(57)【要約】  少なくとも一つの心周期をカバーする間隔にわたる動脈圧測定値に対応する入力信号を受け取るステップと、入力信号の伝搬時間を決定するステップと、入力信号の少なくとも一つの統計モーメントを決定するステップと、伝搬時間と少なくとも一つの統計モーメントとを用いて心血管パラメータの推定値を決定するステップとを含む、心血管パラメータを決定するための方法および装置。一実施形態において、心血管パラメータは、動脈コンプライアンス、血管抵抗、心拍出量および一回拍出量からなる群より選択される。
2009543609.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心血管パラメータを決定する方法であり、
少なくとも一つの心周期をカバーする間隔にわたる動脈圧測定値に対応する入力信号を受け取るステップと；
該入力信号の伝搬時間を決定するステップと；
該伝搬時間を用いて、該心血管パラメータの推定値を決定するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記入力信号の少なくとも一つの統計モーメントを決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記伝搬時間を用いて、前記心血管パラメータの推定値を決定する前記ステップが、前記少なくとも一つの統計モーメントを用いて、該心血管パラメータの推定値を決定するステップを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記入力信号の前記少なくとも一つの統計モーメントが、該入力信号の標準偏差および二次より高次の統計モーメント、該入力信号の尖度および該入力信号の歪度からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記心血管パラメータが、動脈コンプライアンス、血管抵抗、心拍出量および一回拍出量からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記入力信号の伝搬時間を決定する前記ステップが、対象の心臓付近で検出される基準信号と、該対象の動脈付近で検出される末梢動脈信号との間の経過時間を決定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記基準信号が、心電図測定値、中心大動脈圧測定値、経胸壁生体インピーダンス測定値およびドップラー超音波血液速度測定値からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記末梢動脈信号が、動脈圧測定値、前記対象の血液の酸素飽和度を測定する光学式酸素測定値、末梢生体インピーダンス測定値、およびドップラー超音波血液速度測定値からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記伝搬時間を用いて、前記心血管パラメータの推定値を決定する前記ステップが、該心血管パラメータの推定値を決定するために、前記入力信号の標準偏差を使用するステップも含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象の人体測定パラメータを受け取るステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記伝搬時間を用いて、前記心血管パラメータの推定値を決定する前記ステップが、該心血管パラメータの推定値を決定するために、前記人体測定パラメータを使用するステップも含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記伝搬時間と前記人体測定パラメータとを用いて、動脈コンプライアンス値を推定するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記動脈コンプライアンス値と前記入力信号の標準偏差とを用いて、一回拍出量を推定するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
対象の心拍数測定値を受け取るステップと；
該心拍数測定値と前記一回拍出量とを用いて、心拍出量を推定するステップと
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記動脈コンプライアンスと前記標準偏差とを用いて、心拍出量を推定するステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
キャリブレーション心拍出量値を受け取るステップと；
該キャリブレーション心拍出量推定値と、前記心拍数、前記動脈コンプライアンス、および前記標準偏差の積との間の商として、キャリブレーション定数を計算するステップ
をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
動脈コンプライアンス値を推定するステップが、
動脈コンプライアンスの複数の基準測定値に関する近似関数を決定するステップであって、
該近似関数が、前記入力信号の前記伝搬時間と前記人体測定パラメータの関数である、ステップと、
該入力信号の該伝搬時間と該人体測定パラメータにより該近似関数の値を求めることにより、前記対象の該動脈コンプライアンス値を推定するステップと
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記複数の心周期の各々につき伝搬時間の成分値を計算するステップと、
該伝搬時間の成分値の平均として、該伝搬時間の複合値を計算するステップと、
前記心血管パラメータの推定値を計算する際に、該伝搬時間の複合値を使用するステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
心血管パラメータを決定するための装置であって、
少なくとも一つの心周期をカバーする間隔にわたる動脈圧測定値に対応する入力信号を受け取り、
該入力信号の伝搬時間を決定し、
該伝搬時間を用いて該心血管パラメータの推定値を決定する
ための、処理ユニット
を備えている、装置。
【請求項２０】
前記処理ユニットが、前記入力信号の少なくとも一つの統計モーメントを決定する、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記処理ユニットが、前記少なくとも一つの統計モーメントを用いて、前記心血管パラメータの推定値を決定する、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記入力信号の前記少なくとも一つの統計モーメントが、二次より高次の統計モーメント、該入力信号の尖度、該入力信号の歪度、および該入力信号の標準偏差からなる群より選択される、請求項２０に記載の装置。
【請求項２３】
前記心血管パラメータが、動脈コンプライアンス、血管抵抗、心拍出量および一回拍出量からなる群より選択される、請求項１９に記載の装置。
【請求項２４】
前記処理ユニットが、対象の心臓付近で検出される基準信号と、対象の動脈付近で検出される末梢動脈信号との間の経過時間を決定することにより、前記入力信号の伝搬時間を決定する、請求項１９に記載の装置。
【請求項２５】
前記基準信号が、心電図測定値、中心大動脈圧測定値、経胸壁生体インピーダンス測定値およびドップラー超音波血液速度測定値からなる群より選択される、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
前記末梢動脈信号が、動脈圧測定値、対象の血液の酸素飽和度を測定する光学式酸素測定値、末梢生体インピーダンス測定値、およびドップラー超音波血液速度測定値からなる群より選択される、請求項２４に記載の装置。
【請求項２７】
前記処理ユニットが、前記入力信号の標準偏差を用いて、前記心血管パラメータの推定値を決定する、請求項１９に記載の装置。
【請求項２８】
前記処理ユニットが、対象の人体測定パラメータを受け取る、請求項１９に記載の装置。
【請求項２９】
前記処理ユニットが、前記伝搬時間と前記人体測定パラメータとを用いて、前記心血管パラメータの推定値を決定する、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
前記処理ユニットが、前記伝搬時間と前記人体測定パラメータとを用いて、動脈コンプライアンス値を推定する、請求項２８に記載の装置。
【請求項３１】
前記動脈コンプライアンス値と前記入力信号の標準偏差とを用いて、一回拍出量を推定するステップをさらに含む、請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
対象の心拍数測定値を受け取るステップと；
前記心拍数測定値と前記一回拍出量とを用いて心拍出量を推定するステップと
をさらに含む、請求項３１に記載の装置。
【請求項３３】
前記動脈コンプライアンスと前記標準偏差とを用いて、心拍出量を推定するステップをさらに含む、請求３２に記載の装置。
【請求項３４】
キャリブレーション心拍出量値を受け取るステップと；
該キャリブレーション心拍出量推定値と、前記心拍数、前記動脈コンプライアンス、および前記標準偏差の積との間の商として、キャリブレーション定数を計算するステップと
をさらに含む、請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
動脈コンプライアンス値を推定するステップが、
動脈コンプライアンスの複数の基準測定値に関する近似関数を決定するステップであって、
該近似関数が、前記入力信号の前記伝搬時間および前記人体測定パラメータの関数である、ステップと；
該入力信号の該伝搬時間および該人体測定パラメータにより該近似関数の値を求めることにより、前記対象の該動脈コンプライアンス値を推定するステップと
をさらに含む、請求項２９に記載の装置。
【請求項３６】
前記複数の心周期の各々につき伝搬時間の成分値を計算するステップと；
該伝搬時間の成分値の平均として、該伝搬時間の複合値を計算するステップと；
前記心血管パラメータの推定値を計算する際に、該伝搬時間の複合値を使用するステップと
をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３７】
命令を提供する機械可読媒体であって、プロセッサによって実行されると、
少なくとも一つの心周期をカバーする間隔にわたる動脈圧測定値に対応する入力信号を受け取るステップと；
該入力信号の伝搬時間を決定するステップと；
該伝搬時間を用いて該心血管パラメータの推定値を決定するステップと
を含む、心血管パラメータを決定するステップを、該プロセッサに行わせる、
機械可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本出願は、出願人に譲渡された米国仮特許出願第６０／８３０，７３５号（２００６年７月１３日出願、名称「ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ  ＡＳＳＥＳＳＭＥＮＴ  ＯＦ  Ａ  ＣＡＲＤＩＯＶＡＳＣＵＬＡＲ  ＰＡＲＡＭＥＴＥＲ  ＵＳＩＮＧ  ＴＨＥ  ＡＲＴＥＲＩＡＬ  ＰＵＬＳＥ  ＰＲＥＳＳＵＲＥ  ＰＲＯＰＡＧＡＴＩＯＮ  ＴＩＭＥ  ＡＮＤ  ＷＡＶＥＦＯＲＭ」）に基づく優先権を主張し、該出願は、本明細書において参照により明示的に援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、一般に血液動態モニタリングためのシステムおよび方法に関する。特に本発明は、動脈圧の伝搬時間および波形の測定値を用いて個人の血管緊張度、動脈コンプライアンスまたは抵抗、一回拍出量（ＳＶ）、心拍出量（ＣＯ）等、少なくとも一つの心血管パラメータを推定するためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
心拍出量（ＣＯ）は、病気の診断だけではなく、患者を含むヒトおよび動物の両対象の状態を持続的にモニタリングするための、重要な指標である。したがって、心拍出量をモニタするための何らかの形の従来装置を備えていない病院はほとんどない。
【０００４】
ＣＯを測定する一方法は、周知の公式：
ＣＯ＝ＨＲ＊ＳＶ、（式１）
の使用であり、式中、ＳＶは一回拍出量を表わし、ＨＲは心拍数を表わす。ＳＶは通常リットルで測定され、ＨＲ通常は一分あたりの脈拍で測定されるが、その他の体積および時間の単位が使用されてもよい。式１は、単位時間（例えば一分）に心臓が送り出す血液の量が、脈拍（拍動）毎に送り出す量に単位時間あたりの脈拍数を掛けたものに等しいことを表わす。
【０００５】
ＨＲは様々な機器を使用して容易に測定されるため、ＣＯの計算は通常、ＳＶを推定するための技術によって決まる。逆に、ＣＯの直接値を出す任意の方法を用いて、ＨＲで割ることによりＳＶを決定できる。そして、ＣＯまたはＳＶの推定値を用いて、これらの値のいずれかから導出できる任意のパラメータを推定し、または推定するのを助けることができる。
【０００６】
ＣＯ（または同等にＳＶ）を決定するための一侵襲的方法は、カテーテルに流量測定デバイスを装着してから、対象にカテーテルを通し、デバイスが対象の心臓内または付近にくるように操作することである。このような流量測定デバイスの一つは、例えば右心房等の上流位置でボーラスの材料またはエネルギー（通常は熱）を注入し、肺動脈等の下流位置での注入された材料またはエネルギーの特性に基づいて流量を決定する。このような侵襲的技術（特に熱希釈）の実施を開示する特許には、以下が含まれる。
【０００７】
特許文献１（Ｎｅｗｂｏｗｅｒ等、１９８０年１２月２日）；
特許文献２（Ｙｅｌｄｅｒｍａｎ、１９８５年４月２日）；
特許文献３（ＭｃＫｏｗｎ等、１９９２年９月８日）；および
特許文献４（ＭｃＫｏｗｎ等、１９９７年１１月１８日）。
【０００８】
さらに他の侵襲的デバイスは、公知のフィック法に基づく。これによれば、ＣＯが動脈および混合静脈血の酸素化の関数として計算される。ほとんどの場合には、右心カテーテル法を用いて酸素化が感知される。しかし、特に複数の波長の光を使用して、動脈および静脈酸素化を非侵襲的に測定するシステムの提案もなされているが、現在まで、実際の患者の満足なＣＯ測定を可能とするのに十分に正確になっていない。
【０００９】
侵襲的方法は、明らかな不都合を有する。そのような不都合の一つは、特に実行対象（特に集中治療患者）が現実または潜在的に重篤な状態にあるために既に入院している場合が多いことを考えると、心臓のカテーテル処置が潜在的に危険であることである。侵襲的方法には、見えにくい不都合もある。そのような不都合の一つは、熱希釈が、達成度よって測定値の精度に影響する、注入された熱の均一な分散等の仮定に依存することである。さらに、血流への機器の導入により、機器が計量する値（例えば流量）が影響を受けうる。したがって、非侵襲的（または少なくともできる限り侵襲性が低い）かつ正確なＣＯ決定方法が長らく必要とされている。
【００１０】
ＣＯを低侵襲的または非侵襲的に決定するために特に有望であることが分かっている一つの血液性状は、血圧である。ほとんどの公知の血圧ベースのシステムは、脈拍から脈拍の動脈圧波形の特徴からＣＯの推定値を計算する、パルス輪郭法（ＰＣＭ）である。ＰＣＭにおいては、「ウインドケッセル」（ドイツ語の「空気室」）パラメータ（大動脈の特性インピーダンス、コンプライアンスおよび全末梢抵抗）を用いて、大動脈の線形または非線形血液動態モデルが構成される。本質的には、血流が、抵抗とキャパシタンス（コンプライアンス）が並列接続され、インピーダンスがこれと直列である回路の電流の流れに類推される。
【００１１】
モデルの三つの必要パラメータは、通常、複雑なキャリブレーションプロセスを経て実験的に、または他の患者または被験対象の年齢、性別、身長、体重等についてのデータであるコンパイルされた「人体測定」データから、決定される。特許文献５（Ｗｅｓｓｅｌｉｎｇ、１９９５年３月２８日）および特許文献６（Ｐｅｔｒｕｃｅｌｌｉ等、１９９６年７月１６日）が、ウインドケッセル回路モデルを使用してＣＯを決定するシステムの代表である。
【００１２】
単純な二要素ウインドケッセルモデルの多くの延長が、精度を高めることを期待して提唱されている。そのような延長の一つは、スイスの生理学者ＢｒｏｅｍｓｅｒおよびＲａｎｋｅにより１９３０年の論文（非特許文献１）において開発された。本質的に、Ｂｒｏｅｍｓｅｒモデル−別名三要素ウインドケッセルモデル−は、大動脈弁または肺動脈弁による血流に対する抵抗をシミュレートするために、基本的な二要素ウインドケッセルモデルモデルに第三の要素を加える。
【００１３】
ＰＣＭシステムは、患者内にカテーテルを残すことを必要とせずに、ＣＯを多少持続的にモニタできる。実際に、いくつかのＰＣＭシステムは、指カフを使用した血圧測定を利用して機能する。しかし、ＰＣＭシステムの一つの欠点は、それらが導出されるやや単純な三パラメータモデルと正確性が変わらないことである。一般に、例えば動脈の枝分れにより生じる複数のインピーダンス不整合による圧力波反射の複雑なパターン等の他の事象を正確に把握するために、はるかに高次のモデルが必要とされる。したがって、複雑度が様々な他の改善が提唱されている。
【００１４】
例えば、特許文献７においてＳａｌｖａｔｏｒｅ  Ｒｏｍａｎｏにより開示される“Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｏｕｔｐｕｔ”は、全圧力曲線下の面積と様々なインピーダンス成分の線形結合との比の関数として、侵襲的または非侵襲的にＳＶを推定することによりＰＣＭ法を改善するための、別の試みである。Ｒｏｍａｎｏシステムは、圧力反射を考慮する試みにおいて、固有のノイズが多い圧力関数の導関数の正確な推定値だけでなく、平均圧力値に対する一連の実験的に決定される数値補正に依存する。
【００１５】
ＣＯを推定するためのいくつかの方法の中心は：
ＣＯ＝ＨＲ＊（Ｋ＊ＳＶｅｓｔ）  （式２）
という形の式であり、式中、ＨＲは心拍数であり、ＳＶｅｓｔは推定一回拍出量であり、Ｋは動脈コンプライアンスに関連したスケーリング係数である。例えば、ＲｏｍａｎｏおよびＰｅｔｒｕｃｅｌｌｉは、特許文献８（Ｂａｎｄ等、２０００年６月６日）および特許文献９（Ｂａｎｄ等、２００２年２月１９日）に開示される装置と同様に、この式に依存する。
【００１６】
ＣＯを決定するために使用されることの多い別の式は：
ＣＯ＝ＭＡＰ＊Ｃ／ｔａｕ  （式３）
であり、式中、ＭＡＰは平均動脈圧であり、ｔａｕは指数圧力減少定数であり、ＣはＫ同様、動脈コンプライアンスＫに関連したスケーリング係数である。特許文献１０（Ｃａｍｐｂｅｌｌ、２００２年１１月２６日）は、このような式を使用する装置を開示する。
【００１７】
これらの方法の精度は、スケーリング係数ＫおよびＣの決定方法に依存しうる。換言すれば、コンプライアンス（またはコンプライアンスに機能的に関連した他の値）の正確な推定が必要となりうる。例えば、Ｌａｎｇｗｏｕｔｅｒｓ（非特許文献２）は、ヒト大動脈における単位長さあたりの血管コンプライアンスの測定を議論し、それを患者の年齢および性別と関連づける。大動脈の長さは、患者の体重および身長に比例するものと決定される。そして、この患者情報に基づくノモグラムが導出され、コンプライアンス係数の推定を改善するために、動脈圧波形から導出された情報とともに用いられる。
【００１８】
上に特定した様々な従来技術の装置は、それぞれ一つ以上の欠点をもつ可能性がある。例えばＢａｎｄ装置は、ＣＯの計算に使用される血管インピーダンスに関連した係数を決定するための独立したＣＯの測定を用いた外部キャリブレーションが必要である。特許文献１１（Ｊｏｅｋｅｎ等、２００１年１１月１３日）は、同じ欠点を伴う別のデバイスを説明する。
【００１９】
Ｗｅｓｓｅｌｉｎｇ（特許文献１２、１９９５年３月２８日）は、患者の身長、体重、性別、年齢等の人体測定データから、血管コンプライアンスに関連した係数を決定することを試みる。この方法は、ヒトの名目測定値から決定される関係に依存し、様々な患者に確実に適用できない。
【００２０】
Ｒｏｍａｎｏは、動脈圧波形の特徴のみから血管インピーダンスに関連した係数を決定することを試み、したがって、患者特性とコンプライアンスの既知の関係を利用できない。換言すれば、Ｒｏｍａｎｏは、システムの人体測定データの必要をなくすことにより、そのようなデータに含まれる情報も失う。さらに、Ｒｏｍａｎｏは、圧力波形の微分値にいくつかの中間計算の基礎をおく。しかし、周知のように、このような微分の推定値は、固有のノイズが多い。従って、Ｒｏｍａｎｏの方法は信頼できない。
【００２１】
動脈コンプライアンス（ＫまたはＣ）または抵抗、血管緊張度、ｔａｕ等の心血管パラメータ、またはＳＶおよびＣＯ等、これらのパラメータから計算される値を、より正確かつ確実に推定するためのシステムおよび方法が必要である。
【００２２】
本発明の発明者の一人は、ＳＶが、動脈圧波形Ｐ（ｔ）、またはそれ自体がＰ（ｔ）に比例する他の信号の標準偏差に比例するものとして近似されうることを以前に公開した：特許文献１３（Ｌｕｃｈｙ  Ｒｏｔｅｌｉｕｋ等、２００５年６月０９日、“Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｂａｓｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ｖｏｌｕｍｅ”）を公開した。したがって、ＳＶを推定する一方法は、関係：
ＳＶ＝Ｋσ（Ｐ）＝Ｋｓｔｄ（Ｐ）  （式４）
を適用することである。
【００２３】
式中、Ｋはスケーリング係数であり、そこから：
ＣＯ＝Ｋσ（Ｐ）ＨＲ＝Ｋｓｔｄ（Ｐ）ＨＲ  （式５）
が続く。
【００２４】
ＳＶと動脈圧波形の標準偏差の間のこの比例は、圧力波形の拍動性が、血管緊張度（すなわち、血管コンプライアンスおよび末梢抵抗）の関数として、動脈樹への心臓のＳＶにより生み出されるという観察に基づく。式４および５のスケーリング係数Ｋは、血管緊張度の推定値である。
【００２５】
近年では、本発明の発明者の一人が、圧力に依存する血管コンプライアンスの測定値および年齢、性別、身長、体重および体表面積（ＢＳＡ）等の患者の人体測定データと組み合わせて動脈圧波形の形状特性を用いて、血管緊張度を確実に推定できることも公開した：特許文献１４（Ｌｕｃｈｙ  Ｒｏｔｅｌｉｕｋ、２００５年６月０９日、“Ａｒｔｅｒｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ”）。動脈圧波形の形状情報を定量化するために、新たに導出された圧力加重統計モーメントに加えて、動脈圧波形の高次時間領域統計モーメント（例えば尖度および歪度）が使用された。したがって、血管緊張度は、以下の一般形態の多変量回帰モデルを用いて、パラメータの組み合わせの関数として計算される：
Ｋ＝χ（μＴ１，μＴ２，・・・μＴｋ，μＰ１，μＰ２，・・・μＰｋ，Ｃ（Ｐ），ＢＳＡ，Ａｇｅ，Ｇ・・・）  （式６）
式中、
Ｋは、血管緊張度（式４および５のキャリブレーション係数）であり；
Ｘは、重回帰統計モデルであり；
μ１Ｔ・・・μｋＴは、動脈圧波形の１次からｋ次の時間領域統計モーメントであり；
μ１Ｐ・・・μｋＰは、動脈圧波形の１次からｋ次の圧力加重統計モーメントであり；
Ｃ（Ｐ）は、Ｌａｎｇｗｏｕｔｅｒｓ等１９８４（非特許文献３）により提唱される方法を用いて計算される、圧力に依存する血管コンプライアンスであり；
ＢＳＡは、患者の体表面積（身長と体重の関数）であり；
Ａｇｅは、患者の年齢であり；
Ｇは、患者の性別である。
【００２６】
多変量モデルχを用いて血管緊張度係数Ｋを計算するために設定される予測変数は、熱希釈および動脈圧により測定されるＣＯの関数として決定される、テストまたは基準対象集団の「真の」血管緊張度測定値に関連づけられた。これにより、各々がχの成分パラメータの関数である血管緊張度測定値組が作られる。そして、公知の数値的方法を用いて、χのパラメータを所与のＣＯ測定値組に所定の意味で最適に関連づける多変量近似関数が計算される。多項式多変量フィッティング関数を用いて、各予測変数組にχの値を与える、多項式の係数が得られる。したがって、多変量モデルは、以下の一般形態を有する：
【数１】
2009543609.tif 000003
【００２７】
式中、Ａ１・・・Ａｎは、多項式重回帰モデルの係数であり、Ｘはモデルの予測変数であり：
【数２】
2009543609.tif 000004
【００２８】
上に記載された方法は、単一の動脈圧測定のみに依存する。その単純さと、キャリブレーションを必要としないという事実が、この方法の利点である。しかし、血管緊張度を評価する関係の経験的性質により、この方法の精度は、モデルの基本的経験的関係が有効でない極端な臨床的状況において低くなりうる。そのため、第二の独立した測定値が基本的な重回帰モデルに加えられれば、有益でありうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】米国特許第４，２３６，５２７号明細書
【特許文献２】米国特許第４，５０７，９７４号明細書
【特許文献３】米国特許第５，１４６，４１４号明細書
【特許文献４】米国特許第５，６８７，７３３号明細書
【特許文献５】米国特許第５，４００，７９３号明細書
【特許文献６】米国特許第５，５３５，７５３号明細書
【特許文献７】米国特許第６，７５８，８２２号明細書
【特許文献８】米国特許第６，０７１，２４４号明細書
【特許文献９】米国特許第６，３４８，０３８号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，４８５，４３１号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，３１５，７３５号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，４００，７９３号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００５／０１２４９０３号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００５／０１２４９０４号明細書
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】“Ｕｅｂｅｒ  ｄｉｅ  Ｍｅｓｓｕｎｇ  ｄｅｓ  Ｓｃｈｌａｇｖｏｌｕｍｅｎｓ  ｄｅｓ  Ｈｅｒｚｅｎｓ  ａｕｆ  ｕｎｂｌｕｔｉｇｅｍ  Ｗｅｇｆ，”Ｚｅｉｔｕｎｇ  ｆｕｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  ９０（１９３０）４６７−５０７
【非特許文献２】“Ｔｈｅ  Ｓｔａｔｉｃ  Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ４５  Ｈｕｍａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  ａｎｄ  ２０  Ａｂｄｏｍｉｎａｌ  Ａｏｒｔａｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｍｏｄｅｌ，”Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．６，ｐｐ．４２５−４３５，１９８４
【非特許文献３】“Ｔｈｅ  Ｓｔａｔｉｃ  Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ４５  Ｈｕｍａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  ａｎｄ  ２０  Ａｂｄｏｍｉｎａｌ  Ａｏｒｔａｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｍｏｄｅｌ，”Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．６，ｐｐ．４２５−４３５，１９８４“Ｔｈｅ  Ｓｔａｔｉｃ  Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ４５  ＨｕｍａｎＴｈｏｒａｃｉｃ  ａｎｄ  ２０  Ａｂｄｏｍｉｎａｌ  Ａｏｒｔａｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｍｏｄｅｌ，”Ｊ．Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．６，ｐｐ．４２５−４３５，１９８４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
上に示したとおり、ＳＶおよびＣＯを測定するため、特に血管コンプライアンス、末梢抵抗および血管緊張度を検出するための、非侵襲的および侵襲的な、多くの技術が考案されている。当然のことながら、ＣＯまたは、ＣＯを用いてまたはＣＯから導出できる任意のパラメータを推定するための、確実かつ正確で、キャリブレーションおよび計算誤差に影響されにくいシステムおよび方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明の一実施形態は、少なくとも一つの心周期をカバーする間隔にわたる動脈圧測定値に対応する入力信号を受け取るステップと、入力信号の伝搬時間を決定するステップと、入力信号の少なくとも一つの統計モーメントを決定するステップと、伝搬時間と少なくとも一つの統計モーメントとを用いて心血管パラメータの推定値を決定するステップとを含む、心血管パラメータを決定する方法を提供する。
【００３３】
本発明の一実施形態は、少なくとも一つの心周期をカバーする間隔にわたる動脈圧測定値に対応する入力信号を受け取り、入力信号の伝搬時間を決定し、入力信号の少なくとも一つの統計モーメントを決定し、伝搬時間と少なくとも一つの統計モーメントとを用いて心血管パラメータの推定値を決定するための、処理ユニットを含む、心血管パラメータを決定するための装置を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、本発明の実施形態による、対象から受け取った二つの異なる動脈圧測定値を表わす二つの血圧曲線の例である。
【図２】図２は、本発明の実施形態による、対象から受け取った心電図測定値（ＥＣＧ）および血圧測定値の例である。
【図３】図３は、本発明の実施形態による、動脈圧伝搬時間と動脈コンプライアンスの関係を示すグラフである。
【図４】図４は、本発明の実施形態による、心停止から回復する患者の脈圧伝搬時間と血管緊張度の関係を示すグラフである。
【図５】図５は、本発明のいくつかの実施形態による、対象の異なる血液動態状態の、脈圧伝搬時間と血管緊張度の相関関係を示すグラフである。
【図６】図６は、本発明のいくつかの実施形態による、対象の異なる血液動態状態の、脈圧伝搬時間と血管緊張度の相関関係を示すグラフである。
【図７】図７は、本発明のいくつかの実施形態による、対象の異なる血液動態状態の、脈圧伝搬時間を用いて計算されたＣＯと、連続心拍出量（ＣＣＯ）と、熱希釈ボーラス測定（ＴＤ−ＣＯ）により測定されたＣＯ値との相関関係を示すグラフである。
【図８】図８は、本発明のいくつかの実施形態による、対象の異なる血液動態状態の、脈圧伝搬時間を用いて計算されたＣＯと、連続心拍出量（ＣＣＯ）と、熱希釈ボーラス測定（ＴＤ−ＣＯ）により測定されたＣＯ値との相関関係を示すグラフである。
【図９】図９は、本発明のいくつかの実施形態による、対象の異なる血液動態状態の、脈圧伝搬時間を用いて計算されたＣＯと、連続心拍出量（ＣＣＯ）と、熱希釈ボーラス測定（ＴＤ−ＣＯ）により測定されたＣＯ値との相関関係を示すグラフである。
【図１０】図１０は、本発明のいくつかの実施形態による、動脈圧伝搬時間を用いて推定されたＣＯと、動脈圧信号を用いて推定されたＣＯの関係を示すグラフである。
【図１１】図１１は、本発明のいくつかの実施形態による、本明細書に記載の様々な方法を実行するために用いられるシステム例を示すブロック図である。
【図１２】図１２は、本発明の実施形態による方法を示す流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
次に、本発明の様々な特徴の実施形態を実行する方法およびシステムを、図面に関して説明する。図面および関連する記載は、本発明の実施形態を示すために提供され、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書における「一実施形態」または「実施形態」への言及は、その実施形態に関連して説明される特定の機能、構造、または特性が、本発明の少なくとも一実施形態に含まれることを意味する。本明細書の様々な箇所における「一実施形態」または「実施形態」という句は、全て同じ実施形態をさすものとは限らない。図面の全体において、参照番号は、参照された要素間の対応を示すために再使用される。
【００３６】
広義においては、本発明は、動脈圧伝搬時間を用いた、一回拍出量（ＳＶ）、および／または心拍出量（ＣＯ）等のＳＶから導出される値等の、心臓の値の測定に関する。動脈圧伝搬時間は、動脈圧波形または動脈圧に比例するか動脈圧から導出される波形、心電図測定値、生体インピーダンス測定値、他の心血管パラメータ等を用いて測定されうる。これらの測定は、侵襲的、非侵襲的、最小限侵襲的機器または機器の組み合わせにより行われうる。
【００３７】
本発明は、ヒトでも動物でも、任意の種類の対象に用いられうる。本発明の最も一般的な使用は、ヒトの診断の場合であることが予想されるため、以下では本発明の「患者」への使用が主に説明される。これは例にすぎないが、「患者」という用語には、状況に関わらずヒトおよび動物の両方の全対象が含まれることが意図される。
【００３８】
図１は、対象から受け取った二つの異なる動脈圧測定値を表わす、二つの血圧曲線の例を示す。上の曲線は、対象の大動脈から検出された中心動脈圧測定値を表わし、下の曲線は対象の橈骨動脈から検出された測定値を表す。脈圧伝搬時間（ｔｐｒｏｐ）は、二つの動脈圧測定値の間の経過時間として測定できる。
【００３９】
血液動態測定に脈圧伝搬時間を使用する理論的根拠は、心血管バイオメカニクスの基本原理に基づく。すなわち、対象の心臓が完全に硬直した血管を通して血液を輸送した場合には、心臓の収縮時には、対象の体内における任意の遠位の動脈の場所に圧力波形が即座に現れるはずである。しかしながら、対象の心臓が、弾力性のある血管を通して血液を輸送した場合には、心臓の収縮時には、対象の体内の遠位の動脈の場所で心臓が収縮した後若干時間をおいて波形が現れる。
【００４０】
脈圧伝搬時間は、圧力波形（または圧力波形に関連した任意の他の波形）についていくつかの異なる場所で、侵襲的または非侵襲的に測定されうる。図１に示される例においては、例えば大動脈からの一つの基準測定値と橈骨動脈からの一つの末梢測定値の、二つの異なる動脈圧測定値を用いて、脈圧伝搬時間が測定されうる。
【００４１】
図２は、伝搬時間測定のための基準信号として心電図信号を使用する例を示す。上の曲線は、対象の心臓の近くに配置された電極により検出された心電図（ＥＣＧ）信号を表し、下の曲線は、対象の末梢血管から検出された動脈圧測定値を表す。この例においては、ＥＣＧ信号と末梢動脈圧との間の経過時間を用いて、動脈圧伝搬時間（ｔｐｒｏｐ）が測定されうる。同様に、経胸壁生体インピーダンス測定を基準点として使用してもよく、動脈圧から導出されるか動脈圧に比例する末梢測定に対する経過時間として伝搬時間が測定されうる。
【００４２】
動脈圧伝搬時間は、二つの記録部位間の血管セグメントの物理的（すなわち機械的）特性の間接的尺度を提供する。これらの特性には、主に動脈壁の弾性的および幾何学的特性が含まれる。厚みや管腔直径等の動脈壁の特性は、動脈圧伝搬時間のいくつかの主な決定要素である。その結果、脈圧伝搬時間は、主に動脈のコンプライアンスに依存する。
【００４３】
図３は、動脈コンプライアンス（Ｃ）の増加と共に脈圧伝搬時間が増加する例を示す。したがって、脈圧伝搬時間（ｔｐｒｏｐ）は、動脈コンプライアンス（Ｃ）の関数、すなわち、
ｔｐｒｏｐ＝ｆ（Ｃ）  （式９）
として表わせる。
【００４４】
したがって、動脈圧伝搬時間を、動脈コンプライアンスを推定するための簡単な尺度として使用できる。伝搬時間は、患者の血管の状態を評価するための別個の尺度として使用されてもよいし、血管コンプライアンス、血管抵抗および血管緊張度を考慮するために、他のパラメータとともにパルス輪郭心拍出量アルゴリズムにおいて使用されてもよい。一実施形態においては、動脈圧伝搬時間は、比較的大きな動脈（例えば橈骨、大腿等）からの動脈圧信号を用いて測定され、したがって末梢抵抗の影響は最小限である。また、この測定には測定部位間の平均の動脈コンプライアンスを含み、動脈コンプライアンスの圧力依存性を反映しないことがあり得る。
【００４５】
脈波伝播速度（ＰＷＶ）を計算するために用いられる、周知のＢｒａｍｗｅｌｌ−Ｈｉｌｌの公式から、基本的関係が導出されうる：
【数３】
2009543609.tif 000005
【００４６】
式中、
ｄＰは、圧力の変化であり；
ｄＶは、容積の変化であり；
ｐは、血液密度であり；
Ｖは、ベースライン容積である。
【００４７】
動脈コンプライアンス（Ｃ）は、圧力の増分変化（ｄＰ）から生じる容積の増分変化（ｄＶ）の比として定義でき、すなわち、
【数４】
2009543609.tif 000006
【００４８】
式（１１）を式（１０）に代入すると、次の式が得られる：
【数５】
2009543609.tif 000007
【００４９】
一方で、ＰＷＶは以下のように定義される：
【数６】
2009543609.tif 000008
【００５０】
式中、Ｌは二つの記録部位間の血管長であり、ｔｐｒｏｐは動脈圧伝搬時間である。
【００５１】
式１３を式１２に代入すると、以下により動脈コンプライアンスが得られる：
【数７】
2009543609.tif 000009
【００５２】
γを以下のように定義すると：
【数８】
2009543609.tif 000010
【００５３】
動脈コンプライアンスは、次のように表わせる：
Ｃ＝γ・ｔ２ｐｒｏｐ  （式１６）
式中、スケーリング係数γは、血液密度、二つの記録部位間の有効血管距離、および基本的容量に依存する関数である。すなわち、γは、二つの記録部位間の物理的血管容量および血液粘度（すなわちヘマトクリット等）に依存する。
【００５４】
上の式に基づいて、動脈圧伝搬時間を多様な方法で使用できる。
【００５５】
１．動脈コンプライアンスを推定するための動脈圧伝搬時間の使用。心収縮期駆出により生じる動脈圧の動力学変化を評価するための、動脈圧の標準偏差に基づく血液動態モデルへの入力として、脈圧伝搬時間を使用できる。ＣＯを、以下のように動脈圧の標準偏差の関数として表わせる：
ＣＯ＝Ｋ＊ｓｔｄ（Ｐ）＊ＨＲ  （式１７）
式中、Ｋは上で示したように動脈コンプライアンスに比例するスケーリング係数であり、ｓｔｄ（Ｐ）は動脈圧の標準偏差であり、ＨＲは心拍数である。
【００５６】
さらに、以下も理解される：
【数９】
2009543609.tif 000011
【００５７】
式中、ＭＡＰは平均動脈圧であり、τは指数圧力減少定数であり、ＣはＫ同様に動脈コンプライアンスに関連したスケーリング係数である。
【００５８】
式１７および１８から、スケーリング係数Ｋは、血管コンプライアンスに等しい尺度である。式１７のスケーリング係数Ｋを式１６で与えられるコンプライアンスに代入すると、動脈圧波形の標準偏差と動脈圧伝搬時間を用いてＣＯが計算できる。
【００５９】
ＣＯ＝γ・ｔ２ｐｒｏｐ・ｓｔｄ（Ｐ）・ＨＲ  （式１９）
式中、動脈圧の標準偏差は、以下の式を使用して計算できる：
【数１０】
2009543609.tif 000012
【００６０】
式中、ｎは全サンプル数であり、Ｐ（ｋ）は瞬間脈圧であり、Ｐａｖｇは平均動脈圧である。平均動脈圧は、以下のように定義できる：
【数１１】
2009543609.tif 000013
【００６１】
図４は、心臓バイパス手術から回復中の患者の、動脈圧伝搬時間の二乗とスケーリング係数Ｋの関係を示すグラフである。図４は、十（１０）人の異なる患者からの、十（１０）の平均データポイントをプロットする。図４の例においては、動脈圧伝搬時間が、ＥＣＧ信号と橈骨動脈圧の間の経過時間として計算されている。図４に示されるデータは、式１６により与えられる動脈圧伝搬時間を用いて、式１７のＫスケーリング係数が有効に推定されうることを示す。
【００６２】
図５および６は、二つの対象の異なる血液動態状態の、動脈圧伝搬時間と式１７のＫスケーリング係数の間の相関関係を示すグラフである。両傾向は、ブタ動物モデルを使用した実験からとった動物データに対応する。これらの図は、スケーリング係数Ｋと脈圧伝搬時間の二乗の、同一の傾向を示す。図５および６のデータは、動脈圧伝搬時間を用いて、式１７および１８のＫまたはＣスケーリング係数が効果的に推定されうることを示す。
【００６３】
式１９のスケーリング係数γは、伝搬時間と圧力Ｐ（ｔ）の任意の所定の関数を用いて決定されうる。したがって、
γ＝Γ（ｔｐｒｏｐ，Ｐ）  （式２２）
式中、Γは、γを推定するための計算法を展開するために用いられる、伝搬時間と圧力の所定の関数である。
【００６４】
熱希釈等侵襲的であるか、経食道心エコー法（ＴＥＥ）または生体インピーダンス測定等非侵襲的であるかを問わず、任意の公知の独立したＣＯ技術を用いて、この関係を決定しうる。本発明は、ＴＤまたはＴＥＥ等の断続的測定の間の、ＣＯの連続的傾向を提供する。
【００６５】
カテーテル法等の侵襲的技術を用いてγを決定する場合でも、通常は、後のＣＯ−モニタリングセッションの間にカテーテルを患者内に残す必要はない。さらに、カテーテルベースのキャリブレーション技術を用いてγを決定する場合であっても、心臓の中または付近で測定がなされる必要はない。むしろ、大腿動脈内でキャリブレーション測定が行われうる。したがって、侵襲的技術を用いてγが決定される場合でも、本発明は全体として、いずれのカテーテル処置も末梢または一時的でよいという点でなお最小限侵襲性である。
【００６６】
上述のように、動脈圧を直接測定するかわりに、血圧と比例する任意の他の入力信号が使用されうる。これは、計算の任意または全てのポイントでキャリブレーションが行われうることを意味する。例えば、動脈圧自体以外の信号が入力信号として用いられる場合には、その値が標準偏差を計算するために用いられる前、または後に、血圧にキャリブレーションがなされればよく、その場合には、得られた標準偏差の値がスケーリングされ、得られたＳＶ値がキャリブレーションされ（例えば、γを適切に設定することにより）、またはＳＶの最終的関数（ＣＯ等）がスケーリングされうる。要するに、本発明が、場合によっては動脈圧の直接測定とは異なる入力信号を用いうるという事実により、正確なＳＶ推定値を得る能力が制限されることはない。
【００６７】
血液粘度に加えて、γは、二つの記録部位間の物理的血管容積に主に依存する。もちろん、二つの記録部位間の有効長さ（Ｌ）および有効容積（Ｖ）は、知ることができない。血管の枝分れおよび患者ごとの差異が、二つの記録部位間の有効な物理的血管容積を知りえない二つの主な理由である。しかし、この物理容積が、患者の人体測定パラメータに比例することは明らかであるため、患者の人体測定パラメータを用いて間接的に推定できる。人体測定パラメータは、二つの記録部位間の測定距離（ｌ）、患者の体重、患者の身長、患者の性別、患者の年齢、患者のｂｓａ等の様々なパラメータ、またはこれらのファクターの任意の組み合わせから導出されうる。一実施形態においては、全ての人体測定パラメータ、例えば、二つの記録部位間の距離（ｌ）、患者の体重、患者の身長、患者の性別、患者の年齢、患者のｂｓａを用いて、γを計算しうる。他の特性を考慮するために、計算に他の値も含まれるのが好ましい。一実施形態においては、心拍数ＨＲ（または、Ｒ−波の周期）が使用されうる。したがって、
γ＝ΓＭ  （ｌ，Ｈ，Ｗ，ＢＳＡ，Ａｇｅ，Ｇ，ＨＲ）  （式２３）
式中、
ｌは、二つの記録部位間の測定距離であり；
Ｈは、患者の身長であり；
Ｗは、患者の体重であり；
ＢＳＡは、患者のｂｓａであり；
Ａｇｅは、患者の年齢であり；
Ｇは、患者の性別であり；
ＨＲは、患者の心拍数であり；
ΓＭは、多変量モデルである。
【００６８】
多変量モデルΓを用いてγを計算するために設定される予測変数は、熱希釈および動脈圧により測定されるＣＯの関数として決定される、テストまたは基準対象集団の「真の」血管コンプライアンス測定値に関連する。これにより、各々がΓＭの成分パラメータの関数である、コンプライアンス測定値組が作られる。そして、数値的方法を用いて、ΓＭのパラメータを所与のＣＯ測定値組に所定の様式で最適に関連づける多変量近似関数が計算される。多項式多変量フィッティング関数を用いて、各予測変数組にΓＭの値を与える、多項式の係数が得られる。したがって、多変量モデルは、以下の一般方程式を有する：
【数１２】
2009543609.tif 000014
【００６９】
式中、ａ１・・・ａｎは多項式重回帰モデルの係数であり、Ｙはモデルの予測変数であり：
【数１３】
2009543609.tif 000015
【００７０】
血管緊張度を推定するための動脈圧伝搬時間の使用。血管緊張度は、血管コンプライアンスと末梢抵抗の複合効果を説明するために用いられる、血液動態パラメータである。従来技術においては、患者の人体測定データおよび他の心血管パラメータと組み合わせて動脈圧波形の形状特性を用いて、血管緊張度が推定された（Ｒｏｔｅｌｉｕｋ，２００５，“Ａｒｔｅｒｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ”を参照）。動脈圧伝搬時間を用いて、血管緊張度を推定することもできる。一実施形態においては、動脈圧伝搬時間を、多変量回帰モデルへの独立した項として用いて、血管緊張度を持続的に推定しうる。一実施形態においては、動脈圧波形の形状情報と組み合わせて動脈圧伝搬時間を用いて、血管緊張度を推定しうる。形状に敏感な高次動脈圧統計モーメント、および圧力加重時間モーメントを、動脈圧伝搬時間とともに多変量モデルの予測変数として用いうる。他の特性を考慮するために、他の値も計算に含まれるのが好ましい。例えば、心拍数ＨＲ（またはＲ−波の周期）、体表面積ＢＳＡ、ならびに圧力に依存する非線形コンプライアンス値Ｃ（Ｐ）が、圧力波形ならびに患者の年齢および性別の多項式関数としてコンプライアンスを計算する、Ｌａｎｇｗｏｕｔｅｒｓにより説明されるもの等の公知の方法を用いて計算されうる。したがって、
Ｋ＝χ（ｔｐｒｏｐ，μＴ１，μＴ２，・・・μＴｋ，μＰ１，μＰ２，・・・μＰｋ，Ｃ（Ｐ），ＢＳＡ，Ａｇｅ，Ｇ・・・）  （式２６）
式中、
Ｋは、血管緊張度であり；
χは、重回帰統計モデルであり；
ｔｐｒｏｐは、動脈圧伝搬時間であり；
μ１Ｔ・・・μｋＴは、動脈圧波形の１次からｋの次時間領域統計モーメントであり；
μ１Ｐ・・・μｋＰは、動脈圧波形の１次からｋ次の圧力加重統計モーメントであり；
Ｃ（Ｐ）は、Ｌａｎｇｗｏｕｔｅｒｓ等（“Ｔｈｅ  Ｓｔａｔｉｃ  Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ４５  Ｈｕｍａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  ａｎｄ  ２０  Ａｂｄｏｍｉｎａｌ  Ａｏｒｔａｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｍｏｄｅｌ，”Ｊ．Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．６，ｐｐ．４２５−４３５，１９８４）により定義される、圧力に依存する血管コンプライアンスであり；
ＢＳＡは、患者の体表面積（身長と体重の関数）であり；
Ａｇｅは、患者の年齢であり；
Ｇｅｎｄｅｒは、患者の性別である。
【００７１】
本発明の所定の実施の要請に応じて、歪度または尖度を含まないことを選択し、または、より高次のモーメントを含むこともできる。最初の四つの統計モーメントの使用は、コンプライアンスの正確および確実な推定への寄与に成功することが分かっている。そのうえ、ＨＲおよびＢＳＡ以外の人体測定パラメータを追加的または代替的に用い、他の方法を用いてＣ（Ｐ）を決定でき、これが完全に省略されてもよい。
【００７２】
現在の血管緊張度の値を計算するための、以下に記載される例示的な方法は、増加、減少、または変更されたパラメータ組を反映するように公知の様式で調整されうる。Ｋを計算するためのパラメータ組が集められたら、既知の変数に関連付けられうる。熱希釈等の侵襲的技術を含む既存のデバイスおよび方法を用いて、テストまたは基準対象集団のＣＯ、ＨＲ、およびＳＶｅｓｔを決定しうる。対象ごとに、年齢、体重、ＢＳＡ、身長等の人体測定データも記録されうる。これにより、各々がＫの成分パラメータの（最初は未知の）関数である、ＣＯ測定値組が作られる。したがって、公知の数値的方法を用いて、ＣＯ測定値組を前提にパラメータをＫに所定の意味で最適に関連づける近似関数が計算されうる。一つの良く理解され容易に計算される近似関数は、多項式である。一実施形態においては、標準的な多変量フィッティングルーチンを用いて、各パラメータ組ｔｐｒｏｐ，ＨＲ，Ｃ（Ｐ），ＢＳＡ，μ１Ｐ，σＰ，μ３Ｐ，μ４Ｐ，μ１Ｔ，σＴ，μ３Ｔ，μ４Ｔに対するＫの値を与える、多項式の係数が得られる。
【００７３】
一実施形態においては、Ｋが以下のように計算される：
【数１４】
2009543609.tif 000016
【００７４】
式中、
【数１５】
2009543609.tif 000017
【００７５】
３．ＣＯを直接推定するための動脈圧伝播の使用を、以下に論じる。
【００７６】
脈圧伝搬時間が、ＣＯを推定するための独立した方法として使用されうる。すなわち、以下に示すように、動脈圧伝搬時間はＳＶに独立に比例する：
【数１６】
2009543609.tif 000018
【００７７】
式２９にＨＲを掛け合わせると、ＣＯが推定できる：
【数１７】
2009543609.tif 000019
【００７８】
直接キャリブレーションを用いて、例えば、ボーラス熱希釈測定による既知のＣＯ値または他のゴールドスタンダードのＣＯ測定値を用いて、スケーリング係数ＫＰが推定されうる。図７〜９は、式３０に示される脈圧伝搬時間（ＣＯｐｒｏｐ）を用いて計算されたＣＯ、連続心拍出量（ＣＣＯ）、および断続的熱希釈ボーラス測定（ＩＣＯ）を用いて測定されたＣＯ値の間の相関関係を示すグラフである。ＣＣＯおよびＩＣＯは、カリフォルニア州アーヴィンのＥｄｗａｒｄｓ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓにより製造されるＶｉｇｉｌａｎｃｅモニタを使用して測定される。動物の血液動態状態が異なるブタの動物モデルで、測定が実行された。これらのグラフは、ＣＯの変化が脈圧伝搬時間の変化に関連し、ＣＯを推定するための独立した方法として、脈圧伝搬時間を使用できることを実験的に示す。
【００７９】
式３０のスケーリング係数ＫＰは、伝搬時間およびＣＯまたはＳＶの任意の予め決定された関数を用いて決定されうる。熱希釈など侵襲的であるか、経食道心エコー法（ＴＥＥ）または生体インピーダンス測定など非侵襲的であるかを問わず、任意の独立したＣＯ技術を用いて、この関係を決定しうる。本発明は、ＴＤまたはＴＥＥ等の断続的測定の間のＣＯの連続的傾向を提供する。
【００８０】
カテーテル法等の侵襲的技術を用いてＫＰを決定する場合でも、後のＣＯ−モニタリングセッションの間に患者内にカテーテルを残す必要はない。さらに、カテーテルベースのキャリブレーション技術を用いてＫＰを決定する場合でも、心臓の中または付近で測定がなされる必要はない。むしろ、大腿動脈内でキャリブレーション測定が行われうる。そのようなものとして、侵襲的技術を用いてＫＰが決定される場合でも、本発明は、いずれのカテーテル処置も末梢または一時的でよいという点でなお最小限侵襲性である。
【００８１】
式３０に示されるアプローチは、伝搬時間を測定するために非侵襲的技術が用いられ、ＫＰを評価するために所定の関数または関係が用いられる場合には、ＣＯの測定が完全に非侵襲的に行われることを許容する。伝搬時間を測定するための非侵襲的技術には、ＥＣＧ、非侵襲的動脈圧測定、生体インピーダンス測定、光学パルス酸素測定、ドップラー超音波測定、または、それらから導出されるか、それらに比例する任意の他の測定、またはそれらの組み合わせ（例えば、心臓付近の基準信号を測定するためのドップラー超音波パルス速度測定の使用、および末梢信号を測定するための生体インピーダンス測定の使用等）等が含まれる。
【００８２】
スケーリング係数ＫＰは、血液粘度および二つの記録部位間の物理的血管距離および容積に主に依存する。もちろん、二つの記録部位間の有効長さ（Ｌ）および有効容積（Ｖ）は、知ることができない。血管の枝分れおよび患者ごとの差異が、二つの記録部位間の有効な物理的血管容積を知りえない二つの主な理由である。しかし、物理的容積は、患者の人体測定パラメータと比例しうるため、患者の人体測定パラメータを用いて間接的に推定できる。人体測定パラメータは、二つの記録部位間の測定距離（Ｌ）、患者の体重、患者の身長、患者の性別、患者の年齢、患者のｂｓａ等の様々なパラメータ、またはこれらのパラメータの任意の組み合わせから導出されうる。一実施形態においては、全ての人体測定パラメータ、すなわち二つの記録部位間の距離（Ｌ）、患者の体重、患者の身長、患者の性別、患者の年齢、および患者のｂｓａを用いて、ＫＰが計算される。したがって、
ＫＰ＝Ｍ（Ｌ，Ｈ，Ｗ，ＢＳＡ，Ａｇｅ，Ｇ）  （式３１）
式中、
Ｌは、二つの記録部位間の測定距離であり；
Ｈは、患者の身長であり；
Ｗは、患者の体重であり；
ＢＳＡは、患者のｂｓａであり；
Ａｇｅは、患者の年齢であり；
Ｇは、患者の性別であり；
Ｍは、多変量線形回帰モデルである。
【００８３】
多変量モデルＭを用いてＫＰを計算するために設定される予測変数は、熱希釈によりＣＯが測定される、伝播時間の関数として決定される「真の」テストまたは基準対象の集団のＣＯ測定値に関連する。これにより、各々がＭの成分パラメータの関数である測定値組が作られる。そして、数値的方法を用いて、Ｍのパラメータを所与のＣＯ測定値組に所定の意味で最適に関連づける多変量近似関数が計算される。多項式多変量フィッティング関数を用いて、各予測変数組のＭの値を与える、多項式の係数が得られる。したがって、多変量モデルは、以下の方程式を有する：
【数１８】
2009543609.tif 000020
【００８４】
式中、ａ１・・・ａｎは多項式重回帰モデルの係数であり、Ｙはモデルの予測変数であり：
【数１９】
2009543609.tif 000021
【００８５】
図１０は、一連の動物実験からの、式１７を用いて推定されたＣＯ（ｘ軸上ＣＯｓｔｄ）と、式３０を用いて推定されたＣＯ（ｙ軸上ＣＯｐｒｏｐ）の関係を示すグラフである。データは、合計十（１０）匹のブタからのＣＯ測定値を示す。各ブタからの三（３）つの選択されたデータポイントが、グラフに使用される。広いＣＯ範囲をカバーするために、各選択データポイントが、それぞれ血管拡張、血管収縮、および血液量減少状態の、ブタの異なる血液動態状態に対応する。図１０に示される比例は、ＣＯを推定するために伝搬時間を用いることの有効性と信頼性を実験的に証明する。
【００８６】
図１１は、本明細書に記載される様々な方法を実行するために使用されるシステム例を示すブロック図である。システムは、患者１００、圧力トランスデューサ２０１、カテーテル２０２、ＥＣＧ電極３０１および３０２、信号調整ユニット４０１および４０２、マルチプレクサ４０３、アナログ−デジタル変換器４０５および計算ユニット５００を含みうる。計算ユニット５００は、患者特定データモジュール５０１、スケーリング係数モジュール５０２、モーメントモジュール５０３、標準偏差モジュール５０４、伝播時間モジュール５０５、一回拍出量モジュール５０６、心拍出量モジュール５０７、心拍数モジュール５０８、入力デバイス６００、出力デバイス７００、および心拍数モニタ８００を含みうる。各ユニットおよびモジュールは、ハードウェア、ソフトウェア、またはハードウェアとソフトウェアの組み合わせで実装されうる。
【００８７】
患者特定データモジュール５０１は、患者の年齢、身長、体重、性別、ＢＳＡ等の患者データを格納するメモリモジュールである。入力デバイス６００を使用して、このデータが入力されうる。スケーリング係数モジュール５０２は、患者データを受け取り、計算を実行して、スケーリングコンプライアンス係数を算出する。例えば、スケーリング係数モジュール５０２は、上で与えられた式、またはテストデータ組に最適にフィットする近似関数をつくることにより導出された他の式に、パラメータを入れる。スケーリング係数モジュール５０２は、各血管コンプライアンス、血管緊張度、ＳＶおよび／またはＣＯ推定値が得られる時間窓［ｔ０，ｔｆ］も決定しうる。これは、格納された連続値、離散値のどれを幾つ各計算で使用するかを選択するように簡単に行われうる。
【００８８】
モーメントモジュール５０３は、動脈圧の高次統計時間領域モーメントおよび加重モーメントを決定または推定する。標準偏差モジュール５０４は、動脈圧波形の標準偏差を決定または推定する。伝播時間モジュール５０５は、動脈圧波形の伝搬時間を決定または推定する。
【００８９】
スケーリング係数、高次統計モーメント、標準偏差および伝搬時間が、一回拍出量モジュール５０６に入力されて、ＳＶ値または推定値が得られる。心拍数モニタ８００またはソフトウェアルーチン５０８（例えばフーリエまたは微分解析を使用）を用いて、患者の心拍数を評価しうる。ＳＶ値または推定値および患者の心拍数が、心拍出量モジュール５０７に入力されて、例えば式ＣＯ＝ＳＶ＊ＨＲを用いて、ＣＯの推定値が得られる。
【００９０】
上述のように、システムがＳＶまたはＣＯを計算することは、これらの値が目的でない場合には必要ない。血管コンプライアンス、血管緊張度および末梢抵抗についても同じことが言える。そのような場合には、対応するモジュールは必要なく、省略されうる。例えば、本発明を用いて、動脈コンプライアンスを決定しうる。それでもなお、図１１が示すように、ＳＶ、ＣＯ、血管コンプライアンス、血管緊張度および末梢抵抗の任意または全ての結果が、利用者に提示され、解読されるように、出力デバイス７００（例えばモニタ）に表示されうる。入力デバイス６００と同様に、出力デバイス７００は、他の目的のシステムにより使用されるものと通常同じであればよい。
【００９１】
本発明は、本発明の方法を実行するために計算機ユニットまたは計算ユニット５００にロード可能な、コンピュータプログラムにさらに関する。さらに、様々なモジュール５０１〜５０７が、本発明による様々な計算を実行し、関連した方法ステップを実行するために使用でき、また、本発明を様々な処理システムにロードして実行できるように、計算機可読媒体上の計算機実行可能な命令として格納されうる。
【００９２】
一定の例示的実施形態が記載され、添付の図面に示されるが、当然のことながら、このような実施形態は、広い発明の単なる例示であって制限ではなく、以上の段落に記載されるものに加えて、他の様々な変更、組み合わせ、省略、修正および置き換えが可能であるため、本発明は、図示および記載される特定の構造および設定に限定されない。当業者には当然のことながら、前述の好ましい実施形態の様々な調整および変更が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく構成されうる。したがって、添付の請求の範囲において、本明細書に特に記載される以外にも本発明が実践されうることを理解されたい。
【図１】
2009543609.tif 000022
【図２】
2009543609.tif 000023
【図３】
2009543609.tif 000024
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2009543609.tif 000029
【図９】
2009543609.tif 000030
【図１０】
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【図１１】
2009543609.tif 000032
【図１２】
2009543609.tif 000033
【国際調査報告】
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2009543609.tif 000035
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