(57)【要約】  本発明は、新規化合物及び医薬として許容されるその塩、Ｂ１ブラジキニン受容体によって媒介される治療のための医薬組成物及び方法を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009518425.tif 000064
（Ｒは、水素又はアルキルであり；
Ｒ１は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ及びＲｃで場合によって置換された、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり；
Ｒ３は、架橋されたヘテロシクリル、架橋されたシクロアルキルであり、架橋されたヘテロシクリル若しくは架橋されたシクロアルキルは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル若しくはアルコキシアルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によって置換されており；又はＲ３は、式（ａ）の基：
【化２】
2009518425.tif 000065
（ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換されており；並びに
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素若しくはアルキルであり；又は
Ｒ４及びＲ７は、同一の炭素原子に結合された場合に、これらが結合している炭素原子と一緒に、上記定義のＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換された飽和若しくは不飽和単環式（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；又は３から６個の環原子を含有する飽和若しくは不飽和単環式ヘテロシクリル環（１つ又は２つの環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は−ＮＨ−から選択され、及び前記ヘテロシクリル環は、Ｒｍ、Ｒｎ及びＲｏで置換されており、Ｒｍ及びＲｎは、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立に選択され、並びにＲｏは、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから選択され、並びに、Ｒｏ中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、上記定義のＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換されている。）を形成することができ；但し、Ｙ及びＺが、−ＣＨ２−であり、並びにＲ４及びＲ７が、シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成しない場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは水素でない。）であり、又は
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、単環式ヘテロシクリル又はスピロヘテロシクロアミノを形成し、これらの各々は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択されるＲｇ、Ｒｈ及びＲｉで置換されており、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉ中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｊ、Ｒｋ及びＲｌで場合によって置換されており、但し、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒に、単環式ヘテロシクリルを形成する場合には、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉの少なくとも１つは、水素ではない。）
若しくはそのＮ−オキシド及び／又は医薬として許容されるこれらの塩、
但し、（ｉ）Ｒが水素であり、Ｒ１が３，４−ジクロロフェニルである場合には、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、２−及び３−フェニルピロリジン−１−イル、２−及び３−ベンジルピロリジン−１−イル、２−フェニルピペリジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、２−，３−及び４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、２−，３−及び４−ベンジルピペリジン−１−イル、２−，３−及び４−メチルピペリジン−１−イル、３−フェニルピペリジン−１−イル、アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル、１，３，３−トリメチルアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル、２−フェニルアゼピン−１−イル、４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、３−又は４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシアゼパン−１−イル又は４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イルを形成せず、（ｉｉ）Ｒが水素であり、Ｒ１が４−メチルフェニルである場合には、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、２−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピロリジン−１−イル、２−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン−１−イル、２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−イル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、２−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピペリジン−１−イル又は５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルを形成せず、（ｉｉｉ）Ｒが水素であり、Ｒ１が２，３−ジクロロフェニルである場合には、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４−ベンジルピペラジン−１−イル、２−フェニルピロリジン−１−イル、２−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピペリジン−１−イル、２−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピペリジン−１−イル、２−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピロリジン−１−イル、２−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピロリジン−１−イル又は２−フェニルピペリジン−１−イルを形成せず、（ｉｖ）Ｒが水素であり、Ｒ１が４−メチルフェニルであり、及びＲ２が水素である場合には、Ｒ３は、１−ベンジルピペリジン−４−イル、２−３−及び４−メチルシクロヘキシル、２−３−及び４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ベンジルオキシシクロヘキシル、２−エチルオキシカルボニルシクロヘキシル、トリシクロ［３．３．１．１〜３，７］デカ−１−イル、３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１〜３，７］デカ−１−イル、アドマント−１−イル，又は２−若しくは３−ヒドロキシメチルシクロヘキシルでなく；並びに（ｖ）Ｒが水素であり、Ｒ１が２，５−ジメチルフェニルであり、及びＲ２が水素である場合には、Ｒ３は２−メチルシクロヘキシルでない。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル又はハロから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ及びＲｃで場合によって置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり；
Ｒ３は、架橋されたヘテロシクリル、架橋されたシクロアルキルであり、架橋されたヘテロシクリル又は架橋されたシクロアルキル環は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で場合によって置換されており；又は式（ａ）の基：
【化３】
2009518425.tif 000066
（ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−若しくは−ＣＨ２−であり；並びに
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６中のアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換されており、但し、Ｚが−ＣＨ２−である場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少くとも１つは水素でない。）であり、；又は
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択されるＲｇ、Ｒｈ及びＲｉで場合によって置換されている単環式ヘテロシクリルを形成し、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉ中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｊ、Ｒｋ及びＲｌで場合によって置換されており、但し、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉの少なくとも１つは水素でない、
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項２の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によって置換されている架橋されたヘテロシクリルである、請求項３の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択されるＲ４、Ｒ５及びＲ６で置換された、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換されており；並びにＲ７及びＲ８が水素である、請求項５の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、式：
【化４】
2009518425.tif 000067
（ｎは、０、１、２又は３であり、並びにＺは、−ＮＨ−であり、並びにＲ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換されている。）の基であり、並びにＲ７及びＲ８が水素である、請求項３の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、式：
【化５】
2009518425.tif 000068
（Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素又はアルキルであり、但し、少なくとも１つは、アルキルである。）
の基である、請求項３の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリール、アシル、アミノアルキル又はアルコキシアルキルである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が式：
【化６】
2009518425.tif 000069
（ｎは、０、１、２又は３であり、並びにＺは、−ＮＨ−であり、並びにＲ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換されている。）の基であり並びにＲ７及びＲ８が水素である、請求項５の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、式：
【化７】
2009518425.tif 000070
（Ｒ４及びＲ５は、独立にアルキルである。）
の基である、請求項５の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリール、アシル、アミノアルキル又はアルコキシアルキルである、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が式（ａ）の基であり、Ｚが−Ｏ−であり、並びにＲ７及びＲ８が水素である、請求項５の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が式（ａ）の基であり、Ｒ４及びＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒に、上記定義のＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換された飽和若しくは不飽和単環式（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを形成する、請求項３の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、式（ａ）の基であり、Ｒ４及びＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒に、３から６個の環原子を含有する飽和若しくは不飽和単環式ヘテロシクリル環を形成し、１又は２個の環原子が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は−ＮＨ−から選択され、並びにヘテロシクリル環が、上記定義のＲｍ、Ｒｎ及びＲｏで置換されている、請求項３の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒に、上記定義のＲｇ、Ｒｈ及びＲｉで置換された単環式ヘテロシクリルを形成する、請求項５の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒に、各々、上記定義のＲｇ、Ｒｈ及びＲｉで置換されたスピロヘテロシクロアミノを形成する、請求項３の化合物。
【請求項１９】
Ｒが水素であり、及びＲ１が、水素、アルキル又はハロから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ又はＲｃで置換されたフェニルである、請求項１１の化合物。
【請求項２０】
Ｒが水素であり、及びＲ１が、水素、アルキル又はハロから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ又はＲｃで置換されたフェニルである、請求項１２の化合物。
【請求項２１】
Ｒが水素であり、及びＲ１が、水素、アルキル又はハロから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ又はＲｃで置換されたフェニルである、請求項１３の化合物。
【請求項２２】
Ｒ及びＲ２が水素であり、Ｒ１が４−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル及び２，５−ジメチル−４−クロロフェニルであり、並びにＲ３が、３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−メチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（イソブチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−２−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（２−プロピル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（アセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチオキシ（ｂｕｔｙｏｘｙ）カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル、１−シクロプロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、３、３−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチオキシ−カルボニル）ピペリジン−３−イル、１−エチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−ｎ−プロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−２，２−ジメチルプロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−シクロブチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル又は１−シクロペンチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イルであり、ピペリジン−４−イル環の４位の炭素原子における立体化学が、（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である、請求項２の化合物。
【請求項２３】
（３Ｒ）−３−（２−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−２−オキソエチル）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アセトアミド；及び２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル）アセトアミド；及び２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；及び１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−（４−ピリジニル）−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル）アセトアミド；及び２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−（１−メチルエチル）−３−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−３−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル  ４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（４−ピリジニルメチル）−３−ピペリジニル）アセトアミド；及び２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｒ）−１−（４−ピリジニルメチル）−３−ピペリジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；及び１，１−ジメチルエチル（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−（フェニルカルボニル）−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（３−エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（シス−４−（（１−メチルエチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−（（１−メチルエチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトアミド；
Ｎ−１，１’−ビ（シクロヘキシル）−２−イル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−フルオロ−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（４Ｒ）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；及び２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；及び２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；及び２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｓ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｓ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｒ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−モルホリニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−モルホリニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−モルホリニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｒ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−モルホリニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；１２３
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（２−フェネチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−３−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（３Ｓ）−３−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル  ４−メチル−４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−（４−メチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル  ４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−（（４ＲＳ）−２，２−ジメチル−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４ＲＳ）−３，３−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（３ＲＳ）−３−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ／Ｓ）−４−アゼパニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（（４Ｒ）−４−アゼパニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド及びＮ−（（４Ｓ）−４−アゼパニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−ピロリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ／Ｓ）−１−メチル−４−アゼパニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（シス／トランス−５−アミノシクロオクチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（３−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（３−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトアミド  ３，３，３−トリフルオロプロパン酸塩；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−（１−シクロプロピル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−４−アゼパニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−４−アゼパニル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−１，３，３−トリメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−エチル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−プロピル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−シクロブチル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−シクロペンチル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−（（（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−１，３，３−トリメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３、４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−１，３，３−トリメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−５−アゾカニル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−（４−ピリジニル）−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−１−ピペリジニルアセトアミド；
Ｎ−（（８ＲＳ）−７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−６−オキソ−３−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｒ）−６−オキソ−３−ピペリジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（４ＲＳ）−４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−アゼパンカルボキシラート；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロ−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロ−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（２−（メチルオキシ）エチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）及び４（Ｒ）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド  ｎ−オキシド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４ＲＳ）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル  ４−（エチル（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−４−ピペリジニルアセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−４−ピペリジニルアセトアミド；
Ｎ−プロピル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−４−ピペリジニルアセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル  ４−（メチル（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル  ４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）（プロピル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−（２−（メチルオキシ）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（４ＲＳ）−４−（メチル（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−アゼパンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル（４Ｒ／Ｓ）−４−（エチル（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−アゼパンカルボキシラート；
Ｎ−（（４Ｒ／Ｓ）−４−アゼパニル）−Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ／Ｓ）−４−アゼパニル）−Ｎ−エチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル  ４−（シクロプロピル（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−シクロプロピル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−４−ピペリジニルアセトアミド；
Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
（３Ｒ）−３−（２−（２−（４−（メチルオキシ）フェニル）−４−チオモルホリニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（２−（４−クロロフェニル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（（３Ｓ）−（アミノ）−４（Ｒ）−４−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（３Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−２−オキソエチル）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−アゼパニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ／Ｓ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（２Ｒ／Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（４−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（３Ｒ／Ｓ）−３−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチル−フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ／Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１−アゼパニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｒ／Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）−メチル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（３Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼパニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３’Ｒ／Ｓ，４’Ｒ／Ｓ）−４’−メチル−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（３Ｒ／Ｓ）−３−（１−ピロリジニル−メチル）−１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ／Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１−アゼパニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ／Ｓ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−アゼパニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン  トリフルオロ酢酸塩；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ／Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ／Ｓ）−３，３−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン  トリフルオロ酢酸塩；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ−［４．４］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−アゾカニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ／Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１−アゾカニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（７−（１−メチルエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（７−（１−メチルエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（７−シクロプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
Ｎ−（１−（２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）−４−ピペリジニル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−３−（２−（４−（（１−メチルエチル）アミノ）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（２ＲＳ−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（２ＲＳ−フェニル−１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（４−（フェニルオキシ）−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（３−オキソ−１−ピペラジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（２−ＲＳ−（（メチルオキシ）メチル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（２−ＲＳ−（（４−（メチルオキシ）フェニル）メチル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
８−（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（３Ｒ）−３−（２−（２−ＲＳ−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（４−（（２−クロロフェニル）オキシ）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（２−ＲＳ−フェニル−４−チオモルホリニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（２−ＲＳ−フェニル−４−モルホリニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（２−（２−ＲＳ−メチルフェニル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；及び
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン
から選択される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２４】
Ｒ２が水素である、請求項１又は２の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２がアルキルである、請求項１又は２の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルである、請求項１又は２の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によって置換されている架橋されたヘテロシクリルである、請求項１、２、２４から２６の何れかの化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択されるＲ４、Ｒ５及びＲ６で置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換されており；並びにＲ７及びＲ８が水素である、請求項１、２、２４から２６の何れかの化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が水素であり、及びＲ３が式：
【化８】
2009518425.tif 000071
（ｎは、０、１、２又は３であり、並びにＺは、−ＮＨ−であり、並びにＲ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換されている。）の基であり；並びにＲ７及びＲ８が水素である、請求項１、２、２４から２６の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が式：
【化９】
2009518425.tif 000072
（Ｒ４及びＲ５は、独立にアルキルである。）
の基である、請求項２９の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリール、アシル、アミノアルキル又はアルコキシアルキルである、請求項３０の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が式（ａ）の基であり、Ｚが−Ｏ−であり、並びにＲ４、Ｒ５及びＲ６が上記定義のとおりであり、並びにＲ７及びＲ８が水素である、請求項１、２、２４から２６の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、式（ａ）の基であり、Ｒ４及びＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒に、上記定義のＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換された飽和若しくは不飽和単環式（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを形成する、請求項１、２、２４から２６の何れかの化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が、式（ａ）の基であり、Ｒ４及びＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒に、３から６個の環原子を含有する飽和若しくは不飽和単環式ヘテロシクリル環を形成し、１又は２個の環原子が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は−ＮＨ−から選択され、並びにヘテロシクリル環が、上記定義のＲｍ、Ｒｎ及びＲｏで置換されている、請求項１、２、２４から２６の何れかの化合物。
【請求項３５】
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒に、上記定義のＲｇ、Ｒｈ及びＲｉで置換された単環式ヘテロシクリルを形成する、請求項１、２、２４から２６の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒に、各々、上記定義のＲｇ、Ｒｈ及びＲｉで置換されたスピロヘテロシクロアミノを形成する、請求項１、２、２４から２６の何れかの化合物。
【請求項３７】
Ｒが水素であり、及びＲ１が、水素、アルキル又はハロから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ又はＲｃで置換されたフェニルである、請求項２４から３６の何れかの化合物。
【請求項３８】
Ｒが水素であり、及びＲ１が、水素、アルキル又はハロから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ又はＲｃで置換されたヘテロアリールである、請求項２４から３６の何れかの化合物。
【請求項３９】
Ｒ及びＲ２が水素であり、Ｒ１が４−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル及び２，５−ジメチル−４−クロロフェニルであり、並びにＲ３が、３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−メチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（イソブチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−２−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（２−プロピル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（アセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル、１−シクロプロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、３，３−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチオキシ−カルボニル）ピペリジン−３−イル、１−エチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−ｎ−プロピル−３，３−ジメチルピペリジジ−４−イル、１−２，２−ジメチルプロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−シクロブチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル又は１−シクロペンチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イルであり、ピペリジン−４−イル環の４位の炭素原子における立体化学が、（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である、請求項３０の化合物。
【請求項４０】
請求項２４から３９の何れかの化合物及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４１】
患者におけるＢ１受容体によって媒介される疾病を治療するための医薬の製造における請求項１の化合物の使用。
【請求項４２】
患者における疼痛を治療するための医薬の製造における請求項１の化合物の使用。
【請求項４３】
請求項１から２３の何れかの化合物及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１から２３の何れかの化合物の治療的有効量及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、Ｂ１受容体を媒介する患者における疾病を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブラジキニン受容体１アンタゴニストである化合物、該化合物を含む組成物、及び疼痛を含む炎症関連疾患などのブラジキニン１受容体によって媒介される疾病を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国のみで、２００万人を超える人々が、日々、慢性的な疼痛によって身体の自由を奪われている（Ｔ．Ｊｅｓｓｅｌｌ  ＆  Ｄ．Ｋｅｌｌｙ，  Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＯＦ  ＮＥＵＲＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥ，  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅ．Ｋａｎｄｅｌ，  Ｊ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｔ．Ｊｅｓｓｅｌｌ，ｅｄｓ．，（１９９１））。残念なことに、現行の疼痛治療は、部分的に有効であるに過ぎず、多くは、ライフスタイルの変更、消耗性及び／又は危険な副作用を引き起こす。例えば、アスピリン、イブプロフェン及びインドメタシンなどの非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）は、炎症性疼痛に対して中程度に有効であるが、それらも、腎毒性があり、高用量は、胃腸の刺激、潰瘍、出血、増加した心血管リスク及び錯乱を引き起こす傾向がある。オピオイドで治療された患者は、しばしば、錯乱及び便秘を経験し、長期オピオイドの使用には、耐性及び依存が伴う。リドカイン及びミキセリチンなどの局所麻酔薬は、疼痛を阻害すると同時に、正常な感覚の喪失を引き起こす。さらに、全身的に使用された場合、局所麻酔薬には、有害な心血管効果が伴う。従って、現在、慢性的疼痛の治療には、充足されていない要望が存在する。
【０００３】
疼痛は、環境から受容され、神経系によって伝達及び解釈されるシグナルに基づく知覚である（総説として、Ｍ．Ｍｉｌｌａｎ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５７：１−１６４（１９９９）を参照されたい。）。熱及び接触などの侵害刺激は、皮膚内の特殊化された感覚受容体に、シグナルを中枢神経系（「ＣＮＳ」）へ送信させる。このプロセスは、侵害受容と呼ばれており、これを媒介する末梢の感覚性神経細胞が侵害受容器である。侵害受容器からのシグナルの強度並びにＣＮＳによるこのシグナルの抽出及び加工に応じて、ヒトは、侵害刺激を痛みとして経験し得、又は経験し得ない。疼痛の知覚が刺激の強度へ適切に較正されれば、疼痛は、その所定の保護機能を果たす。しかしながら、組織損傷のある種類は、その者の疼痛閾値が低下しているために、相対的に非侵害性の刺激が、強い痛みとして知覚される痛覚過敏又は侵害受容亢進（ｐｒｏｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）として知られる現象を引き起こす。炎症及び神経損傷は何れも、痛覚過敏を誘導することができる。従って、日焼け、骨関節炎、大腸炎、心炎、皮膚炎、筋肉炎、神経炎、炎症性腸疾患、膠原病性脈管疾患（関節リウマチ及び狼瘡を含む。）などの炎症性症状に罹患した者は、しばしば、疼痛の強化された感覚を体験する。同様に、外傷、手術、切断、膿瘍、灼熱痛、膠原病性脈管疾患、脱髄性疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床痛症候群、糖尿病、ヘルペス感染症、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、トキシン及び化学療法は、疼痛をもたらす神経傷害を引き起こす。
【０００４】
侵害受容器が、正常な条件及び痛覚過敏条件下で、外部シグナルを伝達する機序がより深く理解されるようにつれて、疼痛の閾値の低下を阻害し、これにより、経験される疼痛の量を低下させるために、痛覚過敏に関与するプロセスを標的とすることが可能となる。
【０００５】
ブラジキニン（ＢＫ）及び関連ペプチドカリジン（Ｌｙｓ−ＢＫ）は、心血管系及び腎臓系に対するキニンの生理的作用を媒介する。しかしながら、活性ペプチド、ＢＫ及びカリジンは、血漿中のＢＫの半減期が約１７秒であることが報告されるように（１）、血漿及び他の生体液中のペプチダーゼによって、並びに様々な細胞から放出されるペプチダーゼによって急速に分解される。ＢＫ及びカリジンは、カルボキシ末端のアルギニン残基を除去して、ｄｅｓ−ＡｒｇＢＫ又はｄｅｓ−Ａｒｇカリジンを生成するカルボキシペプチダーゼＮによって、体内で急速に代謝される。Ｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンは、ヒトにおける主要なキニンに属し、ヒトにおけるキニンの病態生理的作用を媒介する。極めて強力な炎症促進ペプチドであることに加え、ｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫ又はｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンは、血管拡張、血管透過性及び気管支収縮を誘導することが知られている（総説として、Ｒｅｇｏｌｉ  ａｎｄ  Ｂａｒａｂｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ，３２（１），１−４６（１９８０）を参照されたい。）．さらに、ｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫ及びｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンは、炎症及び炎症性疼痛の特に重要な媒介物質であるとともに、その維持に関与しているようである。敗血症性ショック、関節炎、狭心症及び偏頭痛など、疼痛が主要な特徴である症状において、ｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンの過剰産生を示唆する多数の証拠も存在する。
【０００６】
キニンの多面的作用を媒介する膜受容体は、Ｂ１及びＢ２と表記される２つの異なるクラスのものである。受容体の両クラスは、ヒトを含む様々な種からクローニングされ、配列が決定されている（Ｍｅｎｋｅ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，２１５８３−２１５８６（１９９４）；Ｈｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８４，２６０−２６８（１９９２））。これらは、７つの推定膜貫通領域を有する典型的なＧタンパク質共役型受容体である。様々な組織において、ＢＫ受容体は、全ての公知の第二メッセンジャーに共役している。ＢＫに対してより高い親和性を有するＢ２受容体は、ブラジキニン受容体の最も豊富に存在する形態と思われる。ブラジキニンに対する実質的に全ての正常な生理的応答及び多くの病態生理的応答は、Ｂ２受容体によって媒介されている。
【０００７】
他方、Ｂ１受容体は、ＢＫと比較すると、ｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫに対してより高い親和性を有するのに対して、ｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫは、Ｂ２受容体では非活性である。さらに、Ｂ１受容体は、通常、多くの組織中で発現されていない。それらの発現は、傷害又は組織損傷及び慢性炎症又は全身的侵襲のある種の種類の際に誘導される（Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３０，１−２６（１９９５））。さらに、Ｂ１受容体によって媒介される応答は、ウサギ、ラット及びブタにおいて、細菌のリポ多糖又は炎症性サイトカインの投与後に、ゼロレベルから上方制御される。
【０００８】
Ｂ１受容体の誘導性発現に関連したキニンの疼痛誘発特性のために、Ｂ１受容体は、正常組織中での作用を最小限に抑えながら、傷害を受けた組織に特異的に誘導され得る抗炎症剤、抗侵害受容剤、抗痛覚過敏剤及び鎮痛剤の開発における興味深い標的となっている。
【０００９】
ある種の化合物が、ブラジキニンアンタゴニストとして記載されている。２００３年１月３０日に公開されたＷＯ０３／０７９５８は、テトラヒドロキノキサリンを記載する。ジヒドロキノキサリノンは、ＪＡＣＳｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎに記載されている。ピペラジン−２，３，５−トリオンは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４０，７５５７−７５６０（１９９９）に記載されている。１９９５年３月８日に公開された欧州出願６４１７７９は、血小板凝集阻害剤としての３，６−ジオキソピペラジンを記載している。
【００１０】
明らかに、炎症及び疼痛に対する新しく、安全で、及び効果的な治療が必要とされている。このような薬剤が、本発明において提供される。
【発明の開示】
【００１１】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１２】
【化１０】
2009518425.tif 000002
【００１３】
（Ｒは、水素又はアルキルであり；
Ｒ１は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ及びＲｃで場合によって置換された、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり；
Ｒ３は、架橋されたヘテロシクリル、架橋されたシクロアルキルであり、架橋されたヘテロシクリル若しくは架橋されたシクロアルキルは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル若しくはアルコキシアルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によって置換されており；又はＲ３は、式（ａ）の基：
【００１４】
【化１１】
2009518425.tif 000003
（ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換されており；並びに
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素若しくはアルキルであり；又は
Ｒ４及びＲ７は、同一の炭素原子に結合された場合に、これらが結合している炭素原子と一緒に、上記定義のＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換された飽和若しくは不飽和単環式（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；又は３から６個の環原子を含有する飽和若しくは不飽和単環式ヘテロシクリル環（１つ又は２つの環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は−ＮＨ−から選択され、及び前記ヘテロシクリル環は、Ｒｍ、Ｒｎ及びＲｏで置換されており、Ｒｍ及びＲｎは、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立に選択され、並びにＲｏは、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから選択され、並びに、Ｒｏ中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、上記定義のＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換されている。）を形成することができ；但し、Ｙ及びＺが、−ＣＨ２−であり、並びにＲ４及びＲ７が、シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成しない場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは水素でない。）であり、又は
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、単環式ヘテロシクリル又はスピロヘテロシクロアミノを形成し、これらの各々は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択されるＲｇ、Ｒｈ及びＲｉで置換されており、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉ中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｊ、Ｒｋ及びＲｌで場合によって置換されており、但し、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒に、単環式ヘテロシクリルを形成する場合には、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉの少なくとも１つは、水素ではない。）
若しくはそのＮ−オキシド及び／又は医薬として許容されるこれらの塩に関する。
但し、（ｉ）Ｒが水素であり、Ｒ１が３，４−ジクロロフェニルである場合には、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、２−及び３−フェニルピロリジン−１−イル、２−及び３−ベンジルピロリジン−１−イル、２−フェニルピペリジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、２−，３−及び４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、２−，３−及び４−ベンジルピペリジン−１−イル、２−，３−及び４−メチルピペリジン−１−イル、３−フェニルピペリジン−１−イル、アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル、１，３，３−トリメチルアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル、２−フェニルアゼピン−１−イル、４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、３−又は４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシアゼパン−１−イル又は４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イルを形成せず、（ｉｉ）Ｒが水素であり、Ｒ１が４−メチルフェニルである場合には、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、２−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピロリジン−１−イル、２−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン−１−イル、２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−イル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、２−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピペリジン−１−イル又は５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルを形成せず、（ｉｉｉ）Ｒが水素であり、Ｒ１が２，３−ジクロロフェニルである場合には、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４−ベンジルピペラジン−１−イル、２−フェニルピロリジン−１−イル、２−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピペリジン−１−イル、２−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピペリジン−１−イル、２−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピロリジン−１−イル、２−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピロリジン−１−イル又は２−フェニルピペリジン−１−イルを形成せず、（ｉｖ）Ｒが水素であり、Ｒ１が４−メチルフェニルであり、及びＲ２が水素である場合には、Ｒ３は、１−ベンジルピペリジン−４−イル、２−３−及び４−メチルシクロヘキシル、２−３−及び４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ベンジルオキシシクロヘキシル、２−エチルオキシカルボニルシクロヘキシル、トリシクロ［３．３．１．１〜３，７］デカ−１−イル、３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１〜３，７］デカ−１−イル、アドマント−１−イル，又は２−若しくは３−ヒドロキシメチルシクロヘキシルでなく；並びに（ｖ）Ｒが水素であり、Ｒ１が２，５−ジメチルフェニルであり、及びＲ２が水素である場合には、Ｒ３は２−メチルシクロヘキシルでない。
【００１５】
第二の態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物
【００１６】
【化１２】
2009518425.tif 000004
【００１７】
（Ｒは、水素又はアルキルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル又はハロから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ及びＲｃで場合によって置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり；
Ｒ３は、架橋されたヘテロシクリル、架橋されたシクロアルキルであり、架橋されたヘテロシクリル又は架橋されたシクロアルキルは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で場合によって置換されており；又はＲ３は、式（ａ）の基：
【００１８】
【化１３】
2009518425.tif 000005
（ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−若しくは−ＣＨ２−であり；並びに
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６中のアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換されており、但し、Ｚが−ＣＨ２−である場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは水素でない。）であり、；又は
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択されるＲｇ、Ｒｈ及びＲｉで置換された単環式ヘテロシクリルを形成し、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉ中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｊ、Ｒｋ及びＲｌで場合によって置換されており、但し、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉの少なくとも１つは水素でない。）
又は医薬として許容されるそれらの塩に関する。
（ｉ）Ｒが水素であり、Ｒ１が３，４−ジクロロフェニルである場合には、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、２−及び３−フェニルピロリジン−１−イル、２−及び３−ベンジルピロリジン−１−イル、２−フェニルピペリジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、２−，３−及び４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、２−，３−及び４−ベンジルピペリジン−１−イル、２−，３−及び４−メチルピペリジン−１−イル、３−フェニルピペリジン−１−イル、アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル、１，３，３−トリメチルアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル、２−フェニルアゼピン−１−イル、４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、３−又は４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシアゼパン−１−イル又は４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イルを形成せず、（ｉｉ）Ｒが水素であり、Ｒ１が４−メチルフェニルである場合には、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、２−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピロリジン−１−イル、２−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン−１−イル、２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−イル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、２−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピペリジン−１−イル又は５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルを形成せず、（ｉｉｉ）Ｒが水素であり、Ｒ１が２，３−ジクロロフェニルである場合には、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４−ベンジルピペラジン−１−イル、２−フェニルピロリジン−１−イル、２−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピペリジン−１−イル、２−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピペリジン−１−イル、２−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピロリジン−１−イル、２−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピロリジン−１−イル又は２−フェニルピペリジン−１−イルを形成せず、（ｉｖ）Ｒが水素であり、Ｒ１が４−メチルフェニルであり、及びＲ２が水素である場合には、Ｒ３は、１−ベンジルピペリジン−４−イル、２−３−及び４−メチルシクロヘキシル、２−３−及び４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ベンジルオキシシクロヘキシル、２−エチルオキシカルボニルシクロヘキシル、トリシクロ［３．３．１．１〜３，７］デカ−１−イル、３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１〜３，７］デカ−１−イル、アドマント−１−イル，又は２−若しくは３−ヒドロキシメチルシクロヘキシルではなく；並びに（ｖ）Ｒが水素であり、Ｒ１が２，５−ジメチルフェニルであり、及びＲ２が水素である場合には、Ｒ３は２−メチルシクロヘキシルでない。
【００１９】
第三の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
第四の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、Ｂ１受容体を媒介する患者中の疾病を治療する方法に関する。具体的には、本発明の化合物は、急性疼痛、歯痛、背部痛、腰痛（ｌｏｗｅｒ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、外傷由来の疼痛、手術痛、切断又は膿瘍由来の疼痛、灼熱痛、線維筋痛症、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法、一般的な頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原病性脈管疾患、慢性炎症性症状、炎症性疼痛並びに関連する痛覚過敏及び異痛、神経因性疼痛並びに関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性ニューロパチー疼痛、交感神経性持続的疼痛、求心路遮断症候群、喘息、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、上皮組織損傷又は機能障害、単純疱疹、帯状疱疹後神経痛、呼吸器、腎尿路生殖器、胃腸又は脈管領域での内臓の可動性の障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸性疾患、結腸炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、視床痛症候群、糖尿病、毒素及び化学療法、敗血症性ショック、及び気管支障害等の疾患の治療において有用である。
【００２１】
第五の態様において、本発明は、急性疼痛、歯痛、背部痛、腰痛（ｌｏｗｅｒ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、外傷由来の疼痛、手術痛、切断又は膿瘍由来の疼痛、灼熱痛、線維筋痛症、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法、一般的な頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、混合血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原病性脈管疾患、慢性炎症性疾患、炎症性疼痛並びに関連する痛覚過敏及び異痛、神経因性疼痛並びに関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性ニューロパチー疼痛、交感神経性持続痛、求心路遮断症候群、喘息、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、上皮組織損傷又は機能障害、単純疱疹、帯状疱疹後神経痛、呼吸器、腎尿路生殖器、胃腸又は脈管領域での内臓の可動性の障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸性疾患、結腸炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、視床痛症候群、糖尿病、毒素及び化学療法、敗血症性ショック及び気管支障害等などのＢ１によって媒介される疾患の治療用医薬の製造における、本発明の化合物の１つ又はそれ以上の使用に関する。
【００２２】
（発明の詳細）
定義：
別段の記載がなければ、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語が本願において定義され、以下の意味を有する。
【００２３】
「アルキル」とは、１から６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基又は３から６個の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体形態を含む。）、ペンチル（全ての異性体形態を含む。）などを意味する。
【００２４】
「アルキレン」とは、別段の記載がなければ、１から６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は３から６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２５】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記定義のアルキルである。）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくは２−プロポキシ、ｎ−、イソ−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する。
【００２６】
「アルコキシアルキル」とは、少なくとも１個の上記定義のアルコキシ基、好ましくは、１又は２個のアルコキシ基で置換された、１から６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は３から６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えば、２−メトキシエチル、１−、２−又は３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどを意味する。
【００２７】
「アルコキシアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記定義のアルコキシアルキルである。）、例えば、メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシなどを意味する。
【００２８】
「アミノアルキル」とは、少なくとも１個、好ましくは、１又は２個のーＮＲＲ’（Ｒは、水素、アルキル又はアシルであり、及びＲ’は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はハロアルキルから選択される。）で置換された、１から６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は３から６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えば、アミノメチル、アミノエチル、１，３−ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピルなどを意味する。
【００２９】
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記定義のアミノアルキルである。）、例えば、２−アミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシなどを意味する。
【００３０】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（Ｒは、上記定義のアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである。）、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどを意味する。
【００３１】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（Ｒは、上記定義のアルキルである。）、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
【００３２】
「アルコキシカルボニルアルキル」とは、少なくとも１個のアルコキシカルボニル基、好ましくは、１又は２個の上記定義のアルコキシカルボニル基で置換された、１から６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は３から６個の炭素の分岐一価炭化水素基、例えば、２−メトキシカルボニルエチル、１−、２−又は３−エトキシカルボニルプロピル、２−エトキシカルボニルエチルなどを意味する。
【００３３】
「アリール」は、６から１２個の環原子の一価単環式又は二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。
【００３４】
「アラルキル」は、（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記定義どおりのアリールである。）を意味する。
【００３５】
「アリールオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記定義のアリールである。）、例えば、フェノキシなどを意味する。
【００３６】
「アラルキルオキシ」は、−Ｏ−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記定義どおりのアリールである。）、例えば、ベンジルオキシを意味する。
【００３７】
「架橋されたシクロアルキル」は、例えば、
【００３８】
【化１４】
2009518425.tif 000006
など、隣接していない２つの環要素が、１つ又は２つの炭素原子のアルキレン鎖によって連結されている、７から１０個の環原子の以下に定義されているシクロアルキル環を表す。
【００３９】
「架橋されたシクロシクリル」は、例えば、
【００４０】
【化１５】
2009518425.tif 000007
など、隣接していない２つの環要素が、１つ又は２つの炭素原子のアルキレン鎖によって連結されている、７から９個の環原子の以下に定義されているヘテロシクリル環を表す。
【００４１】
「カルボキシアルキル」とは、上記定義のように、少なくとも１個のカルボキシ基、好ましくは、１又は２個のアルコキシ基で置換された、１から６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は３から６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えば、２−カルボキシエチル、１−、２−又は３−カルボキシプロピル、２−カルボキシエチルなどを意味する。
【００４２】
「シクロアルキル」は、別段の記載がなければ、３から１０個の炭素原子を有し、場合によってフェニルに縮合された環状飽和又は不飽和一価炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
【００４３】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記定義のシクロアルキルである。）、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル又はシクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００４４】
「シアノアルキル」とは、上記定義のように、少なくとも１個のシアノ基、好ましくは、１又は２個のシアノ基で置換された、１から６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は３から６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えば、２−シアノエチル、１−、２−又は３−シアノプロピルなどを意味する。
【００４５】
「二置換されたアミノ」とは、−ＮＲＲ’（Ｒ及びＲ’は、上記定義のアルキル、アシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はハロアルキルから独立に選択される。）を意味する。Ｒ及びＲ’がアルキルである場合には、本明細書において、この基は、ジアルキルアミノとも称される。
【００４６】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
【００４７】
「ハロアルキル」は、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３など、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１から５個のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素で置換されたアルキル（異なるハロゲンで置換されたものを含む。）を意味する。
【００４８】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記定義のハロアルキルである。）、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２などを意味する。
【００４９】
「ヒドロキシアルキル」とは、１又は２個のヒドロキシ基で置換された、１から６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は３から６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基（但し、２個のヒドロキシ基が存在する場合には、２個のヒドロキシ基の両者は、同一の炭素原子上に存在しない。）を意味する。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
「ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシアルキルオキシは、−ＯＲ基（Ｒは、上記定義どおりのヒドロキシアルキルである。）を意味する。
【００５１】
「ヘテロシクリル」とは、１つ又は２つの環原子が−ＣＯ−、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（ｎは、０から２の整数である。）好ましくは、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、及び１つ又は２つの環炭素原子が、場合によって、−ＣＯ−基によって置換されることができる、３から１０個の環原子の飽和又は不飽和一価環状基を意味する。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル及びチオモルホリノなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が単環式である場合には、本明細書において、ヘテロシクリル環は、単環式ヘテロシクリル環とも称される。
【００５２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記定義のヘテロシクロアルキル環である。）、例えば、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどを意味する。
【００５３】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記定義のヘテロシクリルである。）、例えば、ピペラジニルオキシ、ピロリジニルオキシなどを意味する。
【００５４】
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、−Ｏ−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記定義のヘテロシクロアルキルである。）、例えば、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシなどを意味する。
【００５５】
「ヘテロアリール」とは、１つ又はそれ以上、好ましくは、１つ、２つ又は３つの環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５から１０個の環原子の一価単環式又は二環式芳香族基を意味する。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びチアゾリルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
「ヘテロアラルキル」は、（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記定義どおりのヘテロアリールである。）を意味する。
【００５７】
「ヘテロアリールオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記定義のヘテロアリールである。）、例えば、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシなどを意味する。
【００５８】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、−Ｏ−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記定義のヘテロアラルキルである。）、例えば、ピリジニルメチルオキシ、フランメチルオキシなどを意味する。
【００５９】
「一置換されたアミノ」とは、−ＮＨＲ’（Ｒ’は、本明細書に定義されているような、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はハロアルキルから選択される。）を意味する。Ｒ’がアルキルである場合には、本明細書において、この基は、アルキルアミノとも称される。
【００６０】
本発明には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグという用語は、プロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、式（Ｉ）の活性成分を放出することができる共有結合された担体を表すものとする。活性成分の放出は、インビボで起こる。プロドラッグは、当業者に公知の技術によって調製することが可能である。これらの技術は、一般に、ある化合物中の適切な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾された官能基は、定型的な操作によって、又はインビボで、元の官能基を再生する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル又は類似の基が修飾されている化合物を含む。プロドラッグの例には、エステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステル誘導体、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ又はアミノ官能基のカルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内に属する。
【００６１】
化合物の「医薬として許容される塩」は、医薬として許容され、及び親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩には、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とともに形成される酸付加塩、若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸とともに形成された酸付加塩；又は
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオン）によって置換され、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するときに形成される塩が含まれる。医薬として許容される塩は無毒であることが理解される。医薬として許容される適切な塩に関するさらなる情報は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５」（参照により、本明細書に組み込まれる。）に見出すことができる。
【００６２】
本発明の化合物は、不斉中心を有し得る。不斉的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態又はラセミ形態で単離され得る。材料の分割によるなど、光学的に活性な形態を調製する方法は、本分野において周知である。全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態は、具体的な立体化学又は異性体形態が具体的に示されていなければ、本発明の範囲に属する。
【００６３】
さらに、本明細書において使用される、アルキルという用語には、２、３の例のみが示されているにもかかわらず、アルキル基の全ての可能な異性体形態が含まれる。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなどの環状基が置換される場合には、２、３の例のみが示されているにもかかわらず、それらは、全ての位置異性体を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物の全ての多形形態と水和物が、本発明の範囲に含まれる。
【００６４】
「場合による」又は「場合によって」とは、これに続いて記載されている現象又は状況が生じ得るが、生じる必要はないことを意味し、及びこの記述が、現象又は状況が生じる例及び生じない例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合によって一置換された又は二置換されたヘテロシクロアルキル基」は、アルキルが存在し得るが、存在する必要はないことを意味し、この記述が、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基で一置換又は二置換されている状況を含み、及びヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換されていない状況を含むことを意味する。
【００６５】
「スピロヘテロシクロアミノ」とは、ただ１つの原子を通じて環が接続されており、１、２又は３個の環原子が−ＣＯ−、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（ｎは、０か２の整数である。）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、７から１２個の環原子の飽和又は不飽和二環式基（但し、該二環式基は、少なくとも１つの窒素原子を含有する。）を意味する。
【００６６】
「医薬として許容される担体又は賦形剤」とは、一般的に安全であり、無毒であり、生物学的に又はその他望ましくないことがない医薬組成物を調製する上で有用である担体又は賦形剤を意味し、獣医用途及びヒト医薬用途に対して許容される担体又は賦形剤が含まれる。本明細書及び特許請求の範囲において使用される「医薬として許容される担体／賦形剤」は、１つのこのような賦形剤及び２個以上のこのような賦形剤を含む。
【００６７】
特許請求の範囲中の「Ｒ４、Ｒ５及びＲ６中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環が、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆ・・・で場合によって置換されている」という表現及び類似の用語は、直接結合されているか、又は別の基（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、一又は二置換されたアミノなど）の一部であるかを問わず、挙げられている全ての環が、場合によって置換されていることを意味する。さらに、環は、特許請求の範囲に示されているように、１、２又は３置換されることが可能である。
【００６８】
病気「を治療する」又は病気の「治療」には、以下のことが含まれる。
【００６９】
（１）疾病を予防すること、すなわち、疾病に曝露され得る若しくは疾病に対する素因があり得るが、疾病の症候を体験し、若しくは示したことがない哺乳動物中に疾病の臨床的症候が発症しないようにすること；
（２）疾病を阻害すること、すなわち、疾病の発達又はその臨床的症候を停止若しくは低減すること；又は
（３）疾病を緩和すること、すなわち、疾病又はその臨床的症候の退行を引き起こすこと。
【００７０】
Ｒ２がＨであり、及び他の基が下表１に列記されているとおりである式（Ｉ）の代表的な化合物は、以下のとおりである。
【００７１】
【化１６】
2009518425.tif 000008
【００７２】
【表１】
2009518425.tif 000009
2009518425.tif 000010
2009518425.tif 000011
2009518425.tif 000012
2009518425.tif 000013
2009518425.tif 000014
2009518425.tif 000015
2009518425.tif 000016
2009518425.tif 000017
注：表１では、化合物番号の隣の＊が付されている化合物において、４位（キラル中心）の立体化学は、ジアステレオマー又は立体特異的合成のキラルＨＰＬＣ分離に基づいて、任意に割り振られた。絶対的な立体化学は、明確には確認されなかった。
【００７３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が表ＩＩに列記されているとおりである式（Ｉ）の代表的化合物は、以下のとおりである。
【００７４】
【化１７】
2009518425.tif 000018
【００７５】
【表２】
2009518425.tif 000019
【００７６】
Ｒ１が表ＩＩＩに列記されているとおりであり、並びにＲ２及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒に、下表ＩＩＩに列記されている基を形成する式（Ｉ）の代表的化合物は、以下のとおりである。
【００７７】
【化１８】
2009518425.tif 000020
【００７８】
【表３】
2009518425.tif 000021
2009518425.tif 000022
2009518425.tif 000023
2009518425.tif 000024
【００７９】
表Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ中の化合物は、以下のように命名されるが、上記化合物の付番に必ずしも従わない。
【００８０】
（３Ｒ）−３−（２−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−２−オキソエチル）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アセトアミド；及び２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル）アセトアミド；及び２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；及び１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−（４−ピリジニル）−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル）アセトアミド；及び２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−（１−メチルエチル）−３−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−３−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（４−ピリジニルメチル）−３−ピペリジニル）アセトアミド；及び２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｒ）−１−（４−ピリジニルメチル）−３−ピペリジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；及び１，１−ジメチルエチル（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−（フェニルカルボニル）−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（３−エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（シス−４−（（１−メチルエチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−（（１−メチルエチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトアミド；
Ｎ−１，１’−ビ（シクロヘキシル）−２−イル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−フルオロ−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（４Ｒ）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；及び２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；及び２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；及び２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｓ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｓ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｒ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−モルホリニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−モルホリニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−モルホリニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｒ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−モルホリニル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；１２３
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（２−フェネチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−３−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（３Ｓ）−３−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル４−メチル−４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−（４−メチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−（（４ＲＳ）−２，２−ジメチル−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４ＲＳ）−３，３−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（３ＲＳ）−３−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；Ｎ−（（４Ｒ／Ｓ）−４−アゼパニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（（４Ｒ）−４−アゼパニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド及びＮ−（（４Ｓ）−４−アゼパニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｒ）−３−ピロリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ／Ｓ）−１−メチル−４−アゼパニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（シス／トランス−５−アミノシクロオクチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（３−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（３−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトアミド３，３，３−トリフルオロプロパン酸塩；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−（１−シクロプロピル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−４−アゼパニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−４−アゼパニル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−１，３，３−トリメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−エチル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−プロピル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−シクロブチル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−シクロペンチル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−（（（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−１，３，３−トリメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３、４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−１，３，３−トリメチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−５−アゾカニル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（４Ｓ）−４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−（４−ピリジニル）−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−１−ピペリジニルアセトアミド；
Ｎ−（（８ＲＳ）−７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−６−オキソ−３−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｒ）−６−オキソ−３−ピペリジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（４ＲＳ）−４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−アゼパンカルボキシラート；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロ−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロ−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（２−（メチルオキシ）エチル）−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）及び４（Ｒ）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミドｎ−オキシド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；及びＮ−（（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４ＲＳ）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル４−（エチル（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−４−ピペリジニルアセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−４−ピペリジニルアセトアミド；
Ｎ−プロピル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−４−ピペリジニルアセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル４−（メチル（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）（プロピル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−（２−（メチルオキシ）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル（４ＲＳ）−４−（メチル（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−アゼパンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル（４Ｒ／Ｓ）−４−（エチル（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−アゼパンカルボキシラート；
Ｎ−（（４Ｒ／Ｓ）−４−アゼパニル）−Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ／Ｓ）−４−アゼパニル）−Ｎ−エチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル４−（シクロプロピル（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−シクロプロピル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−４−ピペリジニルアセトアミド；
Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド；
（３Ｒ）−３−（２−（２−（４−（メチルオキシ）フェニル）−４−チオモルホリニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（２−（４−クロロフェニル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（（３Ｓ）−（アミノ）−４（Ｒ）−４−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（３Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−２−オキソエチル）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−アゼパニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ／Ｓ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（２Ｒ／Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（４−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（３Ｒ／Ｓ）−３−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチル−フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ／Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１−アゼパニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｒ／Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）−メチル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（３Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼパニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３’Ｒ／Ｓ，４’Ｒ／Ｓ）−４’−メチル−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（３Ｒ／Ｓ）−３−（１−ピロリジニル−メチル）−１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ／Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１−アゼパニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ／Ｓ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−アゼパニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノントリフルオロ酢酸塩；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ／Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ／Ｓ）−３，３−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノントリフルオロ酢酸塩；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ−［４．４］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−アゾカニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ／Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１−アゾカニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（７−（１−メチルエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（７−（１−メチルエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（７−シクロプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
Ｎ−（１−（２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）−４−ピペリジニル）ベンゾアミド；
（３Ｒ）−３−（２−（４−（（１−メチルエチル）アミノ）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（２ＲＳ−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（２ＲＳ−フェニル−１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（４−（フェニルオキシ）−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（３−オキソ−１−ピペラジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（２−ＲＳ−（（メチルオキシ）メチル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチル−フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（２−ＲＳ−（（４−（メチルオキシ）フェニル）メチル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
８−（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−オン；
（３Ｒ）−３−（２−（２−ＲＳ−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（４−（（２−クロロフェニル）オキシ）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（２−ＲＳ−フェニル−４−チオモルホリニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（２−ＲＳ−フェニル−４−モルホリニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（２−（２−ＲＳ−メチルフェニル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；及び
（３Ｒ）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン
【００８１】
実施形態
発明の開示には、本発明の最も広い定義が記されているが、式（Ｉ）及び（Ｉａ）のある種の化合物が好ましい。例えば、
Ａ．化合物の好ましい１つの群は、Ｒ２が水素である群である。
【００８２】
Ｂ．化合物の別の好ましい群は、Ｒ２が、アルキル、アルコキシアルキル又はシクロアルキル、好ましくはアルキルである群である。より好ましくは、Ｒ２は、２−メトキシエチル、シクロプロピル、メチル、エチル、プロピル又はブチル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチルである。
【００８３】
（ｉ）上記群Ａ及びＢ並びにその中に含有される群内で、化合物の１つの好ましい群は、Ｒ３が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基で場合によって置換されている架橋されたヘテロシクリルである群である。
【００８４】
（ｉｉ）上記群Ａ及びＢ並びにその中に含有される群内で、化合物の別の好ましい群は、Ｒ３が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基で場合によって置換されている架橋されたシクロアルキルである群である。
【００８５】
（ｉｉｉ）上記群Ａ及びＢ並びにその中に含有される群内で、化合物のさらに別の好ましい群は、Ｒ３が、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択されるＲ４、Ｒ５及びＲ６で置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシルである群であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換されており；並びにＲ７及びＲ８が水素である群である。好ましくは、Ｒ３は、式：
【００８６】
【化１９】
2009518425.tif 000025
の基であり、好ましくは、
【００８７】
【化２０】
2009518425.tif 000026
【００８８】
（Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素又はアルキル、好ましくは、水素又はメチル、さらに好ましくは、メチルであり、及びＲ６は、直前に定義されているとおりである。）である。好ましくは、Ｒ６は、発明の開示に定義されているＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換された、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、一置換された又は二置換されたアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである。好ましくは、Ｒ３は、２−（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−（ヒドロキシ）４−メチルシクロヘキシル、４−ジメチルアミノシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、ベンジルオキシシクロヘキシル、２−（エトキシカルボニル−シクロヘキシル、２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、２−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル、２，３−ジメチルシクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−シクロプロピルアミノシクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）シクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−（ヒドロキシ）シクロヘキシル又は２，２−ジメチル−４−ピペリジン−４−イルシクロヘキシルである。好ましくは、Ｒ３は、２−メチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、ベンジルオキシシクロヘキシル、２−（エトキシカルボニル）−シクロヘキシル、２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、２−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル、２，３−ジメチルシクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−シクロプロピルアミノシクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−２，２−ジメチルプロピルアミノシクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル、２，２−ジメチル−４−（ヒドロキシ）シクロヘキシル又は２，２−ジメチル−４−ピペリジン−４−イルシクロヘキシルである。
【００８９】
（ｉｖ）上記群Ａ及びＢ並びにその中に含有される群内において、化合物のさらに別の好ましい群は、Ｒ３が、
【００９０】
【化２１】
2009518425.tif 000027
【００９１】
（ｎは、０、１、２又は３であり、並びにＺは、−ＮＨ−であり、並びにＲ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換されており、並びにＲ７及びＲ８が水素である。）
である。好ましくは、Ｒ３は、炭素環原子を介してアミド窒素に結合され、及び独立に水素又はアルキルであるＲ４及びＲ５で置換された、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカニル又はアゼパニルであり、並びにＲ６が直前に定義されているとおりである。好ましくは、Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリール、アシル、アミノアルキル又はアルコキシアルキルである。好ましくは、Ｒ３は、式：
【００９２】
【化２２】
2009518425.tif 000028
【００９３】
（Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素又はアルキル、好ましくは、水素又はメチルであり、並びにＲ６は、直前に定義されているとおりである。）である。好ましくは、Ｒ６は、水素であり、発明の開示に定義されているＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換された、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリール、アシル、アミノアルキル又はアルコキシアルキルである。好ましくは、Ｒ３は、３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−メチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（イソブチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−２−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（２−プロピル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ベンジル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（アセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（２−フェネチル）−ピペリジン−４−イル、１−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ベンジル）ピペリジン−３−イル、１−（ベンジル）ピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトオキシ−カルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトオキシカルボニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル、１−（２−プロピル）ピペリジン−３−イル、１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ベンゾイル）ピペリジン−４−イル、３，４−ジメチルピペリジン−４−イル、１−シクロプロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、３，３−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチオキシ−カルボニル）ピペリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルアゼパン−４−イル、１−シクロプロピルピペリジン−４−イル、１−シクロプロピルアゼパン−４−イル、１−エチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−ｎ−プロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−２，２−ジメチルプロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−シクロブチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−シクロペンチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、アゾカン−５−イル又は１−（ｔｅｒｔ−ブチオキシ−カルボニル）アゼパン−４−イルである。好ましくは、Ｒ３は、３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−メチル１−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（イソブチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−２−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（２−プロピル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ベンジル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（アセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（２−フェネチル）−ピペリジン−４−イル、１−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ベンジル）ピペリジン−３−イル、１−（ベンジル）ピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチオキシ−カルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル、１−（メチル）ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル、１−（２−プロピル）ピペリジン−３−イル、１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ベンゾイル）ピペリジン−４−イル、３，４−ジメチルピペリジン−４−イル、１−シクロプロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル又は１−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イルである。好ましくは、Ｒ３は、３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−メチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（イソブチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−２−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（２−プロピル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ベンジル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（アセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル、１−シクロプロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル又は１−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イルである。
【００９４】
（ｖ）上記好ましい群Ａ及びＢ、並びにその中に含有されるより好ましい群内において、化合物のさらに別の好ましい群は、Ｒ３が、式（ａ）の基（ｎは、１であり、Ｙは、−ＣＨ２−であり、並びにＺは、Ｏであり、並びにＲ４、Ｒ５及びＲ６は、発明の開示に定義されているとおりである。）であり、並びにＲ７及びＲ８は、水素である。好ましくは、Ｒ３は、式：
【００９５】
【化２３】
2009518425.tif 000029
【００９６】
（ｎは、０、１又は２、好ましくは０又は１であり、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素又はアルキル、好ましくは、水素又はメチルであり、並びにＲ６は、発明の開示に定義されているとおりである。）である。
【００９７】
（ｖｉ）別の好ましい群Ａ及びＢ並びにその中に含有される別のより好ましい群内で、化合物のさらに別の好ましい群は、Ｒ３が式（ａ）の基（ｎは、０、１又は２であり、Ｙは、−ＣＨ２−であり、及びＺがＳ又はＳＯ２であり、並びにＲ４、Ｒ５及びＲ６は、本発明の開示において定義されているとおりである。）であり、並びにＲ７及びＲ８が水素である群である。好ましくは、Ｒ３は、式：
【００９８】
【化２４】
2009518425.tif 000030
【００９９】
（Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素又はアルキル、好ましくは、水素又はメチルであり、並びにＲ６は、直前に定義されているとおりである。）である。
【０１００】
（ｖｉｉ）上の好ましい群Ａ及びＢ並びにその中に含有される別のより好ましい群内で、化合物のさらに別の好ましい群は、Ｒ３が式（ａ）の基（ｎは、０、１又は２であり、Ｙは、−ＣＨ２−であり、及びＺが−ＣＯＮＨであり、並びにＲ４、Ｒ５及びＲ６は、本発明の開示において定義されているとおりであり、並びにＲ７及びＲ８は、水素である。）である。好ましくは、Ｒ３は、式：
【０１０１】
【化２５】
2009518425.tif 000031
【０１０２】
（Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素又はアルキル、好ましくは、水素又はメチルであり、並びにＲ６は、直前に定義されているとおりである。）である。
【０１０３】
（ｖｉｉｉ）上の群Ａ及びＢ並びにその中に含有される群内において、化合物のさらに別の好ましい群は、Ｒ３が、式（ａ）の基であり、Ｒ４及びＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒に、発明の開示で定義されているＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換された飽和若しくは不飽和単環式（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを形成し、好ましくは、Ｒ４及びＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換された飽和単環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成する。好ましくは、Ｒ３は、
【０１０４】
【化２６】
2009518425.tif 000032
【０１０５】
（ｎ及びＺは、発明の開示において定義されているとおりであり、好ましくは、ｎは、０、１又は２であり、及びＺは、−ＮＲ６−（Ｒ６は、発明の開示において定義されているとおりである。）である。
【０１０６】
（ｉｘ）上の群Ａ及びＢ並びにその中に含有される群内において、化合物のさらに別の好ましい群は、Ｒ３が、式（ａ）の基であり、Ｒ４及びＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒に、３から６個の環原子を含有する飽和若しくは不飽和単環式ヘテロシクリル環を形成することができ、１又は２個の環原子が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は−ＮＨ−から選択され、並びにヘテロシクリル環が、発明の開示で定義されているＲｍ、Ｒｎ及びＲｏで置換されている群である。好ましくは、Ｒ３は、
【０１０７】
【化２７】
2009518425.tif 000033
【０１０８】
（Ｚは、ＣＨ２−、−ＣＯ−又は−ＮＨ−であり、ｎは、０、１又は２であり、好ましくは、０又は１であり、及びＺ’は、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−ＳＯ２−であり、並びに環は、発明の開示で定義されているＲ６、Ｒ８、Ｒｍ及びＲｏで置換されており、Ｒ５及びＲｎは、水素である。）である。
【０１０９】
Ｃ．化合物のさらに別の好ましい群は、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒に、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択されるＲｇ、Ｒｈ及びＲｉで置換された単環式ヘテロシクリルを形成し、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉ中の前記アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｊ、Ｒｋ及びＲｌで場合によって置換されており、但し、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉの少なくとも１つは、水素でなく、好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、上に列記されている基で場合によって置換されている、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル又はアゾパン−１−イル、より好ましくは、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル又はアゾパン−１−イルを形成し、好ましくは、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉは、水素、アルキル、フェニル（アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロで場合によって置換されている。）、ヒドロキシル、フェノキシ（アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロで場合によって置換されている。）、アミノ、一置換されたアミノ若しくは二置換されたアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル又はヘテロシクリルアルキルから、より好ましくは、アミノ、一置換されたアミノ又は二置換されたアミノから独立に選択され；並びにＲ７及びＲ８が水素である群である。
【０１１０】
Ｄ．化合物のさらに別の好ましい群は、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒に、各々、発明の開示に定義されているＲｇ、Ｒｈ及びＲｉで置換されたスピロヘテロシクロアミノを形成する群である。好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、両者で、
【０１１１】
【化２８】
2009518425.tif 000034
【０１１２】
（ｎ’’は、０から２であり、及びＺ’は、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−ＳＯ２−であり、及び環は、発明の開示に定義されているＲｇ、Ｒｈ及びＲｉで場合によって置換されている。）を形成する。好ましくは、Ｒｇ及びＲｈは、水素であり、及びＲｉは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである。
【０１１３】
上記基Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ａ（ｉ−ｖｉｉｉ）、（ｉ−ｖｉｉｉ）及びＢ（ｉ−ｖｉｉｉ）及びこれらの中に含有されている群内において、特に好ましい群は、Ｒ１が、水素、アルキル又はハロ、好ましくは、メチル、クロロ又はフルオロから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ又はＲｃで置換されたフェニルであり、より好ましくは、Ｒ１が、４−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル及び２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである群である。
【０１１４】
上記基Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ａ（ｉ−ｖｉｉｉ）、（ｉ−ｖｉｉｉ）及びＢ（ｉ−ｖｉｉｉ）及びこれらの中に含有されている群内において、特に好ましい群は、Ｒ１が、水素、アルキル又はハロから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ又はＲｃで置換されたヘテロアリールである。
【０１１５】
上記基Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ａ（ｉ−ｖｉｉｉ）、（ｉ−ｖｉｉｉ）及びＢ（ｉ−ｖｉｉｉ）及びこれらの中に含有されている群内において、特に好ましい群は、Ｒが水素であり、及びＲ１が水素、アルキル又はハロ、好ましくは、メチル、クロロ又はフルオロから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ又はＲｃで置換されたフェニルであり、より好ましくは、Ｒ１が、４−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル及び２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである群である。
【０１１６】
上記基Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ａ（ｉ−ｖｉｉｉ）、（ｉ−ｖｉｉｉ）及びＢ（ｉ−ｖｉｉｉ）及びこれらの中に含有されている群内において、特に好ましい基は、Ｒが水素であり、及びＲ１が、水素、アルキル又はハロから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ又はＲｃで置換されたヘテロアリールである。
【０１１７】
Ｅ．別の実施形態において、本発明は、Ｒ及びＲ２が水素であり、Ｒ３が式（ａ）の基であり、Ｒ４及びＲ７が同一の炭素原子に結合されており、これらが結合している炭素原子と一緒に、発明の開示中に定義されているＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換された飽和若しくは不飽和単環式（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを形成し；又は３から６個の環原子を含有する飽和若しくは不飽和単環式ヘテロシクリル環（１つ又は２つの環原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は−ＮＨ−から選択され、及び前記複素環が、Ｒｍ、Ｒｎ及びＲｏで置換されており、Ｒｍ及びＲｎが、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立に選択され、並びにＲｏが、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから選択され、並びにＲｏ中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、発明の開示に定義されているＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで場合によって置換されており；又は
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルオキシから独立に選択されるＲｇ、Ｒｈ及びＲｉで置換されたスピロヘテロシクロアミノを形成し、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉ中のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環が、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ又はシアノから独立に選択されるＲｊ、Ｒｋ及びＲｌで場合によって置換されている群である。
【０１１８】
本実施形態内Ｅにおいて、化合物の１つの群は、Ｒ１が水素、アルキル又はハロ、好ましくは、メチル、クロロ又はフルオロから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ及びＲｃで置換されたフェニルであり、より好ましくは、Ｒ１が、４−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル及び２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである群である。
【０１１９】
本実施形態Ｅ内において、化合物の１つの群は、Ｒ１が水素、アルキル又はハロ、好ましくは、メチル、クロロ又はフルオロから独立に選択されるＲａ、Ｒｂ及びＲｃで置換されたヘテロアリールである群である。
【０１２０】
Ｆ．別の実施形態において、本発明は、Ｒ及びＲ２が水素であり、Ｒ１が４−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル及び２，５−ジメチル−４−クロロフェニルであり、並びにＲ３が、３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−メチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（イソブチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−２−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（２−プロピル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ベンジル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（アセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトオキシカルボニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル、１−シクロプロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、３，３−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル、１−エチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−ｎ−プロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−２，２−ジメチルプロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル、１−シクロブチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル又は１−シクロペンチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イルであり、ピペリジン−４−イル環の４位の炭素原子における立体化学が、（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）、好ましくは（Ｒ）又は（Ｓ）である式Ｉの化合物に関する。
【０１２１】
一般的な合成手順
本発明の化合物は、以下に示されている反応スキーム中に図示されている方法によって作製することができる。
【０１２２】
これらの化合物を調製する際に使用される出発材料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ）又はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの業者から市販されており、又はＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９４）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００３、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）  ａｎｄ  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）などの参考文献に記載されている手順に従って、当業者に公知の方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに対して様々な修飾を施すことが可能であり、本開示内容を参照した当業者に様々な修飾が示唆される。
【０１２３】
本発明の出発材料及び中間体は、所望であれば、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの（但し、これらに限定されない。）慣用の技術を用いて、単離及び精製され得る。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータなど、慣用の手段を用いて特性が決定され得る。
【０１２４】
別段の記載がなければ、本明細書に記載されている反応は、約−７８℃から約１５０℃までの、より好ましくは約０℃から約１２５℃まで、最も好ましくは概ね室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃の温度範囲にわたって、大気圧で行われる。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡ及びＢに示されているように調製することができる。
【０１２６】
【化２９】
2009518425.tif 000035
【０１２７】
標準的なペプチド結合反応条件下での、式２のアミン（ｎ、Ｚ、Ｒ及びＲ１からＲ８が発明の開示で定義されているとおりである。）と式１の酸との反応は、式（Ｉ）の化合物を与える。反応は、標準的なペプチドカップリング条件カップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ（Ｒ））、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリゾール−１−イル）−１，１，３，３，テトラ−メチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）など）を用いて、並びに、適切な触媒（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）など）及び非求核塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど、又はこれらのあらゆる適切な組み合わせ）を場合によって用いて、周囲温度で、置換されたアミン２と結合させるなど、カップリング剤の存在下で行われる。適切な反応溶媒には、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
式２のアミンは、市販されており、又は当業者に周知の方法によって調製され得る。例えば、（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロヘキサンアミンは、文献の操作（Ｍｏｓｓ，Ｎｅｉｌ；Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｊｅａｎ；Ｆｅｒｌａｎｄ，Ｊｅａｎ−Ｍａｒｉｅ．Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９５），２，１４２−４）に従って、２，２−ジメチルシクロヘキサノン及びＲ−（＋）−α−フェニルエチルアミンから調製することができる。同様に、（Ｓ）２，２−ジメチルシクロヘキサンアミンは、Ｓ−（＋）−α−フェニルエチレンアミンから調製することができる。アミンの合成の詳細な説明は、以下の実施例に記載されている。市販のアミンの幾つかの代表的な例は、２−メチルシクロヘキサンアミン、１−フェニルピペリジン−４−アミン、１−ベンジルピペリジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシラート、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノシクロヘキシルカルバマート、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマート及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３イルカルバマートである。
【０１２９】
Ｒが水素である式１の化合物は、以下のスキームＢで記載されているように調製することができる。
【０１３０】
【化３０】
2009518425.tif 000036
【０１３１】
２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸を、式５の塩化スルホニルでスルホニル化することによって、式６の化合物が得られる。反応は、塩基、好ましくは、炭酸ナトリウムなどの無機塩基並びに必要に応じてジオキサン及び水などの塩基の存在下にある適切な有機溶媒の存在下で実施される。（Ｒ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−オキソブタン酸などの化合物４は、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などの多数の業者から市販されており、又は「Ｓｃｈａｂｂｅｒｔ，，Ｓ．；，Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ，，Ｍ．Ｄ．；，Ｍａｔｔｅｒｎ，，Ｒ．；，Ｇｏｏｄｍａｎ，，Ｍ．，Ｂｉｏｏｒｇ．，Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．２００２，，１０，，３３３１−７；，ａｎｄ，Ｂｏｌｄ，，Ｇ．；，Ｄｕｔｈａｌｅｒ，，Ｒ．Ｏ．；，Ｒｉｅｄｉｋｅｒ，，Ｍ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８９，，１０１，，４９１−３」などの文献の操作に従って調製することができる。式５の化合物は、市販されており、又は当業者に周知の方法によって調製することができる。Ｒがアルキルである式１の化合物は、アルキルで置換された式４の化合物を使用することによって調製することができる。
【０１３２】
化合物６は、上に示されている方法（ａ）又は（ｂ）を介して、式１の化合物へ転化することができる。方法（ａ）において、上記カップリング反応条件下で、化合物６をアミン７と反応させて、式８の化合物を得る。化合物８は、６０℃などの高温下で、ＴｓＯＨなどの酸の触媒量の存在下で、化合物９へ環化される。ＤＣＭ中のＴＦＡなどの酸性加水分解反応条件下での１０中のエステル基の加水分解は、酸１０を与える。
【０１３３】
方法（ｂ）において、上記カップリング反応条件下で、化合物６をアミノアルコール１１と結合させて、式１２の化合物を得る。次いで、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤を用いて、アルコール１２を、対応するカルボニル化合物１３へ酸化させる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，４１５５参照。）。カルボニル化合物１３は、次いで、上記酸性条件下で、化合物１へ環化される。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物へ転化することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物中の遊離のアミノ基は、求電子試薬（例えば、ハロゲン化アルキル）又はアルデヒド（還元的アミノ化を通じて）を用いて、アルキル化することができる。これらの転換の例は、実験の部に示されている。
【０１３５】
式Ｉの化合物の塩形成基との塩は、それ自体公知の様式で調製され得る。従って、式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸での処理、又は適切な陰イオン交換試薬での処理によって取得され得る。２つの酸分子を有する塩（例えば、式Ｉの化合物の二ハロゲン化物）は、化合物当り１つの分子を有する塩（例えば、一ハロゲン化物）へと転化され得る。これは、融解するまで加熱することによって、又は、例えば、固体として、高真空下、高温、例えば、１３０℃から１７０℃で加熱することによって行われ、式Ｉの化合物の１分子当り酸の１分子が追い出される。
【０１３６】
塩は、通常、例えば、適切な塩基性因子で、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属水酸化物、典型的には、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離の化合物へ転化することができる。
【０１３７】
用途
式（Ｉ）の化合物は、Ｂ１受容体アンタゴニストであり、従って、急性疼痛、歯痛、背部痛、腰痛（ｌｏｗｅｒ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、外傷由来の疼痛、手術痛、切断又は膿瘍由来の疼痛、灼熱痛、線維筋痛症、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法、一般的な頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原病性脈管疾患、慢性炎症性疾患、炎症性疼痛並びに関連する痛覚過敏及び異痛、神経因性疼痛並びに関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性ニューロパチー疼痛、交感神経性持続痛、求心路遮断症候群、喘息、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、上皮組織損傷又は機能障害、単純疱疹、帯状疱疹後神経痛、呼吸器、腎尿路生殖器、胃腸又は脈管領域での内臓の可動性の障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸性疾患、結腸炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、視床痛症候群、糖尿病、毒素及び化学療法、敗血症性ショック、及び気管支障害等の疾患の治療において有用である。
【０１３８】
生物学的検査
ヒトＢ１及びＢ２ブラジキニン受容体に対する本発明の化合物のインビトロでの結合親和性は、以下の生物学的実施例１に記載されている放射性リガンド結合アッセイを使用して検査することができる。ヒトＢ１及びＢ２ブラジキニン受容体に対する本発明の化合物の拮抗活性は、以下の生物学的実施例２及び３に記載されているカルシウム流入アッセイ、ウサギ内皮細胞Ｂ１特異的ＰＧＩ２分泌アッセイ及び臍帯静脈アッセイを使用して検査されることができる。以下の実施例４に記載されているラット及びサル疼痛モデルを使用して、本発明の化合物の抗侵害受容性活性を測定した。以下の実施例５に記載されているミドリザルＬＰＳ炎症モデルを使用して、本発明の化合物の抗炎症性活性を測定した。
【０１３９】
医薬組成物及び投与
（本明細書で「担体」材料と総称される。）１つ又はそれ以上の非毒性の医薬として許容される担体及び／又は希釈剤及び／又は佐剤、並びに、望ましい場合、他の活性成分とともに本発明の活性化合物を含む医薬組成物のクラスも本発明に包含される。本発明の活性化合物は、何れかの適切な経路によって、好ましくはこのような経路に適合した医薬組成物の形態において、及び予定される治療に効果的な用量で投与され得る。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口的に、粘膜に、局所的に、直腸に、吸入スプレーによるなど経肺的に、又は血管内に、静脈内に、腹腔内に、皮下的に、筋肉内に、胸骨内など非経口的に、及び注入技術によって、医薬として許容される慣用担体、佐剤及びビヒクルを含有する単位剤形で投与され得る。
【０１４０】
医薬として活性な本発明の化合物は、ヒト及び他の哺乳動物を含む患者へ投与する薬物を製造するために、薬学の慣用方法に従って加工することができる。
【０１４１】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液又は液体の形態で得る。医薬組成物は、好ましくは活性成分の特定の量を含有する用量単位の形態で製造される。このような用量単位の例は、錠剤又はカプセルである。例えば、これらは、約１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約１ないし５００ｍｇ又は５ないし１０００ｍｇの活性成分の量を含有し得る。ヒト又は他の哺乳動物に対する適切な日用量は、患者の状態及び他の因子に応じて広範囲に変動し得るが、この場合も、定型的な方法を使用して決定されることができる。
【０１４２】
投与される化合物の量並びに本発明の化合物及び／又は組成物によって疾病状態を治療するための投与計画は、対象の年齢、体重、性別及び医学的状態、疾病の種類、疾病の重度、投与の経路及び頻度、並びに使用される特定の化合物を含む多様な因子に依存する。従って、投与計画は広範に変動し得るが、標準的な方法を使用して定型的に決定できる。約０．０１ないし５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇと約５０ｍｇ／ｋｇとの間の、及びより好ましくは約０．１ｍｇ／体重ｋｇと約２０ｍｇ／体重ｋｇとの間の日用量が適切であり得る。日用量は、１日に１ないし４用量で投与され得る。
【０１４３】
治療目的の場合、本発明の活性化合物は通常、投与が予定される経路に適した１つ又はそれ以上の佐剤と組み合わされる。経口投与される場合、化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合された後、簡便な投与のために錠剤化され又は被包され得る。このようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物において提供され得るような徐放性製剤を含有し得る。
【０１４４】
乾癬及び他の皮膚症状の場合には、本発明の化合物の局所製剤は、患部へ１日２ないし４回適用することが好ましくあり得る。
【０１４５】
局所投与に適した製剤には、皮膚を通じての浸透に適した液体又は半液体製剤（例えば、リニメント剤、ローション、軟膏、クリーム又はペースト）及び眼、耳又は鼻への投与に適した液滴が含まれる。本化合物の活性成分の適切な局所用量は、１日１ないし４回、好ましくは１ないし２回投与される０．１ｍｇないし１５０ｍｇである。局所投与の場合、活性成分は、製剤の０．００１％ないし１０％（ｗ／ｗ）、例えば１重量ないし２重量％を含み得るが、最大、製剤の１０％（ｗ／ｗ）を含んでもよく、好ましくは５％（ｗ／ｗ）以下、より好ましくは０．１％ないし１％を含み得る。
【０１４６】
軟膏中で製剤化される場合には、活性成分は、パラフィン軟膏ベース又は水混和性軟膏ベースの何れかとともに使用され得る。あるいは、活性成分は、水中油クリームベースのクリーム中に製剤化され得る。望ましい場合、クリームベースの水相には、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物などの多価アルコールの少なくとも３０％（ｗ／ｗ）が含まれ得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通じて活性成分の吸収又は浸透を亢進させる化合物を含み得る。このような皮膚浸透亢進剤の例には、ＤＭＳＯ及び関連類縁体が含まれる。
【０１４７】
本発明の化合物は、経皮装置によっても投与されることが可能である。好ましくは、経皮投与は、貯蔵器及び多孔性膜の種類又は固体マトリクスの種類の何れかのパッチを使用して達成される。何れの場合も、活性因子が貯蔵器又はマイクロカプセルから膜を通じて、レシピエントの皮膚又は粘膜と接触している活性薬物透過性接着剤へと送達される。活性因子が皮膚を通じて吸収される場合には、活性薬物の調節された所定の流量がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合には、被包薬は、膜としても機能し得る。
【０１４８】
本発明の乳剤の油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。前記相は単に乳化剤を含み得るが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪若しくは油との又は脂肪及び油の両者との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに包含される。また、前記乳化剤は、油及び脂肪の両者を包含することが好ましい。一緒に、安定化剤を有し又は有さない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを作製し、前記ワックスは油及び脂肪とともに、クリーム製剤の油性の分散相を形成するいわゆる乳化軟膏ベースを構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳剤安定化剤には、単独又はワックス若しくは本分野で周知の他の材料とともにあるトゥイーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが含まれる。
【０１４９】
医薬乳剤製剤に使用され得る多くの油中での活性化合物の溶解性は極めて低いので、製剤に適した油又は脂肪の選択は、望ましい化粧品特性を達成することを基礎としている。従って、チューブ又は他の容器からの漏出を回避するために、クリームは、好ましくは、適切な稠度を有する、脂肪分が多くない、非染色性の洗い流し可能な製品であるべきである。ジイソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖又は分岐鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステルが使用され得る。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で又は組み合わせで使用され得る。あるいは、白色軟質パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱油などの高融点脂質が使用できる。
【０１５０】
眼への局所投与に適した製剤には、活性成分が適切な担体、特に前記活性成分のための水性溶媒中に溶解又は懸濁される点眼薬も含まれる。活性成分は好ましくは、０．５ないし２０％、有利には０．５ないし１０％、特に約１．５％（ｗ／ｗ）の濃度でこのような製剤中に存在する。
【０１５１】
非経口投与のための製剤は、水性又は非水性等張性滅菌注射溶液又は懸濁液の形態であり得る。これらの溶液又は懸濁液は、経口投与用の製剤中で使用するために挙げられている担体若しくは希釈剤の１つ若しくはそれ以上を使用して、又は他の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤を使用することによって、滅菌粉末又は顆粒から調製され得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び／又は多様な緩衝液中に溶解され得る。他の佐剤及び投与方法は、薬学の分野において、広く周知である。また、活性成分は、塩類溶液、デキストロース若しくは水を含む適切な担体を有する組成物として、又はシクロデキストリン（すなわち、カプチゾール（Ｃａｐｔｉｓｏｌ））、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）若しくはミセル可溶化（すなわち、トゥイーン８０）を有する組成物として、注射によって投与され得る。
【０１５２】
注射可能な無菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の注射可能な無菌溶液又は懸濁液でもあり得る。使用され得る許容される媒体及び溶媒としては、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁培地として、慣用的に使用される。この目的のため、全ての無視激性の不揮発性油が使用され得、これには合成モノグリセリド又はジグリセリドが含まれる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸によって、注射可能物の調製における使用が提供される。
【０１５３】
経肺投与の場合、医薬組成物は、エアロゾルの形態で又は乾燥粉末エアロゾルを包含する吸入剤とともに投与され得る。
【０１５４】
薬物の直腸投与のための坐薬は、通常温度では固体である、直腸温では液体であり、従って直腸中で融解して薬物を放出するココアバター及びポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
【０１５５】
医薬組成物は、滅菌などの慣用の医薬的操作へ供され得、及び／又は保存料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液等の慣用の佐剤を含有し得る。錠剤及び丸薬は、さらに、腸溶コーティングとともに調製されることが可能である。このような組成物は、湿潤剤、甘味料、香料及び芳香剤などの佐剤も含み得る。
【０１５６】
本発明の化合物が、唯一の活性薬剤として投与されることは可能であるが、前記化合物は、本発明の１つ又はそれ以上の化合物又は他の薬剤との組み合わせでも使用することができる。組み合わせとして投与される場合、治療薬は、同時に若しくは異なる時点で連続して投与される個別の組成物として製剤化することができ、又は前記治療薬は、単一の組成物として与えることができる。
【０１５７】
本発明の化合物及び別の薬剤の使用を定義する上での「同時治療」（又は「組み合わせ治療」）という用語は、薬物の組み合わせの有益な効果を与える治療計画において、順次に各薬剤を投与することを包含するものとし、これらの活性薬剤の固定された割合を有する単一カプセル中で又は各薬剤に対する複数の別個のカプセル中で、実質的に同時の様式で、これらの薬剤を同時投与することも包含するものとする。
【０１５８】
本発明の化合物は、オピオイド、、とりわけ、麻薬性鎮痛薬、Ｍｕ受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性（すなわち非習慣性）鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン制御剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰアンタゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ及びダレコキシブ（ｄａｒｅｃｏｘｉｂ）等のＣＯＸ−２阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及びナトリウムチャネルブロッカーなどの他の抗疼痛鎮痛薬との組み合わせでも使用され得る。より好ましいのは、モルヒネ、メペリジン、コデイン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ヒドロコドン、オキシコドン、メサドン、テトラヒドロカンニビノール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎｉｂｉｎｏｌ）、プレガバリン、トラマドール［（＋）鏡像異性体］、ＤｕＰ７４７、ダイノルフィン（Ｄｙｎｏｒｐｈｉｎｅ）Ａ、エナドリン（Ｅｎａｄｏｌｉｎｅ）、ＲＰ−６０１８０、ＨＮ−１１６０８、Ｅ−２０７８、ＩＣＩ−２０４４４８、アセトアミノフェン（パラセタモール）、プロポキシフェン、ナルブフィン、Ｅ−４０１８、ファイルナドール（ｆｉｌｅｎａｄｏｌ）、ミルテンタニル（ｍｉｒｔｅｎｔａｎｉｌ）、アミトリプチリン、ＤｕＰ６３１、トラマドール［（−）鏡像異性体］、ＧＰ−５３１、アカデシン、ＡＫＩ−１、ＡＫＩ−２、ＧＰ−１６８３、ＧＰ−３２６９、４０３０Ｗ９２、トラマドールラセミ化合物、ダイノルフィンＡ、Ｅ−２０７８、ＡＸＣ３７４２、ＳＮＸ−１１１、ＡＤＬ２−１２９４、ＩＣＩ−２０４４４８、ＣＴ−３、ＣＰ−９９，９９４及びＣＰ−９９，９９４から選択される化合物との組み合わせである。
【０１５９】
あるいは、本化合物は、炎症のための他の治療薬、例えばステロイド、ＮＳＡＩＤ、ｉＮＯＳ阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４受容体アンタゴニスト及びＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤との同時治療においても使用され得る。
【実施例】
【０１６０】
本明細書に記載されている本発明をより容易に理解するために、以下の式（Ｉ）の化合物及び中間体（参照）の調製が説明される。これらの実施例は、単なる例示にすぎず、いかなる意味においても、本発明を限定するものと解釈すべきではないこととを理解すべきである。別段の記載がなければ、全ての材料は業者から取得し、さらなる精製を行わずに使用した。全ての部分は、別段の記載がなければ、重量による。全ての化合物は、それらの割り当てられた構造と合致するＮＭＲスペクトルを示した。融点は、Ｂｕｃｈｉ装置で測定し、補正していない。エレクトロスプレーイオン化技術によって、質量スペクトルデータを測定した。全ての実施例は、高速液体クロマトグラフィーによって測定して、９０％超の純度まで精製された。
【０１６１】
合成実施例
参照１
（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸の合成
【０１６２】
【化３１】
2009518425.tif 000037
【０１６３】
工程１
ジオキサン（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）中の（Ｄ）−アスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃｈｅｍ−ｉｍｐｒｅｘ、２９．５ｇ、０．１４２ｍｏｌ）に、室温で炭酸ナトリウム（３８．７ｇ）を添加した後、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２８ｇ、０．１４６ｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、１０％ＨＣｌ及び塩水で注意深く酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−オキソブタン酸を得た。
【０１６４】
工程２
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−オキソブタン酸（６０ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）及びＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１９．２ｇ）中に溶解し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１６ｍＬ）を添加した後、ＥＤＣＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）及び水（１０００ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、ＨＣｌ／塩水及び１０％炭酸ナトリウム／塩水で希釈し、乾燥させ、蒸発させ、４−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−オキソブタン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１６５】
工程３
４−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−オキソブタン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｇ）を無水ジオキサン（１Ｌ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（６．６ｇ）を添加した。出発材料が消費されることをＬＣ／ＭＳが示すまで、反応混合物を６０℃で１７時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、約１００ｍＬに濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、溶液を炭酸水素ナトリウム溶液／塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフ（２０ないし５０％ＥｔＡＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル）により、２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１６６】
工程４
２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３３．５ｇ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１６０ｍＬ）を添加した。反応が完了したことをＴＣＬ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が示すまで、反応混合物をＲＴで撹拌した。反応混合物を蒸発させた。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、溶液を再度蒸発させた。得られた残留物をエーテル（５００ｍＬ）とともに１時間撹拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄して、（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸を得た。
【０１６７】
上述の手法の後、次の化合物を調製した。
【０１６８】
（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（１−（２−メチルフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（１−（３−メチルフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（１−（３−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（１−（３−トリフルオロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸；及び
（Ｒ）−２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸。
【０１６９】
参照２
（Ｒ）−２−（５−メチル−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸の合成
【０１７０】
【化３２】
2009518425.tif 000038
【０１７１】
工程１
実施例１の工程１に従って、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−オキソブタン酸及び２−アミノプロパン−１−オールから、４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−オキソブタン酸（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを調製した。
【０１７２】
工程２
湿ジクロロメタン（分離漏斗中で、ジクロロメタンを水とともに振盪し、分離した。）中の４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−オキソブタン酸（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルに、デス−マーチンペルヨージナン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。湿ＤＣＭをさらに９ｍＬ添加し、撹拌をさらに１時間続行した。次に、反応混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、粗３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−オキソ−４−（１−オキソプロパン−２−イルアミノ）ブタン酸（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１７３】
工程３
ジオキサン中の３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−オキソ−４−（１−オキソプロパン−２−イルアミノ）ブタン酸（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２３時間加熱した後、濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をＮａＨＣＯ３／塩水、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物のカラムクロマトグラフ精製（シリカゲル、２０ないし３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−（５−メチル−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１７４】
工程４
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（５−メチル−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。
反応混合物を３時間撹拌し、濃縮した後、残留物をＤＣＭで同時蒸発させた。残留物をエーテルで粉砕し、表題化合物を得た。ＭＳ：３２３（Ｍ−１）。
【０１７５】
参照３
トランス−４−メトキシシクロヘキシルアミンの合成
【０１７６】
【化３３】
2009518425.tif 000039
【０１７７】
工程１
塩酸（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサノール（４．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコへ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（５．７６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び炭酸ナトリウム（３．９１ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を添加した。反応混合物をＲＴで１０時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を５％塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０１７８】
工程２
（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、二酸化銀（０．７５３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びヨードメタン（０．６５９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物をＮ２下で１２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を５％塩水（１０ｍＬ）で急冷し、生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を５％塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（１Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１７９】
工程３
（ｌ  ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の塩酸（１１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、４Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒の蒸発によって、（１Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩が得られた。
【０１８０】
参照４
４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０１８１】
【化３４】
2009518425.tif 000040
【０１８２】
工程１
無水ＴＨＦ中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．１２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．５６ｇ、１０７ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中の６０％、４．２７ｇ）を添加した後、ヨードメタン（７．９１ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで抽出し、水及び塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ヘキサン少量で処理して、３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを沈殿させた。
【０１８３】
工程２
１，２−ジクロロエタン１０ｍＬ中の、３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（５．７３ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、チタン（４＋）イソプロポキシド（４．６０ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、臭化水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（１．３９ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで２０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ５ｍＬで急冷し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかける（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１ないし２：１ないし純粋なＥｔＯＡｃ）と、４−（ベンジルアミノ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをべとつく油として得られ、それを次の工程において直接使用した。
【０１８４】
工程３
ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中の、４−（ベンジルアミノ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、８ｍｍｏｌ）及び活性炭（２５０ｍｇ）上で１０重量％のパラジウムの懸濁液を脱気し、水素でパージした。水素大気下で４８時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルパッドで、ＭｅＯＨ中のＥｔＯＡｃ／２Ｍ  ＮＨ３＝１００：３０の助力で濾過し、４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１８５】
同様に、（テトラヒドロピラン−４−オンから）３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを調製した。
【０１８６】
参照５
３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０１８７】
【化３５】
2009518425.tif 000041
【０１８８】
ジクロロエタン中の、メタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍの１４．３ｍＬ）及び３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ、５．７１９ｍｍｏｌ）の溶液に、９９．５％酢酸（４．９５４ｍＬ、８５．７９０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．４２４ｇ、１１．４３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＲＴで一晩撹拌した。ＲＴで４８時間撹拌した後、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ中のＥｔＯＡｃないしＥｔＯＡｃ／２Ｍ  ＮＨ３＝１００：１０ないし１００：２０）により、３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１８９】
参照６
４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルの合成
【０１９０】
【化３６】
2009518425.tif 000042
【０１９１】
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）中の、エタンアミン（３０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．４６１２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下で室温で撹拌した。１時間後、酢酸（２．００ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した後、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水性層をＡｃＯＥｔで抽出し、組み合わされた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。生成物の大部分は、水性層中に見出され、従って水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供する（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋２Ｎ  ＮＨ３＝１０／１）と、望ましい生成物が無色の液体として得られた。
【０１９２】
参照７
４（Ｒ／Ｓ）−アミノアゼパン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０１９３】
【化３７】
2009518425.tif 000043
【０１９４】
工程１
テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ、９ｍｍｏｌ）中の４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、９ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（４．００ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１．００ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０１８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中に分画し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わされた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカル（ＩＳＣＯ（４０ｇ）：ＣＨ２Ｃｌ２ないしＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋２ＮＮＨ３＝１０／１）上でクロマトグラフィーに供すると、４−（ベンジルアミノ）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０１９５】
工程２
４−（ベンジルアミノ）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３５９１ｇ）を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９４ｇ）中に溶解した。反応混合物を水素大気下で撹拌した。３６時間後、反応混合物をセライトで濾過し、触媒を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０１９６】
参照８
４−（Ｒ／Ｓ）−（エチルアミノ）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルの合成
【０１９７】
【化３８】
2009518425.tif 000044
【０１９８】
工程１
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６５０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中の、エタンアミン（１０．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及び４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（〜２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）［１１：５０］中に希釈し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わされた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカ（ＩＳＣＯ（１２ｇ）：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋２ＮＮＨ３＝１０／１）上でクロマトグラフィーに供すると、表題化合物が得られた。
【０１９９】
参照９
二塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼパン−４（Ｒ／Ｓ）−アミンの合成
【０２００】
【化３９】
2009518425.tif 000045
【０２０１】
工程１
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）中の４−アミノアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０４２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中の３７重量％）（１．５０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１１７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。２３時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中に分画した。有機相を回収し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出し、組み合わされた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、真空乾燥させると、４−（Ｒ／Ｓ）−（ジメチルアミノ）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０２０２】
工程２
１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）中の４−（ジメチルアミノ）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０３２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中の４Ｍ）を添加した。２４時間後、メタノール（２．００ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで処理し、超音波処理し、粉砕して、表題化合物を得た。
【０２０３】
参照１０
シクロオクタン−１，５−ジアミンの合成
【０２０４】
【化４０】
2009518425.tif 000046
【０２０５】
Ｎ１，Ｎ５−ジベンジルシクロオクタン−１，５−ジアミン（０．３５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、参照７と同様の手法に従って、シクロオクタン−１，５−ジオン及びベンジルアミンから調製）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２３１ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の混合物、及びＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中の酢酸（０．０１３０ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）をＨ２大気下で１４時間撹拌した。セライトを通じて反応混合物を濾過した後、溶媒を除去すると、表題化合物が得られた。
【０２０６】
参照１１
５−アミノアゾカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−アミノアゾカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０２０７】
【化４１】
2009518425.tif 000047
【０２０８】
工程１
冷却槽（ドライアイス／イソプロパノール）で−３５℃に冷却された、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ及びＢＦ３５ｍＬ中のジアゾ酢酸エチル（４．１ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）と同時に、ＴＨＦ５ｍＬ中のエーテル（３．８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。添加後、反応混合物を前記温度でさらに１時間撹拌した後、ＲＴにゆっくり加温し、ＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で急冷し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、粗生成物を得た。３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃによるシリカゲルクロマトグラフィーによって、５−エチル４−オキソアゾカン１，５−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル及び４−エチル５−オキソアゾカン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０２０９】
工程２
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の、４−エチル５−オキソアゾカン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（１．４０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間還流した。溶媒を蒸発させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、５−オキソアゾカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２１０】
同様に、４−エチル５−オキソアゾカン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルから、４−オキソアゾカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製した。５−オキソアゾカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−オキソアゾカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの両者を、参照７の手法に従って、対応するアミンである５−アミノアゾカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−アミノアゾカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルへ変換した。
【０２１１】
参照１２
４−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔブチルの合成
【０２１２】
【化４２】
2009518425.tif 000048
【０２１３】
工程１
５℃の無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（６６ｇ）を添加し、反応混合物を２０℃に加温した。ヨウ化メチル（１１３ｍＬ）を２５ないし３５℃の間で約４５分間で添加した。反応物をさらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（３×６００ｍＬ）で抽出し、水及び塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ヘキサン（３５０ｍＬ）で処理して、３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを沈殿させた。
【０２１４】
工程２
窒素大気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）中の、Ｓ−フェニルエチルアミン（４８ｇ）及びトリエチルアミン（２７５ｍＬ）の激しく撹拌した溶液へ、四塩化チタン（１８ｍＬ）を滴下して添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍＬ）中に溶解した３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｇ）を上述の混合物へ１０分間かけて添加した。反応混合物を撹拌し、４時間還流した。４時間後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、真空濃縮すると、粗３，３−ジメチル−４−（１−フェニルエチルイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルを生じ、それを次の反応に直接使用した。
【０２１５】
工程３
無水エタノール（６００ｍＬ）中のイミン（１０５ｇ）の上述の溶液に、−７８℃で水素化ホウ素ナトリウム（６ｇ）を添加した。反応混合物を−２０℃に加温させた後、６Ｎ  ＨＣｌで急冷した。エタノールを除去し、残留物を水（５００ｍＬ）と混合した後、エーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、粗塊を供与した。この材料を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、３，３−ジメチル−４−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを純粋な液体として得た。
【０２１６】
工程４
３，３−ジメチル−４−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｇ）をメタノール（３５０ｍＬ）中に溶解し、水素大気（１気圧）下で撹拌した。出発材料が残っていないことをＴＬＣが明らかにすると、反応混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液、ＥｔＯＡｃの後５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製すると、４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルが液体として得られた。生成物の化学量論を文献（Ｍｏｓｓ，Ｎｅｉｌ；Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｊｅａｎ；Ｆｅｒｌａｎｄ，Ｊｅａｎ−Ｍａｒｉｅ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９５，（２），１４２−４）に基づいて割り当てた。
【０２１７】
同様に、（Ｒ）−フェニルエチルアミンを使用して、４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを調製した。テトラヒドロピラン−４−オンから調製された３，３−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−オンから、（Ｒ）−３，３−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン及び（Ｓ）−３，３−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを調製した。
【０２１８】
（実施例１）
３，３−ジメチル−４−（２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０２１９】
【化４３】
2009518425.tif 000049
【０２２０】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の、（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１ないし２：１ないし純粋なＥｔＯＡｃ）によって、３，３−ジメチル−４−（２−（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ５２１（Ｍ＋１）。
【０２２１】
（実施例２）
Ｎ−（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドの合成。
【０２２２】
【化４４】
2009518425.tif 000050
【０２２３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−４−（２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（２４ｍＬ）を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、エチルエーテル１００ｍＬで残留物を凝固させると、表題生成物を白色固体として得た。ＭＳ４２１（Ｍ＋１）。
【０２２４】
（実施例３）
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドの合成
【０２２５】
【化４５】
2009518425.tif 000051
【０２２６】
ＤＣＭ中の、Ｎ−（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド（４２ｍｇ、１００μｍｏｌ）、アセチル無水物（１２μＬ、１３０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８μＬ、２００μｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌した。溶媒をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１ないし純粋なＥｔＯＡｃないしＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１０）によって、Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドが白色固体として得られた。ＭＳ４６３（Ｍ＋１）。
【０２２７】
（実施例４）
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドの合成
【０２２８】
【化４６】
2009518425.tif 000052
【０２２９】
ジクロロエタン中の、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２７μＬ、２８５μｍｏｌ）及びＮ−（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、９５μｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＲＴで一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃないしＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１００：１０ないし１００：２０）によって、Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドが得られた。ＭＳ５１２（Ｍ＋１）。
【０２３０】
（実施例５）
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドの合成
【０２３１】
【化４７】
2009518425.tif 000053
【０２３２】
塩酸Ｎ−（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド（６５ｍｇ、１４２μｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（１７μＬ、４２７μｍｏｌ）及びトリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（６０μＬ、２１３μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ中で組み合わせ、反応混合物を一晩還流した。次に、混合物を濃縮した。水及び酢酸エチルを添加し、酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、混合物をカラムクロマトグラフ（シリカゲル、ＤＣＭ中の０ないし１０％ＭｅＯＨ使用）で精製すると、表題生成物が得られた。ＭＳ５０３（Ｍ＋１）。
【０２３３】
（実施例６）
４−（Ｎ−エチル−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０２３４】
【化４８】
2009518425.tif 000054
【０２３５】
ＤＩＰＥＡ（０．６８０ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５．００ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）中の、（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（０．８０４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及び４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４７７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）ピロリジニウム（０．９４８４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した後、４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの別の一部（０．２６５４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に分画し、水性層をＡｃＯＥｔで抽出した。組み合わされた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）、ついで（ＣＨ２Ｃｌ２→＞ＡｃＯＥｔ）にかけると、表題生成物が灰白色の固体として得られた。
【０２３６】
（実施例７）
（Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成
【０２３７】
【化４９】
2009518425.tif 000055
【０２３８】
塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中の４Ｍ、１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（０．５００ｍＬ）中の４−（Ｎ−エチル−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２０３ｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、残存する固体をＥｔ２Ｏで懸濁し、得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させると、表題生成物がＨＣｌ塩として得られた。
【０２３９】
（実施例８）
Ｎ−酸化Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドの合成
【０２４０】
【化５０】
2009518425.tif 000056
【０２４１】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド（１１０ｍｇ、２３９μｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（４９ｍｇ、２８７μｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１時間撹拌した後、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５：１ないしＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝５：１ないし３：１ないし２：１）へ直接供すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ：４７７（Ｍ＋１）。
【０２４２】
（実施例９）
（Ｒ）−４−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−３−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２４３】
【化５１】
2009518425.tif 000057
【０２４４】
ＤＭＦ１ｍＬ中の、（Ｒ）−２−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（１００ｍｇ、２７９μｍｏｌ）、ピペリジン−４−イルメタノール（６４ｍｇ、５５７μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ、２７９μｍｏｌ）及び塩酸ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｎ’−エチルカルボジイミド（５３ｍｇ、２７９μｍｏｌ）の溶液を１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃないしＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：５ないし１００：１０）によって、表題化合物が、粘着性の油として得られた。ＭＳ：４５６（Ｍ＋）。
【０２４５】
（実施例１０）
（Ｒ）−４−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−３−（２−オキソ−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２４６】
【化５２】
2009518425.tif 000058
【０２４７】
工程１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−３−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（４６ｍｇ、１０１μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３１ｍｇ、３０３μｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２３ｍｇ、２０２μｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１０分間撹拌した後、反応混合物をカラムへ直接負荷する（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃないしＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：７）と、メタンスルホン酸（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル−スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−メチルがフィルムとして得られた。ＭＳ：５３４（Ｍ＋）。
【０２４８】
工程２
ＤＣＭ中のメタンスルホン酸（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メチル（４０ｍｇ、７５μｍｏｌ）及びピロリジン（５３ｍｇ、７４９μｍｏｌ）の溶液をＲＴで３６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：３０）へ負荷すると、表題化合物がフィルムとして得られた。ＭＳ：５０９（Ｍ＋）。
【０２４９】
製剤
以下は、式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な薬学的製剤である。
【０２５０】
錠剤製剤
以下の成分を十分に混合し、単一分割錠剤へと圧縮する。
【０２５１】
【表４】
2009518425.tif 000059
【０２５２】
カプセル製剤
以下の成分を十分に混合し、硬質外殻のゼラチンカプセル中へ負荷する。
【０２５３】
【表５】
2009518425.tif 000060
【０２５４】
懸濁液製剤
以下の成分を混合して、経口投与のための懸濁液を形成する。
【０２５５】
【表６】
2009518425.tif 000061
【０２５６】
注射可能な製剤
以下の成分を混合して、注射可能な製剤を形成する。
【０２５７】
【表７】
2009518425.tif 000062
【０２５８】
生物学的検査
（実施例１）
ヒトＢ１及びヒトＢ２ブラジキニン受容体に関する放射性リガンド結合アッセイ
工程１  ヒトＢ１ブラジキニン受容体を発現させる膜の調製
ヒトブラジキニンＢ１受容体ｃＤＮＡを安定して形質移入したＣＨＯ−ｄ−ＡＱＮ細胞から膜を調製した。膜の大規模生成のため、細胞を１００Ｌの懸濁培養液中で１．０Ｅ８個／ｍＬに増殖した後、１０００ｇの連続遠心分離でＶｉａｆｕｇｅを使用して回収した。予備研究のため、細胞を２Ｌの撹拌培養液中で増殖し、遠心分離（１９００ｇ、１０分、４℃）によって回収した。細胞ペレットをＰＢＳで洗浄し、遠心分離（１９００ｇ、１０分、４℃）した後、溶解緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％（ｗ／ｖ）ショ糖、完全プロテアーゼ阻害剤錠剤（ＥＤＴＡ非含有））中に細胞を再懸濁し、微量流動化装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  １１０Ｓ、３回継代、６０００ｐｓｉ）を通じて継代のために１４％（ｗ／ｖ）の密度にした。得られた細胞溶解液を遠心分離し（１９００ｇ、１０分、４℃）、低速上清の遠心分離（１４２０００ｇ、１時間、４℃）によって、粗粒子状画分を単離した。得られたペレットをもとの溶解緩衝液容積の１／３中に再懸濁し、ホモジナイズし、上述のように再度遠心分離した。保存緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％（ｗ／ｖ）ショ糖及び完全プロテアーゼ阻害剤錠剤（ＥＤＴＡ非含有））中での均質化によって、膜ペレットを再懸濁した。単回使用のための一定分量を調製し、液体Ｎ２中で瞬時凍結した後、−８０℃で保存した。  
ヒトブラジキニンＢ２受容体を含有する膜を、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（現Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から購入した。前記膜は、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙによって開発されたヒトＢ２受容体を安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１系に由来するものであり、その後、Ａｍｇｅｎによって買収された。幾つかの研究のため、細胞がローラー瓶中で増殖され、Ｃｅｌｌｍａｔｅを使用して回収されたことを除き、ヒトＢ１受容体膜に関して記載されている方法を使用して、この同一細胞系から研究室内で調製した。
【０２５９】
工程２  ５０μＬの［３Ｈ］ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジン（ＮＥＴ１０６４；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、９０μＬのアッセイ緩衝液（２４ｍＭ  ＴＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭ１，１０ｏ−フェナントロリン、０．３％ＢＳＡ、０．５ｍＭＰｅｆａｂｌｏｃ  ＳＣ、２μｇ／ｍＬアプロチニン、５μｇ／ｍＬロイペプチン及び０．７μｇ／ｍＬペプスタチンＡ）中で希釈された１０μＬの検査化合物へ添加することによって、９６ウェルのポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３３６５）中で、ヒトＢ１受容体結合アッセイを実施した。膜（５０μＬ）を最後に添加した。［３Ｈ］ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンをストックからアッセイ緩衝液中に希釈し、アッセイ中で約０．３ｎＭの最終濃度が得られたが、受容体膜の各バッチに関して測定されたＫｄでの又はＫｄを下回る濃度を確実に達成するために必要とされるように調整した。非特異的結合を２μＭのｄｅｓ−Ａｒｇ１０Ｌｅｕ９カリジンで定義した。膜をアッセイ緩衝液中に希釈して、アッセイ中の０．０６８ｎＭ  ｈＢ１受容体の最終濃度が得られた。化合物をＤＭＳＯ中又はｄｄＨ２Ｏ中の何れかに可溶化し、ポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３３６５）中へ播種した後、アッセイ中の５％ＤＭＳＯか又はＤＭＳＯなしの何れかの最終濃度が得られた。アッセイ反応混合物を振盪しながらＲＴで１時間温置した後、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ９６ウェル回収器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、０．５％ポリエチレンイミン（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）中にあらかじめ浸漬されたＧＦ／Ｃプレートで濾過した。フィルタープレートを２００μＬの氷冷緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４）で６回迅速に洗浄し、真空オーブン中で５５℃で１５ないし２０分間乾燥させ、逆さにし、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０をウェル当たり４０μＬ添加した。プレートを密封し、チャネル当たり３分の計数時間を使用して、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で活性を読み取った。
【０２６０】
ヒトＢ２ブラジキニン受容体については、以下の点を除き、同一の手法に従った。［３Ｈ］ブラジキニン（ＮＥＴ７０６；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を約０．２ｎＭの最終濃度で使用し、非特異的結合は、２μＭブラジキニンで定義した。ヒトＢ２受容体濃度は、アッセイ中で最終的に０．０６８ｎＭであった。
【０２６１】
データ解析
データは、４パラメータロジスティックｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））でＸＬＦｉｔにおいて分析し、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムと適合させた。生ｃｐｍを、分析前の対照値の％（ＰＯＣ＝（（化合物ｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）／（非化合物ｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）＊１００））に変換した。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＩＣ５０から決定し、Ｋｄ値は、放射性リガンドの直接的な飽和結合によって決定した。
【０２６２】
（実施例２）
インビトロＢ１阻害活性
カルシウム流入を使用するヒトＢ１受容体機能のインビトロでのアッセイ
Ｇｑ連結型Ｂ１受容体の活性化は、細胞内カルシウムの増大を生じる。従って、カルシウム感受性発光タンパク質であるエクオリンは、Ｂ１受容体の活性化の指標として使用されることが可能である。エクオリンは、発色団補助因子であるセレンテラジンへ連結されると、生物発光複合体を形成する２１ｋＤａの発光タンパク質である。この複合体へカルシウムが結合した後、セレンテラジンの酸化反応は、アポエクオリン、セレンテラミド、ＣＯ２及び従来の発光法によって検出されることが可能である光の産生を生じる。
【０２６３】
安定したＣＨＯ  Ｄ−／ｈＢ１／エクオリン細胞系を確立し、ＤＭＥＭ及びＨＡＭ  Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ  １１７６５−０４７）の１：１比、高濃度グルコース（Ｇｉｂｃｏ  １１９６５−０８４）、１０％熱失活透析済み血清（Ｇｉｂｃｏ  ２６３００−０６１）、１×非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ  １１１４０−０５０）、１×グルタミン−Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  １０３７８−０１６）及び３００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（Ｒｏｃｈｅ  ８４３５５５）を含有するスピナー瓶中の懸濁液中に細胞を維持した。発光計アッセイの１５ないし２４時間前に、２５０００個／ウェル（２．５Ｅ６個／１０ｍＬ／プレート）を９６ウェルの側面の黒い透明な底のアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３９０４）中に播種した。
【０２６４】
ウェルから培地を除去し、３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）及び１５μＭセレンテラジン（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ製セレンテラジンｈルシフェリン＃９０６０８）を含有する無血清ＨＡＭのＦ１２の６０μＬと置換した。プレートを１．５ないし２時間温置した。３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５を含有するＨａｍのＦ１２を使用して、アンタゴニスト化合物の１：３又は１：５希釈を含有する１０点のＩＣ５０化合物プレート及びアゴニスト活性化因子プレート（２０ｎＭ  ｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン最終濃度、ＥＣ８０）を調製した。セレンテラジンの温置後、自動フラッシュ発光計プラットフォームを使用して、（ＤＭＳＯ中に溶解され、緩衝液で望ましい最終濃度（１％未満のＤＭＳＯの最終濃度）に希釈された）Ｂ１アンタゴニスト化合物を細胞プレートへ分注し、ＣＣＤカメラを細胞プレートの真下に設置し、５秒の間隔で細胞プレートの１２枚の画像を撮影し、化合物による何らかのアゴニスト活性があるかどうかを決定した。ｈＢ１アゴニストであるｄｅｓ−Ａｒｇ１０カリジンを細胞プレートへ添加し、別の１２枚の画像を記録して、アンタゴニストのＩＣ５０を測定した。
【０２６５】
カルシウム流入を使用するｈＢ２受容体機能のインビトロでのアッセイ
光度法画像化プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）上の、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入したｈＢ２組換え細胞系（ＣＨＯ−Ｋ１）（カタログ番号：ＲＢＨＢ２Ｃ０００ＥＡ）を使用して、ｈＢ２受容体活性化によって誘導される細胞ないカルシウム流入を分析した。ＨａｍのＦ１２栄養混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ番号１１７６５−０４７）、１０％ウシ胎仔クローンＩＩ血清（ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００６６０３）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭストック、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ番号１２４５４−０１３）及び０．４ｍｇ／ｍＬジェネテシン（Ｇ４１８；５０ｍｇ／ｍＬ活性型ジェネテシン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１０１３１−２０７）を含有するＴ２２５フラスコ中で細胞を培養した。培地を１日おきに交換した。ＦＬＩＰＲアッセイの２４時間前に、ｈＢ２／ＣＨＯ細胞をＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１回洗浄し、Ｖｅｒｓｅｎｅ（１：５０００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１５０４０−０６６）１０ｍＬを各フラスコへ添加した。３７℃で５分間温置した後、Ｖｅｒｓｅｎｅを除去し、細胞をフラスコから脱離させ、培地中で再懸濁した。細胞を計数し、９６ウェルの側部の黒い底の透明なアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３９０４）中に２５０００個／ウェルを播種した。細胞を３７℃のＣＯ２温置装置中で一晩温置した。
【０２６６】
細胞から培地を吸引し、色素負荷緩衝液６５μＬと置換した。０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び２．５ｍＭプロベネシドを含有する透明なダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中の１μＭの濃度に０．５ｍＭ  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、１０％（ｗ／ｖ）プルロン酸を含有するＤＭＳＯ中に溶解）のストック溶液を希釈することによって、負荷緩衝液を調製した。細胞をＲＴで１時間色素負荷した。アッセイ緩衝液で細胞を２回洗浄することによって、余剰の色素を除去した。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ及び２．５ｍＭプロベネシドを含有ｓるＨａｎｋの平衡化塩溶液（ＨＢＳＳ）からなる。洗浄周期の後、１００μＬの容積を各ウェルに残し、プレートをＦＬＩＰＲシステム中でアッセイされるよう準備した。アッセイ緩衝液を使用して、単一点（１０μＭ最終濃度）ＰＯＣアンタゴニスト化合物プレート又は（ＤＭＳＯ中に溶解され、望ましい濃度（１％未満のＤＭＳＯ最終濃度）に緩衝液で希釈された）アンタゴニスト化合物の１：３若しくは１：５希釈を含有する１０点ＩＣ５０化合物プレート及びアゴニスト活性化因子プレート（０．３ｎＭブラジキニン最終濃度、ＥＣ８０）を調製した。細胞プレート及び化合物プレートをＦＬＩＰＲへ搭載し、アッセイ中に蛍光読み取りを細胞プレートの９６ウェル全てから同時に実施した。１０回の１秒間読み取りを実施して、各ウェルに関して安定したベースラインを確立した後、Ｂ１アンタゴニストプレートからの２５μＬを迅速に添加した（５０μＬ／秒）。１秒間（１分間）後の６秒間（２分間）の間隔で合計３分間、蛍光シグナルを測定し、化合物による何らかのアゴニストアッセイがあるかどうかを決定した。Ｂ２アゴニストであるブラジキニンを細胞プレートへ添加し、さらに３分間記録し、１０μＭでの（ＰＯＣプレート）又はアンタゴニストのＩＣ５０での阻害の割合を決定した。本アッセイにおける本発明の化合物の幾つかの活性を以下の表に付与する。
【０２６７】
【表８】
2009518425.tif 000063
本表において、Ｔ−１−７は、表１の化合物７を意味する。
【０２６８】
（実施例３）
ｈＢ１受容体結合の細胞及び組織ベースのインビトロアッセイ
これらの研究は、インビトロでの細胞ベースのアッセイ及び単離された臓器のアッセイにおけるブラジキニンＢ１受容体における幾つもの化合物のアンタゴニスト活性を確立した。
【０２６９】
１．ウサギ内皮細胞Ｂ１特異的ＰＧＩ２分泌アッセイ
２．Ｂ１及びＢ２臍帯静脈アッセイ
インビトロでのＢ１阻害活性：
Ｂ１活性の阻害剤としての化合物の効果（すなわち、Ｂ１の「中和」）は、Ｂ１により刺激されたＣＧＲＰ及びサブスタンスＰの放出を遮断する各化合物の能力並びに後根神経節（ＤＲＧ）ニューロン培養物中のカルシウムシグナル伝達を測定することによって評価されることが可能である。
【０２７０】
後根神経節ニューロン培養：
計画的に妊娠させて、深く麻酔をかけたスプラーグドーリー系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）の子宮から外科的に摘出された１９日齢の胚（Ｅ１９）の全ての脊髄セグメントから、無菌的条件下で後根神経節を１つずつ摘出する。５％熱失活済みウマ血清（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を含有する氷冷Ｌ−１５培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）中にＤＲＧを回収し、全ての疎性結合組織及び血管を除去する。Ｃａ２＋及びＭｇ２＋非含有のダルベッコリン酸緩衝塩類溶液（ＤＰＢＳ）、ｐＨ７．４（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）中でＤＲＧを２回すすぐ。パパイン解離系（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｆｒｅｅｈｏｌｄ，ＮＪ）を使用して、ＤＲＧを単一細胞懸濁液中に解離する。主として、イーグルの平衡化塩溶液（ＥＢＳＳ）中のパパイン２０Ｕ／ｍＬを含有する消化溶液中で、ＤＲＧを３７℃で５０分間温置する。ＭＥＭ／ＨａｍのＦ１２（１：１）、１ｍｇ／ｍＬのオボムコイド阻害剤及び１ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミン、及び０．００５％デオキシリボヌクレアーゼＩ（ＤＮａｓｅ）からなる解離培地中で、先端熱加工されたパスツールピペットを通じて倍散することによって、細胞を解離する。解離した細胞を２００×ｇで５分間ペレットにし、１ｍｇ／ｍＬオボムコイド阻害剤、１ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミン及び０．００５％ＤＮａｓｅを含有するＥＢＳＳ中に再懸濁する。１０ｍｇ／ｍＬオボムコイド阻害剤、１０ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミンを含有する勾配溶液を通じて、細胞懸濁液を２００×ｇで６分間遠心分離し、細胞細片を除去した後、８８μＭナイロンメッシュ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）で濾過して、全ての凝集塊を除去する。血球計数器で細胞数を決定し、ポリオルニチン１００μｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及びマウスラミニン１μｇ／ｍＬ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）でコーティングされた９６ウェルプレート中に完全培地中で１０×１０１３個／ウェルで播種する。完全培地は、基礎培地（ＭＥＭ）及びＨａｍのＦ１２（１：１）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）及び１０％熱失活済みウマ血清（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）からなる。培養物を３７℃、５％ＣＯ２及び１００％湿度で維持する。非ニューロン細胞の増殖を調節するため、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（７５μＭ）及びウリジン（１８０μＭ）を培地中に含む。
【０２７１】
播種の２時間後、１０ｍｇ／ｍＬ（０．３８ｎｍ）濃度の組換えヒトβ−ｂ１又は組換えラットβ−ｂ１で細胞を処理する。連続希釈した抗ｂ１抗体（ｒ＆ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ｍｎ）を含む陽性対照を各培養プレートへ適用する。３．１６倍の連続希釈を使用して、１０個の濃度で化合物を添加する。全ての試料を完全培地中で希釈した後、培養物へ添加する。温置時間は一般的に、ｖｒ１発現の測定の約４０時間前である。
【０２７２】
ＤＲＧニューロン中のＶＲ１発現の測定：
Ｈａｎｋの平衡化塩溶液中の４％パラホルムアルデヒドで細胞を１５分間固定し、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）でブロッキングし、トリスＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ）緩衝塩類溶液（ＴＢＳ）中の０．２５％ノニデットＰ−４０（Ｓｉｇｍａ）でＲＴで１時間透過処理する。０．１％トゥイーン２０（Ｓｉｇｍａ）を含有するＴＢＳで培養物を１回すすぎ、（Ａｍｇｅｎで調製された）ウサギ抗ＶＲ１  ＩｇＧとともにＲＴで１．５時間温置した後、Ｅｕ標識した抗ウサギ二次抗体（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）とともにＲＴで１時間温置する。ＴＢＳによる洗浄（穏やかな振盪で３×５分間）を各抗体温置後に適用する。増強溶液（１５０ｍＬ／ウェル、Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）を培養物へ添加する。時間分解蛍光光度計（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）において蛍光シグナルを測定する。０ないし１０００ｎｇ／ｍＬのＢ１力価の標準曲線との比較によって、本化合物で処理された試料中のＶＲ１発現を決定する。ＤＲＧニューロン中のＶＲ１発現に及ぼすＢ１の効果の（最大可能阻害と比較した）阻害の割合を、Ｂ１処理されていない対照との比較によって決定する。
【０２７３】
（実施例４）
ラットモデルにおけるインビボでの抗侵害受容性活性
ラット神経因性疼痛モデル
最初にＫｉｍ及びＣｈｕｎｇ（Ｋｉｍ．Ｓ．Ｈ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｐａｉｎ  ５０：３５５−３６３，（１９９２））によって記載されているように、雄スプラーグドーリー系ラット（２００ｇ）をイソフルラン吸入麻酔で麻酔し、Ｌ５及びＬ６のレベルの左腰髄神経を後根神経節に対して遠位に、坐骨神経への入り口の前に密接に結紮する（４−０絹縫合糸）。切開部を封鎖し、ラットを回復させる。本手法は、ワイヤメッシュ観察ケージを通じて、足（足蹠の間）の足底表面に垂直に適用される等級付けされた刺激（４．０ないし１４８．１ｍＮの範囲のｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント）から、（神経損傷の部位に対して同側の）刺激された足が引き抜かれた圧力を記録することによって評価したところによれば、左後足における機械的（接触性）異痛を生じる。足の引き抜き閾値（ＰＷＴ）は、Ｃｈａｐｌａｎら（Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．；Ｂａｃｈ，Ｆ．Ｗ．；Ｐｏｇｒｅｌ，Ｊ．Ｗ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．，５３：５５−６３（１９９４））によって記載されているように、刺激強度を連続的に増大及び低下させ、Ｄｉｘｏｎノンパラメトリック検定を使用して引き抜きデータを分析することによって決定した。
【０２７４】
正常ラット及びシャム手術をしたラット（神経は単離されたが結紮されていない。）は、反応せずに（１５ｇと等価の）圧力少なくとも１４８．１ｍＮを耐容する。脊髄神経を結紮されたラットは、影響を受けた足にかかる（０．４１ｇと等価の）圧力４．０ｍＮと同じくらい小さい圧力に反応する。ラットは、運動障害（例えば、足の引きずり又は降下）を示さなかった場合にのみ、本研究に含まれ、前記ラットのＰＷＴは、３９．２ｍＮ（４．０ｇと等価）未満であった。術後少なくとも７日後、皮下注射によって、ラットを化合物（通常、６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量）又は対照希釈剤（ＰＢＳ）で１回処理し、ＰＷＴをその後７日間各日測定した。
【０２７５】
ラットＣＦＡ炎症疼痛モデル
雄スプラーグドーリー系ラット（２００ｇ）をイソフルラン吸入麻酔で軽麻酔し、左後足にフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）を０．１５ｍＬ注射する。本手法は、ワイヤメッシュ観察ケージを通じて足（足蹠の間）の足底表面に垂直に適用される等級付けられた刺激（４．０ないし１４８．１ｍＮの範囲のｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント）から、刺激された足が引き抜かれた圧力を記録することによって評価されたところによれば、左後足における機械的（接触性）異痛を生じる。ＰＷＴは、Ｃｈａｐｌａｎら（１９９４）によって記載されているように、刺激強度を連続的に増大及び低下させ、Ｄｉｘｏｎノンパラメトリック検定を使用して引き抜きデータを分析することによって決定する。ラットは、運動障害（例えば、足の引きずり又は降下）を示さなかった場合にのみ、本研究に含まれ、前記ラットのＰＷＴは、３９．２ｍＮ（４．０ｇと等価）未満である。ＣＦＡ注射の少なくとも７日後、皮下注射によって、ラットを化合物（通常、６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量）又は対照溶液（ＰＢＳ）で１回処理し、ＰＷＴをその後７日間各日測定する。次式、すなわち起こり得る最大効果の割合（％ＭＰＥ）＝１００×（処理されたラットのＰＷＴ−対照ラットのＰＷＴ）／（１５−対照ラットのＰＷＴ）を使用して、平均足引き抜き閾値（ＰＷＴ）を％ＭＰＥへ変換する。従って、１５ｇ（１４８．１ｍＮ）のカットオフ値は、ＭＰＥの１００％と等価であり、対照反応は、０％ＭＰＥと等価である。
【０２７６】
６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量で、媒体中の化合物は、ＰＤ関係を有する抗侵害受容性効果を生じると期待される。
【０２７７】
前述の記載は、本発明の単なる例示であり、本発明を開示されている化合物に限定することを意図するものではない。掲記されている全ての参考文献、特許、出願及び公報は、これらが本明細書に記載されているのと同様に、参照によって、これらの全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2009518425.tif 000073
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