(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2009543771.tif 000063［式中、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、所望により置換されていてよい単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基であり、この任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキルおよびシアノから選択され、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、それぞれ所望によりＣ１−２アルコキシまたは１個以上のハロゲン原子によりさらに置換されていてよく；そしてＥは、基Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３またはＥ４：【化２】2009543771.tif 000064（式中、ｎ、ｑ、Ａ、Ｂ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は特許請求の範囲で定義の通りである。）である。］サクリン依存性キナーゼ（例えば、ｃｄｋ−４キナーゼ）阻害剤、またはその塩、互変異性体、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。
2009543771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009543771.tif 000050
［式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、所望により置換されていてよい単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキルおよびシアノ基から選択され、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、それぞれ所望によりＣ１−２アルコキシまたは１個以上のハロゲン原子によりさらに置換されていてよく；そして
Ｅは、基Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３またはＥ４：
【化２】
2009543771.tif 000051
（式中、
基Ｅ１において、
ｎは、０または１であり；
Ｖは、ＮまたはＣＨであり；
Ｗは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−Ａ−Ｒ２であり（ただし、ｎが０であるとき、ＷはＣ−Ａ−Ｒ２であり、ｎが１であるとき、ＷはＣＨまたはＮであり、また、ＶがＣＨであるとき、ＷはＮでない。）；
Ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｃは、水素または飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒ２は、水素、飽和Ｃ１−４−ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、基Ａｌｋ−Ｒ３、基Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ３、基Ａｌｋ−ＮＲｃ−Ａｌｋ−Ｒ３、または基（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４（ｐは、０、１、２または３である。）であり；
Ａｌｋは、ヒドロキシまたはハロゲンで所望により置換されていてよいＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキレン基（ここで、アルキレン基の１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃで所望により置換されていてよい。）であり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルカルバモイル、シアノ、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を含む飽和単環式環であり、ここで、この飽和単環式環は、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてよく；モノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルカルバモイル基の各Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−２−アルキルアミノまたはＣ１−２−アルコキシで所望により置換されていてよく；
Ｒ４は、イミダゾール基、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を含む飽和単環式環であり、ここで、この飽和単環式環はＣ１-４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−飽和ヒドロカルビルまたは基Ｒ３で所望により置換されていてよく（ただし、Ａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃＳＯ２であるとき、Ｒ２は水素以外であり；Ａが結合であるとき、Ｒ２は水素またはＣ１−４−アルキル以外である。）；
（ただし、Ｅが、ＶおよびＷが双方ともＣＨである基Ｅ１であり、かつ、Ａ−Ｒ２が、メチルスルホニル、モルホリニルメチル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−アルコキシカルボニル−４−ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ−アルキルピペラジニルから選択されるパラ−置換基、またはメタ−モルホリニルメチル置換基である化合物は除く。）；そして
基Ｅ２において
ＡおよびＲ２は、Ｅ１に関して定義された通りであり；
ｑは、０または１であり；
Ｔは、ＮまたはＣＨであり；
Ｕは、０、１または２個の窒素環員を含む５員または６員の芳香環であり；
Ｂは、結合またはベンジルもしくはピリジルメチル基であり（ここで、部分Ａ−Ｒ２は、該ベンジルもしくはピリジルメチル基の芳香環と結合している。）；そして
基Ｅ３において
Ｚは、ＣまたはＮであり；
ＺがＮであるとき、Ｒ５は存在せず、ＺがＣであるとき、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、または基Ｅ１に関して定義されたような基Ａ−Ｒ２であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたは基Ｅ１に関して定義されたような基Ａ−Ｒ２であるか（ただし、Ｒ５およびＲ６の一方のみが基Ａ−Ｒ２であり得る。）；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む６員の非芳香族複素環式環を形成し、この複素環式環はＣ１−４アルキルで所望により置換されていてよく；そして
基Ｅ４において
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル基である。）である。］
で示される化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル、ピリジル（例えば、４−ピリジル）およびピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）から選択される、所望により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記アリールおよびヘテロアリール基の任意の置換基が、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、非置換の、または１、２もしくは３個の置換基で置換されている単環式アリール（すなわち、フェニル）基である、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フッ素および塩素から選択される置換基で、２位において一置換されているか、または２位もしくは６位において二置換されているフェニル基である、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、非置換フェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、２，６−ジフルオロフェニルまたは２，６−ジクロロフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが基Ｅ１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＶがＮであり、ＷがＣＨ、Ｃ−Ａ−Ｒ２またはＮである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＷがＣＨまたはＣ−Ａ−Ｒ２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＶがＮであり、ＷがＣＨであり、ｎが１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ＶがＣＨであり、ＷがＣＨであり、ｎが１である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｅ１が、基：
【化３】
2009543771.tif 000052
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｅが基Ｅ２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｑが１である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｑが０である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＴがＮである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＴがＣＨである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ｕが、０、１または２個の窒素環員、より好ましくは、１個の窒素環員を含む、５員または６員の芳香環であり、従って、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾールまたはピラゾール基である、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
環ＵおよびＴ含有結合環が一体となって、インドールまたはアザインドール基を形成する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
部分Ｂが、インドールまたはアザインドールの５員環中の窒素原子と結合している、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＥがＥ３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＺがＣであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が基Ａ−Ｒ２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＺがＣであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ５が基Ａ−Ｒ２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
ＺがＮであり、Ｒ５が存在せず、Ｒ６が基Ａ−Ｒ２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、基（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４（ｐは０、１、２または３）である、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ｐが、０、１または２である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、所望により置換されていてよいピペリジンまたはモルホリン基である、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子と一体となって、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む６員の非芳香族複素環式環を形成し、この複素環式環がＣ１−４アルキルで所望により置換されていてよい、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３０】
６員の非芳香族複素環式環が窒素環員を含み、例えばピペリジン環である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｅ３が、下記の環系Ｇ１：
【化４】
2009543771.tif 000053
（式中、「アルキル」はメチル基のようなＣ１−４アルキル基である。）
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｅが基Ｅ４である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７がメチル基である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式（ＩＩ）：
【化５】
2009543771.tif 000054
（式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ａ、Ｒ２およびｎは、請求項１〜３３のいずれか一項で定義の通りである。）
で示される、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【請求項３５】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2009543771.tif 000055
を有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
式（ＩＶ）：
【化７】
2009543771.tif 000056
（式中、Ｙは、ＮもしくはＣＨ、または基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つが結合している炭素原子であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキルまたはシアノであり、ここで、このＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、それぞれ所望によりＣ１−２アルコキシまたは１個以上のハロゲン原子でさらに置換されていてよい。）
を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｙが、それに結合されている、水素原子、またはＲ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つのいずれかを有する炭素原子である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ＹがＣＨであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ３およびＲ５がフェニル環の２位と６位に結合されている、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
該フェニル環が、２，６−ジフルオロフェニルまたは２，６−ジクロロフェニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａ−Ｒ２が、所望により置換されていてよい（例えば、非置換）ピペラジニル、所望により置換されていてよいピペリジニル（例えば、４−ジメチルアミノピペリジニル）、またはモルホリニル基である、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
式（Ｖ）：
【化８】
2009543771.tif 000057
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
式（ＶＩ）：
【化９】
2009543771.tif 000058
［式中、Ｔ、Ｂ、ＡおよびＲ２は、請求項１〜４１のいずれか一項で定義の通りであり、Ｙは、ＮもしくはＣＨ、または基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つが結合している炭素原子であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキルまたはシアノであり、ここで、このＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、それぞれ所望によりＣ１−２アルコキシまたは１個以上のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい。］
を有する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
部分Ｂ−Ａ−Ｒ２が、そのパラ位にＡ−Ｒ２を有するベンジルまたはピリジルメチル基である、請求項４１または請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が基（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４（ｐは０、１、２または３であり、好ましくは０、１または２である。）である、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
ｐが０である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ｐが１である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
ｐが２である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４が、所望により置換されていてよいピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン環である、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ａ−Ｒ２が、基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選択され、ここで［ｓｏｌ］が以下の基：
【化１０】
2009543771.tif 000059
［式中、Ｘ４は、ＮＨまたはＯであり、ｍは、０または１であり、ｎは、１、２または３であり、Ｒ１１は、水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；そして、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである。］
から選択される、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｅ１が、基Ｆ１〜Ｆ６
【化１１】
2009543771.tif 000060
から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｅ１が
【化１２】
2009543771.tif 000061
［式中、
Ａ’は結合、ＯまたはＮＨであり；そして
Ｒ２ａは、基Ａｌｋ−Ｒ３、基Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ３、基Ａｌｋ−ＮＲｃ−Ａｌｋ−Ｒ３または基（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４（ｐは、０、１、２または３である。）であり；
Ａｌｋ、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義の通りである。］
で示される、請求項８に記載の化合物。
【請求項５２】
（ｉ）Ａ’が結合であり、Ｒ２ａが基Ａｌｋ−Ｒ３ａ、基Ａｌｋ−ＮＨ−Ａｌｋ−Ｒ３ａおよび基（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４から選択され；ｐが０、１、２または３であり；Ｒ３ａがヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１-４−アルキルアミノであり、ここで、このモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノの各Ｃ１−４アルキル基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで所望により置換されていてよく；Ｒ４が請求項１で定義された通りであるか；あるいは
（ｉｉ）Ａ’がＯまたはＮＨであり、Ｒ２ａが基Ａｌｋ’−Ｒ３ａおよび基（ＣＨ２）ｐ’−Ｒ４ａから選択され；ｐ’が２または３であり；Ａｌｋ’が直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルキレン基（より一般には、Ｃ２−４アルキレン基）であり；Ｒ３ａがヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノであり、ここで、このモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノの各Ｃ１−４アルキル基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで所望により置換されていてよく；Ｒ４ａがピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環であり、この各ピロリジン(pyrroline)、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリン環が、Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１-４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノで所望により置換されていてよい、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ａ’が結合であり、Ｒ２ａが基Ａｌｋ−Ｒ３ａ、基Ａｌｋ−ＮＨ−Ａｌｋ−Ｒ３ａおよび基（ＣＨ２）ｐ”−Ｒ４ａから選択され；ｐ”が０または１であり；Ｒ３ａがヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノであり、ここで、このモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノの各Ｃ１−４アルキル基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで所望により置換されていてよく；そして、Ｒ４ａがピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環であり、この各ピロリジン(pyrroline)、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリン環が、Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１-４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノで所望により置換されていてよい、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２ａが基Ａｌｋ−Ｒ３ａａ、基Ａｌｋ−ＮＨ−Ａｌｋ−Ｒ３ａａおよび基（ＣＨ２）ｐ”−Ｒ４ａａから選択され；ｐ”が０または１であり；Ｒ３ａａがヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−２−アルキルアミノであり、このモノ−もしくはジ−Ｃ１−２−アルキルアミノの各Ｃ１−２アルキル基はヒドロキシで所望により置換されていてよく；Ｒ４ａａがピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環であり、この各ピロリジン(pyrroline)、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリン環が、Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２-３−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−２−アルキルアミノで所望により置換されていてよい、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ａ’がＯまたはＮＨであり、Ｒ２ａが基Ａｌｋ’−Ｒ３ａである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３ａがヒドロキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、Ａｌｋ’がエチレンまたはプロピレンである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｅ１が、基Ｆ７〜Ｆ１５
【化１３】
2009543771.tif 000062
から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５８】
塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形態である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
サクリン依存性キナーゼ（例えば、ｃｄｋ−４）により仲介される病状または状態の予防または処置に使用するための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
サクリン依存性キナーゼ（例えば、ｃｄｋ−４）により仲介される病状または状態の予防または処置のための方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６１】
サクリン依存性キナーゼ（例えば、ｃｄｋ−４）により仲介される病状または状態を緩和するか、または罹患率を軽減する方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６２】
哺乳動物において異常な細胞増殖を含むか、または異常な細胞増殖から起こる疾患または状態を処置する方法であって、該哺乳動物に異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６３】
哺乳動物において異常な細胞増殖を含むか、または異常な細胞増殖から起こる疾患または状態を緩和するか、または罹患率を軽減する方法であって、該哺乳動物に異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６４】
哺乳動物において異常な細胞増殖を含むか、または異常な細胞増殖から起こる疾患または状態を処置する方法であって、該哺乳動物にｃｄｋキナーゼ（例えば、ｃｄｋ−４）活性を阻害するのに有効な量で請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６５】
哺乳動物において異常な細胞増殖を含むか、または異常な細胞増殖から起こる疾患または状態を緩和するか、または罹患率を軽減する方法であって、該哺乳動物にｃｄｋキナーゼ（例えば、ｃｄｋ−４）を阻害するのに有効な量で請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６６】
サクリン依存性キナーゼ（例えば、ｃｄｋ−４）を阻害する方法であって、該キナーゼを請求項１〜５８のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項６７】
サイクリン依存性キナーゼの活性を請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物を用いて阻害することにより、細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【請求項６８】
本明細書に記載の病状の予防または処置に使用するための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
本明細書で定義のいずれか１以上の使用のための薬剤の製造を目的とした、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７０】
請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７１】
請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を経口投与に適する形態で含む、医薬組成物。
【請求項７２】
医薬に使用するための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
請求項６０〜７２に記載の、および本明細書に記載のいずれかの使用および方法のための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
サクリン依存性キナーゼ（例えば、ｃｄｋ−４）により仲介される病状または状態の診断および処置のための方法であって、（ｉ）患者が罹患している、または罹患する可能性のある疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるか否かを決定するために患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または状態にそのような感受性があることが示されたとき、その後、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項７５】
スクリーニングされ、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ｃｄｋ−４）に対して活性を有する化合物による処置に感受性であり得る疾患または状態に罹患しているか、または罹患する危険があると決定された患者における病状または状態の処置または予防を目的とした医薬の製造のための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７６】
哺乳動物において腫瘍増殖を阻害するのに使用するための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
腫瘍細胞の増殖（例えば、哺乳動物における）を阻害するのに使用するための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
哺乳動物（例えば、ヒト）において腫瘍増殖を阻害する方法であって、該哺乳動物（例えば、ヒト）に腫瘍増殖を阻害する有効量の請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７９】
腫瘍細胞（例えば、ヒトのような哺乳動物に存在する腫瘍細胞）の増殖を阻害する方法であって、該腫瘍細胞を腫瘍細胞増殖を阻害する有効量の請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）の活性を阻害または調節するピラゾール化合物、キナーゼにより仲介される病状または状態の処置または予防におけるこれらの化合物の使用、およびキナーゼ阻害活性または調節活性を有する新規な化合物に関する。また、これらの化合物を含有する医薬組成物および新規な化学中間体も提供される。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞内の多様なシグナル伝達過程の制御に関与する、構造的に関連した大きな酵素ファミリーを構成する(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。これらのキナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、脂質など）によりファミリーに分類される。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが同定されている（例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEBJ., 9:576−596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407−414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419−429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585−596 (1993); Garcia−Bustos, et al., EMBO J., 13:2352−2361 (1994)）。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、それらの調節機構により特徴付けることができる。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸転移、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のタンパク質キナーゼは、二以上の機構により調節され得る。
【０００４】
キナーゼは、限定されるものではないが、リン酸基を標的タンパク質に付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達過程をはじめとする多くの異なる細胞過程を調節する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物機能を調節または制御することができる分子のオン／オフスイッチとしての働きをする。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖および分化因子など）、細胞周期事象、環境ストレスまたは栄養ストレスなどに応答して起こる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば、代謝性酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写因子を（直接または間接的に）活性化または不活性化する働きをする。タンパク質リン酸化の制御欠陥による無制御なシグナル伝達が、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系の疾患および状態、ならびに脈管形成をはじめとする多くの疾患に関連づけられている。
【０００５】
サイクリン依存性キナーゼ
真核細胞分裂の過程は、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと呼ばれる一連の連続する段階に大別することができる。細胞周期の種々の段階の適正な進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）として知られているタンパク質ファミリーおよびサイクリンと呼ばれるそれらの同族タンパク質パートナーの多様なセットの空間的・時間的調節に決定的に依存していることが示されている。ｃｄｋは、配列依存的に種々のポリペプチドのリン酸化において基質としてＡＴＰを利用することができる相同セリン−トレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特定のｃｄｋパートナータンパク質への結合およびそれに対する選択性の規定に使用される「サイクリンボックス」と呼ばれる約１００アミノ酸を含む相同領域によって特徴付けられるタンパク質ファミリーである。
【０００６】
細胞周期を通じて種々のｃｄｋおよびサイクリンの発現レベル、分解率および活性化レベルが調節されることで、ｃｄｋが酵素的に活性である一連のｃｄｋ／サイクリン複合体の循環形成がもたらされる。これらの複合体の形成により、個々の細胞周期チェックポイントを介する経路が制御され、それにより細胞分裂の過程が継続し得る。ある細胞周期チェックポイントで必須の生化学的基準を満足しない、すなわち、必要とするｃｄｋ／サイクリン複合体を形成することができないと、細胞周期の停止および／または細胞アポトーシスがもたらされることがある。癌において見られる異常な細胞増殖は、多くの場合、適正な細胞周期制御の欠如に起因し得る。従って、ｃｄｋ酵素活性の阻害により、異常に分裂する細胞が、それらの分裂の停止および／または死滅を生じ得る手段が提供される。ｃｄｋ、およびｃｄｋ複合体、ならびに細胞周期に介在するそれらの重要な役割の多様性により、定義された生化学的根拠に基づいて選択される広範囲の可能性ある治療標的が提供される。
【０００７】
細胞周期のＧ１期からＳ期への進行は、Ｄ型およびＥ型サイクリンのメンバーとの会合を介して、主としてｃｄｋ２、ｃｄｋ３、ｃｄｋ４およびｃｄｋ６により調節される。Ｇ１限界点においてＧ１期からＳ期への移行にはｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体が重要であることから、ＣＤＫ４および６との複合体中のＤ型サイクリンは、Ｇ１限界点を超えるのに役立つと思われる。続いて、Ｓ期を経てＧ２期へ入るには、ｃｄｋ２／サイクリンＡ複合体が必要であると思われる。有糸分裂と、それを引き起こすＧ２期からＭ期への移行はどちらも、ｃｄｋ１（ｃｄｃ２としても知られる）とＡ型およびＢ型サイクリンの複合体により調製される。
【０００８】
Ｇ１期では、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）およびｐ１３０のような関連のポケットタンパク質がｃｄｋ（２、４、および６）／サイクリン複合体の基質である。Ｇ１からの進行は、１つには、ｃｄｋ（４／６）／サイクリン−ＤおよびＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体によるＲｂおよびｐ１３０の高リン酸化、および従って不活性化により助長される。Ｒｂおよびｐ１３０の高リン酸化により、Ｅ２Ｆなどの転写因子の放出、および従って、Ｇ１からの進行、さらにはＳ期に入るために必要なサイクリンＥ遺伝子などの遺伝子の発現が起こる。サイクリンＥの発現により、Ｒｂのさらなるリン酸化を介してＥ２Ｆレベルを増幅または維持するｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体の形成が促進される。また、このｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体は、ヒストン生合成に関連づけられているＮＰＡＴなどの、ＤＮＡ複製に必要な他のタンパク質もリン酸化する。また、Ｇ１の進行およびＧ１／Ｓ移行は、ｃｄｋ２／サイクリンＥ経路に送り込まれるマイトジェン刺激Ｍｙｃ経路を介しても調節される。また、ｃｄｋ２は、ｐ２１レベルのｐ５３調節を介して、ｐ５３により仲介されるＤＮＡ損傷応答経路にも接続される。ｐ２１は、ｃｄｋ２／サイクリンＥのタンパク質阻害剤であり、従って、Ｇ１／Ｓ移行を遮断または遅延することができる。従って、ｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体は、Ｒｂ、Ｍｙｃおよびｐ５３経路からの生化学的刺激がある程度統合される点を表す可能性がある。従って、ｃｄｋ２および／またはｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体は、異常に分裂する細胞において細胞周期を停止させる、または細胞周期の制御を回復させるべく設計される治療の良い標的となる。
【０００９】
細胞周期におけるｃｄｋ３の厳密な役割は明らかになっていない。同族サイクリンパートナーはまだ同定されていないが、優勢なネガティブ型のｃｄｋ３がＧ１における細胞を遅延させ、このことは、ｃｄｋ３がＧ１／Ｓ移行を調節する役割を有することを示唆している。
【００１０】
細胞周期のＧ１−Ｓ期への進行は、それらの活性化サブユニットであるＤ型サイクリンＤ１、Ｄ２およびＤ３との複合体におけるＣＤＫ４または相同性の高いＣＤＫ６による網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質のリン酸化を必要とする。Ｒｂの高リン酸化は、そのＥ２Ｆファミリーの転写因子を介して遺伝子転写を抑制する能力を低下させ、結果的に、そのタンパク質産物がＤＮＡ複製に必要ないくつかの遺伝子の合成を可能とする。従って、ここのＣＤＫ４またはＣＤＫ６に対する触媒活性は、Ｇ１−Ｓの移行および細胞分裂の遂行の重要なチェックポイントを調節する。
【００１１】
ほとんどのｃｄｋが細胞周期の調節に関連づけられているが、ｃｄｋファミリーの特定のメンバーが、他の生化学的過程に関与している証拠がある。これは、適正な神経発達に必要であり、かつ、Ｔａｕ、ＮＵＤＥ−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２およびＭｕｎｃ１８／シンタキシン１Ａ複合体などのいくつかの神経タンパク質のリン酸化にも関連づけられているｃｄｋ５によって例示される。神経ｃｄｋ５は、通常、ｐ３５／ｐ３９タンパク質への結合により活性化される。しかしながら、ｃｄｋ５活性は、ｐ３５の末端切断型であるｐ２５の結合により脱調節され得る。ｐ３５からｐ２５への変換および続いてのｃｄｋ５活性の脱調節は、虚血、興奮毒性およびβ−アミロイドペプチドにより誘導することができる。その結果、ｐ２５は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の病因に関連づけられており、従って、これらの疾患に対する治療標的として注目される。
【００１２】
ｃｄｋ７は、ｃｄｃ２ＣＡＫ活性を有し、かつ、サイクリンＨに結合する核タンパク質である。ｃｄｋ７は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）活性を有するＴＦＩＩＨ転写複合体の成分として同定されている。これは、Ｔａｔにより仲介される生化学経路を介したＨＩＶ−１転写の調節と関連づけられている。ｃｄｋ８はサイクリンＣと結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣＴＤのリン酸化に関連付けられている。同様に、ｃｄｋ９／サイクリン−Ｔ１複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ複合体）は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの伸張制御に関連付けられている。また、ＰＴＥＦ−ｂは、サイクリンＴ１との相互作用を介したウイルス性トランス活性化因子ＴａｔによるＨＩＶ−１ゲノムの転写の活性化に必要とされる。従って、ｃｄｋ７、ｃｄｋ８、ｃｄｋ９およびＰ−ＴＥＦｂ複合体は、抗ウイルス治療の可能性のある標的となる。
【００１３】
分子レベルで、ｃｄｋ／サイクリン複合体活性の介在には、一連の促進および阻害的リン酸化または脱リン酸化の事象が必要である。ｃｄｋのリン酸化は、ｃｄｋ活性化キナーゼ群（ＣＡＫ）および／またはｗｅｅ１、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１などのキナーゼによって行われる。脱リン酸化は、ｃｄｃ２５（ａおよびｃ）、ｐｐ２ａまたはＫＡＰなどのホスファターゼによって行われる。
【００１４】
ｃｄｋ／サイクリン複合体活性は、さらに、Ｋｉｐ／ＣｉｐファミリーまたはＩＮＫファミリーという、内因性の細胞タンパク質性阻害剤の２つのファミリーにより調節され得る。ＩＮＫタンパク質は、ｃｄｋ４およびｃｄｋ６と特異的に結合する。ｐ１６ｉｎｋ４（ＭＴＳ１としても知られている）は、多数の原発性癌において突然変異または欠失されている、可能性のある腫瘍抑制遺伝子である。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、ｐ２１Ｃｉｐ１，Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１およびｐ５７ｋｉｐ２などのタンパク質を含む。上記のように、ｐ２１はｐ５３により誘導され、ｃｄｋ２／サイクリン（Ｅ／Ａ）およびｃｄｋ４／サイクリン（Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３）複合体を不活性化することができる。乳癌、結腸癌および前立腺癌においては、典型的に低いレベルのｐ２７発現が見られている。逆に、固形腫瘍におけるサイクリンＥの過剰発現は、患者の予後の不良と相関があることが示されている。サイクリンＤ１の過剰発現は、食道癌、乳癌、扁平上皮癌および非小細胞性肺癌と関連付けられている。
【００１５】
増殖細胞において細胞周期を統括および駆動する上でのｃｄｋおよびそれらの関連タンパク質の中枢的役割については上記で概要を述べた。ｃｄｋが重要な役割を果たす生化学的経路のいくつかについても記載してきた。従って、全般的にｃｄｋまたは特定のｃｄｋを標的とした治療薬を用いた、癌などの増殖性疾患の処置に向けた単剤療法の開発は、極めて望ましい可能性がある。ｃｄｋ阻害剤は、とりわけウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患などの他の状態を処置するのにも使用できると考えられる。また、ｃｄｋ標的治療も、既存または新しい治療薬との併用療法に用いた場合に、上記の疾患の処置において臨床的利益をもたらし得る。ｃｄｋ標的抗癌療法は、ＤＮＡと直接相互作用せず、従って、二次腫瘍の発達の危険性を軽減するはずであることから、現行の多くの抗腫瘍剤に優る利点を持つ可能性がある。
【００１６】
ＣＤＫ４／サイクリンＤ−ＩＮＫ４タンパク質−Ｒｂファミリー調節機構の特定の成分は腫瘍抑制因子または原癌遺伝子として働き、その突然変異が、「ＲＢ経路」の揺動が癌細胞の形成に関与している可能性があることを示唆するような頻度（＞９０％）で起こるという証拠がある。多くの腫瘍種で、ＲＢの欠損およびｐ１６ＩＮＫ４ａ機能を不活性する突然変異が起こる。突然変異、欠損もしくは後成的サイレンシングによるＲＢまたはｐ１６ＩＮＫ４ａの不活性化、またはサイクリンＤ１もしくはＣｄｋ４の過剰発現をもたらす互いに相容れない事象は、腫瘍監視におけるこのシグナル伝達経路の働きの遺伝的証拠となる。
【００１７】
ＩＮＫ４ａおよびＲＢの機能欠損およびサイクリンＤ１またはＣｄｋ４の過剰発現を受けている癌としては、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉腫、神経膠腫、膵臓癌、頭部癌、頸部癌および乳癌、ならびにマントル細胞リンパ腫、特に、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形性膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫が含まれる。
【００１８】
よって、癌の１つのサブセットは、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉腫、神経膠腫、膵臓癌、頭部癌、頸部癌および乳癌、ならびにマントル細胞リンパ腫である。
【００１９】
癌の別のサブセットは、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形性膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫である。
【００２０】
ｃｄｋ４またはｃｄｋ６の増幅または移動は、いくつかの肉腫および白血病で証明されている(Am J Pathol. 2002 August; 161(2): 405−411)。さらに、ｃｄｋ４の増幅および過剰発現は神経膠腫の発生に関連づけられており、この場合、ｐ１６ＩＮＫ４ａまたはｃｄｋ４の突然変異は相容れないことが認められた。また、家族性黒色腫を有する患者でもｃｄｋ４の突然変異が記載されており、最近、点突然変異（Ｒ２４Ｃ）を有するｃｄｋ４ノックアウトマウスが化学物質処理後に黒色腫を極めて発生しやすいことが報告されている。
【００２１】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）は、ヒトにおいて偏在発現する２つのイソ型（ＧＳＫ３αとＧＳＫ３β）として生じるセリン−トレオニンキナーゼである。ＧＳＫ３は胚発生、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管動力学、細胞運動および細胞アポトーシスに役割を有するとされている。このようなＧＳＫ３は糖尿病、癌、アルツハイマー病、卒中、癲癇、運動神経性疾患および／または頭部外傷などの病状の進行に関連づけられている。系統発生的にＧＳＫ３はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に最も近い。
【００２２】
ＧＳＫ３により認識されるコンセンサスペプチド基質配列は（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−Ｘ−Ｘ−Ｘ−（ｐＳｅｒ／ｐＴｈｒ）であり、ここで、Ｘは任意のアミノ酸であり（（ｎ＋１）、（ｎ＋２）、（ｎ＋３）番）、ｐＳｅｒおよびｐＴｈｒはそれぞれホスホセリンおよびホスホトレオニンである（ｎ＋４）。ＧＳＫ３は最初のセリン、または（ｎ）番のトレオニンをリン酸化する。（ｎ＋４）番のホスホセリン、またはホスホトレオニンは、最大基質ターンオーバーを得るためにＧＳＫ３をプライミングするのに必要であると思われる。ＧＳＫ３αのＳｅｒ２１におけるリン酸化、またはＧＳＫ３βのＳｅｒ９におけるリン酸化は、ＧＳＫ３の阻害をもたらす。突然変異誘発およびペプチド競合研究は、ＧＳＫ３のリン酸化Ｎ末端が、自己阻害機構を介してホスホペプチド基質（Ｓ／ＴＸＸＸｐＳ／ｐＴ）と競合し得るというモデルを導いた。また、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫβがそれぞれチロシン２７９および２１６のリン酸化により緩徐に調節され得るということを示唆するデータもある。これらの残基のＰｈｅへの突然変異により、インビボキナーゼ活性の低下が起こった。ＧＳＫ３βのＸ線結晶構造はＧＳＫ３の活性化および調節のあらゆる局面に光を当てる助けとなった。
【００２３】
ＧＳＫ３は哺乳動物インスリン応答経路の一部をなし、グリコーゲンシンターゼをリン酸化することで、これを不活性化することができる。ＧＳＫ３の阻害によるグリコーゲンシンターゼ活性の上方制御およびそれによるグリコーゲン合成はＩＩ型、すなわち、身体の組織がインスリン刺激に耐性となる状態である非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に対処する、可能性ある手段であると考えられてきた。肝組織、脂肪組織または筋肉組織における細胞のインスリン応答は、細胞外インスリン受容体に結合するインスリンにより誘発される。これがリン酸化をもたらし、次に、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質の原形質膜への動員が起こる。これらのＩＲＳタンパク質がさらにリン酸化されれば、原形質膜へのホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の動員が始まり、そこでは、第二のメッセンジャーであるホスファチジルイノシチル３，４，５−３リン酸（ＰＩＰ３）の放出が可能である。これは３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１（ＰＤＫ１）とタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢまたはＡｋｔ）の膜への同時局在を助け、そこで、ＰＤＫ１はＰＫＢを活性化する。ＰＫＢはリン酸化され、それによってそれぞれＳｅｒ９またはｓｅｒ２１のリン酸化によりＧＳＫ３αおよび／またはＧＳＫβを阻害することができる。このＧＳＫ３の阻害は、次に、グリコーゲンシンターゼ活性の上方制御を誘発する。従って、ＧＳＫ３を阻害することができる治療薬は、インスリン刺激に対して見られるものと同様の細胞応答を誘導し得る可能性がある。ＧＳＫ３のさらなるインビボ基質として、真核生物タンパク質合成開始因子２Ｂ（ｅＩＦ２Ｂ）がある。ｅＩＦ２Ｂはリン酸化によって不活性化され、従って、タンパク質の生合成を抑制することができる。従って、例えば、「ラパマイシンの哺乳動物標的」タンパク質（ｍＴＯＲ）の不活性化によるＧＳＫ３の阻害は、タンパク質生合成を上方制御することができる。最後に、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１またはＲＳＫ）などのキナーゼによるＧＳＫ３のリン酸化によるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路を介したＧＳＫ３活性の調節の証拠がいくつかある。これらのデータは、ＧＳＫ３活性が有糸分裂促進刺激、インスリン刺激および／またはアミノ酸刺激によって調節され得ることを示唆する。
【００２４】
また、ＧＳＫ３βが脊椎動物Ｗｎｔシグナル伝達経路の重要な成分であることも示されている。この生化学経路は、正常な胚発達に重要であり、正常組織における細胞増殖を調節することが示されている。ＧＳＫ３はＷｎｔ刺激に応答して阻害されるようになる。これにより、アキシン、腺腫様多発結腸ポリープ（ＡＰＣ）遺伝子産物およびβ−カテニンなどのＧＳＫ３基質の脱リン酸化をもたらし得る。Ｗｎｔ経路の調節異常は多くの癌に関連している。ＡＰＣおよび／またはβ−カテニンの突然変異は結腸直腸癌および他の腫瘍に共通している。また、β−カテニンは細胞接着に重要であることも示されている。従って、ＧＳＫ３もまたある程度まで細胞接着過程を調節し得る。すでに記載した生化学経路とは別に、サイクリン−Ｄ１のリン酸化を介した細胞分裂の調節、ｃ−Ｊｕｎ、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（Ｃ／ＥＢＰα）、ｃ−Ｍｙｃなどの転写因子および／または活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴｃ）、熱ショック因子−１（ＨＳＦ−１）およびｃ−ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）などの他の基質のリン酸化にＧＳＫ３を関連づけるデータもある。また、ＧＳＫ３は、組織特異的ではあるが、細胞アポトーシスの調節にも役割を果たしていると思われる。アポトーシス促進機構を介した細胞アポトーシスの調節におけるＧＳＫ３の役割は、神経アポトーシスが起こり得る医学的状態に特に関連がある可能性がある。これらの例としては、頭部外傷、卒中、癲癇、アルツハイマー病、および運動神経性疾患、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、およびピック病がある。インビトロにおいては、ＧＳＫ３は微小管関連タンパク質Ｔａｕを高リン酸することができることが示されている。Ｔａｕの高リン酸化はその微小管との正常な結合を妨害し、細胞内Ｔａｕ微細線維の形成ももたらし得る。これらの微細線維の進行的な蓄積は、ついには神経の機能不全および変性をもたらすと考えられている。従って、ＧＳＫ３の阻害によるＴａｕリン酸化の阻害は、神経変性作用を制限し、かつ／または防ぐ手段となり得る。
【００２５】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）
細胞周期の進行はサイクリン、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、および負の細胞周期制御剤であるＣＤＫ阻害剤（ＣＤＫｉ）の作用の組合せによって調節される。ｐ２７ＫＩＰ１は細胞周期調節の鍵となるＣＤＫｉであり、Ｇ１／Ｓ移行にはその分解が必要とされる。増殖中のリンパ球ではｐ２７ＫＩＰ１の発現が見られないにもかかわらず、いくつかの急速進行性Ｂ細胞リンパ腫は、変則的なｐ２７ＫＩＰ１染色を示すことが報告されている。この種のリンパ腫では異常に高いｐ２７ＫＩＰ１発現が見られた。これらの知見が臨床上適当であるかどうかの分析では、単変量解析と多変量解析の双方で、この種の腫瘍における高レベルのｐ２７ＫＩＰ１発現が予後の不良のマーカーとなることが示された。これらの結果は、臨床的意味の悪いびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）において異常なｐ２７ＫＩＰ１発現が見られることを示し、このことはこの変則的なｐ２７ＫＩＰ１タンパク質が他の細胞周期調節タンパク質との相互作用を介して非機能性となり得ることを示唆している(Br. J. Cancer. 1999 Jul;80(9): 1427−34）。ｐ２７ＫＩＰ１はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫で異常な発現を示し、臨床結果の不良と関連している。Saez A, Sanchez E, Sanchez−Beato M, Cruz MA, Chacon I, Munoz E, Camacho FI, Martinez−Montero JC, Mollejo M, Garcia JF, Piris MA. Department of Pathology, Virgen de Ia Salud Hospital, Toledo, Span。
【００２６】
慢性リンパ性白血病
Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は西半球で最も多い白血病であり、毎年およそ１０，０００の新たな症例が診断されている(Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA: Cancer statistics, 1997. Ca. Cancer. J. Clin. 47:5, (1997))。他の形態の白血病に比べ、ＣＬＬの予後は全体的に良好であり、最も進行した病期の患者でも３年生存率は中間的な値である。
【００２７】
従来用いられているアルキル化剤に基づく療法に比べ、症候性ＣＬＬ患者に対する初期療法としてフルダラビンを付加するとより高い完全応答率（３％に対して２７％）と無進行生存期間（１７月に対して３３月）をもたらした。治療後に完全臨床応答率を得ることはＣＬＬにおける生存率を向上させる第一段階であるが、大多数の患者は完全緩解が得られないか、またはフルダラビンに応答することができない。さらに、フルダラビンで処置した全てのＣＬＬ患者がやがて再発に至り、その単剤としての役割は全く対期的なものとなる(Rai KR, Peterson B, Elias L, Shepherd L, Hines J, Nelson D, Cheson B, Kolitz J, Schiffer CA: A randomized comparison of fludarabine and chlorambucil for patients with previously untreated chronic lymphocytuc leukemia, A CALGB SWOG, CTG/NCI−C and ECOG Inter−Group Study. Blood 88:141a, 1996 (abstr 552, suppl 1))。従って、この疾患の治療法にさらなる進展が実現されるとすれば、フルダラビンの細胞傷害性を補足し、内在性のＣＬＬ薬剤耐性因子によって誘導される耐性を排除する新規な作用機序を有する新規薬剤を同定することが必要である。
【００２８】
最も包括的に研究されている、ＣＬＬ患者の不十分な治療応答と生存率の悪さの一様な推定因子は、点突然変異または染色体１７ｐ１３の欠失を特徴とするような異常なｐ５３機能である。実際、異常なｐ５３機能を有するＣＬＬ患者に関する複数の単一施設症例系統においてアルキル化剤またはプリン類似体のいずれかによる療法に対する応答は実証されたことがない。ＣＬＬにおけるｐ５３突然変異に関連する薬剤耐性を克服する能力を有する治療薬を導入することは、この疾患の処置に大きな進展をもたらす可能性がある。
【００２９】
サイクリン依存性キナーゼの阻害剤であるフラボピリドールおよびＣＹＣ２０２は、インビトロにおいてＢ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）由来の悪性細胞のアポトーシスを誘導する。
【００３０】
フラボピリドール暴露はカスパーゼ３活性の刺激、ならびにＢ−ＣＬＬにおいて過剰発現される、細胞周期の負の制御剤であるｐ２７（ｋｉｐ１）のカスパーゼ依存性切断をもたらす(Blood. 1998 Nov 15; 92(10):3804−16 Flavopiridol induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells via activation of caspase−3 without evidence of bcl−2 modulation or dependence on functional p53. Byrd JC, Shinn C, Waselenko JK, Fuchs EJ, Lehman TA, Nguyen PL, Flinn IW, Diehl LF, Sausville E, Grever MR)。
【００３１】
Du PontのＷＯ０２／３４７２１は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤としてのある種のインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンを開示している。
【００３２】
Bristol Myers SquibbのＷＯ０１／８１３４８は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての５−チオ−、スルフィニル−およびスルホニルピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジンの使用を記載している。
【００３３】
これもまたBristol Myers SquibbのＷＯ００／６２７７８は、ある種のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を開示している。
【００３４】
CyclacelのＷＯ０１／７２７４５Ａ１は、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジンおよびそれらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としてのそれらの使用、およびゆえに癌、白血病、乾癬などの増殖性疾患の処置におけるそれらの使用を記載している。
【００３５】
AgouronのＷＯ９９／２１８４５は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６などのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害するための４−アミノチアゾール誘導体を記載している。この発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物の治療的使用または予防的使用、ならびにそのような化合物の有効量を投与することによる悪性腫瘍および他の疾患の処置方法にも向けられる。
【００３６】
AgouronのＷＯ０１／５３２７４は、ＣＤＫキナーゼ阻害剤としての、Ｎ含有複素環式基と結合したアミド置換ベンゼン環を含み得るある種の化合物を開示している。
【００３７】
ＷＯ０１／９８２９０(Pharmacia & Upjohn)は、タンパク質キナーゼ阻害剤としての、ある種の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミドチオフェン誘導体を開示している。
【００３８】
AgouronのＷＯ０１／５３２６８およびＷＯ０１／０２３６９は、サイクリン依存性キナーゼまたはチロシンキナーゼなどのタンパク質キナーゼの阻害により細胞増殖を媒介するか、または阻害する化合物を開示している。これらＡｇｏｕｒｏｎの化合物は直接的またはＣＨ＝ＣＨもしくはＣＨ＝Ｎ基を介してインダゾール環の３位と結合したアリールまたはヘテロアリール環を有する。
【００３９】
ＷＯ００／３９１０８およびＷＯ０２／００６５１（双方ともDu Pont Pharmaceuticals）は、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、特にＸａ因子およびトロンビンの阻害剤である複素環式化合物を記載している。これらの化合物は抗凝固薬として、または血栓塞栓性疾患の予防に有用であると述べられている。
【００４０】
ＵＳ２００２／００９１１１６（Zhuら）、ＷＯ０１／１９７９８およびＷＯ０１／６４６４２は各々、Ｘａ因子の阻害剤としての複素環式化合物の多様な群を開示している。
【００４１】
米国特許第６，１２７，３８２号、ＷＯ０１／７０６６８、ＷＯ００／６８１９１、ＷＯ９７／４８６７２、ＷＯ９７／１９０５２およびＷＯ９７／１９０６２（全てAllerganに対するもの）は各々、癌を含む種々の過増殖性疾患の処置に用いるための、レチノイド様活性を有する化合物を記載している。
【００４２】
ＷＯ０２／０７０５１０(Bayer)は、心血管疾患の処置に用いるための、ある種のアミノ−ジカルボン酸化合物を記載している。この文書では、全般的にピラゾールが記載されているが、ピラゾールの具体例は示されていない。
【００４３】
ＷＯ９７／０３０７１(Knoll AG)は、中枢神経系疾患の処置に用いるための、ある種のヘテロシクリル−カルボキサミド誘導体を開示している。複素環式基の例として全般的にピラゾールが記載されているが、具体的なピラゾール化合物は開示も例示もされていない。
【００４４】
ＷＯ９７／４００１７(Novo Nordisk)は、タンパク質チロシンホスファターゼの調節剤である化合物を記載している。
【００４５】
ＷＯ０３／０２０２１７(Univ. Connecticut)は、神経状態を処置するためのカンナビノイド受容体調節剤としての、ある種のピラゾール３−カルボキサミドを記載している。本明細書（第１５頁）には、これらの化合物が癌の化学療法に使用可能であると述べられているが、これらの化合物が抗癌剤として活性があるかどうか、またはこれらの化合物が他の目的で投与されるかどうかは明示されていない。
【００４６】
ＷＯ０１／５８８６９(Bristol Myers Squibb)は、とりわけ、様々な疾患を処置するために使用可能であるカンナビノイド受容体調節剤を開示している。考えられる主な使用は呼吸器系疾患の処置であるが、癌の処置も挙げられている。
【００４７】
ＷＯ０１／０２３８５(Aventis Crop Science)は、殺真菌薬としての１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール誘導体を開示している。合成中間体として、１−非置換ピラゾールが開示されている。
【００４８】
ＷＯ２００４／０３９７９５(Fujisawa)は、アポリポタンパク質Ｂ分泌の阻害剤としての、１−置換ピラゾール基を含むアミドを開示している。これらの化合物は高脂血症のような状態を処置するのに有用であると述べられている。
【００４９】
ＷＯ２００４／０００３１８(Cellular Genomics)は、キナーゼ調節剤としての種々のアミノ置換単環を開示している。例示されている化合物にはピラゾールはない。
【００５０】
ＷＯ２００５／０１２２５６(Astex Technology Limited)は、癌などの病状および状態の処置に使用するための、種々のキナーゼの阻害剤としての活性を有する式（０）の種々の化合物を開示している。
【発明の概要】
【００５１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ阻害または調節活性およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害または調節活性を有し、これらのキナーゼにより仲介される病状または状態を予防または処置するのに有用であると考えられる化合物を提供する。
【００５２】
よって、例えば、本発明の化合物は癌を緩和するか、または癌の罹患率を軽減するのに有用であると考えられる。
【００５３】
第１の態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2009543771.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、所望により置換されていてよい単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキルおよびシアノ基から選択され、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、それぞれ所望によりＣ１−２アルコキシまたは１個以上のハロゲン原子によりさらに置換されていてよく；そして
Ｅは、基Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３またはＥ４：
【化２】
2009543771.tif 000004
【００５４】
（式中、
基Ｅ１において、
ｎは、０または１であり；
Ｖは、ＮまたはＣＨであり；
Ｗは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−Ａ−Ｒ２であり（ただし、ｎが０であるとき、ＷはＣ−Ａ−Ｒ２であり、ｎが１であるとき、ＷはＣＨまたはＮであり、また、ＶがＣＨであるとき、ＷはＮでない。）；
Ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｃは、水素または飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒ２は、水素、飽和Ｃ１−４−ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、基Ａｌｋ−Ｒ３、基Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ３、基Ａｌｋ−ＮＲｃ−Ａｌｋ−Ｒ３、または基（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４（ｐは、０、１、２または３である。）であり；
Ａｌｋは、ヒドロキシまたはハロゲンで所望により置換されていてよいＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキレン基（ここで、アルキレン基の１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃで所望により置換されていてよい。）であり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルカルバモイル、シアノ、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を含む飽和単環式環であり、ここで、この飽和単環式環は、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてよく；モノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルカルバモイル基の各Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−２−アルキルアミノまたはＣ１−２−アルコキシで所望により置換されていてよく；
【００５５】
Ｒ４は、イミダゾール基、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を含む飽和単環式環であり、ここで、この飽和単環式環はＣ１-４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−飽和ヒドロカルビルまたは基Ｒ３で所望により置換されていてよく（ただし、Ａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃＳＯ２であるとき、Ｒ２は水素以外であり；Ａが結合であるとき、Ｒ２は水素またはＣ１−４−アルキル以外である。）；
（ただし、Ｅが、ＶおよびＷが双方ともＣＨである基Ｅ１であり、かつ、Ａ−Ｒ２が、メチルスルホニル、モルホリニルメチル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−アルコキシカルボニル−４−ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ−アルキルピペラジニルから選択されるパラ−置換基、またはメタ−モルホリニルメチル置換基である化合物は除く。）；そして
基Ｅ２において
ＡおよびＲ２は、Ｅ１に関して定義された通りであり；
ｑは、０または１であり；
Ｔは、ＮまたはＣＨであり；
Ｕは、０、１または２個の窒素環員を含む５員または６員の芳香環であり；
Ｂは、結合またはベンジルもしくはピリジルメチル基であり（ここで、部分Ａ−Ｒ２は、該ベンジルもしくはピリジルメチル基の芳香環と結合している。）；そして
基Ｅ３において
Ｚは、ＣまたはＮであり；
ＺがＮであるとき、Ｒ５は存在せず、ＺがＣであるとき、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、または基Ｅ１に関して定義されたような基Ａ−Ｒ２であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたは基Ｅ１に関して定義されたような基Ａ−Ｒ２であるか（ただし、Ｒ５およびＲ６の一方のみが基Ａ−Ｒ２であり得る。）；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む６員の非芳香族複素環式環を形成し、この複素環式環はＣ１−４アルキルで所望により置換されていてよく；そして
基Ｅ４において
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル基である。）である。］
で示される化合物またはその塩、互変異性体、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００５６】
本発明はまた、とりわけ下記を提供する。
サクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ４）またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３により仲介される病状または状態の予防または処置に使用するための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例。
【００５７】
サクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ４）またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３により仲介される病状または状態の予防または処置のための方法であって、それを必要とする対象に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例を投与することを含む、方法。
【００５８】
サクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ４）またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３により仲介される病状または状態を緩和するか、または罹患率を軽減する方法であって、それを必要とする対象に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例を投与することを含む方法。
【００５９】
哺乳動物において異常な細胞増殖を含むか、または異常な細胞増殖から起こる疾患または状態を処置する方法であって、該哺乳動物に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
【００６０】
哺乳動物において異常な細胞増殖を含むか、または異常な細胞増殖から起こる疾患または状態を緩和するか、または罹患率を軽減する方法であって、該哺乳動物に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
【００６１】
哺乳動物において異常な細胞増殖を含むか、または異常な細胞増殖から起こる疾患または状態を処置する方法であって、該哺乳動物に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例をｃｄｋキナーゼ（ｃｄｋ４など）活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
【００６２】
哺乳動物において異常な細胞増殖を含むか、または異常な細胞増殖から起こる疾患または状態を緩和するか、または罹患率を軽減する方法であって、その哺乳動物に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例をｃｄｋキナーゼ（ｃｄｋ４など）活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
【００６３】
サイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼを本明細書で定義される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物またはそのサブグループもしくは例と接触させることを含む方法。
【００６４】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例を用い、細胞過程（例えば、細胞分裂）の活性を阻害することにより、サクリン依存性キナーゼを調節する方法。
【００６５】
本明細書に記載の病状の予防または処置に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例。
【００６６】
本明細書で定義されるいずれか１以上の使用のための薬剤の製造を目的とした、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例の使用。
【００６７】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例と薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【００６８】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例と薬学的に許容される担体を経口投与に適する形態で含む、医薬組成物。
【００６９】
医薬に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例。
【００７０】
サイクリン依存性キナーゼにより仲介される病状または状態の診断および処置のための方法であって、（ｉ）患者が罹患している、または罹患する可能性のある疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるか否かを決定するために患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または状態にそのような感受性があることが示されたとき、その後、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例を患者に投与することを含む方法。
【００７１】
スクリーニングされ、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物による処置に感受性があると考えられる疾患または状態に罹患している、または罹患するリスクがあると決定された患者における病状または状態の処置または予防を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例の使用。
【００７２】
哺乳動物において腫瘍増殖を阻害するのに使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例。
【００７３】
腫瘍細胞の増殖（例えば、哺乳動物における）を阻害するのに使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例。
【００７４】
哺乳動物（例えば、ヒト）において腫瘍増殖を阻害する方法であって、その哺乳動物（例えば、ヒト）に有効に腫瘍増殖を阻害する量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例を投与することを含む、方法。
【００７５】
腫瘍細胞（例えば、ヒトなどの哺乳動物に存在する腫瘍細胞）の増殖を阻害する方法であって、それらの腫瘍細胞を、有効に腫瘍細胞増殖を阻害する量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例と接触させることを含む方法。
【００７６】
Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の上方制御（例えば、サイクリンＤの過剰発現、ＣＤＫ４の突然変異、ｐＲｂの突然変異または枯渇、ｐ１６−ＩＮＫ４の欠損、ｐ１６の突然変異、欠損またはメチル化によるか、あるいはＣＤＫ４／６キナーゼの上流事象の活性化、例えば、Ｒａｓの突然変異もしくはＲａｆの突然変異またはＨｅｒ−２／Ｎｅｕなどの受容体の機能亢進もしくは過剰発現による）を特徴とする疾患または状態の予防または処置を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例の使用。
【００７７】
Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の上方制御（例えば、サイクリンＤの過剰発現、ＣＤＫ４の突然変異、ｐＲｂの突然変異または枯渇、ｐ１６−ＩＮＫ４の欠損、ｐ１６の突然変異、欠損またはメチル化によるか、あるいはＣＤＫ４／６キナーゼの上流事象の活性化、例えば、Ｒａｓの突然変異もしくはＲａｆの突然変異またはＨｅｒ−２／Ｎｅｕなどの受容体の機能亢進もしくは過剰発現による）を特徴とする癌の予防または処置を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例の使用。
【００７８】
Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の異常（例えば、サイクリンＤの過剰発現、ＣＤＫ４の突然変異、ｐＲｂの突然変異または枯渇、ｐ１６−ＩＮＫ４の欠損、ｐ１６の突然変異、欠損またはメチル化によるか、あるいはＣＤＫ４／６キナーゼの上流事象の活性化、例えば、Ｒａｓの突然変異もしくはＲａｆの突然変異またはＨｅｒ−２／Ｎｅｕなどの受容体の機能亢進もしくは過剰発現による）を有する下位集団から選択される患者における癌の予防または処置を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＸＸＸ）の化合物またはそのサブグループもしくは例の使用。
【００７９】
Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の異常（例えば、サイクリンＤの過剰発現、ＣＤＫ４の突然変異、ｐＲｂの突然変異または枯渇、ｐ１６−ＩＮＫ４の欠損、ｐ１６の突然変異、欠損またはメチル化によるか、あるいはＣＤＫ４／６キナーゼの上流事象の活性化、例えば、Ｒａｓの突然変異もしくはＲａｆの突然変異またはＨｅｒ−２／Ｎｅｕなどの受容体の機能亢進もしくは過剰発現による）を有する下位集団の一部をなすと診断された患者における癌の予防または処置を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＸＸＸ）の化合物またはそのサブグループもしくは例の使用。
【００８０】
Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の上方制御（例えば、サイクリンＤの過剰発現、ＣＤＫ４の突然変異、ｐＲｂの突然変異または枯渇、ｐ１６−ＩＮＫ４の欠損、ｐ１６の突然変異、欠損またはメチル化によるか、あるいはＣＤＫ４／６キナーゼの上流事象の活性化、例えば、Ｒａｓの突然変異もしくはＲａｆの突然変異またはＨｅｒ−２／Ｎｅｕなどの受容体の機能亢進もしくは過剰発現による）を特徴とする疾患または状態の予防または処置のための方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例を投与することを含む方法。
【００８１】
Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の上方制御（例えば、サイクリンＤの過剰発現、ＣＤＫ４の突然変異、ｐＲｂの突然変異または枯渇、ｐ１６−ＩＮＫ４の欠損、ｐ１６の突然変異、欠損またはメチル化によるか、あるいはＣＤＫ４／６キナーゼの上流事象の活性化、例えば、Ｒａｓの突然変異もしくはＲａｆの突然変異またはＨｅｒ−２／Ｎｅｕなどの受容体の機能亢進もしくは過剰発現による）を特徴とする疾患または状態を緩和するか、または罹患率を軽減する方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例を投与することを含む方法。
【００８２】
癌に罹患している、または罹患が疑われる患者において癌を予防もしくは処置する（または緩和する、もしくは罹患率を軽減する）ための方法であって、（ｉ）患者がＤ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の異常（例えば、サイクリンＤの過剰発現、ＣＤＫ４の突然変異、ｐＲｂの突然変異または枯渇、ｐ１６−ＩＮＫ４の欠損、ｐ１６の突然変異、欠損またはメチル化によるか、あるいはＣＤＫ４／６キナーゼの上流事象の活性化、例えば、Ｒａｓの突然変異もしくはＲａｆの突然変異またはＨｅｒ−２／Ｎｅｕなどの受容体の機能亢進もしくは過剰発現による）を有するかどうかを決定するための診断試験を患者に行うこと、および（ｉｉ）患者がそのような異常を有した場合、その後、ＣＤＫ４キナーゼ阻害活性を有する本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例を患者に投与することを含む方法。
【００８３】
Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の上方制御（例えば、サイクリンＤの過剰発現、ＣＤＫ４の突然変異、ｐＲｂの突然変異または枯渇、ｐ１６−ＩＮＫ４の欠損、ｐ１６の突然変異、欠損またはメチル化によるか、あるいはＣＤＫ４／６キナーゼの上流事象の活性化、例えば、Ｒａｓの突然変異もしくはＲａｆの突然変異またはＨｅｒ−２／Ｎｅｕなどの受容体の機能亢進もしくは過剰発現による）を特徴とする病状または状態を予防もしくは処置する（または緩和する、もしくは罹患率を軽減する）ための方法であって、（ｉ）Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の上方制御に特徴的なマーカーを検出するための診断試験を患者に行うこと、および（ｉｉ）その診断試験がＤ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の上方制御を示した場合、その後、ＣＤＫ４キナーゼ阻害活性を有する本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例を患者に投与することを含む方法。
【００８４】
（ａ）サイクリンＤの過剰発現；および／または（ｂ）ＣＤＫ４の突然変異；および／または（ｃ）ｐＲｂの突然変異または枯渇；および／または（ｄ）ｐ１６−ＩＮＫ４の欠損；および／または（ｅ）ｐ１６の突然変異、欠損またはメチル化；および／または（ｆ）ＣＤＫ４／６キナーゼの上流事象の活性化、例えば、Ｒａｓの突然変異もしくはＲａｆの突然変異またはＨｅｒ−２／Ｎｅｕなどの受容体の機能亢進もしくは過剰発現）を特徴とする病状または状態を予防または処置する（または緩和する、もしくは罹患率を軽減する）ための方法であって、（ｉ）（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｅ）および／または（ｆ）に特徴的なマーカーを検出するための診断試験を患者に行うこと、および（ｉｉ）その診断試験が（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｅ）および／または（ｆ）を示した場合、その後、ＣＤＫ４キナーゼ阻害活性を有する本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例を患者に投与することを含む方法。
【００８５】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループもしくは例が、本明細書に記載のいずれか１以上の診断試験によってこのような化合物による処置に感受性があるはずの疾患または状態を有すると特定された患者の下位集団に（例えば、治療上有効な量で）投与される、処置方法、医学的使用または使用のための化合物。
上記で示された、また、本明細書の他所に記載されるいずれかの使用および方法のための、本明細書で定義される化合物。
【００８６】
一般的好適例および定義
この節では、本明細書の他の全ての節と同様に、他に特に断りのない限り、式（Ｉ）の化合物についての言及は、本明細書で定義される式（Ｉ）の全てのサブグループを含み、「サブグループ」とは、本明細書で定義される全ての好適例、態様、例および特定の化合物を含む。
【００８７】
さらに、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループについての言及は、後述されるようなその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび保護形態、好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含む。
【００８８】
次の一般好適例および定義は、他に特に断りのない限り、Ｅ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ａ、Ｂ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＺおよびＲ１〜Ｒ７の各々、ならびにそれらの種々のサブグループ、下位定義、例および態様に当てはまる。
【００８９】
本明細書において式（Ｉ）に対する言及はいずれも、他に特に断りのない限り、式（Ｉ）の範囲内の化合物およびそのサブグループ、ならびにその好適例および例についても当てはまるものと見なされる。
【００９０】
本明細書において「炭素環式」基および「複素環式」基とは、他に特に断りのない限り、芳香族環系と非芳香族環系の双方を含む。従って、例えば、「炭素環式基および複素環式基」とは、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和炭素環系および複素環系を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より一般的には３〜７、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より一般的には９または１０環員を含むものがある。
【００９１】
炭素環式基または複素環式基は５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香族性を有する複素環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは１以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換型であっても、１以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１以上の基Ｒ１５で置換されていてもよい。
【００９２】
「非芳香族基」とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系および複素環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、環系が１を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」および「飽和」とは、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。シクロアルケニル基のさらなる例として、シクロヘキセニルがある。
【００９３】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員の単環式環であるか、または縮合５員環および６員環、または２つの縮合６員環から、またはさらなる例としては、２つの縮合５員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。一般に、ヘテロアリール環は、３個までのヘテロ原子、より一般的には２個までのヘテロ原子、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一態様によれば、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、環のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は５個未満である。
【００９４】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【００９５】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００９６】
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選択される基であり得る。
ａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環；
ｂ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環；
ｃ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環；
ｄ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環；
ｅ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環；
ｆ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環；
ｇ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環；
ｈ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｉ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｊ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環；
ｋ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環；
ｌ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環；
ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環；
ｎ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル；および
ｏ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【００９７】
二環式ヘテロアリール基の１つのサブグループは、上記の（ａ）〜（ｅ）および（ｇ）〜（ｏ）からなる。
【００９８】
別の５員環と縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。
【００９９】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。
【０１００】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【０１０１】
ヘテロアリール基の１つのサブグループとしては、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズフラニル、ベンズチエニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基が含まれる。
【０１０２】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【０１０３】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【０１０４】
非芳香族複素環式基の例としては、３〜１２環員、一般に４〜１２環員、より一般的には５〜１０環員基を有する非置換の、または置換型（１以上のＲ１０基による）の複素環式基を含む。このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、一般に窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員（より一般的には１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員）を有する。
【０１０５】
硫黄が存在するとき、隣接する原子および基の性質が許せば、硫黄は−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−として存在してもよい。
【０１０６】
これらの複素環式基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリン、ならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）を含み得る。複素環式基のさらなる例としては、環状尿素部分（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）を含むものがある。
【０１０７】
複素環式基のあるサブセットでは、複素環式基は、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含む。
【０１０８】
単環式非芳香族複素環式基の例として、５員、６員および７員の単環式複素環式基が挙げられる。特定の例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）が挙げられる。さらなる例としては、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）が挙げられる。なおさらなる例としては、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾ  
【０１０９】
非芳香族複素環式基の１つの好ましいサブセットは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、およびＮ−アルキルピペリジンなどの飽和基からなる。
【０１１０】
非芳香族複素環式基の別のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）からなる。
【０１１１】
複素環式基のある特定のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、および場合によりチオモルホリンからなる。
【０１１２】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロヘキシルおよびシクロペンチルなどのシクロアルカン基、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【０１１３】
好ましい非芳香族炭素環式基は単環式環であり、最も好ましくは飽和単環式環である。
【０１１４】
典型的な例は、３員、４員、５員および６員の飽和炭素環式環、例えば、所望により置換されていてよいシクロペンチルおよびシクロヘキシル環である。
【０１１５】
非芳香族炭素環式基の例の１つのサブセットは、非置換の、または置換型（１以上のＲ１０基による）の単環式基、特に、飽和単環式基、例えば、シクロアルキル基を含む。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、より一般にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特に、シクロヘキシルが挙げられる。
【０１１６】
非芳香族環式基のさらなる例としては、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンなどの架橋環系が挙げられるが、このような架橋環系は一般にあまり好ましくない。［架橋環系」とは、２つの環が３個以上の原子を共有している環系を意味する（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131−133, 1992参照）。架橋環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。架橋環系の特定の例は、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル基である。
【０１１７】
本明細書において炭素環式基および複素環式基に関して、この炭素環式環または複素環式環は、特に断りのない限り、非置換型であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基｛ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で所望により置換されていてよい｝から選択される１以上の置換基Ｒ１０で置換されており；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０１１８】
置換基Ｒ１０が炭素環式基または複素環式基を含んでなるか、または含むとき、該炭素環式基または複素環式基は非置換型であってもよいし、またはそれ自体、１以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、このようなさらなる置換基Ｒ１０は炭素環式基または複素環式基を含んでよく、これらは一般にそれ自体さらに置換されていない。式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループでは、該さらなる置換基は炭素環式基または複素環式基を含まず、それ以外は、Ｒ１０の定義において上記で挙げた基から選択される。
【０１１９】
これらの置換基Ｒ１０は、多くても２０個の非水素原子、例えば、１５個の非水素原子、例えば、多くても１２個、または１１個、または１０個、または９個、または８個、または７個、または６個、または５個の非水素原子を含むように選択することができる。
【０１２０】
これらの炭素環式基および複素環式基が、同じまたは隣接する環原子上に１対の置換基を有するとき、その２つの置換基は環式基を形成するように連結していてもよい。従って、２つの隣接するＲ１５基は、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と一体となって、５員のヘテロアリール環、または５員もしくは６員の非芳香族炭素環式環または複素環式環を形成していてもよく、ここで、該ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を３個まで含む。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は１以上のヘテロ原子および所望により置換されていてよいアルキレン基を介して連結し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。
【０１２１】
このような連結置換基の例としては、
【化３】
2009543771.tif 000005
が挙げられる。
【０１２２】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素は特に好ましい。
【０１２３】
上記式（Ｉ）で表され、また、以下で使用される化合物の定義において、「ヒドロカルビル」とは、他に特に断りのない限り、全て炭素の主鎖を有する脂肪族基、脂環式基および芳香族基を含む一般用語であり、他に特に断りのない限り、炭素原子と水素原子からなる。
【０１２４】
本明細書で定義されるような特定の場合では、炭素主鎖を形成する１以上の炭素原子は明示された原子または原子群により置換されていてもよい。
【０１２５】
ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換型であっても、または記載のように、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および好適例は、他に特に断りのない限り、式（Ｉ）の化合物についての種々の置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【０１２６】
本明細書において接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である。）は、所与の基における炭素原子の数を示す。従って、Ｃ１−４ヒドロカルビル基は１〜４個の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含むなどである。
【０１２７】
好ましい非芳香族ヒドロカルビル基はアルキルおよびシクロアルキル基などの飽和基である。
【０１２８】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、他に特に断りのない限り、８個までの炭素原子を有することができる。１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基またはＣ２−３ヒドロカルビル基またはＣ２−４ヒドロカルビル基）のようなＣ１−６ヒドロカルビル基があり、具体例は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選択されるいずれかの個々の値または値の組合せである。
【０１２９】
「アルキル」は、直鎖および分枝鎖の双方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基またはＣ２−３アルキル基またはＣ２−４アルキル）のようなＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１３０】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜８個までの炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【０１３１】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−４アルケニル基のようなＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
【０１３２】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【０１３３】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内で、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−４アルキニル基のようなＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【０１３４】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニルが挙げられる。
【０１３５】
シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、炭素環式アラルキル基、アラルケニル基およびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル基およびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【０１３６】
本明細書においてＣ１−４飽和ヒドロカルビルとは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルおよびシクロアルキル基を含む。この定義内で、特定のＣ１−４飽和ヒドロカルビル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルである。
【０１３７】
ヒドロカルビル基が存在し、記載されているときは、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２（一般に３〜１０、より一般的には５〜１０）の環員を有する単環もしくは二環炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で所望により置換されていてよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。従って、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一態様では、好ましい置換基としては、３〜７環員、より一般的には３、４、５または６環員を有する単環炭素環式基および複素環式基が挙げられる。
【０１３８】
記載のように、ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（式中、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義された通りであり、ただし、ヒドロカルビル基の少なくとも１つの炭素原子は残っている）で所望により置換されていてよい。例えば、ヒドロカルビル基の１個、２個、３個または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つで置換されていてもよく、置換する原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置換される直鎖または主鎖炭素原子の数は、それらを置換する基の直鎖または主鎖原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が上記で定義された置換原子または基で置換されている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＣがＯまたはＳで置換）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（ＣがＸ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１で置換）、スルホンおよびスルホキシド（ＣがＳＯまたはＳＯ２で置換）、アミン（ＣがＮＲｃで置換）が挙げられる。さらなる例としては、尿素、カーボネート、およびカルバメート（Ｃ−Ｃ−ＣがＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置換）が挙げられる。
【０１３９】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合する窒素原子と一緒に、かつ、場合によって窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一緒に、連結して４〜７環員、より一般的には５〜６環員の環系を形成してもよい。
【０１４０】
本明細書において「アザ−シクロアルキル」とは、１個の炭素環員が窒素原子により置換されているシクロアルキル基を意味する。よって、アザ−シクロアルキル基の例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。本明細書において「オキサ−シクロアルキル」とは、１個の炭素環員が酸素原子により置換されているシクロアルキル基を意味する。よって、オキサ−シクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。同様に、「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」および「アザ−オキサ−シクロアルキル」とは、それぞれ、２個の炭素環員が２個の窒素原子により、または２個の酸素原子により、または１個の窒素原子と１個の酸素原子により置換されているシクロアルキル基を意味する。よって、オキサ−Ｃ４−６シクロアルキル基には、３〜５個の炭素環員と１個の酸素環員が存在する。例えば、オキサ−シクロヘキシル基は、テトラヒドロピラニル基である。
【０１４１】
本明細書において定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分または複素環部分に存在する置換基に関してか、または式（Ｉ）での化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＯ２（ここで、Ｒｃ、上記で定義された通りである。）から選択される化合物が含まれる。
【０１４２】
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは３〜１２（一般に３〜１０、より一般的には５〜１０）環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに上記で定義されたように場合によって置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基から選択される基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式基および複素環式基の例は上記で示した通りである。
【０１４３】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基であるとき、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ）およびシクロアルキルアルコキシ(cycloalkyalkoxy)（例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ）といった飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【０１４４】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義した種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）または環式基（例えば、上記で定義したシクロアルキル基または非芳香族複素環式基）で置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基の例は、その複素環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より一般にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
【０１４５】
アルコキシ基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの単環式基、ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそのＮ−置換誘導体により置換されていてもよい。特定の例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０１４６】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基であるとき、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義した通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の特定の例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記で定義した種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（特定の例としては、ブロモエチル、クロロエチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる）、またはヒドロキシで置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−８アシルオキシで置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシで置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルの場合のメトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記で定義したシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【０１４７】
環式基で置換されたアルキル基の特定の例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より一般にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義したそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０１４８】
アリール基またはヘテロアリール基で置換されたアルキル基の特定の例としては、ベンジルおよびピリジルメチル基が挙げられる。
【０１４９】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるときのＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または場合によりＮ−置換されたピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０１５０】
Ｒａ−Ｒｂ基の例としては、ＲａがＳＯ２であるとき、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。特定の例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０１５１】
ＲａがＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば、水素または所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基または複素環式基であってよい。ＲａがＮＲｃであるときのＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【０１５２】
Ｅ、Ｅ１、Ｅ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＲ１〜Ｒ４の具体的態様および好適例
Ｒ１
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、所望により置換されていてよい単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基である。
【０１５３】
この単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基は一般に、５〜１０環員を有し、このような基の例は上記の一般的好適例の節に示されている。
【０１５４】
単環式アリールおよびヘテロアリール基は５員および６員であり、二環式アリールおよびヘテロアリール基は一般に９または１０環員を有する。
【０１５５】
好ましいアリールおよびヘテロアリール基は、フェニル、ピリジル（例えば、４−ピリジル）およびピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）基である。
【０１５６】
アリールおよびヘテロアリール基の任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキルおよびシアノから選択され、ここで、このＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基はそれぞれＣ１−２アルコキシまたは１個以上のハロゲン原子で場合によりさらに置換されていてもよい。
【０１５７】
炭素環式基および複素環式基がその環原子に１対のアルコキシ置換基を有するとき、この２つの置換基は連結して環式基を形成していてもよい。従って、例えば、この２つのアルコキシ基は連結してエチレンジオキシ基またはメチレンジオキシ基を形成していてもよい。
【０１５８】
より詳しくは、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され得る。
【０１５９】
Ｒ１が単環式アリール（すなわち、フェニル）基であるとき、このアリール基は一般に非置換型であるか、または１、２もしくは３個の置換基で置換されている。これらの置換基は環の２位、３位、４位または６位に存在し得る。例としては、フェニル基Ｒ１は、２−一置換、３−一置換、４−一置換、２，６−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，３，５−三置換、２，３，６−三置換または２，４，６−三置換され得る。より詳しくは、フェニル基Ｒ１は、フッ素および塩素から選択される置換基で２位において一置換、または２位と６位において二置換され得る。
【０１６０】
一態様では、Ｒ１は非置換フェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニルから選択される。
【０１６１】
特定の基Ｒ１は２，６−ジフルオロフェニルおよび２，６−ジクロロフェニルである。
【０１６２】
部分Ｒ１ＣＯにおける基Ｒ１の例を下表１に示す。
【表１】
2009543771.tif 000006
【表２】
2009543771.tif 000007
【表３】
2009543771.tif 000008
【表４】
2009543771.tif 000009
【表５】
2009543771.tif 000010
【０１６３】
特定の基Ｒ１ＣＯは、基ＡＡ〜ＢＥおよびＢＨ〜ＤＡである。
【０１６４】
特定の基Ｒ１ＣＯは、基ＡＬ、ＢＬおよびＢＰである。
【０１６５】
特定の基Ｒ１ＣＯは、基ＡＬおよびＢＬである。
【０１６６】
特定の基Ｒ１ＣＯは、基ＢＧである。
【０１６７】
Ｅ
一態様では、Ｅは基Ｅ１である。
【０１６８】
別の態様では、Ｅは基Ｅ２である。
【０１６９】
さらなる態様では、Ｅは基Ｅ３である。
【０１７０】
別の態様では、Ｅは基Ｅ４である。
【０１７１】
さらなる態様では、Ｅは基Ｅ１、Ｅ２およびＥ３から選択される。
【０１７２】
Ｅ１
基Ｅ１において、
ｎは、０または１であり；
Ｖは、ＮまたはＣＨであり；
Ｗは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−Ａ−Ｒ２である。ただし、ｎが０であるとき、ＷはＣ−Ａ−Ｒ２であり、ｎが１であるとき、ＷはＣＨまたはＮであり、また、ＶがＣＨであるとき、ＷはＮでない。
【０１７３】
一態様では、ＶはＮであり、ＷはＣＨ、Ｃ−Ａ−Ｒ２またはＮである。この態様の範囲内で、化合物の特定のサブグループは、ＷがＣＨまたはＣ−Ａ−Ｒ２である基である。
【０１７４】
ある特定の態様では、ＶはＮであり、ＷはＣＨであり、ｎは１である。
【０１７５】
別の態様では、ＶはＣＨであり、ＷはＣＨであり、ｎは１である。本態様では、Ｅが基Ｅ１（ここで、ＶおよびＷは双方ともＣＨであり、Ａ−Ｒ２は、モルホリニルメチル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−アルコキシカルボニル−４−ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ−アルキルピペラジニルまたはメタ−モルホリニルメチル置換基から選択されるパラ−置換基である。）である化合物は除かれる。
【０１７６】
Ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、ここで、Ｒｃは水素または飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルであり、Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０１７７】
より好ましくは、Ａは結合、ＯまたはＮＲｃである。
【０１７８】
１つの化合物群では、Ａは結合である。
【０１７９】
別の化合物群では、ＡはＯである。
【０１８０】
Ｒ２は、水素、飽和Ｃ１−４−ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、基Ａｌｋ−Ｒ３、基Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ３、基Ａｌｋ−ＮＲｃ−Ａｌｋ−Ｒ３または基（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４（ｐは０、１、２または３である。）である。
【０１８１】
ＥがＥ１である化合物は、Ａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃＳＯ２であるとき、Ｒ２は水素以外であるという条件；およびＡが結合であるとき、Ｒ２は水素またはＣ１−４−アルキル以外であるという条件に従う。
【０１８２】
ある特定の化合物群では、Ｒ２は基（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４（ｐは０、１、２または３である。）である。好ましくは、ｐは０、１または２である。一態様では、ｐは０である。別の態様では、ｐは１である。さらなる態様では、ｐは２である。
【０１８３】
別の化合物群では、Ｒ２は水素、非置換飽和Ｃ１−４−ヒドロカルビル（特に、非置換Ｃ１−４−アルキル）、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、基Ａｌｋ−Ｒ３、基Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ３、基Ａｌｋ−ＮＲｃ−Ａｌｋ−Ｒ３または基（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４（ｐは０、１、２または３である。）である。
【０１８４】
Ａｌｋは、Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキレン基（ヒドロキシまたは、ハロゲンで所望により置換されていてよく、このアルキレン基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃで所望により置換されていてよい。）である。
【０１８５】
より一般には、このアルキレン鎖Ａｌｋは全て炭素の主鎖であるとき、すなわち、どの炭素原子もＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃで置換されていないとき、このアルキレン鎖は一般に、１、２または３個の炭素原子、例えば、２または３個の炭素原子である。
【０１８６】
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルカルバモイル、シアノ、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を含む飽和単環式環であり、ここで、この飽和単環式環はＣ１−４アルキルで所望により置換されていてよく；このモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルカルバモイル基の各Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−２−アルキルアミノまたはＣ１−２−アルコキシで所望により置換されていてよい。
【０１８７】
Ｒ３の特定の例は、ヒドロキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノである。
【０１８８】
Ｒ４は、イミダゾール基、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を含む飽和単環式環であり、ここで、この飽和単環式環はＣ１-４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−飽和ヒドロカルビルまたは基Ｒ３で所望により置換されていてよく；ただし、Ａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃＳＯ２であるとき、Ｒ２は水素以外であり；Ａが結合であるとき、Ｒ２は水素またはＣ１−４−アルキル以外である。
【０１８９】
一態様では、Ｒ４は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含む飽和単環式環であり、この飽和単環式環はＣ１-４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルまたは基Ｒ３で所望により置換されていてよい。
【０１９０】
特定の飽和単環式環は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびピロリジンであり、それぞれ場合により本明細書で定義されるように置換されていてもよい。
【０１９１】
一態様では、Ｒ４は、場合によりＣ１-４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノで置換されていてもよいピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンである。部分Ａ−Ｒ２は、ＶおよびＷを含む芳香環上のメタ位またはパラ位のいずれかに存在することができる。好ましくは、部分Ａ−Ｒ２はパラ位に存在し、すなわち、Ｅ１は
【化４】
2009543771.tif 000011
で示される形態を有する。
【０１９２】
基Ａ−Ｒ２の特定の例としては、Ａが結合であり、Ｒ２が基（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４（ｐは０であり、Ｒ４は上記で定義された通り）である。
【０１９３】
基Ａ−Ｒ２のさらなる特定の例は、基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］であり、ここで、［ｓｏｌ］は以下の基：
【化５】
2009543771.tif 000012
から選択され、ここで、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；Ｒ１３はＣ１−６アルキルである。
【０１９４】
基［ｓｏｌ］のさらなる特定の例は以下の基：
【化６】
2009543771.tif 000013
から選択される。
【０１９５】
一態様では、Ｒ１１およびＲ１２はメチルである。別の態様では、ｎは２または３である。
【０１９６】
さらなる態様では、Ｅ１は
【化７】
2009543771.tif 000014
［式中、
Ａ’は、結合、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ２ａは、基Ａｌｋ−Ｒ３、基Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ３、基Ａｌｋ−ＮＲｃ−Ａｌｋ−Ｒ３、または基（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４（ｐは０、１、２または３）であり、ここで、
Ａｌｋ、Ｒ３およびＲ４は上記で定義された通りである。］
で示される形態を有する。
【０１９７】
この態様の範囲内で、化合物の特定のサブグループは、
（ｉ）Ａ’が結合であり、Ｒ２ａが基Ａｌｋ−Ｒ３ａ、基Ａｌｋ−ＮＨ−Ａｌｋ−Ｒ３ａおよび基（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４から選択され；ｐが０、１、２または３であり；Ｒ３ａがヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１-４−アルキルアミノであり；このモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノの各Ｃ１−４アルキル基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで所望により置換されていてよく；Ｒ４が前記で定義された通りであるもの；および
（ｉｉ）Ａ’がＯまたはＮＨであり、Ｒ２ａが基Ａｌｋ’−Ｒ３ａおよび基（ＣＨ２）ｐ’−Ｒ４ａから選択され；ｐ’が２または３であり；Ａｌｋ’が直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルキレン基（より一般には、Ｃ２−４アルキレン基）であり；Ｒ３ａがヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノであり；このモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノの各Ｃ１−４アルキル基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで所望により置換されていてよく；そして、Ｒ４ａがピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環であり、この各ピロリジン(pyrroline)、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリン環が、Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１-４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノで所望により置換されていてよいもの
である。
【０１９８】
上記サブグループ（ｉ）の範囲内で、好ましい化合物の１つのサブセットは、Ｒ２ａが基Ａｌｋ−Ｒ３ａ、基Ａｌｋ−ＮＨ−Ａｌｋ−Ｒ３ａおよび基（ＣＨ２）ｐ”−Ｒ４ａから選択され；ｐ”が０または１であり；Ｒ３ａがヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノであり、ここで、このモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノの各Ｃ１−４アルキル基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで所望により置換されていてよく；Ｒ４ａがピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環であり、この各ピロリジン(pyrroline)、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリン環が、Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１-４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノで所望により置換されていてよい化合物からなる。
【０１９９】
このサブセットの範囲内で、より好ましい化合物としては、Ｒ２ａが基Ａｌｋ−Ｒ３ａａ、基Ａｌｋ−ＮＨ−Ａｌｋ−Ｒ３ａａおよび基（ＣＨ２）ｐ”−Ｒ４ａａから選択され；ｐ”が０または１であり；Ｒ３ａａがヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−２−アルキルアミノであり、このモノ−もしくはジ−Ｃ１−２−アルキルアミノの各Ｃ１−２アルキル基はヒドロキシで所望により置換されていてよく；Ｒ４ａａがピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環であり、この各ピロリジン(pyrroline)、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリン環が、Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２-３−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−２−アルキルアミノで所望により置換されていてよい化合物が含まれる。
【０２００】
上記サブグループ（ｉｉ）の範囲内で、好ましい化合物の１つのサブセットは、Ａ’がＯまたはＮＨであり、Ｒ２ａが基Ａｌｋ’−Ｒ３ａである化合物からなる。このサブセットの範囲内で、好ましい基Ｒ３ａは、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノであり、好ましい基Ａｌｋ’はエチレンおよびプロピレンである化合物からなる。
【０２０１】
基Ｅ１の特定の例を下表２に示す。アスタリスクは、ＮＨ−ＣＯ−ピラゾール部分との結合点を示す。
【表６】
2009543771.tif 000015
【０２０２】
一態様では、基Ｅ１は基Ｆ１〜Ｆ６から選択される。別の態様では、基Ｅ１は基Ｆ７〜Ｆ１５から選択される。
【０２０３】
Ｅ２
Ｅ２において、ＡおよびＲ２ならびにその例およびサブグループは、Ｅ１に関して定義された通りである。
【０２０４】
整数ｑは０または１である。一態様では、ｑは１である。別の態様では、ｑは０である。
【０２０５】
部分Ｔを含む６員環では、ＴはＮまたはＣＨであり得る。一態様では、ＴはＮである。別の態様では、ＴはＣＨである。
【０２０６】
環Ｕは、０、１または２個の窒素環員、より好ましくは、１個の窒素環員を含む５員または６員の芳香環である。よって、環Ｕはピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾールまたはピラゾール基であり得る。
【０２０７】
ある特定の化合物セットでは、環Ｕと、Ｔを含む結合環とは、一体となってインドールまたはアザインドール基を形成している。
【０２０８】
基Ｅ２において、Ｂは結合またはベンジルもしくはピリジルメチル基であり、ここで、部分Ａ−Ｒ２はこのベンジルまたはピリジルメチル基の芳香環と結合している。環Ｕと、Ｔを含む結合環とが一体となってインドールまたはアザインドール基を形成するとき、部分Ｂは一般にこのインドールまたはアザインドールの５員環の窒素原子と結合している。
【０２０９】
式Ｅ２において、ｑは０または１であり、すなわち、ベンジルまたはピリジルメチル基は非置換であるか、または基Ａ−Ｒ２で一置換されているかのいずれかである。基Ａ−Ｒ２の特定のサブグループ、例および好適例は、上記でＥ１に関して定義された通りであり得る。
【０２１０】
Ｅ３
基Ｅ３において、ＺはＣまたはＮであり；
ＺがＮであるとき、Ｒ５は存在せず、ＺがＣであるとき、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはＥ１に関して定義されたような基Ａ−Ｒ２であり；
Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはＥ１に関して定義されたような基Ａ−Ｒ２である。ただし、Ｒ５およびＲ６の一方のみが基Ａ−Ｒ２であり得るか；
または、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する炭素原子と一体となって、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む６員非芳香族複素環式環を形成し、この複素環式環はＣ１−４アルキルで所望により置換されていてよい。
【０２１１】
化合物の１つのサブセットにおいて、ＺはＣであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は基Ａ−Ｒ２である。
【０２１２】
化合物の別のサブセットにおいて、ＺはＣであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ５は基Ａ−Ｒ２である。
【０２１３】
化合物のさらなるサブセットにおいて、ＺはＮであり、Ｒ５は存在せず、Ｒ６は基Ａ−Ｒ２である。
【０２１４】
化合物の別のサブセットにおいて、ＺはＣであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである。
【０２１５】
化合物の前記３つのサブセットの各々では、基Ａ−Ｒ２の特定のサブグループ、例および好適例は、上記でＥ１に関して定義された通りであり得る。１つの好ましい態様では、Ｒ２は基（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４であり、ｐは０、１、２または３である。好ましくは、ｐは０、１または２である。一態様では、ｐは０である。別の態様では、ｐは１である。さらなる態様では、ｐは２である。Ｐ基Ｒ４の特定の例は、ピペリジンおよびモルホリン基である。
【０２１６】
化合物のさらなるサブセットにおいて、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む６員の非芳香族複素環式環を形成し、この複素環式環はＣ１−４アルキルで所望により置換されていてよい。
【０２１７】
この６員の非芳香族複素環式環は好ましくは窒素環員を含み、このような環の一例はピペリジン環である。
【０２１８】
基Ｅ３の例は、下記の環系Ｇ１：
【化８】
2009543771.tif 000016
（式中、「アルキル」はメチル基などのＣ１−４アルキル基である。）
である。
【０２１９】
Ｅ４
Ｅ４において、Ｒ７はＣ１−４アルキル基であり、このような基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル基であり、メチルが特定の例である。
【０２２０】
さらなる態様では、Ｒ７は非置換Ｃ１−４アルキル基であり、このような基の例は、非置換メチル、非置換エチル、非置換ｎ−プロピル、非置換イソプロピルおよび非置換ｔｅｒｔ−ブチル基であり、非置換メチルが特定の例である。
【０２２１】
化合物の特定の好ましいサブグループ
好ましい化合物の１つのサブグループは、式（ＩＩ）：
【化９】
2009543771.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ａ、Ｒ２およびｎならびにそれらの好適例および例は、上記で示された通りである。）
で表すことができる。
【０２２２】
式（ＩＩ）の範囲内の化合物の１つの特定の群は、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2009543771.tif 000018
で表すことができる。式（ＩＩＩ）において、部分Ａ−Ｒ２はピリジン環の４位、５員または６位のいずれか１つと結合可能であり、水素原子（示されていない）は他の２つの位置と結合している。
【０２２３】
式（ＩＩＩ）の範囲内では、特定の化合物は式（ＩＶ）：
【化１１】
2009543771.tif 000019
（式中、ＹはＮもしくはＣＨ、または基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つが結合している炭素原子であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキルまたはシアノであり、このＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基はそれぞれＣ１−２アルコキシまたは１個以上のハロゲン原子で場合よりさらに置換されていてもよい。）
である。
【０２２４】
１つの化合物群では、Ｙは、それに結合されている水素原子か、またはＲ３、Ｒ４およびＲ５の１つのいずれかを有する炭素原子である。好ましい化合物は、ＹがＣＨであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ３およびＲ５がフェニル環の２位および６位と結合している化合物である。特に好ましい化合物は、フェニル環が２，６−ジフルオロフェニルまたは２，６−ジクロロフェニル(2,6−dichorophenyl)であるものである。
【０２２５】
式（ＩＶ）の範囲内の好ましい化合物の１つのサブセットにおいて、基Ａ−Ｒ２は、所望により置換されていてよい（例えば、非置換）ピペラジニル、所望により置換されていてよいピペリジニル（例えば、４−ジメチルアミノピペリジニル）またはモルホリニル基である。基Ａ−Ｒ２の特定の例は、表２に示されている。
【０２２６】
式（Ｉ）の範囲内の化合物の別のサブグループは、式（Ｖ）：
【化１２】
2009543771.tif 000020
で表すことができる。
【０２２７】
式（Ｖ）の範囲内で、化合物の１つの特定のサブグループは、式（ＶＩ）：
【化１３】
2009543771.tif 000021
（式中、Ｔ、Ｂ、ＡおよびＲ２は本明細書で定義される通りであり、ＹはＮもしくはＣＨ、または基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つが結合している炭素原子であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なり、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキルまたはシアノであり、ここで、このＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基はそれぞれＣ１−２アルコキシまたは１個以上のハロゲン原子で場合によりさらに置換されていてもよい。）
で表すことができる。
【０２２８】
好ましくは、部分Ｂ−Ａ−Ｒ２は、そのパラ位に環Ａ−Ｒ２を有するベンジルまたはピリジルメチル基である。基Ａ−Ｒ２の好適例および例は、上記でＥ１に関して示された通りである。
【０２２９】
式（Ｉ）の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、典型的には式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０２３０】
本発明の特定の化合物、以下の実施例で説明する。
【０２３１】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループについての言及は、例えば、後述するようなそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態；好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物；より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物も含む。
【０２３２】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩またはある場合には、有機塩基および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。このような塩は全て本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物についての言及は、それら化合物の塩形態も含む。
【０２３３】
本発明の塩は、PharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3−90639−026−8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載されている方法などの通常の化学法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を、水中または有機溶媒中、または両者の混合物中の適当な塩基または酸と反応させることにより製造することができ、一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。
【０２３４】
酸付加塩は、無機および有機双方の多様な酸で形成され得る。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレ酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂により形成された塩が挙げられる。
【０２３５】
塩の１つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成された塩からなる。
【０２３６】
塩の１つのサブグループは、塩酸、酢酸、メタンスルホン酸、アジピン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびＤＬ−乳酸から形成された塩からなる。
【０２３７】
塩の別のサブグループは、酢酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ＤＬ−乳酸塩、アジピン酸塩、Ｄ−グルクロン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩および塩酸塩からなる。
【０２３８】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物ならびにそのサブグループおよび例の液体（例えば、水性）組成物の製造に用いるために好ましい塩は、所与の液体担体（例えば、水）中の溶解度が１０ｍｇ／液体担体（例えば、水）ｍｌを超える、より典型的には１５ｍｇ／ｍｌを超える、好ましくは２０ｍｇ／ｍｌを超える塩である。
【０２３９】
本発明の一態様では、塩形態の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物ならびにそのサブグループおよび例を、１０ｍｇ／ｍｌを超える、典型的には１５ｍｇ／ｍｌを超える、好ましくは２０ｍｇ／ｍｌを超える濃度で含有する水溶液を含む医薬組成物が提供される。
【０２４０】
化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）を有するとき、塩は、好適な陽イオンを伴って形成できる。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸類に由来するのものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ３）４＋が挙げられる。
【０２４１】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に公知の方法に従ったアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内にある。
【０２４２】
本発明の化合物の塩形態は典型的には薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically acceptable salts”, J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1−19に述べられている。しかしながら、薬学的に許容されない塩も中間形態として製造されてよく、これらはその後薬学的に許容される塩へと変換することができる。このような薬学的に許容されない塩形態も、例えば本発明の化合物の精製または分離に有用であり得、本発明の一部をなす。
【０２４３】
また、アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物についての言及は、Ｎ−オキシドも含む。
【０２４４】
化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、１以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−オキシドを形成できる。Ｎ−オキシドの特定の例として、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドがある。
【０２４５】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で対応するアミンを処理することにより形成できる（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、L.W.Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509−514)の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０２４６】
式（Ｉ）の化合物は、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在することができ、式（Ｉ）の化合物には、このような形態の全てが含まれる。不明確とならないように、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在でき、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、他の全てのものがやはり式（Ｉ）に含まれる。
【０２４７】
例えば、式（Ｉ）の化合物において、ピラゾール環は以下の２つの互変異性型ＡおよびＢで存在することができる。便宜上、一般式（Ｉ）はＡ型を示すが、この式には双方の互変異性体型を含むものとみなされる。
【化１４】
2009543771.tif 000022
【０２４８】
互変異性型の他の例としては、例えば、ケト型、エノール型、およびエノラート型があり、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エタミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ−ニトロなどの場合がある。
【化１５】
2009543771.tif 000023
【０２４９】
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含み、かつ、２以上の光学異性体の形態で存在し得るとき、式（Ｉ）の化合物は、他に特に断りのない限り、その全ての光学異性型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体として、混合物（例えば、ラセミ混合物）または２以上の光学異性体として含む。
【０２５０】
これらの光学異性体はそれらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定することができるか、あるいは、それらの絶対的立体化学から、Cahn, Ingold and Prelog（Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley ＆ Sons, New York, 1992, pages 109−114参照、また、Cahn, Ingold ＆ Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385−415も参照）によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特徴付けることができる。
【０２５１】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）をはじめとするいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に公知のものである。
【０２５２】
キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体を、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりそのジアステレオ異性体を分離した後、それらの塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより、分離することができる。
【０２５３】
式（Ｉ）の化合物が２以上の光学異性形態で存在するとき、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在している組成物を提供する。一般的な一態様では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在することができる。
【０２５４】
本発明の化合物は、１以上の同位元素置換を有する化合物を含み、特定の元素は、その範囲内にその元素の全ての同位元素を含む。例えば、水素の場合、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素の場合は、それらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃと、１６Ｏおよび８Ｏを含む。
【０２５５】
これらの同位元素は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一態様では、これらの化合物は放射性同位体を含まない。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、別の態様では、これらの化合物は１以上の放射性同位元素を含んでもよい。このような放射性同位元素を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。
【０２５６】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステル、例えば、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルも、式（Ｉ）に包含される。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）を含む化合物が挙げられる。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）で表される。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０２５７】
また、式（Ｉ）には、化合物の多形相、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、または金属との錯体）、および化合物のプロドラッグが含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボで式（Ｉ）の生物有効化合物に変換される化合物を意味する。
【０２５８】
例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成でき、適当であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０２５９】
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル
（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；および
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル
（例えば、アシルオキシメチル；
アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
１−アセトキシエチル；
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；
１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル））
である。
【０２６０】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物を生じるか、またはさらなる化学反応により有効化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴの場合）を生じる化合物である。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０２６１】
生物活性
式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループはサイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。例えば、本発明の化合物はサイクリン依存性キナーゼ、特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９から選択される、より詳しくは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ９から選択されるサイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。
【０２６２】
好ましい化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ９、例えば、ＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２から選択される１以上のＣＤＫキナーゼを阻害する化合物である。
【０２６３】
本発明の化合物はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）に対しても活性を有する。
【０２６４】
ＣＤＫおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼを調節または阻害するそれらの活性の結果として、本発明の化合物は異常に分裂する細胞の細胞周期を停止させるか、またはその制御を回復させる手段を提供するのに有用であると期待される。よって、これらの化合物は癌などの増殖性疾患の処置または予防に有用であるものと考えられる。また、これらの化合物は、例えば、ウイルス感染、ＩＩ型またはインスリン依存性真性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、癲癇、アルツハイマー病などの神経変性疾患、運動神経疾患、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病、例えば、自己免疫疾患および神経変性疾患などの状態の処置に有用であるとも考えられる。
【０２６５】
本発明の塩が有用であると考えられる病状および状態の１つのサブグループは、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患からなる。
【０２６６】
ＣＤＫは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能を調節する役割を果たす。従って、ＣＤＫ阻害剤は、増殖、アポトーシスまたは分化に障害がある、癌などの疾患の処置に有用であり得る。特に、ＲＢ＋ｖｅ腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。ＲＢ−ｖｅ腫瘍もまた、ＣＤＫ阻害剤に感受性があり得る。
【０２６７】
阻害できる癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫のような結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫など）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮種；奇形癌；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０２６８】
これらの癌は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６から選択される１以上のサイクリン依存性キナーゼ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ５から選択される１以上のＣＤＫキナーゼ、例えば、ＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２の阻害に感受性のある癌であり得る。
【０２６９】
ある特定の癌がサイクリン依存性キナーゼ阻害剤による阻害に感受性があるものであるかどうかは、下記の実施例で示される細胞増殖アッセイの手段によるか、または「診断の方法」の標題で示される方法により決定することができる。
【０２７０】
ＣＤＫはまた、アポトーシス、増殖、分化および転写においても役割を果たすことが知られており、従って、ＣＤＫ阻害剤は、癌以外の以下の疾患の処置にも有用である：ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発現の予防；慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病；心血管系疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、卒中および再灌流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発またはアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性、鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患および癌性疼痛。
【０２７１】
また、いくつかのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、他の抗癌剤と組み合わせて使用できることが分かった。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールが、併用療法において他の抗癌剤とともに使用されてきた。
【０２７２】
従って、異常細胞増殖を含む疾患または状態を処置するための本発明の医薬組成物、使用または方法において、一態様では、異常な細胞増殖を含む疾患または状態は癌である。
【０２７３】
癌の一群には、ヒト乳癌（例えば、原発性乳房腫瘍、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳管癌、非類内膜性乳癌）、およびマントル細胞リンパ腫が含まれる。さらに、他の癌として、結腸直腸癌および子宮内膜癌がある。
【０２７４】
癌の別のサブセットには、リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫）が含まれる。
【０２７５】
１つの特定の癌は、慢性リンパ性白血病である。
【０２７６】
別の特定の癌は、マントル細胞リンパ腫である。
【０２７７】
また別の特定の癌は、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫である。
【０２７８】
癌の別のサブセットには、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌が含まれる。
【０２７９】
癌の別のサブセットには、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌および黒色腫が含まれる。
【０２８０】
癌、すなわち、ＣＤＫ４阻害活性を有する化合物が特定の治療利益となり得る癌のさらなるサブセットには、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉腫、神経膠腫、膵臓癌、頭部癌、頸部癌および乳癌、ならびにマントル細胞リンパ腫が含まれる。
【０２８１】
ＣＤＫ４阻害活性を有する化合物が特定の治療利益となり得る癌の別のサブセットには、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形性膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫が含まれる。
【０２８２】
本発明の化合物が処置に有用でありうる癌のさらなるサブセットには、肉腫、白血病、神経膠腫、家族性黒色腫および黒色腫が含まれる。
【０２８３】
本発明の化合物酸付加塩の、サイクリン依存性キナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害剤としての活性は、以下の実施例で示されるアッセイを用いて測定することができ、ある化合物により示される活性のレベルはＩＣ５０値として定義することができる。本発明の好ましい化合物は、１マイクロモル未満、より好ましくは０．１マイクロモルのＩＣ５０値を有する化合物である。
【０２８４】
本発明化合物の利点
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、先行技術の化合物の優る利点を有する。特に、本発明の好ましい化合物は、ＣＤＫ２よりもＣＤＫ４またはＣＤＫ６に選択性がある。好ましい化合物はＣＤＫ２よりもＣＤＫ４に対して１０〜３０倍の選択性を有する。
【０２８５】
かなりの証拠が、細胞増殖が制御を欠いている疾患におけるＤ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の調節不全を示唆している。いくつかのヒト腫瘍にはＲｂの欠損が見られるが、大多数の癌は野生型Ｒｂを保持している。サイクリンＤ１の過剰発現、ＣＤＫ４の突然変異、ｐＲｂの突然変異もしくは枯渇、またはｐ１６−ＩＮＫ４の欠損を含むこの経路の上方制御は、全ヒト腫瘍の９０％を超えるものに関係している。
【０２８６】
さらに、乳癌におけるＣＤＫ４／６キナーゼの上流事象の活性化、例えば、Ｒａｓ突然変異もしくはＲａｆ突然変異またはＨｅｒ−２／Ｎｅｕなどの受容体の機能亢進もしくは過剰発現も癌細胞の増殖に有利となり得る。
【０２８７】
癌遺伝学の分析は、制御を欠いた細胞増殖および腫瘍形成をもたらすＤ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路のいくつかの特定の異常を強調している。これらには、例えば黒色腫におけるｐ１６腫瘍抑制タンパク質の突然変異；例えばある範囲の肺癌におけるｐ１６腫瘍抑制タンパク質の欠失；ｐ１６のメチル化、例えば、肺癌、ｒａｓ変異細胞系統肺癌、膵臓癌および結腸直腸癌をもたらすｐ１６腫瘍抑制因子タンパク質の後成的修飾；例えば、乳癌、肺癌および多発性骨髄腫などのサイクリンＤの過剰発現が含まれる。選択的ＣＤＫ４阻害剤の利点は、Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の異常によって引き起こされるこれらの特定の癌を標的とすることであり得る。
【０２８８】
本発明の化合物のさらなる利点には、低Ｐ４５０親和性、および特に健康な細胞へのその低い作用による低毒性が含まれる。
【０２８９】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
この節では、他に特に断りのない限り、本願の他の全ての節と同様に、式（Ｉ）についての言及は、本明細書で定義されるその全てのサブグループおよび例も含む。
【０２９０】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の合成方法に従って、また、下記で示され、本発明者らのＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９（その内容は出典明示より本明細書の一部とされる。）に記載されている方法により、製造することができる。
【０２９１】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１で示される一連の反応により製造することができる。
【０２９２】
スキーム１で示される合成経路の出発物質は、４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｘ）であり、これは市販されているか、または対応する４−非置換ピラゾールカルボキシ化合物のニトロ化により製造することができる。
【化１６】
2009543771.tif 000024
【０２９３】
ニトロ−ピラゾールカルボン酸（Ｘ）は、酸触媒または塩化チオニルの存在下、エタノールなどの適当なアルコールと反応させることにより、対応するエステル（ＸＩ）、例えば、メチルまたはエチルエステル（このうちエチルエステルが示されている）へと変換される。この反応は、溶媒としてエステル化アルコールを用い、周囲温度で行うことができる。
【０２９４】
このニトロ−エステル（ＸＩ）は、ニトロ基をアミノ基に変換するための標準的な方法により、対応するアミン（ＸＩＩ）へと還元することができる。よって、例えば、このニトロ基は、パラジウム／炭素触媒上での水素化によりアミンへと還元することができる。この水素化反応は、エタノールなどの溶媒中、周囲温度で実施できる。
【０２９５】
得られたアミン（ＸＩＩ）は、トリエチルアミンなどの非干渉塩基の存在下で式Ｒ１ＣＯＣｌの酸塩化物と反応させることにより、アミド（ＸＩＩＩ）に変換させることができる。この反応は、ジオキサンなどの極性溶媒中、室温前後で行うことができる。この酸塩化物は、カルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈを塩化チオニルで処理することによるか、または触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で塩化オキサリルと反応させることによるか、この酸のカリウム塩を塩化オキサリルと反応させることにより製造することができる。
【０２９６】
上記の酸塩化物法を用いる代わりに、アミン（ＸＩＩ）を、ペプチド結合の形成に一般に用いられるタイプのアミドカップリング試薬の存在下で、カルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈと反応させることにより、アミド（ＸＩＩＩ）に変換することができる。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書ではＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ばれるが、当技術分野ではＥＤＣＩおよびＷＳＣＤＩとしても知られる）(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024−2034)と組み合わせて使用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０２９７】
カップリング反応は、一般にアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンなどの非水性非プロトン性溶媒中、または場合によって１以上の混和性補助溶媒を伴う水性溶媒中で実施される。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合（例えば、スルホンアミド基などの電子吸引性基を有する電子不足アニリンの場合）、適当な高温で実施できる。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で実施できる。
【０２９８】
次に、アミド（ＸＩＩＩ）を、水酸化ナトリウムなどの水性アルカリ金属水酸化物で処理することにより、カルボン酸（ＸＩＶ）へと加水分解する。この鹸化反応は、アルコール（例えば、メタノール）などの有機補助溶媒を用いて実施でき、この反応混合物を一般に極端でない温度、例えば、約５０〜６０℃まで加熱する。
【０２９９】
次に、このカルボン酸（ＸＩＶ）は、上記のアミド形成条件を用い、アミンＥ−ＮＨ２と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。よって、例えば、このアミドカップリング反応は、ＤＭＦなどの極性溶媒中、ＥＤＣおよびＨＯＢｔの存在下で実施できる。
【０３００】
式（Ｉ）の化合物への別の一般経路をスキーム２に示す。
【化１７】
2009543771.tif 000025
【０３０１】
スキーム２では、ニトロ−ピラゾール−カルボン酸（Ｘ）、または酸塩化物などのその活性化誘導体を、上記のアミド形成条件を用い、アミンＥ−ＮＨ２と反応させて、ニトロ−ピラゾール−アミド（ＸＶ）を得て、次にこれを、ニトロ基を還元する標準的な方法、例えば、上記のようなＰｄ／Ｃ触媒上での水素化を含む方法を用い、対応するアミノ化合物（ＸＶＩ）へと還元する。
【０３０２】
次に、このアミン（ＸＶＩ）を、スキーム１に関して上記したアミド形成条件下で、式Ｒ１−ＣＯ２Ｈのカルボン酸、または酸塩化物もしくは無水物などのその活性化誘導体とカップリングさせる。よって、例えば、酸塩化物を用いる代わりに、ＤＭＦなどの溶媒中、ＥＤＡＣ（ＥＤＣ）およびＨＯＢｔの存在下でカップリング反応を行い、式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。
【０３０３】
式Ｅ−ＮＨ２の中間体化合物は、当業者に公知の方法または本明細書の実施例に記載されている方法およびそれと類似の方法によって製造することができる。
【０３０４】
例えば、Ｅが基Ｅ１であり、Ａが結合であり、Ｒ２が、環のパラ位にある窒素含有飽和複素環式基である式Ｅ−ＮＨ２の化合物は、スキーム３に示される一連の反応によって製造することができる。
【化１８】
2009543771.tif 000026
【０３０５】
スキーム３では、ＬＧが脱離基またはフッ素もしくは臭素などの原子であるパラ−ニトロ化合物（ＸＶＩＩ）を環状アミン（ＸＶＩＩＩ）と反応させて、ニトロ化合物（ＸＩＸ）を得る。この反応は一般に、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下、アセトニトリルなどの極性溶媒中、例えば、還流温度で長時間加熱しながら行う。脱離基ＬＧは、適宜保護されたアミン、ジアミン、アミノ−アルコールまたはアルコール、例えば、ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンまたは２−ジメチルアミノ−エタノールと置換することができる。
【０３０６】
このニトロ化合物（ＸＩＸ）は、パラジウム／炭素上での水素化により、対応するアミン（ＸＸ）へと還元することができる。
【０３０７】
Ｅが基Ｅ１であり、環がピリジン環であり、Ａが結合であり、Ｒ２が基Ａｌｋ−Ｒ３（Ａｌｋはエチレンであり、Ｒ３はモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基である。）である、式Ｅ−ＮＨ２の化合物は、スキーム４に示されている一連の反応によって製造することができる。
【化１９】
2009543771.tif 000027
【０３０８】
Ｅが基Ｅ１であり、環がピリジン環であり、Ａが結合であり、Ｒ２が４−ピペリジニル基である、式Ｅ−ＮＨ２の化合物は、スキーム５に示される一連の反応によって製造することができる。
【化２０】
2009543771.tif 000028
【０３０９】
スキーム５では、ＴＨＦ中塩化イソプロピルマグネシウムを用い、Trecourt et al (Tetrahedron, 2000, 56, 1349−1360)の方法に従い、２，５−ジブロモピリジンに対して位置特異的メタル化を行ってグリニャール試薬を得テ、その後、ｂｏｃ保護ピペリドンと反応させてピペリジニル第三級アルコールを得る。Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ナトリウム第三級ブトキシドおよびＢＩＮＡＰの存在下、トルエン中イミンを用い、ピペリジニル第三級アルコールのＢｕｃｈｗａｌｄ型アミノ化を行ってイミンを得る。このイミン基を、メタノール中、ヒドロキシルアミン水溶液と反応させることにより切断し、対応するアミンを得る。次に、この第三級アルコールのヒドロキシ基を、メタノール中パラジウム／炭素を用いた水素化によって除去し、アミノピリジンを得、これを、上記のアミドカップリングを用い、式（ＸＩＶ）のカルボン酸とカップリングさせ、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０３１０】
ＥがＥ１であり、Ａが結合であり、Ｒ２が基ＣＨ２−ＯＨまたはＣＨ２−アミンであり、アミンがピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリン基などの環状アミンまたはメチルアミン、ジメチルアミンもしくはヒドロキシプロピルアミンなどの非環状アミンである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に示される一連の反応によって製造することができる。
【化２１】
2009543771.tif 000029
【０３１１】
スキーム６では、保護されたＯ−保護アミノピリジン（ＸＸＩＶ）は、類似の位置異性体の合成に関するJ. Med. Chem. 2004, 47(25), 6368に記載されている方法と類似した方法によって製造することができる。従って、ヒドロキシメチル−クロロピリジン（ＸＸＩ）を、イミダゾールの存在下、ＴＨＦなどの極性溶媒中、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌと反応させることにより、ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのＯ−保護基であるＯ−保護型（ＸＸＩＩ）へ変換する。
【０３１２】
次に、このＯ−保護化合物（ＸＸＩＩ）に対し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ナトリウム第三級ブトキシドおよびＢＩＮＡＰの存在下、トルエン中、ベンゾフェノンイミンを用い、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型アミノ化を行い、イミン（ＸＸＩＩＩ）を得る。次に、このイミン基を、メタノール中、ヒドロキシルアミン水溶液で処理し、アミン（ＸＸＩＶ）を得る。
【０３１３】
上記のアミドカップリング条件を用い、アミン（ＸＸＩＶ）と式（ＸＩＶ）のカルボン酸をカップリングさせ、アミド（ＸＸＶ）を得る。次に、酸素原子上のＴＢＤＭＳ保護基を、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を用いて除去し、第一級アルコール（ＸＸＶＩ）を得る。
【０３１４】
次に、このアルコール（ＸＸＶＩ）を、ジクロロメタン中、二酸化マンガンで酸化し、アルデヒド（ＸＸＶＩＩ）を得る。
【０３１５】
このアルデヒド（ＸＸＶＩＩ）に対し、メタノールおよび酢酸中、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈの存在下、種々のアミンのいずれかを用いて還元的アミノ化を行い、ＥがＥ１であり、Ａが結合であり、Ｒ２が基ＣＨ２−アミンである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０３１６】
上記の反応の多くのものでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように１以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。
【０３１７】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第一級アルコールとの反応により、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に転化される、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、過剰量の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護することができる。アミン、例えば、環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０３１８】
上記の中間体化合物の多くが新規なものである。よって、さらなる態様において、本発明は、新規な化学中間体、例えば、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ３は本明細書で定義される通り）の新規な化合物を提供する。
【０３１９】
精製方法
これらの化合物は当業者に公知のいくつかの方法で単離および精製することができ、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー技術が挙げられる。分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの小有機分子の精製に用いる標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、粗物質のよりよい分離とＭＳによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤および改質剤、ならびに勾配の変更を含む。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化し、その後それらを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で公知のものである。このような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fracion collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004 ; 6(2), 159−64、およびLeister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high−throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries ;J Comb Chem.; 2003 ;5(3) ; 322−9に記載されている。
【０３２０】
分取ＬＣ−ＭＳにより化合物を精製するためのこのような系の１つを下記実験の節に記載するが、当業者ならば、記載のものに代わる系および方法が使用できることが分かるであろう。特に、本明細書に記載の逆相法の代わりに、順相分取ＬＣに基づく方法を用いてもよい。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳ系では逆相ＬＣと揮発性酸性改質剤を用いるが、これはこのアプローチが小分子の精製に極めて有効であり、これらの溶離剤が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合しているからである。他のクロマトグラフィー溶液、上記の分析法で概略を示したような、例えば順相ＬＣ、あるいは緩衝移動相、塩基性改質剤などを代わりに用いて化合物を精製することもできる。
【０３２１】
医薬製剤
当該有効化合物は単独で投与することもできるが、少なくとも１種類の本発明の有効化合物を１以上の医薬上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤または当業者に公知の他の物質、および所望により他の治療薬または予防薬、例えば、化学療法に付随する副作用のいくつかを軽減または緩和する薬剤と共に含む医薬組成物（例えば、製剤）として提供するのが好ましい。このような薬剤の特定の例としては、制吐薬、ならびに化学療法関連の好中球減少症を防止するか、またはその期間を短縮し、かつ、赤血球または白血球のレベルの低下から起こる合併症を防止する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を含む。
【０３２２】
よって、本発明はさらに、上記で定義された医薬組成物、および上記で定義される少なくとも１種類の有効化合物を、１以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤または本明細書に記載される他の物質と混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０３２３】
本明細書において「薬学的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは懸念点なく、対象（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その製剤の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０３２４】
よって、さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態で提供する。
【０３２５】
医薬組成物は、経口投与、非経腸投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に適するいずれの形態であってもよい。組成物が非経腸投与を意図したものであるとき、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方してもよいし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達できるように処方してもよい。この送達は、ボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものであってもよく、受動送達によるものでも好適な注入ポンプの利用を介したものであってもよい。
【０３２６】
非経腸投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルション製剤を形成および安定化させるため）、リポソームを形成させるためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成させるためのゲル化ポリマー、凍結乾燥保護剤、およびとりわけ有効成分を可溶型で安定化させ、該製剤を目的のレシピエントの血液と等張にするためのそれらの組合せを含み得る水性および非水性の滅菌注射溶液が挙げられる。非経腸投与用の医薬製剤はまた、沈殿防止剤および増粘剤(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201−230)を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液の形態をとってもよい。
【０３２７】
イオン化可能な薬剤分子は、薬物のｐＫａが製剤のｐＨ値と十分かけ離れている場合、ｐＨ調整により所望の濃度まで可溶化することができる。静脈内投与および筋肉内投与のための許容範囲はｐＨ２〜１２であるが、皮下投与では許容範囲はｐＨ２．７〜９．０である。溶液のｐＨは、薬剤の塩形態が塩酸か水酸化ナトリウムなどの強酸／強塩基により、あるいは限定されるものではないがグリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、または炭酸塩から形成された緩衝溶液を含む緩衝剤の溶液により制御される。
【０３２８】
注射製剤においては、水溶液と水溶性有機溶媒／界面活性剤（すなわち、補助溶媒）の組合せが使用される場合が多い。注射製剤に用いられる水溶性有機溶媒および界面活性剤としては、限定されるものではないが、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ；ファルマソルブ(Pharmasolve)）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ソルトール(Solutol)ＨＳ１５、クレモホール(Cremophor)ＥＬ、クレモホールＲＨ６０、およびポリソルベート８０が挙げられる。このような製剤は、常にというわけではないが、通常は、注射前に希釈することができる。
【０３２９】
プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、エタノール、クレモホールＥＬ、クレモホールＲＨ６０、およびポリソルベート８０は、市販の注射製剤に用いられる完全に有機性の水混和性の溶媒および界面活性剤であり、互いに組み合わせて使用することができる。結果として得られる有機製剤は、通常、静脈内ボーラスまたは静脈内注入の前に少なくとも２倍希釈される。
【０３３０】
あるいは、シクロデキストリンとの分子複合体の形成により高い水溶性を達成することもできる。
【０３３１】
リポソームは、外側の脂質二重膜と内側の水性核からなり、全体の径が１００μｍ未満の、閉じられた球形小胞である。疎水性のレベルに応じ、ある程度の疎水性薬剤をリポソーム内に封入または取り込ませた場合、このような薬剤はリポソームにより可溶化され得る。また、疎水性薬剤も、その薬剤を脂質二重膜の一体部分になるようにすると、リポソームにより可溶化することができ、この場合、疎水性薬剤を脂質二重層の脂質部分に溶解させる。典型的なリポソーム製剤は、約５〜２０ｍｇ／ｍｌのリン脂質、等張剤、ｐＨ５〜８バッファー、および場合によりコレステロールを含む水を含有する。
【０３３２】
これらの製剤は単回用量または多回用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射水を添加するだけの凍結乾燥（リオフィライズ）状態で保存することもできる。
【０３３３】
該医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥させることにより製造することができる。リオフィライゼーションとは、組成物を凍結乾燥させる手法を意味する。よって、凍結乾燥とリオフィライゼーションは本明細書では同義語として用いられる。典型的な方法としては、化合物を可溶化し、得られた製剤を明澄化し、滅菌濾過し、リオフィライゼーションに適当な容器（例えば、バイアル）へ滅菌的に移す。バイアルの場合、凍結乾燥ストッパー(lyo−stopper)で一部に蓋をする。この製剤を冷却して凍結させ、標準的な条件下で凍結乾燥を行った後、湿気を遮断して安定な乾燥した凍結乾燥製剤とすることができる。この組成物は典型的には残留含水率が低く、例えば、凍結乾燥品の重量に対して５重量％未満、例えば１重量％未満である。
【０３３４】
リオフィライゼーション製剤は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、バッファー、抗酸化剤、保存剤、および張力調整剤を含んでもよい。典型的なバッファーとしては、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、およびグリシンが挙げられる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸塩が挙げられる。保存剤としては、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムが挙げられる。従前に挙げたバッファーならびにデキストロースおよび塩化ナトリウムは、必要であれば張力調整のためにも使用可能である。
【０３３５】
増量剤は一般に、凍結乾燥技術において、過程を補助し、かつ／または凍結乾燥ケーキにバルク強度および／または機械的強度を持たせるために用いられる。増量剤は、当該化合物またはその塩とともに凍結乾燥させた際に、物理的に安定な凍結乾燥ケーキ、より適した凍結乾燥過程、および迅速かつ完全な再構成を提供する遊離型の水溶性の固体粒状希釈剤を意味する。増量剤は溶液を等張とするためにも使用可能である。
【０３３６】
水溶性増量剤は、凍結乾燥に典型的に用いられるいずれの薬学的に許容される不活性の固体物質であってもよい。このような増量剤としては、グルコース、マルトース、スクロースおよびラクトースなどの糖類；ソルビトールまたはマンニトールなどの多価アルコール；グリシンなどのアミノ酸；ポリビニルピロリジンなどのポリマー；およびデキストランなどの多糖類が挙げられる。
【０３３７】
有効化合物の重量に対する増量剤の重量比は、典型的には約１〜約５の範囲内、例えば約１〜約３、例えば約１〜２の範囲内である。
【０３３８】
あるいは、増量剤は、好適なバイアル内で濃縮および密閉され得る溶液の形態で提供することもできる。投与形の滅菌化は、濾過によってもよいし、あるいは調剤工程の適当な段階でバイアルおよびそれらの内容物をオートクレーブにかけることによってもよい。供給される製剤は、例えば、好適な滅菌点滴パックでの希釈など、さらなる希釈および調製が必要な場合もある。
【０３３９】
即時調合注射溶液および懸濁液は滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【０３４０】
本発明の１つの好ましい態様では、医薬組成物は、例えば注射または注入によるなどの静脈内投与に適する形態である。
【０３４１】
非経腸注射用の本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容される滅菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、ならびに使用直前に滅菌注射溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０３４２】
本発明の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含んでもよい。微生物作用の回避は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などを包含させることで確保することができる。また、糖類および塩化ナトリウムなどの等張剤を含めるのが望ましい場合もある。注射医薬形の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによりもたらすことができる。
【０３４３】
化合物が水性媒体中で安定でないか、または水性媒体中での溶解度が低い場合、有機溶媒中の濃縮物として調剤することができる。この濃縮物は、その後に、水性系でより低濃度に希釈することができ、短時間の投与中は十分安定であり得る。よって、別の態様において、そのまま投与することもできるし、あるいはより一般には投与前に好適な静脈賦形剤（生理食塩水、デキストロース；緩衝または非緩衝）で希釈することができる、もっぱら１種類以上の有機溶媒からなる非水性溶液を含む医薬組成物が提供される(Solubilizing excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, 21(2), 2004, p201−230)。溶媒および界面活性剤の例としては、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ，ファルマソルブ）、グリセリン、クレモホールＥＬ、クレモホールＲＨ６０およびポリソルベートが挙げられる。特定の非水性溶液は、７０〜８０％のプロピレングリコールと２０〜３０％のエタノールからなる。ある特定の非水性溶液は、７０％のプロピレングリコールと３０％のエタノールからなる。別のものとしては、８０％のプロピレングリコールと２０％のエタノールからなる。通常、これらの溶媒は組み合わせて使用され、通常、静脈内ボーラスまたは静脈内注入前に少なくとも２倍希釈される。ボーラス静脈製剤に関する典型量は、グリセリン、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００が約５０％、エタノールが約２０％である。静脈内注入製剤に関する典型量は、グリセリンが約１５％、ＤＭＡが３％、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００およびエタノールが約１０％である。
【０３４４】
本発明の１つの好ましい態様では、医薬組成物は、例えば注射または注入による静脈内投与に適する形態である。静脈内投与では、この溶液はそのまま投与することもできるし、あるいは投与前に点滴バッグ（０．９％生理食塩水または５％デキストロースなどの薬学的に許容される賦形剤を含有する）へ注入することもできる。
【０３４５】
もう１つの好ましい態様では、医薬組成物は、皮下投与に適する形態である。
【０３４６】
経口投与に適する医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、カシェ剤またはパッチ剤およびバッカルパッチ剤が挙げられる。
【０３４７】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の方法に従って製剤することができる（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA参照）。
【０３４８】
従って、錠剤組成物は、単位用量の有効化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有できる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は公知のものであり、ここでは詳細に説明する必要はない。
【０３４９】
カプセル剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物性ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の等価物から形成できる。
【０３５０】
固形投与形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを施す。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解して、選択的に胃または回腸もしくは十二指腸において化合物を放出するように選択することができる。
【０３５１】
コーティングの代わりまたはコーティングに加えて、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む固相マトリックス中に薬物を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、その投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、有効化合物を、化合物の放出の浸透圧制御を与える送達系に処方することもできる。浸透圧放出および他の遅延放出もしくは徐放性製剤は当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【０３５２】
当該医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態などの単位投与形であってもよい。
【０３５３】
経口投与用医薬組成物は、有効成分と固体担体を合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、適当な賦形剤を加えた後に、所望により、または必要であれば、その混合物を加工して錠剤、糖衣錠核またはカプセル剤とすることにより得ることができる。また、医薬組成物をプラスチック担体に配合し、有効成分を計量で分散または放出させることもできる。
【０３５４】
本発明の化合物はまた、固体分散物として調剤することもできる。固体分散物は２種類以上の固体の均質な微細分散相である。固体分散の一種である固溶体（分子分散系）は、製薬技術用として公知であり（(Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281−1300 (1971)参照）、溶解速度を上昇させ、水溶性の低い薬剤のバイオアベイラビリティを高めるのに有用である。
【０３５５】
薬剤の固体分散物は一般に、融解法または溶媒蒸発法により製造される。融解処理では、通常半固形であり、本来蝋状である物質（賦形剤）を加熱して薬剤物質を融解および溶解させた後、極低温まで冷却することで固化させる。この固体分散物を次に粉砕し、篩にかけ、賦形剤と混合し、ゼラチン硬カプセルに封入するか、打錠する。あるいは、界面活性・自己乳化担体を用いて、固体分散物を融解物としてのゼラチン硬カプセルに直接封入する。この融解物が室温まで冷却されると、カプセル内部に固体プラグが形成される。
【０３５６】
固溶体はまた、薬剤および必要な賦形剤を水溶液か、または薬学的に許容される有機溶媒に溶解させた後、噴霧乾燥などの薬学的に許容される方法を用い、溶媒を除去することにより製造することもできる。得られた固体は必要な大きさの粒子とすることもできるし、所望により賦形剤と混合し、錠剤とするか、またはカプセルへ充填することもできる。
【０３５７】
このような固体分散物または固溶体を作製するために特に好適なポリマー補助剤として、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）がある。
【０３５８】
本発明は、実質的に非晶質固溶体を含む医薬組成物を提供し、この固溶体は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、例えば、実施例１の化合物；および
（ｂ）ポリビニルピロリドン（ポビドン）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、架橋ポリアクリル酸（カルボマー）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース（クロスカーメロース）、メチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートコポリマー、およびメタクリル酸コポリマーおよびメタクリレートコポリマーのナトリウムおよびアンモニウム塩、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルギン酸プロピレングリコールからなる群から選択されるポリマーを含み、
該化合物と該ポリマーとの比率は約１：１〜約１：６、例えば、１種類のクロロホルムまたはジクロロメタンと１種類のメタノールまたはエタノールの混合物からの噴霧乾燥物では１：３、好ましくは、ジクロロメタン／エタノール１：１である。
【０３５９】
本発明はまた、上記の固溶体を含む固体投与形も提供する。固体投与形としては、錠剤、カプセル剤およびチュアブル錠が挙げられる。既知の賦形剤はこの固溶体と混合され、所望の投与形とされ得る。例えば、カプセル剤は、（ａ）崩壊剤および滑沢剤と、または（ｂ）崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤とブレンドした固溶体を含むことができる。錠剤は、少なくとも１種類の崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、および流動促進剤(glidant)と混合した固溶体を含むことができる。チュアブル錠は、増量剤、滑沢剤、および所望により付加的な甘味剤（人工甘味剤など）および好適な香味剤と混合した固溶体を含むことができる。
【０３６０】
これらの医薬製剤は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの処置薬を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を封入しておけば、医師の指示に対する患者のコンプライアンスが改善されることが示されている。
【０３６１】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ剤、ゲル剤、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０３６２】
非経腸投与用の組成物は、一般には滅菌水性もしくは油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、あるいは、注射用滅菌水で即座に構成できる微細滅菌粉末の形態で提供してもよい。
【０３６３】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、有効化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０３６４】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアロゾル投薬装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、公知である。吸入投与用の粉末製剤は、一般には有効化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【０３６５】
式（Ｉ）の化合物は、一般的に単位投与形で提供され、それ自体、一般には所望のレベルの生物活性を得るのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は、１ｎｇ〜２ｇの有効成分、例えば、１ｎｇ〜２ｍｇの有効成分を含有し得る。この範囲内での化合物の特定の部分範囲は、０．１ｍｇ〜２ｇの有効成分（より一般には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇ）、または１μｇ〜２０ｍｇ（例えば、１μｇ〜１０ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ〜２ｍｇの有効成分）である。
【０３６６】
経口組成物では、単位投与形は、１ｍｇ〜２ｇ、より一般には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば、５０ｍｇ〜１ｇ、例えば、１００ｍｇ〜１ｇの有効化合物を含み得る。
【０３６７】
有効化合物は、それを必要とする対象（例えば、ヒトまたは動物対象）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【０３６８】
処置方法
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびサブグループは、サイクリン依存性キナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３により仲介される一連の病状または状態の予防または処置に有用であると考えられる。このような病状および状態の例としては、上記で示したものがある。
【０３６９】
この化合物は、一般的にこのような投与を必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与する。
【０３７０】
この化合物は、一般に治療的または予防的に有用であって、かつ、一般的に無毒な量で投与される。しかしながら、一定の状況（例えば、生命に危険のある疾患においては）式（Ｉ）の化合物を投与するメリットは、有毒作用または副作用の欠点に優り、このような場合では、化合物を、一定の毒性が伴う量で投与することが望ましいと考えられる。
【０３７１】
当該化合物は有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与してもよいし、あるいは短期間だけ投与してもよい。あるいは、それらは律動的または連続的に投与してもよい。
【０３７２】
式（Ｉ）の化合物の一般的な一日量は、体重１ｋｇ当たり１００ｐｇ〜１００ｍｇ、より典型的には体重１ｋｇ当たり１０ｎｇ〜１５ｍｇ（例えば、１０ｎｇ〜１０ｍｇ、より典型的には体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり２０ｍｇ、例えば、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１０ｍｇ）であり得るが、必要に応じてより高い用量またはより低い用量を投与してもよい。式（Ｉ）の化合物は毎日投与することもできるし、あるいは例えば２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または１０日、または１４日、または２１日、または２８日おきに反復投与することもできる。
【０３７３】
本発明の化合物は、一定範囲の用量、例えば、１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、例えば、２〜２００ｍｇまたは１０〜１０００ｍｇで経口投与することができ、特定の用量例としては、１０、２０、５０および８０ｍｇである。当該化合物は１日１回、またはそれを超える回数で投与することができる。この化合物は連続投与（すなわち、治療計画中、絶え間なく毎日投与）可能である。あるいは、この化合物は間欠投与する（すなわち、治療計画中、１週間といったある期間連続投与し、その後、１週間といった期間中断し、その後また、１週間といったさらなる期間連続投与する）こともできる。間欠投与を含む治療計画の例としては、投与が、１週間投与して１週間休む、または２週間投与して１週間休む、または３週間投与して１週間休む、または２週間投与して２週間休む、または４週間投与して２週間休む、または１週間投与して３週間休むサイクルを、１回以上、例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回または１０回またはそれを超える回数という計画が挙げられる。
【０３７４】
６０ｋｇの人に対する用量の一例としては、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を開始用量４．５〜１０．８ｍｇ／６０ｋｇ／日（７５〜１８０μｇ／ｋｇ／日に相当）、その後、有効用量４４〜９７ｍｇ／６０ｋｇ／日（０．７〜１．６ｍｇ／ｋｇ／日に相当）または有効用量７２〜２７４ｍｇ／６０ｋｇ／日（１．２〜４．６ｍｇ／ｋｇ／日に相当）で投与することを含むが、必要に応じてより高い用量またはより低い用量を投与してもよい。このｍｇ／ｋｇ用量は所与の体重に比例した尺度となる。
【０３７５】
ある特定の投与計画では、患者に毎日１時間、最大１０日間、特に、１週間に最大５日間、式（Ｉ）の化合物の注入を施し、この処置を２〜４週間といった所望の期間、特に３週間おきに繰り返す。
【０３７６】
より詳しくは、患者に、５日間毎日１時間、式（Ｉ）の化合物の注入を施し、この処置を３週間おきに繰り返す。
【０３７７】
別の特定の投与計画では、患者に３０分〜１時間かけて注入を施した後、可変の時間、例えば、１〜５時間、例えば、３時間注入を維持する。
【０３７８】
さらなる特定の投与計画では、患者に１２時間〜５日間の期間持続的注入を施し、特に、２４時間〜７２時間持続的注入を施す。
【０３７９】
しかしながら、結局のところ、投与される化合物の量および用いる組成物のタイプは、処置する疾患の性質または生理学的条件と見合うものであり、医師の裁量による。
【０３８０】
本明細書で定義される化合物は、単一の治療薬として投与してもよいし、または特定の病状、例えば、上記で定義した癌などの新生物性疾患を処置するための１種以上の他の化合物との併用療法で投与してもよい。式（Ｉ）の化合物とともに投与（同時であれ、異なる時間間隔であれ）できる他の治療薬または療法の例としては、限定されるものではないが、下記のものが挙げられる。
・トポイソメラーゼ阻害剤
・代謝拮抗薬
・チューブリン標的化剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・クロマチン標的療法
・放射線療法および
・他の治療薬または予防薬；例えば、化学療法に伴ういくつかの副作用を軽減または緩和する薬剤。このような薬剤の特定の例としては、制吐薬、および化学療法に伴う好中球減少症を予防するか、またはその持続時間を短縮し、かつ、赤血球または白血球のレベル低下から起こる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。また、ビスホスホネート薬、例えば、ゾレドロネート(zoledronate)、パミドロネート(pamidronate)およびイバンドロネート(ibandronate)などの骨吸収を阻害する薬剤、炎症応答を抑制する薬剤（デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロンなど）、ならびに天然ホルモンのソマトスタチンを模倣する薬理特性を有する長時間作用型オクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンのソマトスタチンの合成形態など、先端巨大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中レベルを低下させるのに使用される薬剤も含まれる。さらに、それ自体葉酸またはフォリン酸のレベルを低下させる薬剤に対して解毒薬として使用されるロイコボリン(leucovorin)などの薬剤、ならびに浮腫および血栓塞栓(thromoembolic)事象を含む副作用の処置に使用可能な酢酸メゲストロールなどの薬剤も含まれる。
【０３８１】
本発明の組合せ中に存在する各化合物は、個々に異なる投与計画で、異なる投与経路によって投与してもよい。
【０３８２】
式（Ｉ）の化合物を１、２、３、４種、またはそれ以上の他の治療薬（好ましくは、１または２種、より好ましくは、１種）との併用療法で投与する場合、これらの化合物は同時投与しても逐次投与してもよい。逐次投与する場合、それらは短時間間隔で（例えば、５〜１０分）投与してもよいし、長時間間隔で（例えば、１、２、３、４またはそれ以上おいて、または必要であればいっそう長時間おいて）投与してもよく、厳密な投与計画はその治療薬の特性に見合ったものである。
【０３８３】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光線力学療法、遺伝子療法のような非化学療法薬処置；外科術および食事制限と組み合わせて投与してもよい。
【０３８４】
別の化学療法薬との併用療法で用いるため、式（Ｉ）の化合物と１、２、３、４種またはそれ以上の他の治療薬を、例えば２、３、４種またはそれ以上の治療薬を含有する投与形に共に製剤することができる。別法として、個々の治療薬を個別に製剤し、場合によりそれらの使用説明書を添えて、キットの形態で共に提供してもよい。
【０３８５】
当業者ならば、共通の一般知識により、用いる投与計画および併用療法を了解している。
【０３８６】
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患する可能性のある疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物での処置に感受性があるものかどうかを決定するために患者をスクリーニングすることができる。
【０３８７】
例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が罹患している、または罹患する可能性のある癌などの状態または疾患が、ＣＤＫの過剰な活性化または正常なＣＤＫ活性への経路の増感をもたらす遺伝的異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを決定することができる。ＣＤＫ２シグナルの活性化または増感をもたらすこのような異常の例としては、サイクリンＥの上方制御(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695−705)、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損、またはＣＤＣ４変異体の存在(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77−81)が挙げられる。ＣＤＣ４の突然変異体、またはサイクリンＥの上方制御、特に過剰発現、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損を伴う腫瘍は特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。上方制御とは、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）を含む発現の上昇または過剰発現、ならびに転写作用による発現の増強、ならびに突然変異による活性化を含む機能亢進および活性化が含まれる。
【０３８８】
従って、この患者に、サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損、またはＣＤＣ４変異体の存在に特徴的なマーカーを検出ための診断試験を行えばよい。診断にはスクリーニングも含まれる。マーカーとしては、例えば、ＣＤＣ４の突然変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定をはじめとする遺伝マーカーを含む。また、マーカーとしては、酵素活性、酵素レベル、酵素の状態（例えば、リン酸化されているかいないか）および上述のタンパク質のｍＲＮＡレベルをはじめ、サイクリンＥの上方制御に特徴的なマーカーを含む。サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損を伴う腫瘍は特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。腫瘍は、処置前に、サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損に関して優先的にスクリーニングすることができる。よって、患者に対して、サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損に特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行えばよい。
【０３８９】
これらの診断試験は一般に、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（解離させた腫瘍細胞の単離および富化）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、または尿から選択される生体サンプルに対して行う。
【０３９０】
ヒト結腸直腸癌および子宮内膜癌(Spruck et al, Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4535−9)において、ＣＤＣ４に突然変異（Ｆｂｗ７またはArchipelagoとしても知られる）が存在することが判明した(Rajagopalan et al (Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77−81))。ＣＤＣ４に突然変異を有する個体を確認することは、その患者がＣＤＫ阻害剤により処置に特に好適であることを意味し得る。処置前に、腫瘍をＣＤＣ４変異体の存在に関して優先的にスクリーニングすることができる。このスクリーニング方法は典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または突然変異特異的抗体を含む。
【０３９１】
突然変異およびタンパク質の上方制御の同定および分析の方法は当業者に公知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはインサイチュウ・ハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が挙げられる。
【０３９２】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作出した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley ＆ Sons Inc.、またはInnis, M. A. et−al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記載のような標準的な方法により行う。核酸技術を含む反応および操作はまた、Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販のキット（例えば、Roche Molecular biochemicals）、または米国特許第４，６６６，８２８号；同第４，６８３，２０２号；同第４，８０１，５３１号；同第５，１９２，６５９号；同第５，２７２，０５７号；同第５，８８２，８６４号および同第６，２１８，５２９号に示されている方法が使用でき、出典明示により本明細書の一部とされる。
【０３９３】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのインサイチュウ・ハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光インサイチュウ・ハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:649参照）。
【０３９４】
一般に、インサイチュウ・ハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような適用で用いるプローブは一般に、例えば放射性同位元素または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley ＆ Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed. ; ISBN: 1−59259−760−2; March 2004, pps. 077−088; Series :Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【０３９５】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価してもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損の検出、またはＣＤＣ４変異体の検出のためのこのような公知の技術は全て本発明の場合にも適用可能であることが分かるであろう。
【０３９６】
よって、これらの技術は全て、本発明の化合物による処置に特に好適な腫瘍を同定するためにも使用可能である。
【０３９７】
ＣＤＣ４の突然変異、またはサイクリンＥの上方制御、特に過剰発現、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠失を伴う腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に特に感受性がある可能性がある。腫瘍は処置前に、サイクリンＥの上方制御、特に過剰発現に関して(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695−705)、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠失、またはＣＤＣ４変異体に関して(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77−81)優先的にスクリーニングすることができる。
【０３９８】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する患者は、本明細書で概略を示した診断試験を用い、本発明の化合物による処置のために選択することができる。ＭＣＬは、ＣＤ５およびＣＤ２０の同時発現、急速進行性および難治性の臨床経過、および頻繁なｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）の転座を伴う小型〜中型のリンパ球の増殖を特徴とする非ホジキンリンパ腫の明瞭な臨床病理態である。マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）に見られるサイクリンＤ１ ｍＲＮＡの過剰発現が重要な診断マーカーとなる。Yatabe et al (Blood. 2000 Apr 1;95(7):2253−61)は、ＭＣＬの標準的な判断基準の１つとしてサイクリンＤ１陽性を含めるべきこと、およびこの新たな判断基準に基づいてこの難病の革新的療法を探索すべきであることを提案している。Jones et al (J MoI Diagn. 2004 May;6(2):84−9)は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の診断の一助となるよう、サイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）発現のリアルタイム定量的逆転写ＰＣＲアッセイを開発した。Howe et al (Clin Chem. 2004 Jan;50(1):80−7)は、リアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲを用いてサイクリンＤ１ ｍＲＮＡの発現を評価し、ＣＤ１９ ｍＲＮＡに対してノーマライズしたサイクリンＤ１ ｍＲＮＡの定量的ＲＴ−ＰＣＲが血液、骨髄および組織におけるＭＣＬの診断に使用することができることを見出した。あるいは、乳癌患者は上記で概略を示した診断試験を用い、ＣＤＫ阻害剤による処置のために選択することができる。腫瘍細胞は共通してサイクリンＥを過剰発現し、乳癌でもサイクリンＥが過剰発現することが示されている(Harwell et al, Cancer Res, 2000, 60, 481−489)。従って、乳癌は特に本明細書で提供されるＣＤＫ阻害剤で処置可能である。
【０３９９】
さらに、癌はＩＮＫ４ａおよびＲＢの機能欠失型、ならびにサイクリンＤ１もしくはＣＤＫ４の過剰発現またはＣＤＫ４の突然変異に関しても分析可能である。ＲＢの欠損およびｐ１６ＩＮＫ４ａ機能を不活性化する突然変異またはｐ１６ＩＮＫ４ａのメチル化亢進が多くの腫瘍種で見られる。Ｒｂは、網膜芽細胞腫の１００％および小細胞肺癌の９０％で不活性化されている。サイクリンＤ１は、頭頸部癌の４０％、乳癌の５０％、およびマントル細胞リンパ腫の９０％で増幅されている。ｐ１６は、非小細胞肺癌の６０％および膵臓癌の４０％で欠損している。ＣＤＫ４は、肉腫の２０％および神経膠腫の１０％で増幅されている。突然変異、欠損または後生的サイレンシングによるＲＢもしくはｐ１６ＩＮＫ４ａの不活性化、またはサイクリンＤ１もしくはＣｄｋ４の過剰発現をもたらす事象は、本明細書で概略が示される技術によって同定することができる。サイクリンＤもしくはＣＤＫ４の上方制御、特に過剰発現、またはＩＮＫ４ａもしくはＲＢの欠損を伴う腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に対して特に感受性があり得る。よって、患者に対して、サイクリンＤもしくはＣＤＫ４の過剰発現、またはＩＮＫ４ａもしくはＲＢの欠損に特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うことができる。
【０４００】
ＩＮＫ４ａおよびＲＢの機能欠損およびサイクリンＤ１またはＣＤＫ４の過剰発現を受けている癌には、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形性膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫が含まれる。従って、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形性膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬまたはマントル細胞リンパ腫を有する患者は、上記で概略を示した診断試験を用い、ＣＤＫ阻害剤による処置のために選択することができ、また、特に、本明細書で提供されるＣＤＫ阻害剤で処置することができる。
【０４０１】
Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の異常によって引き起こされる特定の癌を有する患者は、本明細書に記載される技術を用いることで特定することができ、その後、提供されるようなＣＤＫ４阻害剤で処置することができる。腫瘍をＣＤＫ４シグナルに対して活性化させる、または増感させる異常性の例には、受容体の活性化（例えば乳癌におけるＨｅｒ−２／Ｎｅｕ）、ｒａｓの突然変異（例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または肺癌の場合）、ｒａｆの突然変異（例えば、黒色腫の場合）、ｐ１６の突然変異（例えば、黒色腫の場合）、ｐ１６の欠損（例えば、肺癌の場合）、ｐ１６のメチル化（例えば、肺癌の場合）またはサイクリンＤの過剰発現（例えば、乳癌の場合）が含まれる。よって、例えば、サイクリンＤの過剰発現、ＣＤＫ４の突然変異、ｐＲｂの突然変異または枯渇、ｐ１６−ＩＮＫ４の欠損、ｐ１６の突然変異、欠損またはメチル化によるか、あるいはＣＤＫ４／６キナーゼの上流事象の活性化、例えば、Ｒａｓの突然変異もしくはＲａｆの突然変異またはＨｅｒ−２／Ｎｅｕなどの受容体の機能亢進もしくは過剰発現によるＤ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の上方制御を特定するために、本明細書で概略を示した診断試験を用い、本発明の化合物による処置のために患者を選択することができる。
【０４０２】
抗真菌剤用途
さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループの抗真菌剤としての使用を提供する。
【０４０３】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、動物医薬（例えば、ヒトなどの哺乳動物の処置）、または植物の処置（例えば、農業および園芸）、または抗真菌剤全般、例えば、保存剤および殺菌剤として使用可能である。
【０４０４】
一態様では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物における真菌感染の予防または処置に使用される、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを提供する。
【０４０５】
また、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループの、ヒトなどの哺乳動物における真菌感染の予防または処置に使用される薬剤の製造のための使用も提供される。
【０４０６】
例えば、本発明の化合物は、生物のなかでもとりわけ、カンジダ属(Candida)種、白癬菌属(Trichophyton)種、小胞子菌属(Microsporum)種または表皮糸状菌属(Epidermophyton)種により生じる局所的真菌感染、またはカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)により生じる粘膜感染（例えば、鵞口瘡および膣カンジダ症）に罹患しているか、またはその感染のリスクのあるヒト患者に投与することができる。また、本発明の化合物は、例えば、カンジダ・アルビカンス、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、アスペルギルス・フラーブス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、コクシジオデス(Coccidiodies)、パラコクシジオイデス(Paracoccidioides)、ヒストプラスマ(Histoplasma)またはブラストミセス(Blastomyces)により生じる全身性真菌感染の処置または予防のために投与することもできる。
【０４０７】
別の態様において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを農学的に許容される希釈剤または担体とともに含む、農業（園芸を含む）用途の抗真菌組成物を提供する。
【０４０８】
本発明はさらに、真菌感染を有する動物（ヒトなどの哺乳動物を含む）、植物または種子の処置方法であって、前記動物、植物もしくは種子、または前記植物もしくは種子の存在場所を、有効量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループで処置することを含む方法を提供する。
【０４０９】
また、本発明は、植物または種子における真菌感染の処置方法であって、前記植物または種子を、抗真菌的に有効な量の、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを含有する抗真菌組成物で処置することを含む方法を提供する。
【０４１０】
ディファレンシャルスクリーニングアッセイを使用して、非ヒトＣＤＫ酵素に対して特異性を有する本発明の化合物を選択することができる。真核生物病原体のＣＤＫ酵素に対して特異的に作用する化合物を、抗真菌剤または抗寄生虫剤として使用することができる。カンジダＣＤＫキナーゼの阻害剤であるＣＫＳＩは、カンジダ症の処置に使用することができる。抗真菌剤は、上記で定義した種類の感染、または衰弱した患者や免疫抑制患者、例えば、白血病およびリンパ腫を有する患者、免疫抑制療法を受けている者、ならびに糖尿病またはＡＩＤＳなど、疾患素因条件を有する患者において一般的に発生する日和見感染症に対して、またさらには非免疫抑制患者に対しても使用することができる。
【０４１１】
当技術分野で記載されているアッセイを使用して、真菌症、例えば、カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、ブラストミセス症、ゲオトリクム症、クリプトコックス症、クロモブラストミセス症、コクシジオイデス症(coccidiodomycosis)、分生胞子症(conidiosporosis)、ヒストプラスマ症、マズラ菌症、リノスポリジウム症、ノカイジオシス(nocaidiosis）、パラアクチノミセス症、ペニシリウム症、モニリア症(monoliasis)またはスポロトリクス症に関与する少なくとも１種類の真菌を抑制するのに有用であり得る薬剤をスクリーニングすることができる。ディファレンシャルスクリーニングアッセイを使用して、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、黄色コウジ菌(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、アスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)またはアスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)などの酵母からクローニングしたＣＤＫ遺伝子を利用することにより、アスペルギルス症の処置において治療的価値を有し得る抗真菌剤を同定することができ、あるいは、真菌感染症がムコンニコシスであるときには、ＣＤＫアッセイは、リゾプス・アルヒズス(Rhizopus arrhizus)、リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae)、アブシディア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera)、アブシディア・ラモサ(Absidia ramosa)またはムコルプシルス(Mucorpusillus)などの酵母に由来するものであり得る。他のＣＤＫ酵素の供給源としては、病原体ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)が挙げられる。
【０４１２】
例として、当該化合物の抗真菌活性のインビトロ評価は、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定することにより行うことができ、この最小発育阻止濃度は、好適な培地において特定の微生物の増殖が起こらない試験化合物の濃度である。実際には、各々試験化合物を特定の濃度で配合した一連の寒天プレートに、例えば、カンジダ・アルビカンスの標準培養物を接種した後、各プレートを３７℃で適当な期間インキュベートする。次に、これらのプレートを、真菌の増殖の有無について試験し、適切なＭＩＣ値を記録する。あるいは、液体培養物において濁度アッセイを行うこともでき、このアッセイの一例を示すプロトコールは下記の実施例に示されている。
【０４１３】
当該化合物のインビボ評価は、真菌、例えば、カンジダ・アルビカンスまたはアスペルギルス・フラーブス菌株を接種したマウスに、一連の用量レベルで、腹腔内または静脈内注射によるか、または経口投与により行うことができる。当該化合物の活性は、処置マウス群と非処置マウス群において真菌感染の増殖をモニタリングすることにより（組織学によるか、または感染からの真菌の回復により）評価することができる。この活性は、化合物が、感染の致死作用に対して５０％防御を示す用量レベル（ＰＤ５０）として測定することができる。
【０４１４】
ヒト抗真菌用途のためには、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは単独で投与してもよいし、または意図する投与経路および標準的な薬務に従って選択される医薬担体と混合して投与してもよい。従って、例えば、これらの化合物は、上記の「医薬製剤」と題する節で記載した製剤により、経口投与、非経腸投与、静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与することができる。
【０４１５】
ヒト患者に対する経口および非経腸投与の場合には、本発明の抗真菌化合物の一日用量レベルは、とりわけ、経口または非経腸経路のいずれかで投与した際の該化合物の有効性に応じて０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（分割投与）であってよい。該化合物の錠剤またはカプセル剤は、例えば、有効化合物５ｍｇ〜５ｇを含有すればよく、これは必要に応じて一回で、または二回以上に分けて投与できる。いずれの場合でも、医師が個々の患者に最適な実際の用量（有効量）を決定し、それは個々の患者の年齢、体重および応答によって異なる。
【０４１６】
あるいは、当該抗真菌化合物を、坐剤またはペッサリーの形態で投与してもよいし、またはローション剤、液剤、クリーム、軟膏または粉剤の形態で局所適用してもよい。例えば、これらを、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルションからなるクリームに配合することができ、または１〜１０％の濃度で、白蝋または白色軟質パラフィン基剤からなる軟膏に、必要に応じて安定剤および保存剤とともに配合することができる。
【０４１７】
上記の治療用途の他、このようなディファレンシャルスクリーニングアッセイにより開発された抗真菌剤は、例えば、食品の保存剤、家畜の体重増加を促進するための飼料サプリメント、または非生物の処理、例えば、診療器具および診療室を消毒するための殺菌製剤に使用することができる。同様に、哺乳動物ＣＤＫおよび昆虫ＣＤＫ、例えば、ショウジョウバエＣＤＫ５遺伝子(Hellmich et al. (1994) FEBS Lett 356:317−21)の阻害を並列比較することにより、本明細書の化合物から、ヒト／哺乳動物と昆虫酵素を識別する阻害剤を選択することができる。従って、本発明は、ショウジョウバエのような昆虫の防除に使用するなど、殺虫剤における本発明の化合物の使用および配合を明確に意図するものである。
【０４１８】
さらに別の態様では、哺乳動物酵素よりも植物ＣＤＫに対しての阻害特異性に基づいて一定の対象ＣＤＫ阻害剤を選択することができる。例えば、植物ＣＤＫは、１以上のヒト酵素を用いたディファレンシャルスクリーンに配置して、植物酵素の阻害に対して最大の選択性を示す化合物を選択することができる。従って、本発明は、枯れ葉剤などの形態におけるような農業用途の対象ＣＤＫ阻害剤の製剤を特に意図するものである。
【０４１９】
農業および園芸目的では、本発明の化合物は、特定の使用および意図する目的に応じて処方した組成物の形態で使用することができる。従って、当該化合物は、粉剤または顆粒剤、種子粉衣、水溶液、分散液または乳剤、浸漬剤、噴霧剤、エアロゾル剤または燻煙剤の形態で適用することができる。また、組成物は、分散性粉剤、顆粒剤または粒剤の形態で供給してもよいし、または使用前に希釈する濃縮物の形態で供給してもよい。このような組成物は、農業および園芸において知られ、かつ、許容される通常の担体、希釈剤または補助剤などを含有してもよく、これらは、常法に従って製造することができる。また、これらの組成物は、他の有効成分、例えば、除草活性もしくは殺虫活性を有する化合物またはさらなる殺真菌剤を配合してもよい。当該化合物および組成物は多数の方法で適用でき、例えば、植物の葉、茎、枝、種子もしくは根または土壌や他の育成媒体に直接適用することができ、これらは病害を根絶するためのみならず、植物または種子を攻撃から予防的に保護するためにも使用できる。例えば、これらの組成物は、有効成分を、０．０１〜１重量％含有することができる。圃場使用では、有効成分の適用率はおそらく５０〜５０００ｇ／ヘクタールである。
【０４２０】
また、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを、木材腐朽菌の防除および植物が生育する土壌、苗床、または潅漑用水の処理に使用することも意図する。また、本発明は、貯蔵穀物および植物体ではない他の場所に真菌が蔓延するのを防ぐことを目的とした本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループの使用も意図する。
【実施例】
【０４２１】
以下、本発明を、限定されるものではないが、下記の実施例に記載される特定の態様により説明する。
【０４２２】
これらの実施例では、次の省略形を用いる。
【表７】
2009543771.tif 000030
【０４２３】
分析的ＬＣ−ＭＳ系および方法の記載
本実施例では、製造された化合物を、以下に示す系および作動条件を用いる液体クロマトグラフィーおよび質量分析により同定した。種々の同位体を有する原子が存在する場合には、１つの質量を表示し、その化合物に関して表示されている質量はモノアイソトピック質量である（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）。以下に記載するように数種のシステムを用い、これらのシステムは厳密に同じ作動条件下で実施されるように装備および設定を行った。用いた作動条件は下記でも示す。
【０４２４】
Ｗａｔｅｒｓ プラットフォーム ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：Waters ７９５
質量検出器：Micromass プラットフォームＬＣ
ＰＤＡ検出器：Waters ２９９６ ＰＤＡ。
【０４２５】
分析的酸性条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３．５分間で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
カラム：Phenomenex Synergi ４μMAX-RP ８０Ａ，２．０×５０ｍｍ。
【０４２６】
分析的塩基性条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．２に調整した１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：３．５分間で０５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
カラム：Phenomenex Luna Ｃ１８（２）、５μｍ、２．０×５０ｍｍ。
【０４２７】
分析的極性条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３分間で００〜５０％溶離剤Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
カラム：Phenomenex Synergi ４μ ＭＡＸ−ＲＰ８０Ａ、２．０×５０ｍｍ。
【０４２８】
分析的親油性の条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３．５分間で５５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
カラム：Phenomenex Synergi ４μ ＭＡＸ−ＲＰ８０Ａ、２．０×５０ｍｍ。
【０４２９】
分析的長時間酸性条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：１５分間で０５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：０．４ｍｌ／分
カラム：Phenomenex Synergi ４μ ＭＡＸ−ＲＰ８０Ａ、２．０×１５０ｍｍ。
【０４３０】
分析的長時間塩基性条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．２に調整した１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：１５分間で０５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
カラム：Phenomenex Luna Ｃ１８（２） ５μｍ ２．０×５０ｍｍ。
【０４３１】
プラットフォームＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．６ｋＶ（ＥＳネガティブでは３．４０ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ
イオン源温度：１２０℃
スキャン範囲：１００〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレー陽性またはエレクトロスプレー陰性、またはエレクトロスプレー陽性及び陰性。
【０４３２】
Waters Fractionlynx ＬＣ−ＭＳシステム:
ＨＰＬＣシステム：２７６７オートサンプラー−２５２５バイナリーグラジェントポンプ
質量検出器：Waters ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Waters ２９９６ＰＤＡ
【０４３３】
分析的酸性条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：４分間で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：２．０ｍｌ／分
カラム：Phenomenex Synergi ４μ ＭＡＸ−ＲＰ８０Ａ、４．６×５０ｍｍ。
【０４３４】
分析的極性条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：４分間で００〜５０％溶離剤Ｂ
流速：２．０ｍｌ／分
カラム：Phenomenex Synergi ４μ ＭＡＸ−ＲＰ８０Ａ、４．６×５０ｍｍ。
【０４３５】
分析的親油性の条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：４分間で５５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：２．０ｍｌ／分
カラム：Phenomenex Synergi ４μ ＭＡＸ−ＲＰ８０Ａ、４．６×５０ｍｍ。
【０４３６】
Fractionlynx ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ（ＥＳネガティブでは３．２ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ（ＥＳネガティブでは３０Ｖ）
イオン源温度：１２０℃
スキャン範囲：１００〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブまたはエレクトロスプレーポジティブ・ネガティブ。
【０４３７】
質量指示精製ＬＣ−ＭＳシステム
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物のような有機小分子の精製に使用される標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は粗材料のより良い分離とＭＳによるサンプル検出の向上を提供するために可変である。分取勾配ＬＣ法の至適化は、カラム、揮発性溶離剤および改質剤、ならびに勾配の変更を含む。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化した後、それらを化合物の精製に用いる方法は当技術分野で公知である。このような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159−64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high−throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322−9に記載されている。
【０４３８】
分取ＬＣ−ＭＳにより化合物を精製するためのこのような１つのシステムを以下に記載するが、当業者ならば、記載のものに代わるシステムおよび方法も使用可能であることが分かるであろう。特に、本明細書に記載の逆相法の代わりに順相分取ＬＣに基づく方法を用いてもよい。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳシステムでは逆相ＬＣと揮発性酸性改質剤を用いるが、これは、これらの溶離剤が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合するため、このアプローチが小分子の精製に極めて有効であるからである。あるいは、他のクロマトグラフィー分離を採用すれば、例えば、上記の分析法で概略を示したような順相ＬＣ、あるいは緩衝移動相、塩基性改質剤などを選択的に用いて当該化合物を精製することができる。
【０４３９】
分取ＬＣ−ＭＳシステム：
Waters Fractionlynx システム：
ハードウエア：
２７６７デュアルループオートサンプラー／フラクションコレクター
２５２５分取ポンプ
カラム選択用のＣＦＯ(カラム流体形成体)
補給水ポンプとしてのＲＭＡ(Waters 試薬マネージャー)
Waters ＺＱ質量分析計
Waters ２９９６フォトダイオードアレイ検出器
Waters ＺＱ質量分析計
ソフトウエア：
Masslynx ４．０
Waters ＭＳ実施条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ（ＥＳネガティブでは３．２ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ
イオン源温度：１２０℃
増倍管：５００Ｖ
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレー陽性またはエレクトロスプレー陰性
【０４４０】
Agilent １１００ ＬＣ−ＭＳ分取システム：
ハードウエア：
オートサンプラー：１１００シリーズ「ｐｒｅｐＡＬＳ」
ポンプ：１１００シリーズ「ＰｒｅｐＰｕｍｐ」（分取流速勾配用）および１１００シリーズ「ＱｕａｔＰｕｍｐ」（分取流速のポンピング調節用）
ＵＶ検出器：１１００シリーズ「ＭＷＤ(Multi Wavelength Detector)
ＭＳ検出器：１１００シリーズ「ＬＣ−ＭＳＤ ＶＬ」
フラクションコレクター：２×「Ｐｒｅｐ−ＦＣ」
補給水ポンプ：「Waters ＲＭＡ」
Agilent アクティブスプリッター
ソフトウエア：
Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ：Ｃｈｅｍ３２
Agilent ＭＳ実施条件：
キャピラリー電圧：４０００Ｖ（ＥＳネガティブでは３５００Ｖ）
フラグメンター／増加率：１５０／１
乾燥ガス流速：１３．０Ｌ／分
ガス温度：３５０℃
ネブライザー圧：５０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレー陽性またはエレクトロスプレー陰性
【０４４１】
クロマトグラフィー条件：
カラム：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
Phenomenex Synergy ＭＡＸ−ＲＰ，１０μ，１００×２１．２ｍｍ
（極性の高い化合物には代用としてThermo Hypersil−Keystone HyPurity Aquastar、５μ、１００×２１．２ｍｍ）
２．高ｐＨクロマトグラフィー：
Phenomenex Luna Ｃ１８ （２）、１０μ、１００×２１．２ｍｍ
（代用としてPhenomenex Gemini、５μ、１００×２１．２ｍｍ）
【０４４２】
溶離剤：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸，ｐＨ〜１．５
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸
２．高ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ，ｐＨ＝９．２
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
３．メークアップ溶媒：
ＭｅＯＨ＋０．２％ギ酸（両クロマトグラフィー種とも）
【０４４３】
方法：
微量分析に従い、最も適当な分取クロマトグラフィー種を選択した。典型的な常法としては、化合物構造に最も適したクロマトグラフィー種（低ｐＨまたは高ｐＨ）を用いて分析的ＬＣ−ＭＳを実施した。微量分析が良好なクロマトグラフィーを示したところで、同種の好適な分取法を選択した。低ｐＨクロマトグラフィー法および高ｐＨクロマトグラフィー法の双方に典型的な実施条件は次の通りであった。
流速：２４ｍｌ／分
勾配：一般に全ての勾配で、最初０．４分の段階は９５％Ａ＋５％Ｂとした。次に、分析図形に従い、良好な分離を得るために３．６分の勾配を選択した（例えば、初期に保持される化合物では５％〜５０％Ｂ、中間に保持される化合物では３５％〜８０％Ｂなど）
洗浄：勾配の終了時には１．２分の洗浄工程を行った。
再平衡化：次の実施に向けてシステムを準備するために２．１分の再平衡化工程を行った。
メークアップ流速：１ｍｌ／分。
【０４４４】
溶媒：
通常、化合物は全て、１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解させた。
【０４４５】
当業者ならば、得られた情報から、本明細書に記載の化合物を分取ＬＣ−ＭＳにより精製することができる。
【０４４６】
各実施例の出発物質は特に断りのない限り、以下に記載されているか、市販されている。
【０４４７】
出発物質の製造
製法Ｉ
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
工程１．  ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２２】
2009543771.tif 000031
周囲温度にて、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中、４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（５．６８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（２．９０ｍｌ、３９．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を４８時間撹拌した。この混合物を真空下で減量し、トルエンとの共沸により乾燥させ、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た（６．４２ｇ、９６％）。(1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 14.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.3 (t, 3H))。
【０４４８】
工程２．  ４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
2009543771.tif 000032
ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６．４０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、製法Ｉと同様に製造）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で２０時間撹拌した。この混合物をセライトプラグで濾過し、真空下で減量し、トルエンとの共沸により乾燥させ、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをピンク色固体として得た（５．２８ｇ、９８％）。(1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.7 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H))。
【０４４９】
製法ＩＩ
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化２４】
2009543771.tif 000033
ジオキサン（３５０ｍｌ）中、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４０ｇ；１７５ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（８０ｍｌ；５７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５０ｍｌ）中、塩化２，６−ジクロロベンゾイル（２７．６ｍｌ；１９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を注意深く加えた（滴下）後、５０℃で１．５時間加熱した。塩化ベンゾイル（５ｍｌ）を追加し、この反応物を５０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液をジオキサンで洗液した。この母液に２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）を加え、５０℃で６時間加熱した後、蒸発させた。この残渣に４００ｍｌの水を加えた後、濃塩酸でｐＨ３まで酸性化した。固体を濾取し、トルエン／メタノールと共沸させ、固体を真空乾燥させ、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５２．２ｇ）をクリーム色固体として得た(LC/MS: Rt 2.31, [M＋H]＋ 300.08)。
【０４５０】
製法ＩＩＩ
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１２ｇ、７１ｍｍｏｌ、製法Ｉと同様に製造）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌した。この混合物をセライトプラグで濾過し、真空下で減量し、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルをオレンジ色固体として得た（７．２ｇ、７３％）。
【０４５１】
製法ＩＶ
工程１．  ４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化２５】
2009543771.tif 000034
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ安息香酸（６．３２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５．６８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．８３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６．２３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を真空下で減量し、残渣を酢酸エチル中に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で減量し、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得た（９．９４ｇ）(LC/MS: Rt 2.81, [M＋H]＋ 282.01)。
【０４５２】
工程２．  ４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化２６】
2009543771.tif 000035
２Ｍ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ水溶液（１：１、２５０ｍｌ）中、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（９．８０ｇ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性材料を真空下で減量し、水（４００ｍｌ）を加え、この混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ５とした。生じた沈殿を濾取し、トルエンとの共沸により乾燥させ、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸をピンク色固体として得た（２．８ｇ）。
【０４５３】
一般法Ａ
ピラゾールカルボン酸からのアミドの製造
【化２７】
2009543771.tif 000036
ＤＭＦ（３ｍｌ）中、適当なベンゾイルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および対応するアミン（０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を真空下で減量し、残渣をＥｔＯＡｃに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで順次洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で減量し、目的生成物を得た。
【０４５４】
製法ＸＸ
４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
工程１．  ４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２８】
2009543771.tif 000037
アセトニトリル（６０ｍｌ）中、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（４．９３ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の混合物を３日間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、固体残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油（１：３）で溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油から再結晶させ、標題化合物をオレンジ色固体として得た（５．０ｇ、６７％）(LCMS: Rt 2.8, [M＋H]＋ 309)。
【０４５５】
工程２．  ４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２９】
2009543771.tif 000038
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １：１（２００ｍｌ）中、４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。この混合物をガラス微小繊維フィルターで濾過し、真空下で減量し、乾燥させ、標題化合物を黄褐色固体として得た（２．８７ｇ、９３％）。(LCMS: Rt 2.41, [M＋H]＋ 279)。
【０４５６】
製法ＸＸＩ
４Ｎ，４Ｎ−ジメチル−３，４，５，６テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル）−４，６’−ジアミンの合成
工程１．  ジメチル−（６’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−アミンの合成
【化３０】
2009543771.tif 000039
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（３．７０ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶かし、４−ジメチルアミノピペリジン（２．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３．４ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、目的生成物を黄色固体として濾取した（１．７３ｇ、３８％）(LCMS: Rt 2.29, [M＋H]＋ 251)。
【０４５７】
工程２．  ４Ｎ，４Ｎ−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４，６’−ジアミンの合成
【化３１】
2009543771.tif 000040
メタノール−水１：１（５０ｍｌ）中、ジメチル−（６’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−アミン（１．７０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。この混合物をセライトプラグで濾過し、真空下で減量し、トルエンとの共沸により乾燥させ、標題化合物をベージュ色固体として得た（１．４３ｇ、９６％）(LCMS: Rt 1.86, [M＋H]＋ 221)。 
【０４５８】
製法ＸＸＩＩ
［１−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミンの合成
工程１．  ジメチル−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミンの合成
【化３２】
2009543771.tif 000041
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．６０ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かし、４−ジメチルアミノピペリジン（２．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３．４ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２４時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空蒸発させた。固体残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、標題化合物を淡黄色固体として得た（４．３３ｇ、９４％）(LCMS: Rt 2.71, [M＋H]＋ 250)。
【０４５９】
工程２．  ［１−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミンの合成
【化３３】
2009543771.tif 000042
メタノール−水１：１（５０ｍｌ）中、ジメチル−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（２．０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。この混合物をセライトプラグで濾過し、真空下で減量し、トルエンとの共沸により乾燥させ、標題化合物を灰白色固体として得た（１．７５ｇ、９９％）(LCMS: Rt 1.99, [M＋H]＋ 220)。
【０４６０】
実施例
上記の方法に従い、下表に示される化合物を製造した。
【表８】
2009543771.tif 000043
【表９】
2009543771.tif 000044
【表１０】
2009543771.tif 000045
【０４６１】
【表１１】
2009543771.tif 000046
【表１２】
2009543771.tif 000047
【０４６２】
生物活性
実施例１１
活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
本発明の化合物を、次のプロトコールを用いてキナーゼ阻害活性に関して試験した。
【０４６３】
活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡ(Brown et al, Nat. Cell Biol., 1, pp438−443, 1999; Lowe, E.D., et al Biochemistry, 41, pp15625−15634, 2002)を、２．５倍濃度のアッセイバッファー（５０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．２、６２．５ｍＭ β−グリセロホスフェート、１２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、３７．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１１２．５ｍＭ ＡＴＰ、２．５ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、０．２５ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン）で１２５ｐＭに希釈し、１０μｌを、１０μｌのヒストン基質混合物（６０μｌのウシヒストンＨ１（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５ｍｇ／ｍｌ）、９４０μｌのＨ２Ｏ、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰ）と混合し、９６ウェルプレートに、ＤＭＳＯ中種々の希釈率（２．５％まで）の試験化合物５μｌとともに９６ウェルプレートに添加する。反応を２〜４時間行った後、過剰量のオルトリン酸（２％、５μｌ）により停止させる。ヒストンＨ１に組み込まれていないγ３３Ｐ−ＡＴＰを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＰＨフィルタープレートでリン酸化ヒストンＨ１から分離する。ＭＡＰＨプレートのウェルを、０．５％オルトリン酸で湿らせた後、反応物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空濾過装置でウェルから濾過する。濾過後、残留物を、２００μｌの０．５％オルトリン酸で２回洗浄する。フィルターが乾燥したところで、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチラント２０μｌを添加した後、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔで３０秒間カウントする。
【０４６４】
ＣＤＫ２活性の阻害率（％）を算出し、プロットして、ＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０４６５】
実施例１２
活性化ＣＤＫ１／サイクリンＢキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
ＣＤＫ１／サイクリンＢアッセイは、ＣＤＫ１／サイクリンＢ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用い、この酵素を６．２５ｎＭに希釈すること以外は上記ＣＤＫ２／サイクリンＡと同じである。
【０４６６】
実施例１３
アッセイＡ
ＣＤＫ４のアッセイ手順
ＣＤＫ４阻害活性のアッセイは、Proqinase GmbH, Freiburg, Germanyの特許３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）活性アッセイを用いて行うことができる。これらのアッセイは９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で行う。各場合で、反応カクテル（最終容量５０μｌ）は、２０μｌアッセイバッファー（最終組成物６０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３μＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１．２ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌ ＰＥＧ２０００、５μｌ ＡＴＰ溶液（終濃度１μＭ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（およそ５×１０５ｃｐｍ／ウェル）、５μｌ試験化合物（１０％ＤＭＳＯ中）、１０μｌ基質／１０μｌ酵素溶液（予め混合）からなる。酵素および基質の最終量は以下の通りである。
【表１３】
2009543771.tif 000048
【０４６７】
反応カクテルを３０℃で８０分間インキュベートする。反応を５０μｌの２％Ｈ３ＰＯ４で停止させ、プレートを吸引し、２００μｌの０．９％ＮａＣｌで２回洗浄する。３３Ｐの組み込みをマイクロプレートシンチレーションカウンターで測定する。このデータからバックグラウンド値を差し引いた後、各ウェルの残留活性を測定する。Ｐｒｉｓｍ  ３．０３を用いてＩＣ５０を算出する。
【０４６８】
アッセイＢ
本発明の化合物のキナーゼ阻害活性は、次のプロトコールを用いて試験することができる。
【０４６９】
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１（Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ）を５ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５μＭ ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ ＤＴＴおよび１２５μＭ ＡＴＰで１２．５ｎＭに希釈する。この酵素溶液１０μｌを１０μｌの１００μｌビオチン−ＫＡＰＬＳＰＫＫＡＫ４（Ａｌｔａｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１ｍＭ保存液−２，２５０μｌのＨ２Ｏ中１０ｍｇ）、９００μｌ Ｈ２Ｏ、１μｌ １０％トリトンおよび３５μＣｉ γ３３Ｐ−ＡＴＰ）と混合し、ＤＭＳＯ中種々の希釈率（４％％まで）の試験化合物５μｌとともに９６ウェルプレートに加える。反応を２時間行った後、過剰量のオルトリン酸（２０μｌ ２％）で停止させる。
【０４７０】
ビオチン−ＫＡＰＬＳＰＫＫＡＫ４に組み込まれずに残ったγ３３Ｐ−ＡＴＰをリン酸化ビオチン−ＫＡＰＬＳＰＫＫＡＫ４から、Millipore ＭＡＰＨフィルタープレート上で分離する。このＭＡＰＨプレートのウェルを０．５％オルトリン酸で湿らせた後、反応の生成物をそれらのウェルからＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空濾過装置で濾過する。濾過の後、残渣を２００μｌの０．５％オルトリン酸で２回洗浄する。フィルターが乾燥したところで、２０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチラントを加えた後、Packard Topcountにて３０秒カウントする。
【０４７１】
ＣＤＫ４活性の阻害率％を計算し、ＣＤＫ４活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求めるためにプロットする。
【０４７２】
実施例７、８、９および１０の化合物はＣＤＫ４に対して０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有し、実施例１の化合物は５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０４７３】
実施例７、８、９および１０の化合物をＣＤＫ２に対しても試験したところ、ＣＤＫ２よりもＣＤＫ４に選択性があることが分かり、実施例７、９および１０の化合物は５倍を超える選択性を示し、実施例９および１０の化合物は２０倍を超える選択性を示す。
【０４７４】
アッセイＣ
以下のＣＤＫ４ ＥＬＩＳＡプロトコールを用い、本発明の化合物のキナーゼ阻害活性を試験する。
【０４７５】
ＭａｘｉＳｏｒｐプレート（Ｎｕｎｃ番号４４２４０４）を、５０μｌのＤＢＰＳバッファー（Invitrogen）中、３００ｎｇ／ウェルのＲｂ１５２タンパク質（自家製）で、４℃にて一晩コーティングする。プレートを２５０μｌのＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎで１回洗浄し、２５０μｌのＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Pierce）で室温にて１時間、１０分後にブロッキング溶液を交換してブロッキングする。このプレートは使用前にＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎで２回洗浄し、１００μｌの１×アッセイバッファー（５×アッセイバッファー：７５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ８．０および０．１％トリトンＸ−１００）でプライミングする。５μｌの１０×試験化合物（２５％ＤＭＳＯ中）を二反復でウェルに加える。Ｃｄｋ４／サイクリンＤ１（Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ）を１．２５×アッセイバッファー中、終濃度２．２５ｎＭの１．２５×に希釈し、ウェル当たり４０μｌを加える。陽性対照ウェルは阻害剤を含まず（ＤＭＳＯのみ）、陰性対照ウェルは酵素を含まない。キナーゼ反応は、５μｌの１００μＭ ＡＴＰを添加することで開始させる。室温で３０分後に、１０μｌの０．５Ｍ ＥＤＴＡを添加することで反応を停止させ、プレートをＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎで２回洗浄する。一次抗体（抗ｐＲｂ Ｓｅｒ７８０ ＣＳＴ）を１：１０００希釈し、ウェル当たり７５μｌを１時間加える。このプレートをＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎで３回洗浄し、７５μｌの二次抗体（ＡＰ結合抗ウサギＣＳＴ）を各ウェルに１：３０００で加える。プレートを最低１時間インキュベートした後、ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎで８回洗浄する。検出工程としては、６ｍｇのＡｔｔｏｐｈｏｓ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を５ｍｌの水に溶かし、５ｍｌのＡｔｔｏｐｈｏｓバッファーに加え、この溶液９０μｌを各ウェルに加える。プレートを室温で６分インキュベートした後、蛍光計（４５０ｅｘ／５８０ｅｍ）で読み取る。
【０４７６】
実施例１４
ＧＳＫ３−Ｂキナーゼ阻害活性アッセイ
ＧＳＫ３−β（Upstate Discovery）を、２５ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．００、２５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５、１．２５％グリセロール、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０２５％β−メルカプトエタノール、３７．５ｍＭ ＡＴＰで７．５ｎＭに希釈し、１０μｌを基質混合物１０μｌと混合する。ＧＳＫ３−βの基質混合物は、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰを含む水１ｍｌ中、１２．５μＭのホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド−２（Upstate Discovery）である。酵素と基質を、ＤＭＳＯ中種々の希釈率（２．５％まで）の試験化合物５μｌとともに９６ウェルプレートに添加する。反応を３時間（ＧＳＫ３−β）行った後、過剰量のオルトリン酸（２％、５μｌ）により停止させる。濾過手順は上記の活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡアッセイの場合と同様である。
【０４７７】
実施例１５
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性は、いくつかの細胞系統において細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することにより決定することができる。細胞増殖の阻害は、Alamar Blueアッセイ(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157−167)を用いて測定した。この方法は、生存細胞がレサズリンをその蛍光産物レソルフィンへと還元する能力に基づくものである。各増殖アッセイでは、細胞を９６ウェルプレートで平板培養し、１６時間回復させた後、さらに７２時間、阻害化合物を添加する。インキュベーション期間が終了したところで、１０％（ｖ／ｖ）のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを添加し、さらに６時間インキュベートした後、５３５ｎＭ ｅｘ／５９０ｎＭ  ｅｍで蛍光産物を測定する。非増殖細胞のアッセイの場合には、細胞を９６時間密集状態で維持した後、さらに７２時間、阻害化合物を添加する。上記のようにAlamar Bluｅアッセイにより生存細胞の数を決定する。細胞系統は全てＥＣＡＣＣ(European Collection of cell Cultures)から入手することができる。
【０４７８】
特に、本発明の化合物は、ヒト結腸癌由来のＨＣＴ−１１６細胞系統（ＥＣＡＣＣ  参照番号：９１０９１００５）に対して試験した。
【０４７９】
実施例１６
経口バイオアベイラビリティの決定
式（Ｉ）の化合物の経口バイオアベイラビリティは、次のようにして測定することができる。
【０４８０】
試験化合物をｂａｌｂ／ｃマウスに溶液として静脈内および経口の双方にて、次の用量レベルおよび投与製剤で投与する。
・１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、１０％ＤＭＳＯ／９０％（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（２５％ｗ／ｖ）中に調剤
・５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ、１０％ＤＭＳＯ／２０％水／７０％ＰＥＧ２００中に調剤。
【０４８１】
投与後種々の時点で、血液サンプルをヘパリン処理した試験管に採取し、分析用に血漿画分を回収した。タンパク質沈殿の後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析を行い、試験化合物に対して作製した標準検量線と比較することにより、サンプルを定量する。標準的な方法により、時間に対する血漿レベルのプロフィールから曲線下面積（ＡＵＣ）を算出する。パーセンテージとしての経口バイオアベイラビリティは次の方程式から計算される。
AUCpo  x  用量IV  x  100
AUCiv     用量PO
【０４８２】
医薬製剤
実施例１７
（ｉ）錠剤製剤
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
【０４８３】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬カプセルに充填することにより製造される。
【０４８４】
（ｉｉｉ）注射製剤Ｉ
注射による投与のための非経腸組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に、有効化合物の濃度が１．５重量％となるように溶解させることにより製造することができる。その後、この溶液を濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
【０４８５】
（ｉｖ）注射製剤ＩＩ
注射用非経腸組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解させ、この溶液を濾過除菌し、密閉可能な１ｍｌ容のバイアルまたはアンプルに充填することにより製造される。
【０４８６】
（ｖ）注射製剤ＩＩＩ
注射または注入による静脈送達用製剤は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）を水に２０ｍｇ／ｍｌで溶解させることにより製造することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【０４８７】
（ｖｉ）注射製剤ＩＶ
注射または注入による静脈送達用製剤は、式の化合物（例えば、塩の形態）を、バッファーを含む水（例えば、０．２Ｍ酢酸塩  ｐＨ４．６）に２０ｍｇ／ｍｌで溶解させることにより製造することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【０４８８】
（ｖｉｉ）皮下注射製剤
皮下投与用組成物は、式（Ｉ）の化合物を、濃度が５ｍｇ／ｍｌとなるように、医薬級トウモロコシ油と混合することにより製造される。この組成物を滅菌し、好適な容器に充填する。
【０４８９】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
式（Ｉ）の調剤したアリコートを５０ｍｌ容のバイアルに入れ、凍結乾燥した。凍結乾燥では、これらの組成物を一段階凍結プロトコール（−４５℃）を用いて凍結させる。アニーリングのために−１０℃まで昇温した後、−４５℃まで引き下げて凍結させ、その後、＋２５℃で約３４００分間一次乾燥し、次いで、温度が５０℃になれば、追加工程で二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は、８０ミリトルに設定する。
【０４９０】
（ｉｘ）固溶体製剤
式（Ｉ）の化合物を、ジクロロメタン／エタノール（１：１）に５〜５０％（例えば、１６または２０％）の濃度で溶解させ、その溶液を下表で示されるものに対応する条件を用いて噴霧乾燥させる。表に示されているデータは式（Ｉ）の化合物の濃度、および噴霧乾燥機の入口温度と出口温度を含む。
【表１４】
2009543771.tif 000049
【０４９１】
式（Ｉ）の化合物とＰＶＰの固溶体をゼラチン硬カプセルまたはＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルにそのまま充填することもできるし、あるいは増量剤、磨砕剤または分散剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合することもできる。これらのカプセル剤は式（Ｉ）の化合物を２ｍｇ〜２００ｍｇの間、例えば、１０、２０および８０ｍｇの量で含む。
【０４９２】
実施例１８
抗真菌活性の決定
式（Ｉ）の化合物の抗真菌活性は、次のプロトコールを用いて決定することができる。
【０４９３】
当該化合物を、カンジダ・パラプシローシス(Candida parpsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)−ＡＴＣＣ３６０８２およびクリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)を含む真菌パネルに対して試験する。試験生物は、４℃、Sabourahd Dextrose Agarの傾斜培地で維持する。０．０５Ｍモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）を含むアミノ酸(Difco, Detroit, Mich.)ｐＨ７．０を含有する酵母−窒素基本ブロス（ＹＮＢ）中、回転ドラムにて、２７℃で一晩、酵母を増殖させることにより、各生物の単一体懸濁液を調製する。次に、この懸濁液を遠心分離し、０．８５％ＮａＣｌで２回洗浄した後、洗浄した細胞懸濁液を４秒間超音波処理する(Branson Sonifier, model 350, Danbury, Conn.)。単一体出芽胞子を血球計算器でカウントし、０．８５％ＮａＣｌで所望の濃度に調整する。
【０４９４】
試験化合物の活性は、ブロス微量希釈法の改良法を用いて測定する。試験化合物をＤＭＳＯに希釈して１．０ｍｇ／ｍｌ比とした後、ＭＯＰＳを含むＹＮＢブロス（ｐＨ７．０）で６４μｇ／ｍｌに希釈し（対照としてフルコナゾールを使用）、各化合物の使用液を調製する。９６ウェルプレートを用い、ウェル１およびウェル３〜１２はＹＮＢブロスを用いて調製し、化合物溶液の１０倍希釈液をウェル２〜１１（濃度範囲は６４〜０．１２５μｇ／ｍｌ）に調製する。ウェル１は、滅菌対照および分光光度アッセイのブランクとして用いる。ウェル１２は増殖対照として用いる。このマイクロタイタープレートのウェル２〜１１に各々１０μｌを接種する（最終接種量は、生物１０４／ｍｌである。）。接種したプレートを、３５℃で４８時間インキュベートする。ＩＣ５０値は、プレートをボルテックスミキサー(Vorte−Genie 2 Mixer, Scientific Industries, Inc., Bolemia, N.Y.)で２分間撹拌した後、４２０ｎｍで吸光度を測定することにより(Automatic Microplate Reader, DuPont Instruments, Wilmington, Del.)、分光光度法で測定する。ＩＣ５０終点は、対照ウェルと比較して増殖の約５０％（またはそれ以上）の減少を示す最低薬剤濃度として定義される。濁度アッセイによれば、これは、ウェルにおける濁度が対照の５０％未満となる最低薬剤濃度（ＩＣ５０）として定義される。最小細胞溶解濃度（ＭＣＣ）は、９６ウェルプレートの全てのウェルをSabourahd Dextrose Agar（ＳＤＡ）プレートで継代培養し、３５℃で１〜２日間インキュベートした後、生存率を確認することにより測定する。
【０４９５】
実施例１９
インビボでの全植物の真菌感染防除の生物学的評価のためのプロトコール
式（Ｉ）の化合物をアセトンに溶解させ、順次連続アセトン希釈して一連の所望の濃度を得た。病原体に応じて、９倍量の０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（商標）水溶液または０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（商標）を添加することにより最終処理量を得る。
【０４９６】
次に、これらの組成物を使用して、以下のプロトコールを用い、トマト胴枯れ病（ファイトフィソラ・インフェスタンス(Phytophthora infestans)）に対する本発明の化合物の活性を試験する。トマト（品種Ｒｕｔｇｅｒｓ）を、種子から、ソイルレスピート系の用土混合物で、苗が１０〜２０ｃｍの高さになるまで生育させる。次に、これらの植物に、試験化合物を１００ｐｐｍの割合で噴霧する。２４時間後、試験植物にファイトフィソラ・インフェスタンスの水性胞子嚢懸濁液を噴霧して接種し、デューチャンバー内で一晩保持する。次に、これらの植物を温室に移し、未処理対照植物に病害が発生するまで維持する。
【０４９７】
また、同様のプロトコールを使用して、コムギ赤さび病(Puccinia)、コムギうどんこ病(Ervsiphe vraminis)、コムギ（品種Ｍｏｎｏｎ）、コムギ葉枯病(Septoria tritici)およびコムギふ枯病(Leptosphaeria nodorum)の防除における本発明の化合物の活性を試験する。
【０４９８】
均等物
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の態様に対して、本発明の原理から逸脱することなく、数多くの改変および変更をなし得ることが容易に分かるであろう。このような改変および変更は全て本願に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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