(57)【要約】  （４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸を調製するための方法であって、（ａ）式（ＶＩＩＩ）（式中、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓであり、ＲはＣ1〜8アルキル、ベンジル、シクロアルキル、フェニル、および置換フェニル等である）の化合物を式（ＶＩＩＩＡ）（式中、ＭはＫ、ＮａまたはＬｉ、好ましくはＫであり、Ｒ１はＣ1〜4アルキル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルおよびフェニル等である）の化合物と水性媒体中で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得ることと、（ｂ）塩基を使用して式（ＩＸ）の化合物を環化して、溶媒中で式（Ｘ）の化合物を得ることと、（ｃ）鉱酸水溶液を使用して（Ｘ）を加水分解することを含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸を式：
【化１】
2009528978.tif 000005
（式中、Ｒは、Ｃ1〜8アルキル、ベンジル、シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキレン、フェニル、置換フェニル等である）の化合物から調製する方法であって、
該化合物は、式：
【化２】
2009528978.tif 000006
（式中、Ｒ１は、Ｃ1〜4アルキル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル等であり、Ｒは、上記定義の通りである）の化合物の塩基触媒分子内環化によって調製され、使用される塩基は、Ｃ1〜4アルカリ金属アルコキシドまたは三級アミン塩基であり、
式ＩＸの化合物は、式：
【化３】
2009528978.tif 000007
（式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓであり、Ｒは、上記定義の通りである）の化合物と、式：
【化４】
2009528978.tif 000008
（式中、Ｍは、Ｋ、ＮａまたはＬｉ、好ましくはＫであり、ＲおよびＲ１は、上記定義の通りであり、ＹはＣｌ、Ｂｒ、ＯＴｓ、ＯＭｓである）の化合物との反応によって調製される、上記の方法。
【請求項２】
ＹはＣｌであり、ＲはＭｅであり、Ｒ１はＥｔであり、ＭはＫである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＶＩＩＩＡとＶＩＩＩの反応が水性媒体中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
（ａ）トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ  ＤＢＮのような三級アミン；
ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ナトリウムまたはカリウムイソプロポキシド、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔブトキシドのようなアルコキシド塩基群から選択され、好ましい塩基はＮａＯＭｅである、式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物に変換するために使用される塩基。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エパルレスタット［Ｉ］として知られる、（Ｅ，Ｅ）−５−（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン）−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の調製に使用されるＣＡＳ番号［５７１８−８３−２］を有するロダニン−３−酢酸［式ＩＩの化合物］を調製するための新規かつ改善された方法に関する。エパルレスタットは、糖尿病性神経障害の治療に使用される。エパルレスタットは、ＣＡＳ番号［８２１５９−０９−９］を有する。
【０００２】
【化１】
2009528978.tif 000002
【０００３】
Ｔｏｓｈｉｍａｓａ  ＩＳＨＩＤＡらは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ第３０巻、第８号、９５９〜９６２頁（１９８９）に、ＮＭＲおよびＵＶ分光測定結果に基づいてエパルレスタットの（ＯＮＯ−２２３５）のすべての４つの幾何異性体の構造解明を発表し、（Ｚ）−３−カルボキシメチル−［（２Ｅ）−メチルフェニルプロペニリデン］−ロダニンを臨床的に重要な化合物として特定した。エパルレスタットは、１９９２年から「Ｋｉｎｅｄａｋ」の商品名で小野薬品工業株式会社により（Ｚ、Ｅ）形態で市販されている。
【背景技術】
【０００４】
Ｌｉ，Ｙｕｅｚｈｅｎらは、Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙａｏｗｕ  Ｈｕａｘｕｅ  Ｚａｚｈｉ（２００１）、１１（３）、１６５〜１６７頁に、相間移動触媒を使用して二硫化炭素をＮＨ4ＯＨ中のグリシンに添加した後、クロロ酢酸ナトリウムと反応させ、濃ＨＣｌを使用して環化して、式［ＩＩ］のロダニン−３−酢酸を得るスキームＩに示される式ＩＩのロダニン−３−酢酸の合成を記載している。
【０００５】
【化２】
2009528978.tif 000003
【０００６】
Ｌｉ，Ｄｕｘｉｎらは、Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｓｈａｎｘｉ  Ｄａｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ、Ｚｉｒａｎ  Ｋｅｘｕｂａｎ（１９９５）、１８（４）、４１３〜４１６頁に、化合物−［ＩＶ］をＮａ2ＣＯ3水溶液中でクロロ酢酸と反応させて、式［Ｖ］の化合物を得るＩＩの調製［スキームＩ参照］を記載している。式［Ｖ］の化合物は、ＨＣｌと反応し、ロダニン−３−酢酸［ＩＩ］を与える。
【０００７】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００３  Ａｕｇ）、３２（４）、３５６〜３５８頁の文献には、グリシンを二硫化炭素およびクロロ酢酸ナトリウムと反応させて、ロダニン−３−酢酸を得ることを含む式［ＩＩ］のロダニン−３−酢酸の合成方法が記載されている。
【０００８】
従来技術に開示されている方法は何れも、有害であり、大規模な商業的方法では一般に望ましくない、二硫化炭素を使用する。したがって、二硫化炭素を使用せずにロダニン−３−酢酸を調製するための方法を開発することが望まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の方法は、ロダニン−３−酢酸の調製における二硫化炭素の使用を回避することによって従来技術の方法の欠点を解消する。
本発明はまた、式［ＩＸ］の構造を有する新規の中間体の形成および使用を含む、ロダニン−３−酢酸の新規の調製方法を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、ロダニン−３−酢酸［ＩＩ］は、
１．アミノ酢酸［ＶＩ］をＨＣｌ中でメタノールと反応させて、アミノ酢酸メチル塩酸塩［ＶＩＩ；ＲはＭｅである］を得る段階と、
２．アミノ酢酸メチル塩酸塩［ＶＩＩ；ＲはＭｅである］を塩化クロロアセチル［ＶＩＩＡ；ＸおよびＹはＣｌである］と反応させて、［（クロロアセチル）アミノ］酢酸メチル［ＶＩＩＩ；ＹはＣｌであり、ＲはＭｅである］を得る段階と、
３．［（クロロアセチル）アミノ］酢酸メチル［ＶＩＩＩ；ＹはＣｌであり、ＲはＭｅである］を、エチルキサントゲン酸アルカリ金属塩［ＶＩＩＩＡ；ＭはＫである］、すなわちエチルキサントゲン酸カリウムを反応させて、（｛［（エトキシカルボノチオイル）チオ］アセチル｝アミノ）酢酸メチル［ＩＸ；ＲはＭｅであり、Ｒ１はＥｔである］を得る段階と、
４．（｛［（エトキシカルボノチオイル）チオ］アセチル｝アミノ）酢酸メチル［ＩＸ；ＲはＭｅであり、Ｒ１はＥｔである］を環化して、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチル［Ｘ；Ｒはメチルである］を得る段階と、
５．（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチル［Ｘ；Ｒはメチルである］を加水分解して、ロダニン−３−酢酸［ＩＩ］を得る段階、
を含むスキームＩＩに従って調製される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
これらの反応は、有害であり、大規模な商業的方法では望ましくない二硫化炭素を使用せずに実施されることが注目される。
ロダニン−３−酢酸は、エパルレスタットの合成における主要中間体である。
ロダニン−３−酢酸は、以下のように、スキームＩＩに記載される以下の段階によってグリシンから調製される。
【００１２】
【化３】
2009528978.tif 000004
【００１３】
式中、Ｒは、Ｃ1〜8アルキル、ベンジル、シクロアルキル、アルキレンＣ1〜6、フェニル、置換フェニル等であり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓであり、
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓであり、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ベンジル、アリール等から選択され、好ましくは、Ｒ１は、エチルまたはイソプロピルであり、より好ましくはエチルである。
【００１４】
段階１
段階１における溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＢｕＯＨなどのアルコール；トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水素；シクロヘキサン、シクロペンタンなどのシクロアルカン；アセトニトリル、プロピオニトリルまたはそれらの混合物などのニトリル溶媒群から選択される。
【００１５】
段階２
段階２で使用される溶媒は、
（ａ）水、
（ｂ）ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンなどの芳香族炭化水素、
（ｃ）ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒、
（ｄ）テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル、
（ｅ）アセトニトリルなどのニトリル、
またはそれらの混合物、から選択される。
【００１６】
好ましい溶媒は、水である。
反応の温度は、０℃から４０℃である。
中和に使用される塩基は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウムなどの無機アルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩および水酸化物、好ましくは重炭酸ナトリウム、又は、ＮＥｔ３、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機三級アミンから選択される。
【００１７】
段階３
反応のための溶媒は、水である。
反応の温度は、０から１００℃、好ましくは３０から３５℃である。
【００１８】
段階４
環化に使用される塩基は、
（ａ）トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮのような三級アミン；
ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ナトリウムまたはカリウムイソプロポキシド、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔブトキシドのような、塩基のアルコキシド群から選択される。好ましい塩基は、ＮａＯＭｅである。
【００１９】
反応のための溶媒は、
（ａ）ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、および所望のそれらの混合物などの、ハロゲン溶媒群、
（ｂ）ベンゼン、トルエン、キシレン、および所望のそれらの混合物などの、芳香族炭化水素溶媒群、
（ｃ）アセトニトリル、プロピオニトリルおよび所望のそれらの混合物などの、ニトリル溶媒群、
から選択することができる。
【００２０】
段階５
加水分解反応において、使用される酸は、塩酸水溶液、硫酸水溶液、リン酸水溶液、臭化水素酸水溶液等から選択される。
反応の温度は、２５から１２５℃であり、好ましくは、還流温度（約１００℃）で実施される。
本発明を、以下の非限定的な実施例によって説明する。
【実施例】
【００２１】
実施例１
（ａ）アミノ酢酸メチル塩酸塩の調製［ＶＩＩ；Ｒは、Ｍｅである］
撹拌機、凝縮器、温度計およびＨＣｌガスパージ機構を装備した３リットルの多口丸底フラスコにおいて、アミノ酢酸（３００ｇ、４ｍｏｌ）を冷却下で１．５Ｌのメタノールと共に撹拌する。乾燥ＨＣｌガスを冷却された塊にパージする。反応塊を還流し、還流温度で２時間維持する。アミノ酢酸が存在しないことをＴＬＣで確認する。反応塊を室温まで冷却し、１時間維持する。白色の結晶生成物を濾過し、３００ｍｌのメタノールで洗浄し、吸引して乾燥させる。生成物を５０〜５５℃で６時間乾燥させる。
アミノ酢酸メチル塩酸塩の収量＝４６０ｇｍｓ
Ｍ．Ｐ．＝１７５℃
【００２２】
（ｂ）硫酸水素アミノ酢酸メチルの調製
撹拌機、凝縮器、水浴を装備した５００ｍｌの三口丸底フラスコにおいて、アミノ酢酸（２５ｇｍ、０．３３ｍｏｌ）を１２５ｍｌのメタノールと共に１０℃で撹拌する。硫酸（３４．９６ｇ、０．３４９ｍｏｌ）を１０℃で１時間にわたって滴下する。加熱して還流させ、２時間維持する。アミノ酢酸が存在しないことをＴＬＣで確認する。メタノールを蒸留除去して、硫酸水素アミノ酢酸メチルを油として得る。
収量＝６０ｇｍ
【００２３】
実施例２
（クロロアセチルアミノ）酢酸メチルの調製［ＶＩＩＩ；ＲはＭｅであり、ＹはＣｌである］
機械的撹拌機、添加漏斗、温度計を装備した１０Ｌの多口丸底フラスコを氷浴中に配置し、重炭酸ナトリウム（３０１ｇ、３．５８ｍｏｌ）を入れ、４．５Ｌの水と共に撹拌し、０〜５℃まで冷却する。アミノ酢酸メチル塩酸塩（４５０ｇ、３．５８ｍｏｌ）を０〜５℃で徐々に添加する。次いで、重炭酸ナトリウム（４００ｇ、４．７６ｍｏｌ）で６〜７のｐＨを維持しながら、塩化クロロアセチル（２８６ｍｌ、３．５８ｍｏｌ）を０〜５℃で滴下する。塊を０〜５℃で１時間、次いで２５〜３０℃で１時間撹拌する。出発材料が存在しないことをＴＬＣで確認する。ＴＬＣにおいて出発材料がなくなった後に、反応塊をクロロホルム（４．５Ｌ）で抽出する。クロロホルムを完全に蒸留除去して、（クロロアセチルアミノ）酢酸メチルを油として得る。
収量＝４６０ｇ（収率＝７７％）
【００２４】
実施例３
（｛［（エトキシカルボノチオイル）チオ］アセチル｝アミノ）酢酸メチルの調製［ＩＸ；ＲはＭｅであり、Ｒ１はＥｔである］
撹拌機、温度計および滴下漏斗を装備した５リットルの多口丸底フラスコにおいて、エチルキサントゲン酸カリウム（２７１ｇ、１．６９ｍｏｌ）を２．２Ｌの水と共に３０〜３５℃で撹拌する。［（クロロアセチル）アミノ］酢酸メチル（２８０ｇ、１．６９ｍｏｌ）を６００ｍｌの水に溶解させた溶液を３０〜３５℃で添加する。反応塊を５時間撹拌する。［（クロロアセチル）アミノ］酢酸メチルが存在しないことをＴＬＣで確認する。反応塊を濾過し、１８００ｍｌの水で洗浄する。湿ったケーキを取り出し、オーブンにて５５〜６０℃で５〜６時間乾燥させる。
（｛［（エトキシカルボノチオイル）チオ］アセチル｝アミノ）酢酸メチルの収量＝３６６ｇ（収率＝８６％）
【００２５】
実施例４
（ａ）（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチルの調製［Ｘ；ＲはＭｅである］
機械的撹拌機、水浴温度計、凝縮器、窒素ガスパージ機構を装備した１リットルの多口丸底フラスコにおいて、ナトリウムメトキシド（３２．３ｇ、０．６ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１５０ｍｌの二塩化メチレンと共に５〜１０℃で撹拌する。（｛［（エトキシカルボノチオイル）チオ］アセチル｝アミノ）酢酸メチル（５０ｇ、０．１９８９ｍｏｌ）を１５０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた溶液を、５〜１０℃で１時間にわたって添加する。反応塊を５〜１０℃で４時間撹拌する。（｛［（エトキシカルボノチオイル）チオ］アセチル｝アミノ）酢酸メチルが存在しないことをＴＬＣで確認する。反応塊を、冷却した（０〜５℃の）７０ｍｌの３０％塩酸に投入する。３００ｍｌの水を０〜５℃で添加し、２５〜３０℃まで昇温させる。有機層を分離する。水層を５００ｍｌ酢酸エチルで抽出する。有機層を主たる有機層と一緒にし、蒸留して、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチル［Ｘ；ＲはＭｅである］を橙赤色の油として得る。収量＝４０ｇｍ（収率＝９７％）
【００２６】
（ｂ）（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチルの調製［Ｘ；ＲはＭｅである］
１００ｍｌの三口丸底フラスコにおいて、（｛［（エトキシカルボノチオイル）チオ］アセチル｝アミノ）酢酸メチル（２ｇ、０．００７９ｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）と共に６０〜６５℃で撹拌する。トリエチルアミン溶液（１０ｍｌのトルエン中８ｍｌ、０．０５６９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で６０〜６５℃にて徐々に添加する。反応塊を撹拌し、８０〜８５℃まで１２時間加熱する。（｛［（エトキシカルボノチオイル）チオ］アセチル｝アミノ）酢酸メチルが存在しないことをＴＬＣで確認する。反応塊を２５０ｍｌの氷水に投入する。トルエン層を分離する。水層を２５ｍｌのトルエンで再び抽出する。トルエン層を回収し、水（５０ｍｌ）で３回洗浄する。トルエン層を蒸留除去して、橙−赤色の油状塊を得る。カラムクロマトグラフィーにより、９５ｍｇの（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチル［Ｘ；ＲはＭｅである］が得られる。
【００２７】
（ｃ）（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチルの調製［Ｘ；ＲはＭｅである］
撹拌機、温度計を装備した１００ｍｌの栓付三口丸底フラスコにおいて、カリウムｔｅｒｔブトキシド（１０．０３ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で５〜１０℃にて２０ｍｌの二塩化エチレンと共に撹拌する。（｛［（エトキシカルボノチオイル）チオ］アセチル｝アミノ）酢酸メチル（５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を２０ｍｌの二塩化エチレンに溶解させた溶液を５〜１０℃で１時間にわたって添加する。５〜１０℃で３時間維持する。（｛［（エトキシカルボノチオイル）チオ］アセチル｝アミノ）酢酸メチルが存在しないことをＴＬＣで確認する。反応塊を氷冷したＨＣｌ水溶液（２００ｍｌの水中の３０％ＨＣｌを５０ｍｌ）に投入する。二塩化エチレン層を２５〜３０℃で分離する。水層を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。両有機層を一緒にする。有機層を蒸留して、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチル［Ｘ；ＲはＭｅである］を橙−赤色の油状塊として得る。収量＝４ｇｍ（収率＝９７％）
【００２８】
（ｄ）（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチルの調製［Ｘ；ＲはＭｅである］
撹拌機、温度計、氷浴を装備した２５０ｍｌの栓付三口丸底フラスコにおいて、ナトリウムメトキシド（６．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で５〜１０℃にて５０ｍｌのジクロロエタンと共に撹拌する。（｛［（エトキシカルボノチオイル）チオ］アセチル｝アミノ）酢酸メチル（１０ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を５０ｍｌのジクロロエタンに溶解させた溶液を、上記溶液に５〜１０℃で１時間にわたって添加する。５〜１０℃で３時間攪拌する。（｛［（エトキシカルボノチオイル）チオ］アセチル｝アミノ）酢酸メチルが存在しないことをＴＬＣで確認する。反応塊を氷冷した（０〜５℃の）１００ｍｌの１５％塩酸水溶液に投入する。反応塊の温度を２５〜３０℃まで昇温させる。有機層を分離する。水層を５０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。両有機層を一緒にし、蒸留除去して、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチル［Ｘ；ＲはＭｅである］を橙−赤色の油として得る。
収量＝８ｇｍ（収率＝９７％）
【００２９】
（ｅ）（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチルの調製［Ｘ；ＲはＭｅである］
撹拌機、氷浴、滴下漏斗および温度計を装備した５００ｍｌの三口丸底フラスコにおいて、（｛［（エトキシカルボノチオイル）チオ］アセチル｝アミノ）酢酸メチル（１５．０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解させ、１０℃まで冷却する。ナトリウムメトキシド（９．６８ｇ、０．１７９ｍｏｌ）を３０ｍｌのメタノールに溶解させた溶液を８〜１２℃で窒素雰囲気下で１時間にわたって反応塊に添加する。温度を１時間にわたって８〜１２℃に維持する。（｛［（エトキシカルボノチオイル）チオ］アセチル｝アミノ）酢酸メチルが存在しないことをＴＬＣで確認する。反応塊を冷却した５〜１０℃のリン酸溶液（４０ｍｌの水に対して１５ｍｌのＨ3ＰＯ4）に投入する。反応塊に対して、１００ｍｌの水を５〜１０℃で充填する。温度を２５〜３０℃まで上昇させる。有機層を分離する。水層を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出する。有機層を一緒にし、有機層を蒸留除去して、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチル［Ｘ；ＲはＭｅである］を橙−赤色油として得る。
収量＝１２ｇ（収率＝９７％）
【００３０】
実施例５
（ａ）（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸［ＩＩ］の調製
撹拌機、凝縮器、温度計、油浴を装備した１００ｍｌの三口丸底フラスコにおいて、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチル（８ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を、２５ｍｌの酢酸と２０ｍｌの２５％硫酸溶液との混合物と共に還流温度で２時間撹拌する。２０ｍｌの３３％酢酸水溶液を反応塊に添加する。還流を２１時間維持する。（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチルが存在しないことをＴＬＣで確認する。反応塊を冷却した水に投入する。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を蒸留除去し、２０ｍｌのヘキサンで滴定して、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸［ＩＩ］を黄色生成物として得る。
収量＝４ｇｍ（収率＝５３．７％）
【００３１】
（ｂ）（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸［ＩＩ］の調製
撹拌機、温度計、凝縮器および油浴を装備した２５０ｍｌの栓付三口丸底フラスコにおいて、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチル（２８ｇ、０．１３６４ｍｏｌ）を４８％のＨＢｒ水溶液（６０ｍｌ）と共に還流させながら４時間撹拌する。（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチルが存在しないことをＴＬＣで確認する。反応塊を冷却した水に投入する。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を蒸留除去して、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸［ＩＩ］を暗赤色の生成物として得る。
収量＝１９ｇｍ（収率＝７２．８％）
【００３２】
（ｃ）（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸［ＩＩ］の調製
撹拌機、温度計、凝縮器および油浴を装備した１００ｍｌの栓付三口丸底フラスコにおいて、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチル（８ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を、３２ｍｌの酢酸と３２ｍｌの塩酸との混合物と共に還流温度で４０時間撹拌する。（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチルが存在しないことをＴＬＣで確認する。反応塊を氷水に投入する。反応塊を酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸留除去して、油状塊を得て、それをヘキサンで滴定して、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸［ＩＩ］を黄色固体として得る。
収量＝３．３ｇｍ（収率＝４４％）
【００３３】
（ｄ）（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸［ＩＩ］の調製
撹拌機、温度計、凝縮器および油浴を装備した２５０ｍｌの三口丸底フラスコにおいて、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチル（１０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を３０％塩酸水溶液（７０ｍｌ）と共に還流温度で１５時間撹拌する。（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチルが存在しないことをＴＬＣで確認する。反応塊をＤＭ水で急冷する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を回収し、それを蒸留除去して、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸［ＩＩ］を油状塊として得て、それをヘキサンで滴定して、黄色の生成物を得る。
収量＝７ｇｍ
【００３４】
（ｅ）（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸［ＩＩ］の調製
温度計、撹拌機、油浴、凝縮器を装備した１００ｍｌの三口丸底フラスコにおいて、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸メチル（１２ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を、１０ｍｌの８５％Ｈ3ＰＯ4の溶液と４０ｍｌの水の混合溶液と共に還流温度で５０時間撹拌する。出発材料の完了についてＴＬＣを確認し、反応塊を氷水に入れて急冷する。反応塊を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸留除去し、高真空にして、油状塊を得て、それをヘキサンで滴定して、（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）酢酸［ＩＩ］を黄色の生成物として得る。
収量＝４ｇｍ