(57)【要約】  本発明は、式(I)の化合物：2009534353.tif 000079前記化合物を含む医薬組成物、ならびに、特に炎症および/またはアレルギー疾患を治療するための、医薬の製造における前記化合物の使用を提供する。【選択図】なし
2009534353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物：
【化１】
2009534353.tif 000071
［式中、
A1は、5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルまたは5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルを表し、
R1は、-N(R2)C(R3)(R4)CONHR5または
【化２】
2009534353.tif 000072
を表し、
R2は、水素またはメチルを表し、
R3は水素で、かつR4は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであるか、あるいはR3およびR4はそれぞれがメチルを表し、
R5は、水素またはメチルを表す］
またはその生理学的に機能性の誘導体。
【請求項２】
A1が5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が
【化３】
2009534353.tif 000073
を表す、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
実施例1〜17のいずれか1つに記載された化合物またはその生理学的に機能性の誘導体。
【請求項５】
下記の化合物：
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド (エナンチオマーA);
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド (エナンチオマーB);
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド (エナンチオマーA);
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド (エナンチオマーB);
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド (ジアステレオマーA);
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド (ジアステレオマーB);
N-[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド (エナンチオマーA);
N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド (エナンチオマーB);
1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-L-プロリンアミド;
1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド;
1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド (ジアステレオマーA);
1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド (ジアステレオマーB);
N-[(1S)-2-アミノ-1-(ヒドロキシメチル)-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド; 
1-{[3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド;
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド;
N-[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-[(1R)-2-アミノ-1-(ヒドロキシメチル)-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド; もしくは
1-{[3-(4-{[(2R)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド;
またはその生理学的に機能性の誘導体。
【請求項６】
1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドである化合物、またはその生理学的に機能性の誘導体。
【請求項７】
1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドである化合物。
【請求項８】
結晶質形態の1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドである化合物、またはその生理学的に機能性の誘導体。
【請求項９】
ヒトまたは動物の医薬として使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体。
【請求項１０】
炎症および/またはアレルギー症状の治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体。
【請求項１１】
慢性関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび/または鼻炎の治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体。
【請求項１２】
鼻炎の治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体。
【請求項１３】
皮膚疾患の患者の治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体。
【請求項１４】
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および/または過敏性反応の患者の治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体。
【請求項１５】
炎症および/またはアレルギー症状の治療用の医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体の使用。
【請求項１６】
慢性関節リウマチ、喘息、アレルギーおよび/または鼻炎の治療用の医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体の使用。
【請求項１７】
鼻炎治療用の医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体の使用。
【請求項１８】
皮膚疾患治療用の医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体の使用。
【請求項１９】
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および/または過敏性反応の治療用の医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体の使用。
【請求項２０】
炎症および/またはアレルギー症状を有するヒトまたは動物被験者を治療するための方法であって、該ヒトまたは動物被験者に、有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項２１】
慢性関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび/または鼻炎を有するヒトまたは動物被験者を治療するための方法であって、該ヒトまたは動物被験者に、有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項２２】
鼻炎を有するヒトまたは動物被験者を治療するための方法であって、該ヒトまたは動物被験者に、有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項２３】
皮膚疾患を有するヒトまたは動物被験者を治療するための方法であって、該ヒトまたは動物被験者に、有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項２４】
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および/または過敏性反応を有するヒトまたは動物被験者を治療するための方法であって、該ヒトまたは動物被験者に、有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項２５】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体を、1種以上の生理学的に許容される希釈剤および/または担体と共に含有する医薬組成物。
【請求項２６】
前記組成物が経鼻デリバリーに適している、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体、および噴射剤としてのフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはこれらの混合物を、場合により界面活性剤および/または共溶媒と共に、含有するエアゾール医薬組成物。
【請求項２８】
噴射剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンおよびこれらの混合物から選択される、請求項27に記載のエアゾール医薬組成物。
【請求項２９】
別の治療薬をさらに含む、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
別の治療薬がβ2-アドレナリン受容体作動薬である、請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体とPDE4阻害剤との組合せを含有する医薬組成物。
【請求項３２】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体と抗ヒスタミン剤との組合せを含有する医薬組成物。
【請求項３３】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体と、1種以上の他の治療薬との組合せ剤。
【請求項３４】
前記治療薬がβ2-アドレナリン受容体作動薬である、請求項33に記載の組合せ剤。
【請求項３５】
前記治療薬がPDE4阻害剤である、請求項33に記載の組合せ剤。
【請求項３６】
前記治療薬が抗ヒスタミン剤である、請求項33に記載の組合せ剤。
【請求項３７】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に機能性の誘導体の製造方法であって、
a) 式(II)のカルボン酸：
【化４】
2009534353.tif 000074
［式中、A1は請求項1で定義したとおりである］
をアミンHN(R2)C(R3)(R4)CONHR5［式中、R2、R3、R4およびR5は請求項1で定義したとおりである］または
【化５】
2009534353.tif 000075
とカップリングさせる、あるいは
b) 式(II)のカルボン酸：
【化６】
2009534353.tif 000076
［式中、A1は請求項1で定義したとおりである］
をアミンHN(R2)C(R3)(R4)CO2HまたはD-もしくはL-プロリンとカップリングさせ、続いてR5-NH2とカップリングさせる［式中、R2、R3、R4およびR5は請求項1で定義したとおりである］、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項３８】
式(V)の化合物：
【化７】
2009534353.tif 000077
［式中、P1はエステル保護基である］。
【請求項３９】
式(X)の化合物：
【化８】
2009534353.tif 000078
［式中、P1はエステル保護基である］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド系化合物、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに、特に炎症性および/またはアレルギー性疾患を治療するための、医薬の製造における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体は、遺伝子発現の調節に関与している、構造的に関連したタンパク質の一クラスである。ステロイドホルモン受容体はこのファミリーのサブセットであり、それらの天然のリガンドには、一般的に、エストラジオール（エストロゲン受容体）、プロゲステロン（プロゲステロン受容体）、コルチゾール（グルココルチコイド受容体）といった内在性ステロイドがある。これらの受容体に対する人工的なリガンドはヒトの健康において重要な役割を果たしており、特に、広範な炎症状態を治療するためにグルココルチコイドアゴニストが使用されている。
【０００３】
グルココルチコイドは、少なくとも2つの細胞内作用機構、すなわちトランス活性化およびトランスリプレッションを介して、グルココルチコイド受容体(GR)でその作用を発揮する (Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43; Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107:139S; およびKonig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H.J. & Herrlich, P. (1992) EMBO J 11:2241-2246を参照のこと)。トランス活性化は、遺伝子プロモーター内の個別のデオキシリボ核酸(DNA)グルココルチコイド応答エレメント(GRE)へのグルココルチコイド受容体の直接結合を伴い、通常は、下流にある遺伝子産物の転写を増大させる。最近になって、GRは別の経路（トランスリプレッション）を介しても遺伝子発現を調節できることが判明したが、この経路ではGRがDNAと直接結合することはない。この作用機構はGRと他の転写因子（特に、NFκB、AP1）との相互作用を必要とし、それらの転写前活性の抑制へと導く (Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43; およびRay, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107:139S)。炎症反応に関わる遺伝子の多くはNFκBおよびAP1経路を通して転写的に活性化されるため、この経路のグルココルチコイドによる抑制はその抗炎症作用を説明することとなる (Barnes, P.J. & Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14:436-441; およびCato, A.C. & Wade, E. (1996) Bioessays 18: 371-378を参照のこと)。
【０００４】
さまざまな症状を治療するというグルココルチコイドの有効性にもかかわらず、多くの副作用が内在性コルチゾールの病的な増加または外因性（特に全身投与される）グルココルチコイドの使用と関連している。こうした副作用として、骨密度の低下 (Wong, C.A., Walsh, L.J., Smith, C.J.P.ら (2000) Lancet 355:1399-1403)、成長の遅れ (Allen, D.B. (2000) Allergy 55: suppl 62, 15-18)、皮膚疾患 (Pauwels, R.A., Lofdahl, C-G., Latinen, L.A. ら (1999) N Engl J Med 340:1948-1953)、白内障の発症 (Cumming, R.G., Mitchell, P. & Leeder, S.R. (1997) N Engl J Med 337:8-14)、脂質およびグルコース代謝の調節障害 (Faul, J.L., Tormey, W., Tormey, V. & Burke, C. (1998) BMJ 317:1491; およびAndrews, R.C. & Walker, B.R. (1999) Clin Sci 96:513-523)が挙げられる。副作用は重症であって、しばしば根本的な病気の治療に使用することのできるグルココルチコイドの用量を制限するほどであり、これは治療効力の低下につながる。
【０００５】
現在知られているグルココルチコイドは、下記症状の治療において有用であることが分かっている：炎症、組織拒絶、自己免疫、各種の悪性疾患（白血病、リンパ腫など）、クッシング症候群、リウマチ熱、結節性多発動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞系の抑制、免疫増殖/アポトーシス、HPA軸の抑制および調節、高コルチゾール血症(hypercortisolemia)、Th1/Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎疾患、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎機能不全、慢性原発性副腎機能不全、続発性副腎機能不全、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、ならびにリトル症候群(Little's syndrome)。
【０００６】
グルココルチコイドは特に下記のような全身性炎症を伴う病状に有用である：炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、季節性鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、蕁麻疹、血管運動神経性水腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎および肝硬変。さらに、グルココルチコイドは免疫刺激剤および抑制剤として、また、創傷治癒剤および組織修復剤としても使用されている。
【０００７】
グルココルチコイドはさらに、次のような疾患の治療にも利用されている：炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、円板状エリテマトーデス、炎症嚢胞(inflamed cysts)、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性疱疹、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スウィート病、1型反応性らい病、毛細血管性血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、アクネ、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、および皮膚T細胞リンパ腫。
【発明の開示】
【０００８】
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物：
【化１】
2009534353.tif 000003
【０００９】
［式中、
A1は、5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルまたは5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルを表し、
R1は、-N(R2)C(R3)(R4)CONHR5または
【化２】
2009534353.tif 000004
【００１０】
を表し、
R2は、水素またはメチルを表し、
R3は水素で、かつR4は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであるか、あるいはR3およびR4はそれぞれがメチルを表し、
R5は、水素またはメチルを表す］
またはその生理学的に機能性の誘導体（以後「本発明の化合物」という）を提供する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物：
【化３】
2009534353.tif 000005
【００１２】
［式中、
A1は、5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルまたは5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルを表し、
R1は、-N(R2)C(R3)(R4)CONHR5または
【化４】
2009534353.tif 000006
【００１３】
を表し、
R2は、水素またはメチルを表し、
R3は水素で、かつR4は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであるか、あるいはR3およびR4はそれぞれがメチルを表し、
R5は、水素またはメチルを表す］
またはその生理学的に機能性の誘導体を提供するが、ここで、前記化合物は、1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドまたはその生理学的に機能性の誘導体ではない。
【００１４】
式(I)の化合物は1つまたは2つのキラル中心を含む。したがって、それぞれの式(I)の化合物について、最大4つの立体異性体の存在が可能である。さらに、それぞれの式(I)の化合物の立体異性体のうち少なくとも1つはグルココルチコイド受容体を調節する。
【００１５】
本明細書中で用いる「モジュレーター」とは、例えばグルココルチコイド受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、またはアンタゴニストでありうる化合物をさす。一実施形態では、グルココルチコイド受容体のモジュレーターをグルココルチコイド受容体のアゴニストとすることができる。
【００１６】
本発明の化合物はグルココルチコイド受容体のアゴニズム（agonism）を提供しうる。
【００１７】
本発明の化合物は適度な水溶解性を有し、水性溶液（例えば、鼻腔内投与用の水溶液）としての製剤化が可能である。
【００１８】
当業者には理解されようが、少なくとも1つの異性体（例えば、ラセミ体の一方のエナンチオマー）が記載される活性を有する。他方の異性体は同様の活性を示すか、活性がより低いか、活性がまったくないか、または機能アッセイでいくらかのアンタゴニスト活性を示すことがある。
【００１９】
本明細書中で用いるエナンチオマーAおよびエナンチオマーBとは、本明細書に記載のキラルクロマトグラフィー法を用いて、それらの溶出順序に基づく式(I)の化合物のエナンチオマーをさす。エナンチオマーAは最初に溶出するエナンチオマーをさし、エナンチオマーBは2番目に溶出するエナンチオマーをさす。
【００２０】
同様に、本明細書中で用いるジアステレオマーAおよびジアステレオマーBとは、本明細書に記載のキラルクロマトグラフィー法を用いて、それらの溶出順序に基づく式(I)の化合物のジアステレオマーをさす。ジアステレオマーAは最初に溶出するジアステレオマーをさし、ジアステレオマーBは2番目に溶出するジアステレオマーをさす。
【００２１】
当業者には理解されようが、クロマトグラフィーでの絶対的な保持時間は変化しうるが、同一のカラムおよび条件を利用する場合には、溶出順序は同じままである。しかし、異なるクロマトグラフィーカラムおよび条件を使用すれば、溶出順序が変化することがある。
【００２２】
単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）が好適でありうる。こうして、本発明の一実施形態では、式(I)の化合物がエナンチオマーAである。本発明の別の実施形態では、式(I)の化合物がジアステレオマーAである。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、A1が5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルを表す式(I)の化合物を提供する。もう一つの実施形態では、本発明は、A1が5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルを表す式(I)の化合物を提供する。
【００２４】
一実施形態では、R1は
【化５】
2009534353.tif 000007
【００２５】
を表す。
【００２６】
別の実施形態では、R1は
【化６】
2009534353.tif 000008
【００２７】
を表す。
【００２８】
本発明は、上記の置換基のあらゆる組合せを包含することを理解すべきである。
【００２９】
一実施形態において、式(I)の化合物は下記のものである：
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド (エナンチオマーA);
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド (エナンチオマーB);
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド (エナンチオマーA);
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド (エナンチオマーB);
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド (ジアステレオマーA);
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド (ジアステレオマーB);
N-[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド (エナンチオマーA);
N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド (エナンチオマーB);
1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-L-プロリンアミド;
1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド;
1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド (ジアステレオマーA);
1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド (ジアステレオマーB);
N-[(1S)-2-アミノ-1-(ヒドロキシメチル)-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド; 
1-{[3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド;
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド;
N-[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-[(1R)-2-アミノ-1-(ヒドロキシメチル)-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
1-{[3-(4-{[(2R)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド; または
その生理学的に機能性の誘導体。
【００３０】
別の実施形態において、式(I)の化合物は下記のものである：
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド; 
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド; 
N-[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド; 
N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド; 
1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-L-プロリンアミド;
1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド;
N-[(1S)-2-アミノ-1-(ヒドロキシメチル)-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド; 
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド; 
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド; 
1-{[3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド; 
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド;
N-[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-[(1R)-2-アミノ-1-(ヒドロキシメチル)-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド; または
その生理学的に機能性の誘導体。
【００３１】
別の実施形態において、式(I)の化合物は下記のものである：
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド; 
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド; 
N-[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド; 
N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド; 
1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-L-プロリンアミド;
1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド;
N-[(1S)-2-アミノ-1-(ヒドロキシメチル)-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド; 
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド; 
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド;
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド; 
1-{[3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド; 
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド; または
その生理学的に機能性の誘導体。
【００３２】
別の実施形態では、式(I)の化合物は、1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド、またはその生理学的に機能性の誘導体である。
【００３３】
さらなる実施形態において、式(I)の化合物は、1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドである。
【００３４】
本発明は式(I)の化合物の生理学的に機能性の誘導体を包含する。「生理学的に機能性の誘導体」とは、例えば体内で遊離の式(I)の化合物に変換されることにより、遊離の式(I)の化合物と同じ生理学的機能を有する式(I)の化合物の化学的誘導体をさす。これらには、式(I)の化合物の製薬上許容されるエステル、カーボネート、カルバメート、塩、および溶媒和物、ならびに式(I)の化合物の製薬上許容されるエステル、カーボネート、カルバメート、および塩の溶媒和物であって、レシピエントに投与したとき、式(I)の化合物またはその活性代謝産物もしくは残基を（直接または間接的に）供与できるものが含まれる。したがって、本発明の一実施形態は、式(I)の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物を包含する。本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物ならびにその製薬上許容される塩を包含する。本発明のさらなる実施形態は、式(I)の化合物を包含する。
【００３５】
医療での使用に適する、式(I)の化合物およびその生理学的に機能性の誘導体の塩および溶媒和物は、その対イオンまたは会合した溶媒が製薬上許容されるものである。しかし、製薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も本発明の範囲内であり、それらは例えば他の式(I)の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体を製造する際の中間体として使用できる。したがって、本発明の一実施形態は、式(I)の化合物ならびにその塩および溶媒和物を包含する。本発明のさらなる実施形態は、式(I)の化合物およびその塩を包含する。
【００３６】
本発明に従う好適な塩には、有機および無機の酸または塩基を用いて形成されるものが含まれる。例えば、本発明に従う好適な塩は、塩基を用いて形成されるものである。製薬上許容される酸付加塩には、強酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸）および強スルホン酸（例えば、トシル酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸）から形成されるものが含まれる。製薬上許容される塩基塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。
【００３７】
溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。
【００３８】
本発明の化合物は2以上の形態で結晶化することがある。これは多形として知られた特性であり、かかる多形（「多形体」）も本発明の範囲内である。多形は一般的に温度、圧力またはその両方の変化に対する反応として生じ、結晶化プロセスでの変化からも生じることがある。多形体はＸ線回折パターン、溶解性、融点といった当技術分野で知られた各種の物理的特性によって区別することができる。
【００３９】
一実施形態において、本発明は、結晶形態の1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドまたはその生理学的に機能性の誘導体を提供する。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、結晶形態の1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドを提供する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、結晶質の1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドを提供し、これは以下の特性を示す点に特徴がある：
(i)  開始温度約112℃〜約121℃の吸熱を有するDSC (示差走査熱量測定) サーモグラム、および/または
(ii)  約5.7、約7.1、約8.2、約10.0および約10.7にピーク（°2θ）を有するXRPD (粉末Ｘ線回折) パターン。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、結晶質の1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドを提供し、これは実質的に図１に示したDSCサーモグラムをもたらす点に特徴がある。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、結晶質の1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドを提供し、これは実質的に表２に示したピークを有するXRPDパターンをもたらす点に特徴がある。
【００４４】
さらなる実施形態において、本発明は、結晶質の1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドを提供し、これは実質的に図２に示したXRPDパターンをもたらす点に特徴がある。
【００４５】
本明細書において所定の数値の開始温度が存在することが示される場合、それは一般的に、その温度が記載した数値の±1.5℃の範囲内にあることを意味する。
【００４６】
本明細書において所定の数値にXRPDパターンのピークが存在することが示される場合、それは一般的に、そのピークが記載した数値の±0.2の範囲内にあることを意味する。
【００４７】
本発明の化合物はグルココルチコイド受容体のモジュレーターであり、グルココルチコイド受容体活性と関連した疾患の治療に有用でありうる。グルココルチコイド受容体活性と関連した疾患の例としては、以下の疾患が挙げられる：炎症、組織拒絶、自己免疫、各種の悪性疾患（白血病、リンパ腫など）、クッシング症候群、リウマチ熱、結節性多発動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞系の抑制、免疫増殖/アポトーシス、HPA軸の抑制および調節、高コルチゾール血症、Th1/Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎疾患、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎機能不全、慢性原発性副腎機能不全、続発性副腎機能不全、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、リトル症候群、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、円板状エリテマトーデス、炎症嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性疱疹、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スウィート病、1型反応性らい病、毛細血管性血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、アクネ、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、および皮膚T細胞リンパ腫。全身性の炎症を伴う疾患状態には、次のものが含まれる：炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、季節性鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、蕁麻疹、血管運動神経性水腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎および肝硬変。さらに、グルココルチコイド受容体モジュレーターは免疫刺激剤および抑制剤として、また、創傷治癒剤および組織修復剤としても使用される。
【００４８】
本発明の化合物は、有益な抗炎症作用および/または抗アレルギー作用を、特に局所投与の際に示すことが期待されており、かかる作用は、例えばグルココルチコイド受容体と結合するその能力およびその受容体を介した応答を遮断するその能力により実証される。それゆえ、本発明の化合物は炎症性および/またはアレルギー性疾患の治療に使用することができる。
【００４９】
本発明の化合物の有用性が期待される炎症性および/またはアレルギー性疾患の例としては、以下の疾患が挙げられる：皮膚疾患、例えば湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症、および過敏性反応; 鼻、喉、肺の炎症状態、例えば喘息（アレルゲン誘発喘息性反応）、鼻炎（枯草熱を含む）、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患、および線維症; 炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病; ならびに自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ。
【００５０】
本明細書中で用いる「鼻炎」とは、あらゆるタイプの鼻炎をさし、アレルギー性鼻炎（例えば、枯草熱などの季節性鼻炎または通年性鼻炎）、および非アレルギー性鼻炎または血管運動神経性鼻炎が含まれる。
【００５１】
当業者であれば、本明細書での治療への言及は確立された症状の治療だけでなく予防にも及ぶことが理解されよう。
【００５２】
上述したように、本発明の化合物はヒトまたは動物の医療における使用、特に抗炎症剤および/または抗アレルギー剤としての使用が期待される。
【００５３】
したがって、本発明のさらなる態様として、ヒトまたは動物の医療において使用するための、特に慢性関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび/または鼻炎のような炎症性および/またはアレルギー性疾患を有する患者の治療に使用するための、本発明の化合物を提供する。一実施形態では、本発明は鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００５４】
さらに、皮膚疾患（例えば、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症、および/または過敏性反応）を有する患者の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００５５】
本発明の別の態様によれば、慢性関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび/または鼻炎のような炎症性および/またはアレルギー性疾患を有する患者を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態では、本発明は鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）の患者を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００５６】
さらに本発明の別の態様によれば、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症、および/または過敏性反応のような皮膚疾患を有する患者を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００５７】
別のまたは代わりの態様においては、慢性関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび/または鼻炎のような炎症性および/またはアレルギー性疾患を有するヒトまたは動物被験者を治療するための方法を提供し、この方法は前記ヒトまたは動物被験者に有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。一実施形態では、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）を有するヒトまたは動物被験者を治療するための方法を提供し、この方法は前記ヒトまたは動物被験者に有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。
【００５８】
さらに別のまたは代わりの態様においては、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症、および/または過敏性反応のような皮膚疾患を有するヒトまたは動物被験者を治療するための方法を提供し、この方法は前記ヒトまたは動物被験者に有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。
【００５９】
本発明の化合物はいずれかの都合のよい方法で投与するために製剤化することができ、したがって、本発明はまた、その範囲内に、本発明の化合物を、所望により1種以上の生理学的に許容される希釈剤および/または担体と一緒に、含む医薬組成物を包含する。
【００６０】
さらに、諸成分を混合することを含んでなる、前記医薬組成物の調製方法を提供する。本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば周囲温度および大気圧で混合することにより、調製することができる。
【００６１】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、局所投与（皮膚、吸入、鼻腔内、眼投与を含む）、経腸投与（経口または直腸投与を含む）、または非経口投与（例えば注射または輸液による）に適している。本発明の化合物は、例えば経口、バッカル、舌下、非経口、局所直腸投与、または他の局所投与のために製剤化される。
【００６２】
医薬組成物は、投与経路により必要に応じて、例えば溶液剤もしくは懸濁液剤（水性または非水性）、錠剤、カプセル剤、経口液剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤、用時調製可能な粉剤、または座剤の形態でありうる。
【００６３】
一般に、本発明の化合物を含有する組成物は、組成物の全重量に基づいて、約0.1〜99重量％、例えば約10〜60％の本発明の化合物を、投与経路に応じて含むことができる。上記疾患の治療に用いる本化合物の用量は、疾患の重症度、患者の体重、その他の同様の要因により変化する。しかし、一般的な指針として、適当な単位用量は約0.001〜100mg、例えば約0.001〜1mgであり、そのような単位用量を1日1回より多く、例えば1日2回または3回投与することができる。そうした治療法は数週間または数ヶ月間に及んでもよい。
【００６４】
本明細書で用いる局所投与には、吹送および吸入による投与が含まれる。局所投与用の各種製剤の例としては、以下のものが挙げられる：軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、経皮パッチ送達用の製剤、粉剤、スプレー剤、エアゾール剤、カプセル剤、または吸入器もしくは通気器用のカートリッジ剤、点滴剤（点眼剤、点鼻剤など）、噴霧用の溶液剤/懸濁液剤、座剤、ペッサリー剤、浣腸、チュアブル(chewable)もしくはサッカブル(suckable)錠剤またはペレット剤（例えば、アフタ性潰瘍の治療用）、リポソーム剤、またはマイクロカプセル剤。
【００６５】
本発明による局所組成物中の本発明の活性化合物の割合は、調製しようとする組成物の正確な種類および投与経路によるが、通常は、組成物の全重量に対して0.001〜10重量％の範囲内である。一般的に、ほとんどの種類の製剤に関して、用いる割合は組成物の全重量に対して0.005〜1重量％、例えば0.01〜0.5％の範囲内である。しかし、吸入または吹送用の粉剤では、通常、組成物の全重量に対して0.1〜5重量％の範囲内とする。
【００６６】
一実施形態において、本発明の化合物を含む医薬組成物は、局所投与、例えば鼻腔内投与または吸入投与に適している。吸入投与は、例えばエアゾールまたは乾燥粉末組成物による、肺への局所投与を含む。
【００６７】
一般に、鼻腔内または吸入投与用の組成物は、場合により1種以上の生理学的に許容される希釈剤および/または担体（例えば、水性もしくは非水性ビヒクル、増粘剤、等張化剤、酸化防止剤、および/または防腐剤）を含む、エアゾール剤、溶液剤、懸濁液剤、点滴剤、ゲル剤、または乾燥粉剤として製剤化することが便利である。
【００６８】
鼻腔内または吸入投与用の組成物では、本発明の化合物は、例えば微粉化や粉砕により得られる粒度縮小形態をしている。一般的に、粒度を縮小した（例えば微粉化した）化合物は、D50値が約0.5〜10ミクロン（レーザー回折を用いて測定）であると規定することができる。
【００６９】
一実施形態において、本発明の化合物を含む医薬組成物は鼻腔内投与に適している。例えば、本発明の化合物は溶液組成物または懸濁液組成物のいずれかとして、例えば水溶液組成物のような溶液組成物として、ヒトでの鼻腔内使用のために製剤化することができる。
【００７０】
鼻腔内組成物に適した投薬レジメは、鼻腔内をきれいにした後で患者が鼻からゆっくりと吸入することである。吸入中は、一方の鼻孔を手で押さえながら他方の鼻孔に組成物を投与する。その後、この手順を反対の鼻孔で繰り返す。通常、鼻孔あたり1または2回のスプレーを上記手順により1日2回または3回投与する。一実施形態では、本発明の化合物を含む鼻腔内組成物は1日1回の投与に適している。典型的には、鼻孔への各スプレーは約25〜100μLの鼻腔内組成物を送達しうる。さらに、一般には、鼻孔への各スプレーは約1〜100μg、例えば約1〜50μgの本発明の化合物を送達しうる。
【００７１】
本発明の化合物を含む鼻腔内組成物は、本化合物を鼻腔（標的組織）の全領域に送達させることができ、さらに、本化合物を長期間にわたって標的組織に接触させておくことができる。鼻腔内投与に適する、本発明の化合物を含む組成物は、場合により、1種以上の懸濁化剤、1種以上の防腐剤、1種以上の湿潤剤および/または1種以上の等張化剤を含んでいてもよい。鼻腔内投与用の組成物はさらに、他の医薬用添加剤、例えば酸化防止剤（例：メタ重亜硫酸ナトリウム）、矯味剤（例：メントール）、および甘味剤（例：デキストロース、グリセロール、サッカリンおよび/またはソルビトール）を含むことができる。鼻腔内組成物において使用できる医薬用添加剤としては、例えば、キシリトール、ソルビン酸カリウム、EDTA、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ポリソルベート80、およびAvicel CL611が挙げられる。
【００７２】
懸濁化剤は、加えられる場合、鼻腔内組成物の全重量に基づいて約0.1〜5重量％、例えば約1.5〜2.4重量％の量で該組成物中に存在する。懸濁化剤の例としては、アビセル（Avicel）、カルボキシメチルセルロース、ビーガム（veegum）、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース、およびポリエチレングリコール、例えば微晶質セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。懸濁化剤はまた、例えば吸入、眼内および経口投与に適する組成物にも、適宜加えることができる。
【００７３】
安定性の目的で、本発明の化合物を含む鼻腔内組成物は、防腐剤を加えることによって、微生物または菌類の汚染・増殖から保護される。製薬上許容される抗微生物剤または防腐剤の例としては、以下のものが挙げられる：第四級アンモニウム化合物（例：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド(cetrimide)、および塩化セチルピリジニウム）、水銀剤（例：硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、およびチメロサール）、アルコール剤（例：クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、およびベンジルアルコール）、抗菌性エステル（例：p-ヒドロキシ安息香酸のエステル）、キレート化剤（例：エデト酸ナトリウム(EDTA)）、その他の抗微生物剤（例：クロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸とその塩（ソルビン酸カリウムなど）、およびポリミキシン）。製薬上許容される抗真菌剤または防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウムがある。一実施形態では、本発明の化合物を含む医薬組成物であって、塩化ベンザルコニウムを含まない該組成物を提供する。この防腐剤が含まれる場合、それは該組成物の全重量に基づいて約0.001〜1％、例えば約0.015％の量で存在してもよい。防腐剤はまた、他の投与経路に適する組成物にも、適宜加えることができる。
【００７４】
懸濁した薬剤を含む組成物は製薬上許容される湿潤剤を含むことができ、この湿潤剤は薬剤粒子を湿らせて、組成物の水相への該粒子の分散を促進するように機能する。典型的には、湿潤剤の使用量は、混合中に分散体の発泡を生じさせない量である。湿潤剤の例としては、脂肪アルコール、エステルおよびエーテル、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート80）がある。湿潤剤は、組成物の全重量に基づいて約0.001〜1重量％、例えば約0.005〜1％の量で組成物中に存在しうる。湿潤剤は、他の投与経路（例えば吸入または眼内投与）に適する組成物にも、適宜加えることができる。
【００７５】
等張化剤は、体液（例えば鼻腔内の体液）との等張性を達成して刺激を少なくするために加えられる。等張化剤の例としては、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール、および塩化カルシウムが挙げられる。等張化剤は、組成物の全重量に基づいて約0.1〜10重量％、例えば約4.5％の量で組成物中に存在しうる。等張化剤は、例えば吸入、眼内、経口、および非経口の投与形態に適する組成物にも、適宜加えることができる。
【００７６】
さらに、鼻腔内組成物は適当な緩衝剤の添加により緩衝化することができ、かかる緩衝剤の例として、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸塩、例えばリン酸二ナトリウム（12水和物、7水和物、2水和物および無水形態）またはリン酸ナトリウム、およびこれらの混合物がある。緩衝剤は、他の投与経路に適する組成物にも、適宜加えることができる。
【００７７】
鼻への局所投与（例えば、鼻炎治療のため）に適する組成物には、加圧エアゾール組成物および加圧ポンプにより鼻に投与される水性組成物が含まれる。一実施形態では、本発明は、鼻腔に局所投与するのに適した、加圧されていない組成物を包含する。適当な組成物はこの目的にかなう希釈剤または担体として水を含有する。肺または鼻に投与するための水性組成物は、緩衝剤、等張化剤などの慣用の添加剤を含むことができる。水性組成物は噴霧によって鼻に投与することもできる。
【００７８】
本発明の化合物は、流体ディスペンサーから送達するための流体組成物として製剤化することができる。例えば、流体ディスペンサーは分配ノズルまたは分配オリフィスを有し、流体ディスペンサーのポンプ機構にユーザーが力を加えると、分配ノズルまたは分配オリフィスから一定量の流体組成物が分配される。そうした流体ディスペンサーは一般に数回分の一定量の流体組成物を保持する容器を備えており、連続してポンプを作動させるとき、その用量を分配することが可能である。分配ノズルまたはオリフィスは、流体組成物を鼻腔に噴霧分配するためにユーザーの鼻孔に挿入するような形状をしている。上記のタイプの流体ディスペンサーは国際公開WO 05/044354に記載され、例示されている（その全内容を参考として本明細書に組み入れる）。ディスペンサーは流体排出デバイスを収容するハウジングを有し、流体放出デバイスは流体組成物を入れるための容器の上に取り付けられた圧縮ポンプを有する。ハウジングは指で操作できる少なくとも１つのサイドレバーを有し、このレバーはハウジングに対して内側に動かすことができるため、容器がハウジング内で上方に移動してポンプを圧縮し、一定量の組成物をポンプステムからハウジングの鼻ノズルを通して輸送する。一実施形態では、流体ディスペンサーは国際公開WO 05/044354の図30〜40に示される一般的なタイプのものである。
【００７９】
スプレー組成物は例えば、適当な液化噴射剤の使用により、定量噴霧式吸入器のような加圧パックから送達されるエアゾールとして、または水溶液もしくは水性懸濁液として製剤化することができる。吸入に適するエアゾール組成物は懸濁液または溶液のいずれかであってよく、一般には、式(I)の化合物と適当な噴射剤を含み、噴射剤としては、例えばフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはこれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、とりわけ1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはこれらの混合物がある。エアゾール組成物は場合により当技術分野でよく知られている追加の医薬用添加剤を含んでいてもよく、例えば、オレイン酸、レシチン、またはオリゴ乳酸もしくはその誘導体（例えば、WO94/21229およびWO98/34596に記載されるもの）などの界面活性剤、およびエタノールなどの共溶媒を含む。
【００８０】
したがって、本発明のさらなる態様として、本発明の化合物および噴射剤としてのフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンを、場合により界面活性剤および/または共溶媒とともに、含有するエアゾール医薬組成物が提供される。
【００８１】
本発明の別の態様によれば、噴射剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、およびこれらの混合物から選択されるエアゾール医薬組成物が提供される。
【００８２】
本発明の組成物は、適当な緩衝剤の添加により緩衝化することができる。
【００８３】
エアゾール組成物は、密閉容器に入れて無菌の形態で単回量または複数回量として提供されるが、密閉容器は噴霧装置または吸入器と共に使用するためのカートリッジもしくはリフィルの形態でありうる。あるいは、密閉容器は単回分配装置、例えば単回鼻吸入器または計量バルブを備えたエアゾールディスペンサー（定量噴霧式吸入器）であってもよく、これは容器の内容物がなくなったら廃棄することを意図したものである。
【００８４】
吸入器や通気器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明の化合物とラクトースやデンプンのような適当な粉末基剤を含む吸入用粉末混合物を入れるように作られる。各カプセルまたはカートリッジは一般に20μg〜10mgの式(I)の化合物を含むことができる。これとは別に、本発明の化合物はラクトースのような賦形剤を用いないで提供されてもよい。
【００８５】
場合により、特に乾燥粉末吸入組成物については、吸入投与用の組成物を、適当な吸入装置の内側にストリップまたはリボンで縦方向に取り付けた複数の密封量容器（例えば、乾燥粉末組成物を含む）に封入することができる。この容器は必要に応じて破ったり剥がしたりすることができ、例えば乾燥粉末組成物の用量をGlaxoSmithKline社から販売されているDISKUSTM装置のような装置から吸入により投与することができる。DISKUSTM吸入装置は例えばGB2242134Aに記載されており、そうした装置では、乾燥形態の組成物のための少なくとも１つの容器（この容器はストリップまたはリボンで縦方向に取り付けた複数の密封量容器である）が互いに剥離可能に固定された２つの部材の間に配置される。この装置は、１つ以上の容器の開放ステーションを定める手段、該容器を開けるために開放ステーションで２つの部材を別々に剥がす手段、および開放された容器と連通している出口（この出口を通してユーザーは開放容器から粉末状の組成物を吸入することができる）で構成されている。
【００８６】
エアゾール組成物は、エアゾールの一定量または「一吹き分（パフ）」が20μg〜10mg、好ましくは20μg〜2000μg、さらに好ましくは20μg〜500μgの式(I)の化合物を含むように構成することが好ましい。投与は１日１回または１日数回、例えば2、3、4または8回であってよく、各回に例えば1、2または3用量を投与する。エアゾールによる合計の１日量は100μg〜10mg、好ましくは200μg〜2000μgの範囲内であろう。吸入器または通気器のカプセルもしくはカートリッジにより送達される合計１日量および一定量は一般的にエアゾール組成物により送達される量の２倍とする。
【００８７】
懸濁エアゾール組成物の場合、粒状（例えば、微粉化）薬物の粒径は、エアゾール組成物の投与の際に実質的に全ての薬物が肺に吸入されるようにすべきであり、したがって、100ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満、特に1〜10ミクロンの範囲、例えば1〜5ミクロン、さらに好ましくは2〜3ミクロンの範囲とする。
【００８８】
本発明の組成物は、例えば超音波処理または高せん断ミキサーを用いて、適切な容器内で所定の噴射剤中の薬物および本発明の化合物を分散または溶解させることにより調製することができる。この方法は制御された湿度条件のもとで行うことが望ましい。
【００８９】
本発明のエアゾール組成物の化学・物理的安定性および医薬としての許容性は、当業者に周知の方法により確認することができる。例えば、製品の長期貯蔵後に、諸成分の化学的安定性をHPLCアッセイで検査する。物理的安定性のデータは、他の慣用の分析技法により、例えば漏出検査、バルブ送達検査（作動1回あたりの平均ショット重量）、用量再現検査（作動1回あたりの活性成分）、およびスプレー分配分析により、得ることができる。
【００９０】
本発明の懸濁エアゾール組成物の安定性は、例えば、バックライト散乱装置を用いて凝集サイズ分布を測定することにより、またはカスケードインパクションもしくは「ツインインピンジャー」（twin impinger）分析法で粒度分布を測定することにより、慣用技法で測定することができる。本明細書中で用いる「ツインインピンジャー」検査とは、英国薬局方1988、A204-207頁、補遺XVII Cに規定される「装置Aを用いる加圧吸入器での放出用量の沈着の測定」を意味する。こうした技法によりエアゾール組成物の「吸入性画分」（respirable fraction）を算出することが可能である。「吸入性画分」の算出に用いられる１つの方法は、作動１回あたりに下部衝撃チャンバーに集められた活性成分の量である「微粒子画分」を参考とするものであり、これは上記のツインインピンジャー法を用いて作動１回あたりに送達される活性成分の全量に対する百分率として表される。
【００９１】
「定量噴霧式吸入器」またはMDIとは、カン、カンを覆う固定キャップ、およびカン内に配置された組成物計量バルブを含んでなる装置を意味する。MDIシステムには適当なチャネリング装置が含まれる。適当なチャネリング装置は、例えば、バルブアクチュエーターおよび円筒形または円錐様の通路から構成され、この通路を通って医薬が充填キャニスターから計量バルブを経て患者の鼻または口（マウスピースアクチュエーターなど）に送達される。
【００９２】
MDIキャニスターは一般に、用いる噴射剤の蒸気圧に耐えられる容器であり、例えば、プラスチック製のビン、プラスチックをコーティングしたガラスビン、または金属（アルミニウムまたはその合金）製のカンであって、陽極処理、ラッカーコーティングおよび/またはプラスチックコーティングされていてもよく（例えばWO96/32099を参考として本明細書に組み入れるが、そこでは内表面の一部または全部に1種以上のフルオロカーボンポリマーが、場合により1種以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせて、コーティングされている）、該容器は計量バルブで密閉される。キャップは超音波溶接、ネジ止め、またはクリンピングによりカンの上に固定することができる。本明細書に記載のMDIは当技術分野の方法を用いて製造することができる（例えば、Byron、上記およびWO96/32099を参照されたい）。好ましくは、キャニスターにはキャップアセンブリ（ここでは、薬物計量バルブがキャップに配置されて、該キャップは適所にクリンピングされる）が取り付けられる。
【００９３】
本発明の一実施形態においては、カンの金属製内表面をフルオロポリマー（最も好ましくは非フルオロポリマーとブレンドされる）でコーティングする。本発明の別の実施形態では、カンの金属製内表面をポリテトラフルオロエチレン(PTFE)とポリエーテルスルホン(PES)のポリマーブレンドでコーティングする。本発明のさらなる実施形態では、カンの金属製内表面の全体をポリテトラフルオロエチレン(PTFE)とポリエーテルスルホン(PES)のポリマーブレンドでコーティングする。
【００９４】
計量バルブは作動1回あたり一定量の組成物を送達するように設計され、バルブからの噴射剤の漏出を防止するためのガスケットが組み込まれている。ガスケットは適当な弾性材料、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、EPDM、黒色および白色ブタジエン-アクリロニトリルゴム、ブチルゴム、およびネオプレンで構成することができる。適当なバルブはエアゾール産業界でよく知られたメーカー、例えばフランスのValois社 (例：DF10、DF30、DF60)、イギリスのBespak plc社(例：BK300、BK357)、およびイギリスの3M-Neotechnic Ltd社 (例：SpraymiserTM)から販売されている。
【００９５】
様々な実施形態において、MDIは次のような他の構造物と組み合わせて使用することもできる。限定するものではないが、MDIを貯蔵および収容するためのオーバーラップパッケージ（米国特許第6,119,853号; 第6,179,118号; 第6,315,112号; 第6,352,152号; 第6,390,291号; および第6,679,374号に記載のものを含む）、ならびに用量計測ユニット（米国特許第6,360,739号および第6,431,168号に記載のものを含む）である。
【００９６】
医薬エアゾール製造分野の当業者によく知られた通常の大量生産法および装置は、充填キャニスターの商業生産用の大規模バッチの製造に用いることができる。例えば、懸濁エアゾール組成物の大量生産法のひとつでは、計量バルブをアルミニウムカンにクリンピングして空のキャニスターを形成する。粒状薬剤を装入容器に入れ、液化噴射剤を、任意の添加剤とともに、装入容器から製造容器に圧力充填する。充填機へ再循環する前に薬剤懸濁液を混合し、薬剤懸濁液のアリコートを計量バルブからキャニスターに充填する。溶液エアゾール組成物を製造するための大量生産法の一例では、計量バルブをアルミニウムカンの上にクリンピングして空のキャニスターを形成する。液化噴射剤と任意の添加剤および溶解した薬剤を装入容器から製造容器に圧力充填する。
【００９７】
別の方法では、液化組成物のアリコートを、組成物が蒸発しないように十分に冷却した条件下で開放キャニスターに入れ、その後計量バルブをキャニスターにクリンピングする。
【００９８】
典型的には、医薬用に製造されたバッチでは、各充填キャニスターの重量検査を行い、該キャニスターにバッチ番号を付け、放出試験前に貯蔵用のトレーに入れる。
【００９９】
局所製剤は患部に１日１回以上投与することができる。皮膚面には閉鎖包帯（occlusive dressings）が有利に用いられる。連続送達または長期送達は接着貯留システムにより達成することができる。
【０１００】
軟膏剤、クリーム剤（例えば、エマルジョンのような水中油型または油中水型組成物）およびゲル剤は、例えば、水性または油性基剤とともに、適当な増粘剤、ゲル化剤および/または溶媒を添加して、製剤化することができる。そのような基剤として、例えば水および/または油、例えば液体パラフィン、植物油（落花生油、ひまし油など）、または溶媒、例えばポリエチレングリコールが挙げられる。基剤の性質に応じて使用される増粘剤およびゲル化剤としては、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および/またはグリセリルモノステアレートおよび/または非イオン性乳化剤が挙げられる。局所製剤はまた、1種以上の可溶化剤および/または皮膚浸透促進剤および/または界面活性剤および/または芳香剤および/または防腐剤および/または乳化剤を含んでいてもよい。
【０１０１】
ローション剤は水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般には1種以上の乳化剤、安定剤、分散助剤、または増粘剤を含有する。
【０１０２】
体外投与用の粉末剤は適当な粉末基剤、例えばタルク、ラクトース、またはデンプンを用いて製剤化することができる。点滴剤は1種以上の分散助剤、可溶化剤、懸濁化剤または防腐剤を含む水性または非水性基剤により製剤化することができる。
【０１０３】
一実施形態においては、眼への投与に適している、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。そのような組成物は1種以上の懸濁化剤、1種以上の防腐剤、1種以上の湿潤剤/滑沢剤および/または1種以上の等張化剤を含んでいてもよい。眼用湿潤剤/滑沢剤の例としては、セルロース誘導体、デキストラン70、ゼラチン、液体ポリオール、ポリビニルアルコール、およびポビドンが挙げられる。
【０１０４】
体内投与においては、本発明の化合物を経口、経鼻、非経口、または直腸投与のために慣用方法で製剤化することができる。経口投与用の組成物には、シロップ剤、エリキシル剤、粉剤、顆粒剤、錠剤、およびカプセル剤が含まれ、これらは一般に慣用の医薬用添加剤、例えば結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、緩衝塩、芳香剤、着色剤および/または甘味剤を適宜含有する。単位剤形とすることが好適である。
【０１０５】
本発明の化合物は一般に、全身的なグルココルチコイド受容体アゴニスト療法が指示される場合には、体内投与によって投与されるだろう。
【０１０６】
徐放性または腸溶性の組成物は、特に炎症性腸疾患の治療に有利である。
【０１０７】
非経口投与用の液体単位剤形は、本発明の化合物と無菌のビヒクル（水性または油性）を用いて調製することができる。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、本化合物はビヒクルに懸濁されるか溶解される。溶液剤を調製するには、本発明の化合物を注射用の水に溶解し、濾過滅菌してから、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密閉する。場合により、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤のような補助剤をビヒクル中に溶解してもよい。安定性を高めるために、本組成物をバイアルに充填した後凍結させて、真空下で水を除去してもよい。凍結乾燥した非経口組成物は、投与の直前に、適当な溶媒を用いて再調製することができる。非経口懸濁液剤は実質的に同じ方法で調製しうるが、本化合物を溶解させるのではなく懸濁させる。濾過によって滅菌することはできない。無菌のビヒクルに懸濁させる前に本化合物を酸化エチレンに曝露して滅菌する。本化合物を均質に分散させるために、組成物に界面活性剤や湿潤剤を加えてもよい。
【０１０８】
ある実施形態においては、本発明の化合物を経口投与用に製剤化することができる。他の実施形態では、本発明の化合物を吸入投与用に製剤化する。さらなる実施形態では、本発明の化合物を鼻腔内投与用に製剤化する。
【０１０９】
本発明による化合物および医薬組成物は、1種以上の他の治療薬と併用されるか、または1種以上の他の治療薬を含むことができる。そのような治療薬は、例えば以下から選択される：抗炎症剤、抗コリン作用薬（特にM1/M2/M3 受容体拮抗薬）、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤（抗生物質、抗ウイルス剤など）、抗ヒスタミン剤。したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体と、1種以上の他の治療活性薬剤との組合せ剤を提供する。1種以上の他の治療活性薬剤は、例えば、抗炎症剤（コルチコステロイド、NSAIDなど）、抗コリン作用薬、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤（抗生物質、抗ウイルス剤など）、抗ヒスタミン剤から選択される。本発明の一実施形態は、本発明の化合物を、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、および/または抗コリン作用薬、および/またはPDE-4阻害剤、および/または抗ヒスタミン剤とともに含む組成物を包含する。
【０１１０】
本発明の一実施形態は、1種または2種の他の治療薬を含む組成物を包含する。
【０１１１】
当業者には明らかであろうが、適当な場合には、前記の1種以上の他の治療成分は、その活性および/または安定性および/または物理的特性（溶解性など）を最適化するために、塩の形態で（例えば、アルカリ金属塩、アミン塩、または酸付加塩として）、プロドラッグまたはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、あるいは溶媒和物（例えば、水和物）として使用することができる。適宜、治療成分を光学的に純粋な形態で使用し得ることも明らかであろう。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物とβ2-アドレナリン受容体アゴニストからなる組合せ剤を包含する。
【０１１３】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例としては、以下のものが挙げられる：サルメテロール（例えば、ラセミ体またはR-エナンチオマーのような単一のエナンチオマーとして）、サルブタモール（例えば、ラセミ体またはR-エナンチオマーのような単一のエナンチオマーとして）、ホルモテロール（例えば、ラセミ体またはR,R-ジアステレオマーのような単一のジアステレオマーとして）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレロブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、またはテルブタリン、およびこれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸)塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基、またはホルモテロールのフマル酸塩。一実施形態において、β2-アドレナリン受容体アゴニストは長期作用性のβ2-アドレナリン受容体アゴニストであり、例えば、約12時間以上にわたり有効な気管支拡張をもたらす化合物である。
【０１１４】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例には、WO02/066422A、WO02/070490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO 03/091204、WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193 および WO03/042160に記載されるものが含まれる。
【０１１５】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例には、以下のものが含まれる：
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-[2-ヒドロキシl-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド;
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン、および
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、ならびにこれらの塩。
【０１１６】
β2-アドレナリン受容体アゴニストは、以下から選択される製薬上許容される酸により形成された塩の形態とすることができる：硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸 (例えば、1-もしくは3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-もしくは4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、および4-フェニル安息香酸。
【０１１７】
適当な抗炎症剤としてはコルチコステロイド（副腎皮質ホルモン）が挙げられる。本発明の化合物と併用することができるコルチコステロイドの例は、抗炎症活性を有する経口および吸入コルチコステロイド、ならびにそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル (フランカルボン酸フルチカゾン)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3- テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-シアノメチルエステル、および6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、17-プロピオン酸エステルまたは17,21-ジプロピオン酸エステル）、ブデゾニド、フルニゾリド、モメタゾンエステル（例えば、フランカルボン酸モメタゾン)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド (16α,17-[[(R)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、プロピオン酸ブチクソコルト(butixocort propionate)、RPR-106541、およびST-126。一実施形態では、コルチコステロイドは以下を含む：プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3- テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-シアノメチルエステル、および6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル。一実施形態では、コルチコステロイドは6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルである。
【０１１８】
コルチコステロイドの例には、WO02/088167、WO02/100879、WO02/12265、WO02/12266、WO05/005451、WO05/005452、WO06/072599、およびWO06/072600に記載されるものが含まれる。
【０１１９】
トランス活性化に比してトランスリプレッションに対する選択性を保持し、併用療法に有用でありうるグルココルチコイドアゴニスト活性を有する非ステロイド系化合物には、次の公開特許出願および特許で保護されているものが含まれる：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277、WO06/000401、WO06/000398、およびWO06/015870。
【０１２０】
抗炎症剤の例には非ステロイド系の抗炎症剤(NSAID)が含まれる。
【０１２１】
NSAIDの例として以下を挙げることができる：クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤もしくは混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害剤 (例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリン拮抗薬およびアデノシン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカイン拮抗薬(例えば、CCR3アンタゴニストのようなケモカインアンタゴニスト)もしくはサイトカイン合成の阻害剤、または5-リポキシゲナーゼ阻害剤。iNOS (誘導型一酸化窒素シンターゼ) 阻害剤は好ましくは経口投与用である。適当なiNOS阻害剤はWO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534およびWO99/62875に記載のものを含む。適当なCCR3阻害剤はWO02/26722に記載のものを含む。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、例えば吸入に適した組成物の場合には、ホスホジエステラーゼ4 (PDE4)阻害剤と併用して本発明の化合物を使用することを提供する。PDE4特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られているかまたはPDE4阻害剤として作用することが分かっている化合物であって、PDE4のみの阻害剤であり、PDE4のみならずPDE3やPDE5のようなPDEファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない。
【０１２３】
これらの化合物には次の化合物が含まれる：cis-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、およびcis-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]。もう一つの化合物はcis-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸 (シロミラストとしても知られる)およびその塩、エステル、プロドラッグ、または物理的形態であり、これは1996年9月3日発行の米国特許第5,552,438号に記載されている（この特許およびそれが開示する化合物をそのまま参考として本明細書に組み入れる）。
【０１２４】
他の化合物には次のものが含まれる： AWD-12-281、Elbion社 (Hofgen, N.ら 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS登録番号247584020-9); 9-ベンジルアデニン誘導体、NCS-613 (INSERM); D-4418、ChiroscienceおよびSchering-Plough; ベンゾジアゼピンPDE4阻害剤、CI-1018 (PD-168787)として同定、Pfizer社に帰属; ベンゾジオキソール誘導体、協和発酵がWO99/16766に開示; 協和発酵からのK-34; V-11294A、Napp社製 (Landells, L.J.ら Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); ロフルミラスト (CAS登録番号162401-32-3) およびフタラジノン (WO99/47505、その開示内容を参考として本明細書に組み入れる)、Byk-Gulden社; プマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、混合PDE3/PDE4阻害剤であり、Byk-Gulden社、今のAltana社で製造され、発表された; アロフィリン、Almirall-Prodesfarma社により開発; VM554/UM565、Vernalis社; またはT-440 (田辺製薬; Fuji, K.ら J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)、およびT2585。
【０１２５】
さらなる化合物は次の公開国際特許出願に記載されている：WO04/024728、PCT/EP2003/014867 (WO2004/056823) およびPCT/EP2004/005494 (WO2004/103998、例えばそこに記載の実施例399または544)、WO2005/058892、WO2005/090348、WO2005/090353、およびWO2005/090354（これらはすべてGlaxo Group Limited社の名のもとにある）。
【０１２６】
抗コリン作用薬の例は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして作用する化合物であり、特にM1またはM3受容体のアンタゴニスト、M1/M3またはM2/M3受容体の二重アンタゴニスト、あるいはM1/M2/M3受容体のパン-アンタゴニストである。吸入投与用の代表的な化合物には、次のものがある：イプラトロピウム (例えば、臭化物として、CAS 22254-24-6、Atroventという名で販売)、オキシトロピウム (例えば、臭化物として、CAS 30286-75-0)、およびチオトロピウム (例えば、臭化物として、CAS 136310-93-5、Spirivaという名で販売)。また、レバトロパテ(revatropate) (例えば、臭化水素酸塩として、CAS 262586-79-8) およびLAS-34273（WO01/04118に記載）にも興味がもてる。経口投与用の代表的な化合物には、次のものがある：ピレンゼピン (例えば、CAS 28797-61-7)、ダリフェナシン (例えば、CAS 133099-04-4、臭化水素酸塩についてはCAS 133099-07-7、Enablexという名で販売)、オキシブチニン (例えば、CAS 5633-20-5、Ditropanという名で販売)、テロジリン (例えば、CAS 15793-40-5)、トルテロジン (例えば、CAS 124937-51-5、酒石酸塩についてはCAS 124937-52-6、Detrolという名で販売)、オチロニウム (例えば、臭化物として、CAS 26095-59-0、Spasmomenという名で販売)、塩化トロスピウム (例えば、CAS 10405-02-4)、およびソリフェナシン (例えば、CAS 242478-37-1、またはCAS 242478-38-2、またはコハク酸塩はYM-905としても知られ、Vesicareという名で販売)。
【０１２７】
追加の化合物がWO 2005/037280、WO 2005/046586、およびWO 2005/104745に記載されており、これらを参考として本明細書に組み入れる。本組合せ剤は、限定するものではないが、以下を含む：
(3-endo)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン ヨージド;
(3-endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン ブロミド;
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミド; および
(1R,5S)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8-メチル-8-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン ブロミド。
【０１２８】
他の抗コリン作用薬には、米国特許出願第60/487981号に開示される式(XXI)の化合物が含まれる：
【化７】
2009534353.tif 000009
【０１２９】
式中、トロパン環に結合したアルキル鎖の好ましい方向はエンドであり、
R31およびR32は、それぞれ独立して、直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基（好ましくは炭素原子数1〜6）、炭素原子数5〜6のシクロアルキル基、炭素原子数6〜10のシクロアルキル-アルキル、2-チエニル、2-ピリジル、フェニル、炭素原子数4以下のアルキル基で置換されたフェニル、および炭素原子数4以下のアルコキシ基で置換されたフェニルからなる群より選択され、
X-は、N原子の陽電荷に関連した陰イオンを表す。X-は塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、またはトルエンスルホン酸イオンでありうるが、これらに限らない。式(XXI)の化合物としては、例えば以下が挙げられる：
(3-endo)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-endo)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-endo)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン 4-メチルベンゼンスルホネート;
(3-endo)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド; および/または
(3-endo)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【０１３０】
さらなる抗コリン作用薬には、米国特許出願第60/511009号に開示される式(XXII)または(XXIII)の化合物が含まれる：
【化８】
2009534353.tif 000010
【０１３１】
式中、示したH原子はエキソ位置にあり、
R41-はN原子の陽電荷に関連した陰イオンを表し、R41-は塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、またはトルエンスルホン酸イオンでありうるが、これらに限らない、
R42およびR43は、それぞれ独立して、直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基（好ましくは炭素原子数1〜6）、シクロアルキル基（炭素原子数5〜6）、シクロアルキル-アルキル（炭素原子数6〜10）、ヘテロシクロアルキル（炭素原子数5〜6、ヘテロ原子としてNまたはO）、ヘテロシクロアルキル-アルキル（炭素原子数6〜10、ヘテロ原子としてNまたはO）、アリール、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択され、
R44は、(C1-C6)アルキル、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-アリール、(C1-C6)アルキル-ヘテロアリール、-OR45、-CH2OR45、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH2O(CO)R46、-CO2R47、-CH2NH2、-CH2N(R47)SO2R45、-SO2N(R47)(R48)、-CON(R47)(R48)、-CH2N(R48)CO(R46)、-CH2N(R48)SO2(R46)、-CH2N(R48)CO2(R45)、-CH2N(R48)CONH(R47) からなる群より選択され、
R45は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル-アリール、(C1-C6)アルキル-ヘテロアリールからなる群より選択され、
R46は、(C1-C6)アルキル、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-アリール、(C1-C6)アルキル-ヘテロアリールからなる群より選択され、
R47およびR48は、それぞれ独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル-アリール、および(C1-C6)アルキル-ヘテロアリールからなる群より選択される。式(XXII)または(XXIII)の化合物としては、例えば以下が挙げられる：
(endo)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル;
(endo)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール;
N-ベンジル-3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
(endo)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
1-ベンジル-3-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ウレア;
1-エチル-3-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ウレア;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド;
[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ウレア;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド; および/または
(endo)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【０１３２】
さらなる化合物として以下が挙げられる：
(endo)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1] オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(endo)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1] オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1] オクタンヨージド; および/または
(endo)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【０１３３】
抗ヒスタミン剤（H1受容体アンタゴニストともいう）の例には、H1受容体を阻害する多数のアンタゴニストのうち、ヒト用として安全なものが含まれる。第一世代のアンタゴニストとしては、エタノールアミン、エチレンジアミン、および アルキルアミンの誘導体、例えばジフェニルヒドラミン、ピリラミン、クレマスチン、クロルフェニラミンが挙げられる。鎮静作用のない第二世代のアンタゴニストとしては、ロラチジン、デスロラチジン、テルフェナジン、アステミゾール、アクリバスチン、アゼラスチン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、およびセチリジンが挙げられる。
【０１３４】
抗ヒスタミン剤の例には、ロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジン、セチリジン、レボカバスチン、オロパタジン、アンレキサノクス(amlexanox)、およびエピナスチンが含まれる。
【０１３５】
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩とH1アンタゴニストとの組合せを提供する。H1アンタゴニストの例として、限定するものではないが、以下が挙げられる：アメレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジン。別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩とH3アンタゴニスト（および/または逆アゴニスト）との組合せを提供する。H3アンタゴニストの例には、例えば、国際公開WO2004/035556およびWO2006/045416に開示される化合物が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる他のヒスタミン受容体アンタゴニストには、H4受容体のアンタゴニスト（および/または逆アゴニスト）、例えばJablonowskiら、J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)に開示される化合物が含まれる。さらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と二重H1/H3アンタゴニストとの組合せを提供する。二重H1/H3アンタゴニストの例には、4-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]-2-ピロリジニル}メチル)-1(2H)-フタラジノンまたはその製薬上許容される塩が含まれ、これらは優先権出願GB0607839.8に記載されている。
【０１３６】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および/またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、PDE4阻害剤との組合せを提供する。
【０１３７】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および/またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、β2アドレナリン受容体アゴニストとの組合せを提供する。
【０１３８】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および/またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、コルチコステロイドとの組合せを提供する。
【０１３９】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および/またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、別の非ステロイド性GRアゴニストとの組合せを提供する。
【０１４０】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および/またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、抗コリン作用薬との組合せを提供する。
【０１４１】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および/またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、抗ヒスタミン剤との組合せを提供する。
【０１４２】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および/またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、PDE4阻害剤およびβ2アドレナリン受容体アゴニストとの組合せを提供する。
【０１４３】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および/またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体と、抗コリン作用薬およびPDE4阻害剤との組合せを提供する。
【０１４４】
こうした組合せの各化合物は、別個のまたは合体させた医薬組成物として逐次または同時に投与することができる。一実施形態では、各化合物を合体させた医薬組成物で同時に投与する。既知の治療薬の適量は当業者が容易に決定することができる。
【０１４５】
上で挙げた組合せは使用のために医薬組成物の形態で提示することが好都合である。したがって、上記の組合せおよび製薬上許容される希釈剤または担体を含有する医薬組成物は本発明のさらなる態様を表している。
【０１４６】
こうして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と別の治療活性薬剤との組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１４７】
こうして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物とPDE4阻害剤との組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１４８】
こうして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物とβ2アドレナリン受容体アゴニストとの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１４９】
こうして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物とコルチコステロイドとの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１５０】
こうして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と別の非ステロイド性GRアゴニストとの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１５１】
こうして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と抗コリン作用薬との組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１５２】
こうして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と抗ヒスタミン剤との組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１５３】
こうして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、PDE4阻害剤およびβ2アドレナリン受容体アゴニストとの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１５４】
こうして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、抗コリン作用薬およびPDE4阻害剤との組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１５５】
式(I)の化合物を製造するための本発明の方法は、式(II)のカルボン酸：
【化９】
2009534353.tif 000011
【０１５６】
［式中、A1は式(I)の化合物について先に定義したとおりである］
をアミンHN(R2)C(R3)(R4)CONHR5［式中、R2、R3、R4およびR5は式(I)の化合物について先に定義したとおりである］または
【化１０】
2009534353.tif 000012
【０１５７】
とカップリングさせることを含む。
【０１５８】
このカップリングは、例えば、DMFのような適当な溶媒中でN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下にHATU (O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート)を用いて行うことができる。このカップリングはまた、当技術分野で知られたアミド結合を形成するための別の慣用条件を用いても行うことができる。
【０１５９】
あるいはまた、式(I)の化合物は、カルボン酸(II)から、2回の連続アミドカップリング（1回目はアミノ酸HN(R2)C(R3)(R4)CO2HまたはD-もしくはL-プロリンとの、2回目はR5-NH2、例えばアンモニア、とのカップリング）により製造することができる［式中、R2、R3、R4およびR5は式(I)の化合物について先に定義したとおりである］。
【０１６０】
カルボン酸(II)は適当に保護された誘導体(III)の脱保護により得られる：
【化１１】
2009534353.tif 000013
【０１６１】
式中、A1は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、P1は適当なエステル保護基、例えばベンジルエステルまたはメチルエステルを表す。ベンジル保護基の場合には、エタノール中でパラジウム/炭素による水素化分解により脱保護を行うことが有利である。メチルエステル保護基の場合には、水性メタノール中で、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムを用いる塩基加水分解により脱保護を行うことが有利である。本発明で使用するのに適した他の保護基は当業者に公知であり、慣用方法で使用することができる。例えば、“Protective groups in organic synthesis” T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1999) または“Protecting Groups” P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照されたい。
【０１６２】
式(III)の中間体は、式(IV)のエポキシド：
【化１２】
2009534353.tif 000014
【０１６３】
［式中、A1は式(I)の化合物について先に定義したとおりである］
を式(V)の4-アミノ-1-アリールインダゾール：
【化１３】
2009534353.tif 000015
【０１６４】
［式中、P1は式(III)の化合物について先に定義したとおりのエステル保護基である］
と反応させることにより得られる。
【０１６５】
エポキシドの開環反応は、例えば、アセトニトリル溶液中のエポキシド(IV)とアミノインダゾール(V)を、触媒としてのイッテルビウム(III)トリフラートの存在下に85℃で加熱することにより行うことができる (Synthetic Communications 2003, 33, 2989-2994およびBioorg. Med. Chem. Letters. 2001, 11, 1625-1628)。イットリウム(III)トリフラートをこの反応の触媒として利用することもできる。使用可能な他の触媒には、例えば亜鉛トリフラート、スカンジウムトリフラート、銅トリフラート、トリフルオロメタンスルホン酸(triflic acid)などがある。
【０１６６】
A1が5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルを表す式(IV)の化合物については、ラセミ体としてWO04/063163に記載されており、また、個別のエナンチオマーとしてUS2005/0234250、WO05/040145、Bioorg. Med. Chem. Letters. 2006, 16, 654-657およびJ Org Chem. 2007, 72, 292-294に記載されている。
【０１６７】
式(V)の化合物は新規であり、本発明のもう一つの態様を構成する。この化合物は、6-メチル-1H-インダゾール-4-アミン(VI)：
【化１４】
2009534353.tif 000016
【０１６８】
を式(VII)のヨウ化アリール：
【化１５】
2009534353.tif 000017
【０１６９】
［式中、P1は式(III)の化合物について定義したとおりのエステル保護基である］
と反応させることにより製造することができる。
【０１７０】
化合物(VI)と(VII)の反応は、種々の溶媒（例えばトルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドなど）中で銅(I)触媒（例えばヨウ化銅(I)）および弱塩基（例えば炭酸カリウムまたはリン酸カリウム）およびアミン配位子（例えばL-プロリン、シクロヘキサンジアミン、N,N'-ジメチルシクロヘキサンジアミンまたはN,N'-ジメチルエチレンジアミン）の存在下に60〜160℃、一般的には110℃で行うことができる。代表的な手順は次の文献に報告されている： Synthesis 2005, 3, 496-499; J. Org. Chem., 2004, 69, 5578-5587およびJ. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727-7729。
【０１７１】
別法として、式(V)の化合物は、6-メチル-4-ニトロ-1H-インダゾール(VIII)：
【化１６】
2009534353.tif 000018
【０１７２】
をヨウ化アリール(VII)と同様に反応させ、続いてニトロ基を例えばパラジウム/炭素で水素化して還元することにより製造することができる。
【０１７３】
6-メチル-1H-インダゾール-4-アミン(VI)および6-メチル-4-ニトロ-1H-インダゾール(VIII)は既知の化合物であり、例えば、J. Chem. Soc., 1955, 2412-2423およびそこに引用された文献に記載の方法を用いて製造することができる。
【０１７４】
式(III)の化合物を製造するための本発明に従う別法は、式(IX)のアミン：
【化１７】
2009534353.tif 000019
【０１７５】
［式中、A1は式(I)の化合物について先に定義したとおりである］
を式(X)の4-ブロモ-1-アリールインダゾール：
【化１８】
2009534353.tif 000020
【０１７６】
［式中、P1は式(III)の化合物について定義したとおりのエステル保護基である］
と反応させることを含む。
【０１７７】
このカップリング反応は、Topics in Current Chemistry, 2002, 219, 131-209中でBuchwaldが記載したタイプのパラジウム触媒を用いて有利に行うことができる。例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ラセミBINAP (2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)、およびナトリウムtert-ブトキシドを用いてトルエン中の還流温度で、またはマイクロ波加熱を用いてカップリングさせることができる。
【０１７８】
A1が5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルを表す式(IX)の化合物は、ラセミ体として知られている (WO 05/003098、WO 03/082827)。式(IX)の化合物はまた、式(IV)のエポキシドをベンジルアミンで開環し、続いてベンジル基を水素化分解（例えば、触媒としてパラジウム/炭素を使用）により除去することにより製造することもできる。
【０１７９】
式(IX)の化合物の個々のエナンチオマーは、例えば、ラセミ体(IX)またはその保護形態(XI)を、キラルなカラムでのHPLCにより分離することで得られる：
【化１９】
2009534353.tif 000021
【０１８０】
［式中、基A1は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、P2はエナンチオマー分離後に除去される保護基を表す］。
【０１８１】
一実施形態において、P2はベンジルオキシカルボニル(CBZ)、またはベンジル保護基を表す。しかし、当業者であれば、代わりの保護基として他の保護基の使用を想定できよう。CBZまたはベンジル保護基は、例えば、パラジウム/炭素のような適当な触媒による水素化分解によって、除去することができる。
【０１８２】
化合物(XI)の保護基P2が、例えば(R)-1-フェニルエチルアミン誘導体(XII)において、特定の立体化学のさらなるキラル中心を含む場合、
【化２０】
2009534353.tif 000022
【０１８３】
［式中、基A1は式(I)の化合物について先に定義したとおりである］
生じるジアステレオマーは、非キラルまたはキラル支持体でのクロマトグラフィーにより分離することができる。上記のように、異性体分離後の水素化分解による脱保護は化合物(IX)の単一のエナンチオマーを与える。
【０１８４】
式(XI)の化合物は、ラセミ体アミン(IX)の保護により直接製造することができる。あるいはまた、式(XI)および(XII)の中間体は、エポキシド(IV)とアミンP2-NH2との反応により製造することができる。
【０１８５】
エポキシドの開環反応は、例えば、エタノール溶液中でアミンと共に50〜80℃に加熱することにより行うことができる。
【０１８６】
式(X)の化合物は新規であり、本発明のもう一つの態様を構成する。この化合物は、式(XIII)のヒドラゾン：
【化２１】
2009534353.tif 000023
【０１８７】
［式中、P1は式(III)の化合物について定義したとおりのエステル保護基である］
を環化することにより製造することができる。あるいはまた、式(X)の化合物は、カルボン酸(XIII、P1=H)の環化と、その後のエステル保護により得ることができる。
【０１８８】
この分子内N-アリール化は、Topics in Current Chemistry, 2002, 219, 131-209中でBuchwaldが記載したタイプのパラジウム触媒を用いて行うことができる。例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ラセミBINAP (2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)、およびリン酸三カリウムを用いてトルエンまたは1,4-ジオキサン中の還流温度で環化させることができる。別法として、パラジウムを使用せずに、例えば適当な溶媒（例えば、DMFとTHFの混合溶媒）中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを用いて、この環化を行うこともできる。
【０１８９】
4-ブロモ-1-アリールインダゾールカルボン酸(X、P1 = H)はまた、式(V)の4-アミノ-1-アリールインダゾール中間体を得るために有利に用いることができる。例えば、4-ブロモインダゾール(X、P1 = H)をヨウ化銅(I)触媒の存在下に加圧下でアンモニア水により処理すると、4-アミノ-1-アリールインダゾール(V、P1 = H)が得られる。
【０１９０】
式(XIII)のヒドラゾンは、アルデヒド(XIV)：
【化２２】
2009534353.tif 000024
【０１９１】
を式(XV)のアリールヒドラジン：
【化２３】
2009534353.tif 000025
【０１９２】
［式中、P1は式(III)の化合物について定義したとおりのエステル保護基である］
と反応させることにより製造することができる。あるいはまた、アルデヒド(XIV)を非保護カルボン酸(XV、P1=H)と反応させて、ヒドラゾン酸(XIII、P1=H)を得、これをエステル化してから環化してインダゾール(X)を得るか、または環化してからエステル保護を行ってインダゾール(X)を得ることができる。
【０１９３】
アルデヒド(XIV)は知られており、Lulinski and Serwatowski, J. Org. Chem., 2003, 68, 5384-5387に記載のように製造することができる。
【０１９４】
アリールヒドラジン(XV)は市販されているか、または文献に記載の標準方法に従って（例えば、J Med Chem 1991, 34, 2895; J Med Chem 2000 43: 4707; J Med Chem 2003 46: 2012を参照）、対応するアニリンを亜硝酸ナトリウムからその場で発生した亜硝酸で処理し、続いて生じたアリールジアゾニウムイオンを塩化スズ(II)で還元することにより製造することができる。
【０１９５】
A1が5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルを表す式(I)の化合物は、A1が5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルを表す式(I)の化合物を、例えばジクロロメタン溶液中の三臭化ホウ素と反応させるか、または220℃のマイクロ波加熱を用いてN-メチルピロリジノン中のヨウ化リチウムで処理することにより製造することができる。
【０１９６】
式(I)の化合物は、合成時の中間体として異性体の混合物を用いる場合、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形で製造される。例えば、式(IV)または(IX)の化合物をエナンチオマーのラセミ混合物として用いると、最終生成物が異性体の混合物となる。こうした異性体は、所望により、慣用方法（例えば、キラルなカラムでのクロマトグラフィー、またはキラルな酸やアミンなどのキラル試薬を用いた分割）で分離してもよい。
【０１９７】
これとは別に、異性体の分離を合成の比較的早い段階で行ってもよく、例えば、式(IV)または(IX)の化合物の個々の異性体を使用して、合成の最終段階としての異性体の分離を行う必要性をなくすることができる。後者の方法は理論的に比較的効率がよく、したがって好ましい方法である。A1が5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルを表す中間体エポキシド(IV)は、例えば、前駆体ヒドロキシ酸(XVI)：
【化２４】
2009534353.tif 000026
【０１９８】
のエナンチオマーの分離によりホモキラルな形態で都合よく得ることができる。
【０１９９】
本発明の化合物を含む組成物も本発明の一態様を構成する。
【０２００】
さらに、1種以上の式(I)の化合物を含む組成物を調製する方法は本発明の一態様を構成する。
【０２０１】
生理学的に許容されない式(I)の化合物の溶媒和物、誘導体または塩は、他の式(I)の化合物、その生理学的に機能性の誘導体または塩を製造する際の中間体として有用でありうる。
【０２０２】
本発明の化合物は、良好な抗炎症および/または抗アレルギー作用を示すと予想される。それらはまた、魅力的な副作用プロファイルを有すると予想され、このことは例えばプロゲステロン受容体に比べてグルココルチコイド受容体に対する増大した選択性により実証される。したがって、それらはヒト患者における都合のよい治療計画に合致しうると期待される。
【０２０３】
ここで、以下の非限定的な実施例を用いて本発明を説明することにする。
【実施例】
【０２０４】
合成実験
2009534353.tif 000027
【０２０５】
クロマトグラフ精製
クロマトグラフ精製は予め充填したシリカゲルカートリッジを用いて行った。Flashmaster IIは、使い捨ての順相SPEカートリッジ（2g〜100g）を利用するArgonaut Technologies社から入手できる自動マルチユーザーフラッシュクロマトグラフィーシステムである。これは第四オンライン溶媒混合を提供してグラジエント法の実施を可能にする。溶媒、流速、勾配プロファイル、および回収条件を管理する多機能オープンアクセスソフトウェアを用いてサンプルを列に入れる。このシステムはKnauer可変波長UV検出器と2つのGilson FC204画分コレクターを備えており、自動的なピークカット、コレクションおよびトラッキングが可能である。
【０２０６】
NMR
1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400またはBruker Avance DRXまたはVarian Unity 400分光計（すべて400MHzで作動）を用いてCDCl3もしくはDMSO-d6のいずれかで記録した。内部標準はテトラメチルシランまたは残留プロトン化溶媒のいずれかを、CDCl3については7.25ppmで、DMSO-d6については2.50ppmで用いた。
【０２０７】
MDAP HPLC（mass directed autopreparative HPLC）
システムA:
Agilent 1100シリーズLC/MSDハードウェア（chemstation 32精製ソフトウェアを備えたエレクトロスプレーポジティブモード(ES +ve)を使用）
カラム: Zorbax Eclipse XDB-C18 prep HT (寸法212 x 100mm、5μmパッキング)、20ml/分 溶媒速度
水性溶媒 = 水 + 0.1％TFA
有機溶媒 = MeCN + 0.1％TFA
採用した具体的な勾配:
勾配1 (UV/質量イオントリガーで回収)
1分 70％水 (0.1％TFA) : 30％MeCN (0.1％TFA)  9分かけて5％水 (0.1％TFA) : 95％MeCN (0.1％TFA)に高めて化合物を溶出する。 
勾配2 (UVのみで回収)
1分 70％水 (0.1％TFA) : 30％MeCN (0.1％TFA)  9分かけて5％水 (0.1％TFA) : 95％MeCN (0.1％TFA)に高めて化合物を溶出する。
【０２０８】
システムB:
Micromass ZQプラットフォームを用いて実施した。カラムは固定相粒子サイズ5μmの100mm x 20mm Supelco LCABZ++とした。 
溶媒：    A:  水 + 0.1％ギ酸
B:  MeCN:水 95:5 + 0.05％ギ酸
勾配      10分かけて50−90％B
流速      20mL/分
LCMSシステム
次のLCMSシステムを使用した：
カラム: 3.3cm x 4.6mm ID、3μm  ABZ+PLUS（Supelco社製）
流速: 3ml/分
注入量: 5μl 
温度: 室温 
UV検出範囲: 215〜330nm
溶媒：    A: 0.1％ギ酸 + 10mM 酢酸アンモニウム
B: 95％アセトニトリル + 0.05％ギ酸
勾配：
2009534353.tif 000028
【０２０９】
円二色性
円二色性はApplied Photophysics社製のChirascan分光光度計で溶媒としてアセトニトリルを用いて200〜350nmの範囲にわたり室温にて実施した。
【０２１０】
中間体１：3-(4-アミノ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸フェニルメチル
【化２５】
2009534353.tif 000029
【０２１１】
a) 3-ヨード安息香酸フェニルメチルの製造
3-ヨード安息香酸(12.4g)をDMF (100mL)に溶解し、炭酸カリウム(7.6g)を加えた。次に臭化ベンジル(6.5mL)を約10分かけて滴下したところ、24℃へのわずかな発熱が生じた。この懸濁液を室温で1.5時間撹拌した。その後、懸濁液を水（約300mL）の中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水と食塩水で逆洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をストリッピングして無色オイルの粗生成物(17.0g)を得た。この粗生成物をシリカゲルのカラムにアプライしてシクロヘキサン-酢酸エチル(95:5)で溶出し、無色のオイル(13.08g)を得た。 
1H NMR (400MHz、CDCl3) 8.41 (1H、t)、8.05 (1H、dt)、7.90 (1H、dt)、7.48-7.34 (5H、m)、7.19 (1H、t) および 5.37 (2H、s)
【０２１２】
b) 3-(4-アミノ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸フェニルメチルの製造
6-メチル-1H-インダゾール-4-アミン塩酸塩(0.5g、2.7mmol)、3-ヨード安息香酸フェニルメチル(0.9g、2.6mmol)、ヨウ化銅(I) (14mg、0.07mmol)、炭酸カリウム(1.2g、8.68mmol) およびtrans-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(20mg、0.14mmol)を一緒にDMF (5mL)中で一晩還流加熱した。この混合物を水(15mL)に注入し、酢酸エチルを加えて生じたオイルを溶解させた。次に懸濁液をセライトで濾過した。有機相を分離し、2回目の酢酸エチル抽出物と合わせて水および食塩水で順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(75g)にかけてジクロロメタン中の酢酸エチルの1％から5％勾配を用いて溶出することにより精製し、表題化合物を薄褐色オイル(0.3g)として得た。 
1H-NMR: (CDCl3、400 MHz) δ 8.46 (t、1H)、8.10 (s、1H)、8.06 (m、1H)、7.96 (m、1H)、7.61 (t、1H)、7.49 (m、2H)、7.42 (m、2H)、7.38 (m、1H)、6.96 (s、1H)、6.31 (s、1H)、5.44 (s、2H)、4.15 (m、2H)、2.42 (s、3H)
【０２１３】
中間体２：3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸フェニルメチル
【化２６】
2009534353.tif 000030
【０２１４】
アセトニトリル(2mL)中にラセミ体2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシラン(WO 04/063163に従って製造、350mg、1.2mmol)を溶解した溶液を、3-(4-アミノ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸フェニルメチル(357mg、1.0mmol)とイッテルビウム(III)トリフラート(124mg、0.2mmol)の混合物に添加した。この混合物をグリーンハウス装置内で窒素下に85℃にて18時間撹拌・加熱し、温度が100℃に上昇したとき、この混合物を激しく還流しながらさらに約21時間加熱した。混合物を室温まで冷ましてから、ジクロロメタン(50mL)と炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)とに分配した。水相をジクロロメタン(50mL)で再度抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから蒸発させた。残留物をFlashmaster II (50gカートリッジ)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、シクロヘキサンからシクロヘキサン：酢酸エチル1：1までの勾配で40分かけて溶出し、表題化合物を白色固体(424mg)として得た。 
1H-NMR: (CDCl3、400 MHz) δ 8.40 (t、1 H)、8.04 - 8.07 (m、1 H)、7.97 (s、1 H)、7.91 (ddd、 1 H)、7.60 (t、1 H)、7.46 - 7.49 (m、2 H)、7.35 - 7.43 (m、4 H)、7.17 (dd、1 H)、6.91 - 6.99 (m、2 H)、6.85 (dd、1 H)、5.70 (幅広s、1 H)、5.42 (s、2 H)、3.87 (s、3 H)、3.35 (d、1 H)、3.12 (d、1 H)、2.88 (d、1 H)、2.38 (s、3 H)、2.28 (d、1 H)、1.46 (s、3 H)、1.43 (s、3 H) 
【０２１５】
中間体３：3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸
【化２７】
2009534353.tif 000031
【０２１６】
方法A: ベンジルエステル経由
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸フェニルメチル(2.33g、3.59mmol)をエタノール(75mL)に懸濁し、10％パラジウム/炭素(700mg)の存在下、5気圧、室温で激しく撹拌しながら16時間水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させて表題化合物を淡黄色のフォーム(1.85g)として得た。 
LCMS: tRET = 4.06分; MH+ = 560 
【０２１７】
方法B: メチルエステル経由
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸メチル(440mg、0.77mmol)をメタノール(3mL)中の10％水酸化カリウム中で40℃にて撹拌した。反応が進行するにつれて出発物質が溶解し、加水分解は1.5時間で完了した（HPLCで示される）。次に反応混合物を室温まで冷却し、5M HClを用いてpHを１に調整した。水(3mL)を加え、沈殿した生成物を濾過により回収し、減圧下に40℃で週末にかけて乾燥させて表題化合物を固体(352mg)として得た。 
LCMS: tRET = 3.92分; MH+ = 560
【０２１８】
方法C: 2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシランからの二段階法
2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシラン(344.2g、1.18mol)をアセトニトリル(1.375L)に添加し、続いて3-(4-アミノ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸メチル(333.3g、1.18mol)およびイットリウムトリフルオロメタンスルホネート(126.6g、0.236mol、20mol%)を加えた。生じた混合物を17時間40分にわたり加熱還流(83℃)し、その後20±3℃へと冷却させた。次いで塩酸(0.75M、3.42L)、続いてTBME (1.7L)を加えた。水相を除去し、有機相をセライトに通して濾過した。フィルターをTBME (690mL)で洗い、合わせた有機濾液を最初に0.75M 塩酸(2x3.42L)で、次に飽和食塩水(2.6L)で再洗し、セライトに通して濾過した。メタノール(2.8L)を加え、この混合物をTBMEの蒸留により2.76Lにまで濃縮した。混合物を40±3℃へと冷却させ、水酸化カリウム(345g)を添加した。メチルエステルの加水分解は約１時間で完了し、その後水(3.45L)を加えて5M塩酸によりpHを約１に調整した。生成物をTBME (2L)に抽出し、抽出物を最終的に飽和食塩水(2.6L)で洗い、セライトに通して濾過した。フィルターをTBME (0.69L)で洗い、合わせた濾液を濃縮乾固させ、生成物を40℃で真空乾燥させて表題化合物(517.7g)を得た。 
LCMS: tRET = 3.93分; MH+ = 560
【０２１９】
中間体４：N-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-N-メチル-L-アラニン
【化２８】
2009534353.tif 000032
【０２２０】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.149mL、0.855mmol)およびHATU (68.3mg、0.18mmol)を、DMF (1mL)中に3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸(96mg、0.171mmol)を溶解した溶液に添加し、この溶液を窒素下に室温で10分間撹拌した。N-メチル-L-アラニン(44.1mg、0.43mmol)を添加し、混合物を室温で5日間撹拌した。得られた懸濁液をメタノールとDMSOで希釈して溶液とし、これを濾過し、MDAP HPLC（システムB）により精製して表題化合物(40.9mg)を得た。LCMS: tRET = 3.79分; MH+ = 645 
【０２２１】
中間体５：N-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-N-メチル-D-アラニン
【化２９】
2009534353.tif 000033
【０２２２】
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸とN-メチル-D-アラニンから中間体４と同様に製造した。 
LCMS: tRET = 3.80分; MH+ = 645
【０２２３】
中間体６：N-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-セリン
【化３０】
2009534353.tif 000034
【０２２４】
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸とD-セリンから中間体４と同様に製造した。 
LCMS: tRET = 3.84分; MH+ = 647
【０２２５】
中間体７および８:[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]カルバミン酸フェニルメチル
【化３１】
2009534353.tif 000035
【０２２６】
ラセミ体2-(アミノメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール (WO03/082827に従って製造、894mg、2.89mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解した。N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(1.08g、4.34mmol)を加え、この混合物を5分間撹拌した。トリエチルアミン(804μL、5.78mmol)を添加して撹拌を3.5時間続け、その後反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、真空下で蒸発させた。残留物をFlashmaster II（100gシリカカートリッジ、および１時間にわたるシクロヘキサン：EtOAc 100：0から0：100の溶媒勾配を使用）で精製すると、ラセミ生成物がオイル(1.12g)として得られた。このオイルを2インチ×20cm Chiralpak ADカラムにアプライしてヘプタン：IPA 97.5：2.5を用いて流速75mL/分で溶出し、約42分後に中間体７(2R異性体、443mg)を、約60分後に中間体８(2S異性体、441mg)を得た。 
中間体７(2R異性体): 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン：IPA 97.5：2.5、1mL/分で溶出): 約8分
LCMS: tRET = 3.75分; MH+ = 444
中間体８(2S異性体): 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン：IPA 97.5：2.5、1mL/分で溶出): 約9.8分
LCMS: tRET = 3.75分; MH+ = 444
【０２２７】
中間体９および10：1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}メチル)-2-ペンタノール
【化３２】
2009534353.tif 000036
【０２２８】
無水EtOH (3mL)中のラセミ体2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシラン (WO04/063163に従って製造、600mg、2.05mmol)の溶液を撹拌し、これに(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン(1.31mL、10.3mmol)を加えた。次に、この反応混合物を窒素下に50℃で一晩、次いで5日間撹拌・加熱し、室温まで冷却してから真空下で蒸発させた。残留物を70gシリカSPEカートリッジにアプライし、トルエン中の0.5％NH3で溶出した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、無色のオイル(991.4mg)が得られた。このオイル710mgを2インチ×15cm Chiralpak ADカラムでのキラルHPLCにかけ、25％アセトニトリル/0.25Mリン酸アンモニウム(pH 4.9)を用いて流速70mL/分で溶出して、17.5分後に中間体９(2S異性体、230mg)、24.8分後に中間体10 (2R異性体、200mg)を得た。 
中間体9 (2S異性体):
酢酸エチルからの遅蒸発により得られた斜方晶系の結晶に対する単結晶Ｘ線構造解析により2S立体配置が確立された。 
LCMS: tRET = 2.81分; MH+ = 414
中間体10 (2R異性体):
LCMS: tRET = 2.91分; MH+ = 414
【０２２９】
中間体11: (2R)-2-(アミノメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール
【化３３】
2009534353.tif 000037
【０２３０】
方法A: (2R)-[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]カルバミン酸フェニルメチル経由
(2R)-[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]カルバミン酸フェニルメチル(343mg、0.774mmol)をEtOH (25mL)に溶解し、10％パラジウム/炭素(34mg)を用いて室温、3バールで4時間水素化した。触媒をセライトによる濾過で除き、濾液を真空蒸発させて表題化合物を灰色の固体(213mg)として得、それ以上精製することなく使用した。 
LCMS: tRET = 2.38分; MH+ = 310
円二色性 (セル長: 0.5cm; 濃度: 230μM)
221.0nm (de = -1.25) および 280.4nm (de = -0.76)
【０２３１】
方法B: (2R)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}メチル)-2-ペンタノール経由
(2R)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}メチル)-2-ペンタノール(200mg、0.48mmol)をEtOH (8mL)に溶解し、10％パラジウム/炭素(100mg)を用いて室温、53psiで16時間水素化した。触媒をセライトによる濾過で除き、セライトをEtOHで数回洗った。濾液を真空蒸発させて表題化合物を淡黄色オイル(158mg)として得、それ以上精製することなく使用した。LCMS: tRET = 2.38分; MH+ = 310
円二色性 (セル長: 0.5cm; 濃度: 230μM)
222.0nm (de = -0.96) および 280.8nm (de = -0.69)
【０２３２】
中間体12: 3-{2-[(2,6-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチリデン]ヒドラジノ}安息香酸
【化３４】
2009534353.tif 000038
【０２３３】
方法A:
2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(14.74g、53mmol)および3-ヒドラジノ安息香酸(8.07g、53mmol)をメタノール(250mL)中に懸濁し、窒素下に2時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却してから氷で冷やし、沈殿物を濾過により回収し、氷冷メタノール(2 x 50mL)で洗い、真空乾燥させて表題化合物(19.8g)を得た。
【０２３４】
LCMS: tRET = 4.07分; MH+ = 411/413/415
【０２３５】
方法B:
2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(1500g、5.39mol)および3-ヒドラジノ安息香酸(820.2g、5.39mol)をメタノール(12.75L)中に窒素雰囲気下で懸濁し、40℃に加熱した。2時間後、加熱を止めて反応混合物を0℃に冷却し、30分間撹拌した。沈殿物を濾過して冷メタノール(1.5L)で洗い、55℃で真空乾燥させて表題化合物(2121.8g)を得た。
【０２３６】
LCMS: tRET = 3.96分; MH+ = 411/413/415
【０２３７】
中間体13: 3-{2-[(2,6-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチリデン]ヒドラジノ}安息香酸フェニルメチル
【化３５】
2009534353.tif 000039
【０２３８】
炭酸カリウム(7.41g、53.61mmol)を乾燥DMF (200mL)中の3-{2-[(2,6-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチリデン]ヒドラジノ}安息香酸(19.4g、44.65mmol)の溶液に添加した。次に臭化ベンジル(5.42mL、45.6mmol)を加えて、この混合物を室温で15時間撹拌し、その後酢酸エチル(500mL)と水(500mL)とに分配した。有機相を分離し、2回目の酢酸エチル抽出物(300mL)と一緒にし、水(4 x 500mL)と食塩水(300mL)で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、さらに真空下で乾燥して表題化合物(23.2g)を得た。
【０２３９】
LCMS: tRET = 4.51分; MH+ = 501,503,505
【０２４０】
中間体14: 3-(4-ブロモ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸フェニルメチル
【化３６】
2009534353.tif 000040
【０２４１】
3-{2-[(2,6-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチリデン]ヒドラジノ}安息香酸フェニルメチル(10.04g、20mmol)、リン酸三カリウム(10.61g、50mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (575mg、1mmol)、およびラセミ体BINAP (623mg、1mmol)をジオキサン(200mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で48時間加熱還流した。次にこの混合物を冷却し、ジクロロメタンと希塩酸（それぞれ約300mL）とに分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。この粗生成物を、同様の反応から得られた物質(投入量8.9gの3-{2-[(2,6-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチリデン]ヒドラジノ}安息香酸フェニルメチル)と一緒に合わせ、Flashmaster II (2 x 50gカートリッジ)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、40分にわたる100：0から0：100までのシクロヘキサン：ジクロロメタン勾配で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて蒸発させると褐色のオイルが残留し、これをジエチルエーテルと一緒に撹拌すると固化した。エーテル(3 x 15mL)で洗浄して表題化合物をベージュ色の固体(10.2g)として得た。LCMS: tRET = 4.37分; MH+ = 421/423
【０２４２】
中間体15: 3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸フェニルメチル
【化３７】
2009534353.tif 000041
【０２４３】
無水トルエン(0.9mL)中の(2R)-2-(アミノメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(54.7mg、0.177mmol)、3-(4-ブロモ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸フェニルメチル(65.3mg、0.155mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (14.2mg、0.0155mmol)、ラセミ体BINAP (9.7mg、0.0155mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(20.9mg、0.217mmol)の混合物を120℃のマイクロ波反応器（400ワットに設定、30秒の予備撹拌）内で15分間加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液を水と酢酸エチル(それぞれ40mL)とに分配した。有機相を分離し、食塩水で洗い、疎水性フリットを通して乾燥させ、蒸発させてMDAP HPLC (システムB)により精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水相をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機相を水と食塩水で順次洗い、疎水性フリットを通して乾燥させ、真空蒸発させて表題化合物(18.8mg)を得た。 
LCMS: tRET = 4.31分; MH+ = 650
【０２４４】
中間体16: 3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸
【化３８】
2009534353.tif 000042
【０２４５】
方法A:
メタノール(0.6mL)中の3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸フェニルメチル(18.8mg、0.029mmol)を、H-cubeを使って50気圧、25℃、10％パラジウム/炭素(700mg)で水素化した。メタノールを蒸発させて不純物の混じった表題化合物(11.9mg)を得たが、これはそれ以上精製せずに使用した。 
LCMS: tRET = 4.03分; MH+ = 560 
【０２４６】
方法B:
メタノール(16mL)中の3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸メチル(400mg、0.7mmol)の溶液を室温で撹拌した。2M 水酸化ナトリウム溶液(5mL)を加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。次に1M HClを用いてpHを約１に調整したところ、灰白色の懸濁液が形成され、これをTBME (15mL)に抽出した。その後有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)と飽和食塩水(10mL)とで順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を固体(331mg)として得た。LCMS: tRET = 3.91分; MH+ = 560
【０２４７】
中間体17: 4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタン酸
【化３９】
2009534353.tif 000043
【０２４８】
マンガン(109.2g、1.99mol)を乾燥THF (630mL)に懸濁し、THF (168mL)中の0.5M 塩化亜鉛の溶液で処理し、この混合物を加熱還流した。3-ブロモ-2-メチル-1-プロペン(2.1mL、20.8mmol)を還流下（内容物66℃）で加え、続いてTHF (14mL)ライン洗浄を行った。この混合物を57分間撹拌した。3-ブロモ-2-メチル-1-プロペン(207g、1.53mol)と3,3,3-トリフルオロ-2-オキソプロパン酸エチル(140g、0.82mol)の溶液をTHF (560mL)にN2雰囲気下で溶解し、その後還流下の混合物に3ml/分で加えた。この溶液の10％を加えたとき、バッチを50℃に冷やして添加を中止し、19F NMRで分析して2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-4-ペンテン酸エチルの生成についてチェックした。その後、上記溶液の残りの90％を還流下で4時間かけて添加した*。この混合物を1時間加熱還流し、次にジャケットを20℃に設定して混合物を20℃で一晩撹拌した。(*THF中への3-ブロモ-2-メチル-1-プロペンと3,3,3-トリフルオロ-2-オキソプロパン酸エチルの添加は非常に発熱的であることがわかり、危険な容器加圧をもたらす可能性があった。この反応を最も安全に実施するため、最初に少量の3-ブロモ-2-メチル-1-プロペンを還流下で加えて反応を開始させ、その後55℃に冷やしてから残りの物質を添加した。複数回のサンプリングとNMRによるモニタリングを行って、危険なレベルに達しない3,3,3-トリフルオロ-2-オキソプロパン酸エチルの蓄積を確実にした)。
【０２４９】
この反応混合物を酢酸エチル(1400mL)で希釈し、次いで0℃に冷却した(ジャケットを0℃に設定)。27％w/vの塩化アンモニウム溶液(700mL)を24分かけて添加し、生じたエマルジョンを4.9℃以下で56分間撹拌した。5M 塩酸(700mL)を1〜5℃で54分にわたり添加した。その後この二相混合物を5℃で20分撹拌し、5℃で相を分離させた。上方の有機相のサンプルを19Fおよび1H NMRで分析して2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-4-ペンテン酸エチルの生成をチェックした。この溶液を1時間11分放置した。有機相を25％w/v食塩水(560mL)、9％w/v 炭酸水素ナトリウム水溶液(560mL)、および25％w/v食塩水(560mL)で順次洗い、20℃で一晩放置した。その後有機相を常圧蒸留で560mLに濃縮した。1-フルオロ-4-(メチルオキシ)ベンゼン(518g、4.1mol)を添加し、この溶液を中真空下に置いた。150mbarに達したとき混合物を徐々に87℃にまで加熱した。次いで混合物を630mLに濃縮し、135mbarの真空で90℃に1.2時間維持し、真空を開放してから20℃に冷却した。(2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-4-ペンテン酸エチルは、単離せずに、次の工程で直接使用した。)
【０２５０】
塩化アルミニウム(231g、1.73mol)を5等分して10分の間隔をおいて混合物に添加したが、この添加の間20〜50℃の温度に維持した。次いで混合物を20℃で一晩撹拌し、その後混合物を1℃（ジャケットを-2℃に設定）に冷却して、IMS (140mL)を3±3℃で1時間かけてゆっくり添加することにより反応を停止させた。次にTBME (840mL)を5±5℃で20分かけて添加し、その後水(840mL)を5±5℃で1時間20分かけて添加した。生じた二相混合物を5±5℃で10分撹拌して相を分離させた。有機相を0.5M HCl (560mL)および9％w/v 炭酸水素ナトリウム水溶液(560mL)で5±5℃にて順次洗浄した。(4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタン酸エチルは、単離せずに、次の工程で直接使用した。)
【０２５１】
4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタン酸エチルを含む有機相を常圧蒸留で590mLに濃縮し、その後メタノール(2800mL)で希釈し、この容器を冷却した (ジャケットを60℃に設定)。ジャケットを20℃に設定して一晩放置した。この溶液を80℃の常圧蒸留で1120mLに濃縮してから20℃に冷却した。水酸化カリウムのフレーク(231g、4.1mol)を2等分して撹拌しながら加えたが、各添加の間撹拌して10分の間隔をとり、温度を20〜50℃に維持した。その後懸濁液を53分間加熱還流し、20℃に冷却してから水(1260mL)で希釈した。水性メタノール溶液をトルエン(2 x 840mL)で洗い、4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタン酸のカリウム塩を含む水相を分離し、一晩放置した。その後水相をTBME (700mL)で希釈してから5M HCl (875mL)を20±5℃ (ジャケットを15℃に設定)で45分かけてゆっくり添加することによりpHを１に調整した。この混合物を20分撹拌し、相を分離させた。有機相を25％w/v 食塩水(560mL)で洗い、イソオクタン(2100mL)で希釈し、常圧蒸留で840mLに濃縮した。それからTBME (140mL)を添加し、得られた溶液をシリカカラム (238g、イソオクタン/TBME の混合溶媒(6:1、980mL)で予め溶出)にアプライして、イソオクタン/TBME (6:1、1960mL)により溶出した。生成物を含む画分をさらにイソオクタン(980mL)で希釈してから常圧蒸留で1680mLに濃縮した。この溶液を54℃に冷やし、4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタン酸の結晶(21mg)をまいた。5分後に結晶化が生じ、得られた懸濁液を53℃で30分間撹拌してから20℃に冷却し、週末にかけて放置した。その後懸濁液を20℃で20分間撹拌し、生成物を濾過により回収し、20℃のイソオクタン(2 x 210mL)で洗った。生成物を40℃で24時間真空乾燥させて、表題化合物を灰白色の結晶質固体(136.1g)として得た。 
LCMS: tRET = 1.02分; MH- = 323
【０２５２】
同様に製造したラセミ体146gを、Chiralpak AD 20μキラル固定相を充填した内径50mm x 244mm 分離用HPLCカラムを備えたVarian SD-2 800G Prep HPLCシステムを用いてキラルHPLCにより、そのエナンチオマーに分離した。カラムに注入するためにラセミ体をヘプタン：エタノール：トリフルオロ酢酸 95：5：0.05 に溶解した(典型的には80mL中に8.5g)。カラムをヘプタン：エタノール：トリフルオロ酢酸 95：5：0.05で流速118mL/分にて溶出した。最初に溶出する2S エナンチオマーを、典型的には4.2分から6.0分の間に溶出する画分として回収した。次に典型的に6.0分から6.6分まで溶出する混合画分を回収した。2番目に溶出する2R エナンチオマーを、典型的に6.6分から10分の間に溶出する画分として回収した。混合画分は蒸発させて、同じ方法で再処理した。最初に溶出するエナンチオマーを含む画分を蒸発させると、中間体17-A (2S)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタン酸が固体(66g) (0.5％未満のもう一方のエナンチオマーを含む)として得られた。2番目に溶出するエナンチオマーを含む画分を蒸発させると、中間体17-B (2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタン酸が固体(64g) (0.5％未満のもう一方のエナンチオマーを含む)として得られた。
中間体17-A (2S-エナンチオマー) 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン：エタノール：トリフルオロ酢酸 95：5：0.05、1mL/分で溶出、カラム温度20℃): tRET = 5.2分
中間体17-B (2R-エナンチオマー) 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン：エタノール：トリフルオロ酢酸 95：5：0.05、1mL/分で溶出、カラム温度20℃): tRET = 6.6分
【０２５３】
中間体18: (2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ペンタンジオール
【化４０】
2009534353.tif 000044
【０２５４】
水素化アルミニウムリチウムの溶液 (テトラヒドロフラン中1M、12.6mL、12.6mmol) を窒素雰囲気下でフラスコに導入した。この溶液を窒素下で50℃に加熱した。次いで、テトラヒドロフラン(4mL)中の(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタン酸(2g、6.17mmol)を、シリンジポンプ(添加速度50mL/h)を使って滴下した。その後この溶液を50℃で13時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、温度を5℃以下に保持しながら水(0.5mL)をゆっくり添加して（添加速度10mL/h）反応を停止させた。ガスの発生が停止したら、濁っている溶液を20℃まで温めて、15％水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)、続いて水(1.5mL)を滴下した (添加速度40mL/h)。このスラリーを室温で15分間撹拌し、濾過し、無機塩類を酢酸エチル(2x10mL)で2回洗浄した。次に有機液体を7.5％炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)と飽和食塩水(20mL)で順次洗った。有機液体を二等分し、一方の半分を濃縮乾固して表題化合物(851mg)を得、他方の半分をメチル-シクロヘキサンから再結晶して表題化合物(595mg)を得た。 
LCMS (再結晶前): tRET = 3.26 分; MH+ = 311 
【０２５５】
中間体19: (2R)-2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシラン
【化４１】
2009534353.tif 000045
【０２５６】
トリエチルアミン(8.2mL、58.8mmol)をDCM (34mL)中の(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ペンタンジオール(3.4g、10.9mmol)の溶液に添加した。次にこの溶液を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(1.1mL、15.3mmol、無溶媒)を温度0〜5℃に保持しながら5分間かけて添加した。得られた懸濁液を0〜5℃で15分間撹拌してから20℃に温めた。その後反応混合物を一晩撹拌した。さらに塩化メタンスルホニル(0.84μL、0.1当量、無溶媒)を室温で添加し、この混合物を15分間撹拌した。反応混合物を1M HCl (3 x 12mL)、9％炭酸水素ナトリウム水溶液(12mL)および水(12mL)で順次洗ってから蒸発乾固させて表題化合物3.08gを得た。分析用キラルHPLC (25 x 0.46 cm Chiralcel OD-Hカラム、100％ヘプタン、1mL/分で溶出、カラム温度30℃): tRET = 5.5分、純度99.8％(2S エナンチオマー、tRET = 5.1分)
【０２５７】
中間体20: 3-(4-ブロモ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸
【化４２】
2009534353.tif 000046
【０２５８】
DMF (3.46L)中の3-{2-[(2,6-ジブロモ-4-メチルフェニル)メチリデン]ヒドラジノ}安息香酸(1050g)を窒素下で10℃に冷却した。温度を15℃以下に保持しながらリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中1M、6.34L)を添加した。撹拌した溶液を70±3℃で64時間加熱し、その後反応混合物を5℃に冷却し、水(4.2L)、5M 塩酸 (2.62L) および水(3.68L)を順次ゆっくり添加して反応を停止させた。生じたスラリーを5℃で1時間34分撹拌し、濾過し、精製水(1L、次に2.1L、5±5℃)およびメタノール(2x1L、5±5℃)で順次洗浄した。固体を50℃で真空乾燥させて表題化合物(742.9g)を得た。 
LCMS: tRET = 3.71分; MH+ = 331、333
【０２５９】
中間体21: 3-(4-アミノ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸
【化４３】
2009534353.tif 000047
【０２６０】
アンモニア水(0.88sg、13.5L)中の3-(4-ブロモ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸(1450.5g、4.38mol)およびヨウ化銅(I) (42.47g、0.22mol、5mol％)の懸濁液を密閉加圧容器内で7バール±0.3バールの圧力が生じるまで（内容物の温度約78℃）加熱した。撹拌を2日間ほど続けた。この反応混合物を20℃に冷却してから、5M HClスクラバーを備えたControlled Lab Reactorに装入した。溶液を加熱還流して内容物の温度を＞90℃に徐々に上げることにより過剰のアンモニアを除去した−エンドポイントpH 7.87。その後反応混合物を60±3℃まで冷却し、酢酸(725mL、12.7mol)をゆっくり添加すると、沈殿物が生成された−エンドポイントpH＝5.68。このバッチを5±3℃に冷却して825分間撹拌した。スラリーを濾過し、水(3 x 4.5L)で洗った。固体を50℃で真空乾燥させて表題化合物(1112.3g)を得た。 
LCMS: tRET = 2.93分; MH+ = 268
【０２６１】
中間体22: 3-(4-アミノ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸メチル
【化４４】
2009534353.tif 000048
【０２６２】
塩化アセチル(1000mL、11.5mol)を窒素雰囲気下で冷メタノール(10.84L、0±3℃)にゆっくり添加し、この間温度を5℃以下に保持した。この反応混合物を0±3℃でさらに35分間撹拌し、続いて3-(4-アミノ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸(1084.2g、4.06mol)を添加した。反応混合物を2.5時間加熱還流し、その後蒸留により容量を半分程度に減らした。酢酸イソプロピル(10.84L)を50℃以上の温度に保持しながら添加し、温度を60℃に1時間保持した。この溶液を3時間かけて0℃に冷却し、3±3℃でさらに10時間ほど放置した。沈殿物を濾過し、冷酢酸イソプロピル：メタノールの混合溶媒(約10：1、3.26L、3±3℃)、次に冷酢酸イソプロピル(2.1L、3±3℃)で洗浄した。固体を55℃で真空乾燥させた表題化合物をその塩酸塩として得た(933.2g): LCMS: tRET = 3.20分; MH+ = 282。この物質の一部(874.1g、2.76mol)を水(5.28L)と2-メチルテトラヒドロフラン(8.7L)の混合溶媒中で水酸化ナトリウム(1M、2720mL、次に2M、13mL)により処理した(pH＝7になるまで)。有機相を分離し、水(6.1L)で洗い、水層抽出物を2-メチルテトラヒドロフラン(4.4L)で逆抽出した。合わせた有機抽出物をほぼ蒸発乾固させ、その後トルエン(4.4L)を加え、混合物を蒸発させて表題化合物(767.4g)を得た。 
LCMS: tRET = 3.17分; MH+ = 282
【０２６３】
中間体23: 3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸メチル
【化４５】
2009534353.tif 000049
【０２６４】
2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシラン(WO 04/063163に従って製造、96mg、0.33mmol)、3-(4-アミノ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸メチル(85mg、0.3mmol)、およびイッテルビウムトリフルオロメタンスルホネート(28mg、0.045mmol)をいくらかのモレキュラーシーブと共にアセトニトリル(0.4mL)中で撹拌した。得られた混合物を一晩加熱還流(80℃)し、その後室温まで冷却させた。この混合物を酢酸エチル(5mL)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水とで順次洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の10％酢酸エチル)で精製して表題化合物を白色固体(75mg)として得た。 
LCMS: tRET = 4.08分; MH+ = 574
【０２６５】
中間体24: 3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸メチル
【化４６】
2009534353.tif 000050
【０２６６】
(2R)-2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシラン(530mg、1.81mmol)をアセトニトリル(2.5mL)に添加し、続いて3-(4-アミノ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸メチル(590mg、2.1mmol)とイットリウムトリフルオロメタンスルホネート(197mg、0.37mmol)を窒素雰囲気下に室温で添加した。得られた混合物を一晩加熱還流(83℃)し、その後室温まで冷却させ、酢酸エチル(7mL)で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)と水(10mL)とで順次洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の10％酢酸エチル)で精製して、濃縮後に表題化合物(540mg)を得た。 
LCMS: tRET = 4.08分; MH+ = 574
【０２６７】
実施例１：N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド
【化４７】
2009534353.tif 000051
【０２６８】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.109mL、0.625mmol)をDMF (2.5mL)中の3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸(70mg、0.125mmol)とHATU (47.5mg、0.125mmol)の溶液に添加し、この溶液を室温で5分間撹拌した。グリシン塩酸塩(34.6mg、0.313mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌してから2M HCl (50mL)と酢酸エチル(50mL)とに分配した。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に蒸発させて粗生成物を得、これをMDAP HPLC（システムB）で精製して表題化合物(62.5mg)を得た。 
LCMS: tRET = 3.59分; MH+ = 616
このラセミ体を2インチ×20cm Chiralpak ADカラムでのキラルHPLCにかけ、ヘプタン：EtOH 2：8を用いて流速75mL/分で溶出して分離することにより実施例1-A (エナンチオマーA、15.2mg)および実施例1-B (エナンチオマーB、17.5mg)を得た。 
実施例1-A (エナンチオマーA): 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン : EtOH 2 : 8、1mL/分で溶出): tRET = 6.7分
LCMS: tRET = 3.60分; MH+ = 616
実施例1-B (エナンチオマーB): 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン : EtOH 1 : 9、1mL/分で溶出): tRET = 11.3分
LCMS: tRET = 3.60分; MH+ = 616
【０２６９】
実施例２：N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド
【化４８】
2009534353.tif 000052
【０２７０】
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸およびサルコシンアミド塩酸塩から実施例１と同様に製造した。 
LCMS: tRET = 3.57分; MH+ = 630
このラセミ体86.2mgを2インチ×20cm Chiralpak ADカラムでのキラルHPLCにかけ、ヘプタン：EtOH 4：6を用いて流速75mL/分で溶出して分離することにより、実施例2-A (エナンチオマーA、28.7mg)および実施例2-B (エナンチオマーB、31.5mg)を得た。 
実施例2-A (エナンチオマーA): 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン : EtOH 4 : 6、1mL/分で溶出): tRET = 10.9分
LCMS: tRET = 3.58分; MH+ = 630
実施例2-B (エナンチオマーB): 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン : EtOH 4 : 6、1mL/分で溶出): tRET = 19.1分
LCMS: tRET = 3.58分; MH+ = 630
【０２７１】
実施例３：N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド 
【化４９】
2009534353.tif 000053
【０２７２】
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸およびD-アラニンアミド塩酸塩から実施例１と同様に製造した。 
LCMS: tRET = 3.65分; MH+ = 630
このジアステレオマー混合物95.8mgを2インチ×20cm Chiralpak ADカラムでのキラルHPLCにかけ、ヘプタン：EtOH 2：8を用いて流速75mL/分で溶出して分離することにより、実施例3-A (ジアステレオマーA、42.4mg)および実施例3-B (ジアステレオマーB、45.2mg)を得た。 
実施例3-A (ジアステレオマーA): 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン : EtOH 2 : 8、1mL/分で溶出): tRET = 5.1分
LCMS: tRET = 3.66分; MH+ = 630
実施例3-B (ジアステレオマーB): 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン : EtOH 2 : 8、1mL/分で溶出): tRET = 10.9分
LCMS: tRET = 3.66分; MH+ = 630
【０２７３】
実施例４：N-[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド
【化５０】
2009534353.tif 000054
【０２７４】
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸およびL-アラニンアミド塩酸塩から実施例１と同様に製造した。MDAP HPLCによる精製のためにシステムAを使用した。 
LCMS: tRET = 3.53分; MH+ = 630 
【０２７５】
実施例５：N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド
【化５１】
2009534353.tif 000055
【０２７６】
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸および2-メチルアラニンアミドから実施例１と同様に製造した。
【０２７７】
LCMS: tRET = 3.70分; MH+ = 644 
ラセミ体16mgを25cm x 2cm Chiralpak ADカラムでのキラルHPLCにかけ、ヘプタン : EtOH 1 : 1を用いて流速15mL/分で溶出して分離することにより、実施例5-A (エナンチオマーA、6.0mg)および実施例5-B (エナンチオマーB、5.2mg)を得た。 
実施例5-A (エナンチオマーA): 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン : EtOH 1 : 1、1mL/分で溶出): tRET = 14.8分
LCMS: tRET = 3.58分; MH+ = 644
実施例5-B (エナンチオマーB): 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン : EtOH 1 : 1、1mL/分で溶出): tRET = 23.8分
LCMS: tRET = 3.58分; MH+ = 644
【０２７８】
実施例６：1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-L-プロリンアミド
【化５２】
2009534353.tif 000056
【０２７９】
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸およびL-プロリンアミドから実施例１と同様に製造し、MDAP HPLCによる精製のためにシステムAを使用した。 
LCMS: tRET = 3.52分; MH+ = 656
【０２８０】
実施例７：1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド
【化５３】
2009534353.tif 000057
【０２８１】
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸およびD-プロリンアミドから実施例１と同様に製造した。 
LCMS: tRET = 3.63分; MH+ = 656
このジアステレオマー混合物118.8mgを2インチ×20cm Chiralpak ADカラムでのキラルHPLCにかけ、ヘプタン : EtOH 1 : 9を用いて流速75mL/分で溶出して分離することにより、実施例7-A (ジアステレオマーA、59mg)および実施例7-B (ジアステレオマーB、61mg)を得た。 
実施例7-A (ジアステレオマーA、2R 異性体): 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン : EtOH 1 : 9、1mL/分で溶出): tRET = 8.4分
LCMS: tRET = 3.63分; MH+ = 656
実施例7-B (ジアステレオマーB、2S 異性体): 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak ADカラム、ヘプタン : EtOH 1 : 9、1mL/分で溶出): tRET = 22.4分
LCMS: tRET = 3.63分; MH+ = 656
【０２８２】
実施例7-A: 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド
【化５４】
2009534353.tif 000058
【０２８３】
方法A:
無水DMF (0.3mL)中の3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸(11mg、0.0196mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.017mL、0.098mmol)、次いでHATU (7.8mg、0.02mmol)を添加し、この溶液を窒素下に室温で10分間撹拌した。D-プロリンアミド(6mg、0.052mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌してから冷蔵庫に6日間置いた。生じた黄色の溶液をメタノールで希釈して0.5mLとし、MDAP HPLC（システムB）で精製した。生成物含有画分をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機抽出物を水と食塩水で順次洗い、疎水性フリットに通して乾燥させ、蒸発させて表題化合物(4.7mg)を得た。 
LCMS: tRET = 3.51分; MH+ = 656。分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralcel OJカラム、ヘプタン : EtOH 4 : 1、1mL/分で溶出): tRET = 13.9分。この同じ分析用キラルHPLCシステムを用いて、前に分離した実施例7のジアステレオマーはtRET = 13.8分(実施例7-A)および20.9分(実施例7-B)を示した。
【０２８４】
方法B:
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸(464.3g、0.83mol)を窒素下でDMF (2.8L)に加え、温度を20±3℃に調整し、その後N,N-ジイソプロピルエチルアミン(434mL、3eq)とHATU (331g、1.05eq)を添加した。得られた混合物を20±3℃で約1時間撹拌した。次いでD-プロリンアミド (115g、1.0mol)を添加し、反応が完了するまで（約2時間）この混合物を20±3℃で撹拌した。水(4.6L)を混合物に加えて、生成物をTBME (3 x 2.8L)に抽出した。合わせたTBME抽出物を飽和食塩水(2 x 約4.5L)で洗い、減圧下で濃縮乾固させ、最後に40℃で真空乾燥させて表題化合物とその2Sジアステレオマー(1-{[3-(4-{[(2S)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド)の混合物(512.1g)を得た。
【０２８５】
LCMS: tRET = 3.53分; MH+ = 656  
【０２８６】
同様に製造した物質86gを、Chiralpak AD 20μキラル固定相を充填した内径75mm×250mm分離用HPLCカラムを備えたVarian SD-2 800G Prep HPLCシステムを用いるキラルHPLCにより、そのジアステレオマーを分離した。カラムに注入するためにラセミ体をエタノールに溶解した(15mL中に1.5g〜2.7gのバッチ)。このカラムを、エタノール：メタノール1：1を用いて流速140mL/分で約15〜18分間、その後530mL/分で溶出して2番目に溶出する異性体を得た。最初に溶出する2Rジアステレオマーは8.8分と14.6分の間に溶出する画分として集めた。14.6分と16.2分の間に溶出する混合画分を回収し、これらを蒸発させて同じ方法で再処理した。最初に溶出するジアステレオマーを含む画分を蒸発させて1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド (2Rジアステレオマー、39.7g) (もう一方のジアステレオマーを1％含む)を得た。 
1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド (2Rジアステレオマー): 分析用キラルHPLC (25 x 0.46cm Chiralpak AD-Hカラム、エタノール：メタノール1：1、0.7mL/分で溶出、カラム温度40℃): tRET = 8.7分 (2S異性体 tRET = 14.9分)。
【０２８７】
同様に製造した1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドのバッチをトルエンから再結晶した。1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド (221g)を50±3℃のトルエン(5.52L)に添加した。この溶液を清澄化し、トルエン(440mL)のライン洗浄を加えた。この混合物をその後50±3℃で45分間撹拌してから約1時間かけて20±3℃に冷やした。このスラリーを20±3℃で約2時間ねかしてから10±3℃に冷やし95分間ねかした。固体を真空濾過し、トルエンで洗い(予備濾過、2 x 660mL)、80℃で一定の重量になるまで真空乾燥させて表題化合物(181g)を得た。 
融点開始(DSC) 114℃
LCMS: tRET = 3.52分; MH+ = 656 
特徴的なXRPD角度および格子面間隔を表１に示す。
【表１】
2009534353.tif 000059
【０２８８】
実施例８：N-[(1S)-2-アミノ-1-(ヒドロキシメチル)-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド
【化５５】
2009534353.tif 000060
【０２８９】
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸およびL-セリンアミドから実施例１と同様に製造した。MDAP HPLCによる精製のためにシステムAを使用した。 
LCMS: tRET = 3.40分; MH+ = 646 
【０２９０】
実施例９：N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド 
【化５６】
2009534353.tif 000061
【０２９１】
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド(55.1mg、0.0875mmol)を無水ジクロロメタン(0.2mL)に溶解し、窒素下で-78℃(ドライアイス/アセトン浴)に冷却した。次いで三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M) (0.435mL、0.435mmol)を少しずつ加え、5分後この混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、-78℃に再冷却し、メタノール(1mL)で反応を停止させた。反応を室温まで温めてジクロロメタン(1mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を加え、この混合物を激しく撹拌してから疎水性フリットに注ぎ、ジクロロメタン層を回収して真空蒸発させた。この粗生成物をMDAP HPLC (システムB)により精製した。生成物含有画分を合わせてジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで2回以上再抽出し、合わせた有機抽出物を水と食塩水で順次洗い、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空蒸発させて表題化合物(17.2mg)を得た。 
LCMS: tRET = 3.41分; MH+ = 616
【０２９２】
実施例10: N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド
【化５７】
2009534353.tif 000062
【０２９３】
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミドから実施例９と同様に製造した。 
LCMS: tRET = 3.43分; MH+ = 602
【０２９４】
実施例11: N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド
【化５８】
2009534353.tif 000063
【０２９５】
N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミドから実施例９と同様に製造した。 
LCMS: tRET = 3.49分; MH+ = 616
【０２９６】
実施例12: 1-{[3-(4-{[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド
【化５９】
2009534353.tif 000064
【０２９７】
1-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドから実施例９と同様に製造したが、反応混合物を室温まで温めた後、6時間ではなく一晩放置した。 
LCMS: tRET = 3.32分; MH+ = 642
【０２９８】
実施例13: 3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド
【化６０】
2009534353.tif 000065
【０２９９】
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)安息香酸およびN1-メチルグリシンアミドから実施例１と同様に製造し、MDAP HPLCによる精製のためにシステムAを使用した。 
LCMS: tRET = 3.54分; MH+ = 630 
【０３００】
実施例14: N-[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド
【化６１】
2009534353.tif 000066
【０３０１】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.044mL、0.25mmol)およびHATU (20.1mg、0.053mmol)をDMF (1mL)中のN-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-N-メチル-L-アラニン(32.4mg、0.05mmol)の溶液に添加し、この溶液を窒素下に室温で10分間撹拌した。ジオキサン中のアンモニア(5M、1.01mL、5.05mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をメタノールで希釈して、MDAP HPLC（システムB）により精製し、生成物含有画分をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を分離し、2回目のジクロロメタン抽出物と合わせ、水で2回洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、蒸発させて表題化合物(11mg)を得た。 
LCMS: tRET = 3.52分; MH+ = 644 
【０３０２】
実施例15: N-[(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-メチルベンズアミド
【化６２】
2009534353.tif 000067
【０３０３】
N-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-N-メチル-D-アラニンおよびアンモニアから実施例14と同様に製造した。 
LCMS: tRET = 3.52分; MH+ = 644 
【０３０４】
実施例16: N-[(1R)-2-アミノ-1-(ヒドロキシメチル)-2-オキソエチル]-3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンズアミド
【化６３】
2009534353.tif 000068
【０３０５】
N-{[3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-セリンおよびアンモニアから実施例14と同様に製造した。 
LCMS: tRET = 3.41分; MH+ = 646 
【０３０６】
実施例17: 1-{[3-(4-{[(2R)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド
【化６４】
2009534353.tif 000069
【０３０７】
1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド(340mg、0.5185mmol)を無水ジクロロメタン(12mL)に溶解し、窒素下で-78℃(ドライアイス/アセトン浴)に冷却した。次いで三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、2.57mL、2.57mmol)を少しずつ加え、5分後この撹拌混合物を窒素下で室温までゆっくり温めた。4時間後、LCMSは反応がほとんど起こらなかったことを示唆し、混合物を-78℃に再度冷却して追加の三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、2mL、2mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSはまだ反応が不完全であることを示したので、混合物をもう一度-78℃に再冷却して追加の三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、2mL、2mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌し、その後-78℃に再冷却し、メタノール(5mL)を徐々に加えて反応を停止させた。反応を室温まで温めてジクロロメタン(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(75mL)を加え、この混合物を5分間激しく撹拌した。疎水性フリットに通して有機相を分離し、真空蒸発させた。この粗生成物をMDAP HPLCにより精製した。生成物含有画分を合わせてジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を水と食塩水で順次洗い、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空蒸発させて表題化合物(98mg)を得た。 
LCMS: tRET = 3.36分; MH+ = 642
【０３０８】
多形体の実験
結晶形態の1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドを次の方法で製造した：
トルエン(0.5mL)を非晶質1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド(25mg)に加え、このスラリーを温度サイクル(1時間のブロックで0℃から40℃まで)に2.5日間供した。室温で加圧下にガラスフリットに通して溶媒を除き、固体を分離し、その後室温で1〜2日間自然乾燥させた。
【０３０９】
得られた結晶形態はDSC (示差走査熱量測定)およびXRPD (粉末Ｘ線回折)を用いて特性解析した。
【０３１０】
示差走査熱量測定(DSC)
結晶質1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドのDSCサーモグラムは、TA Q1000熱量計（シリアル番号1000-0126）を用いて得た。サンプルをアルミニウム製のパンに計量し、上にパンの蓋をかぶせ、パンを密封することなく軽く押し付けた。実験は１分当たり10℃の加熱速度で行った。データを図１に示す。
【０３１１】
粉末Ｘ線回折(XRPD)
結晶質1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドの粉末Ｘ線回折(XRPD)パターンを図２に示す。これらのデータは、PANalytical社製X'Pert Pro粉末回折計、モデルPW3040/60（シリアル番号DY1850）で、XCelerator検出器を用いて得た。取得条件は次のとおりであった： 放射線: Cu Kα、ジェネレータ電圧: 40 kV、ジェネレータ電流：45 mA、開始角度：2.0°2θ、終了角度：40.0°2θ、刻み幅(step size)：0.0167°2θ、刻み当たりの時間(time per step)：31.75秒。サンプルの調製は、数ミリグラムのサンプルをシリコンウェーハー(ゼロバックグラウンド)プレート上に固定して、粉末の薄層を得ることにより行った。特徴的なXRPD角およびd間隔を表２に記載する。
【０３１２】
固体形態の特徴的なピークを、計算した格子間隔と共に表２にまとめてある。ピーク位置はHighscoreソフトウェアを用いて測定した。
【表２】
2009534353.tif 000070
【０３１３】
医薬組成物の実験
鼻腔内投与用の組成物
以下の組成物では、組成物の全重量に対する重量％として量を表してある。
【０３１４】
方法
1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミド(10mg ± 1mg)をシンチレーションバイアルの中に計量して入れ、ギルソンピペット（Gilson Pipette）を使って適切なビヒクル5mLを加える。各混合物を、時々ハンドシェーキングを行いながら、超音波で2分間処理して、完全な分散および湿潤を確保する。その後サンプルを機械的シェーカーの上に置き、穏やかに一晩撹拌する。
【０３１５】
懸濁液
1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドの懸濁液組成物は、例えば以下の添加剤を用いて調製する：
1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)
フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)
ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]
カルボニル}-D-プロリンアミド                                    0.2％
キシリトール                                                    4.5％
ソルビン酸カリウム                                              0.3％
EDTA (エデト酸二ナトリウム二水和物)                           0.015％
クエン酸ナトリウム                                             1.48％
クエン酸                                                       0.96％
ポリソルベート80                                              0.005％
水                                                          合計100％
【０３１６】
溶液
1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドの溶液組成物は、例えば以下の添加剤を用いて調製する：
1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)
フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)
ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]
カルボニル}-D-プロリンアミド                                    0.2％
キシリトール                                                    4.5％
ソルビン酸カリウム                                              0.3％
EDTA (エデト酸二ナトリウム二水和物)                           0.015％
クエン酸ナトリウム                                             1.48％
クエン酸                                                       0.96％
ポリソルベート80                                                1.0％
水                                                          合計100％
【０３１７】
生物学的実験
in vitroデータ
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
グルココルチコイド受容体に結合する化合物の能力は、Alexa 555蛍光標識デキサメタゾン誘導体と競合するその能力を評価することで確認した。化合物をDMSOで溶媒和させ、かつ希釈し、アッセイプレートに直接移した。このプレートに蛍光デキサメタゾンと部分的に精製した全長グルココルチコイド受容体を、GRタンパク質を安定化させるバッファー成分（安定化ペプチド(Panvera社カタログ番号P2815)を含む）と一緒に加え、暗所で室温にて2時間インキュベートした。各化合物の結合は、混合物からの蛍光偏光シグナルの減少を測定することにより蛍光リガンドの置換を分析することで評価した。
【０３１８】
実施例1、1-A、1-B、2、2-A、2-B、3、3-A、3-B、4、5、5-A、5-B、6、7、7-A、7-Bおよび8〜15は、このアッセイでpIC50＞7のグルココルチコイド結合を示す。
【０３１９】
NFκB活性のグルココルチコイド媒介トランスリプレッション
ヒトA549肺上皮細胞を、Ray, K.P., Farrow, S., Daly, M., Talabot, F. and Searle, N. “Induction of the E-selectin promoter by interleukin 1 and tumour necrosis factor alpha, and inhibition by glucocorticoids” Biochemical Journal (1997) 328: 707-15に記載されるように遺伝子操作して、NFκB依存性ELAMプロモーターの遠位領域の制御下に分泌型胎盤アルカリホスファターゼ遺伝子を含むようにした。
【０３２０】
化合物をDMSOで溶媒和させ、かつ希釈し、アッセイプレートに直接移してDMSOの最終濃度が0.7％となるようにした。細胞(40K/ウェル)の添加後、プレートを1時間インキュベートし、続いて3ng/mlのヒト組換えTNFαを加えた。インキュベーションを16時間続けた後、アルカリホスファターゼ活性を、0.7倍容のアッセイバッファー（1M ジエタノールアミン、0.28M NaCl、0.5mM MgCl2に溶解した1mg/mlのp-ニトロフェニルホスフェート）の添加後に405nMでの光学密度の変化を経時的に測定することで調べた。用量応答曲線を作成し、そこからEC50値を求めた。
【０３２１】
実施例1、1-A、2、2-A、2-B、3、3-A、4、5、5-A、6、7、7-Aおよび8〜17は、このアッセイでpEC50＞8.5を示す。
【０３２２】
プロゲステロン受容体活性のアッセイ
集密度80％のCV-1細胞を含むT225フラスコをPBSで洗浄し、0.25％トリプシンを用いてフラスコから剥がしとり、Sysmex KX-21Nを使って計数した。細胞をDMEM（10％Hyclone、2mM L-グルタメート、および1％Pen/Strepを含む）で140細胞/μlに希釈し、10％PRb-BacMamおよび10％MMTV-BacMamを形質導入した。70mlの懸濁細胞を、必要な濃度の化合物を含む白Nunc 384ウェルプレートの各ウェルに分注した。24時間後、10μlのSteadyliteをプレートの各ウェルに加えた。プレートを暗所で10分間インキュベートしてから、Viewluxリーダーでそれらを読み取った。用量応答曲線を作成し、そこからpEC50値を求めた。
【０３２３】
実施例1-B、2、2-A、2-B、3-B、5-B、6、7、7-A、7-B、8〜10、12、14〜17は、このアッセイでpEC50＜8を示す。
【０３２４】
上記アッセイでの活性に従って実施例の化合物を記載する場合、少なくとも1種の異性体、例えば異性体混合物（例えばラセミ体）中の一方のエナンチオマー、が記載した活性を有することが理解されよう。他方のエナンチオマーは同様の活性を有するか、より低い活性を有するか、活性がないこともあり、機能アッセイの場合には、なんらかのアンタゴニスト活性を示すこともある。
【０３２５】
in vivoデータ
雄CDラットにおける鼻腔内投与LPS誘発好中球増多症
化合物/ビヒクル予備処理
150〜200gの雄CDラットをイソフルラン(5％、2L/分 O2、1L/分 NO)で麻酔し、垂直に保持して、その間に100μl Gilsonピペットを用いて鼻孔あたり25μlの用量で試験化合物またはビヒクル（食塩水中の0.2％Tween 80）を投与した。ピペットの先端を鼻孔に3mmほど挿入し、投与物質を注ぎ込んだ。投与後、麻酔から回復するまで動物を仰向けにしておいた。
【０３２６】
LPSチャレンジプロトコール
化合物またはビヒクルを投与してから約30分後、ラットを上記のように再度麻酔し、その後25μl/鼻孔のリン酸緩衝溶液ビヒクル(PBS)または10mg/mlのリポ多糖(LPS)を同様に投与した。
【０３２７】
鼻洗浄液プロトコール
PBS/LPSチャレンジの4時間後、腹腔内投与した過剰量のペントバルビタールナトリウムで動物を選別し処分した。気管を露出させ、小さな切れ込みを入れ、そこからチューブを鼻腔へ順行で挿入した。次に鼻を15mlの鼻洗浄液(NAL)（1LのPBSに溶解した、3.72gのEDTAおよび1gのウシ血清アルブミン）で洗った。
【０３２８】
NALサンプルを1300rpmで7分間遠心し、生じた細胞ペレットを0.5ml NAL液に再懸濁させ、100μlをFACS分析にかけて好中球数を数えた。好中球数はもとのNAL量1mLあたりとして表した。
【０３２９】
オキサゾロン誘発マウス耳皮膚遅延型過敏症モデル(DTH)
感作プロトコール
感作に先立って、全マウス（雌BALB/c 10〜14g、英国Charles River）の側腹部を剃って、感作剤と皮膚とが良好に接触するようにした。バックグラウンド群にはビヒクルのみ（オリーブ油1部＋アセトン4部）を適用した。感作は、50μlの2.5％オキサゾロン溶液（25mg/ml）を剃った側腹部に局所適用して行った。5日後、エンジニア向けカリパスを使って麻酔（5％イソフルラン、2L/分 O2）下で耳の厚さを測定した。
【０３３０】
化合物投与プロトコール
チャレンジの1時間前および3時間後、動物の右耳のみに10μlのビヒクル（エタノール）または化合物溶液を麻酔下で局所適用した。
【０３３１】
チャレンジプロトコール
動物を麻酔下で0.25％オキサゾロン溶液（オリーブ油1部＋アセトン4部中の2.5mg/ml；各耳の背側に20μl）によりチャレンジした。チャレンジの24時間後、耳の厚さを再度測定した。
【０３３２】
次いで、バックグラウンド群の平均耳厚をチャレンジ/化合物処理群から差し引くと、各処理により誘発された耳厚の増加が得られた。未処理の左耳は試験化合物の全身活性の指標を与える。
【０３３３】
試験したin vivoモデル系では、1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドがプロピオン酸フルチカゾンと同等のまたはそれを上回る効力であることがわかった。
【０３３４】
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解するべき場合を除き、「含む」という語、および「含み」、「含んでなる」のようなその変形語は、提示された整数もしくはステップ、または整数群もしくはステップ群を包含するが、その他の整数もしくはステップ、または整数群もしくはステップ群を除外するものではないと理解されるべきである。
【０３３５】
本明細書および特許請求の範囲が一部を構成する本出願は、後続の出願に関して優先権の基礎として使用することができる。そのような後続の出願の請求項は、本明細書に記載されたいずれかの構成、または構成の組合せに関するものでありうる。それらは生成物、組成物、方法、または使用クレームの形をとることができ、例えば、限定するものではないが、添付の請求項を含みうる。
【０３３６】
本出願に記載の特許および特許出願は参考として本明細書に組み入れるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０３３７】
【図１】結晶質1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドのDSCサーモグラムを示す。
【図２】結晶質1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}-D-プロリンアミドの粉末Ｘ線回折(XRPD)パターンを示す。
【図１】
2009534353.tif 000080
【図２】
2009534353.tif 000081
【国際調査報告】
2009534353.tif 000082
2009534353.tif 000083
2009534353.tif 000084