(57)【要約】  口腔粘膜による吸収用の口腔噴霧投与に適した活性医薬品製剤とそれに関連した調製方法及び投与方法とを提供する。好適な実施態様は、リン酸カリウム緩衝液中にコハク酸スマトリプタンを提供し、ここで、約50〜約600mcLの口腔噴霧組成物の単位用量体積を吹き付けると、投与後約6分以内で、約5ng/mlより大きいスマトリプタンの血中濃度に達する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを含む口腔噴霧組成物であって、
ヒト又はヒト以外の動物の口腔粘膜面に、前記口腔噴霧組成物の単位用量体積約50〜600mcLを吹き付けると、選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第一ピーク血中濃度が、投与後約3〜15分以内で約5〜10ng/mlより大きいことを特徴とする口腔噴霧組成物。
【請求項２】
ヒト又はヒト以外の動物の口腔粘膜面に前記単位用量体積を吹き付けると、前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第二ピーク血中濃度が、投与後約60〜120分以内で前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの約5〜10ng/mlより大きいことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第一ピーク血中濃度が、投与後約5〜12分以内で約5〜10ng/mlより大きいことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第一ピーク血中濃度が、投与後約6分以内で約10ng/mlより大きく、約10ng/mlより大きな第二ピーク血中濃度が投与後約90分以内で達成されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第一ピーク血中濃度が、投与後約6分以内で約5〜10ng/mlより大きいことを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記単位用量体積が約120〜360mcLであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記単位用量体積が約240mcLであることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記単位用量体積が、前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを約5〜約40mg含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記単位用量体積が、前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを約10〜約30mg含むことを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記単位用量体積が、前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを約20mg含むことを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストが、スマトリプタンであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記スマトリプタンの濃度が約5〜20％w/wであることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記スマトリプタンの濃度が約7〜15％w/wであることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記スマトリプタンの濃度が約11％w/wであることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、更に緩衝液を含むことを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記緩衝液が、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、プロピオン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩及びそれらの塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、ｐＨが約4〜6.5であることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、保存に安定していることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
噴霧体積が粒子を含み、該粒子の10％未満が約10ミクロン未満の体積を有することを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記粒子の中位径が約15〜100ミクロンであることを特徴とする請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記粒子の中位径が約20〜約70ミクロンであることを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記粒子の中位径が約35ミクロンであることを特徴とする請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
コハク酸スマトリプタン約10〜15％w/w、50mＭのリン酸二水素カリウム緩衝液約85〜95％、及び安息香酸ナトリウム約0.5％w/wを含むことを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項２４】
スマトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン及びゾルミトリプタンから選択される選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストと、50mＭのリン酸二水素カリウム緩衝液約75〜99％と、安息香酸ナトリウム約0.5％w/wとを含む口腔噴霧組成物。
【請求項２５】
噴霧ポンプ及びボトルを備える装置において、
前記ボトルが、コハク酸スマトリプタン約10〜15％w/wと、50mＭのリン酸二水素カリウム緩衝液約85〜90％と、安息香酸ナトリウム約0.5％w/wとを含む組成物を含み、
前記噴霧ポンプが、前記組成物の単位用量体積約50〜600mcLを送ることが可能であることを特徴とする装置。
【請求項２６】
前記単位用量体積が約120mcLであることを特徴とする請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記噴霧ポンプが、二回以上作動することを特徴とする請求項２５に記載の装置。
【請求項２８】
ヒト又はヒト以外の動物の口腔粘膜面に、前記単位用量体積を吹き付けると、選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第一ピーク血中濃度が、投与後約3〜15分以内で約5〜10ng/mlより大きいことを特徴とする請求項２５に記載の装置。
【請求項２９】
ヒト又はヒト以外の動物の口腔粘膜面に前記単位用量体積を吹き付けると、前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第二ピーク血中濃度が、投与後約60〜120分以内で前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの約5〜10ng/mlより大きいことを特徴とする請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
ヒト又はヒト以外の動物の状態を治療する方法であって、
選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを含む口腔噴霧組成物の単位用量体積約50〜600mcLを吹き付ける工程であって、前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストが口腔粘膜で吸収され、投与後約3〜15分以内で約5〜10ng/mlより大きな選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストのピーク血中濃度を与えて、前記状態を緩和する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項３１】
ヒト又はヒト以外の動物の口腔粘膜面に前記単位用量体積を吹き付けると、前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第二ピーク血中濃度が、投与後約60〜120分以内で前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの約5〜10ng/mlより大きいことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第一ピーク血中濃度が、投与後約5〜12分以内で約5〜10ng/mlより大きいことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第一ピーク血中濃度が、投与後約6分以内で約5〜10ng/mlより大きいことを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストについての曲線下面積（ＡＵＣ）が、投与して約6分後に約0.4[(ng/ml)*h]より大きいことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストについての曲線下面積（ＡＵＣ）が、投与して約9分後に約0.8[(ng/ml)*h]より大きいことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストについての曲線下面積（ＡＵＣ）が、投与して約12分後に約1.2[(ng/ml)*h]より大きいことを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストについての曲線下面積（ＡＵＣ）が、投与して約15分後に約1.4[(ng/ml)*h]より大きいことを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記単位用量体積が約50〜250mcLであることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
前記単位用量体積が約240mcLであることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記単位用量体積が、選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを約5〜約40mg含むことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
前記単位用量体積が、選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを約10〜約30mg含むことを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記単位用量体積が、選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを約20mg含むことを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストが、スマトリプタンであることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記スマトリプタンの濃度が、約5〜20％w/wであることを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記スマトリプタンの濃度が、約7〜15％w/wであることを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記スマトリプタンの濃度が、約11％w/wであることを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
噴霧体積が粒子を含み、該粒子の10％未満が約10ミクロン未満の体積を有することを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
噴霧粒子の中位径が約15〜100ミクロンであることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記噴霧粒子の中位径が約20〜約70ミクロンであることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記噴霧粒子の中位径が約35ミクロンであることを特徴とする請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記口腔噴霧組成物が、コハク酸スマトリプタン約10〜15％w/w、50mＭのリン酸二水素カリウム緩衝液約85〜95％、及び安息香酸ナトリウム約0.5％w/wを含むことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項５２】
前記スマトリプタンを約5mg〜約40mgの用量で投与することを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
前記スマトリプタンを約10〜30mgの用量で投与することを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記状態が、片頭痛の予防的治療、及び片麻痺性片頭痛又は脳底動脈片頭痛への対応よりなる群から選択され、前記組成物が、コハク酸スマトリプタン約11％w/w、50mＭのリン酸二水素カリウム緩衝液約90％、及び安息香酸ナトリウム約0.5％w/wを含むことを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項５５】
ヒト又はヒト以外の動物の状態を治療する方法であって、
コハク酸スマトリプタン約10〜15％w/w、50mＭのリン酸二水素カリウム緩衝液約85〜90％、及び安息香酸ナトリウム約0.5％w/wを含む口腔噴霧組成物の単位用量体積約50〜600mcLを吹き付ける工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項５６】
スマトリプタンを約20mgの用量で投与することを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記単位用量体積が約240mcLであることを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記組成物が、コハク酸スマトリプタンを約11％w/w含むことを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
ヒト又はヒト以外の動物の状態を治療する方法であって、
スマトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン及びゾルミトリプタンから選択される選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニスト約1〜15％w/wと、50mＭのリン酸二水素カリウム緩衝液約75〜99％と、安息香酸ナトリウム約0.5％w/wとを含む口腔噴霧組成物の単位用量体積約50〜600mcLを吹き付ける工程を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００６年７月２８日に提出された米国仮特許出願第６０／８３３,８４７の優先権を主張するものであり、その開示は、全体が本願において参照することにより組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野は、抗片頭痛の口腔噴霧医薬品製剤、かかる製剤の製造方法、及びヒト又はヒト以外の動物の口腔粘膜を通した全身循環系への吸収を通じて活性成分の第一血中濃度及び医薬品効果を得るための使用である。
【背景技術】
【０００３】
胃腸（ＧＩ）管を通した薬学的に活性な化合物の投与に関し、幾つかの制限がある。胃腸管の苛酷な環境は、薬学的に活性な成分を変化させ、利用できる用量を減少させることがある。また、肝臓による代謝は、利用できる用量を制限することがある。更に、胃腸が敏感な患者は、胃腸の送達経路に由来する望まれていない副作用があり得る。
【０００４】
口腔噴霧は、ＧＩや薬物投与の他の形態と比べて、かなりの利点を提供することができる。これらの利点は、幾つかある変えられるものの中で、特定の投与量、製剤及び活性成分によって決まり、これらの利点としては、薬学的に活性な成分の血中でのより速い発現、向上した用量信頼性、向上した安全性プロフィール、及び増大した生物学的利用能を挙げることができる。
【０００５】
必要とされるものは、口腔粘膜を通した全身循環系への吸収を通じて、医薬品活性の発現速度を向上させるため、適切な単位用量体積中で安定した口腔噴霧製剤である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、活性医薬品の安定な噴霧製剤を提供し、口腔粘膜を介した全身循環系への投与に効果的な体積で提供することができる。本発明の好適な実施態様は、選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニスト、緩衝液及び水を含む口腔噴霧組成物を提供し、ここで、その医薬品組成物の単位用量体積約100〜300mcLを吹き付けると、該医薬品組成物の血中濃度が、投与後約6分で又はそれより以前に少なくとも約5ng/mlである。好適な実施態様においては、上記単位用量体積が、約50〜600mcLであり、最も好適には約240mcLである。
【０００７】
本発明の特に好適な実施態様は、スマトリプタン及びその口腔投与に適した薬学的に許容できる塩を含む製剤と、関連したスマトリプタン製剤の調製方法及び投与方法とを提供する。一の実施態様において、スマトリプタンは、約5〜20％w/w、更に好ましくは7〜15％、最も好ましくは約11％w/wのコハク酸塩の濃度で処方される。特に好適なスマトリプタン製剤は、噴射剤がなく、コハク酸スマトリプタン、リン酸二水素カリウム、安息香酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、スクラロース、アセサルフェームカリウム、及び精製水を含む。任意の香味剤や味覚マスキング剤を添加してもよい。
【０００８】
本発明の更なる実施態様は、治療を必要としている哺乳類の口腔粘膜を通した送達によって、薬学的に効果的な量の選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの速い作用発現を達成する方法を提供し、ここで、約5ng/mlより大きい選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストのピーク血中濃度が、投与後6分以内で達成される。他の実施態様においては、約10ng/mlより大きいピーク血中濃度が、投与後6分以内で達成される。更に他の実施態様においては、約0.4[(ng/ml)*h]より大きい曲線下面積（ＡＵＣ）が、選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを投与して約6分後に達成される。
【０００９】
本発明の他の実施態様は、口腔粘膜面に上記製剤を投与するのに適合した噴霧ポンプの作動を経て、哺乳類の全身循環系に薬学的に効果的な量のスマトリプタン含有製剤を送達する方法を提供する。更に他の実施態様において、噴霧ポンプは、120mcLの作動につきスマトリプタン約10mg当量を送達する。一の実施態様において、その用量は、噴霧ポンプの二回以上の作動によって送られる。
【００１０】
本発明の追加の実施態様は、本発明に係る口腔噴霧組成物を必要としている動物又はヒトの対象に投与することで、片頭痛を治療する方法を提供する。好適な実施態様は、口腔粘膜に約50〜600mcL、好ましくは約120〜360mcL、更に好ましくは約240mcLの噴霧体積を投与する。他の実施態様において、噴霧体積は、スマトリプタンの用量を一回分につき約5〜約40mg、好ましくは約10〜約30mg、更に好ましくは約20mgの範囲で含有する。
【００１１】
本発明の追加の特徴及び利点は、以下に続く明細書において説明されることになり、また、その記載から明らかになり、或いは、本発明の実施によって理解されることがある。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】三つの安定条件（25℃/60ＲＨ、30℃/65ＲＨ、40℃/75ＲＨ）下で、味覚が消された11.23％w/wのコハク酸スマトリプタン製剤（製剤Ｂ）についてのパーセント全不純物対時間を示す。
【図２】20mg舌製剤、30mg舌製剤又は50mg錠剤の場合で投与後0から480分までのスマトリプタンの血中濃度ng/mlを示す。
【図３】20mg舌製剤、30mg舌製剤又は50mg錠剤の場合で投与後0から15分までのスマトリプタンの血中濃度ng/mlを示す。
【図４】20mg舌製剤、30mg舌製剤又は50mg錠剤の場合で投与後0から15分までのスマトリプタンのＡＣＵ（曲線下面積）[(ng/ml)*h]を示す。
【図５】50mgスマトリプタン錠剤、100mgスマトリプタン錠剤、20mgスマトリプタン舌スプレー、30mgスマトリプタン舌スプレー又は40mgスマトリプタン舌スプレーを受けた後、30分から120分までに、頭痛重症評価において少なくとも２ポイント降下した対象のパーセンテージを示す。
【図６】50mgスマトリプタン錠剤、100mgスマトリプタン錠剤、20mgスマトリプタン舌スプレー、30mgスマトリプタン舌スプレー又は40mgスマトリプタン舌スプレーを受けた後、30分から120分までに、完全に痛みが取り除かれた対象のパーセンテージを示す。
【図７】50mgスマトリプタン錠剤、100mgスマトリプタン錠剤、20mgスマトリプタン舌スプレー、30mgスマトリプタン舌スプレー又は40mgスマトリプタン舌スプレーを受けた後、30分から120分まで、障害がない対象のパーセンテージを示す。
【図８】50mgスマトリプタン錠剤、100mgスマトリプタン錠剤、20mgスマトリプタン舌スプレー、30mgスマトリプタン舌スプレー又は40mgスマトリプタン舌スプレーを受けたのち、投与後0〜240分で、治療に対する応答速度を示す。
【図９】50mgスマトリプタン錠剤、100mgスマトリプタン錠剤、20mgスマトリプタン舌スプレー、30mgスマトリプタン舌スプレー又は40mgスマトリプタン舌スプレーを受けたのち、投与後0〜240分で、対象で達成された完全な痛みの解放の速度を示す。
【図１０】50mgスマトリプタン錠剤、100mgスマトリプタン錠剤、20mgスマトリプタン舌スプレー、30mgスマトリプタン舌スプレー又は40mgスマトリプタン舌スプレーを受けたのち、投与後0〜240分で、対象によって達成された障害がない解放の速度を示す。
【図１１】表示された用量及び投与経路についてのＣmax（ng/ml）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の現在の好適な実施態様について詳細に記載し、それらは、下記に示す実施例と共に本発明の本質を説明するのに役立つ。本発明の教示の特定の問題や環境に対する適用は、本願に含まれる教示に照らして、当業者の能力の範囲内であることが理解される。本発明の製品、それらの製造方法及び使用の具体例が、以下に示す実施例に現れる。
【００１４】
本発明の好適な実施態様は、安定で且つ水性の、治療的に効果的な量の選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを含む医薬品組成物を提供する。好適な実施態様においては、選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストがスマトリプタンである。製品中のコハク酸スマトリプタンの好適な濃度は、約5〜15％w/wであり、約10〜14％w/wの間が最も好ましい。本発明に従う使用に適した他の選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストには、例えば、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン及びゾルミトリプタンが含まれる。本発明に従う使用に適した他の選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニスト中のスマトリプタンの好適な濃度は、約1〜15％である（例えば、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン及びゾルミトリプタン）。
【００１５】
遊離塩基、コハク酸塩又は他の塩形態としてのスマトリプタンは、成人の場合に前兆を伴うか又は伴わない片頭痛の急性的な治療のために適応される。スマトリプタンは、３-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-Ｎ-メチル-１Ｈ-インドール-５-メタンスルホンアミドと化学的に表され、そのコハク酸塩は、以下に示す構造：
【化１】
2009544715.tif 000002
を有する。
【００１６】
スマトリプタンは、イヌ及び霊長類の双方の頭蓋動脈系、ヒトの脳底動脈及びヒトの硬膜の血管構造中に存在する血管５-ＨＴ１受容体亜型を活性化する。また、血管５-ＨＴ１受容体亜型は、血管収縮を媒介する。ヒトにおけるこの作用は、片頭痛の解放と関連があると思われる。動物実験から、スマトリプタンはまた頭蓋の血管を刺激する三叉神経の末梢端で５-ＨＴ１受容体を活性化することも決定された。この作用は、ヒト中のスマトリプタンの抗片頭痛効果に寄与し得る。
【００１７】
また、本発明に従う製剤及び方法は、例えば、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドクサピン；イミプラミン；モクロベミド、ノルトリプチリン；プロトリプチリン；トリミプラミン）と、アスピリンに限定されず、ベータ遮断薬、ジヒドロエルゴタミン、フルナリジン、インドラミン、メチセルジド、非ステロイド性抗炎症薬、オキセトロン、ピゾチフェン、バルプロ酸ナトリウム、ベンラファキシン及びベラパミルを含む他の薬等、追加の活性医薬品成分を含有してもよい。
【００１８】
本発明の製剤及び方法は、治療が必要とされる哺乳類の口腔粘膜を通して送達することによって、薬学的に効果的な選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの向上した作用発現を達成する。一の実施態様においては、上記５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストが、約50〜600mcL、好ましくは約120〜360mcL、最も好ましくは約240mcLの単位用量体積で提供される。
【００１９】
特定の理論に限定されず、本発明に従う製剤及び方法についての全身血中濃度の非常に急速な発現は、少なくとも一部分においては本発明の好適な実施態様に従う単位用量体積の利用によるものであると思われる。約300mcL又はそれ以下の単位用量体積が、口腔粘膜による該薬の良好な吸収と、ＧＩ系内での製剤の少ない摂取とをもたらすものと思われる。
【００２０】
また、約300mcL未満の単位用量体積の投与は、口腔粘膜による効果的な薬物の吸収をもたらし、そのため、該薬物の有益な効果を達成するのに、より少ない用量の活性成分が必要とされる。一の実施態様においては、単位用量体積で、約5〜40mg、更に好ましくは約10mg〜30mg、最も好ましくは約20mgの５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを提供する。一の実施態様においては、単位用量体積が、噴霧ポンプの二回以上の作動で送られる。例えば、一回の作動につき約120mcLの単位用量体積では、噴霧ポンプの二回の作動で20mgの用量を送ることができる。
【００２１】
本発明の好適な実施態様に従う製剤及び方法は、投与後約3〜15分以内、更に好ましくは投与後約5〜12分以内、最も好ましくは投与後約6分以内で、約5〜10ng/mlより大きい選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストのピーク血中濃度を達成する。他の実施態様においては、投与後約60〜120分以内、更に好ましくは投与後約90分以内で、約5〜10ng/mlより大きい選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第二ピーク血中濃度が達成される。好適な実施態様においては、投与後約6分以内に約10ng/mlより大きな第一ピーク血中濃度が達成され、投与後約90分以内に約5ng/mlより大きな第二ピーク血中濃度が達成される。
【００２２】
更に他の実施態様においては、選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストで投与後、約3〜12分以内、更に好ましくは約4〜10分以内、最も好ましくは約6分以内で、約0.1〜2.0[(ng/ml)*h]より大きな曲線下面積（ＡＵＣ）が達成される。好適な実施態様においては、投与後約6分以内で、約0.4のＡＵＣが達成される。
【００２３】
また、安定性の分析を受けて、本発明の保存に安定した組成物は、活性薬剤の初期濃度や低減した不純物レベルの顕著な維持を示す。例えば、本発明の好適な製剤（製剤Ｂ、以下）は、25℃及び60％ＲＨにて6ヶ月間に亘り、9mg／噴霧ポンプ作動から11mg／噴霧作動の濃度間のスマトリプタン含有量（遊離塩基当量）を維持した一方で、6ヶ月間25℃/60％ＲＨにて保存したときの平均不純物濃度は0.5％未満であり、40℃/75％ＲＨにて保存したときが1.5％未満であった。両方の値は、スマトリプタン点鼻薬（ＵＳＰ）の不純物レベルの限界（4％）をかなり下回った。
【００２４】
また、噴霧粒子の大きさ及び噴霧パターンの形状は、その活性が口腔粘膜以外の体組織（例えば、肺）中に吸収されるかどうかに寄与し得る。例えば、より小さなサイズの粒子は吸入される可能性が高い。ここで「口腔」というのは、舌の口腔粘膜面に限定されず、頬、歯ぐき及び／又は舌下表面を含む口及び口腔を意味するか又は関係がある。
【００２５】
一の実施態様においては、10ミクロン未満の体積を有する噴霧製剤の粒子（液滴）のパーセンテージ（例えば、噴霧ポンプの作動後）が、約5％未満であり、更に好ましくは約3％未満である。他の実施態様においては、噴霧粒子の中位径が、約15ミクロン〜約100ミクロン、更に好ましくは約20ミクロン〜約70ミクロン、最も好ましくは約35ミクロンである（表１）。
【００２６】
【表１】
2009544715.tif 000003
【００２７】
楕円率は、ＤmaxとＤminの比として定義される。Ｄmaxは、基本単位中のＣＯＭw（即ち、噴霧パターンの質量中心）を横切る噴霧パターン内に引くことができる最長コード（mm）として定義される。Ｄminは、基本単位中のＣＯＭwを横切る噴霧パターン内に引くことができる最短コード（mm）とされている。ＣＯＭwは、検出された噴霧パターンの質量中心として定義され、ここで、各画素の強度が考慮される。噴霧パターンの楕円率は、該噴霧が対称かどうかを表す。噴霧粒子のパターンの楕円形状が対称になるにつれて、該粒子が均一に口腔粘膜を覆う可能性が高まると思われる。本発明の好適な実施態様によれば、上記パターンの楕円率は、約2.0未満であり、更に好ましくは約1.5未満である。味覚が消された製剤（製剤Ｂ）についての噴霧パターンの楕円率が1.46であることを見出し決定された。
【００２８】
一の好適な製剤を表２に示す。
【００２９】
【表２】
2009544715.tif 000004
【００３０】
別の製剤を表３に示す。
【００３１】
【表３】
2009544715.tif 000005
【００３２】
50mＭのリン酸二水素カリウムは、一の好適な緩衝液である。他の緩衝液の強度を（例えば、10〜200mＭの間で）用いてもよい。加えて、4.0〜6.5のｐＨ範囲の酸性溶液を可能にする他の緩衝液を用いてもよい。これらの緩衝液には、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、プロピオン酸塩及びコハク酸塩が含まれる。或いは、緩衝となるものがない水溶液を用いてもよい。本発明の一の実施態様に従うスマトリプタン製剤中の緩衝液の好適な濃度は、約75〜99％であり、更に好ましくは約85〜90％である。
【００３３】
本発明の一の実施態様においては、スマトリプタン製剤が、甘味剤、味覚マスキング剤、又は香味剤を含有しない。しかしながら、必要に応じて、人工の蜂蜜フレーバー、ビターマスク、グリシルリジン酸、天然及び人工のミントフレーバー、ネオテーム、ペパーミント油、ソルビトール、Ｓｐｌｅｎｄａ（登録商標）（スクラロース）、サッカロース又はＳｕｎｅｔｔ（登録商標）（アセサルフェームＫ）等の甘味剤、味覚マスキング剤及び／又は香味剤を添加することができる。
【００３４】
様々なフレーバー又は香味剤を含有し、気持ちのよい味を与えることができる。気持ちのよい味は、製剤が子供や動物への投与を目的としている場合に特に重要である。また、医薬品、食料、砂糖菓子及び飲料に通常使用される多くのフレーバーは、本発明の使用に適している。例としては、牛肉、バブルガム、サクランボ、チキン、魚、フルーツ、蜂蜜、レモン、甘草、ミント、オレンジ、ペパーミント、スペアミント、ウィンターグリーン及び他のフレーバーが挙げられる。
【００３５】
製品を甘くするには、スクラロース及びＳｕｎｅｔｔ（登録商標）を使用するのが好ましい。ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）、ネオテーム、ＰｒｏＳｗｅｅｔ（登録商標）及びサッカリン等の他の甘味料を用いてもよい。Ｎ-Ｃミント、人工の蜂蜜フレーバー又は他の適切な香味剤等のフレーバーが、本発明の好適な実施態様において使用できる。他の製剤のオプションには、上記活性成分の苦味を消すため、塩化ナトリウムが含まれる。塩化ナトリウム以外の他の代替品には、酢酸ナトリウムと、苦味の知覚を低減することが可能な他のナトリウム塩又はカリウム塩とが含まれる。
【００３６】
代わりに、典型的な味覚が消されていない製剤を、以下の処方に従って調製できる（表４）。
【００３７】
【表４】
2009544715.tif 000006
【００３８】
一の実施態様においては、製剤Ｃの成分が、製剤Ａの成分と同一の機能を有する。
【００３９】
上記製剤は、エアゾール吹付けとして送達用の任意の噴射剤を含有することができ、又は噴射剤がなくとも、計量されたバルブの噴霧ポンプによって送ることができる。適切な噴射剤としては、限定されないが、炭化水素類（ブタン、プロパン等）、クロロフルオロカーボン類（ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２等）、ヒドロフルオロカーボン類（ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７ｅａ等）、エーテル類（ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等）及びペルフルオロカーボン類が含まれる。
【００４０】
本発明の好適な実施態様に従う製剤の安定性は、従来技術や、以下に述べられ、例えば、表５〜７及び図１に示される他の味がある製剤よりも優れていると思われる。
【００４１】
【表５】
2009544715.tif 000007
【００４２】
【表６】
2009544715.tif 000008
【００４３】
【表７】
2009544715.tif 000009
【００４４】
本願において使用されるように、「保存に安定した」は、活性成分として選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを含み、該活性成分の濃度が保存安定性試験中実質的に維持される液状医薬品製剤であって、該医薬品の保存安定性試験で典型的に観測される分解生成物及び／又は不純物が保存安定性試験中で存在しないか又は著しく減少しているものを意味する。一の実施態様において、保存安定性は、約5℃〜約80℃、更に好ましくは約20℃〜約70℃、最も好ましくは約25℃〜約60℃の範囲の温度で決定される。他の実施態様において、保存安定性は、約30％ＲＨ〜約90％ＲＨ、更に好ましくは約50％ＲＨ〜約65％ＲＨ、最も好ましくは約65％ＲＨ〜約75％ＲＨの範囲の相対湿度（「ＲＨ」）で決定される。保存安定性を測定する時間間隔は、約1週間〜約3年の範囲が好ましく、約2週間〜約2年の範囲が更に好ましく、2週、1月、2月、3月、6月、12月、18月及び24月の間隔が最も好ましい。
【００４５】
図１は、3組の条件（25℃/60％ＲＨ、30℃/65％ＲＨ、40℃/75％ＲＨ）下で0〜12月までの製剤Ｂ中の全不純物のパーセントを示す。三つ全ての条件を受けたパーセント不純物は、25℃/60％ＲＨ条件及び30℃/65％ＲＨ条件下、6月間で1％以下、12月間で1％以下のままであった。
【００４６】
本発明の一の実施態様によれば、病原性のカビ、酵母又は細菌が増殖することなく、安全な保存を確保するため、抗菌性成分又は抗菌剤が含まれる。好適な組成物は、防腐剤として安息香酸ナトリウムを使用するが、他の防腐剤を用いてもよいし、本発明に従って、防腐剤がない製剤を提供することもできる。好ましくは、安息香酸ナトリウム（ＮＦ）が約0.01％〜約2.0％、更に好ましくは約0.02％〜約1.0％、最も好ましくは0.5％の濃度で含まれる。また、防腐剤の安定性は、安定性実験を通して監視され、無傷のままであることが分かった（表５〜７）。
【００４７】
本発明の他の実施態様においては、食料及び他の摂取可能な物質での使用に適した各種抗菌剤が当該技術分野において知られており、本発明において使用できる。例としては、塩化ベンザルコニウム（及び他の四級アンモニウム化合物）、パラベン（例えば、ブチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン）、ｐ-ヒドロキシ安息香酸プロピル、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びそれらの塩等が挙げられる。
【００４８】
本発明の製剤は、様々な方法によって調製できる。好適な製造方法を表８に示す。
【００４９】
【表８】
2009544715.tif 000010
【００５０】
数ある中でも、好適な味が消された製剤を作るため、下記に示す手順（表９）が使用できる。
【００５１】
【表９】
2009544715.tif 000011
【００５２】
次に、上記溶液を、いずれかの適した容器中に詰めることができる。好適な容器は、1〜100mLの間の容量を持つ、薬学的に許容されるガラス、ＰＥＴ及びＨＤＰＥボトルである。長期間の光安定性を確保するには、琥珀ガラスを利用することができる。加えて、ＰＥＴ又はＨＤＰＥを選択する場合、長期間の光安定性を確保するため、ボトルが不透明であってもよい。
【００５３】
上記製剤は、10〜500mcLの間で送ることが可能な計量ポンプ装置を用いて投薬されるのが好ましい。点鼻薬を投薬するのに通常使用されるポンプは、それらの製剤と共に使用するのに適している。一の実施態様においては、吹付けがボトルと水平に投薬されるようにポンプ及び作動装置を変更してもよい。これは、患者の口への容易な投薬を可能にすることになる。作動装置は、必要に応じて、ヒトの頬領域又は動物の頬袋への送達を容易にする伸長部を含むことができる。
【００５４】
また、本発明は、対象の様々な状態を治療する方法を提供する（例えば、急性片頭痛発作及び群発頭痛の治療）。治療方法には、治療が必要とされる対象に、本発明に係る保存に安定した医薬品組成物を投与する工程が含まれる。一の実施態様においては、対象がヒトであり、他の実施態様においては、対象がイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ及びブタの群から選択されるヒト以外の動物である。保存に安定した医薬品組成物は、例えば、用量につき5mg〜約40mg、更に好ましくは用量につき10〜30mgの用量域を含む、いずれかの適した用量域で患者に投与できる。また、保存に安定した医薬品組成物は、いずれかの適した単位用量体積で、好ましくは約50mcL〜約600mcL、更に好ましくは約120〜360mcL、最も好ましくは約240mcLで送ることができる。
【００５５】
本発明の教示の特定の問題や環境に対する適用は、本願に含まれる教示に照らして、当業者の能力の範囲内であることが理解される。以下に示す非制限的な実施例によって、本発明を更に十分に説明する。
【実施例】
【００５６】
（例１）
スマトリプタン製剤の口腔粘膜噴霧送達及び口腔錠剤投与についての薬物動態パラメータを、10人の健康な男性のボランティアからなる三つのグループで測定及び評価した。グループＩの各メンバーは、50mgスマトリプタン錠剤を投与された。グループＩＩの各メンバーは、スマトリプタン製剤Ｂの20mgの舌噴霧用量を受けた。グループＩＩＩの各メンバーは、スマトリプタン製剤Ｂの30mgの舌噴霧用量を受けた。20mg舌噴霧用量は240mcLの噴霧体積で供給され、一方、30mg舌噴霧用量は、360mcLの噴霧体積で供給された。
【００５７】
図２に示すように、20mg舌製剤の投与は、投与後約6分で約11ng/mlの第一ピーク血中濃度と、投与後約90分で約12ng/mlの第二ピーク血中濃度とをもたらした。対照的に、50mg錠剤用量はそれぞれ投与後約1時間で約27ng/mlの単一なピーク血中濃度をもたらした。
【００５８】
図３は、本発明に係るスマトリプタン製剤の典型的な速い発現特性を説明する。図３に示すように、20mg舌噴霧製剤の投与は、投与後約6分で約12ng/mlの血中濃度をもたらした。対照的に、30mg舌噴霧製剤は、投与後約6分で約3ng/mlの血中濃度をもたらした。50mg錠剤の投与は、投与後約6分にて無視できるピーク血中濃度に終わり、投与後15分まで10ng/mlに達しなかった。従って、本発明の好適な実施態様に従う製剤は、薬物の急速な作用発現をもたらす。
【００５９】
図４は、曲線下面積、即ち、ＡＵＣを測定することで、吸収された薬物の総量を示す。20mg舌噴霧製剤のＡＵＣ（0.4[(ng/ml)*h]）は、投与後6分で、30mg舌噴霧製剤のＡＵＣ（0.2[(ng/ml)*h]）の2倍大きい。50mg錠剤のＡＵＣは、投与後6分にてゼロである。投与後9分で、20mg舌噴霧製剤のＡＵＣは、30mg舌噴霧製剤のＡＵＣの約4倍であり、50mg製剤のＡＵＣの約8倍である。
【００６０】
それらの結果（図２〜４）は、錠剤と比較して、口腔噴霧製剤、特に好ましくは20mg、240mcL用量の薬物吸収の著しく速い速度と、スマトリプタンの相対生物学的利用率の50％までの上昇とを実証する。スマトリプタンの第一ピーク血漿濃度は、20mg舌噴霧製剤でイミトレックス点鼻薬の場合と比べて約70％速かった。
【００６１】
（例２）
複数の治療で且つ無作為抽出の、スマトリプタン舌噴霧製剤及びスマトリプタン錠剤の投与後の鎮痛の割合及び程度を評価する5通りのクロスオーバー研究を行った。37人の片頭痛の患者は、少なくとも二つの治療群を完了した。研究には、50mg及び100mgのスマトリプタン錠剤と、20mg、30mg及び40mgの舌噴霧製剤とを使用した。
【００６２】
図５は、治療後30〜120分までに頭痛重症評価において少なくとも2ポイントの降下と定義される頭痛応答を持つ対象のパーセンテージを示す。対象は四つの治療群を完了した。治療後30分で、100mg錠剤と20mg舌スプレーを受けた対象の6.7％が頭痛応答を有し、一方、30mg舌スプレーを受けた対象の10％が頭痛応答を有した。60分後、頭痛応答は、50mg錠剤の6.7％から40mgスプレーの45.5％まで及んだ。20mg及び30mgの噴霧製剤については、90分後、対象の63.3％が応答を報告した。図８は、様々な用量の治療に対する応答速度を示す。用量の全てが、50mg錠剤に比べて著しく速い応答速度を提供した。20mg噴霧用量は、低い用量で速い応答を兼ねる。
【００６３】
図６は、完全に痛みが解放された対象のパーセンテージを示す。治療後30分で、20mgスプレーのみが完全な鎮痛をもたらした（3.3％）。60分後、100mg錠剤及び30mgスプレーは、対象の16.7％が完全な鎮痛を報告した。最初の60分以内で、50mg錠剤を受けた後に完全な鎮痛を報告した対象はいなかった。図９は、完全な鎮痛応答の速度を示す。20mgスプレーは、50mg錠剤に比べて、著しく速い速度の完全な鎮痛をもたらした。応答速度と同様に、20mgスプレーは、低い用量で完全な鎮痛の速い発現を兼ねる。
【００６４】
図７は、示された製剤を受けた後に障害がない（関連した症状のない完全な鎮痛と定義される）ことを報告する対象のパーセンテージを示す。60分後、50mg錠剤を受けた後に障害がないことを報告した対象はいなかったが、20mgスプレーを受けた対象の6.9％は障害がないことを報告した。従って、20mgスプレーは、その用量が半分以上の50mg錠剤に比べて、症状のない完全な鎮痛の速い発現をもたらした。更に、図１０に示すように、障害のない応答の速度は、50mg錠剤と比べて、全ての用量で著しく速い。
【００６５】
図１１は、50mg及び100mgの錠剤と20mg及び30mgの舌噴霧製剤とを含む、様々な用量の製剤についてのＣmax（即ち、投与後の体内での薬物の最大濃度）を示す。舌噴霧用量は、錠剤より著しく低いＣmaxを達成し、更に、上記したように、鎮痛の速い発現をもたらす。
【００６６】
上記の記載及び実施例は、本発明の一つ又はそれ以上の目的、特徴及び利点を達成する好適な実施態様を例証するにすぎず、本発明をそれらに限定するものと意図されるものではない。以下に示す請求項の精神と範囲の中に入る本発明の変更は、いずれも本発明の一部であるとみなされる。
【図１】
2009544715.tif 000012
【図２】
2009544715.tif 000013
【図３】
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【図４】
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【図５】
2009544715.tif 000016
【図６】
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【図７】
2009544715.tif 000018
【図８】
2009544715.tif 000019
【図９】
2009544715.tif 000020
【図１０】
2009544715.tif 000021
【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年3月30日(2009.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを含む口腔噴霧組成物であって、
ヒト又はヒト以外の動物の口腔粘膜面に、前記口腔噴霧組成物の単位用量体積約50〜600mcLを吹き付けると、選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第一ピーク血中濃度が、投与後約3〜15分以内で約5〜10ng/mlより大きいことを特徴とする口腔噴霧組成物。
【請求項２】
ヒト又はヒト以外の動物の口腔粘膜面に前記単位用量体積を吹き付けると、前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第二ピーク血中濃度が、投与後約60〜120分以内で前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの約5〜10ng/mlより大きいことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第一ピーク血中濃度が、投与後約5〜12分以内で約5〜10ng/mlより大きいことを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第一ピーク血中濃度が、投与後約6分以内で約10ng/mlより大きく、約10ng/mlより大きな第二ピーク血中濃度が投与後約90分以内で達成されることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第一ピーク血中濃度が、投与後約6分以内で約5〜10ng/mlより大きいことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記単位用量体積が約120〜360mcLであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記単位用量体積が、前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを約5〜約40mg含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記単位用量体積が、前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを約10〜約30mg含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストが、スマトリプタンであることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記アゴニストの濃度が約5〜20％w/wであることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記アゴニストの濃度が約7〜15％w/wであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、更に緩衝液を含むことを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、ｐＨが約4〜6.5であることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
噴霧体積が、約15〜100ミクロンの中位径を有する粒子を含むことを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
噴霧体積が、約20〜約70ミクロンの中位径を有する粒子を含むことを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
ヒト又はヒト以外の動物の状態を治療する方法であって、
選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストを含む口腔噴霧組成物の単位用量体積約50〜600mcLを吹き付ける工程であって、前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストが口腔粘膜で吸収され、投与後約3〜15分以内で約5〜10ng/mlより大きな選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストのピーク血中濃度を与えて、前記状態を緩和する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
ヒト又はヒト以外の動物の口腔粘膜面に前記単位用量体積を吹き付けると、前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの第二ピーク血中濃度が、投与後約60〜120分以内で前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストの約5〜10ng/mlより大きいことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストについての曲線下面積（ＡＵＣ）が、投与して約6分後に約0.4[(ng/ml)*h]より大きいことを特徴とする請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストについての曲線下面積（ＡＵＣ）が、投与して約9分後に約0.8[(ng/ml)*h]より大きいことを特徴とする請求項１６〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記単位用量体積が約50〜250mcLであることを特徴とする請求項１６〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記選択的５-ヒドロキシトリプタミン受容体亜型アゴニストが、スマトリプタンであることを特徴とする請求項１６〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
噴霧体積が、約15〜100ミクロンの中位径を有する粒子を含むことを特徴とする請求項１６〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
噴霧体積が、約20〜約70ミクロンの中位径を有する粒子を含むことを特徴とする請求項１６〜２２のいずれかに記載の方法。
【国際調査報告】
2009544715.tif 000023