(57)【要約】  本発明は、放射性核種で標識した生物学的活性ベクターを含む放射性診断薬及び放射性治療薬に関する。本発明はさらに、Ｃｕ（Ｉ）触媒の存在下で式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）（Ｒ*−Ｌ２−Ｃ≡Ｎ+−Ｏ-）の化合物と反応させるか、或いは式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることを含む、ペプチドのようなベクターの標識方法及び標識試薬に関する。こうして得られる標識コンジュゲートは、例えば放射性医薬品として、さらに具体的には陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の診断薬或いは放射線療法のための放射性医薬品として有用である。【化１】2009541288.tif 000039【化２】2009541288.tif 000040【選択図】    なし
2009541288.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベクターの標識方法であって、Ｃｕ（Ｉ）触媒の存在下で、以下の式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させるか或いは以下の式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させてそれぞれ以下の式（Ｖ）又は（ＶＩ）のコンジュゲートを得ることを含んでなる方法。
【化１】
2009541288.tif 000027
【化２】
2009541288.tif 000028
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４の各々はリンカー基であり、Ｒ*は放射性核種を含むレポーター部分である。）
【化３】
2009541288.tif 000029
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＲ*は上記で定義した通りである。）
【請求項２】
Ｒ*が陽電子放出型放射性核種、好ましくは11Ｃ又は18Ｆ、最も好ましくは18Ｆを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ベクターがペプチド、タンパク質、ホルモン、細胞、細菌、ウイルス又は薬物様低分子であり、最も好適にはペプチドである、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
ベクターがＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド又はその類似体である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ベクターが次式のフラグメントを含むペプチドである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【化４】
2009541288.tif 000030
【請求項６】
ベクターが下記式（Ａ）のペプチドである、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【化５】
2009541288.tif 000031
（式中、Ｘ7は−ＮＨ2又は次式の基である。
【化６】
2009541288.tif 000032
（式中、ａは１〜１０の整数であり、好ましくはａは１である。））
【請求項７】
元素態銅をＣｕ（Ｉ）触媒の供給源として用いる、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
下記式（ＩＩ）の化合物。
【化７】
2009541288.tif 000033
（式中、Ｌ２はリンカー基であり、Ｒ*は請求項１又は請求項２で定義したようなレポーター部分である。）
【請求項９】
Ｒ*が18Ｆである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物。
【化８】
2009541288.tif 000034
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ*及びベクターは請求項１乃至請求項６のいずれか１項で定義した通りである。）
【請求項１１】
ベクターがＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド又はその類似体である、請求項１０記載の式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物。
【請求項１２】
ベクターが次式のフラグメントを含むペプチドであり、
【化９】
2009541288.tif 000035
さらに好ましくは下記式（Ａ）のペプチドである、請求項１０又は請求項１１記載の式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物。
【化１０】
2009541288.tif 000036
（式中、Ｘ7は−ＮＨ2又は次式の基である。
【化１１】
2009541288.tif 000037
（式中、ａは１〜１０の整数であり、好ましくはａは１である。））
【請求項１３】
下記式（ＩＩＩ）の化合物。
【化１２】
2009541288.tif 000038
（式中、Ｌ３はリンカー基であり、ベクターは請求項１０乃至請求項１２のいずれか１項で定義した通りである。）
【請求項１４】
請求項１０乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物の有効量を１種以上の薬学的に許容される補助剤、賦形剤又は希釈剤と共に含んでなる放射性医薬品組成物。
【請求項１５】
医療用の、請求項１０乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
インビボイメージング方法で使用するための放射性医薬品の製造における、請求項１０乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ヒト又は動物の身体の画像を生成する方法であって、請求項１０乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物を前記身体に投与する段階、及びＰＥＴを用いて前記化合物が分布した前記身体の少なくとも一部の画像を生成する段階を含んでなる方法。
【請求項１８】
癌に関連した病態（好ましくは血管形成）に対処するための薬物によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターする方法であって、請求項１０乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物を前記身体に投与する段階及び細胞レセプターによる前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなり、前記投与及び検出は任意ではあるが好ましくは前記薬物による治療前、治療中及び治療後に実施される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性核種で標識した生物学的活性ベクターを含む放射性診断薬及び放射性治療薬に関する。本発明はさらに、ペプチドのようなベクターの標識方法及び標識試薬に関する。こうして得られる標識コンジュゲートは、例えば放射性医薬品として、さらに具体的には陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の診断薬或いは放射線療法のための放射性医薬品として有用である。
【背景技術】
【０００２】
放射性標識された生物活性ペプチドを診断イメージングのために使用することは、核医学において重要性を増しつつある。特定の細胞タイプと選択的に相互作用する生物学的活性分子は、標的組織に放射能を送達するために有用である。例えば、放射性標識ペプチドは、診断イメージング及び放射線療法のため、腫瘍、梗塞巣部及び感染組織に放射性核種を送達するための大きな潜在的可能性を有している。約１１０分の半減期を有する18Ｆは、多くのレセプターイメージング調査のために最適な陽電子放出核種である。したがって、18Ｆ標識された生物活性ペプチドは、多種多様の疾患を定量的に検出して特性決定するためにＰＥＴで利用できるので大きな臨床的可能性を有している。他の有用な放射性核種には、11Ｃ、125Ｉや123Ｉや124Ｉや131Ｉのような放射性ヨウ素、及び99mＴｃがある。
【０００３】
これまで、ペプチド及び生体分子を標識するための迅速な汎用法がなかったため、ペプチド及び生体分子を診断薬として使用することができなかった。例えば、ペプチド及びタンパク質を18Ｆで標識するために現在使用されている方法は、ほとんどすべてがフッ素標識シントンの活性エステルを利用するものである。ペプチド及びタンパク質は活性エステルと反応し得る多数の官能基を含むことがあるので、これらの現行法は部位特異的でない。例えば、３つのリシン残基を含むペプチドは、標識シントンに対する反応性が全く同じ３つのアミン官能基を有する。したがって、放射性核種（例えば、18Ｆ）のような標識を特にペプチド中に温和な条件下で迅速かつ化学選択的に導入して、高い放射化学収量及び純度で標識生成物を得ることのできる18Ｆ標識補欠分子族のような標識剤並びに方法に対するニーズが依然として存在する。さらに、かかる方法であって、臨床現場での診断薬の調製を容易にするための自動化に適した方法に対するニーズも存在する。
【特許文献１】国際公開第２００６／０１７６１９号パンフレット
【非特許文献２】Hansen, T.V., et al, One-Pot Copper(I)-Catalyzed Synthesis of 3,5-Disubstituted Isoxazoles, J. Org. Chem., 2005, 70, 7761-7764
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ベクターの標識方法であって、Ｃｕ（Ｉ）触媒の存在下で以下の式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させるか、或いは以下の式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させてそれぞれ以下の式（Ｖ）又は（ＶＩ）のコンジュゲートを得ることを含んでなる方法を提供する。
【０００５】
【化１】
2009541288.tif 000003
【０００６】
【化２】
2009541288.tif 000004
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４の各々はリンカー基であり、Ｒ*は放射性核種を含むレポーター部分である。
【０００７】
【化３】
2009541288.tif 000005
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＲ*は上記で定義した通りである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
リンカー基Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は各々独立に、１〜３０のヘテロ原子（例えば、酸素又は窒素）、好適には１〜１０のヘテロ原子を任意に含むＣ1-60ヒドロカルビル基、好適にはＣ1-30ヒドロカルビル基である。好適なリンカー基には、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、芳香環、多核芳香環及びヘテロ芳香環があり、これらはいずれも例えば１以上のエーテル、チオエーテル、スルホンアミド又はアミド官能基で任意に置換されていてよく、さらにエチレングリコール、アミノ酸又は炭水化物サブユニットを含むモノマー及びポリマーがある。
【０００９】
「ヒドロカルビル基」という用語は炭素及び水素からなる有機置換基を意味し、かかる基は飽和部分、不飽和部分又は芳香族部分を含み得る。
【００１０】
リンカー基Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は、得られる式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物において好ましい排泄特性などの良好なインビボ薬物動態が得られるように選択できる。親油性及び／又は電荷の異なるリンカー基を使用することで、診断上のニーズに応じてペプチドのインビボ薬物動態を大きく変化させることができる。例えば、式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物を腎排泄によって体外に排除することが望ましい場合には親水性リンカーが使用され、肝胆道排泄による排除が望ましい場合には疎水性リンカーが使用される。ポリエチレングリコール部分を含むリンカーは血中クリアランスを遅らせることが判明しており、これは状況によって望ましい。
【００１１】
Ｒ*は、放射性核種（例えば、陽電子放出型放射性核種）を含むレポーター部分である。このような目的に適した陽電子放出型放射性核種には、11Ｃ、18Ｆ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、124Ｉ、82Ｒｂ、68Ｇａ、64Ｃｕ及び62Ｃｕがあり、これらのうちで11Ｃ又は18Ｆが好ましい。他の有用な放射性核種には、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、211Ａｔ、99mＴｃ及び111Ｉｎがある。金属放射性核種は、好適には、例えば当業者にとって公知の方法による直接組込みでキレート剤中に組み込まれる。金属レポーターのキレート化は、Ｃｕ（Ｉ）触媒のキレート化を避けるため、好ましくは式（Ｉ）又は（ＩＶ）の化合物をそれぞれ式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と反応させる前に実施される。
【００１２】
Ｒ*中に含まれる好適なキレート剤には、下記式Ｘのものがある。
【００１３】
【化４】
2009541288.tif 000006
式中、
Ｒ1A、Ｒ2A、Ｒ3A及びＲ4Aは各々独立にＲA基であり、
ＲA基は各々独立にＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルキルアリール、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-10アルキルアミン又はＣ1-10フルオロアルキルであるか、或いは２以上のＲA基がこれらに結合した原子と共に炭素環式又は複素環式の飽和又は不飽和環を形成する。
或いは、Ｒ*は下記の式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）で表されるキレート剤を含み得る。
【００１４】
【化５】
2009541288.tif 000007
キレート剤の好ましい例は下記の式（ｖ）で表される。
【００１５】
【化６】
2009541288.tif 000008
式Ｘのキレート剤を含む式（ＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を放射性標識すれば、中性ｐＨ付近の水性条件下において室温で良好な放射化学純度（ＲＣＰ）を得ることができる。
【００１６】
式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）中並びに特記しない限り本発明の他の態様では、標識用の好適なベクターはペプチドである。かかるペプチドには、オクトレオチドのようなソマトスタチン類似体、ボンベシン、血管作用性小腸ペプチド、走化性ペプチド類似体、α−メラノサイト刺激ホルモン、ニューロテンシン、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド、ヒトプロインスリン結合ペプチド、インスリン、エンドセリン、アンギオテンシン、ブラジキニン、エンドスタチン、グルタチオン、カルシトニン、マガイニンＩ及びＩＩ、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ガストリン、コレシストキニン、サブスタンスＰ、バソプレッシン、ホルミル−ノルロイシル−ロイシル−フェニルアラニル−ノルロイシル−チロシル−リシン、アネキシンＶ類似体、バソアクティブプロテイン−１（ＶＡＰ−１）ペプチド、カスパーゼペプチド基質がある。好ましい標識用ペプチドは、国際公開第０１／７７４１５号及び同第０３／００６４９１号に記載されているもののようなＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド及びその類似体、好ましくは次式のフラグメントを含むペプチドである。
【００１７】
【化７】
2009541288.tif 000009
さらに好ましくは、下記式（Ａ）のペプチドである。
【００１８】
【化８】
2009541288.tif 000010
式中、Ｘ7は−ＮＨ2又は次式の基である。
【００１９】
【化９】
2009541288.tif 000011
式中、ａは１〜１０の整数であり、好ましくはａは１である。
【００２０】
当業者には容易に理解されようが、本発明の方法は、タンパク質、ホルモン、多糖類、オリゴヌクレオチド及び抗体フラグメントのような他の生体分子、細胞、細菌、ウィルス並びに薬物様低分子の放射性標識にも使用でき、多種多様な診断薬を与える。式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）中並びに特記しない限り本発明の他の態様では、特に好適な放射性標識用ベクターはペプチド、タンパク質、ホルモン、細胞、細菌、ウィルス及び薬物様低分子である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）化合物との反応、又は式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）化合物との反応は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｃ1-4アルキルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はこれらのいずれかの水性混合物、或いは水）中において５〜１００℃の温和な温度（好ましくは周囲温度）で実施できる。Ｃｕ（Ｉ）触媒は、反応を進行させるのに十分な量、通例は触媒量又は過剰量（例えば、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物に対して０．０２〜１．５モル当量）で存在する。
【００２２】
好適なＣｕ（Ｉ）触媒には、ＣｕＩ、ＣｕＯＴｆ.Ｃ6Ｈ6又は[Ｃｕ(ＮＣＣＨ3)5][ＰＦ6]のようなＣｕ（Ｉ）塩があるが、有利にはアスコルビン酸又はその塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム）、ヒドロキノン、キノン、金属銅、グルタチオン、システイン、Ｆｅ2+或いはＣｏ2+のような還元剤の存在下で硫酸銅（ＩＩ）のようなＣｕ（ＩＩ）塩が使用できる。Ｃｕ（Ｉ）はまた、本質的に元素態銅粒子の表面上にも存在しており、したがって例えば粉末又は顆粒状の元素態銅も触媒として使用できる。制御された粒度を有するＣｕ（Ｉ）触媒（特に元素態銅）を使用すれば、放射化学収量が驚くほど向上することが判明した。かくして、本発明の一態様では、Ｃｕ（Ｉ）触媒（特に元素態銅）は０．００１〜１ｍｍの範囲内、好ましくは０．１〜０．７ｍｍの範囲内、さらに好ましくは約０．４ｍｍの粒度を有する。
【００２３】
本発明は、ペプチド又はベクター前駆体の合成に際して標識の正確な導入部位が予め選択される一層化学選択的な放射性標識アプローチを提供する。ベクター中の所定部位で起こる連結反応は、ただ１種の可能な生成物を与える。したがって、このような方法は化学選択的であり、それの用途は多種多様のペプチド、生体分子及び低分子量薬物に対して汎用的であると考えられる。さらに、アルキン官能基はほとんどの反応条件下で安定であり、しかも大抵の慣用ペプチド官能基と反応しないので、標識合成の際に必要な保護及び脱保護段階が最小限で済む。さらに、標識反応時に形成されるイソキサゾール環は加水分解せず、しかも酸化及び還元に対して極めて安定であり、これは標識ベクターが高いインビボ安定性を有することを意味する。イソキサゾール環はまた、アミドと同程度の大きさ及び極性であるので、標識ペプチド又はタンパク質は対応する天然物に対する良い模倣体となる。
【００２４】
ベクターがベクター又はタンパク質である式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、ペプチド合成の常法、例えばＡｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．ａｎｄ  Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．；“Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”；ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８９に記載されているような固相ペプチド合成法で製造できる。式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物中へのアルキン基又はニトリルオキシド基の導入は、ペプチドのＮ又はＣ末端の反応、或いはペプチド配列中に含まれる何らかの他の官能基であって、それの修飾がベクターの結合特性に影響を及ぼさない官能基との反応によって達成できる。アルキン基は、好ましくは安定なアミド結合の形成によって式（Ｉ）の化合物中に導入される。かかるアミド結合は、例えば、ペプチドのアミン官能基と活性化された酸との反応或いは別法としてペプチドの酸官能基とアミン官能基との反応によって形成され、ペプチドの合成中又は合成後に導入される。式（Ｉ）の化合物中へのアルキン基の導入のために有用である好適な中間体には以下のものがある。
【００２５】
【化１０】
2009541288.tif 000012
ニトリルオキシド基は不安定であるので、これらは最も好適には、例えば対応するアルデヒド又はマスクドニトリルオキシド（例えば、環状亜硫酸エステル）から、インサイチュで式（ＩＩＩ）の化合物中に導入される。
【００２６】
【化１１】
2009541288.tif 000013
別の態様では、本発明は、例えば上述した方法によってペプチド及びタンパク質のようなベクターを標識するために有用な新規補欠分子族を提供する。したがって、下記式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００２７】
【化１２】
2009541288.tif 000014
式中、Ｌ２は上記に定義したようなリンカー基であり、Ｒ*は上記に定義したようなレポーター部分である。本発明のこの態様の一実施形態では、Ｒ*は18Ｆであり、したがって補欠分子族は下記の式（ＩＩａ）を有する。
【００２８】
【化１３】
2009541288.tif 000015
式中、Ｌ２は上記に定義したようなリンカー基である。
【００２９】
本発明の一態様では、Ｒ*が18ＦでありかつＬ２がフェニルである式（ＩＩ）の化合物が提供される。かかる化合物は下記の図式に従って容易に製造される。
【００３０】
【化１４】
2009541288.tif 000016
ここで、化合物１はＨａｋａら（Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２７，８２３−８３３（１９８９））の方法によって製造できる。
【００３１】
本発明の方法で有用な式（ＩＶ）の好ましい化合物には以下のものがある。
【００３２】
【化１５】
2009541288.tif 000017
別の態様では、本発明は下記式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００３３】
【化１６】
2009541288.tif 000018
式中、Ｌ３は上記に定義したようなリンカー基であり、ベクターは上記で定義した通りである。好適には、本発明のこの態様では、ベクターはペプチド又はタンパク質である。式（ＩＩＩ）の化合物の１群は、ベクターが国際公開第０１／７７４１５号及び同第０３／００６４９１号に記載されているもののようなＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド又はその類似体、好ましくは次式のフラグメントを含むペプチドであるものである。
【００３４】
【化１７】
2009541288.tif 000019
さらに好ましくは、ベクターは下記式（Ａ）のペプチドである。
【００３５】
【化１８】
2009541288.tif 000020
式中、Ｘ7は−ＮＨ2又は次式の基である。
【００３６】
【化１９】
2009541288.tif 000021
式中、ａは１〜１０の整数であり、好ましくはａは１である。かかる式（ＩＩＩ）の化合物は、下記に記載するようにして式（ＶＩ）の標識ベクターを製造するための前駆体として有用であり得る。
【００３７】
さらに別の態様では、本発明は上記に定義したような式（Ｖ）及び（ＶＩ）の標識ベクターを提供する。式（Ｖ）及び（ＶＩ）の好ましい化合物は、ベクターが国際公開第０１／７７４１５号及び同第０３／００６４９１号に記載されているもののようなＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド又はその類似体、好ましくは次式のフラグメントを含むペプチドであるものである。
【００３８】
【化２０】
2009541288.tif 000022
さらに好ましくは、ベクターは下記式（Ａ）のペプチドである。
【００３９】
【化２１】
2009541288.tif 000023
式中、Ｘ7は−ＮＨ2又は次式の基である。
【００４０】
【化２２】
2009541288.tif 000024
式中、ａは１〜１０の整数であり、好ましくはａは１である。かかる式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、癌に関連した病態（例えば、血管形成）のインビボイメージングのために有用であり得る。
【００４１】
Ｒ*が18Ｆである式（ＩＩ）の化合物は、例えば次式のように、アルデヒド又はマスクドニトリルオキシド（例えば、環状亜硫酸エステル）の求電子又は求核［18Ｆ］フッ素化によって製造できる。
【００４２】
【化２３】
2009541288.tif 000025
式中、ＬＧは下記に記載するような脱離基であり、Ｌ２は式（ＩＩ）の化合物に関して定義した通りである。
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物を製造するための好適な放射性フッ素化方法には、環状ポリエーテル（例えば、１８−クラウン−６又はＫｒｙｐｔｐｆｉｘ２．２．２）のような相間移動剤の存在下で、脱離基（例えば、アルキル又はアリールスルホネート（例えば、メシレート、トリフレート又はトシレート）、ニトロ或いはトリアルキルアンモニウム塩）を組み込んだアルデヒド又はマスクドニトリルオキシド前駆体を［18Ｆ］フッ化物と反応させるものがある。この反応は、（アセトニトリルのような非プロトン性溶剤を溶媒として用いた）溶液相中において、当技術分野で公知の標準的条件［例えば、Ｍ．Ｊ．Ｗｅｌｃｈ  ａｎｄ  Ｃ．Ｓ．Ｒｅｄｖａｎｌｙ，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ”，Ｗｉｌｅｙ社発行］下において（アセトニトリルのような非プロトン性溶剤を溶媒として用いた）溶液相中で実施するか、或いは国際公開第０３／００２１５７号に記載された方法に従って式（ＩＩ）の化合物の精製を容易にするために固体担体を用いて実施できる。
【００４４】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の合成に関して記載した方法に類似する方法により、適当なアセチレン前駆体から製造できる。
【００４５】
Ｒ*が金属放射性核種にキレート化しているか又はかかるキレート化のために適する上述のようなキレート剤からなる式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、例えば、Ｊｕｒｉｓｓｏｎら［Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９９，２２０５−２２１８（１９９９）］、国際公開第９１／０１１４４号及び米国特許第４，８８５，３６３号に記載されているような当技術分野で公知の方法で製造できる。
【００４６】
本発明はまた、上記に定義したような一般式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物の有効量（例えば、インビボイメージング、好適にはＰＥＴ又はＳＰＥＣＴでの使用に有効な量）を１種以上の薬学的に許容される補助剤、賦形剤又は希釈剤と共に含んでなる放射性医薬品組成物を提供する。好ましくは、式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物中のベクターは、上述したようなＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド又はその類似体である。
【００４７】
本発明のさらに別の実施形態は、医療用、特に（好適にはＰＥＴ又はＳＰＥＣＴによる）インビボイメージングで使用するための、上記に定義したような一般式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物に関する。好ましくは、式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物中のベクターは、上述したようなＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド又はその類似体である。
【００４８】
式（Ｖ）又は（ＶＩ）の標識ベクターは、インビボイメージングのため、所望の信号を得るのに十分な量で患者に投与すればよく、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴイメージングのための典型的な放射性核種投与量は体重７０ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍＣｉ、好ましくは０．１〜５０ｍＣｉで通常は十分である。
【００４９】
したがって、式（Ｖ）又は（ＶＩ）の標識ベクターは、完全に当業者の技術常識に属するやり方で、生理学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤を用いて投与用に製剤化すればよい。例えば、薬学的に許容される賦形剤を任意に添加した化合物を水性媒質中に懸濁又は溶解し、次いで得られた溶液又は懸濁液を滅菌すればよい。
【００５０】
さらに別の態様から見れば、本発明は、医薬品をヒト又は動物の身体に投与する段階及び前記身体の少なくとも一部の画像を生成する段階を含むインビボイメージング方法（好適にはＰＥＴ）で使用するための医薬品の製造における、式（Ｖ）又は（ＶＩ）の標識ベクターの使用を提供する。
【００５１】
さらに別の態様から見れば、本発明は、ヒト又は動物の身体の画像を生成する方法であって、医薬品を前記身体（例えば、脈管系中）に投与する段階、及びＰＥＴのようなインビボイメージング技法を用いて前記医薬品が分布した前記身体の少なくとも一部の画像を生成する段階を含んでなり、前記医薬品が式（Ｖ）又は（ＶＩ）の標識ベクターを含む方法を提供する。
【００５２】
さらに別の態様から見れば、本発明は、ある病態に対処するための薬剤によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターする方法であって、式（Ｖ）又は（ＶＩ）の標識ベクターを前記身体に投与する段階及び前記標識ベクターの取込みを検出する段階を含んでなり、前記投与及び検出は任意ではあるが好ましくは例えば前記薬剤による治療前、治療中及び治療後に繰り返して実施される方法を提供する。
【００５３】
本発明のさらに別の実施形態では、式（ＩＩ）又は（ＩＶ）の補欠分子族或いはその前駆体と式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物とを含む、放射性フッ素化トレーサーの調製用キットが提供される。
【００５４】
キットの使用に際しては、上述した方法を用いて前駆体化合物が対応する式（ＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物に転化される。式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は未精製の状態で使用してもよいが、好ましくは、反応混合物を固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジに通す方法、クロマトグラフィー又は蒸留によって式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物を使用済み反応体から分離できる。次いで、式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物をそれぞれ式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物にそれぞれ添加するが、これらは好適には本明細書中に記載したような適当な溶媒中に溶解させてもよい。温和な温度で１〜９０分間反応させた後、標識ペプチドを例えばＳＰＥで精製し、回収することができる。
【００５５】
本明細書中に記載した化学反応は、診断薬又はインビボイメージング剤としてのスクリーニングに適した放射性標識ベクターのライブラリの作製にも使用できる。即ち、上述した方法を用いて式（ＩＩ）又は（ＩＶ）の補欠分子族の混合物をそれぞれ式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物の１種以上と反応させることで、放射性標識ベクターのライブラリを得ることができる。
【実施例】
【００５６】
以下の実施例によって本発明を例示するが、実施例では以下の略語を用いる。
ｍｉｎ．：分
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
【００５７】
【化２４】
2009541288.tif 000026
実施例１：ｐ−［１８Ｆ］フルオロベンズアルデヒド（化合物２）の製造
フッ素−１８は、18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ反応及び標的物質としての18Ｏ富化水（３０％）を用いてサイクロトロンで製造する。フッ素−１８含有水（３７０ＭＢｑ、１ｍＬ）をＷｈｅａｔｏｎバイアル（２ｍＬ）に加え、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（１０ｍｇ、２７μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１ｍｇ、７μｍｏｌ、０．０５ｍＬの水に溶解）及びアセトニトリル（０．８ｍＬ）を仕込む。水素流（１００ｍｌ／分）の下で１１０℃で３０分間加熱して溶媒を除去する。無水アセトニトリル（０．５ｍｌ）を添加し、前回のようにして再び蒸発させる。この操作を２回繰り返す。バイアルを室温まで冷却し、次いで無水ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の化合物１［１ｍｇ、３．１４μｍｏｌ、Ｓ．Ｍ．Ｈａｋａら（Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２７（１９８９）８２３）によって記載されたようにして製造］溶液を注入する。反応混合物を８０℃で１５分間撹拌する。
【００５８】
ｐ−［18Ｆ］フルオロベンゾニトリルＮ−オキシド（化合物３）の製造
化合物２を含むバイアルに、ｔｅｒｔ−ブタノール／水（１／１（ｖ／ｖ）、０．１ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液及び水（０．１ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。水（０．１ｍＬ）中のクロラミンＴ三水塩（ＣＡＴ、５９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で５分間撹拌する。化合物３は単離しない。
【００５９】
［18Ｆ］３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−イソキサゾール（化合物４）の製造
化合物３を含む反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．０５ｍＬ）中のフェニルアセチレン（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液及び銅粉末（５ｍｇ、粒度０．０７ｍｍ）を添加する。９０℃で１５分間撹拌した後、分取用ラジオＨＰＬＣによって化合物４を単離する。
【００６０】
実施例２：［18Ｆ］３−ブチニルフルオリド（化合物５）の製造
実施例１に記載したようにして、フッ素−１８を製造し、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）錯体として修飾する。この錯体に、無水アセトニトリル（０．２ｍＬ）中の３−ブチニルｐ−トルエンスルホネート（化合物４、Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手）溶液を添加する。混合物を８０℃で１５分間撹拌加熱する。室温まで冷却した後、アセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加する。バイアルを１００℃に加熱し、窒素流（１０ｍｌ／分）を用いて化合物５を留去し、アセトニトリル（０．５ｍＬ）を含むトラッピングバイアル中に捕捉する。
【００６１】
実施例３：［18Ｆ］３−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロエチル）−イソキサゾール（化合物６）の製造
アセトニトリル（０．１ｍＬ）中の２，６−ジメチルベンゾニトリルＮ−オキシド［５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、Ｔ．Ｋｕｂｏｔａら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２（１９８４）３８３）によって記載されたようにして製造］溶液を化合物５のアセトニトリル溶液（０．０５ｍＬ）と混合する。銅粉末（５ｍｇ、粒度０．０７ｍｍ）を添加した後、バイアルを８０℃で１５分間加熱する。水（０．２ｍＬ）を添加し、溶液を固体銅からデカントし、分取用ＨＰＬＣに注入して化合物６を単離する。
【００６２】
実施例４：化合物６の別の製法
硫酸銅（ＩＩ）の水溶液（０．０５ｍＬ、３．６ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でアスコルビン酸ナトリウム（０．０５ｍＬ、２．９ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）と混合する。アセトニトリル（０．０５ｍＬ）中の２，６−ジメチルベンゾニトリルＮ−オキシド（０．２ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次いでアセトニトリル（０．０５ｍＬ）中の化合物５を添加する。反応混合物を８０℃で１５分間加熱する。水（０．２ｍＬ）で失活させ、分取用ＨＰＬＣに注入することで化合物６を単離する。
【００６３】
本明細書及び特許請求の範囲に記載された発明の技術的範囲は本明細書に開示した特定の実施形態に限定されるべきでない。これらの実施形態は本発明のいくつかの態様の例示にすぎないからである。いかなる同等の実施形態も本発明の技術的範囲に属すると想定される。実際、本明細書の以上の記載から当業者には本明細書に例示し記載した変更例以外の変更例も明らかであろう。かかる変更例も特許請求の範囲に記載された技術的範囲に属するものである。
【国際調査報告】
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