(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容できるその塩および溶媒和物、その合成、ならびにヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）インテグラーゼ酵素のモジュレーターまたは阻害剤としてのその使用を対象とする。    【化１】2009511463.tif 000132
2009511463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009511463.tif 000130
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣ（ＮＲ１２ａ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＳＲ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、および−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ９、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｚＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、１個または複数のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｚは−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−であり、
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールは、１個または複数のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、
Ｒ６は水素であり、
各Ｒ７およびＲ８は、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１２ａ、−ＣＯ２Ｒ１２ａ、および−ＯＲ１２ａからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔは１〜３の整数であり、
各ｎは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、１〜４の整数であり、
各ｚは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｚが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2009511463.tif 000131
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣ（ＮＲ１２ａ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＳＲ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、および−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ７およびＲ８は、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔは１〜３の整数であり、
各ｚは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、ハロおよび−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ７およびＲ８が、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔが１〜３の整数であり、
各ｚが、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である、
請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、ハロおよび−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ７およびＲ８が、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔが１〜３の整数であり、
各ｚが、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である、
請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が４−フルオロベンジルであり、
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ７およびＲ８が、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔが１〜３の整数であり、
各ｚが、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である、
請求項５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ９およびＲ１０が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成している、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成している、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
ＨＩＶに感染した哺乳動物を治療するための医薬の調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１２】
ＡＩＤＳに罹患している哺乳動物を治療するための医薬の調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、すべてが参照により本明細書に援用される、２００５年１０月７日出願の米国特許出願第６０／７２４４８４号、２００５年１０月２６日出願の同第６０／７３０７０１号、２００６年１月２４日出願の同第６０／７６１６０５号、２００６年８月３０日出願の同第６０／８２３９５４号、および２００６年９月２０日出願の同第６０／８２６３７９号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）インテグラーゼ酵素のモジュレーターまたは阻害剤としての化合物、薬学的に許容できるその塩および溶媒和物、その合成、ならびにその使用を対象とする。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の酵素活性をモジュレート（例えば阻害）し、例えば後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）やエイズ関連症候群（「ＡＲＣ」）などの、ＨＩＶによって媒介される疾患または状態を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
「ヒト免疫不全ウイルス」または「ＨＩＶ」と呼ばれるレトロウイルスは、徐々に免疫系を破壊する複雑な疾患の病原体である。その疾患は、後天性免疫不全症候群またはＡＩＤＳとして知られている。ＡＩＤＳおよび他のＨＩＶによって引き起こされる疾患は、ＨＩＶが急速に複製し、突然変異し、薬物への耐性を獲得し得る能力のために、治療が難しい。ＡＩＤＳおよびＨＩＶによって引き起こされる他の疾患の治療は、感染後のウイルスの増殖を緩慢にするために、ＨＩＶ複製を阻害することに着目してきた。
【０００４】
ＨＩＶはレトロウイルスであり、したがって、プラス鎖ＲＮＡをコードし、その複製機序は、ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへの変換、およびその後のウイルスＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入に基づく。ＨＩＶ複製は、ＨＩＶにコードされる３種の構成酵素、すなわち逆転写酵素（ＲＴ）、プロテアーゼ、およびインテグラーゼに依拠する。
【０００５】
ＨＩＶに感染すると、レトロウイルスのコア粒子は、特定の細胞受容体に結合し、宿主細胞原形質への入口を得る。原形質の内側に入ると、ウイルスＲＴがウイルスｓｓＲＮＡの逆転写を触媒して、ウイルスＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッドを形成する。次いで、ハイブリッドからのＲＮＡ鎖が部分的に分解され、第２のＤＮＡ鎖が合成されて、ウイルスｄｓＤＮＡとなる。次いで、インテグラーゼが、ウイルスおよび細胞のタンパク質に助けられて、ウイルスｄｓＤＮＡをプレインテグレーション複合体（ＰＩＣ）の構成要素として宿主細胞の核に輸送する。さらに、インテグラーゼは、ウイルスｄｓＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの永久的な挿入、すなわち組込みをもたらすが、これによって、宿主細胞の遺伝子発現機構にウイルスが参入することになる。組込み後、転写および翻訳によってウイルスの前駆体タンパク質が産生される。
【０００６】
ＨＩＶ複製における重要なステップ、すなわちウイルスｄｓＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入は、インテグラーゼによって、少なくとも３つのステップ、ともすると次の４つのステップで媒介されると考えられている。すなわち、（１）プロウイルスＤＮＡの構築、（２）ＰＩＣの構築を引き起こす３’−末端プロセシング、（３）３’−末端ジョイニングまたはＤＮＡ鎖の転移、すなわち組込み、ならびに（４）修復の機能であるギャップの充足。例えば、Ｇｏｌｄｇｕｒ，Ｙ．ら、ＰＮＡＳ第９６巻（２３）：１３０４０〜１３０４３ページ（１９９９年１１月）；Ｓａｙａｓｉｔｈ，Ｋ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ第５巻（４）：４４３〜４６４ページ（２００１年）；Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆  Ｄｅｖｅｌ．第４巻（４）：４０２〜４１０ページ（２００１年）；Ｗａｉ，Ｊ．Ｓ．ら．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４３巻（２６）：４９２３〜４９２６ページ（２０００年）；Ｄｅｂｙｓｅｒ，Ｚ．ら、Ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｆｒｏｍ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１６０巻：１３９〜１５５ページ、Ｓｃｈｅｉｎ，Ｃ．Ｈ．（編）、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、米国ニュージャージー州トトワ（２００１年）；およびＨａｚｕｄａ，Ｄ．ら．、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃ．第１３巻：１７〜２４ページ（１９９７年）を参照されたい。
【０００７】
現在、ＡＩＤＳおよびＨＩＶによって引き起こされる他の疾患は、ＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤を含む多剤を含有する「ＨＩＶカクテル」によって治療されている。しかし、数多くの副作用および薬剤耐性の急速な出現によって、ＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤が、ＡＩＤＳおよびＨＩＶによって引き起こされる他の疾患を安全かつ効果的に治療する能力は制限される。ＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤の弱点を考慮して、ＨＩＶ複製を阻害することのできる別の機序が求められている。組込み、ひいてはインテグラーゼという、ウイルスによってコードされる哺乳類に対応物のない酵素は、論理的な選択肢である。例えば、Ｗａｉ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４３巻：４９２３〜４９２６ページ（２０００年）；Ｇｒｏｂｌｅｒ，Ｊ．ら、ＰＮＡＳ第９９巻：６６６１〜６６６６ページ（２００２年）；Ｐａｉｓ，Ｇ．Ｃ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４５巻：３１８４〜３１９４ページ（２００２年）；Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆Ｄｅｖｅｌ．第４巻（４）：４０２〜４１０ページ（２００１年）；Ｇｏｄｗｉｎ，Ｃ．Ｇ．ら．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４５巻：３１８４〜３１９４（２００２年）；およびＹｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．ら、「Ｌ−８７０，８１０：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ＨＩＶ  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｔｉｌｉｔｙ」、Ｐｏｓｔｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ＸＩＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＩＤＳ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ（２００２年７月７〜１２日）で掲示されたポスターを参照されたい。最後に、最近では、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である化合物Ｌ−０００８７０８１０が、ＨＩＶに感染した患者の治療において臨床的有効性を示したことが報告されている（Ｓ．Ｌｉｔｔｌｅら、「Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｌ−０００８７０８１０，ａ  Ｎｏｖｅｌ  ＨＩＶ−１  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ＨＩＶ−１  Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ」、１２ｔｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ、２００５年２月、抄録１６１ページ）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、ＡＩＤＳおよびＨＩＶによって引き起こされる他の疾患を治療するためのＨＩＶ阻害剤、特にインテグラーゼ阻害剤、より詳細には鎖転移阻害剤が求められている。本明細書で開示する本発明の薬剤は、高い抗ウイルス活性を有する、新規の強力かつ選択的なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、より詳細には鎖転移阻害剤である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１０】
【化１】
2009511463.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基は、ハロ、−ＯＲ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣ（ＮＲ１２ａ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＳＲ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、  Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｚＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、少なくとも１個のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｚは、−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−であり、
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、少なくとも１個のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、
Ｒ６は水素であり、
各Ｒ７およびＲ８は、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、少なくとも１個のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、少なくとも１個のＣ１〜Ｃ８またはハロ基で置換されていてもよく、または、
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１２ａ、−ＣＯ２Ｒ１２ａ、および−ＯＲ１２ａからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔは、１〜３の整数であり、
各ｎは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、１〜４の整数であり、
各ｚは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である。］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供するが、
但し、Ｚが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ１が２，４−ジフルオロベンジルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６が水素であるとき、Ｒ５は水素でない。
【００１１】
さらに、Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子および１個の窒素原子を含むＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成している；またはＲ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子および２個の窒素原子を含むＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成している；またはＲ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子、１個の窒素原子、および１個の酸素原子を含むＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成しているが、但し、前記窒素原子および前記酸素原子が互いに結合していない；またはＲ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子、１個の窒素原子、および１個の硫黄原子を含むＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成している；またはＲ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子、１個の窒素原子、および１個の酸化型の硫黄原子を含むＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成している；またはＲ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３個の炭素原子および３個の窒素原子を含むＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成している上記化合物のいずれかが提供される。
【００１２】
さらに、Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５個の炭素原子および１個の窒素原子を含むＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成している上記化合物のいずれかがここで提供される。
【００１３】
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基が、少なくとも１個のＲ１１で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物もここで提供される。
【００１４】
さらに、Ｒ３がハロゲンである式（Ｉ）の化合物もここで提供される。
【００１５】
さらに、Ｒ３が−ＣＮである式（Ｉ）の化合物もここで提供される。
【００１６】
さらに、Ｒ３がＣ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基が少なくとも１個のＲ１１で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物もここで提供される。
【００１７】
別の実施形態では、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基は、ハロ、−ＯＲ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣ（ＮＲ１２ａ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＳＲ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基が、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、  Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキル、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｚＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、少なくとも１個のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｚが、−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−であり、
各Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、少なくとも１個のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、
Ｒ６が水素であり、
各Ｒ７およびＲ８が、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、少なくとも１個のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、少なくとも１個のＣ１〜Ｃ８またはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１１が、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１２ａ、−ＣＯ２Ｒ１２ａ、および−ＯＲ１２ａからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃが、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔが、１〜３の整数であり、
各ｎが、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、１〜４の整数であり、
各ｚが、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１８】
さらにまた別の実施形態では、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基は、ハロ、−ＯＲ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣ（ＮＲ１２ａ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＳＲ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、  Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｚＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、少なくとも１個のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｚが、−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−であり、
各Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、少なくとも１個のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、
Ｒ６が水素であり、
各Ｒ７およびＲ８が、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、少なくとも１個のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、少なくとも１個のＣ１〜Ｃ８またはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１１が、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１２ａ、−ＣＯ２Ｒ１２ａ、および−ＯＲ１２ａからそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃが、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔは、１〜３の整数であり、
各ｎが、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、１〜４の整数であり、
各ｚが、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩もしくはその溶媒和物が提供される。
【００１９】
さらに、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基は、ハロ、−ＯＲ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣ（ＮＲ１２ａ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＳＲ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、  Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｚＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、少なくとも１個のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｚは−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−であり、
各Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、少なくとも１個のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、
Ｒ６が水素であり、
各Ｒ７およびＲ８が、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、少なくとも１個のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、少なくとも１個のＣ１〜Ｃ８またはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１１が、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１２ａ、−ＣＯ２Ｒ１２ａ、および−ＯＲ１２ａからそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃが、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９ヘロシクリル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔは１〜３の整数であり、
各ｎが、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択され、１〜４の整数であり、
各ｚが、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択され、０、１、または２である、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩もしくはその溶媒和物も提供される。
【００２０】
別の実施形態では、Ｚが−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−である式（Ｉ）の化合物も提供される。Ｚが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（Ｉ）の化合物もここで提供される。
【００２１】
また、８−ブチル−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−（｛［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（３−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−スルホンアミド、１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−カルボキサミド、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−カルボキサミド、Ｎ−シクロペンチル−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−スルホンアミド、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝メチル）−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−１−スルホンアミド、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（モルホリノスルホニル）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（２−エトキシエトキシ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−Ｌ−プロリンアミド、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−（｛［１−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［ｔ−ブチル（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−（モルホリン−４−イルメチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（３−エトキシプロポキシ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン塩酸塩、１−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−１−｛［（２−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン塩酸塩、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−カルボニトリル、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（ピリジン−２−イルメトキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（イソブトキシメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６
Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−イソブトキシエトキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（２−ブトキシエトキシ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−（ブトキシメチル）−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−ブロモ−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−ピリジン−２−イルエトキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（４−オキソペンチル）オキシ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−フェノキシエトキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−アセチル−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン−メタン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（３−ピリジン−２−イルプロポキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−プロポキシエトキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−イソプロポキシエトキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（シクロブチルメトキシ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（２−ブトキシエトキシ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物も提供される。
【００２２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物
【００２３】
【化２】
2009511463.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基は、  ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣ（ＮＲ１２ａ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＳＲ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、および−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｚＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、１個または複数のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｚは、−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、または−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−であり、
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールは、１個または複数のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、
Ｒ６は水素であり、
各Ｒ７およびＲ８は、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３でそれぞれ置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、これらはそれぞれ、１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１２ａ、−ＣＯ２Ｒ１２ａ、および−ＯＲ１２ａからそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔは、１〜３の整数であり、
各ｎは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、１〜４の整数であり、
各ｚは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である。］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物提供される。
【００２４】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物
【００２５】
【化３】
2009511463.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣ（ＮＲ１２ａ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＳＲ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、および−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、  Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｚＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、１個または複数のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｚは−（ＣＲ４Ｒ４）ｎ−であり、
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールは、１個または複数のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、
Ｒ６は水素であり、
各Ｒ７およびＲ８は、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１２ａ、−ＣＯ２Ｒ１２ａ、および−ＯＲ１２ａからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔは１〜３の整数であり、
各ｎは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、１〜４の整数であり、
各ｚは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である。］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２６】
さらに、Ｚが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（Ｉ）の化合物のいずれか、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物がここで提供される。
【００２７】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物
【００２８】
【化４】
2009511463.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルであり、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＮＲ１２ａＣ（ＮＲ１２ａ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、−ＳＲ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、および−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ７およびＲ８は、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔは、１〜３の整数であり、
各ｚは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である。］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２９】
さらにまた別の実施形態では、
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、ハロおよび−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ７およびＲ８が、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔが１〜３の整数であり、
各ｚが、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である
式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３０】
さらに別の実施形態は、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）であり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、ハロおよび−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ７およびＲ８が、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成し、
各Ｒ１３が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔが、１〜３の整数であり、
各ｚが、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である
式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３１】
別の実施形態は、
Ｒ１が４−フルオロベンジルであり、
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ７およびＲ８は、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔが、１〜３の整数であり、
各ｚが、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である
式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３２】
別の実施形態では、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。また、Ｘが−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、もしくは−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物も提供される。さらに、Ｘが−（ＣＨ２）−である式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もここで提供される。また、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物も提供される。別の実施形態では、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−である式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。また、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物も提供される。
【００３３】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物
【００３４】
【化５】
2009511463.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、ハロおよび−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、
各Ｒ７およびＲ８は、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択される、
ｔは、１〜３の整数であり、
各ｚは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択され、０、１、または２である。］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３５】
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物
【００３６】
【化６】
2009511463.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、ハロおよび−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、
各Ｒ７およびＲ８は、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択される、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔは、１〜３の整数であり、
各ｚは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択され、０、１、または２である。］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３７】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物
【００３８】
【化７】
2009511463.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、ハロおよび−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、
各Ｒ７およびＲ８は、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔは、１〜３の整数であり、
各ｚは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である。］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３９】
別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物
【００４０】
【化８】
2009511463.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、ハロおよび−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、
各Ｒ７およびＲ８は、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔは、１〜３の整数であり、
各ｚは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択され、０、１、または２である。］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４１】
別の実施形態は、Ｒ１が４−フルオロベンジルである式（Ｉ）から（ＶＩＩ）の任意の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４２】
別の実施形態は、Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基が、少なくとも１個のＲ１１で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４３】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物
【００４４】
【化９】
2009511463.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリールは、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、および−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｚは−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールは、１個または複数のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、
Ｒ６は水素であり、
各Ｒ７およびＲ８は、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１２ａ、−ＣＯ２Ｒ１２ａ、および−ＯＲ１２ａからそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔは、１〜３の整数であり、
各ｎは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択され、１〜４の整数であり、
各ｚは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択され、０、１、または２である。］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４５】
別の実施形態は、Ｒ１がピリジルで置換されている−（ＣＨ２）−であり、前記ピリジルが、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、および−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４６】
さらにまた別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物
【００４７】
【化１０】
2009511463.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールは、１個または複数の−ＣＮで置換されており、ハロ、−Ｃ（Ｒ１２ａＲ１２ｂＲ１２ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｚＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、１個または複数のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｚは、−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールは、１個または複数のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、
Ｒ６は水素であり、
各Ｒ７およびＲ８は、同じでも異なっていてもよく、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよく、または
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成しており、
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、またはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１２ａ、−ＣＯ２Ｒ１２ａ、および−ＯＲ１２ａからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびオキソからそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基を形成していてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ７Ｒ８）ｚＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、および−ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ｔは、１〜３の整数であり、
各ｎは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、１〜４の整数であり、
各ｚは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に選択されるものであり、０、１、または２である。］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。さらにまた別の実施形態は、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４８】
別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物
【００４９】
【化１１】
2009511463.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールは、ハロおよび−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよい。］または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールで置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基が、ハロおよび−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されている式（ＶＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。別の実施形態は、Ｒ１が４−フルオロベンジルである式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が−（ＣＨ２）−Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、前記Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリールが、ハロおよび−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい式（ＶＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。追加の実施形態は、Ｒ１が−（ＣＨ２）−ピリジルであり、前記ピリジルが、ハロおよび−ＣＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい式（ＶＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５１】
別の実施形態では、Ｒ９およびＲ１０が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、およびＣ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよく、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール基は、１個または複数のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されていてもよい、式（Ｉ）から（ＶＩＩ）の化合物のいずれか、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００５２】
さらにまた別の実施形態では、Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基でそれぞれが置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール基を形成している、式（Ｉ）から（ＶＩＩ）の化合物のいずれか、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００５３】
別の実施形態は、Ｒ９およびＲ１０が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１３基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル基を形成している式（Ｉ）から（ＶＩＩ）の化合物のいずれか、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５４】
別の実施形態は、１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−Ｌ−プロリンアミド、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［ｔ−ブチル（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−ＮＮ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、１−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−（｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３４−ジフルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、および１−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５５】
別の実施形態は、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−Ｌ−プロリンアミド、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−ＮＮ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド、１−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、および１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３４−ジフルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５６】
さらにまた別の実施形態は、１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［ｔ−ブチル（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−（｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、および１−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５７】
別の実施形態は、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−カルボキサミド、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、および３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−カルボキサミドから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５８】
追加の実施形態は、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−スルホンアミド、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、Ｎ−シクロペンチル−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−スルホンアミド、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−スルホンアミド、および３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イルスルホニル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５９】
別の実施形態は、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛３−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］プロピル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛３−［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、および３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）プロピル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６０】
別の実施形態は、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛２−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］エチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛２−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］エチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛２−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］エチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］エチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、および３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６１】
別の実施形態は、１−（アゼパン−１−イルメチル）−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（４−アセチルピペリジン−１−イル）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、および３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［イソブチル（メチル）アミノ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６２】
別の実施形態では、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−（｛［（２Ｒ）−２３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝メチル）−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（２−エトキシエトキシ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（３−エトキシプロポキシ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−１−｛［（２−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（ピリジン−２−イルメトキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（イソブトキシメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−｛［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−イソブトキシエトキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（２−ブトキシエトキシ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−（ブトキシメチル）−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−ピリジン−２−イルエトキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（４−オキソペンチル）オキシ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−フェノキシエトキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（３−ピリジン−２−イルプロポキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−プロポキシエトキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（２−イソプロポキシエトキシ）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］メチル｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、１−［（シクロブチルメトキシ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン、および１−｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００６３】
本発明は、治療有効量の、本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。
【００６４】
また、治療有効量の、本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の追加の抗ＨＩＶ薬と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物もここで提供される。
【００６５】
さらに、哺乳動物においてＨＩＶの複製を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物をＨＩＶ複製阻害量で投与することを含む方法が提供される。
【００６６】
本発明のさらにまた別の態様では、細胞中でＨＩＶの複製を阻害する方法であって、前記細胞と、ＨＩＶ複製阻害量の、本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物とを接触させることを含む方法が提供される。
【００６７】
さらに、ＨＩＶインテグラーゼ酵素活性を阻害する方法であって、前記インテグラーゼ酵素と、ＨＩＶインテグラーゼ阻害量の本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物とを接触させることを含む方法がここで提供される。
【００６８】
さらに、本発明は、ヒトなどの哺乳動物における後天性免疫不全症候群の治療方法であって、前記哺乳動物に、本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
本発明はさらに、哺乳動物においてＨＩＶの複製を阻害する方法であって、前記ＨＩＶが少なくとも１種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に耐性があり、前記方法が、前記哺乳動物に本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物をＨＩＶ複製阻害量で投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
また、哺乳動物においてＨＩＶ複製を阻害する方法であって、前記ＨＩＶが少なくとも１種のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に耐性があり、前記方法が、前記哺乳動物に本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物をＨＩＶ複製阻害量で投与することを含む方法もここで提供される。
【００７１】
さらに別の態様では、哺乳動物においてＨＩＶ複製を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、ＨＩＶ複製阻害量の本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、ならびにＨＩＶ複製阻害量の他の少なくとも１種の抗ＨＩＶ薬を投与することを含む方法が提供される。
【００７２】
さらにまた別の態様では、ヒトなどの、ＨＩＶに感染した哺乳動物においてＨＩＶウイルス負荷を軽減する方法であって、前記哺乳動物に、本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を治療有効量投与することを含む方法が提供される。
【００７３】
さらに、ＨＩＶに感染した哺乳動物において後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはＡＩＤＳ関連症候群を治療するための医薬の製造における、本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００７４】
また、ＨＩＶに感染した哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本明細書中のいずれかの化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法もここで提供される。
【００７５】
本発明の化合物には、Ｒ１が２，４−ジフルオロベンジルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｚが−（ＣＨ２）−であり、Ｒ６が水素である、６−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロジピロロ［３，２−ｄ：３’，４’−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンと命名される式（Ｉ）の化合物が含まれないことを理解されたい。
【００７６】
本明細書では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、そのオープンな非限定的な意味で用いる。
【００７７】
本明細書では、用語「ＨＩＶ」とは、ヒト免疫不全ウイルスを意味する。用語「ＨＩＶインテグラーゼ」とは、本明細書では、ヒト免疫不全ウイルスインテグラーゼ酵素を意味する。
【００７８】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」とは、本明細書では、直線状または分枝状の部分を有し、１〜８個の炭素原子を含む飽和一価炭化水素基を意味する。そのような基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれるがこの限りでない。
【００７９】
用語「Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル」とは、１〜８個の炭素原子を含む合計２〜１２個の原子を鎖中に有し、その１個または複数の原子が、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択されるヘテロ原子である、直鎖または分枝鎖のアルキル基を指すが、但し、前記鎖は、近接する２個のＯ原子または近接する２個のＳ原子を含むことはできない。前記鎖中のＳ原子は、１個または２個の酸素原子で酸化されて、それぞれスルフィドおよびスルホンをもたらす場合もある。さらに、本発明の化合物中のＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基は、安定な化合物をもたらす任意の炭素またはヘテロ原子の所でオキソ基を含む場合もある。好例となるＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル基には、アルコール、アルキルエーテル、第一級、第二級、および第三級アルキルアミン、アミド、ケトン、エステル、スルフィド、ならびにスルホンが含まれるがこの限りでない。
【００８０】
用語「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」とは、本明細書では、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜８個の炭素を含むアルキル部分を意味する。このような基の中の炭素−炭素二重結合は、安定な化合物をもたらす、２〜８炭素鎖沿いのどこにあってもよい。そのような基には、前記アルケニル部分のＥおよびＺの両方の異性体が含まれる。そのような基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、およびペンテニルが含まれるがこの限りでない。用語「アリル」とは、本明細書では、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。用語「Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）」は、本明細書では、各炭素がＲ基で置換されている炭素−炭素二重結合を表す。
【００８１】
本明細書では、用語「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」とは、２〜８個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を意味する。そのような基の中の炭素−炭素三重結合は、安定な化合物をもたらす、２〜８炭素鎖沿いのどこにあってもよい。そのような基の例には、エチン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、および３−ヘキシンが含まれるがこの限りでない。
【００８２】
用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」とは、合計３〜８個の炭素環原子を有する、飽和、単環式、縮合、スピロ環式、または多環式の環構造を意味する。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびアダマンチルが含まれるがこの限りでない。
【００８３】
用語「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」とは、本明細書では、６〜１４個の炭素原子を含む芳香族化合物から派生する基を意味する。そのような基の例には、フェニルまたはナフチルが含まれるがこの限りでない。用語「Ｐｈ」および「フェニル」とは、本明細書では、−Ｃ６Ｈ５基を意味する。用語「ベンジル」とは、本明細書では、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を意味する。
【００８４】
用語「Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール」とは、本明細書では、その環中に合計５〜１０個の原子を有し、２〜９個の炭素原子、ならびにＯ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族の複素環基を意味するが、但し、前記基の環は、近接する２個のＯ原子または近接する２個のＳ原子を含まない。この複素環基には、ベンゾ縮合した環系が含まれる。芳香族の複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール基は、それが可能な場合ではＣ結合型でもＮ結合型でもよい。例えば、ピロールから派生する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でもピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。さらに、イミダゾールから派生する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）でもイミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。
【００８５】
用語「Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル」とは、本明細書では、合計４〜１０個の原子をその環系中に有し、２〜９個の炭素原子、ならびにＯ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、非芳香族、単環式、二環式、三環式、スピロ環式、または四環式の基を意味するが、但し、前記基の環は、近接する２個のＯ原子または近接する２個のＳ原子を含まない。さらに、このようなＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基は、安定な化合物をもたらす利用可能な任意の原子の所にオキソ置換基を含む場合もある。例えば、そのような基は、利用可能な炭素または窒素原子の所にオキソ原子を含んでいてもよい。このような基は、化学的に可能ならば、複数のオキソ置換基を含む場合もある。また、そのようなＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基が硫黄原子を含むとき、前記硫黄原子は、１個または２個の酸素原子で酸化されて、スルホキシドまたはスルホンをもたらす場合もあることを理解されたい。４員複素環基の例は、（アゼチジンから派生する）アゼチジニルである。５員複素環基の例はチアゾリルであり、１０員複素環基の例はキノリニルである。そのようなＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル基のさらなる例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル、３−オキソピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、および１−オキソ−２，８，ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルが含まれるがこの限りでない。
【００８６】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ」とは、本明細書では、１〜８個の炭素原子を含み、直鎖状、分枝状、または環状であるＯ−アルキル基を意味する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが含まれるがこの限りでない。
【００８７】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、本明細書では、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００８８】
用語「置換された」とは、指定の基または部分が１個または複数の置換基を有することを意味する。用語「無置換の」とは、指定の基が置換基をもたないことを意味する。用語「置換されていてもよい」とは、指定の基が、無置換であるか、または１個または複数の置換基で置換されていることを意味する。本発明の化合物では、基が、「無置換である」、または化合物中のすべての原子の原子価を満たすより少ない基で「置換されている」と述べられるとき、その基の残りの原子価は、水素によって満たされていることを理解されたい。例えば、本明細書では「フェニル」とも呼ぶＣ６アリール基が追加の１個の置換基で置換される場合、当業者ならば、そのような基は、Ｃ６アリール環の炭素原子に残った４箇所の空の位置を有する（６つの最初の位置から、本発明の化合物の残部が結合している１箇所を差し引き、１つの追加の置換基を差し引くと４箇所が残る）ことが理解されよう。このような場合では、残っている４個の炭素原子が、それぞれ１個の水素原子に結合して、その原子価を満たす。同様に、本発明の化合物中のＣ６アリール基が「二置換」であると述べられる場合、当業者ならば、このＣ６アリールには、置換されていない３個の炭素原子が残っているものと理解されよう。それらの３個の無置換の炭素原子は、それぞれ１個の水素原子に結合して、その原子価を満たす。
【００８９】
用語「溶媒和物」とは、本明細書では、その化合物の生物学的有効性を保持する、薬学的に許容できる溶媒和物形態の本発明の化合物を意味する。溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの混合物と組み合わされた本発明の化合物が含まれるがこの限りでない。本発明では、水和物など、１個の溶媒分子が本発明の化合物の一分子と結合し得ることが特に考えられる。さらに、本発明では、二水和物など、複数の溶媒分子が本発明の化合物の一分子と結合し得ることも特に考えられる。さらに、本発明では、半水和物など、１未満の溶媒分子が本発明の化合物の一分子と結合し得ることも特に考えられる。さらに、本発明の溶媒和物は、非水和物形態の化合物の生物学的有効性を保持する本発明の化合物の溶媒和物であると考えられる。
【００９０】
用語「薬学的に許容できる塩」とは、本明細書では、指定の誘導体の遊離酸および遊離塩基の生物学的な有効性を保持し、生物学的にまたは別な形で有害でない本発明の化合物の塩を意味する。
【００９１】
用語「薬学的に許容できる製剤」とは、本明細書では、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、本発明の化合物と適合性があり、そのレシピエントに対して有害でない担体、希釈剤、および／または賦形剤との組合せを意味する。医薬製剤は、当業者に知られている手順によって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤し、錠剤、カプセル剤などにすることができる。そのような製剤に適する賦形剤、希釈剤、および担体の例には、以下のもの、すなわち、デンプン、糖、マンニトール、ケイ酸誘導体などの充填剤および増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、グリセリンなどの湿潤剤、ポビドン、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの、溶解を遅らせる薬剤、四級アンモニウム化合物などの再吸収促進剤、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなどの界面活性剤、カオリンおよびベントナイトなどの吸着性担体、ならびにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、固体ポリエチレングリコールなどの滑沢剤が含まれる。最終医薬品形態は、用いる賦形剤の種類に応じて、丸剤、錠剤、粉末、トローチ剤、小袋（ｓａｃｈｅ）、カシェ剤、または包装された無菌粉末などでよい。さらに、本発明の薬学的に許容できる製剤が、複数種の活性成分を含有し得ることも特に考えられる。例えば、そのような製剤は、本発明による複数種の化合物を含有する場合もある。または、そのような製剤は、１種または複数の本発明の化合物と１種または複数の追加の抗ＨＩＶ薬を含有する場合もある。
【００９２】
用語「ＨＩＶ複製を阻害する」とは、細胞中でヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を阻害することを意味する。そのような細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで存在するものでもよいし、またはヒトなどの哺乳動物中など、ｉｎ  ｖｉｖｏで存在するものでもよい。そのような抑制は、ＨＩＶを抑制する量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、哺乳動物中などの細胞に投与することにより実現できる。哺乳動物などの細胞中でのＨＩＶ複製阻害の定量は、当業者に知られている方法を使用して測定することができる。例えば、ある量の本発明の化合物を、単独で、または薬学的に許容できる製剤の一部として哺乳動物に投与することができる。次いで、哺乳動物から血液サンプルを抜き取ることができ、サンプル中のＨＩＶウイルス量を、当業者に知られている方法を使用して定量化することができる。サンプル中のＨＩＶウイルス量が、本発明の化合物の投与前の血液中で認められた量と比べて減少していれば、その哺乳動物においてＨＩＶウイルスの複製が阻害されたことになる。本発明の化合物の哺乳動物中などの細胞への投与は、単回投与または一連の投与の形でよい。複数回用量の場合では、その用量を１日で投与してもよいし、または２日以上にわたって投与してもよい。
【００９３】
「ＨＩＶ抑制剤」とは、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００９４】
用語「抗ＨＩＶ薬」とは、本明細書では、哺乳動物細胞などの細胞中でＨＩＶの複製を阻害することのできる化合物または化合物の組合せを意味する。そのような化合物は、当業者に知られているどんな機序でＨＩＶの複製を阻害するものでもよい。
【００９５】
用語「ヒト免疫不全ウイルスを抑制する量」、「ＨＩＶ抑制量」、および「ＨＩＶ複製阻害量」とは、本明細書では、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を哺乳動物中などのｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害するのに必要な本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の量を指す。そのような阻害を引き起こすのに必要なそのような化合物の量は、本明細書に記載の方法および当業者に知られている方法を使用して、必要以上の実験なしに決定することができる。
【００９６】
用語「ＨＩＶインテグラーゼ酵素活性を阻害する」とは、本明細書では、この酵素を本発明の化合物と接触させることによって、ヒトなどの哺乳動物中などのｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性または機能性を低下させることを意味する。
【００９７】
用語「ＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害量」および「ＨＩＶインテグラーゼ阻害量」とは、本明細書では、哺乳動物中などのｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を低下させるのに必要な本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の量を指す。このような阻害は、本発明の化合物をＨＩＶインテグラーゼ酵素に直接結合させることによって起こり得る。また、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性は、そのような酵素と化合物の直接の結合が起こらないとき、本発明の化合物の存在下で低下する場合もある。さらに、そのような阻害は、競合的、非競合的、または不競合的な場合がある。こうした阻害は、当業者に知られている方法を使用しながら、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系もしくはｉｎ  ｖｉｖｏ系または両方の組合せを用いて測定することができる。
【００９８】
用語「治療有効量」とは、本明細書では、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与したとき、本明細書で定義される治療を実施するのに十分な、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の量を意味する。したがって、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性によって媒介される疾患状態が縮小または緩和されるようにモジュレートまたは阻害するのに十分な量である。
【００９９】
用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける、ＨＩＶインテグラーゼによって媒介される疾患または状態の任意の治療を指し、（ｉ）その治療が病的な状態への予防処置となるように、その状態の素因のある対象において疾患または状態が生じるのを予防すること、（ｉｉ）疾患または状態をモジュレートまたは抑制する、すなわちその出現を阻止すること、（ｉｉｉ）疾患または状態を軽減する、すなわち疾患または状態の後退を引き起こすこと、または（ｉｖ）疾患、状態、または疾患もしくは状態の結果として生じる症状を軽減および／または緩和する、例えば、根底にある疾患または状態に対処することなく炎症応答を軽減することを含む。
【０１００】
用語「耐性の」、「耐性」、および「耐性ＨＩＶ」とは、本明細書では、特定の薬物に対して感受性の低下を示すＨＩＶウイルスを指す。特定の抗ＨＩＶ薬または薬剤の組合せに耐性があるＨＩＶに感染した哺乳動物は通常、１種または複数の薬剤の投与を続けたにもかかわらず、ＨＩＶウイルス負荷の増大を呈する。耐性は、ＨＩＶの遺伝子構造中に突然変異が生じていることを意味する遺伝型でもよいし、抗ＨＩＶ薬剤またはそのような薬剤の組合せの存在下で順調に成長しているＨＩＶウイルス実験培養物によって耐性が発見されることを意味する表現型でもよい。
【０１０１】
用語「プロテアーゼ阻害剤」および「ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤」とは、本明細書では、ウイルスタンパク質の長い鎖を切断してウイルスコアを構成する別のタンパク質を生じる役目を担うＨＩＶプロテアーゼ酵素の本来の働きを妨げる化合物または化合物の組合せを指す。
【０１０２】
用語「逆転写酵素阻害剤」および「ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤」とは、本明細書では、一本鎖ＨＩＶウイルスＲＮＡをＨＩＶウイルスＤＮＡに変換する役目を担うＨＩＶ逆転写酵素の本来の働きを妨げる化合物または化合物の組合せを指す。
【０１０３】
用語「融合阻害剤」および「ＨＩＶ融合阻害剤」とは、本明細書では、ＣＤ４細胞の表面上にあるｇｐ４１エンベロープタンパク質に結合し、それによって、ウイルスが細胞と融合するのに必要な構造上の変化をブロックする化合物または化合物の組合せを指す。
【０１０４】
用語「インテグラーゼ阻害剤」および「ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤」とは、本明細書では、ＨＩＶ遺伝子を宿主細胞のＤＮＡに挿入する役目を担うＨＩＶインテグラーゼ酵素の本来の働きを妨げる化合物または化合物の組合せを指す。
【０１０５】
用語「ＣＣＲ５拮抗薬」とは、本明細書では、ＣＣＲ５補助受容体活性を撹乱させることで特定の細胞タイプのＨＩＶ感染をブロックする化合物または化合物の組合せを指す。
【０１０６】
用語「ウイルス負荷」および「ＨＩＶウイルス負荷」とは、本明細書では、ヒトなどの哺乳動物の循環血中のＨＩＶ量を意味する。哺乳動物の血液中のＨＩＶウイルス量は、当業者に知られている方法を使用して、血液中のＨＩＶ  ＲＮＡの量を測定することにより求めることができる。
【０１０７】
用語「本発明の化合物」または「本明細書中のいずれかの化合物」とは、式（Ｉ）から（ＶＩＩ）の化合物のいずれかを含む上述の化合物のいずれか、ならびに以下の実施例中にあるものを指し、総称して記載されるものまたは種として記載されるものを含む。この用語は、これらの化合物の薬学的に許容できる塩または溶媒和物も指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０８】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素をモジュレートまたは阻害するのに有用である。より詳細には、本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ活性のモジュレーターまたは阻害剤として有用であり、したがって、単独または他の既知の抗ウイルス薬と組み合わされた形で、ＨＩＶによって媒介される疾患または状態（例えば、ＡＩＤＳおよびＡＲＣ）の予防および／または治療に有用である。
【０１０９】
当業界で従われる慣習によれば、記号
【０１１０】
【化１２】
2009511463.tif 000014
は、本明細書の構造式中で、部分または置換基のコアまたはバックボーン構造への結合点である結合を描くのに使用する。別の慣習によれば、本明細書中の一部の構造式では、炭素原子およびその結合している水素原子は、明確に示さず、例えば、
【０１１１】
【化１３】
2009511463.tif 000015
はメチル基を表し、
【０１１２】
【化１４】
2009511463.tif 000016
はエチル基を表し、
【０１１３】
【化１５】
2009511463.tif 000017
はシクロペンチル基を表す。
【０１１４】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。本発明の化合物の原子間の結合は、本明細書中で、実線
【０１１５】
【化１６】
2009511463.tif 000018
、実線の楔形
【０１１６】
【化１７】
2009511463.tif 000019
、または破線の楔形
【０１１７】
【化１８】
2009511463.tif 000020
を使用して描く場合もある。実線を使用して不斉炭素原子への結合が描かれれば、その炭素原子の所の考えられるすべての立体異性体が含まれることが示されることになる。実線または破線の楔形を使用して不斉炭素原子への結合が描かれれば、示した立体異性体のみが含まれるということが示される。本発明の化合物が複数の不斉炭素原子を含み得ることも考えられる。そうした化合物において、実線を使用して不斉炭素原子への結合が描かれれば、考えられるすべての立体異性体が含まれるということが示されることになる。本発明の化合物中で実線を使用して１種または複数の不斉炭素原子への結合が描かれ、同じ化合物中で実線または破線の楔形を使用して他の不斉炭素原子への結合が描かれれば、ジアステレオ異性体の混合物が存在することが示されることになる。別段の記述がない限り、本発明の化合物の考えられるすべての立体異性体が本明細書に含まれることになる。
【０１１８】
用語「立体異性体」とは、化学的な構成は同一であるが、空間中でのその原子または基の配置が異なる化合物を指す。特に、用語「鏡像異性体」とは、互いが重ね合わせられない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。用語「ラセミ」または「ラセミ混合物」とは、本明細書では、特定の化合物の鏡像異性体の１：１混合物を指す。一方、用語「ジアステレオ異性体」とは、２個以上の不斉中心を含み、互いが鏡像でない、一対の立体異性体の関係を指す。
【０１１９】
本発明の方法で使用する誘導体が塩基であるならば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸やガラクツロン酸などのピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、クエン酸や酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸やケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸やエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で遊離塩基を処理することを含む、当業者に知られている適切な任意の方法によって、所望の塩を調製することができる。
【０１２０】
本発明の方法で使用する誘導体が酸であるならば、（第一級、第二級、または第三級）アミン、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で遊離酸を処理することを含む、当業者に知られている適切な任意の方法によって所望の塩を調製することができる。例示的な適切な塩の例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸；アンモニア；第一級、第二級、および第三級のアミン；およびピペリジン、モルホリン、ピペラジンなどの環式アミンから派生する有機の塩；ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから派生する無機の塩が含まれる。
【０１２１】
「溶媒和物」は、その化合物の生物学的有効性を保持する、指定の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物形態を意味するものとする。溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの混合物と組み合わされた本発明の化合物が含まれるがこの限りでない。
【０１２２】
「薬学的に許容できる塩」は、薬理学的に許容できるアニオンを含みながら、指定の誘導体の遊離酸および遊離塩基の生物学的な有効性を保持しており、かつ生物学的にまたは別の意味で有害でない塩を意味するものとする。薬学的に許容できる塩の例には、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、およびメトキシ安息香酸塩などの）安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−二酸塩、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素塩、エデト酸塩、エジスリル酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン−スルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩ｓ、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオル酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩が含まれるがこの限りでない。
【０１２３】
性質が塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機の酸と広範な種類の異なる塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与について薬学的に許容されなければならないが、実際には、本発明の化合物を反応混合物から最初に薬学的に許容されない塩として単離し、次いで後者をアルカリ試薬での処理によって単純に変換して遊離塩基化合物に戻し、その後後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒媒質中またはメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中にて、実質的に等価な量の選択した鉱物または有機酸で処理して調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体の塩が得られる。遊離塩基を有機溶媒に溶かした溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることによって、その溶液から所望の酸塩を沈殿させることもできる。
【０１２４】
性質が酸性である本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基の塩を形成するができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技術によって調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基の塩を調製するために試薬として使用する化学的な塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性の塩基の塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムのような薬理学的に許容できるカチオンから派生するものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、薬理学的に許容できる所望のカチオンを含む水溶液で処理し、次いで得られる溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾燥して調製することができる。または、これらの塩は、酸性化合物と所望のアルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液を混ぜ合わせ、次いで得られる溶液を前と同じようにして蒸発乾燥して調製することもできる。どちらの場合でも、反応の完全性および所望の最終生成物の最大の収率を確保するために、化学量論量の試薬を使用することが好ましい。
【０１２５】
本発明の化合物が塩基であるならば、所望の薬学的に許容できる塩は、当業界で利用可能な任意の適切な方法によって、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸やガラクツロン酸などのピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、クエン酸や酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸やケイ皮酸などの芳香族の酸、ｐ−トルエンスルホン酸やエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で遊離塩基を処理することによって調製することができる。
【０１２６】
本発明の化合物が酸であるならば、所望の薬学的に許容できる塩は、適切な任意の方法によって、例えば、（第一級、第二級、または第三級）アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機の塩基で遊離酸を処理して調製することができる。例示的な適切な塩の例には、グリシンやアルギニンなどのアミノ酸；アンモニア；第一級、第二級、および第三級のアミン；およびピペリジン、モルホリン、ピペラジンなどの環状アミンから派生する有機の塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから派生する無機の塩が含まれる。
【０１２７】
固体である薬剤の場合では、本発明の化合物、薬剤、および塩が、異なる結晶形または多形で存在する場合もあり、そのすべてが本発明の範囲および指定の式の範囲内にあるものであることは当業者に理解される。
【０１２８】
本発明の化合物は、以下で述べるように、当業者に適切であると認められる任意の医薬品形態の医薬組成物に製剤することができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物と、薬学的に許容できる不活性な担体または希釈剤とを含む。
【０１２９】
ＨＩＶによって媒介される疾患または状態を治療または予防するために、本発明の医薬組成物は、治療有効量（すなわち、ＨＩＶインテグラーゼをモジュレートし、調節し、または阻害する、治療効果を実現するのに有効な量）の少なくとも１種の（活性成分としての）本発明の化合物と、例えば、活性化合物を最終医薬製剤にする処理を容易にする希釈剤、賦形剤、および佐剤から選択することのできる１種または複数の薬学的に適切な担体とを混ぜ合わせて調製される適切な製剤にして投与される。
【０１３０】
使用する医薬担体は、固体または液体のどちらでもよい。好例となる固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。好例となる液体担体は、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明の組成物は、単独またはろうを加えたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリル酸などの、当業界で知られている時間遅延または時間放出材料を含んでもよい。別の添加剤または賦形剤を加えて、所望の製剤特性を実現してもよい。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅなどの生体利用度増強剤、またはＣＭＣ（カルボキシ−メチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）を加えることができる。例えば、カプセル製剤を調製するとき、活性成分を光、湿気、および酸化から保護する半固体媒体であるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を加えることができる。
【０１３１】
固体担体を使用するのなら、製剤を打錠する、粉末またはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れる、またはトローチもしくはロゼンジにすることができる。固体担体の量は様々でよいが、一般に約２５ｍｇ〜約１ｇとなる。液体担体を使用するのなら、製剤は、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアルに入った無菌の注射用溶液もしくは懸濁液、または非水性液体の懸濁液の形でよい。半固体担体を使用するのなら、製剤は、硬および軟ゼラチンカプセル製剤の形でよい。本発明の組成物は、投与方式、例えば、非経口または経口投与に相応しい単位剤形にして調製される。
【０１３２】
安定な水溶性の剤形を得るために、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を、コハク酸やクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機の酸の水溶液に溶解させてもよい。可溶性の塩形態が利用可能でない場合、薬剤を、適切な共溶媒または共溶媒の組合せに溶解させてもよい。適切な共溶媒の例には、合計体積の０〜６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが含まれる。好例となる実施形態では、式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶解させ、水で希釈する。組成物は、塩形態の活性成分を、水または等張性の食塩水もしくはデキストロース溶液などの適切な水性媒体に溶かした溶液の形でもよい。
【０１３３】
適切な製剤は、選択される投与経路に応じて決まる。注射では、本発明の化合物の薬剤は、好ましくはハンクス液、リンガー液、または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合性のある緩衝液中の水溶液に製剤することができる。経粘膜投与では、障壁の通り抜けに適する浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は、一般に当業界で知られている。
【０１３４】
経口投与では、本化合物は、活性化合物と、当業界で知られている薬学的に許容できる担体とを混ぜ合わせて製剤することができる。そのような担体は、本発明の化合物が、治療を受ける対象によって経口的に摂取される錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されるのを可能にするものである。経口的な使用のための医薬製剤は、活性成分（薬剤）との混合物にした固体賦形剤を使用し、得られる混合物を場合により粉砕し、所望ならば、錠剤または糖衣錠コアを得るために、顆粒の混合物を適切な佐剤を加えた後に加工処理して得ることができる。適切な賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖、ならびにセルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム質、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤が含まれる。所望ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩といった崩壊剤を加えてもよい。
【０１３５】
糖衣錠コアには、適切なコーティングが施される。この目的のために、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合により含有していてもよい、濃縮された糖液を使用することができる。識別のため、または異なる組合せの活性薬剤を特徴付けるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【０１３６】
経口的に使用することのできる医薬製剤には、ゼラチンでできた押し込み式のカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤でできた密閉された軟カプセル剤が含まれる。押し込み式のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および場合により安定剤との混合物にした活性成分を含有することができる。軟カプセル中では、活性薬剤は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。また、安定剤を加えてもよい。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適する用量にすべきである。頬側投与では、組成物は、従来の方式で製剤される錠剤またはロゼンジの形をとるものでよい。
【０１３７】
鼻腔内または吸入による投与では、本発明による使用のための化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用し、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁の形で好都合に送達することができる。加圧されたエアロゾルの場合では、計量された量を送達する弁を設けることによって、用量単位を決定することができる。化合物とラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有する、吸入器または注入器などに入れて使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを製剤してもよい。
【０１３８】
本化合物は、注射、例えばボーラス注射または持続的注入による非経口投与向けに製剤することもできる。注射用の製剤は、単位剤形にして、例えば、保存剤が加えられたアンプルまたは多用量容器に入れて提供することもできる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤用の薬品を含有していてもよい。
【０１３９】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性薬剤の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製してもよい。適切な親油性の溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有していてもよい。場合により、懸濁液は、適切な安定剤、または化合物の溶解性を増大させて高度に濃縮された溶液の調製を可能にする剤を含有していてもよい。
【０１４０】
または、活性成分は、適切な媒体、例えば発熱物質を含まない無菌水で使用前に構成するための粉末形態にしてもよい。
【０１４１】
上述の製剤に加え、本発明の化合物は、デポー製剤として製剤することもできる。そのような長時間作用性の製剤は、（例えば、皮下または筋肉内への）移植、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、（例えば許容できる油中の乳濁液としての）適切なポリマー材料もしくは疎水性材料またはイオン交換樹脂と共に、またはあまり可溶性でない誘導体、例えばあまり可溶性でない塩として製剤してもよい。
【０１４２】
疎水性の化合物のための医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水に混和性の有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系でもよい。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を、体積分の無水エタノールに溶かした溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈したＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性の化合物を十分に溶解し、全身投与してもそれ自体が生じる毒性は弱い。共溶媒系の比率は、その溶解性の破壊および毒性の特徴がなければ適宜様々でよい。さらに、共溶媒成分の本体は様々でよく、例えば、他の弱毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズを様々に変えてもよく、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性のポリマー、例えばポリビニルピロリドンを用いてもよく、他の糖または多糖をデキストロースの代わりに用いてもよい。
【０１４３】
または、疎水性医薬化合物用の他の送達系を使用してもよい。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬物用送達媒体または担体の知られた例である。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒を使用することもできるが、通常はＤＭＳＯの有毒な性質のためによるより強い毒性という犠牲を払う。さらに、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性基材などの、徐放性の系を使用して化合物を送達してもよい。様々な徐放性材料が確立しており、当業者に知られている。徐放性のカプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から最高で１００日にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の戦略を用いてもよい。
【０１４４】
医薬組成物は、適切な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。これらの担体および賦形剤は、溶解性が不十分な薬物の生体利用度を著しく向上させる場合がある。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。また、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）などの添加剤または賦形剤を使用してもよい。さらに、医薬組成物は、薬物を直接皮膚に送達するための皮膚パッチに組み込んでもよい。
【０１４５】
本発明の薬剤の実際の用量が、使用する特定の薬剤、製剤される特定の組成物、投与方式、ならびに治療する特定の部位、宿主、および疾患によって様々となることは理解されよう。当業者ならば、従来の用量決定試験を使用しながら、所与の化合物の実験データを考慮して、所与の一連の条件に最適な用量を突き止めることができる。経口投与では、一般に用いられる好例となる１日量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇとなり、適切な間隔で治療過程を繰り返す。
【０１４６】
さらに、本発明の薬学的に許容できる製剤は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含有するものでよい。
【０１４７】
さらに、本発明の薬学的に許容できる製剤は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、約０．５ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％の量で含有するものでよい。
【０１４８】
本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、ＨＩＶ感染に罹患しているヒトなどの哺乳動物に、単独で、または薬学的に許容できる製剤の一部として、１日１回、１日２回、または１日３回投与することができる。
【０１４９】
当業者ならば、本発明の化合物に関して、特定の医薬製剤、用量、およびそのような治療を必要とする哺乳動物に１日に与えられる投与数は、すべて当業者の裁量に委ねられ、必要以上の実験なしに決定してよいことを理解されよう。例えば、２００４年１０月２９日および２００６年８月２２日現在のｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／で入手可能な「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ＨＩＶ−１  Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ａｄｕｌｔｓ  ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓを参照されたい。
【０１５０】
本発明の化合物は、ＨＩＶウイルス感染、ＡＩＤＳ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、またはＨＩＶウイルス感染に関連する他の任意の疾患もしくは状態に罹患しているヒトなどの哺乳動物を治療するために、追加の１種または複数の薬剤と組み合わせて投与することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる薬剤には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤として有用な薬剤、免疫調節物質として有用な化合物、未知の機序によってＨＩＶウイルスを抑制する化合物、ヘルペスウイルスの治療に有用な化合物、抗感染薬として有用な化合物、および以下で述べるような他の薬剤が含まれるがこの限りでない。
【０１５１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物には、１４１Ｗ９４（アンプレナビル）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル（インビラーゼ）、ロピナビル、ＴＭＣ−１２６、アタザナビル、パリナビル、ＧＳ−３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＭＫ−９４４、ＶＸ−４７８、インジナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、フォサンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）カルシウム（Ｌｅｘｉｖａ）、ＷＯ０３０５３４３５で開示されているベンゼンスルホンアミド誘導体、Ｒ−９４４、Ｒｏ−０３−３４６４９、ＶＸ−３８５、ＧＳ−２２４３３８、ＯＰＴ−ＴＬ３、ＰＬ−１００、ＳＭ−３０９５１５、ＡＧ−１４８、ＤＧ−３５−ＶＩＩＩ、ＤＭＰ−８５０、ＧＷ−５９５０Ｘ、ＫＮＩ−１０３９、Ｌ−７５６４２３、ＬＢ−７１２６２、ＬＰ−１３０、ＲＳ−３４４、ＳＥ−０６３、ＵＩＣ−９４−００３、Ｖｂ−１９０３８、Ａ−７７００３、ＢＭＳ−１８２１９３、ＢＭＳ−１８６３１８、ＳＭ−３０９５１５、ＪＥ−２１４７、ＧＳ−９００５が含まれるがこの限りでない。
【０１５２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な化合物には、アバカビル、ＦＴＣ、ＧＳ−８４０、ラミブジン、アデフォビル  ジピボキシル、β−フルオロ−ｄｄＡ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、テノフォビル、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ＳＰＤ−７５４、ＳＰＤ−７５６、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）、リバーセット（ｒｅｖｅｒｓｅｔ）（ＤＰＣ−８１７）、ＭＩＶ−２１０（ＦＬＧ）、β−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ（ＡＣＨ−１２６４４３）、ＭＩＶ−３１０（アロブジン、ＦＬＴ）、ｄＯＴＣ、ＤＡＰＤ、エンテカビル、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン、アロブジンが含まれるがこの限りでない。
【０１５３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害剤として有用な化合物には、エファビレンツ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ））、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、デラビルジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＴＭＣ−１２０、カプラビリン、ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、カラノリド、およびＷＯ０３０６２２３８で開示されている三環式ピリミジノン誘導体が含まれるがこの限りでない。
【０１５４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、ＣＣＲ５阻害剤として有用な化合物には、ＴＡＫ−７７９、ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−Ｄ、ＵＫ−４２７８５７、ＰＲＯ−１４０、およびＧＷ−８７３１４０（Ｏｎｏ−４１２８、ＡＫ−６０２）が含まれるがこの限りでない。
【０１５５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、ＣＣＲ５阻害剤として有用な他の化合物には、（Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、およびＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）が含まれるがこの限りでない。
【０１５６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤として有用な化合物には、ＧＷ−８１０７８１、ＷＯ０３０６２２０４で開示されている１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド誘導体、ＷＯ０３０４７５６４で開示されている化合物、ＷＯ０３０４９６９０で開示されている化合物、ＷＯ０３０３５０７６で開示されている５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、およびＬ−０００８１０８１０が含まれるがこの限りでない。
【０１５７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる、ＨＩＶのための融合阻害剤には、エンフビルチド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＡＭＤ−３１００、および特開２００３−１７１３８１で開示されている縮合三環系化合物が含まれるがこの限りでない。
【０１５８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる、ＨＩＶの有用な阻害剤である他の化合物には、可溶性ＣＤ４、ＴＮＸ−３５５、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６、フマル酸テノホビルジソプロキシル、および特開２００３−１１９１３７で開示されている化合物が含まれるがこの限りでない。
【０１５９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる、ＨＩＶ以外のウイルス感染の治療または管理において有用な化合物には、アシクロビル、ホミビルセン、ペンシクロビル、ＨＰＭＰＣ、オキセタノシンＧ、ＡＬ−７２１、シドフォビル、サイトメガロウイルス免疫グロビン、シトベン（ｃｙｔｏｖｅｎｅ）、ホミブガンシクロビル（ｆｏｍｉｖｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル、フォスカーネットナトリウム、Ｉｓｉｓ２９２２、ＫＮＩ−２７２、バラシクロビル、ビラゾールリバビリン、バルガンシクロビル、ＭＥ−６０９、ＰＣＬ−０１６が含まれるがこの限りでない。
【０１６０】
免疫調節物質として働き、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる化合物には、ＡＤ−４３９、ＡＤ−５１９、αインターフェロン、ＡＳ−１０１、ブロピリミン、アセマンナン、ＣＬ２４６，７３８、ＥＬ１０、ＦＰ−２１３９９、γインターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＩＬ−２、免疫グロブリン（静脈内）、ＩＭＲＥＧ−１、ＩＭＲＥＧ−２、イムチオールジエチルジチオカルバマート、α２インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、ＭＴＰ−ＰＥ、顆粒球コロニー刺激因子、レムン（ｒｅｍｕｎｅ）、ｒＣＤ４、組換え型可溶性のヒトＣＤ４、インターフェロンα−２、ＳＫ＆Ｆ１０６５２８、可溶性Ｔ４イヒモペンチン（ｙｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ツカレソル（ｔｕｃａｒｅｓｏｌ）、組換え型ヒトインターフェロンβ、およびインターフェロンαｎ−３が含まれるがこの限りでない。
【０１６１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる抗感染薬には、アトバコン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、クリンダマイシンとプリマキン、フルコナゾール、パスチル（ｐａｓｔｉｌｌ）、オルニジル、エフロールニチンペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イントラコナゾール（ｉｎｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）−Ｒ５１２１１、トリメトレキサート、ダウノルビシン、組換え型ヒトエリスロポイエチン、組換え型ヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロン、および完全経腸栄養が含まれるがこの限りでない。
【０１６２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗真菌薬には、アニズラフンギン（ａｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎ）、Ｃ３１Ｇ、カスポファンギン、ＤＢ−２８９、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ポサコナゾール、およびボリコナゾールが含まれるがこの限りでない。
【０１６３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる他の化合物には、アクマンナン（ａｃｍａｎｎａｎ）、アンサマイシン、ＬＭ４２７、ＡＲ１７７、ＢＭＳ−２３２６２３、ＢＭＳ−２３４４７５、ＣＩ−１０１２、硫酸カードラン、硫酸デキストラン、ＳＴＯＣＲＩＮＥ  ＥＬ１０、ヒペリシン、ロブカビル、ノバプレン（ｎｏｖａｐｒｅｎ）、ペプチドＴオクタブペプチド配列、ホスホノギ酸三ナトリウム、プロブコール、およびＲＢＣ−ＣＤ４が含まれるがこの限りでない。
【０１６４】
また、本発明の化合物は、カポジ肉腫などの状態を治療するために、抗増殖薬と組み合わせて使用することができる。そのような薬剤には、メタロ−マトリックスプロテアーゼの阻害剤、すなわちＡ−００７、ベバシズマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、ハロフギノン、インターロイキン−１２、リツキシマブ、パクリタキセル、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット、およびＣＯＬ−３が含まれるがこの限りでない。
【０１６５】
追加の１種または複数の薬剤の特定の選択は、いくつかの要素に応じて決まり、それらには、治療を受ける哺乳動物の状態、治療を行う１つまたは複数の特定の状態、本発明の１種または複数の化合物および追加の１種または複数の薬剤の個性、ならびに哺乳動物の治療に使用する追加の任意の化合物の個性が含まれるがこの限りでない。本発明の１種または複数の化合物および追加の１種または複数の薬品の特定の選択は、当業者の知識の範囲内であり、必要以上の実験なしに行うことができる。
【０１６６】
本発明の化合物は、ＨＩＶウイルス感染、ＡＩＤＳ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、またはＨＩＶウイルス感染に関連する他の任意の疾患もしくは状態に罹患しているヒトなどの哺乳動物を治療するために、上記の追加の薬剤のいずれかと組み合わせて投与することができる。本発明の１種または複数の化合物が上述の追加の薬剤と同じ製剤中に存在する組合せを哺乳動物に投与してもよい。または、１種または複数の本発明の化合物が、追加の薬剤が認められる製剤とは別個の製剤中に存在する組合せを、ＨＩＶウイルス感染に罹患している哺乳動物に投与してもよい。本発明の１種または複数の化合物を追加の薬剤と別々に投与する場合、そのような投与は、同時に行われてもよいし、または間に妥当な期間を挟んで順次行われてもよい。本発明の１種または複数の化合物を追加の１種または複数の薬剤と同じ製剤中に含めるかどうかの選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１６７】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物に対する哺乳動物の被作用性を増大させる効果を有する追加の薬剤と組み合わせて、ヒトなどの哺乳動物に投与することができる。用語「被作用性」とは、本明細書では、一定期間測定した、哺乳動物血漿中の本発明の化合物の濃度を指す。特定の化合物に対する哺乳動物の被作用性は、哺乳動物に適切な形態の本発明の化合物を投与し、所定の時間に血漿サンプルを抜き取り、血漿中の本発明の化合物の量を、液体クロマトグラフィーや液体クロマトグラフィー／質量分析などの適切な分析技術を使用して測定することによって測定できる。特定の時間に血漿中に存在する本発明の化合物の量を決定し、すべてのサンプルからの濃度および時間のデータをプロットして曲線を得る。この曲線下の面積を算出し、化合物に対する哺乳動物の被作用性を得る。用語「被作用性」、「曲線下面積」、および「濃度／時間曲線下面積」は、同じ意味を有するものとし、終始区別なく使用することがある。
【０１６８】
本発明の化合物に対する哺乳動物の被作用性を増大させるのに使用することのできる薬剤の中でも、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのアイソフォームの阻害剤として働くことのできるものがある。有利に阻害され得るＣＹＰ４５０アイソフォームには、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ３Ａ４が含まれるがこの限りでない。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するのに使用することのできる適切な薬剤には、リトナビルおよびデラビルジンが含まれるがこの限りでない。
【０１６９】
本発明の１種または複数の化合物が上述の追加の薬剤と同じ製剤中に存在する組合せを哺乳動物に投与してもよい。または、本発明の１種または複数の化合物が、追加の薬剤が認められる製剤とは別個の製剤中に存在する組合せを投与してもよい。本発明の１種または複数の化合物を追加の薬剤と別々に投与する場合、そのような投与は、同時に行われてもよいし、または間に妥当な期間を挟んで順次行われてもよい。本発明の１種または複数の化合物を追加の１種または複数の薬剤と同じ製剤中に含めるかどうかの選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１７０】
インテグラーゼによって媒介される、ウイルスＤＮＡのターゲット（または宿主）ＤＮＡへの組込みの測定、したがってインテグラーゼ活性をモジュレート（例えば阻害）する化合物の同定には、いくつかの異なるアッセイフォーマットが利用可能である。一般に、例えば、リガンド結合アッセイを使用して、目的の酵素との相互作用があるかどうかを判定することができる。結合状況が問題となるとき、標識された酵素を使用することもできるが、標識は、酵素に結合すると定量化できる変化を示す、蛍光剤、放射性同位体などである。または、当業者は、酵素に結合させるために抗体を用いる場合もあるが、その抗体は、標識されてシグナルの増幅が可能になっている。すなわち、結合状況は、リガンドの酵素への結合を直接に測定して判定することができる。また、結合状況は、酵素に結合したリガンドの競合的な置換によって判定することもできるが、そのリガンドは、検出可能な標識で標識されたものである。阻害活性が問題となるとき、無処置の生物または細胞を調査し、生物または細胞の機能の、阻害性化合物による結合に応答した変化を測定することができる。または、細胞の応答は、ウイルスによって誘発される細胞変性効果、例えば合胞体形成をモニターすることによって（ＨＩＶ−１合胞体−形成アッセイ）、光学顕微鏡的に判定することもできる。すなわち、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性の測定に有用な、様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイが存在する。例えば、Ｌｅｗｉｎ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ第７３巻（７）：６０９９〜６１０３ページ（１９９９年７月）；Ｈａｎｓｅｎ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ第１７巻（６）：５７８〜５８２ページ（１９９９年６月）；およびＢｕｔｌｅｒ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第７巻（５）：６３１〜６３４ページ（２００１年５月）を参照されたい。
【０１７１】
インテグラーゼによって媒介される組込みを測定するのに使用される、好例となる具体的なアッセイフォーマットには、ＥＬＩＳＡ、ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（米国マサチューセッツ州ボストン））およびＯＲＩＧＥＮ（登録商標）（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（米国メリーランド州ゲイサーズバーグ））技術が含まれるがこの限りでない。また、（ＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて産物生成を測定することにより組込みを検出する）ゲル系の組込みアッセイ、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）、１単位の二重鎖ＤＮＡ（ｄｓ−ＤＮＡ）を使用する分解アッセイを使用して、インテグラーゼ活性をモニターすることができる。
【０１７２】
本発明の一実施形態では、好ましいアッセイは、高処理スクリーニングを可能にする小型化へのサイズ変更可能な均一アッセイにおいて、ＳＰＡを使用してインテグラーゼの鎖転移機序を詳細に測定する、インテグラーゼ鎖転移ＳＰＡ（ｓｔＩＮＴＳＰＡ）である。このアッセイは、鎖転移に注目したものであり、ＤＮＡ結合および／または３’プロセシングに注目したものではない。この高感度であり再現性のあるアッセイは、３’プロセシングされたウイルスＤＮＡ／インテグラーゼ複合体を、ターゲットＤＮＡを加える前に生成することによって、非特異的な相互作用と真の酵素的な機能とを区別することができる。このような生成は、鎖転移の化合物モジュレーター（例えば阻害剤）への偏りを生じ、インテグラーゼによる３’プロセシングを阻害し、またはインテグラーゼとウイルスＤＮＡとの結合を妨げる化合物への偏りは生じない。この偏りによって、このアッセイが既知のアッセイより特異的なものになる。また、アッセイの均質な性質によって、不均一アッセイの洗浄ステップが必要にならないので、アッセイの実施に必要なステップの数が減る。
【０１７３】
インテグラーゼ鎖転移ＳＰＡフォーマットは、ウイルスＤＮＡおよびターゲットＤＮＡのモデルになる２種のＤＮＡ成分からなる。（ドナーＤＮＡとしても知られている）モデルウイルスＤＮＡは、３’末端で前処理して、二本鎖の５’末端にＣＡヌクレオチド塩基オーバーハングを設けた、ビオチン標識されたｄｓ−ＤＮＡである。（宿主ＤＮＡとしても知られている）ターゲットＤＮＡは、一般に好ましくは３’末端の両方の鎖上に［３Ｈ］−チミジンヌクレオチドを含んでいて、ターゲットｄｓ−ＤＮＡの両方の鎖で起こるインテグラーゼ鎖転移反応の検出を可能にする、ランダムなｄｓ−ＤＮＡヌクレオチド配列である。
【０１７４】
（組換えまたは合成によって作られ、好ましくは精製された）インテグラーゼは、例えばストレプトアビジンでコートされたＳＰＡビーズなどの表面に結合させたウイルスＤＮＡと予め複合体にする。一般に、インテグラーゼは、希釈したウイルスＤＮＡとインテグラーゼを混ぜ合わせ、共にインキュベートし、次いで結合していないインテグラーゼを除去することにより、バッチ操作で予め複合体にする。ウイルスＤＮＡ：インテグラーゼの好ましいモル比は、約１：約５である。インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡのインキュベートは任意選択のものであるが、しかし、室温または約３７℃で約１５〜約３０分間のインテグラーゼ／ウイルスＤＮＡインキュベート時間にわたるインキュベートは、特異性指数の増大をもたらす。好ましいインキュベートは、約３７℃で約１５分間である。
【０１７５】
潜在的なインテグラーゼモジュレーター化合物の不在下または存在下、ターゲットＤＮＡを（例えば）インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡビーズに加えて反応を開始し、ほぼ室温または約３７℃、好ましくは約３７℃で、（用いるアッセイ容器のタイプに応じて）約２０〜約５０分間反応させる。インテグラーゼ反応混合物に停止緩衝液を加えてアッセイを終了する。順次または一時に加えられた停止緩衝液の成分が機能して、酵素活性を終結させ、インテグラーゼ／ＤＮＡ複合体を解離させ、組み込まれていないＤＮＡ鎖を分離し（変性剤）、場合によりＳＰＡビーズを反応混合物の表面に浮かせて、例えばプレートシンチレーションカウンターの検出器の範囲に近づけて、組み込まれたウイルスＤＮＡのレベルを測定し、それをＳＰＡビーズからの放出光（放射標識されたシグナル）として定量化する。例えばＣｓＣｌまたは機能的に等価な化合物などの追加の成分は、停止緩衝液に含めてもよく、例えばＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（米国マサチューセッツ州ボストン））などの、例えばアッセイウェルの上部に配置された検出器を備えたプレートシンチレーションカウンターと共に使用することが好ましい。ＣｓＣｌは、例えばＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（米国マサチューセッツ州ボストン））を使用するときなど、プレートの底面からＰＭＴを読み取るときには用いられないことになる。
【０１７６】
反応の特異性は、ターゲットＤＮＡのウイルスＤＮＡ／インテグラーゼとの反応から生成されたシグナルの、ジデオキシウイルスＤＮＡ／インテグラーゼとの反応から生成されたシグナルに対する比から判定することができる。高濃度（例えば≧５０ｎＭ）のターゲットＤＮＡは、インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡサンプル中のインテグラーゼ濃度の増大と共にｄ／ｄｄＤＮＡ比を増大させる場合がある。
【０１７７】
その結果を使用して、試験化合物のインテグラーゼモジュレート活性（例えば阻害活性など）を評価することができる。例えば、当業者ならば、高処理スクリーニング方法を用いて、コンビナトリアル化合物ライブラリーまたは合成化合物を試験することができる。化合物の阻害パーセントは、例えば（１−（（ＣＰＭサンプル−ＣＰＭ最小）／（ＣＰＭ最大−ＣＰＭ最小）））＊１００などの式を使用して算出することができる。最小値は、例えば阻害剤などの、その化合物のＩＣ５０の約１００倍の濃度の既知のモジュレーター存在下でのアッセイシグナルである。最小シグナルは、アッセイの真のバックグラウンドに近い。最大値は、化合物なしでのインテグラーゼによって媒介される活性について得られるアッセイシグナルである。また、合成化合物および精製コンビナトリアル化合物のＩＣ５０値は、アッセイでの試験に所望される濃度の約１０倍または１００倍の濃度で化合物を調製した後、化合物を希釈して、例えば１／２対数希釈間隔の８点滴定曲線を作成することによって決定することができる。次いで、化合物サンプルを例えばアッセイウェルに移す。例えば１０倍希釈などのさらなる希釈を行ってもよい。次いで、阻害性化合物の阻害百分率を、例えば、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍカーブフィッティングソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サンディエゴ）または機能的に等価なソフトウェアを使用して、値を非線形回帰、すなわちＳ字形用量反応方程式（可変スロープ）に当てはめ、上述のように決定することができる。
【０１７８】
ｓｔＩＮＴＳＰＡアッセイ条件は、インテグラーゼ、ウイルスＤＮＡ、およびターゲットＤＮＡの比率が大きくかつ特異的なアッセイシグナルを生成するように最適化することが好ましい。特異的なアッセイシグナルとは、真の鎖転移触媒事象を、産物をもたらさないインテグラーゼとＤＮＡの複合体形成と区別するシグナルであると定義される。他のインテグラーゼアッセイでは、緩衝条件を厳密に最適化し、改変されたウイルスＤＮＡオリゴヌクレオチドを使用して対抗試験（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｔｅｓｔｅｄ）しない限り、大きい非特異的な構成要素（バックグラウンド）がしばしば合計アッセイシグナルの一部を占める。非特異的なバックグラウンドは、増殖性の鎖転移機序に関係なく高度に安定な、インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡ／ターゲットＤＮＡ複合体の形成によるものである。
【０１７９】
好ましいｓｔＩＮＴＳＰＡは、３’末端にジデオキシヌクレオシドを含む改変されたウイルスＤＮＡオリゴヌクレオチドを対照として使用することによって、複合体形成と増殖性の鎖転移反応とを区別するものである。この改変された対照ＤＮＡは、インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡ／ターゲットＤＮＡ複合体に組み込まれる場合はあるが、鎖転移の基質として役立つことはない。すなわち、増殖性の鎖転移反応と非増殖性の鎖転移反応の間の差（ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｗｉｎｄｏｗ）を観察することができる。さらに、アッセイの好ましい最適化条件を使用して、ジデオキシウイルスＤＮＡビーズと反応させると、真のアッセイバックグラウンドと厳密に一致したアッセイシグナルが得られる。真のアッセイバックグラウンドは、インテグラーゼなしのすべてのアッセイ構成要素（ウイルスＤＮＡおよび［３Ｈ］−ターゲットＤＮＡ）との反応であると定義される。
【０１８０】
インテグラーゼアッセイで使用するアッセイ緩衝液は、一般に、例えば２−メルカプトエタノールやＤＴＴなどの少なくとも１種の還元剤（新鮮な粉末としてのＤＴＴが好ましい）；例えばＭｇ＋＋、Ｍｎ＋＋、Ｚｎ＋＋などの少なくとも１種の二価カチオン、好ましくはＭｇ＋＋；例えば（ＩＧＥＰＡＬ−ＣＡまたはＮＰ−４０としても知られている）オクトキシノールやＣＨＡＰＳなどの少なくとも１種の乳化剤／分散剤；ＮａＣｌまたは機能的に等価な化合物；ＤＭＳＯまたは機能的に等価な化合物；および例えばＭＯＰＳなどの少なくとも１種の緩衝剤を含有する。鍵となる緩衝剤特性は、ＰＥＧを含まないこと；例えば約１〜約５ｍＭのＣＨＡＰＳおよび／もしくは約０．０２〜約０．１５％のＩＧＥＰＡＬ−ＣＡ、または少なくともＳＰＡビーズおよびアッセイウェルへの非特異的な固着を減少させ、ともすると特異性指数を高めることのできる機能的に等価な化合物などの、高濃度の洗浄剤を含むこと；高濃度のＤＭＳＯ（約１〜約１２％）を含むこと；ならびに中程度のレベルのＮａＣｌ（≦５０ｍＭ）およびＭｇＣｌ２（約３〜約１０ｍＭ）、またはｄｄ−ＤＮＡバックグラウンドを減少させることのできる機能的に等価な化合物を含むことである。アッセイ緩衝液は、貯蔵中の真菌および細菌混入物を減少させるために、例えばＮａＮ３などの保存剤を含有していてもよい。
【０１８１】
停止緩衝剤は、ＥＤＴＡ、または酵素活性を終結させることのできる機能的に等価な化合物；例えば、ＮａＯＨもしくは塩酸グアニジン、および場合によりＣｓＣｌ、または貯蔵器上部でのシンチレーション検出のためにＳＰＡビーズをアッセイ容器上部に浮かせるのを助け、ともすると化合物の干渉を最小限に抑えることのできる機能的に等価な化合物を含む変性剤を含有することが好ましい。インテグラーゼ鎖転移ＳＰＡの例は、実施例３に記載する。
【０１８２】
または、モジュレート化合物の活性レベルは、例えば、ウイルス抗原の産生（例えばＨＩＶ−１ｐ２４）またはウイルス酵素（例えばＨＩＶ−１逆転写酵素）の活性をウイルス複製の指標として定量的に測定するアッセイや、ウイルスゲノムに導入した外来レポーター遺伝子の発現をモニターすることによりウイルス複製を測定するアッセイ（ＨＩＶ−１レポーターウイルスアッセイ）（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．第６８巻（２）：６５４〜６６０ページ（１９９４年）；Ｔｅｒｗｉｌｌｉｇｅｒ，Ｅ．Ｆ．ら、ＰＮＡＳ第８６巻：３８５７〜３８６１ページ（１９８９年））などの抗ウイルスアッセイで測定することができる。潜在的なモジュレーター化合物の抗ウイルス活性を測定する好ましい方法は、ウイルスによって誘発される宿主−細胞の細胞変性効果を、例えば実施例１３０に記載の色素還元法を使用してモニターすることによってウイルス複製を間接的に測定する、ＨＩＶ−１細胞保護アッセイを用いるものである。
【０１８３】
一実施形態では、本発明の化合物には、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定したとき、ＨＩＶインテグラーゼに対するＥＣ５０値が少なくとも１０−５Ｍ（または少なくとも１０μＭ）であるものが含まれる。別の実施形態には、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定したときのＨＩＶインテグラーゼに対するＥＣ５０値が少なくとも１μＭである本発明の化合物がある。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定したとき、ＨＩＶインテグラーゼに対するＥＣ５０が少なくとも０．１μＭである。
【０１８４】
本発明の薬剤は、容易に入手可能な出発材料を使用する当業界で利用可能な技術を用い、以下で述べる反応経路および合成スキームを使用して調製することができる。本発明の特定の実施形態の調製について以下の実施例で詳細に記載するが、当業者ならば、記載する調製例を容易に適合させて、本発明の他の実施形態を調製できることは承知されよう。例えば、例示していない本発明による化合物の合成は、当業者に明らかな変更形態によって、例えば、妨害性の基の適切な保護、当業界で知られている他の適切な試薬への変更、または反応条件の常法どおりの修正によって実施することができる。または、本明細書で開示され、または当業界で知られている他の反応が、他の本発明の化合物の調製への適応性を有することも認められよう。
【０１８５】
調製方法
スキーム１は、Ｎ−ヒドロキシラクタム６−５の生成方法を示す。メチル置換されたインドール６−１のラジカル臭素化は、様々な試薬によって実現することができ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｈｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００１年、９１１〜９１４ページ）、最も一般的なものはＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。この反応の好結果の遂行が、著しく前駆体６−１の置換パターンに応じて決まり得ることは当業者には言うまでもない。トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ハロゲン化アルキル６−２（Ｘ．Ｄｏｉｓｙら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第７巻、９２１〜９３２ページ）をベンジルヒドロキシルアミンと反応させると、化合物６−３を得ることができる。エタノール中にてナトリウムエトキシドで処理すると、ラクタムを生成させ、フェニルスルホニル保護基を切断させることができる。水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦ中にて、６−４をスキーム２に記載の方法と同様にハロゲン化アルキルでアルキル化すると、Ｎ−ベンジルオキシラクタム６−５を得ることができる。ベンジル保護基は、パラジウムを触媒とする水素化などの様々な方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年、７６〜８６ページ）を使用して除去することができる。当業者には明らかなように、ベンジル基の代わりに異なる保護基を使用しても、最終産物６−６を生成することができる。
【０１８６】
【化１９】
2009511463.tif 000021
【０１８７】
スキーム２は、４−置換アザインドール１２−１２の合成を示す。２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル１２−１（Ｗｅｅ，Ａ．Ｇ．Ｈ．、Ｓｈｕ，Ａ．Ｙ．Ｌ．、Ｄｊｅｒａｓｓｉ，Ｃ．Ｊ．、Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８４年、第４９巻、３３２７〜３３３６ページ）を、ＮａＨなどの塩基の存在下、有機ハロゲン化物で処理して、ピロール１２−３を得ることができる。ＮＢＳなどの臭素源を使用して臭素化してから、過酸化ベンゾイルなどのラジカルイニシエーターを加えた後にラジカル臭素化を行うと、化合物１２−４を得ることができ、これをトシルグリシンエステル１２−５（Ｇｉｎｚｅｌ  Ｋ．Ｄ．、Ｂｒｕｎｇｓ，Ｐ．、Ｓｔｅｃｋａｎ，Ｅ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９年、第４５巻、１６９１〜１７０１ページ）と反応させて、１２−６を得ることができる。１２−６から１２−７への環化は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基で処理して実施することができる。（例えばＰｄ／Ｃを用いる）触媒的な水素化分解によって、エステル１２−８を得ることができる。１２−８を有機ハロゲン化物およびＮａＨなどの塩基で処理すると、１２−９を得ることができる。１２−８のヒドロキシ基は、無水トリフルオロメタンスルホン酸およびトリエチルアミンなどの塩基を使用して、トリフラート１２−１０に変換することができる。トリフラート１２−１０は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２のような触媒を使用する（Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ、Ｃ．Ｓａｔｏｈ、Ｙ．Ｋｏｎｄｏ、Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９３年、第４１巻、８１〜８６ページ）、ＬｉＣｌ存在下でのトリブチルスタンニルエテン１２−１１とのスティルカップリング（Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、１９８６年、第９８巻、５０４ページ；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９８６年、第２５巻、５０８ページ；Ｗ．Ｊ．Ｓｃｏｔｔ、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６年、第１０８巻、３０３３ページ；Ｃ．Ａｍａｔｏｒｅ、Ａ．Ｊｕｔａｎｄ、およびＡ．Ｓｕａｒｅｚ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９３年、第１１５巻、９５３１〜９５４１ページ）などの、パラジウムを触媒とするカップリングを経て、１２−１２とすることができ、これをヒドロキシルアミンで処理して、１２−１３を生成することができる。
【０１８８】
【化２０】
2009511463.tif 000022
【０１８９】
または、化合物１２−１０を、パラジウム触媒、塩基、ホスフィン、および塩化リチウムの存在下、温度約７０℃の溶媒中でｎ−ブチルビニルエーテルと反応させて、化合物１２−１４を得ることもできる。次いで、化合物１２−１４を、メタノールなどの溶媒の存在下、約６０℃で水酸化リチウムなどの塩基と反応させた後、温度約１２０℃で酢酸と反応させて、化合物１２−１５を得ることができる。
【０１９０】
【化２１】
2009511463.tif 000023
【０１９１】
以下のスキーム２ａに示すように、化合物１２−１５に３位の所でさらに官能性を持たせると、例えば、グラミン誘導体（１２−１６）、アルデヒド誘導体（１２−１７）、カルボン酸誘導体（１２−１８）、および塩化スルホニル誘導体（１２−１９）を得ることができる。次いで、化合物１２−１６、１２−１７、１２−１８、および１２−１９のそれぞれにさらに官能性を持たせて、追加の中間体化合物を得ることができ、それをさらに式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１９２】
【化２２】
2009511463.tif 000024
【０１９３】
次いで、スキーム２ｂに示すように、化合物１２−１５、またはスキーム２ａに示す１２−１５の誘導体をヒドロキシルアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１９４】
【化２３】
2009511463.tif 000025
【０１９５】
スキーム３は、環式化合物１３−７の調製経路を示す。エステル１３−１は、Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ、Ｙ．Ｋｏｎｄｏ、Ａ．Ｙａｓｕｈａｒａ，Ｈ、Ｙａｍａｎａｋａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９１年、第４７巻、１８７７〜１８８６ページに記載されているように、環化を経て、ピラノン１３−４を生成し得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒を使用する触媒的な水素化によって、ラクトン１３−３を得ることができる。水酸化ナトリウムなどの塩基を用いてこのラクトンを開環すると、酸１３−５を得ることができ、これをＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用して適切な保護されたヒドロキシルアミン（例えば、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン１３−５）と結合させると、１３−６を生成することができる。光延反応条件（例えば、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル）では、１３−６の環化を実現して、１３−７を生成することができる（総説については、Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．、１９９６年、第２８巻、１２７〜１６４ページを参照されたい）。１３−８を得るためのテトラヒドロピラニル基の除去は、酸性条件下で行われることが想定される。
【０１９６】
【化２４】
2009511463.tif 000026
【０１９７】
化合物１４−８は、スキーム４に従って得ることができる。トリフラート１４−１と、１４−２などのアルキンとを、パラジウムを触媒として反応させると、１４−３を得ることができる。Ｐｄ／Ｃなどの触媒を使用する触媒的な水素化によって、プロパノール１４−４を得ることができる。エステル１４−４を水酸化ナトリウムなどの塩基でけん化すると、酸１４−５を得ることができ、これをＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用して適切な保護されたヒドロキシルアミン（例えば、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン１４−６）と結合させると、１３−７を生成することができる。光延反応条件（例えば、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル）では、１４−７の環化を実現して、１４−８を生成することができる（総説については、Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．、１９９６年、第２８巻、１２７〜１６４ページを参照されたい）。１４−９を得るためのテトラヒドロピラニル基の除去は、酸性条件下で行われることが想定される。
【０１９８】
【化２５】
2009511463.tif 000027
【０１９９】
化合物１５−５および１５−６を生成するための一般法をスキーム５に示す。トリフラート１５−１とアルキン１５−２とを、パラジウムを触媒として反応させると、エステル１５−３を得ることができる。Ｄ．Ｗ．Ｋｎｉｇｈｔ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００２年、第４３巻、９１８７〜９１８９ページに記載されている条件を使用して、このエステルをヒドロキシルアミンおよび水酸化ナトリウムなどの塩基で処理すると、１５−５および／または１５−６の生成が見込まれる。
【０２００】
【化２６】
2009511463.tif 000028
【実施例】
【０２０１】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものにすぎず、いかようにも本発明の範囲を限定するものではない。
【０２０２】
以下で記載する実施例では、以下の記述の中のすべての温度は別段の指摘がない限りセルシウス度（℃）であり、すべての部および百分率は別段の指摘がない限り重量である。
【０２０３】
様々な出発材料および他の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙやＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．などの民間の供給元から購入し、別段の指摘がない限りそれ以上精製せずに使用した。
【０２０４】
以下で記載する反応は、正圧の窒素、アルゴン中で、または乾燥用チューブを用いて、無水溶媒中にて（別段の記述がない限り）周囲温度で実施した。分析用薄層クロマトグラフィーは、裏面がガラス製のシリカゲル６０°Ｆ２５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ））で実施し、適切な溶媒比率（ｖ／ｖ）で溶出した。反応は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価し、出発材料の消費によって判断して終了した。ＴＬＣプレートは、ＵＶ、ホスホモリブデン酸染色、またはヨウ素染色によって可視化した。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ機器によって３００ＭＨｚで作動させて記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、クロロホルム（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ−ｄ６（（２．５０ｐｐｍおよび３９．５２ｐｐｍ））を基準標準物質として使用し、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３溶液として得られる（ｐｐｍで報告される）。他のＮＭＲ溶媒は、必要に応じて使用した。ピークの多重度を報告する際、以下の略語を使用する。すなわち、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線。カップリング定数を示す際はヘルツで報告する。
【０２０６】
赤外スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲ分光計によって未希釈の油状物、ＫＢｒペレット、またはＣＤＣｌ３溶液として記録し、報告する際は波数（ｃｍ−１）で行う。質量スペクトルは、ＬＣ／ＭＳまたはＡＰＣＩを使用して得た。すべての融点は補正していない。
【０２０７】
すべての最終生成物は、９５％より高い純度を有する（波長２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＨＰＬＣによる）。
【０２０８】
本明細書中の化合物のすべての元素分析では、別段の指定がない限り、理論値の０．４％内のＣ、Ｈ、およびＮの分析値を示し、「Ｃ、Ｈ、Ｎ」として報告する。
【０２０９】
以下の実施例および調製例では、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、（ＰｈＯ）２ＰＯＣｌはクロロジフェニルホスファートを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味し、「ＮＥｔ３」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｉ−ＰｒＯＡｃ」酢酸イソプロピルを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」は塩化メチレンを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＳＯＣｌ２」は塩化チオニルを意味し、「Ｈ３ＰＯ４」はリン酸を意味すし、「ＣＨ３ＳＯ３Ｈ」はメタンスルホン酸を意味し、「Ａｃ２Ｏ」は無水酢酸を意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＫＯＨ」は水酸化カリウムを意味する。
【０２１０】
（実施例Ａ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２１１】
【化２７】
2009511463.tif 000029
ステップ１：７−（４−フルオロベンジル）ピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン。方法１：４−［２−エトキシビニル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（純粋なＥ、Ｚ、またはＥ／Ｚ混合物を使用することができる）（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および塩酸（３７ｗ％、１０ｍＬ）に溶かした溶液を２時間還流させた。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色粉末（２０ｍｇ、収率１４％）として得た。方法２：４−［２−エトキシビニル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（純粋なＥ、Ｚ、またはＥ／Ｚ混合物を使用することができる）（１．１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、および塩酸（３７ｗ％、５ｍＬ）に溶かした溶液を１６時間還流させた。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色粉末（０．３ｇ、収率３４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ，５Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：２９５．１。
【０２１２】
ステップ２：７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（２Ｈ）−オン。７−（４−フルオロベンジル）ピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％Ｐｄ、５０ｍｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、水素（２０ｐｓｉ）中にてＰａｒｒ振盪機で１６時間振盪した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、真空中で乾燥させて、表題化合物を固体（０．２８ｇ、収率４％）として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：２９７．１。
【０２１３】
ステップ３：１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸。７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（２Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の入ったメタノール（１０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（０．０６６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の入った水（２．０ｍＬ）を加えた。反応液を３時間かけて６０℃に加熱した。冷却した後、反応混合物を４Ｎ塩酸（０．４２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）で中和した。それを濃縮し、真空中で乾燥させて、粗製の表題化合物を白色粉末（０．１１ｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３１５．１。
【０２１４】
ステップ４：１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（１０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン２−（アミノオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。それを水（３０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、５％のジクロロメタン中メタノールを溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を粗製の粉末（０．１６ｇ）として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：４１４．２。
【０２１５】
ステップ５：７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（２Ｈ）−オン。１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした、攪拌した溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０９ｍＬ、９４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の入ったＴＨＦ（１ｍＬ）を滴下した。得られる混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製すると、０．１２ｇの粗製材料が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．２。
【０２１６】
ステップ６：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン。７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（２Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、および水（１ｍＬ）に溶かした、攪拌した溶液を１６時間かけて４５℃に加熱し、さらに１時間かけて１００℃に加熱した。濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が白色粉末（０．０２３ｇ、収率２４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８７（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．３２〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３１２．１。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｆ１のＨＲＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３１２．１１４８、実測値３１２．１１５８。ＨＰＬＣ：純度９８．３％。
【０２１７】
（実施例Ｂ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン
【０２１８】
【化２８】
2009511463.tif 000030
ステップ１：１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル。１−（４−フルオロベンジル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（１．５０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、プロパルギルオキシトリメチルシラン（０．７３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．２１４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０２８ｇ  ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７ｍｌ、５０．４ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を、マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に入れて１４０℃で２０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、１０ｍＬの酢酸エチルを加えた。１０分間攪拌した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（１：３、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、表題生成物が黄色の油状物（０．４６ｇ、収率４６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ８．６９（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０６〜７．１４（ｍ，２Ｈ）６．９８〜７．０６（ｍ，２Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）４．６７（ｓ，２Ｈ）４．４８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３５３．１。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０２１９】
ステップ２：１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル。１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．４６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液にパラジウム（活性炭上１０ｗｔ％、１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を６０ｐｓｉのＨ２中にて室温で４時間、Ｐａｒｒ装置で振盪した。混合物を濾過し、濃縮して、表題生成物を黄色の油状物（０．４１ｇ、収率８８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３５７．２。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０２２０】
ステップ３：１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸。１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．４１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（９２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を１ｍＬの水に溶かした溶液を加えた。得られる混合物を６０℃で５時間攪拌した。この混合物を、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ＝６．５に酸性化し、濃縮して、表題生成物を褐色の固体（３５８ｍｇ、収率９５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３２９．１。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０２２１】
ステップ４：１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（３５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミンを加えた。得られる混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物を濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（１００％酢酸エチル）によって精製すると、表題生成物が褐色の油状物（１４９ｍｇ、収率３２％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：４２８．２。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０２２２】
ステップ５：３−（４−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン。１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（１４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮した。シリカゲル（１００％酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製すると、表題生成物が褐色の油状物（１８．５ｍｇ、１３％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：４１０．１。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０２２３】
ステップ６：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン。３−（４−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−７，８，９，１０テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン（１８．５３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、酢酸、ＴＨＦ、および水（３．５ｍｌ、５：１：１）に溶解させた。得られる混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色粉末（９．０ｍｇ、収率６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．５７（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１〜７．２０（ｍ，２Ｈ）６．９０〜６．９９（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）３．５１（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．１４〜２．２５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３２９．１。ＨＰＬＣ：純度９８％。
【０２２４】
（実施例Ｃ）
１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２２５】
【化２９】
2009511463.tif 000031
７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（２Ｈ）−オン（３．５０ｇ１１．８１ｍｍｏｌ）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２．７７ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ、２当量）を、無水ＴＨＦ（３×２０ｍｌ）からの蒸発によって乾燥させ、次いで無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させた。得られる橙色の濁った溶液に、Ｎ２中で固体ＬｉＨＭＤＳ（３．９５ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を加熱還流し、次いで攪拌しながら一晩かけて冷却した。追加分のＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．３ｇ）を加え、溶液をさらに５時間かけて４０℃に温めた。揮発性物質を真空中（約２トル）で除去して、橙色の油状物を得た。粗製材料をＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ：Ｂｒｉｍｅ  １：１（８０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１２．８ｇの褐色の油状物を得た。粗製材料を、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９８：２ｖ／ｖの勾配で溶出する、シリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせて、３．８１ｇ（７８％）の表題化合物を無色の油状物として得た。油状物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＫＯＨ（３０ｍＬ）、およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して白色固体を得、これをエーテル（７０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、１．８１ｇ（３８％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ−Ｃ８、０．８ｍＬ／分、勾配８０：２０から５：９５  Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＨＯＡｃ）：ＣＨ３ＣＮ−３分間、ＡＰＣＩ、＋モード）：ＲＴ−１．１５０分、ｍ／ｅ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋、基準）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，３Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，４Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．９６〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０２２６】
（実施例Ｄ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２２７】
【化３０】
2009511463.tif 000032
１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（４６０ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）の入ったＤＣＭ（３０ｍＬ）に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．５８ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ、３当量）、続いて塩化トシル（２３４ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ２中で加えた。橙色の溶液を室温で一晩、次いで還流温度でさらに３時間攪拌した。過剰な塩化トシル（２４０ｍｇ）およびｉ−Ｐｒ２Ｎｅｔ（０．６ｍＬ）を加え、翌晩終夜加熱を続けた。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、８３４ｍｇの褐色の油状物を得た。粗製材料を、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９８：２ｖ／ｖの勾配で溶出するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせて、２３４ｍｇ（５３％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、０．８ｍＬ／分、勾配８０：２０から５：９５  Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＨＯＡｃ）：ＣＨ３ＣＮ−３分間、ＡＰＣＩ、＋モード）：ＲＴ−１．１２１分、ｍ／ｅ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ＋、基準）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜４．２０（ｍ，３Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０２２８】
（実施例Ｅ）
１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２２９】
【化３１】
2009511463.tif 000033
７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（２Ｈ）−オン（３．５０ｇ、１１．８１２ｍｍｏｌ）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２．７７ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ、２当量）を、無水ＴＨＦ（３×２０ｍｌ）からの蒸発によって乾燥させ、次いで無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解させた。得られる橙色の濁った溶液に、固体ＬｉＨＭＤＳ（３．９５ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２中で加えた。反応混合物を還流させ、次いで攪拌しながら一晩冷却した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．３ｇ）をさらに加え、溶液をさらに５時間かけて４０℃に温めた。揮発性物質を真空中（約２トル）で除去して、橙色の油状物を得た。粗製材料をＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ：Ｂｒｉｍｅ  １：１（８０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１２．８ｇの褐色の油状物を得た。粗製材料を、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９８：２ｖ／ｖの勾配で溶出するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせて、３．８１ｇ（７８％）の表題化合物を無色の油状物として得た。油状物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）、１Ｍ  ＫＯＨ（３０ｍｌ）、およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、白色固体を得、これをエーテル（７０ｍｌ）でスラリー化し、濾過し、エーテル（２０ｍｌ）で洗浄して、１．８１ｇ（３８％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、０．８ｍＬ／分、勾配８０：２０から５：９５  Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＨＯＡｃ）：ＣＨ３ＣＮ−３分間、ＡＰＣＩ、＋モード）：ＲＴ−１．１５０分、ｍ／ｅ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋、基準）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，３Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，４Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．９６〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
（実施例Ｆ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン。
【０２３１】
【化３２】
2009511463.tif 000034
１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（４６０ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）の入ったＤＣＭ（３０ｍｌ）に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．５８ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ、３当量）、続いて塩化トシル（２３４ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ２中で加えた。橙色の溶液を、室温で一晩、次いで還流温度でさらに３時間攪拌した。過剰な塩化トシル（２４０ｍｇ）およびｉ−Ｐｒ２Ｎｅｔ（０．６ｍｌ）を加え、翌晩終夜加熱を続けた。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、８３４ｍｇの褐色の油状物を得た。粗製材料を、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９８：２ｖ／ｖの勾配で溶出する、シリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせて、２３４ｍｇ（５３％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、０．８ｍＬ／分、勾配８０：２０から５：９５  Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＨＯＡｃ）：ＣＨ３ＣＮ−３分間、ＡＰＣＩ、＋モード）：ＲＴ−１．１２１分、ｍ／ｅ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ＋、基準）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜４．２０（ｍ，３Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
（実施例Ｇ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２３３】
【化３３】
2009511463.tif 000035
１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（４．５７ｇ、９．９４４ｍｍｏｌ）の入った無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に、ＬｉＢｒ（９５０ｍｇ、１０．９３４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、溶液を３０分間攪拌した。次いで、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．２０ｍＬ、２９．８３１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた後、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（２．４２ｇ、１０．９３４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。白色の沈殿が出現し、橙色の溶液を室温でさらに２０分間攪拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断し、揮発性物質を真空中（約２トル）で除去して、橙色の油状物を得た。粗製材料をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×８０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、５．２ｇの橙色の油状物を得た。粗製材料を、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９５：５ｖ／ｖの勾配で５．０Ｌにわたって溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５ｉカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせて、４．０９１ｇ（９３％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、０．８ｍＬ／分、勾配８０：２０から５：９５  Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＨＯＡｃ）：ＣＨ３ＣＮ−３分間、ＡＰＣＩ、＋モード）：ＲＴ−１．５６分、ｍ／ｅ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ＋、基準）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．００（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｔ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０２３４】
（実施例Ｈ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン
【０２３５】
【化３４】
2009511463.tif 000036
ステップ１：１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２３６】
【化３５】
2009511463.tif 000037
１−（４−フルオロベンジル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、プロパルギルオキシ−トリメチルシラン（２５２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化リチウム（７４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９．７２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．４２ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で満たした混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波装置に入れ、１３０℃に加熱した。２０分間攪拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、黒色の固体残渣を得た。粗製材料を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、次いで水で洗浄した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。目的生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、２９８ｍｇ（収率７６．１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３３９．１．ＨＰＬＣ：純度＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ８．９０（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，１Ｈ）７．３０〜７．３８（ｍ，２Ｈ）７．１２〜７．２０（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｄ，１Ｈ）５．５９（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｄ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
ステップ２：４−（３−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］アミノ｝プロプ−１−イン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２３８】
【化３６】
2009511463.tif 000038
１−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−カルバミン酸ｔ−ブチル（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（８０．２μＬ、０．４１４）、およびポリマー結合型トリフェニルホスフィン（３４５ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。ポリマー結合型化合物を濾過によって除去した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、褐色の固体残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、４６ｍｇ（収率４０．２％）の目的生成物を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：５５４．２ＨＰＬＣ：純度＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．６９（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．２０〜７．３１（ｍ，２Ｈ）６．９９〜７．１１（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｓ，２Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）
【０２３９】
ステップ３：４−（３−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］アミノ｝プロピル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２４０】
【化３７】
2009511463.tif 000039
４−（３−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］アミノ｝プロプ−１−イン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、担体活性炭）を加えた。水素バルーンを適用した。室温で１８時間攪拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、糊様の所望の生成物３８ｍｇ（収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：５５８．２ＨＰＬＣ：純度＞９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．５８（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，１Ｈ）７．１９〜７．２７（ｍ，２Ｈ）６．９９〜７．０８（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｄ，１Ｈ）５．５３（ｓ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｔ，２Ｈ）３．２２〜３．３１（ｍ，２Ｈ）１．８８〜２．０１（ｍ、２Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）
【０２４１】
ステップ４：１−（４−フルオロベンジル）−４−［３−（ヒドロキシアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２４２】
【化３８】
2009511463.tif 000040
４−（３−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］アミノ｝プロピル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１２９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、窒素を１０分間バブルした。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、糊様の所望の生成物８０ｍｇ（収率９６．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３５８．２  ＨＰＬＣ：純度＞９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ８．７８（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，１Ｈ）７．２３〜７．３７（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｔ，２Ｈ）６．８３（ｄ，１Ｈ）５．５５（ｓ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．０３〜３．１６（ｍ，２Ｈ）２．８７〜３．０２（ｍ，２Ｈ）１．７８〜１．９３（ｍ，２Ｈ）
【０２４３】
ステップ５：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン
【０２４４】
【化３９】
2009511463.tif 000041
１−（４−フルオロベンジル）−４−［３−（ヒドロキシアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、窒素を１０分間バブルした。次いでＬｉＯＭｅ（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で４８時間攪拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を失活させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。目的生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４２ｍｇ（収率５８％）の３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３２６．２．ＨＰＬＣ：純度＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．６５（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，１Ｈ）７．１９〜７．２９（ｍ，２Ｈ）６．９７〜７．０８（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｄ，１Ｈ）５．５３（ｓ，２Ｈ）３．６０（ｔ，２Ｈ）３．１２（ｔ，２Ｈ）２．２２〜２．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２４５】
（実施例Ｉ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン
【０２４６】
【化４０】
2009511463.tif 000042
ステップ１：４−（（１Ｚ）−３−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］アミノ｝プロプ−１−エン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２４７】
【化４１】
2009511463.tif 000043
４−（３−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］アミノ｝プロプ−１−イン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、（１０ｍｇ、約５％のパラジウム担持炭酸カルシウム、鉛で被毒させたもの）を加えた。水素バルーンを適用した。室温で１８時間攪拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。リンドラー触媒を濾過によって除去した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、糊様の所望の生成物１８．３ｍｇ（収率９１．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：５５６．２ＨＰＬＣ：純度＞９０％。
【０２４８】
ステップ２：１−（４−フルオロベンジル）−４−［（１Ｚ）−３−（ヒドロキシアミノ）プロプ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２４９】
【化４２】
2009511463.tif 000044
４−（（１Ｚ）−３−｛（ｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］アミノ｝プロプ−１−エン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１８．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、窒素を１０分間バブルした。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。目的生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、褐色の糊様生成物１０．２ｍｇ（収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３５６．２  ＨＰＬＣ：純度＞９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ９．０７（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）７．２８〜７．４２（ｍ，３Ｈ）７．０２〜７．１５（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｄ，１Ｈ）６．１６〜６．２４（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄ，２Ｈ）。
【０２５０】
ステップ３：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピロロ［３’，２’：４，５］ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−６（３Ｈ）−オン
【０２５１】
【化４３】
2009511463.tif 000045
１−（４−フルオロベンジル）−４−［（１Ｚ）−３−（ヒドロキシアミノ）プロプ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１０．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、窒素を１０分間バブルした。次いでＬｉＭｅＯ（４．４１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を失活させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。目的生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５．５ｍｇ（収率５９．３％）の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３２４．２。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．７７（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．２２〜７．３４（ｍ，３Ｈ）６．９７〜７．１１（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｄ，１Ｈ）６．６７（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｓ，２Ｈ）４．１１（ｄ，２Ｈ）。
【０２５２】
（実施例Ｊ）
８−ブチル−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２５３】
【化４４】
2009511463.tif 000046
ステップ１：１−（４−フルオロベンジル）−４−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル：１−（４−フルオロベンジル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１−ヘキセン（０．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｐｅｒｓｏｎａｌマイクロ波装置に入れて１００℃で１０分間、次いで１５０℃で５分間加熱した。これを水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（８：２）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．２８〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．３３〜６．４３（ｍ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．３４〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．６２（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３６７．２。
【０２５４】
ステップ２：８−ブチル−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２５５】
【化４５】
2009511463.tif 000047
１−（４−フルオロベンジル）−４−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．００９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（１．０ｍＬ、水中５０％、１５．２ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（０．０４８５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮乾燥し、酢酸（２．０ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。これはマイクロ波反応によって１５０℃で１０分間実施し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体（０．００１ｇ、収率５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．７．２５〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．５２（ｍ，６Ｈ）、０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３６８．２。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｆ１（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ計算値  ３６８．１７６９、実測値  ３６８．１７５６。ＨＰＬＣ：純度１００％。
【０２５６】
（実施例Ｋ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２５７】
【化４６】
2009511463.tif 000048
ステップ１：１−（４−フルオロベンジル）−４−プロプ−１−イン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２５８】
【化４７】
2009511463.tif 000049
１−（４−フルオロベンジル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（４ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、塩化リチウム（１．１８ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８７．９ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６４９．３５ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．１ｍｌ、１３８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をドライアイス／アセトン浴で冷却した後、過剰のプロピンを加えた。反応混合物を含む密閉されたフラスコを油浴に入れ、浴を８０℃に加熱した。２４時間攪拌（８０℃）した後、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、黒色の固体残渣を得た。粗製材料を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、次いで水（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。粗製材料をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、２．０６ｍｇ（収率６９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３２３．２ＨＰＬＣ：純度＞９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．６０（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２０〜７．２７（ｍ，２Ｈ）７．０１〜７．０９（ｍ，２Ｈ）６．７７〜６．８２（ｍ，１Ｈ）５．５２（ｓ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）
【０２５９】
ステップ２：
Ａ：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−プロプ−１−イン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｂ：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２６０】
【化４８】
2009511463.tif 000050
１−（４−フルオロベンジル）−４−プロプ−１−イン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルカルボキサミド（２７４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、０．８５ｍＬのＮＨ２ＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１：１およびＮａＯＨ（１７０．２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、ＨＰＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲを解析してＡを生成した。どんな後処理も精製もせず、反応混合物を含むその同じフラスコを油浴に入れ、浴を５０℃に温めた。１８時間攪拌（５０℃）した後、ＨＰＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲ分析によって反応が完了したと判断した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、褐色の固体残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、１１２ｍｇ（収率４１％）の目的生成物を淡褐色の粉末として得た。Ａ：ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３２４．１、ＨＰＬＣ：純度＞７５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）μｐｐｍ８．５９（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，１Ｈ）７．２４（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｍ，２Ｈ）６．７７（ｄ，１Ｈ）５．５３（ｓ，２Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）。Ｂ：ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３２４．１、ＨＰＬＣ：純度＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）μｐｐｍ８．８６（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，１Ｈ）７．２６（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｍ，３Ｈ）６．９５（ｄ，１Ｈ）５．６２（ｓ，２Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
（実施例Ｌ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−１−（モルホリン−４−イルメチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２６２】
【化４９】
2009511463.tif 000051
【０２６３】
（実施例Ｍ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−９−（モルホリン−４−イルメチル）−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２６４】
【化５０】
2009511463.tif 000052
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジモルホリノメタン（１３８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（９３．６μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素中にて油浴に入れ、浴を９０℃に温めた。６日間攪拌（９０℃）した後、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、褐色の固体残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、７．８ｍｇ（収率１５％）のＣおよび３ｍｇ（収率６％）のＤを白色粉末として得た。Ｃ：ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：４２３．２、ＨＰＬＣ：純度＞９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．８４（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｔ，２Ｈ）５．５７（ｓ，２Ｈ）３．８１（ｓ，２Ｈ）３．６８（ｔ，４Ｈ）２．５６（ｍ，７Ｈ）。Ｄ：ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：４２３．２、ＨＰＬＣ：純度＞９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）μｐｐｍ８．９２（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，２Ｈ）７．２０（ｄ，１Ｈ）７．０６（ｔ，２Ｈ）５．６３（ｓ，２Ｈ）３．９５（ｓ，２Ｈ）３．６２（ｔ，４Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）２．６０〜２．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０２６５】
（実施例Ｎ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２６６】
【化５１】
2009511463.tif 000053
１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−８−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エトキシ｝−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン（５０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（１２．３ｕＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素中にて室温で１０分間攪拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。同じポットに水（２００ｕＬ）およびＤＭＦ（５００ｕＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応を終了し、揮発性物質を真空中で除去して、黄色の固体を得た。残渣を１．５％のＭｅＯＨ中ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間攪拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。目的生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１４．５ｍｇ（収率４２％）の３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−３，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンを黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３５４．１。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，２Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）
【０２６７】
（実施例Ｏ）
２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン１
【０２６８】
【化５２】
2009511463.tif 000054
攪拌棒、（窒素系統が取り付けられた）添加漏斗、およびデジタル温度計を備え付けた２リットル容三口丸底フラスコに、窒素静圧下で、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（５１．１３ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ＳＥＭ塩化物（７３．０７ｍＬ、７３．０７ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（７００ｍＬ）を加えた。フラスコを０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（６０．９６ｍＬ、４４．３２ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加漏斗に入れ、内温が１０℃を上回らないような速度で懸濁液に滴下した。滴下の際、過剰のアミン塩基の存在下で残存する）一過性の赤色が認められた。加え終えたなら、冷却浴を取り外し、反応液を室温で４時間攪拌した。追加の１ｍＬのトリエチルアミンを加えて反応を確認し、赤色が認められれば、混合物をさらに１時間攪拌し、次いで試験を繰り返す。反応を終えたなら、これをジクロロメタン（０．５Ｌ）中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７５０ｍＬ）およびブライン（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の固体を一晩かけてヘキサンから再結晶させた。結晶を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン１、８５．４ｇ（９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．０１（ｓ，９Ｈ）、０．８４〜０．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，４Ｈ）。
【０２６９】
（実施例Ｐ）
Ｏ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ヒドロキシルアミン２
【０２７０】
【化５３】
2009511463.tif 000055
オーバーヘッドスターラー、（ｗ／Ｎ２系統が取り付けられた）添加漏斗、およびデジタル温度計を備え付けた２リットル容三口丸底フラスコに、２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン１（７７．６９ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（７００ｍＬ）を加えた。混合物を氷−塩浴で（約０℃に）冷却し、内温が５℃を上回らないような速度でＮ−メチルヒドラジン（２０．９ｍＬ、１８．２９ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を（急速に攪拌しながら）加えた。加え終えた時点で浴を取り外し、反応液を室温で４時間攪拌した。反応中に生成した白色の沈殿を濾過によって除去し、Ｅｔ２Ｏ（０．５Ｌ）ですすぎ、濾液を合わせて真空中で濃縮して、粗製の生成物を淡黄色の油状物として得た。この粗製の油状物を蒸留（５５℃〜５８℃、ｍｍＨｇ）によって精製して、Ｏ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ヒドロキシルアミン２（３９．４ｇ、９１％）を無色透明の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ＝０．００（ｓ，９Ｈ）０．８３〜０．９１（ｍ，２Ｈ）３．５２〜３．６０（ｍ，２Ｈ）４．６０（ｓ，２Ｈ）６．０４（ｓ，２Ｈ）。
【０２７１】
（実施例Ｑ）
１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシイミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２７２】
【化５４】
2009511463.tif 000056
（Ｅ）−１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ブトキシビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１０．００ｇ、２６．１５ｍｍｏｌ）の入った無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に、Ｈ２ＮＯＳＥＭ（４．９１ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ、ｄ＝０．８１、６．０６ｍＬ、１．１５当量）およびｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（１２．９３ｇ、６７．９９ｍｍｏｌ、２．６当量）を順に加えた。１時間後のＨＰＬＣ−ＭＳでは、反応がないことが示された。１４．５時間後のＨＰＬＣ−ＭＳでは、２０％が目的化合物に変換され、完全な反応であったことが示された。ＨＰＬＣ−ＭＳは、２４時間の時点で約３５％が変換され、３８．５時間の時点で約６０％が完了したことを示した。攪拌をさらに約２２時間（合計６０時間）続け、その時点でＨＰＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した（ＲＴ＝１．７６分、ｍ／ｅ＝４７２）。混合物をエーテル（０．２５Ｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｌ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（０．７５Ｌ）中に注いだ。有機相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｌ）で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。粗製材料をエーテルで摩砕すると、微細な褐色の固体が生じ、これを濾過によって除去した。濾液からエーテルを除去すると、ベージュ色の油状物が得られた。粗生成物を短いフラッシュカラム（５０ｍｍＯＤ、１００ｇ  ２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭを充填、エーテル／ＤＣＭ  １０：９０  １．０Ｌ、エーテル／ＤＣＭ  １７．５：８２．５  １．０Ｌで溶出、５０ｍＬ画分）によって精製した。画分１４〜２４を合わせて、所望の生成物を無色透明な粘稠性の油状物７．５５ｇ（７１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−０．０１〜０．０５（ｍ，９Ｈ）、０．９２〜１．０５（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，３Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｍ，１Ｈ）５．２８（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．９５（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｍ，２Ｈ）７．１２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７３】
（実施例Ｒ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン
【０２７４】
【化５５】
2009511463.tif 000057
１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシイミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（７．４８ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の入った氷ＨＯＡｃ（１２５ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１０ｇ、９５％、３１．７２ｍｍｏｌ、２当量）を、反応開始時および１時間後に２回（２×１．０５ｇ）で加えた。反応をＨＰＬＣおよびＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターし、１時間後に約８０〜９０％完了したことが明らかになった。次の２当量のＮａＢＨ３ＣＮを加えた後、混合物をさらに１時間攪拌し、その時点でＨＰＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した。次いで、ポンプによる完全な真空中でＨＯＡｃを除去して、透明な黄色の粘稠性油状物を得、これを１．０Ｌの９５：５  エーテル／ＤＣＭおよび０．８ＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理した。混合物を２Ｌ容分液ロートに入れ、振盪し、有機相を分離し、水相を追加の０．５ＬのＤＣＭで抽出し、有機相を合わせて乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、真空中で濃縮すると、粗生成物が淡黄色のガラスとして得られ、ポンプによる真空にさらすとこれが白色の泡沫（７．４ｇ）となった。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（６５、勾配１２カラム体積にわたり２％ＭｅＯＨ〜１２％ＭｅＯＨ、９８％〜８８％ＤＣＭ、ＵＶによって収集、２４０ｍＬ画分）によって精製した。ＵＶ検出は、ＤＣＭ中約５％ＭｅＯＨで収集を開始し、勾配がＤＣＭ中６＋％ＭｅＯＨに到達するまで合計２画分収集を続けた。真空中で濃縮すると、５．４４ｇ（７８％）の目的化合物が無色透明なガラス／泡沫として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．００〜０．０４（ｍ，９Ｈ）、０．９２〜１．０３（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
（実施例Ｓ）
７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（２Ｈ）−オン
【０２７６】
【化５６】
2009511463.tif 000058
２Ｌ容Ｐａｒｒ製水素化ボトルにおいて、７−（４−フルオロベンジル）ピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（１７．９０ｇ、６０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１Ｌ、８５：１４：１）溶液／懸濁液中に窒素を１５分間放散させた。この溶液に、Ｎ２中で５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（１．７９ｇ、１０ｗｔ％）を加え、混合物を３５ｐｓｉのＨ２中で１８時間かけて水素化した。ＨＰＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示し、混合物中に窒素を放散させ、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５で湿らせた）セライトパッドで濾過し、Ｐａｒｒ製ボトルをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ、９５：５）ですすぎ、濾液を合わせて真空中で濃縮して、１９．０８ｇの粗生成物を黄褐色／淡黄色の泡沫として得た。粗１Ｈ  ＮＭＲでは、所望の飽和ラクトン／開環した過還元材料の比が約８５：１５であることが示された。粗製材料をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４ｇ、６５＋Ｍカラム、勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１〜９５：５、１２０ｍＬ画分）によって３回で精製し、画分２４〜２７から７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（２Ｈ）−オンが無色透明な油状物として得られ、これに飽和ラクトンをシード添加し、エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させて、目的化合物を白色のプレートとして得た。４ｇ精製を繰り返し（６５＋Ｍカラム、勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１〜９５：５、１２０ｍＬ画分）、画分２５〜２７から所望のラクトンが無色透明な油状物として得られ、これに飽和ラクトンをシード添加し、エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させて、目的化合物を白色のプレートとして得た。残りの１１ｇの粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（６５＋Ｍカラム、勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１〜９５：５、１２０ｍＬ画分）で精製し、画分２５〜２８から所望のラクトンが無色透明な油状物として得られ、これに飽和ラクトンをシード添加し、エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させて、目的化合物を白色のプレートとして得た。合わせた材料をエーテル／ＣＨ２Ｃｌ２  ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させて、１３．７ｇ（７６％）の所望の飽和ラクトンを白色の結晶固体として得た。合わせた母液から追加の０．４４ｇが単離され、合計で１４．１４ｇ（７８％）の７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（２Ｈ）−オンとなった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．３３（ｔ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０２７７】
（実施例Ｔ）
１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２７８】
【化５７】
2009511463.tif 000059
２５０ｍＬ容１Ｎ  ＲＢフラスコに、７−（４−フルオロベンジル）−１，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（２Ｈ）−オン（２．９６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＨ２ＮＯＳＥＭ（３．５６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素中に置き、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、固体ＬｉＨＭＤＳ（３．３５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターしながら混合物を室温で攪拌した。２時間後、ＨＰＬＣ−ＭＳでは、反応が妥当な程度に完了し、約６０％の開環生成物、３０％のＳＭ生成物、１０％の加水分解生成物からなることが示された。３６時間の時点で、すべての出発材料が消費され（ＬＣＭＳ）、混合物は、約９０：１０の開環材料／脱離材料から構成されると判断された。混合物をエーテル（１．０Ｌ）およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（０．７５Ｌ）中に注いだ。有機相を分離し、ブライン（０．１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物として得た。粗製材料をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＰ−１、４０Ｍ、２％〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３カラム体積を空費した後、２５ｍＬの画分を収集）によって精製し、画分２７〜４２を合わせ、真空中で濃縮すると、２．８０ｇ（５９％）の１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドが白色の結晶固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．０１〜０．０４（９Ｈ）、０．９０〜１．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．２３，７．７２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，３Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０２７９】
（実施例Ｕ）
３−（４−フルオロベンジル）−１−（（３−エトキシプロポキシ）メチル）−７−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン
【０２８０】
【化５８】
2009511463.tif 000060
ステップ１：３−（４−フルオロベンジル）−１−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン
【０２８１】
【化５９】
2009511463.tif 000061
３−（４−フルオロベンジル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン（７．８２ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）の入ったアセトニトリル（０．３Ｌ）に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルイミニウム（Ｆｌｕｋａ、６．６３ｇ、７０．８４ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を窒素中にて室温で２１時間攪拌し、この時点でＨＰＬＣ−ＭＳが、所望のジメチルアミノメチル化合物に約４０〜４５％変換されたことを示した。フラスコに還流冷却器を備え付け、混合物を９０℃の油浴に浸し、（Ｎ２中で）４時間かけて還流温度に温め、ＨＰＬＣ−ＭＳがこの時点で反応の完了を示し、したがって還流を中止した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、得られる半固体をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１Ｌ、９５：５）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（０．７５Ｌ）とに分配した。有機相を分離し、ブライン（０．７５Ｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機相および最初のＮａＨＣＯ３洗液のＨＰＬＣ−ＭＳ分析では、すべての目的材料が最初の有機相中に存在することが示された。真空中で濃縮すると、粗製のジメチルアミノメチル置換−ＳＥＭブロック−ジヒドロトリサイクルが黄褐色の固体（７．７３２ｇ）として得られた。粗製の固体（ＬＣ−ＭＳによる１ピーク）を熱エーテル／ヘキサン（９０：１０）でさらに摩砕して精製して、３−（４−フルオロベンジル）−１−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−１（６．８２ｇ）を微細な象牙色の針状晶として得た。濾液を小さいＢｉｏｔａｇｅカラム（４０Ｍ、１９カラム体積にわたり２〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３ＣＶを空費し、次いで５０ｍＬの画分を収集）に通した。画分１２［９ＣＶ］から、追加の０．７２ｇの目的の３−（４−フルオロベンジル）−１−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−１が黄褐色の結晶固体として得られた。合計精製収率７．５４ｇ（８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．０３〜０．０７（９Ｈ）、０．９８〜１．０７（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５〜４．００（ｍ，４Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．９７〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０２８２】
ステップ２：３−（４−フルオロベンジル）−１−（（３−エトキシプロポキシ）メチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン
【０２８３】
【化６０】
2009511463.tif 000062
オーブンで乾燥させたセプタムキャップ付きの４０ｍＬ容バイアルに、３−（４−フルオロベンジル）−１−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン（０．４５０ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。窒素ブランケット下で混合物を攪拌し、これにクロロギ酸フェニル（０．１４３ｇ、０．１１５ｍＬ、０．９０２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１時間攪拌した。攪拌状態の溶液に、ＤＩＥＰＡ（０．４０８ｇ、０．５５ｍＬ、３．１５８ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−１−プロパノール（０．２３５ｇ、０．２６ｍＬ、２．２５６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。反応液を５０°で終夜攪拌した。反応をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（６５ｍＬ＋１０ｍＬのブライン）で失活させた。溶液をＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１でのフラッシュクロマトグラフィー（方法：ＴＬＣ法  ５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、カラム：４０＋Ｓ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で濃縮して、無色透明の油状物を得た。
【０２８４】
ステップ３：３−（４−フルオロベンジル）−１−（（３−エトキシプロポキシ）メチル）−７−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン
【０２８５】
【化６１】
2009511463.tif 000063
３−（４−フルオロベンジル）−１−（（３−エトキシプロポキシ）メチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン（０．３４ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、２Ｍのエーテル中ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応液を終夜室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の黄色固体をＩＰＡから再結晶させた（淡黄色の針状晶）。
【０２８６】
（実施例Ｖ）
１−｛［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２８７】
【化６２】
2009511463.tif 000064
ステップ１：１−｛［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２８８】
【化６３】
2009511463.tif 000065
１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、室温でフェニルクロロホルマート（０．１２６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、この溶液を、（シクロプロピルメチル）メチルアミン塩酸塩（０．２４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。室温でさらに５時間攪拌した後、これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で失活させ、ジクロロメタンで２回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機層を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色粉末（収率３７％）を得た。
【０２８９】
ステップ２：１−｛［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２９０】
【化６４】
2009511463.tif 000066
１−｛［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−（４−フルオロベンジル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン（０．１８９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）およびメタノール中ＨＣｌ（メタノール中９．４２ｗ％、２ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３日間攪拌した。これを濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を粉末（収率３５％）として得た。
【０２９１】
（実施例Ｗ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２９２】
【化６５】
2009511463.tif 000067
１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（２５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素中にて室温で１０分間攪拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。次いで５滴の水を加えた。室温で２０分間攪拌した後、反応が完了し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を１．５％のＭｅＯＨ中ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間攪拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。目的生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３４．８ｍｇ（収率４９％）の３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３４２．２。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）。
【０２９３】
（実施例Ｘ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２９４】
【化６６】
2009511463.tif 000068
ステップ１：１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２９５】
【化６７】
2009511463.tif 000069
３−（４−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン（４２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウム塩化物（２０１．１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素中で４時間還流させた。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。目的生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１４７ｍｇ（収率３０％）の１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：４５３．２。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２９６】
ステップ２：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０２９７】
【化６８】
2009511463.tif 000070
１−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（４−フルオロベンジル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン（１４７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（４１μＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素中にて室温で１０分間攪拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。その同じポットで、ピロリジン（３２．１μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６９μＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を加え、室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（７７．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かした溶液に溶解させ、５０℃で４時間攪拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。目的生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、７２ｍｇ（収率５６％）の３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３９５．２。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，６Ｈ）、２．１２（ｍ，４Ｈ）。
【０２９８】
（実施例Ｙ）
３−（４−フルオロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン
ステップ１：３−（４−フルオロベンジル）−１−ブロモ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン
【０２９９】
【化６９】
2009511463.tif 000071
３−（４−フルオロベンジル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン（１０．００ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．４３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を窒素雰囲気中にて周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させ、有機層を１０％の炭酸ナトリウム溶液（３×５００ｍＬ）、ブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をオフホワイトの固体（１１．５ｇ、収率９７％）として得た。
【０３００】
ステップ２：（Ｚ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−（２−エトキシビニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン
【０３０１】
【化７０】
2009511463.tif 000072
３−（４−フルオロベンジル）−１−ブロモ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン（０．７７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした、アルゴンで脱気した溶液を、ふたをし密閉した５０ｍＬ容Ｔｅｆｌｏｎ管中で攪拌しながら、（Ｚ）−トリブチル（２−エトキシビニル）スタンナン（０．９０１ｍＬ、０．９６１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．１００ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＬｉＣｌ（０．３１６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間かけて８０℃に加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ、１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製した。最終的な収穫では、粗生成物が琥珀色の油状物（０．７４０ｇ）として得られた。
【０３０２】
ステップ３：２−（３−（４−フルオロベンジル）−６−オキソ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド
【０３０３】
【化７１】
2009511463.tif 000073
（Ｚ）−３−（４−フルオロベンジル）−１−（２−エトキシビニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン（０．５００ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ｐＴＳＡ−Ｈ２Ｏ（０．２０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×３）、ブライン洗浄液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（０．３３５ｇ、収率７０％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０３０４】
ステップ４：３−（４−フルオロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン
【０３０５】
【化７２】
2009511463.tif 000074
２−（３−（４−フルオロベンジル）−６−オキソ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−１−イル）アセトアルデヒド（０．０３０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（０．３ｍＬ）溶液を調製し、氷浴で０℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応をＬＣＭＳによってモニターし、１時間以内に完了した。反応混合物を真空中で濃縮し、残りの残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を透明なガラス（２０ｍｇ、収率６６％）として得た。
【０３０６】
（実施例Ｚ）
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
【０３０７】
【化７３】
2009511463.tif 000075
窒素中にて、酢酸ビニル（１７２ｇ、２ｍｏｌ）を無水四塩化炭素（１００ｍＬ）に溶解させ、氷水浴中で臭素（１０２ｍＬ）の入った無水四塩化炭素（１００ｍＬ）を激しく攪拌しながら６時間かけて滴下し、反応温度を１０℃より低く保つために反応の進行をデジタル温度計によってモニターした。反応混合物をその後さらに３０分間攪拌し、次いで四塩化炭素を真空中で蒸発させた。粗α，β−ジブロモエチルアセタートをアセト酢酸エチル（２６０ｇ）と混合し、１０％水酸化アンモニウム水溶液（２Ｌ）を滴下した。滴下は、反応温度が１０℃より低く保たれるように実施した。滴下が完了した後、反応混合物をさらに２時間攪拌し、室温で一晩静置した。水層をデカントし、固体をジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶解させた。ジクロロメタン層を水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで乾燥させた。濾過した溶液の溶媒（ＤＣＭ）の大部分を、溶液が高濃度の溶液になるまで５０℃の真空中で蒸発させた。この溶液を冷蔵庫に入れて３℃で冷却し、所望の生成物である２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルをジクロロメタンから２回再結晶化して、黄褐色の結晶（１４９ｇ、４９％）を得た。
【０３０８】
（実施例ＡＡ）
２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
【０３０９】
【化７４】
2009511463.tif 000076
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（４０．０ｇ、２６１．１３ｍＭ）を無水ＴＨＦ（１１００ｍＬ）に溶かした−７８℃（ドライアイスおよびアセトン）の攪拌溶液に、窒素中で水素化ナトリウム（１５．６６ｇの６０％鉱油中分散液、３９２ｍＭ）を加え、これをヘキサンで３回洗浄して、鉱油を除去した。水素化ナトリウムを２０ｍＬ容シリンジで数回に分けて加えて、褐色がかった透明な溶液とした。水素化ナトリウムを加えた後、反応混合物を−７２℃で３０分間攪拌してから室温に温め、室温でさらに２０分間攪拌してから−７８℃に冷却した。塩化ベンゼンスルホニル（３５．２ｍＬ、２７４ｍＭ）を加え、反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去した。残渣にＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、少ない体積のＥｔＯＡｃを残した。得られる溶液を、約４８時間覆いをせずにおいて、結晶性材料を得、冷ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、４３．６７ｇの表題化合物を得た。母液を濃縮し、一晩冷蔵庫に入れて＜４℃に冷却して、結晶の追加の収穫物を得、冷ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、追加の２２．９６ｇの表題化合物を得た。
【０３１０】
（実施例ＡＢ）
２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
表題化合物は、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｏｍｍ．１９９９年、第４９９巻を改変した方法に従って調製した。２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１５．２ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）および臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ、０．１当量）をトルエン（５００ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（２６．４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた後、水酸化ナトリウム（３８ｇ、０．９５ｍｏｌ、１０当量）の水（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４５分間激しく攪拌した。反応をＴＬＣ（２０％ヘキサン中酢酸エチルによってモニターした。完了したら、水（２５０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離した。水性物質を別の分のトルエン（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、生成物を粘稠性の油状物として得、これを、酢酸エチル／ヘプタン（最初の１０％を１５％に増やしていく）を溶離液としながらシリカゲル充填物に通して精製した。真空中で揮発性物質を除去した上で、生成物を溶液から結晶化し、ヘプタンで洗浄しながらの濾過によって無色の固体（２２．１２ｇ、７６％）として収集した。静置すると、生成物の第２の収穫物（２．７５ｇ、１０％）が単離された。
【０３１１】
（実施例ＡＣ）
２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１００ｇ、０．６５ｍｏｌ）および臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２１ｇ、６５ｍｍｏｌ）をトルエン（３Ｌ）に溶かした、氷浴で冷却した溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（１７３．５ｇ、１ｍｏｌ）を加えた後、水酸化ナトリウム（２５０ｇ、６．２５ｍｏｌ）の水（３２９ｍｌ）溶液を加えた。混合物を、オーバーヘッドスターラーを使用して４５分間激しく攪拌した。完了したら、水（１Ｌ）を反応混合物に加え、有機層を分離した。水性物質を別の分のトルエン（５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、生成物を粘稠性の油状物として得、これを、酢酸エチル／ヘプタン（最初の５％を１５％に増やしていく）を溶離液としながらシリカゲル充填物に通して精製した。真空中で揮発性物質を除去した上で、生成物を溶液から結晶化し、ヘプタンで洗浄しながらの濾過によって無色の固体（１１６ｇ、６１％）として収集した。静置すると、生成物の第２の収穫物（１７．９ｇ、９％）が単離された。
【０３１２】
（実施例ＡＤ）
２−（ブロモメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
【０３１３】
【化７５】
2009511463.tif 000077
２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を４００ｍＬの四塩化炭素に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２７．３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．７４３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２時間加熱還流し（油浴、１００℃）、その後反応混合物を室温に冷まし、濾過した。ロータリーエバポレーターで濾液を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で２回洗浄した。水層を合わせて追加分のＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる固体を、超音波処理を使用してジエチルエーテル／ヘキサン溶液から沈殿させ、次いで濾過し、乾燥させて、表題化合物（３６．４ｇ、９６％）を得た。
【０３１４】
（実施例ＡＥ）
２−（（Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルフェニルスルホンアミドｏ）メチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
【０３１５】
【化７６】
2009511463.tif 000078
２−（ブロモメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３０．０ｇ、８０．６ｍＭ）およびトシル−グリシン（１９．６ｇ、８０．６ｍＭ）をＤＭＦ（２２０ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（６．４５ｇ、１６１ｍＭ、鉱油中６０％、ヘキサンによって３回洗浄したもの）を−２０℃（イソプロパノールおよびドライアイス浴）でピペットによって滴下した。反応混合物を温度約−２０℃〜約０℃で２時間攪拌した。次いで飽和塩化アンモニウムを反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した混合物を室温で一晩覆いをせずにおいて、表題化合物を結晶として得、これを冷ヘキサンで洗浄し、真空中で一晩乾燥させて、５６ｇの表題化合物を得た。母液をフラッシュカラム（５％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさらに精製して、追加の１４．７ｇの表題化合物を得た。
【０３１６】
（実施例ＡＦ）
２−（（Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
表題化合物は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年、第１１巻、１４５１ページを改変した手順を使用して調製した。Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］グリシン酸メチル（５５．２ｇ、０．２３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１．５ｇ、０．２３ｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１．８５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）のアセトン（６００ｍＬ）溶液を６０℃で３０分間攪拌した。この混合物に、２−（ブロモメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（７５ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１６時間攪拌した。反応液を冷まし、濾過し、固体をアセトン（１００ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を除去し、得られる残渣を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、得られる残渣に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた。（２０％〜５０％のヘプタン中酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってその生成物を精製した以前の反応から得られた種結晶を加え、表題化合物を無色の固体として単離し、これをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた（７０．３ｇ、６５％）。室温で静置しておくことにより、表題化合物の第２の収穫物を濾液から単離した。
【０３１７】
（実施例ＡＧ）
４−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０３１８】
【化７７】
2009511463.tif 000079
２−（（Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３１．８４ｇ、５９．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶かした、１Ｌ容丸底フラスコ中の攪拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１７８ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を−７８℃（ドライアイスおよびアセトン）で２時間かけて滴下漏斗からゆっくりと加えた。得られる混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌し、その後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）を加えて反応を失活させた。得られる混合物を酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせて追加の酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。得られる有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、結晶性材料が存在するまで溶媒を回転蒸発によって除去した。次いで残りの溶液を室温に冷却し、一晩冷蔵庫に入れておいて、表題化合物を結晶性材料として得た。濾液を室温で覆いをせずにおいておくことにより、結晶の追加の収穫物を得た。母液をＩＳＣＯフラッシュカラムで精製して、追加の材料を得た。
【０３１９】
（実施例ＡＨ）
４−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０３２０】
【化７８】
2009511463.tif 000080
ドライアイス／アセトン浴を使用して、５００ｍＬ容三口フラスコを−７８℃に冷却した。次いでフラスコに基質（１６ｇ、３０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を装入した。得られる懸濁液を攪拌し、ＬｉＨＭＤＳの溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、８９ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗からの滴下によって３０分間かけて加えた。−７８℃で９０分間攪拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、沈殿が存在するまで真空中で溶媒の体積を減らした。次いで、残りの混合物を３０分間冷却し、得られる沈殿を濾過した。得られる固体をクロロホルムに懸濁させ、懸濁液を温め、１０分間攪拌し、次いで濾過した。得られる固体を真空中で乾燥させて、表題化合物を無色の固体（５ｇ、５０％）として得た。
【０３２１】
（実施例ＡＩ）
１−（フェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０３２２】
【化７９】
2009511463.tif 000081
フェノール（２０．００ｇ、６０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（４２．００ｍＬ、３００．０ｍｍｏｌ、５．０当量）、および無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）の溶液を氷／ブライン浴で−５℃に冷却した。混合物に無水トリフル酸（２５．４０ｍＬ、１５０．４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を、混合物の内温が０℃より低く保たれるような速度で滴下した。滴下が完了した後、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ）４６５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ９．３７（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４〜８．０１（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝３．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３〜７．７４（ｍ，１Ｈ）７．５０〜７．６１（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０３２３】
（実施例ＡＪ）
４−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０３２４】
【化８０】
2009511463.tif 000082
トリフラート（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）を無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ、アルゴンバルーンおよび針で脱気したもの）に溶かした、ふたをし密閉したＴｅｆｌｏｎ管中の溶液に、ＬｉＣｌ（２２８ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、エトキシビニルトリ−ｔ−ブチルスタンナン（１．０９ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１５１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られる混合物を１時間かけて８０℃に加熱し、次いで冷ました。次いで、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出して、無色と黒色の油状物の混合物を得た。残渣をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を無色のガラス（０．６３０ｇ、収率７６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ）３８７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８９〜７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝３．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．５８，０．５７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２５】
（実施例ＡＫ）
（Ｅ）−４−（２−ブトキシビニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０３２６】
【化８１】
2009511463.tif 000083
攪拌棒、ドライアイスコールドフィンガー、２個のゴムセプタムを備え付けた三口丸底フラスコに、Ｎ２ブランケット下で、１−（フェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（２．７６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５７ｇ、１．３６８ｍｍｏｌ、０．０３当量）、（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ・ＨＢＦ４（０．４ｇ、１．３６８ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ＬｉＣｌ（１．５３ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ、３当量）、および無水１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を加えた。攪拌しながら、ｎ−ブチルビニルエーテル（９．２４ｍＬ、７１．３８ｍｍｏｌ、１２当量）およびジシクロヘキシルメチルアミン（２．８８ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ、２．２６当量）を加えた。ドライアイス冷却フィンガーをドライアイスおよびＩＰＡで満たし、反応液を油浴に入れて９０分間かけて外部温度７０℃に加熱し、次いで室温に冷ました。混合物をセライトで濾過し、フィルターの呈色が認められなくなるまでセライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。粘稠性の油状物が現れ、１，４−ジオキサンが存在しなくなるまで、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる油状物を、超音波処理しながら、（５０ｇの反応液に対して約１．１ＬのＥｔＯＡｃなどの）大量のＥｔＯＡｃに溶解させた。得られる溶液を３時間すばやく攪拌し、その時点で固体が沈殿し、これを濾過し、得られる濾液を濃縮して油状物を得た。この油状物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物を固体（２．１ｇ、収率８５％）として得た。
【０３２７】
（実施例ＡＬ）
（Ｅ）−４−（２−ブトキシビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０３２８】
【化８２】
2009511463.tif 000084
（Ｅ）−４−（２−ブトキシビニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１．８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶かした攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド（９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）を加え、得られる溶液を室温で約１時間攪拌した。反応は、ＬＣ−ＭＳによって確認し、完了していた。溶液が中性になるまで、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を失活させた。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、粗生成物を、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（１．０３ｇ、収率８４％）として得た。
【０３２９】
（実施例ＡＭ）
４−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシイミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
【０３３０】
【化８３】
2009511463.tif 000085
（Ｅ）−４−（２−ブトキシビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１．０３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の入った無水１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）に、Ｈ２ＮＯＳＥＭ（１．７ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ、ｄ＝０．８３、２．３０当量）およびｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（２．７９ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ、３．９０当量）を順に加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）中に注いだ。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（２．６４ｇ、＞１００％）を固体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０３３１】
（実施例ＡＮ）
７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン
【０３３２】
【化８４】
2009511463.tif 000086
４−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシイミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（２．５９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の入った氷酢酸（２５ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８９６ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ、２当量）を２回で加え、得られる反応混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ乾燥させ、濃縮した。未精製の残渣を、１．０Ｌの９５：５  エーテル／ＤＣＭおよび０．８ＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理した。混合物を２Ｌ容分液ロートに入れ、振盪し、有機相を分離し、水相を追加の０．５ＬのＤＣＭで抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、残渣を真空中で乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離液としては１００％のＥｔＯＡｃ、次いで２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってさらに精製して、表題化合物を固体（０．９５ｇ、収率７６％、２ステップ）として得た。
【０３３３】
（実施例ＡＯ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０３３４】
【化８５】
2009511463.tif 000087
ステップ１：３−（４−フルオロベンジル）−１−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）
【０３３５】
【化８６】
2009511463.tif 000088
３−（４−フルオロベンジル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン（実施例Ｒにあるものと同じようにして調製したもの、１５．４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）および塩化Ｎ，Ｎ−ジメチレンイミニウム（９．８０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を３時間かけて還流温度に加熱した。次いで、得られる混合物を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空中で乾燥させて、表題化合物を粗生成物（１５．６ｇ）として得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：４９９．４
【０３３６】
ステップ２：３−（４−フルオロベンジル）−１−（（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン
【０３３７】
【化８７】
2009511463.tif 000089
３−（４−フルオロベンジル）−１−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）（１５．６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、２３℃でクロロギ酸ベンジル（４．８４ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間半後、４−メチオキシルピペリジン（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を２３℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中ＭｅＯＨ（０％〜１０％））によって精製して、１１．３ｇの黄色の固体を得た。次いで、黄色の固体を、ジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物に溶解させて表題化合物を単離した後、ヘキサンを加えて白色粉末（５．８ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：５６９．４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０３（ｓ，９Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，４Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０３３８】
ステップ３：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
３−（４−フルオロベンジル）−１−（（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン（５．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、２３℃で塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を２３℃で約１６時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、ＭｅＯＨ、ジクロロメタン、およびＥｔＯＡｃの混合物を使用して表題化合物を再結晶させた。得られる結晶を濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物（３．６６ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：４３９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，２Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、７．０８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０３３９】
（実施例ＡＰ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０３４０】
【化８８】
2009511463.tif 000090
ステップ１：３−（４−フルオロベンジル）−１−（３−モルホリン−４−イルプロプ−１−イン−１−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０３４１】
【化８９】
2009511463.tif 000091
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ、窒素を５分間放散させたもの）に、３−（４−フルオロベンジル）−１−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン（９．９７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、４−プロプ−２−イン−１−イルモルホリン（２．２０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（９．８ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ、４当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６１７ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびＣｕＩ−ＳＭｅ２（３３５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、０．１当量）を順に加えた。室温で約２４時間攪拌した後、真空中（約２トル）でＤＭＦを除去した。得られる暗色の油状物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られる酢酸エチル溶液を、Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ官能基結合型シリカゲル（３０ｇ）と共に約１０時間攪拌し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物（１０．７ｇ）として得た。粗製材料を、フラッシュ技術を使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（７５０ｇ、２３０〜４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２を充填、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９８：２〜９７：３ｖ／ｖで溶出、４．０Ｌ、４．０Ｌ、２００ｍＬの画分）によって精製した。画分を合わせて、７．７０８ｇ（７８％）の３−（４−フルオロベンジル）−１−（３−モルホリン−４−イルプロプ−１−イン−１−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンを淡黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．０５（ｓ，８Ｈ）、１．０２（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，４Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，７Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０３４２】
ステップ２：３−（４−フルオロベンジル）−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０３４３】
【化９０】
2009511463.tif 000092
３−（４−フルオロベンジル）−１−（３−モルホリン−４−イルプロプ−１−イン−１−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン（７．７０８ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に５分間窒素を放散させ、次いで５％Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭素（０．９０８ｇ）を加え、混合物を水素バルーン下に置き、約１６時間攪拌した。次いで、得られる混合物に５分間窒素を放散させて水素を除去し、セライトパッドで濾過し、濾過ケーキをメタノール（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせて真空中で濃縮して、粗生成物を泡沫として得た。粗生成物を、フラッシュ技術を使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（７５０ｇ、２３０〜４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２を充填、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９７：３〜９０：１０ｖ／ｖで溶出、４．０Ｌ、９．０Ｌ、２００ｍＬの画分）によって精製した。画分を合わせて、４．６８ｇ（６０％）の表題化合物を泡沫として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．０５（ｓ，９Ｈ）、０．９８〜１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．４７（ｍ，６Ｈ）、２．８４〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．８４〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．９７〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０３４４】
ステップ３：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
３−（４−フルオロベンジル）−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン（４．６８ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、窒素中で４Ｍのジオキサン中ＨＣｌ（２０．６ｍＬ、８２．３ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。室温で約４８時間攪拌した後、真空中でメタノールを除去し、得られる固体をエタノール（２×８０ｍＬ）と共沸させて、残りのメタノールを除去した。次いで、得られる固体を熱エタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を室温に冷ますと、白色固体の生成がはっきりとし、その後混合物を約３時間かけて約４℃に冷却した。得られる固体を濾過によって収集し、冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題生成物をビス−ＨＣｌ塩３．５９６ｇ（８５％）として得た。この塩を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、遊離塩基をジクロロメタン（４×８０ｍＬ）に抽出した。有機相を合わせて水（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物を固体として得た。この固体をテトラヒドロフラン（２×８０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×８０ｍＬ）と共沸させて、泡沫を得た。この泡沫をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で攪拌し、濾過し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、７５℃の真空中で乾燥させて、表題化合物を粉末（２．６５ｇ、７２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．５２（ｍ，６Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．９７〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０３４５】
（実施例ＡＱ）
３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オン
【０３４６】
【化９１】
2009511463.tif 000093
ステップ１：３−（４−フルオロベンジル）−１−（ピペリジン−１−イルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの調製
【０３４７】
【化９２】
2009511463.tif 000094
３−（４−フルオロベンジル）−１−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）（１１．２７ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、２３℃でクロロギ酸ベンジル（３．４１ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間後、ピペリジン（４．４７ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を２３℃でさらに１時間攪拌した。次いで、得られる混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（４００ｍＬｘ２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ（０％〜１０％）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフによって精製して、５．８ｇの固体を得た。この固体をジクロロメタン／エチルエーテルの混合物に溶解させた。溶液にヘキサンを加えて表題化合物を単離した後、濾過し、真空中で乾燥させて、白色粉末（４．０ｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０２（ｓ，９Ｈ）、０．８２〜１．０２（ｍ，２Ｈ）、１．３０〜１．５６（ｍ，６Ｈ）、２．２２〜２．４３（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、７．０９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０３４８】
ステップ２：３−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−１，７−ナフチリジン−６−オンの調製
３−（４−フルオロベンジル）−１−（ピペリジン−１−イルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン（４．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、２３℃で塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を２３℃で１６時間攪拌し、その後これを減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ混合物から濃縮して表題化合物を得た。これを濾過し、真空中で乾燥させて、白色固体（２．４３ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６〜１．５９（ｍ，６Ｈ）、２．２２〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、７．０９〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０３４９】
一般実験
ステップ１：９−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−（４−フルオロベンジル）ピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンの調製。オーバーヘッドスターラーによって攪拌したエノールラクトン（１．００ｇ、３．４０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ塩（０．６４ｇ、６．８０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、固体生成物を濾過した。飽和炭酸水素ナトリウムを濾液に加え、混合物をジクロロメタン（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を純粋な白色固体（１．０ｇ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．１０（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｄ）、７．３６（１Ｈ，ｄ）、７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．１６（２Ｈ，ｍ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、２．２０（６Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋１）３５２。
【０３５０】
【化９３】
2009511463.tif 000095
一般手順Ａ１：適切なＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチルトリサイクル（１．０当量、ジクロロメタン中０．１９７Ｍ）の溶液にクロロギ酸エチル（１．０当量）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで適切なアルコール（４．０当量、無水ＤＭＦ中１ｍＭ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）を加えた。混合物を窒素中に置き、油浴で４０℃に温めた。４８時間攪拌した後、揮発性物質を真空中で除去して（約２トル）、油状物を得た。粗製材料を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をエーテル中で攪拌し、濾過し、真空中で乾燥させて、所望の生成物を得た。
【０３５１】
【化９４】
2009511463.tif 000096
一般手順Ａ２：適切なＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチル芳香族エノールラクトン（１．０当量）のジクロロメタン（６ｍＬ／エノールラクトンｍｍｏｌ）溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（遊離塩基に対して０．０当量、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル芳香族エノールラクトンのＨＩ塩またはＨＣｌ塩に対して１．０当量）およびクロロギ酸エチル（１．０当量）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、室温でＤＭＦ（４ｍＬ／エノールラクトンｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）、およびアミン（１．０当量）を反応液に加えた。室温でさらに１時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を反応混合物に加え、ジクロロメタン（２回）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機層を真空中で濃縮し、生成物を場合により逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水、０．１％の酢酸）によって精製して、所望の化合物を得た。
【０３５２】
ステップ２：７−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−９−カルバルデヒドの調製。エノールラクトン（２．０ｇ、６．８０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ塩（２．５ｇ、１３．６０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波装置に入れて１３０℃で２時間加熱した。Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ塩（２．５ｇ、１３．６０５ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物をマイクロ波装置に入れて再び１３０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、得られる残渣をアセトン：水（１：１）に懸濁させ、濾過して、アルデヒドを純粋な淡褐色の固体（１．４１ｇ、６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（１Ｈ，ｓ）、９．２６（１Ｈ，ｓ）、８．９３（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｄ）、７．７５（１Ｈ，ｄ）、７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、５．７７（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋１）３２３。
【０３５３】
【化９５】
2009511463.tif 000097
一般手順Ａ３：適切なアルデヒド（１．０当量）のジクロロメタン（０．２Ｍ）溶液に、適切なアミン（１．０当量）を加えた。室温で２時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０当量）を加えた。混合物を室温でさらに１８〜２４時間攪拌し、その後真空中で溶媒を除去した。残りの残渣をＤＭＳＯに溶解させ、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水、０．１％の酢酸）によって精製して、所望の化合物を得た。
【０３５４】
ステップ３：塩化７−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−９−スルホニルの調製。７−（４−フルオロベンジル）ピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（１．０当量）のクロロスルホン酸（６０当量、０．５５Ｍ）溶液に、塩化チオニル（３０当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断した。混合物を氷水に滴下し、懸濁液を濾過して、塩化スルホニルを収率８６％で純粋な白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．３１（１Ｈ，ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄ）、７．７４（１Ｈ，ｄ）、７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｍ）、５．８０（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋１）３９３。
【０３５５】
【化９６】
2009511463.tif 000098
一般手順Ａ５：適切な塩化スルホニル（１．０当量、ＴＨＦ中０．１３Ｍ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．１当量）の溶液に、アミン（１．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間、またはＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断されるまで攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製材料をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水、０．１％のＡｃＯＨ）によって精製して、所望の化合物を得た。
【０３５６】
ステップ４：７−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−９−カルボン酸の調製。アルデヒド（１．３０ｇ、４．０３４ｍｍｏｌ）をジオキサン：水（３：１、４０  ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、亜塩素酸ナトリウム（０．５４７ｇ、６．０５０ｍｍｏｌ）を加えた後、スルファミン酸（２．２３ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳによって反応の完了が示されるまで数時間溶液を攪拌した。ジオキサンを減圧下で大部分除去し、得られる水中懸濁液を濾過し、濾液をアセトンで洗浄して、酸をオフホワイトの固体（１．２０ｇ、８８％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（１Ｈ，ｓ）、８．６９（１Ｈ，ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｄ）、７．７１（１Ｈ，ｄ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、５．７２（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）３３９。
【０３５７】
【化９７】
2009511463.tif 000099
一般手順Ａ６：適切なカルボン酸（１．０当量、ＤＭＦ中０．０７Ｍ）および４−メチルモルホリン（ＮＭＭ、３．２当量）の溶液に２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、適切なアミン（２．０当量）を加えた。得られる混合物を、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了したと判断されるまで数時間室温で攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製材料を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水、０．１％  ＡｃＯＨ）によって精製して、所望の化合物を得た。
【０３５８】
一般手順Ａ７：
【０３５９】
【化９８】
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適切なアルデヒドのジクロロメタン溶液に、適切な第一級または第二級アミン（２当量）および氷酢酸（４〜５当量／アルデヒドの当量）を加えた。得られる混合物を周囲温度で約１時間攪拌した。次いで、混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素（約４当量／アルデヒドの当量）を加え、得られる混合物をさらに１〜２４時間攪拌した。次いで、得られる混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。
【０３６０】
【化９９】
2009511463.tif 000101
一般手順Ｂ１：エノールラクトン（１．０当量）をエタノール（２７ｍＬ／エノールラクトンｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（水中５０ｗ％、０．６８ｍＬ／エノールラクトンｍｍｏｌ）に溶かした溶液を３時間、またはＬＣ／ＭＳによって所望のＮ−ヒドロキシピリドンへの変換が完了したことが示されるまで還流させた。得られる溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水、０．１％のＡｃＯＨ）によって精製して、所望の化合物を得た。
【０３６１】
【表１−１】
2009511463.tif 000102
【０３６２】
【表１−２】
2009511463.tif 000103
【０３６３】
【表１−３】
2009511463.tif 000104
【０３６４】
【表１−４】
2009511463.tif 000105
【０３６５】
【表１−５】
2009511463.tif 000106
【０３６６】
【表１−６】
2009511463.tif 000107
【０３６７】
【表１−７】
2009511463.tif 000108
【０３６８】
【表１−８】
2009511463.tif 000109
【０３６９】
【表１−９】
2009511463.tif 000110
【０３７０】
【表１−１０】
2009511463.tif 000111
【０３７１】
【表１−１１】
2009511463.tif 000112
【０３７２】
【表１−１２】
2009511463.tif 000113
【０３７３】
【表１−１３】
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【０３７４】
【表１−１４】
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【０３７５】
【表１−１５】
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【０３７６】
【表１−１６】
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【０３７７】
【表１−１７】
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【０３７８】
【表１−１８】
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【０３７９】
【表１−１９】
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【０３８０】
【表１−２０】
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【０３８１】
【表１−２１】
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【０３８２】
【表１−２２】
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【０３８３】
【表１−２３】
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【０３８４】
【表１−２４】
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【０３８５】
【表１−２５】
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【０３８６】
【表１−２６】
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【０３８７】
（実施例１３０）
インテグラーゼ鎖転移シンチレーション近接アッセイ
オリゴヌクレオチド：オリゴヌクレオチド＃１−５’−（ビオチン）ＣＣＣＣＴＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡ−３’（配列番号１）およびオリゴヌクレオチド＃２−５’−ＡＣＴＧＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＴＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＡＡＡＡＧ−３’（配列番号２）は、ＴｒｉＬｉｎｋ  ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（米国カリフォルニア州サンディエゴ）によって合成されたものとした。このアニーリングされた産物は、ウイルスゲノムのＬＴＲ  Ｕ５配列に由来する前処理されたウイルスｄｓ−ＤＮＡである。オリゴヌクレオチド＃２にアニーリングされたオリゴヌクレオチド＃１の３’ジ−デオキシ誘導体を使用して、非特異的な相互作用があるか試験するためのｄｓ−ＤＮＡ対照を作成した。ｄｓ−ＤＮＡのビオチン標識されていない鎖の５’末端にあるＣＡオーバーハングは、２塩基対短くした相補的なＤＮＡオリゴヌクレオチドを使用して人工的に作った。この配置により、鎖転移機序の前のインテグラーゼ酵素の３’プロセシングステップが必要なくなる。
【０３８８】
宿主ｄｓ−ＤＮＡは、両方ともＴｒｉＬｉｎｋ  ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（米カリフォルニア州サンディエゴ）によって合成された、アニーリングされたオリゴヌクレオチド＃３−５−ＡＡＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＡＧＧＧＣＴＡＡＴＴＣＡＣＴ−３’（配列番号３）およびオリゴヌクレオチド＃４−５’−ＡＡＡＡＡＡＡＧＴＧＡＡＴＴＡＧＣＣＣＴＴＧＧＴＣＡ−３’（配列番号４）から、未標識および［３Ｈ］−チミジン標識された産物として調製した。このアニーリングされた産物は、ポリ（ｄＡ）の３’末端がオーバーハングしている。宿主ＤＮＡは、比活性が＞９００Ｃｉ／ｍｍｏｌである５’−平滑断端ｄｓ−ＤＮＡが得られるように、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ボストン）によって、１２／１の比の［メチル−３Ｈ］ｄＴＴＰ／冷ｄｓ−ＤＮＡを用いる酵素的な方法を使用してカスタム放射標識されたものとした。放射標識された産物は、ＮＥＮＳＯＲＢカートリッジを使用して精製し、安定化された水溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で保存した。最終的な放射標識産物は、宿主ｄｓ−ＤＮＡの両方の５’末端に６個の［３Ｈ］−チミジンヌクレオチドを有するものであった。
【０３８９】
試薬：ストレプトアビジン−コートされたポリビニルトルエン（ＰＶＴ）ＳＰＡビーズは、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（米国ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）から購入した。塩化セシウムは、Ｓｈｅｌｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（米国コネティカット州シェルトン）から購入した。白色のポリスチレン製平底非結合表面９６ウェルプレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入した。他のすべての緩衝剤構成成分は、別段の指摘がない限り、Ｓｉｇｍａ（米国ミズーリ州セントルイス）から購入した。
【０３９０】
酵素の構築：全長の野生型ＨＩＶ−１インテグラーゼ（ＳＦ１）配列（アミノ酸１〜２８９）は、ｐＥＴ２４ａベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ、米国ウィスコンシン州マディソン）中で構築した。この構築物は、ＤＮＡシークエンシングによって確認した。
【０３９１】
酵素の精製：全長野生型ＨＩＶインテグラーゼをＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞中で発現させ、細胞が６００ｎｍで光学密度が０．８〜１．０に到達したとき、１ｍＭのイソプロピル−１チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）で誘発した。細胞を、微流体化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄａｔｉｏｎ）によって、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、７５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭの４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオライドＨＣｌ（ＡＥＢＳＦ）に溶解させた。次いで、可溶化液を、Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５ＢのＧＳＡローターにおいて４℃で２０分間、１１ｋｒｐｍで遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、７５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＡＥＢＳＦに再懸濁し、４０ｍＬ容Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーにおいて氷上で２０分間ホモジナイズした。次いで、ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５ＢのＳＳ３４ローターにおいて４℃で２０分間、１１ｋｒｐｍで遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、７５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、５ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＡＥＢＳＦに再懸濁した。次いで、調製物をＳｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５ＢのＳＳ３４ローターにおいて４℃で２０分間、１１ｋｒｐｍで遠心分離した。
【０３９２】
次いで、上清を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＡＥＢＳＦで１：１希釈し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、３７５ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＡＥＢＳＦで予め平衡化したＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムに装入した。ピークにかけての流量を収集し、ＮａＣｌを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＡＥＢＳＦで０．１Ｍに希釈し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＡＥＢＳＦで予め平衡化したＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムに装入した。カラムを平衡化緩衝液で洗浄した後、１００〜４００ｍＭのＮａＣｌ勾配をかけた。溶出されたインテグラーゼを濃縮し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、５００ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＡＥＢＳＦを使用してＳ−３００ゲル拡散カラムに流した。このカラムからのピークを０．７６ｍｇ／ｍＬに濃縮し、−７０℃で保存し、後に鎖転移アッセイに使用した。すべてのカラムは、４℃の低温室で管理した。
【０３９３】
ウイルスＤＮＡビーズの調製：ストレプトアビジンでコートされたＳＰＡビーズを、２５ｍＭの３−モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．２）および１．０％のＮａＮ３に懸濁させて、２０ｍｇ／ｍＬとした。２５ｐｍｏｌｅのｄｓ−ＤＮＡを、１ｍｇの懸濁したＳＰＡビーズと混ぜ合わせる（５０μＭのウイルスＤＮＡ  １０μＬと２０ｍｇ／ｍＬのＳＰＡビーズ１ｍＬ）ことによって、ビオチン標識されたウイルスＤＮＡを水和したＳＰＡビーズにバッチ操作で結合させた。混合物を時々混合しながら２２℃で最低２０分間インキュベートした後、２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。しかし、遠心分離の速度および時間は、特定の遠心機および条件に応じて様々でよい。上清を除去し、ビーズを２５  ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）および１．０％のＮａＮ３に懸濁させて、２０ｍｇ／ｍＬとした。ウイルスＤＮＡビーズは、４℃で保存したとき数週間安定であった。ジデオキシウイルスＤＮＡを同じようにして調製して、対照ジデオキシウイルスＤＮＡビーズを得た。
【０３９４】
インテグラーゼ−ＤＮＡ複合体の調製：アッセイ緩衝液を、２５０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、５００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭの３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）、０．５％の（オクチルフェノキシ）ポリエトキシエタノール（ＮＰ４０）（ＩＧＥＰＡＬ−ＣＡ）、および０．０５％のＮａＮ３の１０倍保存物として作製した。ウイルスＤＮＡビーズを、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１％のＤＭＳＯ、および１０ｍＭの新鮮なＤＴＴをプラスした１倍アッセイ緩衝液に希釈して、２．６７ｍｇ／ｍＬとした。希釈したウイルスＤＮＡビーズとインテグラーゼを濃度３８５ｎＭで混ぜ合わせた後、２２℃で穏やかに攪拌しながら最低２０分間インキュベートすることによって、インテグラーゼ（ＩＮ）とウイルスＤＮＡビーズとをバッチ操作で予め複合体にした（ＩＮ／ウイルスＤＮＡ／ビーズ複合体）。サンプルは、アッセイウェルに移すまで２２℃に保った。
【０３９５】
宿主ＤＮＡの調製：宿主ＤＮＡは、８．５ｍＭのＭｇＣｌ２および１５ｍＭのＤＴＴをプラスした１倍アッセイ緩衝液で希釈した未標識宿主ＤＮＡと［３Ｈ］Ｔ標識宿主ＤＮＡの混合物として２００ｎＭに調製した。用いた濃度は、４ｎＭの［３Ｈ］Ｔ標識宿主ＤＮＡおよび１９６ｎＭの未標識宿主ＤＮＡであった。この比は、阻害剤などのモジュレーターなしで２０００〜３０００ＣＰＭのＳＰＡシグナルを生じる。
【０３９６】
鎖転移シンチレーション近接アッセイ：鎖転移反応は、９６ウェルマイクロタイタープレートで実施し、最終的な酵素反応体積は１００μＬとした。１０％のＤＭＳＯで希釈した１０μｌの化合物または試験試薬をアッセイウェルに加えた後、６５μＬのＩＮ／ウイルスＤＮＡ／ビーズ複合体を加え、プレート振盪機で混合した。次いで、２５μＬの宿主ＤＮＡをアッセイウェルに加え、プレート振盪機で混合した。アッセイプレートを３７℃のドライブロックヒーターに移して鎖転移反応を開始した。酵素反応が線形の範囲内になることがわかっている５０分のインキュベート時間を用いた。アッセイウェル中のインテグラーゼおよび宿主ＤＮＡの最終濃度は、それぞれ２４６ｎＭおよび５０ｎＭであった。
【０３９７】
７０μＬの停止緩衝液（１５０ｍＭのＥＤＴＡ、９０ｍＭのＮａＯＨ、および６ＭのＣｓＣｌ）をウェルに加えて、インテグラーゼ鎖転移反応を終えた。停止緩衝液の構成成分が機能して酵素活性（ＥＤＴＡ）を終結させ、組み込まれていないＤＮＡ鎖を分離するのに加えてインテグラーゼ／ＤＮＡ複合体を解離させ（ＮａＯＨ）、ＳＰＡビーズをウェルの表面に浮かせて、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プレートシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ボストン））のＰＭＴ検出器により近い範囲にくるようにする。停止緩衝液を加えた後、プレートをプレート振盪機で混合し、透明なテープでシールし、２２℃で最低６０分間インキュベートした。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プレートシンチレーションカウンターを［３Ｈ］−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズに最適な設定で使用して、アッセイシグナルを測定した。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プログラムには、化合物の色吸収についてのデータを正規化するための消失標準化曲線が組み込まれている。１分あたりの消失補正カウント（ＱＣＰＭ）のデータ値を用いて、インテグラーゼ活性を定量化した。カウントする時間は２分／ウェルとした。
【０３９８】
インテグラーゼ鎖転移反応を最適化するために、ジデオキシウイルスＤＮＡビーズを使用した。ウイルスｄｓ−ＤＮＡ配列がジデオキシで終結していると、インテグラーゼによるウイルスＤＮＡの宿主ＤＮＡへの増殖性の組込みが妨げられる。すなわち、ジデオキシウイルスＤＮＡ存在下でのアッセイシグナルは、非特異的な相互作用の尺度である。アッセイパラメータは、ジデオキシウイルスＤＮＡビーズとの反応が、アッセイの真のバックグラウンドと厳密に一致したアッセイシグナルを与えるところまで最適化した。真のアッセイバックグラウンドは、インテグラーゼなしのすべてのアッセイ構成要素（ウイルスＤＮＡおよび［３Ｈ］−宿主ＤＮＡ）との反応であると定義した。
【０３９９】
化合物活性の決定：化合物の阻害パーセントは、式（１−（（ＱＣＰＭサンプル−ＱＣＰＭ最小）／（ＱＣＰＭ最大−ＱＣＰＭ最小）））＊１００を使用して算出した。最小値は、化合物のＩＣ５０の１００倍の濃度の既知の阻害剤存在下でのアッセイシグナルである。最小シグナルは、アッセイの真のバックグラウンドに近い。最大値は、化合物なしでの（すなわちＤＭＳＯ中化合物の代わりにＤＭＳＯを用いての）、インテグラーゼによって媒介される活性について得られるアッセイシグナルである。
【０４００】
化合物を、アッセイでの試験に要望される濃度の１００倍の濃度（一般に５ｍＭ）で１００％  ＤＭＳＯ中に調製した後、化合物を１００％  ＤＭＳＯで希釈して、１／２対数の希釈間隔で１１点の滴定曲線を作成した。化合物サンプルをさらに水で１０倍希釈し、アッセイウェルに移した。阻害性化合物の阻害百分率は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍカーブフィッティングソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して非線形回帰、すなわちＳ字形用量反応方程式（可変スロープ）に当てはめた値を用いて上述のように決定した。濃度曲線は二通りに評価し、次いで独立した実験で繰り返した。
【０４０１】
（実施例１３１）
ＨＩＶ−１細胞保護アッセイ
潜在的なモジュレーター化合物（試験化合物）の抗ウイルス活性を、ＨＩＶ−１のＲＦ系統、ＣＥＭ−ＳＳ細胞、およびＸＴＴ色素還元法（Ｗｅｉｓｌｏｗ，Ｏ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．第８１巻：５７７〜５８６ページ（１９８９年））を使用するＨＩＶ−１細胞保護アッセイで判定した。対象細胞を、約９０％の死滅をもたらすｍｏｉ（例えば約０．０２５〜約０．８１９の範囲のｍｏｉ）でＨＩＶ−１  ＲＦウイルスに感染させ、または培地のみで偽感染させ、半対数希釈の試験化合物を含有する９６ウェルプレートに、約２００μＬの媒質も加えながらウェルあたり２×１０４細胞で加えた。６日後、５０μｌのＸＴＴ溶液（１ｍｇ／ｍｌのＸＴＴテトラゾリウムおよび２０ｎＭのフェナジンメトスルファート）をウェルに加え、プレートを４時間再インキュベートした。産生されたＸＴＴホルマザンの量によって測定される生存能を、４５０ｎｍでの吸光度によって分光光度的に定量化した。
【０４０２】
ＣＰＥアッセイからのデータは、化合物で処理した細胞において産生されたホルマザンの、感染させていない化合物なしの細胞のウェルで産生されたホルマザンに対するパーセントとして示した。５０パーセント有効濃度（ＥＣ５０）は、感染させた化合物処理した細胞でのホルマザン産生の百分率を、感染させていない化合物なしの細胞によって産生されたものの５０％に増加させる化合物濃度として算出した。５０％細胞傷害性濃度（ＣＣ５０）は、感染していない化合物処理した細胞で産生されたホルマザンの百分率を、感染していない化合物なしの細胞で産生されたものの５０％に減少させた化合物濃度として算出した。治療係数は、細胞傷害性（ＣＣ５０）を抗ウイルス活性（ＥＣ５０）で割って算出した。
【０４０３】
【表２−１】
2009511463.tif 000128
【０４０４】
【表２−２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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