(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、その調製方法、及びそれらの使用に関する。前記化合物は、ＭＥＫの過剰活性を特徴とする疾患の治療に有用である。従って、前記化合物は、癌、認知及びＣＮＳ障害、並びに炎症性／自己免疫性疾患等の疾患の治療に有用である。2009527521.tif 000207
2009527521.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2009527521.tif 000200
（式中：
Ｒ１は、ブロモ、ヨード、エチニル、シクロアルキル、アルコキシ、アゼチジニル、アセチル、ヘテロシクリル、シアノ、直鎖アルキル及び分枝鎖アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、及びアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素及びフルオロからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、任意に置換されたアリール、アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素及び
【化２】
2009527521.tif 000201
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ６は、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、トリハロアルキル、アルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、及びトリハロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ６及びＲ７は一緒にシクロアルキル基を形成していてもよく、Ｒ８は水素である）；
並びに、医薬的に許容し得るその塩又はエステル。
【請求項２】
下記式で表わされる、請求項１記載の化合物：
【化３】
2009527521.tif 000202
（式中：
Ｒ１は、ブロモ、ヨード、エチニル、シクロアルキル、アルコキシ、アセチル、アルキルチオ、ヘテロシクリル、シアノ、直鎖の低級アルキル及び分枝鎖の低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素及びフルオロからなる群より選択され；
Ｒ４は、任意に置換されたアリール、低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素及び
【化４】
2009527521.tif 000203
下記式からなる群より選択され；
ここで、Ｒ６は、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、トリハロ低級アルキル、低級アルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８は、水素、低級アルキル、及びトリハロ低級アルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ６及びＲ７が一緒にシクロアルキル基を形成していてもよく、Ｒ８は水素である）；
並びに、医薬的に許容し得るその塩又はエステル。
【請求項３】
Ｒ１が、ヨード、エチニル、及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、クロロ、及びフルオロからなる群より選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、下記式であり：
【化５】
2009527521.tif 000204
Ｒ７及びＲ８が、水素及びメチルからなる群より独立して選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒ４が、任意に置換されたアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ヨード、エチニル、及びシクロプロピルからなる群より選択され、
Ｒ２が、水素、フルオロ、及びクロロからなる群より選択され、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５が、下記式であり：
【化６】
2009527521.tif 000205
Ｒ６が、任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ７が、メチルであり、
Ｒ８が、水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、アルコキシで置換されたフェニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ヨードであり、
Ｒ２が、クロロ及びフルオロからなる群より選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、フェニルであり、
Ｒ４が、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ基及び２−ヒドロキシ−エトキシ基から選択された基で置換されたフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、フェニルであり、
前記フェニルは、非置換でもよく、或いは
−ハロゲン、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ3）2、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、
−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、及び
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から独立して選択された置換基により、１又は２回置換されていてもよく、
前記アルキル基は、非置換でもよく、或いは
−ＯＨ、
−オキソ、
−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）2（ここでアルキル基は、非置換でもよく、又は−ＯＨにより置換されていてもよい）、又は
−４〜６員のヘテロ環（ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択される）
から独立して選択された置換基により、１又は２回置換されていてもよい、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、１−フェニル−エチルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ヨードであり；
Ｒ２が、水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、水素又はフルオロである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、ベンジルであり、
前記ベンジルは、非置換でもよく、或いは
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−フルオロ又はクロロ、
−ＣＮ、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び
−ＣＦ3により、１回置換されていてもよい、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、非置換でもよく、或いは
−ナフチル、ピリジニル、チアゾリル、臭素で任意に置換されたチオフェニル、メチルで任意に置換されたイミダゾリル；又は
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
−ＣＦ3；
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
−Ｏ−ＣＨ2−フェニル；
−Ｓ（Ｏ）2−メチル；
−オキソ；又は
−ＮＨ2から独立して選択された置換基により１又は２回置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−チオフェン−３−イル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（４−｛（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｍ−トリル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｐ−トリル−プロピオンアミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオンアミド
からなる群より選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１８】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；及び
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
からなる群より選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１又は２記載の化合物と、医薬的に許容し得る希釈剤、賦形剤、又は補助剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１１又は１４記載の化合物と、医薬的に許容し得る希釈剤、賦形剤、又は補助剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１８記載の化合物と、医薬的に許容し得る希釈剤、賦形剤、又は補助剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項２２】
医薬品として使用するための、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項２３】
癌、特に固形腫瘍、とりわけ肺、乳房、結腸及び前立腺の腫瘍の治療用の医薬品として使用される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項２４】
癌、特に固形腫瘍、とりわけ肺、乳房、結腸及び前立腺の腫瘍の治療用の医薬品の製造のための、請求項１又は２記載の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項１又は２記載の式Ｉの化合物を合成する方法であって、
式９の化合物：
【化７】
2009527521.tif 000206
（置換基Ｒ１からＲ５はいずれも、請求項１に規定された意味を有する）
を、ホスゲン又はクロロギ酸トリクロロメチルの存在下、０℃未満の温度で、塩基の存在下で反応させることにより、対応する式Ｉの化合物を得ることを含んでなる方法。
【請求項２６】
明細書に実質的に記載されてなる新規化合物、中間体、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒダントイン誘導体に関し、更にはそれらの誘導体の、癌等のヒト疾患の治療用の２種のプロテインキナーゼ（一般にＭＥＫ１及びＭＥＫ２として知られる）の阻害剤としての使用に関する。ＭＥＫはＭＡＰキナーゼ／ＥＲＫキナーゼを表わすのに一般に使用される略号であり、後者はマイトジェン活性化タンパク質／細胞外シグナル制御キナーゼキナーゼの略号である。ＭＥＫはＭＡＰＫキナーゼ又はＭＡＰキナーゼキナーゼと呼ばれる場合もある。
【背景技術】
【０００２】
癌は悪性の細胞及び腫瘍の増殖を特徴とする疾患であり、無限増殖、局所拡大及び全身転移に繋がる可能性がある。かかる未制御の増殖は、正常細胞に見られるものとは異なるシグナル伝達経路や種々の増殖因子への応答における異常に起因する。これらの異常には、シグナル伝達カスケード内の１又は２以上のシグナル伝達タンパク質の固有活性や細胞濃度における変化が含まれる。かかる変化は多くの場合、細胞内シグナル伝達タンパク質の遺伝子突然変異や過剰発現によって引き起こされ、これは細胞内の偽分裂促進シグナルを誘導し得る。
【０００３】
マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路は、ヒト癌の発症及び進行に関与するシグナル伝達経路のうち、特性決定が最も進んでいるものの１つである。この経路が、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナルカスケードを介して、細胞表面から核へと分裂促進シグナルを伝達及び増幅し、核において、活性化された転写因子が遺伝子発現を調節し、細胞の運命を決定する。この経路の構成的活性化は、細胞の形質転換を誘導するのに十分である。異常な受容体チロシンキナーゼの活性化、Ｒａｓ突然変異又はＲａｆ突然変異に起因する、ＭＡＰキナーゼ経路の無調節な活性化は、ヒト癌において頻繁に見られるものであり、異常な増殖制御を決定する主要な因子となっている。ヒト悪性疾患ではＲａｓ突然変異は普通に見られ、癌の約３０％で同定されている。ＧＴＰアーゼタンパク質（グアノシン三リン酸をグアノシン二リン酸に変換するタンパク質）のＲａｓファミリーは、活性化された増殖因子受容体から下流の細胞内パートナーへとシグナルを伝える。活性型膜結合Ｒａｓによる動員対象の中で特に顕著なのは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼのＲａｆファミリーである。Ｒａｆファミリーは、Ｒａｓの下流エフェクターとして作用する３種の関連するキナーゼ（Ａ−、Ｂ−及びＣ−Ｒａｆ）で構成される。Ｒａｓにより媒介されるＲａｆ活性化は、次にＭＥＫ１及びＭＥＫ２（ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼ１及び２）の活性化を誘発し、これは続いてチロシン−１８５及びトレオニン−１８３双方のＥＲＫ１及びＥＲＫ２（細胞外シグナル制御キナーゼ１及び２）をリン酸化する。活性化されたＥＲＫ１及びＥＲＫ２は核内移行して蓄積し、核内で細胞の成長及び生存を制御する転写因子等の様々な基質をリン酸化し得る。ヒト癌の発症におけるＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の重要性を考慮すると、このシグナル伝達カスケードのキナーゼ成分は、癌や他の増殖性疾患の疾患進行を変調するための重要な標的候補として浮上してくる。
【０００４】
ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、様々なＭＡＰキナーゼのトレオニン及びチロシン残基をリン酸化する二重特異性キナーゼ（ＭＥＫ１−７）の巨大なファミリーの一員である。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は個別の遺伝子によりコード化されているが、これらは互いに、Ｃ−末端触媒キナーゼドメイン内部及びＮ−末端制御領域の大部分の何れにおいても、高い相同性（８０％）を示している。ヒト癌におけるＭＥＫ１及びＭＥＫ２の癌型（oncogenic form）は見つかっていないが、ＭＥＫの構成的活性化が細胞形質転換を引き起こすことが示されている。Ｒａｆに加えて、ＭＥＫは更に他の癌遺伝子によっても活性化され得る。現在知られているＭＥＫ１及びＭＥＫ２の基質は、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２のみである。チロシン及びトレオニンの両残基をリン酸化する独自の能力に加え、この異常な基質特異性によって、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、多数の細胞外シグナルのＭＡＰＫ経路への統合を可能にする、シグナル伝達カスケードの臨界点として位置付けられる。
【０００５】
ＭＥＫ阻害剤２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（別名ＣＩ−１０４０）に関する既報の研究（ＰＣＴ国際公開第９９／０１４２６号）は、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２が、癌やその他のＭＥＫの活性亢進を特徴とするヒト疾患、及びＭＡＰＫ経路により調節される疾患の薬理学的介入において、魅力的な標的であることを示す更なる証拠である。
【０００６】
従来、置換されたヒダントインは、グルコキナーゼ活性化因子として報告されている（ＰＣＴ国際公開第０１／８３４７８号）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2009527521.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は本願に開示されている）、又は医薬的に許容し得るその塩に関する。
【発明の効果】
【０００８】
これらの化合物は、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路の構成要素であるプロテインキナーゼ酵素ＭＥＫ１及びＭＥＫ２を阻害することから、抗過剰増殖細胞活性を有すると考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
2009527521.tif 000004
（式中：
Ｒ１は、ブロモ、ヨード、エチニル、シクロアルキル、アルコキシ、アゼチジニル、アセチル、ヘテロシクリル、シアノ、直鎖アルキル及び分枝鎖アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、塩素、フッ素、及びアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、塩素、及びフッ素からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、任意に置換されたアリール、アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素及び
【化３】
2009527521.tif 000005
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ６は、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８は、水素、及び任意に置換されたアルキルからなる群より独立して選択されるか；或いは、
Ｒ６及びＲ７が一緒にシクロアルキル基を形成していてもよく、Ｒ８は水素である）、並びに、医薬的に許容し得るその塩又はエステルに関する。
【００１０】
一態様によれば、本発明は、Ｒ１がヨード、エチニル、又はシクロプロピルである式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
別の態様によれば、本発明は、Ｒ２が水素、塩素、又はフッ素である式Ｉの化合物に関する。
【００１２】
別の態様によれば、本発明は、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
別の態様によれば、本発明は、Ｒ８が水素又はメチルである式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
別の態様によれば、本発明は、Ｒ４が置換されたアリールである式Ｉの化合物に関する。
【００１５】
別の態様によれば、本発明は、Ｒ１がヨード、エチニル、又はシクロプロピルであり、Ｒ２が水素、フッ素、塩素、又はメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が任意に置換されたアリールであり、Ｒ５が
【化４】
2009527521.tif 000006
であり、Ｒ６がアルコキシ、シクロアルキル、又は任意に置換されたアリールであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素又はメチルである式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
別の態様によれば、本発明は、Ｒ１が、ヨード、エチニル、又はシクロプロピルであり、Ｒ２が水素、フッ素、又は塩素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が任意に置換されたフェニルであり、Ｒ５が
【化５】
2009527521.tif 000007
であり、Ｒ６が任意に置換されたフェニルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
別の態様によれば、本発明は、Ｒ１がヨードであり、Ｒ２がフッ素又は塩素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアルコキシにより置換されたフェニルであり、Ｒ５が
【化６】
2009527521.tif 000008
であり、Ｒ６がフェニルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
別の態様によれば、本発明は、Ｒ１がヨードであり、Ｒ２がフッ素又は塩素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ又は２−ヒドロキシエトキシにより置換されたフェニルであり、Ｒ５が
【化７】
2009527521.tif 000009
であり、Ｒ６がフェニルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様によれば、
Ｒ４はフェニルであり、
前記フェニルは非置換でもよく、或いは
−ハロゲン、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ3）2、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、
−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、及び
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から独立して選択された置換基により、１又は２回置換されていてもよく、
ここでアルキル基は、非置換でもよく、或いは
−ＯＨ、
−オキソ、
−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）2（ここでアルキル基は、非置換でもよく、又は−ＯＨにより置換されていてもよい）、又は
−４〜６員のヘテロ環（ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択される）
から独立して選択された置換基により、１又は２回置換されていてもよく、
残りの置換基は全て、上記規定の意味を有する、式Ｉの化合物が提供される。
【００２０】
本発明の更に別の好ましい実施態様によれば、
Ｒ４はフェニルであり、
前記フェニルは非置換でもよく、或いは
−ハロゲン、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ3）2、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、
−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、及び
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から独立して選択された置換基により、１又は２回置換されていてもよく、
ここでアルキル基は、非置換でもよく、或いは
−ＯＨ、
−オキソ、
−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）2（ここでアルキル基は、非置換でもよく、又は−ＯＨにより置換されていてもよい）、又は
−４〜６員のヘテロ環（ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択される）
から独立して選択された置換基により、１又は２回置換されていてもよく、
Ｒ５が、１−フェニル−エチルであり、
残りの置換基は全て、上記規定の意味を有する、式Ｉの化合物が提供される。
【００２１】
更に別の本発明の好ましい実施態様によれば、
Ｒ１がヨードであり；
Ｒ２が、水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、水素又はフルオロであり；
Ｒ４がフェニルであり、
前記フェニルは非置換でもよく、或いは
−ハロゲン、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ3）2、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、
−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、及び
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から独立して選択された置換基により、１又は２回置換されていてもよく、
ここでアルキル基は、非置換でもよく、或いは
−ＯＨ、
−オキソ、
−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）2（ここでアルキル基は、非置換でもよく、又は−ＯＨにより置換されていてもよい）、又は
−４〜６員のヘテロ環（ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択される）
から独立して選択された置換基により、１又は２回置換されていてもよく、
Ｒ５が、１−フェニル−エチルである、式Ｉの化合物が提供される。
【００２２】
更に別の本発明の好ましい実施態様によれば、
Ｒ４が、フェニルであり、
前記フェニルは、非置換でもよく、或いは
−ハロゲン、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ3）2、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、
−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、及び
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から独立して選択された置換基により、１又は２回置換されていてもよく、
ここでアルキル基は、非置換でもよく、或いは
−ＯＨ、
−オキソ、
−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）2（ここでアルキル基は、非置換でもよく、又は−ＯＨにより置換されていてもよい）、又は
−４〜６員のヘテロ環（ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択される）
から独立して選択された置換基により、１又は２回置換されていてもよく、
Ｒ５が、ベンジルであり、
前記ベンジルは、非置換でもよく、或いは
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−フルオロ又はクロロ、
−ＣＮ、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び
−ＣＦ3により１回置換されていてもよく、
残りの置換基は全て、上記規定の意味を有する、式Ｉの化合物が提供される。
【００２３】
更に別の本発明の好ましい実施態様によれば、
Ｒ４が、フェニルであり、
前記フェニルは、非置換でもよく、或いは
−ハロゲン、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ3）2、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、
−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、及び
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から独立して選択された置換基により、１又は２回置換されていてもよく、
ここでアルキル基は、非置換でもよく、或いは
−ＯＨ、
−オキソ、
−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）2（ここでアルキル基は、非置換でもよく、又は−ＯＨにより置換されていてもよい）、又は
−４〜６員のヘテロ環（ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択される）
から独立して選択された置換基により、１又は２回置換されていてもよく、
Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、非置換でもよく、或いは
−ナフチル、ピリジニル、チアゾリル、臭素で任意に置換されたチオフェニル、メチルで任意に置換されたイミダゾリル；又は
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
−ＣＦ3；
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
−Ｏ−ＣＨ2−フェニル；
−Ｓ（Ｏ）2−メチル；
−オキソ；又は
−ＮＨ2から独立して選択された置換基により１又は２回置換されていてもよく、
残りの置換基は全て、上記規定の意味を有する、式Ｉの化合物が提供される。
【００２４】
好ましい本発明の化合物としては：
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−チオフェン−３−イル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（４−｛（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｍ−トリル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｐ−トリル−プロピオンアミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオンアミドが挙げられる。
【００２５】
「アルキル」は、直鎖状、分枝鎖状又は環状の飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましくは、アルキルは低級アルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。低級アルキルとしてはＣ１−Ｃ４アルキルがより好ましく、更に好ましいのはＣ１−Ｃ３アルキルである。本明細書において使用される「シクロアルキル」基の例としては、炭素原子３〜１０個、好ましくは３〜７個を有する部分、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられる。
【００２６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００２７】
「トリハロアルキル」は、１つの末端炭素原子の３個の水素が、ハロゲンにより、好ましくはフッ素により置換されているアルキル基を意味する。そ等の基の例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、１，１，１−トリクロロプロピル等が挙げられる。「トリハロ低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するトリハロアルキル基を意味する。
【００２８】
「アリール」は、一価の単環又は二環の芳香族炭素環式又は複素環式ラジカル、好ましくは６〜１０員の芳香環系を意味する。１又は２以上のヘテロ原子（好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択される）を有する「アリール」基は、「ヘテロアリール」基とも称される。好ましいアリール基及びヘテロアリール基としては、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、オキシ−ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル(thiaxolyl)、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アリール基は任意に、例えば、低級アルキル、シクロプロピル等のシクロアルキル、トリフルオロメチル等のトリハロ低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、特に低級アルコキシ、モノ又はジヒドロキシル置換アルコキシ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、ジメチルアミノアセトアミド、フルオロ、クロロ、又はブロモ等のハロゲン、アニリン誘導体、アニリン誘導体のアミド誘導体及びメタンスルホニルにより、一置換、二置換又は三置換されていてもよい。アリール又はヘテロアリール環が２つ以上の置換基を有する場合、これらは縮合環の形で存在してもよい。これらの縮合環としては、これらに限定されるものではないが、３，４−メチレンジオキシフェニル及び３，４−エチレンジオキシフェニルが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された原子を意味する。
【００３０】
「ヘテロ環式」は、４〜６個の炭素原子及び少なくとも１個、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を有する、単環の非−芳香族炭化水素ラジカルを意味する。かかるヘテロ環式基の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリノ等が挙げられる。
【００３１】
「アルコキシ又は低級アルコキシ」は、前記低級アルキル基のいずれかが酸素原子に結合してなる基を意味する。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ等が挙げられる。更に、アルコキシの語義の中には、多重のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ、メチルオキセタニルメトキシ等も含まれる。同様に、置換アルコキシ側鎖、例えばヒドロキシエトキシ、ジヒドロキシプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ホスホリルメトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシ、カルバモイルメトキシ、メチル及びジメチルカルバモイルメトキシ、カルバモイルエトキシ、メチル及びジメチルカルバモイルエトキシ、アゼチジニルカルバモイルエトキシ、オキソピロリジニルエトキシ、ビスヒドロキシエチルカルバモイルメトキシ、モルホリニルメトキシ、モルホリニルエトキシ、ピペラジニルメトキシ、ピペラジニルエトキシ、低級−アルキルピペラジンエトキシ、オキソ−ピロリジニルエトキシ等も含まれる。
【００３２】
「医薬的に許容し得るエステル」とは、従来法によりエステル化されたカルボキシル基を有する式Ｉの化合物であって、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特徴を保持し、且つ、生体内（in vivo）で切断されて対応する活性カルボン酸を生じる化合物を意味する。
【００３３】
エステルに関する情報、並びに医薬化合物の送達におけるエステルの使用に関する情報は、「Design of Prodrugs」Bundgaard Hans編（Elsevier, 1985）により入手可能である。また、Ansel等の「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」（第6版、1995）108〜109頁；Krogsgaard−Larsenらの「Textbook of Drug Design and Development」（第2版、1996）152〜191頁を参照のこと。
【００３４】
「医薬的に許容し得る塩」は、従来の酸付加塩又は塩基付加塩であって、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、好適な無毒の有機酸又は無機酸又は有機塩基又は無機塩基から形成される塩を意味する。酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸から誘導される塩、又は、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から誘導される塩が挙げられる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び、水酸化第４級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等に由来する塩が挙げられる。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解度を改善する技術として、薬化学者には周知である。例えば、Ansel等の「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」（第6版、1995）196及び1456〜1457頁を参照のこと。
【００３５】
医薬的に許容し得る担体、賦形剤等の「医薬的に許容し得る」とは、個々の化合物がその投与対象にとって薬学的に許容可能であり、且つ、実質的に無毒であることを意味する。
【００３６】
置換されたアリール又はヘテロアリール等の「置換された」は、１又は２以上の位置が置換されていてもよいことを意味し、また、別途記載しない限りは、各置換位置の置換基は、個々の選択肢から独立に選択される。
【００３７】
「治療的有効量又は有効量」は、少なくとも１の指定された化合物の量であって、ヒト腫瘍細胞株等のヒト腫瘍細胞の増殖を有意に阻害し、及び／又は、その分化を防止する量を意味する。
【００３８】
本明細書において、一般式Ｉの化合物は、式１の化合物とも称される。
【００３９】
本発明の化合物は、再狭窄等の炎症／自己免疫疾患等の細胞増殖障害、認知症及びアルツハイマー病等の認知障害、神経因性疼痛等のＣＮＳ障害、並びに、特に腫瘍学的障害を治療又は制御するのに有用である。これらの化合物及びかかる化合物を含有する製剤は、例えば乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍等の、固形腫瘍の治療又は制御に有用である可能性がある。
【００４０】
従って本発明は、医薬品として使用される、本明細書で先に定義した式Ｉの化合物も提供する。
【００４１】
本発明の更なる目的は、癌、特に固形腫瘍、とりわけ肺、乳房、結腸及び前立腺の腫瘍の治療用医薬品として使用される、上記定義の式Ｉの化合物である。
【００４２】
更に別の本発明の目的は、癌、特に固形腫瘍、とりわけ肺、乳房、結腸及び前立腺の腫瘍の治療用医薬品の製造における、上記定義の式Ｉの化合物の使用である。
【００４３】
式Ｉの化合物、並びにその塩は、少なくとも２個の不斉炭素原子を有することから、異なる立体異性体の混合物として存在していてもよい。種々の異性体は、例えばクロマトグラフィー等の公知の分離法により単離することができる。
【００４４】
本発明の化合物の治療的有効量とは、疾患の症状を予防、軽減又は改善するか、又は治療される対象の生存を延長するのに有効な化合物量を意味する。治療的有効量の決定は、本技術分野の知識の範囲内である。
【００４５】
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広範な範囲内から選択することが可能であり、本技術分野で公知の方法によって決定することができる。かかる用量は、投与される具体的化合物、投与経路、治療される状態、更には治療される患者等の、具体的な各症例における個別の必要要件に合わせて調整される。一般には、体重約７０Ｋｇの成人への経口又は非経口投与の場合、１日量約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇが適しているが、指定された場合はこの上限を超えてよい。１日量は単回量で投与しても分割量で投与してもよく、非経口投与については、１又は２以上のボーラス注射や連続注入によって投与してもよい。
【００４６】
本発明により請求される化合物（一般式Ｉの化合物）は、スキーム１に示す一般的な反応シークエンスを用いて調製することができる。ここで置換基はいずれも、別途明記しない限り、本明細書で先に定義された意味を有する。
【００４７】
【化８】
2009527521.tif 000010
【００４８】
スキーム１
工程１：一般式２のα−アミノ酸官能基を有する化合物を、本合成シークエンスの工程２での使用に適した、一般式３の反応性アシル化種に転換する。工程１は、α−アミン窒素に保護基（ＰＧ１）を有するα−アミノ酸に対して、最も好適に行なわれる。好適な保護基ＰＧ１としては、本合成シークエンスの工程１及び２において使用される反応条件に対してα−アミン窒素を不活性化するとともに、合成シークエンスの工程３において除去され、且つ、保護基の除去に必要な条件に晒された場合に、化合物の残部に望ましくない修飾を引き起こさないものが挙げられる。好ましい保護基ＰＧ１の選択は、有機化学の書籍（例えばProtective Groups in Organic Synthesis、Theodora W. Greene等）や化学文献の原典を参照して行うことができる。或いは、かかる選択は、有機合成の当業者には周知であろう。特にカルバメート系の保護基、例えばtert−ブチルオキシカルボニル及び９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルが好ましいが、他のアミン保護基も有効な場合がある。
【００４９】
形成される一般式３の反応性アシル化剤の選択は、一般式３の化合物において他所に存在する反応可能性を有する官能基との適合性、並びに、一般式４のアニリン誘導体のアシル化のための一般式３のアシル化剤の反応性及び選択性によって決まる。この反応は、一般式５の化合物に存在する所望のアミド結合を生じる。工程２において使用され得る典型的な反応性アシル化剤としては、ハロゲン化アシル（３、Ｘ＝ハロゲン）及び酸無水物（３、Ｘ＝Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ）が挙げられる。一般式３のアシル化剤の好ましい選択としては、ハロゲン化アシル、特にフッ化アシル（３、Ｘ＝フッ素）、塩化アシル（３、Ｘ＝塩素）及び臭化アシル（３、Ｘ＝臭素）が挙げられる。また、他の一般式３のアシル化剤の中にも、工程２での使用に適したものがある。これらは有機合成の当業者には明らかであろう。
【００５０】
一般式２の化合物がα炭素に不斉中心を有する場合、好ましい立体化学はＳ型である。
【００５１】
工程２：一般式４のアニリン誘導体を、予め形成された一般式３のアシル化剤と組み合わせて、一般式５のアミド誘導体を形成する。
【００５２】
有機合成の当業者には明らかなように、公知のペプチドカップリング反応技術を使用すれば、一般式３の反応性アシル化剤を予め形成することなく、一般式２及び一般式４の化合物から直接、一般式５の化合物を調製することが可能である。一般式２及び一般式４の化合物を一般式５の化合物へ直接転換するのに使用できる典型的なペプチドカップリング剤としては、ジイミドベースの試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩；又は、ウロニウムベースの試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸が挙げられる。他のペプチドカップリング剤の中にも、この転換に有効なものがある。他のペプチドカップリング剤の選択は、化学文献の原典を参照して行うことができる。或いはかかる選択は、有機合成の技術分野の業者には一般に公知であろう。
【００５３】
工程３：本合成シークエンスのこの工程では、一般式５の化合物から保護基ＰＧ１を除去し、一般式６のアミン含有化合物を形成する。これはその後の精緻化（elaboration）の調製に使用される。前述のように、保護基ＰＧ１の選択や、工程３でＰＧ１の除去に使用される条件は、一般式５の化合物に存在し得る他の反応性官能基や、本反応の出発原料又は生成物（すなわち、それぞれ一般式５及び６の化合物）の別の箇所で望ましくない反応が生じるのを防ぐための必要要件により影響を受ける。一般式５の化合物に存在するアミン保護基ＰＧ１がtert−ブチルオキシカルボニルである場合、この保護基は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はｐ−ジオキサン中の塩酸等の酸性条件下で除去することができる。酸性条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル基の除去においては、最初に一般式６の化合物に対応する塩が遊離される。これを塩基で処理することにより、一般式６の遊離アミンを遊離することができる。一般式５の化合物に存在するアミン保護基ＰＧ１が９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルである場合、保護基は、ジクロロメタン中のピペリジン等の塩基性条件下で除去することができる。
【００５４】
工程４：一般式８の化合物は、一般式６のアミンと、α−アミノ酸官能基（grouping）を有する化合物とを組み合わせることにより得られる。工程４は、α−アミン窒素に保護基（ＰＧ２）を有するα−アミノ酸を有する一般式７の化合物に対して、最も好適に行なわれる。保護基ＰＧ２の選択の基準は、工程１の保護基ＰＧ１の選択について説明した基準と同様である。特にカルバメート−ベースの保護基、例えばtert−ブチルオキシカルボニルが好ましいが、他のアミン保護基も有効な場合がある。
【００５５】
一般式７の化合物がα炭素に不斉中心を有する場合、好ましい立体化学はＲ型である。
【００５６】
工程５：本合成シークエンスのこの工程では、一般式８の化合物から保護基ＰＧ２を除去し、本合成シークエンスの完了直前に、一般式９のアミン含有化合物を形成する。一般式８の化合物から保護基ＰＧ２を効果的に除去するための条件の選択は、保護基ＰＧ２の化学反応性と、工程５で行われる反応の出発材料及び生成物（すなわち各々一般式８及び９の化合物）に存在する他の官能基の性質及び反応性との双方に基づいて行われる。一般式８の化合物に存在するアミン保護基ＰＧ２がtert−ブチルオキシカルボニルである場合、この保護基は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、ｐ−ジオキサン中の塩酸又は無希釈のギ酸等の酸性条件下で除去することができる。酸性条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル基の除去においては、最初に一般式９の化合物の対応する塩が遊離される。これを塩基で処理することにより、一般式９の遊離アミンを遊離することができる。
【００５７】
工程６：本発明にて請求される一般式Ｉの化合物は、一般式９の化合物を、ホスゲン又は同等の試薬（すなわち、カルボニル基が２個の置換可能な基に直接結合したもの）の存在下で環化させることにより、得ることができる。一般式９の化合物から一般式Ｉの化合物への環化作用を有する好ましい試薬としては、トリクロロメチルクロロギ酸が挙げられる。これは反応混合物中で２当量のホスゲンとして機能する。一般式９の化合物のトリクロロメチルクロロギ酸による環化は一般に迅速であり、通常は低温（＜０℃）で行われる。また、環化時に形成された酸を中和するが、新たに形成されたヒダントイン環上に存在し得る脆弱な不斉中心を不必要に異性化することのないよう、慎重に制御された量の塩基の存在下で実行される。
【００５８】
有機合成の当業者であれば明らかなように、スキーム１に記載の化合物におけるＲ１からＲ５で示される１又は２以上の置換基、又はそれらの定義に含まれる置換基が、化学反応性基の一部であるか、それ自体が化学反応性基であるか、或いは化学反応性基を含有する場合には、かかる反応性基を有する一般式Ｉから９の化合物を更に修飾することも可能である。本合成シークエンスで化学反応性基の修飾を行う点は、新たに構築された基が、スキーム１に示す本合成シークエンスの残りの工程で使用される試薬に対して化学的に不活性であり、且つ、本合成シークエンスの残りの工程と干渉しないように選択すればよい。或いは、新規に構築された基が化学的に不活性ではなく、又は本合成シークエンスの残りの工程と干渉し得る場合には、この反応性官能基を適当な保護基で一時的に遮蔽するか、或いはこの官能基を、本合成シークエンスの残りの変換に対して安定であり、且つ本反応配列の最終生成物に存在する部分へと誘導体化する必要がある。一般構造１の最終化合物には不要な保護基を導入する場合には、使用される保護基の性質に応じて、スキーム１に示す合成シークエンスにおける後段の条件下で除去するか、或いは合成シークエンスに脱保護工程を追加することにより、除去することが可能である。
【００５９】
前記反応の反応条件は、ある程度変更することが可能である。
【００６０】
上述の反応及びプロセスを実行する方法は、当業者であれば本明細書の記載から明らかであるか、或いは実施例から類推することが可能であろう。出発材料は市販されているか、或いは実施例に記載の方法と同様の方法により作製可能である。
【実施例】
【００６１】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を例示するものであるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００６２】
実施例１
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド
【００６３】
【化９】
2009527521.tif 000011
【００６４】
工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸（８３８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、−３５℃で、無水ピリジン（２５５μＬ，３．１５ｍｍｏｌ）及びフッ化シアヌル（３７５μＬ，４．５ｍｍｏｌ）を、乾燥したアルゴン大気下で加えた。この混合物を、温度を−３５〜−２５℃で維持しながら、１．５時間攪拌した。反応混合物へ少量の氷を加え、混合物を１５分間激しく攪拌した。有機相を、水溶液からデカントし、水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、氷冷水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、（１−フルオロカルボニル−２−フェニル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【００６５】
工程２：無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（純度９７％）（１７７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（２２０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ＋滴下ロートから反応混合物を濯ぎ落とすのに１ｍＬ）中の（１−フルオロカルボニル−２−フェニル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（〜１．５ｍｍｏｌ）の溶液及び触媒量のジメチル−ピリジン−４−イル−アミンを加えた。この混合物を、乾燥アルゴン大気下で３時間還流加熱し、その後周囲温度に冷却した。反応混合物を、真空で濃縮し、残存物を酢酸エチルに溶かした。有機溶液を、水（１回）、１．５Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（１回）、水（３回）、ブライン（１回）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得、これを更に精製することなく次工程で使用した（５３０ｍｇ）。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 433/435； Calcd. Mass, 433/435 for C21H26BrN2O+.
【００６６】
工程３：ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５３０ｍｇ，〜１ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃の乾燥アルゴン大気下で、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残存物を氷冷水中に懸濁した。水性懸濁液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）で中和し、その後ジクロロメタンで抽出した（３回）。一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドを得、これを更に精製することなく次工程で使用した（３３４ｍｇ）。
LC-MS: Obs Mass (M+H+)=333/335； Calcd. Mass, 333/335 for C16H18BrN2O+.
【００６７】
工程４：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド（１６７ｍｇ，〜０．５ｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシン（１５５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）(Hyun, M.H.らの手順に従い調製、J. Liq. Chrom. & Rel. Technol. 2002, 25, 573−588)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（２２７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及び触媒量のジメチル−ピリジン−４−イル−アミンを加え、この混合物を、乾燥アルゴン大気下で攪拌し、周囲温度へゆっくり一晩温めた。反応混合物を、氷／水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出液を、水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、２：１ｖ／ｖヘキサン／酢酸エチルで溶出し、［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−プロピルカルバモイル］−（（Ｒ）−４−メトキシ−フェニル）−メチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色の固形物（１５４ｍｇ，５２％）として得た。
LC-MS: Obs Mass (M−H-), 594/596； Calcd. Mass, 594/596 for C30H33BrN3O5-.
【００６８】
工程５：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−プロピルカルバモイル］−（（Ｒ）−４−メトキシ−フェニル）−メチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で乾燥アルゴン大気下で、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ，８１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残存物を氷冷水中に懸濁した。水性懸濁液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）で中和し、次にジクロロメタンで抽出した（３回）。一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドを得、これを更に精製することなく次工程で使用した（１２４ｍｇ）。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 496/498； Calcd. Mass, 496/498 for C25H26BrN3O3+.
【００６９】
工程６：１：１ｖ／ｖトルエン／テトラヒドロフラン（合計１６ｍＬ）中のジホスゲン（２０μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、−３５℃で乾燥アルゴン大気下で、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて攪拌しながら滴下した。更に４５分経過後、氷を加え、反応混合物を激しく攪拌し、周囲温度に温めた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（２回）、一緒にした有機相を、水（２回）、０．１Ｍ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、２：１ｖ／ｖヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。単離された生成物を、少量のジクロロメタン中に溶解し、その後激しく攪拌しながら大量の石油エーテルの滴下により沈殿した。沈殿した固形物を、濾過により単離し、真空で乾燥し、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミドを無色の固形物（８７ｍｇ，６９％）として得た。
HRMS: Obs. Mass (M+H+), 522.1021. Calcd. Mass, 522.1023 for 26H25BrN3O4+.
【００７０】
実施例２
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【００７１】
【化１０】
2009527521.tif 000012
【００７２】
（ｉ）４−ブロモ−２−フルオロアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用した以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法で調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を調製し、実施例１１４に説明したように使用した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 600.1137. Calcd. Mass, 600.1140 for C28H28BrFN3O6+.
【００７３】
実施例３
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【００７４】
【化１１】
2009527521.tif 000013
【００７５】
工程１：ピリジン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−アニリン（３２５ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ，Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸（４４０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を、−３０℃に冷却した。オキシ塩化リン（０．１５８ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で２時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に０℃で溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍｏｌ）を加えた。攪拌を２時間０℃で継続した。混合物を蒸発させ、残存物をエーテルに溶解した。エーテル溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド（３２５ｍｇ，５５％）を得た。
【００７６】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド（３２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（３２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）（２−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メチル−プロパンを２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用した以外は、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の調製について実施例４８に説明したように調製）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（２２７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を氷／水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出液を、水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−ブチルカルバモイル］−（（Ｒ）−４−（tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル）−メチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色固形物（５６０ｍｇ）として得た。このエステルを、氷浴中でアセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁した。ｐ−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２ｍＬ）を加え、混合物を１．５時間攪拌した。混合物を蒸発させ、エーテル／ヘキサンで摩砕した。固形物を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発は、［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−ブチルカルバモイル］−（（Ｒ）−４−（tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル）−メチル］−カルバミン酸を白色固形物（３４６ｍｇ，７２％）として得た。
【００７７】
工程３：［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−ブチルカルバモイル］−（（Ｒ）−４−（tert−ブトキシ−エトキシ（−フェニル）−メチル）−カルバミン酸（３４４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中のジホスゲン（４７μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えた。この混合物を攪拌し、−７８℃から−３０℃へ１．５時間かけてゆっくり温め、その後酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残存物を、ヘキサンで摩砕し、Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−２−｛４−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（３００ｍｇ，８４％）を得た。
【００７８】
工程４：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−２−｛４−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（３００ｍｇ）を、氷浴中でジクロロメタン（２ｍＬ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。塩化トリメチルシリル（０．３６ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加え、引き続きヨウ化ナトリウム（３５２ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次に酢酸エチルで希釈した。混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残存物のヘキサンによる摩砕は、Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（２１０ｍｇ，７６％）を得た。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 586.0739. Calcd. Mass, 586.0739 for C27H26BrClN3O5+.
【００７９】
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド
【００８０】
【化１２】
2009527521.tif 000014
【００８１】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、（ii）４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（iii）（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩を、工程３において単離し、工程４において１．０当量のトリエチルアミン及び（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩と共に、カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりに直接使用すること以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 556.0726. Calcd. Mass, 556.0728 for C25H23IN3O4+.
【００８２】
実施例５
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド
【００８３】
【化１３】
2009527521.tif 000015
【００８４】
４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩を、工程４のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs. Mass (M+H+), 570.0883. Calcd. Mass, 570.0884 for C26H25IN3O4+.
【００８５】
実施例６
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【００８６】
【化１４】
2009527521.tif 000016
【００８７】
（ｉ）４−ヨードアニリンを、工程２の２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩を、工程４のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 600.0987  Calcd. Mass, 600.0990 for C27H27IN3O5+.
【００８８】
実施例７
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【００８９】
【化１５】
2009527521.tif 000017
【００９０】
（ｉ）４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−エトキシ−エトキシ｝−フェニル｝−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−エトキシ−エトキシ｝−フェニル｝−酢酸は、１−ブロモ−２−エトキシ−エタンを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 628.1305. Calcd. Mass, 628.1303 for C29H31IN3O5+.
【００９１】
実施例８
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド
【化１６】
2009527521.tif 000018
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−エトキシ−エトキシ｝−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例７に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸は、１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メトキシ−エタンを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 658.1410. Calcd. Mass, 658.1409 for C30H33IN3O6+.
【００９２】
実施例９
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド
【００９３】
【化１７】
2009527521.tif 000019
【００９４】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例５に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸は、２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミドをヨードメタンの代わりに使用したこと以外は、実施例１の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの調製に使用したものと同様の方法で調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 627.1096. Calcd. Mass, 627.1099 for C28H28IN4O5+.
【００９５】
実施例１０
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【００９６】
【化１８】
2009527521.tif 000020
【００９７】
（ｉ）４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を、１−アゼチジン−１−イル−２−クロロ−エタノンを、ヨードメタンの代わりに使用したこと以外は、実施例１の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの調製に使用したものと類似した方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 653.1258. Calcd. Mass, 658.1256 for C30H30IN4O5+.
【００９８】
実施例１１
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【００９９】
【化１９】
2009527521.tif 000021
【０１００】
（ｉ）４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−酢酸は、２−クロロ−１−モルホリン−４−イル−エタノンをヨードメタンの代わりに使用したこと以外は、実施例１において（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの調製に使用したものに類似した方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 683.1363. Calcd. Mass, 683.1361 for C31H32IN4O6+.
【０１０１】
実施例１２
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド、異性体１
【０１０２】
【化２０】
2009527521.tif 000022
【０１０３】
（ｉ）４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、（ii）tert−ブトキシカルボニルアミノ−［３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用し、及び（iii）工程５の後、２つのジアステレオマーを、ジクロロメタン中の０．２〜１．５％ｖ／ｖメタノールで溶出されるシリカ勾配を用いるクロマトグラフィーにより分離すること以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。第二の溶出された成分を含有する画分を収集し、工程６に進めた。tert−ブトキシカルボニルアミノ−［３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル］−酢酸は、国際公開公報第2006/029862号に開示されたように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 588.0790. Calcd. Mass, 588.0790 for C26H24FIN3O4+.
【０１０４】
実施例１３
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド、異性体２
【０１０５】
【化２１】
2009527521.tif 000023
【０１０６】
工程５の後のジアステレオマーのクロマトグラフィー分離時に、第一の溶出成分を収集し、工程６に進めること以外は、実施例１２に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 588.0785. Calcd. Mass, 588.0790 for C26H24FIN3O4+.
【０１０７】
実施例１４
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−チオフェン−３−イル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０１０８】
【化２２】
2009527521.tif 000024
【０１０９】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チオフェン−３−イル−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例５に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs. Mass (M+H+), 546.0339. Calcd. Mass, 546.0343 for C23H21IN3O3S+.
【０１１０】
実施例１５
（Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−ｐ−トリル−プロピオンアミド
【０１１１】
【化２３】
2009527521.tif 000025
【０１１２】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（iii）tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−グリシンを、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 482.0372. Calcd. Mass, 482.0372 for C19H18FIN3O3+.
【０１１３】
実施例１６
（Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド
【０１１４】
【化２４】
2009527521.tif 000026
【０１１５】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（iii）tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−グリシンを、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 486.0116. Calcd. Mass, 486.0121 for C18H15F2IN3O3+.
【０１１６】
実施例１７
（Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド
【０１１７】
【化２５】
2009527521.tif 000027
【０１１８】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｏ−トリル−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（iii）tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−グリシンを、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 504.0190. Calcd. Mass, 504.0191 for C19H17FIN3NaO3+.
【０１１９】
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド
【０１２０】
【化２６】
2009527521.tif 000028
【０１２１】
２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ヨードアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例４に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 574.0629. Calcd. Mass, 574.0634 for C25H22FIN3O4+.
【０１２２】
実施例１９
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド
【０１２３】
【化２７】
2009527521.tif 000029
【０１２４】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（iii）（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−エチオキシフェニルグリシンを、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−エチオキシフェニルグリシンは、ヨウ化エチルを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 610.0605. Calcd. Mass, 610.0609 for C26H23FIN3NaO4+.
【０１２５】
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
【０１２６】
【化２８】
2009527521.tif 000030
【０１２７】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１８に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 604.0738. Calcd. Mass, 604.0739 for C26H24FIN3O5+.
【０１２８】
実施例２１
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
【０１２９】
【化２９】
2009527521.tif 000031
【０１３０】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（iii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−メトキシ−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１に説明されたものと同様の様式で調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸は、実施例８０に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 618.0896. Calcd. Mass, 618.0896 for C27H26FIN3O5+.
【０１３１】
実施例２２
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド
【０１３２】
【化３０】
2009527521.tif 000032
【０１３３】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１８に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 654.0874. Calcd. Mass, 654.0871 for C28H27FIN3NaO5+.
【０１３４】
実施例２３
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド
【０１３５】
【化３１】
2009527521.tif 000033
【０１３６】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１８に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 670.0819. Calcd. Mass, 670.0821 for C28H27FIN3NaO6+.
【０１３７】
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド
【０１３８】
【化３２】
2009527521.tif 000034
【０１３９】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（iii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（メトキシ−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−メトキシ−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（メトキシ−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸は、１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メトキシ−エタンを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 662.13. Calcd. Mass, 662.12 for C29H30FIN3O6+.
【０１４０】
実施例２５
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド
【０１４１】
【化３３】
2009527521.tif 000035
【０１４２】
（ｉ）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、４−ブロモ−２−フルオロ−アニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用したこと以外は、実施例２に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 634.0839. Calcd. Mass, 634.0845 for C27H26FIN3O6+.
【０１４３】
実施例２６
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド
【０１４４】
【化３４】
2009527521.tif 000036
【０１４５】
（２Ｒ）−（４−アセチルアミノ−フェニル）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を、（２Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン６−イル）−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例２９に記載された方法と同様の方法により調製した。（２Ｒ）−（４−アセチルアミノ−フェニル）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸は、以下のように調製した：
【０１４６】
（１）水（３００ｍＬ）中の（２Ｒ）−アミノ−フェニル−酢酸（１０．０ｇ，６６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化ナトリウム（２．６５ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）を加えた。２分間攪拌した後、無水酢酸（１２．５ｍＬ，１３２．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。反応混合物を、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝１まで酸性とし、（２Ｒ）−アセチルアミノ−フェニル−酢酸の無色の沈殿を濾過により収集し、乾燥した（１０．２４ｇ，８０％）。
LC-MS: Obs. Mass, 194. Calcd. Mass, 194 for C10H12NO3+.
【０１４７】
（２）（２Ｒ）−アセチルアミノ−フェニル−酢酸（９．７ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（２５ｍＬ）に−１０℃で溶解し、濃硝酸（４．２ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下し、この間温度を０℃未満に維持した。３０分間−１０℃で攪拌した後、反応混合物を氷（１５０ｇ）上に注ぎ、解凍した後、濾過し、乾燥し、（２Ｒ）−アセチルアミノ−（４−ニトロ−フェニル）−酢酸を、無色の固形物（８．７５ｇ，７３％）として得た。
LC-MS: Obs. Mass, 239. Calcd. Mass, 194 for C10H11N2O5+.
【０１４８】
（３）（２Ｒ）−アセチルアミノ−（４−ニトロ−フェニル）−酢酸（５００ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を、２Ｍ塩酸水溶液中で、還流下で、１００℃で３．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、反応混合物の半分を、凍結乾燥により乾燥した。凍結乾燥由来の残存物を、水（２ｍＬ）中に懸濁し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ｐＨ＝１０の溶液を得た。この水性混合物に、ｐ−ジオキサン（６ｍＬ）を加え、引き続きジ−tert−ブチルジカーボネート（３６８μＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物を、２０％ｗ／ｖクエン酸水溶液で酸性とし、その後酢酸エチルで抽出し（３回）、一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン中の０〜１０％ｖ／ｖメタノールを用い溶出したシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ニトロ−フェニル）−酢酸を無色の油状物（３７２ｍｇ，＞１００％）として得た。
LC-MS: Obs. Mass, 297. Calcd. Mass, 297 for C13H17N2O6+.
【０１４９】
無水エタノール（１５ｍＬ）中の（２Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ニトロ−フェニル）−酢酸（３５０ｍｇ，＜１．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭素上に担持された１０％パラジウムを少量加え、この混合物を水素大気下で１６時間攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、セライトを無水エタノールで溶出した。濾液を真空で濃縮し、その後ジクロロメタン中の０〜７％ｖ／ｖメタノールで溶出したシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製した。（２Ｒ）−（４−アミノ−フェニル）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を、黄色油状物として得た（１４６ｍｇ，４６％）。
LC-MS: Obs. Mass, 267. Calcd. Mass, 267 for C13H19N2O4+.
【０１５０】
（４）ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−（４−アミノ−フェニル）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１００ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジン（３６μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４２μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍクエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残存物を、ジクロロメタン中の０〜１０％ｖ／ｖメタノールで溶出するシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｒ）−（４−アセチルアミノ−フェニル）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を黄色固形物（５９ｍｇ，５１％）として得た。
LC-MS: Obs. Mass, 307. Calcd. Mass, 307 for C15H19N2O5-.
LC-MS: Obs. Mass (M+H+), 601. Calcd. Mass, 601 for C26H23FIN4O4+.
【０１５１】
実施例２７
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
【０１５２】
【化３５】
2009527521.tif 000037
【０１５３】
（ｉ）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、（ii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用し、及び（iii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−ｍｅｔｈｙオキシフェニル−グリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−フェニル］−酢酸を、メトキシ−アセチルクロリドを、工程５の無水酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例２６において（Ｒ）−（４−アセチルアミノ−フェニル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−酢酸の調製について説明されたものと同じ方法により調製した。
LC-MS: Obs. Mass (M+H+), 631. Calcd. Mass, 631 for C27H25FIN4O5+.
【０１５４】
実施例２８
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド
【０１５５】
【化３６】
2009527521.tif 000038
【０１５６】
（ｉ）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、（ii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用し、及び（iii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−ｍｅｔｈｙオキシフェニル−グリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−酢酸は、２−ジメチルアミノ−アセチルクロリドを、工程５の無水酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例２６において（Ｒ）−（４−アセチルアミノ−フェニル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−酢酸の調製について説明されたものと同じ方法により調製した。
LC-MS: Obs. Mass (M+H+), 644. Calcd. Mass, 644 for C28H28FIN5O4+.
【０１５７】
実施例２９
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド
【０１５８】
【化３７】
2009527521.tif 000039
【０１５９】
（ｉ）（２Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（ii）（２Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン６−イル）−酢酸(Bohme, E.H.W.らの手順に従い調製、J. Med. Chem. 1980, 23, 405−412)を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１８に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs. Mass (M+H+), 602.0587. Calcd. Mass, 602.0583 for C26H22FIN3O5+.
【０１６０】
実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｐ−トリル−プロピオンアミド
【０１６１】
【化３８】
2009527521.tif 000040
【０１６２】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs. Mass (M+Na+), 610.0613. Calcd. Mass, 610.0609 for C26H23FIN3NaO4+.
【０１６３】
実施例３１
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０１６４】
【化３９】
2009527521.tif 000041
【０１６５】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸を、工程１の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸の代わりに使用し、及び（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ヨードアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例４に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 592.0539. Calcd. Mass, 592.0540 for C25H21F2IN3O4+.
【０１６６】
実施例３２
（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０１６７】
【化４０】
2009527521.tif 000042
【０１６８】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｐ−クロロ−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 608.0241. Calcd. Mass, 608.0244 for C25H21ClFIN3O4+.
【０１６９】
実施例３３
（Ｓ）−３−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０１７０】
【化４１】
2009527521.tif 000043
【０１７１】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 599.0575. Calcd. Mass, 599.0586 for C26H21FIN4O4+.
【０１７２】
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０１７３】
【化４２】
2009527521.tif 000044
【０１７４】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 604.0739. Calcd. Mass, 604.0739 for C26H24FIN3O5+.
【０１７５】
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
【０１７６】
【化４３】
2009527521.tif 000045
【０１７７】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 642.0507. Calcd. Mass, 642.0508 for C26H21F4IN3O4+.
【０１７８】
実施例３６
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０１７９】
【化４４】
2009527521.tif 000046
【０１８０】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 614.0350. Calcd. Mass, 614.0359 for C25H20F2IN3NaO4+.
【０１８１】
実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｍ−トリル−プロピオンアミド
【０１８２】
【化４５】
2009527521.tif 000047
【０１８３】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs. Mass (M+Na+), 610.0607. Calcd. Mass, 610.0609 for C26H23FIN3NaO4+.
【０１８４】
実施例３８
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド
【０１８５】
【化４６】
2009527521.tif 000048
【０１８６】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｏ−トリル−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs. Mass (M+H+), 588.0791. Calcd. Mass, 588.0790 for C26H24FIN3O4+.
【０１８７】
実施例３９
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−プロピオンアミド
【０１８８】
【化４７】
2009527521.tif 000049
【０１８９】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸を、工程１の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸の代わりに使用し、及び（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ヨードアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例４に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 604.0745  Calcd. Mass, 604.0739 for C26H24FIN3O5+.
【０１９０】
実施例４０
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
【０１９１】
【化４８】
2009527521.tif 000050
【０１９２】
（ｉ）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸（実施例４８に説明したように調製）を、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用し、及び（ii）工程６を、実施例４８に説明したように行ったこと以外は、実施例３９に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 634.0842  Calcd. Mass, 634.0845 for C27H26FIN3O6+.
【０１９３】
実施例４１
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、異性体１
【０１９４】
【化４９】
2009527521.tif 000051
【０１９５】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸を、工程１の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸の代わりに使用し、（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ヨードアニリンの代わりに使用し、（iii）（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩を、工程３において単離し、工程４において、１．０当量のトリエチルアミン及び（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩と共に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として直接使用し、及び（iv）工程５の後に、２−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドのジアステレオマー（工程２におけるラセミ化の結果）を、ヘキサン中４０〜６０％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出されたシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより分離したこと以外は、実施例４に記載された方法と同様の方法により調製した。より遅く移動する成分を収集し、真空で濃縮後、工程６を実行した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 642.0502  Calcd. Mass, 642.0508 for C26H21F4IN3O4+.
【０１９６】
実施例４２
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、異性体２
【０１９７】
【化５０】
2009527521.tif 000052
【０１９８】
２−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドのジアステレオマーのクロマトグラフィー分離から、より速く移動する成分を収集し、真空で濃縮後、工程６を実行したこと以外は、実施例４１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 664.0327  Calcd. Mass, 664.0327 for C26H20F4IN3NaO4+.
【０１９９】
実施例４３
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド
【０２００】
【化５１】
2009527521.tif 000053
【０２０１】
（ｉ）以下に説明された工程１−２を、実施例４８に説明された工程１−３の代わりに実行し、及び（ii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。
【０２０２】
工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸（１．０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ヨードアニリン（４３４ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９４ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３９ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６１ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を２部分で、乾燥窒素大気下で加えた。この混合物を、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、１００％ジクロロメタンから最大１０％メタノール／９０％ジクロロメタンまでで３０分間かけて溶出したシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有する画分の濃縮は、［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを黄色固形泡状物（１．０５ｇ，７０％）として生じた。
LC-MS: Obs. Mass (M+H+), 657. Calcd. Mass, 657 for C34H27FIN2O3+.
【０２０３】
工程２：ジクロロメタン（２４ｍＬ）中の［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．０５ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピペリジン（６ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒の除去後、残存物を１００％ヘキサンから最大４０％酢酸エチル／６０％ヘキサンまでで３０分間かけて溶出したシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有する画分の濃縮は、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミドを黄色固形物（３９０ｍｇ，５６％）として生じた。
LC-MS: Obs. Mass (M+H+), 435. Calcd. Mass, 435 for C19H17FIN2O+.
LC-MS: Obs. Mass (M+H+), 654. Calcd. Mass, 654 for C30H26FIN3O5+.
【０２０４】
実施例４４
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０２０５】
【化５２】
2009527521.tif 000054
【０２０６】
（ｉ）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ［４−メトキシ−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 580.0492. Calcd. Mass, 580.0504 for C25H21FIN3NaO3+.
【０２０７】
実施例４５
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド）
【０２０８】
【化５３】
2009527521.tif 000055
【０２０９】
２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 588.0791. Calcd. Mass, 588.0790 for C26H24FIN3O4+.
【０２１０】
実施例４６
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０２１１】
【化５４】
2009527521.tif 000056
【０２１２】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−エトキシ−フェニル）−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４４に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−エトキシ−フェニル）−酢酸を、ヨウ化エチルを、ヨウ化メチルの代わりに使用したこと以外は、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メトキシ−フェニル）−酢酸の調製について実施例１の工程４に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 602.0944. Calcd. Mass, 602.0947 for C27H26FIN3O4+.
【０２１３】
実施例４７
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０２１４】
【化５５】
2009527521.tif 000057
【０２１５】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−エトキシ−フェニル）−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４６に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−酢酸を、ブロモメチルシクロプロパンをヨウ化エチルの代わりに使用したこと以外は、実施例４６に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 628.1094. Calcd. Mass, 628.1103 for C29H28FIN3O4+.
【０２１６】
実施例４８
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０２１７】
【化５６】
2009527521.tif 000058
【０２１８】
（ｉ）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸（以下に説明したように調製）を、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用し、及び（iii）工程６を、以下に説明したように行ったこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
【０２１９】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の調製：（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（２．６７ｇ，１０ｍｍｏｌ）（Salituro, G.M.;Townsend, C.A. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 760−770)を、氷浴中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．８８ｇ，鉱物油中６０％，２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を、最高１０℃まで１時間温めた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピラン（１．７ｍｏｌ，１１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を２４時間攪拌し、その後氷水で希釈した。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。水相を氷浴中で冷却し、１．５Ｍ硫酸水素カリウム水溶液を用い、ｐＨ＝２〜３まで酸性とした。得られた混合物を、酢酸エチル（５×）で抽出し、水（５×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発は、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸を固形の白色泡状物（３．２ｇ，８２％）として得た。
【０２２０】
工程６：１：１ｖ／ｖトルエン／テトラヒドロフラン（合計２０ｍＬ）中のジホスゲン（２１．１μＬ，０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、−４０℃で、無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド（１８０ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５４μＬ，０．８６７ｍｍｏｌ）の混合物を５分間かけて加え、残存する残存物を洗浄し、少量の無水ジクロロメタンとの反応混合物へ入れた。−４０℃で２０分後、更に１５分間温度を−２０℃に上昇し、反応を完了した。無色の溶液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１．５Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（２回）、５％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム水溶液（１回）及びブライン（１回）で順次洗浄した。これらの水相を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で戻し抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を、等量のジクロロメタンで希釈し、フラッシュシリカゲルの４”カラムの先端の硫酸ナトリウムのカラムを通過させた。溶出液を濃縮し、淡黄色残存物（１７７ｍｇ）を得た。残存物を、ジクロロメタン（５×２ｍＬ）で摩砕し、一緒にした有機溶液を、１００％ジクロロメタンから最大３％メタノール／９７％ジクロロメタンまで１％の段階工程で溶出したシリカゲル（メタノールで使用する前に失活させた）勾配でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有する画分の濃縮は、ガラス状の残存物（９８ｍｇ）を生じた。この残存物を、少量のジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル（１ｍＬ）で希釈し、生成物を、ヘキサン（１０ｍＬ）の添加により沈殿した。この生成物を、濾過により単離し、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥し、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミドを無色の固形物（８１ｍｇ）として得た。
HRMS: Obs. Mass (M+Na+), 640.0713. Calcd. Mass, 640.0715 for C27H25FIN3NaO5+.
LC-MS (逆相HPLC, C18カラム, 水/アセトニトリル勾配)：Rt=2.29分,
Obs. Mass (M+Na+), 640. Calcd. Mass, 640 for C27H25FIN3NaO5+.
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δH 10.11 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 5.02 (d, J=11.8Hz, 1H) ppm (特徴的共鳴).
【０２２１】
実施例４９
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０２２２】
【化５７】
2009527521.tif 000059
【０２２３】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（実施例４８に説明したように調製）（５０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（３ｍＬ）に溶解し、周囲温度で４日間攪拌した。異性体の得られた混合物を、真空で濃縮し、その後２ｍＬ／分で溶出されるアセトニトリル中の３５％ｖ／ｖエタノールに変更された、二酸化炭素１００ｂａｒ及び３０℃で溶出されるChiracel OJカラムを使用し、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製した。最初に溶出された化合物を収集し、真空で濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（９．１ｍｇ，１８％）を得た。２番目に溶出された化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（１９．９ｍｇ，４０％）と同一であった。
LC-MS (逆相HPLC, C18カラム, 水/アセトニトリル勾配)：Rt=2.34分,
Obs. Mass (M+Na+), 640. Calcd. Mass, 640 for C27H25FIN3NaO5+.
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δH 10.18 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 4.84 (s, 1H) ppm (特徴的共鳴).
【０２２４】
実施例５０
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０２２５】
【化５８】
2009527521.tif 000060
【０２２６】
（ｉ）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−メトキシ−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１に説明された方法と同じ方法で調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例８０に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 632.1053. Calcd. Mass, 632.1052 for C28H28FIN3O5+.
【０２２７】
実施例５１
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０２２８】
【化５９】
2009527521.tif 000061
【０２２９】
（ｉ）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−メトキシ−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１に説明された様式と同様の様式で調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、１−ブロモ−２−エトキシエタンを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 646.1192. Calcd. Mass, 646.1209 for C29H30FIN3O5+.
【０２３０】
実施例５２
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０２３１】
【化６０】
2009527521.tif 000062
【０２３２】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−酢酸を（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−酢酸を、２−（３−ブロモ−プロポキシ）−テトラヒドロピランを２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 632.1055. Calcd. Mass, 632.1052 for C28H28FIN3O5+.
【０２３３】
実施例５３
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０２３４】
【化６１】
2009527521.tif 000063
【０２３５】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−酢酸を、２−（４−ブロモ−ブトキシ）−テトラヒドロピランを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 646.1208. Calcd. Mass, 646.1209 for C29H30FIN3O5+.
【０２３６】
実施例５４
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０２３７】
【化６２】
2009527521.tif 000064
【０２３８】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸を、２−［２−（２−クロロ−エトキシ）−エトキシ］−テトラヒドロ−ピランを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用した以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 662.1158. Calcd. Mass, 662.1158 for C29H30FIN3O6+.
【０２３９】
実施例５５
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０２４０】
【化６３】
2009527521.tif 000065
【０２４１】
（ｉ）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−｛２−メトキシ−エトキシ｝−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−メトキシ−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１に説明された方法と同じ方法で調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−｛２−メトキシ−エトキシ｝−エトキシ）−フェニル］−酢酸は、１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メトキシ−エタンを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 676.1306. Calcd. Mass, 676.1315 for C30H32FIN3O6+.
【０２４２】
実施例５６
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０２４３】
【化６４】
2009527521.tif 000066
【０２４４】
２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の２−クロロ−４−ヨードアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例１１４に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 648.0995. Calcd. Mass, 648.1002 for C28H28FIN3O6+.
LC-MS (逆相HPLC, C18カラム, 水/アセトニトリル勾配): Rt＝3.55分間, 
Obs. Mass (M+H+), 648. Calcd. Mass, 648 for C28H28FIN3O6+.
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δH 10.11 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 5.02 (d, J=11.5Hz, 1H) ppm (特徴的共鳴).
【０２４５】
実施例５７
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０２４６】
【化６５】
2009527521.tif 000067
【０２４７】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド（実施例５６に説明したように調製）（１６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、周囲温度で４８時間攪拌し、引き続き５０℃で更に６時間温めた。溶媒を真空で除去し、その後残存物を、２ｍＬ／分で溶出されるアセトニトリル中の３５％ｖ／ｖエタノールを含む、二酸化炭素１００ｂａｒ及び３０℃で溶出されたChiracel ODカラムを使用し、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製した。２番目に溶出した化合物を収集し、真空で濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドを無色の固形物（３５ｍｇ，４４％）として得た。最初に溶出した化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドと同一であった。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 648.0995. Calcd. Mass, 648.1002 for C28H28FIN3O6+.
LC-MS (逆相HPLC, C18カラム, 水/アセトニトリル勾配)：Rt=3.13分,
Obs. Mass (M+H+), 648. Calcd. Mass, 648 for C28H28FIN3O6+.
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δH 10.18 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 4.84 (s, 1H) ppm (特徴的共鳴).
【０２４８】
実施例５８
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０２４９】
【化６６】
2009527521.tif 000068
【０２５０】
（ｉ）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例１６０に説明したように調製）を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メトキシ−フェニル）−酢酸の代わりに使用し、（iii）（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド中に含まれたジオール官能性を、一時的にビス−トリメチルシリルエーテルとして保護し（実施例１１４に説明したように行う）、その後工程６を実行し、及び（iv）（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−トリメチルシラニルオキシ−１−トリメチルシラニルオキシメチル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドの酸触媒された加水分解を、実施例１１４に説明したように行い、その後工程６において（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミドの精製及び単離を行ったこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 648.0991  Calcd. Mass, 648.1002 for C28H28FIN3O6+.
【０２５１】
実施例５９
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０２５２】
【化６７】
2009527521.tif 000069
【０２５３】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、３−ブロモメチル−３−メチル−オキセタンを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 658.1202. Calcd. Mass, 658.1209 for C30H30FIN3O5+.
【０２５４】
実施例６０
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド
【０２５５】
【化６８】
2009527521.tif 000070
【０２５６】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸を、２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミドを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 667.0820. Calcd. Mass, 667.0824 for C28H26FIN4NaO5+.
【０２５７】
実施例６１
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０２５８】
【化６９】
2009527521.tif 000071
【０２５９】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、２−クロロ−１−ピロリジン−１−イル−エタノンをヨードメタンの代わりに使用したこと以外は、実施例１において（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの調製に使用したものと類似した方法により調製した。
LC-MS: Obs. Mass (M+H+), 685/687. Calcd. Mass, 685/687 for C31H31FIN4O5+.
【０２６０】
実施例６２
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０２６１】
【化７０】
2009527521.tif 000072
【０２６２】
（Ｒ）−［４−（２−｛ビス−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミノ｝−アセトキシ）−フェニル］−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−［４−（２−｛ビス−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミノ｝−アセトキシ）−フェニル］−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を、Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−クロロ−アセトアミドを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 741.1194. Calcd. Mass, 741.1192 for C31H32FIN4NaO7+.
【０２６３】
実施例６３
（４−｛（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル
【０２６４】
【化７１】
2009527521.tif 000073
【０２６５】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ジメトキシ−ホスホリルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ジメトキシ−ホスホリルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、以下のように調製した。
【０２６６】
（１）亜リン酸ジメチル（２．０ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（５７４ｍｇ，１９．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を一緒にし、７０℃に温め、透明な溶液を得た。１時間後、反応液を冷却し、一晩真空で濃縮し、粗ヒドロキシメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（２．５ｇ）を得た。
【０２６７】
（２）無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のヒドロキシメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（２．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、−２０℃で、ピリジン（１．４ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）、引き続きトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．７ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間攪拌した後、混合物をシリカゲルの薄相を伴うセライトを通して濾過した。濾液を冷１．０Ｎ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、トリフルオロ−メタンスルホン酸ジメトキシ−ホスホリルメチルエステルを油状物（２．１ｇ，５３％）を生じた。
【０２６８】
（３）水素化ナトリウム（１８．９ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、氷浴中で無水ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、室温に温め、引き続きトリフルオロ−メタンスルホン酸ジメトキシ−ホスホリルメチルエステル（１２２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を、室温で一晩継続した。反応液を、０．２Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発は、tert−ブトキシカルボニルアミノ−［（Ｒ）−４−（ジメトキシ−ホスホリルメトキシ）−フェニル］−酢酸（１２０ｍｇ，収率８３％）を生じた。
HRMS: Obs. Mass (M+H+), 696.0766. Calcd. Mass, 696.0767 for C28H29FIN3O7P+.
【０２６９】
実施例６４
（４−｛（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−ホスホン酸
【０２７０】
【化７２】
2009527521.tif 000074
【０２７１】
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の（４−｛（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（実施例６３に説明したように調製）（７９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ブロモトリメチルシラン（０．１２ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。４時間後、反応液を真空で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、乾燥し、（４−｛（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−ホスホン酸（５１ｍｇ，６８％）を得た。
HRMS: Obs. Mass (M+H+), 668.0453. Calcd. Mass, 668.0454 for C26H25FIN3O7P+.
【０２７２】
実施例６５
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０２７３】
【化７３】
2009527521.tif 000075
【０２７４】
（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs. Mass (M+H+), 524.0840. Calcd. Mass, 524.0841 for C22H24FIN3O3+.
【０２７５】
実施例６６
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド、異性体１
【０２７６】
【化７４】
2009527521.tif 000076
【０２７７】
tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−シクロプロピル−フェニル）−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−シクロプロピル−フェニル）−酢酸を、以下のように調製した。
【０２７８】
（ｉ）ｐ−シクロプロピルベンズアルデヒド（８４０ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中に溶解し、シアン化トリメチルシリル（７５６ｍｇ，７．３９４ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛の５結晶で処理し、４０℃で１５分間加熱した。その後反応混合物を、真空で濃縮した。
【０２７９】
（ii）（ｉ）から得た濃縮したオレンジ色溶液を、メタノール中の７Ｎアンモニア（７．１ｍＬ，１４．２２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下４０℃で２０時間、密封チューブ内で加熱した。この溶液を濃縮し、黄色残存物（１．０８ｇ）とした。
【０２８０】
（iii）（ii）から得た黄色残存物を、６Ｎ  ＨＣｌ(水性)（４．１８ｍＬ，２５．０８ｍｍｏｌ）中に溶解し、１００℃で５時間加熱した。この溶液を容積約３ｍＬに濃縮し、濃ＮａＯＨ(水性)でｐＨ８．０まで滴定し、ゴム状残存物（０．４１ｇ）を得た。
【０２８１】
（iv）（iii）から得た残存物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）、水（２．１４ｍＬ）及びｐ−ジオキサン（７．１ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。この混合物へ、ジ−tert−ブチルジカーボネート（６６１ｍｇ，３．００２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を攪拌し、周囲温度で２時間温めた。この溶液を濃縮し、ｐ−ジオキサンを除去し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で戻し抽出した。一緒にした水相を、１．５Ｎ硫酸水素カリウムでｐＨ２〜３まで酸性とし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−シクロプロピル−フェニル）−酢酸（７０ｍｇ，収率１１％）を得た。
【０２８２】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドのジアステレオマーを、ヘキサン中の５〜２０％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出したシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより分離した。より速く移動する成分を含有する画分を収集し、真空で濃縮した。残存物をエーテル／ヘキサンから沈殿し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド、異性体１を得た。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 598.0998. Calcd. Mass, 598.0998 for C28H26FIN3O3+.
【０２８３】
実施例６７
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド、異性体２
【０２８４】
【化７５】
2009527521.tif 000077
【０２８５】
実施例６６に記載された方法と同様の方法により調製した。（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドのジアステレオマーを、ヘキサン中の５〜２０％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出したシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより分離した。より遅く移動する成分を含有する画分を収集し、真空で濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド、異性体２を得た。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 598.0994. Calcd. Mass, 598.0998 for C28H26FIN3O3+.
【０２８６】
実施例６８
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−シクロヘキシル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０２８７】
【化７６】
2009527521.tif 000078
【０２８８】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 564.1156. Calcd. Mass, 564.1154 for C25H28FIN3O3+.
【０２８９】
実施例６９
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド、ジアステレオマー１
【０２９０】
【化７７】
2009527521.tif 000079
【０２９１】
（ｉ）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、（ii）tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニル］−酢酸（以下に説明したように調製）を、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用し、及び（iii）工程６を行った後、超臨界流体クロマトグラフィーを使用し、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミドのジアステレオマーを分離したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。超臨界流体クロマトグラフィー分離は、２ｍＬ／分で溶出されたアセトニトリル中の２５％エタノールに変更された二酸化炭素１００ｂａｒ及び３０℃で溶出されたChiracel OJカラムを用いて行った。最初に溶出された化合物を収集し、真空で濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド、ジアステレオマー１を得た。
【０２９２】
tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニル］−酢酸の調製：
【０２９３】
（１）ジオキサン／水（２：１，１２ｍＬ）中のアミノ−（４−ブロモ−フェニル）−酢酸（５４３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８２２μＬ，５．９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ジ−tert−ブチルジカーボネート（１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、３時間攪拌した。この反応液を、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、０．２Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空で除去し、（４−ブロモ−フェニル）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（７８０ｍｇ，１００％）を得た。
【０２９４】
（２）（４−ブロモ−フェニル）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（７８０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、これに炭酸水素カリウム（２６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、引き続き臭化ベンジル（２８１μＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を周囲温度で６時間継続した。反応液を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を水（２×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル相を通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残存物を１００％ヘキサンから結晶化し、（４−ブロモ−フェニル）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸ベンジルエステル（５００ｍｇ，５０％）を生じた。
【０２９５】
（３）（４−ブロモ−フェニル）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸ベンジルエステル（１．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、メチルビニルスルホン（４０６μＬ，４．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ，１０ｍｏｌ％）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２１７ｍｇ，２０ｍｏｌ％）及びトリエチルアミン（２．０ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１８ｍＬ）中で一緒にし、脱気し、８時間還流した。追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ，１０ｍｏｌ％）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（２１７ｍｇ，２０ｍｏｌ％）を加え、還流を一晩継続した。反応液を冷却し、溶媒を真空で除去し、残存物を、ヘキサン中２０〜９０％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出されるシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｅ）−２−メタンスルホニル−ビニル）−フェニル］−酢酸ベンジルエステル（１．２ｇ，７５％）を得た。
【０２９６】
（４）メタノール／酢酸エチル（３：１，５０ｍｌ）中にtert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｅ）−２−メタンスルホニル−ビニル）−フェニル］−酢酸ベンジルエステル（１．１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を含む水素化反応容器を窒素で掃流し、及び炭素上に担持された１０％パラジウム（２００ｍｇ）を加えた。有機溶液上の大気を、水素と交換し、反応混合物を周囲温度で３時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮し、tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニル］−酢酸（８００ｍｇ，９４％）を得た。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 664.0778. Calcd. Mass, 664.0773 for C28H28FIN3O5S+.
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δH 10.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 5.02 (d, J=11.7Hz, 1H), 4.41 (s, 1H).ppm (特徴的共鳴).
【０２９７】
実施例７０
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド，ジアステレオマー２
【０２９８】
【化７８】
2009527521.tif 000080
【０２９９】
第二の溶出された化合物を収集し、真空で濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド、ジアステレオマー２を得たこと以外は、実施例６９に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 664.0763. Calcd. Mass, 664.0773 for C28H28FIN3O5S+.
LC-MS: 1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δH 10.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.87 (d, J=11.4Hz, 1H) ppm (特徴的共鳴).
【０３００】
実施例７１
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０３０１】
【化７９】
2009527521.tif 000081
【０３０２】
（ｉ）２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリンを、２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、１−ブロモ−２−メトキシエタンを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 650.0952. Calcd. Mass, 650.0958 for C28H27F2IN3O5+.
【０３０３】
実施例７２
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド
【０３０４】
【化８０】
2009527521.tif 000082
【０３０５】
（ｉ）工程１を、以下に説明したように行い、及び（ii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４においてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用すること以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。
【０３０６】
工程１：ピリジン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（１．１ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ヨードアニリン（８００ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、−１０℃で、オキシ塩化リン（０．３５ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を乾燥窒素大気下でゆっくり加えた。混合物を、２時間、−１０℃で攪拌した。回転蒸発器による溶媒及び過剰な試薬の除去後、氷水を加えた。この混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を、１Ｍクエン酸水溶液、ブライン、飽和炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを次工程で使用するための黄色粘稠油状物として得た（１．５２ｇ，９２％）。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 491. Calcd. Mass, 491 for C18H20FIN2O3S+.
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 610； Calcd. Mass, 610 for C24H22FIN3O5S+.
【０３０７】
実施例７３
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオンアミド
【０３０８】
【化８１】
2009527521.tif 000083
【０３０９】
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を、工程１の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸の代わりに使用したこと以外は、実施例７２に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 688； Calcd. Mass, 688 for C24H21BrFIN3O5S+.
【０３１０】
実施例７４
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド
【０３１１】
【化８２】
2009527521.tif 000084
【０３１２】
（ｉ）工程１を、実施例７２に説明したように行い、及び（ii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４においてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用したこと以外は、実施例１１４に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 640； Calcd. Mass, 640 for C25H24FIN3O6S+.
【０３１３】
実施例７５
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−プロピオンアミド
【０３１４】
【化８３】
2009527521.tif 000085
【０３１５】
（ｉ）工程１を、実施例７３に説明したように行い、及び（ii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４においてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用すること以外は、実施例１１４に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 718； Calcd. Mass, 718 for C25H23BrFIN3O6S+.
【０３１６】
実施例７６
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０３１７】
【化８４】
2009527521.tif 000086
【０３１８】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸を、工程１の（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸の代わりに使用し、及び（ii）工程３を、以下に説明したように行ったこと以外は、実施例４３に記載された方法と同様の方法により調製した。
【０３１９】
工程３：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−［１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．２ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、この混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残存物を氷冷水中で懸濁した。水性懸濁液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性に中和し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残存物を、１００％ヘキサンから最大１００％酢酸エチルまでで４０分間で溶出されるシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有する画分の濃縮は、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドを黄色固形物（８０６ｍｇ，８５％）として生じた。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 386； Calcd. Mass, 386 for C14H13FIN3O+.
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 605； Calcd. Mass, 605 for C25H23FIN4O5+.
【０３２０】
実施例７７
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０３２１】
【化８５】
2009527521.tif 000087
【０３２２】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（実施例７６に説明したように調製）（５０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−クロロ過安息香酸（７７％，２８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残存物を３０分間かけて１００％ジクロロメタンから最大１０％メタノール／９０％ジクロロメタンで溶出されるシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有する画分の濃縮は、（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドを白色固形物（４０ｍｇ，７８％）として得た。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 621； Calcd. Mass, 621 for C25H23FIN4O6+.
【０３２３】
実施例７８
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０３２４】
【化８６】
2009527521.tif 000088
【０３２５】
（ｉ）工程１−３を実施例７６に説明したように行い、及び（ii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４におけるＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用すること以外は、実施例１１４に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 635. Calcd. Mass, 635 for C26H25FIN4O6+.
【０３２６】
実施例７９
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−チアゾール−４−イル−プロピオンアミド
【０３２７】
【化８７】
2009527521.tif 000089
【０３２８】
２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−チアゾール−４−イル−プロピオン酸を、工程２の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ［４−メトキシ−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸を、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 611.0253. Calcd. Mass, 611.0256 for C23H21FIN4O5S+.
【０３２９】
実施例８０
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−チアゾール−４−イル−プロピオンアミド
【化８８】
2009527521.tif 000090
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例７９に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、１−ブロモ−２−メトキシエタンを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 625.0403. Calcd. Mass, 625.0413 for C24H23FIN4O5S+.
【０３３０】
実施例８１
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオンアミド
【０３３１】
【化８９】
2009527521.tif 000091
【０３３２】
（ｉ）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、２−クロロ−４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（２Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用したこと以外は、実施例３に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 608.0798. Calcd. Mass, 608.0801 for C24H24FIN5O5+.
【０３３３】
実施例８２
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−アセトアミド
【０３３４】
【化９０】
2009527521.tif 000092
【０３３５】
tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 536.0088. Calcd. Mass 536.0089 for C19H17FIN3NaO5+.
【０３３６】
実施例８３
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド
【化９１】
2009527521.tif 000093
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明された方法と同じ方法により調製した。
LC-MS: Obs. Mass, 556. Calcd. Mass, 556 for C22H24FIN3O5+.
【０３３７】
実施例８４
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド
【０３３８】
【化９２】
2009527521.tif 000094
【０３３９】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸を、工程１の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸の代わりに使用し、及び（ii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用したこと以外は、実施例２１に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 570. Calcd. Mass, 570 for C23H26FIN3O5+.
【０３４０】
実施例８５
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−ブチルアミド
【０３４１】
【化９３】
2009527521.tif 000095
【０３４２】
（ｉ）工程１を、実施例８３に説明したように行い、及び（ii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４においてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用したこと以外は、実施例１１４に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 586. Calcd. Mass, 586 for C23H26FIN3O6+.
【０３４３】
実施例８６
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−２−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミド；酢酸化合物
【０３４４】
【化９４】
2009527521.tif 000096
【０３４５】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（iii）（Ｒ，Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ，Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、以下のように調製した：
【０３４６】
（１）メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（１．０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、触媒量の濃硫酸を加えた。反応混合物を、３時間還流加熱した。溶媒を除去し、粗（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（０．８３６ｇ，収率８０％）を、更に精製せずに次工程で使用した。
【０３４７】
（２）ピリジン（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、メタンスルホニルクロリド（０．０２３ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、３：１ｖ／ｖヘキサン／酢酸エチルで溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（５０ｍｇ，収率５０％）を無色の油状物として得た。
【０３４８】
（３）エタノール（１ｍＬ）中の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、モルホリン（０．０４３ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗生成物１：１ｖ／ｖヘキサン／酢酸エチルで溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（４５ｍｇ，収率９２％）を無色の油状物として得た。
【０３４９】
（４）メタノール（０．６ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、水酸化リチウム一水和物（１４．３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（Ｒ，Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸（４３ｍｇ，収率９９％）を、更に精製せずに次工程で実行した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 625.1318. Calcd. Mass, 625.1318 for C26H31FIN4O5+.
【０３５０】
実施例８７
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−２−（４−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ブチルアミド；酢酸化合物
【０３５１】
【化９５】
2009527521.tif 000097
【０３５２】
（ｉ）（Ｒ，Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸を、工程４の（Ｒ，Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例８６に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ，Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸は、１−メチル−ピペラジンを、工程３のモルホリンの代わりに使用したこと以外は、実施例８６において（Ｒ，Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸について説明された方法と同じ方法で調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 638.1633. Calcd. Mass, 638.1637 for C27H34FIN5O4+.
【０３５３】
実施例８８
（Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−４−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−ブチルアミド
【０３５４】
【化９６】
2009527521.tif 000098
【０３５５】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（iii）（Ｒ，Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 497.0476. Calcd. Mass, 497.0481 for C19H19FIN4O3+.
【０３５６】
実施例８９
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド
【０３５７】
【化９７】
2009527521.tif 000099
【０３５８】
（±）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−酪酸を、工程１の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸の代わりに使用したこと以外は、実施例７２に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 610. Calcd. Mass, 610 for C22H21F4IN3O5+.
【０３５９】
実施例９０
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタン酸（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミド
【０３６０】
【化９８】
2009527521.tif 000100
【０３６１】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−プロピオン酸を、工程１の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸の代わりに使用したこと以外は、実施例７４に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 600. Calcd. Mass, 600 for C24H28FIN3O6+.
【０３６２】
実施例９１
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−トリフルオロメチル−ブチルアミド
【０３６３】
【化９９】
2009527521.tif 000101
【０３６４】
（±）−２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−酪酸を、工程１の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸の代わりに使用したこと以外は、実施例７２に記載された方法と同様の方法により調製した。２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−酪酸は、以下に説明したように調製した。
【０３６５】
２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−酪酸の調製：
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の４，４，４，４’，４’，４’−ヘキサフルオロ−ＤＬ−バリン（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９３３ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ジ−tert−ブチルジカーボネートをゆっくり加えた。添加後、この混合物を、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルの間で分配し、有機相を取り除いた(discard)。この有機相を、１Ｍクエン酸水溶液でｐＨ＞４に調節し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−酪酸を黄色固形物として生じた（１．３４ｇ，９６％）。
LC-MS: Obs Mass (M−H+)=324； Calcd. Mass, 324 for C10H12F6NO4-.
LC-MS: Obs Mass (M+H+)=664； Calcd. Mass, 664 for C22H18F7IN3O5+.
【０３６６】
実施例９２
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【０３６７】
【化１００】
2009527521.tif 000102
【０３６８】
（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−イル−酪酸を、工程１の（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４３に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 570. Calcd. Mass, 570 for C23H26FIN3O5+.
【０３６９】
実施例９３
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４，４−ジメチル−ペンタン酸（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミド
【０３７０】
【化１０１】
2009527521.tif 000103
【０３７１】
（ｉ）（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジメチル−２−イル−ペンタン酸を、工程１の（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ナフタレン−２−イル−プロパン酸の代わりに使用し、及び（ii）工程４から７を、以下に説明したように行ったこと以外は、実施例４３に記載された方法と同様の方法により調製した。
【０３７２】
工程４：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミド（３６４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（ＤＭＦ中１Ｍ，１．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸（４７４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機相を、１Ｍクエン酸水溶液、ブライン、飽和炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで連続洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、｛（Ｒ）−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６５２ｍｇ，９１％）を白色固形物として得た。
LC-MS: Obs Mass (M+H+)=714； Calcd. Mass, 714 for C32H45FIN3O6+.
【０３７３】
工程５：アセトニトリル（６ｍＬ）中の｛（Ｒ）−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６５２ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素（１ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残存物を氷冷水中に懸濁した。水性懸濁液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性ｐＨに中和し、その後ジクロロメタンで抽出した（３回）。一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残存物を３０分で１００％ジクロロメタンから最大１０％メタノール／９０％ジクロロメタンまでで溶出されたシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有する画分の濃縮は、（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−４，４−ジメチル−ペンタン酸（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミド（４９０ｍｇ，８７％）を得た。
LC-MS: Obs Mass (M+H+)=614； Calcd. Mass, 614 for C27H38FIN3O4+.
【０３７４】
工程６：１：１ｖ／ｖトルエン／テトラヒドロフラン（合計１８ｍＬ）中のジホスゲン（４１μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、乾燥アルゴン大気下−３５℃で、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−４，４−ジメチル−ペンタン酸（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミド（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ，１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたり攪拌しながら滴下した。更に４５分後、氷を加え、反応混合物を激しく攪拌し、周囲温度に温めた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２回）で抽出し、一緒にした有機相を、水（２回）、０．１Ｍ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及びブラインで順次洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４，４−ジメチル−ペンタン酸（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミドを黄色の粘稠な固形物（２９５ｍｇ，９５％）として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 640； Calcd. Mass, 640 for C28H36FIN3O5+.
【０３７５】
工程７：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４，４−ジメチル−ペンタン酸（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミド（２９５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、乾燥アルゴン大気下０℃で、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のヨウ化トリメチルシリル（１８３ｕＬ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を、周囲温度で２時間攪拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を加え、反応液を反応停止した。反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を、飽和炭酸ナトリウム水溶液、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、ブラインで順次洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残存物を、３０分かけた１００％ヘキサンから最大５０％酢酸エチル／５０％ヘキサンまでで溶出されたシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有する画分の濃縮は、（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４，４−ジメチル−ペンタン酸（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミドを白色固形物（１２６ｍｇ，４７％）として得た。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 584； Calcd. Mass, 584 for C24H28FIN3O5+.
【０３７６】
実施例９４
（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−アセトアミド
【化１０２】
2009527521.tif 000104
（ｉ）（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル−酢酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（ii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 554； Calcd. Mass, 554 for C22H22FIN3O5+.
【０３７７】
実施例９５
（Ｓ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオンアミド
【０３７８】
【化１０３】
2009527521.tif 000105
【０３７９】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロプロピル−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（ii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 568； Calcd. Mass, 568 for C23H24FIN3O5+.
【０３８０】
実施例９６
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオンアミド
【０３８１】
【化１０４】
2009527521.tif 000106
【０３８２】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（ii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 610； Calcd. Mass, 610 for C26H30FIN3O5+.
【０３８３】
実施例９７
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メトキシ−ブチルアミド
【０３８４】
【化１０５】
2009527521.tif 000107
【０３８５】
（ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−酪酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、（iii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用し、及び（iv）（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシフェニルグリシンを、工程４の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 528； Calcd. Mass, 528 for C20H20FIN3O5+.
【０３８６】
実施例９８
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メトキシ−ブチルアミド
【０３８７】
【化１０６】
2009527521.tif 000108
【０３８８】
（ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−酪酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（ii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりのカップリング剤として使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 572； Calcd. Mass, 572 for C22H24FIN3O6+.
【０３８９】
実施例９９
（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−メトキシ−ブチルアミド
【０３９０】
【化１０７】
2009527521.tif 000109
【０３９１】
（ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−酪酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、（ii）２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、工程２の２−クロロ−４−ヨードアニリンの代わりに使用し、及び（iii）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸を、工程４のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用したこと以外は、実施例１１４に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 602； Calcd. Mass, 602 for C23H26FIN3O7+.
【０３９２】
実施例１００
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−ブチルアミド
【０３９３】
【化１０８】
2009527521.tif 000110
【０３９４】
（ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−酪酸を、工程１の（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸の代わりに使用し、及び（ii）工程３以後の工程を、実施例１１４に説明したように行ったこと以外は、実施例４３に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 678； Calcd. Mass, 678 for C29H30FIN3O7+.
【０３９５】
実施例１０１
（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチルアミド
【０３９６】
【化１０９】
2009527521.tif 000111
【０３９７】
（ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−tert−ブトキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−酪酸を、工程１の（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸の代わりに使用し、及び（ii）工程４以後の工程を、実施例１１４に説明したように行ったこと以外は、実施例４３に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 588； Calcd. Mass, 588 for C22H24FIN3O7+.
【０３９８】
実施例１０２
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４−フェニル−ブチルアミド
【０３９９】
【化１１０】
2009527521.tif 000112
【０４００】
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−２−イル−酪酸を、工程１の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸の代わりに使用したこと以外は、実施例７２に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 618； Calcd. Mass, 618 for C27H26FIN3O5+.
【０４０１】
実施例１０３
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４−メタンスルホニル−ブチルアミド
【０４０２】
【化１１１】
2009527521.tif 000113
【０４０３】
（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−メタンスルホニル−酪酸を、工程１の（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４３に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 620； Calcd. Mass, 620 for C22H24FIN3O7S+.
【０４０４】
実施例１０４
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ペンタン二酸  ５−アミド  １−［（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミド］
【０４０５】
【化１１２】
2009527521.tif 000114
【０４０６】
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−カルバモイル−酪酸を、工程１の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸の代わりに使用したこと以外は、実施例７２に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 585； Calcd. Mass, 585 for C22H23FIN4O6+.
【０４０７】
実施例１０５
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
【０４０８】
【化１１３】
2009527521.tif 000115
【０４０９】
（ｉ）２−クロロ−４−ヨード−アニリンを、工程１の４−ブロモ−２−クロロ−アニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸を、工程１の（Ｓ，Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用したこと以外は、実施例３に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 620.0442. Calcd. Mass, 620.0444 for C26H24ClIN3O5+.
【０４１０】
実施例１０６
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
【０４１１】
【化１１４】
2009527521.tif 000116
【０４１２】
（ｉ）２−クロロ−４−ヨード−アニリンを、工程１の４−ブロモ−２−クロロ−アニリンの代わりに使用し、（ii）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸を、工程１の（Ｓ，Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（iii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程２の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例３に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸は、実施例８０に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 634.0602. Calcd. Mass, 634.0600 for C27H26ClIN3O5+.
【０４１３】
実施例１０７
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
【０４１４】
【化１１５】
2009527521.tif 000117
【０４１５】
（ｉ）２−クロロ−４−ヨード−アニリンを、工程１の４−ブロモ−２−クロロ−アニリンの代わりに使用し、（ii）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸を、工程１の（Ｓ，Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（iii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程２の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例３に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例１１４に説明したように調製し使用した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 650.0541. Calcd. Mass, 650.0550 for C27H26ClIN3O6+.
【０４１６】
実施例１０８
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド
【０４１７】
【化１１６】
2009527521.tif 000118
【０４１８】
（ｉ）２−クロロ−４−ヨードアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩を、工程４のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用したこと以外は、実施例１に説明された方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 604.0496. Calcd. Mass, 604.0495 for C26H24ClIN3O4+.
【０４１９】
実施例１０９
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド
【０４２０】
【化１１７】
2009527521.tif 000119
【０４２１】
２−クロロ−４−ヨードアニリンを、工程１の２−クロロ−４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−酢酸を、工程２の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例３に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、シクロプロピル臭化メチルを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の調製について説明された方法と同様の方法で調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 644.0799. Calcd. Mass, 644.0808 for C29H28ClIN3O4+.
【０４２２】
実施例１１０
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０４２３】
【化１１８】
2009527521.tif 000120
【０４２４】
２−クロロ−４−ヨードアニリンを、工程２の２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs. Mass (M+H+), 634.0597. Calcd. Mass, 634.0600 for C27H26ClIN3O5+.
LC-MS (逆相HPLC, C18カラム, 水/アセトニトリル勾配): Rt=2.36分, 
Obs. Mass (M+Na+), 656. Calcd. Mass, 640 for C27H25ClIN3NaO5+.
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δH 9.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 4.95 (d, J=11.5Hz, 1H) ppm (特徴的共鳴).
【０４２５】
実施例１１１
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０４２６】
【化１１９】
2009527521.tif 000121
【０４２７】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（実施例１１０に説明したように調製）（５０ｍｇ，  ０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解し、周囲温度で４日間攪拌した。得られた異性体混合物を、真空で濃縮し、その後２ｍＬ／分で溶出されるアセトニトリル中の３５％ｖ／ｖエタノールで修飾された、二酸化炭素１００ｂａｒ及び３０℃で溶出されたChiracel OJカラムを使用する、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製した。最初に溶出された化合物を収集し、真空で濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（１４．６ｍｇ，２９％）を得た。２番目に溶出された化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（１８．１ｍｇ，３６％）と同じであった。
LC-MS (逆相HPLC, C18カラム, 水/アセトニトリル勾配): Rt=2.40分, 
Obs. Mass (M+Na+), 656. Calcd. Mass, 640 for C27H25ClIN3NaO5+.
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δH 9.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 4.81 (d, J=11.8Hz, 1H) ppm (特徴的共鳴).
【０４２８】
実施例１１２
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０４２９】
【化１２０】
2009527521.tif 000122
【０４３０】
（ｉ）２−クロロ−４−ヨード−アニリンを、工程１の４−ブロモ−２−クロロ−アニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−酢酸を、工程２の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例３に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−酢酸は、（Ｒ）−２−メチル−オキシランを２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 648.0755. Calcd. Mass, 648.0757 for C28H28ClIN3O5+.
【０４３１】
実施例１１３
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０４３２】
【化１２１】
2009527521.tif 000123
【０４３３】
（ｉ）２−クロロ−４−ヨード−アニリンを、工程１の４−ブロモ−２−クロロ−アニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程２の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例３に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸は、実施例８０に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 648.0746. Calcd. Mass, 648.0757 for C28H28ClIN3O5+.
【０４３４】
実施例１１４
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０４３５】
【化１２２】
2009527521.tif 000124
【０４３６】
（ｉ）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸（以下に説明したように調製）を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用し、（ii）（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドを、工程６を実行する前に、（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（（Ｓ）−２，３−ビス−トリメチルシラニルオキシ−プロポキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドとして一時的に保護し（以下に説明したように行う）、及び（iii）工程６において、（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ビス−トリメチルシラニルオキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドの酸触媒した加水分解（以下に説明したように行う）を行い、その後（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミドを精製及び単離したこと以外は、実施例１１０に記載された方法と同様の方法により調製した。
【０４３７】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸の調製：
【０４３８】
（１）ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（５．２２ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、乾燥アルゴン大気下で、トリエチルアミン（１１ｍＬ，７９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロスルホニルクロリド（１０．１８ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を攪拌ながら放置し、かつ一晩かけて周囲温度にゆっくり温めた。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相を分離し、ジクロロメタンで１回洗浄した。一緒にした有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、油状残存物が残った。この残存物を、ヘキサン中０〜４０％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出される、シリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製し、２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホン酸（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステルを、無色の固形物として得た（１１．０６ｇ，８２％）。
【０４３９】
（２）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（１．４ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃で、乾燥アルゴン大気下で、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液）（２９０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で１５分間攪拌した。２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホン酸（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル（２．１４ｍｍｏｌ，６．２９ｍｍｏｌ）を、この反応混合物へ加え、黄色溶液を形成し、これを周囲温度で５分間攪拌し、その後１００℃で１０分間温めた。この時点で重い沈殿を含んでいる反応混合物を、周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、０℃に冷却し、等量の水で処理した。攪拌混合物を、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ〜４まで酸性とした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、水で洗浄し（３回）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルの薄いパッドを通して濾過し、真空で濃縮し、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を淡黄色固形泡状物として得、これは、更に精製することなく、工程４で引き続き使用するのに適当な純度であった（１．９６ｇ，９６％）。
【０４４０】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（（Ｓ）−２，３−ビス−トリメチルシラニルオキシ−プロポキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドの調製：
【０４４１】
無水の脱気したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド（３３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（２７７μＬ，１．９８ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（２３０μＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。得られた懸濁液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。一緒にしたブライン相を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で戻し抽出し、一緒にした有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（（Ｓ）−２，３−ビス−トリメチルシラニルオキシ−プロポキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドを得、これは、更に精製することなく、工程６で引き続き使用するのに適当な純度であった（３３０ｍｇ，９６％）。
【０４４２】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ビス−トリメチルシラニルオキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドの加水分解：
【０４４３】
実施例６に説明されたものに類似した方法を使用する（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（（Ｓ）−２，３−ビス−トリメチルシラニルオキシ−プロポキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドの結晶化の後、粗（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ビス−トリメチルシラニルオキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドを、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、１：１ｖ／ｖ  １Ｍ塩酸水溶液／ブラインと、周囲温度で１５分間激しく混合し、トリメチルシリル保護基の除去を行った。これらの相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、その後１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中の３％メタノールの１％ｖ／ｖ段階溶出された、シリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより最終精製した。生成物含有する画分を真空で濃縮した後、ガラス状の残存物を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）で希釈し、及びヘキサン（１５ｍＬ）を加え、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミドを沈殿し、これを濾過し真空で乾燥した後、無色の固形物として得た（７２ｍｇ，２５％）。
HRMS: Obs. Mass, 664.0703. Calcd. Mass, 664.0706 for C28H28ClIN3O6+.
【０４４４】
実施例１１５
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０４４５】
【化１２３】
2009527521.tif 000125
【０４４６】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（実施例１１４に説明したように調製）の調製における最終精製工程からの濾液を、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミドに濃縮した。ジアステレオマーを、二酸化炭素中４５％ｖ／ｖ１：１アセトニトリル／エタノールで溶出されるDaicel ODカラムを使用する、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 664.0706. Calcd. Mass, 664.0706 for C28H28ClIN3O6+.
【０４４７】
実施例１１６
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０４４８】
【化１２４】
2009527521.tif 000126
【０４４９】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１１４に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールの代わりに使用したこと以外は、実施例１１４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸の調製に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs. Mass (M+H+), 664.0710. Calcd. Mass, 664.0706 for C28H28ClIN3O6+.
【０４５０】
実施例１１７
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０４５１】
【化１２５】
2009527521.tif 000127
【０４５２】
（Ｒ）−［４−（２−｛ビス−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミノ｝−アセトキシ）−フェニル］−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１０９に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−［４−（２−｛ビス−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミノ｝−アセトキシ）−フェニル］−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸は、Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−クロロ−アセトアミドを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 757.0898. Calcd. Mass, 757.0896 for C31H32ClIN4NaO7+.
【０４５３】
実施例１１８
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−チアゾール−４−イル−プロピオンアミド
【０４５４】
【化１２６】
2009527521.tif 000128
【０４５５】
（ｉ）２−クロロ−４−ヨード−アニリンを、工程１の４−ブロモ−２−クロロ−アニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−チアゾール−４−イル−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用したこと以外は、実施例３に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 626.9964. Calcd. Mass, 626.9961 for C23H21ClIN4O5S+.
【０４５６】
実施例１１９
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ブチルアミド
【０４５７】
【化１２７】
2009527521.tif 000129
【０４５８】
（ｉ）２−クロロ−４−ヨード−アニリンを、工程１の４−ブロモ−２−クロロ−アニリンの代わりに使用し、（ii）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸を、工程１の（Ｓ，Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（iii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−酢酸（実施例１０９に説明したように調製）を、工程２の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例３に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 582.0655. Calcd. Mass, 582.0651 for C24H26ClIN3O4+.
【０４５９】
実施例１２０
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド
【０４６０】
【化１２８】
2009527521.tif 000130
【０４６１】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１１９に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 572.0433. Calcd. Mass, 572.0444 for C22H24ClIN3O5+.
【０４６２】
実施例１２１
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド
【０４６３】
【化１２９】
2009527521.tif 000131
【０４６４】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１１９に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸は、実施例８０に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 586.0586. Calcd. Mass, 586.0600 for C23H26ClIN3O5+.
【０４６５】
実施例１２２
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド
【０４６６】
【化１３０】
2009527521.tif 000132
【０４６７】
（ｉ）２−クロロ−４−ヨードアニリンを、工程１の４−ブロモ−２−クロロアニリンの代わりに使用し、（ii）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（iii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程２の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例３に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例１１４に説明したように調製し、使用した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 624.0367. Calcd. Mass, 624.0369 for C23H25ClIN3NaO6+.
【０４６８】
実施例１２３
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド
【０４６９】
【化１３１】
2009527521.tif 000133
【０４７０】
（ｉ）２−クロロ−４−ヨードアニリンを、工程１の４−ブロモ−２−クロロアニリンの代わりに使用し、（ii）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（iii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程２の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例３に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例１１６に説明したように調製し、使用した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 602.0541. Calcd. Mass, 602.0550 for C23H26ClIN3O6+.
【０４７１】
実施例１２４
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ブチルアミド
【０４７２】
【化１３２】
2009527521.tif 000134
【０４７３】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン６−イル）−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１１９に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン６−イル）−酢酸は、実施例２９に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 570.0277. Calcd. Mass, 570.0287 for C22H22ClIN3O5+.
【０４７４】
実施例１２５
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ブチルアミド
【０４７５】
【化１３３】
2009527521.tif 000135
【０４７６】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１１９に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸は、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドをヨードメタンの代わりに使用したこと以外は、実施例１の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの調製に使用したものと同じ方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 613.0703. Calcd. Mass, 613.0709 for C24H27ClIN4O5+.
【０４７７】
実施例１２６
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド
【０４７８】
【化１３４】
2009527521.tif 000136
【０４７９】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１１９に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸は、２−クロロ−１−ピロリジン−１−イル−エタノンをヨードメタンの代わりに使用したこと以外は、実施例１の（Ｒ）−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの調製に使用したものと同じ方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 639.0864. Calcd. Mass, 639.0866 for C26H29ClIN4O5+.
【０４８０】
実施例１２７
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−メチル−ブチルアミド
【０４８１】
【化１３５】
2009527521.tif 000137
【０４８２】
（Ｒ）−［４−（２−｛ビス−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミノ｝−アセトキシ）−フェニル］−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１１９に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−［４−（２−｛ビス−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミノ｝−アセトキシ）−フェニル］−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を、実施例６２に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 695.0739. Calcd. Mass, 695.0740 for C26H30ClIN4NaO7+.
【０４８３】
実施例１２８
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタン酸（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−アミド
【０４８４】
【化１３６】
2009527521.tif 000138
【０４８５】
２−クロロ−４−ヨードアニリンを、４−ブロモ−２−クロロアニリンの代わりに使用し、及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用したこと以外は、実施例３に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 586.0603. Calcd. Mass, 586.0600 for C23H26ClIN3O5+.
【０４８６】
実施例１２９
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ペンタン酸（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−アミド
【０４８７】
【化１３７】
2009527521.tif 000139
【０４８８】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン６−イル）−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１２８に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン６−イル）−酢酸は、実施例２９に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 584.0438. Calcd. Mass, 584.0444 for C23H24ClIN3O5+.
【０４８９】
実施例１３０
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メトキシ−ブチルアミド
【０４９０】
【化１３８】
2009527521.tif 000140
【０４９１】
２−フルオロ−４−ヨードアニリンを、２−クロロ−４−ヨードアニリンの代わりに使用し、及び（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−酪酸を、工程１の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸の代わりに使用したこと以外は、実施例７２に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 588； Calcd. Mass, 588 for C22H24ClIN3O6+.
【０４９２】
実施例１３１
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタン酸（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−アミド
【０４９３】
【化１３９】
2009527521.tif 000141
【０４９４】
（ｉ）２−クロロ−４−ヨードアニリンを、工程１の４−ブロモ−２−クロロアニリンの代わりに使用し、（ii）（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（iii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程２の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例３に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例８０に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 600.0758. Calcd. Mass, 600.0757 for C24H28ClIN3O5+.
【０４９５】
実施例１３２
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メトキシ−ブチルアミド
【０４９６】
【化１４０】
2009527521.tif 000142
【０４９７】
（ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−酪酸を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１１４に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 618； Calcd. Mass, 618 for C23H26ClIN3O7+.
【０４９８】
実施例１３３
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド
【０４９９】
【化１４１】
2009527521.tif 000143
【０５００】
４−ヨード−２−メチル−アニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 584.1042. Calcd. Mass, 584.1041 for C27H27IN3O4+.
【０５０１】
実施例１３４
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０５０２】
【化１４２】
2009527521.tif 000144
【０５０３】
４−ヨード−２−メチルアニリンを、工程２の２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs. Mass (M+H+), 614.1135. Calcd. Mass, 614.1147 for C28H29IN3O5+.
【０５０４】
実施例１３５
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０５０５】
【化１４３】
2009527521.tif 000145
【０５０６】
（ｉ）４−ヨード−２−メチルアニリンを、工程２の２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例８０に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 628.1293. Calcd. Mass, 628.1303 for C29H31IN3O5+.
【０５０７】
実施例１３６
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０５０８】
【化１４４】
2009527521.tif 000146
【０５０９】
（ｉ）４−ヨード−２−メチルアニリンを、工程２の２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−｛２−メトキシ−エトキシ｝−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−｛２−メトキシ−エトキシ｝−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メトキシ−エタンを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 672.1556. Calcd. Mass, 672.1565 for C31H35IN3O6+.
【０５１０】
実施例１３７
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド
【０５１１】
【化１４５】
2009527521.tif 000147
【０５１２】
（ｉ）４−エチニルアニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、（ii）（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩を、工程４のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりにカップリング剤として使用し、及び（iii）ギ酸を、以下に説明されるような工程３及び５のtert−ブチルオキシカルボニル保護基の切断に使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。
【０５１３】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−エチニル−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドの調製：
【０５１４】
ギ酸（５ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−エチニル−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃で１時間加熱した。この反応液を真空で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−エチニル−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドを泡状物として得た（２１４ｍｇ，９２％）。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 490.1731. Calcd. Mass, 490.1737 for C28H25N3NaO4+.
【０５１５】
実施例１３８
（Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
【０５１６】
【化１４６】
2009527521.tif 000148
【０５１７】
（２Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパン酸を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、及び（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１４０に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例８０に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 516.1932. Calcd. Mass, 516.1929 for C29H27FN3O5+.
【０５１８】
実施例１３９
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０５１９】
【化１４７】
2009527521.tif 000149
【０５２０】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１４０に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 478.1529. Calcd. Mass, 478.1537 for C27H22FN3NaO3+.
【０５２１】
実施例１４０
（３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド、異性体１
【０５２２】
【化１４８】
2009527521.tif 000150
【０５２３】
（ｉ）工程３の後、かつ工程４の前に、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドを、以下に説明した条件下で、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドへ転換し、及び（ii）工程６における最初の精製の後、生成物を、以下に説明したキラルＨＰＬＣ分離に供したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。工程３において導入されるトリメチルシリル基は、引き続き合成工程５において除去され、それに付随してtert−ブチルオキシカルボニル保護基が除去される。
【０５２４】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドの調製：
トリエチルアミン（１．５ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド（１．００ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで完全に脱気し、ビス−ジクロロトリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（２０．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、引き続きヨウ化銅（９．８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（２７７ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をアルゴン下周囲温度で３時間攪拌した。追加のトリエチルアミン（１．５ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌可能な反応混合物を形成し、更に２０時間攪拌を続けた。反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、少量のセライトを加え、その後セライトを通して濾過した。セライトを、ジエチルエーテル（４×２０ｍＬ）で溶出し、一緒にした有機濾液を真空で濃縮した。得られた緑色油状物を、少量のジエチルエーテルに溶解し、ヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、結晶を誘導した。この生成物を濾過により単離し、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドを灰色固形物（６１０ｍｇ，６６％）として得た。生成物の第二の収穫物を、最初の結晶化からの母液の再処理により得た（１６８ｍｇ，１８％）。
HRMS: Obs. Mass, 369.1793. Calcd. Mass, 369.1793 for C21H26FN2OSi+.
【０５２５】
キラルＨＰＬＣ分離：（３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（２２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の試料を、２．０ｃｍ×２５ｃｍ Daicel ODカラムを用い、無水エタノール中の１：１ｖ／ｖヘキサンで５ｍＬ／分で溶出される、キラルＨＰＬＣにより精製し、生成物の存在について溶出液をモニタリングするために２６０ｎｍのＵＶ検出を使用した。最初に溶出された生成物を収集し、真空で濃縮し、（３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド、異性体１を白色固形物（６．１ｍｇ，２８％）として得た。
HRMS: Obs. Mass (M+H+), 516.1926. Calcd. Mass, 516.1929 for C29H27FN3O5+.
【０５２６】
実施例１４１
（３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド、異性体２
【０５２７】
【化１４９】
2009527521.tif 000151
【０５２８】
キラルＨＰＬＣ精製工程から第二に溶出された生成物を収集し、真空で濃縮したこと以外は、実施例１４０に記載された方法と同様の方法により調製し、（３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド、異性体２を無色の固形物（７ｍｇ，３２％）として得た。
HRMS: Obs. Mass (M+H+), 516.1931. Calcd. Mass, 516.1929 for C29H27FN3O5+.
【０５２９】
実施例１４２
（３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド、異性体１
【０５３０】
【化１５０】
2009527521.tif 000152
【０５３１】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１４０に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例８０に説明したように調製した。最終生成物の精製は、ヘキサン中０〜３０％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出されるシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより行った。最初に溶出された生成物を収集し、真空で濃縮し、その後ヘキサン（１０ｍＬ）で少量のジクロロメタンを含有するエチルエーテル（１ｍＬ）から沈殿した。沈殿した固形物を、濾過により収集し、乾燥し、（３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド、異性体１を無色の固形物（１９％）として得た。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 552.1905. Calcd. Mass, 552.1905 for C30H28FN3NaO5+.
【０５３２】
実施例１４３
（３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド、異性体２
【０５３３】
【化１５１】
2009527521.tif 000153
【０５３４】
最終反応生成物のクロマトグラフィー精製から第二に溶出された生成物を収集したこと以外は、実施例１４２に記載された方法と同様の方法により調製した。第二に溶出された生成物を収集し、真空で濃縮し、その後ヘキサン（１０ｍＬ）で少量のジクロロメタンを含有するエチルエーテル（１ｍＬ）から沈殿した。沈殿した固形物を濾過により収集し、乾燥し、（３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド、異性体２を無色の固形物（１０％）として得た。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 552.1906. Calcd. Mass, 552.1905 for C30H28FN3NaO5+.
【０５３５】
実施例１４４
（Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０５３６】
【化１５２】
2009527521.tif 000154
【０５３７】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１４０に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸を、１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メトキシ−エタンを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 596.2168. Calcd. Mass, 596.2167 for C32H32FN3NaO6+.
【０５３８】
実施例１４５
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０５３９】
【化１５３】
2009527521.tif 000155
【０５４０】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１４０に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例１２６に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 583.2352. Calcd. Mass, 583.2351 for C33H32FN4O5+.
【０５４１】
実施例１４６
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−エチニル−フェニル）−２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド、異性体１
【０５４２】
【化１５４】
2009527521.tif 000156
【０５４３】
（Ｓ）−２−アミノ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミドから出発し、以下に説明したように調製した。（Ｓ）−２−アミノ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミドは、２−クロロ−４−ヨード−アニリンを、４−ブロモ−２−クロロ−アニリンの代わりに使用し、及び（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸を、（Ｓ，Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用したこと以外は、実施例３の工程１に記載された方法と同様の方法により調製した。
【０５４４】
工程２：乾燥したフラスコに、（Ｓ）−２−アミノ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド（９８０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、ビス−ジクロロトリフェニルホスフィンパラジウム（１９．８ｍｇ，０．０４８９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（９．５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物へ、無水トリエチルアミン（１．４６ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（２６９．７ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に無水ジクロロメタン（１ｍＬ）を加えた。３時間後に、追加のビス−ジクロロトリフェニルホスフィンパラジウム（４０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（２０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、反応混合物を、ジエチルエーテル／ジクロロメタンの１：１ｖ／ｖ混合液で希釈し、シリカゲル床及びシリカゲルを通過させ、その後ジエチルエーテル／ジクロロメタンの２：３ｖ／ｖ混合液で溶出した。溶出液を真空で濃縮し、粗残存物を、ヘキサン中５〜３０％ｖ／ｖジエチルエーテルで溶出したシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製した。プールした生成物を含有する画分を濃縮し、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミドを白色固形物（８２０ｍｇ，収率９０％）として得た。
【０５４５】
工程３：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミドを、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸（実施例４８に説明したように調製）と、実施例１の工程４に記載された方法と同様の方法を用いカップリングし、（（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを生じた。
【０５４６】
工程４：（（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４９１ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（７．１ｍＬ）に溶解し、４０℃で３０分間加熱した。その後温度を、５０〜５５℃に３時間上昇した。次に反応混合物を真空で濃縮し、残存物をジクロロメタンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で慎重に中和し、次にジクロロメタンに抽出した。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタン中０．５〜５％ｖ／ｖメタノールで溶出するシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、白色残存物を得、これを１：１エーテル／ヘキサン（２０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、乾燥し、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−［２−クロロ−４−（３−オキソ−プロピ−１−イニル）−フェニル］−３−フェニル−プロピオンアミド（２４０ｍｇ，７０％）を生じた。
【０５４７】
工程５：ジホスゲンによる環化を、後処理後、粗物質（２５０ｍｇ）を、メタノール（１１．３ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、ホウ化水素ナトリウム（１２３ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）で処理したこと以外は、実施例１工程６に記載された方法と同様の方法を用いて行った。１５分後、反応液を、１．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、１．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（２×５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ジアステレオマーの粗混合物を生じた。
【０５４８】
工程６：ジアステレオマーの粗混合物を、Daicel ODカラムを用い、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム水溶液中５０％ｖ／ｖメタノールで溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。より速く流れる成分を真空で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、有機溶液を、５％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、その後水相を一緒にし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で戻し抽出した。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−エチニル−フェニル）−２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド、異性体１（６４ｍｇ，収率２５．５％）を得た。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 518.1477. Calcd. Mass, 518.1477 for C28H25ClN3O5+.
【０５４９】
実施例１４７
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−エチニル−フェニル）−２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド、異性体２
【０５５０】
【化１５５】
2009527521.tif 000157
【０５５１】
工程６において、より遅く流れる成分を収集したこと以外は、実施例１４６に説明されたものと同じ手順により調製し、洗浄及び乾燥後、（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−エチニル−フェニル）−２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド、異性体２（４２ｍｇ，収率１８．５％）を得た。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 518.1472. Calcd. Mass, 518.1477 for C28H25ClN3O5+.
【０５５２】
実施例１４８
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−エチニル−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
【０５５３】
【化１５６】
2009527521.tif 000158
【０５５４】
（ｉ）工程３において、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用し、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸は、実施例８０に説明したように調製し、（ii）工程５のジホスゲンによる処理後、ホルミル基は存在せず、ホウ化水素ナトリウムによるそ等の処理は不要であり、（iii）工程５の後ジアステレオマーは認められず、超臨界流体クロマトグラフィーによるそ等のジアステレオマーの分離は不要である（実施例１４６の工程６）こと以外は、実施例１４６に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 532.1634. Calcd. Mass, 532.1634 for C29H27ClN3O5+.
【０５５５】
実施例１４９
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−エチニル−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド）
【０５５６】
【化１５７】
2009527521.tif 000159
【０５５７】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸を、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１４６に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 532.1637. Calcd. Mass, 532.1634 for C29H27ClN3O5+.
【０５５８】
実施例１５０
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−エチニル−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０５５９】
【化１５８】
2009527521.tif 000160
【０５６０】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１４９に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例８０に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 546.1785. Calcd. Mass, 546.1790 for C30H29ClN3O5+.
【０５６１】
実施例１５１
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−エチニル−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０５６２】
【化１５９】
2009527521.tif 000161
【０５６３】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１５０に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸を、１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メトキシ−エタンを２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピランの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 590.2053. Calcd. Mass, 590.2053 for C32H33ClN3O6+.
【０５６４】
実施例１５２
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−エチニル−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド
【０５６５】
【化１６０】
2009527521.tif 000162
【０５６６】
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１５０に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 506.1455. Calcd. Mass, 506.1453 for C25H26ClN3NaO5+.
【０５６７】
実施例１５３
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタン酸（２−クロロ−４−エチニル−フェニル）−アミド
【０５６８】
【化１６１】
2009527521.tif 000163
【０５６９】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタン酸を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１５０に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 520.1612. Calcd. Mass, 520.1609 for C26H28ClN3NaO5+.
【０５７０】
実施例１５４
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−メチル−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０５７１】
【化１６２】
2009527521.tif 000164
【０５７２】
４−ヨード−２−メチルアニリンを２−クロロ−４−ヨードメチルアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例１５０に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 548.2154. Calcd. Mass, 548.2156 for C31H31N3NaO5+.
【０５７３】
実施例１５５
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−メチル−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０５７４】
【化１６３】
2009527521.tif 000165
【０５７５】
４−ヨード−２−メチルアニリンを、２−クロロ−４−ヨードメチルアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例１５１に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 592.2411. Calcd. Mass, 592.2418 for C33H35N3NaO6+.
【０５７６】
実施例１５６
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０５７７】
【化１６４】
2009527521.tif 000166
【０５７８】
４−シクロプロピル−アニリンを、２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 514.2333. Calcd. Mass, 514.2337 for C30H32N3O5+.
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 536.2153. Calcd. Mass, 536.2156 for C30H31N3NaO5+.
【０５７９】
実施例１５７
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオンアミド
【０５８０】
【化１６５】
2009527521.tif 000167
【０５８１】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸（ａｃｅｔｉｃ）を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１６０に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸を、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 536.1986. Calcd. Mass, 536.1992 for C29H28F2N3O5+.
【０５８２】
実施例１５８
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド
【０５８３】
【化１６６】
2009527521.tif 000168
【０５８４】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１６０に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を調製し、実施例１１４に説明したように使用した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 566.2099. Calcd. Mass, 566.2097 for C30H30F2N3O6+.
【０５８５】
実施例１５９
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド
【０５８６】
【化１６７】
2009527521.tif 000169
【０５８７】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１６０に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を調製し、実施例１１６に説明したように使用した。
HRMS: Obs Mass(M+Na+), 588.1912. Calcd. Mass, 588.1916 for C30H29F2N3NaO6+.
【０５８８】
実施例１６０
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオンアミド
【０５８９】
【化１６８】
2009527521.tif 000170
【０５９０】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸を、工程１の（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用し、（ii）工程２の後及び工程３の前に、（Ｓ）−［１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、（Ｓ）−［１−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルへ転換し（以下に説明した条件を使用）、（iii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−酢酸（以下に説明したように調製）を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用し、及び（iv）（Ｓ）−２−｛２−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミドに含まれたジオール官能性を、工程６の間実施例１１４に記載された方法と同様の方法によりビス−トリメチルシリルエーテルとして一時的に保護したこと以外は、実施例３に記載された方法と同様の方法により調製した。
【０５９１】
（Ｓ）−［１−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
トルエン（４０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合液中の（Ｓ）−［１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１．０ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）へ、三塩基性リン酸カリウム（６．６８ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．５０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．２０ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１００℃で３時間加熱し、その後追加のトリシクロヘキシルホスフィン（０．２５ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．１０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃での加熱を、更に３時間継続し、その後シクロプロピルボロン酸（０．２ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で最後に３時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残存物を、ヘキサン中の９：１ｖ／ｖジクロロメタンで溶出した、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−［１−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色の固形物（２．０ｇ，５３％）として得た。
LC-MS: Obs. Mass, 417. Calcd. Mass, 417 for C23H27F2N2O3+.
【０５９２】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−酢酸の調製：
【０５９３】
（１）２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステルを、Shimizu, M.らの手順(J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986, 867)に従い、１，３−ビス−ベンジルオキシ−プロパン−２−オールから得た。
【０５９４】
（２）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（ａｃｅｔｉｃ）（１．０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液）（３２８ｍｇ，８．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、周囲温度で乾燥アルゴン大気下で１５分間攪拌した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に溶解した２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（２．２ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を加え、この攪拌混合物を１１０℃の油浴に１０分間配置した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、０．５Ｍ塩酸水溶液（１６．５ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し（２×２５０ｍＬ）、一緒にした有機相を水（２×２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残存物を、０．２％ｖ／ｖ酢酸を含有する４９：１ｖ／ｖジクロロメタン／メタノールで溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−［４−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−フェニル］−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を無色の固形物（１．２ｇ，８０％）として得た。
HRMS: Obs. Mass, 544.2307. Calcd. Mass, 544.2306 for C30H35NNaO7+.
【０５９５】
（３）メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−［４−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−フェニル］−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１．８６ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）溶液の入った水素化反応容器を、窒素で掃流し、炭素上に担持された１０％パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。メタノール溶液上の大気を、水素と交換し、反応混合物を周囲温度で３０分間激しく攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮し、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−酢酸を得、これは更に精製することなく引き続き使用するために十分な純度であった（０．８８ｇ，  ７３％）。
HRMS: Obs. Mass, 364.1368. Calcd. Mass, 364.1367 for C16H23NNaO7+.
HRMS: Obs. Mass, 566.2100. Calcd. Mass, 566.2097 for C30H30F2N3O6+.
【０５９６】
実施例１６１
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
【０５９７】
【化１６９】
2009527521.tif 000171
【０５９８】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸を、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸の代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸（ａｃｅｔｉｃ）を（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１６０に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸を、実施例４８に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 548.2180. Calcd. Mass, 548.2192 for C30H31FN3O6+.
【０５９９】
実施例１６２
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
【０６００】
【化１７０】
2009527521.tif 000172
【０６０１】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸を、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸の代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例１１６に説明したように調製）を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１６０に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 600.2112. Calcd. Mass, 600.2116 for C31H32FN3NaO7+.
【０６０２】
実施例１６３
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０６０３】
【化１７１】
2009527521.tif 000173
【０６０４】
（ｉ）４−シクロプロピル−２−フルオロアニリン（以下に説明したように調製）を、２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに使用し、及び（ii）以下に示された変更された手順を使用し、工程６を実行したこと以外は、実施例４８に記載された方法と同様の方法により調製した。
【０６０５】
４−シクロプロピル−２−フルオロアニリンの調製(D. Wallace and C. Chen, Tetrahedron Lett., 43, 6987 (2002)の手順に従う)：４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１９．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を、トルエン（４００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のボロン酸シクロプロピル（１１．３ｇ，１３１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１２ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．８０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（７４．２ｇ，２６５ｍｍｏｌ）と反応した。この混合物を、油浴中で、１００℃で２日間加熱し、冷却し、液体をセライトパッドを通して濾過した。反応容器内に残存する固形物を、水（２００ｍＬ）で摩砕し、懸濁液をセライトを通して濾過した。水性濾液を、ヘキサン（１００ｍＬ）で１回抽出し、一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥した有機相を、シリカゲルパッドを通して濾過し、このパッドをヘキサン中の８０％ｖ／ｖジクロロメタン（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、赤色油状物を得、これを分別蒸留した（Vigreuxカラム，６プレート）。６５〜７３℃の、６〜７ｍｂａｒでの分別蒸留を収集し、４−シクロプロピル−２−フルオロアニリンを淡黄色液体として６．８ｇ（４５ｍｍｏｌ，４５％）得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3) δ: 6.69 (m, 3H), 3.57 (br.s., 2H), 1.79 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.57 (m, 2H)
【０６０６】
工程６：２−｛２−アミノ−２−［４−（２−トリメチルシラニルオキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−３−フェニル−ブチルアミド（６８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（３ｍＬ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に−７８℃で溶解した。この混合物に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のトリホスゲン（２９６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物をゆっくり室温に温め、室温で一晩攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、３Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）をゆっくり加え、０℃で３０分間連続攪拌した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮し、油状の固形物１５０ｍｇを得、これをシリカゲル上（ヘキサン中６５％ｖ／ｖ酢酸エチル）でクロマトグラフィーにかけ、Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミドを黄色固形物（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１３％）として得た。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 532.2244. Calcd. Mass, 532.2242 for C30H31FN3O5+.
【０６０７】
実施例１６４
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
【０６０８】
【化１７２】
2009527521.tif 000174
【０６０９】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸を、工程１の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸の代わりに使用し、及び（ii）（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩を、工程４のカップリング剤として、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１６０に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 578.2295  Calcd. Mass, 578.2297 for C31H33FN3O7+.
【０６１０】
実施例１６５
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０６１１】
【化１７３】
2009527521.tif 000175
【０６１２】
（ｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸を、工程１の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸の代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１６０に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を調製し、実施例１１４において説明したように使用した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 562.2349. Calcd. Mass, 562.2348 for C31H33FN3O6+.
【０６１３】
実施例１６６
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０６１４】
【化１７４】
2009527521.tif 000176
【０６１５】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル｝−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１６５に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 576.2504. Calcd. Mass, 576.2505 for C32H35FN3O6+.
【０６１６】
実施例１６７
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド
【０６１７】
【化１７５】
2009527521.tif 000177
【０６１８】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１６５に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 590.2656. Calcd. Mass, 590.2661 for C33H37FN3O6+.
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 612.2475. Calcd. Mass, 612.2480 for C33H36FN3NaO6+.
【０６１９】
実施例１６８
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド
【０６２０】
【化１７６】
2009527521.tif 000178
【０６２１】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸を、（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１６５に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸を、実施例９に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 559.2354. Calcd. Mass, 559.2351 for C31H32FN4O5+.
【０６２２】
実施例１６９
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン酸（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−アミド
【０６２３】
【化１７７】
2009527521.tif 000179
【０６２４】
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン酸を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１６５に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 514.2349. Calcd. Mass, 514.2348 for C27H33FN3O6+.
【０６２５】
実施例１７０
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン酸（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−アミド
【０６２６】
【化１７８】
2009527521.tif 000180
【０６２７】
（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１６９に記載された方法と同様の方法で調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールの代わりに使用したこと以外は、実施例１１４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸の調製について説明されたものと同じ方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 536.2164. Calcd. Mass, 536.2167 for C27H32FN3NaO6+.
【０６２８】
実施例１７１
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン酸（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−アミド
【０６２９】
【化１７９】
2009527521.tif 000181
【０６３０】
（ｉ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン酸を、工程１の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸の代わりに使用し、及び（ii）（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩を、工程４のカップリング剤として、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１６０に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 514.2347 Calcd. Mass, 514.2348 for C27H33FN3O6+.
【０６３１】
実施例１７２
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−ｐ−トリル−ブチルアミド
【０６３２】
【化１８０】
2009527521.tif 000182
【０６３３】
（ｉ）４−メチル−アニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メトキシ−フェニル）−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１に記載された方法と同様の方法により調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例８０に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 502.2332. Calcd. Mass, 502.2337 for C29H32N3O5+.
【０６３４】
実施例１７３
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチル−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０６３５】
【化１８１】
2009527521.tif 000183
【０６３６】
（ｉ）４−エチル−アニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メトキシ−フェニル）−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１に説明したものと同じ方法を用いて調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例８０に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 516.2489. Calcd. Mass, 516.2493 for C30H34N3O5+.
【０６３７】
実施例１７４
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０６３８】
【化１８２】
2009527521.tif 000184
【０６３９】
（ｉ）４−イソプロピル−アニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メトキシ−フェニル）−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１に説明したものと同じ方法を用いて調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例８０に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 530.2646. Calcd. Mass, 530.2650 for C31H36N3O5+.
【０６４０】
実施例１７５
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０６４１】
【化１８３】
2009527521.tif 000185
【０６４２】
（ｉ）２−フルオロ−４−メチル−アニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メトキシ−フェニル）−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１に説明したものと同じ方法を用いて調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例８０に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+Na+), 542.2056. Calcd. Mass, 542.2061 for C29H30FN3NaO5+.
【０６４３】
実施例１７６
（Ｓ）−Ｎ−（４−tert−ブチル−２−クロロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド
【０６４４】
【化１８４】
2009527521.tif 000186
【０６４５】
（ｉ）（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸を、工程１の（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸の代わりに使用し、（ii）４−tert−ブチル−２−クロロ−フェニルアミンを、工程１の２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに使用し、及び（iii）工程３以後の工程を、実施例１１４に説明したように行ったこと以外は、実施例４３に記載された方法と同様の方法により調製した。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 532； Calcd. Mass, 532 for C27H35ClN3O6+.
【０６４６】
実施例１７７
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０６４７】
【化１８５】
2009527521.tif 000187
【０６４８】
（ｉ）４−エトキシ−２−フルオロ−アニリンを、工程２の４−ブロモアニリンの代わりに使用し、及び（ii）（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、工程４の（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メトキシ−フェニル）−酢酸の代わりに使用したこと以外は、実施例１に説明したものと同じ方法を用いて調製した。（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例８０に説明したように調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 550.2352. Calcd. Mass, 550.2348 for C30H33FN3O6+.
【０６４９】
実施例１７８
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０６５０】
【化１８６】
2009527521.tif 000188
【０６５１】
２−フルオロ−４−イソプロピルオキシアニリン塩酸塩を、２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例５０に記載された方法と同様の方法により調製した。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 564.2498. Calcd. Mass, 564.2505 for C31H35FN3O6+.
【０６５２】
実施例１７９
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アゼチジン−１−イル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０６５３】
【化１８７】
2009527521.tif 000189
【０６５４】
４−アゼチジン−１−イル−２−フルオロ−フェニルアミンを、２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりに使用したこと以外は、実施例５０に記載された方法と同様の方法により調製した。４−アゼチジン−１−イル−２−フルオロ−フェニルアミンは、以下の方法で調製した。
【０６５５】
ボンベフラスコ(bomb flask)中のエチレングリコール（４６５μｌ，８．２７ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（４ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３０４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．７５ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）の混合物へ、アゼチジン（３０４ｍｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを密封し、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で戻し抽出した。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、茶色油状物を得た。この油状物を、ヘキサン中の４０％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有する画分を一緒にし、濃縮し、４−アゼチジン−１−イル−２−フルオロ−フェニルアミンをオレンジ色油状物（５５５ｍｇ，収率８１％）として得た。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 561.2501. Calcd. Mass, 561.2508 for C31H34FN4O5+.
【０６５６】
実施例１８０
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０６５７】
【化１８８】
2009527521.tif 000190
【０６５８】
前述の反応配列において工程４を行う前に、以下に詳述した変形(transformation)（工程３ａ）を行ったこと以外は、実施例５０に記載された方法と同様の方法により調製した。
【０６５９】
工程３ａ：脱気したアルゴン及び乾燥したフラスコに、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド（７９６ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３５２ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加えた。８０℃で８時間加熱した後、反応は生じなかった。冷却した混合物へ、２−ジシクロ（ｄｉｃｙｌｏ）ヘキシルホスフィノ−２’−６’−ジメトキシビフェンイル（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を再度８０℃で９０分間加熱し、同じく反応は生じなかった。冷却した混合物へ、トリエチルアミン（８４０μｌ，５．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱し、同じく反応は生じなかった。冷却した混合物へ、２−ジシクロ（ｄｉｃｙｌｏ）ヘキシルホスフィノ−２’−６’−ジメトキシビフェンイル（８４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で２時間後に依然反応は生じなかった。冷却した混合物に、ｒａｃ−２−２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１−１’ビナフチル（１２５．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（２ｍＬ）を加えた。８５℃で４０時間加熱した後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、１．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で戻し抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗残存物を、ヘキサン中の５〜１５％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出したシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製し、生成物含有する画分の濃縮後、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミドを黄色残存物として得た（１２０ｍｇ，収率２０．２％）。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 531.2035. Calcd. Mass, 531.2038 for C29H28FN4O5+.
【０６６０】
実施例１８１
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド
【０６６１】
【化１８９】
2009527521.tif 000191
【０６６２】
工程１を以下に説明したように行うこと以外は、実施例４３に記載された方法と同様の方法により調製した。
【０６６３】
工程１：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸（２．５ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴の溶液へ、塩化オキサリル（１．３ｍＬ，１４．７４ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥窒素大気下でゆっくり加えた。この混合物を０℃で１５分間、及び室温で２時間攪拌した。溶媒の除去後、残存物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液へ、４−アミノ−３−フルオロ−ベンゾニトリル（８４０ｍｇ，６．１４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．７８ｍＬ，９．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で２時間、室温で一晩攪拌した。反応を、１Ｍクエン酸水溶液で停止し、その後ジクロロメタン（３回）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、１Ｍクエン酸水溶液、ブライン、飽和炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残存物を、１００％ジクロロメタンから最大１０％メタノール／９０％ジクロロメタンまでで３０分かけて溶出したシリカゲル勾配上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有する画分の濃縮は、［（Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを白色固形物（２．１５ｍｇ，７７％）として生じた。
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 458； Calcd. Mass, 548 for C27H25FN3O3+.
LC-MS: Obs Mass (M+H+), 455； Calcd. Mass, 455 for C23H24FN4O5+.
【０６６４】
実施例１８２
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
【０６６５】
【化１９０】
2009527521.tif 000192
【０６６６】
実施例１４５に記載された方法と同様の方法により調製し、本化合物は、工程６の精製時に副産物として得られた。
HRMS: Obs Mass (M+H+), 601.2454. Calcd. Mass, 601.2457 for C33H34FN4O6+.
【０６６７】
実施例１８３
ＭＥＫカスケードアッセイにおける化合物のＩＣ50決定
本化合物のＭＥＫ阻害剤としての評価を、ＭＥＫカスケード成分を用いたＩＭＡＰアッセイという、ビーズを用いたＦＰアッセイで行った。要約すると、このアッセイは、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＮａＶＯ4、及び１ｍＭ ＤＴＴを含有する反応液中で、５０ｕＭ ＡＴＰ、０．４５ｎＭ ｃ−ＲＡＦ、１１．２５ｎＭ ＭＥＫ、９０．５ｎＭ ＥＲＫ、及び０．５μＭ ＦＩＴＣ標識ＥＲＫ（ＦＩＴＣ−Ａｃａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＮＨ2）の存在下で実行した。Ｃ−ＲＡＦ、ＭＥＫ、ＥＲＫ及びＥＲＫペプチド基質を、反応緩衝液に順に加えた。活性化されたｃ−ＲａｆはＭＥＫをリン酸化し、活性化されたＭＥＫはＥＲＫをリン酸化し、次いで活性化されたＥＲＫはそのペプチド基質をリン酸化する。ＦＩＴＣ標識ペプチド基質は、本キナーゼによるリン酸化時に、金属ホスホリガンド相互作用を介し三価の金属陽イオンにより誘導体化されたナノ粒子に結合する。この結合したフルオレセイン化されたリン酸化された生成物の結果は、この結合した生成物の分子移動度の減少により引き起こされた偏光シグナルの増加である。本化合物の１０点連続希釈物をＭＥＫカスケードアッセイに加え、その後ＥＲＫ及びＥＲＫペプチド基質と混合した。この反応液を、ＭＥＫ活性化のために３７℃で２０分間、ＥＲＫ活性化のために２０分間、ＥＲＫペプチド基質リン酸化のために３０分間インキュベーションし、その後ＩＭＡＰビーズの結合のために室温で一晩インキュベーションした。３８４ウェルプレートフォーマットでＩＭＡＰアッセイを行った。蛍光偏光の変化を、ＬＪＬ装置を用いて励起光４８５ｎｍ及び放出光５３０ｎｍで測定した。偏光値（ＭＰ）は下記のように算出した：
（ＭＰ）＝１０００×（強度垂直−強度水平）／（強度垂直＋強度水平）
【０６６８】
ＩＣ50値は、Excel XLfit3ウィザードを用いて作製した。化合物存在時の反応の％活性及び％阻害は、それらのＭＰ値を、化合物の非存在下における値（１００％活性として）と比較することにより算出した。
【０６６９】
以下の具体的データからわかるように、前記アッセイにおいて、式Ｉの化合物は１０マイクロモル未満のＩＣ50値を示した。
【０６７０】
【表１】
2009527521.tif 000193
【０６７１】
【表２】
2009527521.tif 000194
【０６７２】
【表３】
2009527521.tif 000195
【０６７３】
【表４】
2009527521.tif 000196
【０６７４】
【表５】
2009527521.tif 000197
【０６７５】
【表６】
2009527521.tif 000198
【０６７６】
【表７】
2009527521.tif 000199
【国際調査報告】
2009527521.tif 000208
2009527521.tif 000209
2009527521.tif 000210