(57)【要約】  本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり且つオレキシン受容体が関与する神経および精神障害および疾患の治療または予防において有用な架橋ジアゼパン化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物および組成物のオレキシン受容体が関与する前記疾患の予防または治療における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１６】
2009543785.tif 000025
［式中、
ａは０または１であり、ｂは０または１であり、ｍは０または１であり、ならびにｎは０または１であり、ここでａ＋ｂ＋ｍ＋ｎ＝３であり；
ｐは１または２であり；
Ｘは−ＳＯ２−、−（Ｃ＝Ｏ）−および−（Ｃ＝Ｓ）−から選択され；
Ｒ１は
（１）フェニル（フェニルはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）、
（２）ナプチル（ナプチルはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）、および
（３）ヘテロアリール（ヘテロアリールはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）
からなる群から選択され；
Ｒ２はヘテロアリール（ヘテロアリールはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０でありまたはｎが０であるならば結合が存在する。）、ならびにアルキルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナプチル（フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されているシクロアルキル、
（ｅ）置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されているフェニル、
（ｆ）置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されているヘテロ環
からなる群から選択される。）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、ならびにＲ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１３は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１４から選択される置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１４から選択される置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１４から選択される置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナプチル（フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１４から選択される置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたは１個以上のＲ１４から選択される置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロ環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。］
または医薬的に許容され得る該化合物の塩。
【請求項２】
式Ｉｂの請求項１の化合物
【化１７】
2009543785.tif 000026
または医薬的に許容され得る該化合物の塩。
【請求項３】
式Ｉｃの請求項１の化合物
【化１８】
2009543785.tif 000027
または医薬的に許容され得る該化合物の塩。
【請求項４】
式Ｉｄの請求項１の化合物
【化１９】
2009543785.tif 000028
または医薬的に許容され得る該化合物の塩。
【請求項５】
式Ｉｅの請求項１の化合物
【化２０】
2009543785.tif 000029
または医薬的に許容され得る該化合物の塩。
【請求項６】
式Ｉｆの請求項１の化合物
【化２１】
2009543785.tif 000030
または医薬的に許容され得る該化合物の塩。
【請求項７】
式Ｉｇの請求項１の化合物
【化２２】
2009543785.tif 000031
または医薬的に許容され得る該化合物の塩。
【請求項８】
式１ｈの請求項１の化合物
【化２３】
2009543785.tif 000032
または医薬的に許容され得る該化合物の塩。
【請求項９】
式Ｉｉの請求項１の化合物
【化２４】
2009543785.tif 000033
または医薬的に許容され得る該化合物の塩。
【請求項１０】
Ｘは−（Ｃ＝Ｏ）−である請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は置換されていないかまたは
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｎは０または１であり（ｎが０ならば結合が存在する。）ならびにアルキルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−フェニル（フェニルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（５）−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から選択される。）、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮ、および
（１０）−ＮＯ２−
の１個以上で置換されているフェニルである請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は置換されていないかまたは１個以上のメチル、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＯ２、トリアゾリルまたはフェニルで置換されているフェニルである請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は
（１）フェニル、
（２）ビフェニル、
（３）２，６−ジメトキシフェニル、
（４）２，４−ジクロロフェニル、
（５）２，６−ジクロロフェニル、
（６）２，３−ジフルオロフェニル、
（７）２，４−ジフルオロフェニル、
（８）２，６−ジフルオロフェニル、
（９）２−メトキシ−４−メチル−フェニル、
（１０）３−メトキシ−ビフェニル、
（１１）３−メチル−ビフェニル、および
（１２）５−メチル−２−トリアゾリル−フェニル
からなる群から選択される請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２は置換されていないかまたは
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｎは０または１であり（ｎが０ならば結合が存在する。）ならびにアルキルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−フェニル（フェニルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（５）−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から選択される。）、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮ、および
（１０）−ＮＯ２−
の１個以上で置換されているヘテロアリールである請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２は置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはフェニルで置換されている
（１）ベンゾイミダゾリル、
（２）ベンゾチアゾリル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）キナゾリニル、
（５）キノリニル、および
（６）チアジアゾリル
からなる群から選択される請求項１３の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２は置換されていないかまたはメチル、フルオロ、クロロまたはフェニルで置換されている
（１）ベンゾイミダゾル−２−イル、
（２）１，３−ベンゾチアゾル−２−イル、
（３）１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル、
（４）２−キナゾリニル、
（５）１−キノリン−２−イル、および
（６）１，２，４−チアジアゾル−５−イル
からなる群から選択される請求項１４の化合物。
【請求項１７】
２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝キナゾリン、
２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝キナゾリン、
（Ｒ，Ｒ）−２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝キナゾリン、
（Ｓ，Ｓ）−２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝キナゾリン、
６−クロロ−２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
６−フルオロ−２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝キナゾリン、
６−フルオロ−２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−［３−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］キナゾリン、
２−｛３−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−イル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝キナゾリン、
２−［３−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］キナゾリン、
２−｛３−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝キナゾリン、
２−｛３−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝キナゾリン、
２−｛３−［５−ブロモ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝キナゾリン、
２−｛３−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝キナゾリン、
３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−６−（６−フェニルピラジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−６−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−クロロ−２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝−１，３−ベンゾチアゾゾール、
５−クロロ−２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール、
３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６，７−ジフルオロ−２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝キノキサリン、
２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝キノキサリン、
２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナ−９−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール、
２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナ−９−イル｝キナゾリン、
２−｛９−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナ−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール、
２−｛９−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナ−３−イル｝キナゾリン、
６−フルオロ−２−｛９−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナ−３−イル｝キナゾリン、
６−フルオロ−２−｛６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル｝キナゾリン、
６−フルオロ−２−｛（１Ｓ，５Ｒ）−６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル｝キナゾリン、
６−フルオロ−２−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル｝キナゾリン、
５−クロロ−２−｛６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール、
５−クロロ−２−｛（１Ｓ，５Ｒ）−６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール、
５−クロロ−２−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール、
６−フルオロ−２−［６−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル］キナゾリン、
６−フルオロ−２−［（１Ｓ，５Ｓ）−６−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル］キナゾリン、
６−フルオロ−２−｛６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル｝キナゾリン、
６−フルオロ−２−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル｝キナゾリン、
６−フルオロ−２−［６−（４−メトキシフェニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル］キナゾリン、
６−フルオロ−２−［（１Ｓ，５Ｓ）−６−（４−メトキシフェニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル］キナゾリン、
６−フルオロ−２−｛６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル｝キナゾリン、
６−フルオロ−２−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル｝キナゾリン、
５−クロロ−２−｛６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール、
５−クロロ−２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール、
６−フルオロ−２−｛６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル｝キナゾリン、
６−フルオロ−２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル｝キナゾリン、
５−クロロ−２−｛６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール、
５−クロロ−２−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール
からなる群から選択される化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩。
【請求項１８】
不活性担体および請求項１の化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
薬剤中に使用するための請求項１の化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩。
【請求項２０】
睡眠の質を強化させる必要がある哺乳動物患者における睡眠の質の強化方法であり、前記患者に対して治療有効量の請求項１の化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
不眠症の治療を要する哺乳動物患者における不眠症の治療方法であり、前記患者に対して治療有効量の請求項１の化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
肥満の治療またはコントロールを要する哺乳動物患者における肥満の治療またはコントロール方法であり、前記患者に対して治療有効量の請求項１の化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オレキシン（ハイポクレチン）は視床下部で産生される２つの神経ペプチド、すなわちオレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３アミノ酸ペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８アミノ酸ペプチド）からなる（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンはラットにおいて食物消費を刺激することが判明しており、これらのペプチドの摂食挙動を調節する中心フィードバック機構におけるメディエーターとしての生理学的役割が示唆されている（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンは睡眠および覚醒の状態をも調節し、ナルコレプシーまたは不眠症患者に対する潜在的に新規な治療アプローチが開けている（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１）。２つのオレキシン受容体が哺乳動物においてクローン化され、キャラクタライズされている。これらの受容体はＧタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属する（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシン−１受容体（ＯＸまたはＯＸ１Ｒ）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２またはＯＸ２Ｒ）はＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂに結合し得る。オレキシンが関与すると推定される生理学的作用は、オレキシン受容体の２つのサブタイプとしてＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体の１つまたは両方を介して発現すると考えられる。
【０００２】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳中に存在し、うつ病；不安症；嗜癖；強迫性障害；情動性神経症；神経症性うつ病；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能不全；精神性性機能不全；性的障害；統合失調症；躁鬱病；せん妄；認知症；重症の精神遅滞およびジスキネジー、例えばハンチントン病およびトゥーレット症候群；摂食障害、例えば食欲不振、過食症、悪液質および肥満；習慣性摂食挙動；大食症；心血管疾患；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐、吐気、悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾患；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；過プラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃ジスキネジー；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；腺下垂体疾患；下垂体疾患；腺下垂体機能低下；腺下垂体機能亢進；視床下部性機能不全；カルマン症候群（無嗅覚、嗅覚鈍磨）；機能性または心因性無月経；下垂体機能不全；視床下部性甲状腺機能不全；視床下部−副腎機能不全；特発性過プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；こびと症；巨人症；先端巨大症；乱れた生体および日周期リズム；疾患（例えば、神経障害、神経障害性疼痛およびレストレスレッグ症候群）に関連する睡眠障害；心臓および肺疾患、急性およびうっ血性心不全；低血圧症；高血圧症；尿閉；骨粗しょう症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性卒中；くも膜下出血；潰瘍；アレルギー；前立腺肥大；慢性腎不全；腎臓疾患；耐糖能異常；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する強化されたまたは悪化した感受性、例えば痛覚過敏、灼熱痛および異疼痛；急性疼痛；灼熱痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ障害痛；感染（例えば、ＨＩＶ）に関連する疼痛、化学療法後疼痛；卒中後痛；術後痛；嘔吐、吐気、悪心；神経痛；内臓痛に関連する状態、例えば過敏性腸症候群および狭心症；偏頭痛；尿失禁、例えば切迫尿失禁；麻酔薬に対する耐性または麻酔薬からの退薬；睡眠障害；睡眠無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；時差ぼけ症候群；脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮症複合症候群を含めた疾患分類を含む神経変性障害；淡蒼球橋黒質変性てんかん；発作障害および一般オレキシン系機能不全に関連する他の疾患のような病理に多く関与し得る。
【０００３】
いくつかのオレキシン受容体アンタゴニストがＰＣＴ特許公開ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７６、ＷＯ００／４７５７７、ＷＯ００／４７５８０、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０１／８５６９３、ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ２００２／０４４１７２、ＷＯ２００２／０５１２３２、ＷＯ２００２／０５１８３８、ＷＯ２００２／０８９８００、ＷＯ２００２／０９０３５５、ＷＯ２００３／００２５５９、ＷＯ２００３／００２５６１、ＷＯ２００３／０３２９９１、ＷＯ２００３／０３７８４７、ＷＯ２００３／０４１７１１、ＷＯ２００３／０５１３６８、ＷＯ２００３／０５１８７２、ＷＯ２００３／０５１８７３、ＷＯ２００４／００４７３３、ＷＯ２００４／０２６８６６、ＷＯ２００４／０３３４１８、ＷＯ２００４／０４１８０７、ＷＯ２００４／０４１８１６、ＷＯ２００４／０５２８７６、ＷＯ２００４／０８３２１８、ＷＯ２００４／０８５４０３、ＷＯ２００４／０９６７８０、ＷＯ２００５／０６０９５９、ＷＯ２００５／０７５４５８、ＷＯ２００５／１１８５４８、ＷＯ２００６／０６７２２４、ＷＯ２００６／１１０６２６、ＷＯ２００６／１２７５５０、ＷＯ２００７／０１９２３４およびＷＯ２００７／０２５０６９に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ  ９９／０９０２４
【特許文献２】ＷＯ  ９９／５８５３３
【特許文献３】ＷＯ  ００／４７５７６
【特許文献４】ＷＯ  ００／４７５７７
【特許文献５】ＷＯ  ００／４７５８０
【特許文献６】ＷＯ  ０１／６８６０９
【特許文献７】ＷＯ  ０１／８５６９３
【特許文献８】ＷＯ  ０１／９６３０２
【特許文献９】ＷＯ  ２００２／０４４１７２
【特許文献１０】ＷＯ  ２００２／０５１２３２
【特許文献１１】ＷＯ  ２００２／０５１８３８
【特許文献１２】ＷＯ  ２００２／０８９８００
【特許文献１３】ＷＯ  ２００２／０９０３５５
【特許文献１４】ＷＯ  ２００３／００２５５９
【特許文献１５】ＷＯ  ２００３／００２５６１
【特許文献１６】ＷＯ  ２００３／０３２９９１
【特許文献１７】ＷＯ  ２００３／０３７８４７
【特許文献１８】ＷＯ  ２００３／０４１７１１
【特許文献１９】ＷＯ  ２００３／０５１３６８
【特許文献２０】ＷＯ  ２００３／０５１８７２
【特許文献２１】ＷＯ  ２００３／０５１８７３
【特許文献２２】ＷＯ  ２００４／００４７３３
【特許文献２３】ＷＯ  ２００４／０２６８６６
【特許文献２４】ＷＯ  ２００４／０３３４１８
【特許文献２５】ＷＯ  ２００４／０４１８０７
【特許文献２６】ＷＯ  ２００４／０４１８１６
【特許文献２７】ＷＯ  ２００４／０５２８７６
【特許文献２８】ＷＯ  ２００４／０８３２１８
【特許文献２９】ＷＯ  ２００４／０８５４０３
【特許文献３０】ＷＯ  ２００４／０９６７８０
【特許文献３１】ＷＯ  ２００５／０６０９５９
【特許文献３２】ＷＯ  ２００５／０７５４５８
【特許文献３３】ＷＯ  ２００５／１１８５４８
【特許文献３４】ＷＯ  ２００６／０６７２２４
【特許文献３５】ＷＯ  ２００６／１１０６２６
【特許文献３６】ＷＯ  ２００６／１２７５５０
【特許文献３７】ＷＯ  ２００７／０１９２３４
【特許文献３８】ＷＯ  ２００７／０２５０６９
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経および精神障害および疾患の治療または予防において有用であるジアゼパン化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物および組成物のオレキシン受容体が関与する前記疾患の予防または治療における使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物
【０００８】
【化１】
2009543785.tif 000002
［式中、
ａは０または１であり、ｂは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは０または１であり、ここでａ＋ｂ＋ｍ＋ｎ＝３であり；
ｐは１または２であり；
Ｘは−ＳＯ２−、−（Ｃ＝Ｏ）−および−（Ｃ＝Ｓ）−から選択され；
Ｒ１は
（１）フェニル（フェニルはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）、
（２）ナプチル（ナプチルはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）、および
（３）ヘテロアリール（ヘテロアリールはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）
からなる群から選択され；
Ｒ２はヘテロアリール（ヘテロアリールはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０でありまたはｎが０であるならば結合が存在する。）、ならびにアルキルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（アルキニルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナプチル（フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されているシクロアルキル、
（ｅ）置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されているフェニル、
（ｆ）置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されているヘテロ環
からなる群から選択される。）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、Ｒ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１３は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１４から選択される置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１４から選択される置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１４から選択される置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナプチル（フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１４から選択される置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたは１個以上のＲ１４から選択される置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロ環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。］
または医薬的に許容され得る該化合物の塩に関する。
【０００９】
本発明の実施形態は、式Ｉｂ：
【００１０】
【化２】
2009543785.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書中に定義されている通りである。）
を有する化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を含む。
【００１１】
本発明の実施形態は、式Ｉｃ：
【００１２】
【化３】
2009543785.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書中に定義されている通りである。）
を有する化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を含む。
【００１３】
本発明の実施形態は、式Ｉｄ：
【００１４】
【化４】
2009543785.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書中に定義されている通りである。）
を有する化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を含む。
【００１５】
本発明の実施形態は、式Ｉｅ：
【００１６】
【化５】
2009543785.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書中に定義されている通りである。）
を有する化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を含む。
【００１７】
本発明の実施形態は、式Ｉｆ：
【００１８】
【化６】
2009543785.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書中に定義されている通りである。）
を有する化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を含む。
【００１９】
本発明の実施形態は、式Ｉｇ：
【００２０】
【化７】
2009543785.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書中に定義されている通りである。）
を有する化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を含む。
【００２１】
本発明の実施形態は、式１ｈ：
【００２２】
【化８】
2009543785.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書中に定義されている通りである。）
を有する化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を含む。
【００２３】
本発明の実施形態は、式Ｉｉ
【００２４】
【化９】
2009543785.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書中に定義されている通りである。）
を有する化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を含む。
【００２５】
本発明の実施形態は、Ｘが−ＳＯ２−である化合物を含む。
【００２６】
本発明の実施形態は、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−である化合物を含む。
【００２７】
本発明の実施形態は、Ｘが−（Ｃ＝Ｓ）−である化合物を含む。
【００２８】
本発明の実施形態は、Ｒ１が置換されていないかまたは１個以上の
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル，
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｎは０または１であり、ｎが０ならば結合が存在し、アルキルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−フェニル（フェニルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（５）−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から選択される。）、
（７）−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮ、および
（１０）−ＮＯ２
の１個以上で置換されているフェニルである化合物を含む。
【００２９】
本発明の実施形態は、Ｒ１が置換されていないかまたは１個以上のメチル、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＯ２、トリアゾリルまたはフェニルで置換されているフェニルである化合物を含む。
【００３０】
本発明の実施形態は、Ｒ１が置換されていないかまたは１個以上のメチル、−ＣＦ３、クロロ、フルオロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、トリアゾリルまたはフェニルで置換されているフェニルである化合物を含む。
【００３１】
本発明の実施形態は、Ｒ１が置換されていないかまたは１個以上のメチル、−ＣＦ３、フルオロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３またはフェニルで置換されているフェニルである化合物を含む。
【００３２】
本発明の実施形態は、Ｒ１が
（１）フェニル、
（２）ビフェニル、
（３）２，６−ジメトキシフェニル、
（４）２，４−ジクロロフェニル、
（５）２，６−ジクロロフェニル、
（６）２，３−ジフルオロフェニル、
（７）２，４−ジフルオロフェニル、
（８）２，６−ジフルオロフェニル、
（９）２−メトキシ−４−メチル−フェニル、
（１０）３−メトキシ−ビフェニル、
（１１）３−メチル−ビフェニル、および
（１２）５−メチル−２−トリアゾリル−フェニル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００３３】
本発明の実施形態は、Ｒ１がフェニルである化合物を含む。
【００３４】
本発明の実施形態は、Ｒ１が２，６−ジメトキシフェニルである化合物を含む。
【００３５】
本発明の実施形態は、Ｒ２が置換されていないかまたは
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｎは０または１であり、ｎが０ならば結合が存在し、アルキルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−フェニル（フェニルは置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（５）−ヘテロ環（ヘテロ環は置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されている。）、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないかまたは１個以上のＲ１３から選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から選択される。）、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）−ＣＮ、および
（１０）−ＮＯ２−
の１個以上で置換されているヘテロアリールである化合物を含む。
【００３６】
本発明の実施形態は、Ｒ２が置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはフェニルで置換されているヘテロアリールである化合物を含む。
【００３７】
本発明の実施形態は、Ｒ２が置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはフェニルで置換されている
（１）ベンゾイミダゾリル、
（２）ベンゾチアゾリル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）キナゾリニル、
（５）キノリニル、および
（６）チアジアゾリル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００３８】
本発明の実施形態は、Ｒ２が置換されていないかまたはメチル、フルオロ、クロロまたはフェニルで置換されている
（１）ベンゾイミダゾル−２−イル、
（２）１，３−ベンゾチアゾル−２−イル、
（３）１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル，
（４）２−キナゾリニル、
（５）１−キノリン−２−イル、および
（６）１，２，４−チアジアゾル−５−イル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００３９】
本発明の実施形態は、Ｒ２が置換されていないかまたはクロロで置換されているベンゾチアゾリルである化合物を含む。
【００４０】
本発明の実施形態は、Ｒ２が６−クロロ−ベンゾチアゾリルである化合物を含む。
【００４１】
本発明の実施形態は、Ｒ２がベンゾオキサゾリルである化合物を含む。
【００４２】
本発明の実施形態は、Ｒ２がキナゾリニルまたはキノリニルである化合物を含む。
【００４３】
本発明の特定実施形態は、本明細書中の実施例の具体的化合物からなる群から選択される化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を含む。
【００４４】
本発明化合物は１個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。各不斉中心により独立して２つの光学異性体が生じ、混合物の形態および純粋もしくは部分的に精製された化合物の形態としての考えられる光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明はこれらの化合物の異性体のすべてを包含すると考えられる。式Ｉは好ましい立体化学を示すことなく化合物類の構造を示す。
【００４５】
ジアステレオマーの独立合成またはそのクロマトグラフ分離は当業界で公知のように本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより実施され得る。絶対立体化学は結晶性生成物または所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体のＸ線結晶学により調べられ得る。
【００４６】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により実施され得、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後標準的方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離し得る。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知の方法である。
【００４７】
或いは、化合物のエナンチオマーは、当業界で公知の方法により公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体選択的合成により得られ得る。
【００４８】
当業者には自明のように、本明細書中で使用されているハロゲンまたはハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むと意図される。同様に、Ｃ１−６アルキルの場合のようなＣ１−６は基を直鎖状または分岐状に１，２，３、４、５または６個の炭素原子を有するものと同定すると定義され、Ｃ１−８アルキルは具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。独立して置換基で置換されているとする基は独立して複数個の置換基で置換されていてもよい。本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」は不飽和および飽和ヘテロ環式部分の両方を含み、不飽和ヘテロ環式部分（すなわち、ヘテロアリール）にはベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル、並びにそのＮ−オキシドが含まれ、不飽和ヘテロ環式部分にはアゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドが含まれる。
【００４９】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第１鉄、第２鉄、リチウム、マグネシウム、第１マンガン、第２マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でも存在し得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。
【００５０】
本発明化合物が塩基性の場合、塩は無機および有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。本明細書中で使用する場合、式Ｉを有する化合物の言及は医薬的に許容され得る塩をも含むことを意味すると理解される。
【００５１】
本発明の具体化は実施例および本明細書中に開示されている化合物の使用である。本発明内の具体的化合物には下記実施例に開示されている化合物からなる群から選択される化合物、並びに医薬的に許容され得る該化合物の塩およびその個々のジアステレオマーが含まれる。
【００５２】
本発明化合物は、有効量の本発明化合物を投与することを含むオレキシン受容体活性の拮抗を要する患者（例えば、哺乳動物）における前記活性の拮抗方法において有用である。本発明は、本明細書中に開示されている化合物のオレキシン受容体活性のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、他の各種哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。本発明は、薬剤中に使用するための本発明化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩の使用に関する。本発明は更に、ヒトおよび動物においてオレキシン受容体活性を拮抗させるためまたは本明細書中に挙げられている障害および疾患を治療するための薬剤を製造するための本発明化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩の使用に関する。
【００５３】
本発明の方法において治療される被験者は通常哺乳動物、好ましくは男性または女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本発明化合物の量を意味する。当業者は有効量の本発明化合物を用いて現在神経および精神障害に罹患している患者を治療するかまたは前記障害に罹患している患者を予防的に治療することにより前記障害に影響を及ぼし得ることを認識している。本明細書中で使用されている用語「治療」および「治療する」は、本明細書中に記載されている神経および精神障害の進行を遅らす、中断する、停滞させる、コントロールするまたは停止させることができるが、必ずしもすべての病的症状の完全緩解を示さないすべてのプロセス、並びに上記状態、特にその疾患または障害に罹りやすい患者における上記状態の予防的治療を指す。用語「化合物の投与」および／または「化合物を投与する」は、本発明化合物または本発明化合物のプロドラッグを治療を要する個人に対して与えることを意味すると理解すべきである。
【００５４】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品および特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、活性成分および担体を構成する不活性成分を含む製品；および２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００５５】
本発明化合物のオレキシン受容体ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ２Ｒアンタゴニストとしての有用性は、“ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋  Ｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ”（Ｏｋｕｍｕｒａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２８０：９７６−９８１（２００１））を含めた当業界で公知の方法により過度の実験せずとも容易に調べられ得る。典型的な実験では、本発明化合物のＯＸ−１およびＯＸ−２受容体アンタゴニスト活性を以下の実験方法に従って調べた。細胞内カルシウム測定のために、ラットオレキシン−１受容体またはヒトオレキシン−２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．５ｇ／ｍＬ  Ｇ４１８、１％  ヒポキサンチン−チミジン補助物質、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンおよび１０％  熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有するＩｓｃｏｖｅ改変ＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞を、ポリ−Ｄ−リシンを被覆したＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ黒色３８４ウェル透明底滅菌プレート中に２０，０００細胞／ウェルで接種する。試薬はすべてＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．から入手した。接種したプレートを３７℃および５％  ＣＯ２で一晩インキュベートする。アンタゴニストとしてのＡｌａ６，１２ヒトオレキシン−Ａは、１％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中１ｍＭ  ストック溶液として調製し、アッセイにおいて７０ｐＭの最終濃度で使用するためにアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，０．１％  ＢＳＡおよび２．５ｍＭ  プロベネシドを含有するＨＢＳＳ，ｐＨ７．４）で希釈する。試験化合物はＤＭＳＯ中１０ｍＭ  ストック溶液として調製した後、３８４ウェルプレートでまずＤＭＳＯ、次いでアッセイ緩衝液で希釈する。アッセイ当日、細胞をアッセイ緩衝液（１００ｕｌ）で３回洗浄した後、１ｕＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％  プルロニック酸および１％  ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液（６０ｕｌ）中で６０分間インキュベートする（３７℃、５％  ＣＯ２）。次いで、染色充填溶液を吸引し、細胞をアッセイ緩衝液（１００ｕｌ）で３回洗浄する。３０ｕｌの同一緩衝液を各ウェルに残す。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、試験化合物を２５ｕｌの容量でプレートに添加し、５分間インキュベートし、最後にアゴニスト（２５ｕｌ）を添加する。各ウェルの蛍光を１秒間隔で５分間測定し、各蛍光ピークの高さをアンタゴニストの代わりに緩衝液を用いて７０ｐＭのＡｌａ６，１２ヒトオレキシン−Ａにより誘導した蛍光ピークと比較する。各アンタゴニストについて、ＩＣ５０値（アゴニスト応答を５０％抑制するのに必要な化合物の濃度）を求める。本発明において使用され得る化合物の固有のオレキシン受容体アンタゴニスト活性は上記アッセイにより調べられ得る。
【００５６】
特に、下記実施例の化合物は、上記したアッセイで、ラットオレキシン−１受容体およびまたはヒトオレキシン−２受容体を拮抗する際に通常約５０μＭ未満のＩＣ５０で活性を有していた。本発明の範囲内の好ましい化合物は上記したアッセイでラットオレキシン−１受容体および／またはヒトオレキシン−２受容体を拮抗する際に約１００ｎＭ未満のＩＣ５０で活性を有していた。この結果は、オレキシン−１受容体および／またはオレキシン−２受容体のアゴニストとしての使用における化合物の固有活性を示している。本発明は、本発明の一般的範囲内のオレキシン−１受容体および／またはオレキシン−２受容体のアゴニストとしての活性を有する化合物も包含する。他のジアゼパン化合物に関して、本発明化合物は予期せぬ特性、例えば高い経口バイオアベイラビリティー、代謝安定性および／または他の受容体に対する選択性に関して予期せぬ特性を示す。
【００５７】
オレキシン受容体は広範囲の生物学的機能に関与している。これはヒトまたは他の種の各種疾患プロセスにおける該受容体の潜在的役割を示唆している。本発明化合物は、オレキシン受容体が関係する各種神経および精神障害のリスクの治療、予防、改善、コントロールまたは低減に使用される。前記障害には、睡眠の質の強化、睡眠の質の向上、睡眠効率の増加、睡眠維持の改善を含めた睡眠異常症または睡眠障害；被験者が眠っている時間を被験者が眠ろうと試みた時間で割って計算した値の増加；睡眠開始の改善；睡眠潜伏または開始（寝入るのに要する時間）の減少；寝付け難さの低下；睡眠連続性の増加；睡眠中の覚醒回数の減少；睡眠中の間欠覚醒の減少；夜間覚醒の低下；最初に寝始めた後に眼が覚めている時間の減少；睡眠の総量の増加；睡眠の断片化の減少；ＲＥＭ睡眠の間のタイミング、頻度または期間の変更；徐波（すなわち、段階３または４）睡眠の間のタイミング、頻度または期間の変更；段階２睡眠の量およびパーセントの増加；徐波睡眠の促進；睡眠中ＥＥＧ−δ活性の強化；夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少；昼間敏捷性の増加；昼間傾眠の減少；過度の昼間眠気の治療または減少；睡眠の強度の満足の増加；睡眠維持の増加；特発性不眠症；睡眠の問題；不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、内因性過眠症、ナルコレプシー、中断した睡眠、睡眠無呼吸、覚醒状態、夜間ミオクローヌス、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、交替勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜鷹症、うつ病、情緒／気分障害、アルツハイマー病または認知不全に関連する不眠症、夢遊病および遺尿症、老化に伴う睡眠障害；アルツハイマー病夕暮れ症候群；日周期リズムに関連する状態、時間帯を横断する旅行および交替勤務スケジュールのローテーションに関連する精神および肉体障害、副作用としてＲＥＭ睡眠を低下させる恐れがある薬物に起因する状態；線維筋痛症；非回復睡眠および筋肉痛を発現する症候群または睡眠中の呼吸障害を伴う睡眠無呼吸；睡眠の質の低下により生ずる状態；学習の向上；記憶の増加；記憶保持の増加；過剰飲食に関連する摂食障害およびこれに関係する合併症、強迫摂食障害、（遺伝または環境であれ任意の原因の）肥満、肥満関連障害（例えば、過食症および神経性過食症、高血圧、糖尿病、高い血漿インスリン濃度およびインスリン耐性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心リズムおよび不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏、通常の異型低身長、ターナー症候群、および代謝活性の低下または総除脂肪体重のパーセントとしての安静エネルギー消費の低下を示す他の病的状態（例えば、急性リンパ芽球性白血病の小児））、症候群Ｘとしても公知のメタボリックシンドローム、インスリン耐性症候群、生殖ホルモン異常、性的機能および生殖機能不全（例えば、損なわれた受精能、不妊症、男性の性機能低下および女性の多毛症）、母胎肥満に関連する胎児異常、胃腸運動障害（例えば、肥満関連胃食道逆流）、呼吸障害（例えば、肥満−換気低下症���群（ピックウィック症候群））、息切れ、心血管障害、炎症（例えば、血管系の全身炎症）、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、高い麻酔剤リスク、肥満の二次結果のリスクの減少（例えば、左心室肥大のリスクの低下）；異常な振動活性が脳で起こっている疾患または障害、例えばうつ病、偏頭痛、神経障害性疼痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症、並びに活性の、特に視床を介する異常なカップリングがある疾患または障害；認識機能の強化；記憶の強化；記憶保持の増加；免疫応答の増加；免疫機能の増加；ほてり；寝汗；寿命の延長；統合失調症；神経系により付与される興奮／弛緩リズムによりコントロールされる筋肉関連障害、例えば心リズムおよび心臓血管系の他の障害；細胞の増殖に関連する状態、例えば血管拡張または血管拘束および血圧；癌；心臓不整脈；高血圧；うっ血性心不全；尿生殖器の状態；性機能および受精能の障害；腎機能の適合；麻酔剤に対する応答；気分障害、例えばうつ病、またはより特に抑うつ性障害、例えば単極性または再発性大抑うつ性障害および気分変調性障害、または双極性障害（例えば，双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および循環気質性障害）、全身医学状態による気分障害および物質誘発性気分障害；不安障害、例えば急性ストレス障害、広場恐怖症、全身性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および全身医学的状態に起因する不安；急性神経および精神障害、例えば心臓バイパス手術および移植、卒中、虚血性卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷後の脳欠損；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼損傷；網膜症；認知障害；特発性および薬物誘発性パーキンソン病；振戦、てんかん、痙攣を含めた筋痙性に関連する筋痙攣および障害；認知障害、例えば（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周産期低酸素症、他の全身医学的状態または物質乱用に関連する。）認知症；せん妄、健忘性障害または加齢性認知低下；統合失調症、または精神病、（妄想型、解体型、緊張型または不分化）統合失調症、統合失調症様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身医学的状態に起因する精神病性障害および物質誘発性精神病性障害を含めた精神病；物質関連障害および常習性挙動、例えば物質誘発性譫言、持続性認知症、持続性健忘症、精神障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬または不安寛解剤を含めた物質に対する耐性、習慣性摂取、依存性または物質からの退薬；運動障害、例えば（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症症候群および基底核石灰化を含めた）無動症および無動−硬直症候群、慢性疲労症候群、疲労（例えば、パーキンソン病疲労���多発硬化症疲労、睡眠障害または日周期リズム異常に起因する疲労）、薬剤誘発性パーキンソニズム（例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニー、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジーおよび薬剤誘発性体位性振戦）、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、てんかんおよびジスキネジー［例えば、振戦（例えば、静止時振戦、本態性振戦、体位性振戦および企図振戦）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズム）、ミオクローヌス（例えば、全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌス）、チック（例えば、単純チック、複合チックおよび症候性チック）、レストレスレッグ症候群およびジストニー（例えば、特発性ジストニー、薬物誘発性ジストニー、症候性ジストニーおよび発作性ジストニーのような全身性ジストニー、および眼瞼痙攣、口下顎ジストニー、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニー、ジストニア書痙および片麻痺性ジストニーのような限局性ジストニー）］；注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；（片頭痛を含めた）偏頭痛；尿失禁；（アヘン剤、ニコチン、タバコ、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛薬、催眠薬等のような物質を含めた）物質の耐性、物質の退薬；精神病；統合失調症；不安（例えば、全身性不安障害、パニック障害および強迫性障害症）；気分障害（例えば、うつ病、そう病、双極性障害）；三叉神経痛；難聴；耳鳴り；ニューロン障害（例えば、眼科障害）；網膜症；眼の黄斑変性；嘔吐；脳浮腫；疼痛（例えば、急性および慢性疼痛状態、重症疼痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、骨および関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期痛（一般手術、婦人科手術）、慢性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、偏頭痛および片頭痛）の状態または疾患の１つ以上が含まれる。
【００５８】
よって、特定の実施形態において、本発明は哺乳動物患者における睡眠の質の強化のため；睡眠の維持の改善のため；ＲＥＭ睡眠の増加のため；段階２睡眠の増加のため；睡眠パターンの断片化の低減のため；不眠症の治療のため；認識の強化のため；記憶保持の向上のため；肥満の治療またはコントロールのため；うつ病の治療またはコントロールのため；アブセンスてんかんを含めたてんかんのリスクの治療、コントロール、改善または軽減のため；神経障害性疼痛を含めた疼痛の治療またはコントロールのため；パーキンソン病の治療またはコントロールのため；精神病の治療またはコントロールのため；或いは統合失調症のリスクの治療、コントロール、改善または軽減のための方法を提供し、その方法は前記した治療を要する前記患者に対して治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。
【００５９】
本発明化合物は更に本明細書中に挙げられている疾患、障害および状態のリスクの予防、治療、コントロール、改善または軽減方法において有用である。本発明の組成物中の活性成分の用量は変更可能であるが、活性成分の量は適当な剤形が得られるような量でなければならない。活性成分は治療を要する患者（動物およびヒト）に対して最適の医薬効果を与える用量で投与され得る。選択される用量は所望する治療効果、投与ルートおよび治療期間に依存する。用量は疾患の種類および重症度、患者の体重、その後患者が従う特別食、併用薬物、および当業者が認識している他の要因に依存して患者毎に異なる。通常、オレキシン受容体の効果的な拮抗作用を得るために０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量範囲が患者（例えば、ヒトおよび高齢者）に対して投与される。用量範囲は通常約０．５ｍｇ〜１．０ｇ／患者／日であり、これを１回または複数回に分けて投与し得る。好ましくは、用量範囲は約０．５〜５００ｍｇ／患者／日、より好ましくは約０．５〜２００ｍｇ／患者／日、更に好ましくは約５〜５０ｍｇ／患者／日である。本発明の医薬組成物は、好ましくは約０．５〜５００ｍｇの活性成分、より好ましくは約１〜２５０ｍｇの活性成分を含有する固体剤形で提供され得る。医薬組成物を約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの活性成分を含む固体剤形の形態で提供することが好ましい。経口投与用組成物を治療対象の患者の症状に合わせて用量を調節するために１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。化合物は１〜４回／日、好ましくは１〜２回／日のレジメンで投与され得る。
【００６０】
本発明化合物は、本発明化合物または他の薬物が有用であり得る疾患または状態のリスクの治療、予防、コントロール、改善または軽減において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物の組合せはいずれかの薬物単独の場合に比してより安全であるかまたはより有効である。前記した他の薬物は通常使用されているルートおよび量で本発明化合物と同時または順次投与され得る。本発明化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、他の薬物および本発明化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には本発明化合物および１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジーュールで投与する治療も含まれ得る。また、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明化合物および他の活性成分は各々を単独で使用したときよりも少ない用量で使用され得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物には本発明化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。上記した組合せには本発明化合物と１つの他の活性化合物の組合せおよび本発明化合物と２つ以上の他の活性化合物の組合せが含まれる。
【００６１】
また、本発明化合物を、本発明化合物が有用である疾患または状態のリスクの予防、治療、コントロール、改善または軽減において使用される他の薬物と組み合わせて使用してもよい。前記した他の薬物は通常使用されるルートおよび量で本発明化合物と同時または順次投与され得る。本発明化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明化合物に加えて前記した他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には本発明化合物に加えて１つ以上の他の薬物をも含有するものが含まれる。
【００６２】
本発明化合物：第２活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効量に依存する。通常、各成分の有効量が使用される。よって、例えば本発明化合物を他の物質と組み合わせるとき、本発明化合物：他の物質の重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明化合物と他の活性成分の組合せも通常上記範囲内であるが、いずれの場合も各活性成分の有効量を使用すべきである。上記組合せにおいて、本発明化合物と他の活性物質を別々に投与しても、一緒に投与してもよい。また、１つの成分を他の物質の投与前、投与と同時または投与後に投与してもよい。
【００６３】
本発明化合物は、睡眠の質を強化、睡眠異常症および睡眠障害を予防および治療するために有用であることが当業界で公知である他の化合物と一緒に投与され得る。前記化合物の例には鎮静薬、催眠薬、不安寛解剤、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２アンタゴニスト（５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む）、ヒスタミンアンタゴニスト（ヒスタミンＨ３アンタゴニストおよびヒスタミンＨ３逆アゴニストを含む）、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ−タイプカルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン等、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンダゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、バスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクローラル、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロロジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロアルフェナゾン、ジバルプレックス、ジフェニルヒドラミン、ドクセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオレキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホル、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデムおよびその塩、並びにその組合せ等が含まれる。或いは、本発明化合物を物理的方法、例えば光線治療または電気刺激と併用して投与してもよい。
【００６４】
別の実施形態では、本発明化合物は当業界で公知の他の化合物と一緒に使用され得、これらを別々に投与してもまたは同一の医薬組成物の形態で投与してもよい。他の化合物にはインスリン増感物質、例えば（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えばグリタゾン（例：シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、チュラリック、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２等）、（ｉｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミンおよびフェンフロミン；（ｂ）インスリンまたはインスリンミメティクス、例えばビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）；（ｃ）スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド、クロロプロパミド、ダイアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミドおよびトルブタミド；（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリデート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５およびＭＯＲ  １４等；（ｅ）コレステロール低下薬、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよび他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレスチポル、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）等、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｉｉ）増殖因子アクチベーター受容体αアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、（ｉｖ）コレステロール吸収抑制剤、例えばスタノールエステル、β−シトステロール、ステロールグリコシド（例：チクエシド）およびアゼチジノン（例：エゼチミベ）等、および（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、例えばアバシミベおよびメリナミド、（ｖ）抗酸化剤、例えばプロブコル、（ｖｉ）ビタミンＥ、および（ｖｉｉ）甲状腺類似物質；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレートおよびゲムフィブロジル；および他のフィブル誘導体、例えばＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）等、およびＧｌａｘｏのＷＯ  ９７／３６５７９号に記載されているＰＰＡＲαアゴニスト；（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｈ）ＰＰＡＲα／δア��ニスト、例えばムラグリタザルおよびＵＳ  ６，４１４，００２に開示されている化合物；並びに（ｉ）抗肥満薬、例えば（１）成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストのようなカンナビノイド受容体リガンド、例えばリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８およびＳＲ−１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ−５９１１９Ａ；（６）膵リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａおよび本明細書中の特許文献に開示されているもの；（１３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えばＭｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ；（１５）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＰＴ−１４１およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニンＡ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル−Ｎ−（４−ペンテニル）カルバミド、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロパノル］−カルバメート；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えばＧＷ  ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含めたレプチン；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａ１ａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、並びにＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．，２０００  Ａｕｇ，８（８）：４６１−７５に開示されている化合物）；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジデ、ＰＤ１７０，２９２およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアクソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３５）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２またはアクチベーター、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニンおよびＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ  Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、パリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４；（４６）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；（４７）グルコース輸送体阻害剤；（４８）ホスフェート輸送体阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））および（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ  ３−３６、ペプチドＹＹアナログ、誘導体および断片、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ  Ｄ．Ａ．ら，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．，４４（３）：６４３−４８（１９９９））；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖおよびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇ１ｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば膵ペプチド（ＰＰ）および他のＹ４アゴニスト（例：１２２９Ｕ９１）；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ、またはＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２およびＧＷ４０６３８１、並びに医薬的に許容され得る該化合物の塩；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン；（５７）１１β  ＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、例えばＢＶＴ  ３４９８、ＢＶＴ  ２７３３；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフ
ェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロホレクス；（６５）クロミノレクス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレクス；（７３）フェンプロポレクス；（７４）フルドレクス；（７５）フルミノレクス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレクス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルシュードエフェドリン；（８３）ペントレクス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレクス；（８７）フィトファーム５７；および（８８）ゾニサミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
別の実施形態では、本発明化合物は抗うつ薬または抗不安薬と併用され得、この抗うつ薬または抗不安薬にはノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第３級アミン三環式化合物および第２級アミン三環式化合物を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、異型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。具体的には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロロジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパテ、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、並びに医薬的に許容され得る該化合物の塩が挙げられる。
【００６６】
別の実施形態では、本発明化合物は抗アルツハイマー病剤；β−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進剤；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質、例えばドキシサイクリンおよびリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリン；成長ホルモン分泌促進剤、例えばイブタモレン、イブタモレンメシル酸塩およびカプロモレリン；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；またはニューロンニコチン酸アゴニストと一緒に使用され得る。
【００６７】
別の実施形態では、本発明化合物は鎮静薬、催眠薬、不安寛解剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト等、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパン、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロロジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキクラモル、ジアゼパム、ジクロロアルフェナゾン、ダイバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびその塩、並びにその組合せ等と一緒に使用され得る。或いは、本発明化合物を物理的方法、例えば光線治療または電気刺激と併用して投与してもよい。
【００６８】
別の実施形態では、本発明化合物はレボドーパ（場合により、カルビドーパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒に）；抗コリン作動薬、例えばビペリデン（場合により、その塩酸塩または乳酸塩として）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩；ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン；ＭＯＡ−Ｂ阻害剤；酸化防止剤；Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト；コリン作動性アゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；セロトニン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと一緒に使用され得る。ドパーミンアゴニストは医薬的に許容され得る塩、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシル酸塩の形態をとり得ると認められる。リスリドおよびプラミペキソールは通常遊離形態で使用される。
【００６９】
別の実施形態で、本発明化合物はアセトフェナジン、アレンテモール、ベンゾヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロロプロマジン、クロロプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドーパ、レボドーパ＋ベンセラジド、レボドーパ＋カルビドーパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシルフェニジル、チオリダジン、チオチキセンまたはトリフルオペラジンと併用され得る。
【００７０】
別の実施形態では、本発明化合物は神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンクラスの化合物と一緒に使用され得る。フェノチアジンの適当な例にはクロロプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適当な例にはクロロプロチキセンおよびチオチキセンが含まれる。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断薬にはロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが含まれる。本発明化合物と併用したとき、神経遮断薬は医薬的に許容され得る塩、例えばクロプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩およびモリンドン塩酸塩の形態をとり得ると認められる。ペルフェナジン、クロロプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは通常遊離形態で使用される。
【００７１】
別の実施形態では、本発明化合物は食欲減退物質、例えばアミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタムフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノラミン、ピシロレックスおよびシブトラミン；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えばクロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミン、並びに医薬的に許容され得る該化合物の塩と一緒に使用され得る。
【００７２】
別の実施形態では、本発明化合物はアヘン剤アゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、５−リポキシゲナーゼ阻害剤）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）、インターロイキン阻害剤（例えば、インターロイキン−１阻害剤）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤または一酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤（例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、シブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、テニダプ等のような化合物）と一緒に使用され得る。また、本発明化合物は疼痛緩和剤；増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；充血除去剤、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノラミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシエフェドリン；鎮咳剤、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿剤；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬と一緒に使用され得る。
【００７３】
本発明化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸内、舌下または局所投与ルートにより投与され得、単独でまたは組み合わせて各投与ルートに適した慣用の非毒性で医薬的に許容され得る担体、佐剤およびビヒクルを含む適当な投与単位に製剤化され得る。温血動物（例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等）の治療に加えて、本発明化合物はヒトに使用するのに有効である。
【００７４】
本発明化合物を投与するための医薬組成物は有利には投与単位形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。いずれの方法も活性成分を１つ以上の補助成分からなる担体と混合するステップを含む。通常、医薬組成物は活性成分を液体担体および／または微細な固体担体と均一および均密に混合した後、所要により生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には病気のプロセスまたは状態に対して所望の効果を与えるのに十分な量の活性化合物が含まれている。本明細書中で使用されている用語「組成物」は特定量の特定成分を含む製品および特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品が含まれると意図される。
【００７５】
経口用に意図された医薬組成物は医薬組成物の製造のための当業界で公知の方法に従って製造され得、前記組成物は医薬として上品で口に合う製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料および保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤を製造するのに適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含む。前記賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングを被せなくても、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて長時間にわたり持続作用を発揮するように公知技術によりコーティングを被せてもよい。経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。水性懸濁液剤は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含む。油性懸濁液剤は活性成分を適当な油中に懸濁させることにより製剤化され得る。水中油型エマルション剤も使用され得る。水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒は活性成分を分散／湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤と混合することにより与えられる。本発明化合物の医薬組成物は滅菌の注射用水性または油性懸濁液剤の形態をとり得る。本発明化合物は直腸内投与用座剤の形態でも投与され得る。局所的に使用するために、本発明化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等が使用され得る。本発明化合物を吸入投与のために製剤化してもよい。本発明化合物を当業界で公知の方法により経皮パッチによって投与してもよい。
【実施例】
【００７６】
本発明化合物を製造するための幾つかの方法を下記スキームおよび実施例において説明する。出発物質は当業界で公知の手順または本明細書中に説明されている手順に従って製造される。本明細書中には以下の略号が使用されている。Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ａｒ：アリール、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、Ａｃ：アセチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＣＥ：ジクロロエタン、ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＳＯＣｌ２：塩化チオニル、ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール、ｒｔ：室温、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。本発明化合物は各種様式で製造され得る。
【００７７】
幾つかの場合には、最終生成物は、例えば置換基を操作することにより更に修飾してもよい。これらの操作には、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの場合には、上記反応スキームを実施する順序は反応を促進させるためにまたは望ましくない反応生成物を避けるために変更してもよい。本発明が更に十分に理解されるように以下の実施例を提示する。これらの実施例は例示に過ぎず、本発明を限定するものと決して解釈されるべきでない。
【００７８】
【化１０】
2009543785.tif 000011
【００７９】
（±）  ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−２）
ＬｉＡｌＨ４の溶液（８００ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液）をＴＨＦ（８００ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。ラセミ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（Ａｃｒｏｓ；２９ｇ，２６８ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液を滴下漏斗を用いて添加した。添加が完了したら、混合物を室温で１２時間攪拌した後、２時間還流加熱し、室温まで冷却し、氷浴に置いた。混合物を水（３１ｍＬ）、１５％  水性ＮａＯＨ（３１ｍＬ）および水（９３ｍＬ）で順次注意深くクエンチした。固体Ｎａ２ＳＯ４およびＥｔ２Ｏ（１０００ｍＬ）を添加し、混合物を１時間激しく攪拌した。溶液を濾過した後、Ｅｔ３Ｎ（５６．１ｍＬ）およびＢＯＣ無水物（６４．４ｇ，２０．３５ミリモル）で処理した。反応物を７２時間攪拌した。溶液を水、飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望のカルバメートＡ−２（定量収率）を淡橙色油状物として得た。Ａ−２に関するデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  （２回転異性体；主要回転異性体に関するデータ）  ６．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【００８０】
（±）  ３−ベンジル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−３）
アルケンＡ−２（５２．６ｇ，２６９ミリモル）をＤＣＭ（２７００ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃まで冷却し、持続する青色が明白となるまでＯ３（ｇ）の定常流で処理した。反応物にＮ２（ｇ）をパージした後、ＤＭＳ（５０．２ｇ，８０８ミリモル）で処理した。溶液を室温まで加温し、２４時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮して暗褐色油状物とした。粗なジアルデヒドをＭｅＯＨ（２７００ｍＬ）中に含む溶液を０℃でベンジルミン（３１．７ｇ，２９６ミリモル）およびＮａＣＮＢＨ３（６７．７ｇ，１０７７ミリモル）で処理した。氷浴を外し、反応物を室温で一晩攪拌した。朝に水を注意深く添加し、混合物の容量は一部減量、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）より精製して、Ａ−３を得た。Ａ−３に関するデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝３０３．２，計算値＝３０３．２。
【００８１】
（±）  ３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（Ａ−４）
ベンジルアミンＡ−３（２４．３ｇ，８０ミリモル）をＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中に含む溶液をＰｄ（ＯＨ）２（４．８６ｇ，６．９２ミリモル）で処理し、２Ｌ容量の圧力ボンベ中に密封した。容器に窒素ガスをバージし、排気した（３回）。反応物を６５℃に加熱し、水素ガスを１０００ｐｓｉまで圧入した。反応物をこの圧力下６５℃で一晩攪拌した。容器の圧力を下げ、窒素ガスをパージした。反応混合物をセライトを介して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して、Ａ−４を黄褐色油状物として得た。Ａ−４に関するデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝２１３．１，計算値＝２１３．２。
【００８２】
（±）２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５−メチル安息香酸（Ａ−５）
２−ヨード−５−メチル安息香酸（４．０ｇ，１５．３ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を１，２，３−トリアゾール（２．１ｇ，３０．５ミリモル）、ＣｓＣＯ３（９．９５ｇ，３０．５ミリモル）、ＣｕＩ（０．１４５ｇ，０．７６ミリモル）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４３ｇ，３．０５ミリモル）で処理した。混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で１０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で勾配溶離（０〜１０％  ＭｅＯＨ／水＋０．１％  ＡｃＯＨ）により精製すると、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５−メチル安息香酸Ａ−５が先に溶離し、次いで望ましくない位置異性体の１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５−メチル安息香酸が溶離した。Ａ−５に関するデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．７２−７．４５（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００８３】
（±）  ３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−６）
アミンＡ−５（８５ｍｇ，０．４００ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に含む溶液をアリール酸（８９ｍｇ，０．４４０ミリモル）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ，０．６０１ミリモル）、ΗＯＢＴ（９２ｍｇ，０．６０１ミリモル）およびＴＥＡ（０．１６７ｍＬ，１．２０１ミリモル）で処理した。室温で１時間４０分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ａ−６を無色フィルムとして得た。Ａ−６に関するデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝３９８．０，計算値＝３９８．２。
【００８４】
（±）２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝キナゾリン（Ａ−７）
カルバメートＡ−６（１４３ｍｇ，０．３６０ミリモル）の溶液をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ  ＨＣｌ，４）で処理した。反応物を室温で１５分間攪拌し、濃縮した。アミン塩酸塩（５７ｍｇ，０．１７１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液を２−クロロキナゾリン（２８．１ｍｇ，０．１７１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（７０．８ｍｇ，０．５１２ミリモル）で処理した。マイクロ波反応器において１２５℃で１５分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離（０〜１００％［９：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ］／Ｈｅｘ）により精製して、Ａ−７を黄色油状物として得た。Ａ−７に関するデータ：ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝４２６．２０１７，計算値＝４２６．２０３７。
【００８５】
（Ｒ，ＲおよびＳ，Ｓ）−２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル｝キナゾリン（Ａ−７ａおよびＡ−７ｂ）。Ａ−７のエナンチオマーを分取キラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ  ２×２５ｃｍカラム；４０％  ヘキサン／６０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により分割した。始めに溶離したエナンチオマーＡ−７ａの保持時間は１４．３分であり、２番目に溶離した異性体Ａ−７ｂの保持時間は１７．９分である。
【００８６】
表Ａ
以下の化合物を上記方法を用いて、但し上記反応スキームおよび実施例に記載されているように適切に置換されている試薬を代わりに使用して製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または過度の実験をせずとも有機合成の当業者により容易に合成された。
【００８７】
【表１】
2009543785.tif 000012
2009543785.tif 000013
2009543785.tif 000014
【００８８】
【化１１】
2009543785.tif 000015
【００８９】
（±）−９−ベンジル−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−４−オン（Ｂ−２）
１２５ｍＬ容量の三角フラスコにおいてケトンＢ−１（５ｇ，２３．２２ミリモル）をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中に含む冷却溶液（−５℃；氷−塩浴）を、温度を１５℃以下に維持しながらＨ２ＳＯ４（１２．３８ｍＬ，２３２ミリモル）で１滴ずつ処理した（黄褐色沈殿の形成）。５℃まで冷却した後、反応混合物を攪拌しながら均質状態に戻し、ＮａＮ３（３．０２ｇ，４６．４ミリモル）で少しずつ処理した。温度は５℃を超えなかった。アジドを少しずつ添加すると、白色沈殿が生じ、約１時間を要した。その後、反応混合物を湯浴において５０℃で１時間攪拌した（大量のガス発生）。混合物を室温まで冷却した後、５００ｍＬ容量の三角フラスコに移し、１／３が満たされるように氷を添加し、氷浴において冷却した。混合物が強塩基性となるまで固体Ｋ２ＣＯ３を少しずつ添加した。この後、６０％  ＫＯＨ溶液（２５ｍＬ）を添加した。無機塩を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄することにより除去した。塩基性濾液をＣＨＣｌ３で３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｂ−２をオフホワイト色固体として得た。Ｂ−２に関するデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝２３１．１，計算値＝２３１．１。
【００９０】
（±）−９−ベンジル−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン（Ｂ−３）
ラクタム（４．８２ｇ，２０．９３ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に含む溶液をＬｉＡｌＨ４（５３．２ｍＬのＥｔ２Ｏ中１Ｍ溶液，５３．２ミリモル）でゆっくり処理した。２日間攪拌した後、混合物を水（２．０２ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ（２．０２ｍＬ）および水（６．０６ｍＬ）で順次１滴ずつ処理した。混合物に硫酸ナトリウムを添加した。１時間攪拌した後、混合物をセライトを介して濾過し、パッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮して、Ｂ−３を黄褐色油状物として得た。Ｂ−３に関するデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝２１７．１，計算値＝２１７．２。
【００９１】
（±）−９−ベンジル−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂ−４）
アミンＢ−３（４．４２ｇ，２０．４３ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に含む溶液をＢＯＣ２Ｏ（５．２２ｍＬ，２２．４８ミリモル）およびＴＥＡ（４．２７ｍＬ，３０．６ミリモル）で処理した。一晩攪拌した後、混合物を水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｂ−４を黄褐色油状物として得た。Ｂ−４に関するデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝３１７．１，計算値＝３１７．２。
【００９２】
（±）  ３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂ−５）
５００ｍＬ容量のパールボトルにおいてジアゼパンＢ−４（６．４ｇ，２０．２３ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に含む溶液をＮ２（ｇ）流で脱ガスし、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（１．２８ｇ，９．１０ミリモル）で処理した。懸濁液に対して排気／Ｎ２（ｇ）の逆充填を３回実施した後、排気／Ｈ２（ｇ）の逆充填を実施した。混合物をＨ２（ｇ）雰囲気（４５ｐｓｉ）下室温で一晩振とうした。混合物に対して排気／Ｎ２（ｇ）の逆充填を３回実施し、セライトを介して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、Ｂ−５を黄褐色油状物として得た。Ｂ−５に関するデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝２２７．１，計算値＝２２７．２。
【００９３】
（±）  ９−（１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂ−６）
アミンＢ−５（７５ｍｇ，０．３３１ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む溶液を２−クロロベンゾオキサゾール（０．０４１ｍＬ，０．３６５ミリモル）およびＴＥＡ（０．０９２ｍＬ，０．６６３ミリモル）で処理した。週末の間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｂ−６を無色フィルムとして得た。Ｂ−６に関するデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝３４４．１，計算値＝３４４．２。
【００９４】
（±）−２−（３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナ−９−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール塩酸塩（Ｂ−７）
カルバメート（６４．５ｍｇ，０．１８８ミリモル）をジオキサン（３ｍＬ，４Ｍ  ＨＣｌ）中に含む溶液を３０分間攪拌した。混合物を濃縮して、Ｂ−７を白色固体として得た。Ｂ−７に関するデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝２４４．１，計算値＝２４４．１。
【００９５】
（±）−２−｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナ−９−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール（Ｂ−８）
アミン塩酸塩Ｂ−７（５３ｍｇ，０．１８９ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液をアリール酸（４２．３ｍｇ，０．２０８ミリモル）、ＥＤＣ（５４．５ｍｇ，０．２８４ミリモル）、ΗＯＢＴ（４３．５ｍｇ，０．２８４ミリモル）およびＴＥＡ（０．１３２ｍＬ，０．９４７ミリモル）で処理した。室温で一晩攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｂ−８を黄褐色泡状物として得た。Ｂ−８に関するデータ：ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝４２９．２０２３，計算値＝４２９．２０３４。
【００９６】
表Ｂ
以下の化合物を上記方法を用いて、但し上記反応スキームおよび実施例に記載されているように適切に置換されている試薬を代わりに使用して製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または過度の実験をせずとも有機合成の当業者により容易に合成された。
【００９７】
【表２】
2009543785.tif 000016
【００９８】
【化１２】
2009543785.tif 000017
【００９９】
（±）  ９−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−１）
アミンＢ−５（１５０ｍｇ，０．６６３ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液をアリール酸Ａ−５（１３５ｍｇ，０．６６３ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（３７９ｍｇ，０．７２９ミリモル）およびＴＥＡ（０．１８５ｍＬ，１．３２６ミリモル）で処理した。室温で１時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離（０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｃ−１を無色フィルムとして得た。Ｃ−１に関するデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝４１２．０，計算値＝４１２．２。
【０１００】
（±）−９−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン塩酸塩（Ｃ−２）
カルバメート（１７５ｍｇ，０．４２５ミリモル）をジオキサン（３ｍＬ，４Ｍ  ＨＣｌ）中に含む溶液を３０分間攪拌した。混合物を濃縮して、Ｃ−２を得た。Ｃ−２に関するデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Η）  実測値＝３１２．１，計算値＝３１２．２。
【０１０１】
（±）−２−｛９−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナ−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール（Ｃ−３）
アミン塩酸塩Ｃ−２（７４ｍｇ，０．２１３ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液を２−クロロベンゾオキサゾール（０．０２７ｍＬ，０．２３４ミリモル）およびＴＥＡ（０．０８９ｍＬ，０．６３８ミリモル）で処理した。一晩攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｃ−３を白色泡状物として得た。Ｃ−３に関するデータ：ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝４２９．２０２５，計算値＝４２９．２０３４。
【０１０２】
表Ｃ
以下の化合物を上記方法を用いて、但し上記反応スキームおよび実施例に記載されているように適切に置換されている試薬を代わりに使用して製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または過度の実験をせずとも有機合成の当業者により容易に合成された。
【０１０３】
【表３】
2009543785.tif 000018
【０１０４】
【化１３】
2009543785.tif 000019
【０１０５】
１−ベンジル  ２−メチル−４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ−２）
アルコールＤ−１（５００ｍｇ，１．７０５ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に含む溶液を室温でデス・マーチン・ペルヨージナン（１０８５ｍｇ，２．５６ミリモル）で処理した。４時間攪拌した後、混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ／２ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｄ−２を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝２９２．１，計算値＝２９２．３。
【０１０６】
１−ベンジル−２−メチル−４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ−３）
ケトンＤ−２（４８４ｍｇ，１．６６２ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液を室温でベンジルアミン（０．３６３ｍＬ，３．３２ミリモル）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）で処理した。１．５時間攪拌した後、混合物をＮａＣＮＢＨ４（２０９ｍｇ，３．３２ミリモル）で処理し、２０分間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｄ−３を得た。Ｄ−３に関するデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝３８３．２，計算値＝３８３．５。
【０１０７】
ベンジル−（１Ｓ，５Ｒおよび１Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジル−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボンキシレート（Ｄ−４）
エステル（６３５ｍｇ，１．６６０ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液をＮａＯＨ（１９９ｍｇ，４．９８ミリモル）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  水性ＮａＯＨに分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）より精製して、二環式カルバメートＤ−４を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝３５１．２，計算値＝３５１．４。
【０１０８】
ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，５Ｒおよび１Ｒ，５Ｓ）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボンキシレート（Ｄ−５）
カルバメートＤ−４（２０７ｍｇ，０．５９１ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液をＡｒ（ｇ）流を用いて脱ガスし、１０重量％  Ｐｄ（ＯＨ）２で処理した。フラスコに対して排気／Ｈ２（ｇ）の逆充填を３回実施し、Ｈ２（ｇ）雰囲気（１気圧）下室温で３時間攪拌した。混合物をシリンジフィルターを介して濾過し、濾液を濃縮すると、脱ベンジル化生成物が生じた。ラクタム（１２８ｍｇ，０．５９２ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液をＬＡＨ（０．６５４ｍＬ，１．５０ミリモル；Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）でゆっくり処理した。２時間攪拌した後、混合物を水（０．０５７ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ（０．０５７ｍＬ）および水（０．１７１ｍＬ）で順次１滴ずつ処理した。混合物に硫酸ナトリウムを添加した。３０分間攪拌した後、混合物をＴＥＡ（０．１６５ｍＬ，１．１８４ミリモル）およびＢＯＣ２Ｏ（０．１６５ｍＬ，０．７１０ミリモル）で処理した。混合物をセライトを介して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、アミド生成物を得た。この物質（１２８ｍｇ，０．４２３ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、１０重量％  Ｐｄ（ＯＨ）２で処理した。フラスコに対して排気／Ｈ２（ｇ）の逆充填を３回実施し、Ｈ２（ｇ）雰囲気（１気圧）下室温で１時間攪拌した。混合物をシリンジフィルターを介して濾過し、濾液を濃縮して、Ｄ−５を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．７５−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．１５−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０９】
（１Ｓ，５Ｒおよび１Ｒ，５Ｓ）−６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（Ｄ−６）
アミンＤ−５（７３ｍｇ，０．３４４ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液をアリール酸（７７ｍｇ，０．３７８ミリモル）、ＥＤＣ（９９ｍｇ，０．５１６ミリモル）、ΗＯＢＴ（７９ｍｇ，０．５１６ミリモル）およびＴＥＡ（０．１４４ｍＬ，１．０３２ミリモル）で処理した。室温で１時間４０分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、アミド生成物が生じた。この生成物（１３７ｍｇ，０．３４５ミリモル）をジオキサン／ＨＣｌ（３ｍＬ，４Ｍ  ＨＣｌ）中に含む溶液を室温で３０分間攪拌し、混合物を濃縮して、Ｄ−６を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝２９８．１，計算値＝２９８．４。
【０１１０】
６−フルオロ−２−｛（１Ｓ，５Ｒおよび１Ｒ，５Ｓ）−６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル｝キナゾリン（Ｄ−８）
アミン塩酸塩Ｄ−６（５８ｍｇ，０．１７４ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む溶液を２−クロロ−６−フルオロキナゾリンＤ−７（３４．９ｍｇ，０．１９１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（９６ｍｇ，０．６９５ミリモル）で処理した。６５℃で一晩攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｄ−８を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝４４４．１９４８，計算値＝４４４．１９４３。
【０１１１】
表Ｄ
以下の化合物を上記方法を用いて、但し上記反応スキームおよび実施例に記載されているように適切に置換されている試薬を代わりに使用して製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または過度の実験をせずとも有機合成の当業者により容易に合成された。幾つかの最終生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、遊離塩基として単離した。或いは、幾つかの生成物は逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／調節剤として０．１％  ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ）により精製し、ＴＦＡ塩として単離した。この場合、理論値および実測値の質量は遊離塩基に対する値である。或いは、生成物を含有する画分をＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮しても、遊離塩基を得ることができる。
【０１１２】
【表４】
2009543785.tif 000020
【０１１３】
【化１４】
2009543785.tif 000021
【０１１４】
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン（Ｅ−３）
ｐ−アニシジン（Ε−２，８．１３ｇ，６６．０ミリモル，１．１当量）、Ｌ−プロリン（２．０７ｇ，１８．０ミリモル，０．３当量）、２−シクロヘキセン−１−オン（Ｅ−１，１１．５４ｇ，１２０．０ミリモル，２．０当量）および３７％  水性ホルムアルデヒド（４．４７ｍＬ，６０．０ミリモル，１．０当量）の溶液をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中で作成し、反応物を５０℃に２４時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（５×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、油状物が生じた。粗な残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｅ−３をベージュ色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ２）＝２３２．０。
【０１１５】
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（４−メトキシフェニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（Ｅ−４ａ）および（１Ｓ，５Ｓ）−６−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−２−オン（Ｅ−４ｂ）
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン（Ｅ−３，１．００ｇ，４．３２ミリモル，１．０当量）の溶液を０℃で濃硫酸（１９．７ｍＬ）中で作成し、ここにアジ化ナトリウム（０．３５ｇ，５．４０ミリモル，１．２５当量）を添加した。０．５時間後、溶液を周囲温度まで加温した。２時間後、反応混合物を３Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）を用いて塩基性とし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で順次抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、望ましくない位置異性体Ｅ−４ａ（より高い極性）およびＥ−４ｂ（より低い極性）を白色固体として得た。Ｅ−４ａに関するデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ２）＝２４７．１。Ｅ−４ｂに関するデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ２）＝２４７．１。
【０１１６】
６−フルオロ−２−［（１Ｓ，５Ｓ）−６−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル］キナゾリン（Ｅ−５）
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−２−オン（Ｅ−４，０．１０８ｇ，０．４３８ミリモル，１．０当量）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液に周囲温度で水素化アルミニウムリチウムをＴＨＦ中に含む溶液（１．３１ｍＬ，１．３１ミリモル，１．０Ｍ，３．０当量）を添加し、反応混合物を６５℃に２時間加熱した。反応物を０℃まで冷却し、水（０．１ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を更に０．５時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、油状物が生じた。残留油をジメチルアセトアミド（２．１ｍＬ）中に含む溶液にトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７２ミリモル，約４当量）および２−クロロ−６−フルオロキナゾリン（０．０９４ｇ，０．５２ミリモル，約１．２当量）を添加し、反応物をマイクロ波で１７５℃に１５分間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜６０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｅ−５を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ）＝３７９．２。
【０１１７】
６−フルオロ−２−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル｝キナゾリン（Ｅ−６）
６−フルオロ−２−［（１Ｓ，５Ｓ）−６−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル］キナゾリン（Ｅ−５，０．０２０ｇ，０．０５３ミリモル，１．０当量）をアセトニトリリル／水（全部で０．３ｍＬ；２：１）中に含む溶液に０℃で硝酸セリウムアンモニウム（０．０４３ｇ，０．０７９ミリモル，１．５当量）を添加し、反応物を１時間攪拌した。１時目に更に硝酸セリウムアンモニウム（０．０４３ｇ，０．０７９ミリモル，１．５当量）を添加し、２時間後反応が完了した。反応混合物を１０％  水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、直接濃縮した。生じた残留物をメタノール（２×１０ｍＬ）およびトルエン（２×２０ｍＬ）と共沸させた。油状残留物をＤＭＦ（０．３ｍＬ）中に溶解し、この溶液にＥＤＣ（０．０３０ｇ，０．１６ミリモル，３．０当量）、ＨＯＢｔ（０．０２４ｇ，０．１６ミリモル，３．０当量）、トリエチルアミン（０．０３７ｍＬ，０．２６ミリモル，５．０当量）および２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５−メチル安息香酸（０．０３２ｇ，０．１６ミリモル，３．０当量）を添加した。反応混合物を７０℃に１時間加熱し、周囲温度まで冷却した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に分配し、有機相を水（４×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。生じた生成物を更に逆相カラムクロマトグラフィー（１５〜８５％  アセトニトリリル／水＋０．１％  ＴＦＡ緩衝剤）により精製し、飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基性とした後、Ｅ−６を黄色泡状物として得た。ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  計算値（Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ７Ｏ）＝４５８．２１０４，実測値＝４５８．２１１５。
【０１１８】
表Ｅ
以下の化合物を上記方法を用いて、但し上記反応スキームおよび実施例に記載されているように適切に置換されている試薬を代わりに使用して製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または過度の実験をせずとも有機合成の当業者により容易に合成された。幾つかの最終生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、遊離塩基として単離した。或いは、幾つかの生成物は逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／調節剤として０．１％  ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ）により精製し、ＴＦＡ塩として単離した。この場合、理論値および実測値の質量は遊離塩基に対する値である。或いは、生成物を含有する画分をＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮しても、遊離塩基を得ることができる。
【０１１９】
【表５】
2009543785.tif 000022
【０１２０】
【化１５】
2009543785.tif 000023
【０１２１】
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（４−メトキシフェニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（Ｆ−１）
ラクタム２−４ａ（３００ｍｇ，１．２１８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む懸濁液をＬＡＨ（１．５８９ｍＬ，３．６５ミリモル）でゆっくり処理した。溶液を還流加熱し、１時間攪拌した後、０℃まで冷却し、水（０．１３９ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ（０．１３９ｍＬ）および水（０．４１７ｍＬ）で順次１滴ずつ処理した。混合物に硫酸ナトリウムを添加した。３０分間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、Ｆ−１を黄褐色ガムとして得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝２３３．１，理論値＝２３３．３２。
【０１２２】
６−フルオロ−２−［（１Ｓ，５Ｓ）−６−（４−メトキシフェニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル］キナゾリン（Ｆ−２）
アミンＦ−１（１４７ｍｇ，０．６３３ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液を２−クロロ−６−フルオロキナゾリン（１２７ｍｇ，０．６９６ミリモル）およびＴＥＡ（０．１７６ｍＬ，１．２６５ミリモル）で処理した。６５℃で一晩攪拌した後、過剰のクロロキナゾリンを取り除くために反応混合物を１，１−ジメチルエチレンジアミン（数滴）で処理し、６５℃で更に２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、１４７ｍｇのＦ−２を黄色フィルムとして得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝３７９．２，理論値＝３７９．４。
【０１２３】
２−［（１Ｓ，５Ｓ）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル］−６−フルオロキナゾリン（Ｆ−３）
ＰＭＰアミンＦ−２（１４７ｍｇ，０．３８８ミリモル）をアセトニトリル（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に含む懸濁液を０℃まで冷却し、ＣＡＮ（３１９ｍｇ，０．５８３ミリモル）で処理した。室温まで加温しながら暗赤色混合物を２時間攪拌した。溶液を更に０．５当量のＣＡＮで処理した。３０分間攪拌した後、混合物を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした（黄褐色溶液に変わった）。混合物を室温で７２時間攪拌し、混合物を濃縮すると、水性スラリーが生じた。スラリー中にＮａＯＨ（０．５ｇ）を溶解し、ＮａＣｌを飽和させ、ＥｔＯＡｃで２回、ＴＨＦで１回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｆ−３を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝２７３．１，理論値＝２７３．３。
【０１２４】
６−フルオロ−２−｛（（１Ｓ，５Ｓ）−６−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル｝キナゾリン（Ｆ−４）
アミンＦ−３（１０６ｍｇ，０．３８９ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に含む溶液をアリール酸（７９ｍｇ，０．３８９ミリモル）、ＥＤＣ（８２ｍｇ，０．４２８ミリモル）、ＨＯＢＴ（６５．６ｍｇ，０．４２８ミリモル）およびＴＥＡ（０．１６３ｍＬ，１．１６８ミリモル）で処理した。室温で４時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｆ−４を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  実測値＝４５８．２０８９，理論値＝４５８．２０９９。
【０１２５】
表Ｆ
以下の化合物を上記方法を用いて、但し上記反応スキームおよび実施例に記載されているように適切に置換されている試薬を代わりに使用して製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または過度の実験をせずとも有機合成の当業者により容易に合成された。幾つかの最終生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、遊離塩基として単離した。或いは、幾つかの生成物は逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／調節剤として０．１％  ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ）により精製し、ＴＦＡ塩として単離した。この場合、理論値および実測値の質量は遊離塩基に対する値である。或いは、生成物を含有する画分をＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮しても、遊離塩基を得ることができる。
【０１２６】
【表６】
2009543785.tif 000024
【０１２７】
本発明を特定の具体的実施形態を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルに各種の改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。
【国際調査報告】
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