(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のピリミジンである化合物；ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。これらの化合物はＰＩ３Ｋの阻害剤であり、従って、ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞の増殖、機能または挙動に起因する疾患および障害（例えば、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経疾患）を処置するために用いることができる。2009511557.tif 000086
2009511557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009511557.tif 000082
（式中、
−ＸＲ3は、環の２位で結合され、−ＹＲ4は、環の５位または６位で結合され；Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮ原子とともに、非置換であるかまたは置換されているモルホリン環を形成し；
Ｘは直接結合であり；
Ｒ3は、
（ｉ）次式の基
【化２】
2009511557.tif 000083
（式中、Ｂは、非置換であるかまたは置換されているフェニル環であり、Ｚは、−ＯＲ、ＣＨ2ＯＲおよび−ＮＲＳ（Ｏ）mＲから選択され、各Ｒは独立にＨＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルおよび５員〜１２員のアリール基またはヘテロアリール基から選択され、該基は非置換であるかまたは置換され、かつ、ｍは２である）；および
（ｉｉ）非置換であるかまたは置換されているインダゾール基から選択され；
Ｙは、ｎが０または１〜３の整数である−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−から選択され、Ｒ4は、非置換であるかまたは置換されている５員〜１２員の不飽和炭素環もしくは複素環基および基−ＮＲ5Ｒ6から選択され、同一または異なるＲ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、非置換であるかまたは置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、非置換であるかまたは置換されているＣ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒおよびｍが上記定義の通りである−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2および−Ｓ（Ｏ）mＲから選択されるか、あるいはＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子とともに、非置換であるかまたは置換されている、Ｎを含有する５員、６員もしくは７員の飽和複素環基を形成する）のピリミジンである化合物；
あるいはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ピリミジンが、式（Ｉａ）
【化３】
2009511557.tif 000084
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ＹおよびＸは、請求項１に記載される通りである）のピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ピリミジンが、式（Ｉｂ）
【化４】
2009511557.tif 000085
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＹおよびＸは、請求項１に記載される通りである）のピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、インダゾール−４−イル基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イルメチルアミノ)ピリミジン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリミジン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン;
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５−［（ピリジン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン；
２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５−［（ピリジン−３−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン；
２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５−[(ピリジン−３−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン；
２−［３−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−［３−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−［３−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）ピリミジン；
２−［３−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン；
３−（４−ベンジルアミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ｐ−トリルアミノ−ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［４−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［４−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル；
３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（２−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−フェノキシ−ピリミジン−２−イル）−フェノール；２−（インダゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−２−イル)エチルアミノ]ピリミジン；
２−（インダゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（インダゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）ピリミジン；および
２−（インダゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン
およびその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
薬学的に受容可能な担体または希釈剤と、活性成分として、請求項１から５のいずれか一項に記載される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
治療によるヒトまたは動物の身体の医学的処置の方法に用いるための、請求項１から５のいずれか一項に記載される化合物。
【請求項８】
ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞の増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１から５のいずれか一項に記載される化合物の使用。
【請求項９】
薬剤が、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経疾患を処置するためのものである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
薬剤が、癌を処置するために用いられる、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
治療を必要とする患者に請求項１から５のいずれか一項に記載される化合物を投与することを含む、ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞の増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害を処置する、方法。
【請求項１２】
疾患または障害が、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経疾患から選択される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ピリミジン化合物およびそれらのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ホスファチジルイノシトール（以下、「ＰＩ」と略す）は、細胞膜に見出される多数のリン脂質の１つである。近年、ＰＩが細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たすことが明らかとなった。１９８０年代の末に、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが見出された（D. Whitman et al., 1988, Nature, 332, 664）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、当初単一の酵素であると考えられたが、現在はＰＩ３Ｋ中に複数のサブタイプが存在することが明らかとなっている。各々のサブタイプは、活性を調節するための独自の機構を有する。３つの主なクラスのＰＩ３Ｋが、それらのインビトロ基質特異性に基づいて同定されている（B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ  ４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）およびＰＩ  ４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、それらの活性化機構の点からさらに２つの群、クラスＩａおよびクラスＩｂに分かれる。クラスＩａのＰＩ３Ｋには、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δサブタイプが含まれ、これらはチロシンキナーゼ結合型受容体からのシグナルを伝達する。クラスＩｂのＰＩ３Ｋには、Ｇタンパク質共役型受容体により活性化されるｐ１１０γサブタイプが含まれる。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは、クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋの基質として知られている。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋには、ＰＩ３Ｋ  Ｃ２α、Ｃ２βおよびＣ２γサブタイプが含まれ、これらはＣ末端にＣ２ドメインを含有することを特徴とする。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩのみである。
【０００４】
ＰＩ３Ｋサブタイプにおいて、クラスＩａサブタイプが今まで最も広範に調査されてきた。クラスＩａの３つのサブタイプは、触媒１１０ｋＤａサブユニットおよび８５ｋＤａまたは５５ｋＤａの調節サブユニットのヘテロ二量体である。調節サブユニットはＳＨ２ドメインを含有し、チロシンキナーゼ活性を有する増殖因子受容体または癌遺伝子産物によりリン酸化したチロシン残基と結合し、それによりその脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘導する。従って、クラスＩａサブタイプは細胞増殖および発癌に関係すると考えられている。
【０００５】
ＷＯ  ０１／０８３４５６号は、ＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有し、癌細胞増殖を抑制する一連の縮合ヘテロアリール誘導体を記載している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
現在、一連の新規なピリミジン化合物がＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有することが見出されている。この化合物はクラスＩｂよりもクラスＩａ  ＰＩ３Ｋに対する選択性を示す。従って、本発明は、式（Ｉ）
【化５】
2009511557.tif 000003
（式中、
−ＸＲ3は、環の２位で結合され、−ＹＲ4は、環の５位または６位で結合され；
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮ原子とともに、非置換であるかまたは置換されているモルホリン環を形成し；
Ｘは直接結合であり；
Ｒ3は、
（ｉ）次式の基
【化６】
2009511557.tif 000004
（式中、Ｂは、非置換であるかまたは置換されているフェニル環であり、Ｚは、−ＯＲ、ＣＨ2ＯＲおよび−ＮＲＳ（Ｏ）mＲから選択され、各Ｒは独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルおよび５員〜１２員のアリールまたはヘテロアリール基から選択され、該基は非置換であるかまたは置換され、かつｍは２である）；および
（ｉｉ）非置換であるかまたは置換されているインダゾール基から選択され；
Ｙは、ｎが０または１〜３の整数である−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−から選択され、Ｒ4は、非置換であるかまたは置換されている５員〜１２員の不飽和炭素環もしくは複素環基、および基−ＮＲ5Ｒ6から選択され、同一または異なるＲ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、非置換であるかまたは置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、非置換であるかまたは置換されているＣ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒおよびｍが上記定義の通りである−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2および−Ｓ（Ｏ）mＲから選択されるか、あるいはＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子とともに、非置換であるかまたは置換されている、Ｎを含有する５員、６員もしくは７員の飽和複素環基を形成する）のピリミジンである化合物；
あるいはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ’）
【化７】
2009511557.tif 000005
（式中、
−ＸＲ3は、環の２位で結合され、−ＹＲ4は、環の５位または６位で結合されているか、または−ＹＲ4は、環の２位で結合され、−ＸＲ3は環の６位で結合され；
同一または異なるＲ1およびＲ2は、各々独立に、Ｈ、非置換であるかまたは置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、非置換であるかまたは置換されているＣ3−Ｃ10シクロアルキル、および非置換であるかまたは置換されているＣ1−Ｃ6アルコキシから選択されるか、またはＲ1およびＲ2は、それらが結合しているＮ原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０個、１個または２個のさらなるヘテロ原子を含み、非置換であるかまたは置換されている、Ｎを含有する５員、６員もしくは７員の飽和複素環を形成し；
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、−ＣＲ’Ｒ”−および−ＮＲ’−から選択され、Ｒ’およびＲ”は、各々独立に、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3は、
（ｉ）次式の基
【化８】
2009511557.tif 000006
（式中、Ｂは、非置換であるかまたは置換されているフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ2ＯＲ、−ＣＯ2Ｒ、ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ3）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−（ＣＨ2）qＯＲ、−（ＣＨ2）qＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲ2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）mＮ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳ（Ｏ）mＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ2から選択され、各Ｒは独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルおよび５員〜１２員のアリールまたはヘテロアリール基から選択され、該基は非置換であるかまたは置換され、ｍは、１または２であり、ｑは、０、１または２である）；
（ｉｉ）１個、２個、３個または４個の環窒素原子と、ＯおよびＳから選択される０、１または２個のさらなるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基（該基は単環式または二環式であり、非置換であるかまたは置換されている）；および
（ｉｉｉ）非置換であるかまたは置換され、上記定義のようにヘテロアリール基と縮合しているベンゼン環を含む基から選択され；そして
（ａ）Ｙは、ｎが０または１〜３の整数である、−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−から選択され、かつ、Ｒ4は、非置換であるかまたは置換されている５員〜１２員の不飽和炭素環もしくは複素環基、および基−ＮＲ5Ｒ6から選択され、同一または異なるＲ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、非置換であるかまたは置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、非置換であるかまたは置換されているＣ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒおよびｍが上記定義の通りである−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2および−Ｓ（Ｏ）mＲから選択されるか、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子とともに、非置換であるかまたは置換されている、Ｎを含有する５員、６員もしくは７員の飽和複素環基を形成するか；
（ｂ）Ｙは、直接結合であり、Ｒ4は、非置換であるかまたは置換されている５員〜１２員の不飽和炭素環もしくは複素環基、および基−ＮＲ5Ｒ6から選択され、同一または異なるＲ5およびＲ6は、各々独立に、Ｈ、非置換であるかまたは置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、非置換であるかまたは置換されているＣ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒおよびｍが上記定義の通りである−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2および−Ｓ（Ｏ）mＲから選択される
のいずれかである）のピリミジン
あるいはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
Ｃ1−Ｃ6アルキル基は直鎖状または分枝状である。Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、一般に、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、非置換であるか、あるいは、一般に、１またはそれ以上の上記定義の基Ｚによるか、あるいは１またはそれ以上の上記定義の基Ｚまたは下記定義のＲ7により置換されている。一般に、それはＣ1−Ｃ4アルキル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｎ−ブチルである。
【０００９】
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＯＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）mＲ8、ニトロ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2および−Ｎ（Ｒ8）2から選択され、同一または異なる各Ｒ8は、所定の置換基中に１より多く存在する場合、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ3−Ｃ10シクロアルキルから選択され、ｍは１または２である。
【００１０】
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。好ましくは、それはＦ、ＣｌまたはＢｒである。ハロゲンにより置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基は、「ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキル」という語で示される場合があり、これは１またはそれ以上の水素がハロに置き換えられているアルキル基を意味する。ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、１個、２個または３個のハロ基を含有することが好ましい。そのような基の好ましい例は、トリフルオロメチルである。
【００１１】
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は、直鎖状または分枝状である。それは、一般に、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は、非置換であるかまたは、一般に上記に定義される１またはそれ以上の基ＺまたはＲ7により置換されている。
【００１２】
Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基は、例えば、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであってよい。一般に、それはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである。Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基は、非置換であるかまたは、一般に上記に定義される１またはそれ以上の基ＺまたはＲ7により置換されている。
【００１３】
Ｃ1−Ｃ6アシル基は、Ａｌｋが上記に定義されるＣ1−Ｃ6アルキルである基−Ｃ（Ｏ）Ａｌｋである。それは、例えば、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルである。
【００１４】
Ｎを含有する５員、６員または７員の飽和複素環は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジンであってよい。この環は一般に、１個の窒素原子と、付加的にＮ原子かＯ原子のいずれかを含有するか、または付加的なヘテロ原子を含有しない。この環は非置換であるか、あるいは、１またはそれ以上の環炭素原子および／または環に存在する任意の付加的なＮ原子が置換されている。適した置換基の例としては、上記に定義される１またはそれ以上の基ＺまたはＲ7、および非置換であるか、あるいは上記に定義される基ＺまたはＲ7により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル基が挙げられる。環がピペラジンである場合、それは一般に非置換であるか、または、一般に、第２の環窒素原子を−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2または−Ｓ（Ｏ）mＲ8により置換されている、あるいは、非置換であるかまたはＣ1−Ｃ6アルコキシまたはＯＨで置換されているＣ1−Ｃ6アルキルにより置換されている。
【００１５】
５員〜１２員の不飽和炭素環基は、少なくとも１つの不飽和結合を含有する、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員の炭素環である。それは、単環式または縮合二環式環系である。この基は、芳香族または非芳香族であり、例えば、５員〜１２員のアリール基である。例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。この基は、非置換であるかまたは、一般に上記に定義される１またはそれ以上の基ＺまたはＲ7により置換されている。
【００１６】
アリール基は、５員〜１２員の芳香族炭素環基である。それは単環式または二環式である。例としては、フェニルおよびナフチル基が挙げられる。この基は、非置換であるかまたは、例えば、上記に定義される基ＺまたはＲ7により置換されている。
【００１７】
５員〜１２員の不飽和複素環基は、一般にヘテロアリールである。ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する、５員〜１２員のヘテロアリール基である。一般に、それは１個のＮ原子と、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０個、１個、２個または３個の付加的なヘテロ原子を含有する。それは、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、インドール、イソインドール、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ジヒドロイミダゾール、ピリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、チエノピラジン、ピラン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、トリアゾールまたはテトラゾールであってよい。この基は、非置換であるかまたは、一般に上記に定義される１またはそれ以上の基ＺまたはＲ7により置換されている。
【００１８】
Ｒ4の定義において、このヘテロアリール基は、一般に、ピリジン、チオフェンおよびピロールから選択される。最も一般的には、それは、ピリジンであり、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル基である。式（Ｉ）において、Ｒ1およびＲ2は一般に、それらが結合しているＮ原子とともに、第二級アミンまたは第三級アミン（最も一般的には第三級アミン）を形成する。このアミンは非環式または環式である。従って、Ｒ1およびＲ2の一方または双方は、一般に、非置換であるかまたは置換されているＣ1−Ｃ6アルキル基である。アルキル基が置換されている場合、それは一般に上記に定義されるＺまたはＲ7により置換されている。Ｒ1またはＲ2が非置換であるＣ1−Ｃ6アルキル基である場合、それは一般に、メチルまたはエチル基である。Ｒ1またはＲ2が置換されているＣ1−Ｃ6アルキル基である場合、それは一般に、上記に定義されるＣ1−Ｃ6アルコキシおよび−ＮＲ2から選択される基により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルであり、例えば、−ＯＣＨ3によるか、または−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3もしくは−Ｎ（ＣＨ3）2により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルである。従って、Ｒ1およびＲ2の一方または双方は、ｒが０であるかまたは１〜６、例えば、１〜４、例えば１、２、３または４などの整数であり、Ｒ13がＣ1−Ｃ6アルキルである、−（ＣＨ2）r−ＯＲ13であってよい。あるいは、Ｒ1およびＲ2の一方または双方は、ｒおよびＲが上記に定義される、−（ＣＨ2）r−ＮＲ2であってよい。一般に、Ｒ1およびＲ2の一方または各々は、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3および−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2から選択される。
【００１９】
式（Ｉ）において、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮ原子とともに、モルホリン環を形成する。この環は、非置換であるか、あるいは、環の炭素原子または（存在する場合）第２のヘテロ原子のいずれかで、例えば、上記に定義される基ＺまたはＲ7によって置換されている。
【００２０】
式（Ｉ）において、Ｒ3の定義（ｉ）では、フェニル環Ｂは、非置換であるか（基Ｚと離れている）または置換されている。それが非置換である場合、基Ｚが唯一の置換基である。それが置換されている場合、それは一般に、基Ｚに加えて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ’、ＳＲ'、ＮＲ’2、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯＲ’、ＳＯ2Ｒ’、ＳＯ2ＮＲ’2、ＮＣ（Ｏ）Ｒ’およびＣＯ2Ｒ’から選択される１またはそれ以上の置換基を含み、各Ｒ’は独立に、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである。基Ｚは、フェニル環Ｂ上の任意の利用可能な環の位置と結合する。一般に、そうでなければ非置換であるかまたは置換されているフェニル環は、例えば、上に指定されているように、Ｚによりメタ置換またはパラ置換されている。従って、基Ｚは、フェニル環の２位、３位、４位、５位または６位に位置し得る。一般に、それは３位または４位で結合されている。−ＢＺ部分が、置換フェニル環であるように、ＺはＨ以外である。Ｚの典型的な例は、上記に定義される基ＯＲ、特にＯＨである。この実施形態では、ＯＲ基、またはＯＨ基は、一般に、フェニル環Ｂの環の３位または４位で結合されている。一般に、−ＢＺは、３−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基である。
【００２１】
式（Ｉ）において、Ｒ3の定義（ｉｉ）では、インダゾール基は、任意の利用可能な環のＣ原子またはＮ原子を介してピリミジン(pyrmidine)環と結合している。例えば、それはインダゾール−４−イル、インダゾール−５−イルまたはインダゾール−６−イル基である。一般に、それはインダゾール−４−イル基である。
【００２２】
式（Ｉ’）において、Ｒ3の定義（ｉｉ）では、ヘテロアリール基は、非置換であるかまたは置換されている。それが置換されている場合、それは、上記に定義される基ＺまたはＲ7、フェニル環Ｂ上の付加的な置換基として上に指定される任意の基、およびオキソ基（＝Ｏ）から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されてよい。一般に、置換されている場合、ヘテロアリール基は、ＯＨ、ＮＨ2またはオキソ基により置換されている。一実施形態では、ヘテロアリール基は非置換である。
【００２３】
式（Ｉ’）において、Ｒ3の定義（ｉｉｉ）では、ベンゼン環は、非置換であるかまたは置換されている。それが置換されている場合、それは、上記に定義される基ＺまたはＲ7によるか、またはフェニル環Ｂ上の付加的置換基の選択肢として上に指定される基のいずれかにより、置換されてよい。ベンゼン環と縮合しているヘテロアリール基は、それ自体非置換であるか、あるいは、例えば、上記に定義される基ＺまたはＲ7によるか、フェニル環Ｂ上の付加的置換基の選択肢として上に指定される基のいずれかによるか、またはオキソ基（＝Ｏ）により置換されている。一実施形態では、ベンゼン環とヘテロアリール基の双方が非置換である。
【００２４】
式（Ｉ’）において、Ｒ3の定義（ｉｉ）および（ｉｉｉ）に含まれる基の例としては、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オール、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよびイサチン基が挙げられる。好ましい例としては、インダゾール、インドール、ピラゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。これらの基は、非置換であってもよいし、例えば上に指定されるように、置換されていてもよい。
【００２５】
Ｒ4が５員〜１２員の不飽和炭素環基である場合、それは一般に、芳香族炭素環基であり、例えば、フェニルまたはナフチルである。Ｒ4が５員〜１２員の不飽和複素環基である場合、それは一般に、ピリジルであり、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル基である。Ｒ4がＮを含有する５員、６員または７員の飽和複素環基である場合、それは一般に、６員のこのような複素環基（例えば、ピペリジルまたはモルホリニル）である。基Ｒ4は、非置換であるか、あるいは、例えば、上記に定義される基ＺまたはＲ7により置換されている。
【００２６】
式（Ｉ）中のリンカー基Ｘは、一般に、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ13−、−ＮＨ−または−ＮＲ13であり、ここでＲ13はＣ1−Ｃ6アルキルである。最も一般的には、それは直接結合である。
【００２７】
一実施形態では、このピリミジンは、式（Ｉａ）
【化９】
2009511557.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、式（Ｉ）について上記に定義される通りである）のピリミジンである。
【００２８】
式（Ｉａ）において、Ｙは、一般に、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはＣ（Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｒ4は、一般に、非置換であるかまたは置換されている、５員〜１２員の芳香族不飽和炭素環または複素環基（例えば、フェニルまたはピリジル基）である。ピリジル基は、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル基であってよい。ＸＲ3は、一般に、上記に定義される、基Ｚが一般にフェニル環の３位または４位で結合されている、基−ＢＺである。一般に、−ＢＺは、３−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基である。Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮ原子とともに、モルホリノ基を形成する。
【００２９】
第２の実施形態において、このピリミジンは、式（Ｉｂ）
【化１０】
2009511557.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＹおよびＸは、式（Ｉ）について上記に定義される通りである）のピリミジンである。
【００３０】
式（Ｉｂ）において、Ｙは、一般に、ｎが０、１または２である−Ｏ−（ＣＨ2）n−基であり、Ｒ4は、非置換であるかまたは置換されている、５員〜１２員の芳香族不飽和炭素環または複素環基（例えば、フェニルまたはピリジル基）である。フェニル基は、非置換であるか、あるいは、例えば、上記に定義される基Ｚまたは基Ｒ7により、例えばＣｌまたはＢｒなどのハロゲンにより置換されている。ピリジル基は、非置換であるか、あるいは、上記に定義される基ＺまたはＲ7により置換されている。あるいは、Ｙは、ｎが０、１または２である基−ＮＨ−（ＣＨ2）n−であってよく、Ｒ4は、上記に定義されるように、５員〜１２員の芳香族不飽和炭素環または複素環基、あるいは、基−ＮＲ5Ｒ6、例えば、Ｒ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子とともに、Ｎを含有する５員、６員または７員の飽和複素環基を形成する基−ＮＲ5Ｒ6であってよい。一般に、Ｒ4は、非置換のピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル基、ピペリジンまたはモルホリン基、あるいは非置換であるかまたは置換されているフェニル基である。Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮ原子とともに、モルホリノ基を形成する。
【００３１】
本発明の化合物の具体的な例としては、
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イルメチルアミノ)ピリミジン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリミジン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン;
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５−［（ピリジン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン；
２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５−［（ピリジン−３−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン；
２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５−[(ピリジン−３−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン；
２−［３−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］−４−（モルホリン−４−イル）−２−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−［３−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−［３−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）ピリミジン；
２−［３−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン；
３−（４−ベンジルアミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ｐ−トリルアミノ−ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［４−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［４−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル；
３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（２−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−（４−モルホリン−４−イル−６−フェノキシ−ピリミジン−２−イル）−フェノール；
２−（インダゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−２−イル)エチルアミノ]ピリミジン；
２−（インダゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン；
２−（インダゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）ピリミジン；および
２−（インダゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン；ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
【００３２】
式（Ｉ）のピリミジンは、従来法により、薬学的に受容可能な塩に変換され得、塩は遊離化合物に変換され得る。薬学的に受容可能な塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸および硫酸などの塩、ならびに有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸および酒石酸の塩が挙げられる。遊離カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合、塩には、上述の酸付加塩と、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩の双方が含まれる。後者は、式（Ｉ）の遊離ピリミジン、またはその酸付加塩を対応する金属塩基もしくはアンモニアで処理することにより調製される。
【００３３】
式（Ｉ）のピリミジンは、任意の適した合成経路、例えば、下のスキーム１〜８のいずれかに示されるものから選択される経路によって調製され得る。
（スキーム１）
【化１１】
2009511557.tif 000009
【００３４】
式ＩＩＩの化合物は、公知化合物であるかまたは文献から公知の方法により調製されるが、モルホリンで処理することにより式ＩＩの化合物に変換される。この反応は、場合により、塩基の存在下、非プロトン性溶媒中でもプロトン性溶媒中でも起こり得る。一般に、溶媒はアセトニトリルまたはアルコール（例えばメタノール）である。塩基は、一般に炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
【００３５】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を、ＲおよびＹが上記に定義される通りである化合物ＲＹＨで処理することにより調製される。この反応は、溶媒とともに、または溶媒を含まずに、さらに、場合により、塩基の存在下で起こり得る。それは、一般に、室温〜１５０℃の温度で行われる。
（スキーム２）
【化１２】
2009511557.tif 000010
【００３６】
スキーム２において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、式（Ｉ）について上記に定義される通りである。式（Ｉｂ）の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（７）の化合物を式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンで処理することにより調製され得る。式（７）の化合物は、Ｎ，Ｎ，−ジアルキルアニリンの存在下、式（８）の化合物をオキシ塩化リンで処理することにより調製され得る。式（８）の化合物は、不活性溶媒中で、式（９）および（１０）の化合物とともに反応させることにより調製することができる。
【００３７】
式（１０）の化合物は、Tetrahedron, 1991, 47, 975中の方法に従って調製した。式（９）の化合物は、J. Med. Chem., 1995, 38, 2251の方法に従って調製した。式（９）の化合物の例には、以下のものが挙げられる。
【化１３】
2009511557.tif 000011
（スキーム３）
【化１４】
2009511557.tif 000012
【００３８】
スキーム３において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、式（Ｉ）について上記に定義される通りである。式（Ｉ）の化合物は、式（１２）の化合物と式Ｒ3Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸か、または式（１１）の化合物と式Ｒ4Ｙ−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸のいずれかの、Ｐｄおよび塩基の存在下でのスズキカップリングにより調製することができる。式（１１）および（１２）の化合物は、式（１３）の化合物と、それぞれ、式Ｒ3Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸または式Ｒ4Ｙ−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸との、いずれの場合もＰｄおよび塩基の存在下での、スズキカップリングにより調製することができる。式（１３）の化合物は、塩基の存在下、式（１４）の化合物の溶液を式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンで処理することにより調製することができる。式（１４）のトリハロピリミジンは公知の化合物であり、商業的に得ることもできるし、または公知の方法により合成することもできる。
（スキーム４）
【化１５】
2009511557.tif 000013
【００３９】
スキーム４において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、式（Ｉ）について上記に定義される通りである。（５１）をボロン酸Ｒ4−Ｂ（ＯＨ）2（Ｙは直接結合）、適したアルコールＲ4−ＯＨ（Ｙは、ｎが０である、−Ｏ−（ＣＨ2）n−）またはアミンＲ4−ＮＨ2（Ｙは、ｎが０である、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−）のいずれかで処理すると、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。式（１１）の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（５２）の化合物を１モル当量の式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンで処理することにより調製することができる。式（５２）の化合物は、式（５３）の化合物を、Ｎ，Ｎ，−ジアルキルアニリンの存在下、オキシ塩化リンで処理することにより調製することができる。式（５３）の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（９）および（５４）の化合物をともに反応させることにより調製することができる。
（スキーム５）
【化１６】
2009511557.tif 000014
【００４０】
スキーム５において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＹおよびＸは、式（Ｉ）について上記に定義される通りであり、Ｈａｌはハロゲンである。式（Ｉｂ）の化合物は、Ｐｄ（０）および塩基の存在下、式（１６）の化合物とボロン酸Ｒ3Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2のスズキカップリングにより、例えば、参照例１５に記載される一般的手順を用いて調製することができる。式（１６）の化合物は、高温（例えば８０℃）下、不活性溶媒中で、式（１８）の化合物を２モル当量の式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンと処理することにより得ることができる。
【００４１】
異性化合物（１８）および（１９）は、双方とも、式（２０）の化合物を、ボロン酸Ｒ4−Ｂ（ＯＨ）2（Ｙは、直接結合)、適したアルコールＲ4−ＯＨ（Ｙは、ｎが０である、−Ｏ−（ＣＨ2）n−）またはアミンＲ4−ＮＨ2（Ｙは、ｎが０である、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−）のいずれかで処理し、２つの生成物を分離することにより調製することができる。
【００４２】
あるいは、式（１６）の化合物は、式（１７）の化合物の、適したアルコールＲ4−ＯＨ（Ｙは、ｎが０である、−Ｏ−（ＣＨ2）n−）またはアミンＲ4−ＮＨ2（Ｙは、ｎが０である、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−）のいずれかでの処理によって調製することができる。式（１７）の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（２０）の化合物の、１モル当量の式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンでの処理によって調製することができる。式（１９）および（１８）の化合物は、参照例３に記載されるとおり調製された。
【００４３】
Ｘが直接結合以外である化合物（Ｉｂ）は、中間体（１６）を、中性または塩基性の条件下で、適したアミン、アルコールまたはチオール求核試薬で処理することにより調製することができる。
（スキーム６）
【化１７】
2009511557.tif 000015
【００４４】
スキーム６において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＯＲは、式（Ｉ）について上記に定義される通りであり、ＯＲは式（Ｉ）中のＲ3の１つの選択肢である。式（Ｉａ）の化合物は、アミド結合形成の標準法の一つによる構造（２１）の酸とアミンのカップリングにより調製することができる。（２１）のような化合物は、タイプ（２２）のエステルの加水分解により得ることができる。（２２）のような構造は、Ｎ，Ｎ，−ジアルキルアニリンの存在下、オキシ塩化リンで処理し、その後、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式ＮＨＲ1Ｒ2のアミンで処理することにより、式（２３）の化合物から得ることができる。（２３）のような化合物は、不活性溶媒中で式（９ａ）の化合物と市販の化合物（２４）を反応させることにより得ることができる。化合物（２３）、（２２）および（２１）は、次の参照例７〜９に記載されるとおり調製することができる。
（スキーム７）
【化１８】
2009511557.tif 000016
【００４５】
スキーム７において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、式（Ｉ）について上記に定義される通りであり、Ａｒは、式（Ｉ）のＲ4の定義内で上記に定義されるように、非置換であるかまたは置換されている５員〜１２員の不飽和炭素環もしくは複素環基である。式（Ｉ）の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中での、式（２５）の化合物と酸塩化物との反応により調製することができる。式（２５）の化合物は、例えば適した金属触媒での接触水素添加を用いる、式（２６）の化合物の還元により調製することができる。式（２６）の化合物は、Ｐｄ（０）および塩基の存在下、式（２７）の化合物とボロン酸Ｒ3Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2のスズキカップリングにより、例えば、参照例１５に記載される一般的手順を用いて調製することができる。式（２７）の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、化合物（２８）を式ＮＨＲ1Ｒ2のアミンで処理することにより調製することができる。化合物（２８）は、Ｎ，Ｎ，−ジアルキルアニリンの存在下、市販の５−ニトロウラシルをオキシ塩化リンで処理することにより調製することができる。
（スキーム８）
【化１９】
2009511557.tif 000017
【００４６】
スキーム８において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、式（Ｉ）について上記に定義される通りであり、Ｒ6は、直鎖または分枝鎖のＣ1−Ｃ4アルキルまたはＳｉＲ7Ｒ8Ｒ9であり、ここで同一または異なるＲ7、Ｒ8およびＲ9の各々は、直鎖または分枝鎖のＣ1−Ｃ4アルキルあるいはフェニルである。式（Ｉａ）の化合物は、Ｐｄ（０）および塩基の存在下、式（２９）の化合物とボロン酸Ｒ3Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2のスズキカップリングにより、例えば、参照例１５に記載される一般的手順を用いて調製することができる。式（２９）の化合物は、Ｎ，Ｎ，−ジアルキルアニリンの存在下、式（３０）の化合物をオキシ塩化リンで処理し、その後、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式ＮＨＲ1Ｒ2のアミンで処理することにより調製することができる。（３０）のような化合物は、タイプ（３１）の化合物と、例えばボロン酸Ｒ3Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2とのカップリングにより調製され得る。
（スキーム９）
【化２０】
2009511557.tif 000018
【００４７】
スキーム９において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、式（Ｉ）について上記に定義される通りである。式１ａの化合物は、式４０の化合物を適した還元剤（例えば水素）で処理することにより調製することができる。式４０の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式４１の化合物を式ＮＨＲ1Ｒ2のアミンで処理することにより調製することができる。式４１の化合物は、Ｎ，Ｎ，−ジアルキルアニリンの存在下、オキシ塩化リンで処理することにより式４２の化合物から調製することができる。式４２の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式９および４３の化合物を一緒に反応させることにより調製することができる。式４３の化合物は、市販のジメチルハロマロネート(dimethyl halomalonate)化合物（ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードを指す）から、適した求核置換反応によって調製することができる。
【００４８】
本発明の化合物は、生物学的試験においてＰＩ３キナーゼの阻害剤であることが見出された。この化合物は、クラスＩｂよりもクラスＩａ  ＰＩ３キナーゼに対して選択的であり、一般にクラスＩｂＰＩ３キナーゼよりもクラスＩａに選択性を示す。一般に、この化合物は、ｐ１１０γよりもｐ１１０αイソ型に選択的である。
【００４９】
本発明の化合物は、従ってＰＩ３キナーゼの阻害剤として、特にクラスＩａ  ＰＩ３キナーゼの阻害剤として用いることができる。それ故に、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞の増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害を処置するために用いることができる。このような疾患および障害の例は、Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(5): 703-732においてDreesらにより考察されている。これらには、増殖性障害、例えば癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経疾患が含まれる。代謝／内分泌障害の例としては、糖尿病および肥満症が挙げられる。本発明の化合物を用いて処置され得る癌の例としては、白血病、脳腫瘍、腎癌、胃癌ならびに、皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、結腸、前立腺、卵巣および膵臓の癌が挙げられる。
【００５０】
本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤として用いることができる。ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞の増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害（例えば免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害または神経疾患）に罹患しているヒトまたは動物の患者は、従って、上記に定義される本発明の化合物のそれらの患者への投与を含む方法により処置され得る。患者の状態は、それによって改善（improve）または改善（ameliorate）され得る。
【００５１】
本発明の化合物は、多様な投薬形態で、例えば、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠またはフィルムコーティング錠、溶液または懸濁液の形態で、あるいは、非経口的に、例えば筋肉内、静脈内または皮下に投与することができる。そのため、化合物は注射または注入により投与することができる。
【００５２】
投薬量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与の経路を含む、多様な因子によって決まる。１日の投薬量は、広い境界内で変動する可能性があり、各々の具体的な症例における個々の要件に調整される。しかし、一般に、化合物が単独で成人ヒトに投与される場合のそれぞれの投与経路に採用される投薬量は、０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇであり、最も一般的には０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲であり、例えば、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。このような投薬量は、例えば、１日１〜５回投与してよい。静脈注射に適した１日量は、０．０００１〜１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、０．０００１〜０．１ｍｇ／体重ｋｇである。１日の投薬量は、単回投与として、または分割した用量スケジュールに従って投与することができる。
【００５３】
本発明の化合物は、薬学的もしくは獣医学的に受容可能な担体または希釈剤も含む、医薬組成物または獣医学的組成物として用いるために処方される。この組成物は、一般に従来法に従って調製され、薬学的にまたは獣医学的に適した形態で投与される。化合物は任意の従来形態で、例えば、以下
Ａ）経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として投与することができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、薬剤的にエレガントで味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存料からなる群から選択される１またはそれ以上の薬剤を含み得る。
【００５４】
錠剤は、錠剤の製造に適した薬学的に受容可能な無毒の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、ポテトスターチ、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリウムデンプングリコラート；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアガム；潤滑剤、例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸またはタルク；起沸性混合物(effervescing mixture)；染料、甘味剤、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベートまたはラウリル硫酸であってよい。錠剤は、コーティングしなくてもよいし、またはそれらは、胃腸管での崩壊および吸着を遅らせて、それにより長期間にわたる持続作用をもたらすように公知技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。このような調製物は、公知の方法で、例えば混合、造粒、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティングのプロセスによって製造することができる。
【００５５】
経口使用のための処方物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは、活性成分がそれ自体で存在するか、または水もしくは油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブオイル）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提示され得る。
【００５６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガムである；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。
【００５７】
前記水性懸濁液はまた、１またはそれ以上の防腐剤（例えば、エチルｐ−ヒドロキシベンゾエートもしくはn−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１またはそれ以上の着色剤（例えばスクロースまたはサッカリン）も含有し得る。
【００５８】
油性懸濁液は、植物油（例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）中、あるいは鉱油（例えば流動パラフィン）中に活性成分を懸濁することにより処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有してよい。
【００５９】
甘味剤（上に示したものなど）および香味剤を添加して味のよい経口調製物を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存することができる。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１またはそれ以上の防腐剤との混合物中に活性成分を提供する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で既に述べたものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在してよい。
【００６０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油（例えばオリーブ油またはラッカセイ油）、あるいは鉱油（例えば流動パラフィン）あるいはそれらの混合物であってよい。適した乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアラビアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチン、およびエステルまたは脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステル、例えばソルビタンモノ−オレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有してよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースとともに処方されてよい。特に、糖尿病患者のためのシロップ剤は、担体として唯一の生成物、例えば、代謝してグルコースとならないか、またはごく少量のみを代謝してグルコースとなるソルビトールを含有してよい。
【００６１】
このような処方物はまた、
Ｂ）非経口的に、皮下に、または静脈内に、または筋肉内に、または胸骨内に、または注入技法による、滅菌性の注射用の水性懸濁液もしくは油性懸濁液の形態の粘滑剤(demulcent)、防腐剤ならびに香味料および着色剤も含有してよい。この懸濁液は、上に述べた湿潤剤および懸濁剤の適した分散剤を用いる公知技術に従って処方され得る。滅菌性の注射用調製物はまた、無毒の非経口的に受容可能な(paternally-acceptable)希釈液もしくは溶媒中（例えば、１，３−ブタンジオール）の、滅菌注射可能な溶液もしくは懸濁液であってよい。
【００６２】
受容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも用いてよいものは、水、リンゲル液および等張性食塩水溶液である。さらに、滅菌性の固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来用いられている。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、低刺激性の(bland)固定油を用いてよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、、以下のような注入可能物質の調製に用途が見出される；
Ｃ）吸入により、エアロゾルまたはネブライザー用溶液の形態；
Ｄ）直腸から、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸で溶けて薬物を放出する、適した非刺激性の賦形剤と混合することにより調製された坐剤の形態。このような材料はカカオバターおよびポリ−エチレングリコールである；
Ｅ)局所的に、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼液、溶液または懸濁液の形態。
【００６３】
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。
【実施例】
【００６４】
（参照例１：スキーム５における中間体（１８）の調製）
（２，４−ジクロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｌ１））
【化２１】
2009511557.tif 000019
ジオキサン（１５ｍｌ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（１．００ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてジイソプロピルエチルアミン（１．１当量、６．００ｍｍｏｌ、１．０４ｍｌ）で処理し、２−アミノメチルピリジン（１．１当量、６．００ｍｍｏｌ、０．６２ｍｌ）とともに滴下し、２時間攪拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３：１）は２つの生成物への変換を示した。ジオキサンを真空蒸発させ、残渣をＨ2Ｏ（１５ｍｌ）とＣＨＣｌ3（１５ｍｌ）とで分液した。有機層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（２×１０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（同一溶出剤）により生成物Ｌ１（５７５ｍｇ、４１％）およびその２−異性体（２８０ｍｇ、２０％）を淡黄色の固体として得た。
Ｌ１：δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．５，ピリジン  Ａｒ）、７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．５，１．５，ピリジン  Ａｒ）、７．２５−７．１７（２Ｈ，ｍ，２×ピリジン  Ａｒ）、６．８５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ)、６．３６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ピリミジン  Ａｒ）、４．６６（２Ｈ，ｂｒ，ＣＨ2）。
【００６５】
この方法を用いて調製された、さらなる式（１８）の化合物の例は、以下の通りである。
【００６６】
（２，４−ジクロロ−６−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｎ１））
【化２２】
2009511557.tif 000020
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５０（２Ｈ，ｍ，２×ピリジン  Ａｒ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，ピリジン  Ａｒ）、７．２８−７．２５（１Ｈ，ｍ，ピリジン  Ａｒ）、６．２６（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．９５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ)、４．５８（２Ｈ，ｂｒ，ＣＨ2）。
【００６７】
（２，４−ジクロロ−６−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン（Ｏ１））
【化２３】
2009511557.tif 000021
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．０，ピリジン  Ａｒ）、７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．５，２．０，ピリジン  Ａｒ）、７．２３−７．１９（２Ｈ，ｍ，２×ピリジン  Ａｒ）、６．６６（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、６．３１（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、３．９２−３．８５（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ2）、３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｉ  ６．０，ＡｒＣＨ2）。
【００６８】
（２，４−ジクロロ−６−［２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｐ１））
【化２４】
2009511557.tif 000022
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４１−８．３７（１Ｈ，ｍ，ピリジン  Ａｒ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，ピリジン  Ａｒ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．０，ピリジン  Ａｒ）、６．２０（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．７５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、３．６３−３．６１（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ2）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【００６９】
（２，４−ジクロロ−６−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｑ１））
【化２５】
2009511557.tif 000023
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，２×ピリジン  Ａｒ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，２×ピリジン  Ａｒ）、６．２０（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．２８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、３．６２（２Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＮＨＣＨ2）、２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【００７０】
（２，４−ジクロロ−６−［２−（モルフリン(morphlin)−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｒ１））
【化２６】
2009511557.tif 000024
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．９７（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、３．６３−３．６０（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．４１−３．３１（２Ｈ，ｍ，ｂｒ，ＮＨＣＨ2）、２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．０，ＡｒＣＨ2）、２．４０−２．３７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）。
【００７１】
（２，４−ジクロロ−６−［２−ピペリジン−１−イル］エチルアミノ］ピリミジン（Ｓ１））
【化２７】
2009511557.tif 000025
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、６．０５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、３．３９（１Ｈ，ｂｒ，ｑ，Ｊ  ５．０，ＮＨＣＨAＨB）、３．１５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨＣＨAＨB）、２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．０，ＮＣＨ2）、２．３２−２．３０（４Ｈ，ｂｒ，２×ピペリジンＣＨ2）、１．５５−１．４８（４Ｈ，ｍ，２×ピペリジンＣＨ2）、１．４０−１．３８（２Ｈ，ｍ，ピペリジンＣＨ2）。
【００７２】
（参照例２：スキーム５におけるさらなる中間体（１８）の調製）
（２，４−ジクロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン（Ｂ２））
【化２８】
2009511557.tif 000026
化合物Ｂ２を、ＷＯ  ９９／６５８８１に記載される方法に従って、以下の通り調製した。
【００７３】
２４８ｍｇのＮａＨ（鉱油中６０％、１０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中、２−ピリジンメタノール（０．９０当量、９．８１ｍｍｏｌ、０．９５ｍｌ）の溶液に室温にて添加し、３０分間攪拌した。−７８℃まで冷却した後、２，４，６−トリクロロピリミジン（２ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温まで温まらせ、３時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ、１：１）により、２つの生成物の混合物（４９１ｍｇ、１８％）が淡黄色の固体として、２．４：１の比で得られ、化合物Ｂ２を仮に主な異性体と定めた；δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．６６−８．６１（２Ｈ，ｍ，１×ピリジン  Ａｒ  メジャー）、１×ピリジン  Ａｒ  マイナー）、７．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．０，２．０，１×ピリジン  Ａｒ  メジャー）、７．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．０，２．０，１×ピリジン  Ａｒ  マイナー）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，１×ピリジン  Ａｒ  マイナー）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，１×ピリジン  Ａｒ  メジャー）、７．３２−７．２４（１Ｈ，２Ｈ，ｍ，１×ピリジン  Ａｒ  メジャー、１×ピリジン  Ａｒ  マイナー）、７．０９（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ  マイナー）、６．８４（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ  メジャー）、５．５９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2  マイナー）、５．５８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2  メジャー）。
【００７４】
（参照例３：スキーム５における中間体（１６）の調製）
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｋ２））
【化２９】
2009511557.tif 000027
ジオキサン（１ｍｌ）中、化合物Ｌ１（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、０．５９ｍｍｏｌ、０．１０ｍｌ）およびモルホリン（１．８当量、０．７０ｍｍｏｌ、０．０６ｍｌ）で処理し、７０℃まで８時間加熱した。ＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ、９：１）は、完全な変換を示した。ジオキサンを真空蒸発させ、残渣をＨ2Ｏ（５ｍｌ）とＣＨＣｌ3（５ｍｌ）とで分液した。有機層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（２×２ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（同一溶出剤）により、生成物（９１ｍｇ、７６％）を無色の固体として得た；δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．５，ピリジンＡｒ）、７．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．０，２．０，ピリジン  Ａｒ）、７．２２−７．１２（２Ｈ，ｍ，２×ピリジン  Ａｒ）、５．８５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、５．７５（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ＮＨＣＨ2）、３．６８−３．６０（８Ｈ，ｍ，４×モルホリン  ＣＨ2）。
【００７５】
類似の方法を用いて、以下のさらなる化合物（１６）を調製した。
【００７６】
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｌ２））
【化３０】
2009511557.tif 000028
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０，ピリジン  Ａｒ）、８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，１．５，ピリジン  Ａｒ）、７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，２．０，ピリジン  Ａｒ）、７．２３−７．１８（１Ｈ，ｍ，ピリジン  Ａｒ）、５．６８（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．０３（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，ＮＨＣＨ2）、３．６８−３．６０（８Ｈ，ｍ，４×モルホリン  ＣＨ2）。
【００７７】
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｍ２））
【化３１】
2009511557.tif 000029
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，２×ピリジン  Ａｒ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，２×ピリジン  Ａｒ）、５．７２（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．３６（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，ＮＨＣＨ2）、３．６５−３．５５（８Ｈ，ｍ，４×モルホリン  ＣＨ2）。
【００７８】
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン（Ｎ２））
【化３２】
2009511557.tif 000030
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４８（１Ｈ，dt，Ｊ  ５．０，１．５ピリジン  Ａｒ）、７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．５，２．０，ピリジン  Ａｒ）、７．１２−７．０７（２Ｈ，ｍ，２×ピリジン  Ａｒ）、５．６４（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．３９（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、３．６５−３．６２（１０Ｈ，ｍ，４×モルホリン  ＣＨ2，ＮＨＣＨ2）、２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５，ＡｒＣＨ2）。
【００７９】
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン（Ｏ２））
【化３３】
2009511557.tif 000031
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４４−８．３９（２Ｈ，ｍ，２×ピリジン  Ａｒ）、７．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ８．０，２．０，ピリジン  Ａｒ）、７．２０−７．１６（１Ｈ，ｍ，ピリジン  Ａｒ）、５．６２（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、４．７３（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、３．６６（８Ｈ，ｂｒ  ｓ，４×モルホリン  ＣＨ2）、３．５２（２Ｈ，ｂｒ  ｑ  Ｊ  ６．５，ＮＨＣＨ2）、２．８３（２Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【００８０】
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）ピリミジン（Ｐ２））
【化３４】
2009511557.tif 000032
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５８（２Ｈ,ｄ,Ｊ  ６．０，２×ピリジン  Ａｒ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，２×ピリジン  Ａｒ）、５．７４（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、４．８８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、３．８０−３．６３（１０Ｈ，ｍ，４×モルホリン  ＣＨ2，ＮＨＣＨ2）、２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【００８１】
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−［２−（モルフリン(morphlin)−４−イル）エチルアミノ）ピリミジン（Ｑ２））
【化３５】
2009511557.tif 000033
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５．６７（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．２２（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、３．７０−３．６２（１２Ｈ，ｍ，６×モルホリン  ＣＨ2）、３．３０（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨＣＨ2）、２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．０，ＮＣＨ2）、２．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．５，１×モルホリン  ＣＨ2）。
【００８２】
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン（Ｒ２））
【化３６】
2009511557.tif 000034
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．５，１×ピリジン  Ａｒ）、７．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．０，２．０，１×ピリジン  Ａｒ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，１×ピリジン  Ａｒ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．０，５．５，１×ピリジン  Ａｒ）、６．０８（１Ｈ，ｓ，ピリジン  Ａｒ）、５．４０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2）、３．６８−３．５９（８Ｈ，ｍ，４×モルホリン  ＣＨ2）。
【００８３】
（参照例４：インダゾール−４−ボロネートエステル：(経路１)）
【化３７】
2009511557.tif 000035
２−メチル−３−ニトロアニリン（２．２７ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液を、亜硝酸ナトリウム（１．１３ｇ、１．１当量）の水（５ｍＬ）溶液に添加した。２時間後、深紅色の溶液を氷／水に注ぎ、得られる沈殿を濾過により回収して４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６７）（１．９８ｇ、８１％）を得た。
【００８４】
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７６０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、パラジウム担持木炭（１０％、触媒）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を水素バルーン下で４時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空除去して１Ｈ−インダゾール−４−イルアミン（６８）（６３１ｍｇ、１００％）を得た。
【００８５】
亜硝酸ナトリウム（３３７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を、０℃未満の６Ｍ 塩酸（７．２ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−４−イルアミン（６３１ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。３０分間攪拌した後、ナトリウムテトラフルオロボレート（７２４ｍｇ）を反応混合物に加えた。粘性のある溶液が得られ、これを濾過し、水で短時間洗浄して１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩（６９）（２１８ｍｇ、２０％）を深紅色の固体として得た。
【００８６】
乾燥ＭｅＯＨ（４ｍＬ）をアルゴンで５分間パージした。これに、１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩（２１８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（２３９ｍｇ、１．０当量）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を５時間攪拌し、次にセライトで濾過した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて残渣を精製し、所望の標題化合物（７０）を得た（１１７ｍｇ）。
【００８７】
（参照例５  インダゾール−４−ボロネートエステル：（経路２））
【化３８】
2009511557.tif 000036
３−ブロモ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、カリウムアセテート（１．０５当量、２８．２ｍｍｏｌ、２．７７ｇ）を加えた。無水酢酸（２．０当量、５３．７ｍｍｏｌ、５．０７ｍＬ）を、氷水中で同時に冷却しながら添加した。次に、混合物を室温にて１０分間攪拌し、その後、白色のゼラチン状の固体が生じた。１８−クラウン−６（０．２当量、５．３７ｍｍｏｌ、１．４２ｇ）を次に添加した後、亜硝酸イソ−アミル（２．２当量、５９．１ｍｍｏｌ、７．９４ｍＬ）を加え、混合物を還流下で１８時間加熱した。反応混合物を放冷し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で分液した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。
【００８８】
粗生成物をシリカ上で蒸発させ、２０％→４０％のＥｔＯＡｃ−ガソリンで溶出するクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−アセチルインダゾール（７３）（３．１４ｇ、４９％）を橙色の固体として得、続いてインダゾール（７４）（２．１３ｇ、４０％）を淡橙色の固体として得た。
７３：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．８０（３Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
７４：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，s）、１０．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【００８９】
Ｎ−アセチルインダゾール（３．０９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて７時間攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分液した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下での蒸発により除去して橙色の固体を得た（２．３６ｇ、９３％）。
【００９０】
４−ブロモインダゾール（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．５当量、３．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、カリウムアセテート（３．０当量、７．６１ｍｍｏｌ、７４７ｍｇ；乾燥ピストル中で乾燥させたもの）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2（３ｍｏｌ％、０．０７６ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、８０℃で４０時間加熱した。反応混合物を放冷し、水（５０ｍＬ）とエーテル（３×５０ｍＬ）とで分液した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。粗材料を、３０％→４０％ＥｔＯＡｃ−ガソリンで溶出するクロマトグラフィーで精製して、ボロネートエステル（３６９ｍｇ、６０％）とインダゾール（６０ｍｇ、２０％）の分離できない３：１混合物を得た；これを、（７０）に提供する際に(upon standing to furnish)灰白色の固体として固化した黄色のゴムとして単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6-ＤＭＳＯ）（７０）１．４１（１２Ｈ，ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１０．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｓ）、およびインダゾール：７．４０（１Ｈ，ｔ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）。１．２５にて不純物。
【００９１】
（実施例１：スキーム５における式（Ｉｂ）の化合物の調製）
（２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｓ２））
【化３９】
2009511557.tif 000037
ＤＭＥ（１ｍｌ）中、化合物Ｌ２（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（５ｍｏｌ％、８ｍｇ）の混合物を室温にて１５分間攪拌した。３−ヒドロキシフェニルボロン酸（３当量、０．５７ｍｍｏｌ、７８ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（２当量、０．３８ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）および５滴の水を添加し、混合物を８０℃で１８時間加熱した。次に、溶媒を真空除去し、残渣を水とクロロホルムで分液した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ、９５：５）による精製により、生成物（１７ｍｇ、２５％）を灰白色固体として得た；δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）８．４５（１Ｈ，ｓ，ピリジン  Ａｒ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．０，ピリジン  Ａｒ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，ピリジン  Ａｒ）、７．３２−７．２６（３Ｈ，ｍ，１×ピリジン  Ａｒ，２×Ａｒ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０，Ａｒ）、６．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．０，２．５，１．０，Ａｒ）、６．１８（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、４．５３（２Ｈ，ｓ，ＮＨＣＨ2）、３．６７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．６０−３．５７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）。
【００９２】
類似の方法を用いて、以下の式（Ｉｂ）のさらなる化合物を調製した。
【００９３】
（２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｔ２））
【化４０】
2009511557.tif 000038
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．５，ピリジン  Ａｒ）、７．６２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．０，２．０，ピリジン  Ａｒ）、７．３５−７．２９（３Ｈ，ｍ，２×ピリジン  Ａｒ，１×Ａｒ）、７．２０−７．１５（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ）、６．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ）、５．９４（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．７４（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５，ＮＨＣＨ2）、３．６６−３．６２（８Ｈ，ｍ，４×モルホリン  ＣＨ2）。
【００９４】
（２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリミジン（Ｕ２））
【化４１】
2009511557.tif 000039
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，２×ピリジン  Ａｒ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．０，２．５，１．０，Ａｒ）、７．４０−７．３６および７．２３−７．１８（合計５Ｈ  ２×ｍ，２×ピリジン  Ａｒ，３×Ａｒ）、６．０６（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ  ６．０，ＮＨ）、４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，ＮＨＣＨ2）、３．７１−３．６９（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．６７−３．６２（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）。
【００９５】
（２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン（Ｖ２））
【化４２】
2009511557.tif 000040
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．６１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ  ５．０，１．０，ピリジン  Ａｒ）、７．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．０，２．０，ピリジン  Ａｒ）、７．４６（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ  ８．０，１×ピリジン  Ａｒ，１×Ａｒ）、７．３０−７．１９（３Ｈ，ｍ，１×ピリジン  Ａｒ，２×Ａｒ）、６．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．０，２．０，１．０，Ａｒ）、６．００（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ  ５．５，ＮＨ）、３．８４−３．７２（１０Ｈ，ｍ，４×モルホリン  ＣＨ2，ＮＨＣＨ2）、３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５，ＡｒＣＨ2）。
【００９６】
（２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン（Ｗ２））
【化４３】
2009511557.tif 000041
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４２−８．４０（２Ｈ，ｍ，２×ピリジン  Ａｒ）、７．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ  ８．０，ピリジン  Ａｒ）、７．３９−７．３４（２Ｈ，ｍ，１×ピリジン  Ａｒ，１×Ａｒ）、７．２１−７．１４（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ）、６．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｊ  ７．０，１．５，Ａｒ）、５．９２（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、４．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ  ６．０，ＮＨ）、３．７５−３．６５（８Ｈ，ｍ，４×モルホリン  ＣＨ2）、３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．５，ＮＨＣＨ2）、２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５，ＡｒＣＨ2）。
【００９７】
（２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）ピリミジン（Ｘ２））
【化４４】
2009511557.tif 000042
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．５，２×ピリジン  Ａｒ）、７．３９−７．３７（２Ｈ，ｍ，２×ピリジン  Ａｒ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０，Ａｒ）、７．０９（２Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ  ６．０，２×Ａｒ）、６．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．０，２．０，１．０，Ａｒ）、５．９６（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．０，ＮＨ）、３．７８−３．７４（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．７０−３．６７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．５，ＮＨＣＨ2）、２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５，ＡｒＣＨ2）。
【００９８】
（２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）ピリミジン（Ｙ２））
【化４５】
2009511557.tif 000043
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．５，ピリジン  Ａｒ）、７．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．５，２．０，ピリジン  Ａｒ）、７．４２−７．３８（３Ｈ，ｍ，２×ピリジン  Ａｒ，１×Ａｒ）、７．２４−７．１７（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ）、６．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．０，２．５，１．０，Ａｒ）、６．３９（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．４５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2）、３．７０−３．６１（８Ｈ，ｍ，４×モルホリン  ＣＨ2）。
【００９９】
（２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−［２−（モルフリン−４−イル）エチルアミノ］ピリミジン（Ｚ２））
【化４６】
2009511557.tif 000044
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．４１−７．３６（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ）、７．２３−７．１６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ）、６．８３−６．７８（１Ｈ，ｍ，Ａｒ）、５．９９（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．２１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、３．７９−３．６７（１２Ｈ，ｍ，６×モルホリン  ＣＨ2）、３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．５，ＮＨＣＨ2）、２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．０，ＮＨＣＨ2ＣＨ2）、２．４７（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．５，２×モルホリン  ＣＨ2）。
【化４７】
2009511557.tif 000045
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．２，ピリジン  Ａｒ）、７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １．９，Ａｒ）、７．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．７，１．８，ピリジン  Ａｒ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８，Ａｒ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．９，Ａｒ）、７．３３−７．２９（２Ｈ，ｍ，１×ピリジン  Ａｒ，１×Ａｒ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，１．５  ピリジン  Ａｒ）、６．２２（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、３．８１−３．７３（１０Ｈ，ｍ，４×モルホリン  ＣＨ2，ＮＨＣＨ2）、３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０，ＡｒＣＨ2）、２．９７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。
【化４８】
2009511557.tif 000046
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．８，ピリジン  Ａｒ）、８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．９，１．８，ピリジン  Ａｒ）、７．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ  １．９，Ａｒ）、７．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ７．９，１．９，ピリジン  Ａｒ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ７．９，１．９，Ａｒ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．９，Ａｒ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ７．９，１．９，０．９，Ａｒ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．６，４．９，ピリジン  Ａｒ）、６．１１（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、４．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ  ６．３，ＮＨ）、３．８６−３．８４（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．７９−３．７７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．６８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ６．９，６．３，ＮＨＣＨ2）、３．０１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．９，ＡｒＣＨ2）。
【化４９】
2009511557.tif 000047
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，２×ピリジン  Ａｒ）、７．８１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８，Ａｒ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．８，Ａｒ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８，Ａｒ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０、２×ピリジン  Ａｒ）、６．０９（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、３．８９−３．８７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．８１−３．８０（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．７３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ６．９，６．３，ＮＨＣＨ2）、３．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【化５０】
2009511557.tif 000048
δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）９．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．８，ピリジン  Ａｒ）、７．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １．８，Ａｒ）、７．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．７，１．８，ピリジン  Ａｒ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９，Ａｒ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８，Ａｒ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．９，Ａｒ）、７．３５−７．３２（２Ｈ，ｍ，２×ピリジン  Ａｒ）、６．６９（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．４７（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2）、３．７４−３．７２（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．６５−３．６３（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．０１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。
【０１００】
参照例４および５に記載される、ボロン酸スズキ試薬がインダゾール４−ピナコールボロネートエステルに置き換えられた類似の方法を用いて、以下のさらなる化合物を調製した。
【化５１】
2009511557.tif 000049
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．６５（１Ｈ，ｓ，インダゾール  Ａｒ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリジン  Ａｒ）、７．６２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．５，１．６，ピリジン  Ａｒ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，インダゾール  Ａｒ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５  インダゾール  Ａｒ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５，インダゾール  Ａｒ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，ピリジン  Ａｒ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．３，５．０，ピリジン  Ａｒ）、６．２３（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ  ５．１，ＮＨ）、３．９０−３．８３（６Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2，ＮＨＣＨ2）、３．８１−３．７９（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５，ＡｒＣＨ2）。
【化５２】
2009511557.tif 000050
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．６５（１Ｈ，ｓ，インダゾール  Ａｒ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．５，ピリジン  Ａｒ）、８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，１．５，ピリジン  Ａｒ）、７．５８−７．５４（２Ｈ，ｍ，１×ピリジン  Ａｒ，１×インダゾール  Ａｒ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３，インダゾール  Ａｒ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．３，８．２，インダゾール  Ａｒ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，５．０，ピリジン  Ａｒ）、６．２０（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．５，ＮＨ）、３．９０−３．８８（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2,)、３．８１−３．７９（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）３．７１−３．６７（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ2）、２．９７（ｔ，Ｊ  ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【化５３】
2009511557.tif 000051
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）８．６５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，インダゾール  Ａｒ）、８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，２×ピリジン  Ａｒ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，インダゾール  Ａｒ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３，インダゾール  Ａｒ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．３，７．５，インダゾール  Ａｒ）、７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，２×ピリジン  Ａｒ）、６．２１（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ピリミジン  Ａｒ）、４．６９（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＮＨ）、３．８３−３．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．８，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．７６−３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．８，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．７０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ７．０，６．５，ＮＨＣＨ2）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０，ＡｒＣＨ2）。
【化５４】
2009511557.tif 000052
δH（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）１０．２０（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、８．６７（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，インダゾール  Ａｒ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．０，ピリジン  Ａｒ）、７．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．７，１．７，ピリジン  Ａｒ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．２，０．５，インダゾール  Ａｒ）７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４，インダゾール  Ａｒ）、７．５０−７．４６（２Ｈ，ｍ，１×ピリジン  Ａｒ，１×インダゾール  Ａｒ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．２，５．１，ピリジン  Ａｒ）、６．６９（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、５．５９（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2）、３．９０−３．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．７，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．７９−３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．８，２×モルホリン  ＣＨ2）。
【０１０１】
（参照例６：スキーム６における中間体（２３）の調製）
（エチル  ２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−ヒドロキシピリミジンカルボキシレート（Ｈ３））
【化５５】
2009511557.tif 000053
マロナート誘導体（２４）（１．５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）およびアミジンＳ（１．１当量、７．６５ｍｍｏｌ、１．７３ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド（１．１当量、７．６５ｍｍｏｌ、５２０ｍｇ）を添加し、混合物を室温にて４時間攪拌した。この後、固体生成物を濾去し、風乾させて１．５６ｇ（６４％）を淡黄色の固体として得た；δH（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．５４（１Ｈ，ｂｒ,ピリミジン  Ａｒ）、７．９６−７．９０（２Ｈ，ｂｒ，２×Ａｒ）、７．４８−７．３２（６Ｈ、ｂｒ，６×Ａｒ）、７．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ  ７．０，Ａｒ）、５．１７（２Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＯＣＨ2）、４．１７（２Ｈ，ｂｒ  ｑ，Ｊ  ６．５、ＣＯ2ＣＨ2）、１．２７（３Ｈ，ｂｒ，ｔ，Ｊ  ６．５，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
【０１０２】
（参照例７：スキーム６における中間体（２２）の調製）
（エチル  ２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリミジンカルボキシレート（Ｉ３））
【化５６】
2009511557.tif 000054
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．１当量、０．７１ｍｍｏｌ、０．０９ｍｌ）を含有するＰＯＣｌ3(２ｍｌ）中、化合物Ｈ３（２２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃にて１８時間攪拌した。ＰＯＣｌ3を真空除去し、残渣をトルエン（５ｍｌ）と共沸させて、ＣＨＣｌ3（５ｍｌ）に再び溶解し、氷に注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。粗生成物をジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２当量、１．２８ｍｍｏｌ、０．２２ｍｌ）およびモルホリン（５当量、３．２１ｍｍｏｌ、０．２８ｍｌ）で処理し、８０℃にて４時間加熱した。ジオキサンを真空蒸発させ、残渣をＨ2Ｏ（５ｍｌ）とＣＨＣｌ3（５ｍｌ）とで分液した。有機層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（２×２ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１）により、生成物（１９６ｍｇ、２段階で７３％）が無色の固体として得られた；δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．７９（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、７．９６−７．９２（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ）、７．４２−７．２３（６Ｈ，ｍ，６×Ａｒ）、７．０６−７．０２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ）、５．０９（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2）、４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．０，ＣＯ2ＣＨ2）、３．７６−３．７２（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．６５−３．６０（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
【０１０３】
（参照例８：スキーム６における中間体（２１）の調製）
（２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリミジンカルボン酸（Ｊ３））
【化５７】
2009511557.tif 000055
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（５：２：２、１．５ｍｌ）中、化合物Ｉ３（９４ｍｇ）の溶液を水酸化リチウム（５当量、１．７９ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）で処理し、１００℃にて１．５時間攪拌した。この後、それを冷却し、注意深く２Ｍ ＨＣｌで酸性化して、生成物の沈殿（５１ｍｇ）を黄色の固体として得た；δH（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）８．６３（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、７．９７−７．９３（２Ｈ，ｓ，２×Ａｒ）、７．５５−７．３０（６Ｈ，ｍ，６×Ａｒ）、７．１９−７．１５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ）、５．２０（２Ｈ，ｓ,ＯＣＨ2）、３．６８−３．６５（８Ｈ，ｍ，４×モルホリン  ＣＨ2）。
【０１０４】
（参照例９：スキーム７における中間体（２７）の調製）
（２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロピリミジン（Ｋ３））
【化５８】
2009511557.tif 000056
Ｎａ2ＣＯ3（１．０当量、５．１６ｍｍｏｌ、５４６ｍｇ）を含有する、０℃のジクロロピリミジン（１．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液を、モルホリン（１．０当量、５．１６ｍｍｏｌ、０．４５ｍｌ）のアセトン（３ｍｌ）溶液で滴下処理し、０℃にて１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ−ヘキサン、４：２）は、反応の完了を示し、２種類の生成物が得られた。アセトンを真空除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとで分液し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡＣ、９:１)により、生成物（５６０ｍｇ、４５％）を淡黄色の固体として、同様に黄色の固体である２６０ｍｇ（１７％）の二置換生成物とともに得た。
Ｋ３：δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．６８（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、３．７５−３．７１（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．５７−３．５３（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）。
【０１０５】
（参照例１０：スキーム７における式（２６）の中間体の調製）
（２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロピリミジン（Ｌ３））
【化５９】
2009511557.tif 000057
密封可能なチューブ中の、ＤＭＥ−Ｈ2Ｏ−ＥｔＯＨ（７:３:２、２．５ｍｌ）中、化合物Ｋ３（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（５ｍｏｌ％、１７ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（２．２当量、０．９０ｍｍｏｌ、１３６ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２．０当量、０．８２ｍｍｏｌ、８８ｍｇ）で処理し、密封し、マイクロ波装置中で１５０℃にて１０分間加熱した。次に、溶媒を真空除去し、残渣を水とＣＨＣｌ3とで分液し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＭＣ−ＥｔＯＡｃ、９５:５）により、生成物（５０ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た；δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．０７（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、８．０４−８．００（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ）、７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０，Ａｒ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．０，２．５，１．０，Ａｒ）、３．９４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．９０−３．８７（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．７７−３．７４（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）。
【０１０６】
（参照例１１：スキーム７における中間体（２５）の調製）
（５−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）ピリミジン（Ｍ３））
【化６０】
2009511557.tif 000058
１０％炭素担持Ｐｄ（５ｍｇ）を含有する、ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１:１、２ｍｌ）中、ニトロ化合物Ｌ３（３１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液を、水素ガスのバルーン下で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＥｔＯＡＣ、９:１）はその後、反応の完了を示した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、短いパッドのセライトで濾過し、溶媒を真空蒸発させてアミン（２５ｍｇ、８９％）を油状物質として得た；δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．０３（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、７．８７−７．８３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０，Ａｒ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．０，２．５，１．０  Ａｒ）、３．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3)、３．８０−３．７５（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．６４（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ2）、３．４７−３．４３（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）。
【０１０７】
（実施例２：スキーム７における式（Ｉａ）の化合物の調製）
（２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５−［（ピリジン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン（Ｎ３））
【化６１】
2009511557.tif 000059
室温のアミンＭ３（２５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１ｍｌ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（２．５当量、０．２１ｍｍｏｌ、０．０３ｍｌ）および酸塩化物（２．２当量、０．１９６ｍｍｏｌ、３４ｍｇ）で処理し、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＥｔＯＡＣ、９:１）は、不完全な反応を示した。さらなる塩基（０．０３ｍｌ）および酸塩化物（３４ｍｇ）を添加し、反応物を室温にて１８時間攪拌した。次に、ＴＬＣは完全な変換を示した。標準的な水性のワークアップ(work up)およびカラムクロマトグラフィー（同一溶出剤）により、生成物（１６ｍｇ、４７％）を無色の固体として得た；δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．０３（１Ｈ，ｓ，ピリミジン  Ａｒ）、８．７９−８．６１（３Ｈ，ｍ，２×ピリジン  Ａｒ，ＮＨ）、７．９４−７．８９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリジン  Ａｒ）、７．３４（１Ｈ，１，Ｊ  ８．０，Ａｒ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．０，２．５，１．０，Ａｒ）、３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3)、３．８１−３．７２（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．５７−３．５３（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）。
【０１０８】
類似の方法を用いて、以下の式（Ｉａ）のさらなる化合物を調製した。
【０１０９】
（２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５−［（ピリジン−３−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン（Ｏ３））
【化６２】
2009511557.tif 000060
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．１７（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０，ピリミジン  Ａｒ）、８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，１．５，ピリジン  Ａｒ）、８．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ８．０，２．０，ピリジン  Ａｒ）、７．９６−７．８７（３Ｈ，ｍ，２×ピリジン  Ａｒ，１×Ａｒ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，５．５，Ａｒ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０，Ａｒ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．０，２．５，１．０，Ａｒ）、３．８４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3)、３．８３−３．７９（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．４５−３．４１（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）。
【０１１０】
（２−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５−［（ピリジン−３−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン（Ｐ３））
【化６３】
2009511557.tif 000061
δH（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．９６（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、９．４０（１Ｈ，s，ピリミジン  Ａｒ）、８．５８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ  ４．５，１．０，ピリジン  Ａｒ）、８．２４（１Ｈ，dｔ，Ｊ  ８．０，１．０，ピリジン  Ａｒ）、７．９７−７．８５（３Ｈ，ｍ,２×ピリジン  Ａｒ，１×Ａｒ）、７．４７  １Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ  ８．０，５．０，１．０，Ａｒ）、７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０，Ａｒ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．０，２．５，１．０，Ａｒ）、３．９０−３．８７（４Ｈ，２×モルホリン  ＣＨ2）、３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．４６−３．４３（４Ｈ，ｍ，２×モルホリン  ＣＨ2）。
【０１１１】
（参照例１２；４，６−ジクロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジンの調製）
【化６４】
2009511557.tif 000062
２−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオン（２ｇ）（Helv. Chim. Acta. 2003, 86(5), ppl598-1624に従って調製）を、ＰＯＣｌ3（２０ｍｌ）中で還流した。３時間後、混合物を冷却し、氷／水に注いだ。沈殿を回収し、水で洗浄し、風乾させて生成物を得た（７０％）。
【０１１２】
（参照例１３；４−［６−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−モルホリンの調製）
【化６５】
2009511557.tif 000063
乾燥ＭｅＣＮ中、４，６−ジクロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（１．６４ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．０７ｇ）およびモルホリン（０．５６ｍｌ）の混合物を室温にて３時間ともに攪拌した。水性のワークアップの後、シリカでの精製により生成物が得られた（１．１４ｇ）。
【０１１３】
（参照例１４：３−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノールの調製）
【化６６】
2009511557.tif 000064
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中、４−［６−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン（１．８５ｇ）の溶液を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｌ）中、ＡｌＣｌ3（４．５ｇ）の懸濁液に１０℃未満で添加した。得られる混合物を５０℃にて一晩加熱した。水性のワークアップの後、シリカでの精製により生成物が得られた（１．３３ｇ）。
【０１１４】
（実施例３：３−（４−ベンジルアミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノールの調製）
【化６７】
2009511557.tif 000065
３−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノール（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）をニートなベンジルアミン（１ｍｌ）中で１００℃  Ｏ／Ｎにて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性物質を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエチルで粉砕して標題化合物をクリーム色の固体として得た（１０５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．５９−３．６２（４Ｈ，ｍ)、３．７９−３．８２（４Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８）、４．８０（１Ｈ，ｂｒ）、５．１０（１Ｈ，ｂｒ）、５．４０（１Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ）、７．２６−７．３８（６Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋  ３６３（１００％）
【０１１５】
（実施例４：式（Ｉ）のさらなる化合物の調製）
（３−（４−モルホリン４−イル−フェニルアミノ−ピリミジン−２−イル）−フェノール）
【化６８】
2009511557.tif 000066
３−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノール（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）をニートなアニリン（１ｍｌ）中で１００℃  Ｏ／Ｎにて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性物質を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。熱ジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶により標題化合物をベージュ色の固体として得た（８２ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．５２−３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．７２−３．７６（４Ｈ，ｍ)、５．９２（１Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝９．３）、６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）、７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２）、７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）、７．７４−７．７６（２Ｈ，ｍ）、９．１０（１Ｈ，ｓ）、９．４５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋  ３４９（１００％）。
【０１１６】
以下の化合物を、適切に置換されたアニリンを用いて、類似の方法で調製した。
【０１１７】
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ｐ−トリルアミノ−ピリミジン−２−イル）−フェノールを、ｐ−トルイジンから調製した。
【化６９】
2009511557.tif 000067
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋  ３６３（１００％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．５２−３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．７２−３．７６（４Ｈ，ｍ）、５．０２（１Ｈ，ｓ，ｂｒ．）、５．７５（１Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ．）、６．９１−６．９３（１Ｈ，ｍ）、７．１５−７．３２（５Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ）。
【０１１８】
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ｍ−トリルアミノ−ピリミジン−２−イル）−フェノールを、ｍ−トルイジンから調製した。
【化７０】
2009511557.tif 000068
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋  ３６３（１００％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．４１（３Ｈ，ｓ）、３．５９−３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．７２−３．７６（４Ｈ，ｍ）、４．８０（１Ｈ，ｓ，ｂｒ．）、５．８２（１Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ．）、６．９６−６．９９（２Ｈ，ｍ）、７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ）。
【０１１９】
３−［４−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノールを、３−フルオロアニリンから調製した。
【化７１】
2009511557.tif 000069
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：３．６３−３．６６(ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．７９−３．８２（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、５．８５（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、６．６９（ｓ，ｂｒ，Ｈ，ＮＨ）、６．７８−６．８２（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、６．９３−６．９５（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．０７−７．０９（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．２３−７．３４（ｍ，３Ｈ，３×ＡｒＨ）、７．８５（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．９３−７．９６（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋＝３６７．１８。
【０１２０】
３−［４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノールを、４−フルオロアニリンから調製した。
【化７２】
2009511557.tif 000070
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：３．５９−３．６２（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．７７−３．８０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．９３（ｓ，ｂｒ，Ｈ，ＯＨ）、５．６６（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、６．４９（ｓ，ｂｒ，Ｈ，ＮＨ）、６．９０−６．９３（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．２８−７．３２（ｍ，３Ｈ，３×ＡｒＨ）、７．８２−７．８３（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．９２−７．９４（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋＝３６７．１６。
【０１２１】
３−（４−モルホリン−４−イル−６−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−２−イル）−フェノールをｏ−トルイジンから調製した。
【化７３】
2009511557.tif 000071
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋  ３６３（６０％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３７（３Ｈ，ｓ）、３．５９−３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．７２−３．７６（４Ｈ，ｍ）、５．０５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ．）、５．５０（１Ｈ，ｓ）、６．４５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ．）、６．９６−６．９９（１Ｈ，ｍ）、７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ）。
【０１２２】
３−［４−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノールを、２−フルオロアニリンから調製した。
【化７４】
2009511557.tif 000072
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：３．６３−３．６６（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．８０−３．８２  ９ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．７７（ｓ，ｂｒ，Ｈ，ＯＨ）、５．７７（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、６．５８（ｓｂｒ，Ｈ，ＮＨ）、６．９１−６．９４（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．０４−７．０７（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．３２（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．８５（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．９６−８．００（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋＝３６７．１４。
【０１２３】
３−［４−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノールを、ｏ−アニシジンから調製した。
【化７５】
2009511557.tif 000073
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：３．６３−３．６５（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．７９−３．８１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)、４．８５（ｓ，ｂｒ，Ｈ，ＯＨ)、５．８７（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、６．９８−７．０５（ｍ，３Ｈ，３×ＡｒＨ）、７．３１（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ）、７．８６（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．９９（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋＝３７９．１７。
【０１２４】
３−［４−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノールを、ｍ−アニシジンから調製した。
【化７６】
2009511557.tif 000074
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：３．６１−３．６４（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．７８−３．８１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．８２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、５．０４（ｓ，ｂｒ，Ｈ，ＯＨ）、５．８８（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、６．６３（ｓｂｒ，Ｈ，ＮＨ）、６．６６−６．６９（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、６．８８−６．９３（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．８５（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．９５（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋＝３７９．１６。
【０１２５】
３−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノールを、ｐ−アニシジンから調製した。
【化７７】
2009511557.tif 000075
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：３．５７−３．６０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．７６−３．７８（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)、４．８４（ｓ，ｂｒ，Ｈ，ＯＨ）、５．６２（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、６．４４（ｓ，ｂｒ，Ｈ，ＡｒＨ）、６．９０−６．９３（ｍ，３Ｈ，３×ＡｒＨ）、７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ2）、７．３０（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８３（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．９４（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋＝３７９．１５。
【０１２６】
３−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリルを、３−アミノベンゾニトリルから調製した。
【化７８】
2009511557.tif 000076
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋  ３７４（１００％）
ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）：３．５７−３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．７２−３．７６（４Ｈ，ｍ）、５．９５（１Ｈ，ｓ）、６．８２（１Ｈ，ｄ）、７．２１−７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｄ）、７．５１−７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｄ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、９．４５（１Ｈ，ｓ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）。
【０１２７】
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリルを、４−アミノベンゾニトリルから調製した。
【化７９】
2009511557.tif 000077
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋  ３７４（１００％）
ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ／ＣＤＣｌ3）：３．７０−３．７５（４Ｈ，ｍ）、３．８９−３．９５（４Ｈ，ｍ）、６．００（１Ｈ，ｓ）、６．９９（１Ｈ，ｄ）、７．３１−７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．７０（２Ｈ，ｄ）、７．９１−７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．９８（２Ｈ，ｄ）。
【０１２８】
３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル]−フェノールを、Ｏ−３，４−エチレンジオキシアニリンから調製した。
【化８０】
2009511557.tif 000078
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：３．５９−３．６１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2Ｏ、３．７７−３．７９  ９ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．２８（ｓ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．９１（ｓ，ｂｒ，Ｈ，ＯＨ）、５．７９（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、６．４３（ｓ，ｂｒ，Ｈ，ＮＨ）、６．７８（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、６．８６（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、６．９１（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．３０（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８３（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．９３（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ)。
ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋＝４０７．１６。
【０１２９】
３−［４−（２−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノールを、２−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミンから調製した。
【化８１】
2009511557.tif 000079
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：２．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．９８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2，Ｊ＝５．９９Ｈｚ）、３．５９−３．６１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．７７−３．７９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．２８（ｓ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．７９−３．８１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、５．０１（ｓ，ｂｒ，Ｈ，ＯＨ）、５．７４（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、６．５０（ｓ，ｂｒ，Ｈ，ＮＨ）、６．９３（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．１６（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．１７（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．３１（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８３（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．９４（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋＝４８２．１７。
【０１３０】
２−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミンは、以下の通り調製した。乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン（１．２５５ｇ）（J. Med. Chem., 2003, 46(5), pp831-7に従って、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから調製したもの）、ＮＥｔ3（１．１ｍｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．６ｍｌ）の溶液を室温にて一晩攪拌した。水性のワークアップの後、シリカでの精製により２−メタンスルホニル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１．４３５ｇ）を得た。
【０１３１】
１０％ Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を含むＥｔＯＨ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中、２−メタンスルホニル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ-イソキノリン（１．３３ｇ）の溶液を、正の水素圧（positive hydrogen pressure）下で一晩攪拌した。濾過および真空濃縮により２−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミンを得た。
【０１３２】
３−［４−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］−フェノールを、３−メチルスルホニルアニリンから調製した。
【化８２】
2009511557.tif 000080
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、３．５８−３．５９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、３．７２−３．７４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、５．９３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９２，ａｒ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．８８，ａｒ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１０，ａｒ）、７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．９４，ａｒ）、７．７６（１Ｈ，ｓ，ａｒ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８２，ａｒ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７１，ａｒ）、８．５２（１Ｈ，ｓ，ａｒ）、９．４０（１Ｈ，ｓ，ａｒ）、９．５９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）
（Ｍ＋Ｈ）＋４２７．１８。
【０１３３】
３−（４−モルホリン−４−イル−６−フェノキシ−ピリミジン−２−イル）フェノール
【化８３】
2009511557.tif 000081
３−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−フェノール（１００ｍｇ）をナトリウムフェノキシド（２９７３ｍｇ）とともに１００℃にて一晩加熱した。シリカでの精製の後、粉砕により所望の生成物（５６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：３．６４−３．６７（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．７９−３．８１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．７３（ｓ，Ｈ，ＯＨ)、５．７７（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、６．９０（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．１８−７．２８（ｍ，４Ｈ，４×ＡｒＨ）、７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．７５（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．８７（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋＝３５０．１４。
【０１３４】
（実施例５：生物学的試験）
前記実施例に記載のとおり調製された、本発明の化合物を、以下の一連の生物学的アッセイに付した。
【０１３５】
（ｉ）ＰＩ３Ｋの生化学的スクリーニング
ＰＩ３Ｋの化合物阻害を、精製された組換え型酵素およびＡＴＰを１ｕＭの濃度で用いる放射測定アッセイで判定した。全ての化合物を連続的に１００％ ＤＭＳＯに希釈した。キナーゼ反応を室温にて１時間インキュベートし、ＰＢＳの添加により反応を終わらせた。その後、ＩＣ50値をシグモイド用量反応曲線適合(fit)（可変スロープ）を用いて決定した。試験した化合物は全て、ＰＩ３Ｋに対するＩＣ50が５０μＭまたはそれ以下であった。一般に、ＰＩ３Ｋに対するＩＣ50は、５〜５００ｎＭであった。
【０１３６】
（ｉｉ）細胞増殖阻害
細胞を最適密度で９６ウェルプレートに播種し、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。Alamar BlueTMをその後アッセイ培地に添加し、細胞を６時間インキュベートし、５４４ｎｍ励起、５９０ｎｍ放射で読み取った。シグモイド用量反応曲線適合(fit)を用いてＥＣ50値を計算した。試験した全ての化合物のＥＣ50は用いた細胞系統の範囲において５０ｕＭまたはそれ以下であった。
【０１３７】
（実施例６：錠剤組成物）
各々重量が０．１５ｇの、本発明の化合物を２５ｍｇ含有する錠剤を、以下のように製造した。
１０，０００錠に対する組成
本発明の化合物  （２５０ｇ）
ラクトース  （８００ｇ）
コーンスターチ  （４１５ｇ）
タルク粉末  （３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム  （５ｇ）。
【０１３８】
本発明の化合物、ラクトースおよび半量のコーンスターチを混合した。次に、混合物を０．５ｍｍメッシュサイズの篩に通した。コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁する。得られるペーストを用いて粉末を顆粒化した。顆粒を乾燥させ、１．４ｍｍメッシュサイズの篩で小さな断片へ分割した。残量のスターチ、タルクおよびマグネシウムを添加し、注意深く混合し、錠剤へ加工した。
【０１３９】
（実施例７：注射用処方物）
本発明の化合物        ２００ｍｇ
塩酸溶液              ０．１Ｍまたは
水酸化ナトリウム溶液  ０．１Ｍ  適量  ｐＨ４．０〜７．０とする
滅菌水                適量  １０ｍｌとする。
【０１４０】
本発明の化合物を、大部分の水（３５°４０℃）に溶かし、必要に応じて塩酸または水酸化ナトリウムでｐＨを４．０〜７．０の間に調節した。次に、バッチを水で容積までメスアップし、滅菌ミクロポアフィルタで濾過して滅菌１０ｍｌアンバーガラスバイアル（１型）に入れ、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密封した。
【０１４１】
（実施例８：筋肉注射）
本発明の化合物      ２００ｍｇ
ベンジルアルコール  ０．１０ｇ
Glycofurol 75      １．４５ｇ
注射用水            適量  ３．００ｍｌとする。
【０１４２】
本発明の化合物をグリコフロール（glycofurol）に溶かした。次に、ベンジルアルコールを加え、溶かし、水を添加して３ｍｌとした。次に、混合物を滅菌ミクロポアフィルタで濾過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（１型）に密封した。
【０１４３】
（実施例９：シロップ処方物）
本発明の化合物      ２５０ｍｇ
ソルビトール溶液    １．５０ｇ
グリセロール        ２．００ｇ
安息香酸ナトリウム  ０．００５ｇ
香料                ０．０１２５ｍｌ
精製水              適量  ５．００ｍｌとする。
【０１４４】
本発明の化合物をグリセロールと大部分の精製水の混合物に溶かした。次に、安息香酸ナトリウムの水溶液をこの溶液に添加し、その後ソルビトール(sorbital)溶液、そして最後に香料を添加した。容積を精製水でメスアップし、十分混合した。
【国際調査報告】
2009511557.tif 000087
2009511557.tif 000088
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