(57)【要約】  本発明は式Ｉ  【化１】2009541383.tif 000017（式中、R1、R2、A、B、XおよびYは特許請求の範囲で定義された意味を有する）の化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグに関する。それらのケモカイン受容体阻害剤、特にCXCR2阻害剤としての特性のため、式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容しうる塩およびプロドラッグはケモカインが介在する疾患の予防および治療に適している。
2009541383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009541383.tif 000016
の化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
式中、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R27は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R28は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R29は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R30、R31、R33およびR34は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R32はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
oおよびpは互いに独立して1または2であり；
R7は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R35であり；
R35は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S(O)u−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S(O)u−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S(O)u−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S(O)u−C(R63R64)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S(O)u−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S(O)u−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R63R64)−S(O)u−、−S(O)u−C(R63R64)−C(R63R64)−S(O)u−、−S(O)v−CR65＝CR66−または−CR67＝CR68−S(O)v−であり；
R61は水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；OH、CNまたはSCF3であり；
R62、R63およびR64は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R64のうち最大4個は水素ではなく；
R65、R66、R67および R68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ； OH、NO2、CNまたはSCF3であり；
uは0、1または2であり；
vは0、1または2であり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、 5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、
さらに前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合したシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルであり；
Bは3、4または5個の炭素原子で構成され、そのうち1または2個の炭素原子はO、NR19またはS(O)yからなるヘテロ原子を含有する基のメンバーにより置換されうる直鎖リンカーであり、前記リンカーはリンカー内の炭素原子間に0、1または2個の二重または三重結合を含有するが、但し前記ヘテロ原子を含有する基のうち2個は少なくとも2個の炭素原子で隔てられており、前記ヘテロ原子を含有する基はリンカー内の二重または三重結合、またはAの一部である非芳香族二重結合に隣接しておらず、前記二重または三重結合は累積しておらず、またAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
ヘテロ原子を含有する基に隣接していない、リンカーの二重または三重結合に隣接していない、またはAの一部であるヘテロ原子に隣接していない前記リンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシにより置換されてもよく；
ヘテロ原子を含有する基に隣接している、リンカーの二重または三重結合に隣接している、またはAの一部であるヘテロ原子または二重結合の一部である炭素原子に隣接している前記リンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルにより置換されてもよく；
R19は水素；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり；
R44、R45およびR46は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり；
yは0、1または2であり；
R1は水素、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Oi−(CH2)j−R25からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
iは0または1であり；
jは0、1、2または3であり；
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5 または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
R1 および R2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換されてもよく、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく；
形成した環および縮合したフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である。
【請求項２】
Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり；
R7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−S−C(R63R64)−C(R63R64)−S−、−S−CR65＝CR66−または−CR67＝CR68−S−であり；
R61は水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；OH、CNまたはSCF3であり；
R62、R63およびR64は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R64のうち最大4個は水素ではなく；
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；OH、NO2、CNまたはSCF3であり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記フェニルは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、
さらに前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合したシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルであり；
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)、−C≡C−C(R13R14)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C≡C−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−または−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−であり、但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーBに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり、但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原
子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
R19は水素；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり；
R44、R45およびR46は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり；
yは0、1または2であり；
R1は水素、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2は1、2、3、4、5 または6個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、それはフェニルと縮合していてもよく；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換される
請求項１記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NH−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−S−C(R63R64)−C(R63R64)−S−、−S−CR65＝CR66−または−CR67＝CR68−S−であり；
R61、R62、R63およびR64は互いに独立して水素、F、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R64のうち最大4個は水素ではなく；
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシであり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記フェニルは縮合してナフチルまたはインダニルを形成することができ；
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリールまたは場合により形成したナフチルまたはインダニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、SCF3；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり、但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーBに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
R11〜R18は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R19はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン環またはインデンを形成し；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−チオフェンまたはテトラヒドロ−チオピラン環を形成する
請求項１または２記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Xは−CR3＝CR4−または−S−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−CR65＝CR66−または−CR67＝CR68−S−であり；
R61およびR62は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく；
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Aはシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニルまたはチエニルであり、前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり；
R11〜R16は互いに独立して水素またはメチルであり；
R1はメチルまたはエチルであり；そして
R2はメチルまたはエチルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する
請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Xは−CR3＝CR4−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素またはFであり；
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−CR65＝CR66−または−CR67＝CR68−S−であり；
R61およびR62は互いに独立して水素またはFであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく；
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Aはシクロヘキシル、フェニルまたはチエニルであり；
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−または−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−であり；
R11〜R16は互いに独立して水素またはメチルであり；
R1はメチルであり；そして
R2はメチルまたはエチルである
請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸；
2−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸；
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛[1−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛[1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛[7−(3−フェニル−プロポキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸；
2−メチル−2−[(7−フェネチルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛[7−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸；
2−(｛7−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸；または
2−メチル−2−｛[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
からなる群より選択される請求項１記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
薬剤として使用される請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
ケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項９】
急性および慢性の炎症性疾患を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項１０】
関節炎、慢性の閉塞性肺疾患、成人または急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋および腎の虚血／再潅流傷害、下肢末梢の虚血／再潅流傷害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗鬆症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、移植後の再潅流傷害、移植後の早期拒絶反応、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス脳炎、CNS血管炎、外傷性脳損傷、脳虚血／再潅流傷害、偏頭痛、CNS腫瘍、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性の膵炎、肝虚血／再潅流傷害、急性のアルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性の副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、座瘡、胃十二指腸潰瘍、腸虚血／再潅流傷害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気道閉塞、気道過敏性、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、酸素過剰による炎症反応、低酸素血症、低酸素症、肺虚血／再潅流傷害、手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、持続的携帯型腹膜透析に伴う腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不均衡、喘鳴、風邪、通風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、掻痒、多臓器機能不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞遊離、血管新生性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、好適には滲出型の黄斑変性症、角膜血管新生、腫瘍血管新生、ガンおよび転移を治療または予防するための薬剤の製造における請求項８または９記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項１１】
アテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、皮膚炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンを治療または予防するための薬剤の製造における請求項８〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有するヒト、動物および／または植物保護に使用される薬剤。
【請求項１３】
有効量の少なくとも１種の請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを少なくとも１種の他の薬理活性成分または薬剤と組合せて薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有するヒト、動物および／または植物保護に使用される薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ケモカインはアミノ末端におけるシステイン配列の違いに応じて4種の異なるグループに分類される低分子量タンパク質(8〜13kDa)のファミリーである。このファミリーのメンバーはCXC、CC、XCおよびCX3Cケモカインを含み、そのうちCXCおよびCCは最大であり、最も特徴付けられている。CXCケモカインにはインターロイキン−8(IL−8)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、増殖関連腫瘍遺伝子GRO−α、GRO−β、GRO−γ、上皮細胞由来好中球活性化因子−78(ENA−78)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、γ−インターフェロン誘導性タンパク質−10(γIP−10)、インターフェロン誘導性T細胞α−化学誘引物質(I−TAC)、γ−インターフェロンにより誘導されるモノカイン(Mig)および血小板因子−4(PF−4)がある。CCケモカインにはRANTES(regulated on activation normal T cell expressed and secreted)、マクロファージ炎症性タンパク質MIP−1α、MIP−1β、単球走化性タンパク質MCP−1、MCP−2、MCP−3 およびエオタキ シンがある。XCファミリーは2種のメンバー、リンフォタクチン−αおよびリンフォタクチン−βを含み、またCX3Cファミリーはフラクタルキンと呼ばれる単一のケモカインだけで構成される(MurphyらのPharmacol. Rev., 52, 145〜176(2000年))。
【０００２】
ケモカインは細胞表面分子に結合することによりその生物学的作用を調節し、それはヘテロ三量体Gタンパク質とのカップリングを通して細胞内にシグナルを伝達する7回膜貫通型受容体のスーパーファミリーに属する。殆んどのケモカイン受容体は2種以上のケモカインを認識するが、それらは大抵いつも1つのサブクラスに限定される。ケモカイン受容体結合は最初の工程が受容体とその高親和性リガンドとの結合である細胞内のカスケード反応を開始する。これは受容体関連ヘテロ三量体Gタンパク質をαおよびβγサブユニットに分離する構造変化を引き起こす。これらのGタンパク質サブユニットはホスホリパーゼを含む様々なエフェクタータンパク質を活性化して三リン酸イノシトールの生成、細胞質カルシウムの増加およびタンパク質キナーゼの活性化をもたらすことができる。この細胞内のカスケード反応は様々な白血球の幅広い機能、例えば遊走、脱顆粒、酸化的破壊、食作用および脂質メディエーター合成に関与する。
【０００３】
インターロイキン−8(IL−8)は炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、呼吸窮迫症候群、 喘息、嚢胞性線維症および乾癬における免疫反応の重要なメディエーターである(BizarriらのCurr. Med. Chem.
2, 67〜79(2003年))。IL−8はケモカインのCXCサブファミリーのうち最も特徴付けられているメンバーである。IL−8に対する白血球の反応は特異的細胞表面受容体CXCR1およびCXCR2が介在する。CXCR1はIL−8により選択的に活性化されるが、CXCR2は幾つかの他のケモカイン、例えば増殖関連腫瘍遺伝子GRO−α、GRO−β、GRO−γ、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、上皮細胞由来好中球活性化因子−78(ENA−78)および顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)に反応する。CXCR2を活性化するすべてのケモカインに共通する特徴はアミノ末端のGlu−Leu−Arg(ELR)配列であり、それは受容体結合および活性化の認識配列であると考えられている(HerbertらのJ. Biol. Chem. 266, 18989〜18994(1991年))。
【０００４】
初期の研究は好中球に対するIL−8の効果に集中しており、それはIL−8に反応してカルシウム動員、アクチン重合、酵素の放出、遊走および呼吸バーストを引き起こす。好中球に対してCXCR1およびCXCR2はIL−8との親和性および受容体数が類似しているにも関らず、これらの受容体は機能的に異なる。これらの受容体は共にカルシウム動員および顆粒酵素の放出のような反応に介在するが、呼吸バーストおよびホスホリパーゼDの活性化はCXCR1の刺激にだけ依存する(JonesらのProc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 6682〜6686(1996年))。CXCR1およびCXCR2は好中球の動員において主要な役割を果たすため、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再潅流傷害のような幾つかの急性好中球介在性疾患、並びに喘息、乾癬、皮膚炎および関節炎のような慢性疾患において重要であると考えられている。
【０００５】
CXCR2は単球でも発現することが証明されている。単球走化性アッセイにおいてIL−8が不活性であるにも関らず、この因子は単球でカルシウム流出および呼吸バーストを誘導し、静的アッセイにおいて単球の接着を促進する。同様に、GRO−αは刺激された内皮細胞と単球の接着を促進する。さらに、IL−8は生理的流れの条件下で内皮細胞と単球の強固な接着を誘導することができる(GersztenらのNature 398, 718〜723(1999年))。CXCR2はアテローム性動脈硬化症の単球およびマクロファージで強く発現し、そこで単球およびマクロファージの化学的誘引性(chemoattraction)、保持、拡張および活性化において重要な役割を果たすことが示唆されているため、このことはCXCR2およびその1種またはそれ以上のリガンド(IL−8、GRO−α)がアテローム性動脈硬化症において病態生理学的役割を果たすことを強く意味する(HuoらのJ. Clin. Invest. 108, 1307〜1314(2001年))。
【０００６】
好中球および単球の他にも、多くの細胞型がIL−8受容体を発現することが証明されている。これらの細胞型には神経細胞、種々のガン細胞、ケラチノサイトおよび内皮細胞がある。IL−8が内皮細胞に発現したCXCR2の刺激により血管形成に直接関与することを複数の証拠が示している。IL−8は内皮細胞に特異的に結合して遊走を誘導することが証明されている。IL−8は炎症反応の不在下で新血管形成を誘導することができる(KocheらのScience 258, 1798〜1801(1992年))。さらに、黒色腫転移の患者はIL−8の血清レベルが高いといった、黒色腫の進行および転移においてIL−8が重要な役割を果たすことを示す証拠が集まっている。IL−8は黒色腫細胞の自己分泌増殖因子および転移因子として作用すると考えられている(SchadendorfらのJ. Immunol, 151〜157(1993年))。
【０００７】
好中球および単球／マクロファージの誘引および活性化、並びに内皮細胞増殖およびガン細胞増殖の促進のようなIL−8の幅広い作用により、ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2の阻害は多くの疾患の予防および治療において有益であると予想される。急性および慢性の炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化 症、虚血／再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息および関節リウマチの他に、ケモカイン(例えばIL−8、GRO−α、GRO−β、GRO−γ、NAP−2、ENA−78またはGCP−2であるがこれらに限定されない)が関与する疾患には成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、多発性硬化症、血管形成、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンがある。
【０００８】
WO 2006／040646 (Pfizer)は異常な細胞増殖、特にガンの治療において有用なベンゾイミダゾールまたはインドールアミドを開示している。WO 2006／052722 (Smithkline Beecham)は縮合環系で様々な結合基および置換パターンを有するグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤として有用な式(I)の単環式または二環式アミド誘導体に関する。EP 1676834 (Sanofi−Aventis)は本発明の非芳香族カルボキサミド誘導体と異なる縮合芳香族化合物を開示している。WO 01／58852 (Dompe)はIL−8により誘導される好中球の阻害において有用な式(I)のN−(2−アリール−プロピオニル)−アミドを開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明はケモカイン受容体、特にCXC−ケモカイン受容体、とりわけCXCR2の阻害剤であり、そのためケモカインが介在する疾患の予防および治療において有用である式Ｉにより表される新規化合物およびその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体またはプロドラッグを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は式Ｉ
【化１】
2009541383.tif 000003
［式中、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R27は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R28は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R29は水素、OH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R30、R31、R33およびR34は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R32はOH；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
oおよびpは互いに独立して1または2であり；
R7は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R35であり；
R35は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
【００１１】
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S(O)u−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S(O)u−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S(O)u−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S(O)u−C(R63R64)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S(O)u−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S(O)u−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R63R64)−S(O)u−、−S(O)u−C(R63R64)−C(R63R64)−S(O)u−、−S(O)v−CR65＝CR66−または−CR67＝CR68−S(O)v−であり；
R61は水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；OH、CNまたはSCF3であり；
R62、R63およびR64は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R64のうち最大4個は水素ではなく；
R65、R66、R67および R68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ； OH、NO2、CNまたはSCF3であり；
uは0、1または2であり；
vは0、1または2であり；
【００１２】
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、 5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、
さらに前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合したシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルであり；
【００１３】
Bは3、4または5個の炭素原子で構成され、そのうち1または2個の炭素原子はO、NR19またはS(O)yからなるヘテロ原子を含有する基のメンバーにより置換されうる直鎖リンカーであり、前記リンカーはリンカー内の炭素原子間に0、1または2個の二重または三重結合を含有するが、但し前記ヘテロ原子を含有する基のうち2個は少なくとも2個の炭素原子で隔てられており、前記ヘテロ原子を含有する基はリンカー内の二重または三重結合、またはAの一部である非芳香族二重結合に隣接しておらず、前記二重または三重結合は累積しておらず、またAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
ヘテロ原子を含有する基に隣接していない、リンカーの二重または三重結合に隣接していない、またはAの一部であるヘテロ原子に隣接していない前記リンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシにより置換されてもよく；
ヘテロ原子を含有する基に隣接している、リンカーの二重または三重結合に隣接している、またはAの一部であるヘテロ原子または二重結合の一部である炭素原子に隣接している前記リンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルにより置換されてもよく；
R19は水素；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり；
R44、R45およびR46は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり；
yは0、1または2であり；
【００１４】
R1は水素、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Oi−(CH2)j−R25からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
iは0または1であり；
jは0、1、2または3であり；
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5 または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
R1 および R2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく；
形成した環および縮合したフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である］
の化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグに関する。
【００１５】
好ましくは、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり；
R7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−S−C(R63R64)−C(R63R64)−S−、−S−CR65＝CR66−または−CR67＝CR68−S−であり；
R61は水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；OH、CNまたはSCF3であり；
R62、R63およびR64は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R64のうち最大4個は水素ではなく；
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；OH、NO2、CNまたはSCF3であり；
【００１６】
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記フェニルは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、
さらに前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合したシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルであり；
【００１７】
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)、−C≡C−C(R13R14)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C≡C−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−または−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−であり、但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーBに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
【００１８】
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり、但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
【００１９】
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
R19は水素；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44またはC(O)NR45R46であり；
R44、R45およびR46は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり；
yは0、1または2であり；
【００２０】
R1は水素、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2は1、2、3、4、5 または6個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5 または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；あるい
は
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、それはフェニルと縮合していてもよく；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換される式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００２１】
特に好ましくは、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NH−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−S−C(R63R64)−C(R63R64)−S−、−S−CR65＝CR66−または−CR67＝CR68−S−であり；
R61、R62、R63およびR64は互いに独立して水素、F、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R64のうち最大4個は水素ではなく；
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシであり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記フェニルは縮合してナフチルまたはインダニルを形成することができ；
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリールまたは場合により形成したナフチルまたはインダニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、SCF3；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
【００２２】
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり、但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
R11〜R18は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアル
キルであり；
R19はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン環またはインデンを形成し；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−チオフェンまたはテトラヒドロ−チオピラン環を形成する式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００２３】
さらに特に好ましくは、Xは−CR3＝CR4−または−S−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−CR65＝CR66−または−CR67＝CR68−S−であり；
R61およびR62は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく；
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Aはシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニルまたはチエニルであり、前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり；
R11〜R16は互いに独立して水素またはメチルであり；
R1はメチルまたはエチルであり；そして
R2はメチルまたはエチルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００２４】
特に好ましくは、Xは−CR3＝CR4−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素またはFであり；
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−CR65＝CR66−または−CR67＝CR68−S−であり；
R61およびR62は互いに独立して水素またはFであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく；
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Aはシクロヘキシル、フェニルまたはチエニルであり；
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−または−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−であり；
R11〜R16は互いに独立して水素またはメチルであり；
R1はメチルであり；そして
R2はメチルまたはエチルである式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００２５】
さらに特に好ましくは、Xは−CR3＝CR4−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素またはFであり；
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−であり；
R61およびR62は互いに独立して水素またはFであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく；
Aはシクロヘキシル、フェニルまたはチエニルであり；
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−または−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−であり；
R11〜R16は互いに独立して水素またはメチルであり；
R1はメチルであり；そして
R2はメチルまたはエチルである式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００２６】
一態様において、式Ｉの化合物のXは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−を示し、前記R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり、そしてR7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは水素であり；
好ましい化合物において、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NH−または−S−を示し、前記R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；または 1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはR3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
特に好ましい化合物において、Xは−CR3＝CH−、−CH＝N−、−N＝CH、NHまたは−S−を意味し、前記R3は水素、F、ClまたはBrとして定義され；より好ましい化合物において、Xは−CR3＝CH−または−S−を示し、前記R3は水素、F、ClまたはBrとして定義され；最も好ましい化合物において、Xは−CR3＝CH−を示し、前記R3は水素またはFとして定義され；そしてXはその左側でY−環に直接結合する炭素原子に、その右側で他の炭素原子に結合している。
【００２７】
式Ｉの化合物の他の態様において、Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−S−C(R63R64)−C(R63R64)−S−、−S−CR65＝CR66−または−CR67＝CR68−S−であり；
R61は水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；OH、CNまたはSCF3であり；
R62、R63およびR64は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R64のうち最大4個は水素ではなく；
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；OH、NO2、CNまたはSCF3である。
【００２８】
式Ｉの化合物の好ましい態様において、Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−S−C(R63R64)−C(R63R64)−S−、−S−CR65＝CR66−または−CR67＝CR68−S−であり；
R61、R62、R63およびR64は互いに独立して水素、F、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R64のうち最大4個は水素ではなく；
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシである。
【００２９】
式Ｉの化合物のより好ましい態様において、Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−CR65＝CR66−または−CR67＝CR68−S−であり；
R61およびR62は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく；
好ましくはR61およびR62は互いに独立して水素またはFであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく；
より好ましくはR61およびR62は水素であり；
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
好ましくはR65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素またはF、より好ましくは水素である。
【００３０】
最も好ましい態様において、式Ｉの化合物のYは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−であり；
R61およびR62は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく；
好ましくはR61およびR62は互いに独立して水素またはFであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく；
より好ましくはYは−CH2−CH2−CH2−CH2−であり；そして
Yはその右側でXに結合する炭素原子に、その左側で他の炭素原子に結合している。
【００３１】
式Ｉの化合物の他の態様において、Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記フェニルは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、好ましくは前記フェニルは縮合しておらず、または縮合してナフチルまたはインダニルを形成することができ、より好ましくは前記フェニルは縮合しておらず；
さらに前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合したシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換される。
【００３２】
式Ｉの化合物の好ましい態様において、Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記フェニルは縮合してナフチルまたはインダニルを形成することができ、より好ましくは前記フェニルは縮合しておらず；
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリールまたは場合により形成したナフチルまたはインダニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、SCF3；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
好ましくは、それらは非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ；1、2または3個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換される。
【００３３】
より好ましい態様において、Aはシクロヘキシル、ピペリジル、フェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジニルまたはイミダゾリルであり；
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ；1、2または3個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
前記ピリジニルは非置換であるか、またはClにより置換され；
好ましくはフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された1個の基により置換され；より好ましくはフェニルは非置換であるか、またはフッ素により置換される。
【００３４】
さらにより好ましい態様において、Aはシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニルまたはチエニルであり；
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
好ましくはフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された1個の基により置換され；より好ましくはフェニルは非置換であるか、またはフッ素により置換される。
【００３５】
最も好ましい態様において、Aはシクロヘキシル、フェニルまたはチエニルであり；
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
好ましくはフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された1個の基により置換され；より好ましくはフェニルは非置換であるか、またはフッ素により置換される。
【００３６】
Aの幾つかの態様において、Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよい可能性がある。上記の組合せから得られる縮合基の代表例を下記に示す。これらの例は2個の異なる基が縮合している場合、縮合基の一方または他方の環がBに結合している両方の状況に適用される。例えば、シクロアルキルがBに結合し、ヘテロシクリルと縮合している場合、その例はヘテロシクリルがBに結合し、シクロアルキルと縮合している状況にも適用される；
シクロアルキル−シクロアルキル：
オクタヒドロ−ペンタレン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、オクタヒドロ−インデン、デカヒドロ−ナフタレン、デカヒドロ−アズレン；
シクロアルキル−ヘテロシクリル：
ヘキサヒドロ−シクロペンタ[b]フラン、7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、オクタヒドロ−シクロペンタ[1,4]オキサジン、オクタヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、オクタヒドロ−シクロヘプタ[b]チオフェン；
シクロアルキル−フェニル：
ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン、インダン、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテン；
シクロアルキル−ヘテロアリール：
6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン、5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾオキサゾール、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン；
ヘテロシクリル−ヘテロシクリル：
ヘキサヒドロ−ピロリジン、3,7−ジオキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、オクタヒドロ−ピラノ[3,2−b]ピリジン、ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピラン、ヘキサヒドロ−1,4−ジオキサ6−チア−ナフタレン；
ヘテロシクリル−フェニル：
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール；
ヘテロシクリル−ヘテロアリール：
5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン、5,8−ジヒドロ−6H−ピラノ[3,4−b]ピリジン、5,6−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−d]チアゾール、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール；
フェニル−フェニル：
ナフチル；
フェニル−ヘテロアリール：
ベンゾフラン、イソキノリン、ベンゾ[d]イソオキサゾール、1H−ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール；
ヘテロアリール−ヘテロアリール：
チアゾロ[4,5−c]ピリジン、チエノ[2,3−d]イソオキサゾール、[1,6]ナフチリジン、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、フロ[2,3−b]ピリジン。
【００３７】
縮合基の好ましい例はナフチルまたはインダニルである。これらの例はすべて上記のように置換することができる。
【００３８】
本明細書において「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「フェニル」または「ヘテロアリール」なる用語は直接結合している置換基として、または縮合基として交換可能に使用される。
【００３９】
式Ｉの化合物の別の態様において、Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)、−C≡C−C(R13R14)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C≡C−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−または−O− C(R13R14)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−であり、但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーBに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
【００４０】
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり、但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
【００４１】
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
R19は水素；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり；
R44、R45およびR46は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり；
yは0、1または2である。
【００４２】
式Ｉの化合物の好ましい態様において、Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり、但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり、但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
【００４３】
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
R19は水素；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
【００４４】
式Ｉの化合物のより好ましい態様において、Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり、但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり、但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
【００４５】
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により
置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシである。
【００４６】
さらに式Ｉの化合物のより好ましい態様において、Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり、但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーBに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
R11〜R16は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはアルキルはメチルであり、より好ましくはR11〜R16は水素またはメチル、好ましくは水素である。
【００４７】
さらに、より好ましい態様において、Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−または−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−であり、但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーBに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
R11〜R16は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはアルキルはメチルであり、より好ましくはR11〜R16は水素またはメチル、好ましくは水素である。
【００４８】
Bの態様の中で、R11〜R18は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはアルキルはメチルであり、より好ましくはR11〜R18は水素またはメチル、好ましくは水素であるものが好ましい。
【００４９】
また、Bの態様の中で、R19は水素またはメチル、好ましくは水素であるものが好ましい。
【００５０】
また、Bの態様の中で、yは0であるものが好ましい。
【００５１】
Bのより好ましい態様において、R11〜R19は互いに独立して水素またはメチル、好ましくは水素である。
【００５２】
リンカーBはその左側で残基Aに、その右側で環系に結合している。
【００５３】
式Ｉの化合物の別の態様において、R1は水素、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Oi−(CH2)j−R25からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
iは0または1であり；
jは0、1、2または3であり；
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
好ましくはR1は水素ではなく；そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され、さらに前記フェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
他の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、それはフェニルと縮合していてもよく、好ましくは形成した環は縮合しておらず；
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；あるいは
他の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく、好ましくは形成した環は縮合しておらず；
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり；
R59は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
好ましくはR58は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
wは0、1または2であり；
好ましくはwは0である。
【００５４】
式Ｉの化合物の好ましい態様において、R1は水素、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；
好ましくはR1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；
好ましくはR26は水素またはフェニルであり；あるいは
他の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、それはフェニルと縮合していてもよく；
好ましくは前記環はフェニルと縮合しておらず；あるいは
他の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換され；
好ましくは前記環は飽和であり、さらに好ましくはR1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−または−S−により置換される。
【００５５】
より好ましい態様において、R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであり；あるいは
他のより好ましい態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン環またはインデンを形成し；
好ましくはR1およびR2はシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロペンテン環を形成し；あるいは
他のより好ましい態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−チオフェンまたはテトラヒドロ−チオピラン環を形成する。
【００５６】
さらにより好ましい態様において、R1はメチルまたはエチル、より好ましくはメチルであり；そして
R2はメチルまたはエチルであり；あるいは
他のさらにより好ましい態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する。
【００５７】
最も好ましい態様において、R1はメチルであり；そして
R2はメチルまたはエチル、より好ましくはメチルである。
【００５８】
本発明の特定の態様において、式Ｉの化合物に含まれる1個またはそれ以上またはすべての基は互いに独立して上記で特定した基の好ましい、より好ましい、または最も好ましい定義、あるいは上記で特定した基の定義により構成される特定の記号の何れか1個または幾つかを有することができ、すべての特定の、好ましい、より好ましい、または最も好ましい定義および／または特定の記号の組合せは本発明の主題である。
【００５９】
特に好ましくは：
2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸；
2−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸；
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛[1−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛[1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛[7−(3−フェニル−プロポキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸；
2−メチル−2−[(7−フェネチルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛[7−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸；
2−(｛7−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸；または
2−メチル−2−｛[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
からなる群より選択された式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００６０】
式Ｉの化合物はそれらの塩形態で存在することができる。薬学的に使用される塩の概説はHandbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl編, Camille G. Wermuth, Verlag Helvetica Chimica Acta, スイス(2002年)に記載されている。好適な塩基付加塩はすべての薬理学的に許容しうる塩基の塩、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属または金属の塩、好ましくはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛の塩、あるいはアンモニウム塩、例えばアンモニア、または有機アミンまたはアミノ酸との塩、好ましくはアンモニア、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、リシン、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、トリエタノールアミンまたはトロメタミンと形成される塩であり；本化合物が塩基性基を含有する場合、それらは酸との塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、リン酸グリセロール、マレイン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩およびパモ酸塩を形成することができる。この基はまた、生理学的に許容しうるアニオンに相当するが、トリフルオロ酢酸塩にも相当する。これらはまた、両性イオンとして存在することができる。
【００６１】
本発明の化合物が1個またはそれ以上の不斉中心を含有する場合、これらは互いに独立してSおよびR配置を有する。したがって、本発明の化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または任意の比率のこれらの混合物の形態であってよい。
【００６２】
本発明の式Ｉの化合物は移動性水素原子を含有することができ、それは様々な互変異性形態で存在する。本発明は式Ｉの化合物のすべての互変異性体に関する。
【００６３】
さらに、本発明は式Ｉの化合物の誘導体、例えば式Ｉの化合物の溶媒和物、例えば水和物およびアルコールとの付加物、エステル、プロドラッグ、並びに他の生理学的に許容される誘導体、また式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。さらに、本発明は式Ｉの化合物のすべての結晶変態を包含する。
【００６４】
特に、本発明は必ずしも生体外で薬理学的に活性ではないが、生体内で生理学的条件下、例えば血中の加水分解により式Ｉの活性化合物に変換される式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。当業者は式Ｉの化合物に適したプロドラッグ、すなわち所望の方法で改善された特性を有する式Ｉの化合物の化学修飾誘導体をよく知っている。さらに、プロドラッグに関する詳細は例えばFleisherらのAdvanced Drug Delivery Reviews 19, 115〜130(1996年)；H. Bundgaard編のDesign of Prodrugs, Elsevier(1985年)；またはH. BundgaardのDrugs of the Future 16, 443(1991年)に記載されている。式Ｉの化合物に特に適したプロドラッグはカルボン酸基のエステルプロドラッグ、カルボン酸基のアミドプロドラッグおよびカルボン酸基のアルコールプロドラッグ、並びにアシル化可能な窒素含有基、例えばアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基のアシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグである。アシルプロドラッグまたはカルバメートプロドラッグにおいて、窒素原子上に位置する水素原子はアシル基またはカルバメート基で置換される。式Ｉの化合物のカルボン酸基から製造することができるエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグの例として(C1−C4)−アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、n−ブチルエステルおよびイソブチルエステル；置換アルキルエステル、例えばヒドロキシアルキルエステル、アシルオキシアルキルエステル、アミノアルキルエステル、アシルアミノアルキルエステルおよびジアルキルアミノアルキルエステル；非置換アミドおよびN−(C1−C4)−アルキルアミド、例えばメチルアミドまたはエチルアミドが挙げられる。例えば、上記化合物のメチルおよびエチルエステルが包含される。
【００６５】
アルキル基は線状、すなわち直鎖状、または分枝状の炭化水素であり、示されている場合、特定数の炭素原子、例えば1、2、3または4個の原子、1、2、3、4、5または6個の原子、あるいは1、2、3、4、5、6、7または8個の原子を含有する。このことはそれらが置換基を有する、または他の基の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキルまたは−S−アルキル基にもあてはまる。アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル(＝1−メチルエチル)、n−ブチル、イソブチル(＝2−メチルプロピル)、sec−ブチル(＝1−メチルプロピル)、t−ブチル(＝1,1−ジメチルエチル)、ペンチルまたはヘキシルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチルおよびイソブチルである。示されている場合、アルキル基の1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子はフッ素原子により置換されてフルオロアルキル基を形成することができる。そのような基の例はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロブチルまたは4,4,4−トリフルオロブチルである。
【００６６】
シクロアルキル基は炭化水素環であり、示されている場合、特定数の炭素原子、例えば3、4、5または6個の炭素原子、あるいは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含有する。シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。シクロアルキル基は非置換であるか、あるいは同一または異なる特定の基により同一または異なる位置で1回以上、例えば1、2または3回置換されうる。シクロアルキル基は飽和または部分的に不飽和(二重結合を含有する)である。例えば、シクロアルキル基は0、1または2個の二重結合を含有することができる。このことはそれらが置換基を有する、または他の基の置換基として存在する場合、例えばシクロアルキルアルキル基にもあてはまる。示されている場合、シクロアルキル基はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基と縮合していてもよい。シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ基について炭素原子の数が示されている場合、これはそれぞれシクロアルキルおよびアルキルまたはアルコキシ基の炭素原子の数の合計である。
【００６７】
ヘテロシクリル基またはヘテロ環基は炭化水素環化合物であり、示されている場合、それぞれ特定数の炭素原子、例えば3、4、5、6、7または8個の原子、あるいは5、6、7または8個の原子を含有し、1個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子、例えば1、2または3個の窒素原子、1または2個の酸素原子、1または2個の硫黄原子、または様々なヘテロ原子の組合せにより置換される。ヘテロシクリル基は飽和または部分的に不飽和(二重結合を含有する)である。例えば、ヘテロシクリル基は0、1または2個の二重結合を含有することができる。
【００６８】
ヘテロシクリル基はすべての位置、例えば1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位または8位で結合することができる。ヘテロ環基は非置換であるか、あるいは同一または異なる特定の基により同一または異なる位置で1回以上、例えば1、2または3回置換されうる。置換は遊離炭素原子上または窒素原子上で起る。ヘテロ環の例はオキシラン、アジリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキソラン、例えば1,3−ジオキソラン；ジオキサン、例えば1,4−ジオキサン；ピペリジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、テトラヒドロピリダジン、トリアジナン、例えば1,3,5−トリアジナン、1,2,3−トリアジナンまたは1,2,4−トリアジナン；テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジチオラン、例えば1,3−ジチオラン；ジチアン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサチオラン、例えば1,3−オキサチオラン；モルホリンまたはチオモルホリンである。示されている場合、ヘテロシクリル基はシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。
【００６９】
「アリール」なる用語はフェニル、1−ナフチル、2−ナフチルおよびインデニルを意味する。アリール基は非置換であるか、あるいは同一または異なる特定の基により1回以上、例えば1、2、3または4回置換されうる。アリール基が置換される場合、それは好ましくは1、2または3個の同一または異なる置換基を有する。このことはアリールアルキルのような基の置換アリール基にもあてはまる。示されている場合、アリール基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合していてもよい。
【００７０】
「ヘテロアリール」基は1個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子、例えば1、2、3または4個の窒素原子、1個の酸素原子、1個の硫黄原子、または様々なヘテロ原子の組合せにより置換される5または6−員の芳香族炭素環化合物である。ヘテロアリール基はすべての位置、例えば1位、2位、3位、4位、5位または6位で結合することができる。ヘテロアリールは非置換であるか、あるいは同一または異なる特定の基により1回以上、例えば1、2、3または4回置換されうる。このことは例えばヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基にもあてはまる。ヘテロアリールの例はフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはテトラゾリル、特にピリジル、チエニルまたはイミダゾリルである。ピリジルは2−、3−および4−ピリジルを意味し、チエニルは2−および3−チエニルを意味する。示されている場合、ヘテロアリール基は例えばシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合していてもよい。
【００７１】
何れかの構成要素において何れかの可変基(例えばアリール、R1)が2回以上存在する場合、それぞれの基に関する定義は他のすべての基に関する定義と独立している。また、置換基および／または可変基の組合せはこのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００７２】
本発明はさらに次の式Ｉの化合物の製造法に関する。
【００７３】
環系に結合しているBの原子が酸素である式Ｉの化合物はスキーム１に記載のようにして製造することができる。
スキーム１
【化２】
2009541383.tif 000004
【００７４】
a) 式IIIの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式Ｖのアミドを得、
b) 式Ｖの化合物を試薬R−Uと反応させて式VIの化合物を得、
c) 式VIのエステルを式Iaの酸に変換する。
【００７５】
式Ia、III、IV、VおよびVIの化合物において、
X、Y、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R−UはA−B1−LまたはA−B1−OHであり、R−はA−B1−であり、前記Aは式Ｉのように定義され、前記−B1−は−B1−O−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され；UはOHまたはLであり、前記Lはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基である。
【００７６】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物を式IIIの酸とカップリングして式Ｖの化合物を製造する。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００７７】
その後、式Ｖの化合物の式VIの化合物への変換は適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で試薬R−L(U＝L)を加えることにより達成することができる。Lは求核置換を行なうことができる脱離基、例えばCl、Br、IまたはOTosである。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００７８】
別法として、式Ｖの化合物とR−OH(U＝OH)の反応はMitsunobu条件下、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)またはジフェニル−2−ピリジルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)の存在下で行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜80℃、より好ましくは0℃〜25℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００７９】
式VIのエステルの式Iaの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００８０】
場合により、スキーム１において、Rに三重結合または非芳香族二重結合を含有する化合物VIまたはIaは(部分的に)還元することができ、それにより三重結合が二重結合に変換され、または三重結合が単結合に変換され、または非芳香族二重結合が単結合に変換され、または三重結合および非芳香族二重結合が単結合に変換される。これらの変換は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば前記化合物を均一または不均一触媒の存在下で(部分)水素化することにより行なうことができる。
【００８１】
別法として、環系に結合しているBの原子が酸素である式Ｉの化合物はスキーム２に記載のようにして製造することができる。
スキーム２
【化３】
2009541383.tif 000005
【００８２】
a) 式VIIの化合物を試薬R−Uと反応させて式VIIIの化合物を得、
b) 式VIIIのエステルを式IXの酸に変換し、
c) 式IXの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式VIのアミドを得、
d) 式VIのエステルを式Iaの酸に変換する。
【００８３】
式Ia、IV、VI、VII、VIIIおよびIXの化合物において、
X、Y、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり、
R−ZはA−B1−LまたはA−B1−OHであり、R−はA−B1−であり、前記Aは式Ｉのように定義され、前記−B1−は−B1−O−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され；
UはOHまたはLであり、前記Lはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基である。
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に式VIIの化合物の式VIIIの化合物への変換であり、それは適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で試薬R−L(U＝L)を加えることにより達成することができる。Lは求核置換を行なうことができる脱離基、例えばCl、Br、IまたはOTosである。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００８４】
別法として、式VIIの化合物とR−OH(U＝OH)の反応はMitsunobu条件下、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)またはジフェニル−2−ピリジルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)の存在下で行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜80℃、より好ましくは0℃〜25℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００８５】
その後の式VIIIのエステルの式IXの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００８６】
得られる式IXの化合物を一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物とカップリングして式VIの化合物を生成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００８７】
式VIのエステルの式Iaの酸への分解は上記のようにして、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００８８】
場合により、スキーム２において、Rに三重結合または非芳香族二重結合を含有する化合物Ia、VI、VIIIまたはIXは(部分的に)還元することができ、それにより三重結合が二重結合に変換され、または三重結合が単結合に変換され、または非芳香族二重結合が単結合に変換され、または三重結合および非芳香族二重結合が単結合に変換される。これらの変換は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば前記化合物を均一または不均一触媒の存在下で(部分)水素化することにより行なうことができる。
【００８９】
別法として、環系に結合しているBの原子が−N(R19)−または炭素原子である式Ｉの化合物はスキーム３に記載のようにして製造することができる。
スキーム３
【化４】
2009541383.tif 000006
【００９０】
a) 式Ｘの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIのアミドを得、あるいは式Ｖの化合物を式XIの化合物に変換し(Wがトリフレート、メシレートまたはトシレートである場合)、
b) 式XIの化合物を試薬R−Vと反応させて式XIIの化合物を得、
c) 式XIIのエステルを式Ibの酸に変換する。
【００９１】
式Ib、IV、Ｖ、Ｘ、XIおよびXIIの化合物において、
X、Y、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
Wはハロゲン、例えばI、BrまたはCl、あるいはトリフレート、メシレートまたはトシレートであり、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R−VはA−B2−NR19−Hであり、そしてR−はA−B2−NR19−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−Hであり、そしてR−はA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−B(OR''')2であり、そしてR−はA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−Sn(R'''')3であり、そしてRはA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−ZnHalであり、そしてR−はA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B4−C≡C−Hであり、そしてR−はA−B4−C≡C−であり、
Aは式Ｉのように定義され、
−B2−は−B2−NR19−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
−B3−は−B3−CR17＝CR18−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
−B4−は−B4−C≡C−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
R17およびR18は二重結合の一部である炭素原子に存在する式ＩのBについて定義されたような置換基であり、そしてR19は式Ｉのように定義され、
R'''はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、あるい
は両方のR'''はそれらが結合している酸素原子および酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって5、6または7員環を形成し、前記環は非置換であるか、または1、2、3、4、5、6、7または8個のアルキル基により置換され、
R''''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halはハロゲン、例えばI、BrまたはClである。
【００９２】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物を式Ｘの酸とカップリングして式XIの化合物を製造する。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００９３】
別法として、式Ｖの化合物をトリフルオロメタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸またはメチルスルホン酸の無水物または塩化物と適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることによりWがトリフレート、トシレートまたはメシレートとして定義される式XIの化合物に変換することができる。この場合の反応温度は一般に−80℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００９４】
その後、式XIの化合物の式XIIの化合物への変換は大抵、不活性条件下で適当な溶媒中、パラジウムおよび／または銅錯体および／または塩を含有する適当な触媒系、例えばPd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2またはCuI、場合により追加のリガンド、例えばホスフィン、アミンまたはカルベンリガンド、および場合により補助物質、例えばアミン、ピリジン、第4アンモニウム塩、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDSまたはKHMDSの存在下で試薬R−Vと反応させることにより達成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜250℃、好ましくは0℃〜250℃、より好ましくは20℃〜200℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【００９５】
式XIIのエステルの式Ibの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【００９６】
場合により、スキーム３において、Rに三重結合または非芳香族二重結合を含有する化合物IbまたはXIIは(部分的に)還元することができ、それにより三重結合が二重結合に変換され、または三重結合が単結合に変換され、または非芳香族二重結合が単結合に変換され、または三重結合および非芳香族二重結合が単結合に変換される。これらの変換は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば前記化合物を均一または不均一触媒の存在下で(部分)水素化することにより行なうことができる。
【００９７】
別法として、環系に結合しているBの原子が−N(R19)−または炭素原子である式Ｉの化合物はスキーム４に記載のようにして製造することができる。
スキーム４
【化５】
2009541383.tif 000007
【００９８】
a) 式XIIIの化合物を試薬R−Vと反応させて式XIVの化合物を得、
b) 式XIVのエステルを式XVの酸に変換し、あるいは式Ｘの化合物を試薬R−Vと反応させて式XVの化合物を得、
c) 式XVの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIIのアミドを得、
d) 式XIIのエステルを式Ibの酸に変換する。
【００９９】
式Ib、IV、Ｘ、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物において、
X、Y、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
Wはハロゲン、例えばI、BrまたはCl、あるいはトリフレート、メシレートまたはトシレートであり、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり、
R−VはA−B2−NR19−Hであり、そしてR−はA−B2−NR19−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−Hであり、そしてR−はA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−B(OR''')2であり、そしてR−はA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−Sn(R'''')3であり、そしてRはA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−ZnHalであり、そしてR−はA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B4−C≡C−Hであり、そしてR−はA−B4−C≡C−であり、
Aは式Ｉのように定義され、
−B2−は−B2−NR19−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
−B3−は−B3−CR17＝CR18−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
−B4−は−B4−C≡C−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
R17、R18は二重結合の一部である炭素原子に存在する式ＩのBについて定義されたような置換基であり、そしてR19は式Ｉのように定義され、
R'''はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、あるいは両方のR'''はそれらが結合している酸素原子および酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって5、6または7員環を形成し、前記環は非置換であるか、または1、2、3、4、5、6、7または8個のアルキル基により置換され
R''''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halはハロゲン、例えばI、BrまたはClである。
【０１００】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に式XIIIの化合物の式XIVの化合物への変換であり、それは大抵、不活性条件下で適当な溶媒中、パラジウムおよび／または銅錯体および／または塩を含有する適当な触媒系、例えばPd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2またはCuI、場合により追加のリガンド、例えばホスフィン、アミンまたはカルベンリガンド、および場合により補助物質、例えばアミン、ピリジン、第4アンモニウム塩、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDSまたはKHMDSの存在下で試薬R−Vと反応させることにより達成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜250℃、好ましくは0℃〜250℃、より好ましくは20℃〜200℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１０１】
その後の式XIVのエステルの式XVの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【０１０２】
別法として、式Ｘの化合物の式XVの化合物への変換は大抵、不活性条件下で適当な溶媒中、パラジウムおよび／または銅錯体および／または塩を含有する適当な触媒系、例えばPd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2またはCuI、場合により追加のリガンド、例えばホスフィン、アミンまたはカルベンリガンド、および場合により補助物質、例えばアミン、ピリジン、第4アンモニウム塩、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDSまたはKHMDSの存在下で試薬R−Vと反応させることにより達成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜250℃、好ましくは0℃〜250℃、より好ましくは20℃〜200℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１０３】
得られる式XVの化合物を一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIIの化合物を生成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１０４】
式XIIのエステルの式Ibの酸への分解は上記のようにして、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【０１０５】
場合により、スキーム４において、Rに三重結合または非芳香族二重結合を含有する化合物Ib、XII、XIVまたはXVは(部分的に)還元することができ、それにより三重結合が二重結合に変換され、または三重結合が単結合に変換され、または非芳香族二重結合が単結合に変換され、または三重結合および非芳香族二重結合が単結合に変換される。これらの変換は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば前記化合物を均一または不均一触媒の存在下で(部分)水素化することにより行なうことができる。
【０１０６】
式Ｉの化合物はスキーム５に記載のようにして製造することができる。
スキーム５
【化６】
2009541383.tif 000008
【０１０７】
a) 式XVIの化合物のヒドロキシ基を保護して式XVIIの化合物を得、
b) 化合物XVIIの保護ヒドロキシ基のオルト位にカルボキシ基を導入して式XVIIIの酸を得、
c) 式XVIIIの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIXのアミドを得、
d) 式XIXの化合物のヒドロキシ基を脱保護して式Ｖの化合物を得、
e) 式Ｖの化合物を試薬R−Zと反応させて式VIの化合物を得、
f) 式VIのエステルを式Iaの酸に変換する。
【０１０８】
式Ia、IV、Ｖ、VI、XVI、XVII、XVIIおよびXIXの化合物において、
X、Y、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R−UはA−B1−LまたはA−B1−OHであり、そしてR−はA−B1−であり、
前記Aは式Ｉのように定義され、前記−B1−は−B1−O−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
UはOHまたはLであり、前記Lはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基であり、
Pgは金属化反応、例えばリチオ化でオルト配向性を示し、第1または第2アルキルエステルおよびアミドの存在下で分解することができる(芳香族)ヒドロキシ官能基の保護基であり、例えばPgはメトキシメチル基である。
【０１０９】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に式XVIの化合物のヒドロキシ基を金属化反応、例えばリチオ化でオルト配向性を示し、第1または第2アルキルエステルおよびアミドの存在下で分解することができる保護基Pgで保護することであり、例えばPgはメトキシメチル基である。式XVIの化合物を保護して式XVIIの化合物を得る反応は例えば塩化または臭化メトキシメチルを適当な溶媒、例えばDMFまたはTHF中、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で加えることにより行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。その後、式XVIIの化合物の式XVIIIの化合物への変換はオルト配向性保護基で保護されたヒドロキシ基のオルト位を金属化してカルボキシル化することにより行なうことができ；これは式XVIIの化合物を場合によりキレート化剤、例えばN,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジエチルエーテルまたはTHF中で金属化試薬、例えばn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムまたはt−ブチルリチウムのようなリチオ化試薬と、次に例えば二酸化炭素と反応させることにより行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−100℃〜150℃、好ましくは−80℃〜100℃、より好ましくは−80℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。次の変換は式IVのアミノ化合物と式XVIIIの酸のカップリングであり、 一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で行なわれ式XIXの化合物を製造する。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。次の変換は式XIXの化合物のオルト配向性保護基Pgの分解であり、式Ｖの化合物を得る。これは、例えばPgがメトキシメチル基である場合、式XIXの化合物を酸、例えば塩酸の存在下、例えばTHFおよびイソプロパノールのような適当な溶媒中で反応させることにより行なうことができる。この場合の反応温度は一般に0℃〜200℃、好ましくは20℃〜80℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。その後、式Vの化合物の式VIの化合物への変換は試薬R−L(U＝L)を適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で加えることにより行なうことができる。Lは求核置換を行なうことができる脱離基、例えばCl、Br、IまたはOTosである。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１１０】
別法として、式Ｖの化合物とR−OH(U＝OH)の反応はMitsunobu条件下、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)またはジフェニル−2−ピリジルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)の存在下で行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜80℃、より好ましくは0℃〜25℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。式VIのエステルの式Iaの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【０１１１】
式IaおよびIbの化合物は式Ｉの化合物に含まれる。
【０１１２】
式III、IV、Ｖ、VII、Ｘ 、XIIIおよびXVIの出発化合物は商業的に入手でき、または文献に記載の方法に従って当業者により製造することができる。
【０１１３】
生成物および／または中間体の後処理、さらに場合により精製は抽出、クロマトグラフィーまたは結晶化のような慣用の方法および慣用の乾燥法により行なわれる。
【０１１４】
本化合物を製造するための別法は実施例で説明され、本発明の一部でもある。
【０１１５】
出発化合物の官能基は保護形態または前駆体の形態で存在することができ、その後上記工程により製造された式Ｉの化合物において所望の基に変換することができる。相当する保護基の技術は当業者に知られている。適当な官能基を当業者に知られている方法により誘導体化することもできる。
【０１１６】
本発明の他の態様はケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用である。
【０１１７】
本発明はさらにケモカインがCXC受容体に結合するケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独の、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用に関する。
【０１１８】
本発明の他の態様はケモカインがCXCR2および／またはCXCR1受容体、特にCXCR2受容体に結合するケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用である。
【０１１９】
本発明はさらに関節リウマチ、慢性の閉塞性肺疾患、成人または急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋および腎の虚血／再潅流傷害、下肢末梢の虚血／再潅流傷害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗鬆症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、移植後の再潅流傷害、移植後の早期拒絶反応、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス脳炎、CNS血管炎、外傷性脳損傷、脳虚血／再潅流傷害、偏頭痛、CNS腫瘍、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性の膵炎、肝虚血／再潅流傷害、急性のアルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性の副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、座瘡、胃十二指腸潰瘍、腸虚血／再潅流傷害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気道閉塞、気道過敏性、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、酸素過剰による炎症反応、低酸素血症、低酸素症、肺虚血／再潅流傷害、手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、持続的携帯型腹膜透析に伴う腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不均衡、喘鳴、風邪、通風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、掻痒、多臓器機能不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞遊離、血管新生性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、好適には滲出型の黄斑変性症、角膜血管新生、腫瘍血管新生、ガンおよび転移を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用に関する。
【０１２０】
特に、本発明はさらに急性および慢性の炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、並びに成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、皮膚炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンを含むケモカイン(例えばIL−8、GRO−α、GRO−β、GRO−γ、NAP−2、ENA−78またはGCP−2であるがこれらに限定されない)が介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用に関する。特に、式Ｉの化合物は単独で使用される。
【０１２１】
本発明の他の態様として、特定の式Ｉの化合物はCX3CR1受容体のアンタゴニストとして有用である。このような化合物は中枢および末梢神経系内の疾患、並びにミクログリア活性化および／または白血球の浸潤を特徴とする他の症状(例えば卒中／虚血および頭部外傷)の治療において特に有用であると予想される。
【０１２２】
また、単独の、あるいは他の活性な薬用成分または薬剤と組合せた、有効量の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有するヒトまたは動物用の薬剤または医薬組成物を特許請求する。
【０１２３】
式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグは例えば経口的、非経口的、静脈内的、経腸的、経皮的に、または吸入により投与することができ、好ましい投与経路は疾患の特性に応じて決まる。式Ｉの化合物はさらに単独で、または薬用賦形剤と一緒に、獣医学および人間医学の両方で使用することができる。薬剤は一般に式Ｉの活性成分および／またはその薬学的に許容しうる塩および／またはプロドラッグを投与単位あたり0.01mg〜1gの量で含有する。
【０１２４】
所望の医薬製剤に適した賦形剤は当業者の専門知識に基づき、当業者によく知られている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤および別の活性成分担体の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、芳香剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【０１２５】
経口投与用形態の場合、活性化合物は本目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤または不活性希釈剤と混合され、そして慣用の方法により好適な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性の液剤に変換される。使用することができる不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチである。さらに、製造は乾式造粒法および湿式造粒法により行なうことができる。好適な油性担体または溶剤の例は植物油または動物油、例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【０１２６】
皮下、筋内または静脈内投与の場合、使用される活性化合物は所望により本目的で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の賦形剤と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤に変換される。好適な溶剤の例は水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、および糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいは種々の前記溶剤の混合物である。
【０１２７】
エアロゾル剤またはスプレー剤の形態で投与される医薬製剤として適しているのは例えば薬学的に許容しうる溶剤、例えば特にエタノールまたは水、またはこのような溶剤の混合物中における式Ｉの活性成分および／またはその薬学的に許容しうる塩および／またはプロドラッグの液剤、懸濁剤または乳剤である。製剤は必要に応じて他の薬用賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定剤および推進剤ガスを含有してもよい。このような製剤は通常、活性成分を約0.1〜10質量％、特に約0.3〜3質量％の濃度で含有する。
【０１２８】
投与される式Ｉの活性成分の投与量および投与回数は使用される化合物の効力および作用の持続時間；さらに治療する疾患の性質および重症度、並びに治療する哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に応じて決まる。
【０１２９】
平均して、体重が約75kgの患者について式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの日用量は少なくとも0.001mg／kg体重、好ましくは0.01mg／kg体重から最大で50mg／kg体重、好ましくは1mg／kg体重である。急性発症の疾患の場合、例えば心筋梗塞直後はより多量の、さらに特に頻回の投薬、例えば1日に最大4度の単回投与が必要なこともある。例えば集中治療室にいる梗塞患者の場合、特に静脈内投与で1日に最大700mgが必要なこともあり、また本発明の化合物は注入により投与することができる。
【０１３０】
略語表：
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート                                        HATU
[2−(1H)−ベンゾトリアゾール−1−イル]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート                                            TBTU
N−ブロモ−スクシンイミド                                         NBS
ジクロロメタン                                                    DCM
4−ジメチルアミノピリジン                                         DMAP
ジエチルアゾジカルボキシレート                                    DEAD
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート                              DIAD
N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド                                DIC
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩     EDC
N,N−ジメチルホルムアミド                                         DMF
エレクトロスプレーイオン化陽イオンモード                          ESI+またはESI
エレクトロスプレーイオン化陰イオンモード                          ESI-
テトラヒドロフラン                                                THF
N,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン                           TMEDA
保持時間                                                          Rt
【０１３１】
次の実施例は本発明の一部であり、本発明を説明するためのものであって本発明を制限するものではない。
【０１３２】
〔実施例１〕2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
【化７】
2009541383.tif 000009
【０１３３】
a) 2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
80mgの2−[(1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、224mgの炭酸セシウム、61mgの(2−ブロモエチル)−ベンゼンおよび4mgの沃化ナトリウムを5mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、80℃で6時間攪拌した。10mlのジエチルエーテルおよび10mlの水を反応混合物に加えた。有機層を分離し、10mlの水で再び洗浄した。次に、それを硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン／酢酸エチル)により精製して69mgの2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステルを得た。C24H29NO4 (395.50), LCMS (ESI)：396.1 (MH+)。
【０１３４】
b) 2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
65mgの2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステルを2.5mlのテトラヒドロフランおよび0.25mlのメタノールに溶解した。これに0.25mlの2M NaOH(水性)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、5mlの酢酸エチルおよび5mlの水で希釈し、1N HCl(水性)でpH3まで酸性にした。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン／酢酸エチル)により精製して45mgの2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸を得た。C23H27NO4 (381.48),
LCMS (ESI)：382.1 (MH+)。
【０１３５】
次の実施例の化合物を実施例１と同様にして適当に置換されたアルキル化剤を2−[(1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルまたは2−[(7−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルの芳香族ヒドロキシ基に結合させるアルキル化反応およびアミノ酸エステルの遊離アミノ酸への塩基性加水分解からなる工程により製造した：
【表１】
2009541383.tif 000010
【０１３６】
【表２】
2009541383.tif 000011
【０１３７】
〔実施例12〕2−メチル−2−｛[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化８】
2009541383.tif 000012
【０１３８】
a) 2−[(4−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチルエステル
5mlのN,N−ジメチルホルムアミド中における300mgの4−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸の溶液に42mgの1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび285mgの2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸t−ブチルエステル塩酸塩を加えた。0℃で0.77ml(600mg)のエチル−ジイソプロピル−アミンおよび444mgの(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩を加えた。室温で16時間後、0.51ml(400mg)のエチル−ジイソプロピル−アミンおよび444mgの(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩を加え、さらに16時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン／酢酸エチル)により精製して315mgの2−[(4−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチルエステルを得た。C17H21NO4S (335.43), LCMS (ESI)：336.20 (MH+), 280.11 (M
H+−tBu)。
【０１３９】
b) 2−メチル−2−｛[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸t−ブチルエステル
60mgの2−[(4−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチルエステル、70mgの炭酸セシウム、36mgの(2−ブロモ−エトキシ)−ベンゼンおよび6mgの沃化カリウムを1mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、60℃で2時間攪拌した。10mlの酢酸エチルおよび10mlのブラインを反応混合物に加えた。有機層を分離し、10mlのブラインで再び洗浄した。次に、それを硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮した。得られた残留物を逆相HPLC(アセトニトリル／水)により精製して58mgの2−メチル−2−｛[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸t−ブチルエステルを得た。C25H29NO5S (455.58), LCMS (ESI)：456.15.30 (MH+)。
【０１４０】
c) 2−メチル−2−｛[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
113mgの2−メチル−2−｛[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸t−ブチルエステルを2mlのジクロロメタンに溶解し、1mlのトリフルオロ酢酸で処理した。6時間後、室温で揮発性物質を蒸発させた。残留物をエタノールおよび2M HClで処理し、3回蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテル／ヘプタンから結晶させて50mgの2−メチル−2−｛[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸を得た。
C21H21NO5S (399.47), LCMS (ESI)：400.23 (MH+)。
【０１４１】
中間体の製造：
2−[(1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化９】
2009541383.tif 000013
【０１４２】
a) 5−メトキシメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン
1.0gの5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−オールを20mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液に0.256gの95％NaHをゆっくりと加え、次に0.768mlのクロロメトキシメタンを加えた。反応混合物に窒素を流し、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を50mlの水で希釈し、50mlのジエチルエーテルで抽出した。有機層を50mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して粗製油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン／ジクロロメタン)により精製して1.0gの5−メトキシメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンを得た。C12H16O2 (192.11)、LCMS (ESI)： 161.1 (M+−OMe)。
【０１４３】
b) 1−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸
小さい丸底フラスコに3mlの無水ジエチルエーテル中における0.2gの5−メトキシメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンを入れた。これを0℃で冷却し、窒素を流した。次に、0.98mlの1.6M n−ブチルリチウム、次に0.156mlのN,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミンをシリンジで加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後それを−78℃まで冷却し、二酸化炭素気体で15分間泡立たせた。生成した白色の懸濁液を室温までゆっくりと加温し、それに10mlのジエチルエーテルを加えた。生成物を20mlの1M NaOH(水性)で抽出し、次に水層をNaHSO3でpH2まで酸性にし、20mlのジエチルエーテルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して0.21gの1−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸を得た。C13H1604
(236.27) LC／MS (ESI)：実測値259.0 (M+Na+)。
【０１４４】
c) 2−[(1−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
丸底フラスコに60mlのN,N−ジメチルホルムアミド中における0.96gの1−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸、1.25gの2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、3.09gのO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび2.83mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを入れた。それを室温で一晩撹拌した。反応混合物に60mlのジエチルエーテルおよび60mlの水を加えた。有機層を分離し、再び50mlの水で洗浄した。それを硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、ヘプタン／酢酸エチル)により精製して1.04gの2−[(1−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。C18H25NO5 (335.17) LC／MS (ESI)：実測値336.19 (M+H)。
【０１４５】
d) 2−[(1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
1.023gの2−[(1−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルをイソプロパノール(8ml)、テトラヒドロフラン(8ml)および濃HCl(4ml)の混合物に溶解した。それを室温で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次に20mlの酢酸エチルおよび30mlの水を残留物に加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して0.857gの2−[(1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。C16H21NO4 (291.15)、LC／MS (ESI) 292.15 (M+H)。
【０１４６】
2−[(7−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化１０】
2009541383.tif 000014
20mlのN,N−ジメチルホルムアミド中における1.40gの7−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸の溶液に0.21gの1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび1.42gの2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を加えた。0℃で6.4ml(4.99g)のエチル−ジイソプロピル−アミンおよび2.22gの(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩を加えた。室温で2日後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン／酢酸エチル)により精製して0.84gの2−[(7−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。C14H15NO4S (293.35), LC／MS (ESI) 294.13 (M+H)。
【０１４７】
本発明の化合物の活性は次のようにして測定することができる。
【０１４８】
CXCR2阻害の測定：カルシウム蛍光アッセイ(FLIPR)
本アッセイは選択的なカルシウム−キレート色素Fluo−4(分子プローブ)により検出される細胞内カルシウム変化の検出に基づく。カルシウムがFluo−4と結合すると、蛍光強度の大きな増加が観察される。アセトキシメチルエステル形態のFluo−4を使用して色素が細胞内部に運ばれ、そこで細胞内エステラーゼ活性により荷電種が放出され、細胞の細胞質内に捕捉される。したがって、この細胞質ポケットへのカルシウム流入は細胞内プールからの放出およびホスホリパーゼCカスケードを通して検出することができる。CXCR2受容体およびプロミスカスなGα16タンパク質を共発現させることにより、このケモカイン受容体の活性化はこのホスホリパーゼCカスケードに関与し、細胞内カルシウム動員を引き起こす。
【０１４９】
ヒトCXCR2およびプロミスカスなGα16タンパク質が安定に導入されたCHO−K1細胞を対数増殖期に次の培地：10％FBS、1Xペニシリン−ストレプトマイシン、400μg／mlのG418および350μg／mlのゼオシンを含有するIscove培地中、37℃および5％CO2で維持した。アッセイの約24〜28時間前に、20,000〜30,000個の細胞／ウェルをウェル容量が180μlの96−ウェル黒色／透明底アッセイプレート(Becton Dickinson)上で平板培養した。色素を負荷するために、培地を注意して除去し、そして100μl／ウェルの色素溶液(135mMのNaCl、5mMのKCl、1mMの硫酸マグネシウム、5mMのグルコース、20mMのヘペス、2.5mMのプロベネシド；pH 7.4中における4μMのFluo−4)に交換した。細胞を37℃で1時間インキュベートし、次に緩衝液で3回洗浄した。洗浄後、90μl／ウェルの緩衝液を放置した。漸増的濃度の化合物を45μlの緩衝液(4×濃縮)に加え、その後37℃で10分間インキュベートした。次に、ケモカイン(10〜100nM)を45μlの緩衝液(4×濃縮)に加え、測 定を2分間行なった。化合物のIC50値はケモカインに対する総カルシウム応答の阻害率(％)を計算することにより定量した。
【０１５０】
選択された実施例の化合物についてのケモカインIL−8を使用するCXCR2阻害：
【表３】
2009541383.tif 000015
【国際調査報告】
2009541383.tif 000018
2009541383.tif 000019
2009541383.tif 000020