(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2009541473.tif 000007（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｘはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲａＲｂを含む原子および基から独立に選択される１つもしくは複数の基で場合により置換されるフェニル基であり；またはＲ２が塩素であり、Ｘがパラフルオロフェニルであり；またはＲ３がメチルであり、Ｘが非置換フェニル基であり；またはＲ１がメチルであり、Ｘが非置換フェニル基であり；ＲａおよびＲｂは、互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、または窒素原子と共に４−７結合環を形成する）を有し、塩基または酸付加塩の形態の化合物の使用に関する。本発明は、ＮＯＴ受容体に関わる疾患の治療または予防用の薬剤の調製を意図している。
2009541473.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸付加塩の形態の、ＮＯＴ受容体が関わる疾患を治療または予防する薬剤の調製のための、式（Ｉ）：
【化３】
2009541473.tif 000006
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子を表し；
ならびにＸは、以下の原子もしくは基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲａＲｂから、互いに独立して、選択される１つもしくは複数の基で場合により置換されるフェニル基を表し；
またはＲ２が塩素であり、Ｘがパラフルオロフェニルであり；
またはＲ３がメチルであり、Ｘが非置換フェニル基であり；
またはＲ１がメチルであり、Ｘが非置換フェニル基であり；
ＲａおよびＲｂは互いに独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または窒素原子と共に、４から７員環を形成する。］
の化合物または医薬として許容できる酸とのこの化合物の付加塩の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ３がメチルであり、Ｘが非置換フェニル基であり、
またはＲ１がメチルであり、Ｘが非置換フェニル基であり、
塩基または酸付加塩の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できる酸とのこの化合物の付加塩の使用。
【請求項３】
神経変性疾患を治療または予防する薬剤の調製のための、請求項１および２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４】
多発性硬化症、脳外傷およびてんかんを治療または予防する薬剤の調製のための、請求項１および２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
精神疾患を治療または予防する薬剤の調製のための、請求項１および２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
炎症性疾患を治療または予防する薬剤の調製のための、請求項１および２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
骨粗しょう症および悪性腫瘍を治療または予防する薬剤の調製のための、請求項１および２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
パーキンソン病、アルツハイマー病およびタウ異常症（ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ）を治療または予防する薬剤の調製のための、請求項１および２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
統合失調症、うつ病、物質依存症および注意欠陥多動障害を治療および予防する薬剤の調製のための、請求項１および２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＲ４Ａ２、ＮＯＴ、ＴＩＮＵＲ、ＲＮＲ−１およびＨＺＦ３としても知られている、Ｎｕｒｒ−１核内受容体に関わる疾患の治療または予防におけるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体の治療用途に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の１つの主題は、塩基または酸付加塩の形態の、ＮＯＴ受容体が関わる疾患を治療または予防する薬剤の調製のための、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2009541473.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子を表し；
ならびにＸは、以下の原子もしくは基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲａＲｂから、互いに独立して、選択される１つもしくは複数の基で場合により置換されるフェニル基を表し；
またはＲ２が塩素であり、Ｘがパラフルオロフェニルであり；
またはＲ３がメチルであり、Ｘが、非置換フェニル基であり；
またはＲ１がメチルであり、Ｘが非置換フェニル基であり；
ＲａおよびＲｂは互いに独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、または窒素原子と共に、４から７員環を形成する。］
に対応する化合物の使用である。
【０００４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、第１群の化合物は、塩基または酸付加塩の形態の以下：
［式中、
Ｒ３がメチルであり、Ｘが非置換フェニル基である；
または、Ｒ１がメチル基であり、Ｘが非置換フェニル基である。］
の化合物により構成される。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在できる。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【０００６】
これらの塩は、医薬として許容できる酸で調製できるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用な他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１個もしくは複数の水分子または溶媒との結合または組合せの形態で存在することもできる。このような水和物または溶媒和物も、本発明の一部を形成する。
【０００８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、以下の化合物が特に挙げられる。
Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェニル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−アゼパン−１−イルフェニル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，５−ジエトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−エトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
７−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
７−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−アミノフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−エチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−クロロ−２−ピペリジン−１−イルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６，８−ジクロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド。
【０００９】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、図式１に記載の方法により調製できる。
【００１０】
【化２】
2009541473.tif 000004
【００１１】
経路Ａは、当業者に公知の方法による式（ＩＩ）の２−アミノピリジンの調製、ならびに例えば、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９７，５０，７１９−７２５頁のＪ−Ｊ．Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎら、およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６５），３０（７），２４０３頁のＪ．Ｇ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏにより記載された方法との類似性による、２−オキソ−Ｎ−アリールプロピオンアミド誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を表し、Ｘは既に定義した通りである）との縮合によるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環の形成にある。ハロ２−オキソ−Ｎ−アリールプロピオンアミド誘導体（ＩＩＩ）は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９８４）１０６（１４），４０１７頁のＲ．Ｋｌｕｇｅｒらによりに記載された方法により得ることができる。
【００１２】
２番目の合成経路Ｂ−Ｃは、当業者に公知の方法に従って、式（ＩＶ）（式中、ＹはＯＨ、ハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである）のイミダゾピリジン−２−カルボン酸またはその誘導体と、アリールアミンＸ−ＮＨ２（ＶＩ）（式中、Ｘは既に定義した通りである）とのカップリングにある。したがって、この酸は、酸ハロゲン化物、無水物、混合無水物または活性エステルなどのその反応性誘導体にあらかじめ変換でき、次いでジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中でアミン（ＶＩ）と反応できる。このカップリングは、反応中間体を単離すること無しに、同じ条件下、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵなどのカップリング剤の存在下で行うこともできる。あるいは、アミン（ＶＩ）は、Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．ら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９７７），１８，４１７１頁）の方法によるトリメチルアルミニウム、またはジルコニウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの触媒の存在下で、式（ＩＶ）の酸エステルと反応することができる。式（ＩＶ）のイミダゾピリジン−２−カルボン酸およびその誘導体は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０（７），２４０３頁（１９６５）のＪ．Ｇ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏにより記載されている方法により、適切な２−アミノピリジンと３−ハロ−２−オキソプロピオン酸エステルとの縮合により得られ、その後、このエステルを脱保護して酸にし、適切であればこの酸をその誘導体に変換してもよい。
【００１３】
式（Ｉ）の生成物は、所望であり必要であれば、式（Ｉ）の生成物を得るためまたは式（Ｉ）の他の生成物に変換するために、任意の順序で、以下の変換反応：
ａ）ヒドロキシ官能基のアルコキシ官能基への変換反応、
ｂ）ハロ誘導体および錫またはホウ素などの有機金属誘導体の、メチル置換基を導入するための触媒的カップリング反応、
ｃ）反応性官能基の保護反応、
ｄ）保護反応性官能基により保持することができる保護基の除去反応、
ｅ）対応する塩を得るための、無機酸もしくは有機酸または塩基との塩形成反応、
ｆ）鏡像異性体へのラセミ体の分割反応、
の１つまたは複数を受けてもよく、こうして得られる式（Ｉ）の前記生成物は、適切な場合には、任意の可能な異性体：ラセミ混合物、鏡像異性体およびジアステレオ異性体であってもよい。
【００１４】
図式１では、調製方式が記載されていない場合、開始化合物および試薬は、市販されているもしくは文献に記載されている、またはそうでなければその中に記載されているもしくは当業者に公知の方法により調製できる。
【００１５】
本発明によるこの化合物は、ＮＯＴに対する調節作用を決定するために薬理試験を受けた。
Ｎ２Ａ細胞に対するインビトロ活性の評価
この試験は、マウスＮｕｒｒｌ受容体を内因的に発現し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合したＮＯＴ結合応答要素（ＮＢＲＥ）で安定にトランスフェクトされた細胞系（Ｎ２Ａ）に対する本発明の化合物のインビトロ活性を評価することにある。ＥＣ５０値は、０．０１と１０００ｎＭの間にある。試験は、下記の手順に従って行われた。
【００１６】
この細胞系Ｎｅｕｒｏ−２Ａは、標準的商業源（ＡＴＣＣ）から得られる。このクローンＮｅｕｒｏ−２Ａは、Ｒ．Ｊ  Ｋｌｅｂｅらにより白色マウスＡ系に由来する自然発生腫瘍から得られた。次いで、このＮｅｕｒｏ−２Ａ系は、８ＮＢＲＥ−ルシフェラーゼで安定にトランスフェクトされる。Ｎ２Ａ−８ＮＢＲＥ細胞は、１０％ウシ胎児血清、グルコース４．５ｇ／Ｌおよびジェネティシン０．４ｍｇ／ｍｌで補充されたＤＭＥＭを含有する７５ｃｍ２培養フラスコ中で集密点まで培養される。１週間培養後、この細胞は、３０秒間、０．２５％トリプシンで回収され、次いでグルコース４．５ｇ／Ｌおよび１０％Ｈｙｃｌｏｎｅ脱脂血清を含有するフェノールレッド無しのＤＭＥＭで再懸濁され、白色、透明ベースの９６ウエルプレート中に置かれる。この細胞は、生成物を加える前に、２４時間、７５μＬ中、ウエル当たり６００００個の割合で沈着される。生成物は、２５μＬで適用され、更に２４時間インキュベートされる。測定の日に、同体積（１００μＬ）のＳｔｅａｄｙｌｉｔｅを各ウエルに加え、次いでウエルは細胞の完全溶解およびシグナルの最大生成を得るために、３０分間放置される。プレートは、次いで、プレートは接着フィルムでシール後、マイクロプレート発光計数装置で測定される。生成物は、１０−２Ｍ原液の形態で調製され、次いで１００％ＤＭＳＯで希釈される。生成物の各濃度は、細胞とのインキュベーション前に培地で事前希釈され、したがって最終的にＤＭＳＯ０．６２５％を含有する。
【００１７】
例えば、化合物１と２は、それぞれ、５．５ｎＭと１７ｎＭのＥＣ５０値を与えた。
【００１８】
【表１】
2009541473.tif 000005
【００１９】
ヒトＮＯＴ受容体に対する結合の評価
本発明の化合物とヒトＮＯＴ受容体との間の直接結合は、ＳＰＲ（表面プラズモン共鳴）技法を用いて評価された。この試験では、タンパク質は、マトリックス上に共有結合で固定され、試験分子は、センサーチップを含有する室に注入される。シグナルは、タンパク質に結合した生成物の量に正比例する。この結合試験は、ＢｉａｃｏｒｅＳ５ｌ機（Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ  Ｎ．Ｊ．）中で行われた。ＧＳＴ−ＮＯＴタンパク質全体（ＮＯＴ−ＦＬ）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（ＰＶ３２６５）により供給された。ＮＯＴリガンド（Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−ＮＯＴ３２９−５９８）に結合するドメインは、Ｎａｔｕｒｅ４２３，５５５−５６０に記載のように発現させ、精製された。ＤＴＴ５ｍＭを含有するｐＨ５．０緩衝酢酸溶液で２０μｇ／ｍｌの濃度に希釈されたこの２つのタンパク質は、Ｂｉａｃｏｒｅにより推奨されたプロトコールによりアミン結合を介してカルボキシメチル５’デキストラン（ＣＭ５センサーチップ、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｉｎｃ．）の表面上に固定され、ＨＢＳ−Ｎ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で溶出した。タンパク質の約１００００−１５０００共鳴単位（ＲＵ）が、センサーチップＣＭ５の表面上に捕促される。ＤＭＳＯ中の１．５ｍＭの試験化合物の原液は、３．７５から０．１μＭの範囲の濃度に溶出緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳｐＨ８；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２％ＤＭＳＯ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中で連続的に希釈される。生成物の各濃度は、３０μｌ／分で４℃、１分間注入される。解離は、任意の他の表面再生手順を用いずに５分間記録された。得られたシグナルは、非修飾デキストラン（ブランク）の表面上の生成物の各濃度を検査することにより矯正される。移動緩衝生成物によるシグナルは、ＤＭＳＯの効果として、全シグナル（「二重参照」）から差し引かれる。シグナルの分析は、ＢｉａｃｏｒｅＳ５ｌ分析ソフトウエア（バージョン１．２．１）を用いて行われた。該化合物は、次いで、それらの最大結合量および固定化タンパク質への結合の速度パラメーターの関数として分類される。
【００２０】
例えば、化合物１は、中度のアフィニティーを示した。
【００２１】
したがって、本発明による化合物は、ＮＯＴに対して調節作用を有していることが分かる。
【００２２】
したがって、本発明による化合物は、ＮＯＴ受容体に関わる疾患の治療または予防における治療適用のための薬剤の調製に使用できる。
【００２３】
これらの薬剤は、特に、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、タウ異常症（ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ）（例えば、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病）；多発性硬化症；脳外傷、例えば虚血と頭蓋外傷とてんかん；精神疾患、例えば統合失調症、うつ病、物質依存症および注意欠陥多動障害；炎症性疾患、例えば血管病状、アテローム性動脈硬化症、関節炎、関節症、関節リウマチ、変形性骨関節炎、および喘息などのアレルギー性炎症疾患の治療および予防、ならびに最後に骨粗しょう症および悪性腫瘍の治療のために治療用途を見出している。
【００２４】
これらの化合物は、移植片および／または幹細胞の移植と組み合わせた治療としても使用できる。
【００２５】
別の態様によれば、本発明は、有効成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１種の化合物、または前記化合物の医薬として許容できる塩の有効量、および少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含有する。
【００２６】
前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【００２７】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物では、上記の式（Ｉ）の活性成分またはその塩は、上記の病訴または疾患の予防または治療のためにヒトおよび動物に対して、標準医薬賦形剤との混合物として、単位投与形態で投与できる。
【００２８】
投与の適切な単位形態には、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔、気管内、眼球内、鼻腔内または吸入投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態ならびに植込錠が挙げられる。局所向けには、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用できる。
【００２９】
例えば、本発明による錠剤での化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
化合物（本発明による）              ５０．０  ｍｇ
マンニトール                      ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム          ６．０  ｍｇ
とうもろこしデンプン                １５．０  ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３．０  ｍｇ
【００３０】
高投与量または低投与量が適切である特別な事例もあり得、このような用量は、本発明の文脈外ではない。通常のやり方によれば、各患者に適切である用量は、投与方式ならびに前記患者の体重および応答に従って医師により決定される。
【００３１】
別の態様によれば、本発明は、本発明による化合物、または医薬として許容できるその塩の有効量を患者に投与することを含む、上記の病状を治療する方法にも関する。
【国際調査報告】
2009541473.tif 000008
2009541473.tif 000009
2009541473.tif 000010
2009541473.tif 000011
2009541473.tif 000012
2009541473.tif 000013