(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、明細書中と同義である）のジカルボキサミド誘導体、並びに生理学的に許容しうるその塩に関する。これらの化合物は、血液凝固第Xa因子を阻害し、そして医薬として使用することができる。
2009534347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009534347.tif 000017
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、単置換又は二置換アミノ−カルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシルＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、単置換又は二置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリールＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリールＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１及びＲ４は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−６アルキニルオキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、モノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−カルボニル、アミノカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル又は場合により置換されているアリールカルボニルであり、
Ｒ５及びＲ６は、相互に独立に、塩素、フッ素又は臭素である］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ２及びＲ３が、相互に独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、単置換若しくは二置換アミノ−カルボニル、場合により置換されているヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、アリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、単置換若しくは二置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１及びＲ４が、相互に独立に、水素又はＣ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、フッ素であり、そしてＲ６が、塩素である、請求項１及び２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
（１Ｓ，２Ｒ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、又は
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む、薬剤組成物。
【請求項６】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
血液凝固第Xa因子に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
血液凝固第Xa因子に関連する疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
疾患が、血栓疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に合併する急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍である、請求項８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
2009534347.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、単置換又は二置換アミノ−カルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシルＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、単置換又は二置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリールＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリールＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１及びＲ４は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−６アルキニルオキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、モノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−カルボニル、アミノカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル又は場合により置換されているアリールカルボニルであり、
Ｒ５及びＲ６は、相互に独立に、塩素、フッ素又は臭素である］で示されるジカルボキサミド誘導体又は薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
【０００４】
Ｒ２及びＲ３は好ましくは、相互に独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、単置換若しくは二置換アミノ−カルボニル、場合により置換されているヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、アリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、単置換若しくは二置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１及びＲ４は好ましくは、相互に独立に、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０００５】
更に、本発明は、このような化合物の製造方法、このような化合物を含む製剤並びに製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００６】
本発明の化合物は、活性化合物であり、血液凝固第Xa因子を阻害する。そのためこれらの化合物は、血液凝固に影響を及ぼす。したがってこれらは、トロンビンの形成を阻害し、そしてとりわけ、動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による脳卒中（脳血栓症）、炎症並びに動脈硬化症のような、血栓疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。これらは、血栓溶解療法及び再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後又は冠動脈若しくは末梢動脈のバイパス移植術後）に合併する急性血管閉鎖の治療に、並びに長期血液透析患者における血管開通性の維持に有益な可能性がある。本発明の第Xa因子インヒビターは、異なる作用様式を持つ抗凝固剤との、又は血小板凝集阻害剤との、又は血栓溶解剤との併用療法の一部を構成しうる。更には、これらの化合物は、腫瘍細胞に対する効果を持ち、そして転移を阻止する。よってこれらはまた、抗腫瘍剤としても使用することができる。
【０００７】
本発明の化合物とは構造上関係のない他の第Xa因子のインヒビターは、血栓の形成の阻害について、及び関連疾患の治療について示唆されていた（WO 03/045912）。しかし、薬理学的特性の改善、例えば、血液凝固第Xa因子に対する選択性の改善を示す新規な第Xa因子インヒビターに対するニーズがなお存在している。
【０００８】
本発明は、第Xa因子インヒビターである新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、予想外に血液凝固第Xa因子を阻害し、また、当該分野において既に知られている他の化合物に比較して薬理学的特性の改善を示す。
【０００９】
本発明の化合物は、薬剤学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬剤学的に許容しうる塩の例には、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸のような生理学的に適合性の鉱酸との；あるいはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸のような有機酸との本化合物の塩がある。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、このような塩のことをいう。上述のような酸付加塩が好ましい。
【００１０】
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される種々の用語の意味と範囲を説明及び定義するために述べられる。
【００１１】
「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する、分岐又は直鎖の一価アルキル基を意味する。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのような基により例示される。メチルが更に好ましい。
【００１２】
「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、例えば、２−プロピニルのような、三重結合と２〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。
【００１３】
「ハロＣ１−６アルキル」という用語は、塩素、フッ素及び臭素よりなる群から独立に選択される、１個以上の同一であるか又は異なるハロゲン原子により置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【００１４】
「シアノＣ１−６アルキル」という用語は、１個以上のシアノ基、好ましくは１個のシアノ基により置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【００１５】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」という用語は、１個以上のヒドロキシ基、好ましくは１個又は２個のヒドロキシ基により置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【００１６】
「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、３〜７個の環炭素の飽和一価環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
【００１７】
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、Ｃ１−６アルキルである）を意味する。
【００１８】
「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、例えば、エテニル、２−プロペニルのような、オレフィン結合を含み、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。
【００１９】
「アリール」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、フェニル又はナフチル基（好ましくはフェニル基）を意味する。「場合により置換されているアリール」という用語は、上述のアリール基であって、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、単置換又は二置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、単置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、単置換又は二置換アミノ−カルボニル、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、単置換又は二置換アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、カルバモイルＣ１−６アルコキシ及びカルボキシルＣ１−６アルコキシよりなる群から独立に選択される、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基によって置換されている基を意味する。
【００２０】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族単環基を意味する。ヘテロシクリル基の１個又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよい。「場合により置換されているヘテロシクリル」という用語は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、単置換又は二置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、単置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、単置換又は二置換アミノ−カルボニル、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、単置換又は二置換アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、カルバモイルＣ１−６アルコキシ及びカルボキシルＣ１−６アルコキシよりなる群から選択される、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルバモイル、単置換又は二置換アミノ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及びシアノよりなる群から選択される、更に好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択される、１個、２個、又は３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基によって独立に置換されている、上述のヘテロシクリル基を意味する。
【００２１】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基（このヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にあるという了解の下）を意味する。ヘテロアリール基の１個又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよい。「場合により置換されているヘテロアリール」という用語は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、単置換又は二置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、単置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、単置換又は二置換アミノ−カルボニル、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、単置換又は二置換アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、カルバモイルＣ１−６アルコキシ及びカルボキシルＣ１−６アルコキシよりなる群から選択される、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルバモイル、単置換又は二置換アミノ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及びシアノよりなる群から選択される、１個、２個、又は３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されている、上述のヘテロアリール基を意味する。
【００２２】
「場合により置換されているフェニル」という用語は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、単置換又は二置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、単置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、単置換又は二置換アミノ−カルボニル、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、単置換又は二置換アミノ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、カルバモイルＣ１−６アルコキシ及びカルボキシルＣ１−６アルコキシよりなる群から独立に選択される、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基によって置換されているフェニル基を意味する。
【００２３】
「単置換アミノ」及び「二置換アミノ」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、それぞれ−ＮＨＲ及びＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルバモイルＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−スルホニル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−スルフィニル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−チオ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、アシル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル及びＣ１−６アルコキシカルボニルよりなる群から独立に選択される、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルバモイルＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−スルホニル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−スルフィニル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−チオ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、アシル及びＣ１−６アルコキシカルボニルよりなる群から選択される、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−スルホニル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−スルフィニル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ−チオ、アシル及びＣ１−６アルコキシカルボニルよりなる群から選択される）を意味する。
【００２４】
「アシル」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−６アルキルである）を意味する。
【００２５】
定義が上に与えられる化学基の好ましい基は、実施例に具体的に例示されるものである。
【００２６】
「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で非毒性かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない、薬剤組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、ヒトの製剤学的使用と同様に獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を含む。本明細書及び請求の範囲において使用されるとき「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、１種及び２種以上の両方のこのような賦形剤を含む。
【００２７】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列又はその原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、そして相互に重ね合わせできない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が不斉中心を有するとき、例えば、１個の炭素原子が４個の異なる基に結合しているならば、一対のエナンチオマーが見込まれる。１個のエナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特性決定することができ、カーン、インゴールド及びプレローグ（Cahn, Ingold and Prelog）のＲ−及びＳ−順位則により、又は分子が偏光面を回転させるやり方により記述され、そして右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）と指定される。１個のキラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。均等な割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２８】
上述のように、本発明の化合物は、活性化合物であり、そして血液凝固第Xa因子を阻害する。この結果これらの化合物は、この因子により誘導される血小板活性化と血漿凝固の両方に影響を及ぼす。よってこれらは、トロンビンの形成を阻害し、血栓疾患、とりわけ、動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による脳卒中（脳血栓症）、炎症並びに動脈硬化症の治療及び／又は予防に使用することができる。本発明の化合物はまた、血栓溶解療法及び再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後又は冠動脈若しくは末梢動脈のバイパス移植術後）に合併する急性血管閉鎖の治療に、並びに長期血液透析患者における血管開通性の維持に使用することができる。本発明の第Xa因子インヒビターは、異なる作用様式を持つ抗凝固剤との、又は血小板凝集阻害剤との、又は血栓溶解剤との併用療法の一部を成しうる。更には、これらの化合物は、腫瘍細胞に対する効果を持ち、転移を阻止する。よってこれらはまた、抗腫瘍剤としても使用することができる。
【００２９】
血栓疾患、特に動脈又は深部静脈血栓症の予防及び／又は治療が、好ましい適応症である。
【００３０】
よって本発明はまた、本発明の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物に関する。
【００３１】
本発明は同様に、治療活性物質として、特に血液凝固第Xa因子に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として、詳細には血栓疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に合併する急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための本発明の化合物を包含する。
【００３２】
別の好ましい実施態様では、本発明は、血液凝固第Xa因子に関連する疾患の治療及び／又は予防処置のための、詳細には、血栓疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に合併する急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための方法であって、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００３３】
本発明はまた、血液凝固第Xa因子に関連する疾患の治療及び／又は予防処置のための、詳細には、血栓疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に合併する急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための、上記と同義の化合物の使用を包含する。
【００３４】
本発明はまた、血液凝固第Xa因子に関連する疾患の治療及び／又は予防処置用の、詳細には、血栓疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に合併する急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。このような医薬は、本発明の化合物を含む。
【００３５】
本発明の化合物による血液凝固第Xa因子の阻害は、本明細書に後述されるような発色性ペプチド基質アッセイを利用して証明することができる。
【００３６】
第Xa因子活性は、最終容量１５０μlでマイクロタイタープレート中で分光光度法により下記条件を使用して測定した：ヒト第Xa因子（エンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ（Enzyme Research Laboratories））の阻害は、３nMの酵素濃度で発色性基質Ｓ−２２２２（クロモジェニックス社（Chromogenix AB）、モルンダル（Moelndal）、スウェーデン）を２００nMで用いて試験した。酵素と基質の反応速度論は、時間と酵素濃度の両方に対して線形であった。インヒビターは、ＤＭＳＯに溶解して、１００μM以下の種々の濃度で試験した。インヒビターは、ＨＥＰＥＳ  １００mM、ＮａＣｌ  １４０mM、ＰＥＧ６０００  ０．１％及びトゥイーン８０  ０．０２％（ｐＨ７．８）からなるＨＮＰＴ緩衝液を用いて希釈した。ヒト第Xa因子によるＳ−２２２２の切断は、室温で５分間４０５nmで追跡した。反応の速度は、７時点（１分）への線形回帰フィットの傾きから自動読み取り機により測定した。各インヒビター濃度の初期速度は、線形回帰フィットによる直線位相での少なくとも４時点の傾きにより測定した（mOD/分２）。見かけの解離定数Ｋｉは、チェン（Cheng）とプルソフ（Prusoff）［Cheng, Y.C.; Prusoff, W.H. 酵素反応の阻害定数（Ｋｉ）と５０パーセント阻害を引き起こすインヒビターの濃度（ＩＣ５０）の間の関係。Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108］により、前もって求めたＩＣ５０とそれぞれのＫｍに基づいて算出した（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ））。使用した基質のＫｍは、Eadie［Eadie G.S. フィゾスチグミン及びプロスチグミンによるコリンエステラーゼの阻害。J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93］により、０．５〜１５×Ｋｍの範囲の少なくとも５種の基質濃度で試験の条件下で求めた［Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., ペプチドｐ−ニトロアニリド基質に及ぼすトロンビンの作用。基質選択性及び異なる反応条件下での加水分解の考察。Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3): 539-57］。Ｓ−２２２２のＫｍは、６１３μMに達した。
【００３７】
低分子量基質の活性は更に、「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝固検査で特性決定することができる。本物質は、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、次に同じ溶媒で所望の希釈液とする。次に、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａ  １／１０容量で抗凝固処理した全血から得られた）０．２５mlを機器専用の試料容器に入れた。次いでいずれの場合にも、物質−希釈系列のそれぞれの希釈液５μlを、用意した血漿と混合した。この血漿／インヒビター混合物を３７℃で２分間インキュベートした。次に、半自動装置（ＡＣＬ、自動凝固ラボラトリー（Automated Coagulation Laboratory）（インスツルメント・ラボラトリー（Instrument Laboratory）））に測定容器中の血漿／インヒビター混合物５０μlをピペットで加えた。凝固反応は、デイド（Dade）（登録商標）イノビン（Innovin）（登録商標）（カルシウム緩衝液及び合成リン脂質と合わせた組換えヒト組織因子、デイド・ベーリング社（Dade Behring, Inc.）、カタログＢ４２１２−５０）０．１mlの添加により開始させた。フィブリン架橋までの時間をＡＣＬから写真光学的に測定した。ＰＴ凝固時間を二倍にしたインヒビター濃度を、指数回帰式へのデータのフィッティングにより求めた（ＸＬfit）。
【００３８】
本発明の化合物は更に、活性化部分トロンボプラスチン時間（Activated Partial Thromboplastin time）（ａＰＴＴ）により特性決定することができる。この凝固検査は、例えば、ＡＣＬ３００凝固システム（Coagulation System）（インスツルメンテーション・ラボラトリー（Instrumentation Laboratory）自動分析機で行うことができる。本物質は、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、次に同じ溶媒で所望の希釈液とする。本検査は、デイド（登録商標）アクチン（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬（１．０×１０−４Ｍエラグ酸、安定化剤及び保存料中の精製ダイズホスファチド、デイド・ベーリング社、カタログＢ４２１８−１００）で実施する。次に、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａ  １／１０容量で抗凝固処理した全血から得られた）０．２５mlアリコートに、試験化合物５μlを少なくとも６濃度で加える。溶媒中にインヒビター１／５０容量を含む４℃の血漿５０μlを、水中のデイド（登録商標）アクチン（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬５０μlと共に３７℃で３分間インキュベートし、次に水中の２５mM  ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  ５０μlを３７℃で加える。フィブリン架橋までの時間をＡＣＬから写真光学的に測定した。ＡＰＴＴ凝固時間を倍加させたインヒビター濃度を、指数回帰式へのデータのフィッティングにより求めた（ＸＬfit）。
【００３９】
本発明の活性化合物のＫｉ値は、好ましくは約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMに達する。ＰＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMに達する。ａＰＴＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMに達する。
【００４０】
【表１】
2009534347.tif 000004
【００４１】
本発明の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液若しくは懸濁液又は輸液の剤形で非経口的に、あるいは例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。
【００４２】
本製剤の製造は、本発明の前述の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩を、場合により他の治療有用物質と合わせて、適切な非毒性で不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び必要に応じて通常の製剤補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることにより、当業者が精通しているやり方で達成することができる。
【００４３】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪及び半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質に応じて、担体を必要としないことがある）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００４４】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
【００４５】
本発明の化合物の用量は、広い限界内で、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状並びに投与の様式に応じて変化させることができ、そして当然ながら、各具体的症例における個々の要求に適合させられる。成人患者には、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１回又は数回の１日用量単位により、例えば、１〜３回の用量単位として投与することができる。
【００４６】
本製剤は、便利には約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの本発明の化合物を含む。
【００４７】
以下の実施例により、本発明を更に詳細に例証する。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００４８】
実施例
実施例１
１．１  ３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（１．０ｇ；CAS 5617-74-3）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（３０ml）に溶解した。この溶液に、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．０ｇ；CAS 536747-52-1、C.F. Biggeら, 特許出願WO 2003045912により調製）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌに懸濁した。この固体を濾過して、１Ｎ  ＨＣｌ、水及びシクロヘキサンで連続して洗浄し、次いで乾燥することにより、（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（１．８８ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ  ３１７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００４９】
【化３】
2009534347.tif 000005
【００５０】
１．２  ＭｅＯＨ（７０ml）中の（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（１．８７ｇ）の懸濁液を０℃に冷却し、次に塩化チオニル（０．５５ml）で処理した。この溶液を０℃で３時間撹拌し、次に濃縮することにより、（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．１ｇ）を明黄色の固体として得たが、これは更に精製することなく次の反応工程に使用した。ＭＳ  ３２９．３（［Ｍ−Ｈ］−）
【００５１】
【化４】
2009534347.tif 000006
【００５２】
１．３  ジオキサン（３０ml）中の２−アミノ−５−クロロピリジン（３．３ｇ）の溶液を室温でアルゴン雰囲気下、トリメチルアルミニウム溶液（１３ml；ヘプタン中２Ｍ）で処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジオキサン（３０ml）中の（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．１ｇ）の溶液を加えた。この反応混合物を１００℃に一晩加熱した。次に水１２mlを加えた。室温で１５分間撹拌後、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。更に１５分間撹拌を続けた。次に固体を濾別して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮した。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２  −＞  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５））により精製することによって、（１ＲＳ，２ＳＲ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］・２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（２．３ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ４２５．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【００５３】
【化５】
2009534347.tif 000007
【００５４】
１．４  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２：１）（清澄な溶液を得るのに要する最少量）中の（１ＲＳ，２ＳＲ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］・２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（４４２mg）の溶液を、キラルセル（Chiralcel）ＯＤ固定相及び溶離液としてヘプタン中の３０％イソプロパノールを用いるＨＰＬＣシステムに適用した。最初に溶出するエナンチオマーを濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで粉砕し、次に濾過して乾燥することにより、（１Ｓ，２Ｒ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］・１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（１２６mg）を白色の固体として得た。エナンチオマー純度：９９％ｅｅ。
【００５５】
【化６】
2009534347.tif 000008
【００５６】
２番目に溶出するエナンチオマーを類似の手順により単離することによって、（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］・１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（１１８mg）を白色の固体として得た。エナンチオマー純度：７８％ｅｅ。
【００５７】
【化７】
2009534347.tif 000009
【００５８】
実施例２
２．１  ＭｅＯＨ（２０ml）及び水（２０ml）中の１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（４．５ｇ；JACS 1958, 80, 6568）の溶液をＮａＯＨ  ３．１ｇで処理した。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣の白色固体を水（２５ml）に溶解して、ジエチルエーテル（２５ml）で洗浄した。水層を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１にし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮することにより、（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（３．２ｇ）を白色の固体として得たが、これは更に精製することなく次の反応工程に使用した。
【００５９】
【化８】
2009534347.tif 000010
【００６０】
２．２  出発物質の（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（３．２ｇ）を０℃でアルゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に濃縮してＴＨＦから３回溶媒留去することにより、（１ＳＲ，５ＲＳ）−１−メチル−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（２．９ｇ）を明黄色の液体として得たが、これは更に精製することなく次の反応工程に使用した。
【００６１】
【化９】
2009534347.tif 000011
【００６２】
２．３  ＴＨＦ（３０ml）中の（１ＳＲ，５ＲＳ）−１−メチル−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（２．９ｇ）の溶液を０℃でアルゴン雰囲気下、２−アミノ−５−クロロピリジンで処理した。この反応混合物（最初は溶液、次いで懸濁液）を０℃で１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。この混合物を水にとり、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮してＣＨ２Ｃｌ２から２回再結晶することにより、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（２．６ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ  ２５５．３（［Ｍ−Ｈ］−）
【００６３】
【化１０】
2009534347.tif 000012
【００６４】
２．４  ＭｅＯＨ（５０ml）中の（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（２．２ｇ）の溶液を０℃でアルゴン雰囲気下、塩化チオニル（１．５ml）で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２  −＞  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５））により精製することによって、（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．１ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ  ２６９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００６５】
【化１１】
2009534347.tif 000013
【００６６】
２．５  ジオキサン（４ml）中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．６１ｇ；CAS 536747-52-1、C.F.Biggeら, 特許出願WO 2003045912により調製）の溶液を室温でアルゴン雰囲気下、トリメチルアルミニウム溶液（１．４９ml；ヘプタン中２Ｍ）で処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジオキサン（４ml）中の（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．２ｇ）の溶液を加えた。この反応混合物を一晩１００℃に加熱し、次に室温に冷却して、Ｈ２Ｏ  ０．８mlで処理した。室温で１５分間撹拌後、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。更に１５分間撹拌を続けた。次に固体を濾別して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２  −＞  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５））により精製することによって、（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］・１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（０．１７５ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ４３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００６７】
【化１２】
2009534347.tif 000014
【００６８】
２．６  （１ＳＲ，２ＲＳ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］・１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝（１７０mg）を、ヘプタン中の２０％  ＥｔＯＨを溶離液として用いるキラルセルＯＤ固定相での分取ＨＰＬＣにより、そのエナンチオマーの１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］・（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝と（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸２−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］・１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝とに分離した。
【００６９】
最初に溶出するエナンチオマー：４５mg、オフホワイト色の固体。ＭＳ  ４３９．３（［Ｍ−Ｈ］−）
２番目に溶出するエナンチオマー：７６mg、オフホワイト色の固体。ＭＳ  ４３９．３（［Ｍ−Ｈ］−）
両方のエナンチオマーの立体配置は割り当てられていない。
【００７０】
【化１３】
2009534347.tif 000015
【００７１】
実施例Ａ
以下の成分を含むフィルムコーティング錠は、従来法で製造することができる：
【００７２】
【表２】
2009534347.tif 000016
【００７３】
活性成分を篩にかけ、微結晶性セルロースと混合して、この混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。この顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合して、打錠することにより、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。この核を上述のフィルムコートの水溶液／懸濁液で仕上げ塗りする。
【００７４】
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセル剤は、従来法で製造することができる：
【００７５】
成分                                          １カプセル当たり
本発明の化合物                                ２５．０mg
乳糖                                          １５０．０mg
トウモロコシデンプン                          ２０．０mg
タルク                                        ５．０mg
【００７６】
成分を篩にかけ、混合して、サイズ２のカプセルに充填する。
【００７７】
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有することができる：
【００７８】
本発明の化合物                                ３．０mg
ポリエチレングリコール４００                  １５０．０mg
酢酸                                          ｐＨ５．０まで適量
注射液用水                                    １．０mlまで
【００７９】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により、容量を１．０mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。
【００８０】
実施例Ｄ
以下の成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、従来法で製造することができる：
【００８１】
カプセル内容物
本発明の化合物                                ５．０mg
黄ロウ                                        ８．０mg
硬化ダイズ油                                  ８．０mg
部分硬化植物油                                ３４．０mg
ダイズ油                                      １１０．０mg
カプセル内容物の重量                          １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                      ７５．０mg
グリセロール８５％                            ３２．０mg
カリオン（Karion）８３                        ８．０mg（乾燥物質）
二酸化チタン                                  ０．４mg
黄色酸化鉄                                    １．１mg
【００８２】
活性成分を、他の成分の温かい溶融物に溶解して、この混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填軟ゼラチンカプセルは、通常の手順により処理する。
【００８３】
実施例Ｅ
以下の成分を含むサシェ剤は、従来法で製造することができる：
【００８４】
本発明の化合物                                ５０．０mg
乳糖、微粉                                    １０１５．０mg
微結晶性セルロース（アビセル（AVICEL）ＰＨ１０２）
１４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム          １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０                    １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                      １０．０mg
香味添加剤                                    １．０mg
【００８５】
活性成分を、乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合して、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合して、サシェに充填する。
【国際調査報告】
2009534347.tif 000018
2009534347.tif 000019
2009534347.tif 000020