(57)【要約】【課題】  バソプレシン受容体アゴニスト処置からより大きな利益を受ける被検体を同定するために１又は２以上のバソプレシン受容体アゴニスト処置に対する被検体応答を予測するための方法、核酸、組成物及びキットの提供。【解決手段】  炎症性状態を有する又は発症する危険のある被検体についての予後を得る（求める）方法において、前記方法は、前記被検体のバソプレシン経路遺伝子配列（複数）における１又は２以上の多型部位又はこれらの組合せを含む前記被検体の遺伝子型を決定する（求める）ことを含む、該遺伝子型は、前記被検体が前記炎症性状態から回復する可能性を示す。【選択図】  図１
2009523456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性状態を有する又は発症する危険のある被検体についての予後を得る（求める）方法であって、
前記方法は、前記被検体のバソプレシン経路遺伝子配列（複数）における１又は２以上の多型部位又はこれらの組合せを含む前記被検体の遺伝子型を決定する（求める）こと、該遺伝子型は、前記被検体が前記炎症性状態から回復する可能性を示す
を含むこと
を特徴とする方法。
【請求項２】
前記多型部位は、rs18059；rs27711；rs38041；rs10051637；rs1410713；rs857240；rs857242；rs10877970；rs3803107及びrs1495027の１又は２以上又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位から選択されること
を特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記連鎖不均衡にある多型部位は、rs2762；rs10051637；rs1477364；rs7731592；rs7736466；rs1363974；rs2351010；rs1423357；rs1544777；rs2161548；rs38032；rs38034；rs38041；rs27436；rs27306；rs27307；rs27397；rs27659；rs27711；rs27290；rs38030；rs27294；rs27747；rs39602；rs248215；rs27302；rs2278018；rs1559355；rs3734015；rs4869315；rs2247650；rs2549781；rs2549782；rs2161657；rs251339；rs187265；rs2548527；rs1056893；rs2548523；rs2255546；rs2255637；rs10195O3；rs251344；rs1981846；rs10071975；rs7700332；rs38042；rs18059；rs9127；rs7972829；rs10784339；rs3803107；rs11836346；rs7308008；rs11835545；rs7959001；rs11832877；rs10877977；rs2201895；rs7302323；rs10877986；rs2030106；rs1495027；rs10877962；rs1042615；rs16856；rs18059；rs27296；rs27300；rs27613；rs27711；rs38033；rs38035；rs38036；rs38041；rs38043；rs716848；rs1216565；rs1230358；rs1363907；rs1974871；rs2042385；rs2113050；rs2113189；rs2161658；rs2255633；rs2255634；rs2287988；rs2548524；rs2548529；rs2548530；rs2548532；rs2548533；rs2548536；rs2548538；rs2548539；rs2548540；rs2549783；rs2549784；rs2549790；rs2549791；rs2549794；rs2549795；rs2549796；rs2549797；rs2617447；rs2910686；rs2927609；rs3797796；rs3849749；rs3849750；rs4360063；rs4869314；rs4869316；rs6556942；rs7713127；rs7716222；rs7719705；rs10044354；rs10051637；rs10058476；rs12516666及びrs12716486の１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記決定された（求められた）遺伝子型と、以下の炎症性状態：
（ｉ）前記被検体のタイプの炎症性状態；又は
（ｉｉ）別の（タイプの）炎症性状態
からの回復に対する予後の指標として既知である既知の遺伝子型とを対比すること
を更に含むこと
を特徴とする請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記被検体についてのバソプレシン経路遺伝子配列情報を取得すること
を更に含むこと
を特徴とする請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記遺伝子型は、前記被検体からの核酸サンプルを用いて決定される（求められる）こと
を特徴とする請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記被検体から前記核酸サンプルを取得すること
を更に含むこと
を特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記遺伝子型は、以下の手法：
（ａ）制限断片長分析；
（ｂ）シークエンシング；
（ｃ）マイクロシークエンシングアッセイ；
（ｄ）ハイブリダイゼーション；
（ｅ）インベーダーアッセイ；
（ｆ）遺伝子チップ（gene chip）ハイブリダイゼーションアッセイ；
（ｇ）オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ；
（ｈ）ライゲーションローリングサークル型増幅法；
（ｉ）５’ヌクレアーゼアッセイ；
（ｊ）ポリメラーゼプルーフリーディング法；
（ｋ）アレル特異的ＰＣＲ；
（ｌ）マトリックス支援レーザ脱離イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析法； 
（ｍ）リガーゼ連鎖反応アッセイ；
（ｎ）酵素増幅型電子伝達法（enzyme-amplified electronic transduction）；
（ｏ）一塩基対伸長アッセイ（single base pair extension assay）；及び
（ｐ）リーディング配列データ法（reading sequence data）
の１又は２以上を用いて決定される（求められる）こと
を特徴とする請求項１〜７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記被検体の前記遺伝子型は、前記炎症性状態から死亡又は器官機能障害の危険の増大を示すこと
を特徴とする請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記被検体は重症であり、かつ、前記遺伝子型は重篤な循環器又は呼吸器機能障害の予後を示すこと
を特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記遺伝子型は、以下の危険遺伝子型：rs18059CT；rs18059TT；rs27711GA；rs27711GG；rs38041GA；rs38041GG；rs10051637GA；rs10051637GG；rs1410713AA；rs857240CC；rs857242CC；rs10877970CC；rs3803107TT及びrs1495027TTの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位を含むこと
を特徴とする請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記遺伝子型は、以下の危険アレル：rs3803107T及びrs10877970Cの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位を含むこと
を特徴とする請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記被検体の前記遺伝子型は、前記炎症性状態から死亡又は器官機能障害の危険の低下を示すこと
を特徴とする請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記被検体は重症であり、かつ、前記遺伝子型は穏和な循環器又は呼吸器機能障害の予後を示すこと
を特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記遺伝子型は、以下の危険低下遺伝子型：rs18059CC；rs27711AA；rs38041AA；rs10051637AA；rs1410713CC；rs1410713AC；rs857240TT；rs857240CT；rs857242AA；rs857242AC；rs10877970TT；rs10877970CT；rs3803107CC；rs3803107CT；rs1495027CC及びrs1495027CTの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位を含むこと
を特徴とする請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記遺伝子型は、以下の危険低下アレル：rs3803107C及びrs10877970Tの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位を含むこと
を特徴とする請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記連鎖不均衡にある多型部位の遺伝子型は、表１Ｂ及び表１Ｄに記載された多型部位及び対応する遺伝子型の１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記連鎖不均衡にある多型部位の遺伝子型は、表１Ｂ及び表１Ｄに記載された多型部位及び対応する遺伝子型の１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記炎症性状態は、セプシス、敗血症、肺炎、敗血症ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害、誤嚥性肺炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷起因炎症（inflammation due to trauma）、手術起因炎症（inflammation due to surgery）、慢性炎症性疾患、虚血、器官又は組織の虚血再灌流障害、疾患起因組織障害、化学療法又は放射線療法起因組織障害、及び経口摂取、吸入、注入、注射又は送達された物質に対する反応、糸球体腎炎、腸感染症、日和見感染症、及び大手術又は透析を受けた被検体関連、免疫無防備状態の被検体関連、免疫抑制剤が投与された被検体関連、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの被検体関連、疑似心内膜炎（心内膜炎の疑いのある）被検体関連、発熱を有する被検体関連、原因不明熱を有する被検体関連、嚢胞性線維症を有する（に罹患した）被検体関連、真性糖尿病を有する被検体関連、慢性腎不全を有する被検体関連、急性腎不全、乏尿を有する被検体関連、急性腎機能障害、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死（ＡＴＮ）を有する被検体、気管支拡張症を有する被検体関連、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息を有する被検体関連、熱性好中球減少症を有する被検体関連、髄膜炎を有する被検体関連、敗血症性関節炎を有する被検体関連、尿路感染症を有する被検体関連、壊死性筋膜炎を有する被検体関連、その他の疑似グループＡ連鎖球菌感染症を有する被検体関連、脾臓摘出を受けた被検体関連、再発性又は疑似腸球菌感染症を有する被検体関連、感染症の危険の増大に関連するその他の医学ないし外科的状態、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ（post-pump）症候群、心機能不全（cardiac stun）症候群、心筋梗塞、脳卒中（発作）、うっ血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、マラリア、ガス壊疽、毒素ショック症候群、子癇前症、子癇、ＨＥＬＬＰ症候群、放線菌性結核、カリニ肺炎、肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、テング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ症、ライム病、Ａ型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス（感染症）、脳炎、炎症性疾患及び自己免疫（疾患）（慢性関節リウマチを含む）、変形性関節炎、汎発性強皮症、全身エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、多臓器肉芽腫性疾患、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェジナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植片対宿主病、移植片拒絶、鎌状赤血球性貧血、ネフローゼ症候群、ＯＫＴ３のような薬剤の毒性、サイトカイン療法、及び肝硬変からなる群から選択されること
を特徴とする請求項１〜１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記炎症性状態は、ＳＩＲＳ、セプシス及び敗血症ショックの１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項１〜１９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２１】
炎症性状態の治療に対する有用性が既知であるか又は想定される候補薬剤の有効性（効力：efficacy）を決定する（求める）ために一群の被検体（複数）を選択するための方法であって、
前記方法は、
被検体（複数）の各々についてバソプレシン経路遺伝子配列における１又は２以上の多型部位における遺伝子型を決定する（求める）こと（但し、該遺伝子型は、前記被検体が前記炎症性状態から回復する可能性を示す）、及び
被検体（複数）を、それらの遺伝子型に基づいて分類すること
を含むこと
を特徴とする方法。
【請求項２２】
前記被検体（複数）又は被検体のサブセットに対し前記候補薬剤を投与すること、及び
各被検体が前記炎症性状態から回復する可能性を決定する（求める）こと
を更に含むこと
を特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記候補薬剤に応答する被検体を該被検体の遺伝子型に基づいて対比すること
を更に含むこと
を特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
処置を必要とする被検体の炎症性状態を処置するための方法であって、
前記方法は、前記被検体にバソプレシン受容体アゴニストを投与すること（但し、該被検体は、そのバソプレシン経路関連遺伝子配列に、改善応答遺伝子型を有する）、
を含むこと
を特徴とする方法。
【請求項２５】
処置を必要とする被検体の炎症性状態を処置するための方法であって、
前記方法は、前記被検体にバソプレシン受容体アゴニストを選択的に投与しないこと（但し、該被検体は、そのバソプレシン経路関連遺伝子配列に、逆応答遺伝子型を有する）、
を含むこと
を特徴とする方法。
【請求項２６】
バソプレシン受容体アゴニストによって炎症性状態を処置するために被検体を選択する方法であって、
そのバソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する被検体を同定する工程（但し、該改善応答遺伝子型を有する被検体の同定により、前記バソプレシン受容体アゴニストによる前記炎症性状態の処置に対する応答性の増大が予測されること）、
を含むこと
を特徴とする方法。
【請求項２７】
（バソプレシン受容体アゴニストによって）炎症性状態を処置するために被検体を選択する方法であって、
そのバソプレシン経路関連遺伝子配列に逆応答遺伝子型を有する被検体を同定する工程（但し、該逆応答遺伝子型を有する被検体の同定により、前記バソプレシン受容体アゴニストによる前記炎症性状態の処置に対する応答性の低下が予測されること）、
を含むこと
を特徴とする方法。
【請求項２８】
炎症性状態の処置のための薬剤の製造におけるバソプレシン受容体アゴニストの使用であって、処置された被検体はそのバソプレシン経路関連遺伝子配列において改善応答遺伝子型を有する、使用。
【請求項２９】
炎症性状態の処置のための薬剤の製造におけるバソプレシン受容体アゴニストの使用であって、処置された被検体はそのバソプレシン経路関連遺伝子配列において逆応答遺伝子型を有しない、使用。
【請求項３０】
投与を必要とする被検体に投与するためのバソプレシン受容体アゴニストの使用であって、該被検体はそのバソプレシン経路関連遺伝子配列において改善応答遺伝子型を有する、使用。
【請求項３１】
被検体リスクの評価としての、被検体の器官系機能不全の数を求めること
を更に含むこと
を特徴とする請求項２４〜３０の何れか一項に記載の方法又は使用。
【請求項３２】
２又は３以上の器官系機能不全は、被検体リスクの増大を示すこと
を特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記炎症性状態は、セプシス、敗血症、肺炎、敗血症ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害、誤嚥性肺炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷起因炎症（inflammation due to trauma）、手術起因炎症（inflammation due to surgery）、慢性炎症性疾患、虚血、器官又は組織の虚血再灌流障害、疾患起因組織障害、化学療法又は放射線療法起因組織障害、及び経口摂取、吸入、注入、注射又は送達された物質に対する反応、糸球体腎炎、腸感染症、日和見感染症、及び大手術又は透析を受けた被検体関連、免疫無防備状態の被検体関連、免疫抑制剤が投与された被検体関連、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの被検体関連、疑似心内膜炎（心内膜炎の疑いのある）被検体関連、発熱を有する被検体関連、原因不明熱を有する被検体関連、嚢胞性線維症を有する（に罹患した）被検体関連、真性糖尿病を有する被検体関連、慢性腎不全を有する被検体関連、急性腎不全、乏尿を有する被検体関連、急性腎機能障害、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死（ＡＴＮ）を有する被検体、気管支拡張症を有する被検体関連、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息を有する被検体関連、熱性好中球減少症を有する被検体関連、髄膜炎を有する被検体関連、敗血症性関節炎を有する被検体関連、尿路感染症を有する被検体関連、壊死性筋膜炎を有する被検体関連、その他の疑似グループＡ連鎖球菌感染症を有する被検体関連、脾臓摘出を受けた被検体関連、再発性又は疑似腸球菌感染症を有する被検体関連、感染症の危険の増大に関連するその他の医学ないし外科的状態、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ（post-pump）症候群、心機能不全（cardiac stun）症候群、心筋梗塞、脳卒中（発作）、うっ血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、マラリア、ガス壊疽、毒素ショック症候群、子癇前症、子癇、ＨＥＬＬＰ症候群、放線菌性結核、カリニ肺炎、肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、テング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ症、ライム病、Ａ型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス（感染症）、脳炎、炎症性疾患及び自己免疫（疾患）（慢性関節リウマチを含む）、変形性関節炎、汎発性強皮症、全身エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、多臓器肉芽腫性疾患、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェジナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植片対宿主病、移植片拒絶、鎌状赤血球性貧血、ネフローゼ症候群、ＯＫＴ３のような薬剤の毒性、サイトカイン療法、及び肝硬変からなる群から選択されること
を特徴とする請求項２４〜３２の何れか一項に記載の方法又は使用。
【請求項３４】
前記炎症性状態は、ＳＩＲＳ、セプシス及び敗血症ショックの１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項２４〜３３の何れか一項に記載の方法又は使用。
【請求項３５】
前記改善応答遺伝子型は、以下の多型部位：rs18059；rs27711；rs10051637；rs1410713；rs857240；rs857242及びrs1495027の１又は２以上又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位に存在すること
を特徴とする請求項２４〜３４の何れか一項に記載の方法又は使用。
【請求項３６】
前記連鎖不均衡にある多型部位は、rs2762；rs10051637；rs1477364；rs7731592；rs7736466；rs1363974；rs2351010；rs1423357；rs1544777；rs2161548；rs38032；rs38034；rs38041；rs27436；rs27306；rs27307；rs27397；rs27659；rs27711；rs27290；rs38030；rs27294；rs27747；rs39602；rs248215；rs27302；rs2278018；rs1559355；rs3734015；rs4869315；rs2247650；rs2549781；rs2549782；rs2161657；rs251339；rs187265；rs2548527；rs1056893；rs2548523；rs2255546；rs2255637；rs1019503；rs251344；rs1981846；rs10071975；rs7700332；rs38042；rs18059；rs9127；rs7972829；rs10784339；rs3803107；rs11836346；rs7308008；rs11835545；rs7959001；rs11832877；rs10877977；rs2201895；rs7302323；rs10877986；rs2030106及びrs18059；rs27296；rs27300；rs27613；rs27711；rs38033；rs38035；rs38036；rs38041；rs38043；rs716848；rs1216565；rs1230358；rs1363907；rs1974871；rs2042385；rs2113050；rs2113189；rs2161658；rs2255633；rs2255634；rs2287988；rs2548524；rs2548529；rs2548530；rs2548532；rs2548533；rs2548536；rs2548538；rs2548539；rs2548540；rs2549783；rs2549784；rs2549790；rs2549791；rs2549794；rs2549795；rs2549796；rs2549797；rs2617447；rs2910686；rs2927609；rs3797796；rs3849749；rs3849750；rs4360063；rs4869314；rs4869316；rs6556942；rs7713127；rs7716222；rs7719705；rs10044354；rs10051637；rs10058476；rs12516666及びrs12716486の１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項３５に記載の方法又は使用。
【請求項３７】
前記改善応答遺伝子型は、rs18059CT；rs18059TT；rs27711GG；rs10051637GA；rs10051637AA；rs1410713AC；rs1410713AA；rs857240CC；rs857242CC；rs1495027CC及びrs1495027CTの１又は２以上、又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位から選択されること
を特徴とする請求項３５に記載の方法又は使用。
【請求項３８】
前記連鎖不均衡にある多型部位の遺伝子型は、表１Ｂ及び表１Ｄに記載された多型部位及び対応する遺伝子型の１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項３７に記載の方法又は使用。
【請求項３９】
前記１又は２以上の改善応答遺伝子型を有する被検体は、前記バソプレシン受容体アゴニストが選択的に投与されること
を特徴とする請求項３７又は３８に記載の方法又は使用。
【請求項４０】
前記被検体は、rs18059CC；rs27711AA；rs10051637GG；rs1410713CC；rs857240CT；rs857242AC及びrs1495027TTの１又は２以上、又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位から選択される逆応答遺伝子型を有すること
を特徴とする請求項３７に記載の方法又は使用。
【請求項４１】
前記連鎖不均衡にある多型部位の遺伝子型は、表１Ｂ及び表１Ｄに記載された多型部位及び対応する遺伝子型の１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項４０に記載の方法又は使用。
【請求項４２】
前記１又は２以上の逆応答遺伝子型を有する被検体は、前記バソプレシン受容体アゴニストが選択的に投与されないこと
を特徴とする請求項４０又は４１に記載の方法又は使用。
【請求項４３】
前記バソプレシン受容体アゴニストは、バソプレシンであること
を特徴とする請求項２４〜４２の何れか一項に記載の方法又は使用。
【請求項４４】
ヒトターゲット配列に含まれ、被検体のバソプレシン経路関連遺伝子配列、該ターゲット配列の相補配列、又は該ターゲット配列のＲＮＡ等価物からなる配列に特異的にハイブリダイズする凡そ１０〜凡そ４００ヌクレオチドの２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸であって、
２又は３以上の多型の有無の決定に、又は（or）
以下の多型部位：rs18059；rs27711；rs38041；rs10051637；rs1410713；rs857240；rs857242；rs10877970；rs3803107及びrs1495027（の１又は２以上）又はそれらと連鎖不均衡にある多型部位の１又は２以上から選択されるそれらのバソプレシン経路関連遺伝子配列において、利用可能（operable）なオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。
【請求項４５】
前記連鎖不均衡にある１又は２以上の多型部位は、以下の多型部位：rs2762；rs10051637；rs1477364；rs7731592；rs7736466；rs1363974；rs2351010；rs1423357；rs1544777；rs2161548；rs38032；rs38034；rs38041；rs27436；rs27306；rs27307；rs27397；rs27659；rs27711；rs27290；rs38030；rs27294；rs27747；rs39602；rs248215；rs27302；rs2278018；rs1559355；rs3734015；rs4869315；rs2247650；rs2549781；rs2549782；rs2161657；rs251339；rs187265；rs2548527；rs1056893；rs2548523；rs2255546；rs2255637；rs1019503；rs251344；rs1981846；rs10071975；rs7700332；rs38042；rs18059；rs9127；rs7972829；rs10784339；rs3803107；rs11836346；rs7308008；rs11835545；rs7959001；rs11832877；rs10877977；rs2201895；rs7302323；rs10877986；rs2030106；rs1495027；rs10877962；rs1042615；rs16856；rs18059；rs27296；rs27300；rs27613；rs27711；rs38033；rs38035；rs38036；rs38041；rs38043；rs716848；rs1216565；rs1230358；rs1363907；rs1974871；rs2042385；rs2113050；rs2113189；rs2161658；rs2255633；rs2255634；rs2287988；rs2548524；rs2548529；rs2548530；rs2548532；rs2548533；rs2548536；rs2548538；rs2548539；rs2548540；rs2549783；rs2549784；rs2549790；rs2549791；rs2549794；rs2549795；rs2549796；rs2549797；rs2617447；rs2910686；rs2927609；rs3797796；rs3849749；rs3849750；rs4360063；rs4869314；rs4869316；rs6556942；rs7713127；rs7716222；rs7719705；rs10044354；rs10051637；rs10058476；rs12516666及びrs12716486の１又は２以上から選択されること
を特徴とする請求項４４に記載のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。
【請求項４６】
下記の群から選択される２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸：
（ａ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＴを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｂ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＣを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｃ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＧを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｄ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＡを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＧを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｅ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＡを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＧを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｆ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＧを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｇ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＧを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｈ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＡを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＧを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｉ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＡを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｊ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＣを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｋ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＴを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｌ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＣを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｍ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＡを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｎ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＣを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｏ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＴを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｐ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＣを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｑ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＣを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｒ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＴを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｓ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＴを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｔ）  高ストリンジェンシー条件下で、２０１位にＣを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；
（ｕ）  表１Ｄに記載された多型から選択される所与の多型に対する第１アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ可能であるが、表１Ｄに記載された多型から選択される該所与の多型に対する第２アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ不能なオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；及び
（ｖ）  表１Ｄに記載された多型から選択される（前記）所与の多型に対する（前記）第２アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ可能であるが、表１Ｄに記載された多型から選択される該所与の多型に対する（前記）第１アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ不能なオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。
【請求項４７】
固体支持体に結合されたオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアレイであって、請求項４４〜４６の何れかに記載されたオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸の２又は３以上を含むアレイ。
【請求項４８】
２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアドレス可能なコレクションを含む組成物であって、
前記２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、配列番号１〜２６４の２又は３以上の核酸分子若しくはそれらの相補体（compliments）、フラグメント、変異体、又はアナログから本質的になること
を特徴とする組成物。
【請求項４９】
検出可能なラベル、消光剤（quencher）、移動度変更因子（mobility modifier）、ターゲット配列の５’若しくは３’に又はターゲット配列の５’及び３’に位置する連続非ターゲット配列の１又は２以上を更に含むこと
を特徴とする請求項４４〜４８の何れか一項に記載のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性状態を有する被検体の評価（診断）及び／又は処置（治療）に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）は、血管収縮剤と抗利尿の両者の性質を併せ持つ。ＡＶＰは、視床下部で合成されて下垂体後葉から分泌され、循環系に分泌されて幾つかのレセプター（受容体）に結合する。ＡＶＰは、バソプレシン特異的膜結合受容体である血管平滑筋（上）のＡＶＰＲ１Ａ（MOUILLAC B. et al. J Biol Chem (1995) 270: 25771-25777）、腎臓の遠位曲尿細管及び集合尿細管（内）のＡＶＰＲ２、及び副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）産生を修飾する下垂体受容体ＡＶＰＲ１Ｂ（ORLOFF J. and HANDLER J. Am J Med (1967) 42: 757-768）に結合する。ＡＶＰＲ１Ａへの結合により、血管収縮（狭窄）が誘導される。ＡＶＰは、その半減期は非常に短く、また、ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ（ＬＮＰＥＰ）によって代謝される。
【０００３】
正常な生理的条件下では、ＡＶＰは、血圧の維持に対し多くの寄与はしない（GROLLMAN J Pharm Exper Therap (1932) 46:447-460; GRAYBIEL Am Heart J (1941) 21:481-489; and WAGNER, J Clin Invest (1956) 35: 1412-1418）。しかしながら、血圧が低下すると、ＡＶＰは下垂体後葉から放出され動脈平滑筋の収縮（血管収縮）を引き起こすため、ＡＶＰは血圧低下に対する応答に必要である（WAGNER, J Clin Invest (1956) 35: 1412-1418; AISENBREY J Clin Invest (1981) 67:961-968; and SCHWARTZ Endocrinology (1981) 108: 1778-1780）。ＡＶＰが血圧低下に対する応答により下垂体後葉によって分泌されないとすれば、血圧は低い状態に維持されるか、不適正な血管拡張の結果として更に低下することになる。
【０００４】
敗血症ショックを有する重篤な被検体（患者）は、低い血清ＡＶＰレベルを有することが示されている（LANDRY Circ. (1997) 95: 1122-1125）。敗血症ショックの場合、ＡＶＰレベルは、当初は大きくても、数時間以内に低下する（GOETZ Proc. Exp. Biol. Med. (1974) 145(1):277-80; WILSON Surg. Gynecol. Obstet. (1981) 153(6):869-72; (MORALES D. et al. Circulation (1999) 100(3): 226-9); and ERRINGTON J Physiol (1971) 217(1): 43P-45P）。実際のところ、敗血症ショックは部分的に発症するが、これは、ＡＶＰ分泌における圧受容器媒介性増加に欠陥があるからである（LANDRY Circ. (1997) 95: 1122-1125）。ＡＶＰは、敗血症ショックを有するが適切に応答していない被検体に投与することができる。ＡＶＰは、血圧を上昇すること、ノルエピネフリンのような昇圧剤の必要性を低下すること、及び尿量（排尿量）を増加することが報告されている（LANDRY DW et al. Circulation. (1997) 95: 1122-1125; HOLMES CL et al. Int. Care Med. (2001) 27: 1416-1421）。重症の敗血症ショックを有する被検体におけるノルエピネフリン（ＮＥ）対ＡＶＰの小規模な概念実証無作為化対照試験において、ＡＶＰは、ＮＥの使用を不要としたこと、平均動脈圧及び心係数を維持したこと、及び排尿量及びクレアチニンクリアランスの増大を含む腎機能の尺度（判断基準）を改善したことが示されている（PATEL BM et al. Anesthesiology (2002) 96:576-582）。血中ＡＶＰレベルが極めて低い（１．３＋／−０．９ｐｇ／ｍｌ）ことも判明している（HOLMES CL et al Int. Care Med. (2001) 27: 1416-1421; and PATEL BM et al Anesthesiology (2002) 96:576-582）。その他の幾つかの研究により、ＡＶＰは敗血症ショックにおいて血圧を上昇することも示されている（LANDRY DW et al. Circulation (1997) 95:1122-5; MALAY MB et al. J Trauma (1999) 47(4): 699-703; GOLD JA et al. Crit. Care Med. (2000) 28(1): 249-52; and MORALES DL. et al. Ann Thorac Surg. (2000) 69(1): 102-6）。
【０００５】
幾つかの研究によりＡＶＰレベルは心臓手術後ベースラインに対しより低いことが示されているため、バソプレシンは心臓手術後通常使用される。更に、ＡＶＰの注入により、心臓手術後血圧が上昇されることが示されている（ARGENZIANO J Circulation (1997) 96(9 Suppl):II-286-90; ARGENZIANO J Thorac. Cardiovasc Surg. (1998) 116(6):973-80; CHEN Circulation (1999) 100(19 Suppl):II244-6; and ROSENZWEIG Circulation (1999) 100(19 Suppl):II182-6）。
【０００６】
アルギニンバソプレシン（抗利尿ホルモンないしＡＤＨとしても知られている）は、３つのエキソンを有し、染色体２０ｐ１３に位置するＡＶＰ−ニューロフィジンＩＩ遺伝子（ＡＶＰ）によってコードされている。ＡＶＰは、視床下部において前駆体ポリペプチド（プレプロ−ＡＶＰ−ＮＰＩＩ）として合成され、翻訳後プロセッシングを受けて３つの機能ペプチド、即ち、ＡＶＰ、ＮＰＩＩ、及びコペプチンを生成する（Entrez Gene; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez）。ＡＶＰ−ＮＰＩＩ複合体は、神経軸索に沿って下垂体後葉に輸送され、そこで、血流に分泌されるか、直接脳に分泌される。ＡＶＰは、その血管収縮剤としての性質に加え、腎臓の集合尿細管（内）のＡＶＰＲ２受容体を介したシグナル伝達により体液ホメオスタシスを維持する機能を有し（BIRNBAUMER M Trends Endocrinol Metab (2000) 10:406-10）、ｐＨ調節において役割を果たす（TASHIMA Y et al Plufgers Arch (2001) 442(5):652-61）。更に、ＡＶＰは、認識、トレランス、順応、及び複雑な（複合的）性的母性的挙動（complex sexual and maternal behavior）に関与すると考えられている（YOUNG WS et al Neurosci (2006) 143(4): 1031-9）。
【０００７】
代表的なヒトＡＶＰｍＲＮＡ配列が、ＧｅｎＢａｎｋに受託番号ＮＭ−００４９０（６３３ｂｐ）で登録されている。ＮＭ００４９０は、ＡＶＰｒｓ１４１０７１３を含むが、ｒｓ８５７２４２は含まない。
【０００８】
ヒトアルギニンバソプレシン受容体１Ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）は、Ｖ１ａバソプレシン受容体（Ｖ１ａＲ）；ＳＣＣＬバソプレシン亜型（サブタイプ）１ａ受容体；Ｖ１−血管バソプレシン受容体；抗利尿ホルモン受容体１Ａ；及び血管／肝臓型アルギニンバソプレシン受容体としても知られている。ＡＶＰＲ１Ａは、染色体領域１２ｑ１４−ｑ１５に位置する。この遺伝子によってコードされているタンパク質は、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）の受容体として機能する。この受容体は、ＡＶＰＲ１Ｂ、ＡＶＰＲ２及びＯＸＴＲも含むＧタンパク質結合型受容体のサブファミリーに属する。ＡＶＰＲ１Ａアゴニスト結合は、ホスホリパーゼＣカスケードを介したシグナル伝達により細胞内カルシウム濃度を増加する（OMIM: 600821）。このシグナル伝達カスケードの下流効果は、細胞収縮及び増殖、血小板凝集、凝固因子の放出、及びグリコーゲン分解を含む。ＡＶＰＲ１Ａは、アフィリエーション及びアタッチメントを含む社会的挙動（YOUNG LJ et al Nature (1999) 400(6746):766-8）及び本態性高血圧（THIBONNIER M et al J Mol Cell Cardiol (2000) 32(4):557-564）との関連性に関する研究がなされている。
【０００９】
代表的なヒトＡＶＰ１ＡｍＲＮＡ配列が、ＧｅｎＢａｎｋに受託番号ＮＭ−０００７０６（４１５４ｂｐ）で登録されている。ＮＭ−０００７０６配列は、ＡＶＰＲ１Ａ ＳＮＰ ｒｓ３８０３１０７（及びｒｓ１０４２６１５）を含むが、ｒｓ１４９５０２７又はｒｓ１０８７７９７０は含まない。
【００１０】
ホモサピエンスロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ（ＬＮＰＥＰ）は、ＡＴ（４）受容体；アンジオテンシンＩＶ受容体；インスリン調節性アミノペプチダーゼ；インスリン応答性アミノペプチダーゼ；オターゼ（otase）；オキシトシナーゼ；胎盤性ロイシンアミノペプチダーゼ；及びバソプレシナーゼとしても知られている。ＬＮＰＥＰは、染色体領域５ｑ１５に位置する。ＬＮＰＥＰ遺伝子は、バソプレシン、オキシトシン、ｌｙｓ−ブラジキニン、ｍｅｔ−エンケファリン及びダイノルフィンＡのようなポリペプチドを切断するメタロプロテアーゼをコードしている（Entrez Gene: www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez）。ＬＮＰＥＰは、更に、アンジオテンシノゲンからアンジオテンシンＩＶ（ＡＴ４）への転換に対し触媒作用を及ぼし、ＡＴ４に対する受容体として作用することにより記憶プロセシング（memory processing）において役割を果たしていると考えられている（LEW RA et al J Neurochem (2003) 86(2):344-50）。ＬＮＰＥＰは、妊娠の維持においても役割を果たしている（NORMURA S et al Biochim Biophys Acta (2005) 1751(l): 19-25）。
【００１１】
代表的なヒトＬＮＰＥＰｍＲＮＡ配列が、ＧｅｎＢａｎｋに受託番号ＮＭ−００５５７５（４４７０ｂｐ）で登録されている。ＮＭ−００５５７５配列は、ＬＮＰＥＰ ＳＮＰ ｒｓ１８０５９は含まない。
【００１２】
ホモサピエンス白血球由来アルギニンアミノペプチダーゼ（ＬＲＡＰ）は、小胞体アミノペプチダーゼ２（ＥＲＡＰ２）としても知られている。ＬＲＡＰは、ＬＮＰＥＰの直近の上流にある染色体領域５ｑ１５に位置する。ＬＲＡＰのアノテートされた最長の転写物（ＮＭ０２２３５０）は、１８個のエキソンを有し、９１５個のアミノ酸（ａａ）からなるタンパク質をコードすると予測されている。ＬＲＡＰは、細胞の小胞体に局在し、そこで、主要組織適合遺伝子複合体１（ＭＨＣ−１）分子に提示するために９より多くのアミノ酸からなる抗原ペプチドを切断するよう機能する（TANIOKA T et al J Biol Chem (2003) 278(34):32275-83）。
【００１３】
代表的なヒトＬＲＡＰｍＲＮＡ配列が、ＧｅｎＢａｎｋに受託番号ＮＭ−０２２３５０（３３５６ｂｐ）で登録されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
遺伝子型は、炎症性及び感染性疾患の場合の被検体の結果の予測において役割を果たすことが示されている（MCGUIRE W. et al. Nature (1994) 371:508-10; NADEL S. et al. Journal of Infectious Diseases (1996) 174:878-80; MIRA JP. et al. JAMA (1999) 282:561-8; MAJETSCHAK M. et al. Ann Surg (1999) 230:207-14; STUBER F. et al. Crit Care Med (1996) 24:381-4; STUBER F. et al. Journal of Inflammation (1996) 46:42-50; and WEITKAMP JH. et al. Infection (2000) 28:92-6）。更に、遺伝子型は、治療介入に対する応答を変化し得る。ジェネンテック社のＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、第三相（臨床）試験全体に亘っては有効ではなかったが、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陽性の転移性乳癌を有する被検体の遺伝子サブセットにおいては有効であることが示された。同様に、ノバルティス社のＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）は、染色体９と２２の間に相互転座を有する慢性骨髄性白血病の被検体のサブセットに対してのみ指示されているに過ぎない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の概要）
本発明は、ＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ、ＬＮＰＥＰ及びＬＲＡＰのバソプレシン経路ＳＮＰｓは被検体結果の予測又は表示（指標）となるという驚くべき発見に部分的に基づく。ここで、被検体結果（subject outcome）とは、特定のＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ、ＬＮＰＥＰ又はＬＲＡＰ遺伝子型を有さない被検体と比べた、そのような特定の遺伝子型を有することに基づく炎症性状態から回復する被検体の可能性（能力）をいう。
【００１６】
本発明は、また、炎症性状態を有する被検体において、予後又は被検体結果の改善との関連性を有するバソプレシン経路ＳＮＰ（複数）の驚くべき発見に部分的に基づく。更に、炎症性状態からの回復に関する被検体結果又は予後の表示（指標）として、被検体スクリーニングに有用なバソプレシン経路ＳＮＰ（複数）が提供される。
【００１７】
本発明は、更に、所与のＳＮＰの部位における特定のヌクレオチド（アレル）又は遺伝子型は炎症状態からの回復の可能性の低下（「危険遺伝子型（risk genotype）」）又は炎症状態からの回復の可能性の増大（「低下された危険遺伝子型（危険低下遺伝子型）（decreased risk genotype）」）に関連し得ることの同定に部分的に基づく。更に、本発明は、遺伝子型又はアレルはバソプレシン受容体アゴニストによる炎症性状態の処置（治療）に対する応答性の増大の予測となり得る（即ち「逆の（不利な）応答遺伝子型（逆応答遺伝子型）（adverse response genotype）」（ＡＲＧ）又は「改善された応答遺伝子型（改善応答遺伝子型）（improved response genotype）」（ＩＲＧ））という発見に部分的に基づく。バソプレシン受容体アゴニストは、バソプレシンであってもよい。炎症性状態は、ＳＩＲＳ、セプシス又は敗血症ショックであり得る。
【００１８】
本発明は、また、ＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ、ＬＮＰＥＰ及びＬＲＡＰのＳＮＰ（複数）は、単独で又は組合せで、バソプレシン受容体アゴニスト処置又はバソプレシン処置に対し、炎症性状態を有する被検体が有し得る応答の予測に有用であるという驚くべき発見に部分的に基づく。これにより、改善応答遺伝子型を有する被検体は、バソプレシン受容体アゴニスト処置からの恩恵をより受け易くなりかつバソプレシン受容体アゴニスト処置に対する応答が改善されるが、非改善（non-improved）応答遺伝子型を有する被検体は、バソプレシン受容体アゴニスト処置からの恩恵をより受け難くなる。更に、ＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ、ＬＮＰＥＰ及びＬＲＡＰのＳＮＰ（複数）及びそれらに対し連鎖不平衡（不均衡）（ＬＤ）にあるＳＮＰ（複数）が提供されるが、これらも、バソプレシン受容体アゴニスト処置又はバソプレシン処置に対し、炎症性状態を有する被検体が有し得る応答の予測に有用である。
【００１９】
本発明の一視点により、炎症性状態を有する又は発症する危険のある被検体についての予後を得る（求める）方法が提供される。この方法は、被検体のバソプレシン経路遺伝子配列（複数）における１又は２以上の多型（性）部位又はこれらの組合せを含む当該被検体の遺伝子型を決定する（求める）ことを含み、該遺伝子型は、該被検体の前記炎症性状態から回復する可能性（能力）を示す（の表示ないし指標となる）。
【００２０】
本発明の更なる一視点により、炎症性状態からの回復の予後と相関するバソプレシン経路遺伝子配列における多型を同定する方法が提供される。この方法は、炎症性状態を有する被検体のグループからバソプレシン経路遺伝子配列情報を取得すること；該被検体（複数）のバソプレシン経路遺伝子配列において少なくとも１つの多型ヌクレオチド位置を同定すること；前記グループの各被検体に対し多型（性）部位における（１つの）遺伝子型を決定すること（求めること）；前記炎症性状態からの前記グループの各被検体の回復の可能性（能力）を決定すること（求めること）；及び工程（ｃ）で決定された遺伝子型と工程（ｄ）で決定された回復の可能性とを相関させ（関連付け）、これによって、回復と相関する前記バソプレシン経路遺伝子配列多型（複数）を同定すること、を含む。
【００２１】
本発明の更なる一視点により、被検体のバソプレシン経路遺伝子配列における多型（性）部位の内部における定義（ないし限定）された（defined）ヌクレオチド位置における遺伝子型を決定し、炎症性状態から回復する当該被検体の可能性（能力）の予後を提供するキットが提供される。このキットは、前記多型（性）部位における代替（alternate）ヌクレオチド（複数）を識別する能力がある制限酵素；又は前記代替ヌクレオチドに特異的に（distinctively）ハイブリダイズする能力を有するように前記多型（性）部位に対し十分な相補性を有する標識されたオリゴヌクレオチド、を含む。このキットは、前記多型（性）部位を含む領域を増幅するよう作用可能なオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドのセットを更に含んでもよい。また、このキットは、重合化剤（polymerization agent）を更に含んでもよい。また、このキットは、遺伝子型を決定するために当該キットを使用するための取扱説明書を更に含んでもよい。
【００２２】
本発明の更なる一視点により、当該処置（治療）を必要とする被検体の炎症性状態を処置（治療）する方法が提供される。この方法は、被検体にバソプレシン受容体アゴニストを投与することを含み、該被検体は、バソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する。
【００２３】
本発明の更なる一視点により、当該処置（治療）を必要とする被検体の炎症性状態を処置（治療）する方法が提供される。この方法は、バソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する被検体を選択すること；及び該被検体に１又は２以上のバソプレシン受容体アゴニストを投与することを含む。
【００２４】
本発明の更なる一視点により、バソプレシン受容体アゴニストを投与することにより炎症性状態を有する被検体を処置（治療）する方法が提供される。この方法は、バソプレシン受容体アゴニストをバソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する被検体（複数）に投与することを含み、該改善応答遺伝子型は、バソプレシン受容体アゴニストによる炎症性状態の処置（治療）に対する応答性の上昇の予測となる。
【００２５】
本発明の更なる一視点により、バソプレシン受容体アゴニストによる炎症性状態の処置（治療）に対する応答性が上昇された被検体を同定する方法が提供される。この方法は、バソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する被検体（複数）を同定するために被検体の集団をスクリーニングする工程を含み、バソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する被検体の同定は、バソプレシン受容体アゴニストによる炎症性状態の処置（治療）に対する応答性の上昇の予測となる。
【００２６】
本発明の更なる一視点により、バソプレシン受容体アゴニストによる炎症性状態の処置（治療）のために被検体を選択する方法が提供される。この方法は、バソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する被検体を同定する工程を含み、改善応答遺伝子型を有する被検体の同定は、バソプレシン受容体アゴニストによる炎症性状態の処置（治療）に対する応答性の上昇の予測となる。
【００２７】
本発明の更なる一視点により、被検体の炎症性状態を処置（治療）する方法が提供される。この方法は、バソプレシン受容体アゴニストを被検体に投与することを含み、該被検体は、バソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する。
【００２８】
本発明の更なる一視点により、被検体の炎症性状態を処置（治療）する方法が提供される。この方法は、バソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する被検体を同定すること；及びバソプレシン受容体アゴニストを該被検体に投与することを含む。
【００２９】
本発明の更なる一視点により、当該投与を必要とする被検体に１又は２以上のバソプレシン受容体アゴニストを投与する方法、ここで、該被検体はバソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する、が提供される。
【００３０】
本発明の更なる一視点により、被検体の炎症性状態を処置（治療）する方法が提供される。この方法は、バソプレシン経路関連遺伝子配列に逆応答遺伝子型を有する被検体を同定すること；及びバソプレシン受容体アゴニストを該被検体に選択的に投与しないことを含む。
【００３１】
本発明の更なる一視点により、１又は２以上のバソプレシン受容体アゴニストを被検体に選択的に投与しない方法、ここで、該被検体はバソプレシン経路関連遺伝子配列に逆応答遺伝子型を有する、が提供される。
【００３２】
本発明の他の一視点により、炎症性状態の処置（治療）のための医薬の製造におけるバソプレシン受容体アゴニストの使用、ここで、処置（治療）される被検体はバソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する、が提供される。
【００３３】
本発明の他の一視点により、炎症性状態の処置（治療）のための医薬（ないし薬剤）の製造におけるバソプレシン受容体アゴニストの使用、ここで、処置（治療）される被検体はバソプレシン経路関連遺伝子配列に逆応答遺伝子型を有さない、が提供される。
【００３４】
本発明の他の一視点により、被検体のサブセットにおける炎症性状態の処置（治療）のための医薬（ないし薬剤）の製造におけるバソプレシン受容体アゴニストの使用、ここで、該被検体のサブセットはバソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する、が提供される。
【００３５】
本発明の他の一視点により、被検体のサブセットにおける炎症性状態の処置（治療）のための医薬（ないし薬剤）の製造におけるバソプレシン受容体アゴニストの使用、ここで、該被検体のサブセットはバソプレシン経路関連遺伝子配列に逆応答遺伝子型を有さない、が提供される。
【００３６】
本発明の他の一視点により、活性医薬成分として、バソプレシン受容体アゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩（の使用）を含むと共に、被検体の炎症性状態の治療的又は予防的処置のためのその使用のための取扱説明（書）を含む取引可能なパッケージ、ここで、処置（治療）される被検体はバソプレシン経路関連遺伝子配列に改善応答遺伝子型を有する、が提供される。
【００３７】
本発明の他の一視点により、活性医薬成分として、バソプレシン受容体アゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩（の使用）を含むと共に、被検体の炎症性状態の治療的又は予防的処置のためのその使用のための取扱説明（書）を含む取引可能なパッケージ、ここで、処置（治療）される被検体はバソプレシン経路関連遺伝子配列に逆応答遺伝子型を有さない、が提供される。
【００３８】
本発明の方法又は使用は、被検体リスクの評価（被検体リスクアセスメント）として、被検体のＡＰＡＣＨＥＩＩスコアを評価（決定）することを更に含んでもよい。本発明の方法又は使用は、被検体リスクの評価（被検体リスクアセスメント）として、被検体の器官システム機能不全（organ system failures）の数を決定することを更に含んでもよい。被検体のＡＰＡＣＨＥＩＩスコアは、２５．２以上の場合、リスク（危険）の増大の指示（指標）であり得、または、より多い数の（２又は３以上の）器官システム機能不全（more organ system failures）は、被検体リスクの増大の指示（指標）であり得る。
【００３９】
改善応答遺伝子型は、以下の多型（性）部位：rs18059；rs27711；rs10051637；rs1410713；rs857240；rs857242及びrs1495027の１又は２以上又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位に存在し得る。連鎖不平衡にある多型（性）部位は、rs2762；rs10051637；rs1477364；rs7731592；rs7736466；rs1363974；rs2351010；rs1423357；rs1544777；rs2161548；rs38032；rs38034；rs38041；rs27436；rs27306；rs27307；rs27397；rs27659；rs27711；rs27290；rs38030；rs27294；rs27747；rs39602；rs248215；rs27302；rs2278018；rs1559355；rs3734015；rs4869315；rs2247650；rs2549781；rs2549782；rs2161657；rs251339；rs187265；rs2548527；rs1056893；rs2548523；rs2255546；rs2255637；rs1019503；rs251344；rs1981846；rs10071975；rs7700332；rs38042；rs18059；rs9127；rs7972829；rs10784339；rs3803107；rs11836346；rs7308008；rs11835545；rs7959001；rs11832877；rs10877977；rs2201895；rs7302323；rs10877986；rs2030106及びrs18059；rs27296；rs27300；rs27613；rs27711；rs38033；rs38035；rs38036；rs38041；rs38043；rs716848；rs1216565；rs1230358；rs1363907；rs1974871；rs2042385；rs2113050；rs2113189；rs2161658；rs2255633；rs2255634；rs2287988；rs2548524；rs2548529；rs2548530；rs2548532；rs2548533；rs2548536；rs2548538；rs2548539；rs2548540；rs2549783；rs2549784；rs2549790；rs2549791；rs2549794；rs2549795；rs2549796；rs2549797；rs2617447；rs2910686；rs2927609；rs3797796；rs3849749；rs3849750；rs4360063；rs4869314；rs4869316；rs6556942；rs7713127；rs7716222；rs7719705；rs10044354；rs10051637；rs10058476；rs12516666及びrs12716486の１又は２以上から選択される。
【００４０】
改善応答遺伝子型は、rs18059CT；rs18059TT；rs27711GG；rs10051637GA；rs10051637AA；rs1410713AC；rs1410713AA；rs857240CC；rs857242CC；rs1495027CC及びrs1495027CTの１又は２以上、又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位から選択され得る。逆応答遺伝子型は、rs18059CC；rs27711AA；rs10051637GG；rs1410713CC；rs857240CT；rs857242AC及びrs1495027TTの１又は２以上、又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位から選択され得る。連鎖不平衡にある多型（性）部位の遺伝子型は、表１Ｂ及び表１Ｄに記載された多型（性）部位及び対応する遺伝子型の１又は２以上から選択され得る。
【００４１】
１又は２以上の改善応答遺伝子型を有する被検体は、バソプレシン受容体アゴニストが選択的に投与されることも可能である。１又は２以上の逆応答遺伝子型を有する被検体は、バソプレシン受容体アゴニストが選択的に投与されないことも可能である。
【００４２】
本発明の更なる一視点により、炎症性状態の処置（治療）に対する有用性が既知であるか又は想定（推定）される候補薬剤の有効性（効力：efficacy）を決定する（求める）ために一群の被検体（複数）（被検体のグループ）を選択するための方法が提供される。この方法は、被検体（複数）の各々についてバソプレシン経路遺伝子配列における１又は２以上の多型（性）部位における遺伝子型を決定する（求める）こと、ここに、該遺伝子型は、該被検体が該炎症性状態から回復する可能性を示す（可能性の指示ないし指標となる）、及び被検体（複数）を、それらの遺伝子型に基づいて分類することを含む。この方法は、前記被検体（複数）又は被検体のサブセットに対し前記候補薬剤を投与すること、及び各被検体が前記炎症性状態から回復する可能性を決定する（求める）ことを更に含み得る。この方法は、前記候補薬剤に応答する被検体（前記候補薬剤に対する被検体応答）を該被検体の遺伝子型に基づいて対比することを更に含み得る。
【００４３】
多型（性）部位は、rs18059；rs27711；rs38041；rs10051637；rs1410713；rs857240；rs857242；rs10877970；rs3803107及びrs1495027の１又は２以上、又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位から選択され得る。本発明の（請求項２の）方法においては、連鎖不平衡にある多型（性）部位は、rs2762；rs10051637；rs1477364；rs7731592；rs7736466；rs1363974；rs2351010；rs1423357；rs1544777；rs2161548；rs38032；rs38034；rs38041；rs27436；rs27306；rs27307；rs27397；rs27659；rs27711；rs27290；rs38030；rs27294；rs27747；rs39602；rs248215；rs27302；rs2278018；rs1559355；rs3734015；rs4869315；rs2247650；rs2549781；rs2549782；rs2161657；rs251339；rs187265；rs2548527；rs1056893；rs2548523；rs2255546；rs2255637；rs10195O3；rs251344；rs1981846；rs10071975；rs7700332；rs38042；rs18059；rs9127；rs7972829；rs10784339；rs3803107；rs11836346；rs7308008；rs11835545；rs7959001；rs11832877；rs10877977；rs2201895；rs7302323；rs10877986；rs2030106；rs1495027；rs10877962；rs1042615；rs16856；rs18059；rs27296；rs27300；rs27613；rs27711；rs38033；rs38035；rs38036；rs38041；rs38043；rs716848；rs1216565；rs1230358；rs1363907；rs1974871；rs2042385；rs2113050；rs2113189；rs2161658；rs2255633；rs2255634；rs2287988；rs2548524；rs2548529；rs2548530；rs2548532；rs2548533；rs2548536；rs2548538；rs2548539；rs2548540；rs2549783；rs2549784；rs2549790；rs2549791；rs2549794；rs2549795；rs2549796；rs2549797；rs2617447；rs2910686；rs2927609；rs3797796；rs3849749；rs3849750；rs4360063；rs4869314；rs4869316；rs6556942；rs7713127；rs7716222；rs7719705；rs10044354；rs10051637；rs10058476；rs12516666及びrs12716486の１又は２以上から選択され得る。
【００４４】
本発明の方法は、決定された（求められた）遺伝子型と、被検体のタイプの炎症性状態又は別の（タイプの）炎症性状態からの回復に対する予後の指標として既知である既知の遺伝子型（複数）とを対比することを更に含み得る。
【００４５】
本発明の方法は、被検体についてのバソプレシン経路遺伝子配列情報を取得することを更に含み得る。遺伝子型は、被検体からの核酸サンプルを用いて決定され得る（求められ得る）。本発明の方法は、被検体から核酸サンプルを取得することを更に含み得る。遺伝子型は、以下の手法：制限断片長分析；シークエンシング；マイクロシークエンシングアッセイ；ハイブリダイゼーション；インベーダーアッセイ；遺伝子チップ（gene chip）ハイブリダイゼーションアッセイ；オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ；ライゲーションローリングサークル型増幅法；５’ヌクレアーゼアッセイ；ポリメラーゼプルーフリーディング法；アレル特異的ＰＣＲ；マトリックス支援レーザ脱離イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析法；リガーゼ連鎖反応アッセイ；酵素増幅型電子伝達法（enzyme-amplified electronic transduction）；一塩基対伸長アッセイ（single base pair extension assay）；及びリーディング配列データ法（reading sequence data）の１又は２以上を用いて決定され得る（求められ得る）。被検体の遺伝子型は、炎症性状態から死亡又は器官機能障害の危険（リスク）の増大を示し得る（増大の指標となり得る）。前記被検体は重症であり、かつ、前記遺伝子型は重篤な循環器又は呼吸器機能障害の予後を示す（予後の指標となる）。
【００４６】
遺伝子型は、以下の危険遺伝子型：rs18059CT；rs18059TT；rs27711GA；rs27711GG；rs38041GA；rs38041GG；rs10051637GA；rs10051637GG；rs1410713AA；rs857240CC；rs857242CC；rs10877970CC；rs3803107TT及びrs1495027TTの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位を含み得る。遺伝子型は、以下の危険アレル：rs3803107T及びrs10877970Cの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位を含み得る。
【００４７】
被検体の遺伝子型は、炎症性状態から死亡又は器官機能障害の危険の低下を示し得る（低下の指標となり得る）。被検体は重症であり、かつ、遺伝子型は穏和な循環器又は呼吸器機能障害の予後を示し得る（予後の指標となり得る）。遺伝子型は、以下の危険低下遺伝子型：rs18059CC；rs27711AA；rs38041AA；rs10051637AA；rs1410713CC；rs1410713AC；rs857240TT；rs857240CT；rs857242AA；rs857242AC；rs10877970TT；rs10877970CT；rs3803107CC；rs3803107CT；rs1495027CC及びrs1495027CTの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位を含み得る。遺伝子型は、以下の低下された危険アレル（危険低下アレル）：rs3803107C及びrs10877970Tの少なくとも１つ、又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性）部位を含み得る。
【００４８】
あるいは、連鎖不平衡にある多型（性）部位の遺伝子型は、表１Ｂ及び表１Ｄに記載された多型（性）部位及び対応する遺伝子型の１又は２以上から選択され得る。
【００４９】
炎症性状態は、セプシス、敗血症、肺炎、敗血症ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害、誤嚥性肺炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷起因炎症（inflammation due to trauma）、手術起因炎症（inflammation due to surgery）、慢性炎症性疾患、虚血、器官又は組織の虚血再灌流障害、疾患起因組織障害、化学療法又は放射線療法起因組織障害、及び経口摂取、吸入、注入、注射又は送達された物質に対する反応、糸球体腎炎、腸感染症、日和見感染症、及び大手術又は透析を受けた被検体関連、免疫無防備状態の被検体関連、免疫抑制剤が投与された被検体関連、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの被検体関連、疑似心内膜炎（心内膜炎の疑いのある）被検体関連、発熱を有する被検体関連、原因不明熱を有する被検体関連、嚢胞性線維症を有する（に罹患した）被検体関連、真性糖尿病を有する被検体関連、慢性腎不全を有する被検体関連、急性腎不全、乏尿を有する被検体関連、急性腎機能障害、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死（ＡＴＮ）を有する被検体、気管支拡張症を有する被検体関連、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息を有する被検体関連、熱性好中球減少症を有する被検体関連、髄膜炎を有する被検体関連、敗血症性関節炎を有する被検体関連、尿路感染症を有する被検体関連、壊死性筋膜炎を有する被検体関連、その他の疑似グループＡ連鎖球菌感染症を有する被検体関連、脾臓摘出を受けた被検体関連、再発性又は疑似腸球菌感染症を有する被検体関連、感染症の危険の増大に関連するその他の医学ないし外科的状態、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ（post-pump）症候群、心機能不全（cardiac stun）症候群、心筋梗塞、脳卒中（発作）、うっ血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、マラリア、ガス壊疽、毒素ショック症候群、子癇前症、子癇、ＨＥＬＬＰ症候群、放線菌性結核、カリニ肺炎、肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、テング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ症、ライム病、Ａ型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス（感染症）、脳炎、炎症性疾患及び自己免疫（疾患）（慢性関節リウマチを含む）、変形性関節炎、汎発性強皮症、全身エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、多臓器肉芽腫性疾患、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェジナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植片対宿主病、移植片拒絶、鎌状赤血球性貧血、ネフローゼ症候群、ＯＫＴ３のような薬剤の毒性、サイトカイン療法、及び肝硬変からなる群から選択され得る。炎症性状態はＳＩＲＳであり得る。炎症性状態はセプシスであり得る。炎症性状態は敗血症ショックであり得る。
【００５０】
バソプレシン受容体アゴニストは、バソプレシンであり得る。
【００５１】
本発明の他の一視点により、ヒトターゲット配列に含まれ、被検体のバソプレシン経路関連遺伝子配列、該ターゲット配列の相補配列、又は該ターゲット配列のＲＮＡ等価物からなる配列に特異的にハイブリダイズする凡そ１０〜凡そ４００ヌクレオチドの２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸が提供される。このオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、２又は３以上の多型の有無の決定に、又は（or）以下の多型（性）部位：rs18059；rs27711；rs38041；rs10051637；rs1410713；rs857240；rs857242；rs10877970；rs3803107及びrs1495027（の１又は２以上）又はそれらと連鎖不平衡にある多型（性９部位の１又は２以上から選択されるそれらのバソプレシン経路関連遺伝子配列において、利用可能（operable）である。
【００５２】
本発明の他の一視点により、下記の群から選択される２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸が提供される：
（ａ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＴを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｂ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＣを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号１を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｃ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＧを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｄ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＡを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＧを有する配列番号２を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｅ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＡを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＧを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｆ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＧを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号３を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｇ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＧを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｈ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＡを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＧを有する配列番号４を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｉ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＡを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｊ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＣを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号５を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｋ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＴを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｌ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＣを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号６を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｍ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＡを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｎ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＣを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＡを有する配列番号７を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｏ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＴを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｐ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＣを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号８を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｑ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＣを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｒ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＴを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号９を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｓ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＴを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＣを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｔ）高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下で、２０１位にＣを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズするが、２０１位にＴを有する配列番号１０を含む核酸分子にはハイブリダイズしないオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；（ｕ）表１Ｄに記載された多型から選択される所与の多型に対する第１アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下でハイブリダイズ可能であるが、表１Ｄに記載された多型から選択される該所与の多型に対する第２アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下でハイブリダイズ不能なオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸；及び（ｖ）表１Ｄに記載された多型から選択される（前記）所与の多型に対する（前記）第２アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下でハイブリダイズ可能であるが、表１Ｄに記載された多型から選択される該所与の多型に対する（前記）第１アレルを含む核酸分子に対しては高ストリンジェンシー条件（高緊縮条件）下でハイブリダイズ不能なオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸。
【００５３】
本発明の他の一視点により、固体支持体に結合されたオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアレイが提供される。このアレイは、本書に記載されたオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸の２又は３以上を含む。
【００５４】
本発明の他の一視点により、２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアドレス（指定）可能な（アドレサブル：addressable）コレクションを含む組成物が提供される。該２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、本書に記載されたオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸から選択される。
【００５５】
本発明の他の一視点により、２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアドレス可能なコレクションを含む組成物が提供される。該２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、配列番号１〜２６４の２又は３以上の核酸分子若しくはそれらの相補体（compliments）、フラグメント、変異体、又はアナログから本質的になる。
【００５６】
本発明の他の一視点により、２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸のアドレス可能なコレクションを含む組成物が提供される。該２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、表１Ｃ及び表１Ｄに記載された２又は３以上の核酸分子若しくはそれらの相補体（compliments）、フラグメント、変異体、又はアナログから本質的になる。
【００５７】
本書に記載されたオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、検出可能なラベル、消光剤（quencher）、移動度変更因子（mobility modifier）、ターゲット配列の５’若しくは３’に又はターゲット配列の５’及び３’に位置する連続（contiguous）非ターゲット配列の１又は２以上を更に含み得る。
【００５８】
本発明の他の一視点により、表１Ｅのバソプレシン経路関連遺伝子ＳＮＰ相関（複数）から選択されるデジタル方式でコード化された複数の遺伝子型相関を含むコンピュータ読取可能媒体、ここで、複数の相関の各々は、炎症性状態から回復する可能性（能力）を表す（１つの）値及びバソプレシン受容体アゴニストによる処置（治療）に対する応答性の指標を表す（１つの）値を有する、が提供される。
【００５９】
オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、検出可能なラベル、消光剤（quencher）、移動度変更因子（mobility modifier）、ターゲット配列の５’若しくは３’に又はターゲット配列の５’及び３’に位置する連続非ターゲット配列の１又は２以上を更に含み得る。あるいは、オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、凡そ１０〜凡そ４００ヌクレオチド、（好ましくは）凡そ１５〜凡そ３００ヌクレオチドからなり得る。あるいは、オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、凡そ２０〜凡そ２００ヌクレオチド、（好ましくは）凡そ２５〜凡そ１００ヌクレオチドからなり得る。遺伝子型は、被検体からの核酸サンプルを用いて決定され得る。あるいは、オリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、凡そ２０〜凡そ８０ヌクレオチド、（好ましくは）凡そ２５〜凡そ５０ヌクレオチドからなり得る。遺伝子型は、以下の手法：制限断片長分析；シークエンシング；マイクロシークエンシングアッセイ；ハイブリダイゼーション；インベーダーアッセイ；遺伝子チップ（gene chip）ハイブリダイゼーションアッセイ；オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ；ライゲーションローリングサークル型増幅法；５’ヌクレアーゼアッセイ；ポリメラーゼプルーフリーディング法；アレル特異的ＰＣＲ；マトリックス支援レーザ脱離イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析法；リガーゼ連鎖反応アッセイ；酵素増幅型電子伝達法（enzyme-amplified electronic transduction）；一塩基対伸長アッセイ（single base pair extension assay）；及びリーディング配列データ法（reading sequence data）の１又は２以上を用いて決定され得る（求められ得る）。ある部位が他の部位と連鎖不平衡（ＬＤ）にあるか否かの決定は、絶対値ｒ２又はＤ’に基づいて決定され得る。ＬＤについての遺伝子座（loci）を評価する場合、高度の連鎖不平衡（例えばＤ’の絶対値≧０．５又はｒ２≧０．５）を有する所与の集団内におけるそれらの部位は、（例えば目的の状態（疾患）と関連する）目的のアレルのアイデンティティ（identity）の予測に非常に有用である。高度の連鎖不平衡は、Ｄ’の絶対値≧０．６又はｒ２≧０．６で示され得る。あるいは、より高度の連鎖不平衡は、Ｄ’の絶対値≧０．７又はｒ２≧０．７で又はＤ’の絶対値≧０．８又はｒ２≧０．８で示され得る。更に、高度の連鎖不平衡は、Ｄ’の絶対値≧０．８５又はｒ２≧０．８５で又はＤ’の絶対値≧０．９又はｒ２≧０．９で示され得る。２又は３以上のオリゴヌクレオチド又はペプチド核酸は、３以上；４以上；５以上；６以上；７以上；８以上；９以上；１０以上；１１以上；１２以上；１３以上；１４以上；１５以上；１６以上；１７以上；１８以上；１９以上；又は２０以上を含み得る。
【００６０】
２ｋｂ又はそれ以上のｍＲＮＡ配列特徴（feature）内でマッピング（遺伝子座決定）される場合、配列変異（バリエーション）が遺伝子に割り当てら得る。とりわけ、そのような配列は、バソプレシン経路遺伝子から、領域内におけるＬＤが強い、隣接する遺伝子に数キロベース（many kilobases ｋｂ）にわたって伸長し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
（発明の詳細な説明）
１．定義
以下の記述において、多数の用語が広範に使用されているが、以下の定義は発明の理解の容易化のために与えられている。
【００６２】
本書における「バソプレシン受容体アゴニスト」は、任意のバソプレシン分子、バソプレシン誘導体、バソプレシン変異型（variant）、バソプレシンアナログ、非ペプチジルアナログ、及び任意のそれらのプロドラッグ、それらの代謝産物、それらの異性体、それらの異性体の組合せ、又は任意の前記物質の医薬組成物を含む。そのようなアゴニストは、バソプレシン受容体に結合し又はバソプレシン受容体と相互作用する能力、及び、内在性バソプレシン分子のバソプレシン受容体（例えばＡＶＰＲ１Ａ、ＡＶＰＲ１Ｂ、ＡＶＰＲ２及びＯＸＴＲ）への結合により典型的に生成される１又は２以上のタイプの応答を惹起する能力を有し得る。そのような活性は、被検体への投与の際に又は投与の後に（following）存在し得る。バソプレシン受容体アゴニストは、単独で又は他のバソプレシン受容体アゴニスト若しくは他の医薬と組み合わせて使用することができる。バソプレシン受容体アゴニストは、合成又は精製することができる。血圧を上昇する能力があるバソプレシン受容体アゴニストの例には、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、リジンバソプレシン（ＬＶＰ）、トリグリシルリジンバソプレシン（これはテルリプレシン又はグリコプレシンとしても知られている）、オクタプレシン、オルニプレシン、デスモプレシン、酢酸デスモプレシン、リプレシン、フェリプレシン及びアルギプレシンが含まれるが、これらに限定されない。バソプレシンアナログは、Ａｌａ−ＡＶＰ、Ｓｅｒ−Ａｌａ−ＡＶＰ、Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−ＡＶＰ（KALISZAN R. et al. Pharmacol Res Commun (1988) 20(5):377-381）のような１〜３アミノ酸、又は３−β−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン）−８−リジン−バソプレシン及びその他の類似のアナログ（Smith CW. Acta Pharmacol Toxicol (Copenhag) (1978) 43(3): 190-195）であり得る。誘導体、変異型（variants）、アナログ又は組成物等の例は、米国特許出願：第20050075328号；第20040229798号；第20030134845号；第20030021792号；第20030018024号；第20030008863号；第20030004159号；第20020198196号；第20020198191号；第20020049194号；第20050075328号；第20040229798号；第20030018024号及び第20020198191号及び発行された米国特許：第6,903,091号；第6,831,079号；第6,642,223号；第6,620,807号；第6,511,974号；第6,344,451号；第6,335,327号；第6,297,234号；第6,268,360号；第6,235,900号；第6,204,260号；第6,194,407号；第6,096,736号；第6,096,735号；第6,090,803号；第4,908,475号；第4,810,778号；第4,760,052号；第4,711,877号；第6,903,091号；第6,620,807号；第6,344,451号；第6,297,234号及び第6,268,360号に見出すことができる。
【００６３】
本書における「バソプレシン」は、抗利尿ホルモン；アルギプレストシン（Argiprestocin）；アルギニンバソプレシン；アルギニンオキシトシン；タンニン酸ピトレシン；アルギニンバソトシン；バソトシン；バソプレシン, イソロイシル；３−イソロイシルバソプレシン；１−［［１９−アミノ−１３−ブタン−２−イル−１０−（２−カルバモイルエチル）−７−（カルバモイルメチル）−１６−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル]−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキソ−１，２−ジチア−５，８，１１，１４，１７−ペンタザシクロイコス（pentazacycloicos）−４−イル］カルボニル］−Ｎ−［１−（カルバモイルメチルカルバモイル）−４−グアニジノ−ブチル]−ピロリジン−２−カルボキシアミド（ＩＵＰＡＣ名）を含む。バソプレシンは、下垂体後葉から分泌される９アミノ酸ペプチド（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ, 環状１−６ジスルフィド）であり、血管、脳、腎臓の遠位又は集合尿細管の受容体に結合して血管狭窄（収縮）又は循環に戻す水分の再吸収を促進する。バソプレシン受容体ターゲットは、ＡＶＰＲ１Ａ、ＡＶＰＲ１Ｂ、ＡＶＰＲ２及びＯＸＴＲを含む。バソプレシンは、例えば、フェリング社によりＰＲＥＳＳＹＮ ＡＲＴＭとして販売されており、更に、フェリング社、サンド・カナダ社、及びファーマシューティカル・パートナーズ・オブ・カナダ社によりＶＡＳＯＰＲＥＳＳＩＮとして種々の剤形で販売されている。同様に、ＰＩＴＲＥＳＳＩＮＴＭは、注射可能な合成バソプレシン（８−アルギニンバソプレシン）として、ワーナー・ランバート社、パーク・デービス事業部によって販売されている。これは、分娩促進因子を実質的に含まず、また、２０プレッサ（pressor）単位／ｍＬを含有するよう標準化されている。その溶液は、保存剤として０．５％クロロブタノール（クロロホルム誘導体）を含有する。更に、ＤＩＡＰＩＤＴＭが、サンド社により点鼻薬として販売されている。（フェリング社のＰＲＥＳＳＹＮ ＡＲＴＭのラベルの）バソプレシンについて現在公表されている表示（効能）は、「バソプレシンは、術後腹部膨満の処置の予防（予め不要とすること）、腹部Ｘ線撮影におけるガス陰影の消散、及び尿崩症の対症的制御への使用が意図されている」である。
【００６４】
「遺伝子材料」は、任意の核酸を含み、一本鎖又は二本鎖の形態のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドポリマーであり得る。
【００６５】
「プリン」（purine）は、融合したピリミジン環及びイミダゾール環を含む複素乾式有機化合物であり、かつ、プリン塩基、即ちアデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）の親化合物として作用する。「ヌクレオチド」は、一般に、ペントース、通常はリボース又はデオキシリボース（この場合、糖は１又は２以上のリン酸基を有する）と共有結合するプリン（Ｒ）又はピリミジン（Ｙ）塩基である。核酸は、一般に、３’−５’リン酸ジエステル結合により互いに連結されたヌクレオチド（複数）のポリマーである。本書における「プリン」は、プリン塩基、即ちＡ及びＧ、を指称するものとして、より広義には、ポリヌクレオチド鎖の成分（構成要素）としてのヌクレオチドモノマー（複数）、即ちデオキシアデノシン−５’−リン酸及びデオキシグアノジン−５’−リン酸、を含むものとして使用される。
【００６６】
「ピリミジン」は、ヌクレオチド塩基、即ちシトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）及びウラシル（Ｕ）、を形成する単環式有機塩基である。本書における「ピリミジン」は、ピリミジン塩基、即ちＣ、Ｔ及びＵ、を指称するものとして、より広義には、プリンヌクレオチドと共にポリヌクレオチド鎖の成分（構成要素）をなすピリミジンヌクレオチドモノマーを含むものとして使用される。
【００６７】
記号Ｍで表されるヌクレオチドはＡ又はＣの何れかとすることができ、記号Ｗで表されるヌクレオチドはＴ／Ｕ又はＡの何れかとすることができ、記号Ｙで表されるヌクレオチドはＣ又はＴ／Ｕの何れかとすることができ、記号Ｓで表されるヌクレオチドはＧ又はＣの何れかとすることができ、また、記号Ｒで表されるヌクレオチドはＧ又はＡの何れかとすることができ、記号Ｋで表されるヌクレオチドはＧ又はＴ／Ｕの何れかとすることができる。同様に、記号Ｖで表されるヌクレオチドはＡ又はＧ又はＣの何れかとすることができ、記号Ｄで表されるヌクレオチドはＡ又はＧ又はＴの何れかとすることができ、また、記号Ｂで表されるヌクレオチドはＧ又はＣ又はＴの何れかとすることができ、記号Ｈで表されるヌクレオチドはＡ又はＣ又はＴの何れかとすることができる。
【００６８】
本書における「多型性部位」又は「多型部位」又は「多型」又は「一塩基多型部位」（ＳＮＰ部位）又は「一塩基多型」（ＳＮＰ）は、所与の配列中の差異（divergence）が生じている遺伝子座又は位置である。「多型」は、ある集団における、ある遺伝子又はある遺伝子内の位置の２又は３以上の形態（アレル）の存在であって、それらの形態のうち最も少ないもの存在が突然変異だけでは説明できない頻度で生じるものである。多型性アレルによりある種の選択性の利点が宿主に与えられることが暗示されている。好ましい多型性部位は、それぞれある選択された集団の１％超、好ましくは１０％又は２０％超の頻度で存在する少なくとも２つのアレルを有する。多型性部位は、ある核酸配列内の既知の位置に存在するものでもよく又は本書に記載の方法によって存在が確認されるものでもよい。多型は、遺伝子のコード領域及び非コード領域（例えばプロモーター、イントロン又は非翻訳領域）の両方に存在してもよい。多型は、一塩基部位に存在してもよく（ＳＮＰｓ）又は本書に記載するような挿入又は欠失を伴ってもよい。
【００６９】
本書における「危険（risk）遺伝子型」とは、炎症性状態からの回復の可能性の低下又は不良な結果を有する危険の増大の指標となるものとして本書に記載されるようなバソプレシン経路遺伝子（即ちＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ及びＬＮＰＥＰ）配列内の１又は２以上の多型性部位におけるアレル変異型（allelic variant）（遺伝子型）をいうものとする。危険遺伝子型は、少なくとも１コピーの危険アレルが存在する場合、ハプロイド（半数体）遺伝子型又はディプロイド（二倍体）遺伝子型の何れかに対して決定されることができる。危険遺伝子型は、炎症性状態から回復しない危険の増大の指標となり得る。危険アレル（例えばrs18059CT、rs18059TT）の１コピー（ヘテロ接合体）又は２コピー（ホモ接合体）を有する被検体は、該被検体がヘテロ接合体であるより寧ろホモ接合体であるか否かに応じて、炎症性状態から回復しない被検体の危険が増大し得る程度に拘らず、「危険遺伝子型」を有すると考えられる。そのような「危険アレル」又は「危険遺伝子型」は、rs18059CT；rs18059TT；rs27711GA；rs27711GG；rs38041GA；rs38041GG；rs1OO51637GA；rs1OO51637GG；rs1410713AA；rs857240CC；rs857242CC；rs10877970TT；rs38O31O7TT；及びrs1495027CC；又はそれらと連鎖不平衡にある多型性部位から選択することができる。
【００７０】
本書における「低下された（decreased）危険遺伝子型（危険低下遺伝子型）」とは、炎症性状態からの回復の可能性の増大又は不良な結果を有する危険の低下の指標となるものとして本書に記載されるようなバソプレシン経路遺伝子（即ちＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ及びＬＮＰＥＰ）配列内の１又は２以上の多型性部位におけるアレル変異型（遺伝子型）をいうものとする。危険低下遺伝子型は、少なくとも１コピーの危険アレルが存在する場合、ハプロイド（半数体）遺伝子型又はディプロイド（二倍体）遺伝子型の何れかに対して決定されることができる。危険低下遺伝子型は、炎症性状態から回復する可能性の増大の指標となり得る。低下された危険アレル（危険低下アレル）（例えばrs1410713CC、rs1410713AC）の１コピー（ヘテロ接合体）又は２コピー（ホモ接合体）を有する被検体は、該被検体がヘテロ接合体であるより寧ろホモ接合体であるか否かに応じて、炎症性状態から回復しない被検体の危険が増大し得る程度に拘らず、「危険低下遺伝子型」を有すると考えられる。そのような「危険低下アレル」又は「危険低下遺伝子型」は、rs18059CC；rs27711AA；rs38041AA；rs10051637AA；rs1410713CC；rs1410713AC；rs857240TT；rs857240CT；rs857242AA；rs857242AC；rs10877970TT；rs1O87797OCT；rs3803107CC；rs3803107CT；rs1495027CC及びrs1495027CT；又はそれらと連鎖不平衡（不均衡）にある多型性部位から選択することができる。
【００７１】
本書における「改善された（improved）応答遺伝子型（改善応答遺伝子型）」（ＩＲＧ）又は改善された応答多型性部位（改善応答多型性部位）（ＩＲＰ）とは、バソプレシン受容体アゴニスト処置に応答して被検体の生存率の改善の指標となるものとして本書に記載されるようなアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、アルギニンバソプレシン受容体１Ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）、ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ（ＬＮＰＥＰ）又は白血球由来アミノペプチダーゼ（ＬＲＡＰ）から選択されるバソプレシン経路関連多型内の１又は２以上の多型性部位におけるアレル変異型ないし遺伝子型（例えば、rs18059TT；rs27711GG；rs10051637AA；rs1410713AA；rs857240CC；rs857242CC又はrs1495027CC又はそれらと連鎖不平衡（不均衡）にある多型性部位）をいうものとする。
【００７２】
本書における「逆の（不利な：adverse）応答遺伝子型（逆応答遺伝子型）」又は逆応答多型性変異型とは、バソプレシン受容体アゴニスト処置に応答して被検体の生存率の低下の指標となるものとして本書に記載されるようなアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、アルギニンバソプレシン受容体１Ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）、ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ（ＬＮＰＥＰ）又は白血球由来アミノペプチダーゼ（ＬＲＡＰ）から選択されるバソプレシン経路関連多型内の１又は２以上の多型性部位におけるアレル変異型ないし遺伝子型（例えば、rs18059CC；rs27711AA；rs10051637GG；rs1410713CC；rs857240CT；rs857242AC又はrs1495027TT又はそれらと連鎖不平衡（不均衡）にある多型性部位）をいうものとする。ＡＲＧを有する被検体は、バソプレシン受容体アゴニスト投与を伴わない処置（治療）のために選択されることが好ましい。
【００７３】
「クレード（clade）」は、系統学的に互いに密接に関連する一群のハプロタイプである。例えば、あるハプロタイプ群が系統（進化系統）樹に表される場合、クレードは、該系統樹内に含まれる全てのハプロタイプを含む。
【００７４】
１つの染色体上の１セットのマーカーのパターンは「ハプロタイプ」と称される。従って、同じ染色体小セグメント上のアレル群（groups of alleles）は、一緒に伝達される（移される）傾向がある。一般に、１つの染色体の所与のセグメント上のハプロタイプは、組換え事象が生じていなければ、一緒に子孫に伝達される。ハプロタイプは、組換え事象がなければ、マッピングのための、高度に多型性の単一部位（一塩基部位）におけるアレルとして取り扱うことができる。
【００７５】
本書における「ハプロタイプ」は、１つの染色体上の一緒に遺伝される傾向がある密接に関連する遺伝子座の１セットのアレルである。このようなアレルセットは、ハプロタイプと称されるパターンに生じる。従って、ある特定のＳＮＰ又は１つのＳＮＰ部位における他の多型アレルは、ある特定のＳＮＰ又は近傍の第２のＳＮＰ部位又は他の多型部位における他の多型アレルと関連（相関）することが多い。これが生じると、該２つのＳＮＰ又は他の多型は、ＬＤ（連鎖不平衡）にあるといわれる。というのは、当該２つのＳＮＰ又は他の多型は、ランダムには関連（相関）していない（即ち、連鎖平衡にない）からである。
【００７６】
一般に、サンプル中の核酸の検出は、特異的核酸ハイブリダイゼーション法によるが、この方法では、まず、オリゴヌクレオチドが該サンプル中の核酸（複数）に対する「高ストリンジェンシー（高緊縮）」条件下でアニールされ、次いで、アニールが成功したオリゴヌクレオチドが検出される（例えば、Spiegelman, S., Scientific American, Vol.210, p.48（1964）参照）。高ストリンジェンシー（高緊縮）条件下のハイブリダイゼーションは、主として、ハイブリダイゼーションに使用される方法、オリゴヌクレオチドの長さ、塩基組成及び（もしあれば）ミスマッチの位置に依存する。高ストリンジェンシー（高緊縮）ＰＣＲ、ＤＮＡシークエンシング、単鎖高次構造多型解析、及びインサイチュハイブリダイゼーションのような、分子生物学者によって日常的に使用される種々の方法の首尾は、高ストリンジェンシー（高緊縮）ハイブリダイゼーションに左右される。ノーザンブロット法及びサザンブロット法と対照的に、上述の方法は、通常、比較的短いプローブ（例えば、通常、ＰＣＲ又はシークエンシングに対しては凡そ１６以上のヌクレオチド、インサイチュハイブリダイゼーションに対しては凡そ４０以上のヌクレオチド）を用いて実行される。これらの方法で使用される高ストリンジェンシー（高緊縮）条件（複数）は、分子生物学分野の当業者には周知であり、それらの例は、例えば、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1998に見出すことができる。
【００７７】
本書における「オリゴヌクレオチド」は、プローブ、プライマーとして、及び特定の核酸の検出及び／又は増幅のためのマイクロアレイ（アレイ）の製造に有用であり得る不定（可変）長核酸である。そのようなＤＮＡ又はＲＮＡ鎖は、活性化されたモノマーを成長（伸長）する鎖（これは不溶性支持体に結合されてもよい）に連続的に付加（５’−３’又は３’−５’）することにより合成することもできる。この技術分野においては、後続する個別の使用のための又は、例えばアレイにおける、不溶性支持体の一部としてのオリゴヌクレオチドを合成するための種々の方法が知られている（BERNFIELD MR. and ROTTMAN FM. J. Biol. Chem. (1967) 242(18):4134-43; SULSTON J. et al. PNAS (1968) 60(2):409-415; GILLAM S. et al. Nucleic Acid Res.(1975) 2(5):613-624; BONORA GM. et al. Nucleic Acid Res.(1990) 18(11):3155-9; LASHKARI DA. et al. Proc Nat Acad Sci (1995) 92(17):7912-5; MCGALL G. et al. PNAS (1996) 93(24): 13555-60; ALBERT TJ. et al. Nucleic Acid Res.(2003) 31(7):e35; GAO X. et al. Biopolymers (2004) 73(5):579-96; and MOORCROFT MJ. et al. Nucleic Acid Res.(2005) 33(8):e75）。一般に、オリゴヌクレオチドは、使用される方法に応じた種々の条件下で活性化されかつ保護されたモノマーの段階的付加によって合成される。次いで、特定の保護基が更なる伸長を可能にするために除去されてもよく、或いは、一旦合成が完了した後、すべての保護基が除去され、オリゴヌクレオチドが、必要に応じて完成した鎖の精製のためにその固体支持体から分離されてもよい。
【００７８】
本書における「ペプチド核酸」（ＰＮＡ）は、ある核酸の糖−リン酸骨格がＮ−（２−アミノエチル）−グリシン骨格に変換された修飾核酸をいうものとする。ＤＮＡ／ＲＮＡの糖−リン酸骨格が中性条件下で負電荷にさらされて（負に荷電されて）相補鎖間で静電反発が生じていたとしても、ＰＮＡのバックボーン構造は本質的には電荷を持たない（荷電されない）。即ち、静電反発は生じない。従って、ＰＮＡは、伝統的な核酸と比べて、二重鎖を形成するためのより大きな能力を有し、かつ、塩基配列を認識する大きな能力を有する。更に、ＰＮＡは、通常、核酸よりもより強固である。ＰＮＡは、アレイにおいて、及び、オリゴヌクレオチドのための上述したような及び本書に記載したようなその他のハイブリダイゼーション及びその他の反応において使用することもできる。
【００７９】
本書における「アドレス（指定）可能な（アドレサブル）コレクション（addressable collection）」は、例えばハイブリダイゼーション法の使用によって又は当業者に既知のその他の任意の検出手段ないし方法によって、検出されることが可能な核酸分子又はペプチド核酸のコンビネーションである。ＤＮＡマイクロアレイは、「アドレス（指定）可能な（アドレサブル）コレクション」の一例であると考えることができる。
【００８０】
一般に、用語「連鎖」（linkage）は、集団遺伝学で使用されるように、同一の染色体上の遺伝子座（複数）の（密接な）近接性による２又は３以上の非アレル遺伝子又は配列の共遺伝（co-inheritance）であって、これにより、減数分裂後、非連鎖遺伝子に予期される５０％よりも大きい頻度（確率）でそれらの（遺伝子の）関連性（相関性）が維持されるものをいう。尤も、減数分裂中、個々の染色分体間の物理的交差により組換えが起こることもある。「組換え」は、通常、ＤＮＡの大きなセグメント間で生じ、それによって、連続（contiguous）する所定の範囲のＤＮＡ及び遺伝子（複数）が、組換え現象の際に一緒に移動される可能性がある（クロスオーバー）。逆に、所与の染色体上において互いに遠く離れたＤＮＡの領域（複数）は、クロスオーバープロセス中、ＤＮＡの互いに近接する領域（複数）の場合よりも、互いに対し分離（離隔）される可能性が大きい。ＳＮＰのような多型性分子マーカーは、減数分裂時の組換え事象を追跡する際の染色体上の位置マーカーとして有用であることが多い。
【００８１】
更に、ＳＮＰ又はその他の多型のような連鎖マーカー（linked marker）の特定の（特異的）アレルと関連する疾患遺伝子の優先的出現は、連鎖不平衡（Linkage Disequillibrium, ＬＤ）と称される。この種の不平衡は、一般に、大抵の疾患染色体が同じ突然変異を有しかつ検査されるマーカーが疾患遺伝子（群）の比較的近くにあることを暗示する。
【００８２】
例えば、ＳＮＰベース（SNP-based）関連解析（association analysis）及びＬＤマッピングにおいて、ＳＮＰは、セプシス（敗血症）のような病理学的状態と関連する多型を同定するための関連研究において有用であり得る。連鎖研究とは異なり、関連（association）研究は、一般集団内において実行されることも可能であり、疾患家族（家系）内の関係個体（罹患者）に対し実行される研究に限定されない。ＳＮＰ関連研究においては、所与のアレル（即ちＳＮＰアレル）の頻度は、目的の状態を有する多数の被検体と、適切な対照群とにおいて決定される。更に、特定のＳＮＰないしＳＮＰハプロタイプと表現型特徴との間の有意な関連は、当業者に既知の種々の統計学的方法によって決定することができる。
【００８３】
関連解析は、直接的（ダイレクト：direct）又はＬＤベース（LD-based）の何れでも行うことができる。ダイレクト関連解析では、原因SNPとなる可能性のあるＳＮＰが、病原配列の候補として検査されることもできる。ＬＤベース関連解析では、ＳＮＰが、大きなゲノム領域又はゲノム全体からランダムに選択され、病原配列ないし病原ＳＮＰを有するＬＤのＳＮＰのために検査されることもできる。或いは、目的の状態と関連する候補配列が、ＳＮＰ同定及び関連解析のために検査されることもできる。そのような候補配列は、通常、目的の状態の病原性と関係付けられる。炎症性状態と関連するＳＮＰを同定する場合、候補配列は、目的の状態ないし目的の疾患の経路において（関係が）暗示されるものから選択することもできる。一旦同定されれば、そのような配列に見出される又はそのような配列と関連するＳＮＰは、個体の予後又は状態に対する感受性との統計学的関連のために検査されることもできる。
【００８４】
ＬＤベース関連解析のために、高密度ＳＮＰマップは、未知の病原遺伝子座に対するランダムＳＮＰの位置決定に有用である。更に、ＳＮＰは、高頻度で出現する傾向があり、また、ゲノム全体に亘り互いに対し一様に離隔していることが多い。従って、ＳＮＰは、他のタイプの多型と比べると、目的の遺伝子座の近傍に見出される可能性が大きい。更に、ＳＮＰは、可変数タンデムリピート（ＶＮＴＲ）及びショートタンデムリピート（ＳＴＲ）よりも突然変異に対してより安定的である。
【００８５】
集団遺伝学における連鎖不平衡とは、「ある特定のアレル、例えば、ある疾患に対する突然変異アレルと、近い遺伝子座に在るある特定の（特異的）アレルとの、偶然の場合に予期されるよりも高頻度での優先的関連」をいい、離隔（separate）する遺伝子座に在るアレル（複数）が単一のユニットとして遺伝によって受け継がれることを暗示する（Gelehrter, T.D., Collins, F.S. (1990). Principles of Medical Genetics. Baltimore: Williams & Wilkens）。従って、これらの遺伝子座にあるアレル及び該アレルの種々の組合せから構成されるハプロタイプは、配列番号１の位置２０１のようなある特定の位置に臨床的に関連性を有する変異性をマークするそれらの能力に基づく表現型変異（phenotypic variation）の有用なマーカーとして役立つ（Akey, J. et al. Eur J Hum Genet (2001) 9:291-300; and Zhang, K. et al. (2002). Am J Hum Genet. 71: 1386-1394参照）。この観点は、更に、「マーカーアレルが真性（true）感受性アレルに密接に関連しかつそれと［連鎖］不平衡にある場合は常に、該マーカーアレルは基礎にある（underlying）感受性アレルの代役として役立ち得る」と説明するKhoury et al.（(1993). Fundamentals of Genetic Epidemiology. New York: Oxford University Press at p. 160）によって実証されている。
【００８６】
本書における「連鎖不平衡（ＬＤ）」は、遺伝子座におけるアレル頻度から予期されるよりも大きい割合での関連アレルのある組合せ（複数）の集団における発生である。例えば、ＳＮＰのような関連マーカーの特定の（特異的）アレルと関連する疾患遺伝子の、又は関連マーカーの特定の（特異的）アレル間の優先的発生は、連鎖不平衡にあると考えられる。この種の不平衡は、一般に、疾患染色体の殆どが同じ突然変異を有すること及び検査されるマーカーは疾患遺伝子（群）の比較的近くにあることを暗示する。従って、第１の遺伝子座の遺伝子型が第２の遺伝子座（又は第３の遺伝子座等）と連鎖不平衡にある場合、ただ１つの遺伝子座のアレルを決定すれば、必然的に、他の遺伝子座のアレルが同定（identify）されることになる。連鎖不平衡に対する遺伝子座を評価する場合、高度の連鎖不平衡（即ちｒ２の絶対値≧０．５）を有する所与の集団内におけるこれらの部位は、目的の（即ち目的の状態と関連する）アレルの同一性の予測に極めて有用である。高度の連鎖不平衡は、絶対値ｒ２≧０．６で表すことができる。或いはそれはｒ２の絶対値≧０．７又はｒ２の絶対値≧０．８で表すこともできる。更に、高度の連鎖不平衡は、ｒ２の絶対値≧０．８５又はｒ２の絶対値≧０．９で表すこともできる。従って、高度の連鎖不平衡を有する２つのＳＮＰは、目的のアレルないし疾患アレルのアイデンティティの決定に等しく有用である。従って、１つのＳＮＰにおけるアレルのアイデンティティ（を知ること）は連鎖不平衡にある他のＳＮＰにおけるアレルアイデンティティを代表し得ると考えることができる。従って、１つの遺伝子座の遺伝子型を決定することにより、それと連鎖不平衡にある任意の遺伝子座の遺伝子型を同定することができ、連鎖不平衡の程度が大きいほど、２つのＳＮＰの互換的使用の可能性も大きくなる。例えば、タグが付されたＳＮＰ（複数）が同定された集団においてrs18059によって同定されたＳＮＰはrs2762によって同定されたＳＮＰと「連鎖不平衡」にあり、このため、rs18059の遺伝子型がＴの場合、rs2762の遺伝子型はＧである。同様に、rs18059の遺伝子型がＣの場合、rs2762の遺伝子型はＡである。従って、rs18059における遺伝子型を決定することにより、rs2762又はそれと「連鎖不平衡」にある他の任意の遺伝子座における遺伝子型が同定される。とりわけ、そのような遺伝子座があるところは、それとの連鎖不平衡の程度が大きい。
【００８７】
連鎖不平衡（ＬＤ）は、遺伝子型−表現型関連研究に有用である。例えば、１つのＳＮＰ部位（例えば「Ａ」）におけるある特定の（特異的）アレルが、遺伝関連研究において、その際数学的推論により、特定の臨床上の結果（例えばこの臨床上の結果を「Ｂ」と呼ぶ。）の原因である場合、第１のＳＮＰと有意な連鎖不平衡に在る任意のＳＮＰ（例えば「Ｃ」）は、該臨床上の結果とある程度の関連を示す。即ち、ＡがＢと関連する（〜）、即ちＡ〜Ｂ及びＣ〜Ａの場合、Ｃ〜Ｂとなる。勿論、該特定の臨床上の結果Ｂと最も密接に関連するＳＮＰは、原因ＳＮＰ、即ち、該臨床上の結果の機構的な原因である遺伝的変異である。従って、任意のＳＮＰ、Ｃ及び臨床上の結果の間の関連の程度は、ＡとＣの間の連鎖不平衡に依存する。
【００８８】
ある特定の臨床上の結果に対する遺伝的寄与の基礎をなす機構が完全に理解されるまでは、連鎖不平衡は、有望な候補原因ＳＮＰの同定に役立ち、更に、臨床上の結果又は処置（治療）の効果の予後に対し臨床的に有用であり得るＳＮＰの範囲の同定にも役立つ。ある遺伝子内の１つのＳＮＰがある特定の臨床上の結果と関連することが見出されれば、連鎖不平衡にある他のＳＮＰも、ある程度の関連、従って、ある程度の予後に関する有用性を有することになる。
【００８９】
仮想的な例として、もし、複数の（multiple）多型がＩＣＵ患者のＳＩＲＳ／セプシス／敗血症ショックコホートにおけるバソプレシン受容体アゴニスト投与に対する応答の改善との個々の関連に対し検査されたとし、その際、該複数の多型がＬＮＰＥＰ rs18059とある範囲の連鎖不平衡を有し、rs18059が原因多型であると推定されて、rs18059との連鎖不平衡の程度により該（複数の）多型が整序されることができるとすれば、rs18059との連鎖不平衡の程度が大きい多型はこの特定の臨床上の結果との関連性の程度も大きいことが期待される。連鎖不平衡（の程度）が低下されるに従って、多型と、バソプレシン受容体アゴニスト投与に対する応答の改善との関連の程度も低下されることが期待される。その結果、本書に記載した改善された応答遺伝子型の１つと連鎖不平衡にある任意の多型は、既に発見されているか未だ発見されていないかに拘らず、rs18059が予測指標であるものと同じ臨床上の結果の予測指標となる可能性（ないし蓋然性）がある。この既知又は未知の多型とrs18059との間の予測に関する類似性は、そのような多型とrs18059との間の連鎖不平衡の程度に依存する。
【００９０】
バソプレシン経路関連遺伝子における多型性部位として多数の部位が同定されている（表１Ａ参照）。更に、表１Ａの多型は、後掲する表１Ｂに示したような複数の多型と関連し（連鎖不平衡にあり）、従って、被検体（患者）の予後の指標にもなり得る。
【００９１】
表１Ａ：重篤なセプシスを有する重症患者のコホートにおいて遺伝子型が同定されたバソプレシン経路関連遺伝子における多型。白人に関するマイナーアレル頻度（ＭＡＦ）は、Hapmap.org（Thorisson GA. et al. The International HapMap Project Website. Genome Research (2005) 15: 1591-1593）から取得した。
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【００９２】
表１Ｂ：Haploview program（BARRETT JC. et al. Bioinformatics (2005) 21(2):263-5 (http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/)）及びLD function in the Genetics Package in R（R Core Development Group, 2005 - R Development Core Team (www.R-project.org)）を用いて同定されるような上掲表１Ａに示した多型と連鎖不平衡にある多型。マーカー間の連鎖不平衡はｒ２を用いて定義されたが、我々の目的の遺伝子において、Hapmap.org(phase II)(cohort H)において利用可能な全てのＳＮＰ、Illumina Goldengate assay (cohort I)を用いて内部的に遺伝子型が同定された全てのＳＭＰ及びSequenom Iplex Platform (cohort S)を用いて配列決定された全てのＳＮＰが含まれていた。カットオフ（cutoff）としてｒ２の最小値０．５を用いてＬＤ ＳＮＰ（複数）を同定した。遺伝子（複数）は、アレル（複数）、rs名称及び染色体位置（March 2006 ビルド（Build）36）とともに同定される。１つのＬＤアレルは、十分なパワーを有するそれらのコホート（複数）に対して単に予測された。ＮＡ記号は、サンプルサイズが、出願時において信頼性をもってアレル名称を作成するには不十分であったことを示す。なお、ＮＡ記号が付されるＬＤアレルに対するアレル名称の割り当ては定法である。記号「＊」は１つのＳＮＰに２以上のＲＳＩＤが割り当てられることを示す。
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上掲表で使用されたＮＡは、対応するアレル指定に関して現在利用可能な適切な情報を欠くことによって、発明者が現在利用できる情報によるＬＤアレルが、さらなる定常分析なしでは確実に（信頼して）決定できなかったことを示す。なお、当業者の能力の範囲内において、定常の分析を用いてＮＡ多型（複数）におけるＬＤアレル指定をなすことは良くなしうる。
【００９３】
さらにリンク（linked）された多型部位（複数）及び組合わされた多型部位（複数）が決定されうることは当業者によって認識されるであろう。バソプレシン経路関連遺伝子のハプロタイプは、予期最大化アルゴリズム（expectation maximization algorithm）（すなわち、ＰＨＡＳＥ）を有するプログラムを用いて、正常被検体におけるバソプレシン経路関連遺伝子の多型を評価（判定）することによって作成できる。バソプレシン経路関連遺伝子の構成されたハプロタイプは、本明細書に同定されたタグＳＮＰｓ（ｔａｇＳＮＰｓ）（ｔＳＮＰｓ）を有するＬＤにおけるＳＮＰｓの組合わせ（コンビネーション）を見出すために使用されてよい。したがって、個別のハプロタイプは、本明細書に同定されたｔＳＮＰｓを有するＬＤにおける他のＳＮＰｓ又は他の多型のジェノタイピング（genotyping）（遺伝子型を同定すること）によって決定されうる。バソプレシン受容体アゴニスト処置（治療）に対する被検体の応答を評価（判定）するために、ＬＤにおける単一多型部位（single polymorphic sites）（複数）又は組合わされた多型部位（複数）も遺伝子型が同定されてよい。
【００９４】
配列内の多型（複数）の位置（複数）の数字的な呼称が特定の配列に関連することは当業者によって認識されるであろう。さらにまた、等価の多型（ｒｓ３８０３１０７）の代替の番号付与によって示されるように、配列に番号を付与する方法および選択された配列に応じて、同じ位置（複数）に異なる数字呼称が割り当てられることがあり、これにより、同一の多型が、配列番号９の２０１位置に対応する、ＮＭ＿０００７０６．３（ＧＩ：３３１４９３２５）の３５３６位置でC／Tと同定される。さらに、集団（population）内の配列バリエーション（sequence variations）（複数）（例えば挿入又は欠失）は、相対的な位置を変化させ、したがって多型部位及び多型部位周辺の特定のヌクレオチド（複数）の数字呼称を変更させることがある。
【００９５】
配列番号:１−１０の多型部位は、それらの変異型の呼称（varient designation）によって識別される（すなわちＭ、Ｗ、Ｙ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ｖ、Ｂ、Ｄ、Ｈ、又は欠失については “−”、挿入については“＋”若しくは“Ｇ”などによって）。
配列番号:１１−２６４の多型部位は、それらのアレルの変化（allelic change）によって識別される（すなわちＡ、Ｃ、Ｇ、Ｔ、又は欠失については「−」、挿入については「＋」によって）。
【００９６】
“ｒｓ”なる接頭辞は、データベースのＳＮＰがＮＣＢＩ ＳＮＰデータベース（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Snp）で見出されることを意味する。「ｒｓ」番号はＮＣＢＩ|ｒｓＳＮＰ ＩＤ形式（フォーム（form））である。
【００９７】
下掲表１Ｃは、バソプレシン経路関連遺伝子ＳＮＰ（複数）の選択のためのフランキング配列（複数）を示し、それらのｒｓ名称（複数）及び対応する配列番号呼称（複数）を提供する。各多型はフランキング配列内の２０１番目に位置し、太字及び下線によって識別される。
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上掲表１Ｃ（配列番号：１−１０）及び表１Ｄ（配列番号：１１−２６４）の所与の配列は、バソプレシン経路関連遺伝子ＳＮＰアレル及び／又は本明細書に記載の遺伝子型の同定用プライマー及びプローブ又は他のオリゴヌクレオチドの設計において当業者には有用でありうる。
【００９８】
下掲表１Ｄは、表１Ｃのタグ付けされたＳＮＰｓ（tagged SNPs）（複数）を有するＬＤにおけるバソプレシン経路関連遺伝子ＳＮＰｓ（複数）の選択（選別）のためのフランキング配列（複数）を示し、それらのｒｓ呼称（複数）及び対応する配列番号呼称（複数）を提供する。なお、ＬＤにおける一つのＳＮＰが一つのｈｔＳＮＰでもある場合、それは上掲表１Ｃでのみ生じる。各ＳＮＰは（別段の記載がない限り）フランキング配列の２００番目の位置であり、下線で記される。
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【００９９】
「アレル（対立遺伝子）」とは、所与の遺伝子の１又は２以上の任意の代替型として定義される。二倍体細胞ないし生物体においては、アレルペアのメンバー（すなわち、所与の遺伝子のふたつのアレル）は、１対の相同染色体上の相当する位置（遺伝子座）に配置されており、それらのアレルが遺伝学的に同一であれば該細胞ないし生物体は（該特定の遺伝子に関し）「ホモ接合型」と呼ばれ、遺伝学的に異なっていれば、該細胞ないし生物体は該特定の遺伝子に関し「ヘテロ接合型」と呼ばれる。
【０１００】
「遺伝子」とは、特定の染色体上の特定の位置に配置され、特定の機能的産物をコードするヌクレオチド（複数）の順序付けられた配列であり、該コード領域の近傍（該コード領域の５’と３’側）の非翻訳又は非転写配列を含むこともある。このような非コード配列は、（コード）配列の転写や翻訳に必要な制御配列又はイントロン等を含むこともあり、あるいは、目的のＳＮＰの発生（出現率）を超えて、それらに起因する未知の任意の機能を有することもある。
【０１０１】
「遺伝子型」とは、通常１つの遺伝子若しくは数遺伝子若しくは１つの遺伝子の１つの領域（すなわち、１つの特定の表現型の原因である遺伝子座位（genetic loci））に関連する生物体の遺伝子構成として定義される。
【０１０２】
表１Ｅ．炎症状態から回復する能力及びバソプレシン受容体アゴニストでの炎症状態の治療ないし処置に対する応答性（反応性）の指標を表す値と、バソプレシン経路関連遺伝子のＳＮＰｓの遺伝子型との相関性。
2009523456.tif 000072
【０１０３】
「表現型」は、ある生物体の観察可能な特徴として定義される。遺伝子関連解析においては、所与の遺伝子座における遺伝子モデルは、選択圧（すなわち、環境）、解析される集団又は結果変数（すなわち、表現型）に依存して変化し得る。例えば、ｒｓ４１０７１３におけるモデルは、死亡リスク要求（ＡＡ対ＡＣ／ＣＣ）とバソプレシンＩＲＰ要求（ＡＡ／ＡＣ対ＣＣ）の間で変化した。これは、異なった環境における（すなわち、バソプレシン処置なし対バソプレシン処置あり）異なった遺伝子モデルに従う同じ結果変数（生存（率））の一例である。
【０１０４】
同様の所見が、ヘモブロビンβ遺伝子（ＨＢＢ）と主要（第１）結果変数としての死亡率との遺伝子関連解析において見られる。通常はヘモグロビンのβ鎖サブユニットをつくる（Ｂアレル）ＨＢＢ遺伝子における突然変異により、ヘモグロビンＳと呼ばれる異常なβ鎖が作られる（Ｓアレル; Allison A (1955) Cold Spring Haibor Symp Quant Biol 20:219-255）。ヘモグロビンＳにより、赤血球は異常な鎌型状になり、その結果、貧血や、死亡を含むその他の深刻な合併症を誘発する。マラリアがなければ、ＨＢＢ遺伝子に関する遺伝子関連解析は、共優性モデル（生存率（ＢＢ）＞生存率（ＢＳ）＞生存率（ＳＳ））を示唆するであろう。しかしながら、マラリア存在下では、ＨＢＢ遺伝子に関する遺伝子関連解析は、ヘテロ接合体優位モデルを示唆するであろう（生存率（ＢＢ）＜生存率（ＢＳ）＞生存率（ＳＳ））。
【０１０５】
「一塩基多型（ＳＮＰ）」は、アレル配列間の変異の部位である、１つのヌクレオチドにより占められる多型性部位に生じる。該部位は、通常、その前後に高度に保存されたアレルの配列（例えば、その集団のメンバーの１００分の１ないし１０００分の１未満においてのみ変化する配列）が存在する。一塩基多型は、通常は、多型部位において１つの塩基が他の塩基によって置換されることによって生じる。「転位（transition）」は、１つのプリンの他のプリンによる置換又は１つのピリミジンの他のピリミジンによる置換である。「転換（transversion）」は、プリンのピリミジンによる置換又はその反対である。また、一塩基多型は、基準アレルに対する１ヌクレオチドの欠失（「−」又は「del」で表される）又は１ヌクレオチドの挿入（「＋」又は「Ｉ」で表される）によって生じることができる。さらに、当業者であれば分かるとおり、所与の配列内の１つの挿入又は欠失により、相対位置、従って、その配列内の他の多型の位置番号が変化されうる。さらに、１つの挿入又は欠失が、所与の位置における１ヌクレオチドより多い欠失又は挿入を含み得るため、定義によっては、１つのＳＮＰとして適格性を有しない場合であっても、本書においては、そのような多型（複数）も、それらは一般的には所与の配列内の１つの部位における１つの挿入又は欠失により生じるので、ＳＮＰｓと呼ばれる。
【０１０６】
「全身性炎症反応症候群」又は（ＳＩＲＳ）は、敗血性（すなわち、セプシス又は敗血症ショック）及び非敗血性全身性炎症反応（すなわち、術後）の両方を含むものとして定義される。「ＳＩＲＳ」は、さらに、ＡＣＣＰ（米国胸部専門医学会）ガイドラインに従って、以下の条件：Ａ）体温＞３８℃又は＜３６℃、Ｂ）心拍数＞９０回／分、Ｃ）呼吸数＞２０回／分、又はＰａＣＯ２（動脈血二酸化炭素分圧）＜３２ｍｍＨｇ又は人工呼吸器の必要性、及びＤ）白血球数＞１２，０００／ｍｍ３又は＜４，０００／ｍｍ３のうちの２又は３以上の存在として定義される。以下の記述では、「ＳＩＲＳ」基準の２、３、又は４つの存在が、２８日間の観察期間中毎日記録された。
【０１０７】
「セプシス」は、少なくとも２つの「ＳＩＲＳ」基準の存在及び既知又は疑わしい感染源（の存在）として定義される。敗血症性ショックは、ブリュッセル基準（Brussels criteria）プラス昇圧薬又はバソプレシン受容体アゴニストに対する必要性によって、セプシスプラス１つの新たな器官機能障害として定義された。
【０１０８】
被検体の結果又は予後は、本書においては、炎症性状態から回復する被検体の可能性（能力）をいうものとし、治療計画、例えばバソプレシン受容体アゴニストの投与の有効性の決定に使用することができる。炎症性状態は、セプシス、敗血症、肺炎、敗血症ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害、誤嚥性肺炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷起因炎症（inflammation due to trauma）、手術起因炎症（inflammation due to surgery）、慢性炎症性疾患、虚血、器官又は組織の虚血再灌流障害、疾患起因組織障害、化学療法又は放射線療法起因組織障害、及び経口摂取、吸入、注入、注射又は送達された物質に対する反応、糸球体腎炎、腸感染症、日和見感染症、及び大手術又は透析を受けた被検体関連、免疫無防備状態の被検体関連、免疫抑制剤が投与された被検体関連、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの被検体関連、疑似心内膜炎（心内膜炎の疑いのある）被検体関連、発熱を有する被検体関連、原因不明熱を有する被検体関連、嚢胞性線維症を有する（に罹患した）被検体関連、真性糖尿病を有する被検体関連、慢性腎不全を有する被検体関連、急性腎不全、乏尿を有する被検体関連、急性腎機能障害、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死（ＡＴＮ）を有する被検体、気管支拡張症を有する被検体関連、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息を有する被検体関連、熱性好中球減少症を有する被検体関連、髄膜炎を有する被検体関連、敗血症性関節炎を有する被検体関連、尿路感染症を有する被検体関連、壊死性筋膜炎を有する被検体関連、その他の疑似グループＡ連鎖球菌感染症を有する被検体関連、脾臓摘出を受けた被検体関連、再発性又は疑似腸球菌感染症を有する被検体関連、感染症の危険の増大に関連するその他の医学ないし外科的状態、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ（post-pump）症候群、心機能不全（cardiac stun）症候群、心筋梗塞、脳卒中（発作）、うっ血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、マラリア、ガス壊疽、毒素ショック症候群、子癇前症、子癇、ＨＥＬＬＰ症候群、放線菌性結核、カリニ肺炎、肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、テング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ症、ライム病、Ａ型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス（感染症）、脳炎、炎症性疾患及び自己免疫（疾患）（慢性関節リウマチを含む）、変形性関節炎、汎発性強皮症、全身エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、多臓器肉芽腫性疾患、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェジナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植片対宿主病、移植片拒絶、鎌状赤血球性貧血、ネフローゼ症候群、ＯＫＴ３のような薬剤の毒性、サイトカイン療法、及び肝硬変からなる群から選択され得る。
【０１０９】
被検体結果、予後又はバソプレシン受容体アゴニスト投与に対する被検体の反応の評価は、様々な方法で実行することができる。例えば、「ＡＰＡＣＨＥＩＩ」スコアは、Ａｃｕｔｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（集中治療における急性期患者の重症度指標）として定義され、ここでは、毎日、生の臨床及び実験室変数から計算された。Vincentら（Vincent JL Feireira F Moreno R 2000 Cut Caie Clin 16 153-366）は、以下のようにＡＰＡＣＨＥスコアの概要を述べている：「１９８１年にKnausらにより開発されてから、ＡＰＡＣＨＥスコアは世界中のＩＣＵ（集中治療室）において最も一般的に使われる生存予測となった。ＡＰＡＣＨＥＩＩスコアは、もともとのプロトタイプを改良し簡略化したものであるが、１２項目の日常的な生理学的測定値、年齢、以前の健康状態の初期値をもとにした点数を使って、疾患の重症度の全体指標を与える。記録値は、ＩＣＵにおいて、被検体の最初の２４時間の間に得られた最低値である。このスコアは３４人の入院患者の診断のひとつに適用されて、疾患特異的な死亡率を類推するのに使われる（ＡＰＡＣＨＥＩＩ予測死亡危険度）。ＡＰＡＣＨＥＩＩスコアの想定される最大値は７１で、高いスコアは死亡率とよく相関している。ＡＰＡＣＨＥＩＩスコアは、治験にはいる際に、疾患の重症度により、セプシス患者を含む重篤疾病患者の様々なグループを分類したり比較したりするのに広く使われている。
【０１１０】
「ブリュッセルスコア（Brussels score）」は、ベースラインと比較した臓器不全を評価する方法である。ブリュッセルスコアがゼロ（すなわち、中症（moderate）、重症（severe）、又は激症（extreme））の場合、臓器不全が当該特定の日に存在するものとして記録された（後掲表２Ａ参照）。以下の説明においては、観察期間中の死亡に関して補正するために、器官機能障害の生存解放（離脱）日数（days alive and free）（ＤＡＦ）を上述のように計算した。例えば、急性肺障害は以下のように計算した。急性肺障害は、被検体が以下の４つの基準のすべてに当てはまるときに存在するものとして定義される：１）人工呼吸器の必要性；２）急性肺障害と一致する胸部エックス線における両側肺浸潤物；３）ＰａＯ２（動脈血酸素分圧）／ＦｉＯ２（吸入器酸素濃度）比が３００ｍＨｇ未満；及び４）うっ血性心不全の臨床的証拠の不存在、又は、肺動脈カテーテルを臨床目的のために実施した場合には、肺動脈楔入圧が１８ｍＨｇ未満（１）。この急性肺障害の重症度は、２８日間の観察期間中における急性肺障害の生存解放日数を測定することによって評価される。急性肺障害は、各々の日に、被検体がブリュッセルスコアで定義されるような中症、重症又は激症の機能障害を有する日ごとに存在するものとして記録される。急性肺障害の生存解放日数は、所定の観察期間（２８日）中に被検体が生存しかつ急性肺障害から解放（離脱）されている急性肺障害の発症後の日数として計算される。従って、急性肺障害の生存解放日数の低いスコアは、より重篤な急性肺障害を示す。急性肺障害の生存解放日数が急性肺障害の単純な有無に好ましい理由は、高い急性死亡率と早期の死亡（２８日以内）を伴う急性肺障害は、死亡被検体における急性肺障害の有無の計算を妨げることである。循環器系、腎性、神経系、肝性及び凝血性機能障害も同様に、被検体がブリュッセルスコアで定義されるような中症、重症又は激症の機能障害を伴っていた各日において存在するものとして定義された。ステロイドの生存解放日数は、被検体が生存しかつ外来性の副腎皮質ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）によって処置されていない日数である。昇圧薬の生存解放日数は、被検体が生存しかつ静脈昇圧剤（例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン又はフェニレフリン）によって処置されていない日数である。国際標準化比（ＩＮＲ：International Normalized Ratio）＞１．５の生存解放日数は、被検体が生存しかつＩＮＲ＞１．５を有しない日数である。
【０１１１】
表２Ａ  ブリュッセル器官機能障害スコアリングシステム
2009523456.tif 000073
【０１１２】
２．一般的方法
本発明の１つの視点は、炎症性状態の発症の危険を伴う被検体の同定又は選別、又は、既に炎症性状態を有する被検体の同定を伴い得る。例えば、大手術を受けた患者又は大手術が計画若しくは考慮されている患者は、炎症性状態の発症の危険があると考えることができる。さらに、被検体は、医学分野において既知の診断方法や臨床的評価を用いて炎症性状態を有しているとして決定されることもできる。炎症性状態は、セプシス、敗血症、肺炎、敗血症ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害、誤嚥性肺炎、感染症、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷起因炎症（inflammation due to trauma）、手術起因炎症（inflammation due to surgery）、慢性炎症性疾患、虚血、器官又は組織の虚血再灌流障害、疾患起因組織障害、化学療法又は放射線療法起因組織障害、及び経口摂取、吸入、注入、注射又は送達された物質に対する反応、糸球体腎炎、腸感染症、日和見感染症、及び大手術又は透析を受けた被検体関連、免疫無防備状態の被検体関連、免疫抑制剤が投与された被検体関連、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの被検体関連、疑似心内膜炎（心内膜炎の疑いのある）被検体関連、発熱を有する被検体関連、原因不明熱を有する被検体関連、嚢胞性線維症を有する（に罹患した）被検体関連、真性糖尿病を有する被検体関連、慢性腎不全を有する被検体関連、急性腎不全、乏尿を有する被検体関連、急性腎機能障害、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性尿細管壊死（ＡＴＮ）を有する被検体、気管支拡張症を有する被検体関連、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫又は喘息を有する被検体関連、熱性好中球減少症を有する被検体関連、髄膜炎を有する被検体関連、敗血症性関節炎を有する被検体関連、尿路感染症を有する被検体関連、壊死性筋膜炎を有する被検体関連、その他の疑似グループＡ連鎖球菌感染症を有する被検体関連、脾臓摘出を受けた被検体関連、再発性又は疑似腸球菌感染症を有する被検体関連、感染症の危険の増大に関連するその他の医学ないし外科的状態、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、髄膜炎菌血症、ポストポンプ（post-pump）症候群、心機能不全（cardiac stun）症候群、心筋梗塞、脳卒中（発作）、うっ血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、マラリア、ガス壊疽、毒素ショック症候群、子癇前症、子癇、ＨＥＬＬＰ症候群、放線菌性結核、カリニ肺炎、肺炎、リーシュマニア症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、テング出血熱、骨盤内炎症性疾患、レジオネラ症、ライム病、Ａ型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス（感染症）、脳炎、炎症性疾患及び自己免疫（疾患）（慢性関節リウマチを含む）、変形性関節炎、汎発性強皮症、全身エリテマトーデス、炎症性腸疾患、特発性肺線維症、多臓器肉芽腫性疾患、過敏性肺炎、全身性血管炎、ウェジナー肉芽腫症、心臓、肝臓、肺、腎臓、骨髄を含む移植片対宿主病、移植片拒絶、鎌状赤血球性貧血、ネフローゼ症候群、ＯＫＴ３のような薬剤の毒性、サイトカイン療法、及び肝硬変からなる群から選択され得る。
【０１１３】
遺伝子配列情報は、被検体が炎症性状態の発症の危険を有する又は炎症性状態を有するとして同定されたのち又はバソプレシン受容体アゴニストが投与されるべき場合に、該被検体から取得されてもよい。あるいは、遺伝子配列情報は、被検体から既に取得されていてもよい。例えば、被検体は、他の目的のために生物試料を既に提供していてもよく、あるいは、全体的又は部分的に決定されかつ将来の使用のために保存された遺伝子配列を持っていてもよい。遺伝子配列情報は、多くの様々な方法で取得されてもよく、遺伝子材料、とりわけ１又は２以上の目的の配列を含む遺伝子材料を含む生物試料のコレクションを伴ってもよい。生物試料の収集及び該サンプルからの遺伝材料の抽出のための多くの方法が当業界において既知である。遺伝材料は、血液、組織、毛髪及びその他の生物学的材料から抽出することができる。生物学的材料からＤＮＡ及びＲＮＡを単離するための多くの方法が既知である。典型的には、まず、試料を溶解し、次いで、種々の多段階プロトコル（所要時間の種々異なり得る）の任意の１つに従って溶解物（ライセート）から分離することによって、ＤＮＡは生物試料から単離されることができる。ＤＮＡ単離方法は、フェノールの使用を伴うことがある（Sambrook. J et al,“Molecular Cloning”, Vol.2, pp. 9.14-9.21. Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) and Ausubel. Frederick M et al., “Current Protocols in Molecular Biology”, Vol.1, pp. 2.2.1-2.4.5, John Wiley & Sons, Inc. (1994)）。典型的には、生物試料は、界面活性剤溶液で溶解され、溶解物中のタンパク質成分が１２〜１８時間タンパク質分解酵素で分解される。次に、その溶解物をフェノールで抽出して細胞成分のほとんどを除去し、残置している水相をさらに処理してＤＮＡを単離する。Van Nessら（米国特許第5,130,423号）に記載されている別の方法では、非腐食性フェノール誘導体が、核酸の単離に使用される。得られた調製物は、ＲＮＡとＤＮＡの混合物である。
【０１１４】
ＤＮＡ単離のための他の幾つかの方法では、非腐食性のカオトロピック試薬が使われる。これらの方法は、グアニジン塩、尿素及びヨウ化ナトリウムの使用に基づいており、カオトロピック水溶液中での生物試料の溶解及びその後の低級アルコールによる粗ＤＮＡ画分の沈殿を含む。沈殿させた粗ＤＮＡ画分の最終的な精製は、カラムクロマトグラフィー（Analects, (1994) Vol22. No.4, Pharmacia Biotech）やKoller（米国特許第5,128,247号）に記載されたようなポリアニオン含有タンパク質への粗ＤＮＡの暴露を含むいくつかの方法の任意の１つにより行うことができる。
【０１１５】
Botwell, D.D.L.（Anal Biochem (1987) 162: 463-465）によって記述されたＤＮＡ単離のための更に他の方法は、６Ｍグアニジン塩酸における細胞の溶解、２．５倍体積のエタノールの添加による酸性ｐＨでの溶解物からのＤＮＡの沈殿、エタノールによるＤＮＡの洗浄を含む。
【０１１６】
ＲＮＡ及びＤＮＡを単離するための他の多くの方法がこの分野で既知である。そのような方法の１つとしてCHOMCZYNSKI（米国特許第5,945,515号）に記載された方法があるが、この方法により、遺伝材料は２０分程度で効率的に抽出できる。EVANS and HUGH（米国特許第5.989.431号）は、中空膜フィルターを用いたＤＮＡを単離する方法を記載している。
【０１１７】
被検体の遺伝子材料が当該被検体から取得された場合、その後、該遺伝子材料は逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、転写介在増幅法（Transcription Mediated Amplification：ＴＭＡ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、核酸配列ベース増幅（Nucleic Acid Sequence Based Amplification：ＮＡＳＢＡ）、又はこの技術分野で既知のその他の方法によって増幅されてもよく、また、得られた遺伝子材料が目的の配列を含む場合、その後、目的の配列の中の１又は２以上の多型又は突然変異の有無の検出又は決定のために更に分析されてもよい。とりわけ、表１Ａ−Ｄに記載したようなバソプレシン経路関連遺伝子配列における突然変異の有無の決定に、興味をおくこともできる。目的の配列は、他の突然変異を含むこともあり、又は、目的の突然変異を周囲のいくつかの塩基配列を含むこともある。
【０１１８】
ヌクレオチドアイデンティティ、又は１又は２以上の一塩基多型の存在の検出又は決定（ＳＮＰタイピング）は、この技術分野で既知の多くの方法ないしアッセイの任意の１つによって行うことができる。多くのＤＮＡタイピング方法は、ＳＮＰｓの検出への使用に有用である。ＳＮＰ遺伝子型解析反応ないしアッセイの多くは、４つの大きなグループ（配列特異的ハイブリダイゼーション、プライマー伸張、オリゴヌクレオチドライゲーション及び侵襲的切断）のいずれか１つに分類することができる。さらに、それぞれのタイプの反応の産物を解析／検出するための多くの方法が存在する（例えば、蛍光、ルミネセンス、質量分析、電気泳動等）。さらに、反応は、溶液中、又はガラススライド、チップ、ビーズ等の固体支持体上で行うことができる。
【０１１９】
配列特異的ハイブリダイゼーションは、一般的には、ハイブリダイゼーションによって１つのヌクレオチド位置において相違する２つのＤＮＡターゲット間で識別を行うことが可能なハイブリダイゼーションプローブを含む。プローブは、通常、多型塩基がプローブ配列の中心位置に位置するように設計される。このため、至適化されたアッセイ条件下では、完全にマッチしたプローブターゲットハイブリッドのみが安定でありかつ一塩基のミスマッチを有するハイブリッドが不安定となる。検出と配列識別を結合する戦略は、「分子ビーコン」の使用であり、それによって、そのハイブリダイゼーションプローブ（分子ビーコン）は３’及び５’レポーター分子及びクエンチャー分子と、３’及び５’配列を有し、これらは、介在配列のための適切な結合ターゲットが無い場合プローブがヘアピンループを形成するように相補的になっている。このヘアピンループは、レポーターとクエンチャーを近接状態に維持し、それによって、フルオロフォア（レポーター）が消光され、蛍光の発光が抑えられる。しかしながら、分子ビーコンがターゲットにハイブリダイズする場合は、フルオロフォアとクエンチャーは充分に分離されるため、フルオロフォアからの蛍光の発光が可能となる。
【０１２０】
同様に、プライマー伸長反応（すなわち、ミニシークエンシング、ヌクレオチド特異伸長又は単純なＰＣＲ増幅）は配列識別反応に有用である。例えば、ミニシークエンシングにおいては、プライマーはそのＳＮＰのすぐ上流部分のターゲットＤＮＡにアニールし、多型部位に相補的なひとつのヌクレオチドで伸長される。このとき、ヌクレオチドが相補的でなければ、伸長は起きない。
【０１２１】
オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイは、２つの配列特異的プローブと１つの共通ライゲーションプローブをＳＮＰごとに必要とする。この共通ライゲーションプローブは、配列特異的プローブに隣接してハイブリダイズし、適切な配列特異的プローブの完全なマッチがある場合、リガーゼは配列特異的プローブと共通プローブの両方を結合する。完全なマッチが無い場合は、リガーゼは配列特異的プローブ及び共通プローブを結合することができない。ハイブリダイゼーションに使用するプローブには、２本鎖ＤＮＡ、１本鎖ＤＮＡ及びＲＮＡオリゴヌクレオチド、及び、ペプチド核酸が含まれ得る。一塩基多型又はいくつかのヌクレオチドを含むその他の突然変異の同定のためのハイブリダイゼーション法は、米国特許第6,270,961号；同第6,025,136号及び同第6,872,530号に記載されている。本発明に従って使用する適切なハイブリダイゼーションプローブには、凡そ１０〜凡そ４００ヌクレオチド、凡そ２０〜凡そ２００ヌクレオチド、又は、凡そ３０〜凡そ１００ヌクレオチドの長さのオリゴヌクレオチド及びＰＮＡｓが含まれる。
【０１２２】
また、侵襲的切断法は、インヴェーダー（ＩＮｖａｄｅｒＴＭ）プローブと呼ばれるオリゴヌクレオチドと、１ヌクレオチドのオーバーラップによりターゲットＤＮＡにアニールする配列特異的プローブを必要とする。配列特異的プローブが多型塩基に相補的である場合、インヴェーダーオリゴヌクレオチドの３’末端のオーバーラップがＦｌａｐエンドヌクレアーゼによって認識切断され、アレル特異的プローブの５’アームが分離される構造を形成する。
【０１２３】
５’エキソヌクレアーゼ活性又はＴａｑＭａｎＴＭアッセイ（Applied Biosystems）は、ターゲットＤＮＡにハイブリダイズしたオリゴヌクレオチドプローブを置換切断し蛍光シグナルを生じさせるＴａｑポリメラーゼの５’エキソヌクレアーゼ活性に基づいている。多型部位において相違する２つのプローブが必要であるが、一方のプローブは「正常な」配列に相補的であり、他方は目的の突然変異に相補的である。これらのプローブは、その５’末端に結合する異なる複数の蛍光色素と、その３’末端に結合する１つのクエンチャーを有しており、これらのプローブが無傷の場合、クエンチャーは蛍光共鳴エネルギートランスファー（ＦＲＥＴ）によってフルオロフォアと相互作用し、プローブの蛍光を消光する。ＰＣＲアニーリング段階中に、ハイブリダイゼーションプローブはターゲットＤＮＡにハイブリダイズする。伸長段階において、５’蛍光色素はＴａｑポリメラーゼの５’ヌクレアーゼ活性により切断され、その結果、レポーター色素の蛍光が増大する。ミスマッチプローブは断片化を伴うことなく置換される。試料中の突然変異の存在は、ふたつの異なる色素のシグナル強度の測定により決定される。
【０１２４】
Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｇｏｌｄｅｎ ＧａｔｅＴＭアッセイは、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ及びアレル特異的ハイブリダイゼーションアプローチの組み合わせを使用する（SHEN R et al Mutat Res 2005573:70-82）。そのステップ（複数）の一巡目には、１セットの特異的ターゲットＳＮＰｓへの３つのオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションが含まれるが、これらのオリゴヌクレオチドのうちの２つは蛍光標識されたアレル特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯｓ）であり、第３のオリゴヌクレオチドはＡＳＯｓの１〜２０ｂｐ下流に結合する遺伝子座特異的オリゴヌクレオチド（ＬＳＯ）である。ステップ（複数）の二巡目には、ターゲットＳＮＰにおける１つのアレルに特異的にマッチするオリゴヌクレオチドのみを伸長する高度の３’特異性を有するストリンジェントポリメラーゼの使用が含まれる。このポリメラーゼは、該ポリメラーゼがＬＳＯに達するまで伸長する。遺伝子座特異性は、伸長が進行可能であるためにＡＳＯ及びＬＳＯの両方のハイブリダイゼーションを要求するということにより保証される。汎用プライマーを用いたＰＣＲ増幅の後、これらのアレル特異的オリゴヌクレオチド伸長産物は、各ＬＳＯに埋め込んだアドレスにマッチする、離散的に（不連続的に）にタグ付けられた多数の（multiple）アドレス（この場合は１５３６アドレス）を有するアレイにハイブリダイズされる。各々のハイブリダイゼーション産物により生じる蛍光シグナルはビーズアレイリーダー（bead array reader）により検出されて、それにより、各ＳＮＰ部位における遺伝子型が確定され得る。
【０１２５】
配列認識及び検出のためのその他の多くの方法がこの技術分野で既知であることは理解されているはずであるが、そのいくつかのものについては以下に更に詳細に説明する。また、アレイ化プライマー伸長ミニシークエンシング、タグマイクロアレイ及び配列特異的伸長等の反応がマイクロアレイ上で実施可能であることも理解されているはずである。このようなアレイベースの遺伝子型解析（同定）（ジェノタイピング）プラットフォームのひとつは、ミクロスフェアベースのｔａｇ−ｉｔハイスループット遺伝子型解析（同定）アレイ（BORTOLIN S et al. Clinical Chemistry (2004) 50(11): 2028-36）である。この方法では、ゲノムＤＮＡをＰＣＲで増幅した後、ユニバーサルにタグ付けられたジェノタイピングプライマーを用いた配列特異的プライマー伸長を行う。次いで、その産物が、Ｔａｇ−Ｉｔアレイ上で分別され、Ｌｕｍｉｎｅｘ ｘＭＡＰシステムを用いて検出される。
【０１２６】
突然変異検出法には、以下のものが含まれ得るが、これらに限定されない:
制限断片長多型（RFLP）ストラテジー−ＲＦＬＰゲルベースの分析は、ひとつの遺伝子内の多型部位（複数）における特異的な（特定の）突然変異の有無を示すために使用することができる。簡単に言えば、ＤＮＡの短いセグメント（典型的には数百塩基対）がＰＣＲで増幅される。可能であれば、特異的な制限エンドヌクレアーゼが選択されるが、このエンドヌクレアーゼは、１つの多型が存在する場合該短いＤＮＡセグメントを切断しかつ該多型が存在しない場合該短いＤＮＡセグメントを切断しない、又は、その逆の作用を有するものである。ＰＣＲで増幅したＤＮＡをこの制限エンドヌクレアーゼと共にインキュベートした後、その反応産物をゲル電気泳動を用いて分離する。このため、このゲルが検査される場合、より低分子量の２つのバンドが存在すれば（分子量がより小さい分子は電気泳動の間にゲルのより下流側に移動する）、ＤＮＡ試料は特異的制限エンドヌクレアーゼによる切断を許容する多型を有していることが示される。これに対し、より高分子量の１つのバンドのみが（ＰＣＲ産物の分子量の位置に）観察される場合、初期ＤＮＡ試料は選択した制限エンドヌクレアーゼには切断されることができなかった多型を有する（ことが示される）。最後に、より高分子量の１つのバンドとより低分子量の２つのバンドの両方が見られる場合、ＤＮＡ試料は上記両方の多型を含んでいたこと、従って、該ＤＮＡ試料、及びひいては該ＤＮＡ試料を提供した被検体は、この多型に関してヘテロ接合性であった（ことが示される）。
【０１２７】
例えば、Maxam-Gilbertのシークエンシング法（MAXAM AM. and GILBERT W. Proc Natl Acad Sci USA (1977) 74(4):560-564）は、末端で標識されたＤＮＡの特異的化学的切断を含む。この手法では、同じ標識化ＤＮＡの４つのサンプルに対し、夫々異なる化学反応が適用され、特異的（特定の）塩基同一性の１又は２ヌクレオチドにおいてＤＮＡ分子の優先的切断が行われる。反応条件は部分切断にみが起るように調節される。このため、各サンプルにおいて、当該切断を受ける（１又は複数の）ヌクレオチドのＤＮＡ塩基配列内の位置に依存した長さを有するＤＮＡ断片が生成される。部分切断が行われると、各サンプルは、異なる長さのＤＮＡ断片を含むが、これらは、夫々、上記４つのヌクレオチドのうちの１又は２の同じヌクレオチドで終端する。とりわけ、第１のサンプルでは各断片はＣで終端し、第２のサンプルでは各断片はＣ又はＴで終端し、第３のサンプルでは各断片はＧで終端し、第４のサンプルでは各断片はＡ又はＧで終端する。これら４つの反応の産物がポリアクリルアミドゲル電気泳動法によってサイズによって分離されると、そのＤＮＡ配列は放射性バンドのパターンから読み取ることができる。この方法により、標識した位置から少なくとも１００塩基のシークエンシングが可能になる。もうひとつの方法は、SANGERら（Proc Natl Acad Sci USA (1977) 74(12):5461-5467）によって刊行されたシークエンシングのジデオキシ法である。このSanger法は、種々の長さの配列依存性断片を合成するＤＮＡポリメラーゼの酵素活性に依存する。これらの断片の長さは、ジデオキシヌクレオチド特異的ターミネーターのランダム取り込みによって決定される。次いで、これらの断片は、Maxam-Gilbert法の場合と同様にゲル内で分離され、可視化され、配列が決定される。上記の方法を洗練し、シークエンシングの作業を自動化するために多くの改良がなされている。同様に、ＲＮＡシークエンシング法もまた知られている。例えば、ジデオキシヌクレオチドを用いる逆転写酵素が、脳心筋炎ウイルスＲＮＡの配列決定のために使われた（ZIMMERN D and KAESBERG P, Proc Natl Acad Sci USA (1978) 75(9): 4257-4261）。MILLS DR.とKRAMER FR.（Proc Natl Acad Sci USA (1979) 76(5): 2232-2235）は、鎖伸長停止（chain-termination）機構においてＲＮＡをシークエンシングするための、Ｑβレプリカーゼとヌクレオチドアナログイノシンの使用を記載している。ＲＮＡをシークエンシングするための直接的化学的方法も知られている（PEATTIE DA Proc Natl Acad Sci USA (1979)76(4):1760- 1764）。他にも、Donis-Kellerらの方法(1977. Nucl Acids Res, 4:2527-2538)、 SIMONCSITS Aらの方法(Nature (1977) 269(5631) 833-836)、 AXELROD VDらの方法(Nucl Acids Res (1978) 5(10):3549-3563)、及びKRAMER FRとMILLS DRの方法(Pioc Natl Acad Sci USA (1978) 75(11):5334-5338)が含まれる。核酸配列は、切断された１ヌクレオチドが蛍光増強マトリックスに含まれている間に、該ヌクレオチドの自然蛍光をレーザで刺激することによって読み取ることも可能である（米国特許第5,674,743号）；ミニシークエンシング反応では、ＳＮＰに隣接するターゲットＤＮＡにアニールするプライマーが、ＤＮＡポリメラーゼによりその多型部位に相補的なひとつのヌクレオチドで伸長される。この方法は、ＤＮＡポリメラーゼによる高精度のヌクレオチドの導入に基づく。プライマー伸長産物を分析するための手法���多々ある。例えば、ミニシークエンシング反応における、標識化又は非標識化ヌクレオチドの使用、ｄＮＴＰと組み合わせたｄｄＮＴＰの使用又はｄｄＮＴＰ単独での使用は、産物を検出するために選択される方法に応じて異なる。
【０１２８】
ハイブリダイゼーションで使用するプローブには２本鎖DNA、１本鎖DNA、RNAオリゴヌクレオチド、ペプチド核酸を使用できる。一塩基多型又は数ヌクレオチドを含むその他の突然変異の同定のためのハイブリダイゼーション法は、米国特許第6,270,961号;同第6,025,136号及び同第6,872,530号に記載されている。本発明に従って使用する適切なハイブリダイゼーションプローブには、凡そ１０〜凡そ４００ヌクレオチド、凡そ２０〜凡そ２００ヌクレオチド、又は凡そ３０〜凡そ１００ヌクレオチドの長さのオリゴヌクレオチド及びＰＮＡｓが含まれる。
【０１２９】
大規模スクリーニングのためには、蛍光分極検出による鋳型特異的（template-directed）色素ターミネーター導入法（ＴＤＩ−ＦＰ）がFREEMAN BDらによって述べられている（J MoI Diagnostics (2002) 4(4):209-215）。
【０１３０】
オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）は、酵素免疫測定法を用いた検出による、PCR単位複製配列鎖にアニールするプローブ及びディテクターオリゴヌクレオチドのライゲーションに基づく（VILLAHERMOSA ML J Hum Vnol (2001) 4(5):238-48; ROMPPANEN EL Scand J Clin Lab Invest (2001) 61(2):123-9; IANNONE MA et al Cytometry (2000) 39(2):131-40）。
【０１３１】
ライゲーション−ローリングサークル増幅（Ｌ−ＲＣＡ）もまた、QI X. et al. Nucleic Acids Res (2001) 29(22):E116に記載されているように、一塩基多型のジェノタイピングに用いられて成功している。
【０１３２】
５’ヌクレアーゼアッセイもまた、一塩基多型のジェノタイピングに用いられて成功している(AYDIN A et al. Biotechniques (2001) (4):920-2. 924, 926-8)。
【０１３３】
ポリメラーゼプルーフリーディング法はWO 0181631で述べられているように、SNPsのアイデンティティを決定するのに使われる。
【０１３４】
酵素増幅型電子伝達による一塩基対ＤＮＡ突然変異の検出は、PATOLSKY F et al.に記載されている（Nat Biotech(2001)19(3):253-257）。
【０１３５】
遺伝子チップ技術は、また、一塩基多型識別のために知られているが、この場合、１つのアレイ上で同時に多数の一塩基多型が調べられる（EP 1 120646 and GILLES PN et al Nat Biotechnology (1999) 17(4):365-70）。
【０１３６】
マトリックス支援レーザー脱離イオン化時間飛行型（MALDI-TOF）質量分析もまた、マイクロシークエンシング産物の分析による一塩基多型のジェノタイピングにおいては有効である（HAFF LA and SMIRNOV IP Nucleic Acids Res ( 1997) 25(18): 3749-5O; HAFF LA and SMIRNOV IP Genome Res (1997) 7:378-388, SUN X et al Nucleic Acids Res (2000)28 c68, BRAUN A et al Clin Chem (1997) 43:1151-1158; LITTLE DP et al Eur J Clin Chem Clin Biochem (1997)35:545-548; FEI Z et al Nucleic Acids Res (2000) 26:2827-2828. and BLONDAL T et al Nucleic Acids Res (2003) 31(24):el55）。
【０１３７】
配列特異的ＰＣＲ法もまた、一塩基多型のジェノタイピングのために用いられて成功している(HAWKINS JR et al Hum Mutat (2002)19(5):543-553)。あるいは、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）アッセイ又はクリーバ
ーゼ断片長多型（ＣＦＬＰ）アッセイも、本書に記載するような突然変異の検出に使用できる。
【０１３８】
あるいは、被検体の塩基配列データが既に解っている場合、取得は、（例えば、データベースからの）被検体の核酸配列データの検索、次いで、１又は２以上の多型部位における被検体の核酸配列を読み取ることによる多型部位における核酸又は遺伝子型の同一性の決定又は検出を含み得る。
【０１３９】
（１又は複数の）多型のアイデンティティが決定又は検出されると、目的の多型の遺伝子型（その場所のヌクレオチド）に基づくバソプレシン受容体アゴニスト投与に対する被検体応答に関する指標が得ることができる。本発明においては、バソプレシン経路関連遺伝子配列における多型（複数）は、バソプレシン受容体アゴニスト処置に対する被検体応答の予測に使われる。バソプレシン受容体アゴニスト処置に対する被検体応答の予測のための方法は、バソプレシン受容体アゴニストの投与に関する決定に有用でありうる。
【０１４０】
バソプレシン経路関連遺伝子において、改善応答遺伝子型を有する被検体における炎症性状態の治療法に関してはここで述べる。改善された応答には、該治療薬の投与後の改善が含まれ得るが、この改善によって、その被検体の生存の可能性は向上し、器官損傷又は器官機能不全（ブリュッセルスコア）の可能性が低減され、APACHE IIスコアは向上し、昇圧剤やイノトロープ（変圧剤）の生存解放日数が延び、全身性機能不全（循環器系、呼吸器系、人工呼吸、中枢神経系、凝固系（INR>1.5）、腎性及び／又は肝性）が軽減される。
【０１４１】
上述のように、遺伝子配列情報又は遺伝子型情報は、被検体から取得することができるが、この配列情報は、バソプレシン経路関連遺伝子配列の１又は２以上の多型部位を含んでいる。次いで、先に述べたように、１又は２以上の被検体のバソプレシン経路関連遺伝子配列における１又は２以上の多型の配列アイデンティティが検出又は決定されることもできる。さらに、バソプレシン受容体アゴニストの投与に対する被検体応答は上に述べたように評価できる。例えば、APACHE IIスコアリングシステム又はブリュッセルスコアは、被検体スコアを処置の前後で比べることによって、処置に対する被検体の応答を評価するために使うことができる。一旦被検体応答が評価されれば、被検体応答は１又は２以上の多型の配列アイデンティティと相関されることができる。被検体の応答の相関には、さらに、多数の被検体における被検体結果スコア（複数）及び（１又は複数の）多型の統計解析が含まれることもある。
【０１４２】
治療薬に対する改善された応答に関連する、ＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ、ＬＮＰＥＰ又はＬＲＡＰ（又はそれらに対し連鎖不平衡にあるＳＮＰ）における危険遺伝子型の１又は２以上を有する被検体における炎症性状態の処置（治療）法をここで述べる。改善された応答には、該治療薬の投与後の改善が含まれ得るが、この改善によって、その被検体の生存の可能性は向上し、器官損傷又は器官機能不全（ブリュッセルスコア）の可能性が減り、APACHE IIスコアは向上し、昇圧剤やイノトロープ（変圧剤）の生存解放日数が延び、全身性機能不全（循環器系、呼吸器系、人工呼吸、中枢神経系、凝固系（INR>1.5）、腎性及び／又は肝性）が軽減される。
【０１４３】
上述のように、遺伝子配列情報又は遺伝子型情報は、被検体から取得することができるが、この配列情報は、ＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ、ＬＮＰＥＰ又はＬＲＡＰ配列内の１又は２以上の一塩基多型部位を含んでいる。また、次いで、前述のように、１又は２以上の被検体のＡＶＰ、ＡＶＰＲ１Ａ又はＬＮＰＥＰ配列において１又は２以上の一塩基多型の配列アイデンティティが検出又は決定されることもできる。さらに、被検体結果又は予後が前述のように評価されることもできる。例えば、APACHE IIスコアリングシステム又はブリュッセルスコアは、処置（治療）の前後で被検体スコアを比べることによって、被検体結果又は予後を評価するために使うことができる。一旦被検体結果又は予後が評価されれば、被検体結果又は予後は１又は２以上の一塩基多型の配列アイデンティティに相関されることができる。被検体結果又は予後の相関は、さらに、多数の被検体における被検体結果スコア（複数）及び（１又は複数の）多型の統計解析を含むこともできる。
【０１４４】
3. 分析方法
患者コホート選択
a. 集中治療室(ICU)コホート組入基準
St.Paul病院(SPH)のICUに入院するすべての患者が、研究（の対象としての）組入のためにスクリーニングされた。SPHのICUは、高度医療における内科−外科ICUと、大学関連の教育病院とが融合したものである。被検体は、４つのＳＩＲＳ基準：１）発熱（＞３８℃）又は低体温（＜３６℃）、２）頻拍（＞９０回／分）、３）頻呼吸（＞２０回／分）、ＰａＣＯ２（動脈血二酸化炭素分圧）＜３２ｍｍＨｇ、又は人工呼吸器の必要性、及び４）白血球増加（全白血球数＞12,000／ｍｍ３）又は白血球減少（＜4,000／ｍｍ３）のうち少なくとも二つを満たした場合には本研究に組み入れられた。被検体は、ICUに入院するときに、敗血症性ショック（セプシスと循環器機能不全（ブリュッセルスコアリングシステムにより定義されるもの）及びそれ以外の１つの器官機能不全）の診断基準を満たしていた場合、本分析に組み入れられた。被検体は、遺伝子型解析のための血液が得られなかった場合には、当該研究対象から除外された。ベースライン特性（年齢、性別、入院時APACHE IIスコア( KNAUS WA et al Crit Care Med (1985)13:818-829)とともに、内科対外科診断（KNAUS WA et al Chest (1991)100:1619-1636）をあわせて）がICUへの入院時に記録された。これらの基準を満たした全コホートには、１０７２人の白人系被検体と１５３人のアジア系被検体が含まれた。
【０１４５】
プロビデンスヘルスケアの治験審査委員会とブリティッシュコロンビア大学が本研究を承認した。
【０１４６】
b. 生物学的妥当性（蓋然性）（ＢＰ）コホート組入基準
人工心肺が必要な初めての選択的冠動脈バイパス移植が予定されている白人系被検体（Ｎ＝102）の独立コホートを「生物学的妥当性（蓋然性）（Biological Plausibility）」（ＢＰ）コホートと呼ぶ。このコホートで同定される有意なＳＮＰバイオマーカー関連は、ＩＣＵコホート又はＩＣＵコホートのサブセットにおいて観察されるＳＮＰ−表現型関連の基礎をなす生物学的プロセスへの洞察を与え得る。
【０１４７】
BPコホートに関しては、各個体は、全身性炎症反応症候群(SIRS)の診断基準を満たした場合、本解析に組み入れられた。被検体は、１）緊急ないし非常時人工心肺手術又は２）弁若しくは反復性心臓手術を受けていた場合には、本研究から除外された。緊急ないし非常時心肺バイパス手術を受けていた被検体は、その他のトリガー（例えば、ショック）による炎症性応答を起こしていた可能性があるため、除外した。弁手術又は反復手術を受けていた被検体は、異なる術前病態生理又は選択的人工心肺手術を有する被検体よりも長い手術及び心肺バイパス総時間を有していた可能性があるため、除外された。
【０１４８】
プロビデンスヘルスケアの治験審査委員会及びブリティッシュコロンビア大学が本研究を承認した。
【０１４９】
臨床表現型
本研究において評価された主要結果変数は２８日死亡率であった。様々な器官機能不全が二次的結果変数として考慮された。記録されたベースライン個体群統計（変数）は、年齢、性別、入院時APACHE IIスコア（KNAUS WA et al Crit Care Med (1985)13:818-829）、及び（APACHE III診断コードに基づく）ＩＣＵ入院時の内科又は外科診断（KNAUS WA et al Chest (1991)100:1619-1636）であった（表２Ｂ）。
【０１５０】
表２Ｂ．ベースライン特性の主要要素
2009523456.tif 000074
【０１５１】
組入基準を満たした後、器官機能不全、SIRS（全身性炎症反応症候群）及びセプシスの強度を評価するために、ＩＣＵ入院後から又は退院までの２８日間、２４時間周期（午前８時から次の午前８時）の各々においてデータが記録された。生の臨床及び実験変数は、２４時間周期の各々に対し最良の可能スコアが記録されたGlasgow Comaスコア以外は、２４時間周期の各々に対し最低値ないし最も異常な変数を用いて記録された。入院した日に得られなかったデータには正常値が充てられ、途中でデータが得られなかった場合には、その前日の値を繰り越すことによって補充した。各患者のデータ収集が完了したのち、すべての患者識別情報をすべての記録から削除し、患者ファイルには血液サンプルに関連付けられた特有のランダムな番号が割り振られた。完成した生データファイルは、以下に述べるような標準的定義により疾患スコアの記述的重症度を計算するために使われた。
【０１５２】
器官機能不全は、最初に、ベースラインで評価し、次いで、ブリュッセルスコアを用いて毎日評価された(SIBBALD WJ and VINCENT JL Chest (1995) 107(2):522-7) (一般的手法の章の表２Ａを参照)。ブリュッセルスコアが中症（moderate）、重症（severe）又は激症（extreme）の機能不全であった場合は、器官機能不全は、その日に存在したものとして記録された。観察期間中の死亡の補正のために、器官機能不全の生存解放日数を計算した(RUSSELL JA et al. Crit Care Med (2000) 28(10):3405-11 and BERNARD GR et al. Chest (1997) 112(1):164-72) (表2C)。例えば、循環器系機能不全の深刻度は、２８日間の観察期間中の循環器系機能不全の生存解放日数を測定することによって評価された。循環器系機能不全の生存解放日数は、患者が２８日間中に生存しかつ循環器系機能不全から解放されていた組入れ後の日数として計算された。従って、循環器系機能不全の生存解放日数のより低いスコアは、より多くの循環器系機能不全を示す。循環器系機能不全の生存解放日数が単なる機能不全の有無よりも好ましい理由は、重症のセプシスは高い急性死亡率を有し、その結果、早期の死亡（２８日以内）が死亡被検体の循環器系機能不全の有無の計算を妨げるからである。この様に、器官機能不全は、観察研究(Russell JA et al. Crit Care Med (2000) 28(10):3405-11)、セプシス、急性呼吸窮迫症候群(BERNARD GR et al. N Engl J Med (1997) 336(13):912-8)及び重病の医療(HEBERT PC et al. N Engl J Med (1999) 340(6):409-17)における新しい療法の無作為制御試験において評価された。
【０１５３】
循環器機能、呼吸器機能及び腎機能をさらに評価するために、各２４時間周期中、昇圧剤サポート、人工呼吸器及び腎サポートを夫々記録した。昇圧剤の使用は、ドーパミン＞5μg/kg/min又は任意の用量のノルエピネフリン、エピネフリン、バソプレシン又はフェニレフリンとして定義された。人工呼吸器は、挿管及び気道内陽圧の必要性として定義された（すなわち、Tピース及びマスクによる人工呼吸は人工呼吸とはみなさなかった）。腎サポートは、血液透析、腹腔内透析又は継続的な腎サポートの任意の形態（例えば、継続的な静脈静脈血液透析）として定義された。
【０１５４】
SIRSの重症度の累積尺度として、SIRS基準の二つ、三つ又は四つの存在が、被検体が四つのSIRS基準のうちの少なくとも二つを満したときSIRSが存在すると判断された２８日の観察周期中の各日において記録された。SIRS基準は、１）発熱（＞３８℃）又は低体温（＜３６℃）、２）頻拍（＞９０回／分、但しベータブロッカーなし）、３）頻呼吸（＞２０回／分）又は人工呼吸器の必要性、及び４）白血球増加（全白血球数＞12,000／μＬ又は＜4,000／μＬ）であった。
【０１５５】
表２Ｃ．ICUコホート及びサブセットにおける主要及び二次的結果変数
2009523456.tif 000075
【０１５６】
生物学的妥当性コホートのベースライン特性には、年齢、％男性、％喫煙者、％糖尿病患者、％高血圧症患者、（心臓の）駆出率、バイパス時間、固定時間及びアプロチニンが含まれていた。生物学的妥当性コホートにおいて測定された結果変数には、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、インターロイキン１０(IL-10)、インターロイキン受容体1a(IL 1ra)、インターロイキン６(IL6)、インターロイキン８(IL8)及び単球走化活性因子１(MCP1)を含んでいた。生物学的妥当性コホートにおいて評価された変数の主要要素は表２Ｄに列挙されている。
【０１５７】
表２Ｄ．生物学的妥当性主要要素
2009523456.tif 000076
【０１５８】
ジェノタイピング（遺伝子型同定）のためのＳＮＰｓの選択
公に入手可能な遺伝子型のデータを、国際HapMapプロジェクト(www.hapmap.org)とPerlegen Sciences社(www.perlegen.com)から得て、夫々0.05より大きいマイナーアレル頻度（ＭＡＦ）を有するLNPEP、AVP及びAVPR1A領域における一組のtagSNPs(tSNPs)を選択した。これらのtSNPsは、いくつかの統計学的手法を用いて選択された。その手法には、対連鎖不平衡(LD)解析(DEVLIN B and RISCH N Genomics (1995)29:311-322)、ハプロタイプ(STEPHENS M et al. Am J Hum Genet (2001) 68:978-989. and EXCOFFIER L and SLATKIN M MoI Biol Evol (1995) 12(3):921-927)、ハプロタイプブロック(HAWLEY ME and KIDD KK J Heredity (1995)86:409-411)パターン、並びに、系統学的（分岐分類学的）距離計量(HAWLEY ME and KIDD KK (1995))が含まれる。これらの手法が節減的結論を与えなかった場合、AVPの場合のように、目的の所与の遺伝子に物理的距離が最も近いSNPsが選ばれた。ICUコホート及び生物学的妥当性コホートにおいて、各多型が遺伝子型同定された。
【０１５９】
試料分析
試料調製
処分される全血試料は、４℃で保存され、病院の研究部から集められた。DNAはQIAamp DNA Midiキット（Qiagen. Mississauga, ON, Canada）を使ってバフィーコートから抽出された。抽出後、DNA試料は1.5mLの凍結保存用チューブに移されて、バーコードを付けて固有の患者番号と相互参照させたのち、８０℃で保存した。
【０１６０】
ABI遺伝子型解析
AVP、LNPEP及びAVPRIAにおける一塩基多型が５’ヌクレアーゼTaqmanTM(Applied Biosystems; Foster City, CA)ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法により遺伝子型同定された。表2Eは、本研究において遺伝子型同定された10個のSNPsの完全なリストを示す。
【０１６１】
表２Ｅ：ICUコホート及び生物学的妥当性コホートにおいて遺伝子型同定されたｔSNPｓのリスト
2009523456.tif 000077
【０１６２】
イルミナジェノタイピング（遺伝子型同定）
AVP、LNPEP、AVPRIAにおける一塩基多型は、バッフィーコートから抽出された250ngのDNAからイルミナGolden GateTMアッセイを用いて遺伝子型同定された。これらのSNPsのリストは、一般手法の章の表1BにコホートIとしてラベルされたものとして見出すことができる。
【０１６３】
LNPEP領域のシークエンシング（塩基配列決定）
LNPEP及びLRAP遺伝子を含む157.1 kb領域のシークエンシングが、コーリエル医学研究所を通じて得られた六人のCEPH（すなわち、Centre d'Etudes du Polymorphisme Humain）個体から抽出したDNAを用いて、Applied Bioosystems 3730プラットフォームを使って行われた。確認された多型はUCSCゲノムブラウザ(http://genome.ucsc.edu)を使ってNCBI rs Idアノテーションについて調べられた。多型が割り当てられたrs Idを持っていないことが分かった場合、「sirius」を頭につけたid番号(すなわち、siriusx)が付与された。
【０１６４】
連鎖不平衡解析
この特許には、バソプレシンに対する２８日間の生存又は応答と関連するものとして見出されたSNPs、並びに該SNPsと連鎖不平衡（LD）にあるものとして決定されたSNPsが含まれる。LD SNPsは、Haploview(BARRETT JC et al. Bioinformatics (2005) 21(2):263-5 (http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/))又はGenetics Package in R (R Core Development Group. 2005 - R Development Core Team (www.R-project.org)のLD機能を用いて確認された。あるSNPが本願において保護が要求されるSNPと連鎖不平衡にあると考慮されるためには、0.5のR2閾値が必要であった。すべてのLD SNPsを表1Bに示した。
【０１６５】
AVP、AVPR1A、LNPEP及びLRAP遺伝子は、所与のバソプレシンの作用に中心的である。バソプレシンはAVPRIA受容体を介したシグナル伝達により血管収縮を誘発し、バソプレシン活性は、LNPEPにより切断されると阻害される。LNPEPとLRAP間における類似のタンパク質ホモロジーは、これらの二つの遺伝子が古代の遺伝子重複現象により生じたことを示唆している(DANCHIN E et al, Immunol Rev(2004) 198:216-332)。このホモロジーと、LRAP及びLNPEP領域にわたる拡張された連鎖不平衡(LD)ブロックの観察(HapMap Phase II data; www.hapmap.org)は、バソプレシン経路におけるLRAPの介在を支持している。さらに、これらの遺伝子がコードするタンパク質が天然及び注入されたバソプレシン(AVP)の作用の中心であるため、注入（すなわち、投与）されたバソプレシンに対する応答における可変性は、AVP、AVPRIA、LNPEP及びLRAP遺伝子内の多型の結果として起きている可能性が極めて大きい。
【０１６６】
統計学的解析
使用した統計学的解析については、以下の章の各実施例毎に説明する。
【実施例】
【０１６７】
実施例１：敗血症ショックにおいてバソプレシンに対する応答
【０１６８】
方法
コホート選択
遺伝子型がバソプレシンに対する応答を予測するかどうかを調査するために、敗血症ショックに罹患し、バソプレシン処置を施された白人被検者（患者）のサブセット（N＝１０３）は、バソプレシンを投与されていない敗血症ショックに罹患した白人被検者（患者）のコントロール（対照）群（N＝１０３）と比較された。バソプレシン処置被検者（患者）とコントロール被検者（患者）は、年齢、性別（ジェンダー）、入院時APACHE IIスコア、内科的対外科的診断、及び生存しかつ全身性炎症反応症候群（SIRS）の４基準のうち３基準が存在しない（から解放（離脱）されている）日数（生存解放日数）に基づいて適合（matched）させた。それらの群のベースライン特性は表３．１に示される。
【０１６９】
表３．１
症例（バソプレシン処置の敗血症ショック罹患の白人のICU被検者（患者））及びコントロール（敗血症ショック罹患の、適合した（詳細に関してはテキストを参照）バソプレシン処置が施されない（以下、バソプレシン非処置）白人のICU被検者（患者））のベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数（variables）に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000078
【０１７０】
データ分析
すべてのデータ分析は、R（R Core Development Group. 2005-R Development Core Team (www.R-project.org). R: A language and environment for statistical computing. Vienna, Austria. 2005）で利用可能な統計パッケージ（statistical package）を用いて実行された。ポストホック多変数調節（post-hoc, multivariate adjustment）を必要として、有意なSNP‐表現型の関連（association）を同定するだけでなく、有意に異なるベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、入院時APACHE  IIスコア、及び内科対外科入院時診断（medical vs. surgical admitting diagnosis））を同定するためにも、カイ（χ）2乗検定及びクラスカル‐ワリス検定（Krukal-Wallis）統計が、Cox比例ハザード（CPH）回帰（Cox proportional hazards regression）と共に用いられた。コントロール（対照）集団は、Rにおけるマッチイット（MatchIt）パッケージを用いて、年齢、性別、APACHE  IIスコア、内科対外科的診断、及び生存しかつSIRSの４基準のうち３基準が存在しない日数によって適合（matching）することで選択された。バソプレシン処置の症例とコントロールとでは、ベースライン特性においてそれらに差異はなかった。
【０１７１】
有用な結果変数としての２８日生存率とカイ2乗検定を用いて、SNP−表現型の比較が、処置（治療）群内及び群間で行われた。2つの基準が満たされたとき、我々は副次的な遺伝子型効果（by-genotype effect）が有意であると考えた。第一に、コントロールと比べて、バソプレシン処置被検者（患者）における２８日生存率が高まることを我々は期待した。第二に、２８日生存率におけるこの違いのためのｐ値＜０．１を我々は望んだ。両基準が合致したとき、我々は、バソプレシン処置による２８日生存率の上昇を予測するアレル又は遺伝子型を「改善応答遺伝子型」（IRG）であるとみなした。IRG多型のみが、器官機能不全の結果において評価され、クラスカル‐ワリス検定を用いてバソプレシン処置被検者（患者）と適合コントロールとの間で比較された。
【０１７２】
結果
１．１  ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）
１．１．１  LNPEPｒｓ１８０５９のCC遺伝子型を有する被検者（患者）のバソプレシン処置に対する逆応答及びLNPEPｒｓ１８０５９のTT遺伝子型を有する被検者（患者）のバソプレシン処置に対する改善応答
【０１７３】
LNPEP遺伝子内のSNPｓとそれらの領域と間近の上流及び下流がバソプレシンに対する応答に関連されているか否かは知られていなかった。LNPEPｒｓ１８０５９が、敗血症ショック罹患の被検者（患者）におけるバソプレシンに対する応答（２８日生存率）を予測するために使用できることが見出された。敗血症ショックに罹患しバソプレシン処置された１０３人の被検者（患者）及び敗血症ショックに罹患した１０３人の適合コントロール被検者（患者）のうち、それぞれ、７３人及び８１人が、LNPEPｒｓ１８０５９に対し遺伝子型同定された。遺伝子型（複数）を有する被検者（患者）（複数）のベースライン特性は表３．２及び表３．３に示される。
【０１７４】
表３．２
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９の遺伝子型によるバソプレシン処置された白人の敗血症ショック被検者（患者）のグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000079
【０１７５】
表３．３
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９の遺伝子型による白人の敗血症ショック被検者（患者）のバソプレシン無処置の適合コントロールのグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000080
【０１７６】
表３．４及び３．５は、LNPEPｒｓ１８０５９遺伝子型におけるバソプレシン処置及びコントロール被検者（患者）のそれぞれによる、２８日生存率及び器官機能不全のデータを示す。表３．６は、LNPEPｒｓ１８０５９遺伝子型におけるバソプレシン処置被検者（患者）とコントロール被検者（患者）との生存率の違い及び器官機能不全を示す。
【０１７７】
LNPEPｒｓ１８０５９CC被検体のデルタ（DELTA）欄の負の値によって証明されるように、概して、表３．６は、LNPEPｒｓ１８０５９CCを有するバソプレシン処置被検者（患者）が、コントロールよりも低い生存率を有して、かつ、より多くの器官機能不全を有したことを示す。対照的に、デルタ欄の大概の正値によって実証されるように、バソプレシン処置のLNPEPｒｓ１８０５９TTを有する被検者（患者）は、コントロールと比して、生存率が高まり、器官機能不全が改善した（高いDAFによって示される）。コントロール（の生存率）（２８％）に比して、バソプレシン処置被検者（患者）のLNPEPｒｓ１８０５９CTを有する被検者（患者）の生存率（３６％）はわずかに高かった。
【０１７８】
表３．４
バソプレシンで処置された白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）のグループにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９の応答関連（response association）。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。
2009523456.tif 000081
【０１７９】
表３．５
バソプレシンで処置が施されない白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）の適合コントロール群におけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９の応答関連。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。
2009523456.tif 000082
【０１８０】
表３．６
敗血症ショックと診断された白人のICU被検者（患者）の症例（バソプレシン処置群）（処置）とコントロール（バソプレシン無処置の適合コントロール）（コントロール、Cont）とにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９の応答関連における差異。２８日生存率以外のすべての変数に関して、データは中央値として示される。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000083
【０１８１】
２８日生存率によって予測されるように、遺伝子型とバソプレシンの使用との間の統計的に有意な相互作用を試験するために、ロジスティック回帰アプローチ（logistic regression approach）が使用された。表３．７は、LNPEPｒｓ１８０５９遺伝子型とバソプレシン処置と生存率（P=０．０３９１）との間に統計的に有意な相互作用があることを示し、バソプレシン処置がLNPEPｒｓ１８０５９CC被検者（患者）の２８日生存率を低下することで確認する。対照的に、バソプレシン処置が施されたLNPEPｒｓ１８０５９TT遺伝子型を有する被検者（患者）の２８日生存率は、コントロールと比して改善される。年齢、入院APACHE  IIスコア、性別、内科、外科的診断及び全身性炎症反応症候群（SIRS）の４基準のうち３基準における調整後でも、LNPEPｒｓ１８０５９遺伝子型のバソプレシン処置と生存率（P=０．０５５５）に統計的に重要な相互作用があった。
【０１８２】
表３．７
２８日生存率において、ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９のバソプレシン使用対バソプレシン無使用（コントロール）と、CC又はCT遺伝子型対TT遺伝子型との間の相互作用。
2009523456.tif 000084
【０１８３】
１．１．２  LNPEPｒｓ２７７１１のAA遺伝子型を有するバソプレシン処置被検者（患者）に対する逆応答及びLNPEPｒｓ２７７１１のGG遺伝子型を有するバソプレシン処置被検者（患者）に対する改善応答
【０１８４】
LNPEP遺伝子内のSNP（複数）とそれらの領域と間近の上流及び下流がバソプレシンに対する応答に関連し得るかどうか知られていなかった。LNPEPｒｓ２７７１１が、２８日生存率及び結果変数としての器官機能不全の測定を用いて、敗血症ショック罹患の被検者（患者）におけるバソプレシンに対する応答を予測するために使用できることが見出された。バソプレシン処置の敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）及び適合コントロールの敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）のうち、それぞれ、７０被検者（患者）及び８０被検者（患者）でLNPEPｒｓ２７７１１の遺伝子型が同定された。遺伝子型（複数）を有する被検者（患者）（複数）のベースライン特性は表３．８及び表３．９に示される。LNPEPｒｓ２７７１１は、例えば、LNPEPｒｓ１８０５９及びLNPEPｒｓ１００５１６３７（これらは、このコホートで遺伝子型が同定された）と連鎖不平衡にある。
【０１８５】
表３．８
バソプレシン処置されたLNPEPｒｓ２７７１１遺伝子型による敗血症ショック罹患の白人被検者（患者）のベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000085
【０１８６】
表３．９
LNPEPｒｓ２７７１１遺伝子型による敗血症ショック罹患の白人のコントロール被検者（患者）のグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
【０１８７】
2009523456.tif 000086
【０１８８】
表３．１０、３．１１及び３．１２は、LNPEPｒｓ２７７１１の遺伝子型が同定された、敗血症ショック被検者（患者）における２８日生存率及び器官機能不全のデータを含む。表３．１２のLNPEPｒｓ２７７１１AAのデルタ欄の負の値によって実証されるように、概して、バソプレシン処置が施されたLNPEPｒｓ２７７１１AA遺伝子型を有する被検者（患者）は、コントロール（６０％）と比して、生存率（４３％）が著しく低下した。コントロールと比して器官機能不全の少ないDAF（値）によって実証されるように、概して、バソプレシン処置が施されたLNPEPｒｓ２７７１１AA遺伝子型を有する被検者（患者）では、器官機能不全が高まった。対照的に、表３．１２のLNPEPｒｓ２７７１１GGのデルタ欄の正の値によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたLNPEPｒｓ２７７１１GG遺伝子型を有する被検者（患者）は、コントロール（１９％）に比して、生存率（３７％）が高まった。
【０１８９】
表３．１０
バソプレシン処置された白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）のグループにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ２７７１１の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000087
【０１９０】
表３．１１
バソプレシンで処置が施されない白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）の適合コントロール群におけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ２７７１１の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000088
【０１９１】
表３．１２
敗血症ショックと診断された白人ICU被検者（患者）の症例（バソプレシン処置群）（処置）とコントロール（バソプレシン無処置の適合コントロール）（コントロール）とにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ２７７１１の応答関連における差異。２８日生存率以外のすべての変数に関して、データは中央値として示される。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000089
【０１９２】
１．１．３  LNPEPｒｓ１００５１６３７のGG遺伝子型を有するバソプレシン処置被検者（患者）に対する逆応答
【０１９３】
LNPEP遺伝子内のSNP（複数）とそれらの領域と間近の上流及び下流がバソプレシンに対する応答に関連し得るかどうか知られていなかった。LNPEPｒｓ１００５１６３７が、２８日生存率及び結果変数としての器官機能不全の測定を用いて、敗血症ショック罹患の被検者（患者）におけるバソプレシンに対する応答を予測するために使用できることが見出された。バソプレシン処置の敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）及び適合コントロールの敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）のうち、それぞれ、７２被検者（患者）及び８１被検者（患者）でLNPEPｒｓ１００５１６３７の遺伝子型が同定された。遺伝子型（複数）を有する被検者（患者）（複数）のベースライン特性は表３．１３及び表３．１４に示される。LNPEPｒｓ１００５１６３７は、例えば、LNPEPｒｓ１８０５９及びLNPEP  G９４１９８１２A（これらは、このコホートで遺伝子型が同定された）と連鎖不平衡にある。
【０１９４】
表３．１３
バソプレシン処置のロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１００５１６３７遺伝子型の敗血症ショック罹患の白人被検者（患者）のグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000090
【０１９５】
表３．１４
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１００５１６３７遺伝子型による敗血症ショック罹患の白人被検者（患者）の適合コントロールのグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000091
【０１９６】
表３．１５、３．１６及び３．１７は、LNPEPｒｓ１００５１６３７の遺伝子型が同定された、敗血症ショック被検者（患者）における２８日生存率及び器官機能不全のデータを含む。表３．１７のLNPEPｒｓ１００５１６３７GGのデルタ欄の負の値によって実証されるように、LNPEPｒｓ１００５１６３７GG遺伝子型を有するバソプレシン処置被検者（患者）は、コントロール（６０％）と比して、生存率（４６％）が著しく低下した。器官機能不全の少ないDAF（値）によって実証されるように、LNPEPｒｓ１００５１６３７GG遺伝子型を有する、バソプレシン処置被検者（患者）では、より多くの器官機能不全を有することが観察された。対照的に、LNPEPｒｓ１００５１６３７AG及びAA遺伝子型を有する、バソプレシン処置被検者（患者）は、コントロール（２０％）と比して、生存率（２６％）が高まった。
【０１９７】
表３．１５
白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）のグループにおけるバソプレシンの使用とロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１００５１６３７の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000092
【０１９８】
表３．１６
白人の敗血症ショックのバソプレシン無処置のICU被検者（患者）の適合コントロール群におけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１００５１６３７とバソプレシンの使用の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000093
【０１９９】
表３．１７
敗血症ショックと診断された白人ICU被検者（患者）の症例（バソプレシン処置群）とコントロール（バソプレシン無処置の適合コントロール）とにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１００５１６３７とバソプレシンの使用の応答関連の差異。
2009523456.tif 000094
【０２００】
１．２  アルギニンバソプレシン（AVP）
１．２．１  AVPｒｓ１４１０７１３のAA又はAC遺伝子型を有する被検者（患者）のバソプレシン処置に対する改善応答
【０２０１】
AVP遺伝子内のSNP（複数）とそれらの領域と間近の上流及び下流がバソプレシンに対する応答に関連し得るかどうか知られていなかった。AVPｒｓ１４１０７１３が、２８日生存率及び結果変数としての器官機能不全の測定を用いて、敗血症ショック罹患の被検者（患者）におけるバソプレシンに対する応答を予測するために使用できる。バソプレシン処置の敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）及び適合コントロールの敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）のうち、それぞれ、７２被検者（患者）及び８１被検者（患者）でAVPｒｓ１４１０７１３の遺伝子型が同定された。遺伝子型（複数）を有する被検者（患者）（複数）のベースライン特性は表３．１８及び表３．１９に示される。
【０２０２】
表３．１８
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３遺伝子型による敗血症ショック罹患のバソプレシン処置が施された白人被検者（患者）のベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000095
【０２０３】
表３．１９
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３遺伝子型による敗血症ショック罹患の白人のコントロール被検者（患者）のグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000096
【０２０４】
表３．２０、３．２１、及び３．２２は、AVPｒｓ１４１０７１３の遺伝子型が同定された、敗血症ショック被検者（患者）における２８日生存率及び器官機能不全のデータを含む。表３．２２のAVPｒｓ１４１０７１３AAのデルタ欄の負の値によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ１４１０７１３AA遺伝子型を有する被検者（患者）は、コントロール（０％）と比して、生存率（３８％）が著しく高まった。さらに、器官機能不全の高いDAF（値）によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ１４１０７１３AA遺伝子型を有する被検者（患者）では、器官機能不全が低下することが観察された。バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ１４１０７１３AC遺伝子型を有する被検者（患者）では、コントロール被検者（患者）の２８日生存率（３７％）に比して、２８日生存率（４７％）が高まることが観察された。
【０２０５】
表３．２０
バソプレシンで処置を施した白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）のグループにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000097
【０２０６】
表３．２１
バソプレシンで処置が施されない白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）の適合コントロール群におけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000098
【０２０７】
表３．２２
敗血症ショックと診断された白人のICU被検者（患者）の症例（バソプレシン処置群）（処置）とコントロール（バソプレシン無処置の適合コントロール）（コントロール）とにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３の応答関連における差異。２８日生存率以外のすべての変数に関して、データは中央値として示される。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000099
【０２０８】
１．２．２  AVPｒｓ８５７２４０のCT遺伝子型を有するバソプレシン処置の被検者（患者）に対する逆応答及びAVPｒｓ８５７２４０のCC遺伝子型を有するバソプレシン処置の被検者（患者）に対する改善応答
【０２０９】
AVP遺伝子内のSNP（複数）とそれらの領域と間近の上流及び下流がバソプレシンに対する応答に関連し得るかどうか知られていなかった。AVPｒｓ８５７２４０が、各主要及び二次的結果変数としての２８日生存率及び器官機能不全の測定を用いて、敗血症ショック罹患の被検者（患者）におけるバソプレシンに対する応答を予測するために使用できることができる。バソプレシン処置の敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）及び適合コントロールの敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）のうち、それぞれ、７３被検者（患者）及び８３被検者（患者）でLNPEPｒｓ８５７２４０の遺伝子型が同定された。遺伝子型（複数）を有する被検者（患者）（複数）のベースライン特性は表３．２３及び表３．２４に示される。
【０２１０】
表３．２３
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４０遺伝子型による敗血症ショック罹患のバソプレシン処置が施された白人被検者（患者）のグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000100
【０２１１】
表３．２４
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４０遺伝子型による敗血症ショック罹患の白人被検者（患者）のベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000101
【０２１２】
表３．２５、３．２６、及び３．２７は、AVPｒｓ８５７２４０の遺伝子型が同定された、敗血症ショック被検者（患者）における２８日生存率及び器官機能不全のデータを含む。表３．２７のAVPｒｓ８５７２４０CTのデルタ欄の負の値によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５７２４０CT遺伝子型を有する被検者（患者）は、コントロール（４３％）と比して、バソプレシン処置であっても、生存率（２９％）が著しく低下した。さらに、器官機能不全の高いDAF（値）によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５２７４０CT遺伝子型を有する被検者（患者）では、AVPｒｓ８５２７４０CTコントロール被検者（患者）よりも器官機能不全が高まることが観察された。対照的に、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５７２４０CC遺伝子型を有する被検者（患者）では、表３．２７のAVPｒｓ８５７２４０CCのデルタ欄の正の値によって実証されるように、コントロール（３０％）に比して、生存率（４１％）が高まった。さらに、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５７２４０CC被検者（患者）では、AVPｒｓ８５２７４０CCコントロール被検者（患者）よりも器官機能不全が低下することが観察された。
【０２１３】
表３．２５
バソプレシンで処置を施した白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）のグループにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４０の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。注：TT遺伝子型頻度＝０。
2009523456.tif 000102
【０２１４】
表３．２６
バソプレシンで処置が施されない白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）の適合コントロール群におけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４０の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。注：TT遺伝子型頻度＝０。
2009523456.tif 000103
【０２１５】
表３．２７
敗血症ショックと診断された白人のICU被検者（患者）の症例（バソプレシン処置群）（処置）とコントロール（バソプレシン無処置の適合コントロール）（コントロール）とにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４０の応答関連における差異。２８日生存率以外のすべての変数に関して、データは中央値として示される。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。注：TT遺伝子型頻度＝０。
2009523456.tif 000104
【０２１６】
１．２．３  AVPｒｓ８５７２４２のAC遺伝子型を有する被検者（患者）のバソプレシン処置に対する逆応答及びAVPｒｓ８５７２４２のCC遺伝子型を有する被検者（患者）のバソプレシン処置に対する改善応答
【０２１７】
AVP遺伝子内のSNP（複数）とそれらの領域と間近の上流及び下流がバソプレシンに対する応答に関連し得るかどうか知られていなかった。AVPｒｓ８５７２４２が、各主要及び二次的結果変数としての２８日生存率及び器官機能不全の測定を用いて、敗血症ショック罹患の被検者（患者）におけるバソプレシンに対する応答を予測するために使用できることが見出された。バソプレシン処置の敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）及び適合コントロールの敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）のうち、それぞれ、７５被検者（患者）及び８１被検者（患者）でAVPｒｓ８５７２４２の遺伝子型が同定された。遺伝子型（複数）を有する被検者（患者）（複数）のベースライン特性は表３．２８及び表３．２９に示される。
【０２１８】
表３．２８
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４２の遺伝子型による敗血症ショック罹患のバソプレシン処置が施された白人のICU被検者（患者）のグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000105
【０２１９】
表３．２９
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４２の遺伝子型による敗血症ショック罹患の白人のICU被検者（患者）のバソプレシン無処置の適合コントロール群のベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000106
【０２２０】
表３．３０、３．３１、及び３．３２は、AVPｒｓ８５７２４２の遺伝子型が同定された、敗血症ショック被検者（患者）における２８日生存率及び器官機能不全のデータを含む。表３．３２のAVPｒｓ８５７２４２ACのデルタ欄の負の値によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５７２４２AC遺伝子型を有する被検者（患者）は、コントロール（５４％）と比して、生存率（３８％）が著しく低下した。さらに、器官機能不全の高いDAF（値）によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５２７４２AC遺伝子型を有する被検者（患者）では、高い器官機能不全を有することが観察された。対照的に、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５７２４２CC遺伝子型を有する被検者（患者）では、コントロール（３０％）に比して、生存率（４１％）が高まることが観察された。同様に、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５７２４２CC遺伝子型を有する被検者（患者）では、表３．３２のAVPｒｓ８５７２４２CCのデルタ欄の正の値によって実証されるように、コントロール被検者（患者）の２８日生存率（３７％）に比して、２８日生存率（４７％）が高まることが観察された。さらに、バソプレシン処置が施されたAVPｒｓ８５７２４２CC被検者（患者）では、器官機能不全の高いDAFによって実証されるように、器官機能不全が低下することが観察された。
【０２２１】
表３．３０
バソプレシンで処置を施した白人の敗血症ショックのICU被検者（患者）のグループにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４２の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。注：AA遺伝子型頻度＝０。
2009523456.tif 000107
【０２２２】
表３．３１
白人の敗血症ショックのコントロール被検者（患者）におけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４２の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検体の数。注：AA遺伝子型頻度＝０。
2009523456.tif 000108
【０２２３】
表３．３２
敗血症ショックと診断された白人のICU被検者（患者）の症例（バソプレシン処置群）（処置）とコントロール（バソプレシン無処置の適合コントロール）（コントロール）とにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ８５７２４２の応答関連における差異。２８日生存率以外のすべての変数に関して、データは中央値として示される。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。注：AA遺伝子型頻度＝０。
2009523456.tif 000109
【０２２４】
１．３  アルギニンバソプレシン受容体１ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）
１．３．１  ＡＶＰＲ１Aｒｓ１４９５０２７のTT遺伝子型を有する被検者（患者）のバソプレシン処置に対する逆応答及びAVPR１Aｒｓ１４９５０２７のＣＣ遺伝子型を有する被検者（患者）のバソプレシン処置に対する改善応答
【０２２５】
ＡＶＰＲ１Ａ遺伝子内のＳＮＰ（複数）とそれらの領域と間近の上流及び下流がバソプレシンに対する応答に関連し得るかどうか知られていなかった。ＡＶＰＲ１Ａｒｓ１４９５０２７が、各主要及び二次的結果変数としての２８日生存率及び器官機能不全の測定を用いて、敗血症ショック罹患の被検者（患者）におけるバソプレシンに対する応答を予測するために使用できることが見出された。バソプレシン処置の敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）及び適合コントロールの敗血症ショック罹患の１０３被検者（患者）のうち、それぞれ、７２被検者（患者）及び７９被検者（患者）でＡＶＰＲ１Ａｒｓ１４９５０２７の遺伝子型が同定された。遺伝子型（複数）を有する被検体（複数）のベースライン特性は表３．３３及び表３．３４に示される。
【０２２６】
表３．３３
アルギニンバソプレシン受容体１ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）ｒｓ１４９５０２７の遺伝子型による敗血症ショック罹患のバソプレシン処置が施された白人のICU被検者（患者）のグループのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N／総数N）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000110
【０２２７】
表３．３４
アルギニンバソプレシン受容体１ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）ｒｓ１４９５０２７の遺伝子型による敗血症ショック罹患の白人のＩＣＵ被検者（患者）のバソプレシン無処置の適合コントロール群のベースライン特性。年齢及びＡＰＡＣＨＥＩＩスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（Ｎ／総数Ｎ）として与えられた。Ｎは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000111
【０２２８】
表３．３５、３．３６、及び３．３７は、AVPR1Aｒｓ１４９５０２７の遺伝子型が同定された、敗血症ショック被検者（患者）における２８日生存率及び器官機能不全のデータを含む。表３．３７のAVPR1Aｒｓ１４９５０２７TTのデルタ欄の負の値によって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPR1Aｒｓ１４９５０２７TTを有する被検者（患者）は、コントロール（４６％）と比して、生存率（２３％）が著しく低下した。さらに、器官機能不全の低いDAFによって実証されるように、バソプレシン処置が施されたAVPR1Aｒｓ１４９５０２７TT遺伝子型を有する被検者（患者）では、高い器官機能不全を有することが観察された。対照的に、バソプレシン処置が施されたAVPR1Aｒｓ１４９５０２７CC遺伝子型を有する被検者（患者）では、表３．３７のAVPR1Aｒｓ１４９５０２７ＣＣのデルタ欄の正の値によって実証されるように、AVPR1Aｒｓ１４９５０２７CCコントロール（２４％）を上回って、生存率（５０％）が高まることが示された。加えて、バソプレシン処置が施されたAVPR1Aｒｓ１４９５０２７CC 遺伝子型を有する被検者（患者）では、器官機能不全の高いDAF（値）によって証明されるように、器官機能不全が低下することが観察された。
【０２２９】
表３．３５
バソプレシンで処置を施した白人の敗血症ショックの被検者（患者）におけるAVPR1Aｒｓ１４９５０２７の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000112
【０２３０】
表３．３６
白人の敗血症ショックのコントロール被検者（患者）におけるアルギニンバソプレシン受容体１ａＡＶＰＲ１Ａ  ｒｓ  １４９５０２７の応答関連。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（Ｎ生存数／Ｎ総数）。Ｎは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000113
【０２３１】
表３．３７
敗血症ショックと診断された白人のICU被検者（患者）の症例（バソプレシン処置群）（処置）とコントロール（バソプレシン無処置の適合コントロール）（コントロール）とにおけるアルギニンバソプレシン受容体１ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）  ｒｓ  １４９５０２７の応答関連における差異。２８日生存率以外のすべての変数に関して、データは中央値として示される。２８日生存率において、データは％で示される（Ｎ生存数／Ｎ総数）。Ｎは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000114
【０２３２】
２８日生存率によって予測されるように、遺伝子型とバソプレシンの使用との間の統計的に有意な相互作用を試験するために、ロジスティック回帰アプローチ（logistic regression approach）が使用された。表３．３８は、AVPR1Aｒｓ１４９５０２７遺伝子型でバソプレシン処置と生存率との間に統計的に有意な相互作用があることを示し、コントロール（P=０．０４６６２）と比して、バソプレシン処置がAVPR1Aｒｓ１４９５０２７TT遺伝子型被検者（患者）の２８日生存率を低下し、一方、バソプレシン処置がAVPR1Aｒｓ１４９５０２７CC遺伝子型被検者（患者）の２８日生存率を高めることを確認する。年齢、入院APACHE  IIスコア、性別、内科、外科的診断及び生存し全身性炎症反応症候群（SIRS）の４基準のうち３基準が存在しない日数における調整後でも、AVPR1Aｒｓ１４９５０２７遺伝子型とバソプレシン処置の統計的に重要な相互作用があった（P＝０．０３３９）。
【０２３３】
表３．３８
２８日生存率において、アルギニンバソプレシン受容体１ａ（ＡＶＰＲ１Ａ）ｒｓ１４９５０２７の遺伝子型と、バソプレシン使用対バソプレシン無使用（コントロール）と、ＣＣ又はＣＴ遺伝子型対ＴＴ遺伝子型との間の相互作用。
2009523456.tif 000115
【０２３４】
実施例１の要約
敗血症ショックを有する被検者（患者）でＳＮＰｓのＬＮＰＥＰｒｓ１８０５９、ＬＮＰＥＰｒｓ２７７１１、ＬＮＰＥＰｒｓ１００５１６３７、ＡＶＰｒｓ１４１０７１３、ＡＶＰｒｓ８５７２４０、ＡＶＰｒｓ８５７２４２及びＡＶＰＲ１Ａｒｓ１４９５０２７のジェノタイピング（遺伝子型を同定すること（genotyping））は、２８日生存率及び／又は器官機能不全のＤＡＦ（値）によって測定することで、バソプレシンの投与に対する応答を予測できる。ＬＮＰＥＰｒｓ１８０５９CC、LNPEPｒｓ２７７１１ＡＡ、ＬＮＰＥＰｒｓ１００５１６３７ＧＧ、ＡＶＰｒｓ１４１０７１３CC、AVPｒｓ８５７２４０CT、ＡＶＰｒｓ８５７２４２ＡＣ及びＡＶＰＲ１Ａｒｓ１４９５０２７ＴＴを含む遺伝子型を有する被検者（患者）は、バソプレシン受容体アゴニストを投与されるべきでない（これが潜在的に生存率を低める可能性があり、器官機能不全の危険性（リスク）を高めるため）。対照的に、ＬＮＰＥＰｒｓ１８０５９ＴＴ、ＬＮＰＥＰｒｓ２７７１１ＧＧ、ＬＮＰＥＰｒｓ１００５１６３７ＡＡ、ＡＶＰｒｓ１４１０７１３AA及びｒｓ１４１０７１３ＡＣ、ＡＶＰｒｓ８５７２４０ＣＣ、ＡＶＰｒｓ８５７２４２ＣＣ及びＡＶＰＲ１Ａｒｓ１４９５０２７ＣＣ遺伝子型を有する被検者（患者）は、バソプレシン受容体アゴニストを投与されるべきである（このような処置は生存率を高め、かつ、器官機能不全の危険性（リスク）を低める可能性を有するため）。
【０２３５】
実施例２：死亡及び器官機能不全の危険性（リスク）
【０２３６】
方法
コホート選択
遺伝子型が死亡及び器官機能不全の危険性（リスク）を予測するかどうかを調査するために、選択されたICUコホートのサブセットがこの研究のために使用された。敗血症ショックのためのバソプレシンで処置された全ての被検者（患者）は除外された。４つの研究群は、SIRSで入院のICUの白人（ｎ＝８７４）、セプシスで入院のICUの白人（ｎ＝６９０）、敗血症ショックで入院のICUの白人（ｎ＝４４０）及びSIRSで入院のICUのアジア人（ｎ＝１０８）であった。
【０２３７】
データ分析
すべてのデータ分析は、R（R Core Development Group. 2005-R Development Core Team (www.R-project.org). R: A language and environment for statistical computing. Vienna, Austria. 2005）で利用可能な統計パッケージ（statistical package）を用いて実行された。ポストホック多変数調節（post-hoc, multivariate adjustment）を必要として、重要なSNP‐表現型の関連を同定するだけでなく、ベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、入院APACHE  IIスコア、及び内科対外科の入院診断（medical vs. surgical admitting diagnosis））を同定するためにも、カイ2乗及びクラスカル‐ワリス（kw）検定統計が、Cox比例ハザード（CPH）回帰（Cox proportional hazards regression）と共に用いられた。遺伝的にヘテロな集団は、集団層の可能性（potential population stratification）からの混乱することを避けるために、分析に先立ってサブセット（subsetted）された。
【０２３８】
結果
２．１  ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）
２．１．１  LNPEPｒｓ１８０５９
２．１．１．１  全身性炎症反応症候群‐白人（Caucasians）
【０２３９】
表４．１は、首尾よく、LNPEPｒｓ１８０５９で遺伝子型（CC対CT／TT）が同定された７１０名の白人のSIRS被検者（患者）のベースライン特性を提供する。ICUに入院時の２つの遺伝子型群間における有意な差異は検出されなかった。
【０２４０】
表４．１
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９（CC対CT／TT）の遺伝子型による白人の全身性炎症反応症候群被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000116
【０２４１】
図１及び表４．２は、重要なSNP-表現型の関連（SNP-phenotype associations）を要約する。LNPEPｒｓ１８０５９CC遺伝子型を有する被検者（患者）は、有意により大きい生存率（P=０．０３３１）を示し、有意により大きい、生存日数（P=０．０１４４）及び昇圧剤の生存解放日数（P＝０．００８８）、２μｇ／分より多い用量の昇圧剤の生存解放日数（P=０．０１０１）、５μｇ／分より多い用量の昇圧剤の生存解放日数（P=０．００３７）、１５μｇ／分より多い用量の昇圧剤の生存解放日数（P=０．０１５７）、イノトロープ（inotropes）（の生存解放日数）（P=０．０２５２）、凝固不全（の生存解放日数）（P=０．００３０）、任意の腎機能不全（の生存解放日数）（P＝０．００８８）、腎支援（の生存解放日数）（P=０．０１４５）、急性肝機能障害（の生存解放日数）（P=０．０３３５）、及び任意の肝機能障害（の生存解放日数）（P=０．０４５６）を有した。LNPEPｒｓ１８０５９CC遺伝子型を有する被検者（患者）は、神経性機能障害のより大きい生存解放日数（P=０．０７１）に対する強い傾向も示した。これらの知見は、LNPEPｒｓ１８０５９CCのLNPEPｒｓ１８０５９CC遺伝子型を有し保有するこれらの患者が、イノトロープ及び昇圧剤治療の必要性がより少なく、器官機能不全（凝固、腎臓、肝臓及び神経系）の危険性（リスク）がより低いことを示唆する。
【０２４２】
表４．２
全身性炎症反応症候群を有する白人被検体の一コホートにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９（CC対CT／TT）のアレルによる器官機能不全の生存解放日数（DAF）。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000117
【０２４３】
２．１．１．２  セプシス‐白人
表４．３は、首尾よくLNPEPｒｓ１８０５９で遺伝子型（CC対CT／TT）が同定された、白人のセプシス被検者（患者）（５６１人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE  IIスコア、内科対外科的診断、入院時敗血症ショック、入院中任意時点の敗血症ショック）を提供する。ICU入院時の２つの遺伝子型群間において有意な差異は検出されなかった。
【０２４４】
表４．３
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９（CC対CT／TT）のアレルによる白人のセプシス被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000118
【０２４５】
表４．４は、重要なSNP-表現型の関連を要約する。LNPEPｒｓ１８０５９CC遺伝子型を有する被検者（患者）は、有意により大きい、昇圧剤の生存解放日数（P＝０．０３７７）、２μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０４２４）及び５μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０１９４）、並びに凝固不全の生存解放日数（P=０．０３５９）を示した。LNPEPｒｓ１８０５９CC遺伝子型を有する被検者（患者）は、より大きい腎支援の生存解放日数に対する強い傾向も示した。これらの知見は、LNPEPｒｓ１８０５９CC遺伝子型を保有する白人のセプシス被検者（患者）は、昇圧剤治療の必要性がより少なく、器官機能不全（凝固及び腎臓）の危険性（リスク）がより低いことを示唆する。
【０２４６】
表４．４
セプシスを有する白人被検者（患者）の一コホートにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９（CC対CT／TT）のアレルによる器官機能不全の生存解放日数（DAF）。データは、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値として提供された。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000119
【０２４７】
２．１．１．３  敗血症ショック‐白人
表４．５は、首尾よくLNPEPｒｓ１８０５９で遺伝子型（CC対CT／TT）が同定された、白人の敗血症ショック被検者（患者）（３６６人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE  IIスコア、内科対外科的診断）を提供する。ICU入院時の２つの遺伝子型群間において有意な差異は検出されなかった。
【０２４８】
表４．５
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９（CC対CT／TT）のアレルによる白人の敗血症ショック被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000120
【０２４９】
表４．６は、重要なSNP-表現型の関連を要約する。LNPEPｒｓ１８０５９CC遺伝子型を有する被検者（患者）は、より大きい生存率（P=０．０８６２）及び有意により長い生存日数（P=０．０３５３）に対する強い傾向を示し、並びに、（有意により大きい）昇圧剤の生存解放日数（P＝０．０４０４）、２μｇ／分より用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０３７２）及び５μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０１３２）、１５μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０３７３）、凝固不全（の生存解放日数）（P=０．００７９）、腎機能障害（の生存解放日数）（P=０．０３９４）、腎支援（の生存解放日数）（P=０．０３６４）（に対する強い傾向）を示した。LNPEPｒｓ１８０５９CC個体は、より大きいイノトロープの生存解放日数（P=０．０６４６）及び急性腎不全の生存解放日数（P=０．０５９３）に対する強い傾向も示した。これらの知見は、LNPEPｒｓ１８０５９のCC遺伝子型を保有する白人の敗血症ショック被検者（患者）は、イノトロープ及び昇圧剤治療の必要性がより少なく、器官機能不全（凝固及び腎臓）の危険性（リスク）がより低いことを示唆する。
【０２５０】
表４．６
敗血症ショックを有する白人被検体の一コホートにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１８０５９（CC対CT／TT）のアレルによる器官機能不全の生存解放日数（DAF）。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000121
【０２５１】
２．１．２  LNPEPｒｓ２７７１１
２．１．２．２  全身性炎症反応症候群‐白人
【０２５２】
表４．７は、首尾よくLNPEPｒｓ２７７１１で遺伝子型（AA対GG／AG）が同定された、白人の全身性炎症反応症候群被検者（患者）（７１７人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE  IIスコア、内科対外科的診断、入院時セプシス、入院中任意時点のセプシス、入院時敗血症ショック、入院中任意時点の敗血症ショック）を提供する。ICU入院時の２つの遺伝子型群間において有意な差異は検出されなかった。
【０２５３】
表４．７
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ２７７１１（AA対GG／AG）の遺伝子型による白人の全身性炎症反応症候群被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000122
【０２５４】
表４．８は、重要なSNP-表現型の関連を要約する。LNPEPｒｓ２７７１１AA遺伝子型を有する被検者（患者）は、有意により大きい、昇圧剤の生存解放日数（P＝０．０３３０）、２μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０３６２）、５μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０２２２）、１５μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０９６１）を示した。LNPEPｒｓ２７７１１AA遺伝子型を有する被検者（患者）は、より大きいステロイドの生存解放日数に対する強い傾向も有していた。これらの知見は、SIRSを有しLNPEPｒｓ２７７１１のAA遺伝子型を有する白人被検者（患者）は昇圧剤治療及びステロイド治療の必要性がより少ないことを示唆する。
【０２５５】
表４．８
全身性炎症反応症候群を有する白人被検者（患者）の一コホートにおけるロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ２７７１１（AA対GG／AG）のアレルによる官機能不全の生存解放日数（DAF）。データは、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値として提供された。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000123
【０２５６】
２．１．３  LNPEPｒｓ１００５１６３７
２．１．３．１  全身性炎症反応症候群‐白人
【０２５７】
表４．９は、首尾よくLNPEPｒｓ１００５１６３７の遺伝子型（AA対AG／GG）が同定された、白人のSIRS被検者（患者）（７１０人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE  IIスコア、内科対外科的診断、入院時セプシス、入院中任意時点のセプシス、入院時敗血症ショック、入院中任意時点の敗血症ショック）を要約する。AG／GG群がICU滞在期間中にセプシスと診断される可能性が高いが、ICU入院時の２つの遺伝子型群間において有意な差異は検出されなかった。
【０２５８】
表４．９
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１００５１６３７（AA対AG／GG）の遺伝子型による白人の全身性炎症反応症候群被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000124
【０２５９】
表４．１０は、重要なSNP-表現型の関連を要約する。LNPEPｒｓ１００５１６３７のAG又はGG遺伝子型を有する被検者（患者）は、有意により大きいイノトロープの生存解放日数（P=０．０３５７）及び有意により大きい４つのSIRS基準のうち２つの生存解放日数（P=０．０２２６）を示した。これらの知見は、SIRSを有しLNPEPｒｓ１００５１６３７のAG又はGG遺伝子型のいずれかを有する白人被検者（患者）は、イノトロープ治療の必要性がより少なく、SIRSの発症もより少ないことを示唆する。
【０２６０】
表４．１０
全身性炎症反応症候群を有する白人被検者（患者）の一コホートにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ１００５１６３７（AA対AG／GG）のアレルによる器官機能不全の生存解放日数（DAF）。データは２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値として提供された。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000125
【０２６１】
２．１．４  LNPEPｒｓ３８０４１
２．１．４．１  全身性炎症反応症候群‐白人
【０２６２】
表４．１１は、首尾よくLNPEPｒｓ３８０４１で遺伝子型（AA対GG／AG）が同定された、白人のセプシス被検者（患者）（７１７人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE  IIスコア、内科対外科的診断、入院時セプシス、入院中任意時点のセプシス、入院時敗血症ショック、入院中任意時点の敗血症ショック）を概要する。ICU入院時の２つの遺伝子型群間において有意な差異は検出されなかった。
【０２６３】
表４．１１
ロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ３８０４１（AA対GG／AG）の遺伝子型による白人の全身性炎症反応症候群被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000126
【０２６４】
表４．１２は、LNPEPｒｓ３８０４１における重要なSNP-表現型の関連を要約する。LNPEPｒｓ３８０４１のAA遺伝子型を有する被検者（患者）は、有意により大きい、５μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０２７８）、１５μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０３８４）、及び任意の腎機能障害（の生存解放日数）（P=０．０４７５）を示した。LNPEPｒｓ３８０４１のAA遺伝子型を有する被検者（患者）は、より大きい昇圧剤の生存解放日数（P=０．０６７）及び２μｇ／分より多い用量での昇圧剤の生存解放日数（P=０．０７５１）に対する強い傾向も示した。これらの知見は、LNPEPｒｓ３８０４１のAA遺伝子型を有する白人のSIRS被検者（患者）は、昇圧剤治療の必要性がより少なく、器官機能不全（腎臓）の危険性（リスク）がより低いことを示唆する。
【０２６５】
表４．１２
全身性炎症反応症候群を有する白人被検者（患者）の一コホートにおけるロイシル／シスチニルアミノぺプチダーゼ（LNPEP）ｒｓ３８０４１（GG／AG対AA）のアレルによる器官機能不全の生存解放日数（DAF）。データは、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値として提供された。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000127
【０２６６】
アルギニンバソプレシン（AVP）
２．２．１  AVPｒｓ１４１０７１３
２．２．１．１  全身性炎症反応症候群‐白人
【０２６７】
表４．１３は、首尾よくAVPｒｓ１４１０７１３の遺伝子型が同定された、白人のSIRS被検者（患者）（７１７人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE  IIスコア、内科対外科的診断、入院時セプシス、入院中任意時点のセプシス、入院時敗血症ショック、入院中任意時点の敗血症ショック）を概要する。ICU入院時の遺伝子型群間において有意な差異は検出されなかった。
【０２６８】
表４．１３
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３（AA対CC／AC）の遺伝子型による白人の全身性炎症反応症候群被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000128
【０２６９】
図２及び表４．１４は、AVPｒｓ１４１０７１３における重要なSNP-表現型の関連を要約する。AVPｒｓ１４１０７１３のCC／AC遺伝子型群における被検者（患者）は、有意に上昇された生存率（P=０．０１４０）、有意により長い生存日数（P=０．０１４９）及び、有意により大きい、神経性機能障害（P=０．０４８２）の生存解放日数、凝固不全（の生存解放日数）（P=０．０１６７）、INR＞１．５（の生存解放日数）（P=０．０１０８）、急性腎機能障害（の生存解放日数）（P=０．０４１４）、及び任意の肝機能障害（の生存解放日数）（P=０．０１７５）を有した。AVPｒｓ１４１０７１３のAA群における被検者（患者）は、より小さいイノトロープの生存解放日数（P=０．０７０９）に対する強い傾向も示した。これらの知見は、SIRSに罹患し、AVPｒｓ１４１０７１３のCC又はAC遺伝子型のいずれかを有する白人被検者（患者）は、器官機能不全（神経系、凝固、腎臓及び肝臓）の危険性（リスク）がより低いことを示唆する。
【０２７０】
表４．１４
全身性炎症反応症候群を有する白人被検者（患者）の一コホートにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３（AA対CC／AC）の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数（DAF）。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000129
【０２７１】
２．２．１．２．  セプシス‐白人
表４．１５は、首尾よくAVPｒｓ１４１０７１３で遺伝子型が同定された、白人のセプシス被検者（患者）（５６４人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE  IIスコア、内科対外科的診断、入院時敗血症ショック、入院中任意時点の敗血症ショック）を提供する。ICU入院時の遺伝子型群間において、性別（ジェンダー）における僅かな違いがあった他には、有意な差異は検出されなかった。
【０２７２】
表４．１５
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３（AA対CC／AC）の遺伝子型による白人のセプシス被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000130
【０２７３】
図３及び表４．１６は、AVPｒｓ１４１０７１３における重要なSNP-表現型の関連を要約する。AVPｒｓ１４１０７１３のCC又はAC遺伝子型のいずれかの被検者（患者）は、有意に上昇された生存率（P=０．０３２５）、有意により長い生存日数（P=０．０３１４）、及び有意により大きい急性腎機能障害の生存解放日数（P=０．０３８８）を有した。AVPｒｓ１４１０７１３のCC又はAC遺伝子型のいずれかの被検体は、より大きい凝固不全の生存解放日数（P=０．０７０６）、急性肝機能障害（の生存解放日数）（P=０．０７８３）、及び任意の肝機能障害（の生存解放日数）（P=０．０６２７）に対する強い傾向を有した。これらの知見は、AVPｒｓ１４１０７１３のCC又はAC遺伝子型のいずれかを有する、白人のセプシス被検者（患者）は、器官機能不全（凝固、腎臓及び肝臓）の危険性（リスク）がより低いことを示唆する。
【０２７４】
表４．１６
セプシスを有する白人被検者（患者）の一コホートにおけるアルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３（AA対CC／AC）の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数（DAF）。２８日生存率以外のすべての変数に関して、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。２８日生存率において、データは％で示される（N生存数／N総数）。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000131
【０２７５】
２．２．１．３  敗血症ショック‐白人
【０２７６】
表４．１７は、首尾よくAVPｒｓ１４１０７１３で遺伝子型が同定された、白人の敗血症ショック被検者（患者）（３６６人）のベースライン特性（年齢、性別（ジェンダー）、APACHE  IIスコア、内科対外科的診断）を提供する。ICU入院時の遺伝子型群間において、有意な差異は検出されなかった。
【０２７７】
表４．１７
アルギニンバソプレシン（AVP）ｒｓ１４１０７１３（AA対CC／AC）の遺伝子型による白人の敗血症ショック被検者（患者）の一コホートのベースライン特性。年齢及びAPACHE  IIスコアについては、２５パーセンタイル値／中央値／７５パーセンタイル値としてデータが与えられた。他のすべての変数に関して、データは％（N生存数／N総数）として与えられた。Nは被検者（患者）の数。
2009523456.tif 000132
【０２７８】
図４と表4.18は、AVP rs 1410713に関して、重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVP rs 1410713のCC又はAC遺伝子型を持つ被検体は、生存率が有意に上昇しており(P=0.0269)、有意により長い生存日数(P=0.0402)、及び有意により大きい、4つのSIRS基準の４つの生存解放日数（P=0.0445）、急性の腎不全の生存解放日数(P=0.0373)、および、INR>1.5の生存解放日数(P=0.00816)を有していた。AVP rs 1410713のCC又はAC遺伝子型を持つ被検体は、より大きい2μg/minより多い用量での昇圧剤の生存解放日数 (P=0.0982)及び5μg/minより多い用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0982)、イノトロープの生存解放日数(P=0.0962)、血液凝固機能不全の生存解放日数(P=0.0931)、任意の腎不全の生存解放日数(0.0744)、および、任意の肝不全の生存解放日数(0.0619)に対する強い傾向を有していた。AVP rs 1410713にCC又はAC遺伝子型を持っている白人の敗血症ショックの被検体は、昇圧剤及びイノトロープ治療の必要度はより低いこと、SIRSの深刻度もより低いこと、及び器官機能不全（凝固、腎、肝）のリスクもより低いとことを、これらの知見は示している。
【０２７９】
表4.18
敗血症ショックの白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン(AVP) rs 1410713(AA対CC/AC)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日間の生存率を除いて、全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日間の生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000133
【０２８０】
2.2.2 AVP rs857240
2.2.2.1 セプシス−白人種
【０２８１】
表4.19は、AVP rs857240で首尾よく遺伝子型が同定された、573名のセプシスの白人被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断、入院時のショック、および、任意時点における敗血症ショック）を示している。ICU入院時には遺伝子型群間に有意な差異は検出されなかった。
【０２８２】
表4.19
アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857240(CCに対するCT/TT)の遺伝子型による、セプシスの白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中間、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000134
【０２８３】
表4.20は、AVP rs 857240に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVP rs 857240のTT又はCT遺伝子型を持つ被検体は、上昇した生存率(P=0.0697)、有意により長い生存日数(P=0.0398)、有意により大きい、イノトロープの生存解放日数(P=0.0457)、血液凝固機能不全の生存解放日数(P=0.0382)、INR>1.5(P=0.036)の生存解放日数、急性腎不全の生存解放日数(P=0.0238)、任意の腎不全の生存解放日数(P=0.0087)、腎臓サポートの生存解放日数(P=0.0126)、急性肝不全の生存解放日数(P=0.0292)、および、任意の肝不全の生存解放日数(P=0.0251)を有していた。AVP rs857240のTT又はCT遺伝子型を持つ被検体は、より大きい4つのSIRS基準の４つの生存解放日数(P=0.0555)に対する強い傾向も持っていた。AVP rs857240にAVP rs857240 TT又はCT遺伝子型を持っている白人のセプシスの被検体は、イノトロープ治療の必要性がより低いこと、SIRSの深刻度がより低いこと、器官機能不全（血液凝固機能不全、腎不全、肝不全）のリスクもより低いことを、これらの知見は示している。
【０２８４】
表4.20
セプシスの白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857240(CC対CT/TT)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日間の生存率を除いて、全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日間の生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000135
【０２８５】
2.2.2.2  敗血症ショック−白人種
【０２８６】
表4.21は、AVP rs857240で首尾よく遺伝子型が同定された、373名の敗血症ショックの白人被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断）を示している。ICU入院時には遺伝子型群間に有意な差異は検出されなかった。
【０２８７】
表4.21
アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857240(CC対CT/TT)の遺伝子型による、敗血症ショックの白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中間、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000136
【０２８８】
表4.22はAVP rs 857240に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVP rs 857240のTT又はCT遺伝子型を持つ被検体は、上昇した生存率(P=0.091)、有意により長い生存日数(P=0.0467)、有意により大きい、イノトロープの生存解放日数(P=0.0416)、急性腎不全の生存解放日数(P=0.0114)、任意の腎不全の生存解放日数(P=0.0052)、腎臓サポートの生存解放日数(P=0.0266)、急性肝不全の生存解放日数(P=0.0190)、および、任意の肝不全の生存解放日数(P=0.0115)を有していた。AVP rs857240のTT又はCT遺伝子型を持つ被検体は、より小さい5μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0895)、および、より小さい15μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0747)、より小さい4つのSIRS基準のうちの４つの生存解放日数(P=0.0771)に対する強い傾向も持っていた。AVP rs857240にTT又はCT遺伝子型を持っている白人の敗血症ショックの被検体は、昇圧剤及びイノトロープ治療の必要度はより低いこと、より少ないSIRSを有すること、器官機能不全（腎不全、肝不全）のリスクもより低いことを、これらの知見は示している。
【０２８９】
表4.22
敗血症ショックの白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857240(CC対CT/TT)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日間生存率を除いて、全ての変数は百分位数の25位、中間、百分位数の75位として与えられる。２８日間生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000137
【０２９０】
2.2.3 AVP rs857242
2.2.2.1  全身性炎症反応症候群−白人種
【０２９１】
表4.23は、AVP rs857242で首尾よく遺伝子型が同定された、722名の全身性炎症反応症候群の白人被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断、入院時セプシス、任意時点におけるセプシス、入院時敗血症ショック、および、任意時点における敗血症ショック）を示している。ICU入院時に遺伝子型群間において有意な差異が検出された(APACHE II)。
【０２９２】
表4.23
アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857242(AC/AA対CC)の遺伝子型による、全身性炎症反応症候群の白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000138
【０２９３】
図５と表4.24は、AVP rs 857242に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVP rs 1857242のAC又はAA遺伝子型を持つ被検体は、有意に上昇した生存率 (P=0.0108)、有意により長い生存日数(P=0.0032)、及び有意により大きい、5μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0361)、および、15μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0026)、イノトロープの生存解放日数(P=0.0394)、4つのSIRS基準の３つの生存解放日数（P=0.0170）、4つのSIRS基準の４つの生存解放日数(P=0.0043)、神経系機能不全の生存解放日数(P=0.033)、血液凝固機能不全の生存解放日数(P<0.001)、急性腎不全の生存解放日数(P=0.0341)、任意の腎不全の生存解放日数(P=0.0127)、腎臓サポートの生存解放日数(P=0.0017)、急性肝不全の生存解放日数(P=0.0013)、および、任意の肝不全の生存解放日数(0.0021)を有していた。AVP rs857242 AC又はAAの個体は、（より大きい）昇圧剤の生存解放日数(P=0.0752)、2μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0524)、４つのSIRS基準のうちの２つの生存解放日数(P=0.059)、INR>1.5の生存解放日数(P=0.0679)に対する強い傾向も示した。AVP rs857242にAC又はAA遺伝子型を持っている白人のＳＩＲＳの被検体は、昇圧剤及びイノトロープ治療の必要度がより低いこと、SIRSの深刻度がより低いこと、及び器官機能不全（神経系機能不全、血液凝固機能不全、腎不全、肝不全）のリスクがより低いことを、これらの知見は示している。
【０２９４】
表4.24
全身性炎症反応症候群の白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857242(AC/AA対CC)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日生存率を除いて、全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000139
【０２９５】
2.2.3.2  セプシス−白人種
【０２９６】
表4.25 はAVP rs857242で首尾よく遺伝子型が同定された、567名のセプシスの白人被検体のコホートのベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断、入院時ショック、および、任意時点における敗血症ショック）を示している。ICU入院時には遺伝子型群間に有意な差異は検出されなかった。
【０２９７】
表4.25
アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857242(AC/AA対CC)の遺伝子型による、セプシスの白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000140
【０２９８】
図６と表4.26は、AVP rs 857242に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVP rs 857242のAC又はAA遺伝子型を持つ被検体は、有意に上昇した生存率(P=0.0220)、有意により長い生存日数 (P=0.0059)、及び有意に（より大きい）、15μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0078)、4つのSIRS基準の３つの生存解放日数（P=0.0219）、4つのSIRS基準の４つの生存解放日数(P=0.0058)、血液凝固機能不全の生存解放日数(P=0.0012)、急性腎不全の生存解放日数(P=0.0116)、任意の腎不全の生存解放日数(P=0.0089)、腎臓サポートの生存解放日数(P=0.0104)、急性肝不全の生存解放日数(P=0.0013)、および、任意の肝不全の生存解放日数(P=0.0014)を有していた。AVP rs857242 AC又はAA遺伝子型の個体は、より大きい、イノトロープの生存解放日数(P=0.0646)、INR>1.5の生存解放日数(P=0.0636)及び神経系機能不全の生存解放日数(P=0.0803)に対する強い傾向も有していた。これらの知見は、AVP rs857242にAVP rs857242 AC又はAA遺伝子型をもつセプシスの白人被検体は、昇圧剤及びイノトロープ治療の必要性がより小さいこと、SIRSの深刻度もより低いこと、及び、器官機能不全（神経系機能不全、血液凝固機能不全、腎不全、肝不全）のリスクもより低いことを示している。
【０２９９】
表4.26
セプシスの白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857242(AC/AA対CC)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日生存率以外の全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000141
【０３００】
2.2.3.3  敗血症ショック−白人種
【０３０１】
表4.27はAVP rs857242で首尾よく遺伝子型が同定された、368名の敗血症ショックの白人被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断）を示している。ICU入院時には遺伝子型群間に有意な差異は検出されなかった。
【０３０２】
表4.27
アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857242(AC/AA対CC)の遺伝子型による、敗血症ショックの白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000142
【０３０３】
図７と表4.28は、AVP rs 857242に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVP rs 857242のAC又はAA遺伝子型を持つ被検体は、有意に上昇した生存率(P=0.0466)、有意により長い生存日数(P=0.0129)、及び有意により大きい、15μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0032)、4つのSIRS基準の４つの生存解放日数（P=0.0146）、神経系機能不全の生存解放日数(P=0.0365)、血液凝固機能不全の生存解放日数(P=0.0027)、急性腎不全の生存解放日数(P=0.0103)、任意の腎不全の生存解放日数(P=0.0063)、腎臓サポートの生存解放日数(P=0.0165)、急性肝不全の生存解放日数(P=0.0013)、および、任意の肝不全の生存解放日数(P<0.0014)を有していた。AVP rs 857242のAC又はAA遺伝子型を持つ被検体は、2μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0839)、5μg/min超の用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.054)、INR>1.5の生存解放日数(P=0.0549)、および、イノトロープの生存解放日数（P=0.0592）に対する強い傾向も有していた。これらの知見は、AVP rs857242にAVP rs857242 AC又はAA遺伝子型をもつ敗血症ショックの白人検体は、昇圧剤及びイノトロープ治療の必要性がより低いこと、SIRSの深刻度がより大きいこと、及び、器官機能不全（神経系機能不全、血液凝固機能不全、腎不全、肝不全）のリスクがより低いことを示している。
【０３０４】
表4.28
敗血症ショックの白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン(AVP) rs 857242(AC/AA対CC)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日生存率を以外の全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000143
【０３０５】
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)
2.3.1  AVPR1A rs1495027
2.3.1.1  敗血症ショック−白人種
【０３０６】
表4.29 はAVPR1A rs1495027(CC対CT/TT)で首尾よく遺伝子型が同定された、361名の敗血症ショックの白人被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断）を示している。ICU入院時の二つの遺伝子型群間では有意な差異は検出されなかった。
【０３０７】
表4.29
アルギニンバソプレシン(AVP) 受容体1a(AVPR1A)rs 1495027(CC対CT/TT)の遺伝子型による、敗血症ショックの白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000144
【０３０８】
表4.30はAVPR1A rs1495027に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVPR1A rs1495027 CT又はTT遺伝子型をもつ被検体は、有意により大きい腎臓サポートの生存解放日数(P=0.0325)を有していた。AVPR1A rs1495027 CT又はTT遺伝子型をもつ被検体は、より大きい、5μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0832)及び4つのSIRS基準の二つの生存解放日数（P=0.0958）に対する強い傾向も有していた。これらの知見は、AVPR1A rs1495027にCT又はTT遺伝子型をもつ敗血症ショックの白人被検体は、昇圧剤の必要性がより低いこと、SIRS及び機関機能不全（腎不全）の危険が低下されていることを示している。
【０３０９】
表4.30
敗血症ショックの白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A) rs 1495027(CC対CT/TT)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000145
【０３１０】
2.3.2  AVPR1A rs3803107
2.3.2.1  全身性炎症反応症候群−白人種
【０３１１】
表4.31は、AVPR1A rs3803107で首尾よく遺伝子型が同定された(CT/TT対CC)、729名のＳＩＲＳの白人被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断、入院時セプシス、任意時点におけるセプシス、入院時ショック、および、任意時点における敗血症ショック）を示している。ICU入院時には２つの遺伝子型群間に有意な差異は検出されなかった。
【０３１２】
表4.31
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A) rs 3803107(CC/CT対TT)の遺伝子型による、全身性炎症反応症候群の白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000146
【０３１３】
図８と表4.32は、AVPR1A rs 3803107に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVPR1A rs 3803107のCC又はCT遺伝子型を持つ被検体は、28日生存率の上昇(P=0.0709)、有意により長い生存日数(P=0.0468)、有意により大きい昇圧剤の生存解放日数(P=0.0270)、より大きい、2μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0286)、5μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0163)、循環器機能不全の生存解放日数(P=0.0304)及び呼吸器機能不全の生存解放日数(P=0.0476)に対する強い傾向を有していた。AVPR1A rs 3803107のCC又はCT遺伝子型を持つ被検体は、より大きい、イノトロープの生存解放日数(P=0.0966)、４つのSIRS基準の４つの生存解放日数（P=0.0621）、人工呼吸器の生存解放日数(P=0.0763)及び急性肝不全の生存解放日数(P=0.0871)に対する強い傾向も有していた。AVPR1A rs 3803107にCC又はCT遺伝子型を持っている白人のＳＩＲＳの被検体は、昇圧剤治療の必要性がより小さいこと、SIRS及び器官機能不全（循環器系、呼吸器、肝臓）のリスクが低下されていることを、これらの知見は示している。
【０３１４】
表4.32
全身性炎症反応症候群の白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs 3803107(CC/CT対TT)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日生存率以外の全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000147
【０３１５】
2.3.2.2  全身性炎症反応症候群−アジア人種
【０３１６】
表4.33は、AVPR1A rs3803107で首尾よく遺伝子型が同定された(C対T)、108名のＳＩＲＳのアジア系被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断、入院時セプシス、任意時点におけるセプシス、入院時敗血症ショック、および、任意時点における敗血症ショック）を示している。ICU入院時には２つのアレル群間に有意な差異は検出されなかった。
【０３１７】
表4.33
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A) rs 3803107(C対T)の遺伝子型による、全身性炎症反応症候群のアジア系被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000148
【０３１８】
図９と表4.34は、AVPR1A rs 3803107に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。Cアレルをもつ被検体は、有意に上昇した２８日生存率 (P=0.0377)、有意により長い生存日数(P=0.0206)、有意により大きい昇圧剤の生存解放日数(P=0.0386)、より大きい、2μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0386)、5μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0296)及び15μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0132)、イノトロープの生存解放日数(P=0.0379)、４つのSIRS基準の４つの生存解放日数（P=0.0494）、循環器機能不全の生存解放日数(P=0.0365)、呼吸器機能不全の生存解放日数(P=0.0214)、人工呼吸器の生存解放日数(P=0.0411)、神経系機能不全の生存解放日数（P＝0.0488）及びINR>1.5の生存解放日数(P=0.0296)を有していた。AVPR1A rs 3803107Cアレルをもつ被検体は、より大きい任意の肝不全の生存解放日数(P=0.0894)に対する強い傾向も有していた。AVPR1A rs 3803107にCアレルを持っているアジア系のＳＩＲＳの被検体は、昇圧剤の必要性がより小さいこと、SIRS及び器官機能不全（循環器系、呼吸器、神経系、肝臓）のリスクが低下されていることを、これらの知見は示している。
【０３１９】
表4.34
全身性炎症反応症候群のアジア系被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs 3803107(C対T)のアレルによる器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日生存率以外の全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000149
【０３２０】
2.3.3  AVPR1A rs10877970
2.3.3.1  全身性炎症反応症候群−白人種
【０３２１】
表4.35は、AVPR1A rs10877970で首尾よく遺伝子型が同定された(CC対TT/CT)、725名の全身性炎症反応症候群の白人被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断、入院時セプシス、任意時点におけるセプシス、入院時敗血症ショック、及び、任意時点における敗血症ショック）を示している。ICU入院時には２つの遺伝子型群間に有意な差異は検出されなかった。
【０３２２】
表4.35
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A) rs 10877970(CC対TT/CT)の遺伝子型による、全身性炎症反応症候群の白人被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000150
【０３２３】
表4.36は、AVPR1A rs10877970に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVPR1A rs10877970 TT又はCT遺伝子型をもつ被検体では、有意により大きい、急性肺障害の生存解放日数(P=0.0331)、呼吸器機能不全の生存解放日数(P=0.0134)及び人工呼吸器の生存解放日数(P=0.0276)を有していた。AVPR1A rs10877970 TT又はCT遺伝子型をもつ被検体は、より大きい昇圧剤の生存解放日数(P=0.0183)、および、より大きい、2μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0692)及び5μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0575)に対する強い傾向も有していた。これらの知見は、AVPR1A rs10877970にTT又はCT遺伝子型をもつ全身性炎症反応症候群の白人被検体は、昇圧剤の必要性がより小さいこと、急性肺障害及び器官機能不全（呼吸器）のリスクが低下されることを示している。
【０３２４】
表4.36
全身性炎症反応症候群の白人被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs 10877970 (CC対TT/CT)の遺伝子型による器官機能不全の生存解放日数(DAF)。データは百分位数の25位、中間、百分位数の75位として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000151
【０３２５】
2.3.3.2  全身性炎症反応症候群−アジア人種
【０３２６】
表4.37は、AVPR1A rs10877970で首尾よく遺伝子型が同定された(C対T)、108名の全身性炎症反応症候群のアジア系被検体のベースライン特性（年齢、性別、APACHE IIスコア、内科対外科診断、入院時セプシス、任意時点におけるセプシス、入院時敗血症ショック、および、任意時点における敗血症ショック）を示している。APACJE IIスコアにおける小さな差異を除き、ICU入院時には２つのアレル群間では有意な差異は検出されなかった。
【０３２７】
表4.37
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A) rs 10877970(C対T)のアレルによる、全身性炎症反応症候群のアジア系被検体のコホートのベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアについては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000152
【０３２８】
図10と表4.38は、AVPR1A rs10877970に関する重要なSNP-表現型関連を要約したものである。AVPR1A rs10877970 Tアレルをもつ被検体は、上昇した２８日生存率(P=0.0586)、有意により長い生存日数(P=0.0349)、有意により大きい、5μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0417)及び15μg/minの用量での昇圧剤の生存解放日数(P=0.0175)、イノトロープの生存解放日数(P=0.0423)及び呼吸器機能不全の生存解放日数（P=0.0427）に対する強い傾向を有していた。AVPR1A rs10877970 Tアレルをもつ被検体では、より大きい、４つのSIRS基準の４つの生存解放日数(P=0.0655)、循環器機能不全の生存解放日数(P=0.079)、人工呼吸器の生存解放日数(P=0.057)、神経機能不全の生存解放日数(P=0.064)及び任意の肝障害の生存解放日数(P=0.0827)に対する強い傾向も示した。AVPR1A rs10877970にTアレルを持っている全身性炎症反応症候群のアジア系被検体は、昇圧剤の必要度がより低いこと、重症のSIRS及び器官機能不全（循環器、呼吸器、神経系及び肝）のリスクが低下されることを、これらの知見は示している。
【０３２９】
表4.38
全身性炎症反応症候群のアジア系被検体のコホートにおける、アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs 10877970 (C対T)のアレルによる器官機能不全の生存解放日数(DAF)。２８日生存率以外の全ての変数は百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。２８日生存率に関しては、データは、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000153
【０３３０】
実施例３：バソプレシンの使用の増加
方法
コホート選択
遺伝子型によってバソプレシンの使用量の増加が予測出来るかどうかを調べるために、敗血症ショックを有する白人被検体のサブセットが、この解析のために選ばれた(N=543)。
【０３３１】
データ解析
データ解析は、すべて、R(R Core Development Group. 2005  R Development Core Team (www.R-project.org)。R: A language and environment for statistical computing. ウイーン、オーストリア、2005)で入手可能な統計解析用パッケージを用いて行われた。カイ二乗検定は、SNPとバソプレシンの使用量の増加との間の有意な関連を同定するため、並びに、事後（post-hoc）多変量調整を必要とするベースライン特性（年齢、性別、入院時のAPACHE IIスコア、内科対外科入院時診断）の同定にも使われた。
【０３３２】
結果
3.1  ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)
3.1.1  LNPEP rs18059のCC遺伝子型とバソプレシンの使用との関連
【０３３３】
LNPEP遺伝子内のSNP（複数）およびそれらの上流及び下流の直ぐ近傍領域がバソプレシンの使用と連関があるかどうかは知られていなかった。LNPEP rs18059遺伝子型に関しバソプレシン処置を行った被検体(N=73)と、ICU滞在中に何れの時点においてもバソプレシン処置を受けなかった被検体(N=366)とを比較することによって、LNPEP rs18059がバソプレシンの使用と関連があることが分った。LNPEP rs18059遺伝子型を有した敗血症ショック被検体のベースライン特性が表5.1に示されている。ICU入院時には遺伝子型群間に有意な差異は検出されなかった。
【０３３４】
表5.1
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP) rs 18059遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアに関しては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000154
【０３３５】
表5.2は、LNPEP rs 18059遺伝子型によるバソプレシン投与の分布を示している。LNPEP rs 18059 CC遺伝子型をもつ被検体は、LNPEP rs 18059 CT又はTT(P=0.0257)の被検体と比較したコントロールより、バソプレシンがより頻繁に投与されているということが観察された。
【０３３６】
表5.2
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP) rs 18059遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のバソプレシン処置の程度。
2009523456.tif 000155
【０３３７】
3.1.2  LNPEP rs27711のAA遺伝子型とバソプレシンの使用との関連
【０３３８】
LNPEP遺伝子内のSNP（複数）及びそれらの上流及び下流の直ぐ近傍領域がバソプレシンの使用と連関があるかどうかは知られていなかった。バソプレシン処置を行った被検体(N=70)と、ICU滞在中の何れの時点においてもバソプレシン処置を受けなかったコントロール被検体(N=368)との間でLNPEP rs27711遺伝子型の頻度（出現率）を比較することによって、LNPEP rs27711がバソプレシンの使用と関連があることが分った。LNPEP rs27711遺伝子型を有した敗血症ショック被検体のベースライン特性が表5.3に示されている。遺伝子型群間における有意な差異は、ICU入院時には検出されなかった。
【０３３９】
表5.3
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP) rs 27711遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアに関しては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000156
【０３４０】
表5.4は、LNPEP rs 27711遺伝子型によるバソプレシン投与の分布を示している。LNPEP rs 27711 AA遺伝子型をもつ被検体は、LNPEP rs 27711 AG又はGGの被検体と比べると、バソプレシンがより頻繁に投与されたことが観察された(P=0.0033)。
【０３４１】
表5.4
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP) rs 27711遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のバソプレシン処置の程度
2009523456.tif 000157
【０３４２】
3.1.3  LNPEP rs10051637のGG遺伝子型とバソプレシンの使用との関連
LNPEP遺伝子内のSNP（複数）及びそれらの上流及び下流の直ぐ近傍領域がバソプレシンの使用と関連があるかどうかは知られていなかった。バソプレシン処置を行った被検体(N=72)とICU滞在中の如何なる時点においてもバソプレシン処置を受けなかった被検体(N=361)に対しLNPEP rs10051637遺伝子型の頻度（出現率）を比較することによって、LNPEP rs10051637がバソプレシンの使用と関連があることが分った。LNPEP rs10051637遺伝子型を有した敗血症ショック被検体のベースライン特性が表5.5に示されている。遺伝子型群間における有意な差異は、ICU入院時には検出されなかった。
【０３４３】
表5.5
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP) rs 10051637遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアに関しては、データは百分位数の25位、中央値、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000158
【０３４４】
表5.6は、LNPEP rs 10051637遺伝子型によるバソプレシン投与の分布を示している。LNPEP rs 10051637 GG遺伝子型をもつ被検体は、LNPEP rs 10051637 のAG又はAA遺伝子型を持った被検体と比べると、バソプレシン(P<0.001)がより頻繁に投与されていることが観察された(表5.6)。
【０３４５】
表5.6
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP) rs 10051637の遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のバソプレシン処置の程度
2009523456.tif 000159
【０３４６】
3.2  アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)
3.2.1 AVPR1A rs1495027のCT遺伝子型とバソプレシンの使用との関連
【０３４７】
AVPR1A遺伝子内のSNP（複数）及びそれらの上流及び下流の直ぐ近傍領域が敗血症ショックの被検体へのバソプレシンの使用と関連があるかどうかは知られていなかった。バソプレシン処置を行った被検体(N=72)と、ICU滞在中の如何なる時点においてもバソプレシン処置を受けなかった被検体(N=361)とに対しAVPR1A rs1495027遺伝子型の頻度（出現率）を比較することによって、AVPR1A rs1495027がバソプレシンの使用と関連があることが分った。
【０３４８】
AVPR1A rs1495027遺伝子型を有した敗血症ショック被検体のベースライン特性が表5.7に示されている。遺伝子型群間における有意な差異は、ICU入院時には検出されなかった。
【０３４９】
表5.7
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A) rs 1495027の遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のベースライン特性。年齢とAPACHE IIスコアに関しては、データは百分位数の25位、中間、百分位数の75位として与えられる。その他の変数は、すべて、％（Ｎ生存/Ｎ総数）として与えられる。Nは被検体の数。
2009523456.tif 000160
【０３５０】
表5.8は、AVPR1A rs 1495027遺伝子型によるバソプレシン投与の分布を示している。AVPR1A rs 1495027 CT遺伝子型をもつ被検体は、AVPR1A rs 1495027の CC又はTTを持った被検体と比べると、バソプレシンの使用量が有意に増加されていた(P=0.0240)(表5.8)。
【０３５１】
表5.8
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A) rs 1495027の遺伝子型による白人ICU敗血症ショック被検体のバソプレシン処置の程度。
2009523456.tif 000161
【０３５２】
実施例４：生物学的妥当性（蓋然性、Plausibility）
実施例１−３は、AVP、AVPR1AおよびLNPEP遺伝子の多型が、重篤な被検体の結果の変化に関連があることを示している。炎症と感染の間の関連性をさらに調べるために、本実施例は、心肺バイパス手術を経験していた被検体におけるSNP−表現型相互作用を解析することによって、全身性炎症反応症候群の非敗血性原因を有する被検体を調べる。AVP、AVPR1A、LNPEP又はLRAP遺伝子多型が生存率及び器官機能不全の変化と関連していれば、当該多型は、また、血清顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、インターロイキン８（IL-8）、および、単球走化活性因子（プロテイン）１(MCP1)のような、炎症促進性タンパク質の変化と関連する可能性がある。
【０３５３】
方法
コホート選択
生物学的妥当性コホートが本研究のために使われた。
【０３５４】
ケモカインとサイトカインの測定
麻酔導入及びSPHにおいては臨床目的で日常的に挿入される全身および肺動脈カテーテルの設置後、血清のために、ベースライン及び手術後３時間において採血した。GCSF、MCP１およびIL-8測定はELISAで行った。
【０３５５】
データ解析
生物学的妥当性コホートの主要結果変数は、ベースラインから手術後３時間におけるGCSF、MCP1およびIL-8濃度の変化であった。データ解析は、すべて、R(R Core Development Group. 2005  R Development Core Team (www.R-project.org)。ウイーン、オーストリア、2005)で入手可能な統計解析用パッケージを用いて行った。カイ二乗、および、クラスカル・ワリス検定統計値が、有意なSNP−表現型及び関連の同定、並びにベースライン特性を見るため使われた。
【０３５６】
結果
4.1  ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)
4.1.1 LNPEP rs18059
【０３５７】
表6.1は、LNPEP rs18059で首尾よく遺伝子型同定された(LNPEP rs18059 CC(N=20)対CT(N=36)対TT(N=13))69人の非敗血症性のSIRS被検体のベースライン特性を要約したものである。有意な差異は、CSICU入院には３つの遺伝子型群間では検出されなかった。
【０３５８】
表6.1
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs18059(CC対CT対TT)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。
2009523456.tif 000162
【０３５９】
表6.2は、重要なSNP−バイオマーカー関連性を要約したものである。CC遺伝子型を有する被検体は、心肺バイパス手術後血清GCSFレベルの上昇が有意に低かった(P=0.0135)。CC遺伝子型をLNPEP rs18059に持つ非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体は、心肺バイパス手術後により小さい強度のケモカイン(GCSF)応答を経験している可能性がより大きいことを、これらの知見は示唆している。
【０３６０】
表6.2
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs18059の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ関連性の生物学的妥当性。バイオマーカーはpg/mLで測定。
2009523456.tif 000163
【０３６１】
4.1.2  LNPEP rs27711
【０３６２】
表6.3は、LNPEP rs27711でうまく遺伝子型同定された(AA(N=14)対AG/GG(N=55))69人の非敗血症性SIRS被検体のベースライン特性を要約したものである。遺伝子型群間における有意な差異は、CSICU入院時には検出されなかった。
【０３６３】
表6.3
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs27711(AA対GG/AG)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。
2009523456.tif 000164
【０３６４】
表6.4は、LNPEP rs27711で見られた重要なSNP−バイオマーカー関連性を要約したものである。LNPEP rs27711 AA遺伝子型を持つ被検体は、LNPEP rs27711 AG又はGG遺伝子型を持つ被検体よりも、ベースラインから手術後３時間でのGCSFの変化(GCSF.3)がより小さく(P<0.001)、および、手術前のインターロイキン８（IL-8）のレベル（IL8.0）がより低かった(P=0.05)。AA遺伝子型をLNPEP rs27711に持つ非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体は、心肺バイパス手術後のより小さい強度のケモカイン(GCSF)応答を経験している可能性がより大きいこと、および、IL-8のより高いベースラインレベルを有する可能性が大きいことを、これらの知見は示唆している。
【０３６５】
表6.4
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs27711(AA対GG/AG)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ関連の生物学的妥当性。
2009523456.tif 000165
【０３６６】
4.1.3 LNPEP rs10051637
【０３６７】
表6.5、LNPEP rs10051637でうまく遺伝子型同定された(AA/AG対GG)70人の非敗血症性のSIRS被検体のベースライン特性を要約したものである。遺伝子型群間における有意な差異は、CSICU入院時には検出されなかった。
【０３６８】
表6.5
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs10051637(GG対AA/AG)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。
2009523456.tif 000166
【０３６９】
表6.6は、重要なSNP−バイオマーカー関連性を要約したものである。LNPEP rs10051637 GG遺伝子型を持った被検体は、LNPEP rs10051637 AG又はAA遺伝子型を持った被検体に比べて、ベースラインから手術後３時間までの血清中のGCSFレベルのより小さい変化を示した(P<0.001)。さらに、LNPEP rs10051637 AA被検体は、手術後３時間でのベースラインインターロイキン８(IL8)レベルがより低いことが観察された(P=0.0443)。LNPEP rs10051637 GG遺伝子型を持った非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体では、心肺バイパス手術後、ケモカイン(GCSF)と炎症促進性(IL-8)応答が下がっていることを、これらの知見は示唆している。
【０３７０】
表6.6
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs10051637(GG対AA/AG)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ関連性の生物学的妥当性。バイオマーカーはpg/mｌで測定される。
2009523456.tif 000167
【０３７１】
4.1.4 LNPEP rs38041
【０３７２】
表6.7は、LNPEP rs38041でうまく遺伝子型同定された(GG/AG対AA)70人の非敗血症性のSIRS被検体のベースライン特性を要約したものである。２つの遺伝子型群間における有意な差異は、CSICU入院には検出されなかった。
【０３７３】
表6.7
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs38041(AA対GG/AG)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。
2009523456.tif 000168
【０３７４】
表6.8は、重要なSNP−バイオマーカー関連性を要約したものである。AA遺伝子型を持った被検体では、LNPEP rs38041 AG又はGGを持つ被検体と比べると、ベースラインから心肺バイパス手術後３時間での血清GCSFレベルの変化が有意により小さく(P=0.00226)、および、ベースライン血清インターロイキン８（IL-8）レベルが有意により低かった(P=0.0417)。LNPEP rs38041 AAの非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体では、心肺バイパス手術後のケモカイン(GCSF)応答が低下されていること、ベースライン血清IL-8レベルがより低下されいることを、これらの知見は示唆している。
【０３７５】
表6.8
ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ(LNPEP)rs38041(AA対GG/AG)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、ロイシル／シスチニルアミノペプチダーゼ関連性の生物学的妥当性。バイオマーカーはpg/mlで測定される。
2009523456.tif 000169
【０３７６】
4.2  アルギニンバソプレシン(AVP)
4.2.1 AVP rs857242
【０３７７】
表6.9は、AVP rs857242で遺伝子型が同定された57名の非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体のベースライン特性を要約したものである。遺伝子型群間における有意な差異は、CSICU入院時には検出されなかった。
【０３７８】
表6.9
アルギニンバソプレシン(AVP)rs857242の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。Chisquareはカイ２乗。
2009523456.tif 000170
【０３７９】
表6.10は、AVP rs857242について重要なSNP−バイオマーカー関連性を要約したものである。AVP rs857242 CC遺伝子型を持つ被検体は、AVP rs857242 AC遺伝子型を持つ被検体よりも、心肺バイパス手術３時間後におけるGCSFレベルの変化がより小さいという傾向が強かった(P=0.0978)。AVP rs857242 CC遺伝子型を持つ非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体では、心肺バイパス手術後のケモカイン(GCSF)応答が低下されていることを、これらの知見は示唆している。
【０３８０】
表6.10
アルギニンバソプレシン(AVP)rs857242の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、第５因子関連の生物学的妥当性。バイオマーカーはpg/mlで測定される。
2009523456.tif 000171
【０３８１】
4.3  アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)
4.3.1  AVPR1A rs1495027
【０３８２】
表6.11は、AVP rs1495027で首尾よく遺伝子型が同定された(CT/TT対CC) 69名の非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体のベースライン特性を要約したものである。CC遺伝子型を持った被検体は、CT/TT遺伝子型の被検体よりも、固定（クランプ）時間がより短かった(P=0.03)。心肺バイパス手術の前にはそれ以外に有意な差異は無かった。
【０３８３】
表6.11
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs1495027(CC対CT/TT)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。
2009523456.tif 000172
【０３８４】
表6.12は、AVPR1A rs1495027について重要なSNP−バイオマーカー関連性を要約したものである。AVP rs1495027 CC遺伝子型を持つ被検体は、AVP rs1495027 CT又はTT被検体(P=0.0664)と比べると、ベースライン(P=0.046)及び心肺バイパス手術３時間後(P=0.0231)におけるインターロイキン８(IL8)のレベルがより低く、さらに、心肺バイパス手術後のIL8レベルの変化がより小さい傾向が強いことが観察された。AVP rs1495027 CC遺伝子型を持つ非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体では、ベースラインと心肺バイパス手術後の炎症促進性のサイトカイン(IL8)応答が低減されていることを、これらの知見は示唆している。、AVP rs1495027 CT/TT遺伝子型を持つAVP rs1495027被検体と比べたベースラインでのより低いMCP1レベルの方向への傾向も、CC遺伝子型を持つ被検体に観察された(P=0.09)。
【０３８５】
表6.12
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs1495027(CC対CT/TT)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、アルギニンバソプレシン受容体1a関連性の生物学的妥当性。バイオマーカーはpg/mlで測定される。
2009523456.tif 000173
【０３８６】
4.3.2 AVPR1A rs3803107
【０３８７】
表6.13は、AVP のrs3803107部位で首尾よく遺伝子型が同定された(CT/TT対CC)70名の非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体のベースライン特性を要約したものである。心肺バイパス手術の前のふたつの遺伝子型群間には有意な差異は検出されなかった。
【０３８８】
表6.13
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs3803107(CT/TT対CC)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。
2009523456.tif 000174
【０３８９】
表6.14は、AVPR1A rs3803107について重要なSNP−バイオマーカー関連性を要約したものである。AVPR1A rs3803107 CC遺伝子型を持つ被検体は、AVPR1A rs3803107 CT又はTTを持つ被検体に比べて、ベースラインで有意により大きい血清MCP1濃度を有していた(P=0.0288)。AVPR1A rs3803107 CC遺伝子型を持つ非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体はベースラインでのより高いMCP1レベルを有していたことをこれらの知見は示唆している。
【０３９０】
表6.14
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs3803107(CT/TT対CC)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、アルギニンバソプレシン受容体1a関連の生物学的妥当性。バイオマーカーはpg/mlで測定される。
2009523456.tif 000175
【０３９１】
4.3.3 AVPR1A rs10877970
【０３９２】
表6.15は、 AVPR1A rs10877970で首尾よく遺伝子型が同定された(CC/CT対TT)69名の非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体のベースライン特性を要約したものである。心肺バイパス手術の前にはふたつの遺伝子型群間には有意な差異は検出されなかった。
【０３９３】
表6.15
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs10877970 (CC/CT対TT)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートのベースライン特性。
2009523456.tif 000176
【０３９４】
表6.16は、AVPR1A rs10877970について重要なSNP−バイオマーカー関連を要約したものである。AVPR1A rs10877970 TT遺伝子型を持つ被検体は、AVPR1A rs10877970 CT又はCCを持つ被検体に比べて、ベースラインでより大きい血清MCP1レベルへの傾向を示した(P=0.0860)。AVPR1A rs10877970 CT又はCC遺伝子型を持つ非敗血症性全身性炎症反応症候群被検体はベースラインではより低いMCP1レベルを有していたことをこの知見は示唆している。
【０３９５】
表6.16
アルギニンバソプレシン受容体1a(AVPR1A)rs10877970(CC/CT対TT)の遺伝子型により全身性炎症反応症候群と診断された非敗血症性CSICU被検体のコホートにおいてバイオマーカーを使用する、アルギニンバソプレシン受容体1a関連の生物学的妥当性。バイオマーカーはpg/mlで測定される。
2009523456.tif 000177
【０３９６】
まとめ
本書で述べられた多数の知見は、バソプレシン(AVP rs1410713、rs857240、rs857242) 遺伝子、アルギニンバソプレシンA1受容体（AVPR1A rs1495027）遺伝子、および、ロイシン／シスチニルアミノペプチダーゼ (LNPEP rs18059、rs27711、rs10051637)遺伝子の一塩基多型（複数）がAVPに対する（生存率、器官機能不全、および、生命サポートの必要性として測定される）応答と関連していることを示している。
【０３９７】
さらに、バソプレシナーゼ遺伝子(LNPEP rs18059、rs27711、rs10051637)とバソプレシンA1受容体遺伝子（AVPR1A rs1495027）中のマーカーは、敗血症ショックを有する重篤疾患被検体のコホートにおけるAVPの使用量の増加のマーカーでもある。それゆえに、臨床医は、LNPEP 遺伝子型rs18059 CC、rs27711 AA及びrs10051637 GGを持つ被検体、および、AVPR1A遺伝子型 rs1495027を持つ被検体に、より頻繁にAVPを注入して投与する。これらの遺伝子型では、敗血症ショックを有するがAVPを注入されていない相当の被検体（コントロール）と比較して、AVPを注入して治療した場合に生存の可能性が著しく低下される。
【０３９８】
心肺バイパス手術をともなう被検体の独立コホート各々の個別研究において、非敗血症原因の全身性炎症反応症候群（心肺バイパス手術を有する被検体）に対する（GCSF、および、IL-8の応答として測定される）炎症反応の低減に、LNPEP rs18059 CC、LNPEP rs27711 AA、および、LNPEP rs10051637 GGが関連することも分った。
【０３９９】
これらの知見の臨床的有用性は、全身性炎症反応症候群、セプシス又は敗血症ショック及び以下に挙げる他の炎症状態を伴う被検体に対しバソプレシン受容体アゴニストによる治療が考慮される前に、該被検体が、バソプレシン(AVP)遺伝子（rs1410713、rs857240、rs857242）、バソプレシンA1受容体（AVPR1A）遺伝子（rs1495027）、および、バソプレシナーゼ(LNPEP)遺伝子（rs18059、rs27711、rs10051637）の一塩基多型について遺伝子型同定され得ることである。AVP rs857240 CT又はrs857242 AC遺伝子型；AVPR1A rs1495027 TT遺伝子型、又はLNPEP rs18059 CC、rs27711 AA若しくはrs10051637GG遺伝子型を有する被検体には、バソプレシン受容体アゴニスト（例えば、V-1受容体アゴニスト、例えば、V1a受容体アゴニスト、例えば、AVPR1アゴニスト）は投与されるべきではない。なぜなら、バソプレシン受容体アゴニストは、それら被検体の生存率を劇的に低下させ、かつ、器官機能不全の危険性を上昇させるからである。
【０４００】
同様に、全身性炎症反応症候群、セプシス又は敗血症ショック及び以下に挙げる状態を伴う被検体を、任意のバソプレシン受容体アゴニストを用いて治療することを考慮する前に、該被検体が、バソプレシン(AVP)遺伝子（rs1410713、rs857240、rs857242）、バソプレシンA1受容体（AVPR1A）遺伝子（rs1495027）、および、バソプレシナーゼ(LNPEP)遺伝子（rs18059、rs27711、rs10051637）の一塩基多型について遺伝子型同定されるべきである。AVP rs1410713 AA又はAC 、rs857240 CC又はrs857242 CC遺伝子型；AVPR1A rs1495027 CC遺伝子型、および、LNPEP rs18059 TT又はrs27711 GG遺伝子型を持った被検体は、バソプレシン受容体アゴニスト（例えば、V-1受容体、例えば、V1a受容体アゴニスト、例えば、AVPR1アゴニスト）が投与されるべきである。なぜなら、バソプレシン受容体アゴニストは彼らの生存率を劇的に上昇し、かつ、器官機能障害の危険性を下げるからである。
【０４０１】
さらに、（すべての年令におけるすべてのタイプ及び低血圧の）心臓手術、心肺バイパスを必要とする心臓手術、心肺バイパスを必要としない心臓手術、心臓移植と低血圧、透析時低血圧、自律神経障害、および、外傷と低血圧を、受ける予定か、あるいは、持っている被検体は、バソプレシン受容体アゴニストを投与される可能性もあり、バソプレシン(AVP)遺伝子(rs1410713、rs857240、rs857242)、バソプレシンA1受容体(AVPR1A)遺伝子（rs1495027）、バソプレシナーゼ(LNPEP)遺伝子(rs18059、rs27711、rs10051637)の一塩基多型についての遺伝子型同定をうけるべきである。
【０４０２】
同様に、妊娠関連多尿及び尿崩症の被検体に対しバソプレシン治療を考慮する前に、該被検体は、バソプレシン(AVP)遺伝子(rs1410713、rs857240、rs857242)、バソプレシンA1受容体(AVPR1A)遺伝子（rs1495027）、バソプレシナーゼ(LNPEP)遺伝子(rs18059、rs27711、rs10051637)の一塩基多型について遺伝子型同定されるべきである。
【０４０３】
表7.1は、LNPEP rs18059 CC、rs27711 AA又はrs10051637 GG遺伝子型を有し（P=0.0398：LNPEP rs18059TT、AVP注入、および、生存の相互作用の統計値）、AVP注入を受ける被検体は、LNPEP rs18059 CC、rs27711 AA又はrs10051637 GG遺伝子型を有しAVP注入を受けない被検体に比べて、低下された生存率を有することを示している。
【０４０４】
さらに、表7.1は、LNPEP rs18059 CC 遺伝子型を持った被検体は、LNPEP rs18059 CC 遺伝子型を持たない被検体に比べて、AVP注入を受ける可能性が有意に増加していることを示している(P=0.0257)。さらに、LNPEP rs27711 AA 遺伝子型を持った被検体では、LNPEP rs27711 AA 遺伝子型を持たない被検体に比べて、AVP注入を受ける可能性が有意に増加する(P=0.0033)。さらに、LNPEP rs10051637 GG 遺伝子型を持った被検体では、LNPEP rs10051637 GG 遺伝子型を持たない被検体に比べて、AVP注入を受ける可能性が有意に増加する(P<0.001)。
【０４０５】
表7.1
バソプレシナーゼ遺伝子(LNPEP)のSNPs、アレル、および、遺伝子型の主要結果のまとめ。
2009523456.tif 000178
【０４０６】
加えて、LNPEP rs18059 CC 遺伝子型を持つ被検体では、心臓手術の後のGCSFの上昇はそれほど明白ではない(P=0.003)。加えて、LNPEP rs27711 AA 遺伝子型を持つ被検体では、心臓手術の後のGCSF(P=0.001)およびIL-8(P=0.05)の上昇はそれほど明白ではない。加えて、LNPEP rs10051637 GG 遺伝子型を持つ被検体では、心臓手術の後のGCSF(P=0.001)およびIL-8(P=0.04)の上昇はそれほど明白ではない。
【０４０７】
表7.2は、AVP rs1410713 CC、AVP rs857240 CTおよびAVP rs857242 AC遺伝子型を有しAVP注入を受ける被検体は、AVP rs1410713 CC、AVP rs857240 CTおよびAVP rs857242 AC遺伝子型を有するがAVP注入を受けない被検体に比べると、生存率が低下されることを示している。
【０４０８】
表7.2
バソプレシン遺伝子(AVP)のSNPs、アレル、および、遺伝子型の主要結果のまとめ。
2009523456.tif 000179
【０４０９】
AVP rs857242 AC遺伝子型を持つ被検体では、AVP rs857242 CC遺伝子型を持つ被検体に比べて、心臓手術後にGCSFがより上昇する(P=0.07)。
【０４１０】
表7.3は、AVPR1A rs1495027 TT 遺伝子型を有し（P=0.0466：AVPR1A rs1495027 TT、AVP注入、および、生存の相互作用の統計値）AVP注入を受ける被検体は、AVPR1A rs1495027 TT 遺伝子型を有するがAVP注入を受けない被検体に比べると、生存率が低下されることを示している。
【０４１１】
表7.3
AVPR1遺伝子のSNPs、アレル、および、遺伝子型の主要結果のまとめ。
2009523456.tif 000180
【０４１２】
さらに、表7.3は、AVPR1A rs1495027 CT遺伝子型を持つ被検体では、AVPR1A rs1495027 CT遺伝子型を持たない被検体に比べて、AVP注入を受ける可能性が有意に増加することを示している(P=0.0240)。
【０４１３】
AVPR1A rs1495027 CT/TT遺伝子型を持つ被検体は、AVPR1A rs1495027 CC遺伝子型を持つ被検体に比べて、心臓手術後に、IL-8がより増加する(P=0.06)。
【０４１４】
上述の本発明は理解の容易化のために図面及び実施例によって詳細に説明されているが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神（趣旨）および範囲から逸脱することなく本発明を変更及び修正し得ることは、当業者には容易に明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【０４１５】
【図１】ロイシルアミノペプチダーゼ（ＬＮＰＥＰ）rs18059の遺伝子型による全身性炎症反応症候群を有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー（Kaplan-Meier）曲線（ＣＣ＝破線、ＣＴ／ＴＴ＝実線）。
【図２】アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）rs1410713の遺伝子型による全身性炎症反応症候群を有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー生存曲線（ＡＡ＝破線、ＣＣ／ＡＣ＝実線）。
【図３】アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）rs1410713の遺伝子型によるセプシスを有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー生存曲線（ＡＡ＝破線、ＣＣ／ＡＣ＝実線）。
【図４】アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）rs1410713の遺伝子型による敗血症ショックを有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー生存曲線（ＡＡ＝破線、ＣＣ／ＡＣ＝実線）。
【図５】アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）rs857242の遺伝子型による全身性炎症反応症候群を有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー生存曲線（ＡＣ／ＡＡ＝実線対ＣＣ＝破線）。
【図６】アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）rs857242の遺伝子型によるセプシスを有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー生存曲線（ＡＣ／ＡＡ＝実線対ＣＣ＝破線）。
【図７】アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）rs857242の遺伝子型による敗血症ショックを有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー生存曲線（ＡＣ／ＡＡ＝実線対ＣＣ＝破線）。
【図８】アルギニンバソプレシン受容体（ＡＶＰＲ１Ａ）rs3803107の遺伝子型による全身性炎症反応症候群を有する白人被検体（白人患者）のコホート（集団）についてのカプラン・マイヤー生存曲線（ＣＣ／ＣＴ＝実線対ＴＴ＝破線）。
【図９】アルギニンバソプレシン受容体（ＡＶＰＲ１Ａ）rs3803107のアレルによる全身性炎症反応症候群を有するアジア人被検体（アジア人患者）のコホート（集団）についての２８日間にわたるカプラン・マイヤー生存曲線（Ｃ＝実線対Ｔ＝破線）。
【図１０】アルギニンバソプレシン受容体（ＡＶＰＲ１Ａ）rs10877970のアレルによる全身性炎症反応症候群を有するアジア人被検体（アジア人患者）のコホート（集団）についての２８日間にわたるカプラン・マイヤー生存曲線（Ｔ＝破線対Ｃ＝実線）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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