(57)【要約】【化１】2009541453.tif 000252  本発明は、カンナビノイド受容体作動特性を有する式（Ｉ）で表される新規なベンゾイミダゾール化合物、これらの化合物を含有させた製薬学的組成物、これらの化合物を製造する化学的方法、そしてこれらを動物、特にヒトにおけるカンナビノイド受容体の媒介に関連した病気の治療で用いることに関する。
2009541453.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009541453.tif 000248
［式中、
ｎは、１または２の整数であり、
Ｒ１は、
Ｃ２−６アルキル；
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル、オキソＣ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびビシクロ［３．１．１］ヘプタニルから選択されかつ場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択される）から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい環式基で置換されているＣ１−６アルキル；または
ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラニル、［１，３］ジオキソラニル、［１，４］ジオキソラニル、［１，３］ジオキサニル、５−オキソ−ピロリジン−２−イルまたは２−オキソ−オキセパニルから選択されかつ場合によりＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５（ここで、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−４アルキルから選択される）から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい複素環で置換されているＣ１−６アルキル；
であり、
Ｒ２は、
Ｃ２−６アルキル；
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＮＨＣＯＲ７（ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−４アルキルから選択される）から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；
Ｃ３−６アルケニル；
Ｃ３−６アルキニル；
Ｃ３−６シクロアルキル；または
ピロリジニニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、［１，３］ジオキソラニル、［１，３］ジオキサニル、［１，４］ジオキサニル、５−オキソ−ピロリジン−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニルおよびビシクロ［３．１．１］ヘプタニルから選択されかつ場合によりＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい環式基；
であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、
Ｒ４は、ヘテロアリールであり、
ヘテロアリールはＮ−オキシ−ピリジニル、Ｎ−オキシ−ピリダジニル、Ｎ−オキシ−ピリミジニルまたはＮ−オキシ−ピラジニルから選択されるか、或は各々がハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ２−６アルケニル；ハロから選択される１または２個の置換基で置換されているＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−４アルキルオキシで置換されているＣ２−６アルキニル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０；Ｒ１１−カルボニル；Ｒ１１−ＳＯ２−；ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｒ１１−カルボニルまたはＲ１１−ＳＯ２−で置換されているＣ１−４アルキル；場合によりＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリル；または場合により１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいジオキソラニル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはモルホリニルで置換されているＣ１−４アルキルオキシ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノＣ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルアミノから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、Ｎ−オキシ−ピリジニル、Ｎ−オキシ−ピリダジニル、Ｎ−オキシ−ピリミジニル、Ｎ−オキシ−ピラジニルまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルから選択され；かつ
Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、アミノスルホニルまたはＣ１−８アルキルスルホニルまたはＲ１１−カルボニルから選択され；かつ
Ｒ９とＲ１０がＲ９とＲ１０を持つ窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成していてもよく；かつ
Ｒ１１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノ、（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、またはヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニルもしくは２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルで置換されているＣ１−４アルキルである］
で表される化合物、これの製薬学的に許容される酸付加塩および立体化学異性体形態物。
【請求項２】
ｎが２である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルから選択される環式基で置換されているＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＮ−オキシ−ピリジニルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が各々がハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；ポリハ
ロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；シアノ；ＮＲ９Ｒ１０；Ｒ１１−カルボニル；Ｒ１１−ＳＯ２−；または場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピリダジニルでありかつＲ９およびＲ１０が互いに独立して水素またはＲ１１−カルボニルから選択されかつＲ１１がＣ１−４アルキル、アミノまたはモルホリニルである請求項１から５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
製薬学的に許容される担体および請求項１から６のいずれか記載の化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、治療的に有効な量の請求項１から６のいずれか記載の化合物を製薬学的に許容される担体と密に混合する方法。
【請求項９】
薬剤として用いるための請求項１から６のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
カンナビノイド受容体２の活性、特にＣＢ２作動活性が媒介する病気または疾患を治療する薬剤を製造するための請求項１から６のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１である請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ａ）で表される化合物を製造する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１で定義した通りである中間体（Ａ）にＳ酸化を酸化剤、例えばＮａＩＯ４、ｔ−ブチルオキシクロライド、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウムおよび過酸、例えばメタ−クロロ過安息香酸などを用いて受けさせる：
【化２】
2009541453.tif 000249
方法。
【請求項１２】
ｎが２である請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を製造する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１で定義した通りである中間体（Ａ）にＳ酸化を酸化剤、例えばＮａＩＯ４、ｔ−ブチルオキシクロライド、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウムおよび過酸、例えばメタ−クロロ過安息香酸などを用いて受けさせる：
【化３】
2009541453.tif 000250
方法。
【請求項１３】
ｎが２である請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−
ｂ）で表される化合物を製造する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１で定義した通りである式（ＸＩＩＩ）で表される中間体に縮合反応を酸性もしくは塩基性条件下で受けさせる：
【化４】
2009541453.tif 000251
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的カンナビノイド受容体２作動特性を有する式（Ｉ）で表される新規なベンゾイミダゾール化合物、これらの化合物を含有させた製薬学的組成物、これらの化合物を製造する化学的方法、そしてこれらを動物、特にヒトにおけるカンナビノイド受容体の媒介に関連した病気の治療で用いることに関する。
【背景技術】
【０００２】
古典的なカンナビノイド、例えばマリファナ由来カンナビノイドΔ９−テトラヒドロ−カンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）などは、体内の特定のカンナビノイド受容体と相互作用することによって薬理学的効果をもたらす。今までのところ、下記の２種類のカンナビノイド受容体が特徴づけられた：ＣＢ１、即ち哺乳動物の脳および末梢組織に存在する受容体、およびＣＢ２、即ち主に末梢組織に存在する受容体。そのような受容体の中の一方または両方に対する作動薬または拮抗薬である化合物はいろいろな製薬学的効果をもたらすことが知られている。選択的ＣＢ２作動活性を有するカンナビノイド類似物を開発することにかなりの興味が持たれている、と言うのは、ＣＢ２受容体に対する選択性を高くするとカンナビノイド構造物を用いた時に見られる中枢有害事象を回避しながらＣＢ受容体作動薬が有する有益な効果を利用する手段が得られる可能性があると考えられているからである（例えば非特許文献１を参照）。
【０００３】
ＣＢ２作動活性を有するスルホニルベンゾイミダゾール誘導体が特許文献１に開示されている。
【０００４】
本発明の化合物は、常に置換されているスルホニル基上に複素環部分が存在することで、この上で引用した当技術分野で公知の化合物とは構造的に異なる。
【０００５】
本発明の化合物は予想外にこの上で引用した当技術分野で公知の化合物に比べてＣＢ１作動性に対するＣＢ２作動性の比率がより高いことを見いだした。従って、本発明の化合物は特許文献１により当技術分野で公知の化合物に比べて選択性が高いＣＢ２作動薬である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ−２００６／０４８７５４
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ（２００５）、１４（６）、６９５−７０３
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2009541453.tif 000003
【００１０】
［式中、
ｎは、１または２の整数であり、
Ｒ１は、
Ｃ２−６アルキル；
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル、オキソＣ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびビシクロ［３．１．１］ヘプタニルから選択されかつ場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択される）から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい環式基で置換されているＣ１−６アルキル；または
ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、［１，３］ジオキソラニル、［１，４］ジオキソラニル、［１，３］ジオキサニル、５−オキソ−ピロリジン−２−イルまたは２−オキソ−オキセパニルから選択されかつ場合によりＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５（ここで、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−４アルキルから選択される）から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい複素環で置換されているＣ１−６アルキル；
であり、
Ｒ２は、
Ｃ２−６アルキル；
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＮＨＣＯＲ７（ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−４アルキルから選択される）から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；
Ｃ３−６アルケニル；
Ｃ３−６アルキニル；
Ｃ３−６シクロアルキル；または
ピロリジニニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、［１，３］ジオキソラニル、［１，３］ジオキサニル、［１，４］ジオキサニル、５−オキソ−ピロリジン−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニルおよびビシクロ［３．１．１］ヘプタニルから選択されかつ場合によりＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい環式基；
であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチル
またはシアノであり、
Ｒ４は、ヘテロアリールであり、
ヘテロアリールはＮ−オキシ−ピリジニル、Ｎ−オキシ−ピリダジニル、Ｎ−オキシ−ピリミジニルまたはＮ−オキシ−ピラジニルから選択されるか、或は各々がハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ２−６アルケニル；ハロから選択される１または２個の置換基で置換されているＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−４アルキルオキシで置換されているＣ２−６アルキニル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０；Ｒ１１−カルボニル；Ｒ１１−ＳＯ２−；ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｒ１１−カルボニルまたはＲ１１−ＳＯ２−で置換されているＣ１−４アルキル；場合によりＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリル；場合により１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいジオキソラニル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはモルホリニルで置換されているＣ１−４アルキルオキシ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノＣ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルアミノから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、Ｎ−オキシ−ピリジニル、Ｎ−オキシ−ピリダジニル、Ｎ−オキシ−ピリミジニル、Ｎ−オキシ−ピラジニルまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニルから選択され；かつ
Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、アミノスルホニルまたはＣ１−８アルキルスルホニルまたはＲ１１−カルボニルから選択され；かつ
Ｒ９とＲ１０がＲ９とＲ１０を持つ窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成していてもよく；かつ
Ｒ１１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノ、（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、またはヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニルもしくは２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルで置換されているＣ１−４アルキルである］
で表される新規な化合物、これらの製薬学的に許容される酸付加塩および立体化学異性体形態物に関する。
【００１１】
この上の記述で用いた如き、
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、
Ｃ１−４アルキルは、炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル−エチル、２−メチルプロピルなどを定義するものであり、
Ｃ１−６アルキルは、これにＣ１−４アルキルおよび炭素原子数が５または６の高級同族体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含させることを意味し、
Ｃ２−６アルキルは、炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばエチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを定義するものであり、
Ｃ１−８アルキルは、これにＣ１−６アルキルおよび炭素原子数が７から８の高級同族体
、例えばヘプチル、エチルヘキシル、オクチルなどを包含させることを意味し、
ポリハロＣ１−４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１−４アルキル、特に２から６個のハロゲン原子で置換されているＣ１−４アルキル（本明細書の上で定義した如き）、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどであると定義し、
Ｃ２−６アルケニルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニルなどを定義するものであり、
Ｃ３−６アルケニルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が３から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニルなどを定義するものであり、
Ｃ２−６アルキニルは、三重結合を１個含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニルなどを定義するものであり、
Ｃ３−６アルキニルは、三重結合を１個含有する炭素原子数が３から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニルなどを定義するものであり、
Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり、
Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルの総称であり、
Ｃ６−８シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルの総称であり、
Ｃ５−８シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルの総称である。
【００１２】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に許容される酸付加塩は、これに前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る製薬学的に有効な無毒の酸付加塩形態物を包含させることを意味する。そのような製薬学的に許容される酸付加塩は、便利に、塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００１３】
逆に、前記塩形態物を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態物に変化させることができる。
【００１４】
前記式（Ｉ）で表される化合物は非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」を本明細書では本発明の化合物を含有しかつ１種以上の製薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールなどを含有して成る分子複合体を記述する目的で用いる。前記溶媒が水の時には用語「水化物」を用いる。
【００１５】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態物」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が取り得る可能な異性体形態物の全部を定義するものである。特に記述も指示もし
ない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所でＥ立体化学またはＺ立体化学を取り得る。前記式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態物は明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００１６】
当技術分野の技術者は良く知られた方法、例えばＸ線回折などを用いることで前記式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製造で用いる中間体が有する絶対的立体化学配置を容易に決定することができるであろう。
【００１７】
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種は互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明らかには示さなかったが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。例えば芳香複素環式環がヒドロキシで置換されている場合、ケト形態物が主に存在する互変異性体であり得る。
【００１８】
本出願の構成において、表現「本発明に従う化合物」は、これにまた一般式（Ｉ）に従う化合物およびこれのプロドラッグまたは同位体標識付き化合物も包含させることを意味する。
【００１９】
また、前記式（Ｉ）で表される化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。プロドラッグは、それ自身はほとんどか或は全く薬理学的活性を持たない可能性があるが体の中または上に投与された時に所望の製薬学的活性を示す式（Ｉ）で表される化合物に変化、例えば加水分解による開裂などで変化し得る製薬学的に有効な化合物の特定の誘導体である。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。
【００２０】
１つの態様において、本発明は、
ｎが１または２の整数であり、
Ｒ１が、
Ｃ２−６アルキル；
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびビシクロ［３．１．１］ヘプタニルから選択されかつ場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択される）から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい環式基で置換されているＣ１−６アルキル；またはピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラニル、［１，３］ジオキソラニル、［１，４］ジオキソラニル、［１，３］ジオキサニル、５−オキソ−ピロリジン−２−イルから選択されかつ場合によりＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５（ここで、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−４アルキルから選択される）から各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい複素環で置換されているＣ１−６アルキル；
であり、
Ｒ２が
Ｃ２−６アルキル；
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＮＨＣＯＲ７（ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−４アルキルから選択される）から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；
Ｃ３−６アルケニル；
Ｃ３−６アルキニル；
Ｃ３−６シクロアルキル；または
ピロリジニニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、［１，３］ジオキソラニル、［１，３］ジオキサニル、［１，４］ジオキサニル、５−オキソ−ピロリジン−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニルおよびビシクロ［３．１．１］ヘプタニルから選択されかつ場合によりＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい環式基；
であり、
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、
Ｒ４がヘテロアリールであり、
ヘテロアリールがＮ−オキシ−ピリジニル、Ｎ−オキシ−ピリダジニル、Ｎ−オキシ−ピリミジニルまたはＮ−オキシ−ピラジニルから選択されるか、或は各々がハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０；Ｒ１１−カルボニル；Ｒ１１−ＳＯ２−；ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｒ１１−カルボニルまたはＲ１１−ＳＯ２−で置換されているＣ１−４アルキル；場合によりＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリル；または場合により１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいジオキソラニルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、Ｎ−オキシ−ピリジニル、Ｎ−オキシ−ピリダジニル、Ｎ−オキシ−ピリミジニルまたはＮ−オキシ−ピラジニルから選択され；かつ
Ｒ９およびＲ１０が互いに独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキル、アミノスルホニルまたはＣ１−８アルキルスルホニルまたはＲ１１−カルボニルから選択され；かつ
Ｒ９とＲ１０がＲ９とＲ１０を持つ窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成していてもよく；かつ
Ｒ１１がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（ヒドロキシＣ１−４アルキル）アミノ、（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、またはヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニルもしくは２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルで置換されているＣ１−４アルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００２１】
興味の持たれる式（Ｉ）で表される化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる
式（Ｉ）で表される化合物である：
ａ）ｎが整数１であるか、或はｎが整数２であるか、或は
ｂ）Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルから選択される環式基で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は
ｃ）Ｒ１がテトラヒドロピラニルから選択される複素環で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は
ｄ）Ｒ２がＣ１−６アルキルであり、特にＲ２がｔ−ブチルまたは−ＣＨ２−ｔ−ブチルであるか、或は
ｅ）Ｒ３が水素であるか、或は
ｆ）Ｒ４がＮ−オキシ−ピリジニルであるか、或は
ｇ）Ｒ４が各々がハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；シアノ；ＮＲ９Ｒ１０；Ｒ１１−カルボニル；Ｒ１１−ＳＯ２−；または場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピリダジニルでありかつＲ９およびＲ１０が互いに独立して水素またはＲ１１−カルボニルから選択されかつＲ１１がＣ１−４アルキル、アミノまたはモルホリニルである。
【００２２】
１つの態様において、本発明は、ｎが整数１または２であり、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルもしくはテトラヒドロピラニルで置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ２がＣ１−６アルキルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＮ−オキシ−ピリジニルであるか、或はＲ４が各々がハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；シアノ；ＮＲ９Ｒ１０；Ｒ１１−カルボニル；Ｒ１１−ＳＯ２−；または場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピリダジニルでありかつＲ９およびＲ１０が互いに独立して水素またはＲ１１−カルボニルから選択されかつＲ１１がＣ１−４アルキル、アミノまたはモルホリニルである式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される酸付加塩および立体化学異性体形態物に関する。
【００２３】
ｎが１を表す式（Ｉ）で表される化合物として定義する式（Ｉ−ａ）で表される化合物およびｎが２を表す式（Ｉ）で表される化合物として定義する式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の調製は、中間体（Ａ）に当技術分野で公知のＳ酸化を受けさせることで実施可能である。
【００２４】
【化２】
2009541453.tif 000004
【００２５】
Ｓ酸化反応は、３０％の過酸化水素水溶液を用いるか或は他の酸化剤、例えばＮａＩＯ４、ｔ−ブチルオキシクロライド、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウムおよび過酸、例えばｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）などを用いることで実施可能である。スルフィドに酸化を受けさせることでスルホキサイドを生じさせた後、それにさらなる酸化を更に１当量の過酸化水素、ＫＭｎＯ４、過ホウ酸ナトリウム、過硫酸水素カリウム、ｍＣＰＢＡなどの如き反応体を添加して受けさせることでスルホンを生じさせることができる。酸化剤を充分な量で存在させるならば、スルホキサイドを単離することなくスルフィドをスルホンに直接変化させることも可能である。
【００２６】
ｎが２である式（Ｉ）で表される化合物として定義する式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の調製は、スキーム１に記述するようにして実施可能である。
【００２７】
【化３】
2009541453.tif 000005
【００２８】
式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を得るに適した縮合反応は酸性もしくは塩基性条件下で実施可能である。この縮合を酸性条件下で実施する場合、それを有機酸、例えば酢酸などまたは無機酸、例えばＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４などまたはこれらの組み合わせを存在させて溶媒、例えば酢酸、Ｈ２Ｏ、メタノール、エタノール、ジオキサン、トルエンまたはジクロロエタンなど中で実施する。この縮合反応を塩基性条件下で実施する場合、それを無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３などを存在させて反応に不活性な溶媒、例えばＤＭＳＯなどまたはＮａＯＨのアルコール溶液など中で実施する。この反応は便利に室温から反応混合物の還流温度の範囲内の温度で実施可能である。ジクロロエタンを溶媒として用いてマイクロ波を補助として用いた加熱、例えば１９０℃に加熱することなどで反応速度および収率を高くすることができ、かつ場合により追加的に酸も塩基も添加する必要がなくなる可能性がある。
【００２９】
中間体（Ａ）の調製は以下のスキーム２に示すようにして実施可能である。
【００３０】
【化４】
2009541453.tif 000006
【００３１】
式（Ａ）で表される中間体を得る縮合反応は、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を得る目的でスキーム１に記述した条件と同様な条件下で実施可能である。
【００３２】
中間体（Ａ）の調製をまた中間体（ＸＶＩ）とＬが脱離基、例えばハロ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよび同様な反応性脱離基である中間体（ＸＶ）を適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３などを存在させて反応に不活性な溶媒、例えば２−プロパノンまたはジオキサンなど中で反応させることで実施することも可能である。中間体（ＸＶ）に存在する置換基の種類に応じて、カップリング反応後に除去可能な保護基を中間体（ＸＶ）に導入する必要があり得る。そのような反応をまた触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３などおよび適切な配位子、例えばＸａｎｔｐｈｏｓなどの存在下で実施することも可能である。
【００３３】
【化５】
2009541453.tif 000007
【００３４】
本明細書の上に記述した方法で調製する如き式（Ｉ）で表される化合物は鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成可能であり、それらを互いに当技術分野で公知の分割手順に従って分離することができる。そのようにラセミ形態で得た式（Ｉ）で表される化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させることができる。その後、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせ、そしてアルカリを用いてそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）
で表される化合物の鏡像異性体形態物に分離を受けさせる代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。前記立体化学的に高純度の異性体形態物をまた適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いて生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、前記化合物の合成を好適には立体特異的調製方法を用いて実施する。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００３５】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらの製薬学的に許容される塩および立体異性体形態物は、薬理学的実施例に示すように、選択的カンナビノイド受容体２（ＣＢ２）作動特性を有する。薬理学的実施例Ｃ．１に、ＣＢ１およびＣＢ２が示す作動性を測定する方法を記述し、そしてＣＢ１作動性に対するＣＢ２作動性の比率を表Ｃ．１に示す。
【００３６】
従って、式（Ｉ）で表される本化合物は薬剤、特にカンナビノイド２受容体、特にＣＢ２作動活性が媒介する病気または疾患を治療する時の薬剤として用いるに有用である。従って、本化合物は、ＣＢ２受容体活性、特にＣＢ２作動活性が媒介する病気または疾患を治療する薬剤を製造する目的で使用可能である。
【００３７】
好適には、本発明は、また、ＣＢ２病もしくは疾患から選択される病気もしくは疾患を治療する薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩を用いることも提供する。
【００３８】
その上、本発明は、哺乳動物である被験体におけるＣＢ２受容体活性が媒介する病気を治療する方法も提供し、この方法は、そのような治療を必要としている哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００３９】
カンナビノイド受容体２媒介病もしくは疾患は、例えば心臓血管病、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血など、慢性痛障害、例えば痛覚過敏、神経障害性痛、末梢痛、内臓痛、炎症性痛、熱痛覚過敏、侵害受容性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛および歯痛など、炎症、浮腫、膀胱炎症、神経炎症性疾患、免疫系疾患、自己免疫病、多発性硬化症、関節リウマチ、胃腸障害、腸運動障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、慢性肝障害（肝硬変）、癌、前立腺癌、癌痛、グリオーマ、アレルギー、吐き気および嘔吐、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、てんかんおよび骨量減少疾患、例えば骨粗しょう症など（本明細書では以降「ＣＢ２障害もしくは疾患」と呼ぶ）である。
【００４０】
本明細書で用いる如き用語「治療する」および「治療」は、治癒、苦痛緩和および予防的治療を指し、それには、そのような用語が当てはまる疾患、障害もしくは病気またはそのような疾患、障害または病気の１種以上の症状の回復、軽減、進行の抑制または防止が含まれる。
【００４１】
本発明の化合物が示す毒性は低く、吸収性が良好であり、分散し、溶解性が良好であり、ＣＢ２受容体以外の蛋白質に対する結合親和性が低くかつＣＹＰ３Ａ４  ｅｎ  ２Ｄ６との相互作用が低いことで薬剤と薬剤の相互作用の度合が低い可能性がある。
【００４２】
加うるに、本発明は、少なくとも１種の製薬学的に許容される担体および式（Ｉ）で表される化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物も提供する。
【００４３】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、個々の化合物を有効な量で有効成分として塩基もしくは酸付加塩形態で少なくとも１種の製薬学的に許容される担体との密な混合物とし
て一緒にするが、そのような担体は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。望ましくは、本製薬学的組成物を好適には経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にする。
【００４４】
例えば、本組成物を経口投与形態物として調製する場合、通常の液状製薬学的担体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状の製薬学的担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口注入用組成物の場合の製薬学的担体は主に無菌水を含んで成るが、有効成分の溶解性を向上させる他の材料を含有させることも可能である。例えば、食塩水溶液、グルコース溶液または両方の混合物を含んで成る製薬学的担体を用いて注射可能溶液を調製することができる。また、注射可能な懸濁液の調製も適切な液状担体、懸濁剤などを用いることで実施可能である。経皮投与に適した組成物の場合、その製薬学的担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合により皮膚に対して有害な影響を大きな度合ではもたらさない適切な添加剤と低い比率で一緒にしてもよい。そのような添加剤は有効成分を皮膚に投与し易くしそして／または所望組成物の調製に役立つように選択可能である。局所用組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏などとして投与可能である。式（Ｉ）で表される化合物の付加塩は、相当する塩基形態に比べて水への溶解度が高いことから、水性組成物の調製で用いるに明らかにより適する。
【００４５】
本発明の製薬学的組成物を投薬単位形態物として構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「投薬単位形態物」は、各単位が必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯など、そしてそれらを複数に分けたものである。
【００４６】
本発明の製薬学的組成物を経口投与する場合にそれに持たせる形態は固体状の投与形態、例えば錠剤（飲み込むことができる形態およびかみ砕くことができる形態の両方）、カプセルまたはゲルカップであってもよく、それらの調製は製薬学的に許容される賦形剤および担体および結合剤（例えば前以てゼラチン状にしておいたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填材（例えばラクトース、微結晶性セルロース、燐酸カルシウムなど）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを用いて通常手段で実施可能である。また、そのような錠剤に被覆を当技術分野で良く知られた方法を用いて受けさせることも可能である。
【００４７】
経口投与用液状製剤に持たせる形態は例えば溶液、シロップまたは懸濁液などであってもよいか、或はそれらを使用前に水および／または別の適切な液状担体と混合するに適した乾燥製品として構築することも可能である。そのような液状製剤の調製は場合により他の製薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水添植物脂肪）、乳化剤（例えばレシチンおよびアカシア）、非水性担体（例えばアーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）、甘味剤、香味料、マスキング剤および防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）を用いて通常手段で実施可能である。
【００４８】
本発明の製薬学的組成物で用いるに有用な製薬学的に受け入れられる甘味剤に、好適には、少なくとも１種の強力甘味剤、例えばアスパルテーム、アセサルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、または好適にはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、および場合により、少なくとも１種のバルク甘味剤、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソモルト、グルコース、水添グルコースシロップ、キシリトール、キャラメルまたはハチミツなどを含めてもよい。強力な甘味剤の場合にはそれを通常は低濃度で用いる。例えばサッカリンナトリウムの場合には、前記濃度を最終製剤の約０．０４％から０．１％（重量／体積）の範囲にしてもよい。そのようなバルク甘味剤は、約１０％から約３５％、好適には約１０％から１５％（重量／体積）の範囲の高濃度で用いた時に有効であり得る。
【００４９】
低投薬量の製剤に入っている材料の苦い味を隠し得る製薬学的に許容される香味料は、好適には果実香味料、例えばチェリー、ラズベリー、クロフサスグリまたはストロベリー香味料などである。２種類の香味料の組み合わせを用いると非常に良好な結果が得られる可能性がある。高投薬量の製剤の場合には、より強力な製薬学的に許容される香味料、例えばキャラメルチョコレート、ミントクール、ファンタジーなどが要求される可能性もある。各香味料を最終的組成物に約０．０５％から１％（重量／体積）の範囲の濃度で存在させてもよい。有利には、前記強力な香味料の組み合わせを用いる。好適には、本製剤の環境下で味および／または色の変化も損失も全くもたらさない香味料を用いる。
【００５０】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、注入、便利には静脈内注射、筋肉内または皮下注射、例えばボーラス注射または連続静脈内輸液などで非経口投与する目的で構築可能である。注入用製剤は、単位投薬形態物、例えばアンプルまたは複数回投与用容器に入っている状態で提供可能であり、それに防腐剤を添加することも可能である。それらに持たせる形態は、油性もしくは水性媒体に入っている懸濁液、溶液または乳液の形態であってもよく、かつそれらに配合剤、例えば等張剤、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などを含有させることも可能である。別法として、本有効成分を適切な媒体、例えば発熱物質が入っていない無菌水などで使用前に混合するに適した粉末形態で提供することも可能である。
【００５１】
また、前記式（Ｉ）で表される化合物を直腸用組成物、例えば座薬または停留浣腸などとして構築することも可能であり、それらに例えば通常の座薬用基材、例えばココアバターおよび／または他のグリセリドなどを含有させてもよい。
【００５２】
カンナビノイド受容体の媒介に関連した疾患の治療の技術を有する技術者は、本明細書の以下に示す試験の結果から式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量を容易に決定するであろう。治療的に有効な量は一般に治療すべき患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１０ｍｇであろうと考えている。その治療的に有効な量を当日全体に渡って適切な間隔で２回以上のサブドースの形態で投与する方が適切である可能性がある。前記サブドースは各々が例えば有効成分を単位投薬形態物１個当たり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、より特別には約１から約５００ｍｇ含有する単位投薬形態物として構築可能である。
【００５３】
ある化合物の「治療的に有効な量」を本明細書で用いる場合、これは、ある化合物をヒトまたは動物に投与した時に結果としてその化合物が前記ヒトまたは動物におけるカンナビノイド受容体の刺激を感知できるほど上昇または低下させるに充分なほど高い濃度をもたらす量である。
【００５４】
正確な投与量および頻度は、当技術分野の技術者に良く知られているように、使用する式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の病気、治療すべき病気のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的身体状態ばかりでなく当該患者が受けている可能性のある他の医療に依存する。その上、治療を受けさせる患者の反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて前記「治療的に有効な量」を少なくするか或は多くすることも可能である。従って、本明細書の上に記述した１日当たりの有効な量の範囲は単に指針である。
【実施例】
【００５５】
実験部分
本明細書の以下に記述する手順では下記の省略形を用いた：「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキサイドを意味し、「ＮａＢＨ３（ＣＮ）」はシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムを意味し、「ｍＣＰＢＡ」は３−クロロ過安息香酸を意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸モノナトリウム塩を意味し、「ＮａＢＨ４」はテトラヒドロホウ酸ナトリウム（−１）を意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＮＨ４ＨＣＯ３」は炭酸モノアンモニウム塩を意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを表し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス［μ−「（１，２−η：４．５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジパラジウムを意味し、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＣＨ３ＯＨ」はメタノールを意味し、「ＰＰＴＳ」はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを意味し、そして「ＰＳ」はポリスチレンを意味する。
【００５６】
Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（商標）フィルターはＡｒｇｏｎａｕｔ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ  ９４４０４、米国）の製品であり、これは組み合わせ化学用途でサンプルから水を除去することができるように修飾を受けさせた形態のケイソウ土が入っている短いカラムである。Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（商標）はＭｅｒｃｋ  ＫｇａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）の製品であり、これはケイソウ土が入っている短いカラムである。
【００５７】
逆相高性能液クロ（ＨＰＬＣ）で精製した数種の化合物で用いた方法を以下に記述する（化合物の手順にＨＰＬＣ方法Ａ、ＨＰＬＣ方法Ｂ、ＨＰＬＣ方法Ｃで示す）。当技術分野の技術者は、必要ならば、分離に関してより最適な結果が得られるようにそのような方法を若干調整することができるであろう。
【００５８】
ＨＰＬＣ方法Ａ
生成物の精製を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基で不活性化したシリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］を用いて実施した。３種類の可動相（相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ、相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）を用いた。最初に流量を４０ｍｌ／分にしてＡが７５％でＢが２５％を０．５分間保持した。次に、流量を８０ｍｌ／分にして４１分かけてＢが５０％でＣが５０％になる勾配をかけた。次に、流量を８０ｍｌ／分にして２０分かけてＣが１００％になる勾配をかけそして４分間保持した。
【００５９】
ＨＰＬＣ方法Ｂ
生成物の精製を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基で不活性化したシリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］を用いて実施した。３種類の可動相（相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ、相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）を用いた。最初に流量を４０ｍｌ／分にしてＡが７５％でＢが２５％を０．５分間保持した。次に、流量を８０ｍｌ／分にして４１分かけてＢが１００％になる勾配をかけた。次に、流量を８０ｍｌ／分にして２０分かけてＣが１００％になる勾配をかけそして４分間保持した。
【００６０】
ＨＰＬＣ方法Ｃ
生成物の精製を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基で不活性化したシリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］を用いて実施した。２種類の可動相（相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を用いた。最初に流量を４０ｍｌ／分にしてＡが８５％でＢが１５％を０．５分間保持した。次に、流量を８０ｍｌ／分にして４１分かけてＡが１０％でＢが９０％になる勾配をかけた。次に、流量を８０ｍｌ／分にして２０分かけてＣが１００％になる勾配をかけそして４分間保持した。
【００６１】
Ａ．中間体の合成
（実施例Ａ．１）
ａ）中間体（１）
【００６２】
【化６】
2009541453.tif 000008
【００６３】
の製造
５−クロロ−２−ニトロベンゼンアミン（０．１６モル）と４−メトキシベンゼンメタンチオール（０．１６モル）と水酸化カリウム（０．３０モル）をエタノール（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた。その反応混合物を冷却した。沈澱物を濾過で取り出し、エタノールで洗浄した後、乾燥させることで中間体（１）を４８．５ｇ得た。
ｂ）中間体（２）
【００６４】
【化７】
2009541453.tif 000009
【００６５】
の製造
中間体（１）（０．１２５モル）とピリジン（５００ｍｌ）の混合物に塩化２，２−ジメチルプロパノイル（０．１４モル）を滴下した。その反応混合物を撹拌しながら２時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた後、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をヘキサンを１滴入れたＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を
濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで中間体（２）を２８．９ｇ得た。
ｃ）中間体（３）
【００６６】
【化８】
2009541453.tif 000010
【００６７】
の製造
中間体（２）（０．０７４８モル）とＦｅ粉末（５６ｇ）と酢酸（１０ｍｌ）を水（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた。その反応混合物を冷却した。溶媒を傾斜法で除去した。その残留物をエタノールとＴＨＦで取り上げた。その混合物をケイソウ土の上に置いて濾過した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。その有機層を分離した後、ＭｇＳＯ４とケイソウ土の上に置いて濾過した。溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（３）を２１ｇ得た。
ｄ）中間体（４）
【００６８】
【化９】
2009541453.tif 000011
【００６９】
の製造
中間体（３）（０．０３モル）とＤＣＭ（６００ｍｌ）と酢酸（５ｍｌ）の混合物の中に室温で窒素ガスを吹き込んだ。シクロヘキサンカルボキサルデヒド（４ｇ）を加えた。５分後にＮａＢＨ３（ＣＮ）（１．８ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えた。その混合物に抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（４）を１０．５ｇ得た。
中間体（８１）
【００７０】
【化１０】
2009541453.tif 000012
【００７１】
中間体（８１）の調製を３，３−ジメチルブタナールを用いて中間体（４）と同様な手順で実施した。
中間体（９６）
【００７２】
【化１１】
2009541453.tif 000013
【００７３】
中間体（９６）の調製を２，２−ジメチルプロパナールを用いて中間体（４）と同様な手順で実施した。
中間体（９９）
【００７４】
【化１２】
2009541453.tif 000014
【００７５】
中間体（９９）の調製をテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アセトアルデヒドを用いて中間体（４）と同様な手順で実施した。
中間体（１０２）
【００７６】
【化１３】
2009541453.tif 000015
【００７７】
中間体（１０２）の調製をテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサルデヒドを用いて中間体（４）と同様な手順で実施した。加うるに、中間体（１０２）の合成ではチタン（ＩＶ）イソプロポキサイド（４：１）も添加した。
【００７８】
中間体（１０２）の調製をまたメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルケトンを用いることでも中間体（４）と同様な手順で実施した。
中間体（１０５）
【００７９】
【化１４】
2009541453.tif 000016
【００８０】
中間体（１０５）の調製を１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサルデヒドを用いて中間体（４）と同様な手順で実施した。加うるに、中間体（１０５）の合成ではチタン（ＩＶ）イソプロポキサイド（４：１）も添加した。
中間体（９２）
【００８１】
【化１５】
2009541453.tif 000017
【００８２】
中間体（９２）の調製をシクロブタンカルボキサルデヒドを用いて中間体（４）と同様な手順で実施した。加うるに、中間体（９２）の合成ではチタン（ＩＶ）イソプロポキサイド（４：１）も添加した。
中間体（１１９）
【００８３】
【化１６】
2009541453.tif 000018
【００８４】
中間体（１１９）の調製を２−エチルブタナールを用いて中間体（４）と同様な手順で実施した。
中間体（１２２）
【００８５】
【化１７】
2009541453.tif 000019
【００８６】
中間体（１２２）の調製を２−メチルペンタナールを用いて中間体（４）と同様な手順で実施した。
中間体（１２５）
【００８７】
【化１８】
2009541453.tif 000020
【００８８】
中間体（１２５）の調製をテトラヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサルデヒドを用いて中間体（４）と同様な手順で実施した。
ｅ）中間体（５）
【００８９】
【化１９】
2009541453.tif 000021
【００９０】
の製造
中間体（４）（０．００４５モル）と酢酸（４０ｍｌ）の混合物を撹拌しながら６時間還流させた。その混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭと水で取り上げた。その混合物をＮａＨＣＯ３で中和した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／メタノールを１００／０から９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで中間体（５）を１ｇ得た。
中間体（８２）
【００９１】
【化２０】
2009541453.tif 000022
【００９２】
中間体（８２）の調製を中間体（８１）を用いて出発して中間体（５）と同様な手順で実施した。
中間体（９７）
【００９３】
【化２１】
2009541453.tif 000023
【００９４】
中間体（９７）の調製を中間体（９６）を用いて出発して中間体（５）と同様な手順で実施した。
中間体（１００）
【００９５】
【化２２】
2009541453.tif 000024
【００９６】
中間体（１００）の調製を中間体（９９）を用いて出発して中間体（５）と同様な手順
で実施した。
中間体（１０３）
【００９７】
【化２３】
2009541453.tif 000025
【００９８】
中間体（１０３）の調製を中間体（１０２）を用いて出発して中間体（５）と同様な手順で実施した。
中間体（１０６）
【００９９】
【化２４】
2009541453.tif 000026
【０１００】
中間体（１０６）の調製を中間体（１０５）を用いて出発して中間体（５）と同様な手順で実施した。
中間体（１１０）
【０１０１】
【化２５】
2009541453.tif 000027
【０１０２】
中間体（１１０）の調製を中間体（９２）を用いて出発して中間体（５）と同様な手順で実施した。
中間体（１２０）
【０１０３】
【化２６】
2009541453.tif 000028
【０１０４】
中間体（１２０）の調製を中間体（１１９）を用いて出発して中間体（５）と同様な手順で実施した。
中間体（１２３）
【０１０５】
【化２７】
2009541453.tif 000029
【０１０６】
中間体（１２３）の調製を中間体（１２２）を用いて出発して中間体（５）と同様な手順で実施した。加うるに、反応混合物にＨＣｌを数滴加えた。
中間体（１２６）
【０１０７】
【化２８】
2009541453.tif 000030
【０１０８】
中間体（１２６）の調製を中間体（１２５）を用いて出発して中間体（５）と同様な手順で実施した。
ｆ）中間体（６）
【０１０９】
【化２９】
2009541453.tif 000031
【０１１０】
の製造
中間体（５）（０．０１９モル）とトリフルオロ酢酸（２００ｍｌ）の混合物を撹拌しながら５時間還流させた。その混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水で取り上げた。その混合物をＮａＨＣＯ３で中和した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（６）を８ｇ得た。
中間体（８３）
【０１１１】
【化３０】
2009541453.tif 000032
【０１１２】
中間体（８３）の調製を中間体（８２）を用いて出発して中間体（６）と同様な手順で実施した。
中間体（９８）
【０１１３】
【化３１】
2009541453.tif 000033
【０１１４】
中間体（９８）の調製を中間体（９７）を用いて出発して中間体（６）と同様な手順で実施した。
中間体（１０１）
【０１１５】
【化３２】
2009541453.tif 000034
【０１１６】
中間体（１０１）の調製を中間体（１００）を用いて出発して中間体（６）と同様な手順で実施した。
中間体（１０４）
【０１１７】
【化３３】
2009541453.tif 000035
【０１１８】
中間体（１０４）の調製を中間体（１０３）を用いて出発して中間体（６）と同様な手順で実施した。
中間体（１１８）
【０１１９】
【化３４】
2009541453.tif 000036
【０１２０】
中間体（１１８）の調製を中間体（１０６）を用いて出発して中間体（６）と同様な手順で実施した。
中間体（１１１）
【０１２１】
【化３５】
2009541453.tif 000037
【０１２２】
中間体（１１１）の調製を中間体（１１０）を用いて出発して中間体（６）と同様な手順で実施した。
中間体（１２１）
【０１２３】
【化３６】
2009541453.tif 000038
【０１２４】
中間体（１２１）の調製を中間体（１２０）を用いて出発して中間体（６）と同様な手順で実施した。
中間体（１２４）
【０１２５】
【化３７】
2009541453.tif 000039
【０１２６】
中間体（１２４）の調製を中間体（１２３）を用いて出発して中間体（６）と同様な手順で実施した。
中間体（１２７）
【０１２７】
【化３８】
2009541453.tif 000040
【０１２８】
中間体（１２７）の調製を中間体（１２６）を用いて出発して中間体（６）と同様な手順で実施した。
【０１２９】
（実施例Ａ．２）
ａ）中間体（７）
【０１３０】
【化３９】
2009541453.tif 000041
【０１３１】
の製造
中間体（３）（０．０３２モル）とＤＣＭ（６５０ｍｌ）と酢酸（５ｍｌ）の混合物の中に室温で窒素ガスを吹き込んだ。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサルデヒ
ド（０．０３９モル）を加えた。５分後にＮａＢＨ３（ＣＮ）（２ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えた。その混合物に抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（７）を１２ｇ得た。
ｂ）中間体（８）
【０１３２】
【化４０】
2009541453.tif 000042
【０１３３】
の製造
中間体（７）（０．０２７モル）と酢酸（２００ｍｌ）の混合物を撹拌しながら６時間還流させた。その混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭと水で取り上げた。その混合物をＮａＨＣＯ３で中和した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９６／４）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで中間体（８）を８ｇ得た。
ｃ）中間体（９）
【０１３４】
【化４１】
2009541453.tif 000043
【０１３５】
の製造
中間体（８）（０．０１９モル）をトリフルオロ酢酸（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５時間還流させた。その混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水で取り上げた。その混合物をＮａＨＣＯ３で中和した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（９）を７ｇ得た。
【０１３６】
（実施例Ａ．３）
ａ）中間体（１０）
【０１３７】
【化４２】
2009541453.tif 000044
【０１３８】
の製造
中間体（１）（０．１６モル）をピリジン（６００ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に塩化３，３−ジメチルブタノイル（０．２０モル）を滴下した後、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。その混合物を水、
希ＨＣｌ水溶液そして希ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１０）を６２ｇ得た。
ｂ）中間体（１１）
【０１３９】
【化４３】
2009541453.tif 000045
【０１４０】
の製造
中間体（１０）（０．１２モル）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を活性炭に担持されている白金（５％）＋五酸化バナジウム（０．５％）の混合物（５ｇ）を触媒として用いて３０℃以下の温度で受けさせた。水素（３当量）の吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させた。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで中間体（１１）を３９ｇ得た。
ｃ）中間体（１２）
【０１４１】
【化４４】
2009541453.tif 000046
【０１４２】
の製造
中間体（１１）（０．０７モル）をＤＣＭ（１３００ｍｌ）と酢酸（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に窒素を吹き込んだ。この反応混合物に室温でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサルデヒド（０．０８８モル）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。室温でシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（４．５ｇ）を１０分割して加えた。その反応混合物を３０分間撹拌した。水を加え、抽出を実施した後、有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させた。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで中間体（１２）を２３．５ｇ得た。
中間体（７６）
【０１４３】
【化４５】
2009541453.tif 000047
【０１４４】
中間体（７６）の調製をテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサルデヒドを用いて中間体（１２）と同様な手順で実施した。
ｄ）中間体（１３）
【０１４５】
【化４６】
2009541453.tif 000048
【０１４６】
の製造
中間体（１２）（０．０５１モル）を酢酸（５００ｍｌ）に入れて還流温度で２時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭと水で取り上げた。その混合物をＮａＨＣＯ３で中和してｐＨ＝７にした。抽出を実施した後に有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１３）を２３ｇ得た。
中間体（７７）
【０１４７】
【化４７】
2009541453.tif 000049
【０１４８】
中間体（７７）の調製を中間体（７６）を用いて中間体（１３）と同様な手順で実施した。
ｅ）中間体（１４）
【０１４９】
【化４８】
2009541453.tif 000050
【０１５０】
の製造
中間体（１３）（０．００４４モル）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に入れてマイクロ波下で１５０℃に１５分間加熱した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水で取り上げた。その混合物をＮａＨＣＯ３で中和してｐＨ＝７にした。抽出を実施した後に有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１４）を２．２ｇ得た。
中間体（７８）
【０１５１】
【化４９】
2009541453.tif 000051
【０１５２】
中間体（７８）の調製を中間体（７７）を用いて出発して中間体（１４）と同様な手順で実施した。
【０１５３】
（実施例Ａ．４）
ａ）中間体（１５）
【０１５４】
【化５０】
2009541453.tif 000052
【０１５５】
の製造
中間体（１）（０．１８モル）をピリジン（５５０ｍｌ）に入れてこれに２，２−ジメチル酪酸クロライド（０．２モル）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら２時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水とＤＣＭの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（１５）を６２ｇ得た。
ｂ）中間体（１６）
【０１５６】
【化５１】
2009541453.tif 000053
【０１５７】
の製造
中間体（１５）（０．１６モル）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に担持されている白金（５％、５ｇ）を触媒として用いて少量のＶ２Ｏ５の存在下２５℃で受けさせた。水素吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に追加的炭素に担持されている白金（５％、５ｇ）および少量のＶ２Ｏ５を加えた。水添を水素（３当量）の吸収が起こるまで継続した。触媒を濾過で除去した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（１６）を得た。
ｃ）中間体（１７）
【０１５８】
【化５２】
2009541453.tif 000054
【０１５９】
の製造
中間体（１６）（０．０５６モル）を酢酸（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物を水とＤＣＭの間で分離させた。その混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物の一部（２．５ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解させた。ＮａＢＨ４（０．１６０ｇ）を加えた後の反応混合物を撹拌しながら２時間還流させた。追加的ＮａＢＨ４（０．５００ｇ）を加えた後
の反応混合物を撹拌しながら２０時間還流させた。前記残留物の残りをエタノールに溶解させた。ＮａＢＨ４（６ｇ）を加えた後の反応混合物を撹拌しながら２０時間還流させた。その反応混合物を冷却した。水を加えた。溶媒を蒸発させた。その残留物を水とＤＣＭの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（１７）を１５ｇ得た。
ｄ）中間体（１８）
【０１６０】
【化５３】
2009541453.tif 000055
【０１６１】
の製造
窒素雰囲気下の反応。中間体（１７）（０．０２１モル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌した。水素化ナトリウム（０．０２５モル）を加えた後の反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。シクロブチルメチルブロマイド（０．０２５モル）を加えた後の反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。更にシクロブチルメチルブロマイド（１当量）を加えた後の反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。更に水素化ナトリウム（０．３ｇ）を加えた。追加的シクロブチルメチルブロマイド（１ｇ）を加えた後の反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。追加的水素化ナトリウム（０．３ｇ）を加えた後、シクロブチルメチルブロマイド（１ｇ）を加えた。反応が完了した後の反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水とＤＣＭの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１８）を１．２ｇ得た。
ｅ）中間体（１９）
【０１６２】
【化５４】
2009541453.tif 000056
【０１６３】
の製造
マイクロ波オーブン内の反応。中間体（１８）（０．００３モル）をトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）に入れて１１０℃に１５分間加熱した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水と酢酸エチルの間で分離させた。その混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１９）を得た。
【０１６４】
（実施例Ａ．５）
中間体（２０）
【０１６５】
【化５５】
2009541453.tif 000057
【０１６６】
の製造
モルホリン（０．００７モル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）とトリエチルアミン（０．８００ｇ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。５−ブロモ−２−チオフェンスルホニルクロライド（０．００５モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温でゆっくり加えた。その反応混合物を密封型反応槽に入れて室温で一晩撹拌した。次に、その混合物を酢酸エチルで取り上げ、水、１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（２０）を１．６ｇ得た。
【０１６７】
（実施例Ａ．６）
中間体（２１）
【０１６８】
【化５６】
2009541453.tif 000058
【０１６９】
の製造
ＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液にアンモニアを過剰量で吹き込んだ。２−ブロモ−５−フランカルボニルクロライド（０．００５モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として得た反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加えた。水（４０ｍｌ）を加えた。その２相混合物を短時間振とうした。層分離を起こさせた。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（２１）を０．９７０ｇ得た。
【０１７０】
（実施例Ａ．７）
中間体（２２）
【０１７１】
【化５７】
2009541453.tif 000059
【０１７２】
の製造
アルゴン流下の反応。中間体（８）（０．００２３５モル）を脱気を受けさせておいたトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解させた後、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を脱気を受けさせておいたトルエンで取り上げた。その混合物を脱気を受けさせておいた飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を脱気を受けさせておいたジオキサン（２０ｍｌ）に溶解させた。３−ブロモ−２，４−ペンタンジオン（０．００２３５モル）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ）を加えた。その反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで取り上げた。その有機層を分離し、水に続いて食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルを１／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２２）を０．０９０ｇ得た。
【０１７３】
（実施例Ａ．８）
中間体（２５）
【０１７４】
【化５８】
2009541453.tif 000060
【０１７５】
の製造
中間体（９）（０．００２モル）と５−ブロモ−２−チオフェンスルホンアミド（０．００２５モル）をジオキサン（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた後、その反応混合物の上に窒素流を通した（３回）。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．００４モル）を加えた後の混合物に脱気を受けさせた後、その反応混合物の上に窒素を再び通した（２回）。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０００１モル）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０００１モル）を加えた後、脱気および窒素を用いた操作を実施した（２回）。窒素バルーンを反応混合物の上に残したままその混合物を１００℃で一晩撹拌した。その混合物を冷却し、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体（２５）を得た。
【０１７６】
本発明の他の化合物を製造する目的で、複素環式反応体である５−ブロモ−２−チオフェンスルホンアミドの代わりに他の複素環、例えば５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジノン、塩酸４−クロロ−ピリジン、１−（６−クロロ−３−ピリジニル−１−エタノン、５−ブロモ−２−チオフェンスルホンアミド、３−（ブロモ−３−チエニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、２−（エチルスルホニル）−５−ヨード−チオフェン、４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、４−ブロモ−２−エトキシ−ピリジン、２，４，６−トリクロロピリジン、４−クロロ−２−メチル−ピリジン、３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジン、塩酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン、Ｎ−（４−クロロ−２−ピリジニル）−アセトアミド、４−ブロモ−２−メチル−ピリジン、４−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン、２−メチルスルホニル−５−ブロモピリジン、中間体（２０）、中間体（２１）、４−ブロモ−２−クロロピリジン、２−クロロ−４−ピリミジンカルボキサミド、６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、５−ブロモ−３−ピリジンカルボニトリル、５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（５−ブロモ−２−チエニル）−エタノン、５−ブロモ−２−チオフェンカルボニトリル、５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル］、１−（４−ヨードフェニル）−エタノン、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン、２−（４−ブロモ−２−フラニル）−１，３−ジオキソラン、５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジン、２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）チオフェン、５−ブロモ−Ｎ−エチル−２−チオフェンスルホンアミド、５−ブロモ−２−フランカルボニトリル、中間体３４、４−［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）スルホニル］モルホリン、４−［（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル］モルホリン、２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピリジン、中間体３６、５−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド、１−［（５−ブロモ−２−フラニル）カルボニル］ピロリジン、３−クロロ過安息香酸、４−［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］モルホリン、４−［（５−ブロモ−２−フラニル）カルボニル］モルホリン、５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル、４−［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）スルホニル］モルホリン、３−クロロ−６−メトキシピリダジン、６−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル、４−ブロモ−２−メチルピリジン、４−クロロ−２−メチル−ピリミジン、４−ブロモ−２−フルオロピリジン、４−ブロモ−３−メトキシピリジン、３−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン、中間体（８４）、中間体（１１６）、塩酸４−クロロピリジン（１：１）、中間体（１２９）、中間体（１３５）、２−クロロ−５−チアゾール−カルボニトリル、４−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび４−ブロモ−２−エトキシピリジンなどを用いることができる。
【０１７７】
本発明の化合物を製造する目的で、出発材料である中間体（９）の代わりに他の中間体、例えば中間体（６）、中間体（１４）、中間体（６２）、中間体（６６）、中間体（７０）、中間体（７８）、中間体（８３）、中間体（９８）、中間体（１０１）、中間体（１０４）、中間体（１１１）、中間体（１１８）、中間体（１２１）、中間体（１２４）、中間体（１２７）などを用いることができる。
【０１７８】
以下の中間体の調製を中間体（９）を用いて出発して中間体（２５）（実施例Ａ．８）と同様な手順に従って実施しそして示す如きいろいろな複素環式反応体を用いた。
中間体（３３）
【０１７９】
【化５９】
2009541453.tif 000061
【０１８０】
複素環：５−ブロモ−２−チオフェンカルボニトリル
中間体（４４）
【０１８１】
【化６０】
2009541453.tif 000062
【０１８２】
複素環：３，５−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン
中間体（４５）
【０１８３】
【化６１】
2009541453.tif 000063
【０１８４】
複素環：３，４−ジブロモピリジン
中間体（４６）
【０１８５】
【化６２】
2009541453.tif 000064
【０１８６】
複素環：４−ブロモ−２−メチルピリジン
中間体（５４）
【０１８７】
【化６３】
2009541453.tif 000065
【０１８８】
複素環：塩酸４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
中間体（５６）
【０１８９】
【化６４】
2009541453.tif 000066
【０１９０】
複素環：Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−アセトアミド
中間体（１１７）
【０１９１】
【化６５】
2009541453.tif 000067
【０１９２】
複素環：中間体（１１６）
また、以下の中間体の調製も中間体（１１１）および４−ブロモ−２−フルオロピリジン（複素環式反応体として）を用いて出発する以外は中間体（２５）（実施例Ａ．８）と同様な手順に従って実施した。
中間体（１１２）
【０１９３】
【化６６】
2009541453.tif 000068
【０１９４】
（実施例Ａ．９）
ａ）中間体（２６）
【０１９５】
【化６７】
2009541453.tif 000069
【０１９６】
の製造
４−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．００４モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れてこれにＣｓ２ＣＯ３（０．００６１モル）を加えた。その混合物に窒素を用いた脱気を３回受けさせた。中間体（９）（０．００２３モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に脱気を受けさせた後、それを添加した。その反応混合物に脱気をもう一度受けさせた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４７ｇ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０６０ｇ）を加えた。その反応混合物に脱気を受けさせた後、撹拌を１００℃で一晩実施した。その混合物を冷却した。ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた。５％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍｌ）を加えた後、混合した。層分離を起こさせた。その水相にＤＣＭ（１００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９４／６）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２６）を０．９３ｇ得た。
ｂ−１）中間体（２７）
【０１９７】
【化６８】
2009541453.tif 000070
【０１９８】
および中間体（４３）
【０１９９】
【化６９】
2009541453.tif 000071
【０２００】
の製造
中間体（２６）（０．００５モル）とクロロジフルオロ酢酸ナトリウム塩（０．０１モル）とＫ２ＣＯ３（０．００６モル）をＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に脱気を１５分間受けさせた。その反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却した後、１２ＮのＨＣｌと水の混合物（比率１／１．５、４ｍｌ）を加えた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。異なる２種類の生成物画分を集めた後、処理することで粗中間体（４３）（そのまま次の反応で使用）および中間体（２７）を０．２２１ｇ得た。
ｂ−２）中間体（４７）
【０２０１】
【化７０】
2009541453.tif 000072
【０２０２】
および中間体（４８）
【０２０３】
【化７１】
2009541453.tif 000073
【０２０４】
の製造
中間体（２６）（０．００５モル）と水素化ナトリウム（０．００６モル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（０．００７５モル）を加えた。その反応混合物を０℃で４時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭと水の間で分離させた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。所望生成物画分を集めた後、処理することで中間体（４８）（Ｅ異性体）を０．１７６ｇおよび中間体（４７）（Ｚ異性体）を０．３６７ｇ得た。
ｂ−３）中間体（５５）
【０２０５】
【化７２】
2009541453.tif 000074
【０２０６】
の製造
中間体（２６）（０．０００７２２モル）と２，２，２−トリフルオロ−エタノールの１−（４−メチル−ベンゼンスルホネート）（０．００１４４モル）と炭酸カリウム（０．１３２ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃に加熱した。その反応混合物にＤＣＭ／水を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（５５）を０．１１６ｇ得た。
【０２０７】
中間体（５８）の調製を中間体（２３）および１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステルを用いて出発して中間体（５５）と同様な手順で実施した。
中間体（５８）
【０２０８】
【化７３】
2009541453.tif 000075
【０２０９】
（実施例Ａ．１０）
中間体（２８）
【０２１０】
【化７４】
2009541453.tif 000076
【０２１１】
の製造
中間体（２２）（０．０００２１１モル）をメタノール（３．５ｍｌ）に溶解させることで生じさせた溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（０．０００２１１モル）に続いて水（０．５ｍｌ）を加えた後、６０℃から７０℃の範囲の温度で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却した後、クロロホルムで希釈した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンを５０／５０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２８）を０．０５０ｇ得た。
【０２１２】
（実施例Ａ．１１）
ａ）中間体（２９）
【０２１３】
【化７５】
2009541453.tif 000077
【０２１４】
の製造
４−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド（０．００３１８モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れてこれにＣｓ２ＣＯ３（０．００３２モル）を加えた。その混合物に窒素を用いた脱気を３回受けさせた。中間体（９）（０．００３モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に脱気を受けさせた後、それを添加した。その反応混合物に脱気をもう一度受けさせた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１００ｇ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１３０ｇ）を加えた。その反応混合物に脱気を受けさせた後、それを窒素雰囲気下の密封型反応槽に入れて、１００℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却した後、水（２００ｍｌ）を加えた。その混合物にＤＣＭ（２ｘ１５０ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２９）を０．６ｇ得た。
ｂ）中間体（３０）
【０２１５】
【化７６】
2009541453.tif 000078
【０２１６】
の製造
中間体（２９）（０．０００７５モル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れて氷浴で冷却した。三塩化燐（０．００１６モル）を滴下した。その反応混合物を０℃から５℃の範囲の温度で４時間撹拌した。その反応混合物を氷水（７５ｍｌ）に注ぎ出した。ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを中性にした。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、乾燥させることで中間体（３０）を０．２７０ｇ得た。
【０２１７】
（実施例Ａ．１２）
中間体（３１）
【０２１８】
【化７７】
2009541453.tif 000079
【０２１９】
の製造
中間体（２６）（０．０００７２２モル）と２，２，２−トリフルオロ−エタノールの４−メチル−ベンゼンスルホネート（０．００１４４モル）とＫ２ＣＯ３（０．１３２ｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃に加熱した。その反応混合物にＤＣＭと水を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３１）を０．０８５ｇ得た。
【０２２０】
（実施例Ａ．１３）
中間体（３２）
【０２２１】
【化７８】
2009541453.tif 000080
【０２２２】
の製造
中間体（９）（最大で０．００１６モル）と６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０．００４モル）とＣｓ２ＣＯ３（０．００３モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をＮ２流下で蒸発させた。その残留物をＤＣＭと水の間で分離させた。その有機層を分離してＩｓｏｌｕｔｅフィルターに通すことで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３２）を０．３４４ｇ得た。
【０２２３】
他の中間体を製造する目的で、複素環式反応体である６−クロロ−３−ピリジンカルボ
ン酸メチルエステルの代わりに他の複素環、例えば２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン、２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンなどを用いることができる。
【０２２４】
（実施例Ａ．１４）
中間体（３４）
【０２２５】
【化７９】
2009541453.tif 000081
【０２２６】
の製造
炭酸水素ナトリウム（０．５７０ｇ）と亜硫酸ナトリウム（０．８００ｇ）を水（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌した。４，５−ジブロモ−２−チオフェンスルホニルクロライド（０．００５モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を７５℃で２時間撹拌した。次に、その混合物を３０℃に冷却した。ヨードメタン（１．４ｍｌ）を加え、その結果として得た反応混合物を５０℃で一晩撹拌した後、冷却し、酢酸エチルで取り上げ、水で洗浄した後、層分離を起こさせた。その水相に酢酸エチルを用いた抽出をもう１回受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（３４）を１．１２０ｇ得た。
【０２２７】
（実施例Ａ．１５）
ａ）中間体（３５）
【０２２８】
【化８０】
2009541453.tif 000082
【０２２９】
の製造
２−メチル−３−（メチルチオ）フラン（１．４ｇ、０．０１１モル）をクロロホルム（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にｍＣＰＢＡ（７７％）（５．７ｇ）を加えた（若干発熱）。その反応混合物を２時間撹拌した後、水そしてＮａＯＨ溶液（３０％）で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（３５）を１．７５ｇ得た。
ｂ）中間体（３６）
【０２３０】
【化８１】
2009541453.tif 000083
【０２３１】
の製造
中間体（３５）（０．００４モル）をＤＭＦ（７ｍｌ）に入れて撹拌した。１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（０．００４８モル）を２分かけて注意深く加えた。その反応混合物を１時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ出した後、その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（３６）を１．００ｇ得た。
【０２３２】
（実施例Ａ．１６）
中間体（３７）
【０２３３】
【化８２】
2009541453.tif 000084
【０２３４】
および中間体（３８）
【０２３５】
【化８３】
2009541453.tif 000085
【０２３６】
の製造
中間体（２６）（０．００１１６モル）と鉱油に入っている水素化ナトリウム（６０％）（０．００１５モル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。次に、その混合物を室温に冷却した。ヨードメタン（０．００１５モル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で一晩振とうした。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。水（１００ｍｌ）を加えた後の全体を混合した。層分離を起こさせた。その水相に酢酸エチル（１００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。２グループの生成物画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させることで中間体（３７）を０．３６ｇおよび中間体（３８）を０．０１５ｇ得た。
【０２３７】
（実施例Ａ．１７）
中間体（３９）
【０２３８】
【化８４】
2009541453.tif 000086
【０２３９】
の製造
２，４，６−トリクロロピリジン（０．０１０３４モル）とＣｓ２ＣＯ３（３．３ｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１３０ｇ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１６３ｇ）を脱気を受
けさせておいたジオキサンに入れることで生じさせた混合物を撹拌した。中間体（９）（０．００４７モル）をジオキサンに入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を１００℃に２０時間加熱した後、冷却し、濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物を水とＤＣＭの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（３９）を位置異性体の混合物として得た。
【０２４０】
（実施例Ａ．１８）
中間体（４０）
【０２４１】
【化８５】
2009541453.tif 000087
【０２４２】
の製造
あらゆる装置をＮ２でフラッシュ洗浄した後、加熱することで乾燥させた。Ａｒ流下の反応。中間体（８）（０．００１８７モル）を脱気を受けさせておいたＴＦＡ（１５ｍｌ）に溶解させた後、８５℃で４時間撹拌した。その混合物を冷却した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を脱気を受けさせておいたトルエンで取り上げた。その有機層を分離し、脱気を受けさせておいたＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで黄色の発泡体（＊）を得た。Ａｒ下で４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（１．３当量、０．５００ｇ）を脱気を受けさせさせておいたジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させた。Ｃｓ２ＣＯ３（０．９１４ｇ）を添加することで懸濁液（＊＊）を生じさせた。前記粗残留油（＊）を脱気を受けさせておいたジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を前記懸濁液（＊＊）に加えた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２９ｇ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０３２ｇ）を加えた。その結果として得た褐色の反応懸濁液を１００℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルに溶解させた後、ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で１回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（４０）を０．５１１３ｇ得た。
【０２４３】
（実施例Ａ．１９）
ａ）中間体（１３９）
【０２４４】
【化８６】
2009541453.tif 000088
【０２４５】
の製造
ＮａＨＣＯ３溶液（０．５７０ｇ）と亜硫酸ナトリウム（０．８００ｇ）を水（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌した。５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンスルホニルクロライド（０．００５モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を７５℃で２時間撹拌した。次に、その混合物を３０℃に冷却した。ヨードメタン（１．４ｍｌ）を加え、その結果として得た反応混合物を５０℃で一晩撹拌した後、冷却し、酢酸エチルで取り上げ、水で洗浄した後、層
分離を起こさせた。その水相に酢酸エチルを用いた抽出をもう１回受けさせた。その有機層を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１３９）を１．４００ｇ得た。
ｂ）中間体（４１）
【０２４６】
【化８７】
2009541453.tif 000089
【０２４７】
の製造
中間体（１３９）（０．００３モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れてこれにＣｓ２ＣＯ３（０．００３０７モル）を加えた。その混合物に脱気（真空に続いてＮ２流入を３回）を受けさせた。中間体（９）（０．００２３モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に脱気を受けさせた後、それを加えた。その反応混合物に脱気をもう一度受けさせた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４７ｇ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０６０ｇ）を加えた。その反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却した。ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた。その有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄した。その水層にＤＣＭ（１５０ｍｌ）を用いた抽出を再び受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（４１）を２種類の化合物の混合物として０．８３ｇ得た。
【０２４８】
（実施例Ａ．２０）
中間体（４２）
【０２４９】
【化８８】
2009541453.tif 000090
【０２５０】
の製造
４−ブロモ−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．００２６モル）を脱気を受けさせておいたジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させた。Ｃｓ２ＣＯ３（０．００３２５モル）を加えた。中間体（９）（０．００２１６７モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後の混合物を撹拌した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０４０ｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１２０ｇ）を加えた後、その結果として得た反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）と水（２ｘ７５ｍｌ）の間で分離させた。その有機層を分離し、食塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた（真空ポンプ）。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨを９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（４２）を０．４７４ｇ得た。
【０２５１】
（実施例Ａ．２１）
ａ）中間体（４９）
【０２５２】
【化８９】
2009541453.tif 000091
【０２５３】
の製造
窒素流下の反応。中間体（１）（０．１３モル）と２−シアノ−２−メチル−プロピオン酸（０．１７モル）をピリジン（６００ｍｌ）に０℃で入れることで生じさせた混合物を０℃で激しく撹拌しながらこれに三塩化燐（２１ｍｌ）を滴下した。その反応混合物を室温に温めた。水（１５００ｍｌ）を加えた。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（４９）を４４ｇ得た。
ｂ）中間体（５０）
【０２５４】
【化９０】
2009541453.tif 000092
【０２５５】
の製造
中間体（４９）（０．０１０モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を活性炭に担持されているパラジウム（１０％）と五酸化バナジウム（０．５％）の混合物（５ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ中のチオフェン溶液（４％）（１ｍｌ）を存在させて室温で受けさせた。水素（３当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液にメタノール（３００ｍｌ）を用いた希釈を受けさせた。その混合物に酢酸（２ｍｌ）に続いてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサルデヒド（０．０１５モル）を加えた。その反応混合物に窒素を１０分間吹き込んだ。その反応混合物にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（４００ｍｇ）を加えた。その反応混合物の溶媒を元々の体積の１／３になるまで蒸発させた。その濃縮液にＤＣＭ（７００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）を加えた。抽出を実施した後、その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（５０）を４．５ｇ得た。
ｃ）中間体（５１）
【０２５６】
【化９１】
2009541453.tif 000093
【０２５７】
の製造
中間体（５０）（０．００６６モル）を酢酸（１５ｍｌ）に入れてマイクロ波下で１６０℃に１０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。この反応を８回実施した。あらゆる残留物を一緒にした後、ＤＣＭで取り上げた。その混合物をＨ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３で洗浄した。抽出を実施した後、その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（５１）を１０．５ｇ得た。
ｄ）中間体（５２）
【０２５８】
【化９２】
2009541453.tif 000094
【０２５９】
の製造
中間体（５１）（０．００２３モル）をＴＦＡ（１０ｍｌ）に入れてマイクロ波下で１５０℃に１５分間加熱した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水で取り上げた後、ＮａＨＣＯ３で中和した。抽出を実施した後、その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。この手順を更に２回繰り返し、その結果として得た残留物を一緒にすることで中間体（５２）を３ｇ得た。
ｅ）中間体（５３）
【０２６０】
【化９３】
2009541453.tif 000095
【０２６１】
の製造
３−クロロ−６−メトキシピリダジン（０．００７モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を密封型管に入れてこれに最初にＰｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ）に続いてＸａｎｔｐｈｏｓ（１３０ｍｇ）そして最後にＣｓ２ＣＯ３（０．００３モル）を加えた後、脱気を受けさせた。中間体（５２）（０．００２３モル；理論量、粗）を加えた後の反応混合物に再びＮ２を用いた脱気を受けさせた。その反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、濾過した。その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（５３）を０．３１０ｇ得た。
【０２６２】
（実施例Ａ．２２）
中間体（５７）
【０２６３】
【化９４】
2009541453.tif 000096
【０２６４】
の製造
中間体（１４）（０．００４２モル）をジオキサン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に４−クロロピリジンのＮ−オキサイド（０．０１０モル）および炭酸セシウム（０．００８）を加えた。その反応混合物に窒素を用いた脱気を受けさせた後、撹拌を還流下で４時間実施した。その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した。その濾液の溶媒を蒸発させた後、その残留物を乾燥させることで中間体（５７）を３ｇ得た。
【０２６５】
（実施例Ａ．２３）
ａ）中間体（７２）
【０２６６】
【化９５】
2009541453.tif 000097
【０２６７】
の製造
不活性なアルゴン雰囲気下の反応。中間体（８）（０．５ｇ、０．００１１７モル）をＴＦＡ（９８％）（１０ｍｌ）に溶解させた後、その混合物を８０℃に一晩加熱した。その結果として得た褐色の溶液を真空下で濃縮した後、その残留物を脱気を受けさせておいたトルエンで取り上げた。その有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させることで濃密な黄色の油を得た。その油をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させた後、この混合物を１，１，１−トリフルオロ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−３−ペンチン−２−オン（０．３３３ｇ、１．２当量）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に滴下した。次に、その黄色の混合物を室温で２時間撹拌した後、最初にＰＰＴＳ（０．０３ｇ、０．１当量）に続いてエタノール（１０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で撹拌した後、追加的量のＰＰＴＳ（０．４当量）を加えた。その混合物を６０℃に３時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物をクロロホルムで取り上げた。その有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させることで褐色の発泡体を得た。その粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンを３／２）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（７２）を２種類の生成物の混合物として０．１６ｇ得た。
ｂ）中間体（７３）
【０２６８】
【化９６】
2009541453.tif 000098
【０２６９】
の製造
中間体（７２）（０．１２３ｇ、粗）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させた後、その溶液を０℃に冷却した。氷酢酸中の臭化水素酸溶液（３３％）を滴下した（黄色の混合物が若干褐色に変わった）。次に、その反応混合物を０℃に２時間維持した後、その混合物の反応をＮａＨＣＯ３（飽和）で消滅させた。その粗生成物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離して水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させることで褐色の発泡体を得た。その粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルを１／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発さ
せることで中間体（７３）を０．０４４ｇ得た。
【０２７０】
（実施例Ａ．２４）
ａ）中間体（５９）
【０２７１】
【化９７】
2009541453.tif 000099
【０２７２】
の製造
中間体（３）（０．０２９０モル）を酢酸（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０４６８モル）、酢酸（２ｍｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキサイド（４：１）（３ｇ）を加えた。その反応混合物を２０分間撹拌した。次に、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（０．０３モル）を加えた。その反応混合物を２時間撹拌した。その反応混合物に水を加えた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで中間体（５９）を１２０ｇ得た。
ｂ）中間体（６０）
【０２７３】
【化９８】
2009541453.tif 000100
【０２７４】
の製造
中間体（５９）（０．０７１モル）と酢酸（８００ｍｌ）と塩酸（４０ｍｌ）の混合物を還流下で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮した。その残留物をＤＣＭと水で取り上げた。次に、その混合物をＮａＨＣＯ３で中和した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで中間体（６０）を３５ｇ得て、その残留物をそのまま次の反応で用いた。
ｃ−１）中間体（６１）
【０２７５】
【化９９】
2009541453.tif 000101
【０２７６】
の製造
中間体（６０）（０．０７１モル）と酢酸１，１’−無水物（０．１４モル）とＤＣＭ（７００ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた後、その
混合物を１時間撹拌することで余分な酢酸１，１’−無水物を分解させた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで中間体（６１）を３５ｇ得て、その残留物をそのまま次の反応で用いた。
ｃ−２）中間体（６５）
【０２７７】
【化１００】
2009541453.tif 000102
【０２７８】
の製造
中間体（６０）（０．０２６モル）と蟻酸メチルエステル（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。トルエンを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共沸させることで中間体（６５）を１２ｇ得た。
ｄ）中間体（６２）
【０２７９】
【化１０１】
2009541453.tif 000103
【０２８０】
の製造
中間体（６１）（０．０１モル）とＴＦＡ（４０ｍｌ）の混合物をマイクロ波下１００℃で２５分間撹拌した。その反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで取り上げた後、水／ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで中間体（６２）を４．７ｇ得て、その粗残留物を次の段階で用いた。
ｅ−１）中間体（６３）
【０２８１】
【化１０２】
2009541453.tif 000104
【０２８２】
の製造
Ｎ２雰囲気。中間体（６２）（０．００２１モル）と５−ブロモ−２−チオフェンカルボニトリル（０．００４モル）とＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１ｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。ＤＩＰＥを加えた後の反応混合物に再び脱気を受けさせた。その反応混合物を８０−９０℃で２時間撹拌した。冷却後の反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した。その濾液を濃縮した後、その残留物をシリカゲルの上に置いてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（７ＮのＮＨ３）（１００％から９９／１）を溶離剤として用いることで精製した。生成物画分を集めた後、蒸発乾固させることで中間体（６３）を０．４５ｇ得て、その残留物をそのまま次の反応で用いた。
ｅ−２）中間体（６４）
【０２８３】
【化１０３】
2009541453.tif 000105
【０２８４】
の製造
Ｎ２雰囲気。中間体（６２）（０．００４モル）と４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．００３５モル）と１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ）をＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１ｇ）に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ）を加えた後の反応混合物に再び脱気を受けさせた。その反応混合物を８０−９０℃で２時間撹拌した。冷却後、その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した。その濾液を濃縮した後、その残留物をシリカゲルの上に置いてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１００％から９６／４）を溶離剤として用いることで精製した。生成物画分を集めた後、蒸発乾固させたることで中間体（６４）を０．１４ｇ得て、その残留物をそのまま次の反応で用いた。
ｆ）中間体（６６）
【０２８５】
【化１０４】
2009541453.tif 000106
【０２８６】
の製造
中間体（６５）（０．００１５５モル）をＴＦＡ（１８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波オーブンに入れて１００℃で２５分間撹拌した。その反応混合物を濃縮した。その残留物をＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（６６）を±０．７ｇ得た。
ｇ）中間体（６７）
【０２８７】
【化１０５】
2009541453.tif 000107
【０２８８】
の製造
４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．００３モル）とＣｓ２ＣＯ３（１ｇ）の混合物にジオキサンを１０ｍｌ加えた。その混合物にＮ２雰囲気と真空を交互にかけることで脱気を受けさせた。中間体（６６）（０．００２２モル）を１０ｍｌのジオキサンに加えた後、脱気を上述したようにして受けさせた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｇ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１３ｇ）を加え、脱気を再び実施した後、その反応混合物をＮ２雰囲気下１００℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却し、水を１５０ｍｌ加えた後、１５０ｍｌのＤＣＭを用いた抽出を２回実施した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ方法Ａ）で精製した。その残留物の結晶化をＤＩＰＥを用いて実施することで中間体（６７）を０．１９５ｇ得た。
【０２８９】
（実施例Ａ．２５）
ａ）中間体（６８）
【０２９０】
【化１０６】
2009541453.tif 000108
【０２９１】
の製造
中間体（３）（０．０３モル）と酢酸（５．２ｍｌ）をＤＣＭ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に室温でＮ２を吹き込みながら撹拌を行った。４，４，４−トリフルオロブタナールを加えた。１５分後にＮａＢＨ３（ＣＮ）を加えた後、その反応混合物を更に１時間撹拌した。水を加えた後の反応混合物に抽出を受けさせた。その有機層を分離して集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させることで中間体（６８）を得た。
ｂ）中間体（６９）
【０２９２】
【化１０７】
2009541453.tif 000109
【０２９３】
の製造
中間体（６８）（０．０４モル）を酢酸（１００ｍｌ）に溶解させた。その反応混合物を撹拌しながら一晩還流させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を抽出（ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３）し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その濃縮液をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（６９）を得た。
ｃ）中間体（７０）
【０２９４】
【化１０８】
2009541453.tif 000110
【０２９５】
の製造
反応をマイクロ波下で実施した。中間体（６９）をＴＦＡに溶解させた。その反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した（出発材料が１０％残存）。その混合物を再び１００℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を抽出（酢酸エチル／ＮａＨＣＯ３）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで中間体（７０）を得た。その濃縮液を粗のまま用いた。
ｄ）中間体（７１）
【０２９６】
【化１０９】
2009541453.tif 000111
【０２９７】
の製造
４−クロロピリジンの１−オキサイド（０．００２５モル）とＰｄ２（ｄｂａ）３（触媒量）とＸａｎｔｐｈｏｓ（触媒量）とＣｓ２ＣＯ３（０．９７３ｇ）をジオキサン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２雰囲気と真空を交互にかけることで脱気を受けさせた。中間体（７０）（０．００２３モル）をジオキサン（１５ｍｌ）に入れてＮ２雰囲気下で加えた。その反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。その混合物を抽出（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）し、乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで中間体（７１）を得て、その残留物を粗のまま用いた。
【０２９８】
（実施例Ａ．２６）
ａ）中間体（７４）
【０２９９】
【化１１０】
2009541453.tif 000112
【０３００】
の製造
反応容器をＮ２で不活性にした。中間体（８）（０．００２３５５モル）をＴＦＡ（１４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物に脱気を受けさせておいた飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）および脱気を受けさせておいたトルエン（８０ｍｌ）を加えた。有機層ＯＬ１と水層ＡＬ１に層分離させた。ＡＬ１にトルエン（４０ｍｌ）を用いた再抽出を３回受けさせることで分離した３つの有機層ＯＬ２、ＯＬ３およびＯＬ４を得た。ＯＬ１、ＯＬ２、ＯＬ３およびＯＬ４を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発（真空、１時間）させることで残留物Ａを得た。反応容器をＮ２で不活性にした。２−クロロ−６−メチルピリジン（０．００３０６２モル）をＤＭＳＯ（１４ｍｌ）に溶解させることで生じさせた溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．００４７１モル、真空下で乾燥）を加えることで混合物Ａを得た。次に、その混合物Ａに残留物ＡをＤＭＳＯ（１４ｍｌ）に入れて加えた。その反応混合物に脱気を１５分間受けさせた後、それを１５０分間還流させた。その残留物に酢酸エチルを加えた。その混合物を水（１２５ｍｌ）で４回そしてＮａＣｌ（１００ｍｌ）で１回洗浄した。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンを５０／５０そして６０／４０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒蒸発させることで中間体（７４）を０．０９７ｇ得た。
ｂ）中間体（７５）
【０３０１】
【化１１１】
2009541453.tif 000113
【０３０２】
の製造
反応容器をＮ２で不活性にした。中間体（８）（０．００２３５５モル）をＴＦＡ（１４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を脱気を受けさせておいたトルエン（８０ｍｌ）および脱気を受けさせておいた飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で取り上げた。有機層ＯＬ１と水層ＡＬ１に層分離させた。ＡＬ１にトルエン（４０ｍｌ）を用いた再抽出を３回受けさせることで分離した３つの有機層ＯＬ２、ＯＬ３およびＯＬ４を得た。ＯＬ１、ＯＬ２、ＯＬ３およびＯＬ４を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発（真空、１時間）させることで残留物Ａを得た。
【０３０３】
反応容器をＮ２で不活性にした。５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（０．００３０６２モル）を脱気を受けさせておいたジオキサン（１４ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液にＣｓ２ＣＯ３（０．００２０３７モル、真空下で乾燥）を加えることで混合物Ａを得た。次に、その混合物Ａに残留物Ａを脱気を受けさせておいたジオキサン（１４ｍｌ）に入れて加えた。最後に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３６ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０７９ｇ）そして次にフッ化カリウム（０．０００４７９モル）を加えた後、その反応混合物に脱気を１５分間受けさせた。その反応混合物を還流下で１９時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物にクロロホルムを加えた。その混合物を水で２回そして次に飽和ＮａＣｌ水溶性で１回洗浄した。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンを５０／５０そして６０／４０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒蒸発させることで中間体（７５）を０．２５５ｇ得た。
【０３０４】
（実施例Ａ．２７）
ａ）中間体（７９）
【０３０５】
【化１１２】
2009541453.tif 000114
【０３０６】
の製造
無水条件および不活性なＮ２雰囲気下の反応。中間体（８）（１．５ｇ、０．００３５５３モル）をＴＦＡ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を一晩還流させた。その反応混合物に蒸発を受けさせた後、ＮａＨＣＯ３（脱気を受けさせておいた飽和溶液）およびトルエン（４ｘ、脱気を受けさせておいた）を用いた抽出手順を実施した。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで残留物（１）を得た。この残留物（１）を２分割した後、各部分にさらなる処理を異なる様式で受けさせた。
【０３０７】
反応Ａ：
残留物（１）の最初の部分を３−ブロモ−４，４−ジメトキシ−２−ブタノン（０．４５０ｇ）と０℃のＤＭＦ（８ｍｌ；無水）中で反応させた。水素化ナトリウム（６０％）（０．０５１ｇ）を加えた。その混合物を０℃で３０分間反応させた後、その混合物を室温に温めた。
【０３０８】
反応Ｂ：
残留物（１）の２番目の部分をＤＭＦ（３ｍｌ；無水）に溶解させた。その溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％）（０．０５１ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ；無水）に入れることで生じさせた懸濁液を加えた。その混合物を０℃で３０分間反応させた後、３−ブロモ−４，４−ジメトキシ−２−ブタノン（０．４５０ｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ；無水）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を０℃で１５分間反応させた後、室温に温めた。
【０３０９】
両方の反応混合物ＡおよびＢに酢酸エチル、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）および水を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで反応Ａによる粗生成物を０．７６ｇおよび反応Ｂによる粗生成物を０．７４ｇ得た。反応Ａおよび反応Ｂによる両方の粗生成物を一緒にした後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンを最初に１／１に続いて７／３）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（７９）を得た。
ｂ）中間体（８０）
【０３１０】
【化１１３】
2009541453.tif 000115
【０３１１】
の製造
中間体（７９）（０．０７５ｇ、０．０００１７３モル）とエタノール（４．５ｍｌ）の溶液を密封型管に入れてこれに二塩酸ヒドラジン（０．１８１ｇ、０．００１７２８モル）を加えた後、その反応混合物を７０−８０℃に加熱した。その後、その混合物に蒸発を受けさせた後、クロロホルム、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）および水を用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで粗生成物を０．０７５ｇ得た。この粗生成物を調製用ＨＰＬＣで精製することで中間体（８０）を０．０５７ｇ得た。
【０３１２】
（実施例Ａ．２８）
中間体（８４）
【０３１３】
【化１１４】
2009541453.tif 000116
【０３１４】
の製造
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（１ｇ）とジオキサン（１０ｍｌ）と水素化ナトリウム（６０％）（０．４６ｇ）の混合物を６０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を冷却した。４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１ｇ）を加えた後の反応混合物を１１０℃で９０分間撹拌した。その反応混合物を１００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の中に注ぎ込んだ。その結果として生じた沈澱物を濾過で単離し、水で洗浄した後、真空下で乾燥させることで中間体（８４）を１．１６ｇ得た。
【０３１５】
（実施例Ａ．２９）
ａ）中間体（８５）
【０３１６】
【化１１５】
2009541453.tif 000117
【０３１７】
の製造
４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．１当量）とＰｄ２（ｄｂａ）３（１．７ｇ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（２．２ｇ）とＣｓ２ＣＯ３（３３ｇ）をジオキサン（適量）に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。４−クロロベンゼンチオール（０．０６２モル）をジオキサン（適量）に入れることで生じさせた混合物を加えた。その反応混合物をＮ２雰囲気下１００℃で一晩撹拌した。その混合物を濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭと水の間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＤＣＭを６０／４０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（８５）を得た。
ｂ）中間体（８６）
【０３１８】
【化１１６】
2009541453.tif 000118
【０３１９】
の製造
中間体（８５）（０．０４２モル）をクロロホルムに入れることで生じさせた混合物に３−クロロ過安息香酸（２０ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その混合物をＤＣＭとＮａＯＨ水溶液（２ｘ）の間で分離させた。その有機層を分離した後、Ｅｘｔｒｅｌｕｔに通して濾過した。その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（８６）を得た。ｃ）中間体（８７）
【０３２０】
【化１１７】
2009541453.tif 000119
【０３２１】
の製造
中間体（８６）（０．０１１モル）を硫酸（濃）（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃に冷却した。硫酸（濃）と硝酸（濃）の混合物（１／１）（５．６ｍｌ）を０℃で滴下した。その結果として得た反応混合物を室温で３時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ出した。その混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾過で取り出した後、乾燥（真空、４０℃）させることで中間体（８７）を１．７ｇ得た。
ｄ）中間体（８８）
【０３２２】
【化１１８】
2009541453.tif 000120
【０３２３】
の製造
中間体（８７）（０．００２５モル、０．８００ｇ）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．８３４ｍｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンメタンアミンのトリフルオロ酢酸塩（粗、２当量）をいくらかのＤＭＳＯに入れて加えた。その混合物を５０℃で２４時間撹拌した。水を加えた。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［（水中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮを９０／１０）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。高純度画分を集めた。有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液に抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（８８）を０．１２９ｇ得た。
ｅ）中間体（８９）
【０３２４】
【化１１９】
2009541453.tif 000121
【０３２５】
の製造
中間体（８８）（０．１３ｇ、０．０００３モル）をメタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を活性炭に担持されている白金（５％）と五酸化バナジウム（０．５％）の混合物（０．１ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．１ｍｌ）の存在下で受けさせた。水素（３当量）の吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体（８９）を得た。
ｆ）中間体（９０）
【０３２６】
【化１２０】
2009541453.tif 000122
【０３２７】
の製造
ＤＣＭ（５ｍｌ）とトリエチルアミン（０．０４０ｍｌ）の混合物に中間体（８９）（０．０００２４モル、粗）を溶解させた。塩化２，２−ジメチルプロパノイル（０．０３５ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（９０）を得た。
ｇ）中間体（９１）
【０３２８】
【化１２１】
2009541453.tif 000123
【０３２９】
の製造
中間体（９０）（０．０００２４モル、粗）をメタノール（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を水酸化ナトリウム（５０％）（７滴）で処理した。その反応混合物をマイクロ波オーブンに入れて７０℃に２０分間加熱した。溶媒を蒸発させることで中間体（９１）を得た。
【０３３０】
（実施例Ａ．３０）
ａ−１）中間体（９３）
【０３３１】
【化１２２】
2009541453.tif 000124
【０３３２】
の製造
２−ブロモ−４−クロロピリジン（０．００２５モル、０．５ｇ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５５ｇ、０．０３当量）とヨウ化銅（０．０１５ｇ、０．０３当量）をＮ２流下で一緒にした。トリエチルアミン（６ｍｌ）およびエチニルトリメチルシラン（０．４０７ｍｌ、１．１当量）を４０℃で加えた。その混合物を４０℃で一晩撹拌した。水を添加して反応を消滅させた。その混合物をＤＣＭと水の間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（９３）を得た。
ａ−２）中間体（９４）
【０３３３】
【化１２３】
2009541453.tif 000125
【０３３４】
の製造
水酸化カリウム（０．００５モル、０．２８０ｇ）とメタノール（４．２５ｍｌ）をＤＣＭ（２．２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に中間体（９３）（０．００２５
モル）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。水で反応を消滅させた後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（９４）を得た。
ｂ）中間体（９５）
【０３３５】
【化１２４】
2009541453.tif 000126
【０３３６】
の製造
中間体（９４）（０．００２５モル、粗）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０６３ｇ、０．０３当量）とＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０７９ｇ、０．０６当量）とＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、１．５当量）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。中間体（９）（０．００２３モル）を加えた後の混合物を１００℃で一晩撹拌した。その混合物を冷却した後、濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、その混合物に水を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（９５）を得た。
【０３３７】
（実施例Ａ．３１）
ａ）中間体（１０７）
【０３３８】
【化１２５】
2009541453.tif 000127
【０３３９】
の製造
中間体（１０６）（０．０２モル）とＮａＢＨ４（０．２８ｇ）とメタノール（１００ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた後、水で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１０７）を０．６ｇ得た。
ｂ）中間体（１０８）
【０３４０】
【化１２６】
2009541453.tif 000128
【０３４１】
の製造
中間体（１０７）（０．００１３モル）とＴＦＡ（１０ｍｌ）をマイクロ波下１００℃で２５分間撹拌した。その反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで取り上げた後、水／ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで中間体（１０８）を０．６ｇ得て、その粗残留物を次の段階で用いた。
ｃ）中間体（１０９）
【０３４２】
【化１２７】
2009541453.tif 000129
【０３４３】
の製造
Ｎ２雰囲気。中間体（１０８）（０．００７モル）と４−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．０１モル）とＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１５ｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２ｇ）をジオキサン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。Ｃｓ２ＣＯ３（３．３ｇ）を加えた後の反応混合物に再び脱気を受けさせた。その反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した。その濾液を濃縮した。その残留物をＤＣＭで取り上げた後、水で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（順相シリカゲル）にかけてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１００％から９６％／４％）を溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発させることで残留物を得た（１．８ｇ、シス／トランスが１３／８０の混合物）。この残留物の一部（０．３５ｇ）をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ方法Ｃ）で精製することで前記シス／トランス異性体を分離させた。所望生成物画分（次の反応段階で用いる異性体はトランスのみである）を集めた後、完全に蒸発乾固させることで中間体（１０９）（１，４−トランス異性体（高純度））を０．１４ｇ得た。
【０３４４】
（実施例Ａ．３２）
ａ）中間体（１１３）
【０３４５】
【化１２８】
2009541453.tif 000130
【０３４６】
の製造
Ｎ２雰囲気。中間体（９）（０．０１４モル）と４−ブロモ−２−クロロピリジン（０．０１５モル）とＸａｎｔｐｈｏｓ（０．４２ｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．６ｇ）をジオキサン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。Ｃｓ２ＣＯ３を加えた後の反応混合物に再び脱気を受けさせた。その反応混合物を８０−９０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、ジカライトの上に置いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物の結晶化をＤＩＰＥと少量の２−プロパノールを用いて実施した。固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで中間体（１１３）を３．５ｇ得た。
ｂ）中間体（１１４）
【０３４７】
【化１２９】
2009541453.tif 000131
【０３４８】
の製造
中間体（１１３）（０．０００５モル）とＮ−メチル−１−ブタンアミン（１０ｍｌ）の混合物をマイクロ波下１５０℃で１２時間撹拌した。過剰量のＮ−メチル−１−ブタンアミンを蒸発させることで除去した。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけてＤＣＭ／ＭｅＯＨ：ＮＨ３（１００％から９８％／２％）を溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発させることで中間体（１１４）を０．１２５ｇ得て、その残留物をそのまま次の反応で用いた。
【０３４９】
（実施例Ａ．３３）
ａ）中間体（１１５）
【０３５０】
【化１３０】
2009541453.tif 000132
【０３５１】
の製造
Ｎ２流下の反応。２−ブロモ−４−クロロピリジン（０．００１モル）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２２ｇ）とヨウ化銅（０．００６ｇ）の混合物に４０℃でＥｔ３Ｎ（２．５ｍｌ）に続いて２−（３−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．００１１モル）を加えた後、４０℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭと水の間で分離させた。その混合物をＩｓｏｌｕｔｅの上に置いて濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ）で精製した。所望の生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させた後、沈澱物を濾過で取り出すことで中間体（１１５）を０．２００ｇ得た。
中間体（１２８）
【０３５２】
【化１３１】
2009541453.tif 000133
【０３５３】
中間体（１２８）の調製を２，４−ジクロロピリジンおよび３−メトキシ−１−プロピンを用いて出発して中間体（１１５）と同様な手順で実施した。
ｂ）中間体（１１６）
【０３５４】
【化１３２】
2009541453.tif 000134
【０３５５】
の製造
中間体（１１５）（０．００２６モル）をメタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を活性炭に担持されている白金である触媒（５％）およびＤＩＰＥ中のチオフェン溶液（４％）を用いてトリエチルアミンの存在下で受けさせた。水素（２当
量）の吸収後、触媒を濾過で除去した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１１６）を０．５ｇ得た。
中間体（１２９）
【０３５６】
【化１３３】
2009541453.tif 000135
【０３５７】
中間体（１２９）の調製を中間体（１２８）を用いて出発して中間体（１１６）と同様な手順で実施した。中間体（１２９）を生じさせる手順ではトリエチルアミンを用いなかった。
【０３５８】
（実施例Ａ．３４）
ａ）中間体（１３０）
【０３５９】
【化１３４】
2009541453.tif 000136
【０３６０】
の製造
この反応を２回実施した。
【０３６１】
４−メトキシシクロヘキサンカルボキサルデヒド（０．００６３モル）と中間体（３）（０．００４２モル）の混合物を１当量の水素と一緒にエタノールに溶解させた。水素吸収後、その反応混合物に蒸発を受けさせた。
【０３６２】
２回目の反応では中間体（３）を少ない量（１．２３ｇ）で用いて反応を実施した。その反応混合物に抽出（ＤＣＭ／水）を受けさせた。その有機層を集めて乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。両方の残留物を一緒にしてＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ方法Ａ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３０）を得た。
ｂ）中間体（１３１）
【０３６３】
【化１３５】
2009541453.tif 000137
【０３６４】
の製造
中間体（１３０）（０．０４２モル）を酢酸（適量）と１滴の塩酸に入れることで生じさせた溶液をマイクロ波下で１５０℃に４０分間加熱した。まだ出発材料がいくらか残存していた。残留物を再び１５０℃に２５分間加熱した。溶媒を蒸発させた後、その残留物に抽出（ＤＣＭ／水）を受けさせた。その有機層を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過
した後、蒸発させることで中間体（１３１）を得て、その粗残留物をそのまま次の反応で用いた。
ｃ）中間体（１３２）
【０３６５】
【化１３６】
2009541453.tif 000138
【０３６６】
の製造
中間体（３１）（０．００４２モル）をＴＦＡ（１５ｍｌ）に溶解させた。その反応混合物をマイクロ波下１００℃で３０分間撹拌した。その反応混合物に蒸発を受けさせた。その残留物に抽出（酢酸エチル／ＮａＨＣＯ３）を２回受けさせた。その有機層を集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで中間体（１３２）を得て、その粗残留物をそのまま次の反応で用いた。
ｄ）中間体（１３３）
【０３６７】
【化１３７】
2009541453.tif 000139
【０３６８】
および
中間体（１３４）
【０３６９】
【化１３８】
2009541453.tif 000140
【０３７０】
の製造
４−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．６３５ｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（触媒量）とＸａｎｔｐｈｏｓ（触媒量）とＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２雰囲気と真空を交互にかけることで脱気を受けさせた。中間体（１３２）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に入れてＮ２雰囲気下で加えた。その反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。その混合物を濾過した。抽出（ＤＣＭ／水）を実施した後、有機層を集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ方法Ａ）で精製した。２グループの生成物画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させることで中間体（１３３）（トランス；相対；混合物）および中間体（１３４）（シス；相対；混合物）を得た。
【０３７１】
（実施例Ａ．３５）
中間体（１３５）
【０３７２】
【化１３９】
2009541453.tif 000141
【０３７３】
の製造
不活性なＡｒ雰囲気下の反応。水素化ナトリウム（６０％）（１．８１ｇ、１．１当量）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に入れて懸濁させた後、その懸濁液を０℃に冷却した。その懸濁液を冷却しながらこれに４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（８ｇ、０．０４１２４モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加え、その反応混合物を０℃で３０分間に続いて室温で３０分間撹拌した。その混合物を再び０℃に冷却し、ヨウ化カリウム（６．８ｇ、１当量）を加えた後、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（９．４７ｇ）を滴下した。その白色の懸濁液を０℃で３０分間に続いて室温で３時間撹拌した。その混合物を再び０℃に冷却した後、水で反応を消滅させた。その混合物を酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離した。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた（淡黄色の油）。この油状残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルを３／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１３５）を９．０６４ｇ得た。
【０３７４】
（実施例Ａ．３６）
ａ）中間体（１３６）
【０３７５】
【化１４０】
2009541453.tif 000142
【０３７６】
の製造
中間体（３）（０．０５モル）を酢酸（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にＤＣＭ／水を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１３６）を６．５ｇ得た。
ｂ）中間体（１３７）
【０３７７】
【化１４１】
2009541453.tif 000143
【０３７８】
の製造
不活性なＡｒ雰囲気下の反応。
【０３７９】
中間体（１３６）（１ｇ、０．００３０６モル）をＴＦＡ（１５ｍｌ）に溶解させた。その溶液を１００℃で一晩撹拌した。その混合物を冷却した後、その深黒色の混合物を真空下で濃縮した。その残留物を酢酸エチルで取り上げた。その有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた（緑色の残留物）。この緑色の固体をジオキサン（１５ｍｌ）に不活性なＡｒ雰囲気
下で溶解させた。４−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．００３０６モル）とＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、１．５当量）とＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０９ｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８ｇ）を加えた。その反応物に脱気を１５分間受けさせた後、それを８０℃に３０分間加熱した。その混合物を冷却した後、真空下で濃縮し、そしてその結果として得た濃密な褐色の油をクロロホルムで取り上げた。その有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで褐色の固体を得た。その固体をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルを１／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１３７）を０．６４２ｇを得た。
ｃ）中間体（１３８）＝異性体の混合物
【０３８０】
【化１４２】
2009541453.tif 000144
【０３８１】
の製造
不活性なＡｒ雰囲気下の反応。
【０３８２】
中間体（１３７）（０．６４５ｇ、０．００２１４モル）をＤＭＦに溶解させた。２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．００２３５４モル）を加えた後、ヨウ化カリウム（０．００２３５４モル）を加えた。その褐色の混合物を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（６０％）（０．１２９ｇ、１．５当量）を滴下した。その褐色の反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。その混合物の反応を水で消滅させた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離して水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで淡緑色の固体を得た。その固体を酢酸エチルで取り上げた後、ヘキサンを加えた。その沈澱物（出発材料）を濾過で取り出した後、ヘキサンで洗浄した。その濾液を真空下で濃縮した。その残留物を再び処理した後、沈澱物を２番目の量で濾過して取り出した（出発材料）。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルを１／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１３８）（異性体の混合物）を０．３０２ｇを得た。
【０３８３】
（実施例Ａ．３７）
ａ）中間体（１４２）
【０３８４】
【化１４３】
2009541453.tif 000145
【０３８５】
の製造
４−ブロモ−Ｎ１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１，２−ベンゼンジアミン（０．０３５０モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃に
冷却した。その反応混合物に塩化２，２−ジメチルプロパノイル（０．０３５０モル）に続いてトリエチルアミン（５．８ｍｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。その反応混合物を水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空、４０℃）させることで中間体（１４２）を８ｇを得た。
ｂ）中間体（１４３）
【０３８６】
【化１４４】
2009541453.tif 000146
【０３８７】
の製造
中間体（１４２）（０．００５９モル）を酢酸（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で１５０℃に２０分間加熱した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水の間で分離させた。その混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１４３）を１．５ｇを得た。
ｃ）中間体（１４４）
【０３８８】
【化１４５】
2009541453.tif 000147
【０３８９】
の製造
中間体（１４３）（０．０００５モル）と４−メトキシベンゼンメタンチオール（０．００１モル）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４０ｇ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０４０ｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００１モル）を加えた後の反応混合物に再び脱気を受けさせた。その反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭと水で取り上げた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／メタノールを９９／１）で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１４４）を１．２ｇを得た。
ｄ）中間体（１４５）
【０３９０】
【化１４６】
2009541453.tif 000148
【０３９１】
の製造
中間体（１４４）（０．００２８モル）をＴＦＡ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で１２０℃に２０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水の間で分離させた。その混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１４５）を得た。
ｅ）中間体（１４６）
【０３９２】
【化１４７】
2009541453.tif 000149
【０３９３】
の製造
４−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．００２８モル）と炭酸セシウム（１．７ｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた。中間体（１４５）（理論的最大量、粗）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れて脱気を受けさせた後、それを前記反応混合物に加えた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１０ｇ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１５０ｇ）を前記反応混合物に加えた後、その反応混合物に脱気を受けさせた。その反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水で取り上げた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／メタノールを９９／１）で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで残留物を０．４５０ｇを得た。０．１００ｇの残留物を高性能液クロ（ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液を用いた標準的勾配溶離）で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空、４０℃）させることで中間体（１４６）を０．０２９ｇ得た。
【０３９４】
Ｂ．最終的化合物の合成
（実施例Ｂ．１）
中間体（２３）
【０３９５】
【化１４８】
2009541453.tif 000150
【０３９６】
および
化合物（１）
【０３９７】
【化１４９】
2009541453.tif 000151
【０３９８】
の製造
５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．８７０ｇ）とジオキサン（６ｍｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１ｇ）を加えた。その結果として得た混合物に真空と窒素雰囲気を交互にかける（３サイクル）ことによる脱気を受けさせた。次に、中間体（９）（０．００１５７モル）をジオキサン（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加えた後、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０５６ｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４４ｇ）を加えた。その結果として得た反応混合物に再び真空と窒素雰囲気を交互にかける（３サイクル）ことによる脱気を受けさせた。その反応混合物を密封型槽に入れて１００℃で一晩振とうした。次に、その混合物に濃縮を６５℃の窒素流下で受けさせた。その残留物をＤＣＭと水の間で分離させた後、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（商標）フィルターの上に置いて濾過することで水相を除去した。その有機層に濃縮を窒素流下で受けさせた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２３）を得た。中間体（２３）の一部（０．２９６ｇ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解させた後、ｍＣＰＢＡ（０．４０５ｇ；２．２当量）を加えた。その混合物を室温で一晩振とうした。その有機層をＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄すると生成物が水層に存在していた。その水層に酢酸を加えた後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。その有機層をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（商標）フィルターの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相液クロで精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１）（融点２５１℃）を得た。
【０３９９】
（実施例Ｂ．２）
中間体（２４）
【０４００】
【化１５０】
2009541453.tif 000152
【０４０１】
および
化合物（２）
【０４０２】
【化１５１】
2009541453.tif 000153
【０４０３】
および
化合物（３）
【０４０４】
【化１５２】
2009541453.tif 000154
【０４０５】
の製造
４−クロロピリジン−Ｎ−オキサイド（０．６５０ｇ）をジオキサン（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＣｓ２ＣＯ３（１ｇ）を加えた。次に、中間体（９）（０．００１５６モル）をジオキサン（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。その結果として得た反応混合物を８０℃で一晩振とうした。その混合物を冷却した後、窒素流下で濃縮した。その残留物をＤＣＭと水の間で分離させた後、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（商標）フィルターの上に置いて濾過することで水相を除去した。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２４）（融点１８６−１８７℃）を得た。中間体（２４）の一部（０．３７０ｇ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解させた後、ｍＣＰＢＡ（０．４３０ｇ；最大で２当量）を加えた。その混合物を室温で一晩振とうした。その有機層をＮａＯＨ（１Ｎ）そして水で洗浄し、その濾液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（商標）フィルターの上に置いて濾過した後、窒素流下で濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。異なる２つの生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２）を０．０３８ｇおよび化合物（３）（融点２０３℃）を０．２８０ｇ得た。
【０４０６】
複素環式反応体である４−クロロピリジン−Ｎ−オキサイドの代わりに他の複素環、例えば３，６−ジクロロピリダジン１−（６−クロロ−３−ピリジニル）エタノン、６−クロロ−３−ピリジンカルボキサミドなどを用いることで本発明の他の化合物を製造することができる。
【０４０７】
（実施例Ｂ．３）
化合物（４）
【０４０８】
【化１５３】
2009541453.tif 000155
【０４０９】
の製造
５−アセチル−２−ブロモピリジン（０．００６５モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＣｓ２ＣＯ３（０．００７５モル）を加えた。その混合物に窒素を用いた脱気を受けさせた。その反応混合物に中間体（９）（０．００５モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させて加えた後、それに再び窒素を用いた脱気を受けさせた。その反応混合物にＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１１５ｇ）に続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９０ｇ）を加えた後、それに再び窒素を用いた脱気を受けさせた。その反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。水（１５０ｍｌ）を加えた。その混合物にＤＣＭ（１００ｍｌ）を用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をクロロホルム（４ｇ）に溶解させた後、ｍＣＰＢＡ（１００ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を最初にＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１００ｍｌ）で２回洗浄した後、水（１００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を１００／０から９７／３］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（４）を得た。
【０４１０】
（実施例Ｂ．４）
化合物（６）
【０４１１】
【化１５４】
2009541453.tif 000156
【０４１２】
の製造
中間体（２５）（０．００２モル）とｍＣＰＢＡ（０．００５モル）をクロロホルム（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水を加えた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相クロマトグラフィーで精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（６）を０．３０ｇ得た。
【０４１３】
（実施例Ｂ．５）
化合物（１９）
【０４１４】
【化１５５】
2009541453.tif 000157
【０４１５】
の製造
化合物（１８）（０．０００２１モル）とＮＨ３をエタノール（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１２０℃で２日間撹拌した。その反応混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を取り出し、蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９６／４の勾配］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１９）を０．０５１ｇ得た。
【０４１６】
（実施例Ｂ．６）
化合物（２６）
【０４１７】
【化１５６】
2009541453.tif 000158
【０４１８】
の製造
３−クロロ−６−メトキシピリダジン（０．００６モル）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させた。Ｃｓ２ＣＯ３（２．１ｇ）を加えた後の混合物に脱気を受けさせた。中間体（１９）（０．００３モル）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に脱気を受けさせて、それを加えた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８０ｇ）を加えた後の混合物に脱気を受けさせた。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０９５ｇ）を加えた後の混合物に脱気を受けさせた。その反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した後、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと水の間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をクロロホルム（３０ｍｌ）に入れて撹拌した。その混合物をｍＣＰＢＡ（２．１ｇ）で処理した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、それを１ＮのＮａＯＨ（２ｘ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。メタノールを加えた後、再び蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルに溶解させた後、ＨＣｌ／ジエチルエーテルを用いて塩酸塩（１：１）に変化させた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物（２６）を０．０３４ｇ得た。
【０４１９】
（実施例Ｂ．７）
中間体（１４０）
【０４２０】
【化１５７】
2009541453.tif 000159
【０４２１】
および
化合物（３４）
【０４２２】
【化１５８】
2009541453.tif 000160
【０４２３】
の製造
３−ヨードピリジン（１ｇ）とジオキサン（６ｍｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１ｇ）を加えた。その結果として得た混合物に真空とＮ２雰囲気を交互にかけることによる脱気（３サイクル）を受けさせた。次に、中間体（９）（最大で０．００１５７モル）をジオキサン（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に続いてＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０５６ｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４４ｇ）を加えた。その結果として得た反応混合物に再び真空とＮ２雰囲気を交互にかけることによる脱気（３サイクル）を受けさせた。その反応混合物を密封型槽に入れて１００℃で一晩振とうした。その混合物に濃縮をＮ２流下６５℃で受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏの間で分離させた後、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎフィルターの上に置いて濾過することで水相を除去した。その有機層に濃縮をＮ２流下で受けさせた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１４０）を０．２４０ｇ得た。中間体（１４０）の一部（０．２１５ｇ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解させた後、ｍＣＰＢＡ（２．５当量）を加えた。その混合物を室温で一晩振とうした。その有機層をＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍｌ）で２回そしてＨ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した後、その有機層をＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎフィルターの上に置いて濾過した。その濾液に濃縮をＮ２流下で受けさせた。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（３４）を０．０２８ｇ得た。
【０４２４】
（実施例Ｂ．８）
ａ）化合物（４６）
【０４２５】
【化１５９】
2009541453.tif 000161
【０４２６】
の製造
化合物（３５）（０．００２１モル）と水酸化リチウムの水溶液（１Ｎ）（１０ｍｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和してｐＨ＝７にした。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。生成物画分を集めた後、処理することで化合物（４６）を０．７ｇ得た。
ｂ）化合物（３７）
【０４２７】
【化１６０】
2009541453.tif 000162
【０４２８】
の製造
トリエチルアミン（０．０００６６モル）をクロロホルム（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に化合物（４６）（０．０００４４モル）を加えた。２−メトキシ−エタンアミン（０．０００６モル）を加えた後、室温で一晩振とうした。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加えた。その混合物を水（１００ｍｌ）で２回洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。生成物画分を集めた後、処理した。その残留物をアセトニトリル下ですり潰した。沈澱物を濾過で取り出すことで化合物（３７）（融点２０６℃から２０７℃）を０．１０５ｇ得た。
【０４２９】
以下の化合物の調製を２−メトキシ−エタンアミンの代わりにピロリジンを反応体として用いて同様な様式で実施した。
化合物（３８）
【０４３０】
【化１６１】
2009541453.tif 000163
【０４３１】
（実施例Ｂ．９）
化合物（４１）
【０４３２】
【化１６２】
2009541453.tif 000164
【０４３３】
の製造
化合物（４０）（０．００１モル）をメタノール／エタノールの混合物（５０／５０）（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２雰囲気下室温で撹拌しながらこれにＮａＢＨ４（０．００３モル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加えた。水（５０ｍｌ）を加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化をＤＩＰＥ／２−プロパノールを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物（４１）を０．２９０ｇ得た。
【０４３４】
（実施例Ｂ．１０）
ａ）化合物（４２）
【０４３５】
【化１６３】
2009541453.tif 000165
【０４３６】
の製造
化合物（４）（０．００１１モル）をエタノール（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮａＢＨ４（０．０１５モル）を加えた後、室温で撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。その反応混合物の反応を１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で消滅させた。その反応混合物に水（１００ｍｌ）、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）を加えた。その混合物を水層と有機層に分離させた。その水層にＤＣＭ（１００ｍｌ）を用いた抽出を再び受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［溶媒剤：ＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を１００／０から９４／６］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで生成物を０．３６ｇ得た。この生成物（０．３６ｇ）をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮ下ですり潰した。沈澱物を濾過で取り出すことで化合物（４２）（融点１７７℃から１７９℃）を得た。
ｂ）化合物（４９）
【０４３７】
【化１６４】
2009541453.tif 000166
【０４３８】
の製造
化合物（４２）（０．０００６５６モル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水素化ナトリウム（６０％）（０．００１２５モル）を加えた後、室温で２０分間撹拌した。ヨードメタン（０．００１４モル）を加えた後、室温で一晩撹拌した。再び水素化ナトリウム（６０％）（０．００１２５モル）を加えた後、室温で２０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（０．００１４モル）を再び加えた後、４０℃で週末に渡って撹拌した。水（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）加えた。抽出を実施した後、その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の再結晶化をＤＩＰＥ／数滴のＣＨ３ＣＮを用いて実施した後、沈澱物を濾過で取り出すことで化合物（４９）（融点１４０℃）を０．１１０ｇ得た。
【０４３９】
（実施例Ｂ．１１）
中間体（１４１）
【０４４０】
【化１６５】
2009541453.tif 000167
【０４４１】
および
化合物（４３）
【０４４２】
【化１６６】
2009541453.tif 000168
【０４４３】
の製造
５−ブロモ−３−ピリジンカルボニトリル（０．０１３モル）をジオキサン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＣｓ２ＣＯ３（０．０１５モル）を加えた。その混合物にＮ２を用いた脱気を受けさせた。その反応混合物に中間体（９）（０．０１モル）をジオキサン（２０ｍｌ）に入れて加えた後、それに再びＮ２を用いた脱気を受けさせた。その反応混合物にＸａｎｔｐｈｏｓ（０．２３０ｇ）に続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１８０ｇ）を加えた後、それに再びＮ２を用いた脱気を受けさせた。その反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。水（１５０ｍｌ）を加えた。その混合物にＤＣＭ（１００ｍｌ）を用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＤＣＭ（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を１００／０から９８／２］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１４１）を２ｇ得た。中間体（１４１）（２ｇ）をクロロホルム（３ｇ）に溶解させた後、３−クロロ過安息香酸（５０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を最初に１ＮのＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌ）で２回洗浄した後、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を１００／０から９８／２］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の再結晶化を２−プロパノール／ＣＨ３ＣＮを用いて実施した後、沈澱物を濾過で取り出すことで化合物（４３）（融点２４０℃）を０．９ｇ得た。
【０４４４】
（実施例Ｂ．１２）
化合物（４４）
【０４４５】
【化１６７】
2009541453.tif 000169
【０４４６】
の製造
化合物（４３）（０．０００６モル）を硫酸（４ｍｌ）に入れて３０℃−４０℃で５時間撹拌した。その反応混合物を氷（１００ｍｌ）の上に注ぎ出した。その混合物にＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）を用いた抽出を４回受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物の再結晶化をＤＣＭを用いて実施した後、沈澱物を濾過で取り出すことで化合物（４４）（融点２５９℃）を０．１７０ｇ得た。
【０４４７】
（実施例Ｂ．１３）
化合物（４５）
【０４４８】
【化１６８】
2009541453.tif 000170
【０４４９】
の製造
化合物（４）（０．００３２モル）と１，２−エタンジオール（１ｍｌ）と４−メチルベンゼンスルホン酸（０．６ｇ）をトルエン（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を水分離器を用いた還流下で撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の再結晶化をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮを用いて実施した後、沈澱物を濾過で取り出すことで化合物（４５）（融点１９１℃）を０．６０６ｇ得た。
【０４５０】
（実施例Ｂ．１４）
化合物（４７）
【０４５１】
【化１６９】
2009541453.tif 000171
【０４５２】
の製造
化合物（６）（０．１５ｇ、０．０００３モル）と２−プロパノール（１０ｍｌ）の混合物を加熱した。２−プロパノールとＨＣｌ（６Ｎ）（１ｍｌ）の混合物を加えた。次に、その混合物を冷却した。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物（４７）を０．０６０ｇ得た。
【０４５３】
（実施例Ｂ．１５ａ）
化合物（１７０）
【０４５４】
【化１７０】
2009541453.tif 000172
【０４５５】
の製造
中間体（３３）（０．０１３モル）と３−クロロ過安息香酸（０．０３０モル）をクロロホルム（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水を加えた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９８．５／１．５］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて固化させた後、濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物（１７０）を３．３ｇ得た。
【０４５６】
（実施例Ｂ．１５ｂ）
化合物（１７１）
【０４５７】
【化１７１】
2009541453.tif 000173
【０４５８】
の製造
化合物（１７０）（０．００４５モル）とヒドロキシルアミン（０．００９モル）とＮａＨＣＯ３（０．００９モル）を２−プロパノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で５時間撹拌した後、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた。その有機溶液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物（１７１）を１．３６ｇ得た。
【０４５９】
（実施例Ｂ．１５ｃ）
化合物（４８）
【０４６０】
【化１７２】
2009541453.tif 000174
【０４６１】
の製造
化合物（１７１）（０．００１１モル）とトリフルオロ［１，１’−オキシビス［エタン］］ホウ素（０．２００ｍｌ）をトリメトキシメタン（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げ、その有機溶液を水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化を２−プロパノールを少量入れたＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物（４８）を０．３２５ｇ得た。
【０４６２】
（実施例Ｂ．１６）
化合物（５３）
【０４６３】
【化１７３】
2009541453.tif 000175
【０４６４】
の製造
化合物（４０）（０．００１１モル）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２雰囲気下室温で撹拌した。ブロモメチルマグネシウムをジエチルエーテルに入れることで生じさせた溶液（３Ｍ）（０．００３０モル）を滴下した。その反応混合物を一晩撹拌した。水を注意深く加えた。更にジエチルエーテルを加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。メタノールを加えて一緒に蒸発させることで化合物（５３）を０．４４５ｇ得た。
【０４６５】
（実施例Ｂ．１７）
化合物（６４）
【０４６６】
【化１７４】
2009541453.tif 000176
【０４６７】
の製造
化合物（６２）（０．０００２１モル）を２−プロパノール（５ｍｌ）に入れて室温で撹拌した。次に、メタンスルホニルクロライド（０．０００３１モル）を加えた。その反応混合物を温めた後、冷却した。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物（６４）を０．０７７ｇ得た。
【０４６８】
（実施例Ｂ．１８）
化合物（７７）
【０４６９】
【化１７５】
2009541453.tif 000177
【０４７０】
および
化合物（７８）
【０４７１】
【化１７６】
2009541453.tif 000178
【０４７２】
の製造
化合物（６９）（０．０００２５モル）とメタノール中のナトリウムメチラート溶液（３０％）（０．５ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。２グループの生成物画分を集めた後、処理することで化合物（７７）を０．０１５ｇおよび化合物（７８）を０．０２２ｇ得た。
【０４７３】
（実施例Ｂ．１９）
化合物（８５）
【０４７４】
【化１７７】
2009541453.tif 000179
【０４７５】
および
化合物（８４）
【０４７６】
【化１７８】
2009541453.tif 000180
【０４７７】
の製造
中間体（４４）（０．００１３３モル）と３−クロロ過安息香酸（０．００２７モル）をクロロホルム（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩振とうした。その混合物を１ＮのＮａＯＨ（２ｘ１５ｍｌ）そして水（１５ｍｌ）で１回洗浄した。その有機相をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎフィルターに通して濾過した後、その濾液の溶媒をＮ２流下で蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。２種類の生成物画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させた。各画分の結晶化をＤＩＰＥ／２−プロパノールを用いて実施し、濾過そして乾燥を実施することで化合物（８５）を０．１５５ｇおよび化合物（８４）を０．１６１ｇ得た。
【０４７８】
（実施例Ｂ．２０）
化合物（８６）
【０４７９】
【化１７９】
2009541453.tif 000181
【０４８０】
および
化合物（８７）
【０４８１】
【化１８０】
2009541453.tif 000182
【０４８２】
および
化合物（８８）
【０４８３】
【化１８１】
2009541453.tif 000183
【０４８４】
の製造
中間体（４５）（０．００３４８モル）をクロロホルム（２０ｍｌ）に入れてこれに３−クロロ過安息香酸（０．００７モル）を分割して加えた。その反応混合物を室温で一晩振とうした。その有機混合物を１ＮのＮａＯＨ（２ｘ２０ｍｌ）そして水（２０ｍｌ）で１回洗浄した後、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎフィルターに通して濾過し、そしてその濾液の溶媒をＮ２流下で蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。異なる生成物画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させた。各残留物の結晶化をＤＩＰＥ／２−プロパノールを用いて実施した。各沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物（８６）を０．２４２ｇ、化合物（８７）を０．２１３ｇおよび化合物（８８）を０．１ｇ得た。
【０４８５】
（実施例Ｂ．２１）
化合物（８９）
【０４８６】
【化１８２】
2009541453.tif 000184
【０４８７】
の製造
中間体（４６）（０．００４３モル）と３−クロロ過安息香酸（０．００５モル）をクロロホルム（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１時間振とうした。更に３−クロロ過安息香酸（０．００５モル）を加えた後の反応混合物を室温で一晩振とうした。その混合物を１ＮのＮａＯＨ（２ｘ７５ｍｌ）そして水（７５ｍｌ）で１回洗浄した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［溶媒剤：ＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を９７／３］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．３５ｇ）を更に逆相ＨＰＬＣで精製した。所望グループの画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。所望生成物の残留物の結晶化を２−プロパノール／ＤＩＰＥを用いて実施することで化合物（８９）を０．６４６ｇ得た。
【０４８８】
（実施例Ｂ．２２）
化合物（９３）
【０４８９】
【化１８３】
2009541453.tif 000185
【０４９０】
の製造
中間体（３０）（０．７７ｇ、０．００１９モル）とｍＣＰＢＡ（７０％）（１．１７ｇ、０．００４７モル）とクロロホルム（４０ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。クロロホルム（１００ｍｌ）を加えた後の混合物をＮａＯＨ溶液（１Ｎ；２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［溶媒剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）を１００／０から９７／３］で精製した。所望物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノール（約５０ｍｌ）とメチルスルホン酸（０．１２ｇ添加）に溶解させた。その溶液からメチルスルホン酸塩を結晶化させた。生成物を濾過で取り出し、２−プロパノール／ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥（真空）させることで化合物（９３）を０．６３ｇ得た。
【０４９１】
（実施例Ｂ．２３）
ａ）化合物（９４）
【０４９２】
【化１８４】
2009541453.tif 000186
【０４９３】
の製造
化合物（１１）（０．００３６モル、１．６ｇ）を塩酸に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、ＤＣＭを加えた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物（９４）を１．１０８ｇ得た。
ｂ）化合物（１００）
【０４９４】
【化１８５】
2009541453.tif 000187
【０４９５】
の製造
化合物（９４）（０．０００５モル、０．２００ｇ、１当量）と１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．１００ｍｌ、１．５当量）をＤＭＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら反応が完了するまで還流させた。氷を加えた。その混合物から残留物１を沈澱させた。その混合物の残りにＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。水を加えた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで残留物２を得た。残留物１と２を一緒にした後、その混合物を２−プロパノール下ですり潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、真空下で乾燥させることで化合物（１００）を０．１２５ｇ得た。
【０４９６】
（実施例Ｂ．２４）
化合物（９５）
【０４９７】
【化１８６】
2009541453.tif 000188
【０４９８】
の製造
中間体（５４）（０．００１２２モル）と３−クロロ過安息香酸（０．００２７モル）をクロロホルム（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３時間振とうした。更に３−クロロ過安息香酸（０．３２ｇ）を加えた後の反応混合物を室温で一晩振とうした。その混合物を１ＮのＮａＯＨ（２ｘ１５ｍｌ）そして水（１５ｍｌ）で１回洗浄した。次に、その有機相をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎフィルターに通して濾過した後、その濾液の溶媒をＮ２流下で蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、処理することで化合物（９５）を０．１００ｇ得た。
【０４９９】
（実施例Ｂ．２５）
化合物（１０１）
【０５００】
【化１８７】
2009541453.tif 000189
【０５０１】
の製造
中間体（５６）（０．００１２１モル）と３−クロロ過安息香酸（０．００２４２モル）をクロロホルム（１８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間振とうした。その混合物を１ＮのＮａＯＨ（２ｘ１５ｍｌ）そして水（１５ｍｌ）で１回洗浄した後、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎフィルターに通して濾過し、そしてその濾液の溶媒をＮ２流下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を１００／０から９６／４］で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１０１）を０．１１０ｇ得た。
【０５０２】
（実施例Ｂ．２６）
化合物（１５９）
【０５０３】
【化１８８】
2009541453.tif 000190
【０５０４】
の製造
中間体（６３）（０．００１モル）をクロロホルム（４０ｍｌ）に入れることで生じさ
せた室温の溶液に３−クロロ過安息香酸（１ｇ）を２分割して加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を水／ＮａＯＨで洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フィルターの上に置いてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（７ＮのＮＨ３）を１００／０から９６／４になるように溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発させた。生成物の結晶化をＤＩＰＥと２−プロパノールを用いて実施した。固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物（１５９）を０．２４ｇ得た。
【０５０５】
（実施例Ｂ．２７）
化合物（１６８）
【０５０６】
【化１８９】
2009541453.tif 000191
【０５０７】
の製造
中間体（６４）（０．００３モル）をクロロホルム（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液に３−クロロ過安息香酸（０．２ｇ）を２分割して加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を水／ＮａＯＨで洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムの上に置いてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（７ＮのＮＨ３）を１００／０から９８／２になるように溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発させた。その残留物の結晶化を２−プロパノールといくらかのＤＩＰＥを用いて実施した。固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物（１６８）を０．０５８ｇ得た。
【０５０８】
（実施例Ｂ．２８）
化合物（１５６）
【０５０９】
【化１９０】
2009541453.tif 000192
【０５１０】
の製造
中間体（６７）（０．０００７モル）と３−クロロ過安息香酸（３６ｇ）とクロロホルム（２０ｍｌ）の混合物を室温で２０分間振とうした。その反応混合物を２ｘ１５ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液そして１ｘ１５ｍｌの水で洗浄した後、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎフィルターの上に置いて濾過した。溶媒をＮ２流下５０℃で除去した後、その残留物の結晶化をＤＩＰＥを用いて実施することで化合物（１５６）を０．２ｇ得た。
【０５１１】
（実施例Ｂ．２９）
化合物（１６３）
【０５１２】
【化１９１】
2009541453.tif 000193
【０５１３】
の製造
中間体（７１）（０．００２３モル）をクロロホルム（４０ｍｌ）に室温で溶解させた。３−クロロ過安息香酸（０．５６７ｇ）をゆっくり加え（発熱反応）た後、その混合物を３０分間撹拌した。その反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を用いた抽出を２回そして１ＮのＮａＯＨを用いた抽出を１回受けさせた。その有機層を水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。その残留物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ方法Ａ）で精製した。所望の画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１６３）を得た。
【０５１４】
（実施例Ｂ．３０）
ａ）化合物（１１６）
【０５１５】
【化１９２】
2009541453.tif 000194
【０５１６】
の製造
化合物（５１）（０．０００３モル）とラネーニッケル（０．０２ｇ）とＮＨ３をメタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に接触水添を水素雰囲気下１４℃で受けさせた。Ｈ２（２当量）吸収後、その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した後、濃縮した（蒸発中の反応混合物が暗緑色に変わる）。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製することで化合物（１１６）を１１５ｍｇ得た。
ｂ）化合物（１１７）
【０５１７】
【化１９３】
2009541453.tif 000195
【０５１８】
の製造
化合物（１１６）（０．０００２モル）と酢酸１，１’−無水物（０．０００３モル）とＤＣＭ（１０ｍｌ）の混合物を室温で２時間振とうした。その有機層を２ｘ１５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして１ｘ１５ｍｌの水で洗浄した。その混合物をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎフィルターの上に置いて濾過した。その濾液に乾燥を６０℃の窒素流下で受けさせた。その残留物の結晶化をＤＩＰＥ／２−プロパノールを用いて実施することで化合物（１１７）を７１ｍｇ得た。
【０５１９】
（実施例Ｂ．３１）
化合物（１３７）
【０５２０】
【化１９４】
2009541453.tif 000196
【０５２１】
および
化合物（１１８）
【０５２２】
【化１９５】
2009541453.tif 000197
【０５２３】
の製造
中間体（８０）（０．０７ｇ、０．０００１８２モル）をクロロホルム（エタノールが入っていない）（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（７０％）（０．１３５ｇ、０．０００５４６モル）を加えた。その混合物を０℃で３０分間に続いて室温で２時間撹拌した。追加的量のｍＣＰＢＡ（７０％）（３当量）を加えた後の混合物を再び９０分間撹拌した。次に、その混合物をクロロホルムで希釈した後、ＮａＯＨ（１Ｎ）、水そしてＮａＣｌを用いた抽出手順を実施した。抽出後に２種類の生成物（ＡおよびＢ）を得た。
生成物Ａ：分離した有機層に蒸発を受けさせることで粗残留物Ａを０．０４０ｇ得た。この粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１３７）を０．０２８ｇ得た。
生成物Ｂ：抽出後に得た水層（ＮａＯＨ）にもまた蒸発を受けさせた。その残留物をクロロホルムと一緒にして超音波浴内で１５分間すり潰し、濾過した後、濃縮することで化合物（１１８）を０．０４０ｇ得た。
【０５２４】
（実施例Ｂ．３２）
化合物（１２２）
【０５２５】
【化１９６】
2009541453.tif 000198
【０５２６】
の製造
中間体（９１）（０．０００２４モル、粗）を酢酸（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波オーブン内で１５０℃に２０分間加熱した。塩酸（２滴）を加えた後の反応混合物を１５０℃に２時間加熱した（マイクロ波オーブン）。冷却後に溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液の間で分離させた。その有機層を分
離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を分離した後、逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＯＡｃ（水中０．５％）／ＣＨ３ＣＮを９０／１０）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。所望生成物画分を集めた後、処理することで化合物（１２２）を０．００６ｇ得た。
【０５２７】
（実施例Ｂ．３３）
ａ）化合物（１２３）
【０５２８】
【化１９７】
2009541453.tif 000199
【０５２９】
の製造
化合物（２５）（０．０００７モル）とＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド（０．００２２モル）をジオキサン（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭと水で取り上げた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９８／２］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ／１滴のＣＨ３ＣＮに入れて懸濁させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空、５０℃）させることで化合物（１２３）を０．１００ｇ得た。
【０５３０】
化合物（１２６）の調製は化合物（２５）を用いて出発しかつ３−メトキシ−１−プロパンアミンをＮ−（２−アミノエチル）−アセトアミドの代わりに用いて化合物（１２３）と同様な様式で実施可能である。
化合物（１２６）
【０５３１】
【化１９８】
2009541453.tif 000200
【０５３２】
ｂ）化合物（１３５）
【０５３３】
【化１９９】
2009541453.tif 000201
【０５３４】
の製造
Ｎ２下の反応。化合物（２５）（０．０００７モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れてこれ
に水素化ナトリウム（６０％）（０．００１モル）を加えた後、４０℃で１５分間撹拌した。次に、４−モルホリン−プロパノール（０．００１モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れて加えた。その反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭ／水で取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと２−プロパノール中のＨＣｌに入れて０℃で撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空、６０℃）させることで化合物（１３５）を０．０４４ｇ得た。
ｃ）化合物（１５２）
【０５３５】
【化２００】
2009541453.tif 000202
【０５３６】
の製造
化合物（２５）（０．００１６モル）と１，３−プロパンジオール（０．００５モル）とＴＨＦ中１Ｍの２−メチル−２−プロパノールのカリウム塩（２ｍｌ）とジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を冷却した。水（１００ｍｌ）を加えた後の混合物に５ｘ８０ｍｌのＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮することで残留物を０．７ｇ得た。その残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ方法Ｂ）で精製しそして処理（ＤＩＰＥを用いた結晶化）を実施することで化合物（１５２）を０．１７０ｇ得た。
ｄ）化合物（１３０）
【０５３７】
【化２０１】
2009541453.tif 000203
【０５３８】
の製造
（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００３３モル）と鉱油中の水素化ナトリウム（６０％）（０．００３３モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。化合物（２５）（０．００１６２モル）を加えた後の反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却した。水（１００ｍｌ）を加えた。その混合物にＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１３０）を０．２２５ｇ得た。
【０５３９】
他の最終的化合物の調製も（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノール、３−メトキシ−１−プロパノールまたは２−メトキシエタノールを用いることで化合物（１３０）と同様
な様式で実施可能である。
ｅ）化合物（１３１）
【０５４０】
【化２０２】
2009541453.tif 000204
【０５４１】
の製造
化合物（１３０）（０．０００３６モル）とＴＦＡ（５ｍｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒をＮ２流下で除去した。その残留物をＤＣＭ（１２ｍｌ）に溶解させた後、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）そして水（１０ｍｌ）で洗浄した。その有機層をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎフィルターの上に置いて濾過した後、溶媒をＮ２流下で蒸発させることで化合物（１３１）を０．１７６ｇ得た。
ｆ）化合物（１３２）
【０５４２】
【化２０３】
2009541453.tif 000205
【０５４３】
の製造
化合物（１３１）（０．００３モル）と酢酸１，１’−無水物（０．０６７ｇ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）の混合物を室温で３時間振とうした。その反応混合物を２ｘ１０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液そして１ｘ１０ｍｌの水で洗浄した後、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎフィルターの上に置いて濾過した。その濾液に濃縮をＮ２流下で受けさせた後、結晶化をＨＣｌ塩としてジエチルエーテル中で起こさせることで化合物（１３２）を１４ｇ得た。
【０５４４】
（実施例Ｂ．３４）
化合物（１２４）
【０５４５】
【化２０４】
2009541453.tif 000206
【０５４６】
および
化合物（１２５）
【０５４７】
【化２０５】
2009541453.tif 000207
【０５４８】
の製造
中間体（９５）（０．２３３ｇ、０．０００５２８モル）をクロロホルムに溶解させた。３−クロロ過安息香酸（０．２６０ｇ、２当量）を加えた。その混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液の間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（粗、０．０００５モル）を酢酸（１５ｍｌ）に溶解させた。Ｆｅ粉末（０．２１５ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液の間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を分離した後、ＨＰＬＣで精製した。２グループの生成物画分を集めた後、処理することで化合物（１２４）を０．０８０ｇおよび化合物（１２５）を０．０３０ｇ得た。
【０５４９】
（実施例Ｂ．３５）
ａ）化合物（１４６）
【０５５０】
【化２０６】
2009541453.tif 000208
【０５５１】
の製造
中間体（１０９）（０．００３モル）をクロロホルム（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液に３−クロロ過安息香酸（０．００１モル）を２分割して加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を水／ＮａＯＨで洗浄した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フィルターの上に置いてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（７ＮのＮＨ３）を１００／０から９９／１になるように溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発させた。ＤＩＰＥを用いて生成物を固化させた。その固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物（１４６）（１，４−トランス、相対、混合物）を０．１２ｇ得た。
ｂ）化合物（１３４）
【０５５２】
【化２０７】
2009541453.tif 000209
【０５５３】
の製造
４Åのモレキュラーシーブ（０．２ｇ）をＤＣＭ（無水）（３ｍｌ）とピリジンのトリオキソクロロクロメート（ＶＩ）の混合物にＮ２雰囲気下で化合物（１４６）（０．０００２モル）をＤＣＭ（１ｍｌ）に入れて加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物をジカライト使用フィルターの上に注いだ。その濾液を濃縮することで化合物（１３４）を得て、その残留物を粗のまま用いた。
ｃ）化合物（１５３）
【０５５４】
【化２０８】
2009541453.tif 000210
【０５５５】
の製造
ジエチルエーテル（３ｍｌ）にジエチルエーテル中のブロモメチルマグネシウム（３．０Ｍ）（０．２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を−６０℃に冷却した。化合物（１３４）（０．０００２モル）をＴＨＦ（１ｍｌ）に入れて加えた後の反応混合物を室温に到達させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＤＣＭ／水で取り上げた。その有機層を分離し、Ｉｓｏｌｕｔｅフィルターの上に置いて濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ精製［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＯＨを加えた後、蒸発させた。その残留物を真空下５０℃で乾燥させることで化合物（１５３）（１，４−シス、相対、混合物）を８ｍｇ得た。
【０５５６】
（実施例Ｂ．３６）
化合物（１３６）
【０５５７】
【化２０９】
2009541453.tif 000211
【０５５８】
の製造
中間体（１１２）（０．００９モル）をクロロホルム（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液に３−クロロ過安息香酸（０．００３モル）を２分割して加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を水／ＮａＯＨで洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３（１００％から９８％／２％）を溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で更に精製した。生成物画分を集め、蒸発させた後、ＣＨ３ＣＮと一緒に蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに入れてＨＣｌ／エーテル溶液（１Ｍ）を１ｍｌ添加することで固化させた。その固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物（１３６）を０．１５ｇ得た。
【０５５９】
（実施例Ｂ．３７）
化合物（１３８）
【０５６０】
【化２１０】
2009541453.tif 000212
【０５６１】
の製造
中間体（１１４）（０．０００３モル）をクロロホルム（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液に３−クロロ過安息香酸（０．０００９モル）を２分割して加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を水／ＮａＯＨで洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を酢酸（１００％）（５ｍｌ）とＦｅ粉末（０．１ｇ）で取り上げた。その混合物を６０℃で１時間撹拌した。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３（１００％から９８％／２％）を溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で更に精製した。生成物画分を集め、濃縮した後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物の結晶化をＤＩＰＥと２−プロパノールと１ＭのＨＣｌ／エーテル溶液（０．５ｍｌ）を用いて実施した。固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物（１３８）を０．０４ｇ得た。
【０５６２】
（実施例Ｂ．３８）
ａ）化合物（１６９）
【０５６３】
【化２１１】
2009541453.tif 000213
【０５６４】
の製造
中間体（１１７）（０．０００５モル）をクロロホルム（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（０．２１０ｇ）を加えた後の反応混合物を２時間撹拌した。その有機層を分離してＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸（６ｍｌ）に加えた。次に、Ｆｅ粉末（０．２８０ｇ）を加えた。その混合物を６０℃で９０分間撹拌した。その混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭと水の間で分離させた。その混合物をＮａＨＣＯ３でアルカリ性にした。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物（１６９）を０．２２０ｇ得た。
ｂ）化合物（１３９）
【０５６５】
【化２１２】
2009541453.tif 000214
【０５６６】
の製造
化合物（１６９）（０．０００３モル）と一水加ヒドラジン（０．１ｍｌ）をエタノール（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭと水で取り上げた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９０／１０）で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１３９）を０．１０５ｇ得た。
ｃ）化合物（１４１）
【０５６７】
【化２１３】
2009541453.tif 000215
【０５６８】
の製造
化合物（１３９）（０．０００２モル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にトリエチルアミン（０．０６ｍｌ）を加えた。その反応混合物に塩化アセチル（０．０００２モル）を加えた後、室温で１０分間撹拌した。その反応混合物を水で洗浄した後、Ｉｓｏｌｕｔｅの上に置いて濾過した。その濾液の溶媒をＮ２流下で蒸発させた。その残留物を酢酸エチルとジエチル中のＨＣｌ溶液で取り上げた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物（１４１）を０．０３２ｇ得た。
【０５６９】
（実施例Ｂ．３９）
ａ）化合物（１４２）
【０５７０】
【化２１４】
2009541453.tif 000216
【０５７１】
の製造
化合物（１８）（０．００４５モル）とトリブチルエテニルスタナン（０．００６７モル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３３ｇ）とＤＭＦ（５０ｍｌ）を密封型槽に入れて脱気を受けさせた。その反応混合物を８０℃で２４時間振とうした。１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）およびフッ化カリウム（２ｇ）を加えた。その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した。その濾液を濃縮した。その残留物をＤＣＭで取り上げた後、水で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。生成物画分を集め、蒸発させそしてメタノールと一緒に完全に乾固するまで蒸発させることで化合物（１４２）を０．７５ｇ得た。
ｂ）化合物（１５７）
【０５７２】
【化２１５】
2009541453.tif 000217
【０５７３】
の製造
化合物（１４２）（０．０００５モル）と４−メトキシベンゼンメタンアミン（０．０１４モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００３モル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１１０℃で３日間撹拌した。その反応混合物を冷却した後、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）で取り上げた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を捕捉剤であるＰＳ−ベンズアルデヒド（８ｇ）（容量：１．２ミリモル／ｇ）と一緒にＤＣＭ（２００ｍｌ）に入れて一晩振とうした。その捕捉剤を濾過で除去した。その濾液を濃縮した後、シリカゲルの上に置いてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（７ＮのＮＨ３）（１００：０から９６：４）を溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発乾固させることで化合物（１５７）を０．２１ｇ得て、その残留物をそのまま次の反応で用いた。
ｃ）化合物（１７２）
【０５７４】
【化２１６】
2009541453.tif 000218
【０５７５】
の製造
化合物（１５７）（０．０００３モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００１モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に酢酸１，１’−無水物（０．０００５モル）を加えた。その反応混合物を密封型槽に入れて３５℃で１時間振とうした。その反応混合物を１００ｍｌのＤＣＭで取り上げた後、１０ｍｌの水で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後
、蒸発させることで化合物（１７２）を０．２ｇ得て、その残留物をそのまま次の反応で用いた。
ｄ）化合物（１５８）
【０５７６】
【化２１７】
2009541453.tif 000219
【０５７７】
の製造
化合物（１７２）（０．０００３モル）をＤＣＭ（１ｍｌ）に入れてこれに室温でＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。その槽を密封した。その反応混合物を６０℃で１週間振とうした。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで取り上げた後、水で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲルの上に置いてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（７ＮのＮＨ３）（１００％から９６／４）を溶離剤として用いて精製した。生成物画分を集めた後、蒸発乾固させた。その残留物の結晶化をＤＩＰＥといくらかの２−プロパノールを用いて実施した。固体を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥させることで化合物（１５８）を０．０９５ｇ得た。
【０５７８】
（実施例Ｂ．４０）
化合物（１６５）
【０５７９】
【化２１８】
2009541453.tif 000220
【０５８０】
の製造
中間体（１３８）（０．３ｇ、０．０００７４７モル）をクロロホルム（エタノールが入っていない）（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（７０％）（０．４ｇ、３当量）を加え、その混合物を０℃で３０分間に続いて室温で３時間撹拌した。ＮａＯＨ（１Ｎ）を用いて反応を消滅させた後、粗生成物をクロロホルムで抽出した。その有機層を分離して水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させることで白色の発泡体を０．２８６ｇ得た。その白色の発泡体を逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。所望生成物画分を集め、処理した後、溶媒を蒸発させることで化合物（１６５）を０．０９７ｇ得た。
【０５８１】
（実施例Ｂ．４１）
化合物（１４４）
【０５８２】
【化２１９】
2009541453.tif 000221
【０５８３】
の製造
２−ｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−ピリジン−４−スルホニル）−１−［２−（１−オキシ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０００３モル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を活性炭に担持されているパラジウム（１０％）を触媒として用いて受けさせた。水素（３当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）の間で分離させた。その混合物をＩｓｏｌｕｔｅの上に置いて濾過した。その濾液の溶媒を蒸発（Ｎ２流下）させることで残留物を０．１３５ｇ得た。０．１００ｇの残留物を逆相ＨＰＬＣ［ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（水中０．２５％）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ中で固化させ、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空、４０℃）させることで化合物（１４４）を０．０２５ｇ得た。
【０５８４】
表Ｆ−１およびＦ−２に、前記実施例の中の１つに類似した様式で調製した化合物を挙げる。
【０５８５】
【表１】
2009541453.tif 000222
【０５８６】
【表２】
2009541453.tif 000223
【０５８７】
【表３】
2009541453.tif 000224
【０５８８】
【表４】
2009541453.tif 000225
【０５８９】
【表５】
2009541453.tif 000226
【０５９０】
【表６】
2009541453.tif 000227
【０５９１】
【表７】
2009541453.tif 000228
【０５９２】
【表８】
2009541453.tif 000229
【０５９３】
【表９】
2009541453.tif 000230
【０５９４】
【表１０】
2009541453.tif 000231
【０５９５】
【表１１】
2009541453.tif 000232
【０５９６】
【表１２】
2009541453.tif 000233
【０５９７】
【表１３】
2009541453.tif 000234
【０５９８】
化合物の同定
ＬＭＣＳ−一般的手順Ａ
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特に明記しない限り４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ分光計に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。０．１秒のドウェル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０５９９】
ＬＣＭＳ−一般的手順Ｂ
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ分光計に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。０．０２秒のドウェル時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０６００】
ＬＣＭＳ方法１
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から６．５分かけてＡが１％でＢが４９％でＣが５０％にし、１分かけてＡが１％でＢが９９％にしてその条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。用いた注入体積は１０μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０６０１】
ＬＣＭＳ方法２
一般的手順Ａに加えて、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：メタノールが７０％＋Ｈ２Ｏが３０％；可動相Ｂ：９５／５のＨ２Ｏ／メタノール中０．１％の蟻酸）を用いてＢが１００％から１２分かけてＢが５％＋Ａが９５％にする勾配条件で流した。用いた注入体積は１０μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０６０２】
ＬＣＭＳ方法３
一般的手順Ａに加えて、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を３ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが９６％でＢが２％でＣが２％から０．９分かけてＢが４９％でＣが４９％にし、０．３分かけてＢが１００％にして０．２分保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は２μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０６０３】
ＬＣＭＳ方法４
一般的手順Ａに加えて、カラムヒーターを６０℃に設定した。Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から６．５分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、０．５分かけてＢが１００％にしてその条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。用いた注入体積は１０μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０６０４】
ＬＣＭＳ方法５
一般的手順Ｂに加えて、橋状エチルシロキサン／シリカ（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣ（Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：９５／５のＨ２Ｏ／メタノール中０．１％の蟻酸；可動相Ｂ：メタノール）を用いてＡが９５％でＢが５％から１．３分かけてＡが５％でＢが９５％にして０．２分間保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は０．５μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０６０５】
ＬＣＭＳ方法６
一般的手順Ａに加えて、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：メタノールが７０％＋Ｈ２Ｏが３０％；可動相Ｂ：９５／５のＨ２Ｏ／メタノール中０．１％の蟻酸）を用いてＢが１００％から１２分かけてＢが５％＋Ａが９５％にする勾配条件で流した。用いた注入体積は１０μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０６０６】
融点
いろいろな化合物が示す融点をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて測定した。この方法では、融点の測定を３０℃／分の温度勾配を用いて実施した。最
高温度を４００℃にした。いろいろな化合物が示す融点をＢｕｅｃｈｉ融点装置（開放毛細管）を用いて測定した。加熱用媒体は金属製ブロックであった。サンプルの溶融を拡大鏡および大きな光コントラストを用いて目で観察した。融点の測定を３または１０℃／分のいずれかの温度勾配で実施した。最高温度を３００℃にした。いろいろな化合物が示す融点をＫｏｆｌｅｒホットベンチを用いて得たが、それは線形温度勾配で加熱されるプレート、スライディングポインター（ｓｌｉｄｉｎｇ  ｐｏｉｎｔｅｒ）および摂氏度の温度スケールで構成されていた。
【０６０７】
値はピーク値または溶融範囲のいずれかであり、そしてその得た値は分析方法に通常関連した実験不確実さを伴う。
【０６０８】
【表１４】
2009541453.tif 000235
【０６０９】
【表１５】
2009541453.tif 000236
【０６１０】
【表１６】
2009541453.tif 000237
【０６１１】
【表１７】
2009541453.tif 000238
【０６１２】
【表１８】
2009541453.tif 000239
【０６１３】
【表１９】
2009541453.tif 000240
【０６１４】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１ヒトＣＢ１およびＣＢ２受容体の活性化に反応して起こるｃＡＭＰの阻害
試験化合物が示す機能的活性の評価をそれらがヒトＣＢ１（ｈＣＢ１）またはヒトＣＢ２（ｈＣＢ２）受容体が活性化した時にホルスコリンで活性化されたｃＡＭＰ産生を阻害する効力を均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検定で測定することで実施した。
【０６１５】
ｈＣＢ１またはｈＣＢ２のいずれかによる安定なトランスフェクションを受けさせておいたＣＨＯ−Ｋ１細胞をＴ１７５  Ｆａｌｃｏｎフラスコに入れた溶液Ａ（ペニシリンＧが５．１０６ＩＵ／ｌ、硫酸ストレプトマイシンが５ｇ／ｌ、ピルベートが５．５ｇ／ｌ、Ｌ−グルタミンが１４．６ｇ／ｌ、ＮａＯＨが１Ｍ）を２％とウシ胎仔血清を１０％補充しておいたＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ＭＩＸ  Ｆ−１２培養培地中で８０−９０％の集密度になるまで増殖させた。実験前に培地を除去し、細胞をＰＢＳ／ＥＤＴＡ（ＮａＣｌが１４０ｍＭ、Ｎａ２−ＥＤＴＡが１ｍＭ、Ｎａ２ＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏが８ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４が８．５ｍＭ、ＫＣｌが２．７ｍＭ、グルコースが２１ｍＭ）で洗浄し、刺激用緩衝液（ＨＢＳＳが１ｘ、ＩＢＭＸが１ｍＭ、Ｈｅｐｅｓが５ｍＭ、ＭｇＣｌ２が１０ｍＭ、ＢＳＡが０．１％、ｐＨが７．４）に入れて懸濁させた。細胞をｈＣＢ１実験の場合には８．１０５個の細胞／ｍｌの濃度になるように希釈しそしてｈＣＢ２実験の場合には１０６個の細胞／ｍｌの濃度になるように希釈した。検定をｃＡＭＰ  Ｄｙｎａｍｉｃ  ＨＴＲＦキット（ＣＩＳ  ｂｉｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、フランス）をこの製造業者の推奨に従って用いることで実施した。
【０６１６】
ＣＢ１の場合には、平らな底が黒色のポリスチレン製の検定用９６穴プレート（Ｃｏｓｔａｒ）の各穴にホルスコリン含有量が６μＭの刺激用緩衝液を２５μｌおよび試験化合物（２％のＤＭＳＯ中）、２％のＤＭＳＯまたは２μＭのＣＰ５５４９０（２％のＤＭＳ
Ｏ中）のいずれかを充填した。次に、前記希釈した細胞を２５μｌ添加した（２０，０００個の細胞／穴）。インキュベーションを室温の暗所で３０分間実施した後、前記細胞にｃＡＭＰ−ＸＬ６６５を２５μｌおよび抗−ｃＡＭＰクリプテートを２５μｌ加えた（両方とも１／８０の最終的希釈率）。
【０６１７】
ＣＢ２の場合には、平らな底が黒色のポリスチレン製の検定用３８４穴プレート（Ｃｏｓｔａｒ）の各穴にホルスコリン含有量が１５μＭの刺激用緩衝液を１０μｌおよび試験化合物（３％のＤＭＳＯ中）、３％のＤＭＳＯまたは１０μＭのＷｉｎ５５２１２−２（３％のＤＭＳＯ中）のいずれかを充填した。次に、前記希釈したｈＣＢ２−ＣＨＯ−Ｋ１細胞を２０μｌ添加した（２０，０００個の細胞／穴）。インキュベーションを室温の暗所で３０分間実施した後、前記細胞にｃＡＭＰ−ＸＬ６６５を１０μｌおよび抗−ｃＡＭＰクリプテートを１０μｌ加えた（両方とも１／１００の最終的希釈率）。
【０６１８】
前記反応混合物を室温の暗所で１から２４時間平衡状態にした後、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙミクロプレート蛍光計数装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの所の蛍光を測定し、そして６６５ｎｍ／６２０ｎｍのシグナル比を計算した。試験化合物が示すシグナル比をＤＭＳＯ対照が示したシグナル比（最大のシグナル比、ｃＡＭＰの阻害なし）およびｈＣＢ１およびｈＣＢ２それぞれのＣＰ５５４９０またはＷＩＮ５５２１２−２（最小のシグナル比、ｃＡＭＰの最大阻害）と比較して表した。各試験化合物毎に作成した用量反応曲線を用いて、最大阻害度合に対して５０％のｃＡＭＰ阻害が観察された時の用量［ＥＣ５０、表中にはｐＥＣ５０＝−ｌｏｇ（ＥＣ５０）値として表す］および１０μＭの試験化合物を用いた時に到達した阻害をＣＰ５５４９０（ｈＣＢ１の場合）またはＷＩＮ５５２１２−２（ｈＣＢ２の場合）と比較した時の度合を計算した。
【０６１９】
【表２０】
2009541453.tif 000241
【０６２０】
【表２１】
2009541453.tif 000242
【０６２１】
【表２２】
2009541453.tif 000243
【０６２２】
【表２３】
2009541453.tif 000244
【０６２３】
【表２４】
2009541453.tif 000245
【０６２４】
Ｃ．２比較データ
表Ｃ．２に、スルホニル基上に非置換複素環式部分を持ついろいろなスルホニルベンゾイミダゾール誘導体を示す。そのような化合物は引用文献ＷＯ−２００６／０４８７５４に網羅されている。
【０６２５】
【表２５】
2009541453.tif 000246
【０６２６】
化合物ＡからＥが示すＣＢ１作動性に対するＣＢ２作動性の比率の測定を薬理学的実施例Ｃ．１に記述した手順と同じ手順を用いて実施した。表Ｃ−３に、そのＣＢ１に対するＣＢ２の比率をスルホニル基上に存在する複素環式部分に置換基が存在することで構造的に異なる式（Ｉ）で表される化合物が示したＣＢ１に対するＣＢ２の比率と比較して示す。
【０６２７】
【表２６】
2009541453.tif 000247
【０６２８】
本発明の化合物は当技術分野の化合物ＡからＥに比べて選択性が高いＣＢ２作動薬である。
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月15日(2008.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
興味の持たれる式（Ｉ）で表される化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物である：
ａ）ｎが整数１であるか、或はｎが整数２であるか、或は
ｂ）Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルから選択される環式基で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は
ｃ）Ｒ１がテトラヒドロピラニルから選択される複素環で置換されているＣ１−６アルキルであるか、或は
ｄ）Ｒ２がＣ２−６アルキルであり、特にＲ２がｔ−ブチルまたは−ＣＨ２−ｔ−ブチルであるか、或は
ｅ）Ｒ３が水素であるか、或は
ｆ）Ｒ４がＮ−オキシ−ピリジニルであるか、或は
ｇ）Ｒ４が各々がハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；シアノ；ＮＲ９Ｒ１０；Ｒ１１−カルボニル；Ｒ１１−ＳＯ２−；または場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピリダジニルでありかつＲ９およびＲ１０が互いに独立して水素またはＲ１１−カルボニルから選択されかつＲ１１がＣ１−４アルキル、アミノまたはモルホリニルである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
１つの態様において、本発明は、ｎが整数１または２であり、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルもしくはテトラヒドロピラニルで置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ２がＣ２−６アルキルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＮ−オキシ−ピリジニルであるか、或はＲ４が各々がハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；ポリ
ハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；シアノ；ＮＲ９Ｒ１０；Ｒ１１−カルボニル；Ｒ１１−ＳＯ２−；または場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピリダジニルでありかつＲ９およびＲ１０が互いに独立して水素またはＲ１１−カルボニルから選択されかつＲ１１がＣ１−４アルキル、アミノまたはモルホリニルである式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される酸付加塩および立体化学異性体形態物に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
Ｒ２がＣ２−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【国際調査報告】
2009541453.tif 000253
2009541453.tif 000254
2009541453.tif 000255