉで表される化合物の塩、たとえばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、またはアンモニウム塩、または有機塩基、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。式Ｉで表される化合物の医薬的に許容できる他の適切な塩は、たとえば式Ｉで表される化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される塩である。
【００５５】
さらに、式Ｉで表される化合物の医薬的に許容できる適切な溶媒和物が本発明の１観点を形成することも理解すべきである。医薬的に許容できる適切な溶媒和物は、たとえば水和物、たとえば半水和物、１水和物、2水和物もしくは3水和物、または他の量の水和物である。
【００５６】
さらに、式Ｉで表される化合物の医薬的に許容できる適切なプロドラッグが本発明の１観点を形成することも理解すべきである。したがって、本発明化合物はプロドラッグ、すなわちヒトまたは動物の体内で分解して本発明化合物を放出する化合物の形で投与することができる。プロドラッグは、本発明化合物の物理的特性および／または薬物動態特性を変更するために使用できる。プロドラッグは、特性を改変する基を結合させることができる適切な基または置換基を本発明化合物が含む場合に形成できる。プロドラッグの例には、式Ｉで表される化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形成できるインビボ開裂性エステル誘導体、および式Ｉで表される化合物中のカルボキシ基またはアミノ基において形成できるインビボ開裂性アミド誘導体が含まれる。
【００５７】
したがって本発明は、有機合成により得られる場合の、およびヒトまたは動物の体内でそのプロドラッグの開裂により得られる場合の、前記に定めた式Ｉで表される化合物を含む。したがって、本発明は有機合成手段で製造される式Ｉで表される化合物を含み、かつヒトまたは動物の体内で前駆化合物の代謝により生成する式Ｉで表される化合物をも含む。すなわち、式Ｉで表される化合物は合成により製造される化合物または代謝により生成する化合物であってよい。
【００５８】
式Ｉで表される化合物の医薬的に許容できる適切なプロドラッグは、不都合な薬理活性がなくかつ著しい毒性なしにヒトまたは動物の身体へ投与するのに適切であるという妥当な医学的判断に基づくものである。
【００５９】
多様な形のプロドラッグが、たとえば下記の文献に記載されている:-
a)  Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, 編者K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b)  Design of Pro-drugs, 編者H. Bundgaard (Elsevier, 1985);
c)  A Textbook of Drug Design and Development, 編者Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, H. Bundgaard編 p. 113-191 (1991);
d)  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e)  H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f)  N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g)  T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14;および
h)  E. Roche (編者), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
【００６０】
カルボキシ基をもつ式Ｉで表される化合物の医薬的に許容できる適切なプロドラッグは、たとえばそのインビボ開裂性エステルである。カルボキシ基をもつ式Ｉで表される化合物のインビボ開裂性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で開裂して親酸を生成する医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適切な医薬的に許容できるエステルには、下記のものが含まれる：(1-6C)アルキルエステル、たとえばメチル、エチルおよびtert-ブチル、(1-6C)アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチルエステル、(1-6C)アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステル、3-フタリジルエステル、(3-8C)シクロアルキルカルボニルオキシ-(1-6C)アルキルエステル、たとえばシクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、2-オキソ-1,3-ジオキソレニルメチルエステル、たとえば5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチルエステル、ならびに(1-6C)アルコキシカルボニルオキシ-(1-6C)アルキルエステル、たとえばメトキシカルボニルオキシメチルおよび1-メトキシカルボニルオキシエチルエステル。
【００６１】
ヒドロキシ基をもつ式Ｉで表される化合物の医薬的に許容できる適切なプロドラッグは、たとえばそのインビボ開裂性エステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基をもつ式Ｉで表される化合物のインビボ開裂性エステルまたはエーテルは、たとえばヒトまたは動物の体内で開裂して親ヒドロキシ化合物を生成する医薬的に許容できるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に適切な医薬的に許容できるエステル形成基には、無機エステル、たとえばリン酸エステル（ホスホルアミダイト環状エステルを含む）が含まれる。ヒドロキシ基に適切な医薬的に許容できる他のエステル形成基には、(1-10C)アルカノイル基、たとえばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル基、(1-10C)アルコキシカルボニル基、たとえばエトキシカルボニル、N,N-[ジ-(1-4C)アルキル]カルバモイル、2-ジアルキルアミノアセチルおよび2-カルボキシアセチル基が含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチルおよび4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適切な医薬的に許容できるエーテル形成基には、α-アシルオキシアルキル基、たとえばアセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基が含まれる。
【００６２】
カルボキシ基をもつ式Ｉで表される化合物の医薬的に許容できる適切なプロドラッグは、たとえばそのインビボ開裂性アミド、たとえば下記のものと形成されたアミドである：アミン、たとえばアンモニア；(1-4C)アルキルアミン、たとえばメチルアミン；ジ-(1-4C)アルキルアミン、たとえばジメチルアミン、N-エチル-N-メチルアミンまたはジエチルアミン；(1-4C)アルコキシ-(2-4C)アルキルアミン、たとえば2-メトキシエチルアミン；フェニル-(1-4C)アルキルアミン、たとえばベンジルアミン；およびアミノ酸、たとえばグリシン、またはそのエステル。
【００６３】
アミノ基をもつ式Ｉで表される化合物の医薬的に許容できる適切なプロドラッグは、たとえばそのインビボ開裂性アミド誘導体である。アミノ基からの医薬的に許容できる適切なアミドには、たとえば(1-10C)アルカノイル基、たとえばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル基と形成されたアミドが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチルおよび4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルメチルが含まれる。
【００６４】
式Ｉで表される化合物のインビボ効果は、その一部は式Ｉで表される化合物を投与した後にヒトまたは動物の体内で形成される１種類以上の代謝産物により発揮される可能性がある。前記に述べたように、式Ｉで表される化合物のインビボ効果は、前駆化合物（プロドラッグ）の代謝により発揮される可能性もある。
【００６５】
本発明の特定の新規化合物には、たとえば式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類において、別途記載しない限りX1、p、R1、q、R2、R3、R4、R5、環A、rおよびR6がそれぞれ前記または以下の節(a)〜(eee)に定めるいずれかの意味をもつものが含まれる:-
【００６６】
(a)  X1はOまたはNHである；
(b)  X1はOである；
(c)  X1はNHである；
【００６７】
(d)  pは0、1、2または3であり、存在する各R1基はハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイルおよびN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから、または次式で表される基から選択され：
Q1 _ X2 _
式中、X2は、O、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)COおよびOC(R8)2から選択され、ここでR8は水素または(1-8C)アルキルであり、Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、
R1上の置換基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、1、2または3個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから、または次式で表される基から選択され：
_ X3 _ R9
式中、X3は、直接結合であるか、またはOおよびN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-8C)アルキルであり、R9は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルもしくはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、または次式で表される基であり：
_ X4 _ Q2
式中、X4は、直接結合であるか、またはO、COおよびN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-8C)アルキルであり、Q2は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、これらは１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、(1-8C)アルキルおよび(1-6C)アルコキシから選択され、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、(1-3C)アルキレンジオキシ基を保有してもよく、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル基、ならびに／あるいはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保有してもよく、
R1置換基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、鎖中にO、N(R12)、CON(R12)、N(R12)CO、CH=CHおよびC≡Cから選択される基が挿入されることにより分断されていてもよく、これらにおいてR12は水素もしくは(1-8C)アルキルであり、または挿入基がN(R12)である場合にはR12は(2-6C)アルカノイルであってもよい；
【００６８】
(e)  pは１または2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、6-位のR1基はハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイルおよびN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから選択され、7-位のR1基はハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイルおよびN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから、または次式で表される基から選択され：
Q1 _ X2 _
式中、X2はO、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)COおよびOC(R8)2から選択され、ここでR8は水素または(1-8C)アルキルであり、Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、
R1上の置換基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、1、2または3個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから、または次式で表される基から選択され：
_ X3 _ R9
式中、X3は、直接結合であるか、またはOおよびN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-8C)アルキルであり、R9は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルもしくはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、または次式で表される基であり：
_ X4 _ Q2
式中、X4は、直接結合であるか、またはO、COおよびN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-8C)アルキルであり、Q2は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、これらは１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、(1-8C)アルキルおよび(1-6C)アルコキシから選択され、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、(1-3C)アルキレンジオキシ基を保有してもよく、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル基、ならびに／あるいはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保有してもよく、
R1置換基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、鎖中にO、N(R12)、CON(R12)、N(R12)CO、CH=CHおよびC≡Cから選択される基が挿入されることにより分断されていてもよく、これらにおいてR12は水素もしくは(1-8C)アルキルであり、または挿入基がN(R12)である場合にはR12は(2-6C)アルカノイルであってもよい；
【００６９】
(f)  pは1、2または3であり、１つのR1基は3-シアノ基であり、他のR1基はいずれも、5-、6-もしくは7-位または5-および7-位または6-および7-位にあり、他の各R1基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブタ-3-エニル、エチニル、2-プロピニル、ブタ-3-イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アリルオキシ、ブタ-3-エニルオキシ、エチニルオキシ、2-プロピニルオキシ、ブタ-3-イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイルおよびN,N-ジエチルカルバモイルから、または次式で表される基から選択され：
Q1 _ X2 _
式中、X2はO、NH、CO、CONH、NHCOおよびOCH2から選択され、Q1は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、2-チエニル、1-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、2-、3-もしくは4-ピリジル、2-イミダゾール-1-イルエチル、3-イミダゾール-1-イルプロピル、2-(1,2,3-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,3-トリアゾリル)プロピル、2-(1,2,4-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,4-トリアゾリル)プロピル、2-、3-もしくは4-ピリジルメチル、2-(2-、3-もしくは4-ピリジル)エチル、3-(2-、3-もしくは4-ピリジル)プロピル、テトラヒドロフラン-3-イル、3-もしくは4-テトラヒドロピラニル、1-、2-もしくは3-ピロリジニル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-、3-もしくは4-ホモピペリジニル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、1-、2-もしくは3-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、3-もしくは4-ピペリジニルメチル、1-、3-もしくは4-ホモピペリジニルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチル、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、3-ピペリジン-3-イルプロピル、2-ピペリジン-4-イルエチル、3-ピペリジン-4-イルプロピル、2-ホモピペリジン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロピル、2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エチル、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロピル、4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)ブチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、4-ピペラジン-1-イルブチル、2-ホモピペラジン-1-イルエチルまたは3-ホモピペラジン-1-イルプロピルであり、
R1上の置換基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、1、2または3個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、2-プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択され、または次式で表される基から選択される１個の置換基を保有してもよく：
_ X3 _ R9
式中、X3は、直接結合であるか、またはOおよびNHから選択され、R9は、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチルもしくはN-メチルアセトアミドメチル、または次式で表される基であり：
_ X4 _ Q2
式中、X4は、直接結合であるか、またはO、COおよびNHから選択され、Q2は、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルであり、これらはそれぞれ１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択され、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のフルオロ、クロロもしくはメチル基、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、アセトアミドおよびN-メチルアセトアミドから選択される置換基を保有してもよく、
R1置換基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、鎖中にO、NH、N(Me)、N(COMe)、CONH、NHCO、CH=CHおよびC≡Cから選択される基が挿入されることにより分断されていてもよい；
【００７０】
(g)  pは2であり、R1基は5-および7-位または6-および7-位にあり、R1基は同一でも異なってもよく、下記のものから選択され：シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブタ-3-エニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、3-イミダゾール-1-イルプロポキシ、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、ピリド-2-イルメトキシ、ピリド-3-イルメトキシ、ピリド-4-イルメトキシ、2-ピリド-2-イルエトキシ、2-ピリド-3-イルエトキシ、2-ピリド-4-イルエトキシ、3-ピリド-2-イルプロポキシ、3-ピリド-3-イルプロポキシ、3-ピリド-4-イルプロポキシ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)ブトキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピロリジン-1-イルブチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、ピロリジン-2-イルメチルアミノ、2-ピロリジン-2-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-2-イルプロピルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、4-モルホリノブチルアミノ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチルアミノ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピルアミノ、2-ピペリジノエチルアミノ、3-ピペリジノプロピルアミノ、4-ピペリジノブチル��ミノ、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-3-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-3-イルエチルアミノ、ピペリジン-4-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-4-イルエチルアミノ、2-ホモピペリジン-1-イルエチルアミノ、3-ホモピペリジン-1-イルプロピルアミノ、2-ピペラジン-1-イルエチルアミノ、3-ピペラジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピペラジン-1-イルブチルアミノ、2-ホモピペラジン-1-イルエチルアミノまたは3-ホモピペラジン-1-イルプロピルアミノ、
R1上の置換基内のフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジルまたはヘテロシクリル基はいずれも、１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択され、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基はアリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルでN-置換されていてもよく、これらの置換基のうち最後の8つはそれぞれ１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択され、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のフルオロ、クロロもしくはメチル基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトアミドおよびN-メチルアセトアミドから選択される置換基を保有してもよく、
R1置換基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、鎖中にO、NH、N(Me)、CH=CHおよびC≡Cから選択される基が挿入されることにより分断されていてもよい；
【００７１】
(h)  pは2であり、R1基は6-および7-位にあり、R1基は同一でも異なってもよく、下記のものから選択され：シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシおよび3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシ、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択され、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基はメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換されていてもよく、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノおよびN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保有してもよく、
R1置換基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、鎖中にO、NH、CH=CHおよびC≡Cから選択される基が挿入されることにより分断されていてもよい；
【００７２】
(i)  pは2であり、R1基は6-および7-位にあり、R1基は同一でも異なってもよく、下記のものから選択され：ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシおよび3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシ、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択され、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基はメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換されていてもよく、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノおよびN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保有してもよく、
R1置換基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、鎖中にO、NH、CH=CHおよびC≡Cから選択される基が挿入されることにより分断されていてもよい；
【００７３】
(j)  pは2であり、R1基は6-および7-位にあり、6-位のR1基はシアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニルおよびピペラジン-1-イルカルボニルから選択され、7-位のR1基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシおよび3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択され、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基はメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換されていてもよく、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノおよびN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保有してもよい；
【００７４】
(k)  qは0である；
(l)  qは１または2であり、各R2基は同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノおよびジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される；
(m)  qは１または2であり、各R2基は同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される；
(n)  qは0であるか、またはqは１であり、R2基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される；
(o)  qは１であり、R2基はフルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびメトキシから選択される；
【００７５】
(p)  R3は、水素、メチルまたはエチルである；
(q)  R3は、水素である；
(r)  R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチルまたはN-メチルアセトアミドメチルである；
(s)  R4は、水素、メチルまたはエチルである；
(t)  R4は、水素である；
(u)  R3とR4は、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する；
【００７６】
(v)  R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチルまたは3-シアノプロピルである；
(w)  R5は、メチルまたはエチルである；
(x)  R5は、水素である；
【００７７】
(y)  環Aは、6-員単環式アリール環、または酸素、窒素および硫黄から選択される最高3個の環ヘテロ原子を含む5-もしくは6-員単環式ヘテロアリール環である；
(z)  環Aは、フェニル環である；
(aa)  環Aは、最高3個の窒素ヘテロ原子を含む6-員単環式ヘテロアリール環である；
(bb)  環Aは、酸素、窒素および硫黄から選択される最高3個の環ヘテロ原子を含む5-員単環式ヘテロアリール環である；
(cc)  環Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環である；
(dd)  環Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環である；
(ee)  環Aは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル環である；
(ff)  環Aが6-員環であり、１または2個のR6基が存在する場合、１つのR6基は3-または4-位にある（CON(R5)基に対して）；
(gg)  環Aが5-員環であり、１または2個のR6基が存在する場合、１つのR6基は3-位にある（CON(R5)基に対して）；
(hh)  環Aは、１または2個のR6基を保有するフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり、１つのR6基は3-または4-位にある（CON(R5)基に対して）；
(ii)  環Aは、１または2個のR6基を保有するフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル環であり、１つのR6基は3-位にある（CON(R5)基に対して）；
(jj)  環Aは、酸素、窒素および硫黄から選択される最高3個の環ヘテロ原子を含む9-もしくは10-員二環式ヘテロアリール環である；
(kk)  環Aは、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニル環である；
【００７８】
(ll)  rは0、1、2または3であり、存在する各R6基は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される；
(mm)  rは１または2であり、各R6基は、同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される；
(nn)  rは１であり、R6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される；
【００７９】
(oo)  rは1、2または3であり、１つのR6基は次式で表される基であり：
_ X6 _ R15
式中、X6は、直接結合であるか、またはOおよびN(R16)から選択され、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルであり、R15は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルまたはN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルであり、ただしX6がOまたはN(R16)である場合、X6とR15基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも2つの炭素原子があり、
存在する他のいずれかのR6基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択され、
R6基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基、ならびに／あるいはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保有してもよい；
【００８０】
(pp)  rは1、2または3であり、１つのR6基は次式で表される基であり：
_ X7 _ Q3
式中、X7は、直接結合であるか、またはO、N(R17)、CON(R17)、N(R17)COもしくはC(R17)2Oから選択され、ここでR17は水素または(1-8C)アルキルであり、Q3は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、ただしX7がO、N(R17)、CON(R17)またはC(R17)2Oから選択される場合、X7とQ3（ヘテロアリール環ではない）中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも2つの炭素原子があり、
存在する他のいずれかのR6基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択され、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、1、2または3個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノおよびジ-[(1-6C)アルキル]アミノから、または次式で表される基から選択され：
_ X8 _ R20
式中、X8は、直接結合であるか、またはOおよびN(R21)から選択され、ここでR21は水素または(1-8C)アルキルであり、R20は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルであり、
R6基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよく、
R6基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基、ならびに／あるいはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保有してもよい；
【００８１】
(qq)  rは1、2または3であり、１つのR6基は次式で表される基であり：
_ X6 _ R15
式中、X6は、直接結合であるか、またはOおよびN(R16)から選択され、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルであり、R15は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、ただしX6がOまたはN(R16)である場合、X6とR16基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも2つの炭素原子があり、
存在する他のいずれかのR6基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択され、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノおよびジ-[(1-6C)アルキル]アミノから、または次式で表される基から選択され：
_ X8 _ R20
式中、X8は、直接結合であり、R20は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルであり、
R6基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に1、2または3個のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基、ならびに／あるいはヒドロキシ、アミノ、シアノ、(3-8C)アルケニル、(3-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保有してもよい；
【００８２】
(rr)  rは1、2または3であり、１つのR6基は次式で表される基であり：
_ X6 _ R15
式中、X6は、直接結合であるか、またはOおよびN(R16)から選択され、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルであり、R15は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、ただしX6がOまたはN(R16)である場合、X6とR15基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも2つの炭素原子があり、
存在する他のいずれかのR6基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択され、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルおよびジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから選択される；
【００８３】
(ss)  rは１または2であり、１つのR6基は次式で表される基であり：
_ X6 _ R15
式中、X6は、直接結合であるか、またはO、NHおよびN(Me)から選択され、R15は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、1-シアノ-1-メチルエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、1-アミノ-1-メチルエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、1-メチルアミノ-1-メチルエチル、3-メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、1-エチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、1-エチルアミノ-1-メチルエチル、3-エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、1-イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、1-ジメチルアミノ-1-メチルエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、2-ピロリジニルエチル、3-ピロリジニルプロピル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、テトラヒドロ-1,4-チアジニルメチル、2-(テトラヒドロ-1,4-チアジニル)エチル、3-(テトラヒドロ-1,4-チアジニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、ただしX6がO、NHまたはN(Me)である場合、X6とR15基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも2つの炭素原子があり、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミン、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチルおよび3-ジメチルアミノプロピルから選択され、
存在する他のいずれかのR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される；
【００８４】
(tt)  rは１または2であり、第１のR6基は次式で表される基であり：
_ X6 _ R15
式中、X6は、直接結合であるか、またはOであり、R15は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、1-エチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、1-エチルアミノ-1-メチルエチル、3-エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、1-イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、3-(ピロリジニル)プロピル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、ただしX6がOである場合、X6とR15基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも2つの炭素原子があり、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される置換基を保有してもよく、R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、さらにヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基を保有してもよく、
存在する第２のR6基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される；
【００８５】
(uu)  rは１または2であり、第１のR6基は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、1-エチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、1-イソプロピルアミノエチル、2-イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチルおよびホモピペラジニルメチルから選択され、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される置換基を保有してもよく、R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、さらにヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基を保有してもよく、
存在する第２のR6基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される；
【００８６】
(vv)  rは１または2であり、第１のR6基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、フリルメチルアミノメチル、ピロリルメチルアミノメチル、ピリジルメチルアミノメチル、フェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルおよびホモピペラジニルメチルから選択され、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基を保有してもよく、
存在する第２のR6基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される；
【００８７】
(ww)  rは１であり、R6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される；
【００８８】
(xx)  2つのR6基が一緒に、環A上の隣接する環位置を繋ぐ下記のものから選択される二価の基を形成し：OC(R18)2O、OC(R18)2C(R18)2O、OC(R18)2C(R18)2、C(R18)2OC(R18)2、C(R18)2C(R18)2C(R18)2、C(R18)2C(R18)2C(R18)2C(R18)2、OC(R18)2N(R19)、N(R19)C(R18)2N(R19)、N(R19)C(R18)2C(R18)2、N(R19)C(R18)2C(R18)2C(R18)2およびC(R18)2N(R19)C(R18)2；これらにおいて各R18およびR19は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルである；
(yy)  2つのR6基が一緒に、環A上の隣接する環位置を繋ぐ下記のものから選択される二価の基を形成し：OC(R18)2O、OC(R18)2C(R18)2O、C(R18)2OC(R18)2、OC(R18)2N(R19)、N(R19)C(R18)2N(R19)、N(R19)C(R18)2C(R18)2、N(R19)C(R18)2C(R18)2C(R18)2およびC(R18)2N(R19)C(R18)2；これらにおいて各R18およびR19は水素、メチル、エチルまたはプロピルである；
(zz)  2つのR6基が一緒に、環A上の隣接する環位置を繋ぐ下記のものから選択される二価の基を形成している：OCH2O、OCH2CH2O、OCH2NH、NHCH2CH2およびNHCH2CH2CH2；
(aaa)  2つのR6基が一緒に、環A上の隣接する環位置を繋ぐ下記のものから選択される二価の基を形成している：OCH2OおよびOCH2CH2O；
【００８９】
(bbb)  pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイルおよびN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから選択される；
(ccc)  pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択される；
(ddd)  pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択される；ならびに
(eee)  pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択される。
【００９０】
本発明の特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは2であり、R1基は6-および7-位にあり、6-位のR1基はシアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニルおよびピペラジン-1-イルカルボニルから選択され、7-位のR1基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシおよび3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択され、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換されていてもよく、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノおよびN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保有してもよく；
qは0であるか、またはqは１であり、R2基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素、メチルまたはエチルであり；
環Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり；
rは0であるか、またはrは１もしくは2であり、１つのR6基は3-または4-位にあり（CON(R5)基に対して）、各R6基は同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され、
あるいは、rは１または2であり、１つのR6基は3-または4-位にあり（CON(R5)基に対して）、次式で表される基であり：
_ X6 _ R15
式中、X6は、直接結合またはOであり、R15は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、1-エチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、1-エチルアミノ-1-メチルエチル、3-エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、1-イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、3-(ピロリジニル)プロピル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、ただしX6がOである場合、X6とR15基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも2つの炭素原子があり、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される置換基を保有してもよく、R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、さらにヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基を保有してもよく、
存在する第２のR6基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される。
【００９１】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは2であり、第１のR1基は6-位にあり、シアノ、カルバモイル、メトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され、第２のR1基は7-位にあり、メトキシ、エトキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]エトキシ、3-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]プロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-アリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-プロパ-2-イニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-プロパ-2-イニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ、3-ピリジルメトキシおよび2-シアノピリド-4-イルメトキシから選択され；
qは0であるか、またはqは１であり、R2基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびメトキシから選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素またはメチルであり；
環Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり；
rは0であるか、またはrは１もしくは2であり、１つのR6基は3-または4-位にあり（CON(R5)基に対して）、各R6基は同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され、
あるいは、rは１または2であり、１つのR6基は3-または4-位にあり（CON(R5)基に対して）、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、1-エチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、1-イソプロピルアミノエチル、2-イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチルおよびピペラジニルメチルから選択され、
R6基内のヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される置換基を保有してもよく,
存在する第２のR6基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される。
【００９２】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体あるいは、その医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグである:-
X1は、Oであり；
pは2であり、R1基は同一でも異なってもよく、6-および7-位にあり、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシおよび2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択され；
qは0であるか、またはqは１であり、R2基は、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素、メチルまたはエチルであり；
環Aは、フェニルであり；
rは１または2であり、第１のR6基は3-位にあり（CON(R5)基に対して）、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルおよびホモピペラジニルメチルから選択され、
存在する第２のR6基はいずれも、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択され、
R6基内のヘテロシクリル基はいずれも、メチル、エチルまたはヒドロキシメチル置換基を保有してもよい。
【００９３】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは2であり、第１のR1基は6-シアノまたは6-メトキシ基であり、第２のR1基は7-位にあり、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシおよび2-メトキシエトキシから選択され；
qは0であるか、またはqは１であり、R2基はフルオロであり；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素、メチルまたはエチルであり；
環Aは、フェニルであり；
rは１または2であり、第１のR6基は3-位にあり（CON(R5)基に対して）、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、アゼチジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチルおよびピペラジン-1-イルメチルから選択され、
存在する第２のR6基はいずれも、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択され、
R6基内のヘテロシクリル基はいずれも、メチル、エチルまたはヒドロキシメチル置換基を保有してもよい。
【００９４】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは2であり、R1基は同一でも異なってもよく、6-および7-位にあり、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシおよび2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択され；
qは0であるか、またはqは１であり、R2基は、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素、メチルまたはエチルであり；
環Aは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；
rは0、１または2であり、存在する各R6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチルおよびピペラジン-1-イルメチルから選択され、
R6基内のヘテロシクリル基はいずれも、メチルまたはエチル置換基を保有してもよい。
【００９５】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは2であり、第１のR1基は6-シアノまたは6-メトキシ基であり、第２のR1基は7-位にあり、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシおよび2-メトキシエトキシから選択され；
qは0であるか、またはqは１であり、R2基はフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素、メチルまたはエチルであり；
環Aは、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニルまたは4-ピリダジニルであり；
rは0であるか、rは１もしくは2であり、存在する第１のR6基はいずれも、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノおよびピペラジン-1-イルから選択され、存在する第２のR6基はいずれも、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択され、
R6基内のヘテロシクリル基はいずれも、メチルまたはエチル置換基を保有してもよい。
【００９６】
本発明の特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは2であり、R1基は6-および7-位にあり、6-位のR1基はシアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニルおよびピペラジン-1-イルカルボニルから選択され、7-位のR1基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシおよび3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択され、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換されていてもよく、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノおよびN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保有してもよく；
qは0であるか、またはqは１であり、R2基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素、メチルまたはエチルであり；
環Aは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル環であり；
rは0であるか、またはrは１もしくは2であり、１つのR6基は3-位にあり（CON(R5)基に対して）、各R6基は同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択され、
あるいは、rは１または2であり、１つのR6基は3-位にあり（CON(R5)基に対して）、次式で表される基であり：
_ X6 _ R15
式中、X6は、直接結合またはOであり、R15は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、1-エチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、1-エチルアミノ-1-メチルエチル、3-エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、1-イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、3-(ピロリジニル)プロピル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、ただしX6がOである場合、X6とR15基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも2つの炭素原子があり、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される置換基を保有してもよく、R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、さらにヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基を保有してもよく、
存在する第２のR6基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される。
【００９７】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは2であり、第１のR1基は6-位にあり、シアノ、カルバモイル、メトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され、第２のR1基は7-位にあり、メトキシ、エトキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]エトキシ、3-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]プロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-アリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-プロパ-2-イニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-プロパ-2-イニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ、3-ピリジルメトキシおよび2-シアノピリド-4-イルメトキシから選択され；
qは0であるか、またはqは１であり、R2基はフルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびメトキシから選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素またはメチルであり；
環Aは、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル環であり；
rは0であるか、rは１もしくは2であり、１つのR6基は3-位にあり（CON(R5)基に対して）、各R6基は同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択され、
あるいは、rは１または2であり、１つのR6基は3-位にあり（CON(R5)基に対して）、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、1-エチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、1-イソプロピルアミノエチル、2-イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチルおよびピペラジニルメチルから選択され、
R6基内のヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される置換基を保有してもよく、
存在する第２のR6基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される。
【００９８】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは2であり、第１のR1基は6-位にあり、シアノ、カルバモイル、メトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され、第２のR1基は7-位にあり、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシおよび2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択され；
qは0であるか、またはqは１であり、R2基はフルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびメトキシから選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素またはメチルであり；
環Aは、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択され；
rは0、１または2であり、存在する各R6基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される。
【００９９】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは2であり、第１のR1基は6-位にあり、シアノ、カルバモイル、メトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され、第２のR1基は7-位にあり、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシおよび2-メトキシエトキシから選択され；
qは0であるか、またはqは１であり、R2基はフルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびメトキシから選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素またはメチルであり；
環Aは、2-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-イミダゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-チアゾリル、3-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルおよび1,3,4-オキサジアゾール-5-イルであり；
rは１または2であり、存在する各R6基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される。
【０１００】
以下の本発明化合物の定義に含まれるある化合物は、VEGF受容体型チロシンキナーゼ、たとえばKDRに対してよりも、PDGF受容体ファミリーのチロシンキナーゼに対して、特にPDGFβ受容体型チロシンキナーゼに対して、実質的に良好な力価をもつ。
【０１０１】
本発明のこの観点の特定の新規化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイルおよびN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから選択され；
qは0であり；
X1、R3、R4、R5、環A、rおよびR6はそれぞれ、前記に定めたいずれかの意味をもつ。
【０１０２】
本発明のこの観点のさらに特定の新規化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され；
qは0であり；
X1、R3、R4、R5、環A、rおよびR6はそれぞれ、前記に定めたいずれかの意味をもつ。
【０１０３】
本発明のこの観点のさらに特定の新規化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され；
qは0であり；
X1、R3、R4、R5、環A、rおよびR6はそれぞれ、前記に定めたいずれかの意味をもつ。
【０１０４】
本発明のこの観点のさらに特定の新規化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され；
qは0であり；
X1、R3、R4、R5、環A、rおよびR6はそれぞれ、前記に定めたいずれかの意味をもつ。
【０１０５】
本発明のこの観点のさらに特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイルおよびN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから選択され；
qは0であり；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素であり；
環Aは、酸素、窒素および硫黄から選択される最高3個の環ヘテロ原子を含む5-員単環式ヘテロアリール環であり；
rは0、1、2または3であり、存在する各R6基は同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される。
【０１０６】
本発明のこの観点のさらに特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され；
qは0であり；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素であり；
環Aは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル環であり；
rは1または2であり、存在する各R6基は同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される。
【０１０７】
本発明のこの観点のさらに特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され；
qは0であり；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素であり；
環Aは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル環であり、１または2個のR6基をもち、１つのR6基は3-位にあり（CON(R5)基に対して）；
rは1または2であり、各R6基は同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される。
【０１０８】
本発明のこの観点のさらに特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され；
qは0であり；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素であり；
環Aは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル環であり、１または2個のR6基をもち、１つのR6基は3-位にあり（CON(R5)基に対して）；
rは1または2であり、各R6基は同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される。
【０１０９】
本発明のこの観点の他の特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され、
qは0であり；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素であり；
環Aは、2-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-イミダゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-チアゾリル、3-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルおよび1,3,4-オキサジアゾール-5-イルであり；
rは1または2であり、存在する各R6基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される。
【０１１０】
本発明のこの観点のさらに特定の化合物は、式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
X1は、Oであり；
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され；
qは0であり；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素であり；
環Aは、2-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリルおよび2-チアゾリルであり；
rは1または2であり、存在する各R6基はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される。
【０１１１】
本発明の具体的化合物は、たとえば後記の実施例に開示する式Ｉで表されるキノリン誘導体である。
たとえば、本発明の具体的化合物は下記のものから選択される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセトアミドおよびN-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-[5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセトアミド。
【０１１２】
本発明の他の具体的化合物は下記のものから選択される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[5-(6-シアノ-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセトアミド、
N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-{5-[6-(N,N-ジメチルカルバモイル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]ピリミジン-2-イル}アセトアミド、
N-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-2-[5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセトアミド、
N-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-2-[5-(6-シアノ-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセトアミド、
N-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-{5-[6-(N,N-ジメチルカルバモイル)-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ]ピリミジン-2-イル}アセトアミド、
N-(4,5-ジメチルイソキサゾール-3-イル)-2-[5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセトアミド、および
N-(4,5-ジメチルイソキサゾール-3-イル)-2-[5-(6-シアノ-7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イルアセトアミド。
【０１１３】
本発明の他の具体的化合物は下記のものから選択される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩である:-
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[5-(6-フルオロキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセトアミド、
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[5-(7-フルオロキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセトアミド、
N-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-2-[5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセトアミド、
N-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-2-[5-(6-フルオロキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセトアミド、および
N-(4,5-ジメチルイソキサゾール-3-イル)-2-[5-(6-フルオロキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセトアミド。
【０１１４】
式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用できることが知られているいずれかの方法で製造できる。それらの方法を式Ｉで表されるキノリン誘導体の製造に用いる場合、本発明の他の形態として提供される。それらを以下の代表的な変法により説明する。それらにおいて、別途記載しない限り、X1、p、R1、q、R2、R3、R4、R5、環A、rおよびR6は、前記に定めたいずれかの意味をもつ。必要な出発物質は、有機化学の標準法により得ることができる。そのような出発物質の製造を、以下の代表的な変法に関連して、および後記の実施例に記載する。あるいは、必要な出発物質は説明する方法と同様な、有機化学者が容易になしうる方法により得ることができる。
【０１１５】
（a）式IIで表されるキノリン
【０１１６】
【化３】
2009528338.tif 000005
【０１１７】
（式中、Lは置換可能な基であり、pおよびR1は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）を式IIIで表される2-(2-ピリミジニル)アセトアミド
【０１１８】
【化４】
2009528338.tif 000006
【０１１９】
（式中、X1、q、R2、R3、R4、R5、環A、rおよびR6は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）と反応させ、その後、存在するいずれかの保護基を除去する。
【０１２０】
この反応は、適切な酸の存在下または適切な塩基の存在下で好都合に実施できる。適切な酸は、たとえば無機酸、たとえば塩化水素または臭化水素である。適切な塩基は、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリンもしくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、またはたとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはたとえばアルカリ金属アミド、たとえばナトリウムヘキサメチルジシラザン、またはたとえばアルカリ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウムである。
【０１２１】
適切な置換可能な基Lは、たとえばハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。この反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばアルコール類もしくはエステル、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、または双極性非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に実施される。この反応は、たとえば0〜250℃、好ましくは0〜120℃の温度で好都合に実施される。
【０１２２】
一般に、式IIで表されるキノリンと式IIIで表される化合物を、非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミドの存在下で、好都合には塩基、たとえば炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在下に、たとえば0〜150℃、好ましくは0〜70℃の温度で反応させることができる。
【０１２３】
式Ｉで表されるキノリン誘導体は、この方法から遊離塩基の形で得ることができ、あるいは式H-Lの酸（Lは前記に定めた意味をもつ）との塩の形で得ることができる。塩から遊離塩基形を得たい場合、塩を適切な塩基、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリンもしくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、またはたとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムで処理すればよい。
【０１２４】
保護基は一般に、その基の保護に適切なものとして文献に記載される、または熟練した化学者に既知である、いずれかの基から基から選択でき、常法により導入できる。保護基は、その保護基の除去に適切なものとして文献に記載される、または熟練した化学者に既知である、いずれか好都合な方法で除去でき、それらの方法はその分子の他の箇所にある基に対する妨害を最小限にして保護基を除去するように選択される。
【０１２５】
保護基の具体例を便宜上、以下に示す。以下において、たとえば低級アルキル中の“低級”は、それを適用した基が好ましくは1〜4個の炭素原子をもつことを意味する。これらの例が限定ではないことは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体例を以下に示す場合、それらも限定ではない。具体的に述べていない保護基の使用および脱保護方法ももちろん本発明の範囲に含まれる。
【０１２６】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族もしくは芳香脂肪族アルコール、またはエステル形成性シラノールの残基であってもよい（これらのアルコールまたはシラノールは、好ましくは1〜20個の炭素原子を含む）。カルボキシ保護基の例には下記のものが含まれる：直鎖または分枝鎖(1-12C)アルキル基（たとえばイソプロピルおよびtert-ブチル）；低級アルコキシ-低級アルキル基（たとえばメトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ-低級アルキル基（たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ-低級アルキル基（たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチルおよび1-エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール-低級アルキル基（たとえばベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、ベンゾヒドリルおよびフタリジル）；トリ(低級アルキル)シリル基（たとえばトリメチルシリルおよびtert-ブチルジメチルシリル）；トリ(低級アルキル)シリル-低級アルキル基（たとえばトリメチルシリルエチル）；および(2-6C)アルケニル基（たとえばアリル）。カルボキシ保護基の除去に特に適切な方法には、たとえば酸-、塩基-、金属-または酵素-触媒による開裂が含まれる。
【０１２７】
ヒドロキシ保護基の例には下記のものが含まれる：低級アルキル基（たとえばtert-ブチル）；低級アルケニル基（たとえばアリル）；低級アルカノイル基（たとえばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（たとえばtert-ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばアリルオキシカルボニル）；アリール-低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニルおよび4-ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ(低級アルキル)シリル基（たとえばトリメチルシリルおよびtert-ブチルジメチルシリル）；およびアリール-低級アルキル基（たとえばベンジル）。
【０１２８】
アミノ保護基の例には下記のものが含まれる：ホルミル、アリール-低級アルキル基（たとえばベンジルおよび置換ベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジルおよび2,4-ジメトキシベンジル、ならびにトリフェニルメチル）；ジ-4-アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（たとえばtert-ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばアリルオキシカルボニル）；アリール-低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニルおよび4-ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル基（たとえばトリメチルシリルおよびtert-ブチルジメチルシリル）；アルキリデン基（たとえばメチリデン）、ならびにベンジリデンおよび置換ベンジリデン基。
【０１２９】
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適切な方法には、たとえば2-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基については酸-、塩基-、金属-または酵素-触媒による加水分解、ベンジルなどの基については水素化、2-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基については光分解が含まれる。
【０１３０】
反応条件および試薬に関する全般的指針についてはAdvanced Organic Chemistry, 第4版, J. March編, John Wiley & Sons発行 1992、保護基に関する全般的指針についてはProtective Groups in Organic Synthesis, 第2版, T. Green et al.編, 同様にJohn Wiley & Son発行が参照される。
【０１３１】
式IIで表されるキノリン出発物質は、常法、たとえば国際特許出願WO 98/13350およびWO 02/12226に開示される方法により得ることができる。たとえば式IVで表される1,4-ジヒドロキノリン-4-オン
【０１３２】
【化５】
2009528338.tif 000007
【０１３３】
（式中、pおよびR1は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）を、ハロゲン化剤、たとえば塩化チオニル、塩化ホスホリル、または四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンの混合物と反応させ、その後、存在するいずれかの保護基を除去する。
【０１３４】
こうして得た4-クロロキノリンを、必要であれば、適切な塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下に、適切な溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミドの存在下で、ペンタフルオロフェノールと反応させることにより、4-ペンタフルオロフェノキシキノリンに変換する。
【０１３５】
式IIIで表される2-(2-ピリミジニル)アセトアミド出発物質は常法により得ることができる。たとえば式Vで表される酢酸
【０１３６】
【化６】
2009528338.tif 000008
【０１３７】
またはその反応性誘導体（式中、X1、q、R2、R3およびR4は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）を式VIで表されるアミン
【０１３８】
【化７】
2009528338.tif 000009
【０１３９】
（式中、R5、環A、rおよびR6は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）と反応させ、次いで存在するいずれかの保護基を除去する。
【０１４０】
式Vで表される酢酸の適切な反応性誘導体は、たとえば下記のものである：アシルハライド、たとえばこの酸と無機酸塩化物、たとえば塩化チオニルとの反応により形成されるアシルクロリド；混合無水物、たとえばこの酸とクロロギ酸エステル、たとえばクロロギ酸イソブチルとの反応により形成される無水物；活性エステル、たとえばこの酸とフェノール類、たとえばペンタフルオロフェノールとの反応、エステル、たとえばトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルとの反応、またはアルコール類、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールもしくはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応により形成されるエステル；アシルアジド、たとえばこの酸とアジド、たとえばジフェニルホスホリルアジドとの反応により形成されるアジド；アシルシアナイド、たとえばこの酸とシアン化物、たとえばシアン化ジエチルホスホリルとの反応により形成されるシアナイド；あるいはこの酸とカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドとの反応、またはウロニウム化合物、たとえばヘキサフルオロリン酸2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム(V)もしくはテトラフルオロホウ酸2-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムとの反応の生成物。
【０１４１】
この反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばアルコール類もしくはエステル、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエンの存在下で好都合に実施される。好都合にはこの反応は、双極性非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に実施される。この反応は、たとえば0〜120℃、好ましくは周囲温度またはその付近の温度で好都合に実施される。
【０１４２】
式Vで表される酢酸誘導体および式VIで表されるアミンは、常法、たとえば後記の実施例に開示される方法により得ることができる。
（b）好都合には適切な塩基の存在下で、式VIIで表されるキノリン
【０１４３】
【化８】
2009528338.tif 000010
【０１４４】
または前記に定めたその反応性誘導体（式中、p、R1、X1、q、R2、R3およびR4は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）を式VIで表されるアミン
【０１４５】
【化９】
2009528338.tif 000011
【０１４６】
（式中、R5、環A、rおよびR6は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）とカップリングさせ、その後、存在するいずれかの保護基を除去する。
【０１４７】
適切な塩基は、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリンもしくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、またはたとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはたとえばアルカリ金属アミド、たとえばナトリウムヘキサメチルジシラザン、またはたとえばアルカリ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウムである。
【０１４８】
この反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばアルコール類もしくはエステル、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエンの存在下で好都合に実施される。好都合にはこの反応は、双極性非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に実施される。この反応は、たとえば0〜120℃、好ましくは周囲温度またはその付近の温度で好都合に実施される。
【０１４９】
式VIIで表されるキノリン誘導体および式VIで表されるアミンは、常法、たとえば後記の実施例に開示される方法により得ることができる。
（c）少なくとも１つのR1基が次式で表される基
Q1-X2-
［式中、Q1はアリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルキルもしくはヘテロシクリル-(1-6C)アルキル基または置換されていてもよいアルキル基であり、X2は酸素原子である］である式Iで表される化合物を製造するために、好都合には適切な脱水剤の存在下で、式VIIIで表されるキノリン
【０１５０】
【化１０】
2009528338.tif 000012
【０１５１】
（式中、p、R1、X1、q、R2、R3、R4、R5、環A、rおよびR6は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）を、適切なアルコール類（必要であればいずれかの官能基が保護されている）とカップリングさせ、その後、存在するいずれかの保護基を除去する。
【０１５２】
適切な脱水剤は、たとえばカルボジイミド試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、またはアゾ化合物、たとえばジエチルアゾジカルボキシレートもしくはジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートと、ホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィンとの混合物である。この反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素の存在下に、たとえば10〜150℃、好ましくは周囲温度またはその付近の温度で好都合に実施される。
【０１５３】
式VIIIで表されるキノリン誘導体は常法により得ることができる。
（d）R6基が式_ X6 _ R15で表される基［式中、X6は前記に定めたいずれかの意味を有し、R15はアミノ置換(1-6C)アルキル基（たとえばジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチルまたは4-メチルピペラジン-1-イルメチル基）である］である式Iで表される化合物を製造するために、好都合には前記に定めた適切な塩基の存在下で、R6基が式_ X6 _ R15で表される基［式中、R15はハロゲノ置換(1-6C)アルキル基である］である式Iで表される化合物を適切なアミンまたは窒素含有ヘテロシクリル化合物と反応させる。
【０１５４】
この反応は、前記に定めた適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下に、たとえば10〜180℃、好都合には20〜120℃、より好都合には周囲温度またはその付近で好都合に実施される。
【０１５５】
式ＩにおいてR6基が式_ X6 _ R15［式中、R15はハロゲノ置換(1-6C)アルキル基である］である化合物は、前記の代表的な変法(a)、(b)または(c)のいずれかにより得ることができる。
【０１５６】
（e）R6基が式_ X6 _ R15の基［式中、X6は前記に定めたいずれかの意味を有し、R15はアミノ置換(1-6C)アルキル基（たとえばメチルアミノメチル、2-メチルアミノエチルまたは2-ヒドロキシエチルアミノメチル基）である］である式Iで表される化合物を製造するために、R6基が式_ X6 _ R15で表される基［式中、R15はホルミルまたは(2-6C)アルカノイル基である］である式Iで表される化合物を還元アミノ化する。
【０１５７】
還元アミノ化反応に適切な還元剤は、たとえばハイドライド還元剤、たとえばアルカリ金属アルミニウムハイドライド、たとえば水素化アルミニウムリチウム、または好ましくはアルカリ金属ボロハイドライド、たとえばナトリウムボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリエチルボロハイドライド、ナトリウムトリメトキシボロハイドライドおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドである。この反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえば水素化アルミニウムリチウムなど比較的強い還元剤についてはテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドおよびナトリウムシアノボロハイドライドなど比較的弱い還元剤については、たとえば塩化メチレンまたはプロトン溶媒、たとえばメタノールおよびエタノールの存在下で好都合に実施される。この反応は、たとえば10〜80℃、好都合には周囲温度またはその付近の温度で実施される。
【０１５８】
式ＩにおいてR6基が式_ X6 _ R15［式中、R15はホルミルまたは(2-6C)アルカノイル基である］である化合物は、前記の代表的な変法(a)、(b)または(c)のいずれかを好都合に適用することにより得ることができる。
【０１５９】
（f）R5が(1-8C)アルキル基である式Iで表される化合物を製造するために、R5が水素である式Iで表される化合物を、好都合には前記に定めた適切な塩基の存在下で、適切なアルキル化剤によりアルキル化する。
【０１６０】
この反応は、前記に定めた適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下に、たとえば-10〜180℃、好都合には0〜100℃、より好都合には周囲温度またはその付近の温度で好都合に実施される。
【０１６１】
適切なアルキル化剤は、たとえば(1-8C)アルキル基が適切な脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メトキシスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基に結合した化合物である。
【０１６２】
（g）R1がカルボキシ基である式Iで表される化合物を製造するために、R1が(1-6C)アルコキシカルボニル基である式Iで表される化合物を、好都合には前記に定めた適切な塩基の存在下で開裂させる。
【０１６３】
(1-6C)アルコキシカルボニル基の開裂に適切な方法には、たとえば酸-、塩基-、金属-または酵素-触媒による加水分解が含まれる。この反応は、前記に定めた適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下に、たとえば-10〜100℃、より好都合には周囲温度またはその付近で好都合に実施される。たとえば塩基触媒による開裂は、周囲温度で、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムを用いて、アルコール類、たとえばメタノール中で実施できる。
【０１６４】
式Ｉで表されるキノリン誘導体の医薬的に許容できる塩、たとえば酸付加塩が必要である場合、たとえばそのキノリン誘導体と適切な酸の反応によりその塩を得ることができる。
【０１６５】
式Ｉで表されるキノリン誘導体の医薬的に許容できるプロドラッグが必要である場合、それは常法により得ることができる。たとえば、式Ｉで表されるキノリン誘導体のインビボ開裂性エステルは、たとえばカルボキシ基を含む式Ｉで表される化合物と医薬的に許容できるアルコール類との反応により、またはヒドロキシ基を含む式Ｉで表される化合物と医薬的に許容できるカルボン酸との反応により、得ることができる。たとえば、式Ｉで表されるキノリン誘導体のインビボ開裂性アミドは、たとえばカルボキシ基を含む式Ｉで表される化合物と医薬的に許容できるアミンとの反応により、またはアミノ基を含む式Ｉで表される化合物と医薬的に許容できるカルボン酸との反応により、得ることができる。
【０１６６】
前記に定めた中間体の多くは新規であり、これらは本発明の他の形態として提供される。たとえば式III、VIおよびVIIで表される化合物の多くは新規化合物である。
生物学的アッセイ
以下のアッセイ法を用いて、PDGFRα、PDGFRβおよびKDRチロシンキナーゼ酵素の阻害薬、MG63骨肉腫細胞において発現したPDGFRのリン酸化のインビトロ阻害薬、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)において発現したKDRのリン酸化のインビトロ阻害薬、MG63骨肉腫細胞の増殖のインビトロ阻害薬、HUVECの増殖のインビトロ阻害薬、ならびにヌードマウスにおけるヒト腫瘍組織の異種移植片、たとえばCaLu-6およびColo205のインビボ阻害薬としての本発明化合物の効果を測定することができる。
【０１６７】
(a)インビトロ酵素アッセイ
被験化合物がチロシンキナーゼ酵素PDGFRα、PDGFRβおよびKDRによるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する能力を、一般的なELISAアッセイにより評価した。
【０１６８】
PDGFRα、PDGFRβまたはKDR受容体の細胞質ドメインをコードするDNAは、全遺伝子合成(International Biotechnology Lab., 1987, 5(3), 19-25)、またはクローニングにより得ることができる。それらのDNAフラグメントを適切な発現系において発現させて、チロシンキナーゼ活性をもつポリペプチドを得ることができる。たとえば、昆虫細胞における組換えタンパク質の発現により得たPDGFRα、PDGFRβおよびKDR受容体細胞質ドメインが固有のチロシンキナーゼ活性を呈することを示すことができる。VEGF受容体であるKDR (Genbank寄託No. L04947)の場合、メチオニン806から始まって終止コドンを含む大部分の細胞質ドメインをコードするDNAフラグメントを、バキュロウイルス-トランスプレイスメントベクター[たとえばpAcYM1 (参照：The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992)またはpAc360もしくはpBlueBacHis (Invitrogen Corporationから入手できる)]中へクローニングした。この組換え構築体を、昆虫細胞[たとえばスポドプテラ・フルギペルダ（ツマジロクサヨトウ）(Spodoptera frugiperda) 21(Sf21)またはスポドプテラ・フルギペルダ9(Sf9)]に、ウイルスDNA (たとえばPharmingen BaculoGold)と共トランスフェクションして、組換えバキュロウイルスを作製することができる。組換えDNA分子の組立てならびに組換えバキュロウイルスの作製および使用のための方法の詳細は、標準的なテキスト、たとえばSambrook et al., 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 第2版, Cold Spring Harbour Laboratory Press、およびO'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, ニューヨーク)中にある。
【０１６９】
発現のために、Sf9細胞にプラーク純粋KDR組換えウイルスを感染させ、48時間後に収穫した。収穫した細胞を氷冷リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)（10 mMのリン酸ナトリウムpH7.4緩衝液、138 mMの塩化ナトリウムおよび2.7 mMの塩化カリウムを含有）で洗浄し、氷冷した細胞希釈剤に再懸濁した：20 mMのHepes pH7.5緩衝液、150 mMの塩化ナトリウム、10% v/vのグリセロール、1% v/vのTriton X100、1.5 mMの塩化マグネシウム、1 mMのエチレングリコール-ビス(βアミノエチルエーテル) N,N,N',N'-四酢酸(EGTA)および1 mMのPMSF (フェニルメチルスルホニルフルオリド)［PMSFは、新しく調製したばかりのメタノール中100 mM溶液から、使用直前に添加］を含有する；細胞1000万個当たり1 mlの細胞希釈剤を用いた。この懸濁液を13,000 rpm、4℃で10分間遠心した。上清（酵素原液）を分離し、分割量で-70℃に保存した。
【０１７０】
基質溶液［リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中におけるポリアミノ酸Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma-Aldrich Company Ltd., ドーセット州プール; カタログNo. P3899)の2μg/ml溶液100μl］を、Nunc 96-ウェルMaxiSorpイムノプレート(Nunc, デンマーク、ロスキルデ(Roskilde); カタログNo. 439454)の多数のウェルそれぞれに添加し、プレートをシールし、4℃で16時間保存した。過剰の基質溶液を廃棄し、次いで0.05% v/vのTween 20を含有するPBS (PBST; 300μl/ウェル)でウェルを洗浄し、Hepes pH7.4緩衝液(50 mM, 300μl/ウェル)で2回洗浄した後、吸い取り乾燥させた。
【０１７１】
各被験化合物をDMSOに溶解し、蒸留水中の10% DMSO溶液で希釈して、一連の希釈液(40〜0.0012μM)を得た。被験化合物の各希釈液の分割量(25μl)を、洗浄済みアッセイプレートのウェルへ移した。“最大”対照ウェルには、化合物の代わりに希釈DMSOを入れた。アデノシン-5'-三リン酸(ATP)を含有する塩化マグネシウム水溶液(40 mM)の分割量(25μl)を、ATPを含まない塩化マグネシウムを入れた“ブランク”対照ウェル以外のすべての試験ウェルに添加した。PDGFRα酵素については14μMのATP濃度を用い、PDGFRβ酵素については2.8μMのATP濃度を用い、KDR酵素については8μMのATP濃度を用いた。
【０１７２】
Sf9昆虫細胞で発現させた活性ヒトPDGFRαおよびPDGFRβ組換え酵素は、Upstate Biotechnology Inc. (英国ミルトンキーンズ)から入手された(PDGFRαについては製品14-467、PDGFRβについては製品14-463)。活性ヒトKDR組換え酵素は、前記に従ってSf9昆虫細胞において発現させた。
【０１７３】
各キナーゼ酵素を、使用直前に、100 mMのHepes pH7.4緩衝液、0.1 mMのオルトバナジン酸ナトリウム、0.1%のTriton X-100および0.2 mMのジチオトレイトールを含有する酵素希釈剤で希釈した。希釈したばかりの酵素の分割量(50μl)を各ウェルに添加し、プレートを周囲温度で20分間撹拌した。各ウェル内の溶液を廃棄し、ウェルをPBSTで2回洗浄した。マウスIgG抗ホスホチロシン抗体(Upstate Biotechnology Inc.; 製品05-321; 100μl)を、0.5% w/vウシ血清アルブミン(BSA)含有PBSTで1:3667倍希釈し、各ウェルに分割量を添加した。プレートを周囲温度で1.5時間撹拌した。上清液を廃棄し、各ウェルをPBST (2回)で洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合したヒツジ抗マウスIg抗体(Amersham Pharmacia Biotech, 英国バッキンガムシャー州シャルフロント・セントジャイルズ; カタログNo. NXA 931; 100μl)を、0.5% w/v BSA含有PBSTで1:550倍希釈し、各ウェルに添加した。プレートを周囲温度で1.5時間撹拌した。上清液を廃棄し、各ウェルをPBST (2回)で洗浄した。過ホウ酸ナトリウム(PCSB)カプセル(Sigma-Aldrich Company Ltd., 英国ドーセット州プール; カタログNo. P4922)を蒸留水(100 ml)に溶解して、0.03%の過ホウ酸ナトリウムを含有するリン酸-クエン酸pH 5緩衝液(50 mM)を得た。この緩衝液の分割量(50 ml)を、2,2'-アジノビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸)の50 mg錠(ABTS; Roche Diagnostics Ltd., 英国イーストサセックス州ルイス; カタログNo. 1204 521)と混合した。得られた溶液の分割量(100μl)を各ウェルに添加した。プレート読取り分光光度計により405nmで測定して“最大”対照ウェルの光学濃度値が約1.0になるまで約20分間、プレートを周囲温度で撹拌した。“ブランク”(ATPなし)および“最大”(化合物なし)対照値を用いて、酵素活性を50%阻害する被験化合物の希釈範囲を判定した。
【０１７４】
(b)インビトロホスホ-Tyr751 PDGFRβ ELISAアッセイ
このアッセイ法は、一般的なELISA法を用いて被験化合物がPDGFRβ中のチロシンのリン酸化を阻害する能力を測定する。
【０１７５】
MG63骨肉腫細胞系[アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection) (ATCC) CCL 1427]を、37℃、7.5% CO2で、10%のウシ胎仔血清(FCS; Sigma-Aldrich; カタログNo. F7524)および2mMのL-グルタミン(Invitrogen Ltd., 英国ペイズリー; カタログNo. 25030-024)を含有するダルベッコの改変イーグル増殖培地(DMEM; Sigma-Aldrich; カタログNo. D6546)中にルーティンに維持した。
【０１７６】
アッセイのために、細胞を培養フラスコからトリプシン／エチレンジアミン四酢酸(EDTA)混合物(Invitrogen Ltd.; カタログNo. 15400-054)により脱着させ、DMEMを含む試験培地（フェノールレッドなし）(Sigma-Aldrich; カタログNo. D5921)［1%の活性炭ストリッピングしたウシ胎仔血清(FCS) (Sigma-Aldrich; カタログNo. F7524；デキストランコーティングした活性炭と共に55℃で30分間、連続撹拌しながらインキュベートし、次いで遠心により活性炭を除去し、フィルター殺菌したもの)および2 mMのL-グルタミン(Invitrogen Ltd., カタログNo. 25030-024)を含有］に再懸濁して、細胞6×104個/mlにした。分割量(100μl)を、透明な96ウェル組織培養プレート(Corning Life Sciences, オランダ、クールホーベンラーン(Koolhovenlaan); カタログNo. 3595)の縦列2〜12 (縦列1を除く)および横列B〜G (横列AおよびHを除く)の各ウェルに接種して、細胞約6000個/ウェルの密度にした。エッジ効果を最小限に抑えるために、分割量(100μl)の培地を外側ウェルに入れた。細胞を37℃、7.5% CO2で一夜インキュベートして、細胞をウェルに付着させた。
【０１７７】
被験化合物をDMSO中に10 mM原液として調製し、必要に応じてDMSOで系列希釈して、ある範囲の濃度を得た。各濃度の化合物の分割量(3μl)を試験培地(300μl)に添加して、第２の希釈範囲を作成した。得られた各濃度の化合物の分割量(16μl)を各ウェル内の細胞に添加した。“最大”対照細胞にはDMSO希釈液と試験培地のみを添加した。“最小”対照細胞には基準PDGFR阻害薬(16μl)を添加した。細胞を37℃、7.5% CO2で90分間インキュベートした。
【０１７８】
得られた細胞を下記の方法によりPDGFBBで刺激した。PDGFBB凍結乾燥粉末(Sigma-Aldrich; カタログNo. P4306)を無菌水と混合して、10μg/mlのPDGFBB原液を得た。この原液を試験培地中に希釈して、182 ng/mlのPDGFBB溶液を得た。その分割量(44μl)を、化合物処理細胞および“最大”対照細胞に添加した。“最小”対照細胞には培地のみを添加した。細胞を37℃、7.5% CO2で5分間インキュベートした。ウェルから溶液を除去し、120μl/ウェルのRIPA緩衝液［60 mMのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩(Tris-HCl)、150 mMの塩化ナトリウム、1 mMのEDTA、1% v/vのIgepal CA-630、0.25%のデオキシコール酸ナトリウム、1% v/vのホスファターゼ阻害薬カクテル1 P2850、1%のホスファターゼ阻害薬カクテル2 P5726および0.5% v/vのプロテアーゼ阻害薬カクテルP8340を含有］の添加により細胞を溶解した(すべての薬品および阻害薬カクテルをSigma-Aldrich Company Ltd.から入手)。得られた組織培養プレートを周囲温度で5分間振とうして確実に完全に細胞溶解し、次いで必要になるまで-20℃で凍結した。
【０１７９】
MaxiSorp ELISAプレート(Nunc; カタログNo. 439454)を、PDGFβ抗体(R&D Systems, 英国オックスフォードシャー州アビンドン; カタログNo. AF385；100μlのPBSを用いて最終濃度100μl/mlに調整した凍結乾燥抗体を含む)でコーティングした。この抗体を炭酸塩-重炭酸塩緩衝液(Sigma-Aldrich; カタログNo. C3041; １カプセルを100 mlの蒸留水に溶解)中に1:40希釈して、2.5μg/mlの溶液を得た。分割量(50μl)を各ウェルに添加し、プレートを4℃で16時間置いた。ウェルを300μl/ウェルのPBSTで5回洗浄した(それぞれ１分間浸漬)。ウェルを50μlのPBST中3% BSAにより周囲温度で１時間処理し、次いで300μl/ウェルのPBSTで2回洗浄した。
【０１８０】
凍結細胞溶解物を入れた組織培養プレートを自然に0℃に高めた。MG63細胞溶解物の分割量(50μl)をELISAプレートに添加した。各試料を別個のプレートで二重試験した。ELISAプレートを周囲温度で2時間撹拌した。ウェルを300μl/ウェルのPBSTで2回洗浄した。ホスホPDGFβ抗体(Cell Signaling Technology, 米国マサチュセッツ州ビバーリー; カタログNo. 3161)を、PBST中1% BSAに1:1000希釈した。この抗体溶液の分割量(50μl)を各ウェルに添加した。プレートを周囲温度で１時間撹拌した。プレートを300μl/ウェルのPBSTで2回洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合した抗ウサギ二次抗体(Cell Signaling Technology; カタログNo. 7074)を、PBST中1% BSAに1:2000希釈した。得られた希釈液の分割量(50μl)を各ウェルに添加し、プレートを周囲温度で１時間撹拌した。プレートを300μl/ウェルのPBSTで5回洗浄した。化学発光性基質を製造業者の指示に従って調製した(Pierce Biotechnology Inc., 米国イリノイ州ロックフォード; カタログNo. 34080)。化学発光性基質溶液の分割量(50μl)を各ウェルに添加し、プレートを2分間撹拌し、SpectraFluor Plusプレートリーダー(Tecan UK Ltd., 英国バークシャー州リーディング)で発光を読み取った。各被験試料について‘ホスホ抗体’プレートの読みと‘全抗体’プレートの読みの比率を判定し、これらの比率をプロットして各被験化合物のIC50値を決定することにより、各化合物に関する分析を終了した。
【０１８１】
(c)インビトロホスホ-KDR ELISAアッセイ
このアッセイ法は、一般的なELISA法を用いて被験化合物がKDR (VEGFR2)中のチロシンのリン酸化を阻害する能力を測定する。
【０１８２】
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC; PromoCell)を、37℃、7.5% CO2で、L-グルタミン(Sigma カタログNo. G3126; 0.848 g)、1%のペニシリン-ストレプトマイシン(Gibco カタログNo. 15140-122)およびウシ胎仔血清(PAA Laboratories カタログNo. A15-043; 50 ml)を含有するMCDB 131 (Gibco カタログNo. 10372-019; 500 ml)からなる‘増殖培地’中においてルーティンにインキュベートした。
【０１８３】
アッセイのために、細胞を培養フラスコからトリプシン／エチレンジアミン四酢酸(EDTA)混合物(Invitrogen Ltd.; カタログNo. 15400-054)により脱着させ、L-グルタミン(0.848 g)、1%のペニシリン-ストレプトマイシンおよびウシ胎仔血清(10 ml)を含有するMCDB 131 (500 ml)からなる‘試験培地’に再懸濁した。分割量(1 ml)を、24ウェル組織培養プレート(Corning Life Sciences; カタログNo. 3527)の各ウェルに接種して、細胞約3.5×104個/ウェルの密度にした。細胞を37℃、7.5% CO2で一夜インキュベートして、ウェル表面に付着させた。翌朝、アッセイ培地をデカントし、L-グルタミン(0.848 g)および1%のペニシリン-ストレプトマイシンを含有するMCDB 131 (500 ml)からなる‘無血清培地’の分割量(0.5 ml)を各ウェルに添加した。プレートを37℃で2.5時間インキュベートした。
【０１８４】
被験化合物をDMSO中に10 mM原液として調製し、必要に応じてDMSOで段階的に希釈した。各濃度の被験化合物の分割量(3μl)を‘無血清培地’(300μl)で希釈した。得られた各濃度の化合物の分割量(50μl)を各ウェル内の細胞に添加した。“最大”対照細胞にはDMSO希釈液のみを添加し、一方“最小”対照には基準KDR阻害薬を添加して最終濃度1μMにした。細胞を37℃、7.5% CO2で90分間インキュベートした。
【０１８５】
得られた細胞を下記の方法によりVEGFで刺激した。VEGF凍結乾燥粉末(Sigma-Aldrich; カタログNo. V7259)を0.1%フィルター殺菌BSA含有PBS (0.1% BSA/PBS)と混合して、10μg/mlのVEGF原液を得た。この原液を‘無血清培地’中に希釈して1000 ng/mlのVEGF溶液を得た。その分割量(50μl)をすべてのウェルに添加した。細胞を37℃、7.5% CO2で5分間インキュベートした。ウェルから溶液を除去し、100μl/ウェルのRIPA緩衝液（60 mMのTris-HCl、150 mMの塩化ナトリウム、1 mMのEDTA、1% v/vのIgepal CA-630、0.25%のデオキシコール酸ナトリウム、1% v/vのホスファターゼ阻害薬カクテル1 P2850、1%のホスファターゼ阻害薬カクテル2 P5726および0.5% v/vのプロテアーゼ阻害薬カクテルP8340を含有）の添加により、細胞を溶解した。得られた組織培養プレートを周囲温度で5分間振とうして確実に完全に細胞溶解した後、ドライアイスで凍結させ、必要になるまで-20℃で保存した。
【０１８６】
MaxiSorp ELISAプレート(Nunc; カタログNo. 439454)を、ホスホ-VEGFR2捕獲抗体(R&D Systems, 英国オックスフォードシャー州アビンドン; ヒトホスホ-VEGFR2 ELISA, カタログNo. DYC1766)でコーティングした。この抗体をPBS中に8μg/mlの濃度に希釈し、分割量(100μl)を各ウェルに添加し、プレートを周囲温度で16時間保存した。ウェルを300μl/ウェルのPBSTで3回洗浄した(それぞれ１分間浸漬)。ウェルを1%フィルター殺菌BSA含有PBS (1% BSA/PBS；200μl)により周囲温度で１時間処理し、次いで300μl/ウェルのPBSTで3回洗浄した。
【０１８７】
凍結細胞溶解物を入れた組織培養プレートを自然に0℃に高めた。HUVEC細胞溶解物の分割量(100μl)を添加し、ELISAプレートを周囲温度で3時間撹拌した。ウェルを300μl/ウェルのPBSTで3回洗浄した。抗ホスホ-チロシン-HRP検出抗体(R&D Systems; ヒトホスホ-VEGFR2 ELISA, カタログNo. DYC1766)を、0.05% v/vのTween 20を含有するTris-緩衝化生理食塩水中の0.1% BSA (TBST)で希釈して、作業濃度600 ng/mlにした。得られた希釈液の分割量(100μl)を各ウェルに添加し、プレートを周囲温度で2時間撹拌した。プレートを300μl/ウェルのPBSTで4回洗浄した。化学発光性基質を製造業者の指示に従って調製した(Pierce Biotechnology Inc., 米国イリノイ州ロックフォード; カタログNo. 34080)。化学発光性基質溶液の分割量(50μl)を各ウェルに添加し、プレートを2分間撹拌し、SpectraFluor Plusプレートリーダー(Tecan UK Ltd.)で発光を読み取った。得られたデータを分析して、各被験化合物のIC50値を決定した。
【０１８８】
(d)インビトロMG63骨肉腫細胞増殖アッセイ
このアッセイは、被験化合物がMG63骨肉腫細胞(ATCC CCL 1427)の増殖を阻害する能力を測定する。
【０１８９】
MG63細胞を1.5×103個／ウェルで、DMEM（フェノールレッドなし）、1%の活性炭ストリッピングしたFCSおよび2 mMのグルタミンを含む試験培地60μl/ウェルを入れた96ウェルの透明な組織培養処理アッセイプレート(Corning Life Sciences; カタログNo. 3595)に接種し、細胞を37℃、7.5% CO2で一夜インキュベートした。
【０１９０】
被験化合物をDMSOに溶解して10 mM原液を得た。原液の分割量を前記の試験培地で希釈し、各希釈液の分割量20μlを適切なウェルに添加した。段階的に希釈を行ない、ある範囲の試験濃度を得た。DMSO溶液のみを添加した対照ウェルを各プレートに含めた。各プレートを二重試験した。PDGFBBの凍結乾燥粉末を、0.1%のフィルター殺菌BSAを含有する4 mM塩酸水溶液と混合して、10μg/mlのPDGFBB原液を得た。この原液を試験培地中に希釈して、250 ng/mlのPDGFBB溶液を得た。その分割量(20μl)を一組の対照ウェルに添加して、“最大”対照とした。その分割量(20μl)を二重試験化合物処理プレートのうち一組に添加し、これらを“PDGFBB刺激”プレートと表示した。２組目の二重試験化合物処理プレートに培地のみを入れ、これらを“基礎”プレートと表示した。“最小”対照には培地のみを入れた。これらのプレートを37℃、7.5% CO2で72時間インキュベートした。
【０１９１】
BrdU標識用試薬(Roche Diagnostics Ltd., 英国イーストサセックス州ルイス; カタログNo. 647 229)を、1%の活性炭ストリッピングしたFCSを含有するDMEM培地中に1:100倍希釈し、分割量(10μl)を各ウェルに添加して10μMの最終濃度にした。プレートを37℃で2時間インキュベートした。培地を廃棄した。変性溶液(FixDenat溶液, Roche Diagnostics Ltd.; カタログNo. 647 229; 200μl)を各ウェルに添加し、プレートを周囲温度で30分間撹拌した。上清をデカントし、ウェルをPBS (ウェル当たり200μl)で洗浄した。抗BrdU-ペルオキシダーゼ溶液(Roche Diagnostics Ltd.; カタログNo. 647 229)を抗体希釈剤(Roche Diagnostics Ltd., カタログNo. 647 229)中に1:100倍希釈し、得られた溶液100μlを各ウェルに添加した。プレートを周囲温度で90分間撹拌した。ウェルをPBS (3回; 300μl)で洗浄して、結合していない抗体コンジュゲートを確実に除去した。プレートを吸い取り乾燥させ、テトラメチルベンジジン基質溶液(Roche Diagnostics Ltd.; カタログNo. 647 229; 100μl)を各ウェルに添加した。プレートをプレートシェーカー上で穏やかに撹拌すると、10〜20分間で発色した。硫酸水溶液(1M; 50μl)を適切なウェルに添加してそれ以上の反応を停止し、450nmでウェルの吸光度を測定した。各被験化合物のある濃度範囲における細胞増殖の阻害度を判定し、抗増殖IC50値を求めた。
【０１９２】
(e)インビトロHUVEC増殖アッセイ
このアッセイは、被験化合物が増殖因子刺激によるヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)増殖を阻害する能力を測定する。
【０１９３】
HUVECをMCDB 131 (Gibco BRL)および7.5% v/vのウシ胎仔血清(FCS)中に単離し、MCDB 131、2% v/vのFCS、3μg/mlのヘパリンおよび1μg/mlのヒドロコルチゾンの混合物中において、細胞1000個／ウェルで96ウェルプレートに接種した(継代2〜8で)。最低4時間後、細胞に適切な増殖因子(たとえばVEGF)および被験化合物を投与した。培養物を37℃、7.5% CO2で4日間インキュベートした。4日目に、細胞培養物を1μCi/ウェルのトリチウム化チミジン(Amersham product TRA 61)でパルス処理し、4時間インキュベートした。96ウェルプレートハーベスター(Tomtek)により細胞を収穫し、トリチウムの取込みについてベータプレート計数器でアッセイした。カウント／分(cpm)で表わした細胞への放射能取込みを用いて、増殖因子刺激による細胞増殖の、各化合物による阻害を測定した。
【０１９４】
(f)インビボ固形腫瘍疾患モデル
この試験は、化合物が固形腫瘍の増殖を阻害する能力を測定する。
CaLu-6腫瘍異種移植片を、雌無胸腺スイスnu/nuマウスの側腹部内に、無血清培地中50% (v/v)Matrigel溶液100μl中における1×106個のCaLu-6細胞/マウスの皮下注射により樹立した。細胞移植の10日後、同等なグループ平均腫瘍体積をもつ8〜10匹のグループにマウスを配属させた。腫瘍をノギスで計測し、次式により体積を計算した
(l×w)×√(l×w)×(π/6)
式中、lは最長直径であり、wは最長直径に対して直角の直径である。被験化合物を１日１回、最低21日間、経口投与し、対照動物には化合物の希釈剤のみを投与した。腫瘍を週2回、計測した。スチューデントt検定および／またはマン-ホイットニー順位和検定(Mann-Whitney Rank Sum Test)を用いて処置グループに対する対照グループの平均腫瘍体積を比較することにより、増殖阻害レベルを計算した。
【０１９５】
式Ｉで表される化合物の薬理学的特性は予想どおり構造変化に伴って異なるが、一般に式Ｉで表される化合物がもつ活性は、前記の試験(a)、(b)、(c)、(d)、(e)および(f)のうち１以上において下記の濃度または用量で証明できる:-
試験(a):-  PDGFRαチロシンキナーゼに対するIC50の範囲、たとえば0.1 nM〜5μM；PDGFRβチロシンキナーゼに対して、たとえば0.1 nM〜5μM；
試験(b):-  PDGFRβ中のホスホ-Tyr751形成に対するIC50の範囲、たとえば0.1 nM〜1μM；
試験(c):-  KDR中のホスホ-チロシン形成に対するIC50の範囲、たとえば0.1 nM〜5μM；ただし、PDGF受容体ファミリーのチロシンキナーゼに対してより選択的な阻害活性をもつ化合物は、KDR中のホスホ-チロシン形成に対するIC50の範囲は、たとえば100 nMないし5μM以上である；
試験(d):-  MG63骨肉腫増殖に対するIC50の範囲、たとえば1 nM〜5μM；
試験(e):-  HUVEC増殖に対するIC50の範囲、たとえば1 nM〜5μM；
試験(f):-  異種移植片活性の範囲、たとえば1〜200 mg/kg/日。
【０１９６】
たとえば実施例１に開示するキノリン化合物は、試験(b)においてPDGFRβ中のホスホ-Tyr751形成に対するIC50、約7 nMの活性；試験(c)においてKDR中のホスホ-チロシン形成に対するIC50、約1μMの活性をもつ。
【０１９７】
たとえば実施例２の表Ｉに挙げる最初の化合物として開示するキノリン化合物は、試験(b)においてPDGFRβ中のホスホ-Tyr751形成に対するIC50、約6 nMの活性；試験(c)においてKDR中のホスホ-チロシンの形成に対するIC50、約0.7μMの活性をもつ。
【０１９８】
前記に定めた式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容できる塩を後記の用量範囲で投与する際、不都合な中毒作用は予想されない。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１９９】
本発明組成物は、下記に適切な剤形であってよい：経口用（たとえば錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所用（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁液剤として）、吸入による投与用（たとえば微細に分割した粉末または液体エアゾル剤として）、吹入による投与用（たとえば微細に分割した粉末として）、または非経口投与用（たとえば、静脈内、皮下、腹腔内もしくは筋肉内投与のための無菌の水性もしくは油性の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）。
【０２００】
本発明組成物は、当技術分野で周知の常法により、一般的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。たとえば、経口用として用いるための組成物は、たとえば１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【０２０１】
１種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造する有効成分の量は、処置されるホストおよび特定の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒトに経口投与するための配合物は一般に、適切かつ好都合な量の賦形剤と配合した、たとえば1 mg〜1 gの有効成分(より適切には1〜250 mg、たとえば1〜100 mg)を含有し、賦形剤の量は全組成物の約5〜約98重量％であってよい。
【０２０２】
治療または予防のための式Ｉで表される化合物の用量は、周知の医薬原理に従い、疾病状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に従って必然的に異なるであろう。
【０２０３】
式Ｉで表される化合物を治療または予防のために使用する際、化合物は一般にたとえば1〜100 mg/kg体重の一日量が与えられるように、必要ならば分割量で投与されるであろう。一般に、非経口経路を用いる場合、低い方の用量が投与されるであろう。たとえば静脈内投与には、たとえば1〜25 mg/kg体重の量が一般に用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、たとえば1〜25 mg/kg体重の量が用いられるであろう。しかし、経口投与、特に錠剤の形での投与が好ましい。比較的強力な化合物は、一般にたとえば1〜25 mg/kg体重の一日経口量が与えられるように投与されるであろう。きわめて強力な化合物は、一般にたとえば1〜15 mg/kg体重の一日経口量が与えられるように投与されるであろう。一般に単位剤形は約10 mg〜0.5 gの本発明化合物を含有するであろう。
【０２０４】
前記のように、PDGF受容体型キナーゼ活性の拮抗、特にPDGFαおよび／またはPDGFβ受容体型チロシンキナーゼの阻害は、多数の細胞増殖性障害、たとえば癌の処置、特に腫瘍の増殖および転移の阻害、ならびに白血病の進行の阻害に有益であると期待される。
【０２０５】
本発明者らは、本明細書に記載する新規なキノリン誘導体が細胞増殖性障害に対して強力な活性をもつことを今回見いだした。本発明化合物は、PDGF受容体型チロシンキナーゼの阻害による寄与により、細胞増殖性障害の処置に有用な処置を提供し、たとえば抗腫瘍効果を提供すると考えられる。さらに、前記のようにPDGFは血管形成、すなわち腫瘍の増殖を維持するのに重要な新たな血管の形成プロセスに関与する。したがって、本発明化合物は血管形成および／または血管透過性亢進に関連する多数の疾病状態、たとえば癌の処置、特に腫瘍の発達の阻害に有益であると期待されると考えられる。
【０２０６】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において医薬として使用するための、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２０７】
本発明の他の観点によれば、細胞増殖性障害の治療（または予防）あるいは血管形成および／または血管透過性に関連する疾病状態の治療（または予防）に使用するための、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２０８】
本発明の他の観点によれば、細胞増殖性障害の治療（または予防）あるいは血管形成および／または血管透過性に関連する疾病状態の治療（または予防）に使用する医薬の製造における、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２０９】
本発明のこの観点によれば、その処置を必要とするる温血動物において細胞増殖性障害を治療（または予防）し、あるいはその処置を必要とする温血動物において血管形成および／または血管透過性に関連する疾病状態を治療（または予防）するための方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法も提供される。
【０２１０】
適切な細胞増殖性障害には、たとえば下記の癌：肺（非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌および／または細気管支-肺胞癌）、消化器（たとえば結腸、直腸および胃の腫瘍）、前立腺、乳腺、腎臓、肝臓、脳（たとえばグリア芽細胞腫）、胆管、骨、膀胱、頭頸部、食道、卵巣、膵臓、睾丸、甲状腺、子宮頚および外陰、ならびに皮膚（たとえば隆起性皮膚線維肉腫）；ならびに白血病およびリンパ腫、たとえば慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性骨髄性白血病(AML)、および多発骨髄腫が含まれる。
【０２１１】
本発明のこの観点によれば、その処置を必要とする温血動物において細胞増殖性障害（たとえば固形腫瘍疾患）を処置するための方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法も提供される。
【０２１２】
他の適切な細胞増殖性障害には、非悪性障害、たとえば血管疾患（たとえばアテローム硬化症および再狭窄、バルーン血管形成術および心動脈バイパス形成術後の再狭窄の過程で）、線維性疾患（たとえば腎線維症、肝硬変、肺線維症および多嚢胞性発育不全腎）、糸球体腎炎、良性前立腺肥大、炎症性疾患（たとえば関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、多発硬化症、乾癬、皮膚の過敏反応、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜障害および糖尿病性腎障害が含まれる。
【０２１３】
血管形成および／または血管透過性に関連する適切な疾病状態には、たとえば糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫にみられる不都合または病的な血管形成が含まれる。
【０２１４】
本発明の他の観点によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤性および移動能をもたらすシグナル伝達段階に関与するPDGF受容体型酵素（たとえばPDGFαおよび／またはPDGFβ受容体型チロシンキナーゼ）の阻害に対して感受性である腫瘍の治療（または予防）に使用するための、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２１５】
本発明のこの観点の他の形態によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤性および移動能をもたらすシグナル伝達段階に関与するPDGF受容体型酵素（たとえばPDGFαおよび／またはPDGFβ受容体型チロシンキナーゼ）の阻害に対して感受性である腫瘍の治療（または予防）に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２１６】
本発明のこの観点の他の形態によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤性および移動能をもたらすシグナル伝達段階に関与するPDGF受容体型酵素（たとえばPDGFαおよび／またはPDGFβ受容体型チロシンキナーゼ）の阻害に対して感受性である腫瘍を伴う温血動物を治療（または予防）するための方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２１７】
本発明の他の観点によれば、PDGF受容体型酵素阻害効果（たとえばPDGFαおよび／またはPDGFβ受容体型チロシンキナーゼ阻害効果）を得る際に使用するための、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２１８】
本発明のこの観点の他の形態によれば、PDGF受容体型酵素阻害効果（たとえばPDGFαおよび／またはPDGFβ受容体型チロシンキナーゼ阻害効果）を得る際に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２１９】
本発明のこの観点の他の形態によれば、PDGF受容体型酵素（たとえばPDGFαおよび／またはPDGFβ受容体型チロシンキナーゼ）を阻害するための方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法も提供される。
【０２２０】
前記に定めた抗癌処置は唯一の療法として適用でき、または本発明のキノリン誘導体のほかに、一般的な外科処置もしくは放射線療法もしくは化学療法を伴うことができる。そのような化学療法には、下記のカテゴリーの抗腫瘍薬のうち１以上を含めることができる：
(i)癌医療に用いられる他の抗増殖性／抗新生物性薬物およびその組合わせ、たとえばアルキル化剤（たとえばシスプラチン(cis-platin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、カルボプラチン(carboplatin)、シクロホスファミド(シクロphosphamide)、ナイトロジェンマスタード(nitrogen mustard)、メルファラン(melphalan)、クロラムブシル(chlorambucil)、ブスルファン(busulphan)、テモゾラミド(temozolamide)およびニトロソ尿素類）；代謝拮抗薬（たとえば葉酸代謝拮抗薬、たとえばフルオロピリミジン類、たとえば5-フルオロウラシルおよびテガフル(tegafur)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート(methotrexate)、シトシンアラビノシド(cytosine arabinoside)、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン(gemcitabine)）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン(adriamycin)、ブレオマイシン(bleomycin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、ダウノマイシン(daunomycin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、マイトマイシン-C(mitomycin-C)、ダクチノマイシン(dactinomycin)およびミトラマイシン(mithramycin)）；有糸分裂抑制薬（たとえばツルニチニチソウアルカロイド、たとえばビンクリスチン(vincristine)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンデシン(vindesine)およびビノレルビン(vinorelbine)、タキソイド類、たとえばタキソール(taxol)およびタキソテール(taxotere)、ならびにポロキナーゼ（polo kinase）阻害薬；およびトポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン、たとえばエトポシド(etoposide)およびテニポシド(teniposide)、アムサクリン(amsacrine)、トポテカン(topotecan)およびカンプトテシン(camptothecin)）；
(ii)細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン(tamoxifen)、フルベストラント(fulvestrant)、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、抗アンドロゲン薬（たとえばビカルタミド(bicalutamide)、フルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)および酢酸シプロステロン(cyproterone acetate)）、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト（たとえばゴセレリン(goserelin)、ロイプロレリン(leuprorelin)およびブセレリン(buserelin)）、プロゲストーゲン（たとえば酢酸メゲストロール(megestrol acetate)）、アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール(anastrozole)、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)およびエキセメスタン(exemestane)）、および5α-レダクターゼ阻害薬、たとえばフィナステリド(finasteride)）；
(iii)抗浸潤薬[たとえばc-Srcキナーゼファミリーの阻害薬、たとえば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530; 国際特許出願WO 01/94341)およびボスチニブ(bosutinib) (SKI-606)、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマレマスタット(marimastat）およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬]；
(iv)増殖因子機能の阻害薬：そのような阻害薬には、たとえば増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体が含まれる[たとえば抗-erbB2抗体トラスツヅマブ(trastuzumab)ならびに抗-erbB1抗体セツキシマブ(cetuximab) (C225)およびパニツムマブ(panitumumab)]；そのような阻害薬には、たとえばチロシンキナーゼ阻害薬も含まれる[たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼの阻害薬、たとえばゲフィチニブ(gefitinib) (ZD1839)、エルロチニブ(erlotinib) (OSI-774)およびCI 1033、ならびにerbB2チロシンキナーゼ阻害薬、たとえばラパチニブ(lapatinib)、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、インスリン増殖因子受容体の阻害薬、血小板由来増殖因子ファミリーおよび／またはbcr/ablキナーゼの他の阻害薬、たとえばイマチニブ(imatinib)、ダサチニブ(dasatinib) (BMS-354825)およびニロチニブ(nilotinib) (AMN107)、MEK、AKT、PI3、c-kit、Flt3、CSF-1Rおよび／またはオーロラキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害薬]；そのような阻害薬には、たとえばCDK2およびCDK4阻害薬を含めたサイクリン依存性キナーゼ阻害薬も含まれる；そのような阻害薬には、たとえばセリン／トレオニンキナーゼの阻害薬も含まれる（たとえばRas/Rafシグナル伝達阻害薬、たとえばファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、たとえばソラフェニブ(sorafenib) (BAY 43-9006)、チピファルニブ(tipifarnib) (R115777)およびロナファルニブ(lonafarnib) (SCH66336)；
(v)抗血管形成薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの[たとえば抗血管内皮細胞増殖因子抗体、たとえばベバシズマブ(bevacizumab) (Avastin(商標))、またはたとえばVEGF受容体型チロシンキナーゼ阻害薬、たとえばバンデタニブ(vandetanib) (ZD6474)、バタラニブ(vatalanib) (PTK787)、スニチニブ(sunitinib) (SU11248)、アキシチニブ(axitinib) (AG-013736)、パゾパニブ(pazopanib) (GW 786034)および4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171; WO 00/47212の例240)、またはたとえば他の機序により作動する化合物（たとえばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害薬、およびアンギオスタチン(angiostatin)）]；
(vi)血管損傷薬、たとえばコンブレタスタチンA4(Combretastatin A4)、ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示される化合物；
(vii)アンチセンス療法、たとえば前記に挙げた標的に対するもの、たとえばISIS 2503、抗-rasアンチセンス；
(viii)遺伝子療法：たとえば異常な遺伝子、たとえば異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2を置換する方法、GDEPT(gene-directed enzyme pro-drug therapy、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高める方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法を含む；ならびに
(ix)免疫療法：たとえば腫瘍細胞に対する患者の免疫原性を高めるためのエクスビボ法およびインビボ法、たとえばサイトカイン、たとえばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカインでトランスフェクションした樹状細胞を用いる方法、サイトカインでトランスフェクションした腫瘍細胞系を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法を含む。
【０２２１】
そのような併用療法は、処置の個々の成分を同時、逐次または個別に投与することにより達成できる。そのような組合わせ製剤は、前記用量範囲の本発明化合物および承認された用量範囲の他の医薬有効薬剤を使用する。
【０２２２】
本発明のこの観点によれば、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体および前記に定めた追加の抗腫瘍薬を含む、細胞増殖性障害（たとえば固形腫瘍疾患）の処置に使用するのに適切な組合わせが提供される。
【０２２３】
本発明のこの観点によれば、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体および前記に定めた追加の抗腫瘍薬を含む、癌の併用療法のための医薬製剤が提供される。
特に、前記に定めた抗癌処置は、本発明のキノリン誘導体と、抗血管形成薬、たとえば抗血管内皮細胞増殖因子抗体、たとえばベバシズマブ、および／またはVEGF受容体型チロシンキナーゼ阻害薬、たとえばバンデタニブ、バタラニブ、スニチニブもしくはAZD2171の組合わせを伴うことができる。
【０２２４】
本発明のこの観点によれば、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体および前記に定めた抗血管形成薬を含む、細胞増殖性障害（たとえば固形腫瘍疾患）の処置に使用するのに適切な組合わせが提供される。
【０２２５】
本発明のこの観点によれば、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体および前記に定めた抗血管形成薬を含む、癌の併用療法のための医薬製剤も提供される。
前記に定めた抗癌処置は、本発明のキノリン誘導体と、抗浸潤薬、たとえばc-Srcキナーゼファミリー阻害薬、たとえばAZD0530またはボスチニブの組合わせを伴うこともできる。
【０２２６】
本発明のこの観点によれば、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体および前記に定めた抗浸潤薬を含む、細胞増殖性障害（たとえば固形腫瘍疾患）の処置に使用するのに適切な組合わせが提供される。
【０２２７】
本発明のこの観点によれば、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体および前記に定めた抗浸潤薬を含む、癌の併用療法のための医薬製剤も提供される。
前記に定めた抗癌処置は、本発明のキノリン誘導体と、抗血管形成薬、たとえば抗血管内皮細胞増殖因子抗体、たとえばベバシズマブ、および／またはVEGF受容体型チロシンキナーゼ阻害薬、たとえばバンデタニブ、バタラニブ、スニチニブもしくはAZD2171、および抗浸潤薬、たとえばc-Srcキナーゼファミリー阻害薬、たとえばAZD0530またはボスチニブの両方との組合わせを伴うこともできる。
【０２２８】
本発明のこの観点によれば、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体、前記に定めた抗血管形成薬および前記に定めた抗浸潤薬を含む、細胞増殖性障害（たとえば固形腫瘍疾患）の処置に使用するのに適切な組合わせが提供される。
【０２２９】
本発明のこの観点によれば、前記に定めた式Ｉで表されるキノリン誘導体、前記に定めた抗血管形成薬および前記に定めた抗浸潤薬を含む、癌の併用療法のための医薬製剤も提供される。
【０２３０】
前記の癌の併用処置のいずれにおいても、場合によりビスホスホネート化合物も存在することができる。
ビスホスホネート化合物は、ヒトなどの温血動物において金属カチオン（特にカルシウム）プロセシングを調節しうるジホスホン酸誘導体である。したがって、ビスホスホネートは骨粗鬆症および溶骨性骨疾患などの疾患、たとえば腎癌、甲状腺癌および肺癌などの転移性癌に伴って、特に乳癌および前立腺癌に伴って起きる可能性のある溶骨性病変の予防または治療に有用である。適切なビスホスホネートには、チルドロン酸(tiludronic acid)、イバンドロン酸(ibandronic acid)、インカドロン酸(incadronic acid)、リセドロン酸(risedronic acid)、ゾレドロン酸(zoledronic acid)、クロドロン酸(clodronic acid)、ネリドロン酸(neridronic acid)、パミドロン酸(pamidronic acid)およびアレンドロン酸(alendronic acid)が含まれる。
【０２３１】
式Ｉで表される化合物は主に温血動物（ヒトを含む）に使用するための療法薬として有益であるが、それらはPDGF受容体型チロシンキナーゼ酵素の作用を阻害する必要があるいかなる場合にも有用である。たとえば、それらは新規な生物学的試験法の開発および新規な薬理作用薬の探索に使用するための薬理学的標準品として有用である。
【０２３２】
本発明を以下の実施例において説明する。実施例中、一般に下記のとおりである：
(i)別途記載しない限り、周囲温度、すなわち17〜25℃、および不活性ガス、たとえば窒素またはアルゴンの雰囲気下で操作を実施した；
(ii)マイクロ波照射下で実施した反応は、‘Smith Synthesiser’(300キロワット)などの機器を用い、普通設定または高設定のいずれかで行われ、この機器は必要な温度を維持するためにマイクロ波出力を自動的に調整する温度プローブを利用する；あるいは‘Emrys Optimizer’マイクロ波機器を使用できる；
(iii)一般に、反応経過を薄層クロマトグラフィー(TLC)および／または分析用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により追跡した；提示した反応時間は必ずしも達成可能な最小ではない；
(iv)必要な場合、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、残留固体を濾過により除去した後にワークアッププロシージャーを実施し、真空でのロータリーエバポレーションによりエバポレートを実施した；
(v)収量を提示した場合、それは必ずしも達成可能な最大ではなく、より多量の反応生成物が要求される場合には必要であれば反応を繰り返した；
(vi)一般に、式Ｉで表される目的生成物の構造を核磁気共鳴(NMR)および／または質量分析法により確認した；エレクトロスプレー質量分析データは、たとえばWaters ZMDまたはWaters ZQ LC/質量分析計を用いて得られ、陽イオンおよび陰イオン両方のデータを取得し、一般に親構造に関するイオンのみを報告する；プロトンNMR (1H NMR)化学シフト値はデルタ目盛で、たとえば磁界強度300 MHzで作動するBruker Spectrospin DPX300分光計を用いて測定された；以下の略号を用いた：s，一重線；d，二重線；t，三重線；q，四重線；m，多線；br、幅広い；
(vii)別途記載しない限り、不斉炭素原子および／または硫黄原子を含む化合物を分離しなかった；
(viii)中間体を必ずしも完全には精製せず、それらの構造および純度をTLC、分析用HPLC、赤外(IR)および／またはNMR分析により評価した；
(ix)カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、シリカゲルにより、たとえばMerck Kieselgelシリカ(Art. 9385)、またはArmen Instrument (フランス、56890-Saint Ave)からのカラムを用いて実施された；
(x)調製用HPLCは、C18逆相シリカ、たとえばWaters‘Xterra’調製用逆相カラム(5ミクロンのシリカ、直径19 mm、長さ100 mm)、またはNovasep SAS‘Prochrom DAC’調製用逆相カラムにより、溶離剤として極性が漸減する溶媒混合物、たとえば1%酢酸水溶液または1%水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)とアセトニトリルとの極性が漸減する溶媒混合物を用いて実施された；
(xi)ある化合物が酸付加塩、たとえば一塩酸塩または二塩酸塩として得られた場合、その塩の化学量論的量はその化合物中の塩基性基の個数および性質に基づいた；一般に、塩の厳密な化学量論的量を測定するために元素分析データを得ることはしなかった；
(xii)以下の略号を用いた:-
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
THF  テトラヒドロフラン。
【０２３３】
実施例１
N-(1-エチルピラゾール-4-イル)-2-[5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセトアミド
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.123 g)を、2-[4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]酢酸(0.11 g)、4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール(0.09 g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.225 ml)、2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(0.071 g)およびDMF (2 ml)の撹拌混合物に、周囲温度で添加した。得られた混合物を55℃で16時間、撹拌加熱した。混合物をエバポレートさせ、残留物を塩化メチレンと水の間で分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。残留物を、シリカ上で塩化メチレンとメタノールの10:0〜9:1混合物の溶媒勾配を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして表題化合物を固体として得た(0.1 g); 1H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.07 (q, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.86 (s, 2H); 質量スペクトル: M+H+435。
【０２３４】
出発物質として用いた2-[5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]酢酸は下記に従って製造された:-
2-(5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)酢酸エチル(J. Agric. Food Chem., 1991, 39, 612-616; 0.47 g)、カーボン上の10%パラジウム触媒(0.1 g)、酢酸エチル(10 ml)およびエタノール(10 ml)の混合物を、3気圧の水素下に周囲温度で2時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒をエバポレートさせた。こうして2-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)酢酸エチルを得た(0.296 g); 1H NMR: (DMSOd6) 1.25 (t, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 8.25 (s, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 183。
【０２３５】
4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン(0.59 g; 国際特許出願WO 98/13350, その例2)、エチル2-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アセテート(0.384 g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.473 g)およびクロロベンゼン(1 ml)の混合物を、150℃で12時間、撹拌加熱した。得られた混合物をエバポレートさせ、残留物を、シリカ上で塩化メチレンと酢酸エチルとの極性漸増する溶媒混合物(10:0から0:10まで)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてエチル2-[5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセテートを固体として得た(0.376 g); 1H NMR: (DMSOd6) 1.21 (t, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.87 (s, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 370。
【０２３６】
水酸化ナトリウム(0.122 g)の、水(2 ml)中における溶液を、2-[5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]酢酸エチル(0.375 g)およびメタノール(5 ml)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。メタノールをエバポレートさせ、残留する水相を2N塩酸水溶液(3 ml)の添加により酸性にした。白色沈殿を単離し、水で洗浄し、真空乾燥した。こうして2-[5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]酢酸を得た(0.327 g); 1H NMR: (DMSOd6) 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.67 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.86 (s, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 342。
【０２３７】
出発物質として用いた4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾールは下記に従って製造された:-
4-ニトロピラゾールはN.D. Zelinsky Institute, Organic Chemistry（ロシア、Leninsky prospect 47, 117913 Moscow B-334）から市販されている。この化合物は下記に従って製造することもできる:-
発煙硝酸(9.5 ml)を、ピラゾール(13.6 g)の、氷酢酸(51 ml)中における撹拌溶液（氷-塩浴を用いて-10℃に冷却したもの）に滴加した。嵩高い沈殿が生成した。無水酢酸(27 ml)を滴加し、得られた混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、炭酸カリウムの添加により混合物の酸度をpH 5に低下させた。沈殿を濾過により単離した。得られた固体を水に溶解し、この水溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。石油エーテル(沸点60〜80℃, 50 ml)を濾液に添加し、これをエバポレートにより濃縮して約50 mlの体積にした。沈殿が生成し、これを濾過により単離した。この固体は1-ニトロピラゾールであると思われた(20.6 g); 1H NMR: (DMSOd6) 6.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H)。この化合物は爆発性である可能性があり、慎重に取り扱うべきである。
【０２３８】
濃硫酸(80 ml)を、氷浴で冷却した1-ニトロピラゾール(20.3 g)の撹拌試料に添加した。得られた混合物を16時間撹拌し、自然に周囲温度に高めた。混合物を氷に注ぎ、20分間撹拌した。生成した固体を単離し、水で洗浄した。濾液を炭酸カリウムの添加により中和し、ジエチルエーテルで抽出した。回収した固体をジエチルエーテル溶液に添加し、得られた溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。石油エーテル(沸点60〜80℃)を濾液に添加し、これをエバポレートにより濃縮して約50 mlの体積にした。沈殿が生成し、これを濾過により単離した。こうして4-ニトロピラゾールを得た(16 g); 1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2H) 8.57 (s, 2H)。
【０２３９】
硫酸ジエチル(5.23 ml)を、4-ニトロピラゾール(2.26 g)の、1N水酸化ナトリウム水溶液(22 ml)中における撹拌溶液（30℃に加温したもの）にゆっくりと添加し、得られた混合物をその温度で48時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、沈殿を単離し、冷水で洗浄し、真空乾燥した。こうして1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを得た(1.71 g); 1H NMR: (DMSOd6) 1.4 (t, 3H), 4.2 (q, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)。
【０２４０】
こうして得た物質の一部(0.8 g)、酸化白金(0.1 g)、酢酸エチル(10 ml)およびエタノール(30 ml)の混合物を、3気圧の水素下で2時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液をエバポレートさせた。こうして必要な出発物質を89%の収率で得た; 1H NMR: (DMSOd6) 1.27 (t, 3H), 3.77 (br s, 2H), 3.92 (q, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.01 (s, 1H)。
【０２４１】
実施例２
実施例１に記載したものと類似の方法を用いて、適切な2-ピリミジン-2-イル酢酸を適切なアミンと反応させて、表Ｉに記載する化合物を得た。別途記載しない限り、各アミンは市販物質であった：
【０２４２】
【表１】
2009528338.tif 000013
【０２４３】
注釈
[1]生成物は48%の収率で得られ、下記の特性データを示した:-
1H NMR: (DMSOd6) 1.17 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.85 (s, 2H), 10.57 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 435。
【０２４４】
出発物質として用いた5-アミノ-3-エチル-1H-ピラゾールは下記に従って製造された:-
アセトニトリル(1.17 ml)を、n-ブチルリチウムの撹拌溶液(ヘキサン中1.6M, 14.06 ml)（-78℃に冷却したもの）に滴加し、混合物をその温度で１時間撹拌した。プロピオン酸エチル(1.5 ml)を滴加し、反応媒質を自然に-45℃に高め、その温度で2時間撹拌した。得られた混合物を2N塩酸水溶液の添加によりpH 2の酸性にし、エバポレートにより濃縮した。残留物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。こうして3-オキソペンタンニトリルを80%の収率で得た; 1H NMR: (CDCl3) 1.14 (t, 3H), 2.66 (q, 2H), 3.46 (s, 2H)。
【０２４５】
こうして得た物質の一部(0.6 g)、ヒドラジン水和物(0.28 ml)およびエタノール(45 ml)の混合物を、70℃で12時間加熱した。溶媒をエバポレートさせ、残留物をシリカ上で塩化メチレンとメタノールとの19:1混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして必要な出発物質を51%の収率で得た; 1H NMR: (DMSOd6) 1.04 (t, 3H), 2.41 (q, 2H), 4.4 (br s, 2H)。
【０２４６】
[2]生成物は18%の収率で得られ、下記の特性データを示した:-
1H NMR: (DMSOd6) 2.34 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.87 (s, 2H); 質量スペクトル: M+H+438。
【０２４７】
[3]反応混合物を55℃で3時間加熱した。出発酢酸(0.14 g)により生成物(0.055 g)が得られ、これは下記の特性データを示した:-1H NMR: (DMSOd6) 1.17 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 4.04 (s, 2H), 6.3 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.9 (s, 2H), 10.57 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 393。
【０２４８】
出発物質として用いた2-[5-(6-フルオロキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]酢酸は、後記実施例４中の表IIの注釈[10]に記載されている。
実施例３
N-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-2-[5-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセトアミド
2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V) (0.334 g)を、2-[4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸(0.2 g)、3-アミノ-5-メチルイソキサゾール(0.086 g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.204 ml)およびDMF (2 ml)の撹拌混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた混合物をWaters‘β Basic Hypersil’逆相調製用HPLCカラム(5ミクロンのシリカ, 直径30 mm, 長さ250 mm)に移し、これを溶離剤としての水(0.2%の炭酸アンモニウムを含有)とアセトニトリルとの極性が漸減する混合物で溶離した。こうして得た物質をジエチルエーテルとエタノールの19:1混合物下で摩砕した。生成した固体を濾過により採集し、真空乾燥した。こうして表題化合物を固体として得た(0.138 g); 1H NMR: (DMSOd6) 2.38 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.86 (s, 2H), 11.22 (s, 1H); 質量スペクトル: M-H- 420。
【０２４９】
実施例４
実施例３に記載したものと類似の方法を用いて、適切な2-ピリミジン-2-イル酢酸を適切なアミンと反応させて、表IIに記載する化合物を得た。別途記載しない限り、各アミンは市販物質であった：
【０２５０】
【表２−１】
2009528338.tif 000014
【０２５１】
【表２−２】
2009528338.tif 000015
【０２５２】
注釈
[1]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.1 g)が得られ、これは下記の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.38 (d, 6H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.4-4.49 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.86 (s, 2H), 10.26 (s, 1H); 質量スペクトル: M-H- 447。
【０２５３】
出発物質として用いた4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾールは下記に従って製造された:-
4-ニトロピラゾール(1.13 g)、ヨウ化イソプロピル(1 ml)、炭酸カリウム(1.38 g)およびDMF (30 ml)の混合物を、70℃で2時間、撹拌加熱した。得られた混合物を水に注入し、沈殿を単離し、水で洗浄し、真空乾燥した。こうして1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを得た(0.845 g); 1H NMR: (DMSOd6) 1.44 (d, 6H), 4.59 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.93 (s, 1H)。
【０２５４】
こうして得た物質の一部(0.8 g)、酸化白金(0.1 g)、酢酸エチル(10 ml)およびエタノール(30 ml)の混合物を、3気圧の水素下で2時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液をエバポレートさせた。こうして必要な出発物質を無色の油として得た(0.607 g); 1H NMR: (DMSOd6) 1.31 (d, 6H), 3.76 (br s, 2H), 4.27 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.03 (s, 1H)。
【０２５５】
[2]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.13 g)が得られ、これは下記の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.13 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.86 (s, 2H), 9.68 (s, 1H); 質量スペクトル: M-H- 433。
【０２５６】
[3]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.16 g)が得られ、これは下記の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.86 (s, 2H), 9.57 (s, 1H); 質量スペクトル: M-H- 433。
【０２５７】
出発物質として用いた4-アミノ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾールは下記に従って製造された:-
アルゴン雰囲気下で、ジイソプロピルエチルアミン(3.49 ml)およびジフェニルホスホリルアジド(2.37 ml)を、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1.4 g)、tert-ブタノール(4 ml)および1,4-ジオキサン(40 ml)の撹拌混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で10分間撹拌した。得られた混合物を110℃で3時間加熱した。溶媒をエバポレートさせ、反応生成物をシリカ上で酢酸エチルを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾールを得た(0.225 g); 1H NMR: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 2.2 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 6.0 (br s, 1H), 9.3 (br s, 1H)。
【０２５８】
こうして得た物質、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素溶液(0.96 ml)および塩化メチレン(5 ml)の混合物を、周囲温度で3日間撹拌した。生成した固体を濾過により採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。こうして4-アミノ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール(0.078 g)を塩酸塩として得た；1H NMR: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 5.85 (s, 1H)。
【０２５９】
[4]出発酢酸(0.15 g)により生成物(0.089 g)が得られ、これは下記の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 3.79 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.88 (s, 2H), 10.26 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 391。
【０２６０】
出発物質として用いた4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾールは下記に従って製造された:-
ジメチル硫酸(5 ml)を、4-ニトロピラゾール(2 g)の、1N水酸化ナトリウム水溶液(20 ml)中における撹拌溶液（30℃に加温したもの）に、ゆっくりと添加し、得られた混合物をその温度で48時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、沈殿を単離し、冷水で洗浄し、真空乾燥した。こうして1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを得た(1.5 g); 1H NMR: (DMSOd6) 3.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)。
【０２６１】
こうして得た物質の一部(0.7 g)、酸化白金(0.05 g)、酢酸エチル(5 ml)およびエタノール(15 ml)の混合物を、3気圧の水素下で2時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液をエバポレートさせた。こうして必要な出発物質を得た(0.6 g); 1H NMR: (DMSOd6) 3.64 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.97 (s, 1H)。
【０２６２】
出発物質として用いた2-[5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]酢酸は下記に従って製造された:-
実施例１の出発物質の製造に関する部分に記載したものと類似の方法を用いて、4-クロロ-7-メトキシキノリン(J. Med. Chem.,1998, 41, 4918-4926)をエチル2-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アセテートと反応させて、エチル2-[5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセテートを得た; 質量スペクトル: M+H+ 340。この物質を水酸化ナトリウム水溶液の存在下で加水分解して、2-[5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]酢酸を得た; 1H NMR: (DMSOd6) 3.95 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.9 (s, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 312。
【０２６３】
[5]出発酢酸(0.15 g)により反応生成物が得られ、これをシリカ上で、塩化メチレンと酢酸エチルの1:1混合物から出発し、0%から10%までの飽和メタノール性アンモニア溶液の添加による溶媒勾配へ進める、極性漸増する溶媒混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得た生成物をジエチルエーテルと酢酸エチルの混合物下で摩砕すると白色固体(0.11 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.88 (s, 2H), 10.26 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 405。
【０２６４】
[6]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.024 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.38 (d, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.39-4.5 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.88 (s, 2H), 10.27 (s, 1H); 質量スペクトル: M-H- 417。
【０２６５】
[7]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.023 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.68 (s, 1H); 質量スペクトル: M-H- 403。
【０２６６】
[8]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.163 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.58 (s, 1H); 質量スペクトル: M-H- 403。
【０２６７】
[9]出発酢酸(0.15 g)により生成物(0.068 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.38 (d, 6H), 2.84 (d, 3H), 4.0 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.4-4.49 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.38 (q, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.9 (s, 2H), 10.27 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 476。
【０２６８】
出発物質として用いた2-{5-[7-メトキシ-6-(N-メチルカルバモイル)キノリン-4-イルオキシ]ピリミジン-2-イル}酢酸は下記に従って製造された:-
4-クロロ-6-シアノ-7-メトキシキノリン(2.5 g; 国際特許出願WO 02/12226, 実施例1, これは国際特許出願WO 98/13350の実施例1の出発物質について記載されたものと類似の方法に関するものであるが、その方法では2-メトキシエタノールの代わりにメタノールを用いている)および12N塩酸水溶液(50 ml)の混合物を、80℃で8時間、撹拌加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、エバポレートにより濃縮すると白色固体が沈殿した。水(150 ml)を添加し、4N水酸化ナトリウム水溶液の添加により混合物の酸性度をpH 2.5に調整した。混合物を周囲温度で10分間撹拌した。生成した沈殿を濾過により単離し、酢酸エチルおよびジエチルエーテル洗浄し、50℃で真空乾燥した。こうして4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-カルボン酸を得た(1.9 g); 1H NMR: (DMSOd6) 3.99 (s, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.83 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 238。
【０２６９】
アルゴン雰囲気下で、塩化オキサリル(1 ml)を、4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-カルボン酸(2.5 g)の、塩化メチレン(40 ml)中における撹拌懸濁液に添加し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(2 ml)を添加し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。得られた溶液にメチルアミンガスを5分間吹き込んだ。混合物を塩化メチレンと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。残留物をシリカ上で塩化メチレンとメタノールの100:0から9:1までの溶媒勾配を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてN-メチル-4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミドを得た(1.75 g); 1H NMR: (DMSOd6) 2.84 (d, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.81 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 251および253。
【０２７０】
こうして得た物質の一部(1 g)、メチル2-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アセテート(0.805 g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.243 g)およびクロロベンゼン(8 ml)の混合物を、100℃で1.5時間、撹拌加熱した。第２部分(0.1 g)のメチル2-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アセテートを添加し、混合物を100℃にさらに30分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した。溶媒を真空下でエバポレートさせ、残留する油を、シリカ上で酢酸エチルと7Mメタノール性アンモニア溶液との極性漸増する混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてメチル2-{5-[7-メトキシ-6-(N-メチルカルバモイル)キノリン-4-イルオキシ]ピリミジン-2-イル}アセテートを泡状物として得た(0.735 g); 1H NMR: (DMSOd6) 2.85 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.1 (s, 2H), 6.3 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.2 (br s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.9 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 383。
【０２７１】
実施例１の出発物質の製造に関する関連部分に記載したものと類似の方法を用いて、メチル2-{5-[7-メトキシ-6-(N-メチルカルバモイル)キノリン-4-イルオキシ]ピリミジン-2-イル}アセテート(0.73 g)を水酸化ナトリウム水溶液と反応させ、2-{5-[7-メトキシ-6-(N-メチルカルバモイル)キノリン-4-イルオキシ]ピリミジン-2-イル}酢酸を得た(0.663 g); 1H NMR: (DMSOd6) 2.85 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 6.7 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.9 (s, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 369。
【０２７２】
前記で出発物質として用いたメチル2-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アセテートは下記に従って製造された:-
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液, 41.5 g)を少量ずつ、tert-ブチルメチルマロネート(175 ml)の、DMF (800 ml)中における溶液に、反応温度を約20℃に維持しながら添加した。添加が終了した時点で、溶液を周囲温度で15分間撹拌した。5-ブロモ-2-クロロピリミジン(100 g)を添加し、得られた混合物を80℃で16時間、撹拌加熱した。反応混合物を10℃に冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(250 ml)および水(2 L)を添加した。反応混合物を6N塩酸水溶液の添加によりpH 3の酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。こうしてtert-ブチルメチル2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)マロネートを油として得た(250 g)。これをさらに精製せずに使用した。
【０２７３】
こうして得た物質の、塩化メチレン(1.5 L)中における溶液を、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1 L)を１時間で滴加した。次いで反応混合物の温度を周囲温度に高め、混合物をさらに2時間撹拌した。溶媒をエバポレートさせた。トルエンを添加し、溶液をエバポレートさせた。残留物を酢酸エチル(1 L)で希釈し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。こうして得られた物質を、シリカ上で石油エーテルと酢酸エチルの7:3混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてメチル2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)アセテートを油として得た(96 g); 1H NMR: (CDCl3) 3.75 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 8.75 (s, 2H)。
【０２７４】
アルゴン雰囲気下で、ビス(ピナコラト)ジボロン(126.75 g)、[1,1'-ビス(ジフエニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)と塩化メチレンの1:1錯体(10.2 g)および酢酸カリウム(122.2 g)を順次、メチル2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)アセテート(96 g)および1,4-ジオキサン(1 L)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を80℃で3時間、撹拌加熱した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、塩化メチレンと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。こうして油(190 g)が得られ、これは約50%のメチル2-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アセテートを含有していた。これをさらに精製せずに使用した。
【０２７５】
こうして得た油の一部(80 g)を塩化メチレン(1.5 L)に溶解した。この溶液を5℃に冷却し、過酸化水素(30%濃度; 81 ml)を30分間で滴加した。反応混合物を周囲温度に高め、混合物を16時間撹拌した。水相を廃棄し、有機相をメタ重亜硫酸ナトリウム(20 g)の、水(50 ml)中における溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。得られた残留物を、シリカ上で塩化メチレンとメタノールの47:3混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてメチル2-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アセテートを固体として得た(9.5 g); 1H NMR: (DMSOd6) 3.6 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 8.3 (s, 2H)。
【０２７６】
[10]出発酢酸(0.14 g)により生成物(0.135 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 3.74 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.9 (s, 2H), 10.68 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 379。
【０２７７】
出発物質として用いた2-[5-(6-フルオロキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]酢酸は下記に従って製造された:-
実施例１の出発物質の製造に関する関連部分に記載したものと類似の方法を用い、4-クロロ-6-フルオロキノリン(米国特許 No. 4,560,692, その実施例 12)をメチル2-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アセテートと反応させて、メチル2-[5-(6-フルオロキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセテートを得た; 1H NMR: (DMSOd6) 3.7 (s, 3H), 4.1 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.9 (s, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 314。
【０２７８】
実施例１の出発物質の製造に関する関連部分に記載したものと類似の方法を用い、メチル2-[5-(6-フルオロキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセテートを水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、2-[5-(6-フルオロキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]酢酸を得た; 1H NMR: (DMSOd6) 3.95 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.9 (s, 2H); 質量スペクトル: M-H- 298。
【０２７９】
[11]出発酢酸(0.14 g)により反応生成物が得られ、これをシリカ上で塩化メチレンとメタノールとの極性漸増する混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた生成物をジエチルエーテル下で摩砕し、生成した固体を真空乾燥した。得られた生成物(0.1 g)は以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 4.0 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.9 (s, 2H), 10.27 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 393。
【０２８０】
[12]出発酢酸(0.14 g)により生成物(0.126 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.38 (d, 6H), 4.0 (s, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.9 (s, 2H), 10.27 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 407。
【０２８１】
[13]出発酢酸(0.14 g)により生成物(0.137 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.21 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.89 (s, 2H), 10.54 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 393。
【０２８２】
[14]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.159 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 3.79 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.92 (s, 2H), 10.27 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 379。
【０２８３】
出発物質として用いた2-[5-(7-フルオロキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]酢酸は下記に従って製造された:-
5-メトキシメチレン-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(33.52 g)を、3-フルオロアニリン(20 g)およびイソプロパノール(250 ml)の撹拌混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で48時間撹拌した。溶媒をエバポレートさせ、残留物をジエチルエーテル中に希釈した。生成した沈殿を濾過により採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。こうして5-(3-フルオロアニリノメチレン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンを得た(44.57 g); 1H NMR: (DMSOd6) 1.7 (s, 6H), 7.1 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 11.25 (s, 1H)。
【０２８４】
こうして得た物質を少量ずつ、ビフェニルとジフェニルエーテル(‘Dowtherm A’) の混合物(250 ml)(250℃に加温したもの)に添加した。この溶液をその温度で5分間撹拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過により採集し、ジエチルエーテルで洗浄した。こうして得た物質を、シリカ上で塩化メチレンとメタノールとの極性漸増する混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして7-フルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-4-オンを得た(10.2 g); 1H NMR: (DMSOd6) 6.0 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.15 (m, 1H)。
【０２８５】
こうして得た物質の一部(6.23 g)およびオキシ塩化リン(70 ml)の混合物を、70℃で3時間、撹拌加熱した。過剰のオキシ塩化リンをエバポレートにより除去し、残留物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。こうして4-クロロ-7-フルオロキノリンを得た(6.33 g); 1H NMR: (DMSOd6) 7.7 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.9 (d, 1H)。
【０２８６】
4-クロロ-7-フルオロキノリン(1.85 g)、エチル2-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アセテート(1.86 g)、ピリジン(3.3 ml)およびクロロベンゼン(30 ml)の混合物を、100℃で4時間、撹拌加熱した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。こうしてエチル2-[5-(7-フルオロキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセテートを得た(1 g); 1H NMR: (DMSOd6) 1.2 (t, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.95 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 328。
【０２８７】
実施例１の出発物質の製造に関する関連部分に記載したものと類似の方法を用い、エチル2-[5-(7-フルオロキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]アセテート(1 g)を水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、2-[5-(6-フルオロキノリン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]酢酸を得た(0.56 g); 1H NMR: (DMSOd6) 4.0 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.9 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 300。
【０２８８】
[15]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.105 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.33 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.92 (s, 2H), 10.27 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 393。
【０２８９】
[16]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.132 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.6-7.69 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.92 (s, 2H), 9.58 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 393。
【０２９０】
[17]出発酢酸(0.15 g)により生成物(0.1 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.17 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.3 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.87 (s, 2H), 10.56 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 405。
【０２９１】
[18]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.126 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.27 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.87 (s, 2H), 12.32 (s, 1H); 質量スペクトル: M-H- 436。
【０２９２】
[19]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.089 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.27 (d, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.77 (q, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.89 (s, 2H); 質量スペクトル: M-H- 406。
【０２９３】
[20]出発酢酸(0.14 g)により生成物(0.028 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.27 (d, 3H), 4.19 (s, 2H), 6.77 (q, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.92 (s, 2H); 質量スペクトル: M+H+396。
【０２９４】
[21]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.126 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.21 (t, 3H), 2.73 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.87 (s, 2H), 11.24 (s, 1H); 質量スペクトル: M-H- 434。
【０２９５】
出発物質として用いた3-アミノ-5-エチルイソキサゾールは、国際特許出願WO 2005/026113 (その33および34頁)に記載されている。
[22]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.145 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.83 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.87 (s, 2H), 10.48 (br s, 1H); 質量スペクトル: M-H- 434。
【０２９６】
出発物質として用いた3-アミノ-4,5-ジメチルイソキサゾールは、Tetrahedron Letters, 1996, 37, 3339-3342に記載されている。
[23]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.109 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.38 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.64 (s, 1H) 6.66 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.88 (s, 2H), 11.22 (br s, 1H); 質量スペクトル: M-H- 390。
【０２９７】
[24]出発酢酸(0.15 g)により生成物(0.105 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.21 (t, 3H), 2.73 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.64 (br s, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.89 (s, 2H), 11.25 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 406。
【０２９８】
[25]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.087 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.82 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.89 (s, 2H), 10.49 (br s, 1H); 質量スペクトル: M-H- 404。
【０２９９】
[26]出発酢酸(0.14 g)により生成物(0.031 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.38 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 11.23 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 380。
【０３００】
[27]出発酢酸(0.14 g)により生成物(0.046 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.21 (t, 3H), 2.74 (q, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.92 (s, 2H), 11.26 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 394。
【０３０１】
[28]出発酢酸(0.14 g)により生成物(0.073 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.83 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.92 (s, 2H), 10.49 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 394。
【０３０２】
[29]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.084 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.21 (t, 3H), 2.73 (q, 2H), 4.12 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.92 (s, 2H), 11.25 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 394。
【０３０３】
[30]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.122 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 1.83 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.93 (s, 2H), 10.49 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 394。
【０３０４】
[31]出発酢酸(0.15 g)により生成物(0.123 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.94 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.4 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.88 (s, 2H), 10.41 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 431。
【０３０５】
出発物質として用いた2-アミノ-4-ジメチルアミノピリジンは下記に従って製造された:-
2-アミノ-4-クロロピリジン(Organic Preparation and Procedure, 1997, 29, 117-122; 0.4 g)およびジメチルアミン水溶液(40%)の混合物を、175℃に35分間、マイクロ波オーブン内で撹拌加熱した。得られた反応混合物をWaters‘β Basic Hypersil’逆相調製用HPLCカラム(5ミクロンのシリカ, 直径30 mm, 長さ250 mm)に移し、これを溶離剤としての水(0.2%の炭酸アンモニウムを含有)とアセトニトリルとの極性が漸減する混合物で溶離した。こうして必要な出発物質を94%の収率で得た; 1H NMR: (CDCl3) 2.95 (s, 6H), 4.19 (br s, 2H), 5.68 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 7.77 (m, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 138。
【０３０６】
[32]出発酢酸(0.14 g)により生成物(0.046 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.94 (s, 6H), 4.15 (s, 2H), 6.4 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.91 (s, 2H), 10.42 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 419。
【０３０７】
[33]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.06 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.84 (d, 3H), 2.94 (s, 6H), 4.03 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.4 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.38 (q, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.91 (s, 2H), 10.42 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 488。
【０３０８】
[34]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.24 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.13 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.3 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.87 (s, 2H), 10.9 (s, 1H); 質量スペクトル: M-H-486。
【０３０９】
出発物質として用いた3-ジメチルアミノメチル-5-メチルアニリンは下記に従って製造された:-
1,3-ジメチル-5-ニトロベンゼン(15.15 g)、N-ブロモスクシンイミド(2 g)、ベンゾイルペルオキシド(0.484 g)および四塩化炭素(250 ml)の混合物を、撹拌および加熱還流した。追加部分のN-ブロモスクシンイミド(合計21 g)を少量ずつ4時間かけて、加熱した反応混合物に添加した。混合物を周囲温度に冷却した。石油エーテル(沸点60〜80℃)を添加した。混合物を濾過し、濾液をエバポレートさせると油(25 g)が得られ、これはNMR分析により3-メチル-5-ニトロベンジルブロミド(76%)、未反応出発物質(約19%)および3-ブロモメチル-5-ニトロベンジルブロミド(約15%)の混合物であることが示された。この混合物を次の工程に使用した。
【０３１０】
こうして得た油の一部(2.3 g)をエタノール(5 ml)に溶解し、ジメチルアミン(6当量)を著しい発熱を防ぐため、少量ずつ添加した。得られた反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。混合物をエバポレートさせ、残留物をシリカ上で塩化メチレンとジエチルエーテルとの極性漸増する混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてN,N-ジメチル-N-(3-メチル-5-ニトロベンジル)アミンを得た(0.98 g); 1H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.94 (m, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 195。
【０３１１】
N,N-ジメチル-N-(3-メチル-5-ニトロベンジル)アミン(0.8 g)、酸化白金(0.04 g)および酢酸エチル(15 ml)の混合物を、1.8気圧の水素下で30分間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液をエバポレートさせた。こうして得られた物質を周囲温度で2時間、真空乾燥した。こうして3-ジメチルアミノメチル-5-メチルアニリンを94%の収率で得た; 1H NMR: (DMSOd6) 2.09 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.31 (s, 1H)。
【０３１２】
[35]出発酢酸(0.15 g)により生成物(0.16 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.13 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.3 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.8 (br s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.89 (s, 2H), 10.19 (s, 1H)。
【０３１３】
[36]出発酢酸(0.14 g)により生成物(0.083 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.17 (br s, 6H), 2.27 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.4 (br s, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.91 (s, 2H), 10.2 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 446。
【０３１４】
[37]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.16 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.12 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.3 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 6.77-6.82 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.61-7.69 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.93 (s, 2H), 10.19 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 446。
【０３１５】
実施例５
実施例３に記載したものと類似の方法を用いて、適切な2-ピリミジン-2-イル酢酸を適切なアミンと反応させて、表IIIに記載する化合物を得た。別途記載しない限り、各アミンは市販物質であった：
【０３１６】
【表３】
2009528338.tif 000016
【０３１７】
注釈
[1]出発酢酸(0.15 g)により生成物(0.112 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.34 (d, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.5 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 7.22 (q, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.91 (s, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 422。
【０３１８】
出発物質として用いた5-メチル-2-メチルアミノチアゾールは下記に従って製造された:-
ピリジン(0.107 ml)を、2-アミノ-5-メチルチアゾール(0.5 g)の、無水酢酸(0.944 ml)中における撹拌懸濁液に添加した。得られた混合物をマイクロ波オーブン内で100℃に10分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルを添加した。沈殿を単離し、乾燥させた。こうして2-アセトアミド-5-メチルチアゾールを得た(0.634 g); 1H NMR: (CDCl3) 2.3 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 7.06 (br s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 157。
【０３１９】
アルゴン雰囲気下で、THF中のリチウムヘキサメチルジシラザン1M溶液(4.24 ml)を、2-アセトアミド-5-メチルチアゾール(0.63 g)の、THF (30 ml)中における撹拌溶液(0℃に冷却したもの)に滴加した。10分後、混合物を-30℃に冷却し、THF (4 ml)中の硫酸ジメチル(0.4 ml)溶液を添加した。得られた混合物を-30℃で１時間、および周囲温度で4時間、撹拌した。混合物をエバポレートさせ、残留物をシリカ上で塩化メチレンと酢酸エチルの9:1から3:7までの溶媒勾配を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして2-(N-メチルアセトアミド)-5-メチルチアゾールを得た(0.35 g); 1H NMR: (CDCl3) 2.38 (2s, 6H), 3.67 (s, 3H), 7.13 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 171。
【０３２０】
2-(N-メチルアセトアミド)-5-メチルチアゾール(0.35 g)、水酸化ナトリウム(0.15 g)およびメタノール(10 ml)の混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。混合物をエバポレートさせた。水(5 ml)および塩化メチレン(5 ml)を添加し、2N塩酸水溶液(2 ml)の添加により混合物の塩基度を低下させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してpHを8にした。得られた水相を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。こうして5-メチル-2-メチルアミノチアゾールを得た(0.26 g); 1H NMR: (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.22 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 129。
【０３２１】
[2]出発酢酸(0.2 g)により生成物(0.073 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.34 (d, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.5 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.22 (q, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.89 (s, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 452。
【０３２２】
出発物質として用いた4-メチル-2-メチルアミノチアゾールは、R. Burtlesらにより、ピロカルピジンとピロカルピンの関係に関して、Journal of the Chemical Society Transactions, 1925, 127, 581-591に記載されている。この化合物は2-アミノ-4-メチルチアゾールから、上記の注釈[1]の出発物質に関する部分に記載したものと類似の方法を用いて製造することもできる。
【０３２３】
[3]出発酢酸(0.14 g)により生成物(0.04 g)が得られ、これは以下の特性データを示した:- 1H NMR: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.94 (s, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 410。
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月7日(2008.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表されるキノリン誘導体
【化１】
2009528338.tif 000025
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
X1は、OまたはN(R7)であり、ここでR7は水素または(1-8C)アルキルであり；
pは、0、1、2または3であり；
各R1基は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、(1-6C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから、または次式で表される基から選択され：
Q1 _ X2 _
式中、X2は、O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2およびN(R8)C(R8)2から選択され、これらにおいて各R8は水素または(1-8C)アルキルであり、Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、
R1置換基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、1、2または3個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または次式で表される基から選択され：
_ X3 _ R9
式中、X3は、直接結合であるか、またはOおよびN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-8C)アルキルであり、R9は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルもしくはN,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、または次式で表される基であり：
_ X4 _ Q2
式中、X4は、直接結合であるか、またはO、COおよびN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-8C)アルキルであり、Q2は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、これらは１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキルおよび(1-6C)アルコキシから選択され、
R1上の置換基内のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、(1-3C)アルキレンジオキシ基を保有してもよく、
R1置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基、ならびに／あるいはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保有してもよく、
R1置換基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、鎖中にO、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH=CHおよびC≡Cから選択される基が挿入されることにより分断されていてもよく、これらにおいてR12は水素もしくは(1-8C)アルキルであり、または挿入基がN(R12)である場合にはR12は(2-6C)アルカノイルであってもよく；
qは、0、1または2であり；
各R2基は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノおよびジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択され；
R3は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり；
R4は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルであり；
あるいは、R3とR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に(3-8C)シクロアルキル基を形成し；
R5は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルもしくは(2-8C)アルキニル、または次式で表される基であり：
_ X5 _ R13
式中、X5は、直接結合であるか、またはOおよびN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-8C)アルキルであり、R13は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルまたはシアノ-(1-6C)アルキルであり；
環Aは、6-員単環式または10-員二環式アリール環であるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄から選択される最高3個の環ヘテロ原子を含む5-もしくは6-員単環式または9-もしくは10-員二環式ヘテロアリール環であり；
rは、0、1、2または3であり；
各R6基は、同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または次式で表される基から選択され：
_ X6 _ R15
式中、X6は、直接結合であるか、またはOおよびN(R16)から選択され、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルであり、R15は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、スルファモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルもしくはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキル、または次式で表される基であり：
_ X7 _ Q3
式中、X7は、直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R17)、CO、CH(OR17)、CON(R17)、N(R17)CO、N(R17)CON(R17)、SO2N(R17)、N(R17)SO2、C(R17)2O、C(R17)2SおよびC(R17)2N(R17)から選択され、これらにおいて各R17は水素または(1-8C)アルキルであり、Q3は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、
あるいは、2つのR6基が一緒に、環A上の隣接する環位置を繋ぐ下記のものから選択される二価の基を形成し：
【化２】
2009528338.tif 000026
これらにおいて各R18は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり、R19は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニルまたは(2-6C)アルカノイルであり、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、1、2または3個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または次式で表される基から選択され：
_ X8 _ R20
式中、X8は、直接結合であるか、またはOおよびN(R21)から選択され、ここでR21は水素または(1-8C)アルキルであり、R20は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルもしくはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、または次式で表される基であり：
_ X9 _ Q4
式中、X9は、直接結合であるか、またはO、COおよびN(R22)から選択され、ここでR22は水素または(1-8C)アルキルであり、Q4は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、これらは１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキルおよび(1-6C)アルコキシから選択され、
R6基内のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、(1-3C)アルキレンジオキシ基を保有してもよく、
R6基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよく、
R6基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基、ならびに／あるいはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保有してもよく、
R6基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、鎖中にO、S、SO、SO2、N(R23)、N(R23)CO、CON(R23)、N(R23)CON(R23)、CO、CH(OR23)、N(R23)SO2、SO2N(R23)、CH=CHおよびC≡Cから選択される基が挿入されることにより分断されていてもよく、これらにおいてR23は水素もしくは(1-8C)アルキルであり、または挿入基がN(R23)である場合にはR23は(2-6C)アルカノイルであってもよい］。
【請求項２】
請求項１に記載される式Ｉのキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩:-
［ここで、
X1は、Oであり；
pは2であり、R1基は6-および7-位にあり、6-位のR1基はシアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニルおよびピペラジン-1-イルカルボニルから選択され、7-位のR1基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシおよび3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択され、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基はメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換されていてもよく、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノおよびN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保有してもよく、
qは0であるか、またはqは１であり、R2基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素、メチルまたはエチルであり；
環Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり；
rは0であるか、またはrは１もしくは2であり、１つのR6基は3-または4-位にあり（CON(R5)基に対して）、各R6基は同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され、
あるいは、rは１または2であり、１つのR6基は3-または4-位にあり（CON(R5)基に対して）、次式で表される基であり：
_ X6 _ R15
式中、X6は、直接結合またはOであり、R15は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、1-エチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、1-エチルアミノ-1-メチルエチル、3-エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、1-イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、3-(ピロリジニル)プロピル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、ただしX6がOである場合、X6とR15基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも2つの炭素原子があり、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される置換基を保有してもよく、R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、さらにヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基を保有してもよく、
存在する第２のR6基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される］。
【請求項３】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩:-
［ここで、
環Aは、酸素、窒素および硫黄から選択される最高3個の環ヘテロ原子を含む5-員単環式ヘテロアリール環であり；
X1、p、R1、q、R2、R3、R4、R5、rおよびR6はそれぞれ、請求項１に定めたいずれかの意味を有する］。
【請求項４】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体:-
［ここで、
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイルおよびN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから選択され、
qは0であり、
X1、R3、R4、R5、環A、rおよびR6はそれぞれ、請求項１に定めたいずれかの意味を有する］。
【請求項５】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩:-
［ここで、
X1は、Oであり；
pは2であり、R1基は6-および7-位にあり、6-位のR1基はシアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニルおよびピペラジン-1-イルカルボニルから選択され、7-位のR1基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシおよび3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個の置換基を保有してもよく、これらは同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択され、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基はメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換されていてもよく、
R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１または2個のオキソ置換基を保有してもよく、
R1置換基内のCH、CH2またはCH3基はいずれも、それらの各CH、CH2またはCH3基上に１個以上のクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノおよびN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保有してもよく；
qは0であるか、またはqは１であり、R2基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素、メチルまたはエチルであり；
環Aは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル環であり；
rは0であるか、またはrは１もしくは2であり、１つのR6基は3-位にあり（CON(R5)基に対して）、各R6基は同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択され、
あるいは、rは１または2であり、１つのR6基は3-位にあり（CON(R5)基に対して）、次式で表される基であり：
_ X6 _ R15
式中、X6は、直接結合またはOであり、R15は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、1-エチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、1-エチルアミノ-1-メチルエチル、3-エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、1-イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、3-(ピロリジニル)プロピル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、ただしX6がOである場合、X6とR15基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも2つの炭素原子があり、
R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される置換基を保有してもよく、R6基内のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、さらにヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基を保有してもよく、
存在する第２のR6基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される］。
【請求項６】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩:-
［ここで、
X1は、Oであり；
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され；
qは0であり；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素であり；
環Aは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル環であり；
rは１または2であり、各R6基は同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される］。
【請求項７】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩:-
［ここで、
X1は、Oであり；
pは2であり、第１のR1基は6-位にあり、シアノ、カルバモイル、メトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され、第２のR1基は7-位にあり、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシおよび2-メトキシエトキシから選択され；
qは0であるか、またはqは１であり、R2基はフルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびメトキシから選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素またはメチルであり；
環Aは、2-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-イミダゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-チアゾリル、3-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルおよび1,3,4-オキサジアゾール-5-イルであり；
rは１または2であり、存在する各R6基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される］。
【請求項８】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩:-
［ここで、
X1は、Oであり；
pは0であるか、またはpは１もしくは2であり、R1基は6-および／または7-位にあり、フルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択され；
qは0であり；
R3およびR4はそれぞれ、水素であり；
R5は、水素であり；
環Aは、2-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-イミダゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-チアゾリル、3-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルおよび1,3,4-オキサジアゾール-5-イルであり；
rは１または2であり、存在する各R6基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選択される］。
【請求項９】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を製造するための、下記を含む方法:-
（a）式IIで表されるキノリン
【化３】
2009528338.tif 000027
（式中、Lは置換可能な基であり、pおよびR1は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）を式IIIで表される2-(2-ピリミジニル)アセトアミド
【化４】
2009528338.tif 000028
（式中、X1、q、R2、R3、R4、R5、環A、rおよびR6は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）と反応させ、その後、存在するいずれかの保護基を除去する；
（b）式VIIで表されるキノリン
【化５】
2009528338.tif 000029
またはその反応性誘導体（式中、p、R1、X1、q、R2、R3およびR4は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）を式VIで表されるアミン
【化６】
2009528338.tif 000030
（式中、R5、環A、rおよびR6は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）とカップリングさせ、その後、存在するいずれかの保護基を除去する；
（c）少なくとも１つのR1基が次式で表される基
Q1-X2-
［式中、Q1はアリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルキルもしくはヘテロシクリル-(1-6C)アルキル基または置換されていてもよいアルキル基であり、X2は酸素原子である］である式Iで表される化合物を製造するために、式VIIIで表されるキノリン
【化７】
2009528338.tif 000031
（式中、p、R1、X1、q、R2、R3、R4、R5、環A、rおよびR6は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されている）を、適切なアルコール類（必要であればいずれかの官能基が保護されている）とカップリングさせ、その後、存在するいずれかの保護基を除去する；
（d）R6基が式_ X6 _ R15で表される基［式中、X6は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、R15はアミノ置換(1-6C)アルキル基である］である式Iで表される化合物を製造するために、R6基が式_ X6 _ R15で表される基［式中、R15はハロゲノ置換(1-6C)アルキル基である］である式Iで表される化合物を適切なアミンまたは窒素含有ヘテロシクリル化合物と反応させる；
（e）R6基が式_ X6 _ R15の基［式中、X6は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、R15はアミノ置換(1-6C)アルキル基である］である式Ｉで表される化合物を製造するために、R6基が式_ X6 _ R15で表される基［式中、R15はホルミルまたは(2-6C)アルカノイル基である］である式Ｉで表される化合物を還元的アミノ化する；
（f）R5が(1-8C)アルキル基である式Iで表される化合物を製造するために、R5が水素である式Iで表される化合物を適切なアルキル化剤でアルキル化する；あるいは
（g）R1がカルボキシ基である式Iで表される化合物を製造するために、R1が(1-6C)アルコキシカルボニル基である式Iで表される化合物を開裂させる；
そして、式Ｉで表されるキノリン誘導体の医薬的に許容できる塩が必要な場合には、該キノリン誘導体と適切な酸の反応によりその塩を得ることができる。
【請求項１０】
請求項１に記載される式Ｉで表されるキノリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトのような温血動物におけるガンの予防または治療のための、請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【国際調査報告】
2009528338.tif 000032
2009528338.tif 000033
2009528338.tif 000034