(57)【要約】  ＡＶグラフトによる狭窄及び血栓の予防方法が開示されている。必須脂肪酸乳剤がＡＶグラフトを通して、好ましくは血液透析中に患者に投与され、これにより、必須脂肪酸乳剤の抗炎症特性が、ＡＶグラフトの一般的な合併症を防ぐ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液透析前又は透析中に静脈投与するのに適した、純粋な形の必須脂肪酸又は前記純粋な形の必須脂肪酸の脂肪乳剤の有効量を含む組成物。
【請求項２】
前記純粋な形の必須脂肪酸は、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３脂肪酸の塩類、オメガ−３脂肪酸のエステル、オメガ−６脂肪酸、オメガ−６脂肪酸の塩類、オメガ−６脂肪酸のエステル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されたものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記脂肪乳剤は水中油型乳剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記純粋な形の必須脂肪酸は、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記純粋な形の必須脂肪酸は、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸を、エイコサペンタエン酸対ドコサヘキサエン酸の比率が約０．５：１〜約２．６：１の割合で含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は１週間に３回静脈投与するのに適している、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記有効量は約４ｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
薬学的に活性な薬剤、栄養補助剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
Ｂ群ビタミン、Ｂ群ビタミン誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＡ、ビタミンＫ、スタチン、フィブリン酸誘導体、鉄、エリスロポエチン、ＣｏＱ１０、ルテイン、クレアチン、カルニチン、亜鉛、カルシウム、ＰＴＨ、ＰＴＨ類似体、キレート化剤、脂質、蛋白質、炭水化物及びこれらの混合物からなる群から選択される成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物の投与は、高血圧、心血管系リスク減少、栄養補給、炎症調節、免疫調節、神経精神系調節、急性疾患、不整脈、及び悪性腫瘍からなる群から選択される、少なくとも一つの徴候を治療するのに有用である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
油類中の必須脂肪酸をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
血管アクセスに伴う一つ又は複数の合併症を予防し、安定化し、拮抗し、及び／又は治療する方法であって、
必須脂肪酸又は必須脂肪酸の脂肪乳剤を、前記血管アクセスを通して静脈投与する方法。
【請求項１３】
前記血管アクセスは血液透析に利用される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物は血液透析中に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物は血液透析前に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物は１週間に３回静脈投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
約４ｇの必須脂肪酸が投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物は、薬学的に活性な薬剤、栄養補助剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される成分と組み合わせて投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物は、Ｂ群ビタミン、Ｂ群ビタミン誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＡ、ビタミンＫ、スタチン、フィブリン酸誘導体、鉄、エリスロポエチン、ＣｏＱ１０、ルテイン、クレアチン、カルニチン、亜鉛、カルシウム、ＰＴＨ、ＰＴＨ類似体、キレート化剤、脂質、蛋白質、炭水化物及びこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも一つの添加物と組み合わせて投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物の投与は、高血圧、心血管系リスク減少、栄養補給、炎症調節、免疫調節、神経精神系調節、急性疾患、不整脈、及び悪性腫瘍からなる群から選択される、少なくとも一つの徴候を治療するのに有用である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物は、腎臓病を患っていない患者に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物はＯｍｅｇａｖｅｎ（登録商標）を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
血液透析患者の血管アクセスの狭窄又は血栓を予防する方法であって、
前記血管アクセスを通して必須脂肪酸の乳剤を投与する方法。
【請求項２４】
前記乳剤はＯｍｅｇａｖｅｎ（登録商標）を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記乳剤は、約０．５ｍｌ／ｋｇ／時を超えない速度で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
患者に投与された乳剤が約４ｇになるまで前記乳剤が投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記乳剤は、薬学的に活性な薬剤、栄養補助剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される成分と組み合わせて投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記乳剤は、Ｂ群ビタミン、Ｂ群ビタミン誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＡ、ビタミンＫ、スタチン、フィブリン酸誘導体、鉄、エリスロポエチン、ＣｏＱ１０、ルテイン、クレアチン、カルニチン、亜鉛、カルシウム、ＰＴＨ、ＰＴＨ類似体、キレート化剤、脂質、蛋白質、炭水化物及びこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも一つの添加剤と組み合わせて投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
必須脂肪酸の前記投与は、高血圧、心血管系リスク減少、栄養補給、炎症調節、免疫調節、神経精神系調節、急性疾患、不整脈、及び悪性腫瘍からなる群から選択される、少なくとも一つの徴候によってさらに指示される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
患者の血管アクセスに伴う一つ又は複数の合併症を予防し、安定化し、拮抗し、及び／又は治療し、同時に、必須脂肪酸の投与による合併症を予防する方法であって、
必須脂肪酸又は必須脂肪酸の乳剤を含む、所定投与量の組成物を、前記血管アクセスを通し、他のアクセスを通して静脈投与し；
前記投与量に対する前記患者の反応を監視し；
前記監視によって見られた反応に基づいて、次の投与量の増減を調整する方法。
【請求項３１】
前記最初の所定投与量は、患者に投与する必須脂肪酸４ｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記最初の所定投与量は、前記患者の病歴に基づいている、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記病歴は、年齢、体重、肥満度指数、体表面積、性別、人種的又は地域的背景、個人及び家族の病歴、既存の病気又は状態、病気又は状態に対する危険因子、及び臨床検査の結果から成る群から選択される、一つ又は複数の要因を含んでおり、かつ前記最初の所定投与量は、前記一つ又は複数の要因に基づいて増減の調整がされる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者は血液透析を受け、前記最初の所定投与量は、透析前、透析中、又は各透析セッション後の頻度で患者に与えられる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記頻度及び／又は前記最初の所定投与量は、前記患者から得られた病歴に基づいて変更される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記病歴は、年齢、体重、肥満度指数、体表面積、性別、人種的又は地域的背景、個人及び家族の病歴、既存の病気又は状態、病気又は状態に対する危険因子、及び臨床検査の結果から成る群から選択される、一つ又は複数の要因を含み、かつ前記頻度及び／又は前記最初の所定投与量は、前記一つ又は複数の前記要因に基づいて増減の調整がされる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者の監視は血液化学の監視を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記監視はトリグリセリドレベルの監視を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項３９】
前記投与量又は投与頻度は、前記血液化学の監視の結果に基づいて増減の調整がされる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記監視は、定期的に、必須脂肪酸組成物の投与前、投与中、投与後に実施される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記監視は、患者の状態又は監視の結果に基づいたスケジュールにそって実施される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記監視は、投与量又は頻度が変更され、前記患者が平衡に達した後で実施される、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症反応を減少又は解消するために、必要とする患者に静脈投与するのに適した必須脂肪酸を含有する組成物、又はその製造方法及びその使用方法に関する。より詳細には、本発明は、血管アクセスの狭窄及び／又は血栓を予防又は減少させるために、血液透析前又は透析中に静脈投与するのに適した必須脂肪酸乳剤を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液透析は、進行した又は永続的な腎不全の治療に用いられる最も一般的な方法である。血液透析が初めて腎不全の実際的治療法になった１９６０年代から、血液透析による治療がより効果的であるようにし、また副作用を最小化するための多くの進展がなされてきた。血液透析中、患者の血液は、チューブを通して、一時に数オンスずつ血液透析機の中へ流れることになる。血液透析機には３つの基本的機能があり、血液を汲み上げて血流を監視する機能、血液から老廃物を除去する機能ならびに血圧及び血液から取り除かれる液体の割合を監視する機能が含まれる。血液透析機を通過したあと、浄化された血液はチューブを通して患者の体内に戻される。
【０００３】
血液透析が実行される前に、血管アクセス、すなわち血液が取り出されそして戻ってくるための場所が患者の体に用意されなければならない。血管アクセスは、通常は、血液透析が始まる数週間前又は数ヶ月前に用意される。血管アクセスは、１分間に約２５０ミリリットル（ｍｌ／ｍｉｎ）の血流を支えることができる必要がある。
【０００４】
血液透析に適した２種類の一般的な型の血管アクセスとして、動静脈グラフト（ＡＶグラフト）と動静脈フィステル（ＡＶフィステル）とがある。ＡＶグラフトは、一般的には患者の腕の皮膚の下に移植される合成チューブを用いた血管アクセスである。移植されたチューブの一端は動脈に接続され、チューブの他端は静脈に接続される。チューブは人工的な静脈として機能し、針の設置と血液透析中の血液アクセスとして繰り返し使用される。ＡＶグラフトは、移植後約２週間以内に血液透析に使用することができる。残念なことに、ＡＶグラフトは高い割合で、移植後数週間又は数ヶ月以内に、狭窄又は血栓により低下した又は不適切な血流を生成する。低下した又は不適切な血流は、血液凝固又は血管アクセスの狭小化を示している。このような場合、血液透析を目的とした、より高く又はより適切な血流を回復するために、狭小化した部分を広げる血管形成術のような手術的手段が必要となる。低下した又は不適切な血流の場合の代替的な選択は、ＡＶグラフトに対する手術を行い、狭小化した部分を取り替えることである。
【０００５】
ＡＶグラフトの７５％までが移植後２年以内に使えなくなり、一部のＡＶグラフトは１年に４回までの修復又は血餅除去が必要になる。抗血小板剤又は抗凝血剤がＡＶグラフトの故障率を減少する試みとして使われたが、その結果は様々であった。抗血小板剤又は抗凝血剤処方による望ましくない副作用により、血管アクセス故障の高い発生率を減少させる試みがほとんど成功しなかった。
【０００６】
ＡＶフィステルは、ＡＶグラフトよりも血餅の形成や感染の可能性は少なく、他のどの型の血管アクセスよりも長く使用できる傾向にある。ＡＶフィステル型血管アクセスは、通常前腕において、動脈と静脈を直接結合させる手術によって形成される。動脈と静脈との直接結合により、静脈へのより多くの血流が生じる。その結果、静脈がより大きく、より強くなり、血液透析治療のための穿刺の繰り返しがより容易になる。残念なことに、ＡＶフィステルにも同様に欠点がある。そのような欠点の一つとしては、静脈が大きく成長して、丈夫で拡大した、血液透析のための血液の「急速に流れる溜まり」を形成するのに時間がかかることである。最低でも、静脈が血液透析に使用できるようになるまでに６〜１２ヶ月が必要である。ときには、ＡＶフィステルが血液透析に使用できるようになるまでに２４ヶ月もの長い期間が必要なことがある。
【０００７】
ＡＶグラフト及びＡＶフィステルの両方ともが、さらなる治療や手術が必要になる合併症を起こす可能性がある。最も一般的な合併症は、感染と、血餅の形成による血流の低下である。ＡＶフィステルに比べてＡＶグラフトの方が、血餅形成や感染に関する合併症が多い傾向にあり、ＡＶグラフトの置き換えが必要になる。したがって、血栓及び狭窄に起因するＡＶグラフトの故障を減少させ又は解消する必要性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、血管アクセスの狭窄及び／又は血栓の発生を減少あるいは解消させるために、血液透析前又は透析中に、患者に静脈投与するのに適した必須脂肪酸（ＥＦＡ）の有効量を含む組成物を提供する。
【０００９】
また、本発明は、狭窄及び／又は血栓の発生を減少あるいは解消させるためのＥＦＡの有効量を含む組成物を、それを必要とする患者に静脈投与することにより、血管アクセスの狭窄及び／又は血栓の発生を減少あるいは解消させる方法も提供する。
【００１０】
本発明は、さらに、血液透析患者の血管アクセスにおける狭窄及び／又は血栓の発生を、減少あるいは解消させる方法を提供する。この方法は、直接患者の血管アクセスを通して、ＥＦＡの有効量を含む適当な組成物を静脈投与することを含んでいる。
【００１１】
本発明は、さらに、患者への静脈投与による使用に適したＥＦＡの有効量を含む組成物の製造方法を提供する。
【００１２】
したがって、血管グラフトの狭窄及び／又は血栓の予防、安定化、拮抗及び／又は治療に有効な、静脈投与による使用に適した組成物を提供することも本発明の目的である。
【００１３】
本発明の別の目的は、血管グラフトの狭窄及び／又は血栓の予防、安定化、拮抗及び／又は治療のための静脈投与による使用に適した安全な組成物を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、血管透析前又は透析中に血管グラフトの狭窄及び／又は血栓を予防し、安定化し、拮抗し及び／又は治療するための効果的な方法を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、血管グラフトに伴う一つ又は複数の合併症を予防し、安定化し、拮抗し及び／又は治療する安全な方法を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、血管グラフトに伴う一つ又は複数の合併症の予防、安定化、拮抗及び／又は治療のための静脈投与による使用に適した、安全な組成物の製造方法を提供することである。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、血管透析に有用な血管グラフトに伴う一つ又は複数の合併症の予防、安定化、拮抗及び／又は治療のための静脈投与による使用に適した、必須脂肪酸の有効量を含む組成物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明のこれら及び他の目的並びに利点のいくつかは特定的に記載されているが、他のものは記載されておらず、以下に続く詳細な説明及び請求の範囲の記載から明らかになるであろう。
【００１９】
【００２０】
本発明は、狭窄及び／又は血栓のような血管アクセスに伴う一つ又は複数の合併症を予防し、拮抗し、安定化し、減少させ及び／又は解消させるための静脈投与による使用に適した、必須脂肪酸（ＥＦＡ）の有効量を含む組成物を対象とする。本発明の組成物は、それに含まれているＥＦＡの抗炎症及び抗血栓効果を利用して、血管アクセスに伴う一つ又は複数の合併症を予防し、拮抗し、安定化し、減少させ及び／又は解消させるのに有効である。本発明の組成物がいかなる静脈アクセスと一緒に使用されているとしても、腎臓病患者であってもそれ以外の患者であっても、本発明の組成物は、血管アクセスが血液透析のために使用されている場合に特に有用である。本発明の組成物は、ＡＶグラフト及び／又はＡＶフィステルに伴う一つ又は複数の合併症を予防し、拮抗し、安定化し、減少させ及び／又は解消させるのに特に有用である。
【００２１】
本発明の好ましい組成物は、一つ又は複数のＥＦＡ、あるいは一つ又は複数のＥＦＡを含む脂肪乳剤、例えば一つ又は複数の多価不飽和で長鎖の、１８〜２２個のＣ原子を含むオメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、それらの薬理学的に受容可能なエステル、それらの薬理学的に受容可能な塩類又はこれらの組み合わせを含む。適当なＥＦＡはその純粋な形で、又は油類、高度精製濃縮油類あるいは亜麻仁油の成分として利用される。
追加的なＥＦＡ製剤は、以下のようなオメガ−３及びオメガ−６脂肪酸を含み、
2009518424.tif 000002
2009518424.tif 000003
また、以下のような１価不飽和脂肪酸は、１個の炭素−炭素２重結合を含み、
2009518424.tif 000004
一方、多価不飽和脂肪酸は、２又はそれ以上の２重炭素結合を含む。ＥＦＡのこれらの製剤は、２又はそれ以上の脂肪酸を一緒に含み、例えばγ−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡなどがある。これらの種々の脂肪酸は合成的に製造されてもよいし、天然の原料から発見されたものでも良い。例えば、リノール酸（ＬＡ）はヒマワリ油、紅花油、コーン油、綿実油、及び大豆油を含む、通常使用されている食用油の中で発見される。オメガ−６脂肪酸は、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）及びＬＡの形で、月見草油、黒スグリ油、ルリヂサ油のような植物種子油類、及び真菌油の中で発見される。
【００２２】
適当なオメガ−３脂肪酸には、例示として、しかしこれに限定されず、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が含まれる。本発明の組成物は、一つ又は複数の適当なオメガ−３脂肪酸を含む。オメガ−３脂肪酸は、それらの純粋な形で、又は魚油類の成分の形で使用されていてもよい。適当な魚油類には、冷水魚から充分な品質で技術的に回収された油類、例えば、ピルチャード油、メンハーデン油、ペルー魚油、イワシ油、鮭油、ニシン油、及びサバ油、が含まれる。サバ油、イワシ油、ニシン油、又は鮭油から製造された精製濃縮魚油が好ましく、濃縮油の中のＥＰＡ濃度は２０〜４０重量％、より好ましくは少なくとも２６重量％である。
【００２３】
適当なオメガ−６脂肪酸には、例示として、しかしこれに限定されず、リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、及びアラキドン酸を含み、γ−リノレン酸とジホモ−γ−リノレン酸が好ましい。本発明の組成物は、一つ又は複数の適当なオメガ−６脂肪酸を含む。オメガ−６脂肪酸は、それらの純粋な形で、又は油類の成分の形で使用されていてもよく、例えば、月見草油、ルリヂサ油、又は大豆油であるが、中でも月見草油が好ましい。
【００２４】
記載されたオメガ−３及びオメガ−６脂肪酸の適切な薬理学的に受容できるエステル及び塩類は本発明の組成物に同様に用いられ、これらの酸類の薬理学的に受容できるエステルが特に好ましい。オメガ−３及びオメガ−６脂肪酸の薬理学的に受容できるエステルは、例示として、しかしこれに限定されず、エチルエステル又はグリセリンエステル、例えば、モノ−、ジ−、又はトリグリセリドエステルを含み、トリグリセリドが好ましい。オメガ−３及びオメガ−６脂肪酸の薬理学的に受容できる塩類は、例示として、しかしこれに限定されず、それらのナトリウム塩類を含む。
【００２５】
本発明の組成物は、ＥＦＡ及び／又はＥＦＡの脂肪乳剤を含み、これらには魚油及び／又は月見草油、ルリヂサ油、又は大豆油のような他の油類との混合物が含まれ、魚油と他の油類の重量比は、最も適切な範囲として約１：５０〜約５０：１である。例えば、魚油と月見草油及び／又はルリヂサ油、又は魚油と大豆油の重量比は、適切には約１：２〜約１：２０の範囲である。ある実施形態においては、ＥＦＡの混合物は、オメガ−３及びオメガ−６脂肪酸を少なくとも１：１〜１：４０の割合で含む。生理学的に理想的な割合は１：１．７なので、最も好ましい範囲は１：１．５〜４であるが、１：４〜８でも有用である。
【００２６】
本発明の適当な脂肪乳剤は、好ましくは一つ又は複数のオメガ−３脂肪酸及び／又はオメガ−６脂肪酸及び／又はそれらの薬理学的に受容できるエステル又は塩類を、約５〜約４５重量％の範囲の量で、好ましくは約１０％〜約３０重量％の範囲の量で、最も好ましくは約１０％〜約２０重量％の範囲の量で含む。有用な混合物は、混合物重量の１０％〜２０重量％の希釈で含むがこれに限定されない。
【００２７】
一つ又は複数のオメガ−３脂肪酸を含む適切な脂肪乳剤としては、純粋な形、又は油類の成分の形の脂肪酸、それらのエステル又は塩類が、本発明に従って使用されるのが好ましい。
【００２８】
本発明の脂肪乳剤は、一つ又は複数の薬理学的に安全な乳化剤を含んでも良い。適切な乳化剤は、例示として、しかしこれに限定されず、動物又は植物起源のリン脂質、好ましくは多価不飽和脂肪酸としてＥＰＡを含むリン脂質を含む。卵レシチンは本発明の組成物に使用するのに特に適している。他の有用な乳化剤には、合成及び半合成レシチンが含まれる。そのような一つ又は複数の乳化剤は、主題の脂肪乳剤の中に約１％〜約２０重量％（脂肪重量に基づいて）の範囲の量で、好ましくは約５％〜約１５重量％（脂肪重量に基づいて）の範囲の量で存在することができる。
【００２９】
該組成物は、抗酸化剤、又は毒性フリーラジカル及び生理的ストレスの酸化的及び他の化学的発現の副生成物などを除去するか又はその効果と拮抗することが知られている薬剤などの、他の生物学的に活性な化合物を含んでいても良い。これらには、ビタミンＥ、ビタミンＣ、カロテノイド、フラボノイド、リポ酸及びそれらの誘導体又はこれらの混合物が含まれるが、これに限定されない。ビタミンＥは、天然品、合成品、混合トコフェロールである。ビタミンＥは、好ましくはトコフェロール又は薬理学的に安全なトコフェロールエステル（例えば酢酸トコフェロールが例示されるが、これに限定されない）の形で、約０．１５％〜約１．５重量％（脂肪含量に基づいて）の範囲の量で、抗酸化剤として作用するように主題の脂肪乳剤に使用されることができる。他の化合物も存在しうる。
【００３０】
さらなる適切な添加物が主題の脂肪乳剤に含まれていても良く、例えば通常の等張化添加剤類（塩化ナトリウムのような静脈内常在塩類及びグルコースのような非電解質類）、ｐＨ調節剤類（酢酸及び酢酸ナトリウムなど）及び緩衝剤類（酸と酸の塩からなる酢酸緩衝剤系及びリン酸緩衝剤系など）、ゼラチンのような乳化安定化剤類、寒天のような長鎖糖類及び／又はＴｗｅｅｎ又はＳｐａｎのような共乳化剤類が例示されるが、これに限定されず、必要であればセレン化合物も含まれる。通常、静脈投与製品を、約３００ミリオスモル／リットルの浸透圧、及び約７．４のｐＨに平衡化するが、静脈経由で投与を受ける患者に適用される薬剤を製造する専門家であれば、これは張度調整剤と緩衝剤を用いて実現することができる。
【００３１】
適切な等張化添加剤は、例示として、しかしこれに限定されず、常用される等張化剤であるグリセリン、グルコース、キシロース、及びソルビットを含むが、グリセリンが好ましい。
【００３２】
例示のためであって、限定はされないが、本発明の組成物に使用するのに適した２つの脂肪乳剤の組成が以下の表１及び表２に示される。
【表１】
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【表２】
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【００３３】
上記表１の組成で用いられる魚油は、好ましくは、ＤＥ  ＰＳ３７２２５４０に開示されているような、当業者にとってよく知られた技術手段によって、トリグリセリド成分としてオメガ−３脂肪酸を富化した高度精製魚油である。そのような好ましい魚油は、オメガ−３脂肪酸を少なくとも約４０重量％含んでいる。魚油の中のトリグリセリド成分としてのＥＰＡ及びＤＨＡ全含量は、約２５％〜約５０重量％の範囲、より好ましくは約３５％〜約５０重量％の範囲（それぞれの値はガスクロマトグラムにおける面積百分率に基づいて決定される）である。魚油中のＥＰＡ及びＤＨＡは、量比が変化してもよく、ガスクロマトグラムにおけるそれぞれの面積を測定することにより決定される。量比は、用いられる魚油の性質及び達成されたオメガ−３脂肪酸の富化の程度によって決まる。トリグリセリド成分としてのＥＰＡ及びＤＨＡが、約０．５：１〜約２．６：１の量比（ガスクロマトグラムにおける面積割合）で存在する魚油類が主題の脂肪乳剤に好ましい。
【００３４】
本発明に従って用いられる脂肪乳剤は、水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤であり、その外相は静脈投与に適した蒸留水である。一つ又は複数のＥＦＡあるいは一つ又は複数のＥＦＡを含む脂肪乳剤の有効量を含み、ＥＦＡは、例えば一つ又は複数の多価不飽和、長鎖オメガ−３脂肪酸又はオメガ−６脂肪酸又はそれらの薬理学的に受容できるエステル又は塩類である本発明の組成物の、透析前又は透析中の血管アクセスを通した静脈投与は、関連する合併症を著しく減少させる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
一実施形態において、一つ又は複数のＥＦＡあるいは一つ又は複数のＥＦＡの脂肪乳剤を含む本発明の組成物は、血液透析の最中に静脈投与される。そのような場合、組成物は１０％魚油乳剤の透析中注入によって投与される。
材料と方法
透析中注入製剤は、１００ｍｌ中１０ｇ〜２０ｇの魚油、２．５ｇのグリセリン、１．２ｇの卵黄レシチンを含む魚油乳剤（Ｏｍｅｇａｖｅｎ（登録商標）、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ、Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ、ドイツ）を１０〜２０％の溶液としたものである。魚油は高度に精製されており、少なくとも４０％の長鎖オメガ−３脂肪酸（ＥＰＡ、ＤＨＡ）及び他の長鎖飽和又は不飽和の脂肪酸を含んでいる。オメガ−３：オメガ−６の割合は、(r)(r)からの脂肪１０〜２０％と大豆油の基本的長鎖乳剤からの８０〜９０％の組み合わせによって１：２〜１：４の間で選択される。
Ｏｍｅｇａｖｅｎは、５０ｍｌ又は１００ｍｌの１０％乳剤を含む無菌ガラスバイアルの形で市販製品として入手できる。バイアルは沈澱物の有無をチェックし、有る場合は廃棄されなければならない。容器は使用前に振とうし、内容物は無菌的な方法と注入セットを用いて取り扱われなければならない。内容物は、中央静脈、末梢静脈又は透析機を通しての注入のみに使用される。乳剤は、透析機の遠位末端における静脈血ラインの点滴チャンバー内へ注入される。
Ｏｍｅｇａｖｅｎの注入は、透析の約１５分後から開始するべきであり、より急速な注入の場合に見られる高トリグリセリド症を避けるために、０．５ｍｌ／ｋｇ／時を超えない速度で連続的に注入しなければならない。１０％では１回の透析セッションあたり約４ｇの投与必要量に達しない場合には、２０％オメガ−３濃度で２．５〜３時間注入することができる。
Ｏｍｅｇａｖｅｎは、製造者の指示書に不適合がなければ、他の乳剤又は溶液と一緒に注入してもよく、透析中に同一の血管アクセスポートを通して投与するのが好ましい。投与速度は変化しうるが、一般的に透析処理中の組成物の全投与量は２５ｇ〜２５ｇになるであろう。
【００３６】
代替実施形態において、本発明の組成物は、血液透析前又はその準備段階において投与しても良い。そのような場合、組成物は好ましくは上記と同じ投与量で静脈投与する。
【００３７】
一般的な患者において、血液透析は週３回実施される。各血液透析セッション前又は最中の主題の組成物の投与が好ましく、血液透析中の投与が最も好ましい。患者特有の要因によって、より頻度の少ない投与も受け入れられる。そのような要因には、患者のオメガ−３脂肪酸の現状の条件があり、赤血球膜、血小板のような生物組織の中のオメガ−３脂肪酸の濃度によって測定され、測定法は、オメガ−３インデックス（赤血球膜の中のＥＰＡ＋ＤＨＡ量の測定値で、全脂肪酸に対する百分率で表現される）のような現在評価が確定している測定法、並びに他の伝統的な及び新たな測定技術によることができ、これにより、最高の臨床的利益を達成するための本発明の投与量又は投与間隔についての情報が投与する医者に提供されるであろう。本発明を含む該医学的処方の調整に役立つように実行される測定の例として、トリグリセリド、コレステロール、脂肪酸及びリポ蛋白質及びアポ蛋白質の血液化学的評価、凝結研究及び凝固性、肝臓、腎臓、及び電解質のマーカー、サイトカイン、膜及び組織リン脂質、プロスタグランジンＥ２、Ｅ３、ロイコトリエンＢ４及びＢ５のようなエイコサノイド、数例をあげると、免疫マーカー、ｅＮＯ合成活性、一酸化窒素、グルタミン及び他の中間体のような内皮機能のマーカー、吸着分子、酸化ストレスの生成物、フリーラジカル及びリポ酸化の代理マーカー、過酸化物生成、ｃ−反応性プロテインのような炎症マーカーあるいは自己免疫マーカー、細胞増殖及び他の測定可能なマーカー又は代謝過程の副生成物が含まれるが、いかなる意味でもこれに限定されず、これらにより、処方医師は、本発明の投与量が、現在の投与量と投与間隔の処方において最終目的に適合しているかを決定することができる。血圧、心拍数のような他の医学的知見を投与量の調整に使用することもでき、内皮機能の血流依存性血管拡張のような試験も同様である。好ましい実施形態において、一つ又は複数の必須脂肪酸の約４ｇあるいは脂肪乳剤中の一つ又は複数の必須脂肪酸の約４ｇの有効量からなる本発明の組成物が、１回の透析セッションで投与される。
【００３８】
本発明はまた、各患者の医学的及び生理的条件及び状態に基づいた、個々の患者への組成物の投与量を決定し、調節し、又は最適化することも提供する。投与量に影響する可能性のある要因には、例えば、年齢、体重、肥満度指数、体表面積、性別、人種的又は地域的背景、個人及び家族の病歴、既存の病気又は状態、病気又は状態に対する危険因子、及び臨床検査の結果が含まれる。一つ又は複数のそのような要因を考慮して、最初の投与量が決定され、そして投与量は定期的に調整される。例えば、高トリグリセリド症（ＴＧ>２５０ｍｇ）の患者は、低用量又はよりゆっくりとした注入速度で開始されなければならない。投与量の下方調整が必要な理由には、注入開始から９０分以内に測定したときの２５０ｍｇ以上の高トリグリセリド症の発症がある。一方、投与量の上方調整が必要な理由には、標的組織の中のオメガ−３脂肪酸レベルが望ましいレベルに対して不十分にしか上昇しないことや、炎症マーカー又は本発明の臨床的利益の達成の代替マーカーとして知られる代謝中間体の低減が不十分なことがある。さらに、投与量が修正されるべきかを決定するために、各患者の血液化学を監視することが望ましい。監視されるパラメーターには、トリグリセリドレベルが含まれる。そのような監視の結果に基づいた投与量調整が含まれる。そのような血液化学の測定は、定期的に、例えば３〜６ヶ月毎に、好ましくは１〜３ヶ月毎に実施されるが、投与後最初の２４時間以内〜３０日までの測定も含まれる。投与量調整が行われた後、調整された投与量を継続すべきか又は再調整するべきかを決定する前に、患者の状態を平衡化しあるいは安定化するための期間を設けるのが望ましい。調整の結果を評価するために待機する望ましい期間は３ヶ月であるが、状況によってはそれ以外の期間が採用されても良い。
【００３９】
本発明の組成物は、ＥＦＡ又は脂肪乳剤中のＥＦＡを、単独で含むか、あるいは代替的に一つ又は複数の薬理学的に活性な薬剤及び／又は栄養補助物と一緒に含んでいる。適切な栄養補助物は、例示として、しかしこれに限定されず、ＡＬＡ、Ｂ群ビタミン、Ｂ群ビタミン誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＡ、カロテノイド、アルファリポ酸、フラボノイド、ビタミンＫ、スタチン、フィブリン酸誘導体、鉄、エリスロポエチン、ＣｏＱ１０、アミノ酸、クレアチン、カルニチン、亜鉛、カルシウム、ＰＴＨ、ＰＴＨ類似体、キレート化剤、脂質、蛋白質、炭水化物及びこれらの組み合わせである。そのような組成物があるとしたら、生理学的に利用可能な形態である。
【００４０】
そのような薬剤の例には以下のものも含まれる：ニモジピン及び関連化合物のような神経保護剤；テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、及びエリスロマイシンのような抗生物質；抗感染剤；スルホンアミド、スルフアセトアミド、スルファメチゾール、スルフイソキサゾールのような抗細菌剤；ニトロフラゾン、及びプロピオン酸ナトリウム；アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミン及びプロフェンピリダミンのような抗アレルギー剤；静菌剤又は静微生物剤又は防腐剤；ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン２１−リン酸、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１−リン酸、酢酸プレドニゾロン、フルオロメタロン、ベタメタゾン及びトリミノロンのような抗炎症剤；縮瞳剤及びピロカルピン、サリチル酸エゼリン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソプロピル、ヨウ化フォスフォリン、及び臭化デメカリウムのような抗コリンエステラーゼ剤；硫酸アトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、オイカトロピン、及びヒドロキシアンフェタミンのような散瞳剤；エピネフリンのような交換神経作動薬；及びＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈａｎｓ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，アムステルダム、１９８５に記載されているようなプロドラッグがここに引用して取り込まれる。上記の薬剤に加えて、静脈投与治療、管理、人類の状態の診断に適した他の薬剤も、組成物の他の成分と不適合でない限り、本発明の組成物に加えることができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓのような基準となる薬学教科書が、そのような薬剤を同定するために参照される。
【００４１】
この製剤は静脈を通して導入されるので、その必要性から、無菌でなければならないし、好ましくは無菌性を維持するための防腐剤を含まなければならない。必須脂肪酸の乳剤に特に有用な２種類の防腐剤は、エデト酸（エチレンジアミンテトラ酢酸）及びペデト酸（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）の塩類である。一般的に、エデト酸の好ましい塩類には、エデト酸のナトリウム及びカルシウムが含まれ、エデト酸２ナトリウムが好ましい。ペデト酸塩としては、好ましい塩類はペデト酸に対する親和性がカルシウムよりも低く、ペデト酸カルシウム３ナトリウムが好ましい。両方の塩類は、好ましくは、低濃度で存在し、エデト酸塩は０．０３−０．９ミリモル、及びペデト酸塩は０．０００５−０．００５重量％である。一般的に、効果的な防腐剤は、偶発的な外来混入時から少なくとも２４時間の間、微生物の著しい成長を防ぐ機能を満たしている（例えば、１０〜１００００コロニー形成ユニットのような低レベルの外来混入のあと、２０〜２５℃の範囲の温度で、微生物の増加が１０倍を超えないのが好ましい）。有用な試験法において、ＵＳＰ（アメリカ合衆国薬局方）の標準的な防腐剤効果試験用の一つ又は複数の生物体のブロス培養物が、防腐剤含有製剤に１ｍｌあたり約１００〜２００コロニー形成ユニットの割合で添加される。試験製剤は２５〜３０℃で培養され、２４〜４８時間後に生菌数が検査される。
【００４２】
一つ又は複数の薬学的に活性な薬剤の添加されていない本発明の組成物の静脈投与は、高血圧、心血管系リスク減少、栄養補助、炎症調節、免疫調節、神経精神系調節、急性疾患、不整脈、及び悪性腫瘍などの徴候がある患者に有益である可能性がある。
【００４３】
本発明の組成物は、市販のＥＦＡ又は静脈投与に適したＥＦＡ乳剤を用いて製造される。ＥＦＡ乳剤の一例はＯｍｅｇａｖｅｎ（登録商標）であり、ドイツのＢａｄ  ＨｏｍｂｕｒｇにあるＦｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉで製造されている。Ｏｍｅｇａｖｅｎ乳剤１００ｍｌの定性的及び定量的組成物は、１０．０ｇの高度精製魚油を含み、この魚油は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）１．２５〜２．８２ｇ；ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）１．４４〜３．０９ｇ；ミリスチン酸０．１〜０．６ｇ；パルミチン酸０．２５〜１．０ｇ；パルミトレイン酸０．３〜０．９ｇ；ステアリン酸０．０５〜０．２ｇ；オレイン酸０．６〜１．３ｇ；リノール酸０．１〜０．７ｇ；リノレン酸０．２ｇ；オクタデカテトラエン酸０．０５〜０．４ｇ；エイコサエン酸０．０５〜０．３ｇ；アラキドン酸０．１〜０．４ｇ；ドコサエン酸０．１５ｇ；ドコサペンタエン酸０．１５〜０．４５ｇ；ｄｌ−α−トコフェロール（抗酸化剤として）０．０１５〜０．０２９６ｇ；グリセロール２．５ｇ；精製卵ホスファチド１．２ｇ、を含む。全エネルギー：４７０ｋＪ／１００ｍｌ＝１１２ｋｃａｌ／１００ｍｌ、ｐＨ値：７．５〜８．７、滴定酸価：<１ｍｍｏｌＨＣｌ／Ｌ、浸透圧：３０８〜３７６ｍｏｓｍ／ｋｇ。薬学的形態は注入用乳剤である。治療指標には、経口又は中心栄養が不可能、不十分又は禁忌であるときの非経口栄養補給剤で、長鎖オメガ−３脂肪酸、特にエイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸を含むと示されている。最高注入速度は、０．５ｍｌ  Ｏｍｅｇａｖｅｎ／ｋｇ体重／時すなわち０．０５ｇ魚油／ｋｇ体重／時を超えてはならない。
【００４４】
本発明の一実施形態は、例示のためであり限定されないが、本発明の組成物の製造方法であり、１００ｍｌあたり魚油１０ｇ〜２０ｇ、グリセロール２．５ｇ、及び卵黄レシチン１．２ｇを含む魚油乳剤（Ｏｍｅｇａｖｅｎ）を１０％〜２０％の溶液にするものである。魚油は高度に精製されており、少なくとも４０％の長鎖オメガ−３脂肪酸を含む。オメガ−３：オメガ−６の比率は、Ｏｍｅｇａｖｅｎからの１０〜２０％の脂肪と大豆油の基本的長鎖乳剤からの８０〜９０％の脂肪の組み合わせに応じて、１：２〜１：４の間で選択される。製造された組成物の使用方法は、ＥＦＡ乳剤の有効量を含む組成物を、より急速な注入の場合に見られる高トリグリセリド症を避けるために０．５ｍｌ／ｋｇ／時を超えない速度で、血液透析前又は透析中に患者に静脈投与することからなる。１回の透析セッションあたりのオメガ−３脂肪酸の総投与量は４ｇである。随時測定される標的の臨床的及び生化学的目標によって決定される投与必要量に、１０％濃度では適合しない場合は、２０％オメガ−３濃度のものを２．５〜３時間の間に注入することができる。
【００４５】
Ｏｍｅｇａｖｅｎは、５０〜１００ｍｌの１０％乳剤を含む無菌ガラスバイアルの形で市販製品として入手できる。バイアルは沈澱物の有無をチェックし、沈澱が有る場合は廃棄されるべきである。容器は使用前に振とうし、内容物は無菌的な方法と注入セットでのみ扱われる。Ｏｍｅｇａｖｅｎは、中央静脈、末梢静脈又は透析機を通した注入のみに使用される。乳剤は、透析機の遠位末端にある静脈血ラインの点滴チャンバーに注入されても良い。
【００４６】
Ｏｍｅｇａｖｅｎの注入は、透析の約１５分後から開始され、より急速な注入の場合に見られる高トリグリセリド症を避けるために、０．５ｍｌ／ｋｇ／時を超えない速度で連続的に注入される。１回の透析セッションあたり約４ｇの投与必要量に１０％濃度では適合しない場合は、２０％オメガ−３濃度のものを２．５〜３時間注入することができる。
【００４７】
Ｏｍｅｇａｖｅｎは、製造者の指示書に不適合がなければ、他の乳剤又は溶液と一緒に注入することができる。
【実施例１】
【００４８】
血液透析中に静脈投与するために魚油乳剤が製造される。魚油乳剤は、１００ｍｌあたり魚油１０ｇ、グリセロール２．５ｇ及び卵黄レシチン１．２ｇを含み、すなわち、Ｏｍｅｇａｖｅｎ（登録商標）（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ、Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ、ドイツ）を１０％溶液に調整される。魚油は高度に精製されており、少なくとも４０％の長鎖オメガ−３脂肪酸を含む。オメガ−３：オメガ−６の割合は１：４である。
【００４９】
市販品として入手できるＯｍｅｇａｖｅｎの無菌ガラスバイアルは、沈澱物のチェックをされ、存在する場合は廃棄される。容器は完全に振とうされ、その中の乳剤容器は通常の無菌的な方法により注入セットを通して取り扱われる。乳剤は、透析機の遠位末端にある静脈血ラインの点滴チャンバーに注入される。
【００５０】
Ｏｍｅｇａｖｅｎ乳剤の注入は、透析の約１５分後から開始される。乳剤は、４ｇの乳剤が注入されるまで、０．５ｍｌ／ｋｇ／時を超えない速度で連続的に注入される。
【実施例２】
【００５１】
実施例１と同様に、２０％オメガ−３濃度の乳剤を、１回の透析セッションあたり約４ｇの投与必要量に適合するまで、２．５〜３時間注入する。
【実施例３】
【００５２】
魚油及び植物油の混合乳剤が、血液透析中に静脈投与するために製造される。混合乳剤は、１００ｍｌあたり魚油１０ｇ、グリセロール２．５ｇ、卵黄レシチン１．２ｇ、すなわち、Ｏｍｅｇａｖｅｎ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ、Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ、ドイツ）と、亜麻仁油、すなわちＡＬＡ７５（ＢｉｏＧｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｃｈｅｎｇｄｕ，中国）５ｇを含む亜麻仁油乳剤とを含み、１５％溶液に調製される。魚油は高度に精製されており、少なくとも４０％の長鎖オメガ−３脂肪酸を含み、オメガ−３：オメガ−６の割合は１：４であり、亜麻仁油は少なくとも７０％の長鎖オメガ−３脂肪酸を含み、オメガ−３：オメガ−６の割合は４：１である。
【００５３】
乳剤は透析機の遠位末端にある静脈血ラインの点滴チャンバーに注入される。代替的に、注入は中央静脈又は末梢静脈ラインを通して投与されてもよい。
【００５４】
乳剤の注入は、透析の約１５分後から開始される。乳剤は、約４ｇの乳剤が注入されるまで、０．５ｍｌ／ｋｇ／時を超えない速度で連続的に注入される。
【実施例４】
【００５５】
海産物又は植物起源のオメガ−３脂肪酸と高用量の葉酸（１０ｍｇ）及びビタミンＢ１２（１０ｍｃｇ）とが組み合わされた混合乳剤が、血液透析中に静脈投与するために製造される。混合乳剤は、１００ｍｌあたり魚油１０ｇ、グリセロール２．５ｇ、卵黄レシチン１．２ｇ、すなわち、Ｏｍｅｇａｖｅｎ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ、Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ、ドイツ）と、亜麻仁油、すなわちＡＬＡ７５（ＢｉｏＧｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｃｈｅｎｇｄｕ，中国）５ｇを含む亜麻仁油乳剤とを組み合わせて、１５％溶液に調製される。魚油は高度に精製されており、少なくとも４０％の長鎖オメガ−３脂肪酸を含み、オメガ−３：オメガ−６の割合は１：４であり、亜麻仁油は少なくとも７０％の長鎖オメガ−３脂肪酸を含み、オメガ−３：オメガ−６の割合は４：１である。葉酸は５−フォルミルＨ４フォレート（フォリン酸）の形であり、臨床的には、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）の名前のロイコボリンカルシウム１０ｍｇ／ｍｌを静注溶液として投与される。
【００５６】
乳剤は、透析機の遠位末端にある静脈血ラインの点滴チャンバー内、あるいは中央ポート又は末梢静脈ラインを通して注入される。
【００５７】
乳剤の注入は、透析の約１５分後から開始される。乳剤は、約４ｇのオメガ−３脂肪酸と１０ｍｇのフォリン酸が注入されるまで、０．５ｍｌ／ｋｇ／時を超えない速度で連続的に注入される。血流依存性血管拡張（ＦＭＤ）のような内皮機能の測定に基づいて、フォリン酸は望ましい臨床的結果が達成されるように増量又は減量される。
紙上で、或いは実験結果に基づいてつぎのような追加実施例が追加される：他の製剤、他の投与ルート、適切な投与量を決定するための血液化学監視の使用、種々の最適化された投与量、などである。
【００５８】
本発明について詳細に記載してきたが、当業者であれば、発明の精神と範囲を離れずに発明の修正をしたいと考えるであろう。したがって、発明の範囲は記載された特定の実施形態に限定されることを意図していない。むしろ、付記された請求の範囲とその均等物によって発明の範囲が決定されることを望んでいる。
【００５９】
上記に設定された発明の多くの修正及び変更が、その精神と範囲を離れずになされることは明白である。記載された特定の実施形態は例示としてのみ提供されるものであり、本発明は、付記された請求の範囲の用語のみによって制限される。
【国際調査報告】
2009518424.tif 000007
2009518424.tif 000008