(57)【要約】  本発明は、抗凝固作用を有するＸａ因子（ＦＸａ）阻害剤の、医療器具および／または装置の人工表面の抗血栓性被覆および／または処理のための、フィブリン沈着および／または血餅および血栓の形成の防止のための使用、並びに、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化および／または予処理のためのＦＸａ阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種またはそれ以上の式（Ｉ）
【化１】
2009544440.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、ベンソ縮合していることもあるチオフェン（チエニル）を表し、これは、一置換または多置換されていることもあり；
Ｒ２は、任意の有機残基を表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物の、医療器具および／または装置の人工表面の被覆および／または処理のための使用。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からの残基により５位で置換されている２−チオフェンを表し、
Ｒ２がＤ−Ａ−を表し
［ここで、
残基「Ａ」は、フェニレンを表し；
残基「Ｄ」は、飽和の５員または６員の複素環を表し、
これは、窒素原子を介して「Ａ」と結合しており、
これは、その結合している窒素原子に隣接するカルボニル基を有し、そして、
ここで、炭素の環構成員は、Ｓ、ＮおよびＯの範囲からのヘテロ原子により置き換えられていてもよい；
ここで、先に定義した基「Ａ」は、オキサゾリジノンへの結合に対してメタ位で、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノの群からの残基により一置換または二置換されていることもある］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物の使用。
【請求項３】
化合物が、式
【化２】
2009544440.tif 000008
の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド並びにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
医療器具および／または装置の人工表面の被覆および／または処理のための、その表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成を防止するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化および／または予処理における、１種またはそれ以上の他の活性物質と組み合わせることもある、請求項１に記載の１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
化合物が、式
【化３】
2009544440.tif 000009
の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド並びにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化および／または予処理における、その表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成を防止するための、請求項５または請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物で被覆された医療器具および／または装置の使用による、人工表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成の処置および／または予防方法。
【請求項９】
人工表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成の処置および／または予防に適する他の活性物質の局所的および／または全身的投与と組み合わせた、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物で被覆された医療器具および／または装置の使用による、人工表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成の処置および／または予防方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物の全身的投与と組み合わせた、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物で被覆された医療器具および／または装置の使用による、人工表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗凝固作用を有するＸａ因子（ＦＸａ）阻害剤の、医療器具および／または装置の人工表面の抗血栓性被覆および／または処理のための、フィブリン沈着および／または血餅および血栓の形成の防止のための使用、並びに、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化および／または予処理におけるＦＸａ阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人工表面の使用は、医療適用にとってかなり重要であるが、これらの使用は、人工表面はしばしば生体適合性ではないので、かなり制限される。医療技術におけるそれらの使用は、多くの表面でのタンパク質および血小板の吸着／結合のために、および、これに起因する、使用される表面の血栓生成性のために、血液などの体液または血液製剤と接触するとすぐに、しばしば問題を引き起こす。接触のために、内因性血液凝固系が活性化される（接触活性化）。この接触活性化は、血液凝固因子Ｘ（ＦＸ）のＦＸａへの活性化を導く。次いで、ＦＸａはプロトロンビンをトロンビン（ＦＩＩａ）に切断し、かくして、血液凝固を、故に血餅形成または血栓形成を、引き起こす。加えて、血小板（栓球）は、人工表面への付着により活性化される。活性化された血小板は、凝固過程において増強作用を有する。医療器具または装置の機能は、血液凝固により悪影響を受け得る。加えて、血栓形成、故に、血管閉塞または血栓塞栓症、様々な血栓塞栓性合併症、例えば、心筋梗塞、脳梗塞および肺塞栓の原因が、生じ得る。
【０００３】
ＦＸａの活性を阻害し、従ってトロンビンの形成を防止する物質は、接触活性化により引き起こされる血液凝固を、従って、フィブリン沈着および血栓形成を、防止する。
【０００４】
人工表面でのフィブリン沈着および血栓形成を防止するためのＦＸａ阻害剤の全身的投与は、一方で、人工表面の使用に応じて、抗凝固剤が長期にわたって投与されなければならず、短期的および長期的使用の両方で出血性合併症が起こり得るという事実により複雑である。人工表面のＦＸａ阻害剤による被覆は、局所的な医療処置の延長を可能にし、従って、かなりの利益をもたらし得る。従って、医療器具または装置のＦＸａ阻害剤との組合せは、望まれない全身的副作用（例えば出血または卒中）の発生を伴わず、活性物質の高い局所的濃度を可能にする。
【０００５】
このために、医療器具および／または装置を、活性物質を含有する塗料で被覆できる。活性物質の放出は、塗料からの拡散により、または、生体分解性塗料システムが使用されるならば、塗料の分解により、起こる。
【０００６】
他の以前に記載された可能性は、医療器具および／または装置の表面に、活性物質または活性物質を含有するポリマー性塗料システムを包埋できる小孔またはミクロポアを設けることである（例えばＥＰ−Ａ−０９５０３８６参照）。次に、活性物質を含まない塗料を適用できる。放出は、拡散または分解を介して、または、両過程の組合せにより起こる。
【０００７】
加えて、活性物質を含有する医療器具および／または装置は、ポリマー性担体への活性物質の融解包埋により、例えば射出成形法を利用して、製造できる。これらの医療器具および／または装置では、活性物質の放出は、一般に拡散により起こる。
【０００８】
医療用外来表面の被覆に適するＸａ因子阻害剤は、ＷＯ０１／０４７９１９に記載されている。記載された物質は、外因性および内因性の血液凝固系を阻害し、従って、接触活性化の防止に使用できる、強力な選択的ＦＸａ阻害剤である。
【０００９】
驚くべきことに、この度、特に抗凝固剤および血液凝固性Ｘａ因子の選択的阻害剤として作用し、そして、ＷＯ０１／４７９１９に詳述されている式（Ｉ）のオキサゾリジノン類が、このタイプの処置に適することが見出された。そこで一般的に言及された化合物およびそこで具体的に記載された上記の全ての化合物は、本発明の明示的に記載する成分である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、１種またはそれ以上の式（Ｉ）
【化１】
2009544440.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ベンソ縮合していることもあるチオフェン（チエニル）を表し、これは、一置換または多置換されていることもあり；
Ｒ２は、任意の有機残基を表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物の、医療器具および／または装置の人工表面の被覆および／または処理のための使用に関する。
【００１１】
好ましいのは、式中、
Ｒ１が、ベンソ縮合していることもあるチオフェン（チエニル）を表し、これは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノメチルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（これ自体は、ハロゲン、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、イミダゾリニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、カルバモイルおよびモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルで一置換または多置換されていることもある）からなる群からの残基により一置換または多置換されていることもあり、
Ｒ２が、以下の基
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
のいずれかを表し
【００１２】
［ここで、
残基「Ａ」は、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、特にフェニルまたはナフチル、ことさら特に好ましくはフェニルを表し；
残基「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの範囲から、３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員、特に２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含有する５員または６員の芳香族複素環を表し；
残基「Ｄ」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの範囲から３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含有する、飽和または部分不飽和、単環式または二環式の、ベンソ縮合していることもある４員ないし９員の複素環を表し；
残基「Ｍ」は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または共有結合を表し；
ここで、先に定義した基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、ピリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルカノイル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールカルボニル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキルカルボニル、−ＣＯＯＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２７、−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＲ３０、−ＮＲ３０Ｒ３１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルの群からの残基により一置換または多置換されていることもあり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、シアノ、−ＯＲ２７、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からの残基で置換されていることもある
【００１３】
｛ここで、
ｖは、０または１を意味し、
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、カルバモイル、トリフルオロメチル、フェニルまたはピリジルを意味し、
かつ／または、
Ｒ２７およびＲ２８、または、Ｒ２７およびＲ２９は、各々、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳの群から、３個まで、好ましくは２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の５員ないし７員の複素環を形成し、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９または−ＣＯＲ３３を意味し、
ここで、Ｒ３３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（これは、フェニルまたはアセチルで置換されていることもある）、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニルまたはブチロラクトンを意味する｝］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物の、医療器具および／または装置の人工表面の被覆および／または処理のための使用である。
【００１４】
また、好ましいのは、式中、
Ｒ１が、チオフェン（チエニル）、特に２−チオフェンを表し、これは、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素、アミノ、アミノメチルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、好ましくはメチル（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル残基自体は、ハロゲン、好ましくはフッ素で一置換または多置換されていることもある）で一置換または多置換されていることもあり、
Ｒ２が、以下の基
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
のいずれかを表し
【００１５】
［ここで、
残基「Ａ」は、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、特にフェニルまたはナフチル、ことさら特に好ましくはフェニルを表し；
残基「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの範囲から、３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員、特に２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含有する５員または６員の芳香族複素環を表し；
残基「Ｄ」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの範囲から３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含有する、飽和または部分不飽和の４員ないし７員の複素環を表し；
残基「Ｍ」は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−または共有結合を表し；
ここで、先に定義した基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、ピリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルカノイル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールカルボニル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルオキシ；−ＣＯＯＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２７、−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＲ３０、−ＮＲ３０Ｒ３１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルの群からの残基により一置換または多置換されていることもあり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、シアノ、−ＯＲ２７、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からの残基で置換されていることもある
【００１６】
｛ここで、
ｖは、０または１を意味し、そして、
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを意味し、
かつ／または、
Ｒ２７およびＲ２８、または、Ｒ２７およびＲ２９は、各々、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳの群から、３個まで、好ましくは２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の５員ないし７員の複素環を形成し、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールカルボニル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルまたは−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９を意味する｝］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物の、医療器具および／または装置の人工表面の被覆および／または処理のための使用である。
【００１７】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、チオフェン（チエニル）、特に２−チオフェンを表し、これは、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、好ましくはメチル（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル残基自体は、ハロゲン、好ましくはフッ素で一置換または多置換されていることもある）で一置換または多置換されていることもあり、
Ｒ２が、以下の基
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
のいずれかを表し
【００１８】
［ここで、
残基「Ａ」は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルを表し；
残基「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの範囲から、２個までのヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環を表し；
残基「Ｄ」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの範囲から２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含有する、飽和または部分不飽和の５員または６員の複素環を表し；
残基「Ｍ」は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または共有結合を表し；
ここで、先に定義した基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ、シアノ、ピリジル、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイルオキシメチルオキシ、−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＨ、−ＮＲ３０Ｒ３１、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；およびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からの残基により一置換または多置換されていることもあり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、シアノ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からの残基で置換されていることもある
【００１９】
｛ここで、
ｖは、０または１、好ましくは０を意味し、そして、
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを意味し、
かつ／または、
Ｒ２７およびＲ２８、または、Ｒ２７およびＲ２９は、各々、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳの群から２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の５員ないし７員の複素環を形成していてもよく、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイルまたはフェニルカルボニルを意味する｝］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物の、医療器具および／または装置の人工表面の被覆および／または処理のための使用である。
【００２０】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、２−チオフェンを表し、これは、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からの残基により５位で置換されていることもあり、
Ｒ２が、以下の基
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
のいずれかを表し
【００２１】
［ここで、
残基「Ａ」は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルを表し；
残基「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの範囲から、２個までのヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環を表し；
残基「Ｄ」は、１個の窒素原子を含有し、かつ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯの範囲から１個のさらなるヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含有することもあるか、または、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯの範囲から２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含有する、飽和または部分不飽和の５員または６員の複素環を表し；
残基「Ｍ」は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または共有結合を表し；
ここで、先に定義した基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ、シアノ、ピリジル、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイルオキシメチルオキシ、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＨ、−ＮＲ３０Ｒ３１、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；およびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からの残基により一置換または多置換されていることもあり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、シアノ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からの残基で置換されていることもある
【００２２】
｛ここで、
ｖは、０または１、好ましくは０を意味し、そして、
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを意味し、
かつ／または、
Ｒ２７およびＲ２８、または、Ｒ２７およびＲ２９は、各々、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳの群から２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の５員ないし７員の複素環を形成していてもよく、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイルまたはフェニルカルボニルを意味する｝］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物の、医療器具および／または装置の人工表面の被覆および／または処理のための使用である。
【００２３】
ことさら特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からの残基により５位で置換されている２−チオフェンを表し、
Ｒ２がＤ−Ａ−を表し
［ここで、
残基「Ａ」は、フェニレンを表し；
残基「Ｄ」は、飽和の５員または６員の複素環を表し、
これは、窒素原子を介して「Ａ」と結合しており、
これは、その結合している窒素原子に隣接するカルボニル基を有し、そして、
ここで、炭素の環構成員は、Ｓ、ＮおよびＯの範囲からのヘテロ原子により置き換えられていてもよい；
ここで、先に定義した基「Ａ」は、オキサゾリジノンへの結合に対してメタ位で、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノの群からの残基により一置換または二置換されていることもある］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物の、医療器具および／または装置の人工表面の被覆および／または処理のための使用である。
【００２４】
また、ことさら特に好ましいのは、以下の式を有するＷＯ０１／４７９１９の実施例４４の化合物、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２】
2009544440.tif 000003
並びにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物の、医療器具および／または装置の人工表面の被覆および／または処理のための使用である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の開示に関して、例えば、それらの製造に関して、ＷＯ０１／４７９１９の開示を明示的に引用する。
【００２６】
本発明は、医療器具および／または装置の人工表面の被覆および／または処理のための、場合により１種またはそれ以上の他の活性物質と組み合わせた、１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２７】
本発明は、医療器具および／または装置の人工表面の被覆および／または処理のための、その表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成を防止するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２８】
本発明は、表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成を防止するための、式（Ｉ）の化合物で被覆された医療器具および／または装置の使用に関する。
【００２９】
本発明はまた、１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を使用する、人工表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成の防止方法に関する。この応用では、式（Ｉ）の化合物は、全身的に、または、好ましくは式（Ｉ）の化合物で被覆された医療器具および／または装置の形態で、使用できる。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の医療器具および／または装置への局所的適用により、人工表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成の防止に必要な薬物の用量を減らすことが可能である。かくして、望まれない全身的作用を最小化できる。同時に、局所的濃度を高めることができ、従って効力が高まる。
【００３１】
この他に、本発明による応用に加えて、血栓症の処置および／または予防に適する活性物質、例えば、そして好ましくは、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、アセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレルまたはプラスグレルの全身的および／または局所的投与を行うことができる。好ましいのは、特に経口投与による、式（Ｉ）の化合物によるさらなる全身的処置である。
【００３２】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物で被覆された医療器具および／または装置の使用による、人工表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成の処置および／または予防方法に関する。
【００３３】
本発明は、また、人工表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成の処置および／または予防に適する他の活性物質の局所的および／または全身的投与と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物で被覆された医療器具および／または装置の使用による、人工表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成の処置および／または予防方法に関する。
【００３４】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の全身的投与と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物で被覆された医療器具および／または装置の使用による、人工表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成の処置および／または予防方法に関する。
【００３５】
本発明による式（Ｉ）の化合物で被覆された放出システムの製造のために、通常の医療器具および装置を使用し、その医療器具または装置は、ガラス、金属、金属合金または非分解性プラスチック、例えば、そして好ましくは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリウレタンおよび／またはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）からなる。
【００３６】
それらの医療器具および／または装置を、式（Ｉ）の化合物で被覆する。あるいは、非金属製医療器具および／または装置では、式（Ｉ）の化合物を、それらの医療器具および／または装置の製造に使用する材料に直接導入できる。
【００３７】
被覆のために、担体物質を式（Ｉ）の化合物と混合する。ここで、担体物質として、ポリマー性担体、特に生体適合性、非生体分解性ポリマーまたはポリマー混合物、例えば、そして好ましくは、ポリアクリレート類およびそれらのコポリマー、例えば、そして好ましくは、ポリ（ヒドロキシエチル）メチルメタクリレート類、ポリビニルピロリドン類、セルロースエステル類およびエーテル類、フッ素化ポリマー、例えば、そして好ましくは、ＰＴＦＥ、ポリビニルアセテートおよびそれらのコポリマー、架橋および非架橋ポリウレタン類、ポリエーテル類またはポリエステル類、ポリカーボネート類およびポリジメチルシロキサン類を、好ましくは使用する。あるいは、生体適合性、生体分解性ポリマーまたはポリマー混合物、例えば、そして好ましくは、ラクチドおよびグリコリドの、または、カプロラクトンおよびグリコリドの、ポリマーまたはコポリマー、他のポリエステル類、ポリオルトエステル類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリサッカライド類、ポリイミノカーボネート類、ポリホスファゼン類およびポリ（エーテル−エステル）コポリマー類も、ポリマー性担体として使用する。
【００３８】
ポリマー性担体として適するのは、また、生体分解性および／または非生体分解性ポリマーの混合物である。活性物質の放出速度を、これらの混合物を利用して最適に調節する。
【００３９】
被覆された医療器具および／または装置の製造のために、式（Ｉ）の化合物および担体の混合物を、好ましくは、適する溶媒に溶解する。次いで、これらの溶液を、様々な技法により、例えば、噴霧、浸漬またはブラシ適用により、医療器具および／または装置に適用する。後続または同時の溶媒の除去の後、かくして、活性物質を含有する塗料で処理された医療器具および／または装置を得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物および担体の混合物を融解し、同じ適用方法で適用することもできる。
【００４０】
好ましくは、医療器具および／または装置の外側および／または内側の表面積の増加をもたらすために、医療器具および／または装置を予処理する。かくして、潜在的負荷能力を高め、より多量の塗料（活性物質／ポリマー）を適用できる。医療器具および／または装置の予処理のために、例えば、様々なエッチング技法、また、電離放射線による処理を使用する。同様に、様々な技法を利用して、医療器具および／または装置にミクロポアまたは孔を創成できる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物で被覆された医療器具および／または装置の活性物質含有量は、一般に、０.００１ｗｔ.％ないし５０ｗｔ.％、好ましくは０.０１ｗｔ.％ないし３０ｗｔ.％、特に好ましくは０.１ｗｔ.％ないし１５ｗｔ.％である。
【００４２】
非金属製医療器具および／または装置では、式（Ｉ）の化合物は、また、それらの医療器具および／または装置に、例えば融解包埋として、直接導入できる。ここで、活性物質を含有するポリマー性担体混合物を、最終の活性物質を含有する形態に、標準的な方法により、例えば射出成形法により、加工する。ここで、活性物質の放出は、一般に、拡散により起こる。
【００４３】
包埋された式（Ｉ）の化合物を有する医療器具および／または装置の活性物質含有量は、一般に、０.００１ｗｔ.％ないし７０ｗｔ.％、好ましくは０.０１ｗｔ.％ないし５０ｗｔ.％、特に好ましくは０.１ｗｔ.％ないし３０ｗｔ.％である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物で被覆された医療器具および／または装置は、さらなる膜で被覆されていることもある。この膜は、例えば、そして好ましくは、薬物放出の制御、および／または、活性物質を含有する医療器具および／または装置の外部の影響に対する保護に役立つ。
【００４５】
加えて、血液または血液製剤による接触活性化を防止するために、ＦＸａ阻害剤を、すすぎ液または適する予処理物質に添加することにより、例えばカテーテルおよび他の上述の医療器具および装置の清浄化および／または予処理にも使用できる。
【００４６】
本発明はさらに、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化および／または予処理における、場合により１種またはそれ以上の他の活性物質と組み合わせた、１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
医療装置の清浄化に適する通常の市販の洗浄液は、洗浄液として適する。
【００４７】
好ましいのは、以下の式を有するＷＯ０１／４７９１９の実施例４４の化合物、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３】
2009544440.tif 000004
並びにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物の、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化および／または予処理における使用である。
【００４８】
本発明は、さらに、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化および／または予処理における、その表面でのフィブリン沈着および／または血栓形成を防止するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４９】
医療器具および装置は、ヒトの血液または動物の血液および血液製剤と接触するようになる表面を有する全ての医療用物品および機器、例えば、そして好ましくは、皮下針、カニューレ、チューブ、チューブ接続のためのコネクター、注射器、カテーテル、例えば投与用カテーテル、留置カテーテル、中心静脈留置ライン、カテーテル疎通のための経皮的血管内インターベンション用の器具、例えば、バルーンカテーテル、アブレーションレーザーカテーテル、血管内レーザー装置、回転カテーテル、アテレクトミーカテーテル、ガイドワイヤー、血管内薬物送達用のポートシステム、並びに、外科用縫合材料および薬物送達システムを表す。
【００５０】
さらに、医療器具および装置は、体外使用のための機器、例えば、血液酸素付加装置、血液ポンプ、血液センサー、検出器、血液チューブ、腎透析用装置、透析膜、解毒カートリッジおよび人工心肺装置を表す。
【００５１】
さらに、医療器具および装置は、埋込式プロステーシス、例えば、移植血管、バイパスプロステーシス、ペースメーカーの導線および電極、人工心臓弁、静脈弁および他のインプラントを表す。
【００５２】
さらに、医療器具および装置は、また、血管または心臓に設置される器具および機器、例えば、データ記録用の、血管内超音波プローブおよびＥＣＧ電極など、および、修復操作用の、例えば、心臓補助装置および人工心臓などの人工器官を表す。
【００５３】
さらに、医療器具および装置は、また、血液および血液製剤の処理および供給に必要な器具および機器、例えば、血漿分離用の器具、例えば、遠心分離機、濾過膜および細胞分離装置（例えば血漿交換で使用される）、並びに、血液および血液製剤用の袋および容器を表す。
【００５４】
さらに、医療器具および装置は、また、歯科で使用される器具および機器を表す。
人工表面は、非生物材料でできている表面を表す。
【実施例】
【００５５】
実施例
式（Ｉ）の化合物の開示に関して、例えば、その製造に関して、ＷＯ０１／４７９１９の開示を明示的に引用する。
【００５６】
接触活性化の阻害の測定
接触活性化は、内因性血液凝固系の因子に対する効果を検出する、全血漿凝固試験、即ち、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を利用して測定できる。
【００５７】
ＰＴＴ試薬は、負に荷電した外来性表面を模倣する「珪酸塩」であるカオリン懸濁液、および、ＸＩＩ因子のＸＩＩａ因子への変換のための表面として必要とされるリン脂質であるセファリンの混合物である。外来性表面、リン脂質およびＣａ２＋の存在下で、ＸＩＩ因子はＸＩＩａ因子に変換される。
【００５８】
このＰＴＴ試薬を、特別に調製した血漿（実施例参照）に添加する。必要なカルシウム２＋イオンが存在すると、即ち、二塩化カルシウム溶液の添加により、凝固が引き起こされる。次いで、カルシウム２＋添加と凝固開始との間の時間を測定し、ａＰＴＴの二倍の延長をもたらす阻害剤の濃度［μＭ］を記述する。
【００５９】
部分トロンボプラスチン時間の測定により、接触活性化を測定する。試験原理は、以下の通りである：血漿サンプルを、部分トロンボプラスチンのセファリン（ウサギ脳由来のリン脂質）および表面アクチベーターのカオリンの混合物で処理する。かくして、フィブリン形成に至るまでの内因性凝固系の接触活性化が開始される。
【００６０】
部分トロンボプラスチン時間の測定のために、過去１０日間以内に凝固に影響を与える薬物療法を受けていない健康な両性のボランティアの血液を使用した。血液を、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウム（クエン酸塩１＋血液９の割合）を有する Monovettes (Sarstedt, Nuembrecht) に集める。血小板の乏しい血漿を得るために、クエン酸（３.８％）全血を２５００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、−２０℃で保存する。凝固時間の測定のために、血小板に乏しい血漿のアリコート（０.１ｍｌ）を、増大する濃度の試験物質または対応する溶媒と共に、１０分間、３７℃でインキュベートする。次に、製造業者 (PTT Reagent（登録商標）, Roche Diagnostics) の指示に従い、凝固時間を測定する。このために、手順は以下の通りである：ＰＴＴ試薬０.１ｍｌを、血漿にピペットで加え、サンプルを３分間３７℃でインキュベートする。次いで、凝固測定装置（coagulometer）中で、塩化カルシウム溶液０.１ｍｌの添加により凝固を起こし、凝固開始までの時間を測定する。このようにして、選択された化合物について、ａＰＴＴの２倍の延長を測定する。
【００６１】
表Ａ
【表１】
2009544440.tif 000005
【００６２】
【表２】
2009544440.tif 000006
【国際調査報告】
2009544440.tif 000010
2009544440.tif 000011
2009544440.tif 000012
2009544440.tif 000013
2009544440.tif 000014
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