(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体に関し、これらは、ＭＭＰ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＬｐｘＣ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−αまたはこれらの組合せによって媒介される疾患または状態の治療に有用でありうる。多くの実施態様において、本発明は、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、ＡＤＭＰ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭの産生、またはこれらの任意の組合せの阻害剤としての、新規なクラスの化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を１種以上含む医薬組成物、そのような化合物を１種以上含む医薬製剤を製造する方法、およびそのような化合物または医薬組成物を用いる、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、ＡＤＭＰ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはこれらの任意の組合せに関連する１以上の疾患の治療、予防、抑制または改善方法を提供する。2009518294.tif 000770
2009518294.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１−１】
2009518294.tif 000738
【化１−２】
2009518294.tif 000739
【化１−３】
2009518294.tif 000740
【化１−４】
2009518294.tif 000741
【化１−５】
2009518294.tif 000742
【化１−６】
2009518294.tif 000743
【化１−７】
2009518294.tif 000744
【化１−８】
2009518294.tif 000745
【化１−９】
2009518294.tif 000746
【化１−１０】
2009518294.tif 000747
【化１−１１】
2009518294.tif 000748
【化１−１２】
2009518294.tif 000749
【化１−１３】
2009518294.tif 000750
【化１−１４】
2009518294.tif 000751
【化１−１５】
2009518294.tif 000752
【化１−１６】
2009518294.tif 000753
【化１−１７】
2009518294.tif 000754
【化１−１８】
2009518294.tif 000755
【化１−１９】
2009518294.tif 000756
【化１−２０】
2009518294.tif 000757
【化１−２１】
2009518294.tif 000758
【化１−２２】
2009518294.tif 000759
【化１−２３】
2009518294.tif 000760
【化１−２４】
2009518294.tif 000761
からなる群から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
化合物が、
【化２−１】
2009518294.tif 000762
【化２−２】
2009518294.tif 000763
【化２−３】
2009518294.tif 000764
から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
活性成分として、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを含む医薬組成物。
【請求項４】
さらに、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体を含む、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
腫瘍壊死因子−α−変換酵素（ＴＡＣＥ）、アグリカナーゼ、アグレカン分解メタロプロテアーゼ（ＡＤＭＰ）、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ（ＡＤＡＭ）、またはこれらの任意の組合せに関連する障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６】
ＴＡＣＥ、ＬｐｘＣ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、またはこれらの任意の組合せに関連する障害を治療する医薬組成物を製造する方法であって、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルと、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体とを密接に接触させることを含む方法。
【請求項７】
ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはこれらの任意の組合せに関連する障害の治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む、対象におけるＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはこれらの任意の組合せに関連する障害を治療するための医薬組成物。
【請求項８】
精製された形態での請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項９】
対象におけるＴＡＣＥ、ＬｐｘＣ、ＭＭＰ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼまたはこれらの任意の組合せによって媒介される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする該対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１０】
前記アグリカナーゼが、アグリカナーゼ１、アグリカナーゼ２、アグリカナーゼ３またはアグリカナーゼ４である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
対象におけるリウマチ関節炎、骨関節炎、歯周炎、歯内炎、角膜潰瘍、二次転移による固体腫瘍増殖および腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性大腸疾患、多発性硬化症および乾癬からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１２】
対象における、発熱、心血管疾患状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール依存症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患およびＨＩＶ感染から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする該対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１３】
対象における、敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流傷害、マラリア、マイコ細菌感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶反応、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、不適当な血管形成に関与する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、骨およびリウマチ関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スチル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線傷害、高酸素肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インシュリン非依存型糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維症、乾癬、移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする該対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１４】
ＣＯＰＤと関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１５】
リウマチ関節炎と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１６】
クローン病と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１７】
乾癬と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１８】
強直性脊椎炎と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１９】
坐骨神経痛と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項２０】
複合性局所疼痛症候群と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項２１】
乾癬性関節炎と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項２２】
多発性硬化症と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを、アボネックス（登録商標）、ベタセロン、コパクソンまたは多発性硬化症の治療用であることが示されている他の化合物からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項２３】
さらに、前記対象に、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、免疫応答調節剤（ＢＲＭ）、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される治療的有効量の少なくとも１種の医薬品を投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
さらに、前記対象に、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される治療的有効量の少なくとも１種の医薬品を投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２５】
さらに、前記対象に、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される治療的有効量の少なくとも１種の医薬品を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳類における微生物感染症を治療する方法であって、該哺乳類に、治療的有効量の、請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
【請求項２７】
前記感染症が、グラム陰性感染症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記感染症が、グラム陽性感染症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
さらに、１種以上の追加の抗細菌剤を投与することを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗細菌剤が、グラム陰性菌に対して活性である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗細菌剤が、グラム陽性菌に対して活性である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記微生物感染症が、
【数１】
2009518294.tif 000765
【数２】
2009518294.tif 000766
からなる群から選択される少なくとも１種の微生物によって引き起こされる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
微生物が、
【数３】
2009518294.tif 000767
からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記微生物感染症が真菌感染症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に関連する障害を治療する方法であって、該方法が、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）：
【化３】
2009518294.tif 000768
（式中、Ａは、
【化４】
2009518294.tif 000769
および−ＣＯ２Ｒ１からなる群から選択され；
ｄは０〜４であり；
Ｊは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され；
Ｅは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され；
Ｔは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１およびＲ２が、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールおよび４〜８員複素環式環はそれぞれ、非置換であってよく、または任意選択的に、独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３０は、Ｈまたはアルキルであり、あるいは、Ｒ３０およびＲ４０は、Ｒ４０が式（Ｉ）において結合していることが示されているＮと一緒になって、４〜７員複素環式環を形成し、該複素環式環は非置換、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の群から選択される）で置換され；
Ｒ４０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−（式中、ｎは０〜５である）または共有結合、あるいは２個のＲ１３基が縮合し、３〜８員シクロアルキルを形成してよく、該３〜８員シクロアルキルは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ６基の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｘは、存在しないあるいは存在し、存在する場合は、Ｘは、共有結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の基から選択される）で置換されていてよく；
Ｙは、存在しないあるいは存在し、存在する場合は、Ｙは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（式中、ｎは１または２である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−ＳＯｖ−（式中、ｖは１〜２である）、−ＳＯｎ（ＣＲ６２）ｐ−（式中、ｎは１または２であり、ｐは１〜４である）、−Ｏ（ＣＲ６２）ｑ−または−（ＣＲ６２）ｑＯ−（式中、ｑは１〜４である）、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ７）−（式中、ｎは１または２である）、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択され；
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択的に、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルで縮合され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は独立して、以下のＲ７０部分の基から選択される）で置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、アルキルおよびアルキルアリールからなる群から選択され；
各Ｒ６は、同一または異なり、独立して、水素、ハロゲン、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５（式中、ｑは１〜２である）、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｒ１３は、同一または異なり、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ１４、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルキルアミノおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、アルキルであり；
各Ｒ７０は、示される場合は、Ｈの置換基であり、同一または異なり、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、ｑは１〜２である）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５（式中、ｑは１〜２である）からなる群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれ、独立して、非置換、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６からなる群から独立して選択される１〜５個の基で置換され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、あるいはＲ１５およびＲ１６は、これらが結合することが示されているＮと一緒になって、４〜８員複素環式環を形成し、該４〜８員シクロアルキルは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下に記載するＲ７５部分の群から選択される）で置換され；
各Ｒ７５は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれ、独立して、非置換、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２および−Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）Ｒ１９からなる群から独立して選択される１〜５個の基で置換され；
各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。）
で表される化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
前記障害が、微生物感染症である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記微生物感染症が、細菌感染症または真菌感染症である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記細菌感染症が、グラム陰性感染症である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記細菌感染症が、グラム陽性感染症である、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、概して、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ（ＡＤＡＭ）、アグリカナーゼまたはアグレカン分解メタロプロテアーゼ（ＡＤＭＰ）および／または腫瘍壊死因子−α−変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害することができ、そうすることによって、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の放出を予防することができる酒石酸官能性化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそのような化合物を使用して治療する方法に関する。また、本発明は、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン・デアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害することができ、その結果、抗菌活性を有する酒石酸官能性化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（説明）
骨関節炎およびリウマチ関節炎（それぞれＯＡおよびＲＡ）は、軟骨表面の局在化した侵食によって特徴付けられる関節軟骨の破壊性疾患である。ＯＡを患う患者の大腿骨頭からの関節軟骨は、たとえば、コントロールより放射性標識化サルフェートの導入を減少させたという所見が示され、これは、ＯＡにおいて軟骨退化の速度が高められたに違いないことを示唆している（非特許文献１）。哺乳類の細胞におけるタンパク質分解酵素には４つのクラス：セリン、システイン、アスパラギン酸およびメタロプロテアーゼがある。入手しうる証拠は、ＯＡおよびＲＡにおける関節軟骨の細胞外マトリックスの分解に応答しうるのはメタロプロテアーゼであるという考えを支持する。コラゲナーゼおよびストロメリシンの活性の増加はＯＡ軟骨において見出され、該活性は、損傷の重篤度に相関することが見出されている（非特許文献２、非特許文献３およびＩｂｉｄ．２７，１９８４，３０５−３１２）。さらに、アグリカナーゼ（新しくメタロプロテアーゼと命名）は、ＲＡおよびＯＡ患者に見出されるプロテオグリカンの特定の切断産物を与えることが確認されている（非特許文献４）。
【０００３】
メタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、哺乳類の軟骨および骨の破壊におけるキー酵素として関連している。そのような疾患の発症は、ＭＰ阻害剤の投与によって、有益な方法で改修することができることが予測しうる（非特許文献５を参照）。
【０００４】
ＭＭＰは、２０を超える異なる酵素のファミリーであり、プロテオグリカンおよびコラーゲンを含む結合組織のコントロールできない破綻に重要な種々の生物学的過程に関与し、細胞外マトリックスの吸収をもたらす。これは、ＲＡおよびＯＡ、角膜、表皮または胃の潰瘍形成；腫瘍転移または侵入；歯周病および骨疾患などの多くの病的状態の特徴である。通常、これらの異化作用酵素は、それらの合成のレベルおよびα−２−マクログロブリンおよびＴＩＭＰ（ＭＰの組織阻害剤）などの、特定の阻害剤の作用によって、細胞外活性のレベルで、密接に調整され、ＭＭＰのものと不活性な錯体を形成する。
【０００５】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、２６ｋＤａの前駆体形態から１７ｋｄの活性形態に処理される細胞関連サイトカインである。非特許文献６および非特許文献７を参照。これらは参照により、本明細書に組み込まれる。
【０００６】
ＴＮＦ−αは、免疫および炎症応答において、中心的な役割を示している。ＴＮＦ−αの不適正なまたは過剰発現は、ＲＡ、クローン病、多発性硬化症、乾癬および敗血症を始めとする数多くの疾患の顕著な特徴である。ＴＮＦ−α産生の阻害は、ＴＮＦ−α産生または新規な抗炎症剤の開発用の魅力的な標的の情報伝達を阻害する、炎症疾患の多くの前臨床モデルにおいて有益であることが示されている。
【０００７】
ＴＮＦ−αは、急性感染およびショック中に観察されるものと同様に、炎症、発熱および急性期反応のヒトおよび動物において、主な媒介物である。過剰のＴＮＦ−αは、致命的であることを示す。特定の抗体によってＴＮＦ−αの効果を阻止することは、非特許文献８）、インシュリン非依存型糖尿病（非特許文献９）およびクローン病（非特許文献１０）などの自己免疫疾患を始めとする様々な状態に有益でありうる。
【０００８】
したがって、ＴＮＦ−αの産生を阻害する化合物は、炎症障害の治療に関し、治療的に重要である。近年、ＴＡＣＥなどのメタロプロテアーゼが、ＴＮＦ−αを、その不活性な形態から活性な形態に変換することができることが示されている（非特許文献１１）。過剰のＴＮＦ−α産生が、ＭＭＰ−媒介組織分解によっても特徴付けられるいくつかの疾患状態において注目されているため、ＭＭＰおよびＴＮＦ−α産生の両方を阻害する化合物も、両メカニズムが関与する疾患において、特別の利点を有する場合もある。
【０００９】
ＴＮＦ−αの有害な効果を阻害する１つのアプローチは、ＴＮＦ−αをその溶解型に処理できる前に、酵素、ＴＡＣＥを阻害することである。ＴＡＣＥは、Ｉ型膜固定タンパク質のＡＤＡＭファミリーのメンバーであり、種々の膜−アンカー型シグナルおよび接着タンパク質の細胞外ドメイン放出を媒介する。ＴＡＣＥは、その「幹」配列からＴＮＦ−α型切断し、ＴＮＦ−αタンパク質の溶解型を放出する際のその役割のため、炎症疾患を含むいくつかの疾患の研究において、ますます重要になり始めている（非特許文献１２）。
【００１０】
アグレカンは、軟骨の主要なプロテオグリカンであり、圧縮性および屈曲性の機械的特性を持つこの組織を提供する。関節炎状態において、軟骨形態学において観察される最も早い変化の１つは、アグレカンの枯渇であり［非特許文献１３］、分解速度の増加によるもののようである。
【００１１】
アグレカン分子は、２つのＮ末端球状ドメインＧ１およびＧ２で構成され、これらは、約１５０個の残基球間ドメイン（ＩＧＤ）で分離され、その後、長い中央グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）結合領域およびＣ末端球状ドメインＧ３が続く［非特許文献１４および非特許文献１５］。これらのアグレカン分子は、Ｇｌドメインを介して、ヒアルロン酸およびリンクタンパク質と相互反応し、大きな分子量の凝集体を形成し、これが、軟骨マトリックス内部に捕捉される［非特許文献１６、非特許文献１７および非特許文献１８］。関節炎状態における軟骨からのアグレカンの喪失は、ＩＧＤ内のアグレカンコアタンパク質のタンパク質分解の切断に関与し、マトリックス内でヒアルロン酸とリンクタンパク質との結合を残すＮ末端Ｇ−１フラグメントを生成し、軟骨マトリックスから拡散する大きなＣ末端ＧＡＧ含有アグレカンフラグメントを放出する。Ｃ末端フラグメントの喪失は、軟骨の機械的特性を減少させる結果となる。この欠損は、アグレカンコアタンパク質のＣ末端部分に存在するＧＡＧが、高い負の電荷および水結合量によって、機械的特性を分子に与えるアグレカンの成分であるために、起こる。
【００１２】
したがって、アグリカナーゼまたはアグレカン分解メタロプロテアーゼ（ＡＤＭＰ）に対する阻害を示す化合物は、先に挙げたアグリカナーゼ関連障害を治療する潜在的な治療剤として役に立つ可能性があり、したがって、望ましい。
【００１３】
リピドＡは、リポ多糖体（ＬＰＳ）の疎水性アンカーであり、グラム陰性菌の外膜の外側単一層の主な脂質成分を形成する。リピドＡは、細菌の成長に必要とされ、その生合成の阻害は、細菌に致命的である。さらに、遮断リピドＡ生合成は、他の抗生物質に対する細菌の感度を増加させる。
【００１４】
細菌性リピドＡ生合成のキー酵素の１つは、ＬｐｘＣである。ＬｐｘＣは、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去を触媒する。ＬｐｘＣ酵素は、リピドＡの生合成のためのグラム陰性菌に不可欠であり、特に哺乳類のゲノムには存在しない。ＬｐｘＣはリピドＡ生合成には不可欠であり、リピドＡ生合成の阻害は細菌には致命的であるので、ＬｐｘＣの阻害剤は、抗生物質として有用性がある。さらに、哺乳類のゲノムにはＬｐｘＣが存在しないことは、哺乳類において、ＬｐｘＣ阻害剤の毒性は潜在的に低い。したがって、ＬｐｘＣは、抗細菌性の新薬の発見において、魅力的な標的である。
【００１５】
ヒドロキサメート、カルボキシレートおよび／またはラクタム系ＭＭＰ阻害剤を開示する数種の特許がある。
【００１６】
特許文献１および特許文献２は、ヒドロキサム酸誘導体およびＭＭＰ阻害剤である化合物を記載する。
【００１７】
特許文献３は、マトリックスメタロプロテアーゼおよび／またはＴＮＦ−αの潜在的な阻害剤であるラクタム誘導体を開示する。
【００１８】
米国特許出願第１１／１４２６０１号（２００５年６月１日出願）は、有用なＴＡＣＥ阻害材である酒石酸塩化合物を開示する。
【００１９】
特許文献４は、ある複素環式ヒドロキサメート化合物、特にオキサゾリン化合物には、ＬｐｘＣを阻害する能力があることを教示する。
【００２０】
特許文献５は、ＬｐｘＣ阻害活性を持ち、したがって抗細菌活性を有するＮ−ヒドロキシルアミド誘導体に関する。
【００２１】
また、特許文献６は、ＬｐｘＣの小分子阻害剤に関する。
【特許文献１】米国特許第６，６７７，３５５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５３４，４９１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４９５，５６５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９２５，６５９号明細書
【特許文献５】国際公開第２００４／００７４４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／０６２６０１号パンフレット
【非特許文献１】Ｍａｎｋｉｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．５２Ａ（１９７０）４２４−４３４
【非特許文献２】Ｍａｎｋｉｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２１，１９７８，７６１−７６６
【非特許文献３】Ｗｏｅｓｓｎｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２６，１９８３，６３−６８
【非特許文献４】Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ  Ｌ．Ｓ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３６，１９９３，１２１４−２２
【非特許文献５】Ｗａｈｌら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１７５−１８４，ＡＰ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９０
【非特許文献６】Ｂｌａｃｋ  Ｒ．Ａ．「Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ」ｌｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２Ｊａｎ；３４（１）：１−５
【非特許文献７】Ｍｏｓｓ  ＭＬ，Ｗｈｉｔｅ  ＪＭ，Ｌａｍｂｅｒｔ  ＭＨ，Ａｎｄｒｅｗｓ  ＲＣ．「ＴＡＣＥ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ＡＤＡＭ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ．２００１Ａｐｒ１；６（８）：４１７−４２６
【非特許文献８】ＲＡ（Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ，（１９９４）３４４，１１０５
【非特許文献９】Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ  Ｌ．Ｓ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３６（１９９３）１２１４−２２
【非特許文献１０】Ｍａｃｄｏｎａｌｄ  Ｔ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８１（１９９０）３０１
【非特許文献１１】Ｇｅａｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３７０，５５５
【非特許文献１２】Ｂｌａｃｋ  Ｒ．Ａ．ｌｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２  ３４，１−５
【非特許文献１３】Ｍａｎｋｉｎら（１９７０）Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．５２Ａ，４２４−４３４
【非特許文献１４】Ｈａｒｄｉｎｇｈａｍら（１９９２）、Ａｒｔｉｃｕｌａｒ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ａｎｄ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ａｇｇｒｅｃａｎ，Ｔｈｅ  Ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ  Ｓｕｌｆａｔｅ／Ｋｅｒａｔａｎ  Ｓｕｌｆａｔｅ  Ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ  ｆｒｏｍ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ（Ｋｕｅｔｔｎｅｒら）ｐｐ．５−２０，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ
【非特許文献１５】Ｐａｕｌｓｏｎら（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２４５，７６３−７７２１
【非特許文献１６】Ｈａｒｄｉｎｇｈａｍら（１９７２）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ２７９，４０１−４０５
【非特許文献１７】Ｈｅｉｎｅｇａｒｄら（１９７４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４９，４２５０−４２５６
【非特許文献１８】Ｈａｒｄｉｎｇｈａｍ，Ｔ．Ｅ．（１９７９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１７７，２３７−２４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
当該分野では、抗炎症化合物および軟骨保護治療に有用でありえる、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＡＣＥ、およびＴＮＦ−αの阻害剤の必要性がある。ＴＮＦ−α、ＡＤＭＰ、ＴＡＣＥおよび／または他のＭＭＰの阻害は、これらの酵素による軟骨の退化を予防し、それによって、ＯＡおよびＲＡ、ならびに多くの他の自己免疫疾患の病理的状態を緩和する。
【００２３】
また、当該分野では、潜在的な抗細菌剤として、ＬｐｘＣの小分子阻害剤についても必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
（発明の要旨）
多くの実施態様において、本発明は、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、ＡＤＭＰ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭの産生、またはこれらの任意の組合せの阻害剤としての、新規なクラスの化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を１種以上含む医薬組成物、そのような化合物を１種以上含む医薬製剤を製造する方法、およびそのような化合物または医薬組成物を用いる、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、ＡＤＭＰ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはこれらの任意の組合せに関連する１以上の疾患の治療、予防、抑制または改善方法を提供する。
【００２５】
一実施形態で、本出願は、化合物、あるいは該化合物の医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を開示し、該化合物は、式（Ｉ）：
【００２６】
【化５】
2009518294.tif 000003
（式中、
Ａは、
【００２７】
【化６】
2009518294.tif 000004
および−ＣＯ２Ｒ１からなる群から選択され；
ｄは０〜４であり；
Ｊは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され；
Ｅは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択され；
Ｔは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；あるいは、Ｒ１およびＲ２が、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルと縮合しており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールおよび４〜８員複素環式環はそれぞれ、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３０は、Ｈまたはアルキル、あるいはＲ３０およびＲ４０は、Ｒ４０が式（Ｉ）において結合していることが示されているＮと一緒になって、結合して４〜７員複素環式環を形成し、複素環式環は、非置換、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の群から選択される）で置換され；
Ｒ４０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−（式中、ｎは０〜５である）または共有結合、あるいは２個のＲ１３基が縮合し、３〜８員シクロアルキルを形成してよく、該３〜８員シクロアルキルは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ６基の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｘは、存在しないあるいは存在し、存在する場合は、Ｘは、共有結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｙは、存在しないあるいは存在し、存在する場合は、Ｙは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（式中、ｎは１〜２である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−ＳＯＶ−（式中、ｖは１〜２）、−ＳＯｎ（ＣＲ６２）ｐ−（式中、ｎは１または２であり、ｐは１〜４である）、−Ｏ（ＣＲ６２）ｑ−または−（ＣＲ６２）ｑＯ−（式中、ｑは１〜４である）、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ７）−（式中、ｎは１または２である）および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択され；
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択的に、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルで縮合され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、アルキルおよびアルキルアリールからなる群から選択され；
各Ｒ６は、同一または異なり、独立して、水素、ハロゲン、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５（式中、ｑは１〜２である）、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
各Ｒ７は、同一または異なり、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下のＲ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｒ１３は、同一または異なり、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ１４、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルキルアミノおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ１４はアルキルであり；
各Ｒ７０は、示される場合は、Ｈの置換基であり、同一または異なり、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、ｑは１〜２である）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５（式中、ｑは１〜２である）からなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれ、独立して、非置換、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６からなる群から独立して選択される１〜５個の基で置換され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、あるいはＲ１５およびＲ１６は、これらが結合することが示されているＮと一緒になって、結合して４〜８員複素環式環を形成し、該４〜８員シクロアルキルは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、以下に記載するＲ７５部分の群から選択される）で置換されていてよく；
各Ｒ７５は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれ、独立して、非置換、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２および−Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）Ｒ１９からなる群から独立して選択される１〜５個の基で置換され；
各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。）
で示される一般的構造を有するか、またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である。
【００２８】
式Ｉの化合物は、阻害剤として有用である場合があり、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、またはこれらの任意の組合せと関連する疾患の治療および予防において有用である場合がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（発明の詳細な説明）
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはこれらの組合せの産生の阻害剤の新規なクラス、該化合物を１種以上含む医薬組成物、そのような化合物を１種以上含む医薬製剤を製造する方法、１種以上の炎症の症状の治療、予防、または改善方法を提供する。
【００３０】
一実施形態で、本発明は、前記構造式（Ｉ）で表される化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体であって、式中の種々の部分は、先に記載した通りである化合物を提供する。
【００３１】
一実施形態で、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１およびＲ２が、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールおよび４〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、Ｒ７０の群から選択される）で置換されていてよい。
【００３２】
一実施形態で、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；あるいは、Ｒ１およびＲ２が、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールおよび４〜８員複素環式環はそれぞれ、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、（これらは、同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、Ｒ７０の群から選択される）で置換されていてよい。
【００３３】
一実施形態で、Ａは、
【００３４】
【化７】
2009518294.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２が、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、Ｒ７０で置換され、あるいは任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、該４〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に、独立して、１以上の部分（これらは、同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよい）
からなる群から選択される。
【００３５】
他の実施形態では、Ａは、
【００３６】
【化８】
2009518294.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは、同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよい）
である。
【００３７】
他の実施形態では、Ａは、
【００３８】
【化９】
2009518294.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは、同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択さあれる）で置換されていてよい）
である。
【００３９】
他の実施形態では、Ａは、
【００４０】
【化１０】
2009518294.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールは、非置換であってよく、または任意選択的に、独立して、１以上の部分（これらは、同一または異なっていてよく、それぞれの部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよい）
である。
【００４１】
他の実施形態では、Ａは、
【００４２】
【化１１】
2009518294.tif 000009
である。
【００４３】
他の実施形態では、Ａは、
【００４４】
【化１２】
2009518294.tif 000010
（式中、ａは０〜４であり、ｘは０〜４である）である。
【００４５】
他の実施形態では、Ａは、
【００４６】
【化１３】
2009518294.tif 000011
（式中、各ｘは独立して０〜４である）である。
【００４７】
他の実施形態では、Ａは、
【００４８】
【化１４】
2009518294.tif 000012
からなる群から選択され、式中、Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、Ｒ７０で置換され、あるいは任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、該３〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは、同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく、
環は、−ＮＲ１Ｒ２から形成され、該環は、
【００４９】
【化１５】
2009518294.tif 000013
であり、式中、
各Ｒ９は、示される場合は、Ｈの置換基であり、同一または異なっていてよく、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（これらは、同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく、
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれが結合することが示されている炭素と一緒になって、縮合ヘテロアリールまたは縮合シクロアルキルとなり、該縮合ヘテロアリールおよび縮合シクロアルキルは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく、
ｘは０〜４であり、ｘが１を超える場合、各Ｒ９部分は、同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ９部分の群から選択される。
【００５０】
他の実施形態では、Ａは、
【００５１】
【化１６】
2009518294.tif 000014
からなる群から選択され、式中、
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、Ｒ７０で置換され、または任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、該３〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく、
環は、−ＮＲ１Ｒ２から形成され、該環は、
【００５２】
【化１７】
2009518294.tif 000015
であり、式中、
各Ｒ９は、示される場合は、Ｈの置換基であり、同一または異なっていてよく、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく、
ｘは、０〜４であり、ｘが１を超える場合、各Ｒ９部分は、同一または異なっていてよく、それぞれの部分は独立して、Ｒ９部分の群から選択され、
Ｇは、ＣＨ２、ＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＳＯ２からなる群から選択される。
【００５３】
他の実施形態では、Ａは、
【００５４】
【化１８】
2009518294.tif 000016
からなる群から選択され、式中、
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、Ｒ７０で置換され、または任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、前記３〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく、
環は、−ＮＲ１Ｒ２から形成され、該環は、
【００５５】
【化１９】
2009518294.tif 000017
からなる群から選択され、式中、
ｘは、０〜４であり、ｘが１を超える場合、各Ｒ７０部分は、同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択され、
各Ｒ１８は、同一または異なり、独立して、Ｈまたはアルキルである。
【００５６】
他の実施形態では、Ａは、
【００５７】
【化２０】
2009518294.tif 000018
からなる群から選択され、式中、Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、Ｒ７０で置換され、または任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、該３〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく、
環は、−ＮＲ１Ｒ２から形成され、該環は、
【００５８】
【化２１】
2009518294.tif 000019
からなる群から選択され、式中、
ｘは０〜４であり、ｘが１を超える場合、各Ｒ７０部分は、同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される。
【００５９】
他の実施形態では、Ａは、
【００６０】
【化２２】
2009518294.tif 000020
からなる群から選択され、式中、
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、Ｒ７０で置換され、または任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、該３〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく、
環は−ＮＲ１Ｒ２から形成され、該環は、
【００６１】
【化２３】
2009518294.tif 000021
であり、式中、
各Ｒ９は、示される場合は、Ｈの置換基であり、同一または異なっていてよく、それぞれ、独立して、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であってよく、または任意選択的に、独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく、
ｘは０〜４であり、ｘが１を超える場合、各Ｒ９部分は、同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ９部分の群から選択される。
【００６２】
他の実施形態では、ＪはＯである。
【００６３】
他の実施形態では、ＥはＯである。
【００６４】
他の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルである。
【００６５】
他の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は全て同一で、それらはＨである。
【００６６】
他の実施形態では、Ｒ６は、Ｈまたはアルキルである。
【００６７】
他の実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００６８】
他の実施形態では、Ｒ１３は、Ｈまたはアルキルである。
【００６９】
他の実施形態では、Ｒ１３は、Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００７０】
他の実施形態では、Ａは、
【００７１】
【化２４】
2009518294.tif 000022
からなる群から選択され、式中、
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、Ｒ７０（ここでＲ７０はアリールである）で置換されている。
【００７２】
他の実施形態では、Ｙは共有結合または−［Ｃ（Ｒ６）］ｎ−（式中、ｎは１〜２である）、−ＣＨ２−である。
【００７３】
他の実施形態では、Ｙは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｏ−からなる群から選択される。
【００７４】
他の実施形態では、Ｙは、共有結合または−ＣＨ２−である。
【００７５】
他の実施形態では、Ｙは共有結合である。
【００７６】
他の実施形態では、Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−（式中、ｎは０〜５である）である。
【００７７】
他の実施形態では、Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−（式中、ｎは１〜５であり、各Ｒ１３は、Ｈまたはアルキルである）である。
【００７８】
他の実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【００７９】
他の実施形態では、Ｗは−ＣＨ２−である。
【００８０】
他の実施形態では、Ｗは−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−である。
【００８１】
他の実施形態では、Ｘは、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００８２】
他の実施形態では、Ｘはアリールである。
【００８３】
他の実施形態では、Ｘはヘテロアリールである。
【００８４】
他の実施形態では、Ｘは、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される。
【００８５】
他の実施形態では、Ｘは、フェニル、ピリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される。
【００８６】
他の実施形態では、Ｘは、
【００８７】
【化２５】
2009518294.tif 000023
【００８８】
【化２６】
2009518294.tif 000024
からなる群から選択され、式中、
ｘは０〜４であり、ｘが１を超える場合、各Ｒ７０部分は同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される。
【００８９】
Ｘに関し先に示した部分において、Ｘは、
【００９０】
【化２７】
2009518294.tif 000025
によって囲まれている部分であり、ＷおよびＹは、Ｘのどの末端がＷに結合し、Ｘのどの末端がＹに結合するかを示すためだけに記載されている。同様の記述が、類似の内容に関して、この出願全体にわたって記載されている。
【００９１】
他の実施形態では、Ｘは、
【００９２】
【化２８】
2009518294.tif 000026
からなる群から選択され、式中、
ｘは０〜４であり、ｘが１を超える場合、各Ｒ７０部分は、同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される。
【００９３】
他の実施形態では、Ｚは、Ｈ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００９４】
他の実施形態では、Ｚは、Ｈ、フェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびテトラジニルからなる群から選択され、該フェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびテトラジニルは、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分からなる群から選択される）で置換されていてよい。
【００９５】
他の実施形態では、Ｚは、
【００９６】
【化２９】
2009518294.tif 000027
からなる群から選択され、式中、
ｘは０〜４であり、ｘが１を超える場合、各Ｒ７０部分は、同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される。
【００９７】
他の実施形態では、Ｚはフェニルである。
【００９８】
他の実施形態では、Ｚは、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で置換されたフェニルである。
【００９９】
他の実施形態では、Ｚはチエニルである。
【０１００】
他の実施形態では、Ｚは、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で置換されたチエニルである。
【０１０１】
他の実施形態では、Ｚはピラゾリルである。
【０１０２】
他の実施形態では、Ｚは、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で置換されたピラゾリルである。
【０１０３】
他の実施形態では、Ｚはピリジニルである。
【０１０４】
他の実施形態では、Ｚは、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で置換されたピリジニルである。
【０１０５】
他の実施形態では、Ｚはイミダゾリルである。
【０１０６】
他の実施形態では、Ｚは、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で置換されたイミダゾリルである。
【０１０７】
他の実施形態では、Ａは、
【０１０８】
【化３０】
2009518294.tif 000028
からなる群から選択され、式中、
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、１個以上のＲ７０で置換され、または任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、該４〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、独立して、Ｒ７０部分からなる群から選択される）で置換されていてよく；Ｅ、ＪおよびＴは、同一で、Ｏであり；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一で、Ｈであり；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−（式中、ｎは０〜５である）であり；Ｘは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；Ｙは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（式中、ｎは１〜２である）、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１−からなる群から選択され；Ｚは、
【０１０９】
【化３１】
2009518294.tif 000029
からなる群から選択される。
【０１１０】
他の実施形態では、Ａは、
【０１１１】
【化３２】
2009518294.tif 000030
で表され、
【０１１２】
【化３３】
2009518294.tif 000031
の−ＮＲ１Ｒ２は、
【０１１３】
【化３４】
2009518294.tif 000032
であり、式中、各Ｒ９は、示される場合は、Ｈの置換基であり、同一または異なっていてよく、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であってよく、または任意選択的に、独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
ｘは０〜４であり、ｘが１を超える場合、各Ｒ９部分は、同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ９部分の群から選択され；
Ｅ、ＪおよびＴは、同一でＯであり；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は同一でＨであり；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−（式中、ｎは０〜５である）であり；Ｘは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；Ｙは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（式中、ｎは１〜２である）、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１−からなる群から選択され；Ｚは、
【０１１４】
【化３５】
2009518294.tif 000033
からなる群から選択される。
【０１１５】
他の実施形態では、Ａは、
【０１１６】
【化３６】
2009518294.tif 000034
であり、式中、Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、１個以上のＲ７０で置換され、または任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、該４〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；Ｅ、ＪおよびＴは、同一でＯであり；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一でＨであり；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−（式中、ｎは０〜５である）であり；Ｘは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；Ｙは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（式中、ｎは１〜２である）、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１−からなる群から選択され；Ｚは、
【０１１７】
【化３７】
2009518294.tif 000035
からなる群から選択される。
【０１１８】
他の実施形態では、Ａは、
【０１１９】
【化３８】
2009518294.tif 000036
からなる群から選択され、式中、
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、１個以上のＲ７０で置換され、または任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、該３〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｅ、ＪおよびＴは、同一でＯであり；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一でＨであり；Ｗは、−（ＣＲ６２）ｎ−（式中、ｎは０〜５である）であり；Ｘは、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択され；Ｙは、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（式中、ｎは１〜２である）であり；Ｚは、
【０１２０】
【化３９】
2009518294.tif 000037
からなる群から選択される。
【０１２１】
他の実施形態では、Ａは、
【０１２２】
【化４０】
2009518294.tif 000038
であり、式中、
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、１個以上のＲ７０で置換され、または任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、該３〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に、独立して、１以上の部分（それらは、同一または異なってあってよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｅ、ＪおよびＴは、同一でＯであり；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一でＨであり；Ｗは、−（ＣＲ６２）ｎ−（式中、ｎは０〜５である）であり；Ｘは、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択され；Ｙは、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（式中、ｎは１〜２である）であり；Ｚは、
【０１２３】
【化４１】
2009518294.tif 000039
からなる群から選択される。
【０１２４】
他の実施形態では、Ａは、
【０１２５】
【化４２】
2009518294.tif 000040
からなる群から選択され、式中、
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、１個以上のＲ７０で置換され、または任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、該３〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｅ、ＪおよびＴは、同一でＯであり；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一でＨであり；Ｗは、−（ＣＲ６２）ｎ−（式中、ｎは０〜５である）であり；Ｘは、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択され；Ｙは、Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ１−からなる群から選択され；Ｚは、
【０１２６】
【化４３】
2009518294.tif 000041
からなる群から選択される。
【０１２７】
他の実施形態では、Ａは、
【０１２８】
【化４４】
2009518294.tif 000042
であり、式中、
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、１個以上のＲ７０で置換され、または任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、該３〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に、独立して、１以上の部分（それらは、同一または異なり、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｅ、ＪおよびＴは、同一でＯであり；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一でＨであり；Ｗは、−（ＣＲ６２）ｎ−（式中、ｎは０〜５である）であり；Ｘは、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択され；Ｙは、Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１−からなる群から選択され；Ｚは、
【０１２９】
【化４５】
2009518294.tif 000043
からなる群から選択される。
【０１３０】
他の実施形態では、Ａは、
【０１３１】
【化４６】
2009518294.tif 000044
からなる群から選択され、式中、
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、１個以上のＲ７０で置換され、または任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、該３〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に、独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく；
Ｅ、ＪおよびＴは、同一でＯであり；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一でＨであり；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−（式中、ｎは１または２である）であり；Ｘは、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択され；Ｙは、共有結合であり、Ｚは、
【０１３２】
【化４７】
2009518294.tif 000045
からなる群から選択される。
【０１３３】
他の実施形態では、Ａは、
【０１３４】
【化４８】
2009518294.tif 000046
であり、式中、
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合することが示されているＮと一緒になって、前記Ｎを含む１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環式環を表し、該複素環式環は、任意選択的に、１個以上のＲ７０で置換され、または任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで縮合され、該３〜８員複素環式環は、非置換であってよく、または任意選択的に、独立して、１以上の部分（それらは同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、Ｒ７０部分の群から選択される）で置換されていてよく、Ｅ、ＪおよびＴは、同じでＯであり；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一でＨであり；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−（式中、ｎは１または２である）であり；Ｘは、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択され；Ｙは共有結合であり、Ｚは、
【０１３５】
【化４９】
2009518294.tif 000047
からなる群から選択される。
【０１３６】
他の実施形態では、Ｘは、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される。
【０１３７】
他の実施形態では、Ｘは、フェニル、ピペリジニル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され、かつＹは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（式中、ｎは１〜２である）および−Ｏ−からなる群から選択される。
【０１３８】
他の実施形態では、Ｘはフェニルであり、かつＹは、共有結合、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択される。
【０１３９】
他の実施形態では、Ｘはピペリジニルであり、Ｙは共有結合であり、かつＺは、２個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリールであって、該置換基は、同一または異なっていてよく、各部分は、独立して、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシおよびアミノからなる群から選択される。
【０１４０】
他の実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択され、かつＹは共有結合である。
【０１４１】
他の実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２−であり、かつＹは−ＣＨ２−である。
【０１４２】
他の実施形態では、Ｚは、
【０１４３】
【化５０】
2009518294.tif 000048
からなる群から選択される。
【０１４４】
本発明の他の実施形態として、以下の表１に示される化合物を開示する。
【０１４５】
先に使用したようにおよびこの開示全体において、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を持つと理解されよう。
【０１４６】
「患者」は、ヒトおよび動物を含む。
【０１４７】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【０１４８】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖でも分岐状でもよく、鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、鎖中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に、約１個〜約６個の炭素原子を含む。分岐状とは、１個以上の低級アルキル基、たとえば、メチル、エチルまたはプロピルが、直鎖アルキル鎖に結合することを意味する。「低級アルキル」は、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、これは、直鎖でも分岐状でもよい。用語「置換アルキル」は、アルキル基が１個以上の置換基で置換されていることを意味し、置換基は、同一または異なっていてよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキルの限定ではない例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。用語「フルオロアルキル」は、アルキル基であって、該アルキルは先に記載したアルキルであり、その中の１個以上の水素がフッ素原子に置き換わったアルキル基を意味する。
【０１４９】
「アルケニル」は、脂肪族炭化水素基であって、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖でも分岐状でもよく、鎖中に約１個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分岐状とは、１個以上の低級アルキル基、たとえば、メチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子があることを意味し、直鎖でも分岐状でもよい。適切なアルケニル基の限定ではない例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１５０】
「アルキニル」は、脂肪族炭化水素基であって、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖でも分岐状でもよく、鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分岐状とは、１個以上の低級アルキル基、たとえば、メチル、エチルまたはプロピルが、直鎖アルキニル鎖に結合することを意味する。「低級アルキニル」は、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子があることを意味し、直鎖でも分岐状でもよい。適切なアルキニル基の限定ではない例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が、１個以上の置換基に置換されることを意味し、置換基は、同じでも異なってもよく、それぞれの置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１５１】
「アリール」は、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、任意選択的に、１個以上の「環系置換基」で置換される可能性があり、置換基は、同一または異なってもよく、本明細書で規定した通りである。適切なアリール基の限定ではない例示として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１５２】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系であって、環系中の１個以上の環原子が、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素または硫黄単独または組合せであるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、任意選択的に、１個以上の「環系置換基」で置換されうる。置換基は、同一または異なってもよく、本明細書に規定するものである。ルート名ヘテロアリールの前にある接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、任意選択的に、酸化され対応するＮ−オキサイドとなることができる。適切なヘテロアリールの限定ではない例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分的に飽和したヘテロアリール部分、たとえば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなども言う。
【０１５３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、該アリールおよびアルキルは、先に記載した通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の限定ではない例として、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してなされる。
【０１５４】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、該アルキルおよびアリールは、先に記載した通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の限定ではない例として、トリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを介してなされる。
【０１５５】
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、任意選択的に、１個以上の「環系置換基」で置換されうる。該置換基は、同一または異なってもよく、先に規定した通りである。適切な単環式シクロアルキルの限定ではない例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの限定ではない例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、さらに、部分的に飽和の化学種、たとえば、インダニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【０１５６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０１５７】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族環系に結合する置換基を意味し、これは、たとえば、環系上の利用可能な水素と置き換わる。環系置換基は、同一または異なってもよく、それぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なってもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される。また、「環系置換基」は、環系の２個の隣り合う炭素原子上の利用可能な２個の水素（各炭素上の１個のＨ）と同時に置き換わる単一部分も意味してもよい。そのような部分の例として、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられ、これらは、たとえば、
【０１５８】
【化５１】
2009518294.tif 000049
を形成する。
【０１５９】
「ヘテロシクリル」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系であって、該環系の１個以上の原子が、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素または硫黄単独またはこれらの組合せであるものを意味する。隣り合う酸素および／または硫黄原子は、環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ルート名ヘテロシクリルの前にある接頭語アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、保護基、たとえば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などが存在してよく、そのような保護も本発明に一部であると考えられる。ヘテロシクリルは、任意選択的に、１個以上の「環系置換基」によって置換されうる。該置換基は、同一または異なってもよく、本明細書に規定した通りである。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、任意選択的に、酸化され、対応するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキサイドになりうる。適切な単環式ヘテロシクリル環の限定ではない例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【０１６０】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上に水酸基が存在せず、および他のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基が存在しないことに注意する必要がある。したがって、たとえば、環：
【０１６１】
【化５２】
2009518294.tif 000050
において、２および５とマークされている炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【０１６２】
また、互変異性体、たとえば：
【０１６３】
【化５３】
2009518294.tif 000051
は、本発明のある実施形態においては等価であると考えられることも注意する必要がある。
【０１６４】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、該アルキニルおよびアルキルは先に記載されている通りである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してなされる。適切なアルキニルアルキル基の限定ではない例として、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１６５】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、該ヘテロアリールおよびアルキルは、先に記載した通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の限定ではない例として、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してなされる。
【０１６６】
「ヒドロキシルアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、該アルキルは、先に規定した通りである。好ましいヒドロキシルアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシルアルキル基の限定ではない例として、ヒドロキシルメチルおよび２−ヒドロキシルエチルが挙げられる。
【０１６７】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、これらの種々の基は先に記載した通りである。親部分への結合は、カルボニルを介してなされる。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の限定ではない例として、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０１６８】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、該アリール基は、先に記載した通りである。親部分への結合は、カルボニルを介してなされる。適切な基の限定ではない例として、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１６９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、該アルキル基は、先に記載した通りである。適切なアルコキシ基の限定ではない例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してなされる。
【０１７０】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、該アリール基は、先に記載した通りである。適切なアリールオキシ基の限定ではない例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してなされる。
【０１７１】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、該アラルキル基は、先に記載した通りである。適切なアラルキルオキシ基の限定ではない例として、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してなされる。
【０１７２】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、該アルキル基は、先に記載した通りである。適切なアルキルチオ基の限定ではない例として、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してなされる。
【０１７３】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、該アリール基は、先に記載した通りである。適切なアリールチオ基の限定ではない例として、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してなされる。
【０１７４】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、該アラルキル基は、先に記載した通りである。適切なアラルキルチオ基の限定ではない例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介してなされる。
【０１７５】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の限定ではない例として、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してなされる。
【０１７６】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の限定ではない例として、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してなされる。
【０１７７】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の限定ではない例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介してなされる。
【０１７８】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介してなされる。
【０１７９】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してなされる。
【０１８０】
用語「置換された」は、指定された原子上の１個以上の水素が、示す群から選択されたものによって置き換わることを意味するが、ただし、存在する環境下での指定された原子の正常な原子価を超えず、置換の結果安定な化合物となる。置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物となる場合にのみ、許容できる。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離および有効な治療剤への製剤に耐えるくらい十分頑強である化合物を意味する。
【０１８１】
用語「任意選択的に置換された」は、特定された基、ラジカルまたは部分による任意選択的な置換を意味する。
【０１８２】
化合物に関し、用語「単離される」または「単離形態で」は、合成過程、天然資源またはこれらの組み合わせから、単離された後の該化合物の物理的状態を言う。化合物に関し、用語「精製された」または「精製形態で」は、本明細書に記載した、または当業者に公知の標準の分析技術によってみなされる十分な純度を持つ、本明細書で記載した、または当業者に公知の精製過程（複数を含む）から得られた後の該化合物の物理的状態を言う。
【０１８３】
本明細書の本文、スキーム、例および表において、原子価が不足する任意の炭素およびヘテロ原子は、該原子価を満たすのに十分な数の水素原子（複数を含む）を有すると想定されていることも注意する必要がある。
【０１８４】
化合物中の官能基が、「保護された」と言われている場合、これは、化合物を反応に付すとき、保護部位での望ましくない副反応を妨げるように、該基が修飾された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者および標準的な教科書、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって認識されるであろう。
【０１８５】
任意の可変部分（たとえば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構造体または式Ｉにおいて、複数存在する場合、各存在におけるその定義は、他の各存在におけるその定義から独立したものである。
【０１８６】
本明細書において使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定量含む生成物、および特定量の特定の生成物の組合せから、直接または間接的に得られる任意の生成物を包含するものである。
【０１８７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本発明で使用が意図されるものである。用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用されるように、対象に投与された時、代謝または化学プロセスによって化学的な変換を受け、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を精製する、薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグの検討に関しては、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。これらの文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１８８】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１種以上の溶剤分子との物理的集合体を意味する。この物理的集合体は、水素結合を含む、イオン性および共有結合の種々の程度が関与する。ある場合は、溶媒和物は、１種以上の溶剤分子が結晶性固体の結晶格子中に入り込んだ時、単離することができる。「溶媒和物」は、固相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の限定ではない例として、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。「水和物」は、溶剤分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１８９】
「有効量」または「治療的有効量」は、ＣＤＫ（複数を含む）を阻害するのに有効であり、したがって、所望の治療効果、改善作用、阻害作用および予防効果を作り出す、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【０１９０】
式Ｉの化合物は、塩を形成することができ、これも本発明の範囲内である。本明細書で、式Ｉの化合物の言及は、他に示さない限り、その塩に対する言及も含まれると理解される。用語「塩（類）」は、本明細書で使用されるように、無機および／または有機酸と形成される酸性塩、および無機および／または有機塩基と形成される塩基性塩を指す。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分、たとえば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されない）および、酸性部分、たとえば、カルボン酸を両方含む場合、双性イオン（「内塩」）を形成する場合もあり、これも本発明で使用される用語「塩（類）」に含まれる。医薬的に許容しうる（すなわち、非毒性の生理学的に許容しうる）塩類が好ましいが、他の塩類も有用である。式Ｉの化合物の塩は、たとえば、式Ｉの化合物を、塩が析出する溶媒または水性溶媒などの溶媒中で、ある量、たとえば当量の酸または塩基で反応させ、次いで凍結乾燥して形成してもよい。
【０１９１】
代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マレインスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、スクシン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品用化合物から医薬的に有用な塩を形成するために適切と一般的に考えられている酸は、たとえば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ａｎｄ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）によって検討されている。これらの開示は、参照によって本明細書に組み入れられる。
【０１９２】
代表的な塩基性塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（たとえば、有機アミン類）、たとえば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンとの塩、アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩、などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（たとえば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル）、ジアルキルサルフェート（たとえば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェートおよびジブチルサルフェート）、長鎖ハロゲン化物（たとえば、デシル、ラウリル、およびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハロゲン化物（たとえば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）、その他のような薬剤と四級化してもよい。
【０１９３】
そのような酸性塩および塩基性塩は、全て、本発明の範囲内の医薬的に許容しうる塩であるものであり、酸および塩基性塩は全て、本発明の目的に関して、対応する化合物の遊離の形態に等価であると考えられる。
【０１９４】
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体（たとえば、アミドまたはイミノエーテルのように）として存在してもよい。そのような互変異性体は全て、本発明の一部としてここに使用が意図されるものである。
【０１９５】
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物およびプロドラグ、さらにプロドラグの塩および溶媒和物も含む）の全ての立体異性体（たとえば、幾何異性体、光学異性体など）、たとえば、エナンチオマー型（これは不斉炭素の不在下でも存在しうる）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む、種々の置換基上の不斉炭素のために存在する異性体も、位置異性体（たとえば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）のように、本発明の範囲内で使用を意図する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、たとえば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、あるいは、たとえばラセミ体のように、他の全てのまたは選択された立体異性体を混合していてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨規格によって定義されるＳまたはＲ立体配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラグ」などの用語が使用される場合、本発明の化合物の塩、溶媒和物および、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体のプロドラッグ、またはプロドラッグ類にも同様に適用されるものである。
【０１９６】
式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多型形態は、本発明に含まれるものである。
【０１９７】
本発明による化合物は、医薬的特性を有し、特に、式Ｉの化合物は、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＡＤＡＭおよび／またはＭＭＰ活性の阻害剤となりうる。
【０１９８】
一態様で、本発明は、活性成分として、式１の化合物を少なくとも１種含む医薬組成物を提供する。
【０１９９】
別の態様で、本発明は、さらに少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体を含む、式１の医薬組成物を提供する。
【０２００】
別の態様で、本発明は、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはこれらの任意の組合せに関連する障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１種の式１の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０１】
別の態様で、本発明は、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、ＡＤＭＰ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはこれらの任意の組合せに関連する障害を治療する医薬品の製造のための、式１の化合物の用途を提供する。
【０２０２】
式Ｉの化合物は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を有する可能性があり、敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流傷害、マラリア、マイコ細菌感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶反応、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、不適当な血管形成に関与する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、ＯＡおよびＲＡ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スチル病、ウレイチス（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病（Ｂｅｈｃｅｈｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線傷害、高酸素肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インシュリン非依存型糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維症、乾癬、移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または気管支炎を含む（しかしこれらに限定されない）疾患の治療に有用でりうる。本発明の化合物は、挙げられた疾患の１種以上を治療するのに有用でありうると考えられる。
【０２０３】
また、式Ｉの化合物は、抗菌活性を有することもでき、グラム陰性感染症およびグラム陽性感染症を含む微生物感染症の治療に有用でありうる。
【０２０４】
別の態様で、本発明は、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、またはこれらの任意の組合せに関連する障害を治療するための医薬組成物を製造する方法であって、少なくとも１種の式１の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体とを密接に接触させることを含む方法を提供する。
【０２０５】
別の態様で、本発明は、ＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはこれらの任意の組合せの阻害活性を示す、式（Ｉ）の化合物、および該化合物のエナンチオマー、立体異性体および互変異性体、該化合物の医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を提供し、前記化合物は、以下：
【０２０６】
【化５４−１】
2009518294.tif 000052
【０２０７】
【化５４−２】
2009518294.tif 000053
【０２０８】
【化５４−３】
2009518294.tif 000054
【０２０９】
【化５４−４】
2009518294.tif 000055
【０２１０】
【化５４−５】
2009518294.tif 000056
【０２１１】
【化５４−６】
2009518294.tif 000057
【０２１２】
【化５４−７】
2009518294.tif 000058
【０２１３】
【化５４−８】
2009518294.tif 000059
【０２１４】
【化５４−９】
2009518294.tif 000060
【０２１５】
【化５４−１０】
2009518294.tif 000061
【０２１６】
【化５４−１１】
2009518294.tif 000062
【０２１７】
【化５４−１２】
2009518294.tif 000063
【０２１８】
【化５４−１３】
2009518294.tif 000064
【０２１９】
【化５４−１４】
2009518294.tif 000065
【０２２０】
【化５４−１５】
2009518294.tif 000066
【０２２１】
【化５４−１６】
2009518294.tif 000067
【０２２２】
【化５４−１７】
2009518294.tif 000068
【０２２３】
【化５４−１８】
2009518294.tif 000069
【０２２４】
【化５４−１９】
2009518294.tif 000070
【０２２５】
【化５４−２０】
2009518294.tif 000071
【０２２６】
【化５４−２１】
2009518294.tif 000072
【０２２７】
【化５４−２２】
2009518294.tif 000073
【０２２８】
【化５４−２３】
2009518294.tif 000074
に挙げる構造の化合物から選択され、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルである。
【０２２９】
別の態様で、本発明は、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む、対象におけるＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはこれらの任意の組合せに関連する障害を治療するための医薬組成物を提供する。
【０２３０】
別の態様で、本発明は、精製された形態での式１の化合物を提供する。
【０２３１】
別の態様で、本発明は、対象におけるＬｐｘＣ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼ（たとえば、アグリカナーゼ１、アグリカナーゼ２、アグリカナーゼ３、アグリカナーゼ４またはアグリカナーゼ５）、またはこれらの任意の組合せによって媒介される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０２３２】
別の態様で、本発明は、対象におけるリウマチ関節炎、骨関節炎、歯周炎、歯内炎、角膜潰瘍、二次転移による固形癌増殖および腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性大腸疾患、多発性硬化症および乾癬からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０２３３】
別の態様で、本発明は、対象における発熱、心血管疾患状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール依存症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患およびＨＩＶ感染からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０２３４】
別の態様で、本発明は、対象における敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流傷害、マラリア、マイコ細菌感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶反応、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、不適当な血管形成に関与する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、骨およびリウマチ関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スチル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線傷害、高酸素肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インシュリン非依存型糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維症、乾癬、移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０２３５】
別の態様で、本発明は、ＣＯＰＤと関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０２３６】
別の態様で、本発明は、リウマチ関節炎と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０２３７】
別の態様で、本発明は、クローン病と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０２３８】
別の態様で、本発明は、乾癬と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０２３９】
別の態様で、本発明は、強直性脊椎炎と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０２４０】
別の態様で、本発明は、坐骨神経痛と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０２４１】
別の態様で、本発明は、複合性局所疼痛症候群と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０２４２】
別の態様で、本発明は、乾癬性関節炎と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０２４３】
別の態様で、本発明は、多発性硬化症と関連する状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を、アボネックス（登録商標）（Ａｖｏｎｅｘ）、ベタセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）、コパクソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）または多発性硬化症の治療用であることが示されている他の化合物からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２４４】
さらに、本発明の化合物は、疾患−修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、たとえば、メソトレキセート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミドおよび他の類似の薬と共投与または組み合わせて使用してよい。また、たとえば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ；バイオックス（Ｖｉｏｘｘ）（登録商標）およびセレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（登録商標）などのＣＯＸ−２選択性阻害剤；ステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、ラバマイシンなどの免疫抑制剤；エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標）、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（登録商標）、ＩＬ−１拮抗剤、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗接着分子などの免疫応答調節剤（ＢＲＭ）；およびｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、その他の化学的に異なるＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体拮抗剤、サリドマイドおよび他の炎症誘発性サイトカイン産生の小分子阻害剤などの他の抗炎症作用と、共投与または組み合わせて使用してよい。
【０２４５】
また、本発明の化合物は、季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息の治療のためのＨ１拮抗剤と共投与または組み合わせて使用してよい。適切なＨ１拮抗剤として、たとえば、クラリチン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ）（登録商標）、クラリネックス（Ｃｌａｒｉｎｅｘ）（登録商標）、アレグラ（Ａｌｌｅｇｒａ）（登録商標）またはジルテック（Ｚｙｒｔｅｃ）（登録商標）がある。
【０２４６】
別の態様で、本発明は、対象におけるＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＡＤＭＰ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼまたはこれらの任意の組合せによって媒介される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の式１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を、治療的有効量の、疾患−修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、生体応答調節剤（ＢＲＭ）、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される少なくとも１種の医薬品と組み合わせて、投与することを含む方法を提供する
別の態様で、本発明は、対象におけるリウマチ関節炎、骨関節炎、歯周炎、歯内炎、角膜潰瘍、二次転移による固形癌増殖および腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性大腸疾患、多発性硬化症および乾癬からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、少なくとも１種の請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体を、治療的有効量の、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される少なくとも１種の医薬品と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２４７】
別の態様で、本発明は、対象における敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流傷害、マラリア、マイコ細菌感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶反応、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、不適当な血管形成に関与する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、骨およびリウマチ関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スチル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線傷害、高酸素肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インシュリン非依存型糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維症、乾癬、移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の、請求項１の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または異性体の少なくとも１種の化合物を、治療的有効量の、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１拮抗剤からなる群から選択される少なくとも１種の医薬品と組み合わせて投与する方法を提供する。
【０２４８】
別の態様で、本発明は、ＲＡを治療する方法であって、式Ｉの化合物を、ＣＯＸ−２阻害剤、たとえば、セレブレックス（登録商標）またはバイオックス（登録商標）；ＣＯＸ−１阻害剤、たとえば、フェルデン（Ｆｅｌｄｅｎｅ）（登録商標）；免疫抑制剤、たとえば、メソトレキセートまたはシクロスポリン；ステロイド、たとえば、β−メタソン；および抗ＴＮＦ−α化合物、たとえば、エンブレル（登録商標）またはレミケード（登録商標）；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤からなるクラスから選択される化合物、または他のクラスのＲＡの治療が示されている化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２４９】
別の態様で、本発明は、多発性硬化症を治療する方法であって、式Ｉの化合物を、アボネックス（登録商標）、ベタセロン、コパクソンまたは多発性硬化症の治療用であることが示されている他の化合物からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２５０】
別の態様で、本発明は、哺乳類における微生物感染症を治療する方法であって、該哺乳類に、治療的有効量の、式Ｉの化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、感染症を起こす微生物は細菌であり、他の実施形態では、それは真菌類である。一実施形態では、微生物感染症はグラム陰性感染症であり、他の実施形態では、それはグラム陰性感染症である。
【０２５１】
別の態様で、本発明は、哺乳類における微生物感染症を治療する方法であって、該哺乳類に、治療的有効量の式Ｉの化合物を、１種以上の追加の抗細菌剤または抗真菌剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、該抗細菌剤は、グラム陰性菌に対して活性である。別の実施形態では、追加の抗細菌剤は、グラム陽性菌に対して活性である。
【０２５２】
他の実施形態では、細菌感染症は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ヒドロフィラ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アクチノバシラス・アクチノミセタムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、エロモナス・ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・メラニノゲニクス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ）、バクテロイデス・オバータス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バルトネラ・ヘンサーレ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ）、ボルデテラ・ペルツッシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラ・ペルツッシス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ブルセラ・メリテンシス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、ブルセラ・アボルタス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ）、ブルセラ・カニス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｃａｎｉｓ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、バークホルデリア・シュードマレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シロトバクター・コゼリ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｋｏｓｅｒｉ）、コクシエラ・バーネッティイ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、エドワージエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ）、エールリッヒア・シャフェニス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｅｅｎｉｓ）、エイケネラ・コレオデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｎｄｅｎｓ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、フラボハクテリウム・メニンゴセプチカム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、フソバクテリウム種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、キンゲラ・キング（Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、クレブシエラ・オザエナエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｚａｅｎａｅ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・リノスクレロマチス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセ・ラカタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、ナイセリア・ゴノレエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プレジオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、プレボテラ・ビビア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｉｖｉａ）、プレボテラ・ブッケ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｕｃｃａｅ）、プレボテラ・コルボリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ）、プレボテラ・エンドドンタリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ）、プレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、プレボテラ・メラニノゲニア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ）、プレボテラ・オラーリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒａｌｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ミクソファシエンス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ）、プロテウス・ペンネリ（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｆｉｉ）、シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、リケッチア・プロボゼキ（Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ  ｐｒｏｗｏｚｅｋ��ｉ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ・ボイド（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ）、シゲラ・ディセンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレキシネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラ・ソンネ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ストレプトバシラス・モニリフォルミス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、ビブリオ・アルギノリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ・パラヘモリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルイフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｕｉｆｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）およびエルシニア・シュードツベルクローシス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）からなる群から選択される少なくとも１種の微生物によって引き起こされる。
【０２５３】
他の実施形態では、細菌感染症は、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、エロモナス・ヒドロフィラ、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ）、ボルデテラ・ペルツッシス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、シトロバクター・フロインディ、シトロバクター種（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、大腸菌、フソバクテリウム種、インフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラインフルエンゼ、ヘリコバクター・ピロリ、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、レジオネラ・ニューモフィラ、モラクセ・ラカタラーリス、モルガネラ・モルガニイ、ナイセリア・ゴノレエ、ナイセリア・メニンジティディス、パスツレラ・ムルトシダ、プレボテラ種（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、プロテウス・ミラビリス、プロテウス種（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、シュードモナス・アエルギノーザ、シュードモナス種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、サルモネラ・エンテリカ、サルモネラ・チフス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、セラチア・マルセッセンス、シゲラ種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、ビブリオ・コレラ、ビブリオ種（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．）およびエルシニア種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．）からなる群から選択される少なくとも１種の微生物によって引き起こされる。
【０２５４】
ＴＡＣＥ活性は、内部的にクエンチされたペプチド基質（ＳＰＤＬ−３）のＴＡＣＥ触媒切断によって発生する蛍光強度における増加の速度を測定する動力学アッセイによって決定される。該アッセイでは、組換えヒトＴＡＣＥの精製触媒ドメイン（ｒｈＴＡＣＥｃ、２個の変異（Ｓ２６６ＡおよびＮ４５２Ｑ）を持つ残基２１５〜４７７、および６ｘＨｉｓテール）を使用する。アフィニティクロマトグラフィを使用し、バキュロウィルス／Ｈｉ５細胞発現システムから精製する。基質ＳＰＤＬ−３は、内部的にクエンチされたペプチド（ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｄｐａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）であり、その配列は、プロ−ＴＮＦα切断部位から誘導される。ＭＣＡは、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチルである。Ｄｐａは、Ｎ−３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルである。
【０２５５】
５０μｌアッセイ混合物は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、５ｍＭのＣａＣＩ２、１００μＭのＺｎＣＩ２、２％ＤＭＳＯ、０．０４％メチルセルロース、３０μＭのＳＰＤＬ−３、７０ｐＭのｒｈＴＡＣＥｃおよび試験化合物を含む。ＲｈＴＡＣＥｃは、試験化合物を用い、２５℃で９０分プレインキュベートする。反応は、基質の添加により始める。蛍光強度（３２０ｎｍで励起、４０５ｎｍで発光）を、蛍光分光器（ＧＥＭＩＮＩ  ＸＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、３０分間４５秒毎に測定した。酵素反応の速度を単位：／秒で示す。試験化合物の効果を、該化合物が存在しない場合のＴＡＣＥ活性に対する％として示す。
【０２５６】
本発明の化合物のＡＤＭＰ活性の検出およびＩＣ５０の測定は、国際公開第００／０５２５６号（２０００年２月３日公開）に従った。これは、デシントギリンおよびメタロプロテアーゼトロンボスポンジン４および５（ＡＤＡＭＴＳ−４−５）に対する活性を示した。
【０２５７】
酵素は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社（Ｃａｔ番号ＰＦ１１３）から商業的に購入し、特許中に記載されたペプチド基質は、ＡｎａＳｐｅｃに特注した。
【０２５８】
標準ＬｐｘＣアッセイは、アッセイ緩衝液中に０．２ｎＭのＬｐｘＣ酵素、１．０μＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンおよび試験化合物、および２％ＤＭＳＯで構成される。アッセイ緩衝液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２．０ｍＭのＤＴＴおよび０．０１％ＢＳＡを含む。酵素反応は、９６−ウェルアッセイプレート中で行われ、最終容量は１０２μＬである。試験化合物の溶液は、１００％ＤＭＳＯ中で生成する。反応を開始するため、反応添加物は、順番に、（１）２．０μＬの化合物溶液、（２）８０μＬのアッセイ緩衝液、（３）１０μＬの１０μＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン（アッセイ緩衝液中）、および（４）１０μＬのＬｐｘＣ酵素（アッセイ緩衝液中２０ｎＭ）である。陽性対照反応では、添加物（１）は、２．０μＬの１００％ＤＭＳＯ（化合物を含まず）であり、これらの反応は、全シグナル（ＴＳＢ）値として使用される。反応は、室温で６０分培養され、１０μＬの１ＮのＨＣｌを加えて、反応を停止させる。プレートを手で２０秒振り動かし、完全なクエンチを確実にする。アッセイプレートを、フォイルテープでシールし、分析前に、−８０℃で２４〜４８時間保管する。
【０２５９】
反応混合物中の基質および生成物の濃度を、ＢｉｏＴｒｏｖｅ社の独占権下にあるＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）高処理量質量分析（ＨＴＭＳ）で測定する。アッセイ混合物を、逆相クロマトグラフィで部分的に精製し、５ｍＭのギ酸アンモニウムを含む水で洗浄し、８０％アセトニトリル、２０％水および５ｍＭのギ酸アンモニウム中、質量分析装置で溶出する。基質および生成物の質量分析ピーク面積を測定し、これらの分析物の濃度を求める。アッセイシグナルは、生成物に変換された基質の割合である。試験サンプル中の阻害割合、％Ｉを、以下の式から求める。
【０２６０】
【数４】
2009518294.tif 000075
本発明の代表的な化合物の阻害活性を、以下の表に記載する。以下の表において、３０％を超える阻害を「Ａ」の評価と表し、１０〜３０％の阻害を「Ｂ」の評価と表し、１０％未満の阻害を「Ｃ」の評価と表す。
【０２６１】
【表１−１】
2009518294.tif 000076
【０２６２】
【表１−２】
2009518294.tif 000077
【０２６３】
【表１−３】
2009518294.tif 000078
【０２６４】
【表１−４】
2009518294.tif 000079
【０２６５】
【表１−５】
2009518294.tif 000080
【０２６６】
【表１−６】
2009518294.tif 000081
【０２６７】
【表１−７】
2009518294.tif 000082
代表的な化合物に関するＡＤＭＰ阻害活性を、以下の表に示す。５μＭを超える（＞５μＭ）ＩＣ５０値を有する化合物を、「Ｄ」クラスと表す。１μＭを超え、５μＭまで（＞０．１μＭ〜５μＭ）のＩＣ５０値を有する化合物を、「Ｃ」クラスと表す。０．２５μＭから１．０μＭの間（０．２５μＭ〜１μＭ）のＩＣ５０値を、「Ｂ」クラスと表す。０．２５μＭ未満（＜０．２５μＭ）のＩＣ５０値を、「Ａ」クラスと表す。
【０２６８】
【表２−１】
2009518294.tif 000083
【０２６９】
【表２−２】
2009518294.tif 000084
【０２７０】
【表２−３】
2009518294.tif 000085
【０２７１】
【表２−４】
2009518294.tif 000086
【０２７２】
【表２−５】
2009518294.tif 000087
【０２７３】
【表２−６】
2009518294.tif 000088
【０２７４】
【表２−７】
2009518294.tif 000089
【０２７５】
【表２−８】
2009518294.tif 000090
【０２７６】
【表２−９】
2009518294.tif 000091
特異的ＩＣ５０値（ＡＤＭＰ阻害）を有する本発明化合物の代表的な例を、以下の表に挙げる。
【０２７７】
【表３−１】
2009518294.tif 000092
【０２７８】
【表３−２】
2009518294.tif 000093
【０２７９】
【表３−３】
2009518294.tif 000094
活性成分を含む医薬組成物は、経口用途に適した形態であってよく、たとえば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒剤、乳濁液、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップまたはエリキシル液としてよい。経口用途が意図される組成物は、医薬組成物を製造するための、当該分野で公知の任意の方法で製造してよく、また、該組成物は、医薬的に良好な外観を持ち、口当たりがよい製品を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の剤を含んでいてよい。錠剤は、錠剤製造に適切な、非毒性で医薬的に許容しうる賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤として、たとえば、不活性な希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩解剤、たとえば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、たとえば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、および潤滑剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクがある。錠剤は、被覆されていなくてよく、あるいは胃腸管における崩解および吸収を遅らせ、その結果より長い時間にわたる持続的活性を提供するために、公知の技術で被覆されていてよい。たとえば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの徐放化材料を使用してもよい。制御された放出用の浸透性治療錠剤を形成するため、これらを、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号および第４，２６５，８７４号に記載された技術によって被覆してよい。
【０２８０】
また、経口用途用の製剤を、活性成分を不活性な固形希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合したハードゼラチンカプセル、または活性成分を、水またはピーナッツ油、液体パラフィン、オリーブ油などの油性媒体と混合したソフトゼラチンカプセルとしてよい。
【０２８１】
水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチル−セルロース，アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガムであり、分散または湿潤剤は、天然のリン脂質、たとえばレクチン、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、またはエチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートである。また、水性懸濁液は、１種以上の保存剤、たとえば、エチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシルベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤および１種以上の甘味剤、たとえば、ショ糖、サッカリンまたはアスパルテームを含んでよい。
【０２８２】
油性懸濁液は、植物油、たとえば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油、あるいは鉱物油、たとえば、液体パラフィン中に、活性成分を懸濁することによって製剤化してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。先に記載したような甘味剤、および風味剤を加え、口当たりがよい製品としてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されていてよい。
【０２８３】
水の添加による水性懸濁液の製造に適切な分散性粉末剤および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤として、先に記載したものがあげられる。追加の賦形剤、たとえば、甘味剤、風味剤および着色剤が存在してもよい。
【０２８４】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型の乳液の形態であってもよい。油性相は、たとえばオリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、たとえば液体パラフィンなどの鉱物油、あるいはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤として、天然のリン脂質、たとえば大豆、レクチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルまたは部分エステル、たとえばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳化物は、甘味剤および風味剤を含んでもよい。
【０２８５】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖とともに製剤化してよい。そのような製剤は、緩和剤、保存剤、風味剤および着色剤を含んでもよい。
【０２８６】
医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、先に記載した適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化してもよい。滅菌注射用製品は、非毒性非経口希釈剤または溶剤中の滅菌注射用溶液または懸濁液、たとえば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用してよい許容しうるベヒクルまたは溶剤は、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油は、通常溶剤または懸濁媒体として使用される。この目的のために、任意の合成モノまたはジグリセリドを含む刺激の少ない不揮発性油を、使用してよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸にも、注射用製品としての用途が見出される。
【０２８７】
また、本発明の化合物は、薬の直腸投与用の座薬の形態で投与してよい。該組成物は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって、直腸内で溶け、薬を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより、製造することができる。そのような材料として、ココアバターおよびポリエチレングリコールがある。
【０２８８】
局所用途のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏剤、ゼリー、溶液または懸濁液などが使用される。（この用途の目的のため、局所用途として、マウスウォッシュおよびうがい薬も含むべきである。）
本発明の化合物は、適切な鼻腔投与用ベヒクルの局所使用によって、または当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用する経皮経路を介して、鼻腔投与形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、用量投与は、もちろん、投与の間中、間欠的というより継続してなされる。また、本発明の化合物は、ココアバター、グリセリンゼラチン、種々の分子量のポリエチレングリコールと、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの水素化植物油混合物などの基材を使用する座薬として送達されてもよい。
【０２８９】
本発明の化合物を利用する用量レジメンは、患者のタイプ、種、体重、性別および医学的状態；治療すべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および使用される特定の化合物を含む種々の要因に従って選択される。通常の知識を持つ医者および獣医師であれば、状態の進行を予防する、対抗する、阻むまたは後退させるために必要な薬の有効量を、容易に決定および処方することができる。毒性がなく効能が得られる範囲内での薬の濃度の達成における最適な精密さのためには、目標部位に対する薬の利用能の動力学に基づくレジメンが必要である。これは、薬の分布、平衡および消失に関与する。本発明の方法で有用な式Ｉの化合物の用量は、０．０１〜１０００ｍｇ／日の範囲が好ましい。０．１〜１０００ｍｇ／日の用量範囲がより好ましい。０．１〜５００ｍｇ／日の用量範囲が最も好ましい。経口投与に関して、組成物は、０．０１〜１０００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供されるのが好ましく、治療すべき患者に対する症状に合わせた調整用量として、特に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供されるのが、好ましい。薬の有効量は、普通、１日当たり体重の約０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで供給される。該範囲は、特に、１日当たり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
【０２９０】
本発明の活性剤は、毎日１日１回用量、または総用量を、２、３、または４回に分けた用量として毎日投与するのが有利である。
【０２９１】
一用量形態を作るために、担体材料と組み合わせてよい活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与モードにより変化する。
【０２９２】
しかし、任意の特定の患者の特定の用量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、薬の組合せ、治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に依存することは理解されるであろう。
【０２９３】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法、以下の反応スキームに示される方法、ならびに製造例および実施例で示される方法によって製造されてよい。
【実施例】
【０２９４】
操作およびスキームにおいて、以下の略語を使用する。
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＤＤＰ  １，１１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
Ａｎｈ．  無水
Ａｑ  水性
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
℃  摂氏
ＣＢＺＣｌ  ベンジルクロロホルメート
ＣＤＩ  カルボジイミド
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシレート
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ  ヒドロキニン１，４−フタラジンジイルジエーテル
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＰＵ  １，３−ジメチル３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｌ  電子イオン化
Ｅｑ  当量
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇ  グラム
ｈ．  時間
１Ｈ  プロトン
ＨＡＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ  ヘキサン
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシルベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィ
ＬＡＨ  水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ  モル
ｍＣＰＢＡ  メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ｍｇ  ミリグラム
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍｌ  ミリリットル
ＭＳ  質量分析
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリドン
ＯＮ  一晩
Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２  ビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（ＴＰＰ）４  テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（Ｏａｃ）２  パラジウム（ＩＩ）アセテート
ＰｄＣｌ２（ＴＰＰ）２  ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
ＰｄＣｌ２（ｄｄｐｐｆ）  ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｙＢｒＯＰ  ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｙｒ  ピリジン
ＲＴ  室温
ＳｉＯ２  シリカゲル６０クロマトグラフィ
ｓｇｃ  シリカゲル６０クロマトグラフィ
ｔＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＡＣＥ  ＴＮＦ−α変換酵素
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
ＴＰＰ  トリフェニルホスフィン
ｔＲ  保持時間
ＮＭＲスペクトルは、溶剤としてＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、Ｍｅｒｃｕｒｙｐｌｕｓ４００ＭＨｚのＮＭＲ分光器（Ｖａｒｉａｎ）で得た。ＬＣ−ＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ（四重子、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧インターフェースエレクトロスプレー））を使用し、キャピラリー電圧を３５００Ｖに設定し、陽性モードで動かして得た。記録された分析ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ）保持時間は、９５：５のアセトニトリル：水に対して水中０．１％トリフルオロ酢酸の５または１０分の勾配で溶出するＣ１８（１５０×４．６ｍｍ）逆相カラムを使用し、流速３ｍＬ／分で得た。
【０２９５】
逆相クロマトグラフィによる精製は、９５：５のアセトニトリル：水に対して水中０．１％トリフルオロ酢酸の勾配のＣ１８逆相カラムを使用し、流速２０ｍＬ／分で得た。試料は、ＵＶ（Ｇｉｌｓｏｎ、２５４ｎｍ）または質量スペクトル（Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤモデルＳＬ）シグナルを使用して集めた。
【０２９６】
Ｂｉｏｔａｇｅ装置での順相シリカゲルクロマトグラフィは、フラッシュカートリッジ１２＋Ｍまたは２５＋Ｍを持つＫＰ−ＳＩＬ３２−６３ｕｍカラム、６０Åを利用するＱｕａｄ  ＵＶシステム（Ｐ／Ｎ０７０５２）を使用して行った。
【０２９７】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知で、以下の反応スキーム、製造例および実施例に示される方法によって生成する。これらの製造例および実施例は、開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。当業者には代わりの機構的経路および類似の構造が明らかであろう。これらの方法で製造された、いくつかの化合物を、表１に挙げる。化合物の異性体の全ての種類は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０２９８】
実施例１：酒石酸塩阻害剤の一般的合成
アミン類から酒石酸ジアミド類の合成には、２つの一般的経路が存在する。第１（実施例１）は、文献記載の手順（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，１００，４８６５−４８７２）を使用して、市販のアセトニドジメチルエステルから生成された、アセトニドで保護された一塩基酸／モノエステル中間体を利用する。一般的に、実施例１あるいは実施例２のどちらも、互換的に使用することができたが、酸性脱保護条件に対して不安定な官能基を含む化合物（たとえば１１３）に関しては、実施例２がより好ましいことがわかった。
【０２９９】
ＨＡＴＵ、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒＯＰ、ＨＯＢｔでポリマーに支持されたＣＤＩ、ポリマーに支持されたカルボジイミドおよびＨＯＢｔでポリマーに支持されたＥＤＣ（ＰＳ−ＥＤＣ）を含む、種々のアミド結合カップリング試薬が利用可能であった。これらのカップリング試薬は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびイミダゾールを始めとする種々の塩基とともに使用することができた。ペプチドカップリング工程で、過剰のアミンを、液体／液体抽出、または高分子捕捉樹脂、たとえばポリマーで支持されたイソシアネート（ＰＳ−ＮＣＯ）および／またはポリマーで支持されたトシル酸（ＭＰ−ＴｓＯＨ）を使用して除去する場合もあった。未反応の酸は、ＭＰ−カーボネート樹脂、またはトリスアミン（すなわち、ＰＳ−トリスアミン）、アンバーライトまたはモルホリンなどの塩基性官能基を含むポリマー樹脂を使用して、除去することができた。ペプチドカップリングは、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ＮＭＰおよびＤＣＭを始めとする種々の溶剤中で行った。反応条件を最適化するため、これらの溶剤を、種々の比率で組み合わせることもできる。また、ペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステル中間体を使用するあまり好ましくはないが実行可能な経路を利用して、モノアミドまたはジアミドを生成してもよく、このアプローチで好ましい溶剤として、ＴＨＦが挙げられる。ＰＦＰに基づくアプローチを始めとする一般的なペプチドカップリングの手法は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  ＆  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第二版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９４に見出すことができる。
【０３００】
中間体メチルエステルの切断（ケン化）は、僅かに過剰（１．１〜３当量）の塩基、メタノール中のＫＯＨ、ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨ、メタノール／水中のＬｉＯＨ、およびＮａＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水などの種々の周知の条件下で達成することができた。アセトニド保護基の除去は、ＴＦＡ：水混合物（たとえば、８０：２０）を含む種々の酸性条件を使用して、行うことができた。
【０３０１】
【化５５】
2009518294.tif 000095
パートＡ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４Ｒ，５Ｒ−ジカルボン酸モノメチルエステル（１）（Ｍｕｓｉｃｈ，Ｊ．Ａ．；Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，１００，４８６５−４８７２）（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）に、２−チオフェンエチルアミン（３１６μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９８９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ＤＭＦを真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和炭酸水素塩溶液、０．１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィにより精製（ＳｉＯ２、１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）し、２を油状物として得た（４９１ｍｇ、６４％）。
【０３０２】
【化５６】
2009518294.tif 000096
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ５Ｓで計算した質量：３１３．１；観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３１４．２（Ｍ＋Ｈ）
パートＢ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２（８６９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）に、１．０ＭのＬｉＯＨ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを真空除去した。塩基性水層をジエチルエーテルで抽出し、エーテル洗浄液を廃棄した。水層を１．０ＮのＨＣｌで酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、３を黄色固体として得た（４４３ｍｇ、５３％）。
【０３０３】
【化５７】
2009518294.tif 000097
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ５Ｓで計算した質量：２９９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３００．１（Ｍ＋Ｈ）
パートＣ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ラセミ体２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン（９９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を、０．１ＮのＮａＯＨ、０．１ＮのＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィにより精製（ＳｉＯ２、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）し、油状物を得た（２２０ｍｇ、９９％）。ジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣによって分解（実施例１８で記載するように）し、凍結乾燥後、所望の異性体４（７８ｍｇ、３５％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４Ｓで計算した質量４４６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）
パートＤ：
化合物４（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、９０：１０のＴＦＡ：水（５ｍＬ）に溶解し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を１：１のＡＣＮ：水（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を１：１のＡＣＮ：水（１０ｍＬ）に再溶解し、濃縮した。凍結乾燥により、５を白色固体として得た（６２ｍｇ、８７％）。
【０３０４】
【化５８】
2009518294.tif 000098
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４Ｓで計算した質量：４０６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）
以下の表は、前記手法を使用して合成した化合物を含む。
【０３０５】
【表４−１】
2009518294.tif 000099
【０３０６】
【表４−２】
2009518294.tif 000100
【０３０７】
【表４−３】
2009518294.tif 000101
【０３０８】
【表４−４】
2009518294.tif 000102
【０３０９】
【表４−５】
2009518294.tif 000103
【０３１０】
【表４−６】
2009518294.tif 000104
【０３１１】
【表４−７】
2009518294.tif 000105
実施例２：酒石酸ジアミド阻害剤への無水物経路
無水物の中間体から出発して、ジアミド化合物を得る第２の一般的経路を、以下、実施例２に示す。（＋）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物（４８）は商品であり、種々のアミン類と容易に反応し、一塩基酸／モノアミド中間体を生成する。開環に好ましい溶剤はＤＣＭであるが、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジオキサンも適している場合がある。その後のペプチドカップリング工程は、実施例１で示した、種々の標準的な条件下で進む。アセテート基は、ヒドラジン／メタノール、メタノール中のＮａＯＭｅ、アンモニア／メタノール、水酸化リチウム／ＴＨＦ／水（ケン化）、メタノール中の炭酸カリウムまたはＭＰ−炭酸塩を始めとする、種々の条件を使用して除去することができる。ＭＰ−炭酸塩の使用が、並列合成のための好ましい条件である。アセテート保護基の１個または両方が、求核試薬、塩基性試薬を含む合成変換、プロトン性溶剤中での加熱、または有機金属試薬への暴露の間に切断される可能性があることも観察されている。
【０３１２】
実施例２Ａ：
【０３１３】
【化５９】
2009518294.tif 000106
パートＡ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４８（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、２，４−ジフルオロフェニルピペラジン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間攪拌した。粗混合物に、２−チオフェンエチルアミン（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、０．１ＮのＮａＯＨ、０．１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、４９を油状物として得た（４９ｍｇ、９４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓで計算した質量：５２３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４．４（Ｍ＋Ｈ）；純度＞９５％（ＥＬＳＤ）。
【０３１４】
パートＢ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４９（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、無水ヒドラジン（５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、凍結乾燥し、５０を白色粉末として得た（４０ｍｇ、１００％）。
【０３１５】
【化６０】
2009518294.tif 000107
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算した質量：４３９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
実施例２Ｂ：
【０３１７】
【化６１】
2009518294.tif 000108
パートＡ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４８（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチル−（１Ｒ−フェニル−エチル）−アミン（１５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。粗混合物に、２−チオフェンエチルアミン（４７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（３１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、ＰＳ−ＴｓＯＨ樹脂（０．６ｍｍｏｌ）およびＭＰ−カーボネート樹脂（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を一晩タンブリングさせ、ろ過し、濃縮した。化合物５１を、さらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓで計算した質量：４６０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
パートＢ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５１に、無水ヒドラジン（５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、逆相調製用ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、５２を白色粉末として得た（６．７ｍｇ、全体で１８％）。
【０３１９】
【化６２】
2009518294.tif 000109
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓで計算した質量：３７６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
実施例２Ｃ：
【０３２１】
【化６３】
2009518294.tif 000110
化合物５３を、Ｄ  Ｍｉｌｌｅｒら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２２８７）に記載された手順に従って生成した。
パートＡおよびＢ：
化合物５５を、実施例１４、パートＤおよびＥに記載した手順に類似した手順を使用して生成した。
５４に関するデータ：
【０３２２】
【化６４】
2009518294.tif 000111
；ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  Ｏｂｓｄ３７７．１。
【０３２３】
【表５−１】
2009518294.tif 000112
【０３２４】
【表５−２】
2009518294.tif 000113
【０３２５】
【表５−３】
2009518294.tif 000114
【０３２６】
【表５−４】
2009518294.tif 000115
【０３２７】
【表５−５】
2009518294.tif 000116
【０３２８】
【表５−６】
2009518294.tif 000117
実施例２Ｄ：
方法Ａ
【０３２９】
【化６５】
2009518294.tif 000118
方法Ａ、工程１：
化合物１０６（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ２Ｐｈ）を、４８から、実施例４Ａ、パートＣに記載の手順に従って生成した。
【０３３０】
方法Ａ、工程２：
６ｍＬフリットカートリッジ中のポリスチレンＥＤＣ樹脂（５７ｍｇ、３当量）のＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１、０．５ｍＬ）溶液に、１０６（０．０２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１）溶液、ＨＯＢＴ（０．３ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ溶液および２−フランエチルアミン（０．０５６ｍＬ、２当量）の１ＭのＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１）溶液を加えた。該カートリッジに栓をして、２５℃で２０時間振盪した。ポリスチレンイソシアネート樹脂（５７ｍｇ、３当量）およびポリスチレントリスアミン（３９ｍｇ、６当量）、および０．５ｍＬのＴＨＦを加え、混合物を６時間振盪した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、１０７（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ４Ｈ４Ｏ）を得た。
【０３３１】
方法Ａ、工程３：
化合物１０７をＮＨ３のＭｅＯＨ（３ｍＬ）２Ｎ溶液で１．５時間処理した。次いで、溶剤を真空除去し、１０８（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ４Ｈ４Ｏ）を得た。
【０３３２】
実施例２Ｄ表Ａ
【０３３３】
【表６−１】
2009518294.tif 000119
【０３３４】
【表６−２】
2009518294.tif 000120
【０３３５】
【表６−３】
2009518294.tif 000121
【０３３６】
【表６−４】
2009518294.tif 000122
方法Ｂ
【０３３７】
【化６６】
2009518294.tif 000123
方法Ｂ、工程１：
化合物Ｂ２（Ｒ１＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２＝ＣＨ３）を、実施例４ＡパートＣに記載された手順に従って生成した。
【０３３８】
方法Ｂ、工程２：
Ｂ２（２．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８８０ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−１，３−プロピレンジアミン（１．１４ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣｌ（１．４８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を、２５℃でＮ２下加えた。２０時間攪拌した後、１ＮのＨＣｌを加え、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３、水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、生成物をろ過し、真空濃縮し、Ｂ３（Ｒ１＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、ｎ＝３）を得た。
【０３３９】
方法Ｂ、工程３：
２５℃のＢ３（１．１８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン４Ｎ溶液を２０ｍＬ加えた。溶液にキャップし、２５℃で２．５時間攪拌した。次いで、溶剤を真空除去した。次いで、生成物を４５ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＣＮ／ＤＭＦ（４：４：１）に溶解し、ポリスチレンＮＥｔ２樹脂（４．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間攪拌した後、溶液をろ過し、樹脂をＴＨＦ：ＭｅＣＮ（１：１）で洗浄した。次いで、ろ液を、追加のＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１）で１２０ｍＬに希釈し、Ｂ４（Ｒ１＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、ｎ＝３）を、以下のライブラリの製造で使用した。
【０３４０】
方法Ｂ、工程４：
ポリスチレンＥＤＣ樹脂（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を９６−ウェルのウェルが深いポリプロピレンマイクロタイタープレートに加え、次いで、Ｂ４（０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ／ＤＭＦ（６：６：１）母液（１ｍＬ）およびＨＯＢＴ（０．０２２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、個々の酸（Ｒ１−９６ＣＯＯＨ）（０．０２３ｍＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）のそれぞれの１Ｍ母液をウェルに加え、これをシールし、２５℃で２０時間振盪した。ポリプロピレンフリットを通して、ポリスチレンイソシアネート樹脂（３当量、０．０４５ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリスアミン樹脂（６当量、０．０９ｍｍｏｌ）を含む第２マイクロタイタープレート中に、溶液をろ過した。上のプレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄した後、該プレートを取り除き、下のマイクロタイタープレートをシールし、２５℃で１６時間振盪した。次いで、ポリプロピレンフリットを通して、９６ウェル収集プレートに、溶液をろ過した。次いで、上のプレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄し、該プレートを取り外した。収集プレートに得られた溶液をバイアルに移し、溶剤をＳｐｅｅｄＶａｃにより真空除去しアミド類Ｂ５を得た。
【０３４１】
方法Ｂ、工程５：
化合物Ｂ６を、Ｂ５から、方法Ａ、工程３（前記参照）に記載された手順に従い生成した。
【０３４２】
実施例２Ｄ表Ｂ
【０３４３】
【表７−１】
2009518294.tif 000124
【０３４４】
【表７−２】
2009518294.tif 000125
【０３４５】
【表７−３】
2009518294.tif 000126
方法Ｃ
【０３４６】
【化６７】
2009518294.tif 000127
方法Ｃ、工程１：
化合物１５３（Ｒ１Ｒ２Ｎ＝４−フェニルピペラジン）を、４８から、方法Ｂ、工程１（前記参照）に記載された手順に従って生成した。
【０３４７】
方法Ｃ、工程２：
化合物１５４（Ｒ１Ｒ２Ｎ＝４−フェニルピペラジン、ｎ＝３）を、１５３から、方法Ｂ、工程２（前記参照）に記載された手順に従って生成した。
【０３４８】
方法Ｃ、工程３：
化合物１５５（Ｒ１Ｒ２Ｎ＝４−フェニルピペラジン、ｎ＝３）を、１５４から、方法Ｂ、工程３（前記参照）に記載された手順に従って生成し、以下のライブラリの製造に使用した。
【０３４９】
方法Ｃ、工程４：
ポリスチレンＤＩＥＡ樹脂（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、７２ウェルの深いウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレートに加え、次いで１５５（０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ／ＤＭＦ（６：６：１）母液（１ｍＬ）に加えた。次いで、個々の塩化スルホニル（Ｒ１−７２ＳＯ２Ｃｌ）（０．０２３ｍＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）のそれぞれの１Ｍの母液をウェルに加え、これをシールし、２５℃で２０時間振盪した。ポリプロピレンフリットを通して、ポリスチレンイソシアネート樹脂（３当量、０．０４５ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリスアミン樹脂（６当量、０．０９ｍｍｏｌ）を含む第２マイクロタイタープレートに、溶液をろ過した。上のプレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄した後、該プレートを取り外し、下のマイクロタイタープレートをシールし、２５℃で１６時間振盪した。次いで、ポリプロピレンフリットを通して、９６ウェル収集プレートに、溶液をろ過した。次いで、上のプレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄し、該プレートを取り外した。収集プレートに得られた溶液をバイアルに移し、溶剤をＳｐｅｅｄＶａｃにより真空除去し、スルホンアミド１５６を得た。
【０３５０】
方法Ｃ、工程５：
化合物１５７を、１５６から、方法Ａ、工程３（前記参照）に記載された手順に従って生成した。
【０３５１】
実施例２Ｄ表Ｃ
【０３５２】
【表８】
2009518294.tif 000128
これらの化合物は、方法Ａを使用して生成した。
【０３５３】
実施例２Ｄ表Ｄ
【０３５４】
【表９−１】
2009518294.tif 000129
【０３５５】
【表９−２】
2009518294.tif 000130
これらの化合物は、方法Ａを使用して生成した。
【０３５６】
実施例２Ｄ表Ｅ
【０３５７】
【表１０−１】
2009518294.tif 000131
【０３５８】
【表１０−２】
2009518294.tif 000132
実施例３：ヘテロアリールビアリール化合物
化合物前駆体を、直接の類縁体の合成を容易にするように調製してよい。ビアリール合成のためのスキームの実施例を以下に挙げる。アリールハロゲン化物および「擬似ハロゲン化物」（すなわち、トリフレート類）は、種々の確立されている条件（Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．２００２，２１９，１２−４９）下で、ボロン酸と反応することが知られている。この反応用の種々の塩基は、文献で公知であり、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、フッ化カリウムおよびリン酸カリウムが挙げられる。ほとんどの用途に関して、リン酸カリウムが好ましく、許容しうる収率および化学選択性が得られた。スズキ反応に関し、数多くの溶剤が文献で使用されてきており、ＴＨＦ、ジオキサン、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＡ、トルエンおよび水が挙げられる。概して、ＴＨＦまたはジオキサンが好ましい溶剤であることを、発明者らは見出した。反応性および／または化学選択性を上げるために、溶剤は、種々の比率で混合されてもよい。この反応のパラジウム源も数多くあり、Ｐｄ（ＴＰＰ）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＴＰＰ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３が挙げられる。概して、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が好ましいパラジウム源であることがわかった。
【０３５９】
実施例３Ａ：
【０３６０】
【化６８】
2009518294.tif 000133
パートＡ：
４−ブロモ−チオフェン−２−カルボアルデヒド（１８３）（９０％、１１．１ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の氷冷メタノール（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．２０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）を約１０分間にわたって少しずつ加えた。冷却浴をはずし、反応溶液を３０分熟成した。反応系を室温でアセトン（ガス発生がなくなるまで）の添加によりクエンチし、濃縮し、酢酸エチルと０．１ＮのＨＣｌとの間で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、次いで濃縮して、１８４をオレンジ色の油状物として得（１０．５ｇ、９５％）、これをさらに精製することなく使用した。
【０３６１】
【化６９】
2009518294.tif 000134
パートＢ：
トルエン（２５ｍＬ）中の１８４（４．３８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）に、亜リン酸トリブロミド（２．３６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴中、９０℃で１５分加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、１８５を薄褐色油状物として得た（５．５１ｇ、９５％）。該物質をさらに精製することなく使用した。
【０３６２】
【化７０】
2009518294.tif 000135
パートＣ：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１８５（５．５１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）に、フタルイミド（３．８０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．７２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、褐色固体を得、〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、１８６を桃色固体として得た（６．３８ｇ、２クロップ、９２％）。
【０３６３】
【化７１】
2009518294.tif 000136
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１３Ｈ８ＢｒＮＯ２Ｓで計算した質量：３２１．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．０（Ｍ＋Ｈ）
パートＤ：
１８６（５．７６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３．５ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液を、加熱還流した。懸濁液は加熱すると透明になり、その後、濃厚な白色沈殿物が形成された。反応混合物を１時間加熱し、冷却した。白色沈殿物を、エタノール（５０ｍＬ）の添加および混合物の音波処理により壊した。沈殿物をろ過により取り、固体をエタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。層分離を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１８７をオレンジ色−褐色油状物として得た（２．６６ｇ、７８％）。
【０３６４】
【化７２】
2009518294.tif 000137
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．５８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ５Ｈ６ＢｒＮＳで計算した質量：１９０．９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
パートＥ：
実施例１に記載された手順に従う。パートＡ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１８８（（＋）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物（４８）および２−クロロフェニルピペラジンから実施例４パートＣに記載されたように生成）（９１６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）に、１８７（５０２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８５０μＬ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、１８９をオフホワイト泡状物として得た（６５２ｍｇ、５０％）。
【０３６６】
【化７３】
2009518294.tif 000138
；式：Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＣｌＮ３Ｏ６Ｓで計算した質量：５８５．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
パートＦ：
１８９（５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで洗い、一晩で８０℃に加熱する。反応混合物を冷却し、水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、１９０をオフホワイト泡状物として得た（３６ｍｇ、５８％、９４％の純度）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．６１分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ６Ｓで計算した質量：５８３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
パートＧ：
メタノール中の１９０（３６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシドの０．５Ｍメタノール（６μＬ、０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、０．１ＮのＨＣｌでクエンチし、濃縮した。逆相調製用ＬＣにより精製し、１９１を白色固体として得た（３．２ｍｇ、１０％）。
【０３６９】
【化７４】
2009518294.tif 000139
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓで計算した質量：４９９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
【表１１】
2009518294.tif 000140
実施例３Ｂ：３−ピリジル−ビアリール
【０３７１】
【化７５】
2009518294.tif 000141
パートＡ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１９３（実施例１に記載するように生成）（１．５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）に、１９４（０．７２５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．９４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、１９５を無色油状物として得た（１．７３ｇ、８６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９２および１．９７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２３Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４で計算した質量：４７７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
パートＢ：
工程１：フェニルボロン酸（１０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．１ｍｇ、１０ｍｏｌ％）に、アルゴン下４ｍＬバイアル中で、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の１９５（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４で計算した質量：５１９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
工程２：工程１からの粗物質を８０：２０のＴＦＡ：水（１ｍＬ）に０℃で溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を１：１の水：アセトニトリル（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。逆相調製用ＬＣで精製し、凍結乾燥後、１９６を固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４で計算した質量：４７９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
【表１２−１】
2009518294.tif 000142
【０３７５】
【表１２−２】
2009518294.tif 000143
実施例３Ｃ：２−ピリジル−ビアリール
【０３７６】
【化７６】
2009518294.tif 000144
パートＡ：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（２０９）（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）に、−７８℃で水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ、１３．６６ｍＬ、１３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を−７８℃で２時間攪拌した。混合物を−７８℃で、１０：１のＴＨＦ：水を使用してクエンチした。混合物を、室温に暖め、酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎの水酸化ナトリウムとともに１０分間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、層分離を行った。有機層を１．０Ｎの水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２１０を油状物として得た（６００ｍｇ）。該物質をさらに精製することなく使用した。
【０３７７】
パートＢ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１９３（１．１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）に、２１０（０．６００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２１１を油状物として得た（３８０ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００および２．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＣｌＮ３Ｏ４で計算した質量：５２１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
パートＣ：
工程１：２−クロロフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．１ｍｇ、５ｍｏｌ％）に、アルゴン下、４ｍＬバイアル中で、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の２１１（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮した。
【０３７９】
工程２：工程１からの粗物質を８０：２０のＴＦＡ：水（１ｍＬ）に０℃で溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を１：１の水：アセトニトリル（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。逆相調製用ＬＣにより精製し、凍結乾燥後、２１２を固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．１０および４．１３分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４で計算した質量：５１３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．２（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物を、前記手順を用いて生成した。
【０３８０】
【表１３−１】
2009518294.tif 000145
【０３８１】
【表１３−２】
2009518294.tif 000146
実施例４：チオフェン−ベンジル化合物
Ｐｄ媒介ネギシ型カップリングは、Ａｒがフェニル環である、このシリーズの一連の関連化合物を生成する効果的な方法であった。パラジウム源の範囲は公知であるが、発明者らは、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２が好ましいことを見出した。反応は、ジオキサン、ＴＨＦまたはＤＭＡを始めとする種々の溶剤系で操作することができる。好ましい方法では、ＴＨＦ母液として典型的には利用可能な亜鉛試薬からの溶剤を利用した。ｔ−ＢＯＣ基の除去は、ＴＦＡ／水、メタノール中のＨＣｌおよびジオキサン中のＨＣｌを初めとする酸性条件の範囲を使用して行うことができ、全て、ほとんどの反応基質で同じようによく進行した。反応系は典型的には濃縮し、凍結乾燥し、ＨＣｌまたはＴＦＡ塩を得た。ネギシ反応は、同等に進み、多くの場合、アミンをフタルイミドによって保護した場合、良好であった。フタルイミド保護基は、含有ヒドラジン水和物を含むエタノール中で加熱することによって除去することができた。
【０３８２】
実施例４Ａ：
【０３８３】
【化７７】
2009518294.tif 000147
パートＡ：
フラスコ中、アルゴン下の１８６（３．４７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン）パラジウム（０．２８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、２−クロロベンジル塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素塩溶液（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による精製により、２２８を白色固体として得た（３．５９ｇ、９１％）。
【０３８４】
【化７８】
2009518294.tif 000148
パートＢ：
エタノール（３５ｍＬ）に懸濁させた２２８（３．５５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（１．９ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら２時間加熱した。冷却後、固体をろ過により除去し、エタノール（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２２９を黄色油状物として得た（２．５４ｇ、９９％）。
【０３８５】
パートＣ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４８（２．１６ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、イソインドリン（１．１３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌した。溶剤を真空除去し、残渣を酢酸エチルと１．０ＮのＨＣｌとの間で分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２３０を暗色固体として得た（３．３５ｇ、１００％）。
【０３８６】
【化７９】
2009518294.tif 000149
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ７で計算した質量：３３５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
パートＤ：
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２３０（１８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）に、２２９（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、０．１ＮのＮａＯＨ、０．１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し２３１を得た。
【０３８８】
パートＥ：
メタノール（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中の２３１（１１８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）に、ＭＰ−カーボネート樹脂（２．５４ｍｍｏｌ／ｇ、８５ｍｇ）を加えた。反応系を３時間攪拌し、ろ過し、濃縮し、２３２を白色固体として得た（９４ｍｇ、９２％）。
【０３８９】
【化８０】
2009518294.tif 000150
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８５（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓで計算した質量：４７０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．１。
【０３９０】
実施例４Ｂ：
【０３９１】
【化８１】
2009518294.tif 000151
パートＡ：
フラスコ中、アルゴン下で、２３３（４．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン）パラジウム（０．２８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、２−クロロベンジル塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素塩溶液（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、２３４を白色固体として得た（４．５ｇ、９５％）。
【０３９２】
【化８２】
2009518294.tif 000152
パートＢ：
２３４（４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、反応系を３０分攪拌した。ジオキサンを真空除去した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（５００μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）および４８（２７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、１．０ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２３５を黄色泡状物として得た（５０５ｍｇ、９０％）。
【０３９３】
パートＣ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２３５（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、イソインドリン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、０．１ＮのＮａＯＨ、０．１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、２３６を白色固体として得た。
【０３９４】
【化８３】
2009518294.tif 000153
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．９２分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓで計算した質量：４７０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．１。
【０３９５】
実施例４Ｃ：チオフェン−ベンジル
【０３９６】
【化８４】
2009518294.tif 000154
化合物２３７を、Ａ．Ｊ．Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎら（欧州特許公開公報第０３２３８０７号，１９８９年１２月７日）によって記載された手順に従って生成した。
パートＡ：
化合物２３８を、実施例５パートＡに記載された手順に類似した手順によって生成した。
パートＢ〜Ｅ：
化合物２４２を、実施例４ＢパートＡ〜Ｃに記載された手順に類似した手順によって生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓで計算した質量：５３０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．１（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物を、実施例４Ａ〜４Ｃに記載された手順によって生成した。
【０３９７】
【表１４−１】
2009518294.tif 000155
【０３９８】
【表１４−２】
2009518294.tif 000156
【０３９９】
【表１４−３】
2009518294.tif 000157
【０４００】
【表１４−４】
2009518294.tif 000158
【０４０１】
【表１４−５】
2009518294.tif 000159
【０４０２】
【表１４−６】
2009518294.tif 000160
【０４０３】
【表１４−７】
2009518294.tif 000161
【０４０４】
【表１４−８】
2009518294.tif 000162
実施例５：
【０４０５】
【化８５】
2009518294.tif 000163
パートＡ：
１８７（２．６８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、炭酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、層分離を行った。有機層を、１．０ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ）により精製し、３０５を淡オレンジ色固体として得た（３．６４ｇ、８９％）。
【０４０６】
【化８６】
2009518294.tif 000164
パートＢ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．３１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）に、−７８℃でアルゴン下、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３０５（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分攪拌した。次いで、２−チオフェンカルボアルデヒド（６０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温に暖めた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、層分離を行った。有機層を水および食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３０６を得た（４７ｍｇ、４２％）。
【０４０７】
【化８７】
2009518294.tif 000165
パートＣ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３０６（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、トリエチルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。溶剤を真空除去し、３０７をさらに精製することなく使用した。
【０４０８】
【化８８】
2009518294.tif 000166
パートＤ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２３０（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、３０７（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層分離を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。化合物３０８をさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ２で計算した質量：５２６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
パートＥ：
化合物３０８および炭酸カリウム（２０ｍｇ）を、メタノール（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中で混合し、３０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。逆相調製用ＬＣにより精製し、３０９を白色固体として得た。
【０４１０】
【化８９】
2009518294.tif 000167
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．４５分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ２で計算した質量：４４２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物を、先に記載した手順を使用して生成した。パートＣでは、３１４および３１７などの化合物に関しては、脱水されなかった。
【０４１１】
【表１５−１】
2009518294.tif 000168
【０４１２】
【表１５−２】
2009518294.tif 000169
実施例６
実施例６Ａ：
【０４１３】
【化９０】
2009518294.tif 000170
パートＡ：
２−（アミノメチル）チオフェン（３１９）（１．５７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、フタル酸モノメチル（２．７５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．２６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．７９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１．０ＮのＨＣｌ、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンから混合物を再結晶し、３２０を固体として得た（２．２０ｇ、６７％）。
【０４１４】
【化９１】
2009518294.tif 000171
パートＢ：（Ｆｅｉｇｅｌ，Ｍ．，Ｌｕｇｅｒｔ，Ｇ．，Ｈｅｉｃｈｅｒｔ，Ｃ；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３６７）
ＨＣｌ（濃、５ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（２５０ｍｇ）に、ＴＨＦ（１．７ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ塩化亜鉛を加えた。この混合物に、３２０（２３５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、次いでジオキサン（３ｍＬ）を少しずつ加えた。反応混合物を６０℃で４５分攪拌した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層分離を行い、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により、３２１を固体として得た（１９０ｍｇ、７８％）。
【０４１５】
【化９２】
2009518294.tif 000172
パートＣ：
３２１（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−メチルベンズイミダゾール（１１２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（触媒）および炭酸セシウム（２７５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層分離を行い、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により、３２２（６５ｍｇ）および２−メチルベンズイミダゾールが混入した３２２（１２０ｍｇ）を得た。
【０４１６】
【化９３】
2009518294.tif 000173
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓで計算した質量：３８７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
パートＤ：
エタノール（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３２２（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、１．５時間還流した。反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０４１８】
パートＥ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２３０（８３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、３２３（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３００μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層分離を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。化合物３２４をさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓで計算した質量：５７４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５．１（Ｍ＋Ｈ）
パートＦ：
化合物３２４（約１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ）を、メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で混合した。５分後、固体が沈殿し、反応系を３０分攪拌した。固体をろ過により集めた。逆相調製用ＬＣによる精製により、３２５を白色固体として得た。
【０４１９】
【化９４】
2009518294.tif 000174
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７４分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓで計算した質量：４９０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
実施例６Ｂ：
【０４２１】
【化９５】
2009518294.tif 000175
パートＡ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．９１ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）に、−７８℃アルゴン下で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３０５（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分攪拌した。次いで、ジメチルホルムアミド（１５１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温に暖めた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、層分離を行った。有機層を、水および食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１５６ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１ＮのＨＣｌ、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３２６を得た（１４７ｍｇ、５８％）。
【０４２２】
【化９６】
2009518294.tif 000176
パートＢ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３２６（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ベンズイミダゾール（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分攪拌し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、２回水洗した。合わせた水層をＤＩＥＡで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、３２７を膜として得た（４１ｍｇ）。該物質をさらに精製することなく使用した。
【０４２３】
パートＣ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２３０（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、３２７（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ）およびＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、０．１ＮのＮａＯＨ、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。化合物３２８をさらに精製することなく使用した。式：Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓで計算した質量：５６０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
パートＤ：
化合物３２８および炭酸カリウム（２０ｍｇ）を、メタノール（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中で混合し、３０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、３２９を白色固体として得た（８ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７７分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓで計算した質量：４７６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
実施例６Ｃ
【０４２６】
【化９７】
2009518294.tif 000177
パートＡ：
Ｎ−（ヒドロキシルメチル）フタルイミド（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、０℃で、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の１％トリフル酸に溶解した。この混合物に、３３０（０．５２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にゆっくり暖め、一晩攪拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、３３１を得た（６１９ｍｇ、４１％）。
【０４２７】
【化９８】
2009518294.tif 000178
パートＢ：
化合物３３１（３１５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、１：１の塩化メチレン：メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を３０分攪拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を３０分攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、水および食塩水で洗浄した。反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、３３２を白色固体として得た（３１０ｍｇ、９８％）。
【０４２８】
【化９９】
2009518294.tif 000179
パートＣ：
３３２（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリブロミド（３４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）中、室温で３０分攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し３３３を白色固体として得た（１０４ｍｇ、８７％）。
【０４２９】
【化１００】
2009518294.tif 000180
パートＤ：
３３３（４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２−メチルベンズイミダゾール（３５５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８７５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、３３４を白色固体として得た（２５２ｍｇ、４９％）。
【０４３０】
【化１０１】
2009518294.tif 000181
パートＥ：
３３４（２２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１１３μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（４ｍＬ）中で４時間還流した。反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し３３５を黄色固体として得た（１４８ｍｇ、９９％）。
【０４３１】
パートＦ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２３０（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に、３３５（１２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層分離を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。化合物３３６はさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓで計算した質量：５７４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
パートＧ：
化合物３３６および炭酸カリウム（２０ｍｇ）を、メタノール（１．５ｍＬ）中で混合し、３０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、３３７を白色固体として得た。
【０４３３】
【化１０２】
2009518294.tif 000182
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓで計算した質量：４９０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
以下の化合物を、実施例６Ａ〜６Ｃに記載された手順を使用して生成した。
【０４３５】
【表１６−１】
2009518294.tif 000183
【０４３６】
【表１６−２】
2009518294.tif 000184
【０４３７】
【表１６−３】
2009518294.tif 000185
実施例７：
【０４３８】
【化１０３】
2009518294.tif 000186
パートＡ：
トルエン（５ｍＬ）中の２３２（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）に、ジブチルスズオキシド（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ディーンスタークトラップを用いて還流しながら３時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解し、フッ化セシウム（８．５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１４μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。調製用ＨＰＬＣにより精製し、３５０を得た（３．４ｍｇ、１３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓで計算した質量：４８４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
【表１７】
2009518294.tif 000187
実施例８：
【０４４０】
【化１０４】
2009518294.tif 000188
パートＡ：
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−２０℃に冷却したＢＯＣ−グリシン（３５３）（２５．０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（２３．１ｇ、３１．１ｍＬ、０．３５７ｍｏｌ）、次いでイソブチルクロロホルメート（２１．４ｇ、２０．４ｍＬ、０．１５７ｍｏｌ）を加えた。−２０℃で６０分攪拌した。セリンメチルエステル（３５４）（２４．４ｇ、０．１５７ｍｏｌ）、次いでヒューニッヒ塩基（２３．１ｇ、３１．１ｍＬ、０．３５７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１８時間攪拌し、濃縮した。残渣を０．５ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。層分離を行い、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：１％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、２０．５ｇ（５２％）の生成物３５５を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２７７（Ｍ＋Ｈ）。ｎ＝２に関し：ＭＳ  ｍ／ｅ：２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
パートＢ：
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下−５０℃に冷却した化合物３５５（４．５５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）に、シリンジを介して、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（３．１９ｇ、２．４ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。−５０℃で２時間攪拌し、炭酸カリウム（３．８８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加え、２時間かけ室温にゆっくり暖めた。０．２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２で水層を抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、３．０６ｇ（７２％）の生成物３５６を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５９（Ｍ＋Ｈ）、ｎ＝２に関して：ＭＳ  ｍ／ｅ：２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
パートＣ：
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した化合物３５６（６．１０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）に、ＤＢＵ（１２．５９ｇ、１２．４ｍＬ、８２．７ｍｍｏｌ）およびブロモトリクロロメタン（１６．４０ｇ、８．１ｍＬ、８２．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間かけて室温にゆっくり暖め、１６時間攪拌した。０．１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２で水層を抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、４．２７ｇ（７１％）の生成物３５７をオレンジ色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋Ｈ）。ｎ＝２に関し：ＭＳ  ｍ／ｅ：２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
パートＤ：
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した化合物３５７（４．２５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素リチウム（１．４４ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．１３ｇ、２．７ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間還流し、室温に冷却し、濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、２．４３ｇ（６４％）の生成物３５８を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２２９（Ｍ＋Ｈ）。ｎ＝２に関し：ＭＳ  ｍ／ｅ：２４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
パートＥ：
ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に溶解し、−２５℃に冷却した化合物３５８（１．４１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．２５ｇ、１．７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、次いで塩化メシル（０．８５ｇ、０．５７ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。６０分かけて０℃にゆっくり暖めた。水（５０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、１．８９ｇ（１００％）の生成物３５９を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５１（Ｍ＋２−ｔＢｕ）。ｎ＝２に関し：ＭＳ  ｍ／ｅ：２６５（Ｍ＋２−ｔＢｕ）。
【０４４５】
パートＦ：
シアン化銅（１．６６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）に窒素雰囲気下で懸濁し、−２５℃に冷却した。フェニルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、１２．３ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を、内部温度が＜−２０℃となるように、シリンジを介して滴下した。−２０℃で３０分、次いで０℃で３０分攪拌した。内部温度を１５℃に暖め、次いで再び−２５℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した化合物３５９（１．８９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。−２５℃の内部温度で２時間、次いで０℃で１６時間攪拌した。濃縮し、２ＮのＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、０．８２ｇ（４６％）の生成物３６０Ａを黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
以下の中間体を、先の手順に従って生成した。
【０４４７】
【表１８】
2009518294.tif 000189
パートＧ：
１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した化合物３６０Ａ（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（７．８ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。室温で４時間攪拌し、次いで濃縮し、０．７８ｇ（１００％）の生成物３６１Ａ（塩酸塩）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
以下の中間体を、先の手順に従って生成した。：
【０４４９】
【表１９】
2009518294.tif 000190
パートＨ：（ＪＦＬ８０３２４−０２３）
化合物３６１Ａ（０．２０ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、化合物３６２（０．３０ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｇ、０．２８ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中で混合した。室温で１６時間攪拌した。濃縮し、０．５ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、０．２５ｇ（７０％）の生成物３６３をベージュ色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
以下の中間体を、先の手順に従って生成した。
【０４５１】
【表２０】
2009518294.tif 000191
パートＩ：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した化合物３６３（０．２４ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（０．０９ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）中の０．５ＭのＮａＯＭｅを加えた。室温で６０分攪拌した。ジオキサン（０．１１ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加え、濃縮し、０．２０ｇ（１００％）の生成物３６４を褐色泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
以下の化合物を実施例８に従って生成した。
【０４５３】
【表２１−１】
2009518294.tif 000192
【０４５４】
【表２１−２】
2009518294.tif 000193
実施例９：トリアゾール−ベンジル阻害剤
実施例９Ａ：
スキーム１
【０４５５】
【化１０５】
2009518294.tif 000194
パートＡ：
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却したグリシンアミドＨＣｌ３８５（６０．０ｇ、０．５４３ｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１０９．９ｇ、１５１．４ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）およびｔ−ＢＯＣ無水物（１４８．０ｇ、０．６７８ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温に暖め２４時間攪拌した。濃縮し、１ＮのＮａＯＨ（６００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、５３．０ｇ（５６％）の生成物３９６を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１７５（Ｍ＋Ｈ）。ｎ＝２に関して：ＭＳ  ｍ／ｅ：１８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
パートＢ：
ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解した化合物３８６（２１．６３ｇ、０．１２４ｍｏｌ）に、ローソン試薬（３０．１３ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって再精製し、２３．５９ｇ（１００％）の生成物３８７を、明緑色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１３５（Ｍ＋２−ｔＢｕ）。ｎ＝２に関し：ＭＳ  ｍ／ｅ：１４９（Ｍ＋２−ｔＢｕ）。
【０４５７】
パートＣ：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解した化合物３８７（６．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）に、ブロモピルビン酸エチル（６．７６ｇ、４．４ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間攪拌し、次いで濃縮した。３Ａシーブ（６ｇ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を加え、１６時間還流した。ろ過し、濃縮し、暗色泡状物を得た。該泡状物を１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６．４０ｇ、８．８ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢＯＣ無水物（７．６０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間攪拌し、次いで濃縮した。０．２５ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：１０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２〜３０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、６．００ｇ（６７％）の生成物３８８を、褐色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２８７（Ｍ＋Ｈ）。ｎ＝２に関し：ＭＳ  ｍ／ｅ：３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
パートＤ：
Ｅｔ２Ｏ（１４０ｍＬ）に溶解した化合物３８８（４．７０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素リチウム（１．４３ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．１０ｇ、２．７ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間還流し、室温に冷却し、濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、３．７０ｇ（９２％）の生成物３８９を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４５（Ｍ＋Ｈ）。ｎ＝２に関し：ＭＳ  ｍ／ｅ：２５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
パートＥ：
ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）に溶解し、−２５℃に冷却した化合物３８９（５．３０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（４．４０ｇ、６．０ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）、次いで塩化メシル（３．００ｇ、２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。６０分かけ０℃にゆっくり暖めた。水（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、７．００ｇ（１００％）の生成物３９０を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋２−ｔＢＯＣ）。ｎ＝２に関し：ＭＳ  ｍ／ｅ：２３７（Ｍ＋２−ｔＢＯＣ）。
【０４６０】
パートＦ：
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した化合物３９０（０．６０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）に、４−ヒドロキシルピリジン（０．２２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌し、次いで濃縮した。水（２５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：１０％ＭｅＯＨおよびＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、０．４０ｇ（６８％）の生成物３９１Ａを無色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
以下の中間体を、先の手順に従って生成した。：
【０４６２】
【表２２−１】
2009518294.tif 000195
【０４６３】
【表２２−２】
2009518294.tif 000196
パートＧ：
シアン化銅（１．６５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）に、窒素雰囲気下懸濁し、−２５℃に冷却した。フェニルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、１２．３ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を、内部温度が＜−２０℃となるように、シリンジで滴下した。−２０℃で３０分、次いで０℃で３０分攪拌した。内部温度を１５℃に暖め、次いで再び−２５℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した化合物３９０（１．９８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下した。−２５℃の内部温度で２時間、次いで０℃で１６時間攪拌した。濃縮し、２ＮのＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、１．１４ｇ（６６％）の生成物３９２Ａを黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
以下の中間体を、先の手順に従って生成した。：
【０４６５】
【表２３−１】
2009518294.tif 000197
【０４６６】
【表２３−２】
2009518294.tif 000198
パートＨ：
１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した化合物３９２Ａ（０．３０ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２．４ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。室温で１６時間攪拌し、次いで濃縮し、０．２３ｇ（１００％）の生成物３９３Ａ（塩酸塩）をベージュ色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０５（Ｍ＋Ｈ）
以下の中間体を、先の手順に従って生成した。
【０４６７】
【表２４−１】
2009518294.tif 000199
【０４６８】
【表２４−２】
2009518294.tif 000200
パートＩ：
化合物３９３Ａ（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、化合物３６２（１８１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１６ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２６ｍｇ、０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中で混合した。室温で１６時間攪拌した。濃縮し、０．５ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、１２０ｍｇ（５２％）の生成物３９４Ａを無色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５５０（Ｍ＋Ｈ）
以下の中間体を、先の手順に従って生成した。
【０４６９】
【表２５−１】
2009518294.tif 000201
【０４７０】
【表２５−２】
2009518294.tif 000202
【０４７１】
【表２５−３】
2009518294.tif 000203
【０４７２】
【表２５−４】
2009518294.tif 000204
【０４７３】
【表２５−５】
2009518294.tif 000205
パートＪ：
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解した化合物３９４Ａ（０．１２ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（０．０４４ｍＬ、０．０２１８ｍｍｏｌ）中の０．５ＭのＮａＯＭｅを加えた。室温で６０分攪拌した。ジオキサン（０．０５５ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加え、濃縮し、０．１０ｇ（１００％）の生成物３９５を明黄色泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
以下の化合物を先の手順に従って生成した。
【０４７５】
【表２６−１】
2009518294.tif 000206
【０４７６】
【表２６−２】
2009518294.tif 000207
【０４７７】
【表２６−３】
2009518294.tif 000208
【０４７８】
【表２６−４】
2009518294.tif 000209
【０４７９】
【表２６−５】
2009518294.tif 000210
【０４８０】
【表２６−６】
2009518294.tif 000211
実施例９Ｂ
スキーム１
【０４８１】
【化１０６】
2009518294.tif 000212
化合物４４９の参照：
Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｎ．Ｐ．Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｒ．Ｖ．Ｆｉｎｌａｙ，Ｙ．Ｈｅ，Ｆ．Ｒｏｓｃｈａｎｇａｒ，Ｄ．Ｖｏｕｒｌｏｕｍｉｓ，Ｈ．Ｖａｌｌｂｅｒｇ，Ｆ．Ｓａｒａｂｉａ，Ｓ．Ｎｉｎｋｏｖｉｃ，Ｄ．Ｈｅｐｗｏｒｔｈ；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，６６５−６９７。
【０４８２】
パートＡ：
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、−３０℃に冷却した化合物４４９（４．８６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（５．０７ｇ、７．０ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）、次いで塩化メシル（３．４４ｇ、２．３ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を、シリンジにより滴下した。６０分かけて０℃にゆっくりと暖めた。水（２００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、６．８０ｇ（１００％）の生成物４５０をオレンジ色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
パートＢ：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した化合物４５０（６．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）に、アジ化ナトリウム（３．２５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱した。室温に冷却し、濃縮した。水（２００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、４．１８ｇ（７６％）の生成物４５１をオレンジ色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
パートＣ：
１０：１（重量比）のＴＨＦ：水（１５０ｍＬ）に溶解した化合物４５１（４．１８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（２０．０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。室温に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：３％ＭｅＯＨおよびＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、６．１８ｇの生成物４５２（トリフェニルホスフィンオキサイドを含む）を黄色固体として得た。収率１００％の生成物４５２は、３．６８ｇであった。ＭＳ  ｍ／ｅ：１９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８５】
パートＤ：
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した化合物４５２（３．６８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）に、ｔ−ＢＯＣ無水物（５．２１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、３．９７ｇ（７１％）の生成物４５３を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
パートＥ：
窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した化合物４５３（１．０７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）に、２−クロロベンジル塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１４．６ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．１４ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２時間加熱した。室温に冷却し、濃縮した。０．２ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、０．６１ｇ（４９％）の生成物４５４を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
スキーム２
【０４８８】
【化１０７】
2009518294.tif 000213
パートＦ：
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した化合物３８９（２．００ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２０．５ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。室温で３時間攪拌した。濃縮し、１．４８ｇ（１００％）の生成物４５５を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
パートＧ：
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に懸濁した化合物４５５（１．４８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２．４８ｇ、３．４ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解したＣＢＺＣｌ（１．５４ｇ、１．３ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を、添加漏斗によって滴下した。０℃で３０分、次いで室温で２時間攪拌した。０．２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、１．４１ｇ（６２％）の生成物４５６を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
パートＨ：
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、−３０℃に冷却した化合物４５６（１．４０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．０２ｇ、１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）、次いで塩化メシル（０．６９ｇ、０．４７ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を、シリンジで滴下した。６０分にわたって０℃にゆっくり暖めた。水（５０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、１．７９ｇ（１００％）の生成物４５７を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
パートＩ：
窒素雰囲気下で−２５℃の内部温度に冷却した２−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．２５Ｍ、１００ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）に、シアン化銅（１．１２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。−２５℃で１時間、次いで０℃で１時間攪拌した。内部温度を１５℃に暖め、次いで−２５℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した化合物４５７（１．７８ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。−２５℃の内部温度で１時間、次いで０℃で１６時間攪拌した。濃縮し、２ＮのＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、セライトでろ過した。ろ液の層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、１．３５ｇ（６４％）の生成物４５８を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
パートＪ：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した化合物４５８（１．３４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）に、水（２ｍＬ）およびＴＦＡ（８ｍＬ）を加えた。室温で５時間攪拌し、次いで濃縮した。１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２〜３０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、１．０５ｇ（９１％）の生成物４５９を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
パートＫ：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した化合物４５９（０．７４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．０ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）、３Ａシーブ（０．６０ｇ）、氷酢酸（０．１２ｇ、０．１２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．６４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した。０．５ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：５％ＭｅＯＨおよびＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２〜１５％ＭｅＯＨおよびＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、０．６５ｇ（８１％）の生成物４６０を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
パートＬ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した化合物４６０（０．６４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）および６．２５ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。３時間還流した。室温に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：１０％ＭｅＯＨおよびＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２〜１５％ＭｅＯＨおよびＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、０．３１ｇ（７４％）の生成物４６１をオレンジ色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
実施例９Ｂの手順を使用して生成した選択化合物を、前述の表に例示する。
【０４９６】
実施例１０：２−ヘテロアリールピロリジンおよび誘導体
実施例１０Ａ：
【０４９７】
【化１０８】
2009518294.tif 000214
パートＡ：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＤ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリンアミド（４６２）（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）に、ローソン試薬（２．３６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で３．５時間攪拌した。溶剤を真空除去した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、４６３を薄黄色固体として得た（２．５ｇ、９３％）。
【０４９８】
パートＢ：
４６３（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（１．７４ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＥ（１２ｍＬ）中で１０分攪拌した。ブロモピルビン酸エチル（０．８１ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して反応混合物に滴下した。反応混合物を３０分攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（１．２１ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２．１２ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物を、シリンジを介して、１０分にわたり滴下した。反応混合物を０℃で３０分攪拌した。溶剤を真空除去した。残渣をクロロホルムに溶解し、１．０ＮのＨＣｌ、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４６４を薄黄色固体として得た（５２０ｍｇ、７４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓで計算した質量：３２６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
パートＣ：
ジオキサン（１ｍＬ）中の４６４（４８６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓで計算した質量：２２６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
パートＤ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４８（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、２２９の物質（２３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥し、白色粉末（４１０ｍｇ、９０％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮＯ７Ｓで計算した質量：４５３．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
パートＥ：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４６５（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４６６（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、層分離を行った。有機層を、０．１ＮのＮａＯＨ、０．１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。化合物４６７をさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ８Ｓ２で計算した質量：６６１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０２】
パートＦ：
メタノール（１ｍＬ）中の４６７に、メタノール（１ｍＬ）中の７．０Ｍのアンモニアを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、４６８を白色粉末として得た（２ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ２で計算した質量：５７７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
実施例１０Ｂ：
【０５０４】
【化１０９】
2009518294.tif 000215
パートＡ：
ＬＤＡの溶液を、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（３４ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（８．４７ｍＬ、６０ｍｍｏＬ）に、−７８℃で添加することにより形成した。反応混合物を−７８℃で２０分攪拌し、徐々に０℃に暖めた。該ＬＤＡ溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリンメチルエステル（４６９）（２．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（３．１７ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、カニューレを介して−７８℃で３０分かけて滴下した。反応混合物を、−７８℃で３０分攪拌した。酢酸（１５ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、−７８℃で２０分かけてゆっくり加えた。反応混合物を２０分攪拌し、次いで室温に暖めた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４７０を薄褐色固体として得た（２．０ｇ、７４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１８ＣｌＮＯ３で計算した質量：２４７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
パートＢ：
４７０（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を７２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４７１を白色固体として得た（２０１ｍｇ、７５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓで計算した質量：２６９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
パートＣ：
ジオキサン（１ｍＬ）中の４７１（２０１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。
【０５０７】
パートＤ：
４６６（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４７２（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、層分離を行った。有機層を、０．１ＮのＮａＯＨ、０．１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、メタノール（１ｍＬ）中の７．０Ｍのアンモニアを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、４７３を白色粉末として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２で計算した質量：５２０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
実施例１０Ｃ：
【０５０９】
【化１１０】
2009518294.tif 000216
パートＡ：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｉ−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸（４７４）（Ｂｅｌｏｋｏｎ，Ｙ．Ｎ．ら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ１９９８，９，４２４９−４２５２）に、２，２−ジメトキシ−エチルアミン（６１４ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１．１２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６５８ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．０８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器で濃縮し、１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、黄色油状物として得た。１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンに、酢酸（１０ｍＬ）および酢酸アンモニウム（１１ｇ）を加えた。反応混合物を一晩１４０℃に加熱した。冷却した後、１００ｍＬの氷水に攪拌しながら注ぎ入れた。攪拌しながら固形ＮａＨＣＯ３を少量加え、溶液のｐＨを８〜９とした。水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。化合物４７５（１１０ｍｇ）を、ＳｉＯ２クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：４０：１：０．１〜２０：１：０．１）によって単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
パートＢ：５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール：
１０ｍＬのＥｔＯＨ中の４７５（１１０ｍｇ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下、２４時間水素化した。固体をろ過し、溶液を回転蒸発器で蒸留し、５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール（４７６）を得た（６７ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０５１１】
【化１１１】
2009518294.tif 000217
以下の化合物を、実施例１１で記載された手順によって生成した。２−（ピリジル）−ピロリジンは、市販のアミン（番号４９５〜４９７）である。４７１のアミノ−トリアゾールをアシル化反応によりさらに官能化し、５００、５０１を得た。
【０５１２】
【表２７−１】
2009518294.tif 000218
【０５１３】
【表２７−２】
2009518294.tif 000219
【０５１４】
【表２７−３】
2009518294.tif 000220
【０５１５】
【表２７−４】
2009518294.tif 000221
実施例１１：２−フェニルピロリジンおよび誘導体
実施例１１Ａ：
【０５１６】
【化１１２】
2009518294.tif 000222
パートＡ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１（９２５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）に、２−（３−ブロモフェニル）−ピロリジン（５０３）（Ｓｏｒｇｉ，Ｋ．Ｌ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｃ．Ａ．；ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．Ｆ．；Ｇｒａｄｅｎ，Ｄ．Ｗ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，３５６７の方法により生成）（１．１２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。層分離を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液、１．０ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、５０４（１．２２ｇ、６５％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮＯ５で計算した質量：４１１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
パートＢ：
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、パートＡの物質（４１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を排気し、アルゴンで洗い流した。混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、濃縮し、メチルエステル５０５Ａおよび酸５０５Ｂの混合物を、オレンジ色の膜として得た（６７９ｍｇ）。該物質をさらに精製することなく使用した。５０５Ａ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０８および２．１４分（エステル、ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ７で計算した質量：５１７．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８．０（Ｍ＋Ｈ）。５０５Ｂ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８３および１．９１分（酸、ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ７で計算した質量：５０３．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１８】
パートＣ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５０５Ａおよび５０５Ｂ（約１ｍｍｏｌ）の混合物に、１．０Ｍの水酸化リチウム（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを真空除去した。水層をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、１．０ＮのＨＣｌで酸性とし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、所望の異性体５０６を得た（１０７ｍｇ、９６％の純度）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ７で計算した質量：５０３．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１９】
パートＤ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５０６（１０７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、２２９（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。層分離を行った。有機層を、０．１ＮのＮａＯＨ、０．１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、５０７を得た（９８ｍｇ、６４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３８Ｈ４７ＣｌＮ４Ｏ６Ｓで計算した質量：７２２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
パートＥ：
５０７（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、８０：２０のＴＦＡ：水（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応系を、１：１のアセトニトリル：水（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）および１．０ＮのＨＣｌ（０．３ｍＬ）に溶解し、濃縮した。該物質を凍結乾燥し、５０８をＨＣｌ塩を白色粉末として得た（７５ｍｇ、８６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓで計算した質量：５８２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
実施例１１Ｂ
【０５２２】
【化１１３】
2009518294.tif 000223
パートＡ
化合物５０３（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．５５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。溶剤を、回転蒸発器で除去した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１〜３：１）で単離し、化合物５０９（５．７ｇ、７９％）を得た。
【０５２３】
パートＢ
２口フラスコに、化合物５０９（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、トリエチルアミン（６ｍＬ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を投入した。三方弁付き冷却器を、フラスコの上部に取り付けた。バルーンおよび一酸化炭素タンクを三方弁に取り付けた。バルーンをＣＯで満たし、該装置を２回洗い流した。次いでバルーンをＣＯで満たし、フラスコに接続した。フラスコを８０℃の油浴で３６時間加熱した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（５０ｍＬ）で２回、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器で濃縮し、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１〜５：１）で単離し、化合物５１０（６１０ｍｇ、６５％）を得た。
【０５２４】
パートＣ
化合物５１０（３８４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（３：１、４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１００ｍｇ．２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を加えた。水相を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器で濃縮し、真空乾燥し、化合物５１１（３６８ｍｇ、１００％）を得た。
【０５２５】
パートＥ
化合物５１１（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルピペラジン（０．０３５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．０８６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加え、層分離を行った。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィで単離し、化合物５１２を得た（９０ｍｇ、９２％）。
【０５２６】
パートＦ
化合物５１２（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。溶剤を回転蒸発器で除去し、化合物５１３（８３ｍｇ、１００％）を得た。
【０５２７】
実施例１１Ｃ：
【０５２８】
【化１１４】
2009518294.tif 000224
パートＧ：
化合物５１０（３．６８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．７８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流しながら１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、溶剤を回転蒸発器で除去した。水（７５ｍＬ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、３．２８ｇ（９８％）の化合物５１４を得た。ＭＳ（Ｍ＋１に関しｍ／ｅ）：２７８。
【０５２９】
パートＨ：
オキサリルクロリド（１．８７ｇ、１．３ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解したＤＭＳＯ（２．３０ｇ、２．１ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下した。溶液を−７８℃で１５分攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した化合物５１４（３．２７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で６０分攪拌し、次いでトリエチルアミン（３．５８ｇ、４．９ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１５分攪拌し、次いで０℃に暖めた。水（７５ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、２．９４ｇ（９０％）の生成物５１５を得た。ＭＳ（Ｍ＋１に関しｍ／ｅ）：２７６。
【０５３０】
パートＩ：
化合物５１５（０．５０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、３Ａシーブ（０．５０ｇ）、ＴＨＦ中のメチルアミン（２Ｍ、１．８ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１０９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．５７９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜１５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、０．３９６ｇ（７２％）の生成物５１６を得た。ＭＳ（Ｍ＋１に関しｍ／ｅ）：３０５。
【０５３１】
以下の中間体も生成した。
【０５３２】
【表２８】
2009518294.tif 000225
パートＪ：
以下の化合物を、実施例１１ＢパートＦに記載の手順を使用して生成した。
【０５３３】
【表２９−１】
2009518294.tif 000226
【０５３４】
【表２９−２】
2009518294.tif 000227
以下の化合物を、実施例１１に記載する手順を使用して生成した。
【０５３５】
【表３０−１】
2009518294.tif 000228
【０５３６】
【表３０−２】
2009518294.tif 000229
【０５３７】
【表３０−３】
2009518294.tif 000230
実施例１２：スズキアリール−アリールカップリング
実施例１２Ａ：
スキーム１  ビアリール製造（好ましい方法）
【０５３８】
【化１１５】
2009518294.tif 000231
化合物５４３を実施例１に記載した手順によって生成した。
【０５３９】
パートＡ：
０℃に冷却した５４３（１．０１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンジル−アミン（０．７１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．１０ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）、次いでＰｙＢｒＯＰ（１．１０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温に暖め、１６時間攪拌した。液体を濃縮し、濃厚な油状物をＥｔＯＡｃ中に取った。有機層を０．５ＮのＫＨＳＯ４（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、５４４（１．２７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、８２％の収率）を茶褐色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４０】
パートＢ：
５４４（０．１０５ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、２−シアノフェニルボロン酸（０．０３２ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１６ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）および１ＮのＫ２ＣＯ３（１ｍＬ）溶液を、スミスクリエーターマイクロオーブン中で加熱（２〜５ｍＬ容器、１５０℃で１０分間）した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、５４５（０．０６２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５６％の収率）を茶褐色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
パートＣ：
５４５（０．０４９ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の７０％ＴＦＡ／２０％ＣＨ２Ｃｌ２／１０％Ｈ２Ｏ混合物溶液を、室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（５：９５〜９５：５ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で溶出）によって精製し、５４６（０．０２３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、５１％の収率）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４２】
実施例１２Ｂ：
【０５４３】
【化１１６】
2009518294.tif 000232
パートＡ：
２−ブロモ安息香酸エチル（５４８）（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（４−アミノメチルフェニル）ボロン酸（５４７）（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）および１ＮのＫ２ＣＯ３（１ｍＬ）溶液を、スミスクリエーターマイクロウェーブ（２〜５ｍＬ容器、１００℃で５分間）で加熱した。反応系をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を除去し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０％〜２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、５４９（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５０％の収率）を褐色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４４】
パートＢ：
０℃に冷却した５４９（０．２１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および５４３（０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ、次いでＰｙＢｒＯＰを加えた。反応系を２０時間、室温に徐々に暖めながら攪拌した。混合物を濃縮し、褐色油状物をＥｔＯＡｃに取った。有機相を０．５ＮのＫＨＳＯ４（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、５５０（０．２９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、８７％の収率）を褐色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４５】
パートＣ：
５５０（０．２６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）混合物溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応系を一晩攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌでｐＨ〜３の酸性にした。ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機層を除去し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０：９０〜１００：０ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈで溶出）によって精製し、５５１（０．２２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８８％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
パートＤ：
５５１（５５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ポリスチレン結合ＨＯＢｔ（１０９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．０６７ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、一晩振盪した。混合物をろ過し、次いでＤＭＦ（３×３ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３ｍＬ）、ＤＭＦ（３×３ｍＬ）およびＴＨＦ（３×３ｍＬ）で洗浄した。樹脂を一晩真空乾燥した。乾燥した樹脂結合酸（８２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−クロロベンジルアミン（８．３３μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、一晩振盪した。混合物に、ポリスチレン結合イソシアネート樹脂（７０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、５時間振盪した。所望の生成物をろ過し、ろ液をＣＨ２Ｃｌ２（３×３ｍＬ）およびＴＨＦ（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機部分を真空濃縮し、５５２（１４．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、６６％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：６５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
パートＥ：
５５２（１４．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に、２ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（７／２／１）混合物を加え、室温で２時間攪拌した。混合物を真空濃縮した。混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、５５３（３．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、２７％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：６１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４８】
実施例１２Ｃ
【０５４９】
【化１１７】
2009518294.tif 000233
化合物５５４を実施例４パートＣに記載した手順によって生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮＯ５で計算した質量：３９７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５０】
パートＡ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５５４（３５５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−４−ブロモベンジルアミン塩酸塩（２５７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５３０ｕＬ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、０．１ＮのＮａＯＨ、０．１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５５５を泡状物（３２０ｍｇ、６２％）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ６で計算した質量：５８２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５１】
パートＢ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５５５（３２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、無水ヒドラジン（２８μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、凍結乾燥し、５５６を白色粉末として得た（２７５ｍｇ、１００％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ４で計算した質量：４９８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
パートＣ：
ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物５５６（４６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、２−メトキシフェニルボロン酸（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物をセライトでろ過し、パッドを酢酸エチルで濯いだ。ろ液を濃縮した。凍結乾燥後、逆相調製用ＬＣによる精製により５５７を白色固体として得た（２６ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ５で計算した質量：５２６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５３】
実施例１２Ｄ：
【０５５４】
【化１１８】
2009518294.tif 000234
パートＡ：
４−ブロモ−ベンジルアミン塩酸塩（５５８）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．４８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、クロロホルム（４０ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。反応混合物を１．０ＮのＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５５９の混合物を得た（１．１７ｇ、９１％）。
【０５５５】
【化１１９】
2009518294.tif 000235
パートＢ：
５５９（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、５６０（１０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下で、一晩８０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、セライトでろ過した。セライトパッドを、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、僅かに不純物を含む５６１（１４６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３で計算した質量：３６７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５５６】
パートＣ：
３：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（４ｍＬ）中の化合物５６１（１２９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、１時間攪拌した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の１．０ＭのＨＣｌで処理した。得られた白色固体をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、５６２を得た（９０ｍｇ、８５％、２工程）。
【０５５７】
【化１２０】
2009518294.tif 000236
パートＤ：
化合物５６３を、実施例１１Ａに記載された手順に類似した手順を使用して生成した。化合物５６４を、５６２および５６３から、実施例１パートＡに記載された手順に類似の手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５で計算した質量：６０２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６０３．２（Ｍ＋Ｈ）
パートＥ：
化合物５６５を、実施例１パートＢに記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５で計算した質量：５６２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５８】
実施例１２Ｅ：
【０５５９】
【化１２１】
2009518294.tif 000237
パートＡ：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−フェノール（５６６）（２．２８ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）に、ヨードエタン（１．１６ｍＬ、１４．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．２８ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７２時間攪拌した。混合物をろ過し、ＤＭＦを真空除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。層分離を行い、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し５６７（１．７６ｇ、６７％）を無色油状物として得た。
【０５６０】
【化１２２】
2009518294.tif 000238
パートＢ：
化合物５６９（６０７ｍｇ、５８％）を、５６７および５６８（Ｍａｋｕ，Ｓら（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００３，５，３７９）の手順により生成）から、実施例１２ＤパートＢに記載された手順を使用し生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４ＮＯ２で計算した質量：３４１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６１】
パートＣ：
メタノール（６ｍＬ）中の５６９（６０７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に、２：１のメタノール：水（２０ｍｌ）中の１０％炭酸カリウムを加えた。透明な溶液を得るため、追加の水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。メタノールを真空除去した。残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配した。層分離を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の１．０ＭのＨＣｌで処理した。得られた白色固体をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、５７０を得た（３７７ｍｇ、７５％）。
【０５６２】
【化１２３】
2009518294.tif 000239
パートＤ：
化合物５７１を、実施例１２ＥパートＤに記載された手順を使用して生成した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５７１を得た（１０４ｍｇ、９５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＦＮ２Ｏ５で計算した質量：５８０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６３】
パートＥ：
化合物５７２を実施例１２ＤパートＥに記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ５で計算した質量：５４０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６４】
実施例１２Ｆ：
【０５６５】
【化１２４】
2009518294.tif 000240
パートＡ：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−プロピルフェノール（５７３）（０．５ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９５０ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリフル酸無水物（０．７３４ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して加えた。反応混合物を４５分攪拌した。混合物を水に注ぎ入れた。層分離を行い、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５７４を得た（９１６ｍｇ、１００％）。
【０５６６】
【化１２５】
2009518294.tif 000241
パートＢ：
化合物５７５（２８８ｍｇ、８９％）を、実施例１２ＤパートＢに記載された手順および１００℃の反応温度を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯで計算した質量：３２１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６７】
パートＣ：
化合物５７６（２０３ｍｇ、８６％）を、実施例１２ＥパートＣに記載された手順を使用して生成した。
【０５６８】
【化１２６】
2009518294.tif 000242
パートＤ：
化合物５７７（６２ｍｇ、９２％）を、実施例１２ＤパートＤに記載された手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ４で計算した質量：５６０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６９】
パートＥ：
化合物５７８（５３ｍｇ、９３％）を、実施例１２ＤパートＥに記載された手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４で計算した質量：５２０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７０】
実施例１２Ｇ：
【０５７１】
【化１２７】
2009518294.tif 000243
パートＡ：
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−トルエン（５７９）（２．０ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．３８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびベンゾイルパーオキサイド（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１６時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を、水（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、５８０および二臭素化生成物（４．０２ｇ）の混合物を得た。該物質をさらに精製することなく使用した。
【０５７２】
【化１２８】
2009518294.tif 000244
パートＢ：
５８０（４．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２．６５ｇ、１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．３８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で７２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水（３×）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、僅かに不純物を含む５８１（３．２８ｇ）を黄色固体として得た。
【０５７３】
【化１２９】
2009518294.tif 000245
パートＣ：
５８１（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン−水和物（５８０ｕＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（２５ｍＬ）中で１時間加熱還流した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、ろ過した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルに溶解した。層分離を行った。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、５８２（３７５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０５７４】
【化１３０】
2009518294.tif 000246
パートＤ：
化合物５８３を、実施例１２ＣパートＡに記載の手順に類似の手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＦＮ２Ｏ６で計算した質量：５２０．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７５】
パートＥ：
化合物５８４を、実施例１２ＣパートＢに記載した手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＦＮ２Ｏ４で計算した質量：４３６．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７６】
パートＦ：
化合物５８５を、実施例１２ＣパートＣに記載された手順に類似した手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．１２分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４で計算した質量：４５９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７７】
以下の表は、実施例１２Ａ〜Ｇに記載された手順を使用して生成された化合物を含む。
【０５７８】
【表３１−１】
2009518294.tif 000247
【０５７９】
【表３１−２】
2009518294.tif 000248
【０５８０】
【表３１−３】
2009518294.tif 000249
【０５８１】
【表３１−４】
2009518294.tif 000250
【０５８２】
【表３１−５】
2009518294.tif 000251
【０５８３】
【表３１−６】
2009518294.tif 000252
実施例１３
【０５８４】
【化１３１】
2009518294.tif 000253
化合物６３１を実施例１１Ａに記載された手順によって生成した。
【０５８５】
パートＡ
６３１（０．４６ｇ）および６３２（１．２当量）の１０ｍｌのＤＭＦ溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＨＯＢｔ（１．５当量）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌し、その後、溶剤を真空除去し、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を使用するクロマトグラフィに供し、０．４６グラムの所望の生成物６３３を得た。
【０５８６】
パートＢ
０．４６ｇの６３３の１０ｍｌのＤＣＭ溶液に、デス−マーチン試薬（１．１当量）を加え、反応系を室温で３０分攪拌し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびチオ硫酸ナトリウム７：１（ｗ／ｗ）で処理した。水層を、ＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去した後、粗反応生成物を２ｍｌのピリジンに溶解した。溶液に１．５当量のヒドロキシルルアミン塩酸塩を加え、溶液を３０分加熱還流し、その後溶剤を真空除去し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を使用するクロマトグラフィに供し、０．４グラムの生成物６３４を得た。
【０５８７】
パートＣ
０℃の無水ＤＭＦ中の６３４（０．４２ｇ）を含むフラスコに、ＮＢＳ（１当量）を加え、溶液を一晩で室温まで温め、その後さらに１当量のＮＢＳを加え、溶液をさらに一晩攪拌した。最終的な反応混合物を氷に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去した後、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を使用するクロマトグラフィに供し、０．３８グラムの所望の生成物を得た。
【０５８８】
０．０３５グラムの上記化合物の２ｍｌのＤＣＭ溶液に、酢酸ビニル（２当量）およびＤＩＥＡ（３．５当量）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。溶剤を除去した後、残渣をヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を使用するクロマトグラフィに供し、２０ｍｇの生成物を得、これをＤＣＭ中の５０％ＴＦＡで２時間処理し、その後、ＲＰ  ＨＰＬＣシステムを使用して生成し、１０ｍｇの所望の生成物６３５を得た。
【０５８９】
以下の化合物を、類似の手順を使用して生成した。
【０５９０】
【表３２】
2009518294.tif 000254
実施例１４
【０５９１】
【化１３２】
2009518294.tif 000255
パートＡ：
シュレンクフラスコを、Ｎ２流下で火炎乾燥し、隔膜でキャップし、室温に冷却した。フタルイミド（６４０）（４．１３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、次いで無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。フタルイミドを溶解した後、フラスコを氷水浴中に置き、２０分冷却した。３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（２５ｍＬ）１Ｍ溶液を加え、沈殿物を形成させた。ＤＭＰＵ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を再び透明になるようにした。追加の３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（３５ｍＬ）を１０分かけて加えた。反応混合物を、０℃で３．５時間攪拌し、次いで１．０ＭのｐＨ６．５リン酸ナトリウム緩衝液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層分離を行った。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を蒸発させ、オフホワイトの固体を得た（７．４ｇ）。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン中で粉砕し、４．０ｇの純粋６４１を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ．Ｍ＋Ｈ２４４．０。
【０５９２】
パートＢ：
シュレンクフラスコをＮ２流下で火炎乾燥し、隔膜でキャップし、室温に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（１．２６ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１．４７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、次いで無水ＴＨＦをフラスコに加えた。フラスコを直ちに氷水浴中に置き、攪拌しながら冷却した。化合物６４１を少しずつフラスコに加えた。反応混合物を３時間攪拌し、その間に１５℃に暖めた。反応系を再び０℃に冷却し、水（３ｍＬ）を加えた。３．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）、次いで水（９ｍＬ）を加えた。反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、該パッドをＥｔＯＡｃで濯いだ。得られたろ液を濃縮乾固し、緑色固体を得た。粗生成物を、４０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで９８％ＥｔＯＡｃ／２％Ｅｔ３Ｎの勾配を用いるフラッシュｓｇｃによって部分的に精製した。不純な所望の生成物を含む画分を合わせ、青色油状物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびトリエチルシラン（２ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、緑色油状物を得た。この物質を、移動相として、２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ、次いで９８％ＥｔＯＡｃ／２％Ｅｔ３Ｎを用いるフラッシュｓｇｃによって精製した。化合物６４２を、黄色油状物として単離した（０．５６ｇ）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ  Ｍ＋Ｈ２１４．２。
【０５９３】
パートＣ：
化合物６４２（０．５６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１ｍＬ）、次いで（＋）−ジアセチル−（Ｌ）−酒石酸無水物（０．６５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、１％酢酸が加えられた２％〜５％ＭｅｏＨ／ＣＨ２Ｃｌ２移動相を用いるｓｇｃによって精製した。溶剤を蒸発させ、ヘプタンで酢酸を共沸除去した後、化合物６４３を白色固体として得た（０．３３ｇ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ  Ｍ＋Ｈ４３０．１。
【０５９４】
パートＤ：
化合物６４３（９２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、２−チオフェンエチルアミン（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５０μＬ）をフラスコに加えた。ＥＤＣを加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、クエン酸、水および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、褐色油状物を得た。粗生成物を、１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用するフラッシュｓｇｃによって精製した。２種のジアステレオマー化合物を、６４４ジアステレオマーＡ（０．０２ｇ）ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ  Ｍ＋Ｈ５３９．０６および６４５ジアステレオマーＢ（０．０３ｇ）ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ  Ｍ＋Ｈ５３９．０３に単離した。
【０５９５】
パートＥ：
化合物６４５を、２Ｍのメタノール性アンモニアに溶解し、室温で３０分攪拌した。反応系を、精製し、乾燥した。粗生成物を、移動相として１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカプレート上の調製用ＴＬＣによって精製した。６４６Ｂ：ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ  Ｍ＋Ｈ４５５．１。
【０５９６】
【表３３−１】
2009518294.tif 000256
【０５９７】
【表３３−２】
2009518294.tif 000257
実施例１５：
【０５９８】
【化１３３】
2009518294.tif 000258
パートＡ：
化合物６５０（８．３６ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２５．９６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸を加えた。反応系を、室温、Ｎ２下で、一晩攪拌し、次いで濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、移動相として１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるフラッシュｓｇｃによって精製し、３０．２７ｇの生成物６５１を得た。
【０５９９】
【化１３４−１】
2009518294.tif 000259
パートＢ：
化合物６５１（３０．２７ｇ、９１．８９ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（１５００ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１７．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流し、ロートベープ（ｒｏｔｏｖａｐ）によって濃縮した。得られた物質をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を、移動相として１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するフラッシュｓｇｃによって精製し、１１．５８ｇの６５２を得た。工程１および２での収率＝７３％。
【０６００】
【化１３４−２】
2009518294.tif 000260
パートＣ：
化合物６５２（０．３０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。フラスコを隔膜でキャップし、Ｎ２ブランケット下に置き、ドライアイス／２−プロパノール浴で冷却した。ＬＤＡ（１．７１ｍＬ、１．８Ｍ）の溶液を、シリンジを介して加え、反応混合物を０．５時間攪拌した。４−メトキシベンズアルデヒド（０．２１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の５ｍＬ無水ＴＨＦ溶液を、シリンジを介して加えた。反応混合物を、１時間攪拌した。氷浴をはずし、反応系を室温で一晩攪拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層分離を行った。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を蒸留し、粗生成物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるｓｇｃによって精製し、０．２８ｇの６５３を得た。
【０６０１】
【化１３５】
2009518294.tif 000261
パートＤ：
化合物６５３（０．２８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、トリエチルシラン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を３時間還流し、次いで室温に冷却し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。メタノールを加え、反応混合物を濃縮した。水酸化リチウム（１０ｍＬ、１．０Ｍ水溶液）およびジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、３時間攪拌し、次いで部分的に濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、層分離を行った。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。反応混合物を濃縮し、０．２３ｇの化合物６５４を得た。
【０６０２】
【化１３６】
2009518294.tif 000262
パートＥおよびＦ：
実施例２に記載の手順を使用して、化合物６５４を化合物６５５に変換した。６５５のデータ：
【０６０３】
【化１３７】
2009518294.tif 000263
；ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ  Ｍ＋Ｈ４９６．１。
【０６０４】
【表３４−１】
2009518294.tif 000264
【０６０５】
【表３４−２】
2009518294.tif 000265
実施例１６：チオアミド類
実施例１６Ａ：
【０６０６】
【化１３８】
2009518294.tif 000266
パートＡ：
化合物１９３（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温、アルゴン下で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０）によるカラムクロマトグラフィにより化合物６６５を得た。式：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮＯ４Ｓで計算した質量：３８３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０７】
パートＢ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物６６５に、粉末状Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶剤を真空除去した。残渣を、水に溶解し、１ＮのＨＣｌで酸性とした。ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物６６６を油状物として得た（４５ｍｇ）。式：Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮＯ４Ｓで計算した質量：３６９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０８】
パートＤ：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物６６６（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）に、２２９（１１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物６６７を油状物として得た。式：Ｃ２９Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ２で計算した質量：５８８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０９】
パートＥ：
化合物６６７を０．５ｍＬのＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）でクエンチし、真空濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、化合物６６８を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝６．９７分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ２で計算した質量：５４８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
実施例１６Ｂ：
【０６１１】
【化１３９】
2009518294.tif 000267
パートＡ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１（２０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、２２９（３２０ｍｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、６６９を僅かな黄色油状物として得た（２８０ｍｇ、６６％）。
【０６１２】
パートＢ：
６６９（２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（２０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、室温、アルゴン下で、一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０）でのカラムクロマトグラフィにより、化合物６７０を得た。式：Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮＯ４Ｓで計算した質量：４３９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
パートＣ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６７０に、粉末状Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶剤を真空除去した。残渣を水に溶解し、１ＮのＨＣｌで酸性とした。ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物６７１を油状物として得た（８０ｍｇ）。式：Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮＯ４Ｓで計算した質量：４２５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１４】
パートＤ：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物６７１（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）に、ラセミ体２−（３−クロロフェニル）ピロリジン（６．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物６７２を油状物として得た。式：Ｃ２９Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ２で計算した質量：５８８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
パートＥ：
化合物６７２を０．５ｍＬのＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）でクエンチし、真空濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、化合物６７３を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝７．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）、式：Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ２で計算した質量：５４８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
以下の化合物を、先に記載した方法によって生成した。ローソン試薬に代えてベレオー試薬を使用した。
【０６１７】
【表３５】
2009518294.tif 000268
実施例１７
【０６１８】
【化１４０】
2009518294.tif 000269
化合物６７５を、実施例４ＡパートＣに記載されたように生成した。
【０６１９】
パートＡ：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６７５（１．３４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）に、４−ヒドロキシルベンジルアミン（０．５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７１ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、６７６（１．４１ｇ、８３％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ７で計算した質量：５０１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
パートＢ：
０℃のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の６７６（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−ヘキシ−１−ノール（３３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＥＡＤ（４７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、６７７（９ｍｇ、１５％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ３Ｏ７で計算した質量：５８１．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
パートＣ：
メタノール（０．５ｍＬ）中の６７７（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、無水ヒドラジン（２μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を真空除去し、物質を凍結乾燥し、６７８を白色粉末として得た（２ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５で計算した質量：４９７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
実施例１７Ｂ：
【０６２３】
【化１４１】
2009518294.tif 000270
パートＡ：
化合物６８０を、化合物２３０および６７９から、実施例１７ＡパートＡに記載された手順を使用して、生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ７で計算した質量：４５４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
パートＢ：
６８０（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６８１（１４ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で２４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、６８２を得た（３３ｍｇ）。該物質をさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ７で計算した質量：５０８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２５】
パートＣ：
メタノール（２ｍＬ）中の化合物６８２（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、メタノール（２ｍｌ）中の７．０Ｍアンモニアを加えた。反応混合物を１時間攪拌し、濃縮した。逆相調製用ＨＰＬＣによる精製によって、６８３を得た（８ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．２８分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５で計算した質量：４２４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２６】
以下の化合物を、実施例１７Ａおよび１７Ｂに記載された手順を使用して生成した。
【０６２７】
【表３６−１】
2009518294.tif 000271
【０６２８】
【表３６−２】
2009518294.tif 000272
実施例１７Ｃ：
【０６２９】
【化１４２】
2009518294.tif 000273
工程Ａ１：
４０ｍｌのＤＣＥ中の予め膨潤したＭＢ−ＣＨＯ樹脂（５．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）に、４−ヒドロキシルベンジルアミン（１．５当量）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２当量）を加え、混合物を一晩攪拌し、その後、溶液から液体を除去し、樹脂のＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦによる洗浄を５回繰り返し、一晩真空乾燥した後、樹脂６９２を得た。
【０６３０】
工程Ａ２：
無水ＴＨＦ中の予め膨潤した樹脂６９２（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ）に、１．５ｍｌのＴＨＦ中のベンジルアルコール（５当量）およびＰＰｈ３（７当量）、および０．５ｍｌのＤＣＭ中のＡＤＤＰ（５当量）を加えた。反応系を室温で週末中攪拌した。反応溶液から液体を除去し、樹脂のＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦによる洗浄を５回繰り返し、真空乾燥し、その後、ＮＭＰ中で膨潤させ、次いで化合物４８の１．５ｍｌの１ＭのＮＭＰ溶液を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、その後溶液から液体を除去し、樹脂のＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦによる洗浄を５回繰り返し、真空乾燥し、樹脂６９４を得た。
【０６３１】
工程Ｂ：
樹脂６９４をＤＣＭ中で予め膨潤し、その後１−フェニルピペラジン塩酸塩（６９５）（６当量）を加え、次いで３ｍｌのＤＣＭ中のＰｙＢｒｏｐ（３当量）およびＤＩＥＡ（９当量）を加えた。反応溶液を一晩攪拌し、その後、液体を除去し、樹脂のＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦによる洗浄を５回繰り返し、その後、メタノール中の１０％ヒドラジンで２時間処理した。次いで、樹脂のＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦによる洗浄をさらに５回繰り返し、次いで、ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡを使用して切断を行った。切断溶液を蒸発させ、残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ系で精製し、５ｍｇの所望の生成物６９６を得た。
【０６３２】
以下の化合物を類似の方法を使用して生成した。
【０６３３】
【表３７−１】
2009518294.tif 000274
【０６３４】
【表３７−２】
2009518294.tif 000275
【０６３５】
【表３７−３】
2009518294.tif 000276
【０６３６】
【表３７−４】
2009518294.tif 000277
【０６３７】
【表３７−５】
2009518294.tif 000278
実施例１７Ｄ：
【０６３８】
【化１４３】
2009518294.tif 000279
工程Ａ
ＮＭＰ中で予め膨潤した樹脂６９２（２．６ｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ）に、４８（５当量）を加え、混合物を４８時間攪拌し、その後溶液から液体を除去し、樹脂のＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦによる洗浄を５回繰り返し、真空乾燥した。次いで、樹脂を無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中で膨潤させ、その後７６９（６当量、ＨＣｌ塩）およびＤＩＥＡ（９当量）を加え、次いでＰｙＢｒｏｐを加えた。反応系を室温で一晩攪拌し、その後溶液から液体を除去し、樹脂のＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦによる洗浄を５回繰り返し、真空乾燥し、樹脂７７０を得た（０．９ｍｍｏｌ／ｇ投入）。
【０６３９】
工程Ｂ
無水ＤＣＭ中で予め膨潤した樹脂７７０（０．０９５ｇ、０．９ｍｍｏｌ／ｇ）に、２ｍｌの無水ＤＣＭ中の無水Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３当量）、７７１（５当量）、４Ａモレキュラーシーブ（５ミクロンの粒子径、１００ｍｇ）およびＤＩＥＡ（７当量）を加えた。反応系を４８時間攪拌し、その後、混合物から液体を除去し、樹脂のＨ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦによる洗浄を５回繰り返し、その後、メタノール中の１０％ヒドラジンで２時間処理した。次いで、樹脂のＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦによる洗浄をさらに５回繰り返し、次いで、ＤＣＭ中の５０％のＴＦＡを用いて切断を行った。切断溶液を蒸発させ、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣシステムを用いて精製し、５ｍｇの所望の生成物７７２を得た。
【０６４０】
以下の化合物を同様の形式で合成した。
【０６４１】
【表３８−１】
2009518294.tif 000280
【０６４２】
【表３８−２】
2009518294.tif 000281
【０６４３】
【表３８−３】
2009518294.tif 000282
【０６４４】
【表３８−４】
2009518294.tif 000283
実施例１８
実施例１８Ａ：
【０６４５】
【化１４４】
2009518294.tif 000284
パートＡ：
実施例１パートＡに記載された手順に従い、１（１６３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２Ｓ−フェニル−ピロリジン（７９８）（Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｌ．Ｅ．；Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２２９４）（１４７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５６０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で一緒に混合した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製により、７９９を油状物として得た（１１５ｍｇ、４３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ５で計算した質量：３３３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４６】
パートＢ：
実施例１パートＢの手順に従い、パートＡの物質を、ケン化した。８００：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ５で計算した質量３１９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４７】
パートＣ：
化合物８００、２−チオフェンエチルアミン（６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を共に混合し、次いで実施例１パートＡに記載された手順を行った。８０１：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓで計算した質量：４２８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４８】
パートＤ：
化合物８０１を、９０：１０のＴＦＡ：水（２ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。反応混合物を、１：１のアセトニトリル：水（４ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製によって、８０２を白色粉末として得た（９ｍｇ、５０％、２工程）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓで計算した質量：３８８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４９】
実施例１８Ｂ：
【０６５０】
【化１４５】
2009518294.tif 000285
パートＡ：
化合物２（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−フェニルピロリジン（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を共に混合し、実施例１パートＡに記載の手順を行った。所望の異性体を逆相調製用ＬＣにより分離し、８０３を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓで計算した質量：４２８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５１】
パートＢ：
化合物８０３を、実施例１パートＤに記載された手順を使用して脱保護し、８０４を白色粉末として得た（５ｍｇ、１９％  ２工程）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓで計算した質量：３８８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
【表３９】
2009518294.tif 000286
実施例１９：
【０６５３】
【化１４６】
2009518294.tif 000287
パートＡ：２−フェニルピペリジン
０℃のアルゴン下、トルエン（５０ｍＬ）中の５−クロロバレロニトリル（８０９）（１．２３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（４．３２ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）に、フェニルマグネシウムブロミド（８１０）（ジエチルエーテル中３Ｍ、３．６７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物にメタノール（５０ｍＬ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。激しい泡立ちがおさまった後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。５０％水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を混合物に加え、一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、沈殿物を除去し、固体を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を真空濃縮した。粗反応混合物を酢酸エチルおよび水に溶解した。水層のｐＨは９であった。層分離を行い、有機層を食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜２０％酢酸エチルヘキサン＋２％トリエチルアミン）により精製し、８１１を極性黄色油状物として得た（９２７ｍｇ、５２％）。
【０６５４】
【化１４７】
2009518294.tif 000288
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７３分（ＭＳ）；式：Ｃ１１Ｈ１５Ｎで計算した質量：１６１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５５】
パートＢ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４８（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、８１１（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、その後１．０ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、凍結乾燥し、８１２を白色固体として得た（１１９ｍｇ、６３％）。式：Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ７で計算した質量：３７７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＣ：
８１２（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１パート１に記載のように生成し、泡状物８１３を得た（２４ｍｇ、１００％）。Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ７で計算した質量：４８６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
パートＤ：
化合物８１３（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、実施例２ＡパートＢに記載された手順を使用して脱保護した。逆相調製用ＬＣによる精製により、８１４を白色粉末として得た（９ｍｇ、４５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．３８および４．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓで計算した質量：４０２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５７】
【表４０】
2009518294.tif 000289
実施例２０：
実施例２０Ａ：
【０６５８】
【化１４８】
2009518294.tif 000290
パートＡ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８１６）（２７４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）に、２−クロロベンジルブロミド（６９８μＬ、５．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による精製により位置異性体を分離し、８１７Ａを油状物として（１３６ｍｇ、１５％）および８１７Ｂを白色固体として（６８５ｍｇ、７８％）得た。
【０６５９】
１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸２−クロロ−ベンジルエステル（８１７Ａ）：
【０６６０】
【化１４９】
2009518294.tif 000291
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２で計算した質量：３６０．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．０（Ｍ＋Ｈ）
１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２−クロロ−ベンジルエステル（８１７Ｂ）：
【０６６１】
【化１５０】
2009518294.tif 000292
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２で計算した質量：３６０．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
パートＢ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８１７Ｂ（６８５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）に、１．０ＭのＬｉＡｌＨ４（１．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を、氷冷しながら加えた。反応混合物を１時間攪拌した。反応系を、水（１ｍＬ）、３ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）でクエンチした。有機層をデカントし、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１：１のＤＣＭΕｔＯＡｃ）により精製し、８１８を油状物として得た（３５０ｍｇ、８３％）。
【０６６３】
【化１５１】
2009518294.tif 000293
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏで計算した質量：２２２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
パートＣ：
トルエン（５ｍＬ）中の８１８（３５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に、亜リン酸トリブロミド（１６３μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を予め加熱された油浴で１５分加熱還流した。混合物を冷却し、氷に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、８１９を白色固体として得た（４１４ｍｇ、９３％）。
【０６６５】
【化１５２】
2009518294.tif 000294
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２で計算した質量：２８４．０；観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
パートＤ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８１９（４１２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）に、フタルイミド（２５５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。層分離を行った。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、８２０を固体として得た（４１８ｍｇ、８２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２で計算した質量：３５１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
。パートＥ：
エタノール（２０ｍＬ）中の８２０（４１８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（２３１μＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を３時間加熱還流した。混合物を冷却し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０ｍＬ）で希釈した。固体をろ過により除去し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０ｍＬ）で十分に洗浄した。ろ液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、８２１を半固体として得た（２０５ｍｇ、７８％）。
【０６６７】
【化１５３】
2009518294.tif 000295
。；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ３で計算した質量：２２１．０７、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）
パートＦ：
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の８２１（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、２３０（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を、炭酸水素塩溶液、０．１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、８２２を固体として得た（７０ｍｇ、６５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ６で計算した質量：５３８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６８】
パートＧ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の８２２（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水溶液に注ぎ入れた。追加の塩を加え、層分離を行った。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、８２３を白色固体として得た（４５ｍｇ、７６％）。
【０６６９】
【化１５４】
2009518294.tif 000296
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４で計算した質量：４５４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７０】
実施例２０Ｂ：ピラゾールスペーサ
【０６７１】
【化１５５】
2009518294.tif 000297
パートＡ：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のワインレブアミド８２４（Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ｌ．；Ｇｉａｃｏｍｅｌｌｉ，Ｇ．；Ｔａｄｄｅｉ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，２５３４の方法を使用して生成）（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に、リチウム（トリメチルシリル）アセチリド（４．３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、０．１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、８２５を得た（９１ｍｇ、５４％）。
【０６７２】
パートＢ：
８２５（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２−クロロフェニル）−ヒドラジン二塩酸塩（８９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（５ｍＬ）中、還流しながら１２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、８２６を得た（５０ｍｇ、１５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１０分（ＥＬＳＤ）；式：Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２で計算した質量：３３５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７３】
パートＣ：
化合物８２６（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、２５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、３０分攪拌した。溶剤を真空除去し、物質をさらに精製することなく使用した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、２３０（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３００μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。有機層を分離し、０．１ＮのＮａＯＨ、０．１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。化合物８２７をさらに精製することなく使用した。
【０６７４】
パートＤ：
化合物８２７（約２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５０ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応系を３０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、８２８を白色粉末として得た（１５ｍｇ、６５％）。
【０６７５】
【化１５６】
2009518294.tif 000298
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４で計算した質量：４６８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７６】
【表４１−１】
2009518294.tif 000299
【０６７７】
【表４１−２】
2009518294.tif 000300
実施例２１：α−メチルベンジルアミン
実施例２１Ａ：
【０６７８】
【化１５７】
2009518294.tif 000301
パートＡ：
１Ｒ−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（８３７）（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、２３０（３４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３５７μＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、炭酸水素塩溶液、０．１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。８３８：
【０６７９】
【化１５８】
2009518294.tif 000302
パートＢ：
アルゴン雰囲気下、ジオキサン（５ｍＬ）中の８３８（１３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、ベンジル−９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩６０℃に加熱した。反応混合物を、セライトパッドによりろ過し、パッドを酢酸エチルで濯いだ。ろ液を濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４ｍｇ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、ろ過し、濃縮し、８３９を固体として得た（５０ｍｇ、４２％）。
【０６８０】
【化１５９】
2009518294.tif 000303
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ２８ＮａＯ４で計算した質量：４４４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
実施例２１Ｂ：
【０６８２】
【化１６０】
2009518294.tif 000304
パートＡ：
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１００ｇ、０．４７６ｍｏｌ）を、２リットル３口フラスコに加えた。フラスコに乾燥管を備え付け、氷−水浴中で冷却した。１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（８４０）（５３．７２ｇ、０．４４３ｍｏｌ）の溶液を４０分で加えた。氷浴をはずし、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷−水浴で冷却し、メタンスルホン酸（１１０ｍＬ、１．６９ｍｏｌ）を加えた。ジブロモジメチルヒダントイン（６５ｇ、０．２２７ｍｏｌ）を少しずつ１時間１５分にわたって加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで６０ｍＬの１ＭのＮａＨＳＯ３および５００ｍＬの氷と水とから生成した溶液に注ぎ入れた。層分離を行い、水層を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を蒸留し、白色固体を得た。この物質を、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶し、化合物８４１を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  Ｏｂｓｄ２９７．１６。
【０６８３】
パートＢ：
化合物８４１（８．０９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジオキサン、１０ｍＬのメタノール、および４０ｍＬの１Ｍの水性ＬｉＯＨに溶解した。反応混合物を、Ｎ２下、室温で２．５時間攪拌した。Ｂｏｃ無水物（７．４５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、反応混合物を、Ｎ２下室温で１．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび食塩水で希釈した。層分離を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、クエン酸、水および食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を、移動相として５％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用するフラッシュｓｇｃによって生成した。白色固体８４２（７．９５ｇ）を生成物として得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｎａ  Ｏｂｓｄ３２４．０１。
【０６８４】
パートＣ：
化合物８４２（１．１１ｇ、３．６９）および４−ピリジンボロン酸（０．５５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、１−プロパノール（８ｍＬ）に懸濁し、４０℃で２５分間攪拌した。パラジウム（ＩＩ）アセテート（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および水（４ｍＬ）を加え、次いで炭酸ナトリウム（０．４７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下８０℃で２１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび０．５ＭのＮａＨＣＯ３で希釈した。層分離を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、オレンジ色の固体を得た。粗生成物を、移動相として、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび２％ジイソプロピルエチルアミン、次いで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたｓｇｃによって精製した。白色固体８４３を生成物（０．７１ｇ）として得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  Ｏｂｓｄ２９９．１０。
【０６８５】
パートＤ：
化合物８４３（０．７０、２．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の２２ｍＬの４ＭのＨＣｌおよび８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。反応混合物を、Ｎ２下、室温で６時間攪拌し、次いで濃縮し、白色固体８４４を得た（０．７０ｇ）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  Ｏｂｓｄ１９９．０９。
【０６８６】
パートＥおよびＦ：
化合物８４６を、実施例１４、工程ＥおよびＦに記載された手順に類似した手順を使用して生成した。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚＭ＋Ｈ  Ｏｂｓｄ  ４６０．１。
【０６８７】
実施例２１Ｃ：
【０６８８】
【化１６１】
2009518294.tif 000305
パートＡ：
攪拌棒を付けた５００ｍＬのシュレンクフラスコを、Ｎ２流下で火炎乾燥し、隔膜でキャップし、室温に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５５ｍＬ、２．５ｍｏｌ、１３７．４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。フラスコをドライアイス／２−プロパノール浴で冷却した。テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ−１９．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を加えた。化合物８４２（２０ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加漏斗を介して３０分かけて加えた。反応混合物を−７８℃で１５分攪拌した。トリエチルボレートを４０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液として加えた（２１．４ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）。反応混合物を３０分攪拌した。反応混合物を、−７８℃で、１．０ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ｐＨ２とし、室温に暖めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、移動相として５：９５のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用するｓｇｃによって精製した。白色固体８４８を生成物（３．８グラム）として得た。８４８に関するデータ：
【０６８９】
【化１６２】
2009518294.tif 000306
パートＢ：
化合物８４８（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−シアノチオフェン（１９２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｓｔｒｅｍ社、１７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１．２５ｍＬの１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液を、攪拌棒付きのマイクロ波管に加えた。Ｎ２を溶液にバブリングし、管にキャップを装着した。反応混合物を、パーソナルケミストリー「コンパニオン（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）」マイクロウェーブオーブン中で５分間１５０℃にて照射した。得られた物質を、セライトでろ過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４およびダルコ活性炭で処置した。混合物を、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を、移動相として６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するｓｇｃによって精製した。化合物８４９を、黄色油状物として得（２２４ｍｇ）、これを、そのまま結晶化した。ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ．Ｍ＋Ｎａ３５０．９３。
【０６９０】
パートＣ：
化合物８４９（２２４ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を、２．８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１．２ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮乾固した。粗生成物を、移動相として９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ＮＨ３）を使用するｓｇｃによって精製し、１１０ｍｇの８５０を油状物として得た。ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ．Ｍ＋Ｈ２２９．１０。
【０６９１】
パートＤおよびＥ：
化合物８５１および８５２を、実施例１４、パートＤおよびＥに記載された手順に類似する手順によって生成した。８５１に関するデータ：ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ．Ｍ＋Ｈ５７４．０５。８５２に関するデータ：ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ．Ｍ＋Ｎａ５１１．９１。
【０６９２】
実施例２１Ｄ：
【０６９３】
【化１６３】
2009518294.tif 000307
化合物８５３を実施例１に記載された手順を使用して合成した。
【０６９４】
パートＡ：
化合物８５３（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＰｄＰ（ｔ−Ｂｕ３）２（５ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。６−メトキシ−２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．２ｍＬ）を加え、反応系を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、セライト床でろ過し、次いで減圧下で蒸発させた。逆相調製用ＬＣによる精製を行い、凍結乾燥後、オフホワイトの固体８５４を得た（１０ｍｇ、３８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝６．１３８分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５で計算した質量：５６３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９５】
パートＢ：
化合物８５４（１０ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶剤を除去し、純粋な生成物８５５を得た（９．３６ｍｇ、９５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．０９８分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５で計算した質量：５２３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９６】
実施例２１Ｅ：
【０６９７】
【化１６４】
2009518294.tif 000308
化合物８５６を、実施例１２、パートＡに記載されたスズキ手順を使用して合成した。
【０６９８】
パートＡ
化合物８５６（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いでトリメチルシリルクロリド（１０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。水（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を還流しながら４時間攪拌した。反応系を、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製を行い、凍結乾燥後、オフホワイトの固体８５７を得た（８６ｍｇ、５６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．７２分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５で計算した質量：５０９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９９】
以下の表は、実施例２１Ａ〜Ｅに記載された手順を使用して生成した化合物を含む。
【０７００】
【表４２−１】
2009518294.tif 000309
【０７０１】
【表４２−２】
2009518294.tif 000310
【０７０２】
【表４２−３】
2009518294.tif 000311
【０７０３】
【表４２−４】
2009518294.tif 000312
実施例２２
【０７０４】
【化１６５】
2009518294.tif 000313
パートＡ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３０５（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、−９０℃でアルゴン下、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．１４０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−９０℃で３０分攪拌した。次いでＴＨＦ（１ｍＬ）中のジフェニルジスルフィド（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−９０℃で３０分攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温に暖めた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、層分離を行った。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を水および食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、８８１（１９ｍｇ、５９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ２Ｓ２で計算した質量：３２１．０９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０５】
パートＢ：
８８１（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を１時間攪拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１１ＮＳ２で計算した質量：２２１．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０６】
パートＣ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５６３（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、８８２（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８２μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層分離を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。化合物８８３（４３ｍｇ、４８％）を、さらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２で計算した質量：５５６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０７】
パートＤ：
化合物８８３（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を８０：２０のＴＦＡ：水（１ｍＬ）に溶解し、１．５時間攪拌した。反応系を、１：１の水：アセトニトリル（１ｍＬ）でクエンチし、溶剤を真空除去した。逆相調製用ＬＣによる精製により、８８４を白色固体として得た（５ｍｇ、２２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２で計算した質量：５１６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０８】
実施例２３：
【０７０９】
【化１６６】
2009518294.tif 000314
パートＡ：
□，□’−ジブロモ−ｐ−キシレン（８８５）（５２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で４時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により、ジアルキル化生成物を除去した。母液を濃縮し、モノアルキル化生成物８８６を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％ＤＣＭ／Ｈｅｘ）によって単離し、白色固体として得た（１１０ｍｇ、１６％）。
【０７１０】
【化１６７】
2009518294.tif 000315
パートＢ：
８８６（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−メチルベンズイミダゾール（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ろ過し、濃縮した。残渣を、炭酸水素塩溶液と酢酸エチルとの間で分配した。層分離を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、８８７をオフホワイトの固体として得た（１２０ｍｇ、９５％）。
【０７１１】
【化１６８】
2009518294.tif 000316
パートＣ：
８８７（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（６１μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（１０ｍＬ）中で３時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチルに溶解し、炭酸水素塩溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、８８８を黄色油状物として得た（３１ｍｇ、４０％）。
【０７１２】
【化１６９】
2009518294.tif 000317
パートＤ：
８８８（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５５４（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で一晩攪拌した。ＤＭＦを真空除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、８８９を膜として得た（６１ｍｇ、９６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３４Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ６で計算した質量：６３０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１３】
パートＥ：
メタノール（２ｍＬ）中の８８９（６１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）に、無水ヒドラジン（５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、濃縮し、逆相調製用ＬＣで精製し、ＨＣｌで処理し、８９０をＨＣｌ塩として得た（１９ｍｇ、３３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４で計算した質量：５４６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１４】
【表４３】
2009518294.tif 000318
実施例２４：アルキン結合
実施例２４Ａ：
【０７１５】
【化１７０】
2009518294.tif 000319
パートＡ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１９３（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に、プロパルギルアミン（６２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９６μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、８９２を油状物として得た（１３６ｍｇ、６２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７６および１．８３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４で計算した質量：３９０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１６】
パートＢ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の８９２（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、４−クロロ−ヨードベンゼン（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、５０℃でアルゴン雰囲気下一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。物質をさらに精製することなく使用した。８９３：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２８および２．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４で計算した質量：５００．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１７】
パートＣ：
化合物８９３を４：１のＴＦＡ：水（２ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間攪拌した。反応系を、１：１の水：アセトニトリル（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、８９４を固体として得た（２ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．０２分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４で計算した質量：４６０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
実施例２４Ｂ：
【０７１９】
【化１７１】
2009518294.tif 000320
化合物８９５を、カップリング手順において、イソインドリンを使用して、（＋）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物およびプロパルギルアミンを開環し、実施例２ＡパートＡに記載された手順によって得た。
【０７２０】
パートＡ：
化合物８９５（１３８ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモフルオロベンゼン（２４４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのＣＨ３ＣＮおよび１．５ｍＬのＥｔ３Ｎに溶解した。反応混合物を、密閉管中で、Ｎ２下、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ＥＯＡｃおよび１．０ＭのｐＨ７．０のリン酸ナトリウム緩衝液を加えた。層分離を行った。有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を、移動相として３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するｓｇｃによって精製し、２０ｍｇの化合物８９６を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ  Ｍ＋Ｈ４６７．１９。
【０７２１】
パートＢ：
化合物８９６（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの２Ｍメタノール性アンモニアに溶解した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物を、移動相として９７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するシリカプレート上の調製用ＴＬＣによって精製し、１２ｍｇの８９７を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ  Ｍ＋Ｈ３８３．２。
【０７２２】
【表４４−１】
2009518294.tif 000321
【０７２３】
【表４４−２】
2009518294.tif 000322
実施例２５：Ｎ−結合ビアリール
実施例２５Ａ：
【０７２４】
【化１７２】
2009518294.tif 000323
パートＡ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１９３（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、０．１ＮのＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質を、さらに精製することなく使用した。９０４：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔ．Ｒ＝１．９７および２．０３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４で計算した質量：５０８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２５】
パートＢ：
化合物９０４を、４：１のＴＦＡ：水（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応系を１：１のアセトニトリル：水（４ｍＬ）の添加によってクエンチし、溶剤を真空除去した。逆相調製用ＬＣによる精製により、９０５を白色固体として得た（３３ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．１６分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４で計算した質量：４６８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２６】
実施例２５Ｂ：
【０７２７】
【化１７３】
2009518294.tif 000324
パートＡ：
４−ブロモベンジル−アミン塩酸塩（５５８）（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、フタル酸モノメチル（１．９４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．０７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．８２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で一晩攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、１．０ＮのＨＣｌ、水、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチルから混合物を再結晶し、９０６を固体として得た（１．７２ｇ、６１％）。
【０７２８】
【化１７４】
2009518294.tif 000325
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮＯ２で計算した質量：３１５．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２９】
パートＢ：
９０６（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（３ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下、９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトでろ過し、濃縮した。黄色残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し、９０７を得た（８２ｍｇ、８４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２で計算した質量：３０６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３０】
パートＣ：
１：１のエタノール：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の９０７（８２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン−水和物（５２μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、９０８を白色固体として得た（２３ｍｇ、４９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２で計算した質量：１７６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３１】
パートＤ：
５５４（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、９０８（１７．３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４０μＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ）およびＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、０．１ＮのＮａＯＨ、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。化合物９０９をさらに精製することなく使用した。
【０７３２】
パートＥ：
３：１のメタノール：水（２ｍＬ）中の９０９に、炭酸カリウム（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を３０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、９１０を固体として得た（２ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５７分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４で計算した質量：４７１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３３】
実施例２５Ｃ：
【０７３４】
【化１７５】
2009518294.tif 000326
化合物５６８を、Ｍａｋｕ，Ｓ．ら（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００３，５，３７９）の手順に従って生成した。
【０７３５】
パートＡ：
化合物５６８（７４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（４０９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２５ｍｌ）、３ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、室温で攪拌し、６０分空気に開放した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、生成物を、不純物を含む白色固体として得た（４５０ｍｇ）。さらに、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン〜５％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製し、９１１を固体として得た（２９５ｍｇ、７０％の純度）。
【０７３６】
【化１７６】
2009518294.tif 000327
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏで計算した質量：２８３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３７】
パートＢ：
１：１のメタノール：水（２ｍＬ）中の９１１（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、２：１のメタノール：水（７ｍＬ）中の１０％炭酸カリウムを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、９１２を白色固体として得た（６９ｍｇ、８６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３で計算した質量：１８７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３８】
パートＣ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１９３（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、９１２（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、０．１ＮのＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。化合物９１３を、さらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０５および２．０９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４で計算した質量：５２２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３９】
パートＤ：
化合物９１３を、４：１のＴＦＡ：水（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応系を１：１のアセトニトリル：水（４ｍＬ）の添加でクエンチし、溶剤を真空除去した。逆相調製用ＬＣにより精製し、９１４を白色固体として得た（３５ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．３１分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４で計算した質量：４８２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４０】
実施例２５Ｄ：
【０７４１】
【化１７７】
2009518294.tif 000328
パートＡ：
化合物８４１（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．１４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０６４ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミドに１４０℃、Ｎ２下２０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却しＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を、水で洗浄し、濃縮乾固した。得られた材料を、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（２００：１０：１）を使用するフラッシュｓｇｃによって精製し、０．３０ｇの９１５を得た。９１５に関するデータ：
【０７４２】
【化１７８】
2009518294.tif 000329
；ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ．のＭＳ（Ｅｌ）Ｍ＋Ｈ２８３．９７。
【０７４３】
パートＢ：
化合物９１５（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。ＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ／１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶液を、部分的に真空濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。得られた物質をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、０．１４ｇの９１６を得た。９１６に関するデータ：
【０７４４】
【化１７９】
2009518294.tif 000330
パートＣおよびＤ：
化合物９１７および９１８を、実施例１４、パートＤおよびＥに記載された手順に類似の手順で生成した。９１７に関するデータ：
【０７４５】
【化１８０】
2009518294.tif 000331
；ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ．Ｍ＋Ｈ４４９．１。
【０７４６】
【表４５−１】
2009518294.tif 000332
【０７４７】
【表４５−２】
2009518294.tif 000333
【０７４８】
【表４５−３】
2009518294.tif 000334
【０７４９】
【表４５−４】
2009518294.tif 000335
実施例２６：アリール−ヘテロアリールビアリール化合物
実施例２６Ａ：
【０７５０】
【化１８１】
2009518294.tif 000336
パートＡ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１９３（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジルアミン（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、０．１ＮのＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく使用した。９５３：式：Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓで計算した質量：５２６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５１】
パートＢ：
化合物９５３を、４：１のＴＦＡ：水（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応系を、１：１のアセトニトリル：水（４ｍＬ）の添加によりクエンチし、溶剤を真空除去した。逆相調製用ＬＣによる精製し、９５４を白色固体として得た（２１ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓで計算した質量：４８６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５２】
実施例２６Ｂ：ビアリールＣ−Ｃ結合
【０７５３】
【化１８２】
2009518294.tif 000337
パートＡ：
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル（９５５）（２ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ無水物（２．２７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７６ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、９５６を白色固体として得た（２．４０ｇ、９１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ４で計算した質量：２６５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７５４】
パートＢ：
化合物９５７（２５７ｍｇ、８０％）を、実施例１０ＢパートＡに記載された手順に従って合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮＯ３で計算した質量：２８３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７５５】
パートＣ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９５７（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、チオホルムアミド（２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０μＬ）を加えた。反応混合物を、７２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎの水酸化ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、９５８を得た（２５ｍｇ、５０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓで計算した質量：２９０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５６】
パートＤ：
化合物９５８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中、室温で１時間攪拌した。溶剤を真空除去し、９５９を油状物として得た（２６ｍｇ）。
【０７５７】
【化１８３】
2009518294.tif 000338
パートＥ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１９３（２３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に、９５９（２６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、０．１ＮのＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく使用した。９６０：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００および２．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓで計算した質量：５２５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５８】
パートＦ：
化合物９６０を、４：１のＴＦＡ：水（２ｍｌ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応系を、１：１のアセトニトリル：水（４ｍＬ）の添加によりクエンチし、溶剤を真空除去した。逆相調製用ＬＣによる精製により、９６１を白色固体として得た（１４ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．１７分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓで計算した質量：４８５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５９】
実施例２６Ｃ：ビアリールＣ−Ｃ結合
【０７６０】
【化１８４】
2009518294.tif 000339
パートＡ：
氷浴中、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸（９６２）（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（３４７μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分攪拌し、エチルクロロホルメート（１９０μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに１５分攪拌し、ジオキサン中のアンモニア（０．５Ｍ、４．１８ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、２時間攪拌した。溶剤を真空除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。層分離を行い、水層を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、９６３を白色固体として得た（５４０ｍｇ）。これは不純物としていくらかの混合無水物を含んでいた。
【０７６１】
【化１８５】
2009518294.tif 000340
パートＢ：
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の９６３（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、ローソン試薬（４８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を、０．１Ｎの水酸化ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色残渣を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、９６４を淡黄色固体として得た（４３２ｍｇ、８１％）。
【０７６２】
【化１８６】
2009518294.tif 000341
パートＣ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９６４（７０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）に、クロロアセタルデヒド（水中５０％、４１ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。追加の２当量のクロロアセタルデヒドを加え、反応系を２４時間攪拌した。反応はまた完了しなかったので、混合物を５０℃に２日間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎの水酸化ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、９６５を得た（３１ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓで計算した質量：２９０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６３】
パートＤ：
化合物９６５（３１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中、室温で１時間攪拌した。溶剤を真空除去し、９６６を油状物として得た（６０ｍｇ）。
【０７６４】
【化１８７】
2009518294.tif 000342
パートＥ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１９３（２９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に、９６６（３２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、０．１ＮのＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく使用した。９６７：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０３および２．０８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓで計算した質量：５２５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６５】
パートＦ：
化合物９６７を４：１のＴＦＡ：水（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応系を、１：１のアセトニトリル：水（４ｍＬ）の添加によってクエンチし、溶剤を真空除去した。逆相調製用ＬＣによる精製により、９６８を白色固体として得た（１５ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓで計算した質量：４８５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６６】
【表４６】
2009518294.tif 000343
実施例２７：ピペリジン−アリール化合物
実施例２７Ａ：ピペリジン−アリール
【０７６７】
【化１８８】
2009518294.tif 000344
パートＡ：
工程１：ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７７）（２．５ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−シアノベンゼン（１．５５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ（５ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下、２１０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体（３．１ｇ）を得た。
【０７６８】
工程２：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の工程１（２ｇ）からの物質に、０℃で、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を、アセトニトリルでクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、９７８を油状物として得、これを固化し、ワックス状固体とした（９２０ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３で計算した質量：２１５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６９】
パートＢ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９７８（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、２３０（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。該物質をさらに精製することなく使用した。
【０７７０】
パートＣ：
メタノール（４ｍＬ）中の９７９に、メタノール（２ｍＬ）中の７．０Ｎのアンモニアを加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。逆相調製用ＬＣにより精製し、凍結乾燥し、９８０を白色粉末として得た（８０ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．０３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４で計算した質量：４４８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７１】
実施例２７Ｂ：ピペリジン−アリール
【０７７２】
【化１８９】
2009518294.tif 000345
パートＡ：
９７７（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３−ヨードチオフェン（９８１）（２９４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、プロリン（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、４ｍＬのバイアル中で、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中、８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水（３×）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、９８２（９４ｍｇ、３４％）を得た。
【０７７３】
パートＢ：
化合物９８２（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を１時間攪拌し、濃縮し、９８３を定量的収率で得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｓで計算した質量：１９６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７４】
パートＣ：
化合物９８４を、実施例２７ＡパートＢに記載された手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓで計算した質量：５１３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７５】
パートＤ：
化合物９８５を、実施例２５パートＥに記載された方法に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．８５分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓで計算した質量：４２９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７６】
実施例２７Ｃ：
【０７７７】
【化１９０】
2009518294.tif 000346
パートＡ：
化合物９８６（１．１３ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（４ｍＬ）に溶解し、２−フルオロベンゾニトリル（０．９０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（２．５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１２０℃で一晩攪拌した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体９８７（１．５ｇ、８１％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９５（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２で計算した質量：２５８．１４、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７８】
パートＢ：
ジイソプロピルアミン（０．３３０ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１ｍＬ）の溶液を滴下し、１５分攪拌した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、化合物９８７（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。この温度で攪拌を３０分続け、その後、ヨードメタン（４５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応系をこの温度で３０分攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物９８８を得、これを精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１０（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２で計算した質量：２７２．１５、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７９】
パートＣ：
化合物９８８を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間還流した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体９８９（３００ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５７（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏで計算した質量：２３０．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８０】
パートＤ：
化合物９８９（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）に溶解し、三臭化リン（０．０６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を還流しながら３時間攪拌した。冷却した反応系を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物９９０を得、これを精製することなく使用した。
【０７８１】
パートＥ：
化合物９９０を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（８５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応系を、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体９９１（９０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２で計算した質量：３５９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．１。
【０７８２】
パートＦ：
化合物９９１（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を加えた。反応系を３時間攪拌し、固体をろ過した。溶剤を蒸発させ、所望の生成物９９２を得、これを精製することなく使用した。
【０７８３】
パートＧ：
化合物９９２をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、化合物２３０（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応系を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製し、白色泡状物９９３（１００ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ６で計算した質量：５４６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．２。
【０７８４】
パートＨ：
化合物９９３（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加え、３０分攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。逆相調製用ＬＣにより精製し、凍結乾燥後、白色固体９９４（７ｍｇ、８％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４で計算した質量：４６２．２３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８５】
以下の表は、実施例２７Ａ〜Ｃに記載された手順を使用して生成された化合物を含む。１００２などの化合物は、実施例２７ＡパートＡに記載された手順を使用して、クロロピリジル前駆体から生成した。
【０７８６】
【表４７−１】
2009518294.tif 000347
【０７８７】
【表４７−２】
2009518294.tif 000348
【０７８８】
【表４７−３】
2009518294.tif 000349
【０７８９】
【表４７−４】
2009518294.tif 000350
【０７９０】
【表４７−５】
2009518294.tif 000351
【０７９１】
【表４７−６】
2009518294.tif 000352
【０７９２】
【表４７−７】
2009518294.tif 000353
実施例２８：アルキル化フェニルピロリジン
【０７９３】
【化１９１】
2009518294.tif 000354
パートＡ：
２−フェニルピロリジン（１０４１）（３．１４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ、２５％）、次いで、Ｂｏｃ無水物を加えた。反応混合物を室温で７０時間攪拌した。層分離を行った。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、１．０ＭのｐＨ＝７．０リン酸ナトリウム緩衝液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を蒸発させ、黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、５．１ｇの透明油状物を、生成物１０４２として得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｎａ  Ｏｂｓｄ  ２７０．０８。
【０７９４】
パートＢ：
攪拌棒付きの１００ｍＬシュレンクフラスコを、Ｎ２流下で火炎乾燥し、隔膜でキャップし、室温に冷却した。化合物１０４２（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを再びキャップした。無水ＴＨＦ（８．５ｍＬ）をシリンジを介して加え、フラスコをドライアイス／２−プロパノール浴で冷却した。ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。反応混合物を、−７８℃で３０分攪拌した。ヨードエタン（１８０μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。追加のヨードエタン（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分攪拌した。反応混合物を、１．０ＭのｐＨ７．０リン酸ナトリウム緩衝液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層分離を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、透明油状物に濃縮した。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、０．１２ｇの化合物１０４３を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｎａ  Ｏｂｓｄ  ２９８．１５。
【０７９５】
パートＣ：
化合物１０４３（０．１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬジオキサン中の４ＭのＨＣｌに溶解した。反応混合物を室温で２．２５時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、白色固体１０４４（１１２ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ  Ｍ＋Ｈ１７６．１２。
【０７９６】
パートＤ：
化合物１０４４（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１（０．１２０ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、次いでＰｙＢｒｏｐ（２４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１．０ｍのｐＨ７．０リン酸ナトリウム緩衝液、ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、透明油状物に濃縮した。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、０．１６ｇの化合物１０４５を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ  Ｍ＋Ｈ３６２．０８。
【０７９７】
パートＥ：
化合物１０４５（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウムを加えた（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で２時間１５分攪拌した。溶液を濃縮し、１０４６を透明油状物として得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ  Ｍ＋Ｈ３４８．０９。
【０７９８】
パートＦ：
化合物１０４６（６９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および８４５（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）に溶解した。ＰｙＢｒｏｐを加え（１０８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、反応系を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０ＭのｐＨ８．０リン酸ナトリウム緩衝液および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、黄色油状物に濃縮した。該粗生成物を、移動相として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するシリカプレート上の調製用ＴＬＣによって精製し、化合物１０４７を透明油状物（７４ｍｇ）として得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ  Ｍ＋Ｈ５２８．２０。
【０７９９】
パートＧ：
化合物１０４７（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの９：１トリフルオロ酢酸：水溶液に溶解した。反応混合物を、室温で３時間１０分攪拌し、次いで濃縮乾固した。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０％〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、２６ｍｇの化合物８６３を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｏｂｓｄ  Ｍ＋Ｈ４８８．１。
【０８００】
化合物１０４８Ａ、Ｂを、Ｂｏｃ−プロリンＯＭｅから、前記アルキル化手順を使用して生成し、トリアゾール環を実施例１０Ａに記載したように構成した。
【０８０１】
【表４８】
2009518294.tif 000355
実施例２９：
実施例２９Ａ：
【０８０２】
【化１９２】
2009518294.tif 000356
パートＡ：
ディーンスタークトラップを用いて、２−アミノ−ベンゼンチオール（１０４９）（２４７ｕＬ、２．３１ｍｍｏｌ）および４８（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物をベンゼン中、還流しながら一晩加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。混合物を３０％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、１０５０（２６７ｍｇ）を褐色粉末として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ６Ｓで計算した質量：３２３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０３】
パートＢ：
化合物１０５１を、化合物１０５０（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、実施例２パートＡに記載された、標準的なＨＡＴＵカップリング手法を使用して生成した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製し、生成物をオレンジ色固体（２７ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ２で計算した質量：４３２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０４】
パートＣ：
化合物１０５２を、実施例２パートＢに記載された手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ２で計算した質量：３４８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０５】
【表４９】
2009518294.tif 000357
実施例２９Ｂ：
【０８０６】
【化１９３】
2009518294.tif 000358
パートＡ：
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９５％、１１５ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）に、アルゴン下でトリエチルホスホアセテートを滴下した。数分以内に、反応混合物は透明になった。１時間後、アルデヒド１０５５（４００ｕＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を、加えた。１５分後、水およびジエチルエーテルを反応混合物に加えた。層分離を行い、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１０５６をオレンジ色の油状物として得た（６６６ｍｇ、８０％）。
【０８０７】
【化１９４】
2009518294.tif 000359
パートＢ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエステル１０５６（８４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、１．０Ｍの水酸化リチウム溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩攪拌した。反応混合物を、１．０ＮのＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出中に塩化ナトリウムを水層に加えた。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１０５７を膜として得た（６５ｍｇ、９２％）。
【０８０８】
【化１９５】
2009518294.tif 000360
パートＣ：
化合物１０５８を、化合物１０５７（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、実施例２パートＡに記載された標準的なＨＡＴＵカップリング手法を使用して生成した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、生成物を膜（３５ｍｇ、６３％）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２ＯＳ２で計算した質量：２６４．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０９】
パートＤ：
化合物１０５９を、修飾したシャープレスジヒドロキシル化手順（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，９４，２４８３）を使用して生成した。フラスコに、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（１０ｍｇ、１０モル％）、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびカリウム四酸化オスミウム二水和物（１ｍｇ、２モル％）を充填した。該固体に、ｔｅｒｔ−ブタノール：水（１：１、２．５ｍＬ）中のアルケン４（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層分離を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、２．０Ｎの水酸化カリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、凍結乾燥後、生成物を白色固体として得た（５ｍｇ、１３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ２で計算した質量：２９８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１０】
【表５０】
2009518294.tif 000361
実施例２９Ｃ：
【０８１１】
【化１９６】
2009518294.tif 000362
パートＡ：
化合物１０６２を、実施例１に記載された手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓで計算した質量：４００．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１２】
パートＢ：
酢酸（６ｍｌ）中の化合物１０６２（１９８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁し、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、アセトニド保護生成物と１０６３との混合物を得た。残渣を、８０％ＴＦＡ：水（２ｍＬ）で処理し、一晩攪拌した。溶剤を除去した。調製用ＨＰＬＣによる精製により、１０６３（１１ｍｇ、４％）をＴＦＡ塩として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓで計算した質量：２９５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１３】
実施例２９Ｄ：
【０８１４】
【化１９７】
2009518294.tif 000363
パートＡ：
化合物１０６４を、実施例１に記載した手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓで計算した質量：４１６．１４、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１５】
パートＢ：
酢酸（６ｍｌ）中の化合物１０６４（２１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＤＣＭに懸濁し、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、逆相クロマトグラフィ（Ｇｉｌｓｏｎ社）によって精製し、１０６５（８０ｍｇ、３０％）をＴＦＡ塩（８０％の純度）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓで計算した質量：３９７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１６】
パートＣ：
化合物１０６５（６３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０６ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（６ｍｌ）中、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、粗アセトニド保護生成物を得た。残渣を、９０％ＴＦＡ：水（３ｍＬ）で処理し、５０℃で３時間攪拌した。溶剤を除去した。調製用ＨＰＬＣによる精製により、１０６６（１２ｍｇ、１９％）をＴＦＡ塩として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．８７分（１０分；ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ２ＩＮ３Ｏ３Ｓで計算した質量：３７１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１７】
実施例２９Ｅ：
【０８１８】
【化１９８】
2009518294.tif 000364
パートＡ：
Ｇｏｋｅｒ，Ｈ．ら（ＩＩ  Ｆａｒｍａｃｏ１９９８，５３，４１５−４２０）による手順の修飾されたものに従い、１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１０６７）（１．１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２．３５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、オレンジ色の固体を得、これをろ過し、水洗し、乾燥し、ベンジル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（１０６８）（２．５ｇ、１００％）を得た。
【０８１９】
【化１９９】
2009518294.tif 000365
パートＢ：
ベンジル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（１０６８）（２．５ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、鉄（８．７ｇ、１５５．７ｍｍｏｌ）、次いで３０滴の濃ＨＣｌを加え、得られた混合物を還流しながら一晩加熱した。反応混合物を、水でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、層分離を行った。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、褐色油状残渣を得た。さらに、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、Ｎ−ベンジル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１０６９）を暗色黄色油状物（１．１８ｇ、５７％）として得た。
【０８２０】
【化２００】
2009518294.tif 000366
パートＣ：
化合物１０７０を、実施例２９ＣパートＡに記載した手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓで計算した質量：４７９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２１】
パートＤ：
化合物１０７０（７５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（３０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（３ｍｌ）中、一晩、還流しながら加熱した。反応混合物を濃縮し、ＬＣ−ＭＳによってアセトニド脱保護生成物であることが確認された残渣とした。さらに、逆相クロマトグラフィによる精製により、１０７１（４０ｍｇ、４８％）を、ＴＦＡ塩（９５％の純度）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５２分（１０分；ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓで計算した質量：４２１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２２】
以下の化合物を、実施例２９Ｃ〜Ｅに記載された手順によって合成した。
【０８２３】
【表５１】
2009518294.tif 000367
実施例２９Ｆ：
【０８２４】
【化２０１】
2009518294.tif 000368
パートＡ：
Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ｃ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，４４９−４５２）の手順に従い、オキサゾール（１０７４）（１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の４５ｍＬのＴＨＦ冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍの溶液）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で２５分攪拌した。次いで、ＤＭＦ（１．１２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を、ゆっくり室温に暖め、一晩攪拌した。反応混合物を、シリカゲル（３ｇ）の添加によってクエンチし、濃縮し、得られたスラリーをＤＣＭで希釈し、シリカゲルカラムに供した。フラッシュクロマトグラフィ（３％酢酸エチル／ＤＣＭ）により、オキサゾール−２−カルボアルデヒド（１０７５）（１６５ｍｇ、１２％）を黄色油状物として得た。
【０８２５】
【化２０２】
2009518294.tif 000369
パートＢ：
化合物１０７６を、化合物１０７５（１６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から、実施例２９ＢパートＡで記載した手順を使用して、生成した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、生成物を黄色固体として得た（１０７ｍｇ、３４％）。
【０８２６】
【化２０３】
2009518294.tif 000370
パートＣ：
化合物１０７７を、化合物１０７６（１０７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、実施例２９ＢパートＢに記載された手順を使用し、生成した。処理を行い、生成物を淡黄色固体（７７ｍｇ、８５％）として得た。
【０８２７】
【化２０４】
2009518294.tif 000371
パートＤ：
化合物１０７８を、化合物１０７７（１６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から、実施例２９ＢパートＣに記載した手順を使用し、生成した。標準のＨＡＴＵカップリング操作の後、固形残渣を、１：１のＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、ろ過し、１：１のＤＣＭ／ヘキサンで洗浄し、１０７８（１２３ｍｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。
【０８２８】
【化２０５】
2009518294.tif 000372
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２で計算した質量：３５４．１５、観察されたＬＣＭ  Ｓｍ／ｚ  ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２９】
パートＥ：
化合物１０７９を、化合物１０７８（１１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、実施例２９ＢパートＤに記載された手順を使用して、生成した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、生成物を白色固体として得た（２８ｍｇ、２２％）。
【０８３０】
【化２０６】
2009518294.tif 000373
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．３２分（１０分；ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４で計算した質量：３８８．１５、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３１】
実施例３０
実施例３０Ａ：
【０８３２】
【化２０７】
2009518294.tif 000374
パートＡ：
２−（５−ブロモ−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０８０）（２．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ（５ｍｌ）中、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、得られた有機層を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し油状物を得た。さらに、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、化合物１０８２を無色油状物として得た（１．８８ｇ、７３％）。
【０８３３】
【化２０８】
2009518294.tif 000375
パートＢ：
化合物１０８２（１．８８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４５ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で３時間加熱し、この間に白色析出物が形成された。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をエーテルに懸濁し、室温で１０分攪拌し、ろ過し、エーテルで洗浄し、得られたろ液を濃縮し化合物１０８３を油状物として得た（１．１０ｇ、８７％）。
【０８３４】
【化２０９】
2009518294.tif 000376
パートＣ：
化合物１０８４を、１０８３および２３０から、実施例２に記載された手順に従って、生成した。
【０８３５】
パートＤ：
化合物１０８５を、実施例２に記載された手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．１４分（１０分；ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４で計算した質量：５０４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３６】
実施例３０Ｂ：
【０８３７】
【化２１０】
2009518294.tif 000377
パートＡ：
Ｌｏｗｎ，Ｊ．Ｗ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，２０２７−２０３３）による手順を修飾したものに従って、２−（２−アミノ−エチルスルファニル）−エタノール（１０８６）（１．８２、１５ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（２．２２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（３５ｍｌ）中、還流しながら一晩加熱した。反応混合物を濃縮し残渣を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ＤＣＭ〜５０％酢酸エチル／ＤＣＭ）で生成し、化合物１０８７をオフホワイト固体として得た（２．９８ｇ、７９％）。
【０８３８】
【化２１１】
2009518294.tif 000378
パートＢ：
Ｎａｉｒ，Ｓ．Ａ．ら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９９５，８１０−８１４）による手順を修飾したものに従って、化合物１０８７（６２８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１．０４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン（９２０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を２回に分けて１０分かけ加えた。反応混合物を室温に暖め、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、化合物１０８８を白色固体として得た（７３３ｍｇ、９３％）。
【０８３９】
【化２１２】
2009518294.tif 000379
パートＣ：
化合物１０８９を、実施例３０Ａ、パートＡに記載された手順に従って生成した。
【０８４０】
【化２１３】
2009518294.tif 000380
パートＤ：
化合物１０８９（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物１０９０（２８４ｍｇ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０８４１】
【化２１４】
2009518294.tif 000381
パートＥ：
化合物１０９１を、実施例３０Ａ、パートＢに記載された手順に従って生成した。
【０８４２】
【化２１５】
2009518294.tif 000382
パートＦ：
化合物１０９２を、実施例２７Ａ、パートＢに記載された手順に従って生成し、さらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ８Ｓで計算した質量：６３８．１７、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４３】
パートＧ：
化合物１０９３を、実施例２７Ａ、パートＣに記載された手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５７分（１０分；ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓで計算した質量：５５４．１４、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４４】
実施例３０Ｃ：
【０８４５】
【化２１６】
2009518294.tif 000383
パートＡ：
Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｆ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，１０８３−１０８９）による手順を修飾したものに従って、３，３−ジメチルグルタル酸無水物（１０９４）（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合物を還流しながら一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、化合物１０９５を無色油状物として得た（８．４６ｇ、９７％）。
【０８４６】
【化２１７】
2009518294.tif 000384
パートＢ：
化合物１０９５（８．４６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）氷冷溶液に、オキサリルクロリド（７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（２滴）を滴下し、得られた混合物を還流しながら３．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、対応する酸クロリド（４−クロロカルボニル−３，３−ジメチル酪酸メチルエステル）を、褐色油状物として得（７．８９ｇ、８４％）、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。アンモニアの１，４−ジオキサン氷冷溶液（１００ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解した２．２ｇのアンモニアを含む３０ｍＬの溶液、約３８．８ｍｍｏｌ）に、４−クロロカルボニル−３，３−ジメチル酪酸メチルエステル（３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を滴下し、添加が完了した後、得られた白色スラリーを室温で４５分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過し、濃縮し、化合物１０９６を粘稠な黄色油状物として得た（２．６２ｇ、９７％）。
【０８４７】
【化２１８】
2009518294.tif 000385
パートＣ：
ＬＡＨ（４２ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液、４２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、化合物１０９６（２．０２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、得られた混合物を還流しながら一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ベースト状の固体が形成したとき、食塩水の滴下によってクエンチした。この固体を粉砕し、酢酸エチルで数回超音波処理し、合わせた有機抽出物を濃縮し、化合物１０９７を油状物として得た（１．１７ｇ、７６％）。
【０８４８】
【化２１９】
2009518294.tif 000386
パートＤ：
化合物１０９８を、実施例３０Ｂ、パートＡに記載された手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３で計算した質量：２６１．１４、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
パートＥ：
化合物１０９９を、実施例３０Ｂ、パートＢに記載された手順に従って生成した。
【０８４９】
【化２２０】
2009518294.tif 000387
パートＦ：
化合物１１００を、実施例３０Ｂ、パートＣに記載された手順に従って生成した。
【０８５０】
【化２２１】
2009518294.tif 000388
パートＧ：
化合物１１０１を、実施例３０Ｂ、パートＥに記載した手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３で計算した質量：２９９．１６、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５１】
パートＨ：
化合物１１０２を、実施例２７Ａ、パートＢに記載された手順に従って生成し、さらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ６で計算した質量：６１６．２５、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５２】
パートＩ：
化合物１１０３を、実施例２７Ａ、パートＣに記載された手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．５２分（１０分、ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ４で計算した質量：５３２．２３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５３】
以下の化合物を、実施例３０Ａ〜Ｃに記載された手順を使用して合成した。
【０８５４】
【表５２−１】
2009518294.tif 000389
【０８５５】
【表５２−２】
2009518294.tif 000390
実施例３１
【０８５６】
【化２２２】
2009518294.tif 000391
パートＡ：
化合物１１１５（７９０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。２−メチルフェニルイソシアネート（５００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ溶液、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体１１１６を得た（１．０２ｇ、５６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９５（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ３で計算した質量：２３８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５７】
パートＢ：
化合物１１１６（１．０２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（１．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１０分攪拌した。ｐ−トルエン塩化スルホニル（１．９１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応系を０℃で３０分攪拌し、かつ室温で３０分攪拌した。反応系を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ溶液、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体１１１７を得た（０．７５０ｇ、４８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓで計算した質量：３７４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５８】
パートＣ：
化合物１１１７（７５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、フタルイミド（４４１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ溶液、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。固体残渣を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、１１１８（５００ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６３（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３で計算した質量：３４９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５９】
パートＤ：
化合物１１１８（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０．１０ｍＬ）を加えた。反応系を室温で３時間攪拌した。固体をろ過により除去し、溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を１ＮのＮａＯＨ溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物１１１９を得、これを精製することなく使用した。
【０８６０】
パートＥ：
化合物１１１９、２３０（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１２５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で混合し、一晩攪拌した。反応系を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ溶液、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物１１２０を得、これを精製することなく次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ７で計算した質量：５３６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６１】
パートＦ：
化合物１１２０をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５０ｍｇ）を加え、３０分攪拌した。反応系を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ溶液、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。逆相調製ＬＣにより精製し、凍結乾燥後、１１２１を白色固体として得た（１６ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．４８分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ５で計算した質量：４５２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６２】
【表５３】
2009518294.tif 000392
実施例３２：
【０８６３】
【化２２３】
2009518294.tif 000393
パートＡ：
化合物１１２４（３６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、−７０℃に冷却した。チタニウムイソプロポキシド（６２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、１０分攪拌した。エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度で反応系をさらに１０分攪拌し、その後室温に暖め、さらに３０分攪拌した。三フッ化ホウ素エーテル（８６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間攪拌した。反応系を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１ＮのＮａＯＨ溶液の添加により塩基性とし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物１１２５を得、これを精製することなく使用した。
【０８６４】
パートＢ：
化合物１１２５をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、化合物２３０（５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応系を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体１１２６を得た（６０ｍｇ、８１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９２８（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ６で計算した質量：５２８．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６５】
パートＣ：
化合物１１２６（６０ｍｇ、０．１４２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加え、次いで３０分攪拌した。反応系を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。逆相調製用ＬＣにより精製し、凍結乾燥後、白色固体１１２７を得た（１０ｍｇ、１５．８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．１９２分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ４で計算した質量：４４４．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６６】
パートＤ：
化合物１１２７（７．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｂａ）３（３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８ｍｇ、０．０３７７ｍｍｏｌ）および２−メチルフェニルボロン酸（４．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を一晩９０℃に加熱し、次いでセライト床でろ過し、濃縮した。逆相調製用ＬＣにより精製し、凍結乾燥後、白色固体１１２８を得た（５ｍｇ、６５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．０９５分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４で計算した質量：４５６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６７】
【表５４】
2009518294.tif 000394
実施例３３：制限類縁体
実施例３３Ａ：
【０８６８】
【化２２４】
2009518294.tif 000395
パートＡ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１１３０）（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、２３０（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６０□Ｍ、０．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１１３１を得た。
【０８６９】
パートＢ：
化合物１１３１を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、１０ｍＬの１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を真空濃縮し、１ＮのＨＣｌでｐＨ２の酸性とした。次いで溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１１３２を白色固体として得た。式：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓで計算した質量：４０４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７０】
パートＣ：
１ｍＬのＤＭＦ中の化合物１１３２（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ＰＳカルボジイミド樹脂（１１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ／ｇ投入、０．１５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で一晩攪拌した後、固体をろ取し、溶液を真空濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、化合物１１３３を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５９分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓで計算した質量：３８６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７１】
【表５５】
2009518294.tif 000396
実施例３３Ｂ：
【０８７２】
【化２２５】
2009518294.tif 000397
パートＡ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ベンジルアミノ−エタノール（１１３５）（０．６７６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に、２３０（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１１３６を得た（１．１ｇ、８０％）。式：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ７で計算した質量：４６８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７３】
パートＢ：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物１１３６（４６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）に、塩化メシル（１１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で１０分攪拌した後、反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルで抽出し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１１３７を得た（５１１ｍｇ、９３％）。
【０８７４】
パートＣ：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１１３７（３８９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、固形Ｋ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、これを濃縮して溶剤を除去し、次いでＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、１１３８を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）、式：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４で計算した質量：３６６．１６、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７５】
実施例３３Ｃ：
【０８７６】
【化２２６】
2009518294.tif 000398
パートＡ：
工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｂｏｃ−プロリノール（１１３９）（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を、０℃で、１０ｍＬのＴＨＦ中のＮａＨ（０．４３７ｇ、鉱物油中６０％、１０．９３ｍｍｏｌ）に加えた。０℃で１０分攪拌した後、アリルブロミド（１．３２ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ろ過後、該溶液を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃに採り、１Ｎのクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、無色油状物を得た（２．３０ｇ、９６％）。
【０８７７】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前記物質に３ｍＬのＴＦＡを０℃で滴下した。室温で１時間攪拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、濃Ｎａ２ＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１１４０を無色油状物として得た（１．０６ｇ、２工程で７５％）。
【０８７８】
パートＢ：
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１１４０（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）に、１（８６７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．４８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６１６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で５時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を、１Ｎのクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラム精製（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４０：６０）により、無色油状物（６５０ｍｇ、５７％）を得た。
【０８７９】
工程２：前記物質を０℃で５ｍＬのＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）を用い処理した。室温で２時間攪拌した後、これを濃縮乾固した。カラム精製（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７０：３０）により、化合物１１４１（５００ｍｇ、８８％）を無色油状物として得た。
【０８８０】
パートＣ：
工程１：トルエン（２０ｍＬ）中の化合物１１４１（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、ジブチルスズオキシド（２１７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。水を共沸除去するために、反応混合物をディーンスターク装置を使用して１時間還流した。室温に冷却した後、溶剤を減圧下で除去して乾固した。得られた油状物を２時間真空乾燥した。
【０８８１】
工程２：前記油状物にＣｓＦ（１９８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を真空中に２時間置いた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアリルブロミド（２２０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。アルゴン下室温で３０時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに採った。溶液を飽和ＫＦ溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン６０：４０）により、化合物１１４２を無色油状物として得た（１３０ｍｇ、４５％）。式：Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ６で計算した質量：３２７．１７、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８２】
パートＤ：
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物１１４２（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、グラブス第二世代触媒（Ｓｃｈｏｌｌ，Ｍ．；Ｄｉｎｇ，Ｓ．；Ｌｅｅ，ＣＷ．；Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，１９９９，１，９５３−９５６．）を加えた。アルゴン下、室温で３．５時間攪拌した後、溶液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により１１４３を白色固体として得た（６０ｍｇ、６０％）。式：Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ６で計算した質量：２９９．１４、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８３】
パートＥ：
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１１４３（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｈ２下室温で２時間攪拌し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により、１１４４を白色固体として得た（５０ｍｇ、８３％）。式：Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ６で計算した質量：３０１．１５、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８４】
パートＦ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１１４４（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を固形Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と混合した。室温で５時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に採った。これを１ＮのＨＣｌで酸性とした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１１４５を白色固体として得た（１２ｍｇ、６３％）。式：Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ６で計算した質量：２８７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８５】
パートＧ：
１１４５（１２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、９７８（１３．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、１１４６を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）、式：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４で計算した質量：４８４．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８６】
実施例３４
実施例３４Ａ：
【０８８７】
【化２２７】
2009518294.tif 000399
パートＡ
工程１：３−（アミノメチル）−１−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン（１１４７）（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フタル酸モノメチル（２１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中で一晩攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、０．１ＮのＨＣｌ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色固体（１１０ｍｇ、３３％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４で計算した質量：３３０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８８８】
工程２：化合物１１４８を、工程１の物質から、実施例２７パートＡ工程２に記載された手順に従い生成した。
【０８８９】
パートＢ
化合物１１４９を、実施例２７パートＡ工程１に記載された手順に従い生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２で計算した質量：３３１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９０】
パートＣ
化合物１１４９（０．３３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（６５μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中で２時間還流した。反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、１１５０をさらに精製することなく使用した。
【０８９１】
パートＤおよびＥ
化合物１１５１および１１５２を、実施例５パートＤおよびＥに記載された手順に従い生成した。１１５１に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ６で計算した質量：５１８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。１１５２に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４で計算した質量：４３４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９２】
実施例３４Ｂ：
【０８９３】
【化２２８】
2009518294.tif 000400
パートＡ
１−ベンジル−５−オキソ−Ｓ−ピロリジンカルボキシアミド（１１５３）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウムの１ＭのＴＨＦ溶液（０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間攪拌し、冷却し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで希釈し、２０分攪拌し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１１５４を油状物として得た（１４ｍｇ、３２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２で計算した質量：１９０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９４】
パートＢおよびＣ
化合物１１５５および１１５６を、実施例５パートＤおよびＥに記載された手順に従い生成した。１１５６に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ４で計算した質量：４２３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９５】
実施例３５
実施例３５Ａ：
【０８９６】
【化２２９】
2009518294.tif 000401
パートＡ、ＢおよびＣ：
化合物１１５８、１１５９および１１６０を、実施例２７パートＡ、ＢおよびＣに記載された手順に従い生成した。１１５８に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３で計算した質量：１８７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．１（Ｍ＋Ｈ）。１１５９に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ６で計算した質量：５０４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）。１１６０に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４で計算した質量：４２０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９７】
実施例３５Ｂ：
【０８９８】
【化２３０】
2009518294.tif 000402
パートＡ
工程１：アゼチジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５７）（２０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−ヨードベンゼン（３８．４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（４．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３で計算した質量：２９６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９９】
工程２：化合物１１６１を、工程１の物質から、実施例２７パートＡ工程２に記載された手順に従い生成した。
【０９００】
パートＢおよびＣ
化合物１１６２および１１６３を、実施例５パートＤおよびＥに記載された手順に従い生成した。１１６２に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ６で計算した質量：５１３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。１１６３に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４で計算した質量：４２９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０１】
実施例３６
【０９０２】
【化２３１】
2009518294.tif 000403
化合物１１６４を、実施例２に記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２１Ｈ２３ＣＩＩＮ３Ｏ４で計算した質量：５４３．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０３】
パートＡ：
化合物１１６５を、１１６４およびスチレニルボロン酸から、実施例３パートＦに記載されたカップリング条件を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４で計算した質量：５１９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０４】
パートＢ：
１１６５（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（１０重量％、２ｍｇ）の混合物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、水素（大気圧）下で、一晩攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。調製用ＬＣにより精製し、１１６６をオフホワイト固体（５ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４で計算した質量：５２１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０５】
【表５６】
2009518294.tif 000404
実施例３７：アルキルスズキ
実施例３７Ａ：
【０９０６】
【化２３２】
2009518294.tif 000405
パートＡ：
化合物１１７２を、１８９から、実施例２ＡパートＢに記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．８３分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＣｌＮ３Ｏ４Ｓで計算した質量：５０１．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０７】
パートＢ：
化合物１１７３を、実施例３６パートＡに記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．３７分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓで計算した質量：５２５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０８】
実施例３７Ｂ：
【０９０９】
【化２３３】
2009518294.tif 000406
パートＡ：
化合物１１７４を、２３７から、実施例２に記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．７６分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＣｌＮ３Ｏ４Ｓで計算した質量：５１５．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．０（Ｍ＋Ｈ）
パートＢ：
化合物１１７５を、実施例３６パートＡに記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓで計算した質量：５３９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１０】
実施例３７Ｃ：
【０９１１】
【化２３４】
2009518294.tif 000407
パートＡ：
化合物１１７６を実施例３６に記載された手順を使用して生成した。
【０９１２】
パートＢ．
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓで計算した質量：５４１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１３】
【表５７−１】
2009518294.tif 000408
【０９１４】
【表５７−２】
2009518294.tif 000409
実施例３８：イソインドリン類縁体
【０９１５】
【化２３５】
2009518294.tif 000410
工程１
ＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解した３−クロロ−２−メチル安息香酸１１８９（４．９５ｇ、０．０２９０ｍｏｌ）に、炭酸セシウム（１４．１８ｇ、０．０４３５ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５．３５ｇ、２．３ｍＬ、０．０３７７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機溶液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、４．４３ｇ（８３％）の生成物１１９０を黄色油状物として得た。Ｍ−Ｃｌに関するＭＳ：１４９。
【０９１６】
【表５８】
2009518294.tif 000411
【０９１７】
【化２３６】
2009518294.tif 000412
工程２
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）に溶解した化合物１１９０（４．４２ｇ、０．０２３９ｍｏｌ）に、ｎ−ブロモスクシンイミド（５．１１ｇ、０．２８７ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．５８ｇ、０．００２３９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。固体をろ過により除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を濃縮し、７．８０ｇのスクシンイミドを含む生成物１１９３を黄色油状物および固形混合物として得た。
【０９１８】
【表５９】
2009518294.tif 000413
【０９１９】
【化２３７】
2009518294.tif 000414
工程３
化合物１１９３（６．３１ｇ、０．０２３９ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の７ＮのＮＨ３に溶解し、室温で３時間攪拌し、次いで還流しながら４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に懸濁し、固体をろ過により除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（溶出液：５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、３．６８ｇ（９２％）の生成物１１９６を白色固体として得た。Ｍ＋１に関するＭＳ：１６８。
【０９２０】
【表６０−１】
2009518294.tif 000415
【０９２１】
【表６０−２】
2009518294.tif 000416
【０９２２】
【化２３８】
2009518294.tif 000417
工程４
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁された化合物１１９６（１．００ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．９ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら５時間加熱し、０℃に冷却した。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および炭酸カリウム（２ｇ）を注意深く少しずつ加えた。反応混合物を還流しながら１６時間加熱し、次いで０℃に冷却し、（ｔＢＯＣ）２Ｏ（１．９５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮した。水（３０ｍＬ）を加え、該水溶液を、３×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（溶出液：５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、０．５６ｇ（３７％）の生成物１１９９を黄色油状物として得た。Ｍ＋１−ｔＢｕに関するＭＳ：１９８。
【０９２３】
【表６１】
2009518294.tif 000418
以下の中間体を、実施例１１ＢパートＦの手順に従って生成した。
【０９２４】
【表６２】
2009518294.tif 000419
以下の中間体を、実施例２の手順に従って生成した。
【０９２５】
【表６３−１】
2009518294.tif 000420
【０９２６】
【表６３−２】
2009518294.tif 000421
以下の化合物を、実施例２の手順に従って生成した。
【０９２７】
【表６４】
2009518294.tif 000422
実施例３９：ヒドラジノアミド
【０９２８】
【化２３９】
2009518294.tif 000423
パートＡ：
１５ｍＬのＴＨＦ中の１−フェニル−ピラゾリジン−３−オン（１２１５）（１．０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下０℃で、ＴＨＦ中のＡｌＣｌ３（０．８２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）および１２ｍＬの１ＭのＬｉＡｌＨ４（１２ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。次いで、反応混合物を室温で４時間攪拌した。これを１０ｍＬの１ＮのＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび１５％ＮａＯＨ水溶液で希釈した。ろ過後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０：８０）により、１２１６を無色油状物として得た。
【０９２９】
パートＢ：
化合物１２１７を、１２１６（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、実施例２Ａパートに記載する手順に従って生成した。
【０９３０】
パートＣ：
化合物１２１７を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を真空濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、化合物１２１８を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．０９分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）、式：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓで計算した質量：４９９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３１】
実施例４０：ピペリジンスルホンアミド
【０９３２】
【化２４０】
2009518294.tif 000424
パートＡ：
フェニル塩化スルホニル（２１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、０℃で４−（Ｂｏｃ−アミノメチル）ピペリジン（９７７）（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１．０ｍＬのピリジン溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を１Ｎのクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１２１９（３２０ｍｇ、９０％）を得た。式：Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓで計算した質量：３５４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．２（Ｍ＋Ｈ），２９９．２（Ｍ−５５）。
【０９３３】
パートＢ：
１２１９（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、２ｍＬジオキサン中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、１２２０（１０５ｍｇ、６６％）を得た。
【０９３４】
パートＣ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１２２０（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、２３０（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１２２１を得た。
【０９３５】
パートＤ：
化合物１２２１を４ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、２ｍＬのＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を真空濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、１２２２を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５９分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）、式：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓで計算した質量：４８８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３６】
【表６５】
2009518294.tif 000425
実施例４１：複素環式イソインドリン類縁体
実施例４１Ａ：
【０９３７】
【化２４１】
2009518294.tif 000426
パートＡ：
化合物１２２５（全収率：７０％）を、１から、Ｆｕｋｕｉ，Ｈ．ら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ２００２，５６，２５７）の手順に従って生成した。
【０９３８】
以下の類縁体は、この文献に従って生成した。
【０９３９】
【表６６】
2009518294.tif 000427
【０９４０】
【化２４２】
2009518294.tif 000428
パートＢ：
化合物１２２８を、実施例２７Ａに記載された手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ３で計算した質量：２３３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４．２（Ｍ＋Ｈ）。化合物１２２９を、実施例２ＡパートＡに記載された手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ６Ｏ６で計算した質量：５５４．２３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４１】
【化２４３】
2009518294.tif 000429
パートＣ：
化合物１０３６を、実施例２Ａ、パートＢに見られる手順を使用して合成した。逆相調製用ＬＣにより精製し、凍結乾燥後、白色固体を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．３９分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４で計算した質量：４７０．２１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４２】
実施例４１Ｂ：
【０９４３】
【化２４４】
2009518294.tif 000430
パートＡ：
化合物１２３０（２．１８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリエチルアミン（５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）、次いでｐ−トルエン塩化スルホニル（３．３５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ溶液、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物１２３１（３．８５ｇ）を得、これを精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３Ｓで計算した質量：２４１．０８、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４４】
パートＢ：
化合物１２３１（３．８２ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、ピリジニウムクロロクロメート（６．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）、次いで粉砕モレキュラーシーブ（３．５ｇ）を加えた。反応系を一晩攪拌し、次いでジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、さらに攪拌を１時間続けた。固体をろ過し、溶剤を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体１２３２（３．２０ｇ、８４％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３Ｓで計算した質量：２３９．０６、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４５】
パートＣ：
反応を、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，第４１巻、Ｎｏ．７，１９９５の手順を使用して行った。
【０９４６】
パートＤ：
反応を、実施例２Ａ、パートＡに見られる手順を使用して行った。１２３４：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７０２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ５Ｏ６Ｓで計算した質量：５７１．１９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４７】
パートＥ：
反応を、実施例２Ａ、パートＢに見られる手順を使用して行った。逆相調製用ＬＣにより精製し、凍結乾燥後、白色固体を得た。１０３５：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．６６分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４Ｓで計算した質量：４８７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４８】
【表６７−１】
2009518294.tif 000431
【０９４９】
【表６７−２】
2009518294.tif 000432
実施例４２：
実施例４２Ａ：
【０９５０】
【化２４５】
2009518294.tif 000433
パートＡ：
ジメチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−酒石酸エステル１２３７（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＤＭＰＵ（２５ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（４．７ｍＬ、７５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、該反応混合物に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）の１ＭのＴＨＦ溶液を、４５分かけ滴下漏斗を介して加えた。ＴＨＦ反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで−２０℃に暖め、水（２０ｍＬ）で注意深くクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、有機層を分離し、水（１×５０ｍＬ）次いで食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン、次いで１５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製し、所望の化合物１２３８を透明油状物として得た（９．７ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５１】
パートＢ：
０．１Ｍのリン酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）に１ＭのＨＣｌを滴下し、最終ｐＨを８として、ｐＨ８の緩衝液を生成した。ｐＨ８の緩衝液中の化合物１２３８の混合物に、エステラーゼ（４１単位／ｍｇ、１５ｍｇ、６１５単位）を加えた。１ＮのＮａＯＨ（６．５ｍＬ）水溶液を反応混合物に３．５時間かけて、反応混合物のｐＨが７．９〜８．２の範囲を維持するように、シリンジを介して、ゆっくり加えた。反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を、１２ＮのＨＣｌを使用してｐＨ３の酸性とし、次いでＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、所望の化合物１２３９（１．３６ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５２】
パートＣ：
化合物９１６（０．１ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、化合物１２３９（０．０９２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３６５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１２４０を白色泡状物として得た（０．１６２ｇ、６７％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５３】
パートＤ：
０℃の化合物１２４０（０．１７５ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（０．９５ｍＬ）水溶液で酸性とし、食塩水（１．５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１２４１を白色泡状物として得た（０．１８２ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５４】
パートＥ：
化合物１２４１（０．１７９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−フェニルピロリジン塩化水素塩（０．０９２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３６５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４．５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１．５ｍＬ）、次いで食塩水（１．５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を調製用プレートクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。２種類のジアステレオマー化合物１２４２を単離した。ジアステレオマー化合物１２４２Ａ（０．０６７ｇ、２８％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．１（Ｍ＋Ｈ）およびジアステレオマー化合物１２４２Ｂ（０．０９５ｇ、２８％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５５】
パートＦ：
化合物１２４２Ａ（０．０６ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）、次いで水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃の温度で３時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、１２４３Ａ（０．０１２ｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５６】
化合物１２４２Ｂ（０．０８８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）、次いで水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２３℃の温度で１８時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、１２４３Ｂ（０．０５ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５７】
【表６８】
2009518294.tif 000434
実施例４２Ｂ：
【０９５８】
【化２４６】
2009518294.tif 000435
パートＡ：
２３℃の化合物１２３９（２００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）および２−フェニルピロリジン（１７７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）、次いでＰｙＢＯＰ（０．３６７ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の化合物１２４４を油状物として得た（０．１６ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５９】
パートＢ：
化合物１２４４を、実施例４２ＡパートＤに記載された手順を使用して、化合物１２４５に変換した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６０】
パートＣ：
化合物１２４５を、実施例４２ＡパートＥに記載された手順を使用して、化合物１２４６に変換した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６１】
パートＤ：
化合物１２４６を、実施例４２ＡパートＦに記載された手順を使用して、１２４７Ａおよび１２４７Ｂに変換した。２種類のジアステレオマー化合物１２４７を単離した。ジアステレオマー１２４７Ａ（１６％の収率）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．１（Ｍ＋Ｈ）およびジアステレオマー１２４７Ｂ（１６％の収率）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６２】
実施例４３
実施例４３Ａ：
【０９６３】
【化２４７】
2009518294.tif 000436
工程１：
化合物１２４８を、文献Ｓｈｉａｏ，Ｍ．−Ｊ．；Ｌｉｕ，Ｋ．−Ｈ．；Ｌｉｎ，Ｐ．−Ｙ  Ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｅｓ１９９３，３６，３，５０７に記載の手順に従って生成した。
【０９６４】
１２４８（２．２０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．８１ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（０．１１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（４０ｍＬ）溶液を、７５℃で２４時間攪拌した。反応系を室温に冷却し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈した。有機層を除去し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物混合物をさらに精製することなく使用した。先に生成した粗生成物混合物およびアジ化ナトリウム（０．７５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）／ＤＭＦ（１５ｍＬ）／ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶剤混合物の溶液を、室温で２４時間攪拌した。反応系をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を除去し、水相をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３×）、食塩水（１×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。得られた褐色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、１２４９（１．２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、２工程で４７％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６５】
工程２：
１２４９（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温でＰＰｈ３（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１時間攪拌し、その時Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌した。濃縮した後、混合物をＥｔ２Ｏおよび０．２５ＮのＨＣｌに採った。有機相を除去し、水相を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。化合物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、１２５０（０．５１ｇ、４７％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６６】
工程３：
化合物１２５１を、１２５０を使用し、実施例１２Ｂに前述された方法に類似する方法で生成した。
【０９６７】
工程４：
化合物１２５２を、１２５１を使用し、実施例１２Ｂに前述された方法に類似する方法で生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６８】
工程５：
１２５１（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．０５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２０時間攪拌した。反応系を１ＮのＨＣｌでｐＨ〜４の酸性とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を除去し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。化合物をさらに精製することなく使用した。
【０９６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の先に生成した粗生成物混合物に、ＮＭＭ（０．２００ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．１００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０５９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分攪拌し、この時、ＮＨ４Ｃｌ（０．１００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間攪拌した後、反応系をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を除去し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、１２５３（０．０６２ｇ、２工程で６１％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７０】
工程６：
０℃に冷却した１２５３（０．０５０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡＡ（０．０３０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を０℃で３時間攪拌し、次いで１ＮのＮａＯＨでクエンチした。有機層を除去し、水相を１ＮのＨＣｌでｐＨが〜４の酸性とした。次いで水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、１２５４（０．０４２ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、８８％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７１】
工程７：
化合物１２５５を、１２５３から、実施例１２Ｂで前述した形式に類似した形式で生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７２】
工程８：
化合物１２５６を、１２５４から、実施例１２Ａで前述した形式に類似した形式で生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：  ４７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７３】
実施例４３Ｂ：
【０９７４】
【化２４８】
2009518294.tif 000437
工程９：
アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩（１２５７）（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモチオフェン（２．７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）／１ＭのＫ２ＣＯ３（４０ｍＬ）溶液を、８０℃で３時間攪拌した。反応系を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を除去し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、１２５８（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ、５０％の収率）を褐色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７５】
工程１０：
化合物１２５９を、１２５８から、実施例１２Ｂで前述した形式に類似した形式で生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：５６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７６】
工程１１：
１２５９（０．０５９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１０ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）／１ＭのＫ２ＣＯ３（１ｍＬ）溶液を、スミスクリエーターマイクロウェーブ（２〜５ｍＬ溶液、１５０℃、５分間）で加熱した。液体を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、１２６０（０．０５７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９９％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７７】
工程１２：
化合物１２６１を、１２６０から、実施例１２Ａで前述した形式に類似の形式で生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７８】
実施例４４：
【０９７９】
【化２４９】
2009518294.tif 000438
パートＡ：
アセトニトリル／ドライアイス浴中で、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０ＭのＴＨＦ溶液、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、−４０℃で、２−ヨード−５−ブロモピリジン（１２６２）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。この温度で１時間攪拌した後、５ｍＬのＴＨＦ中のアセタルデヒド（０．６１５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−４０℃で０．５時間攪拌し、次いで１ＮのＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）溶液でクエンチし、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を分離し、１ＮのＮＨ４Ｃｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１２６３を無色油状物として得た（１．９５ｇ、９７％）。
【０９８０】
【化２５０】
2009518294.tif 000439
；式：Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯで計算した質量：２００．９８、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８１】
パートＢ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）を、１２６３（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．８８ｇ、６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦ溶液に加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮乾固した。それを３０ｍＬのエタノールに溶解し、ヒドラジン一水和物（５ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで溶解した。水相を焼成し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を廃棄した。水相に１ＮのＮａＯＨを加え、ｐＨ１２とした。それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。エステル抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１２６４（０．６１ｇ、６１％）を得た。
【０９８２】
【化２５１】
2009518294.tif 000440
；式：Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２で計算した質量：１９９．９９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８３】
パートＣ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１２６４（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に、５６３（７０７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１２６５（６００ｍｇ、５６％）を得た。式：Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＣｌＮ３Ｏ４で計算した質量：５３５．０９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／  ｚ５３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８４】
パートＤ：
工程１：１ｍＬのジオキサン中の１２６５（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、２−シアノフェニルボロン酸（４９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．２ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ、４モル％）を加えた。反応混合物をアルゴン下、８０℃で一晩攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
工程２：前記残渣を０．５ｍＬのＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）でクエンチし、真空濃縮した。逆相調製用ＬＣによる精製により、１２６６を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）、式：Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４で計算した質量：５１８．１７、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８５】
【表６９】
2009518294.tif 000441
実施例４５
【０９８６】
【化２５２】
2009518294.tif 000442
パートＡ：
化合物１２５７（１．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．２８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体１２７０（５６０ｍｇ、４２％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３４（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１２Ｈ１８ＢＮＯ４で計算した質量：２５１．１３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０９８７】
パートＢ：
化合物１２７１（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（２５ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（１０ｇ）を加え、還流しながら２４時間攪拌した。溶剤を減圧除去し、反応系を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。水層を酸性とし、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体１２７２（１．１０ｇ、７４％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ５Ｈ４ＢｒＮＯで計算した質量：１７２．９５、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８８】
パートＣ：
化合物１２７３を、Ｌｕｉ，Ｈ．ら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，８９１７）の手順に従って生成した。１２７３に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１２（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯで計算した質量：２００．９８、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８９】
パートＤ：
化合物１２７３（５０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、化合物１２７０（９３ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｂａ）３（５ｍｇ）を加え、９０℃で一晩攪拌した。反応系をセライトでろ過し、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で生成し、所望の生成物を１２７４白色固体として得た（６０ｍｇ、７５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６４（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３で計算した質量：３２８．１８、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９０】
パートＥ：
化合物１２７４（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで溶剤を減圧除去した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、化合物５６３（６３．５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０．５ｍｇ、０．２３７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。反応系を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ溶液、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製し、化合物１２７５を白色固体として得た（８７ｍｇ、８５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８１分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式：Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５で計算した質量：５６３．２２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９１】
パートＦ：
化合物１２７６を、実施例１、パートＤに類似した手順を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５で計算した質量：５２３．１９、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９２】
実施例４６：
【０９９３】
【化２５３】
2009518294.tif 000443
パートＡ：
化合物１２７７を、３０５から、実施例４ＡパートＡに記載された手順に従って生成した。
【０９９４】
パートＢ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１２７７（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ、０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１０分攪拌した。反応混合物にヨウ化メチル（０．０３４ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎのクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌで処理した。反応系を室温で攪拌し、濃縮した。化合物１２７８をさらに精製することなく使用した。
【０９９５】
パートＣおよびＤ：
化合物１２８０を、１２７８および２３０から、実施例４ＡパートＤおよびＥに記載された手順を使用して得た。１２８０に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分）；式：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓで計算した質量：４８４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９６】
実施例４７：複素環式イソインドリン
実施例４７Ａ：
【０９９７】
【化２５４】
2009518294.tif 000444
化合物２０００を、米国特許第５，３７１，０９０号明細書の手順に従って生成した。
【０９９８】
化合物２００１を、実施例２および２７に記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ７で計算した質量：４４９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９９】
パートＡ：
化合物２００２を、実施例２に記載されたカップリング条件を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ５Ｏ６で計算した質量：５５１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０００】
パートＢ：
化合物２００２（５０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、メタノール（２ｍＬ）中の７．０Ｍのアンモニアを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。調製用ＬＣにより精製し、塩酸塩に変換し、２００３をオフホワイト固体（３２ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏで計算した質量：４４６７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１００１】
実施例４７Ｂ：
【１００２】
【化２５５】
2009518294.tif 000445
化合物２００４を、米国特許第５，３７１，０９０号明細書の手順に従って生成した。
【１００３】
化合物２００５を、実施例１および２７に記載された手順を使用して生成した。
【１００４】
パートＡ：
化合物２００６を、実施例１に記載されたカップリング条件を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４で計算した質量：５０７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１００５】
パートＢ：
化合物２００６（５０ｍｇ）を、実施例１に記載された手順を使用して脱保護した。調製用ＬＣにより精製し、塩酸塩に変換し、２００７をオフホワイト固体（３２ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４で計算した質量：４６７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１００６】
実施例４７Ｃ：
【１００７】
【化２５６】
2009518294.tif 000446
パートＡ：
塩化スルホニル２００８（２．４４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。アンモニアガスを反応混合物に１０分バブリングした。反応混合物を室温に暖め、ろ過した。ろ液を濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、２００９をオフホワイト固体（１．７４ｇ）として得た。
【１００８】
【化２５７】
2009518294.tif 000447
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ３Ｓで計算した質量：２２９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１００９】
パートＢ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９５％、１３１ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）に、スルホンアミド２００９（５９６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、４５分攪拌した。この混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２，３−ビス（クロロメチル）ピラジン（２０１０）（Ｙｏｓｈｉｉｚｕｍｉ，Ｋ．らＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，１１，４３３）（４４８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れた。水層を塩で処理し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、回収スルホンアミド２００９（２１８ｍｇ）および２０１１（２４５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）：式：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓで計算した質量：３３３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１０】
パートＣ：
スルホンアミド２０１１（２４５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、無水メタンスルホン酸（３ｍＬ）および１：９のチオアニソール：トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、５０％水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で処理した。水層を塩で処理し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を１．０ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、エーテルで抽出した。水層を凍結乾燥し、２０１２（１０５ｍｇ）を褐色固体として得た。
【１０１１】
【化２５８】
2009518294.tif 000448
実施例４７Ｄ：
【１０１２】
【化２５９】
2009518294.tif 000449
パートＡ：
化合物２０１４を、ＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９８６，９０５−９０７の手順に従って生成した。
パートＢ：
塩化アセチル（２０ｍＬ）をメタノール（１３０ｍＬ）に滴下し、氷浴で冷却した。次いで、この溶液を化合物２０１４（５．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）に加え、還流温度で一晩攪拌した。溶剤を減圧除去し、残渣を酢酸エチルと１ＮのＮａＯＨとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２０１５（５．０ｇ）を得た。
【１０１３】
【化２６０】
2009518294.tif 000450
パートＣ：
化合物２０１５（５．００ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（６０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。メチルクロロホルメート（２．９３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２０１６（５．５ｇ）を得た。
【１０１４】
【化２６１】
2009518294.tif 000451
パートＤ：
化合物２０１６（１．６６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。水素化カリウム（油状物中３５％、１．１２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で２時間攪拌を続けた。反応系をゆっくり水でクエンチし、ｐＨ３の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した（１．５ｇ）。残渣の一部（３５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、還流温度で３時間、室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２０１７（１５０ｍｇ）を得た。
【１０１５】
【化２６２】
2009518294.tif 000452
パートＥ：
Ｆｕｋｕｉ，Ｈ．ら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ２００２，５６，２５７−２６４）による手順を修飾したものに従って、ケトン２０１７（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）の混合物を、１００℃で２時間加熱し、濃縮し、エナミノケトン２０１８（２４４ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。
【１０１６】
【化２６３】
2009518294.tif 000453
パートＦ：
Ｆｕｋｕｉ，Ｈ．ら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ２００２，５６，２５７−２６４）による手順を修飾したものに従って、エナミノケトン２０１８（６９０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびホルムアミジンアセテート（３．１７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（１５ｍＬ）中、還流しながら３日間加熱し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタンと水との間で分配し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、油状物を得、これをクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）に供し、ピリミジン２０１９（３３４ｍｇ、５３％）を得た。
【１０１７】
【化２６４】
2009518294.tif 000454
パートＧ：
化合物２０１９（２３５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、粉末状水酸化カリウム（９００ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．３６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を、エチレングリコール（５ｍＬ）中、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、食塩水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、濃縮し、化合物２０２０（１２１ｍｇ、７２％）を得た。
【１０１８】
【化２６５】
2009518294.tif 000455
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ８Ｈ１１Ｎ３で計算した質量：１４９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１９】
実施例４７Ｅ：
【１０２０】
【化２６６】
2009518294.tif 000456
パートＡ：
メタノール（２７ｍＬ）中のクロトン酸メチル（２０２２）（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびメチルグリシン塩酸塩（２０２１）（５．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、ろ過し、白色析出物を除去した。ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２０２３を薄黄色油状物（２．４ｇ、６４％）として得た。
【１０２１】
【化２６７】
2009518294.tif 000457
パートＢ：
化合物２０２３（２．４２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。メチルクロロホルメート（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２０２４（２．９ｇ）を得た。
【１０２２】
パートＣ：
化合物２０２４（１．３０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。水素化カリウム（油状物中３５％、１．１２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応系をゆっくり水でクエンチし、ｐＨ３の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、油状物を得た（１．２７ｇ）。この油状物（１．２７ｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、還流しながら一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２０２５（６６３ｍｇ）を得た。
【１０２３】
【化２６８】
2009518294.tif 000458
パートＤ：
化合物２０２６を、パートＣの物質から、実施例４７ＤパートＥおよびパートＦに記載された手順に従って生成した。
【１０２４】
【化２６９】
2009518294.tif 000459
パートＥ：
化合物２０２６（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、粉末状水酸化カリウム（６００ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、エチレングリコール（５ｍＬ）中、１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、食塩水に注ぎ込み、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、濃縮し化合物２０２７を得た（１０５ｍｇ、５４％）。
【１０２５】
実施例４７Ｆ：
【１０２６】
【化２７０】
2009518294.tif 000460
パートＡ：
化合物２０２８（０．２９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で７０％ｍ−ＣＰＢＡ（０．３１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に暖め１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、水（６ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）、および５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、所望の生成物をいくらか不純物を含む形で得た。不純物を含む生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、１０％ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層（ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２）をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の化合物２０２９（０．２５ｇ、９２％）を得た。
【１０２７】
パートＢ：
化合物２０３０を、化合物２０２９から、実施例１に記載されたＴＦＡ脱保護手順を使用して得た。
【１０２８】
以下の化合物を、先に記載した手順を使用して生成した。
【１０２９】
【表７０−１】
2009518294.tif 000461
【１０３０】
【表７０−２】
2009518294.tif 000462
【１０３１】
【表７０−３】
2009518294.tif 000463
【１０３２】
【表７０−４】
2009518294.tif 000464
【１０３３】
【表７０−５】
2009518294.tif 000465
実施例４８：複素環式テトラヒドロイソキノリン類縁体
実施例４８Ａ：
【１０３４】
【化２７１】
2009518294.tif 000466
パートＡ：
化合物２０５９を、文献（Ｄｏｗ，Ｒ．Ｌ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｓ．Ｒ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００１，３８，５３５）記載の手順に従って合成した。
【１０３５】
実施例４８Ｂ：
【１０３６】
【化２７２】
2009518294.tif 000467
パートＡ：
化合物２０６１を、米国特許第５，０３７，８３４号明細書の手順に従って合成した。
【１０３７】
実施例４８Ｃ：
【１０３８】
【化２７３】
2009518294.tif 000468
パートＡ：
Ｆｕｋｕｉ，Ｈ．ら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ２００２，５６，２５７−２６４）による手順を修飾したものに従って、ケトン２０６２（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２１ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を短いシリカゲルカラム（９：１：９０のメタノール：トリエチルアミン：ジクロロメタン）を通し、エナミノケトン２０６３（３．１、９７％）を粘稠な褐色油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３で計算した質量：２５４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３９】
パートＢ：
Ｆｕｋｕｉ，Ｈ．ら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ２００２，５６，２５７−２６４）による手順を修飾したものに従って、エナミノケトン２０６３（７３２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．２８ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（８ｍＬ）中、還流しながら一晩加熱し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタンと水との間で分配し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、油状物を得、これをクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０％酢酸エチル／ヘキサン）に供し、化合物２０６４を油状物として得た（主異性体、３００ｍｇ、４６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２で計算した質量：２２３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４０】
パートＣ：
化合物２０６４（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、Ｆｕｋｕｉ，Ｈ．ら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ２００２，５６，２５７−２６４）によって記載された手順に従って脱保護し、化合物２０６５（５７ｍｇ、２２％）を得た。
【１０４１】
【化２７４】
2009518294.tif 000469
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ６Ｈ９Ｎ３で計算した質量：１２３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４２】
実施例４８Ｄ：
【１０４３】
【化２７５】
2009518294.tif 000470
パートＡ：
ケトン２０６６（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、モルホリン（７．５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスタークトラップを使用し、ベンゼン（３０ｍＬ）中還流しながら３日間加熱した。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、２０６７を黄色油状物として得た（４．３６ｇ、６５％）。
【１０４４】
【化２７６】
2009518294.tif 000471
パートＢ：
Ｇｕｎｄｉｓｃｈ，Ｄ．ら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，１−９）による手順を修飾したものに従って、エナミン２０６７（２．２７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリアジン（６８８ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）に供し、ピリミジン２０６８を黄色油状物として得た（６６５ｍｇ、３５％）。
【１０４５】
【化２７７】
2009518294.tif 000472
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２で計算した質量：２３５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４６】
パートＣ：
化合物２０６８（１００ｍｇ）を、実施例４８Ｃに記載された手順を使用して脱保護し、アミン２０６９を黄色固体として得た（６８ｍｇ、７８％）。
【１０４７】
【化２７８】
2009518294.tif 000473
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ７Ｈ９Ｎ３で計算した質量：１３５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４８】
実施例４８Ｅ：
【１０４９】
【化２７９】
2009518294.tif 000474
化合物２０７０を、６工程のメチルビニルケトンから、米国特許第５，０３７，８３４／１９９１号に記載の手順に従って生成した。
【１０５０】
実施例４８Ｆ：
【１０５１】
【化２８０】
2009518294.tif 000475
化合物２０７２を、２工程の２−アミノピラジン（２０７１）から、Ｓａｂｌａｙｒｏｌｌｅｓ，Ｃ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，２０６−２１２）およびＢｏｎｎｅｔ，Ｐ．Ａ．ら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ  ＦＲ１９８４，２，０４６８−０４８０）によって記載された手順に従って生成した。
【１０５２】
以下の化合物を、先に記載された手順を使用して生成した。
【１０５３】
【表７１−１】
2009518294.tif 000476
【１０５４】
【表７１−２】
2009518294.tif 000477
実施例４９
実施例４９Ａ：
【１０５５】
【化２８１】
2009518294.tif 000478
パートＡ：
化合物２０８６を、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，２４，４３５３−４３５６の手順に従って生成した。
【１０５６】
パートＢ：
化合物２０８７を、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，２４，４３５３−４３５６の手順に従って生成した。
【１０５７】
【化２８２】
2009518294.tif 000479
パートＣ：
化合物２０８７（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応系をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過し、２０８８をＨＣｌ塩として得た（４５ｍｇ）。
【１０５８】
実施例４９Ｂ：
【１０５９】
【化２８３】
2009518294.tif 000480
パートＡ：
化合物２０９０を、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，５，１１９７−１２０６の手順に従って生成した。
【１０６０】
パートＢ：
化合物２０９１を、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，５，１１９７−１２０６の手順に従って生成した。
【１０６１】
【化２８４】
2009518294.tif 000481
パートＣ：
化合物２０９１（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（４ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（０．５ｇ）およびヒドラジン一水和物（１ｍＬ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を食塩水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２０９２（１５０ｍｇ）を得た。
【１０６２】
【化２８５】
2009518294.tif 000482
以下の化合物を先に記載した手順を使用して生成した。
【１０６３】
【表７２−１】
2009518294.tif 000483
【１０６４】
【表７２−２】
2009518294.tif 000484
実施例５０：ピペリジン−アリール化合物
実施例５０Ａ：
【１０６５】
【化２８６】
2009518294.tif 000485
パートＡ：
２−ブロモ−５−フルオロフェノール（５５６）（０．１１１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２１００）（２７９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ（５ｍＬ）中室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（２×）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン〜２％酢酸エチル／ヘキサン）による精製に供し、２１０１（２３２ｍｇ）を油状物として得た。
【１０６６】
【化２８７】
2009518294.tif 000486
パートＢ：
化合物２１０２を、実施例２７ＢパートＡの手順に従い生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ３で計算した質量：４０６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）
パートＣ：
化合物２１０２（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。溶剤を真空除去した。残渣をエーテルに溶解し、エーテル（１ｍＬ）中１．０ＭのＨＣｌで処理した。溶剤を濃縮し、２１０３を白色固体として得た（８ｍｇ）。
【１０６７】
実施例５０Ｂ：
【１０６８】
【化２８８】
2009518294.tif 000487
パートＡ：
２−フルオロフェノール（２１０４）（１．０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（１．０５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトン（２０ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。追加のヨウ化エチル（０．２４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を反応系に加え、混合物を２４時間攪拌した。混合物をろ過し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。層分離を行った。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２１０５（１．２３ｇ）を油状物として得た。
【１０６９】
【化２８９】
2009518294.tif 000488
パートＢ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアレーン２１０５（１．２３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１．３２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）に、アルゴン下−７８℃でｓ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍ、６．３ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物に、−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨウ素（２．２３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１０分攪拌し、次いで０℃に暖めた。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を、水（２×）、５％硫酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物２１０６（１．７０ｇ）を１Ｈ  ＮＭＲに供すると、７５：２５の生成物と出発物質との混合物であった。それをさらに生成することなく使用した。
【１０７０】
【化２９０】
2009518294.tif 000489
パートＣ：
化合物２１０７を、実施例２７ＢパートＡの手順に従い生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３で計算した質量：３５２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７１】
パートＤ：
化合物２１０７（２７６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。溶剤を真空除去した。残渣をエーテルに溶解し、エーテル（１ｍＬ）中の１．０ＭのＨＣｌで処理した。溶剤を濃縮し、２１０８を白色固体として得た（２４１ｍｇ）。
【１０７２】
【化２９１】
2009518294.tif 000490
実施例５０Ｃ：
【１０７３】
【化２９２】
2009518294.tif 000491
化合物２１０９を実施例２７に記載された手順を使用して生成した。
【１０７４】
【化２９３】
2009518294.tif 000492
パートＡ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２１０９（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（１１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。混合物を、炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２１１０を白色固体として得た（８８ｍｇ）。
【１０７５】
【化２９４】
2009518294.tif 000493
パートＢ：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２１１０（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をアセトニトリルでクエンチし、濃縮した。化合物２１１１をさらに精製することなく使用した。
【１０７６】
実施例５０Ｄ：
【１０７７】
【化２９５】
2009518294.tif 000494
パートＡ：
化合物２１１３を、１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノ−ピペリジン（２１１２）から、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，４５２１−４５２７に記載された手順に従って生成した。
【１０７８】
パートＢ：
工程１：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２１１３（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、ベンジルクロロホルメート（０．０８９ｍＬ、０．６１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色油状物（８０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４で計算した質量：３７６．５、観察されたＬＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０７９】
工程２：工程１（８０ｍｇ）の物質を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ中で１時間攪拌した。溶剤を真空除去し、２１１４をさらに精製することなく使用した。
【１０８０】
パートＣ：
２１１４、２，５−ジフルオロベンゾニトリル（３２．５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１３ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中アルゴン雰囲気下１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２１１５を黄色油状物として得た（２６ｍｇ）。
【１０８１】
【化２９６】
2009518294.tif 000495
パートＤ：
２１１５（２６ｍｇ）および１０％炭素上のパラジウム（５ｍｇ）の混合物を、エタノール（４ｍＬ）中水素雰囲気下で３時間攪拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮し、２１１６を黄色残渣（２０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【１０８２】
実施例５０Ｅ：
【１０８３】
【化２９７】
2009518294.tif 000496
パートＡ：
メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１０４．５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジノン（２０６６）（４９．７９ｇ、０．２５ｍｏｌ）のトルエン（６２５ｍＬ）溶液に加えた。得られた反応混合物を還流しながら加熱し１７時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲルに前吸着させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを持つシリカゲルのプラグを通して溶出することによって精製し、不飽和エステル２１１７（６２．１６ｇ、０．２４３ｍｏｌ）を白色固体として得た。
【１０８４】
パートＢ：
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）をトリメチルスルホキソニウムヨージド（９０．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７００ｍＬ）溶液に一度に加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。不飽和エステル２１１７（５９．６４ｇ、０．２３ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．２６Ｌ）に溶解し、反応混合物に加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで食塩水（１Ｌ）に加えた。次いでｐＨを約７に調整するために、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加えた。次いで反応混合物をエーテルで数回抽出し、エーテル抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、エステル２１１８（５３．５ｇ、０．２０ｍｏｌ）を油状物として得た。
【１０８５】
パートＣ：
ＬｉＯＨ水溶液（２Ｎ、２００ｍＬ）をエステル２１１８（５３．５ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に加えた。次いで、混合物を室温で１７時間攪拌し、水（７５０ｍＬ）で希釈し、エーテルで洗浄した。エーテル相を廃棄し、水相を６ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４の酸性とした。次いで、酸性化された水相をエーテルで数回抽出した。エーテル洗浄液を合わせ、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、カルボン酸２１１９（４９．２５ｇ、０．１９ｍｏｌ）を白色固体として得た。
【１０８６】
パートＤ：
トリエチルアミン（８．７ｇ、０．０８６ｍｏｌ）、次いでエチルクロロホルメート（９．４ｇ、０．０８６ｍｏｌ）を、カルボン酸２１１９（２０．０ｇ、０．０７８ｍｏｌ）のアセトン（７８ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。得られた混合物を０℃で４０分攪拌した。次いで、水（５０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１０．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を混合物に加えた。次いで、混合物を室温に暖め、４時間攪拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。有機抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、油状物を得た。該油状物をトルエン（２００ｍＬ）中に採り、アリルアルコール（５．５ｇ、０．０９４ｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流し、還流温度で１７時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、カルバメート２１２０（２４．４ｇ、０．０６１ｍｏｌ）を得た。
【１０８７】
パートＥ：
ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｎ、５０ｍＬ）の溶液を、カルバメート２１２０（２４．４ｇ、０．０６１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、真空濃縮し、２１２１を吸湿性泡状物（１７．４ｇ、０．０５２ｍｏｌ）として得た。
【１０８８】
実施例５０Ｆ：
【１０８９】
【化２９８】
2009518294.tif 000497
出発アルコール（２１２２）（１α，５α，６α）−３−ベンジル−６−ヒドロキシルメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、公知の方法（すなわち、Ｂｒｉｇｈｔｙ，Ｋ．Ｅ；Ｃａｓｔａｌｄｉ，Ｍ．Ｊ  Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９６，１０９７）により生成した。
【１０９０】
パートＡ：
アルコール２１２２（１１ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。冷却溶液を攪拌し、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（ＣＨ２Ｃｌ２溶液として；６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）を滴下し、攪拌を３〜４時間続けた。反応混合物を、１００ｍＬの水で２回および１００ｍｌの食塩水で２回洗浄した。有機相および水相を分離し、有機相を乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１：６の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）により精製した。適正な画分をクロマトグラフィカラムから集め、濃縮し、純粋なクロロ化合物２１２３を油状物として得た（７ｇ、５９％）。
【１０９１】
パートＢ：
クロロ化合物２１２３をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（１０．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３６〜４８時間激しく攪拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し、濃縮し、純粋なアジド２１２４（６．２ｇ、８７％）を得た。
【１０９２】
パートＣ：
アジド２１２４（６．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５ｇ、５７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで水（６ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６〜２４時間激しく攪拌した。溶剤を除去し、粗アミン２１２５をさらに精製することなく得た。
【１０９３】
パートＤ：
粗アミン２１２５およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．６６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で２回、食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を単離し、乾燥し、溶剤を減圧除去した。粗生成物を、溶出溶剤として１：３の酢酸エチル：ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィに供した。溶出された画分を合わせ、濃縮し、６．９ｇの純粋なカルバメート２１２６（８４％）を得た。
【１０９４】
パートＥ：
該カルバメート２１２６（１．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（２０％、０．４ｇ）を混合した。混合物をパーボトルに移し、これに水素（２０ｐｓｉ）を充填した。パーボトルを１０時間振盪した。残った水素を真空でパーボトルから除去し、反応系をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、純粋なアミン２１２７（１．４ｇ）を得た。
【１０９５】
実施例５０Ｇ：
【１０９６】
【化２９９】
2009518294.tif 000498
Ｎ−ベンジルトロピナンカルボニトリル２１２８を、公知の手順（たとえば、Ｍｏｎｔｚｋａ，Ｔ．Ａ．；Ｍａｔｉｓｋｅｌｌａ，Ｊ．Ｄ．；Ｐａｒｔｙｋａ，Ｒ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ１９７４，１４，１３２５；Ｌｏｗｅ，Ｊ．Ａ．；Ｄｒｏｚｄａ，Ｓ．Ｅ．；ＭｃＬｅａｎ，Ｓ．；Ｂｒｙｃｅ，Ｄ．Ｋ．；Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｒ．Ｔ．；Ｓｎｉｄｅｒ，Ｒ．Ｍ．；Ｔｓｕｃｈｉｙａ，Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２８３１参照）を使用して製造した。
【１０９７】
パートＡ：
ＬｉＡｌＨ４を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に加え、混合物を０℃に冷却した。次いで、カルボニトリル２１２８（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１０ｍＬのＴＨＦ溶液中）を混合物に滴下した。反応混合物を周辺温度に暖め、４８時間攪拌し、０℃に冷却し、１ｍＬの水、２ｍＬの０．５ＮのＮａＯＨ水溶液および１ｍＬの水を順番に添加することによってクエンチした。得られた混合物を２時間激しく攪拌し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮し、純粋な２１２９を油状物として得た（０．９ｇ、１００％）。
【１０９８】
パートＢ：
粗生成物２１２９およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．８５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をこの溶液に少しずつ加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を、５０ｍＬの水で２回、５０ｍＬの食塩水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、溶剤を減圧除去した。粗生成物を、溶出溶剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％アンモニア飽和メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィに供した。溶出された画分を集め、濃縮し、０．７８ｇの純粋なカルバメート生成物２１３０（６１％）を得た。
【１０９９】
パートＣ：
カルバメート２１３０（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（２０％、０．０８ｇ）で処理した。混合物をパーボトルに移し、これを水素（２０ｐｓｉ）で充填した。パーボトルを１０時間振盪した。水素を真空でパーボトルから除去し、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、純粋なアミン２１３１（０．６ｇ）を得た。
【１１００】
実施例５０Ｈ：
【１１０１】
【化３００】
2009518294.tif 000499
パートＡ：
トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）（７．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５０ｍＬ）中の３−メチル−Ｎ−ベンジルピペリドン（２１３２）（４．２５ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）に加え、０℃に冷却した。エチルアルコール（２．９ｍＬ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、先ず２１３３（トランス異性体、１．８５ｇ、４１％）、および次に２１３４（シス異性体、１．０５ｇ、２２％）を得た。
パートＢ：
トランス中間体２１３３（２．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（５０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（湿潤、５．０ｇ）をＮ２下で加え、次いで、濃水酸化アンモニウム（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を激しく振盪しながら、Ｈ２雰囲気に５０ｐ．ｓ．ｉ．で１６時間曝した。反応系をＮ２下セライトでろ過し、ろ液を真空濃縮し、１．８ｇ（８８％）の中間体２１３５を得た。
【１１０２】
パートＣ：
中間体２１３５（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（３５ｍＬ）に溶解した。ＢＯＣ−無水物（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、周辺温度でさらに１時間攪拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物を得、これを、溶出溶剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。関連する画分を集め、減圧濃縮し、１．１ｇ（７６％）の中間体２１３６を得た。
【１１０３】
パートＤ：
中間体２１３６（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（２５ｍＬ）に溶解した。水酸化パラジウム（２０重量％Ｐｄ、０．１ｇ）をＮ２下で加えた。得られた混合物を、激しく振盪しながら、Ｈ２雰囲気に２０ｐ．ｓ．ｉ．で１６時間曝した。反応混合物をセライトでろ過し、メチルアルコール（１×２５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、中間体２１３７（０．３８ｇ）を油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【１１０４】
中間体２１３８を、パートＢ〜Ｄで使用された方法に類似の方法を使用して生成した。
【１１０５】
以下の化合物を先に記載した手順を使用して生成した。
【１１０６】
【表７３−１】
2009518294.tif 000500
【１１０７】
【表７３−２】
2009518294.tif 000501
【１１０８】
【表７３−３】
2009518294.tif 000502
【１１０９】
【表７３−４】
2009518294.tif 000503
実施例５１
実施例５１Ａ：
【１１１０】
【化３０１】
2009518294.tif 000504
パートＡ：
化合物２１６１を、国際公開第０２０６０８９４Ａ２号の手順に従って合成した。
【１１１１】
【化３０２】
2009518294.tif 000505
実施例５１Ｂ：
【１１１２】
【化３０３】
2009518294.tif 000506
パートＡ：
化合物２１６３を、化合物２１６２（国際公開第２００４／０５２８５０号の手順に従って生成）から、Ｈａｎｅｓｓｉａｎら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１９９８，８，２１２３およびその中の参考文献）の手順に従って合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４で計算した質量：２５５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１１３】
パートＢ：
化合物２１６４を、実施例１０ＢパートＡの手順に従って合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ３で計算した質量：２５９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１１４】
パートＣ：
化合物２１６４（１９０ｍｇ）を、実施例１０ＢパートＢの手順に従って、Ｎ−メチルチオウレアを使用してＤＭＦ（２ｍＬ）中で環化し、２１６５（８１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓで計算した質量：２９５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１１５】
パートＤ：
メタノール（２ｍＬ）中の化合物２１６５（８１ｍｇ）に、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を、氷浴で冷却しながら加えた。反応混合物を１．５時間攪拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、濃縮し、不純物を含む２１６６を得た。該物質を精製せずに使用した。
【１１１６】
実施例５１Ｃ：
【１１１７】
【化３０４】
2009518294.tif 000507
パートＡ：
化合物２１６７を、化合物２１６２（国際公開第２００４／０５２８５０号の手順に従って製造）から、Ｈａｎｅｓｓｉａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１９９８，８，２１２３およびその中の参考文献の手順に従って合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８３分（ＭＳ）；式：Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４で計算した質量：２５５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１１８】
パートＢ：
化合物２１６８を、実施例１０ＢパートＡの手順に従って合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７８分（ＭＳ）；式：Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ３で計算した質量：２５９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１１９】
パートＣ：
化合物２１６８（１１７ｍｇ）を、実施例１０ＢパートＢの手順に従って、Ｎ−メチルチオウレアを使用しＤＭＦ（２ｍＬ）で環化し、２１６９（３５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓで計算した質量：２９５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１２０】
パートＤ：
メタノール（２ｍＬ）中の化合物２１６９（３５ｍｇ）に、氷浴で冷却しながら、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１．５時間攪拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、濃縮し、不純物を含む２１７０を得た。該物質を精製することなく使用した。
【１１２１】
実施例５１Ｄ：
【１１２２】
【化３０５】
2009518294.tif 000508
パートＡ：
メタノール（２５ｍＬ）中のヒドロキシルプロリン２１７１（１．５２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）に、氷浴中で、塩化チオニル（０．９５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴をはずし、反応混合物を一晩還流しながら加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、濃縮し、２１７２を定量的に得た。
【１１２３】
【化３０６】
2009518294.tif 000509
パートＢ：
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物２１７２（２．１１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（４．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−無水物（３．０３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を、氷浴で冷却しながら加えた。反応混合物をゆっくり室温に暖め、一晩攪拌した。反応混合物を、水、０．１ＮのＨＣｌ、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチルを持ち、３０％酢酸エチル／ヘキサンから酢酸エチルで溶出）により精製し、２１７３（２．６６ｇ）を油状物として得た。
【１１２４】
【化３０７】
2009518294.tif 000510
パートＣ：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物２１７３（２．６６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に、氷浴中で、トリエチルアミン（１．６６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（１．０９ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をゆっくり室温に暖め、一晩攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、層分離を行った。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、０．１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２１７４（３．３６ｇ）を油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４９分（ＥＬＳＤ）；式：Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ７Ｓで計算した質量：３２３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１２５】
パートＤ：
エタノール（２０ｍＬ）中のジフェニルセレニド（１．９７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）に、氷浴中で、水素化ホウ素ナトリウム（４７２ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。バブリングが自然にしなくなった後、反応混合物を１０分攪拌した。該溶液を、エタノール（１０ｍＬ）中の化合物２１７４（３．３６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。反応系を冷却し、溶剤を真空除去した。残渣を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。層分離を行った。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２１７５（２．９１ｇ）を油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ４Ｓｅで計算した質量：３９９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１２６】
パートＥ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２１７５（４８１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、氷浴中で、ピリジン（０．１６２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および５０％過酸化水素（０．１６１ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴をはずし、反応混合物を室温で１．２５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ、炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２１７６（２７２ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８１分（ＭＳ）；式：Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４で計算した質量：２４１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１２７】
パートＦ：
化合物２１７７（１２３ｍｇ）を、２１７６（２０２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から、実施例１０ＢパートＢに記載された手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７０分（ＭＳ）；式：Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ３で計算した質量：２４５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１２８】
パートＧ：
化合物２１７８（４８ｍｇ）を、実施例５１ＢパートＣに記載されたように、化合物２１７７（１２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓで計算した質量：２８１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１２９】
パートＨ：
化合物２１７８（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。溶剤を除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、濃縮し、２１７９（７０ｍｇ）を得た。
【１１３０】
【化３０８】
2009518294.tif 000511
実施例５１Ｅ：
【１１３１】
【化３０９】
2009518294.tif 000512
パートＡ：
化合物２１８０を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，８，２４５１−２４５５の手順を修飾したものを使用して生成した。化合物２１８０（０．４００ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。メチルリチウム（１．６Ｍのジエチルエーテル溶液、１８ｍＬ）溶液を滴下し、溶液を室温に暖めた。１０分後、反応系を食塩水でクエンチした。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２１８１（０．２００ｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１０Ｈ１１ＮＯで計算した質量：１６１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１３２】
パートＢ：
化合物２１８１（０．２００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ボラン（ＴＨＦ中２．５Ｍ、３ｍＬ）の溶液を滴下し、該溶液を還流温度で一晩攪拌した。反応系を、１Ｍの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、還流を５時間続けた。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、飽和炭酸水素ナトリウム、水、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２１８２（６５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．５９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１０Ｈ１１Ｎで計算した質量：１４７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４８（Ｍ＋Ｈ）。
【１１３３】
実施例５１Ｆ：
【１１３４】
【化３１０】
2009518294.tif 000513
パートＡ：
化合物２１８４を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２３，３８７８−３８８１の手順を修飾したものを使用し生成した。化合物２１８３（２．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、氷浴で冷却した。トリエチルアミン（３．６１ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＭＳＯＴｆ（２．８１ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムをゆっくり加えて反応をクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。別のフラスコで、ＴｉＣｌ４（トルエン中１Ｍ、２０ｍＬ）を−７８℃で塩化メチレン（８０ｍＬ）に加えた。アセトン（１．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、２分攪拌した。先に生成したシリルエノールエーテルを加え、反応系を４時間攪拌した。室温に暖めた後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２１８４（６００ｍｇ）を得た。
【１１３５】
【化３１１】
2009518294.tif 000514
パートＢ：
化合物２１８４（６００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。ＴＦＡＡ（０．８９４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２１８５（４６０ｍｇ）を得た。
【１１３６】
【化３１２】
2009518294.tif 000515
パートＣ：
化合物２１８５（４６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、ニトロメタン（２９５ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）およびベンジルトリメチル水酸化アンモニウム（ＭｅＯＨ中４０重量％、２００ｍｇ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応系を酢酸（１ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し２１８６（５５０ｍｇ）を得た。
【１１３７】
【化３１３】
2009518294.tif 000516
パートＤ：
化合物２１８７を、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５８，９１，１９７８−１９８０の手順に従って生成した。
【１１３８】
【化３１４】
2009518294.tif 000517
実施例５１Ｇ：
【１１３９】
【化３１５】
2009518294.tif 000518
パートＡ：
化合物２１８６（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１０４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。Ｚｎ粉（６３７ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（５１０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２１８８（３００ｍｇ）を得た。
【１１４０】
【化３１６】
2009518294.tif 000519
パートＢ：
化合物２１８８（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、５ｍＬ）を滴下した。室温で３０分攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２１８９（２８０ｍｇ）を得た。
【１１４１】
【化３１７】
2009518294.tif 000520
パートＣ：
化合物２１８９（２８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｚｎ粉（０．５ｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２１９０（１１０ｍｇ）を得た。
【１１４２】
【化３１８】
2009518294.tif 000521
実施例５１Ｈ：
【１１４３】
【化３１９】
2009518294.tif 000522
パートＡ：
化合物２１９１（２．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。黄色が持続するまで、ＴＭＳジアゾメタンのヘキサン溶液（２Ｍ、８．４ｍＬ）を滴下した。色が透明になるまで、反応を酢酸でクエンチし、溶剤を減圧除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２１９２（３．１ｇ）を得た。生成物を精製することなく使用した。
【１１４４】
パートＢ：
ジイソプロピルアミン（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８．９ｍＬ）の溶液を滴下し、反応系を３０分攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した化合物２１９２（３．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、さらに３０分攪拌し、ヨードメタン（３．１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系をさらに１時間攪拌した。反応系を室温に暖め、食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２１９３（２．５ｇ）を得た。
【１１４５】
【化３２０】
2009518294.tif 000523
パートＣ：
ジイソプロピルアミン（１．２４ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．５ｍＬ）の溶液を滴下し、反応液を３０分攪拌した。この溶液を、−７８℃で、化合物２１９３（４５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（１．１２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。反応系を３０分攪拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の酢酸（１ｍＬ）の滴下によりクエンチした。１０分攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２１９４（３３０ｍｇ）を得た。
【１１４６】
【化３２１】
2009518294.tif 000524
パートＤ：
化合物２１９４（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、チオウレア（９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２１９５（１１５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓで計算した質量：３１７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１４７】
パートＥ：
化合物２１９５（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、２時間攪拌した。溶剤を減圧除去し、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を凍結乾燥し、２１９６をジ−ＨＢｒ塩（１００ｍｇ）として得た。
【１１４８】
実施例５１Ｉ：
【１１４９】
【化３２２】
2009518294.tif 000525
パートＡ：
化合物２１９７（２．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２，６−ジメトキシトリアジン（２．４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（７．３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、１時間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２１９８（２．０ｇ）を得た。
【１１５０】
【化３２３】
2009518294.tif 000526
パートＢ：
化合物２１９８（５５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、リチウム（トリメチルシリル）アセチリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２ｍＬ）の溶液を滴下し、一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと１ＮのＨＣｌとの間で分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２１９９（３７０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３で計算した質量：２２３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６８．１（Ｍ−（ｔ−ブチル））。
【１１５１】
パートＣ：
化合物２１９９（３５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２２８ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶解し、３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のメチルグアニジン塩酸塩（７５６ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８２６ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）と混合し、４８時間還流した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２２００（２１０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２で計算した質量：２７８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１５２】
パートＤ：
化合物２２００（１０５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、２２０１（７４ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
【１１５３】
【化３２４】
2009518294.tif 000527
実施例５１Ｊ：
【１１５４】
【化３２５】
2009518294.tif 000528
パートＡ：
化合物２２０３を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５７，７０３４−７０３８に記載された手順に従い生成した。
【１１５５】
パートＢ：
濃塩酸（１．４ｍＬ）および水（５．８ｍＬ）中の２２０３（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および亜鉛粉（２７８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流しながら一晩攪拌した。混合物を水酸化カリウムペレットで塩基性にし、デカントし、該水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２２０４を黄色の粘着性固体（９５ｍｇ）として得た。
【１１５６】
【化３２６】
2009518294.tif 000529
実施例５１Ｋ：
【１１５７】
【化３２７】
2009518294.tif 000530
化合物２２０５を、実施例１０Ｂ、パートＡに記載された手順を使用して生成した。
【１１５８】
パートＡ：
２−メチルアミノトリアゾール２２０５（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＢｏＣ２Ｏ（２１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を一晩攪拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機物を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、保護生成物２２０６（１３０ｍｇ）を半油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓで計算した質量：３８３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１５９】
パートＢ：
トリアゾール２２０６（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１９ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分攪拌し、次いでヨードメタン（０．１ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに３０分攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、回収トリアゾール２２０６（３６ｍｇ）および２２０７（１００ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓで計算した質量：３９７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１６０】
パートＣ：
５−メチルトリアゾール２２０７（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４ｍＬ）、次いで水（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣２２０８（７２ｍｇ）を真空乾燥し、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【１１６１】
実施例５１Ｌ：
【１１６２】
【化３２８】
2009518294.tif 000531
パートＡ：
トリアゾール２２０６（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、１時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、５−ブロモトリアゾール２２０９Ａ（２２１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ４Ｓで計算した質量：４６１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１６３】
パートＢ：
丸底フラスコ中で、５−ブロモトリアゾール２２０９Ａ（２２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、３分間アルゴンで洗い流した。アルゴン下、ＤＭＡ（３ｍＬ）を加え、フラスコをアルゴン雰囲気で密閉した。混合物を８５℃に加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて反応混合物を希釈し、溶液をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、５−シアノトリアゾール２２０９Ｂ（１６７ｍｇ）を油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓで計算した質量：４０８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１６４】
パートＣ：
化合物２２１０（１１０ｍｇ）を、２２０９Ｂ（１６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、実施例５１ＫパートＣに記載された手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ９Ｈ１２Ｎ４Ｓで計算した質量：２０８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１６５】
実施例５１Ｍ：
【１１６６】
【化３２９】
2009518294.tif 000532
パートＡ：
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、トリアゾール２２０６（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでメチルジスルフィド（９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで室温にゆっくり暖めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、反応系をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５−メチルスルフィドトリアゾール２２１１（１３７ｍｇ）および回収トリアゾール２２０６（３８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ２で計算した質量：４２９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１６７】
パートＢ：
スルフィド２２１１（１３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（〜７７％、２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、混合物を希釈し、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、５−メチルスフホントリアゾール２２１２（１４１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓ２で計算した質量：４６１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．１（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）。
【１１６８】
パートＣ：
化合物２２１３（１１０ｍｇ）を、２２１２（１４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、実施例５１ＫパートＣに記載された手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ２で計算した質量：２６１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１１６９】
実施例５１Ｎ：
【１１７０】
【化３３０】
2009518294.tif 000533
出発物質、ピロリン誘導体２２１４を、公知の方法（Ｂｉｌｌｅｔ，Ｍ；Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄｅｒ，Ａ；Ｋｌｏｔｚ，Ｐ．；Ｍａｎｎ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，１４５３）によって生成した。
【１１７１】
パートＡ：
トリメチルシリルヨージド（０．４４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、室温で、２２１４（０．４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ；２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２）の溶液に滴下し、３時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、その後メタノール（５ｍＬ）でクエンチした。溶剤を減圧除去し、粗アミン２２１５を得、これをさらに精製することなく使用した。
【１１７２】
実施例５１Ｏ：
【１１７３】
【化３３１】
2009518294.tif 000534
パートＡ：
ボランジメチルスルフィド（２．０Ｍのトルエン溶液、１．４５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、０℃で、中間体２２１４（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。添加後、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、水（１．０ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（３．０ｍＬ）の滴下によってクエンチした。得られた混合物を５分攪拌し、次いで０℃に冷却し、その後３０％Ｈ２Ｏ２（６．０ｍＬ）を滴下した。混合物を周辺温度で２時間攪拌し、次いで５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２５ｍＬ）で処理し、さらに半時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、真空濃縮し、粗残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１：３〜１：２の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、先ず、中間体２２１７（０．３ｇ、４４％）、続いて中間体２２１６（０．２ｇ、２９％）を得た。
【１１７４】
パートＢ：
中間体２２１６（０．０７５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、エチルアルコール（１．５ｍＬ）に溶解した。次いで１，４−シクロヘキサジエン（０．２１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）、次いで１０％Ｐｄ／ＣをＮ２下で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、セライトでろ過し、真空濃縮し、中間体２２１８（０．０３５ｇ、８０％）を得た。
【１１７５】
化合物２２１９を、中間体２２１８に関するパートＡ〜Ｂに記載された方法に類似した方法を使用して生成した。
【１１７６】
実施例５１Ｐ：
【１１７７】
【化３３２】
2009518294.tif 000535
パートＡ：
中間体２２１４（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解した。カリウムヘキサシアノフェラート（０．３１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。この混合物に四酸化オスミウム（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。反応系を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機物を食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮し、中間体２２２０（０．１ｇ、９１％）を得た。
【１１７８】
パートＢ：
ジオール２２２０（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解し、２，２−ジメトキシプロパン（０．０４５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．０６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物を得、これを、溶出溶剤として酢酸エチル／ヘキサン（１／３）を使用するシリカゲル調製用クロマトグラフィにより精製し、２２２１（０．０７５ｇ、６８％）を得た。
【１１７９】
パートＣ：
中間体２２２１（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、次いでトリメチルシリルヨージド（０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、さらに２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗アミン２２２２を得、これをさらに精製することなく使用した。
【１１８０】
実施例５１Ｑ：
【１１８１】
【化３３３】
2009518294.tif 000536
パートＡ：
化合物２２２３（２．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．９ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３．３３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで水および塩化メチレンで希釈した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（３．０ｇ）を得た。
【１１８２】
【化３３４】
2009518294.tif 000537
パートＢ：
化合物２１６２（６３０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（２２２４）（０．７０５ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）に加え、８０℃で一晩攪拌した。過剰の試薬を減圧除去し、２２２５を得、これを精製することなく使用した（７５０ｍｇ）。
【１１８３】
【化３３５】
2009518294.tif 000538
パートＣ：
化合物２２２５（７５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で９６時間攪拌した。反応系をろ過し、溶剤を蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（３５０ｍｇ）を得た。
【１１８４】
【化３３６】
2009518294.tif 000539
パートＤ：
化合物２２２６（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中２Ｍ、１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０時間攪拌し、次いで氷浴で冷却し、メタノールでゆっくりクエンチした。溶剤を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、所望の生成物（８０ｍｇ）を得た。
【１１８５】
【化３３７】
2009518294.tif 000540
パートＥ：
化合物２２２７（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、ジョーンズ試薬（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を一晩攪拌し、次いでメタノールでクエンチした。混合物をろ過し、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層をｐＨ２の酸性とし、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物（５５ｍｇ）を得た。
【１１８６】
【化３３８】
2009518294.tif 000541
パートＦ：
化合物２２２８（３７０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン２Ｍ、１．５ｍＬ）の溶液を滴下した。溶液を１時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、メチルエステル２２２９（３１０ｍｇ）を得た。
【１１８７】
パートＧ：
別のフラスコで、ジイソプロピルアミン（１．０ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン２．５Ｍ、２．５５ｍＬ）を滴下し、３０分攪拌した。この溶液を、−７８℃で、メチルエステル２２２９（３１０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（０．９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴下した。３０分後、反応をＴＨＦ（５ｍＬ）中の酢酸（１ｍＬ）を滴下してクエンチした。反応混合物を室温に暖め、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望のα−クロロケトン２２３０（１５０ｍｇ）を得た。
【１１８８】
パートＨ：
α−クロロケトン２２３０（１５０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、エチルチオウレア（１３４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製し、所望の生成物２２３１（８５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓで計算した質量：３１１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１８９】
パートＩ：
化合物２２３１（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに溶解し、３０分攪拌した。溶剤を除去し、２２３２をジＨＣｌ塩（６５ｍｇ）として得た。
【１１９０】
【化３３９】
2009518294.tif 000542
以下の化合物を先に記載した手順を使用して生成した。
【１１９１】
【表７４−１】
2009518294.tif 000543
【１１９２】
【表７４−２】
2009518294.tif 000544
【１１９３】
【表７４−３】
2009518294.tif 000545
【１１９４】
【表７４−４】
2009518294.tif 000546
【１１９５】
【表７４−５】
2009518294.tif 000547
実施例５２
実施例５２Ａ：
【１１９６】
【化３４０】
2009518294.tif 000548
パートＡ：
ナトリウムペレット（１．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍＬ）に溶解した。化合物２２７２（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、反応系を一晩還流した。溶剤を減圧除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２２７３（１．３ｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ７Ｈ８ＮＯＢｒで計算した質量：２０１．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１９７】
パートＢ：
化合物２２７３（１７１ｍｇ、０．８５９２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。ボロン酸１２７０（４０９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０４２３ｍｍｏｌ）、Ｓ−ＰＨＯＳ（３４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３５８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、還流しながら一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、トルエンを減圧除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２２７４（１９０ｍｇ）を得た。該物質をさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３で計算した質量：３２８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１９８】
パートＣ：
化合物２２７４（１９０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、３０分攪拌した。溶剤を除去し、２２７５をＴＦＡ塩として得た（１９０ｍｇ）。
【１１９９】
実施例５２Ｂ：
【１２００】
【化３４１】
2009518294.tif 000549
パートＡ：
化合物５５９（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。次いでボロン酸２２７６（１１３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、該溶液に加え、還流しながら一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、トルエンを減圧除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２２７７（８０ｍｇ）を得た。
【１２０１】
【化３４２】
2009518294.tif 000550
パートＢ：
化合物２２７７（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応系をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、２２７８（６０ｍｇ）をろ過により集めた。
【１２０２】
実施例５２Ｃ：
【１２０３】
【化３４３】
2009518294.tif 000551
パートＡ：
化合物２２７９（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェノール（５２７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２２８０（４００ｍｇ）を得た。
【１２０４】
【化３４４】
2009518294.tif 000552
パートＢ：
化合物２２８０（１５７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、化合物５６８（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｓ−ＰＨＯＳ（８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、還流しながら一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、トルエンを減圧除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２２８１（２００ｍｇ）を得た。
【１２０５】
【化３４５】
2009518294.tif 000553
パートＣ：
化合物２２８１（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウムの飽和溶液（１ｍＬ）を加え、反応系を３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２２８２（４０ｍｇ）を得た。
【１２０６】
【化３４６】
2009518294.tif 000554
実施例５２Ｄ：
【１２０７】
【化３４７】
2009518294.tif 000555
パートＡ：
化合物５６７（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（４８３ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９７０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、還流しながら一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ジオキサンを減圧除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２２８３（２４０ｍｇ）を得た。
【１２０８】
【化３４８】
2009518294.tif 000556
パートＢ：
化合物２２８４を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，４５２１−４５２７の手順に従って生成した。
【１２０９】
実施例５２Ｅ：
【１２１０】
【化３４９】
2009518294.tif 000557
パートＡ：
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の化合物８４１（２．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピロール−２−カルボニトリル（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１．１７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃で１８時間加熱した。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で濯いだ。ろ液を水（２×１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２２８５を油状物として得た（０．１７ｇ、５．７％）。
【１２１１】
パートＢ：
化合物２２８５（０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（３ｍＬ）中、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（２ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、化合物２２８６を油状物として得た（０．０８５ｇ、７１％）。
【１２１２】
実施例５２Ｆ：
【１２１３】
【化３５０】
2009518294.tif 000558
パートＡ：
化合物２２８７（２０．６ｇ、１３６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２７．５ｇ、２７２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３２．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分攪拌し、次いで室温に暖め４時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２２８８を白色固体として得た（３２．７ｇ、９５％）。
【１２１４】
パートＢ：
化合物２２８８（３．９５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１ＭのＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３７ｍＬ）を、滴下漏斗を介して１５分で滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に注意深く注ぎ込み、褐色タール（３．６ｇ）に濃縮した。エーテル（３×２０ｍＬ）で粉砕し、濃縮し化合物２２８９を褐色タールとして得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【１２１５】
パートＣ：
粗化合物２２８９をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（８．８ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．７７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２２９０を油状物として得た（１．８５ｇ、２工程で６２％）。
【１２１６】
パートＤ：
化合物２２９０（０．４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．３４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、滴下漏斗を介して加えた。室温で３．５時間攪拌し、１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２、次いで１％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、化合物２２９１（０．１３ｇ、２１％）を得た。
【１２１７】
パートＥ：
化合物２２９１（０．２２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２８８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチルの溶液（０．０６５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をろ過し、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）、次いで食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物２２９２（０．２ｇ、８６％）を得た。
【１２１８】
パートＦ：
化合物２２９３を、実施例５２Ｅ、パートＡに記載された手順に従って生成した。
【１２１９】
パートＧ：
化合物２２９４を、化合物２２９３から、実施例１に記載されたようにＴＦＡを脱保護し生成した。
【１２２０】
実施例５２Ｇ：
【１２２１】
【化３５１】
2009518294.tif 000559
パートＡ：
化合物２２９５を、化合物２２９２  ２２９３から、実施例１に記載されたように、ＴＦＡを介して生成した。
【１２２２】
実施例５２Ｈ：
【１２２３】
【化３５２】
2009518294.tif 000560
パートＡ：
化合物２２８９を、実施例５２ＦパートＣに記載された手順により、およびＢｏｃ２Ｏの代わりにトリフルオロ酢酸無水物を使用して、化合物２２９６に変換した。
【１２２４】
パートＢ、Ｃ、Ｄ：
化合物２２９７、２２９８および２２９９を、ヨウ化メチルの代わりにベンジルブロミドおよびシクロプロピルブロミドを使用し、実施例５２Ｆ、パートＤ、ＥおよびＦに記載された手順に従い生成した。
【１２２５】
パートＥ：
化合物２３００を、化合物２２９９から、実施例５２Ｅ、パートＢに記載された手順に従って生成した。
【１２２６】
実施例５２Ｉ：
【１２２７】
【化３５３】
2009518294.tif 000561
パートＡ：
化合物２２９９（０．２７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１８ｇ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５５ｐｓｉで１８時間攪拌した。セライトでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、濃縮し所望の化合物２３０１（０．２１ｇ、１００％）を得た。
【１２２８】
パートＢ、Ｃ：
化合物２３０２および２３０３を、実施例５２Ｈ、パートＣおよびＥに記載された手順に従い、アルキル化剤として１−ブロモ−２−ブチンを使用して生成した。
【１２２９】
実施例５２Ｊ：
【１２３０】
【化３５４】
2009518294.tif 000562
パートＡ：
化合物２３０４（６０ｍｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を室温で水素雰囲気下、１８時間攪拌した。ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、濃縮し、所望の生成物２３０５（５０ｍｇ）を得た。
【１２３１】
実施例５２Ｋ：
【１２３２】
【化３５５】
2009518294.tif 000563
パートＡ：
化合物２３０７を、化合物２３０６から、実施例５２Ｆ、パートＢに記載された手順に従い生成した。
【１２３３】
実施例５２Ｌ：
【１２３４】
【化３５６】
2009518294.tif 000564
パートＡ：
アセトン（１０ｍＬ）中の２３０７（０．０６５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．０８２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、次いでベンジルブロミド（０．０２２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間還流した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を反応混合物に加え、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、次いで水（２×１ｍＬ）次いで食塩水（１ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、２３０８（０．０１９ｇ、２３％）を得た。
【１２３５】
実施例５２Ｍ：
【１２３６】
【化３５７】
2009518294.tif 000565
パートＡ：
５−ブロモピコリン（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、７７％ｍＣＰＢＡ（２８．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を２０分で滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、固体をろ取し、ろ液を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２３０９（１７．８３ｇ、８２％）を白色固体として得た。
【１２３７】
【化３５８】
2009518294.tif 000566
パートＢ：
化合物２３０９（１５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（３５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をアルゴン下ゆっくり加えた。混合物を、室温で３０分、次いで５５℃で３０分攪拌し、その後、氷浴で０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１０％、１５０ｍＬ）を注意深くゆっくり加えた。添加が完了した後、混合物を室温で６時間攪拌した。溶液をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０：５０）上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物２３１０を白色固体として得た（９．２ｇ、６１％）。
【１２３８】
【化３５９】
2009518294.tif 000567
パートＣ：
２３１０（９．０ｇ、４７．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ３（５ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、混合物を１００℃で２時間攪拌した。これを室温に冷却し、固体をろ過により集め、２３１１を黄色固体（ＨＢｒ塩、１４．８３ｇ、９３％）として得た。
【１２３９】
【化３６０】
2009518294.tif 000568
パートＤ：
２３１１（１４．８３ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（２９．１ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（９．１ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、その後溶剤を蒸発乾固した。得られた固体をＨ２Ｏで洗浄した。固体ケーキを、熱ＥｔＯＨ中で再結晶し、化合物２３１２（７．６４ｇ、５４％）を白色固体として得た。
【１２４０】
【化３６１】
2009518294.tif 000569
パートＥ：
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ−ビフェニル（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、化合物２３１２（３．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（２．４７ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＫＦ（２．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５０−ｍＬ丸底フラスコに充填した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）をアルゴン下で加え、反応混合物を５０℃で一晩攪拌しその後、室温に冷却し、セライトでろ過し、濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５）上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより、化合物２３１３（３．２７ｇ、８２％）を白色固体として得た。
【１２４１】
【化３６２】
2009518294.tif 000570
パートＦ：
化合物２３１４を、実施例５２ＭパートＡと同じ手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４で計算した質量：４１４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１２４２】
パートＧ：
化合物２３１４（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を３時間還流し、室温に冷却した。沈殿物をろ過により除去した後、溶液を濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで抽出し、濃縮し、化合物２３１５を淡黄色油状物（１６０ｍｇ、９１％）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２で計算した質量：２８４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１２４３】
実施例５２Ｎ：
【１２４４】
【化３６３】
2009518294.tif 000571
パートＡ：
アセトニトリル（１ｍＬ）中の化合物２３１４（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．０９４ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびＭｅ３ＳｉＣＮ（０．２２５ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で続けて加えた。反応混合物を８０℃で４８時間攪拌し、その後室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４０：６０）により、化合物２３１６（１３０ｍｇ、６４％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２２Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ３で計算した質量：４２３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１２４５】
パートＢ：
化合物２３１７を、実施例５２ＭパートＧに記載された手順を使用し生成した。
【１２４６】
【化３６４】
2009518294.tif 000572
実施例５２Ｏ：
【１２４７】
【化３６５】
2009518294.tif 000573
パートＡ：
三塩化リン（０．３３０ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を、２３１４（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌し、その後室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０：７０）により、２３１８（１８０ｍｇ、５８％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３で計算した質量：４３２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１２４８】
パートＢ：
化合物２３１９を、実施例５２ＭパートＧに記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏで計算した質量：３０２．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１２４９】
実施例５２Ｐ：
【１２５０】
【化３６６】
2009518294.tif 000574
パートＡ：
３−ブロモ−２−クロロ−６−ピコリン（１．０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．２０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（２０ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで簡単に濯ぎ、ＡＩＢＮ（１６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、その後溶剤を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５：９５）によって精製し、化合物２３２０を白色固体として得た（１．２８ｇ、９２％）。
【１２５１】
【化３６７】
2009518294.tif 000575
パートＢ：
化合物２３２１を、実施例５２Ｍ、パートＤに記載する手順に従って生成した。
【１２５２】
【化３６８】
2009518294.tif 000576
パートＣ：
化合物２３２２を、実施例５２Ｍ、パートＧに記載する手順に従って生成した。
【１２５３】
【化３６９】
2009518294.tif 000577
パートＤ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２３２２（３７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ２Ｏ（４３７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、次いでＤＩＥＡ（３００ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０：８０）上のカラムクロマトグラフィにより、化合物２３２３（４５０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
【１２５４】
【化３７０】
2009518294.tif 000578
パートＥ：
ナトリウム（４ペレット）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１０分、ナトリウム全てが反応するまで攪拌した。この溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２３２３（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。反応混合物を６０℃で４８時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０：８０）により、化合物２３２４を白色固体として得た（３５０ｍｇ、７９％）。
【１２５５】
【化３７１】
2009518294.tif 000579
パートＦ：
化合物２３２５を、スズキカップリングに関し、実施例５２ＭパートＥと同じ手順に従って生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４で計算した質量：３９８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）
パートＧ：
化合物２３２５を、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＴＦＡを使用して脱保護した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２で計算した質量：２９８．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１２５６】
実施例５２Ｑ：
【１２５７】
【化３７２】
2009518294.tif 000580
パートＡ：
エチル−４−ヒドロキシルシクロヘキシルカルボキシレート（２３２７）（シス／トランス混合物）（４．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（４．６５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にジエチルジアゾジカルボキシレート（６．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で順番に洗浄した。有機物を乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に供し、純粋な２３２８（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を得た。
【１２５８】
パートＢ：
ＬｉＡｌＨ４を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に加え、次いで混合物を０℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエステル２３２８（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。反応混合物を周辺温度に暖め、４８時間攪拌し、０℃に冷却し、１ｍＬの水、２ｍＬの０．５ＮのＮａＯＨおよび１ｍＬの水を順番に添加することによってクエンチした。得られた混合物を２時間激しく攪拌し、次いでセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、純粋な２３２９を油状物として得た（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）。
【１２５９】
パートＣ：
アルコール２３２９（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。冷却溶液を攪拌し、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（ＣＨ２Ｃｌ２溶液として、０．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ、５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２）を滴下し、攪拌を２４時間続けた。次いで、反応混合物を５０ｍＬの水で２回、５０ｍＬの食塩水で２回洗浄した。有機相および水相を分離し、有機相を乾燥し、濃縮し純粋な生成物２３３０を油状物として得た（０．２１ｇ）。
【１２６０】
パートＤ：
メシレート２３３０をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３６〜７２時間激しく攪拌した。次いで、反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮し純粋なアジド２３３１（０．１９ｇ、８７％）を得た。
【１２６１】
パートＥ：
アジド２３３１（０．１９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで水（０．６ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６〜２４時間激しく攪拌した。溶剤を除去し、粗アミン２３３２を、さらに精製することなく、次の工程に供した。
【１２６２】
以下の化合物を先に記載した手順を使用して生成した。
【１２６３】
【表７５−１】
2009518294.tif 000581
【１２６４】
【表７５−２】
2009518294.tif 000582
【１２６５】
【表７５−３】
2009518294.tif 000583
【１２６６】
【表７５−４】
2009518294.tif 000584
【１２６７】
【表７５−５】
2009518294.tif 000585
実施例５３：
実施例５３Ａ：
【１２６８】
【化３７３】
2009518294.tif 000586
パートＡ：
化合物２３６１を、Ａｄａｍｃｚｙｋ，Ｍ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００２，３２，３１９９−３２０５に記載された手順を使用して生成した。
【１２６９】
Ｎｅｉｄｉｇｈ，Ｋ．Ａ．ら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９９８，２５２７−２５３１）による手順を修飾したものに従い、ケトン２３６１（１．５６ｇ、７ｍｍｏｌ）、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（４．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．９４ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（１５ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を水酸化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた白色無機沈殿物をろ取し、ジクロロメタンで数回洗浄した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を食塩水で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％メタノール／ジクロロメタン）を行い、２３６２（１．０３ｇ、６２％）を得た。
【１２７０】
【化３７４】
2009518294.tif 000587
パートＢ：
化合物２００５を、実施例２７に記載された手順を使用して生成した。
【１２７１】
化合物２３６３を、実施例１に記載されたカップリング条件を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３４Ｈ４５ＦＮ４Ｏ６で計算した質量：６２４．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１２７２】
パートＣ：
化合物２３６４を、実施例２９に記載された環化条件を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３で計算した質量：５３１．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１２７３】
パートＤ：
化合物２３６４を、実施例２９に記載された手順を使用して脱保護した。調製用ＬＣにより精製し、塩酸塩に変換し、２３６５をオフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５４分（１０分；ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３で計算した質量：４９１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１２７４】
実施例５３Ｂ：
【１２７５】
【化３７５】
2009518294.tif 000588
パートＡ：
化合物２３６６を、Ｗａｌｄｖｏｇｅｌ，Ｅ．ら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９９７，８０，２０８４−２０９９に記載された手順を使用して生成した。
【１２７６】
化合物２３６７を、実施例１に記載されたカップリング条件を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ４Ｏ６で計算した質量：５１８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１２７７】
パートＢ：
化合物２３６８を、実施例２９に記載された環化条件を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３で計算した質量：４５５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１２７８】
パートＣ：
化合物２３６８を、実施例２９に記載された手順を使用して脱保護した。調製用ＬＣにより精製し、塩酸塩に変換し、２３６９をオフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．９９分（１０分；ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３で計算した質量：３４１５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１２７９】
実施例５３Ｃ：
【１２８０】
【化３７６】
2009518294.tif 000589
パートＡ：
化合物２３７０を、先に記載した実施例２９の手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３で計算した質量：４４１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１２８１】
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｒ．Ｄ．ら（Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．１９９４，６，１０２３−１０３２）による手順を修飾したものに従い、化合物２３７０（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３９ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）氷冷溶液に、臭素（０．０１６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液を、０℃で２０分攪拌した。反応混合物を、１０％チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出５０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル、次いで５％メタノール／酢酸エチル）を行い、２３７１を白色固体として得た（３５ｍｇ、反応した出発物質に対して３７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＦＮ５Ｏ３で計算した質量：５１９．１、観察された  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１２８２】
パートＢ：
化合物２３７１を、実施例２９に記載された手順を使用して脱保護した。調製用ＬＣにより精製し、塩酸塩に変換し、２３７２を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．１分（１０分；ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＦＮ５Ｏ３で計算した質量：４７９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．０（Ｍ＋Ｈ）
実施例５３Ｄ：
【１２８３】
【化３７７】
2009518294.tif 000590
パートＡ：
化合物２３７３を、実施例１および２７の先に記載した手順を使用して生成した。
【１２８４】
２３７３（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、密閉管で、７０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、濃縮し、２３７４（２２０ｍｇ、７３％）を得た。
【１２８５】
【化３７８】
2009518294.tif 000591
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４で計算した質量：４１９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１２８６】
パートＢ：
Ｓｔｏｃｋｓ，Ｍ．Ｊ．ら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，１７，２９６９−２９７１）による手順を修飾したものに従って、ヒドラジド２３７４（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．０３５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で５０分加熱した。次いで、メチルアミン（０．１８ｍＬの２ＭのＴＨＦ溶液、０．３６ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、９：１：９０のメタノール：トリエチルアミン：ジクロロメタン）を行い、２３７５を得た。
【１２８７】
【化３７９】
2009518294.tif 000592
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３で計算した質量：４４２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１２８８】
パートＣ：
化合物２３７５を、ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中で、４ＭのＨＣｌを用い、５５℃で１時間脱保護した。調製用ＬＣにより精製し、塩酸塩に変換し、２３７６をオフホワイト固体（２０ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３で計算した質量：４０２．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１２８９】
実施例５３Ｅ：
【１２９０】
【化３８０】
2009518294.tif 000593
パートＡ：
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１５．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、２−ピリジンカルボキサルデヒド（４．２８ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に０℃で５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶液を濃縮し、ヘキサン（１２０ｍＬ）で抽出した。ろ過により固体を除去した後、ろ液を濃縮し、黄色油状物を得た。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１５：８５）上のフラッシュクロマトグラフィによる精製により、所望の生成物２３７７（４．５ｇ、５５％）を淡黄色液体として得た。
【１２９１】
【化３８１】
2009518294.tif 000594
パートＢ：
化合物２３７７（４．５ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで７７％ｍ−ＣＰＢＡ（５．４１ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）を５分間で３回に分けて加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ５：９５）上のフラッシュクロマトグラフィにより、化合物２３７８を淡黄色固体（３．２ｇ、６６％）として得た。
【１２９２】
【化３８２】
2009518294.tif 000595
パートＣ：
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を満たした２５０ｍＬ丸底フラスコを氷浴で０℃に冷却した。試薬Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］（９．８８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２ＮＨ２（０．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を順番に加え、次いでＫ２［ＯｓＯ２（ＯＨ）４］（１４．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）ＰＨＡＬ（２３３．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、化合物２３７８（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２４時間攪拌した。固体をろ取し、過剰のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離した。水溶液を濃縮乾固し、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。前記ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２溶液を合わせ、濃縮した。シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２１０：９０）上のフラッシュクロマトグラフィにより、化合物２３７９を白色固体として得た（２．２ｇ、８６％）。ＥｔＯＡｃからの再結晶により、分析上純物質（１．５１ｇ、５２％の収率）を得た。
【１２９３】
【化３８３】
2009518294.tif 000596
パートＤ：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２３７９（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。溶液を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮し、化合物２３８０を白色固体として得た（７５０ｍｇ、９６％）。
【１２９４】
【化３８４】
2009518294.tif 000597
パートＥ：
化合物２３８１を、実施例１に記載されたカップリング条件を使用して生成した。調製用ＬＣにより精製し、２３８１を白色固体として得た（６３ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４で計算した質量：４１４．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１２９５】
パートＦ：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２３８１（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）およびインジウム（１６．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間還流した。室温に冷却した後、これを濃縮し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物をろ過し、濃縮した。シリカゲル（Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ５：５：９５）上のカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物２３８２を白色固体として得た（８．５ｍｇ、３５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３で計算した質量：３９８．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１２９６】
実施例５３Ｆ：
【１２９７】
【化３８５】
2009518294.tif 000598
パートＡ：
アルゴン下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィニウムテトラフルオロボレート（２４３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および２、６−ジクロロピリジン（５．０ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（１０ｍＬ）、ｔ−ブチルアクリレート（２．４６ｍＬ、１６．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．５１ｍＬ、２５．１７ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５：８５）上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより、化合物２３８３を淡黄色固体として得た（２．３２ｇ、５７％）。
【１２９８】
【化３８６】
2009518294.tif 000599
パートＢ：
Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）を満たした５０−ｍＬ丸底フラスコを氷浴で０℃に冷却した。試薬Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］（１．２９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０５ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２ＮＨ２（１２４．６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を順番に加え、次いでＫ２［ＯｓＯ２（ＯＨ）４］（２．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）ＰＨＡＬ（３１．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、化合物２３８３（３１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加え固体を溶解した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４０：６０）上のフラッシュクロマトグラフィにより、化合物２３８４を白色固体として得た（２８５ｍｇ、７９％）。
【１２９９】
【化３８７】
2009518294.tif 000600
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ４で計算した質量：２７４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１３００】
パートＣ：
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物２３８４（２８５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌで処置した。室温で２時間攪拌した後、溶液を濃縮し化合物２３８５（２００ｍｇ、８８％）を得た。
【１３０１】
【化３８８】
2009518294.tif 000601
パートＤ：
化合物２３８６を、実施例１に記載されたカップリング条件を使用して生成した。調製用ＬＣにより精製し、２３８６を白色固体として得た（４２ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３で計算した質量：４３３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．０。
【１３０２】
パートＥ：
化合物２３８６（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で、水素雰囲気（１気圧）下、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）と共に室温で１２時間攪拌した。溶液をセライトでろ過し濃縮した。調製用ＬＣにより精製し、２３８７を白色固体として得た（１５ｍｇ、８１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３で計算した質量：３９９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．１。
【１３０３】
実施例５３Ｇ：
【１３０４】
【化３８９】
2009518294.tif 000602
パートＡ：
酢酸（２ｍＬ）中の化合物２３８５（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に、酢酸無水物（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物２３８８を油状固体として得た（１８０ｍｇ、８６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ６で計算した質量：３０２．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１３０５】
パートＢ：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物２３８８（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、イソインドリン（８４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、飽和炭酸水素塩溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン６０：４０）上のカラムクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物２３８９を淡黄色固体（１５０ｍｇ、６３％）として得た。
【１３０６】
【化３９０】
2009518294.tif 000603
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ５で計算した質量：４０３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１３０７】
パートＣ：
４ｍＬバイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）、トリ（ｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（１．５ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）、化合物２３８９（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９．１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を充填した。アルゴン下、ジオキサン（１ｍＬ）をシリンジで加えた。バイアルを、テフロン（登録商標）が被覆されたねじ込みキャップで密閉し、８０℃に予熱された油浴中に置いた。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳが、反応の完了を示した。室温に冷却した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてセライトでろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた固体（２１ｍｇ）を精製することなく次の工程に使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ５で計算した質量：４４５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１３０８】
パートＤ：
化合物２３９０（２１ｍｇ）を、実施例２に記載された手順を使用して脱保護した。調製用ＬＣにより精製し、２３９１をオフホワイト固体（８．３ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．０２分（１０分方法）（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ５で計算した質量：３６１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１３０９】
実施例５３Ｈ：
【１３１０】
【化３９１】
2009518294.tif 000604
パートＡ：
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の化合物２３８９（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、４−Ｎ−フェニルピリジン（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた油状固体（５２ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程に利用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ５で計算した質量：５２９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１３１１】
パートＢ：
化合物２３９２（５２ｍｇ）を、実施例２に記載された手順を使用して脱保護した。調製用ＬＣにより精製し、２３９３をオフホワイト固体（１５ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３で計算した質量：４４５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３１２】
以下の化合物を先に記載した手順を使用して生成した。
【１３１３】
【表７６−１】
2009518294.tif 000605
【１３１４】
【表７６−２】
2009518294.tif 000606
【１３１５】
【表７６−３】
2009518294.tif 000607
実施例５４：
【１３１６】
【化３９２】
2009518294.tif 000608
パートＡ：
ピペコリン酸メチル塩酸塩（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。ベンジルクロロホルメート（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２４０４を透明油状物として得た（２．９ｇ、９３％）。
【１３１７】
パートＢおよびＣ：
化合物２４０５および２４０６を、実施例１０ＢパートＡおよびパートＢに記載された手順に従い生成した。化合物２４０６：
【１３１８】
【化３９３】
2009518294.tif 000609
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓで計算した質量：３１７．４、観察されたＬＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３１９】
パートＤ：
化合物２４０６（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）中の３０％ＨＢｒ中、室温で１時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を水に溶解し、凍結乾燥し、２４０７（６６ｍｇ）を赤色固体として得た。
【１３２０】
以下の化合物を先に記載した手順を使用して生成した。
【１３２１】
【表７７−１】
2009518294.tif 000610
【１３２２】
【表７７−２】
2009518294.tif 000611
【１３２３】
【表７７−３】
2009518294.tif 000612
実施例５５：
実施例５５Ａ：
【１３２４】
【化３９４】
2009518294.tif 000613
パートＡ：
酸２４２６（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１：１のメタノール：トルエン（１０ｍＬ）氷冷溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（３．２ｍＬの２Ｍヘキサン溶液、６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、エステル２４２７をオフホワイト固体（０．９０７ｇ、８６％）として得た。
【１３２５】
【化３９５】
2009518294.tif 000614
パートＢ：
クロロケトン２４２８を、実施例１０に記載された手順を使用して生成した。
【１３２６】
【化３９６】
2009518294.tif 000615
パートＣ：
化合物２４２９を、実施例１０に記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓで計算した質量：３３１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３２７】
パートＤ：
化合物２４３０を、実施例１０に記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｓで計算した質量：２３１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３２８】
実施例５５Ｂ：
【１３２９】
【化３９７】
2009518294.tif 000616
パートＡ：
Ｍａｃｈ，Ｕ．Ｒ．ら（ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ２００４，５，５０８−５１８）の手順を修飾したものに従い、３−クロロフェネチルアミン２４３１（３．８９ｇ、２５ｍｍｏｌ）および２Ｍの水酸化カリウム溶液（３５ｍＬ）の混合物に塩化ベンゾイル（３．４８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。数分以内に白色析出物が形成し、それをろ過し、十分に水洗し、乾燥（空気）し、再結晶（エタノール）し、アミン２４３２を白色固体として得た（４．２２ｇ、６５％）。
【１３３０】
【化３９８】
2009518294.tif 000617
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮＯで計算した質量：２５９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１３３１】
パートＢ：
Ｍａｃｈ，Ｕ．Ｒ．ら（ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ２００４，５，５０８−５１８）の手順を修飾したものに従い、トルエン（３０ｍＬ）中のアミド２４３２（１．７９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および粉末状塩化亜鉛（３．２９ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（４．４ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を還流しながら２時間加熱し、その間にポリマー様残渣が形成した。反応混合物を氷浴で冷却し、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液に添加によりクエンチし、抽出し、ジクロロメタン（溶解残渣）で音波処理した。合わせたジクロロメタン抽出物を濃縮し、固体残渣を得、これをＴＨＦで粉砕した。得られた白色固体をろ過し、乾燥し、化合物２４３３（１．２３ｇ、７４％）を得た。
【１３３２】
【化３９９】
2009518294.tif 000618
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮで計算した質量：２４１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３３３】
パートＣ：
Ｍａｃｈ，Ｕ．Ｒ．ら（ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ２００４，５，５０８−５１８）の手順を修飾したものに従って、イミン２４３３（７６０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を還流しながら一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水でクエンチし、濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮し、アミン２４３４（４１８ｍｇ、５５％）を得た。
【１３３４】
【化４００】
2009518294.tif 000619
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮで計算した質量：２４３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３３５】
実施例５５Ｃ：
【１３３６】
【化４０１】
2009518294.tif 000620
パートＡ：
化合物２４３５（６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）および尿素（１．９５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、砂浴で、３５０℃３０分加熱した。得られた黒色タールを１００℃に冷却し、水（２５ｍＬ）を注意深く加えた。この混合物を１時間攪拌した。固体をろ過により集め、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、ダルコ（１ｇ）で１時間攪拌した。混合物をろ過し、水（１００ｍＬ）をろ液に加え、褐色固体を析出させた。固体をろ過により集め、空気乾燥した。固体を沸騰ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）にダルコ（１ｇ）で溶解した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、ろ過し、所望の化合物２４３６を褐色固体（２．５ｇ、４３％）として得た。
【１３３７】
パートＢ：
化合物２４３６（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を０℃で１Ｍボラン／ＴＨＦ溶液（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温に暖め、１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、６ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦを除去し、次いで０℃に冷却し、水酸化ナトリウムペレット（１３ｇ）を反応混合物に注意深く加えた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１×５０ｍＬ、１×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ（ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、所望の化合物２４３７を固体（６４ｍｇ、７．７％）として得た。
【１３３８】
以下の化合物を先に記載した手順を使用して生成した。
【１３３９】
【表７８−１】
2009518294.tif 000621
【１３４０】
【表７８−２】
2009518294.tif 000622
実施例５６
実施例５６Ａ：
【１３４１】
【化４０２】
2009518294.tif 000623
パートＡ〜Ｄ：
化合物２４４８〜２４５１を、Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９９，１２，１９０７−１９１０の手順に従って生成した。
【１３４２】
パートＥ：
化合物２４５１（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０５２ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を１ＭのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（２００ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ７で計算した質量：４３４．２１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３４３】
パートＦ：
化合物２４５２（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、該物質をさらに精製することなく使用した（１６０ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ７で計算した質量：４３４．２１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３４４】
パートＧ：
化合物２４５３（１６０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、化合物３０００（実施例２７Ａに記載のように生成）（１２２ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を１ＭのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（１７５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ５Ｏ６で計算した質量：５９３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１３４５】
パートＨ：
化合物２４５４（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７Ｍのアンモニアに溶解し、３０分攪拌した。溶剤を減圧除去した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応系を水素雰囲気下で３時間攪拌し、次いでセライトのパッドを通してろ過した。溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．１ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。固体をろ過し、酢酸エチルで数回洗浄し、所望の生成物をＨＣｌ塩（２３ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３で計算した質量：４１７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３４６】
実施例５６Ｂ：
【１３４７】
【化４０３】
2009518294.tif 000624
パートＡ：
化合物２４５１（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、化合物３０００（１９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を１ＭのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（２３０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ４Ｏ７で計算した質量：５９６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１３４８】
パートＢ：
化合物２４５７（２３０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、２４５８（１９０ｍｇ）をさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７７ｍｉｎ（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ４Ｏ７で計算した質量：５４０．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１３４９】
パートＣ：
化合物２４５８（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０３５ｍＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、１ＭのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（２００ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ５Ｏ６で計算した質量：５９３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１３５０】
パートＤ：
化合物２４５９（５５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７Ｍのアンモニアに溶解し、３０分攪拌した。溶剤を減圧除去した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応系を水素雰囲気下で３時間攪拌し、次いでセライト床でろ過した。溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．１ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。固体をろ過し、酢酸エチルで数回洗浄し、２４６０をＨＣｌ塩（２９ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３で計算した質量：４１７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３５１】
実施例５６Ｃ：
【１３５２】
【化４０４】
2009518294.tif 000625
パートＡ：
化合物２４６２を、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，８，１９７２−１９８２の手順を修飾したものを使用して生成した。化合物２４６１（１．０６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）およびＢｕ２ＳｎＯ（１．２８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、ディーンスタークトラップを使用して還流しながら１．５時間攪拌し、反応中に形成した水を共沸させた。溶剤を減圧蒸発させ、真空下に１時間置いた。フッ化セシウム（１．０８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を残渣に加え、真空下にさらに２時間置いた。混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）およびヨードメタン（２．９９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（８００ｍｇ）を得た。
【１３５３】
【化４０５】
2009518294.tif 000626
パートＢ：
化合物２４６３を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９３，４９，３７，８３８１−８３９６に見られる手順を修飾したものを使用して生成した。ジエステル２４６２（０．８３７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をｐＨ８のリン酸塩緩衝液（７５ｍＬ）に懸濁し、ｐＨを８．３３でモニタリングした。ブタ肝臓エステラーゼ（２０ｍｇ）を懸濁液に加え、反応混合物を室温で攪拌した。１．５時間の間、１ＭのＮａＯＨ（３．２７ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を滴下することによって、反応系のｐＨを７．９〜８．２の間に保った。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。水層をｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、所望の生成物を分離不可能な酸の４．５：１混合物（２７５ｍｇ）として得た。
【１３５４】
【化４０６】
2009518294.tif 000627
パートＣ：
化合物２４６３（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２２ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、４−フェニルベンジルアミン（１５３ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、１ＭのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチルから再結晶し、生成物（５０ｍｇ）および僅かに不純物を含む生成物（１５０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ５で計算した質量：３５７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３５５】
パートＤ：
化合物２４６４（５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を１ＭのＬｉＯＨ（０．１５１ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水層を１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ２の酸性とした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物（４６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ５で計算した質量：３２９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３５６】
パートＥ：
化合物２４６５（４６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、化合物２０００（３５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチルから再結晶し、純粋な生成物（３０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）ｔＲ＝３．５１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４で計算した質量：４３１．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３５７】
実施例５６Ｄ：
【１３５８】
【化４０７】
2009518294.tif 000628
パートＡ：
化合物２４６７を、修飾された文献記載手順（Ｎａｇａｓｈｉｍａ，Ｎ．およびＯｈｎｏ，Ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９１，３９，１９７２−１９８２．）に従って生成した。
【１３５９】
酒石酸Ｌ−ジエチル（２４６１）（６．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびジブチルスズオキシド（７．４７ｇ、３０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中で１時間還流加熱し、生成した水を共沸混合物として除去した。溶液を蒸発させ、真空下乾固を完了させ、白色固体を得た。この固体に乾燥ＣｓＦ（８．６６ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、臭化ベンジル（６ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１２時間厳密に攪拌した。溶剤を真空除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０：７０）上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物２４６７を無色液体（８．１０ｇ、９１％）として得た。
【１３６０】
【化４０８】
2009518294.tif 000629
パートＢ：
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物２４６７（２．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）にＡｇ２Ｏ（４．６３ｇ、２０ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１．３１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌し、室温に冷却した。セライトのパッドを通してろ過した後、溶液を濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０：８０）上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより、所望の生成物２４６８（２．６５ｇ、７９％）を得た。
【１３６１】
【化４０９】
2009518294.tif 000630
パートＣ：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ３：１（２０ｍＬ）中の化合物２４６８（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン一水和物（７０３ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％、６１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩攪拌した。固形ＮａＨＳＯ３（７５０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３０分攪拌した。混合物をシリカのパットを通してろ過し、溶液を真空濃縮し、油状物を得た。この物質をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ３：１（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＩＯ４（１．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。それをシリカを通してろ過し、溶剤を蒸発させた。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０：５０）上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより、アルデヒド２４６９（７６０ｍｇ、７５％）を無色油状物として得た。
【１３６２】
【化４１０】
2009518294.tif 000631
パートＤ：
化合物２４６９（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびアミン９１６（１８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、室温で５分間攪拌し、その後ナトリウムトリ（アセトキシル）ボロハイドレード（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、粗残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０：９０）上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物２４７０（３５０ｍｇ、６９％）を無色油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ６で計算した質量：５０９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３６３】
パートＥ：
化合物２４７０（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水１：１溶液（１０ｍＬ）にＬｉＯＨ（１Ｍ、１．３２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後それを１ＭのＨＣｌで中性とし、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に利用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ６で計算した質量：４５３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３６４】
パートＦ：
粗化合物２４７１をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳが二酸の消滅および環化生成物２４７２の形成を示した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５で計算した質量：４３５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３６５】
パートＧ：
上記溶液に０℃でイソインドリン（４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２４３７を油状固体として得た（８５ｍｇ、４７％の３工程での収率）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ４で計算した質量：５３６．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３６６】
パートＨ：
粗化合物２４７３をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、炭素上のパラジウム（１０％、４０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩水素化（大気圧）した。懸濁液をセライトでろ過し、濃縮した。得られた残渣を調製用ＬＣによって精製し、２４７４を白色固体として得た（９．４ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５７分（１０分方法、ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４で計算した質量：４４６．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３６７】
以下の化合物を先に記載した手順を使用して生成した。
【１３６８】
【表７９−１】
2009518294.tif 000632
【１３６９】
【表７９−２】
2009518294.tif 000633
実施例５７：
【１３７０】
【化４１１】
2009518294.tif 000634
パートＡ：
化合物２１８３（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（０．１６ｍＬ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、５０℃で一晩攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。溶剤を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルと１ＮのＨＣｌとの間で分配した。水層を塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物２４７９（１３０ｍｇ）を得た。
【１３７１】
【化４１２】
2009518294.tif 000635
以下の化合物を先に記載した手順を使用して生成した。
【１３７２】
【表８０−１】
2009518294.tif 000636
【１３７３】
【表８０−２】
2009518294.tif 000637
実施例５８
実施例５８Ａ：
【１３７４】
【化４１３】
2009518294.tif 000638
パートＡ：
Ｂｏｃ２Ｏ（６．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解し、１Ｎのクエン酸および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２４９０（１７．８３ｇ、９７％）をオフホワイト固体として得た。
【１３７５】
【化４１４】
2009518294.tif 000639
パートＢ：
３−クロロプロピオニルクロリド（０．４００ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を、０℃で化合物２４９０（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびにＨ２Ｏ溶解し、１Ｎのクエン酸および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２５：７５）により、化合物２４９１（６００ｍｇ、４９％）をオフホワイト固体として得た。
【１３７６】
【化４１５】
2009518294.tif 000640
パートＣ：
化合物２４９１をＣＨ２Ｃｌ２中でＴＦＡを使用して脱保護した。該物質をさらに精製することなく使用した。
【１３７７】
実施例５８Ｂ：
【１３７８】
【化４１６】
2009518294.tif 000641
パートＡ：
ＮａＨ（鉱物油中６０％、１．５６ｇ、３９ｍｍｏｌ）のベンゼン（４０ｍＬ）懸濁液に、０℃で３−クロロフェニルヒドラジン（２．１３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌し、その後１，３−ジブロモプロパン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介しゆっくり加えた。それを８０℃で一晩攪拌し、水（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ）により化合物２４９３（８５０ｍｇ、４７％）を黄色油状物として得た。
【１３７９】
【化４１７】
2009518294.tif 000642
以下の化合物を先に記載した手順を使用して生成した。
【１３８０】
【表８１】
2009518294.tif 000643
実施例５９
実施例５９Ａ：
【１３８１】
【化４１８】
2009518294.tif 000644
パートＡ：
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の化合物４７１（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）にクロロアセトアルデヒド（水中５０重量％、２３３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物２５００（９０ｍｇ、８２％）をさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１０分；式：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓで計算した質量：２９３．１、観察されたｍ／ｚ  ２９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３８２】
パートＢ：
化合物２５００（９０ｍｇ）を２ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１）中の４ＮのＨＣｌに溶解した。室温で１時間攪拌した後、溶液を濃縮し、褐色固体（８０ｍｇ、９０％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２２分；式：Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｓで計算した質量：１９３．１、観察されたｍ／ｚ  １９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３８３】
実施例５９Ｂ：
【１３８４】
【化４１９】
2009518294.tif 000645
パートＡ：
クロロケトン４７０（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（７７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（５ｍｌ）中で加熱還流し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製し、２５０２（１０３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ２で計算した質量：２８７．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１３８５】
パートＢ：
イミダゾピリジン２５０２（１０３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液にＨＣｌ（ジオキサン中、４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣２５０３（８１ｍｇ）を真空乾燥し、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．１９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３で計算した質量：１８７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３８６】
実施例５９Ｃ：
【１３８７】
【化４２０】
2009518294.tif 000646
パートＡ：
クロロケトン４７１（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（１４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（５ｍｌ）で還流しながら加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製し、２５０４（１１９ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４で計算した質量：３５９．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３８８】
パートＢ：
イミダゾピリジン２５０４（１１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液にＨＣｌ（ジオキサン中、４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣２５０５（８３ｍｇ）を真空乾燥し、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２で計算した質量：２５９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３８９】
以下の化合物を先に記載した手順を使用して生成した。
【１３９０】
【表８２】
2009518294.tif 000647
実施例６０：
【１３９１】
【化４２１】
2009518294.tif 000648
パートＡ：
トリフルオロ酢酸無水物（１６ｍＬ、１１５．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。化合物８４０（１０．０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に滴下し、室温で１時間攪拌した。溶液を氷浴で冷却し、ヨウ素（１１．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）および化合物２５０９（９．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、暗所（アルミニウムホイルでフラスコを覆う）で１２時間攪拌した。追加の化合物２５０９（９．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１２時間続けた。反応混合物をメチレンクロリドおよび５％亜硫酸水素ナトリウムの冷却溶液に加え、１時間攪拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、シリカのパッドを通してろ過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）およびヘキサン（９０ｍＬ）に懸濁し、３０分攪拌した。混合物をろ過し、化合物２５１０を白色固体として（１５．５ｇ）得た。生成物を室温で暗所に保存した。
【１３９２】
【化４２２】
2009518294.tif 000649
パートＢ：
化合物２５１０（４．０ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．９５３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨージド（４４４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（８４４ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）を、８０ｍＬのねじ込みキャップされたバイアル中で混合し、暗所で、１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ろ過した。有機層を水で数回、続いて１Ｎのクエン酸溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、２．４５ｇの化合物９１５を得た。
【１３９３】
【化４２３】
2009518294.tif 000650
パートＣ：
化合物９１５（２．４３ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）および１Ｎの水酸化リチウム（２０ｍＬ）に溶解し、６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物９１６（１．４５ｇ）を得た。
【１３９４】
【化４２４】
2009518294.tif 000651
パートＤ：
化合物９１６（１．４５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、化合物１（１．５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．６３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１２時間攪拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（２：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、化合物２５１１（２．１５ｇ）を得た。
【１３９５】
【化４２５】
2009518294.tif 000652
パートＥ：
化合物２５１１（２．１５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および１Ｎの水酸化リチウムに溶解し、２時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物２５１２を白色固体として得た（１．９５ｇ）。
【１３９６】
【化４２６】
2009518294.tif 000653
実施例６１
実施例６１Ａ：
【１３９７】
【化４２７】
2009518294.tif 000654
パートＡ：
（Ｒ，Ｓ）−ＢＯＣ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールカルボン酸２５２０（３．０ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．０５ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）を共にＤＭＦ（２５ｍＬ）中、室温で１時間攪拌し、ヨードエタン（１．０５ｍＬ、１６．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水、食塩水（１×５０ｍＬ）で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、薄黄色油状物を得た、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２５２１（２．６６ｇ、８４％）を白色固体として得た。
【１３９８】
パートＢ：
２５２１（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．２２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（２０ｍＬ）中、７０℃で５時間加熱した。溶剤を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水（２×３０ｍＬ）、食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２５２２（０．１８ｇ、８６％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【１３９９】
パートＣ：
２５２２（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート（０．０７７ｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）中、室温で１６時間攪拌した。追加のエチルイソシアネート（０．０７７ｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）を加え、反応系をさらに２時間攪拌した。溶剤を減圧除去し、粗生成物を白色ガム状物として得た。それをＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６４時間攪拌し、溶剤を除去した。残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する調製用クロマトグラフィにより精製し、生成物を得、これを再び酢酸エチル／ヘキサン（３／１）を使用して精製し、中間体２５２３（０．１ｇ、４４％）を薄褐色固体として得た。
【１４００】
パートＤ：
中間体２５２３（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を周辺温度で３時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×０．８ｍＬ）、生理食塩水（１×０．８ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、アミン２５２４（０．０３ｇ、８６％）を褐色油状物として得た。それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【１４０１】
実施例６１Ｂ：
【１４０２】
【化４２８】
2009518294.tif 000655
パートＡ：
中間体２５２５を、公知の方法（Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．；Ｇｉｂｂｏｎｓ，Ｔ．Ｌ．；Ｋｎｅｅｎ，ＣＯ．；Ｍａｃｌｅｏｄ，Ａ．Ｍ．．；Ｍｅｒｃｈａｎｔ，Ｋ．；Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｊ．；Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｓ．Ｂ．；Ｐａｔｅｌ，Ｓ；Ｂａｋｅｒ，Ｒ．．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９１，３４（３），１０８６−１０９４）によって生成した。
【１４０３】
パートＢ：
中間体２５２６を、実施例６１ＡパートＤに記載された方法を使用して生成した。
【１４０４】
以下の化合物を先に記載した手順を使用して生成した。
【１４０５】
【表８３−１】
2009518294.tif 000656
【１４０６】
【表８３−２】
2009518294.tif 000657
実施例６２
実施例６２Ａ
【１４０７】
【化４２９】
2009518294.tif 000658
パートＡ：
２１７３（１．５４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペリオジナン（２．７２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）中室温で一晩攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を２時間攪拌した。固体をろ過により除去した。ろ液を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２５３０（９３９ｍｇ、６１％）を油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１０分（ＭＳ）；式：Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ５で計算した質量：２４３．１、観察されたｍ／ｚ  ２６６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１４０８】
パートＢ：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のケトン２５３０（９３９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）に、−７８℃にてアルゴン下で（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物（２．５３ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌しながら、浴をゆっくりと室温に暖めた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込み、層分離を行った。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２５３１（７５１ｍｇ、７４％）を油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．７２分（１０分、ＭＳ）；式：Ｃ１１Ｈ１７Ｆ２ＮＯ４で計算した質量：２６５．１、観察されたｍ／ｚ  ２８８．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１４０９】
パートＣ：
化合物２５３１（７５１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、実施例１０パートＡに記載された手順を使用して２５３２（４１８ｍｇ、５２％）に変換した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８５分（ＭＳ）；式：Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＦ２ＮＯ３で計算した質量：２８３．１、観察されたｍ／ｚ  ２２８．１（Ｍ−５５）。
【１４１０】
パートＤ：
化合物２５３２（４１８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、実施例５１ＢパートＣに記載された手順に従って、Ｎ−メチルチオウレアで環化し、２５３３（２００ｍｇ、４２％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ８Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｓで計算した質量：３１９．１、観察されたｍ／ｚ  ３２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４１１】
パートＥ：
化合物２５３４を、実施例５１ＤパートＨに記載の手順を使用して、定量的な収率で合成した。
【１４１２】
【化４３０】
2009518294.tif 000659
実施例６２Ｂ：
【１４１３】
【化４３１】
2009518294.tif 000660
パートＡ：
５−ブロモトリアゾール２２０９Ａ（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｍｌバイアル中、アルゴンで３分間洗い流した。アルゴン下、ジオキサン（５ｍＬ）を加え、バイアルをアルゴン雰囲気下で密閉した。混合物を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、溶液をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、５−シクロプロピルトリアゾール２５３５（１６６ｍｇ）を油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓで計算した質量：４２３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４１４】
パートＢ：
５−シクロプロピルトリアゾール２５３５（１６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４ｍＬ）を加え、次いで水（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣２５３６（１１１ｍｇ）を真空乾燥し、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｓで計算した質量：２２３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４１５】
実施例６２Ｃ：
【１４１６】
【化４３２】
2009518294.tif 000661
パートＡ：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｉｑ−ＯＨ（２５３７）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）に、０℃、アルゴン下で（ＣＯＣｌ）２（０．２６２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴、触媒）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、真空で濃縮乾固した。得られたシロップを乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で３０分かけて滴下した。添加が完了した後、溶液を０℃で３時間攪拌し、減圧濃縮した。シリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２５：７５）上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより、２５３８（６３０ｍｇ、６０％）を黄色油状固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３で計算した質量：４２３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【１４１７】
パートＢ：
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の化合物２５３８（６３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。この溶液にＥｔ２Ｏ（８３０□Ｌ、１．７９ｍｍｏｌ）中の２．１５Ｍの臭化水素酸を滴下した。反応混合物を０℃で２０分攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで溶液を飽和炭酸水素塩溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮し、２５３９（６３０ｍｇ、８９％）をオフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２６Ｈ２２ＢｒＮＯ３で計算した質量：４７５．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４１８】
パートＣ：
化合物２５３９（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびチオウレア（３６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で溶解した。有機相を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン６０：４０）上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、２５４０（１２０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓで計算した質量：４５３．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４１９】
パートＤ：
化合物２５４０（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で２０％ピペリジンを用いて処理した。溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。ＬＣ−ＭＳは、Ｆｍｏｃ基の完全な脱保護を示した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｓで計算した質量：２３１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４２０】
実施例６２Ｄ：
【１４２１】
【化４３３】
2009518294.tif 000662
パートＡ：
Ｏｒｔｗｉｎｅ，Ｄ．Ｆ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１３４５−１３７０）による手順を修飾したものに従って、３−クロロフェネチルアミン２４３１（１０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．４６ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）氷冷した溶液に、エチルクロロホルメート（９．４５ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を、０℃で１時間、次いで室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、エチルカルバメート２５４２を無色油状物として得た（１４．３６ｇ、９８％）。
【１４２２】
【化４３４】
2009518294.tif 000663
パートＢ：
Ｏｒｔｗｉｎｅ，Ｄ．Ｆ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１３４５−１３７０）による手順を修飾したものに従って、カルバメート２５４２（６．８１ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）および３：１氷酢酸：硫酸（６４ｍＬ）の氷冷混合物に、グリオキシル酸一水和物（３．０３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を（２回に分けて）加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出（５回）した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥し、濃縮し、油状残渣を得、これをトルエン中に採り、濃縮（３倍）し、一晩真空乾燥し、化合物２５４３（７．９１ｇ、９３％）を得た。
【１４２３】
【化４３５】
2009518294.tif 000664
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮＯ４で計算した質量：２８３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４２４】
パートＣ：
ジアゾケトン２５４４を、実施例６２ＣパートＡに記載された手順を使用して生成した。
【１４２５】
【化４３６】
2009518294.tif 000665
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３で計算した質量：３０７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．１（Ｍ−Ｎ２＋Ｈ）および３３０．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１４２６】
パートＤ：
ブロモケトン２５４５を、実施例６２ＣパートＢに記載された手順を使用して生成した。
【１４２７】
【化４３７】
2009518294.tif 000666
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＣｌＮＯ３で計算した質量：３５９．０、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４２８】
パートＥ：
トリアゾール２５４６を、実施例１０に記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓで計算した質量：３７９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４２９】
パートＦ：
トリアゾール２５４６（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（０．３２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、濃縮し、アミン２５４７を暗黄色固体（９３ｍｇ、９７％）として得た。
【１４３０】
【化４３８】
2009518294.tif 000667
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ３Ｓで計算した質量：３０７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１４３１】
実施例６２Ｅ：
【１４３２】
【化４３９】
2009518294.tif 000668
パートＡ：
Ｏｒｔｗｉｎｅ，Ｄ．Ｆ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１３４５−１３７０）による手順を修飾したものに従って、３−クロロフェネチルアミン２４３１（１１．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．９ｍＬ、７８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）氷冷溶液に、ベンジルクロロホルメート（１１．１ｍＬ、７８．１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を０℃で３０分、ついで室温で一晩攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ベンジルカルバメート２５４８を無色油状物として得た（２１．４ｇ、９９％）。
【１４３３】
【化４４０】
2009518294.tif 000669
パートＢ：
Ｏｒｔｗｉｎｅ，Ｄ．Ｆ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１３４５−１３７０）による手順を修飾したものに従い、ベンジルカルバメート２５４８（８．６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）および３：１の氷酢酸：硫酸（６４ｍＬ）の氷冷混合物に、グリオキシル酸一水和物（３．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を（２回に分けて）加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、ジクロロメタン（４回）で洗浄した。水相を濃縮し、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄し、６ＭのＮａＯＨ溶液（１３０ｍＬ）で処理しｐＨ１２〜１３とし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７．９４ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、２ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％メタノール／ジクロロメタン）を行い、化合物２５４９（０．９５ｇ、反応した出発物質に対し１５％）を得た。
【１４３４】
【化４４１】
2009518294.tif 000670
パートＣ：
ワインレブアミド２５５０を、実施例５１１、パートＡに記載された手順を使用して生成した。
【１４３５】
【化４４２】
2009518294.tif 000671
；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４で計算した質量：３５４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【１４３６】
パートＤ：
アセチレン２５５１を、実施例５１１、パートＢに記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮＯ３で計算した質量：３１９．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．０（Ｍ−（ｔ−ブチル））。
【１４３７】
パートＥ：
ピラゾール２５５２を、実施例６２ＧパートＡに記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２で計算した質量：３３３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【１４３８】
パートＦ：
アミン２５５３を、実施例５１１、パートＤに記載された手順に類似した手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ３で計算した質量：２３３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４３９】
実施例６２Ｆ：
【１４４０】
【化４４３】
2009518294.tif 000672
パートＡ：
化合物２５５４（３．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３５ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペリオジナン（８．５５ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応系を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、１時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２５５５（１．７５ｇ）を得た。
【１４４１】
【化４４４】
2009518294.tif 000673
パートＢ：
化合物２５５６を、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，５，１１９７−１２０６の手順に従って生成した。
【１４４２】
【化４４５】
2009518294.tif 000674
パートＣ：
化合物２５５７を、化合物２５５６から、実施例１０ＢパートＢに記載された手順に従って生成した。
【１４４３】
【化４４６】
2009518294.tif 000675
パートＤ：
化合物２５５８を、化合物２５５７から、実施例５１ＢパートＣに記載されたように生成した。
【１４４４】
【化４４７】
2009518294.tif 000676
パートＥ：
化合物２５５８（８０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）中の３０％ＨＢｒに溶解し、２時間攪拌した。溶剤を除去し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を凍結乾燥し、２５５９を赤色固体（１００ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．４１４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ６Ｓで計算した質量：２６２．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４４５】
実施例６２Ｇ：
【１４４６】
【化４４８】
2009518294.tif 000677
パートＡ：
化合物２１９９（１．１１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（６１６ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９８０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２５６０（７５０ｍｇ）を得た。
【１４４７】
【化４４９】
2009518294.tif 000678
パートＢ：
化合物２５６０（５４１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４１２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応系を塩化メチレンおよび水で希釈した。有機層を１ＮのＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２５６１（３５０ｍｇ）を得た。
【１４４８】
【化４５０】
2009518294.tif 000679
パートＣ：
化合物２５６１（８６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに溶解し、１時間攪拌した。溶剤を除去し、２５６２を白色固体（８２ｍｇ）として得た。
【１４４９】
【化４５１】
2009518294.tif 000680
実施例６２Ｈ：
【１４５０】
【化４５２】
2009518294.tif 000681
パートＡ：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４７１（８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）に、０℃で塩化アセチル（０．０５２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解し、１Ｎのクエン酸、ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粘着性固体をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、固形Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ）で２時間攪拌した。溶剤を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、２５６３（８２ｍｇ、８７％）を油状固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓで計算した質量：３１１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）
実施例６２Ｉ：
【１４５１】
【化４５３】
2009518294.tif 000682
パートＡ：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物２２０５（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）に、０℃でメチルスルホン酸クロリド（０．０３３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、１Ｎのクエン酸、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２５６４（１２０ｍｇ、９４％）を油状固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２で計算した質量：３６１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４５２】
実施例６２Ｊ：
【１４５３】
【化４５４】
2009518294.tif 000683
パートＡ：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物２２０５（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）に０℃でエチルクロロホルメート（０．０５４ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、１Ｎのクエン酸、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２５６５（８８ｍｇ、８８％）を油状固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１１Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓで計算した質量：３５５．２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．２（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物を先に記載した手順を使用して生成した。
【１４５４】
【表８４−１】
2009518294.tif 000684
【１４５５】
【表８４−２】
2009518294.tif 000685
【１４５６】
【表８４−３】
2009518294.tif 000686
【１４５７】
【表８４−４】
2009518294.tif 000687
【１４５８】
【表８４−５】
2009518294.tif 000688
【１４５９】
【表８４−６】
2009518294.tif 000689
追加の実施例
追加実施例１
【１４６０】
【化４５５】
2009518294.tif 000690
パートＡ：
攪拌したＬ−酒石酸ジメチルエステル（１）（２９．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、０℃（氷浴）で３０分かけて水酸化カリウム（６．９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。揮発物を真空除去し、水（４０ｍＬ）を加え、塩基性溶液をジエチルエーテル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。塩基性溶液を６ＮのＨＣｌでｐＨ２．０の酸性とし、固形塩化ナトリウムで飽和し、生成物をジエチルエーテル（４０ｍＬ×４）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、化合物２（２２．２ｇ、７９％の収率）を無色油状物として得た。
【１４６１】
パートＢ：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物２（１．１３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、アミン構成単位（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｍＬ、１６．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応系のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発物を真空除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、食塩水（×１）で順番に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０％酢酸エチル）による精製により、化合物３（６０〜８０％の収率）を得た。
【１４６２】
パートＣ：
化合物３（８５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ、５．８５ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、室温で５時間攪拌した。反応系のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が終了したことを示した。揮発物を真空除去し、水を加え、水溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ４．０の酸性とした。酸性溶液を固形塩化ナトリウムで飽和し、生成物を酢酸エチル（×２）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、化合物４〜７（６０〜７０％の収率）を得た。
【１４６３】
以下の骨格をこの手順を使用して合成した。
【１４６４】
【表８５】
2009518294.tif 000691
追加実施例２
追加実施例２Ａ：
【１４６５】
【化４５６】
2009518294.tif 000692
パートＡ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ヨードアニリン（８）（４４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルアセチレン（２４４．８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５６ｕＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンで洗い流し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応系のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が終了したことを示した。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、沈殿物をセライトのプラグを通すことにより除去した。ろ液を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中６％酢酸エチル）により精製し、化合物９を褐色固体（３２１ｍｇ、８２％の収率）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ１１Ｎで計算した質量：１９３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６６】
追加実施例２Ｂ：
【１４６７】
【化４５７】
2009518294.tif 000693
パートＡ：
化合物１１を、５−ヨードインドール（１０）から、追加実施例２Ａ、パートＡに記載されたソノガシラカップリング条件を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１６Ｈ１１Ｎで計算した質量：２１７．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６８】
追加実施例２Ｃ：
【１４６９】
【化４５８】
2009518294.tif 000694
パートＡ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−メチルベンジルアミン（１２）（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルアセチレン（２４４．８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５６ｕＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンで洗い流し、反応混合物をマイクロウェーブ中で、１１０℃５分加熱した。揮発物を真空除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、食塩水（×１）で順番に洗浄し、次いで１ＮのＨＣｌで抽出した。酸性溶液を１ＭのＮａＯＨでｐＨ９．０の塩基性とし、次いで酢酸エチルで再び抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。化合物１３をさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１６Ｈ１５Ｎで計算した質量：２２１．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４７０】
追加実施例２Ｄ：
【１４７１】
【化４５９】
2009518294.tif 000695
パートＡ：
化合物１５を、２−ヨードアニリン（１４）から、追加実施例２Ａ、パートＡに記載されたソノガシラカップリング条件を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ１１Ｎで計算した質量：１９３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４７２】
追加実施例２Ｅ：
【１４７３】
【化４６０】
2009518294.tif 000696
パートＡ：
化合物１７を、３−ヨードアニリン（１６）から、追加実施例２Ａ、パートＡに記載されたソノガシラカップリング条件を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１４Ｈ１１Ｎで計算した質量：１９３．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４７４】
追加実施例２Ｆ：
【１４７５】
【化４６１】
2009518294.tif 000697
パートＡ：
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物９（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０９ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、食塩水（×１）、０．５ＮのＨＣｌ（×１）で順番に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０％酢酸エチル）による精製により、化合物１９を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４で計算した質量：４５０．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．１（Ｍ−（２×ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ）。
【１４７６】
パートＢ：
化合物１９（０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、０℃（氷浴）でジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応系のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が終了したことを示した。揮発物を真空除去し、アセトニトリルを加え、濃縮し、乾燥して、化合物２０（１００％の収率）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２で計算した質量：２９４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４７７】
追加実施例２Ｇ：
【１４７８】
【化４６２】
2009518294.tif 000698
パートＡ：
化合物２２を、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（２１）および化合物９から、追加実施例２Ｆ、パートＡに記載されたカップリング条件を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４で計算した質量：４５０．３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．１（Ｍ−（２×ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ）。
【１４７９】
パートＢ：
化合物２３を、化合物２２から、追加実施例２Ｆ、パートＢで記載した加水分解条件を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２で計算した質量：２９４．１、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４８０】
追加実施例３
【１４８１】
【化４６３】
2009518294.tif 000699
パートＡ：
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の一塩基酸（４〜７）（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、アミン構成単位（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（６９ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。反応系のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が終了したことを示した。揮発物を真空除去し、酢酸エチルを加え、有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯｓ（×１）、水（×１）、食塩水（×１）で順番に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。調製用ＬＣにより精製し、化合物２４（８０〜９０％の収率）を得た。
【１４８２】
パートＢ：
化合物２４（０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、０℃（氷浴）でジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応系のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が終了したことを示した。揮発物を真空除去し、アセトニトリルを加え、濃縮し、乾燥し、化合物２５〜１０１（１００％の収率）を得た。調製用ＬＣにより精製し、塩酸塩に変換し、化合物２５〜１０１を白色固体として得た。
【１４８３】
以下のリガンドをこの手順を使用して合成した。
【１４８４】
【表８６−１】
2009518294.tif 000700
【１４８５】
【表８６−２】
2009518294.tif 000701
【１４８６】
【表８６−３】
2009518294.tif 000702
【１４８７】
【表８６−４】
2009518294.tif 000703
【１４８８】
【表８６−５】
2009518294.tif 000704
【１４８９】
【表８６−６】
2009518294.tif 000705
【１４９０】
【表８６−７】
2009518294.tif 000706
【１４９１】
【表８６−８】
2009518294.tif 000707
追加実施例４
【１４９２】
【化４６４】
2009518294.tif 000708
パートＡ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物８０（２８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１３．４ｕＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、３．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応系のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が終了したことを示した。酢酸エチルを加え、有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（×１）、水（×１）、食塩水（×１）で順番に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。化合物をさらに精製することなく使用した。
【１４９３】
パートＢ：
化合物１０３および１０４を、追加実施例３、パートＢに記載の手順を使用して生成した。
【１４９４】
以下のリガンドをこの手順を使用して合成した。
【１４９５】
【表８７−１】
2009518294.tif 000709
【１４９６】
【表８７−２】
2009518294.tif 000710
表２の以下の化合物は、基本的に、追加実施例１、パートＡ、Ｂ、Ｃおよび追加実施例３パートＡおよびＢに説明された手順に従って生成することができる。
【１４９７】
表２
【１４９８】
【表８８−１】
2009518294.tif 000711
【１４９９】
【表８８−２】
2009518294.tif 000712
【１５００】
【表８８−３】
2009518294.tif 000713
【１５０１】
【表８８−４】
2009518294.tif 000714
【１５０２】
【表８８−５】
2009518294.tif 000715
【１５０３】
【表８８−６】
2009518294.tif 000716
【１５０４】
【表８８−７】
2009518294.tif 000717
【１５０５】
【表８８−８】
2009518294.tif 000718
【１５０６】
【表８８−９】
2009518294.tif 000719
【１５０７】
【表８８−１０】
2009518294.tif 000720
【１５０８】
【表８８−１１】
2009518294.tif 000721
【１５０９】
【表８８−１２】
2009518294.tif 000722
【１５１０】
【表８８−１３】
2009518294.tif 000723
【１５１１】
【表８８−１４】
2009518294.tif 000724
【１５１２】
【表８８−１５】
2009518294.tif 000725
【１５１３】
【表８８−１６】
2009518294.tif 000726
【１５１４】
【表８８−１７】
2009518294.tif 000727
【１５１５】
【表８８−１８】
2009518294.tif 000728
【１５１６】
【表８８−１９】
2009518294.tif 000729
【１５１７】
【表８８−２０】
2009518294.tif 000730
追加実施例５
【１５１８】
【化４６５】
2009518294.tif 000731
パートＡ、Ｂ（化合物１０５）およびＣ（化合物１０６）を、追加実施例１に記載のように行う。
【１５１９】
パートＤ：
化合物１０６（１．０ｇｍ）を乾燥ＴＨＦに溶解し、−４０℃に冷却し、窒素雰囲気下に保った。２当量のＢＨ３のＴＨＦ（２．０Ｍ）溶液をこれに滴下し、溶液を−４０℃で１時間攪拌し、次いで反応混合物を室温に暖め、攪拌を一晩続けた。
【１５２０】
溶剤を蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍ）で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過し、濃縮乾固し、生成物１０７を得た。ヘキサンおよび酢酸エチル（８：２）の溶出液を使用するシリカカラム上で精製した。
【１５２１】
パートＥ：
化合物１０７（２５０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、大過剰（１０当量）のＴＥＭＰＯ樹脂をそれに加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、完了を示した。混合物をろ過し、有機層を真空蒸発させた。化合物１０８をさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４で計算した質量：２８９．３３、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５２２】
パートＦ：
化合物１０８（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒ−ブトキシベンジルアミン（０．６ｍｍｏｌ、９８ｍｇ、１．１当量）をジクロロメタンに溶解し、該溶液に、１００ｕＬの酢酸次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。分析は反応の完了を示した。反応混合物に２００ｍＬのジクロロメタンを加え、水、食塩水で洗浄し、ＤＣＭ層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させ、化合物１０９を得、これをヘキサン−酢酸エチルの溶出液を使用するシリカゲルカラムで精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４で計算した質量：４５２．２７、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５２３】
パートＧ：
化合物１０９（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−ブロモイソシアネート（０．３ｍｍｏｌ、６０ｍｇ、１．２当量）をジクロロメタンに溶解し、溶液を室温で一晩攪拌した。分析は反応の完了を示した。反応混合物に１００ｍＬのジクロロメタンを加え、水、食塩水で洗浄し、ＤＣＭ層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させ、化合物１１０を得、これを、ヘキサン−酢酸エチルの溶出液を使用するシリカゲルカラムで精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ３４Ｈ４０Ｎ３Ｏ５Ｂｒで計算した質量：６４９．２２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６５０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１５２４】
パートＨ：
化合物１１０（２５ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、９０％水性トリフルオロ酢酸を加え、室温で４５分攪拌した。溶剤を真空蒸発させ、得られた物質を調製用ＨＰＬＣで精製し、生成物１１１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ５Ｂｒで計算した質量：５５３．１２、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５２５】
追加実施例６：
【１５２６】
【化４６６】
2009518294.tif 000732
パートＡ、Ｂ、Ｃは、追加実施例１（パートａ、ｂ、ｃ）に記載のように生成することができる。
【１５２７】
パートＤ：
化合物１０６（２ｍｍｏｌ、６１０ｍｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、窒素雰囲気下に保った。攪拌しながら、上記溶液にＮ，Ｎ’カルボニルジイミダゾール（２．２ｍｍｏｌ、３５６ｍｇ）のＴＨｆ溶液を加え、攪拌を一晩続けた。溶剤を除去することにより、活性化エステルを定量的収率で得、これを精製することなく次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ５で計算した質量：３７１．１５、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【１５２８】
パートＥ：
インサイチュで生成した化合物１１３［ジブチルマグネシウムをＴＨＦ中のエチル水素マロネートに−７８℃で加え、−７８℃で１時間攪拌した］を、化合物１１２を含むＴＨＦ溶液に加え、室温で２４時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、ガム状物質を得、シリカゲルカラムで精製し、化合物１１４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ６で計算した質量：３７５．１７、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【１５２９】
パートＦ：
エタノール（５ｍＬ）中の化合物１１４（０．２ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）に、３−ヒドロキシルベンジルヒドラジン二塩酸塩（０．２２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４０ｕＬ、１ｍｍｏｌ、５当量）を加え、一晩還流した。ＬＣＭＳ分析は、生成物が形成したことを示した。エタノールを蒸発させ、化合物をＨＰＬＣで生成し、生成物１１５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５で計算した質量：４４９．１７、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【１５３０】
パートＧ：
化合物１１６を、追加実施例３パートＢで記載された手順を使用して生成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５で計算した質量：４０９．１６、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【１５３１】
追加実施例７
化合物１１７
【１５３２】
【化４６７】
2009518294.tif 000733
化合物１１７を、化合物１１６、追加実施例６（パートＡ〜Ｆ）の合成で記載した手順に類似する手順で合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式：Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ４で計算した質量：４７１．０８、観察されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．００（Ｍ＋Ｈ）。
【１５３３】
追加実施例８
化合物１１９：
【１５３４】
【化４６８】
2009518294.tif 000734
パートＡ：
化合物１０６を実施例６に記載のように生成し、化合物１０６（３０５ｍｇ．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解し、ＨＡＴＵ（４０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミンアミン（５２５ｕＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１０分後、４−ブロモｏ−フェニレンジアミンを反応混合物に加え、攪拌を一晩続けた。ＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。反応混合物を希釈した。
【１５３５】
追加実施例９
化合物１２１
【１５３６】
【化４６９】
2009518294.tif 000735
化合物１２０：
３−キノリン−２−イル−アクリル酸（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドおよびＨＡＴＵ（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。この溶液に４−メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩を加え、攪拌を４時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、有機溶剤を蒸発させ、生成物１２０を得た。
【１５３７】
化合物１２１：
化合物１２０（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、オスミウム四酸化物（２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。ＬＣ分析は生成物の形成を示した。溶剤を蒸発させ、生成物を、シリカゲルカラムを通過させ、次いで調製用ＨＰＬＣを行うことによって精製し、生成物１２１を得た。
実施例１０：
以下の表に列挙された化合物は、ソノガシラカップリング、次いで化合物５または７とＨＡＴＵとのカップリングを利用する試験例２Ａまたは２Ｃの手順、および実施例３ＡおよびＢに記載された加水分解から生成することができる。
【１５３８】
【表８９−１】
2009518294.楴쉦゠〰㌷㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㜰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†뫥蒁鳦몙飦꺁ꛦ떿臣覂胩놄臣ꪁ臣邙苣膀藥ꮁ꣨覼臣龁껥붖뷥讅苣覤鯦馁苣鎁臣貁臣趁苣鎁臣꾁胣鎽ꗦ薀臣꾁飦覂臣ꞁ臣趂臣芀臣龁臣ꎁ臣膀鳦몙飦꾁胣風볨閁苣龁觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ駩骮臣貂臣膀럦颻臣讫뇦薠臣辦껥閁苣讂鳦몙飦꺁닧麥臣袂臣蒯鯥薆臣芁苣꺿ꏩꦉ苣ꮂ菣벃臣讂臣ꢁ臣辄鯥閁苣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦릉꣨몇ꇩꮁ볥ꢔ臣貂臣ꢅ臣꺁雦꺌臣膀藥ꚁ臣꺛髧ꮁ雩鞁臣膀迥ꞅ臣袂臣ꚁ臣꺁藥鎽臣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁藥貂苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邏蟥ꖗ胣뎹裦㊐뒹袜〳韦⢥〲㠰㜮㌮⤰⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀觧놨ꯨ花臣蒯鯥㲲䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀藥螖⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀觧놨ꯨ花臣蒯鯥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㜷㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㜷㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㜷㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㜷㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㜷㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㜷㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㜷㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㜷㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㜷㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㜰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥醼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㠷㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㜰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥醼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㠷㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㜰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥醼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㠷㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㜰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥醼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰���㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㜰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥醼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㠷㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㜰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥醼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㤷㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㜰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥醼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㤷㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㜰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂賥袐觧膀臣讂臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧뺁臣꾁苣릂菣ꮃ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ賥袐觧貁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥銼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㜰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥銼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㜰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥銼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㜰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣覂臩麊臣貂苣隌郥ꦉ胣芁苣蒁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥鞁臣讂ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ臣龁臣ꢂ苣蚃菣ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖뮴胦邈裥ꢁ臣ꚁ胣醰臣辁臣节볯꺨臣讫뇦薠볯꺁賥袐觧膀臣讂臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧뺁臣꾁苣릂菣ꮃ苣ꮐ苣뮌雨蒵裦ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ臣覂臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣薋뷤銂郥肂胣讫뇦薠볯風볨꺁賥겖뗧邈觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖ꮅ飧誣귦ꂛ귥銈뇎裢覤迦떅듧袼볯ꆼ볯ꖼ볯膀苣낂菣ꮂ菣벃苣膀苣낂菣ꮂ菣蚈꟨ꆃ苣궃菣궃菣ꊂ菣벂볯ꆼ볯궼볯覼胣떼볯낼裢鎼裢꾼裢袼볯銈볯銈菣覃菣궂苣龃菣릂菣ꒂ菣覼裢꺼裢ꊂ苣膃菣낂菣뎂苣龃菣螃苣뮂菣ꦃ菣벂볯겼뷯颽볯覼胣ꮅ飧誣귦ꂛ귥銈뇎볯뒼볯ꚼ裢캒覼胣麃菣ꪃ菣꾂苣ꆃ苣궃菣궃菣ꊂ菣벂볯궼볯낼볯膀菣ꎂ苣ꒂ菣蚃苣ꪃ菣誁苣뎁菣뾂菣鞃菣蚃苣벃苣袼볯꒼볯궼볯膀臣龁臣鎁苣覂臣뮻蓦꺁뗧袐臣ꮁ雩ꎀ臣讂髩뎮苣뮲駧馁苣㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膂臣蒵裦ꦉ⼼㹵臣芁臣ꚁ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀냥㲑甯ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁ꯨ花ꃩ醼臣隌郥ꦉ胣芁苣蒁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥鞁臣讂ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ臣龁臣ꢂ苣蚃菣㲫⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮐ⼼㹵苣㲀⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ���胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ볯ꆼ볯ꖼ胣겼뷯颽볯膀苣낂菣ꮂ菣벃苣膀볯꒼볯낼胣뒼볯ꚼ裢캒膀볯궼볯膀볯꒼볯궼胣뺁臣꾁臣貂苣꺁믤辄臣蒵郥鮁臣ꊖ胩馁苣鲚껥銂닦芙臣讂賥겖뗧邈觧銂ꏨꂀ臣讂雦閳臣芁臣ꚁ胣醰臣辁臣节볯꺨臣讫뇦薠볯꺁賥袐觧膀臣讂臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧뺁臣꾁苣릂菣ꮃ臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣薋뷤ꢁ苣蚯軦ꮁ軦ꚧ臣鮁苣鎁臣銂郥肂雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醰⼼㹵臣辁臣节볯꺨臣讫뇦薠볯꺁賥袐觧膀臣讂臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧뺁臣꾁苣릂菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂郥㲫甯肂胣뺯뇨ꮁ臣醁苣뒼볯ꎼ볯膀苣낂菣ꮂ菣벃苣膀볯꒼볯낼胣뒼볯ꚼ裢캒膀볯궼볯膀볯꒼볯궼臣龁臣鎁苣覂臣뮻蓦꺁뗧袐臣ꮁ雩ꎀ臣讂髩뎮苣뮲駧馁苣龁苣꺁賥겖뗧邈觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖뺲ꏨ閁苣龁뷥讅臣꺁ꯨ花ꃩ醼臣隌郥ꦉ胣芁苣蒁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥鞁臣讂ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ臣龁臣ꢂ苣蚃菣芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖뺯뇨ꮁ臣醁苣뒼볯ꎼ볯膀볯邽뷯ꎼ胣궼볯낼胣ꆼ볯궼볯膀볯꺼볯銈뇎胣ꊂ苣ꪃ苣誃菣벂臣龁臣鎁苣覂臣뮻蓦꺁뗧袐臣ꮁ苣ꎁ臣銪믤閁苣讂諧讅臣龁臣뺖苦銂닦芙臣讂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龁苣꺁뗧邈觧㲩甯ꞁ臣ꎁ臣㲦⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣醰⼼㹵臣辁臣节볯꺨臣讫뇦薠볯꺁賥袐觧膀臣讂臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧뺁臣꾁苣릂菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂郥㲫甯肂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ觥風苣낂菣ꮂ菣벃苣貁胣ꊂ苣ꪃ苣誃菣벂볯膀苣낂菣ꮂ菣벃苣銼胣ꊂ苣ꪃ苣誃菣벂볯뺁臣꾁苣낂菣ꮂ菣벃苣钼臣芁苣膀ꯨ花ꃩ馼臣風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖뺯뇨ꮁ臣醁苣ꪃ苣麃菣ꊖ꿧躂胣ꢪ雩肯苧膀귦ꢑ苧膀귦薆苧膀꟨鲆뷦趘胣貺곦ꊻ꟧ꮁ苣讂鯥鎽藨趘ꋥ隮臣袂臣ꮅ飧뢵뷦膀ꇨꆮ雦龔럧薆髩膀苧螗胦Ꞥ藨뺖苦膀ꓥ몙胦겡賥螗臣袂臣뺹駧讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣뚊藦뺁臣꾁雧ꎂ苣뮲駧馁苣㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膂臣蒵裦ꦉ⼼㹵臣芁臣ꚁ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀냥㲑甯ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁ꯨ花ꃩ醼臣隌郥ꦉ胣芁苣蒁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥鞁臣讂ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ臣龁臣ꢂ苣蚃菣㲫⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮐ⼼㹵苣㲀⁵浸湬㩳���∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖뺯뇨ꮁ臣醁苣膀駧놆胣莿ꇨꆮ雧ꎂ諧讅胣몇ꇨ膀蟥몛胣ꪂ뛦ꪳ胣龣곦趸賦膀苣ꮃ苣벃菣鶾귥螗胣ꖀ胦龜迥鲿胣ꖀ胦龄鿦膀苣ꞃ菣꾂胣뮧ꓦ螉꿥뾮룤趏뿥膀蟨놷藥ꮖ雧ꎂ臣袂臣ꢼ볯뚼蓦鎟臣覂臩麊臣貂苣뚊藦뺁臣꾁雧ꎂ苣뮲駧馁苣㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膂臣蒵裦ꦉ⼼㹵臣芁臣ꚁ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀냥㲑甯ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁ꯨ花ꃩ醼臣隌郥ꦉ胣芁苣蒁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥鞁臣讂ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ臣龁臣ꢂ苣蚃菣㲫⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮐ⼼㹵苣㲀⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖뺯뇨ꮁ臣醁苣膀闦股韧Ꞁ苣ꞃ菣꾂胣股ꇨ開藦랂菣莃苣膀闦股韧螗胥꒾胣骙ꇨ貾蛥貁뗦랂껥膀菣ꦃ菣ꊂ胣麃苣뎂듧貏蓦鎟胣蒫蛨躂胣뺹駧膀臣ꎁꇨꞀ뿥趸藥膀럧궶胦뺖苦膀苦늶돨膀꟧趤觧銋뗧趏뿥膀髧骆볯내菨Ꞁ菣뎃菣ꮅ臣ꦁ臣貙胣趸臩鎽臣股껧ꊽ裦ꮁ雩躸臣讂雧ꎂ胣ꪇ럥超雧뺖苦膀髧骆苧螗胦뺖苦膀苣궃菣뎃韧誁苣뎁ꓥ뢅苧ꪁ臣꺁苧螗胦뢅雧ꎂ胣ꢪ臣袂臣ꪃ苣麃菣ꊖ꿧躂胣랼鯧Ꞁ蓨躤苧膀매겙胦ꊖ꿧躂胣邈뫤릂菣ꮃ韧膀苣것苣膃苣膀苣Ꞃ苣誃菣覂諨ꮅ韧膀菣벃菣Ꞃ菣袃韧膀苣Ꞃ菣낂菣뎃韧馀뻧膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂胣骤駧Ꞁ귧躂胣꺚蛨训苧膀ꓥ몙胦겡賥螗胣邝ꫩ麥뗧鮗胣螤郥Ꞁ뇥肉雧鮗韧馀뻧膀铦蒰럧랂껥膀ꯩ뢅듧몂菨랂껥膀귦ꢑ韧膀볯ꦼ볯膀苣뎃苣ꖃ菣뎃鷩鶾귥讞돧뾰韧膀藥ꮺ胦ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀럧薆髩膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂胣릉駧Ꞁ苨骷뛧螗胣鞰껧꾔苨낕뷥邈胣늶蛨뺖苦膀볥꺚韧膀ꫩ鞲곩螗胣躅蟨骙ꇨ膀뿥训ꋦ麡胣뎄跥궸胣뎄駨股胣躅苧膀苨躂胣뢳郧鎽藨躂胣릉駧Ꞁ럧궶韧膀매겙胣뮧ꓦ銋뗧趏뿥膀苣袃菣벃胦꺚蛨躂胣股껧躂胣ꊂ菣ꮃ苣벃胣ꎭ꿧Ꞁ苣것菣꺂菣Ꞁ볩躂胣꾏胩Ꞁ냦鎁雩麡胣邈뫤벑郥꺪뿨螗胥꒾胣颖臦膀藦Ꞁ雩麡胦몂雧ꎂ볯ꎼ볯낼볯覼臣袂臣鞰껧꾔苧讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣뚊藦뺁臣꾁雧ꎂ苣뮲駧馁苣㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膂臣蒵裦ꦉ⼼㹵臣芁臣ꚁ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀냥㲑甯ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁ꯨ花ꃩ醼臣隌郥ꦉ胣芁苣蒁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥鞁臣讂ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ臣龁臣ꢂ苣蚃菣㲫⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮐ⼼㹵苣㲀⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖ꎼ볯낼볯ꢁ雩ꎀ臣讂諧讅臣龁臣뺖���銂닦芙臣讂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龁苣꺁뗧邈觧㲩甯ꞁ臣ꎁ臣㲦⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣醰⼼㹵臣辁臣节볯꺨臣讫뇦薠볯꺁賥袐觧膀臣讂臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧뺁臣꾁苣릂菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂郥㲫甯肂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ菣Ꚃ菣膃雩肯苧ꢁ雩ꎀ臣讂諧讅臣龁臣뺖苦銂닦芙臣讂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龁苣꺁뗧邈觧㲩甯ꞁ臣ꎁ臣㲦⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣醰⼼㹵臣辁臣节볯꺨臣讫뇦薠볯꺁賥袐觧膀臣讂臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧뺁臣꾁苣릂菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂郥㲫甯肂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ苣궃菣뎃韧ꢁ雩ꎀ臣讂諧讅臣龁臣뺖苦銂닦芙臣讂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龁苣꺁뗧邈觧㲩甯ꞁ臣ꎁ臣㲦⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣醰⼼㹵臣辁臣节볯꺨臣讫뇦薠볯꺁賥袐觧膀臣讂臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧뺁臣꾁苣릂菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂郥㲫甯肂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ매겙臣ꊖ胩馁苣뚊藦뺁臣꾁雧ꎂ苣뮲駧馁苣㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膂臣蒵裦ꦉ⼼㹵臣芁臣ꚁ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀냥㲑甯ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁ꯨ花ꃩ醼臣隌郥ꦉ胣芁苣蒁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥鞁臣讂ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ臣龁臣ꢂ苣蚃菣㲫⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮐ⼼㹵苣㲀⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖랼鯧Ꞁ蓨躤苧ꢁ雩ꎀ臣讂諧讅臣龁臣뺖苦銂닦芙臣讂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龁苣꺁뗧邈觧㲩甯ꞁ臣ꎁ臣㲦⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣醰⼼㹵臣辁臣节볯꺨臣讫뇦薠볯꺁賥袐觧膀臣讂臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧뺁臣꾁苣릂菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂郥㲫甯肂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ鷥ꢪꗧ貵韧ꢁ雩ꎀ臣讂諧讅臣龁臣뺖苦銂닦芙臣讂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龁苣꺁뗧邈觧㲩甯ꞁ臣ꎁ臣㲦⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣醰⼼㹵臣辁臣节볯꺨臣讫뇦薠볯꺁賥袐觧膀臣讂臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧뺁臣꾁苣릂菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂郥㲫甯肂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾꓨ袐���肱触벖韧螗胥꒾臣ꊖ胩馁苣뚊藦뺁臣꾁雧ꎂ苣뮲駧馁苣㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膂臣蒵裦ꦉ⼼㹵臣芁臣ꚁ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀냥㲑甯ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁ꯨ花ꃩ醼臣隌郥ꦉ胣芁苣蒁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥鞁臣讂ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ臣龁臣ꢂ苣蚃菣㲫⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮐ⼼㹵苣㲀⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖뺹駧Ꞁ雩肯苧ꢁ雩ꎀ臣讂諧讅臣龁臣뺖苦銂닦芙臣讂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龁苣꺁뗧邈觧㲩甯ꞁ臣ꎁ臣㲦⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣醰⼼㹵臣辁臣节볯꺨臣讫뇦薠볯꺁賥袐觧膀臣讂臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧뺁臣꾁苣릂菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂郥㲫甯肂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾꓥ몙胦겡賥螗臣ꊖ胩馁苣뚊藦뺁臣꾁雧ꎂ苣뮲駧馁苣㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膂臣蒵裦ꦉ⼼㹵臣芁臣ꚁ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀냥㲑甯ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁ꯨ花ꃩ醼臣隌郥ꦉ胣芁苣蒁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥鞁臣讂ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ臣龁臣ꢂ苣蚃菣銂胣ꊂ菣趃菣꾂苣袼駧늌闥馨볯膀菣뾂苣궃菣膀苣醃苣붂菣뺁臣꾁ꓥ몙胦겡賥螗臣뮲駧ꢔ臣芁苣鎁臣貁ꓧ閁苣ꚁ臣讂믤꺁賥袐觧讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꚁ郥㲫甯肂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺖⼼㹵苦꺿ꏩꞀ諦ꪃ苣麃菣겖볯꒼볯ꆼ볯꒼볯膀볯뎼볯ꦼ볯膀볯꾼볯銈볯뮘껥ꒉ胣ꎼ볯뢼裢醼飩뎮觥膀藥ꮖ諦뚈觥膀藥ꮖ뿥钭ꫨ肯觥袼볯늼볯覼胣鞊苧螗觥誁苣뎁볯醼详鞊觥讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讂냥㲑甯ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁賥겖鏥㲁⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣蒵臣袐苣鮁臣뺯뇨ꮁ諦躸臣貂苣㲋甯膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꒼⼼㹵볯ꆼ볯꒼胣꺼볯ꆼ볯꒼胣ꎼ볯뢼裢銼飩뎮觥膀볯꾼볯銈볯뮘껥ꒉ胣超雧醊裥ꒉ胣ꊼ볯궼胣鞊苧螗觥誁苣뎁볯醼详鞊觥讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讂냥㲑甯ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁賥겖鏥㲁⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣蒵臣袐苣鮁臣뺯뇨ꮁ諦躸臣貂苣㲋甯膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ���砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꒼⼼㹵볯ꆼ볯꒼胣꺼볯ꆼ볯꒼胣ꎼ볯뢼裢銼飩뎮觥膀볯꾼볯銈볯뮘껥ꒉ胣超雧醊裥ꒉ胣ꊼ볯궼胣鞊苧螗觥誁苣뎁볯醼详鞊觥讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讂냥㲑甯ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁賥겖鏥㲁⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣蒵臣袐苣鮁臣뺯뇨ꮁ諦躸臣貂苣㲋甯膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ鏥뎹ꇩꮁ臣醁苣꺾铧ꦉ蓦鎟韧銂닦芙臣讂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龁苣꺁뗧邈觧㲩甯ꞁ臣ꎁ臣㲦⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣讫⼼㹵뇦薠볯꺁賥袐觧膀臣讂臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧뺁臣꾁苣릂菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂郥㲫甯肂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ觥風蓦鎟韧貁胣낂菣ꂃ駩Ꞁ蓦鎟韧ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯隼臣風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖趉꣨龄鿦螗臣膀苣ꦃ菣붙胦龄鿦螗臣芁苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼㹵꣧ꖻ룤꺁뿨ꂊ臣鞊듧貏觥㲤⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣蒵臣袐苣鮁臣뺯뇨ꮁ諦躸臣貂苣㲋甯膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ觥風諦내迨ꒉ臣膀苣ꦃ菣낙胦貏臣뺯臣ꚁ듦Ꞁ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ觥風諦내迨ꒉ臣膀苣ꦃ菣붙胦貏臣뺯臣ꚁ듦Ꞁ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ觥風뻥龔觧龄鿦螗臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣낕볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㤷㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣낕볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰㤷㰹愯㰾䐯噉ਾ讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醰臣辁臣节볯꺨臣꺾铧ꦉ臣袂臣ꚁ볥趁뗨鎁臣貂苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ뻥龔觧貁胣㲁牢ਾ䐼噉邀闦鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㠰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯隼臣風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖趉꣨꺾铧ꦉ蓦鎟韧���貁鳧貏蓦鎟韧ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯隼臣風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖떼볯낼裢鎼裢꾼裢袼볯銈볯銈菣覃菣궂苣龃菣릂菣ꒂ菣覼裢꺼裢ꊂ苣膃菣낂菣뎂苣龃菣螃苣뮂菣ꦃ菣벂볯겼뷯颽볯覼臣ꊖ胩馁苣鲚껥銂닦芙臣讂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龁苣꺁뗧邈觧㲩甯ꞁ臣ꎁ臣膀ꧨ㲲⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧邈觧㲩甯貁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀냥㲑甯ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁볥袼볯覼볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㠰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯込룤膀볯꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㠰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣袂臣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ뷯꾁볯鲀볯ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ볯꾁胣꾼胣뎼臣袂臣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ볯꾁胣꾼胣뎼臣袂臣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ볯꾁胣꾼臣龁臣뎼臣芁苣鮼戼㹲늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀郥肸臣龁臣낕臣誂胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀볯膀苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼臣讂臣꾁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貁胣늩볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貁뗧袐臣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣蒁苣꺼臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀觥風볯銂郥肂볯鲀볯讀臣颃菣궃軥邭苣覜臣讂볯鲀볯ꆓꓨꂴ鋧込鋧銂ꇨ鞁胣늩ꓨꂴ鋧込鋧꾁胣뮻蓦뢁諦蒚臣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣꺸郥閁苣膀觥風苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣誁苣뎁볯鲀볯ꆓꓨꂴ鋧込鋧꾁臣貂臣貂胣麝뷧鮏臣芁臣ꚁ苣辁胣뺁臣꾁믤辄臩麊髧ꮁ胣겋ꯧ鞁臣膀볯ꖻ룤꺁菩蚈볯鎁苣覂臣貐룤뺁臣꾁闧ꪁ臣ꚁ臣ꚁ苣辁胣鶁苣麁苣꺁菩蚈臣膀诧讫臣ꚁ胣ꖻ룤꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹰菩蚈臣꒾臣覂臩麊臣貂苣覼臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣辁볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯���㸢볯邼⼼畳㹰臣膀볯膀苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹰臣膀볯膀苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹰臣膀볯뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀臣讂臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹰臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹰臣込볯ꦼ볯ꮁ臣蒁臣邵郥鞁臣蒁苣鎁臣貁ꓧ閁苣ꚁ臣讂볯ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣钼胣鞼鏥螤듧낒볥낒苣ꊽ裦鞁胣늩ꓨꂴ鋧込鋧꾁鷩꺽迦膀臣龁臣뮻蓦뢁諦蒚臣겋ꯧ鞁臣膀볯ꖻ룤꺁菩蚈볯鎁苣覂臣貐룤뺁臣꾁闧ꪁ臣ꚁ臣ꚁ苣辁胣鶁苣麁苣꺁菩蚈臣膀诧讫臣ꚁ胣ꖻ룤꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹰菩蚈臣꒾臣覂臩麊臣貂苣覼臣꺽迦閁苣鮼戼㹲늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲐猯灵꾁胣ꢼ臣龁臣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹰臣膀볯뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲랼臣膀裢袼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢裢袼볥궸胣躽臣邼胣閼臣芁苣覼臣龁臣놅鳦邵郥膀臣讂臣꾁볯讀臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯灵몟臣꺸郥鞁胣鎼胣颼鏥랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣袂臣膀ꧨ鎼胣颼鏥랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣膀鷩꺽迦ꞁ臣ꎁ臣袂臣膀臣龁臣뮻蓦뢁諦蒚臣겋ꯧ鞁臣膀볯ꖻ룤꺁菩蚈볯鎁苣覂臣貐룤뺁臣꾁闧ꪁ臣ꚁ臣ꚁ苣辁胣鶁苣麁苣꺁菩蚈臣膀诧讫臣ꚁ胣ꖻ룤꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵몟臣꒾臣覂臩麊臣貂苣覼臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣辁볯㲛牢ਾ볯꾁胣颭鳥鞁臣蒁臣讂臣꾁귥ꢜ臣膀귥ꢜ臣讂ꃥ袐臣膀볯꾁胣놅鳦邵郥膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣誁苣뎁菣蚃菣ꊂ菣벃菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣늩苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣誁苣뎁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁胣麝뷧鮏臣芁臣ꚁ苣辁胣뺁臣꾁믤辄臩麊髧ꮁ诧讫臣ꚁ胣醼믤誸臣ꢃ裥袼臣貂苣꾁郥肸臣龁臣낕臣ꎁ臣蒁臣袂臣膀臣貂臣貂臣ꢃ裥꾁胣겋ꯧ鞁臣膀믤许臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼볯㲐猯灵ꢃ裥꺁鿥讁苣뢁諦閁苣讂볯ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣袂臣鮼戼㹲림臣膀귥ꢜ臣ꪁ臣芁苣蒁臣颭鳥鞁胣���鳥馁苣뒠郥꾁胣림臣膀藥覜뗧袐胣銈볯ꎼ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢裢袼볥궸胣躽臣醼臣龁臣銼臣芁苣覼胣銈볯銈胣銈볯銈胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰裢膀裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲖猯扵銈볯込룤膀뷯꾁볯鲀볯ꞁ臣讂볯膀裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵袼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲐猯扵銈볯込룤膀뷯꾁볯뺁臣꾁볯ꞁ臣誂胣邽臣醼胣钼臣芁苣覼胣銈볯袼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵銈臣龁臣銈볯ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢볯銈볯込룤膀뷯꾁볯鲀볯ꞁ臣讂볯膀裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰볯뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵銈臣龁臣銈볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵覼裢袼볥궸胣躽臣醼臣龁臣銼臣芁苣覼胣誁苣뎁裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰볯ꎼ볯꾼볯銈臣龁臣銈볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵覼裢讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ볯꾁胣ꢼ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀苣ꪃ菣ꮃ臣袂臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀ꧨ랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣誁苣뎁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁胣뮻蓦뢁諦蒚臣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣꺸郥閁苣膀觥風苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣誁苣뎁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁臣貂臣貂胣麝뷧鮏臣芁臣ꚁ苣辁胣뺁臣꾁믤辄臩麊髧ꮁ诧讫臣ꚁ胣醼믤誸臣ꢃ裥袼臣貂苣꾁郥肸臣龁臣낕臣ꎁ臣蒁臣袂臣膀臣貂臣貂臣ꢃ裥꾁诧讫臣ꚁ胣ꖻ룤꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹰菩蚈臣몟臣覂臩麊臣貂苣覼臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣辁볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ郥늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰臣膀郥肸臣���臣낕臣誂胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣较菣늂菣膀裢뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰胣銈볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯込룤膀뷯꾁볯鲀볯ꞁ臣讂볯膀苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂菣膀菣覃菣궂苣ꮃ胣讃菣궃胣랂苣躃胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ郥늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰臣膀郥肸臣龁臣낕臣誂胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀ꧨꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣誁苣뎁菣蚃菣랂苣ꪃ菣꾁臣貂臣貂胣麝뷧鮏臣芁臣ꚁ苣辁胣뺁臣꾁믤辄臩麊髧ꮁ诧讫臣ꚁ胣醼믤誸臣ꢃ裥袼臣貂苣꾁郥肸臣龁臣낕臣ꎁ臣蒁臣袂臣膀臣貂臣貂臣ꢃ裥꾁胣겋ꯧ鞁臣膀믤许臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼볯㲐猯灵ꢃ裥꺁뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣袂臣鮼戼㹲늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯灵꾁胣貐룤뺁臣꾁闧ꪁ苣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀菣궃苣뎃胣銈볯ꢼ胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯灵膀苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣誁苣뎁苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹰臣膀苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲蒐볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹰臣膀ꓧ閁苣讂ꃥ袐臣膀볯꺁뷧鮏鿥ꞁ臣誂胣貐룤뺁臣꾁闧ꪁ苣膀诧讫臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣较菣膀裢ꎼ볯膀裢ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀裢꾼볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵膀裢ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵膀裢ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰胣銈볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨���⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰볯膀裢뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰胣銈볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽⼼畳㹢볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰볯袼볥궸胣醽臣醼胣銼臣芁苣覼胣銈볯袼볯꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰胣銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰볯膀裢ꊂ菣궂菣銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰볯膀裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵覼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵覼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰胣銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯灵膀裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵覼볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵覼볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰胣銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹰볯뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵覼胣꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯灵覼볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯膀裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯灵覼볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯膀裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹰볯ꎼ볯꾼볯꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵覼胣銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵覼볯袼볯覼볯���猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯灵誁苣뎁裢뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲑猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵袼볥궸胣醽臣醼胣銼臣芁苣覼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀ꧨꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣誁苣뎁苣ꮃ苣讃菣꾁臣貂臣貂胣겋ꯧ鞁臣膀鷩꺽迦膀臣龁臣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣较菣膀裢ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀裢ꎼ볯膀裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰胣銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰볯膀裢ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰胣銈볯袼볯覼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰볯誁苣뎁裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵覼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰臣覂臣讂뻧讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣몟臣꺽迦閁苣鮼戼㹲늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯灵꾁臣貂臣貂胣겋ꯧ鞁臣膀볯膀苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣誁苣뎁菣蚃菣ꊂ菣벃菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣芁苣蒁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹰臣膀臣貂苣貁뗧袐臣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣蒁苣꺼臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀볯鲀볯ꆓꓨꂴ鋧込鋧銂뷥邈臣膀ꧨ钼胣颼鏥랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣膀鷩꺽迦ꞁ臣ꎁ臣袂臣膀臣龁臣뮻蓦뢁諦蒚臣겋ꯧ鞁臣膀볯ꖻ룤꺁菩蚈볯鎁苣覂臣貐룤뺁臣꾁闧ꪁ臣ꚁ臣ꚁ苣辁胣鶁苣麁苣꺁菩蚈臣膀诧讫臣ꚁ胣ꖻ룤ꮁ꣨覼臣讂볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰菩蚈臣꒾臣覂臩麊臣貂苣覼臣꺽迦閁苣鮼戼㹲蒐볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣誁苣뎁苣ꮃ苣讃菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣늩苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣���ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ臣袂臣ꊂ菣궂菣ꮃ臣鶁苣麁苣膀诧讫臣ꚁ胣麝뷧鮏胣뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣궃胣銈볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣銈볯꺼胣銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯灵膀裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銈볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯灵膀裢ꎼ볯꾼볯꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯灵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袂臣銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹰볯뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯灵讁苣ꪁ苣꒾臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣閼胥꺁鿥ꞁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ郥늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀볯膀苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣誁苣뎁菣蚃菣ꊂ菣벃菣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣芀볯㲉牢ਾ臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ胣芁苣蒁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥鞁臣讂ꇥ뺁臣꾁뫦銪鋥ꦉ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂郥㲫甯肂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ觥風髩뎮臣膀뻥龔觧龄鿦螗臣芁苣膀ꯨ花ꃩ鎼볯ꮁ꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ觥風뻥龔觧龄鿦螗臣膀듧貏蓦鎟韧뺁臣꾁鳧貏蓦鎟韧ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯隼臣風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖趉꣨내迨龄鿦螗臣膀苣ꦃ菣낙胦龄鿦螗臣芁苣膀ꯨ花ꃩ鎼볯ꮁ꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ觥風듧貏蓦鎟韧貁胣낂菣ꂃ駩Ꞁ蓦鎟韧ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯鞼臣風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰〸㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㠰㐰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㠱㤲⸴楴≦㈾〰㔹㠱㤲⸴楴쉦゠〰〸㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩㸢〲㤰ㄵ㈸㐹琮晩ꃂ〰㠰㘰⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬