(57)【要約】  医薬的用途に使用することのできる（＋）−Ｒ−ジロートンの結晶形態を開示する。（＋）−Ｒ−ジロートンの特定の単結晶形態は、様々な性質および物理的測定により特徴付けられる。また、結晶（＋）−Ｒ−ジロートンの生成方法および多数の疾患を治療するために対象者の５−リポキシゲナーゼの活性を阻害するためのその使用方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および以下の構造式で表される（＋）Ｒ−ジロートンを含む医薬組成物であって、
2009527484.tif 000010
式中、少なくとも、前記（＋）−Ｒ−ジロートンの７０重量％が結晶（＋）−Ｒ−ジロートンである、医薬組成物。
【請求項２】
医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および以下の構造式で表される（＋）Ｒ−ジロートンを含む医薬組成物であって、
2009527484.tif 000011
式中、少なくとも、前記（＋）Ｒ−ジロートンの７０重量％が単結晶形態である、医薬組成物。
【請求項３】
医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および以下の構造式で表される（＋）−Ｒ−ジロートンを含む医薬組成物であって、
2009527484.tif 000012
式中、少なくとも、前記（＋）−Ｒ−ジロートンの９９重量％が単結晶形態である、医薬組成物。
【請求項４】
医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および以下の構造式で表される（＋）Ｒ−ジロートンを含む医薬組成物であって、
2009527484.tif 000013
式中、少なくとも、前記（＋）−Ｒ−ジロートンの９９．９重量％が単結晶形態である、医薬組成物。
【請求項５】
以下の構造式により表される（＋）−Ｒ−ジロートンを含む組成物であって、
2009527484.tif 000014
式中、少なくとも、前記組成物の７０重量％は、形態Ｉの（＋）−Ｒ−ジロートンの前記単結晶形態である、組成物。
【請求項６】
前記単結晶形態は、１７．３°、１７．９°、２０．３°、２２．２°および２４．０°の２θ角度のうち、少なくとも、１つの主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記単結晶形態は、１７．３°、１７．９°、２０．３°、２２．２°および２４．０°の２θ角度のうち、少なくとも、２つの主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記単結晶形態は、１７．３°、１７．９°、２０．３°、２２．２°および２４．０°の２θ角度のうち、少なくとも、３つの主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記単結晶形態は、１７．３°、１７．９°、２０．３°、２２．２°および２４．０°の２θ角度のうち、少なくとも、４つの主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
前記単結晶形態は、１７．３°、１７．９°、２０．３°、２２．２°および２４．０°の２θ角度における、主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項５に記載の組成物。
【請求項１１】
記単結晶形態は、４．５°、９．１°、１６．３°、１７．３°、１７．９°、２０．３°、２２．２°、２２．７°および２４．０°の２θ角度における、Ｘ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】
前記単結晶形態は、図１のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項５に記載の組成物。
【請求項１３】
前記単結晶形態は、１０℃／分の走査速度の差動走査熱量プロファイルにおいて、１５１℃での単一吸熱遷移（ｓｉｎｇｌｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｒｍｉｃ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）により特徴付けられる、請求項５に記載の組成物。
【請求項１４】
前記単結晶形態は、非水性である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１５】
医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および以下の構造式で表される（＋）Ｒ−ジロートンを含む医薬組成物であって、
2009527484.tif 000015
式中、少なくとも、（＋）−Ｒ−ジロートンの７０重量％は、形態Ｉの（＋）−Ｒ−ジロートンの前記単結晶形態である、医薬組成物。
【請求項１６】
前記単結晶形態は、１７．３°、１７．９°、２０．３°、２２．２°および２４．０°の２θ角度のうち、少なくとも、１つの主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記単結晶形態は、１７．３°、１７．９°、２０．３°、２２．２°および２４．０°の２θ角度のうち、少なくとも、２つの主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記単結晶形態は、１７．３°、１７．９°、２０．３°、２２．２°および２４．０°の２θ角度のうち、少なくとも、３つの主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記単結晶形態は、１７．３°、１７．９°、２０．３°、２２．２°および２４．０°の２θ角度のうち、少なくとも、４つの主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記単結晶形態は、１７．３°、１７．９°、２０．３°、２２．２°および２４．０°の２θ角度における、主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記単結晶形態は、４．５°、９．１°、１６．３°、１７．３°、１７．９°、２０．３°、２２．２°、２２．７°および２４．０°の２θ角度における、Ｘ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記単結晶形態は、図１のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記単結晶形態は、１０℃／分の走査速度の差動走査熱量プロファイルにおいて、１５１℃での単一吸熱遷移（ｓｉｎｇｌｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｒｍｉｃ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）により特徴付けられる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記単結晶形態は、非水性である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および以下の構造式で表される（＋）−Ｒ−ジロートンを含む医薬組成物であって、
2009527484.tif 000016
式中、少なくとも、（＋）−Ｒ−ジロートンの７０重量％は、（＋）−Ｒ−ジロートンの形態ＩＩの前記単結晶形態である、医薬組成物。
【請求項２６】
前記単結晶形態は、１７．６°、１８．６°、１９．９°、２１．３°、２３．４°および２３．７°の２θ角度のうち、少なくとも、１つの主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記単結晶形態は、１７．６°、１８．６°、１９．９°、２１．３°、２３．４°および２３．７°の２θ角度のうち、少なくとも、２つの主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記単結晶形態は、１７．６°、１８．６°、１９．９°、２１．３°、２３．４°および２３．７°の２θ角度のうち、少なくとも、３つの主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記単結晶形態は、１７．６°、１８．６°、１９．９°、２１．３°、２３．４°および２３．７°の２θ角度のうち、少なくとも、４つの主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記単結晶形態は、１７．６°、１８．６°、１９．９°、２１．３°、２３．４°および２３．７°の２θ角度のうち、少なくとも、５つの主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記単結晶形態は、１７．６°、１８．６°、１９．９°、２１．３°、２３．４°および２３．７°の２θ角度における、主なＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記単結晶形態は、４．６°、９．２°、１６．３°、１７．６°、１８．６°、１９．９°、２１．３°、２３．４°および２３．７°の２θ角度におけるＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記単結晶形態は、図４のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記単結晶形態は、Ｐ２ｌ２ｌ２ｌ空間群として特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記単結晶形態は、交替するジロートン分子の二重層からなる充填パターンにより特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記単結晶形態は、図６の充填パターンにより特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記単結晶形態は、４５３４．２２Å３の容積およびａ＝７．８８４０Å、ｂ＝１５．００９４Å、ｃ＝３８．３１７１Åの３―Ｄパラメータを有する非対称単位結晶により特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記単結晶形態は、４つのジロートン分子からなる非対称単位結晶により特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記単結晶形態は、図５の非対称単位結晶構造により特徴付けられる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
治療を必要とする対象者の増加したリポキシゲナーゼの活性および／またはロイコトリエンレベルにより特徴付けられる症状の治療方法であって、請求項１に記載の医薬組成物の有効量を前記対象者に投与するステップを含む、方法。
【請求項４１】
治療を必要とする対象者の増加したリポキシゲナーゼの活性および／またはロイコトリエンレベルにより特徴付けられる症状の治療方法であって、請求項１５に記載の医薬組成物の有効量を前記対象者に投与するステップを含む、方法。
【請求項４２】
治療を必要とする対象者の増加したリポキシゲナーゼの活性および／またはロイコトリエンレベルにより特徴付けられる症状の治療方法であって、請求項２５に記載の医薬組成物の有効量を前記対象者に投与するステップを含む、方法。
【請求項４３】
炎症症状を伴う対象者の治療方法であって、請求項１に記載の医薬組成物の有効量を前記対象者に投与するステップを含む、方法。
【請求項４４】
前記症状は、喘息、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾せん、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、ざ瘡、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、鼻ポリープ、鎌状赤血球症、急性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、大動脈瘤、虚血／再灌流障害、通風、アトピー性皮膚炎、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器多核体ウイルス、敗血症、内毒素ショック、および心筋梗塞からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記症状は、喘息、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾せん、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、ざ瘡、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、鼻ポリープ、鎌状赤血球症、急性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、大動脈瘤、虚血／再灌流障害、通風、アトピー性皮膚炎、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器多核体ウイルス、敗血症、内毒素ショックおよび心筋梗塞からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記症状は、喘息、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾せん、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、ざ瘡、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、鼻ポリープ、鎌状赤血球症、急性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、大動脈瘤、虚血／再灌流障害、通風、アトピー性皮膚炎、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器多核体ウイルス、敗血症、内毒素ショック、および心筋梗塞からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記症状は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性肺障害、炎症性腸疾患、アレルギー、臓器虚血、再灌流障害、鼻炎、皮膚炎、アテローム性動脈硬化、心筋虚血、および成人呼吸促迫症候群からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記症状は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性肺障害、炎症性腸疾患、アレルギー、臓器虚血、再灌流障害、鼻炎、皮膚炎、アテローム性動脈硬化、心筋虚血、および成人呼吸促迫症候群からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記症状は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性肺障害、炎症性腸疾患、アレルギー、臓器虚血、再灌流障害、鼻炎、皮膚炎、アテローム性動脈硬化、心筋虚血、および成人呼吸促迫症候群からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
前記症状は、喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、および急性肺障害からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
前記症状は、喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、および急性肺障害からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
前記症状は、喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、および急性肺障害からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５３】
前記症状は、ざ瘡である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５４】
前記症状は、ざ瘡である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５５】
前記症状は、ざ瘡である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５６】
前記症状は、アテローム動脈硬化である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５７】
前記症状は、アテローム動脈硬化である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５８】
前記症状は、アテローム動脈硬化である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５９】
前記症状は、鼻ポリープである、請求項４０に記載の方法。
【請求項６０】
前記症状は、鼻ポリープである、請求項４１に記載の方法。
【請求項６１】
前記症状は、鼻ポリープである、請求項４２に記載の方法。
【請求項６２】
前記症状は、鎌状赤血球症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項６３】
前記症状は、鎌状赤血球症である、請求項４１に記載の方法。
【請求項６４】
前記症状は、鎌状赤血球症である、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００６年２月２１日に出願された米国仮出願番号６０／７７５，５７９に優先権を主張するものとする。上の出願の全体が、参照として本明細書に記載されているものとみなす。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ジロートン（（±）−１−（１−ベンソ［ｂ］チエン−２−イルエチル）−１−ヒドロキシ尿素）は、現在、喘息の治療として使用されているＺＹＦＬＯＴＭの活性医薬成分である。ＺＹＦＬＯＴＭは、５−リポキシゲナーゼの活性を阻害する、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認した唯一の喘息治療である。５−リポキシゲナーゼは、喘息症状を引き起こす炎症媒介物質の系統であるロイコトリエンの生成において、最初の酵素ステップの役割をもつ。喘息に加え、ロイコトリエンは、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、ざ瘡、アテローム性動脈硬化、大動脈瘤、鎌状赤血球症、鼻ポリープ、および炎症性腸疾患などを含む他の疾患においても役割をもつことを示している。従って、リポキシゲナーゼの活性を阻害する化合物は、このような疾患の治療および／または防止において役立つ。ジロートンは、５−リポキシゲナーゼの活性を選択的に阻害するため、他のロイコトリエン阻害剤よりも、より広範の治療有用性を有する可能性がある。
【０００３】
ＺＹＦＬＯは、ジロートンのＲ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーの混合物である。（＋）−Ｒ−ジロートンはジロートンの立体異性体であり、Ｒはキラル中心においての分子の絶対配置を示し、（＋）は化合物による平面偏光の回転の記号を示す。医薬的に活性な薬剤は、しばしば、吸湿性、溶解性、貯蔵安定性、密度、硬さ、流動性、および生体利用性を含む、異なる主要な物理的および医薬的性質を有する２つ以上の結晶形態で存在する。最適な上記の性質を伴う結晶形態は、医薬品生産および治療用途に望ましい。
【０００４】
（発明の開示）
（＋）−Ｒ−ジロートンは、特定の結晶形態を得るために、明確に定義された条件下で結晶化できることが明らかになった。
【０００５】
本発明の一実施形態は、本明細書で記述される形態Ｉの（＋）−Ｒ−ジロートンの、少なくとも７０重量％の単結晶形態である（＋）−Ｒ−ジロートンに関する。
【０００６】
関連する本発明の実施形態は、メタノールに（＋）−Ｒ−ジロートンを溶解し、その溶液からメタノールを蒸発させることを含む形態Ｉの（＋）−Ｒ−ジロートンの単結晶形態の調製方法である。
【０００７】
本発明の他の実施形態は、医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および（＋）−Ｒ−ジロートンを含む医薬組成物である。（＋）−Ｒ−ジロートンは、少なくとも、７０重量％の結晶である。より具体的には、医薬組成物の（＋）−Ｒ−ジロートンは、少なくとも、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％の（＋）−Ｒ−ジロートンの単結晶形態である。
【０００８】
本発明の他の実施形態は、医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および（＋）−Ｒ−ジロートンを含む医薬組成物であり、（＋）−Ｒ−ジロートンは、本明細書に記載される形態Ｉの（＋）−Ｒ−ジロートンの少なくとも７０重量％の特定の結晶形態である。より具体的には、医薬組成物の（＋）−Ｒ−ジロートンは、少なくとも、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％の形態Ｉの（＋）−Ｒ−ジロートンの特定の結晶形態である。
【０００９】
関連する本発明の実施形態は、医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および（＋）−Ｒ−ジロートンを含む医薬組成物であり、（＋）−Ｒ−ジロートンは、本明細書で記述する形態ＩＩの（＋）−Ｒ−ジロートンの少なくとも７０重量％の特定の結晶形態である。より具体的には、医薬組成物の（＋）−Ｒ−ジロートンは、少なくとも、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％の（＋）−Ｒ−ジロートンの形態ＩＩの特定の結晶形態である。
【００１０】
本発明の実施形態は、少なくとも７０重量％結晶（＋）−Ｒ−ジロートンである（＋）−Ｒ−ジロートンの有効量を対象者に投与することにより、治療を必要とする対象者の増加したリポキシゲナーゼの活性および／またはロイコトリエンレベルにより特徴付けられる症状の治療方法にも関する。他の実施形態において、本発明は、少なくとも７０重量％結晶（＋）−Ｒ−ジロートンである（＋）−Ｒ−ジロートンの有効量を対象者に投与することを含む、治療を必要とする対象者の炎症症状の治療方法に関する。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、独自の（＋）−Ｒ−ジロートン結晶形態および本明細書で説明する（＋）−Ｒ−ジロートンの結晶形態を含む（＋）−Ｒ−ジロートンの新規医薬組成物を提供する。本発明は、治療を必要とする対象者の増加したリポキシゲナーゼの活性および／またはロイコトリエンレベルにより特徴付けられる症状の治療方法も提供する。また、本発明は、形態Ｉおよび形態ＩＩの（＋）−Ｒ−ジロートンの特定の結晶形態の調製方法を提供する。（＋）−Ｒ−ジロートンの化学構造は、以下の構造式（Ｉ）により示される。
2009527484.tif 000002
【００１２】
本発明の特定の実施形態において、少なくとも、特定の重量パーセントの（＋）−Ｒ−ジロートンが、形態Ｉの（＋）−Ｒ−ジロートンの単結晶形態である。特定の重量パーセントは、７０％、７２％、７５％、７７％、８０％、８２％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、および９９．９％、あるいは７０％と１００％の間の割合を含む。
【００１３】
本明細書で使用される「結晶」は、高度に規則的な化学構造を有する固体を意味する。結晶（＋）−Ｒ−ジロートンは、（＋）−Ｒ−ジロートンの単結晶形態あるいは複数の異なる単結晶形態の混合物であってよい。単結晶形態とは、単結晶、あるいは各結晶が同様の結晶形態を有する複数の結晶としての（＋）−Ｒ−ジロートンを意味する。
【００１４】
特定の重量パーセントの（＋）−Ｒ−ジロートンが単結晶形態の場合、（＋）−Ｒ−ジロートンの残りは、非結晶（＋）−Ｒ−ジロートンおよび／または当該単結晶形態以外の１つ以上の（＋）−Ｒ−ジロートンの結晶形態の組み合わせである。結晶（＋）−Ｒ−ジロートンが、ある特定の（＋）−Ｒ−ジロートンの形態として定義される時、残りは、非結晶形態および／または規定された１つ以上の特定の形態以外の結晶形態から成る。単結晶の例は、形態ＩおよびＩＩの（＋）−Ｒ−ジロートン、ならびに、本明細書で記述される１つ以上の性質により特徴付けられる単結晶形態の説明を含む。
【００１５】
本発明の他の実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および結晶（＋）−Ｒ−ジロートンを含む。特に、結晶（＋）−Ｒ−ジロートンは、単結晶形態である。結晶（＋）−Ｒ−ジロートンあるいは（＋）−Ｒ−ジロートンの単結晶形態は、少なくとも、（＋）−Ｒ−ジロートンの総量の特定の重量パーセントである。特定のパーセントは、７０％、７２％、７５％、７７％、８０％、８２％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、および９９．９％、あるいは７０％と１００％の間の割合を含む。
【００１６】
関連する本発明の実施形態は、医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および少なくとも特定の重量パーセントの（＋）−Ｒ−ジロートンが本明細書で記述される規定の単結晶形態である（＋）−Ｒ−ジロートンを含む医薬組成物に関する。一実施形態において、単結晶形態は、形態Ｉの（＋）−Ｒ−ジロートンである。他の実施形態において、単結晶形態は、形態ＩＩの（＋）−Ｒ−ジロートンである。特定のパーセントは、７０％、７２％、７５％、７７％、８０％、８２％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、および９９．９％、あるいは７０％と１００％の間の割合を含む。
【００１７】
以下の（＋）−Ｒ−ジロートンの特定の結晶形態の説明において、本発明の実施形態は、特定の結晶「形態」の（＋）−Ｒ−ジロートンに関して説明される場合がある。しかし、（＋）−Ｒ−ジロートンの特定の結晶形態は、本明細書で記述されるように、特定の「形態」を参照する、しないに関係なく、１つ以上の結晶形態の特性により特徴付けられることもできる。
【００１８】
形態Ｉ
本発明の一実施形態において、（＋）−Ｒ−ジロートンの単結晶形態は、形態Ｉとして特徴付けられる。本結晶形態は、また、表１に記載される、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得た２θ角度、ｄ空間および相対強度の値を用いて、図１に示されるように、Ｘ線粉末回折（本明細書では、「ＸＲＰＤ」と呼ぶ）パターンにより特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、結晶形態は、１７．３°、１７．９°、２０．３°、２２．２°、および２４．０°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの主なＸＲＰＤピークにより特徴付けられる。本発明のさらに特定の実施形態において、結晶形態は、４．５°、９．１°、１６．３°、１７．３°、１７．９°、２０．３°、２２．２°、２２．７°、および２４．０°の２θ角度でのＸＲＰＤピークにより特徴付けられる。規定された２θ角度は、規定された値±０．１°を意味することを理解されたい。
【００１９】
本明細書で使用される「主なＸＲＰＤピーク」は、２５％より大きい相対強度をもつＸＲＰＤピークを意味する。相対強度は、目的のピークのピーク強度対最大ピークのピーク強度の比率として計算される。
【００２０】
【表１】
2009527484.tif 000003
2009527484.tif 000004
【００２１】
本発明の他の実施形態において、形態Ｉの（＋）−Ｒ−ジロートンは、図２に示す差動走査（本明細書では「ＤＳＣ」として示す）プロファイルの１５１±０．５℃で単一吸熱遷移として特徴付けられる。プロファイルは、形態Ｉを含む試料からの温度の関数として熱流量を曲線で示す。ＤＳＣは、１０℃／分の走査速度を使用して試料で実施される。ＤＳＣプロファイルで見られる吸熱遷移は、高温顕微鏡（試料はゆっくり加熱され、材料は冷却で結晶化された）により１３８から１４６．４℃の間の温度における、融解転移であることが確認された。
【００２２】
形態Ｉは、また、図３に示す水分吸収／放出プロファイルにより特徴付けられる。プロファイルは、環境の相対湿度（本明細書では、「ＲＨ」と呼ぶ）が１０％ＲＨ間隔で、５％から９５％の間で変化する際の、形態Ｉを含む試料の重量変化を示す。吸収プロファイルは、基本的に、４０％より低いのＲＨにおいては重量変化を示さず、次にＲＨが９５％に達するまで約２％の安定した重量増加を示す。放出プロファイルは、履歴ループを伴う完全な重量損失を示す。気体吸収／放出プロファイルは、形態Ｉが非吸湿性であることを示す。
【００２３】
形態Ｉは、また、図２に示す熱重量分析（本明細書では、「ＴＧＡ」として示す）プロファイルにより特徴付けられる。プロファイルは、１０℃／分の温度速度変化における温度の関数として試料の重量パーセント損失を図にする。プロファイルは、試料の温度が室温から１４２℃に変化する際、約１．３％の重量損失を示し、形態Ｉが非水性であることを示す。
【００２４】
形態ＩＩ
本発明の実施形態において、（＋）−Ｒ−ジロートンの単結晶形態は、形態ＩＩとして特徴付けられる。本結晶形態は、また、表１に記載されるようにＣｕ  Ｋα放射線を使用して得た２θ角度、ｄ空間、および相対強度の値を用いて、図４に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、結晶形態は、１７．６°、１８．６°、１９．９°、２１．３°、２３．４°、および２３．７°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの主なＸＲＰＤピークにより特徴付けられる。本発明のさらに特定の実施形態において、結晶形態は、４．６°、９．２°、１６．３°、１７．６°、１８．６°、１９．９°、２１．３°、２３．４°、および２３．７°の２θ角度でのＸＲＰＤピークにより特徴付けられる。
【００２５】
【表２】
2009527484.tif 000005
2009527484.tif 000006
【００２６】
本発明の他の実施形態において、（＋）−Ｒ−ジロートンの形態ＩＩは、単結晶構造により特徴付けられる。単結晶構造は、Ｍｏ  Ｋα放射線を使用した形態ＩＩの（＋）−Ｒ−ジロートンの適切な単結晶から得たＸ線結晶学的データから得られる。結晶構造は、Ｐ２ｌ２ｌ２ｌ空間群として特徴付けられる。本発明の関連する実施形態において、（＋）−Ｒ−ジロートンの形態ＩＩは、表３に記載する結晶パラメータを有する非対称単位結晶構造により特徴付けられる。単位結晶構造は、また、図５に示すオークリッジ熱楕円図（ＯＲＴＥＰ）により特徴付けられる。単位結晶は、４つのジロートン分子からなる。（＋）−Ｒ−ジロートン分子の２つは、基本的に同一であるが、３番目の分子は約１８０°回転したベンゾチオフェン部分を有する。４番目の分子は、ベンゾチオフェン部分の２つの可能位置に不規則に硫黄原子を有する。本発明の特定の実施形態において、結晶形態ＩＩは、また、図６に示す充填パターンにより特徴付けられる。当該充填パターンは、二重層のジロートン分子の交替からなる。当該充填パターンは、分子の親水性部分を凝縮することにより、ジロートン分子間の水素結合相互作用を最大にする。
【００２７】
【表３】
2009527484.tif 000007
【００２８】
本明細書で使用される「単位結晶」とは、結晶を説明するために３次元空間に張られた結晶の最小構造要素を意味する。
【００２９】
本明細書で使用される「空間群」とは、結晶構造の固有対称性の数学的な描写を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される「充填パターン」とは、単位結晶が３次元空間に積み上げられて結晶を形成するパターンを意味する。
【００３１】
形態ＩＩは、また、上述の単結晶構造分析により確認された非水性として特徴付けられる。
【００３２】
本発明の他の実施形態は、本明細書で述べられるあらゆる単結晶形態の前述の特性の組み合わせにより特徴付けられる（＋）−Ｒ−ジロートンの単結晶形態に関する。特性化の方法は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、水分吸収／放出測定、および特定の結晶形態のために記述された単結晶構造解析のうちの一つ以上のいかなる組み合わせであってもよい。例えば、（＋）−Ｒ−ジロートンの単結晶形態は、ＸＲＰＤ走査の主なピークの２θ位置に関するＸＲＰＤ結果のあらゆる組み合わせ、および／または単結晶構造分析から得たデータから引き出された１つ以上の単位結晶パラメータのあらゆる組み合わせにより特徴付けられてよい。熱流量遷移中の最大熱流量および／または試料が熱流量遷移を起こしはじめる温度に関するＤＳＣ解析も、結晶形態を特徴付けることができる。ある範囲の相対湿度における試料における重量変化および／または水分吸収／放出測定により判断される、非水性（＋）−Ｒ−ジロートンの分子ごとの水の吸収／放出の変化も、（＋）−Ｒ−ジロートンの単結晶形態を特徴付けることができる。
【００３３】
複数の分析技術を使用した単結晶形態特性の組み合わせの例は、少なくとも１つのＸＲＰＤ走査の主なピークの２θ位置と１つ以上の熱流量遷移中の対応するＤＳＣ測定により見られる最大熱流量に関する温度、少なくとも１つのＸＲＰＤ走査の主なピークの２θ位置と対応するＴＧＡ測定の指定された範囲の温度における試料に関する１つ以上の重量損失、少なくとも１つのＸＲＰＤ走査の主なピークの２θ位置と対応するＤＳＣ測定により見られる１つ以上の熱流量遷移中の最大熱流量に関する温度と対応するＴＧＡ測定の指定された範囲の温度における試料に関する１つ以上の重量損失、少なくとも１つのＸＲＰＤ走査の主なピークの２θ位置と対応するＤＳＣ測定により見られる１つ以上の熱流量遷移中の最大熱流量に関する温度と対応するＴＧＡ測定の指定された範囲の温度における試料に関する１つ以上の重量損失と相対湿度のある範囲に対する吸収／放出測定の変化を含む。また、前述の各例において、少なくとも１つのＸＲＰＤ走査の主なピークの２θ位置の使用を、単結晶形態の１つ以上の単位結晶パラメータに置き換えることができる。
【００３４】
上述の特性の組み合わせは、あらゆる（＋）−Ｒ−ジロートンの単結晶形態（例えば、形態ＩまたはＩＩ）を説明するために使用することができる。
【００３５】
本発明の他の実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および結晶（＋）−Ｒ−ジロートンまたは（＋）−Ｒ−ジロートンの単結晶形態を含む。本明細書に記述される医薬組成物は、任意に、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでよい。そのような医薬的に許容される賦形剤は、当該分野において周知であり、例えば、塩（プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイドシリカおよび三ケイ酸マグネシウムなど）、界面活性剤、水溶性重合体（ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ワックスおよびポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体など）、保存料、抗菌剤、抗酸化剤、低温防虫剤、湿潤剤、粘性剤、浸透圧変性剤、研和剤、吸収強化剤、浸透促進剤、ｐＨ調節剤、ムコ接着剤、着色料、香味料、稀釈剤、乳化剤、懸濁剤、溶媒、共同溶媒、緩衝剤（リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、および飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物など）、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、イオン交換剤およびこれら賦形剤の組み合わせを含む。
【００３６】
本発明の医薬組成物内に含まれる賦形剤は、治療用途での組成物の予想される投与経路により選択される。従って、経口、舌、舌下、頬側、および頬内用投与に考案された組成物は、当該分野において周知の方法、例えば、不活性な稀釈剤または食用担体により実験なしで調製されてよい。組成物は、ゼラチンのカプセルに密閉または錠剤に圧縮されてよい。経口治療投与の目的において、本発明の医薬組成物は、賦形剤に取り込まれてよく、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハース、チューイングガムなどの形状で使用されてよい。
【００３７】
錠剤、ピルおよびカプセルなどの固体の投与形態は、１つ以上の結合剤、充填剤、懸濁剤、壊変剤、潤滑剤、甘味料、香味料、保存料、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤も含んでよい。このような賦形剤は当該分野において周知である。充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、および様々なでんぷんである。結合剤の例は、様々なセルロース、および架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、および珪化微結晶セルロース（ｓｉｌｉｃｉｆｉｚｅｄ  ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ：ＳＭＣＣ）である。圧縮した粉末に流動性をもたらす薬剤を含む適切な潤滑剤は、コロイド二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。甘味料の例は、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラミン酸、アスパルテーム、およびアセスルファムＫなどのあらゆる自然または人口甘味料である。香味料の例は、バブルガム風味、果物風味などである。保存料の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸とその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル類、エチルまたはベンジルアルコールなどのアルコール類、フェノールなどのフェノール化合物または塩化ベンザルコリウムなどの第４級化合物である。適切な稀釈剤は、微結晶セルロース、ラクトース、第２リン酸カルシウム、糖類および／または前述のあらゆる混合物など、医薬的に許容される不活性充填剤を含む。稀釈剤の例は、微結晶セルロース、ラクトース一水和物などのラクトース、無水ラクトース、第２リン酸カルシウム、マンニトール、でんぷん、ソルビトール、スクロースおよびグルコースを含む。適切な崩壊剤は、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、および改質されたでんぷん、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムでんぷん、およびその混合物を含む。発泡剤の例は、有機酸および炭酸または重炭酸などの発泡性対である。適切な有機酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギニン酸、および無水物および酸の塩を含む。適切な炭酸および重炭酸は、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリセリンナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、および炭酸アルギニン酸を含む。代替として、発泡性対の酸成分のみが存在してもよい。
【００３８】
様々な他の材料が被覆としてまたは用量単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば、錠剤は、セラック、砂糖または双方を用いて被覆されてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性材料に加え、甘味料としてスクロース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、着色料、およびサクランボまたはオレンジ風味などの風味料などを含んでもよい。
【００３９】
本発明は，組成物の治療有効量を哺乳類に経鼻的に投与することを含む。本明細書で使用される経鼻的投与または鼻からの投与は、対象者の鼻腔または鼻孔の粘膜に組成物を投与することを含む。本明細書での使用では、周知の方法により調製された組成物の鼻からの投与用の医薬組成物は、例えば、経鼻スプレー、点鼻薬、懸濁液、ゲル、軟膏、クリーム、または粉末として投与される。医薬組成物の投与は、鼻タンポンまたは鼻スポンジを使用して実施されてもよい。
【００４０】
局所的な投与のために、適切な製剤は、生体適合性油、ワックス、ゲル、粉末、重合体、または他の液体または固体担体を含んでよい。このような製剤は、患部組織に直接適用することにより投与されてもよい。例えば、結膜組織の感染を治療するための液状製剤は、対象者の眼に滴下で投与してよく、傷口にはクリーム状製剤を投与してよい。
【００４１】
本発明の組成物は、例えば、静脈内、筋肉内、随こう内、または皮下により非経口的に投与してよい。非経口投与は、本発明の組成物を溶液または懸濁液に混和することにより達成することができる。このような溶液または懸濁液は、注射用水、食塩水、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの減菌稀釈剤も含んでよい。非経口製剤は、例えば、ベンジルアルコール、またはメチルパラベン類などの抗菌剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、およびＥＤＴＡなどのキレート剤も含んでよい。酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧を調製するための薬剤も添加されてよい。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器またはガラスあるいはプラスチック製の複数用量バイアルに封入されてもよい。
【００４２】
直腸投与は、医薬組成物を直腸または大腸に投与することを含む。これは、坐剤または浣腸剤を使用して達成されえる。坐剤の形成は、当該分野に周知の方法により容易に作成されうる。例えば、坐剤の形成は、グリセリンを約１２０℃に加熱し、医薬組成分をグリセリンに溶解し、加熱したグリセリンを混合した後、精製水を加えてもよく、その熱い混合物を坐剤の型に入れて調製されてよい。
【００４３】
経皮投与は、皮膚を通した組成物の経皮吸収を含む。経皮製剤は、パッチ、軟膏、クリーム、ゲル、ロウ膏などを含む。
【００４４】
その基本的な機能が外部環境を用いたガス交換である、あらゆる部分、組織または臓器への本明細書で記述される製剤の通常の投与方法に加え、本発明の目的において、「肺」とは、呼吸器官、特に、鼻腔への付随的である組織または空洞も含むことを意味する。肺内投与において、活性剤を含むエアゾール製剤、手動のポンプスプレー、ネブライザーまたは加圧式定量噴霧吸入器、ならびに、乾燥粉末製剤も考えられる。このタイプの適切な製剤は、効果的なエアゾールとして開示された化合物を維持するために、抗静電気剤などの他の薬剤も含んでよい。
【００４５】
エアゾールを供給するための薬物供給装置は、記述される医薬エアゾール製剤を含む計量バルブを備えた適切なエアゾールキャニスターおよびキャニスターを保持し薬物供給に適したアクチュエータハウジングを含む。薬物供給装置内のキャニスターは、キャニスターの総容量の約１５％より多くを占めるヘッドスペースを有する。しばしば、肺内投与を意図した重合体が、溶媒、界面活性剤および推進剤の混合物中で溶解、懸濁または乳化される。混合物は、計量バルブで密封されているキャニスターの圧力下で保持される。
【００４６】
本発明の別の実施形態において、（＋）−Ｒ−ジロートンの効果的な量は、５−リポキシゲナーゼ阻害を必要とする対象者に投与される。代替として、（＋）−Ｒ−ジロートンの効果的な量は、ロイコトリエンレベルの上昇により起こる症状をもつ対象者に投与される。（＋）−Ｒ−ジロートンは、本明細書に記述する結晶（＋）−Ｒ−ジロートンまたは（＋）−Ｒ−ジロートンの単結晶形態を含む。ロイコトリエンおよび／または５−リポキシゲナーゼの活性の過剰な生成の阻害は、非制限的に、喘息、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾せんまたはアレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、ざ瘡、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、鼻ポリープ、鎌状赤血球症、急性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、大動脈瘤、虚血／再灌流障害、通風、アトピー性皮膚炎、過敏症腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器多核体ウイルス、敗血症、内毒素ショック、および心筋梗塞を含む多くの疾患を治療するのに役立つ場合がある。
【００４７】
一実施形態において、リポキシゲナーゼおよび／またはロイコトリエンの活性により仲介された症状は、炎症症状である。炎症症状は、非制限的に、虫垂炎、消化器官、胃または十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、急性または虚血性大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、過敏症腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、小腸炎、ホイップル病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性肺障害、イレウス（例えば、術後イレウスを含む）、アレルギー、アナフィラキシー性ショック、免疫複合体病、臓器虚血、再灌流障害、臓器壊死、枯草熱、敗血症、内毒素ショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽種、肉芽腫症、類肉芽腫、敗血性流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、気腫、鼻炎、嚢胞性線維症、間質性肺炎、珪性肺塵症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸器多核体ウイルス、疱疹、散在性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、水胞体、シスト、やけど、皮膚炎、皮膚筋炎、日光皮膚炎、蕁麻疹、いぼ、膨疹、血管炎、脈管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化、血栓性静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、うっ血性心不全、成人呼吸促迫症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳塞栓症、ギラン・バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ぶどう膜炎、アルスリチジス、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、通風、歯周病、関節リウマチ、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、ベーチェット病、移植片拒絶、移植片対宿主病、１型糖尿病、強直性脊椎炎、ベルジェ病、２型糖尿病、ライター症候群、またはホジキン病を含む。
【００４８】
さらなる実施形態において、炎症症状は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性肺障害、炎症性腸疾患、アレルギー、臓器虚血、再灌流障害、鼻炎、皮膚炎、アテローム性動脈硬化、心筋虚血、および成人呼吸促迫症候群からなる群から選択される。
【００４９】
治療は、療法および予防治療を含む。
【００５０】
「有効量」とは、望ましくない副作用を含むことなく治療を受ける対象者の既存の症状の進行を抑制する、または軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に、本明細書で提供される詳細な開示を考慮したときに当該分野に精通した者の能力内である。このような化合物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物、例えば、ＬＤ５０（人口の５０％致死線量）およびＥＤ５０（最大反応の５０％を提供する、および／または人口の５０％に治療効果がある量）の決定などの標準的な医薬的プロセスにより決定することができる。投与量は、使用される投与形態および使用される投与経路により、この範囲内で変動する。正確な製剤、投与経路および投与量は、対象者の状態により個々の医師により選択される。投与量および投与間隔は、所望する治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿濃度を提供するために、個別に調節することができる。対象者の状態および投与方法に加え、投与される用量は、対象者の症状の重度、および対象者の年齢と体重に依存するだろう。例えば、経口投与において、１日の総用量の範囲は、０．５から３ｇ／日である。好ましくは、１日の用量の範囲は、１から２．５ｇ／日であるが、より好ましくは、１日の用量の範囲は、１．５から２ｇ／日である。さらにより好ましくは、１日の用量の範囲は、１．５から１．８ｇ／日である。本発明の一実施形態において、経口投与の１日の用量は、約１．６ｇ／日である。静脈内投与において、用量の範囲は、５０から７５０ｍｇである。好ましくは、用量の範囲は、１００から６００ｍｇである。より好ましくは、用量の範囲は、１５０から３５０ｍｇである。さらにより好ましくは、用量の範囲は、１７５から３２５ｍｇである。本発明の一実施形態において、静脈内投与の用量は、約２００ｍｇである。
【００５１】
本発明の好適な実施形態によると、本明細書に記述される結晶（＋）−Ｒ−ジロートンおよび（＋）−Ｒ−ジロートンの結晶形態は、哺乳類および好ましくはヒトを含む被験者に、薬剤投与として製剤化される。医薬組成物は、経口的、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または埋め込まれえたタンクを通じて投与されてよい。本明細書で使用される用語「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、クモ膜下、肝臓内、病巣内、および頭蓋内注入または注入技術を含む。一実施形態では、組成物は、経口あるいは静脈内投与される。
【００５２】
本明細書に記述される結晶（＋）−Ｒ−ジロートンおよび（＋）−Ｒ−ジロートンの結晶形態を含む組成物の減菌済みの注入可能な形態は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野に周知の技術により調製することができる。減菌済みの注入可能な調製は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な稀釈剤または溶媒中の減菌済みの注入可能な溶液もしくは懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム液、ブドウ糖である。さらに、減菌済みの不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のため、合成モノ−またはジ−グリセリドを含むあらゆる無刺激性の不揮発性油が使用されてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油、またはひまし油を含む自然の医薬的に許容される油、特に、そのポリオキシエチル化形態において、注入可能物の調製に役立つ。これらの油状溶液または懸濁液は、乳化剤または懸濁液を含む医薬的に許容される投与形態の調製に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似した分散剤などの直鎖アルコール稀釈剤または分散剤も含んでよい。製造または医薬的に許容される固体、液体または他の投与形態で一般的に使用されるＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤または生体利用性増進剤も、製剤の目的に使用されてよい。
【００５３】
本明細書に記述される結晶（＋）−Ｒ−ジロートンおよび（＋）−Ｒ−ジロートンの結晶形態は、本発明の実施形態と一致して、非制限的に、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含む経口的に許容される投与形態で、経口的に投与されてよい。経口使用のための錠剤において、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリムなどの潤滑剤も、通常、添加される。カプセル形態の経口投与において、有用な稀釈剤は、ラクトースおよびでんぷん（例えば、乾燥コーンスターチまたは前ゼラチン化でんぷんなど）を含む。他の有用な賦形剤は、コロイド二酸化ケイ素、微結晶セルロース、およびスクロースを含む。水性懸濁剤が経口使用に必要な場合、活性成分が乳化剤および懸濁剤と混合される。所望する場合、特定の甘味料、香味料または着色料も添加されてよい。
【００５４】
代替的に、本明細書に記述される結晶（＋）−Ｒ−ジロートンおよび（＋）−Ｒ−ジロートンの結晶形態は、直腸投与のために坐剤の形態で投与されてよい。これらは、室温では固体だが直腸温度では液体になり、従って、薬物を放出するように直腸で溶ける、適切な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより調製されてよい。このような材料は、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールを含む。
【００５５】
本明細書に記載される結晶（＋）−Ｒ−ジロートンおよび（＋）−Ｒ−ジロートンの結晶形態は、特に、治療目標が、眼の疾患、皮膚または下部の腸管を含む局所投与に容易にアクセスが可能である部位または臓器の場合、局所的に投与することができる。適切な局所製剤は、各それらの部位または臓器のために容易に調製される。
【００５６】
下部腸管における局所使用は、直腸坐剤（上を参照）または適切な浣腸製剤の形態で有効でありえる。局所的経皮パッチも使用されてよい。局所的使用において、本明細書に記載される結晶（＋）−Ｒ−ジロートンおよび（＋）−Ｒ−ジロートンの結晶形態は、１つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏に製剤化されてよい。本明細書に記載される結晶（＋）−Ｒ−ジロートンおよび（＋）−Ｒ−ジロートンの結晶形態の局所投与用の担体は、非制限的に、鉱物油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水を含む。代替的に、本明細書に記載される結晶（＋）−Ｒ−ジロートンおよび（＋）−Ｒ−ジロートンの結晶形態は、１つ以上の医薬的に許容さされる担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリームに製剤化されてよい。適切な担体は、非制限的に、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクトイルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を含む。
【００５７】
特定の結晶形態である形態ＩＩの（＋）−Ｒ−ジロートンは、溶媒または溶媒混合物中の（＋）−Ｒ−ジロートンの溶液から溶媒蒸発により調製される。使用されうる溶媒は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、およびメチルｔ−ブチルエーテル（本明細書では、「ＭＴＢＥ」として示す）を含む。適切な溶媒混合物は、アセトンとヘプタンの共沸混合物、アセトニトリルとトルエンの共沸混合物、アセトニトリルと水の水の１：１の混合物、エタノールとトルエンの共沸混合物、ＭｅＯＨと水の１：１の混合物およびテトラヒドロフランと水の１：１の混合物を含む。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、（＋）−Ｒ−ジロートンの特定の結晶形態は、溶媒中の（＋）−Ｒ−ジロートンのスラリーから調製される。使用されうる溶媒は、ジクロロメタン、トルエン、および水である。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、特定の結晶形態の形態ＩＩの（＋）−Ｒ−ジロートンは、溶液を冷却バスに配置することにより、溶媒中の加熱した（＋）−Ｒ−ジロートンの溶液を急速に冷却して調製される。適切な溶媒は、酢酸エチルおよび、ＭＴＢＥを含む。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、形態ＩＩの（＋）−Ｒ−ジロートンは、所定の温度で、溶媒中の（＋）−Ｒ−ジロートンの溶液を抗溶剤に添加することにより調製される。さらに特定的には、抗溶剤はヘキサンである。
【００６１】
本明細書で使用される「抗溶剤」とは、（＋）−Ｒ−ジロートンが難溶解性を有する溶媒を意味する。
【００６２】
（実施例）
実験
結晶化技術
蒸発法（＋）−Ｒ−ジロートンを所定の溶媒に溶解し、得られた溶液を０．２μｍフィルターに通して濾過した。溶液は、それから、開封バイアル（急速な蒸発）、あるいはゆるく蓋をしたバイアル、あるいは針穴の空いたアルミニウムフォイルで覆ったバイアル（ゆっくりとした蒸発）のいずれかで、周囲条件下または窒素下で放置した。得られた固体を光学顕微鏡およびＸＲＰＤで分析した。
【００６３】
スラリー法   （＋）−Ｒ−ジロートンを固体が存在するまで所定の量の溶媒に添加した。得られた混合物を周囲温度で回転ホイールに、または５０℃で旋回シェーカに配置した。数日後、固体を遠心分離で分離してから、溶媒をデカントした。得られた固体を光学顕微鏡およびＸＲＰＤで分析した。
【００６４】
急冷却法     ６０℃に加熱することにより、（＋）−Ｒ−ジロートンを単一溶媒または溶媒混合物に溶解した。溶液は０．２μｍフィルターを通して、開封バイアルに直ちに濾過された。固体形成は、ドライアイスとイソプロピルアルコールが入っている冷却バスにバイアルを配置することにより誘発された。試料は、次に、さらなる固体形成を誘発するために、冷蔵庫または冷凍後に配置、または周囲温度で放置された。得られた固体を遠心分離により分離してから、溶媒をデカントした。固体を光学顕微鏡およびＸＲＰＤで分析した。
【００６５】
抗溶剤法     固体形成を誘発するために、所定の溶媒中の（＋）−Ｒ−ジロートンの溶液を、所定の温度で適切な抗溶剤に添加した。試料は、次に、さらなる固体沈殿を誘発するために、冷蔵庫または冷凍後に配置、または周囲温度で放置された。得られた固体を遠心分離により分離してから、溶媒をデカントした。固体を光学顕微鏡およびＸＲＰＤで分析した。
【００６６】
Ｘ線粉末回折
試料のＸ線粉末回折パターンを、１２０℃の２θ範囲の曲線位置検出（ＣＰＳ）器を備えたＩＮＥＬ  ＸＲＧ−３０００回折計で得た。装置を、シリコン参照標準を使用して較正した。管電圧とアンペア数をそれぞれ４０ｋＶと３０ｍＡにセットした。モノクロメータ（Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍｏｍａｔｏｒ）スリットを５ｍｍ×１６０μｍにセットした。試料をガラスＸＲＰＤ質のキャピラリに充填した。データ獲得中にキャピラリの回転を可能にするために、各キャピラリを電動化された角度計ヘッドに搭載した。２θ角度用に０．０３°の分解能でＣｕ  Ｋα放射線を使用して、リアルタイムデータを収集した。２．５から４０°の２θ範囲内のデータポイントのみ、図化されたＸＲＰＤパターンに示した。
【００６７】
差動走査熱量
差動走査熱量（ＤＳＣ）データをＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９２０差動走査熱量計にて収集した。各試料をアルミニウムＤＳＣトレーに配置し、重量を正確に記録した。トレーを蓋で覆い、圧着した。標準ＤＳＣにおいて、試料結晶を２５℃で平衡し、２５℃から３５０℃の間で１分間に１０℃の速度で加熱した。走査中、試料に対して窒素除去が維持された。
【００６８】
熱重量分析
ＮｉｃｋｅｌおよびＡｌｕｍｅｌＴＭで較正したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ２９５０熱重量分析器にて熱重量分析（ＴＧＡ）データを収集した。各試料は、アルミニウム試料トレーに配置され、ＴＧＡ炉に挿入された。試料は、最初に２５℃で較正され、次に、窒素流の下で、最終温度の３５０℃まで１分間に１０℃の速度で加熱された。
【００６９】
水分吸収／放出分析
較正標準として塩化ナトリウムおよびポリビニルピロリドンを使用して較正したＶＴＩ  ＳＧＡ−１００蒸気吸収分析器にて水分吸収／放出データを収集した。吸収および放出データを、窒素除去下、５％から９５％の相対湿度（ＲＨ）の範囲において、１０％ＲＨ間隔で収集した。試料は分析前に乾燥させなかった。分析に使用された平衡基準は、５分間で、０．０１００重量％未満の変化で、重量基準が合わなかった場合の最大平衡時間を３時間とした。データは、試料の初期の含水量について補正しなかった。
【００７０】
高熱顕微鏡分析
高熱顕微鏡分析は、画像収集のためにソニーのＤＸＣ−９７０ＭＤ  ３ＣＣＤカメラを備えたＬｅｉｃａ  ＤＭ  ＬＰ顕微鏡に装備されたＬｉｎｋａｍ高熱期（モデルＦＴＩＲ６００）を使用して実施された。試料を見るために、２０倍対物レンズの交差偏光器と１次赤補正装置を使用した。試料を２つのカバースリップの間に配置し、ニートで行った。画像は、ＳＰＯＴ  ｖ３．５．８を使用して捕えた。ＵＳＰ融点標準を使用して、高熱期を較正した。
【００７１】
単結晶構造解析
形態ＩＩの単結晶の（＋）−Ｒ−ジロートンを、水とメタノールの１：１の溶媒混合物中で（＋）−Ｒ−ジロートンの溶液の蒸発により調製した。約０．４８×０．３０×０．０８の大きさを有する適切な結晶を無作為の方向でガラスファイバ上に設置した。予備検査およびデータ収集は、Ｋａｐｐａ  ＣＣＤ回折計にてＭｏ  Ｋα（λ＝０．７１０７３Å）放射線を用いて実施された。緻密化はＳＨＥＬＸ９７を使用して、ＬＩＮＵＸ  ＰＣ上で実施された。結晶図は、ＯＲＴＥＰ、ＣＡＭＥＲＯＮおよびＭｅｒｃｕｒｙのプログラムを使用して得た。データ収集のための結晶定数および位置マトリックスは、１°＜θ＜２５°の範囲で、２４２９５反射の設定角度を使用して最小自乗法緻密化から得られた。空間群は、プログラムＸＰＲＥＰにより決定された。データは、温度１５０±１Ｋで、最大２θ値の５０．０８°まで収集された。
【００７２】
フレームは、ＤＥＮＺＯ−ＳＭＮを用いて統合した。合計２４２９５の反射が収集され、そのうちの７３４１は固有のものであった。ローレンツおよび偏光補正がデータに適用された。構造は、ＳＩＲ２００２を使用して直接法により解析された。残りの原子は、引き続く差分フーリエ合成にて配置された。水素原子は緻密化に含まれたが、水素原子が結合する原子上に乗るように制限された。構造は、以下の通り関数を最小にして、全マトリックス最小二乗法にて微調整された。
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式中、重量ｗは、１／［σ２（Ｆ０）２＋（０．０３１１Ｐ）２＋（０．００００Ｐ）］として定義され、Ｐは（Ｆ０２＋２Ｆｃ２）／３として定義される。
【００７３】
分散因子は、「結晶学の国際表」から取られた。緻密化で使用された７３４１反射のうち、Ｆ０２＞２σ（Ｆ０２）となる反射のみが、Ｒの計算に使用された。総計４１４５の反射が計算に使用された。緻密化の最終サイクルは６１０の様々なパラメータを含み、
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の不測定および測定同意因子を用いて集束された（最大パラメータシフトは、予測された標準偏差と基本的に等しかった）。
【００７４】
形態Ｉの（＋）−Ｒ−ジロートンの調製
回転蒸発器を使用して、約１２Ｌのメタノール中の約６ｇのＲ−ジロートンを部分に分けてに乾燥に濃縮した。高減圧を使用して残留溶媒を除去した後、白色固体（形態ＩのＲ−ジロートン、＞９９％ｅｅ）を得た。
【００７５】
形態ＩＩの（＋）−Ｒ−ジロートンの調製
形態ＩＩのＲ−ジロートンを、上で得た形態Ｉの再結晶により調製した。約２００ｍｇの形態ＩのＲ−ジロートンを最少量の熱いアセトニトリルから再結晶化し、形態ＩＩのＲ−ジロートンを得た。
【００７６】
形態ＩＩは、さらに、本明細書に記述する他の結晶化方法を使用して得られる。例えば、形態ＩＩは、形態ＩのＲ−ジロートンのアセトンからの急速な蒸発により得られる。
【００７７】
本発明は、特に、その実施形態を参照して示され、説明されたが、形態および詳細の様々な変更は、付録の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなくなされてよいことを、当該分野に精通した者により理解されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、形態Ｉの（＋）−Ｒ−ジロートンの試料から得たＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は、ＤＳＣおよびＴＧＡ測定により決定された、形態Ｉの（＋）−Ｒ−ジロートンの試料から得た熱分析プロファイルである。
【図３】図３は、形態Ｉの（＋）−Ｒ−ジロートンの試料から得た水分吸収／放出プロファイルである。
【図４】図４は、形態ＩＩの（＋）−Ｒ−ジロートンの試料から得たＸＲＰＤパターンである。
【図５】図５は、形態ＩＩの（＋）−Ｒ−ジロートンの非対称単位結晶構造のＯＲＴＥＰ画像である。
【図６】図６は、形態ＩＩの（＋）−Ｒ−ジロートンのＸ線結晶学的充填図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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