(57)【要約】本発明は、ＨＩＶ感染を治療するために、もしくはＨＩＶ感染を予防するために、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを処置するために有用な化合物を提供する。本発明の化合物は、式（Ｉ）のもの（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は本明細書に定義されているとおりである）である。同じく、本発明で開示されているのは、本明細書で定義されている化合物およびその化合物を含有する医薬組成物でのＨＩＶ感染の処置方法である。
2009544645.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２２】
2009544645.tif 000031
［式中、
Ｒ１は、フッ素または水素であり；
Ｒ２は、水素、クロロ、ブロモ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
Ｘ２は、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲンおよびシアノよりなる群から選択され；
【化２３】
2009544645.tif 000032
Ｒ４は、ＳＯ２ＮＨＲ５ａＲ６ａ、ＣＯＸ４、−Ｃ≡ＣＣ（Ｍｅ）２Ｒ８、Ａ１またはＡ２であり；
Ｘ４は、ＯＨまたはＮＲ５ｂＲ６ｂであり；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、（ｉ）独立に、Ｒ５ａおよびＲ６ａの一方は、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５ａおよびＲ６ａの他方は、水素、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７よりなる群から選択されるか；
（ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピン環を形成し、このアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミンまたはＣ１−３ジアルキルアミンで場合により置換されているか；あるいは
（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）２−Ｘ３−（ＣＨ２）２であり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、（ｉ）独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｃＲ６ｃ（ここで、ｒは２〜６である）およびＳＯ２−Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択されるか；
（ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピン環を形成し、このアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミンまたはＣ１−３ジアルキルアミンで場合により置換されているか；あるいは
（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２であり；
Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、（ｉ）独立に、水素およびＣ１−６アルキルよりなる群から選択されるか；
（ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピン環を形成し、このアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミンまたはＣ１−３ジアルキルアミンで場合により置換されているか；あるいは
（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２であり；
Ｒ５ｄおよびＲ６ｄは、各存在が独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６カルボキシアルキルであり；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ１０であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＮＲ５ｄＲ６ｄ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５ｄＲ５ｄまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＣ（＝ＮＲ９ｂ）ＮＲ９ｃＲ９ｄであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃおよびＲ９ｄは、（ｉ）独立に水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ９ａおよびＲ９ｄは、独立に水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、一緒になって、Ｃ２−４アルキレンであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルであり；
ｐは、０〜２である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ４が、ＳＯＮＨＲ５ａＲ６ａまたはＣＯＸ４である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、ＳＯＮＨＲ５ａＲ６ａである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり、Ｘ２が、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチルまたはシアノである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５ａが、水素であり、Ｒ６ａが、水素またはＲ７Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ７が、Ｃ１−１０アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、ＣＯＮＲ５ｂＲ６ｂである、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり、Ｘ２が、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチルまたはシアノである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ２が、ジフルオロメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、ＳＯ２ＮＨＲ５ａＲ６ａまたはＣＯＸ４である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、ＳＯ２ＮＨＲ５ａＲ６ａである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、−Ｃ≡ＣＣ（Ｍｅ）２Ｒ８である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が、ＣＯ２Ｈである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が、ＮＲ５ｃＲ５ｄである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、Ａ１またはＡ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、ＣＯＮＲ５ｂＲ６ｂである、請求項９記載の化合物。
【請求項１７】
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−アセトアミド；
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［３−（３−ブロモ−５−シアノ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［３−（３−ブロモ−５−シアノ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−エチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−アセトアミド、ナトリウム塩；
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−アセトアミド、ナトリウム塩；
２−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−シクロプロピル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−シクロプロピル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
３−クロロ−４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ベンズアミド；
２−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−［２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−アセトアミド；及び、
Ｎ−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−２−クロロ−フェニル］−２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−アセトアミド
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
医薬としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための医薬の製造用の、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物と、少なくとも１種の担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｉ）置換３−シアノフェノールＩＩの塩を２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンと縮合させて、ビアリールエーテルＩＩＩを得；
【化２４】
2009544645.tif 000033
（ｉｉ）不活性溶媒中で、ＩＩを、ベンズアルドキシムおよび塩基と反応させて、フェノールＩＶを得；
【化２５】
2009544645.tif 000034
（ｉｉｉ）フェノールＩＶを、ブロモ酢酸アルキル塩または同等の酢酸の合成的等価物でアルキル化して、Ｖを得；
【化２６】
2009544645.tif 000035
（ｉｖ）ニトロのアミンへの還元、アミンのジアゾ化およびジアゾ基の塩化物または臭化物での置換の三工程の手順により、Ｖ中のニトロ基を塩化物または臭化物ＶＩ（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）に変換し、場合により、このようにして生成した臭化物をパラジウム触媒の存在下にジアルキル亜鉛で置換して、ＶＩ（Ｘ＝アルキル）を得；
【化２７】
2009544645.tif 000036
（ｖ）エステルＶＩを、対応する４−スルファモイル−アニリドＶＩＩ（Ｒ４＝ＳＯ２ＮＨＲ５ａＲ６ａ）または４−カルバモイル−アニリドＶＩＩ（Ｒ４＝ＣＯＮＲ５ｂＲ６ｂ）に変換する、
【化２８】
2009544645.tif 000037
工程を含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス療法の分野、特に、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）仲介疾患を処置するために有用な非ヌクレオシド化合物に関するものである。本発明は、単剤療法もしくは併用療法でこの化合物を使用する、ＨＩＶ仲介疾患、ＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療または予防するための、式Ｉに係る新規なＮ−フェニルフェノキシアセトアミド化合物を提供する。
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶは、免疫系、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の崩壊とそれに伴う日和見感染症への感受性を特徴とする疾患である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子である。ＨＩＶ感染はまた、持続性の全身性リンパ節腫脹、発熱および体重減少といった症状を特徴とする症候群である、前駆症状ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）に関連している。
【０００３】
他のレトロウイルスと同様に、ＨＩＶゲノムは、ウイルスプロテアーゼにより処理されてプロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼおよびウイルス核の成熟構造タンパク質を生成するｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌとして知られるタンパク質前駆体をコードしている。この処理が妨害されると、正常な感染性ウイルスの産生が妨げられる。ウイルスによりコードされている酵素の阻害によるＨＩＶ制御を目的として多大な努力がなされている。
【０００４】
ＨＩＶ−１化学療法について、２種の酵素：ＨＩＶプロテアーゼおよびＨＩＶ逆転写酵素が、広く検討されている（J. S. G. Montaner et al. Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem.2001 8:1543-1572）。二つの一般的クラスのＲＴＩ阻害剤：ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）および非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）が同定されている。現在、ＣＣＲ５共受容体が、抗ＨＩＶ化学療法のための可能性のある標的として浮上している（D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discv. Dev. 2003 6(4):451-461）。ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤のＮ−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミド阻害剤が、２００３年５月１日に刊行されたＷＯ２００３／０３５０７７中で、B. Crescenzi et al.により開示されており、ＭＫ−０５１８が承認に近づいている。
【０００５】
ＮＲＴＩは、典型的には２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）類似体であって、これはウイルスＲＴと相互作用する前にリン酸化される必要がある。対応する三リン酸は、ウイルスＲＴの競合的阻害剤または代替基質として機能する。このヌクレオシド類似体は、核酸に取り込まれると、鎖伸張プロセスを停止させる。ＨＩＶ逆転写酵素はＤＮＡ編集能を有し、これが、ヌクレオシド類似体を開裂させて伸張を継続させることにより、耐性株が遮断に打ち勝つことを可能にする。現在臨床的に使用されているＮＲＴＩには、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）およびテノホビル（ＰＭＰＡ）がある。２種の酵素：ＨＩＶプロテアーゼおよびＨＩＶ逆転写酵素が、ＨＩＶ−１化学療法に広く検討されている。（J. S. G. Montaner et al., Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572）。２種の一般的なクラスのＲＴＩ阻害剤：ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）および非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が同定されている。現在、ＣＣＲ５共受容体が、抗ＨＩＶ化学療法のための可能性のある標的として浮上している（D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discv. Dev. 2003 6(4):451-461）。ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤のＮ−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミド阻害剤が、２００３年５月１日に刊行されたＷＯ２００３／０３５０７７中で、B. Crescenzi et al.により開示されており、ＭＫ−０５１８が承認に近づいている。
【０００６】
ＮＮＲＴＩは１９８９年に初めて発見された。ＮＮＲＴＩはＨＩＶ逆転写酵素の非基質結合部位に可逆的に結合し、それによって活性部位の形状を変化させ、またはポリメラーゼ活性を遮断する、アロステリック阻害剤である（R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8):1423-1442; E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current Medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61(1):19-26）。３０を超えるＮＮＲＴＩ構造クラスが実験室で同定されているが、ＨＩＶ治療のために承認されたのは僅か三つの化合物：エファビレンツ、ネビラピンおよびデラビルジンだけである。２種の酵素：ＨＩＶプロテアーゼおよびＨＩＶ逆転写酵素が、ＨＩＶ−１化学療法に広く検討されている。（J. S. G. Montaner et al., Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572）。２種の一般的なクラスのＲＴＩ阻害剤：ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）および非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が同定されている。現在、ＣＣＲ５共受容体が、抗ＨＩＶ化学療法のための可能性のある標的として浮上している（D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discv. Dev. 2003 6(4):451-461）。ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤のＮ−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミド阻害剤が、２００３年５月１日に刊行されたＷＯ２００３／０３５０７７中で、B. Crescenzi et al.により開示されており、ＭＫ−０５１８が承認に近づいている。
【０００７】
最初は有望な種類の化合物であると見られていたが、インビトロおよびインビボ研究で、そのＮＮＲＴＩが薬物耐性ＨＩＶ株の出現に対してバリアが低く、そしてクラス特異的毒性を呈することがすぐに判明した。薬剤耐性は、多くの場合、ＲＴにおける単一の点突然変異だけで発生する。ＮＲＴＩ、ＰＩおよびＮＮＲＴＩの併用治療は、多くの場合において、劇的にウイルス量を低減させ、病状の悪化を遅延するが、重大な治療上の問題が残っている。(R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3):186-193)。多剤併用療法（cocktails）は全ての患者で有効ではなく、潜在的に重篤な副作用がしばしば起こり、急激に繁殖するＨＩＶウイルスは、野生型プロテアーゼおよび逆転写酵素の突然変異薬剤耐性変種を創り出すのが巧みであることが証明された。ＨＩＶの野生型や一般的に起こる耐性菌に対する活性を有する、より安全な薬剤が依然として必要とされている。
【０００８】
特定のＮ−フェニルフェニルオキシアセトアミド化合物が、ここに、所望の種々の薬理学的特性を有することが見出されている。
【０００９】
２００２年９月１２日に刊行されたＷＯ２００２０７０４７１中で、B. Cezanne et al.は、凝固因子Ｘａの阻害剤であり、血栓塞栓性障害の予防および／または治療あるいは腫瘍の処置用に有用であるフェニル誘導体を開示している。
【００１０】
米国特許第６，５３１，２９１号中で、C. Kabbash et al.は、エノイル還元酵素の酵素活性を阻害する化合物を選択する方法を開示している。
【００１１】
ＢＥ８５４−６８３（Ｄｅｒｗｅｎｔ８２９３７Ｙ／４７）中で、K. G. Merckle は、例えば、抗炎症剤、抗アレルギー剤および筋肉弛緩剤として有用である（Ｎ）−アシル−メトクロプラミド(metoclopramide)誘導体を開示している。
【００１２】
２００２年９月１２日に刊行されたＷＯ９３１６０３６中で、R. Anderskewitz et al.は、ＬＴＢアンタゴニストであり、アレルギー障害の処置に有用である新規なアミジン誘導体を開示している。
【００１３】
１９９７年８月２７日に刊行されたＥＰ０７９１５７６中で、T. S. Abram et al.は、ロイコトリエンアンタゴニストであり、呼吸器疾患の処置に有用である新規な安息香酸化合物を開示している。
【００１４】
２００３年９月１０日に刊行されたＷＯ２００３０７５９０７中で、M. -P. DeBethune et al.は、ウイルス侵入阻害剤として、例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染または後天性免疫不全症候群の処置に有用である新規なＮ−置換アニリン誘導体を開示している。
【００１５】
１９９８年４月２１日に刊行された米国特許第５，７４１，９２６号中で、D. E. Bierer and A. G. Dubenkoは、抗高血糖活性を示すアニリン誘導体を開示している。
【００１６】
【化１】
2009544645.tif 000003
【００１７】
２−ベンゾイルフェニル−Ｎ−［フェニル］−アセトアミド化合物１ａおよび１ｂは、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害することが示されている（P. G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665）。さらなるスクリーニングから、関連する化合物、例えば２−ベンゾイルフェニルオキシ−Ｎ−［フェニル］−アセトアミド２ａおよびスルホンアミド誘導体２ｂが同定され、これらも逆転写酵素を阻害した（J. H. Chan et al., J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182; ## et al., J. Med. Chem. 2006 K. R. Romines et al., J. Med. Chem. 2006 49(2):727-739; C. L. Webster et al., ＷＯ０１／１７９８２）。２００６年３月３０日に刊行されたＵＳ２００６００６９２６１中で、P. Bonneau et al.は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤である、４−｛４−［２−（２−ベンゾイル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−イン酸化合物３を開示している。
【００１８】
２００２年９月１２日に刊行されたＷＯ９３１６０３６中で、R. Anderskewitz et al.は、ＬＴＢアンタゴニストであり、アレルギー障害の処置に有用である新規なアミジン誘導体を開示している。
【００１９】
１９９７年８月２７日に刊行されたＥＰ０７９１５７６中で、T. S. Abram et al.は、ロイコトリエンアンタゴニストであり、呼吸器疾患の処置に有用である新規な安息香酸化合物を開示している。
【００２０】
２００３年９月１０日に刊行されたＷＯ２００３０７５９０７中で、M. -P. DeBethune et al.は、ウイルス侵入阻害剤として、例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染または後天性免疫不全症候群の処置に有用である新規なＮ−置換アニリン誘導体を開示している。
【００２１】
１９９８年４月２１日に刊行された米国特許第５，７４１，９２６号中で、D. E. Bierer and A. G. Dubenkoは、抗高血糖活性を示すアニリン誘導体を開示している。
【００２２】
【化２】
2009544645.tif 000004
【００２３】
２−ベンゾイルフェニル−Ｎ−［フェニル］−アセトアミド化合物１ａおよび１ｂは、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害することが示されている（P. G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665）。さらなるスクリーニングから、関連する化合物、例えば２−ベンゾイルフェニルオキシ−Ｎ−［フェニル］−アセトアミド２ａおよびスルホンアミド誘導体２ｂが同定され、これらも逆転写酵素を阻害した（J. H. Chan et al., J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182; ## et al., J. Med. Chem. 2006 K. R. Romines et al., J. Med. Chem. 2006 49(2):727-739; C. L. Webster et al., ＷＯ０１／１７９８２）。２００６年３月３０日に刊行されたＵＳ２００６００６９２６１中で、P. Bonneau et al.は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤である、４−｛４−［２−（２−ベンゾイル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−イン酸化合物３を開示している。
【００２４】
【化３】
2009544645.tif 000005
【００２５】
ピリダジノン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤４は、２００７年３月１３日に発行された米国特許第７，１８，７１８号中でJ. P. Dunn et al.により、また２００５年３月２２日に出願された米国公報第２００５０２１５５４号中でJ. P. Dunn et al.により記載されている。５−アラルキル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン、５−アラルキル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オンおよび５−アラルキル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−オン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤５が、２００７年４月２４日に発行された米国特許第７，２０８，５０９号中でJ. P. Dunn et al.により、また２００５年６月２７日に出願された米国公報第２００６００２５４６２号中でJ. P. Dunn et al.により記載されている。関連化合物は、米国出願（U. S. Ser.）第６０／７２２，３３５号中でY. D. Saito et al.により開示されている。フェニルアセトアミド非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤６は、２００７年１月２７日に発行された米国特許第７，１６６，７３８号中でJ. P. Dunn et al.により開示されており、フェニルアセトアミド化合物でのレトロウイルス感染の処置方法は、２００５年１０月２７日に刊行された米国公報（U. S. Publication）第２００５０２３９８８０号中でJ. P. Dunn et al.；２００７年４月１９日に刊行された米国公報第２００７００８８０５３号中でT. Mizadegan and T. Silva；また２００７年４月１９日に刊行された米国公報第２００７００８８０１５号中でZ. K. Sweeney and T. Silvaにより開示されている。これらの出願は、本明細書にその全体が参照により組み込まれる。
【００２６】
【化４】
2009544645.tif 000006
【００２７】
２００６年６月２６日に刊行されたＷＯ２００６／０６７５８７中で、L. H. Jones et al.は、酵素である逆転写酵素に結合し、そのモジュレーター、特に阻害剤である、ビアリールエーテル誘導体７およびそれらを含有する組成物を開示している。２００７年１月２５日に刊行された米国公報第２００７／００２１４４２号中で、S. A. Saggar et al.は、ジフェニルエーテルＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤を開示している。
【００２８】
本発明は、式Ｉ：
【００２９】
【化５】
2009544645.tif 000007
【００３０】
［式中、
Ｒ１は、フッ素または水素であり；
Ｒ２は、水素、クロロ、ブロモ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
Ｘ２は、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲンおよびシアノよりなる群から選択され；
【００３１】
【化６】
2009544645.tif 000008
【００３２】
Ｒ４は、ＳＯＮＨＲ５ａＲ６ａ、ＣＯＸ４、−Ｃ≡ＣＣ（Ｍｅ）２Ｒ８、Ａ１またはＡ２であり；
Ｘ４は、ＯＨまたはＮＲ５ｂＲ６ｂであり；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、（ｉ）独立に、Ｒ５ａおよびＲ６ａの一方は、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５ａおよびＲ６ａの他方は、水素、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７よりなる群から選択されるか；
（ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピン環を形成し、このアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミンまたはＣ１−３ジアルキルアミンで場合により置換されているか；あるいは
（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）２−Ｘ３−（ＣＨ２）２であり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、（ｉ）独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｃＲ６ｃ（ここで、ｒは２〜６である）およびＳＯ２−Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択されるか；
（ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピン環を形成し、このアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミンまたはＣ１−３ジアルキルアミンで場合により置換されているか；あるいは
（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２であり；
Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、（ｉ）独立に、水素およびＣ１−６アルキルよりなる群から選択されるか；
（ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピン環を形成し、このアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミンまたはＣ１−３ジアルキルアミンで場合により置換されているか；あるいは
（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２であり；
Ｒ５ｄおよびＲ６ｄは、各存在が独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６カルボキシアルキルであり；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ１０であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、ＯＨ、ＮＲ５ｄＲ６ｄ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５ｄＲ５ｄまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＣ（＝ＮＲ９ｂ）ＮＲ９ｃＲ９ｄであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃおよびＲ９ｄは、（ｉ）独立に水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ９ａおよびＲ９ｄは、独立に水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、一緒になって、Ｃ２−４アルキレンであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルであり；
ｐは、０〜２である］
に係る化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３３】
式Ｉの化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ感染を予防および治療し、ＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣを処置する方法をもたらす。ＨＩＶは、その遺伝子コードを容易に変異して、現在の治療オプションでの療法に感受性が低下した株を与える。本発明は、また、ＨＩＶ感染の予防および治療ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの処置に有用な式Ｉの化合物を含有する組成物に関する。本発明は、さらに、単剤療法または他の抗ウイルス剤との併用療法に有用な、式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
本発明の一実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｒおよびｐは、本明細書中で上に定義されているとおりである。語句「本明細書中で上に定義されているとおり」は、発明の概要で提示されている各々の基に対する最も広い定義を意味する。以下に提示されている他の実施態様において、明示的には定義されていない各々の実施態様において存在する置換基は、発明の概要で提示されている最も広い定義を保持している。
【００３５】
本発明の他の実施態様において、Ｒ４が、ＳＯ２ＮＨＲ５ａＲ６ａまたはＣＯＸ４である、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００３６】
本発明の他の実施態様において、Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、ＳＯ２ＮＨＲ５ａＲ６ａである、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００３７】
本発明のその他の実施態様において、Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、ＳＯ２ＮＨＲ５ａＲ６ａである、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００３８】
本発明のさらに他の実施態様において、Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、ＳＯ２ＮＨＲ５ａＲ６ａであり、Ｒ５ａが、水素であり、Ｒ６ａが、水素またはＲ７Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ７が、Ｃ１−１０アルキルである、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００３９】
本発明のさらにその他の実施態様において、Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、ＣＯＮＲ５ｂＲ６ｂである、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００４０】
本発明のさらにその他の実施態様において、Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、ＣＯＮＲ５ｂＲ６ｂである、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００４１】
本発明の他の実施態様において、Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、ＳＯ２ＮＨＲ５ａＲ６ａまたはＣＯＸ４である、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００４２】
本発明の他の実施態様において、Ｘ２が、ジフルオロメチルである、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００４３】
本発明の他の実施態様において、Ｘ２が、ジフルオロメチルであり、Ｒ４が、ＳＯ２ＮＨＲ５ａＲ６ａまたはＣＯＸ４である、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００４４】
本発明のさらに他の実施態様において、Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、ジフルオロメチルであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、ＳＯ２ＮＨＲ５ａＲ６ａである、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００４５】
本発明の他の実施態様において、Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、−Ｃ≡ＣＣ（Ｍｅ）２Ｒ８である、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００４６】
本発明のその他の実施態様において、Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、−Ｃ≡ＣＣ（Ｍｅ）２Ｒ８であり、Ｒ８が、ＣＯ２Ｈである、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００４７】
本発明のその他の実施態様において、Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、−Ｃ≡ＣＣ（Ｍｅ）２Ｒ８であり、Ｒ８が、ＮＲ５ｃＲ５ｄである、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００４８】
本発明の他の実施態様において、Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、Ａ１またはＡ２である、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００４９】
本発明のさらに他の実施態様において、Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、ジフルオロメチルであり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり、Ｒ３が、クロロ、ブロモまたはメチルであり、Ｒ４が、ＣＯＮＲ５ｂＲ６ｂである、式Ｉに係る化合物を提供する。
【００５０】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする宿主に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための方法を提供する。
【００５１】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の請求項２記載の化合物を、それを必要とする宿主に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための方法を提供する。
【００５２】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の請求項１２記載の化合物を、それを必要とする宿主に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための方法を提供する。
【００５３】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の請求項１５記載の化合物を、それを必要とする宿主に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための方法を提供する。
【００５４】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項１記載の化合物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニストおよびウイルス融合阻害剤よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを、それを必要とする宿主に共に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための方法を提供する。
【００５５】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項２記載の化合物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニストおよびウイルス融合阻害剤よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを、それを必要とする宿主に共に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための方法を提供する。
【００５６】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項１２記載の化合物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニストおよびウイルス融合阻害剤よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを、それを必要とする宿主に共に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための方法を提供する。
【００５７】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項１５記載の化合物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニストおよびウイルス融合阻害剤よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを、それを必要とする宿主に共に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための方法を提供する。
【００５８】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項１記載の化合物と、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビルおよびエンフビルチドよりなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを、それを必要とする宿主に共に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための方法を提供する。
【００５９】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項２記載の化合物と、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビルおよびエンフビルチドよりなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを、それを必要とする宿主に共に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための方法を提供する。
【００６０】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項１２記載の化合物と、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビルおよびエンフビルチドよりなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを、それを必要とする宿主に共に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための方法を提供する。
【００６１】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項１５記載の化合物と、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビルおよびエンフビルチドよりなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを、それを必要とする宿主に共に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための方法を提供する。
【００６２】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項１記載の化合物を、宿主に投与することを含む、ＨＩＶに感染した宿主におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法を提供する。
【００６３】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項２記載の化合物を、宿主に投与することを含む、ＨＩＶに感染した宿主におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法を提供する。
【００６４】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項１２記載の化合物を、宿主に投与することを含む、ＨＩＶに感染した宿主におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法を提供する。
【００６５】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項１５記載の化合物を、宿主に投与することを含む、ＨＩＶに感染した宿主におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法を提供する。
【００６６】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項１記載の化合物を、宿主に投与することを含む、ＨＩＶに感染した宿主における野生型ＨＩＶ逆転写酵素と比較して少なくとも１つの変異を有するＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法を提供する。
【００６７】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項２記載の化合物を、宿主に投与することを含む、ＨＩＶに感染した宿主における野生型ＨＩＶ逆転写酵素と比較して少なくとも１つの変異を有するＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法を提供する。
【００６８】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項１２記載の化合物を、宿主に投与することを含む、ＨＩＶに感染した宿主における野生型ＨＩＶ逆転写酵素と比較して少なくとも１つの変異を有するＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法を提供する。
【００６９】
本発明のさらに他の実施態様において、治療有効量の請求項１５記載の化合物を、宿主に投与することを含む、ＨＩＶに感染した宿主における野生型ＨＩＶ逆転写酵素と比較して少なくとも１つの変異を有するＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法を提供する。
【００７０】
本発明のさらにその他の実施態様において、治療有効量の請求項１記載の化合物を、宿主に投与することを含む、エファビレンツ、ネビラピンまたはデラビルジンに対して感受性が低下したＨＩＶの株に感染した宿主におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法を提供する。
【００７１】
本発明のさらにその他の実施態様において、治療有効量の請求項２記載の化合物を、宿主に投与することを含む、エファビレンツ、ネビラピンまたはデラビルジンに対して感受性が低下したＨＩＶの株に感染した宿主におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法を提供する。
【００７２】
本発明のさらにその他の実施態様において、治療有効量の請求項１２記載の化合物を、宿主に投与することを含む、エファビレンツ、ネビラピンまたはデラビルジンに対して感受性が低下したＨＩＶの株に感染した宿主におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法を提供する。
【００７３】
本発明のさらにその他の実施態様において、治療有効量の請求項１５記載の化合物を、宿主に投与することを含む、エファビレンツ、ネビラピンまたはデラビルジンに対して感受性が低下したＨＩＶの株に感染した宿主におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法を提供する。
【００７４】
本発明の実施態様において、治療有効量の請求項１記載の化合物と、少なくとも１種の担体、賦形剤または希釈剤とを含む、ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための医薬組成物を提供する。
【００７５】
本発明の実施態様において、治療有効量の請求項２記載の化合物と、少なくとも１種の担体、賦形剤または希釈剤とを含む、ＨＩＶ感染を治療するための、またはＨＩＶ感染を予防するための、あるいはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための医薬組成物を提供する。
【００７６】
本発明のさらに他の実施態様において、式Ｉに係る化合物の製造方法であって、
（ｉ）置換３−シアノフェノールＩＩの塩を２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンと縮合させて、ビアリールエーテルＩＩＩを得；
（ｉｉ）不活性溶媒中で、ＩＩを、ベンズアルドキシムおよび塩基と反応させて、フェノールＩＶを得；
（ｉｉｉ）フェノールＩＶを、ブロモ酢酸アルキル塩または同等の酢酸の合成的等価物でアルキル化して、Ｖを得；
（ｉｖ）ニトロのアミンへの還元、アミンのジアゾ化およびジアゾ基の塩化物または臭化物での置換の三工程の手順により、Ｖ中のニトロ基を塩化物または臭化物ＶＩ（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）に変換し、場合によりこのようにして生成した臭化物をパラジウム触媒の存在下にジアルキル亜鉛で置換してＶＩ（Ｘ＝アルキル）を得；
（ｖ）エステルＶＩを、対応する４−スルファモイル−アニリドＶＩＩ（Ｒ４＝ＳＯ２ＮＨＲ５ａＲ６ａ）または４−カルバモイル−アニリドＶＩＩ（Ｒ４＝ＣＯＮＲ５ｂＲ６ｂ）に変換する、工程を含む、製造方法を提供する。
【００７７】
本発明の他の実施態様において、表１のＩ−１〜Ｉ−３２から選択される化合物を提供する。
【００７８】
本明細書で使用される語句「ａ」または「ａｎ」は、そのものが１以上であることを意味し；例えば、化合物とは、１以上の化合物または少なくとも一つの化合物を意味する。同様に、「ａ」（または「ａｎ」）、「１以上」および「少なくとも１」は、本明細書では互換的に使用され得る。
【００７９】
本明細書で使用される技術用語および科学用語は、別に示されない限り、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されている意味を有する。本明細書では、当業者に公知の種々の方法論および材料が参照される。薬理学の一般原理を示している標準的な参考資料として、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が挙げられる。当業者に公知の任意の好適な材料および／または方法を、本発明の実施に利用することができる。しかしながら、好ましい材料および方法を記述する。以下の記載および実施例中で参照されている材料、試薬などは、別に示されない限り、商業的供給源から得ることができる。
【００８０】
移行句中であれ、請求項中であれ、この明細書中で使用される用語「含む」および「含まれる」は、非限定的な意味を有するものとして解釈されたい。すなわち、用語は、語句「少なくとも有する」または「少なくとも含む」と同義的に解釈されたい。方法の文脈で使用されるとき、用語「含まれる」は、その方法が少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含みうる。化合物または組成物の文脈で使用されるとき、用語「含まれる」は、その化合物または組成物が少なくとも列挙された特徴または成分を含むが、追加の特徴または成分を含みうる。
【００８１】
本明細書で使用される用語「約」は、大体の、概略で、またはおよその、を意味する。用語「約」が、数値範囲に関して使用される場合、示された数値の上および下に境界を拡げることにより、その範囲を修正する。一般に、用語「約」は、２０％の変動幅で、言及された値の上および下に数値を修正するように本明細書で使用される。
【００８２】
本明細書に記載の定義は、付加されて、化学的に関連する組み合わせ、例えば「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などを形成する。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」中でのように、他の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特定して名づけられた基から選択される１〜２個の置換基で置換されているアルキル基を示すことが意図される。そこで、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を示し、したがって、ベンジル、フェニルエチルおよびビフェニルを包含する。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。したがって、本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基の下位集合を定義するために使用される。用語（アル）アルキルは、非置換アルキルまたはアラルキル基のいずれかを示す。用語（ヘテロ）アリールまたは（ヘト）アリールは、アリールまたはヘテロアリールのいずれかを示す。
【００８３】
本明細書で使用される用語「場合による」または「場合により」は、後に続く記載の事象または状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、その部分が水素であっても、置換基であってもよいことを意味する。
【００８４】
語句「場合による結合」は、その結合が存在するか、または存在しなくてもよいことを意味し、その記述は、単結合、二重結合または三重結合を包含することを意味する。置換基が「結合」または「不存在」であることを表す場合には、置換基に結合している原子は、直接結合される。
【００８５】
いずれかの可変物（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ）が、本発明で使用されまたは特許請求される化合物を示し且つ記述する任意の部分または式の中で一回より多く生じる場合には、出現ごとのその定義は、すべての他の出現でのその定義とは独立している。また、置換基および／または可変物の組み合わせは、そのような化合物が安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
【００８６】
異なるように明示的に言及されない限り、本明細書中で示される全ての範囲は包括的である。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含有するとして記述されているヘテロ環は、環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有できることを意味する。本明細書中で示される任意の範囲は、その範囲内の全ての下位集合のその範囲内を包含することも理解されたい。そこで、例えば、「１〜５個の置換基」で場合により置換されているように記述されるアリールまたはヘテロアリールは、その態様として、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基、２〜５個の置換基、２〜４個の置換基、２〜３個の置換基、３〜５個の置換基、３〜４個の置換基、４〜５個の置換基、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基および５個の置換基で場合により置換されている任意のアリールを包含することが意図される。
【００８７】
結合の末端の符号「＊」または結合を通して描かれる
【００８８】
【化７】
2009544645.tif 000009
【００８９】
は、それぞれ、官能基または他の化学的部分の、その一部である分子の残余への結合点を示す。したがって、例えば：
ＭｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、ここで、
【００９０】
【化８】
2009544645.tif 000010
である。
【００９１】
本明細書で使用される用語「アシル」は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、ここで、Ｒは、水素または本明細書で定義されているような低級アルキルである。Ｃ１−３アシルは、本明細書で定義されているようなアシル基（ここで、ＲはＣ１−３アルキルである）を示す。
【００９２】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、非分岐鎖状または分岐鎖状の、飽和で一価の炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素残基を示す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子からなるアルキルをいう。
【００９３】
本明細書で使用される用語「アミノ」、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、それぞれ−ＮＨ2、−ＮＨＲおよび−ＮＲ2を意味し、Ｒは、上記で定義されたアルキルである。ジアルキル部分における窒素に結合している２個のアルキル基は、同一であるかまたは異なっていることができる。本明細書で使用される用語「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」は、それぞれＮＨ2（ＣＨ2）n−、ＲＨＮ（ＣＨ2）n−およびＲ2Ｎ（ＣＨ2）n−を意味し、ここで、ｎは１〜１０であり、Ｒは上記で定義されたアルキルである。本明細書で使用される「Ｃ１−６アルキルアミノ」は、アルキルがＣ１−６であるアミノアルキルをいう。本明細書で使用される用語「フェニルアミノ」は、−ＮＨＰｈ（ここで、Ｐｈは場合により置換されているフェニル基を示す）をいう。
【００９４】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む、飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを示す。本明細書で使用される「Ｃ３−５シクロアルキル」は、炭素環中３〜５個の炭素原子からなるシクロアルキルをいう。
【００９５】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基は上で定義されているとおりであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）である。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、先に定義されているとおりの「低級アルキル」基を持つアルコキシ基を示す。「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１〜１０である、−Ｏ−アルキルをいう。
【００９６】
本明細書で使用される用語「シアノ」は、三重結合で窒素に結合している炭素、すなわち、−Ｃ≡Ｎをいう。本明細書で使用される用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２をいう。
【００９７】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、１個、２個、３個またはそれ以上の水素原子がハロゲンに置き換わっている、上で定義されているとおりの、非分岐鎖状または分岐鎖状のアルキル基を示す。本明細書で使用される「Ｃ１−３ハロアルキル」は、１〜３個の炭素および１〜８個のハロゲン置換基からなるハロアルキルを示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、ジフルオロメチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００９８】
本明細書で使用される用語「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−ハロアルキル基を意味し、ここで、ハロアルキルは上で定義されている。
【００９９】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０１００】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」または「アルコキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、それぞれヒドロキシまたはアルコキシ基で置き換えられている、本明細書で定義されているようなアルキル基を示す。Ｃ１−６ヒドロキシアルキルは、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシ基で置き換えられている、本明細書で定義されているようなＣ１−６アルキル基を示す。
【０１０１】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−６カルボキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１個または２個の水素原子が、ヒドロキシル基で置き換えられている、本明細書で定義されているようなＣ１−６アルキルを示す。Ｒａがカルボキシアルキル基である請求項１で使用される基ＮＲａＲｂとして、天然アミノ酸の、グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
用語「アゼチジン」、「ピロリジン」、「ピペリジン」および「アゼピン」は、１個の炭素原子が窒素原子で置き換えられている、４員、５員、６員または７員のシクロアルカンをそれぞれ示す。
【０１０３】
本明細書で使用される用語「アリール」は、他に示されていない限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルボニルおよびジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより独立して選択される１以上の、好ましくは１個または３個の置換基で場合により置換されていることができるフェニル環を示す。あるいは、アリール環の２つの隣り合う原子は、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基で置換されうる。本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、場合により置換されているフェノールを示す。
【０１０４】
用語「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、その溶媒が、関連して記述されている反応の条件下で不活性であることを意味する。ベンズアルドキシムの塩基との反応の場合には、不活性溶媒は、酸性プロトンを持たず、またトリフルオロニトロベンゼンと反応しないものである。不活性溶媒の例として、エーテル系溶媒および炭化水素が挙げられる。用語「塩基」は、フェノールＩＩを脱プロトン化するのに十分な強さの有機または無機塩基を意味する。そのような塩基の例は、数多くあり、この分野で周知である。
【０１０５】
ブロモ酢酸アルキルの酢酸合成的等価体は、フェノラート塩により置き換えられることができるα炭素上に脱離基を有する酢酸誘導体である。反応は、本明細書ではブロモ酢酸エチルで例示されているが、他のエステルも同様に利用しうる。エステルは、また、本明細書に記載のアニリド誘導体を包含するアミドで置き換えることができる。
【０１０６】
本明細書で使用される用語「野生型」は、逆転写酵素阻害剤に曝されていない通常の集団で自然に存在する、優位な遺伝子型を有するＨＩＶウイルス株を意味する。本明細書で使用される用語「野生型逆転写酵素」は、配列決定され、受入番号Ｐ０３３６６でSwissProtデータベースに寄託されている野生型株で発現した、逆転写酵素を意味する。
【０１０７】
本明細書で使用される用語「低下した感受性」は、同じ実験系において、野生型ウイルスにより示される感受性と比較した、特定のウイルス分離株の感受性における約１０倍以上の変化を意味する。
【０１０８】
本明細書で使用される用語「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）は、ウイルスゲノムＨＩＶ−１ ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ−１ ＤＮＡへの変換を触媒する酵素である、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する、ヌクレオシドおよびヌクレオチドおよびそれらの類似体を意味する。ＲＴＩおよびＰＩ阻害剤の開発における最近の進歩が概説されている：F. M. Uckun and O. J. D'Cruz, Exp. Opin. Ther. Pat. 2006 16:265-293; L. Menendez-Arias, Eur. Pharmacother. 2006 94-96およびS. Rusconi and O. Vigano, Future Drugs 2006 3(1):79-88。
【０１０９】
典型的に好適なＮＲＴＩとして、ジドブジン（ＡＺＴ；RETROVIR（登録商標））；ジダノシン（ｄｄｌ；VIDEX（登録商標））；ザルシタビン（ｄｄＣ；HIVID（登録商標））；スタブジン（ｄ４Ｔ；ZERIT（登録商標））；ラミブジン（３ＴＣ；EPIVIR（登録商標））；アバカビルβ（ZIAGEN（登録商標））；アデフォビル・ジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ；PREVON（登録商標）］；ロブカビル（lobucavir）（ＢＭＳ−１８０１９４）、ＥＰ−０３５８１５４およびＥＰ−０７３６５３３で開示されているヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ＢＣＨ−１０６５２、Biochem Pharmaで開発中の逆転写酵素阻害剤（ＢＣＨ−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態）；Triangle Pharmaceuticalsにより開発中のエミトリシタビン（emitricitabine）［（−）−ＦＴＣ］；Vion Pharmaceuticalsにライセンス供与された、β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名された）；ＤＡＰＤ、ＥＰ−０６５６７７８で開示され、Triangle Pharmaceuticalsにライセンス供与された、プリンヌクレオシド、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキサオラン；およびロデノシン（lodenosine）（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン、U.S. Bioscience Inc.により開発中の酸安定プリン系逆転写酵素阻害剤が挙げられる。
【０１１０】
典型的に好適なＮＮＲＴＩとして、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７；VIRAMUNE（登録商標））；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２；RESCRIPTOR（登録商標））；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６；SUSTIVA（登録商標））、；ＰＮＵ−１４２７２１、Pfizerにより開発中のフロピリジン−チオ−ピリミジン；ＡＧ−１５４９（旧シオノギ（Shionogi）＃Ｓ−１１５３）；ＷＯ９６／１００１９で開示された５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボナート；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびに（＋）−カラノライド（calanolide）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢ、米国特許第５，４８９，６９７号で開示されたクマリン誘導体が挙げられる。
【０１１１】
本明細書で使用される用語「プロテアーゼ阻害剤」（「ＰＩ」）は、ウイルスポリタンパク質前駆物質（例えば、ウイルスＧＡＧおよびＧＡＧ  Ｐｏｌポリタンパク質）を感染性ＨＩＶ−１で見出される個別の機能性タンパク質にタンパク質分解性の切断をするのに必要な酵素である、ＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として、ペプチド模倣構造、高分子量（７６００ダルトン）および実質的なペプチド特性を有する化合物、例えば、CRIXIVAN（登録商標）ならびに非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、例えば、ビラセプト（VIRACEPT（登録商標））が挙げられる。
【０１１２】
典型的に好適なＰＩとして、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９；INVIRASE（登録商標）；FORTOVASE（登録商標））；リトナビル（ＡＢＴ−５３８；NORVIR（登録商標））；インジナビル（ＭＫ−６３９；CRIXIVAN（登録商標））；ネルフナビル（nelfnavir）（ＡＧ−１３４３；VIRACEPT（登録商標））；アンプレナビル（１４１Ｗ９４；AGENERASE（登録商標））；ＴＭＣ１１４（ダルナビル、PREZISTA（登録商標））；ラシナビル（lasinavir）（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０、Triangle Pharmaceuticalsにより開発中の環状尿素；ＢＭＳ−２３２２６２３、第二世代のＨＩＶ−１ ＰＩとしてBristol-Myers Squibbにより開発中のアザペプチド；Abbotにより開発中のＡＢＴ−３７８；およびＡＧ−１５４９、Agouron Pharmaceuticals, Inc.により開発中のイミダゾールカルバマートが挙げられる。
【０１１３】
ペンタフシド（FUZEON（登録商標））は、ＨＩＶ−１の標的膜への融合を阻害する３６アミノ酸の合成ペプチドである。ペンタフシド（３〜１００mg／日）は、三剤併用療法が無効であるＨＩＶ−１陽性患者に、エファビレンツおよび２種のＰＩと共に、連続的皮下（ｓｃ）注入または注射として投与される。FUZEONは、ウイルスコーティング上のＧＰ４１に結合し、ウイルスのカプシドに対して侵入孔の生成を阻害して、ウイルスを細胞外に留める。
【０１１４】
ＨＩＶ−１は、ウイルスのエンベロープ糖タンパク質（Ｅｎｖ）のＣＤ−４抗原との高親和性相互作用を利用することにより、単球マクロファージ系およびヘルパーＴ細胞リンパ球の細胞に感染する。ＣＤ−４抗原は、細胞侵入に必要ではあるが、十分条件ではないことが見出されており、少なくとも一つの他の表面タンパク質が、細胞への感染に必要であった（E. A. Berger et al., Ann. Rev. Immunol. 1999 17:657-700）。２種のケモカイン受容体、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４受容体のいずれかが、その後、ＣＤ４と共に共受容体であることが見出され、これらは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による細胞の感染に必要とされている。ＣＣＲ５結合のアンタゴニストが、ウイルス融合の防止のために探索されている。マラビロック（Pfizer）は、ＦＤＡにより近く承認されるＣＣＲ５アンタゴニストである。Pfizerによるビクリビロック（Schering）は、後期開発段階にある。多数の他の会社が、種々の発見および開発段階の研究プログラムを持っている（例えば、A. Palani and J. R. Tagat, J. Med. Chem. 2006 49(10):2851-2857; P. Biswas et al., Expert. Opin. Investg. Drugs 2006 15(5):451-464; W. Kazmierski et al. Biorg Med. Chem. 2003 11:2663-76参照）。市販されているＣＣＲ５アンタゴニストは、ＮＮＲＴＩ、ＮＲＴＩおよびＰＩとの組み合わせで有用であると思われる。
【０１１５】
付着阻害剤は、ウイルス性エンベロープタンパク質とケモカイン受容体またはＣＤ４０タンパク質との間の相互作用を有効にブロックする。ＴＮＸ−３５５は、ＣＤ４のドメイン２上のコンフォメーショナルエピトープに結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。（L.C. Burkly et al., J. Immunol. 1992 149:1779-87）ＴＮＸ−３５５は、ＣＣＲ５−、ＣＸＣＲ４−、および二重／混合トロピックＨＩＶ−１株のウイルス付着を阻害することができる（E. Godofsky et al., In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract #3844; D. Norris et al. TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45th Annual interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAD). December 16-19, Washington DC. Abstract #4020.）。
【０１１６】
抗体、可溶性受容体およびそれらの生物学的に活性なフラグメントを含む高分子治療剤は、従来の低分子量薬物に対する益々重要な補助物となりつつある。（O. H. Brekke and I. Sandlie Nature Review Drug Discov. 2003 2:52-62; A. M. Reichert Nature Biotech. 2001 19:819-821）。高い特異性および親和性を持つ抗体は、ウイルス性細胞融合に必須の細胞外タンパク質を標的とすることができる。ＣＤ４、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４は、ウイルス性融合を阻害する抗体の標的となっている。
【０１１７】
V. Roschke et al.（Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry, 44th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). ２００４年１０月２９日、ワシントンＤＣ. Abstract #2871）は、ＣＣＲ５受容体に結合し、ＣＣＲ５受容体を発現する細胞へのＨＩＶ侵入を阻害するモノクローナル抗体を開示している。L. Wu and C. R MacKayは、２００１年５月３０日出願の米国出願第０９／８７０，９３２号において、細胞のＨＩＶ感染を阻害することができる形でＣＣＲ５受容体に結合するモノクローナル抗体５Ｃ７および２Ｄ７を開示している。W. C. Olsen et al.（J. Virol. 1999 73(5):4145-4155）は、（ｉ）ＨＩＶ−１細胞侵入、（ｉｉ）ＨＩＶ−１エンベローブ介在膜融合、（ｉｉｉ）ＣＣＲ５に結合するｇｐ１２０、および（ｉｖ）ＣＣ−ケモカイン活性を阻害することができるモノクローナル抗体を開示している。抗ＣＣＲ５抗体Ｐｒｏ１４０と低分子量ＣＣＲ５拮抗剤との間の相乗作用が、Murga et al.（3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Abstract TuOa.02.06. ２００５年７月２４〜２７日、Rio de Janeiro, Brazil）により開示されている。ＨＩＶ−１細胞侵入を阻害する抗ＣＣＲ５抗体は、M. Brandt et al.により、２００６年３月３１日出願の米国出願第１１／３９４，４３９号において、単離され、また、開示されている。
【０１１８】
他の抗ウイルス性薬剤として、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドが挙げられる。ヒドロキシ尿素（Droxia）、Ｔ細胞の活性化に関わる酵素である、リボヌクレオシド三リン酸還元酵素阻害剤は、NCIで発見され、Bristol-Nyers Squibbにより開発中であり、それは、前臨床試験において、ジダノシンの活性に対して相乗効果を有することを示し、スタブジンと共に研究されてきた。ＩＬ−２は、ＥＰ−０１４２２６８（Ajinomoto）、ＥＰ−０１７６２９９（Takeda）、米国特許第ＲＥ３３，６５３号、同第４，５３０，７８７号、同第４，５６９，７９０号、同第４，６０４，３７７号、同第４，７４８，２３４号、同第４，７５２，５８５号および同第４，９４９，３１４号（Chiron）で開示されており、静脈注入または皮下投与用の凍結乾燥粉末として、PROLEUKIN（登録商標）（アルデスロイキン（aldesleukin））の名称でカイロン社（Chiron Corp.）より入手可能である。ＩＬ−１２は、ＷＯ９６／２５１７１中で開示されており、Roche および Wyeth Pharmaceuticalsから入手可能である。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドは、米国特許第４，２１１，７７１号に記載されており、ICN Pharmaceuticalsから入手可能である。
【０１１９】
本出願で使用される略語には次が含まれる：アセチル（Ａｃ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、雰囲気（Ａｔｍ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、メチル（Ｍｅ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジ−tert−ブチルピロカルボネートまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ2Ｏ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ブチル（Ｂｕ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚまたはＺ）、融点（ｍｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＭｅＳＯ2−（メシルまたはＭｓ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、質量スペクトル（ｍｓ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジベンジリデンアセトン（Ｄｂａ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、プロピル（Ｐｒ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、フェニル（Ｐｈ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、平方インチ当たりのポンド（ｐｓｉ）、ジイソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（ｐｙｒ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、tert−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ2Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフラートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、エチル（Ｅｔ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ）、第二級（sec−）、第三級（tert−）およびネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用されるとき、慣用の意味を有する。(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。
【０１２０】
本発明の化合物は、下記に示し、記載した例示の合成反応スキームで記述されている種々の方法によって調製することができる。これらの化合物の調製に使用される出発材料および試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示しているに過ぎず、これらの反応スキームに対して種々の変更を行うことができ、本出願に含まれる開示内容に参考として当業者に示唆されることになる。
【０１２１】
合成反応スキームの出発材料および中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離および精製することができる。そのような材料を、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
【０１２２】
別に特記しない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧下で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましく、かつ好都合には約室温（または周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１２３】
下記のスキームにおけるいくつかの化合物は、一般的な置換基と共に示されているが、Ｒ基の性質を変えると、本発明で考慮される種々の化合物が得られることは、当業者は直ちに理解するであろう。また、反応条件は例示的であって、代替的な条件は周知である。下記の実施例の反応シーケンスは、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を制限することを意味しない。
【０１２４】
本発明に包含され本発明の範囲内にある代表的化合物の例を以下の表に示す。これらの例およびその後に記載する製造は、当業者が本発明をより明確に理解し実施できるようにするために提供するものである。これらは本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単にその例および代表と考えるべきである。
【０１２５】
一般に、本出願に使用した命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の作製のためのBeilstein Instituteコンピューター化システムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づいている。表示した構造とその構造に与えられた名称の間に相違がある場合、表示した構造に、より重きが置かれるべきである。
【０１２６】
【表１】
2009544645.tif 000011
2009544645.tif 000012
【０１２７】
本発明の化合物は、４−ニトロ−３−アリールオキシフェノール（１８）から調製され（スキームＡ）、これは、適切に置換されたフェノールによる２−フルオロの求核的芳香族置換およびその後のＮ−Ｏ結合の開裂をもたらす条件下でのベンズアルデヒドオキシムでの４−フルオロの置換を含む２工程法により、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンまたは２，４−ジニトロベンゼンから調製できる（R. D. Knudsen and H. R. Snyder, J. Org. Chem. 1974 39(23):3343-3346）。当業者は、この反応に様々な置換および位置化学を有するフェノールを使用できることを理解するであろう。本明細書で開示されているチオエーテルは、フッ素のチオグリコール酸アルキルでの直接置換により調製できる。
【０１２８】
【化９】
2009544645.tif 000013
【０１２９】
フルオロニトロ芳香族化合物は、ソフトな求核剤による求核攻撃に非常に感受性であることが知られている。フッ素置換基は、一般に、他のハロゲン置換基よりも明らかにより不安定である。水や水酸化物のようなハードな求核剤はフッ化物を置換できないが、フェノール、イミダゾール、アミン、チオールおよびある種のアミドのようなソフトな求核剤は、室温でも容易に置換反応する（D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10:1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991）。１９９４年３月８日に発行されたＵＳ５，２９２，９６７中で、T. Papenfuhs et al.は、１２をアルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属水酸化物で処理することによる、良好な収率および高い選択性での２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−フェノールの製造方法を開示している。J. H. Marriott et al.（J. Chem. Soc. Perkin I 2000 4265-4278）は、相間移動条件下（DCM/aq NaOH/Bu4N+HSO4-/RT）でのアルカリアルコキシドの優先的なペンタフルオロ−ニトロ−ベンゼンのパラ位への付加を開示している。２，４−ジフルオロ−ニトロ−ベンゼンは、非位置選択的に反応して、パラおよびオルト置換の双方をもたらす。メタノール中でのナトリウムメトキシドの２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンとの反応は、対応する２−および４−モノメトキシならびに２，４−ジメトキシ誘導体の分離不能な混合物を与えることが報告されている（P. M. O'Neill et al., J. Med. Chem. 1994 37:1362-70）。２，４−ジフルオロニトロベンゼンのオルト−フッ素のアミン求核剤での置換も、報告されている（W. C. Lumma, Jr. et al., J. Med. Chem. 1981 24:93-101）。
【０１３０】
本発明の化合物は、フェノキシ酢酸部分の４位に種々の置換基を有し、ニトロ基は、サンドマイヤー反応を利用して、他の置換基を導入するのに活用することができる。スキームＡは、ニトロ基の還元、得られたアミンのジアゾ化およびハロゲンでの置換によるハロゲン部分の導入を示している。ハロゲンが臭素である場合、パラジウムが介在する置換により、アルキル置換基の導入が可能である。
【０１３１】
ニトロ基の還元は、多種の周知の還元剤で行うことができる。例えば、活性化鉄、亜鉛またはスズ等の活性化金属（例えば、鉄粉末を希塩酸等の希酸溶液で洗浄することにより生成される）。還元は、また、白金またはパラジウム等の水素化反応を触媒するのに有効な金属の存在下、不活性溶媒の存在下に水素雰囲気下で行うこともできる。ニトロ化合物をアミンに還元するのに使用される他の試薬として、ＡｌＨ３−ＡｌＣｌ３、ヒドラジンおよび触媒、ＴｉＣｌ３、Ａｌ−ＮｉＣｌ２−ＴＨＦ、ギ酸およびＰｄ／ＣおよびＮａＨＳ、（ＮＨ４）２Ｓまたはポリスルフィド等のスルフィド（すなわち、Ｚｉｎｎ反応）が挙げられる。芳香族ニトロ基は、ＮｉＣｌ２およびＣｏＣｌ２等の触媒の存在下に、ＮａＢＨ４またはＢＨ３で還元される。そこで、例えば、還元は、５０〜１５０℃の範囲の温度、好都合には約７０℃で、十分に活性化した鉄等の金属ならびにＨ２Ｏおよびアルコール、例えばＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ等の溶媒または希釈剤の存在下に、ニトロ基を加熱することにより行いうる（J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, p1216）。
【０１３２】
アリールアミンのハロゲン化アリールへの変換は、アミンのジアゾ化により行われ、得られたジアゾニウム基のハロゲン化物での置換は、標準的な条件下に行われる。アリールアミンのジアゾ化は、アミンを亜硝酸で処理することにより達成され、この酸は、通常希ＨＣｌ中でアミンの溶液を亜硝酸ナトリウムの水溶液で０〜１０℃で処理することにより生成する。塩化物対イオンが望ましくない場合は、硫酸およびリン酸等の他の鉱酸を使用できる。アミンのジアゾ化は、亜硝酸エステル、例えば亜硝酸ブチルおよび亜硝酸ペンチルの存在下に、有機溶媒、例えばＨＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ホルムアミドおよびＤＭＦ中で行うことができる。（K. Schank, Preparation of diazonium groups, In The chemistry of diazonium and diazo groups, Part 2; S. Patai, Ed.; John Wiley & Sons: New York, NY, 1978, p. 647-648）。得られたジアゾニウム塩の塩素または臭素への変換は、ＨＣｌ／Ｃｕ（Ｉ）ＣｌまたはＨＢｒ／Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ中で行われる。臭化アリールおよび塩化アリールは、また、一級芳香族アミンから、アミンを、６５℃で亜硝酸tert−ブチルおよび無水ＣｕＣｌ２もしくはＣｕＢｒ２で、またはＲＴでチオ亜硝酸tert−ブチルもしくはチオ硝酸tert−ブチルおよび無水ＣｕＣｌ２もしくはＣｕＢｒ２で処理することにより調製することができる。（J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, p723）。
【０１３３】
本発明の範囲の他の化合物は、フェノキシ酢酸の４位でアルキルまたはシクロアルキル基で置換されている。アルキルおよびアルケニル基は、ハロゲン化有機亜鉛、ジアルキル亜鉛またはジアルケニル亜鉛のハロアレーンおよびアリールトリフラートとの根岸カップリングを利用して導入され、これはアルキル基のアレーンへの結合用の有効な手段である（E. -I. Negishi, Acc. Chem. Res. 1982 15:340-348）。反応は、パラジウムＰｄ（０）で触媒され、パラジウムは、好ましくは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２およびＰｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２を含む二座配位子に連結される（J. M. Herbert Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819）。典型的には、反応は、不活性非プロトン性溶媒で行われ、ジオキサン、ＤＭＥおよびＴＨＦを含む通常のエーテル系溶媒が好適である。反応は、通常、加温温度で行われる。根岸反応は、メチルおよびエチル置換基を導入するために利用された。
【０１３４】
４−シクロプロピル置換基は、臭化物のエテニルトリメチルスズ介在置換および得られたオレフィンのシクロプロパン化により、２工程で導入される。シクロプロパン化は、ジアゾメタンのＰｄ（ＯＡｃ）２触媒シクロ付加で達成された。他のシクロプロパン化条件は、この分野で周知であり、この基質に適合させうる。
【０１３５】
酢酸の導入は、塩基の存在下に、フェノールを市販のハロ酢酸アルキルでアルキル化することにより、容易に達成される。得られたエチルエステルの加水分解、酸塩化物への変換およびアニリンとの縮合は、すべて、標準の方法論を用いて行われる。
【０１３６】
アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から、この分野で公知の任意の適切なアミド化手段により生成される。このような化合物を調製する一つの方法は、酸を酸塩化物に変換し、次いでその化合物を水酸化アンモニウムまたは適切なアミンで処理することである。例えば、エステルを、室温で約３０分間、エタノール性ＫＯＨまたはＬｉＯＨ等のアルコール性塩基溶液（約１０％モル過剰）で処理する。溶媒を除去し、残渣を、ジエチルエーテル等の有機溶媒中に入れ、ジアルキルホルムアミドと過剰の塩化オキザリルで処理する。これは、すべて、約−１０〜１０℃の間の適度に低下した温度で行われる。次いで、得られた溶液を、低下した温度で１〜４時間撹拌する。溶媒を除去すると残渣が得られ、これを、不活性有機溶媒、例えばＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦまたはトルエン中に入れ、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムまたは適切なアミンで処理する。反応により非反応性アンモニウム塩を形成するＨＣｌが生成されるので、過剰のアミンを供給する必要がある。あるいは、トリアルキルアミンまたはピリジンを塩基として反応に加えて、反応中に生成するＨＣｌと反応させる。得られた混合物を低下した温度で１〜４時間撹拌する。あるいは、当業者は、ハロゲン化アシルのアミド化は、炭酸アルカリ金属および適切なアミンの存在下に、水性有機溶媒中で行うことができるということが理解されよう（Shotten-Bauman条件）。
【０１３７】
あるいは、酸は、１当量の好適なカップリング剤または脱水剤、例えばＥＤＣｌ、ＣＤＩまたはＤＣＣで活性化してもよい。多数の添加剤が同定されており、これはカップリング効率を改善するものであり、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび３−ヒドロキシ−３，４−ヒヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（W. Koenig and R. Geiger Chem. Ber. 1970 788:2024および2034）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（E. Wunsch and F. Drees, Chem. Ber. 1966 99:110）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（L. A. Carpino J. Am. Chem. Soc. 1993 115:4397-4398）が挙げられる。脱水カップリングのプロトコルは、ペプチド合成技術において広く洗練されており、これらのプロトコルが本明細書中で使用されている。これらのプロトコルは、概説されており、例えば、M. Bodanszky, Principles of Peptides Synthesis, Springer Verlag, New York 1993; P. Lloyd-Williams and F. Albericio Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins CRC press, Boca Raton, FL 1997参照。
【０１３８】
L. H. Jones et al.は、２００５年１月６日に刊行された米国公報第２００５０００４１２９号の実施例６〜８で利用されている３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの調製を記述している。本発明の化合物を調製するのに使用できる他のフェノールの調製は、実施例に見出すことができる（下記）。
【０１３９】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与投薬形態および担体で配合することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、持続的（静脈内滴注）、非経口的、筋肉内、静脈内、および坐剤投与を含む他の投与経路により投与される場合に有効である。好ましい投与方法は、一般に、罹患の程度および活性成分に対する患者の応答に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。
【０１４０】
１個または複数個の本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる塩を、従来の賦形剤、担体または希釈剤の１種以上と一緒に、医薬組成物および単位投薬形態にすることができる。医薬組成物および単位投薬形態は、追加の活性化合物もしくは有効成分と共にまたはなしで、従来の成分を従来の割合で含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日投与量の意図される範囲に相応する活性成分の任意の適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体、または経口用の充填カプセル剤として；または直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態で；または非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。典型的な調合剤は、１個または複数個の活性化合物を約５％〜約９５％(w/w)含有する。本明細書で使用される用語「調合剤」または「投薬形態」は、活性化合物の固体および液体製剤の両方を含むことを意図しており、当業者は、活性成分が標的器官または組織、ならびに所望の用量および薬物動態パラメータに応じて異なる調合で存在できることを理解するであろう。
【０１４１】
本明細書で使用される用語「賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外でも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である化合物を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容できる賦形剤を含む。本明細書で使用される用語「賦形剤」は、そのような賦形剤の１種または２種以上の両方を含む。
【０１４２】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」という語句は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には以下が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により形成される酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸により形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置換されるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩。Ｎ−アシルスルホンアミドは、有機または無機カチオンと塩を形成するために引き抜くことができる、酸性プロトンを有する。
【０１４３】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成される塩である。薬学的に許容しうる塩への全ての言及には、同じ酸付加塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形（多形）が含まれることを理解するべきである。
【０１４４】
固体形態の調合剤として、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩解剤またはカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般に必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに成形される。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオバターなどが含まれるが、これらに限定されない。固体形態の調合剤は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１４５】
液体製剤も経口投与に適切であり、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、および水性懸濁剤を含む液体製剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の調合剤に変換されることが意図される固体形態の調合剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、またはレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤および増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。
【０１４６】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注入または持続注入による）のために配合することができ、アンプル、充填済注射器（pre-filled syringes）、小量注入容器に単位用量形態で、または防腐剤を添加した複数回投与用容器中に存在できる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて使用前に構成されるための、滅菌固体の無菌分離によるかまたは溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０１４７】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤としてまたは経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために処方することができる。例えば、軟膏剤およびクリーム剤は、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加え、水性または油性基剤を用いて配合することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて配合することができ、また一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤をも含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤中、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１４８】
本発明の化合物は坐剤としての投与のために処方することができる。脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注いで、冷却および固化させる。
【０１４９】
本発明の化合物は膣内投与用に処方することができる。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーは、活性成分に加えて当該技術分野で適切であると知られているような担体を含む。
【０１５０】
本発明の化合物は鼻腔内投与用に処方することができる。液剤または懸濁剤を、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与または複数回投与形態で提供することができる。後者の滴瓶またはピペットの場合、液剤または懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１５１】
本発明の化合物は、特に、鼻腔内投与を含む、気道へのエアゾール投与用に処方してもよい。化合物は、一般に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、あるいは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を含有することが好都合である。薬剤の用量は、計量弁により制御してもよい。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンの、例えばカプセルもしくはカートリッジ、またはブリスターパックのような単位用量形態で提供されてよく、これから粉末剤が吸入器により投与されてもよい。
【０１５２】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的または制御的放出投与に適合するように、腸溶コーティングを用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮または皮下薬剤送達デバイスに処方できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の治療レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有益である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に添加されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばエイゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術または注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込む。
【０１５３】
医薬担体、希釈剤および賦形剤を伴った好適な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の組成物を不安定にするかまたはその治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を変更することができる。
【０１５４】
水または他のビヒクル中で本発明の化合物をより可溶性にするそれらの化合物の変性は、例えば、僅かな変性（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができ、これは十分に、当分野における通常の技術の範囲内である。また、患者おける最大限の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路および投薬レジメンを変更することは、十分に、当分野における通常の技術の範囲内である。
【０１５５】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、個体における疾患の症状を軽減するために必要な量を意味する。ＨＩＶ感染の状態は、ウイルス負荷（ＲＮＡ）を測定するか、あるいはＴ細胞レベルをモニターすることによりモニターすることができる。用量は、それぞれの特定の場合において個別の要件に適合される。用量は、治療される疾患の重篤度、患者の年齢および身体全体の健康状態、患者が治療を受けている他の医薬、投与経路および形態、ならびに関与する医師の選択および経験のような多数の要因に応じて広い範囲で変わることができる。経口投与では、１日あたり約０．０１〜約１００mg／kg体重の１日投与量が、単剤療法および／または併用療法で適切である。好ましい１日投与量は、１日あたり、約０．１〜約５００mg／kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg／kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg／kg体重である。したがって、７０kgの人に対する投与では、投与量範囲は、１日あたり約７mg〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与としてまたは分割投与で、典型的には１日あたり１〜５回投与で投与できる。一般に、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投与量で始められる。その後、投与量は、個別の患者に最適な効果が達成されるまで少量ずつ増加される。本明細書で記載されている疾患を処置する通常の技術のうちの１つにより、過度の実験を行うことなく、かつ個人的な知識、経験および本出願の開示に拠り、所与の疾患および患者のための本発明の化合物の治療有効量を確認することが可能となろう。
【０１５６】
本発明の実施態様において、活性化合物または塩は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、別の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤またはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤などの、別の抗ウイルス性薬剤と組み合わせて投与できる。活性化合物またはその誘導体もしくは塩が別の抗ウイルス性薬剤と組み合わせて投与されるとき、活性は、親化合物を超えて増大することができる。処置が併用療法であるとき、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与と同時であるか、またはそれに続くものであってもよい。したがって、本明細書で使用されるとき、「同時投与」には、同時または異なる時の薬剤の投与が含まれる。同時に２種以上の薬剤を投与することは、２種以上の活性成分を含有する単一の製剤によってか、または単一の活性薬剤の２種以上の投与形態の実質的な同時投与によって、達成できる。
【０１５７】
本明細書での処置に対する言及は、予防ならびに現在の状態の治療にまで及ぶものであり、動物の処置には、ヒト、ならびに他の動物の処置を含むことが理解されるであろう。さらに、本明細書で使用されるとき、ＨＩＶ感染の処置には、ＨＩＶ感染に関連するまたはそれが介在する疾患もしくは状態、またはその臨床症状の治療または予防も含まれる。
【０１５８】
医薬調合剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、調合剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ調合剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤のように、調合剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤であることができるか、またはこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１５９】
以下のこれらの実施例および製剤は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能とするために提供される。それらは本発明の範囲を限定するものとして考えるべきではなく、単にそれらを例証し、代表するものとして考えるべきである。
【０１６０】
実施例１
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１）
【０１６１】
【化１０】
2009544645.tif 000014
【０１６２】
工程１  −  固体のＫＯｔＢｕ（９．７ｇ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（３５０mL）中の２６（１２．７ｇ、８３mmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を２０分間撹拌し、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１２、１０mL、１．０５当量）を加えた。溶液をＲＴに温め、２時間エージングした。混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質をエバポレートした。得られた固体をＭｅＯＨから再結晶して、２８ａを得た。
【０１６３】
工程２  −  乾燥ＤＭＳＯ（１２５mL）に、ＮａＨ（５５％懸濁物３．６ｇ、２．１当量）を加え、得られた懸濁液を７０℃に３０分間加熱した。溶液を加熱浴から一時的に引き上げ、ベンズアルドキシム（９．５ｇ、２当量）を滴下した。混合物を７０℃でさらに３０分間撹拌した。濃厚黄色溶液をＲＴに冷却し、２８ａ（１２．２ｇ、３９mmol）とＤＭＳＯ（１００mL）の溶液を滴下した。混合物を、反応溶液が均一になるまで加熱した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで水に注いだ。得られた混合物を、Ｅｔ２Ｏで抽出し、乾燥し、エバポレートして、２８ｂを固体として得、これは、ＭｅＯＨから再結晶することができた（８．５ｇ、７０％）。
【０１６４】
工程３  −  アセトン（６０mL）中のブロモ酢酸エチル（４．８５ｇ、１．５当量）と２８ｂ（６．０ｇ、１９．４mmol）の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５．３ｇ、２当量）を加え、得られた溶液を６０℃に２時間加熱した。大部分のアセトンをエバポレートにより留去し、残った物質を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質をエバポレートして固体を得、これを、１０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで磨砕（triturate）して、７．２ｇ（９５％）の２８ｃを得た。
【０１６５】
工程４  −  ＴＨＦ（２３mL）中の２８ｃ（２．２８ｇ、５．７９mmol）、バナジルアセチルアセトナート（０．１８４ｇ、０．１２当量）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．５２５ｇ、０．２３wt当量）の混合物を、風船で維持したＨ２雰囲気下に撹拌した。懸濁液を３６時間撹拌し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過した。溶媒をエバポレートし、粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、１．６５ｇ（７８％）の３０ａを得た。
【０１６６】
工程５  −  亜硝酸tert−ブチル（０．６７４mL、１．３当量）および３０ａ（１．６０ｇ、４．３８mmol）とＭｅＣＮ（８mL）の溶液を、順次、６０℃に加熱したＭｅＣＮ（２２mL）中のＬｉＣｌ（０．３７１ｇ、２当量）とＣｕＣｌ２（０．７６５ｇ、１．３当量）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃に２時間維持し、次いで１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。粗生成物を１７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、１．０６ｇ（６３％）の３０ｂを得た。
【０１６７】
工程６  −  ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３７８ｇ、１．５当量）とＨ２Ｏ（２３mL）の溶液を、３０ｂ（２．３１ｇ、６．０１mmol）とＴＨＦ（３９mL）の氷冷溶液に滴下した。３０分後、１Ｎ水性ＨＣｌを反応混合物に滴下し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下に濃縮して、１．９６ｇ（９１％）の３２ａを得た。
【０１６８】
工程７  −  塩化オキザリル（０．４７mL、２当量）を、ＤＣＭ（８mL）中の３２ａ（０．９６ｇ、２．７mmol）の溶液に加え、次いでＤＭＦ（２滴）を加えた。１時間後、溶媒を除去し、得られた粗製の酸塩化物３２ｂを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１６９】
工程８−  アセトン（１．３mL）中の酸塩化物３２ｂ（１．０１ｇ、２．７１mmol）の溶液に、２−クロロ−４−スルファモイルアニリン（１．１２ｇ、２当量）を加えた。１時間後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、１．２７ｇ（８６％）のＩ−１を得た。
【０１７０】
工程９  −  ９０℃に加熱したＩ−１（０．７２９ｇ、１．３４mmol）、ＤＭＡＰ（０．０４１ｇ、０．２５当量）およびＤＭＦ（１mL）の溶液に、無水プロピオン酸（０．１７２mL、１当量）を加え、反応混合物を９０℃に維持した。２時間後、Ｈ２Ｏ（４mL）およびｉ−ＰｒＯＨ（１１mL）を加え、反応混合物を６０℃で１時間エージングし、次いで、冷却し、Ｈ２Ｏ（７mL）を加えた後、得られた固体を集めた。固体をｉ−ＰｒＯＨとＨ２Ｏで洗浄し、次いで乾燥して、０，７１３ｇ（８９％）の３４を得た。
【０１７１】
工程１０  −  ＴＨＦ（４mL）中の３４（０．６６６ｇ、１．１１mmol）と２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．３６８ｇ、２当量）の溶液を、９０℃に加熱した。ＴＨＦが蒸留されるにつれ、酢酸ブチルを加えて、エバポレートされたＴＨＦと置き換えた。温度を１２７℃に上げると、白色固体物質が生成した。反応混合物をＲＴに冷却し、白色固体を濾過し、ＴＨＦから再結晶して、０．２８０ｇ（４１％）のＩ−２４を得た。
【０１７２】
工程９および１０を省略し、工程８において、加えた２−クロロ−４−スルファモイルアニリンを、加えた２−メチル−４−スルファモイルアニリンで置き換えたことを除いて、類似の経路によりＩ−２を調製した。
【０１７３】
工程９および１０を省略し、工程８において、加えた２−クロロ−４−スルファモイルアニリンを、２−ブロモ−４−スルファモイルアニリンで置き換えたことを除いて、類似の経路によりＩ−３を調製した。
【０１７４】
工程１において、３−ヒドロキシ−５−クロロ−ベンゾニトリルを、３−ヒドロキシ−５−ブロモ−ベンゾニトリルで置き換えたことを除いて、工程８において、適切なアニリン誘導体を用いて同様にして、Ｉ−１８およびＩ−１９を調製した。
【０１７５】
工程１において、３−ヒドロキシ−５−クロロ−ベンゾニトリルを、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾニトリルで置き換えたことを除いて、工程８において、適切なアニリン誘導体を用いて同様にして、Ｉ−１１およびＩ−１２を調製した。
【０１７６】
実施例２
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−４）
【０１７７】
【化１１】
2009544645.tif 000015
【０１７８】
ブロモ誘導体を、３０ａ（１．１５ｇ、３．１６mmol）、ＬｉＢｒ（０．８２４ｇ、３当量）、ＣｕＢｒ２（０．７０７ｇ、１当量）、亜硝酸tert−ブチル（０．４５０mL、１．２当量）およびＣＨ３ＣＮ（２１mL）から、実施例１の工程５に記載の手順により調製したところ、モノ−およびジブロモ化合物の混合物が得られ、これをＳｉＯ２クロマトグラフィーにより分離して、０．６６３ｇ（４９％）の３６と０．３３５ｇ（２２％）の３８を得た。
【０１７９】
工程８において、２−クロロ−４−スルファモイルアニリン（１．１２ｇ、２当量）を、２−メチル−４−スルファモイルアニリンで置き換えたことを除いて、モノ−ブロモエステル３６ａを、実施例１の工程６〜８に記載のように独立に続けて、Ｉ−４を得た。
【０１８０】
工程８において、２−メチル−４−スルファモイルアニリンを、２−クロロ−４−スルファモイルアニリンで置き換えたことを除いて、Ｉ−４を調製するのに使用した経路と類似の経路により、３６からＩ−５を調製した。
【０１８１】
実施例１の工程１において、３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾニトリルで置き換えたことを除いて、実施例１および２に記載のようにして調製した［３−（３−シアノ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステルから同様にして、Ｉ−１７およびＩ−１８を調製した。
【０１８２】
実施例３
４−｛２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−３−メチル−ベンズアミド（Ｉ−２８）
【０１８３】
【化１２】
2009544645.tif 000016
【０１８４】
２−クロロ−４−スルファモイルアニリンを、４−カルボキサミド−２−メチル−アニリンで置き換えたことを除いて、実施例１の工程８に記載のようにして、Ｉ−２８を調製した。
【０１８５】
３−クロロ−４−｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−アセチルアミノ｝−安息香酸（Ｉ−２７）を、４−アミノ−３−クロロ安息香酸tert−ブチルの４０との縮合および標準的な条件下での得られたエステルの加水分解により、同様に調製した。
【０１８６】
実施例４
２−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６）
【０１８７】
【化１３】
2009544645.tif 000017
【０１８８】
ＴＨＦ（５mL）中の４０（０．６６３ｇ、１．５５mmol）の溶液に、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２７ｇ、０．１０当量）、ＺｎＥｔ２（２．８mL、２．００当量、１．１Ｍトルエン）およびジメチルアミノエタノール（０．０３１mL、０．２０当量）を、順次加えた。反応混合物を、最初６５℃に加熱し、次いで、５０℃に３時間冷却した。反応混合物をＲＴに冷却し、氷冷飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、０．３９５ｇ（６７％）の４２を得た。
【０１８９】
アミド化工程（工程８）において２−メチル−４−スルファモイルアニリンおよび２−クロロ−４−スルファモイルアニリンをそれぞれ使用して、実施例１の工程６〜８に記載のようにして４２からＩ−６およびＩ−８を調製した。
【０１９０】
実施例５
２−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−９）
【０１９１】
【化１４】
2009544645.tif 000018
【０１９２】
工程１  −  トリブチルビニルスズ（０．７４９mL、１．１当量）を、４０（１．００ｇ、２．３３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２６９ｇ、０．１当量）およびトルエン（１０mL）の溶液に加えた。反応混合物を５時間還流し、次いで、ＲＴに冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過した。溶出物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）およびＥｔＯＡｃの間で分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（１７〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、０．６４５ｇ（７３％）の４４ａを得た。
【０１９３】
工程２  −  Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア（１．７５ｇ、１０当量）を、少量ずつ、Ｅｔ２Ｏ（２７mL）およびＫＯＨ（４．４５ｇ）を含むＨ２Ｏ（１５mL）の氷冷混合物に加えた。得られた黄色混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ層を十分なＫＯＨを含有する三角フラスコに静かに移して、そのフラスコの底面を覆うようにし、その後、溶液を、４４ａ（０．６３８ｇ、１．６９mmol）とＰｄ（ＯＡｃ）２（１９mg、０．０５当量）のＤＣＭ（１５mL）溶液に加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、０．５３１ｇ（８０％）の４４ｂを得た。
【０１９４】
アミド化工程（工程８）において２−クロロ−４−スルファモイルアニリンおよび２−メチル−４−スルファモイルアニリンをそれぞれ使用して、実施例１の工程６〜８に記載のようにして４４ｂからＩ−９およびＩ−１０を調製した。
【０１９５】
実施例６
２−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−エチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２０）
【０１９６】
【化１５】
2009544645.tif 000019
【０１９７】
工程１  −  ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液２．６mL、１．１当量）を、Ｎ２雰囲気下に−７８℃に冷却したＥｔ２Ｏ（２０ml）中の４６ａ（１．０ｇ、３．８mmol）の溶液にゆっくり加えた。溶液を４５分間撹拌し、ＤＭＦをシリンジを介して加えた。溶液をゆっくりＲＴまで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌに加え、エーテルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレートして、０．８０ｇ（９８％）の４６ｂを得た。
【０１９８】
工程２  −  アルデヒド４６ｂ（１２．０ｇ、５６mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．４ｇ、５当量）、ＥｔＯＨ（１００mL）およびピリジン（１０mL）の溶液を６５℃に１６時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと水の間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、揮発性物質をエバポレートして、１２．４ｇ（９７％）のオキシムを得た。この物質を、無水ジオキサン（１００mL）とピリジン（２６mL、６当量）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（１５mL、２当量）を加え、混合物をＲＴにまで温めた。溶液を２ｄ撹拌し、６０℃に１時間温めた。混合物をＲＴに冷却し、氷水に注意深く加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水、１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレートして、１０．４ｇ（９０％）の４６ｃを得た。
【０１９９】
工程３  −  無水コリジン（１００mL）を、４６ｃ（１０．４ｇ、４９mmol）とＬｉＩ（１９．６ｇ、３当量）を含む乾燥フラスコに加えた。溶液を窒素下、１５０℃に一晩加熱し、ＲＴに冷却し、氷冷１Ｍ ＨＣｌ溶液に注いだ。混合物を、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で抽出し、水洗し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空下で濃縮して、８．７ｇ（８９％）の４８を得た。
【０２００】
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（４８）を、実施例１の工程１〜５に記載の手順により５０ｂに変換した。５０ｂの５２への変換（工程４）を、実施例４に記載の手順により行った。エステルの加水分解、酸塩化物の生成、およびアリールアミンの縮合による５２のＩ−２０への最終的な変換は、実施例１の工程６〜８に記載の標準的な手順により行った。
【０２０１】
実施例７
２−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１４）
【０２０２】
【化１６】
2009544645.tif 000020
【０２０３】
５０ａ（２．８９ｇ、６．５９mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．４６４ｇ、０．６当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７６１ｇ、０．１当量）およびＤＭＦ（３３mL）の溶液を、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＮＨ４Ｃｌ（水性）でクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えて、有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、０．５３５ｇ（２２％）の５４を得た。
【０２０４】
臭化アリール５０ａは、実施例６に記載のようにして調製した。ビス−シアノエステル５４は、アミド化工程（工程８）において２−メチル−４−スルファモイルアニリンおよび２−クロロ−４−スルファモイルアニリンをそれぞれ使用して、実施例１の工程６〜８に記載のようにしてＩ−１３およびＩ−１４に変換した。
【０２０５】
実施例２に記載のようにしてサンドマイヤー（臭素化）反応を用い、引き続き、工程８において２−クロロ−４−スルファモイルアニリンおよび２−メチル−４−スルファモイルアニリンを使用して、実施例１の工程６〜８に記載のようにして、５４からＩ−２１およびＩ−２２を調製した。
【０２０６】
実施例８
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１５）
【０２０７】
【化１７】
2009544645.tif 000021
【０２０８】
工程１  −  ０℃に冷却したＴＨＦ（３４mL）中の２６（５．００ｇ、３２．６mmol）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（３６mL、１．１当量、ＴＨＦ中の１．００Ｍ溶液）を滴下し、その後、溶液をＲＴまで温めた。１時間後、ＴＨＦ溶液を０℃に再度冷却し、ＴＨＦ（３４mL）中の２，４−ジフルオロニトロベンゼン（５６、５．７０ｇ、３５．８mmol）の溶液を加え、反応物を５０℃に３時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、氷冷Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下に濃縮した。得られた固体をＤＣＭで磨砕して、６．６５ｇ（７０％）の５８ａを得た。
【０２０９】
工程２  −  ５８ａ（６．６５ｇ、２２．７mmol）、ベンズアルデヒドオキシム（４．９５mL、２当量）、ＮａＨ（１．９ｇ、２．１当量）およびＤＭＳＯ（１３６mL）の混合物を、実施例１の工程２に記載の手順を利用して、６．６０ｇ（１００％）の５８ｂに変換した。
【０２１０】
工程３  −  実施例１の工程３に記載の手順を利用して、フェノール５８ｂ（６．６０ｇ、２２．７mmol）を、ブロモ酢酸エチル（３．７７mL、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（６．２７ｇ、２．０当量）およびアセトン（９１mL）でアルキル化して、７．９４（９３％）の６０ａを得た。
【０２１１】
ニトロ基の塩化物での置換（工程４）ならびにエステル６０ｂの適切なアニリンでのアニリドＩ−１０およびＩ−１５への変換は、実施例１の工程５〜８中の手順により行った。
【０２１２】
実施例９
２−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２９）
【０２１３】
【化１８】
2009544645.tif 000022
【０２１４】
工程１  −  ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液２９．１mL、２９．１mmol）の溶液を、Ｎ２下に−７８℃に維持された無水ＤＣＭ（２５mL）中の６２ａ（２．５ｇ、１１．６２mmol）の溶液にゆっくり加えた。橙色の溶液をＲＴに温め、２時間撹拌し、氷上に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（５０mL）とブライン（５０mL）で洗浄した。溶媒をエバポレートし、残った油状体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望のフェノールを得た。アルゴン下に、ピリジン（１０mL）中のこのフェノールの溶液に、無水酢酸（０．６mL、６．３３mmol）をゆっくり加えた。２時間後、揮発性物質を除去して、酢酸３−ブロモ−５−ホルミル−フェニル（６２ｂ、１．０２ｇ、４０％）を得た。
【０２１５】
工程２  −  ＤＡＳＴ（１．０２mL、７．６９mmol）を、ＮＡＬＧＥＮＥ（登録商標）ボトル中に入れた窒素下のＤＣＭ（５mL）中の酢酸３−ブロモ−５−ホルミル−フェニル（６２ｂ、１．１ｇ、４．５２mmol）の溶液に加えた。ＥｔＯＨ（０．０１３mL、０．２３mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３の水溶液にゆっくり加えた。発泡が終わったのち、ＤＣＭ（５０mL）を加え、層を分離した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して、黄色油状体を得、これをＴＨＦ（１５mL）とＨ２Ｏ（４mL）の混合物中に入れた。ＬｉＯＨ一水塩（４７４mg、１１．３mmol）を加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いで、溶液を５％水性ＨＣｌ（５０mL）に滴下し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０mL）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。揮発性物質をエバポレートすると、油状体が得られ、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、８００mg（７９％）の３−ブロモ−５−ジフルオロメチル−フェノール（６４）が得られた。
【０２１６】
３−ブロモ−５−ジフルオロメチル−フェノール（６４）と１２との縮合（工程３）は、実施例１の工程１中に記載のようにして行うことができる。フルオロのヒドロキシでの置換（工程４）は、実施例１の工程２中に記載のようにして達成することができる。フェノールのブロモ酢酸エチルでのアルキル化（工程５）は、実施例１の工程３中に記載のようにして行うことができる。ニトロ置換基の塩化物への変換（工程６）は、実施例１の工程４および５中に記載のようにして行うことができる。臭化アリールのシアニドでの置換（工程７）は、実施例７に記載の手順により行うことができる。エステルの加水分解、酸塩化物への変換および２−メチル−４−スルファモイルアニリンとの縮合（工程８）は、実施例１の工程６〜８中に記載のようにして行うことができ、これは、Ｉ−２９を与える。
【０２１７】
実施例１０
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−［２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−３０）
【０２１８】
【化１９】
2009544645.tif 000023
【０２１９】
工程１  −  ＲＴで、８０（ＣＡＳＲＮ ８２５−４１−２、１．０３ｇ、５．９７mmol）および乾燥ジオキサンの溶液に、イソシアン酸２−クロロアセチル（８２、ＣＡＳＲＮ ４４６１−３０−７、０．５１mL、５．９９mmol）を加え、得られた溶液をＲＴで３時間撹拌した。黄褐色の固体が約１時間後に析出した。ＤＢＵ（１．７８mL）を混合物に加え、懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。追加のＤＢＵ（１mL）を加え、溶液をさらに２４時間撹拌した。揮発性物質をエバポレートし、暗褐色の残渣をＤＣＭ（１００mL）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレートして、１．１３ｇの橙色固体を得、これを、最少量のＤＣＭ中で超音波処理し、濾過し、ＤＣＭで、０．５ｇの８４ａを橙色粉末として得た。
【０２２０】
工程２  −  ８４ａ（０．５ｇ、１０９５mmol）、Ｆｅ粉末（０．５４ｇ、９．７５mmol、電解グレード、１００メッシュ未満）、ＮＨ４Ｃｌ（４．５８ｇ、８５．７mmol）およびＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）の混合物を、迅速に撹拌し、８５℃で加熱した。１時間後、得られた懸濁液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過し、そのパッドを沸騰ＥｔＯＨで洗浄した。ＥｔＯＨ溶液をＲＴに冷却し、それ以上析出物が生成しなくなるまでＨ２Ｏを少しずつ加えた。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、空気乾燥して、０．２９ｇの８４ｂを黄褐色固体として得た。追加の１００mgが、濾液をＥｔＯＡｃで抽出することにより得られた。
【０２２１】
工程３  −  ８６（０．１ｇ、０．２６mmol、実施例１の工程６の手順を用いて３６から調製）、８４ｂ（０．０６５ｇ、０．２８mmol）、ＥＤＣＩ（６０mg、０．３１２mmol）および無水ＤＭＦ（２mL）の溶液を、不活性雰囲気下にＲＴで一晩撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。粗生成物を加熱し、ＭｅＯＨと共に超音波処理し、濾過して、０．０２０ｇのＩ−３０を得た。
【０２２２】
実施例１１
Ｎ−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−２−クロロ−フェニル］−２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−アセトアミド（Ｉ−３２）
【０２２３】
【化２０】
2009544645.tif 000024
【０２２４】
工程１  −  丸底フラスコに、８８ａ（ＣＡＳＲＮ ４２０１６−９３−３、１０．７ｇ、５４．１mmol）、ＣｕＩ（０．８ｇ、０．１当量）、ジエチルアミン（１０．９mL、２．５当量）、１．１−ジメチル−プロパ−２−イニルアミン（ＣＡＳＲＮ ２９７８−５８−７、３．５ｇ、１．０当量）およびＴＨＦ１５０mLを入れ、アルゴンをＲＴで２０分間、得られた混合物に吹き込んだ。混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．９ｇ、０．１当量）を加え、フラスコを窒素でフラッシュし、７０℃に６時間加熱した。揮発性溶媒を真空下に除去し、残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエント（０％〜１５％ＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、７．０ｇの８８ｂを得た。
【０２２５】
工程２  −  ＴＨＦ（５mL）中の８８ｂ（０．２３ｇ、１．０８mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（０．２６ｇ、１．１当量）、ＴＥＡ（０．２２４mL、１．５当量）の溶液を１６時間撹拌した。溶媒を真空下にエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（５〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、０．１８ｇ（５４％）の８８ｃを得た。
【０２２６】
工程３  −  ＤＣＭ（５mL）中のＲ−２３ａ（０．２２ｇ、０．５８３mmol）、塩化オキザリル（０．１mL、２当量）、ＤＭＦ（２滴）の溶液をＲＴで１時間撹拌し、その後、溶媒を真空下に除去した。
【０２２７】
３２ｂとＤＣＭの溶液を、ＤＣＭ（２mL）中の８８ｃ（０．１８ｇ、１当量）とピリジン（１．５mL）の氷冷溶液に加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％ＨＣｌに注いだ。有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（５〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、９０を得た。
【０２２８】
工程４  −  ジオキサン中の９０ａ（３ｇ、４．４４mmol）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１１mL、１０当量）を加え、得られた混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、得られた溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をエバポレートして、Ｉ−３１を得た。
【０２２９】
実施例１２
２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−３１）
【０２３０】
【化２１】
2009544645.tif 000025
【０２３１】
３２（２．６mmol）とＤＣＭの溶液に、ＤＣＭ（５mL）中の９２（０．６、１．１当量）とピリジン（５mL）の溶液を加え、得られた溶液を２０時間撹拌した。反応混合物を５％ＨＣｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、Ｉ−３１を得た。
【０２３２】
実施例１３
ＨＩＶ逆転写酵素アッセイ  阻害剤ＩＣ５０決定：
ＲＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ活性は、ビオチン化プライマーオリゴヌクレオチドおよびトリチウム化ｄＮＴＰ基質を用いて測定した。新たに合成したＤＮＡを、ストレプトアビジンをコーティングしたシンチレーションプロキシミティアッセイ（Scintillation Proximity Assay、ＳＰＡ）ビーズ（Amersham）上でビオチン化プライマー分子を捕捉することにより定量した。ポリメラーゼアッセイ基質の配列は：１８ｎｔＤＮＡプライマー、５’−ビオチン／ＧＴＣ  ＣＣＴ  ＧＴＴ  ＣＧＧ  ＧＣＧ  ＣＣＡ−３’；４７ｎｔＲＮＡテンプレート、５’−ＧＧＧ  ＵＣＵ  ＣＵＣ  ＵＧＧ  ＵＵＡ  ＧＡＣ  ＣＡＣ  ＵＣＵ  ＡＧＣ  ＡＧＵ  ＧＧＣ  ＧＣＣ  ＣＧＡ  ＡＣＡ  ＧＧＧ  ＡＣ−３’である。ビオチン化ＤＮＡプライマーは、Integrated DNA Technologies Inc.から得られ、ＲＮＡテンプレートは、Dharmaconにより合成された。ＤＮＡポリメラーゼアッセイ（最終容量５０μl）は、３２nMビオチン化ＤＮＡプライマー、６４nM  ＲＮＡ基質、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ（各々５μMで）、１０３nM［３Ｈ］−ｄＡＴＰ（比活性＝２９μＣｉ／mmol）、４５mMトリス−ＨＣｌ中、pH８．０、４５mM  ＮａＣｌ、２．７mM  Ｍｇ（ＣＨ３ＣＯＯ）２、０．０４５％トリトンＸ−１００w/v、０．９mM  ＥＤＴＡを含有していた。反応物は、ＩＣ５０決定用の１００％ＤＭＳＯ中の化合物連続希釈物５μlを含有し、ＤＭＳＯの最終濃度は、１０％であった。反応は、３０μlのＨＩＶ−ＲＴ酵素（最終濃度１〜３nM）を加えることにより開始した。タンパク質濃度は、少なくとも３０分のインキュベーションについて直線的な生成物の生成をもたらすように調整した。３０℃で３０分間インキュベーションしたのち、反応を、２００mM  ＥＤＴＡ（pH８．０）５０μlと２mg／ml  ＳＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Amersham、ＲＰＮＱ０００９、２０mMトリス−ＨＣｌ中で再構成、pH８．０、１００mM  ＥＤＴＡおよび１％ＢＳＡ）を添加することによりクエンチした。ビーズを一晩放置して落ち着かせ、ＳＰＡ信号を、９６ウエルトップカウンター−ＮＸＴ（Packard）中でカウントした。ＩＣ５０値は、GraphPad Prism 3.0（Graphpad Software, Inc.）を用いて、Ｓ字状回帰分析により得た。
【０２３３】
実施例１４
いくつかの経路による投与用の対象化合物の医薬組成物を、本実施例に記載のようにして調製した。
【０２３４】
【表２】
2009544645.tif 000026
【０２３５】
成分を混合し、約１００mgずつを含有するカプセルに調剤する；１カプセルがほぼ全１日用量となる。
【０２３６】
【表３】
2009544645.tif 000027
【０２３７】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して造粒する。次に、処方物を乾燥し、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を成形する。
【０２３８】
【表４】
2009544645.tif 000028
【０２３９】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２４０】
【表５】
2009544645.tif 000029
【０２４１】
活性成分を注射剤用の水の一部に溶解する。次に、塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射剤用の水の残りで溶液を増量にして、０．２μ膜フィルターを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２４２】
【表６】
2009544645.tif 000030
【０２４３】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０２４４】
前記の記載、あるいは、特定の形態でまたは開示された機能を実行する手段により、または適切であれば、開示された結果を達成する方法もしくはプロセスに関して表現された下記の特許請求の範囲に開示された特徴は、別個に、または、このような特徴の任意の組み合わせにおいて、それらの多様な形態で本発明を実現するために利用しうる。
【０２４５】
前記の発明は、明瞭さおよび理解の目的のために、説明および例により、いくらか詳細に記載されている。変更および変形を添付の特許請求の範囲の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲が享有できるものの同等物の全範囲と共に決定されるべきである。
【０２４６】
本出願に引用した全ての特許、特許出願および刊行物は、それぞれの個々の特許、特許出願または刊行物が個々に意味するのと同じ程度に、すべての目的に対して、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2009544645.tif 000038
2009544645.tif 000039