(57)【要約】  本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示される新規なビシクロオクタン誘導体類、これらを含む調製方法および薬学組成物類、並びに使用、特に、明細書にて規定されるジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター（ＤＰＰIV）としての使用に関する。【化１】2009532391.tif 000064
2009532391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の化合物、または、下記式（Ｉ）の薬学的に許容され得る塩の化合物であり、
【化１】
2009532391.tif 000047
Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アミノカルボニルアルキル基、アミドアルキル基、ヘテロシクロアミノカルボニルアルキル基、およびアミノアルキル基からなるグループから選択され、
上記ヘテロシクロは、５員または６員のヘテロ環からなるグループから選択され、上記ヘテロ環は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択された１以上の基により置換され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立に、水素、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ１およびＲ２は、３員環から８員環までを形成する原子に共に結合され、上記３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択される１以上のヘテロ原子を含み、形成された３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、５員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までは、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｎは、０から４までの整数であり、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
下記の式（ＩＡ）の化合物を含み、
【化２】
2009532391.tif 000048
Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アミノカルボニルアルキル基、アミドアルキル基、ヘテロシクロアミノカルボニルアルキル基、およびアミノアルキル基からなるグループから選択され、上記ヘテロシクロは、５員または６員のヘテロ環からなるグループから選択され、上記ヘテロ環は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択された１以上の基により置換され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立に、水素、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ１およびＲ２は、３員環から８員環までを形成する原子に共に結合され、３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択される１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記５員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までは、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒは、ヘテロシクロアミノカルボニルアルキル基であり、上記ヘテロシクロは、５員または６員のヘテロ環からなるグループから選択され、上記ヘテロ環は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択された１以上の基により置換され、
Ｒ１は、水素または水酸基であり、
Ｒ２は、水素、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記３員環から８員環までの内の５員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒは、下記の式のものであり、
【化３】
2009532391.tif 000049
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ７は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択され、
Ｘは、Ｃ、Ｓ、またはＯであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
上記式（Ｉ）の化合物は、遊離型、および酸付加塩の、薬学的に許容され得る形態であり、
上記塩は、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、およびトリフルオロ酢酸からなるグループから選択される酸と形成された塩を含むことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
上記酸は、塩酸またはトリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であり、
【化４】
2009532391.tif 000050
出発原料であるテトラヒドロ‐ペンタレン‐２，５‐ジオン（Ｉ‐１ａ）を、エチレングリコールと、触媒としてのｐ‐トルエンスルホン酸の存在下にて、ベンゼン溶媒中での加熱還流を通して反応させて、保護された、７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン（Ｉ‐１ｂ）を得るステップと、
【化５】
2009532391.tif 000051
上記得られた７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン（Ｉ‐１ｂ）を、室温にて、ＮａＢＨ４により還元して、３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を得るステップと、
【化６】
2009532391.tif 000052
上記得られた３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を、酢酸エチルおよび水の混合溶媒中にて、シュウ酸と反応させて、５‐ハイドロキシ‐ヘキサハイドロ‐ペンタレン‐２‐オン（Ｉ‐１ｅ）を得るステップ、
【化７】
2009532391.tif 000053
または、上記得られた３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を、種々のイソシアネートおよびトリメチルクロロシランと、室温にて反応させる、または、エーテル溶媒中にて種々のグリニャール試薬と反応させ、その後、反応生成物を、さらに２Ｎの塩酸により酸性化して、上記式（Ｉ‐１ｄ）の化合物を得るステップと、
【化８】
2009532391.tif 000054
上記式（Ｉ‐１ａ）、上記式（Ｉ‐１ｄ）または上記式（Ｉ‐１ｅ）の各化合物を、それぞれ、独立に、種々の互いに等価なアミンと、メタノール溶媒中にて、トリエトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリエチルアミンの存在下、室温にて反応させて、式（ＩＡ）の化合物を得るステップとを含み、
Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アミノカルボニルアルキル基、アミドアルキル基、ヘテロシクロアミノカルボニルアルキル基、およびアミノアルキル基からなるグループから選択され、上記ヘテロシクロは、５員または６員のヘテロ環からなるグループから選択され、
上記ヘテロ環は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択された１以上の基により置換され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立に、水素、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、
上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ１およびＲ２は、３員環から８員環までを形成する原子に共に結合され、３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択される１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記３員環から８員環までの内の５員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までは、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数であることを特徴とする調製方法。
【請求項９】
Ｒは、ヘテロシクロアミノカルボニルアルキル基であり、上記ヘテロシクロは、５員または６員のヘテロ環からなるグループから選択され、上記ヘテロ環は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択された１以上の基により置換され、
Ｒ１は、水素または水酸基であり、
Ｒ２は、水素、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記３員環から８員環までの内の５員環から８員環までヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数であることを特徴とする請求項８に記載の調製方法。
【請求項１０】
Ｒは、下記の式の化合物であり、
【化９】
2009532391.tif 000055
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ７は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択され、
Ｘは、Ｃ、Ｓ、またはＯであることを特徴とする請求項８に記載の調製方法。
【請求項１１】
精製された式（ＩＡ）の化合物を、氷浴中にて、エーテル溶媒中において、酸と直接的に反応させて上記化合物の酸付加塩を得ることを特徴とする請求項８に記載の調製方法。
【請求項１２】
精製された式（ＩＡ）の化合物を、窒素原子を保護するために、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネートと反応させ、得られた化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した後、氷浴中にて、エーテル溶媒中において、酸と反応させて上記化合物の酸付加塩を得ることを特徴とする請求項８に記載の調製方法。
【請求項１３】
上記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、または、トリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項１１または１２に記載の調製方法。
【請求項１４】
上記酸は、塩酸またはトリフルオロ酢酸であるであることを特徴とする請求項１１または１２に記載の調製方法。
【請求項１５】
上記式（Ｉ‐１ａ）、上記式（Ｉ‐１ｄ）または上記式（Ｉ‐１ｅ）の各化合物を、それぞれ、独立に、等価なＲＮＨ２と、メタノール溶媒中にて、トリエトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリエチルアミンの存在下、室温にて反応させて、式（ＩＡ）の化合物を得るステップとを含み、
Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アミノカルボニルアルキル基、アミドアルキル基、ヘテロシクロアミノカルボニルアルキル基、およびアミノアルキル基からなるグループから選択され、上記ヘテロシクロは、５員または６員のヘテロ環からなるグループから選択され、上記ヘテロ環は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択された１以上の置換基にて置換されていることを特徴とする請求項８に記載の調製方法。
【請求項１６】
Ｒは、好ましくは、下記の式の化合物であり、
【化１０】
2009532391.tif 000056
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ７は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択され、
Ｘは、Ｃ、Ｓ、またはＯであることを特徴とする請求項１５に記載の調製方法。
【請求項１７】
下記の各式で示される化合物からなるグループから選択されたことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化１１】
2009532391.tif 000057
【化１２】
2009532391.tif 000058
【請求項１８】
以下の式（Ｉ‐１ｄ）または式（Ｉ‐１ｅ）を有する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の合成における、各中間体としての各化合物であり、
【化１３】
2009532391.tif 000059
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立に、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記５員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までは、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数であることを特徴とする化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の式（Ｉ‐１ｄ）の化合物または式（Ｉ‐１ｅ）の化合物の調製方法であり、
【化１４】
2009532391.tif 000060
出発原料であるテトラヒドロ‐ペンタレン‐２，５‐ジオン（Ｉ‐１ａ）を、エチレングリコールと、触媒としてのｐ‐トルエンスルホン酸の存在下にて、ベンゼン溶媒中での加熱還流を通して反応させて、保護された、７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン（Ｉ‐１ｂ）を得るステップと、
【化１５】
2009532391.tif 000061
上記得られた７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン（Ｉ‐１ｂ）を、室温にて、ＮａＢＨ４により還元して、３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を得るステップと、
【化１６】
2009532391.tif 000062
上記得られた３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を、酢酸エチルおよび水の混合溶媒中にて、シュウ酸と反応させて、５‐ハイドロキシ‐ヘキサハイドロ‐ペンタレン‐２‐オン（Ｉ‐１ｅ）を得るステップ、
【化１７】
2009532391.tif 000063
または、上記得られた３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を、種々のイソシアネートおよびトリメチルクロロシランと、室温にて反応させる、または、エーテル溶媒中にて種々のグリニャール試薬と反応させ、その後、反応生成物を、さらに２Ｎの塩酸により酸性化して、上記式（Ｉ‐１ｄ）の化合物を得るステップとを含み、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立に、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および、‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記５員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までは、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数であることを特徴とする調製方法。
【請求項２０】
請求項１〜７，１７に何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または上記式（Ｉ）の化合物の塩の治療に有効な投与量を、薬学的に許容され得る担体と共に含む薬学的組成物。
【請求項２１】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター（ＤＰＰＩＶ）としての医薬品の調製における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または上記化合物の塩の使用。
【請求項２２】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター（ＤＰＰＩＶ）としての医薬品の調製における、請求項２０に記載の薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、新規なビシクロオクタン誘導体類、ビシクロオクタン誘導体類の調製方法、ビシクロオクタン誘導体類を含む薬学組成物類、および、ビシクロオクタン誘導体類の治療への使用、特に、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターとしての、ビシクロオクタン誘導体類の薬学的使用に関するものである。
【０００２】
〔背景技術〕
糖尿病は、複数の要因から生じ、インシュリン分泌および／またはインシュリン分泌動作の欠陥により生じる、糖、脂肪およびタンパクの代謝異常を伴う、血漿のブドウ糖レベルの上昇すなわち高血糖症により特徴付けられる病状に関するものである。糖尿病は、古からの病気であり、人体での、インシュリンの欠如または減少が原因となって、血液中でのブドウ糖の濃度の増加を招来する。上記血液中での濃度が増加したブドウ糖は、主に、尿中に排出されて、多飲、多尿、過食、体重減少、目まい、虚弱、および他の、各病状を伴う。
【０００３】
ジペプチジルペプチダーゼ‐ＩＶ（ＤＰＰＩＶ）は、好ましくは、最後から２番目の位置にプロリン残基を含むペプチド鎖から、Ｎ‐末端ジペプチドを開裂するセリンプロテアーゼである。ＤＰＰＩＶの哺乳類器官における生物学的役割はまだ完全には確立されていないが、ニューロペプチド代謝、Ｔ‐細胞活性化、癌細胞の内皮への結合およびＨＩＶのリンパ細胞への侵入に重要な役割を担うと考えられている（ＷＯ９８／１９９９８号）。
【０００４】
近年、ＤＰＰＩＶは、グルカゴン様ペプタイド（ＧＬＰ）‐１の分泌を阻害するための原因となることが発見された。より具体的には、ＤＰＰＩＶは、ＧＬＰ‐１のＨｉｓ‐Ａｌａジペプタイドのアミノ末端を開裂して、活性型のＧＬＰ‐１（７‐３６）ＮＨ２を、不活性型のＧＬＰ‐１（９‐３６）ＮＨ２に分解する（Endocrinology, 1999, 140: 5356-5363）。ＧＬＰ‐１の半減期が短い生理学的な条件下では、ＤＰＰＩＶにより分解されたＧＬＰ‐１からの不活性型の代謝物は、ＧＬＰ‐１レセプタと結合できて、活性型のＧＬＰ‐１と拮抗するので、ＧＬＰ‐１への生理学的な応答は、低減される。生体内のＧＬＰ‐１、生体外のＧＬＰ‐１であっても、ＤＰＰＩＶにより不活性化されることから、ＤＰＰＩＶインヒビターにより完全に保護され得、その場合には、ＧＬＰ‐１の生物活性は、顕著に増加する（５倍から１０倍）。ＧＬＰ‐１は、膵臓でのインシュリン分泌の主な刺激体であり、ブドウ糖の処理に対して直接的に影響するものなので、ＤＰＰＩＶインヒビターは、インシュリン非依存型の糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療のために極めて有用なものである（米国特許第６１１０９４９号公報）。
【０００５】
〔発明の要約〕
したがって、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物または上記化合物の薬学的に許容され得る塩に関するものであり、
【０００６】
【化１】
2009532391.tif 000003
【０００７】
Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アミノカルボニルアルキル基、アミドアルキル基、ヘテロシクロアミノカルボニルアルキル基、およびアミノアルキル基からなるグループから選択され、上記ヘテロシクロは、５員または６員のヘテロ環からなるグループから選択され、上記ヘテロ環は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択された１以上の基により置換され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立に、水素、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ１およびＲ２は、３員環から８員環までを形成する原子に共に結合され、３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択される１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記５員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までは、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｎは、０から４までの整数であり、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数である。
【０００８】
さらに、本発明は、下記の式（ＩＡ）の化合物を含み、
【０００９】
【化２】
2009532391.tif 000004
【００１０】
Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アミノカルボニルアルキル基、アミドアルキル基、ヘテロシクロアミノカルボニルアルキル基、およびアミノアルキル基からなるグループから選択され、上記ヘテロシクロは、５員または６員のヘテロ環からなるグループから選択され、上記ヘテロ環は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択された１以上の基により置換され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立に、水素、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ１およびＲ２は、３員環から８員環までを形成する原子に共に結合され、３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択される１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記５員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までは、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数である。
【００１１】
上記式（Ｉ）の化合物、または、上記化合物の薬学的に供される塩では、好ましくは、Ｒは、ヘテロシクロアミノカルボニルアルキル基であり、上記ヘテロシクロは、５員または６員のヘテロ環からなるグループから選択され、上記ヘテロ環は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択された１以上の基により置換され、
Ｒ１は、水素または水酸基であり、Ｒ２は、水素、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記３員環から８員環までの内の５員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数である。
【００１２】
上記式（Ｉ）の化合物、または、上記化合物の薬学的に許容され得る塩では、好ましくは、Ｒは、下記の式のものであり、
【００１３】
【化３】
2009532391.tif 000005
【００１４】
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ７は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択され、
Ｘは、Ｃ、Ｓ、またはＯであり、好ましくは、ｎは０である。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得る塩、すなわち、上記式（Ｉ）の化合物は、遊離型、および酸付加塩の、薬学的に許容され得る形態であり、上記塩は、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、およびトリフルオロ酢酸からなるグループから選択される酸と形成された塩を含み、上記酸としては、好ましくは、塩酸およびトリフルオロ酢酸である。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、上記調製方法は、
【００１７】
【化４】
2009532391.tif 000006
【００１８】
出発原料であるテトラヒドロ‐ペンタレン‐２，５‐ジオン（Ｉ‐１ａ）を、エチレングリコールと、触媒としてのｐ‐トルエンスルホン酸の存在下にて、ベンゼン溶媒中での加熱還流を通して反応させて、保護された、７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン（Ｉ‐１ｂ）を得るステップと、
【００１９】
【化５】
2009532391.tif 000007
【００２０】
上記得られた７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン（Ｉ‐１ｂ）を、室温にて、ＮａＢＨ４により還元して、３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を得るステップと、
【００２１】
【化６】
2009532391.tif 000008
【００２２】
上記得られた３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を、酢酸エチルおよび水の混合溶媒中にて、シュウ酸と反応させて、５‐ハイドロキシ‐ヘキサハイドロ‐ペンタレン‐２‐オン（Ｉ‐１ｅ）を得るステップ、
【００２３】
【化７】
2009532391.tif 000009
【００２４】
または、上記得られた３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を、種々のイソシアネートおよびトリメチルクロロシランと、室温にて反応させる、または、エーテル溶媒中にて種々のグリニャール試薬と反応させ、その後、反応生成物を、さらに２Ｎの塩酸により酸性化して、上記式（Ｉ‐１ｄ）の化合物を得るステップと、
【００２５】
【化８】
2009532391.tif 000010
【００２６】
上記式（Ｉ‐１ａ）、上記式（Ｉ‐１ｄ）または上記式（Ｉ‐１ｅ）の各化合物を、それぞれ、独立に、種々の互いに等価なアミンと、メタノール溶媒中にて、トリエトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリエチルアミンの存在下、室温にて反応させて、式（ＩＡ）の化合物を得るステップとを含み、
Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アミノカルボニルアルキル基、アミドアルキル基、ヘテロシクロアミノカルボニルアルキル基、およびアミノアルキル基からなるグループから選択され、上記ヘテロシクロは、５員または６員のヘテロ環からなるグループから選択され、上記ヘテロ環は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択された１以上の基により置換され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立に、水素、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ１およびＲ２は、３員環から８員環までを形成する原子に共に結合され、３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択される１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ヘテロシクロアルキル基からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記３員環から８員環までの内の５員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までは、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数である。
【００２７】
上述した調製方法において、好ましくは、Ｒは、ヘテロシクロアミノカルボニルアルキル基であり、上記ヘテロシクロは、５員または６員のヘテロ環からなるグループから選択され、上記ヘテロ環は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択された１以上の基により置換され、
Ｒ１は、水素または水酸基であり、Ｒ２は、水素、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記３員環から８員環までの内の５員環から８員環までヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数である。
【００２８】
Ｒは、好ましくは、下記の式の化合物であり、
【００２９】
【化９】
2009532391.tif 000011
【００３０】
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ７は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択され、
Ｘは、Ｃ、Ｓ、またはＯである。
【００３１】
さらに、上述した調製方法では、精製された式（ＩＡ）の化合物を、氷浴中にて、エーテル溶媒中において、酸と直接的に反応させて上記化合物の酸付加塩を得てもよく、また、窒素原子を保護するために、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネートと反応させ、上記得られた化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した後、氷浴中にて、エーテル溶媒中において、酸と反応させて上記化合物の酸付加塩を得てもよく、上記塩は、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、およびトリフルオロ酢酸からなるグループから選択される酸と形成された塩を含み、上記酸としては、好ましくは、塩酸およびトリフルオロ酢酸である。
【００３２】
さらに、上述した調製方法においては、上記式（Ｉ‐１ａ）、上記式（Ｉ‐１ｄ）または上記式（Ｉ‐１ｅ）の各化合物を、それぞれ、独立に、等価なＲＮＨ２と、メタノール溶媒中にて、トリエトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリエチルアミンの存在下、室温にて反応させて、式（ＩＡ）の化合物を得るステップとを含み、
Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アミノカルボニルアルキル基、アミドアルキル基、ヘテロシクロアミノカルボニルアルキル基、およびアミノアルキル基からなるグループから選択され、上記ヘテロシクロは、５員または６員のヘテロ環からなるグループから選択され、上記ヘテロ環は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択された１以上の置換基にて置換されている。
【００３３】
Ｒは、好ましくは、下記の式の化合物であり、
【００３４】
【化１０】
2009532391.tif 000012
【００３５】
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ７は、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、およびハロゲン基からなるグループから選択され、
Ｘは、Ｃ、Ｓ、またはＯである。
【００３６】
本発明の好ましい各実施形態では、下記の表に示される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得る塩を含む。
【００３７】
【表１】
2009532391.tif 000013
2009532391.tif 000014
2009532391.tif 000015
さらに、本発明は、以下の式（Ｉ‐１ｄ）または式（Ｉ‐１ｅ）を有する式（Ｉ）の各化合物の合成における、各中間体としての各化合物に関するものである。
【００３８】
【化１１】
2009532391.tif 000016
【００３９】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立に、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記５員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までは、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数である。
【００４０】
その上、本発明は、式（Ｉ‐１ｄ）の化合物または式（Ｉ‐１ｅ）の化合物の調製方法に関し、上記調製方法は、
【００４１】
【化１２】
2009532391.tif 000017
【００４２】
出発原料であるテトラヒドロ‐ペンタレン‐２，５‐ジオン（Ｉ‐１ａ）を、エチレングリコールと、触媒としてのｐ‐トルエンスルホン酸の存在下にて、ベンゼン溶媒中での加熱還流を通して反応させて、保護された、７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン（Ｉ‐１ｂ）を得るステップと、
【００４３】
【化１３】
2009532391.tif 000018
【００４４】
上記得られた７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン（Ｉ‐１ｂ）を、室温にて、ＮａＢＨ４により還元して、３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を得るステップと、
【００４５】
【化１４】
2009532391.tif 000019
【００４６】
上記得られた３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を、酢酸エチルおよび水の混合溶媒中にて、シュウ酸と反応させて、５‐ハイドロキシ‐ヘキサハイドロ‐ペンタレン‐２‐オン（Ｉ‐１ｅ）を得るステップ、
【００４７】
【化１５】
2009532391.tif 000020
【００４８】
または、上記得られた３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を、種々のイソシアネートおよびトリメチルクロロシランと、室温にて反応させる、または、エーテル溶媒中にて種々のグリニャール試薬と反応させ、その後、反応生成物を、さらに２Ｎの塩酸により酸性化して、上記式（Ｉ‐１ｄ）の化合物を得るステップとを含む。
【００４９】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または上記化合物の塩の治療に有効な投与量を、薬学的に許容され得る担体と共に含む薬学的組成物に関するものである。
【００５０】
さらに実施形態では、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター（ＤＰＰＩＶ）としての医薬品の調製において、上記式（Ｉ）の化合物または上記化合物の塩を使用することに関する。
【００５１】
言い換えると、本発明は、下記の式（ＩＢ）にて示される、新規なビシクロオクタン誘導体類、上記ビシクロオクタン誘導体類の互変異体類、上記ビシクロオクタン誘導体類の対掌体類、上記ビシクロオクタン誘導体類の非対掌体類、上記ビシクロオクタン誘導体類のラセミ体、上記ビシクロオクタン誘導体類の薬学的に許容され得る塩類、上記ビシクロオクタン誘導体類の代謝物類、上記ビシクロオクタン誘導体類の代謝前躯体類、およびプロドラッグ類を提供することが意図される。
【００５２】
【化１６】
2009532391.tif 000021
【００５３】
上記式（ＩＢ）において、
Ｘは、Ｃ、ＳまたはＯであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立に、水素、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ１およびＲ２は、３員環から８員環までを形成する原子に共に結合され、３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択される１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までは、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｎは、０から４までの整数であり、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数である。
【００５４】
好ましくは、本発明は、下記の式（ＩＣ）に示される化合物類または上記化合物類の薬学的に許容され得る塩類に関しており、
【００５５】
【化１７】
2009532391.tif 000022
【００５６】
Ｘは、Ｃ、ＳまたはＯであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立に、水素、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ１およびＲ２は、３員環から８員環までを形成する原子に共に結合され、３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択される１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までは、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数である。
【００５７】
本発明は、以下の式（Ｉ‐１ｄ）または式（Ｉ‐１ｅ）を有する式（Ｉ）の各化合物の合成における、各中間体としての各化合物に関するものでもある。
【００５８】
【化１８】
2009532391.tif 000023
【００５９】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立に、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記３員環から８員環の内の５員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までは、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数である。
【００６０】
本発明は、好ましくは、式（ＩＢ）にて示される化合物類または上記化合物類の薬学的に許容され得る塩類に関するものであり、
Ｒ１は、水素または水酸基であり、Ｒ２は、水素、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、‐ＯＲ４、‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＲ６、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ４、‐ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および‐ＮＲ４Ｒ５、からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、または、ヘテロアリル基は、アルキル基、ハロゲン基、アリル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の基でさらに置換され、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基からなるグループから選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、および、カルボン酸エステル基からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、独立に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、および、ヘテロシクロアルキル基から選択され、上記アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、シクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アルコキシル基、シクロアルコキシル基、アリルオキシル基、ヘテロアリルオキシル基、ハロゲン基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシル基、トリフルオロメチル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基からなる１以上の置換基にて置換され、
Ｒ４およびＲ５は、３員環から８員環までのヘテロ環を形成するＮ原子に共に結合され、上記３員環から８員環までの内の５員環から８員環までヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記形成された３員環から８員環までのヘテロ環は、さらに、アルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、シアノ基、アルコキシル基、アリルオキシル基、アミノアルキル基、ハイドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、および、‐ＮＲ４Ｒ５からなるグループから選択された１以上の置換基により置換され、
Ｒ６は、水素およびアルキル基からなるグループから選択され、
ｒは、１から６までの整数であり、
ｍは、０から６までの整数である。
【００６１】
本発明は、式（ＩＢ）に示される化合物類または上記化合物類の薬学的に許容され得る塩類であり、好ましくは、Ｘが、Ｃ、ＳまたはＯであるものに関する。
【００６２】
本発明は、式（ＩＢ）に示される化合物類または上記化合物類の薬学的に許容され得る塩類であり、好ましくは、ｎが、０であるものに関する。
【００６３】
式（ＩＣ）の化合物類または上記化合物類の薬学的に許容され得る塩類の調製方法においては、上記式（Ｉ‐１ａ）、上記式（Ｉ‐１ｄ）または上記式（Ｉ‐１ｅ）の各化合物を、それぞれ、独立に、種々のアミンと、メタノール溶媒中にて、トリエトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリエタノールアミンの存在下、室温にて反応させて、式（ＩＣ）の化合物類を得る。
【００６４】
本発明は、式（ＩＢ）の化合物類または上記化合物類の薬学的に許容され得る塩において、上記式（ＩＢ）の化合物における、遊離型、および酸付加塩型に関し、上記式（ＩＢ）の化合物の薬学的に許容され得る（生理学的に許容され得る非毒性）塩類を提供するものであり、上記薬学的に許容され得る塩類として、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、およびトリフルオロ酢酸からなるグループから選択される塩類を含み、好ましくは、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩であり、より好ましくは、塩酸塩である。
【００６５】
〔本発明の化合物の合成方法〕
本発明の上記目的を達成するために、本発明は以下の技術的な課題に適用される。
【００６６】
本発明に係る式（ＩＣ）の化合物類または上記化合物類の薬学的に許容され得る塩類の調製方法は、以下の、
【００６７】
【化１９】
2009532391.tif 000024
【００６８】
出発原料であるテトラヒドロ‐ペンタレン‐２，５‐ジオン（Ｉ‐１ａ）を、エチレングリコールと、触媒としてのｐ‐トルエンスルホン酸の存在下にて、ベンゼン溶媒中での加熱還流を通して反応させて、保護された、７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン（Ｉ‐１ｂ）を得るステップと、
その後、上記得られた７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン（Ｉ‐１ｂ）を、室温にて、ＮａＢＨ４により還元して、３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を得るステップと、
上記得られた３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を、酢酸エチルおよび水の混合溶媒中にて、シュウ酸と反応させて、５‐ハイドロキシ‐ヘキサハイドロ‐ペンタレン‐２‐オン（Ｉ‐１ｅ）を得るステップ、
または、上記得られた３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン（Ｉ‐１ｃ）を、種々のイソシアネートおよびトリメチルクロロシランと、室温にて反応させる、または、エーテル溶媒中にて種々のグリニャール試薬と反応させ、その後、反応生成物を、さらに２Ｎの塩酸により酸性化して、上記式（Ｉ‐１ｄ）の化合物を得るステップと、
上記式（Ｉ‐１ａ）、上記式（Ｉ‐１ｄ）または上記式（Ｉ‐１ｅ）の各化合物を、それぞれ、独立に、等価な、種々のアミンと、メタノール溶媒中にて、トリエトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリエタノールアミンの存在下、室温にて反応させて、式（ＩＣ）の化合物を得るステップと、を含み、
上記式（ＩＣ）の化合物を、氷水浴下、エーテル溶媒中にて酸と直接的に反応させる精製を通して、上記化合物の酸付加塩を得るステップ、または、上記化合物を、ジ‐tert‐ブチルカーボネートと反応させて、窒素原子を保護し、続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、上記保護された化合物を精製し、その後、氷水浴下、エーテル溶媒中にて酸と直接的に反応させる精製を通して、上記化合物の酸付加塩を得るステップとを含む。
【００６９】
本発明は、上記化合物または上記化合物の塩の治療に有効な投与量を、薬学的に許容され得る担体と共に含む薬学的組成物に関するもの、または、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター（ＤＰＰＩＶ）としての医薬品の調製において、上記化合物または上記化合物の塩を使用することに関する。言い換えると、本発明は、上記化合物または上記化合物の塩を治療に有効な投与量にて含有する組成物を提供し、また、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターとしての医薬品の調製に上記化合物の使用を提供することも含む。
【００７０】
以下の各実施例は、本発明を説明するために提供されるが、上記下記実施例は本発明の権利範囲を限定するものとして考えられるべきではない。
【００７１】
〔各実施例〕
上記化合物の構造の決定は、ＮＭＲおよびＭＳによって確認された。ＮＭＲのケミカルシフトは、ｐｐｍ（１０−６）にて示された。ＮＭＲは、ブルカー社製アドバンス‐４００機により決定された。溶媒は、内部標準としてのトリメチルシラン（ＴＭＳ）を含む、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）および重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ‐ｄ６）である。ケミカルシフトは、ｐｐｍ（１０−６）にて示された。
【００７２】
ＭＳは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ ＬＣＱ Ａｄ（ＥＳＩ）マススペクトロメータによって決定された。
【００７３】
ＩＣ５０は、ＮｏｖｏＳｔａｒ ＥＬＩＡＳＡ（ＢＭＧ社、ドイツ）により決定された。
【００７４】
薄層シリカゲルは、yantai haunghai ＨＳＧＦ２５４、またはqingdao ＧＦ２５４のシリカゲルプレートである。
【００７５】
ＤＭＳＯ‐Ｄ６は、重水素化ジメチルスルホキシドである。
【００７６】
ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムである。
【００７７】
〔実施例１：１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル 塩酸塩１の調製〕
【００７８】
【化２０】
2009532391.tif 000025
【００７９】
【化２１】
2009532391.tif 000026
【００８０】
＜７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン１ｂの調製＞
水分離器を装着した、２５０ｍＬの丸底フラスコ内にて、テトラヒドロ‐ペンタレン‐２，５‐ジオン １ａ（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）と、エタン‐１，２‐ジオール（１．０３ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）とを、１５０ｍＬのベンゼン中に攪拌下にて溶解させ、その後、４‐メチルベンゼンスルホン酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合物を、一晩、還流しながら加熱した。その後、室温まで冷却した。そして、上記ベンゼン溶媒は、減圧下にて除去された。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン １ｂ（１．８ｇ、収率５６％）を、無色のオイル状物質として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、１８３．５［Ｍ＋１］であった。
【００８１】
＜３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン１ｃの調製＞
７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン １ｂ(1ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのメタノールに溶解し、上記メタノール溶液に対して、氷水浴中にて、水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を上記メタノール中にバッチ式にて添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合物を、室温にて１〜２時間攪拌した。上記反応をアセトンの添加により停止させた。上記混合物中の目的物質を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）によって抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、５０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水して、ろ過し、減圧下にて濃縮して、上記タイトル化合物の、３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １ｃ（１．０１ｇ、収率９９．９％）を、無色のオイル状物質として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、１８５．２［Ｍ＋１］であった。
【００８２】
＜３‐メトキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １ｄの調製＞
３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １ｃ（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、その後、水酸化ナトリウム（５２２ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を攪拌下にて添加した。上記添加を完了させ、上記混合物を１時間室温にて攪拌した後、ヨウ化メチル（１．３５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加し、３時間還流して加熱した。上記反応を氷水の添加により停止させた。上記反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、３０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、３‐メトキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １ｄ（９４４ｍｇ、収率８８％）を、無色オイル状物質として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、１９９．６［Ｍ＋１］であった。
【００８３】
＜５‐ハイドロキシ‐ヘキサハイドロ‐ペンタレン‐２‐オン １ｅの調製＞
３‐メトキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １ｄ（９４４ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水の混合溶媒中に溶解した後、上記混合溶媒中に、エタン二酸（シュウ酸、６３２ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を攪拌下にて添加し、上記添加を完了させ、上記反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が、出発原料が消滅していることを示すまで、室温下にて攪拌して反応させた。上記反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、３０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐メトキシ‐ヘキサハイドロ‐ペンタレン‐２‐オン １ｅ（６１０ｍｇ、収率７９％）を，淡黄色オイル状物質として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、１５５．１［Ｍ＋１］であった。
【００８４】
＜［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆの調製＞
１）［２‐（２‐カルバモイル‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステルの調製
Ｎ‐tert‐ブチルオキシカルバニルグリシン（５ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ）と、Ｌ‐ピロリジン‐２‐カルボキサミド（３．２５ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）とを、０℃の冷却下にて、７５ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解した。その後、上記溶液に、１‐ハイドロキシベンゾトリアゾール（１１．８ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ‐エチル‐Ｎ’‐（ジメチルアミノプロピル）‐カルボジイミド（１１．３ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．１ｍＬ、８７．３ｍｍｏｌ）を攪拌下にて添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合物は自然に室温まで昇温し、一晩、攪拌して反応させた。上記得られた混合物を５０℃未満にて、減圧下、濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）により抽出した。
【００８５】
上記各有機層の合わせた溶液を、５０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。上記残渣を、酢酸エチルによる再結晶により精製して、上記タイトル化合物である、［２‐（２‐カルバモイル‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（７．４２ｇ、収率９５．８％）を白色粉末として得た。
【００８６】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２７２．１［Ｍ＋１］であった。
【００８７】
２）［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆの調製
窒素ガス雰囲気下の、乾燥させた三つ口フラスコ内に、２８６ｍＬのピリジン、［２‐（２‐カルバモイル‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル（１３．５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．１１ｇ、１０４．６ｍｍｏｌ）を、この順にて添加した。上記混合溶液を、−３５℃に冷却し、その温度を維持して攪拌しながら、上記混合溶液に対して、オキシ塩化りん（１９ｍＬ、２０４．２ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、上記混合溶液を１時間攪拌した後、自然に室温まで昇温し、室温にて０．５時間反応させた。上記反応混合溶液から、ピリジンを留去した後、上記反応混合溶液を、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）にて抽出した。
【００８８】
上記各有機層を合わせた溶液を、５０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（１０．７ｇ、収率８４．９％）を、白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２５４．３［Ｍ＋１］であった。
【００８９】
１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １ｇの調製
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（７４０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を，２０ｍＬジクロロメタンに溶解した後、氷浴中にて冷却しながら、上記溶液にトリフルオロ酢酸（６．７１ｍＬ、８７．６ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合溶液を、反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。上記反応混合溶液から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。上記残渣を、２０ｍＬのメタノールに溶解して溶液を得た後、上記溶液に対して、トリエチルアミン（０．８１３ｍＬ、５．８４４ｍｍｏｌ）、５‐メトキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン １ｅ（３１０ｍｇ、１．９８４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６５ｇ、７．７９２ｍｍｏｌ）を、この順にて添加した。
【００９０】
上記添加を完了させ、上記反応混合物溶液を、室温にて一晩攪拌した後、減圧下、濃縮し、２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）にて抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、１０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １ｇ（２００ｍｇ、収率３５．３％を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２９２．７［Ｍ＋１］であった。
【００９１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）４．７９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３６−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．１４（ｍ，２Ｈ）
＜１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル 塩酸塩１の調製＞
１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １ｇ（２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬエーテル内に分散し、０．５Ｎの塩酸のエーテル溶液２ｍＬ中を、氷浴中にて冷却しながら添加した。得られた固体を、遠心分離により分離して、上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル 塩酸塩１（１８０ｍｇ、収率８０％）を、白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２９２．７［Ｍ＋１］であった。
【００９２】
〔実施例２：１‐［２‐（５‐エトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐ イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 ２の調製〕
【００９３】
【化２２】
2009532391.tif 000027
【００９４】
＜３‐エトキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン２ａの調製＞
３‐ヒドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １ｃ（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、その後、５０％水素化ナトリウム（５２１ｍｇ）を攪拌下にて添加した。添加が完了した後、反応混合物を１時間攪拌し、ヨウ化エチル（０．８６９ｍＬ、１０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、３時間還流して加熱した。反応を氷水の添加により停止した。また、反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）により抽出した。
【００９５】
上記各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、３‐エトキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン ２ａ（１．１５ｇ、収率１００％）を、淡黄色オイル状物質として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２１３．２［Ｍ＋１］であった。
【００９６】
＜５‐エトキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン ２ｂの調製＞
３‐エトキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン ２ａ（１．１５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水の混合溶媒中に溶解した後、エタン二酸（１．３６８ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を攪拌下にて添加した。添加が完了した後、反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が、出発原料２ａが消滅していることを示すまで、室温下にて攪拌した。
【００９７】
反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出した。上記各有機層を合わせた溶液を、５０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐エトキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン ２ｂ（８７１ｍｇ、収率８０％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、１６９．３［Ｍ＋１］であった。
【００９８】
＜１‐［２‐（５‐エトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル ２ｃの調製＞
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（９０３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を、氷浴中にて、２０ｍＬジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸（８．２ｍＬ、１０７．１ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加が完了した後、反応混合物を、反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。上記反応混合物から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。上記残渣を、２０ｍＬのメタノールに溶解して溶液を得た後、上記溶液に対して、トリエチルアミン（０．９９３ｍＬ、７．１４３ｍｍｏｌ）、５‐エトキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン ２ｂ（４００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．０１７ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を、室温で、この順にて添加した。
【００９９】
反応混合物を、濃縮し、５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）にて抽出した。上記各有機層を合わせた溶液を、５０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して残渣を得た。その残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐エトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル ２ｃ（１８２ｍｇ、収率３０％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３０６．５［Ｍ＋１］であった。
【０１００】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ４．７８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）
＜１‐［２‐（５‐エトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル 塩酸塩 ２の調製＞
１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル ２ｃ（１８２ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬエーテルに分散し、３ｍＬのエーテル中の０．５Ｎの塩酸溶液を、氷浴中にて添加した。得られた固体を、遠心分離により分離して、上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐エトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル 塩酸塩 ２（１６０ｍｇ、収率８０％）を、白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３０６．４［Ｍ＋１］であった。
【０１０１】
〔実施例３：５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジエチル‐カルバミン酸エステル 塩酸塩３の調製〕
【０１０２】
【化２３】
2009532391.tif 000028
【０１０３】
＜５，５‐（エチリデンアセタール）‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジエチル‐カルバミン酸エステル ３ａの調製＞
アルゴン雰囲気下、３‐ヒドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １ｃ（１．３ｇ、７．０６５ｍｍｏｌ）を、１８ｍＬのピリジンに溶解した。その後、４‐ジメチルアミノピリジン（０．２６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、ジエチルアミノホルミルクロリド（２．６８ｍＬ、２１．２０ｍｍｏｌ）を攪拌下にて滴下した。滴下が完了した後、反応混合物は、一晩、還流しながら加熱された。反応が完了した後、ピリジンを留去し、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）にて抽出した。各有機層を合わせた溶液を、５０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、酢酸エチルを無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、５，５‐（エチリデンアセタール）‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジエチル‐カルバミン酸エステル ３ａ（１．５７ｇ、収率８８％）を、淡黄色オイル状物質として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２８４．３［Ｍ＋１］であった。
【０１０４】
＜５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジエチル‐カルバミン酸エステル ３ｂの調製＞
５，５‐（エチリデンアセタール）‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジエチル‐カルバミン酸エステル ３ａ（１４０ｍｇ、４．９４７ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの酢酸エチルおよび１５ｍＬの水の混合溶媒中に溶解した後、エタン二酸（６２３ｍｇ、４．９４７ｍｍｏｌ）を攪拌下にて添加した。添加が完了した後、反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が、出発原料３ａが消滅していることを示すまで、室温下にて攪拌した。反応混合物は、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）により抽出された。各有機層を合わせた溶液を、５０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジエチル‐カルバミン酸エステル ３ｂ（１．０２ｇ、収率８６％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２４０．５［Ｍ＋１］であった。
【０１０５】
＜５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジエチル‐カルバミン酸エステル ３ｃの調製＞
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（５３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬジクロロメタンに溶解した。その後、その溶液を、氷浴中にて冷却しながら、トリフルオロ酢酸（４．８ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加が完了した後、反応混合物を、上記添加を完了させ、０℃を維持して攪拌した。上記反応混合物から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。上記残渣を、２０ｍＬのメタノールに溶解して溶液を得た後、上記溶液に対して、トリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）、５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２イル ジエチル‐カルバミン酸エステル ３ｂ（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．３４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、この順にて添加した。反応混合物を、室温にて一晩攪拌した後、濃縮し、５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）にて抽出した。各有機層を合わせた溶液を、５０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、ジクロロメタンを、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジエチル‐カルバミン酸エステル ３ｃ（４００ｍｇ、収率５０％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３７７．２［Ｍ＋１］であった。
【０１０６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ）,３．９２−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，６Ｈ）,１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２３（ｍ，２Ｈ）,１．１１（ｍ，６Ｈ）
＜５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジエチル‐カルバミン酸エステル 塩酸塩３の調製＞
５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジエチル‐カルバミン酸エステル ３ｃ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬエーテルに分散し、３ｍＬのエーテル中の０．５Ｎの塩酸溶液を、氷浴中にて添加した。得られた固体を、遠心分離により分離して、上記タイトル化合物である、５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジエチル‐カルバミン酸エステル 塩酸塩３（１８０ｍｇ、収率８２％）を、白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３７７．３［Ｍ＋１］であった。
【０１０７】
〔実施例４：５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐1‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジメチル‐カルバミン酸エステル塩酸塩４の調製〕
【０１０８】
【化２４】
2009532391.tif 000029
【０１０９】
＜５，５‐（エチリデンアセタール）‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジメチル‐カルバミン酸エステル ４ａの調製＞
アルゴン雰囲気下、３‐ヒドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １ｃ（１．３ｇ、７．０６５ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのピリジンに溶解した。その後、４‐ジメチルアミノピリジン（０．２６ｇ、２．１２０ｍｍｏｌ）を添加し、ジメチルアミノホルミルクロリド（１．９５ｍＬ、２１．２０ｍｍｏｌ）を攪拌下にて滴下した。上記添加を完了させ、反応混合物を、一晩、還流しながら加熱した。反応が完了した後、ピリジンを留去し、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）にて抽出した。各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、５，５‐（エチリデンアセタール）‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジメチル‐カルバミン酸エステル ４ａ（１．８ｇ、収率６７％）を、淡黄色オイル状物質として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２５６．０［Ｍ＋１］であった。
【０１１０】
＜５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジメチル‐カルバミン酸エステル ４ｂの調製＞
氷浴中にて、５，５‐（エチリデンアセタール）‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジメチル‐カルバミン酸エステル４ａ（８３０ｍｇ、３．２５５ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水の混合溶媒中に溶解した後、エタン二酸（４１０ｍｇ、３．２５５ｍｍｏｌ）を攪拌下にて添加した。上記添加を完了させ、反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が、出発原料４ａが消滅していることを示すまで、室温下にて攪拌した。反応混合物は、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出された。
【０１１１】
各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジメチル‐カルバミン酸エステル ４ｂ（６００ｍｇ、収率８７％）を淡黄色オイル状物質として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２１２．２［Ｍ＋１］であった。
【０１１２】
＜５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジメチル‐カルバミン酸エステル ４ｃの調製＞
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（８３５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬジクロロメタンに溶解した。その後、その溶液に、氷浴中にて冷却しながら、トリフルオロ酢酸（７．６６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、反応混合物を、反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。反応混合物から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。上記残渣を、２０ｍＬのメタノールに溶解して溶液を得た後、当該溶液に対して、トリエチルアミン（０．９２２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジメチル‐カルバミン酸エステル ４ｂ（４６０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．８６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、この順にて添加した。
【０１１３】
反応混合物を、室温にて攪拌した後、減圧下にて濃縮し、２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）にて抽出した。各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、ジクロロメタンを、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジメチル‐カルバミン酸エステル ４ｃ（４００ｍｇ、収率５２％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３４９．４［Ｍ＋１］であった。
【０１１４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．０５（ｍ，９Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．２６（ｍ，２Ｈ）
＜５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジメチル‐カルバミン酸エステル塩酸塩４の調製＞
５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジメチル‐カルバミン酸エステル ４ｃ（２３０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬエーテルに分散し、４ｍＬのエーテル中の０．５Ｎの塩酸溶液を、氷浴中にて攪拌下で添加した。得られた固体を、遠心分離により分離して、上記タイトル化合物である、５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル ジメチル‐カルバミン酸エステル 塩酸塩４（２００ｍｇ、収率７８．７％）を、白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３４９．２［Ｍ＋１］であった。
【０１１５】
〔実施例５：５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐1‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル 酢酸エステル 塩酸塩５の調製〕
【０１１６】
【化２５】
2009532391.tif 000030
【０１１７】
＜５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン ５ａの調製＞
３‐ヒドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １ｃ（２．０ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの酢酸エチルおよび２０ｍＬの水の混合溶媒中に溶解した後、エタン二酸（２．７３９ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が、出発原料１ｃが消滅していることを示すまで、室温下にて攪拌した。反応混合物は、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）により抽出された。各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン ５ａ（１．１２ｇ、収率７５％）を淡黄色オイル状物質として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、１４１．３［Ｍ＋１］であった。
【０１１８】
＜５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル 酢酸エステル５ｂの調製＞
乾燥させた三つ口フラスコ内に、５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン ５ａ（０．７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１５ｍＬ）に溶解させた。その後、４‐ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、無水酢酸（０．９４ｍＬ、１０ｍＬ）を攪拌下にて滴下した。上記滴下を完了させ、反応混合物を、一晩、還流しながら加熱した。反応が完了した後、ピリジンを留去し、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）にて抽出した。各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル 酢酸エステル５ｂ（４８０ｍｇ、収率５３．４％）を、淡黄色オイル状物質として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、１８３．６［Ｍ＋１］であった。
【０１１９】
＜５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐1‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル 酢酸エステル ５ｃの調製＞
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（１．０１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（９．２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）に、氷浴中にて溶解させた。上記添加を完了させ、反応混合物を、反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。反応混合物から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。上記残渣を、２０ｍＬのメタノールに溶解して溶液を得た後、当該溶液に対して、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル 酢酸エステル ５ｂ（４８６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．９７ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を、この順にて添加した。反応混合物を、室温にて攪拌した後、濃縮し、２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）にて抽出した。各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル 酢酸エステル ５ｃ（９５０ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３２０．３［Ｍ＋１］であった。
【０１２０】
＜５‐｛tert‐ブトキシカルボニル‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐アミノ｝‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル 酢酸エステル ５ｄの調製＞
５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル 酢酸エステル ５ｃ（粗生成物９５０ｍｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジ‐tert‐ブチルジカーボネート（１．０８ｇ、５ｍｍｏｌ）を、氷浴中にてこの順にて添加した。上記添加を完了させ、反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が、出発原料５ｃが消滅していることを示すまで、室温下にて攪拌した。反応は、水の添加により停止された。反応混合物を、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）により抽出した。
【０１２１】
各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、ジクロロメタンを、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐｛tert‐ブトキシカルボニル‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐アミノ｝‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル 酢酸エステル ５ｄ（３５０ｍｇ、収率３６％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３２０．４［Ｍ＋１］であった。
【０１２２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ５．１６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ）,３．９８−３．３７（ｍ,４Ｈ）,２．４５（ｍ,２Ｈ）,２．３６−１．９４（ｍ,１２Ｈ）,１．６１（ｍ,２Ｈ）,１．４５（ｓ,９Ｈ）,１．５４−１．２４（ｍ,２Ｈ）
＜５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル 酢酸エステル 塩酸塩５の調製＞
５‐｛tert‐ブトキシカルボニル‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐アミノ｝‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル 酢酸エステル ５ｄ（３５０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬエーテルに分散し、４ｍＬのエーテル中の０．５Ｎの塩酸溶液を、氷浴中にて攪拌下で添加した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が、出発原料５ｄが消滅していることを示した後、得られた固体を、分取クロマトグラフィーにより分離して、上記タイトル化合物である、５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル 酢酸エステル 塩酸塩５（１４０ｍｇ、収率４７％）を、白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３２０．３［Ｍ＋１］であった。
【０１２３】
〔実施例６：５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐1‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル フェニル‐カルバミン酸エステル 塩酸塩 ６の調製〕
【０１２４】
【化２６】
2009532391.tif 000031
【０１２５】
＜５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル フェニル‐カルバミン酸エステル６ａの調製＞
トリカルボニルクロリド（２．９７ｇ、０．１ｍｏｌ）を、２０ｍＬのトルエンに溶解し、トルエン１０ｍＬにアニリン（２．７３ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を溶解した溶液を、氷浴中にて攪拌下で滴下した。滴下が完了した後、反応混合物を、室温下にて０．５時間攪拌し、５０℃でさらに２時間攪拌した。その後、反応混合物は、還流しながら２時間加熱され、室温に冷却された。反応混合物からろ過により不溶物質を除去した。
【０１２６】
３‐ヒドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １ｃ（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、氷浴中にて、２０ｍＬの塩化エチレンに溶解し、その後、上記イソシアネート及びトリメチルクロロシリカン（７０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を自然に室温まで昇温し、一晩、攪拌した。反応は、水の添加により停止された。反応混合物は、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）により抽出された。各有機層を合わせた溶液を、３０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。
【０１２７】
得られた濃縮物に、２０ｍＬの酢酸エチル及び５ｍＬの２Ｎ塩酸を添加し、３５℃で１時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。各有機層を合わせた溶液を、３０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、酢酸エチルを無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル フェニル‐カルバミン酸エステル６ａ（１．０ｇ、収率７５％）を、白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２６０．４［Ｍ＋１］であった。
【０１２８】
＜５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐1‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル フェニル‐カルバミン酸エステル ６ｂの調製＞
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（７５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬジクロロメタンに溶解した後、氷浴中にて、攪拌下で、トリフルオロ酢酸（６．８ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加が完了した後、反応混合物を、反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。反応混合物から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。
【０１２９】
上記残渣を、２０ｍＬのメタノールに溶解して溶液を得た後、上記溶液に対して、トリエチルアミン（１．０３ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル フェニル‐カルバミン酸エステル６ａ（６４０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、この順にて添加した。反応混合物を、室温で攪拌し、濃縮し、２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）にて抽出した。各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、ジクロロメタンを、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して残渣を得た。その残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル フェニル‐カルバミン酸エステル ６ｂ（３００ｍｇ、収率３０．６％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３９７．６［Ｍ＋１］であった。
【０１３０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ）,４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．９５（ｍ，７Ｈ），１．９４−１．６０（ｍ，６Ｈ）
＜５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル フェニル‐カルバミン酸エステル 塩酸塩 ６の調製＞
５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル フェニル‐カルバミン酸エステル ６ｂ（３００ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬエーテルに分散し、２ｍＬのエーテル中の０．５Ｎの塩酸溶液を、氷浴中にて添加した。得られた固体を、遠心分離により分離して、上記タイトル化合物である、５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル フェニル‐カルバミン酸エステル 塩酸塩 ６（２００ｍｇ、収率６１％）を、白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３９７．３［Ｍ＋１］であった。
【０１３１】
〔実施例７：５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル イソプロピル‐カルバミン酸エステル 塩酸塩 ７の調製〕
【０１３２】
【化２７】
2009532391.tif 000032
【０１３３】
＜５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル イソプロピル‐カルバミン酸エステル７ａの調製＞
トリカルボニルクロリド（２．９７ｇ、０．１ｍｏｌ）を、２０ｍＬのトルエンに溶解し、トルエン１０ｍＬにイソプロピルアミン（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、氷浴中にて攪拌下で滴下した。上記添加を完了させ、反応混合物を、室温下にて０．５時間攪拌し、５０℃でさらに２時間攪拌した。その後、反応混合物は、還流しながら２時間加熱され、室温に冷却された。反応混合物からろ過により不溶物質を除去した。
【０１３４】
３‐ヒドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １ｃ（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、氷浴中にて、塩化エチレン（２０ｍＬ）に溶解し、その後、上記イソシアネート及びトリメチルクロロシリカン（７０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を自然に室温まで昇温した。添加が完了した後、反応混合物を、室温で一晩、攪拌し、水の添加により反応を停止させた。反応混合物は、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）により抽出された。各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、ジクロロメタンを、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。
【０１３５】
得られた濃縮物に、２０ｍＬの酢酸エチル及び５ｍＬの２Ｎ塩酸を添加し、３５℃で１時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下で濃縮して残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル イソプロピル‐カルバミン酸エステル７ａ（１．０１ｇ、収率８１．８％）を、白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２２６．２［Ｍ＋１］であった。
【０１３６】
＜５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル イソプロピル‐カルバミン酸エステル ７ｂの調製＞
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（８４３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬジクロロメタンに溶解した後、氷浴中にて、トリフルオロ酢酸（７．６６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加が完了した後、反応混合物を、反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。反応混合物から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。上記残渣を、２０ｍＬのメタノールに溶解して溶液を得た後、上記溶液に対して、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）、５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル イソプロピル‐カルバミン酸エステル７ａ（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、この順にて添加した。反応混合物を、室温で攪拌し、減圧下で濃縮し、２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）にて抽出した。
【０１３７】
各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して、上記タイトル化合物である、５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル イソプロピル‐カルバミン酸エステル ７ｂ（１．９ｇ）を白色粉末として得た。粗生成物は、そのまま次の反応に用いられた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３６３．５［Ｍ＋１］であった。
【０１３８】
＜５‐｛tert‐ブトキシカルボニル‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐アミノ｝‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル イソプロピル‐カルバミン酸エステル ７ｃの調製＞
５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル イソプロピル‐カルバミン酸エステル ７ｂ（１．９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ジ‐tert‐ブチルジカーボネート（１．２１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を、氷浴中にてこの順にて添加した。添加が完了した後、反応混合物を、出発原料７ｂが消滅するまで、室温下にて攪拌した。反応は、水の添加により停止された。
【０１３９】
反応混合物は、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）により抽出された。各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、ジクロロメタンを、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐｛tert‐ブトキシカルボニル‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐アミノ｝‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル イソプロピル‐カルバミン酸エステル ７ｃ（６３０ｍｇ、収率６１．２％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、４６３．３［Ｍ＋１］であった。
【０１４０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．００（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｍ，６Ｈ）
＜５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル イソプロピル‐カルバミン酸エステル 塩酸塩 ７の調製＞
乾燥させた三つ口フラスコ内に、３０ｍＬのジクロロメタンを導入した。５‐｛tert‐ブトキシカルボニル‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐アミノ｝‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル イソプロピル‐カルバミン酸エステル ７ｃ（３６０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬエーテルに分散し、３ｍＬのエーテルの０．５Ｎの塩酸溶液を、氷浴中にて添加した。出発原料７ｃが消滅した後、溶媒を減圧下で留去して残渣を得た。上記残渣を、カラムクロマトグラフィーにて分離して、上記タイトル化合物である、５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル イソプロピル‐カルバミン酸エステル 塩酸塩 ７（１５０ｍｇ、収率６６％）を、白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３６３．１［Ｍ＋１］であった。
【０１４１】
〔実施例８：５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル tert‐ブチル‐カルバミン酸エステル 塩酸塩 ８の調製〕
【０１４２】
【化２８】
2009532391.tif 000033
【０１４３】
＜５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル tert‐ブチル‐カルバミン酸エステル８ａの調製＞
トリカルボニルクロリド（２．９７ｇ、０．１ｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、トルエン（１０ｍＬ）にtert‐ブチルアミン（３．１６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、氷浴中にて滴下した。滴下が完了した後、反応混合物を、室温下にて０．５時間攪拌し、５０℃でさらに２時間攪拌した。その後、反応混合物は、還流しながら２時間加熱され、室温に冷却された。反応混合物からろ過により不溶物質を除去した。
【０１４４】
３‐ヒドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １ｃ（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、塩化エチレン（２０ｍＬ）に溶解し、その後、氷浴中にて、上記イソシアネート及びトリメチルクロロシリカン（７０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を自然に室温まで昇温した。添加が完了した後、反応混合物を、室温で一晩、攪拌し、水の添加により反応を停止させた。反応混合物は、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）により抽出された。各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、ジクロロメタンを、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。
【０１４５】
得られた濃縮物に、１０ｍＬの酢酸エチル及び５ｍＬの２Ｎ塩酸を添加し、３５℃で１時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、酢酸エチルを無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル tert‐ブチル‐カルバミン酸エステル８ａ（１．０３ｇ、収率７９．４％）を、白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２４０．２［Ｍ＋１］であった。
【０１４６】
＜５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル tert‐ブチル‐カルバミン酸エステル ８ｂの調製＞
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（７９４ｍｇ、３．３１８ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬジクロロメタンに溶解した後、氷浴中にて、トリフルオロ酢酸（７．２ｍＬ、９４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加が完了した後、反応混合物を、反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。反応混合物から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。上記残渣を、２０ｍＬのメタノールに溶解して溶液を得た後、上記溶液に対して、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２７６ｍｍｏｌ）、５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル tert‐ブチル‐カルバミン酸エステル８ａ（５００ｍｇ、２．０９２ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．７４４ｇ、８．３６８ｍｍｏｌ）を、この順にて添加した。反応混合物を、室温で攪拌し、減圧下で濃縮し、２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）にて抽出した。各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して、上記タイトル化合物である、５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル tert‐ブチル‐カルバミン酸エステル ８ｂ（１．５ｇ）を白色粉末として得た。粗生成物は、そのまま次の反応に用いられた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３７７．３［Ｍ＋１］であった。
【０１４７】
＜５‐｛tert‐ブトキシカルボニル‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐アミノ｝‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル tert‐ブチル‐カルバミン酸エステル ８ｃの調製＞
５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルtert‐ブチル‐カルバミン酸エステル ８ｂ（１．５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解した後、炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）、ジ‐tert‐ブチルジカーボネート（１．１４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、氷浴中にてこの順にて添加した。添加が完了した後、反応混合物を、出発原料８ｂが消滅するまで攪拌した。
【０１４８】
反応は、水の添加により停止された。反応混合物は、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）により抽出された。各有機層を合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、ジクロロメタンを、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐｛tert‐ブトキシカルボニル‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐アミノ｝‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル tert‐ブチル‐カルバミン酸エステル ８ｃ（２８０ｍｇ、収率２８．１％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、４７７．１［Ｍ＋１］であった。
【０１４９】
＜５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル tert‐ブチル‐カルバミン酸エステル 塩酸塩 ８の調製＞
乾燥させた三つ口フラスコ内に、３０ｍＬのジクロロメタンを導入した。５‐｛tert‐ブトキシカルボニル‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐アミノ｝‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル tert‐ブチル‐カルバミン酸エステル ８ｃ（２１０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬエーテルに分散し、３ｍＬのエーテル中の０．５Ｎの塩酸溶液を、氷浴中にて添加した。出発原料８ｃが消滅した後、溶媒を減圧下で留去して残渣を得た。上記残渣を、カラムクロマトグラフィーにて分離して、上記タイトル化合物である、５‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチルアミノ］‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル tert‐ブチル‐カルバミン酸エステル 塩酸塩 ８（１００ｍｇ、収率５５％）を、白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３７７．５［Ｍ＋１］であった。
【０１５０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ５．１１（ｍ，１Ｈ）， ４．７６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．０９（ｍ，８Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｍ，９Ｈ）
〔実施例９：１‐［２‐（５‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐１‐ヒドロキシ‐エチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩９の調製〕
【０１５１】
【化２９】
2009532391.tif 000034
【０１５２】
＜５‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン ９ａの調製＞
マグネシウム（２４３ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）に２０ｍＬのエーテルを加え、即座に加熱した。１時間軽く沸騰させるよう反応系を維持しながら、上記混合物に触媒量のヨウ素を添加し、ヨウ化エチル（０．７５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)を滴下した。上記反応混合物に対して、５ｍＬのエーテル溶液の７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン１ｂ（０．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応を停止させるため、２Ｎの１０ｍＬの塩酸を添加し、さらに２時間攪拌した。その後、上記反応混合物を酢酸エチルにて抽出した（３０ｍＬ×３）。
【０１５３】
各有機層の合わせた溶液を３０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄した。そして、上記酢酸エチル層を無水炭酸ナトリウムにて脱水し、ろ過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン ９ａ（４２０ｍｇ、収率５７％）を淡黄色のオイル状化合物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は１６９．２［Ｍ＋１］であった。
【０１５４】
＜１‐［２‐（５‐エチル‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル９ｂの調製＞
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（９４９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬジクロロメタンに溶解した後、その溶液を氷浴中にて冷却しながら、トリフルオロ酢酸（８．６２ｍＬ、１１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合溶液を、反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。上記反応混合溶液から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。
【０１５５】
上記残渣を２０ｍＬのメタノールに溶解させ、トリエチルアミン（１．０４ｍＬ,７．５ｍｍｏｌ）、５‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン  ９ａ（４２０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３８５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）をこの順にて添加した。上記反応混合物溶液を、室温にて攪拌した後、減圧下、濃縮し、２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）にて抽出した。
【０１５６】
上記各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐エチル‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル９ｂ（７００ｍｇ）を白色粉末として得た。上記粗生成物をさらなる反応にて用いた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３０６．４［Ｍ＋１］であった。
【０１５７】
＜tert‐ブチル‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン）‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐（５‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル）‐カルバミン酸エステル ９ｃの調製＞
１‐［２‐（５‐エチル‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル９ｂ（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解した後、氷浴中にて冷却しながら、炭酸カリウム（１．０９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびジ‐tert‐ブチル炭酸塩（１．３８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をこの順にて添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合溶液を、上記出発物質である９ｂが消失するまで攪拌した。
【０１５８】
上記反応を停止させるために水を添加し、上記反応混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ×３）にて抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、tert‐ブチル‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン）‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐（５‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル）‐カルバミン酸エステル ９ｃ（３５５ｍｇ、収率３５％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は４０６．２［Ｍ＋１］であった。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ (４００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３) δ(ｐｐｍ) ４．７８(ｍ,１Ｈ), ３．９４‐３．８９(ｍ,３Ｈ), ２．４８(ｍ,２Ｈ),２．３４‐２．０８(ｍ,６Ｈ),１．７５(ｍ,２Ｈ),１．６８‐１．３９(ｍ,１７Ｈ),０．９３(ｍ,３Ｈ)
＜１‐［２‐（５‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐１‐ヒドロキシ‐エチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩９の調製＞
乾燥させた三つ口フラスコ内にて、１０ｍＬのジクロロメタンを添加し、tert‐ブチル‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐（５‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル）‐カルバミン酸エステル９ｃ（２００ｍｇ、０．４９３８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエーテルに溶解させた。その後、２ｍＬのエーテル中の０．５Ｎの塩酸溶液を、氷浴中にて冷却しながら添加した。出発物質である９ｃが消失するまで攪拌した後、上記溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐１‐ヒドロキシ‐エチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩９（１００ｍｇ、収率５９．５％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は３０６．５［Ｍ＋１］であった。
【０１６０】
〔実施例１０：１‐［２‐（５‐ブチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル 塩酸塩１０の調製〕
【０１６１】
【化３０】
2009532391.tif 000035
【０１６２】
＜５‐ブチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン１０ａ＞
乾燥させた三つ口フラスコ内にて、ブチルマグネシウムクロリド（２Ｎのテトラヒドロフラン溶液、４．８ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、氷浴中にて、１０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液の７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン１ｂ（１．４６ｇ、８ｍｍｏｌ）を滴下した。
【０１６３】
上記添加を完了させ、上記反応混合物を２時間攪拌した。その後、反応を停止させるために２ｍＬの２Ｎ塩酸を添加してさらに２時間攪拌し、上記反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）にて抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。
【０１６４】
上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐ブチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２５‐ブチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン１０ａ（６２０ｍｇ、収率３５％）を淡黄色オイル状化合物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は１９７．２［Ｍ＋１］であった。
【０１６５】
＜１‐（２‐（５‐ブチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル）‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル１０ｂの調製＞
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（１．２０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、氷浴中にて冷却しながら、トリフルオロ酢酸（１０．８ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合物を反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。その後、上記反応混合溶液から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。
【０１６６】
上記残渣を、２０ｍＬのメタノールに溶解して溶液を得た後、上記溶液に対して、トリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、５‐ブチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン１０ａ（６２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をこの順にて添加した。
【０１６７】
上記反応混合溶液を室温で攪拌し、減圧下濃縮した。これに、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）にて抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して、タイトル化合物である、１‐（２‐（５‐ブチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル）‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル１０ｂ（１．０ｇ）を淡黄色のオイル状化合物として得た。上記粗生成物をさらなる反応にて直接用いた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３３４．５［Ｍ＋１］であった。
【０１６８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨＺ,ＣＤ３ＯＤ）δ(ｐｐｍ) ４．６１（ｍ,１Ｈ）,３．４８（ｍ,１Ｈ）, ３．３４（ｍ,３Ｈ）,２．９０（ｍ,１Ｈ）, ２．３２（ｍ,２Ｈ）,２．１０（ｍ,２Ｈ）, １．９８（ｍ,４Ｈ）, １．７０（ｍ,２Ｈ）, １．４３（ｍ,２Ｈ）,１．３１（ｍ,４Ｈ）,１．１７（ｍ,４Ｈ）,０．７６（ｍ,３Ｈ）
＜tert‐ブチル‐（５‐ブチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル）‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸エステル １０ｃの調製＞
１‐［２‐（５‐ブチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル  １０ｂ（９００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。その後、氷浴中にて冷却しながら、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジ‐tert‐ブチル炭酸塩（１．０８ｇ、５ｍｍｏｌ）をこの順にて添加した。
【０１６９】
上記添加を完了させ、上記反応混合溶液を、上記出発物質である１０ｂが消失するまで攪拌した。上記反応を停止させるために水を添加し、上記反応混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ×３）にて抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、tert‐ブチル‐（５‐ブチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル）‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸エステル １０ｃ（３５０ｍｇ、収率３０％）を白色粉末にて得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は４３４．３［Ｍ＋１］であった。
【０１７０】
＜１‐［２‐（５‐ブチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １０の調製＞
乾燥させた三つ口フラスコ内にて、１０ｍＬのジクロロメタンを添加し、tert‐ブチル‐（５‐ブチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル）‐［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸エステル １０ｃ（２００ｍｇ、０．４６２ｇ）を１５ｍＬのエーテルに溶解させた。その後、２ｍＬのエーテル中の０．５Ｎの塩酸溶液を、氷浴中にて冷却しながら添加した。出発原料である１０ｃが消失した後、溶媒を減圧下揮発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐ブチル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １０（７５ｍｇ、収率４４％）を白色粉末にて得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は３３４．２［Ｍ＋１］であった。
【０１７１】
〔実施例１１：１‐［２‐（５‐イソプロピル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）アセチル］ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １１の調製〕
【０１７２】
【化３１】
2009532391.tif 000036
【０１７３】
＜５‐ヒドロキシ‐５‐イソプロピル‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン １１ａの調製＞
マグネシウム（４．９２ｇ、４０ｍｍｏｌ）に１０ｍＬのエーテルを加え、即座に加熱した。１時間軽く沸騰させるよう反応系を維持しながら、上記混合物に触媒量のヨウ素を添加し、２‐ブロモプロパン（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ)を滴下した。上記反応混合物に対して、１０ｍＬのエーテル溶液の７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン１ｂ（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応を停止させるため、２Ｎの２ｍＬの塩酸を添加し、さらに２時間攪拌した。その後、上記反応混合物を酢酸エチルにて抽出した（８０ｍＬ×３）。
【０１７４】
各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにより脱水して、ろ過し、減圧下にて濃縮して、残渣を得た。上記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐ヒドロキシ‐５‐イソプロピル‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン １１ａ（２７０ｍｇ、収率１５％）を淡黄色のオイル化合物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２８２．２［Ｍ＋１］であった。
【０１７５】
＜１‐［２‐（５‐イソプロピル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］ピロリジン‐２‐カルボニトリル １１ｂの調製＞
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（５６２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、氷浴中にて冷却しながら、トリフルオロ酢酸（５．１２ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合物を反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。その後、上記反応混合溶液から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。
【０１７６】
上記残渣を、２０ｍＬのメタノールに溶解して溶液を得た後、上記溶液に対して、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）、５‐ヒドロキシ‐５‐イソプロピル‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン １１ａ（２７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をこの順にて添加した。
【０１７７】
上記反応混合溶液を室温で攪拌し、減圧下濃縮した。これに、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）にて抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して、タイトル化合物である、１‐（２‐（５‐イソプロピル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル）ピロリジン‐２‐カルボニトリル １１ｂ（９０ｍｇ、収率２０％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３２０．４［Ｍ＋１］であった。
【０１７８】
＜１‐［２‐（５‐イソプロピル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩１１の調製＞
１‐［２‐（５‐イソプロピル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］ピロリジン‐２‐カルボニトリル １１ａ（９０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエーテルに溶解させた。その後、氷浴中にて冷却しながら、２ｍＬのエーテル中の０．５Ｎの塩酸溶液を添加した。得られた固体を、遠心分離により分離して、上記タイトル化合物である、１‐（２‐（５‐イソプロピル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル）ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩１１を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３２０．５［Ｍ＋１］であった。
【０１７９】
〔実施例１２：１‐{２‐［５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ］‐アセチル}‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩１２の調製〕
【０１８０】
【化３２】
2009532391.tif 000037
【０１８１】
＜５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン １２ａの調製＞
マグネシウム（４８６ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）に２０ｍＬのエーテルを加え、即座に加熱した。１時間軽く沸騰させるよう反応系を維持しながら、上記混合物に触媒量のヨウ素を添加し、１‐ブロモ‐４‐フルオロ‐ベンゼン（２．４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ)を滴下した。上記反応混合物に対して、１０ｍＬのエーテル溶液の７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン１ｂ（１．１９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応を停止させるため、２Ｎの２ｍＬの塩酸を添加し、さらに２時間攪拌した。その後、上記反応混合物を酢酸エチルにて抽出した（８０ｍＬ×３）。
【０１８２】
各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにより脱水して、ろ過し、減圧下にて留去して、残渣を得た。上記残渣を３０ｍＬのジクロロメタン、１０ｍＬの水、エタン二酸（１．１８ｇ、９．３５ｍＬ）の混合液に溶解させ、一昼夜攪拌した。各有機層の合わせた溶液を１５ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルの層を無水硫酸ナトリウムにより脱水して、ろ過し、減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン １２ａ（９００ｍｇ、収率６０％）にて白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２３５．３［Ｍ＋１］であった。
【０１８３】
＜１‐{２‐［５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ］‐アセチル｝‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １２ｂの調製＞
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（６８０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌを３０ｍＬ中に溶解させ、氷浴中にて冷却しながら、トリフルオロ酢酸（６．１８ｍＬ、８０．７ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合物を反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。その後、上記反応混合溶液から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。
【０１８４】
上記残渣を、２０ｍＬのメタノールに溶解させ、トリエチルアミン（０．７４７ｍＬ，５．３７ｍｍｏｌ），５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン １２ａ（４２０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７１ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）をこの順にて添加した。
【０１８５】
上記反応混合溶液を室温で攪拌し、減圧下留去した。これに、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）にて抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下留去して、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、１‐（２‐（５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル）‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １２ｂ（１１０ｍｇ，収率１６．６％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３７２．３［Ｍ＋１］であった。
【０１８６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨＺ,ＣＤＣｌ３) δ（ｐｐｍ） ７．４４（ｍ,２Ｈ）, ６．９７（ｍ,２Ｈ）, ４．７５（ｍ,１Ｈ）, ３．６４‐３．２２（ｍ,５Ｈ）, ２．８６（ｍ,２Ｈ）, ２．４０（ｍ,２Ｈ）, ２．３６‐２．０４（ｍ,８Ｈ）, １．８２（ｍ,２Ｈ)
＜１‐{２‐［５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ］‐アセチル}‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩１２の調製＞
１‐{２‐［５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ］‐アセチル｝‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １２ｂ（１１０ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエーテルに溶解させた。その後、２ｍＬのエーテル中の０．５Ｎの塩酸溶液を、氷浴中にて冷却しながら添加した。得られた固体を、遠心分離により分離して、上記タイトル化合物である、１‐{２‐［５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ］‐アセチル}‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩１２（１００ｍｇ，収率８３％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３７２．４［Ｍ＋１］であった。
【０１８７】
〔実施例１３：１‐［２‐（５‐シクロヘキシル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １３の調製〕
【０１８８】
【化３３】
2009532391.tif 000038
【０１８９】
＜５‐シクロヘキシル‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン １３ａの調製＞
マグネシウム（４８６ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）に１０ｍＬのエーテルを加え、即座に加熱した。１時間軽く沸騰させるよう反応系を維持しながら、上記混合物に触媒量のヨウ素を添加し、１‐クロロ‐ヘキサン（２．４８ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を滴下した。上記反応混合物に対して、１０ｍＬのエーテル溶液の７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン１ｂ（０．５４６ｇ，３ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応を停止させるため、２Ｎの２ｍＬの塩酸を添加し、さらに２時間攪拌した。その後、上記反応混合物を酢酸エチルにて抽出した（８０ｍＬ×３）。
【０１９０】
各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにより脱水して、ろ過し、減圧下にて留去して、残渣を得た。上記残渣を１０ｍＬの酢酸エチル、５０ｍＬの水、エタン二酸（１８９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、４０℃で６時間攪拌した。その後、上記反応混合物を酢酸エチルにて抽出した（８０ｍＬ×３）。
【０１９１】
各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにより脱水して、ろ過し、減圧下にて留去して、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐シクロヘキシル‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン １３ａ（１１０ｍｇ，収率５４％）を淡黄色粉末にて得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２２３．１［Ｍ＋１］であった。
【０１９２】
＜１‐［２‐（５‐シクロヘキシル‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １３ｂの調製＞
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（４７９ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴中にて冷却しながら、トリフルオロ酢酸（４．３４ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合物を反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。その後、上記反応混合溶液から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。
【０１９３】
上記残渣を、２０ｍＬのメタノールに溶解させ、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ，４．７４ｍｍｏｌ），５‐シクロヘキシル‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン １３ａ（３５０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）をこの順にて添加した。
【０１９４】
上記反応混合溶液を室温で攪拌し、減圧下留去した。これに、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）にて抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下留去して、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐シクロヘキシル‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １３ｂ（９０ｍｇ，収率１６．０％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３６０．３［Ｍ＋１］であった。
【０１９５】
＜１‐［２‐（５‐シクロヘキシル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １３の調製＞
１‐［２‐（５‐シクロヘキシル‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １３ｂ（９０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエーテルに溶解させた。その後、２ｍＬのエーテル中の０．５Ｎの塩酸溶液を氷浴中にて冷却しながら添加した。反応混合物を留去してタイトル化合物である、１‐［２‐（５‐シクロヘキシル‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １３（８０ｍｇ，収率８０％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３６０．２［Ｍ＋１］であった。
【０１９６】
〔実施例１４：３‐{２‐［５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ］‐アセチル｝‐チアゾリジン‐２‐カルボニトリル‐塩酸塩１４の調製＞
【０１９７】
【化３４】
2009532391.tif 000039
【０１９８】
＜５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン １４ａの調製＞
マグネシウム（４８６ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）に２０ｍＬのエーテルを加え、即座に加熱した。上記混合物を攪拌し、１時間軽く沸騰させるよう反応系を維持しながら、上記混合物に触媒量のヨウ素を添加し、１‐ブロモ‐４‐フルオロ‐ベンゼン（２．１ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を滴下した。上記反応混合物に対して、１０ｍＬのエーテル溶液の７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐オン１ｂ（１．１９ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応を停止させるため、２Ｎの２ｍＬの塩酸を添加し、さらに２時間攪拌した。その後、上記反応混合物を酢酸エチルにて抽出した（８０ｍＬ×３）。
【０１９９】
各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにより脱水して、ろ過し、減圧下にて留去して、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン １４ａ（９００ｍｇ，収率６０％）を白色粉末にて得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２３５．３［Ｍ＋１］であった。
【０２００】
＜tert‐ブチル‐［２‐（４‐カルバモイル‐チアゾリジン‐３‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸エステル １４ｂ＞
Ｎ‐tert‐ブチルカルボニル‐グリシン（０．７５ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）およびＲ‐チアゾリジン‐４‐カルボキシアミド（１．０５ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）を０℃にて７５ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。その後、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７４ｇ，１２．９３ｍｍｏｌ）,Ｎ‐エチル‐Ｎ’‐（ジメチルアミノプロパン）‐カルボジイミド（１．６５ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ，１２．９３ｍｍｏｌ）を攪拌下にて添加した。
【０２０１】
上記添加を完了させ、上記反応溶液は自然と室温に上昇し、３時間攪拌を行った。ＴＬＣによって出発原料が消滅していることが示された後、余剰のアセトニトリルを除去し、上記反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）にて抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、２５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下留去して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、tert‐ブチル‐［２‐（４‐カルバモイル‐チアゾリジン‐３‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸エステル １４ｂ（１．１５ｇ，収率９２．７％）を白色粉末にて得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２９０．１［Ｍ＋１］であった。
【０２０２】
＜tert‐ブチル‐［２‐（４‐シアノ‐チアゾリジン‐３‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸エステル１４ｃの調製＞
窒素雰囲気下の乾燥させた三つ口フラスコ内にて、反応系を−３５℃に維持しながら、維持しながら２０ｍＬのピリジン、tert‐ブチル‐［２‐（４‐カルバモイル‐チアゾリジン‐３‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸エステル １４ｂ（１．１５ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５７ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）をこの順にて添加した。さらに、オキシ塩化リン（１．５２ｍＬ，１６．３２ｍｍｏｌ）を−３５℃にて１時間攪拌下にて滴下した。上記反応混合物は、自然と室温に上昇した。
【０２０３】
余剰のピリジンを留去し、上記反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）にて抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、２５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下留去して残渣を得た。上記残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、tert‐ブチル‐［２‐（４‐シアノ‐チアゾリジン‐３‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸エステル１４ｃ（０．８１１ｇ，収率７５％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２７２．３［Ｍ＋１］であった。
【０２０４】
＜３‐{２‐［５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ］‐アセチル｝‐チアゾリジン‐２‐カルボニトリル １４ｄの調製＞
tert‐ブチル‐［２‐（４‐シアノ‐チアゾリジン‐３‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸エステル１４ｃ（６９８ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。氷浴中にて冷却しながら、トリフルオロ酢酸（５．９３ｍＬ、７７．４ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合物を反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。その後、上記反応混合溶液から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。
【０２０５】
上記残渣を１５ｍＬのメタノールに溶解させた後、トリエチルアミン（６００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ），５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン １４ａ（６００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３８ｇ，１１．２５ｍｍｏｌ）をこの順にて添加した。
【０２０６】
上記反応混合溶液を室温で攪拌し、減圧下濃縮した。これに、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）にて抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して、タイトル化合物である、３‐{２‐［５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ］‐アセチル｝‐チアゾリジン‐２‐カルボニトリル １４ｄ（８０ｍｇ，収率１９．６％）を淡黄色粉末にて得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３９０．３［Ｍ＋１］であった。
【０２０７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨＺ,ＣＤ３ＯＤ） δ（ｐｐｍ）７．３５（ｍ,２Ｈ）,６．８９（ｍ,２Ｈ）, ４．６２（ｍ,１Ｈ）, ４．３９（ｍ,２Ｈ）,３．８３（ｍ,１Ｈ）,３．３９（ｍ,１Ｈ）, ３．１８（ｍ,３Ｈ）,３．１０（ｍ,１Ｈ）,２．６２（ｍ,２Ｈ）,２．０６（ｍ,２Ｈ）,２．００‐１．７２（ｍ,５Ｈ）
＜３‐{２‐［５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ］‐アセチル}‐チアゾリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １４の調製＞
３‐{２‐［５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ］‐アセチル｝‐チアゾリジン‐２‐カルボニトリル １４ｄ（８０ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエーテルに溶解させた。その後、その後、２ｍＬのエーテル中の０．５Ｎの塩酸溶液を氷浴中にて冷却しながら添加した。反応混合物を留去してタイトル化合物である、３‐{２‐［５‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ］‐アセチル}‐チアゾリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １４（８０ｇｍ，収率９１％）で白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、３９０．２［Ｍ＋１］であった。
【０２０８】
〔実施例１５：１‐［２‐（５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １５の調製〕
【０２０９】
【化３５】
2009532391.tif 000040
【０２１０】
＜１‐［２‐（５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １５ａの調製＞
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル（１．８３ｇ，７．２４６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。その後、氷浴中にて冷却しながら、トリフルオロ酢酸（１６．６５ｍＬ、２１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合溶液を、反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。上記反応混合溶液から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。
【０２１１】
上記残渣を、４０ｍＬのメタノールに溶解して溶液を得た後、上記溶液に対して、トリエチルアミン（３．０２４ｍＬ、２１．７４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ‐ペンタレン‐２，５‐ジオン １ａ（１ｍｇ、７．２４６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．１４２ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ）を、この順にて添加した。上記反応混合物を室温にて一晩攪拌した後、減圧下、濃縮し、１０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）にて抽出した。
【０２１２】
上記各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １５ａ（１００ｍｇ，収率５％）を白色粉末にて得たＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２７６．６［Ｍ＋１］であった。
【０２１３】
１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨＺ,ＣＤＣｌ３) δ（ｐｐｍ） ４．６９（ｍ,１Ｈ）, ３．５２（ｍ,１Ｈ）,３．３６（ｍ,１Ｈ）, ３．１６（ｍ,１Ｈ）, ２．６６（ｍ,２Ｈ）,２．４４（ｍ,３Ｈ）,２．２４‐１．９８（ｍ,８Ｈ）,１．２５（ｍ,３Ｈ）
＜１‐［２‐（５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １５の調製＞
１‐［２‐（５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １５ａ（１００ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエーテルに溶解させた。その後、氷浴中にて２ｍＬのエーテル中の０．５Ｎの塩酸溶液を冷却しながら添加した。得られた固体を遠心分離により分離して、上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐オキソ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １５（８０ｍｇ，収率７０．１％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２７６．２［Ｍ＋１］であった。
【０２１４】
〔実施例１６：１‐［２‐（５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）アセチル］ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １６の調製〕
【０２１５】
【化３６】
2009532391.tif 000041
【０２１６】
＜１‐［２‐（５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）アセチル］ピロリジン‐２‐カルボニトリル １６ａの調製＞
［２‐（２‐シアノ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐カルバミン酸‐tert‐ブチルエステル １ｆ（９０３ｍｇ，３．５７１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。その後、その溶液を氷浴中にて冷却しながら、トリフルオロ酢酸（８．２ｍＬ、１０７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合溶液を、反応が完了するまで、０℃を維持して攪拌した。上記反応混合溶液から、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去して残渣を得た。
【０２１７】
上記残渣を５０ｍＬのメタノールに溶解させ、トリエチルアミン（１．４９ｍＬ,１０．７１４ｍｍｏｌ）、５‐ヒドロキシ‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐２‐オン ５ａ（０．５ｇ、３．５７１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、１４．２８５ｍｍｏｌ）をこの順にて添加した。
【０２１８】
上記反応混合物溶液を、一晩攪拌した後、減圧下、濃縮し、２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）にて抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、１５ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、上記酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）アセチル］ピロリジン‐２‐カルボニトリル １６ａ（２００ｍｇ，収率２０．４％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２７８．５［Ｍ＋１］であった。
【０２１９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３ ) δ(ｐｐｍ）４．４９（ｍ,１Ｈ）, ３．９８（ｍ,１Ｈ）,３．３６（ｍ,２Ｈ）,３．２０（ｍ,１Ｈ）,３．０７（ｓ,１Ｈ）,２．９９（ｍ,１Ｈ）,２．７７（ｍ,２Ｈ）,１．９８（ｍ,５Ｈ）,１．７９（ｍ,２Ｈ）,１．３１（ｍ,３Ｈ）,１．０５（ｍ,２Ｈ）
＜１‐［２‐（５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）アセチル］ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １６の調製＞
１‐［２‐（５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）アセチル］ピロリジン‐２‐カルボニトリル １６ａ（１９２ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエーテルに溶解させた。その後、氷浴中にて３ｍＬのエーテル中の０．５Ｎの塩酸溶液を冷却しながら添加した。
【０２２０】
得られた固体を遠心分離により分離して、上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐ヒドロキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）アセチル］ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １６（８０ｍｇ，収率４０％）を白色粉末にて得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２７８．２［Ｍ＋１］であった。
【０２２１】
〔実施例１７：１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩の調製〕
【０２２２】
【化３７】
2009532391.tif 000042
＜７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐安息香酸エステル １７ａの調製＞
安息香酸（２．６８ｇ,２２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（３．８２８ｇ,２２ｍｍｏｌ）の４ｍＬのエーテル溶液を、３‐ハイドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １ｃ（３．６８ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（５．７８６ｇ,２２ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのエーテル溶液に添加した。上記添加を完了させ、上記反応溶液を室温にて１４時間攪拌した。その後、反応溶液を濃縮し、残渣を得た。上記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐安息香酸エステル １７ａ（２．９ｇ，収率５０％）を無色のオイル状化合物として得た。
【０２２３】
＜３‐ヒドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １７ｂの調製＞
７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン‐３‐安息香酸エステル １７ａ（２．９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３．２ｇ,２２ｍｍｏｌ）を、７３ｍＬのメタノールおよび３７ｍＬの水の混合液に溶解させた。その後、この反応溶液を４０℃にて２時間攪拌し、上記反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）にて抽出した。
【０２２４】
上記各有機層を合わせた溶液を、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過後、減圧下にて濃縮して、タイトル化合物である、３‐ヒドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １７ｂ（１．７ｇ，収率９３％）を無色のオイル状化合物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、１８５．５［Ｍ＋１］であった。
【０２２５】
＜３‐メトキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １７ｃの調製＞
３‐ヒドロキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １７ｂ（０．８６ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、水酸化ナトリウム（０．４５ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合溶液を、反応が完了するまで、室温にて１時間攪拌した。その後、ヨウ化メチル（１．１６２ｍＬ，１８．６９ｍｍｏｌ）を添加し、還流温度にて２時間加熱した。その後、冷却し、反応を停止させるために水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）にて抽出を行った。
【０２２６】
上記各有機層を合わせた溶液を、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過後、減圧下にて濃縮して、次のステップで使用する、タイトル化合物である、３‐メトキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １７ｃを得た。
【０２２７】
＜５‐メトキシ‐ヘキサヒドロペンタレン‐２‐オン １７ｄの調製＞
３‐メトキシ‐７，７‐（エチリデンアセタール）ビシクロ［３．３．０］オクタン １７ｃ（９２０ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの酢酸エチルおよび２５ｍＬの水の混合物中に溶解させ、エタン二酸（１．１３４ｇ,９ｍｍｏｌ）を攪拌下添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合物を反応が完了するまで、室温にて一晩攪拌した。その後、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）にて抽出を行った。
【０２２８】
上記有機層の合わせた溶液を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下留去して、タイトル化合物である、５‐メトキシ‐ヘキサヒドロペンタレン‐２‐オン １７ｄ（０．６５ｇ）を無色のオイル状化合物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、１５７．３［Ｍ＋１］であった。
【０２２９】
＜１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］ピロリジン‐２‐カルボニトリル １７ｅの調製＞
５‐メトキシ‐ヘキサヒドロペンタレン‐２‐オン １７ｄ（３０８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１‐（２‐アミノ‐アセチル）‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩（６３０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を０．５時間攪拌し、硫酸ナトリウム（５ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。
【０２３０】
上記添加を完了させ、上記反応混合物を室温にて３時間攪拌した。その後、２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×５）にて抽出し、さらに、ジクロロメタン（５０ｍＬ×１０）にて抽出した。
【０２３１】
上記各有機層の合わせた溶液を、５０ｍＬの飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］ピロリジン‐２‐カルボニトリル １７ｅ（２５０ｍｇ,収率４３％）を無色のオイル状化合物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は３２０．３［Ｍ＋１］であった。
【０２３２】
＜１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセリル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １７の調製＞
１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］ピロリジン‐２‐カルボニトリル １７ｅ（２５０ｍｇ,０．３１３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエーテルに溶解させ、２ｍＬのエーテル中の０．５Ｎ塩酸溶液を氷浴中にて冷却しながら添加した。得られた固体を遠心分離して、タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセリル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １７（２５０ｍｇ,収率７６．３％）を白色粉末にて得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、２９２．６［Ｍ＋１］であった。
【０２３３】
〔実施例１８：１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル）］ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １８の調製〕
【０２３４】
【化３８】
2009532391.tif 000043
＜５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐オール １８ａの調製＞
５‐メトキシ‐ヘキサヒドロペンタレン‐２‐オン １７ｄ（２．５ｇ,７．１２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶解させ、氷浴中にて冷却しながら、水素化ホウ素ナトリウム（０．５３７ｇ,１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加を完了させ、上記反応溶液を３０分攪拌した。さらに、反応を停止させるために１０ｍＬの水および少量のアセトン（２ｍＬ）を添加し、上記反応混合物溶液を、減圧下、濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）にて抽出を行った。
【０２３５】
上記各有機層の合わせた溶液を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して、タイトル化合物である、５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐オール １８ａ（１．４６ｇ）を無色のオイル状化合物として得た。上記化合物を次の反応にて直接用いた。
【０２３６】
＜５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル メタンスルホン酸エステル １８ｂの調製＞
５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐オール １８ａ（１．４７ｇ,７．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（１．９５ｍＬ,１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、氷浴中にて、塩化メタンスルホニル（０．７ｍＬ,９．１ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加が完了するまでに、上記反応混合物を一晩攪拌した。その後、５０ｍＬの水を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×４）にて抽出を行った。
【０２３７】
上記各有機層の合わせた溶液を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル メタンスルホン酸エステル １８ｂ（１．１３ｇ,収率６９．０％）を無色のオイル状化合物として得た。
【０２３８】
＜５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル アジド類１８ｃの調製＞
５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル メタンスルホン酸エステル １８ｂ（１．１３ｇ,４．８２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．３１３ｇ,４．８２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドにアルゴン雰囲気下にて添加した。上記反応混合物を一晩６５℃にて加熱した。
【０２３９】
その後、反応混合物を冷却し、濃縮し、５０ｍＬの水を添加して、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）にて抽出を行った。上記各有機層を合わせた溶液を、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過後、減圧下にて濃縮して、残渣を得た。上記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル アジド類１８ｃ（５００ｍｇ,収率５７％）を無色のオイル状化合物として得た。
【０２４０】
＜５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミン １８ｄの調製＞
５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル アジド類１８ｃ（０．１５ｇ,０．８３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶解させ、Ｐｄ‐Ｃ（０．０５ｇ）およびクロロホルム（０．１ｍｌ）を添加した。上記添加を完了させ、上記反応混合物を、室温、０．３Ｍｐａの条件下にて３時間水素化した。その後、ろ過、および、メタノール（１０ｍＬ×５）による洗浄を行った。
【０２４１】
濾液を濃縮し、タイトル化合物である、５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミン １８ｄ（０．１６ｇ）を得た。上記化合物を次のステップにて直接用いた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、１５６．５［Ｍ＋１］であった。
【０２４２】
＜１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １８ｅの調製＞
５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミン １８ｄ（０．１６ｇ,０．８３ｍｍｏｌ）、１‐（２‐クロロ‐アセチル）‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル（１４３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）[J. Med. Chem. 2002 45(12), 2362-2365]、炭酸カリウム（０．２３０ｇ,１．６６ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムを１００ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。
【０２４３】
上記添加が完了するまで、上記反応混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、水層がｐＨ＞１０を維持するように、２０ｍＬの水を添加し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液にてｐＨ＞１０に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×８）にて抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。
【０２４４】
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １８ｅ（０．１４２ｇ）を無色のオイル状化合物として得た。上記化合物を次のステップにて直接用いた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は２９２．６［Ｍ＋１］であった。
【０２４５】
＜１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １８の調製＞
１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １８ｅ（１４２ｍｇ,０．４８７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエーテルに溶解させ、その後、氷浴中にて、２ｍＬのエーテル中の０．５Ｎ塩酸溶液を添加した。得られた固体を遠心分離してタイトル化合物である、１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １８（１４２ｍｇ,収率８９％）を白色粉末として得た。
【０２４６】
〔実施例１９：１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １９の調製〕
【０２４７】
【化３９】
2009532391.tif 000044
＜５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐オール １９ａの調製＞
５‐メトキシ‐ヘキサハイドロ‐ペンタレン‐２‐オン １ｅ（２．５ｇ,７．１２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶解させ、氷浴中にて冷却しながら、水素化ホウ素ナトリウム（０．５３７ｇ,１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応が完了するまで、上記反応混合物を３０分攪拌した。
【０２４８】
その後、反応を停止させるために、１０ｍＬの水および少量のアセトン（２ｍＬ）を添加し、減圧下濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）にて抽出を行った。上記各有機層を合わせた溶液を、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過後、減圧下にて濃縮して、タイトル化合物である、５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐オール １９ａ（１．４６ｇ）を無色のオイル状化合物として得た。上記化合物を次の反応にて直接用いた。
【０２４９】
＜５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル メタンスルホン酸エステル １９ｂの調製＞
５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐オール １９ａ（１．４６ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（１．９８ｍｌ,１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、氷浴中にて、塩化メタンスルホニル（０．６６ｍｌ，８．５４ｍｍｏｌ）を添加した。上記添加が完了するまでに、上記反応混合物を一晩攪拌した。その後、５０ｍＬの水を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×４）にて抽出を行った。
【０２５０】
上記各有機層の合わせた溶液を、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記タイトル化合物である、５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル メタンスルホン酸エステル １９ｂ（１．４７ｇ，収率８８．１％）を無色のオイル状化合物として得た。
【０２５１】
＜５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル アジド類 １９ｃの調製＞
５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル メタンスルホン酸エステル １９ｂ（１．４７ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．４０８ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドにアルゴン雰囲気下にて添加した。上記反応混合物を一晩６５℃にて加熱した。
【０２５２】
その後、反応混合物を冷却し、濃縮し、５０ｍＬの水を添加して、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）にて抽出を行った。上記各有機層を合わせた溶液を、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過後、減圧下にて濃縮して、残渣を得た。上記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、タイトル化合物である、５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル アジド類 １９ｃ（５４０ｍｇ，収率４８％）を無色のオイル状化合物として得た。
【０２５３】
＜５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミン １９ｄの調製＞
５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イル アジド類 １９ｃ（０．５２ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解させ、Ｐｄ‐Ｃ（０．２５ｇ）を添加した。上記添加が完了するまで、上記反応混合物を、室温、０．３Ｍｐａの条件下にて３時間水素化した。その後、ろ過、および、メタノール（１０ｍＬ×５）によるＰｄ‐Ｃの洗浄を行った。
【０２５４】
濾液を濃縮し、タイトル化合物である、５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミン １９ｄ（０．４２ｇ，収率９２．２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、１５６．５［Ｍ＋１］であった。
【０２５５】
＜１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １９ｅの調製＞
５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミン １９ｄ（０．４２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、１‐（２‐クロロ‐アセチル）‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル（３３４ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）[J. Med. Chem. 2002 45(12), 2362-2365], 炭酸カリウム（０．７１９ｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。
【０２５６】
上記添加が完了するまで、上記反応混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、水層がｐＨ＞１０を維持するように、２０ｍＬの水を添加し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液にてｐＨ＞１０に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×８）にて抽出した。上記各有機層の合わせた溶液を、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、ろ過後、減圧下濃縮して残渣を得た。
【０２５７】
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、上記タイトル化合物である、１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １９ｅ（０．２ｇ,収率３５％）を無色のオイル状化合物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）は２９２．６［Ｍ＋１］であった。
【０２５８】
＜１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １９の調製＞
１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル １９ｅ（２００ｍｇ,０．６８７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエーテルに溶解させ、その後、氷浴中にて、エーテル中の２ｍＬの０．５Ｎ塩酸溶液を添加した。
【０２５９】
得られた固体を遠心分離してタイトル化合物である、１‐［２‐（５‐メトキシ‐オクタヒドロ‐ペンタレン‐２‐イルアミノ）‐アセチル］‐ピロリジン‐２‐カルボニトリル塩酸塩 １９（１８０ｍｇ,収率８０％）を白色粉末として得た。
【０２６０】
〔生物検定法：ＤＰＰＩＶインヒビター活性の分析〕
ＤＰＰＩＶを直接ターゲットとする検出方法は化学ルミネセンス分析であり、プロメガ社のＤＰＰＩＶ‐Ｇｌｏ（登録商標）Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（カタログ番号  Ｇ８３５０）およびジペプチジルペプチダーゼ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社のＨｕｍａｎ  Ｐｌｅｃｅｎｔａ（カタログ番号  ３１７６３０）が用いられる。本発明によれば、上記Ｋｉｔのマニュアルに従い、実験的にＤＰＰＩＶ酵素の量および化学ルミネッセンス分析法に相当する各試薬の量を分析することができる。
【０２６１】
また、本発明によれば、二つの平行処理に対して、ＩＣ５０のテストサンプルを分析できた。ＤＰＰＩＶに対する化合物の阻害率を測定し、表２に示した。
【０２６２】
【表２】
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2009532391.tif 000046
〔ＤＰＰＩＶインヒビターの血糖降下活性における予備評価〕
実施例１５および１６に関して、通常のＩＣＲマウスでのグルコース耐性の効果を測定した。また、生体内での血糖降下活性を予備評価した。
【０２６３】
＜試験薬物＞
調製手法：薬物を正確に秤量し、再蒸留水に溶解させ、十分に攪拌して０．５ｍｇ／ｍｌの懸濁液を得た。その後、上記懸濁液を無色透明の０．１５、０．０５および０．０１５ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈した。
【０２６４】
１回の投与量：経口量は、０．３、１、３，１０ｍｇ／ｋｇおよび体積は、２０ｍｌ／ｋｇである。
【０２６５】
＜陽性対照＞
名前：ＬＡＦ−２３７
調製手法：薬物を正確に秤量し、その後、上記懸濁液を無色透明の０．１５、０．０５および０．０１５ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈した。
【０２６６】
１回の投与量：経口量は、０．３、１、３，１０ｍｇ／ｋｇおよび体積は、２０ｍｌ／ｋｇである。
【０２６７】
＜血清グルコースの測定＞
グルコースキットを血清中のグルコース濃度を測定するために用いた。まず、酵素の流体２５０μｌを採取し、５μｌの血清を添加した。ブランクチューブ（再蒸留５μｌが添加されている）および標準チューブ（標準のグルコース溶液５μｌが添加されている）を同時に氷浴にて３７℃で２０分間混合した。ブランクチューブの０値を調整するために、ＯＤ（５０５ｎｍ）の濃度を測定した。
【０２６８】
血清グルコース濃度ＢＧ（ｍｍｏｌ／ｌ）＝ＯＤサンプルチューブ／ＯＤ標準チューブ×５．５５
＜結論＞
実施例１５および１６の両方から、生体内でのＤＰＰＩＶの良好な阻害因子活性が見出された。また、実施例１６ではＬＡＦ−２３７よりもわずかに良好であった。
【国際調査報告】
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2009532391.tif 000069
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