(57)【要約】  本発明は、下記式（Ia）：で表される多置換されたテトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法、及び抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。2009532337.tif 000216
2009532337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ia）：
【化１】
2009532337.tif 000210
［式中、
R1及びR2はお互い独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、任意に置換された（C1-C10）アルキル基、任意に置換された（C1-C10）アルコキシ基、（C1-C10）アルキルチオ基、（C1-C5）ペルフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基であり、あるいはR1及びR2は一緒になって、基-O-(CH2)n-O-、-0-(CH2)n-CH2-、-0-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-アルキル)-(CH2)n+1、-NH-N=CH-（nは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は直接的に隣接する環炭素原子に結合される）、あるいはNR8R9（R8及びR9はお互い独立して、水素、C1-C5アルキル又は（CO）‐C1-C5アルキルであり得る）であり；
R3は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された（C1-C10）アルキル基、（C1-C10）アルコキシ基、（C1-C10）アルキルチオ基、（C1-C5）ペルフルオロアルキル基であり；
R4は、任意に１〜３個のヒドロキシル基、ハロゲン原子、１〜３個の（C1-C5）アルコキシ基により置換された(C1-C10)アルキル基であり、あるいは任意に置換された（C3-C7）シクロアルキル基、任意に置換されたヘテロシクリル基、任意に置換されたアリール基、任意に（C1-C5）アルキル基（１〜３個のヒドロキシル又は１〜３個のCOOR13基により任意に置換され得る）、（C1-C5）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR8R9基、エキソメチレン基、及び酸素から選択された１又は複数の基により、お互い独立して、置換され、そして任意には、１〜４個の窒素原子及び/又は１〜２個の酸素原子及び/又は１〜２個の硫黄原子及び/又は１〜２個のケト基を含む単環式又は二環式へテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、テトラヒドロナフタレン系のアミンに、いずれかの所望する位置を通して結合されてもよく、そしてこのヘテロアリール基は、１又は複数の部位で任意に水素化され；
R5は、（C1-C10）アルキル基又は任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C10）アルキル基、（C3-C7）シクロアルキル基、（C1-C8）アルキル（C3-C7）シクロアルキル基、（C2-C8）アルケニル（C3-C7）シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、（C1-C8）アルキルへテロシクリル基、（C2-C8）アルケニルへテロシクリル基、アリール基、（C1-C8）アルキルアリール基、（C2-C8）アルケニルアリール基、（C2-C8）アルキニルアリール基、任意には１〜２個のケト基、１〜２個の（C1-C5）アルキル基、１〜２個の（C1-C5）アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜２個のエキソメチレン基により置換され、そして１〜３個の窒素原子及び/又は１〜２個の酸素原子及び/又は１〜２個の硫黄原子を含む単環式又は二環式へテロアリール基、（C2-C8）アルキルへテロアリール基、（C2-C8）アルケニルヘテロアリール基又は（C2-C8）アルキルへテロアリール基であり、それらの基はテトラヒドロナフタレン系に、いずれかの所望する位置を通して結合されていてもよく、そしてそれらの基は１又は複数の部位で任意には水素化され；
R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基又はエチレン基である］
で表される立体異性体（但し、６−フルオロ−１−［（２−メチルキノリン−５−イル）アミノ］−４−エチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，５−ジオールを除く）、及び生理学的耐性のアニオンとの前記一般式（Ia）の立体異性体の塩。
【請求項２】
１−アミノ−（１，２，３，４）−テトラヒドロナフタレン−２−オール親構造体が（1S, 2R, 4R）又は（1S, 2R, 4S）配置を有することを特徴とする請求項１記載の立体異性体。
【請求項３】
前記テトラヒドロナフタレン系の芳香族環上に、それらは、基C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、COOR13、NR8R9、C1-C5ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロからお互い独立して選択される置換基をR1及びR2として担持し、そして水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された（C1-C3）アルキル基、（C1-C3）アルコキシ基、（C1-C3）アルキルチオ基、（C1-C3）ペルフルオロアルキル基から選択される置換基をR3として担持することを特徴とする請求項１又は２記載の立体異性体。
【請求項４】
R4が、次の置換基、すなわちヒドロキシル、ハロゲン原子、特に弗素及び塩素、（C1-C5）アルキル基（任意には、それら自体、ヒドロキシル基、（C1-C5）アルコキシ基又はCOOR13基により置換され得、R13は水素又は（C1-C5）アルキルである）、特にメチル、（C2-C5）アルケニル基、完全に又は部分的に弗素化された（C1-C5）アルキル基、特にCF3、CFH2又はC2F5、（C1-C5）アルコキシ基、特にメトキシ及びエトキシ、NR8R9基、特にNH2, N(CH3)2、 又はNH(CH3)、シアノ基及び又はケト基（ヘテロアリール基の環の炭素原子と共に形成される）、及び酸素（任意に存在する環の窒素原子と共にN−オキシドを形成する）により置換される複素環式基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の立体異性体。
【請求項５】
R4が、次の置換基、すなわち、窒素、塩素、OH、CH3、CF3、CFH2、C2F5、OCH3、OC2H5、NH2、N(CH3)2、NH(CH3)、シアノ、ケト又は酸素により、１又は複数回、置換される複素環式基であることを特徴かする請求項１〜４のいずれか１項記載の立体異性体。
【請求項６】
R5が、（C2-C6）アルキル基、又は任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C3）アルキル基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の立体異性体。
【請求項７】
式Iaの化合物が、生理学的に耐性のアニオンとの塩の形で、特に塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩（mesylate）、クエン酸塩又は琥珀酸塩の形で存在することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の立体異性体。
【請求項８】
(I)基R1、R2及びR3がお互い独立して、−OH、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、Hから選択され、
(II)基R4が、キノリン、キナゾリン又はフタラジン基（メチル又はエチルにより、０〜２度、置換され、そしてまた、弗素により、０〜２度、置換される）から選択され、
（III ）基R5が、任意には部分的に又は完全に弗素化されたC1-C3アルキル基であり、そして
(IV)基R6が、-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-CH(CH3)2又は-CH=CH2から選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の立体異性体。
【請求項９】
I)基R1、R2及びR3がお互い独立して、-OH、O-CH3、Cl、F、Hから選択され、
II)基R4が、
２−メチルキノリン−５−イル、
２−メチルキナゾリン−５−イル、
２−エチルキナゾリン−５−イル、
７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル、
８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル、
７，８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル、
キノリン−2（1H）−オン−５−イル、
８−フルオロキノリン−２（1H）−オン−５−イル、
イソクロメン−１−オン−５−イル
２−メチルフタラジン−１−オン−５−イル、
イソキノリン−2（1H）−オン−５−イルから選択され、
III)基R5が、−CF3であり、そして
IV) 基R6が、-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、又は-CH=CH2から選択されることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の立体異性体。
【請求項１０】
鏡像異性体化合物が、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール親構造体の１α、２α、４β配置で存在することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の立体異性体。
【請求項１１】
特に、
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール、 
(+)-(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール、
(-)-(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-5-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5α, 6α,8β)-2-フルオロ-8-メチル-5-[-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-｛[(5α,6α,8β)-1 ,6-ジヒドロキシ-2-フルオロ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、 
8-フルオロ-5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オン、 
(+)-5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
(-)-5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、 
5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2-メチルフタラジン-1 -オン、
(5α,6α,8α)-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5α,6α,8α)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5α,6α,8α)-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ] 8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、   
(5α,6α,8α)-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-1-メトキシ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール、 
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール、
(5α,6α,8β）-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 1-メトキシ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール、
(5α,6α,8β）-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール、
(5α,6α,8β）-クロロ-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8- メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
(5α,6α,8β）-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
(+)-5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ｝-キノリン-2(1H)-オン、   
(-)-5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オン、
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン 、
(5α,6α,8α)-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5α,6α,8α)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-8-エチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(+)-(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(-)-(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5S,6R,8R)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5R,6S,8S)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(+)-(5α,6α,8β）-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(-)-(5α,6α,8β）-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5α,6α,8β)-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-エチル-2-フルオロ-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-｛[1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オン、 
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、 
(+)-5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン、 
(-)-5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン 、
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ ｝-2-メチルフタラジン-1-オン、
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソキノリン(2H)-オン 、
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン、 
(5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 
(5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5α,6α,8α)-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-エチル-2-フルオロ-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-｛[(yα,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、 
(+)-5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、 
(-)-5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2-メチルフタラジン-1 -オン 、
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ ｝-イソキノリン(2H)-オン 、
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン 、
(5α,6α,8β)-5-[(2-エチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-プロピル-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5α,6α,8α)-5-[(2-エチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-プロピル-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
(5S,6R,8R)-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
(+)-(5α,6α,8β)-８-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(-)-(5α,6α, 8β)-８-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5, 6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(+)-5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、
(-)-5-｛[(1α,2α, 4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1H)-オン、 
(5α,6α,8β)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝フタラジン-1 -オン、 
3-クロロ-8-エチル-2-フルオロ-5-［（2-メチルキナゾリン-5-イル）アミノ］-6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
3-クロロ-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
5-｛[-7-クロロ-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1, 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、 
5-｛[-7-クロロ-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1-オン、
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1 -イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5α,6α,8α)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
(5α,6α,8α)-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
2-フルオロ-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-8-(プロプ-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
4-エテニル-1-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-2-オール、 
5-｛[4-エテニル-2-ヒドロキシ-2-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、 
5-｛[4-エチル-2-ヒドロキシ-2-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]- アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オン、 
3-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-2,6-ジオール、 
5-｛[7-クロロ-2,6-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、 
5-｛[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2( 1 H)-オン 、
5-｛[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソキノリン1 (2H)-オン 、
5-｛[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]-アミノ｝イソクロメン-1-オン、 
5-｛[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2( 1H)-オン、
5-｛[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン1 -イル]アミノ｝イソキノリン-1(2H)-オン、 
5-｛[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン、 
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、 
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソキノリン1 (2H)-オン 、
5-｛[(１R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1S,2β,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
5-｛[(1S,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、 
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン、 
5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン、 
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン、
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン、
4-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン 、
4-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
4-｛[(1R,2S,4S)-)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、 
4-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1S,2R,4S)-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
5-｛[(1R,2S,4S-)6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2, 5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、 
5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、 
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン 、
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン 、
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン、 
5-｛[(1S, 2R, 4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン、
5-｛[(1R, 2S, 4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン、 
5-｛[(1S, 2R, 4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-4-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン、 
4-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、 
4-｛[（1S,2R,4S）-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
4 -｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
4-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン 、
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-｛［(1S,2R,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
(1R,2S,4S-)-5-｛[6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、 
5-｛［(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-｛［(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1S,2R, 4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[ (1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
(5α,6α,8α)-2-クロロ-8-エチル-5-[(インダゾール-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-2-クロロ-8-エチル-5-[(インダゾール-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
6-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-4-メチルベンゾ[d][1 ,2]オキサジン-1 -オン、 
6-｛[( 1α,2α, 4β)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-4-メチルベンゾ[d][1 ,2]オキサジン-1 -オン、 
5-｛[(1α,2α,4α)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
(5α,6α,8β)-エチル-3-イソプロピル5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
4-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、 
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン 、
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン 、
5-｛[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン 、
5-｛[(1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-2H-キノリン-1-オン、 
5-｛[(1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
5-｛[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン、
4-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン 、
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
5-｛[ (1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[ (1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
(5α,6α,8β)-3-クロロ-8-エチル-2-メチル-5-［2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ］-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
5-｛[( 1R,2S, 4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[( 1S,2R, 4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、 
5-｛[( 1α,2α, 4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、 
5-｛[( 1R,2S, 4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1S,2R,4R)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン 、
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-2H-キノリン-1-オン、 
5-｛[4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン、 
(5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン 、
5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、 
5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソキノリン-1(2H)-オン、
(5S,6R,8R)-エチル-3-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5S,6R,8R)-エチル-3-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、 
5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、
5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
5-｛[(1R,2S,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1 R,2S,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1 R,2S,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ--2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン ,
5-｛[(1R,2S,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
(5R,6S,8R)-2,8-ジエチル-5-［2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ］-6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5S,6R,8S)-2,8-ジエチル-5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン 、
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-3-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-3-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
5-｛[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(5S,6R,8R)-8-エチル-3-フルオロ-1 ,6-ジヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
5-｛[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
5-｛[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
5-｛[(1α,2α,4β)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1R,2S,4S)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-｛[（1S,2R, 4R）-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[( 1α,2α, 4β)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1α,2α,4α)-6-フルオロ-2,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
(5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン-5-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、 
(5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(8-フルオロ-2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン-5-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、 
(5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-［(1-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン5-イル)アミノ］-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
(5α,6α,8α)-8 -メチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1 H-インドール-4-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、 
(5α,6α,8β)-1,6-ジヒドロキシ-8-メチル-5-[(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1 H-インドール-4-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
(5α,6α,8α)-5-（8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルアミノ)-1 ,6-ジヒドロキシ-8- メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
(5α,6α,8β)-5-［（8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキシ-5-イル）アミノ］-1 ,6-ジヒドロキシ-8 -メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、 
5-｛[(5S,6R,8R)-8-エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-5-[(2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン-5- イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、 
(5α,6α,8β)-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-5-［（8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル）アミノ］-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、 
5-｛[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、 
(1RS, 2SR, 4SR)-5-｛[2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1R,2S,4R)-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1S,2R,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1R,2S,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1S,2R,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝- 7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1R,2S,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1S,2R,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝- 8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1R,2S,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
5-｛[(1S,2R,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-6-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-6-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、 
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン 、
(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-3-メチル-5-［2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ］-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5S,6R,8R)- 8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチル-1-オキシキノリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン 、
5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、 
5-｛[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、 
5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
5-｛[(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-2,6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル）アミノ]キノリン-（1H）-オン、
5-｛[(5S,6R,8R)-3-クロロ-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-2,6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン
(5S,6R,8R)-2,3-ジクロロ-8-エチル-5-［（7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）アミノ］-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、 
(5S,6R,8R)-3-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
である請求項１〜10のいずれか１項記載の立体異性体。
【請求項１２】
請求項１記載の一般式Iaの立体異性体の調製方法であって、
基R1, R2, R3, R4及びR5が請求項１に記載される定義を有する一般式（II）の開鎖前駆体が、追加の試薬を伴わないで、又は有機又は無機酸、又はルュイス酸の添加により、-70℃〜+80℃の範囲の温度で、環化され、そして転位され、一般式（III ）の化合物が得られ：
【化２】
2009532337.tif 000211
そして、続いて、ジアステレオ選択的に、所望には触媒的水素化され、R6がエチル基に対応する一般式（Ia）の化合物が得られる：
【化３】
2009532337.tif 000212
ことを特徴とする方法。
【請求項１３】
一般式（IV）のスチレンが、任意には鏡像異性体選択的に行われるキラルルュイス酸とのエン（ene）反応により、一般式（V）の化合物に転換され、そして続いて、当業者に知られている方法に従って、還元、水素化及びアミノ化により、イミン（V）が生成され、次に、-70℃〜+80℃（好ましくは、-30℃〜+80℃）の範囲の温度下で環化され、一般式（Ia）の化合物が得られる：
【化４】
2009532337.tif 000213
［式中、上記式に定義される基R1, R2, R3, R4, R5及びR6は、請求項１記載の定義を有する］ことを特徴とする請求項12記載の方法。
【請求項１４】
一般式（IV）のスチレンが、任意には鏡像異性体選択的に行われるエン反応により、［Cu（S, S）ビス（tert-ブチルオキサゾリン）(SbF6)2又は［Cu（R, R）ビス（tert-ブチルオキサゾリン）(SbF6)2を、前記鏡像異性体選択性エン反応の触媒として用いて、一般式（V）の化合物に転換されることを特徴とする一般式（V）の化合物の調製方法。
【請求項１５】
下記反応：
【化５】
2009532337.tif 000214
［式中、R1, R2, R3, R4, R5及びR6は、請求項１記載の定義を有する］により得られる一般式（VI）の鏡像異性体的に純粋なエステル。
【請求項１６】
下記反応：
【化６】
2009532337.tif 000215
［式中、R1, R2, R3, R4, R5及びR6は、請求項１記載の定義を有する］により得られる式（VI）のイミン。
【請求項１７】
薬剤の生成のためへの少なくとも１つの請求項１〜11のいずれか１項記載の立体異性体の使用。
【請求項１８】
炎症性障害の処理のための薬剤の生成のためへの少なくとも１つの請求項１〜11のいずれか１項記載の立体異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
従来技術（WO2005/034939号）は、下記一般式I：
【化１】
2009532337.tif 000003
【０００３】
で表される環状抗炎症剤を開示し、そしてそれらの化合物は、抗炎症効果と所望しない代謝効果との間の作用の分離を実験的に示している。さらに、それらの化合物の選択性が、他のステロイド受容体の選択性よりも改良されている。
【発明の開示】
【０００４】
驚くべきことには、式（Ia）の化合物が、TAT誘発の形でインビトロで測定され得る副作用に関して、特に分離されることが現在見出されている。
【０００５】
従って、本発明は、下記一般式（Ia）：
【化２】
2009532337.tif 000004
【０００６】
［式中、
R1及びR2はお互い独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、任意に置換された（C1-C10）アルキル基、任意に置換された（C1-C10）アルコキシ基、（C1-C10）アルキルチオ基、（C1-C5）ペルフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基であり、あるいはR1及びR2は一緒に、基-O-(CH2)n-O-、-0-(CH2)n-CH2-、-0-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-アルキル)-(CH2)n+1、-NH-N=CH-（nは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は直接的に隣接する環炭素原子に結合される）、あるいはNR8R9（R8及びR9はお互い独立して、水素、C1-C5アルキル又は（CO）‐C1-C5アルキルであり得る）であり；
【０００７】
R3は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された（C1-C10）アルキル基、（C1-C10）アルコキシ基、（C1-C10）アルキルチオ基、（C1-C5）ペルフルオロアルキル基であり；
【０００８】
R4は、任意に１〜３個のヒドロキシル基、ハロゲン原子、１〜３個の（C1-C5）アルコキシ基により置換された(C1-C10)アルキル基であり、あるいは任意に置換された（C3-C7）シクロアルキル基、任意に置換されたヘテロシクリル基、任意に置換されたアリール基、任意に（C1-C5）アルキル基（１〜３個のヒドロキシル又は１〜３個のCOOR13基により任意に置換され得る）、（C1-C5）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR8R9基、エキソメチレン基、及び酸素から選択された１又は複数の基により、お互い独立して、置換され、そして任意には、１〜４個の窒素原子及び/又は１〜２個の酸素原子及び/又は１〜２個の硫黄原子及び/又は１〜２個のケト基を含む単環式又は二環式へテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、テトラヒドロナフタレン系のアミンに、いずれかの所望する位置を通して結合され、そしてこのヘテロアリール基は、１又は複数の部位で任意に水素化され；
【０００９】
R5は、（C1-C10）アルキル基又は任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C10）アルキル基、（C3-C7）シクロアルキル基、（C1-C8）アルキル（C3-C7）シクロアルキル基、（C2-C8）アルケニル（C3-C7）シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、（C1-C8）アルキルへテロシクリル基、（C2-C8）アルケニルへテロシクリル基、アリール基、（C1-C8）アルキルアリール基、（C2-C8）アルケニルアリール基、（C2-C8）アルキニルアリール基、任意には１〜２個のケト基、１〜２個の（C1-C5）アルキル基、１〜２個の（C1-C5）アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜２個のエキソメチレン基により置換され、そして１〜３個の窒素原子及び/又は１〜２個の酸素原子及び/又は１〜２個の硫黄原子を含む単環式又は二環式へテロアリール基、（C2-C8）アルキルへテロアリール基、（C2-C8）アルケニルヘテロアリール基又は（C2-C8）アルキルへテロアリール基であり、それらの基はテトラヒドロナフタレン系に、いずれかの所望する位置を通して結合されていてもよく、そしてそれらの基は１又は複数の部位で任意には水素化され；
【００１０】
R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基又はエチレン基である］
で表される立体異性体（但し、６−フルオロ−１−［（２−メチルキノリン−５−イル）アミノ］−４−エチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，５−ジオールを除く）、及び生理学的耐性のアニオンとの前記一般式（Ia）の立体異性体の塩を供給する。
【００１１】
従来技術から知られている化合物（WO2005/034939号、例279）（６−フルオロ−１−［（２−メチルキノリン−５−イル）アミノ］−４−エチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，５−ジオール）は、本特許明細書の保護の範囲から明確に除外される。
【００１２】
より特定には、本発明は、テトラヒドロナフタレン系の芳香族環上に、基C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、COOR13、NR8R9、C1-C5ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロからお互い独立して選択される置換基をR1及びR2として担持し、そして水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された（C1-C3）アルキル基、（C1-C3）アルコキシ基、（C1-C3）アルキルチオ基、（C1-C3）ペルフルオロアルキル基から選択される置換基をR3として担持する、一般式（Ia）の立体異性体を供給する。
【００１３】
基R4は、テトラヒドロナフタレンシステムにアミンを通して結合される。基R3が環システムに結合される化学的に可能である複数の位置を有する場合、本発明はそれらのすべての可能性を包含する。
基R4はまた、１又は複数の位置で水素化される場合、本発明により包含される。
【００１４】
単環式又は二環式へテロアリール基（複素環式基）R4の適切な置換基は、前に定義され、そして化学的に適切な位置に位置する場合、次の基を包含する：例えばヒドロキシ、ハロゲン原子、特に弗素及び塩素、（C1-C5）−アルキル基（それら自体、任意には、ヒドロキシ基、（C1-C5）−アルコキシ基又はCOOR13基により置換され得、ここでR13は水素又は（C1-C5）−アルキル、特にメチルを意味する）、（C2-C5）−アルケニル基、完全には部分的に弗素化された（C1-C5）−アルキル基、特にCF3、CFH2又はC2F5、（C1-C5）−アルコキシ、特にメトキシ及びエトキシ、NR8R9基、特にNH2, N(CH3)2又はNH(CH3), シアノ基及びケト基（ヘテロアリール基の環の炭素原子、及び環の任意に存在する窒素と共にN−オキシドを形成する酸素により形成される）。これから、請求項１及びすべての他の請求項において定義されるように、基R4のための好ましい置換基として、弗素、塩素、OH, CH3, CF3, CFH2, C2F5, OCH3, OC2H5, NH2, N(CH3)2及びNH(CH3), シアノ、ケト又は酸素が存在する。
【００１５】
基R5は、テトラヒドロナフタレンシステムにアミンを通して結合される。基R5が環システムに結合される化学的に可能である複数の位置を有する場合、本発明はそれらのすべての可能性を包含する。
【００１６】
従って、本発明は、R5が、（C1-C10）アルキル基又は任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C10）アルキル基、（C3-C7）シクロアルキル基、（C1-C8）アルキル（C3-C7）シクロアルキル基、（C2-C8）アルケニル（C3-C7）シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、（C1-C8）アルキルへテロシクリル基、（C2-C8）アルケニルへテロシクリル基、アリール基、（C1-C8）アルキルアリール基、（C2-C8）アルケニルアリール基である一般式Iの立体異性体をまた供給する。
【００１７】
R5がアリール基、（C1-C8）アルキルアリール基、（C2-C8）アルケニルアリール基、（C3-C7）シクロアルキル基、（C1-C8）アルキル（C3-C7）シクロアルキル基、（C2-C8）アルケニル（C3-C7）シクロアルキル基である一般式Iの立体異性体がさらに本発明により供給される。
【００１８】
R5が（C1-C10）アルキル又は任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C10）アルキル基、好ましくは（C1-C5）アルキル又は任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C5）アルキル基、より好ましくは（C1-C3）アルキル又は任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C3）アルキル基、特に任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C3）アルキル基、特にCF3又はC2F5である一般式Iの立体異性体がさらに本発明により供給される。
【００１９】
本発明の重要な観点は、
(I)基R1、R2及びR3がお互い独立して、−OH、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、Hから選択され、
(II)基R4が、キノリン、キナゾリン又はフタラジン基（メチル又はエチルにより、０〜２度、置換され、そしてまた、弗素により、０〜２度、置換される）から選択され、
(III )基R5が、任意には部分的に又は完全に弗素化されたC1-C3アルキル基であり、そして
(IV)基R6が、-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-CH(CH3)2又は-CH=CH2から選択される、一般式Iaのそれらの立体異性体を包含する。
【００２０】
本発明の特に重要な観点は、
I)基R1、R2及びR3がお互い独立して、-OH、O-CH3、Cl、F、Hから選択され、
II)基R4が、
２−メチルキノリン−５−イル、
２−メチルキナゾリン−５−イル、
２−エチルキナゾリン−５−イル、
７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル、
８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル、
７，８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル、
キノリン−2（1H）−オン−５−イル、
８−フルオロキノリン−２（1H）−オン−５−イル、
イソクロメン−１−オン−５−イル
２−メチルフタラジン−１−オン−５−イル、
イソキノリン−2（1H）−オン−５−イルから選択され、
III)基R5が、−CF3であり、そして
IV) 基R6が、-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、又は-CH=CH2から選択される、一般式Iaのそれらの立体異性体を包含する。
【００２１】
本発明の非常に重要な観点は、鏡像異性体化合物が１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール親構造体に対して1α、2α、4β形状で存在する一般式Iaのそれらの立体異性体である。IUPAC命名法の規則に基づけば、これは、テトラヒドロナフタレンの１，６−ジヒドロキシ置換の場合、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，６−ジオール親構造体の5α、6α、8β形状に対応する。
本発明について開示されるような特に好ましいサブグループは、例により提供される、それらの基及びそれらのすべての従属の組合せにより表される。
【００２２】
定義：
ハロゲン原子又はハロゲンとは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。弗素、塩素、又は臭素原子が好ましい。
C1-C10及びC1-C5−アルキル基R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12又はR13は、直鎖又は枝分れ鎖であり得、そして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル又はｎ−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル又は３−メチルブチル基、及びヘキシル、ヘプチル、ノニル又はデシル基、並びにそれらの任意に枝分れ誘導体を表わす。メチル又はエチル基が好ましい。
【００２３】
上記アルキル基は任意には、お互い独立して、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、COOR13, C1-C5−アルコキシ基、ハロゲン、NR8R9、部分的に又は完全に弗素化されたC1-C3−アルキル基から選択された１〜５個の基により置換され得；置換基１〜３個のハロゲン原子及び/又は１〜３個のヒドロキシ−及び/又は１〜３基のシアノ−及び/又は１〜３個のCOOR13基はサブグループを表わす。弗素原子、又はヒドロキシ、メトキシ及び/又はシアノ基は、好ましいサブグループを表わす。
【００２４】
アルキル基は任意には、１〜３個のヒドロキシ基及び/又は１〜３個のCOOR13基により置換され得る。この場合、ヒドロキシ基が好ましい。
【００２５】
部分的に又は完全に弗素化されたC1-C3−アルキル基に関しては、次の部分的に又は完全に弗素化された基が適切である：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル及びペンタフルオロエチル。それらの中で、トリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基が好ましく、それにより、完全に弗素化された基はまた、ペルフルオロアルキル基としても言及される。
【００２６】
任意には、合成の間に使用される試薬は、市販されているか、又はその対応する試薬の公開された合成は従来技術のカテゴリー内にあるか、又は公開された合成は類似する手段で使用され得る。
【００２７】
C1-C10及びC1-C5−アルコキシ基は、直鎖又は枝分れ鎖であり得、そして例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ又はｎ−ペントキシ、２，２−ジメトキシプロポキシ、２−メチルブトキシ又は３−メチルブトキシ基を表わす。C1-C5−アルコキシ基が好ましい。メトキシ又はエトキシ基が特に好ましい。
上記アルコキシ基は任意には、ハロゲン、特に弗素、塩素、ヒドロキシ及びシアノから選択された１〜３個の基により置換され得る。
【００２８】
C1-C5−アルキルチオ基は、直鎖又は枝分れ鎖であり得、そして例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ又はｎ−ペンチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、２−メチルブチルチオ、又は３−メチルブチルチオ基を表わす。メチルチオ又はエチルチオ基が好ましい。
【００２９】
置換基NR8R9は、例えばNH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2, NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), N(C4H9)2, NH(C5H11), N(C5H11)2, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9, 又はNH(CO)C5H11を意味する。
シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、（C1-C5）−アルキル基、（C1-C5）−アルコキシ基、NR8R9基、COOR13基、CHO、又はシアノから選択された１又は複数の基により任意に置換される３〜７個の環−炭素原子を有する飽和環状基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル又はメチルシクロヘプチルを意味する。
【００３０】
（C1-C8）アルキル（C3-C7）シクロアルキル基R5は、直鎖又は枝分れ鎖の（C1-C8）−アルキル単位を通して環システムに結合されるシクロアルキル基として定義される。
（C2-C8）アルケニル（C3-C7）シクロアルキル基R5は、直鎖又は枝分れ鎖の（C2-C8）−アルケニル単位を通して環システムに結合されるシクロアルキル基として定義される。
【００３１】
ヘテロシクリル基は、芳香族ではなく、そして例えばピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン又はピペリジンであり得る。ペルヒドロキノリン及びペルヒドロイソキノリンはまた、包含されるヘテロシクリル基の一部である。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基のための適切な置換基の例は、任意に置換されたC1-C5−アルキル基、ヒドロキシ−、C1-C5−アルコキシ−、NR8R9−、ハロゲン、シアノ−、COOR13−、及びCHO−からの置換基である。前記置換基は任意にはまた、窒素原子に結合され得；この場合、N−オキシドもまた、定義に包含される。
【００３２】
本発明に関するアリール基は、１つの環、例えばフェニル又はフェニレン又は複数の縮合された環、例えばナフチル又はアントラニルを有する、６〜14個の炭素原子の芳香族又は部分的芳香族の炭素環式基である。例によれば、フェニル、ナフチル、テトラリニル、アントラニル、インダニル及びインデニルが言及され得る。アリール基は、安定した立体異性体をもたらすいずれかの適切な部位で、基ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、シアノ、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキル（１〜３個のヒドロキシ基又はCOOR13基により任意に置換される）からの１又は複数の基により置換され得る。任意に置換されたフェニル基及びナフチル基が好ましい。
【００３３】
（C1-C8）アルキルアリール基は、すでに上記に記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C1-C8）−アルキル単位を通して環システムに結合されるアリール基である。
（C2-C8）アルケニルアリール基は、すでに上記に記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C2-C8）−アルケニル単位を通して環システムに結合されるアリール基である。
（C2-C8）アルキニルアリール基は、すでに上記に記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C2-C8）−アルキニル単位を通して環システムに結合されるアリール基である。
【００３４】
単環式又は二環式へテロアリール基は任意には、エキソメチレン、ハロゲン、C1-C5−アルコキシ基、C1-C5−アルキル基（任意には、１〜３個のヒドロキシ基又は１〜３個のCOOR13基により置換される）から選択された１又は複数の置換基により置換され得る。置換基は、任意には、またヘテロ原子に直接的に結合され得る。N−オキシドもまた、本発明の一部である。
【００３５】
単環式又は二環式へテロアリール基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子又はケト基からの０〜９個の基を含むことができ、それらのうち、最大４個の窒素原子、最大２個の酸素原子、最大２個の硫黄原子及び最大２個のケト基が含まれる。それらの基のいずれかの副組合せが可能である。ヘテロアリール基は、１又は複数の部位で水素化され得る。
【００３６】
単環式へテロアリール基は例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、アガインドリジン、2H−及び4H−ピラン、2H−及び4Hチオピラン、フラン、チオフェン、1H−及び4H−ピラゾール、1H−及び2H−ピロール、オキサゾール、フラザン、1H−及び4H−イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール又はチアジアゾールであり得る。
【００３７】
二環式へテロアリール基は例えば、フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドロニル、ジヒドロインドロニル、イソインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、１，７−又は１，８−ナフチリジニル、クマリニル、イソクマリニル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、アザインドリル、アザイソインドリル、フラノピリジル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジル、ジヒドロフラノピリミジニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロメニル、イソクロメニル、クロメノニル又はイソクロメノニル基であり得る。
【００３８】
ヘテロアリール基が部分的に又は完全に水素化される場合、本発明は、R3がテトラヒドロピラニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、1H−ピリジン−２−オニル、1H−ピリジン−４−オニル、４−アミノピリジル、1Hピリジン−４−オニル、４−アミノピリジル、1Hピリジン−４−イリデンアミニル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−1H−キノリン−４−オニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−2H−ベンズ[１，４]キサジニル、１，２−ジヒドロ[１，３]ベンゾキサジン−４−オニル、３，４−ジヒドロベンズ[１，４]オキサジン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾ[１，４]チアジニル、4H−ベンゾ[１，４]チアジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、1H−シンノリン−４−オニル、3H−キナゾリン−４−オニル、1H−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−1H−キノキサリン−２−オニル、２，３−１，２，３，４−テトラヒドロ[１，５]ナフチリジニル、ジヒドロ−1H−[１，５]ナフチリジル、1H−[１，５]ナフチリド−４−オニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−1H−ナフチリジン−４−オニル、１，２−ジヒドロピリド[３，２−d][１，３]オキサジン−４−オニル、オクタヒドロ−1H−インドリル、２，３−ジヒドロ−1H−インドリル、オクタヒドロ−2H−ジヒドロ−1H−ピロロ[２，３−b]ピリジル、２，２−ジヒドロ−1H−ピロロ[２，３−b]ピリジン−３−オニルである、式Iaの立体異性体を包含する。
【００３９】
（C1-C8）アルキルへテロアリール基は、上記にすでに記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C1-C8）−アルキル単位を通して環システムに結合されるヘテロアリール基である。
（C2-C8）アルケニルへテロアリール基は、上記にすでに記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C2-C8）−アルケニル単位を通して環システムに結合されるヘテロアリール基である。
（C2-C8）アルキニルへテロアリール基は、上記にすでに記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C2-C8）−アルキニル単位を通して環システムに結合されるヘテロアリール基である。
【００４０】
（C1-C8）アルキルへテロシクリル基は、上記にすでに記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C1-C8）−アルキル単位を通して環システムに結合されるヘテロシクリル基である。
（C2-C8）アルケニルへテロシクリル基は、上記にすでに記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C2-C8）−アルケニル単位を通して環システムに結合されるヘテロシクリル基である。
【００４１】
本発明の一般式Iaの立体異性体は、不斉中心の存在の結果として、立体異性体として存在することができる。本発明は、ラセミ体として及び鏡像異性体−純粋形でのすべての可能な立体異性体（例えば、RRR,RRS, RSR, SRR,RSS,SRS,SSR,SSS）である。用語、立体異性体とはまた、すべての可能なジアステレオマー及び位置変異体及び互変異体（例えば、ケト−エノール−互変異体）を包含し、ここで本発明の立体性体が存在することができ、そして従って、本発明の対象である。
【００４２】
記載される化合物の特に好ましい立体異性体は、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール親構造体に対して絶対形状として（1S, 2R, 4R）又は（1S, 2R, 4S）を担持するそれらの（１，２，３，４）−テトラヒドロナフタレンである。IUPAC命名法の規則によれば、テトラヒドロナフタレンの１，６−ジヒドロキシ置換の場合、これは、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，６−ジオール親構造体の（5S, 6R, 8R）形状（例を参照のこと）、又は（5S, 6R, 8S）形状に対応する。
本発明の立体異性体はまた、生理学的に適合できるアニオンとの塩の形で、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩又は琥珀酸塩の形で存在することができる。
【００４３】
本発明の化合物は、次のようにして調製される：
ａ）基R1, R2, R3, R4及びR5が請求項１記載の定義を有する一般式IIの開鎖前駆体を生成し、次にさらなる試薬を用いないで、又は-70℃〜+80℃（好ましくは、-30℃〜+80℃）の範囲の温度下で、有機又は無機酸、又はリュイス酸の添加により、環化され、そして転位され、一般式（III ）の化合物が得られ；任意には、ジアステレオ選択的に実施され得る触媒水素化が、R6がエチル基である一般式（Ib）の化合物を生成する、当業界において知られている方法を用いることによる：
【００４４】
【化３】
2009532337.tif 000005
【００４５】
ｂ）一般式（IV）の調製されたスチレンが、キラルルュイス酸との任意には鏡像異性体選択的に行われるエン（ene）反応により、一般式（V）の化合物に転換され；第四アルコール機能に鏡像異性体選択的生成のために使用され得るキラルルキュイス酸は次のものを包含し：(R)-又は(S)-SEGPHOS-PdCl2 (Mikami など. Tetrah. Asymm. 2004, 15, 3885- 89),(R)-又は(S)-BINOL-Ti(OiPr)2 (Ding など. Tetrah. Lett. 2004, 45, 2009-12), (R)- 又は(S)-Cu tBuBOX, ), (R)-又は(S)-Cu iPrBOX, （R)- 又は(S)-Cu PhBOX, (R)- 又は(S)- Cu AdaBOX (Evans など. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7936- 43), (R)- 又は(S)-iPr-pybox Yb(OTf)3, (R)- 又は(S)-tBu-pybox Yb(OTf)3, (R)-又は(S)-Ph-pybox Yb(OTf)3 (Qianなど. Tetrah. Asymm. 2000, 11, 2347-57)；当業者に知られている方法に従って、還元、水素化及びアミノ化により、イミン（V）が生成され、次にさらなる試薬を用いないで、又は-70℃〜+80℃（好ましくは、-30℃〜+80℃）の範囲の温度下で、有機又は無機酸、又はルュイス酸の添加により、環化され、一般式（Ia）の化合物が得られる、当業界において知られている方法を用いることによる：
【００４６】
【化４】
2009532337.tif 000006
【００４７】
上記に示される式において定義される基R1, R2, R3, R4, R5及びR6は、請求項１記載の定義を有する。
【００４８】
従って、本発明は、一般式（VI）又は（II）のイミンが、溶媒又は濃縮された有機酸中、追加の試薬を伴わないで、又は-70℃〜+80℃（好ましくは、-30℃〜+80℃）の範囲の温度下で有機又は無機酸、又はルュイス酸の添加により、環化され、一般式（Ia）又はIII の立体異性体、及びまた式（V）のそれらの直接的な前駆体が得られることを特徴とする、一般式（Ia）の立体異性体の調製方法を提供する。
【００４９】
環化のための新規イミン（IV）、特に例に開示されるそれらが、本発明により供給される。
特に好ましい方法は、鏡像異性体選択的エン反応の触媒として、［Cu（S, S）ビス（tert-ブチルオキサゾリン）(SbF6)2又は［Cu（R, R）ビス（tert-ブチルオキサゾリン）(SbF6)2を用い、そして95％までの鏡像異性体過剰率が達成され、これを通して、環化がさらに高められ得る、一般式（V）の化合物の調製方法である。
【００５０】
次に、式（V）の鏡像異性体的に純粋な化合物は、水素化されたアルデヒド又はイミンの段階での、シリカゲル上でのクロマトグラフィー分離方法により、式（VI）の鏡像異性体的に純粋な化合物に転換され得る。
他方では、ジアステレオ選択性水素化方法が、式（VI）の鏡像異性的純粋な化合物を得るために使用され得る。
【００５１】
上記触媒性水素化のための適切な触媒は、次のものを包含する：
１．炭素上パラジウム
２．ラネーユッケル
３．次の出版物に記載されるような、キラルリガンドを有するロジウム触媒：
- Weissenstein など., Adv. Synth.Catal. 2003, 345, 160-164
- Imwinkelried など., Chimia 1997, 51, 300
４．次の出版物に記載されるような、キラルリガンドを有するイリジウム触媒：
- Pfaltz など., Org.Lett. 2004, 6, 2023-2026
- Blaser など., Chimia 1999, 53, 275
５．次の出版物に記載されるような、キラルリガンドを有するルテニウム触媒：
- Chirality 2000, 12, 514-522。
【００５２】
従って、本発明はさらに、ジアステレオ選択性水素化方法又はジアステレオマー分離により得られる式VII の鏡像異性体的に純粋なエステルを供給する：
【００５３】
【化５】
2009532337.tif 000007
【００５４】
グルココルチコイド受容体（GR）及び他のステロイドホルモン受容体（鉱物コルチコイド受容体（MR）、プロゲステロン受容体（PR）及びアンドロゲン受容体（AR））への物質の結合が、組換え的に生成された受容体の助けにより試験される。GRをコードする組換えバキュロウィルスにより感染されたSf9細胞のサイトゾル調製物が、結合試験のために使用される。対照物質[3H]−デキサメタゾンに比較して、前記物質は、GRへの非常に高い親和性を示す。
【００５５】
グルココルチコイドの抗炎症効果のための必須分子機構は、サイトカイン、付着分子、酵素及び他の前炎症因子の転写のGR−介在性阻害であると思われる。この阻害は、他の転写因子、例えばAP-1及びNF-κ-BとのGRの相互作用によりもたらされる（再考のためには、Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996を参照のこと）。
本発明の一般式Iaの立体異性体は、ヒトTHP-1単球細胞系においてサイトカインIL-8のリポ多糖（LPS）−開始分泌を阻害する。
【００５６】
一般式Iの化合物の抗炎症効果が、ラット及びマウスにおけるハズ油誘発された炎症における試験により、動物実験において試験された（J. Exp. Med. (1995)、182、99−108）。このためには、エタノール中、ハズ油溶液が、動物の耳に局部的に投与された。試験物質がまた、ハズ油投与と同時に、又はその２時間前、局部的に又は全身投与された。16〜24時間後、耳の重量が、炎症性水腫の基準として、ペルオキシダーゼ活性が顆粒球の浸潤の基準として、及びエラスターゼ活性が好中球顆粒球の浸潤の基準として測定された。この試験においては、一般式Iaの化合物は、局部投与及び全身投与及び全身投与後、３種の上記炎症パラメーターを阻害する。
【００５７】
グルココルチコイド治療の最も所望しない効果の１つは、いわゆる“ステロイド糖尿病”である（Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998を参照のこと）。これについての理由は、これを担当する酵素の誘発による、及びタンパク質の分解（グルココルチコイドの異化作用）から生成される遊離アミノ酸による、肝臓における糖新生の刺激である。肝臓における異化代謝のキー酵素は、チロシンアミノトランスフェラーゼ（TAT）である。この酵素の活性は、肝臓ホモジネートから分光光度的に決定され、そしてグルココルチコイドの所望しない代謝作用についての良好な測定を提供する。TAT誘発の測定に関しては、動物が、試験物質の投与後、８時間で殺害され、肝臓が除かれ、そしてホモジネートにおけるTAT活性が測定される。この試験においては、それらが抗炎症効果を有する用量で、一般式Iaの化合物は、チロシンアミノトランスフェラーゼをほとんどか又はまったく誘発しない。
【００５８】
それらの抗炎症効果及びさらに、抗アレルギー性免疫抑制及び抗増殖効果に基づいて、本発明の一般式Iの立体異性体は、哺乳類及びヒトにおける次の病理学的状態の処理又は予防のための薬剤として使用され得る：この場合、用語“疾患”とは、次の症状を表す：
（ｉ）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する肺疾患：
−いずれかの起源の慢性閉塞性肺疾患、主に気管支喘息；
−異なった起源の気管支炎；
−すべての形の制限的肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎；
−すべての形の肺水腫、主に毒性肺水腫；
−サルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック病；
【００５９】
（ii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随するリウマチ性疾患/自己免疫疾患/関節疾患：
−すべての形のリウマチ性疾患、特にリウマチ様関節炎、急性リウマチ性発熱、リウマチ性多筋痛；
−反応性関節炎；
−他の起源の炎症性柔組織疾患；
−変形性関節疾患（関節症）の場合における関節炎症状；
−外傷性関節炎；
−いずれかの起源の膠原病、例えば全身性エクテマトオーデス、硬皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群；
【００６０】
（iii）炎症性及び/又は増殖工程により付随されるアレルギー：
−すべての形のアレルギー性反応、例えばクインケ水腫、枯草熱、昆虫咬傷、医薬剤、血液誘導体、コントラスト媒体、等に対するアレルギー反応、過敏性ショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎；
（iv）血管炎症（脈管炎）：
−汎動脈炎結節、側頭動脈炎、らい性結性紅斑；
【００６１】
（v）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する皮膚学的疾患：
−アトピー性皮膚炎（主に子供における）；
−乾癬；
−毛孔性紅色ひこう疹；
−異なった病毒、例えば放射線、化学物質、熱傷、等により誘発される紅斑性疾患；
−水疱性皮膚病；
−苔癬様グループの疾患；
−かゆみ（例えば、アレルギー起源の）；
−脂漏性水腫；
−しゅさ；
−尋常性天疱瘡；
−紅斑性滲出性多形体；
−亀頭炎；
−外陰炎；
−髪損失、例えば脱毛症領域；
−円形脱毛症；
−皮膚性T−細胞リンパ腫；
【００６２】
（vi）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する腎疾患：
−ネフローゼ症候群；
−すべての腎炎；
（vii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する肝疾患：
−急性肝細胞分解；
異なった起源、例えばウィルス、毒性、医薬剤−誘発された急性肝炎；
−慢性攻撃性肝炎及び/又は慢性間欠性肝炎；
【００６３】
（viii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する胃腸疾患：
−限局性腸炎（クローン病）；
−潰瘍性大腸炎；
−胃炎；
−逆流性食道炎；
−他の起源、例えばスプルー起源の潰瘍性大腸炎；
（ix）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付図する直腸疾患：
−肛門水腫；
−裂；
−痔疾；
−特発性直腸炎；
【００６４】
（x）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する眼疾患：
−アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎；
−結膜炎；
−眼瞼炎；
−視神経炎；
−脈絡膜炎；
−交感性眼炎；
【００６５】
（xi）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する耳−鼻−咽喉領域の疾患：
−アレルギー性鼻炎、枯草熱；
−接触性皮膚炎、感染、等により引き起こされる外耳炎；
−中耳炎；
（xii)炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する神経学的疾患；
−脳水腫、主に腫瘍誘発された脳水腫；
−多発生硬化症；
−急性髄膜炎；
−髄膜炎；
−種々の形の痙攣、例えば乳児性点頭痙攣；
【００６６】
（xiii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する血液疾患：
−後天性溶血性貧血；
−特発性血小板減少症；
（xiv）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する腫瘍疾患：
−急性リンパ性白血病；
−悪性リンパ腫；
−リンパ肉芽腫症；
−リンパ肉腫；
−主に乳房、気管支及び前立腺癌における集中的な転移；
【００６７】
（xv）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する内分泌疾患：
−内分泌性眼窩病；
−甲状腺クリーゼ；
−ド・ケルヴァン甲状腺炎；
−ハシモト甲状腺炎；
−バセドー氏病；
【００６８】
（xvi）器官及び組織移植、対宿主性移植片病；
（xvii）重症性ショック状態、例えば過敏性ショック、全身性炎症応答症候群（SIRS）；
（xviii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する嘔吐：
−例えば、細胞増殖抑制により誘発された嘔吐における５−HT3アンタゴニストとの組合せ；
（xix）炎症起源の痛み、例えば腰痛；
（xx）下記における置換療法：
【００６９】
−先天性−次性副腎機能不全、例えば先天性副腎由来の症候群；
−後天性−次副腎機能不全、例えばアジソン病、自己免疫副腎炎、後感染性腫瘍、転移、等；
−先天性二次副腎機能不全、例えば先天性下垂体低下；
−後天性二次副腎機能不全、例えば後感染性腫瘍、等。
一般式Iaの立体異性体を含んで成る薬剤は、次の疾患について特定の効果を示す：
【００７０】
１．肺障害
２．リウマチ性障害/自己免疫疾患
３．皮膚学的障害
４．変性関節障害
５．血管炎症
６．対宿主性移植片病
７．いくつかのショック状態
８．炎症、アレルギー及び/又は増殖工程に関連する嘔吐
９．炎症関連の痛み。
【００７１】
さらに、本発明の一般式Iaの立体異性体は、合成グルココルチコイドが使用される、上記に言及されていない追加の病理学的状態の処理及び予防のために使用され得る（これに関しては、Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998を参照のこと）。
【００７２】
すべての前記に言及された表示（i）〜（xx）は、Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998に、より詳細上記載されている。
上記に言及された病理学的状態における治療効果に関しては、適切な用量は、変化し、そして例えば一般式Iaの化合物の活性強度、投与の型、及び処理される病状の性質及び重症度、並びに予防剤又は治療剤としての使用に依存する。
【００７３】
本発明は、医薬剤の生成のためへの本発明の化合物/立体異性体の使用に関する。
本発明はさらに、次のものを提供する：
（i）疾病を処理するための薬剤の生成のためへの本発明の一般式Iaの化合物又はその混合物の１つの使用；
（ii）疾病を抑制するのに十分な量、一般式Iaの本発明の立体異性体の投与を含んで成る、疾病の処理方法；
（iii）１つの本発明の化合物又はその混合物、及び少なくとも１つの医薬的賦形剤及び/又はキャリヤーを含んで成る、疾病を処理するための医薬組成物。
【００７４】
一般的に、満足の行く結果が、毎日の用量がkg体重当たり、１μg〜100,000μgの範囲の本発明の化合物を含んで成る場合、動物において予測され得る。より大きな動物、例えばヒトの場合、推薦される毎日の用量は、kg体重当たり１μg〜100,000μgの範囲である。Kg体重当たり10〜30,000μgの用量が好ましく、そしてkg体重当たり10〜10,000μgの用量がより好ましい。
【００７５】
例えば、この用量は適切には、１日当たり数度、適切には投与される。急性ショック（例えば、過敏性ショック）の処理に関しては、有意には、上記で言及された用量以上である個々の用量が与えられ得る。
【００７６】
新規化合物に基づいての医薬製剤は、キャリヤー物質、充填剤、砕解改質剤、結合剤、保湿剤、滑剤、吸着剤、希釈剤、風味修正剤、着色剤、等と共に加工される活性成分により、当業界において知られている手段で実施され、そして所望する投与形に転換される。この場合、Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)を参照のこと。
経口投与に関しては、特に錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、香錠、懸濁液、エマルジョン又は溶液が適切である。
【００７７】
非経口投与に関しては、注射及び注入調製物が可能である。
関節内注射に関しては、相応じて調製された結晶性懸濁液が使用され得る。
筋肉内注射に関しては、水性及び油性溶液又は懸濁液及び相当のデポット調製物が使用され得る。
直腸投与に関しては、新規化合物は、全身性及び局部処理のために、坐剤、カプセル、溶液（例えば、浣腸の形で）、及び軟膏の形で使用され得る。
新規に化合物の肺投与に関しては、その化合物は、エアロゾル及び吸入剤の形で使用され得る。
【００７８】
眼、外耳、中耳、鼻腔及び副鼻腔への局部投与に関しては、新規化合物は、対応する医薬製剤において、ドロップ、軟膏及びチンキ剤として使用され得る。
局部適用に関しては、ゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、粉末、ローション及びチンキ剤における配合が可能である。それらの製剤における一般式Iaの化合物の用量は、十分な薬理学的効果を達成するためには、それらの製剤において0.01%〜20％であるべきである。
【００７９】
本発明はまた、本発明の一般式Iaの化合物を、治療的活性成分として含んで成る。さらに、本発明の一般式Iの化合物は、医薬的に適合でき、且つ許容できる賦形剤及びキャリヤーと共に、治療的活性成分として本発明の一部である。
本発明はまた、１つの本発明の医薬的活性化合物又はその混合物、又は医薬的に適合できるその塩、及び医薬的に適合できる賦形剤及びキャリヤーを含む医薬組成物を含んで成る。
【００８０】
本発明はまた、組み合わせ療法又は組合された組成物にも関し、ここで式（Ia）のグルココルチコイド受容体（GR）アゴニスト又は医薬的に許容できるその塩、又は式（Ia）のGRアゴニスト又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物が、上記病理学的状態の１つを処理するために、１又は複数の医薬剤と同時に（任意には、同じ組成物において）、又は前記医薬剤と共に連続的に投与される。例えば、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、CPOD（慢性閉塞性肺疾患）、喘息又はアレルギー性鼻炎の処理に関しては、本発明のGRアゴニストが、そのような状態の処理のための１又は複数の医薬剤と共に組合され得る。そのような組合せが吸入により投与される場合、組み合わされるべき医薬剤は次の列挙から選択され得る：
【００８１】
・PDE4Dイソフォームのインヒビターを包含するPDE4インヒビター；
・選択的β. Sub2. adrenoceptorアゴニスト、例えばメタプロテノール、イソプロテノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メタンスルホン酸ビオルテロール、ビルブテロール又はインダカテロール；
【００８２】
・ムスカリ受容体アンタゴニスト（例えば、M1, M2又はM3アンタゴニスト、例えばより選択的なM3アンタゴニスト）、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトリピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン又はテレンゼピン：
・ケモカイン受容体機能のもジュレーター（例えば、CCR1受容体アンタゴニスト）；又は
・p38キナーゼ機能のインヒビター。
【００８３】
本発明のもう１つの対象に関しては、式IaのGRアゴニスト又は医薬的に許容できるその塩とのそのような組合せが、COPD、喘息又はアレルギー性鼻炎を処理するために使用され、そして吸入又は経口投与もされ得る、キサンチン（例えば、アミノフィリン又はテオフィリン）と組合して、吸入又は経口により投与され得る。
【実施例】
【００８４】
実験セクション：
例１：
【化６】
2009532337.tif 000008
【００８５】
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール：
４−（３フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
41.8g（639mモル）の亜鉛ダスト及び874mg（3.1mモル）の塩化鉛（II）を、557mlのTHFに懸濁し、そして室温で39ml（556mモル）のジブロモメタンを添加する。その混合物をさらに30分間、撹拌し、そして0℃で、ジクロロメタン中、１Mの塩化チタン(IV)溶液68.8ml（68.8mモル）を滴下する。冷却浴を除き、そして室温での３０分後、139mlのTHF中、13.6g（80.8mモル）の１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（Chem. Commun. 2000, 14, 1323-4）を滴下する。
その反応混合物を、室温でさらに1.5時間、撹拌する。それをジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注ぐ。相を分離、そしてジエチルエーテルによる抽出にゆだね、抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/イソプロピルエーテル）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、9.5gの２−フルオロ−６−（１−メチレンエチル）アニソールを得る。
【００８６】
1.56g（5.7mモル）の１，1’−ビ−２−ナフトールを、トルエン中、0.5Mのチタンテトライソプロポキシド溶液5.7ml（2.85mモル）と共に混合し、そしてその赤色の溶液を、室温で２時間、撹拌する。9.5g（57.2mモル）の２−フルオロ−６−（１−メチレンエチル）アニソール及び12.5ml（95mモル）のエチルトリフルオロピルベートを添加し、そしてその混合物を140℃で18時間、加熱する。冷却の後、それをすぐに、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜５％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、8.9gのエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エノエートを得る。8.9g（26.5mモル）のエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エノエートを、200mlのメタノール及び2mlの酢酸に溶解し、そして890mgの炭素上にパラジウム（10％）を添加する。
【００８７】
その懸濁液を、水素摂取が560mlになるまで、水素雰囲気下で、大気圧下で1.5時間、振盪する。その混合物を、セライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。溶液の除去の後、8.6gのエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタノエートを得る。350mlのジエチルエーテル中、8.6g（25.4mモル）のエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタノエートを、−30℃に、15分間にわたって冷却する。固体形での1.7g（44.7mモル）の水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。
【００８８】
その混合物を、1.5時間、撹拌し、この間、温度は−15℃に上昇し、続いて酢酸エチル及び水を連続的に滴下し、そして容易に濾過できる沈殿物が形成するまで、さらに１時間、撹拌する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去する。シリカゲル（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜15％）上でのカラムクロマトグラフィーによる分離により、次のものを得る：
【００８９】
3.1gの（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ= 1.13 (d, 3H), 2.25 (dd, 1 H), 2.58 (dd, 1 H), 3.33(qdd,1 H), 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 1 H), 6.92-6.99 (m, 3H), 9.12 (s, 1 H)；
0.72gの（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ= 1.21 (d, 3H), 2.33 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1 H), 3.30 (qdd, 1 H), 3.74 (s, 1 H) 3.94 (s, 3H), 6.90-6.99 (m, 3H), 9.71 (s, 1 H)；及び
2.0gのアルコール。
【００９０】
175mg（0.60mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、103mg（0.63mモル）の５−アミノ−２−メチルキノリン及び0.3mlのチタンテトラエトキシドを、20mlのトルエンにおいて100℃で２時間、撹拌する。その混合物を冷却した後、それを水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、230mgの（2R*, 4R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルキノリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを粗生成物として得る。12mlのCH2Cl2中、230mgの粗イミンを、6ml（6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液と共に−30℃で混合する。そのバッチを室温に暖め、そして２時間、撹拌する。
【００９１】
それを、飽和NaHCO3溶液と共に混合し、相を分離し、水性相をCH2Cl2により抽出し、そして組み合わされた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜75％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、145mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ= 1.39 (d, 3H), 1.82 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.64 (s,3H), 3.40 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.75 (m, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 8.20 (d, 1 H)。
【００９２】
例２：
【化７】
2009532337.tif 000009
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、250mg（0.85mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、185mg（1.05mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.4mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。430mgのその得られる粗イミンを、8ml（8mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜75％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、67mgの生成物を得る。
【００９３】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.44 (d, 3H), 1.88 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 2.74 (S, 3H), 3.40 (qdd, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.70 (dd. 1 H). 6.74 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 9.49 (s, 1 H)。
【００９４】
例2A/2B：
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオールを、分離キラルHPLC（Chiracel OD 5μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
（＋）−鏡像異性体：分析HPLC: Rt = 5.5分 (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5 =>50%(20'), 1 ml/分 の流速)
（−）−鏡像異性体：分析HPLC: Rt =8.7分 (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5 =>50%(20'), 1 ml/分 の流速)。
【００９５】
例３：
【化８】
2009532337.tif 000010
【００９６】
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、150mg（0. 5mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、90mg（0.5mモル）の５−アミノ−8−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.2mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（8−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。230mgのその得られる粗イミンを、4ml（4mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、42mgの生成物を得る。
【００９７】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.42 (d, 3H), 1.85 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.80 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.73 - 6.80 (m, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 9.58 (s, 1 H)。
【００９８】
例４：
【化９】
2009532337.tif 000011
【００９９】
(5α,6α,8β)-5-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、150mg（0. 5mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、100mg（0.51mモル）の５−アミノ−7,8−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.2mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4R*）−１−［（7,8−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。240mgのその得られる粗イミンを、4ml（4mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、30mgの生成物を得る。
【０１００】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.44 (d, 3H), 1.87 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 2.79(s, 3H), 3.40 (qdd, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H),9.52 (s, 1 H)。
【０１０１】
例５：
【化１０】
2009532337.tif 000012
【０１０２】
(5α, 6α,8β)-2-フルオロ-8-メチル-5-[-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、135mg（0.46mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、100mg（0.63mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリン及び0.23mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。260mgのその得られる粗イミンを、5ml（5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜75％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、56mgの生成物を得る。
【０１０３】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.44 (d, 3H), 1.87 (dd, 1 H), 2.44 (dd, 1 H),2.77 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.56 (s, 1 H)。
【０１０４】
例６：
【化１１】
2009532337.tif 000013
【０１０５】
5-｛[(5α,6α,8β)-1 ,6-ジヒドロキシ-2-フルオロ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン：
例１におけるのと同じ手段で、250mg（0.46mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、132mg（0.63mモル）の５−アミノキノリン及び0.4mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛[（2R*, 4R*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オンを得る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル０〜75％）により精製された、64mgのイミンを、1.5ml（1.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜75％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、52mgの生成物を得る。
【０１０６】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.42 (d, 3H), 1.84 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 3.40 (qdd, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.17 (d, 1 H)。
【０１０７】
例７：
【化１２】
2009532337.tif 000014
【０１０８】
8-フルオロ-5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オン：
５−アミノ−８−フルオロキノリン−２（1H）−オン：
620mlのエチレングリコール中、５，８−ジフルオロキノリン−２（1H）−オン及び1.18g（8.2mモル）のCu2Oを、気体NH3と共に８バール下で混合する。その反応混合物を、190℃で19時間、加熱する。反応混合物を冷却し、そして溶媒を除去した後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン；CH2Cl2/MeOH 0〜5％）により精製する。これにより、1.03gの５−アミノ−８−フルオロキノリン−２（1H）−オンを、淡黄色の固形物として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-ｄ6); δ =5.58 (s, 2H), 6.23 (dd, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 11.28 (s, 1 H)。
【０１０９】
例１におけるのと同じ手段で、300mg（1.01mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、180mg（1.01mモル）の５−アミノ−８−フルオロキノロン及び0.48mlのチタンテトライソプロポキシドをキシレンにおいて反応し、8-フルオロ-5-｛[（2R*, 4R*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オンを得る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン；CH2Cl2/i-PrOH ０〜５％）により精製された、80mgのイミンを、1.7ml（1.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物及びエーテル−分解された例８を得る。
【０１１０】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.38 (d, 3H), 1.85 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 5.03 (s, 1 H), 6.43 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.80 - 7.05 (m, 2H), 7.15 (dd, 1 H), 8.14 (dd, 1 H)。
【０１１１】
例８：
【化１３】
2009532337.tif 000015
【０１１２】
5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オンを、例７からのクロマトグラフィー精製の後、得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.40 (d, 3H), 1.83 (dd, 1 H), 2.40 (dd, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 5.03 (S, 1 H), 6.45 (dd, 1 H),6.48 (d, 1 H) 6.49 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 8.13 (dd, 1 H)。
【０１１３】
例8AB：
5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オンを、分離キラルHPLC（Chiracel OD 20μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
（＋）−鏡像異性体：分析HPLC: Rt = 7.71分 (Chiralcel AD 5μ, 150x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5％ =>50%(20'), 1 ml/分 の流速、25℃)
（−）−鏡像異性体（ZK376768）：分析HPLC: Rt =9.53分 (Chiralcel AD 5μ, 150x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5％ =>50%(20'), 1 ml/分 の流速、25℃)。
【０１１４】
例９：
【化１４】
2009532337.tif 000016
【０１１５】
5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
例１におけるのと同じ手段で、295mg（1.0mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、217mg（1.0mモル）の５−アミノ−２−メチルフタラジン−１−オン及び0.53mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛[（2R*, 4R*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ｝-メチルフタラジン−１-オンを得る。590mgのその得られる粗イミンを、10ml（10mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜60％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、204mgの生成物を得る。
【０１１６】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.43 (d, 3H), 1.86 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 3.40 (qdd, 1 H), 3.79 (s, 3H), 5.18 (s, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 8.50 (s, 1 H)。
【０１１７】
例10：
【化１５】
2009532337.tif 000017
【０１１８】
(5α,6α,8α)-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、175mg（0.6mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、103mg（0.63mモル）の５−アミノ−２−メチルキノリン及び0.3mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4S*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（2-メチルキノリン-5-イル）イミノ］-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。230mgのその得られる粗イミンを、５ml（５mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜75％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、135mgの生成物を得る。
【０１１９】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.60 (d, 3H), 2.21 (d, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.70(s, 3H), 3.43 (qd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.76 - 6.87 (m, 3H), 7.30 (d, 1 H), 7.33 (d,1H), 7.55 (t,1 H), 8.44 (d, 1 H)。
【０１２０】
例11：
【化１６】
2009532337.tif 000018
【０１２１】
(5α,6α,8α)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、135mg（0.46mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、100mg（0.63mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリン及び0.23mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4S*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。260mgのその得られる粗イミンを、５ml（５mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜75％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、56mgの生成物を得る。
【０１２２】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.58 (d, 3H), 2.20 (dd, 1 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.73 - 6.87 (m, 3H), 7.14 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.56 (s, 1 H)。
【０１２３】
例12：
【化１７】
2009532337.tif 000019
【０１２４】
(5a,6a, 8α)-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ] 8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、170mg（0.58mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、124mg（0.70mモル）の５−アミノ−８−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.31mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4S*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。295mgのその得られる粗イミンを、2.6ml（2.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、25mgの生成物を得る。
【０１２５】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.55 (d, 3H), 2.16 (dd, 1 H), 2.29 (dd, 1 H), 2.79 (s, 3H), 3.38 (qdd, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 6.74 (dd, 1 H)6.81 - 6.87 (m, 2H), 7.52 (dd, 1 H), 9.62 (s, 1 H)。
【０１２６】
例13：
【化１８】
2009532337.tif 000020
【０１２７】
(5α,6α,8α)-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、170mg（0.58mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、124mg（0.70mモル）の５−アミノ−７,８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.31mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4S*）-1-［（7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル０〜30％）により精製された、85mgのイミンを、0.72ml（0.725mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、15mgの生成物を得る。
【０１２８】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.55 (d, 3H), 2.15 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.37 (qdd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H)6.83 (dd, 2H), 6.86 (dd, 1 H), 9.58 (s, 1 H)。
【０１２９】
例14：
【化１９】
2009532337.tif 000021
【０１３０】
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
68mlのジクロロメタン及び7.7ml（98.5ml）のピリジン中、10g（68.2mモル）の３−クロロ−２−フルオロフェニルを、5.1ml（7.16mモル）の塩化アセチルと共に0℃で少しずつ混合する。その混合物を、１時間、撹拌し、そして100mlの1Mの塩酸を添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そして抽出物を水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び溶媒の真空下での除去の後、13gの３−クロロ−２−フルオロフェニルアセテートを定量的に得る。6.9mlの１，２−ジクロロベンゼン中、13g（68.2mモル）の３−クロロ−２−フルオロフェニルアセテートを、6.9mlの１，２−ジクロロベンゼン中、92g（68.9mモル）の三塩化アルミニウムに、氷冷却下で滴下し、そして続いて、その混合物を100℃で６時間、撹拌する。
【０１３１】
それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジクロロメタンにより実施し、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル10〜50％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、11.4gの１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン及び0.74gの１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンを得る。11.4g（60.4mモル）の１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンを120mlのアセトンに溶解し、そして11.5g（112mモル）の炭酸カリウム及び6.9ml（110mモル）のヨウ化メチルを添加する。その混合物を70℃で７時間、撹拌し、そして続いて溶媒をかなりの程度、除去する。残渣を水に注ぎ、そしてメチルtert −ブチルエーテルにより抽出する。
【０１３２】
抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での溶媒の除去の後、11.3gの１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタン−１−オンを得る。27.1g（425mモル）の亜鉛ダスト及び640mg（2.3mモル）の塩化鉛（II）を、400mlのTHFに懸濁し、そして室温で26ml（230mモル）のジブロモメタンを添加する。その混合物をさらに30分間、撹拌し、そして氷浴下での冷却下で、ジクロロメタン中、１Mの塩化チタン(IV)溶液46.1ml（46.1mモル）を滴下する。５〜10℃での30分後、92mlのTHF中、9.3g（46.1mモル）の１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタン−１−オンを5℃で滴下する。その反応混合物を室温でさらに15時間、撹拌する。それをジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジエチルエーテルにより行い、抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル10−40％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.68gの３−クロロ−２−フルオロ−６−（１−メチレンエチル）アニソールを得る。
【０１３３】
760mg（2.67mモル）の1, 1’−ビ−２−ナフトールを、トルエン中、0.5Mのチタンテトライソプロポキシド溶液2.68ml（1.34mモル）と共に混合し、そしてその赤色の溶液を室温で１時間、撹拌する。5.07g（28.1mモル）の３−クロロ−２−フルオロ−６−（１−メチレンエチル）アニソール及び3.25ml（26.7mモル）のエチルトリフルオロピルベートを添加し、そしてその混合物を140℃で17時間、加熱する。それを冷却した後、シリカゲル（ペンタン/ジエチルエーテル25〜40％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、すぐに精製し、1.47gのエチル４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エノエートを得る。40mlのジエチルエーテル中、1.47g（3.97mモル）の４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エノエートを、−15℃に10分間にわたって冷却する。
【０１３４】
固定形での300mg（7.9mモル）の水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。その混合物を1時間、撹拌し、この間、それは0℃に暖まり、そして飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐ。飽和酒石酸溶液を添加し、そしてその混合物を30分間、撹拌する。相を分離し、そして酢酸エチルによる反復された抽出にゆだねる。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜50％）上でのカラムクロマトグラフィーによる分離により、0.38gの４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エナール及び0.15gのアルコールを得る。
【０１３５】
0.27gの４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エナールを、14mlのメタノール及び0.3mlの酢酸に溶解し、そして27mgの炭素上パラジウム（10％）を添加する。その懸濁液を、水素摂取が46mlになるまで、大気圧下で水素雰囲気下で２時間、振盪する。その混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。溶媒の除去により、0.27gの４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールを、ジアステレオマーの混合物として得る。
【０１３６】
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.18 (d, 1.5H), 1.29 (d, 1.5H), 2.23 (dd, 0.5H), 2.30 (dd, 0.5H), 2.38 (dd, 0.5H), 2.55 (dd, 0.5H), 3.24 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H), 6.84 (dd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 9.18 (s, 0.5H), 9.73 (s, 0.5H)。
【０１３７】
100mg（0.3mモル）の４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、48mg（0.3mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリン及び0.1mlのチタンテトラエトキシドを、9mlのトルエンにおいて100℃で２時間、撹拌する。冷却の後、混合物を水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層で酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び実施する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、130mgの４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルキノリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを、粗生成物として得る。6mlのCH2Cl2中、130mgの粗イミンを、1Mの三臭化硼素溶液3ml（3mモル）と共に-30℃で混合する。
【０１３８】
バッチを−5℃に３時間にわたって暖める。それを、飽和NaHCO3溶液と共に混合し、相を分離し、水性相を酢酸エチルにより抽出し、そして組み合わされた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜75％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、表記化合物及び(5α,6α,8α)-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール（例23）の混合物30mgを得る。酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン（25：3：1）によるアミン相（Merck）上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、5mgの生成物を得る。
【０１３９】
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.43 (d, 3H), 1.79 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.82 (s, 3H), 3.44 (qdd, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 9.55 (s, 1 H)。
【０１４０】
例15：
【化２０】
2009532337.tif 000022
【０１４１】
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-1-メトキシ8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール：
例14におけるのと同じ手段で、100mg（0.3mモル）の４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、54mg（0.3mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−メチルキナゾリン及び0.1mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。150mgの粗イミンを、例14におけるのと同じ手段で−30℃で、2.5ml（2.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理、及び酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン（25：3：1）によるアミン相（Merck）上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、3.4mgの生成物及び3mgのジヒドロキシ化合物（例16）を得る。
【０１４２】
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.41 (d, 3H), 1.94 (dd, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.85 (s, 3H), 3.45 (ddq,1 H), 4.01 (s, 3H), 4.91 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.54 (br, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 9.62 (s, 1 H)。
【０１４３】
例16：
【化２１】
2009532337.tif 000023
【０１４４】
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オールを、クロマトグラフィー分離の後、例15からの生成物として得る。  
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.44 (d, 3H), 1.81 (dd, 1 H), 2.49 (dd, 1 H), 2.87 (s, 3H), 3.42 (qdd, 1 H), 4.94 (d. 1 H). 6.48 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 9.90 (s, 1 H)。
【０１４５】
例17：
【化２２】
2009532337.tif 000024
【０１４６】
(5α,6α,8β）-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 1-メトキシ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール：
例14におけるのと同じ手段で、100mg（0.3mモル）の４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、53mg（0.3mモル）の５−アミノ−８−フルオロ−メチルキナゾリン及び0.1mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。140mgの粗イミンを、例14におけるのと同じ手段で−30℃で、2.5ml（2.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理、及び酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン（25：3：1）によるアミン相（Merck）上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、３mgの生成物及び16mgのジヒドロキシ化合物（例18）を得る。
【０１４７】
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.40 (d, 3H), 1.96 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.93 (s, 3H), 3.45 (ddq,1 H), 4.01 (s, 3H), 5.92 (br, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 7.10 (d, 1 H),7.50 (dd, 1 H), 9.60 (s, 1 H)。
【０１４８】
例18：
【化２３】
2009532337.tif 000025
【０１４９】
(5α,6α,8β）-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オールを、クロマトグラフィー分離の後、例17からの生成物として得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.35 (d, 3H), 1.78 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.28 (qdd, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 9.52 (s, 1 H)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である：
【０１５０】
例19：
【化２４】
2009532337.tif 000026
【０１５１】
(5α,6α,8β）-クロロ-5-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8- メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール；及び
【０１５２】
例20：
【化２５】
2009532337.tif 000027
【０１５３】
(5α,6α,8β）-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール。
【０１５４】
例21：
【化２６】
2009532337.tif 000028
【０１５５】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ｝-キノリン-2(1H)-オン：
例14におけるのと同じ手段で、100mg（0.3mモル）の４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、48mg（0.3mモル）の５−アミノキノロン及び0.1mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、5-｛[４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２０ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンチリデン]アミノ｝キノリン2(1H)-オンを得る。130mgの粗イミンを、例14におけるのと同じ手段で−30℃で、2.5ml（2.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理、及び酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン（25：3：1）によるアミン相（Merck）上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、11mgの生成物及び16mgのジヒドロキシ化合物を得る。
【０１５６】
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =1.38 (d, 3H), 1.84 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 3.36 (qdd, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H)。
【０１５７】
例21A/21B:
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オンを、分離キラルHPLC（Chiracel OD 20μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
鏡像異性体１：分析HPLC: Rt =8.5分 (Chiralcel AD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5％ =>95%(20'), 1 ml/分 の流速)
鏡像異性体２：分析HPLC: Rt =9.6分 (Chiralcel AD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5％ =>95%(20'), 1 ml/分 の流速)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である：
【０１５８】
例22：
【化２７】
2009532337.tif 000029
【０１５９】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン。
【０１６０】
例23：
【化２８】
2009532337.tif 000030
【０１６１】
(5α,6α,8α)-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール。
酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン（25：3：1）によるアミン相（Merck）上での例14からのジアステレオマー混合物の分離用薄層クロマトグラフィー処理により、３mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =1.54 (d, 3H), 2.17 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.77(s, 3H), 3.35 (m, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.76(t, 1 H), 9.60 (s, 1 H)。
【０１６２】
例24：
【化２９】
2009532337.tif 000031
【０１６３】
(5α,6α,8α)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
エチル４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ペント−４−エノエートを、塩化アセチル及び２−クロロフェノールから、例14におけるのと同じ手段で調製することができる。例14における同じ手段での炭素上パラジウム及び水素化リチウムアルミニウム上での水素との反応は、この場合、２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの混合物（これは、分離されなかった）を生成する。
【０１６４】
例１におけるのと同じ手段で、４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの混合物160mg、86mg（0.55mモル）の５−アミノ−２−メチルキノリン及び0.3mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、その対応するイミンを得る。230mgの粗イミンを、例１におけるのと同じ手段で−30℃で、４ml（４mモル）の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理、及びヘキサン/２−プロパノール17％によるシリカゲル上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、個々の生成物の分離を可能にする。
【０１６５】
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =1.61 (d, 3H), 2.24 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.74 (s, 3H), 3.43 (qdd, 1 H), 4.68 (br, 1 H), 5.17 (br, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.95 (m, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.55 (m, 2H), 8.07 (d, 1 H)。
【０１６６】
例25．ZK35063:：
【化３０】
2009532337.tif 000032
【０１６７】
(5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、クロマトグラフィー分離の後、例24からの生成物として得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.51 (d, 3H), 1.98 (dd, 1 H), 2.48 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.47 (m, 1 H), 4.69 (d, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.94 (m, 2H), 7.25 (d, 1 H), 7.56 (m, 2H), 8.12 (d, 1 H)。
【０１６８】
例26．ZK350661:
【化３１】
2009532337.tif 000033
【０１６９】
(5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、クロマトグラフィー分離の後、例24からの生成物として得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.47 (d, 3H), 2.00 (dd, 1 H), 2.47 (dd, 1 H), 2.73 (s, 3H), 3.45 (m, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 5.82 (br, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 8.06 (d, 1 H)。
【０１７０】
例27：
【化３２】
2009532337.tif 000034
【０１７１】
(5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの混合物100mg、80mg（0.42mモル）の５−アミノ−７,８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.3mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、その対応するイミンを得る。180mgの粗イミンを、例１におけるのと同じ手段で−30℃で、４ml（４mモル）の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理、及びヘキサン/２−プロパノール17％によるシリカゲル上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、７mgの生成物の分離を可能にする。
【０１７２】
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =1.45 (d, 3H), 1.94 (dd, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.91 (s, 3H), 3.46 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 5.70 (d, 1H), 6.48 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 9.23 (s, 1 H)。
【０１７３】
例28：
【化３３】
2009532337.tif 000035
【０１７４】
(5α,6α,8β)-8-エチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
【０１７５】
例29：
【化３４】
2009532337.tif 000036
【０１７６】
(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
29.04gの（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホウ素酸、25gの２−ブロモ−１−ブテン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、174mlのトルエン及び17.4mlの１−プロパノールに溶解する。その混合物を、密閉容器において５時間、120℃で加熱し、そして冷却の後、水中に導入する。水性相をジエチルエーテルにより３度、抽出し、そして組合わされた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の注意した除去に続いて、残渣を、シリカゲル（ヘキサン/ジエチルエーテル）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、16.6g（49.7％）の６−（ブト−１−エン−２−イル）−２−フルオロアニソールを得る。5.85ml（44.4mモル）のエチルトリフルオロピルベート中、4.0g（22.2mモル）の６−（ブト−１−エン−２−イル）−２−フルオロアニソール及び2.8gの分子篩を、56mlのジクロロメタン中、1005mg（1.1mモル）の［Cu（S, S）ビスフェニルオキサゾリン）（H2O）2]（SbF6)2と共に30分間にわたって混合する。
【０１７７】
その混合物を、0℃で16時間、撹拌し、そしてその反応混合物を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、7.2g（92.6％）の鏡像異性体的に増強されたエチル（R）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エノエートを、E/Z混合物（E/Z比２：１、E：約9％のee, Z：約58％のee）として得る。9.3g（26.6mモル）のエチル（E/Z）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エノエートを、アルゴン下で300mlのジエチルエーテルに溶解し、そしてその溶液を−15℃に冷却する。2.02gの水素化リチウムアルミニウムを30分間にわたって、固形物として少しずつ添加し、そしてその混合物をさらに１時間、撹拌し、この間、温度は-5℃に上昇する。
【０１７８】
-5℃でのさらなる30分後、4mlの酢酸エチルを滴下し、そしてその混合物をさらに10分間、撹拌する。それを、氷及び飽和塩化アンモニウム溶液の混合物上に注ぎ、そして激しく撹拌する。相を分離し、そして抽出を、酢酸エチル及びジエチルエーテルにより反復して実施する。組み合わされた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸留により除去し、そして残渣を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、5.9g（72.6％）の（E/Z）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エナール及び2.0gの（E/Z）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−ヘキセ−４−エン−１，２−ジオールを得る。
【０１７９】
1.51g（4.9mモル）の（E/Z）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エナールを、40mlのメタノール及び1.2mlの酢酸に溶解し、そして80mgの炭素上パラジウム（10％）を添加する。その懸濁液を、反応の完結まで、大気圧下で水素雰囲気下で振盪する。その混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。溶媒の除去、及びシリカゲル（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル 10〜25％）の上でのカラムクロマトグラフィーによる分離により、次のものを得る：
【０１８０】
530mgの鏡像異性体的に富化された（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =0.77 (d, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.32 (dd, 1 H), 2.55 (dd, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.97 (s, 1 H), 6.86 (dd,1 H),6.95-6.99 (m, 2H), 8.99 (s, 1 H)；及び
620mgの鏡像異性体的に富化された（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =0.73 (d, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.35 (dd, 1 H), 2.43 (dd. 1 H). 2.96 (m, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 6.84 (dd,1 H),6.93-6.99 (m, 2H), 9.67 (s, 1 H)。
【０１８１】
113mg（0.37mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、103mg（0.63mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリン及び0.2mlのチタンテトラエトキシドを、15mlのトルエンにおいて100℃で1.5時間、撹拌する。その混合物を冷却した後、それを水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、178mgの（2R*, 4R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−２−オールを粗生成物として得る。
【０１８２】
20mlのCH2Cl2中、178mgの粗イミンを、1.6ml（1.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液と共に−20℃で混合する。その混合物を室温に暖め、そして1.5時間、撹拌する。それを、飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、相を分離し、水性相をCH2Cl2により抽出し、そして組み合わされた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、20mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =0.99 (t, 3H), 1.81 (ddq, 1 H), 2.04 (m, 2H), 2.43 (dd, 1 H), 2.82 (s, 3H), 3.43 (dddd, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.73 (dd,1 H), 6.82 (m, 2H), 7.20 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 9.63 (s, 1 H)。
【０１８３】
例29A/29B:
(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、分離キラルHPLC（Chirlpak AD 5μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
（＋）−鏡像異性体：分析HPLC: Rt = 2.58分 (Chirlpak AD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 25%, 1 ml/分 の流速)
（−）−鏡像異性体：分析HPLC: Rt =5.53分 (Chirlpak AD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 25%, 1 ml/分 の流速)。
【０１８４】
例30A：
【化３５】
2009532337.tif 000037
【０１８５】
(5S,6R,8R)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
（R, R）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
5.85ml（44.4mモル）のエチルトリフルオロピルベート中、4.0g（22.2mモル）の６−（ブト−１−エン−２−イル）−２−フルオロアニソール及び2.8gの分子篩を、56mlのジクロロメタン中、1005mg（1.1mモル）の［Cu（R, R）−2,2−ビス(4,5−ジヒドロ−4−tert−ブチルオキサゾリン−2−イル)プロパン（H2O）2]（SbF6)2錯体（J.Org.Chem.1998、63、4541−4544）と共に30分間にわたって０℃で混合する。その反応混合物を、0℃で16時間、撹拌する。その反応混合物を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、7.2g（92.6％）の鏡像異性体的に増強されたエチル（R）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エノエートを、E/Z混合物の形で90％以上の鏡像異性体過剰を伴って、得る。
【０１８６】
例29におけるのと同じ手段で、その得られる不飽和エステルを、パラジウム触媒下での水素化リチウムアルミニウム及び水素により、実質的に鏡像異性体的に純粋なアルデヒドに転換する。120mg（0.4mモル）の（R, R）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び75mg（0.42mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリンを、10mlのトルエンに溶解し、そしてその溶液を0.1ml（0.42mモル）のチタンエトキシドと共に混合する。反応混合物を100℃で２時間、加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。
【０１８７】
抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、205mgの（2R, 4R）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−２−オールを粗生成物として得る。その粗イミンを18mlのCH2Cl2に溶解し、そしてその溶液を-40℃に冷却する。ジクロロメタン中、1MのBBr3溶液3.4ml（3.4mモル）を、５分間にわたってゆっくり滴下し、そしてその混合物を１時間にわたって、0℃に暖め、そして0℃での30分後、飽和NaHCO3及び氷の混合物上に注ぐ。それを、酢酸エチルにより反復して抽出し、そして抽出物を飽和NaCl溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。酢酸エチルを用いてのシリカゲル（150ml）上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、37mgの生成物（分析HPLC：Rt＝9.2分（Chiralcel OD 5μ、250×4.6mm、ヘキサン/エタノール10％、1ml/分の流速）を、（−）−鏡像異性体として得る。
【０１８８】
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =0.96 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.06 (ddq, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.58 (d,1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 9.51 (s, 1 H)。
【０１８９】
例30B：
【化３６】
2009532337.tif 000038
【０１９０】
(5R,6S,8S)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
エチル３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル］−２−オキソプロピオネート：
500mlのトルエン中、26g（180mモル）の２，６−ジフルオロアニソール及び14.6ml（198mモル）のシクロプロピルシアン化物を、トルエン中、ビス（トリメチルシリル）カリウムアミドの0.5M溶液396ml（198mモル）と共に0℃で40分間、混合する。その混合物を室温で18時間、撹拌し、そして水及び1Mの硫酸と共に、氷冷却しながら混合する。有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより反復して抽出する。抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル 10％〜20％）上でのクロマトグラフィー処理による精製により、12.7gの１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピルニトリルを得る。
【０１９１】
12.7g（66.1mモル）の前記二トリルを、-78℃でのトルエンにおいて、82.7ml（99.2mモル）の水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中、20％）と共にゆっくり混合し、そして-78℃での３時間後、11.1mlのイソプロパノールを滴下する。この混合物を-5℃に暖め、そして10％酒石酸水溶液150mlを添加する。エーテルによる希釈に続いて、激しく撹拌し；有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより反復して抽出する。抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。これにより、11.8gのアルデヒドを、黄色の油状物として得る。60mlのテトラヒドロフラン中、16.3g（60.7mモル）のジエチルホスホノ−２−エトキシアセテートの溶液を、テトラヒドロフラン−ヘプタン−トルエン中、リチウムジイソプロピルアミドの2M溶液33.4ml（66.8mモル）と共に、氷冷却下で20分間、混合し、そしてその混合物を0℃で30分間、撹拌する。
【０１９２】
30分間にわたって、61mlのテトラヒドロフラン中、11.8g（60.7mモル）のIの溶液を0℃で滴下する。RTでの20時間後、氷水を添加し、そして抽出を、エーテル及び酢酸エチルにより反復して実施する。抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮する。その精製物を、室温で15時間、170mlのエタノール中、2Mの水酸化ナトリウム溶液170mlにより加水分解する。これにより、13.9gの酸を得、これを90℃で16時間、2Nの硫酸87mlと共に撹拌する。その混合物を冷却した後、それを炭酸カリウムにより塩基性にし、エーテルにより洗浄し、そして塩酸により酸性化する。酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム溶液による洗浄及び溶媒の除去により、10.2gの粗ケト酸を得る。10.2g（40.6mモル）の３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソプロピオン酸及び4.5ml（85.3mモル）の硫酸（96％の強度）を、200mlのエタノール下で1時間、還流下で過熱する。
【０１９３】
バッチを真空下で濃縮し、そして残渣を氷水中に導入し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基性にする。抽出を酢酸エチルにより反復して行い、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル20％）上でのクロマトグラフィー精製により、9.6gのエチル３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル］−２−オキソプロピオネートを得る。
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =0.90 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 3.09 (s, 2H), 3.99 (d, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.87 (ddd, 1 H), 6.95 (ddd, 1 H), 7.07 (d, 1 H)。
【０１９４】
３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−シクロプロピル］−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロパノール：
343mlのDMF中、9.6g（34.3mモル）の３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル］−２−オキソプロピオネート及び34.5（233mモル）の（トリフルオロメチル）トリメチルシランを、46.4gの炭酸セシウムと共に0℃で混合する。その反応混合物を0℃で２時間、撹拌し、そして次に、水中に注ぐ。それを酢酸エチルにより反復して抽出し、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル10％〜40％）上でのクロマトグラフィーによる精製により、10.5gのエチル３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−シクロプロピル］−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロパノエートを黄色の油状物として得る。
【０１９５】
297mlのジエチルエーテル中、この油状物を0℃で、2.25g（59.4mモル）の水素化リチウムアルミニウムと共に混合し、そしてこの混合物をRTでさらに１時間、撹拌する。20mlの飽和塩化アンモニウム溶液をバッチに0℃で注意して添加し、続いて15分間、激しく撹拌する。その混合物を、ジエチルエーテルにより反復して抽出し、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル10％〜50％）上でのクロマトグラフィーによる精製により、5.6gの３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル］−２−（トリフルオロメチル）プロパン−１、２−ジオールを得る。
【０１９６】
100mlのジクロロメタン及び61mlのDNSO中、5.6g（18.1mモル）のジオールを、12.4ml（89mモル）のトリエチルアミンと共に混合し、そして10分間にわたって、11g（70mモル）のピリジンSO3複合体と共に少しずつ混合する。その混合物を３時間、撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。その混合物を、さらに15分間、撹拌し、そして相を分離し、そしてジクロロメタンによる抽出にゆだねる。抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、そしてシリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜50％）上でのクロマトグラフィーによる精製により、5.9gの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =0.68-0.76 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 2H), 2.03 (d, 1 H), 2.91 (d, 1 H), 3.85 (s, 1 H), 4.03 (s, 3H), 6.80 (d, 1 H), 6.87 (ddd, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 9.26 (s, 1 H)。
【０１９７】
例29におけるのと同じ手段で、800mg（2.61mモル）の３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル］−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロパノール及び500mg（2.82mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリンから、１−［（７−フルオロ−２−メチルキナゾール−５−イル）イミン］−３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル］−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オールを定量的に調製する。24ml（24mモル）のBBr3溶液による処理及び14時間の続く還流により、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル25％〜50％）上でのクロマトグラフィー処理、及びChiracel OD-H 5μ上での分離用キラルHPLC（分析HPLC：Rt＝10.4分（Chiralcel OD 10μ、250×4.6mm、ヘキサン/エタノール７％、1ml/分の流速））の後、（＋）−鏡像異性体として、55mgの（1R, 2S, Z）−４−エチレン−６−フルオロ−１−［（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２,５−ジオールを得る。
【０１９８】
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =1.77 (d, 3H), 2.57 (d, 1 H), 2,80 (s, 3H), 3.14 (d, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 5.86 (q,1 H), 6.26 (dd, 1 H), 6.77- 6.97 (m, 2H), 7.02 (dd, 1 H), 9.57 (s, 1 H)。
【０１９９】
20mgの（1R, 2S, Z）−４−エチレン−６−フルオロ−１−［（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２,５−ジオールを、RTでN2下が、1mlの酢酸エチル及び0.07mlのEt3Nに溶解し、そしてその溶液を2mgのPd−C（10％）と共に混合する。その混合物を、水素雰囲気（H2摂取：17ml）下で２時間、振盪し、そしてその反応混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層をEAにより十分にすすぐ。得られる液体を約4mlに濃縮し、そして40mgの活性化されたMnO2と共に３時間、撹拌する。その反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルによりすすぎ、そして濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/２−プロパノール15％）上での分離用薄層クロマトグラフィーにより、2mgの所望する生成物を黄色の油状物：
【０２００】
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =0.96 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.06 (ddq, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.58 (d,1 H),6.73 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 9.51 (s, 1 H),及び1mgの他のジアステレオマーとして得る。
【０２０１】
例31：
【化３７】
2009532337.tif 000039
【０２０２】
(5α,6α,8β）-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例29におけるのと同じ手段で、123mg（0.40mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、72mg（0.60mモル）の５−アミノ−８−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.22mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4R*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2- (トリフルオロメチル)ヘキサン-2-オールを得る。170mgのその得られる粗イミンを、2.8ml（2.8mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ジクロロメタン/酢酸エチル０〜４０％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、21mgの生成物を得る。
【０２０３】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.97 (t, 3H), 1.77 (m, 1 H), 2.03 (dd, 1 H),2.04 (m, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.84 (s, 3H), 3.42 (dddd, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 6.71 (dd,1 H), 6.78 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1 H), 7.56 (dd, 1H), 9.63 (s, 1H)。
【０２０４】
例31A/31B:
(5α,6α,8β）-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、分離キラルHPLC（Chiracel OD-H 5μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
鏡像異性体１：分析HPLC: Rt =4.13分 (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 10％,1 ml/分 の流速)
鏡像異性体２：分析HPLC: Rt =10.28分 (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 10％, 1 ml/分 の流速)。
【０２０５】
例32：
【化３８】
2009532337.tif 000040
【０２０６】
(5α,6α,8β)-5-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-エチル-2-フルオロ-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例29におけるのと同じ手段で、138mg（0.45mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサタナール、89mg（0.45mモル）の５−アミノ−７,８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.24mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4S*）-1-［（7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2- (トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。210mgのその得られる粗イミンを、3.5ml（3.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ジクロロメタン/酢酸エチル０〜４０％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、21mgの生成物を得る。
【０２０７】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.97 (t, 3H), 1.78 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.84 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 9.56 (s, 1 H)。
【０２０８】
例33：
【化３９】
2009532337.tif 000041
【０２０９】
5-｛[1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-キノリン-2(1H)-オン：
例29におけるのと同じ手段で、300mg（0.97mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、132mg（0.97mモル）の５−アミノキノリン−２（１H） −オン及び0.44mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛［（2R*, 4S*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-2（1H） -オンを得る。250mgのその得られる粗イミンを、２ml（２mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-20℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/２−プロパノール１７％）上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、11.5mgの生成物を得る。
【０２１０】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.97 (t, 3H), 1.78 (m, 1 H), 1.96-2.15 (m, 2H), 2.40 (dd, 1 H), 3.42 (dddd, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 8.23 (d, 1 H)。
【０２１１】
例34：
【化４０】
2009532337.tif 000042
【０２１２】
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
例29におけるのと同じ手段で、４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び５−アミノ−８−フルオロキノリン−２（1H）−オンを縮合し、８−フルオロ−５−｛［４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝キノリン−２（1H）−オンを得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル33〜100％）上でのカラムクロマトグラフィー及び分離用HPLCの後、１Mの三臭化硼素溶液との反応は、所望する生成物のみならず、また例35及び44のメチルエーテル分解にされた化合物も生成する。
【０２１３】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.70 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H), 4.94 (s, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.17 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H)。
【０２１４】
例35：
【化４１】
2009532337.tif 000043
【０２１５】
クロマトグラフィーによる分離の後、例34からの生成物として得られる5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.93 (t, 3H), 1.73 (m, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 2.85 (dd, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 6.34 (dd. 1 H). 6.53 (d. 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 8.17 (dd, 1 H)。
【０２１６】
例35A/35B:
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オンを、分離キラルHPLC（Chiracel OD-H 5μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
鏡像異性体１：分析HPLC: Rt =7.29分 (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール ５⇒50％（20’）,1 ml/分 の流速)
鏡像異性体２：分析HPLC: Rt =8.9分 (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール ５⇒50％（20’）, 1 ml/分 の流速)。
【０２１７】
例36：
【化４２】
2009532337.tif 000044
【０２１８】
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ ｝-2-メチルフタラジン-1-オン：
例29におけるのと同じ手段で、265mg（0.86mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、150mg（0.86mモル）の５−アミノ−２−メチルフタラジン−１−オン及び0.42mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、5-｛[４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン]アミノ｝−２−メチルフタラジン−１−オンを得る。410mgの粗イミンを、例29におけるのと同じ手段で−20℃で、3.5ml（3.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理、及びジクロロメタン/メタノール９：１によるシリカゲル上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、10mgの生成物及び8.6mgの８α化合物（例45）を得る。
【０２１９】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.85 (t, 3H), 1.66 (m, 1 H), 1.90 (dd, 1 H), 1.91 (m, I H), 2.29 (dd, 1 H)1 3.29 (dddd. 1 H), 3.72 (s.3H), 4.89 (s, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 7.51 (m, 2H), 8.43 (s, 1 H)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である：
【０２２０】
例37：
【化４３】
2009532337.tif 000045
【０２２１】
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソキノリン(2H)-オン：及び
【０２２２】
例38：
【化４４】
2009532337.tif 000046
【０２２３】
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン：
【０２２４】
例39：
【化４５】
2009532337.tif 000047
【０２２５】
(5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、その対応する（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、132mg（0.97mモル）から、例29におけるのと同じ手段で調製する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.14 (t, 3H), 2.00 (m, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 2.15 (dd, I H), 2.45 (dd, 1 H)1 2.80 (s, 3H), 3.1 1 (m, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 9.63 (s, 1 H)。
【０２２６】
例40：
【化４６】
2009532337.tif 000048
【０２２７】
(5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、その対応する（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、132mg（0.97mモル）から、例30におけるのと同じ手段で調製する。
1H-NMR (300 MHz, CD3SOCD3); δ =1.05 (t, 3H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.15 (dd,1 H), 2.25 (dd, 1 H), 2.69 (s, 3H), 2.95 (m, 1 H), 5.43 (d, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.67(dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 9.61 (s, 1 H),9.69 (s, 1 H)。
【０２２８】
例41：
【化４７】
2009532337.tif 000049
【０２２９】
(5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例31におけるのと同じ手段で、123mg（0.40mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、72mg（0.60mモル）の５−アミノ−８−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.22mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4S*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2- (トリフルオロメチル)ヘキサン-2-オールを得る。170mgのその得られる粗イミンを、2.8ml（2.8mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例31におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ジクロロメタン/酢酸エチル０〜４０％）上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、68mgの生成物を得る。
【０２３０】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.14 (t, 3H), 1.98 (m, 1 H), 2.09 - 2.15 (m, 2H), 2.43 (dd, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.10 (m, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 9.67 (s, 1 H)。
【０２３１】
例42：
【化４８】
2009532337.tif 000050
【０２３２】
(5α,6α,8α)-5-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-エチル-2-フルオロ-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例32におけるのと同じ手段で、138mg（0.45mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサタナール、89mg（0.45mモル）の５−アミノ−７,８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.24mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4S*）-1-［（7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2- (トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。210mgのその得られる粗イミンを、3.5ml（3.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ジクロロメタン/酢酸エチル０〜４０％）上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、41mgの生成物を得る。
【０２３３】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.14 (t, 3H), 1.96 (m, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 2H), 2.42 (dd, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.10 (m, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 9.62 (s, 1 H)。
【０２３４】
例43：
【化４９】
2009532337.tif 000051
【０２３５】
5-｛[(yα,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン：
例29におけるのと同じ手段で、300mg（0.97mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサタナール、132mg（0.97mモル）の５−アミノキノリン−２（１H） −オン及び0.44mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛［（2R*, 4S*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-2（1H） -オンを得る。250mgのその得られる粗イミンを、２ml（２mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-20℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/２−プロパノール１７％）上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、15.4mgの生成物を得る。
【０２３６】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.13 (t, 3H), 1.97 (m, 1 H), 2.08 - 2.15 (m, 2H), 2.43 (dd, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 8.23 (d, 1 H)。
【０２３７】
例44：
【化５０】
2009532337.tif 000052
【０２３８】
クロマトグラフィーによる分離の後、例34からの生成物として得られる5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.07 (t, 3H)1 1.90 (m, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 2H), 2.17 (s, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 8.15 (dd, 1 H)。
【０２３９】
例44A/44B:
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オンを、分離キラルHPLC（Chiracel OD-H 5μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
鏡像異性体１：分析HPLC: Rt =7.53分 (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール ５⇒50％（20’）,1 ml/分 の流速)
鏡像異性体２：分析HPLC: Rt =10.10分 (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール ５⇒50％（20’）, 1 ml/分 の流速)。
【０２４０】
例45：
【化５１】
2009532337.tif 000053
【０２４１】
クロマトグラフィーによる分離の後、例36からの生成物として得られる5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2-メチルフタラジン-1 -オン。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.01 (t, 3H), 1.83 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.70 (s,3H), 5.08 (s, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 8.44 (s, 1 H)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である：
【０２４２】
例46：
【化５２】
2009532337.tif 000054
【０２４３】
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ ｝-イソキノリン(2H)-オン：及び
【０２４４】
例47：
【化５３】
2009532337.tif 000055
【０２４５】
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン：
【０２４６】
例48：
【化５４】
2009532337.tif 000056
【０２４７】
(5α,6α,8β)-5-[(2-エチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-プロピル-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例31におけるのと同じ手段で、112mg（0.37mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、60mg（0.37mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリン及び0.2mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、１-[（２−エチルキナゾリン−５−イル）イミノ]−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−２−オールを得る。280mgの粗イミンを、例31におけるのと同じ手段で−20℃で、2.4ml（2.4mモル）の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（酢酸エチル）上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、４mgの所望する生成物及び11mgの８α化合物（例49）を得る。
【０２４８】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.99 (t, 3H), 1.46 (t,3H), 1.80 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 3.08 (q, 2H), 3.42 (dddd, 1H), 5.17 (s, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.78 (t, 1 H), 9.64 (s, 1 H)。
【０２４９】
例49：
【化５５】
2009532337.tif 000057
【０２５０】
クロマトグラフィーによる分離の後、例36からの生成物として得られる(5α,6α,8α)-5-[(2-エチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-プロピル-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.14 (t, 3H), 1.45 (t,3H), 2.00 (m, 1 H), 2.13 (, 1 H), 2.15 (dd, 1 H), 2.46 (dd, 1 H), 3.07 (q, 2H), 3.10 (m, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 9.66 (s, 1 H)。
【０２５１】
例50：
【化５６】
2009532337.tif 000058
【０２５２】
(5S,6R,8R)-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
150mlのジクロロメタン及び17.5mlのピリジン中、20g（153.7mモル）の２，３−ジフルオロフェノールを、14ml（161mモル）の塩化プロピオニルと共に少しずつ混合する。この混合物を２時間、撹拌し、そして2Mの塩酸100mlを添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そしてその抽出物を水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、30.1gの２，３−ジクロロオロフェニルプロピオネートを得る。16mlの１，２−ジクロロベンゼン中、30.1g（161mモル）の２，３−ジフルオロフェニルプロピオネートを、16mlの１，２−ジクロロベンゼン中、21.5g（151mモル）の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いては、その混合物を100℃で６時間、撹拌する。
【０２５３】
それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして2Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジクロロメタンにより行い、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル10〜20％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、21.5gの１−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを得る。21.5g（115mモル）の１−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを、170mlのアセトンに溶解し、そしてその溶液を、29.5gの炭酸カリウム及び13ml（209mモル）のヨウ化メチルと共に混合する。その混合物を還流下で４時間、煮沸し、そして室温で12時間、撹拌し、そして次に溶媒をほとんど除去する。残渣を水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルによる抽出にゆだねる。
【０２５４】
抽出物を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での溶媒の除去の後、21.2gの１−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを得る。31.2g（476mモル）の亜鉛ダスト及び740mg（2.65mモル）の塩化鉛（II）を、320mlのTHFに懸濁し、そして室温で30ml（265mモル）のジブロモメタンを添加する。その混合物をさらに30分間、室温で撹拌し、そして０℃で、ジクロロメタン中、１Mの塩化チタン(IV)溶液53ml（53mモル）を滴下する。冷却浴を除き、そして１時間後、その反応混合物を０℃に再度、冷却する。
【０２５５】
106mlのTHF中、10.6g（53mモル）の１−（３,４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを滴下する。その反応混合物を室温でさらに１時間、撹拌する。それをジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジエチルエーテルにより行い、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル20−40％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、4.3gの２,３−ジフルオロ−６−（１−メチレンプロピル）アニソールを得る。
【０２５６】
23.6g（119mモル）の２，３−ジフルオロ−６−（１−メチレンプロピル）アニソール、31.4mモル（238mモル）のエチルトリフルオロピルベート及び10gの分子篩を、85mlのジクロロメタン中、258（2.98mモル）の［Cu(R, R)ビス−tert−ブチルオキサゾリン］(H2O)2] (SbF6)2に、0℃で30分間にわたって滴下する。この反応混合物を0℃で16時間、撹拌し、そしてその反応混合物をシリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜10％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、16.7gのエチル（R）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、E/Z混合物として、80％以上の鏡像異性体過剰率で得る。600mlのジエチルエーテル中、E/Z−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、−5℃に冷却し、そして10分間にわたって、3.44mg（90.7mモル）の固体水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。その混合物を室温で２時間、撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液に注ぐ。
【０２５７】
その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び実施する。抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、13.9gの粗E/Z−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エン−１，２−ジオールを得る。16g（49mモル）の４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エン−１，２−ジオールを、680mlのメタノール及び9.4mlの酢酸に溶解し、そして1.07gの炭素上パラジウム（10％）を添加する。その懸濁液を、反応が完結するまで、大気圧下で水素雰囲気下で振盪する。その混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。溶媒の除去により、16.1gの粗４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサン−１，２−ジオールをジアステレオマーの混合物として得る。
【０２５８】
600mlのジクロロメタン及び220mlのDMSO中、16.1g（49mモル）の４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサン−１，２−ジオールを、33.5m（242mモル）のトリエチルアミンと共に、及び29.8g（188mモル）のピリジンSO3複合体と共に10分間にわたって少しずつ混合する。その混合物を３時間、撹拌し、そして飽和塩化アンモニウムを添加する。その混合物をさらに５時間、撹拌し、相を分離し、そして抽出をジクロロメタンにより行う。抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、次にシリカゲル（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜30％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、次のものを得る：
2.7gの（2R, 4R）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =0.75 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.30 (dd, 1 H), 2.54 (dd, 1 H), 3.06 (m,1 H), 3.92 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 9.02 (s, 1 H)、及び
【０２５９】
3.9gの（2R, 4S）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =0.71 (t, 3H), 1.50 - 1.70 (m, 2H), 2.33 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.87 (m,1 H), 3.60 (s, 1 H), 3.95 (s, 3H) 6.75 - 6.86 (m, 2H), 9.69 (s, 1 H)。
【０２６０】
300mg（0.92mモル）の（2R, 4R）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び146mg（0.92mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリンを、20mlのトルエンに溶解し、そしてその溶液を、0.29ml（0.92mモル）のチタンtert−ブトキシド及び0.1mlの酢酸と共に混合する。その反応混合物を100℃で２時間、加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、349mgの（2R, 4R）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−２−オールを、粗生成物として得る。
【０２６１】
粗イミンを35mlのCH2Cl2に溶解し、そしてその溶液を−30℃に冷却する。ジクロロメタン中、6ml（6mモル）の1MのBBr3溶液を５分間にわたって、ゆっくり滴下し、そして反応溶液を16時間にわたって室温に暖める。それを飽和NaHCO2溶液及び氷の混合物中に注ぐ。抽出を酢酸エチルにより反復して行い、そして抽出物を、飽和NaCl溶液により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥する。シリカゲル（ヘキサン/イソプロパノール0〜10％）上でのカラムクロマトグラフィー処理及びキラル定常相上での続くHPLC分離による精製により、70mgの生成物（分析HPLC：Rt＝8.36分（Chiralcel OD 5μ、250％ 4.6mm, ヘキサン/エタノール5％、1ml/分の流速））を、（−）−鏡像異性体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.93 (t, 3H), 1.74 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.38 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.59 (dd,1 H), 6.77 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H)。
【０２６２】
例51：
【化５７】
2009532337.tif 000059
【０２６３】
(5α,6α,8β)-８-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例50におけるのと同じ手段で、137mg（0.42mモル）の（２R*,４R*）−４−（３,４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、78mg（0.44mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.2mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛［（2R*, 4R*）-4-（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2- (トリフルオロメチル)ヘキサン-2-オールを得る。210mgのクロマトグラフィー精製されたイミンを、2.5ml（2.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-40℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/２−プロパノール15％）上での分離用薄層クロマトグラフィーにより、25mgの生成物を得る。
【０２６４】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.99 (t, 3H), 1.78 (ddq, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.81 (s, 3H), 3.32 (m, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 6.63 (dd,1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 9.56 (s, 1 H)。
【０２６５】
例51A/51B:
(5α,6α, 8β)-８-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、分離キラルHPLC（Chiracel OD-H 5μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
(+)-鏡像異性体：分析HPLC: Rt =5.14分 (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール ５%⇒20 ％（20’）,1 ml/分 の流速)
(-)-鏡像異性体：分析HPLC: Rt =8.56 分 (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール ５%⇒20％（20’）, 1 ml/分 の流速)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である：
【０２６６】
例52：
【化５８】
2009532337.tif 000060
【０２６７】
(5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5, 6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール。
【０２６８】
例53：
【化５９】
2009532337.tif 000061
【０２６９】
(5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール。
【０２７０】
例54：
【化６０】
2009532337.tif 000062
【０２７１】
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン。
例29におけるのと同じ手段で、210mg（0.64mモル）の（２R*,４R*）−４−（３,４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、132mg（0.97mモル）の５−アミノキノリン−２（１H）−オン及び0.27mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛［（2R*, 4R*）-4-（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-2（１H)-オンを得る。234mgのその得られるイミンを、5ml（5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-40℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル33％〜100％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、25mgの生成物を得る。
【０２７２】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.96 (dd, 1 H), 2.34 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
【０２７３】
例55A/55B:
5-｛[(1α,2α, 4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1H)-オンを、分離キラルHPLC（Chiralpac OD-H 5μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
(-)-鏡像異性体：分析HPLC: Rt =7.68分 (Chiralpac IA 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 10％,1 ml/分 の流速)
(+)-鏡像異性体：分析HPLC: Rt =9.35分 (Chiralpac IA 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール10％, 1 ml/分 の流速)。
【０２７４】
例55：
【化６１】
2009532337.tif 000063
【０２７５】
(5α,6α,8β)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例29におけるのと同じ手段で、210mg（0.64mモル）の（２R*,４R*）−４−（３,４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、132mg（0.97mモル）の５−アミノキノリン−２（１H）−オン及び0.27mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛［（2R*, 4R*）-4-（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-2（1H）-オンを得る。234mgの粗イミンを、２ml（２mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-40℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/２−プロパノール17％）上での分離用薄層クロマトグラフィーにより、15.4mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.99 (dd, I H), 2.38 (dd, I H), 2.78 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.56 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H)。
【０２７６】
例56：
【化６２】
2009532337.tif 000064
【０２７７】
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノフタラジン-1 -オン：
例29におけるのと同じ手段で、372mg（1.14mモル）の（２R*,４R*）−４−（３,４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、200mg（1.14mモル）の５−アミノフタラジン−１−オン及び0.36mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛［（2R*, 4R*）-4-（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝フタラジン-1-オンを得る。560mgの粗イミンを、11.8ml（11.8mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/２−プロパノール17％）上での分離用薄層クロマトグラフィーにより、249mgの生成物を得る。
【０２７８】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.96 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 5.03 (s, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である：
【０２７９】
例57：
【化６３】
2009532337.tif 000065
【０２８０】
3-クロロ-8-エチル-2-フルオロ-5-［（2-メチルキナゾリン-5-イル）アミノ］-6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール；及び
【０２８１】
例58：
【化６４】
2009532337.tif 000066
【０２８２】
3-クロロ-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール；及び
【０２８３】
例59：
【化６５】
2009532337.tif 000067
【０２８４】
5-｛[-7-クロロ-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1, 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン；及び
【０２８５】
例60：
【化６６】
2009532337.tif 000068
【０２８６】
5-｛[-7-クロロ-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1-オン；及び
【０２８７】
例61：
【化６７】
2009532337.tif 000069
【０２８８】
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1 -イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプタナール：
150mlのジクロロメタン及び24mlのピリジン中、25g（213mモル）の２−フルオロフェノールを、21ml（210mモル）の塩化ブチリルと共に少しずつ混合する。この混合物を２時間、撹拌し、そして2Mの塩酸100mlと共に混合する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そしてその抽出物を水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、40gの−クロロオロフェニルブチレートを得る。22mlの１，２−ジクロロベンゼン中、40g（213mモル）の２−フルオロフェニルブチレートを、25mlの１，２−ジクロロベンゼン中、28g（213mモル）の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いては、その混合物を100℃で20時間、撹拌する。
【０２８９】
それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして2Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジクロロメタンにより行い、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜10％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、20.7gの１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−オンを得る。20.7g（114mモル）の１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−オンを、200mlのアセトンに溶解し、そしてその溶液を、31.5gの炭酸カリウム及び14ml（230mモル）のヨウ化メチルと共に混合する。その混合物を70℃で６時間、及び室温で12時間、撹拌しそして次に溶媒をほとんど除去する。残渣を水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルによる抽出にゆだねる。抽出物を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での溶媒の除去の後、20.7gの１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ブタン−１−オンを得る。
【０２９０】
31.7gの亜鉛ダスト及び660mgの塩化鉛（II）を、330mlのTHFに懸濁し、そして室温で29.5mlのジブロモメタンを添加する。その混合物をさらに30分間、室温で撹拌し、そして０℃で、ジクロロメタン中、１Mの塩化チタン(IV)溶液56ml（56mモル）を滴下する。冷却浴を除き、そして室温での30分後、50mlのTHF中、10.3g（52.5mモル）の１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ブタン−１−オンを滴下する。その反応混合物を室温でさらに１時間、撹拌する。それをジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジエチルエーテルにより行い、抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル０−10％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、4.26gの２−フルオロ−６−（１−メチレンブチル）アニソールを得る。
【０２９１】
698mg（2.56mモル）の１，1’−ビ−２−ナフトールを、トルエン中、0.5Mのチタンテトライソプロポキシド溶液2.56ml（1.28mモル）と共に混合し、そしてその赤色の溶液を、室温で２時間、撹拌する。4.26g（21.9mモル）の２−フルオロ−６−（１−メチレンブチル）アニソール及び5.7ml（44mモル）のエチルトリフルオロピルベートを添加し、そしてその混合物を140℃で18時間、加熱する。冷却の後、それをすぐに、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜15％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、5.82gのエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプト−４−エノエートを得る。2.6g（7.1mモル）のエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプト−４−エノエートを、65mlのメタノールに溶解し、そしてその溶液を260mgの炭素上にパラジウム（10％）と共に混合する。その懸濁液を、水素摂取が155mlになるまで、水素雰囲気下で、大気圧下で４時間、振盪する。
【０２９２】
その混合物を、セライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。溶液の除去の後、2.6gのエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプタノエートを得る。150mlのジエチルエーテル中、2.6g（7.1mモル）のエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプタノエートを、−10℃に、15分間にわたって冷却する。固体形での520g（14.2mモル）の水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。その混合物を、-15℃で1.5時間、撹拌し、続いて酢酸エチル及び水を連続的に滴下し、そして容易に濾過できる沈殿物が形成するまで、さらに１時間、撹拌する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去する。
【０２９３】
シリカゲル（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜15％）上でのカラムクロマトグラフィーによる分離により、2.1gの４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプタナールを得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ=0.70 (m, 3H), 0.95-1.60 (m, 4H), 1.95 - 2.20 (m, 2H), 2.32 (dd, 0.5H), 2.48 (dd, 0.5H), 2.94 (m, 0.5H), 3.26 (m, 0.5H), 3.59 (s, 0.5H) 3.84 (s, 0.5H), 3.89 (s, 3H), 6.74 - 6.92 (m, 3H), 8.93 (s, 0.5H), 9.62 (s, 0.5H)。
【０２９４】
300mg（0.97mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプタナール及び138mg（0.87mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリンを、28mlのトルエンに溶解し、そしてその溶液を、0.48mlのチタンtert−ブトキシドと共に混合する。その反応混合物を100℃で２時間、加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、350mgの粗４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ヘプタン−２−オールを、粗生成物として得る。
【０２９５】
粗イミンを35mlのCH2Cl2に溶解し、そしてその溶液を−20℃に冷却する。ジクロロメタン中、5.8ml（5.8mモル）の1MのBBr3溶液を５分間にわたって、ゆっくり滴下し、そして反応溶液を1.5時間にわたって室温に暖める。それを飽和NaHCO2溶液及び氷の混合物中に注ぐ。抽出を酢酸エチルにより反復して行い、そして抽出物を、飽和NaCl溶液により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥する。シリカゲル（ヘキサン/イソプロパノール0〜15％）上でのカラムクロマトグラフィー処理及びキラル定常相上での続くHPLC分離による精製により、16mgの生成物及び26mgのその対応する(5α,6α,8β)化合物（例62）を得る。
【０２９６】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.00 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.68 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.81 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 9.60 (s, 1 H)。
【０２９７】
例62：
【化６８】
2009532337.tif 000070
【０２９８】
クロマトグラフィーによる分離の後、例61からの生成物として得られる(5α,6α,8α)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.00 (t, 3H), 1.48 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.98 (m, 2H), 2.12 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.19 (m, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 9.60 (s, 1 H)。
【０２９９】
例63：
【化６９】
2009532337.tif 000071
【０３００】
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例61におけるのと同じ手段で、228mg（0.71mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプタナール、150mg（0.85mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.5mlのチタンテトラエトキシドを反応し、4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2- (トリフルオロメチル)ヘプタン-2-オールを得る。185mgのクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル  ０〜25％）精製されたイミンを、３ml（３mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-20℃で、例61におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル  ０〜65％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、27mgの生成物及び238mgのその対応する(5α,6α,8α)化合物（例64）を得る。
【０３０１】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.98 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.76 (s, 3H), 3.43 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 9.50 (s, 1 H)。
【０３０２】
例64：
【化７０】
2009532337.tif 000072
クロマトグラフィーによる分離の後、例63からの生成物として得られる(5α,6α,8α)-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.00 (t, 3H)1 1.48 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.97 (m, 2H), 2.15 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.76 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 9.60 (s, 1 H)。
【０３０３】
例65：
【化７１】
2009532337.tif 000073
【０３０４】
2-フルオロ-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-8-(プロプ-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
２−フルオロ−６−（２−メチル−１−メチレンプロピル）アニゾールを、塩化イドブチリル及び２−フルオロフェノールから、例61におけるのと同じ手段で調製することができる。788mgのイッテルビウム（III ）トリフルオロメタンスルホネートを、5mlのジクロロエタン中、1.8mlのエチルトリフルオロピルベート及び25g（12.9mモル）の２−フルオロ−６−（２−メチル−１−メチレンプロピル）アニソールと共に混合する。
【０３０５】
その反応混合物を、100℃で16時間、加熱し、そして冷却した後、すぐにシリカゲル（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜8％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、2.55gのエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを得、これを例61におけるのと同じ手段で、反応せしめ、４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナールのジアステレオマー混合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =0.69 (d, 1.5H), 0.72 (d, 1.5H), 0.96 (d, 1.5H), 0.98 (d, 1.5H), 1.55 - 2.24 (m, 3H), 3.10- 3.30 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.78 - 7.08 (m, 3H), 9.05 (s, 0.5H), 9.65 (s, 0.5H)。
【０３０６】
例61におけるのと同じ手段で、200mg（0.62mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、125mg（0.80mモル）の５−アミノ−２−メチルキノリン及び0.3mlのチタンテトラエトキシドを反応し、4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（2-メチルキノリン-5-イル）イミノ］5-メチル-2- (トリフルオロメチル)ヘキサン-2-オールを得る。229mgのクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル  ０〜35％）精製されたイミンを、ジクロロメタン中、５ml（５mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-20℃で、例61におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/２−プロパノール  ０〜65％）上でのカラムクロマトグラフィー及び続く分離用HPLC(SunFire C18、水/メタノール)により、11mgの生成物を得る。
【０３０７】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =0.84 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.15 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.73 (s, 3H), 3.40 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 5.19 (br, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.88 (m, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 8.16 (d, 1 H)。
【０３０８】
例66：
【化７２】
2009532337.tif 000074
【０３０９】
2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例61におけるのと同じ手段で、280mg（0.87mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、175mg（1.1mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリン及び0.45mlのチタンテトラエトキシドを反応し、4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-5-メチル-2- (トリフルオロメチル)ヘキサン-2-オールを得る。360mgの得られるイミンを、ジクロロメタン中、６ml（６mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例61におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル  ０〜70％）上でのカラムクロマトグラフィー及び続く分離用HPLC(SunFire C18、水/メタノール)により、６mgの生成物を得る。
【０３１０】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.82 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 2.12 (dd, 1 H), 2.21 (dd, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.51 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 9.63 (s, 1 H)。
【０３１１】
例67：
【化７３】
2009532337.tif 000075
【０３１２】
4-エテニル-1-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-2-オール：
例30Bにおけるのと同じ手段で、1.2mlのジクロロメタン中、50mg（0.12mモル）のシス−4’−［（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）アミノ］−３、4’−ジヒドロ−3’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロプロパン−１，1’(2’H)−ナフタレン］−3’−オール（WO2005/034939号）を、0.6ml（0.6mモル）の1MのBBr3溶液と共に混合する。４時間の続く還流、次にシリカゲル（ヘキサン/２−プロパノール10％）上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、15mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =2.08 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 2.93 (s, 3H), 3.93 (m, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 5.37 (d, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 5.83 (ddd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 3H), 7.35 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 9.32 (s, 1 H)。
【０３１３】
例68：
【化７４】
2009532337.tif 000076
5-｛[4-エテニル-2-ヒドロキシ-2-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン：
例30Bにおけるのと同じ手段で、1.2mlのジクロロメタン中、50mg（0.12mモル）の５−｛3’, 4’−ジヒドロ−3’−ヒドロキシ−3’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロヘキサン−１、1’（2’H）−ナフタレン−4’−イル］アミノ｝キノリン−２（1H）−オン（WO2005/034939号）を、0.6ml（0.6mモル）の1MのBBr3溶液と共に混合する。４時間の続く還流、次にシリカゲル（ヘキサン/２−プロパノール10％）上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、19mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =2.01 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 3H), 3.91 (m, 1 H), 5.23 (d, 1 H), 5.29 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 5.38 (d, 1 H), 5.82 (ddd, 1 H), 6.56 (m, 3H), 7.14 - 7.37 (m, 5H), 8.07 (d, 1 H)。
【０３１４】
例69：
【化７５】
2009532337.tif 000077
【０３１５】
5-｛[4-エチル-2-ヒドロキシ-2-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]- アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オン：
13.6mg（34μモル）の5-｛[4-エテニル-2-ヒドロキシ-2-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]- アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オンを、RTでN2下で2mlのメタノールに溶解し、そしてその溶液を3mgのPd−C（10％）と共に混合する。その混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層をメタノールにより十分にすすぎ、6mgの生成物を得る。
【０３１６】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.99 (t, 1.5H), 1.19 (t, 1.5H), 1.61 (dd, 0.5H), 1.75-2.20 (m, 2H), 1.92 (dd, 0.5H), 2.39 (dd, 0.5H), 2.60 (dd, 0.5H), 2.77 (m, 0.5H), 3.23 (m, 0.5H), 5.24 (s, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.42 (d, 0.5H), 6.51 (d, 0.5H),6.55 (d, 0.5H), 6.67 (d, 0.5H), 6.70 (d, 1 H), 7.11 (t, 0.5H), 7.13 (t, 0.5H), 7.24- 7.42 (m, 4H), 8.21 (d, 0.5H), 8.26 (d, 0.5H)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である：
【０３１７】
例70：
【化７６】
2009532337.tif 000078
3-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-2,6-ジオール；及び
【０３１８】
例71：
【化７７】
2009532337.tif 000079
【０３１９】
5-｛[7-クロロ-2,6-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン；及び
【０３２０】
例72：
【化７８】
2009532337.tif 000080
【０３２１】
5-｛[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2( 1 H)-オン；及び
【０３２２】
例73：
【化７９】
2009532337.tif 000081
【０３２３】
5-｛[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソキノリン1 (2H)-オン；及び
【０３２４】
例74：
【化８０】
2009532337.tif 000082
【０３２５】
5-｛[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]-アミノ｝イソクロメン-1-オン；及び
【０３２６】
例75：
【化８１】
2009532337.tif 000083
【０３２７】
5-｛[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2( 1H)-オン；及び
【０３２８】
例76：
【化８２】
2009532337.tif 000084
【０３２９】
5-｛[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン1 -イル]アミノ｝イソキノリン-1(2H)-オン；及び
【０３３０】
例77：
【化８３】
2009532337.tif 000085
【０３３１】
5-｛[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン；及び
【０３３２】
例78：
【化８４】
2009532337.tif 000086
【０３３３】
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン；及び
【０３３４】
例79：
【化８５】
2009532337.tif 000087
【０３３５】
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソキノリン1 (2H)-オン。
【０３３６】
例80：
【表１】
2009532337.tif 000088
【０３３７】
【表２】
2009532337.tif 000089
【０３３８】
【表３】
2009532337.tif 000090
【０３３９】
【表４】
2009532337.tif 000091
【０３４０】
本発明の立体異性体の顕著な性質が、従来技術（WO2005/034939号）の選択の化合物に比較しての本発明の典型的な選択の化合物により確信して示されている：TAT阻害からのIL-8阻害のインビトロ分離は、すべての場合、少なくとも５倍、高められた。
【０３４１】
例81A及び81B：
【化８６】
2009532337.tif 000092
【０３４２】
5-｛[(１R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒドを用いて、記載される方法に類似して調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ペンチリデン］−アミノ｝1H−キノリン−２−オン（554.1mg、1.16mモル）を、5.8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.81mlと共に少しずつ混合する。
【０３４３】
5℃での3.5時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、31.2mg（5.6％）の非極性ジアステレオマー及び74.9mg（13.3％）の極性ジアステレオマー（個々の場合、セラミ体として）を得る。後者は、例82A及び82Bに記載されている。
【０３４４】
非極性ジアステレオマー（23.9mg）を、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralcel OD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、8.4mg（35.2％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−6.4°、メタノール）及び10.5mg（43.9％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋8.8°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３４５】
例82A及び82B：
【化８７】
2009532337.tif 000093
【０３４６】
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン及び 5-｛[(1S,2β,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
例81A及び81Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー65.3mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、31.9mg（48.9％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−93.3°、メタノール）及び32.4mg（49.6％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋97.9°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３４７】
例83A及び83B：
【化８８】
2009532337.tif 000094
【０３４８】
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒドを用いて、記載される方法に類似して調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ペンチリデン］アミノ｝−８−フルオロ−1H−キノリン−２−オン（485mg、1.03mモル）を、4.8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.3mlと共に少しずつ混合する。5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
【０３４９】
酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、87.7mg（18.6％）の非極性ジアステレオマー及び62.9mg（13.４％）の極性ジアステレオマー（個々の場合、セラミ体として）を得る。後者は、例84A及び84Bに記載されている。
【０３５０】
非極性ジアステレオマー（77mg）を、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralcel OD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、38.2mg（49.6％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−8.5°、メタノール）及び35.9mg（46.6％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋9.4°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３５１】
例84A及び84B：
【化８９】
2009532337.tif 000095
【０３５２】
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例83A及び83Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー56.9mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、26.3mg（46.2％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−100.9°、メタノール）及び26.6mg（46.8％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋98.7°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３５３】
例85A及び85B：
【化９０】
2009532337.tif 000096
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン及び5-｛[(1S,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
その対応するアルデヒド及びアミンを用いて、記載される方法に類似して調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ペンチリデン］アミノ｝２H−キノリン−２−オン（590mg、1.3mモル）を、5.9mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.8mlと共に少しずつ混合する。
【０３５４】
5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、55.1mg（9.6％）の非極性ジアステレオマー及び27.9mg（4.9％）の極性ジアステレオマー（個々の場合、セラミ体として）を得る。後者は、例86A及び86Bに記載されている。
【０３５５】
非極性ジアステレオマー（49.6mg）を、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpac AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、22.4mg（45.2％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝＋96.6°、メタノール）及び20.9mg（42.1％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝-95.5°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３５６】
例86A及び86B：
【化９１】
2009532337.tif 000097
【０３５７】
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
例86A及び86Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー21.6mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、9.2mg（42.6％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−0.9°、メタノール）及び9.5mg（44％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋2.7°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３５８】
例87A及び87B：
【化９２】
2009532337.tif 000098
【０３５９】
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン：
その対応するアルデヒド及びアミンを用いて、記載される方法に類似して調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ペンチリデン］アミノ｝イソクロメン−１−オン（510mg、1.12mモル）を、5.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.8mlと共に少しずつ混合する。
【０３６０】
5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、18.7mg（22％）の非極性ジアステレオマー及び113.9mg（２３．１％）の極性ジアステレオマー（個々の場合、セラミ体として）を得る。後者は、例88A及び88Bに記載されている。
【０３６１】
非極性ジアステレオマー（90mg）を、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpac AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、43.1mg（47.8％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝＋103.3°、メタノール）及び40.4mg（44.8％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝-104.4°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３６２】
例88A及び88B：
【化９３】
2009532337.tif 000099
【０３６３】
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン：
例87A及び87Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー82.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、37.5mg（45.6％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−104.4°、メタノール）及び40.8mg（49.6％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋103.3°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３６４】
例89A及び89B：
【化９４】
2009532337.tif 000100
4-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン 及び4-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン：
その対応するアルデヒド及びアミンを用いて、記載される方法に類似して調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ペンチリデン］アミノ｝−１,３−ジヒドロインドール−２−オン（590mg、1.34mモル）を、5.8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液13.4mlと共に少しずつ混合する。
【０３６５】
5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、36.3mg（6.4％）の非極性ジアステレオマー及び60.7mg（10.6％）の極性ジアステレオマー（個々の場合、セラミ体として）を得る。後者は、例90A及び90Bに記載されている。
【０３６６】
非極性ジアステレオマー（30.8mg）を、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpac AD-H 5μ、溶離剤：メタノール/エタノール）により分離する。これにより、15.2mg（49.4％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−1.7°、メタノール、（＋）−鏡像異性体よりもより強く着色された溶液）及び14.3mg（46.4％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋6.5°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３６７】
例90A及び90B：
【化９５】
2009532337.tif 000101
【０３６８】
4-｛[(1R,2S,4S)-)6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン及び4-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン：
例89A及び89Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー46.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、22.5mg（48.7％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−94.1°、メタノール）及び17.4mg（37.7％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋110.9°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３６９】
例91：
【化９６】
2009532337.tif 000102
【０３７０】
5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
２−クロロフェニルプロピオネート：
250mlのジクロロメタン中、２−クロロフェノール（100g、0.778モル）の10℃に冷却された溶液を、トリエチルアミン（120.7ml）と共にゆっくり混合する。60mlのジクロロメタン中、60.7mlの塩化プロピオニルの溶液を、前記混合物に１時間にわたってゆっくり滴下する。塩化プロピオニルの添加に続いて、その混合物をゆっくり室温にし、そして室温で合計５時間、撹拌する。
【０３７１】
濾過による塩化トリエチルアンモニウムの除去に続いて、濾液を100mlのジクロロメタンにより希釈し、そして0.1Nの塩酸（500ml）、0.1Mの水酸化ナトリウム水溶液（500ml）及び水（500ml）により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム（100g）上で３時間、乾燥する。乾燥剤を濾過により除去した後、溶媒を回転蒸発器上で除去する。黄色の油状残渣の減圧下での蒸留により、129.2g（90％の収率）の２−クロロフェニルプロピオネートを、無色の液体（bp90〜93℃/0.3mm）として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 1,20 (3H), 2,67 (2H), 7,23-7,45 (3H), 7,58 (1 H)。
【０３７２】
3’−クロロ−2’−ヒドロキシプロピオフェノン：
150mlの乾燥o−ジクロロベンゼン中、無水三塩化アルミニウム（130g、0.974モル）を10℃に冷却し、そして２−クロロフェニルプロピオネート（100g、0.543モル）を、この反応混合物にゆっくり滴下する（15分）。その混合物を含むフラスコを、油浴において110〜120℃にゆっくり加熱する。この温度で、HClが発生し始める。次に温度を130〜140℃にゆっくり上昇せしめ、そしてその反応混合物をこの温度範囲内に３時間、保持する。油浴を除き、そしてバッチを冷却した後、過剰の塩化アルミニウムを、350gの粉砕された氷の添加、続いて、50mlの濃塩酸の添加により分解する。
【０３７３】
反応混合物を冷却した後、酢酸エチル（500ml）を添加する。有機相を分離し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（500ml）及びブライン（500ml）により洗浄する。有機相を乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去した後、残渣をシリカゲル（溶離剤：トルエン）上でのクロマトグラフィー処理により精製する。これにより、10g（10％）の所望する化合物及びまた40g（40％）のその対応するレジオアイソマー5’−クロロ−3’−ヒドロキシプロピオフェンを得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 1,26 (3H), 3,08 (2H), 6,87 (1 H), 7,58 (1 H), 7,72 (1 H), 12,96 (1 H)。
【０３７４】
3’−クロロ−2’−メトキシプロピオフェノン：
70mlのアセトン中、3’−クロロ−2’−ヒドロキシプロピオフェノン（10g、54.3mモル）及び炭酸カリウム（17.5g）を、7mlのジメチルスルフェートと共に混合する。その反応混合物を、還流下で３時間、煮沸する。室温に冷却した後、バッチを、セライトを通しての吸引濾過にゆだね、そしてフィルターケークをジエチルエーテルにより洗浄する。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残存する黄色の油状物を、200mlのジエチルエーテルにより希釈し、そして有機相を0.2Mの水酸化ナトリウム水溶液（100ml）及びブライン（100ml）により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。これにより、無色の油状物として、所望の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=1.19 (3H), 2,96 (2H), 3,87 (3H), 7,10 (1 H),7,32- 7,55 (2H)。
【０３７５】
メチル（E, Z）−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ペンテノエート：
鉱油中、水素化ナトリウム（4.33g、60％の強度）をまず取り、そして前記油を除去するためにヘキサンにより３度、洗浄する。残存するヘキサンを真空下で除去した後、残存する水素化ナトリウム（2.82g、約90mモル）を100mlのテトラヒドロフランと共に混合し、そしてその懸濁液を0℃に冷却する。トリメチルホスホノアセテート（13.3g、63.2mモル）の滴下（20分）の後、その混合物を0℃に再び冷却し、そして続いて、80mlのテトラヒドロフラン中、3’−クロロ−2’−メトキシプロピオフェノン（9.4g、47.47mモル）の溶液を滴下する（20分）。
【０３７６】
反応混合物が室温に達した後、続いてバッチを還流下で３時間、煮沸する。室温に冷却した後、150mlの飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてその混合物をジエチルエーテル（500, 200, 200ml）により３度、抽出する。組み合わされた有機抽出物をブライン（160ml）により洗浄する。水性相をさらに、ジエチルエーテル（３×100ml）により抽出する。集められた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。これにより、淡黄色の油状物を得、これをシリカゲル（溶離剤：トルエン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。これにより、E/Z混合物として標記化合物9.4g（78％）を単離する。
【０３７７】
メチル３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ペンタノエート：
500mlの無水メタノール中、メチル（E, Z）−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ペンテノエート（9g、35.43mモル）の撹拌された溶液を、窒素下でマグネシウム（2.10g、87.5mモル）と共に混合する。この反応混合物を、マグネシウムの完全な溶解のために2.5時間、撹拌する。この間、温度は10℃に維持される（氷浴）。続いて、その反応混合物を、氷冷却された3Nの塩酸300ml中に注ぐ。その混合物を、透明な溶液を得るために激しく撹拌する。
【０３７８】
次に、その酸性溶液を、pHを8.5〜9.0にするために3Nの水酸化アンモニウムにより処理する。ジエチルエーテル（200, 200, 200ml）による抽出の後、組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。残存する淡黄色の油状物を、シリカゲル（溶離剤：トルエン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。これにより、7.2g（80％）の所望する純粋化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=0,84 (3H), 1 ,45-1 ,89 (2H), 2,50-2,73 (2H), 3,43- 3,69 (4H), 3,90 (3H), 6,93-7,12 (2H), 7.25 (1 H)。
【０３７９】
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ペンタン酸：
40mlのメタノール中、メチル３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ペンタノエート（7.2g、28.13mモル）及び16mlの水中、水酸化カリウム（4.3g）の混合物を、エステルがもはや存在しなくなるまで（約５時間）、アルゴン下で、還流下で加熱する。メタノールを真空下で除去し、そして残存する混合物を、希塩酸によりpH1に酸性化する。ジエチルエーテル（４×50ml）による抽出に続いて、組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。これにより、6.5g（95％）の所望する酸を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 0,74 (3H), 1 ,32-1 ,79 (2H), 2,35-2,68 (2H, 溶媒のシグナルの一部下), 3,30 (1 H, 溶媒の水シグナルの下), 3,78 (3H), 7,08 (1 H), 7,12-7,38 (2H), 12,04 (1 H)。
【０３８０】
４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヘキサノン：
50mlのジクロロメタン中、３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ペンタン酸（6.5g、26.86mモル）の溶液を、塩化オキサリル（8.5g）と共に混合し、そして次にその化合物を室温で２時間、撹拌する。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去する。得られる混合物を−60℃に冷却する。連続して、無水トリフルオロ酢酸（50g）及びピリジン（10.5g）を添加する。バッチをゆっくり−20℃にし、そしてその温度で４時間、維持する。5mlの水を添加（ゆっくり）した後、その混合物をジクロロメタンにより希釈し、そしてバッチをブラインにより洗浄する。洗浄されたバッチを硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残留物を、シリカゲル（溶離剤、トルエン）上でクロマトグラフィー処理する。これにより、4.9g（62％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=0,88 (3H), 1 ,52-1 ,83 (2H), 3,00-3,10 (2H), 3,64 (1 H), 3.95 (3H), 6.97-7.12 (2H), 7,29 (1 H)。
【０３８１】
４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
無水エタノール中、トシルメチルイソシアニド（3.8g）及び４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヘキサノン（4.9g、25mモル）の撹拌された溶液を、タリウムエトキシド（I）（5.2g）と共に混合する。前記混合物を室温で３時間、撹拌した後、得られる固形物を吸引濾過により単離する。濾液を水により希釈し、そしてジエチルエーテルにより抽出する。有機相を乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去した後、粗５−［２−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）ブチル］４−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（黄色の油状物）を、さらに精製しないで次の段階に使用する。
【０３８２】
THF（30ml）中、５−［２−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）ブチル］４−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの溶液を、2NのHCl（10ml）と共に混合する、その混合物を50〜60℃で一晩、撹拌する。水（150ml）による希釈及びジエチルエーテルによる抽出の後、組み合わされた有機抽出物を水及びブラインにより洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。シリカゲル（溶離剤、トルエン）上でのフラッシュクロマトグラフィー処理により、2.7g（50％）の所望する化合物を、２種のジアステレオマーのラセミ混合物として得る。下記1H−NMRスペクトルは、混合物についてのシグナルを説明する：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=0,69-0,89 (共に3H), 1 ,45-1 ,90(共に2H), 2,22-2,52 (2H), 3,02, 3,15 (共に1 H), 3,87 (3H), 3,80, 4,10 (共に1 H), 6,97-7,14 (共に2H), 7,20-7,32 (共に1H), 8,98, 9,72 (共に1H)。
【０３８３】
５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン：
４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール（500mg、1.54mモル）、５−アミノ−1H−キノリン−２−オン（246.6mg、1.54mモル）及び2.3mlの氷酢酸を室温で３日間、撹拌する。溶媒をトルエンにより３度、除去する。続いて得られる残渣をクロマトグラフィー（Flashmaster）（溶離剤、ヘキサン/酢酸エチル）により精製する。これにより、573.7mg（79.8％）の所望する化合物を、ラセミ性ジアステレオマー混合物として単離する。
【０３８４】
５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン（410mg、0.88mモル）を3.8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液8.78mlと共に0℃で混合する。０〜5℃での３時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次の20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに、酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を水（30ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster、異なった溶離剤系）により、15.1mg（3.8％）の非極性ジアステレオマー及び62.9mg（15.8％）の極性ジアステレオマーを得る（例92における特徴化）（個々の場合、ラセミ体として）。
【０３８５】
例91A及び91B：
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
例91に記載される非極性ジアステレオマー12mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IB 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、5.8mg（48.3％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−18.1°、メタノール）及び5.6mg（46.7％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋16.8°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３８６】
例92：
【化９７】
2009532337.tif 000103
【０３８７】
5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
この化合物の合成は、例91に記載されている。62.9mg（15.8％）の所望する化合物を、単離した。
【０３８８】
例92A及び92B：
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
例92に記載される極性ジアステレオマー58mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、28.1mg（48.5％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−97.3°、メタノール）及び23.6mg（40.7％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋110.2°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３８９】
例93：
【化９８】
2009532337.tif 000104
【０３９０】
5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例91に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンから調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（490mg、1.01mモル）を、4.4mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.1mlと共に少しずつ混合する。
【０３９１】
０〜5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、53.9mg（11.3％）の非極性ジアステレオマー及び63mg（13.2％）の極性ジアステレオマー（特徴化は例94に存在する）（個々の場合、セラミ体として）を得る。
【０３９２】
例93A及び93B：
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例93に記載される非極性ジアステレオマー41.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IB 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、18mg（43.7％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−21.2°、メタノール）及び18.7mg（45.4％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋22.3°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３９３】
例94：
【化９９】
2009532337.tif 000105
5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
この化合物の合成は、例93に記載されている。63mg（13.2％）の所望する化合物を、単離した。
【０３９４】
例94A及び94B：
5-｛[(1R,2S,4S-)6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2, 5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例94に記載される極性ジアステレオマー53mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IB 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、22.7mg（42.9％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝−109.3°、メタノール）及び24.5mg（45.4％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−111.8°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３９５】
例95：
【化１００】
2009532337.tif 000106
【０３９６】
5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1-オン：
例91に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−２H−キノリン−１−オンから調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝−２H−キノリン−１−オン（590mg、1.26mモル）を、5.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.64mlと共に少しずつ混合する。
【０３９７】
０〜5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、42.8mg（７．５％）の非極性ジアステレオマー及び104.6mg（18.3％）の極性ジアステレオマー（特徴化は例96に存在する）（個々の場合、セラミ体として）を得る。
【０３９８】
例95A及び95B：
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
例95に記載される非極性ジアステレオマー342mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IA 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、17.9mg（52.7％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋103.0°、メタノール）及び14.2mg（41.8％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−106.2°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０３９９】
例96：
【化１０１】
2009532337.tif 000107
【０４００】
5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1-オン：
この化合物の合成は、例95に記載されている。104.6mg（18.3％）の所望する化合物を、単離した。
【０４０１】
例96A及び96B：
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
例96に記載される極性ジアステレオマー94.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、40.4mg（42.8％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−14.2°、メタノール）及び48.6mg（48.6％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋14.1°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０４０２】
例97：
【化１０２】
2009532337.tif 000108
【０４０３】
5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1-オン：
例91に記載されるアルデヒド及び５−アミノイソクロメン−１−オンから調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝イソクロメン−１−オン（659mg、1.39mモル）を、6.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液13.89mlと共に少しずつ混合する。０〜5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
【０４０４】
酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、56.6mg（９％）の非極性ジアステレオマー及び214.1mg（34％）の極性ジアステレオマー（特徴化は例98に存在する）（個々の場合、セラミ体として）を得る。
【０４０５】
例97A及び97B：
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン及び5-｛[(1S, 2R, 4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン：
例97に記載される非極性ジアステレオマー42mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IA 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、18.4mg（43.8％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋104.2°、メタノール）及び11.8mg（28.1％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−101.3°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０４０６】
例98：
【化１０３】
2009532337.tif 000109
5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1-オン：
この化合物の合成は、例97に記載されている。214.1mg（34％）の所望する化合物を、単離した。
【０４０７】
例98A及び98B：
5-｛[(1R, 2S, 4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン及び5-｛[(1S, 2R, 4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-4-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン：
例98に記載される極性ジアステレオマー189mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IA 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、87.6mg（46.4％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−25.4°、メタノール）及び86.9mg（46.0％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋29.4°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０４０８】
例99：
【化１０４】
2009532337.tif 000110
【０４０９】
5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1,3-ジヒドロインドール-2-オン：
例91に記載されるアルデヒド及び５−アミノ-1,3-ジヒドロインドール-2-オンから調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝−1,3-ジヒドロインドール−2-オン（535mg、1.189mモル）を、5.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.76mlと共に少しずつ混合する。
【０４１０】
5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、32.6mg（6.3％）の非極性ジアステレオマー及び125.5mg（24.2％）の極性ジアステレオマー（両者とも、セラミ体として）を得る。極性ジアステレオマーの特徴化は例100に記載される。
【０４１１】
例99A及び99B：
4-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン及び4-｛[（1S,2R,4S）-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン：
例99に記載される非極性ジアステレオマー25.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IB 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、7.8mg（31％）の１つの鏡像異性体（保持期間：10.3〜12.5分）及び7.1mg（28.2％）の他の鏡像異性体（保持期間：13〜16.3分）を得る。溶液が緑色の着色を有するので、光学回転を記録することは不可能である。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０４１２】
例100：
【化１０５】
2009532337.tif 000111
【０４１３】
5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1,3-ジヒドロインドール-2-オン：
この化合物の合成は、例99に記載されている。125.5mg（24.2％）の所望する化合物を、単離した。
【０４１４】
例100A及び100B：
4 -｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン及び4-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン：
例100に記載される極性ジアステレオマー115.6mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IB 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、46.8mg（40.5％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋110.8°、メタノール）及び54.6mg（47.2％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−84.7°、メタノール）を得る。強く異なった光学回転は、測定溶液間での着色の差異により説明され得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０４１５】
例101：
【化１０６】
2009532337.tif 000112
5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例91に記載されるアルデヒド及び５−アミノ-７-フルオロ-１H−キノリン−２-オンから調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝−７-フルオロ-１H−キノリン−２-オン（490mg、1.01mモル）を、８mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液8.06mlと共に少しずつ混合する（20分以上にわたって）。−40℃での３時間、−40℃〜０℃での２時間、０℃〜室温での１時間及び室温での18時間のの撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、150mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（100ml）により抽出する。
【０４１６】
組み合わされた有機抽出物を、水（40ml）により２度及びブライン（40ml）により１度洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、１つの画分235.6mg（62.1％）及び追加の画分86.9mg（22.9％）の所望の化合物を、個々の場合、組成において異なるジアステレオマー混合物として得る。ジアステレオマー（235.6mgを有する画分）を、HPLC(Xbridge C 185μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により分離する。これにより、112.4（29.6％）の所望の化合物、及び位置４でエピマー性である化合物70.1mg（18.5％）（特徴化は例102に記載される）を得る（両者とも、セラミ体として）。
【０４１７】
例101A及び101B：
5-｛[( 7R.2S, 4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-｛［(1S,2R,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例101に記載されるジアステレオマー111mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IB 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、52.5mg（31％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−33.4°、メタノール）及び50.6mg（45.6％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋35.7°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０４１８】
例102：
【化１０７】
2009532337.tif 000113
【０４１９】
5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
この化合物の合成は、例101に記載されている。170.1mg（18.5％）の所望する化合物を、単離した。
【０４２０】
例102A及び102B：
(1R,2S,4S-)-5-｛[6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-｛［(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例102に記載されるジアステレオマー120mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IB 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、53.3mg（44.3％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋78.2°、メタノール）及び52.7mg（43.8％）の（-）−鏡像異性体（[α]D＝−79.3°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０４２１】
例103：
【化１０８】
2009532337.tif 000114
【０４２２】
5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ-７-フルオロ-１H−キノリン−２-オンから調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ペンチリデン］アミノ｝−７-フルオロ-１H−キノリン−２-オン（382mg、0.81mモル）を、8.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液8.1mlと共に少しずつ混合する（20分以上にわたって）。−40℃での３時間、−40℃〜０℃での２時間、０℃〜室温での１時間及び室温での18時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、150mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
【０４２３】
酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（100ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（40ml）により２度及びブライン（40ml）により１度洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。Flashmaster上でのクロマトグラフィー処理（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、所望の化合物及び位置４でエピマー性である化合物からなるジアステレオマー混合物330.7mgを得る。ジアステレオマーを、HPLC(Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により分離する。これにより、191.8（51.8％）の所望の化合物、及び位置４でエピマー性である化合物95.9mg（24.9％）（特徴化は例104に記載される）を得る（両者とも、セラミ体として）。
【０４２４】
例103A及び103B：
5-｛［(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R, 4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例103に記載されるジアステレオマー160mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak OD-H、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、81mg（50.6％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋25.8°、メタノール）及び79.6mg（49.8％）の（-）−鏡像異性体（[α]D＝−28.4°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０４２５】
例104：
【化１０９】
2009532337.tif 000115
【０４２６】
5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
この化合物の合成は、例103に記載されている。95.9mg（24.9％）の所望する化合物を、単離した。
【０４２７】
例104A及び104B：
5-｛[ (1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例104に記載されるジアステレオマー80mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak OD-H、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、40.1mg（50.1％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋70.2°、メタノール）及び39.2mg（49％）の（-）−鏡像異性体（[α]D＝−67.2°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０４２８】
例106：
【化１１０】
2009532337.tif 000116
【０４２９】
(5α,6α,8α)-2-クロロ-8-エチル-5-[(インダゾール-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
その対応するアルデヒド及び５−アミノインダゾールから調製された、1,1,1−トリフルオロ−２−［（インダゾール−５−イルイミノ）メチル］−４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）ヘキサン−２−オール（760mg、1.73mモル）を、7.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液17.28mlと共に少しずつ混合する（20分以上にわたって）。−40℃での３時間、−40℃〜０℃での２時間、０℃〜室温での１時間及び室温での18時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、150mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
【０４３０】
酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（100ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（40ml）により２度及びブライン（40ml）により１度洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。Flashmaster上での反復かされたクロマトグラフィー処理（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、所望の化合物74.3mg（10.1％）及び位置４でエピマー性である化合物（個々の場合、ラセミ体として）を得る。後者の化合物は例107に特徴付けられている。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ= 1 ,06 (3H), 1 ,86 (1 H), 1 ,95-2,11 (2H), 2,32 (1 H), 3,05 (1 H), 4,80 (1 H), 6,75 (1 H), 6,95-7,07 (3H), 7,32 (1 H), 7,80 (1 H)。
【０４３１】
例107：
【化１１１】
2009532337.tif 000117
【０４３２】
(5α,6α,8β)-2-クロロ-8-エチル-5-[(インダゾール-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
この化合物の合成は、例106に記載されている。236.4mg（32.1％）の所望する化合物を、単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0,92 (3H), 1 ,73 (1 H), 1 ,87-2,051 (2H), 2,32 (1 H), 3,33 (1 H), 4,80 (1 H), 6,75 (1 H), 6,91 (2H), 7,06 (1 H), 7,34 (1 H), 7,74 (1 H)。
【０４３３】
例108：
【化１１２】
2009532337.tif 000118
【０４３４】
6-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-4-メチルベンゾ[d][1 ,2]オキサジン-1 -オン：
例91に記載されるアルデヒド及び６−アミノ−４−メチルベンゾ［ｄ］［１,2］−オキサジン−１−オンから調製された、６−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝−４-メチルベンゾ［ｄ］［１,2］−オキサジン−１−オン（170mg、0.35mモル）を、3.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液3.52mlと共に少しずつ混合する（20分以上にわたって）。−40℃での２時間、−40℃〜−20℃での１時間、−20℃〜−10℃での１時間、及び−10℃〜０℃での１時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
【０４３５】
酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）により２度及びブライン（20ml）により１度洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。Flashmaster上でのクロマトグラフィー処理（単離物NH2、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、所望の化合物10.2mg（6.2％）（わずかに汚染されている）及び位置４でエピマー性である化合物（個々の場合、ラセミ体として）26.4mg（16％）を得る。後者の化合物は例109に特徴付けられている。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1,13 (3H), 1 ,75-2,28 (3H), 2,38 (1 H), 2,49 (1 H), 3,1 1 (1 H) 5,24 (1 H), 6,78 (1 H), 7,06 (1 H), 7,15 (1 H), 7,30 (1 H), 8,05 (1 H)。
【０４３６】
例109：
【化１１３】
2009532337.tif 000119
【０４３７】
6-｛[( 1α,2α, 4β)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-4-メチルベンゾ[d][1 ,2]オキサジン-1 -オン：
この化合物の合成は、例108に記載されている。26.4mg（１６％）の所望する化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0,99 (3H), 1 ,78 (1 H), 1 ,98-2,15 (2H), 2,36-2,51(4H)、3,37 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,22 (1 H), 6,81 (1 H), 7,02 (1 H), 7,15 (1 H), 7,25 (1 H), 8,08 (1 H)。
【０４３８】
例110：
【化１１４】
2009532337.tif 000120
【０４３９】
5-｛[(1α,2α,4α)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
（３−イソプロピルフェニル）アセテート：
３−イソプロピルフェノール（40g、293.7mモル）を、287mlのジクロロメタンに溶解する。室温でピリジン（32.17ml、399.43mモル）を添加する。この添加の間、温度は29℃に上昇する。15分の撹拌の後、反応混合物を10〜15℃に冷却し、そして塩化アセチル（26.2ml、367.13mモル）を、20分間にわたって滴下する。一晩の撹拌の後、その反応混合物を、190mlの2NのHCl及び氷の混合物上に注ぐ。20分間の撹拌の後。有機相を分離し、そして水性相を500mlのジクロロメタンにより抽出する。組み合わされた有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣を、シリカゲル（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製する。これは、48.45g（92.6％）の所望するエステルを単離する。
1H-NMR (400 MHz1 CDCl3):δ= 1,27 (6H)1 2,30 (3H), 2,91 (1 H), 6,89-6,97 (2H)、7,10 (1 H), 7,30 (1 H)。
【０４４０】
4’−イソプロピル−2’−ヒドロキシアセトフェノン：
三塩化アルミニウム（35.16g、263.68mモル）を、110mlの１，２−ジクロロベンゼンに導入する。この混合物に、94mlの１，２−ジクロロベンゼン中、（３−イソプロピルフェニル）アセテート（48.45g、271.84mモル）を、15分間にわたって滴下する。この添加の間、温度は40℃に上昇する。100℃での17時間の撹拌の後、反応混合物を冷却し、そして230mlの4NのHCl及び氷の混合物上に注ぐ。ジエチルエーテルによる抽出（300mlで３度）の後、組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残渣をシリカゲル（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理する。収率は84.6％（41g）である。
1H-NMR (400 MHz1 CDCl3):δ=1,27 (6H), 2,60 (3H), 2,90 (1 H), 6,78 (1 H), 6,85 (1 H), 7,65 (1 H)。
【０４４１】
4’−イソプロピル−2’−メトキシアセトフェノン：
4’−イソプロピル−2’−ヒドロキシアセトフェノン（33.4g、187.4mモル）を、アセトン（233ml）に溶解する。K2CO3（51.8g、374.8mモル）及びヨウ化メチル（23.33ml、374.8mモル）の添加の後、バッチを還流下で３日間、加熱する。その反応混合物を冷却し、そしてガラス繊維フィルターを通して濾過し、そして残渣を冷アセトンにより洗浄する。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー処理する（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン）。これは、31.85g（88.4％）の所望する化合物を単離する。
1H-NMR (400 MHz1 CDCl3):δ=1,27 (6H), 2,60 (3H), 2,93 (1 H), 3,93 (3H), 6,81 (1 H), 6,88 (1 H), 7,72 (1 H)。
【０４４２】
４−イソプロピル−２−メトキシ−１−（１−メチルプロペニル）ベンゼン：
臭化エチルトリフェニルホスホニウム（67.49g、181.79mモル）を、675mlのテトラヒドロフランに導入する。この白色懸濁液を、-5℃〜0℃の温度で、カリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中、0.5M溶液363.57ml、181.79mモル）と共に30分間にわたって混合する。次に得られる赤色の懸濁液を室温で2.5時間、撹拌する。280mlのテトラヒドロフラン中、4’−イソプロピル−2’−メトキシアセトフェノン（23.3g、121.19mモル）の溶液の滴下の後、その温度を29℃に下げる。オレンジ−褐色の反応混合物を室温で４日間、撹拌する。バッチを100mlの水中に注ぎ、そして酢酸エチル（250ml）と共に混合する。
【０４４３】
10分間の撹拌の後、有機相を分離し、そして水（40ml）及びブライン（40ml）により洗浄する。乾燥（Na2SO4）及び回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣をシリカゲル（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理する。これは、100％以上（26.44g）の生成物を、E/Z混合物として単離するが、但し、立体異性体の１つが卓越している。
1H-NMR (400 MHz1 CDCl3):δ=1,29 (6H), 1 ,50 (3H), 2,00 (3H), 2,92 (1 H), 3,82 (3H), 5,60 (1 H), 6,73-6,85 (2H), 6,97 (1 H)。
【０４４４】
エチル４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エノエート：
116mlのジクロロメタン中、イッテルビウム（III ）トリフルオロメタンスルホネート（3.25g、5.23mモル）を、エチルトリフルオロピルベート（9.55ml、78.5mモル）と共に室温で混合する。29.5mlのジクロロメタン中、４−イソプロピル−２−メトキシ−１−（１−メチルプロペニル）ベンゼン（10.7g、52.37mモル）の溶液の添加の後、その反応混合物を室温で２日間、撹拌する。同時に、第２バッチを、同じ量を用いて同じ条件下で行う。水（100ml）を、それらの２つの反応の個々に添加する。さらなる作業のために、２つのバッチを組合す。
【０４４５】
ジクロロメタン相を分離し、そして水性相をジクロロメタン（300ml）によりさらに抽出する。組合わされた有機抽出物を、水（100ml）及びブライン（100ml）により洗浄し、そして次に、乾燥する（硫酸ナトリウム）。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣をシリカゲル（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン）上での反復されたクロマトグラフィー処理により精製する。次の段階に使用されるエン生成物の収量は9.08gであり、わずか40％が記載される化合物であり、そして60％がその対応するエチル４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペント−４−エノエートである。
【０４４６】
４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エン−１−オール：
エチル４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセン−４−エノエート及びエチル４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペント−４−エノエートの上記混合物（9.05g、24.18mモル）を、ジエチルエーテル（235ml）に溶解する。水素化リチウムアルミニウム（1.83g、48.34mモル）を、5℃で30分間にわたって、少しずつ添加する。その反応混合物を室温で2.5時間、撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（12ml）を、氷冷却下で滴下する。
【０４４７】
氷浴の除去の後、その反応混合物を室温で２時間、激しく撹拌する。沈殿物を、ガラス繊維フィルター上で吸引濾過し、そして残渣をジエチルエーテル（200ml）により洗浄する。有機相をブライン（50ml）により２度、洗浄し、そして次に乾燥する（Na2SO4）。シリカゲル（溶離剤、酢酸エチル/ヘキサン）上でのクロマトグラフィー処理により、４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エン−１−オール及び４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エン−１−オールの混合物（25：75比率）5.62g（69.9％）及び2.22g（27.6％）の追加の混合物（65：35の比率）を得る。
【０４４８】
４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）へキサン−１−オール：
４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エン−１−オール及び４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エン−１−オールの混合物（4.6g、13.84mモル）を、エタノール（100ml）に溶解する。10％Pd/C（0.7g）の添加の後、水素を、バルーンを通して、４時間、反応混合物中に導入する。触媒を、吸引（ガラス繊維フィルター）により濾過し、そして沈殿物をエタノールにより洗浄する。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣（4.59g、99.2％）を、次の段階において粗形で使用する。それは、４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−１−オール及び４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−１−オールの混合物（30：70の比率）から成る。
【０４４９】
４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）へキサン−１−オール及び４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−１−オールの上記混合物（5.35g、16mモル）を、ジクロロメタン（164ml）に溶解する。ジメチルスルホキシド（54.8ml）及びトリエチルアミン（11.1ml）の添加の後、SO3/ピリジン複合体（6.37g、40mモル）を、40分にわたって少しずつ添加する。
【０４５０】
室温での４時間の撹拌の後、バッチを、飽和NH4Cl溶液及び氷の混合物上に注ぐ。その混合物を、ジエチルエーテル（それぞれ250ml）により２度、抽出し、そして組合された抽出物をブライン（それぞれ50ml）により２度、洗浄する。蒸発による溶媒の除去の後、残渣をシリカゲル（溶離剤：ヘキサン/ジエチルエーテル）上でクロマトグラフィー処理する。これは、２種のアルデヒド、すなわち４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの混合物3.05g（57％）を単離する。
【０４５１】
５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン：
４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの混合物（600mg、1.8mモル）、５−アミノ−1H−キノリン−２−オン（287.4mg、1.79mモル）及び2.67mlの酢酸を、室温で３日間、撹拌する。その反応混合物をトルエンにより３度、取り、そして残渣をクロマトグラフィー処理する（Flashmaster, 溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン）。これにより、732.8mg（86.1％）の所望するイミンを、５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オンの混合物の形で単離する。
【０４５２】
５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オンの混合物（580mg、1.22mモル）を、5.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.22mlと共に−10℃で混合する。-10〜-15℃の温度範囲での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に20分間、激しく撹拌する。
【０４５３】
酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, ジクロロメタン/メタノール）により、17.2mg（6.11％）の所望する化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ= 0,98-1 ,12 (9H), 1 ,87 (1 H), 1 ,95-2,15 (2H),2,36 (1 H), 2,59 (1 H), 2,94 (1 H), 5,04 (1 H), 6,45 (1 H), 6,51-6,74 (4H), 7,34 (1 H), 8,18 (1 H)。
【０４５４】
例111：
【化１１５】
2009532337.tif 000121
【０４５５】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン：
４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの混合物（600mg、1.8mモル）、５−アミノ−1H−キノリン−２−オン（287.4mg、1.79mモル）及び2.67mlの酢酸を、室温で11日間、撹拌する。その反応混合物をトルエンにより３度、取り、そして残渣をクロマトグラフィー処理する（Flashmaster, 溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン）。
【０４５６】
これにより、554.1mg（65.1％）の所望するイミンを、５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オンの混合物の形で単離する。
【０４５７】
５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オンの混合物（580mg、1.22mモル）を、5.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.22mlと共に−10℃で混合する。-10〜-15℃の温度範囲での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、30.1mg（11.25％）の所望する化合物を得る。
【０４５８】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ= 0,91 (3H), 1 ,00-1 ,09 (6H), 1 ,69 (1 H), 1,88-2,04 (2H), 2,33 (1 H), 2,62 (1 H), 3,24 (1 H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,99 (1 H), 6,44-6,51 (2H), 6,58 (1 H), 6,60-6,70 (2H), 7,32 (1 H), 8,20 (1 H)。
【０４５９】
例112：
【化１１６】
2009532337.tif 000122
【０４６０】
(5α,6α,8β)-エチル-3-イソプロピル-5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例110に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−２−メチルキナゾリンの混合物から調製された、１，１，１−トリフルオロ−２−［（２−メチルキナゾリン−５−イルイミノ）−メチル］−４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）へキサン−２−オール及び１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−［（２−メチルキナゾリン−５−イルイミノ）−メチル］−４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ペンタン−２−オールの混合物（558.2mg、1.18mモル）を、5.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.79mlと共に-20℃で混合する。
【０４６１】
-20〜＋５℃の温度範囲での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、30.5mg（11.3％）の所望する化合物を得る。
【０４６２】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ= 0,92 (3H), 1 ,00-1 ,08 (6H), 1 ,70 (1 H), 1 ,91-2,08 (2H), 2,38 (1 H), 2,60 (1 H), 3,29 (1 H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,12 (1 H), 6,55-6,65 (2H), 6,78 (1 H), 7,13 (1 H), 7,74 (1 H), 9,59 (1 H)。
【０４６３】
例113：
【化１１７】
2009532337.tif 000123
【０４６４】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
例110に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−２H−キノリン−１−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−2H−キノリン−１−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−２H−キノリン−１−オンの混合物（500.8mg、1.06mモル）を、4.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.6mlと共に−20℃で混合する。
【０４６５】
-20〜＋５℃の温度範囲での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。Flashmaster上でのクロマトグラフィー処理（NH2相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、29.1mg（12％）の所望する化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,91 (3H), 0,96-1 ,08 (6H), 1 ,69 (1 H), 1 ,91-2,04 (2H), 2,33 (1 H), 2,60 (1 H), 3,25 (1 H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,98 (1 H), 6,58 (1 H), 6,62 (1 H), 6,81-6,93 (2H), 7,13 (1 H), 7,32 (1 H), 7,62 (1 H)。
【０４６６】
例114：
【化１１８】
2009532337.tif 000124
【０４６７】
4-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン：
例110に記載されるアルデヒド及び４−アミノ−１,３−ジヒドロインドール−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−１,３−ジヒドロインドール−２−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−１,３−ジヒドロインドール−２−オンの混合物（578.6mg、1.26mモル）を、5.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.5mlと共に−20℃で混合する。
【０４６８】
-20〜＋５℃の温度範囲での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。Flashmaster上でのクロマトグラフィー処理（NH2相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、38.6mg（13.6％）の所望する化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,90 (3H)1 1 ,03-1 ,1 1 (6H), 1 ,68 (1 H), 1 ,83-2,00 (2H), 2,30 (1 H), 2,65 (1 H), 3,19-3,40 (3H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,89 (1 H), 6,29 (1 H), 6,35 (1 H), 6,55 (1 H), 6,69 (1 H), 7,03 (1 H)。
【０４６９】
例115：
【化１１９】
2009532337.tif 000125
【０４７０】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン：
例110に記載されるアルデヒド及び５−アミノイソクロメン−１−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−イソクロメン−１−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−イソクロメン−１−オンの混合物（678.4mg、1.42mモル）を、6.22mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液14.3mlと共に−20℃で混合する。
【０４７１】
-20〜＋５℃の温度範囲での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。Flashmaster上での反復されたクロマトグラフィー処理（NH2相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、9.2mg（2.8％）の所望する化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,91 (3H), 0,98-1 ,11 (6H), 1 ,67 (1 H), 1 ,99-2,05 (2H), 2,32 (1 H), 2,62 (1 H), 3,25 (1H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,97 (1 H), 6,56- 6,62 (2H), 6,87 (1 H), 7,02 (1 H), 7,31-7,45 (2H), 7,58 (1 H)。
【０４７２】
例116：
【化１２０】
2009532337.tif 000126
【０４７３】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例110に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物（680mg、1.38mモル）を、6.8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液13.81mlと共に−10℃で混合する。
【０４７４】
-10〜＋５℃の温度範囲での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。Flashmaster上での反復されたクロマトグラフィー処理（異なった相、異なった溶離剤）により、31mg（9.4％）の所望する化合物及び位置４でエピマー性である化合物9.9mg（3％）を得る（特徴化は例117に存在する）。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,91 (3H), 1 ,00-1 ,10 (6H), 1 ,68 (1 H), 1 ,88-2,03 (2H), 2,32 (1 H), 2,62 (1 H), 3,25 (1H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,92 (1 H), 6,39 (1 H), 6,49-6,63 (3H), 7,19 (1 H), 8,19 (1 H)。
【０４７５】
例117：
【化１２１】
2009532337.tif 000127
【０４７６】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
この化合物の合成は、例116に記載されている。9.9mg（３％）の所望する化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1 ,05-1 ,18 (9H), 1 ,91 (1 H), 2,04-2,20 (2H), 2,40 (1 H), 2,67 (1 H), 2,99 (1 H), 4,99 (1 H), 6,50-6,69 (4H)1 7,28 (1 H), 8,20 (1 H)。
【０４７７】
例118：
【化１２２】
2009532337.tif 000128
【０４７８】
5-｛[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1g（2.93mモル）の４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサン−１，２−ジオール（例110に記載される順序に類似して調製される：その対応するフェノールのアセチル化、アセチル基のFries置換、フェノールのエーテル化、Wittig反応、エン反応、エステルのアルコールへの還元）を、従来のようにして、SO3/ピリジン複合体と反応せしめる。
【０４７９】
室温での３時間の撹拌の後、反応混合物を、飽和NH4Cl溶液及び氷の混合物上に注ぐ。それをメチルtert−ブチルエーテルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより２度、洗浄し、そして乾燥する（硫酸ナトリウム）。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン/酢酸エチル）により精製する。これにより、290mg（29.2％）の所望するアルデヒドを、２種のジアステレオマー（個々の場合、ラセミ体として）の混合物として得る。
【０４８０】
５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン：
４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール（290mg、0.86mモル）、５−アミノ−1H−キノリン−２−オン（137.4mg、0.86mモル）及び3mlの酢酸を、室温で２時間撹拌する。その反応混合物を、トルエン及びジクロロメタンにより２度、取り、そして残渣をクロマトグラフィー処理する(Flashmaster, 溶離剤：ジクロロメタン/メタノール)。これにより、327.8mg（79.5％）の所望するイミン、すなわち５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オンを、２種のジアステレオマー（個々の場合、ラセミ体として）の混合物として単離する。
【０４８１】
前記セクションにおいて記載されるイミン、５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン（327.8mg、0.68mモル）を、3.2mmのジクロロメタンに導入し、そしてこの初期充填物を、ジクロロメタン中、BBr3の１M溶液6.82mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒の除去の後、その残渣をクロマトグラフィー処理する。反復されたクロマトグラフィー処理（種々のシステム、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、9.3mg（2.9％）の所望する化合物（汚染されている）及び位置４でエピマー性である化合物39.2mg（12.3％）を単離する（例119を参照のこと）。
【０４８２】
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1 ,08 (3H), 1 ,85-2,10 (3H), 2,22 (3H), 2,40 (1 H),3,01 (1 H), 5,08 (1 H), 6,48 (1 H), 6,59 (1 H), 6,68 (1 H), 6,82 (1 H), 7,38 (1 H), 8,19 (1 H)。
【０４８３】
例119：
【化１２３】
2009532337.tif 000129
【０４８４】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
標記に同定される化合物39,2mg（12.3％）を、ラセミ体の形で得た（例118を参照のこと）。ラセミ体分解は、次の例に記載される。
【０４８５】
例119A及び119B：
5-｛[(1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
例119に記載される化合物104mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IA 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、43.2mg（41.5％）の１つの鏡像異性体（保持時間：10.5−12.7分）及び40.7mg（45.2％）の他の鏡像異性体（保持時間：15.1−18分）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０４８６】
例120：
【化１２４】
2009532337.tif 000130
【０４８７】
5-｛[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−2H−キノリン−１−オンから調製された５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−2H−キノリン−１−オン（366mg、0.76mモル）を、3.7mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの初期充填物を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.62mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
【０４８８】
その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒の除去の後、その残渣を反復してクロマトグラフィー処理する。これにより、10.5mg（３％）の所望する化合物（わずかに汚染されている）及び位置４でエピマー性である化合物12.7mg（３．６％）を単離する（例121を参照のこと）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1 ,09 (3H), 1 ,82-2,11 (3H), 2,22 (3H), 2,39 (1 H), 3,02 (1 H), 5,03 (1 H), 6,79-6,83 (2H), 7,07 (1 H), 7,13 (1 H), 7,38 (1 H), 7,69 (1 H)。
【０４８９】
例121：
【化１２５】
2009532337.tif 000131
【０４９０】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
標記に同定される化合物12.7mg（3.6％）を、ラセミ体の形で得た（例120を参照のこと）。ラセミ体分解は、次の例に記載される。
【０４９１】
例121A及び121B：
5-｛[(1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-2H-キノリン-1-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
例121に記載される化合物64mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IA 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、28.1mg（43.9％）の１つの鏡像異性体（保持時間：13.8−16分）及び33.3mg（52％）の他の鏡像異性体（保持時間：16−20分）を得る；まだ、13.6％の汚染性不純物及び1.6％の、短い保持時間を有する鏡像異性体を有する）。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０４９２】
例122：
【化１２６】
2009532337.tif 000132
【０４９３】
5-｛[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノイソクロメン−１−オンから調製された５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝イソクロメン−１−オン（408.6mg、0.85mモル）を、４mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液8.5mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
【０４９４】
その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒の除去の後、その残渣を反復してクロマトグラフィー処理する。これにより、20.7mg（5.2％）の標記化合物（汚染されている）を単離する。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1 ,08 (3H), 1 ,80-2,12 (3H), 2,22 (3H), 2,49 (1 H), 3,03 (1 H), 5,03 (1 H), 6,65 (1 H), 6,83 (1 H), 7,18 (1 H), 7,30-7,45 (2H), 7,58 (1 H)。
【０４９５】
例123：
【化１２７】
2009532337.tif 000133
【０４９６】
4-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−１,３−ジヒドロインドール−２−オンから調製された５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝１,３−ジヒドロインドール−２−オン（295.8mg、0.63mモル）を、３mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液6.3mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
【０４９７】
その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒の除去の後、その残渣を反復してクロマトグラフィー処理する。これにより、19.1mg（6.6％）の標記化合物を単離する。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0,90 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,80-2,00 (2H), 2,22 (3H), 2,30 (1 H), 3,25-3,43 (3H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,89 (1 H), 6,28-6,32 (2H), 6,89 (1 H), 7,05 (1 H)。
【０４９８】
例124：
【化１２８】
2009532337.tif 000134
【０４９９】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（628.8mg、1.26mモル）を、7.3mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.6mlと共に-40℃で混合する。
【０５００】
-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒の除去の後、その残渣を２度、クロマトグラフィー処理する（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、52.8mg（8.6％）の標記化合物を単離する。
【０５０１】
例124A及び124B：
5-｛[ (1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[ (1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例124に記載される化合物35.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IA 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、14.5mg（41％）の１つの鏡像異性体（保持時間：9.1−10.4分）及び17.5mg（49.4％）の他の鏡像異性体（保持時間：10.9−１３．２分）を得る；まだ、13.6％の汚染性不純物及び1.6％の、短い保持時間を有する鏡像異性体を有する）。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０５０２】
例125：
【化１２９】
2009532337.tif 000135
【０５０３】
(5α,6α,8β)-3-クロロ-8-エチル-2-メチル-5-［2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ］-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−２−メチルキナゾリンから調製された1,1,1−トリフルオロ−２−［（２−メチルキナゾリン−５−イルイミノ）メチル］−４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）ヘキサン−２−オール（353.1mg、0.74mモル）を、3.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.36mlと共に-20℃で混合する。
【０５０４】
-20〜+10℃の範囲の温度での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒を除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster、異なった相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、34.6mg（10.1％）の所望の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0,95 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,85-2,07 (2H), 2,23 (3H), 2,38 (1 H), 3,35 (1H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,09 (1 H), 6,76 (1 H), 6,82 (1 H), 7,18 (1 H), 7,78 (1 H), 9,59 (1 H)。
【０５０５】
例126：
【化１３０】
2009532337.tif 000136
【０５０６】
5-｛[( 1α,2α, 4α)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（367.3mg、0.74mモル）を、８mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.36mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度範囲での３時間の撹拌の後、反応を室温にする。室温での一晩の撹拌の後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。
【０５０７】
組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして残渣を、溶媒の回転蒸発器上での除去の後、クロマトグラフィー処理する（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、304.9mg（85.4％）の所望する化合物の混合物（位置４でエピマー性である化合物を有する）の形で単離する。この混合物100mgをHPLC(Kromasil NH2  ５μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、28.7mg（２７．３％）の標記化合物、及び位置４でエピマー性である化合物38.7mg（36.9％）を得る（例127）。
【０５０８】
例126A及び126B：
5-｛[( 1R,2S, 4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[( 1S,2R, 4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例126に記載される化合物17.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-Hμ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、5.3mg（31.2％）の１つの鏡像異性体（保持時間：8.8−11.5分）及び5.0mg（29.4％）の他の鏡像異性体（保持時間：13.7−15.8分）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０５０９】
例127：
【化１３１】
2009532337.tif 000137
【０５１０】
5-｛[( 1α,2α, 4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
標記に同定される化合物38.7mg（36.9％）を、ラセミ体の形で得た（例126を参照のこと）。ラセミ体分解は、次の例に記載される。
【０５１１】
例127A及び127B：
5-｛[( 1R,2S, 4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[( 1S,2R, 4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例127に記載される化合物27.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IA 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、7.7mg（28.3％）の１つの鏡像異性体（保持時間：11.2−14.5分）及び10.4mg（38.2％）の他の鏡像異性体（保持時間：14.5−17.9分）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０５１２】
例128：
【化１３２】
2009532337.tif 000138
【０５１３】
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-2H-キノリン-1-オン：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−２H−キノリン−１−オンから調製された５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−２H−キノリン−１−オン（366.5mg、0.76mモル）を、3.7mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの初期充填物を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.62mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、バッチを、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。
【０５１４】
組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去する。反復したクロマトグラフィー処理（Flashmaster、異なった相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、5.2mg（1.6％）の標記化合物を得る。脱クロロ化合物が、たぶん還元段階の1つにおいて、アルデヒドの合成の間、形成した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1 ,09 (3H), 1 ,83-2,13 (3H), 2,18 (3H), 2,40 (1 H), 3,08 (1 H), 5,03 (1 H), 6,68 (1 H), 6,79 (1 H), 6,85 (1 H), 7,02-7,13 (2H), 7,33 (1 H), 7,65 (1 H)。
【０５１５】
例129：
【化１３３】
2009532337.tif 000139
【０５１６】
5-｛[4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノイソクロメン−１−オンから調製された５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−イソクロメン−１−オン（408.6mg、0.85mモル）を、４mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの初期充填物を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液8.48mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、バッチを、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去する。反復したクロマトグラフィー処理（Flashmaster、異なった相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、13.3mg（3.6％）の標記化合物を立体異性体混合物として得る。この脱クロロ化合物が、たぶん還元段階の1つにおいて、アルデヒドの合成の間、形成した。
【０５１７】
例130：
【化１３４】
2009532337.tif 000140
【０５１８】
(5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
150mgのジクロロメタン及び16.6mlのピリジン中、18.6g（147mモル）の３−フルオロ−２−メチルフェノール（Lockなど. Chem. Ber. 1936, 69, 2253-55）を、13.5ml（155mモル）の塩化プロピオニルと共に0℃で混合する。この混合物を２時間、撹拌し、そして100mlの2M塩酸を添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そして水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、20.6gの３−フルオロ−２−メチルフェニルプロピオネートを得る。12mlの１，２−ジクロロベンゼン中、20.6g（113mモル）の３−フルオロ−２−メチルフェニルプロピオネートを、12mlの１，２−ジクロロベンゼン中、15.1g（113mモル）の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いて、その混合物を100℃で６時間、撹拌する。
【０５１９】
それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして2Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジクロロメタンにより行い、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル10〜20％）により精製し、19gの１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オンを得る。7.96g（43.8mモル）の１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オンを、65mlのアセトンに溶解し、そしてその溶液を、11.3gの炭酸カリウム及び4.96ml（79mモル）のヨウ化メチルと共に混合する。その混合物を還流下で20時間、煮沸し、そして16時間後、追加の3gの炭酸カリウム及び1.5ml（22mモル）のヨウ化メチルを添加する。溶媒のほとんどを除去し、そして残渣を水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出する。
【０５２０】
抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の真空下での除去の後、7.9gの１−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オンを得る。27.3g（416mモル）の亜鉛ダスト及び570mg（2.05mモル）の塩化鉛（II）を211mlのTHFに懸濁し、そしてその懸濁液を、25.4ml（264mモル）のジブロモメタンと共に室温で混合する。撹拌を室温で、さらに30分間、行い、続いてジクロロメタン中、塩化チタン（V）の1M溶液49ml（49mlモル）を0℃で滴下する。冷却浴を除き、そして１時間後、反応混合物を0℃に再び冷却する。
【０５２１】
28mlのTHF中、9.5g（48mモル）の１−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オンを滴下する。その混合物を室温で、さらに２時間、撹拌する。その反応混合物をジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジエチルエーテルにより行い、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜20％）により精製し、5.7gの３−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチレンプロピル）アニソールを得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ = 1.01 (t, 3H), 2.20 (d, 1 H), 2.47 (qdd, 2H), 3.68 (s, 1 H), 5.02 (ddd, 1 H), 5.14 (ddd,1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H)。
【０５２２】
5.7g（29.3mモル）の３−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチレンプロピル）アニソール、7.7ml（170mモル）のエチルトリフルオロピルベート及び15gの分子篩を、0℃で30分間、38mlのジクロロメタン中、0.76g（0.88mモル）の［Cu (R, R)−２，２−ビス（４，５−ジヒドロ−４−tert−ブチルオキサゾリン−２−イル）プロパン］(H2O)2](SbF6)2と共に混合する。その反応混合物を0℃で16時間、撹拌し、そしてその反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル0〜20％）により精製する。これにより、8.7gのエチル（R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、80％以上の鏡像異性体過剰でE/Z混合物として、及びこの場合、13.9gの粗E/Z−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エン−１，２−ジオールを得る。
【０５２３】
4.0g（11mモル）のエチル（2R, 4E/Z）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、180mlの２，２，２−トリフルオロエタノールに溶解し、そしてその溶液を、400mgの炭素上パラジウム（40％）と共に混合する。その懸濁液を、反応が完結するまで、100バールで水素雰囲気下で振盪する。その混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濃縮された粗精製物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル15％）により精製し、3.7g（10mモル）のエチル（2R, 4R/S）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサノエートを、132mlのジエチルエーテルに-15℃に冷却し、そして固体水素化リチウムアルミニウム1.03g（27.3mモル）と共に10分間、少しずつ混合する。
【０５２４】
その混合物を-10℃で３時間、撹拌し、そして酢酸エチル及び水を注意して添加する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を再び酢酸エチルにより行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の除去により、3.4gの粗４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナールを、ジアステレオマーの混合物として得る。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜30％）により、次の化合物を得る：
【０５２５】
1.04gの（2R、4R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =0.82 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.33 (dd, 1 H),2.36 (dd, 1 H), 3.07 (m,1 H), 3.72 (s, 3H), 4.20 (s, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 8.89 (s, 1 H)；及び
1.13gの（2R、4S）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =0.71 (t, 3H), 1.50 -1.70 (m, 2H), 2.34 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.93 (m,1 H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (s, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 2H), 9.69 (s, 1 H)。
【０５２６】
300mg（0.93mモル）の（2R, 4R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び165mg（1.04mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリンを、20mlのトルエンに溶解し、そしてその溶液を、0.56ml（1.86mモル）のチタンtert−ブトキシド及び0.11mlの酢酸と共に混合する。その反応混合物を100℃で２時間、加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、530mgの（2R, 4R）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−２−オールを、粗生成物として得る。
【０５２７】
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル0〜50％）による精製により、250mgの純粋イミンを得、このイミンを、22mlのCH2Cl2に溶解し、そしてその溶液を−30℃に冷却する。ジクロロメタン中、1MのBBr3溶液4.3ml（4.3mモル）を５分間にわたって、ゆっくり滴下し、そしてその混合物を22時間にわたって室温に暖める。その反応溶液を飽和NaHCO2溶液及び氷の混合物中に注ぐ。抽出を酢酸エチルにより反復して行い、そして抽出物を、飽和NaCl溶液により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜100％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、147mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 2.08 (d, 3H), 2.35 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.33 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.50 (d,1 H), 6.74 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H)。
【０５２８】
例131：
【化１３５】
2009532337.tif 000141
【０５２９】
5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン：
例130におけるのと同じ手段で、300mg（0.93mモル）の（２R,４R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、149mg（0.93mモル）の５−アミノキノリン−２（１H）−オン及び0.27mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、5-｛［（2R, 4R）-4-（4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-2（1H）-オンを得る。
【０５３０】
210mgのクロマトグラフィー精製された（シリカゲル、ヘキサンン/酢酸エチル０〜80％）イミンを、3.6ml（3.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜100％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、203mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.08 (d, 3H), 2.32 (dd, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H)。
【０５３１】
例132：
【化１３６】
2009532337.tif 000142
【０５３２】
5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
例130におけるのと同じ手段で、271mg（0.51mモル）の（２R,４R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、90mg（0.51mモル）の５−アミノ−７−フルオロキノリン−２（１H）−オン及び0.32ml（1.02mモル）のチタンtert-ブトキシドを反応し、７-フルオロ-5-｛［（2R, 4R）-4-（4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-2（1H）-オンを得る。
【０５３３】
320mgの粗イミンを、4.1ml（4.1mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、165mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.91 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.09 (s, 3H), 2.33 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H)。
【０５３４】
例133：
【化１３７】
2009532337.tif 000143
【０５３５】
5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
例130におけるのと同じ手段で、300mg（0.93mモル）の（２R,４R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、165mg（0.62mモル）の５−アミノ−８−フルオロキノリン−２（１H）−オン及び0.58mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、８-フルオロ-5-｛［（2R, 4R）-4-（4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-2（1H）-オンを得る。280mgの粗イミンを、4.6ml（4.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜100％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、230mgの所望の生成物を得る。
【０５３６】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.90 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.97 (dd, 1 H), 2.08 (s, 3H), 2.31 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 6.32 (dd, 1 H),6.49 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
【０５３７】
例134：
【化１３８】
2009532337.tif 000144
【０５３８】
5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソキノリン1(2H)-オン：
例130におけるのと同じ手段で、200mg（0.62mモル）の（２R,４R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、100mg（0.62mモル）の５−アミノイソキノリン−１（２H）−オン及び0.39ml（1.25mモル）のチタンtert-ブトキシドを反応し、5-｛［（2R, 4R）-4-（4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-1（2H）-オンを得る。
【０５３９】
460mgの粗イミンを、7.9ml（7.9mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル50〜100％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、223mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.91 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 2.02 (dd. 1 H), 2.08 (s.. 3H), 2.32 (dd. 1 H),3.31 (m. 1 H),4.95 (s. 1 H),6.48 (d. 1 H),6.82 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.65 (d, 1 H)。
【０５４０】
例135：
【化１３９】
2009532337.tif 000145
【０５４１】
(5S,6R,8R)-エチル-3-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例130におけるのと同じ手段で、300mg（0.93mモル）の（２R,４R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、183mg（1.03mモル）の５−アミノ-７−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.58ml（1.86mモル）のチタンtert-ブトキシドを反応し、5-｛［（2R, 4R）-4-（4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル）-1-［（7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2- (トリフルオロメチル)へキサン-2-オールを得る。
【０５４２】
460mgの粗イミンを、7.6ml（7.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜65％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、135mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.90 (t, 3H), 1.64 (ddq, 1 H), 1.87 (ddq, 1 H), 1.96 (s, 3H), 2.03 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.84 (s, 3H), 3.29 (m, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 6.19 (d,1 H), 6.34 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 9.31 (s, 1 H)。
【０５４３】
例136：
【化１４０】
2009532337.tif 000146
【０５４４】
(5S,6R,8R)-エチル-3-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例130におけるのと同じ手段で、300mg（0.93mモル）の（２R,４R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、183mg（1.03mモル）の５−アミノ-８−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.58ml（1.86mモル）のチタンtert-ブトキシドを反応し、5-｛［（2R, 4R）-4-（4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル）-1-［（8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2- (トリフルオロメチル)へキサン-2-オールを得る。450mgの粗イミンを、7.6ml（7.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜65％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、77mgの所望の生成物を得る。
【０５４５】
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.88 (t, 3H)1 1.62 (ddq, 1 H), 1.86 (ddq, 1 H), 1.94 (s, 3H), 2.02 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.26 (m, 1 H), 4.79 (d, 1 H), 5.83 (d,1 H), 6.49 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 9.44 (s, 1 H)。
【０５４６】
例137：
【化１４１】
2009532337.tif 000147
【０５４７】
5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン：
４−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
ジエチレングリコール中、615mg（4mモル）の2’−フルオロ−６−ヒドロキシアセトフェノンを、224mg（4mモル）の水酸化カリウム及び240mg（4.8mモル）のヒドラジン水素化物と共に混合し、そしてその混合物を160℃で３時間、加熱する。続いて、バッチを210℃に３時間、高め、この点での反応容器を蒸留橋により閉める。反応混合物を冷却した後、それを飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出し、そして抽出物を水及び飽和塩化アンモニウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。
【０５４８】
溶媒の除去により、600mgの粗２−エチル−３−フルオロフェノールを得る。10mlのジクロロメタン及び0.64mlのピリジン中、600mg（4mモル）の２−エチル−３−フルオロフェノールを、0.48ml（5.5mモル）の塩化プロピオニルと共に0℃で混合する。この混合物を４時間、撹拌し、そして20mlの2M塩酸を添加する。それをジクロロメタンにより抽出し、そして水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥、真空下での溶媒の除去及びシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル  25％）により、580mgの２−エチル−３−フルオロフェニルプロピオネートを得る。２mlの１，２−ジクロロベンゼン中、580mg（３mモル）の２−エチル−２−フルオロフェニルプロピオネートを、３mlの１，２−ジクロロベンゼン中、0.4g（３mモル）の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いて、その混合物を100℃で３時間及び室温で16時間、撹拌する。それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして2Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。
【０５４９】
相を分離し、抽出をジクロロメタンにより行い、そして抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル10％）により精製し、580mgの１−（３−エチル−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを得る。580mg（３mモル）の１−（３−エチル−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを、4.6mlのアセトンに溶解し、そしてその溶液を、7.7g（5.4mモル）の炭酸カリウム及び0.33ml（5.4mモル）のヨウ化メチルと共に混合する。その混合物を70℃で４時間、加熱し、そして12時間、室温で撹拌し、そして続いて溶媒のほとんどを除去する。残渣を水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出する。抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、700mgの１−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを粗生成物として得る。
【０５５０】
2.66g（40mモル）の亜鉛ダスト及び56mg（0.2mモル）の塩化鉛（II）を20mlのTHFに懸濁し、そしてその懸濁液を、2.5ml（35mモル）のジブロモメタンと共に０℃で混合する。撹拌を室温で、さらに30分間、行い、続いてジクロロメタン中、塩化チタン（V）の1M溶液4.7ml（4.7mモル）を0℃で滴下する。冷却浴を除き、そして１時間後、反応混合物を0℃に再び冷却する。３mlのTHF中、700mg（3.3mモル）の１−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを滴下する。その混合物を室温で、さらに１時間、撹拌する。それをジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぎ、ここで温度は５℃を越えない。相を分離し、抽出をジエチルエーテルにより行い、抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。
【０５５１】
粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜20％）により精製し、650mgの２−エチル−３−フルオロ−６−（１−メチレンプロピル）アニソールを得る。650mg（3.2mモル）の２−エチル−３−フルオロ−６−（１−メチレンプロピル）アニソール、1.3ml（9.6mモル）のエチルトリフルオロピルベート及び２gの分子篩を、0℃で30分間、85mlのジクロロメタン中、23mg（0.026mモル）の［Cu (R, R)−２，２−ビス（４，５−ジヒドロ−４−tert−ブチルオキサゾリン−２−イル）プロパン］(H2O)2](SbF6)2と共に混合する。その反応混合物を0℃で16時間、撹拌し、そしてその反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル0〜10％）により精製する。これにより、600mgのエチル（R）−４−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、80％以上の鏡像異性体過剰でE/Z混合物として得る。
【０５５２】
8mlのジエチルエーテル中、200mg（0.53mモル）のエチルE/Z−４−（３,４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、-5℃に冷却し、そして40mg（1.06mモル）の固体水素化リチウムアルミニウムと共に少しずつ混合する。その混合物を室温で１時間、撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐ。相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより反復して行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル、25％）の後、（2R、４E/Z）−４−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エナールを得る。
【０５５３】
102mgの（2R、４E/Z）−４−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エナールを、5mlのトリフルオロエタノールに溶解し、そしてその溶液を50mgの炭素上パラジウム（10％）と共に混合する。その懸濁液を、反応が完結するまで、大気圧下で水素雰囲気下で振盪する。その混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。溶媒の除去により、88mgの粗（2R、４R/S）−４−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナールをジアステレオマーの混合物として得る。45mgの（0.13mモル）の（2R、４R/S）−４−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び21.4mg（0.13mモル）の５−アミノキノリン−２（1H）−オンを20mlのトルエンに溶解し、そしてその溶液を、0.56ml（1.86mモル）のチタンtert−ブトキシド及び0.11mlの酢酸と共に混合する。
【０５５４】
その反応混合物を100℃で２時間、加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、80mgの5-｛[(2R,4R/S)-4（3-エチル-4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-ヘキシリデン]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オンを、粗生成物として得る。前記イミンを4.4mlのCH2Cl2に溶解し、そしてその溶液を-30℃に冷却する。ジクロロメタン中、1MのBBr3溶液1.5ml（1.5mモル）を、15分間にわたってゆっくり滴下し、そしてその反応溶液を22時間にわたって室温に暖める。
【０５５５】
それを飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注ぐ。それを酢酸エチルにより反復して抽出し、そして抽出物を飽和NaCl溶液により洗浄し、そして流砂ナトリウム上で乾燥する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/イソプロパノール16％）及び続くアミン相上での分離薄層クロマトグラフィー（Merck NH2F254, 酢酸エチル/トリエチルアミン、２％）による精製により、8mgの標記化合物及び6mgのその対応する8R−ジアステレオマーを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ= 1.07 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.03 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.62 (q, 2H), 2.99 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 6.47 (d, 2H), 6.59 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 8.20 (d, 1 H)。
【０５５６】
例138：
【化１４２】
2009532337.tif 000148
【０５５７】
5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン：
6mgの所望する生成物を、シリカゲル及びアミン相上での分離用薄層クロマトグラフィー処理の後、例137に記載のようにして得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.91 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 2.00 (dd, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 2.63 (q, 2H), 3.32 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H)。
【０５５８】
例139：
【化１４３】
2009532337.tif 000149
【０５５９】
5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
例137におけるのと同じ手段で、450mg（0.13mモル）の（２R,４R/S）−４−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、23mg（0.13mモル）の５−アミノ-７−フルオロキノリン−２（１H）−オン及び0.098ml（0.27mモル）のチタンtert-ブトキシドを反応し、5-｛［（2R, 4R/S）-4-（3-エチル-4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝-7-フルオロキノリン−２（１H）−オンを得る。
【０５６０】
80mgの粗イミンを、1.3ml（1.3mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例137におけるのと同じ手段で環化する。シリカゲル（ヘキサンン/イソプロパノール１６％）上でのカラムクロマトグラフィー及び続くアミン相上での分離薄層クロマトグラフィー（Merck NH2F254, 酢酸エチル/トリエチルアミン、２％）による精製により、７mgの標記化合物及び5mgのその対応する（8R）−ジアステレオマーを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.07 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.06 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.63 (q, 2H), 2.99 (m, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 6.38 (d, 2H),6.40 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H)。
【０５６１】
例140：
【化１４４】
2009532337.tif 000150
【０５６２】
5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
５mgの所望する生成物を、シリカゲル及びアミン相上での分離用薄層クロマトグラフィー処理の後、例139に記載のようにして得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.91 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.64 (q, 2H), 3.31 (m, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H)。
【０５６３】
例141：
【化１４５】
2009532337.tif 000151
【０５６４】
5-｛[(1α,2α,4α)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサン−１，２−ジオール及び４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−１，２−ジオール（例110に記載される順序に類似して調製される：対応するフェノールのアセチル化、アセチル基のFries置換、フェノールのエーテル化、Wittig反応、エン反応、アルコールへのエステルの還元）の混合物2.28g（7.12mモル）を、SO3/ピリジン複合体（3.4g、21.35mモル）と従来通りに反応せしめる。室温での３時間の撹拌の後、反応混合物を、飽和NH4Cl溶液及び氷の混合物上に注ぐ。それをジエチルエーテルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより２度、洗浄し、そして乾燥する（硫酸ナトリウム）。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン/酢酸エチル）により精製する。これにより、２種のアルデヒドの混合物2.07g（91.4％）を得る。
【０５６５】
５−｛［４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン：
４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの混合物（690mg、2.16mモル）、５−アミノ−1H−キノリン−２−オン（347.2mg、2.17mモル）及び3mlの酢酸を、室温で２日間、撹拌する。反応混合物を、トルエン及びジクロロメタンにより２度、取り、そして残渣をクロマトグラフィー処理する（Flashmaster, 溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、２種のイミンの混合物709.7mg（71.1％）を単離する。
【０５６６】
５−｛［４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オンの前記セクションに記載される混合物（709.7mg、1.54mモル）を、7.1mのジクロロメタンに導入し、そしてジクロロメタン中、BBr3の1M溶液15.41mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。
【０５６７】
組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒の除去の後、その残渣をクロマトグラフィー処理する（NH2 Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、所望する化合物及びその対応する３，４−ジメチルテトラヒドロナフタレン誘導体の混合物を得、そしてこの混合物を、HPLC（Kromasil 18 5μ、溶離剤：水/メタノール）により、構成成分の異性体に分離する。83.6mg（33.6％）の標記化合物を単離する。位置４でエピマー性であるエチル誘導体及び追加の３，４−ジメチル誘導体から成る追加の混合物を得る。エピマー性エチル誘導体は、例142に記載される。
【０５６８】
例141A及び141B：
5-｛[(1R,2S,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
例141に記載されるラセミ体66.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、32.4mg（48.5％）の１つの鏡像異性体（保持時間：8.6−9.8分）及び32.4mg（48.5％）の他の鏡像異性体（保持時間：11.3−12.8分）を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
【０５６９】
例142：
【化１４６】
2009532337.tif 000152
【０５７０】
5-｛[(1α,2α,4β)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
エピマー性エチル誘導体及び３，４−ジメチル誘導体の例141に記載される混合物（160mg）を、HPLC（Kromasil 18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル）により分離する。これにより、75.8mg（47.4％）の標記化合物及び65.9mg（41.2％）のその対応する３，４−ジメチルテトラヒドロナフタレン誘導体を得る。
【０５７１】
例142A及び142B：
5-｛[(1 R,2S,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン及び 5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
例142に記載されるラセミ体53.9mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、29mg（50％以上）の１つの鏡像異性体（保持時間：10.6−12.2分）及び28mg（50％以上）の他の鏡像異性体（保持時間：13.5−15.7分）を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
【０５７２】
例143：
【化１４７】
2009532337.tif 000153
【０５７３】
5-｛[(1α,2α,4α)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例142に記載される２種のアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物（721.6mg、1.5mモル）を、7.2mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液15.1mlと共に−40℃で混合する。
【０５７４】
-40〜＋10℃の温度範囲での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去の後、残渣をクロマトグラフィー処理する（NH2Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、所望の化合物及びその対応する３,４−ジメチルテトラヒドロナフタレン誘導体の混合物を得、そしてこの混合物をHPLC(Kromasil 18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、構成成分の異性体に分離する。98.9mg（36.2％）の標記化合物を単離する。位置４でエピマー性であるエチル誘導体及び追加の３，４−ジメチル誘導体から成る追加の混合物を得る。エピマー性エチル誘導体は、例145に記載される。
【０５７５】
例143A及び143B：
5-｛[(1 R,2S,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ--2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例143に記載されるラセミ体81.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、40mg（49.4％）の１つの鏡像異性体（保持時間：9.4−10.8分）及び40mg（49.4）の他の鏡像異性体（保持時間：13.3−15.８分）を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
【０５７６】
例144：
【化１４８】
2009532337.tif 000154
【０５７７】
5-｛[(1α,2α,4β)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ−1 H-キノリン-2-オン：
エピマー性エチル誘導体及び３，４−ジメチル誘導体の例143に記載される混合物（200mg）を、HPLC（Kromasil 18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル）により分離する。これにより、72.7mg（36％）の標記化合物を得る。
【０５７８】
例144A及び144B：
5-｛[(1R,2S,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び 5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例145に記載されるラセミ体59mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、26mg（44.1％）の１つの鏡像異性体（保持時間：7.8−8.8分）及び26mg（44.1％）の他の鏡像異性体（保持時間：16.5−18分）を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
【０５７９】
例145：
【化１４９】
2009532337.tif 000155
【０５８０】
(5α,6α,8α)-2,8-ジエチル-5-［（2-メチルキナゾリン-5-イル）アミノ］-6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例142に記載される２種のアルデヒド及び５−アミノ−２−メチルキナゾリンから調製された1,1,1−トリフルオロ−２−［（２−メチルキナゾリン−５−イルイミノ）−メチル］−４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）ヘキサン−２−オール及び1,1,1−トリフルオロ−２−［（２−メチルキナゾリン−５−イルイミノ）−メチル］−４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−３−メチルペンタン−２−オール（525.5mg、1.14mモル）を、5.3mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.43mlと共に-20℃で混合する。
【０５８１】
-20〜+５℃の範囲の温度での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物のブラインによる洗浄に続いて、Na2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒を除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster、異なった相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、14.7mg（2.9％）の所望の化合物を得る。
【０５８２】
例145A及び145B：
(5R,6S,8R)-2,8-ジエチル-5-［2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ］-6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール及び (5S,6R,8S)-2,8-ジエチル-5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例145に記載されるラセミ体14mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak OD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、3.3mg（23.6％）の１つの鏡像異性体（保持時間：13−14.5分）及び2.9mg（20.7％）の他の鏡像異性体（保持時間：20.7−23.8分）を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
【０５８３】
例146：
【化１５０】
2009532337.tif 000156
【０５８４】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
対応するアルデヒドと５−アミノ−１H−キノリン−２−オンとの混合物の反応から調製された、５−｛［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オンの混合物（448.7mg、0.96mモル）を、4.5mlのジクロロメタンに導入し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液9.6mlと共に−40℃で混合する。-40〜室温の温度範囲での４時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
【０５８５】
反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去の後、残渣をクロマトグラフィー処理する（NH2Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、所望の化合物及びその対応する３,４−ジメチルテトラヒドロナフタレン誘導体の混合物を得、そしてこの混合物をHPLC(Kromasil 18 5μ、溶離剤：水/メタノール)により、構成成分の異性体に分離する。７mg（3.2％）の標記化合物を単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,84 (3H), 1 ,60 (1 H), 1 ,80-1 ,91 (2H), 2,29 (1 H), 3,20 (1H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,90 (1 H),6,38 (1 H), 6,43 (1 H), 6,58-6,67 (3H), 7,28 (1 H), 8,12 (1 H)。
【０５８６】
例147：
【化１５１】
2009532337.tif 000157
【０５８７】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
対応するアルデヒドと５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンとの混合物の反応から調製された、５−｛［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物（467.6mg、0.96mモル）を、4.8mlのジクロロメタンに導入し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液9.6mlと共に−40℃で混合する。-40〜室温の温度範囲での４時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
【０５８８】
反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去の後、残渣をクロマトグラフィー処理する（NH2Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、所望の化合物及びその対応する３,４−ジメチルテトラヒドロナフタレン誘導体の混合物を得、そしてこの混合物をHPLC(Kromasil 18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、構成成分の異性体に分離する。9.7mg（4.3％）の標記化合物を単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,92 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,88-2,00 (2H), 2,34 (1 H), 3,27 (1H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,91 (1 H), 6,37 (1 H), 6,55 (1 H), 6,68-6,73 (2H), 7,19 (1 H), 8,18 (1 H)。
【０５８９】
例148：
【化１５２】
2009532337.tif 000158
【０５９０】
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン：
４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキサナール：
97mgのジクロロメタン及び16.5mlのピリジン中、21.5g（146.7mモル）の２−クロロ−３−フルオロフェノール（R. Sanzなど. J. Org. Chem. 2005, 70, 6548-51）を、14ml（161mモル）の塩化プロピオニルと共に0℃で混合する。この混合物を16時間、撹拌し、そして100mlの2M塩酸を添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そして水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、27.1gの２−クロロ−３−フルオロフェニルプロピオネートを得る。42mlの１，２−ジクロロベンゼン中、30.1g（133.7mモル）の２−クロロ−３−フルオロフェニルプロピオネートを、42mlの１，２−ジクロロベンゼン中、19.6g（133mモル）の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いて、その混合物を100℃で18時間、撹拌する。それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして2Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。
【０５９１】
相を分離し、抽出をジクロロメタンにより行い、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル０〜10％）により精製し、22.8gの１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを得る。22.8g（112mモル）の１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを、170mlのアセトンに溶解し、そしてその溶液を、28.4g（205mモル）の炭酸カリウム及び12.3ml（198mモル）のヨウ化メチルと共に混合する。その混合物を還流下で４時間、煮沸し、そして室温で12時間、撹拌し、そして次に、溶媒のほとんどを除去する。残渣を水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出する。抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の真空下での除去の後、24.4gの１−（3−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを得る。
【０５９２】
63.3g（969mモル）の亜鉛ダスト及び1.33g（4.77mモル）の塩化鉛（II）を490mlのTHFに懸濁し、そしてその懸濁液を、59ml（846mモル）のジブロモメタンと共に室温で混合する。撹拌を室温で、さらに30分間、行い、そしてジクロロメタン中、塩化チタン（V）の1M溶液113ml（113mlモル）を0℃で混合する。冷却浴を除き、そして１時間後、反応混合物を0℃に再び冷却する。65mlのTHF中、124.4g（113mモル）の１−（3−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを滴下する。その混合物を室温で、さらに１時間、撹拌する。
【０５９３】
その反応混合物をジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意してそそぎ、ここで温度は５℃を越えない。相を分離し、抽出をジエチルエーテルにより行い、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜20％）により精製し、12.7gの２−クロロ−３−フルオロ−６−（１−メチレンプロピル）アニソールを得る：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =1.01 (t, 3H), 2.46 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.05 (s,1 H), 5.18 (s,1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H)。
【０５９４】
２g（9.3mモル）の２−クロロ−３−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチレンプロピル）アニソール、2.46ml（18.6mモル）のエチルトリフルオロピルベート及び５gの分子篩を、0℃で30分間、12mlのジクロロメタン中、440mg（0.5mモル）の［Cu (R, R)−２，２−ビス（４，５−ジヒドロ−４−tert−ブチルオキサゾリン−２−イル）プロパン］(H2O)2](SbF6)2と共に混合する。その反応混合物を0℃で16時間、撹拌し、そしてその反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル20％）により精製する。これにより、1.04gのエチル（R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、80％以上の鏡像異性体過剰でE/Z混合物として得る。
【０５９５】
1.14g（1.09mモル）の（S）−（S）−(３，５−Me−４−MeOPh)2PPｈFc−CH（CH3）−P(３，５−CF3Ph)2及び389mg（104mモル）の［Rh(nbd)2］BF4を、アルゴン下で、60mlのガス抜きされた２，２，２−トリフルオロエタノールに溶解し、そしてその溶液を10分間、撹拌する。この手段で調製された触媒溶液及び340mlのガス抜きされた２，２，２−トリフルオロエタノール中、10g（26mモル）のエチル（2R、4E/Z）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エノエートの溶液を、アルゴン下でスチール製オートクレーブに移し、そして80℃で20時間、80バールの水素圧に暴露する。冷却の後、反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜15％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０５９６】
これにより、9.2gのエチル４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサノエートを得る。315mlのジエチルエーテル中、9.2g（24mモル）のエチル４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサノエートを-10℃に冷却し、そして10分間にわたって、2.46g（38mモル）の固体水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。その反応混合を２時間、撹拌し、この間、それは0℃に暖まり、5mlの酢酸エチルを添加し、そしてその混合物を飽和塩化アンモニウム溶液及び氷中に注ぐ。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を再び酢酸エチルにより行う。
【０５９７】
抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜30％）の後、1.3gの（2R、4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =0.75 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.30 (dd, 1 H), 2.54 (dd, 1 H), 3.06 (m,1 H), 3.92 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 9.02 (s, 1 H)；及び
2.3gの（2R、4R/S）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナールを得る。
【０５９８】
300mg（0.88mモル）の（2R, 4R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び140mg（0.88mモル）の５−アミノキノリン−２（１H）−オンを、19mlのトルエンに溶解し、そしてその溶液を、0.55ml（1.75mモル）のチタンtert−ブトキシド及び0.1mlの酢酸と共に混合する。その反応混合物を100℃で２時間、加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、539mgの５−｛［（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝キノリン−２（１H）−オンを、粗生成物として得る。
【０５９９】
イミンを、44mlのCH2Cl2に溶解し、そしてその溶液を−30℃に冷却する。ジクロロメタン中、1MのBBr3溶液8.9ml（8.9mモル）を15分間にわたって、ゆっくり滴下し、そしてその混合物を22時間にわたって室温に暖める。その反応溶液を飽和NaHCO2溶液及び氷の混合物中に注ぐ。抽出を酢酸エチルにより反復して行い、そして抽出物を、飽和NaCl溶液により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜100％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、134mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1 H), 1.19 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
【０６００】
例149：
【化１５３】
2009532337.tif 000159
【０６０１】
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
例148におけるのと同じ手段で、173mg（0.51mモル）の（2R, 4R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、90mg（0.51mモル）の５−アミノ−７−フルオロキノリン−２（１H）−オン及び0.32mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、５−｛［（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−７−フルオロキノリン−２（１H）−オンを得る。
【０６０２】
270mgの粗イミンを、7.6ml（7.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例148におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜７0％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、26mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H)。
【０６０３】
例150：
【化１５４】
2009532337.tif 000160
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
例148におけるのと同じ手段で、300mg（0.88mモル）の（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、156mg（0.88mモル）の５−アミノ−８−フルオロキノリン−２（１H）−オン及び0.55mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、５−｛［（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロキノリン−２（１H）−オンを得る。
【０６０４】
480mgの粗イミンを、7.6ml（7.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例148におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜７0％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、119mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.91 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.35 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 6.36 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H)。
【０６０５】
例151：
【化１５５】
2009532337.tif 000161
【０６０６】
(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-3-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例148におけるのと同じ手段で、100mg（0.29mモル）の（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、52mg（0.33mモル）の５−アミノキナゾリン及び0.27mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、５−｛［（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−２−オールを得る。
【０６０７】
130mgの粗イミンを、５ml（５mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例148におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル50％）上での分離用薄層クロマトグラフィーにより、19mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.91 (s, 3H), 3.34 (m, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H)。
【０６０８】
例152：
【化１５６】
2009532337.tif 000162
【０６０９】
(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-3-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例148におけるのと同じ手段で、300mg（0.88mモル）の（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、172mg（0.97mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.55mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、５−｛［（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−２−オールを得る。
【０６１０】
450mgの粗イミンを、2.5ml（2.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例148におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜50％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、56mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝ 0.93 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.31 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 9.50 (s, 1 H)。
【０６１１】
例153：
【化１５７】
2009532337.tif 000163
【０６１２】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例148に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（163.1mg、0.35mモル）を、3.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液3.5mlと共に-20℃で混合する。-20〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
【０６１３】
反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去した後、残渣を反復したクロマトグラフィー処理する（NH2 Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、12.6mg（８％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝0,93 (3H), 1 ,68 (1 H), 1 ,89-2,06 (2H), 2,35 (1 H), 3,25 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,96 (1 H), 6,22 (1 H), 6,32-6,50 (4H), 8,13 (1 H)。
【０６１４】
例154：
【化１５８】
2009532337.tif 000164
【０６１５】
5-｛[(5S,6R,8R)-8-エチル-3-フルオロ-1 ,6-ジヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
上記化合物を、例150に従って追加の生成物として単利する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝0.90 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.95 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 6.34 (dd, 1 H), 6.44 (m, 2H),6.54 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
【０６１６】
例155：
【化１５９】
2009532337.tif 000165
【０６１７】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
従来通りに合成されたアルデヒド及び５−アミノ−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（241mg、0.53mモル）を、３mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液5.31mlと共に-40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、バッチを室温にする。
【０６１８】
室温での一晩の撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー処理する（NH2 Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、82.4mg（35.2％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝1 ,45 (3H), 1 ,91 (1 H), 2,47 (1 H), 3,30 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,11 (1 H), 6,33-6,52 (5H), 8,18 (1 H)。
【０６１９】
例156：
【化１６０】
2009532337.tif 000166
【０６２０】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
従来通りに合成されたアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンチリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（481.6mg、1.06mモル）を、５mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.6mlと共に-40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、バッチを室温にする。
【０６２１】
室温での一晩の撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー処理する（Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、196.7g（42.1％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝1 ,39 (3H), 1 ,82 (1 H), 2,39 (1 H), 3,30 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,01 (1 H), 6,38-6,50 (3H), 6,53 (1 H), 7,19 (1 H), 8,17 (1 H)。
【０６２２】
例157：
【化１６１】
2009532337.tif 000167
【０６２３】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
例91に類似して合成されたアルデヒド及び５−アミノ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オン（530mg、1.04mモル）を、10mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.4mlと共に-50℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌、40〜０℃での２時間の撹拌、０℃〜室温での１時間の撹拌、及び室温での18時間撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぐ。
【０６２４】
150mlの酢酸エチルの添加に続いて、その混合物を激しく20分間、撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチルによりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を水（2度40ml）及びブライン（１度40ml）により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー処理する（Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、216.6mg（42％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝0,90 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,89-2,02 (2H), 2,35 (1 H), 3,26 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,98 (1 H), 6,45 (1 H), 6,49 (1 H), 6,69 (1 H), 6,87 (2H), 7,33 (1 H)1 8,19 (1 H)。
【０６２５】
例158：
【化１６２】
2009532337.tif 000168
【０６２６】
5-｛[(1α,2α,4β)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例91に類似して合成されたアルデヒド及び５−アミノ−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（500mg、0.94mモル）を、9.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液9.45mlと共に-50℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌、40〜０℃での２時間の撹拌、０℃〜室温での１時間の撹拌、及び室温での18時間撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぐ。
【０６２７】
150mlの酢酸エチルの添加に続いて、その混合物を激しく20分間、撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（100ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を水（2度40ml）及びブライン（１度40ml）により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー処理する（Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、171.7mg（35.3％）の標記化合物を得る。
【０６２８】
例158A及び158B：
5-｛[(1R,2S,4S)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-｛[（1S,2R, 4R）-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例158に記載されるラセミ体を、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、85.2mgの（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋93.7°、メタノール）及び79mgの（−）−鏡像異性体（[α]D＝−95.9°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０６２９】
例159：
【化１６３】
2009532337.tif 000169
【０６３０】
5-｛[( 1α,2α, 4β)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例91に類似して合成されたアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（550mg、1.04mモル）を、10mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.4mlと共に-50℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌、40〜０℃での２時間の撹拌、０℃〜室温での１時間の撹拌、及び室温での18時間撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぐ。
【０６３１】
150mlの酢酸エチルの添加に続いて、その混合物を激しく20分間、撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（100ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を水（2度40ml）及びブライン（１度40ml）により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー処理する（NH2 Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、209.4 mg（39.1％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝0,92 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,86-2,01 (2H), 2,33 (1 H), 3,25 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,92 (1 H), 6,36 (1 H), 6,53 (1 H), 6,86 (2H), 7,19 (1 H), 8,19 (1 H)。
【０６３２】
例160：
【化１６４】
2009532337.tif 000170
【０６３３】
5-｛[(1α,2α,4α)-6-フルオロ-2,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
例91に類似して合成されたアルデヒド及び５−アミノ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンチリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オン（160mg、0.37mモル）を、3.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液3.7mlと共に-20℃で混合する。-20〜＋５℃の温度での３時間の撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぐ。100mlの酢酸エチルの添加に続いて、その混合物を激しく20分間、撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。
【０６３４】
組合された有機抽出物を水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー処理する（Isolute Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、ジアステレオマーの混合物145mgを得、これをHPLC(Kromasil C18, 5μ、溶離剤：水/メタノール)により純粋なジアステレオマーに分離する。これにより、55.3mg（35.7％）の標記化合物、及び位置４でエピマー性である化合物89.4mg（57.7％）を得る（例162に記載される）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ＝1 ,32 (3H), 1 ,80 (1 H), 2,18 (1 H), 3,09 (1 H), 5,28 (1 H), 6,10 (1 H), 6,25 (1 H), 6,39 (1 H), 6,55-6,63 (2H), 6,82 (1 H), 7,10 (1 H), 7,28 (1 H), 8,18 (1 H), 9,57 (1 H), 11 ,53 (1 H)。
【０６３５】
例161：
【化１６５】
2009532337.tif 000171
【０６３６】
5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
例160に記載されるジアステレオマー分離により、89.4mg（57.7％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ＝1 ,39 (3H), 1 ,59 (1 H), 2,39 (1 H), 2,93 (1 H), 4,90 (1 H), 6,10 (1 H), 6,12 (1 H), 6,35-6,48 (2H), 6,59 (1 H), 6,80 (1 H), 7,06 (1 H), 7,22 (1 H), 8,23 (1 H), 9,52 (1 H), 11 ,58 (1 H)。
【０６３７】
例162：
【化１６６】
2009532337.tif 000172
【０６３８】
(5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン5-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
例92A及び92Bに記載される5-｛[(1α,2α,4β)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン（16.7mg、0.037mモル）、シアン化ナトリウム（3.6mg、0.074mモル）及び臭化ニッケル（I）（8.17mg、0.037mモル）を、0.33mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。
【０６３９】
続いて、その反応混合物を、5mlの酢酸エチルにより希釈する。2mlの水の添加に続いて、それを15分間、激しく撹拌する。追加の50mlの酢酸エチルを添加し、そして有機相を水と共に２度（それぞれ10ml）及びブライン（10ml）により１度、振盪する。Na2SO4上での乾燥を行った後、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残渣をシリカゲル（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）上でクロマトグラフィー処理する。これにより、7.7mg（47.7％）の所望する化合物を得る。
IR（ダイヤモンド）：2225cm-1。
【０６４０】
例163：
【化１６７】
2009532337.tif 000173
【０６４１】
(5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(8-フルオロ-2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン-5-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
例94A及び94Bに記載される5-｛[(1α,2α,4β)-6-クロロ-4-エチル‐2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ‐1 H-キノリン-2-オン（13.8mg、0.029mモル）、シアン化ナトリウム（2.87mg、0.059mモル）及び臭化ニッケル（I）（6.4mg、0.029mモル）を、0.26mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。
【０６４２】
続いて、その反応混合物を、5mlの酢酸エチルにより希釈する。2mlの水の添加に続いて、それを15分間、激しく撹拌する。追加の50mlの酢酸エチルを添加し、そして有機相を水と共に２度（それぞれ10ml）及びブライン（10ml）により１度、振盪する。Na2SO4上での乾燥を行った後、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残渣をシリカゲル（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）上でクロマトグラフィー処理する。これにより、10.8mg（79.9％）の所望する化合物を得る。
IR（ダイヤモンド）：2230cm-1。
【０６４３】
例164：
【化１６８】
2009532337.tif 000174
【０６４４】
(5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-［(1-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン5-イル)アミノ］-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
例96A及び96Bに記載される5-｛[(1α,2α,4β)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ‐4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2 H-キノリン-1-オン（34.8mg、0.077mモル）、シアン化ナトリウム（7.53mg、0.15mモル）及び臭化ニッケル（I）（16.8mg、0.077mモル）を、0.68mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。
【０６４５】
続いて、その反応混合物を、5mlの酢酸エチルにより希釈する。2mlの水の添加に続いて、それを15分間、激しく撹拌する。追加の50mlの酢酸エチルを添加し、そして有機相を水と共に２度（それぞれ10ml）及びブライン（10ml）により１度、振盪する。Na2SO4上での乾燥を行った後、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残渣をシリカゲル（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）上でクロマトグラフィー処理する。これにより、18.8mg（55.2％）の所望する化合物を得る。
IR（ダイヤモンド）：2230cm-1。
【０６４６】
例165：
【化１６９】
2009532337.tif 000175
【０６４７】
(5α,6α,8α)-8 -メチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1 H-インドール-4-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
例89A及び89Bに記載される4-｛[-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ‐4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1,3-ジヒドロインドール-2-オン（70mg、0.16mモル）（特に、ラセミ体として、両ジアステレオマーを含む画分）、シアン化ナトリウム（16.1mg、0.33mモル）及び臭化ニッケル（I）（35.8mg、0.16mモル）を、1.45mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。
【０６４８】
続いて、その反応混合物を、5mlの酢酸エチルにより希釈する。2mlの水の添加に続いて、それを15分間、激しく撹拌する。追加の50mlの酢酸エチルを添加し、そして有機相を水と共に２度（それぞれ10ml）及びブライン（10ml）により１度、振盪する。Na2SO4上での乾燥を行った後、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残渣をシリカゲル（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）上でクロマトグラフィー処理する。これにより、15.9mg（23.2％）の標記化合物、及び位置８でエピマー性である化合物9.1mg（13.3％）を得る（例167に特徴付けられる）。
IR（ダイヤモンド）：2225cm-1。
【０６４９】
例166：
【化１７０】
2009532337.tif 000176
【０６５０】
(5α,6α,8β)-1,6-ジヒドロキシ-8-メチル-5-[(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1 H-インドール-4-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
9.1mgの標記化合物を、例166に記載される反応及びクロマトグラフィー処理の後、得る。
IR（KBｒ）：2225cm-1。
【０６５１】
例167：
【化１７１】
2009532337.tif 000177
【０６５２】
(5α,6α,8α)-5-（8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルアミノ)-1 ,6-ジヒドロキシ-8- メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
例83A及び83Bに記載される5-｛[(1α,2α,4β)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ‐1 H-キノリン-2-オン（30.5mg、0.067mモル）、シアン化ナトリウム（6.54mg、0.13mモル）及び臭化ニッケル（I）（14.6mg、0.067mモル）を、0.59mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そしてすでに記載される従来の手段でマイクロ波装置において反応せしめる。作業及びクロマトグラフィー処理により、16.5mg（55.2％）の所望する化合物を得る。
IR（ダイヤモンド）：2225cm-1。
【０６５３】
例168：
【化１７２】
2009532337.tif 000178
【０６５４】
(5α,6α,8β)-5-［（8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキシ-5-イル）アミノ］-1 ,6-ジヒドロキシ-8 -メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
例84A及び84Bに記載される5-｛[(1α,2α,4β)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ‐1 H-キノリン-2-オン（21.4mg、0.047mモル）、シアン化ナトリウム（4.6mg、0.094mモル）及び臭化ニッケル（I）（110.2mg、0.047mモル）を、0.41mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。すでに記載されている同一の条件下での作業及びクロマトグラフィー処理により、15.4mg（73.5％）の所望する化合物を得る。
IR（ダイヤモンド）：2230cm-1。
【０６５５】
例169：
【化１７３】
2009532337.tif 000179
【０６５６】
5-｛[(5S,6R,8R)-8-エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-5-[(2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン5- イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
1.4mlのN−メチル−２−ピロリジノン中、20mg（0.04mモル）の5-｛［ (5S,6R,8R)-2-クロロ‐8-エチル-3-フルオロ‐1 ,6-ジヒドロキシ-2-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン‐5-イル］アミノ｝キノリン-2（1H）-オン、4.2mg（0.08mモル）のシアン化ナトリウム及び9.3mg（0.04mモル）の臭化ニッケル(II)を、マイクロ波により20分間、照射する（CEM Discover（商標）、最大温度200℃、エネルギー120W、最大圧力20バール）。
【０６５７】
反応混合物を酢酸エチル及び水により希釈し、そして激しく撹拌する。相を分離し、そして洗浄を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により行う。硫酸ナトリウム上での乾燥及び溶媒の除去に続いて、アミン相上での分離用薄層クロマトグラフィー処理（Merck NH2F254、酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン  15：3：1）により、7mgの所望する生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
【０６５８】
例170：
【化１７４】
2009532337.tif 000180
【０６５９】
(5α,6α,8β)-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-5-［（8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル）アミノ］-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
１mlのN−メチル−２−ピロリジノン中、15mg（0.03mモル）の5-｛ ［(5S,6R,8R)-2-クロロ‐8-エチル-3-フルオロ‐1 ,6-ジヒドロキシ-2-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン‐5-イル］アミノ｝-8-フルオロキノリン-2（1H）-オン、3.0mg（0.06mモル）のシアン化ナトリウム及び6.7mg（0.03mモル）の臭化ニッケル(II)を、マイクロ波により20分間、照射する（CEM Discover（商標）、最大温度200℃、エネルギー120W、最大圧力20バール）。反応混合物を酢酸エチル及び水により希釈し、そして激しく撹拌する。相を分離し、そして洗浄を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により行う。硫酸ナトリウム上での乾燥及び溶媒の除去に続いて、シリカゲル上での分離用薄層クロマトグラフィー処理（酢酸エチル）により、8mgの所望する生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
【０６６０】
例171：
【化１７５】
2009532337.tif 000181
【０６６１】
5-｛[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール（例91に記載される方法に類似して合成された）及び５−アミノ−７−フルオロ−1H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（670mg、1.49mモル）を、14.9mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素ん1M溶液14.87mlと共に少しずつ混合する。-40℃での2時間の撹拌、-40〜-20℃での１時間の撹拌、-20〜-10℃での１時間の撹拌、-10℃〜室温での１時間の撹拌の後、撹拌を室温で18時間、続ける。
【０６６２】
バッチを、炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、150mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に、激しく20分間、撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（100ml）により、もう１度、抽出する。組合された有機抽出物を水により２度（それぞれ40ml）及びブラインにより１度（40ml）、洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、97.4mgの標記化合物及び位置４でエピマー性であるジアステレオマー178.4mg（例172において特徴づけられる）（それぞれの場合、ラセミ体として）を得る。さらに、標記化合物のわずかに汚染された画分を得る（118.6mg）。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,09 (3H), 1 ,89 (1 H), 2,02-2,13 (2H), 2,39 (1 H), 3,00 (1 H), 5,07 (1 H), 6,32-6,42 (3H), 6,55-6,73 (2H), 6,96 (1 H), 8,13 (1 H)。
【０６６３】
例172：
【化１７６】
2009532337.tif 000182
【０６６４】
5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
178.4mgの標記化合物を単離し、その調製は例171に記載される。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝0,93 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,92-2,05 (2H)1 2,37 (1 H), 3,30 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,99 (1 H), 6,22 (1 H), 6,37 (1 H), 6,42 (1 H), 6,69 (2H), 6,95 (1 H), 8,12 (1 H)。
【０６６５】
例173：
【化１７７】
2009532337.tif 000183
【０６６６】
5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
チタネート工程により、４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び５−アミノ−７−フルオロ−1H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンチリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（290mg、0.66mモル）を、6.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素ん1M溶液6.65mlと共に少しずつ混合する。例172に記載される反応レジメ（温度プログラム）及び作業の後、残渣を、反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster NH2相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）にゆだねる。これにより、37.8mg（13.5％）の標記化合物、及び位置４でエピマー性であるジアステレオマー79.3mg（28.3％）（例175に特徴づけられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
【０６６７】
例173A及び173B：
5-｛[(1R,2S,4R)-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び 5-｛[(1S,2R,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例173に記載されるジアステレオマー69.5mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralcel OD 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、13.9mg（20％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−46.6°、メタノール）及び14.1mg（20.3％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋46.9°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０６６８】
例174：
【化１７８】
2009532337.tif 000184
【０６６９】
5-｛[(1α,2α,4β)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
79.3mg（28.3％）の標記化合物を例174に記載される反応により得る。
【０６７０】
例174A及び174B：
5-｛[(1R,2S,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝- 7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例174に記載されるジアステレオマー67.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralcel OD 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、33.1mg（49.1％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋39.9°、メタノール）及び27.2mg（40.4％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−48.7°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０６７１】
例175：
【化１７９】
2009532337.tif 000185
【０６７２】
5-｛[(1α,2α,4α)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
氷酢酸工程により、４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び５−アミノ−８−フルオロ−1H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンチリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（455mg、1.04mモル）を、10.4mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素ん1M溶液10.4mlと共に少しずつ混合する。例172に記載される反応レジメ（温度プログラム）及び作業の後、残渣を、反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster NH2相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）にゆだねる。これにより、88.3mg（20.1％）の標記化合物、及び位置４でエピマー性であるジアステレオマー223.1mg（50.7％）（例177に特徴づけられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
【０６７３】
例175A及び175B：
5-｛[(1R,2S,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝- 8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例175に記載されるジアステレオマー71.8mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralcel OD 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、33.5mg（49.4％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−27.2°、メタノール）及び35.6mg（49.6％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋26.5°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０６７４】
例176：
【化１８０】
2009532337.tif 000186
【０６７５】
5-｛[(1R,2S,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
223.1mg（５０．７％）の標記化合物を例175に記載される反応により得る。
【０６７６】
例176A及び176B：
5-｛[(1R,2S,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例177に記載されるジアステレオマー192.7mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralcel OD 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、97.9mg（50.8％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋74.6°、メタノール）及び104.1mg（54.1％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−78.6°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
【０６７７】
例177：
【化１８１】
2009532337.tif 000187
【０６７８】
5-｛[(7α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-6-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール（例91に記載される方法に類似して合成された）及び５−アミノ−６−フルオロ−1H−キノリン−２−オンから、改良されたチタネート方法（氷酢酸及びジオキサンの添加）により調製された５−｛［４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−６−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（271mg、0.6mモル）を、６mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素ん1M溶液６mlと共に少しずつ混合する。-40℃での2時間の撹拌、-40〜-20℃での１時間の撹拌、-20〜-10℃での１時間の撹拌、-10℃〜室温での１時間の撹拌の後、撹拌を室温で18時間、続ける。バッチを、炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、150mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に、激しく20分間、撹拌する。
【０６７９】
酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）により、もう１度、抽出する。組合された有機抽出物を水により２度（それぞれ20ml）及びブラインにより１度（20ml）、洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、28.6mg（10.9％）の標記化合物及び位置４でエピマー性であるジアステレオマー59.8mg（22.8％）（例178において特徴づけられる）（それぞれの場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,04 (3H)1 1 ,88 (1 H), 2,05 (1 H), 2,23 (1 H), 2,43 (1 H), 5,18 (1 H), 5,55 (1H), 6,19 (1H), 6,42 (1H), 6,62-6,80 (2H), 6,85 (1 H), 6,99 (1 H), 7,28 (1 H), 8,19 (1 H), 9,44 (1 H), 11 ,65 (1 H)。
【０６８０】
例178：
【化１８２】
2009532337.tif 000188
【０６８１】
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-6-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
59.8mg（22.8％）の標記化合物を例177に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,89 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,82-1 ,99 (2H), 2,30(1 H), 3,32 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,30(1 H), 6,49 (1 H), 6,66-6,74 (2H), 7,02 (1 H), 7,10 (1 H), 7,25 (1 H), 8,15 (1 H)。
【０６８２】
例179：
【化１８３】
2009532337.tif 000189
【０６８３】
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オンの混合物（676.4mg、1.46mモル）を、７mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.3mlと共に−40℃で混合する。
【０６８４】
-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去する。２回のクロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）及び続くHPLC(XBridge C18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、23.1mg（7.1％）の標記化合物（まだ、11％のジメチル誘導体を含む）及び位置４でエピマー性であるジアステレオマー30.1mg（9.2％）（例180に特徴付けられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,08 (3H), 1 ,90 (1 H), 1 ,98-2,13 (5H), 2,35 (1 H), 2,98 (1 H), 5,02 (1 H), 6,45 (1 H), 6,50-6,70 (3H), 7,34 (1 H), 8,19 (1 H)。
【０６８５】
例180：
【化１８４】
2009532337.tif 000190
【０６８６】
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
30.1mg（９．２％）の標記化合物を例180に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,90 (3H), 1 ,71 (1 H), 1 ,89-2,00 (2H), 2,08 (1 H), 2,32 (1 H), 3,30 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,93 (1 H), 6,40-6,50 (2H), 6,56 (1 H), 6,65 (1 H), 7,32 (1 H),8,18 (1 H)。
【０６８７】
例181：
【化１８５】
2009532337.tif 000191
【０６８８】
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ−7−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−7−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物（307.5mg、0.64mモル）を、４mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液6.4mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。
【０６８９】
室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去する。２回のクロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）及び続くHPLC(XBridge C18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、20mg（13.4％）の標記化合物（まだ、ジメチル化合物のジアステレオマーを含む）及び位置４でエピマー性であるジアステレオマー38.3mg（25.7％）（まだ、ジメチル化合物のジアステレオマーを含む；例182に特徴付けられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,12 (3H), 1 ,93 (1 H), 2,05-2,20 (5H), 2,39 (1 H), 3,04 (1 H), 5,05 (1 H), 6,38-6,51 (3H), 6,61 (1 H), 8,18 (1 H)。
【０６９０】
例182：
【化１８６】
2009532337.tif 000192
【０６９１】
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
38.3mg（25.7％）の標記化合物を例181に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,98 (3H), 1 ,79 (1 H), 1 ,95-2,05 (2H), 2,18(3H), 2,40 (1 H), 3,32 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,99 (1 H), 6,29 (1 H), 6,42 (1 H), 6,48 (1 H), 6,60 (1 H), 8,19(1 H)。
【０６９２】
例183：
【化１８７】
2009532337.tif 000193
【０６９３】
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物（867.4mg、1.8mモル）を、９mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液18mlと共に−40℃で混合する。
【０６９４】
-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去する。クロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）及び続くHPLC(XBridge C18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、10.7mg（2.5％）の標記化合物及び位置４でエピマー性であるジアステレオマー18.8mg（4.5％）（例184に特徴付けられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,12 (3H), 1 ,93 (1 H), 2,05-2,19 (5H), 2,39 (1 H), 3,04 (1 H), 5,00 (1 H), 6,51-6,68 (3H), 7,25 (1 H), 8,21 (1 H)。
【０６９５】
例184：
【化１８８】
2009532337.tif 000194
【０６９６】
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
18.8mg（4.2％）の標記化合物を例183に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,98 (3H), 1 ,78 (1 H), 1 ,93-2,05 (2H), 2,12(3H), 2,39 (1 H), 3,32 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,95 (1 H), 6,40 (1 H), 6,53-6,65 (2H), 7,22 (1 H), 8,20 (1 H)。
【０６９７】
例185：
【化１８９】
2009532337.tif 000195
【０６９８】
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ−２H−キノリン−１−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−２H−キノリン−１−オン及び５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−２H−キノリン−１−オンの混合物（845.2mg、1.84mモル）を、９mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液9.1mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。
【０６９９】
室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去する。クロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）及び続くHPLC(XBridge C18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、66.5mg（16.2％）の標記化合物及び位置４でエピマー性である化合物51.4mg（12.5％）（例186に特徴付けられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,06 (3H), 1 ,90 (1 H), 1 ,99-2,1 1 (5H), 2,36 (1 H), 3,01 (1 H), 5,00 (1 H), 6,54 (1 H), 6,78 (1 H), 7,06-7,13 (2H), 7,35 (1 H), 7,68 (1 H)。
【０７００】
例186：
【化１９０】
2009532337.tif 000196
【０７０１】
5-｛[(1α,2α,4y8)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
51.4mg（12.5％）の標記化合物を例185に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,92 (3H), 1 ,72 (1 H)1 1 ,89-2,00 (2H), 2,07(3H), 2,32 (1 H), 3,31 (1 H), 4,93 (1 H), 6,56 (1 H), 6,81 (1 H), 6,88 (1 H), 7,13 (1 H),7,32 (1 H), 7,62 (1 H)。
【０７０２】
例187：
【化１９１】
2009532337.tif 000197
【０７０３】
(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-3-メチル-5-［2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ］-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ−２−メチルキナゾリンの混合物から調製された、1,1,1−トリフルオロ−２−［（２−メチルキナゾリン−５−イルイミノ）メチル］−４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）ヘキサン−２−オール及び1,1,1−トリフルオロ−３−メチル−２−［（２−メチルキナゾリン−５−イルイミノ）−メチル］−４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−ペンタン−２−オールの混合物（536.4mg、1.16mモル）を、７mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.6mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。
【０７０４】
組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、4.1mg（1.6％）の標記化合物をラセミ体として得る(その対応するジメチル化合物により汚染されている)。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,98 (3H), 1 ,80 (1 H), 1 ,95-2,10 (2H), 2,11 (3H),2,42 (1 H), 2,83 (3H), 3,39 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,15 (1 H), 6,62 (1 H), 6,81 (1 H), 7,20 (1 H), 7,80 (1 H), 9,62 (1 H)。
【０７０５】
例188：
【化１９２】
2009532337.tif 000198
【０７０６】
(5S,6R,8R)- 8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチル-1-オキシキノリン5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
20mlのジクロロメタン中、91mg（0.2mモル）の(5S,6R,8R)- 8-エチル-2,3-ジフルオロ5-[(2-メチルキノリン5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、85mg（0.49mモル）の３−クロロペルオキシ安息香酸と共に混合する。その混合物を室温で２時間、撹拌し、そして飽和NaHCO3溶液を添加する。15分後、その混合物を水により希釈し、そしてジクロロメタンにより反復して抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル0〜100％、次に酢酸エチル/アセトン25％）により、51mgの所望する生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ= 0.93 (t, 3H), 1.73 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.71 (s, 3H), 3.32 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 6.57 (dd, 1 H),6.83 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H)。
【０７０７】
例189：
【化１９３】
2009532337.tif 000199
【０７０８】
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒド及び５−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３,４−ジメチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（３,４ジメチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オンの混合物（543.5mg、1.18mモル）を、７mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.8mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。
【０７０９】
室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物(200ml)上に注ぐ。150mlの酢酸エチルを添加し、そしてその混合物を激しく撹拌する。有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより２度、抽出する（それぞれ150ml）。組合された有機抽出物を、100mlのブラインにより洗浄し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）及び続くHPLC(XBridge C18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、7.6mg（1.5％）の標記化合物及び位置４でエピマー性である化合物20mg（3.8％）（例190に特徴付けられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,02 (3H), 1 ,82-2,14 (9H), 2,25 (1 H), 2,95 (1 H), 5,12 (1 H), 5,92 (1 H), 6,05 (1 H), 6,38 (1 H), 6,45-6,61 (3H), 7,23 (1 H), 8,12 (1 H), 8,22 (1 H), 11 ,54 (1 H)。
【０７１０】
例190：
【化１９４】
2009532337.tif 000200
【０７１１】
5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
20mg（3.8％）の標記化合物を例189に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6);δ=0,82 (3H), 1 ,52 (1 H), 1 ,69-1 ,91 (2H), 1 ,95- 2,10 (6H), 2,18 (1 H), 3,19 (1 H), 4,98 (1 H), 5,85 (1 H), 6,05 (1 H), 6,30-6,41 (2H), 6,48 (1 H), 6,52 (1 H), 7,19 (1 H), 8,04 (1 H), 8,12 (1 H), 11 ,53 (1 H)。
【０７１２】
例191：
【化１９５】
2009532337.tif 000201
【０７１３】
5-｛[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３,４−ジメチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（３,４ジメチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物（703.5mg、1.47mモル）を、８mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液14.7mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物(250ml)上に注ぐ。
【０７１４】
200mlの酢酸エチルを添加し、そしてその混合物を激しく撹拌する。有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより２度、抽出する（それぞれ200ml）。組合された有機抽出物を、100mlのブラインにより洗浄し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）及び続くHPLC(XBridge C18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、18.7mg（2.7％）の標記化合物及び位置４でエピマー性である化合物39.6mg（5.8％）（例193に特徴付けられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6);δ=1 ,02 (3H), 1 ,80-2,18 (9H), 2,22 (1 H), 2,94 (1 H), 5,08 (1 H), 5,89 (1 H), 5,92 (1 H), 6,40-6,50 (2H), 6,53 (1 H), 7,20 (1 H), 8,13 (1 H), 8,25 (1 H), 11 ,45 (1 H)。
【０７１５】
例192：
【化１９６】
2009532337.tif 000202
【０７１６】
5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
39.6mg（5.8％）の標記化合物を例191に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,90 (3H), 1 ,68 (1 H), 1 ,80-2,00 (2H), 2,03-2,16 (6H), 2,30 (1 H), 3,30  (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,89 (1 H), 6,32 (1 H), 6,52 (1 H), 6,61 (1 H), 7,18 (1 H), 8,19 (1 H)。
【０７１７】
例193：
【化１９７】
2009532337.tif 000203
【０７１８】
5-｛[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ−２H−キノリン−１−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３,４−ジメチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−２H−キノリン−１−オン及び５−｛［４−（３,４ジメチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−２H−キノリン−１−オンの混合物（1.08g、2.35mモル）を、13mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液23.5mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物(350ml)上に注ぐ。
【０７１９】
混合物を酢酸エチルにより3度、抽出する（それぞれ250ml）。組合された有機抽出物を、200mlのブラインにより洗浄し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）及び続くHPLC(XBridge C18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、22.4mg（2.１％）の標記化合物及び位置４でエピマー性である化合物23.2mg（2.2％）（例195に特徴付けられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,08 (3H), 1 ,82-2,18 (9H), 2,38 (1 H), 3,02 (1 H), 5,00 (1 H), 6,59 (1 H), 6,78 (1 H), 7,07-7,14 (2H), 7,36 (1 H), 7,68 (1 H)。
【０７２０】
例194：
【化１９８】
2009532337.tif 000204
【０７２１】
5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
23.2mg（２．２％）の標記化合物を例193に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,98 (3H), 1 ,75 (1 H), 1 ,89-2,19 (8H), 2,37 (1 H), 3,38 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,01 (1 H), 6,68 (1 H), 6,85-6,95 (2H), 7,19 (1 H), 7,39 (1 H), 7,69 (1 H)。
【０７２２】
例195：
【化１９９】
2009532337.tif 000205
【０７２３】
5-｛[(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-2,6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル）アミノ]キノリン-（1H）-オン：
４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
122mgのジクロロメタン及び13.8mlのピリジン中、20g（122.7mモル）の２,３−ジクロロフェノールを、11.3ml（128mモル）の塩化プロピオニルと共に0℃で混合する。この混合物を16時間、撹拌し、そして100mlの2M塩酸を添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そして水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、25.2gの２，３−ジクロロフェニルプロピオネートを得る。12mlの１，２−ジクロロベンゼン中、25.2g（115.2mモル）の２，３−ジクロロフェニルプロピオネートを、12mlの１，２−ジクロロベンゼン中、15.4g（115.2mモル）の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いて、その混合物を100℃で５時間、撹拌する。
【０７２４】
それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして2Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジクロロメタンにより行い、そして抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル10〜25％）により精製し、22.1gの１−（３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを得る。22.1g（101mモル）の１−（３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを、150mlのアセトンに溶解し、そしてその溶液を、25.9g（187mモル）の炭酸カリウム及び11.4ml（183mモル）のヨウ化メチルと共に混合する。その混合物を還流下で16時間、煮沸し、そして溶媒のほとんどを除去する。残渣を飽和塩化ナトリウム中に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出する。
【０７２５】
抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒の真空下での除去の後、23.2gの１−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを得る。29g（444mモル）の亜鉛ダスト及び0.69g（2.5mモル）の塩化鉛（II）を296mlのTHFに懸濁し、そしてその懸濁液を、27.8ml（174mモル）のジブロモメタンと共に室温で混合する。撹拌を室温で、さらに30分間、行い、そしてジクロロメタン中、塩化チタン（V）の1M溶液49ml（49mlモル）を0℃で混合する。冷却浴を除き、そして１時間後、反応混合物を0℃に再び冷却する。65mlのTHF中、11.5g（49mモル）の１−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを滴下する。
【０７２６】
その混合物を室温で、さらに１時間、撹拌する。その反応混合物をジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意してそそぎ、ここで温度は５℃を越えない。相を分離し、抽出をジエチルエーテルにより行い、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜30％）により精製し、5.8gの２，３−ジクロロ−６−（１−メチレンプロピル）アニソールを得る：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =1.01 (t, 3H), 2.47 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.00 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H)。
【０７２７】
5.8g（25mモル）の２，３−ジクロロ−６−（１−メチレンプロピル）アニソール、6.6ml（50mモル）のエチルトリフルオロピルベート及び12gの分子篩を、0℃で30分間、32mlのジクロロメタン中、652mg（0.75mモル）の［Cu (R, R)−２，２−ビス（４，５−ジヒドロ−４−tert−ブチルオキサゾリン−２−イル）プロパン］(H2O)2](SbF6)2と共に混合する。その反応混合物を0℃で16時間、撹拌し、そしてその反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル10〜20％）により精製する。これにより、7.23gのエチル（R）−４−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、80％以上の鏡像異性体過剰でE/Z混合物として得る。383mg（0.37mモル）の（S）−（S）−(３，５−Me−４−MeOPh)2PPｈFc−CH（CH3）−P(３，５−CF3Ph)2及び130mg（0.35mモル）の［Rh(nbd)2］BF4を、アルゴン下で、60mlのガス抜きされた２，２，２−トリフルオロエタノールに溶解し、そしてその溶液を10分間、撹拌する。
【０７２８】
この手段で調製された触媒溶液及び115mlのガス抜きされた２，２，２−トリフルオロエタノール中、3.5g（26mモル）のエチル（2R、4E/Z）−４−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エノエートの溶液を、アルゴン下でスチール製オートクレーブに移し、そして80℃で20時間、80バールの水素圧に暴露する。冷却の後、反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル10〜30％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、3.0gのエチル４−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサノエートを得る。26mlのジエチルエーテル中、1.0g（2.5mモル）のエチル４−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサノエートを-20℃に冷却し、そして10分間にわたって、188mg（5.0mモル）の固体水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。
【０７２９】
その反応混合を１時間、撹拌し、この間、それは−５℃に暖まり、２mlの酢酸エチルを添加し、そしてその混合物を飽和塩化アンモニウム溶液及び氷中に注ぐ。相を分離し、そして抽出を再びジエチルエーテルにより反復して行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル0〜30％）の後、370mgの（2R、4R）−４−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナールを得る：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =0.80 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.32 (dd, 1 H), 2.52 (dd, 1 H), 3.07 (m,1 H), 3.91 (s, 3H), 7.00 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H)。混合物においては、（2R、4R）−４−（３/４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナールを含む。
2.3gの（2R、4R/S）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナールを得る。
【０７３０】
300mg（0.88mモル）の（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び140mg（0.88mモル）の５−アミノキノリン−２（１H）−オンを、19mlのトルエンに溶解し、そしてその溶液を、0.55ml（1.75mモル）のチタンtert−ブトキシド及び0.1mlの酢酸と共に混合する。その反応混合物を100℃で２時間、加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、539mgの５−｛［（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝キノリン−２（１H）−オンを、粗生成物として得る。
【０７３１】
イミンを、44mlのCH2Cl2に溶解し、そしてその溶液を−30℃に冷却する。ジクロロメタン中、1MのBBr3溶液8.9ml（8.9mモル）を15分間にわたって、ゆっくり滴下し、そしてその混合物を22時間にわたって室温に暖める。その反応溶液を飽和NaHCO2溶液及び氷の混合物中に注ぐ。抽出を酢酸エチルにより反復して行い、そして抽出物を、飽和NaCl溶液により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜100％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、134mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1 H), 1.19 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
【０７３２】
例196：
【化２００】
2009532337.tif 000206
【０７３３】
5-｛[(5S,6R,8R)-3-クロロ-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-2,6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
標記化合物を例195に従って追加の生成物として単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.91 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 3.24 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 6.10 (d.1H).6.25 (d, 1H). 6.39 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 8.14 (d, 1H)。
【０７３４】
例197：
【化２０１】
2009532337.tif 000207
【０７３５】
(5S,6R,8R)-2,3-ジクロロ-8-エチル-5-［（7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）アミノ］-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例195におけるのと同じ手段で、300mg（0.93mモル）の（2R, 4R）−４−（3，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、183mg（1.03mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.58ml（1.86mモル）のチタンtert-ブトキシドを反応し、５−｛［（2R, 4R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−1−[（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル)イミノ]−２−（トリフルオロメチル）へキサン−２−オールを得る。
【０７３６】
460mgの粗イミンを、7.6ml（7.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜65％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、135mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.94 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.00 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 3.32 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 9.50 (s, 1H)。
【０７３７】
例198：
【化２０２】
2009532337.tif 000208
【０７３８】
(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
標記化合物を例197に従って追加の生成物として単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.93 (t, 3H), 1.72 (ddq, 1H), 2.00 (dd, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 9.49 (s, 1H)。
【０７３９】
例199：
【化２０３】
2009532337.tif 000209
【０７４０】
(5S,6R,8R)-3-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
標記化合物を例197に従って追加の生成物として単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 9.50 (s, 1H)。
【国際調査報告】
2009532337.tif 000217
2009532337.tif 000218
2009532337.tif 000219
2009532337.tif 000220
2009532337.tif 000221
2009532337.tif 000222