(57)【要約】  本発明は、全身治療効果を与えるための治療薬の経皮投与用組成物に関する。特に、本発明は展延可能な組成物、または約２５℃以下の温度では固体であり得るが３５℃を超えない軟化点を有する組成物に関し、治療薬の経皮投与は急速または持続性であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療薬及び製薬上許容される担体を含み、被験者に局所適用してから２０分以内の期間内に治療効果を与える、前記治療薬を全身経皮投与するための、局所適用用医薬組成物。
【請求項２】
組成物は被験者に局所適用してから１５、１０、５、４、３、２または１分以内、または３０秒以内の期間内に治療薬を経皮投与する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
治療薬はワクチンであり、または悪心、嘔吐、パーキンソン病、本態性振戦、舞踏病またはチックを治療するため、或いは禁煙するための公知の薬剤である請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
担体はグリセリド、カカオ脂、テオブロマ、高分子量ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ラノリンまたはその誘導体、脂肪酸、脂肪アルコールまたは脂肪エステル、或いは有機油である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
組成物は実質的に保存剤を含まない請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
組成物は更に製造中に該組成物の汚染を防止または抑えるために１つ以上の保存剤を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
組成物は実質的に酸化防止剤を含まない請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
担体は医薬組成物の重量に基づいて約６０重量％以上を構成する請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物は更に１つ以上の溶媒を含む請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
溶媒はエタノール、メントール、チモール、ユーカリプトール、ユーカリ油、ベンジルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、変性アルコール、フェノール、シクロデキストリン、オレイン酸エチル、オイゲノール、グリセロール、レボメノール、モノエタノールアミンオレエート、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、メチルアルコール、ヤシ油またはシリコーン油からなる請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
組成物は室温で展延可能である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
組成物は軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤の形態である請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
組成物は約２５℃以下の温度で実質的に固体の形態及び哺乳動物患者の皮膚温度よりも高くない軟化点を有している請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
組成物は固体錠剤として提供される請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
更に、適用時に医薬組成物を空気から実質的に遮蔽するための手段を含む請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
更に、遮蔽手段としてフィルム形成材料成分を含む請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
担体材料は遮蔽手段としてワックスまたは油脂を含む請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
組成物は、被験者に局所適用してから少なくとも３０分間にわたり前記治療薬の全身経皮投与を生じさせる請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
組成物は少なくとも約１、２、４、８、１２、１６、２０、２４、２６、２８、３２、３６、４８または７２時間にわたり治療薬を経皮投与する請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
治療薬はニコチン置換療法またはホルモン置換療法に使用されている薬剤、避妊するために使用されており、または水溶性ビタミンである請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療薬はニコチン、塩酸ブプロピオン、テストステロン、デヒドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン酢酸、ノルエチステロン、プロゲステロン、レボノルゲストレル、結合型エストロゲン、エストラジオール、エストロン、エストリオールまたはエストロピペートである請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む薬用プラスター。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物を適用するためのアプリケーター。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む医薬の製造における治療薬の使用。
【請求項２５】
医薬は悪心、嘔吐、認知症、パーキンソン病、本態性振戦、舞踏病またはチックを治療するため、またはホルモンまたはニコチン置換療法を行うため、またはビタミン、避妊薬またはワクチンを投与するためのものである請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
実質的に本明細書中の実施例の１つに記載されている医薬組成物または製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全身治療効果を与えるための治療薬の経皮投与用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮吸収は、患者に対する投薬の非侵襲的で便利な方法のために認められている全身薬物投与手段である。経皮吸収は、他の方法を困難または不快と見ている患者に対して薬物を投与する潜在的に有用な手段である。例えば、幼児及び高齢者は経口投与薬物を服用しがたく、注射剤は特に不快と見なされ得る。小児及び認知症患者もコンプライアンスを欠くために投薬が困難であり得る。よって、治療薬の経皮投与は薬物を、特に幼少患者、高齢患者または精神障害患者に投与する重要な方法であり得る。
【０００３】
しかしながら、現在薬物を皮膚を介して全身送達することには限界がある。皮膚の最外層である角質層は死ケラチンを多く含む細胞（コルネオサイト）及び脂質マトリックスから構成されている。角質層は成人で１０〜１５μｍの厚さを有し、有効なバリア膜を形成しており、この膜により皮膚により吸収され得る分子の種類及び吸収速度も制限される。その結果、治療薬を含有する組成物を経皮投与すると、典型的には治療薬は皮膚を介して長時間にわたりゆっくり持続的に投与される。このように徐々に経皮吸収されるように組成物の皮膚との接触維持を確保するために、組成物は通常皮膚に貼るパッチまたはプラスターに配合されている。
【０００４】
「薬用プラスター」は当業界で公知である。例えば、Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ（登録商標）またはＣｌｉｍａｒａ（登録商標）のようなホルモン含有パッチはホルモン置換療法（ＨＲＴ）で使用されており、ニコチン含有パッチは禁煙しようとしている人によるニコチン置換プログラムの一部として使用され得る。薬用プラスターは患者に持続レベルの薬物を与える他の手段よりも幾つかの利点を有している。例えば、薬用プラスターは持続的薬物効果を得るために頻繁に投与する必要がない。薬用プラスターは薬物を容易に且つ非侵襲的に投与する方法をも提供する。
【０００５】
現在、経皮パッチシステムには３つの主要タイプ、すなわち膜コントロールシステム、接着拡散コントロールシステムまたはマトリックスシステムがある。
【０００６】
膜コントロールシステムは、典型的には不透過性支持層、薬物レザバーとして役立つポリマー層、速度をコントロールする細孔膜及び接着剤の４つの層から構成されている。薬物レザバーは治療薬及び皮膚を介する薬物の吸収を助長させる液体賦形剤を含む。皮膚に適用すると、薬物は膜を介して拡散し、その後接着剤を通過し、皮膚に達する。薬物の放出速度は一定であり、最も効率的な投与方法を提供するためには放出速度は皮膚の飽和限界のすぐ下のレベルに維持されなければならない。米国特許第５，６８３，７１２号は、ホメオパシー薬物の放出をコントロールするために細孔膜が設けられており、前記膜内に薬物を含有するゲルが分散されているホメオパシー薬物を経皮投与するための膜コントロールシステムの例を開示している。
【０００７】
接着拡散コントロールシステムは、速度をコントロールする細孔膜が存在していないことを除いて膜コントロールシステムに非常に類似している。その代わりに、このシステムは不透過性プラスチックバリア、薬物レザバー、及び皮膚の隣に１つ以上の速度をコントロールする接着剤層から構成されている。ドイツ特許出願公開第１９８４９８２３号は接着拡散コントロールシステムの例を開示しており、その薬用プラスターは支持層、活性薬剤を含むレザバー、及びレザバー層の上に置かれた、皮膚に接触すると活性薬剤が通過し得る非接着領域を有する接着剤層からなる。
【０００８】
マトリックスシステムでは、薬物レザバーは皮膚に直接接触している。よって、薬物の拡散速度は皮膚の吸収速度に依存している。このシステムは、薬物を分散して含有する親水性または疎水性ポリマーから構成される薬物レザバーに付着した不透過性支持層を含み得る。
【０００９】
国際特許出願公開第８７／０００４２号は、ベラパミルを長期間にわたり持続的に実質的に一定の速度で経皮投与するための前記システムを記載している。或いは、前記システムは、支持層、並びに接着剤及び薬物レザバーの両方としての２つの役割を果たす接着剤層を含み得る。前記システムの例は国際特許出願公開第００／０２５３９号に記載されており、その例は非ステロイド系抗リウマチ薬を含有するプラスターに関する。
【００１０】
しかしながら、公知のプラスターシステムは幾つかの欠点を有している。各システムは、典型的には組織耐性ポリマーである材料レザバーからの薬物の放出を必要としている。よって、薬物を吸収するための表面積はいずれの場合も皮膚と接触している材料の表面積に限定される。膜、マトリックス及び接着コントロールシステムの製造は技術的にコストがかかり、特殊な装置を必要としている。
【００１１】
更なる欠点は、治療薬を経皮投与するための接着剤プラスターの使用に関連している。例えば、プラスター上に使用される接着剤は治療薬及びプラスターと一緒に使用される組成物の他の成分と適合性でなければならない。このことは、プラスターが高価であり得、すべての治療薬がプラスター中に配合するのに適しているとは限らないことを意味する。加えて、プラスターの適用は実際的でなく且つ望ましくないことがあり得る。プラスターを皮膚に長期間貼り付けるならば特にそうである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は１つ以上の治療薬及び製薬上許容される担体を含み、前記治療薬を持続的に全身経皮投与する比較的に簡単で且つ安価であるが有効な手段を提供する組成物を提供することである。
【００１３】
本明細書中で使用されている用語「持続的」は、治療薬が長期間、例えば少なくとも約３０分間、または少なくとも約１、２、４、８、１２、１６、２０、２４、２６、２８、３２、３６、４８または７２時間にわたり皮膚により吸収され得る組成物の提供に関する。
【００１４】
本発明の更なる目的は、プラスターまたはパッチに配合する必要がなく、よって接着剤を用いて皮膚に貼り付けなければならない被覆層を組成物に設ける必要がない、１つ以上の治療薬を持続的に全身経皮投与するための組成物を提供することである。
【００１５】
用語「治療薬」、「活性薬剤」または「製薬上活性な薬剤」は、患者（特に、ヒト患者）に対して局所適用及び経皮投与するのに適した製薬上活性な薬剤を指す。治療薬が皮膚を介して吸収されて全身治療効果を与える全身的に活性な薬剤であることが好ましい。しかしながら、幾つかの治療薬は皮膚を介して吸収させた後局所作用をも有することがあり得る。前記治療薬には以下の欄に言及されている薬物及び薬物のクラスのすべて並びにその製薬上許容される均等物（例えば、製薬上許容される塩、エステル、プロドラッグ及び活性代謝物）が含まれる。開示されている薬剤のすべての異性体も本明細書中に包含される。
【００１６】
本明細書中で使用されている用語「全身投与」は、治療薬の血流への投与に関する。
【００１７】
本明細書中で使用されている用語「局所投与」は、患者の皮膚に対して適用するための１つ以上の治療薬を含有する組成物の提供に関し、前記治療薬は適用される皮膚領域に、皮膚中の受容体に対して及び／または組成物の適用部位に非常に近接している皮膚の層中の受容体に対して効果を有し、血流に投与されない。
【００１８】
多くの医学的状態は治療薬の血流への急速投与を必要とし、またはその恩恵を受けている。例えば、悪心または嘔吐のように症状を急速に緩和したい状況において、または病気のとき非常に苦しむようになる恐れがある新生児、乳児または幼児において症状を治療するため。症状を急速に軽減させることは無能にする症状（例えば、パーキンソン病に関連する症状）を患っている患者においても非常に望ましい。
【００１９】
製薬上活性な薬剤を投与するための最も一般的なルートは多分経口ルートである。しかしながら、この投与ルートは欠点を有している。錠剤の場合しばしば作用が遅効性である。よって、錠剤は症状の急速軽減を要している状況では不適当である。これに加えて、錠剤はある患者にとっては嚥下困難であり、高齢者や幼児のような患者では窒息のリスクもあり得る。また、幾つかの状況では、例えば悪心及び／または嘔吐を訴えている場合には錠剤を嚥下することは望ましくなくまたは困難である。
【００２０】
治療薬を注射により投与することは治療効果を急速に発現させる公知の方法である。しかしながら、これは針や注射器のような器具を必要とし、医学的に訓練を受けた人が注射剤を投与するという通常課される要求のために不便で非実際的な薬物投与様式である。注射は侵襲的で不快な投与様式でもあり、新生児、乳児、幼児及び高齢者において特に望ましくない。
【００２１】
他の急速な薬物投与様式には吸入剤または鼻スプレーが含まれる。これらの方法の欠点には、侵襲的であること、薬物を投与するためにかさばるデバイスが必要であること、及び多くの人が鼻スプレー及び吸入剤は使用するのが困難であったり不快であると感じていることが含まれる。
【００２２】
明らかに、簡単で且つ非侵襲的な薬物の急速な投与様式が必要である。上に検討したように経皮吸収はこれらの基準を満たしている。しかしながら、現在まで、上記したように吸収速度が角質層により制限されるために経皮吸収は急速薬物投与の実行可能な方法であるとみなされていなかった。
【００２３】
よって、本発明の更なる目的は、１つ以上の治療薬を含み、急速な全身経皮投与に適した組成物を提供することである。
【００２４】
本明細書中で使用されている用語「急速」は、皮膚に対して適用してから例えば約２０、１５、１０、５、４、３または２分未満、或いは約１分または０．５分未満内での治療薬の血流への吸収に関する。
【００２５】
特に、本発明の目的は、皮膚の領域に簡単に展延され得、前記領域から急速に吸収されて、治療薬が血流に迅速に送達され、よって急速に治療効果を与える組成物を提供することである。前記組成物は、症状を急速に緩和させたい状況及び患者が侵襲的な薬物投与手段を使用しなければならないことを望んでいない状況において多くの恩恵を有している。
【００２６】
本発明により提供される組成物は、皮膚に適用したときの活性薬剤の放出、従って送達動態をコントロールする適当な組成物を使用することにより急速または持続的な経皮吸収の目的を達成する。これは、活性薬剤の本発明の組成物からの皮膚への送達速度が治療要件に応じて変更され得ることを意味する。活性薬剤の皮膚への送達速度は、角質層を介する輸送のための活性薬剤の親和性に比して担体材料に対する活性薬剤の親和性を変えることにより調節され得る。このことは、組成物の親水性を変えるために問題の活性薬剤に合わせて調整される特定の担体材料を製造し、組成物中に使用することにより達成される。このアプローチを使用することにより、組成物の溶媒特性、よって活性薬剤の溶解プロフィールが改変され得る。これは活性薬剤の拡散速度をコントロールし得ることを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の第１態様によれば、治療薬及び製薬上許容される担体を含み、哺乳動物患者の皮膚に対して局所適用して治療薬を全身経皮投与し、それにより皮膚に対して適用してから約２０分以内の期間内に治療薬の治療有効血漿濃度を与えるのに適した医薬組成物を提供する。
【００２８】
ある実施形態では、組成物は皮膚に適用してから１５、１０、５、４、３、２、１または０．５分以内の期間内に治療薬の治療有効血漿濃度を与える。
【００２９】
本発明の第１態様に従う医薬組成物が更に皮膚に対して適用後治療薬を空気から実質的に遮蔽する手段を含むことが好ましい。遮蔽手段は、適当量のワックスまたは油脂を組成物の担体材料中に配合して使用することにより設けられる。
【００３０】
遮蔽手段を含む経皮投与に適している医薬組成物を提供すると、幾つかの目的に役立つ。薬剤の皮膚を介する吸収速度における重要な要因は皮膚の水和レベルである。遮蔽手段を皮膚に適用すると、温度が局所的に上昇して、皮膚の孔が拡張し、発汗し、よって皮膚が水和され、皮膚に適用した、好ましくは遮蔽層と皮膚の間に位置している薬剤の吸収が高まる。
【００３１】
本発明に従う治療薬を急速投与するための医薬組成物は治療または予防用である。治療しようとする状態には、例えば悪心及び嘔吐、パーキンソン病または本態性振戦、舞踏病、チック及び関連障害が含まれる。組成物はニコチン置換療法においても使用され得、この組成物は急速にニコチンを“打ち込み”、喫煙を模倣する。組成物はワクチンの投与においても使用され得る。好ましい実施形態では、本発明に従う治療薬を急速投与するための組成物は呼吸器疾患、疼痛または炎症の治療、或いは局所麻酔薬の投与のために使用されない。
【００３２】
急速投与のための本発明の組成物中に有利に配合され得る治療薬には、疼痛及び／または炎症の治療のために通常投与されているもの、例えばイブプロフェン、アセクロフェナク、アセメタシン、アザプロパゾン、セレコキシブ、デキスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、バルデコキシブ、三硝酸グリセリル、オピオイド（例：フェンタニル、ブプレノルフィン、サリチル酸及び関連サリチレート）；悪心及び／または嘔吐の治療のために通常投与されているもの、例えばヒオスシン臭化水素酸塩、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、スコポラミン、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト；パーキンソン病の治療のために通常投与されているもの、例えばレボドパ、コ−ベネルドパ、コ−カレルドパ、塩酸アマンタジン、塩酸アポモルヒネ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、エンタカポン、マレイン酸リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、塩酸セレゲリン、または抗ムスカリン剤（例：メシル酸ベンザトロピン、塩酸オルフェナドリン、塩酸プロシクリジン、塩酸トリヘキシフェニジル）；本態性振戦、舞踏病、チック及び関連障害の治療のために通常投与されているもの、例えばハロペリドール、ピラセタム、リルゾール、テトラベナジン、ボツリヌス毒素Ａ及びＢが含まれる。治療薬は禁煙を補助するために使用されるもの、例えばニコチンまたは塩酸ブプロピオンであり得る。或いは、治療薬はワクチン中に使用するために公知のもの、例えば炭疽、コレラ、ジフテリア、Ｂ型インフルエンザ菌、Ａ型またはＢ型肝炎、インフルエンザ、麻疹、ＭＭＲ（麻疹、おたふくかぜ及び風疹）、髄膜炎、おたふくかぜ、百日咳、肺炎、ポリオ、狂犬病、風疹、天然痘、破傷風、ダニ媒介性脳炎、腸チフス、水痘帯状疱疹、黄熱に対してワクチン接種するために使用されるものであり得る。治療薬はボツリヌス抗毒素またはカルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）であり得る。或いは、治療薬は狭心症及び／または関連状態を治療するための硝酸塩、特に速効性硝酸塩、例えば三硝酸グリセリル、または一硝酸または二硝酸イソソルビドであり得る。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、貯蔵及び使用条件下で相互に適合性であるならば２つ以上の治療薬を含み得る。１つの可能性ある組合せはＮＳＡＩＤとオピオイド（例えば、ジクロフェナクとフェンタニル）である。
【００３４】
本発明の幾つかの実施形態では、急速経皮投与のために意図されている組成物は展延可能である。例えば、これらの組成物はクリーム剤、軟膏剤またはゲル剤の形態で提供される。展延可能な組成物は吸収を促進させるために皮膚に容易に適用され、擦り込まれるという作用効果を有している。
【００３５】
組成物中の治療薬のすべてをできるだけ迅速に投与したい本発明の実施形態では、担体媒体により治療薬は哺乳動物患者の皮膚を介して実質的に完全に吸収され、好ましくは治療薬は組成物を皮膚領域に対して適用してから約２０分未満、約１５分未満、約１０分未満、好ましくは約５分未満、より好ましくは約３分未満、最も好ましくは約１分未満の期間内に哺乳動物患者に対して実質的に完全に投与される。
【００３６】
医薬組成物を急速投与のための展延可能な組成物として提供する本発明の実施形態では、担体媒体により治療薬は安定的に運ばれなければならない。担体媒体は有利な感覚受容性を有していてもよく、例えば組成物は皮膚に対して適用したとき油っぽさを感じないように水ベースであり得る。担体媒体は、治療薬を化学安定性とするように治療薬と適合性でなければならない。本発明の組成物の構成は、組成物から角質層を介する薬物の流量を促進するように設計されなければならない。
【００３７】
クリーム剤、軟膏剤またはゲル剤に対する基剤として通常使用されている成分が本発明の組成物中の担体媒体として使用され得る。これらの成分には水；炭化水素油及びワックス；シリコーン油；植物性、動物性または海洋性油脂；グリセリド（例えば、飽和脂肪酸のグリセロールエステルまたはポリグリコール化グリセリド、カカオ脂、テオブロマ等）またはグリセリド誘導体；高分子量ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ラノリン及びその誘導体；脂肪酸、脂肪アルコールまたは脂肪エステル（例えば、カプリル酸、カプリル酸トリグリセリド等を含む）；レシチン；多価アルコールまたはエステル；ワックスエステル；ステロール；リン脂質等が含まれる。ガムまたは他の形態の親水性コロイドのような増粘剤も配合され得る。担体媒体が２つ以上の基剤成分から構成されていてもよい。
【００３８】
医薬組成物がクリーム剤の場合、担体媒体は水よりも実質的により多くの油をベースとする成分を含み得る。医薬組成物が軟膏剤の場合、担体媒体は油ベースの成分よりも実質的により多くの水を含み得る。医薬組成物がゲル剤の場合、担体媒体は実質的に水からなり得る。
【００３９】
組成物をクリーム剤、軟膏剤またはゲル剤として提供する場合、１つ以上の単位または定量用量の展延可能な組成物を用意することにより患者の皮膚に適用しようとする用量を正確にコントロールすることができる。こうすると、患者は正確な所定用量の治療薬を確実に服用できる。本発明において、単位または定量用量を個別に、例えばチューブやサシェのような容器に包装してもよい。或いは、本発明の組成物は正確な所定量を分配できるデバイスにより分配され得る。
【００４０】
本発明の代替実施形態では、急速経皮投与用組成物は約２５℃以下の温度で実質的に固体の形態を有し、本明細書中に実質的に記載されているように哺乳動物患者の皮膚温度を超えない軟化点を有している。より具体的には、医薬組成物は（２５℃以下の温度での）貯蔵中実質的に固体の形態である。しかしながら、組成物を哺乳動物患者の皮膚領域に適用したら、固体組成物は皮膚領域により実質的に吸収され得るコンシステンシーまで軟化して、治療薬は哺乳動物患者に対して経皮投与される。
【００４１】
本発明の組成物は、多くの医薬組成物及び製剤に対する貯蔵条件に従って約２５℃以下の温度で貯蔵されなければならない。
【００４２】
約２５℃以下の温度で固体である急速経皮投与用組成物を提供することにより、組成物の取り扱い及び適用が容易となる。しかしながら、皮膚に接触すると本発明の組成物が軟化することにより、組成物は非固体組成物に関連する有利な吸収特性及び展延の容易さを享受し得る。皮膚に接触して軟化した組成物を展延させると、皮膚と接触する組成物の面積が大きくなり、これにより従来の拡散理論に従って活性薬剤が角質層を介して拡散する表面積が大きくなることにより活性薬剤は組成物から角質層を通過しやすくもなる。
【００４３】
皮膚と接触すると軟化する本発明の組成物中に使用される担体媒体は、約２５℃以下の温度で実質的に固体であり、２５℃を超える温度で１つ以上の治療薬が哺乳動物患者の皮膚領域により実質的に完全に吸収されるコンシステンシーまで軟化するように選択される。担体媒体が３０〜３５℃の範囲または最高約３７℃の温度で軟化し、有利には展延コンシステンシーに変換され得ることが好ましい。
【００４４】
本発明の組成物は、好ましくはヒト患者に対して適用するために提供される。前記実施形態では、組成物がヒトの皮膚表面の正常温度（皮膚温度）よりも高くない軟化点を有していることが好ましい。この温度は通常約３５℃よりも高くない。ある実施形態では、組成物は約２５〜約３５℃または約３０℃から約３５℃を超えない軟化点を有している。
【００４５】
本発明の１つの実施形態では、医薬組成物は約２５℃以下の温度で固体であり、組成物を哺乳動物患者の皮膚に連続的に接触させたときに治療薬が哺乳動物患者の所望皮膚領域に１０分未満の期間内に実質的に適用されるコンシステンシーまで軟化するように３５℃を超えない軟化点を有している。
【００４６】
こうすると、組成物は皮膚領域に実質的に完全に吸収され、よって治療薬は哺乳動物患者に対して実質的に完全に投与される。
【００４７】
本明細書中で使用されている用語「軟化点」は、組成物中に存在している治療薬が経皮吸収されるように実質的に固体の剤形が患者の皮膚により吸収され得るコンシステンシーまで軟化し始める温度を指す。
【００４８】
本発明の第１態様に従う医薬組成物の実質的に固体の剤形の軟化点は、実質的に固体の剤形が患者の皮膚により展延・吸収され得、よって有利には望ましくない残余が患者の皮膚上に殆どまたはまったく残らないように患者の皮膚により実質的に完全に吸収され得るコンシステンシーまで軟化し始める温度として肉眼で測定され得る。
【００４９】
或いは、本発明の第１態様に従う医薬組成物の実質的に固体の剤形の軟化点は、適当には５ｋｇロードセルを備えたＴＡ−ＸＴ２テキスチャー分析装置（英国に所在のＳｔａｂｌｅ  ＭｉｃｒｏＳｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．）を用いて測定され得る。前記装置は（６０〜２００℃の範囲で操作し得る）温度コントロールチャンバー中に封入されている。本発明の錠剤または他の実質的に固体の剤形は特定の温度で少なくとも１０分間チャンバー中に封入され得る。３ｍｍの表面が平らなプローブを本発明の錠剤または他の実質的に固体の剤形に１ｍｍの距離、０．１ｍｍ／秒の速度で押し入れる。温度を１℃ずつ上昇させて測定を繰り返し、（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｅｘｃｅｅｄソフトウェァにより測定した）記録した抵抗のピーク力が本発明の“固体”錠剤または他の実質的に固体の剤形の値の５０％以下に低下する温度で錠剤または他の実質的に固体の剤形は“軟化した”と見なされる。
【００５０】
本明細書中で使用されている用語「展延点」は、組成物が展延コンシステンシーを有する温度を指す。例えば、組成物はその自重下で流動し得、或いは少なくとも例えば指の圧力で哺乳動物患者の皮膚に展延され得る。
【００５１】
展延組成物の移動性は、治療薬を例えば拡散により皮膚に対して移動させることにより治療薬の皮膚への吸収を促進させ得る。製剤の展延点は、軟化点の測定に関して上記したＴＡ−ＸＴ２テキスチャー分析装置を用いて測定され得、この分析装置を用いて組成物の展延点は表面が平らなプローブを製剤中を前進させたとき組成物の外側への流れが最初に観察される温度である。
【００５２】
別の実施形態では、局所投与、好ましくは哺乳動物への局所投与に適した医薬組成物は１つ以上の治療薬及び担体媒体を含み、前記製剤は哺乳動物患者の皮膚温度よりも高くない軟化点を有し、組成物は１：１未満のアスペクト比（壁：面）を有している。
【００５３】
別の実施形態では、局所投与、好ましくは哺乳動物への局所投与に適した医薬組成物は１つ以上の治療薬及び製薬上許容される担体を含む圧縮顆粒剤からなり、前記圧縮顆粒剤は意図する被験者、好ましくは哺乳動物患者の皮膚温度よりも高くない軟化点を有している。
【００５４】
ある実施形態では、皮膚に適用することにより投与する前は固体である組成物は局所適用を促進するような形状を有している。例えば、組成物は少なくとも１つの平らな表面、少なくとも１つの凹形表面、少なくとも１つの凸形表面、２つの平らな表面、２つの凹形表面または２つの凸形表面を有し得る。組成物は標準の錠剤、球形または半球形の形態をとり得る。弾丸形及び円錐形組成物は本発明において好ましくない。
【００５５】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は約５０ｍｇから１ｇ未満、好ましくは約１００〜約９００ｍｇ、より好ましくは約２５０〜約７５０ｍｇの全重量を有する。所望により、本発明の組成物が１ｇ以上の全重量を有していてもよい。
【００５６】
本発明のある実施形態では、組成物は固体単位剤形として提供され、哺乳動物患者に対する局所適用のために治療有効量の少なくとも１つの治療薬を含む。単位剤形は最終製造中固体であり、哺乳動物患者の皮膚領域に適用するとその皮膚領域に適用するのに適した展延コンシステンシーを有する。単位剤形は、例えばその単位剤形を分配するために取り外し可能または脆いエンクロージャーを有するプラスチック容器中に個別に包装され得る。
【００５７】
典型的には、実質的に固体の単位剤形は錠剤またはロール状製剤（例えば、ピル剤等）の形態で提供される。
【００５８】
ある実施形態では、剤形は複数の実質的にばらばらで、１つ以上の治療薬を製薬上許容される担体と混合して含む実質的に固体で約３０〜約３５℃の軟化点を有している粒子であり得る。粒子はサシェ、カプセルまたは個別用量の粒子を分配するのに適したデバイス中に封入され得る。
【００５９】
より具体的には、実質的に固体の剤形の形状及び構成は組成物及び／または担体媒体の軟化点により決定されることが好ましい。本発明の実質的に固体の剤形は実質的に単位形態からなることが好ましいことがある。或いは、哺乳動物患者の皮膚により吸収され得る複数のばらばらの粒子（例えば、複数の顆粒等）から構成され得る。好ましくは、複数の実質的にばらばらの粒子は密封部材（例えば、カプセル、サシェ、ブリスターパッケージ等）中に収容され、粒子はその密封部材から患者の皮膚に対して分配され、適用される。
【００６０】
座剤用に通常使用されている成分は皮膚に対して適用すると軟化する本発明の組成物中に担体として使用され得る。これらの成分には哺乳動物、植物及び鉱物起源に由来する成分及び部分的もしくは完全に合成された材料が含まれる。前記担体の具体例には哺乳動物または植物起源の油脂、例えばオリーブ油、コーン油、ヒマシ油、綿実油、小麦胚芽油、カカオ脂、水素化油等；炭化水素、例えばスクアレン、ペトロラタム、固形パラフィン、流動パラフィン等；ワックス、例えばホホバ油、カルナウバろう、蜜ろう、ラノリン等が含まれる。部分もしくは完全に合成された脂肪酸エステルの例にはグリセロール、中鎖または長鎖脂肪酸のモノ−、ジ−またはトリグリセリド、例えば飽和直鎖状脂肪酸（例：ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等）または不飽和直鎖状脂肪酸（例：オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等）が含まれる。市販されている適当な担体にはＷｉｔｅｐｓｏｌ（Ｄｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌ製）、Ｐｈａｒｍａｓｏｌ（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｏｉｌ  ａｎｄ  Ｆａｔｓ  Ｃｏ．製）、Ｉｓｏｃａｃａｏ（Ｋａｏ  Ｃｏｒｐ．製）、ＳＢ（Ｔａｉｙｏ  Ｏｉｌ  ａｎｄ  Ｆａｔｓ  Ｃｏ．製）、Ｎｏｖａｔａ（Ｈｅｎｋｅｌ製）、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏ．製）等が含まれる。他の合成生成物の例にはポリエチレングリコール（例：マクロゴール、セトマクロゴール等）及びその誘導体（例：セトマクロゴール）が含まれる。
【００６１】
本発明の組成物の所望の軟化点を得るために、所要により適当な生成物を得るべく軟化点を上昇または低下させるために別の担体を組み合わせてもよい。例えば、軟化点を低下させるためには、可塑剤（例えば、グリセリルモノステアレート、ミリスチルアルコール、ポリソルベート８０、プロピレングリコールまたはその組合せ）を添加し得る。軟化点を上昇させるためには、硬化剤（例えば、蜜ろう、セチルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素またはその組合せ）を添加し得る。
【００６２】
本発明に従って使用するための担体は、成分が局所適用及び経皮投与用に適しているならば、医薬組成物中に使用するのに適しており且つ１回量の少なくとも１つの治療薬を局所投与し得るために所望の特性を有している成分を含み得る。例えば、担体にはセルロース、或いは１つ以上の座剤中に使用するのに適したタイプの成分からなる群から選択される成分が含まれ得、その例には１つ以上のグリセリド（例：１つ以上の飽和脂肪酸のグリセロールエステル、１つ以上のポリグリコール化グリセリド、カカオ脂、テオブロマ等）、１つ以上の高分子量ポリエチレングリコール、１つ以上のポリオキシエチレン、ラノリン及びその誘導体、並びに１つ以上の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル（例：カプリル酸、カプリル酸トリグリセリド等）等が含まれ、上記成分は場合により１つ以上の有機油（例：水素化植物油）と混合してもよい。
【００６３】
多くの場合、本発明の医薬組成物中に使用される担体は１つ以上のグリセリド、特に１つ以上のＣ８−１８脂肪酸のグリセロールエステルまたは１つ以上のポリグリコール化グリセリドを含むことが好ましく、本質的にこれらから構成されていることがより好ましい。
【００６４】
適当には、本発明の医薬組成物の担体はグリセリドの混合物を含むかまたは本質的にグリセリドの混合物から構成されており、前記したグリセリドは１つ以上のモノ−、ジ−またはトリグリセリドであり得、場合により前記グリセリドはＣ１２−ｌ８脂肪酸のグリセロールエステルからなる。１つの実施形態では、グリセリド混合物はＷｉｔｅｐｓｏｌグレード製品である。より特定的には、担体はＷｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ５、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ３２、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｓ５１、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｓ５５、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｓ５８、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｗ２５及びＷｉｔｅｐｓｏｌ  Ｗ３２の商標で市販されているＷｉｔｅｐｓｏｌグレード製品を含むかまたは本質的に前記したＷｉｔｅｐｓｏｌグレード製品から構成され得る。特に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はＷｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ５、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｓ５１及びＷｉｔｅｐｓｏｌ  Ｓ５５の商標で市販されているＷｉｔｅｐｓｏｌグレード製品である担体を含む。Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５の商標で市販されているＷｉｔｅｐｓｏｌグレード製品が特に適当である。
【００６５】
本発明の特定実施形態では、組成物中に使用される担体は本質的に実質的に上記したＷｉｔｅｐｓｏｌグレード製品から構成される。
【００６６】
或いは、担体は、モノ−、ジ−及びトリ−グリセリド（ここで、グリセリドはＣｇ−Ｃｉｅ脂肪酸のグリセロールエステルからなる）または１つ以上のポリグリコール化グリセリドからなる群から選択され得るグリセリドの混合物を含むかまたは本質的に前記したグリセリドの混合物から構成される。１つの実施形態では、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ３３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ３９／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、或いはＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄタイプ、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＮタイプまたはＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  Ｐタイプの製品のようなＧｅｌｕｃｉｒｅまたはＳｕｐｐｏｃｉｒｅの商標で市販されているグリセリド混合物が使用される。
【００６７】
或いは、本発明の医薬組成物中に使用される担体はカカオ脂を含むかまたは本質的にカカオ脂から構成される。
【００６８】
上に言及した軟化組成物の製造方法は国際特許出願公開第０２／００２０３号に開示されている。
【００６９】
本明細書中に開示されている技術は治療薬を持続的に経皮投与するための医薬組成物にも応用され得る。
【００７０】
本発明の第２態様によれば、治療薬及び製薬上許容される担体を含み、哺乳動物患者の皮膚に適用してから３０分間以上の期間にわたり治療薬が全身経皮投与されるように哺乳動物患者の皮膚に対する局所適用に適した組成物が提供される。
【００７１】
ある実施形態では、組成物は皮膚に適用してから約１、２、４、８、１２、１６、２０、２４、２６、２８、３２、３６、４８または７２時間以上の期間にわたり治療薬を経皮投与する。幾つかの実施形態では、治療効果の発現は即効性でもあり得る。例えば、組成物は皮膚に適用してから１５、１０、５、４、３、２、１または０．５分未満の期間内に治療薬の治療有効血漿濃度を与え得る。
【００７２】
本発明により提供される組成物は、適当な送達動態を用いることにより持続的経皮吸収の目的を達成する。これは、組成物の親水性を変化させ、よって組成物から角質層を介する活性薬剤の流量を変化させるように組成物中に特定の担体材料を使用することにより達成される。このアプローチを用いることにより、組成物の溶媒特性、よって活性薬剤の溶解性プロフィールが修飾され得る。これは活性薬剤の皮膚を介する拡散速度がコントロールされ得ることを意味する。
【００７３】
治療薬を持続投与するための組成物は治療または予防において、特に疼痛及び／または炎症、悪心及び嘔吐、認知症、パーキンソン病または本態性振戦、舞踏病、チック及び関連障害を治療または予防するために使用され得る。本発明は、ニコチン置換療法、ホルモン置換療法または避妊において使用するのにも適している。幾つかの実施形態では、本発明は呼吸器疾患、疼痛または炎症の治療、或いは局所麻酔薬の投与のために使用されない。
【００７４】
治療薬は治療または予防効果を有する薬剤である。組成物中に有利に配合され得る治療薬には上記したように疼痛及び／または炎症、悪心及び／または嘔吐、パーキンソン病、本態性振戦、舞踏病、チック及び関連障害を治療するために通常投与されているものが含まれる。治療薬には認知症を治療するために通常投与されているもの、例えば塩酸ドネペジル、ガランタミン、塩酸メマンチン、リバスチグミンも含まれ得る。治療薬にはホルモン置換療法または避妊に通常使用されているもの、例えばテストステロン、デヒドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン酢酸、ノルエチステロン、プロゲステロン、レボノルゲストレル、結合型エストロゲン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、エストロピペートが含まれ得る。治療薬はニコチン置換療法に使用されているもの、例えば欲求を減らすために使用されているニコチンまたは塩酸ブプロピオンであり得る。治療薬は水溶性ビタミン、例えばビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６またはＢ１２、ビタミンＣ、葉酸またはビオチンであり得る。治療薬はオメプラゾールでもあり得る。
【００７５】
幾つかの実施形態では、本発明の第２態様に従う組成物は皮膚に適用後治療薬を空気から実質的に遮蔽する手段を含む。遮蔽手段が適量のワックスまたは油脂を組成物の担体材料中に配合して含むことが好ましい。遮蔽手段を含む組成物は欠点なしに薬用パッチ及びプラスターの使用に関連する作用効果を与えることができる。
【００７６】
特に、遮蔽手段を含む組成物により、遮蔽手段のすぐ下の皮膚の水和が増加し、これにより治療薬の組成物からの吸収が高められる。遮蔽手段は組成物がこすり落とされないように組成物を環境から保護するのにも役立つ。こすり落とされると、組成物により提供される治療薬の用量が不完全に投与される恐れがある。
【００７７】
本発明の１つの実施形態では、組成物は、組成物を患者の皮膚に対して適用するとき保護層を形成し得るフィルム形成材料を１つ以上含む。フィルム形成材料は皮膚に適用したきに急速に溶融せず、これにより治療薬は形成されている保護層のすぐ下から皮膚を横切って吸収され得る。
【００７８】
組成物中にフィルム形成層を組み入れると、プラスターまたは他の形態の接着性被覆部材が必要なくなる。このことは、上で検討したようなプラスター及び接着剤の使用に関連する難点を避けるのに有利であり得る。フィルム形成層を組み入れることは、組成物が皮膚温度で揮発または蒸発する恐れがある担体材料及び／または活性薬剤を含むときに特に有用である。
【００７９】
更なる実施形態では、本発明の第２態様に従う持続放出性組成物は約２５℃以下の温度で実質的に固体の形態を有し、哺乳動物患者の皮膚温度よりも高くない軟化点を有している。哺乳動物患者の皮膚に接触すると軟化し、溶融する固体組成物は前節に詳細に検討されている。
【００８０】
組成物は、プラスターの使用が既に公知の状態の治療において、例えばホルモンまたはニコチン置換療法において使用され得る。
【００８１】
本発明の更なる実施形態では、組成物は、組成物を被覆し、患者の皮膚に対して、好ましくは被覆層の端部の周りに配置されている接着剤により貼り付けられる被覆層を含む薬用プラスターまたはパッチ中に配合される。前記プラスターまたはパッチにより、皮膚に適用したとき被覆層のすぐ下の皮膚の水和が増加し、これにより治療薬の組成物からの吸収が高められる。被覆層は組成物がこすり落とされないように組成物を環境から保護するのにも役立つ。こすり落とされると、組成物により提供される用量の治療薬が完全に投与されない恐れがある。
【００８２】
本発明のプラスターは、当業界で公知の薬用プラスターに関連する欠点の幾つかを解消する。例えば、本発明のプラスターでは、薬物の血流への送達速度は組成物それ自体の結果としてコントロールされ、従って技術的にコストがかかり、作成するのに特殊な装置を必要とする速度コントロール接着剤層、膜、マトリックスまたは接着コントロールシステムの使用に頼っていない。これに加えて、本発明の前記実施形態では、プラスターの目的は組成物を皮膚と接触させて保持することだけであり、よってプラスターは使用するためには本発明の第２態様に従って作成した所望量の組成物を接着剤端部を有する被覆剤の下に単に置くことにより作成される。当業界で公知のプラスターとは異なり、組成物を速度コントロール層に配合するためのコストがかかる特殊な製造方法は不要である。本発明のプラスター中に配合される組成物は錠剤の形態であることが好ましく、錠剤機を用いて製造することが好ましい。こうしたプラスターの作成方法は公知の薬用プラスターを作成する方法とかなり異なる。
【００８３】
本発明の組成物をプラスターまたはパッチに配合することは、長期間にわたり治療薬を投与するために組成物を使用する場合に特に望ましい。例えば、水溶性ビタミンやホルモンのような薬剤をゆっくりまたは持続的に数ヶ月にわたり放出させることは望ましいことがある。
【００８４】
本発明の薬用プラスターまたはパッチに使用される接着剤は治療薬と適合性でなければならない。
【００８５】
ある実施形態では、薬用プラスターまたはパッチは更に吸収材を含み、この吸収材は被覆層の医薬組成物と同じ側に配置されている。前記実施形態では、医薬組成物は皮膚と接触すると溶融し、吸収材により吸収される。これにより、被覆層の下に非固体組成物の溶融レザバーまたはプールが形成されることが回避される。さもなければプラスターまたはパッチから経時的に徐々に浸出するであろう。吸収材は医薬組成物の吸収に適した物質、例えばフェルト、コットンウールまたはポリウレタンフォームであり得る。
【００８６】
担体媒体は、医薬組成物の重量に基づいて好ましくは約６０％以上、より好ましくは約８０％以上、更に好ましくは約９０％以上を占める。
【００８７】
好ましくは、本発明の組成物中の治療薬は医薬組成物の重量に基づいて少なくとも０．０１重量％の治療有効濃度で医薬組成物中に存在している。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、更に適当ならば追加成分、例えば１つ以上の浸透エンハンサー（界面活性剤、アルコール、エステル、グリコール等、または他の適当な浸透エンハンサーであり得る）、保湿剤、界面活性剤（カチオン性、ノニオン性、アニオン性またはポリマーであり得る）、乳化剤、酸化防止剤、保存剤、クレー、消泡剤、展延剤、皮膚緩和剤、バリアー、治療薬に対する可溶化剤等を含み得る。
【００８９】
本発明の医薬組成物は溶媒、例えばエタノール、メントール、チモール、ユーカリプトール、ユーカリ油、ベンジルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、変性アルコール、フェノール、シクロデキストリン、オレイン酸エチル、オイゲノール、グリセロール、レボメノール、モノエタノールアミンオレエート、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、メチルアルコール、ヤシ油またはシリコーン油をも含み得る。
【００９０】
本発明の組成物中に溶媒を存在させると、治療薬の経皮投与が促進される。治療薬が局所的に適用した組成物から全身及び局所投与される程度及び速度は治療薬の皮膚を介する浸透の深さ及び速度に関連している。本発明により提供される組成物は、上で検討したように親水性を変化させるために組成物中に特定の担体材料を使用し、溶媒を配合することにより全身経皮投与、幾つかの実施形態では局所経皮投与の目的を達成する。本発明の組成物中に溶媒を存在させると、組成物内の薬物の可溶化が促進される。本発明において使用するための溶媒は、角質層を横断または橋かけする能力、特に角質層内の角質細胞間をしっかり連結する能力に従っても選択される。本発明における溶媒の存在は、薬剤を可溶性化し、薬剤を角質層を介して拡散させることにより経皮吸収速度及び治療薬の浸透深さに影響を及ぼす。治療薬の血流及び／または局所受容体の送達速度及び深さ、従って治療薬の効果は、本発明の組成物中の溶媒の特定の種類及び量を選択し、使用することにより調節され得る。
【００９１】
本発明の医薬組成物は更に組成物の感覚的特性を改善するために感覚剤を含み得る。感覚剤にはアーモンド油、グリセロール、アマニ油、モノエタノールアミンオレエート、グレープ油、メース油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パーム核油、テオブロマ油または羊毛アルコールが含まれる。感覚剤の配合は、例えば患者のコンプライアンスを向上させ得る組成物の感覚を高めるために使用され得る。加えて、感覚剤は知覚された冷却効果を有し得、この効果によりポジティブな心理効果が得られ得る。
【００９２】
本発明の医薬組成物は更に感覚手かがり、例えばアニス油、シトロネラ油、チョウジ油、ユーカリプトール、ユーカリ油、オイゲノール、トショウ油、レモングラス油、レモン油、テルペンレスレモン油、メラルーカ油、ネロリ油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ油、テルペンレスオレンジ油、ポピー油、松根油、ローズ油、セージ油、スペアミント油、ラベンダー油、タイム油、バニリンを含み得る。
【００９３】
このような手かがり(cues)を組成物中に配合すると、使用時の快い感覚フィードバックが患者に与えられ得、患者及び／または製剤を与える人が投与されたことを認識することができ、投与の記憶を助け得る。これらの要因は患者のコンプライアンスを向上させ、ポジティブな心理効果を与え得る。
【００９４】
本発明の医薬組成物は更に昆虫忌避薬剤、例えばシトロネラまたはレモングラスを含み得る。
【００９５】
本発明の幾つかの実施形態では、組成物は浸透エンハンサーを実質的に含まない。前記実施形態では、組成物を無菌条件下で実施される方法を用いて製造することが好ましい。
【００９６】
保存剤は感受性患者においてアレルギー反応を引き起こす恐れがあるので、保存剤を使用することは望ましくないことがあり、本発明はアレルギー反応のリスクを避けたり減らす際に有利であり得る。アレルギー反応を伴う保存剤にはクロロクレゾール、ヒドロキシベンゾエート（パラベン）、ポリソルベート、ソルビン酸等が含まれ、保存剤は多数の公知の局所組成物、例えばＤｒａｐｏｌｅｎｅ、Ｍｅｄｉｃａｉｄ、Ｓｉｏｐｅｌ、Ｓｐｒｉｌｏｎ、Ｅｕｒａｘ、Ｅｆｃｏｒｔｅｌａｎ、Ｍｉｌｄｉｓｏｎ、Ｆｕｃｉｄｉｎ  Ｈ、Ｎｙｓｔａｆｏｒｍ、Ｑｕｉｎｏｃｏｒｔ、Ｔｅｒｒａ−Ｃｏｒｔｒｉｌ  Ｎｙｓｔａｔｉｎ、Ｔｉｍｏｄｉｎｅ、Ｌｏｃｏｉｄ、Ｌｏｃｏｉｄ  Ｃｒｅｌｏ、Ｍｏｄｒａｓｏｎｅ、Ｐｒｏｐａｄｅｒｍ、Ｂｅｔｎｏｖａｔｅ、Ｂｅｔｎｏｖａｔｅ  ＲＤ、Ｄｉｐｒｏｓｏｎｅ、Ｄｅｒｍｏｖａｔｅ、Ｅｕｍｏｖａｔｅ、Ｔｒｉｍｏｖａｔｅ、Ｎｅｒｉｓｏｎｅ、Ｈａｅｌａｎ、Ｓｙｎａｌａｒ、Ｕｌｔｒａｌａｎｕｍ  Ｐｌａｉｎ、Ｚｏｒａｃ、Ｃａｒｂｏ−Ｄｏｍｅ、Ｅｘｏｒｅｘ、Ｄｉｆｆｅｒｉｎ及びＥｘｅｌｄｅｒｍの商標で市販されている組成物中に配合されている。
【００９７】
本発明の特に好ましい実施形態では、実質的に上記したように医薬組成物は皮膚または経皮投与用組成物中に通常配合されているタイプの保存剤を実質的に含まず、少なくとも皮膚または経皮投与用組成物中に通常必要な量よりも少ない量の保存剤しか含まず、または通常感受性患者において実質的なアレルギー反応を引き起こさない量の保存剤しか含んでいない。
【００９８】
皮膚または経皮投用組成物中に通常使用されている保存剤は該組成物の汚染を防止または抑えるために配合されている。汚染は、組成物を大気に繰り返し曝したり、繰り返し取り扱うときに特有の問題である。本発明の組成物では、この組成物が単位投与形態、特にこれらの単位投与形態が個別に包装されている場合には保存剤を必要としなくてもよい。
【００９９】
しかしながら、本発明の医薬組成物は、典型的には製造中に本発明の組成物の汚染を実質的に防止するために配合されているが、上記したように手による適用による感染を防止するために使用されるタイプのものではない１つ以上の保存剤、例えばフェノキシエタノール等を含み得る。
【０１００】
本発明の更なる実施形態では、組成物は酸化防止剤を実質的に含まない。この場合、組成物を実質的に不活性の雰囲気（例えば、窒素等）中で包装することが好ましい。
【０１０１】
酸化防止剤を使用すると感受性患者においてアレルギー反応を引き起こす恐れがあり、本発明は感受性患者においてアレルギー反応のリスクを避けたり減らす際に有用であり得る。アレルギー反応を伴う酸化防止剤にはブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン等が含まれ、これらの酸化防止剤が従来技術の局所組成物、例えばＩｍｕｄｅｒｍ、Ｓｉｏｐｅｌ等の商標で市販されている組成物中に使用されていることは公知である。
【０１０２】
本発明の組成物は、１つ以上の治療薬の急速及び持続投与の組合せを患者に与えるために使用され得る。例えば、一部の喫煙者がタバコを止められない１つの理由がニコチン置換療法の一部として提供されるパッチにより与えられるニコチンまたは治療薬の持続レベルが喫煙の効果を正確に反映していないためであることは公知である。特に、現在入手可能なパッチは、タバコを吸っているときに経験するピークニコチン血液レベルの代わりとなり得ない。例えば、ニコチンパッチは典型的には皮膚に対して薬用パッチを貼り付けてから約４〜６時間後に１０〜１５ｎｇ／ｍｌの血中ニコチンレベルを与える。対照的に、タバコを吸うと、喫煙を始めてから約５分後に約２５ｎｇ／ｍｌの血中ニコチンピークを与える。
【０１０３】
急速及び持続投与の組合せは、治療薬の血中レベルの維持が望まれる状態を有する患者が恩恵を受けるだけでなく、症状または特定の“エピソード”の悪化を緩和させるための急速投与の手段も提供する。
【０１０４】
よって、本発明の幾つかの実施形態では、薬物の急速及び持続投与の組合せは少なくとも１つの本発明の第１または第２態様の組成物により提供される。併用治療は、本明細書中に記載されている２つ以上の経皮組成物を含んでいても、本発明の経皮組成物と別のルートを介して投与するように製剤化されている治療薬（例えば、徐放性経口剤形）の組合せを含んでいてもよい。
【０１０５】
本発明の第３態様によれば、ヒトまたは動物の身体の皮膚または他の外部領域に対して本発明の第１または第２態様の医薬組成物を局所適用するためのアプリケーターが提供され、前記アプリケーターは医薬組成物が皮膚に対して直接適用され得るように医薬組成物を受容し、運搬するための受容手段及び使用者がアプリケーターを保持し、操作可能とするためのグリップを含む。
【０１０６】
好ましい実施形態では、組成物は２５℃以下の温度で実質的に固体であり、患者の皮膚に接触すると軟化する。組成物は固体単位剤形の形態をとり得る。
【０１０７】
代替実施形態では、アプリケーターは組成物に取り付けた中間部材をも含み得、アプリケーターの受容手段は中間部材に対して着脱可能に取り付けられ得るように構成され得る。
【０１０８】
アプリケーターを個別の密封パッキング中に用意することが好ましい。
【０１０９】
本発明の第４態様よれば、本発明の第１または第２態様の医薬組成物を含むキットが提供される。キットは更にアプリケーター、例えば本発明の第３態様のアプリケーターを含み得る。
【０１１０】
１つの実施形態では、キットは治療薬を急速投与するための医薬組成物及び同一または異なる治療薬を持続投与するための医薬組成物を含み、前記組成物の少なくとも１つは本発明の第１または第２態様に従うものである。キットは本発明の第１及びは第２態様に従う両方の組成物を含み得、本発明の組成物を用いて急速に及び持続的に投与する。
【０１１１】
キットは、上記したように治療薬の持続投与を必要とする状態だけでなく、治療薬の血中レベルを急速且つ一時的に上昇させたい場合においても重要である。
【０１１２】
１つの実施形態では、キットは、１つの持続経皮組成物が意図している期間を通じて定期的な間隔で投与するために、少なくとも１つの用量の持続経皮投与用医薬組成物及び２用量以上の急速経皮投与用医薬組成物を含む。急速投与及び持続投与用医薬組成物の投与回数は医学的推奨に従って決定され得る。
【０１１３】
１つの実施形態では、キットは少なくとも１つの用量の持続経皮投与用医薬組成物、１つの持続経皮組成物が意図している期間を通じて定期的な間隔で服用しようとするのに十分な回数の用量の急速経皮投与用医薬組成物、及び１つ以上の本発明の第３態様のアプリケーターを含む。本発明のキットは使用説明書を含み得る。
【０１１４】
本発明の各種実施形態を下記実施例により説明する。これらの実施例は決して本発明を限定しない。
【実施例】
【０１１５】
実施例１
【表１】
2009518376.tif 000002
【０１１６】
（実施例１の製造方法）
ニコチン及びドライフロ以外のすべての成分を溶融するまで溶かした後、バルクの温度を６０℃で維持した。バルクにニコチン及びドライフロをシルバーソンミキサー(Silverson mixer)を用いて注意深く剪断させた。バルクを低温（例えば、４℃）に曝すことにより固化した。固化したバルクを低温（例えば、４℃）で粉砕し、顆粒化した。
【０１１７】
実施例２
【表２】
2009518376.tif 000003
【０１１８】
（実施例２の製造方法）
エストラジオール、ノルエチステロン及びドライフロ以外のすべての成分を溶融するまで溶かした後、バルクの温度を６０℃で維持した。バルクにエストラジオール、ノルエチステロン及びドライフロをシルバーソンミキサーを用いて注意深く剪断させた。バルクを低温（例えば、４℃）に曝すことにより固化した。固化したバルクを低温（例えば、４℃）で粉砕し、顆粒化した。
【０１１９】
実施例３
【表３】
2009518376.tif 000004
【０１２０】
実施例４
【表４】
2009518376.tif 000005
【０１２１】
（実施例３及び４の製造方法）
ヒオスシン及びドライフロ以外のすべての成分を溶融するまで溶かした後、バルクの温度を６０℃で維持した。バルクにヒオスシン及びドライフロをシルバーソンミキサーを用いて注意深く剪断させた。バルクを低温（例えば、４℃）に曝すことにより固化した。固化したバルクを低温（例えば、４℃）で粉砕し、顆粒化した。
【０１２２】
実施例５
【表５】
2009518376.tif 000006
【０１２３】
（実施例５の製造方法）
セレギリン及びドライフロ以外のすべての成分を溶融するまで溶かした後、バルクの温度を６０℃で維持した。バルクにセレギリン及びドライフロをシルバーソンミキサーを用いて注意深く剪断させた。バルクを低温（例えば、４℃）に曝すことにより固化した。固化したバルクを低温（例えば、４℃）で粉砕し、顆粒化した。
【０１２４】
実施例６
【表６】
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【０１２５】
（実施例６の製造方法）
ガランタミン及びドライフロ以外のすべての成分を溶融するまで溶かした後、バルクの温度を６０℃で維持した。バルクにガランタミン及びドライフロをシルバーソンミキサーを用いて注意深く剪断させた。バルクを低温（例えば、４℃）に曝すことにより固化した。固化したバルクを低温（例えば、４℃）で粉砕し、顆粒化した。
【０１２６】
実施例７
【表７】
2009518376.tif 000008
【０１２７】
（実施例７の製造方法）
ワクチン及びドライフロ以外のすべての成分を溶融するまで溶かした後、バルクの温度を６０℃で維持した。バルクにワクチン及びドライフロをシルバーソンミキサーを用いて注意深く剪断させた。バルクを低温（例えば、４℃）に曝すことにより固化した。固化したバルクを低温（例えば、４℃）で粉砕し、顆粒化した。
【０１２８】
実施例８
【表８】
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【０１２９】
（実施例８の製造方法）
ニコチン、エタノール及びドライフロ以外のすべての成分を溶融するまで溶かした後、バルクの温度を６０℃で維持した。ニコチンをエタノールと混合した後、バルクにドライフロと一緒にシルバーソンミキサーを用いて注意深く剪断させた。バルクが十分に冷却（例えば、２０℃未満）したら、エタノールを混合した。バルクを低温（例えば、４℃）に曝すことにより固化した。固化したバルクを低温（例えば、４℃）で粉砕し、顆粒化した。
【０１３０】
実施例９
【表９】
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【０１３１】
（実施例９の製造方法）
ヒオスシン、エタノール及びドライフロ以外のすべての成分を溶融するまで溶かした後、バルクの温度を６０℃で維持した。バルクにヒオスシン及びドライフロをシルバーソンミキサーを用いて注意深く剪断させた。バルクが十分に冷却（例えば、２０℃未満）したら、エタノールを混合した。バルクを低温（例えば、４℃）に曝すことにより固化した。固化したバルクを低温（例えば、４℃）で粉砕し、顆粒化した。
【０１３２】
実施例１０
【表１０】
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【０１３３】
（実施例１０の製造方法）
エストラジオール、ノルエチステロン、ガントレッツＥＳ  ４２５及びドライフロ以外のすべての成分を溶融するまで溶かした後、バルクの温度を６０℃で維持した。バルクにエストラジオール、ノルエチステロン及びドライフロをシルバーソンミキサーを用いて注意深く剪断させた。バルクを低温（例えば、４℃）に曝すことにより固化した。固化したバルクを低温（例えば、４℃）で粉砕し、顆粒化した。
【０１３４】
実施例１１
【表１１】
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【０１３５】
（実施例１１の製造方法）
ニコチン、ガントレッツＥＳ  ４２５及びドライフロ以外のすべての成分を溶融するまで溶かした後、バルクの温度を６０℃で維持した。バルクにニコチン及びドライフロをシルバーソンミキサーを用いて注意深く剪断させた。バルクを低温（例えば、４℃）に曝すことにより固化した。固化したバルクを低温（例えば、４℃）で粉砕し、顆粒化した。
【０１３６】
実施例１２
【表１２】
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【０１３７】
（実施例１２の製造方法）
三硝酸グリセリル及びドライフロ以外のすべての成分を溶融するまで溶かした後、バルクの温度を６０℃で維持した。バルクに三硝酸グリセリル及びドライフロをシルバーソンミキサーを用いて注意深く剪断させた。バルクを低温（例えば、４℃）に曝すことにより固化した。固化したバルクを低温（例えば、４℃）で粉砕し、顆粒化した。
【０１３８】
パーセンテージは合わせた成分の全重量に基づく重量による。
【国際調査報告】
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