(57)【要約】  本発明は、システインプロテアーゼ活性と関連する疾患の処置のための化合物および組成物に関する。本化合物は、システインプロテアーゼＳ、Ｋ、Ｆ、ＬおよびＢの可逆性阻害剤である。特に興味深いのは、カテプシンＫと関連する疾患である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009541284.tif 000021
〔式中：
ＸはＮＲ１またはＯであり；
ＹはＯまたはＮＲ４であり；
Ｘ１は結合、ＮＨまたはＮアルキルであり、
Ｒは、所望により１個以上のＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ、または所望によりアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−５員環もしくは(ＣＨ２)ｎＸ(ここで、Ｘはアミノ、ヒドロキシ、ＯＲ４、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、該飽和環、アリールおよびヘテロアリール基は、全て、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６で置換されていてよい)を含むスピロ環式基で置換され得るＮ原子を含んでよい４、５、６または７員飽和単環式または二環式環であるか；
またはＲは基−(ＣＨ２)ｎＹ(ＣＨ２)ｐＲ７であり、ここで、ｎおよびｐは、独立して０、１または２であり、そしてＹは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎまたはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、その両方とも、所望によりアルキル(分枝を含む)、シクロアルキル(同様にスピロシクロ(spiocyclo)を含むのに有用である)、または(ＣＨ２)ｎＸであり、ここで、Ｘ＝アミノ、ヒドロキシ、ＯＲ４、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６であるか；
または
Ｒ１は基−(ＣＨ２)ｎＹ(ＣＨ２)ｐＲ７であり、ここで、ｎおよびｐは、独立して０、１または２であり、そしてＹは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎまたはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、所望により１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子(硫黄はＳ(Ｏ)ｎの形でよい)を含んでよい３〜７員飽和環、またはアリールまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、該飽和環、アリールおよびヘテロアリール基は、全て、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６で置換されていてよいか；
またはＲ７は水素、アミノ、ヒドロキシ、ＯＲ４、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６である。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＮＲ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＮＨまたはＯである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が結合、ＮＨまたはＮＭｅである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む５または６員飽和環である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素、ヒドロキシルまたはアミノで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはＲ１は基−(ＣＨ２)ｎＯ(ＣＨ２)ｐＲ７であり、ここで、ｎが２であり、そしてｐが１であり、そしてＲ７がフェニルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が両方とも水素である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
８−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−シクロペンチル−４−モルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
４−モルホリン−４−イル−８−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(２,２−ジメチル−プロピル)−４−モルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
４−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル)−８−(２−ヒドロキシ−エチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
４−シクロペンチルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
４−イソブチルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(２−アミノ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(４−クロロフェニル)−４−モルホリン−４−イル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロプテリジン−２−カルボニトリル
から選択される、式(Ｉ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
治療に使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
リウマチ性関節炎、骨関節症、ページェット病、骨粗鬆症、侵襲性癌、転移癌または溶骨性骨癌の処置に使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】
リウマチ性関節炎または骨関節症の処置に使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
処置を必要とするヒトのような哺乳動物におけるシステインプロテアーゼの阻害を生ずる方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物におけるカテプシンＫの阻害に使用するための医薬の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、システインプロテアーゼ活性と関連する疾患を処置するための化合物および組成物に関する。本化合物は、システインプロテアーゼＳ、Ｋ、Ｆ、ＬおよびＢの可逆性阻害剤である。特に興味深いのは、カテプシンＳと関連する疾患である。加えて、本発明はまたそのような阻害剤の製造方法も開示する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
カテプシンＫは、カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＯおよびＳもまた包含するシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーのメンバーである。カテプシンＫは、ＭＨＣクラスII複合体の不変鎖の処理において重要な役割を有し、該複合体が抗原性ペプチドと結合することを可能にする。次いで、ＭＨＣクラスII複合体はＴ細胞のようなエフェクター細胞上での提示のために細胞表面に輸送される。抗原提示の工程は免疫応答の開示において基礎的な段階である。この点で、カテプシンＫの阻害剤は、喘息、リウマチ性関節炎、多発性硬化症およびクローン病のような、しかしこれらに限定されない炎症および免疫障害の処置おいて有用な医薬であり得る。カテプシンＫはまた、エラスチンの分解を介したＣＯＰＤにおける気腫の発症およびアルツハイマー疾患におけるような、細胞外タンパク質分解が関与する種々の他の疾患にも関与している。
【０００３】
他のカテプシン、特にＬは骨コラーゲンおよび他の骨マトリクスタンパク質を分解することが示されている。これらのシステインプロテアーゼの阻害剤は、骨粗鬆症のような骨再吸収が関与する疾患の処置に有用であることが期待される。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、それ故に、式(Ｉ)
【化１】
2009541284.tif 000002
〔式中：
ＸはＮＲ１またはＯであり；
ＹはＯまたはＮＲ４であり；
Ｘ１は結合、ＮＨまたはＮアルキルであり、
Ｒは、所望により１個以上のＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ、または所望によりアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−５員環もしくは(ＣＨ２)ｎＸ(ここで、Ｘはアミノ、ヒドロキシ、ＯＲ４、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、該飽和環、アリールおよびヘテロアリール基は、全て、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６で置換されていてよい)を含むスピロ環式基で置換され得るＮ原子を含んでよい４、５、６または７員飽和単環式または二環式環であるか；
またはＲは基−(ＣＨ２)ｎＹ(ＣＨ２)ｐＲ７であり、ここで、ｎおよびｐは、独立して０、１または２であり、そしてＹは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎまたはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、その両方とも、所望によりアルキル(分枝を含む)、シクロアルキル(同様にスピロシクロ(spiocyclo)を含むのに有用である)、または(ＣＨ２)ｎＸであり、ここで、Ｘ＝アミノ、ヒドロキシ、ＯＲ４、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６であるか；
または
Ｒ１は、基−(ＣＨ２)ｎＹ(ＣＨ２)ｐＲ７であり、ここで、ｎおよびｐは、独立して０、１または２であり、そしてＹは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎまたはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、所望により１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子(硫黄はＳ(Ｏ)ｎの形でよい)を含んでよい３〜７員飽和環、またはアリールまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、該飽和環、アリールおよびヘテロアリール基は、全て、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６で置換されていてよいか；
またはＲ７は水素、アミノ、ヒドロキシ、ＯＲ４、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６である。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【０００５】
本明細書の文脈内で、特記しない限り、アルキルまたはアルケニル基または置換基中のアルキルまたはアルケニル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。アリール基はフェニルおよびナフチルを含む。
【０００６】
ある式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在できる。本発明が、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体、およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することは理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物はまた本発明の一局面を形成する。
【０００７】
本発明の一つの態様において、ＸはＮＲ１である。
本発明の一つの態様において、ＹはＮＨまたはＯであり、より好ましくはＹはＮＨである。
本発明の一つの態様において、Ｘ１は結合、ＮＨ、ＮＭｅである。
【０００８】
適切には、Ｒは、１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む５または６員飽和環、またはアリールまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、該飽和環、アリールおよびヘテロアリール基は、全て、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６で置換されていてよい。
【０００９】
本発明の一つの態様において、Ｒは、１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む５−７員飽和環であり、より好ましくはＲはシクロプロピル、シクロヘキシル、モルホリンまたはピペリジンである。最も好ましくはＲはモルホリンである。好ましい置換基はハロゲンを含む。
【００１０】
適切には、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、その両方とも所望によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてよいか、または
Ｒ１は基−(ＣＨ２)ｎＹ(ＣＨ２)ｐＲ７であり、ここで、ｎおよびｐは独立して０、１または２であり、そしてＹは結合、ＯまたはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
そして、Ｒ７は１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む５または６員飽和環、またはアリールまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、該飽和環、アリールおよびヘテロアリール基は、全て、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６で置換されていてよく、ここで、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルである。
【００１１】
本発明の一つの態様において、Ｒ１は水素、ヒドロキシルまたはアミノで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、所望によりハロゲンで置換されていてよいフェニルであるか、またはＲ１は基−(ＣＨ２)ｎＯ(ＣＨ２)ｐＲ７であり、ここで、ｎは２であり、そしてｐは１であり、そしてＲ７はフェニルである。本発明の一つの好ましい態様において、Ｒ１は水素、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、シクロペンチル、ｔ−ブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、フェニルまたはクロロフェニルである。
【００１２】
本発明の一つの態様において、Ｒ２およびＲ３は両方とも水素である。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は：
８−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−シクロペンチル−４−モルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
４−モルホリン−４−イル−８−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(２,２−ジメチル−プロピル)−４−モルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
４−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル)−８−(２−ヒドロキシ−エチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
４−シクロペンチルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
４−イソブチルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(２−アミノ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(４−クロロフェニル)−４−モルホリン−４−イル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロプテリジン−２−カルボニトリル
およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００１４】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。これらはスキーム１に詳述する。
【００１５】
【化２】
2009541284.tif 000003
Ｌ１およびＬ２は各々Ｘ１ＲおよびＸＲ１により置換され得て、ここで、ＲおよびＲ１は式(Ｉ)において定義され、そしてＬ３はシアニド塩により置換され得る。Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の置換の順番は変わってもよい。
【００１６】
工程１
典型的に、Ｌ１、Ｌ２およびＬは脱離基(例えばハライド、スルフィド、スルホキシドまたはスルホン基)であり、好ましくはスルフィドをスルホキシドまたはスルホン基に酸化し、その後置換する。過酸のような酸化剤、例えば、メタ−クロロのジクロロメタン溶液を室温で使用し得る。典型的にＡをアミンと共にマイクロ波照射の存在下または非存在下で加熱する。必要であれば溶媒を使用してよい。
【００１７】
工程２
アルコールを種々の保護基で保護できる。それらは、一般に、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど)中、塩基(有機／無機)を使用したアルコールと活性化保護基(すなわちトリアルキルシリルクロライド)の反応により包含され得る。
【００１８】
工程３
Ｒ１＝Ｈであるならば、アルキル化を、アルキル化剤を通常塩基の存在下で使用して達成できる。典型的な塩基は、テトラヒドロフランのような溶媒中の水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む。
【００１９】
工程４
Ｗを、通常ジメチルスルホキシドのような溶媒の存在下、シアニド塩との反応によりニトリルに変換できる。
【００２０】
工程５
ニトロ基を、種々の条件下で還元できる。これらは、水素雰囲気下に適当な触媒(例えばパラジウム／炭素)を使用した水素化、シクロヘキセンまたはギ酸アンモニウムおよび適当な触媒を使用した移動水素化、または塩化錫II、鉄粉および適当な共還元剤などを使用した金属仲介還元の使用を含む。
【００２１】
工程６
保護基を、他の官能基の存在下で除去できる。シリル保護基について、これは酸性条件下、典型的に塩化水素溶液下、またはフルオライドイオン(典型的にテトラヒドロフラン(tetrahyrofuran)中のテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液)の使用により達成できる。
【００２２】
工程７
環化は、塩基存在下のイリジウム触媒酸化的環化により行い得る。
【００２３】
下記化合物はまた、スキーム２において示した通りにも製造できる。
【化３】
2009541284.tif 000004
【００２４】
工程８
Ｉのタイプの化合物と、必須の親電子物質含有１,２−ジカルボニル(アルデヒドまたはケトン、すなわちグリオキサール)との縮合により、Ｊのタイプの化合物の形成が可能となる。
【００２５】
工程９
Ｊを、適当な還元剤(例えば水素化ホウ素ナトリウム)で還元して、Ｋのタイプの化合物を得る。
【００２６】
工程１０
Ｉのタイプの化合物をまた、Ｍのタイプの化合物と塩基の存在下で反応させて、環化ラクタムＬを得ることもできる。Ｍのタイプの化合物の例は、クロロアセチルクロライドを含む。
【００２７】
本発明のさらなる特性によって、治療剤として使用するための式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる特性によって、処置を必要とするヒトのような温血動物におけるシステインプロテアーゼの阻害を生ずる方法であって、該動物に有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
【００２９】
本発明はまた医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩；およびヒトのような温血動物におけるシステインプロテアーゼの阻害に使用するための医薬の製造における、本発明の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。特に、本発明の化合物は、喘息、リウマチ性関節炎、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、クローン病、アルツハイマーおよび神経障害性疼痛のような疼痛のような、しかしこれらに限定されない炎症および免疫障害の処置に有用である。好ましくは、本発明の化合物は疼痛、とりわけ神経障害性疼痛の処置に使用する。
【００３０】
特に、本発明は、ヒトのような温血動物におけるカテプシンＫの阻害に使用するための医薬の製造における、本発明の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。ヒトを含む哺乳動物の治療的処置のために、特にシステインプロテアーゼの阻害において式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用するために、それは、通常標準薬務に従い医薬組成物として製剤される。
【００３１】
それ故に、他の局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、処置を望む疾患状態に標準的な方法で、例えば経口、直腸または非経腸投与により投与してよい。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野で既知の手段により、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油性溶液または懸濁液、(脂肪)エマルジョン、分散性散剤、坐薬、軟膏、クリーム、滴剤および滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液に製剤され得る。
【００３３】
本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形態での経口投与に適当なもの、例えば１００mg〜１ｇの本発明の化合物を含む錠剤またはカプセル剤である。
【００３４】
他の局面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適当なものである。
【００３５】
各患者は、例えば、１mgkg−１〜１００mgkg−１の本化合物、好ましくは５mgkg−１〜２０mgkg−１の範囲の本発明の静脈内、皮下または筋肉内投与量を受け得て、本組成物は１日１〜４回投与する。静脈内、皮下および筋肉内投与量はボーラス注射の手段により与えてよい。あるいは、静脈内投与量を一定時間にわたる連続輸液で与えてよい。あるいは各患者は、非経腸投与量とほぼ当量の１日経口投与量を受け、本組成物は１日１〜４回投与する。
【００３６】
以下は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩(以後化合物Ｘ)を含む代表的医薬投与形態を説明する：
【表１】
2009541284.tif 000005
【００３７】
【表２】
2009541284.tif 000006
【００３８】
【表３】
2009541284.tif 000007
【００３９】
【表４】
2009541284.tif 000008
【００４０】
【表５】
2009541284.tif 000009
【００４１】
緩衝液、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールまたはエタノールのような薬学的に許容される共溶媒またはヒドロキシ−プロピルβシクロデキストリンのような錯化剤を製剤を助けるために使用してよい。
【００４２】
註
上記製剤は医薬分野で既知の慣用の方法により得ることができる。錠剤(ａ)−(ｃ)は、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供するために、慣用の手段で腸溶性コーティングしてよい。
【００４３】
以下の実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００４４】
実施例１
８−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
【化４】
2009541284.tif 000010
５−アミノ−４−[(２−ベンジルオキシ−エチル)−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−６−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル(１２１mgs、０.２９５mmol)、ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム(III)クロライドダイマー(１２mgs、５mol％)および炭酸カリウム(４mgs、１０mol％)のトリフルオロメチルベンゼン(３ml)溶液を、窒素雰囲気下、１８０℃でマイクロ波照射下、４０分間加熱した(Machine/power等)。さらなる量のペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム(III)クロライドダイマー(１２mgs、５mol％)を添加し、加熱／照射をさらに４０分間続けた。溶液を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、逆相Ｈｐｌｃ(add method)で精製して、８−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル(４.５mgs)を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ  ７１０２７５  [ＭＨ]＋  ３９２
1H NMR:(CDCl3)δ 7.2-7.4(5H, m), 4.55(2H, s), 4.2(1H, m), 3.9(2H, m), 3.75(2H, m), 3.7(2H, m), 3.45(2H, m), 3.15(3H, s), 1.8-2.0(6H, m), 1.65(2H, m)
【００４５】
出発物質、５−アミノ−４−[(２−ベンジルオキシ−エチル)−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−６−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリルは、下記の通り製造した：
工程１
ベンジルオキシアセトアルデヒド(２.０３ｇ、１３.５mmol)およびエタノールアミン(７４３ul、１２.１mmol)のエタノール４０ml中の混合物を、室温で３０分間撹拌し、その後０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(６１６mgs、１６.２mmol)を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をisolute flash SCX-2カートリッジを通し、メタノールで流した。生成物をエタノール中２Ｍアンモニア溶液を使用して溶出した。フラクションを合わせ、濃縮して２−(２−ベンジルオキシ−エチルアミノ)−エタノール(１.９７ｇ)を無色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。
【００４６】
工程２
０℃で撹拌した４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン(２.４２ｇ、１０mmol、ＷＯ９８２８３００)およびジイソプロピルエチルアミン(３.５６ml、２０mmol)のエタノール(２５ml)溶液に、２−(２−ベンジルオキシ−エチルアミノ)−エタノール(１.９７ｇ、１０mmol)を添加した。１０分間撹拌後、シクロペンチルアミン(８５１mg、１０mmol)を添加し、混合物を１２０℃でマイクロ波照射を使用して１０分間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で蒸発させて、２−[(２−ベンジルオキシ−エチル)−(６−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル)−アミノ]−エタノール(４.２ｇ)を無色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。
【００４７】
工程３
２−[(２−ベンジルオキシ−エチル)−(６−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル)−アミノ]−エタノール(３.１ｇ、６.９mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(１.０４ｇ、６.９mmol)およびイミダゾール(５６３mgs、７.６mmol)のジメチルホルムアミド(１５ml)を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１５０ml)で希釈し、水(３ｘ１００ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜２.５％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液)で精製して、Ｎ−(２−ベンジルオキシ−エチル)−Ｎ−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−Ｎ'−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４,６−ジアミン(２.１４ｇ)を無色油状物として得た。
1H NMR:(CDCl3)δ 7.2-7.4(5H, m), 4.55(3H, m), 3.8(2H, m), 3.75(2H, m), 3.75(4H, m), 3.6(2H, m), 2.45(3H, s), 2.0-2.1(2H, m), 1.7-1.8(2H, m), 1.6-1.7(2H, m), 1.45-1.55(2Hm), 1.4(9H, s), 0.8(6H, s)
【００４８】
工程４
Ｎ−(２−ベンジルオキシ−エチル)−Ｎ−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−Ｎ'−シクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４,６−ジアミン(４５０mgs、０.８mmol)のテトラヒドロフラン(５ml)溶液に、水素化ナトリウム(３５mgs、０.８８mmol)を添加した。溶液を室温で１０分間撹拌し、ヨウ化メチル(７.５ul、１.２mmol)を添加した。混合物を、さらなる量の水素化ナトリウム(３５mgs)およびヨウ化メチル(７.５ul)の２時間後の添加を伴い、２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水(各１００ml)に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｎ−(２−ベンジルオキシ−エチル)−Ｎ−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−Ｎ'−シクロペンチル−Ｎ'−メチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４,６−ジアミン(４２０mgs)を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。
【００４９】
工程５
Ｎ−(２−ベンジルオキシ−エチル)−Ｎ−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−Ｎ'−シクロペンチル−Ｎ'−メチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４,６−ジアミン(４２０、０.７３mmol)およびｍ−クロロペル安息香酸(７０％、３６０mgs、１.４６mmol)のジクロロメタン(２０mls)溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(３０mls)の添加により希釈し、チオ硫酸ナトリウム、水、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、ナトリウムシアニド(３６mgs、０.７３mmol)を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−{(２−ベンジルオキシ−エチル)−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ}−６−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−５−ニトロ−ピリミジン−２−カルボニトリル(４１０mgs)を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。
【００５０】
工程６
４−{(２−ベンジルオキシ−エチル)−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ}−６−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−５−ニトロ−ピリミジン−２−カルボニトリル(４１０mgs)、１０％パラジウム／炭素(１３０mgs)の酢酸エチル(２５mls)中の混合物を、水素雰囲気下で６時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、５−アミノ−４−{(２−ベンジルオキシ−エチル)−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ}−６−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル(２４０mgs)を褐色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。
【００５１】
工程７
５−アミノ−４−{(２−ベンジルオキシ−エチル)−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ}−６−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル(２４０mgs)および１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフルオライド(０.７５ml)のテトラヒドロフラン(５ml)溶液を室温で１時間撹拌した。水(５ml)を添加し、混合物を濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液)で精製して、５−アミノ−４−[(２−ベンジルオキシ−エチル)−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−６−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル(１７８mgs)を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ  [ＭＨ]＋  ４１１
1H NMR:(CDCl3)δ 7.2-7.4(5H, m), 4.65(1H, m), 4.55(2H, s), 3.95(2H, m), 3.75(2H, m), 3.65(2H, m), 3.5(2H, m), 2.7(3H, s), 1.8-1.85(2H, m), 1.7(2H, m), 1.5-1.65(4H, m)
【００５２】
実施例２
８−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
【化５】
2009541284.tif 000011
実施例１に従い製造した(出発物質は、工程２、３、５、６および７を使用して合成したが、シクロペンチルアミンをピペリジンに変えた)
ＬＣＭＳ  [ＭＨ]＋３７９
1H NMR:(CDCl3)δ 7.2-7.4(5H, m), 4.5(2H, s), 4.0(2H, m), 3.75(2H, m), 3.6(2H, m), 3.65(2H, m), 3.35(2H, m), 3.05(3H, s), 1.55-1.7(6H, m)
【００５３】
実施例３
８−シクロペンチル−４−モルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
【化６】
2009541284.tif 000012
実施例１に従い製造した(出発物質は、工程１、２、３、５、６および７を使用して合成したが、シクロペンチルアミンをモルホリンに、そしてベンジルオキシアセトアルデヒドをシクロペンタノンに置き換えた)
[ＭＨ]＋  ３１５
1H NMR:(CDCl3)δ 5.15-5.2(1H, m), 3.95-4.0(1H, brs), 3.8(4H, m), 3.45(2H, m), 3.35(2H, m), 3.1(4H, m), 1.8-1.9(2H, m), 1.6-1.8(4H, m), 1.5(2H, m)
【００５４】
実施例４
４−モルホリン−４−イル−８−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
【化７】
2009541284.tif 000013
実施例１に従い製造した(出発物質は、工程２、５および６を使用して合成したが、シクロペンチルアミンをモルホリンに、そして２−(２−ベンジルオキシ−エチルアミノ)−エタノールをＮ−フェニルエタノールアミンに置き換えた)
ＬＣＭＳ  [ＭＨ]＋  ３２３
1H NMR:(CDCl3)δ 7.4(2H, m), 7.3(2H, m), 7.25(1H, m), 3.95(2H, m), 3.85(4H, m), 3.55(2H, m), 3.2(4H, m)
【００５５】
実施例５
８−(２,２−ジメチル−プロピル)−４−モルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
【化８】
2009541284.tif 000014
実施例１に従い製造した(出発物質は、工程１、２、３、５、６および７を使用して合成したが、シクロペンチルアミンをモルホリンに、そしてベンジルオキシアセトアルデヒドをトリメチルアセトアルデヒドに置き換えた)
LCMS [MH]+ 317
1H NMR:(CDCl3)δ 3.85(4H, m), 3.6(2H, m), 3.45(2H, s), 3.4(2H, m), 3.15(4H, m), 0.95(9h,s)
【００５６】
実施例６
８−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
【化９】
2009541284.tif 000015
−７８℃で撹拌している８−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル(実施例２、１６０mgs、０.４３mmol)のジクロロメタン溶液に、ジクロロメタン中ボロントリクロライドの１Ｍ溶液(１.５ml)を添加した。反応混合物を室温に１時間にわたり温め、メタノールの添加によりクエンチした。混合物を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー(３３％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液)で精製して、８−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル(２７mgs)を赤色油状物として得た。
1H NMR:(CDCl3)δ 4.0(1H, brs), 3.85(2H, m), 3.75(2H, m), 3.65(2H, m), 3.42(2H, m), 3.05(4H, m), 1.55-1.7(6H, m)
【００５７】
実施例７
４−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル)−８−(２−ヒドロキシ−エチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
【化１０】
2009541284.tif 000016
８−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリルを４−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル)−８−(２−ベンジルオキシ−エチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリルに置き換える以外、実施例６に従って製造した。４−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル)−８−(２−ベンジルオキシ−エチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリルは８−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリルに準じた方法で製造(実施例２であるが、ピペリジンを４,４−ジフルオロピペリジンに置き換えた)。
LCMS [MH]+ 325
1H NMR:(CDCl3)δ 3.9(2H, m), 3.75(2H, m), 3.66(2H, m), 3.45(2H, m), 3.35(4H, m), 2.3(1H, brs), 2.0-2.25(4H, m)
【００５８】
実施例８
４−シクロペンチルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
【化１１】
2009541284.tif 000017
４,５−ジアミノ−６−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル(４０mgs、０.１８mmol)グリオキサール(４０％溶液、４０ul)のエタノール中の混合物を、１２０℃でマイクロ波照射を使用して１０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(１５mg、２.２mmol)を添加した。反応を室温で１０分間撹拌し、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(２５−４５％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液)を使用して精製して、４−シクロペンチルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル(１１mgs)を白色固体として得た。
LCMS [MH]+ 245
1H NMR:(CDCl3)δ 4.2- 4.4(2H, brs), 4.1(1H, m), 3.2-3.6(4H, m), 2.0-2.1(2H, m), 1.55-1.7(4H, m), 1.3-1.4(2H, m)
【００５９】
出発物質、４,５−ジアミノ−６−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−カルボニトリルは、下記の通り製造した：
工程１
シクロペンチル−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−アミンは、シクロペンチルアミンおよび２,４−ジメトキシベンズアルデヒドをエタノールアミンおよびベンジルオキシアセトアルデヒドの代わりに使用し、さらに精製せずに使用する以外、実施例１工程１に従い製造した。
【００６０】
工程２
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ'−ビス−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４,６−ジアミンを、シクロペンチル−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−アミンおよび２,４−ジメトキシベンジルアミンを２−(２−ベンジルオキシ−エチルアミノ)−エタノールおよびシクロペンチルアミンの代わりに使用する以外、実施例１工程２に従い製造した。
【００６１】
工程３
４−[シクロペンチル−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−アミノ]−６−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−５−ニトロ−ピリミジン−２−カルボニトリルを、Ｎ−(２−ベンジルオキシ−エチル)−Ｎ−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−Ｎ'−シクロペンチル−Ｎ'−メチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４,６−ジアミンをＮ−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ'−ビス−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４,６−ジアミンに置き換え、さらに精製せずに使用する以外、実施例１工程５に従い製造した。
【００６２】
工程４
４−[シクロペンチル−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−アミノ]−６−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−５−ニトロ−ピリミジン−２−カルボニトリル(１.１３ｇ、２.０６mmol)およびトリフルオロ酢酸(１０mls)のジクロロエタン(１０mls)中の混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液)で精製して、４−アミノ−６−シクロペンチルアミノ−５−ニトロ−ピリミジン−２−カルボニトリル(４６１mgs)を黄色固体として得た。
LCMS [MH]+ 249
1H NMR:(CDCl3)δ 9.2(1H, brs), 8.6(1H, brs), 6.3(1H, brs), 4.6(1H, m), 2.1-2.2(2H, m), 1.65-1.8(4H, m), 1.5-1.6(2H, m)
【００６３】
工程５
４,５−ジアミノ−６−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−カルボニトリルを、４−{(２−ベンジルオキシ−エチル)−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミノ}−６−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−５−ニトロ−ピリミジン−２−カルボニトリルを４−アミノ−６−シクロペンチルアミノ−５−ニトロ−ピリミジン−２−カルボニトリルに置き換え、さらに精製せずに使用する以外、実施例１工程６に従い製造した。
【００６４】
実施例９
４−イソブチルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
【化１２】
2009541284.tif 000018
４,５−ジアミノ−６−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−カルボニトリルを４,５−ジアミノ−６−イソブチルアミノ−ピリミジン−２−カルボニトリルに置き換える以外、実施例８に従い製造した。
LCMS [MH]+ 233
1H NMR:(CDCl3)δ 5.85(1H, brs), 4.6(1H, brs), 3.5(2H, m), 3.35(2H, m), 3.25(2H, m), 2.6(1H, brs), 1.8-1.9(1H, m), 0.95(6H, d)
【００６５】
実施例１０
８−(２−アミノ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
【化１３】
2009541284.tif 000019
８−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチル]−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル(９mgs、０.０２１６mmol)およびヒドラジン水和物(２０mgs)のエタノール(５ml)溶液を７０℃で５時間撹拌した。混合物を逆相Ｈｐｌｃで精製して、８−(２−アミノ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル(４mgs)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS [MH]+ 288
1H NMR:(CDCl3)δ 3.85(2H, m), 3.75(2H, m), 3.6(2H, m), 3.45(2H, m), 3.2(2H, m), 3.05-3.1(4H, m), 1.55-1.7(6H, m)
【００６６】
８−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチル]−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリルを以下の通り製造した；
８−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル(２８mgs、０.１mmol)、トリフェニルホスフィン(４０mgs、０.１５mmol)およびフタルイミド(２０mgs、０.１３６mmol)のテトラヒドロフラン溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(２５mgs、０.１７mmol)を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をisolute flash SCX-2カートリッジを通し、メタノールで流した。生成物をメタノール中２Ｍアンモニア溶液を使用して溶出した。塩基性フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、８−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチル]−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル(１７mgs)をオレンジ色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。
【００６７】
実施例１１
８−(４−クロロフェニル)−４−モルホリン−４−イル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロプテリジン−２−カルボニトリル
【化１４】
2009541284.tif 000020
５−アミノ−４−(４−クロロ−フェニルアミノ)−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボニトリル(０.２ｇ)(ＷＯ２００４０００８１９に従い製造)、トリエチルアミン(０.３３ml)およびクロロアセチルクロライド(５０μl)のジクロロメタン(１０ml)溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、さらに５０μlのクロロアセチルクロライドを添加した。３時間後、トリエチルアミン(０.３ml)、次いで、さらにクロロアセチルクロライド(０.２ml)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。残渣をアセトニトリル(１０ml)に溶解し、次いでトリエチルアミン(０.５ml)を添加し、混合物を６０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を３％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィー、次いでＲＰＨＰＬＣで精製した。
[MH]+ 371
1H NMR:(DMSO-d6)δ 10.58(1H, s), 7.50(2H, d), 7.41(2H, d), 4.39(2H, s), 3.72-3.74(4H, m), 3.29-3.32(4H, m)
【００６８】
カテプシンＫ阻害剤同定のためのアッセイ
ＱＦＲＥＴ技術(消光蛍光共鳴エネルギー転移)を使用して、合成ペプチドＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣのカテプシンＫ仲介開裂の試験化合物による阻害を測定した。化合物を１２濃度(３.５×１０−８−１０uM)で、２回別々に測定し、次いで平均ｐＩＣ５０値を記録した。
【００６９】
リン酸緩衝液中０.５nM[最終]ｒヒトカテプシンＫを、試験化合物を含む３８４ウェル黒色マイクロタイタープレートに添加した。酵素および化合物を室温で３０分間プレインキュベートし、その後リン酸緩衝液中５０mM[最終]Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ合成基質を添加した。プレートをカバーし、１時間、室温で、光から保護しながらインキュベートした。インキュベーション後、反応を７.５％[最終]酢酸で停止させた。相対的蛍光を、３６０nm励起および４２５nm放出の波長で、Ultraプレートリーダーを使用して測定した。
【００７０】
データを背景蛍光(酵素無しの最小コントロール)に対して補正した。このデータを使用して阻害曲線をプロットし、ｐＩＣ５０値を非線形回帰により、Origin 7.5 analysis packageの可変傾斜、オフセット＝０モデルを使用して計算した。データの再現性を、品質管理統計分析パッケージを使用して評価し、それによりアッセイ値(assayed)の内部偏差は、ｐＩＣ５０  ＳＤが＞０.３４５であるならば、反復を指示した(ｎ＝３)。
【００７１】
参考文献
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【手続補正書】
【提出日】平成21年2月25日(2009.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１５】
2009541284.tif 000022
〔式中：
ＸはＮＲ１またはＯであり；
ＹはＯまたはＮＲ４であり；
Ｘ１は結合、ＮＨまたはＮアルキルであり、
Ｒは、所望により１個以上のＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ、または所望によりアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−５員環もしくは(ＣＨ２)ｎＸ(ここで、Ｘはアミノ、ヒドロキシ、ＯＲ４、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、該飽和環、アリールおよびヘテロアリール基は、全て、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６で置換されていてよい)を含むスピロ環式基で置換され得るＮ原子を含んでよい４、５、６または７員飽和単環式または二環式環であるか；
またはＲは基−(ＣＨ２)ｎＹ(ＣＨ２)ｐＲ７であり、ここで、ｎおよびｐは、独立して０、１または２であり、そしてＹは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎまたはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、その両方とも、所望によりアルキル(分枝を含む)、シクロアルキル、または(ＣＨ２)ｎＸであり、ここで、Ｘ＝アミノ、ヒドロキシ、ＯＲ４、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６であるか；
または
Ｒ１は基−(ＣＨ２)ｎＹ(ＣＨ２)ｐＲ７であり、ここで、ｎおよびｐは、独立して０、１または２であり、そしてＹは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎまたはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、所望により１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子(硫黄はＳ(Ｏ)ｎの形でよい)を含んでよい３〜７員飽和環、またはアリールまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり、該飽和環、アリールおよびヘテロアリール基は、全て、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６で置換されていてよいか；
またはＲ７は水素、アミノ、ヒドロキシ、ＯＲ４、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ４またはＮＲ５Ｒ６である。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＮＲ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＮＨまたはＯである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が結合、ＮＨまたはＮＭｅである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む５または６員飽和環である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素、ヒドロキシルまたはアミノで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはＲ１は基−(ＣＨ２)ｎＯ(ＣＨ２)ｐＲ７であり、ここで、ｎが２であり、そしてｐが１であり、そしてＲ７がフェニルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が両方とも水素である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
８−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(２−ベンジルオキシ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−シクロペンチル−４−モルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
４−モルホリン−４−イル−８−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(２,２−ジメチル−プロピル)−４−モルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
４−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル)−８−(２−ヒドロキシ−エチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
４−シクロペンチルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
４−イソブチルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(２−アミノ−エチル)−４−ピペリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−プテリジン−２−カルボニトリル
８−(４−クロロフェニル)−４−モルホリン−４−イル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロプテリジン−２−カルボニトリル
から選択される、式(Ｉ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
治療に使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
リウマチ性関節炎、骨関節症、ページェット病、骨粗鬆症、侵襲性癌、転移癌または溶骨性骨癌の処置に使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】
リウマチ性関節炎または骨関節症の処置に使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
処置を必要とするヒトのような哺乳動物におけるシステインプロテアーゼの阻害を生ずる方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物におけるカテプシンＫの阻害に使用するための医薬の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2009541284.tif 000023
2009541284.tif 000024
2009541284.tif 000025
2009541284.tif 000026