(57)【要約】  本発明は、式（４）、（５）又は（６）の化合物、及び中枢神経系障害の治療におけるこれらの使用に関する。
2009518337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（４）の化合物
【化１】
2009518337.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＭｅから成る群から選択される）
及び薬剤として許容されるその塩、又は
式（５）の化合物
【化２】
2009518337.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ及びＣｌから成る群から選択される）
及び薬剤として許容されるその塩、又は
式（６）の化合物
【化３】
2009518337.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、−Ｆ及びＣｌから成る群から選択される）
及び薬剤として許容されるその塩
［但し、
上記式（４）では、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ３がＨである場合は同時にＦであることはなく、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ３がＨである場合は同時にＣｌであることはなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨである場合は−ＣＮではなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＨである場合は−ＣＮではなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨである場合はＣｌではなく、
上記式（５）では、
Ｒ１及びＲ２は、同時にＦであることはなく、
Ｒ１及びＲ２は、同時にＣｌであることはなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＣｌである場合は−ＣＦ３ではなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＣｌである場合はＦではなく、
上記式（６）では、
Ｒ１はＦではない］。
【請求項２】
Ｒ１がＦ又はＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＦである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＦ又はＣｌである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨ又はＭｅである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｒ３がＨ又はＭｅである場合はＦである、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＨである、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピペリジン
４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピペリジン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン
２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
２−クロロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
２−フルオロ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
２−クロロ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
５−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
５−クロロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］ピペリジン
４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］ピペリジン
４−［４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］−１−メチルピペリジン
４−［４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン
４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
４−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
医薬品として使用するための、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
中枢神経系の障害の治療のための医薬品の製造における、
式（４）の化合物
【化４】
2009518337.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＭｅから成る群から選択される）
及び薬剤として許容されるその塩、又は
式（５）の化合物
【化５】
2009518337.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ及びＣｌから成る群から選択される）
及び薬剤として許容されるその塩、又は
式（６）の化合物
【化６】
2009518337.tif 000023
（式中、
Ｒ１は、−Ｆ及びＣｌから成る群から選択される）
及び薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項１１】
Ｒ１がＦ又はＣｌである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ１がＦである、請求項１０又は１１に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ２がＦ又はＣｌである、請求項１０から１２までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ３がＨ又はＭｅである、請求項１０から１３までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｒ３がＨ又はＭｅである場合はＦである、請求項１０から１４までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ３がＨである、請求項１０から１５までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
化合物が、
４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピペリジン
４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピペリジン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン
２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
２−クロロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
２−フルオロ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
２−クロロ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
５−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
５−クロロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］ピペリジン
４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］ピペリジン
４−［４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］−１−メチルピペリジン
４−［４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン
４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
４−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン
４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン
４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
５−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
５−クロロ−２−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
から成る群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１８】
中枢神経系の障害の治療のための医薬品の製造における、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物及び薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項１９】
中枢神経系の障害が精神障害である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
中枢神経系の障害が、認知障害、例えば、神経変性障害（例えば、認知症及び加齢性認知機能障害）又は発達障害（例えば、自閉症スペクトル障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・ドラ・トゥレット症候群）又は統合失調症の中核症状の一部として生じる認知障害等である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
中枢神経系の障害が、統合失調症及び統合失調症様障害である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
中枢神経系の障害が、情動障害、例えば、抑鬱又は双極性障害等である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２３】
中枢神経系の障害が、不安障害、例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特異的恐怖症又はパニック障害（ＰＤ）である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２４】
中枢神経系の障害が睡眠障害である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物及び１つ又は複数の薬剤として許容される担体又は希釈剤を含む薬剤組成物。
【請求項２６】
中枢神経系の障害の治療のための、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
請求項１８から２４までのいずれか一項に記載の障害の治療のための、請求項２５又は２６に記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、その様な中枢神経系障害に罹患しているヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、中枢神経系障害の治療方法。
【請求項２９】
請求項１８から２４までのいずれか一項に記載の障害を治療するための、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の脳の脳皮質領域において、カテコールアミン、ドーパミン及びノルエピネフリンの細胞外水準を増加する化合物の使用に関し、更に具体的に言えば、中枢神経系障害の治療のための、４−（オルト、パラ二置換フェニル）−１−ピペリジン、４−（メタ、パラ二置換フェニル）−１−ピペリジン、及び４−（メタ、メタ二置換フェニル）−１−ピペリジンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
大脳皮質は、思考、感情、記憶及び計画等の高度な機能に関与する幾つかの大きな領域を包含する（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ｃｏ．、Ｉｎｃ．１９８５年、６７１頁〜６８７頁）。生体アミン、即ち、ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンは、哺乳動物の皮質機能にとって重要である。上行性ドーパミン及びノルエピネフリン経路は皮質を刺激する。ＣＮＳのセロトニン作動性神経細胞は、大脳皮質を含む脳の全ての領域を事実上投影する（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ  １９９９年、２０７頁〜２１２頁）。これらの経路の活性における一次又は二次機能障害は、これらの脳領域においてドーパミン及びノルエピネフリン及びセロトニンレセプターにおける活性の調節異常をもたらし、その後、精神及び神経症状の徴候を引き起こす。
【０００３】
皮質の生体アミンは、情動、不安、動機、認知、注意、覚醒及び覚醒状態を制御する皮質機能の幾つかの性状を調節する（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５ｔｈ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ２００２年、第３４章）。この様に、カテコールアミン、ドーパミン及びノルエピネフリンは、前頭前皮質領域において強力な影響を及ぼし、その完全な状態は、例えば、注意、行動計画及びインパルス制御に関連する、所謂遂行認知機能にとって不可欠である（これらの観点におけるカテコールアミンの役割は、Ａｒｎｓｔｅｎ  ａｎｄ  Ｌｉ、２００５年、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；５７；１３７７頁〜１３８４頁で検討されている）。ノルエピネフリンは、不安及び恐怖を調節する回路の主たる部分であり、従って、不安障害、例えば、パニック障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）及び特異的恐怖症等における調節異常であると考えられる（Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９９年、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；４６；１２０５頁〜１２１頁）。気分及び情動機能に関して、抑鬱及び不安の治療においてノルエピネフリン及びセロトニン神経伝達を特に促進する化合物の有用性は、これらの神経伝達物質が、共に、情動機能の調節に関与するという広く受入れられている概念に大きく寄与している（Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００１年）。
【０００４】
一般的に、生体アミン、更に正確に言えば、モノアミン、ノルエピネフリン、ドーパミン及びセロトニンの伝達に特に影響を及ぼす化合物は、例えば、抑鬱、不安及び注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）に罹患している患者の情動、認知、又は注意症状を軽減するのにうまく使用されている。
【０００５】
更に、皮質におけるモノアミン系は、統合失調症の中核症状に直接又は間接的に関与することが知られている。生化学の合成及び統合失調症における特異的皮質領域の機能障害を示す神経心理学的観察に伴う遺伝的知見を基にして、この障害が、統合失調症の症状として臨床的に現れる皮質ミクロ−回路の調節異常をもたらす、皮質機能に集中する種々の病理学的病因として出現することが提案されている（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ、２００５年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；１０：４０頁〜６８頁）。この皮質ミクロ−回路は、グルタメート、ＧＡＢＡ、及びドーパミンを含めた幾つかの神経伝達物質により調節される。
【０００６】
置換４−フェニル−ピペリジンの類に属する化合物は既に報告されている。これらの化合物の中で、幾つかはＣＮＳにおいて不活性であり、幾つかは、セロトニン作動性又は複合セロトニン作動性／ドーパミン作動性薬理学的特性を示す一方で、幾つかは、ドーパミンレセプターに対して高い親和性を有する完全な若しくは部分的なドーパミンレセプター作用薬又は拮抗薬である。
【０００７】
Ｆｕｌｌｅｒ  Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２１８、６３６頁、（１９８１年）は、セロトニン作用薬として報告されている様に作用し、セロトニン再摂取を阻害する置換ピペラジン（例えば、１−（ｍ−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン）を開示している。１−（ｐ−クロロフェノール）−ピペラジンによるラットの脳における５−ヒドロキシインドール酢酸濃度についての比較効果は、Ｆｕｌｌｅｒ  Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．、Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９、２０１頁、（１９８０年）により開示されている。Ｆｕｌｌｅｒ  Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．、Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７、５５１頁、（１９７７年）は、１−（ｐ−クロロフェノール）−ピペラジンによるラットの脳における３，４−ジヒドロキシ−フェニル酢酸濃度についての比較効果を開示している。
【０００８】
Ｓｔａｎｉｓｌａｖ、Ｒ．ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．３６、１０１７頁、（１９９９年）は、「１−（３−クロロフェニル）ピペラジンのピペラジン類似体、良く知られているセロトニンリガンドの合成」を開示している。
【０００９】
ＷＯ９８／５１６６８は、ピペリジン環がオキシム−エーテル基で置換された、神経伝達物質再摂取阻害剤としてのピペリジン誘導体を開示している。
【００１０】
更に、多数の置換４−フェニル−ピペリジンが、主に合成中間体として文献において見出されている。以下の化合物はケミカルアブストラクトにおいて見出されている：
【化１】
2009518337.tif 000003
【表１】
2009518337.tif 000004
【００１１】
米国特許第４４１５７３６号は、合成中間体として４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−４−ピペリジノールを開示している。
【００１２】
式２（ＷＯ０１／４６１４５）及び式３（ＷＯ０１／４６１４６）を有する化合物は、ドーパミン作動性安定剤性を所有する。
【００１３】
【化２】
2009518337.tif 000005
【００１４】
従来方法は、ＷＯ０１／４６１４６及びＷＯ０１／４６１４５のフェニルピペリジンが、線条体においてＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）の組織含有量の増加として測定される、ドーパミンの代謝での特異的、有効な且つ特徴的効果を有することを教示している（表１を参照されたい）。皮質下ドーパミン代謝でのこの効果は本発明の目的ではない。
【００１５】
更に、微小透析法を使用して、ＷＯ０１／４６１４６の化合物が、哺乳動物の脳の線条体及び大脳皮質領域の両方において同等の効果を伴って、モノアミン、（ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニン）の細胞外水準を増加することが分かったことが示されている（図１〜８を参照されたい）。換言すれば、線条体及び大脳皮質領域間での本発明の化合物の局部的選択的性質は、従来方法には存在していない。
【００１６】
従って、前頭皮質に対する選択を伴ってノルエピネフリン及びドーパミン神経伝達を増加する化合物を如何にして得るかについてはＷＯ０１／４６１４６又はＷＯ０１／４６１４５のいずれにも手引きは存在していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、大脳皮質においてモノアミンに関わる式４〜６の化合物の薬理効果の予期せぬ発見、及び或種のＣＮＳ障害に対する治療として式４〜６の化合物の使用に関する。ラットでのｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学的テストにより、本発明の化合物が、前頭皮質においてカテコールアミン水準の局所的選択的増加を生み出すことが証明される。認知、注意及び情動の関わる皮質機能についてのカテコールアミンの特異的調節効果により、本発明の化合物は、これらの領域における機能障害により特徴付けられる障害の治療で使用することができる。従って、この化合物は、認知障害、ＡＤＨＤ、抑鬱、及び不安の治療で使用することができる。この化合物は、認知欠損及び精神疾患において現れる大脳皮質の機能障害により特徴付けられる統合失調症を治療するために使用することもできる。
【００１８】
次の略称が本発明で使用される：
ＮＡ：ノルエピネフリン、ＮＭ：ノルメタネフリン、ＤＡ：ドーパミン、ＤＯＰＡＣ：３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸、３−ＭＴ：３−メトキシチラミン、５−ＨＴ：セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、遊離塩基の形態における新しい４−（オルト、パラ二置換フェニル）−１−ピペリジン、４−（メタ、パラ二置換フェニル）−１−ピペリジン及び４−（メタ、メタ二置換フェニル）−１−ピペリジン又は薬剤として許容されるその塩、前記化合物を含む薬剤組成物及び治療での前記化合物の使用に関し、前記一群のピペリジンは個々に言及される。
【００２０】
具体的に言えば、本発明は式（４）の化合物
【化３】
2009518337.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＭｅから成る群から選択される）
及び薬剤として許容されるその塩、又は
式（５）：の化合物
【化４】
2009518337.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ及びＣｌから成る群から選択される）
及び薬剤として許容されるその塩、又は
式（６）の化合物
【化５】
2009518337.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、Ｆ及びＣｌから成る群から選択される）
及び薬剤として許容されるその塩に関する。
【００２１】
式４〜６の化合物は、微小透析法で測定した場合、線条体において全くない又は実質的に僅かな効果を伴って前頭皮質で優先的にノルエピネフリン及びドーパミンの細胞外水準を増加することが分かった。これらの化合物の皮質ノルエピネフリン及びドーパミンの前例のない増加は、図１１〜２４で例示される。
【００２２】
本発明の１つの目的は、治療的使用のための新しい化合物、更に正確に言えば、ヒトの脳を含めて、哺乳動物の脳においてドーパミン及びノルエピネフリン神経伝達の調節を伴う化合物を提供することである。
【００２３】
本発明のその他の目的は、経口投与後に治療効果を伴う化合物を提供することである。
【００２４】
最初の実施形態では、本発明は、式４〜６の化合物及び薬剤として許容されるその塩に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上で定義されている通りであり、但し、
上記式（４）では、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ３がＨである場合は同時にＦであることはなく、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ３がＨである場合は同時にＣｌであることはなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨである場合はＣｌではなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨである場合は−ＣＮではなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＨである場合は−ＣＮではなく、
上記式（５）では、
Ｒ１及びＲ２は、同時にＦであることはなく、
Ｒ１及びＲ２は、同時にＣｌであることはなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＣｌである場合はＦではなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＣｌである場合は−ＣＦ３ではなく、
上記式（６）では、
Ｒ１はＦではない。
【００２５】
この一群の化合物内では、Ｒ１は、好ましくは、Ｆ及びＣｌから成る群から選択される。更に好ましくは、Ｒ１はＦから成る群から選択される。
【００２６】
１つの実施形態では、Ｒ２は、Ｆ及びＣｌから成る群から選択される。その他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ及びメチルから成る群から選択される。本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３が、Ｈ又はＭｅから成る群から選択される化合物である。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態は、第二級アミン、即ち、Ｒ３がＨである第二級アミンである。
【００２８】
好ましい構造は、
４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピペリジン
４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピペリジン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン
２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
２−クロロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
２−フルオロ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
２−クロロ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
５−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
５−クロロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］ピペリジン
４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］ピペリジン
４−［４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］−１−メチルピペリジン
４−［４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン
４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
４−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
である。
【００２９】
本発明は、医薬品として使用するための式４〜６のいずれかの任意の化合物にも関する。
【００３０】
本発明は、中枢神経系の障害の治療のための薬剤組成物の製造のための式４〜６の化合物の使用に関する。その様な使用にとって好ましい化合物（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で定義されている）は、上で与えられた化合物である。上記の但し書きで列挙された化合物は、好ましくは除外される。中枢神経系の障害の治療のための薬剤組成物の製造のための使用にとって好ましい化合物は、
４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピペリジン
４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピペリジン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン
２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
２−クロロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
２−フルオロ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
２−クロロ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
５−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
５−クロロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］ピペリジン
４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］ピペリジン
４−［４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］−１−メチルピペリジン
４−［４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン
４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
４−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン
４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン
４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
５−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
５−クロロ−２−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
である。
【００３１】
本発明は、更に、中枢神経系の障害に罹患している、ヒトを含めた哺乳動物に、式４〜６による化合物の治療有効量を投与することによる、中枢神経系の障害を治療する方法に関する。本発明は、本明細書で名前が挙げられている任意の障害に罹患している、ヒトを含めた哺乳動物に、式４〜６による化合物の治療有効量を投与することによる、その様な障害を治療する方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明による化合物は、ノルエピネフリン、ドーパミン及び或る程度の範囲までのセロトニン−調節性を有し、これら及びこれらの薬剤組成物共に、精神障害を含めた多数の中枢神経系障害の治療に有用である。特に、この化合物及びこれらの薬剤組成物は、ＣＮＳ障害、特に、皮質モノアミン作動性系が直接又は間接的原因により機能障害である障害の治療で使用される。
【００３３】
本発明による化合物及び組成物は、神経変性を含めた認知障害（例えば、認知症及び加齢性認知機能障害）及び発達障害、例えば、自閉症スペクトル障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・ドラ・トゥレット症候群等、並びに統合失調症の中核症状の一部として生じる認知障害を治療するのに使用することができる。
【００３４】
本発明による化合物及び組成物は、抑鬱又は双極性障害を含む情動障害を治療するのに使用することができる。これらは、統合失調症及び統合失調症様障害を治療するのにも使用することができる。
【００３５】
本発明による化合物及び組成物は、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特異的恐怖症及びパニック障害（ＰＤ）を含む不安障害を治療するのに使用することができる。
【００３６】
これらは、更に、睡眠障害の治療に有用である。
【００３７】
本発明による化合物は、大脳皮質においてドーパミン及びノルエピネフリン、幾つかの場合では又セロトニンの細胞外水準を増加することが明らかになった。
【００３８】
然しながら、本発明の化合物は、ＷＯ０１／４６１４６又はＷＯ０１／４６１４５のいずれにも記載されていない、この化合物の薬理学的作用の本質的特徴である線条体におけるドーパミンの代謝について特異的、有効な且つ特徴的効果を有さない。従って、本発明の化合物は、驚くべき且つ明確な薬理学を有する（表１を参照されたい）。
【００３９】
表１：テスト化合物の全身投与（１００μｍｏｌ／ｋｇ、皮下注射）後のラットの線条体におけるＤＯＰＡＣ水準（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）の増加。対照値からの増加％として表示される。方法については、本明細書内の記述を参照されたい。
【００４０】
【表２−１】
2009518337.tif 000009
【表２−２】
2009518337.tif 000010
【００４１】
投与によって、ＷＯ０１／４６１４６及びＷＯ０１／４６１４５に記載の化合物は、線条体におけるＤＯＰＡＣ水準の著しい増加を生み出すことがはっきりと見て取れる。これに対して、本発明の化合物は、驚くべきことに、線条体ＤＯＰＡＣ水準において全体的な減少を与えることを示したが、或種の化合物は線条体ＤＯＰＡＣ水準において極僅かな増加を与える。一方、本発明の化合物の本質的特徴は、微小透析法で評価されるドーパミン及びノルエピネフリンの細胞外水準として測定され、皮質下カテコールアミンについて効果を示さず又はせいぜい弱い効果を示す、カテコールアミンの増加した皮質水準を生み出すことである（図１１〜２３）。
【００４２】
皮質カテコールアミン作動性神経伝達を優先的に増加する化合物を如何にして得るかについて従来方法に手引きは存在していない。
【００４３】
本発明で使用される動物モデルの説明
ＤＯＰＡＣの組織含有量の測定は、１９６０年代以降の研究分野で充分に確立されている。要するに、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｅｌｙラットに、断頭の６０分前にテスト化合物を投与する。脳を素早く取り出し、解剖する。線条体を素早く凍結し、次いで、ＨＰＬＣ及び電気化学検出法によりＤＯＰＡＣのその含有量に関して定量分析する。各テスト化合物／ビヒクルに対して使用した動物の数は４匹／グループである。
【００４４】
微小透析法（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、Ｈｅｒｒｅｒａ−Ｍａｒｓｃｈｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．１９８２年）は、神経伝達物質の細胞外水準を測定するために充分に確立された技術である（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、１９９１年）。微小透析法は、モノアミン伝達物質についての薬剤の効果を測定するために使用された。添付のグラフ（図９及び１０）は、線条体及び前頭皮質におけるモノアミンに対する、１つの確立された抗鬱薬（ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ））及び本発明で特許請求されている７つの化合物の効果を示す（図１１〜２４；実施例１、３、４、６、９、１０及び１１）。テストされた各化合物に対して使用された動物の数は図の凡例で言及されている。
【００４５】
皮質領域におけるドーパミン及びノルエピネフリンについての効果
認知
記憶、注意及び動作記憶を含む認知機能の基礎を成す皮質回路は、上行性ドーパミン作動性及びノルエピネフリン作動性突起で刺激される、グルタメート作動性及びＧＡＢＡ作動性神経細胞のネットワークを含む（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ  ２００５年、Ａｒｎｓｔｅｎ  ａｎｄ  Ｌｉ  ２００５年）。ＤＡ  Ｄ１レセプターを介して作用するドーパミンは、特異的認知欠陥を生み出す（Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ、２００４年で検討されている）。同様に、ノルエピネフリンは、認知機能を、おそらく前頭前皮質においてシナプス後α−２−レセプターの刺激に応じて高めることが分かっている（Ａｒｎｓｔｅｎ、２００４年）。皮質ＤＡ及びＮＥ欠陥の作用の臨床例は、統合失調症及びＡＤＨＤにおいて見られる認知障害である。統合失調症においては、皮質ＤＡ欠陥は、認知機能障害の基礎を成す重要な特徴と考えられる（Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００４年、Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ、２００４年）。その様な皮質ＤＡ機能低下を生じると考えられる１つのメカニズムは、ＣＯＭＴの過大活性を引き起こしてＤＡの脱離速度を増加し、特に皮質においてＤＡの水準低下を確実にする、充分に説明されているＣＯＭＴコード遺伝子における点（突然）変異である（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ  ２００５年、Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ、２００４年）。ＣＯＭＴのこの突然変異は、統合失調症に遺伝的に繋がり、同時に健康な個人における認識能力と相関関係にある。ＣＯＭＴ異常以外にも、種々のその他の病原性経路が、統合失調症患者において見られる認知機能の特徴的異常性により現れる、統合失調症における皮質機能障害の機能的に類似した状態を引き起こすことが提案されている（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ、２００５年）。例えば、多数の感受性遺伝子は、グルタメート伝達を仲介してＮＭＤＡレセプターに優先的に影響を及ぼすことが考えられる。増強されたＤＡ  Ｄ１レセプター刺激による認知機能についての有利な効果により、皮質ＤＡ伝達の強化が皮質活性を正常化し、統合失調症及びその他の状態における認知機能を高めることができる（Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ、２００４年）。更に、皮質微小回路における異常性は臨床的な症候群の基礎を成す中核特徴と考えられるので、ＤＡ伝達を促進することによるこの微小回路の回復は、統合失調症における認知機能を改善するだけでなく、精神病症状を減少させるべきものである。従って、皮質ＤＡ伝達の正常化は、二次的効果として、皮質下ＤＡ伝達の正常化をもたらし、従って、皮質下ドーパミン過剰に関連した症状の軽減をもたらす（Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ、２００４年、Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ、２００４年）。更に、その他の抗精神病化合物と比較したこれらの優れた効力及び僅かな副作用の基礎を成すと仮定されている非定型抗精神薬の一般的特徴は、皮質ドーパミンを増加するこれらの能力である（Ｍｏｇｈａｄｄａｍ  ａｎｄ  Ｂｕｎｎｅｙ、１９９０年、Ｄｅｕｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ、１９９１年）。認知強化及び抗精神病効果を達成するために本発明で説明されている原理は、ＤＡ及びＮＥにおける局部的選択的皮質増加に依存するもので、皮質下、例えば、線条体ＤＡにおける増加を求めるものではない点に注目することが重要である。結論として、皮質ＤＡを増加するが、皮質下ＤＡ伝達を増加するものではない本発明による化合物は、認知機能を改善し、統合失調症における精神病症状を減少させる。
【００４６】
認知機能におけるＤＡ及びＮＥの役割を示すその他の臨床例は、この障害における症状を軽減するために使用される化合物の作用形式を含む、ＡＤＨＤの臨床徴候である。ＡＤＨＤの重要な徴候は、注意欠陥、長期間作業での集中力の欠如、衝動性、及び過敏性である（Ｂｉｅｄｅｒｍａｎ  ２００５年、Ａｒｎｓｔｅｎ  ａｎｄ  Ｌｉ  ２００５年）。神経心理学的テストでは、ＡＤＨＤ患者は、前頭前皮質機能を特別に評価するテストでは動きが鈍い（Ａｒｎｓｔｅｎ  ａｎｄ  Ｌｉ、２００５年）。これらの機能の基礎を成す皮質回路の構造は、不充分なＤＡ及びＮＥ伝達が、ＡＤＨＤにおいて見られる特異的神経心理学的欠陥をもたらすことを示唆している。ＡＤＨＤの病因についての研究の全てが、特に皮質領域におけるＤＡ及びＮＥの失調に向けて狙い定めている。利用可能な薬理学的治療は、主として、殆どの脳領域でＤＡ及びＮＥを増加する、デキストロアンフェタミン（ｄｅｘ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、及びメチルフェニデート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）を含む精神刺激薬である。ＡＤＨＤの治療における最近の進歩はアトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）化合物（米国特許第５６５８５９０号）であり、これは皮質ＤＡ及びＮＥの局所的選択的増加を生み出し、中核症状を軽減しながらＤＡ伝達における皮質下ＤＡ伝達を増加することに関連する副作用を回避し、従って、カテコールアミンについての皮質下よりもむしろ皮質効果がＡＤＨＤ医薬品の臨床効力にとって必須であることを裏付ける（Ｐｌｉｓｚｋａ、２００５年）。
【００４７】
総合すれば、強化された皮質ＤＡ及びＮＥ伝達は、認知改善を含めて、ＡＤＨＤの症状を改善するという動かぬ証拠が存在する。更に、認知機能における皮質ＤＡ及びＮＥの役割は、皮質ＤＡ伝達の強化が、統合失調症又はＡＤＨＤ以外に起因して生じる認知障害、及び健康な個人で生じる認知障害における認知機能化を改善することも意味する。これは、健康な個人におけるＣＯＭＴ活性及び認知行動間の相関関係（Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ、２００４年）並びに健康な状態及び別の障害における認知機能についての皮質ＤＡ及びＮＥの影響に関連する、齧歯類、霊長類及びヒトにおける多数の研究により裏付けられている（Ａｒｎｓｔｅｎ、２００４年、Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ、２００４年）。
【００４８】
従って、本発明による化合物は、皮質ＤＡ及びＮＥの局所的選択的増加を生み出すためのこれらの能力により、ＡＤＨＤの症状、及び一般的な認知障害を治療するのに有用である。
【００４９】
抗不安及び抗鬱薬作用
抗欝薬の臨床的に有効な全ての類に対する一般的な特徴は、皮質におけるドーパミン及びノルエピネフリンの水準の上昇である（Ｔａｎｄａ、Ｃａｒｂｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９４年；Ｍｉｌｌａｎ、Ｌｅｊｅｕｎｅ  ｅｔ  ａｌ．２０００年）。一例として、臨床的に有効な抗欝薬のミルタザピン（レメロン（ｒｅｍｅｒｏｎ））は、皮質において細胞外ノルエピネフリン及びドーパミンを主に増加することが示されている（図１０、及びＤｅｖｏｔｏ、Ｆｌｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．２００４年を参照されたい）。本発明において言及されている化合物は、皮質においてドーパミン及びノルエピネフリンの水準を高めるので、これは、これらが抗欝薬として機能するとする本発明者らの主張を裏付けるものである（本発明の図１１〜２４、実施例１、３、４、６、９、１０及び１１を参照されたい）。更に、ノルエピネフリンは、青斑、扁桃、及び大脳皮質を含み、恐怖及び不安を制御して、皮質ノルエピネフリン伝達の調節が不安状態を調節する神経経路に強力に関与する（Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ  １９９９年、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；４６：１２０５頁〜１２１頁）。従って、皮質ノルエピネフリン伝達を変える化合物は、不安障害の治療に有効であると報告されている。更に具体的に言えば、ＮＥ再摂取阻害以外のメカニズムで皮質ＮＥ水準の著しい増加を生み出すミルタザピン（レメロン）（図１０）、及びノルエピネフリン再摂取の阻害により皮質ＮＥを増加するベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）の様なＮＥ調節化合物は、両者共に、臨床研究では抗不安性を有する（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５ｔｈ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ２００２年、９６７頁〜９８０頁）。不安の制御におけるノルエピネフリンの重大な役割を証明する神経生物学的背景と一緒に、不安障害について高められた皮質ノルエピネフリン伝達の有利な効果に対するこの証拠を基にして、皮質ＮＥでの著しい増加を生み出す本発明の化合物は、不安障害の治療において有効であると結論される。
【００５０】
（参考文献）
2009518337.tif 000011
2009518337.tif 000012
【００５１】
調製方法
本発明の化合物は、スキーム１〜３において以下で概要が説明される様に調製されてもよい。然しながら、本発明はこれらの方法に限定されない。化合物は、従来方法において構造的に関連した化合物に対して説明されている通りに調製されてもよい。反応は標準方法１、２により又は実施例に記載されている通りに行うことができる。本出願に記載されている方法に対する出発物質は公知であり又は市販の化学品から従来方法で簡単に調製されてもよい。
【００５２】
当業者は、本発明の化合物を得るために、交互に、幾つかの場合には、更に便利な方法で、上で記載した個々の方法の工程は、異なる順序で行われてもよく、及び／又は個々の反応は、全体の経路において異なる段階で行われてもよい（即ち、化学的変換は、上の特定の反応に関わるものに対して異なる中間体によって行われてもよい）。
【００５３】
スキーム１
【化６】
2009518337.tif 000013
【００５４】
スキーム２
【化７】
2009518337.tif 000014
【００５５】
スキーム３
【化８】
2009518337.tif 000015
【００５６】
スキーム１〜３における置換基は次の通りである：Ｚは離脱基であり、Ｇ１はＲ１又はＲ１に変換することのできる基であり、Ｇ２は、Ｒ２又はＲ２に変換することのできる基であり、Ａは、アルキル、水素又は保護基である。Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上で定義されている通りである。
【００５７】
（参考文献）
2009518337.tif 000016
【００５８】
本明細書で使用される「患者」という用語は、本発明による治療を必要とする個人を意味する。
【００５９】
本明細書で使用される「治療」という用語は、疾患又は状態を治癒若しくは軽減するための治療及び疾患又は状態の進行を防ぐための治療の両方を意味する。治療は、急性又は慢性状態で行われてもよい。
【００６０】
本発明の化合物は、標準方法により任意の水準の純度で単離されてもよく、精製は、当業者に知られている通常の手段、例えば、蒸留、再結晶化及びクロマトグラフィー等で達成することができる。
【００６１】
本発明は、本発明の化合物を含む薬剤組成物、及びＣＮＳ障害の治療でのその使用に関する。有機酸及び無機酸は共に、本発明の化合物の非毒性の薬剤として許容される酸付加塩を形成するために使用することができる。本発明の化合物の好適な酸付加塩としては、トルエンスルホネート、メタンスルホネート、フマレート、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、ナイトレート、アセテート、ラクテート、シトレート、酸シトレート、タートレート、ビタートレート、脂肪族、脂環式、芳香族又は複素環式カルボキシレート、スクシネート、マレエート、フマレート、グルコネート、グリコレート、サッカレート、アスコルベート、アセテート、プロピオネート、ベンゾエート、ピルベート、パーモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］、ホスフェート、酸ホスフェート、スルフェート又はビスルフェート塩などの薬剤として許容される塩で形成されるものが挙げられる。これらの塩は当該技術分野において知られている方法により簡単に調製される。本発明の化合物は、溶媒和物及び非溶媒和物形態、例えば、水和物形態等で存在することができることも理解されるべきことである。
【００６２】
本発明による化合物を含む薬剤組成物は、薬品の製造又は薬品の投与を促進するために使用される物質を含んでもよい。その様な物質は当業者には良く知られており、例えば、薬剤として許容されるアジュバント、担体及び防腐剤であってもよい。
【００６３】
臨床治療では、本発明による化合物は、普通、経口、直腸、鼻腔又は注射で、遊離塩基として又は薬剤として許容される非毒性、酸付加塩、例えば、塩化水素、ラクテート、アセテート又はスルファメート塩等の活性成分を、薬剤として許容される担体と一緒に含む薬品の形態で投与される。担体は、固体、半固体又は液体製剤であってもよい。通常、活性物質は、製剤の０．１〜９９重量％、更に具体的に言えば、注射を意図する製剤に対しては０．５〜２０重量％、経口投与にとって好適な製剤に対しては０．２〜５０重量％を占める。
【００６４】
経口用途のための剤形の形態で本発明による化合物を含む薬品を製造するためには、選択された化合物は、固体賦形剤、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、例えば、ポテトデンプン、トウモロコシデンプン若しくはアミロペクチン等、セルロース誘導体、バインダー、例えば、ゼラチン若しくはポリビニル−ピロリジン、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合され、次いで、錠剤に圧縮成形されてもよい。被覆錠剤が必要な場合は、コア（上述の様に調製された）を、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、滑石粉、二酸化チタン等を含んでもよい濃縮糖溶液で被覆してもよい。或いは、錠剤は、簡単に揮発する有機溶剤又は有機溶剤の混合物に溶解した、当業者に公知のポリマーで被覆することもできる。色素は、異なる活性物質又は異なる量の活性化合物を含む錠剤を簡単に区別できる様にするためにこれらのコーティングに添加されてもよい。
【００６５】
軟質ゼラチンカプセルの製剤に対しては、活性物質は、例えば、植物油又はポリエチレングリコールと混合されてもよい。硬質ゼラチンカプセルは、錠剤に対して述べられた賦形剤、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えば、ポテトデンプン、トウモロコシデンプン若しくはアミロペクチン）、セルロース誘導体又はゼラチンを使用する活性物質の顆粒を含んでもよい。液体又は半固体の薬剤を硬質ゼラチンカプセル中に充填することもできる。
【００６６】
経口投与に好適な錠剤及びカプセル調剤の例は以下で与えられる：
錠剤Ｉ                                                ｍｇ／錠剤
化合物                                                １００
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                                １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム                          １２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）    ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                              ３．０
【００６７】
錠剤ＩＩ                                              ｍｇ／錠剤
化合物                                                ５０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                                ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム                          ６．０
トウモロコシデンプン                                  １５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）            ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                              ３．０
【００６８】
錠剤ＩＩＩ                                            ｍｇ／錠剤
化合物                                                １．０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                                ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム                          ４．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）    ０．７５
ステアリン酸マグネシウム                              １．０
【００６９】
カプセル                                              ｍｇ／カプセル
化合物                                                １０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                                ４８８．５
マグネシウム                                          １．５
【００７０】
直腸用途のための剤形は溶液若しくは懸濁液であることができ、或いは中性脂肪塩基との混合物中に活性物質を含む座薬、又は植物油若しくはパラフィン油との混合物中に活性物質を含むゼラチン直腸カプセルの形態で調製することができる。経口用途のための液体製剤は、シロップ又は懸濁液、例えば、本明細書に記載の活性物質を約０．２重量％〜約２０重量％含み、残りが糖並びにエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であってもよい。場合により、その様な液体製剤は、着色剤、芳香剤、サッカリン及び増粘剤としてカルボキシメチルセルロース又は当業者に公知のその他の賦形剤を含んでもよい。
【００７１】
注射による非経口用途のための溶液は、活性物質の水溶性の薬剤として許容される塩の水溶液で、好ましくは、０．５重量％〜約１０重量％の濃度で調製することができる。これらの溶液は、安定化剤及び／又は緩衝剤を含有してもよく、種々の剤形アンプルで便利に提供されてもよい。治療を受ける患者への使用及び投与は、当業者には容易に明らかである。
【００７２】
鼻腔内投与又は吸入による投与に対しては、本発明の化合物は、溶液、乾燥粉末又は懸濁液の形態で送達されてもよい。投与は、適当な推進薬、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適当なガスの使用を伴い、患者によって圧搾若しくは注入されるポンプ噴霧容器により又は加圧容器若しくは噴霧器からのエアロゾル噴霧提供により行われてもよい。本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器により、担体物質（例えば、糖類）と組合せた微細粉末として又は微小球として投与されてもよい。吸入器、ポンプ噴霧又はエアロゾル噴霧は、単独又は複数投与量であってもよい。
【００７３】
投薬量は、活性化合物の一定量を送達するバルブにより調節されてもよい。
【００７４】
本発明の化合物は、調節放出調剤で投与されてもよい。この化合物は、必要な期間一定の薬理学的活性を維持するために必要される速度で放出される。その様な剤形は、予め決められた期間中に体への薬剤の供給を提供し、従って、通常の非調節調剤よりも長期間にわたり治療範囲で薬剤水準を維持する。化合物は、活性化合物の放出が目標とされる調節放出調剤に調剤されてもよい。例えば、化合物の放出は、調剤のｐＨ感応性により消化器系の特定の領域に限定されてもよい。その様な調剤は当業者には良く知られている。
【００７５】
障害及び治療を受ける患者並びに投与の経路により、組成物は投与量を変えて投与されてもよい。投与は、吸収性に対する潜在力及び頻度並びに投与経路の関係にも依存する。その様な投与量は、日に１回、２回又は３回或いはそれ以上で投与されてもよい。本発明の化合物は、治療を受ける対象の体重、性別及び状態、治療される疾患状態並びに選択される投与の特定の経路により必要に応じて変動が生じるが、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの投与量範囲で対象に投与することができる。然しながら、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲である投薬量水準での単独又は分割投薬量が、疾患の治療のためのヒトにおいて最も好ましく使用される。或いは、投薬量水準は、０．１ｎＭ〜１０μＭの化合物の血清濃度が得られる様なものである。
【００７６】
本発明は以下の実施例で更に例示されるが、これらは本発明の範囲を決して限定しようとするものではない。
【実施例】
【００７７】
（実施例１）
４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン
イソプロピルアルコール（２０ｍｌ）中の、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．７５ｇ、３．８ミリモル）、炭素担持のパラジウム（０．２１ｇ）及びフマル酸（０．７５ｍｌ）の混合物を、５０ｐｓｉで１５時間、水素下で水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。水性炭酸ナトリウム（１０％、５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、この相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍｌ）、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて純粋生成物を得た（０．３９ｇ、５２％）。このアミンを塩酸塩に転換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した：融点２５６〜２５８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９７（Ｍ＋、ｂｐ）、１９６（５１）、１４０（２３）、１２７（２２）、５６（３３）。
【００７８】
（実施例２）
４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］ピペリジン
メタノール（１０ｍｌ）中の、４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］ピリジン（０．３４ｇ、１．５２ミリモル）、酸化白金（０．０２ｇ）及び塩酸（０．１ｍｌ、濃塩酸）の混合物を、５０ｐｓｉで１５時間、水素下で水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。水性炭酸ナトリウム（１０％、５０ｍｌ）を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍｌ）、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。収量：０．３５ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２９（Ｍ＋、ｂｐ）、２２８（６４）、１７２（１２）、１３３（９）、５６（３２）。
【００７９】
（実施例３）
４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン
実施例２による調製：４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．８２ｇ、９．３３ミリモル）、酸化白金（０．４ｇ）、塩酸（０．１ｍｌ、濃塩酸）、メタノール（２０ｍｌ）。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール  １：１）による精製で、０．８５ｇ（４６％）の標記化合物を得た。このアミンをフマル酸塩に転換し、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した：融点１７８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９７（Ｍ＋、８７）、１９６（４６）、１４０（２０）、１２７（２８）、５６（ｂｐ）。
【００８０】
（実施例４）
４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン
エタノール（３０ｍｌ）中の、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（７．５ｇ、３８．４ミリモル）及び炭素担持のパラジウム（１．３６ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで１５時間、水素下で水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、蒸発乾固して、４．８６ｇの粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール  １：１）による精製で、標記化合物を得た（２．３ｇ、３０％）。このアミンを塩酸塩に転換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した：融点２５５〜２５６℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９７（Ｍ＋、７２）、１９６（３９）、１４０（２２）、１２７（２３）、５６（ｂｐ）。
【００８１】
（実施例５）
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
実施例４による調製：エタノール（１５ｍｌ）中の４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．４ｇ、１．６３ミリモル）、炭素担持のパラジウム（０．３ｇ）。収量：０．０７８ｇ（１９％）。このアミンを塩酸塩に転換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した：融点１９５℃〜１９６℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４７（Ｍ＋、３０）、２４６（２０）、１９０（１０）、１６９（８）、５６（ｂｐ）。
【００８２】
（実施例６）
４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
実施例２による調製：４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．９ｇ、１７．１ミリモル）、酸化白金（０．２ｇ）、塩酸（０．１ｍｌ、濃塩酸）、メタノール（５０ｍｌ）。収量：０．８２ｇ（２１％）の標記化合物。このアミンを塩酸塩に転換し、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した：融点１７０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３１（６４）、２３０（Ｍ＋、４６）、２２２９（ｂｐ）、２２８（５３）、５６（９３）。
【００８３】
（実施例７）
２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イルベンゾニトリル
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イルベンズアミド（０．３０ｇ、１．３５ミリモル）の溶液に、新たに蒸留した三塩化ホスホリル（０．３１ｍｌ、３．３７ミリモル）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、水性炭酸ナトリウム（１０％、５０ｍｌ）の添加で塩基性とした。酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍｌ）、一緒にした有機相を減圧下で蒸発させて油を得た。粗生成物を無水エタノール（１０ｍｌ）及び３Ｎ塩酸（１０ｍｌ）の混合物に溶解し、２時間還流した。エタノールを蒸発させ、得られた水性混合物を、水性炭酸ナトリウム（１０％、５０ｍｌ）の添加で塩基性とした。塩化メチレンでの抽出（２×５０ｍｌ）及び減圧下での蒸発で、純粋生成物を得た。収量：０．０７３ｇ（２７％）。このアミンを塩酸塩に転換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２０４（Ｍ＋、ｂｐ）、２０３（７４）、２０５（２２）、１９８（１７）、５６（６５）。
【００８４】
（実施例８）
２−クロロ−５−ピペリジン−４−イルベンゾニトリル
５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．３８ミリモル）を乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、α−クロロエチルクロロホルメート（０．０４１ｍｌ、０．３８ミリモル）を添加した。得られた混合物を２時間還流し、溶剤を蒸発させた。粗生成物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、混合物を４５分間還流した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を逆相分離用ＨＰＬＣで精製した。収量：０．０３５ｇ（４２％）。このアミンを塩酸塩に転換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２２（３３）、２２１（Ｍ＋、３８）、２２０（ｂｐ）、２１９（７９）、５６（８０）。
【００８５】
（実施例９）
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例２による調製：４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．４１ｇ、１．９４ミリモル）、酸化白金（０．０２ｇ）、塩酸（０．１ｍｌ、濃塩酸）、メタノール（２０ｍｌ）。収量：０．２１ｇ（５０％）の標記化合物。このアミンをシュウ酸塩に転換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した：融点１４７℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１５（３２）、２１４（Ｍ＋、２９）、２１３（ｂｐ）、２１２（５５）、５６（８４）。
【００８６】
（実施例１０）
４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例２による調製：４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．５ｇ、７．０８ミリモル）、酸化白金（０．４ｇ）、塩酸（０．１ｍｌ、濃塩酸）、メタノール（２０ｍｌ）。収量：１．０５ｇ（６９％）の標記化合物。このアミンを塩酸塩に転換し、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した：融点２４３℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１４（Ｍ＋、２７）、２１３（７４）、２１２（５６）、１７８（ｂｐ）、１４３（２２）。
【００８７】
（実施例１１）
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピペリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン（０．６４５ｇ、３．２７ミリモル）、フマル酸（９．５ｍｌ）及びホルムアルデヒド（８．５ｍｌ、４０％分散体）の混合物を１００℃で２０時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（１００ｍｌ）を添加し、水性相をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、炭酸ナトリウムの飽和溶液で塩基性とし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。油性残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール  １：１）により精製し、標記化合物を得た（０．４８ｇ、６９％）。このアミンを塩酸塩に転換し、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。融点１９８℃。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１１（Ｍ＋、７３）、２１０（ｂｐ）、１２７（１１）、９７（１１）、７０（１８）。
【００８８】
（実施例１２）
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
実施例２による調製：４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．５ｇ、１．９１ミリモル）、酸化白金（０．０２ｇ）、塩酸（０．１ｍｌ、濃塩酸）、メタノール（２０ｍｌ）。収量：０．３３ｇ（６５％）の標記化合物。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６５（２４）、２６４（Ｍ＋、２７）、２６３（Ｍ＋、７５）、２６２（４８）、５６（ｂｐ）。
【００８９】
（実施例１３）
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
メタノール（４０ｍｌ）中の、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン（１．１６ｇ、５．５９ミリモル）及び酸化白金（０．１ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで４８時間、水素下で水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物を逆相分離用ＨＰＬＣで精製した。収量：０．５ｇ（４２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１４（２９）、２１３（Ｍ＋、７５）、２１２（６２）、１７８（ｂｐ）、５６（９９）。
【００９０】
以下の調製は上記実施例の合成で使用される。
【００９１】
調製１：
ｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
乾燥ジエチルエーテル（７０ｍｌ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（５．０ｇ、２５．９ミリモル）の溶液に、窒素下で、−７８℃で、ヘキシルリチウム（ヘキサン中の２．３Ｍ、１１．２ｍｌ、２５．９ミリモル）を滴状添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の４−ｂｏｃ−１−ピペリドン（５．１ｇ、２５．９ミリモル）の溶液を滴状添加した。得られた混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、周囲温度まで持っていった。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。油性残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン、１：１）により精製し、標記化合物を得た（４．３ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１３（Ｍ＋、４）、２３９（９０）、１９５（３４）、１４１（３１）、５７（ｂｐ）。
【００９２】
調製２：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
トルエン（１００ｍｌ）中のｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４．３２ｇ、１３．８ミリモル）の溶液に、硫酸（１８Ｍ、０．９５ｍｌ、１７．１ミリモル）を添加し、混合物を、ディーンスターク水分離器下で２時間還流した。混合物を氷上に注ぎ、水性水酸化ナトリウム（１５％）で塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固して、粗生成物（２．１６ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９５（Ｍ＋、ｂｐ）、１９４（４１）、１６５（２１）、１５１（２４）、１２７（４７）。
【００９３】
調製３：
４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−フルオロベンゼン
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．８５ミリモル）及びジエチルアミノ三フッ化硫黄（２．２ｍｌ）を、周囲温度で１時間撹拌した。塩化メチレン（１００ｍｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。水性重炭酸ナトリウム（１０％、５０ｍｌ）をゆっくりと添加し、相を分離した。有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固して粗生成物を得た（１．７９ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２６（Ｍ＋、９８）、２２４（Ｍ＋、ｂｐ）、２０７（１７）、１４５（７９）、１２５（２２）。
【００９４】
調製４：
４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］ピリジン
トルエン／エタノール（１：１、２０ｍｌ）中の、４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−フルオロベンゼン（０．５ｇ、２．２４ミリモル）、１−ピリジル−４−ボロン酸（０．３３ｇ、２．６９ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．６４ｇ、５．６ミリモル）の混合物に、窒素下で、パラジウムテトラキス（０．１３ｇ、５モル％）を添加した。混合物を還流で１６時間加熱し、周囲温度まで冷却し、水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。一緒にした有機相を蒸発乾固し、水性塩酸（１０％、５０ｍｌ）に溶解した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し（２×４０ｍｌ）、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン  ２：１）による精製で標記化合物を得た（０．３４ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２３（Ｍ＋、ｂｐ）、２２２（１２）、２０４（７）、１７２（１２）、１４５（８）。
【００９５】
調製５：
ｔ−ブチル４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
調製１による調製：１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（７．０ｇ、３６．２ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、１８．７ｍｌ、３６．２ミリモル）、４−ｂｏｃ−１−ピペリドン（７．９ｇ、３９．８ミリモル）、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）。収量：１０．６ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１３（Ｍ＋、２）、２３９（４０）、１９５（１６）、１４１（１８）、５７（ｂｐ）。
【００９６】
調製６：
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）中のｔ−ブチル４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（７．８ｇ、２４．９ミリモル）の溶液を、還流で２０時間加熱した。混合物を氷上に注ぎ、水性水酸化ナトリウム（１０Ｍ）で塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物を得た（７．６ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９５（Ｍ＋、５３）、１３８（４５）、１３６（ｂｐ）、１２７（７８）、５７（７６）。
【００９７】
調製７：
ｔ−ブチル４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
調製１による調製：１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（７．０ｇ、３６．２ミリモル）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、１８．７ｍｌ、３６．２ミリモル）、４−ｂｏｃ−１−ピペリドン（７．９ｇ、３９．８ミリモル）。収量：８．７ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１３（Ｍ＋、２）、２３９（２８）、１９５（１４）、１４１（１３）、５７（ｂｐ）。
【００９８】
調製８：
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
調製６による調製：ｔ−ブチル４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８．７ｇ、２７．８ミリモル）、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）。収量：７．５ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９５（Ｍ＋、５３）、１３８（４５）、１３６（ｂｐ）、１２７（７８）、５７（７６）。
【００９９】
調製９：
ｔ−ブチル−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
調製５による調製：４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０ｇ、２０．５ミリモル）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、８．２ｍｌ、２０．５ミリモル）、４−ｂｏｃ−１−ピペリドン（４．９ｇ、２４．６ミリモル）。収量：５．０５ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３６３（Ｍ＋、２）、２９０（１７）、２８９（１８）、１９１（９）、５７（ｂｐ）。
【０１００】
調製１０：
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
調製６による調製：ｔ−ブチル−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４．２５ｇ、１１．７ミリモル）、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）。収量：１．２８ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６３（Ｍ＋、９）、２４５（５９）、２４４（２９）、１６３（２０）、５６（ｂｐ）。
【０１０１】
調製１１：
ｔ−ブチル４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
乾燥ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の、ヨウ素で活性化されたマグネシウム削り屑（０．５９ｇ、２４．３ミリモル）の混合物に、窒素下で、乾燥ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼン（５．０ｇ、２２．１ミリモル）の溶液を滴状添加した。混合物を還流で０．５時間加熱し、その後、乾燥ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の４−Ｂｏｃ−１−ピペリドン（４．４ｇ、２２．１ミリモル）の溶液を滴状添加した。反応混合物を４５分間撹拌後、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍｌ）を添加した。残渣を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。油性残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル、１：１）により精製し、標記化合物を得た（５．１ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３４６（Ｍ＋、１）、２４５（４２）、２２９（６４）、２２７（ｂｐ）、２２６（５１）。
【０１０２】
調製１２：
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
調製６による調製：ｔ−ブチル４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５．１ｇ、１４．７ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）。収量：４．０ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２９（６５）、２２８（Ｍ＋、５３）、２２７（ｂｐ）、２２６（６８）、１６３（５６）。
【０１０３】
調製１３：
５−ブロモ−２−フルオロベンズアミド
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、４．５６ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（２ｍｌ、２７．３ミリモル）を添加した。反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、溶剤を蒸発させた。粗生成物を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、水性水酸化アンモニウム（５ｍｌ、３２％）で急冷した。更に１時間撹拌後、水（１００ｍｌ）を添加し、有機相を集めた。水性相を塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。収量：０．６８ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１８（Ｍ＋、７３）、２１７（７５）、２０１（ｂｐ）、１７５（３１）、９４（６４）。
【０１０４】
調製１４：
２−フルオロ−５−ピリジン−４−イルベンズアミド
トルエン／エタノール（１：１、３０ｍｌ）中の、５−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（０．６８ｇ、３．１１ミリモル）、１−ピリジル−４−ボロン酸（０．４６ｇ、３．７３ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．９２ｇ、８．７ミリモル）の混合物に、窒素下で、パラジウムテトラキス（０．１８ｇ、５モル％）を添加した。混合物を還流で１５時間加熱し、周囲温度まで冷却し、水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。一緒にした有機相を蒸発乾固し、水性塩酸（１０％、５０ｍｌ）に溶解した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し（２×４０ｍｌ）、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して標記化合物（０．５８ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１６（Ｍ＋、７９）、２０１（１４）、２００（ｂｐ）、１７２（２２）、１２５（１３）。
【０１０５】
調製１５：
２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イルベンズアミド
メタノール（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ピリジン−４−イルベンズアミド（０．５８ｇ、２．７ミリモル）の溶液に、酸化白金（０．０２ｇ）及び塩酸（０．１ｍｌ、濃塩酸）を添加し、反応混合物を、５０ｐｓｉで１５時間、水素下で水素化した。セライトのパッドを通しての濾過及び濾液の蒸発で、塩酸塩として０．４８ｇの粗生成物を得た。粗生成物を逆相分離用ＨＰＬＣで精製し、標記化合物を得た（０．３０ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２３（４５）、２２２（Ｍ＋、ｂｐ）、２２１（７４）、１４９（３２）、５７（８７）。
【０１０６】
調製１６：
５−ブロモ−２−クロロベンズアミド
調製１３による調製：５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（４．０ｇ、１７．０ミリモル）、塩化メチレン（１００ｍｌ）、塩化チオニル（６ｍｌ、８１．９ミリモル）、水酸化アンモニウム（２０ｍｌ、３２％）。収量：３．２ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３５（Ｍ＋、５０）、２３３（Ｍ＋、３９）、２１９（ｂｐ）、２１７（７８）、７５（３８）。
【０１０７】
調製１７：
２−クロロ−５−ピリジン−４−イルベンズアミド
調製１４による調製：５−ブロモ−２−クロロベンズアミド（３．２ｇ、１３．６ミリモル）、１−ピリジル−４−ボロン酸（２．０１ｇ、１６．４ミリモル）、炭酸ナトリウム（３．６２ｇ、３４．２ミリモル）、パラジウムテトラキス（０．７９ｇ、５モル％）、トルエン／エタノール（１：１、５０ｍｌ）。収量（１．６ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３４（Ｍ＋、２５）、２３２（Ｍ＋、７４）、２１８（３３）、２１６（ｂｐ）、１５３（１９）。
【０１０８】
調製１８：
２−クロロ−５−ピペリジン−４−イルベンズアミド
調製１５による調製：２−クロロ−５−ピリジン−４−イルベンズアミド（１．５８ｇ、６．８ミリモル）、酸化白金（０．０８ｇ）、塩酸（０．１ｍｌ、濃塩酸）、メタノール（２０ｍｌ）。収量：０．９０ｇ。
【０１０９】
調製１９：
５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロベンズアミド
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−クロロ−５−ピペリジン−４−イルベンズアミド（０．６６ｇ、２．７６ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．８６ミリモル）及び臭化ベンジル（０．３２８ｍｌ、２．７６ミリモル）を添加し、混合物を６時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、水性残渣を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、一緒にした有機相を乾燥し、濃縮して標記化合物（０．２５ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２９（Ｍ＋、１６）、３２８（２６）、３２７（３４）、２０７（３０）、９１（ｂｐ）。
【０１１０】
調製２０：
５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロベンゾニトリル
実施例７による調製：５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロベンズアミド（０．２５ｇ、０．７６ミリモル）、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、三塩化ホスホリル（０．１７ｍｌ、１．９ミリモル）。収量：０．１２ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１１（Ｍ＋、１５）、３１０（３４）、３０９（２８）、２１９（２９）、９１（ｂｐ）。
【０１１１】
調製２１：
ベンジル４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
調製１による調製：４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（７．５ｇ、３５．９ミリモル）、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、９．６ｍｌ、２３．９ミリモル）、４−ｃｂｚ−１−ピペリドン（６．１ｇ、２６．３ミリモル）。収量：５．７ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３６３（Ｍ＋、１）、２４１（６）、１５７（５）、９２（９）、９１（ｂｐ）。
【０１１２】
調製２２：
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
調製６による調製：ベンジル４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５．７ｇ、１５．７ミリモル）、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）。収量：１．０５ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１１（Ｍ＋、ｂｐ）、２１０（６３）、１４７（６６）、１４６（３９）、８２（３７）。
【０１１３】
調製２３：
ｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
調製１による調製：１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（７．５ｇ、３５．９ミリモル）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、２０ｍｌ、４０ミリモル）、４−ｂｏｃ−１−ピペリドン（７．８ｇ、３９．５ミリモル）。収量：８．７５ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２９（Ｍ＋、２）、２５５（３２）、２１１（１２）、１５７（１４）、５７（ｂｐ）。
【０１１４】
調製２４：
４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
調製６による調製：ｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８．７ｇ、２６．４ミリモル）、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）。収量：６．２ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１１（Ｍ＋、ｂｐ）、２１０（３９）、１４７（７７）、１４６（５５）、８２（４４）。
【０１１５】
調製２５：
ｔ−ブチル４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
調製１１による調製：マグネシウム削り屑（０．２９ｇ、７．７ミリモル）、４−ブロモ−１−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、７．７ミリモル）、４−Ｂｏｃ−１−ピペリドン（１．５３ｇ、７．７ミリモル）、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）。収量：１．６ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３７９（Ｍ＋、１）、２６１（４）、２０７（３）、５７（ｂｐ）、５６（２１）。
【０１１６】
調製２６：
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
調製６による調製：ｔ−ブチル４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．６４ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）。収量：０．５ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６３（３３）、２６２（２９）、２６１（Ｍ＋、ｂｐ）、２６０（６７）、２５７（４６）。
【０１１７】
調製２７：
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン
トルエン／エタノール（１：１、６０ｍｌ）中の、１−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロベンゼン（２．０ｇ、９．５ミリモル）、１−ピリジル−４−ボロン酸（１．３ｇ、１０．５ミリモル）、炭酸ナトリウム（２．０ｇ、２３．９ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０．５ｇ、１．９ミリモル）の混合物に、窒素下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２２ｇ、２．５モル％）を添加した。混合物を還流で４８時間加熱し、周囲温度まで冷却し、水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。一緒にした有機相を蒸発乾固し、水性塩酸（１０％、５０ｍｌ）に溶解した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し（２×４０ｍｌ）、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して標記化合物（１．１６ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２０９（３３）、２０７（Ｍ＋、ｂｐ）、２０８（１４）、１７２（２４）、１４５（１６）。
【０１１８】
以下のテストは、本発明による化合物の評価のために使用された。
【０１１９】
ｉｎ  ｖｉｖｏテスト：神経化学
体重２２０〜３２０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、実験全体を通して使用する。テスト物質の投与後６０分で、ラットの首を切断する。切断後直ちに脳を頭蓋から取り出し、氷の入ったガラスペトリボールに置く。辺縁系（側坐核−コア及び殻の両方、嗅結節及び腹側淡蒼球の最大部分を含む）を、２つの薄い角度の付いたピンセットを使用して解剖し、直ちにドライアイス（二酸化炭素、−７８℃）上の箔上に置く。次いで、線条体及び皮質を解剖し、又、ドライアイス上に置く。頭部切断から最後の組織が解剖されるまでの時間は４〜６分で変動する。組織を、コンピュータに接続したＳａｒｔｏｒｉｕｓ  ＢＰ３１０５を使用して計量し、標識を付けた錫箔に包み、次いで、−８０℃の冷凍庫に保管する。神経化学分析の時まで凍結組織を保持するために最大の注意を払う。各脳部分を、モノアミンのその含有量及びこれらの代謝産物に関して順次分析する。
【０１２０】
モノアミン伝達物質（ＮＥ（ノルエピネフリン）、ＤＡ（ドーパミン）、５−ＨＴ（セロトニン））並びにこれらのアミン（ＮＭ（ノルメタネフリン（ｎｏｒｍｅｔｈａｎｅｐｈｒｉｎｅ））、３−ＭＴ（３−メトキシチラミン））及び酸（ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）、５−ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸）、ＨＶＡ（ホモバニリン酸））代謝産物は、ＨＰＬＣ分離及び電気化学検出により脳組織ホモジェネートで定量化される。
【０１２１】
分析方法は、アミン又は酸専用の２つのクロマトグラフ分離を基にする。２つのクロマトグラフ系は、２つの系での同時注射のために１０−ポートバルブ及び２つのサンプルループを有する共通の自動注射器を共有する。両方の系は、逆相カラム（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、ｄｐ  ３μｍ、５０＊２ｍｍ、ｉ．ｄ．、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を備え、電気化学検出は、ガラス質カーボン電極（ＭＦ−１０００、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）で２つの電位で行われる。カラム流出液は、検出セルに対して又は廃棄物出口に対してＴ−接続を経由して通過する。これは、廃棄物又は検出器出口を遮る２つのソレノイドバルブで行われる。クロマトグラフの前方が検出器に到達するのを妨げることにより、良好な検出条件が達成される。酸系に対する水性移動相（０．４ｍｌ／分）は、クエン酸１４ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ１５％（ｖ／ｖ）及び０．１ｍＭのＥＤＴＡを含む。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照に関わる検出電位は０．４５及び０．６０Ｖである。アミン系に対する水性イオン対移動相（０．５ｍｌ／分）は、クエン酸５ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ９％（ｖ／ｖ）、ＭｅＣＮ１０．５％（ｖ／ｖ）、デカンスルホン酸０．４５ｍＭ、及び０．１ｍＭのＥＤＴＡを含む。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照に関わる検出電位は０．４５及び０．６５Ｖである。
【０１２２】
（ｉｎ  ｖｉｖｏテスト：微小透析）
体重２２０〜３２０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、実験全体を通して使用した。実験前に、動物は、各籠に５匹の動物で、水及び餌を自由に与えてグループ飼育した。動物は、到着後、外科手術及び実験での使用前の少なくとも一週間飼育した。各ラットは、微小透析に一度だけ使用した。
【０１２３】
本発明者らは、Ｉ−曲面プローブ（Ｓａｎｔｉａｇｏ  ａｎｄ  Ｗｅｓｔｅｒｉｎｋ  １９９０年）の修正方式（Ｗａｔｅｒｓ、Ｌｏｆｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９４年）を使用する。本発明者らが使用する透析膜は、ＡＮ６９  ポリアクリロニトリル／ナトリウムメタリルスルホネートコポリマー（ＨＯＳＰＡＬ；ｏ．ｄ．／ｉ．ｄ．３１０／２２０μｍ：Ｇａｍｂｒｏ、Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎ）である。背部線条体では、本発明者らは、透析膜の露出長さ３ｍｍを有するプローブを使用し、前頭前皮質では、相当する長さは２．５ｍｍである。ラットを、Ｋｏｐｆ定位固定装置に載せてイソフルレン吸入麻酔下で手術した。座標を、（Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ  １９８６年）により、ブレグマに関して計算した；背部線条体  ＡＰ  ＋１、ＭＬ  ±２．６、ＤＶ  −６．３；前頭前皮質、ＡＰ  ＋３．２、８°ＭＬ  ±１．２、ＤＶ  −４．０。透析プローブを、定位固定手引きの下でキザギザの孔の中に配置し、ホスファチン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｎｅ）歯科用セメントで固定化した。
【０１２４】
ラットを、透析試験前の４８時間、籠で個々に飼育して、それらを外科手術から回復させ、次の実験中の麻酔剤との薬剤相互作用の危険を最小限に抑えた。この期間中、ラットは、自由に餌及び水を与えられた。実験当日にラットをスイベルを介して微小潅流ポンプに接続し、その制限内で自由に動くことのできる籠の中に入れた。潅流媒体は、（Ｍｏｇｈａｄｄａｍ  ａｎｄ  Ｂｕｎｎｅｙ  １９８９年）による、ミリモル／ｌで、ＮａＣｌ；１４０、ＣａＣｌ２；１．２、ＫＣｌ；３．０、ＭｇＣｌ２；１．０及びアスコルビン酸；０．０４を含むリンガー溶液であった。ポンプは、２μｌ／分の潅流速度に設定し、４０μｌのサンプルを２０分毎に収集した。
【０１２５】
各サンプルの３０μｌをクロマトグラフに注入した。連続して載置された２つのサンプルループ（２μｌ及び２０μｌ）を有する１０−ポート注射器（Ｖａｌｃｏ  Ｃ１０Ｗ）において、各脳血液透析液サンプルを両方のループに同時に導入する。バルブを注入に切り替えると、２０μｌサンプルの主要部分が、ドーパミン（ＤＡ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）、ノルメタネフリン（ＮＭ）、３−メトキシチラミン（３−ＭＴ）及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）決定のために逆相イオン対系に導入され（大きなループ）、一方、小さな画分（２μｌ、小さなループから）は、酸性モノアミン代謝産物の３，４−ジ−ヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）及び５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）のクロマトグラフィーのための逆相カラムに導入される。２つのＥＣ検出器で発生した電流はデジタルデータに転換され、ＰＣのＣｈｒｏｍｅｌｉｏｎソフトウエア（Ｄｉｏｎｅｘ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して評価される。方法サンプル反転時間は４．５分であったし、２つの平行実験はこの系で同時に正常に分析される。実験後、ラットを潅流ポンプから外し、首を切断した。これらの脳を素早く取り出し、プローブ局在化のその後の検査のためにＮｅｏ−ｆｉｘ溶液（Ｋｅｂｏ−ｌａｂ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で固定した。Ｇｏｔｅｂｏｒｇ、Ｓｗｅｄｅｎにある動物倫理委員会は、これらの実験に適用された方法を承認した。
【０１２６】
（参考文献）
2009518337.tif 000017
【図面の簡単な説明】
【０１２７】
【図１】４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン（ＷＯ０１／４６１４６の実施例９）５０μｍｏｌ／ｋｇ皮下注射  線条体アミン。４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンは、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図２】４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン（ＷＯ０１／４６１４６の実施例９）５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  前頭前皮質。４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンは、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図３】４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−エチル−ピペリジン（ＷＯ０１／４６１４６で言及されている）５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  線条体アミン。４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−エチル−ピペリジンは、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図４】４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−エチル−ピペリジン（ＷＯ０１／４６１４６で言及されている）５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  前頭前皮質。４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−エチル−ピペリジンは、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図５】４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン（ＷＯ０１／４６１４６の実施例４４）５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  線条体アミン。４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンは、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図６】４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン（ＷＯ０１／４６１４６の実施例４４）５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  前頭前皮質。４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンは、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析法は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図７】４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−エチル−ピペリジン（ＷＯ０１／４６１４６で言及されている）５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  線条体アミン。４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンは、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図８】４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−エチル−ピペリジン（ＷＯ０１／４６１４６で言及されている）５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  前頭前皮質。４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−エチル−ピペリジンは、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図９】ミルタザピン（レメロン）１０ｍｇ／ｋｇ  皮下注射  前頭前皮質。レメロンは、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析法は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図１０】ミルタザピン（レメロン）１０ｍｇ／ｋｇ  皮下注射  前頭前皮質。レメロンは、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図１１】実施例１  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  線条体アミン  ｎ：１〜２。実施例１は、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図１２】実施例１  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  前頭前皮質アミン  ｎ：１〜２。実施例１は、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図１３】実施例３  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  線条体アミン  ｎ：１〜２。実施例３は、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図１４】実施例３  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  前頭前皮質アミン  ｎ：１〜２。実施例３は、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図１５】実施例４  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  線条体アミン  ｎ：１〜２。実施例４は、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図１６】実施例４  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  前頭前皮質アミン  ｎ：１〜２。実施例４は、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図１７】実施例６  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  線条体アミン  ｎ：１〜２。実施例６は、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図１８】実施例６  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  前頭前皮質アミン  ｎ：１〜２。実施例６は、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図１９】実施例９  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  線条体アミン  ｎ：１〜２。実施例９は、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析法は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図２０】実施例９  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  前頭前皮質アミン  ｎ：１〜２。実施例９は、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図２１】実施例１０  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  線条体アミン  ｎ：１〜２。実施例１０は、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図２２】実施例１０  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  前頭前皮質アミン  ｎ：１〜２。実施例１０は、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図２３】実施例１１  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  線条体アミン  ｎ：１〜２。実施例１１は、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図２４】実施例１１  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  皮下注射  前頭前皮質アミン  ｎ：１〜２。実施例１１は、０時点で注射（皮下注射）される。グラフで表される値は、基線値に対する対照の割合を表示する。微小透析は、覚醒し、自由に動き回るラットで行った。ドーパミン＝ＤＡ；ノルエピネフリン＝ＮＡ；セロトニン＝５−ＨＴ；エラーバー＝ＳＥＭ（標準誤差）。
【図１】
2009518337.tif 000024
【図２】
2009518337.tif 000025
【図３】
2009518337.tif 000026
【図４】
2009518337.tif 000027
【図５】
2009518337.tif 000028
【図６】
2009518337.tif 000029
【図７】
2009518337.tif 000030
【図８】
2009518337.tif 000031
【図９】
2009518337.tif 000032
【図１０】
2009518337.tif 000033
【図１１】
2009518337.tif 000034
【図１２】
2009518337.tif 000035
【図１３】
2009518337.tif 000036
【図１４】
2009518337.tif 000037
【図１５】
2009518337.tif 000038
【図１６】
2009518337.tif 000039
【図１７】
2009518337.tif 000040
【図１８】
2009518337.tif 000041
【図１９】
2009518337.tif 000042
【図２０】
2009518337.tif 000043
【図２１】
2009518337.tif 000044
【図２２】
2009518337.tif 000045
【図２３】
2009518337.tif 000046
【図２４】
2009518337.tif 000047
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月5日(2007.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（４）の化合物
【化１】
2009518337.tif 000048
（式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ３は、Ｈである）
及び薬剤として許容されるその塩、又は
式（５）の化合物
【化２】
2009518337.tif 000049
（式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ及びＣｌから成る群から選択される）
及び薬剤として許容されるその塩、又は
式（６）の化合物
【化３】
2009518337.tif 000050
（式中、
Ｒ１は、−Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｆから成る群から選択される）
及び薬剤として許容されるその塩
［但し、
上記式（４）では、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ３がＨである場合は同時にＦであることはなく、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ３がＨである場合は同時にＣｌであることはなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨである場合は−ＣＮではなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＨである場合は−ＣＮではなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨである場合はＣｌではなく、
上記式（５）では、
Ｒ１及びＲ２は、同時にＦであることはなく、
Ｒ１及びＲ２は、同時にＣｌであることはなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＣｌである場合は−ＣＦ３ではなく、
Ｒ１は、Ｒ２がＣｌである場合はＦではなく、
上記式（６）では、
Ｒ１及びＲ２は、同時にＦであることはない］。
【請求項２】
Ｒ１がＦ又はＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＦである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＦ又はＣｌである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＦである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン
２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
２−クロロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］ピペリジン
４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル］ピペリジン
４−［４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
４−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
医薬品として使用するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
中枢神経系の障害の治療のための医薬品の製造における、
式（４）の化合物
【化４】
2009518337.tif 000051
（式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ３は、Ｈである）
及び薬剤として許容されるその塩、又は
式（５）の化合物
【化５】
2009518337.tif 000052
（式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ及びＣｌから成る群から選択される）
及び薬剤として許容されるその塩、又は
式（６）の化合物
【化６】
2009518337.tif 000053
（式中、
Ｒ１は、−Ｆ及びＣｌから成る群から選択され、
Ｒ２は、Ｆから成る群から選択される）
及び薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項９】
Ｒ１がＦ又はＣｌである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ１がＦである、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ２がＦ又はＣｌである、請求項８から１０までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ２がＦである、請求項８から１１までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
化合物が、
４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン
４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン
４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
５−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
５−クロロ−２−ピペリジン−４−イル−ベンゾニトリル
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン
から成る群から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１４】
中枢神経系の障害の治療のための医薬品の製造における、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物及び薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
中枢神経系の障害が精神障害である、請求項８から１４までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
中枢神経系の障害が、認知障害、例えば、神経変性障害（例えば、認知症及び加齢性認知機能障害）又は発達障害（例えば、自閉症スペクトル障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・ドラ・トゥレット症候群）又は統合失調症の中核症状の一部として生じる認知障害等である、請求項８から１４までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
中枢神経系の障害が、統合失調症及び統合失調症様障害である、請求項８から１４までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
中枢神経系の障害が、情動障害、例えば、抑鬱又は双極性障害等である、請求項８から１４までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
中枢神経系の障害が、不安障害、例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特異的恐怖症又はパニック障害（ＰＤ）である、請求項８から１４までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
中枢神経系の障害が睡眠障害である、請求項８から１４までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物及び１つ又は複数の薬剤として許容される担体又は希釈剤を含む薬剤組成物。
【請求項２２】
中枢神経系の障害の治療のための、請求項２１に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
請求項１４から２０までのいずれか一項に記載の障害の治療のための、請求項２１又は２２に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、その様な中枢神経系障害に罹患しているヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、中枢神経系障害の治療方法。
【請求項２５】
請求項１４から２０までのいずれか一項に記載の障害を治療するための、請求項２４に記載の方法。
【国際調査報告】
2009518337.tif 000054
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2009518337.tif 000056