(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物の位置選択的合成方法に関し、Ｒ０；Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｒ４；Ｒ５；Ａ１；Ａ２；Ａ３；Ａ４、ＱおよびＪは、特許請求の範囲に示される意味を有する。本発明は、医薬、診断薬、液晶、ポリマー、除草剤、殺菌剤、殺線虫剤、殺寄生虫剤、殺虫剤、殺ダニ剤および殺節足動物剤の製造に有用な２−ハロ−ニトロアレーンおよびＮ−置換アミドから出発する様々な式（Ｉ）の非対称多機能性Ｎ−置換ベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールについての直接的なパラジウム触媒位置選択的方法を提供する。  【化１】2009544589.tif 000052
2009544589.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009544589.tif 000048
の化合物ならびに／または式Ｉの化合物の全ての立体異性形態、および／または任意の比率のそれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩を製造する方法であって、上記式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、互いに独立して、炭素原子または窒素原子から選択され、式Ｉ中の２つの炭素原子と一緒になって安定な芳香族環または複素環式芳香族環を形成し；
Ｑは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン（ここで、該アルキレンは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；
−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）；または
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）であり；
Ｊは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン（ここで、該アルキレンは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；
−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、  非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）；または
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、非置換であるか、
または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）であり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、同一であるかまたは異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３で１〜３回置換されている）、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）フェニルオキシ−（ここで、該フェニルオキシは、非置換であるか、またはＲ１３で１〜３回置換されている）、
ｅ）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
ｆ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３で１〜３回置換されている）、
ｇ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）、
ｈ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）、
ｉ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）または
ｊ）窒素、硫黄または酸素から選択された、１、２、３または４個までのヘテロ原子を含む３〜７員環残基（ここで、該環残基は、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）、
ｋ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｌ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されている）、
ｍ）−ＮＯ2、
ｎ）−ＣＮ、
ｏ）−ＯＨ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｔ）−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、
ｖ）−Ｓ−Ｒ１０、
ｗ）−ＳＯn−Ｒ１０（ここで、ｎは１または２である）、
ｘ）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であるか、または
ｙ）１つまたはそれ以上のＡ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４が窒素原子である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは存在しないか、または、
Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から選択された０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または８員環（ここで、該環は、非置換であるか、またはＲ１４で１、２、３または４回置換されている）を形成し、
Ｒ１０は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、同一であるか、または異なり、そして、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換または三置換されている）
ｃ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（ここで、該アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換または三置換されている）、
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換または三置換されている）であるか、または
Ｒ１３は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、−ＣＦ3、フェニルオキシ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯn−Ｒ１０（ここで、ｎは１または２である）、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）、−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）または窒素、硫黄または酸素から選択された１、２、３または４個までのヘテロ原子を含む３〜７員環残基（ここで、該環残基は、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）であり、
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、同一であるか、または異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−または
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
該方法は、パラジウム触媒、塩基、リガンドおよび非プロトン性溶媒の存在下、式ＩＩ：
【化２】
2009544589.tif 000049
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は式Ｉに定義される通りであり、そして  Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレートまたはノナフレートである）の化合物と式ＩＩＩ：
【化３】
2009544589.tif 000050
（ここで、Ｑ、Ｊ、Ｒ０およびＲ５は式Ｉに定義される通りである）の化合物とを反応させ、式ＩＶ：
【化４】
2009544589.tif 000051
の化合物を得、そして還元剤および第二の溶媒の存在下、式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物に変換し、そして場合によって、式Ｉの化合物をその生理的に許容される塩に変換する工程を包含する、上記方法。
【請求項２】
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、式Ｉ中の２つの炭素原子と一緒になって、ベンゼン、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、トリアジンまたはテトラジンを形成し、Ｑは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン（ここで、該アルキレンは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；
フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）；または
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルから選択され、そして該ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）であり；
Ｊは、共有結合、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン（ここで、該アルキレンは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；
フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）；または
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは上記定義の通りであり、そして非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）であり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、同一であるかまたは異なり、そして、
ａ）水素原子、
ｂ）Ｆ、
ｃ）ＣｌまたはＢｒ、
ｄ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３で１〜３回置換されている）、
ｅ）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
ｆ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＲ１３で１〜３回置換されている）、
ｇ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、上記定義の通りであり、そして、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）、
ｈ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）、
ｉ）アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン  チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールから選択され、そして非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている３〜７員環残基、
ｊ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｋ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されている）、
ｌ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されている）、
ｍ）−ＣＮ、
ｎ）−ＯＨ、
ｏ）フェニルオキシ−（ここで、該フェニルオキシは、非置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されている）、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｒ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｓ）−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、
ｔ）−Ｓ−Ｒ１０、
ｖ）−ＳＯｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは１または２である）、
ｗ）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であるか、または
ｙ）１つまたはそれ以上のＡ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４が窒素原子である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは存在せず、
Ｒ１０は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、同一であるか、または異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換または三置換されている）、
ｃ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換または三置換されている）、
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは上記定義の通りであり、そして非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換または三置換されている）であるか、または
Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、−ＣＦ3、フェニルオキシ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯn−Ｒ１０（ここで、ｎは１または２である）、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）、−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは上記定義の通りであり、そして非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）または３〜７員環残基（これは、上記定義の通りであり、そして非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）であり，
Ｒ１４は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、同一であるか、または異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｃ）フェニルまたは
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールであり、そして
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
式Ｉの化合物を製造する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、式Ｉ中の２つの炭素原子と一緒になってベンゼンまたはピリジンを形成し、
Ｑは、フェニル（これは、非置換であるか、Ｒ１３、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンまたはピリジルで置換されている）であり、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、同一であるかまたは異なり、そして、
ａ）水素原子、
ｂ）Ｆ、
ｃ）Ｃｌ、
ｄ）Ｂｒ、
ｅ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｆ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｇ）フェニル、
ｈ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
ｊ）−ＣＮ、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または
ｌ）１つまたはそれ以上のＡ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４が窒素原子である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは存在せず、
Ｒ１０は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１１は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７であり、
Ｒ１４は、Ｃｌ、Ｆ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
式Ｉの化合物を製造する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
以下：
５−クロロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；７−クロロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２，７−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−メトキシ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド；１，２−ジフェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−フェニル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−フェニル−２−トリデシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル；２−（５−クロロ−ペンチル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、２−エトキシ−４−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル、２，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−シアノ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−（２−ヘプチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；６−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ヘキサン酸メチルエステル；２−シクロペンチルメチル−１−（２−メチル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２，６−ジメチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５−メトキシ−２−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２，５−ジメチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２，７−ジメチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５−メトキシ−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５−（５−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル；２，６−ジメチル３−フェネチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；１−フェニル−２−トリデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；４−（２，６−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−エトキシ安息香酸メチルエステル；５−メトキシ−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−（５−クロロ−ペンチル）−５−メトキシ−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたは１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
の式Ｉの化合物の１つを製造する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
パラジウム触媒が、Ｐｄ−アルカノエート、Ｐｄ−アルカノエート錯体、Ｐｄ−アセトネート、Ｐｄ−ハロゲン化物、Ｐｄ−ハロゲン化物錯体およびＰｄ−ホスフィン錯体から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
パラジウム触媒が、以下：パラジウム（ＩＩ）アセテート、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体、パラジウム（ＩＩ）クロリド、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウム（ＩＩ）クロリド、アセタト（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、［（２Ｓ，３Ｓ）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］［エタ３−アリル］パラジウム（ＩＩ）パークロレートおよび１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）二量体から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
パラジウム触媒が、パラジウム（ＩＩ）アセテート、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウム（ＩＩ）クロリドまたはパラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテートである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
塩基が、対イオンとして金属との炭酸塩、リン酸塩、フッ化物、アルコキシドおよび水酸化物の群の中から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
塩基が、炭酸カリウム、リン酸カリウムおよび炭酸セシウムの群の中から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
リガンドが、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）フェロセン、（Ｓ，Ｓ）−１−［１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフトイル、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ）−ベンゼン、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジ−パラ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフィル、４，５−ビス（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス［（２’，４’，６’−トリイソプロピル）ジシクロヘキシル−ホスフィノ］ビフェニルおよび２，２’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの群の中から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
リガンドが、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレンまたは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
非プロトン性溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ｎ−メチルピロロジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、（２−メトキシエチル）エーテルおよびピリジンの群の中から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
非プロトン性溶媒が、ベンゼン、メシチレンおよびトルエンの群の中から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩとの間の反応が、６０℃〜１５０℃、好ましくは７０℃〜９０℃の温度範囲で行われる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
第二の溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ピリジン、ｐ−キシレン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンおよびアセトニトリルの群の中から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
第二の溶媒が、メタノール、エタノール、酢酸、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ピリジンおよびｐ−キシレンの群の中から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
還元剤が、Ｈ2／ラネー−Ｎｉ、Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2／ＰｔＯ2、Ｈ2／Ｒｕ、ＮａＢＨ4／ＮｉＣｌ2、ＮａＢＨ4／ＦｅＣｌ2、Ｈ3ＰＯ2／Ｐｄ−Ｃ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＯＡｃ、Ｆｅ／ＨＣｌ、ＦｅＳＯ4／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＦｅＳＯ4、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ、およびＮａ2Ｓ2Ｏ４の群の中から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
式ＩＶの化合物の式Ｉの化合物への還元反応が、８０℃〜１４０℃、好ましくは１１０℃〜１２０℃の温度範囲で行われる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、価値ある薬学的活性成分を製造するための中間体として有用である式（Ｉ）：
【化１】
2009544589.tif 000003
の化合物（ここで、Ｒ０；Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｒ４；Ｒ５；Ａ１；Ａ２；Ａ３；Ａ４、ＱおよびＪは、以下に示される意味を有する）の位置選択的合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、２−ハロ−ニトロアレーンおよびＮ−置換アミドから出発する様々な式（Ｉ）の非対称多機能性Ｎ−置換ベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールを製造するための直接的なパラジウム触媒位置選択的方法に関する。
【０００３】
ベンゾイミダゾールは、創薬において重要な役割を果たし、そして薬学研究において特別な構造と確実に考えられ得る（Ｄ．Ａ．Ｈｏｒｔｏｎ，Ｇ．Ｔ．Ｂｏｕｒｎｅ，Ｍ．Ｌ．Ｓｍｙｔｈｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００３，１０３，８９３−９３０）。このベンゾイミダゾール骨格が様々な生物学的標的との相互作用を媒介する能力は、観察された生物活性に対する多数の報告によって、さらにいくつかのベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールベースの化合物が開発途中であるか、または薬物として販売されている事実によって十分に実証されており、そしてこの能力によりこのタイプの複素環は有用な薬学的活性成分の重要な要素となっている。（Ｗ．Ｗｉｅｎｅｎ，Ｍ．Ｅｎｔｚｅｒｏｔｈ，Ｊ．Ｃ．Ａ．Ｖａｎ  Ｍｅｅｌ，Ｊ．Ｓｔａｎｇｉｅｒ，Ｕ．Ｂｕｓｃｈ，Ｔ．Ｅｂｎｅｒ，Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄ，Ｈ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｋ．Ｍａｔｚｅｋ，Ｊ．Ｋｅｍｐｔｈｏｒｎｅ−Ｒａｗｓｏｎ，Ｖ．Ｇｌａｄｉｇａｕ，Ｎ．Ｈ．Ｈａｕｅｌ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．２０００，１８，１２７−１５６；Ｎ．Ｈ．Ｈａｕｅｌ，Ｈ．Ｎａｒ，Ｈ．Ｐｒｉｅｐｋｅ，Ｕ．Ｒｉｅｓ，Ｊ−Ｍ．Ｓｔａｓｓｅｎ，Ｗ．Ｗｉｅｎｅｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，１７５７−１７６６。）
【０００４】
もちろん、ベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールの使用は、上記の薬学的適用に限定されない。例えば、ベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールは、例えば、除草剤、殺菌剤、殺線虫剤、殺寄生虫剤、殺虫剤、殺ダニ剤（ａｃａｒｉｃｉｔｄｅ）および殺節足動物剤のような農学的適用、または診断薬、液晶およびポリマーに有用であり得ることは周知である。いくつかの場合において、ベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールは、非対称であり、そしてイミダゾール部分の１つの窒素原子で選択的に置換されている。この骨格の大いなる重要性と対照的に、Ｎ−置換ベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールに対する一般的な位置選択的経路は未だ記載されていない。これまでのところ、いくつかの利用可能な方法は、しばしば厳しい反応条件を必要とする多段階方法であり、そして基質範囲が制限されており、コストパフォーマンスが乏しく、それ故に利用が制限されている（Ｐ．Ｎ．Ｐｒｅｓｔｏｎ，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．４０（Ｅｄｓ．：Ａ．Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１．Ｐ．Ｌ．Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｂ．Ｈａｃｈｅ，Ｅ．ｖｏｎ  Ｍｏｏｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３，１６８３−１６９２．Ｄ．Ｙａｎｇ，Ｄ．Ｆｏｋａｓ，Ｊ．Ｌｉ，Ｌ．Ｙｕ，Ｃ．Ｍ．Ｂａｌｄｉｎｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５，４７−５６；Ｙ．Ｍ．Ｙｕｔｉｌｏｖ，Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２００５，８９，１５９−２７０）。さらに、パラジウム触媒反応がＮ−置換ベンゾイミダゾール骨格の位置選択的構築にほとんど使用されていないことは驚くべきことであり、もしそうであれば上述の欠点は排除されていなかった（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｒａｃｈｗａｌ，Ｓ．；Ｏｌｌｍａｎｎ，Ｒ．；．Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３１，７７５−７７９）。
【０００５】
アリールハロゲン化物とアミドとのクロスカップリングについてのパラジウム触媒プロトコルは報告されているが、２−ハロ−ニトロアレーンを利用する例はほとんど存在しない。Ｊ．Ｙｉｎ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄは、２−ブロモ−１−メチル−３−ニトロ−ベンゼンとアセトアミドとのカップリングの１つの例を記載し（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，１１０１−１１０４）、そしてＲ．Ｇ．Ｂｒｏｗｎｉｎｇ，Ｖ．Ｂａｄａｒｉｎａｒａｙａｎａ，Ｈ  Ｍａｈｍｕｄ，Ｃ．Ｊ．Ｌｏｖｅｌｙ，は、中程度の収量での１−ブロモ−２−ニトロ−ベンゼンおよびピロリジン−２−オン誘導体のカップリングの１つの例を記載している（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，６０，３５９−３６５）。しかし、２−ハロ−ニトロアレーン（特に、２−クロロ−ニトロアレーン）とＮ−置換アミドとのパラジウム触媒クロスカップリングについての一般的な適用可能性は示されておらず、さらにベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールの位置選択的合成には利用されていない。
【０００６】
Ｎ−置換ベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールに対する制限された位置選択的アクセスは、しばしば、可能性のある製剤原料または例えば、農業適用に用いられる原料の最適化を妨げ、そして乏しいコストパフォーマンスが付きものである。従って、本発明は、薬学的適用および農学的適用における、生物活性化合物の中間体または最終製品を製造するのに有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、式ＩＩの２−ハロ−ニトロアレーンおよび式ＩＩＩの置換アミドから出発する様々な式Ｉの非対称多機能性Ｎ−置換ベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールの直接的なパラジウム触媒位置選択的合成経路を提供する。従って、本発明の１つの局面は、置換２−ハロ−ニトロアレーン（工程１）についての式ＩＶの中間体への効率的でかつ一般的なパラジウム触媒カップリング方法である。本発明の別の局面において、その後の式ＩＶの中間体の還元的アミノ環化（工程２）の効率的な方法を提供し、これは工程１の粗製反応混合物または、場合によってはセライトパッドに通して簡単に濾過した後の混合物のいずれかで還元剤を使用することにより行われ得る。
【０００８】
提供された方法の利点は、Ｎ−置換ベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールを合成するための、新規で直接的な位置選択的触媒の易しくかつ一般的な方法を構成することであり、これはワンポット手順として行うこともできる。従って、本方法は、時間効率および費用効率が非常に高い。さらに、反応条件は、様々な官能基および簡単に入手しやすいか、または市販されている、多種多様な出発物質と適合する。
【０００９】
【化２】
2009544589.tif 000004
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の詳細な説明
式Ｉ：
【化３】
2009544589.tif 000005
の化合物ならびに／または式Ｉの化合物の立体異性形態、および／または任意の比率でのこれらの形態の混合物および／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩を製造する方法であって、ここで、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、互いに独立して、炭素原子または窒素原子から選択され、式Ｉ中の２つの炭素原子と一緒になって安定な芳香族環または複素環式芳香族環を形成し；
Ｑは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン（ここで、該アルキレンは、非置換であるか、互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；または
−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；または
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）；または
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）であり；
Ｊは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン（ここで、該アルキレンは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；または
−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；または
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、  非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）；または
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）であり；
【００１１】
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、同一であるかまたは異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３で１〜３回置換されている）、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）フェニルオキシ−（ここで、該フェニルオキシは、非置換であるか、またはＲ１３で１〜３回置換されている）、
ｅ）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
ｆ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、またはＲ１３で１〜３回置換されている）、
ｇ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）、
ｈ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）、
ｉ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）または
ｊ）窒素、硫黄または酸素から選択された、１、２、３または４個までのヘテロ原子を含む３〜７員環残基（ここで、該環残基は、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）、
ｋ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｌ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されている）、
ｍ）−ＮＯ2、
ｎ）−ＣＮ、
ｏ）−ＯＨ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｔ）−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ2−Ｒ１０、
ｖ）−Ｓ−Ｒ１０、
ｗ）−ＳＯn−Ｒ１０（ここで、ｎは１または２である）、
ｘ）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であるか、または
ｙ）１つまたはそれ以上のＡ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４が窒素原子である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは存在せず、
【００１２】
Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から選択された０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または８員環（ここで、該環は、非置換であるか、またはＲ１４で１、２、３または４回置換されている）を形成し、
Ｒ１０は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、同一であるか、または異なり、そして、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換または三置換されている）
ｃ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（ここで、該アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換または三置換されている）、
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換または三置換されている）であるか、または
Ｒ１３は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、−ＣＦ3、フェニルオキシ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯn−Ｒ１０（ここで、ｎは１または２である）、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）、−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）または窒素、硫黄または酸素から選択された１、２、３または４個までのヘテロ原子を含む３〜７員環残基（ここで、該環残基は、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）であり、
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、同一であるか、または異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル，
ｃ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−または
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールであり、
【００１３】
該方法は、パラジウム触媒、塩基、リガンドおよび非プロトン性溶媒の存在下、式ＩＩ：
【化４】
2009544589.tif 000006
の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は式Ｉに定義される通りであり、そして  Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレートまたはノナフレートである）と式ＩＩＩ：
【化５】
2009544589.tif 000007
の化合物（ここで、Ｑ、Ｊ、Ｒ０およびＲ５は式Ｉに定義される通りである）とを反応させ、式ＩＶ：
【化６】
2009544589.tif 000008
を得、そして還元剤および第二の溶媒の存在下、式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物に変換し、そして場合によって、式Ｉ中の化合物をその生理的に許容される塩に変換する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法に関し、ここで、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、式Ｉの２つの炭素原子と一緒になって、ベンゼン、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、トリアジンまたはテトラジンを形成し、
Ｑは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン（ここで、該アルキレンは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；
フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）；または
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロシンノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルから選択され、そして該ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）であり；
【００１５】
Ｊは、共有結合、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン（ここで、該アルキレンは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）；
フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）；または
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは上で定義される通りであり、そして非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）であり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、同一であるかまたは異なり、そして、
ａ）水素原子、
ｂ）Ｆ、
ｃ）ＣｌまたはＢｒ、
ｄ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されている）、
ｅ）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
ｆ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されている）、
ｇ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、上で定義される通りであり、そして、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）、
ｈ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている）、
ｉ）アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン  チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールから選択され、そして非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換、三置換または四置換されている３〜７員環残基、
ｊ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｋ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されている）、
ｌ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されている）、
ｍ）−ＣＮ、
ｎ）−ＯＨ、
ｏ）フェニルオキシ−（ここで、該フェニルオキシは、非置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されている）、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｒ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｓ）−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、
ｔ）−Ｓ−Ｒ１０、
ｖ）−ＳＯn−Ｒ１０（ここで、ｎは１または２である）、
ｗ）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であるか、または
ｙ）１つまたはそれ以上のＡ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４が窒素原子である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは存在せず、
Ｒ１０は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、同一であるか、または異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換または三置換されている）、
ｃ）フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換または三置換されている）、
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは上で定義される通りであり、そして非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１３で一置換、二置換または三置換されている）であるか、または
【００１６】
Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、−ＣＦ3、フェニルオキシ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯn−Ｒ１０（ここで、ｎは１または２である）、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）、−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは上で定義される通りであり、そして非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）または３〜７員環残基（これは、上で定義される通りであり、そして非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一置換、二置換または三置換されている）であり、
Ｒ１４は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、同一であるか、または異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｃ）フェニルまたは
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールであり、そして
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００１７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法に関し、ここで、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、式Ｉ中の２つの炭素原子と一緒になってベンゼンまたはピリジンを形成し、
Ｑは、フェニル（これは、非置換であるか、Ｒ１３、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンまたはピリジルで置換されている）であり、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、同一であるかまたは異なり、そして、
ａ）水素原子、
ｂ）Ｆ、
ｃ）Ｃｌ、
ｄ）Ｂｒ、
ｅ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｆ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｇ）フェニル、
ｈ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
ｊ）−ＣＮ、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または
ｌ）１つまたはそれ以上のＡ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４が窒素原子である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは存在せず、
Ｒ１０は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１１は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７であり、
Ｒ１４は、Ｃｌ、Ｆ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００１８】
本発明の方法における工程１に有用な非プロトン性溶媒は、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物、パラジウム触媒、塩基およびリガンドが、可溶性または少なくとも部分的に可溶性であり、そしてこれらと相溶性であり、そして反応条件下で化学的に不活性であり、そして不純物として水または酸素を含まない溶媒でなくてはならない。前記非プロトン性溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ｎ−メチルピロロジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジグリム（（２−メトキシエチル）エーテル）またはピリジンが挙げられる。ベンゼン、メシチレンまたはトルエンが好ましい。トルエンが最も好ましい。
【００１９】
本発明の方法において有用な塩基は、塩基性の有機化合物または無機化合物であり、そして利用されるパラジウム種の触媒活性を阻害することなく、または還元的アミノ環化を起こすための式ＩＶの化合物のカップリングした中間体種を阻止することなくプロトン受容体として作用する。このような塩基の適切な種類は、例えば、適切な金属との対イオンとして炭酸塩、リン酸塩、フッ化物、アルコキシドおよび水酸化物である。本発明の方法において、炭酸塩およびリン酸塩が好ましい塩基である。炭酸カリウムまたはリン酸カリウム、特に、炭酸セシウムが好ましい塩基である。塩基は、一般的に、式ＩＩの化合物の２−ハロ−ニトロアレーンに基づいて中程度の過剰量で利用される。有用な範囲は、式ＩＩの化合物の２−ハロ−ニトロアレーンに基づいて１．１〜２倍過剰である。塩基は、式Ｉの化合物の２−ハロ−ニトロアレーンに基づいて１．４倍過剰で利用されるのが好都合である。
【００２０】
本方法において有用なパラジウム触媒は、以下の種類から選択され得る：Ｐｄ−アルカノエート、Ｐｄ−アルカノエート錯体、Ｐｄ−アセトネート、Ｐｄ−ハロゲン化物、Ｐｄ−ハロゲン化物錯体、Ｐｄ−ホスフィン錯体。代表的な例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：パラジウム（ＩＩ）アセテート、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物、パラジウム（ＩＩ）クロリド、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウム（ＩＩ）クロリド、アセテート（ａｃｅｔａｔｏ）（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、［（２Ｓ，３Ｓ）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］［エタ３−アリル］パラジウム（ＩＩ）パークロレート、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）二量体。パラジウム（ＩＩ）アセテート、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウム（ＩＩ）、特に、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテートが好ましい触媒である。
【００２１】
パラジウム触媒は、一般的に、式ＩＩの２−ハロ−ニトロアレーンに基づいて、１〜１０モル％の範囲の量で利用される。式Ｉの２−ハロ−ニトロアレーンに基づいて、１〜９モル％のパラジウム触媒が有用な範囲である。
【００２２】
本方法において有用なリガンドは、単座または二座（ｂｉｄｅｎｔａｔｅ）ホスフィンリガンドであり、そして以下の化合物から選択され得るが、これらに限定されない：（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、（９，９−ジメチル−９ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］−エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）フェロセン、（Ｓ，Ｓ）−１−［１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフトイル（ｎａｐｈｔｏｙｌ）、（−）１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジイソ−プロピルホスホラノ）−ベンゼン、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジ−パラ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフィル（ｂｉｎａｐｈｙｌ）、４，５−ビス（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（ｘａｎｔｈｅｎ）、２，２’−ビス［（２’，４’，６’−トリイソプロピル）ジシクロヘキシルホスフィノ］−ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン。特に、ホスフィン自体を保有しないパラジウム源（例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）クロリド）と組み合わせて利用される（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレンまたは（９，９−ジメチル−９ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］が最も好都合である。（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレンが最も好ましいリガンドである。
【００２３】
ホスフィンリガンドは、一般的に、式ＩＩの化合物の２−ハロ−ニトロアレーンに基づいて１〜１０モル％の範囲の量で利用される。式ＩＩの化合物の２−ハロ−ニトロアレーンに基づいて１〜９モル％のホスフィンリガンドが有用な範囲である。ホスフィンリガンドは、パラジウム源に対して等モル比で利用されるのが最も好都合である。
【００２４】
反応工程１を、温度範囲６０℃〜１５０℃で行う。有用な温度は約７０℃〜９０℃である。一般的に、反応を、不活性雰囲気下（例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下）のような空気および湿気の排除下、大気圧下で行う。工程１の反応時間は、３〜４８時間である。
【００２５】
第二の工程で反応させる前に、式ＩＶの化合物を濾過または単離することが可能である。いくつかの別々の工程ではなく同じ反応容器中で、反応工程２を行うこともまた可能である。
【００２６】
本発明の方法における工程２に有用な溶媒または第二の溶媒は、式ＩＶまたはＩの化合物が可溶性または部分的に可溶性であり、そして反応条件ならびに含まれる構造および試薬と相溶性である、非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒である。前記非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒の例としては以下が挙げられる：メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ピリジン、ｐ−キシレン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンまたはアセトニトリル。メタノール、エタノール、酢酸、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ｐ−キシレンおよびイソプロパノールが好ましい。酢酸が最も好ましい。本発明の方法の工程２において、還元的アミノ環化に有用な還元剤は、以下の例から選択されるが、これらに限定されない：Ｈ2／ラネー−Ｎｉ、Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2／ＰｔＯ2、Ｈ2／Ｒｕ、ＮａＢＨ4／ＮｉＣｌ2、ＮａＢＨ4／ＦｅＣｌ2、Ｈ3ＰＯ2／Ｐｄ−Ｃ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＯＡｃ、Ｆｅ／ＨＣｌ、ＦｅＳＯ4／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＦｅＳＯ4、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｎａ2ＳおよびＮａ2Ｓ2Ｏ4。還元的アミノ環化の試薬としてＦｅ／ＨＯＡｃが好都合である。
【００２７】
反応工程２を、温度範囲８０℃〜１４０℃で行う。有用な温度は、約１１０℃〜１２０℃である。工程２の反応時間は１５分〜１２０分である。
【００２８】
各反応工程の進行は、当業者に公知の方法、例えば、薄層シリカゲルクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、核磁気共鳴、赤外分光法、および紫外検出または質量分析と組み合わされた高速液体クロマトグラフィーによってモニターされ得る。薄層シリカゲルクロマトグラフィーおよび質量分析と組み合わされた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用することが好ましい。例えば、セライト含有カートリッジに通す濾過、水性後処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ−ｕｐ）、有機溶媒を用いる抽出、蒸留、結晶化、シリカでのクロマトグラフィーおよび順相または逆相でのクロマトグラフィーのような、本発明の方法によって得られる化合物に有用な単離および精製手順は、当業者に周知である。好ましい方法が挙げられるが、これらの例に限定されない。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語アルキルは、特に、飽和基さらに不飽和基を包含し、不飽和基は、１つまたはそれ以上、例えば、１、２または３つの二重結合および／または三重結合を含む。これら全ての記述はまた、アルキル基が別の残基上で置換基として存在する場合（例えば、アルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基、またはアリールアルキル残基）にも適用される。１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルキル残基である「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル」または「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン」の例としては、メチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル、これら全ての残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ペンチルが挙げられる。不飽和アルキル残基としては、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニルもしくは１，３−ペンタジエニルのようなアルケニル残基またはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）もしくは２−ブチニルのようなアルキニル残基が挙げられる。アルキル残基はまた、それらが置換されている場合も不飽和であってもよい。
【００３０】
用語「−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル」とは、環状アルキル残基として理解され、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような３、４、５、６、７または８個の環状炭素原子を含むシクロアルキル残基であり、これらはまた置換されていてもよく、そして／または不飽和であってもよい。例えば、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルのような不飽和環状アルキル基および不飽和シクロアルキル基は、任意の炭素原子を介して結合し得る。用語「Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、互いに独立して、炭素原子または窒素原子から選択され、式Ｉ中の２つの炭素原子と一緒になって安定な芳香環または複素環式芳香環を形成する」とは、ベンゼン、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、トリアジンまたはテトラジンのような化合物から誘導され得る残基をいう。
【００３１】
用語「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」とは、環中に６〜１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素基を意味するものとして理解される。−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基の例としては、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル）、ビフェニリル（例えば、２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル）、アントリルまたはフルオレニルが挙げられる。ビフェニリル基、ナフチル基および、特にフェニル基は、好ましいアリール基である。用語「−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール」とは、４〜１４個の環炭素原子のうちの１つまたはそれ以上が窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子によって置き換えられている、単環系、二環系または三環系をいう。例としては、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテロラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロシノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。
【００３２】
用語「１、２、３または４個のヘテロ原子を含む３〜７員環残基」とは、複素環の構造をいい、以下のような化合物から誘導され得る：アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾール。
【００３３】
３〜７員の単環式基は、任意の環炭素原子を介して結合され得、そして窒素複素環の場合、任意の適切な環窒素原子を介して結合され得る。従って、例えば、ピロリル残基は、１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリルであり得、ピロリジニル残基は、ピロリジン−１−イル（＝ピロリジノ）、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イルであり得、ピリジニル残基はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり得、ピペリジニル残基はピペリジン−１−イル（＝ピペリジノ）、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルであり得る。フリルは、２−フリルまたは３−フリルであり得、チエニルは、２−チエニルまたは３−チエニルであり得、イミダゾリルは、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾールー５−イルであり得、１，３−オキサゾリルは、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イルまたは１，３−オキサゾール−５−イルであり得、１，３−チアゾリルは、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イルまたは１，３−チアゾール−５−イルであり得、ピリミジニルは、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル（＝６−ピリミジニル）または５−ピリミジニルであり得、ピペラジニルは、ピペラジン−１−イル（＝ピペラジン−４−イル＝ピペラジノ）またはピペラジン−２−イルであり得る。
【００３４】
用語「Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４がそれらに結合する原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から選択された０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または８員環を形成する」とは、以下のような化合物から誘導され得る残基をいう：アゼピン、アジリン、アゾカン、アゾカン−２−オン、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクタン、シクロオクテン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］ジアゾカン−２−オン、［１，４］ジアゾカン、ジオキサジン、ジオキサゾール、［１，４］オキサソカン、１，３−ジオキソラン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、イソオキサゾリン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサジリジン、［１，４］オキサゾカン、［１，３］オキサゾカン−２−オン、オキソカン、オキソカン−２−オン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、フェニル、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾールピロール、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、チアゾール、１，３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾール。
【００３５】
上記列挙した複素環の名称の多くが不飽和環系または芳香族環系の化学名であるという事実は、４〜１４員の単環基または多環基だけがそれぞれの不飽和環系から誘導されるということを意味するわけではない。本明細書中の名称は、環の大きさならびにヘテロ原子の数およびその相対位置に関して環系を説明する役割のみを果たす。上記した通り、４〜１４員の単環基または多環基は、飽和もしくは部分不飽和、または芳香族であり得、従って、上記した複素環自体からだけでなく、全てのその部分的または完全に水素化された類似体から、そして、もし適用可能ならそのより不飽和度の高い類似体からもまた誘導し得る。これらの基を誘導し得る上記列挙した複素環の完全または部分水素化の類似体の例としては、以下のものが挙げられる：ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、１，３−オキサゾリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール、１，３−チアゾリジン、パーヒドロ−１，４−ジオキサン、ピペラジン、パーヒドロ−１，４−オキサジン（＝モルホリン）、パーヒドロ−１，４−チアジン（＝チオモルホリン）、パーヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
【００３６】
用語「−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル」とは、部分的または完全にフッ素化されたアルキル残基であり、これは以下のような残基から誘導され得る：−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、  −ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2または−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ。
【００３７】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特に好ましくは塩素または臭素である。
【００３８】
用語「トリフレート」とは、トリフルオロ−メタンスルホン酸エステルまたはトリフルオロメタンスホン酸塩をいう。
【００３９】
用語「ノナフレート」とは、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホン酸エステルまたは１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホン酸塩をいう。
【００４０】
用語「１つまたはそれ以上のＡ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４が窒素である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが存在しない」とは、窒素原子がどの残基によっても置換されていない残基をいい、例えば、Ａ１が窒素原子であり、そしてＡ２、Ａ３およびＡ４が各々炭素原子であり、そしてＲ４が存在せず、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３が各々水素原子である場合、残基ピリジンが形成される。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々水素原子でなく、ｂ）〜ｘ）に指定される残基の１つである場合、置換ピリジン残基が形成される。Ａ１およびＡ２が各々窒素原子であり、そしてＡ３およびＡ４が各々炭素原子であり、そしてＲ４およびＲ３が存在せず、そしてＲ１およびＲ２が各々水素原子である場合、残基ピリダジンが形成される。Ｒ１およびＲ２が各々水素原子でなく、ｂ）〜ｘ）に指定される残基の１つである場合、置換ピリダジン残基が形成される。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物中に存在する光学活性な炭素原子は、互いに独立してＲ配置またはＳ配置を有し得る。式（Ｉ）の化合物は、純粋な鏡像異性体もしくは純粋なジアステレオマーの形態または鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物の形態、例えば、ラセミ体の形態で存在し得る。本発明は、純粋な鏡像異性体および鏡像異性体の混合物さらに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、２つまたはそれ以上の式（Ｉ）の立体異性体の混合物を包含し、そして全ての比率の立体異性体の混合物を包含する。式（Ｉ）の化合物がＥ異性体またはＺ異性体（すなわち、シス異性体またはトランス異性体）として存在し得る場合、本発明は、純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体ならびに全ての比率のＥ／Ｚ混合物の両方に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体の形態を包含する。
【００４２】
Ｅ／Ｚ異性体を含むジアステレオマーは、例えば、クロマトグラフィーによって個々の異性体に分離し得る。ラセミ体は、慣用的な方法によって、例えば、キラル相のクロマトグラフィーによって、または例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られたジアステレオマー塩の結晶化による分割（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）によって、２つの鏡像異性体に分離し得る。立体化学的に均一な式（Ｉ）の化合物はまた、立体化学的に均一な出発物質を利用することによって、または立体選択反応を用いることによって得ることができる。
【００４３】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、２個またはそれ以上の残基が好ましい式（Ｉ）の化合物について上記で示したように定義されるか、または残基がそれらの一般的な定義においてまたは上記の好ましい化合物の定義において示された残基の１つまたはいくつかの特定の意味を有することができる化合物である。好ましい定義について示された定義および残基の特定の意味の可能な組み合わせの全てが明白に本発明の主題である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の製造に適用され得る一般的な合成手順に使用するための出発物質またはビルディングブロックは、当業者に容易に入手可能である。多くの場合、それらは市販されているか、または文献に記載されている。別法として、それらは、文献に記載された手順と同様にして、または本明細書に記載された手順によってまたはそれと同様にして、容易に入手可能な前駆体化合物から製造し得る。
【００４５】
さらに、式（Ｉ）のベンゾイミダゾール環系またはアザベンゾイミダゾール環系のベンゼン核および複素環核中で所望の置換基を得るために、環系中に導入される官能基はベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾール合成の間に化学修飾され得る。例えば、２位に水素原子を有するベンゾイミダゾールはまた、２−メチルベンゾイミダゾールのベンゾイミダゾール−２−カルボン酸への酸化、続く脱炭酸反応によって、または各位置にエステル基を有するベンゾイミダゾールから得ることができる。２位のカルボン酸基および酢酸基は、カルボン酸の鎖延長のための通常の反応によってそれらの同族体へと変換され得る。
【００４６】
特に、ベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾール環系に存在する基は、多様な反応によって修飾され、従って、所望の残基Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が得ることができる。例えば、ニトロ基は、記載された反応条件下または種々の還元剤、例えば、硫化物、亜ジチオン酸塩、錯体水素化物によってまたは接触水素化によってアミノ基に還元され得る。ニトロ基の還元はまた、式（Ｉ）の化合物の合成の後の段階で行ってもよく、そしてニトロ基のアミノ基への還元もまた、別の官能基で実施される反応と同時に、例えば、シアノ基のような基を硫化水素と反応させるとき、または基を水素化するときに行ってもよい。ベンゼン核に存在するエステル基は、対応するカルボン酸に加水分解され得、活性化した後、次いで、標準条件下、アミンまたはアルコールと反応させ得る。ベンゼン核に存在するエーテル基、例えば、ベンジルオキシ基または他の容易に切断可能なエーテル基を切断して、ヒドロキシル基を得、ついでこれを種々の試薬、例えば、エーテル化剤またはヒドロキシル基を他の基に交換することが可能な活性化剤と反応させ得る。硫黄含有基を同様に反応させ得る。
【００４７】
本場合において、官能基がベンゾイミダゾール環またはアザベンゾイミダゾール環に結合しているという事実に起因して、特定の場合において、反応条件を明確に適応させるか、変換反応に原則として利用し得る種々の試薬から特定の試薬を選択するか、または、別法で、所望の変換を達成するための具体策をとる、例えば、保護基の技術を使用することが必要となり得る。しかし、このような場合における適切な反応の変法および反応条件を見出すことは当業者にとってなんら問題とならない。
【００４８】
式Ｉの化合物の製造過程において、それぞれの合成段階における所望でない反応または副反応を軽減または防止する官能基を、後に所望の官能基に変換される前駆体基の形態で導入するか、または合成の課題に適している保護基の計画によって官能基を一時的にブロックすることは、一般的に有利であるか、またはその必要があり得る。このような計画は、当業者に周知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，またはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  １９９４を参照のこと）。前駆体基の例としては、シアノ基が挙げられ、これは後の段階でカルボン酸誘導体にまたは還元によってアミノメチル基に変換され得る。保護基はまた、固相の意味を有し得、そして固相からの切断は保護基の除去を意味する。このような技術の使用は、当業者に公知である（Ｂｕｒｇｅｓｓ  Ｋ（編）Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，２０００）。例えば、フェノール性ヒドロキシ基は、トリチル−ポリスチレン樹脂に結合され得、これが保護基として作用し、そして合成の後の段階で、ＴＦＡで処理することによってこの樹脂から分子を切断させる。
【００４９】
合成過程において、反応を速めるか、促進するかまたは可能にするためマイクロ波の補助を使用することは多くの場合、有益であるか、または必要でさえあり得る。いくつかの反応は、例えばＪ．Ｌ．Ｋｒｓｔｅｎａｎｓｋｙ，Ｉ．Ｃｏｔｔｅｒｉｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ．  Ｄｉｓｃ．＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．，４（２０００），４５４；Ｐ．Ｌｉｄｓｔｒｏｍ，Ｊ．Ｔｉｅｒｎｅｙ，Ｂ．Ｗａｔｈｅｙ，Ｊ．Ｗｅｓｔｍａｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７（２００１），９２２５；Ｍ．Ｌａｒｈｅｄ，Ａ．Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，８（２００１）４０６；Ｓ．Ｃａｄｄｉｃｋ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１（１９９５）１０４０３によって記載されている。
【００５０】
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩は、生理的に受容可能な非毒性塩、特に医薬上利用可能な塩である。酸性基、例えば、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）を含む式Ｉの化合物のこのような塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩）、さらに生理的に許容される第四級アンモニウムイオン（例えば、テトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウム）との塩、およびアンモニアと生理的に許容される有機アミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン）との酸付加塩が挙げられる。式Ｉの化合物中に含まれる塩基性基、例えば、アミノ基またはグアニジノ基は、例えば無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸）と、または有機カルボン酸およびスルホン酸（例えば、ギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）と酸付加塩を形成する。塩基性基および酸性基、例えば、グアニジノ基およびカルボキシル基を同時に含む式Ｉの化合物はまた、両性イオン（ベタイン）として存在し得、これは同様に本発明の目的に包含される。
【００５１】
式Ｉの化合物の塩は、当業者に公知の慣用的な方法によって、例えば、式Ｉの化合物を溶媒または分散剤中で無機もしくは有機の酸または塩基と合わせることによって、または他の塩から陽イオン交換または陰イオン交換によって得ることができる。本発明はまた、生理的な許容度が低いため直接医薬に使用するのに適さないが、例えば、式Ｉの化合物のさらなる化学修飾を実施するための中間体としてまたは生理的に許容される塩を製造するための出発物質として適切である式Ｉの化合物の全ての塩を包含する。
【００５２】
本発明のさらなる局面は、医薬、診断薬、液晶、ポリマー、除草剤、殺菌剤、殺線虫剤、殺寄生虫剤、殺虫剤、殺ダニ剤および殺節足動物剤を製造するための本発明に従う方法によって製造されるような式Ｉの化合物の使用である。
【００５３】
好ましい方法は、実施例に記載されるものであるが、これに限定されない。さらに、式Ｉの化合物は、他の化合物、特に、例えば、置換基の導入または官能基の修飾によって式Ｉの化合物から得ることができる他の医薬活性成分を製造するための合成中間体として使用され得る。
【００５４】
本発明において有用な化合物を製造するための一般的な合成順序を、以下に記載される実施例において説明する。
【００５５】
本発明の種々の局面の説明および実際の手順の両方が必要に応じて記載されている。以下の実施例は、本発明を単に説明することを意図しており、本発明の範囲や精神を限定するものではない。当業者は、実施例に記載した条件および方法の公知の変法を用いて、本発明の化合物を合成し得ることを容易に理解できる。
【実施例】
【００５６】
化合物の合成の最終段階においてトリフルオロ酢酸または酢酸のような酸を使用する場合、例えば、トリフルオロ酢酸を利用してｔＢｕ基を除去する場合、またはこのような酸を含有する溶離液を用いるクロマトグラフィーにより化合物を精製する場合、場合によっては、後処理手順、例えば、凍結乾燥方法の内容に依存して、化合物は、使用した酸の塩の形態、例えば、酢酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で、部分的または完全に得られた。
【００５７】
使用される略語：
ｔｅｒｔ−ブチル                                                  ｔＢｕ
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフタレン     ＢＩＮＡＰ
計算値                                                            ｃａｌ
ジベンジリデンアセトン                                            ｄｂａ
ジメチルスルホキシド                                              ＤＭＳＯ
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン                  ＤＰＰＦ
高速原子衝撃                                                      ＦＡＢ
高速液体クロマトグラフィー                                        ＨＰＬＣ
質量分析を備えた液体クロマトグラフィー                            ＬＣ−ＭＳ
融点                                                              ｍｐ
酢酸                                                              ＨＯＡｃ
トリフルオロ酢酸                                                  ＴＦＡ
４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン  Ｘａｎｔｐｈｏｓ
【００５８】
実施例１：５−クロロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化７】
2009544589.tif 000009
方法Ａ：２，５−ジクロロニトロベンゼン（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−アセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、パラジウムトリフルオロアセテート（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を反応管に入れ、次いで乾燥アルゴンでパージした。乾燥トルエン（３ｍＬ）を添加し、そして混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を水（３ｍＬ）で加水分解し、そして酢酸エチルでリンスするＶａｒｉａｎカートリッジＣｈｅｍ  Ｅｌｕｔ  １２１９８００７に通して濾過した。粗製物を氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、そして鉄粉（２７９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の存在下３０分間還流させた。酸を減圧下で除去し、そして残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に懸濁させ、そして酢酸エチルで抽出した。得られた粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た（１１４ｍｇ、９４％  収率）。ｍｐ  １０９〜１１１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５２（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ  δ  １３．５，１１２．２，１１６．４，１２３．９，１２６．９，１２７．９，１２９．７，１３０．１，１３３．９，１３８．５，１５４．０，１５７．０。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ+］：２４３．０６８９；実測値：２４３．０６８４。
【００５９】
方法Ｂ（ワンポット手順）：反応の始めの段階を、方法Ａに記載される通りに行う。８０℃で１８時間加熱した後、鉄粉および氷酢酸を直接添加する。次いで、反応混合物を３０分間還流して加熱する。後処理および生成物の精製を方法Ａと同様に実施し、表題化合物（９３ｍ）を得る（７７％  収率）。
【００６０】
方法Ｃ：表題化合物をまた、少量の異なる触媒および少量のリガンドを使用して得、方法Ａに従って、２，５−ジクロロニトロベンゼン（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−アセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８０ｍｇ）を得た（６６％  収率）。
【００６１】
実施例２：２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【化８】
2009544589.tif 000010
方法Ａにより２−クロロニトロベンゼン（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニル−アセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から黄色固体として表題化合物を得た（８２ｍｇ、７８％  収率）。ｍｐ  ４６〜４８℃。1Ｈ  ＮＭＲ  δ２．６３（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１２．６，１１１．８，１１５．１，１２５．３，１２７．１，１３０．２，１３０．３，１３２．９，１３３．８，１５２．２，１５８．３。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ14Ｈ13Ｎ2［Ｍ＋Ｈ+］：２０９．１０７９；実測値：２０９．１０７２。２−ブロモニトロベンゼン（１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から８０％の収率（８３ｍｇ）で、そして２−ヨードニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から８１％の収率（８４ｍｇ）で同じ生成物を得た。方法Ｃにより表題化合物（８３ｍｇ）を得た（８０％  収率）。
【００６２】
実施例３：７−クロロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【化９】
2009544589.tif 000011
方法Ａを２，３−ジクロロニトロベンゼン（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、褐色固体として表題化合物を得た（８１ｍｇ、６７％）。ｍｐ  １０３〜１０５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３８（ｓ，３Ｈ），７．３０−７−３３（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１３．２，１１５．９，１１６．０，１２４．５，１２５．０，１２８．７，１２９．３，１３０．２，１３４．６，１３８．９，１５３．７，１５８．５。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ+］：２４３．０６８９；実測値：２４３．０６８３。
【００６３】
実施例４：２，７−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【化１０】
2009544589.tif 000012
方法Ａを２−クロロ−３−ニトロトルエン（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、淡黄色固体として表題化合物を得た。ｍｐ  １０７〜１０９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．８３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，５Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１３．３，１７．１，１１４．８，１２１．７，１２３．０，１２５．５，１２８．６，１２９．４，１２９．９，１３６．０，１４４．５，１５１．２，１５７．２。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ15Ｈ15Ｎ2［Ｍ＋Ｈ+］：２２３．１２３５；実測値：２２３．１２３１。方法Ｃにより表題化合物（８５ｍｇ）を得た（７７％
収率）。
【００６４】
実施例５：５−メトキシ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【化１１】
2009544589.tif 000013
方法Ａを４−クロロ−３−ニトロアニソール（８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、淡黄色固体として表題化合物を得た。ｍｐ  ８８〜９０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．６１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，５Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１２．５，５５．９，９７．７，１１２．６，１１４．７，１２６．９，１２７．８，１３０．２，１３０．３，１３２．８，１３３．１，１５１．２，１５７．６，１５７．８。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ15Ｈ15Ｎ2Ｏ［Ｍ＋Ｈ+］：２３９．１１８４；実測値：２３９．１１８０。
【００６５】
実施例６：２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル。
【化１２】
2009544589.tif 000014
表題化合物を方法Ａに従って、大スケールで４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（５．３９ｇ、２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルアセトアミド（３．３８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、パラジウムトリフルオロアセテート（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｃｅｔａｔｅ）（４１６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７７８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）からちょうど５時間還流させて製造し、無色の結晶として表題化合物を得た（５．１９ｇ、７８％）。ｍｐ  １０８℃〜１１０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１３．６，５２．１，１１０．８，１１８．５，１２４．７，１２４．８，１２７．０，１２９．７，１３０．１，１３４．０，１３７．９，１５３．７，１５７．８，１６６．２。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ16Ｈ15Ｎ2Ｏ2［Ｍ＋Ｈ+］：２６７．１１３４；実測値：２６７．１１２８。
【００６６】
実施例７：２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド
【化１３】
2009544589.tif 000015
方法Ａを４−ジメトキシメチル−１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、淡黄色油状物として表題化合物を得た（７９ｍｇ、６７％  収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５０（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１３．６，１１１．４，１２０．１，１２４．２，１２７．０，１２９．８，１３０．２，１３２．３，１３９．１，１５４．７，１５８．３，１９２．４。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ15Ｈ13Ｎ2Ｏ［Ｍ＋Ｈ+］：２３７．１０２８；実測値：２３７．１０２４。
【００６７】
実施例８：１，２−ジフェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１４】
2009544589.tif 000016
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびベンズアニリド（１１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、淡黄色固体として表題化合物を得た（１１２ｍｇ、８３％）。ｍｐ  １０５〜１０７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．６２（ｍ，１２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１１１．０，１１８．１，１２３．７，１２４．１，１２７．５，１２７．９，１２８．４，１２９．２，１２９．３，１３０．０，１３０．２，１３５．５，１３６．２，１３９．３，１５１．３。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ19Ｈ15Ｎ2［Ｍ＋Ｈ+］：２７１．１２３５；実測値：２７１．１２３０。
【００６８】
実施例９：１−フェニル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１５】
2009544589.tif 000017
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびニコチンアニリド（１１９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、褐色固体として表題化合物を得た（６８ｍｇ、５０％）。ｍｐ  １１０〜１１２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．６３（ｍ，８Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１１１．０，１１８．７，１２３．８，１２４．０，１２４．４，１２５．４，１２７．６，１２９．５，１３０．２，１３５．２，１３６．４，１３７．７，１４０．３，１４８．６，１４９．６，１５８．３。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ18Ｈ14Ｎ3［Ｍ＋Ｈ+］：２７２．１１８８；実測値：２７２．１１８０。
【００６９】
実施例１０：１−フェニル−２−トリデシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【化１６】
2009544589.tif 000018
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびミリスチン酸アニリド（ｍｙｒｉｓｔａｎｉｌｉｄｅ）（１８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、無色の油状物として表題化合物を得た（１３０ｍｇ、６９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．２８（ｍ，２０Ｈ），１．６８（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６８（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１３．９，２２．０，２６．３，２６．４，２８．３，２８．４，２８．７，２８．８，２８．９，２９．９，３１．２，１１０．７，１１６．９，１２３．５，１２３．７，１２７．２，１２９．６，１３０．１，１３４．２，１３５．０，１３７．６，１５４．７。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ26Ｈ36Ｎ2［Ｍ＋Ｈ+］：３７７．２９５７；実測値：３７７．２９５３。方法Ｃにより表題化合物（１４９ｍｇ）を得た（７９％  収率）。
【００７０】
実施例１１：１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１７】
2009544589.tif 000019
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルアセトアミド（４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、淡黄色固体として表題化合物を得た（６２ｍｇ、８５％）。ｍｐ  １０１℃〜１０３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．７９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１１．６，３０．８，１１２．３，１１４．１，１２４．９，１２５．３，１３２．６，１５１．９，１５８．３。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ9Ｈ11Ｎ2［Ｍ＋Ｈ+］：１４７．０９２２；実測値：１４７．０９１７。方法Ｃにより表題化合物（３８ｍｇ）を得た（５２％  収率）。
【００７１】
実施例１２：２−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【化１８】
2009544589.tif 000020
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルエチルアセトアミド（９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、淡黄色固体として表題化合物を得た（５４ｍｇ、４６％）。ｍｐ  １０４℃〜１０６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．５２（ｍ，７Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１１．１，３４．１，４５．８，１１２．５，１１４．２，１２５．１，１２５．５，１２６．９，１２８．５，１２８．９，１３１．６，１３７．２，１５１．２，１５８．０。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ16Ｈ17Ｎ2［Ｍ＋Ｈ+］：２３７．１３９２；実測値：２３７．１３８３。
【００７２】
実施例１３：２−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【化１９】
2009544589.tif 000021
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−アセトアミドピリジン（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、褐色固体として表題化合物を得た（４０ｍｇ、３８％）。ｍｐ  １２１〜１２３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．６９（ｓ，３Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１３．６，１１２．０，１１６．１，１２１．０，１２４．７，１２４．９，１３３．０，１３５．２，１４０．１，１４７．２，１５０．０，１５１．７，１５７．９。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ13Ｈ12Ｎ3［Ｍ＋Ｈ+］：２１０．１０３１；実測値：２１０．１０２５。
【００７３】
実施例１４：５−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル。
【化２０】
2009544589.tif 000022
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５−フェニルカルバモイル−ペンタン酸メチルエステル（１４１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、褐色油状物として表題化合物を得た（１３６ｍｇ、８８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．５０−１．７４（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（見掛け上  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（見掛け上  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．７２（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ２３．３，２５．３，２５．４，３２．２，５０．９，１１１．３，１１５．６，１２４．３，１２４．４，１２６．８，１３０．０，１３２．４，１３３．２，１３３．４，１５３．９，１７２．３。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ19Ｈ21Ｎ2Ｏ2［Ｍ＋Ｈ+］：３０９．１６０３；実測値：３０９．１５９５。
【００７４】
実施例１５：２−（５−クロロ−ペンチル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【化２１】
2009544589.tif 000023
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および７−クロロ−ヘプタン酸フェニルアミド（１４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、淡黄色油状物として表題化合物を得た（９５ｍｇ、６４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３４−１．７７（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ  δ２５．３，２５．５，２５．７，３１．３，４４．９，１１１．５，１１５．７，１２４．８，１２４．９，１２７．２，１３０．２，１３０．３，１３３．２，１３４．１，１５４．５。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ+］：２９９．１３１５；実測値：２９９．１３０６。
【００７５】
実施例１６：１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【化２２】
2009544589.tif 000024
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｐ−アセトアニシジド（９９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、無色の固体として表題化合物を得た（１０７ｍｇ、９０％）。ｍｐ  １２１℃〜１２３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．６１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１２．６，５５．６，１１１．７，１１５．１，１１５．３，１２５．１，１２５．３，１２８．４，１３２．５，１３４．１，１５２．３，１５８．２，１６０．２。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ15Ｈ15Ｎ2Ｏ［Ｍ＋Ｈ+］：２３９．１１８４；実測値：２３９．１１７９。
【００７６】
実施例１７：４−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル。
【化２３】
2009544589.tif 000025
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｐ−アセトアミドベンゾ−ニトリル（ｎｉｔｒｉｌｏ）（９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、褐色固体として表題化合物を得た（９６ｍｇ、８２％）。ｍｐ  １６６℃〜１６８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．６２（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１３．０，１１１．２，１１２．６，１１６．０，１１７．９，１２４．７，１２４．８，１２８．２，１３３．７，１３４．４，１３５．０，１３７．５，１５１．８。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ15Ｈ12Ｎ3［Ｍ＋Ｈ+］：２３４．１０３１；実測値：２３４．１０２５。
【００７７】
実施例１８：２−エトキシ−４−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル：
【化２４】
2009544589.tif 000026
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびメチル４−アセトアミド−２−エトキシベンゾエート（１４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、淡い褐色油状物として表題化合物を得た（１１８ｍｇ、７６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１２．７，１４．３，５２．２，６４．７，１１２．０，１１２．６，１１５．１，１１８．５，１２２．１，１２５．４，１３２．０，１３２．５，１３３．４，１３６．７，１５２．１，１５８．３，１６５．５。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ18Ｈ19Ｎ2Ｏ3［Ｍ＋Ｈ+］：３１１．１３９６；実測値：３１１．１３８７。
【００７８】
実施例１９：２，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化２５】
2009544589.tif 000027
方法Ａを３−クロロ−２−ニトロトルエン（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、褐色固体として表題化合物を得た（３７ｍｇ、３３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝  ７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６４（ｍ，５Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１３．８，１６．３，１０７．５，１２２．５，１２２．６，１２６．８，１２９．９，１３５．１，１３５．３，
１５０．３，１５８．３。
【００７９】
実施例２０：５−シアノ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化２６】
2009544589.tif 000028
方法Ａを４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリロ（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、褐色固体として表題化合物を得た（４０ｍｇ、３４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５４（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝  ８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，６Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１３．８，１０４．６，１１１．４，１１９．３，１２２．７，１２６．２，１２７．０，１２９．６，１３０．１，１３４．２，１３８．５，１４０．４，１５４．６。
【００８０】
実施例２１：２−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【化２７】
2009544589.tif 000029
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−アセトアミドピリジン（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、黄色油状物として表題化合物を得た（４０ｍｇ、３８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．７４（ｓ，３Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１３．６，１１２．０，１１６．１，１２１．０，１２４．７，１２４．９，１３３．０，１３５．２，１４０．１，１４７．２，１５０．０，１５１．７。
【００８１】
実施例２２：５−（２−ヘプチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【化２８】
2009544589.tif 000030
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５−オクタノイルアミノ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、黄色（ｙｅｌｌｏｙ）油状物として表題化合物を得た（４０ｍｇ、３８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．８６（ｍ，２３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【００８２】
実施例２３：６−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ヘキサン酸メチルエステル。
【化２９】
2009544589.tif 000031
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および６−アセチルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル（１１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、黄色油状物として表題化合物を得た（２０ｍｇ、１５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３２−１．８３（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【００８３】
実施例２４：２−シクロペンチルメチル−１−（２−メチル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル。
【化３０】
2009544589.tif 000032
方法Ａを１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−シクロペンチル−Ｎ−（２−メチル−ブチル）−アセトアミド（１１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、黄色油状物として表題化合物を得た（６６ｍｇ、４０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０．８２（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ），１．１９−２．５２（ｍ，１４Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【００８４】
実施例２５：２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。
【化３１】
2009544589.tif 000033
方法Ａを４−クロロ−３−ニトロピリジン（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、褐色固体として表題化合物を得た（７６ｍｇ、７３）。ｍｐ  １３４〜１３６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５４（ｓ，３Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，６Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１４．４，１０８．２，１２６．９，１３０．２，１３０．３，１３３．４，１３４．０，１３４．８，１３９．２，１４５．０，１５９．２。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ13Ｈ12Ｎ3［Ｍ＋Ｈ+］：２１０．１０３１；実測値：２１０．１０２５。
【００８５】
実施例２６：２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
【化３２】
2009544589.tif 000034
方法Ａを３−クロロ−２−ニトロピリジン（７９ｍｇ）およびＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、粘り気のある褐色油状物として表題化合物を得た（４５ｍｇ、４３％  収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５４（ｓ，３Ｈ），７．３５−７．６８（ｍ，６Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１４．０，１１８．９，１２０．１，１２６．８，１２８．５，１２９．６，１３０．１，１３３．９，１４３．０，１５１．６，１５６．７。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ13Ｈ12Ｎ3［Ｍ＋Ｈ+］：２１０．１０３１；実測値：２１０．１０２６。
【００８６】
実施例２７：２−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
【化３３】
2009544589.tif 000035
方法Ａを２−クロロ−３−ニトロピリジン（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、粘り気のある淡黄色油状物として表題化合物を得た（９３ｍｇ、８９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．４８（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１４．６，１１８．３，１２５．９，１２７．４，１２８．７，１２９．３，１３４．１，１３４．３，１４３．０，１４８．７，１５２．９。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ13Ｈ12Ｎ3［Ｍ＋Ｈ+］：２１０．１０３１；実測値：２１０．１０２７。
【００８７】
実施例２８：２，６−ジメチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
【化３４】
2009544589.tif 000036
方法Ａを２−クロロ−５−メチル−３−ニトロピリジン（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、褐色固体として表題化合物を得た（９０ｍｇ、８１％）。ｍｐ  ７７〜７９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１３．１，１７．９，１２４．４，１２７．５，１２９．５，１２９．６，１２９．８，１３２．９，１４５．１，１４５．７，１５３．２。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ14Ｈ14Ｎ3［Ｍ＋Ｈ+］：２２４．１１８７；実測値：２２４．１１８４。
【００８８】
実施例２９：５−メトキシ−２−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
【化３５】
2009544589.tif 000037
方法Ａを２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、淡黄色固体として表題化合物を得た（１１２ｍｇ、９４％）。ｍｐ  １１４〜１１６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６８（ｍ，５Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲδ１３．８，５３．４，１０７．７，１２２．９，１２７．０，１２８．０，１２８．４，１２９．２，１３２．６，１４４．１，１５０．３，１６１．１。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ14Ｈ14Ｎ3Ｏ［Ｍ＋Ｈ+］：２４０．１２３７；実測値：２４０．１２３４。
【００８９】
実施例３０：２，５−ジメチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
【化３６】
2009544589.tif 000038
方法Ａを２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、粘り気のある褐色油状物として表題化合物を得た（７０ｍｇ、６３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．４２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１４．６，２３．８，１１８．０，１２６．１，１２７．７，１２８．７，１２９．４，１３２．１，１３４．８，１４８．３，１５０．９，１５１．１。ＨＲＭＳ：計算値  Ｃ14Ｈ14Ｎ3［Ｍ＋Ｈ+］：２２４．１１８８；実測値：２２４．１１８４。
【００９０】
実施例３１：２，７−ジメチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
【化３７】
2009544589.tif 000039
方法Ａを２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、淡黄色固体として表題化合物を得た（７０ｍｇ、６３％）。ｍｐ  １１７〜１１９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．７２（ｍ，５Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲδ１３．８，１６．０，１２０．８，１２７．３，１２９．３，１２９．４，１２９．５，１３０．１，１３６．０，１４４．２，１４６．４，１５２．１。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値  Ｃ14Ｈ14Ｎ3［Ｍ＋Ｈ+］：２２４．１１８８；実測値：２２４．１１８０。
【００９１】
実施例３２：５−メトキシ−３−フェニル−２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン。
【化３８】
2009544589.tif 000040
方法Ｂを２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ピリジン−３−イルアセトアミド（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、粘り気のある油状物として表題化合物を得た（７４ｍｇ、４９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．７９（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．８３（ｍ，７Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【００９２】
実施例３３：５−（５−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル。
【化３９】
2009544589.tif 000041
方法Ｂを、２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５−フェニルカルバモイル−ペンタン酸メチルエステル（１４１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、粘り気のある油状物として表題化合物を得た（６１ｍｇ、３８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．５２−１．７３（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．４７−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ）。
【００９３】
実施例３４：２，６−ジメチル−３−フェネチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化４０】
2009544589.tif 000042
方法Ｂを２−クロロ−５−メチル−３−ニトロピリジン（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェネチル−アセトアミド（９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、粘り気のある油状物として表題化合物を得た（５４ｍｇ、４３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），７．０８−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
実施例３５：１−フェニル−２−トリデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化４１】
2009544589.tif 000043
方法Ｂを４−クロロ−３−ニトロピリジン（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびテトラデカン酸フェニルアミド（１８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、粘り気のある油状物として表題化合物を得た（６４ｍｇ、３４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．３２（ｍ，２０  Ｈ），１．７３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．７．６３−７．７１（ｍ，６Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
実施例３６：４−（２，６−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−エトキシ安息香酸メチルエステル
【化４２】
2009544589.tif 000044
方法Ｂを２−クロロ−５−メチル−３−ニトロピリジン（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−アセチルアミノ−２−エトキシ安息香酸メチルエステル（１４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、粘り気のある油状物として表題化合物を得た（１３６ｍｇ、８４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【００９６】
実施例３７：５−メトキシ−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
【化４３】
2009544589.tif 000045
方法Ｂを２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ピリジン−２−イルアセトアミド（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、粘り気のある油状物として表題化合物を得た（３２ｍｇ、２７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．６６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９７】
実施例３８：２−（５−クロロ−ペンチル）−５−メトキシ−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化４４】
2009544589.tif 000046
方法Ｂを２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および６−クロロヘキサン酸フェニルアミド（１１３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、粘り気のある油状物として表題化合物を得た（９４ｍｇ、５７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３４−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９８】
実施例３９：１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化４５】
2009544589.tif 000047
方法Ｂを４−クロロ−３−ニトロピリジン（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（９９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、粘り気のある油状物として表題化合物を得た（８４ｍｇ、７０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
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