(57)【要約】本発明はＡＩＣＡリボシドおよびそのアナログを含むキット、組成物および処方物、並びにこれらの使用法に関するものである。これらキットはあるｐＨ範囲内の組成物および／または処方物を無菌的形で含むことができる。これらのキットはさらに第二の治療薬を含む容器を含むことができる。本発明のキットおよび組成物を使用して患者の罹患／死亡を予防することができ、または虚血状態、アデノシンによって調節される状態、または患者組織への血流の低下に関連する状態を予防／処置することができる。
2009511476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ６．５〜７．５を有する、ＡＩＣＡリボシドを含む緩衝溶液。
【請求項２】
前記緩衝溶液がトリス、リン酸塩、およびヒスチジンからなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項１記載の溶液。
【請求項３】
前記ＡＩＣＡリボシドが滅菌される、請求項１記載の溶液。
【請求項４】
前記ＡＩＣＡリボシドが凍結乾燥によって滅菌される、請求項１記載の溶液。
【請求項５】
前記ＡＩＣＡリボシドが凍結乾燥以外の手段によって滅菌される、請求項１または請求項２記載の溶液。
【請求項６】
前記溶液が１重量％未満の不純物を含む、請求項１記載の溶液。
【請求項７】
請求項１記載の溶液を含む灌流溶液であって、さらに賦形薬を含む、灌流溶液。
【請求項８】
さらに第二の治療薬を含む、請求項１記載の溶液。
【請求項９】
虚血状態、アデノシンによって調節される状態、または組織への血流減少を処置もしくは予防するための、または病的状態もしくは死亡を遅らせるための薬剤の製造における、請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の溶液の使用。
【請求項１０】
前記状態が心臓発作、卒中、壁内または非貫壁性心筋梗塞、急性心筋梗塞、冠動脈疾患、冠動脈性心臓疾患、不整脈、突然心臓死、脳血管異常、うっ血性心不全、生命を脅かす律動異常、心筋症、一過性虚血発作、急性虚血性症候群、狭心症、真性糖尿病の微小血管病、急性腸虚血、腎臓虚血、骨格筋の間欠性跛行、片頭痛、レイノー現象、肝臓障害、膵臓障害、および腸虚血、ショックまたはこれらの組み合わせに起因するような播種性血管内凝固症候群からなる群から選択される請求項９記載の使用。
【請求項１１】
ある状態を予防するための薬剤の製造であって、該状態が死亡である、請求項９記載の使用。
【請求項１２】
前記状態が心筋梗塞である、請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
前記状態が心臓発作である、請求項１０記載の使用。
【請求項１４】
患者が手術を受けている、請求項９記載の使用。
【請求項１５】
前記手術が心臓手術である、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
前記心臓手術が冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）、経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、レーザー血管形成術、脳血管形成術、アテレクトミー、血管内ステント法、頸動脈内膜切除術、心臓移植、人工的心臓デバイスおよび除細動器の移植、弁の置換または修復、および先天的手術からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記手術が非心臓手術である、請求項１４記載の使用。
【請求項１８】
前記非心臓手術が非心臓−臓器移植、小腸および大腸切除、虫垂切除、腹腔鏡検査、穿刺術、前立腺の経尿道切除（ＴＵＲＰ）、子宮摘出術、卵管結紮、精管切除、卵管卵巣摘出、帝王切開、痔核切除術、扁桃摘出術、鼓膜切除術、鼓膜穿刺管の設置、結腸および直腸からのポリープ除去、直腸脱出の修復、腸新生物の除去および処置、掻爬術、胸腔穿刺術、開胸術、鼻形成術および脂肪吸引法またはこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
前記溶液が経皮的に投与される、請求項９記載の使用。
【請求項２０】
前記溶液がｉ．ｖ．投与される、請求項９記載の使用。
【請求項２１】
前記有効量が０．００１ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎから２０ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎまでの間である、請求項９記載の使用。
【請求項２２】
前記溶液が少なくとも１時間投与される、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
前記溶液が約７時間投与される、請求項２１記載の使用。
【請求項２４】
前記溶液が手術時に投与される、請求項９記載の使用。
【請求項２５】
前記溶液が灌流溶液によって投与される、請求項９記載の使用。
【請求項２６】
前記溶液がｉ．ｖ．および灌流溶液によって投与される、請求項９記載の使用。
【請求項２７】
ＣＡＢＧ手術を受けている患者の死亡、卒中または心筋梗塞を予防するために、手術時投与用薬剤の製造における、請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の溶液の使用。
【請求項２８】
請求項１に記載の溶液を含む第一容器と、
患者の状態を予防することにおける、その使用説明書と
を含むキット。
【請求項２９】
前記状態が心臓発作、卒中、壁内または非貫壁性心筋梗塞、急性心筋梗塞、冠動脈疾患、冠動脈性心臓疾患、不整脈、突然心臓死、脳血管異常、うっ血性心不全、生命を脅かす律動異常、心筋症、一過性虚血発作、急性虚血性症候群、狭心症、真性糖尿病の微小血管病、急性腸虚血、腎臓虚血、骨格筋の間欠性跛行、片頭痛、レイノー現象、肝臓障害、膵臓障害、および腸虚血、ショックまたはこれらの組合わせによるような播種性血管内凝固症候群からなる群から選択される、請求項２８記載のキット。
【請求項３０】
前記状態が死亡、心筋梗塞、または心臓発作である、請求項２８記載のキット。
【請求項３１】
前記患者が手術を受けている、請求項２８記載のキット。
【請求項３２】
前記手術が心臓手術である、請求項３１記載のキット。
【請求項３３】
前記手術が非心臓手術である、請求項３１記載のキット。
【請求項３４】
ＡＩＣＡリボシドおよび緩衝剤を含む凍結乾燥組成物。
【請求項３５】
前記緩衝剤がトリス緩衝剤、リン酸塩緩衝剤およびヒスチジン緩衝液からなる群から選択される請求項３４に記載の凍結乾燥組成物。
【請求項３６】
前記組成物がｐＨ６．５と７．５との間を有する請求項３４記載の凍結乾燥された組成物。
【請求項３７】
請求項３４に記載される組成物を含む第一容器と、
該組成物を再構成するための使用説明書と、
患者の状態の予防におけるその使用説明書と、
を含むキット。
【請求項３８】
前記状態が心臓発作、卒中、壁内または非貫壁性心筋梗塞、急性心筋梗塞、冠動脈疾患、冠動脈心臓病、不整脈、突然心臓死、脳血管異常、うっ血性心不全、生命を脅かす律動異常、心筋症、一過性虚血発作、急性虚血性症候群、狭心症、真性糖尿病の微小血管病、急性腸虚血、腎臓虚血、骨格筋の間欠性跛行、片頭痛、レイノー現象、肝臓障害、膵臓障害、および腸虚血、ショックまたはこれらの組合わせに起因するような播種性血管内凝固症候群からなる群から選択される、請求項３１記載のキット。
【請求項３９】
前記第一容器がガラス容器である、請求項３７記載のキット。
【請求項４０】
医薬品として使用するための請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項４１】
医薬品として使用するための請求項３４〜請求項３６のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
虚血とは、組織への酸素供給低下または低酸素症につながる一般的には組織への不十分な血流に起因する低酸素状態である。心筋、腸間膜および脳虚血など数種の虚血がある。プリンヌクレオシド、アデノシンが虚血状態下で防御効果をあらわすことは知られている。ヌクレオチド生合成の前駆体分子であるアカデシンまたは５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド（ＡＩＣＡ）リボシドは、虚血期間中、細胞外アデノシンの局所内因性レベルを高めることができる。虚血状態、アデノシンによって調節される状態、組織への血流低下の諸影響を処置／予防するために、または単に患者の病的状態／死亡を予防するために使用できるＡＩＣＡリボシドおよび／またはそれらのアナログの製剤を見いだすことは有益である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
（発明の概要）
本発明は実質上ＡＩＣＡリボシドまたはそのアナログ（例えば式ＩＩＩ）のような組成物を含む、または実質上上記組成物からなる緩衝溶液に関係する。ある実施形態において、そのような溶液は６．５ないし７．５までのｐＨを有する。好ましくは、ＡＩＣＡリボシドまたはそのアナログは、例えば凍結乾燥または非凍結乾燥によって滅菌される。ある実施形態において、上記溶液は１重量％未満の不純物を含む。
【０００３】
ある実施形態において、本発明は灌流溶液に関係する。このような灌流溶液は上記緩衝溶液を含み、本質的に上記緩衝溶液から構成されるか、または上記緩衝溶液から構成される。
【０００４】
本発明の組成物／溶液（灌流溶液を含む）は、第二の治療薬を含むことができる。第二の治療薬の例としては非制限的に、アデノシンデアミナーゼインヒビター、血液凝固インヒビター、抗凝固剤、抗血小板薬、抗高血圧薬、コレステロール低下剤、血管拡張剤、ベータ−ブロッカー、ａｃｅ−阻害剤、鎮痛薬、抗炎症薬、および利尿剤がある。ある実施形態において第二の治療薬はペントスタチンである。
【０００５】
本発明は患者の状態を処置または予防する方法であって、患者に有効量の上記溶液を投与する工程を含む方法にも関係する。
【０００６】
本発明の組成物および溶液によって処置また予防できる状態の例としては、心臓発作、卒中、死亡（突然心臓死など）、心筋梗塞（壁内または非貫壁性心筋梗塞、または急性心筋梗塞など）、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、不整脈、脳血管障害、うっ血性心不全、生命を脅かす律動異常、心筋症、虚血状態（一過性虚血発作、急性虚血性症候群、急性腸虚血、腎臓虚血など）、狭心症、血管異常（真性糖尿病の微小血管病、腸虚血などによる播種性血管内凝固症候群など）、骨格筋の間欠性跛行、片頭痛、レイノー現象、肝臓障害、膵臓障害、ショック、またはこれらの組合わせなどからなる群から選択されるものが含まれる。ある実施形態においては、この状態は死亡、心筋梗塞または心臓発作である。
【０００７】
ある実施形態において、本発明の組成物／溶液を投与される患者は手術中である。このような実施形態において、本明細書の組成物／溶液は手術時に投与できる。ある実施形態において患者は心臓手術を受けており；一方ある実施形態において患者は非心臓手術を受けている。
【０００８】
心臓手術の例としては冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）、経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、レーザー血管形成術、脳血管形成術、アテレクトミー、血管内ステント法、頸動脈内膜切除術、心臓移植、人工心臓デバイスおよび除細動器の移植、弁置換または修復、および先天的手術（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｓｕｒｇｅｒｙ）からなる群から選択されるものがある。好ましい実施形態において、本発明の組成物／溶液はＣＡＢＧ手術を受けている患者に投与される。
【０００９】
非心臓手術の例は、非心臓臓器移植、小腸および大腸切除術、虫垂切除術、腹腔鏡検査、穿刺術、前立腺の経尿道的切除（ＴＵＲＰ）、子宮摘出術、卵管結紮、精管切除、卵管卵巣摘出、帝王切開、痔核切除術、扁桃摘出術、鼓膜切除術、鼓膜穿刺管の設置、結腸および直腸からのポリープ除去、直腸脱出の修復、腸新生物の除去および処置、掻爬術、胸腔穿刺術、開胸術、鼻形成術および脂肪吸引法またはこれらの組合わせからなる群から選択されるものを含む。
【００１０】
ある実施形態において、本明細の組成物／溶液は経皮的にまたはより好ましくは静脈内注射によって、または灌流溶液によって有効量が投与される。
【００１１】
本明細書の組成物の有効量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎないし２０ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、またはより好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎである。そのような速度で、本明細書の組成物／溶液は少なくとも１時間、またはより好ましくは約７時間投与できる。
【００１２】
本明細書に記載の方法は本明細書中の任意の状態を予防できるが、より好ましくはＣＡＢＧ手術を受ける患者の死亡、卒中また心筋梗塞を予防する。
【００１３】
本発明は本発明の溶液およびそれらを患者の状態の予防に使用するための使用説明書を含む、または実質上これらからなる、またはこれらからなる第一の容器を含むキットも考慮する。
【００１４】
（参考としての援用）
本明細書に記載される全ての出版物および特許出願は、それら個々の出版物または特許出願の各々を引用によって本明細書に組み込む旨具体的かつ個別に明記されていなくても、引用によって本明細書にそのまま組み込まれるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（本発明の詳細な説明）
本明細書に使用する用語“共投与される”は同じ治療計画の部分としての２種類以上の薬を同時でもまたは同時でなくとも共に投与することを意味する。このように、共投与される薬剤類は一緒に処方されても、別々に処方されてもよい。２つの薬剤の生物学的活性が時間的に重複するように、これらを共投与するのが好ましい。
【００１６】
用語“患者”は哺乳動物であるのが好ましく、ヒトであるのがより好ましい。
【００１７】
本明細書に使用する用語“処置する（ｔｒｅａｔ）”、“処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”または“処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”は臓器に影響を与える症状または状態の、予防並びに緩解または低減をいう。
【００１８】
概説
図１は虚血状態、またはより好ましくは心臓血管虚血状態の処置および／または予防、より好ましくは心筋梗塞の予防のためのキット１０１の図である。
【００１９】
キット１０１は滅菌されたＡＩＣＡリボシド（またはアナログ、代謝産物、プロドラッグまたはそれらの塩類）を含む第一の容器１０２を含む。他の実施形態において、このような滅菌されたＡＩＣＡリボシドは凍結乾燥されている。他の実施形態においては、そのような滅菌されたＡＩＣＡリボシドは滅菌されてはいるが凍結乾燥されていない。
【００２０】
そのような滅菌ＡＩＣＡリボシドは好ましくは緩衝溶液中にある。緩衝溶液は６−８またはより好ましくは６．５−７．５の安定ｐＨ範囲を有することができる。ある実施形態においてＡＩＣＡリボシド溶液は１種類以上の追加的治療薬と共処方される。
【００２１】
さらに、キット１０１は任意に第二容器１０４を含むこともできる。第二容器１０４はＡＩＣＡリボシド（またはそのアナログ）の滅菌灌流溶液を含み、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）または生体外（ｅｘ  ｖｉｖｏ）投与できる。この灌流溶液中のＡＩＣＡリボシドは凍結乾燥されていても、凍結乾燥されていなくてもよい。本発明の灌流溶液は調節されたｐＨに対して緩衝されるのが好ましい。ある実施形態において、灌流溶液はｐＨ６−８、またはより好ましくはｐＨ６．５−７．５、またはより好ましくは約７．０である。ある実施形態において、本発明の灌流溶液は１種類以上の追加的治療薬と共処方される。
【００２２】
第一の容器１０２および任意に第二の容器１０４には、１組の使用説明書１０３が備えられている。使用説明書には例えば医師がある状態を処置または予防するために第一容器１０２および／または第二容器１０４の組成物を患者に投与するための説明が記載されている。本発明の組成物によって処置または予防できる状態の例は、虚血状態、アデノシンによって調節できる状態、または組織への血流減少と関連する状態などである。好ましい実施形態において、処置または予防される状態は心筋梗塞、卒中または死亡である。
【００２３】
幾つかの実施形態において、使用説明書１０３は本発明の組成物／溶液を静脈内（ｉ．ｖ．）投与または局所的に灌流液によって投与する方法を提供する。使用説明書１０３は投与すべき本発明の組成物の有効量も教示することができる。例えば使用説明書１０３は、バイパス手術においてＡＩＣＡリボシドを麻酔誘導の１５分前の開始から７時間投与すべきことを指示できる。使用説明書１０３はＡＩＣＡリボシドの正しい希釈および／または投与量の教示も含むことができる。ある実施形態においては、ＡＩＣＡリボシドが１ｇのＡＩＣＡリボシドを含む容器中に存在するとき、患者に投与する濃度に応じて最終溶液にまで希釈することが必要である。
【００２４】
使用説明書１０３はこのような灌流液を例えば注射器またはその他の適切な送達器具１０５によって投与する仕方に関する説明をさらに提供する。
【００２５】
使用説明書１０３はさらに本発明の組成物／溶液を手術中の患者に投与できるように指示することもできる。患者は、好ましくは高リスク患者、例えば以前に１回以上心筋梗塞を経験し、１回以上卒中を経験し、年齢６０または７０歳以上であり、不安定性狭心症があり、最近心筋梗塞を経験し、或いは急性冠状動脈ステント不全を示す女性などである。
【００２６】
このキットは上記のまたはその他の任意の状態を処置するために市販されおよび／または事業として販売されている。
【００２７】
組成物
本発明はＡＩＣＡリボシドまたはアナログ、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝産物、プロドラッグ、またはそれらの塩類、を含む組成物、または実質的にこれらからなる組成物、またはこれらからなる組成物に関する。本発明に使用するＡＩＣＡリボシドは式Ｉの化合物である。
【００２８】
【化１】
2009511476.tif 000003
ＡＩＣＡリボシドのアナログの例には式ＩＩを有する化合物が含まれる：
【００２９】
【化２】
2009511476.tif 000004
式中、Ｒ２は水素、−ＣＮおよび基
【００３０】
【化３】
2009511476.tif 000005
からなる群から選択され
式中、Ｔは酸素、硫黄、ＮＯＨ、ＮＨ、およびＮＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３から選択され、ｎは０から２までであり、Ｕは低級アルコキシ、アミノ、任意に３ないし６員アリール環に融合する３ないし６員複素環式環、および基
【００３１】
【化４】
2009511476.tif 000006
から選択され、
上記式中、ＡはＮＨおよびＳの１つであり、ｎは０から３までであり、ｉは０から２までであり、Ｑは水素およびヒドロキシの１つであり、Ｅは次のような条件でニトロまたはヒドロキシ基である：すなわち、Ｕがアミノである場合Ｔは硫黄、ＮＯＨ、ＮＨおよびＮＯＣＨ３の１つではなく；Ｔがアミノである場合Ｕは低級アルコキシではなく；Ａがアミノで、ｎが１である場合、Ｑはヒドロキシではないという条件である。
【００３２】
Ｒ３は水素、ハロゲン、およびＳ−Ｗから選択され、ここでＷはフェニル、または置換フェニル、またはＴが酸素でなく、Ｕがアミノでない場合に水素である；
Ｒ４およびＲ５は各々独立的に水素、−ＣＯＣＨ３および低級アルキルから選択され、または一緒になって環状カルボネートを形成し；
Ｒ６は次のような条件でヒドロキシ、リン酸エステル、−ＯＳＯ２ＮＨ２、スルフヒドリル、ハロゲン、−ＯＣＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、ＮＨ２およびＮ３から選択される；
すなわちＲ２がＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−パラ−ヨードフェニル、水素、ＣＮ、またはＣＯＮＨＣＨ２−Φで、Ｒ３が水素またはハロゲンで、Ｒ４およびＲ５が水素、アシルであるか一緒になって環状カルボネートを形成する場合は、Ｒ６はハロゲン、リン酸エステル、ＯＨ、または−Ｏ−アシルではないという条件である。
【００３３】
このとき前記化合物または任意のこれらの塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝産物、アナログ、またはプロドラッグは約０．１μＭないし約５００μＭ、約１μＭないし約４００μＭ、約２μＭないし約３００μＭ、約３μＭないし約２００μＭ、および約４μＭないし約１５０μＭ、より好ましくは約５μＭから約１００μＭまでの濃度である。
【００３４】
好ましい実施形態において、ＡＩＣＡリボシドアナログは式ＩＩＩを有する：
【００３５】
【化５】
2009511476.tif 000007
医薬組成物
ここに記載する組成物類は当業者に公知の任意の方法で、例えば溶液（ｉ．ｖ．または灌流液）または固体形として処方できる。ある実施形態において、本発明の組成物は作用部位により速やかにかつ定量的に吸収できる溶液として処方される。ある実施形態においては本発明の組成物は、必要に応じて希釈できる凍結乾燥物質として処方される。
【００３６】
記載される任意の実施形態において、組成物は徐々に放出される形、および／または薬剤溶出ステントによる投与の形に処方できる。
【００３７】
記載される任意の処方物において、１つ以上の組成物が“有効量”、すなわち治療的および／または予防的利益を効果的に得られる量で存在する。
【００３８】
液体処方物は非制限的に、本発明の組成物が溶解している溶液、本発明の組成物を含むエマルションおよび本明細書に開示される本発明の組成物を含むリポソーム、ミセルまたはナノ粒子を含む溶液などである。本発明の組成物は静脈用および／または灌流用の溶液に処方されるのが好ましい。
【００３９】
本発明の医薬組成物は任意に１種類以上の薬物学的に容認される担体、賦形剤または希釈剤を含むことができる。
【００４０】
本発明の組成物の処方は、一部には、選択される投与経路に依存する。例えば本発明の組成物は経口、口内、局所、直腸、経皮、経粘膜、皮下、静脈内、吸入（ｉ．ｖ．）および筋肉内への投与、並びに灌流溶液（例えば心停止灌流溶液）を使用するｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ適用によって患者に送達される。
【００４１】
一実施形態において、本発明の組成物を緩衝溶液によって設定ｐＨ範囲（例えば生理的ｐＨ）に維持する。使用できる緩衝液は非制限的に乳酸ナトリウム、塩化カリウム、ハンクス平衡塩類、アール平衡塩類、ヒスチジン緩衝液、ロック溶液およびタイロード溶液、およびリンゲル溶液、グリシルグリシン、クエン酸塩、トリス、リン酸緩衝液、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、クエン酸生理食塩水、ＨＥＰＥＳ、ＮａＣｌ、ビス−トリス、ＡＤＡ、ａｃｅｓ、ＰＩＰＥＳ、ＭＯＰＳＯ、ＴＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＭＯＢＳ、ＴＡＰＳＯ、Ｔｒｉｚｍａ、ＨＥＰＰＳＯ、ＰＯＰＳＯ、ＴＥＡ、ＥＰＰＳ、トリシン、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｂｉｃｉｎｅ、ＨＥＰＥＳ、リン酸ナトリウム、リン酸−炭酸水素緩衝液、およびその他のリン酸緩衝液などである。好ましい実施形態において、本発明の組成物は緩衝溶液によって設定ｐＨ範囲を維持し、緩衝液はトリス緩衝液、リン酸緩衝液およびヒスチジン緩衝液からなる群から選択される。
【００４２】
ある実施形態において、組成物、処方物またはより好ましくは本明細書中の溶液は約６ないし約８、より好ましくは約６．５ないし約７．５のｐＨ範囲、またはより好ましくは約７．０のｐＨに処方される。その他の実施形態において、組成物、処方物、またはより好ましくは本明細書中の溶液のｐＨは少なくとも５．０、５．２、５．４、５．６、５．８、６．０、６．２、６．４、６．６、６．８、７．０、７．２、７．４、７．６、７．８または８．０である。ある実施形態において、本発明の組成物またはその処方薬のｐＨは９．０、８．８、８．６、８．４、８．２、８．０、７．８、７．６、７．４、７．２、７．０、６．８、６．６、６．４、６．２、または６．０未満である。
【００４３】
ある実施形態において、本明細書に記載される組成物および／または処方物はロットとして製造される。その際全てのロットのうち８０％より多く、８５％より多く、９０％より多く、９１％より多く、９２％より多く、９３％より多く、９４％より多く、９５％より多く、９６％より多く、９７％より多く、９８％より多く、９９％より多く、または９９．９９％より多くが、６ないし８、６．５ないし７．５、または約７のｐＨ範囲を有する。全てのロットの８０％より多く、８５％より多く、９０％より多く、９１％より多く、９２％より多く、９３％より多く、９４％より多く、９５％より多く、９６％より多く、９７％より多く、９８％より多く、９９％より多くまたは９９．９９％より多くが６ないし８のｐＨ範囲を有するのがより好ましい。
【００４４】
本発明の処方物は１種類以上の賦形剤、例えば保存料、溶解剤、フィラー、滑剤、安定剤、抗菌剤、アルブミンなども含む。上記の例は例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，７６３−７６４（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ２０００）に開示されている。
【００４５】
本発明の組成物の溶液は好ましくは約１０ｍｇ／ｍＬないし約８０ｍｇ／ｍＬの範囲、約２０ｍｇ／ｍＬないし約７０ｍｇ／ｍＬの範囲、約３０ｍｇ／ｍＬないし約６０ｍｇ／ｍＬ、またはより好ましくは約４０ｍｇ／ｍＬに希釈できる濃縮形で提供される。４０ｍｇ／ｍＬの溶液はその後患者に投与する前に健康管理提供者（ｈｅａｌｔｈ  ｃａｒｅ  ｐｒｏｖｉｄｅｒ）によってさらに希釈できる。好ましい実施形態において、上の濃縮溶液は投与前に通常の生理食塩水で総容量５００ｍＬに希釈される。希釈は治療期間中に投与される薬剤量に基づいて健康管理提供者によって行われる。
【００４６】
ある実施形態において、濃縮形はさらに約０．１ｍｇ／ｍＬないし約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬないし約８ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬないし約７ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬないし約６ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬないし約５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約３．５ｍｇ／ｍＬないし約４ｍｇ／ｍＬの範囲の、より好ましくは約３．９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムを含む。
【００４７】
また別の好ましい実施形態において、ｉ．ｖ．溶液を希釈して、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／分より大きい範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／分より大きく約１０ｍｇ／ｋｇ／分未満の範囲、約０．１ｍｇ／ｋｇ／分より大きく約５ｍｇ／ｋｇ／分未満の範囲、約０．５ｍｇ／ｋｇ／分より大きく約３ｍｇ／ｋｇ／分未満の範囲、約１ｍｇ／ｋｇ／分より大きく約２ｍｇ／ｋｇ／分未満の範囲、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ／分より大きく約０．２ｍｇ／ｋｇ／分未満の範囲の投与量、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／分の投与量を患者に提供するようにする。
【００４８】
好ましい一実施形態において、ｉ．ｖ．溶液を希釈して総投与量１ｍｇ／ｋｇないし５００ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇないし４００ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇないし３００ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇないし２５０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇないし２２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇないし２００ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇないし１６０ｍｇ／ｋｇとなるようにする。幾つかの実施形態において、総投与量は本明細書に記載される心臓手術を受けている患者に対して約４０ｍｇ／ｋｇ、または本明細書に記載される非心臓手術を受けている患者に対して１２０ｍｇ／ｋｇである。
【００４９】
ある実施形態において、本明細書中の組成物、処方物または溶液は、患者の血中組成物濃度が０．０１μｇ／ｍＬないし５０μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬないし４５μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬないし３５μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬないし３０μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬないし２５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬないし２０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬないし１５μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬないし１０μｇ／ｍＬ、または７μｇ／ｍＬないし９μｇ／ｍＬとなるように提供される。ある実施形態において、本発明の組成物、処方物または溶液は、血中濃度が１μｇ／ｍＬないし２０μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬないし６μｇ／ｍＬ、または約５μｇ／ｍＬとなるように投与される。
【００５０】
一実施形態において、本発明は本明細書に記載される組成物を含む灌流溶液を考慮する。本発明の組成物（好ましくは式ＩＩＩを有するＡＩＣＡリボシドまたはそのアナログ）の灌流溶液中の濃度は約０．１μＭないし約５００μＭ、約０．５μＭないし約４００μＭ、約１μＭないし約３００μＭ、約２μＭないし約２００μＭ、約３μＭないし約１５０μＭ、約４μＭないし約１２５μＭの範囲、より好ましくは約５μＭないし約１００μＭの範囲、より好ましくは約２０μＭである。好ましい実施形態において、本発明の組成物またはその処方物が、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物またはそのアナログを含むＡＩＣＡリボシドの濃度が２０μＭまたは５μｇ／ｍＬとなるような灌流溶液として、ＣＡＢＧ手術または臓器移植を受けている患者に投与される。
【００５１】
好ましい実施形態において、本発明の灌流溶液は本発明の組成物の濃縮形を約０．０１ｍｇ／ｍＬないし約３０ｍｇ／ｍＬの範囲、約０．１ｍｇ／ｍＬないし約２０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬないし約１０ｍｇ／ｍＬの範囲、またはより好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ含む。
【００５２】
ある実施形態において、灌流溶液は本発明の組成物を０．１μＭないし５００μＭ、０．５μＭないし４００μＭ、１μＭないし３００μＭ、２μＭないし２００μＭ、３μＭないし１５０μＭ、４μＭないし１２５μＭ、または５μＭないし１００μＭ、６μＭないし９０μＭ、７ないし８０μＭ、８μＭないし７０μＭ、７μＭないし６０μＭ、８μＭないし５０μＭ、９μＭないし４０μＭ、または１０μＭないし３０μＭの濃度で含む。灌流溶液中の本発明の組成物の濃度が約２０μＭであるのが好ましい。
【００５３】
固体医薬組成物は、非制限的に凍結乾燥粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、サチェットおよび坐薬などである。このような固体処方薬には賦形剤、例えば非制限的に、ラクトース、スクロース、マンニットまたはソルビトールを含める砂糖などのフィラー；芳香剤、セルロース製品、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などを加えることもできる。所望ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、これらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてもよい。これらの組成物は徐放性製剤として処方し、製造することができる。
【００５４】
ある実施形態において、本発明の処方物は、本明細書に記載される状態に関連する組織損傷の特定部位に、またはその近くに局所的に投与される場合、局所的および領域的な予防または治療効果をあらわすことができる。例えば本発明の処方物を使用して虚血状態、アデノシンによって調節される状態；組織への血流減少に関係する状態を治療および／または予防することができ、または患者の病的状態／死亡を単に予防することができる。
【００５５】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は手術時に投与される。例えば本発明の組成物を含む、実質的にこの組成物からなる、またはこの組成物からなるｉ．ｖ．溶液を、麻酔の１ないし９０分前、麻酔の２ないし８０分前、麻酔の３ないし７０分前、麻酔の４ないし６０分前、麻酔の５ないし５０分前、麻酔の６ないし４０分前、麻酔の７ないし３０分前、麻酔の８ないし２８分前、麻酔の９ないし２６分前、麻酔の１０ないし２４分前、麻酔の１１ないし２２分前、麻酔の１２−２０分前、麻酔の１３ないし１８分前、麻酔の１４ないし１６分前、またはより好ましくは麻酔の１５分前に投与開始することができる。
【００５６】
本発明の処方物および／または組成物は１ないし２４時間、２ないし２０時間、３ないし１６時間、４ないし１２時間、５ないし１０時間、６ないし８時間、またはより好ましくは７時間投与できる。
【００５７】
好ましい実施形態において、本発明の処方物および／または組成物は手術後に１ないし３６時間、２ないし３２時間、３ないし２８時間、４ないし２４時間、５ないし２０時間、６ないし１８時間、７ないし１６時間、８ないし１４時間、または９ないし１２時間の期間投与される。
【００５８】
好ましい実施形態において、本発明の処方物および／または組成物の投与は、心臓手術（ＣＡＢＧなど）のための麻酔投与の１５分前に開始し、７時間続けられる。しかし、投与の速度および時間は変量の数、例えば非制限的に、使用組成物の活性、処置すべき状態、投与法、個々人の必要事項、処置すべき状態の重症度、および現場の医師の判断などによって変化し得る。
【００５９】
また別の実施形態において、本発明の処方物および／または組成物は胃腸の状態を処置するために投与される。このような実施形態において、これら組成物は、本発明の組成物を１種類以上含む溶液、懸濁液、軟膏、浣腸および／または坐薬によって経口的にまたは直腸に送達されるように処方される。例えば消化器系に関する状態を処置するために、本発明の組成物を含む坐薬処方薬が使用できる。そのような実施形態において、本明細書に記載される処方物は、本明細書に記載される状態による望ましくない作用を阻止または軽減することによって、全身的というよりむしろ適用部位またはその近辺に利益をもたらす。好ましい実施形態において、本明細書に開示される組成物を含む処方物は急性腸虚血の処置に有用である。
【００６０】
組合わせ
本発明の組成物は１種類以上の追加的治療薬と共投与または共処方することができる。本発明の組成物類と共処方または共投与できる治療薬の選択は、一部、処置または予防する状態に左右される。
【００６１】
ある実施形態において、本発明の組成物はアデノシンデアミナーゼインヒビター、血液凝固インヒビター、抗凝固剤、抗血小板薬、抗高血圧薬、コレステロール低下薬、血管拡張剤、ベータ−ブロッカー、ａｃｅ−インヒビター、鎮痛薬、抗炎症薬、抗腫瘍薬、および／または利尿剤と共処方または共投与される。
【００６２】
好ましい実施形態において、本発明の組成物はアデノシンデアミナーゼインヒビターと共処方または共投与される。このようなインヒビターは、アデノシンデアミナーゼがアデノシンからイノシンへの脱アミノを触媒することを阻害する。（Ｌａｗ、米国特許第６，１０３，７０２号参照）。
【００６３】
本発明の組成物と組合わせることができるアデノシンデアミナーゼインヒビターの例は、非制限的に、９−（１−ヒドロキシー２−オクチル）アデニン、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、２’−デオキシコホルマイシン、コホルマイシン、１，３，７−トリメチルキサンチン（カフェイン）、およびペントスタチンなどである。好ましい実施形態において、本発明はここに記載される組成物とペントスタチンとの共投与または共処方を考慮する。より好ましくは、本発明は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物またはそれらのアナログなどのＡＩＣＡリボシドを含む組成物およびペントスタチンを含む組成物またはその処方物に関係する。
【００６４】
本発明の一局面において、本明細書に記載される組成物は血液凝固インヒビターと共投与または共処方される。本発明の血液凝固インヒビターは、血液凝固を防ぎまたは阻止する任意の薬、作用物質または医薬組成物でよい。このインヒビターは、血液凝固因子の減少または血小板の活性化または凝集の低減、または炎症または侵襲のような刺激因子の作用緩和などを含む種々の機序のいずれかによって血液凝固形成を予防または阻害することによって作用することができる。血液凝固インヒビターは形成後の凝血を破壊または溶解することによって作用することもある。血液凝固インヒビターには数種類あり、抗血小板薬、血栓溶解酵素、凝集インヒビター、糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａインヒビター、グリコサミノグリカン、トロンビンインヒビター、抗凝固薬、ヘパリン、低分子量ヘパリン、クマリン、インダンジオン誘導体、および組織プラスミノーゲンアクチベータなどである。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（５６ｔｈ  ｅｄ．，２００２）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ；Ｍｏｓｂｙ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｓｕｌｔ，２００２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（９ｔｈ  ｅｄ．１９９６）Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ｄｒｕｇ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，ｕｐｄａｔｅｄ  ｍｏｎｔｈｌｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，２００２，Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，Ｗｏｌｔｅｒｓ  Ｋｌｕｗｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ．を参照されたい。
【００６５】
本発明の目的のためには、血液凝固形成を防止または阻止し、または血液凝固を溶解または崩壊させる任意の物質が適している。このような血液凝固インヒビターは例えば、シロスタゾール（ＰＬＥＴＡＬ（登録商標）、オーツカ）、クロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）、サノフィ−アヴェンティス）、チクロピジン（ＴＩＣＬＩＤ（登録商標）、シンテックス）、チロフィバン（ＡＧＧＲＡＳＴＡＴ（登録商標）、メルク社）、エプチフィバチド（ＩＮＴＥＧＲＩＬＩＮ（登録商標）、ＣＯＲテラポイティクス）、アブシキマブ（ＲＥＯＰＲＯ（登録商標）、イーライリリー社）、アナグレリド（ＡＧＲＹＬＩＮ（登録商標）、ロバーツ社）、ジピリダモール（ＰＥＲＳＡＮＴＩＮ（登録商標）、ベーリンガーインゲルハイム社）、アスピリン（ＥＣＯＴＲ（登録商標）など）、ジピリダモール／アスピリン（ＡＧＧＲＥＮＯＸ（登録商標）、ベーリンガーインゲルハイム社）、ダルテパリン（ＦＲＡＧＭＩＮ（登録商標）、ファルマシア社）、エノキサパリン（ＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標）、アヴェンティス社）、チンザパリン（ＩＮＮＯＨＥ（登録商標）、デュポン社）、ヘパリン（種々）、ダナパロイド（ＯＲＧＡＮＯＮ（登録商標）、オルガノン社）、アンチトロンビンＩＩＩ（ＴＨＲＯＭＢＡＴＥ（登録商標）、バイエル社）、レピルジン（ＲＥＦＬＵＤＡＮ（登録商標）、サノフィ−アヴェンティス社）、アルガトロバン（ＡＣＯＶＡ（登録商標）、グラクソ  スミスクライン社）、ビバリルジン（ＡＮＧＩＯＭＡＸ（登録商標）、メディスンズ  カンパニー）、ワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標）、デュポン社）、アニシジオン（ＭＩＲＡＤＯＮ（登録商標）、シェリング社）、アルテプラーゼ（ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）、ジェネテック社）、レテプラーゼ（ＲＥＴＡＶＡＳＥ（登録商標）、ベーリンガーマンハイム社）、テネクテプラーゼ（ＴＮＫＡＳＥ（登録商標）、ジェネンテック社）、ドロトレコギン（ＸＩＧＲＩＳ（登録商標）、イーライリリー社）、アニストレプラーゼ（ＥＭＩＮＡＳＥ（登録商標）、ロバーツ）、ストレプトキナーゼ（ＳＴＲＥＰＴＡＳＥ（登録商標）、アストラ）、ウロキナーゼ（ＡＢＢＯＫＩＮＡＳＥ（登録商標）、アボット社）およびこれらの組合わせである。
【００６６】
ある実施形態において、本発明の組成物は血液凝固インヒビターと共処方または共投与される。好ましくはこのような血液凝固インヒビターはアスピリンである。
【００６７】
ある実施形態において、本発明の組成物は抗腫瘍薬と共処方または共投与される。抗腫瘍薬の例は、非制限的にアシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（ａｓｐｅｒｌｉｎ）；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ  ｓｏｄｉｕｍ）；ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾル（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エチオダイズドオイルＩ１３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ゴールドＡｕ１９８；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イフォスファミド；イモフォシン；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リン酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトーテン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマ��ラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；オキシスラン（ｏｘｉｓｕｒａｎ）；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウム  Ｓｒ８９；スロフェヌール；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンを含む。
【００６８】
滅菌
本発明の任意の組成物および処方物は、当業者に公知の任意の手段によって滅菌されるのが好ましい。
【００６９】
ある実施形態において、滅菌（ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎまたはｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ）は、本発明の任意の組成物または処方物を、生存する細菌集団が減少するような時間、一組の滅菌条件にさらすことを含む。その他の幾つかの実施形態において、滅菌（ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ  またはｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ）は、本発明の組成物中において生存する細菌集団を５０％より大きいファクター、６０％より大きいファクター、７０％より大きいファクター、８０％より大きいファクター、９０％より大きいファクター、９９％より大きいファクターでまたは９９．９９％より大きいファクターで減少させることを含む。
【００７０】
ある実施形態においては、本発明の組成物を滅菌し、望ましくない物質の存在を５０％より大きいファクター、６０％より大きいファクター、７０％より大きいファクター、８０％より大きいファクター、９０％より大きいファクター、９９％より大きいファクターまたは９９．９９％より大きいファクターで減少させる。
【００７１】
また別の実施形態において本発明は、不純物を約１重量％未満ないし約１０重量％未満、約２重量％未満ないし約９重量％未満、約３重量％未満ないし約８重量％未満、約４重量％未満ないし約７重量％未満、約５重量％未満ないし約６重量％未満、好ましくは約１％未満、より好ましくは約０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、または０．１％未満有する本明細書に記載される無菌組成物を提供する。本明細書において考慮される任意の滅菌された組成物は好ましくは５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．１％未満の不純物を有する。
【００７２】
滅菌は、当業者に公知の種々の方法によって行うことができる。本発明の組成物および処方物は凍結乾燥、蒸気滅菌、乾熱滅菌、化学的“冷”滅菌（ｃｈｅｍｉｃａｌ“ｃｏｌｄ”ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、濾過滅菌、放射線滅菌またはこれらの組合わせを含む数種の滅菌法によって滅菌できる。
【００７３】
一実施形態において、本発明の組成物または処方物は凍結乾燥法または非凍結乾燥法によって滅菌される。例えば本発明は、滅菌され、凍結乾燥されたＡＩＣＡリボシドおよびそのアナログを考慮する。
【００７４】
凍結乾燥は当業者に公知の任意の方法によって行うことができる。例えば凍結乾燥の一般的方法は本発明の任意の組成物を適切な溶媒に溶解する第一工程を含めるとよい。第二工程は細菌固定濾過によるバルクの溶液の滅菌を含めるとよい。第三工程は個々の無菌容器を充填し、無菌的条件下でこれらの容器に部分的に栓をすることを含めるとよい。第四工程には栓をした容器を凍結乾燥器に運び、それらを無菌条件下でチェンバーに入れることを含ませることができる。第五工程にはそれらの容器を凍結乾燥チェンバーまたは前凍結のための別のチェンバーの冷却された棚に置くことによって凍結することを含ませることができる。第六工程は無菌条件下でそのチェンバーを真空にすることを含めるとよい。第七工程は凍結乾燥器に設置された液圧またはねじ締めによるトップストッパリングメカニズムによってバイアルを完全に密栓することを含ませることができる。
【００７５】
凍結乾燥の好ましい実施形態は（ｉ）滅菌すべき組成物または処方物（例えばＡＩＣＡリボシドまたはそれのアナログ）をチェンバーに充填する工程；（ｉｉ）温度を２５℃から≦−４０℃に低下させ；生成物を−４０℃に１０時間放置して凍結させる工程；（ｉｉｉ）チェンバーを真空にする工程；（ｉｖ）その組成物を−４０℃から４５℃まで上昇する温度で２４−２８時間乾燥する工程；（ｖ）チェンバー内を真空に（好ましくは１００−２００ミクロン）保持する工程；（ｖｉ）第二の乾燥工程を４５℃で３８時間行う工程；（ｖｉｉ）栓をする前にチェンバーを２５℃で４時間平衡化する工程；（ｉｉｘ）濾過した窒素をチェンバーに流し込む工程；（ｉｘ）＜５００ミクロンの真空に保持する工程；（ｘ）密封した真空凍結器中でバイアルを自動的に密栓する工程；（ｘｉ）これらのバイアルをアルミニウムでオーバーシールする工程を含む。
【００７６】
一実施形態において、本発明の組成物および処方物は滅菌され、凍結乾燥はされない。
【００７７】
滅菌された非凍結乾燥組成物および処方物を与える方法の例は、非制限的に、蒸気滅菌、乾燥滅菌、化学的冷滅菌、濾過滅菌、放射線滅菌またはこれらの組合わせを含む。
【００７８】
一実施形態において、本発明の組成物または処方物は蒸気滅菌で滅菌される。蒸気滅菌は例えば、その製剤の処理時間に比例する割合で微生物を分解するという効果を有する温度で、組成物を加圧蒸気に浸すことを含む。組成物を約１００℃ないし約２００℃、約１０５℃ないし約１７５℃、約１１０℃ないし約１５０℃、約１１５℃ないし約１４０℃、約１２０℃ないし約１３０℃、より好ましくは約１２１℃の温度で過熱蒸気によって、または水分飽和蒸気滅菌によって滅菌することができる。このような温度はオートクレーブを使用して得ることができる。使用できるオートクレーブの種類は飽和蒸気オートクレーブ、過熱水噴霧オートクレーブ、およびエアーオーバー蒸気オートクレーブである。Ｂａｒｒｙ  Ｄ．Ｇａｒｆｉｎｋｌｅ  ＆  Ｍａｒｔｉｎ  Ｈｅｎｌｅｙ，Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，７５５（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ２０００）を参照されたい。こうして本発明の組成物は、すべての細菌性混入物または望ましくない物質が適切なレベルにまで減少し、しかも有効な安定組成物が提供されるのに十分な温度で十分な時間蒸気滅菌される。
【００７９】
また別の実施形態において、本発明の組成物または処方物はいずれも乾熱滅菌によって滅菌できる。この種の滅菌は微生物並びにそれらの副産物、例えば内毒素または発熱物質などのあらゆる化学的活性、および本発明の組成物中に存在するその他の任意の望ましくない物質の破壊を含む。乾熱による滅菌は約１００℃ないし約２００℃、約１２０℃ないし約１９０℃、約１４０℃ないし約１８０℃、および好ましくは約１２０℃ないし約１６０℃の温度、および約１０分ないし約２４０分、約２０分ないし約２００分、および好ましくは約３０分ないし約１８０分の時間行うことができる。より好ましくは、乾熱滅菌は約２５０℃で約３０分ないし約６０分間行われる。この方法は乾熱バッチ滅菌器および乾熱トンネル装置など、種々のオートクレーブを用いて行うことができる。Ｂａｒｒｙ  Ｄ．Ｇａｒｆｉｎｋｌｅ  ＆  Ｍａｒｔｉｎ  Ｈｅｎｌｙ，  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，７６３−７６４（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ２０００）を参照されたい。こうして本発明の組成物または処方物は、すべての細菌混入物またはすべてのその他の望ましくない物質が適切なレベルにまで減少し、しかも有効な安定組成物が提供されるのに十分な温度で十分な時間乾熱滅菌される。
【００８０】
また別の実施形態においては、化学的冷滅菌を用いて本発明の組成物または処方物を滅菌する。化学的冷滅菌は、組成物中の微生物類または任意のその他の望ましくない物質を除去する作用物質でこれら組成物を処理することを含む。使用する作用物質としては二酸化塩素、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ホルムアルデヒド、ベータプロピオラクトン、オゾン、過酸化水素、過酢酸またはこれらの組合わせのガスまたは蒸気が含まれる。Ｂａｒｒｙ  Ｄ．Ｇａｒｆｉｎｋｌｅ  ＆  Ｍａｒｔｉｎ  Ｈｅｎｌｅｙ，Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，７６５−７７０（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．２０ｔｈ  ｅｄ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ２０００）を参照されたい。一実施形態において本発明で考慮される組成物は、減圧滅菌器を用いて、約５０ｍｇ／Ｌないし約２０００ｍｇ／Ｌ、約１００ｍｇ／Ｌないし約１８００ｍｇ／Ｌ、約２００ｍｇ／Ｌないし約１６００ｍｇ／Ｌ、約３００ｍｇ／Ｌないし約１４００ｍｇ／Ｌ、または約４００ｍｇ／Ｌないし約１２００ｍｇ／Ｌの濃度範囲のエチレンオキシド（ＥｔＯ）を使用する化学的冷滅菌によって滅菌される。本発明のまた別の実施形態において、本発明で考慮される組成物は過酸化水素ガスによって滅菌される。本発明の好ましい実施形態において、本発明は二酸化塩素（ＣＤ）によって滅菌される本明細書に記載の任意の組成物を考慮する。こうして本発明の組成物は、すべての細菌性混入物が適切なレベルにまで減少し、しかも有効な安定組成物が得られるような十分な時間、適切な作用物質を用いて化学的冷滅菌される。
【００８１】
また別の実施形態において、濾過滅菌を用いて本発明の組成物または処方物を滅菌できる。濾過滅菌は液体組成物がフィルタを通過する際に、微生物、有機物質、粒状物およびその他の任意の望ましくない物質を上記組成物から除去することを含む。濾過滅菌は組成物中に存在するかも知れない微生物および任意のその他の望ましくない物質を除去するという概念に基づいている。粒状物は篩過またはスクリーニングの一つ以上による濾過、捕獲または密着、および静電吸引によって除去される。一実施形態において、本発明の組成物または処方物は約０．０１ないし約５μｍ、約０．０２μｍないし約４．５μｍ、約０．０３μｍないし約４μｍ、約０．０４μｍないし約３．５μｍ、約０．０５μｍないし約３μｍ、約０．１μｍないし約２．５μｍ、約０．２μｍないし約２μｍ、約０．３μｍないし約１．５μｍ、約０．４μｍないし約１μｍ、および約０．５μｍないし約０．９μｍ、または約０．２ないし約０．５μｍの孔サイズを有するフィルタを使用して滅菌できる。好ましい実施形態において、組成物または方法は約０．２２μｍないし約０．４５μｍのフィルタを用いて濾過される。
【００８２】
フィルタ類はナイロン、ポリスルホン、ポリカルボネート、ポリビニリジエン  ジフルオライド、ポリビニリジエン  フルオライド（ＰＶＦ）、セルロースエステル類（ＭＣＥ）、およびポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）など種々のポリマーから製造される。Ｂａｒｒｙ  Ｄ．Ｇａｒｆｉｎｋｌｅ  ＆  Ｍａｒｔｉｎ  Ｈｅｎｌｅｙ，Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，７７０−７７１（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ２０００）を参照されたい。ある実施形態において、濾過滅菌を用いて過栄養溶液、その場で配合する製剤、およびより好ましくは静脈注射用（ｉ．ｖ．）混合物を滅菌する。こうして本発明の組成物は、任意の細菌性混入物またはその他の任意の望ましくない物質のレベルが減少し、なお有効な安定組成物が提供されるような適切な孔サイズを有する適切な膜を用いて濾過滅菌される。
【００８３】
また別の実施形態において、放射線滅菌を用いて本発明の組成物または処方物を滅菌することができる。放射線滅菌は電磁放射線または粒子放射線を含めた放射線で対象物に衝撃を与えることを含む。好ましい一実施形態において、組成物は、紫外線、Ｘ線、宇宙線、および最も好ましくはガンマ放射線を含めた電磁放射線によって滅菌される。好ましい実施形態において、組成物はコバルト−６０によって滅菌され、より好ましくは使用するコバルト−６０の量が約１ＭＣｉないし約２０ＭＣｉ、約２ＭＣｉないし約１８ＭＣｉ、約３ＭＣｉないし約１６ＭＣｉ、および約３．５ＭＣｉないし約１４ＭＣｉ、より好ましくは約４ＭＣｉないし約１２ＭＣｉである。
【００８４】
粒子線としても知られる微粒子放射線は粒子照射による放射線である。好ましい一実施形態において、本発明はプロトン粒子、中性子、好ましくは電子粒子などの粒子放射線によって滅菌される本発明の組成物または処方物を考慮する。粒子放射線による滅菌のために選択される放射線量は約１ｋＧｙ（キログレイ、１Ｇｙ＝１ジュール／ｋｇ）ないし約２５ｋＧｙ、５ｋＧｙないし約２０ｋＧｙ、約１０ｋＧｙないし約１５ｋＧｙ、好ましくは約１５ｋＧｙないし約２５ｋＧｙ、より好ましくは約２ｋＧｙないし約８ｋＧｙでよい。好ましい実施形態において、交流機器および直流機器を含める電子加速器を使用して、電子衝突による粒子放射線を本発明の組成物または処方物に適用する。
【００８５】
したがって放射線滅菌は本発明の組成物を提供するために有用である。例えば本発明の組成物は任意の細菌性混入物が適切なレベルにまで減少し、しかもなお有効な安定組成物が提供されるような適切な種類の放射線および適切な放射線量を用いて放射線滅菌される。
【００８６】
方法
一実施形態において、本発明の組成物および処方物を使用して局所的内因性アデノシンレベルを変化させまたは高めることができる。アデノシン（Ａｄ）は公知のその受容体（Ａｄｒ）、例えばＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３の１つ以上に結合することができ、その結果、虚血状態のような状態に影響を与える種々の生理的反応を変化させることができる。例えばアデニレートシクラーゼは刺激性Ｇ蛋白がアデノシン受容体に結合すると活性化され、それによってｃＡＭＰ産生およびキナーゼ類の活性化がおこり、結局は血管が拡張する。抑制性Ｇ蛋白がアデノシン受容体に結合すると、アデノシン結合はこれらの生理的反応を阻害することになり、それはアデニレートシクラーゼの阻害につながる。
【００８７】
一実施形態において、本発明の組成物および処方物を使用して患者の状態を処置および／または予防することができる。本発明の組成物によって処置／予防できる状態には、例えば虚血状態、アデノシンまたはアデノシン受容体によって調節される状態、組織への血流減少と関連する状態、好ましくないまたは制御不能の細胞増殖、または死亡などがある。
【００８８】
虚血状態の例としては心筋梗塞、狭心症、アテローム硬化性障害、卒中、脳血管狭窄、およびけいれんのような虚血性心疾患；筋肉けいれんと関係する虚血性筋障害；虚血性脳障害および虚血性ＧＩ／腸疾患などがある。
【００８９】
好ましくないまたは調節不能の細胞増殖状態の例としては非制限的に、腫瘍、原発腫瘍および腫瘍転移のような種々のタイプの癌、再狭窄（例えば冠動脈、頸動脈、および脳損傷）、内皮細胞の異常刺激（アテローム硬化症）、手術による体組織の傷害、異常な創傷治癒、異常な脈管形成、組織線維症をおこす状態、反復運動障害、十分に血管が新生されない組織障害、および臓器移植と関連する増殖性反応などである。
【００９０】
特に、本発明は、本発明の組成物、処方物およびステントを用いて癌を処置することに関連する。癌の例としては白血病、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、脳の癌、咽頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭部および頸部、結腸、胃、気管、腎臓の癌、基底細胞癌、潰瘍化および乳頭状両タイプの扁平上皮細胞癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞性肉腫、骨髄腫、巨細胞腫瘍、小細胞性肺腫瘍、胆石、膵島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性リンパ球および顆粒球腫瘍、線毛細胞腫、アデノーマ、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節神経腫、過形成性角膜神経腫、マルファン症候群体質様の腫瘍（ｍａｒｆａｎｏｉｄ  ｈａｂｉｔｕｓ  ｔｕｍｏｒ）、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍、頸管異形成およびインサイチュー癌腫（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟組織肉腫、悪性カルチノイド、局所的皮膚損傷、菌状息肉症、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性およびその他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、多形性神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性メラノーマ、扁平上皮癌、およびその他の癌腫および肉腫が含まれる。
【００９１】
ある実施形態において、本発明の組成物によって処置／予防される状態は血管性であり、ある実施形態では非血管性である。
【００９２】
本発明の組成物または処方物によって処置または予防される血管性疾患の例は非制限的に心筋虚血、心臓発作、卒中、壁内または非貫通性心筋梗塞、急性心筋梗塞、冠状動脈疾患、冠動脈性心臓疾患、不整脈、突然心臓死、卒中のような脳血管性異常、うっ血性心不全、生命を脅かす律動異常、心筋症、一過性虚血発作、急性虚血性症候群、または狭心症、急性環状動脈ステント不全、またはこれらの組合わせによっておきる血管異常を含む。好ましい実施形態において、本発明の組成物を用いて患者の心筋梗塞または卒中を処置および／または予防する。
【００９３】
ある実施形態において、本発明の組成物または処方物によって処置または予防できる血管異常は胃腸または腸間膜虚血／梗塞によっておきる状態、真性糖尿病の微小血管病（これは脳、腎臓、心臓、皮膚、網膜、および末梢神経およびそれらに関連する微小血管系に影響を与え得る）および比較的短時間の血流喪失をおこす現象、例えば慢性腸虚血、急性腸虚血、腎臓虚血、骨格筋の間欠性跛行片頭痛、レイノー現象、またはそれらの組合わせなどを含む。
【００９４】
また別の実施形態において、本発明の組成物または処方物によって処置または予防される状態は非血管性異常である。本発明によって処置または予防される非血管性異常の例は、非制限的に肝臓損傷、膵臓損傷、および腸虚血、ショックおよび非心臓性原因に起因するような播種性血管内凝固症候群による死亡を含む。好ましい実施形態において、患者のショックを処置および／または予防するために本発明の組成物を用いる。
【００９５】
本発明の組成物はアデノシン受容体関連疾患を処置および／または予防するために投与される。アデノシン受容体関連疾患はアデノシン受容体の活性が関係する疾患である。具体的には、アデノシンとその受容体との結合を促進し、それによってアデニレートシクラーゼ活性を高めるか、またはアデニレートシクラーゼの活性増加によって活性化されるキナーゼの活性を高めることによって当該疾患を処置する。アデニレートシクラーゼまたはその基質類の一つの活性増加が血管拡張の増強につながる。アデノシン受容体関連性疾患は、アデノシンとその受容体との結合を阻害することによって処置および／または予防することもできる。好ましくは本発明は、本発明の組成物またはその処方物の投与を含む患者の状態の治療および／または予防法であって、上記状態がアデノシン受容体関連性疾患である上記方法を提供する。アデノシン受容体関連性疾患は、アデノシン受容体の阻害によるかまたは活性化によって、アデノシン受容体の活性が影響を受けている状態である。
【００９６】
その他の一実施形態において、状態はアデノシン受容体関連性疾患である。このような状態は非制限的に喘息、アレルギー、アレルギー性疾患（例えばアレルギー性鼻炎及びアレルギー性副鼻腔炎）、自己免疫疾患（例えば狼瘡）、下痢、インスリン抵抗、糖尿病、虚血／再灌流障害に関連するマスト細胞脱顆粒の阻害、心臓発作、炎症状態、血栓性異常（例えば肺塞栓症、冠動脈の急性血栓症、心筋梗塞、脳動脈（卒中）またはその他の器官の急性血栓症）、腫瘍性組織における血管新生の阻止、および糖尿病性網膜症または高圧酸素による網膜症における血管新生の阻止を含む。
【００９７】
本明細書に記載される状態を処置および／または予防する方法は本発明の組成物または処方物の有効量を患者に投与することを含む。
【００９８】
有効量とは、本発明の組成物の血中濃度を約０．０１μｇ／ｍＬより多い量から約５０μｇ／ｍＬ未満まで、約０．１μｇ／ｍＬより多い量から約４５μｇ／ｍＬ未満まで、約１μｇ／ｍＬより多い量から約３５μｇ／ｍＬ未満まで、約２μｇ／ｍＬより多い量から約３０μｇ／ｍＬ未満まで、約３μｇ／ｍＬより多い量から約２５μｇ／ｍＬ未満まで、約４μｇ／ｍＬより多い量から約２０μｇ／ｍＬまで、約５μｇ／ｍＬより多い量から約１５μｇ／ｍＬまで、約６μｇ／ｍＬより多い量から約１０μｇ／ｍＬ未満まで、約７μｇ／ｍＬより多い量から約９μｇ／ｍＬ未満まで、好ましくは約１μｇ／ｍＬより多い量から約２０μｇ／ｍＬ未満まで、より好ましくは約３μｇ／ｍＬより多い量から約６μｇ／ｍＬ未満まで、最も好ましくは約５μｇ／ｍＬに維持するような量である。一実施形態において、ある患者のＡＩＣＡリボシドの所望血中濃度は投与後約１分ないし約１５分以内、約２分ないし約１２分以内、約３分ないし約１０分以内、約４分ないし約８分以内、約５分ないし約７分以内、好ましくは約２分ないし約５分以内に達成される。
【００９９】
また別の実施形態において、本発明の組成物の有効量は０．００１ｍｇ／ｋｇ／分ないし２０ｍｇ／ｋｇ／分、０．００５ｍｇ／ｋｇ／分ないし１０ｍｇ／ｋｇ／分、０．０１ｍｇ／ｋｇ／分ないし５ｍｇ／ｋｇ／分、０．０５ｍｇ／ｋｇ／分ないし１ｍｇ／ｋｇ／分、０．１ｍｇ／ｋｇ／分ないし０．５ｍｇ／ｋｇ／分、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／分である。
【０１００】
一局面において、本発明は、本発明の組成物または処方物を１ｍｇ／ｋｇないし５００ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇないし４００ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇないし３００ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇないし２５０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇないし２２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇないし２００ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇないし１６０ｍｇ／ｋｇ投与することによって、本明細書に記載の状態を処置および／または予防する方法を提供する。ある実施形態において、総投与量は約４０ｍｇ／ｋｇである。非心臓手術を受けている患者に投与する際には総投与量は約１００−２４０ｍｇ／ｋｇでよい。
【０１０１】
本発明の任意の実施形態において、組成物また処方物は約１分間より長く、約１年未満までの期間投与される。好ましい実施形態において、このような組成物またはその処方物は約１時間より長く、約１週間未満までの期間、約２時間より長く、約１日未満までの期間、約３時間より長く、約１８時間未満までの期間、約４時間より長く、約１２時間未満までの期間、約６時間より長く、約１０時間未満までの期間投与され、より好ましくは約４時間より長く、約８時間未満までの期間投与される。
【０１０２】
必要ならば、本明細書に開示される量より少ない量または多い量を使用することができる。しかしこのような投与量は多数の変量、非制限的に、使用する化合物の活性、処置すべき状態、投与法、個々人の必要事項、処置すべき状態の重症度、および臨床医の判断などによって変化し得る。個々の治療法に関して変量の数が大きいため、上記の範囲は単に示唆的なものであり、推奨値からかなり偏位があるのはまれではない。
【０１０３】
また別の実施形態において、本発明は手術を受ける患者の本明細書に記載の状態を処置および／または予防する方法を提供する。手術は心臓性でも非心臓性でもよい。
【０１０４】
心臓手術の例は非制限的に、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）のようなバイパス類、経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、経皮的経管的血管形成術（ＰＴＡ）、レーザー血管形成術、脳血管形成術、アテレクトミー、血管内ステント法、頸動脈内膜切除術、心臓および心−肺移植、人工心臓デバイスおよび除細動器の移植、弁置換または修復、及び先天性手術などを含む。
【０１０５】
好ましい実施形態において、本発明の組成物または処方物をＣＡＢＧ手術を受ける患者に投与する。ＡＩＣＡリボシドのｐＨ６−８、または６．５および７．５の緩衝溶液をＣＡＢＧ手術を受ける患者に、０．１ｍｇ／ｋｇ／分の速度で約７時間、ｉ．ｖ．注射によって、および任意に約５μｇ／ｍＬまたは約２０μＭの灌流溶液を使用して投与するのが好ましい。
【０１０６】
一実施形態において、心臓手術は血管内ステント法である。血管内ステントは患者の血管または冠動脈に移植されるように作られたデバイスである。一般的にステントは血管または冠動脈の部分を拡げて保持することができ、時には拡げることができる円筒状デバイスである。ステントは圧縮された形で標的位置に送達され、その後開いた形に展開され、血管または動脈を支持し、再閉鎖を防止する。ステントを使用して動脈および／または血管のアテローム硬化性狭窄症を処置し、または動脈または血管の狭化または狭窄症後の血管を処置および修復することができる。
【０１０７】
好ましくは本発明のもとでの心臓手術は、狭窄をＰＴＣＡまたはＰＴＡによって圧迫した後、または狭窄をアテレクトミーによって除去した後に血管を処置および／または修復するためのステントを使用し、上記処置の結果を改善しおよび／または再閉塞または再狭窄の可能性を低下させることを含む。心臓手術はＰＴＣＡまたはＰＴＡのような初期の処置をせずにステントを使用して狭窄を圧迫することも含む。本発明下の手術は頸動脈、末梢血管、尿道、食道および胆管のような別の体腔にステントを移植することを含む。血管修復デバイスに関係する心臓手術は血管形成術である。
【０１０８】
一実施形態において、標準的血管内ステントの外側部分に薬剤が塗られた薬剤塗布または薬剤溶出ステントに、本発明の組成物が使用される。好ましくは本明細書に記載の組成物またはその処方物を含むポリマーを使用して血管内ステントをコーティングする。そのステントが開いた後、本発明の組成物またはその処方物が心臓手術後の時間の経過につれて血管または動脈壁に放出され、細胞内アデノシンの内因性局所性濃度を高めることによって処置および／または予防できる状態を緩和および／または予防する。
【０１０９】
また別の実施形態において、手術は非心臓性手術または外来による手術である。
【０１１０】
非心臓性または外来手術の例は、非制限的に、小および大腸切除、臓器移植、虫垂切除、腹腔鏡検査、穿刺、前立腺の経尿道的切除（ＴＵＲＰ）、子宮摘出術、卵管結紮、精管切除、卵管卵巣摘出、帝王切開、痔核切除術、扁桃摘出術、鼓膜切除術、鼓膜穿刺管の設置、結腸および直腸からのポリープ除去、直腸脱出の修復、腸新生物の除去および処置、掻爬術、胸腔穿刺術、臓器移植、開胸術、鼻形成術および脂肪吸引法などである。
【０１１１】
本発明の組成物または処方物は本発明に記載の手術を受ける患者に手術時に投与できる。ある実施形態において、組成物は手術前、手術中および／または手術後に投与できる。ある実施形態において、組成物は薬剤溶出ステント、静脈内注射、灌流溶液またはそれらの組合わせによって投与される。ある実施形態において、患者は第二の治療薬も投与される。好ましい実施形態において、第二の治療薬はアデノシンデアミナーゼインヒビターまたは血液凝固インヒビターである。より好ましい実施形態において、第二の治療薬はペントスタチンまたはアスピリンである。
【０１１２】
スクリーニング
本発明は、あるヒトが本明細書に記載の組成物または処方物によって処置および／または予防できる本明細書に記載の状態に特にかかりやすいかどうかを決定するためにヒトをスクリーニングすることも考慮する。このような高リスク患者のスクリーニングは一般的な臨床的標準、例えば以前のまたは同時の診断、疾患の家族歴または遺伝的スクリーニングなどを用いて行われる。例えばある状態、好ましくは内因性局所性細胞外アデノシンの濃度を調節することによって処置および／または予防できることが知られている状態にかかりやすいと診断されたヒトに本発明の組成物またはその処方物を投与して本明細書に記載の状態を処置および／または予防することができる。
【０１１３】
一実施形態において、心臓手術を受ける患者をスクリーニングして、その患者が高リスク患者かどうかを決定する。医師は患者の任意の高リスク因子を確認するために医歴を調べる。そのような高リスク因子の一つはＣＡＢＧ手術の合併症の素因である。高リスク因子の例は非制限的に、７０歳以上の高齢、不安定性アンギーナ、経皮的経管的冠血管形成の失敗、駆出率の測定値が約４０％未満となる左室機能低下、駆出率の測定値が約３０％未満となる左室機能低下、慢性または急性腎不全、律動異常、１回以上心筋梗塞の病歴が既に１回以上、卒中の病歴がすでに１回以上、心臓発作の病歴が１回以上、最近約２４ケ月ないし最近約４８ケ月以内に心筋梗塞の発症、またはこれらの組合わせなどである。
【０１１４】
好ましい実施形態において、患者はＣＡＢＧ手術を受けており、駆出率の測定値が約３０％未満または約４０％未満の駆出率となる左室機能低下でスクリーニングされる。駆出率は実施例１に記載の方法によって測定される。Ｇｒｕｂｅｒら、米国特許第５，８１７，６４０号。
【０１１５】
また別の実施形態において、非心臓手術を受けている患者を高リスク因子でスクリーニングする。このような因子の例は非制限的に６５ないし７０歳のような高齢、アテローム硬化性心臓病、すなわち冠動脈性心臓疾患（末梢血管病または頸動脈疾患によって証明される）、糖尿病、腎不全、治療下で起きやすい心不全、左室肥大＆高血圧、５年以上にわたる高血圧、手術前６ないし１２カ月以内の心筋梗塞、アンギーナ、不整脈、高コレステロール血症、またはこれらの組合わせを含む。好ましい実施形態において、高リスク因子でスクリーニングされる患者は臓器移植手術を受けている。
【０１１６】
キット
本発明は容器の中に本発明の１つ以上の組成物と、それを使用するための使用説明書とを含むキットにも関する。図１は本発明のキット１０１の一例を説明する。
【０１１７】
キット１０１は静脈内投与のための本発明の組成物または処方物を含む、またはこれらからなる、または実質的にこれらからなる１つ以上の第一容器１０２を含む。ある実施形態において、第一容器１０２はＡＩＣＡリボシドまたはそのアナログ（例えば式ＩＩＩ）の緩衝溶液を含む。このような緩衝溶液は好ましくはｐＨ６−８、より好ましくは６．５−７．５、またはより好ましくは約７．０である。このような緩衝溶液はｉ．ｖ．溶液の調製のために適しているのが好ましい。第一容器（群）１０２の組成物または処方物は好ましくは凍結乾燥または非凍結乾燥法によって滅菌されている。第一容器１０２の組成物は１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬないし９０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬないし８０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬないし７０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬないし６０ｍｇ／ｍＬ、またはより好ましくは約４０ｍｇ／ｍＬの濃縮溶液形でよい。このような濃縮形をその後用いて最終的ｉ．ｖ．溶液または灌流溶液を調製する。
【０１１８】
本発明のキット１０１は灌流溶液を調製するための本発明の組成物または溶液を含む１つ以上の第二容器（群）（１０４）を任意に含むことができる。一実施形態において第二容器１０４は水溶液、食塩溶液および／または灌流溶液中の本発明の組成物を含む。第二容器１０４中の溶液の濃度は好ましくは０．０１ｍｇ／ｍＬないし３０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬないし２０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬないし１０ｍｇ／ｍＬであり、またはより好ましくは本発明の組成物類の１つ以上を約１ｍｇ／ｍＬ含む。
【０１１９】
一実施形態において、第一容器（群）１０２および／または第二容器（群）１０４はアンプル類である。好ましい実施形態において、これらの容器（群）は約０．０１ｍＬないし約１００ｍＬ、約０．１ｍＬないし約９０ｍＬ、約０．５ｍＬないし約８０ｍＬ、約１ｍＬないし約７０ｍＬ、約２ｍＬないし約６０ｍＬ、約３ｍＬないし約５０ｍＬ、約４ｍＬないし約４０ｍＬ、約５ｍＬないし約３０ｍＬ、約６ｍＬないし約２０ｍＬ、および約７ｍＬないし約１０ｍＬの容量を入れるのに適したアンプルである。より好ましい実施形態において、第一容器（群）１０２は約２０ｍＬアンプルであり、第二容器（群）１０４は約５ｍＬアンプルである。
【０１２０】
キット１０１は一組の使用説明書１０３を含むこともできる。医師またはその他の健康管理提供者は使用説明書１０３にしたがって、患者に適切に投与できるｉ．ｖ．溶液または灌流溶液を第一容器１０２の溶液から調製することができる。さらに使用説明書１０３は、容器（群）１０２中の組成物／処方物を再構成または希釈するために使用しなければならない適切な希釈剤、例えば水または食塩溶液を提供する。使用説明書１０３はさらに、一部には処置／予防する状態、患者の年齢、患者の体重、患者の現在の状態、患者が受ける手術（手術を受ける場合）のタイプなどに基づいて、患者に投与すべき適切な最終濃度／投与量を示すことができる。
【０１２１】
例えば、健康管理提供者は使用説明書１０３にしたがって第一容器１０２の組成物／溶液からｉ．ｖ．溶液を作り、第２容器１０４の組成物／処方物から灌流溶液を作ることができる。好ましい実施形態において、健康管理提供者は使用説明書１０３にしたがって、本発明の組成物の最終濃度が１μＭから２００μＭまで、５μＭから１００μＭまで、１０μＭから５０μＭまで、またはより好ましくは約２０μＭであるような灌流溶液を調製できる。例えば使用説明書１０３により、１ｍｇ／ｍＬのＡＩＣＡリボシド５ｍＬを９９５ｍＬ灌流溶液に加えた場合、生成する濃度は約５μｇ／ｍＬまたは２０μＭになる。さらに、使用説明書１０３により、健康管理提供者は最終濃度約１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬないし９０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬないし８０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬないし７０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬないし６０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約４０ｍｇ／ｍＬを有するｉ．ｖ．溶液を用意することができる。
【０１２２】
キット１０１は任意に、第二の治療薬を含む、または第二の治療薬からなる、または実質的に第二の治療薬からなる第三の容器（図示されず）を含むことができる。一実施形態において、この組成物または処方物は滅菌される。滅菌される組成物類または処方物類は本明細書に記載されるように凍結乾燥でもよいし、非凍結乾燥でもよい。また別の実施形態において、第三の容器は本明細書に記載される設定ｐＨ範囲を有する第二の治療薬を含む組成物を含む。好ましい実施形態において、本発明はアデノシンデアミナーゼインヒビターを含有する組成物を含む第三の容器を含むキットを考慮する。より好ましい実施形態において、第三の容器はペントスタチンを含む。
【０１２３】
使用時に、医師は溶液１０２のためのキットの使用説明書１０３に基づいてｉ．ｖ．溶液を処方する。これはその後患者に投与される。手術中に医師は心臓またはその他の関係する器官に適用する。
【０１２４】
ビジネス方法
本発明は本明細書に記載される組成物、処方物およびキットを製造、マーケティングおよび／または販売するためのビジネス方法を提供する。
【０１２５】
ある実施形態において、本発明の組成物／処方物は少なくとも１００Ｌ、２００Ｌ、３００Ｌ、４００Ｌ、５００Ｌ、６００Ｌ、７００Ｌ、８００Ｌ、または９００Ｌのバッチとして製造される。バッチサイズは好ましくは１０−９００Ｌ、２０−８００Ｌ、３０−７００Ｌ、４０−６００Ｌ、５０−５００Ｌ、またはより好ましくは９０Ｌと４００Ｌとの間である。本発明の組成物類の配合は、溶液（水または生理食塩水）を製造された組成物と混合し、それが溶解するまで待つことを含む。この溶液を３０−３５℃に加熱し、溶解を促進することができる。溶液をその後２０−２５℃に冷まし、追加の溶液をさらに混合しながら加える。最終濃度の溶液は、例えばあらかじめ滅菌した膜、例えば０．２２ミクロンのフィルタを通過させることによって滅菌することができる。バルクの溶液はその後、清浄な脱発熱物質処理したバイアル類または容器類の中に濾過される。本発明の容器は種々の容量のものでよいが、５０ｍＬの大きさがより好ましい。バイアルおよびその中の濃縮溶液は、その後ここに開示される凍結乾燥または非凍結乾燥などの種々の手段のいずれかによって滅菌される。好ましい実施形態において、本発明のビジネスは凍結乾燥される組成物／処方物を製造する。滅菌された容器類はその後任意にキットとして包装され、本明細書に開示されるように表示され、使用される。
【０１２６】
一局面において、本発明は本明細書中の状態の処置／予防に使用できるＡＩＣＡリボシドのアナログを確認するビジネス方法を考慮する。アナログはビジネスそのものにおいて、内部で研究および開発によって決定することができ、またはそのビジネスはライセンスをとるか、さもなくばアナログに対する権利をその他の組織から得ることもできる。本発明のビジネス方法はＡＩＣＡリボシドまたはそのアナログの適切な処方物の研究および開発を任意に含むこともできる。このような処方および再処方はビジネスそのものによって、またはそのビジネスによって許可された第三のパーティーによって実施できる。
【０１２７】
ある実施形態において、本発明のビジネス方法は、本発明に開示される１種類以上の組成物、処方物またはキットのマーケティング／商品化を考慮する。これを達成するために、ビジネスはこのような製品を潜在的ユーザーまたは健康管理提供者（例えば医師、看護士、薬剤師、医薬品集関係者など）に売るための薬剤販売力（ｓａｌｅｓ  ｆｏｒｃｅ）を訓練する。本発明の組成物、処方物、および／またはキットを適した買い手に売るように販売員に販売力をつけ、または現在販売している人々を再教育する。本発明のビジネスはキットを独自に売ってもよいし、または製薬会社またはバイオテクノロジー会社のようなパートナーと組んで売ってもよい。ある実施形態において、本発明のビジネスは、上記の組成物、処方物および／またはキットを販売する権利を第三のパーティーに売ることができる。
【０１２８】
その他の実施形態において、販売力は本明細書に記載の状態を処置／予防する健康管理提供者の下位集団を標的にすることができる。例えば販売力は本発明の組成物、処方物、またはキットを心臓病医に販売し、心臓発作、卒中、壁内または非貫壁性心筋梗塞、急性心筋梗塞、冠動脈疾患、冠動脈性心臓疾患、不整脈、突然心臓死、脳血管異常、うっ血性心不全、生命を脅かす律動異常、心筋症、一過性虚血性発作、急性虚血性症候群、および狭心症、またはこれらの組合わせを含む心臓血管病を処置／予防することができる。
【０１２９】
また別の実施形態において、販売力は、真性糖尿病の微小血管病、急性腸虚血、腸虚血、腎臓虚血、骨格筋の間欠性跛行、片頭痛、レイノー現象、肝臓障害、膵臓障害、および腸虚血、ショックまたはこれらの組み合わせによるような播種性血管内凝固症候群などの状態の処置または予防のための組成物、処方物またはキットを一般医に販売してもよい。
【０１３０】
また別の実施形態において、販売力は冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、レーザー血管形成術、脳血管形成術、アテレクトミー、血管内ステント法、頸動脈内膜切除、弁置換手術、および臓器移植手術、小および大腸切除、臓器移植、虫垂切除、腹腔鏡検査、穿刺術、前立腺の経尿道切除（ＴＵＲＰ）、子宮摘出術、卵管結紮、精管切除、卵管卵巣摘出、帝王切開、痔核切除術、扁桃摘出術、鼓膜切除術、鼓膜穿刺管の設置、結腸および直腸からのポリープ除去、直腸脱出の修復、腸新生物の除去および処置、掻爬術、胸腔穿刺術、開胸術、鼻形成術および脂肪吸引法またはこれらの組合わせを含む外科手術を受ける患者の症例において、外科医に組成物、処方物またはキットを販売することができる。一実施形態において、販売力は本明細書に記載の手術中にキットからの処方物を麻酔薬と組合わせて投与する目的で麻酔医に販売することができる。
【０１３１】
本発明の実施形態および実施例の全ては本発明の範囲を決して制限するものではない。さらに、添付の請求項の精神または範囲から逸脱することなく多くの変化および変更を加えることができ、そのような変化および変更は本発明の範囲内であると考えられることは当業者には当然である。
【０１３２】
本明細書に記載される全ての特許、出版物および特許出願は、それらを引用によって本明細書に組み込む旨が具体的かつ個別的に明記されていなくても、引用によって本明細書にそのまま組み込まれるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１】図１は静脈内溶液および／または灌流溶液の調製に適切に使用できるＡＩＣＡリボシドを含む組成物、および使用説明書を含むことができる本発明の代表的キットを示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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