(57)【要約】本発明の多くの実施形態において、本発明は、プロテインキナーゼおよび／もしくはチェックポイントキナーゼのインヒビターとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の新規なクラス、このような化合物を調製する方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物もしくは薬学的組成物を使用した、プロテインキナーゼもしくはチェックポイントキナーゼに関連する１種以上の疾患の処置、予防、阻害もしくは改善の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2009511484.tif 000037
で表される化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、
ここで：
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；
Ａｒは、アリール、縮合アリール、ヘテロアリールおよび縮合ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、該アリール、縮合アリール、ヘテロアリールおよび縮合ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【化２】
2009511484.tif 000038
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１もしくはＲ２の直前に示される該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび該複素環式部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）アリール，−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【化３】
2009511484.tif 000039
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１もしくはＲ２の直前に示される該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび該複素環式部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ６；−ＳＲ６；−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）アリール、−Ｓ（Ｏ２）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【化４】
2009511484.tif 000040
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３の直前に示される該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび該複素環式部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＲ４ａおよび−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、およびヘテロシクリルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５，ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７および
【化５】
2009511484.tif 000041
からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；そして
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１からなる群より独立して選択されるか；
あるいは必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ１０内のＲ５およびＲ１０か、もしくは（ｉｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ６内のＲ５およびＲ６が一緒に結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは１つ以上のＲ９基で必要に応じて置換され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロもしくはアルキルであり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、１〜４であり；そして
ｐは、１〜４であり、
但し：
（ａ）Ｘが−Ｓ−である場合、Ａｒはピリジルもしくはフェニルではなく；
（ｂ）Ｘが−ＮＨ−である場合、ＡｒはＨもしくはフェニルではなく；
（ｃ）Ｘが−ＮＨ−であり、かつＲ２が−ＮＲ５Ｒ１０である場合、Ｒ１０は、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯ  Ｒ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１からなる群より独立して選択され；
（ｄ）Ｘが−ＮＨ−であり、かつＲ４が−ＮＨＲ４ａである場合、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；そして
（ｅ）Ｘが−ＮＨ−である場合、Ｒ２もしくはＲ４が−ＯＨではない、化合物。
【請求項２】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、縮合ヘテロアリールであって、該縮合ヘテロアリールは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、
【化６】
2009511484.tif 000042
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、
【化７】
2009511484.tif 000043
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【化８】
2009511484.tif 000044
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２の該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；置換アルキル；
【化９】
2009511484.tif 000045
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２の該アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、およびアルキニルアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＳＲ６；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アリールアルキニル；ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ２の該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキニルおよびヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、同じであっても異なっていてもよく、かつそれぞれが、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より独立して選択される１〜３個のアリール基もしくはヘテロアリール基で置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、同じであっても異なっていてもよく、かつそれぞれが、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より独立して選択される１〜３個のアリール基もしくはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、−ＮＨＲ４ａもしくは−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が−ＮＨＲ４ａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化１０】
2009511484.tif 000046
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
精製された形態である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
単離された形態である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
治療上有効な量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物とは異なる１種以上の抗癌剤をさらに含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記１種以上の抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド  １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール、フルベストラント、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
１種以上のチロシンキナーゼを阻害することが必要な患者において１種以上のチロシンキナーゼを阻害するための薬剤の製造のための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２８】
チロシンキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、チロシンキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にするための薬剤の製造のための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２９】
チロシンキナーゼに関連する１種以上の疾患を処置するための薬剤の製造のための、（ｉ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）少なくとも１種の抗癌剤の使用。
【請求項３０】
チロシンキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、チロシンキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にするための薬剤の製造のための、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む薬学的組成物の使用。
【請求項３１】
前記チロシンキナーゼが、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＴＥＫからなる群より選択される、請求項２７、２８、２９もしくは３０のうちのいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
前記チロシンキナーゼがＶＥＧＦＲである、請求項２７、２８、２９もしくは３０のうちのいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
前記チロシンキナーゼがＥＧＦＲである、請求項２７、２８、２９もしくは３０のうちのいずれかに記載の使用。
【請求項３４】
癌を処置するための薬剤の製造のための、少なくとも１種の請求項１もしくは請求項２１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３５】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および首の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭部および首、マントル細胞リンパ腫および骨髄腫；
神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫からなる群より選択される、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
癌を処置するための薬剤の製造のための、（ｉ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）少なくとも１種の抗癌剤の使用。
【請求項３７】
放射線治療をさらに包含する、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド  １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、請求項３６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビター、調節因子もしくはモジュレーターとして有用な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管の疾患および真菌性疾患）を処置するためにこの化合物および組成物を使用する処置の方法に関連している。本件は、２００５年１０月６日に出願された米国仮特許出願番号６０／７２４，１２３からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、タンパク質（特に、タンパク質中の特定のチロシン、セリンもしくはスレオニン残基のヒドロキシル基）のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは、幅広い細胞プロセス（代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む）の調節において重要である。制御されない増殖は、癌細胞の特質であり、２つの方法（刺激遺伝子を過活性化させるか、もしくは阻害遺伝子を不活性化させる）のうちの一つにおける細胞分裂周期の調節不全（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）によって明示され得る。プロテインキナーゼのインヒビター、調節因子もしくはモジュレーターは、キナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）、Ｃｈｋキナーゼ、ＡＫＴキナーゼなど）の機能を変える。プロテインキナーゼインヒビターの例は、特許文献１中および非特許文献１によって記載されている。
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは、細胞周期および細胞増殖の背後の駆動力である。多くの重要な固形腫瘍において、ＣＤＫ機能の誤った調節が高い頻度で起こる。個々のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、これらは、Ｇ１、ＳもしくはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかに分類され得る。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、幅広いヒトの癌においてそれらの活性がしばしば誤って調節されるので、特に重要である。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１からＳ期への進行に必要であり、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な要素の一つである。チェックポイントは、細胞周期の事象の適切な道筋を維持させる働きをし、そして細胞が障害もしくは増殖シグナルに応答できるようにする一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成の一因となる。このＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）および癌遺伝子活性（サイクリンＥ）のレベルにおいて腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌および他の癌においてＣＤＫ２のコアクチベーター（サイクリンＥ）およびインヒビター（ｐ２７）の両方がそれぞれ、過剰もしくは過少発現されていることを実証している。これらの変化した発現は、上昇したＣＤＫ２活性レベルおよび乏しい全体的生存と相関していることが示されている。この観察によって、ＣＤＫ２およびその調節経路は、癌治療剤の開発のための魅力的なターゲットとなった。
【０００４】
多くのアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合性の有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な治療剤のためのＣＤＫインヒビターとして文献中で報告されている。特許文献２のコラム１、２３行目〜コラム１５、１０行目は、種々のＣＤＫおよびこれらの種々のタイプの癌との関係の十分な説明を提供している。フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）（下に示す）は、ヒトの臨床試験を現在受けている非選択的ＣＤＫインヒビターである（非特許文献２）。
【０００５】
【化１１】
2009511484.tif 000002
ＣＤＫの他の公知のインヒビターとしては、例えば、オロムチン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）（Ｊ．  Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９４）２２４、７７１−７８６）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｉ．  Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９７）２４３、５２７−５３６）が挙げられる。特許文献３は、ＣＤＫインヒビターとしての特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載している。特許文献３からの例示的な化合物は、
【０００６】
【化１２】
2009511484.tif 000003
である。Ｋ．  Ｓ．  Ｋｉｍら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４５（２００２）３９０５−３９２７およびＷＯ  ０２／１０１６２は、ＣＤＫインヒビターとしての特定のアミノチアゾール化合物を開示している。
【０００７】
ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、特許文献４、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同第５，５７１，８１３号と同等）、米国特許第６，３８３，７９０号、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．（１９９９）４７  ９２８、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９７７）２０、２９６、Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）１９  ５１７およびＣｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．（１９６２）１０  ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。関心のある他の刊行物としては、米国特許第５，６８８，９４９号および同第６，３１３，１２４号、ＷＯ  ９８／５４０９３、ＷＯ  ０３／１０１９９３、ＷＯ  ０３／０９１２５６、ＷＯ  ０４／０８９４１６およびＤＥ  １０２２３９１７が挙げられる。
【０００８】
プロテインキナーゼの別の系列は、細胞周期の進行においてチェックポイントとして重要な役割を果たすものである。チェックポイントは、不適切な時において（例えば、ＤＮＡダメージに応答して）細胞周期の進行を防ぎ、そしてその細胞が停止している間、細胞の代謝バランスを維持し、いくつかの例において、そのチェックポイントの必要条件が満たされない場合は、アポトーシス（プログラムされた細胞の死）を誘発し得る。チェックポイント制御は、Ｇ１期（ＤＮＡ合成の前）およびＧ２（有糸分裂に入る前）において起こり得る。
【０００９】
チェックポイントのうちの１つの系列は、ゲノムの完全性をモニタリングし、ＤＮＡのダメージを感知すると、これらの「ＤＮＡダメージチェックポイント」が細胞周期の進行を、Ｇ１およびＧ２期においてブロックし、そしてＳ期中の進行を緩徐にする。この作用は、ＤＮＡ修復のプロセスを可能にして、ゲノムの複製前にこれらの働きを完了させ、そしてその後、その遺伝物質の新たな娘細胞への分離を起こす。ＣＨＫ１の不活性化は、ＤＮＡ−ダメージ感知複合体からのシグナルを伝達して、サイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性を阻害することが示されており、これは、有糸分裂に入ることを促進し、そして抗癌剤もしくは内因性のＤＮＡダメージのいずれかによって加えられたＤＮＡダメージによって誘発されるＧ２の停止を撤廃し、加えて、生じたチェックポイント欠損細胞の優先的殺傷を起こす。例えば、Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１５０１−１５０５（１９９７）；Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１４９７−１５０１（１９９７）、Ｎｕｒｓｅ、Ｃｅｌｌ、９１、８６５−８６７（１９９７）；Ｗｅｉｎｅｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１４５０−１４５１（１９９７）；Ｗａｌｗｏｒｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ、３６３、３６８−３７１（１９９３）；およびＡｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙら、Ｍｏｌｅｃ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ．、５、１４７−１６０（１９９４）を参照されたい。
【００１０】
癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的操作は、癌の化学療法および放射線治療のレジメンにおいて幅広い利用をもたらし得、さらに、癌細胞の破壊のための選択的な基礎として利用されるヒト癌の「ゲノム不安定性」の共通の特徴を提供し得る。多くの因子が、ＤＮＡ−ダメージチェックポイント制御においてＣＨＫ１を重要なターゲットとして位置づける。ＣＨＫ１のインヒビター、および機能的に関連するキナーゼ（例えば、ＣＤＳ１／ＣＨＫ２（Ｓ期の進行を調節する際にＣＨＫ１と協同することが最近発見されたキナーゼ））の説明（Ｚｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９５、５０７−５１０（１９９８）；Ｍａｔｓｕｏｋａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２、１８９３−１８９７（１９９８）を参照されたい）は、癌の処置のために価値ある新たな治療の実体を提供し得る。
【００１１】
キナーゼの別のグループはチロシンキナーゼである。チロシンキナーゼは、レセプタータイプ（細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを有する）であるか、もしくは非レセプタータイプ（完全に細胞内である）であり得る。レセプタータイプのチロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を伴う非常に多くの膜貫通レセプターを有する。実際、レセプタータイプのチロシンキナーゼの約２０種の異なるサブファミリーが同定されている。１つのチロシンキナーゼのサブファミリー（ＨＥＲサブファミリーと表示される）は、ＥＧＥＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む。現時点で同定されているレセプターのこのサブファミリーのリガンドとしては、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレギュリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）が挙げられる。これらのレセプタータイプのチロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒが挙げられる。ＰＤＧＦサブファミリーとしては、ＰＤＧＦ−αおよびβレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが挙げられる。ＦＬＫファミリーは、キナーゼインサートドメインレセプター（ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｓｅｒｔ  ｄｏｍａｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＫＤＲ）、胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む。このレセプタータイプのチロシンキナーゼの詳しい議論に関しては、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ  ＆  Ｐ  ７（６）：３３４−３３９、１９９４を参照されたい。
【００１２】
非レセプターのプロテインチロシンキナーゼのうちの少なくとも１種（すなわち、ＬＣＫ）は、Ｔ−細胞内の、細胞表面タンパク質（Ｃｄ４）と架橋した抗Ｃｄ４抗体との相互作用からのシグナルの伝達を仲介すると考えられている。非レセプターのチロシンキナーゼのさらに詳しい議論は、非特許文献３内に提供されている。チロシンキナーゼの非レセプタータイプはまた、多くのサブファミリーからなり、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫが挙げられる。これらのサブファミリーのそれぞれは、種々のレセプターにさらに細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きいもののうちの一つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成に関連づけられている。チロシンキナーゼの非レセプタータイプのさらに詳しい議論に関しては、非特許文献３を参照されたい。
【００１３】
細胞周期の制御におけるその役割に加えて、プロテインキナーゼはまた、新脈管形成（新たな毛細管が既存の脈管から形成されるメカニズム）においてもきわめて重要な役割を果たしている。必要に応じて、脈管系は、組織および器官の適切な機能を維持するために新たな毛細管網を作る潜在能力を有している。しかしながら、成体において、新脈管形成はかなり限定されており、創傷治癒および月経中の子宮内膜の新生血管形成のプロセスにおいてのみ起こる。一方で、所望しない新脈管形成は、いくつかの疾患（例えば、網膜症、乾癬、関節リウマチ、加齢性黄斑変性および癌（固形腫瘍））の特徴である。新脈管形成プロセスに関与することが示されたプロテインキナーゼは、成長因子レセプターチロシンキナーゼファミリーの３つのメンバー（ＶＥＧＦ−Ｒ２（脈管内皮成長因子レセプター２、ＫＤＲ（キナーゼインサートドメインレセプター）およびＦＬＫ１としても公知）；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞成長因子レセプター）；およびＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても公知））を含む。
【００１４】
ＶＥＧＦ−Ｒ２（これは、内皮細胞上にのみ発現される）は、強力な脈管形成成長因子であるＶＥＧＦに結合し、そしてその後、その細胞内キナーゼ活性の活性化をとおしてシグナル伝達を仲介する。したがって、シグナル伝達を仲介することができないＶＥＧＦ−Ｒ２の変異体で示されたように、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接的な阻害は、外因性のＶＥＧＦの存在下でさえも新脈管形成の減少をもたらす（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６、３５４０−３５４５（１９９６）を参照されたい）ことが予測される。Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６、１６１５−１６２０（１９９６）。さらに、ＶＥＧＦ−Ｒ２は、成体においては、ＶＥＧＦの脈管形成活性を仲介すること以外の機能は有さないようである。したがって、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的インヒビターは、ほとんど毒性を示さないことが予測される。
【００１５】
同様に、ＦＧＦＲは、脈管形成成長因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）に結合し、そしてその後の細胞内シグナル伝達を仲介する。特定の大きさに達した固形腫瘍において新脈管形成を誘発する際に、成長因子（例えば、ｂＦＧＦ）がきわめて重要な役割を果たし得ることが最近示唆された。Ｙｏｓｈｉｊｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７、３９２４−３９２８（１９９７）。しかしながら、ＶＥＧＦ−Ｒ２とは異なり、ＦＧＦ−Ｒは、体中の多くの異なる細胞タイプにおいて発現され、そして成体の他の正常な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすかもしれないし、果たさないかもしれない。それにもかかわらず、ＦＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の低分子インヒビターの全身投与は、マウスにおいて明白な毒性を伴わずにｂＦＧＦ誘発性の新脈管形成をブロックすることが報告されている。Ｍｏｈａｍｍａｄら、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１７、５９９６−５９０４（１９９８）。
【００１６】
ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても公知）は、内皮細胞上のみで発現される別のレセプターチロシンキナーゼであり、これは、新脈管形成において役割を果たすことが示されている。因子アンジオポエチン−１（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ−１）の結合は、ＴＥＫのキナーゼドメインの自己リン酸化を起こし、そしてシグナル伝達プロセスをもたらし、このプロセスは、内皮細胞と内皮周辺サポート細胞（ｐｅｒｉ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｃｅｌｌ）との相互作用を仲介し、それによって、新たに形成された血管の成熟を促進するようである。一方で、因子アンジオポエチン−２（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ−２）は、ＴＥＫ上でのアンジオポエチン−１の作用に拮抗し、そして新脈管形成を崩壊させるようである。Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、５５−６０（１９９７）。
【００１７】
Ｐｉｍ−１は、小さいセリン／スレオニンキナーゼである。Ｐｉｍ−１の上昇した発現レベルが、リンパ性および骨髄性の悪性疾患において検出されており、そして最近では、Ｐｉｍ−１は、前立腺癌における予後マーカーとして同定された。Ｋ．  Ｐｅｌｔｏｌａ、「Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｉｍ−１  Ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ」、Ａｎｎａｌｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ  Ｔｕｒｋｕｅｎｓｉｓ、Ｓａｒｊａ−Ｓｅｒ．  Ｄ  Ｏｓａ−Ｔｏｍ．  ６１６、（２００５年８月３０日）、ｈｔｔｐ：／／ｋｉｒｊａｓｔｏ．ｕｔｕ．ｆｉ／ｊｕｌｋａｉｓｕｐａｌｖｅｌｕｔ／ａｎｎａａｌｉｔ／２００４／Ｄ６１６．ｈｔｍｌ。Ｐｉｍ−１は、細胞生存因子として作用し、そして悪性細胞におけるアポトーシスを防ぎ得る。Ｋ．  Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｓｈａｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３：１７０−１８１（２００５）。
【特許文献１】国際公開第０２／２２６１０号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献４】国際公開第９２／１８５０４号パンフレット
【非特許文献１】Ｙ．  Ｍｅｔｔｅｙら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、（２００３）４６  ２２２−２３６
【非特許文献２】Ａ．  Ｍ．  Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６、２９８６−２９９９
【非特許文献３】Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８、２０２５−２０３１（１９９３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
異常な細胞増殖に関連した疾患状態を処置もしくは予防するためのプロテインキナーゼの有効なインヒビターの必要性がある。さらに、キナーゼインヒビターについて、ターゲットキナーゼへの高い親和性ならびに他のプロテインキナーゼに対する高い選択性の両方を有することが所望される。容易に合成され得、そして細胞増殖の強力なインヒビターである低分子化合物は、例えば、１つ以上のプロテインキナーゼ（例えば、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ｐｉｍ−１、ＶＥＧＦ、ＣＤＫもしくはＣＤＫ／サイクリン複合体ならびにレセプターチロシンキナーゼおよび非レセプターチロシンキナーゼの両方のインヒビターであるものである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
本発明の多くの実施形態において、本発明は、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物もしくは薬学的組成物を使用した、プロテインキナーゼに関連する１種以上の疾患の処置、予防、阻害もしくは改善の方法を提供する。
【００２０】
一局面において、本発明は、構造式（Ｉ）：
【００２１】
【化１３】
2009511484.tif 000004
で表される化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供し、
ここで：
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；
Ａｒは、アリール、縮合アリール、ヘテロアリールおよび縮合ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、このアリール、縮合アリール、ヘテロアリールおよび縮合ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【００２２】
【化１４】
2009511484.tif 000005
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１もしくはＲ２の直前に示されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび複素環式部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）アリール，−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【００２３】
【化１５】
2009511484.tif 000006
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１もしくはＲ２の直前に示されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび複素環式部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ６；−ＳＲ６；−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）アリール、−Ｓ（Ｏ２）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【００２４】
【化１６】
2009511484.tif 000007
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３の直前に示されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル，シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび複素環式部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＲ４ａおよび−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、およびヘテロシクリルのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５，ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７および
【００２５】
【化１７】
2009511484.tif 000008
からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；そして
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１からなる群より独立して選択されるか；
あるいは必要に応じて、（ｉ）部分−ＮＲ５Ｒ１０内のＲ５およびＲ１０か、もしくは（ｉｉ）部分−ＮＲ５Ｒ６内のＲ５およびＲ６が一緒に結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、このシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分のそれぞれは、非置換であるか、もしくは１つ以上のＲ９基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロもしくはアルキルであり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、１〜４であり；そして
ｐは、１〜４であり、
但し：
（ａ）Ｘが−Ｓ−である場合、Ａｒはピリジルもしくはフェニルではなく；
（ｂ）Ｘが−ＮＨ−である場合、ＡｒはＨもしくはフェニルではなく；
（ｃ）Ｘが−ＮＨ−であり、かつＲ２が−ＮＲ５Ｒ１０である場合、Ｒ１０は、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１からなる群より独立して選択され；
（ｄ）Ｘが−ＮＨ−であり、かつＲ４が−ＮＨＲ４ａである場合、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；そして
（ｅ）Ｘが−ＮＨ−である場合、Ｒ２もしくはＲ４が−ＯＨではない。
【００２６】
式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖性疾患（例えば、癌）、炎症および関節炎、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管の疾患、ウイルス性疾患ならびに真菌性疾患）の処置および予防において有用であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉで表される置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、種々の部分は上記のとおりである。
【００２８】
上の式（Ｉ）を参照して、いくつかの実施形態において、Ｘは−ＮＨ−である。
【００２９】
他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。
【００３０】
他の実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、縮合ヘテロアリールであって、この縮合ヘテロアリールは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）および−（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）からなる群より独立して選択される。
【００３２】
他の実施形態において、Ａｒは、
【００３３】
【化１８】
2009511484.tif 000009
である。
【００３４】
他の実施形態において、Ａｒは：
【００３５】
【化１９】
2009511484.tif 000010
である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、低級アルキル、シクロプロピル、アルキニル、−ＯＲ５で置換されたアルキル、もしくはテトラヒドロフラニルである。他の実施形態において、Ｒ２はＢｒである。
【００３８】
他の実施形態において、Ｒ２はＣｌである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【００４１】
【化２０】
2009511484.tif 000011
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択される。
【００４２】
他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；置換アルキル；
【００４３】
【化２１】
2009511484.tif 000012
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２のアルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、およびアルキニルアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択される。
【００４４】
他の実施形態において、Ｒ３は、ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＳＲ６；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アリールアルキニル；ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキニルおよびヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択される。
【００４５】
他の実施形態において、Ｒ３は、同じであっても異なっていてもよく、かつそれぞれが、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より独立して選択される１〜３個のアリール基もしくはヘテロアリール基で置換されたアリールである。
【００４６】
他の実施形態において、Ｒ３は、同じであっても異なっていてもよく、かつそれぞれが、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群より独立して選択される１〜３個のアリール基もしくはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールである。
【００４７】
他の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される。
【００４８】
他の実施形態において、Ｒ３は、
【００４９】
【化２２】
2009511484.tif 000013
からなる群より選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨである。他の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＲ４ａもしくは−ＯＨである。他の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨＲ４ａである。他の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、ｐは１である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、
ＸはＯであり；
Ａｒは、縮合ヘテロアリールであって、これは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、低級アルキル、シクロプロピル、アルキニル、−ＯＲ５で置換されたアルキルもしくはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【００５５】
【化２３】
2009511484.tif 000014
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５はＨであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、先に定義したとおりであり；そして、
ｎ＝ｐ＝１である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、
ＸはＮＨであり；
Ａｒは、縮合ヘテロアリールであって、これは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）および−（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、低級アルキル、シクロプロピル、アルキニル、−ＯＲ５で置換されたアルキルもしくはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【００５７】
【化２４】
2009511484.tif 000015
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５はＨであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、先に定義したとおりであり；そして、
ｎ＝ｐ＝１である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、
ＸはＯであり；
Ａｒは、縮合ヘテロアリールであって、これは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）および−（Ｒ４）（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、低級アルキル、シクロプロピル、アルキニル、−ＯＲ５で置換されたアルキルもしくはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【００５９】
【化２５】
2009511484.tif 000016
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は−ＮＨ２であり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、先に定義したとおりであり；そして、
ｎ＝ｐ＝１である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、
ＸはＮＨであり；
Ａｒは、
【００６１】
【化２６】
2009511484.tif 000017
からなる群より選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、低級アルキル、シクロプロピル、アルキニル、−ＯＲ５で置換されたアルキルもしくはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【００６２】
【化２７】
2009511484.tif 000018
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５はＨであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、先に定義したとおりであり；そして、
ｎ＝ｐ＝１である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、
ＸはＯであり；
Ａｒは、
【００６４】
【化２８】
2009511484.tif 000019
からなる群より選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、低級アルキル、シクロプロピル、アルキニル、−ＯＲ５で置換されたアルキルもしくはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【００６５】
【化２９】
2009511484.tif 000020
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５はＨであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、先に定義したとおりであり；そして、
ｎ＝ｐ＝１である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、
ＸはＯであり；
Ａｒは、
【００６７】
【化３０】
2009511484.tif 000021
からなる群より選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、低級アルキル、シクロプロピル、アルキニル、−ＯＲ５で置換されたアルキルもしくはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【００６８】
【化３１】
2009511484.tif 000022
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は−ＮＨ２であり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、先に定義したとおりであり；そして、
ｎ＝ｐ＝１である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、
ＸはＳであり；
Ａｒは、
【００７０】
【化３２】
2009511484.tif 000023
からなる群より選択され；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、低級アルキル、シクロプロピル、アルキニル、−ＯＲ５で置換されたアルキルもしくはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【００７１】
【化３３】
2009511484.tif 000024
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基のそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５はＨであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、先に定義したとおりであり；そして、
ｎ＝ｐ＝１である。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、
【００７３】
【化３４】
2009511484.tif 000025
【００７４】
【化３５】
2009511484.tif 000026
が挙げられる。
【００７５】
上記および本開示にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【００７６】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【００７７】
「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００７８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、約２〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。「アルケニル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００７９】
「アルキレン」は、上記で定義したアルキル基から水素原子を取り除いて得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。
【００８０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を含み；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、約２個〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００８１】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子（好ましくは約６〜約１０個の炭素原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の同じでも異なっていてもよく、本明細書中で定義するとおりである「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００８２】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環原子のうちの１個以上は炭素とは異なる元素（１つもしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の同じでも異なっていてもよく、本明細書中で定義するとおりである「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの語幹（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語、「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）も意味する。
【００８３】
「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは、上記のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００８４】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここで、アルキルおよびアリールは、上記のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親部分への結合は、アリールを介してである。
【００８５】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、上記で定義したとおりである「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００８６】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親コア（ｃｏｒｅ）に結合する上記で定義したシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例として、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【００８７】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、上記で定義したとおりである「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
【００８８】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親コアに結合する上記で定義したシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例として、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【００８９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【００９０】
「環系置換基」は、芳香族もしくは非芳香族の環系（例えば、環系上の利用可能な水素にとって代わる）に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じでも異なっていてもよく、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接した炭素原子上の２つの利用可能な水素（炭素上の１つのＨ）を同時に置換する単一の部分も意味し得る。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、例えばそれらは：
【００９１】
【化３６】
2009511484.tif 000027
のような部分を形成する。
【００９２】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親コアに結合する上記で定義したヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【００９３】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の飽和した単環式もしくは多環式の環系を意味し、ここで、環系内の１つ以上の原子は炭素とは異なる元素であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄のどれか１つか、もしくはそれらの組み合わせである。環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得、；このような保護もまた本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクリルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義したとおりである「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、単一の部分（例えば、カルボニル）も意味し得、これは、環系上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する。このような部分の例は、ピロリドン：
【００９４】
【化３７】
2009511484.tif 000028
である。
【００９５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親コアに結合する上記で定義したヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例として、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【００９６】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環系中の原子のうちの１個以上が炭素とは異なる元素（１個もしくは組み合わせ）（例えば、窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子）であり、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合もしくは炭素−窒素二重結合を有するものを意味する。この環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語幹の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、「環系置換基」は、上記で定義したとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、単一の部分（例えば、カルボニル）も意味し得、これは、環系上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する。このような部分の例は、ピロリジノン：
【００９７】
【化３８】
2009511484.tif 000029
である。
【００９８】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親コアに結合する上記で定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。
【００９９】
本発明のヘテロ原子含有の環系において、Ｎ、ＯもしくはＳに隣接する炭素原子にはヒドロキシル基は存在せず、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素にはＮもしくはＳ基が存在しないことに注意するべきである。ゆえに、例えば、環：
【０１００】
【化３９】
2009511484.tif 000030
内では、２および５で印をつけた炭素に直接結合した−ＯＨは存在しない。
【０１０１】
例えば、部分：
【０１０２】
【化４０】
2009511484.tif 000031
のような互変異性の形態は、本発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることにも注意するべきである。
【０１０３】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、ここで、アルキニルおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１０４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【０１０５】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは上記に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１０６】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−もしくはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０１０７】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１０８】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１０９】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１１０】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１１１】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【０１１２】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【０１１３】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【０１１４】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【０１１５】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【０１１６】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【０１１７】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【０１１８】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【０１１９】
用語「置換された」は、示された原子上の１つ以上の水素が、記載された群から選択されたもので置き換えられることを意味し、ただし、示された原子の既存の状況下での通常の原子価を超えておらず、そして、この置換が安定した化合物を生じるという条件である。置換基および／もしくは可変物（ｖａｒｉａｂｌｅ）との組み合わせは、このような組み合わせによって安定した化合物を生じる限り、許容可能である。「安定した化合物」もしくは「安定した構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈な化合物を意味する。
【０１２０】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルもしくは部分での必要に応じた置換を意味する。
【０１２１】
化合物についての用語「精製された」、「精製された形態」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、合成プロセスもしくは天然供給源またはこれらの組み合わせから単離された後のこの化合物の物理的状態をいう。したがって、化合物についての用語「精製された」、「精製された形態」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、本明細書中に記載するか、もしくは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中に記載するか、もしくは当業者に周知の標準的な分析技術によって性質決定されるために十分な純度で得られた後の、この化合物の物理的状態をいう。
【０１２２】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な数の水素原子を有するとみなされることもまた注意されるべきである。
【０１２３】
化合物中の官能基が「保護された」と称された場合、これは、この化合物が反応に供される場合に、保護された位置における望ましくない副反応を防ぐためにこの基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照することによって認められる。
【０１２４】
任意の構成要素中もしくは式Ｉ中で、１つより多くの何らかの可変物（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が存在する場合、それぞれの存在箇所におけるその定義は、他の全ての存在箇所におけるその定義とは独立する。
【０１２５】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。
【０１２６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中で企図される。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ内に提供されている。用語、「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬物の前駆物質）を意味する。この変換は、種々のメカニズムによって（例えば、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって、例えば、血液中の加水分解をとおして）起こり得る。プロドラッグの使用に関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４のＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」によって、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（編）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７内に提供されている。
【０１２７】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグは、酸の基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルもしくはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど）で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
【０１２８】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸より独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を取り除くことで生じるラジカル）など）で置き換えることによって形成され得る。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、基（例えば、ＲおよびＲ’がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、Ｙ４がＨもしくはメチルであり、そしてＹ５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５など）で置き換えることによって形成され得る。
【０１３０】
本発明の一つ以上の化合物は、非溶媒和物および薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和物の形態で存在し得、本発明は溶媒和物および非溶媒和物の両方の形態を包含することを意図されている。「溶媒和物」は、一つ以上の溶媒分子をもつ本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合を含む共有結合を含む。特定の実例中では、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子内に組み込まれている場合、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１３１】
本発明の１つ以上の化合物は、必要に応じて溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中のならびに水からの抗真菌性のフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、記事１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を望ましい量の望ましい溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解し、そしてこの溶液を結晶を形成するに十分な速度で冷却し、この結晶が、次いで、標準的な方法によって単離されることを含む。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光学）は、溶媒和物（もしくは水和物）としての結晶中のその溶媒（もしくは水）の存在を示す。
【０１３２】
「有効量」もしくは「治療上有効な量」は、上記の疾患を阻害し、それによって、所望する治療効果、改善効果、阻害効果もしくは予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物もしくは組成物の量を説明すると意味される。
【０１３３】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、この塩もまた本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸を使って形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボン酸だが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学上受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒質中（例えば、塩を沈殿させる媒質中もしくはその後凍結乾燥を行う水性媒質中）で式Ｉの化合物とある量（例えば、等量）の酸もしくは塩基とを反応させることにより、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。
【０１３４】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から一般的に薬学的に有用な塩を形成するために適切であると考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１３５】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、薬剤（例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）など）によって、四級化され得る。
【０１３６】
このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。
【０１３７】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルは、以下の基を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖状もしくは分枝状のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシあるいはアミノで）置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホネートエステル（例えば、アルキルスルホニルもしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−もしくはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【０１３８】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）存在し得る。このような互変異性の形態は全て、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心もしくはキラル中心を含み得、ゆえに、さまざまな立体異性体の形態で存在し得る。ラセミ混合物を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体の形態およびそれらの混合物は、本発明の一部となることが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス−形態およびトランス−形態の両方ならびにその混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０１４０】
ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的、化学的相違を基に、当業者に周知の方法によって（例えば、クロマトグラフィー、および／もしくは分別結晶によって）、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールもしくはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物のようなキラルの補助物）との反応により、そのエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、それぞれのジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、これらは本発明の一部とみなされる。エナンチオマーもまたキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性体の形態で存在し得ることもまた可能であり、このような形態は全て本発明の範囲内である。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミンの形態は、本発明内に包含される。
【０１４２】
本化合物（この化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素がなくてさえも存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含む種々の置換基上の不斉炭素ゆえに存在し得るもの）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であることが企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス−形態およびトランス−形態の両方ならびにその混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミンの形態は、本発明内に包含される。）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、または他の全ての異性体と、もしくは他の選択された異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようにＳ配置もしくはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１４３】
本発明はまた、同位体標識された本発明の化合物を包含し、これは、一つ以上の原子が、通常天然で見出される原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子と置換される事を除いては、本明細書中に詳述した化合物と同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ）が挙げられる。
【０１４４】
特定の同位体標識をした式（Ｉ）の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識をしたもの）は、化合物および／もしくは基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出のし易さのために、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体を有する置換基は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボの半減期を伸ばす、または必要投与量を下げる）を生じ得るので、いくつかの状況においては好ましくなり得る。同位体的標識をした式（Ｉ）の化合物は、一般的に、本明細書の後記のスキームおよび／もしくは実施例において開示される手順と類似した手順にしたがって、同位体標識をしていない試薬を適切な同位体的標識をした試薬で置換することによって調製され得る。
【０１４５】
式Ｉの化合物の多形形態ならびに、式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
【０１４６】
本発明の化合物は、薬学的特性を有し得；特に、式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター、調節因子もしくはモジュレーターであり得る。阻害、調節もしくはモジュレート（ｍｏｄｕｌａｔｅ）され得るプロテインキナーゼの非限定的な例としては、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）、Ｃｈｋキナーゼ（例えば、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２）、チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲサブファミリー（例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む））、インスリンサブファミリー（例えば、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む）、ＰＤＧＦサブファミリー（例えば、ＰＤＧＦ−αおよびβレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩを含む）、ＦＬＫファミリー（例えば、キナーゼインサートドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１））、非レセプタープロテインチロシンキナーゼ（例えば、ＬＣＫ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）、成長因子レセプターチロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ、ＴＥＫ、Ａｋｔキナーゼなど）が挙げられる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼ（例えば、ＶＤＧＦＲ）のインヒビターであり得る。好ましい化合物は、約２５μｍ未満のＩＣ５０値（好ましくは、約０．００１μｍ〜１．０μｍ、さらに好ましくは、約０．００１μｍ〜０．１μｍ）を示し得る。アッセイの方法は、下に述べる実施例中に記載されている。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼の網膜症）、神経疾患、脱毛疾患および心臓血管疾患）の治療において有用であり得る。これらの疾患および障害のうちの多くは、先に引用された米国特許第６，４１３，９７４号に列挙されており、これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０１４９】
さらに具体的に、式（Ｉ）の化合物は、種々の癌（以下を含むが、これらに限定されない：癌腫（膀胱、乳、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、非小細胞肺癌、頭部および首、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌種を含む）；
リンパ系の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含む）；
骨髄直系の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病を含む）；
間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫を含む）；および
他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫を含む）の処置において有用であり得る。
【０１５０】
一般的に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割がゆえに、インヒビターは、可逆性の細胞増殖抑制剤として作用し得、これは、異常な細胞増殖の特徴を有するあらゆる疾患のプロセス（例えば、良性前立腺増殖症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術もしくは脈管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショックおよび真菌性感染）の処置において有用であり得る。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物はまた、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の発見（Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９９５）１１７、７４１−７４９）によって示唆されているように、アルツハイマー病の処置においても有用であり得る。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物は、アポトーシスを誘発もしくは阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患における異常である。式Ｉの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（本明細書中上記のタイプの癌が挙げられるが、これらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置、ＨＩＶに感染した個々のＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連した痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性が挙げられるが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中および再灌流障害に関連した虚血性損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性もしくはアルコールに関連した肝臓疾患、血液学的疾患（慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられるが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎が挙げられるが、これらに限定されない）、アスピリン過敏性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の疼痛の予防において有用である。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。したがって、これらの因子は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物はまた、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、侵潤性癌の発症を、突然変異の事象の開始をブロックするか、もしくは既に傷害を受けている前悪性細胞の進行をブロックすることのいずれかによって阻害することとして、または腫瘍再発を阻害することとして定義される。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物はまた、腫瘍の新脈管形成および転移を阻害することにおいても有用であり得る。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ  １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとしても作用し得、したがって、これは、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置において有効であり得る。
【０１５７】
本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連した疾患もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療上有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをこの哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【０１５８】
好ましい投薬は、１日につき、体重１ｋｇあたり約０．００１〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。特に好ましい投薬は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１〜２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【０１５９】
本発明の化合物はまた、１種以上の抗癌治療（例えば、放射線治療）および／もしくは式（Ｉ）の化合物とは異なる１種以上の抗癌剤と組み合わせて（一緒にもしくは逐次的に投与される）も有用であり得る。本発明の化合物は、この抗癌剤と同じ投薬単位内に存在してもよいし、もしくは別々の投薬単位内に存在してもよい。
【０１６０】
本発明の別の局面は、サイクリン依存性キナーゼに関連する１種以上の疾患を処置する方法であって、この方法は、ある量の第一化合物（これは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である）；およびある量の少なくとも１種の第二化合物（この第二化合物は、式（Ｉ）の化合物とは異なる抗癌剤である）を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この第一化合物および第二化合物の上記量は、治療効果をもたらす。
【０１６１】
適切な抗癌剤の非限定的な例としては、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンもしくはドキソルビシン）が挙げられるが、これらに限定されない）；タキサン類（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（もしくはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）もしくはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルもしくはエポチロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸シンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキシアミドもしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＳＣＨ  ６６３３６）、ティピファニブ（ｔｉｐｉｆａｎｉｂ）（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、イレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄより）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより））；ホルモン療法の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１６２】
他の抗癌剤（抗腫瘍剤としても公知）としては、ウラシルマスタード、クロルメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、ＦｒａｎｃｅからのＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコフォルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）  １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ベルケイド、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー（Ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、エルビタックス、リポソマール（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、チオテパ、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、メルファラン、トラスツマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、イフォスフォミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
固定用量として処方された場合、このような組み合わせの製品は、本明細書中に記載されている投薬範囲の本発明の化合物と、その投薬範囲の他の薬学的活性剤もしくは治療剤とを使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムチン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘発する際に、公知の細胞傷害剤と相乗作用することが見出されている（Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、（１９９５）  １０８、２８９７）。式（Ｉ）の化合物はまた、組み合わせの処方が不適切な場合には、公知の抗癌剤もしくは細胞傷害剤と逐次的にも投与され得る。本発明は、投与の順番に限定されず；式（Ｉ）の化合物は、この公知の抗癌剤もしくは細胞傷害剤の投与の前もしくは後のいずれにおいて投与されてもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害活性は、抗癌剤との投与の順番によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７）  ５７、３３７５。このような技術は、当業者および担当医の技術の範囲内にある。
【０１６４】
したがって、ある局面において、本発明は、ある量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の１種以上の抗癌治療剤および上に列挙した抗癌剤を含む組み合わせを包含しており、ここで、この化合物／治療剤の上記量は、所望する治療効果をもたらす。
【０１６５】
１種以上のチェックポイントキナーゼを阻害することが必要な患者において、１種以上のチェックポイントキナーゼを阻害する方法は、治療上有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをこの患者に投与する工程を包含する。
【０１６６】
本発明の別の局面は、１種以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、１種以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【０１６７】
本発明のさらに別の局面は、チェックポイントキナーゼに関連する１種以上の疾患を処置する方法であって、この方法は、ある量の第一化合物（これは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ）；およびある量の少なくとも１種の第二化合物（この第二化合物は抗癌剤である）を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この第一化合物および第二化合物の上記量は、治療効果をもたらす。
【０１６８】
本発明の別の局面は、１種以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、１種以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の薬学的組成物（これは、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む）を投与する工程を包含する。
【０１６９】
上記の方法において、阻害されるべきチェックポイントキナーゼは、Ｃｈｋ１および／もしくはＣｈｋ２であり得る。
【０１７０】
本発明の別の局面は、１種以上のチロシンキナーゼを阻害することが必要な患者において、１種以上のチロシンキナーゼを阻害する方法であり、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをこの患者に投与する工程を包含する。
【０１７１】
本発明のさらに別の局面は、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼ、Ｐｉｍ−１キナーゼおよびチロシンキナーゼのうちの１種以上に関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼ、Ｐｉｍ−１キナーゼおよびチロシンキナーゼのうちの１種以上に関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【０１７２】
本発明の別の局面は、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼ、Ｐｉｍ−１キナーゼおよび／もしくはチロシンキナーゼに関連する１種以上の疾患を処置する方法であって、この方法は、ある量の第一化合物（これは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである）；およびある量の少なくとも１種の第二化合物（この第二化合物は抗癌剤である）を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、この第一化合物および第二化合物の上記量は、治療効果をもたらす。
【０１７３】
本発明のさらに別の局面は、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼ、Ｐｉｍ−１キナーゼおよびチロシンキナーゼのうちの１種以上に関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にすることが必要な患者において、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼ、Ｐｉｍ−１キナーゼおよびチロシンキナーゼのうちの１種以上に関連する疾患を処置もしくは進行を緩徐にする方法であって、この方法は、治療上有効な量の薬学的組成物（これは、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む）を投与する工程を包含する。
【０１７４】
上記の方法において、このチロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよび／もしくはＴＥＫであり得る。
【０１７５】
本発明の化合物の薬学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認され得る。本明細書中の後に記載される例示される薬理学的アッセイは、本発明の化合物およびその塩によって実施された。
【０１７６】
本発明はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物にも取り組んでいる。
【０１７７】
本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖もしくはラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および多種の組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ内で見出され得る。
【０１７８】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口の注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げられ得る。
【０１７９】
吸入に適したエアゾールの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る、溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。
【０１８０】
また、経口もしくは非経口いずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
【０１８１】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達可能であり得る。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアゾール、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で従来行なわれるように、マトリックスもしくはレザバタイプの経皮パッチに含まれ得る。
【０１８２】
本発明の化合物はまた、皮下送達されてもよい。
【０１８３】
好ましくは、本化合物は、経口もしくは静脈内投与される。
【０１８４】
好ましくは、本薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量（例えば、所望する目的に達するために有効な量）の活性成分を含む適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１８５】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、具体的な用途にしたがって、変わり得るか、もしくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ）に調整され得る。
【０１８６】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。特定の状態に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、１日の総投薬量は細分され得、必要であれば、１日の間に少しずつ投与され得る。
【０１８７】
本発明の化合物および／もしくはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、主治医の判断にしたがって調節される。経口投与の一般的に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、２〜４分割した用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日（好ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日）の範囲であり得る。
【０１８８】
本発明の別の局面は、治療上有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤とを含んだキットである。
【０１８９】
本発明のさらに別の局面は、ある量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、ある量の少なくとも１種の抗癌治療および／もしくは上に列挙した抗癌剤とを含んだキットであり、ここで、この２つ以上の成分の上記量は、所望する治療効果をもたらす。
【０１９０】
本明細書中に開示されている本発明は、以下の調製例および実施例によって例示されているが、この調製および実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代わりの機構的な経路（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ）および類似した構造は、当業者に明白となる。
【０１９１】
ＮＭＲのデータが示されている場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）もしくはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られ、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場側でのｐｐｍとして、プロトン数、多重性、および括弧内にヘルツで示されるカップリング定数とともに報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、分析はＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析器およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ  プラチナ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流動：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止）を利用して行なわれた。保持時間および観察された親イオンは所定である。
【０１９２】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略語によって表され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔもしくはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮもしくはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃもしくはＢｏｃ
核磁気共鳴分光学：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温もしくはｒｔ（周囲）：約２５℃
ジメトキシエタン：ＤＭＥ
概して、本発明の化合物は、スキーム１に説明されるとおりに調製され得る。適切なアミノピラゾール１の、タイプ２のβ−ケトエステルとの縮合によって、タイプ３の化合物を得る。塩素化、そして続く７−クロロ置換基の置き換えによって、化合物５を得、これより、タイプ６およびタイプ７の化合物が容易に得られ得る。
【０１９３】
【化４１】
2009511484.tif 000032
ここで、Ｒ３＝Ｈであり、このタイプの化合物は、スキーム２に説明されるとおりに調製され得るか、もしくはスキーム１のタイプ５の化合物の単純な脱ハロゲン化によって調製され得る。
【０１９４】
【化４２】
2009511484.tif 000033
【実施例】
【０１９５】
（調製実施例）
（調製実施例１）
【０１９６】
【化４３】
2009511484.tif 000034
１，３−ジメチルウラシル（４．７ｇ、１．４当量）と３−アミノピラゾール（２．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）との混合物を、ＥｔＯＨ（３１ｍＬ）中の１Ｍ  ＮａＯＥｔ中で、還流まで１時間加熱した。生じた溶液を０℃まで冷却した。生じた沈殿物を水に溶解し、そして酢酸で中和し、そして０℃まで冷却した。沈殿物を収集し、そして減圧下で乾燥させて、クリーム色の固体（２．４ｇ、７２％収率）を得た：Ｍ＋Ｈ＝１３６。
【０１９７】
（調製実施例２）
【０１９８】
【化４４】
2009511484.tif 000035
調製実施例１において調製した化合物（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（５４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（６．７ｍＬ）中で３日間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、飽和したＮａＨＣＯ３（２０００ｍＬ）中に溶解させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨ溶液を溶出剤として使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１．３ｇ、４７％収率）：Ｍ＋Ｈ＝１５４。
【０１９９】
（実施例１）
【０２００】
【化４５】
2009511484.tif 000036
ＫＯｔＢｕ（０．１１ｇ、１．０４当量）を、ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の５−ヒドロキシインドール（０．１３ｇ、１．０当量）に加え、そして生じた溶液を室温で３時間攪拌した。その後、この反応混合物に、調製実施例２で調製した化合物（０．１５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６８ｇ、０．５当量）を加え、そして生じた溶液を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和したＮａＣｌ（６ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を飽和したＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｍ＋Ｈ＝２５１；ｍｐ＝２０１〜２０１℃。
【０２０１】
（アッセイ）
ＩＣ５０決定：用量−応答曲線を、阻害化合物の８回の連続希釈から得た阻害データ（それぞれは、２連で行なった）からプロットした。化合物の濃度を、処理されたサンプルのＣＰＭを処理されていないサンプルのＣＰＭで割ることによって計算されたキナーゼ活性％に対してプロットした。その後、ＩＣ５０値を算出するために、この用量−応答曲線を、標準Ｓ字型曲線にあてはめ、そして非線形回帰分析によってＩＣ５０値を得た。
【０２０２】
本発明は、上記の特定の実施形態と関連して記載されているが、それらの多数の代案、改変、および他の変更が当業者にとって明白となる。全てのこういった代案、改変、および変更は、本発明の意図および範囲内であることが意図されている。
【国際調査報告】
2009511484.tif 000047
2009511484.tif 000048
2009511484.tif 000049