(57)【要約】  本発明は一般式Iの新規18-メチル-19-ノルアンドロスタ-4-エン 17,17-スピロエーテル（式中、Zは酸素原子、2個の水素原子、=NOR基又は=NNHSO2R基であり、ここでRは水素原子又は1〜4個又は3〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基、R4は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基、R6及び/又はR7はα又はβ配置でもよく、そしてR6とR7は互いに独立して水素原子又は1〜4個又は3〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基又は2〜4個又は3〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルケニル基又は3〜5個の炭素原子を有する飽和シクロアルキル基又は一緒になってメチレン基又は二重結合であり、又はR6はα又はβ配置のハロゲン原子及びR7は水素原子である）を開示する。新規化合物は、プロゲステロン作用及び抗ミネラルコルチコイド作用を有する。
2009541405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
【化１】
2009541405.tif 000007
（式中、
Zは酸素原子、2個の水素原子、=NOR基又は=NNHSO2R基であり、ここでRは水素原子、又は1〜4個又は3〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基であり、
R4は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R6及び/又はR7はα又はβ配置でもよく、そしてR6とR7は互いに独立して水素原子又は1〜4個又は3〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基又は2〜4個又は3〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルケニル基又は3〜5個の炭素原子を有する飽和シクロアルキル基又は一緒になってメチレン基又は二重結合であり又はR6はα又はβ配置のハロゲン原子及びR7は水素原子である）。
【請求項２】
Zが酸素原子であることを特徴とする、一般式Iの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン。
【請求項３】
R4が水素原子、メチル基又は塩素原子であることを特徴とする、一般式Iの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン。
【請求項４】
R6とR7が一緒に5α,6α-又は5β,6β-メチレン基又は追加の結合であることを特徴とする、一般式Iの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン。
【請求項５】
R7がα-又はβ-メチル-、エチル-、プロピル-又はエテニル基、あるいはα配置又はβ配置のシクロプロピル残基を意味することを特徴とする、一般式Iの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン。
【請求項６】
請求項1に記載の化合物、特に
18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4,6-ジエン-3-オン
18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
18-メチル-15β,16β-メチレン-7α-プロピル-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
18-メチル-15β,16β-メチレン-7β-プロピル-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7α,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7β,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7α-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7β-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7α-エテニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7β-エテニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7α-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7β-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
4,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
4-クロロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
4,18-ジメチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
4,18-ジメチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
4-クロロ-18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
4-クロロ-18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
6β-フルオロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか１項に記載の少なくとも1つの化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬品。
【請求項８】
更に少なくとも1つのエストロゲンを含む請求項7に記載の医薬品。
【請求項９】
エチニルエストラジオールを含む請求項8に記載の医薬品。
【請求項１０】
天然エストロゲンを含む請求項8に記載の医薬品。
【請求項１１】
エストラジオールを含む請求項10に記載の医薬品。
【請求項１２】
吉草酸エストラジオールを含む請求項10に記載の医薬品。
【請求項１３】
少なくとも1つの結合型エストラジオールを含む請求項10に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式Iの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン([(17S)-スピロ[18a-ホモ-15α,16α-ジヒドロ-3’H-シクロプロパ-[15,16]エストラ-4-エン-17,2’-ペルヒドロフラン]-3-オン]に相当)に関する。
【化１】
2009541405.tif 000003
（式中、
Zは酸素原子、2個の水素原子、=NOR基又は=NNHSO2R基であり、ここでRは水素原子又は1〜4個又は3〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基であり、
R4は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R6及び/又はR7はα又はβ配置でもよく、そしてR6とR7は互いに独立して水素原子、又は1〜4個若しくは3〜4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は2〜4個若しくは3〜4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルケニル基、又は3〜5個の炭素原子を有する飽和シクロアルキル基であり、あるいは、一緒になってメチレン基又は二重結合であり、あるいはR6はα又はβ配置におけるハロゲン原子及びR7は水素原子である）。
【０００２】
Zは好ましくは酸素原子である。
【０００３】
Zが=NOR基又は=NNHSO2R基の場合、Rは好ましくは水素原子である。
【０００４】
1〜4個又は3〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基として適切な基は、メチル、エチル、n-プロピル又はn-ブチル基又はイソプロピル、イソ-又はtert-ブチル基である。
【０００５】
R6及び/又はR7が飽和シクロアルキル基の時、それに適切なものはシクロプロピル、-ブチル又は-ペンチル基である。
【０００６】
R4は水素原子、メチル基又は塩素原子が好ましい。
【０００７】
R4又はR6の好ましいハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である；
塩素はR4の場合に好ましい；R6はフッ素原子が好ましい。R6のハロゲン原子はβ配置が好ましい。
【０００８】
R6及び/又はR7が1〜4個又は3〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基の場合、それに適切なものはメチル、エチル、n-プロピル又はn-ブチル基、又はイソプロピル、イソ-又はtert-ブチル基である。R6及びR7は水素原子及びメチル、エチル又はプロピル基、又は一緒になってメチレン基又は二重結合であることが好ましい。R6及び/又はR7がアルケニル遊離基の場合、特にエテニル遊離基が好ましい。3〜5個の炭素原子を有する飽和シクロアルキル基のR6及び/又はR7の好ましい代表例は、シクロプロピル遊離基である。
【０００９】
下記の化合物は本発明に係る、特に好ましい化合物である：
18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4,6-ジエン-3-オン
18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
18-メチル-15β,16β-メチレン-7α-プロピル-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
18-メチル-15β,16β-メチレン-7β-プロピル-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7α,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7β,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7α-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7β-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7α-エテニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7β-エテニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7α-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7β-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
4,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
4-クロロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
4,18-ジメチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
4,18-ジメチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
4-クロロ-18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
4-クロロ-18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
6β-フルオロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
【背景技術】
【００１０】
ドロスピレノン（6β,7β-15β,16β-ジメチレン-3-オキソ-17-プレグナ-4-エン-21,17β-カルボラクトン）は新規のプロゲストーゲンであり、例えば、経口避妊薬であるヤスミン(YASMIN（登録商標）)及び閉経後の症状を治療するためのアンジェリク(ANGELIQ（登録商標）)に含まれる（共にシェーリングAG (SCHERING AG)）。ドロスピレノンは、プロゲストーゲン受容体に対して比較的低親和性であり且つ比較的排卵抑制濃度が高いため、比較的高濃度の1日用量である3 mgがヤスミン(YASMIN（登録商標）)中に含まれる。
【００１１】
【化２】
2009541405.tif 000004
【００１２】
注目すべきは、ドロスピレノンはプロゲステロン作用に加えて、アルドステロン拮抗作用（抗ミネラルコルチコイド）及び抗アンドロゲン作用を有することである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
これら2つの特性によりドロスピレノンは天然のプロゲストーゲンであるプロゲステロンとその薬理学的特性において非常に類似する。しかし、ドロスピレノンと異なって、プロゲステロンの経口での生物学的利用率は、十分なものではない。
【００１４】
それ故、本願発明の目的はプロゲステロン受容体及びミネラルコルチコイド受容体への結合に関し、ドロスピレノンより小さな解離特性を有し、そして好ましくは、プロゲステロン受容体に対してドロスピレノンよりも強い結合を有する化合物を提供することにある。新規化合物はドロスピレノンよりもプロゲステロン作用が強いが、抗ミネラルコルチコイド作用は弱いか又はドロスピレノンと同等の作用を有することが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
かかる目的はここに記載された一般式Iの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを提供することにより達成される。新規化合物は、ウサギ子宮のホモジネートに由来する細胞基質と標準物質としての3H-プロゲステロンとを用いるプロゲステロン受容体結合実験において、プロゲステロン受容体に対してドロスピレノンと同等か、又は高い親和性を有すること、及びラット腎臓のホモジネートに由来するミネラルコルチコイド受容体に対してドロスピレノンより低親和性を有することにより区別される（表１を参照）。
【００１６】
表１
【表１】
2009541405.tif 000005
PR [KF]: 3H-プロゲステロン=1;  MR [KF]: 3H-アルドステロン=1;  PR [RBA]: 3H-プロゲステロン=100;  MR [RBA]: 3H-アルドステロン=100
【００１７】
本発明の化合物は驚くべきことに、強いプロゲステロン活性により区別され、そしてラットの妊娠維持テストにおいて皮下投与後に高い効果が認められた。
【００１８】
ラットの妊娠維持テストの手順：
黄体の除去又は去勢により、妊娠ラットは流産する。プロゲスチン(プロゲストーゲン)の外生的供給と適切な濃度のエストロゲンとを組み合わせることにより、妊娠の維持を達成できる。卵巣切除ラットでの妊娠維持テストは、化合物の末梢性プロゲステロン活性を決定するために行う。ラットは発情前期に一晩交尾させる。交尾は翌朝に膣スメア検査で確認する。この場合、精子の存在は妊娠開始第1日とみなす。妊娠第8日に、動物はエーテル麻酔下で卵巣切除が行われる。妊娠第8日から第15日又は21日まで、試験化合物及び外来性エストロゲン(エステロン、5 μg/kg/日)とを、1日1回皮下へ処置する。第8日の最初の投与は、去勢2時間前に行われる。無処置対照動物は、例外なく媒体で処置する。
【００１９】
評価：
実験の最後(第15日又は第21日)に、動物をCO2雰囲気下で屠殺し、両方の子宮角内の生存胎仔(心拍動のある胎仔)及び着床部位(初期の再吸収及び自己融解と萎縮性胎盤とを含む死胎)を計測する。第22日には、さらに奇形について胎仔の検査が可能になる。胎仔及び着床部位のない子宮は、10 %強度の硫化アンモニウム液で染色することにより着床部位数を検出する。妊娠の維持率は生存胎仔数と総着床数(再吸収された胎仔及び死胎の両方、及び着床数)の比として算出する。
【００２０】
一般式Iの本発明の化合物は、非常に強いプロゲステロン活性を有すると同時にアンドロゲン受容体に対して弱い結合(解離)を示す。
【００２１】
本発明の化合物は副腎切除ラットにおいて、カリウム保持性のナトリウム利尿(抗ミネラルコルチコイド)効果を示す。これらのプロゲステロン活性により、一般式Iの新規化合物は避妊薬において、単独又はエストロゲンと組み合わせて使用することが可能である。
【００２２】
これらの好ましい効果のために、本発明の化合物は特に頭痛、抑うつ気分、水分貯留及び乳房痛のような月経前症状の治療に適する。
【００２３】
本発明の化合物の用量は避妊薬において、1日当たり0.01から5 mg、好ましくは0.01から2 mgである。
【００２４】
月経前症状の治療のための1日量は、約0.1から20 mgである。
【００２５】
避妊薬中のプロゲステロン作用及びエストロゲン作用を有する活性成分は、経口で一緒に投与することが好ましい。1日量は1日1回投与することが好ましい。適切なエストロゲンは合成エストロゲンで、好ましくはエチニルエストラジオールであるが、メストラノールも好ましい。
【００２６】
エストロゲンは、エチニルエストラジオールの0.01から0.04 mgに相当する1日量で投与される。
【００２７】
一般式Iの新規化合物は閉経前、閉経前後及び閉経後の症状の治療のための医薬品、及びホルモン補充療法（HRT）のための医薬品に使用することもできる。
【００２８】
このような薬品中に使用されるエストロゲンは主として天然エストロゲン、特にエストラジオール又はそのエステル、例えば吉草酸エストラジオール、又は、例えばプレマリン(PREMARIN（登録商標）)中に存在するような、その他の結合型エストロゲン(CEEs=結合型ウマエストロゲン)である。
【００２９】
新規化合物に基づく医薬品はその活性成分を、適切ならエストロゲン、担体物質或いは希釈剤と組み合せ、又適切なら製薬技術では通常の遮蔽用香味料等で被覆して加工し、所望の投与形態に変換することにより、それ自体は公知の方法で処方される。
【００３０】
好ましい経口投与として、特に錠剤、被覆錠剤、カプセル、ピル、懸濁液又は溶液が適切である。
【００３１】
非経口投与として、例えばゴマ油、ヒマシ油及び綿実油中の溶液等、油性溶液が特に適している。溶解度を大きくするために、安息香酸ベンジル又はベンジルアルコールのような溶解剤を添加することもできる。
【００３２】
本発明の物質を経皮システムに組み込み、そしてそれを経皮投与に使用することも可能である。
【００３３】
本発明の一般式Iの新規化合物は、以下に説明するように製造される。スキーム1に示された新規の19-ノル-20-スピロキセノンの合成経路は、例えば、ジエノールエーテル 2（Hofmeisterら、 Arzneim.-Forsch. 36(1), 781, 1986）から開始する。
【００３４】
【化３】
2009541405.tif 000006
【００３５】
次に化合物3(R=メチル)は、既知の方法、例えばジメチルスルホキソニウムメチライド及び水酸化ナトリウム（例えば、DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; E. J. Corey 及び M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)を参照）を用いて15-酢酸塩 2のメテニル化により製造する。
【００３６】
次いで化合物4を得るために、例えばジエチルエーテル中でアリルマグネシウムブロミドにより、アリル化を17位で行う。例えば9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンによるヒドロボロネート化及び、例えば過酸化水素を用いた酸化工程により、一級アルコール5になる。
Δ6二重結合の導入は3,5-ジエノールエーテル5の臭素化と、その次の臭化水素の除去により行う（例えば、J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Company 1972, pp.265-374を参照）。
【００３７】
ジエノールエーテルの臭素化は、例えば、Steroids 1, 233 (1963)に記載された J. A. Zderic, Humberto Carpio, A. Bowers 及びCarl Djerassi の方法と類似の方法で行うことができる。化合物6を得るために、臭化水素の除去は6-ブロモ化合物をジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒中でLiBr又はLi2CO3のような塩基性薬剤と共に50〜120°Cで加熱するか、又は6-ブロモ化合物をコリジンやルチジンのような溶媒中で加熱することで行う。
【００３８】
次いで化合物6は、既知の方法、例えば、ジメチルスルホキソニウムメチライド（例えば、DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; E. J. Corey 及び M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)を参照）を用いてΔ6二重結合のメテニル化により化合物7へ変換され、その結果、α及びβ異性体の混合物（化合物3α/3β）となり、例えばクロマトグラフィにより個々の異性体に分離され得る。
【００３９】
置換基R4の導入は例えば、式(6)の化合物から開始し、アルカリ条件下で過酸化水素を用いてΔ4二重結合をエポキシ化し、そして一般式H-R4の酸で処理された適切な溶媒中に生じたエポキシドの反応により行うことができる。ここで-R4はハロゲン原子又は擬ハロゲンでもよく、又は触媒量の鉱酸と反応させてもよく、そしてここで、結果生じた一般式Iの4-ブロモ化合物(ここでR4=臭素)は、ヨウ化銅(I)存在下のジメチルホルムアミド中のメチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテートとの反応が好ましい。
【００４０】
6-メチレン基の導入は例えば、3-アミノ3,5-ジエン誘導体から開始し、これをアルコール溶液中のホルマリンと反応させて6α-ヒドロキシメチル基を形成し、次いで、例えばジオキサン/水中の塩酸による水の酸性脱離により行うことができる。しかし、水の脱離はヒドロキシ基が初めにより良い脱離基と置換され、その後脱離されるような方法でも生じ得る。適切な脱離基の例はメシラート、トシラート又は安息香酸エステル(DE-A 34 02 3291, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288; K.Nickisch ら、 J. Med. Chem, 34, 2464 (1991))。6-メチレン化合物を製造するための別の可能性として、酢酸ナトリウム存在下でクロロホルムのような適切な溶媒中の、例えばオキシ塩化リン又は五塩化リンと共に、4(5)不飽和3-ケトンとホルムアルデヒドのアセタールとの直接反応がある(例えば、K. Annen, H.Hofmeister, H. Laurent 及び R. Wiechert, Synthesis 34 (1982))。
【００４１】
6-メチレン化合物は一般式Iの化合物の製造のために使用することが可能であり、一般式中R6はメチルに等しく、そしてR6とR7が一緒になって追加の結合を形成する。
【００４２】
この目的のために、例えば、D. BurnらがTetrahedron 12,1619 (1965)に記載した方法を使用することが可能である。この方法では二重結合の異性化は、水素を用いるか又は少量のシクロヘキサンと共に加熱することにより前処理された5 % パラジウム-炭素触媒を用いて、エタノール中の6-メチレン化合物を加熱することにより達成される。もし、少量のシクロヘキサンが反応混合物に添加されれば、異性化は非前処理の触媒を用いても起き得る。少量の水素化生成物が出現することは、過剰量の水酸化ナトリウムを添加することにより防止できる。
【００４３】
しかし、6-メチル-4,6-ジエン-3-オン誘導体は、直接製造することも可能である(K. Annen, H.Hofmeister, H. Laurent 及び R. Wiechert、Lieb.Ann. 712 (1983)を参照)。
【００４４】
R6がα-メチル基である化合物は、適切な条件下で6-メチレン化合物から水素化により製造され得る。最良の結果（エキソ-メチレン基の選択的水素化）は、水素移動により達成される(E. A. Brande, R. P. Linstead及びP. W. D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954))。例えばシクロヘキサンのような水素化物供与体の存在下、例えばエタノールのような適切な溶媒中で6-メチレン誘導体を加熱すると、6α-メチル誘導体の収量が非常に良くなる。少量の6β-メチル化合物は酸で異性化され得る((例えばD. Burn, D. N. Kirk及びV. Petrow Tetrahedron 1619 (1965)を参照)。
【００４５】
6β-アルキル化合物の製造を目的とすることも可能である。この目的のために、例えば触媒量の酸(例えばp-トルエンスルホン酸)の存在下で、4(5)-不飽和-3-ケトンをジクロロメタン中の、例えばエチレングリコール、オルトギ酸トリメチルと反応させ、対応する3-ケタールを得る。5(6)位の二重結合は、このケタール化の間に異性体化する。この5(6)二重結合の選択的エポキシ化は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、例えばm-クロロ過安息香酸のような有機過酸を用いることにより起きる。これの代替手段として、このエポキシ化は、例えばヘキサクロロアセトン又は3-ニトロトリフルオロアセトフェノンの存在下で、過酸化水素を用いて起こすことも可能である。形成された5,6α-エポキシドは、それから適当なハロゲン化アルキルマグネシウム又はアルキルリチウム化合物を用いて、アキシアルに開裂され得る。5α-ヒドロキシ-6β-アルキル化合物はこの様にして得られる。3-ケト保護基の開裂により、緩やかな酸性条件下(0 °Cで酢酸又は4N塩酸)での処理による5α-ヒドロキシ基を得ることが可能となる。例えば希釈水酸化ナトリウム溶液を用いた5α-ヒドロキシ基の塩基性脱離では、β配置の6-アルキル基を伴う3-ケト-4エン化合物が得られる。この代替手段として、より厳しい条件下(塩酸水溶液又は別の強酸)でのケタール開裂により、対応する6α-アルキル化合物が得られる。
【００４６】
アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基によって7位で置換された化合物は、実施例に記載された通りに、あるいは実施例に記載された試薬と類似の試薬を用いて同様の方法で得ることが可能である。
【００４７】
結果として得られる、Zが酸素原子である一般式Iの化合物は、所望であれば、-20から+40°Cの間で三級アミン存在下ヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって、対応するオキシム（=NOHを意味するZを有する一般式Iであり、これによりそのヒドロキシ基はシン配置又はアンチ配置であってもよい）に変換され得る。適切な三級塩基は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)及び1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-5-エン(DBU)、好ましくはピリジンである。これについては、ドロソピレノンの、対応する3-オキシイミノ誘導体の製造に関してWO 98/24801に記載された方法と同様である。
【００４８】
2個の水素原子を意味するZを有する一般式Iの最終産物を製造するための3-オキソ基の除去は、例えば、DE-A 28 05 490で示された方法により、3-ケト化合物のチオケタールの還元的開裂により起き得る。
【００４９】
以下の実施例はより詳細に本発明を説明するのに役立つ。
【実施例１】
【００５０】
18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4,6-ジエン-3-オン
a) 3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-3,5-ジエン-17-オン
92.0 g の15α-アセトキシ-3-メトキシ-18-メチルエストラ-3,5-ジエン-17-オン(Hofemeisterら、Arzneim.-Forsch. 36(1), 781, 1986)を500 mlのジメチルスルホキシドに懸濁した。該懸濁液を、43.5 gの水酸化ナトリウムと共にアルゴン下室温で2時間前もって攪拌した1165 mlのジメチルスルホキシドにトリメチルスルホキソニウムヨージド254 gを懸濁した液に加え、更に室温で1.5時間攪拌した。続いて15 lの冷水/塩化ナトリウム中へ攪拌し、そして沈殿物を濾過、水洗し、60 °Cの真空中で乾燥した。94.5 g の3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-3,5-ジエン-3-オンが粗製物として得られた。134〜135 °C、[α]D = -215.2° (クロロホルム、  c=9.9 mg/ml)。
【００５１】
b) 3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-17α-(プロプ-2-エニル)エストラ3,5-ジエン-17β-オール
ジエチルエーテル中のアリルマグネシウムブロミド1M溶液574 mlを、920mlのジクロロメタン中に75.8 g の3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-3,5-ジエン-17-オンを含む溶液に0 °Cで加え、アルゴン下0 °C で1時間攪拌した。続いて飽和塩化アンモニウム溶液290 mlを0 °Cで滴下し、0 °Cで0.5時間攪拌し、水中に添加し、酢酸エチル中で回収し、中性になるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。86.5 g の3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-17α-(プロプ-2-エニル)-エストラ-3,5-ジエン-17β-オールが粗製物として得られた。純物質の結晶は融点110〜112 °C、[α]D = -80.2° (クロロホルム、c=9.94 mg/ml)であった。
【００５２】
c) 17α-(3-ヒドロキシプロパニル)-3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-3,5-ジエン-17β-オール
テトラヒドロフラン中の9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンの0.5M溶液1.5 l を、1 l のテトラヒドロフラン中に86.5 g の3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-17α-(プロプ-2-エニル)-エストラ-3,5-ジエン-17β-オールを含む溶液に25 °C で加えた。この混合物をアルゴン下25 °C で4時間攪拌し、それから0°Cで水酸化ナトリウム33.77 g を含む475 mlの水をゆっくり滴下し、25 °Cで5分間攪拌した後、30 % 強度の過酸化水素172 ml をゆっくり滴下し、25 °Cで18時間攪拌した。続いて冷水/塩化ナトリウム中へ攪拌し、濾過により沈殿物を除去し、水洗し60 °Cの真空中で乾燥した。17α-(3-ヒドロキシプロパニル)-3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-3,5-ジエン-17β-オールが粗製物として得られた。純物質の結晶は融点152〜154 °C、[α]D = -155.2° (クロロホルム、c=9.76 mg/ml)であった。
【００５３】
d) 17β-ヒドロキシ-17α- (3-ヒドロキシプロパニル)- 18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-4,6-ジエン-3-オン
915 ml の1-メチル-2-ピロリドン中に17α-(3-ヒドロキシプロパニル)-3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-3,5-ジエン-17β-オール91.5 g を含む懸濁液に、10 % 強度の酢酸ナトリウム溶液91.5 mlを0 °Cで、そして同温度で35.9 g の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを分割して連続的に添加した。混合物は0°C(氷浴)で0.5時間攪拌し、臭化リチウム34 g及び炭酸リチウム29.9 gを加え、浴温100 °Cで3.5時間攪拌した。それから冷水/塩化ナトリウム中へ攪拌し、沈殿物を濾過で除去し、水洗し、湿潤状態で250 mlの酢酸エチルと攪拌した。融点132〜135 °C、[α]D = -14.0° (ピリジン、c=4.28 mg/ml)の結晶として、44.1 gの17β-ヒドロキシ-17α-(3-ヒドロキシプロパニル)-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-4,6-ジエン-3-オンが得られた。
【００５４】
e) 18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4,6-ジエン-3-オン
720 mg のp-トルエンスルホニルクロリドを、2.5 mlピリジン中に17β-ヒドロキシ-17α-  (3-ヒドロキシプロパニル)-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-4,6-ジエン-3-オン1.07 gを含む溶液に加えた。該混合物を室温で18時間攪拌した。それから水中に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。混合有機相を1M塩酸、水及び塩水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。これをヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィ分析した。630 mgの純化した18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4,6-ジエン-3-オンを得た。アセトン/ヘキサンからの結晶化により、融点134〜135 °C、[α]D = -80.6°(クロロホルム、  c=10.03 mg/ml)の結晶を得た。
【実施例２】
【００５５】
18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
210 mlのジメチルスルホキシド中にトリメチルスルホキソニウムヨージド9.41 gを懸濁し、水素化ナトリウム1.71 g (60 % 油中) と共に、アルゴン下室温で2時間攪拌した。5.7 gの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4,6-ジエン-3-オン(=実施例1)を添加後、室温で20時間攪拌した。水中へ添加し、酢酸エチルで3回抽出し、中性になるまで水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタン/-アセトンを用いたシリカゲルでクロマトグラフィ分析を行った。クロマトグラフィの分画IIから438 mgの18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4エン-3-オンを得た。アセトンからの結晶化により、融点228〜230 °C、  [α]D = +40.2° +/- 0.2° (クロロホルム、c=11.1 mg/ml)の結晶を得た。
【実施例３】
【００５６】
18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
実施例2の方法によって、クロマトグラフィの分画Iから1.2 g の18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。アセトン/ヘキサンからの結晶化により、融点154〜155 °C、  [α]D = -175.1° (クロロホルム、c=9.5 mg/ml)の結晶を得た。
【実施例４】
【００５７】
18-メチル-15β,16β-メチレン-7α-プロピル-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
31.2 mgの塩化銅(I)を、テトラヒドロフラン20 ml中に1.0 g の18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4,6-ジエン-3-オン(=実施例1)を含む溶液に室温で添加した。該混合物を10分間攪拌し-15°Cまで冷却し、塩化アルミニウム200 mgを添加して同温度で30分間攪拌し、3.34 mlのプロピルマグネシウムブロミド溶液(テトラヒドロフラン中で2M)を滴下して加え、-15°Cで1時間攪拌した。-15°Cで該反応混合液に2M塩酸3mlを添加し、水中に添加して室温で0.5時間攪拌し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。これをヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルで、クロマトグラフィ分析をした。分画Iの結晶化により、融点142〜143 °C、  [α]D = -2.7° (クロロホルム、c=9.5 mg/ml)の結晶として、233 mg の18-メチル-15β,16β-メチレン-7α-プロピル-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
【実施例５】
【００５８】
18-メチル-15β,16β-メチレン-7β-プロピル-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
実施例4の方法によって、クロマトグラフィの分画IIから融点87〜88 °C、  [α]D = -10.8° (クロロホルム、c=10.0 mg/ml)の固形物として、241 mg の18-メチル-15β,16β-メチレン-7β-プロピル-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
【実施例６】
【００５９】
7α, 18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
実施例4の方法によって、プロピルマグネシウムブロミドの代わりにエーテル中の3M メチルマグネシウムブロミドを用いて、クロマトグラフィの分画Iから融点190〜191 °C、  [α]D = 6.5° (クロロホルム、  c=10.16 mg/ml）の固形物として、483 mg の7α, 18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
【実施例７】
【００６０】
7β, 18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
実施例6の方法によって、クロマトグラフィ分画のIIから融点172〜173 °C、[α]D = -11.2° (クロロホルム、c=10.35 mg/ml)の固形物として、201 mg の7β, 18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
【実施例８】
【００６１】
7α-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
実施例4の方法により、プロピルマグネシウムブロミドの代わりにエーテル中の3Mエチルマグネシウムブロミドを用いて、クロマトグラフィの分画Iから融点197〜198 °C、[α]D = -6.7° (クロロホルム、c=10.42 mg/ml)の固形物として、453 mg の7α-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
【実施例９】
【００６２】
7β-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
実施例8の方法により、クロマトグラフィの分画IIから融点185〜187 °C、[α]D = -11.7° (クロロホルム、  c=9.4 mg/ml)の固形物として、113 mg の7β-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
【実施例１０】
【００６３】
7α-エテニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
実施例4の方法により、クロマトグラフィの分画Iから融点188〜190 °C、[α]D = -59.8° (クロロホルム、  c=9.87 mg/ml)の固形物として、280.6 mg の7α-エテニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
【実施例１１】
【００６４】
7β-エテニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
実施例4の方法によって、クロマトグラフィ分画のIIから融点149〜150 °C、[α]D = -37.6° (クロロホルム、  c=5.11 mg/ml)の固形物として、54.4 mg の7β-エテニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
【実施例１２】
【００６５】
7α-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
実施例4の方法によって、クロマトグラフィの分画Iから融点167〜168 °Cの固形物として、360 mg の7α-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = -55.3° (クロロホルム、c=10.14 mg/ml)。
【実施例１３】
【００６６】
7β-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
実施例4の方法によって、クロマトグラフィの分画IIから融点124〜126 °Cの固形物として、63 mg の7β-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = -16.9° (クロロホルム、  c=10.18 mg/ml)。
【実施例１４】
【００６７】
4,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
a)  15α-アセトキシ-3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17-オン
エチレングリコール40 ml及びオルトギ酸トリメチル27.5 mlを、140 mlのジクロロメタン中に10 g の15α-アセトキシ-3-メトキシ-18-メチル-エストラ-3,5-ジエン-17-オンを含む溶液に添加し、670 mgのパラ-トルエンスルホン酸を添加した後、該混合物を室温で1時間攪拌した。続いてピリジン1.85 mlを添加し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム液、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。11.1 g の15α-アセトキシ-3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17-オンの粗製物を得た。
【００６８】
b)   3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17-オン
210 mlのジメチルスルホキシド中にトリメチルスルホキソニウムヨージド28.75 gを懸濁し、水素化ナトリウム4.92 g (60 % 油中)と共に、アルゴン下室温で2時間攪拌した。11.1 gの15α-アセトキシ-3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17-オンを添加後、室温で20時間攪拌した。水中に添加し、酢酸エチルで3回の抽出し、中性になるまで水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。10.2 g の3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17-オンの粗製物を得た。アセトンからの結晶化により、融点221.7 °Cの結晶を得た。
【００６９】
c)   3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-17α-(プロプ-2-エニル)-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17β-オール
ジエチルエーテル中の1Mアリルマグネシウムブロミド溶液71 mlを、120 mlのジクロロメタン中に10.2 g の3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17-オンを含む溶液に、0 °Cでゆっくり滴下し、該混合物を0 °Cで1時間攪拌した。続いて飽和塩化アンモニウム溶液40 mlを滴下して0 °Cで0.5時間攪拌し、水中へ添加し、酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルを用いたシリガゲルでのクラマトグラフィにより、7.33 g の3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン17α-(プロプ-2-エニル)-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17β-オールの純物質を得た。
【００７０】
d) 3,3-エチレンジオキシ-17α-(3-ヒドロキシプロピル)-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17β-オール
テトラヒドロフラン中の9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン溶液の0.5 Ｍ溶液1.4 lを、900 ml のテトラヒドロフラン中に80.3 g の3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-17α-(プロプ-2-エニル)-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17β-オールを含む溶液に25 °Cで添加し、該混合物をアルゴン下25 °Cで4時間攪拌した。続いて水酸化ナトリウム30.5 gを含む水425 mlを0 °Cでゆっくり滴下し、25 °Cで5分間攪拌し、30 %  強度の過酸化水素155 mlをゆっくり滴下し、25 °Cで18時間攪拌した。続いて酢酸エチルで希釈し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、60 °Cの真空中で乾燥するまで濃縮した。80.7 gの3,3-エチレンジオキシ-17α-(3-ヒドロキシプロピル)-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17β-オールが油として得られた。
【００７１】
e)   3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン19-ノル-スピロキサ-5-エン
ピリジン170 ml中に、80.7 g の3,3-エチレンジオキシ-17α-(3-ヒドロキシプロピル)-18-メチル-15β,16β-メチレン19-ノル-アンドロスト-5-エン-17β-オールを含む溶液と、48 gの塩化パラトルエンスルホニルとを混合し、25 °Cで24時間攪拌した。それから酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、60 °Cの真空中で乾燥するまで濃縮した。75.8 gの粗製物が得られた。ヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィにより、純化した3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-スピロキサ-5-エンを得た。純物質の結晶は融点58〜60 °C、[α]D = -9.3° (クロロホルム、c=10.59 mg/ml）であった。
【００７２】
f) 18-メチル-15β,16β-メチレン19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
硫酸水溶液(8%強度)50 mlを、500 mlのメタノール中に50.5 gの3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-スピロキサ-5-エンを含む溶液に添加し、該混合物を25 °Cで8.5時間攪拌した。続いて炭酸水素ナトリウム溶液中へ添加し、酢酸エチルで3回抽出し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、50 °Cの真空中で乾燥するまで濃縮した。46.2 gの粗製物を得た。ジクロロメタン/-アセトンを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィにより、25.8 gの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンの純物質を得た。純物質の結晶は融点208〜210 °C、[α]D = +4.4° (クロロホルム、c=10.1 mg/ml)であった。
【００７３】
g) 4,18-ジメチル-15β,16β-メチレン19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
tert-ブタノール20 ml中に508 mgのカリウムtert-ブトキシドを含む溶液に100 °Cの浴温で、20 mlのtert-ブタノール中に1 gの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを含む溶液を添加し、4時間に渡ってtert-ブタノール50 ml中に1.46 mlのヨードメタンを含む第二の溶液を加え、該混合物を100 °Cの浴温で更に1時間攪拌した。それから、真空中で1/3の体積になるまで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、2回水洗し、3回飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。1.1 gの粗製物を得た。ヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィにより、融点155〜156 °Cの固体として301.2 mgの4,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = +1° (クロロホルム、c=10.75 mg/ml)。
【実施例１５】
【００７４】
4-クロロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
塩化スルフリル0.38 mlを、10 mlのピリジン中に1 gの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オンを含む溶液に0 °Cの浴温で添加し、3時間連続攪拌した。続いて水中へ添加し、3回酢酸エチルで抽出し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。1.2 gの粗製物を得た。ヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィにより、融点149〜151 °Cの固体として、604.8 mgの純化した4-クロロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = +9.4° (クロロホルム、c=11.06g/ml)。
【実施例１６】
【００７５】
4,18-ジメチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
0.5 gの18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オンを用いた実施例14の方法により、融点190〜191 °Cの固体として220 mgの4,18-ジメチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = +103.3 ° (クロロホルム、 c=10.22 g/ml)。
【実施例１７】
【００７６】
4,18-ジメチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
0.66 gの18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを用いた実施例14の方法により、融点175〜177 °Cの固体として186.7 mgの4,18-ジメチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = -230.7 ° (クロロホルム、 c=10.79 mg/ml)。
【実施例１８】
【００７７】
4-クロロ-18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
0.66 gの18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オンを用いた実施例15の方法により、融点152〜153 °Cの固体として303.4 mgの4-クロロ-18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = -222.7 ° (クロロホルム、c=10.30 mg/ml)。
【実施例１９】
【００７８】
4-クロロ-18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
534 mgの18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを用いた実施例15の方法により、融点177〜178°Cの固体として128 mgの4-クロロ-18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = +80.0 ° (クロロホルム、c=9.94 mg/ml)。
【実施例２０】
【００７９】
6β-フルオロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
a) 3-アセトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-3,5-ジエン
0.25 gの18-メチル-15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを2.5 mlの酢酸イソプロペニルに懸濁し、これとパラ-トルエンスルホン酸24 mgとを混合し、アルゴン下80 °Cで1時間攪拌した。0.1 mlのトリエチルアミンを添加し、真空中で乾燥するまで濃縮した。0.28 gの3-アセトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-3,5-ジエンの粗製物を得た。
【００８０】
b) 6β-フルオロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
0.26 gの1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ-[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)を、7.8 mlのアセトニトリル中に0.28 gの3-アセトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-3,5-ジエンを含む溶液にアルゴン下室温で添加し、該混合物を15分間攪拌した。酢酸エチル中に添加し、水及び塩水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィを行った。クロマトグラフィの分画Iから、フォーム(foam)として23 mgの6β-フルオロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
【国際調査報告】
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