(57)【要約】  本発明は、広くは、生物活性物質の2つ以上の形態を含むコーティングで全面的又は部分的に被覆された薬物溶出表面を有する被覆医療用具、好ましくはステントに関する。特に、本発明は、少なくとも1つのポリマー、及び少なくとも2つの異なる形態で存在する生物活性物質を含むコーティングを有する被覆医療用具に向けられる。コーティングは、2つ以上の被覆層を含むことができる。好ましくは、コーティングは、生物活性物質の異なる形態を異なる量、異なる速度及び/又は異なる時間で放出することが可能である。本発明は、また、被覆医療用具の製造方法及び使用方法に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
体組織への曝露に好適な表面を有する医療用具；及び
前記表面の少なくとも一部に配置され、第1のポリマー及び生物活性物質を含むコーティング；
を含み、前記生物活性物質が、第1の形態及び第2の形態で存在する、被覆医療用具。
【請求項２】
前記第1の形態が分散液形態であり、前記第2の形態が溶液形態である、請求項1記載の被覆医療用具。
【請求項３】
前記第1の形態が親水性形態であり、前記第2の形態が疎水性形態である、請求項1記載の被覆医療用具。
【請求項４】
前記第1の形態が水溶性形態であり、前記第2の形態が水不溶性形態である、請求項1記載の被覆医療用具。
【請求項５】
前記第1の形態が遊離酸形態又は遊離塩基形態であり、前記第2の形態が塩形態である、請求項1記載の被覆医療用具。
【請求項６】
前記第1の形態がイオン化形態であり、前記第2の形態が非イオン化形態である、請求項1記載の被覆医療用具。
【請求項７】
前記コーティングが、約8時間から9カ月の時間にわたって前記生物活性物質を持続放出させることが可能である、請求項1記載の被覆医療用具。
【請求項８】
前記コーティングが、前記生物活性物質の前記第1の形態及び前記第2の形態を異なる速度で放出することが可能である、請求項1記載の被覆医療用具。
【請求項９】
前記生物活性物質が、細胞の増殖、収縮、移動又は活動過多を抑制する、請求項1記載の被覆医療用具。
【請求項１０】
前記生物活性物質が、免疫抑制剤、抗増殖剤又はそれらの組合せを含む、請求項1記載の被覆医療用具。
【請求項１１】
前記免疫抑制剤が、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス又はそれらの組合せを含む、請求項10記載の被覆医療用具。
【請求項１２】
前記抗増殖剤が、パクリタキセル、その類似体、その誘導体又はそれらの組合せを含む、請求項10記載の被覆医療用具。
【請求項１３】
前記生物活性物質が、ハロフギノン又はハロフギノンの塩形態を含む、請求項1記載の被覆医療用具。
【請求項１４】
前記第1のポリマーが、スチレン-イソブチレン-スチレン、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-αオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマー、ポリビニルエーテル、ハロゲン化ポリビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、芳香族ポリビニル、ポリビニルエステル、ビニルモノマーのコポリマー、ビニルモノマーとオレフィンのコポリマー、ポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-ポリ酸化エチレンコポリマー、EPDMゴム、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール、多糖類、リン脂質又はそれらの組合せを含む、請求項1記載の被覆医療用具。
【請求項１５】
前記医療用具がステントである、請求項1記載の被覆医療用具。
【請求項１６】
第2のポリマーをさらに含む、請求項1記載の被覆医療用具。
【請求項１７】
前記コーティングが複数の被覆層を含む、請求項1記載の被覆医療用具。
【請求項１８】
前記複数の被覆層が第1の被覆層及び第2の被覆層を含み、前記第1の被覆層が前記第1のポリマー及び前記生物活性物質の前記第1の形態を含み、前記第2の被覆層が第2のポリマー及び前記生物活性物質の前記第2の形態を含む、請求項17記載の被覆医療用具。
【請求項１９】
前記第1の被覆層及び前記第2の被覆層が異なるポリマー又はポリマーの組合せを含む、請求項18記載の被覆医療用具。
【請求項２０】
前記第1の被覆層及び前記第2の被覆層が同一のポリマー又はポリマーの組合せを含む、請求項18記載の被覆医療用具。
【請求項２１】
前記第1の被覆層が前記生物活性物質の前記第2の形態を実質的に含まず、前記第2の被覆層が前記生物活性物質の前記第1の形態を実質的に含まない、請求項18記載の被覆医療用具。
【請求項２２】
体組織への曝露に好適な表面を有する医療用具；及び
前記表面の少なくとも一部に配置され、第1のポリマー、ハロフギノンの遊離塩基形態及びハロフギノンの塩形態を含むコーティング；
を含む、被覆医療用具。
【請求項２３】
前記コーティングが第1の被覆層及び第2の被覆層を含み、前記第1の被覆層が前記第1のポリマー及び前記ハロフギノンの遊離形態を含み、前記第2の被覆層が第2のポリマー及び前記ハロフギノンの塩形態を含む、請求項22記載の被覆医療用具。
【請求項２４】
前記医療用具がステントである、請求項22記載の被覆医療用具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(1.発明の分野)
本発明は、広くは、生物活性物質を体内腔などの体組織に送達するのに有用である医療用具、及び当該医療用具の製造方法に関する。詳細には、本発明は、1つ以上の被覆層を含むコーティングで被覆された表面を有する医療用具に向けられる。各被覆層は、好ましくは、少なくとも2つの異なる形態で存在する1つ以上の生物活性物質を含む。より詳細には、本発明は、第1の形態及び第2の形態で存在する生物活性物質を含む被覆組成物で被覆された表面を有する医療用具に向けられる。コーティングは、生物活性物質の2つの形態を一定の時間に特定の速度及び/又は量で放出することが可能である。好ましくは、生物活性物質は、細胞増殖、収縮、移動又は活動過多を阻害し(例えばパクリタキセル)、且つ/又は抗癌効果を有する(例えばハロフギノン)。対象、好ましくはヒトにおける癌、狭窄及び/又は再狭窄を治療又は予防するための被覆医療用具の使用方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
(2.発明の背景)
移植可能ステントなどの医療用具が、生物活性物質を体内腔などの体組織に送達するのに使用されてきた。これらの医療用具は、様々な方法によって、生物活性物質を含む組成物で被覆されている。例えば、噴霧は、コーティングをステントなどの医療用具の表面に均一に塗布するための一般的な技術である。直接堆積は、物質のビードをステントの支柱に沿って堆積することを含む別の方法である。
【０００３】
しかし、医療用具の表面は、疎水性の傾向があるのに対して、水溶液で存在する多くの生物活性物質は、比較的疎水性の表面に対する親和性が低いため、医療用具を被覆するための多くの方法は、しばしば非効率的である。疎水性表面と生物活性物質の水溶液との表面張力のため、生物活性物質を医療用具表面に十分に接着させることはしばしば困難である。生物活性物質を含む水溶液は、医療用具の表面を十分に濡らさない。例えば、噴霧又は直接堆積によって塗布される物質は、ステントの表面を十分に濡らさないため、表面に残留しない。
【０００４】
これらの被覆技術は、経済的にも非効率的である。医療用具の表面に接着させることが困難であるため、大量の高コストの生物活性物質がしばしば浪費される。コストが高いことと被覆方法が非効率的であることが相俟って、医療用具を被覆するためのこれら既存の方法が困難なものになっている。また、生物活性物質を医療用具に十分に接着させることが困難であるため、生物活性物質を医療用具から目標の体組織に送達することが困難である。
よって、生物活性物質を目標の体組織に送達するより効率的な方法が必要である。高コストの生物活性物質を医療用具の表面に塗布する効率的な方法、及び医療用具に塗布すべき生物活性物質を含む処方物に悪影響を与えない当該方法も必要である。当該方法によって製造される医療用具も必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
(3.発明の要旨)
上記目的を達成するために、本発明者は、同一の生物活性物質の異なる形態をコーティングの同一又は異なる被覆層に含むコーティングを有する挿入可能又は移植可能な薬物溶出医療用具を発明した。
本発明は、広くは、表面及び該表面の少なくとも一部に配置されたコーティングを含む薬物溶出医療用具に関する。一部の実施態様において、本発明は、2つ以上の形態で存在する生物活性物質を含むコーティングを含む医療用具に関する。具体的な実施態様において、本発明は、第1の形態及び第2の形態で存在する生物活性物質を含むコーティングを含む医療用具に関する。本明細書に用いられているように、生物活性物質の「第1の形態」及び「第2の形態」という用語は、異なる物理的又は化学的状態にある同一の生物活性物質をいう。例えば、生物活性物質の第1及び第2の形態は、生物活性物質の分散液形態又は溶液形態;生物活性物質の親水性形態又は疎水性形態;生物活性物質の水溶性形態又は水不溶性形態;生物活性物質の脂溶性形態又は脂不溶性形態;生物活性物質の遊離酸形態若しくは遊離塩基形態又は塩形態;生物活性物質のイオン化形態又は非イオン化形態を含むことができる。生物活性物質の異なる形態は、天然であり得るか、当業者に知られている任意の手段によって合成され得る。
【０００６】
一部の実施態様において、医療用具は、第1のポリマー、生物活性物質の第1の形態、及び同じ生物活性物質の第2の形態を含むコーティングを含む。一実施態様において、医療用具は、第1のポリマー、生物活性物質の分散液形態、及び同じ生物活性物質の溶液形態を含むコーティングを含む。別の実施態様において、医療用具は、第1のポリマー、生物活性物質の親水性形態、及び同じ生物活性物質の疎水性形態を含むコーティングを含む。別の実施態様において、医療用具は、第1のポリマー、生物活性物質の水溶性形態、及び同じ生物活性物質の水不溶性形態を含むコーティングを含む。別の実施態様において、医療用具は、第1のポリマー、生物活性物質の遊離酸形態又は遊離塩基形態、及び同じ生物活性物質の塩形態を含むコーティングを含む。別の実施態様において、医療用具は、第1のポリマー、生物活性物質のイオン化形態、及び同じ生物活性物質の非イオン化形態を含むコーティングを含む。
【０００７】
一部の実施態様において、医療用具は、複数の被覆層を含むコーティングを含む。1つ以上の被覆層を互いの上面に全面的又は部分的に積層するか、又は医療用具の表面の異なる部分に配置することができる。
具体的な実施態様において、医療用具は、(i)第1のポリマー及び生物活性物質の第1の形態を含む第1の被覆層、並びに(i)第2のポリマー及び同じ生物活性物質の第2の形態を含む第2の被覆層を含むコーティングを含む。一実施態様において、医療用具は、(i)第1のポリマー及び生物活性物質の分散液形態を含む第1の被覆層、並びに(i)第2のポリマー及び同じ生物活性物質の溶液形態を含む第2の被覆層を含むコーティングを含む。別の実施態様において、医療用具は、(i)第1のポリマー及び生物活性物質の親水性形態を含む第1の被覆層、並びに(i)第2のポリマー及び同じ生物活性物質の疎水性形態を含む第2の被覆層を含むコーティングを含む。別の実施態様において、医療用具は、(i)第1のポリマー及び生物活性物質の水溶性形態を含む第1の被覆層、並びに(i)第2のポリマー及び同じ生物活性物質の水不溶性形態を含む第2の被覆層を含むコーティングを含む。別の実施態様において、医療用具は、(i)第1のポリマー及び生物活性物質の遊離酸形態又は遊離塩基形態を含む第1の被覆層、並びに(i)第2のポリマー及び同じ生物活性物質の塩形態を含む第2の被覆層を含むコーティングを含む。別の実施態様において、医療用具は、(i)第1のポリマー及び生物活性物質のイオン化形態を含む第1の被覆層、並びに(i)第2のポリマー及び同じ生物活性物質の非イオン化形態を含む第2の被覆層を含むコーティングを含む。
【０００８】
一部の実施態様において、コーティングは、生物活性物質の異なる形態のほぼ同じ量又は割合を含む。一部の実施態様において、コーティングは、生物活性物質の異なる形態の異なる量又は異なる割合を含む。一実施態様において、コーティングは、第1の量の生物活性物質の第1の形態及び第2の量の生物活性物質の第2の形態を含み、該第1の量と該第2の量は異なっている。具体的な実施態様において、第1の量は、第2の量の約100倍、約50倍、約30倍、約20倍、約10倍、約5倍又は約2倍である。具体的な実施態様において、第1の量及び第2の量は、約99:1、95:5、90:10、80:20、70:30、60:40又は50:50の比で存在する。
【０００９】
一実施態様において、コーティングは、生物活性物質を一定時間にわたって持続放出させることが可能である。コーティングからの生物活性物質の放出時間は、約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約12時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約1週間、約2週間、約3週間、約1カ月、約2カ月、約3カ月、約4カ月、約5カ月、約6カ月、約1年、約2年、又はそれ以上である。好ましくは、コーティングからの生物活性物質の放出時間は、約1時間から約24カ月、好ましくは約8時間から約9カ月である。
【００１０】
一部の実施態様において、コーティングは、ほぼ同量の生物活性物質の異なる形態を放出することが可能である。一部の他の実施態様において、コーティングは、異なる量で生物活性物質の異なる形態を放出することが可能である。一実施態様において、コーティングは、第1の量の生物活性物質の第1の形態及び第2の量の生物活性物質の第2の形態を放出することが可能であり、該第1の量と該第2の量は異なっている。具体的な実施態様において、第1の量は、第2の量の約100倍、約50倍、約30倍、約20倍、約10倍、約5倍又は約2倍である。具体的な実施態様において、第1の量及び第2の量は、約99:1、95:5、90:10、80:20、70:30、60:40又は50:50の比で存在する。
【００１１】
一部の実施態様において、コーティングは、生物活性物質の異なる形態をほぼ同じ速度で放出することが可能である。一部の他の実施態様において、コーティングは、生物活性物質の異なる形態を異なる速度で放出することが可能である。一実施態様において、コーティングは、生物活性物質の第1の形態を第1の速度で、及び生物活性物質の第2の形態を第2の速度で放出することが可能であり、該第1の速度と該第2の速度は異なっている。具体的な実施態様において、第1の速度は、第2の速度の約100倍、約50倍、約30倍、約20倍、約10倍、約5倍又は約2倍である。
【００１２】
好ましくは、生物活性物質は、細胞増殖、収縮、移動又は活動過多を抑制する。一実施態様において、生物活性物質は、免疫抑制剤、抗増殖剤又はそれらの組合せを含む。好ましい実施態様において、生物活性物質は、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス又はそれらの組合せを含む。別の好ましい実施態様において、生物活性物質は、パクリタキセル、その類似体、その誘導体又はそれらの組合せなどの抗増殖剤を含む。別の好ましい実施態様において、生物活性物質は、ハロフギノン又はハロフギノンの塩形態を含む。一部の実施態様において、生物活性物質は、賦形剤を含む。一部の実施態様において、生物活性物質は、賦形剤を含まない。
【００１３】
一実施態様において、生物活性物質は、コーティングに分散される。好ましい実施態様において、生物活性物質は、コーティングに均一に分散される。
一部の実施態様において、医療用具のコーティングは、1種、2種、3種、4種、5種又はそれ以上のポリマーを含む。一部の実施態様において、コーティングは、生物活性物質の2つ、3つ、4つ、5つ又はそれ以上の形態を含む。
一部の実施態様において、コーティングは、複数の被覆層を含む。具体的な実施態様において、異なる被覆層の1つ以上が、生物活性物質の異なる形態を含む。別の具体的な実施態様において、異なる被覆層の1つ以上が、生物活性物質の同じ形態を含む。
【００１４】
一実施態様において、コーティングは、(i)生物活性物質の第1の形態を含む第1の被覆層及び(ii)生物活性物質の第2の形態を含む第2の被覆層を含む。好ましい実施態様において、第1の被覆層は、生物活性物質の第2の形態を実質的に含まない。別の好ましい実施態様において、第2の被覆層は、生物活性物質の第1の形態を実質的に含まない。さらに別の好ましい実施態様において、第1の被覆層は、生物活性物質の第2の形態を実質的に含まず、第2の被覆層は、生物活性物質の第1の形態を実質的に含まない。
一部の実施態様において、第1の被覆層は、第1のポリマーをさらに含み、第2の被覆層は、第2のポリマーをさらに含む。一実施態様において、第1の被覆層及び第2の被覆層は、異なるポリマー又はポリマーの組合せを含む。別の実施態様において、第1の被覆層及び第2の被覆層は、同一のポリマー又はポリマーの組合せを含む。
【００１５】
ポリマーは、以下の1種以上のポリマー、すなわちスチレン-イソブチレン-スチレン、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-αオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマー、ポリビニルエーテル、ハロゲン化ポリビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、芳香族ポリビニル、ポリビニルエステル、ビニルモノマーのコポリマー、ビニルモノマーとオレフィンのコポリマー、ポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-ポリ酸化エチレンコポリマー、EPDMゴム、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール、多糖類、リン脂質又はそれらの組合せを含むことができる。
【００１６】
具体的な実施態様において、コーティングは、親水性ポリマーを含む。より具体的な実施態様において、親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリ(L-ラクチド)(poly(PLLA)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、ペギル化PLGA又はそれらの組合せを含む。
別の具体的な実施態様において、コーティングは、疎水性ポリマーを含む。より具体的な実施態様において、疎水性ポリマーは、スチレンとイソブチレンのコポリマー、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物又はそれらの組合せを含む。
【００１７】
一部の実施態様において、ポリマーは、生分解性又は生物安定性である。一実施態様において、ポリマーは、賦形剤を含む。別の実施態様において、ポリマーは、賦形剤を含まない。
好ましい実施態様において、医療用具は、ポリマー、ハロフギノンの遊離塩基形態、及びハロフギノンの塩形態(例えば臭化水素、乳酸)を含むコーティングを含む。別の好ましい実施態様において、医療用具は、ポリマー、パクリタキセルの第1の形態、及びパクリタキセルの第2の形態を含むコーティングを含む。
【００１８】
医療用具は、対象、好ましくはヒトへの挿入又は移植に好適である。好ましくは、医療用具はステントである。
本発明は、また、被覆医療用具の製造方法に関する。一部の実施態様において、該方法は、体組織への曝露に好適な表面を有する医療用具を提供すること;及び表面の少なくとも一部にコーティングを形成すること；を含み、該コーティングは、第1のポリマー並びに生物活性物質の第1の形態及び第2の形態を含む。
【００１９】
一部の実施態様において、該方法は、噴霧、浸漬、直接堆積又はそれらの組合せによって被覆組成物を医療用具に塗布することを含む。
本発明は、さらに、狭窄若しくは再狭窄を治療又は予防する、又は他の状態(例えば癌)に対処するための方法であって、それを必要とする対象に医療用具を挿入又は移植することを含む。医療用具を単独又は他の処理プロトコルと組み合わせて挿入又は移植することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
(5.発明の詳細な説明)
本発明者は、同じ生物活性物質の異なる形態をコーティング11に含む挿入可能又は移植可能な薬物溶出医療用具を発明した。一般に、本発明の医療用具10は、医療用具10の表面12にコーティング11を有し、該コーティングは、同じ生物活性物質の2つ以上の形態を含む。
開示内容を明確化し、且つ限定することを目的とせずに、本発明の詳細な説明を以下に示すサブセクションに分割する。
【００２１】
(5.1 被覆医療用具)
(5.1.1 薬物溶出コーティングの調製方法)
本発明の医療用具のコーティングを形成するのに好適な被覆組成物は、以下のセクション5.1.1.1に記載されている1つ以上の生物活性物質及び以下のセクション5.1.1.2に記載されている1つ以上のポリマーを含むことができる。一実施態様において、被覆組成物は、少なくとも2つの異なる形態で存在する生物活性物質を含む。
被覆組成物を調製するため、構成要素、すなわちポリマー、生物活性物質及びさらなる成分を溶媒に懸濁及び/又は溶解させる。
【００２２】
1つ以上の溶媒を各被覆組成物に使用することができる。一実施態様において、被覆組成物を調製するのに使用される溶媒は、ポリマー物質を溶解して溶液にするか、又はポリマー物質を懸濁させることができる溶媒を含む。別の実施態様において、被覆組成物を調製するのに使用される溶媒は、ポリマー物質を溶解して溶液にするか、又はポリマー物質を懸濁させることができる溶媒を含む。生物活性物質の治療特性を改変することのない、又は該特性に悪影響を与えることのない任意の溶媒を採用できる。
【００２３】
被覆組成物における溶媒は、以下の1種以上の溶媒、すなわちテトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、1,1,1-トリクロロエタン又はそれらの混合物を含むことができる。溶媒に加えて、被覆組成物に使用されるポリマーは、スチレン-イソブチレン-スチレン、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-αオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマー、ポリビニルエーテル、ハロゲン化ポリビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、芳香族ポリビニル、ポリビニルエステル、ビニルモノマーのコポリマー、ビニルモノマーとオレフィンのコポリマー、ポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-ポリ酸化エチレンコポリマー、EPDMゴム、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール、多糖類、リン脂質又はそれらの組合せであり得る。
【００２４】
具体的な実施態様において、被覆組成物は、少なくとも1重量%、少なくとも5重量%、少なくとも10重量%、少なくとも20重量%、少なくとも30重量%、少なくとも40重量%、少なくとも50重量%、少なくとも60重量%、少なくとも70重量%、少なくとも80重量%、少なくとも90重量%、少なくとも95重量%、少なくとも97重量%、少なくとも99重量%以上のポリマーを含む。具体的な実施態様において、被覆組成物は、少なくとも5重量%、少なくとも10重量%、少なくとも20重量%、少なくとも30重量%、少なくとも40重量%、少なくとも50重量%、少なくとも60重量%、少なくとも70重量%、少なくとも80重量%、少なくとも90重量%、少なくとも95重量%、少なくとも97重量%、少なくとも99重量%又はそれ以上の生物活性物質を含む。
【００２５】
一部の実施態様において、被覆組成物は、異なるポリマーを異なる量又は異なる割合で含む。具体的な実施態様において、被覆組成物は、第1のポリマー及び第2のポリマーを約99:1、95:5、90:10、80:20、70:30、60:40又は50:50の割合で含む。
一部の実施態様において、被覆組成物は、異なる生物活性物質を異なる量又は異なる割合で含む。具体的な実施態様において、被覆組成物は、第1の生物活性物質及び第2の生物活性物質を約99:1、95:5、90:10、80:20、70:30、60:40又は50:50の割合で含む。
一部の実施態様において、被覆組成物は、生物活性物質の異なる形態を異なる量又は異なる割合で含む。具体的な実施態様において、被覆組成物は、生物活性物質の第1の形態及び第2の形態を約99:1、95:5、90:10、80:20、70:30、60:40又は50:50の割合で含む。
【００２６】
一部の実施態様において、コーティングは、生物活性物質を一定時間にわたって持続放出させることが可能である。具体的な実施態様において、薬物溶出コーティングは、約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%又はそれ以上の生物活性物質を放出することが可能である。コーティングからの生物活性物質の放出時間は、約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約12時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約1週間、約2週間、約3週間、約1カ月、約2カ月、約3カ月、約4カ月、約5カ月、約6カ月、約1年、約2年又はそれ以上である。好ましくは、コーティングからの生物活性物質の放出時間は、約1時間から約24カ月、好ましくは約8時間から約9カ月である。
【００２７】
具体的な実施態様において、コーティングは、生物活性物質の1つの形態を生物活性物質の他の形態より高速で放出することが可能である。好ましくは、コーティングは、生物活性物質の1つの形態を、生物活性物質の他の形態が放出される速度の約20倍、約10倍、約5倍又は約2倍の速度で放出することが可能である。別の具体的な実施態様において、医療用具のコーティングは、生物活性物質の異なる形態をほぼ同じ速度で放出することが可能である。
【００２８】
別の具体的な実施態様において、コーティングは、生物活性物質の1つの形態を生物活性物質の他の形態より多く放出することが可能である。好ましくは、コーティングは、生物活性物質の1つの形態を、生物活性物質の他の形態が放出される量の約20倍、約10倍、約5倍又は約2倍の量で放出することが可能である。別の具体的な実施態様において、コーティングは、生物活性物質のほぼ同じ量の異なる形態を放出することが可能である。
【００２９】
一部の実施態様において、コーティングは、複数の被覆層を含み、各被覆層は、生物活性物質の1つ以上の形態を含む。一実施態様において、被覆層は、生物活性物質の第1の形態を含む第1の被覆層、及び生物活性物質の第2の形態を含む第2の被覆層を含む。一実施態様において、第1のポリマー及び生物活性物質の第1の形態を含む第1の被覆組成物を塗布することによって、第1の被覆層を形成する。別の実施態様において、第2のポリマー及び生物活性物質の第2の形態を含む第2の被覆組成物を塗布することによって、第2の被覆層を形成する。以下のセクション5.1.3に示されるように、噴霧、浸漬、直接堆積又はそれらの組合せにより少なくとも1つの被覆組成物を塗布することによってコーティングを形成することができる。
【００３０】
好ましい実施態様において、第1の被覆層は、生物活性物質の第2の形態を実質的に含まない。別の好ましい実施態様において、第2の被覆層は、生物活性物質の第1の形態を実質的に含まない。さらに別の好ましい実施態様において、第1の被覆層は、生物活性物質の第2の形態を実質的に含まず、第2の被覆層は、生物活性物質の第1の形態を実質的に含まない。
具体的な実施態様において、コーティングは、同じ量/割合の生物活性物質の異なる形態を含む。別の具体的な実施態様において、コーティングは、異なる量/割合の生物活性物質の異なる形態を含む。
【００３１】
具体的な実施態様において、コーティングは、生物活性物質の異なる形態をほぼ同じ量で、ほぼ同じ割合で、且つ/又はほぼ同じ時間にわたって放出する。具体的な実施態様において、コーティングは、生物活性物質の異なる形態を異なる量で、異なる割合で、且つ/又は異なる時間にわたって放出する。
一部の実施態様において、コーティングは、1つ以上のポリマーをさらに含む。好ましくは、生物活性物質の2つ以上の形態をポリマーに組み込む。ポリマーからの生物活性物質の累積的放出を、ポリマー内の生物活性物質の各形態の相対的な量を変化させることによって調節することができる。
【００３２】
(5.1.1.1 生物活性物質)
一部の実施態様において、生物活性物質は、細胞増殖、収縮、移動、活動過多を抑制する、又は癌などの他の状態に対処するのに有用である。
本明細書に用いられるように、「生物活性物質」という用語は、薬物、遺伝子物質及び生体物質を包括する。好適な生物活性物質の非限定的な例としては、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン(PPack)、エノキサプリン、アンギオペプチン、ヒルジン、アセチルサリチル酸、タクロリムス、ピメクロリムス、エベロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、アムロジピン、ドキサゾシン、グルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、スルファサラジン、ロシグリタゾン、ミコフェノール酸、メサラミン、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシン、ムタマイシン、エンドスタチン、アンギオスタチン、チミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、トラピジル、リプロスチン、チック抗血小板ペプチド、5-アザシチジン、血管内皮成長因子、成長因子受容体、転写活性化剤、翻訳促進剤、抗増殖剤、成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写抑制体、翻訳抑制体、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対して誘導される抗体、成長因子及び細胞毒からなる二官能分子、抗体及び細胞毒からなる二官能分子、コレステロール低下剤、血管拡張剤、内因的血管作動機構を妨害する薬剤、酸化防止剤、プロブコール、抗生物質、ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラマイシン、血管形成物質、線維芽細胞成長因子、エストロゲン、エストラジオール(E2)、エストリオール(E3)、17-βエストラジオール、ジゴキシン、βブロッカー、カプトプリル、エナロプリル、スタチン、ステロイド、ビタミン、タキソール、パクリタキセル、2'-スクシニル-タキソール、2'-スクシニル-タキソールトリエタノールアミン、2'-グルタリル-タキソール、2'-グルタリル-タキソールトリエタノールアミン塩、N-(ジメチルアミノエチル)グルタミンを有する2'-O-エスエル、N-(ジメチルアミノエチル)グルタミド塩酸塩を有する2'-O-エステル、ニトログリセリン、亜酸化窒素、酸化窒素、抗生物質、アスピリン、ジギタリス、エストロゲン、エストラジオール及びグリコシドが挙げられる。好ましい実施態様において、生物活性物質は、パクリタキセル(例えばTaxol(登録商標))又はその類似体若しくは誘導体である。さらに別の好ましい実施態様において、生物活性物質は、エリスロマイシン、アムホテリシン、ラパマイシン、アドリアマイシンなどの抗生物質である。さらに別の好ましい実施態様において、生物活性物質は、ハロフギノン、又は臭化水素、乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩及び塩化水素塩を含むが、それらに限定されないハロフギノンの塩形態である。
【００３３】
本明細書に用いられているように、「遺伝子物質」という用語は、ウィルスベクター及び非ウィルスベクターを含む、人体に挿入することを目的とする、以下に記載される有用なタンパク質をコードするDNA/RNAを含むが、それに限定されないDNA又はRNAを意味する。
本明細書に用いられているように、「生体物質」という用語は、細胞、酵母、細菌、タンパク質、ペプチド、サイトカイン及びホルモンを含む。ペプチド及びタンパク質の例としては、血管内皮細胞成長因子(VEGF)、形質転換成長因子(TGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、上皮細胞成長因子(EGF)、軟骨成長因子(CGF)、神経成長因子(NGF)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、骨格成長因子(SGF)、造骨細胞由来成長因子(BDGF)、肝細胞成長因子(HGF)、インシュリン様成長因子(IGF)、サイトカイン成長因子(CGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、低酸素誘導性因子(HIF-1)、幹細胞由来因子(SDF)、幹細胞因子(SCF)、内皮細胞成長サプリメント(ECGS)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、成長分化因子(GDF)、インテグリン調節因子(IMF)、カルモジュリン(CaM)、チミジンキナーゼ(TK)、腫瘍壊死因子(TNF)、成長ホルモン(GH)、骨形成タンパク質(BMP)(例えば、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6 (Vgr-1)、BMP-7 (PO-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-14、BMP-15、BMP-16等)、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、マトリックスメタロプロテイナーゼの組織阻害剤(TIMP)、サイトカイン、インターロイキン(例えば、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15等)、リンホカイン、インターフェロン、インテグリン、コラーゲン(全種類)、エラスチン、フィブリリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、トランスフェリン、サイトタクチン、細胞結合領域(例えばRGD)及びテナシンが挙げられる。現在好ましいBMPは、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7である。これらのダイマータンパク質をホモダイマー、ヘテロダイマー又はそれらの組合せとして単独又は他の分子とともに提供することができる。細胞は、ヒト由来(自己由来若しくは同種異系間)又は動物源由来(異種間)で、要望に応じて対象のタンパク質を移植部位に送達するために遺伝子操作され得る。細胞機能及び生存度を維持するために、必要に応じて送達媒体を処方することができる。細胞は、前駆細胞(例えば内皮前駆細胞)、幹細胞(例えば、間葉細胞、造血細胞、ニューロン)、間質細胞、実質細胞、未分化細胞、線維芽細胞、マクロファージ及び衛星細胞を含む。
【００３４】
他の非遺伝子的生物活性物質としては、以下の物質が挙げられるが、それらに限定されない：
ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ及びPPack(デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン)などの抗血栓形成剤;
エノキサプリン、アンギオペプチン、又は平滑筋細胞増殖を阻止することが可能なモノクローナル抗体、ヒルジン、アセチルサリチル酸、タクロリムス、ピメクロリムス、エベロリムス、アムロジピン及びドキサゾシンなどの抗増殖剤;
グルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、ロシグリタゾン、ミコフェノール酸及びメサラミンなどの抗炎症剤;
パクリタキセル、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシン、ムタマイシン、エンドスタチン、アンギオスタチン、チミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、タキソール及びその類似体又は誘導体などの抗悪性腫瘍/抗増殖/抗縮瞳剤;
リドカイン、ブピバカイン及びロピバカインなどの麻酔剤;
D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン(アスピリンは、また、鎮痛剤、解熱剤及び抗炎症剤として分類される)、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、トラピジル又はリプロスチン等の抗血小板剤及びチック抗血小板ペプチドなどの抗凝血剤;
特定の癌細胞において細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘発するRNA又はDNA代謝物質としても分類される5-アザシチジンなどのDNA脱メチル化剤;
成長因子、血管内皮細胞成長因子(VEGF、VEGF-2を含む全種類)、成長因子受容体、転写活性化剤及び翻訳促進剤などの血管細胞成長促進剤;
抗増殖剤、成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写抑制体、翻訳抑制体、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対して誘導される抗体、成長因子及び細胞毒からなる二官能分子、抗体及び細胞毒からなる二官能分子などの血管細胞成長阻害剤;
コレステロール低下剤;血管拡張剤;及び内因的血管作動機構を妨害する薬剤;
プロブコールなどの酸化防止剤;
ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラマイシン、ラパマイシン(シロリムス)及びエベロリムス等のマクロライドなどの抗生物質;
酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子、エストラジオール(E2)、エストリオール(E3)及び17-βエストラジオールを含むエストロゲンなどの血管形成物質;
ジゴキシン、β-ブロッカー、カプトプリル及びエナロプリルを含むアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、スタチン及び関連化合物などの心臓疾患に対する薬物。好ましい生物活性物質としては、ステロイド、ビタミン及び再狭窄阻害剤などの抗増殖剤が挙げられる。好ましい再狭窄阻害剤としては、Taxol(登録商標)、パクリタキセル(すなわち、パクリタキセル、パクリタキセル類似体又はパクリタキセル誘導体及びそれらの混合物)が挙げられる。例えば、本発明における使用に好適な誘導体としては、2'-スクシニル-タキソール、2'-スクシニル-タキソールトリエタノールアミン、2'-グルタリル-タキソール、2'-グルタリル-タキソールトリエタノールアミン塩、N-(ジメチルアミノエチル)グルタミンを有する2'-O-エスエル、N-(ジメチルアミノエチル)グルタミド塩酸塩を有する2'-O-エステルが挙げられる。
【００３５】
他の好ましい生物活性物質としては、ニトログリセリン、亜酸化窒素、酸化窒素、抗生物質、アスピリン、ジギタリス、エストラジオールなどのエストロゲン誘導体及びグリコシドが挙げられる。
生物活性物質は、分散液形態又は溶液形態;親水性形態又は疎水性形態;水溶性形態又は水不溶性形態;脂溶性形態又は脂不溶性形態;遊離酸形態若しくは遊離塩基形態又は塩形態;イオン化形態又は非イオン化形態などの(ただし、それらに限定されない)異なる形態で存在することが可能である。生物活性物質の異なる形態は、異なる物理的及び/又は化学的状態の同じ生物活性物質を包括する。生物活性物質の異なる形態は、天然であるか、又は当業者に知られている任意の手段によって合成され得る。これらの形態を以下に記載する。
【００３６】
好ましい実施態様において、生物活性物質は、分散液形態又は溶液形態で存在する。好ましい実施態様において、生物活性物質の分散液形態は、水不溶性及び/又は脂溶性である。本明細書に用いられているように、「分散液」という用語は、1つの物質の微粒子が別の物質の全体にわたって分散された混合物をいう。別の好ましい実施態様において、生物活性物質の溶液形態は、水溶性及び/又は脂不溶性である。本明細書に用いられているように、「溶液」という用語は、2つ以上の物質の均質混合物をいう。
【００３７】
好ましい実施態様において、生物活性物質は、親水性形態又は疎水性形態で存在する。好ましい実施態様において、生物活性物質の親水性形態は、水溶性及び/又は脂不溶性である。本明細書に用いられているように、「親水性」という用語は、容易に水を吸収する、若しくは水に溶解する、水と容易に相互作用する極性基(電子の分布が不均等であり、静電相互作用に関与することを可能にする)を有する、且つ/又は水に対する親和性を有するという特性をいう。別の好ましい実施態様において、生物活性物質の疎水性形態は、水不溶性及び/又は脂溶性である。本明細書に用いられているように、「疎水性」という用語は、容易に水を吸収しない、若しくは水に溶解しない、水による悪影響を受ける、且つ/又は水に対する親和性がほとんど又は全くないという特性をいう。
【００３８】
好ましい実施態様において、生物活性物質は、遊離酸形態若しくは遊離塩基形態又は塩形態で存在する。好ましい実施態様において、生物活性物質は、遊離酸形態又は遊離塩基形態で存在する。別の好ましい実施態様において、生物活性物質は、塩形態で存在する。生物活性物質の遊離酸形態及び遊離塩基形態は、水溶性又は脂溶性であり得る。
酸は、陽子(H+イオン)をいくつかの他の物質に供与することができる物質である。アレニウスの酸の定義は、水に溶解すると、水素イオンH+(aq)の濃度が高くなる物質である。塩基は、他の物質から陽子を受容することができる物質である。アレニウスの塩基の定義は、水に溶解すると、水酸イオンOH-(aq)の濃度が高くなる物質である。
生物活性物質の塩形態は、水溶性又は脂溶性のいずれかであり得る。塩は、酸と塩基との反応の間に形成される。通常、中性塩は、強酸と強塩基が反応で中和されると形成される。弱酸と強塩基との間で形成される塩は、塩基性塩である(例えばNaCH3COO)。強酸と弱塩基との間で形成される塩は、酸性塩である(例えばNH4Cl)。
【００３９】
具体的な実施態様において、生物活性物質は、イオン化形態又は非イオン化形態で存在する。好ましい実施態様において、生物活性物質は、イオン化形態で存在する。好ましくは、生物活性物質のイオン化形態は、水溶性及び/又は脂不溶性である。本明細書に用いられているように、「イオン化」という用語は、電子を得ること又は失うことを意味する。別の好ましい実施態様において、生物活性物質は、非イオン形態で存在する。好ましくは、生物活性物質の非イオン形態は、水不溶性及び/又は脂溶性である。
一部の実施態様において、本発明の医療用具に使用される生物活性物質の異なる形態を当業者に良く知られている方法によって合成することができる。或いは、生物活性物質の異なる形態を化学会社及び製薬会社から購入することができる。
一部の実施態様において、生物活性物質の異なる形態を例えば放射線同位体、抗体で標識するか、又は例えば染料で着色することができる。
【００４０】
(5.1.1.2 ポリマー)
本明細書に用いられているように、「ポリマー」という用語は、「ポリマー物質」及び「ポリマーマトリックス」という用語と互換的に用いられる。
本発明の薬物溶出コーティングの調製における使用に好適なポリマーは、生体適合性を有し、体組織に対する刺激を回避する物質である必要がある。好ましくは、本発明の被覆組成物に使用されるポリマーは、ポリウレタン、シリコーン(例えばポリシロキサン及び置換ポリシロキサン)及びポリエステルから選択される。ポリマー物質としては、スチレンとイソブチレンのコポリマーも好ましく、スチレン-イソブチレン-スチレン(SIBS)がより好ましい。具体的な実施態様において、ポリマー物質は、NOを放出することが可能な「塩基性+電荷」化合物が結合されたスルホン化SIBSである。使用できる他のポリマーとしては、医療用具上で溶解・硬化若しくは重合することができるポリマー、又は融点が比較的低く、生物活性物質と混合することができるポリマーが挙げられる。さらなる好適なポリマーとしては、熱可塑性エラストマー全般、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-αオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリ(L-ラクチド)(PLLA)、ポリ酸無水物、ポリホスファゼン、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデンなどのハロゲン化ポリビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンなどの芳香族ポリビニル、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル、ビニルモノマーのコポリマー、エチレン-メタクリル酸メチルコポリマーなどのビニルモノマーとオレフィンのコポリマー、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、ABS(アクリロニトリル-ブタジエン-スチレン)樹脂、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、ナイロン66及びポリカプロラクトンなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ酸化エチレン(PEO)、ポリ乳酸-ポリ酸化エチレンコポリマー、EPDM(エチレン-プロピレン-ジエン)ゴム、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリアルキレングリコール(PAG)、多糖類、リン脂質及びそれらの組合せが挙げられる。
【００４１】
一部の実施態様において、ポリマーは、親水性である(例えば、PVA、PLLA、PLGA、PEG及びPAG)。一部の他の実施態様において、ポリマーは、疎水性である(例えば、PLA、PGA、ポリ酸無水物、ポリホスファゼン、PCL、スチレンとイソブチレンのコポリマー及びポリオルトエステル)。
機械的挑戦、例えば膨張及び収縮を受ける医療用具にとってより好ましくは、ポリマーは、シリコーン(例えば、ポリシロキサン及び置換ポリシロキサン)、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー及びEPDMゴムなどのエラストマーポリマーから選択されるべきである。これらのポリマーは弾性を有するため、被覆組成物は、用具が、力、応力又は機械的挑戦を受けた場合に降伏点の下で変形することが可能である。
【００４２】
ポリマーは、生分解性又は生体安定性であってもよい。好ましい実施態様において、ポリマーは、生分解性である。生分解性ポリマー物質は、ポリマー鎖の加水分解の結果として、生物的に許容し得る段階的により小さい化合物に分解することができる。一実施態様において、ポリマー物質は、ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらのコポリマーを含む。ポリラクチド、ポリグリコリド及びそれらのコポリマーは、乳酸及びグリコール酸に分解し、クレブスサイクルに入り、二酸化炭素及び水にさらに分解される。
【００４３】
生分解性の固体は、異なる分解形態を有していてもよい。一方で、水が構造全体に浸透し、構造全体を同時に分解する場合、すなわちポリマーが構造全体にわたって極めて均一に分解する場合に、バルク浸食/加水分解による分解が生じる。他方で、分解が構造の大部分への水の浸透をほとんど/全く伴わずに外部から始まる場合に、表面浸食による分解が生じる(例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているGopferich A.、「ポリマー分解及び浸食のメカニズム(Mechanisms of polymer degradation and erosion)」、Biomaterials 1996; 17(103):243-259参照)。いくつかの新規の生分解性ポリマー、最も顕著にはポリ酸無水物及びポリオルトエステルについては、ポリマーの表面でのみ分解が生じるため、放出速度が薬物送達系の表面積に比例することになる。PLGAなどの親水性ポリマー物質は、大量に浸食する。様々な商業的に入手可能なPLGAを被覆組成物の調製に使用できる。例えば、ポリ(d,l-乳酸-コ-グリコール酸)が商業的に入手可能である。商業的に入手可能な好ましい製品は、モル比組成がラクチド50%及びグリコリド50%の50:50ポリ(D,L)乳酸-コ-グリコール酸である。商業的に入手可能な他の好適な製品は、65:35DL、75:25DL、85:15DL及びポリ(d,l-乳酸)(d,l-PLA)である。例えば、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)もBoehringer Ingelheim(ドイツ)からResomer(著作権)、例えばPLGA50:50(Resomer RG 502)、PLGA75:25 (Resomer RG 728)及びd,l-PLA (resomer RG 206)として、且つBirmingham Polymers (Alabama(アラバマ)州Birmingham)から商業的に入手可能である。これらのコポリマーは、広範な分子量及び乳酸対グリコール酸比で利用可能である。
【００４４】
一実施態様において、コーティングは、望ましい親水性/疎水性相互作用のコポリマーを含む(例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、非線形親水性-疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子及びミクロ粒子について記載している米国特許第6,007,845号参照)。具体的な実施態様において、コーティングは、PLGの生分解性Aブロック及びPEOの親水性BブロックからなるABAトリブロックコポリマーを含む。
【００４５】
(5.1.2 医療用具の種類)
限定することなく、天然ポリマー、合成ポリマー、セラミック及び金属を含む、医療用具全般に好適な任意の生分解性材料で、本発明に有用な医療用具を製造することができる。一部の実施態様において、セラミック材料が好ましい。好適なセラミック材料としては、酸化チタン、酸化ハフニウム、酸化イリジウム、酸化クロム、酸化アルミニウム及び酸化ジルコニウムなどの遷移元素の酸化物、炭化物又は窒化物が挙げられるが、それらに限定されない。シリカなどの珪素系材料を使用することもできる。一部の他の実施態様において、金属材料(例えば、ニオビウム、ニオビウム-ジルコニウム及びタンタル)がより好ましい。好適な金属材料としては、金属及びチタン系合金(ニチノール、ニッケルチタン合金、熱記憶合金材料)、ステンレス鋼、タンタル、ニッケル-クロム、又はElgiloy(登録商標)及びPhynox(登録商標)などのコバルト-クロム-ニッケル合金を含む一定のコバルト合金が挙げられる。金属材料としては、また、WO94/16646に開示されているものなどのクラッド複合フィラメントが挙げられる。
【００４６】
金属材料を長形部材又はワイヤ状要素とし、次いで編んで、金属メッシュの網を形成することができる。ポリマーフィラメントを金属長形部材又はワイヤ状要素とともに使用して、メッシュ網を形成することもできる。網を金属で作製する場合は、交差部を溶接する、撚る、曲げる、接着する、(縫合糸で)縛る、互いにヒートシールする、又は当該技術分野で知られている任意の方法で接続することができる。
【００４７】
医療用具を形成するのに有用なポリマーは、生体適合性を有し、体組織に対する刺激を回避するものである必要がある。それらは、生体安定性であるか、生体吸収性であるかのいずれかであり得る。好適なポリマー物質としては、限定することなく、ポリウレタン及びそのコポリマー、シリコーン及びそのコポリマー、エチレン酢酸ビニル、ポリエチレンテレフタレート、熱可塑性エラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、セルロース系材料、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレンコポリマー、アクリル系材料、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸-ポリ酸化エチレンコポリマー、セルロース、コラーゲン及びキチンが挙げられる。
【００４８】
医療用具の材料として有用な他のポリマーは、限定することなく、ダクロンポリエステル、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリレート、ポリプロピレン、ポリシュウ酸アルキレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリシロキサン、ナイロン、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリシアノアクリレート、ポリホスファゼン、ポリ(アミノ酸)、ジメタクリル酸エチレングリコールI、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸2-ヒドロキシエチル)、ポリテトラフルオロエチレンポリ(HEMA)、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリ(グリコリド-ラクチド)コポリマー、ポリ乳酸、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリ(β-ヒドロキシブチレート)、ポリジオキサノン、ポリ(グルタミン酸γ-エチル)、ポリイミノカーボネート、ポリ(オルトエステル)、ポリ酸無水物、アルギン酸塩、デキストラン、キチン、木綿、ポリグリコール酸、ポリウレタン又はそれらの誘導体、すなわち、例えば、ポリマーがそれらの構造的一体性を保持しながら、タンパク質、核酸等の分子の結合を可能にする結合部位又は架橋基、例えばArg-Gly-Asp(RGD)を含むように改質されたポリマーが挙げられる。
【００４９】
ポリマーを乾燥させて、その機械強度を向上させることができる。次いで、ポリマーを基材として使用して、医療用具の全体又は一部を形成することができる。
また、医療用具を形成するための単一種類のポリマーを使用することによって、本発明を実施することができるが、ポリマーの様々な組合せを採用することができる。適切なポリマー混合物を、医療用具に組み込んだときに所望の効果をもたらすように調和させることができる。
【００５０】
具体的な実施態様において、医療用具は、セラミック層を含む表面を含む。好ましくは、セラミック層は、医療用具からの生物活性物質の放出時間を延ばす。
本発明の生物活性物質の異なる形態を使用して、対象に挿入又は移植できる医療用具又は補綴具、好ましくはステントを形成することができる。一実施態様において、本発明の生物活性物質の異なる形態を、用具を製造するのに必要な基材に組み込むことができる。例えば、長形部材又はワイヤ状要素の側壁を含むステントにおいて、生物活性物質の異なる形態を使用して、長形部材又はワイヤ状要素を形成することができる。
【００５１】
一部の好ましい実施態様において、上記セクション5.1.1に記載された生物活性物質の異なる形態を1つ以上のポリマーと混合する。当該ポリマーを使用して、医療用具又はその部分を形成することができる。具体的な実施態様において、生物活性物質及び/又は生物活性物質を含むコーティングは、医療用具を形成するのに使用されるポリマー物質の重量%で少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%又はそれ以上を構成する。
【００５２】
本発明に好適な医療用具の例としては、ステント、外科手術用ステープル、カテーテル(例えば中心静脈カテーテル及び動脈カテーテル)、ガイドワイヤ、カニューレ、心臓ペースメーカリード又はリードチップ、心臓細動除去器リード又はリードチップ、移植可能血管挿入ポート、血液保存袋、血液チューブ、血管又は他の移植片、大動脈内バルーンポンプ、心臓弁、心臓血管縫合糸、全人工心臓及び心室補助ポンプ、並びに血液酸素供給器、血液フィルタ、血液透析ユニット、血液灌流ユニット及び血漿交換ユニットなどの体外デバイスが挙げられる。好ましい実施態様において、医療用具はステントである。
【００５３】
本発明の医療用具は、管状又は円筒状の部分を有するものを含む。医療用具の管状部分は、完全に円筒状である必要はない。例えば、管状部分の断面は、円形のみならず、四角形、三角形等の任意の形状であり得る。当該医療用具としては、限定することなく、ステント及び移植片が挙げられる。本発明の方法によって作製できる医療用具には二又ステントも含まれる。
加えて、医療用具の管状部分は、複数の開口を定める複数の支柱で構成された側壁であってもよい。支柱を任意の好適な構成に配置することができる。また、支柱は、すべて同じ形状又は幾何学的構成を有さなくてもよい。各々の支柱は、患者の体組織へ曝露されるように構成された表面を有する。管状の側壁はステントであってもよい。
【００５４】
本発明の一部の実施態様において、本発明の医療用具の挿入可能又は移植可能部分は表面を有する。該表面は、複数の開口を有していてもよい。好ましくは、医療用具は、複数の開口を定める複数の支柱を含む側壁を有するステントである。医療用具が、複数の支柱を含むステントである場合は、表面が支柱上に位置する。
医療用具をコーティングの塗布後に形成してもよいし、コーティングの塗布前に予め作製してもよい。予め作製された医療用具は、最終形状である。例えば、感性医療用具が、その側壁に開口を有するステントである場合は、開口は、コーティングの塗布前に用具に形成される。
【００５５】
本発明に特に好適な医療用具は、当業者に知られている任意の種類の医療用ステントを含む。好適なステントとしては、例えば、自己膨張ステント及びバルーン膨張性ステントなどの血管ステントが挙げられる。本発明に有用な自己膨張ステントの例は、Wallstenに発行された米国特許第4,655,711号及び同第4,954,11号及びWallstenらに発行された同第5,061,275号に示されている。適切なバルーン膨張性ステントの例は、Pinchasikらに発行された米国特許第5,449,373号に示されている。
【００５６】
(5.1.3 医療用具の被覆方法)
本発明において、上記セクション5.1.1.1に記載された生物活性物質の異なる形態を含む1つ以上の被覆組成物を任意の方法で医療用具の表面に塗布して、コーティングを形成することができる。好適な方法の例としては、噴霧、積層、加圧、ブラッシング、スワビング、浸漬、圧延、静電堆積、及び生体分子を表面に固定するすべての近代的化学法が挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、被覆組成物を噴霧、圧延、積層及び加圧によって医療用具の表面に塗布する。本発明の一実施態様において、2つ以上の被覆方法を用いて、医療用具を製造することができる。
【００５７】
また、被覆すべき表面が凹部を含まない実施態様において、被覆組成物を塗布する前に、医療用具の表面に粗面化、酸化、スパッタリング、プラズマ蒸着又は下塗等の前処理を場合により施す。スパッタリングは、排気を通じて正イオンボンバードメントにより陰極から原子を除去することによる表面への原子の蒸着である。また、用具の表面を下塗剤に曝露させることは、可能な前処理方法である。
多数の被覆層を医療用具の表面に形成することができる。被覆層は、異なるポリマー又は異なる生物活性物質若しくは生物活性物質の異なる形態などの異なる物質を含むことができ、或いは各被覆層は、同じポリマーの組合せを含むが、異なる量の各ポリマーを含むことができる。或いは、各被覆層は、同じ生物活性物質を異なる形態で含むことができる。
【００５８】
例えば、第1の被覆層及び第2の被覆層又はさらなる被覆層は、特定の生物活性物質又は生物活性物質の特定の形態を異なる速度で放出する異なる物質を含むことができる。また、被覆層は、異なる厚さを有し、医療用具の異なる領域に配置されるなど、医療用具に任意の構成で配置されていてもよく、或いは第1の被覆層が医療用具の表面を被覆し、第2の被覆層が第1の被覆層に配置されてもよい。例えば、被覆層は、医療用具の表面に隣接していてもよい。或いは、第1の被覆層を医療用具の表面に配置し、第2の被覆層又はさらなる被覆層を第1の被覆層の少なくとも一部に配置することができる。第2の被覆層を医療用具の表面に配置しても、しなくてもよい。
【００５９】
一部の実施態様において、医療用具のコーティングは、複数の被覆層を含む。一実施態様において、医療用具のコーティングは、(i)生物活性物質の第1の形態を含む第1の被覆層及び(ii)生物活性物質の第2の形態を含む第2の被覆層を含む。具体的な実施態様において、第1の被覆層は、生物活性物質の第2の形態を実質的に含まない。別の具体的な実施態様において、第2の被覆層は、生物活性物質の第1の形態を実質的に含まない。さらに別の実施態様において、第1の被覆層は、生物活性物質の第2の形態を実質的に含まず、第2の被覆層は、生物活性物質の第1の形態を実質的に含まない。
【００６０】
図1に示されるように、本発明の一実施態様において、医療用具は、表面及び該表面に配置されたコーティングを含む。コーティングは、生物活性物質の第1の形態及び第2の形態を含む。コーティングは、1つ以上のポリマーを含むこともできる。
図2に示されるように、本発明の一実施態様において、医療用具は、表面及び該表面に配置されたコーティングを含む。コーティングは、(i)生物活性物質の第1の形態を含む第1の被覆層及び(ii)生物活性物質の第2の形態を含む第2の被覆層を含む。
図3に示されるように、本発明の別の実施態様において、医療用具は、表面及び該表面に配置されたコーティングを含む。コーティングは、2つの隣接する層又は部分を含む。コーティングの第1の部分は、生物活性物質の第1の形態を含み、コーティングの第2の部分は、生物活性物質の第2の形態を含む。
【００６１】
(5.2 治療的使用)
本発明は、広くは、狭窄、再狭窄及び癌などの状態に対処するためのセクション5.1の方法によって製造された被覆医療用具の治療的使用に関する。上記セクション5.1.1.1に記載されている生物活性物質の異なる形態を含む医薬組成物、身体インプラント及び医療用具を、それを必要とする対象に注入、挿入又は移植することができる。
一部の実施態様において、生物活性物質の異なる形態を使用して、脳、首、眼、口、喉、食道、胸、骨、靱帯、軟骨、腱、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、卵管、子宮、頸部、睾丸若しくは他の生殖器、毛嚢、皮膚、横隔膜、甲状腺、血液、筋肉、骨、骨髄、心臓、リンパ節、血管、動脈、毛細血管、大腸、小腸、腎臓、肝臓、膵臓、脳、脊髄及び中枢神経系の細胞の増殖、収縮、移動及び/又は活動過多を抑制することができる。好ましい実施態様において、生物活性物質は、筋肉細胞、例えば平滑筋細胞の増殖、収縮、移動及び/又は活動過多を抑制するのに有用である。
【００６２】
一部の他の実施態様において、生物活性物質を使用して、体組織、例えば上皮組織、結合組織、筋肉組織及び神経組織の細胞の増殖、収縮、移動及び/又は活動過多を抑制することができる。上皮組織は、体の内側又は外側のすべての体表面を被覆又は裏張りする。上皮組織の例としては、体腔、及び心臓、肺、肝臓、腎臓、腸、膀胱、子宮等の内臓を裏張りする皮膚、上皮、真皮並びに粘膜及び漿液膜が挙げられるが、それらに限定されない。結合組織は、すべての組織の中で最も豊富で、広く分布している。結合組織の例としては、血管組織(例えば動脈、静脈、毛細血管)、血液(例えば赤血球、血小板、白血球)、リンパ、脂肪、線維、軟骨、靱帯、腱、骨、歯、網、腹膜、隔膜、半月板、結膜、硬膜、臍帯等が挙げられるが、それらに限定されない。筋肉組織は、全体重のほぼ3分の1を占め、3つの異なるサブタイプ、すなわち横紋(骨格)筋、平滑(内臓)筋及び心筋からなる。筋肉組織の例としては、心筋層(心筋)、骨格、腸壁等が挙げられるが、それらに限定されない。第4の主要タイプの組織は、神経組織である。神経組織は、脳、脊髄及び伴走する神経に見られる。神経組織は、ニューロン(神経細胞)と呼ばれる特殊細胞及び神経膠細胞又は膠細胞からなる。
【００６３】
本発明の生物活性物質、薬物溶出コーティング及び被覆医療用具を使用して、狭窄、再狭窄及び癌を含むが、それらに限定されない、細胞の増殖、収縮、移動及び/又は活動過多の低減の恩恵を受けることができる疾患を治療することもできる。
特に、パクリタキセル、ハロフギノン又はハロフギノンの塩形態などの生物活性物質を使用して、細胞の増殖、収縮、移動又は活動過多の低減又は遅延の恩恵を受けることができる疾患又は状態を治療又は予防することができる。具体的な実施態様において、本発明は、細胞増殖、収縮、移動及び/又は活動過多の少なくとも99%、少なくとも95%、少なくとも90%、少なくとも85%、少なくとも80%、少なくとも75%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも45%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも35%、少なくとも30%、少なくとも25%、少なくとも20%、少なくとも10%、少なくとも5%又は少なくとも1%を抑制又は低減する。
【００６４】
本発明は、癌、狭窄又は再狭窄を治療又は予防するための方法をさらに提供する。特に、本発明は、本発明の被覆医療用具を対象に挿入又は移植することによって、癌、狭窄又は再狭窄を治療又は予防するための方法に関する。
本明細書に用いられているように、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に用いられる。対象は、動物、好ましくは、非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット及びマウス)及び霊長類(カニクイザルなどのサル、チンパンジー及びヒト)を含む哺乳動物、最も好ましくはヒトであり得る。
一実施態様において、対象は、治療処置(例えば、バルーン血管形成としても知られる経皮的冠動脈形成術(percutaneous transluminal coronary angioplasty)(PTCA)及び冠動脈バイパス移植(CABG)手術)を受けた対象であり得る。
【００６５】
対象に対する生物活性物質の治療有効量は、治療される対象及び生物活性物質自体によって異なる。治療有効量は、治療すべき状態及び治療すべき状態の重度によっても異なる。投与量、及び恐らくは投与頻度も年齢、性別、体重及び個々の対象の応答に応じて異なり得る。本明細書に用いられているように、「治療有効量」という用語は、細胞増殖、収縮、移動、活動過多を抑制する、又は他の状態(例えば癌)に対処するのに十分な生物活性物質の量をいう。治療有効量は、細胞増殖、収縮、移動、活動過多に対応づけられる症状の発症を遅延させ得る、若しくは最小限に抑える、又は他の状態に対処するのに十分な生物活性物質の量をいうことができる。治療有効量は、癌、狭窄若しくは再狭窄などの一定の状態及び/又は癌、狭窄若しくは再狭窄に対応づけられる症状の治療又は管理における治療有利性を提供する生物活性物質の量をいうこともできる。
【００６６】
本発明は、単独でも、他の治療様式と組み合わせても有用である。一部の実施態様において、対象は、癌、狭窄又は再狭窄を治療又は予防するための他の治療を同時に受けることができる。一部の実施態様において、本発明の治療は、HERCEPTIN(登録商標)、RITUXAN(登録商標)、OVAREX(商標)、PANOREX(登録商標)、BEC2、IMC-C225、VITAXIN(商標)、CAMPATH(登録商標)I/H、Smart MI95、LYMPHOCIDE(商標)、Smart I DlO、ONCOL YM(商標)、リツキシマブ、ゲムツズマブ又はトラスツズマブを含むが、それらに限定されない抗体及び免疫調節剤などの1つ以上の免疫治療剤の投与をさらに含む。一部の他の実施態様において、該治療方法は、ホルモン治療をさらに含む。ホルモン治療剤は、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト(例えば、フルタミド、タモキシフェン、酢酸ロイプロリド(LUPRON(商標))、LH-RHアンタゴニスト)、ホルモン生合成及び処理に対する阻害剤、ステロイド(例えば、デキサメタゾン、レチノイド、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、エストロゲン、テストステロン、プロゲスチン)、抗ゲスタゲン(例えば、ミフェプリストン、オナプリストン)及び抗アンドロゲン(例えば酢酸シプロテロン)を含む。
【実施例】
【００６７】
(6. 実施例)
(6.1 ハロフギノンの疎水性形態又は親水性形態のいずれかを含む疎水性コーティングで被覆されたステント)
(6.1.1 材料及び方法)
懸濁液塗布法を用いて、ハロフギノンの親水性臭化水素塩形態を疎水性ポリマー物質に組み込んだ。薬物の親水性形態を疎水性ポリマー物質に直接埋め込んだ。
溶液被覆法を用いて、薬物ハロフギノンの疎水性遊離塩基形態を疎水性ポリマー物質に組み込んだ。薬物の疎水性形態を疎水性ポリマー物質に均一に分散させた。
【００６８】
ハロフギノンの疎水性(遊離塩基)形態を含む被覆溶液を第1のステント(FB)に塗布した。ハロフギノンの親水性(臭化水素塩)形態を含む被覆溶液を第2のステント(HBr)に塗布した。両タイプのコーティングは、同一のポリマー対薬物比(それぞれ90:10)を含むため、同じ量の薬物を各ステントに充填した。
放出されたハロフギノンの百分率を両ステントについて測定した。
【００６９】
(6.1.2 結果)
両ステントを同量のハロフギノンで被覆したが、それら2つのステントは、疎水性ポリマー物質から溶出する薬物の異なる放出プロファイルを示した(図4)。具体的には、(ハロフギノンの疎水性形態で被覆された)FBステントは、(ハロフギノンの親水性形態で被覆された)HBrステントより累積放出速度(%)が大きい。また、より多量のハロフギノンがFBステントから放出された。対照的に、比較的少量のハロフギノンがHBrステントから放出された。
ステントのコーティングからのハロフギノンの放出速度及び量を、ポリマー物質内の各形態の相対的な量を変化させることによって調節することができる。
【００７０】
(7.同等物)
本発明は、本発明の個々の態様の単一の実例であることを意図する記載の具体的な実施態様によって範囲が限定されることはなく、機能的に同等の方法及び構成要素も本発明の範囲内にある。実際、本明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の様々な変更が、慣例的な実験のみを用いて先述の説明及び添付の図面から当業者にとって明らかになるであろう。そのような変更及び同等物は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることを意図する。
【００７１】
本明細書に言及されているすべての文献、特許及び特許出願は、各々の文献、特許又は特許出願が具体的且つ個別的に参照により本明細書に組み込まれていることを示されているかのように、同程度に参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書における参考文献の引用又は記載は、それが本発明に対する先行技術であることを認めるものとして捉えられるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
(4.図)
【図１】本発明の一実施態様として、表面12にコーティング11を有する医療用具10を示す図である。コーティングは、生物活性物質の第1の形態13及び第2の形態14を含む。
【図２】本発明の一実施態様として、表面12にコーティング11を有する医療用具10を示す図である。コーティング11は、(i)生物活性物質の第1の形態13を含む第1の被覆層15及び(ii)生物活性物質の第2の形態14を含む第2の被覆層16を含む。
【００７３】
【図３】本発明の一実施態様として、表面12にコーティング11を有する医療用具10を示す図である。コーティング11の第1の部分15は、生物活性物質の第1の形態13を含み、コーティングの第2の部分16は、生物活性物質の第2の形態14を含む。
【図４】生物活性物質の親水性形態を含む疎水性ポリマーで被覆されたステント(HBr)及び同じ生物活性物質の疎水性形態を含む疎水性ポリマーで被覆されたステント(FB)の動力学的薬物放出(KDR)プロファイルを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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