(57)【要約】  式（Ｉ）    【化１】2009532329.tif 000096（式中、Ｑ１、Ｑ２、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＹは本明細書に定義された通りである）の化合物、及び薬学的に許容されるその塩が開示される。式（Ｉ）の化合物は、癌、炎症、関節炎、血管生成などの細胞増殖に関連した病気及び／又は状態の治療に有用である。また、本発明の化合物を含む医薬組成物、及びこれらの化合物を用いた上記の状態の治療方法も開示される。
2009532329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009532329.tif 000068
で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
式中、
Ｑ１及びＱ２は、独立に、Ｎ又はＣＲＱであり、ここで、ＲＱは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（ＲＮ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はカルボキシアミドである１〜４個の基で場合により置換され；
ＲＮは、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−アリール、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はカルボキシアミドである１〜４個の基で場合により置換され；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；  
Ｒ７は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、Ｎ−ＮＨＲ’又はＮ−Ｏ−Ｒ’であり；
Ｒ８は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ又は−Ｔ−Ｖ−ＮＨ（Ｒ２０）であり；
ＲＰは、それぞれ、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はアリールは、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドから独立に選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
ＲＳは、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はアリールで
あり、ここで、 Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はアリールは、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドから独立に選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２であり；
Ｖは、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキルであり；又は
Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；
Ｖ１は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−であり；
Ｖ２は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり；ここで、
Ｖ１及びＶ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換され；
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲＸを表わし、ここで、ＲＸは、−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘ２は、Ｃ又はＮであり；
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、Ｎ−ＮＨアリール、Ｎ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又はＮ−Ｏ−Ｒ’であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基は、それぞれ、場合により、アリール又はヘテロアリールで置換され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はカルボキシアミドである１〜４個の基で場合により置換され；そして
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
但し、
（ｉ）Ｘ２がＣの場合、Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって５〜８員環を形成し；そして
（ｉｉ）Ｘ２がＮの場合、Ｒ６は存在せず、そしてＲ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2009532329.tif 000069
で表わされる請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ５及びＲ６が独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５及びＲ６が独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＸ４がＯである、請求項３に記載の化合物。    
【請求項５】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009532329.tif 000070
で表わされる請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
ＲＮが−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＮ、ＣＨ又はＣ（ＣＨ３）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＶ）：
【化４】
2009532329.tif 000071
で表わされる請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｙが水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８は−Ｔ−Ｖ−ＮＨ（Ｒ２０）であり；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２であり；
Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−、又はジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換されたＣ２−Ｃ１０アルキルであり；又は  
Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；  Ｖ１は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−であり；そして、
Ｖ２は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり；ここで、
Ｖ１及びＶ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドである少なくとも１つの基で場合により置換され；
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｖ）：
【化５】
2009532329.tif 000072
で表わされる請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；
Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ、又はジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；又は
Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；
Ｖ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−、又はジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；
Ｌは、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−であり；そして、
Ｖ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−、又はジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−である；請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＶＩ）：
【化６】
2009532329.tif 000073
で表わされる請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｙが水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり、そしてＲＸがＨ又はＣＨである、請求項１３に記載の化合物。 
【請求項１５】
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；
Ｒ８は、−Ｔ−Ｖ−ＮＨ（Ｒ２０）であり；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２であり；  
Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換されたＣ２−Ｃ１０アルキルであり；又は
Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；
Ｖ１は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−であり；そして、
Ｖ２は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり；ここで、
Ｖ１及びＶ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換される；
請求項１３に記載の化合物。    
【請求項１６】
式（ＶＩＩ）：
【化７】
2009532329.tif 000074
で表わされれる請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；    
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；
Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つ基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；又は  
Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；
Ｖ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ、若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；
Ｌは、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−であり；そして、
Ｖ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−である；
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；
Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；又は
Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；  
Ｖ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；
Ｌは、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−であり；そして、
Ｖ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−である；
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2009532329.tif 000075
で表わされる請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。  
【請求項２０】
式（ＩＸ）：
【化９】
2009532329.tif 000076
で表わされる請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
式（Ｘ）：
【化１０】
2009532329.tif 000077
で表わされる請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
以下の化合物：  
３−アミノプロパン酸トランス−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
（Ｓ）−２，６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（トランス−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル）；
（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサン酸（トランス−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル）；  
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸４−（２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
３−アミノプロパン酸４−（２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；  
（Ｓ）−３−（２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンアミド）プロパン酸４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；及び  
（Ｓ）−３−（２，５−ジアミノペンタンアミド）プロパン酸４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。    
【請求項２３】
以下の化合物：
２−（３−アミノプロパンアミド）酢酸トランス−４−（２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
２−（３−アミノプロパンアミド）酢酸トランス−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
２−（３−アミノプロパンアミド）酢酸トランス−４−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
２−（３−アミノプロパンアミド）酢酸トランス−４−（２−カルバモイル−５−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
２−（３−アミノプロパンアミド）酢酸トランス−４−（２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
２−（３−アミノプロパンアミド）酢酸トランス−４−（２−カルバモイル−５−（２，３，６，６−テトラメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）プロパン酸（トランス−４−（２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル）；
（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）プロパン酸（トランス−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル）；
（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）プロパン酸（トランス−４−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル）；
（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−メチルブタン酸（トランス−４−（２−カルバモイル−５−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル）；
２−（３−アミノプロパンアミド）酢酸トランス−４−（２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−メチルブタン酸（トランス−４−（２−カルバモイル−５−（２，３，６，６−テトラメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル）；
３−アミノプロパン酸トランス−４−（２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
３−アミノプロパン酸トランス−４−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
３−アミノプロパン酸トランス−４−（２−カルバモイル−５−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
３−アミノプロパン酸トランス−４−（２−カルバモイル−５−（２，３，６，６−テトラメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
リン酸水素ナトリウムトランス−４−（２−カルバモイル−５−（２，３，６，６−テトラメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
リン酸水素ナトリウムトランス−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
リン酸水素ナトリウムトランス−４−（２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
リン酸水素ナトリウムトランス−４−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
リン酸水素ナトリウムトランス−４−（２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
リン酸水素ナトリウムトランス−４−（２−カルバモイル−５−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
硫酸ナトリウムトランス−４−（２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
硫酸ナトリウムトランス−４−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
硫酸ナトリウムトランス−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；及び  
硫酸ナトリウムトランス−４−（２−カルバモイル−５−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル；
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。    
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される溶剤、担体、賦形剤、補助剤又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項２５】
癌、炎症又は関節炎の治療方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２６】
容器に入った請求項１に記載の化合物と、その化合物の使用説明書を含む包装品。
【請求項２７】
細胞増殖に関連する疾病又は状態の治療方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
疾病又は状態が癌、炎症又は関節炎である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
熱ショックタンパク質９０の活性に関係する疾病又は疾患を治療する方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３０】
疾患が、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、脳梗塞、虚血、心疾患、神経疾患、線維形成性疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、上皮性悪性腫瘍、代謝性疾患、及び悪性疾患から成るグループから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
線維形成性疾患が強皮症、多発性筋炎、全身性狼そう、関節リュウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎及び肺線維症から成るグループから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
プラスモジウム属から選択される生物に起因する感染症の治療方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３３】
プラスモジウム属から選択される生物に起因する感染症の感染の程度を低減させる方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３４】
プラスモジウム属生物がプラスモジウム・ファルシパルムである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
寄生性後生動物感染症の治療方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
寄生性後生動物がプラスモジウム・ファルシパルムである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式：
【化１１】
2009532329.tif 000078
［式中、
ｍは１〜４であり；
ｍ’は１〜８であり；
Ｘ１はＮ又はＣＨであり；そして、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである］
で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
（１）式：  
【化１２】
2009532329.tif 000079
の化合物を、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＰＰＦ及び塩基で処理し、次いでＥｔＯＨ−ＤＭＳＯ及びＮａＯＨ−Ｈ２Ｏ２で処理して、式：
【化１３】
2009532329.tif 000080
の化合物を得ること；
（２）（１）の生成物を、カルボジイミド、ＤＭＡＰ及び式：
【化１４】
2009532329.tif 000081
の化合物で処理して、式：
【化１５】
2009532329.tif 000082
の化合物を得ること；
（３）（２）の生成物を酸で処理して、式：
【化１６】
2009532329.tif 000083
の化合物を得ること；
（４）式（３）の生成物を、カルボジイミド、ＤＭＡＰ及び式：
【化１７】
2009532329.tif 000084
の化合物で処理して、式： 
【化１８】
2009532329.tif 000085
の化合物を得ること；
（５）（４）の生成物を酸で処理して、式：
【化１９】
2009532329.tif 000086
の化合物を得ること；
を含む上記方法。    
【請求項３８】
式：  
【化２０】
2009532329.tif 000087
［式中、
Ｘ１はＮ又はＣＨであり；そして、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである］
で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、
（１）式：
【化２１】
2009532329.tif 000088
の化合物をクロロリン酸ジフェニルで処理し、次いで水素ガス、ＰｔＯ２及び酸を加えて、式：
【化２２】
2009532329.tif 000089
の化合物を得ること；
を含む上記方法。
【請求項３９】
式：  
【化２３】
2009532329.tif 000090
［式中、
Ｘ１はＮ又はＣＨであり；そして
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである］
で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
（１）式：
【化２４】
2009532329.tif 000091
の化合物をクロロリン酸ジベンジルで処理し、次いで水素ガス及びＰｄ／Ｃを加えて、式：
【化２５】
2009532329.tif 000092
の化合物を得ること；
を含む上記方法。
【請求項４０】
式：
【化２６】
2009532329.tif 000093
［式中、
Ｘ１はＮ又はＣＨであり；そして、
Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである］
で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、式：  
【化２７】
2009532329.tif 000094
の化合物をＳＯ３ピリジン錯体で処理して、式：
【化２８】
2009532329.tif 000095
の化合物を得ること；
を含む上記方法。
【請求項４１】
癌、炎症又は関節炎の治療を必要とする患者に該疾病の治療をする医薬品を製造するための、治療的有効量の請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項４２】
容器に入った請求項１に記載の化合物と、その化合物の使用説明書を含む包装品。
【請求項４３】
細胞増殖に関連する疾病又は状態の治療を必要とする患者に該疾病又は状態の治療をする医薬品を製造するための、治療的有効量の請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項４４】
疾病又は状態が癌、炎症又は関節炎である、請求項２９に記載の使用。
【請求項４５】
熱ショックタンパク質９０の活性に関連する疾病又は障害の治療を必要とする対象に該疾病又は障害の治療をする医薬品を製造するための、治療的有効量の請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項４６】
ＨＳＰ−９０が介在する障害が、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、脳梗塞、虚血、心疾患、神経疾患、線維形成性疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、上皮性悪性腫瘍、代謝性疾患及び悪性疾患のグループから選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項４７】
線維形成性障害が、強皮症、多発性筋炎、全身性狼そう、関節リュウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎及び肺線維症のグループから更に選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項４８】
プラスモジウム属から選択される生物に起因する感染から対象を防護する医薬品を製造するための、治療的有効量の請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項４９】
プラスモジウム属から選択される生物に起因する感染の治療を必要とする対象の該感染の、程度を減少させる医薬品を製造するための、治療的有効量の請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項５０】
寄生性後生動物に感染した患者を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項５１】
生物種がプラスモジウム・ファルシパルムである、請求項３４又は３５に記載の使用。
【請求項５２】
寄生性後生動物がプラスモジウム・ファルシパルムである、請求項３６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年２月２７日に受理された米国特許出願第６０／７７７，１２４号の優先権を主張するものであり、その開示の全文は本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、ベンゼン、ピリジン及びピリダジン誘導体に関し、さらに詳細には癌、炎症及び炎症に関連した疾患、及び血管形成を伴う状態のような細胞増殖に関連する病気及び／又は状態の治療及び／又は予防に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は異常な細胞増殖によって特徴付けられる。癌細胞は、宿主を危険にする多くの特性を示し、典型的なものとして、他の組織に侵入し、増殖中の癌細胞に十分な血液供給を確保する毛細血管内殖を誘導する能力が挙げられる。癌細胞に顕著な特徴は、正常細胞の細胞分裂を制御するコントロール機構に対する異常な応答であり、最終的に宿主を死に至らしめるまで分裂し続けることである。
【０００４】
正常な状態では、血管形成は高度に制御されたプロセスであるが、多くの病気は無秩序な血管形成の持続によって推進される。無秩序な血管形成は、特定の病気を直接的に発症させることも、既存の病態を悪化させることもある。例えば、眼球新血管形成は、失明の最も一般的な原因に関係があるとされるだけでなく、多くの目の病気の主因であると考えられている。更に、ある種の既存の状態、例えば、関節炎においては、新しく形成した毛細血管は関節に侵入し軟骨を破壊し、又は糖尿病の場合は、新たに網膜内に形成した毛細血管はガラス質に侵入し、出血し、失明を引き起こす。固形癌の成長と転移も、また血管形成に依存する（Folkman, J., Cancer Res., 46, 467-473 1986 及び Folkman, J., Journal of the National Cancer Institute, 82, 4-6 1989）。例えば、２ｍｍ以上に増大する腫瘍は独自に血液供給を得なければならず、新たな毛細血管の成長を誘導することによってそれを行うことが示されている。一旦これらの新生血管が腫瘍内に組み込まれるようになると、それは、癌細胞が血液循環に入り、肝臓、肺又は骨などの離れた部位に転移するための手段となる（Weidner, N., et al. The New England Journal of Medicine, 324(1), 1-8 1991）。無秩序な血管形成が行われる状態において、血管形成をコントロール、抑制及び／又は阻害するように治療方法を設計すれば、これらの状態及び病気の排除又は軽減に繋がるかもしれない。
【０００５】
炎症は、疼痛、頭痛、発熱、関節炎、喘息、気管支炎、生理痛、腱炎、滑液包炎、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、炎症性腸症候群、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、血管障害、ホジキン病、硬腫、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、外傷後腫脹、心筋虚血等のさまざまな疾患に関係している。
【０００６】
熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ−９０）は、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４を含む数種の真核生物タンパク質キナーゼの活性化に必要な、細胞性シャペロンタンパク質である。ＨＳＰ−９０のタンパク質リフォールディング活性阻害剤であるゲルダナマイシンは、増殖抑制及び抗腫瘍活性を有することが示されている。
【０００７】
ＨＳＰ−９０は、また細胞の増殖及び生存を調節する多数の重要な調節因子の細胞内動態及びタンパク質分解的交替を誘導する。その機能は腫瘍形成の間に覆されて、悪性形質転換を可能にし、急速な体細胞の変化を助け、変異したタンパク質に機能を維持させるか又は更に機能を獲得させる。ＨＳＰ−９０の阻害は、これらの過程の進行を遅らせ、従って治療的な用途を有する（Whitesell L, Lindquist, S.L., Nature Rev. Cancer, 2005, 10, 761-72）。
【０００８】
アンサマイシン系抗生物質、例えば、ハービマイシンＡ（ＨＡ）、ゲルダナマイシン（ＧＭ）、及び１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）は、ＨＳＰ−９０のＮ−末端ポケットに強固に結合し、それによって通常はＨＳＰ−９０と相互作用する基質の安定性が損なわれ、抗癌作用を発揮すると考えられている（Stebbins, C. et al. Cell 1997, 89, 239-250）。このポケットは高度に保存されており、ＤＮＡジャイレースのＡＴＰ結合部位と低度の相同性を有する（Stebbins, C. et al., supra; Grenert, J. P. et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 23843-50）。
【０００９】
生体外及び生体内の研究により、アンサマイシン類及び他のＨＳＰ−９０阻害剤によるこのＮ−末端ポケットの占拠は、ＨＳＰ−９０の機能を変え、タンパク質折りたたみ（フォールディング）を阻害することが示されている。高濃度においては、アンサマイシン類及び他のＨＳＰ−９０阻害剤は、タンパク基質がＨＳＰ−９０に結合するのを阻止することが示されている（Scheibel, T. H. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 1297-302; Schulte, T. W. et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 24585-8; Whitesell, L. et al. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328）。アンサマイシン類は、またシャペロンに付随したタンパク基質のＡＴＰ依存的放出を阻害することが示されている（Schneider, C. L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1996, 93, 14536-41; Sepp-Lorenzinoet et al. J. Biol Chem. 1995, 270, 16580-16587）。いずれにしても、基質は、プロテアソームのユビキチン依存的作用によって分解される（Schneider, C. L., supra ; Sepp-Lorenzino, L., et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 16580-16587; Whitesell, L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328）。ＨＳＰ−９０基質の不安定化は、癌及び非形質転換細胞で同様に起こり、例えば、Ｒａｆ（Schulte, T. W. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 239, 655-9 Schulte, T. W., et al., J. Biol. Chem. 1995,270, 24585-8）、核内ステロイド受容体（Segnitz, B.; U. Gehring J. Biol. Chem. 1997, 272, 18694-18701; Smith, D. F. et al. Mol. Cell Biol. 1995, 15, 6804-12）、ｖ−Ｓｒｃ（Whitesell, L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328）、及びＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）並びにＨＥＲ２／Ｎｅｕ（Hartmann, F., et al. Int. J. Cancer 1997,70, 221-9; Miller, P. et al. Cancer Res. 1994,54, 2724-2730; Mimnaugh, E. G., et al. J. Biol. Clzem. 1996,271, 22796-801 ; Schnur, R. et al. J. Med. Chenu. 1995, 38,3806-3812）、ＣＤＫ４及び変異ｐ５３（Erlichman et al. Proc. AACR 2001, 42, abstract 4474）などの膜貫通チロシンキナーゼ（Sepp-Lorenzino,L. et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 16580-16587）などの、シグナル調節因子の一部に対して特に効果的であることが示されている。アンサマイシン誘導によるこれらのタンパク質の欠損は、或る種の調節経路を選択的に破壊することになり、その結果、細胞周期の特定の相での増殖の停止（Muise-Heimericks, R. C. et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 29864-72）及びアポトーシス、及び／又はそのように処理された細胞の分化（Vasilevskaya, A. et al. Cancer Res., 1999, 59, 3935-40）を起こす。従って、ＨＳＰ−９０阻害剤としての本発明の化合物は、多くの種類の癌及び増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用であり、そして放射線治療又は他の化学療法剤との併用療法においても有用である。
【００１０】
ＨＳＰ−９０の阻害は、またシャペロンＨＳＰ−７０の発現を上方制御することも知られている。  ＨＳＰ−７０の上方制御は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レーヴィー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ポリグルタミン病、ハンチントン舞踏病、脊髄及び延髄性筋萎縮（ＳＢＭＡ）及び脊髄小脳失調（ＳＣＡ１−３，７）を含むがこれに限定されない広範な神経変性疾患の治療に対して、治療的有用性があると考えられる。従って、本発明の化合物は、このような神経変性疾患の治療に有用である（Muchowski, P.J., Wacker J.L., Nat. Rev. Neurosci. 2005, 6, 11-22; Shen H.Y., et al. J. Biol. Chem. 2005, 280, 39962-9）。
【００１１】
ＨＳＰ−９０の阻害は、また独立の療法として及びアゾール類薬剤などの標準的抗真菌療法との併用の両者で、抗真菌活性を有する。従って、本発明の化合物は、全身性真菌感染症を含めた、しかしこれに限定されない真菌感染症の治療に有用である（Cowen, L.E.,
Lindquist, S., Science 2005, 309, 2185-9; 及び Cell. 1997 Apr 18;89(2):239-50）。
【００１２】
ヒトにマラリアを発症させる寄生性原虫類である、プラスモジウム・ファルシパルムのＨＳＰ−９０の阻害は、抗マラリア活性を生み出す。従って、このタンパク質の阻害剤としての本発明の化合物は、抗マラリア剤として有用である（Rajinder Kumar, Alla Musiyenko, Sailen Barik, Malaria Journal 2003 2:30）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、業界には、癌、炎症及び炎症関連疾患、神経変性疾患、真菌感染症、マラリア及び無制御の血管形成に関連する状態又は疾患を治療する新しい方法が、引き続き必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物、及び炎症、関節炎、血管形成症、神経変性疾患、真菌感染症、マラリア、及び癌などの細胞増殖に関する疾病及び／又は状態を治療する方法を包含する。
【００１５】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）： 
【化１】
2009532329.tif 000003
式中、
Ｑ１及びＱ２は、独立に、Ｎ又はＣＲＱであり、ここで、ＲＱは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（ＲＮ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はカルボキシアミドである１〜４個の基で場合により置換され；
ＲＮは、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−アリール、−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はカルボキシアミドである１〜４個の基で場合により置換され；
【００１６】
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；  
Ｒ７は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、Ｎ−ＮＨＲ’又はＮ−Ｏ−Ｒ’であり；  
Ｒ８は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ又は−Ｔ−Ｖ−ＮＨ（Ｒ２０）であり；  
ＲＰは、それぞれ、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はアリールは、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドから独立に選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
ＲＳは、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はアリールであり、ここで、 Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はアリールは、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドから独立に選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２であり；
Ｖは、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で置換されたＣ２−Ｃ１０アルキルであり；又は  
Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；
Ｖ１は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−であり；
Ｖ２は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり；ここで、
Ｖ１及びＶ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換され；  
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；    
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲＸを表わし、ここで、ＲＸは、−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘ２は、Ｃ又はＮであり；  
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−ＮＨ２、Ｎ−ＮＨアリール、Ｎ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又はＮ−Ｏ−Ｒ’であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７  シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基は、それぞれ、場合により、アリール又はヘテロアリールで置換され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はカルボキシアミドである１〜４個の基で場合により置換され；そして
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
但し、
（ｉ）Ｘ２がＣの場合、Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素と一緒になって５〜８員環を形成し；そして
（ｉｉ）Ｘ２がＮの場合、Ｒ６は存在せず、そしてＲ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物の製造に有用な中間体を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、溶媒、補助剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、炎症、関節炎、血管形成、神経変性疾患、真菌感染症、マラリア、又は癌のような細胞増殖に関連する疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、炎症、関節炎、血管形成、神経変性疾患、真菌感染症、マラリア、又は癌のような細胞増殖に関連する疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、そして少なくとも１種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、炎症、関節炎、血管形成、神経変性疾患、真菌感染症、マラリア、又は癌のような細胞増殖に関連する疾患を治療する医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、それらの方法に使われる本発明の化合物及び中間体を製造する方法を提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は状態の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【００２４】
別の態様において、本発明は、炎症又は関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０及びそのクライアントタンパク質の活性に関係する病気又は疾患を治療する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０の活性に関係する病気又は疾患を治療する方法であって、ＨＳＰ−９０が介在する疾患が、炎症性疾患、真菌感染症、自己免疫疾患、脳梗塞、虚血、心疾患、神経疾患、線維形成性疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、上皮性悪性腫瘍、代謝性疾患、及び悪性疾患から成るグループから選択される方法を提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む、線維形成性疾患を治療する方法であって、線維形成性疾患が強皮症、多発性筋炎、全身性狼そう、関節リュウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎及び肺線維症から成るグループから選択される方法を提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、プラスモジウム属から選択される生物に起因する感染症、好ましくはプラスモジウム・ファルシパルムに起因する感染症から患者を防護する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な生物への接触による感染の危険がある患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、感染症がプラスモジウム属から選択される生物に起因する、好ましくはプラスモジウム・ファルシパルムに起因する感染症の患者の感染の程度を低減させる方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、感染患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、寄生性後生動物感染症の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、寄生動物がプラスモジウム・ファルシパルムである寄生性後生動物感染症の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用説明書を含むキットを提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物、及びその医薬組成物の使用説明書を含むキットを提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
2009532329.tif 000004
式中、
ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ４及びＹは、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）： 
式中、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ４及びＹは、式（Ｉ）で定義した通りである；の化合物を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）： 
式中、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６ルキルであり；
Ｘ４はＯであり；そして
ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｘ１及びＹは、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）： 
式中、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ４及びＹは、式（Ｉ）で定義した通りである；の化合物を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009532329.tif 000005
式中、
ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｘ１及びＹは、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）： 
式中、
ＲＮは、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｘ１及びＹは、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）： 
式中、
Ｘ１は、Ｎ、ＣＨ又はＣ（ＣＨ３）であり；そして
ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＹは、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化４】
2009532329.tif 000006
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＹは、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ）２であり；
ＲＰは、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである；
の化合物を提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ８は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ）２であり；
ＲＰは、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである；
の化合物を提供する。    
【００４５】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、      
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳであり；
ＲＳは、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである；
の化合物を提供する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、      
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ８は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳであり；
ＲＳは、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである；
の化合物を提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、
Ｒ８は、−Ｔ−Ｖ−ＮＨ（Ｒ２０）であり；ここで、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２であり；そして、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換されたＣ２−Ｃ１０アルキルであり；又は、Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；ここで、Ｖ１は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり；Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−であり；Ｖ２は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり；ここで、Ｖ１及びＶ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドである少なくとも１つの基で場合により置換され；
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；そして
Ｒ１、Ｒ２及びＹは、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、
下記の基：
【化５】
2009532329.tif 000007
は、トランスであり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ）２であり；
ＲＰは、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである；
の化合物を提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、
下記の基：
【化６】
2009532329.tif 000008
は、トランスであり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；
Ｒ８は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ）２であり；
ＲＰはそれぞれ−Ｈであり；
ＲＳは−Ｈである；
の化合物を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、
下記の基：
【化７】
2009532329.tif 000009
は、トランスであり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳであり；そして
ＲＳは、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである；
の化合物を提供する。  
【００５１】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、
下記の基：
【化８】
2009532329.tif 000010
は、トランスであり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；
Ｒ８は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳであり；そして
ＲＳは、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである；
の化合物を提供する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、
下記の基：
【化９】
2009532329.tif 000011
は、トランスであり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｔ−Ｖ−ＮＨ（Ｒ２０）であり；ここで、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｖは、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；又は、Ｖは、Ｖ１−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−Ｖ２であり；ここで、Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；
ＲＮは、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり；そして
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。  
【００５３】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、
下記の基：
【化１０】
2009532329.tif 000012
は、トランスであり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；
Ｒ８は、−Ｔ−Ｖ−ＮＨ（Ｒ２０）であり；ここで、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｖは、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で、場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；そして
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。  
【００５４】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、
下記の基：
【化１１】
2009532329.tif 000013
はトランスであり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；  
Ｒ８は、−Ｔ−Ｖ−ＮＨ（Ｒ２０）であり；ここで、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｖは、Ｖ１−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−Ｖ２であり；ここで、Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；ＲＮは、−Ｈであり；そして
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。    
【００５５】
別の態様において、本発明は、炎症の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、血管形成の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、真菌感染症の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、マラリアの治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻止する方法であって、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０に関係する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法であって、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルム（Plasmodium falciparum）の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＶ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）：
【化１２】
2009532329.tif 000014
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０及びＶは、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【００６９】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）： 
式中、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；そして
Ｒ２、Ｒ２０及びＶは、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物を含む。
【００７０】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）： 
式中、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；
Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；又は、
Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；ここで、Ｖ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；Ｌは、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−であり；Ｖ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；そして、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ２０は、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００７１】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）： 
式中、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；
Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；又は、
Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；ここで、Ｖ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６  アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；Ｌは、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−であり；Ｖ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；そして、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ２０は、式（ＩＶ）で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）： 
式中、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；
Ｖは、−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；又は、
Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；ここで、Ｖ１は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；Ｌは、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり；Ｖ２は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ−Ｈであり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。  
【００７３】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）： 
式中、
下記の基：
【化１３】
2009532329.tif 000015
は、トランスであり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｖは、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；又は、
Ｖは、Ｖ１−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−Ｖ２であり；ここで、Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；ＲＮは、−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。    
【００７４】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）： 
式中、
下記の基：
【化１４】
2009532329.tif 000016
は、トランスであり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；
Ｖは、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。
【００７５】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）： 
式中、
下記の基：
【化１５】
2009532329.tif 000017
は、トランスであり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；
Ｖは、Ｖ１−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−Ｖ２であり；ここで、Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；ＲＮは、−Ｈであり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。    
【００７６】
別の態様において、本発明は、炎症の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｖ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
別の態様において、本発明は、関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｖ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
別の態様において、本発明は、血管形成の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｖ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｖ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
別の態様において、本発明は、真菌感染症の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｖ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
別の態様において、本発明は、マラリアの治療方法であって、治療的有効量の式（Ｖ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｖ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻止する方法であって、治療的有効量の式（Ｖ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０に関係する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｖ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法であって、治療的有効量の式（Ｖ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｖ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８７】
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（Ｖ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
別の態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルムの治療方法であって、治療的有効量の式（Ｖ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化１６】
2009532329.tif 000018
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、ＲＸ及びＹは、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００９０】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）： 
式中、
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり、そして、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００９１】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）： 
式中、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；
Ｒ８は、−Ｔ−Ｖ−ＮＨ（Ｒ２０）であり；ここで、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２であり；Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換されたＣ２−Ｃ１０アルキルであり；又は、Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；ここで、Ｖ１は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、−Ｃ３−Ｃ７  シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり；Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−であり；Ｖ２は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり；Ｖ１及びＶ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換され；
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；そして、
ＲＸ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００９２】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）： 
式中、
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ）２であり；
ＲＰは、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；そして、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである；
の化合物を提供する。
【００９３】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）： 
式中、
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ８は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ）２であり；
ＲＰ  は、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、そして、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである；
の化合物を提供する。    
【００９４】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）： 
式中、
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳであり；
ＲＳは、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；そして、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである；
の化合物を提供する。
【００９５】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）： 
式中、
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ８は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳであり；
ＲＳは、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；そして、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである；
の化合物を提供する。
【００９６】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）： 
式中、
下記の基：
【化１７】
2009532329.tif 000019
は、トランスであり；
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ）２であり；
ＲＰ  は、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである；
の化合物を提供する。    
【００９７】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）： 
式中、
下記の基：
【化１８】
2009532329.tif 000020
は、トランスであり；
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；
Ｒ８は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ）２であり、
ＲＰは、それぞれ−Ｈであり；
ＲＳは、−Ｈである；
の化合物を提供する。
【００９８】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）： 
式中、
下記の基：
【化１９】
2009532329.tif 000021
は、トランスであり；  
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり； 
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳであり；そして、
ＲＳは、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである；
の化合物を提供する。  
【００９９】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）： 
式中、
下記の基：
【化２０】
2009532329.tif 000022
は、トランスであり；
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；
Ｒ８は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳであり；そして、
ＲＳは、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである；
の化合物を提供する。
【０１００】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）： 
式中、
下記の基：
【化２１】
2009532329.tif 000023
は、トランスであり；
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｔ−Ｖ−ＮＨ（Ｒ２０）であり；ここで、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｖは、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；又は、Ｖは、Ｖ１−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−Ｖ２であり；ここで、Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；ＲＮは、−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。    
【０１０１】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、
下記の基：
【化２２】
2009532329.tif 000024
は、トランスであり；
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；
Ｒ８は、−Ｔ−Ｖ−ＮＨ（Ｒ２０）であり；ここで、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｖは、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）： 
式中、
下記の基：
【化２３】
2009532329.tif 000025
は、トランスであり；
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；
Ｒ８は、−Ｔ−Ｖ−ＮＨ（Ｒ２０）であり；ここで、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｖは，Ｖ１−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−Ｖ２であり；ここで、Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；ＲＮは、−Ｈであり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。  
【０１０３】
別の態様において、本発明は、炎症の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０４】
別の態様において、本発明は、関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
別の態様において、本発明は、血管形成の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
別の態様において、本発明は、真菌感染症の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
別の態様において、本発明は、マラリアの治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻止する方法であって、治療的有効量の式（ＶＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０に関係する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１２】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法であって、治療的有効量の式（ＶＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１３】
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１４】
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（ＶＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
別の態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルムの治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１６】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）： 
【化２４】
2009532329.tif 000026
式中、
ＲＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０及びＶは、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１７】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
式中、
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり、そして、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０及びＶは、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
式中、
ＲＸは、ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；
Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；又は、
Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；ここで、Ｖ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；Ｌは、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−であり；Ｖ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；そして、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ２０は、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
式中、
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；  
Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；又は、
Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；ここで、Ｖ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；Ｌは、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−であり；Ｖ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なく
とも１つの基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；そして、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ２０は、式（Ｉ）で定義された通りである；
の化合物が提供される。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
式中、
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；
Ｖは、−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；又は、
Ｖは、Ｖ２−Ｌ−Ｖ１であり；ここで、Ｖ１は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；Ｌは、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり；Ｖ２は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、−Ｈであり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。  
【０１２１】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
式中、
下記の基：
【化２５】
2009532329.tif 000027
は、トランスであり；
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり； 
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｖは、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；又は、
Ｖは、Ｖ１−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−Ｖ２であり；ここで、Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；ＲＮは、−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。  
【０１２２】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
式中、
下記の基：
【化２６】
2009532329.tif 000028
は、トランスであり；
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；
Ｖは、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換される−Ｃ２−Ｃ１０アルキル−であり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
式中、
下記の基：
【化２７】
2009532329.tif 000029
は、トランスであり；
ＲＸは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；
Ｖは、Ｖ１−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−Ｖ２であり；ここで、Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；ＲＮは、−Ｈであり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。  
【０１２４】
別の態様において、本発明は、炎症の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１２６】
別の態様において、本発明は、血管形成の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、真菌感染症の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１２９】
別の態様において、本発明は、マラリアの治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１３０】
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１３１】
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻止する方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１３２】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０に関係する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１３３】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１３５】
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（ＶＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１３６】
別の態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルムの治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１３７】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）： 
【化２８】
2009532329.tif 000030
式中、
Ｙ、Ｖ１、Ｖ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ２０は、式（Ｉ）で定義された通りである；の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
式中、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；
Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換される−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；
Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換される−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。
【０１３９】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
式中、
下記の基：
【化２９】
2009532329.tif 000031
は、トランスであり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換される−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；
Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換される−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。    
【０１４０】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
式中、
下記の基：
【化３０】
2009532329.tif 000032
は、トランスであり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；
Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；
Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。
【０１４１】
別の態様において、本発明は、炎症の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１４２】
別の態様において、本発明は、関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１４３】
別の態様において、本発明は、血管形成の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１４４】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１４５】
別の態様において、本発明は、真菌感染症の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１４６】
別の態様において、本発明は、マラリアの治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１４７】
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１４８】
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻止する方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１４９】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０に関係する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１５０】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１５１】
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１５２】
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１５３】
別の態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルムの治療方法であって、治療的有効量の式（ＶＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１５４】
別の態様において、本発明は、式（ＩＸ）：
【化３１】
2009532329.tif 000033
式中、
Ｙ、Ｖ１、Ｖ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ２０は、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を供給する。
【０１５５】
別の態様において、本発明は、式（ＩＸ）：
式中、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；
Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；
Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。  
【０１５６】
別の態様において、本発明は、式（ＩＸ）：
式中、
下記の基：
【化３２】
2009532329.tif 000034
は、トランスであり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；
Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。    
【０１５７】
別の態様において、本発明は、式（ＩＸ）：
式中、
下記の基：
【化３３】
2009532329.tif 000035
は、トランスであり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；
Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；
Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。
【０１５８】
別の態様において、本発明は、炎症の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＸ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１５９】
別の態様において、本発明は、関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＸ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６０】
別の態様において、本発明は、血管形成の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＸ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６１】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＸ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６２】
別の態様において、本発明は、真菌感染症の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＸ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６３】
別の態様において、本発明は、マラリアの治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＸ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６４】
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＸ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６５】
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻止する方法であって、治療的有効量の式（ＩＸ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６６】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０に関係する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＸ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６７】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法であって、治療的有効量の式（ＩＸ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６８】
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＸ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６９】
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（ＩＸ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１７０】
別の態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルムの治療方法であって、治療的有効量の式（ＩＸ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１７１】
別の態様において、本発明は、式（Ｘ）：
【化３４】
2009532329.tif 000036
式中、
Ｙ、Ｖ１、Ｖ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ２０は、式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。    
【０１７２】
別の態様において、本発明は、式（Ｘ）：
式中、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又はＣ１−Ｃ１０ハロアルキルであり；
Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；
Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。    
【０１７３】
別の態様において、本発明は、式（Ｘ）：
式中、
下記の基：
【化３５】
2009532329.tif 000037
は、トランスであり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；
Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。    
【０１７４】
別の態様において、本発明は、式（Ｘ）：
式中、
下記の基：
【化３６】
2009532329.tif 000038
は、トランスであり；
Ｙは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈであり；
Ｖ１は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；
Ｖ２は、１つのアミノ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−であり；そして、
Ｒ２０は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである；
の化合物を提供する。
【０１７５】
別の態様において、本発明は、炎症の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｘ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１７６】
別の態様において、本発明は、関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｘ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１７７】
別の態様において、本発明は、血管形成の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｘ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１７８】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｘ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１７９】
別の態様において、本発明は、真菌感染症の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｘ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８０】
別の態様において、本発明は、マラリアの治療方法であって、治療的有効量の式（Ｘ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８１】
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｘ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８２】
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻止する方法であって、治療的有効量の式（Ｘ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８３】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０に関係する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｘ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８４】
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法であって、治療的有効量の式（Ｘ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８５】
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｘ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８６】
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（Ｘ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１８７】
別の態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルムの治療方法であって、式（Ｘ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的に有効な量を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８８】
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、その治療を必要とする患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を含む。
【０１８９】
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、その治療を必要とする患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１９０】
別の態様において、本発明は、そのような治療を必要とする患者における癌、炎症又は関節炎を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用を包含する。
【０１９１】
別の態様において、本発明は、容器に入った式（Ｉ）の化合物又は塩とそれに付随する化合物の使用説明書を含む包装品を包含する。
【０１９２】
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は状態の治療で、その様な治療を必要とする患者を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式（Ｉ）に記載の化合物又はその塩の使用を包含する。
【０１９３】
別の態様において、本発明は、そのような治療を必要とする患者における、細胞増殖に関連する病気又は状態を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式（Ｉ）に記載の化合物又は塩の使用であって、病気又は状態が癌、炎症又は関節炎である使用を包含する。
【０１９４】
別の態様において、本発明は、そのような治療を必要とする対象における、熱ショックタンパク質９０の活性に関連する病気又は状態を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は塩の使用を包含する。
【０１９５】
別の態様において、本発明は、そのような治療を必要とする対象における、熱ショックタンパク質９０の活性に関連する病気又は状態を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用であって、ＨＳＰ−９０が介在する疾患が、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、脳梗塞、虚血、心疾患、神経疾患、線維形成性疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、上皮性悪性腫瘍、代謝性疾患及び悪性疾患のグループから選択される使用を包含する。
【０１９６】
別の態様において、本発明は、そのような治療を必要とする対象における、熱ショックタンパク質９０の活性に関連する線維形成性疾患を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は塩の使用であって、線維形成性疾患が、強皮症、多発性筋炎、全身性狼そう、関節リュウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎及び肺線維症のグループから選択される使用を包含する。
【０１９７】
別の態様において、本発明は、プラスモジウム属から選択される生物に起因する感染症から対象を防護する医薬品を製造するための、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は塩の使用を包含する。
【０１９８】
好ましい態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルムに起因する感染症から対象を防護する医薬品を製造するための、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は塩の使用を包含する。
【０１９９】
別の態様において、本発明は、その治療を必要とする対象における、プラスモジウム属から選択される生物に起因する感染の程度を減少させる医薬品を製造するための、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は塩の使用を包含する。
【０２００】
好ましい態様において、本発明は、その治療を必要とする対象における、プラスモジウム・ファルシパルムに起因する感染の程度を減少させる医薬品を製造するための、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は塩の使用を包含する。
【０２０１】
別の態様において、本発明は、寄生性後生動物に感染した患者を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は塩の使用を包含する。
【０２０２】
好ましい態様において、本発明は、寄生性後生動物に感染した患者を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は塩の使用であって、寄生性後生動物がプラスモジウム・ファルシパルムである使用を包含する。
【０２０３】
本発明の化合物は、親のヒドロキシ化合物又はその誘導体と比較して特異な性質を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２０４】
定義
用語「アルコキシ」は、酸素ブリッジを通して親分子部分に結合した指示された炭素数のアルキル基を表わす。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシが挙げられる。
【０２０５】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、指定された炭素原子数のアルキル基を含む。アルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であっても良い。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル等が挙げられる。
【０２０６】
用語「アリール」は、  少なくとも１つの芳香族環を有する芳香族炭化水素環系を意味する。芳香族環は、場合により、縮合されているか、又は他の芳香族炭化水素環若しくは非芳香族炭化水素環に結合しても良い。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン及びビフェニルが挙げられる。好ましいアリール基の例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられる。より好ましいアリール基の例は、フェニル及びナフチルである。最も好ましい例は、フェニルである。本発明のアリール基は、本明細書に提供される種々の基で置換されても良い。それ故、アリール環内に存在し、そして、置換可能ないずれの炭素原子も、更に、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びモノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの様な種々の環置換基に結合することができる。
【０２０７】
用語「シクロアルキル」は、Ｃ３−Ｃ８環状炭化水素を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。より好ましくは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基である。本発明のシクロアルキル基は、本明細書に提供される種々の基で置換されても良い。それ故、シクロアルキル環系内に存在し、そして置換可能ないずれの炭素原子も、更に、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びモノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの様な種々の環置換基に結合することができる。
【０２０８】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【０２０９】
用語「ハロアルコキシ」は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味し、それぞれのハロゲンは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。好ましいハロゲンは、Ｆ及びＣｌである。好ましいハロアルコキシ基は、１〜６個の炭素を含み、より好ましくは１〜４個の炭素、更により好ましくは、１〜２個の炭素を含む。
「ハロアルコキシ」は、ＯＣＦ３又はＯＣＦ２ＣＦ３の様な、ペルハロアルコキシ基を含む。好ましいハロアルコキシ基はトリフルオロメトキシである。
【０２１０】
用語「ハロアルキル」は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、それぞれのハロゲンは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。好ましいハロゲンはＦ及びＣｌである。好ましいハロアルキル基は、１〜６個の炭素を含み、より好ましくは１〜４個の炭素、更により好ましくは、１〜２個の炭素を含む。
「ハロアルキル」は、ＣＦ３又はＣＦ２ＣＦ３の様な、ペルハロアルキル基を含む。好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。
【０２１１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む環又は環系を意味し、ここで、該ヘテロ原子は非芳香族環内に存在する。ヘテロシクロアルキル環は、場合により、縮合されるか、又は他のヘテロシクロアルキル環及び／又は非芳香族炭化水素環及び／又はフェニル環と結合する。好ましいヘテロアルキル基は、３〜７員環である。より好ましいヘテロアルキル基は、５〜６員環である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジノニル及びピラゾリジニルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ジヒドロピロリジニル及びピロリジノニルが挙げられる。本発明のヘテロシクロアルキル基は、本明細書に提供される種々の基で置換することができる。それ故、ヘテロシクロアルキル環内に存在し、置換可能ないずれの原子も、例えば、更に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びモノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの様な種々の環置換基に結合することができる。
【０２１２】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリール環は、縮合されるか、又は、１つ若しくはそれ以上のヘテロアリール環、芳香族若しくは非芳香族炭化水素環若しくはヘテロシクロアルキル環に結合しても良い。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジン、フラン、チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン及びピリミジンが挙げられる。本発明のヘテロアリール基は、本明細書に提供される種々の基で置換しても良い。それ故、ヘテロアリール環内に存在し、そして置換可能ないずれの炭素原子も、更に、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）ア
ルコキシ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びモノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの様な種々の環置換基に結合することができる。
【０２１３】
好ましいヘテロアリール基の例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル及びベンゾピラゾリルが挙げられる。    
【０２１４】
本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含んでも良く、その結果、化合物は、異なった立体異性体の形態で存在することができる。これらの化合物としては、例えば、ラセミ体、キラル非ラセミ体又はジアステレオマーを挙げることができる。これらの状態の内で、単独のエナンチオマー、換言すれば、光学活性体は、不斉合成又はラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤存在下での結晶化；例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィー；又は分割剤を用いてラセミ体混合物を誘導体化してジアステレオマーを生成させ、クロマトグラフィーを用いてそのジアステレオマーを分離し、そして分割剤を除去してエナンチオマー的に富化した形態の元の化合物を得る様な、従来法により実施することができる。いずれの上記の手法も、化合物のエナンチオマー的純度を増大させるために、繰り返し使用することができる。
【０２１５】
本明細書に記載された化合物が、オレフィン性の二重結合又は幾何学的非対称性の他の中心を含む場合、特に指示のない限り、化合物はシス、トランス、Ｚ−及びＥ−配置を含むと理解される。同様に、全ての互変異性体も、また含むことが意図されている。
【０２１６】
医薬組成物
一般式Ｉの化合物は、経口的、局所的、非経口的に吸入若しくは噴霧によって、又は直腸的に、慣習的な毒性のない薬学的に許容される担体、補助剤及び賦形剤を含む用量単位の製剤として投与してもよい。本明細書で使う用語の「非経口的」は、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、又は髄腔内の注射又は注入方法などを含む。また、一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬製剤もある。１種又はそれ以上の一般式Ｉの化合物は、１種又はそれ以上の毒性の無い薬学的に許容される担体及び／又は稀釈剤及び／又は補助剤、そして所望により他の活性成分と一緒に存在してもよい。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適切な形態、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性粉剤又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤であってもよい。
【０２１７】
経口用の組成物は、業界に知られる医薬組成物の如何なる製造方法に従って製造してもよく、それらの組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい製剤にするために甘味料、香味料、着色剤及び保存剤から成るグループから選択された１種又はそれ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な毒性のない薬学的に許容される賦形剤との混合物として、活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性な稀釈剤；例えば、コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化及び崩壊剤；例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤でもよい。錠剤は、被覆されていないか、又は消化管内での崩壊と吸収を遅らせて長期間の持続作用性を持たせるために既知の技術で被覆されてもよい。例えば、時間遅延材料として、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンが使われる。
【０２１８】
経口用の製剤は、また活性成分を、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどの不活性な固体稀釈剤と混合した硬カプセルとして、又は活性成分を水若しくは油性媒体、例えば、ピーナツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合した軟カプセルとして提供されてもよい。
【０２１９】
経口用の製剤は、またトローチとして提供されてもよい。
【０２２０】
水性の懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混合物として活性成分を含む。その様な賦形剤は、懸濁剤の、例えば、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル・メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然のリン脂質の、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物の、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物の、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステル化物との縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステル化物との縮合生成物の、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってもよい。水性懸濁液は、また１種又はそれ以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種又はそれ以上の着色剤、１種又はそれ以上の香味料、及びショ糖又はサッカリンなどの１種又はそれ以上の甘味料を含んでもよい。
【０２２１】
油性の懸濁液は、活性成分を、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油などの植物油、若しくは流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性の懸濁液は、増粘剤の、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどを含んでもよい。甘味料及び香味料は、口当たりのよい経口製剤にするために添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０２２２】
水を添加して水性懸濁液を調製するために適切な分散性の粉末及び顆粒においては、活性成分は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又はそれ以上の保存剤との混合物として提供される。適切な分散剤若しくは湿潤剤又は懸濁剤は、上記のもので既に例示されている。それ以外の賦形剤の、例えば、甘味料、香味料及び着色剤が存在してもよい。
【０２２３】
本発明の医薬組成物は、また水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油若しくは鉱油又はそれらの混合物でもよい。適切な乳化剤としては、天然ゴムの、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然のリン脂質の、例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及び無水ヘキシトール由来のエステル又は部分エステルの、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及び該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物の、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンがある。乳剤は、また甘味料及び香味料を含んでもよい。
【０２２４】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味料の、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖を用いて製剤化してもよい。その様な製剤は、また粘滑剤、保存剤及び香味料並びに着色剤を含んでもよい。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、上で述べた適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用い、既知の技術に従って製剤化することができる。注射可能な無菌製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールに溶かした溶液のような、毒性の無い非経口的に許容される稀釈剤又は溶剤中の注射可能な無菌溶液又は懸濁液であってもよい。許容される媒体及び溶剤の中で使用できるのは、水、リンゲル液及び等張食塩溶液である。また無菌の不揮発性油は、溶剤又は懸濁剤として従来から使用されている。この目的のために、合成のモノ−又はジグリセリドを含む、どの様な無菌性不揮発性油を使ってもよい。また、オレイン酸の様な脂肪酸は、注射剤の製造に用いられている。
【０２２５】
一般式Ｉの化合物は、また、例えば、薬剤を直腸投与するために、坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温で固体であるが直腸の温度では液体であり、従って直腸内で融解して薬剤を放出する、適切な無刺激性の賦形剤と混合することによって製造することができる。その様な材料として、カカオ脂及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２２６】
一般式Ｉの化合物は、無菌溶剤中で非経口的に投与してもよい。薬剤は、媒体及び使用する濃度に依存するが、媒体に懸濁させるか又は溶解することができる。好都合なことに、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などの補助剤を媒体に溶かすことができる。
【０２２７】
目、又は、例えば、口や皮膚などの他の外部組織の疾患に対して、製剤は、全量中に活性成分を、例えば、０．０７５〜３０質量％、好ましくは０．２〜２０質量％、そして最も好ましくは０．４〜１５質量％含む局所用ゲル、スプレー、軟膏若しくはクリーム、又は坐薬として適用するのが好ましい。軟膏に製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基材の何れかと共に使用される。
【０２２８】
代わりに、活性成分は、水中油型クリーム基材でクリームに製剤化してもよい。所望により、クリーム基材の水相は、少なくとも３０質量％の、例えばプロピレングリコール、ブタン−１、３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物などの多価アルコールを含んでもよい。局所製剤は、皮膚又は他の患部を経由した活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を含むことが望ましい。その様な皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体が挙げられる。本発明の化合物は、経皮器具によって投与することも出来る。局所投与は、貯留層の多孔性膜タイプか又は様々な固体マトリックスの何れかの貼布を使って行うことが好ましい。いずれの場合も、活性成分は貯留層又はマイクロカプセルから連続的に膜を通して、受容者の皮膚又は粘膜と接触している活性成分透過性の粘着剤に送達される。もしも活性成分が皮膚を通して吸収されるなら、制御された所定の流量の活性成分が受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤が膜として機能してもよい。経皮貼布には、アクリル系乳剤及びポリエステル製の貼布のような、適切な溶剤系中の化合物と接着剤系が挙げられる。本発明の乳剤の油相は、乳化剤のみを含んでもよいが、少なくとも１種の乳化剤と油脂若しくは油、又は油脂と油の両者の混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれることである。油と油脂の両者を含むことも好ましい。併せて、安定剤を含む又は含まない乳化剤はいわゆる乳化蝋を構成し、その蝋は油及び油脂と共同して、クリーム製剤の油状の分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を成す。本発明の製剤に使われる適切な乳化剤及び乳剤安定剤としては、とりわけ、Tween 60、 Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤化のために適切な油又は油脂の選択は、医薬乳剤製剤に使われる可能性のある大抵の油に対して、活性化合物の溶解性が非常に低いため、要求される表面特性が得られることが選択の基準となる。従って、クリーム剤は、好ましくは、べたべたしない、染色性が無いそして洗浄できる製品で、チューブや他の容器からの漏れをなくする適切な粘稠度を有するものであるべきである。直鎖状又は分枝鎖状で一塩基性又は二塩基性アルキルエステルの、例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又は分枝鎖状エステル類の混合物を用いてもよい。これらは、要求される特性によって、単独又は組み合わせで使うことができる。代わりに、白色ワセリンなどの高融点脂質及び／又は流動パラフィン又は他の鉱油を使うことが出来る。
【０２２９】
目への局所投与に適切な製剤として、活性成分に適切な担体、特に活性成分に適切な水性溶剤、に溶解又は懸濁した点眼薬が挙げられる。その様な製剤中には、抗炎症活性成分が０．５〜２０質量％、有利には０．５〜１０質量％、殊に、約１．５質量％の濃度で存在することが好ましい。治療の目的のためには、本発明のこの配合の活性化合物は、通常は、表示された投与経路に適切な１種又はそれ以上の補助剤と組み合わせる。経口投与なら、化合物を、乳糖、ショ糖、澱粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合し、次いで都合良く投与するために錠剤化又はカプセル化することができる。その様なカプセル又は錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させたような放出制御製剤が含まれる。非経口投与のための製剤は、水性又は非水性の等張無菌注射溶液又は懸濁液の形態であればよい。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用製剤への使用で述べた１種又はそれ以上の担体又は稀釈剤が入った無菌の粉末又は顆粒から製造できる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、食塩、及び／又は種々の緩衝液に溶かしてもよい。他の補助剤及び投与方法は、製薬業界に周知である。
【０２３０】
キログラム体重当たり１日約０．１ｍｇから約１４０ｍｇ台の投与レベルは、上に示した状態の治療に有用である（患者１人当たり１日約０．５ｍｇから約７ｇ）。単一投与の剤形を作るための担体原料と配合する活性成分の量は、治療を受ける宿主及び特定の投与方法によって変わる。単位剤形は、一般に、約１ｍｇから約５００ｍｇの間の活性成分を含む。１日投与回数は、１日に１〜４回の投与回数で投与することができる。皮膚疾患の場合は、本発明の化合物の局所製剤を患部に１日に２〜４回塗布することが好ましい。
【０２３１】
しかし、いかなる特定の患者の固有の投与レベルも、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食生活、投与時刻、投与経路、及び排泄速度を含む様々な要因、薬剤の組み合わせ及び治療を受ける特定の病気の重篤度に依存することが理解されるであろう。
【０２３２】
ヒト以外の動物への投与のために、本化合物を動物の飼料又は飲料水に添加してもよい。動物が食事と一緒に治療的に適切な量の本化合物を摂取できるように、動物飼料及び飲料水を組成物に製剤化することは好都合である。飼料や飲料水に添加するための混合物として、組成物を提供することも都合がよい。好ましいヒト以外の動物として、家畜類が挙げられる。
【０２３３】
本発明の化合物は、既知の化学反応及び手順を使うことによって製造することができる。本発明の化合物を合成するための代表的な方法を以下に示す。合成の好ましい方法は、しばしば目的の標的化合物に必要な置換基の性質によって決まることが分かっている。これらの方法の全ての可変基は、以下に特に定義されなければ、一般的な説明に記載したとおりである。
【０２３４】
製造方法
一般的手順  
本発明の化合物の製造のための代表的な合成手順を、以下のスキームで概略的に示す。
【０２３５】
【化３７】
2009532329.tif 000039
【０２３６】
式（７）：ここで、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、アリール又はヘテロアリールであり；そして、ＲＮは、式（Ｉ）で定義した通りである；の化合物は、スキーム１に記載したように製造する。式（Ｉ）、ここで、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）で定義した通りである；のジオンを、亜鉛、水性の酸及び式（２）の化合物で処理し、式（３）の化合物を得る。式（３）の化合物を塩基及び２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルにより適切な溶媒中処理し、式（４）の化合物を得る。式（４）の化合物を式（５）のアミノシクロヘキサノール、金属、場合により配位子、塩基で、適切な溶媒中、加熱又はマイクロ波により処理し、式（６）の化合物を得る。式（６）の化合物を過酸化水素及び水酸化ナトリウム水溶液で処理し、式（７）の化合物を得る。
【０２３７】
【化３８】
2009532329.tif 000040
【０２３８】
式（１０）、ここで、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７  シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｃ１−Ｃ６  アシル、アリール又はヘテロアリールであり；そしてＲＮは、式（Ｉ）で定義した通りである；の化合物は、スキーム２に記載したように製造する。２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルを、適切な溶媒中ヒドラジンで処理し、２−ブロモ−４−ヒドラジニルベンゾニトリルを得る。２−ブロモ−４−ヒドラジニルベンゾニトリルを、式（８）の化合物と適切な溶媒中、加熱又はマイクロ波により処理し、式（９）の化合物を得る。式（９）の化合物をスキーム１に記載したように処理し、式（１０）の化合物を得る。
【０２３９】
【化３９】
2009532329.tif 000041
【０２４０】
式（１６）、ここで、Ｘ１、Ｙ、ｍ及びｍ’は、式（Ｉ）で定義した通りである；の化合物は、スキーム３で記載したように製造する。本明細書に含まれている実施例／スキームに記載されたようにして基本的に製造される式（１１）の化合物を、式（１２）の酸、ＤＭＡＰ及びカルボジイミドにより、適切な溶媒中で処理し、式（１３）の化合物を得る。適切なカルボジイミドとしては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスルホナート及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）が挙げられるが、それらに限定されない。式（１３）の化合物を、酸により適切な溶媒中で処理し、式（１４）の化合物を得る。式（１４）の化合物を式（１５）の酸、ＤＭＡＰ及びカルボジイミドで処理し、式（１６）の化合物を得る。式（１６）の化合物を、酸により適切な溶媒中で処理し、式（１７）の化合物を得る。
【０２４１】
【化４０】
2009532329.tif 000042
【０２４２】
式（１８）、ここで、Ｘ１及びＹは、式（Ｉ）で定義された通りである；の化合物は、スキーム４で記載したように製造する。本明細書に含まれている実施例／スキームに記載したようにして製造される式（１１）の化合物を、Ｏ−保護化ホスホリルクロリドにより、適切な溶媒中で処理してホスホネートを得、それを適切な条件下で脱保護して酸を得る。当業者に良く知られた条件を用いて、一又は二−塩が得られることは理解されるであろう。例えば、式（１２）の酸は、１又は２当量の水素化ナトリウムで処理し、対応するモノナトリウム塩又はジナトリウム塩を得ることができる。水素化カリウムでは、カリウム塩を生成する。
【０２４３】
【化４１】
2009532329.tif 000043
【０２４４】
式（１９）、ここで、Ｘ１及びＹは式（Ｉ）で定義された通りである；の化合物は、スキーム５に記載したように製造する。本明細書に含まれている実施例／スキームに記載されたようにして製造される式（１１）の化合物を、三酸化硫黄錯体で処理し、式（１９）のスルホネートを得る。塩は当業者に良く知られた条件を用いて製造されることは理解される。例えば、式（１９）の酸を、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムで処理し、対応するナトリウム塩を得る。水素化／水酸化カリウムでは、カリウム塩を生成する。
【０２４５】
以下の実施例で説明する通りに、本発明に包含される化合物を製造するために、出発物質及び反応条件を変え、反応順序を変え、そして、追加の工程を採用してよいことは、当業者は認識しているであろう。ある場合には、特定の反応性官能基の保護が、ある種の上記の転換反応を実施するために必要となる可能性がある。一般的には、その様な保護基の必要性、並びにその様な基を結合し、そして除去するための必要条件は、有機合成分野の当業者には明白であろう。
【０２４６】
本出願に記載された特許を含む全ての論文及び参考文献の開示は、参照することによりその全文が本明細書の一部として取り込まれている。
【０２４７】
化学構造の名称は、ChemDraw version 10.0を用いて名付けられた。このソフトは、Cambridgesoft.com in Cambridge, MAから入手可能である。
【０２４８】
実施例
本発明の化合物及び中間体の製造は、以下の実施例で更に説明されるが、それらは、本発明を、その範囲又は精神において、本明細書に記載された特定の手順及び化合物に限定するものと解釈すべきではない。全ての場合において、特に指示のない限り、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル固体相を用いて実施される。
【０２４９】
〔実施例１〕
３，６，６−トリメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン
【化４２】
2009532329.tif 000044
アンチ−ピルビンアルデヒド−１−オキシム（１０ｇ、１当量）及び５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（１６．１ｇ、１当量）のＨＯＡｃ−Ｈ２Ｏ（７：３、２００ｍＬ）溶液中に、亜鉛粉末（１４．９５ｇ、２当量）を、室温で、水浴中で冷却しつつ徐々に加えた。混合物を終夜還流し、蒸発乾固させ、ブライン（３００ｍＬ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ）間で分配した。ｐＨを飽和のＮａＨＣＯ３を用いて約６に調節し、次いで、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中５％の酢酸エチルの溶液で溶離して所望の生成物を得、それを、エーテル−ヘキサン（２：１）中で１時間粉砕し、次いで、濾過し、ヘキサンで洗浄し、純粋な標題化合物（９ｇ、収率：４５％）を固体として得た。
【０２５０】
〔実施例２〕
２−ブロモ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−ベンゾニトリル  
【化４３】
2009532329.tif 000045
実施例１の標題化合物（９．８ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１３．２７ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３００ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（ＮａＨ、９５％、２．７９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応溶液を５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そして水を加えた。濾過して集めた褐色の沈殿物を、水及びエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した（１６．５ｇ、８４％）。
ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＝３５８．１。  
【０２５１】
〔実施例３〕
２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド
【化４４】
2009532329.tif 000046
マイクロ波用ガラス瓶（「Personal Chemistry」）に、実施例２の標題化合物［２−ブロモ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−ベンゾニトリル（１．０７２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）］、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１．３８２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３．７ｍｇ、５ｍｏｌ％）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６６．３ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７６．７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を充填した。この瓶に、トルエン（２０ｍＬ）を加え、反応溶液をマイクロ波照射により、１１５℃の温度で１５分間加熱した。反応容器を冷却した後、生成した懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。中間体生成物を２５％ジメチルスルホキシド／エタノール溶液に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）、及び３０％の過酸化水素水溶液（０．５ｍＬ）を加え、次いで、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完結したことを確認した後、ＤＭＳＯ／エタノール混合物を水で希釈し、そして、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。化合物をカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨを用いて溶離し、標題化合物（５７５ｍｇ、収率：４７％）を白色粉末として得た。  
ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＝４１０．３。
【０２５２】
〔実施例４〕
３−ブロモ−４−シアノフェニルヒドラジン
【化４５】
2009532329.tif 000047
清浄で乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（２５．３４ｇ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）にＮ２雰囲気下で溶解した。この溶液に徐々に無水のヒドラジン（５０ｍＬ）を加えた。溶液の色が、黄色から赤橙色に変化した。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。黄白色の結晶固体が溶液から沈澱した。混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、固体を溶解させた。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、有機層のｐＨが約８．５になるまで洗浄した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去し、白色固体を得た。これを焼結ガラス漏斗に置き、そして、水（１．５Ｌ）で洗浄し、次いで、ジエチルエーテル（約２００ｍＬ）で洗浄した。エーテル洗浄剤を白色固体と合わせ、減圧下で乾燥した。標題の化合物を、ふわふわした白色又は灰色を帯びた白色固体として単離した（２３．４３ｇ、８７．収率：２０％）。  
ＭＳｍ／ｚ：計算値＝２１２．０５；ｍ／ｚ：実測値＝２５２．９８（Ｍ＋４１）。
【０２５３】
〔実施例５〕
２−ブロモ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル  
【化４６】
2009532329.tif 000048
清浄で乾燥した２０ｍＬのマイクロ波反応容器に、実施例４の標題化合物（２．４９ｇ）を、２−アセチル−５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（２．１４ｇ）と合わせた。ガラス瓶内の内容物を、エタノール−酢酸（１２ｍＬ、３：１）に溶解した。ガラス瓶を密封し、渦巻状に撹拌した。次いで、ガラス瓶をマイクロ波反応器内に置き、１５０℃で１５分間（９００秒）加熱し、保持時間を高吸収に固定した。反応溶液を照射前に１５秒間撹拌した。ガラス瓶に強制的に空気を通して冷却し、次いで、冷蔵庫内に１時間置いた。冷却した溶液を水（８ｍＬ）で希釈し、焼結ガラス漏斗上に注いだ。オレンジ色の固体をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでエタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥した。標題の化合物を淡橙色の結晶性固体（３．７４６３ｇ、８８．収率：８５％）として得た。
ＭＳｍ／ｚ＝３５８．１。
【０２５４】
〔実施例６〕
２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
【化４７】
2009532329.tif 000049
１−（２−ブロモ−４−シアノフェン−４−イル）−３，６，６−トリメチルテトラヒドロインダゾール−４−オン（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６４ｍｇ、５ｍｏｌ％）、ＤＰＰＦ（３１２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及びＮａＯｔＢｕ（１．０８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのマイクロ波用ガラス瓶に加えた。トルエン（１５ｍＬ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（１．２９ｇ、２ｍｏｌ当量）を加え、そして、ガラス瓶を排気し、代わりにＮ２を充填した。反応混合物を１３０℃で２０分間加熱した（マイクロ波）。冷却後、反応混合物を濾過し、そして固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。生成物の酢酸エステルを、Biotage SP1フラッシュ・クロマトグラフィー・システム（Biotage Si 12 + M（登録商標）、ＴＬＣ法、ヘキサン及び酢酸エチルで溶離）を用いて精製した。アセテート生成物を灰色を帯びた白色固体として回収した（１．３ｇ、５４％）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４３５．３。
【０２５５】
先行の生成物（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（６ｍＬ）及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解し、それにＮａＯＨ（５Ｎ、１．２ｍＬ、２ｍｏｌ当量）及び  Ｈ２Ｏ２（大過剰、３０％水溶液）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物を、Biotage SP1フラッシュ・クロマトグラフィー・システム（Biotage Si 12 + M（登録商標）、ＴＬＣ法、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＭＡ＝２０／８０で溶離）を用いて精製した。標題化合物を灰色を帯びた白色固体として得た（１．１ｇ、５４％）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４１１．２。
【０２５６】
〔実施例７〕
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド  
【化４８】
2009532329.tif 000050
２−ブロモ−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル  （６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７ｍｇ、５ｍｏｌ％）、ＤＰＰＦ（８．５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及びＮａＯｔＢｕ（２９．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をマイクロ波用ガラス瓶に加えた。トルエン（０．５ｍＬ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（３４ｍｇ、２ｍｏｌ当量）を加え、瓶を排気して、代わりにＮ２で充填した。反応混合物を１３０℃で２０分間加熱（マイクロ波）した。反応混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。生成物をBiotage SP1フラッシュ・クロマトグラフィー・システム（Biotage Si 12 + M（登録商標）、ＴＬＣ法、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＭＡ＝２０／８０で溶離）を用いて精製した。生成物ピラゾール（１０ｍｇ、２．２×１０−５ｍｏｌ）をエタノール（０．８ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）に溶解し、それにＮａＯＨ（５Ｎ、９μＬ、２ｍｏｌ当量）及びＨ２Ｏ２（過剰、３０％水溶液）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物をBiotage SP1フラッシュ・クロマトグラフィー・システム（Biotage Si 12 + M（登録商標）、ＴＬＣ法、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＭＡ＝２０／８０で溶離）を用いて精製した。標題化合物を灰色を帯びた白色固体（１０ｍｇ、収率：９６％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４６５．２。
【０２５７】
〔実施例８〕
４−（３−（ジフルオロメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド  
【化４９】
2009532329.tif 000051
２−ブロモ−４−（３−ジフルオロメチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル  （３９４．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２８８．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．２ｍｇ、５ｍｏｌ％），１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５５．４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９２．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、トルエン（４ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波で加熱した。反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈した。水性の懸濁液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。中間体ニトリル及び所望のアミド（それらのＯ−アセチル付加体と一緒に）を集め、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＭＡ＝８０／２０）で精製した後合わせ、ＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ＝４／１（２０ｍＬ）に溶解した。１ＮのＮａＯＨ（１．２ｍＬ）及び３０％Ｈ２Ｏ２（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物（１６５．２ｍｇ、収率：３７．０％）を淡黄色の泡状体として得た。
【０２５８】
〔実施例９〕
トランス−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル  ３−アミノプロパン酸・メタンスルホン酸塩  
【化５０】
2009532329.tif 000052
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンズアミド（６．９ｇ、１４．８６２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ（５．６２４ｇ、２９．７２４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（５．６９８ｇ、２９．７２４ｍｍｏｌ、２．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸４−［２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−シクロヘキシルエステルを白色泡状体（７．４８６ｇ、収率：９４．１％）として得た。次いで、この物質をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加え、反応溶液を０℃で１０分間、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えて中和した。水性の混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、３−アミノ−プロピオン酸４−［２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−シクロヘキシルエステルを、灰色を帯びた白色固体（７．０９ｇ、収率：８９．１％）として得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１／１に溶解し、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（１当量）を加え、１時間撹拌し、減圧下で濃縮してメタンスルホン酸塩を得た。
【０２５９】
〔実施例１０〕
（Ｓ）−２，６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（トランス−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル）
【化５１】
2009532329.tif 000053
トランス−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンズアミド（０．５７ｍｍｏｌ、２６６ｍｇ）、Ｎα，ε−ビス−ＢＯＣ−Ｌ−リシン（０．８７、３００ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ）及びＥＤＣ（１．１４ｍｍｏｌ、２１９ｍｇ）を合わせ、メチレンクロリド（１５ｍＬ）で希釈した。１８時間撹拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望のエステルを白色泡状体（４２１ｍｇ、９３％）として得た。
【０２６０】
〔実施例１１〕
（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサン酸（トランス−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル）・ジメタンスルホン酸塩
【化５２】
2009532329.tif 000054
実施例１０の生成物（０．４８ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。３０分後、反応が完結した。減圧下で濃縮した後、残留物をメタノール（６ｍＬ）及びメチレンクロリド（２ｍＬ）の混合物で希釈した。メタンスルホン酸（１ｍｍｏｌ、０．０６５ｍＬ）を加えた。５分後、反応溶液を濃縮し、無水エタノールで共沸蒸留し、無水ジエチルエーテルで粉砕し、所望のリシンエステルを吸湿性の白色固体（５００ｍｇ、ほぼ定量的）として得た。
【０２６１】
〔実施例１２〕
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸４−（２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル  
【化５３】
2009532329.tif 000055
２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ（２３０．４ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２３３．５ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ、２．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸４−［２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−シクロヘキシルエステルを白色泡状体として得た（３４６．０ｍｇ、収率９７．８％）。  
【０２６２】
〔実施例１３〕
３−アミノプロパン酸４−（２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル・メタンスルホン酸塩
【化５４】
2009532329.tif 000056
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸４−（２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシルをＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、そして氷浴で０℃に冷却した。次いでトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、反応溶液を０℃で１０分間、そして室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えて中和した。水性の混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、３−アミノ−プロピオン酸４−［２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−シクロヘキシルエステルを、灰色を帯びた白色固体として得た（２７７．２ｍｇ、収率：９４．５％）。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１／１の溶液に溶解し、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（１当量）加えて１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、メタンスルホン酸塩を生成した。
ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４８２．５。
【０２６３】
〔実施例１４〕
３−（２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル
【化５５】
2009532329.tif 000057
実施例１３の生成物（２００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１２１．５ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２１９．６ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５．２μＬ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３−（２，５−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸４−［２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−シクロヘキシルエステルを得た（６１．１ｍｇ、収率：２２．３％）。  
【０２６４】
〔実施例１５〕
（Ｓ）−３−（２，５−ジアミノペンタンアミド）プロパン酸４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル・ジメタンスルホン酸塩
【化５６】
2009532329.tif 000058
実施例１４の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を水で希釈した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて中和した後、水性の懸濁液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、３−（２，６−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ）−プロピオン酸４−［２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−シクロヘキシルエステルを灰色を帯びた白色固体として得た（２２．３ｍｇ、収率：１０．６％）。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１／１の溶液に溶解し、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（１当量）加えて１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、メタンスルホン酸塩を生成した。
ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝６６４．４。
【０２６５】
以下の表１に示す実施例１６〜４１は、本明細書に記載された合成方法である、実施例１〜１５及びスキーム１〜５、及び／又は、当業者に良く知られた方法に本質的に従って、製造することができる。
【０２６６】
【表１】
2009532329.tif 000059
【０２６７】
【表２】
2009532329.tif 000060
【０２６８】
【表３】
2009532329.tif 000061
【０２６９】
【表４】
2009532329.tif 000062
【０２７０】
【表５】
2009532329.tif 000063
【０２７１】
〔実施例４２〕
生物学的評価
細胞増殖アッセイ
細胞株パネルは、DCTP Tumor Repository, National Cancer Institute (Frederick, MD) 又はATCC(Rockville, MD)から入手した。細胞培養は、１０％の牛胎児血清及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液を補足したHyclone RPMI 1640培地（Logan, UT）中、最終ｐＨ７．２、５％ＣＯ２の大気内、３７℃で維持した。培養は、半飽和細胞密度に維持した。ヒト臍帯血管内皮細胞は、Cambrex (Walkersville, MD) の一部門であるCloneticsより購入した。培養は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを補足したClonetics EGM-2培地を用い、最終ｐＨ７．２、５％ＣＯ２の大気内、３７℃で、凍結保存から起こした。
【０２７２】
増殖アッセイ用の細胞は、細胞株によって適切な培地を用い、９６ウェルプレートにウェル当たり１，０００〜２，５００細胞を播種し、一晩インキュベートした。翌日、リン酸緩衝生理食塩水中で１０培濃度の保存液とした試験化合物、ＤＭＳＯ溶液（ネガティブ・コントロール）、又はアクチノマイシンＤ（ポジティブ・コントロール）を適切なウェルに添加した。次に、細胞プレートは、細胞株によるが、更に２〜５日間インキュベートして増殖させた。細胞密度を測定するために、５０μＬのリン酸緩衝生理食塩水で１：５に希釈したＷＳＴ−１溶液（Roche Applied Science、IN）を各ウェルに添加し、細胞株によるが、細胞を更に１〜５時間インキュベートした。各ウェルの光学濃度は、Tecan GeniosProプレートリーダー（RTP,NC）を用い、４５０ｎｍで測定した。細胞成長の割合は、試験化合物存在下での細胞成長を、ＤＭＳＯ媒体で処理した細胞（コントロール、１００％成長）及びアクチノマイシンＤで処理した細胞（１０μＭ、０％成長）と比較することによって測定した。
【０２７３】
ＷＳＴ−１測定後直ちに、ＰＣ−３、ＮＣＩ−Ｈ４６０及びＨＵＶＥＣ細胞から培地を除去し、プレートを−８０℃で保存した。これらのアッセイプレートを用いて、各ウェルの相対的ＤＮＡ量を、R&D Systems (Eugene, OR) のCyquant ＤＮＡアッセイキットを用い、製造元の使用法に従って測定した。それぞれの化合物で処理した結果を、ＤＭＳＯ媒体コントロール（１００％）及び１０μＭのアクチノマイシンＤで処理した細胞（０％）と比較した。
【０２７４】
本発明の方法に有用な数種の典型的な化合物を以下に表示する。ＰＣ−３細胞の増殖に対する阻害活性の範囲は、ＩＣ５０値が０．５μＭ未満をＡ、０．５μＭと５μＭの間をＢ、５μＭと５０μＭの間をＣで表した。
【表６】
2009532329.tif 000064
【０２７５】
【表７】
2009532329.tif 000065
【０２７６】
〔実施例４３〕
ＨＳＰ−９０（熱ショックタンパク質９０）に対する親和性の測定
試験化合物のＨＳＰ−９０に対する親和性は、以下のように測定した：様々な臓器組織（例えば、脾臓、肝臓及び肺）から得たタンパク質混合物をプリン・アフィニティーカラムに可逆的に結合させ、プリン結合タンパク質、特にＨＳＰ−９０を捕捉した。プリン・アフィニティーカラムを数回洗浄し、次いで２０μＭ、１００μＭ、及び５００μＭの試験化合物で溶出した。式Ｉの化合物は、ジメチルスルホキシドを用いたコントロール溶出に対して、用量依存的にＨＳＰ−９０を溶出した。式Ｉの化合物の溶出像は、一次元ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動で測定した。ゲルは、Sypro Ruby（高感度蛍光タンパク染料で、１ｆｍｏｌ（フェムトモル）未満の総タンパク量、即ち、４０ｋＤａのタンパク質の０．０４ｎｇ未満を容易に検出できる）のような蛍光染料又は硝酸銀で染色した。ゲルは標準的な平板ゲル撮像装置を用いて画像化し、タンパク量はデンシトメトリーによって推定した。それぞれの濃度でカラムから溶出したＨＳＰ−９０タンパク質のパーセントを測定し、ＩＣ５０値はそれらの推定値から算出した。ＨＳＰ−９０を含有するバンドの同一性は、質量分析を用いたタンパク質配列決定によって測定した。
【０２７７】
本発明の化合物は、ＨＳＰ−９０（熱ショックタンパク質９０）の阻害剤である。本発明の方法に有用な数種の典型的な化合物を以下に表示する。それらのＨＳＰ−９０に対する相対的結合アフィニティーの程度は、非常に高いをＡで、高いをＢで，中等度をＣで表した。
【表８】
2009532329.tif 000066
【０２７８】
【表９】
2009532329.tif 000067
【０２７９】
本発明及びそれを作り使用するやり方及びプロセスを、それに関係する当業者なら誰でもその発明品を作りそして使用することが出来るように、今から、完全、明確、簡潔そして的確な表現で説明する。当然ながら、前記は本発明の好ましい実施態様の説明であり、請求項に記載された本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、その中に変更を加えることが出来る。発明と見なされる対象を具体的に指摘し明確に請求する以下の請求項が、本明細書の結論である。
【国際調査報告】
2009532329.tif 000097
2009532329.tif 000098
2009532329.tif 000099
2009532329.tif 000100