(57)【要約】  本発明は、式（I）の{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド及びその鏡像異性体の製法に関する。式（I）の化合物又はその鏡像異性体は、非鎮静型抗ヒスタミンタイプの医薬有効成分であるセチリジン又はレボセチリジンへの直接変換に適する重要な医薬品中間体である。式（I）【化１】2009518378.tif 000014
2009518378.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2009518378.tif 000011
の{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド又はその鏡像異性体を製造する方法であって、不活性溶媒中、触媒及び酸結合剤の存在下において、式（II）
【化２】
2009518378.tif 000012
の１-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン又はその鏡像異性体を、式（III）
【化３】
2009518378.tif 000013
のβ-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドと反応させることに特徴とする、製法。
【請求項２】
溶媒として、炭素原子１〜４個を含有する脂肪族アルコール、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン又はアセトン又はその混合物を使用することを特徴とする、請求項１に記載の製法。
【請求項３】
酸結合剤として、無機又は有機塩基を使用することを特徴とする、請求項１に記載の製法。
【請求項４】
酸結合剤として、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる無機塩基を使用することを特徴とする、請求項３に記載の製法。
【請求項５】
酸結合剤として、トリエチルアミン又はピリジンから選ばれる有機塩基を使用することを特徴とする、請求項３に記載の製法。
【請求項６】
触媒として、アルカリ金属ヨウ化物又はアルカリ金属臭化物、好ましくはヨウ化カリウムを使用することを特徴とする、請求項１に記載の製法。
【請求項７】
反応混合物を、温度５０℃〜溶媒の沸点において、好ましくは８０℃〜溶媒の沸点において、最も有利には溶媒の沸点において行うことを特徴とする、請求項１に記載の製法。
【請求項８】
原料物質として、式（II）の(−)-１-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジンを使用することを特徴とする、請求項１に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（I）
【化１】
2009518378.tif 000003
の{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド、その光学異性体又はその塩の製法に関する。式（I）の化合物は、医薬有効成分{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸（国際一般名称セチリジンとして知られている）の重要な中間体である。セチリジンは、非鎮静型抗ヒスタミンタイプの医薬成分である。
【背景技術】
【０００２】
式（I）の化合物 (−)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミドは、式（VI）
【化２】
2009518378.tif 000004
の(−)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸（国際一般名称レボセチリジンとして知られた医薬有効成分である）の製造プロセスにおける原料物質である。レボセチリジンは、非鎮静型抗ヒスタミンタイプの医薬有効成分のグループに属する。セチリジン及びレボセチリジンは、米国特許第5,627,083号及び第5,698,558号から知られるようになった。
【０００３】
セチリジンの製法は、ヨーロッパ特許第58146号に初めて開示された。セチリジンは、式（VII）
【化３】
2009518378.tif 000005
の{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-アセトアミドの加水分解によって得られている。
【０００４】
前記式（VII）の{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-アセトアミドは、式（II）の１-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジンを、キシレン溶媒中、無水の炭酸ナトリウムの存在下、式（VIII）
【化４】
2009518378.tif 000006
の２-クロロエトキシ-アセトアミドと反応させることによって調製される。
【０００５】
上述のプロセスの課題は、反応の間に、副反応として、２-クロロエトキシ-アセトアミドのアミノ基のアルキル化が生ずることにある。前記の反応で生成された副生物は、簡単な方法では、主生成物から回収されない。前記副生物の除去及び主生成物の精製は、高価な精製法（収率の有意なロスも生ずる）を必要とする。
【０００６】
国際特許公開WO 01/40211号には、式（IV）
【化５】
2009518378.tif 000007
の２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エタノールから、この置換エタノール誘導体を、不活性溶媒中で、そのアルカリ金属塩に転化し、このようにして得られた塩を、式（V）
【化６】
2009518378.tif 000008
のクロロ酢酸-N,N-ジメチルアミドと反応させることによる、式（I）の{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミドの製法が開示されている。
【０００７】
式（I）の生成物{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミドは、２塩酸塩の形で得られ、セチリジンの製造プロセスにおける原料物質として直接使用される。
【０００８】
上記プロセスの課題は、式（IV）の化合物２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エタノールのＯ-アルキル化が、水及びアルコールを含有しない溶媒中で行われ、このため、水分フリーの試薬と共に、特殊な装置を必要とすることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明者らの研究の目的は、最終生成物のセチリジンの製造に適する式（I）の{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミドを、高価な試薬、煩雑かつ高価な装置を使用することなく、しかも、煩雑な操作（例えば、水及び水分の除去、主生成物の副生物からの精製）なしで調製する方法を開発することであった。
【００１０】
上記目的は、本発明による方法によって解決される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（I）の化合物{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミドを、不活性溶媒中、酸結合剤及び触媒の存在下で、式（II）
【化７】
2009518378.tif 000009
の１-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン及び式（III）
【化８】
2009518378.tif 000010
の(２-クロロエトキシ)-酢酸-N,N-ジメチルアミドを反応させることによって調製する場合には、上述の課題が解消されるとの驚くべき知見に基づくものである。この方法で得られた式（I）の{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミドは、シチリジンへの直接転化に適するものである。この方法の他の利点は、式（II）の原料化合物のシングル鏡像異性体(−)-１-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジンを使用することによって、レボセチリジンが調製されることにある。
【００１２】
本発明による上記の方法では、少量の副生物が形成されるのみであり、水分フリーの操作条件を必要としない。
【００１３】
方法の特に驚くべき特徴は、(−)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミドのアルカリ加水分解の間にラセミ化が起こらず、従って、上記アルカリ加水分解の結果、(＋)異性体を含有しない、光学的に純粋な(−)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸（レボセチリジン）が生ずることにある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明によれば、式（II）の１-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジンの、式（III）の(２-クロロエトキシ)-酢酸-N,N-ジメチルアミドによるアルキル化は、炭素原子１〜４個を含有する脂肪族アルコール、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、アセトンのようなプロトン性又は非プロトン性、極性又は無極性溶媒中、好ましくはトルエン中で行われる。
【００１５】
反応において生成される酸を中和するため、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は炭酸水素塩、好ましくは炭酸ナトリウム、ピリジン又は第３級脂肪族アミン（ここで、アルキル基は、炭素原子２〜６個を含有するものである）のような有機又は無機の弱塩基、好ましくはトリエチルアミンが使用される。
【００１６】
触媒として、アルカリ金属ハロゲン化物、例えば、ヨウ化リチウム、ナトリウム又はカリウム、好ましくはヨウ化カリウムが使用される。
【００１７】
反応は、温度５０℃〜溶媒の沸点、好ましくは８０℃〜溶媒の沸点、最も有利には溶媒の沸点において行われる。
【００１８】
それ自体従来技術から公知の方法によって、生成物を単離できる。特に、有利な方法は、生成物を、その２塩酸塩の形で得ることである。
【００１９】
本発明による方法の原料物質である式（II）の１-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン又はその光学異性体は、公知の化合物である（Yakugaku Zasshi, 74, 1954, 1049；Chem. Abstr., 1955, 11666；英国特許第2,225,321）。
【００２０】
本発明による方法の第２の原料物質である２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドは、独国特許第2,150,075号から公知である。
【００２１】
本発明の他の詳細については、下記の実施例において提供されるが、保護の範囲は、これら実施例に限定されない。
【実施例１】
【００２２】
(±)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド
(±)-１-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン14.4ｇ（0.05モル）をトルエン120 mlに溶解し、無水の炭酸ナトリウム１５ｇ及びヨウ化カリウム０.７ｇを添加した。撹拌しながら、反応混合物を約110℃に加熱し、この温度において、粗製の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド８.８ｇ（0.053モル）を１時間で滴下した。添加後、反応混合物を、上記温度において２４時間加熱及び撹拌した。
反応混合物を冷却し、砕いた氷２０ｇを反応混合物に添加し、濃塩酸約１.５mlの添加によって、混合物のpHを６.４に調整した。相が分離され、砕いた氷２５ｇをトルエン相に添加し、そのpHを、濃塩酸約３mlの添加によって３.８に調整した。さらに相が分離され、ジクロロメタン５０mlを水相に添加し、そのpHを、４０％（質量）水酸化ナトリウム溶液約４.５mlの添加によって７〜８に調整した。ジクロロメタン相を分離し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。
この方法によって、粘稠な油状生成物18.4ｇ（88.2%）が得られた（融点183〜190℃）。生成物の純度（高速液体クロマトグラフィーによって測定）は９８％（重量）以上であった。生成物は、ヨーロッパ薬局方1997: 1084において設定された規格に適合する薬局方品質のセチリジンの製造用の原料物質として適するものであった。
上記規格によれば、不純物の総量は０.５質量％を越えてはならず、各単一不純物の量は０.１質量％未満でなければならない。
所望により、溶媒として2-プロパノールを使用し、遊離塩基を２５質量％塩酸イソプロパノール溶液と反応させることによって、遊離塩基を、その２塩酸塩転化できる。
【実施例２】
【００２３】
(±)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸２塩酸塩
実施例１の方法に従って調製された(±)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド２塩酸塩48.9ｇ（０.１モル）を水170 mlに溶解し、得られた溶液を４０質量％水酸化ナトリウム水溶液100 mlと混合した。窒素にて連続的に発泡させながら、得られた懸濁液を３時間沸騰させた。得られた反応混合物を４０℃に冷却し、水250 mlにて希釈し、濃塩酸約６０mlにて酸性化して、pH３.８とした。酸性溶液を、ジクロロエタン200 ml及び100 mlで抽出した。ジクロロエタン相を合わせ、溶媒を留去し、残渣を水２５mlに溶解した。水溶液を濃塩酸１２mlと混合し、真空下で蒸発乾固させた。高粘度の油状残渣をアセトン２５mlに溶解し、溶液を、別のアセトン300 mlと混合し、１時間撹拌した。沈殿した結晶生成物を濾取し、アセトン及びジエチルエーテルにて洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして、純粋な題記の化合物39.4ｇ（85.5%）が得られた（融点225.5〜228℃）。このようにして得られた生成物は、ヨーロッパ薬局方3, 1997: 1084の全ての要件に適合する。
【実施例３】
【００２４】
(±)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸２塩酸塩
(±)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド２塩酸塩48.9ｇ（０.１モル）の代わりに、(±)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド41.7ｇ（０.１モル）を使用する点を除いて、実施例２の方法を実施した。純粋な題記の化合物（融点226〜228℃）（ヨーロッパ薬局方3, 1997: 1084の全ての要件に適合する）の収量：38.1ｇ（82.1%）。
【実施例４】
【００２５】
(−)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド
(±)-１-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジンの代わりに、鏡像異性体純度９９％より大を有する(−)-１-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジンを使用した点を除いて、実施例１の方法を実施した。純度９８％より大（高速液体クロマトグラフィーによって測定）を有する粘稠な油状生成物の収量：18.2ｇ（87.3%）。生成物の光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによって測定）は９９％より大である。旋光度［α］D20＝−６.４°（c＝０.８g/10 cm3(エタノール)）。
生成物の純度を、Chiralpak ADカラム及び２-プロパノール／ヘキサンの２５／７５（v/v）混合物からなる移動相を使用する高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって測定した。
【実施例５】
【００２６】
(＋)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸２塩酸塩
(±)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド２塩酸塩の代わりに、光学純度９９％より大を有する(−)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミドを使用し、反応を0.02モルスケールで行った点を除いて、実施例２の方法を実施した。旋光度［α］36520＝＋12.2°を有する題記化合物の収量：７.３ｇ（79.4%）。生成物の純度（高速液体クロマトグラフィーによって測定）は９８％より大である。生成物の光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによって測定）は９９％より大である。
生成物の光学純度を、Chiracell OD-Rカラム及び２-プロパノール‐ヘキサン３２：６８（v/v）アセトニトリル‐０.５M過塩素酸ナトリウムからなる移動相を使用するHPLCによって測定した。
【実施例６】
【００２７】
(＋)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド
(±)-１-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジンの代わりに、鏡像異性体純度９９％より大を有する(＋)-１-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジンを使用した点を除いて、実施例１の方法を実施した。粘稠な油状生成物の収量は17.5ｇ（83.8%）であり、その純度（高速液体クロマトグラフィーによって測定）は９８％より大である。生成物の光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによって測定）は９９％より大である。旋光度［α］D20＝＋６.３°（c＝０.８g/10 cm3(エタノール)）。
【実施例７】
【００２８】
(−)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸２塩酸塩
(±)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド２塩酸塩の代わりに、光学純度９９％より大を有する(＋)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミドを原料物質として使用し、反応を0.02モルスケールで行った点を除いて、実施例２の方法を実施した。収量：６.９ｇ（75.0%）。旋光度［α］36520＝−12.4°。純度（高速液体クロマトグラフィーによって測定）は９８％より大である。生成物の光学純度（キラル高速液体クロマトグラフィーによって測定）は９９％より大である。
【実施例８】
【００２９】
(±)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド
実施例１の方法に従い、ただし、トルエン120 mlの代わりに、アセトニトリル100 mlを使用し、反応をアセトニトリルの沸点において２４時間で行って、題記化合物を調製した。粘稠な蜂蜜様生成物の収量：10.2ｇ（48.9%）。生成物は、純度（高速液体クロマトグラフィーによって測定）９８％より大を有し、ヨーロッパ薬局方において設定された規格に適合するセチリジンへの直接転化に適合するものであった。
【実施例９】
【００３０】
(±)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド
実施例１の方法に従い、ただし、トルエン120 mlの代わりに、アセトン150 mlを使用し、反応混合物をアセトンの沸点において４８時間沸騰させることによって、反応を行って、題記化合物を調製した。蜂蜜様生成物の収量：９.４ｇ（45.1%）。生成物は、純度（高速液体クロマトグラフィーによって測定）９５％より大を有し、ヨーロッパ薬局方の規格に適合するセチリジンへの直接転化に適合するものであった。
【実施例１０】
【００３１】
(±)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド
実施例１の方法に従い、ただし、トルエン120 mlの代わりに、ジオキサン120 mlを使用し、反応混合物をジオキサンの沸点において２４時間沸騰させることによって、反応を行って、題記化合物を調製した。粘稠な蜂蜜様生成物の収量：10.8ｇ（51.8%）。生成物は、純度（高速液体クロマトグラフィーによって測定）９８％より大を有し、薬局方品質のセチリジンへの直接変換に適合するものであった。
【実施例１１】
【００３２】
(±)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸-N,N-ジメチルアミド
実施例１の方法に従い、ただし、トルエン120 mlの代わりに、アセトニトリル100 mlを使用し、酸結合剤として、無水の炭酸ナトリウムの代わりに、トリエチルアミン１０mlを使用し、反応混合物を８０℃において７２時間加熱することによって、反応を完了させて、題記化合物を調製した。蜂蜜様生成物の収量：８.２ｇ（39.3%）。生成物は、純度（高速液体クロマトグラフィーによって測定）９８％より大を有し、ヨーロッパ薬局方の要件に適合するセチリジンへの変換に直接的に適合するものであった。
【国際調査報告】
2009518378.tif 000015
2009518378.tif 000016
2009518378.tif 000017