(57)【要約】
2009534365.tif 000086  本発明は、Ｅｄｇ−１を含むＥｄｇを仲介する式（Ｉ）の化合物、その調製のための方法、これらを活性成分として含有する医薬組成物、医薬としてのその使用、及び腫瘍関連疾病のような有意な血管新生又は炎症性成分を有する疾病のヒトのような温血動物の治療において使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。本発明は、更にａ５ｂ１を阻害し、そして更に他のインテグリンに対して適当な選択性の特性（類）を示す化合物にも関する。
2009534365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2009534365.tif 000076
［式中：
Ａ及びＢは、それぞれ独立にＮ、ＮＲａ、Ｏ、Ｓ又はＣＲｂであり、
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ”は、それぞれの出現において、それぞれ独立にＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いはＸ−Ｒｃ；−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり、
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している炭素と一緒に選択されてＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又はヘテロアラルキルであるか、或いはＸ−Ｒｃであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲｄであり；
Ｒｃは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いはシアノであり；そして
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯｐＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯｐＮＲ’Ｒ’’（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって、炭素において所望により置換されていることができ、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はアリールである］
の遊離の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は溶媒和物。
【請求項２】
以下の式：
【化２】
2009534365.tif 000077
からなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ４が、式Ｉ又はＩＩの化合物のために定義したとおりである、請求項１に記載の遊離の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は溶媒和物。
【請求項３】
以下の式：
【化３】
2009534365.tif 000078
【化４】
2009534365.tif 000079
からなる群から選択される、請求項１又は３のいずれか１項に記載の遊離の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は溶媒和物。
【請求項４】
医薬的に受容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を伴う、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の遊離の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は溶媒和物。
【請求項５】
病理学的血管新生性疾病、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症又は感染症の制御のために有用な、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の遊離の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は溶媒和物。
【請求項６】
病理学的血管新生性疾病、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症又は感染症からなる群から選択される疾病又は症状を治療する方法であって、請求項１−５のいずれか１項に記載の遊離の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は溶媒和物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項７】
病理学的血管新生性疾病、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症又は感染症を制御するために有用なＥｄｇ−１アンタゴニストである、請求項１−５のいずれか１項に記載の遊離の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は溶媒和物。
【請求項８】
Ｅｄｇ−１によって仲介される疾病又は症状を治療する方法であって、請求項１−５のいずれか１項に記載の遊離の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ又は溶媒和物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１−５のいずれか１項に記載の、遊離の又は医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ或いは溶媒和物の形態の化合物。
【請求項１０】
請求項６又は８のいずれか１項に記載の方法において使用するための医薬の製造における、請求項１−５のいずれか１項に記載の、遊離の又は医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ或いは溶媒和物の形態の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項６又は８のいずれか１項に記載の方法において使用するための、請求項１−５のいずれか１項に記載の、遊離の又は医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ或いは溶媒和物の形態の化合物。
【請求項１２】
請求項６又は８のいずれか１項に記載の方法において使用するための、請求項１−５のいずれか１項に記載の、遊離の又は医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ或いは溶媒和物の形態の化合物を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１−５のいずれか１項に記載の、遊離の又は医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ或いは溶媒和物の形態の化合物の調製のための方法であって、以下の式Ａ：
【化５】
2009534365.tif 000080
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ４は、請求項１−６のいずれか１項において定義したとおりである］
の化合物を、（ｉ）ＮＨ２ＯＨ；（ｉｉ）Ｒａ−ＮＨＮＨ２又は（ｉｉｉ）ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸及び硫化水素ナトリウムで処理する工程を含んでなり；そして
このようにして得られた生成物を所望によりハロゲン化してもよく、そして、このようにして得られたハロゲン化された生成物を所望によりアルキル化してもよい、前記方法。
【請求項１４】
請求項１−５のいずれか１項に記載の、遊離の又は医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ或いは溶媒和物の形態の化合物の調製のための方法であって、以下の式Ｂ又はＣ：
【化６】
2009534365.tif 000081
【化７】
2009534365.tif 000082
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、請求項１−５のいずれか１項において定義したとおりである］
の化合物を、Ｒａ−ＮＨＮＨ２で処理する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項１５】
Ｒ４がＯＨ又はＣ１−６アルコキシである請求項１−５のいずれか１項に記載の、遊離の又は医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ或いは溶媒和物の形態の化合物の調製のための方法であって、以下の式Ｄ：
【化８】
2009534365.tif 000083
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、請求項１−５のいずれか１項において定義したとおりである］
の化合物を、トリメチルシリルメチルジアザンで処理する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
Ｒ４がＯＨ又はＣ１−６アルコキシである式Ｉ、ＩＩ又はＩＩ或いは１．１−１．４３のいずれかの、遊離の又は医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ或いは溶媒和物の形態の化合物の調製のための方法であって、以下の式Ｅ：
【化９】
2009534365.tif 000084
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、請求項１−５のいずれか１項において定義したとおりである］
の化合物を、（ｉ）塩基及び（ｉｉ）ハロＣ１−６アルキル
で処理する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項１７】
Ｒ４がＯＨ又はＣ１−６アルコキシである請求項１−５のいずれか１項に記載の、遊離の又は医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ或いは溶媒和物の形態の化合物の調製のための方法であって、以下の式Ｆ：
【化１０】
2009534365.tif 000085
［式中、Ｙは、Ｈ又は脱離基であり、そしてＲ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＢは、請求項１−５のいずれか１項において定義したとおりである］
の化合物を；
Ｒ１−Ｘ[式中、Ｘがハロであり、そしてＲ１が、請求項１−５のいずれか１項において定義したとおりである]；及び塩基
で処理する工程を含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
〔発明の背景〕
ＥＤＧ（内皮分化遺伝子）受容体は、密接に関連する脂質活性化Ｇタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、及びＥＤＧ−８（更にＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５としても知られる）は、スフィンゴシン−１−リン酸（ＳＩＰ）に対して特異的な受容体として同定されている。ＥＤＧ２、ＥＤＧ４、及びＥＤＧ７（更にそれぞれＬＰＡ１、ＬＰＡ２、及びＬＰＡ３としても知られる）は、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に対して特異的な受容体である。ＳＩＰ受容体アイソタイプの中で、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３及びＥＤＧ−５は、各種の組織中で広く発現し、一方ＥＤＧ−６の発現は、リンパ組織及び血小板に、そしてＥＤＧ−８のそれは、殆んど中枢神経系に限定される。
【０００２】
ＥＤＧ受容体は、シグナル伝達に関与し、そして細胞の発生、増殖、維持、遊走、分化、可塑性及びアポトーシスを含む細胞の過程において重要な役割を演じると考えられる。ある種のＥＤＧ受容体は、血管の新規の又は調節が解除された形成によって仲介される疾病−例えば眼の血管新生、特に網膜症（糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性症）；乾癬；“イチゴ状血管腫”のような血管腫；関節炎、特にリウマチ様関節炎、動脈性アテローム性動脈硬化症及び器官移植後に起こるアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症又は慢性喘息のような各種の炎症性疾病によって；或いは例えば移植拒絶、自己免疫性疾病、炎症性疾病、感染性疾病及び癌におけるリンパ球の相互作用によって起こる疾病に伴う。ＥＤＧ受容体活性における変化は、これらの疾病の病理及び／又は症候に寄与する。従って、それ自体がＥＤＧ受容体の活性を変化する分子は、このような疾病の治療における治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００３】
〔発明の概要〕
これらの及び他の必要性は、本発明によって合致され、これは、以下の式Ｉ：
【０００４】
【化１】
2009534365.tif 000003
【０００５】
の遊離の又は医薬的に受容可能な塩の形態の化合物に関し、ここにおいて：
Ａ及びＢは、それぞれ独立にＮ、ＮＲａ、Ｏ、Ｓ又はＣＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ”は、それぞれの出現において、それぞれ独立にＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いはＸ−Ｒｃ；−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している炭素と一緒に選択されてＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立にＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又はヘテロアラルキルであるか、或いはＸ−Ｒｃであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲｄであり；
Ｒｃは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いはシアノであり；そして
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯｐＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯｐＮＲ’Ｒ’’（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって、炭素において所望により置換されていることができ、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はアリールである。
【０００６】
本発明は、更に以下の式ＩＩ：
【０００７】
【化２】
2009534365.tif 000004
【０００８】
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、ここにおいて：
Ａ及びＢは、それぞれ独立にＮ、ＮＲａ、Ｏ、Ｓ又はＣＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ”は、それぞれの出現において、それぞれ独立にＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いはＸ−Ｒｃ；−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり；
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであるか、或いはこれらが接続している炭素と一緒に選択されてＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又はヘテロアラルキルであるか、或いはＸ−Ｒｃであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲｄであり；
Ｒｃは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いはシアノであり；そして
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯｐＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯｐＮＲ’Ｒ’’（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって、炭素において所望により置換されていることができ、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はアリールである。
【０００９】
本発明は、更に以下の式：
【００１０】
【化３】
2009534365.tif 000005
【００１１】
からなる群から選択される、式ＩＩＩの化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関し、式中、
Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’又はＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲａは、式Ｉの化合物のために定義したとおりである。
【００１２】
本発明は、更に以下のような式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの遊離の又は塩の形態の化合物を提供する：
１．１  Ａ及びＢが、それぞれ独立にＮ、ＮＲａ、Ｏ、Ｓ、又はＣＲｂである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、ここにおいて、Ｒａ及びＲｂは本明細書中で先に記載されている。
【００１３】
１．２  Ａ又はＢの一つがＮであり、そして他方がＮＲａである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１の化合物。
１．３  ＡがＮであり、そしてＢがＮＲａである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ、１．１或いは１．２の化合物、ここにおいて、Ｒａは本明細書中で先に記載されている。
【００１４】
１．４  ＡがＮであり、そしてＢがＮＲａである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．３のいずれかの化合物、ここにおいて、Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
１．５  ＡがＮであり、そしてＢがＮＲａである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．４のいずれかの化合物、ここにおいて、Ｒａはメチルである。
【００１５】
１．６  ＡがＮであり、そしてＢがＮＲａである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．３のいずれかの化合物、ここにおいて、ＲａはＨである。
１．７  Ａ又はＢの一つがＮであり、そして他方がＯである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１の化合物。
【００１６】
１．８  ＡがＮであり、そしてＢがＯである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ、１．１或いは１．７の化合物。
１．９  Ａ又はＢの一つがＮであり、そして他方がＳである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１の化合物。
【００１７】
１．１０  ＡがＮであり、そしてＢがＳである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ、１．１或いは１．９の化合物。
１．１１  Ａ又はＢの一つがＮであり、そして他方がＣＲｂである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１の化合物、ここにおいて、Ｒｂは本明細書中で先に記載されている。
【００１８】
１．１２  ＡがＮであり、そしてＢがＲａである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ、１．１或いは１．１１の化合物、ここにおいて、Ｒａは本明細書中で先に記載されている。
１．１３  Ｒ１が、所望により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアラルキルである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．１２のいずれかの化合物。
【００１９】
１．１４  Ｒ１が、所望により置換されていてもよいアリール（例えばフェニル）である、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．１３のいずれかの化合物。
１．１５  Ｒ１が、ハロで置換されたアリール（例えばクロロフェニル）である、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．１４のいずれかの化合物。
【００２０】
１．１６  Ｒ１が、４−クロロフェン−１−イルである、式Ｉ又はＩＩ或いは１．１−１．１５のいずれかの化合物。
１．１７  Ｒ２及びＲ２’が、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルからなる群から選択されるか、或いはＲ２及びＲ２’が、これらが接続している炭素と一緒に選択されてＣ＝Ｏを形成する、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．１６のいずれかの化合物。
【００２１】
１．１８  Ｒ２及びＲ２’が、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はアラルキル（例えば、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）である、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．１７のいずれかの化合物。
【００２２】
１．１９  Ｒ２及びＲ２’が、独立にＨ、メチル又はベンジルである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．１８のいずれかの化合物。
１．２０  Ｒ２及びＲ２’の一つがメチルであり、そして他方がＨである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．１９のいずれかの化合物。
【００２３】
１．２１  Ｒ２及びＲ２’の一つがベンジルであり、そして他方がＨである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．１９のいずれかの化合物。
１．２２  Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアラルキル及びＸ−Ｒｃからなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．２１のいずれかの化合物、ここにおいて、Ｘ及びＲｃは、本明細書中で先に記載されている。
【００２４】
１．２３  Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又はヘテロアラルキル、或いはＸ−Ｒｃからなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．２２のいずれかの化合物、ここにおいて、Ｘ及びＲｃは、本明細書中で先に記載されている。
【００２５】
１．２４  Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．２３のいずれかの化合物。
１．２５  Ｒ３が、エチルである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．２４のいずれかの化合物。
【００２６】
１．２６  Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．２３のいずれかの化合物。
１．２７  Ｒ３が、エチニルである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．２３又は１．２６のいずれかの化合物。
【００２７】
１．２８  Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又はヘテロアラルキル、或いはＸ−Ｒｃからなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．２７のいずれかの化合物、ここにおいて、Ｘ及びＲｃは、本明細書中で先に記載されている。
【００２８】
１．２９  Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．２８のいずれかの化合物。
１．３０  Ｒ４が、メチルである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．２９のいずれかの化合物。
【００２９】
１．３１  Ｒ４が、エチルである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．２９のいずれかの化合物。
１．３２  Ｒ４が、Ｘ−Ｒｃであり、そしてＸ及びＲｃが、本明細書中で先に記載されている、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．２８のいずれかの化合物。
【００３０】
１．３３  Ｒ４が、Ｘ−Ｒｃである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．２８又は１．３２のいずれかの化合物、ここにおいてＸはＯであり、そしてＲｃは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３１】
１．３４  Ｒ４がメトキシである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．２８又は１．３２−１．３３のいずれかの化合物。
１．３５  Ｒ４が、Ｘ−Ｒｃである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．２８又は１．３２のいずれかの化合物、ここにおいて、ＸはＮＲｄであり、そしてＲｄ及びＲｃは本明細書中で先に記載されている。
【００３２】
１．３６  Ｒ４が、ＮＨ２である、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ、１．１−１．２８、１．３２或いは１．３５のいずれかの化合物。
１．３７  Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又はアリールからなる群から選択される、式Ｉ又は１．１−１．２１のいずれかの化合物。
【００３３】
１．３８  Ｒ３が、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ又はヨード）である、式Ｉ、１．１−１．２１又は１．３７のいずれかの化合物。
１．３９  Ｒ４が、アリールである、式Ｉ又は１．１−１．２７又は１．３７−１．３８のいずれかの化合物。
【００３４】
１．４０  Ｒ４が、フェニルである、式Ｉ又は１．１−１．２７又は１．３７−１．３９のいずれかの化合物。
１．４１  Ｒ４が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、式Ｉ又は１．１−１．２７又は１．３７−１．３８のいずれかの化合物。
【００３５】
１．４２  Ｒ４が、シクロプロピルである、式Ｉ又は１．１−１．２７、１．３７−１．３８又は１．４１のいずれかの化合物。
１．４３  以下の式：
【００３６】
【化４】
2009534365.tif 000006
【００３７】
【化５】
2009534365.tif 000007
【００３８】
のいずれかから選択される、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ或いは１．１−１．４２のいずれかの化合物。
本発明は、更に：
Ａが、Ｎであり；
Ｂは、ＮＲａ、Ｏ又はＳであり；
Ｒａは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１は、アリールであり；
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はアラルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立にハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又はＸ−Ｒｃであり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲｄであり；
Ｒｃは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｄは、Ｈであり；そして
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒａ、及びＲｃは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯｐＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯｐＮＲ’Ｒ’’（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって炭素において所望により置換されていることができ、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はアリールである；
式Ｉ又はＩＩの遊離の又は医薬的に受容可能な塩の形態の化合物を提供する。
【００３９】
本発明は、更に：
Ａが、Ｎであり；
Ｂは、ＮＲａであり；
Ｒａは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１は、フェニルであり；
Ｒ２及びＲ２’の一つはＨであり、そして他方は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はアラルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立にハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又はＸ−Ｒｃであり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲｄであり；
Ｒｃは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｄは、Ｈであり；そして
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒａ、及びＲｃは、ハロによって炭素において所望により置換されていることができる；
式Ｉ又はＩＩの遊離の又は医薬的に受容可能な塩の形態の化合物を提供する。
【００４０】
本発明は、更に：
Ａが、Ｎであり；
Ｂは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、フェニルであり；
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はアラルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立にハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又はＸ−Ｒｃであり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲｄであり；
Ｒｃは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｄは、Ｈであり；そして
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲｃは、ハロによって炭素において所望により置換されていることができる；
式Ｉ又はＩＩの遊離の又は医薬的に受容可能な塩の形態の化合物を提供する。
【００４１】
更に提供されるものは、医薬的に受容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を伴う、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物である。
【００４２】
更に提供されるものは、病理学的血管新生性疾病、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症又は感染症の制御のために有用な、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物である。
【００４３】
更に提供されるものは、病理学的血管新生性疾病、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症又は感染症からなる群から選択される疾病又は症状を治療する方法（方法Ｉ）であって、この方法は、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００４４】
更に提供されるものは、病理学的血管新生性疾病、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症又は感染症を制御するために有用なＥｄｇ−１アンタゴニストである、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの遊離の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物である。
【００４５】
更に提供されるものは、Ｅｄｇ−１によって仲介される疾病又は症状を治療する方法（方法ＩＩ）であって、これは、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含んでなり；例えばここにおいて、Ｅｄｇ−１によって仲介される疾病又は症状は、（ｉ）血管の新規の又は調節が解除された形成によって仲介される疾病−例えば眼の血管新生によって起こされる疾病、特に網膜症（糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性症）；乾癬；“イチゴ状血管腫”のような血管腫；（ｉｉ）関節炎、特にリウマチ様関節炎、動脈性アテローム性動脈硬化症及び器官移植後に起こるアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症又は慢性喘息のような各種の炎症性疾病；（ｉｉｉ）腫瘍性疾病；並びに（ｉｖ）例えば移植拒絶、自己免疫性疾病、炎症性疾病、感染性疾病及び癌におけるリンパ球の相互作用による疾病から選択される。
【００４６】
更に提供されるものは、医薬として使用するための、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの、遊離の或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の形態の化合物である。
【００４７】
更に提供されるものは、方法Ｉ又はＩＩにおいて使用するための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの、遊離の或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の形態の化合物の使用である。
【００４８】
更に提供されるものは、方法Ｉ又はＩＩにおいて使用するための、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの、遊離の或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の形態の化合物である。
【００４９】
更に提供されるものは、方法Ｉ又はＩＩにおいて使用するための、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの、遊離の或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の形態の化合物を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物である。
【００５０】
更に提供されるものは、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの、遊離の或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の形態の化合物の調製のための、以下のスキーム１に要約されているような方法（方法Ｉ）である。
【００５１】
更に提供されるものは、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの、遊離の或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の形態の化合物の調製のための方法（方法ＩＩ）であり、この方法は：
ａ）以下の式Ａ：
【００５２】
【化６】
2009534365.tif 000008
【００５３】
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、及びＲ４は、本明細書中で先に記載されている］
の化合物を；
ｂ）（ｉ）ＮＨ２ＯＨ；（ｉｉ）Ｒａ−ＮＨＮＨ２；又は（ｉｉｉ）ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸及び硫化水素ナトリウムで；
処理する工程を含んでなる。
【００５４】
一つの態様において、方法ＩＩは、更に（ｉ）Ｒ３がハロである本発明の化合物を得るために、方法ＩＩの工程（ｂ）から得られた化合物をハロゲン化する；又は（ｉｉ）Ｒ３がアルキニルである本発明の化合物を回収するために、工程（ｉ）から得られた化合物をアルキル化する工程を含んでなる。
【００５５】
もう一つの態様において、本発明は、更に式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの、遊離の或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の形態の化合物の調製のための方法（方法ＩＩＩ）を提供し、この方法は：
ａ）以下の式Ｂ又はＣ：
【００５６】
【化７】
2009534365.tif 000009
【００５７】
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中で先に記載されている］
の化合物を；
ｂ）Ｒａ−ＮＨＮＨ２で；
処理する工程を含んでなる。
【００５８】
もう一つの態様において、本発明は、更にＲ４がＯＨ又はＣ１−６アルコキシである式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの、遊離の或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の形態の化合物の調製のための方法（方法ＩＶ）を提供し、この方法は：
ａ）以下の式Ｄ：
【００５９】
【化８】
2009534365.tif 000010
【００６０】
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、本明細書中で先に記載されている］
の化合物を；
ｂ）トリメチルシリルメチルジアザンで；
処理する工程を含んでなる。
【００６１】
なおもう一つの態様において、本発明は、更にＲ４がＯＨ又はＣ１−６アルコキシである式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの、遊離の或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の形態の化合物の調製のための方法（方法Ｖ）を提供し、この方法は：
ａ）以下の式Ｅ：
【００６２】
【化９】
2009534365.tif 000011
【００６３】
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、本明細書中で先に記載されている］
の化合物を；
ｂ）（ｉ）塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）及び（ｉｉ）ハロＣ１−６アルキル（例えば、ヨードメチル）で；
処理する工程を含んでなる。
【００６４】
なおもう一つの態様において、本発明は、更にＲ４がＯＨ又はＣ１−６アルコキシである式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの、遊離の或いは医薬的に受容可能なその塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の形態の化合物の調製のための方法（方法ＶＩ）を提供し、この方法は：
ａ）以下の式Ｆ：
【００６５】
【化１０】
2009534365.tif 000012
【００６６】
［式中、Ｙは、Ｈ又は脱離基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である］
の化合物を；
ｂ）ＸがハロであるＲ１−Ｘ（例えば、ヨードメタン）；及び
ｃ）塩基で；
処理する工程を含んでなる。
【００６７】
〔発明の詳細な説明〕
他に記述しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
【００６８】
定義
“アルキル”は、１ないし６個の炭素原子の、直鎖の飽和の一価の炭化水素ラジカル、又は３ないし６個の炭素原子の、分枝鎖の飽和の一価の炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ペンチル、等を意味する。
【００６９】
“アルキレン”は、１ないし６個の炭素原子の、直鎖の飽和の二価の炭化水素ラジカル、又は３ないし６個の炭素原子の、分枝鎖の飽和の二価の炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、等を意味する。
【００７０】
“アルケニル”は、少なくとも一つの二重結合を含有する、２ないし６個の炭素原子の、直鎖の一価の炭化水素ラジカル、又は３ないし６個の炭素原子の、分枝鎖の一価の炭化水素ラジカル、例えば、エテニル、プロペニル、等を意味する。
【００７１】
“アルキニル”は、一つ又はそれより多い炭素−炭素三重結合を有するアルキル基、例えば、エチニルを意味する。
“シクロアルキル”は、３ないし６個の環の炭素の、飽和の一価の環式炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、等を意味する。
【００７２】
“アリール”は、６ないし１０個の環の原子の一価の単環式又は二環式の芳香族炭化水素ラジカルを意味し、そしてアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、アルコキシ、所望により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジニル、ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＯＲ［ここでＲは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、ｎは、０ないし２の整数であり、そしてＲは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、一又は二置換されたアミノである］、−ＮＲＳＯ２Ｒ’（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてＲ’は、アルキル、アミノ、一置換又は二置換されたアミノである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又は所望により置換されていてもよいフェニルである）、−ＣＯＯＲ（ここでＲは、水素、アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここでＲは、水素、アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）、メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’又は−（アルキレン）ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここでＲ’及びＲ’’は、独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルから選択される）から選択される一つ又はそれより多い置換基、好ましくは一つ、二つ又は三つの置換基で所望により独立に置換されていてもよい。更に具体的には、用語アリールは、制約されるものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びこれらの誘導体を含む。
【００７３】
“アラルキル”は、ラジカル−Ｒａ−Ｒｂを意味し、ここで、Ｒａは、Ｒｂに結合し、そしてＲａは、アルキレン基であり、そしてＲｂは、上記で定義したとおりのアリール基であり、例えば、ベンジル、等である。
【００７４】
“複素環”又は“ヘテロシクリル”は、一つ又は二つの環の原子が、ＮＨ、上記で定義したとおりのＮＲａ、Ｏ、ＳＯ、又はＳＯ２から選択される異種原子である３ないし８個の環の原子の、飽和の、又は部分的に不飽和の環式ラジカルを意味する。
【００７５】
“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される一つ、二つ、若しくは三つの環の異種原子を含有し、残りの環の原子がＣである、５又は６個の環の原子の、所望により置換されていてもよい一価の単環式ラジカルを意味する。用語ヘテロアリールは、制約されるものではないが、ピリジル、ピロリル、チオフェン、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、カルバゾリル、及びこれらの誘導体を含む。
【００７６】
“ヘテロアラルキル”は、ラジカル−Ｒａ−Ｒｂを意味し、ここで、Ｒａは、Ｒｂに結合し、そしてＲａは、アルキレン基であり、そしてＲｂは、上記で定義したとおりのヘテロアリール基であり、例えば、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル、等である。
【００７７】
“所望により置換されていてもよい”は、当該基が、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、互いに独立に水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立に水素又はアルキルから選択される）、或いは他に与えられたものから選択される一つ、二つ又は三つの置換基で独立に、所望により置換されててもよいことを意味する。
【００７８】
本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩或いは生理学的に受容可能なカチオンを提供する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００７９】
式Ｉのいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することができ、そして本発明が、ＥＤＧ阻害活性を保有する全てのこのような光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することは理解されることである。本発明は、更にＣＦＳ−１Ｒキナーゼ阻害活性を保有する式Ｉの化合物のいずれもの、そして全ての互変異性の形態に関する。
【００８０】
式Ｉのある種の化合物が、例えば水和されたように、溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、ＥＤＧキナーゼ阻害活性を保有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００８１】
本明細書中の用語“Ｅｄｇ−１に仲介された”疾病又は症状は、ＥＤＧ−１受容体に伴われ、これによって起こされ、影響され、誘発され、或いはこれに関係するいずれもの疾病又は症状を指す。このような疾病又は症状は、制約されるものではないが、病理学的血管新生性疾病、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症又は感染症を含む。
【００８２】
本明細書中に記載される合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間及び仕上げ方法を含む全ての提案される反応条件が、当業者によって容易に認識される筈である、その反応のために標準的な条件であるように選択されていることは理解されることである。従って、時には、反応は上昇した温度で、或いはより長い又は短い時間で行う必要があり得る。分子の各種の場所に存在する官能基が、提案された試薬及び反応と適合性でなければならないことも更に有機合成の当業者によって理解されることである。商業的に入手可能でない場合、これらの方法のための出発物質は、既知の化合物の合成と同様な又は類似の技術を使用する化学技術から選択される方法によって製造することができる。本明細書中に引用される全ての参考文献は、その全てが参考文献として本明細書中に援用される。
【００８３】
本明細書中の用語“ハロゲン化”は、置換又は付加のいずれかによる有機化合物へのハロゲンラジカルの導入を指す。ハロゲン化は、典型的には化合物を、例えば臭素、塩素又はヨウ素で処理することによって行われる。別の方法として、ハロゲン化は、更に例えばＮ−ブロモスクシンイミド又はＮ−クロロスクシンイミドを使用することによって達成することができる。
【００８４】
本明細書中の用語“アルキル化”は、置換又は付加による有機化合物へのアルキルラジカルの導入を指す。本発明において使用される場合、この用語は、本発明の化合物のエチニル誘導体を回収するための、アリールハロゲン化物（例えばイソオキサゾール）へのアセチリド（例えば、エチニル（トリメチル）シラン）の付加を包含する。一般的に、銅（Ｉ）ハロゲン化物、パラジウム及び／又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）が必要である。
【００８５】
本明細書中の用語“塩基”は、アルカリ又はアルカリ土類金属（例えばナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、セシウム又はバリウム）の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩又は水酸化物；或いはアミン塩基（例えば、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、等）のような有機塩基を指す。
【００８６】
本発明の化合物を調製する方法において使用する場合、ＲａＮＨＮＨ２は、無水又は水和物の形態（例えば一水和物）であることができる。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下のスキーム１に提供するようにして調製することができる。当業者は、スキーム１を、描写されたもの以外のスルホンアミド出発物質から出発する本発明の化合物の合成に容易に適合することができることを認識するものである。当業者は、本発明の化合物を、キラル出発物質から、又はラセミ合成後の鏡像異性体を単離するためのキラル分離によって調製することができることを認識するものである。
【００８７】
【化１１】
2009534365.tif 000013
【００８８】
医薬製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、頬側、膣、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄孔内、脳室内的に、及び関節への注射によって投与することができる。
【００８９】
投与量は、投与の経路、疾病の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに特定の患者のために最も適当な個々の管理及び投与量レベルを決定する場合に担当医師によって通常考慮される他の因子に依存するものである。
【００９０】
感染症の療法において使用するための本発明の化合物の有効な量は、温血動物、特にヒトにおける感染症の症状を症候的に軽減するため、感染症の進行を遅くするため、又は感染症の症状を持つ患者の悪化する危険度を減少するために十分な量である。
【００９１】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するための、不活性の医薬的に受容可能な担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体の形態の製剤は、散薬、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ、及び座薬を含む。
【００９２】
固体の担体は、一つ又はそれより多い物質であることができ、これは、希釈剤、芳香剤、安定剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤の崩壊剤として作用することもでき；これは、更にカプセル化剤であることもできる。
【００９３】
散薬において、担体は、微細に分割された固体であり、これは、微細に分割された活性成分との混合物中にある。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適した比率で混合され、そして所望の形状及び大きさに圧縮される。
【００９４】
座薬組成物を調製するために、脂肪酸グリセリド及びココアバターの混合物のような低融点のワックスがまず溶融され、そして活性成分がその中に、例えば撹拌によって分散される。次いで溶融した均質な混合物を、都合の良い大きさの金型に注ぎ、そして冷却させ、そして固化する。
【００９５】
適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター、等を含む。
【００９６】
本発明の化合物のいくつかは、各種の無機及び有機酸並びに塩基と塩を形成することが可能であり、そしてこのような塩も更に本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、並びにアルギニン、リシン、オルニチン、等のようなアミノ酸との塩を含む。更に、塩基性窒素を含有する基は：メチル、エチル、プロピル、及びブチルハロゲン化物のような低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル；ジアミルのような硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルハロゲン化物のような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル等のようなアラルキルハロゲン化物のような薬剤で第四化合物化することができる。非毒性の生理学的に受容可能な塩が好ましいが、更に他の塩も、生成物を単離又は精製する場合のように有用である。
【００９７】
塩は、遊離塩基の形態の生成物を、塩が不溶性である溶媒又は媒体中で、或いは真空中又は冷凍乾燥によって、又は既存の塩のアニオンの、適したイオン交換樹脂上の他のアニオンとの交換によって除去することができる水のような溶媒中で、１当量又はそれより多い適当な酸と反応させることによるような、慣用的な手段によって形成することができる。
【００９８】
式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩ又は１．１−１．４３のいずれかの化合物或いは医薬的に受容可能なその塩を、ヒトを含む哺乳動物の療法的治療（予防的治療を含む）のために使用するために、これは、通常医薬組成物として標準的な医薬的習慣に従って処方される。
【００９９】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、更に本明細書中で言及された一つ又はそてより多い疾病症状の治療において価値がある一つ又はそれより多い薬理学的薬剤を含有するか、又はそれと同時投与する（同時又は連続して）ことができる。
【０１００】
組成物という用語は、医薬的に受容可能な担体と活性成分又は医薬的に受容可能な塩の処方を含むことを意図している。例えば、本発明は、当技術において既知の手段によって、例えば、錠剤、カプセル、水性又は油性溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻用スプレー、座薬、エアゾール又は噴霧吸入のための微細に分割された散薬、及び非経口使用（静脈内、筋肉内又は注入を含む）のための滅菌水性又は油性溶液又は懸濁液或いは滅菌乳液の形態に処方することができる。
【０１０１】
液体の形態の組成物は、溶液、懸濁液、及び乳液を含む。活性化合物の滅菌水又は水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与のために適した液体製剤の例としてあげることができる。液体の組成物は、更にプロピレングリコール水溶液中の溶液中に処方することもできる。経口投与のための水溶液は、活性成分を水中に溶解し、そして適した着色剤、芳香剤、安定剤、及び増粘剤を所望により添加することによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁液は、微細に分割された活性成分を、天然  合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び医薬処方技術において既知の他の懸濁剤のような粘性物質と一緒に水中に分散することによって製造することができる。
【０１０２】
医薬組成物は、単位剤形であることができる。このような形態において、組成物は、活性成分の適当な量を含有する単位投与に分割される。単位剤形は、包装済み製剤であることができ、包装は、製剤の分離した量、例えば小分けされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の散薬を含有する。単位剤形は、更にカプセル、カシェ、又は錠剤そのものであることもでき、或いはこれは、これらの包装された形態のいずれもの適当な数であることができる。
【０１０３】
組合せ
本明細書中で定義される抗癌治療は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術或いは放射線療法又は化学療法を含むことができる。このような化学療法は、抗腫瘍剤の以下の分類の一つ又はそれより多くを含むことができる：
１．  アルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）のような、腫瘍内科学において使用されるような、抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
２．  抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、エストロゲン受容体下方調節剤（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂停止剤；
３．  癌細胞の侵襲を阻害する薬剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
４．  成長因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］及び抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤及び例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む；
５．  血管内皮成長因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤（例えば抗血管内皮成長因子抗体ベバシズマブ［アバスチンＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもののような化合物）及び他の機構によって作用する化合物（例えばリノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）；
６．  コンブレタスタチンＡ４並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管損傷剤；
７．  アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンスのような上記に収載した標的に向けられるもの；
８．  例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む、遺伝子療法的アプローチ；並びに
９．  例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ；
を含むことができる。
【０１０４】
このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中で先に記載した投与量の範囲内の本発明の化合物及びその認可された投与量の範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０１０５】
生物学的活性
以下のアッセイは、Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１阻害剤としての本発明の化合物の効果を測定するために使用することができる。
【０１０６】
Ａ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞ベース受容体活性化アッセイ−トランスフロア（Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ）アッセイ
この細胞ベースアッセイは、その同族リガンドＳ１Ｐの存在中におけるＧＰＣＲ  Ｓ１Ｐ１の活性化を阻害する小分子アンタゴニストの能力を評価するために設計された。このアッセイは、Ｎｏｒａｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｘｓｉｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）によって最初に開発され、そして現在Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓによって所有される技術を使用した。本明細書中で以下、ＥＤＧ−１トランスフロアＵ２ＯＳ  ＷＴクローン＃３７と呼ばれる、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ１）受容体を過剰発現しているヒト骨原生肉腫（Ｕ２ＯＳ）細胞系並びにベータ−アレスチン／緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）構築物を使用した。
【０１０７】
ハイコンテントスクリーニング法（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ）を使用して、受容体活性を、ＥＤＧ−１のＳ１Ｐによる刺激に反応するベータ−アレスチンＧＦＰの再局在化の評価によって測定した。具体的には、ＥＤＧ−１トランスフロアＵ２ＯＳ  ＷＴクローン＃３７細胞を、３８４ウェルのプラスチック底マイクロタイタープレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）中のウェル当り４０ｕＬの培地中に、６２５０細胞の密度で入れ、そして一晩３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。スクリーニングに先立ち、化合物を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に、１０ｍＭの最終原液濃度で溶解した。次いで化合物を、Ｔｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ装置を使用して、３０％のＤＭＳＯを含有するＥＤＧ−１トランスフロア細胞増殖培地中に３０×の最終濃度で、連続して希釈した。次いでこれらの３０×のプレートを、ＥＤＧ−１トランスフロア増殖培地で６×最終濃度に、投与の直前に希釈した。次いで細胞にウェル当り１０ｕＬの６×の化合物希釈物又は６％ＤＭＳＯを投与し、そして１５分間室温で予備インキュベートした。細胞プレートにウェル当り１０ｕＬの６×のＳ１Ｐ  ＥＤＧ−１トランスフロア増殖培地を投与し、次いで４５分間３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。ＤＭＳＯのウェル中の最終濃度は１％であり、化合物は１×（３倍、１００ｕＭの最終濃度において出発して９点のＩＣ５０希釈）であり、そしてＳ１Ｐリガンドは３７５ｎＭ又は７５０ｎＭのいずれかであった。次いで細胞プレートを、ウェル当り５０ｕＬの１×のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）中の５％ホルムアルデヒドを直接加え、そして３０分間室温の暗所でインキュベートすることによって固定した。固定液を除去し、そしてウェル当り５０ｕＬの１×のＤＰＢＳで置換え、その後細胞を１０ｕｇ／ｍＬの最終濃度のＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で、１５分間室温の暗所で染色した。次いで染色剤をプレートから除去し、そしてウェル当り５０ｕＬの１×のＤＰＢＳで、ＢｉｏＴｅｋ  ＥｘＬ４０５プレート洗浄器を使用して置換えた。次いでプレートを密封し、そしてＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎで、ＧＰＣＲシグナル伝達アルゴリズムを使用して分析した。次いでＥＣ５０値をＩＢＤＳ  ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェアを使用して計算した。
【０１０８】
このアッセイにおいて、ＥＣ５０値＜１００μＭを示したものが、本発明の化合物である；即ち、実施例１の化合物は、０．６８ｕＭのＥＣ５０を有していた。
【実施例】
【０１０９】
〔実験の部〕
本発明は、ここに以下の実施例において例示されるものであり、これらにおいて、一般的に：
（ｉ）操作は、周囲温度、即ち１７ないし２５℃の範囲で、そして他に記述しない限り、窒素又はアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行われた；
（ｉｉ）一般的に、反応の過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって追跡された；与えられた反応時間は、必ずしも達成可能な最小ではない；
（ｉｉｉ）必要な場合、有機溶液は無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、仕上げ方法は、伝統的な層分離技術又はＡＬＬＥＸＩＳ（ＭＴＭ）自動リキッドハンドラーを使用して行い、蒸発は、真空中の回転蒸発又はＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４／ＥＺ−２のいずれかで行った；
（ｉｖ）収率は、与えられた場合、必ずしも達成可能な最大ではなく、そして必要な場合、大量の生成物が必要とされる場合、反応を繰り返した；
（ｖ）一般的に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル技術によって確認された；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、正及び負のイオンデータの両方を収得するＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ又はＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／質量分光計を使用して得られ、一般的に、母体構造に関連するイオンのみ報告されている；プロトンＮＭＲの化学シフト値は、３００ＭＨｚの磁場強度で操作されるＢｒｕｋｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ  ＤＰＸ３００分光計、４００ＭＨｚで操作されるＢｒｕｋｅｒ  Ｄｐｘ４００又は５００ＭＨｚで操作されるＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅのいずれかを使用して、デルタ尺度で測定した。次の略語：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線が使用されている；
（ｖｉ）他に記述しない限り、不斉の炭素及び／又は硫黄原子を含有する化合物は、分割していない；
（ｖｉｉ）中間体は、必ずしも完全に精製していないが、しかしこれらの構造及び純度は、ＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）他に記述しない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で行った；
（ｉｘ）分離用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカで、例えばＷａｔｅｒｓ‘Ｘｔｅｒｒａ’分離用逆相カラム（５ミクロンのシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）で、減少する極性の混合物、例えば水（１％酢酸又は１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して行った；
（ｘ）次の分析用ＨＰＬＣ法を使用した；一般的に、逆相シリカを、毎分約１ｍｌの流速で使用し、そして検出は、エレクトロスプレー質量分光法及び２５４ｎｍの波長におけるＵＶ吸光度によった；それぞれの方法において、溶媒Ａは水であり、そして溶媒Ｂは、アセトニトリルであった；以下のカラム及び溶媒混合物を使用した：−
分離用ＨＰＬＣは、溶出剤として減少する極性の混合物、例えば溶媒Ａとしての水（０．１％ギ酸又は０．１％アンモニアを含有）及び溶媒Ｂとしてのアセトニトリルの減少する極性の混合物を使用する、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ“Ｇｅｍｉｎｉ”分離用逆相カラム（５ミクロンのシリカ、１１０Ａ、２１．１ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）によるＣ１８逆相シリカで行った；以下の分離用ＨＰＬＣ法のいずれかを使用した：
方法Ａ：毎分２５ｍｌｓの、溶媒Ａ及びＢのそれぞれ８５：１５の混合物から溶媒Ａ及びＢの５：９５の混合物への、９．５分にわたる溶媒の勾配。
【０１１０】
方法Ｂ：毎分２５ｍｌｓの、溶媒Ａ及びＢのそれぞれ６０：４０の混合物から溶媒Ａ及びＢの５：９５の混合物への、９．５分にわたる溶媒の勾配。
（ｘｉ）ある種の化合物が酸付加塩、例えば一塩酸塩又は二塩酸塩として得られた場合、塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数及び特質に基づき、例えば元素分析データによる塩の正確な化学量論は、一般的に測定されていない；
（ｘｉｉ）以下の略語：
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＭＡ    Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＨＡＴＵ  ヘキサフルオロ−リン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＢＡＦ  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
が使用されている。
【０１１１】
表１に例示されているとおりの本発明の化合物は、以下に記載するように合成した：
【０１１２】
【表１ａ】
2009534365.tif 000014
【０１１３】
【表１ｂ】
2009534365.tif 000015
【０１１４】
【表１ｃ】
2009534365.tif 000016
【０１１５】
【表１ｄ】
2009534365.tif 000017
【０１１６】
【表１ｅ】
2009534365.tif 000018
【０１１７】
【表１ｆ】
2009534365.tif 000019
【０１１８】
【表１ｇ】
2009534365.tif 000020
【０１１９】
【表１ｈ】
2009534365.tif 000021
【０１２０】
中間体１からの実施例１−４の調製のための一般的な方法は、実施例２に関して以下に示す：
４−クロロ−Ｎ−［１−（４，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例２）：
【０１２１】
【化１２】
2009534365.tif 000022
【０１２２】
撹拌子を備えた試験管に、４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１、１６２ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を入れ、そして排気し、そしてＮ２で再充填する。無水のトルエン（２．０ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を０℃に冷却する。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ；２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして得られた混合物を０℃で２−３分攪拌させる。次いで塩化プロピオニル（７０μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして混合物を０℃で２分間撹拌させ、そして室温まで３分かけて温まらせる。氷酢酸（０．５０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、続いて無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加える。ヒドラジン一水和物（１５０μＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で攪拌させる。４５分後、反応物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮する。粗製物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．２３）によって精製して、粘性の油状物を得て、これを凍結乾燥して、無色の固体（５４ｍｇ、２８％）を得る。
【０１２３】
実施例５は、以下に概説するように、中間体２ａから二工程で調製することができる：
４−クロロ−Ｎ−［１−（４，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド：（実施例５）：
【０１２４】
【化１３】
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【０１２５】
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（１−ベンジル−３−エチル−２，４−ジオキソヘキシル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（中間体２ａ、１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）を入れる。ヒドラジン一水和物（５０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温で１時間攪拌させる。揮発性成分を減圧下で除去し、そして粗製物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤としてＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油状物を得る。凍結乾燥により、固体の物質（１６ｍｇ、１５％）を得る。
【０１２６】
Ｎ−［１−（５−アミノ−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例６）：
【０１２７】
【化１４】
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【０１２８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（１−｛５−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フェニルエチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（中間体３ａ、２０３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍＬ）を入れる。ＮａＯＨ（９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液を加え、そして混合物を５０℃に加熱する。３時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出（２×）する。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮する。生成物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶させて、淡黄色の固体（８９ｍｇ、６３％）を得る。
【０１２９】
Ｎ−［１−（５−アミノ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］−４−クロロベンゼン−スルホンアミド（実施例７）：
【０１３０】
【化１５】
2009534365.tif 000025
【０１３１】
２５ｍＬの丸底フラスコに、［１−（５−アミノ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４、１０８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を入れる。得られた溶液を室温で１時間撹拌させ、そして次いで揮発性成分を減圧下で除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（２２０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）で、続いて塩化４−クロロベンゼンスルホニル（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で９０分間撹拌させ、そして次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏ間に分配する。水層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして混合した有機物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮する。粗製物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中のＲｆ＝０．５１）によって精製して、淡黄色の油状物を得る。これを凍結乾燥して、表題化合物を固体（１０２ｍｇ、７８％）として得る。
【０１３２】
４−クロロ−Ｎ−［１−（４−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例８）
【０１３３】
【化１６】
2009534365.tif 000026
【０１３４】
中間体４から実施例７を産生するための方法を、中間体５に適用して、実施例８を得ることができる。
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例９）：
【０１３５】
【化１７】
2009534365.tif 000027
【０１３６】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（メトキシイミノ）ペンタ−３−イン−１−イル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド（中間体６ａ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液を、ヨウ素（６２１０ｍｇ）で処理する。得られた溶液を３時間暗所で攪拌する。反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して粗製の生成物を得て、これをシリカゲルを使用して精製して、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（０．９８ｇ、２工程で４５％）を得る。
【０１３７】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチニル−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１０）
【０１３８】
【化１８】
2009534365.tif 000028
【０１３９】
実施例１０は、以下に記載するように、実施例９から得られた化合物を使用することによって二工程で調製することができる。
工程１：
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼン−スルホンアミド（実施例９、１００ｍｇ）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の溶液を、ヨウ化銅（Ｉ）（７．６ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２７７ｍＬ）、エチニル（トリメチル）シラン（０．１６５ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理する。得られた溶液を４５分間６５℃で攪拌する。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して粗製の生成物を得て、これをシリカゲルを使用して精製して、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］イソオキサゾール−３−イル｝−２−フェニルエチル）ベンゼン−スルホンアミド（１００ｍｇ）を得る。Ｍ／Ｚ  ４７２。
【０１４０】
工程２：
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］イソオキサゾール−３−イル｝−２−フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミド（工程１から産生、１００ｍｇ）のＴＨＦ中の溶液に、ＴＢＡＦ（０．３１７ｍＬ）を加える。得られた溶液を４５分間攪拌する。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルを使用して精製して、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチニル−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１０、２４ｍｇ、２８％）を得る。
【０１４１】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチル−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１１）：
【０１４２】
【化１９】
2009534365.tif 000029
【０１４３】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチニル−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１０から得た、１５ｍｇ）のＥｔＯＨ中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加える。得られた溶液をＨ２雰囲気下に４５分間置く。反応混合物を濾過する。濾液を乾燥し、そして濃縮して、組成の生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチル−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（４ｍｇ、２７％）を得る。
【０１４４】
実施例１２及び１３は、実施例１２のために以下に示すように、適当なＮ−ハロスクシンイミドを使用することによって調製することができる。
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１２）：
【０１４５】
【化２０】
2009534365.tif 000030
【０１４６】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体７、１７ｍｇ）のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４ｍｇ）で処理する。得られた溶液を３時間１１０℃の暗所で撹拌する。反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出する。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルを使用して精製して、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ）を得る。
【０１４７】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例１４）
【０１４８】
【化２１】
2009534365.tif 000031
【０１４９】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼン−スルホンアミド（中間体８ａ、１００ｍｇ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２４ｍｇ）で処理する。得られた溶液を３０分間暗所で撹拌する。反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出する。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルを使用して精製して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド（７８ｍｇ）を得る。
【０１５０】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチル−５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１５）
【０１５１】
【化２２】
2009534365.tif 000032
【０１５２】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体８ｂ）のジエチルエーテル（１．３ｍＬ）及びＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の溶液を、［（トリメチルシリル）メチル］ジアザン（０．１５ｍＬ、ジエチルエーテル中の１Ｍ）で処理する。得られた溶液を６時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を黄色の固体として得て、これを逆相ＨＰＬＣで精製して、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチル−５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（４．０ｍｇ）を得る。
【０１５３】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１６）
【０１５４】
【化２３】
2009534365.tif 000033
【０１５５】
実施例１２のための方法を、４−クロロ−Ｎ−（１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド（これは、実施例１７の工程１の方法を中間体９に適用することによって調製することができる）に適用して、実施例１６の化合物を得ることができる。
【０１５６】
４−クロロ−Ｎ−［１−（４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例１７）
【０１５７】
【化２４】
2009534365.tif 000034
【０１５８】
表題化合物を、以下に記載するように、中間体１１から二工程で産生した：
工程１：環化：イソオキサゾールの形成
４−クロロ−Ｎ−［１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド：
【０１５９】
【化２５】
2009534365.tif 000035
【０１６０】
４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソペンタ−３−イン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９、２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えたマイクロ波試験管に取込み、そしてエタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）をこれに加える。得られた混合物をマイクロ波中で１５０℃で２時間加熱した。内容物を濃縮し、そして溶液を酢酸エチル中で元に戻し、そして水で、そして次いで食塩水で洗浄した。得られた混合物をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、濾過し、蒸発し、そして粗製の固体をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５％から１００％への酢酸エチルの勾配を使用して精製して、所望の生成物を、オフホワイト色の固体（０．２１６ｍｇ、７２％）として単離した。Ｍ／Ｚ  ３００。
【０１６１】
工程２：ヨウ素化：
４−クロロ−Ｎ−［１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（０．１３３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びヨウ素の結晶（０．１１３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、撹拌子及び水凝縮器を備えた丸底フラスコに取込んだ。濃硝酸（０．５ｍＬ）をこれに加え、そして得られた混合物を８０℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして氷上に注ぎ、そして酢酸エチル及び氷水間に分配した。固体の硫酸水素ナトリウムを二相性の溶液に加えて、いずれもの未反応のヨウ素を破壊した。有機層を分離し、そして食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色味がかった固体を産生し、これをカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５％から５０％への酢酸エチルの勾配を使用して精製して、純粋な所望の生成物、実施例１７（０．１２２ｍｇ、６６％）を得た。
【０１６２】
４−クロロ−Ｎ−［１−（５−エチル−４−ヨード−イソオキサゾール−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１８）
【０１６３】
【化２６】
2009534365.tif 000036
【０１６４】
実施例１７のための方法の適用を、４−クロロ−Ｎ−［１−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−エチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体１０ｃ）に適用して、実施例１８の化合物を得た。
【０１６５】
４−クロロ−Ｎ−［１−（５−エチル−４−エチニル−イソオキサゾール−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１９）
実施例１９を、以下に記載するように実施例１８から二工程で産生した：
工程１：
４−クロロ−Ｎ−［１−（５−エチル−４−トリメチルシラニルエチニル−イソオキサゾール−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１６６】
【化２７】
2009534365.tif 000037
【０１６７】
窒素置換下で、４−クロロ−Ｎ−［１−（５−エチル−４−ヨード−イソオキサゾール−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１８、０．３３ｇ、０．０００７５ｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．１５ｇ；０．００１５ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ；５ｍｏｌ％）、及びヨウ化第二銅（０．０１４ｇ；１０ｍｏｌ％）を、５０ｍＬの三口丸底フラスコ中のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）の溶媒混合物に加えた。反応混合物を７０Ｃで加熱し、そして１時間維持した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてフィルターケーキをＤＭＦで洗浄した。高真空を使用して溶媒を除去した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０％−３５％の酢酸エチルの勾配を使用して精製して、所望の生成物（０．２１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．２９（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．２１（ｔ，３Ｈ），１．５４−１．５７（ｄ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．５４（ｑ，２Ｈ），４．７７−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．３３（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｄｄ，２Ｈ），７．６３−７．６８（ｄｄ，２Ｈ）。Ｍ／Ｚ＝４１１。
【０１６８】
工程２：
工程１からの４−クロロ−Ｎ−［１−（５−エチル−４−トリメチルシラニルエチニル−イソオキサゾール−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（０．２１ｇ；０．０００５ｍｏｌ）を、窒素置換下の５０ｍＬの三口丸底フラスコ中の約５ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．３ｍＬ；ＴＨＦ中の１Ｎ；１０当量）を滴下により加えた。次いで反応混合物を２時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で二回、そして次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒の減圧下の除去により、所望の生成物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０％から３５％への酢酸エチルの勾配を使用して精製して、所望の生成物（２１ｍｇ）を得た。
【０１６９】
４−クロロ−Ｎ−［１−（４，５−ジエチル−イソオキサゾール−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）
４−クロロ−Ｎ−［１−（５−エチル−４−エチニル−イソオキサゾール−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１９、０．０１１ｇ；０．０００３ｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラジウム（０．００１７ｍｏｌ；５ｍｏｌ％）を、エタノール（１０ｍＬ）に加えた。水素を充填したバルーンを入口上に置き、そしてフラスコの内容物を交互に真空下に、そして次いで水素雰囲気下に置いた。三回のこのようなサイクル後、反応物を水素の雰囲気下に保った。１６時間反応させた後、還元は部分的に完結しただけであり、エチル、ビニル類似体を伴う所望のジエチル化合物の混合物に導いた。更なる５ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃを系に入れ、そして反応を水素雰囲気下で継続させた。得られた粗製の生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって分離して、所望の化合物（２ｍｇ）を得た。
【０１７０】
一連の実施例１８−２０の反応を、中間体１１ｅ及び１２ｅに適用して、実施例２１−２５の化合物を得た。
表２に収載した中間体を、以下に記載するように調製した：
【０１７１】
【表２ａ】
2009534365.tif 000038
【０１７２】
【表２ｂ】
2009534365.tif 000039
【０１７３】
【表２ｃ】
2009534365.tif 000040
【０１７４】
【表２ｄ】
2009534365.tif 000041
【０１７５】
〔中間体の調製〕
４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソペンチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１）
【０１７６】
【化２８】
2009534365.tif 000042
【０１７７】
オーブン乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコを、熱いうちに排気し、そしてＮ２下で冷却させた。フラスコにＮ２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチルアラニンアミド（出発物質１、３．１３ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を入れ、排気し、そしてＮ２で再充填した。無水のＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、そして溶液を０℃に冷却した。塩化マグネシウムｎ−プロピル（ジエチルエーテル中の２．０Ｍ；１２．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして溶液をゆっくりと室温まで温まらせた。室温で一晩攪拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．３６）によって精製して、淡黄色の固体（１．９９ｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３  Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ）２．２３（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｍ，１Ｈ）３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ）５．６１（ｍ，１  Ｈ）７．４５（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｍ，２Ｈ）。Ｍ／Ｚ＝２８９。
【０１７８】
Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソペンチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド：（中間体２）
【０１７９】
【化２９】
2009534365.tif 000043
【０１８０】
中間体１の調製のために記載した上記の方法の適用を、Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルアラニンアミド（出発物質２）に適用して、所望の中間体２を、８４％の収率で、淡黄色の固体として得た。Ｍ／Ｚ  ３６５。
【０１８１】
Ｎ−（１−ベンジル−３−エチル−２，４−ジオキソヘキシル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（中間体２ａ）：
【０１８２】
【化３０】
2009534365.tif 000044
【０１８３】
オーブンで乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコを、熱いうちに排気し、そしてＮ２下で冷却させた。フラスコを更に二回排気し、そしてＮ２で再充填し、そして無水のジイソプロピルアミン（０．９０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）及び無水のＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。この溶液を０℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液；２．５０ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌させ、そして次いで−７８℃に冷却した。Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソペンチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（中間体２、７３９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液を滴下により加え、そして得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌させた。次いで塩化プロピオニル（０．２０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、そして次いで−７８℃で更に３０分後、混合物をＨＯＡｃ（０．４ｍＬ）でクエンチし、そして室温まで温まらせた。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．２７）によって精製して、無色の油状物（７６１ｍｇ、８９％）を得て、これは、ＮＭＲによって、ケト／エノール互変異性体、並びにエノールのＥ／Ｚ異性体の混合物として存在しているように見受けられた。Ｍ／Ｚ＝４２１。
【０１８４】
［１−（５−アミノ−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（中間体３）
【０１８５】
【化３１】
2009534365.tif 000045
【０１８６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１−ベンジル−３−シアノ−２−オキソペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（出発物質３、１．０７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を入れた。ヒドラジン一水和物（３３０μＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流で一晩加熱した。冷却後、揮発性成分を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中のＲｆ＝０．２９）によって精製して、無色の泡状物（６４１ｍｇ、５７％）を得た。Ｍ／Ｚ  ３３０。
【０１８７】
Ｎ−（１−｛５−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フェニルエチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（中間体３ａ）：
【０１８８】
【化３２】
2009534365.tif 000046
【０１８９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、［１−（５−アミノ−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３、１．５０ｍｍｏｌ）及び４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）を入れた。混合物を室温で一晩攪拌させた。揮発性成分を減圧下で除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＮＥｔ３（２．００ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）中に溶解した。塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１．０３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で６時間攪拌させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏ間に分配し、そして水層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．３３）によって精製して、油状物（５０２ｍｇ、５８％）を得た。Ｍ／Ｚ＝５７９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．４９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｍ，１Ｈ）２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ）４．１２−４．２２（ｍ，１Ｈ）５．８３（幅広，２Ｈ）６．６３（ｍ，２Ｈ）６．９５（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｍ，２Ｈ）７．８３−７．９１（ｍ，２Ｈ）８．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０１９０】
［１−（５−アミノ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（中間体４）
【０１９１】
【化３３】
2009534365.tif 000047
【０１９２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１−ベンジル−３−シアノ−２−オキソペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３、６２９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（４．００ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却後、過剰のメチルヒドラジンを減圧下で辞去して、黄色の油状物を得た。この粗製物質を、更なる精製なしに使用した。Ｍ／Ｚ  ３４４。
【０１９３】
［１−（４−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５）：
【０１９４】
【化３４】
2009534365.tif 000048
【０１９５】
撹拌子を備えた試験管に、［１−（４−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（出発物質４、２６１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５０７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を入れた。無水のＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を室温で１０分間攪拌させた。次いでＭｅＩ（７５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて更なるＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌させた。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物質（物質の混合物）を、更なる精製なしに直接使用した。Ｍ／Ｚ  ２６９。
【０１９６】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソペンタ−３−イン−１−イル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド（中間体６）
【０１９７】
【化３５】
2009534365.tif 000049
【０１９８】
Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド（出発物質２、２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、臭化マグネシウムプロピニル（２１ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ）を加えた。得られた溶液を一晩攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルで精製して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソペンタ−３−イン−１−イル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド（１．６ｇ、８５％）を得た。Ｍ／Ｚ  ３６１。
【０１９９】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（メトキシイミノ）ペンタ−３−イン−１−イル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド（中間体６ａ）：
【０２００】
【化３６】
2009534365.tif 000050
【０２０１】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソペンタ−３−イン−１−イル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド（中間体６、１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１．３ｍＬ）、硫酸ナトリウム（１．８８ｇ）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン（アミノオキシ）メタン塩酸塩（７３３ｍｇ）を加えた。得られた溶液を３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を得て、これを次の工程で直接使用した（１．６ｇ、８５％）。Ｍ／Ｚ  ３９０。
【０２０２】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体７）
中間体７は、実施例９（これは出発物質２から調製した）から調製した。
【０２０３】
【化３７】
2009534365.tif 000051
【０２０４】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例９、１００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３４８ｍＬ）を−７８℃で加えた。得られた溶液を４５分間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルを使用して精製して、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼン−スルホンアミド（０．０１５ｇ、２０％）を得た。
【０２０５】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体８）
中間体８を、商業的に入手可能なＤ−アラニンから二工程で産出した：
【０２０６】
【化３８】
2009534365.tif 000052
【０２０７】
ペンタン酸（４Ｒ）−４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−オキソ−５−フェニル（出発物質２ａ’から産出した出発物質５、１．４２ｇ）のＥｔＯＨ（３３ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７２３ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（１．１３ｇ）を加えた。懸濁液を還流で３時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を黄色の固体として得て、これをシリカゲルで精製して、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、９０％）を得た。Ｍ／ｚ  ３７８。
【０２０８】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体８ａ）：
【０２０９】
【化３９】
2009534365.tif 000053
【０２１０】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼン−スルホンアミド（中間体８、１００ｍｇ）のジエチルエーテル（１．３ｍＬ）中の溶液を、［（トリメチルシリル）メチル］ジアザン（０．１５ｍＬ、ジエチルエーテル中の１Ｍ）で処理した。得られた溶液を６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を黄色の固体として得て、これを逆相ＨＰＬＣで精製して、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（２２ｍｇ、２２％）を得た。Ｍ／ｚ  ３９２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（２Ｈ，δ），７．３２（２Ｈ，δ），７．１４（３Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ）。
【０２１１】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体８ｂ）：
【０２１２】
【化４０】
2009534365.tif 000054
【０２１３】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体８、１００ｍｇ）のＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）中の溶液に、アセトアルデヒド（０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌して、４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４Ｚ）−４−エチリデン−５−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フェニルエチル｝ベンゼンスルホンアミドを得た。粗製の混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＨ中に再溶解し、これを水素化ホウ素ナトリウム（過剰、約５００ｍｇ）で処理した。発泡が停止した後、反応混合物を塩酸の溶液で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を黄色の固体として得て、これを次の工程に直接使用した。Ｍ／Ｚ  ４０６。
【０２１４】
４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソペンタ−３−イン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）
【０２１５】
【化４１】
2009534365.tif 000055
【０２１６】
中間体９は、中間体６の調製のために記載したように、商業的に入手可能なアラニンから２工程で産生した。Ｍ／Ｚ  ２８５。
中間体１０及び１１は、中間体１１のために以下に概説する方法によって調製した：
（ＤＬ）−（１−メチル−２−オキソ−ペンタ−３−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１１）：
【０２１７】
【化４２】
2009534365.tif 000056
【０２１８】
グリニヤール試薬、臭化マグネシウムプロパ−１−イニル（１５５ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチルアラニンアミド（出発物質６、９．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）に０℃の溶液に加え、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして乾燥した。溶媒の蒸発により粗製物質を得て、これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）を使用して精製し、続いてＥｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンから再結晶して、表題化合物を、クリーム色の固体（５．１６ｇ、６３％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。［（Ｍ−１００）＋１］／Ｚ＝１１２。
【０２１９】
（ＤＬ）−（１−メチル−２−オキソ−ヘキサ−３−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１０）：
【０２２０】
【化４３】
2009534365.tif 000057
【０２２１】
実施例１１を産生する方法の、臭化マグネシウムブチニル［これは、ＥｔＭｇＢｒ（３４．５ｍＬ、１０３．４ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ）及び１−ブチン（Ｅｔ２Ｏ中の飽和溶液）から調製した］及びＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチルアラニンアミド（出発物質６）への適用により、中間体１２（６．６ｇ、５７％収率）を得た。
【０２２２】
［１−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１０ａ）：
【０２２３】
【化４４】
2009534365.tif 000058
【０２２４】
中間体６を中間体６ａに転換するための方法を、中間体１０を中間体１０ａに転換するために使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２２−１．２８（ｔ，３Ｈ），１．４５  ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５３（ｄ，３Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ）  ２．６２−２．７１（ｑ，２Ｈ），４．９８（ｂｒｓ），５．９８（ｓ，１Ｈ）。Ｍ／Ｚ  ２８１（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２２５】
１−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（中間体１０ｂ）
【０２２６】
【化４５】
2009534365.tif 000059
【０２２７】
窒素置換下で、１−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ；０．００１ｍｏｌ）を、約５ｍＬのジオキサン中に溶解した。１ｍＬの４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（０．００４ｍｏｌ）を一度に加え、そして反応混合物を室温で約４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた塩酸塩を、その後の工程で使用した。Ｍ／Ｚ＝１４１。
【０２２８】
４−クロロ−Ｎ−［１−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（中間体１０ｃ）
【０２２９】
【化４６】
2009534365.tif 000060
【０２３０】
窒素置換下で、１−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−エチルアミン塩酸塩（中間体１０ｂ、０．２８ｇ；０．００２ｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコ中のＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．３８ｍＬ；０．００２２ｍｏｌ）を一度に加え、そしてフラスコを氷−アセトン浴中で冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解された塩化４−クロロスルホニル（０．３８ｇ；０．００２ｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を周囲温度に温まらせた後、撹拌を更に１６時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で、そして次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下で除去した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１５％から５０％への酢酸エチルの勾配を使用して精製して、０，３１ｇの所望の生成物を得た。Ｍ／Ｚ＝３１５。
【０２３１】
中間体１１ｄ及び１２ｄは、中間体１１のために以下に記載する方法によって１１及び１２から調製することができる。
［１−（５−メチルイソチアゾール−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１ｄ）：
【０２３２】
【化４７】
2009534365.tif 000061
【０２３３】
ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中に溶解し、そしてメタノール（１ｍＬ）中の（１−メチル−２−オキソペンタ−３−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をこれに加えた。得られた混合物を、ＬＣ−ＭＳに基づいて中間体１１が消費されたものと決定されるまで攪拌した。重炭酸ナトリウム（９２．４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、続いて水硫化ナトリウム（０．７３ｍＬ、１．５Ｍ）をゆっくりと加え、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌させた。反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチル及び水間に分配し、そして有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中の１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルへの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物（５７ｍｇ、２４％）を得た。Ｍ／Ｚ＋Ｎａ  ２６５。
【０２３４】
［１−（５−エチルイソチアゾール−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０ｄ）：
【０２３５】
【化４８】
2009534365.tif 000062
【０２３６】
中間体１１からの中間体１１ｄの調製のための方法を、中間体１０に適用して、中間体１０ｄを産生した。Ｍ／Ｚ＋Ｎａ  ２７９。
４−クロロ−Ｎ−［１−（５−メチルイソチアゾール−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体１１ｅ）：
【０２３７】
【化４９】
2009534365.tif 000063
【０２３８】
［１−（５−メチルイソチアゾール−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１ｄ、５７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．３ｍＬ）中に溶解し、そして４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（０．６ｍＬ）をこれに加えた。得られた混合物を室温で攪拌した。反応が進行するのに伴い、白色の沈澱物が形成した。出発物質がなくなった後、反応混合物を濃縮し、そして真空中で一晩乾燥した。乾燥した固体に、ＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、そして混合物を０℃に冷却し、そしてＴＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を、続いてＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解された塩化ｐ−クロロフェニルスルホニル（５５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５０分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を乾燥（無水のＮａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして回転蒸発器で濃縮した。このようにして得られた生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルへの勾配を使用して精製して、所望の生成物をオフホワイト色の粉末（４９．５ｍｇ、６６．６％）として単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ）。Ｍ／Ｚ  ３１６．８３，Ｍ＋Ｎａ  ３３９。
【０２３９】
４-クロロ−Ｎ−［１−（５−エチルイソチアゾール−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体１２ｅ）：
【０２４０】
【化５０】
2009534365.tif 000064
【０２４１】
中間体１１ｄを中間体１１ｅに転換するための方法を、中間体１０ｄに適用して、中間体１２ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０（ｔ，３Ｈ）１．４２（ｄ，３Ｈ）２．７４（ｑ，２Ｈ）４．６１（ｍ，１Ｈ）６．４１（ｄ，１Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｄ，２Ｈ）７．６６（ｄ，２Ｈ）。Ｍ／Ｚ  ３３１。
【０２４２】
〔出発物質の調製〕
Ｎ２−［（４-クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチルアラニンアミド（出発物質１）
【０２４３】
【化５１】
2009534365.tif 000065
【０２４４】
塩化Ｎ−［（４-クロロフェニル）スルホニル］アラニル（出発物質１ｂ、３２．９ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．９４ｇ、４０．３９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）を入れた。懸濁液を０℃に冷却し、そして次いでトリエチルアミン（１２．０ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下により加えた。４時間の経過で室温にゆっくりと温めた後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏ間に分配した。水層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製物質をＭｅＯＨから再結晶して、結晶の固体（６．７９ｇ、６７％）を得た。Ｍ／Ｚ＝３０６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３  Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｍ，１Ｈ）５．５５（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０２４５】
塩化Ｎ−［（４-クロロフェニル）スルホニル］アラニル（出発物質１ｂ）
【０２４６】
【化５２】
2009534365.tif 000066
【０２４７】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［（４-クロロフェニル）スルホニル］アラニン（８．６９ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却後、過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去して、固体の物質を得た。これを、更なる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ--３）δ  １．５２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）４．３４（ｍ，１Ｈ）５．２１−５．３１（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０２４８】
Ｎ−［（４-クロロフェニル）スルホニル］アラニン：（出発物質１ａ）
【０２４９】
【化５３】
2009534365.tif 000067
【０２５０】
表題出発物質を、ＤｅＲｕｉｔｅｒ，Ｊａｃｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．；７６；２；１９８７；１４９−１５２による、既知の文献の参照の方法によって調製した。
【０２５１】
Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルアラニンアミド（出発物質２）：
【０２５２】
【化５４】
2009534365.tif 000068
【０２５３】
表題の出発物質２は、出発物質１の１ａからの産生のために記載したものと類似の方法によって、出発物物質２ａから二工程の順序で産生（二工程で６３％の収率）した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６１（ｍ，１Ｈ）２．８３（ｍ，１Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．５５（ｓ，３Ｈ）４．３８（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，３Ｈ）７．４４−７．５３（ｍ，４Ｈ）８．４８（ｍ，１Ｈ）。Ｍ／Ｚ＝３８２。
【０２５４】
塩化Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］フェニルアラニル（出発物質２ｂ）：
【０２５５】
【化５５】
2009534365.tif 000069
【０２５６】
表題出発物質は、Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−フェニルアラニン（出発物質２ａ）から、出発物質１ｂの１ａからの産出のためのものと類似の方法によって産出して、油状の残渣を得て、これを更なる精製なしに使用した。
【０２５７】
Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］フェニルアラニン（出発物質２ａ）：
【０２５８】
【化５６】
2009534365.tif 000070
【０２５９】
出発物質２ａ及び２ａ’（Ｒ異性体）は、出発物質１ａを産生するためのものと類似の方法によって調製し、そして更なる精製なしに使用した。Ｍ／Ｚ  ３３９。
（１-ベンジル−３−シアノ−２−オキソペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（出発物質３）
【０２６０】
【化５７】
2009534365.tif 000071
【０２６１】
オーブンで乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコを、熱いうちに排気し、そしてＮ２下で冷却させた。フラスコに無水のＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れ、そして−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ；２０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、続いてブチロニトリル（４．４０ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間後、商業的に入手可能なＢＯＣ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（４．３４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を−５０℃まで温まらせた。この温度で９０分後、反応を氷酢酸（３ｍＬ）でクエンチし、そして室温まで温まらせた。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．３５）によって精製して、淡黄色の油状物を得て、これは、静置により固化した（３．９０ｇ、７９％）。Ｍ／Ｚ＝３１６。１Ｈ  ＮＭＲは、異性体の混合物が存在することを示すように見受けられた−この物質を次の工程に直接持込んだ。
【０２６２】
［１−（４−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（出発物質４）
【０２６３】
【化５８】
2009534365.tif 000072
【０２６４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−エチル−３−オキソペンタン酸イソプロピル（出発物質４ａ）（１．９１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を入れた。溶液をヒドラジン一水和物（１．２５ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で一晩撹拌してから、揮発性成分を減圧下で蒸発した。残渣を約１０ｍＬのＭｅＯＨ中に再溶解し、そして再濃縮（残留する未反応のヒドラジンを除去するため）し、無色の粘性の油状物を得て、これを更なる精製なしに使用した。Ｍ／Ｚ  ２５５。
【０２６５】
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−エチル−３−オキソペンタン酸イソプロピル（出発物質４ａ）
【０２６６】
【化５９】
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【０２６７】
オーブンで乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコを、熱いうちに排気し、そしてＮ２下で冷却させた。フラスコを二回更に排気し、そしてＮ２で再充填し、そして無水のジイソプロピルアミン（８．５０ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）及び無水のＴＨＦ（６０ｍＬ）を入れた。この溶液を０℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ；２４．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌させ、そして次いで−７８℃に冷却した。酪酸イソプロピル（９．１０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして得られた懸濁液を−７８℃で１時間攪拌させた。
【０２６８】
オーブンで乾燥した別の１００ｍＬの丸底フラスコを、排気し、そしてＮ２下で冷却させた。フラスコにラセミのＢＯＣ−アラニン（３．４１ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）を入れ、そして排気し、そしてＮ２で再充填した。無水のＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。ガスの発生が直ちに起こった。この溶液を室温で３０分間撹拌させ、そして次いでエステルエノラートの冷懸濁液に滴下により加えた。更に１時間後、反応を氷酢酸（６．０ｍＬ）でクエンチし、そして室温まで温まらせた。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．１８）によって精製して、無色の油状物（３．９５ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ  ０．７７−０．８９（ｍ，３Ｈ）１．１２−１．２３（ｍ，９Ｈ）１．３７（ｄ，９Ｈ）１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ）４．０６−４．１７（ｍ，１Ｈ）４．８８（ｄｔ，６．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）。Ｍ／Ｚ＝３０１。
【０２６９】
（４Ｒ）−４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチル（出発物質５）：
表題出発物質は、以下に記載するように出発物質２ａから産出された：
【０２７０】
【化６０】
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【０２７１】
塩化マグネシウム（１．８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中の懸濁液に、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（４．０１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を還流で４時間加熱した。もう一つのフラスコで、Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｄ−フェニルアラニン（出発物質２ａ、５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を０℃に冷却し、そしてジ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメタノン（ＣＤＩ、２．６３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温に温め、そして上記で調製したマグネシウム溶液にカニューレにより移した。溶液を一晩攪拌した。反応混合物を塩酸の溶液（１００ｍＬ、１Ｎ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を黄色の固体として得て、これをシリカゲルで精製して、（４Ｒ）−４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチル（４．２ｇ、７０％）を得た。Ｍ／ｚ  ４０９。
【０２７２】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−メトキシ−Ｎ１−メチルアラニンアミド（出発物質６）
【０２７３】
【化６１】
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【０２７４】
Ｂｏｃ−［ＤＬ］−Ａｌａ−ＯＨ（２５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（１９．３２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１７ｍＬ、６７３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。得られた溶液を５分間撹拌し、そしてＨＡＴＵ（６０．２ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２時間攪拌した。反応混合物の濾過によって粗製のアミドを得て、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率：２２．１ｇ（７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．２６−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。（Ｍ＋１）／Ｚ＝２３３．１。
【国際調査報告】
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