(57)【要約】【課題】チアゾロ［４，５−Ｄ］ピリミジンのカーボネート及びカルバメートプロドラッグの提供。【解決手段】本発明は、チアゾロ［４，５−Ｊ］ピリミジン化合物であるカーボネート及びカルバメートプロドラッグに関する。上記プロドラッグの代謝物である親化合物は免疫調節活性を有する。また、本発明は、癌等の異常な細胞増殖に関連する病状の処置における、上記プロドラッグ及びその医薬組成物の治療的使用にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式Ｉ：
【化１】
2009543884.tif 000033
〔式中、
Ｒ１はＮＨ２又は−ＮＣＨ＝ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ又は−ＯＲ７であり、
Ｒ３及びＲ６は、独立してＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、−ＯＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は、ラセミ体、Ｌ体若しくはＤ体のアミノ酸基：−ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１０ＮＨＲ１１であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ６は共に結びついて−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−となり６員環を形成しており、
Ｒ４及びＲ５は、独立してＨ、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、−ＯＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は、ラセミ体、Ｌ体若しくはＤ体のアミノ酸基：−ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１０ＮＨＲ１１であり、
Ｒ７は−Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して−Ｃ１〜Ｃ７アルキルであるか、又は、それらが結合している窒素原子と共に５若しくは６員環の複素環を形成しており、
Ｒ１０はＨ又はアルキルであり、
Ｒ１１はＨ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７又はＣＯ２Ｒ７であり、
そのうち、
Ｒ４及びＲ５は両方がＨであることはなく、かつ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の少なくとも１つは−ＯＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ６は共に結びついて−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−となり６員環を形成しており、
前記アルキルは、
水素、
アルキルアミン、
アミノ、
アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（前記基にはそれぞれ１個以上のヘテロ原子が間に介在していてもよい）、
カルボキシル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
メルカプト、
オキソ、
チオアルキル、
−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（アリール）、−Ｃ（Ｏ）２−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（ヘテロサイクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロサイクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（シクロアルキル）、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ヘテロサイクリル）
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
前記置換基はそれぞれ、さらに
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミン、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシル及びＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル（各々は
シアノ、
ハロ、及び、
ニトロで置換されていてもよい）
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい〕
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１がＮＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６基の少なくとも１つが−ＯＣＯ２Ｒ７又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、かつ残りの基がＯＨ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
下記化学式：
【化２】
2009543884.tif 000034
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
薬学的に許容される基剤と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項７】
患者におけるサイトカインの免疫活性を調節する方法であって、
請求項１に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、治療上又は予防上有効な量で前記患者に投与する方法。
【請求項８】
患者のＣ型肝炎ウィルス感染を治療する方法であって、
請求項１に記載の化合物を治療上又は予防上有効な量で前記患者に投与する方法。
【請求項９】
治療を必要とする哺乳動物の増殖関連疾患を治療する方法であって、
請求項１に記載の化合物を治療上有効な量で前記哺乳動物に投与する方法。
【請求項１０】
前記疾患は異常な細胞増殖である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患は癌である請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物であるカーボネート及びカルバメートプロドラッグに関する。上記プロドラッグの代謝物である親化合物は免疫調節活性を有する。また、本発明は、癌等の異常な細胞増殖に関連する病状の治療における、上記プロドラッグ及びその医薬組成物の治療的使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
過去２０〜３０年間、グアニンアナログ及びそのヌクレオシドの治療的使用の可能性を探る多大な努力がなされてきた。多くのヌクレオシドアナログが、現在、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、及び、グアノシンヌクレオシドアナログ「アバカビル」等のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を含む抗ウイルス剤として市販されている。特定の理論に従うということはないが、ヌクレオシドアナログは、病原体若しくは腫瘍を直接抑制するか、又は、宿主の免疫機能を刺激するか、又は、これらの機序若しくは他の機序を組み合わせることによって利益をもたらす可能性がある。
【０００３】
研究により免疫調節活性が明らかにされたグアノシンアナログの１つは、５−アミノ−３−（β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）ジオン（７−チア−８−オキソグアノシン）である。例えば、ある種のピリミド［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシドは、ＢＤＦ１マウス中のＬ１２１０に対する治療において有効であるとして、Ｒｏｂｉｎｓらの特許文献１に開示されている。さらに、マウス脾臓細胞増殖、及び、セムリキ森林ウイルスに対するインビボ活性といった免疫活性を有意に示す３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンは、Ｒｏｂｉｎｓらの特許文献２及び３に開示されている。また、幾つかの刊行物には、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン部分の非グリコシル誘導体が記載されている。例えば、特許文献４及び５、非特許文献１及び２を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，０４１，５４２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，０４１，４２６号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８８０，７８４号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９９４，３２１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，４４６，０４５号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｒｅｖａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，３０，１３４１−４９（１９９３）
【非特許文献２】Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，３２，５４７−５６（１９９５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、免疫調節剤として有用であるチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物である新規なカーボネート及びカルバメートプロドラッグ、及びその薬学的に許容される塩を記載している。また、本発明は、癌等の異常な細胞増殖に関連する病状の治療における、上記プロドラッグ及びその組成物の治療的使用も包含する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概括的な態様において、本発明は、下記化学式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2009543884.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はＮＨ２又は−ＮＣＨ＝ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ又は−ＯＲ７であり、
Ｒ３及びＲ６は、独立してＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、−ＯＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は、ラセミ体、Ｌ体若しくはＤ体のアミノ酸基：−ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１０ＮＨＲ１１であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ６は共に結びついて−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−となり６員環を形成しており、
Ｒ４及びＲ５は、独立してＨ、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、−ＯＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は、ラセミ体、Ｌ体若しくはＤ体のアミノ酸基：−ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲ１０ＮＨＲ１１であり、
Ｒ７は−Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して−Ｃ１〜Ｃ７アルキルであるか、又は、それらが結合している窒素原子と共に５若しくは６員環の複素環を形成しており、
Ｒ１０はＨ又はアルキルであり、
Ｒ１１はＨ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７又はＣＯ２Ｒ７であり、
そのうち、
Ｒ４及びＲ５は両方がＨであることはなく、かつ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の少なくとも１つは−ＯＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ６は共に結びついて−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−となり６員環を形成しており、
上記アルキルは、
水素、
アルキルアミン、
アミノ、
アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（上記基にはそれぞれ１個以上のヘテロ原子が間に介在していてもよい）、
カルボキシル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
メルカプト、
オキソ、
チオアルキル、
−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（アリール）、−Ｃ（Ｏ）２−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（ヘテロサイクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロサイクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロサイクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（シクロアルキル）、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ヘテロサイクリル）
から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
上記置換基はそれぞれ、さらに
アミノ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミン、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシル及びＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル（各々は
シアノ、
ハロ、及び、
ニトロで置換されていてもよい）
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい〕
のチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物であるカーボネート及びカルバメートプロドラッグ、又は、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは立体異性体に関する。
【０００９】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＮＨ２である、化学式Ｉの化合物に関する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２がＨである、化学式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６基の少なくとも１つが−ＯＣＯ２Ｒ７又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、かつ残りの基がＯＨ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキルである、化学式Ｉの化合物に関する。
【００１２】
別の実施形態において、Ｒ７はイソプロピルである。
【００１３】
別の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は独立してメチル又はエチルである。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、下記化学式：
【００１５】
【化２】
2009543884.tif 000003
から選択される、化学式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
また、本発明は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物にも関する。本発明の化合物を生成する有利な方法もまた記載される。
【００１７】
化学式Ｉのプロドラッグは、免疫システムの強化剤として有用であって、調節性、分裂促進性、増加性、及び／又は、増強性等の免疫システムの特性を幾つか有しているか、あるいは、これらの特性を有する化合物の中間体である。上記化合物は、宿主の免疫システムの少なくともナチュラルキラー細胞、マクロファージ細胞、樹状細胞又はリンパ球細胞において効能を示すと予想される。これらの特性によって、上記化合物は、抗ウイルス剤及び抗腫瘍剤として、又は、抗ウイルス剤及び抗腫瘍剤の中間体として有用である。それらは、好適な医薬組成物の有効成分として作用することで感染宿主の治療に使用することができる。
【００１８】
本発明の一態様において、化学式Ｉのプロドラッグは、上記化合物を治療上有効な量でヒト等の哺乳動物に投与することにより、それら哺乳動物のあらゆるウイルス性疾患の治療に使用される。本発明の化合物で治療されることが期待されるウイルス性疾患としては、ＲＮＡ及びＤＮＡウイルスの両方によって引き起こされる急性及び慢性感染が挙げられる。治療可能なウイルス感染の種類は決して限定されないが、化学式Ｉのプロドラッグは、以下によって引き起こされる感染の治療において特に有用である。すなわち、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、フラビウイルス科〔黄熱ウイルス及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）等〕、単純ヘルペス１型及び２型、帯状疱疹、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ポックスウイルス（天然痘及びサル痘ウイルス等）、ライノウイルス、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、出血熱を引き起こす多様な科のウイルス〔アレナウイルス科（ＬＣＭ、フニンウイルス、マチュポ（Ｍａｃｈｕｐ）ウイルス、ガナリトウイルス及びラッサ熱）、ブニヤウイルス科（ハンタウイルス属及びリフトバレー熱）、及び、フィロウイルス科（エボラ及びマールブルクウイルス）等〕、一連のウイルス脳炎群〔ウエストナイルウイルス、ラクロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌル森林病ウイルス、及び、ダニ媒介ウイルス群（例えばクリミア・コンゴ出血熱ウイルス）等〕。
【００１９】
本発明の別の態様において、化学式Ｉのプロドラッグは、上記化合物を治療上有効な量で哺乳動物に投与することにより、哺乳動物の細菌感染、真菌感染及び原虫感染の治療に使用される。あらゆる病原性微生物が、本発明の化合物によって処置可能であると考えられる。例えば、抗生物質に耐性を有する上記微生物が挙げられるが、これに限定されない。免疫システムの多数の要素を活性化する化合物の能力によって、抗生物質に対する感受性の低減という通常見られる耐性機構が回避されるので、そのような耐性菌によって引き起こされる哺乳動物の感染に対しての化学式Ｉのプロドラッグによる治療は、本発明の中で特に有用である。
【００２０】
本発明の別の態様において、化学式Ｉのプロドラッグは、上記化合物を治療上有効な量で哺乳動物に投与することにより、哺乳動物の腫瘍の治療に使用される。治療されると期待される腫瘍又は癌としては、ウイルスによって引き起こされるものが挙げられるが、これに限定されない。ウイルス感染細胞の新生物状態への形質転換の阻害、形質転換細胞から他の正常細胞へのウイルス拡散の抑制、及び／又は、ウイルス形質転換細胞の増殖の阻止が効能として含まれる。本発明の化合物は、以下に限定されないが、癌腫、肉腫及び白血病等の広範囲の腫瘍に対して有用であると予想される。そのような種類のものとしては、乳癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌、前立腺癌、胃癌及び膵臓癌、さらにリンパ芽球性白血病及び骨髄性白血病が挙げられる。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物を、投与を必要とする対象に治療上有効な量で投与することにより、異常な細胞増殖を治療することを含む。その異常な細胞増殖は、良性増殖又は悪性増殖であってもよい。特に、異常な細胞増殖は、癌腫、肉腫、リンパ腫又は白血病であってもよい。本方法の一実施形態において、異常な細胞増殖は、下記の癌である。すなわち、以下に限定されないが、肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭部若しくは頸部の癌、皮膚黒色腫若しくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピーオ管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、陰門の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性若しくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓若しくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、又は、１つ以上の上記癌の併発等。また、本発明の方法は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、腎臓癌、膵臓癌、黒色腫、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、肉腫、胃癌、胆管癌、中皮腫又は前立腺癌から成る群から選択される癌を有する患者を治療することも含む。上記方法の別の実施形態において、上記異常な細胞増殖は、以下に限定されないが、乾癬、良性前立腺肥大、又は再狭窄等の良性増殖性疾患である。
【００２２】
本発明の別の態様において、哺乳動物を治療する方法は、本発明の化合物を含む医薬品を治療上及び／又は予防上有効な量で投与することを含む。この態様において、効能は、哺乳動物の免疫システムの幾らかを調節すること、特に、以下に限定されないが、ＩＬ−１からＩＬ−１２等のインターロイキン群、並びに、ＴＮＦα及びインターフェロン類（例えばインターフェロンアルファ、インターフェロンベータ及びインターフェロンガンマ）等の他のサイトカイン類、並びに、それらの下流エフェクター類といったＴｈ１及びＴｈ２のサイトカイン活性を調節することに関する。Ｔｈ１及びＴｈ２のサイトカインの調節が行われる場合、上記調節としては、例えば、Ｔｈ１及びＴｈ２両方への刺激、Ｔｈ１及びＴｈ２両方への抑制、Ｔｈ１若しくはＴｈ２のいずれかへの刺激、並びにその他への抑制か、又は、高濃度ではＴｈ１／Ｔｈ２レベルに対する効能の１つ（全般的抑制等）が奏され、低濃度では別の効能（Ｔｈ１又はＴｈ２のいずれかへの刺激、及び、その他への抑制等）が奏される二峰性調節が考えられる。
【００２３】
本発明の別の態様において、化学式Ｉのプロドラッグを含む医薬組成物は、本発明の化合物に含まれていない抗感染薬を摂取している哺乳動物に治療上有効な量で投与される。本発明の好ましい態様において、化学式Ｉのプロドラッグを含む医薬組成物は、感染体に直接作用して感染体の増殖を阻害するか又は感染体を破壊する抗感染薬（複数可）とともに治療上有効な量で投与される。
【００２４】
別の態様において、本発明は、治療又は予防を必要とする哺乳動物、好ましくは治療又は予防を必要とするヒトのＣ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法を包含する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、治療又は予防を必要とする患者のＣ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法であって、本発明の化学式Ｉのプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤、基剤又はビヒクルを、治療上又は予防上有効な量で上記患者に投与する方法を包含する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、治療又は予防を必要とする患者のＣ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法であって、化学式Ｉのプロドラッグ化合物、及び追加の治療剤、好ましくは目的の使用に見合った追加抗ウイルス剤又は抗腫瘍剤を、治療上又は予防上有効な量で上記患者に投与する方法を包含する。
【００２７】
本発明の好ましい態様において、化学式Ｉのプロドラッグを治療上有効な量で含む医薬組成物は、免疫調節剤としての経口アベイラビリティ及び投与を向上させる。本発明の別の好ましい態様において、本発明の化学式Ｉのプロドラッグを治療上有効な量で含む医薬組成物は、胃を覆っているリンパ系組織を上記薬剤が通過する際に活性構造をマスキングし、それによってこの組織における活性化を最小にして、経口耐性を向上させる。
【００２８】
本発明の詳細な説明及び好ましい実施形態
本願明細書で使用される下記用語は、以下に説明する意味として用いている。
【００２９】
「含む（含有する）」（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”）及び「含む（包含する）」（“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）という用語は、オープンの、非限定的な意味で用いている。
【００３０】
「化学式Ｉ」という用語は、本願明細書に記載の包括的な構造によって示されているプロドラッグ及び／又は化合物をいう。
【００３１】
「ピリミジン」という用語は、単環の含窒素複素環化合物をいう。
【００３２】
「アルキル（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、直鎖、分枝又は環状（「シクロアルキル基」等）部分（縮合状の二環及びスピロ環部分、及び橋かけ構造を有する二環及びスピロ環部分を含む）、あるいは上記部分の組み合わせの構造を有する一価の飽和炭化水素基を包含する。環状部分を有するアルキル基に対しては３個以上の炭素原子を有していなければならない。
【００３３】
「アルキレン（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、アルキル基由来の２価の基（例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等）を包含する。
【００３４】
「アルケニル（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分（アルキルは上記定義の通り）を包含し、上記アルケニル部分のＥ及びＺ異性体を含む。
【００３５】
「アルキニル（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分（アルキルは上記定義の通り）を包含する。
【００３６】
「アルコキシ（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、Ｏ−アルキル基（アルキル基は上記定義の通り）を包含する。
【００３７】
「Ｍｅ」という語はメチル（基）を意味し、「Ｅｔ」はエチル（基）を意味し、「Ａｃ」はアセチル（基）を意味し、「Ｂｚ」はベンゾイル基を意味し、「Ｔｏｌ」はトルオイル基を意味する。
【００３８】
「シクロアルキル（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、本願明細書で言及される、全体で３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の環内炭素原子を含んでいる、非芳香族の飽和又は部分飽和の、単環式、又は縮合環、スピロ環若しくは非縮合環である二環式若しくは三環式の炭化水素をいう。シクロアルキルの例としては、３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキルの具体例としては、限定されないが、以下のものに由来する基が挙げられる。
【００３９】
【化３】
2009543884.tif 000004
【００４０】
「アリール（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、芳香族炭化水素から一個の水素を取り除いた有機基（例えばフェニル基又はナフチル基等）を包含する。
【００４１】
「ヘテロサイクリル（基）（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」あるいは「複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、それぞれＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基（例えばヘテロアリール（基））及び非芳香族複素環基であって、各複素環基は、環構造内に４〜１０個の原子を含んでいるが、但し複素環基の環内に隣り合った二個の酸素又は硫黄原子は存在しない、という基を包含する。非芳香族複素環基は、その環構造内に４個の原子しか有しない基も含んでいる。しかし芳香族複素環基はその環構造内に少なくとも５個の原子を有していなければならない。複素環基はベンゾ縮合（ｂｅｎｚｏ−ｆｕｓｅｄ）環系を含む。４員複素環基の一例はアゼチジニル（アゼチジン由来）である。５員複素環基の一例はチアゾリルである。また１０員複素環基の一例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。上に列挙した群から派生する基のような、上記基は、可能であれば、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。例えばピロール由来の基はピロール−１−イル（Ｎで結合）でもよく、ピロール−３−イル（Ｃで結合）でもよい。さらに、イミダゾール由来の基はイミダゾール−１−イル（Ｎで結合）でもよく、イミダゾール−３−イル（Ｃで結合）でもよい。４〜１０員環の複素環基は環内の任意の炭素、硫黄又は窒素原子が、環一つ当たり１〜２個のオキソ（基）で置換されていてもよい。２個の環炭素原子がオキソ部分で置換された複素環基の一例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。４〜１０員環の複素環基の他の具体例としては、以下に限定されないが、以下のもの由来の基が挙げられる。
【００４２】
【化４】
2009543884.tif 000005
【００４３】
特に断りがない限り、「アルキル（基）」、「アルキレン（基）」、「アルケニル（基）」、「アルキニル（基）」、「アリール（基）」、「シクロアルキル（基）」又は「ヘテロサイクリル（基）」は、それぞれ独立して、アルキルアミン、アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル（これらはそれぞれ１個以上のヘテロ原子が間に介在していてもよい）、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（アリール）、−Ｃ（Ｏ）２−（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）アリール、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロサイクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ヘテロサイクリル及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、これらの任意の置換基は、さらに、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル及びＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、これらの置換基中、アルキルはそれぞれ１個以上のハロ置換基（例えばＣＦ３）で置換されていてもよい。
【００４４】
「免疫調節剤」という用語は、刺激又は抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）を通して正常な又は異常な免疫システムを調節（ｍｏｄｉｆｙ）する能力のある天然物又は合成物をいう。
【００４５】
「予防（する）」という用語は、本願明細書で特定する疾患を有していると診断された患者、あるいは当該疾患が発現する危険性がある患者において、当該疾患を予防する本発明の化合物又は組成物の能力をいう。「予防（する）」という用語はまた、上記疾患を既に患っている、あるいは上記疾患の兆候を有している患者において、疾患が更に進行しないよう防ぐことも包含している。
【００４６】
「患者」又は「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、動物（例えばウシ、ウマ、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット等）又は哺乳動物（キメラ及び形質転換動物、並びにキメラ及び形質転換哺乳動物を含む）を意味する。ＨＣＶ感染症の治療又は予防において、「患者」」又は「対象」は、好ましくはサル又はヒトであり、最も好ましくはヒトである。特定の実施形態において、患者又は対象はＣ型肝炎ウイルスに感染しているか、又は、Ｃ型肝炎ウイルスに曝されている。ある実施形態においては、患者はヒトの乳幼児（０〜２歳児）、子供（２〜１７歳）、青年（１２〜１７歳）、成人（１８歳以上）又は老人（７０歳以上）の患者である。さらに、上記患者にはＨＩＶ陽性の患者、癌患者、免疫療法又は化学療法にて治療中の患者等の免疫不全（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）患者が含まれる。特定の実施形態においては、上記患者は健常者（健常体）、すなわち他のウイルス感染の兆候を示していない個人（個体）である。
【００４７】
「治療上有効な量」という用語は、本発明の化合物の、ウイルス性疾患の治療又は予防における利益をもたらすのに充分な量、又は、ウイルス感染若しくはウイルス誘導疾患に関連する症状を遅延若しくは最小化するのに充分な量、又は、疾患若しくは感染若しくはその原因を治療若しくは改善するのに充分な量をいう。特に、治療上有効な量は、インビボで治療上の利益をもたらすのに充分な量を意味する。本発明の化合物の量に関して用いられる場合には、上記用語は好ましくは、総治療率（ｏｖｅｒａｌｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）を向上させるか、疾患の症状や原因を低減又は回避するか、あるいは他の治療剤の治療効能又は他の治療剤との相乗効果を高める無毒性量を包含する。
【００４８】
「予防上有効な量」とは、本発明の化合物又は他の有効成分の、ウイルス感染症の感染、再発又は拡散を防止するのに充分な量をいう。予防上有効な量は、初期感染、又は感染症の再発若しくは拡散、又は感染に伴う疾患を防止するのに充分な量をいう場合もある。本発明の化合物の量に関して用いられる場合には、上記用語は好ましくは、総予防率（ｏｖｅｒａｌｌ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を向上させるか、あるいは他の予防剤若しくは治療剤の予防効能、又は他の予防剤若しくは治療剤との相乗効果を高める無毒性量を包含する。
【００４９】
「組み合わせ（て）（ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という語は、それぞれの効能が相加的又は相乗的になるよう、同時に又は逐次的に２種以上の予防剤及び／又は治療剤を使用することをいう。
【００５０】
「治療（する）（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、
（ｉ）疾患、異常及び／又は身体不調が生じ易い傾向があるが、未だ発症しているとは診断されていない動物において、該疾患、異常又は身体不調を発生させないようにすること、
（ｉｉ）該疾患、異常又は身体不調を阻害する、すなわち、その発現を阻止すること、及び、
（ｉｉｉ）該疾患、異常又は身体不調を和らげる、すなわち、該疾患、異常及び／又は身体不調を退縮させること
をいう。
【００５１】
「α」及び「β」という用語は、描かれた化学構造中の不斉炭素原子における置換基の特定の立体化学的配置を示すものである。
【００５２】
本発明の化合物は互変異性現象を示すものであってもよい。化学式の図式は、全ての考えうる互変異性形態を明確には描いていないものの、描かれた化合物のあらゆる互変異性形態を表すことを意図しているものと解されるべきものであって、図式に描かれた特定の化合物形態だけに限定されるものではない。例えば、化学式Ｉに対しては、置換基がエノール型とケト型のいずれで描かれているか否かに関わらず、（以下の例に示すように）同一の化合物を表しているものとして理解される。
【００５３】
【化５】
2009543884.tif 000006
【００５４】
本発明の化合物は、単一の立体異性体（すなわち、本質的に他の立体異性体を有していないもの）であってもよく、ラセミ化合物であってもよく、且つ／又は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物であってもよい。そのような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びその混合物は全て、本発明の範囲に属することを意図している。好ましくは本発明の光学活性を有する化合物は光学的に純粋な形態で使用される。
【００５５】
当業者によって一般的に理解されるように、１つの不斉中心（すなわち１個の不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能なエナンチオマーのうちの１つから本質的に成る〔すなわち、鏡像異性的に純粋（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）である〕ものである。また２つ以上の不斉中心を有する光学的に純粋な化合物はジアステレオマー的に純粋で、かつ鏡像異性的にも純粋なものである。好ましくは、本発明の化合物は、光学的に９０％以上純粋な形態、すなわち９０％以上単一の異性体を含む形態〔８０％鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）又はジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」）以上〕で使用され、より好ましくは９５％（９０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上、更に好ましくは９７．５％（９５％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上、最も好ましくは９９％（９８％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上単一の異性体を含む形態で使用される。
【００５６】
さらに、化学式Ｉのプロドラッグは、示された構造の溶媒和体及び非溶媒和体をも含むことを意図している。例えば、化学式Ｉは示された構造の水和物と非水和物の両方を含む。他の溶媒和物としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンと結合した構造も含まれる。
【００５７】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、薬理学的効果を発揮する前に生理学的条件下で又は加溶媒分解によって特定の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩へと変換され得る化合物である。典型的には、プロドラッグは化学的安定性の向上、患者の受容性（ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ）及び服薬率（コンプライアンス）の向上、バイオアベイラビリティの向上、作用持続時間の延長、臓器選択性の向上、処方の改善（例えば水溶解性の向上等）及び／又は副作用（例えば毒性等）の低減を目的として処方される。プロドラッグは当該技術分野において公知の方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１，１７２−１７８、９４９−９８２（１９９５）に記載された方法等を用いて容易に調製できる。公知の方法としては、さらにＢｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２０１１−２０１６（１９９７）；Ｓｈａｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４，２２０−２３０（１９９５）；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１３，２２４−３３１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）；Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編集，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）；Ｄｅａｒら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ，７４８，２８１−２９３（２０００）；Ｓｐｒａｕｌら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ＆Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，１０，６０１−６０５（１９９２）；及び、Ｐｒｏｘら，Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．，３，１０３−１１２（１９９２）も参照されたい。
【００５８】
「薬学的に活性な代謝物」は、体内における特定の化合物又はその塩の代謝を通して生成される、薬理学的に活性な物質を意味することを意図している。体内に入った後、ほとんどの薬は化学反応の基質となり、その際、物性や生物学的な効果が変わり得る。これらの代謝による変換は、通常本発明の化合物の極性に影響を与えるのだが、体内での薬の分配経路と体外への排出経路を変える。しかしながら、薬の代謝は、治療上の効果を与える上で必要な場合もある。例えば代謝拮抗性抗がん剤類は癌細胞に輸送された後、活性型に変換されなければならない。
【００５９】
ほとんどの薬はある種の代謝による変換を受けることから、薬の代謝において役割を果たす生化学反応は非常に多く且つ多岐に渡る。薬代謝の主要部位は肝臓であるが、他の組織が関与する場合もある。
【００６０】
これら多くの変換の特徴は、代謝生成物又は「代謝物（ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）」が、親薬物よりも極性が高くなっていることである。但し、極性が高い薬がより極性の低い物質を生成する場合もある。脂質／水・分配係数が高い物質は細胞膜を容易に通過するが、尿細管から腎尿細管細胞を通って血漿へと逆方向への拡散もしやすい。従って、そのような物質は腎クリアランスが低く、体内滞留時間が長い傾向がある。薬がより極性の高い化合物、すなわち、より低い分配係数を有するものへと代謝された場合、その管での再吸収が大幅に減少するであろう。さらに、近位尿細管及び肝実質細胞でのアニオンとカチオンに対する特定の分泌機構は極性の高い物質に対して働く。
【００６１】
具体例としては、フェナセチン（アセトフェネチジン）及びアセトアニリドは、効き目が穏やかな鎮痛剤でありかつ解熱剤でもあるが、体内でより極性が高く、より効能の高い代謝物であるｐ−ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）に変換される。ｐ−ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）は今日広く使われているものである。アセトアニリドがヒトに投与されたとき、血漿中では継続的な代謝物の極大化と消失が順に起こる。最初の時間帯にはアセトアニリドは血漿の主成分である。第２の時間帯では、アセトアニリドの濃度が減少するにつれて、代謝物であるアセトアミノフェンの濃度が極大に達する。最後に、数時間経過後、血漿の主成分は、不活性で、体外に排出され得る、さらに代謝が進んだ産物である。このように、１つ又は複数の代謝物の血漿中濃度は、薬剤そのものの濃度と同様に、薬理学的に重要な場合がある。
【００６２】
「薬学的に許容される塩」は、特定の化合物の遊離の酸及び塩基の生物学的効果を保持しつつ、生物学的に、あるいは他の理由から不適合ではない塩を意味することを意図している。本発明の化合物は充分に酸性な官能基、充分に塩基性な官能基、あるいはその両方を有していてもよく、従って、数多くの任意の無機又は有機塩基、及び無機酸や有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成する。薬学的に許容される塩の例には、本発明の化合物と鉱酸又は有機酸、又は無機塩基の反応により調製される塩、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（モノハイドロジェンホスフェート）、二水素リン酸塩（ジハイドロジェンホスフェート）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホネート、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が含まれる。
【００６３】
本発明の化合物が塩基の場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用できる任意の好適な方法により調製してもよい。例えば、無機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等）、又は有機酸〔例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸等）、α−ヒドロキシ酸（例えばクエン酸又は酒石酸等）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸等）、芳香族酸（例えば安息香酸又は桂皮酸等）、スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等）等〕を用いた遊離塩基の処理により上記塩を調製することができる。
【００６４】
本発明の化合物が酸の場合、所望の薬学的に許容される塩は任意の好適な方法により調製してもよい。例えば無機又は有機の塩基〔例えばアミン（１級、２級又は３級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等〕を用いた遊離酸の処理により上記塩を調製することができる。好適な塩の具体例には、アミノ酸（例えばグリシン及びアルギニン等）、アンモニア、１級、２級及び３級アミン、並びに環状アミン（例えばピペリジン、モルホリン及びピベラジン等）由来の有機塩や、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウム由来の無機塩が含まれる。
【００６５】
固体剤の場合、当業者は、本発明の化合物及び塩は異なる結晶形態、共結晶形態、あるいは多形形態で存在していてもよく、これら全てが本発明及び本明細書で特定された式の範囲内に含まれると意図される、と解する。
【００６６】
Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防方法
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を、その治療又は予防を必要とする患者において治療又は予防するための方法を提供する。
【００６７】
本発明はさらに、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療及び／又は予防において、治療上有効な量の化学式Ｉのプロドラッグを患者の血流内に導入する方法を提供する。
【００６８】
しかしながら、感染の急性期又は慢性期の治療や予防における、化学式Ｉのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の予防上又は治療上の投与量は、感染症の性質や重症度、有効成分が投与される経路によって変動する。投与量や、場合によっては投与頻度も、治療対象の感染症、個々の患者の年齢、体重、反応性によっても変動する。好適な投薬計画は、これらの要因を充分に考慮しながら当業者により容易に選択される。
【００６９】
本発明の方法はヒトの患者に特に適している。特に、本発明の方法と投与量は、免疫不全患者、例えば、以下に限定されないが、癌患者、ＨＩＶ感染患者、及び免疫変性疾患を患う患者等にとって有用な可能性がある。さらに、上記方法は、現在は寛解状態にある免疫不全患者にとって有用な可能性がある。本発明の上記方法及び投与量は他の抗ウイルス治療を受けている患者にとっても有用である。本発明の予防方法は、特にウイルス感染の危険性がある患者に有用である。このような患者としては、以下に限定されないが、ヘルスケア関連業務への従事者、例えば医者、看護師、ホスピスの介護人；兵士；教師；保育者；社会支援従事者、宣教師、及び外交官等の外国、特に第三世界の地域に旅行する患者又は住んでいる患者等が含まれる。最後に、上記方法及び組成物は、不応性患者、すなわち、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤等への耐性等、治療に耐性のある患者の治療を包含している。
【００７０】
投与量
本発明の化合物の毒性と効能は、細胞培養又は実験動物における標準の薬学的手順により決定することができ、例えばＬＤ５０（母集団の５０％が死亡する投与量）及びＥＤ５０（母集団の５０％において治療上有効な投与量）の測定等が挙げられる。毒性のある投与量と治療上効果のある投与量の比（投与量比）は治療上の指標であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。
【００７１】
細胞培養アッセイと動物実験から得られるデータは、ヒトに使用するための化合物の投与量範囲を定式化するのに用いることができる。上記化合物の投与量は、毒性がほとんどないか、あるいは全くなく、かつＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内であるのが好ましい。投与量は用いる投与形態や利用する投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。本発明の方法で使用される化合物いずれに対しても、治療上有効な投与量は、最初は細胞培養アッセイから見積もることができる。投与量は、細胞培養において決定されるように、ＩＣ５０（すなわち、症状の阻害が最大値の半分に達するときの試験化合物の濃度）を含む体内血漿中濃度範囲に達するよう動物モデルにおいて定式化してもよい。別の方法としては、化合物の投与量は、動物モデルにおいて、化合物の体内血漿中濃度が、反応が所定の大きさに達するのに必要な濃度に相当する濃度範囲になるよう定式化してもよい。そのような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に決定するのに用いることができる。血漿中濃度は、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定してもよい。
【００７２】
本発明のプロトコルや組成物は、ヒトに使用する前に、インビトロ（試験管内）で、次にインビボ（生体内）で所望の治療活性又は予防活性を試験するのが好ましい。例えば、特定の治療プロトコルの適用を指示すべきかどうか決定するのに使用することができるインビトロでのアッセイにはインビトロでの細胞培養アッセイが含まれる。この細胞培養アッセイでは、化学式Ｉのプロドラッグの作用に対して反応する細胞をリガンドに曝露し、適当な技術によって反応の大きさが測定される。次に化合物のアセスメントは、化合物の効能、及び化学式Ｉのプロドラッグの親化合物への変換率の点から評価される。本発明の方法において使用される化合物は、ヒトで試験する前に適当な動物モデル系において試験することができる。そのような動物モデル系には、以下に限定されないが、ラット、マウス、鶏、ウシ、サル、ウサギ、ハムスター等が含まれる。上記化合物は、その後適当な臨床試験で用いることができる。
【００７３】
感染症又は身体不調の急性期又は慢性期の治療又は予防における、化学式Ｉのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物の予防上又は治療上の投与量は、感染症の性質及び重症度、及び有効成分を投与する経路によって変動する。投与量や、場合によっては投与頻度も、治療対象の感染症、個々の患者の年齢、体重及び反応性によって変動する。好適な投薬計画は、これらの要因を充分に考慮しながら当業者により容易に選択される。ある実施形態においては、上記投与量は使用する特定の化合物、及び患者の体重や健康状態に応じて投与される。また、上記投与量は、本発明の種々の具体的な化合物によって変わり得る。好適な投与量は上述のインビトロでの測定や動物実験に基づき予測することができる。例えば、上述した系または本願明細書に引用される系において測定した場合に、他の化合物よりも低い濃度で効果を示す化合物に対してはより少ない投与量が好適である、といったように予測することができる。概ね、一日当たりの投与量は約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。ヒトのＣ型肝炎ウイルスによる感染を治療するには、約０．１ｍｇ〜約１５ｇ／日、好ましくは１００ｍｇ〜１２ｇ／日、より好ましくは１００ｍｇ〜８０００ｍｇ／日を、大体１日１〜４回に分けて投与する。
【００７４】
さらに、推奨される一日当たりの投与量を、単剤として、又は他の治療剤と組み合わせて周期的に投与することができる。ある実施形態においては、一日当たりの投与量は単回投与又はいくつかに同量ずつ分割した投与形態で投与される。関連する実施形態においては、推奨される一日当たりの投与量を一週間に１回、一週間に２回、一週間に３回、一週間に４回、又は一週間に５回投与することができる。
【００７５】
好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、投与されて、患者の全身へ分布する。関連する実施形態においては、本発明の化合物は、投与されて、体内全体において効果を発揮する。
【００７６】
他の実施形態においては、本発明の化合物は経口、経粘膜（舌下、口腔、直腸、経鼻、又は経膣投与を含む）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与を含む）、経皮、又は局所での各投与を介して投与される。特定の実施形態においては、本発明の化合物は経粘膜（舌下、口腔、直腸、経鼻、又は経膣投与を含む）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与を含む）、経皮、又は局所での各投与を介して投与される。さらに特定の実施形態においては、本発明の化合物は経口投与によって投与される。さらに特定の実施形態においては、本発明の化合物は経口投与によって投与されない。
【００７７】
別の感染症に対しては、当業者であれば容易に分かる通り、別の治療上有効な量を適用することができる。同様に、そのような感染を治療又は予防するのに充分であるが、従来の治療法が伴っていた副作用を起こすには至らない量、又はその副作用を低減するのに充分な量も、上述した投与量と投与頻度スケジュールに包含されるものである。
【００７８】
併用（組み合わせ）治療
本発明の特定の方法は、さらに追加の治療剤（すなわち本発明の化合物とは別の治療剤）を投与することを含む。本発明のある実施形態において、本発明の化合物は少なくとも一つの他の治療剤と組み合わせて使用することができる。治療剤には、以下に限定されないが、例えば抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、及び抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗がん剤、免疫調節剤、β−インターフェロン、アルキル化剤、ホルモン類、又はサイトカイン類が含まれる。好ましい実施形態においては、本発明はＨＣＶ特異性を有しているか、又は抗ＨＣＶ活性を発揮する追加の治療剤を投与することを包含する。
【００７９】
化学式Ｉのプロドラッグは抗生物質と組み合わせて投与あるいは処方することができる。例えば、上記プロドラッグは、マクロライド〔例えばトブラマイシン（Ｔｏｂｉ（Ｒ））〕、セファロスポリン〔例えば、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ（Ｒ））、セフラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ（Ｒ））、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ（Ｒ））、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ（Ｒ））、セファクロル（Ｃｅｃｌｏｒ（Ｒ））、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ（Ｒ））若しくはセファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ（Ｒ））〕、クラリスロマイシン〔例えば、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（Ｒ））〕、エリスロマイシン〔例えば、エリスロマイシン（ＥＭｙｃｉｎ（Ｒ））〕、ペニシリン〔例えばペニシリンＶ（Ｖ−Ｃｉｌｌｉｎ  Ｋ（Ｒ）若しくはＰｅｎ  Ｖｅｅ  Ｋ（Ｒ））〕又はキノロン〔例えば、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ（Ｒ））、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ（Ｒ））若しくはノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ（Ｒ））〕、アミノグリコシド系抗生物質（例えば、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン（ｂａｍｂｅｒｍｙｃｉｎｓ）、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレナート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン及びスペクチノマイシン）、アムフェニコール（ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）系抗生物質（例えばアジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール及びチアンフェニコール）、アンサマイシン系抗生物質（例えばリファミド及びリファンピン）、カルバセフェム類（例えばロラカルベフ）、カルバペネム類（例えば、ビアペネム及びイミペネム）、セファロスポリン類（例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド及びセフピロム）、セファマイシン類（例えばセフブペラゾン、セフメタゾール及びセフミノクス）、モノバクタム類（例えば、アズトレオナム、カルモナム及びチゲモナム）、オキサセフェム類（例えばフロモキセフ及びモキサラクタム）、ペニシリン類〔例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン（ｆｅｎｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、フロキサシリン、ペナマクシリン（ｐｅｎａｍｃｃｉｌｌｉｎ）、ペネタメートヨウ化水素酸塩（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ  ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリンｏ−ベネタミン、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン及びフェネチシリンカリウム（ｐｈｅｎｃｉｈｉｃｉｌｌｉｎ）カリウム〕、リンコサミド類（例えば、クリンダマイシン及びリンコマイシン）、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドウラシジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎ）、エンビオマイシン、テトラサイクリン類（例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン及びデメクロサイクリン）、２，４−ジアミノピリミジン類（例えば、ブロジモプリム）、ニトロフラン類（例えば、フラルタドン及び塩化フラゾリウム）、キノ���ン類及びその類似体〔例えばシノキサシン、クリナフロキサシン、フルメキン及びグレパフロキサシン（ｇｒｅｐａｇｌｏｘａｃｉｎ）〕、スルホンアミド類（例えばアセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスリファミド、フタリルスルファセタアミド、スルファクリソイジン及びスルファシチン）、スルホン類（例えば、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム及びソラスルホン）、サイクロセリン、ムピロシン及びツベリンと共に処方することができる。
【００８０】
化学式Ｉのプロドラッグは制吐剤と組み合わせて投与あるいは処方することもできる。好適な制吐剤には、以下に限定されないが、メトクロプロミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド（ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン（ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ）、ナビロン、オキシペンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びそれらの混合物が含まれる。
【００８１】
化学式Ｉのプロドラッグは抗うつ剤と組み合わせて投与あるいは処方することもできる。好適な抗うつ剤には、以下に限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン（ｄｉｍｅｔｈａｚａｎ）、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム（ｔｈｉａｚｅｓｉｍ）、トラゾドン、ベンモキシン（ｂｅｎｍｏｘｉｎｅ）、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン（ｏｃｔａｍｏｘｉｎ）、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン（ｂｕｔａｃｅｔｉｎ）、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール（ｐｙｒｉｓｕｃｃｉｄｅａｎｏｌ）、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン及びジメルジンが含まれる。
【００８２】
化学式Ｉのプロドラッグは抗真菌剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。好適な抗真菌剤には、以下に限定されないが、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イントラセカル（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、テルコナゾール、チオコナゾール、シクロピロックス、エコナゾール、ハロプログリン、ナフチフィン、テルビナフィン、ウンデシレナート及びグリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｄｉｎ）がが含まれる。
【００８３】
化学式Ｉのプロドラッグは抗炎症剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。有用な抗炎症剤には、以下に限定されないが、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｎｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピロキシカム（ｐｉｖｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｍｅ）、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン及びニメスリド等の非ステロイド系抗炎症剤；以下に限定されないが、ジロートン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム及びオーラノフィン等のロイコトリエン拮抗剤；以下に限定されないが、プロピオン酸アルクロメタゾン（ａｌｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、アムシノニド、プロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ）、安息香酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）、プロピオン酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、リン酸ベタメタゾンナトリウム（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、吉草酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｖａｌｅｒａｔｅ）、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デソキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍａｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、フルニソリド、フルコキシノリド（ｆｌｕｃｏｘｉｎｏｌｉｄｅ）、フルランドレノリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、ハルシノシド（ｈａｌｃｉｎｏｃｉｄｅ）、メドリソン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フランカルボン酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｔｅｂｕａｔａｔｅ）、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、酢酸トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）及びトリアムシノロンヘキサアセトニド等のステロイド；並びに、以下に限定されないが、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン等の他の抗炎症剤が含まれる。
【００８４】
化学式Ｉのプロドラッグは他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。有用な抗ウイルス剤には、以下に限定されないが、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシド類似体が含まれる。上記抗ウイルス剤には、以下に限定されないが、ジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル（ｇａｎｇｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）及びリバビリン、更にホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、α−インターフェロン類；β−インターフェロン類；アデフォビル、クレブジン（ｃｌｅｖａｄｉｎｅ）、エンテカビル、プレコナリルが含まれる。
【００８５】
化学式Ｉのプロドラッグは免疫調節剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。免疫調節剤には、以下に限定されないが、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｈｒｅｘａｔｅ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスパガリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド類〔例えば、レフルナミド（ｌｅｆｌｕｎａｍｉｄｅ）〕、Ｔ細胞受容体モジュレーター、及びサイトカイン受容体モジュレーター、ペプチドミメティック、及び抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、単クローン、多クローン、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、Ｆａｂ若しくはＦ（ａｂ）２フラグメント、又はエピトープ結合フラグメント）、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子及び三重ヘリックス）、小分子、有機化合物及び無機化合物が含まれる。Ｔ細胞受容体モジュレーターの例には、以下に限定されないが、抗Ｔ細胞受容体抗体、例えば抗ＣＤ４抗体〔例えば、ｃＭ−Ｔ４１２（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１（Ｒ）（ＩＤＥＣとＳＫＢ）、ｍＡＢ  ４１６２Ｗ９４、オルソクローン及びＯＫＴｃｄｒ４ａ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ）〕；抗ＣＤ３抗体〔例えば、Ｎｕｖｉｏｎ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）、ＯＫＴ３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）又はリツキサン（ＩＤＥＣ）等〕；抗ＣＤ５抗体（例えば抗ＣＤ５リシン結合免疫複合体）；抗ＣＤ７抗体〔例えば、ＣＨＨ−３８０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）〕；抗ＣＤ８抗体；抗ＣＤ４０リガンド単クローン抗体〔例えば、ＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ）〕；抗ＣＤ５２抗体〔例えばＣＡＭＰＡＴＨ  １Ｈ（Ｉｌｅｘ）〕；抗ＣＤ２抗体；抗ＣＤ１１ａ抗体〔例えばＸａｎｅｌｉｍ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）〕；及び抗Ｂ７抗体〔例えば、ＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ）〕；及び、ＣＴＬＡ４免疫グロブリンが含まれる。サイトカイン受容体モジュレーターの例には、以下に限定されないが、可溶性サイトカイン受容体（例えばＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメイン又はそのフラグメント、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメイン又はそのフラグメント、及び、ＩＬ−６受容体の細胞外ドメイン又はそのフラグメント）；サイトカイン又はそのフラグメント（例えば、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、及びＧＭ−ＣＳＦ）；抗サイトカイン受容体抗体［例えば抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体〔例えば、Ｚｅｎａｐａｘ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）〕、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体、及び抗ＩＬ−１２受容体抗体］；抗サイトカイン抗体［例えば、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体〔例えば、ＡＢＸ−ＩＬ−８（Ａｂｇｅｎｉｘ）〕及び抗ＩＬ−１２抗体］が含まれる。
【００８６】
化学式Ｉのプロドラッグはウイルス性酵素を阻害する薬剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。ウイルス性酵素を阻害する薬剤には、以下に限定されないが、例えばＢＩＬＮ２０６１等のＨＣＶプロテアーゼの阻害剤；並びに、ＮＭ１０７及びそのプロドラッグであるＮＭ２８３（Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，マサチューセッツ州ケンブリッジ）等のＮＳ５ｂポリメラーゼの阻害剤が含まれる。
【００８７】
化学式Ｉのプロドラッグは、Ｗｕ，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００３；３（３）：２０７−１９に記載されているような、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する薬剤、あるいはＢｒｅｔｎｅｒ  Ｍ．ら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ．，２２（５−８），１５３１（２００３）に記載されているようなウイルスのヘリカーゼ機能を阻害する化合物、あるいはＺｈａｎｇ  Ｘ．，ＩＤｒｕｇｓ，５（２），１５４−８（２００２）に記載されているようなＨＣＶ特異的な他の標的の阻害剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。
【００８８】
化学式Ｉのプロドラッグはウイルスの複製を阻害する薬剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。
【００８９】
化学式Ｉのプロドラッグはサイトカイン類と組み合わせて投与あるいは処方することができる。サイトカイン類の例には、以下に限定されないが、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−９（ＩＬ−９）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、赤血球生成促進因子（Ｅｐｏ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、プロラクチン、及びインターフェロン（ＩＦＮ）（例えばＩＦＮ−α、及びＩＦＮ−γ）が含まれる。
【００９０】
化学式Ｉのプロドラッグはホルモン類と組み合わせて投与あるいは処方することができる。ホルモン類の例には、以下に限定されないが、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、視床下部放出因子、インスリン、グルカゴン、エンケファリン、バソプレシン、カルシトニン、ヘパリン、低分子量へパリン、ヘパリノイド、合成及び天然オピオイド、インスリン甲状腺刺激ホルモン、並びにエンドルフィンが含まれる。
【００９１】
化学式Ｉのプロドラッグはβ−インターフェロン類と組み合わせて投与あるいは処方することができる。以下に限定されないが、β−インターフェロン類の例にはインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂが含まれる。
【００９２】
化学式Ｉのプロドラッグはα−インターフェロン類と組み合わせて投与あるいは処方することができる。α−インターフェロン類の例には、以下に限定されないが、インターフェロンα−１、インターフェロンα−２ａ〔ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ）〕、インターフェロンα−２ｂ、イントロン、Ｐｅｇ−イントロン、ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ）、コンセンサスインターフェロン〔インファージェン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）〕及びアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）が含まれる。
【００９３】
化学式Ｉのプロドラッグは吸収促進剤、特にリンパ系を標的とする吸収促進剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。そのような吸収促進剤には、以下に限定されないが、グリココール酸ナトリウム；カプリン酸ナトリウム；Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ＥＤＴＡ；混合ミセル；及び、Ｍｕｒａｎｉｓｈｉ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．，７−１−３３（当該文献は、その全体を本願明細書に引用して援用する）において報告されているものなどが含まれる。他の公知の吸収促進剤も使用することができる。このように本発明は、１種以上の化学式Ｉのプロドラッグと１種以上の吸収促進剤とを含む医薬組成物をも包含する。
【００９４】
化学式Ｉはアルキル化剤と組み合わせて投与あるいは処方することができる。アルキル化剤の例には、以下に限定されないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、トリアゼン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｉｎｅ）、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン及びテモゾロマイドが含まれる。
【００９５】
化学式Ｉのプロドラッグ及び他の治療剤は相加的に、あるいは、より好ましくは相乗的に作用し得る。ある実施形態においては本発明の化合物を含有する組成物は他の治療剤の投与と同時に投与される。この場合、他の治療剤は同一組成物の一部であってもよく、又は本発明の化合物を含有する組成物とは別の組成物として投与してもよい。他の実施形態においては、本発明の化合物は、他の治療剤の投与の前に、又は他の治療剤の投与後に投与される。別の実施形態においては、過去には他の治療剤、特に抗ウイルス剤を用いた治療を受けたことがない患者、又は現在は他の治療剤、特に抗ウイルス剤を用いた治療を受けていない患者に本発明の化合物を投与する。
【００９６】
ある実施形態においては、本発明の方法は、追加の治療剤を用いずに化学式Ｉのプロドラッグを１種以上投与することを含む。
【００９７】
医薬組成物及び投与形態
化学式Ｉのプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは水和物を含有する医薬組成物及びシングルユニット型投与形態も本発明に包含される。本発明の各投与形態は、経口投与、経粘膜投与（舌下、口腔、直腸、経鼻、又は経膣投与を含む）、非経口投与（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内投与を含む）、経皮投与、又は、局所投与に好適である。また、本発明の医薬組成物及び投与形態は、典型的には、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する。無菌的投与形態も考えられる。
【００９８】
別の実施形態において、本実施形態に包含される医薬組成物は、化学式Ｉのプロドラッグ、又は、その薬学的に許容される塩若しくは水和物と、少なくとも１つの追加の治療剤とを含有する。追加の治療剤としては、上記のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
本発明の投与形態の組成、形状及び種類は、典型的には、その用途に応じて異なるものである。例えば、ある疾患又は関連疾患の急性期治療で用いる投与形態は、同一疾患の慢性期治療で用いる投与形態よりも、１つ以上の有効成分を多くの量含有してもよい。同様に、非経口投与形態では、経口投与形態で同一の疾患又は不調を治療する場合より、１つ以上の有効成分の含有量が少なくてもよい。本発明に包含される特定の投与形態が、このように又は別の態様でそれぞれ変化するものであることは、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。投与形態の例には、以下に限定されないが、例えば錠剤；カプレット；ソフト弾性ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ剤；トローチ；菱形錠剤；分散剤；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアゾール（例えば、点鼻スプレー又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性の懸濁液、水中油型エマルジョン、又は、油中水型液体エマルジョン）、溶液及びエリキシル剤を含む、患者への経口又は粘膜投与に好適な液状の投与形態；患者への非経口投与に好適な液状の投与形態；並びに、液体に溶かすことにより、患者への非経口投与に好適な液状の投与形態になる無菌固体（例えば、結晶性又は非晶質固体）が含まれる。
【０１００】
典型的な医薬組成物及び投与形態は、基剤、賦形剤又は希釈剤を１つ以上含有する。好適な賦形剤は薬学分野の当業者には周知である。好適な賦形剤の例を本明細書に記載するが、それに限定されるものではない。特定の賦形剤が医薬組成物又は投与形態に好適に配合されるか否かは、当該技術分野において従来から周知の様々な要因に依存する。上記要因としては、投与形態を患者に投与する方法が挙げられるが、これに限定されない。例えば、錠剤等の経口投与形態は、非経口投与形態には不適な賦形剤を含有してもよい。また、特定の賦形剤が好適か否かは、投与形態中の特定の有効成分に依存することもある。
【０１０１】
水によって化合物の分解が促進される場合があるので、本発明は有効成分を含有する無水の医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。医薬技術において、有効期限又は剤形の経時安定性等の特性を決定するために、例えば、水（例えば５％）の添加が長期保存の模擬手段として広く認められている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ニューヨーク州ニューヨーク市，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際に、水及び熱により分解が加速する化合物がある。このように、製剤は製造、取扱、包装、保存、輸送及び使用時において、概して水分及び／又は湿気に曝されるので、製剤に及ぼす水の影響は非常に重要となる。
【０１０２】
本発明の無水の医薬組成物及び投与形態は、無水物又は低水分含有原料を用い、低水分又は低湿条件で調製可能である。
【０１０３】
無水の医薬組成物は、無水性を維持したまま調製され、保存される必要がある。従って、無水組成物は、水への曝露を防止する公知の材料を用いて包装され、好適な処方キット内に収められることが好ましい。好適な包装には、以下に限定されないが、例えば、密閉フォイル、プラスチック、ユニットドーズ容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及び、ストリップパックが含まれる。
【０１０４】
本発明は、有効成分の分解速度を低減する１つ以上の化合物を含有する医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。このような化合物（本明細書では「安定剤」という）には、以下に限定されないが、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨバッファー又は塩バッファーが含まれる。
【０１０５】
賦形剤の量及び種類と同様に、投与形態中の有効成分の量及び具体的な種類は、ある要因に応じて異なっていてもよい。上記要因としては、以下に限定されないが、患者への投与経路等が挙げられる。一方、本発明の典型的な投与形態は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を、１単位当たり０．１ｍｇ〜１５００ｍｇ含有しており、１日当たり約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの投与を可能にする。
【０１０６】
経口投与形態
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、以下に限定されないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、味付シロップ）等の個別の投与形態とすることができる。このような投与形態は、所定量の有効成分を含有しており、当業者に周知の薬学的方法によって調製可能である。概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。
【０１０７】
本発明の典型的な経口投与形態は、従来の薬剤調合技術に従って、有効成分を少なくとも１つの賦形剤と完全に混合することにより調製される。賦形剤は、投与に適した製剤の形態に応じて、様々な形態を取り得る。例えば、経口用液状又はエアゾール式投与形態に用いるのに好適な賦形剤には、以下に限定されないが、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類、香料、防腐剤及び着色剤が含まれる。固体状の経口投与形態（例えば、粉末、錠剤、カプセル及びカプレット）に用いるのに好適な賦形剤には、以下に限定されないが、例えばデンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤が含まれる。
【０１０８】
固体賦形剤を使用した錠剤及びカプセルは、その投与が容易であるので、経口投与単位形態として最も有利である。必要であれば、水性又は非水性の標準技術により錠剤を被覆してもよい。このような投与形態は、任意の薬学的方法により調製可能である。医薬組成物及び投与形態は一般的に、有効成分を、液状の基剤若しくは微細化した固体基剤、又はその両方と均質かつ十分に混合し、必要であれば生成物を所望の形状に成形することにより調製される。
【０１０９】
例えば、打錠又は成形することにより、錠剤を調製することができる。打錠剤は、粉末又は顆粒等の自由流動する有効成分を、必要により賦形剤と混合し、好適な機械中で打錠することにより調製可能である。成形錠は、不活性希釈液で湿潤させた粉末状の化合物の混合物を好適な機械で成形することにより調製可能である。本発明の経口投与形態に使用可能な賦形剤には、以下に限定されないが、例えば結合剤、増量剤、崩壊剤及び滑沢剤が含まれる。医薬組成物及び投与形態に好適に用いられる結合剤には、以下に限定されないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン若しくは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム等の天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、品番２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１１０】
本明細書に開示された医薬組成物及び投与形態で好適に用いられる増量剤には、以下に限定されないが、例えばタルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びこれらの混合物が含まれる。典型的には、本発明の医薬組成物中の結合剤又は増量剤の含有量は、医薬組成物又は投与形態の約５０〜約９９重量％である。
【０１１１】
好適な微結晶性セルロースの形態には、以下に限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５〔ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、アメリカンビスコ−ス部門、Ａｖｉｃｅｌ販売部（ペンシルベニア州マーカスフック）から入手可能〕として市販のもの、及びこれらの混合物が含まれる。結合剤の具体例は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販されている微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。好適な無水又は低水分の賦形剤又は添加物には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３ＴＭ及びＳｔａｒｃｈ  １５００ＬＭが含まれる。
【０１１２】
崩壊剤を本発明の組成物に用いることによって、水性環境に曝露された際に崩壊する錠剤を得ることができる。崩壊剤の含有量が過剰である錠剤は、保存中に分解することがあり、一方、含有量が少なすぎると、所望の速度で、又は所望の条件下で分解しないことがある。従って、有効成分の放出に変化をきたす不都合がないように過不足ない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固体状の経口投与形態を調製するべきである。崩壊剤の使用量は、剤形の種類に応じて異なり、当業者には容易に識別可能である。医薬組成物は一般的に、崩壊剤を約０．５〜約１５重量％、特に約１〜約５重量％含有する。
【０１１３】
本発明の医薬組成物及び投与形態で使用可能な崩壊剤には、以下に限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、α化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース及びゴム、並びにこれらの混合物が含まれる。
【０１１４】
本発明の医薬組成物及び投与形態で使用可能な滑沢剤には、以下に限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、及びこれらの混合物が含まれる。追加の滑沢剤には、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル〔ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社（メリ−ランド州ボルティモア）製造〕、合成シリカの凝結エアゾール〔デグサ社（テキサス州プレーノー）販売〕、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ〔火成二酸化ケイ素製品、Ｃａｂｏｔ社（マサチューセッツ州ボストン）販売〕、及びこれらの混合物が含まれる。滑沢剤を使用する場合、典型的には医薬組成物又は投与形態の約１重量％未満の量で配合する。
【０１１５】
遅延放出型投与形態
本発明の有効成分は、当業者に周知の制御放出手段又は送達デバイスにより投与可能である。以下に限定されないが、その例には、米国特許第３，８４５，７７０号明細書；米国特許第３，９１６，８９９号明細書；米国特許第３，５３６，８０９号明細書；米国特許第３，５９８，１２３号明細書；及び米国特許第４，００８，７１９号明細書、米国特許第５，６７４，５３３号明細書、米国特許第５，０５９，５９５号明細書、米国特許第５，５９１，７６７号明細書、米国特許第５，１２０，５４８号明細書、米国特許第５，０７３，５４３号明細書、米国特許第５，６３９，４７６号明細書、米国特許第５，３５４，５５６号明細書、及び米国特許第５，７３３，５６６号明細書に記載のものが挙げられる（上記文献の各々を本明細書に引用して援用する）。このような投与形態においては、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層被膜、微粒子、リポソーム若しくはマイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを用いることによって、１つ以上の有効成分の放出を遅延又は制御することが可能となり、様々な割合での所望の放出様式が可能となる。本明細書に記載されたものを含む当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本発明の有効成分と共に使用する上で容易に選択できる。このように、本発明は経口投与に好適なシングルユニット型投与形態を包含し、そのような投与形態としては、以下に限定されないが、制御放出するように適合させた錠剤、カプセル、ジェルカプセル及びカプレットが挙げられる。
【０１１６】
制御放出医薬品は全て、制御していない医薬品の場合よりも得られる薬物治療効果を向上させることを共通の目的としている。最適設計された制御放出製剤を治療に用いることによって、必要最低限の製剤原料を使用し、最短期間で症状を治療又は制御することが理想である。制御放出製剤の利点としては、薬剤活性の延長、投与頻度の低減、及び、患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。また制御放出製剤を使用すると、薬剤の作用開始時間、又は他の特性（血中薬剤濃度等）に影響を与えることができ、ひいては、副作用（例えば有害な副作用）の発生に影響を与えることができる。
【０１１７】
制御放出製剤の大部分は、まず、所望の治療効果を迅速にもたらす量の薬剤（有効成分）を放出し、徐々にかつ断続的に残りの薬剤を放出し、長期間にわたって治療効果又は予防効果のレベルが維持されるように設計されている。体中薬剤濃度をこの一定レベルに維持するためには、代謝され、体外に排出される薬剤の量を補充するような速度で、薬剤が投与形態から放出されなければならない。有効成分の制御放出は、以下に限定されないが、例えばｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理的条件又は化合物等の様々な条件の影響を受け得る。
【０１１８】
非経口投与形態
非経口投与形態は、様々な経路により患者に投与することができる。以下に限定されないが、上記経路には、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内及び動脈内が含まれる。このような投与を行う場合、典型的には汚染物質に対して患者が生来持つ防御を回避するために、非経口投与形態は、無菌であること、又は患者への投与前に滅菌可能であることが好ましい。非経口投与形態の例には、以下に限定されないが、すぐに注射可能な溶液、薬学的に許容される注射用ビヒクル中ですぐに溶解又は懸濁可能な乾燥品及び／又は凍結乾燥品（液体に溶かして再構成することが可能な粉末）、すぐに注射可能な懸濁液、及び乳剤が含まれる。
【０１１９】
本発明の非経口投与形態を可能にする好適なビヒクルは、当業者に周知である。以下に限定されないが、その例には、米国薬局方注射液用水；水性ビヒクル（以下に限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンガー注射液等）；水混和性ビヒクル（以下に限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等）；並びに、非水性ビヒクル（以下に限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等）が含まれる。また、本明細書中に開示された１つ以上の有効成分の可溶性を向上させる化合物も、本発明の非経口投与形態に配合してもよい。
【０１２０】
経皮投与形態
経皮投与形態には、皮膚に貼り付けて、所望量の有効成分が浸透するように特定期間付着可能な「リザーバー式」又は「マトリクス式」パッチが含まれる。
【０１２１】
本発明に包含される経皮及び局所投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の組織に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤には、以下に限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれる。治療対象である特定の組織次第では、本発明の有効成分を用いた治療の前に、治療と同時に、又は、治療後に、追加の成分を使用してもよい。例えば浸透促進剤を用いることによって、有効成分の組織への送達を促進することができる。好適な浸透促進剤には、以下に限定されないが、アセトン；種々のアルコール（エタノール、オレイルアルコール、及びテトラヒドロフリルアルコール等）；アルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシド等）；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン（ポリビニルピロリドン等）；Ｋｏｌｌｉｄｏｎの各グレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；及び、種々の水溶性又は不溶性糖エステル〔Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等〕が含まれる。
【０１２２】
また、１つ以上の有効成分の送達性を改善するために、医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨを調整してもよい。同様に、送達性を改善するために、溶媒基剤の極性、そのイオン強度又は張性を調整してもよい。ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物又は投与形態に添加することで、１つ以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させて、送達性を改善することもできる。この点において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、さらには送達促進剤又は浸透促進剤として作用し得る。有効成分の他の塩、水和物又は溶媒和物を用いることにより、生成する組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１２３】
局所投与形態
本発明の局所投与形態には、以下に限定されないが、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に公知の他の投与形態が含まれる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，フィラデルフィア（１９８５）を参照されたい。
【０１２４】
本発明に包含される経皮及び局所投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の組織に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤には、以下に限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１２５】
治療対象である特定の組織次第では、本発明の有効成分を用いた治療の前に、治療と同時に、又は、治療後に、追加の成分を使用してもよい。例えば、浸透促進剤を用いることによって、有効成分の組織への送達を促進することができる。浸透促進剤としては、以下に限定されないが、アセトン；種々のアルコール（エタノール、オレイルアルコール、及びテトラヒドロフリルアルコール等）；アルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシド等）；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン（ポリビニルピロリドン等）；Ｋｏｌｌｉｄｏｎの各グレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；及び種々の水溶性又は不溶性糖エステル〔Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等〕が含まれる。
【０１２６】
粘膜投与形態
本発明の粘膜投与形態としては、以下に限定されないが、点眼剤、スプレー及びエアゾール、又は、当業者に公知の他の投与形態が挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）；及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，フィラデルフィア（１９８５）を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な投与形態は、口内洗浄液又は経口ゲルとして処方することができる。一実施形態において、エアゾールは基剤を含み、他の実施形態においては、エアゾールは基剤を含まない。
【０１２７】
また、本発明の化合物は、吸入により肺に直接投与されてもよい。吸入によって投与される場合、多種多様なデバイスにより本発明の化合物を肺に簡便に送達することができる。例えば、好適な低沸点噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス）が入った缶を用いる定量噴霧式吸入器〔「Ｍｅｔｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒ」（ＭＤＩ）〕により、化合物を肺に直接送達することができる。ＭＤＩデバイスは、３Ｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ、Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ、及びＶｅｃｔｕｒａ等、多くの供給元より入手可能である。
【０１２８】
また、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）デバイスを用いて、本発明の化合物を肺に投与することもできる（例えば、Ｒａｌｅｉｇｈら，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，１９９９，４０，３９７を参照。本文献を本明細書に引用して援用する）。ＤＰＩデバイスでは、典型的に、ガスの噴出等の機構により、乾燥粉末の雲を容器内部で生成する。この乾燥粉末の雲を患者は吸入することができる。ＤＰＩデバイスもまた当該技術分野において周知であり、例えばＦｉｓｏｎｓ、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＬ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｑｄｏｓｅ、及びＶｅｃｔｕｒａ等、多くの供給元より購入可能である。バリエーションとしては、反復投与ＤＰＩ〔「ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒ」（ＭＤＤＰＩ）〕システムがよく知られている。このＭＤＤＰＩでは複数回分の治療投与量を送達することができる。ＭＤＤＰＩデバイスは、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅ、ＩＶＡＸ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ、ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ、及びＶｅｃｔｕｒａ等より入手可能である。例えば、吸入器又は散布器で用いるゼラチンのカプセル及びカートリッジは、ラクトース又はデンプン等のこのようなシステムに好適な粉末基剤と化合物との混合粉末を含有させて調剤することができる。
【０１２９】
本発明の化合物の肺への送達を可能にする別の種類のデバイスとしては、例えばＡｒａｄｉｇｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ供給の液体スプレーデバイスがある。液体スプレーシステムでは、非常に小さなノズル孔により液状製剤をエアゾール化し、製剤の肺への直接吸入を可能にする。
【０１３０】
好ましい実施形態においては、ネブライザーデバイスにより、本発明の化合物を肺へ送達する。ネブライザーは、超音波エネルギー等により液状製剤からエアゾールを生成させ、容易に吸引可能な微粒子を発生させる（例えば、Ｖｅｒｓｃｈｏｙｌｅら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８０，Ｓｕｐｐｌ  ２，９６を参照。本文献を本明細書に引用して援用する）。ネブライザーの例には、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ／Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｌｔｄ．（Ａｒｍｅｒらの米国特許第５，９５４，０４７号明細書、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｉｎｄｅｎらの米国特許第５，９５０，６１９号明細書、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｉｎｄｅｎらの米国特許第５，９７０，９７４号明細書を参照。上記文献を本明細書に引用して援用する）、Ａｖｅｎｔｉｓ及びＢａｔｅｌｌｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ供給のデバイスが含まれる。
【０１３１】
特定の好ましい実施形態においては、電気流体力学（「ＥＨＤ」）エアゾールデバイスを用いて、本発明の化合物を肺へ送達する。ＥＨＤエアゾールデバイスは、電気エネルギーにより液状薬剤溶液又は懸濁液をエアゾール化する（例えば、Ｎｏａｋｅｓらの米国特許第４，７６５，５３９号明細書；Ｃｏｆｆｅｅの米国特許第４，９６２，８８５号明細書；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９４／１２２８５号パンフレット；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９４／１４５４３号パンフレット；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９５／２６２３４号パンフレット、Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９５／２６２３５号パンフレット、Ｃｏｆｆｅｅの国際公開第９５／３２８０７号パンフレットを参照。上記文献を本明細書に引用して援用する）。製剤の電気化学的特性は、ＥＨＤエアゾールデバイスによって肺へこの薬剤を送達する際に最適化するべき重要なパラメータとなり得る。また、このような最適化は、当業者であれば通常行うものである。ＥＨＤエアゾールデバイスは、既存の肺への送達技術よりも効率的に薬剤を肺へ送達することができる。本発明の化合物を肺内へ送達する他の方法も当業者の知るところであり、本発明の範囲内である。
【０１３２】
ネブライザー、液体スプレーデバイス及びＥＨＤエアゾールデバイスでの使用に適した液状製剤は、薬学的に許容される基剤と共に本発明の化合物を含有するのが典型的であろう。薬学的に許容される基剤としては、アルコール、水、ポリエチレングリコール又はパーフルオロカーボン等の液体が好ましい。化合物の溶液又は懸濁液のエアゾール特性を変更するために、必要であれば別の材料を添加してもよい。この材料としては、アルコール、グリコール、ポリグリコール又は脂肪酸等の液体が好ましい。エアゾールデバイスで好適に使用される液状の薬剤溶液又は懸濁液を調剤する他の方法は、当業者に公知である（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，１１２，５９８号明細書；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの第５，５５６，６１１号明細書を参照。上記文献を本明細書に引用して援用する）。化合物は、例えば、カカオバター若しくは他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する坐薬又は保持浣腸剤（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａｓ）等の直腸又は膣用組成物中にも調剤可能である。
【０１３３】
本発明の化合物は、すでに記載した剤形の他に、デポー剤としても調剤することができる。このような長期間作用が持続する製剤は、植え込み（例えば、皮下若しくは筋肉内）又は筋肉注射により投与可能である。従って、例えば、上記化合物を好適なポリマー性若しくは疎水性材料と共に（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、又はイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体（例えば難溶性塩）として調剤可能である。
【０１３４】
別の方法としては、他の薬剤送達システムを用いてもよい。本発明の化合物の送達を可能にする送達ビヒクルの周知の例は、リポソーム及びエマルジョンである。ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒も使用することができる（但し毒性が高いという代償を伴う場合が多い）。本発明の化合物は、制御放出システムによっても送達可能である。一実施形態においては、ポンプを用いることができる（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．，１９８７，１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８０，８８，５０７；Ｓａｕｄｅｋら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，３２１，５７４）。他の実施形態においては、高分子材料を用いることができる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆ１ａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２３，６１；及び、Ｌｅｖｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２８，１９０；Ｄｕｒｉｎｇら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８９，２５，３５１；Ｈｏｗａｒｄら，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１，１０５を参照されたい）。更に他の実施形態においては、本発明の化合物の標的（例えば肺）の近傍に制御放出システムを配置することができるので、全身投与量の一部しか必要としなくてよい（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（上述），ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５（１９８４）を参照されたい）。他の制御放出システムを用いることもできる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９，１５２７を参照されたい）。
【０１３５】
本発明に包含される粘膜投与形態を可能にする好適な賦形剤（例えば基剤及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の部位又は方法に応じて決定される。このことを考慮しつつ、代表的な賦形剤には、以下に限定されないが、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が挙げられる。これらは無毒で、薬学的に許容されるものである。このような追加の成分の例は、当業界において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ペンシルベニア州イーストン（１９９０）を参照されたい。
【０１３６】
また、１つ以上の有効成分の送達性を改善するために、医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨを調整してもよい。同様に、送達性を改善するために、溶媒基剤の極性、そのイオン強度又は張性を調整してもよい。ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物又は投与形態に添加することで、１つ以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させて、送達性を改善することもできる。この点において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、さらには送達促進剤又は浸透促進剤として作用し得る。有効成分の他の塩、水和物又は溶媒和物を用いることにより、生成する組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１３７】
キット
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な化学式Ｉのプロドラッグが入った１つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な本発明の化合物が入った１つ以上の容器と、追加の治療剤（例えば、上記のもの、特に、抗ウイルス剤、インターフェロン、ウイルス酵素を阻害する薬剤、又はウイルス複製を阻害する薬剤が挙げられるが、それらに限定されない）が入った１つ以上の容器とを含む医薬用パック又はキットを提供する。上記追加の治療剤はＨＣＶ特異的であるか、又は抗ＨＣＶ活性を示すことが好ましい。
【０１３８】
本発明はまた、本発明の医薬組成物の成分が１種以上入った１つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。このような容器には、医薬品又は生物学的商品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された形式の注意書が任意で添付されていてもよい。この注意書は人体への投与を目的とした製造、使用又は販売に関する上記機関の承認を意味する。
【発明を実施するための形態】
【０１３９】
本発明の薬剤は、当業界にて公知の一般的な技術を用いて、容易に入手可能な出発原料から、下記の反応経路及び合成スキームにより調製可能である。例示されていない本発明に係る化合物は、当業者には明白な変更、例えば、妨害基を適切に保護したり、先行技術において公知の他の好適な試薬へ変更したり、又は、反応条件を慣例的に変更したりすることによって、成功裏に合成可能である。また、本明細書に開示されている、又は当業界において広く知られている他の反応が、本発明の別の化合物を調製する際に適用可能であることは明らかであろう。
【０１４０】
化合物の調製
下記に示す合成スキームにおいては、特に断りがない限り、温度は全て摂氏度であり、部は全て重量部、百分率は全て重量百分率である。
【０１４１】
試薬はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．等の民間の供給元から購入し、特に断りがない限り、購入したものをさらに精製することなく使用した。溶媒は全てＡｌｄｒｉｃｈ、ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ又はＦｉｓｈｅｒ等の民間の供給元から購入し、納入されたものをそのまま使用した。
【０１４２】
以下に述べる反応は、概ね、無水溶媒中、（特に断りのない限り）周囲温度で、アルゴンの正圧下で行った。反応フラスコにはゴム製のセプタムをつけて、シリンジで基質や試薬を投入できるようにした。ガラス器具はオーブン乾燥及び／又は熱乾燥させた。
【０１４３】
反応はＴＬＣでアッセイするか、及び／又はＬＣ−ＭＳで分析し、出発物質の消費を判定して反応を終了させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４でプレコートされたガラスプレートの０．２５ｍｍプレート（ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）、及び／又は、シリカゲル上のヨウ素、及び／又は、エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン溶液、過マンガン酸カリウム溶液若しくは硫酸セリウム溶液等のＴＬＣ染色を用いた加熱により可視化した。分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４でプレコートされたガラスプレートの０．５ｍｍプレート（２０×２０ｃｍ、Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙより入手）上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）で可視化した。
【０１４４】
ワークアップは、特に断りのない限り、典型的には反応溶媒か抽出溶剤で反応系の体積を２倍にし、次に、抽出体積の２５％の体積の指定された水性溶液で洗滌することによって行った。生成物溶液は、無水Ｎａ２ＳＯ４及び／又はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、ろ過し、減圧下ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、溶媒が減圧下で除去されたことを確認した。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ若しくは５０〜２００メッシュ中性アルミナ、ＩＳＣＯフラッシュ−クロマトグラフィー〔プレパック（ｐｒｅｐａｃｋｅｄ）ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラムを使用〕、又はＡｎａｌｏｇｉｘフラッシュカラムクロマトグラフィー〔プレパック（ｐｒｅｐａｃｋｅｄ）ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈシリカゲルカラムを使用〕を用いて正圧下で行った。水素化分解は、実施例に示されている圧力、又は周囲圧力で行った。
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ４００機器（４００ＭＨｚで操作）で記録した。ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍで示す）は、適宜、クロロホルム（プロトン：７．２７ｐｐｍ、カーボン：７７．００ｐｐｍ）を参照標準として用いたＣＤＣｌ３溶液として得たものか、ＣＤ３ＯＤ（プロトン：３．４及び４．８ｐｐｍ、カーボン：４９．３ｐｐｍ）溶液として、又はＤＭＳＯ−ｄ６（プロトン：２．４９ｐｐｍ）溶液として、あるいは内部標準のテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いて得た。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒も使用した。多様なピークが報告されている場合には、以下の略号：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｂｓ（ブロードな一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）を用いた。カップリング定数は測定時、ヘルツ（Ｈｚ）で表した。
【０１４６】
赤外（ＩＲ）スペクトルはＡＴＲ  ＦＴ−ＩＲ分光計で、ニート（ｎｅａｔ）の油状液体又は固体として記録し、測定時には波数（ｃｍ−１）で表している。報告されるマススペクトルはＡｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の分析化学部門で行った（＋）−ＥＳ又はＡＰＣＩ（＋）ＬＣ／ＭＳである。元素分析は、ジョージア州ノークロスにあるＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．で行った。融点（ｍｐ）はオープンキャピラリー装置で測定したものであり、値の補正はしていない。
【０１４７】
記載した合成経路及び実験手順には多くの一般的な化学略号を用いている。例えば、２，２−ＤＭＰ（２，２−ジメトキシプロパン）、Ａｃ（アセチル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、Ｂｎ（ベンジル）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン〕、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩〕、Ｅｔ（エチル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ〔Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＦ（フッ化水素）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＫＯｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＭＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＯＡｃ（酢酸ナトリウム）、ＮａＯＥｔ（ナトリウムエトキシド）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）、ＰＳ（ポリマーに担持された）、Ｐｙ（ピリジン）、ｐｙＢＯＰ〔（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ｔｏｌ（トルオイル）、Ｖａｌ（バリン）等である。
【０１４８】
実施例１
【０１４９】
【化６】
2009543884.tif 000007
【０１５０】
工程１）１，２−イソプロピリデン−５−Ｏ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｄ−キシロフラノース（１）の調製
【０１５１】
市販の１，２−イソプロピリデン−Ｄ−キシロフラノース（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０４ｍＬ）溶液に、−１０℃で１Ｍのクロロギ酸イソプロピルのトルエン（２７．６ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた桃色の反応混合物を−１０℃で３０分間放置し、その後ゆっくりと室温まで温めると桃色が退色した。その反応を数滴のＩＰＡを滴下して停止させ、４０℃でロータリーエバポレーターにより濃縮して、さらに高減圧下で一晩乾燥させた。残留物をエーテル(１００ｍＬ)中に溶かしてろ過した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、５．６ｇ（７７％）のカーボネート（１）を無色透明油状液体として得た。さらに、１Ｍ塩酸、続いて水、次に炭酸水素ナトリウムを順に用いたエーテル相の水抽出を含む工程を利用して調製を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，７重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．９Ｈｚ，Ｊ２＝１０．１Ｈｚ），４．０９〜４．１７（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．３Ｈｚ，Ｊ２＝４．６Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１５２】
工程２）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−イソプロピルオキシカルボニル−Ｄ−キシロフラノース（２）の調製
【０１５３】
キシロフラノース（１）（４．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（６５ｍＬ）溶液に、室温でＡｃ２Ｏ（４．２ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）及び１Ｍの硫酸のＨＯＡｃ溶液を順次加えた。得られた混合物を１８時間攪拌し、トルエン（６０ｍＬ）で希釈後、濃縮した。「トルエンで希釈後に濃縮」という工程を２回繰り返し、残留物を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して４．２ｇ（７８％）の無色透明油状液体を得た。上記無色透明油状液体の複雑な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、１：１のアノマー混合物を表していた。
【０１５４】
工程３）５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−Ｏ−イソプロピルオキシカルボニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３）の調製
【０１５５】
５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２．３８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）懸濁液に、室温下、ＢＳＡ（６．７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃まで加熱し、４時間攪拌後、室温まで冷却した。ここにキシロフラノース（２）（４．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液として加え、続いてＴＭＳＯＴｆ（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃でさらに１８時間攪拌し、冷却した後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）中に溶かし、激しく攪拌後、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５４０ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）で処理した。その三相混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕を通してろ過し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）で分配させた。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗滌し、水相を逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム／炭で乾燥して、短いＳｉＯ２プラグを通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出［溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］５分かけて２０−５０％Ｂ、次に４５分かけて５０−１００％Ｂ）に供した。得られた残留物をエーテル／ヘキサンから析出させて３．０８ｇ（５８％）のヌクレオシド（３）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｂｓ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．５Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．９Ｈｚ，Ｊ２＝６．１Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，７重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４７〜４．５１（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．８Ｈｚ，Ｊ２＝１１．７Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．７Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４７２。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ９Ｓとしての元素分析計算値：Ｃ，４５．９５；Ｈ，４．７１；Ｎ，１１．９１；Ｓ，６．８２。実測値：Ｃ，４５．９８；Ｈ，４．８５；Ｎ，１１．８７；Ｓ，６．６３。
【０１５６】
工程４）５−アミノ−３−（５’−Ｏ−イソプロピルオキシカルボニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４）の調製
【０１５７】
酢酸４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ）［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−イソプロポキシカルボニルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（３）（６００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８．４２ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．５３ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３５℃で１６時間攪拌した。反応物をロータリーエバポレーターにより濃縮して固体残留物とした後、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して３５０ｍｇ（７１％）の純白固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｂｓ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，４重線，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，７重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．３Ｈｚ，Ｊ２＝１１．０Ｈｚ），４．１６〜４．３１（３Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｍ／ｚ  ３８６．９。
【０１５８】
実施例２
【０１５９】
【化７】
2009543884.tif 000008
【０１６０】
工程１）５−ベンジルオキシカルボニル−３−イソプロピルオキシカルボニル−１，２−イソプロピリジン−Ｄ−キシロフラノース（６）の調製
【０１６１】
アルコール（５）（［ＣＡＳ  Ｎｏ．１０４７６７−８０−８］８．１１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、−１０℃で１Ｍクロロギ酸イソプロピルのトルエン（３１．２ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで加温後、１８時間攪拌してからロータリーエバポレーターで濃縮して、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）と１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）との間で分配させた。有機相をブライン（１００ｍＬ）及びｐＨ７のリン酸緩衝液（１００ｍＬ）で連続して洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して６．４ｇ（６２％）の（６）を淡黄色油状液体として得た。
【０１６２】
工程２）３−Ｏ−イソプロピルオキシカルボニル−１，２−イソプロピリジン−Ｄ−キシロフラノース（７）の調製
【０１６３】
ジカーボネート（６）（６．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液が入った一首丸底フラスコに、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。攪拌した混合物を減圧及び窒素を用いた３サイクルの排出・パージに供し、続いて水素を用いた１サイクルの排出・パージに供した。次に、フラスコの上部に正圧の水素（バルーン）を取り付け、１８時間攪拌を続けた。混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕を通してろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して３．６ｇ（９０％）の（７）を無色油状液体として得た。得られた無色油状液体を、さらに精製することなく次の反応に供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８６（１Ｈ，ｂｓ），４．７４〜４．８６（３Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｂｓ），４．１５〜４．１８（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｂｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ）。
【０１６４】
工程３）１，２−５−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｄ−キシロフラノース（８）の調製
【０１６５】
アルコール（７）（３．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ溶液に、室温でＡｃ２Ｏ（３．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）及び１Ｍの硫酸のＨＯＡｃ（１ｍＬ）溶液を連続して加えた。得られた混合物を１８時間攪拌し、トルエン（６０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。「トルエンで希釈後に濃縮」という工程を２回繰り返し、残留物を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して４．２６ｇ（７９％）の（８）を無色透明油状液体として得た。この油状液体の複雑な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、１：１のアノマー混合物を表していた。
【０１６６】
工程４）５−アミノ−３−（２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−イソプロピルオキシカルボニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（９）の調製
【０１６７】
５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２．３８ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）懸濁液に、室温でＢＳＡ（６．７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃まで加熱し、４時間攪拌後、室温まで冷却した。ここにキシロフラノース（８）（４．２６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液として加え、ＴＭＳＯＴｆ（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃でさらに１８時間攪拌し、冷却後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）中に溶かし、激しく攪拌し、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５４０ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）で処理した。三相混合物をセライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕を通してろ過し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）で分配させた。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗滌し、水相を逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム／炭で乾燥して、短いＳｉＯ２プラグを通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶出［溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］５分かけて２０−５０％Ｂ、次に４５分かけて５０−１００％Ｂ）に供した。得られた残留物をエーテル／ヘキサンから析出させて２．８６ｇ（５２％）のヌクレオシド（９）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（１Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｂｓ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．１Ｈｚ，Ｊ２＝５．５Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．１Ｈｚ，Ｊ２＝５．２Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，７重線，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４６〜４．５０（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．８Ｈｚ，Ｊ２＝１１．７Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，Ｊ２＝１１．８Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；［Ｍ］＋  ｍ／ｚ  ４７１。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ９Ｓとしての元素分析計算値：Ｃ，４５．９５；Ｈ，４．７１；Ｎ，１１．９１；Ｓ，６．８２。実測値：Ｃ，４５．７９；Ｈ，４．７４；Ｎ，１１．８２；Ｓ，６．８０。
【０１６８】
工程５）５−アミノ−３−（３’−Ｏ−イソプロピルオキシカルボニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０）の調製
【０１６９】
ジアセテート（９）のＭｅＯＨ混合物に室温でＥｔ３Ｎを加えた。得られた混合物を３５℃まで加温し１８時間攪拌後、濃縮してフラッシュクロマトグラフィーに供した。イソプロパノール／ジクロロメタン（０−１０％グラジエント）を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製を行った後、化合物（１０）を３０％の収率で白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｂｓ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，４重線，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，７重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．４Ｈｚ，Ｊ２＝１２．０Ｈｚ），４．１６〜４．３１（３Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【０１７０】
実施例３
【０１７１】
【化８】
2009543884.tif 000009
【０１７２】
工程１）５−アミノ−３−（２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−６−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１２）の調製
【０１７３】
５−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１１）（５．０ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）をピリジン（５６．０ｍＬ）に溶解し、３Åの活性モレキュラーシーブを加えた。５分後に溶液が透明になると、ＨＯＢｔ（５６０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４５℃で１５分間加熱し、ジ−ｔ−ブチル−ジ−クロロシラン（３．８９ｍＬ、１８．３３ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで４５分間かけて滴下した。滴下終了時には蒸気煙がみられ、窒素気流（ｇ）を導入すると消散した。反応液を４５℃で１６時間攪拌した。さらにＨＯＢｔ（５６０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチル−ジ−クロロシラン（１．９５ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）を加えた（上述の通り）。反応液を４５℃で４８時間攪拌し、ろ過した後、水（５００ｍＬ）で希釈した。白色固体が析出し、それを吸引ろ過で回収し、ＤＣＭを用いて摩砕後、４０℃で高減圧下１６時間乾燥させ、５．４５ｇ（７４％）の（１２）を白色粉体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１２．３Ｈｚ），５．１９〜５．２５（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２１〜４．２７（ＩＨ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１０．２Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｓ），１．０２（２１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｍ／ｚ  ４４１．９。
【０１７４】
工程２）Ｎ’−［３−（２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−６−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（１３）の調製
【０１７５】
５−アミノ−３−（２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−６−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１２）（３．５４ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（２３．６ｍＬ）に懸濁した。さらにＤＭＡ／ＤＭＦ（３．９７ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えて反応液を３時間還流し、熱源から外して０℃まで冷却した。沈殿物を吸引ろ過で回収し、ＭｅＯＨ（５ｍＬで２回）で洗滌後、４０℃で１６時間乾燥させて、２．９３ｇ（７３％）の（１３）を白色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６０（ＩＨ，ｓ），５．８７（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１４．２Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２３〜４．３７（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．２Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），１．０３（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｍ／ｚ  ４９６．８。
【０１７６】
工程３）炭酸２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−７−イルエステルイソプロピルエステル（１４）の調製
【０１７７】
Ｎ’−［３−（２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−６−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（１．８３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８．４ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（４５０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸イソプロピル（７．３７ｍＬ、トルエン中１Ｍ、７．３７ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで１２時間かけて添加した。添加後、反応物をさらに５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、１．０９ｇ（５１％）の（１４）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，７重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．３０〜４．３６（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．３Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．００〜１．０３（１８Ｈ，ｍ）８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，７重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．３０〜４．３６（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．３Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．００〜１．０３（１８Ｈ，ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｍ／ｚ  ５８３．０。
【０１７８】
工程４）炭酸２−［５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルイソプロピルエステル（１５）の調製
【０１７９】
炭酸２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−７−イルエステルイソプロピルエステル（１４）（１．７０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解し、フッ化水素／ピリジン（２４５μＬ）を加えた。透明無色の反応物は、５分間以内に白色析出物で急激に濁った。反応物を１５分間攪拌し、減圧下で濃縮した。固体をＥｔＯＡｃを用いて摩砕後、４０℃で１６時間乾燥を行い、１．２２ｇ（９５％）の（１５）を綿状雪白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．９Ｈｚ），４．６６〜４．７４（２Ｈ，ｍ），４．２４〜４．２８（２Ｈ，ｍ），４．２４〜４．２８（１Ｈ，ｍ），３．９７〜４．０１（１Ｈ，ｍ），３．５６〜３．７３（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝０．０Ｈｚ，Ｊ２＝０．０Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｍ／ｚ  ４４２．５。
【０１８０】
工程５）炭酸２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルイソプロピルエステル（１６）の調製
【０１８１】
炭酸２−［５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルイソプロピルエステル（１５）（４６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）を加えた。反応物を３５℃まで４８時間加温し、減圧下濃縮して固体残留物とした後、フラッシュクロマトグラフィー（４０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。上記固体を最小量のＥｔ２Ｏを用いて摩砕して、２７５ｍｇ（６９％）の（１６）を白色粉体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｂｓ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．３Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，７重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．３３〜４．３７（１Ｈ，ｍ），３．９６〜４．０３（１Ｈ，ｍ），３．６２〜３．７２（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；［Ｍ］＋＠ｍ／ｚ  ３８６．９。
【０１８２】
実施例４
【０１８３】
【化９】
2009543884.tif 000010
【０１８４】
工程１）酢酸６−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−７−イルエステル（１７）の調製
【０１８５】
氷浴中で、（１２）（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液が入った一首丸底フラスコを冷却した。無水酢酸（１．５等量、１６１μＬ、１．７ｍｍｏｌ）をシリンジで５分間かけて分割添加した。この混合物を攪拌し、一晩かけて室温に戻した。ピリジンを留去して、残留物をトルエンを用いて１０ｍＬで３回共沸した。共沸残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、３２０ｍｇ（５８％）の（１７）を白色固体として得た。［Ｍ］＋＠ｍ／ｚ  ４８３。
【０１８６】
工程２）酢酸２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（１８）の調製
【０１８７】
上記（１７）（２．２８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ無水メタノール溶液に３２７μＬのフッ化水素／ピリジンを加えた。反応物を室温で一時間攪拌した。その混合物を濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、１．４７ｇ（９０％）の（１８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｂｓ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ），５．７６〜５．７８（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ），４．２７〜４．３１（１Ｈ，ｍ），３．９６〜４．００（１Ｈ，ｍ），３．６１〜３．７２（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ）；［Ｍ］＋＠ｍ／ｚ  ３４３．３。
【０１８８】
工程３）酢酸６−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−オキソ−テトラヒドロフロ［３，２−ｄ］ジオキシン−７−イルエステル（１９）の調製
【０１８９】
ジホスゲン（２２０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）及び活性炭（１０ｍｇ）の７ｍＬ無水ＴＨＦ懸濁液に、７ｍＬ無水ＴＨＦ中の（１８）（７６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム（水溶液）との間で分配させた。有機相をブラインで洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して２９８ｍｇ（３６％）の（１９）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（１Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｂｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６３〜４．７０（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ）；［Ｍ］＋＠ｍ／ｚ  ３６８．９。
【０１９０】
実施例５
工程１）５−アミノ−３−［２’−Ｏ−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−バリニル）−３’，５’−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２０）の調製
【０１９１】
【化１０】
2009543884.tif 000011
【０１９２】
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−バリン（０．６３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃でＥＤＣ（０．７０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に５−アミノ−３−［３’，５’−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１．４６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．６１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を順次上記混合物に加えた。得られた反応物を室温まで加温し、一晩攪拌して、水（５０ｍＬ）で反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、１．４０ｇ（６８．８％）のエステル（２０）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｂｓ），６．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３１〜４．２６（２Ｈ，ｍ），３．９５〜３．７５（４Ｈ，ｍ），２．００〜１．９０（１Ｈ，ｍ），１．２０〜０．８２（２７Ｈ，ｍ）。
【０１９３】
工程２）５−アミノ−３−［２’−Ｏ−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−バリニル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２１）の調製
【０１９４】
【化１１】
2009543884.tif 000012
【０１９５】
５−アミノ−３−［２’−Ｏ−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−バリニル）−３’，５’−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．６４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にフッ化水素／Ｐｙ（０．５０ｍＬ）を室温で加えた。反応物を１５分間攪拌して濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶かし、水（２０ｍＬで３回）で洗滌した。得られた水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で逆抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、濃縮した。残留物はフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、０．４２ｇ（８４．８％）のエステル（２１）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｂｓ），５．８２（２Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｓ），３．９７〜３．９５（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７３〜３．６２（３Ｈ，ｍ），２．０２〜１．９７（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。［Ｍ］＋  ｍ／ｚ  ４７２．８。Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ８Ｓとしての元素分析計算値：Ｃ，４５．８５；Ｈ，５．３４；Ｎ，１４．８５；Ｓ，６．８０。実測値：Ｃ，４５．４１；Ｈ，５．３９；Ｎ，１４．５７；Ｓ，６．６３。
【０１９６】
実施例６：カルバメート置換キシロフラノース
【０１９７】
【化１２】
2009543884.tif 000013
【０１９８】
実施例１、２及び３と同様に、クロロギ酸イソプロピルをカルバモイルクロライドで置換することにより、カルバメート置換糖を得ることができる。実施例６で示す通り、１，２−イソプロピリジンキシロフラノースをジメチルカルボモイルクロライドで処理して糖（２２）を生成し、この糖（２２）をトリアセチルキシロースに変換して複素環と結合させることにより、所望の５’−ジメチルカルバメートヌクレオシド（２４）得ることができる。また、そのアセテートを塩基処理で取り除くことによって（２５）を生成することができる。
【０１９９】
実施例７
【０２００】
【化１３】
2009543884.tif 000014
【０２０１】
実施例７に要約される通り、３’−カルバメートは以下のように調製することができる。すなわち、（５）をジメチルカルバモイルクロライドと反応させて（２６）を生成し、保護基を取り除き、トリアセテート（２８）を得て、複素環と結合させることにより、所望の３’−カルバメート（２９）を得る。また、そのアセテートを塩基処理で取り除くことによって（３０）を生成することができる。
【０２０２】
実施例８
【０２０３】
【化１４】
2009543884.tif 000015
【０２０４】
実施例８に示す通り、２’−カルバメートは以下のように調製することができる。すなわち、（１３）をジメチルカルバモイルクロライドで処理して（３１）を得た後、シリコーン保護基を取り除くことにより、所望の２’−カルバメート（３２）を得る。また、ホルムアミジンを酸で取り除くことによって（３３）を生成することができる。
【０２０５】
実施例９
【０２０６】
【化１５】
2009543884.tif 000016
【０２０７】
カルバメート及びカーボネートの両方とも、適切に保護されたヌクレオシドより調製することも可能である。例えば、５’−異性体は実施例９に概要を示すように調製することができる。ヌクレオシド（３４）をジメチルカルバモイルクロライドでアシル化して所望の５’−カルバメート（３５）を生成することができる。また、そのアセテート基を塩基で取り除くことによって５’−カルバメート（３６）を生成することができる。同様に、（３４）をイソプロピルカルボニルクロライドでアシル化することによって所望の５’−カーボネート（３７）を生成することができる。また、そのアセテートを塩基で取り除くことによって５’−カーボネート（３８）を調製することができる。
【０２０８】
５−アミノ−２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−３−（５’−Ｏ−イソプロポキシカルボニル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３７）の調製
【０２０９】
化合物（３４）（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸イソプロピル（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を１Ｍトルエン溶液として加えた。その反応混合物を０℃で４時間攪拌して濃縮後、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に供した。そのピリジン混在物（２００ｍｇ）をＥｔ２Ｏに溶解し、ヘキサンで析出させて１２０ｍｇ（３３％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３７（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｂｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝６．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．８Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，７重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１１．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．９Ｈｚ），４．２５〜４．２９（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝１１．７Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ分析［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４７１（９９．４％）。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ９Ｓとしての元素分析計算値：Ｃ，４５．９５；Ｈ，４．７１；Ｎ，１１．９１；Ｓ，６．８２。実測値：Ｃ，４５．９３；Ｈ，４．７９；Ｎ，１１．７８；Ｓ，６．８２。
【０２１０】
実施例１０：３’−カーボネート及びカルバメート
【０２１１】
【化１６】
2009543884.tif 000017
【０２１２】
リボース環の３’位のカルバメート及びカーボネートは、実施例１０に概要を示すように調製することができる。カルバメート及びカーボネートの両方に共通する中間体はアルコール（４２）であり、このアルコール（４２）は（１）に標準的な保護基操作を行うことによって得ることができる。次にアルコール（９）をジメチルカルバモイルクロライドと反応させて３’−カルバメート（４３）を得ることができ、次にフッ化物を用いて３’−カルバメート（４３）の脱保護を行い、所望の３’−カルバメート（４６）を得る。同様に、（４２）をイソプロピルカルボニルクロライドと反応させてカーボネート（４５）を得ることができ、このカーボネート（４５）の脱保護をフッ化物を用いて行い、所望の３’−カーボネート（４４）を得ることができる。
【０２１３】
実施例１１：２’−カーボネート及びカーボネート
【０２１４】
【化１７】
2009543884.tif 000018
【０２１５】
リボース環の２’位のカーボネート及びカーボネートは、実施例１１に示されるように調製することができる。共通の中間体（４８）は、（４７）の選択的加水分解によって調製することができ、続いてジメチルカルバモイルクロライドと反応させて所望の２’−カルバメート（４９）を得る。また、そのアセテートを塩基処理で取り除くことによって（５０）を得ることができる。また、中間体（４８）をクロロギ酸イソプロピルと反応させることによって所望の２’−カーボネート５１を得ることができる。そのアセテートを塩基処理で除去すると（５２）が生成される。
【０２１６】
実施例１２：６位にエーテル置換基を含む５’−カーボネート
【０２１７】
【化１８】
2009543884.tif 000019
【０２１８】
イサトリビンを２，２−ジメトキシプロパン及び酸で処理し、２’、３’位が保護されたヌクレオシド（５４）を生成する。上記（５４）のフリーの水酸基をクロロギ酸イソプロピルでアシル化することにより（５５）を得ることができる。上記アミド（５５）をポリマーに担持されたトリフェニルホスフィンで活性化し、エタノール及びＤＥＡＤと反応させて、保護されたエーテル（５６）を生成する。これを酸性水溶液で脱保護し、６位にエーテル基を有する所望の５’−カーボネート（５７）を得る。
【０２１９】
実施例１３
工程１）酢酸２−アセトキシメチル−５−（５−ホルミルアミノ−２−オキソ−チアゾロ［４、５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−イソプロポキシカルボニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（５８）の調製
【０２２０】
【化１９】
2009543884.tif 000020
【０２２１】
炭酸２−［５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルイソプロピルエステル（１５）（４５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＰｙｒ（１．０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（２６０μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を１６時間攪拌した。さらに無水酢酸（２８９μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後反応液をさらに１６時間攪拌し、固体になるまで減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＩＰＡ／ＤＣＭ）による精製を行い、４２０ｍｇ（８２％）の（５８）を純白固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｂｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．９Ｈｚ，Ｊ２＝５．３Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．１Ｈｚ），４．５６〜４．６７（２Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３．９Ｈｚ，Ｊ２＝１１．７Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１２．４Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｍ／ｚ  ４９８．８。
【０２２２】
工程２）酢酸２−アセトキシメチル−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−イソプロポキシカルボニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（５９）の調製
【０２２３】
【化２０】
2009543884.tif 000021
【０２２４】
酢酸３−アセトキシ−５−（５−ホルミルアミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−イソプロポキシカルボニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（５８）（４２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８．４ｍＬ）と触媒量のＨＯＡｃに溶解し、８５℃で２日間加熱した。反応混合物を減圧下で油状液体になるまで濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（１０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、３１０ｍｇ（７８％）の（５９）を純白固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｂｓ），５．９１〜５．９８（２Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．３Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，７重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４６〜４．５１（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．２Ｈｚ，Ｊ２＝１１．９Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２２５】
実施例１４
５−アミノ−３−（５’−Ｏ−ジエチルカルバモイル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５７）の調製
工程１）５−Ｏ−ジエチルカルバモイル−１，２−イソプロピリデン−β−Ｄ−キシロフラノースの調製
【０２２６】
【化２１】
2009543884.tif 000022
【０２２７】
ジエチルカルバモイルクロライド（５．８ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を室温でＤ−キシロフラノース−１，２−イソプロピリデンケタール（８．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を５０℃まで加熱した後、８日間攪拌した。攪拌終了後、室温まで冷却し、濃縮して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）との間で分配させた。有機相をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で順次抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、（５４）（６．１７ｇ）を５０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．１２〜４．２０（２Ｈ，ｍ），３．９８〜４．０６（２Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，４重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２９０。
【０２２８】
工程２）１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ジエチルカルバモイル−β−Ｄ−キシロフラノースの調製
【０２２９】
【化２２】
2009543884.tif 000023
【０２３０】
１Ｍの硫酸のＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）溶液を、（５４）（６．１７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＡｃ２Ｏ（６．０４ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）中溶液に室温で加えた。得られた混合物を１８時間攪拌後、トルエン（３００ｍＬ）で希釈し、濃縮した。再度トルエン（３００ｍＬ）で希釈し、濃縮して、次に２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させた。水相を２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬで２回）で逆抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で連続して洗滌した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、その粗生成物溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、６．８２ｇ（８５％）の（５５）を無色透明油状液体として得た。上記油状液体は、非常に複雑な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有する、α／βエピマーの混合物であった。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３７６。
【０２３１】
工程３）２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５−アミノ−３−（５’−Ｏ−ジエチルカルバモイル）−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
【０２３２】
【化２３】
2009543884.tif 000024
【０２３３】
５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（複素環）（２．６９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）懸濁液に、室温でＢＳＡ（７．５７ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃に３時間加熱し、湯浴から外し、（５５）（５．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）溶液及びＴＭＳＯＴｆ（２．８９ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）で連続して処理し、再び８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）中に溶かし、ブライン（１００ｍＬ）に次いで水（１５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．６３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）により反応を停止させた。セライト〔Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）〕を加えて上記混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出を行った。水相はＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬで２回）で逆抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、短いＳｉＯ２パッドを通してろ過し、濃縮した。残留物を最小量のＴＨＦに溶かし、激しく攪拌中のヘキサンに室温で滴下した後に、固形物及びろ液の回収に至った。上記ろ液を濃縮し、（５６）を更に精製することなく次の工程に供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３６（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｂｓ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝６．３Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，４重線，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１１．７Ｈｚ，Ｊ２＝４．７Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１１．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．０Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），１．７４〜１．７７（１Ｈ，ｍ），１．０２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４８４。
【０２３４】
工程４）５−アミノ−３−（５’−Ｏ−ジエチルカルバモイル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
【０２３５】
【化２４】
2009543884.tif 000025
【０２３６】
ＴＥＡ（０．７２ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を、（５６）（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を減圧下で固体になるまで濃縮し、２０ｍＬのＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（５０：５０）から析出させた。微細固体を吸引ろ過で回収し、５ｍＬのＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏで洗滌し、庫内を減圧して３０分間乾燥させることにより、３２０ｍｇ（３９％）の（５７）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３７（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｂｓ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，４重線，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２８〜４．３４（１Ｈ，ｍ），４．１１〜４．２１（３Ｈ，ｍ），３．１６〜３．１７（４Ｈ，ｍ），１．０１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；元素分析計算値：Ｃ，４５．１１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１７．５３；Ｓ，８．０３。実測値：Ｃ，４４．５６；Ｈ，５．３５；Ｎ，１７．１７；Ｓ，７．８７。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４００。
【０２３７】
実施例１５
５−アミノ−３−［２’−Ｏ−（Ｌ−バリニル）−３’，５’−Ｏ−（ジ−アセチル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン，塩酸塩（５８）
【０２３８】
【化２５】
2009543884.tif 000026
【０２３９】
工程１）５−アミノ−３−［２’−Ｏ−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル）−３’，５’−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５９）の調製
【０２４０】
【化２６】
2009543884.tif 000027
【０２４１】
実施例５の工程１と同様な方法で、３．３０ｇの標題化合物（５９）を白色固体として収率６０％で生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｓ，２Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４〜４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９５〜３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４２】
工程２）５−アミノ−３−［２’−Ｏ−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６０）の調製
【０２４３】
【化２７】
2009543884.tif 000028
【０２４４】
実施例５の工程２と同様な方法で、２．５６ｇの標題化合物（６０）を白色固体として収率１００％で生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｓ，２Ｈ），５．８４〜５．８１（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｓ，１Ｈ），４．２６（ｂｓ，１Ｈ），４．００〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｂｓ，２Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４５】
工程３）５−アミノ−３−［２’−Ｏ−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル）−３’，５’−Ｏ−（ジ−アセチル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６１）の調製
【０２４６】
【化２８】
2009543884.tif 000029
【０２４７】
ジオール（６０）（１．１８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．９９ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）との無水ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＡｃ２Ｏ（０．４６ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温して１８時間攪拌して、濃縮し、残留物を得た。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に供し、０．８２ｇ（８０％）のジアセテート（６１）を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｓ，２Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８〜４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３３〜４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０５〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．８７〜０．８２（ｍ，６Ｈ）。
【０２４８】
工程４）５−アミノ−３−［２’−Ｏ−（Ｌ−バリニル）−３’５’−Ｏ−（ジ−アセチル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン，塩酸塩（５８）の調製
【０２４９】
【化２９】
2009543884.tif 000030
【０２５０】
メタノール（０．４１ｍＬ、１０．１２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＡｃ（７ｍＬ）溶液に、室温でＡｃＣｌ（０．７１ｍＬ、９．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で４５分間攪拌後、ジアセテート（６１）（０．７０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＡｃ（３ｍＬ）溶液をカニューレで加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、白色析出物をろ過して、少量のＥｔＯＡｃで洗滌した。その固体を減圧下で乾燥させ、０．８０ｇ（９６％）のジアセテート（５８）を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｂｓ，３Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７〜４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８〜２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４８４．９。Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ８Ｓとしての元素分析計算値：Ｃ，４１．０４；Ｈ，５．４４；Ｎ，１２．６０；Ｓ，５．７７。実測値：Ｃ，４１．０７；Ｈ，５．１６；Ｎ，１２．１５；Ｓ，５．５５。
【０２５１】
化合物の抗ウイルス活性
細胞培養、動物モデル及びヒトを対象とした投与といった幾つかのアッセイを本発明に応じて用い、本発明の化合物の抗ウイルス活性度を測定することができる。本明細書に記載されるアッセイを使用してウイルス増殖を経時的に分析し、本発明の化合物の存在下でのウイルスの増殖特性を決定することができる。
【０２５２】
別の実施形態において、ウイルス及び本発明の化合物は、ウイルス感染を受けやすい動物対象に投与される。この場合の感染の罹患率、重症度、期間、ウイルス量、死亡率等は、対象に（本発明の化合物の非存在下）ウイルスだけが投与された際に確認される、感染の罹患率、重症度、期間、ウイルス量、死亡率等と比較することができる。本発明の化合物の抗ウイルス活性は、感染の罹患率、重症度、期間、ウイルス量、死亡率等が本発明の化合物の存在下で低減されることにより示される。特定の実施形態では、ウイルスと本発明の化合物とを同時に動物対象へ投与する。別の特定の実施形態では、ウイルスを本発明の化合物の前に動物対象へ投与する。別の特定の実施形態では、本発明の化合物をウイルスの前に動物対象へ投与する。
【０２５３】
別の実施形態においてウイルスの増殖速度は、本発明の化合物の存在下又は非存在下のいずれかでヒト又は動物対象から生物学的流体／臨床サンプル（鼻腔吸引液、咽頭スワブ、痰、気管支肺胞洗浄液、尿、唾液、血液又は血清等）を感染後の複数の時点でサンプリングし、ウイルス濃度を測定することにより試験することができる。特定の実施形態では、ウイルスの増殖速度は、当該技術分野で周知の任意の方法を使用して、細胞培養による増殖、許容される増殖培地での増殖、又は対象中での増殖を行った後に、サンプル中のウイルスの存在を評価することで分析される。上記当該技術分野で周知の任意の方法としては、以下に限定されないが、分析対象のウイルスを免疫特異的に認識する抗体を使用する免疫測定法（ＥＬＩＳＡ等；ＥＬＩＳＡに関する考察として、例えば文献：Ａｕｓｕｂｅｌら，ｅｄｓ，１９９４，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．Ｉ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋの１１．２．１を参照されたい）、免疫蛍光染色若しくは免疫ブロット分析、又は、ウイルスに特異的な核酸の検出（例えばサザンブロット又はＲＴ−ＰＣＲ分析等により）等が挙げられる。
【０２５４】
特定の実施形態では、ウイルス力価は、感染細胞又は感染対象から生物学的流体／臨床サンプルを得て、上記サンプルの一連の希釈物を調製して、ウイルス感染を受けやすい細胞の単層（例えば初代細胞、形質転換細胞系、患者の組織サンプル等）を、単一プラークを出現させる希釈度のウイルスに感染させることにより測定できる。その後、上記プラークをカウントして、ウイルス力価を、サンプル１ミリリットル当たりのプラーク形成単位として表すことができる。
【０２５５】
ある特定の実施形態では、対象中のウイルスの増殖速度は、対象中のウイルスに対する抗体価により評価することができる。血清抗体価は、以下に限定されないが、例えばＥＬＩＳＡ等により血清サンプル中の抗体量又は抗体フラグメント量が定量できるといったように、当該技術分野において周知の任意の方法によって測定することができる。さらに、化学式Ｉの化合物のインビボ活性は、試験動物に上記化合物を直接投与し、生物学的流体（鼻腔吸引液、咽頭スワブ、痰、気管支肺胞洗浄液、尿、唾液、血液又は血清等）を採取して、上記流体の抗ウイルス活性を試験することにより測定することができる。
【０２５６】
ウイルス濃度の分析対象であるサンプルが生物学的流体／臨床サンプル（鼻腔吸引液、咽頭スワブ、痰、気管支肺胞洗浄液、尿、唾液、血液又は血清等）である実施形態において、上記サンプルには無傷細胞が含まれていても、いなくてもよい。サンプルは無傷細胞を含む対象から直接調製することができるが、無傷細胞の存在しない分離サンプルは、最初に許容細胞系（例えば初代細胞、形質転換細胞系、患者の組織サンプル等）又は増殖培地（例えばＬＢブロス／寒天培地、ＹＴブロス／寒天培地、血液寒天培地等）で培養されていても、いなくてもよい。細胞懸濁液を室温下、３００×ｇ等で５分間遠心分離にかけて透明にした後、ｐＨ７．４のＰＢＳ（Ｃａ＋＋及びＭｇ＋＋を含まない）による洗滌を同条件下で行うことができる。細胞ペレットは少量のＰＢＳに再懸濁して分析することができる。無傷細胞を含む一次臨床分離サンプルをＰＢＳと混合して、室温下、３００×ｇで５分間遠心分離にかけることができる。その界面から粘液を滅菌ピペットチップによって除去し、細胞ペレットを同条件下でもう一度ＰＢＳで洗滌することができる。その後、ペレットは少量のＰＢＳに再懸濁して分析することができる。
【０２５７】
別の実施形態において、本発明の化合物はウイルスに感染したヒト対象へ投与される。この場合の感染の罹患率、重症度、期間、ウイルス量、死亡率等は、本発明の化合物の非存在下、又は、プラシーボの存在下においてウイルスに感染したヒト対象で確認される、感染の罹患率、重症度、期間、ウイルス量、死亡率等と比較することができる。本発明の化合物の抗ウイルス活性は、感染の罹患率、重症度、期間、ウイルス量、死亡率等が本発明の化合物の存在下で低減されることにより示される。上述のような当該技術分野において公知の任意の方法を使用して対象の抗ウイルス活性を測定することができる。
【０２５８】
さらに、化学式Ｉのプロドラッグのインビボ活性は、動物又はヒト対象に上記化合物を直接投与し、生物学的流体／臨床サンプル（鼻腔吸引液、咽頭スワブ、痰、気管支肺胞洗浄液、尿、唾液、血液又は血清等）を採取して、上記生物学的流体／臨床サンプルの抗ウイルス活性を試験すること（ウイルス存在下での培養細胞への添加等）により測定することができる。
【０２５９】
化学式Ｉのプロドラッグの代謝
本発明の化学式Ｉのプロドラッグは、有効なプロドラッグとして作用するためには、体内でそれらの親化合物へと代謝されなければならない。該親化合物は以下のいずれかである。
【０２６０】
【化３０】
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【０２６１】
化学式Ｉのプロドラッグが、選択された経路で投与される場合に、有利な経口送達性を示し、免疫応答を誘導する能力は、文献に記載される化合物による同様な実験の結果と比較することができる。文献：米国特許第５，０４１，４２６号、第４，８８０，７８４号明細書、米国特許出願Ｎｏｓ．１０／８６１，４３０（米国特許出願公開第２００５／００７０５５６号明細書）、及び、２００５年１２月１６日出願の米国特許出願Ｎｏｓ．１１／３０４，６９１（米国特許出願公開第２００６／０１６０８３０号明細書）〔上記文献にはとりわけ上記（５３ａ）及び（５３ｂ）のＩＦＮ−α誘導が開示されている〕の全てを本明細書に引用して援用する。
【０２６２】
動物ＰＫ試験
本発明のプロドラッグが経口投与後に（５３ａ）又は（５３ｂ）を体循環へ送達する能力の評価は、当該技術分野において周知の方法によって評価された。表１に関し、各試験化合物は、ｐＨ３若しくはｐＨ７のＰＢＳ等の水性緩衝液（１００％プロピレングリコール溶液中）、又は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｔｗｅｅｎ８０若しくはＰＥＧ４００等の可溶化剤を含む溶液のいずれかに上記化合物を溶解させることで経口投与用溶液として調剤した。上記化合物の溶液はカニクイザルに経口胃管栄養法によって投与され、概して、４個体から成る群を各試験に使用した。血漿サンプルは２４時間内の複数の時点（通常、６〜１２の時点を使用した）で動物個体から採取された。血漿サンプルは採取後直ちに凍結され、生物学的分析用サンプルの調製前に急速解凍された。
【０２６３】
生物学的分析
動物ＰＫ試験又はインビトロ試験で採取された各サンプルのアリコート（通常、５０μＬ）を、内部標準（通常、ネブラリン）を含むアセトニトリル（アセトニトリル：血漿比  ３：１）によって反応停止させた。その懸濁液を１４，０００ｒｐｍで５〜１０分間遠心分離にかけた。得られた上澄みのアリコートを未使用のバイアルに移し、窒素下で乾燥させた。乾燥サンプルを液体に溶かし、ＭＲＭ（多反応モニタリング）検出を用いたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。
【０２６４】
検量線用標準液は、高濃度の初期検体標準液を動物血漿か、又は細胞培養培地のいずれかで段階希釈することで調製した。検量線用標準液は、動物ＰＫサンプルに対する上述のようなＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析用に調製した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析は、少なくとも２セットの検量線用標準液を用いて得た検量線を組み合わせて使用してバッチモードで行われ、試験サンプルが一括して処理された。検体及び内部標準の両方のＬＣ−ＭＳ／ＭＳトレースを積分し、それらのピーク面積の比を使用して、試験サンプル及び検量線用標準液各々における検体の相対感度が算出された。検量線は、検量線用標準液の感度及び標準濃度を、最も単純な重み係数（即ち、なし、１／ｘ又は１／ｘ２）を用いて、最も単純な方程式（即ち、一次又は二次）に近似により当てはめることによって得た。検量線の採用は逆算された標準濃度の精度に基づいた。２０％が適用される定量の下限を除く、全ての標準液に対して精度が１５％以内であれば、標準液は採用された。当てはめられた検量線を用いてサンプル中の検体が定量された。有用な検量線のダイナミックレンジは１〜５ｎｇ／ｍＬから２，０００〜１０，０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０２６５】
ＰＫ算出
血漿中濃度−化合物を既知の投与量で経口投与後の（５３ａ）又は（５３ｂ）のタイムプロファイルを用いて、体循環における（５３ａ）又は（５３ｂ）のＡＵＣ（曲線下面積）を算出した。上記ＡＵＣは、分子量に基づいて、化合物中の（５３ａ）又は（５３ｂ）の理論的総量に従って正規化された。表１において、上記ＡＵＣは更に１０ｍｇ／ｋｇの投与量に正規化された。
【０２６６】
表１より、上記ＡＵＣデータは、上記各プロドラッグが経口投与された後、（５３ｂ）を理論値の４４〜８３％のレベルで体循環へ送達することを示している。
【０２６７】
【表１】
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【０２６８】
上記記載は、本質的に例示のため、かつ説明のためのものと解されるべきであって、本発明とその好ましい実施形態を説明することを目的とするものである。通常の実験を通して、当業者は、本発明の趣旨から逸脱することなく、明白な改変や変法がなされることを認識するであろう。このように、本発明は上記記載によって定められるものではなく、請求項の記載及びその均等範囲によって定められることを意図するものである。
【国際調査報告】
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