(57)【要約】  本発明は、着用可能な腹膜透析システム（１０）および腹膜透析溶液および結果として患者から正に荷電した必須イオンを除去することなく該溶液を再生する着用可能な腹膜透析システム（１０）中の交換可能なカートリッジ（３２）に関する。本発明は、着用可能な腹膜透析システム（１０）を使用する患者からの尿毒症廃代謝物を除去する方法にも関する。着用可能な腹膜透析システム（１０）は、連続的または半連続的に作動することになっており、患者に大きな負担なく快適に着用される。
2009528897.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の腹腔への流入および腹腔からの流出を提供するための構成要素に連結される１つ以上のアクセスポート；
患者の腹腔に注入され、腹腔から移動され、それによって腹膜透析溶液に拡散した尿毒症廃代謝物を患者から除去するある体積の腹膜透析溶液；
腹膜透析溶液の患者からシステム全体を通って患者に戻す循環をするための閉環流体システムループ；
腹膜透析溶液を患者の腹腔に注入し、尿毒症廃代謝物を含む腹膜透析溶液を患者の腹腔から出し、流体システムループに移動させるための流体システムループに結合される少なくとも１つのポンプ；
過剰の流体を排出するための流体システムループに結合される交換可能な排出コンテナ；
尿毒症廃代謝物を含む腹膜透析溶液から微粒子および有機堆積物を除去するための流体システムループに結合されるフィルター；ならびに
腹膜透析溶液を再生するための流体システムループに結合される交換可能なカートリッジ、該交換可能なカートリッジは、カチオンを拒絶する尿素除去層を有する
を備える、患者のための着用可能な腹膜透析システム。
【請求項２】
交換可能なカートリッジが、
該腹膜透析溶液から重金属、酸化剤および他の尿毒症廃代謝物を除去するための精製層；
カチオンを拒絶する尿素除去層；ならびに
該腹膜透析溶液からホスフェートおよびサルフェートを除去するためのイオン交換吸着剤層
を備える、請求項１記載の着用可能な腹膜透析システム。
【請求項３】
尿素除去層が、塩基性樹脂と一緒になった強酸カチオン交換樹脂、二重特性樹脂、および少なくとも１つのイオン交換吸着剤と一緒になった尿素分解酵素からなる群より選択される尿素除去成分を含む、請求項２記載の着用可能な腹膜透析システム。
【請求項４】
尿素除去層がカチオンを拒絶する組成物を含み、該組成物は、イオン選択ナノフィルトレーション膜から構成される中空ファイバー、カチオンを拒絶する物質の層を含む中空ファイバー、イオン交換膜、および尿素除去成分を囲む被包（encapsulation）からなる群より選択され、該被包はカチオンを拒絶する物質から構成される、請求項３記載の着用可能な腹膜透析システム。
【請求項５】
カートリッジの層が、取り外し可能、再生可能、および交換可能からなる群より選択される１つ以上である、請求項４記載の着用可能な腹膜透析システム。
【請求項６】
再生された腹膜透析溶液を浸透圧性薬剤と再混合するための、流体システムループに結合された混合コンテナをさらに備える、請求項５記載の着用可能な腹膜透析システム。
【請求項７】
再混合され、再生された腹膜透析溶液の流れを流体システムループの初期開始点に連結するための三方向バルブをさらに備える、請求項６記載の着用可能な腹膜透析システム。
【請求項８】
再生された腹膜透析溶液から細菌夾雑物を除去するための、流体システムループに結合されたフィルターをさらに備える、請求項７記載の着用可能な腹膜透析システム。
【請求項９】
流体システムループの構成要素と連絡するマイクロプロセッサをさらに備え、該マイクロプロセッサは、ポンプ流量ならびに透析システムの構成要素のタイミングおよび順番付けを制御する、請求項８記載の着用可能な腹膜透析システム。
【請求項１０】
腹膜透析溶液から重金属、酸化剤、および他の尿毒症廃代謝物を除去するための精製層；
カチオンを拒絶する尿素除去層；ならびに
該腹膜透析溶液からホスフェートおよびサルフェートを除去するためのイオン交換層
を備える、腹膜透析溶液を再生するための交換可能なカートリッジ。
【請求項１１】
精製層が活性炭を含む請求項１０記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項１２】
イオン交換層が、ポリマー性リン酸結合体、イオン交換吸着体、および強塩基アニオン交換樹脂からなる群より選択される材料から構成される、請求項１０記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項１３】
尿素除去層がカチオンを拒絶する組成物を含み、該組成物は、イオン選択ナノフィルトレーション膜から構成される中空ファイバー、カチオンを拒絶する物質の層を含む中空ファイバー、イオン交換膜、および尿素除去成分を囲む被包（encapsulation）であって、カチオンを拒絶する物質から構成される被包からなる群より選択される、請求項１０記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項１４】
中空ファイバーを覆う物質および尿素除去成分を囲う被包が正に帯電している、請求項１３記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項１５】
中空ファイバーを覆う物質および尿素除去成分を囲う被包が、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、脂肪酸、およびポリマー鎖からなる群より選択される、請求項１３記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項１６】
カチオンを拒絶する組成物がイオン交換膜であり、該イオン交換膜がホスフェートを吸着し、それによって交換可能なカートリッジのイオン交換層中で除去されることが必要なホスフェートの量を減少する、請求項１３記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項１７】
尿素除去層が、
尿素を吸着する強酸カチオン交換樹脂；および
該強酸カチオン交換樹脂によるイオン交換によって放出される対イオンを吸着する塩基性樹脂
をさらに含む、請求項１３記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項１８】
強酸カチオン交換樹脂が酸性種を除去するために洗浄される、請求項１７記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項１９】
二重特性樹脂が、強酸カチオン交換樹脂および塩基性樹脂の両方である、請求項１７記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項２０】
尿素除去層が、
尿素を分解するための酵素；および
尿素分解産物を吸着するための少なくとも１つのイオン交換吸着剤
をさらに含む、請求項１３記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項２１】
尿素を分解するための酵素がウレアーゼである、請求項２０記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項２２】
ウレアーゼが、樹脂ビーズ、中空ファイバーの壁、および中実ファイバーの壁からなる群より選択される材料に結合される、請求項２１記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項２３】
ウレアーゼが、正に荷電した種またはペプチド断片を除去するために洗浄される、請求項２１記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項２４】
イオン交換吸着剤が、リン酸ジルコニウム吸着剤および高容量強酸カチオン交換樹脂からなる群より選択される、請求項２０記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項２５】
カートリッジの層が、取り外し可能、再生可能、および交換可能からなる群より選択される１つ以上である、請求項１３記載の交換可能なカートリッジ。
【請求項２６】
ある体積の腹膜透析溶液を提供する工程；
腹膜透析溶液を１つ以上のアクセスポートを通して患者の腹腔にポンプで輸送し、患者の尿毒症廃代謝物を腹膜を越えて腹膜透析溶液に拡散させる工程；
尿毒症廃代謝物を含む腹膜透析溶液を患者の外かつシステム内にポンプで輸送する工程；
過剰の流体を交換可能な排水コンテナに排水する工程；
尿毒症廃代謝物を含む腹膜透析溶液から微粒子および有機堆積物を濾過する工程；
カチオンを拒絶する尿素除去層を有する交換可能なカートリッジを使用して、尿毒症廃代謝物を含む腹膜透析溶液を再生する工程；ならびに
再生された腹膜透析溶液を患者の腹腔に戻す工程
を含む、着用可能な腹膜透析システムを使用して患者から尿毒症廃代謝物を除去する方法。
【請求項２７】
マイクロプロセッサを使用して、ポンプ流量ならびに透析システムの構成要素のタイミングおよび順番付けを制御する工程をさらに含む、請求項２６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、2006年3月8日に提出された米国特許出願第11/371,216号に対して優先権を主張する一部継続出願である。上記出願の内容の全体は、参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
腎機能障害または腎不全、および特に末期の腎臓病は、水およびミネラルの除去ならびに有害な代謝産物の排出、酸−塩基のバランスの維持ならびに電解質濃度およびミネラル濃度の生理学的な範囲内への制御という体の能力を喪失させる。腎臓のろ過機能が取って代わられない場合、尿素、クレアチニンおよび尿酸を含む、毒性の毒症廃代謝物が体の組織内に蓄積し、ヒトの死を導くことになり得る。
【０００３】
透析は一般に用いられており、これらの老廃物性の毒素および過剰な水を除去することにより、腎臓の機能に取って代わる。透析処理、すなわち血液透析、の一つのタイプにおいて、外部の血液透析装置内で、患者の血液から毒素がろ過される。患者からの血液は、外部から供給される大量の透析溶液と半透膜によって分けられた透析装置を通過する。老廃物および毒素は透析によって半透膜を経て血液から外部の透析溶液に出され、次いで廃棄される。血液透析処理は典型的に数時間続き、医療機関の監督下で週に3回または4回実施されなければならず、患者の自立性および生活の質を顕著に低下させる要件が伴う。さらに、血液透析を連続的に行う代わりに定期的に実施するので、患者の病状および一般的な健康状態が、血液透析の直前（毒素レベルが高い時）および直後（電解質が不均衡な時）の両者において悪いという傾向があり、その結果、その患者が吐き気および嘔吐から浮腫までの範囲の症状を有することとなる。
【０００４】
腹膜透析は、腎臓の機能に取って代わるために用いられる透析処理の別のタイプであり、ここでは無菌で発熱物質を含まない透析溶液が患者の腹腔内に注入される。腹膜は天然の透析装置として機能し、毒性の尿毒症廃代謝物および種々のイオンが、その膜を経て、患者の血流から透析溶液内に、浸透勾配によって拡散する。半連続的にまたは連続的に透析溶液を取り除き、廃棄して新しい透析溶液と置換する。全ての腹膜透析システムが治療センター内の医療機関の監督を必要とするわけではないが、腹膜透析に必要な大量の液体を排出し、廃棄しそして置換することは、なお不便であり、扱いにくくそして高価である。
【０００５】
この問題に対処するために、血液透析および／または腹膜透析由来の使用済みの透析溶液を廃棄するのではなく、それを再構成するデバイスが設計された。液体由来の尿素を除去するデバイスを用いた装置内で、その液体を再生利用することができる。例えば、最初のRedy（登録商標）(REcirculating DYalysis) Sorbent System (Blumenkrantz el al., Artif. Organs 3(3): 230-236, 1978)は、再生利用するために、尿毒症廃代謝物を含む透析溶液が貫流する5つの層を有する吸着剤カートリッジからなる。使用済みの透析溶液は、重金属（すなわち銅および鉛）および酸化剤（すなわち塩素およびクロラミン）を除去する精製層、透析溶液内の尿素を炭酸アンモニウムに分解する酸化アルミニウムの一部に結合したウレアーゼを含む酸化アルミニウム層、尿素分解から生成するアンモニウムイオンを他のカチオン（すなわちカリウム、マグネシウムおよびカルシウム）と一緒に吸着するリン酸ジルコニウム層、アセテートの代わりにホスフェートおよび他のアニオン（すなわちフルオリドおよびサルフェート）と結合する水和酸化ジルコニウム層、ならびに他の有機化合物（すなわちクレアチニンおよび尿酸）を吸着する活性炭層を貫流する。
【０００６】
典型的に、Redy（登録商標）Sorbent System等のデバイス内で用いられるイオン交換樹脂は尿素の分解産物だけではなく、腹膜透析溶液内に拡散するカルシウムおよびマグネシウムのような必須イオンをも吸着する。次いで、これらのイオンは患者内で急速に置換されるに違いない；しかしながら、現在のところ、このようなことを行う、扱い易いかまたは便利なメカニズムは存在しない。さらに、血液透析および腹膜透析の透析溶液を再生利用し得るが、両者を連続的に操作し、尿毒症廃代謝物を効果的に除去し、そして患者が本当に快適に着用できる程度に小さなおよび／または軽量のデバイスは、未だに考案されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
安全かつ効率的で、患者の生活の質を顕著に改善するような、現在のデバイスおよび方法を凌ぐ透析デバイスが必要とされている。必要とされているものは、相当の期間、患者が体調の悪さを感じないように十分に規則正しく作動する透析デバイスであって、患者の時間を大きく割くことがなく、医療機関の監督を必要とせず、患者が実質的に静止したままでいなければならないような大量の透析溶液を必要とせず、そして患者から必須のイオンおよびミネラルが除去されその後に外部から置換されなければならないことがないものである。血液循環システム内の不調または断絶は容易に起こり得るものであり、その結果急激な血液の損失および死亡に至ってしまうので、患者が連続的に着用し、懸念をほとんど伴わずに通常の活動を行える程度に、十分システムが安全なこと；すなわちシステムが血液のろ過（例えば、血液透析）を含まないことは好都合である。従って、患者が本当に独立して機能することができる透析システムには、大きな利点がある。患者から必須イオンを除去することもなく透析溶液を再構成することができる腹膜透析デバイスはさらに有利である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、従来の血液透析処理または腹膜透析処理の代替として、患者が1日に24時間、週に7日間連続して快適に着用することができる腹膜透析デバイスを提供する。この透析デバイスは、患者からのカチオンの損失を最小化する交換可能なカートリッジを用いて再生利用される腹膜透析溶液を再循環させる。この透析処理は連続的または半連続的であり得る。
【０００９】
それ故に、本発明は着用可能な腹膜透析システムに関する。一つの態様において、このシステムは、ある体積の腹膜透析溶液が一以上のアクセスポートを通って患者の腹腔内へおよび外に循環する閉環流体システムループを含む。着用可能な腹膜透析システムの流体システムループに結合されるものは以下である：腹膜透析溶液を患者の腹腔内へおよび外に移動させるための少なくとも一つのポンプ、患者の体から腹膜透析溶液への流体の浸透性に起因する過剰な流体を除去するための交換可能な排水コンテナ、腹膜透析溶液由来の微粒子および有機堆積物を除去するためのフィルターならびに流体システムループに結合され、腹膜透析溶液を再生利用するための交換可能なカートリッジ、該交換可能なカートリッジは、カチオン（例えば、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム）を拒絶する組成物から構成される尿素除去層を有し、その結果、カチオンは腹膜透析溶液内、従って患者内に保持される。
【００１０】
一つの態様において、着用可能な腹膜透析システムは、再生利用される腹膜透析溶液をさらなる浸透圧性薬剤と再混合し、必要に応じて必要な腹膜の浸透流が達成されるために流体システムループに結合される混合コンテナをさらに含み得る。さらに別の態様において、着用可能な腹膜透析デバイスは、再生利用される腹膜透析溶液から細菌による汚染を除去する流体システムループに結合されるフィルターをさらに含む。ポンプの流量ならびに透析システムの構成要素のタイミングおよび順番付けを制御するために、マイクロプロセッサは、流体システムループ構成要素と通信し得、ここで、さらにこのマイクロプロセッサを外部から制御するように設計してもよい。
【００１１】
本発明はまた、腹膜透析溶液を再生利用する交換可能なカートリッジに関し、この交換可能なカートリッジは、精製層、カチオンを拒絶する尿素除去層、およびイオン交換層を含む。精製層は腹膜透析溶液から重金属、酸化剤および他の尿毒症廃代謝物を除去し、そして一つの態様において、活性炭から構成される。イオン交換層は腹膜透析流体からホスフェートおよびサルフェートを除去し、そしてイオン交換層はポリマー性リン酸結合体(polymeric phosphate binder)または無機吸着剤から構成され得る。
【００１２】
尿素除去層は、カチオンを反発するが尿素の通過を許容する組成物から構成される。従って、患者から尿素は除去されるが、カルシウムおよびマグネシウムのような必須イオンは患者内で保持され、そしてナトリウムおよびカリウムのような他のカチオンは交換可能なカートリッジ内で蓄積せず、カートリッジの寿命が延長される。一つの態様において、カチオンを拒絶する組成物はイオン選択性ナノフィルトレーション膜から構成される中空ファイバーであり、中空ファイバーは、カチオンを拒絶する材料の層、イオン交換膜または尿素除去成分を囲うカプセル化物(encapsulation)を含んでおり、このカプセル化物はカチオンを拒絶する材料から構成される。カチオンを拒絶する組成物またはカプセルの材料(encapsulant)を含むイオン拒絶性の材料は、静電反発力、疎水性、サイズ排除、分画または前記のものを組み合わせたものによってカチオンを拒絶する材料であり得る。
【００１３】
カチオンを拒絶する組成物に加えて、一つの態様において、尿素除去層はまた、腹膜透析溶液から尿素を除去する組成物から構成される。一つの態様において、尿素除去層は塩基性樹脂と共に、尿素を吸着する強酸カチオン交換樹脂を含む。別の態様において、尿素除去層は、さらに尿素分解酵素および尿素の分解産物を吸着する少なくとも一つのイオン交換吸着剤から構成される。一つの態様において、尿素分解酵素はウレアーゼであり、別の態様において、ウレアーゼは樹脂ビーズにまたは中空ファイバーもしくは中実ファイバーの壁に結合される。
【００１４】
本発明はさらに、着用可能な腹膜透析システムを用いる、患者から尿毒症廃代謝物を除去する方法に関し、この方法は、患者の尿毒症廃代謝物が腹膜を越えて腹膜透析溶液に拡散するように、一以上のアクセスポートを経てある体積の腹膜透析溶液を患者の腹腔にポンピングする工程；尿毒症廃代謝物を含む透析溶液を患者からシステムにポンピングする工程；過剰な流体を交換可能な排水コンテナに排水する工程；腹膜透析溶液からの微粒子および有機堆積物をろ過する工程；カチオンを拒絶する組成物を含む尿素除去層を含む交換可能なカートリッジを用いて、尿毒症廃代謝物を含む腹膜透析溶液を再生する工程、ならびに再生された腹膜透析溶液を患者の腹腔に戻す工程を含む。
【００１５】
現在までの透析システムとは異なり、本発明の着用可能な腹膜透析システムは、比較的正常で活動的な生活様式を患者が維持し続けることができる透析デバイスを提供する。それ故に、着用可能な腹膜透析システムは、急激かつ致命的な血液の損失を導き得る患者からの断線すなわち切断が生じる非常に現実的な危険がある着用可能な血液透析システムおよび／またはろ過システムよりもはるかに安全性が高い。腹膜透析溶液を再生利用することに起因して、比較的少量の溶液を着用可能な腹膜透析システム内で循環させる必要があり、このことによって、システムを小さくかつ軽量にすることが可能となり、その結果、全体的な着心地が良くなる。腹膜透析溶液の再生利用により、着用可能な腹膜透析システムを連続的に操作することが可能であるので、患者の全体的な健康および生活の質が劇的に改善され、大きな労力を要し、時間がかかり、および／または操作のために医療機関の監督が必要な透析システムから患者が開放される。連続的な着用が可能な腹膜透析システムにおいて腹膜透析溶液を再生利用することは、結合部位での感染を高い頻度で導入する、従来の腹膜透析において必要であった腹膜への流体コネクターの頻繁な結合および切断を、患者が行う必要がないことをも意味する。さらに、着用可能な腹膜透析システムによって、その液体から、最終的には患者の体から必須イオンが除去されることなく、腹膜透析溶液が再生利用される。必要な時に迅速にまたは効果的に患者内でこれらの必須イオンが取って代わられることはできないので、現在のところ、これが最も有利である。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は一般的に、尿毒症毒素の蓄積に伴う疾患（例えば、慢性腎不全）に苦しむ患者から尿毒症廃代謝物を除去する連続して着用可能な腹膜透析システムに関する。このシステムを用いて、例えば初期の腎臓病、腎機能障害または腎不全（例えば、末期の腎臓病）を含む腎臓病のような障害を処置することができる。本明細書で用いられる場合、用語「尿毒症廃代謝物」は、体によって老廃産物として生じた窒素を含むもの等の化合物を意味し、尿素、尿酸、クレアチニンおよびβ２−マイクログロブリンならびに他の物質のような化合物を包含する（Vanholder R. et al., Kidney International 63: 1934-1943, 2003を参照）。腎不全または腎機能障害は、正常な腎機能を持つ個体における毒素のレベルと比べて患者内の尿毒症廃代謝物のレベルが上昇した時に生じる尿毒性(uremic toxicity)を導く。
【００１７】
従って、本発明は、以前のシステムおよびデバイスとは異なり、一日に24時間、週に7日間にわたる患者への重大な負担がなく、着用可能な程度に十分にサイズが小さい着用可能な腹膜透析システムに関する。このシステムは、腹膜透析溶液を再生利用し、次いでシステム内で再循環される交換可能なカートリッジを含むので、腹膜透析を連続的にまたは半連続的に実施することができる。着用可能な腹膜透析システムは比較的サイズが小さい、例えば全体積が500〜1000立方センチメートル(cc)であることが構想される。あるいは、腹膜透析システムの構成要素を小さいすなわち携帯できる家庭用のデバイスとして組み立てることもできる。この場合、このデバイスの各構成要素はより大きくてもよく、または在宅での治療として有用であるように製造されてもよい（例えば、NxStage（登録商標）またはAllient（登録商標）システム）。
【００１８】
着用可能な腹膜透析システムは、患者の腹腔への流入およびそこからの流出を提供するための構成要素に連結した一以上のアクセスポートから構成され、この構成要素は医療用途に適したプラスチックチューブ、ダブルルーメンカテーテルまたは二本のシングルルーメンカテーテルを含み得る。着用可能な腹膜透析システムは、腹膜透析溶液が腹膜を介して腹膜透析溶液内に拡散する尿毒症廃代謝物を除去するように、患者の腹腔内へおよび外へ注入されるある体積の腹膜透析溶液をも含む。流体の除去のためには定期的な滞留時間が有利であるが、好ましくは、最大量の尿毒症毒素を腹膜を越えて移動させるために、システムが連続して腹膜透析溶液を再循環させる。任意の腹膜透析溶液を用いることができ（例えば、Delflex）、これらの溶液は市販されており（例えば、Fresenius Medical Care North America）、そして当該分野で周知である。約0.5〜3リットルの体積の腹膜透析溶液を着用可能な腹膜透析システムに導入することができ、そして約2リットルの溶液を注入することが好ましい。腹膜透析溶液はまた、血清内でタンパク質に結合した尿毒症毒素と結合する、溶液に添加された物質を含み得る。例えば、これらのタンパク質結合毒素の除去に際して、アルブミンを腹膜透析溶液に添加し得る。
【００１９】
図１を参照すれば、着用可能な腹膜透析システム10は、患者からアクセスポート14を経て流体システムループ12の構成要素の全てを液体流路16に沿って腹膜透析溶液を循環させ、そして患者に戻すという閉環流体システムループ12から構成される。一つの態様において、腹膜透析溶液の患者の腹腔への注入と、尿毒症廃代謝物を含む腹膜透析溶液の腹腔から流体システムループ12への移動の両方を行うための、流体システムループに結合された少なくとも一つのポンプがある。流体システムループ内には、腹膜透析溶液の循環を助けるための少なくとも一つのこのようなポンプが存在し得る。図１で示されるように、流入ポンプ18を介して腹膜透析溶液を患者内に注入し、そして腹膜を越えて腹膜透析溶液内に拡散した尿毒症廃代謝物および他のイオンを含む腹膜透析溶液を、流出ポンプ20を介して患者から外に移動させる。一以上のポンプは、当該分野で公知の任意の小さなポンプおよび／または小型のポンプであり得る（例えば、Harvard Shuttle Pump）。一つの態様において、流体ループシステムを経由して、約50〜500ミリリットル／分(mL/min)の速度で腹膜透析溶液がポンプで送り出される。別の態様において、一つのポンプ（例えば、ポンプ20）を有するシステムを経て、腹膜透析溶液を移動させる（図２の着用可能な腹膜透析システム11を参照）。
【００２０】
また、流体システムループ12に結合されるものは、患者の体から浸透性によって腹膜透析溶液に追加された過剰な流体24を排出するための交換可能な排水コンテナ22である。この着用可能な腹膜透析システム10はさらに、流体システムループ12に結合される三方向バルブ26から構成され得、この三方向バルブ26は、交換可能な排水コンテナ22への出口であり、過剰な流体24の排出を調節する（三方向バルブ26と交換可能な排水コンテナ22との間の）オンオフスイッチ28である。当業者によって適切に定められた速度で、好ましくは24時間に約0.5〜2リットルの速度で、過剰な流体の排出（限外ろ過）を行うことができる。連続的に透析しつつ、過剰な流体の排出を定期的に行うことができ、この場合、患者は交換可能な排水コンテナから過剰な流体を定期的に空にする。あるいは、指定された時間、透析を実施することができ、そして透析に続く一定の期間に過剰な流体の排出を行うことができる。例えば、一日の20時間、透析を実施することができ、そして一日の4時間、限外ろ過を実施することができる。あるいは、透析を一日の12時間実施することができ、一日の4時間の限外ろ過を実施し、一日の8時間、腹腔は、腹膜透析溶液に接していない（すなわち「ドライ」）。報告によると、一日の数時間、腹腔がドライな状態であり続けることが可能となるので、患者の腹膜の機能的な寿命を延長させることができる。従って、この態様において、および透析の時間がより短い（例えば2時間）他の態様において、排水コンテナは必要ではない（図２を参照）。
【００２１】
着用可能な腹膜透析システム10はまた、尿毒症廃代謝物を含む腹膜透析溶液から、微粒子、有機堆積物および所望の場合いくつかのタンパク質を除去する、流体システムループ12に結合されるフィルター30から構成され得る。適切なサイズカットオフおよび分子量カットオフ(MWCO)の多数のフィルターを用いることができ、そしてこれらは市販されている（例えば、Millipore）。フィルター30は、任意の効果的な膜材料から構成され得、典型的にセルロース、ナイロン、ポリフッ化ビニリデン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホンおよびポリプロピレンのような材料から構成される。好ましくは、例えば微粒子および／または有機堆積物で飽和された時にフィルターを交換できるように、フィルター30は容易に交換可能および／または使い捨てである。本発明の一つの態様において、フィルターは着用できるように交換可能なカートリッジの直径よりも大きくないものであり、約100kDaのMWCOを有する。
【００２２】
流体システムループ12の中を連続して循環する腹膜透析溶液は、流体システムループに結合される交換可能なカートリッジ32によって再生される。この交換可能なカートリッジは、三つの主要な部分から構成される：腹膜透析溶液から重金属、酸化剤および他の尿毒症廃代謝物を除去する精製層34、溶液内でカチオンが保持されるようにこの液体から尿素を除去するが正に荷電したイオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム）を拒絶する尿素除去層36、ならびに腹膜透析溶液からホスフェートおよびサルフェートを除去するイオン交換層38（図３も参照）。本発明の交換可能なカートリッジの構成要素のサイズは、患者の体に接して容易に着用することができるように、既存のデバイスと比べて小さくなっている。着用可能にするために、目障りな状態を最低限に抑えるために、交換可能なカートリッジの大きさは可能な限り小さいことが好ましい。都合が良いことに、カートリッジおよびその構成要素を交換することができ、従って種々の層の内容物が特定の薬剤によって飽和され、各層が結合および／または除外される時に、カートリッジの層／部分および／またはカートリッジの全体そのものを取り外して簡単に交換することができる。さらに、デバイスの部分を滅菌したり、および／または再使用するために再生することもできる。
【００２３】
従って、交換可能なカートリッジにおいて、最初に腹膜透析溶液は、典型的に活性炭／木炭から構成される精製層34を貫流する。次に溶液は、尿素除去成分およびカチオンを拒絶する組成物から構成される尿素除去層36を貫流する。本明細書で用いられる場合、用語「尿素除去成分」は、尿素を（例えば、強酸カチオン交換樹脂を介して）吸着するかまたは（例えば、尿素分解酵素を介して）分解し、そして（例えば、強酸カチオン交換樹脂またはイオン交換吸着剤を用いて）尿素除去反応の副産物を結合させるおよび／または除去することによって尿素を除去する交換可能なカートリッジの構成要素をいう。尿素除去層36はまた、患者から患者の腹腔内の腹膜透析溶液中に濃度勾配を介して拡散したカチオンを拒絶することができる組成物から構成される。カチオンを拒絶する組成物は、カチオンが腹膜透析溶液から除かれないようにするイオン選択性要素から構成され得、そしてイオン選択性ナノフィルトレーション膜製の中空ファイバーまたは膜（例えば、平坦な膜）を含み得、ここで中空ファイバーまたは膜は、イオンを拒絶する材料、イオン交換膜（例えば、Astrom（登録商標） Neosepta（登録商標） AFXアニオン交換膜）または尿素除去成分を囲むカプセル化物でコーティングされる。
【００２４】
従って、一つの態様において、尿素除去層は、尿素を除去するために、強酸カチオン交換樹脂（例えば、スチレン／ジビニルベンゼンスルホン酸カチオン交換樹脂）および塩基性（アルカリ性）アニオン交換樹脂（例えば、Dowex 1(OH)）または二重特性樹脂（例えば、Bio-Rad AG 51-X8）から構成される（図４も参照）。本明細書で用いられる場合、用語「二重特性樹脂」は、強酸カチオン交換樹脂および塩基性（アルカリ性）アニオン交換樹脂の両者として機能し得るイオン交換樹脂をいう。強酸および強塩基の（単数または複数の）樹脂に加えて、尿素除去層はまた、イオン選択性ナノフィルトレーション膜製の中空ファイバー54（例えば、Amerida、Koch、GE、HoechstおよびDowから市販されている）から構成され得、またはカチオンが腹膜透析溶液に拡散するのを防ぐカチオンを拒絶する材料（例えば、酢酸セルロース）の層を含んでいてもよい。あるいは、別の態様において、イオンを拒絶する構成要素は、強くかつ塩基性の樹脂または二重特性樹脂を囲むイオン選択性カプセル化物（例えば、酢酸セルロース）であり得、ここで、カプセル化物は尿素を通すがカチオンを反発することができる。さらに別の態様において、尿素除去層は尿素分解酵素（例えば、ウレアーゼ）およびイオン交換樹脂（例えば、強酸カチオン交換）または無機吸着剤（例えば、リン酸ジルコニウム）、酵素およびカチオンを拒絶する材料（例えば、酢酸セルロース）でカプセル化された吸着剤から構成され得る。本態様においても、カチオンを拒絶する組成物は、イオン選択性材料から作られた中空ファイバーまたはイオンを拒絶する材料の層を含む中空ファイバーから構成され得る。中空ファイバーを覆う材料または尿素除去成分を囲む材料は、ほとんどが正に荷電しているか、または極性分子に対して相対的に不透性であるかのいずれかであり、それによりカチオンの拒絶が生じる。
【００２５】
腹膜透析溶液の再生を完全に実施するために、次いで溶液を、腹膜透析溶液からホスフェートおよびサルフェートを除去するイオン交換層38に貫流させる。イオン交換層はポリマー性リン酸結合体（例えば、Renagel（登録商標））またはイオン交換吸着剤（例えば、水和酸化ジルコニウム）のいずれかから構成され得る。着用可能な腹膜透析システムの交換可能なカートリッジは、好ましくは、約8〜12ミリリットル／分(mL/min)の速度で患者からホスフェートを除去し、そして約10〜30mL/minの速度で患者から尿素を除去する。24時間で20gの尿素を除去するためには、10〜15mL/minの速度で尿素を除去するのに対して、12時間で20gの尿素を除去するためには尿素除去の速度が20〜30mL/minであることが必要である。サルフェートは、好ましくは、24時間あたり約50ミリ当量(mEq)の速度で患者から除去され、同様に水素イオンは、24時間で約60〜70mEqの速度で患者から除去される。着用可能な腹膜透析システム内で循環される腹膜透析溶液を交換可能なカートリッジ内で再生することによって、患者が簡単に着用できる程十分軽量でコンパクトであるように、システム内で少量の液体を用いることが可能となる。
【００２６】
着用可能な腹膜透析システム10はさらに、浸透圧により誘導される腹膜内の正確な流れを維持するために浸透圧性薬剤（例えば、グルコース、グルコースポリマー、アミノ酸）を必要に応じて添加することができるように、流体システムループ12に結合される混合コンテナ42から構成され得る。それ故に、着用可能な腹膜透析システムは、さらに流体システムループ12に結合される、混合コンテナ42への出口として機能する三方向バルブ40；再生された腹膜透析溶液のコンテナ内への流れを調節する、三方向バルブ40と混合コンテナ42との間のオンオフフロースイッチ44；およびオンオフスイッチ44と浸透圧性薬剤を含有する溶液を含む混合コンテナ42との間のフローポンプ46であって、浸透圧性薬剤溶液を、再生された腹膜透析溶液を有する混合コンテナ内に注入することに役立つポンプから構成され得る。一つの態様において、浸透圧性薬剤は、約4.25パーセントまでの濃度に到達するかまたは維持するように添加されるグルコースである。さらに、着用可能な腹膜透析システムは、再混合され再生利用される腹膜透析溶液の流れを流体システムループの初回プライミングポイントに接続する三方向バルブ48を含み得る。しかしながら、これらの構成要素は必須ではなく、透析の時間が短いおよび／または半連続的な態様においては、混合コンテナを除外することができる（図２を参照）。
【００２７】
再生された腹膜透析溶液から細菌による汚染を取り除くことができるフィルター50には、着用可能な透析システムの流体システムループ12が結合され得る。細菌を除去するおよび／または排除するフィルターは当該分野で公知であり、そして市販されている（例えば、JMC, A-M Systems, Millipore and Direct Med.. Inc）。フィルターは、細菌のサイズおよび／または化学的性質もしくは生物学的性質に基づいて、溶液から細菌を排除するおよび／または隔離することに適した任意の材料（例えば、セルロース、ポリエーテルスルホン、ナイロン、ポリエステルまたはポリスチレン）から構成され得、着用可能な腹膜透析システムにおいて適切に適合させるための正確な形状およびサイズであることのみ必要である。従って、フィルターの直径は、交換可能なカートリッジよりも長くなく、そして約0.1ミクロン以下のろ過カットオフを有することが構想される。細菌のフィルター50はまた、好ましくは取り外し可能、再生可能および／または交換可能である。
【００２８】
着用可能な腹膜透析システムの構成要素を制御する手段として、本発明の一つの態様において、マイクロプロセッサ52がシステムの構成要素（例えば、流入ポンプ18、流出ポンプ20、三方向バルブ26および／または三方向バルブ40）と通信した状態であり得る。予めプログラムされた指示に応じて、または熟練した臨床医によって定められる患者の必要に従って、マイクロプロセッサ52は、ポンプの流量および透析システムの構成要素のタイミングおよび順番付けを制御し、変更しそして調節し得る。マイクロプロセッサ52が関連する生物統計学（例えば、除去された尿毒症廃代謝物のレベルまたは吸着されたイオン）を計算し得、そして例えば患者が最も有効な治療を受けるようにポンプの速度をそれ相応に調節するようにプログラムできるように、着用可能な腹膜透析システム10は、尿毒症毒素の濃度を測定することができるセンサも含み得る。マイクロプロセッサ52は、好ましくは着用可能な腹膜透析システム10そのものを内蔵するユニット内に位置し、透析システムの構成要素に命令しそして調整する。必要に応じて、着用可能な透析システムユニットのそのものの中にあるマイクロプロセッサ52を介して着用可能な腹膜透析システムを指示し調節し得る外部のワイヤレスな制御システム（例えば、別のマイクロプロセッサ）がまた存在し得る。
【００２９】
着用可能な腹膜透析システムはまた、その教示の全体が参照によって本明細書に援用されるO'Loughlin et al., Tissue Eng. 10: 1446-1455, 2004 and O'Loughlin et al. U.S. 2005/0123529に記載されるような尿毒症廃代謝物を分解し得る一以上の酵素の供給源と共に使用され得る。O' Loughlinらは、腎機能障害を有する患者に、酵素、一般的にカプセル化された、あるいは尿毒症毒素を除去するおよび／または分解し得る生命体および／または細胞のいずれかを経口送達することによって、尿毒症毒素の濃度をインビボで低下させる方法を開示する。患者は、尿毒症廃代謝物を分解し得るカプセル化された酵素を経口摂取することができ、胃腸管内で酵素により代謝産物が分解される。酵素の経口投与を腹膜透析システムと併用することによって、着用可能な腹膜透析システムによって患者から除去される必要がある尿毒症廃代謝物の負荷が軽減し、システムが透析溶液を再生利用するためのより小さな尿素除去成分を備えることが可能となり、その結果、より簡単に着用することができる。さらに、経口摂取された酵素は、尿毒症廃代謝物を分解することによって、着用可能な腹膜透析システムおよび／または患者の腸によって、より小さな分解産物をより容易に除去することが可能となる。酵素の供給源としては、ウリカーゼ、ウレアーゼまたはクレアチニナーゼのような尿毒症廃代謝物を分解することが公知である酵素、あるいは当業者により公知である他の適切な任意の酵素、あるいは一以上の分解酵素または一以上の酵素の発現もしくは活性を調節するタンパク質の発現を介して尿毒症廃代謝物を分解する天然のまたは遺伝子操作された細胞を挙げることができる。
【００３０】
（例えば、適切な担体中の医薬組成物としての）酵素の直接投与、カプセル化物（例えば、カプセル、徐放性ピルもしくはリポソーム）中の、または酵素を発現する細胞（例えば、適切な担体中の微生物、酵母もしくは哺乳動物の細胞）の直接投与を含む任意の適切な方法によって、酵素を投与することができる。特定の態様において、シリコーン、ポリスチレン、アルギナート、他のポリマー、セルロース、上記の材料の任意な組み合わせまたは当業者に公知の他の医療用途に適合した任意の非毒性材料のような材料で、酵素をカプセル化し得る。吸着剤および／または酵素を囲むカプセル化物は、これらのイオンが吸着剤に吸着されないように、および患者の体から取り除かれないように、カチオンを拒絶することもできる。単一の酵素をカプセル化し得るか、または一以上の酵素が尿素を分解し得る場合、一以上の酵素をカプセル化し得る。分解された尿毒症廃代謝物は、腸に送達されて排除されてもよい。尿素の分解産物を吸着し得る吸着剤（すなわちリン酸ジルコニウムのようなイオン交換吸着剤）と共に、酵素を投与することもできる。好ましい態様において、吸着剤は一以上の酵素と共にカプセル化され、そして別の態様において、一以上の酵素とは別のカプセル化物中にある。一般的に、吸着剤も経口投与される。尿毒症廃代謝物が細胞（例えば、微生物）によって分解される場合、その細胞そのものが分解産物を隔離してもよく、次いでこの分解産物はその細胞と共に、患者の体から排除される。
【００３１】
尿毒症廃代謝物の負荷を十分に軽減させるために患者に投与される酵素または細胞の量は当業者によって決定され得、そして患者に応じて変更してもよい。用量は、腎不全または腎機能障害の重症度、患者の年齢、体重、全般的な健康状態および投与の特定の条件下で選択される特定の薬剤に依存する。好ましくは、用量は、患者に負の効果を有さない。一以上の酵素の供給源を、24時間の間に一回または数回投与することができ、投与のスケジュールは、尿毒症廃代謝物のクリアランスの特定のレベルを満たすための患者の必要性、および熟練した臨床医によって定められる患者の耐性に依存し、そして実験モデルおよび臨床上の結果に基づく。
【００３２】
本発明はさらに、濃度勾配を介して患者の体から腹膜内の腹膜透析溶液に拡散した過剰な量のカチオン（例えば、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム）を吸着することのないシステムにおいて、腹膜透析流体を再生利用するシステムで用いるための交換可能なカートリッジに関する。着用可能な腹膜透析システムで用いるための交換可能なカートリッジは、精製層、腹膜透析溶液内のカチオンを拒絶する尿素除去層およびイオン交換層を含む。カートリッジおよび／またはその構成要素もしくは層を交換することができ（例えば、膜、尿素分解酵素）、再生利用することができ（例えば、樹脂、吸着剤）および／または必要に応じて再利用するために滅菌することができる（例えば、飽和、損傷、枯渇）。さらに、カートリッジ全体を交換式にしてもよく、従って（例えば、層の飽和による）カートリッジの再生利用の効率が低下した時に、または例えばカートリッジが古くなったり、または損傷した時に、着用可能な腹膜透析システムから取り外される。図３に見られるように、腹膜透析溶液は交換可能なカートリッジに入り、最初にRedy（登録商標）URS System (Renal Solutions, Inc.)のデバイスの精製層のように、精製層34に接触し、活性炭、典型的に木炭、を用いて重金属（例えば、鉛、水銀、ヒ素、カドミウム、クロムおよびタリウム）、酸化剤（例えば、塩素およびクロラミン）ならびに他の尿毒症廃代謝物（例えば、クレアチニンおよび尿酸）が取り除かれる。好ましくは、活性炭は体積あたりの表面積が大きく、種々のサイズの尿毒症毒素を吸着するための孔サイズの範囲が広く、そして高純度および／またはUSP等級である。酸および／または水による洗浄を複数回行って水溶性のあらゆる不純物を除去することによって、純度の高い炭素を得ることができる。必要とされるポンプのパワーを制限するために、炭素が顆粒状であるかまたは圧縮された形状であることも有利である。適切な活性炭の例としては：Nuchar Aquaguard 40、Norit ROXおよびNorit E Supraが挙げられる。
【００３３】
腹膜透析溶液は次に尿素除去層36を貫流し、ここでこの層は、多数の方法において、正に荷電したイオンおよびある場合においては必須イオンをその中に保持することが可能であると同時に、溶液から尿素を除去する。一つの態様において、この層は、強酸カチオン交換樹脂、強塩基アニオン樹脂およびカチオンを拒絶する組成物から構成される。強酸樹脂および強塩基性の樹脂は別個の樹脂であり得、または一つの二重特性混合ビーズ樹脂であり得る。強酸カチオン樹脂は当該分野で周知であり（例えば、AmberlystTM36、131、15、31、35、39、40および70；DOWEXTMC、C-10、C-350、C-400、650C(H)、575CNG(H)、N406、G-26(H)、HCR-S/S、HCR-W2、HGR-W2、MSC、88、M-31、MP-525C(H)、DR-2030、MC-575(H)、MSC-I、88MBおよび88；RexynTM樹脂）、市販されている（例えば、Rohm and Haas、DowおよびFisher-Scientific）。強酸カチオン樹脂におけるイオン交換の過程によって、正の対イオン（例えば、水素および／またはナトリウム）が遊離してもよい。遊離した水素イオンは塩基性（アルカリ性）樹脂に結合し、腹膜透析溶液のpHが所望の（例えば生理学的な）範囲に維持される。塩基性（アルカリ性）樹脂は、入手可能な任意の適切なポリアミンイオン（例えば、アニオン）交換樹脂かまたはその酸塩の複合体であり得、DOWEX66、77、WBA、WBA-2、WB-500、M-43、XUS43594.00およびXUS43568.00、Amberlite IRA67、IRA743、1RA96ならびに他のものが挙げられ、これらの樹脂は例えばDowおよびRohm and Haasから市販されている。図４に示されるように、強酸および強塩基樹脂は別個であり、そして正に荷電したイオンを拒絶する組成物は中空ファイバーであり、中空ファイバーはイオンを拒絶する材料の層を含むかまたはイオン選択性ナノフィルトレーション膜から構成されるかのいずれかである。腹膜透析溶液は中空ファイバー54を移動し、尿素は中空ファイバー54を通過して強酸カチオン樹脂56に吸着する。塩基性イオン交換樹脂58は、上記のように、溶液を適切な（例えば生理学的な）pHに維持することを助ける。カチオンを拒絶することによって、中空ファイバーにより、患者に戻される腹膜透析溶液内にこれらのイオンが保持されることが可能になる。都合が良いことに、尿素は分解されないので、尿素の分解産物（例えば、炭酸アンモニウム）は形成されず、従って、腹膜透析溶液から除去する必要もない。
【００３４】
中空ファイバーがイオン拒絶材料から作られるかまたはコートされる態様が、図５に示される。１つの層が、尿素を通すが正に荷電したイオンを拒絶する材料を用いて、中空ファイバーを覆うかまたは同時押出することによって該中空ファイバー上に形成され得る。中空ファイバーを覆う材料は、効果的にカチオンを拒絶し、従って、腹膜透析溶液中にイオンを保持し得る当業者に公知の任意のもの（例えば、脂肪酸または酢酸セルロース等のポリマー鎖）であり得る。あるいは、材料は、正に帯電し得；すなわち、材料は、中空ファイバー材料と同時押出されたかまたは製造後にファイバー上をコートしたかいずれかのポリマーフィルムに結合された多くの正に荷電した基（例えば、四級アンモニウム基）を有し得る。１つの態様において、中空ファイバーを覆うために使用される材料は、酢酸セルロース、特に二酢酸セルロースおよび／または三酢酸セルロースである。中空ファイバーは、市販されており（例えば、Fresenius Medical Care North America）、本発明における使用のために、必要なことは、所望のカチオン拒絶材料で覆われ得ることのみである。あるいは、中空ファイバーは、多くの供給源（例えば、Amerida, Koch, GE, HoechstおよびDow）から市販されるものに類似するイオン選択ナノフィルトレーション膜からなり得る。これらの膜は、イオン物質が膜を通して拡散するのを防止する孔サイズを有する。例えば、１つを超える正電荷を有するイオン（例えば、カルシウム、マグネシウム）を拒絶する能力を有するナノフィルトレーション膜が存在し、一方で、単一荷電イオン（例えば、ナトリウム）を通過させるナノフィルトレーション膜が存在する。いずれの場合においても、中空ファイバーデバイスは、種々の大きさで入手可能であり、必要なことは、快適に着用されるような大きさに作られ、または家庭用システムにおける使用のための大きさに作られ得る交換可能なカートリッジに適合するほど十分小さいことのみである。
【００３５】
別の態様において、カチオン拒絶組成物は、上記のもののような正に帯電した材料で覆われた平坦な膜であり得る。さらに、膜は、正に荷電したイオンの通過を制限するイオン交換（アニオン）膜（例えば、アストロム（Astrom）（登録商標）ネオセプタ（Neosepta）（登録商標）ＡＦＸアニオン交換膜、ＰＣＡ  ＧｍｂＨ  ＰＣ−ＳＡアニオン交換膜）であり得る。好都合なことに、このイオン交換膜はまた、ホスフェートを吸着する能力を有し、交換可能なカートリッジのイオン交換層におけるホスフェート除去組成物の必要／レベルを減少する。
【００３６】
なお別の態様において、強酸および強塩基性（アルカリ性）樹脂、すなわち二重特性樹脂（例えば、混合ベッド）は、尿素を通すがカチオンを通さない材料によってそれ自体被包され（encapsulate）得る。従って、腹膜透析溶液は、被包された樹脂（１つまたは複数）から構成される尿素除去層に流れ、腹膜透析溶液の尿素は、該被包を通過して拡散し、強酸樹脂または二重特性樹脂によって吸着される。特定の態様において、強酸カチオン交換樹脂は、プロトン化した水素（Ｈ＋）形態のスルホン酸系樹脂である。生成された正の対イオンは、被包にまた存在する塩基性イオン交換樹脂または二重特性樹脂によって吸着される。腹膜透析溶液中のカチオンは、イオン拒絶被包を通過するのを阻害される。被包（encapsulation）は、静電反発（例えば、正に帯電したポリマー）、疎水性（例えば、脂肪酸）、サイズ排除（例えば、ナノフィルトレーション）、分画（例えば、酢酸セルロース）または前記の特性の組み合わせによってカチオンを拒絶する以前に議論された材料からなり得る。
【００３７】
尿素はまた、尿素を分解する１つ以上の酵素を使用して腹膜透析溶液から除去され得る。従って、別の態様において、尿素除去層は、尿素を分解する酵素、尿素分解産物を吸着するイオン交換吸着剤、ならびにカチオン、特にナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムを拒絶する組成物から構成される。酵素は、尿素をイオン性成分（例えば、アンモニアイオンおよび炭酸イオン）に分解し得る当業者に公知の任意のものであり得る。使用され得る正しい特異性および活性を有する酵素は、天然のもの（例えば、ジャックビーンズ、他の種、または細菌由来のウレアーゼ）、組換え技術によって産生されたもの（例えば、尿素分解酵素を発現および／または分泌する細菌、真菌、昆虫、または哺乳動物細胞において）、または合成的に生成されたもの（例えば、合成されたもの）である。１つの態様において、酵素は、ウレアーゼである。特定の態様において、ウレアーゼは、強酸イオン交換樹脂（例えば、吸着剤）と共に使用され得る。この態様において、ウレアーゼおよび強酸樹脂の両方は、好ましくは交換可能なカートリッジの尿素除去層における使用の前に、不純物／所望されない種を完全に洗浄される。ウレアーゼおよび強酸カチオン交換樹脂の両方は、例えば、脱イオン水中で洗浄され、これらの不純物を除去される。特に、強酸樹脂は、洗浄され、樹脂の製造過程で残った夾雑酸性種（例えば、遊離のスルホン酸または硫酸および強酸カチオン交換樹脂の低分子量オリゴマー残基）を除去される。これらの酸性種の除去によって、腹膜透析溶液の再生の間のこれらの浸出およびこれらによるウレアーゼの不活性化が防止される。さらに、ペプチド断片または他の正に荷電した不純物（例えば、カチオン性バッファ種）は、好ましくは、洗浄によってウレアーゼから除去され、その結果、強酸カチオン交換樹脂によって吸着され得る不純物が残らず、ウレアーゼを不活性化する環境のｐＨを低下させる水素イオンの放出を生じる。
【００３８】
酵素（例えば、ウレアーゼ）はまた、膜あるいは多孔性ビーズまたは樹脂に化学的に結合され得る。この両者は、長期の使用のために酵素を安定化し、多孔性ビーズまたは樹脂の場合には、デバイス中でウレアーゼが充填および／または交換されるようにする。特に、ウレアーゼは、ポリスルホン中空ファイバー膜の外部または別個のファイバーもしくは樹脂に化学的に結合され得る。結合は、触媒部位に影響しない酵素のアミノ酸部分の反応性ペンダント基、例えば、チオール基、アミノ基、またはカルボキシル基を介してである。酵素または架橋酵素結晶（ＣＬＥＣ）を固定化するために使用され得る化学は、当該分野で周知である（例えば、J. Jegan Roy and T. Emilia Abraham, Strategies in Making Cross-Linked Enzyme Crystals, Chemical Reviews, 104(9):3705-3721）。さらに、ウレアーゼは、その結晶化形態で使用され得、例えば、尿素の分解のためにイオン交換樹脂または吸着剤と混合され得る。
【００３９】
尿素分解酵素の使用を含む態様において、カチオンを拒絶する組成物は、類似して、イオン拒絶物質または平坦な膜を含む平坦な膜または中空ファイバー、上記のようなイオン選択ナノフィルトレーション膜またはイオン交換膜から構成される中空ファイバーであり得る。あるいは、カチオンは、尿素分解酵素を囲む被包およびイオン交換吸着剤または樹脂によって拒絶され得る。図６に示される態様において、尿素を含む腹膜透析溶液は、中空ファイバー６０を通って流れる。尿素は、中空ファイバー６０を通過し、そこで被包された酵素６２が尿素をアンモニウムおよび炭酸に分解し、尿素分解副産物は、イオン交換吸着剤６４によって吸着される。吸着剤（例えば、カチオン交換樹脂）は、アンモニウムイオンまたは遊離のアンモニアを吸着する。好ましい態様において、イオン交換吸着剤は、プロトン化形態の強酸カチオン交換樹脂であるが、尿素分解産物を効果的に吸着し得る任意のイオン交換吸着剤（例えば、リン酸ジルコニウム）であり得る。強酸および強塩基性（アルカリ性）樹脂を用いた前述の態様のように、中空ファイバー６０は、腹膜透析溶液中の尿素をそれを通して拡散させ、溶液中の正に荷電したイオンを拒絶する。尿素分解酵素およびイオン交換吸着剤（１つまたは複数）がイオン選択被包によって囲まれている場合（尿素除去層を含む中空ファイバーとは対照的に）、腹膜透析溶液中の尿素は、被包を通って拡散し、酵素によって分解され、次いで、これらの分解産物は、イオン交換吸着剤によって結合される。イオン選択被包は、腹膜透析溶液中のカチオンを拒絶し、その結果、それらは、溶液中に保持される。中空ファイバーをコーティングするかまたは酵素およびイオン交換樹脂を囲む被包を含むイオン拒絶材料は、典型的に静電反発、疎水性、サイズ排除、分画または前記因子の組み合わせによってそのようにする。
【００４０】
交換可能なカートリッジは、さらに、尿素の除去後に腹膜透析流体からホスフェートおよびサルフェートを除去するように設計されているイオン交換層３８（図１および２を参照）から構成される。イオン交換層は、ホスフェートおよび／またはサルフェートを除去し得るイオン交換樹脂、例えば、強酸アニオン交換樹脂および他の適用可能な形態の樹脂、例えば、炭酸塩、炭酸水素塩または塩化物からなり得る。これらの樹脂は、患者の状態および特定の樹脂を使用する生理学的利点および樹脂の潜在的な毒性を含む多くの因子に基づいて、本発明における使用のために最も好ましい樹脂を決定し得る当業者に公知である。例えば、イオン交換樹脂は、塩酸セベラマー（すなわち、Renagel（登録商標）,Genzyme, Inc.）のようなポリマー性／ポリアミンリン酸結合体、ポリ（アリルアミン）および／またはポリ（塩酸アリルアミン）であり得る。ホスフェートを結合するのに有用な他の市販されるイオン交換樹脂としては：ＤＯＷＥＸ  Ｍ−４３（アニオン交換樹脂）、ＤＯＷＥＸ  ２１  Ｋ  ＸＬＴ、ＤＯＷＥＸ  １（ＯＨ）、ＤＯＷＥＸマラソンＭＳＡおよびＤＯＷＥＸ  Ｍ４１９５（銅形態）が挙げられる。あるいは、イオン交換層は、ホスフェートおよびサルフェートを結合するアニオン交換樹脂（例えば、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ９６，Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）からなり得、特定の態様において、水和酸化ジルコニウム（例えば、炭酸ジルコニウムと合わされた酢酸対イオン形態の酸化ジルコニウム）である。
【００４１】
従って、本発明の交換可能なカートリッジを通って流れた後、腹膜透析溶液は、本質的に再利用のために再生されている。溶液は、尿素、尿酸およびクレアチニンをほとんど含んでおらず、ホスフェートおよびサルフェートを低いレベルで有している。その成分が特定のイオンを拒絶するような尿素除去層の設計のために、腹膜透析溶液は、患者に十分なレベルのカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを保持しており、患者においてこれらのイオンを置換する機構の必要を排除する。さらに、ナトリウムおよびカリウムのようなカチオンを拒絶することによって、イオンが交換可能なカートリッジに入るのを防止し、カートリッジ成分（例えば、尿素除去層の強酸カチオン交換樹脂）に結合するイオンの負荷を減少し、該成分が交換／再生される必要がある頻度を少なくする。従って、ナトリウムおよびカリウムの拒絶によって、交換可能なカートリッジの成分の寿命を長くし、および／または交換可能なカートリッジ自体の寿命を長くする。
【００４２】
図７は、尿毒症毒素の例を示し、尿毒症毒素を除去するために必要であると計算される種々の物質の量を示す。一般的に、ほとんどの透析患者の代謝によって、１日ベースで２０ｇの尿素が産生される。患者が１２時間にわたって透析で処置される態様において、２０ｇの尿素の加水分解には、１０００国際単位（ＩＵ）のウレアーゼ（１ｍｇ）が必要である。透析の特定の期間使用されるウレアーゼの量に関するこの計算は、例えば、患者の代謝および尿素レベル、ウレアーゼの純度および処置の期間の間のウレアーゼの活性および当業者によって最良になされる所定の患者の処置における使用のためのウレアーゼのレベルの決定を含むいくつかの因子に依存する。ウレアーゼによる２０ｇの尿素の加水分解は、約１１．４ｇのアンモニアを生成する。このアンモニアを、例えば、イオン交換樹脂で、この場合２３０ｇの高容量の強酸カチオン交換樹脂で、または１２００ｇのリン酸ジルコニウムで除去することが必要である。より多くの強酸カチオン交換樹脂が、樹脂が他のカチオンに曝露される場合に使用され得る。溶液の中性ｐＨを維持するために、強酸カチオン交換樹脂から生成される酸および患者自身は、中和されなければならない。一般的に、アルカリ性アニオン交換樹脂は、酸を中和するために使用され、図７に示されるように、７０ｇの樹脂が使用される。当業者によって最良に決定されたレベルの炭酸水素ナトリウムを含むことによって、酸を中和し／中性ｐＨを達成するために必要なアニオン交換樹脂の量を減らすことができる。
【００４３】
過剰のリン（ホスフェート）およびサルフェートが、タンパク質異化および食物消化から放出される。正常な腎機能を有するヒトにおいて、任意の過剰のリンおよびサルフェートが腎臓によって排出される；しかし、腎疾患／腎不全を有する患者は、８００ｍｇの過剰のリンおよび／または４．５ｇの過剰のサルフェートまでを有し得る。図７に示される詳細において、約２５ｇの水和ジルコニウムが、見積もり８００ｍｇのリン（２．４ｇのホスフェート）を結合するために使用され、５７ｇのさらなる水和酸化ジルコニウムが４．５ｇのサルフェートの結合に使用される。
【００４４】
有意な数の他の尿毒症毒素、例えば、クレアチニンはまた、透析によって除去され得る。この態様において、５５ｇの高活性（活性化）高表面積炭が、１．３ｇのクレアチニンを結合するために使用される。活性炭はまた、尿酸（４００〜６００ｍｇ）、β−２マイクログロブリン（３００ｍｇまで）および他の尿毒症毒素を除去し得る。
【００４５】
交換可能なカートリッジにおいて、当業者は、尿素の拡散を可能にするが、カチオン種（例えば、カルシウム、マグネシウム）の膜の通過を排除する尿素除去層において使用するために、前記の適切な成分／物質を選択し得る。交換可能なカートリッジのこの設計は、ｐＨの変化を防止する水素イオンの放出を減らすカチオンへの曝露から、カチオン交換樹脂を保護する。従って、存在するアンモニアを結合するのに必要な量のカチオン交換樹脂が、必要とされる。成分／物質はまた、患者からのこれらのカチオンの損失、それによるかなり速いそれらの交換の必要を排除および／または減少する。
【００４６】
本発明は、着用可能な腹膜透析システムを使用して患者から尿毒症廃代謝物を除去する方法にさらに関する。該方法は、患者にある体積の腹膜透析溶液を提供する工程；患者の腹腔に１つ以上のアクセスポートを通して該腹膜透析溶液をポンプで輸送し、患者の尿毒症廃代謝物を腹膜を越えて該腹膜透析溶液に拡散させる工程；過剰の流体を交換可能な排水コンテナに排出する工程；尿毒症廃代謝物を含む該腹膜透析溶液から微粒子および有機堆積物を濾過する工程；尿毒症廃代謝物を含む該腹膜透析溶液を交換可能なカートリッジを使用して再生する工程、該カートリッジは、カチオンを拒絶する尿素除去層を有する；ならびに再生された該腹膜透析溶液を患者の腹腔に戻す工程を含む。
【００４７】
腹膜透析溶液がそれを通して添加および除去されるアクセスポート（１つまたは複数）は、患者の腹腔の都合良くかつ適切な位置に存在し得、任意の医療チューブ、ダブルルーメンカテーテルまたはシングルルーメンカテーテルによって着用可能な腹膜透析システムに連結され得る。着用可能な腹膜透析システムに最初に提供される腹膜透析溶液の体積は、０．５〜３リットルのいずれか、または当業者が患者から尿毒症廃代謝物を効果的に取り除くために適切であるとみなされる任意の体積であり得る。腹膜透析溶液は、約５０〜５００ｍＬ／分の速度で透析システムを通してポンプで輸送され、透析は、連続的または半連続的に生じ得る。本方法の特定の態様において、患者からの過剰の流体の排液は、２４時間の期間あたり約０．５〜３リットルの速度で生じる。本発明の１つの態様におけるように、着用可能な透析システムが連続的に作動する場合、過剰の流体の排液もまた、連続的であり得、過剰の流体は、患者によって交換可能な排液コンテナから定期的に除去される。あるいは、透析システムが特定の期間（例えば、１２〜２０時間）、半連続的に作動し得、過剰の流体の除去は、透析に続く期間（例えば、４時間）の間に生じる。好ましくは、いくらかの新しい透析流体が、１日に１回都合の良いときに、着用可能な腎臓システムに添加される。
【００４８】
提供された腹膜透析溶液は、カチオンを拒絶する尿素除去層を有する交換可能なカートリッジによって再生される。既述のように、腹膜透析溶液の再生によって、透析を実施するために必要な溶液の量、従って、着用可能な腹膜透析システムの大きさが減少され得る。交換可能なカートリッジは、前記のとおりであり、デバイスの一連の層、１つは、精製層において溶液から重金属、酸化剤および他の尿毒症廃代謝物を除去し、別のものは、尿素除去層において必須イオンを除去することなく溶液から尿素を排除し、さらに別のものは、イオン交換層において腹膜透析溶液からホスフェートおよびサルフェートを除去する、の使用によって腹膜透析溶液を再生する。これらの機能を実施する交換可能なカートリッジの成分はまた、前記のものであり、すなわち、活性炭（精製層中）、ポリマーリン酸結合体またはイオン交換吸着剤（イオン交換層）、およびカチオンを拒絶する組成物（例えば、カチオン拒絶組成物の層を含む平坦な膜／中空ファイバー、イオン選択ナノフィルトレーション膜から構成される平坦な膜／中空ファイバー、イオン交換膜または尿素除去成分を囲む被包）と一緒にされた尿素除去成分（例えば、強酸カチオン交換樹脂および塩基性（アルカリ性）樹脂（１つまたは複数）または尿素分解酵素およびイオン交換吸着剤）（尿素除去層中）である。好ましい態様において、平坦な膜もしくは中空ファイバーのカチオン拒絶層または樹脂および／または酵素の囲いは、正に帯電しており、四級アンモニウム基のような置換基を含み、材料は、二酢酸セルロースまたは三酢酸セルロース、脂肪酸または他の適切なポリマーである。
【００４９】
さらに、本方法は、尿毒症廃代謝物を分解し得る１つ以上の酵素、ウリカーゼ、ウレアーゼまたはクレアチニナーゼのような酵素の供給源を患者に経口投与する工程をさらに含み得る。そうすることにおいて、着用可能な腹膜透析システムによって患者から除去される必要のある尿毒症廃代謝物の負荷は、量的に有意に減少され得るか、あるいは除去および／または腸内排除が容易になり得る。経口投与される酵素の供給源は、許容され得る薬学的担体および／または適切な被包中の１つ以上の酵素のそれら自身、あるいは前記のような尿毒症廃代謝物を分解し得る天然に存在する細胞または遺伝子操作された細胞であり得る。好ましくは、吸着剤と一緒の酵素が被包された形態で投与され、いくつかの場合において、この被包は、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンもまた拒絶する。患者に投与さえる尿毒症毒素分解酵素の供給源の量および／または用量は、当業者によって適切に決定され、選択された剤型、患者から尿毒症廃代謝物の特定の量を取り除くための評価された必要性、および患者の詳細（例えば、年齢、体重、および全体的健康）に依存する。
【００５０】
本方法によって、好ましくは、約１０〜３０ｍＬ／分の速度での患者からの尿素の除去および約８〜１２ｍＬ／分の速度での患者からのホスフェートの除去が生じる。サルフェートは、好ましくは、２４時間あたり約５０ｍＥｑの速度で患者から除去され、水素イオンは、好ましくは、２４時間の期間で約６０〜７０ｍＥｑの速度で患者から除去される。
【００５１】
本方法のさらに別の態様において、適切な浸透圧性薬剤が混合コンテナ中の再生された腹膜透析溶液に添加され、患者の腹腔への適切な浸透圧誘導流を確実にする。従って、本方法は、オンオフスイッチと混合コンテナの間の流れポンプを介して混合コンテナに濃縮浸透圧性薬剤溶液を注入する工程、該ポンプは、再生された腹膜透析溶液の混合コンテナへの流れを調節する；該再生された腹膜透析溶液を浸透圧性薬剤溶液と混合コンテナ中で混合する工程；および再混合され、再生された腹膜透析溶液を透析システムへポンプで戻す工程をさらに含む。
【００５２】
本方法のさらなる態様において、該再混合され、再生された腹膜透析溶液は、溶液から細菌夾雑物を除去するために濾過される。なお別の態様において、該再混合され、再生された腹膜透析溶液は、腹膜透析溶液が患者の腹腔に戻される前に、三方向バルブを通って透析システムの初期開始点に流れる。
【００５３】
患者から尿毒症廃代謝物を定常的かつ効果的に除去するために、着用可能な腹膜透析システムの制御、ならびに特に、ポンプ流量、ならびに透析システムの成分のタイミングおよび順番付けは、電気的に制御される。好ましい態様において、制御機構は、それ自身の制御下にある透析システムを含むユニットの一部であるマイクロプロセッサである；しかし、マイクロプロセッサは、無線で、典型的には、別のマイクロプロセッサによって制御され得る。
【００５４】
実施例
ＧＥ  ＳｅｐａＴＭ実験室スケールクロスフロー膜濾過ユニットを、向流拡散モードでの膜の試験が可能になるように改変した。ユニットは、Ｎｅｏｓｅｐｔａ  ＡＦＸ−Ａ０１００膜を備えていた。１．５ｇの尿素でスパイクされた腹膜透析溶液（１０００ｍｌ）を、膜の片側を越えてポンプで輸送した。脱イオン水（１０００ｍｌ）を、膜のもう一方の側およびＦＭＣ−ＮＡ  Ｆ６透析カートリッジ（中空ファイバーに、洗浄されたウレアーゼの溶液を注入した）を通して循環した。脱イオン水をまた、イオン交換樹脂を含む３つの小さなカートリッジ（２つは、Ｄｏｗｅｘ  １（ＯＨ）で充填され、１つは、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ製の高容量強酸イオン交換樹脂で充填された）を通してポンプで輸送した。強酸カチオン交換樹脂を完全に洗浄することが必要であることを見出すか、またはそれから浸出する物質がウレアーゼを不活性化することを見出した。試料を、両方の流体ループから定期的に除去し、カルシウム、マグネシウム、グルコース、ＢＵＮ、ｐＨおよびアンモニアについて分析した。
【００５５】
分析は、有意な部分の尿素が膜を通して拡散したこと、およびカルシウム、マグネシウム、またはナトリウムの膜を通しての拡散が最小であったことを示した。膜を通して拡散した尿素は、透析器中空ファイバー中のウレアーゼによってアンモニアに加水分解され、次いで、強酸イオン交換樹脂に結合した。イオン交換樹脂の組み合わせは、溶液のｐＨを２４時間の期間にわたってウレアーゼが活性である範囲内に維持した。
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【００５６】
本発明は、その好ましい態様に関して特に示され、記載されるが、形態および詳細の種々の変化が、添付の特許請求の範囲によって含まれる本発明の範囲から逸脱することなくなされ得ることは、当業者に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は、本発明に従う着用可能な腹膜透析システムの流体システムループを示す概略図である。
【図２】図２は、本発明に従う着用可能な腹膜透析システムの、改変された流体システムループを示す概略図である。
【図３】図３は、本発明に従う着用可能な腹膜透析システムの交換可能なカートリッジを示す図である。
【図４】図４は、強酸カチオン交換吸着剤および塩基性樹脂を含む交換可能なカートリッジの尿素除去層における中空ファイバーデバイスを示す図である。
【図５】図５は、カチオンを反発するコーティングを有する交換可能なカートリッジにおける中空ファイバーを示す図である。
【図６】図６は、尿素を分解するためのウレアーゼおよび尿素分解により生じるアンモニウムを吸着させるための吸着剤を含む、交換可能なカートリッジにおける中空ファイバーデバイスを示す図である。
【図７】図７は、着用可能な腹膜透析システムの交換可能なカートリッジを含む流体システムループについての詳細の概略を示す表である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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