(57)【要約】  本発明は、２−アルキルハロ芳香族及びヘテロシクリルアミドから、殺真菌活性を有する公知のアルキルアニリドを製造するための新規方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１段階において、式（ＩＩ）
【化３５】
2009543764.tif 000036
（Ａ基は後に定義されるとおりである。）
のカルボキサミド
を、金属によって触媒される反応において、式（ＩＩＩ）
【化３６】
2009543764.tif 000037
（Ｒ１及びＲ２基は、各々、上に定義されるとおりであり、並びにＸ基はハロゲン原子である。）
のハロアルキルベンゼンと反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化３７】
2009543764.tif 000038
｛Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＲ’（Ｒ’は、水素、フッ素又はＯ−Ｃ１−４−アリキルである。）であり、
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ２−ＣＨＭｅ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ｔ−ブト又は
【化３８】
2009543764.tif 000039
であり、
Ａは、式（Ａ１）
【化３９】
2009543764.tif 000040
（Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ若しくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり又は各事例において１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルチオであり又はアミノカルボニル若しくはアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−アルキルチオであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり又は各事例において１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり又はフェニルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ２）
【化４０】
2009543764.tif 000041
（Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は各事例において１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ３）
【化４１】
2009543764.tif 000042
（Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ４）
【化４２】
2009543764.tif 000043
（Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり又は各事例において１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルチオである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ５）
【化４３】
2009543764.tif 000044
（Ｒ１３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであり又は各事例において１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであり又は各事例において１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり又はＣ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ６）
【化４４】
2009543764.tif 000045
（Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｑ１は、Ｓ（硫黄）、Ｏ（酸素）、ＳＯ、ＳＯ２又はＣＨ２であり、
ｐは、０、１又は２である（ｐが２である場合、Ｒ１６は同一の又は別異の基を表す。）。）、
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ７）
【化４５】
2009543764.tif 000046
（Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は
Ａは、式（Ａ８）
【化４６】
2009543764.tif 000047
（Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ９）
【化４７】
2009543764.tif 000048
（Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、水素、ハロゲン、アミノ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ２１は、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１０）
【化４８】
2009543764.tif 000049
（Ｒ２２及びＲ２３は、各々独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ２４は、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１１）
【化４９】
2009543764.tif 000050
（Ｒ２５は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、シアノ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ２６は、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１２）
【化５０】
2009543764.tif 000051
（Ｒ２７は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、シアノ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ２８は、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１３）
【化５１】
2009543764.tif 000052
（Ｒ２９は、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１４）
【化５２】
2009543764.tif 000053
（Ｒ３０は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１は、ハロゲン又はＣ１−Ｃ４−アルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１５）
【化５３】
2009543764.tif 000054
（Ｒ３２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１６）
【化５４】
2009543764.tif 000055
（Ｒ３３は、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１７）
【化５５】
2009543764.tif 000056
（Ｒ３４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであり又は各事例において１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり又はＣ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１８）
【化５６】
2009543764.tif 000057
（Ｒ３５は、水素、シアノ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノスルホニル若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルであり又は各事例において場合によって置換された、フェニルスルホニル若しくはベンゾイルであり、
Ｒ３６は、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ３７は、水素、ハロゲン、シアノ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ３８は、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１９）
【化５７】
2009543764.tif 000058
（Ｒ３９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。）
の基である。｝
のカルボキサミドを調製する方法。
【請求項２】
式（ＩＶ）から（ＶＩ）
【化５８】
2009543764.tif 000059
の化合物から成る群から選択される式（ＩＩ）のカルボキサミドが、一般式（ＶＩＩＩ）
【化５９】
2009543764.tif 000060
（Ｒ１及びＲ２基は、各々、請求項１に定義されているとおりであり、
Ｚは、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、及び
Ｙは、水素、メチル又はフッ素である。）
のカルボキサミドに転化される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｖ）
【化６０】
2009543764.tif 000061
のカルボキサミドを、式（Ｘ）
【化６１】
2009543764.tif 000062
（Ｘ基はハロゲン原子である。）
の化合物と反応させ、式（ＸＩ）
【化６２】
2009543764.tif 000063
のカルボキサミドを得ることを特徴とする、請求項１又は２の何れかに記載の方法。
【請求項４】
金属触媒が、パラジウム及び銅触媒から選択されることを特徴とする、請求項１から３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
触媒量の少なくとも１つの銅化合物が、リガンドの存在下で使用されることを特徴とする、請求項１から４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
塩基を使用する、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
使用されるリガンドがジアミンである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）
【化６３】
2009543764.tif 000064
（Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＲ’（ＣＦ３）２（Ｒ’は、水素、フッ素又はＯ−Ｃ１−４−アルキルである。）であり、及び
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ２−ＣＨＭｅ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ｔ−ブトであり、
又は
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＲ’（ＣＦ３）２（Ｒ’は、水素、フッ素又はＯ−Ｃ１−４−アルキルである。）であり、及び
Ｒ２は、
【化６４】
2009543764.tif 000065
であり、
及び
Ｘは、ハロゲン原子である。）
の化合物。
【請求項９】
式（ＩＸ）
【化６５】
2009543764.tif 000066
（Ｘは、ハロゲン原子である。）
の請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＶ）から（ＶＩ）
【化６６】
2009543764.tif 000067
の化合物。
【請求項１１】
請求項１から７の何れか１項に記載の方法における、請求項８から１０の何れか１項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アルキルハロ芳香族及びヘテロシクリルアミドから、殺真菌活性を有する公知のアルキルアニリドを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ−Ａ−０８２４０９９及びＷＯ−Ａ−０３０１０１４９は、適切な酸塩化物を適切なアルキルアニリン誘導体と反応させることによって、アルキルアニリドが得られることを開示する。
【０００３】
酸塩化物の調製及び取り扱い並びにアルキルアニリドの調製は何れも、かなりのレベルの技術的な複雑性を伴う。例えば、酸塩化物は、時間もコストもかかる蒸留工程により、反応前に精製しなければならない。
【０００４】
アニリンは、通例、ＷＯ−Ａ−３０７４４９１に記載されているように、対応するブロモ芳香族及びベンゾフェノンイミンからの複雑な合成により、又はＷＯ−Ａ−０６０６１２２６に記載されているように、アンモニア気体を用いて、１５０℃の温度及び７５から８５バールの圧力で調製される。
【０００５】
しかしながら、アルキルアニリンは、頻繁に、毒性を示し、突然変異を誘発する可能性を秘めている。
【０００６】
従来の技術は、パラジウム又は銅触媒下において、ハロゲン化アリールをアミドと反応させ、アルキルアニリドを得ることができることを開示している（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、７４２０）。
【０００７】
しかしながら、キレートリガンドとして機能できる複素環を用いた金属触媒反応は、阻害されることが頻繁に見出されている。さらに、オルト置換されたハロ芳香族は、ハロゲン交換に対して立体的に遮蔽される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＥＰ−Ａ−０８２４０９９
【特許文献２】ＷＯ−Ａ−０３０１０１４９
【特許文献３】ＷＯ−Ａ−３０７４４９１
【特許文献４】ＷＯ−Ａ−０６０６１２２６
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、７４２０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、従来技術に記載されている欠点を有さない、アルキルアニリドの簡単で選択的な調製のための方法を提供することが本発明の主題である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
驚くべきことに、ヘテロシクリルアミドをオルト置換されたハロゲン化芳香族と効率的に反応させることができる条件が見出された。
【００１２】
従って、本発明は、第一の工程において、式（ＩＩ）
【００１３】
【化１】
2009543764.tif 000002
のカルボキサミド
（Ａ基は、後に定義されるとおりである。）
を、金属によって触媒される反応において、式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化２】
2009543764.tif 000003
（Ｒ１及びＲ２基は、各々、上に定義されているとおりであり、並びに置換基Ｒ１は、好ましくは、芳香族のメタ位又はパラ位にあり、さらに好ましくは、４位（Ｘに対してパラ）にあり、並びに
Ｘ基は、ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＢｒ、さらに好ましくはＢｒである。）
のハロアルキルベンゼンと反応させることを特徴とする、式（Ｉ）
【００１５】
【化３】
2009543764.tif 000004
｛Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＲ’（Ｒ’は、水素、フッ素又はＯ−Ｃ１−４−アリキルである。）、さらに好ましくは、水素であり、
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ２−ＣＨＭｅ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ｔ−ブト又は
【００１６】
【化４】
2009543764.tif 000005
であり、特に好ましくは−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ２−ＣＨＭｅ２及び
【００１７】
【化５】
2009543764.tif 000006
であり、
Ａは、式（Ａ１）
【００１８】
【化６】
2009543764.tif 000007
（Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ若しくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり又は各事例において１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルチオであり又はアミノカルボニル若しくはアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−アルキルチオであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり又は各事例において１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり又はフェニルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ２）
【００１９】
【化７】
2009543764.tif 000008
（Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は各事例において１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ３）
【００２０】
【化８】
2009543764.tif 000009
（Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ４）
【００２１】
【化９】
2009543764.tif 000010
（Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり又は各事例において１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルチオである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ５）
【００２２】
【化１０】
2009543764.tif 000011
（Ｒ１３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであり又は各事例において、１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであり又は各事例において、１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり又はＣ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ６）
【００２３】
【化１１】
2009543764.tif 000012
（Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｑ１は、Ｓ（硫黄）、Ｏ（酸素）、ＳＯ、ＳＯ２又はＣＨ２であり、
ｐは、０、１又は２である（ｐが２である場合、Ｒ１６は、同一の又は別異の基を表す。）。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ７）
【００２４】
【化１２】
2009543764.tif 000013
（Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ８）
【００２５】
【化１３】
2009543764.tif 000014
（Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ９）
【００２６】
【化１４】
2009543764.tif 000015
（Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、水素、ハロゲン、アミノ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ２１は、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１０）
【００２７】
【化１５】
2009543764.tif 000016
（Ｒ２２及びＲ２３は、各々独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ２４は、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１１）
【００２８】
【化１６】
2009543764.tif 000017
（Ｒ２５は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、シアノ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ２６は、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１２）
【００２９】
【化１７】
2009543764.tif 000018
（Ｒ２７は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、シアノ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ２８は、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１３）
【００３０】
【化１８】
2009543764.tif 000019
（Ｒ２９は、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１４）
【００３１】
【化１９】
2009543764.tif 000020
（Ｒ３０は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１は、ハロゲン又はＣ１−Ｃ４−アルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１５）
【００３２】
【化２０】
2009543764.tif 000021
（Ｒ３２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１６）
【００３３】
【化２１】
2009543764.tif 000022
（Ｒ３３は、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１７）
【００３４】
【化２２】
2009543764.tif 000023
（Ｒ３４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであり又は各事例において１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ若しくはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１８）
【００３５】
【化２３】
2009543764.tif 000024
（Ｒ３５は、水素、シアノ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノスルホニル若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルであり又は各事例において場合によって置換されたフェニルスルホニル若しくはベンゾイルであり、
Ｒ３６は、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ３７は、水素、ハロゲン、シアノ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり、
Ｒ３８は、水素、ハロゲン若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。）
の基であり、
又は、
Ａは、式（Ａ１９）
【００３６】
【化２４】
2009543764.tif 000025
（Ｒ３９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。）
の基である。｝
のアルキルアニリドを調製するための方法を提供する。
【００３７】
本発明は、さらに、式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【００３８】
【化２５】
2009543764.tif 000026
（Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＲ’（ＣＦ３）２（Ｒ’は、水素、フッ素又はＯ−Ｃ１−４−アルキルである。）、さらに好ましくは水素であり、並びに置換基Ｒ１は、好ましくは、芳香族のメタ位又はパラ位にあり、さらに好ましくは４位（Ｘに対してパラ）にあり；及び
Ｒ２は、−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ２−ＣＨＭｅ２及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ｔ−ブトであり、
又は、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＲ’（ＣＦ３）２（Ｒ’は、水素、フッ素又はＯ−Ｃ１−４−アルキルである。）、さらに好ましくは水素であり、並びに置換基Ｒ１は、好ましくは芳香族のメタ位又はパラ位にあり、さらに好ましくは４位（Ｘに対してパラ）にあり；及び
Ｒ２は、
【００３９】
【化２６】
2009543764.tif 000027
であり、
及び
Ｘは、ハロゲン、好ましくは、Ｃｌ又はＢｒ、さらに好ましくはＢｒである。）
【００４０】
さらに、本発明は、式（ＩＶ）から（ＶＩ）の化合物に関する。
【００４１】
【化２７】
2009543764.tif 000028
【００４２】
本発明のさらなる態様は、上に記載されている本発明の方法における反応物／中間体としての、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の１つの化合物の使用に関する。
【００４３】
記のスキーム（Ｉ）を参照して、本発明の反応を詳しく記載する。
【００４４】
【化２８】
2009543764.tif 000029
【００４５】
本発明に関して、「ハロゲン」（Ｘ）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から成る群から選択される元素を包含し、塩素及び臭素を用いることが好ましく、臭素を用いることが特に好ましい。
【００４６】
場合によって置換された基は、一置換又は多置換され得、これらの置換基は、多置換の場合において、同一又は別異であり得る。
【００４７】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」の定義は、本明細書中で定義されるアルキル基に対する最大の範囲を包含する。具体的には、この定義は、メチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブチル並びに各事例において全ての異性体のペンチル及びヘキシルの意味を包含する。
【００４８】
「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」の定義は、本明細書中で定義されるアルケニル基に対する最大の範囲を包含する。具体的に、この定義は、エテニル、ｎ−、イソプロペニル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブテニル並びに各事例において全ての異性体のペンテニル及びヘキセニルの意味を包含する。
【００４９】
本発明の化合物は、異なる可能な異性体形態、特に立体異性体、例えば、Ｅ及びＺ、スレオ及びエリスロ並びに光学異性体並びに適宜互変異性体の混合物として場合によって使用することが可能である。Ｅ及びＺの両異性体並びにスレオ及びエリスロ異性体、並びに光学異性体、これらの異性体のあらゆる混合物並びに可能な互変異性形態を使用することができる。
【００５０】
必要とされるハロアルキルベンゼンは、従来技術において、例えば、ＷＯ−Ａ−０３０７４４９１から公知であり、又はフリーデル−クラフツアルキル化若しくは求電子的芳香族ハロゲン化による公知の方法によって調製することができる。
【００５１】
さらなる可能性は、２−ハロベンズアルデヒドをＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させることであり、その場合、ＷＯ−Ａ−０３０７４４９１に記載されているように、このようにして得られたプロペノン誘導体は、シクロプロピル化合物に転化することができる。
【００５２】
他の可能性は、ケトン又は酸塩化物を用いた芳香族及び金属化芳香族のヒドロキシアルキル化、並びに、それぞれ、後続するそれらの脱離及び還元である。１，２−ジブロモベンゼンから出発し、これはスキーム（ＩＩ）を例として図示される。
【００５３】
【化２９】
2009543764.tif 000030
【００５４】
或いは、ジアゾ化及びザントマイヤー反応により、アニリン誘導体から当該ハロゲン化合物を得ることも可能である。
【００５５】
本発明に従って、式（ＩＸ）のハロアルキルベンゼン
【００５６】
【化３０】
2009543764.tif 000031
（Ｘは、ハロゲン原子、特にＢｒである。）
は、好ましい反応物である。
【００５７】
必要とされる酸アミドの幾つかのみが公知であり、それらは、公知の反応により、公知の酸ハロゲン化物、酸、エステル又はニトリルから得ることができる。
【００５８】
これは、スキーム（ＩＩＩ）に従って、次の例により図示される。
【００５９】
【化３１】
2009543764.tif 000032
【００６０】
使用される窒素源は、水性若しくは気体アンモニア又はその塩の１つ、例えば酢酸アンモニウム又はナトリウムアミドであり得る。
【００６１】
酸アミドの調製のための有用な溶媒には、反応条件下で安定な全ての溶媒、例えばＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチレングリコール、ジエトキシメタン、ジメトキシメタンなどのエーテル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゼンなどの芳香属炭化水素、石油エーテル、ヘプタン、ヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ブチロニトリル、水、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）などのケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコールが含まれる。
【００６２】
ハロベンゼン誘導体と酸アミドとの本発明の反応のために、金属触媒が使用される。この目的のために、全ての酸化状態の、例えば金属の形態又は塩の形態のパラジウム及び銅が有用である。
【００６３】
本発明に従い、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２（ａｃａｃ＝アセチルアセトナート）、Ｐｄ（ＮＯ３）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｐｄ／Ｃ又はパラジウムナノ粒子、ＣｕＩ、ＣｕＣｌ、ＣｕＳＣＮ、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＯ、ＣｕＣｌ２、ＣｕＳＯ４、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒ２、Ｃｕ２Ｓ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ａｃａｃ）２が適切であり、銅化合物又はこれらの混合物を用いることが好ましい。
【００６４】
本発明に従い、触媒は触媒量で使用される。これは、式（ＩＩ）のカルボキサミドに基づいて、金属触媒が０．０１から５０．０ｍｏｌ％、好ましくは１．０から２０．０ｍｏｌ％の濃度で使用することを意味する。
【００６５】
本発明の反応は、好ましくは、リガンドの存在下で実施される。
【００６６】
パラジウム触媒の場合、適切なリガンドは、例えば、カルベン及びホスフィンリガンドの群から選択され、キサントホス及びトリス（ｔ−ブチル）ホスフィンを用いることが特に好ましい。
【００６７】
銅触媒の場合、適切なリガンドは、例えば、ジアミン、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（シス若しくはトランス、ラセミ体又は鏡像異性体として）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ−ブチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン或いは１，１０−フェナントロリン、エチレンジアミン四酢酸、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、トリス（３，６−トリオキサヘプチル）アミン（ＴＤＡ−１）から成る群から選択され、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンを用いることが特に好ましい。
【００６８】
リガンドは、所望の触媒作用が生じる比で添加される。
【００６９】
本発明に従い、金属触媒に対するリガンドの比は、０．５から１０当量の間であり、好ましくは、１から５当量の間である。
【００７０】
反応は、好ましくは、塩基の存在下で実施される。有用な例には、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２などのアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、ＫＦなどのフッ化物、Ｋ３ＰＯ４などのリン酸塩、及び炭酸カリウム、苛性ソーダ、炭酸セシウムなどの炭素若しくはホスファゼン塩基、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド、又はナトリウムフェノキシドなどのフェノキシドが含まれる。
【００７１】
本発明に従い、塩基は、式（ＩＩ）のカルボキサミドを基礎として０．５から５当量、好ましくは１．０から３当量の濃度で使用される。
【００７２】
ハロベンゼン誘導体と酸アミドとの本発明の反応は、好ましくは、溶媒中で実施される。
【００７３】
使用される溶媒は、好ましくは、ジオキサン、ＴＨＦ、ジグリム、トルエン、キシレン、ＤＭＦである。
【００７４】
本発明に従い、酸アミド及びハロベンゼン誘導体は、互いに、等モル比で反応させる。別の実施形態において、ハロベンゼン誘導体は、過剰に、例えば溶媒として使用することも可能である。
【００７５】
本発明に従い、２０から２００℃の範囲の温度で、好ましくは７０から１５０℃で、酸アミドをハロベンゼン誘導体と反応させる。
【００７６】
本発明の特に好ましい実施形態において、式（Ｖ）のカルボキサミドを式（Ｘ）
【００７７】
【化３２】
2009543764.tif 000033
（Ｘ基は、ハロゲンである。）
の化合物と反応させて、式（ＸＩ）
【００７８】
【化３３】
2009543764.tif 000034
のカルボキサミドを得る。
【００７９】
次の実施例は、本発明の主題を限定することなく、本発明の主題を詳細に説明することを目的とする。
【実施例】
【００８０】
１−ブロモ−２−（１，３−ジメチルブチル）ベンゼン
１０℃にて、氷酢酸中における４０％臭化水素酸１３４．９ｇ（６６７ｍｍｏｌ）中の２−（１，３−ジメチルブチル）アニリン２８．４ｇを、少量づつ、攪拌しながら、１．５時間以内に、亜硝酸ナトリウム１２．５ｇ（１８１ｍｍｏｌ）と混合する。その後、銅粉末０．５ｇを添加し、還流下において、混合物を１時間煮沸する。その後、ｐＨ１２が達成されるまで、水１２０ｍｌ及び水酸化ナトリウム溶液を添加し、有機相を除去し、希塩酸で洗浄し、減圧下での蒸発により濃縮する。Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ装置中において、０．３ミリバール／７０℃で蒸留し、分取ＨＰＬＣを用いて主画分を精製した後、９９．４％の純度（ＨＰＬＣにより測定）をで、黄色がかった油状物８．３ｇを得る。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．８９（ｄｄ，６Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），１．３２−１．３８及び１．４６−１．５３（２ｍ，ＡＢ，２×１Ｈ），１．５４−１．６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）。
【００８２】
【化３４】
2009543764.tif 000035
【００８３】
５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
２０から３５℃にて、５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド１９．９ｇを２５％水性アンモニア３５ｇ及びＴＨＦ１７０ｍｌの混合物へ滴下する。４時間の攪拌後、有機溶媒画分を減圧下での蒸発により濃縮し、炭酸カリウム０．２ｍｏｌ及び塩化ナトリウムを飽和状態になるまで添加する。酢酸エチルで４回抽出し、合わせた有機相を減圧下での蒸発により濃縮した後、黄色の固体１６．６ｇを得る。
【００８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．６４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），６．９（ブロードｓ，１Ｈ），７．１８（ブロードｓ，１Ｈ）。
【００８５】
Ｎ−[２−（１，３−ジメチルブチル）フェニル]−５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
アルゴン下において、ヨウ化銅０．２２１ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３．２１ｇ（２３．２２ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２．１８９ｇの混合物をＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン３３０ｍｇ（２．３２２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（１，３−ジメチルブチル）ベンゼン２．８ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）及びトルエン３０ｍｌと混合する。還流下で１日間煮沸した後、混合物を水及び５％ＥＤＴＡ溶液１０ｍｌ上に注ぐ。その後、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、減圧下で蒸発することにより濃縮する。油状残留物をトルエン中に溶解し、ｎ−ヘキサン中に攪拌する。沈殿した結晶を吸引ろ過した後、Ｎ−[２−（１，３−ジメチルブチル）フェニル]−５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド３．３ｇ（理論収率８９％）を９９％の純度（ＨＰＬＣ）で得る。
【国際調査報告】
2009543764.tif 000068
2009543764.tif 000069
2009543764.tif 000070
2009543764.tif 000071
2009543764.tif 000072
2009543764.tif 000073
2009543764.tif 000074
2009543764.tif 000075