(57)【要約】ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３を阻害するために有用な、式Ｉ：2009511499.tif 000037の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩であって、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｑ、Ｘ、およびＲ４は、本明細書において規定される通りである。癌のような疾患および状態を処置する薬学的組成物および方法もまた開示される。他の局面において、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的組成物、式Ｉの化合物を用いてＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３のインビボ活性を阻害する方法、ならびに、式Ｉの化合物を用いて増殖性疾患を処置する方法を提供する。
2009511499.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009511499.tif 000035
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｑは、テトラゾリル、カルボキシル、またはヒドロキサム酸であり；
Ｘは、存在しないか、または、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ６およびＲ７は、各出現例において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、またはアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；あるいは
Ｚが炭素である場合、Ｚ、Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している炭素は、０個、１個、または２個の窒素を含む５員環を形成し得、ここで、該５員環は、芳香族または非芳香族であり；そして、１個または２個の基で置換されており、該５員環の置換基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；かつ
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
該Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルの各々は、１個以上の基で必要に応じて置換され、該基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、該Ｒ４のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキル部分は、さらに、１個以上のオキソ基で置換され得；そして
該Ｒ４のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル置換基の各々は、１個以上の基で必用に応じて置換され、該基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７、４−メチルピペラジン−１−イル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ただし、以下の化合物：
（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸；
（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸；
（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸；
（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸；
（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸；
（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸；
（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸；
（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸；
１−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸；
２−（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸；
２−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸；
２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸；
２−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，５−ジブロモ−安息香酸；
２−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸；
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸；
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸；
２−（｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４−クロロ安息香酸；
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ニコチン酸；
２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ニコチン酸；
２−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
２−ブロモ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド、
３−（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−ナフタレン−２−カルボン酸；
３−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ナフタレン−２−カルボン酸；
３，５−ジブロモ−２−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
３，５−ジブロモ−６−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
３，６−ジブロモ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］安息香酸；
３−ブロモ−６−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３−ブロモ−６−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３−ブロモ−６−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３−ブロモ−６−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
４，５−ビス（メチルオキシ）−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−ブロモ−２−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−２−［（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
４−クロロ−２−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−２−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（ナフタレン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（フェニルアセチル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（フェニルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−｛［（２−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸；
４−クロロ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸；
４−クロロ−３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
５−ブロモ−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（４−エトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−［（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］安息香酸；
５−ブロモ−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−安息香酸；
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）安息香酸；
５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（４−エトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］安息香酸；
５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
５−クロロ−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
５−ヨード−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（４−エトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
５−ヨード−２−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（チオフェン−２−イル）−安息香酸；
５−ヨード−３−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−メチル−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−メチル−２−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−メチル−２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド；
チオフェン−２−カルボン酸（２，３−ジフルオロ−フェニル）アミド；および
チオフェン−２−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド
は、請求項１に包含されない、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり；かつ
Ｒ４は、１個以上の基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ７アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ７アルキルの置換基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ−アリール、またはアリールであり、該アリールは、１個以上の基で必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチルであり、該フェニルまたはナフチルの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７、４−メチルピペラジン−１−イル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、
化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで
Ｙは、ＣＲ５であり；
Ｚは、ＣＲ２であり；かつ
Ｒ２およびＲ５は、独立してＨまたはハロゲンである、
化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここで
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、クロロ、ブロモ、メチル、ＮＲ６Ｒ７、またはメトキシであり；
Ｒ６およびＲ７は、各出現例において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、またはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｑは、テトラゾリルである、
化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ−フェニルで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ７アルキルであり、該フェニルは、１個、２個または３個の基で必要に応じて置換され、該基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、４−メチルピペラジン−１−イル、ＣＦ３、またはＯＣＦ３である、
化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、プロピル、エチル、イソペンチル、メトキシメチル、フェニルで置換されたプロピル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルである、
化合物。
【請求項７】
請求項４に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルで置換されたＣ２〜Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで置換されたＣ２〜Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ４は、ＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ２〜Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ４は、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６で置換されたＣ２〜Ｃ４アルキルであって、
ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
化合物。
【請求項８】
請求項４に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル、イソペンチル、ペント−３−イル、ペント−２−イル、またはｎ−ヘプチルである、
化合物。
【請求項９】
請求項４に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、−Ｏ−フェニルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり、該フェニルは、１個、２個または３個の基で置換されており、該基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、４−メチルピペラジン−１−イル、ＣＦ３、またはＯＣＦ３である、
化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり；かつ
Ｒ４は、アリールまたはアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該アリールまたはアリールＣ１〜Ｃ６アルキルの各々は、１個以上の基で必要に応じて置換されており、該アリールまたはアリールＣ１〜Ｃ６アルキルの置換基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され、そして、該アリールは、１個以上の基で必要に応じて置換され、該アリールの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシである、
化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、ここで
Ｙは、ＣＲ５であり；
Ｚは、ＣＲ２であり；かつ
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈまたはハロゲンである、
化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、クロロ、ブロモ、メチル、ＮＲ６Ｒ７、またはメトキシであり；
Ｒ６およびＲ７は、各出現例において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、またはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｑは、テトラゾリルである、
化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、またはナフチルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該フェニル、ナフチル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、またはナフチルＣ１〜Ｃ４アルキルの各々は、１個、２個または３個のハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ６Ｒ７で必要に応じて置換されており；ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ２〜Ｃ４アルカノイルである、
化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、フェニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該フェニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルの各々のフェニル部分は、１個または２個の基で必要に応じて置換されており、該基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである、
化合物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、ナフチルまたはナフチルＣ１〜Ｃ２アルキルであり、該ナフチルまたはナフチルＣ１〜Ｃ２アルキルの各々は、１個、２個または３個の、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲン、メトキシ、ならびに−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で必要に応じて置換される、
化合物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、フェニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該Ｒ４のフェニル部分は、２個の基で置換され、該基の各々は、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、またはメトキシである、
化合物。
【請求項１７】
請求項１４に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、フェニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該Ｒ４のフェニル部分は、２位において１個の基で置換されており、該基は、フルオロ、ブロモ、メチル、もしくはメトキシであるか；または
該Ｒ４のフェニル部分は、３位において１個の基で置換されており、該基は、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、もしくはメチルであるか；または
該Ｒ４のフェニル部分は、４位において１個の基で置換されており、該基は、メトキシ、フルオロ、もしくはクロロである、
化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり；かつ
Ｒ４は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルの各々は、１個以上の基で必要に応じて置換されており、該基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され、そして、該アリールは、１個以上の基で必要に応じて置換され、該アリールの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシである、
化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、ここで
Ｙは、ＣＲ５であり；
Ｚは、ＣＲ２であり；かつ
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈまたはハロゲンである、
化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、ここで
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、クロロ、ブロモ、メチル、ＮＲ６Ｒ７、またはメトキシであり；
Ｒ６およびＲ７は、各出現例において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、またはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｑは、テトラゾリルである、
化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該ヘテロアリール基は、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピラゾリル、またはフラニルであり、該チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピラゾリル、またはフラニルの各々は、１個以上の基で必要に応じて置換され、該基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはアリールであり、ここで、該アリールは、１個以上の基で置換されたフェニルであり、該フェニルの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはヒドロキシである、
化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該ヘテロアリール基は、チエニルであり、該チエニルは、１個のハロゲン、同じであっても異なっていてもよい２個のハロゲン、または、フェニルで置換されており、該フェニルは、１個以上の基で必要に応じて置換されており、該フェニルの置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、メチル、メトキシ、またはヒドロキシである、
化合物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該ヘテロアリール基は、非置換のチエニルである、
化合物。
【請求項２４】
請求項２１に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、
化合物。
【請求項２５】
請求項２１に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分は、１個または２個の基で必要に応じて置換されたピラゾリルであり、該ピラゾリルの置換基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンである、
化合物。
【請求項２６】
請求項２１に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分は、１個または２個の基で必要に応じて置換されたイソキサゾリルであり、該イソキサゾリルの置換基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、該Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルは、１個、２個または３個の基で必要に応じて置換され、該Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルの置換基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンである、
化合物。
【請求項２７】
請求項２１に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分は、１個または２個の基で必要に応じて置換されたフラニルであり、該フラニルの置換基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である、
化合物。
【請求項２８】
請求項２１に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分は、１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されたベンゾチエニルであり、該ベンゾチエニルの置換基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンである、
化合物。
【請求項２９】
請求項２１に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分は、１個または２個の基で必要に応じて置換されたピリジルであり、該ピリジルの置換基の各々は、ハロゲン、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである、
化合物。
【請求項３０】
請求項２１に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分は、１個または２個の基で必要に応じて置換されたベンゾフラニルであり、該ベンゾフラニルの置換基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンである、
化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり；かつ
Ｒ４は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルの各々は、１個以上の基で必要に応じて置換され、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルの置換基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され、そして、該アリールは、１個以上の基で必要に応じて置換され、該アリールの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシである、
化合物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の化合物であって、ここで
Ｙは、ＣＲ５であり；
Ｚは、ＣＲ２であり；かつ
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈまたはハロゲンである、
化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、ここで
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、クロロ、ブロモ、メチル、ＮＲ６Ｒ７、またはメトキシであり；
Ｒ６およびＲ７は、各出現例において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、またはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｑは、テトラゾリルである、
化合物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロフラニルであり、該３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロフラニルの各々は、１個以上の基で必要に応じて置換され、該基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され、該アリールは、１個以上の基で必要に応じて置換され、該アリールの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシである、
化合物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、１個以上のメチル基で置換された３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルで置換されたピペリジニル、またはテトラヒドロフラニルである、
化合物。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり；かつ
Ｒ４は、シクロアルキルまたはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該シクロアルキルまたはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルの各々は、１個以上の基で必要に応じて置換され、該シクロアルキルまたはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルの置換基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、該アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され、そして、該アリールは、１個１以上の基で必要に応じて置換され、該アリールの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシである、
化合物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の化合物であって、ここで
Ｙは、ＣＲ５であり；
Ｚは、ＣＲ２であり；かつ
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈまたはハロゲンである、
化合物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、クロロ、ブロモ、メチル、ＮＲ６Ｒ７、またはメトキシであり；
Ｒ６およびＲ７は、各出現例において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、またはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｑは、テトラゾリルである、
化合物。
【請求項３９】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、シクロヘキシル、トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカニル、シクロペンチル、またはシクロペンチルメチルであり、該シクロヘキシル、トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカニル、シクロペンチル、またはシクロペンチルメチルの各々は、１個以上の基で必要に応じて置換され、該置換基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、またはフェニルである、
化合物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の化合物であって、ここで
Ｒ４は、シクロヘキシル、トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカニル、シクロペンチル、またはシクロペンチルメチルであり、該シクロヘキシル、トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカニル、シクロペンチル、またはシクロペンチルメチルの各々は、非置換である、
化合物。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（メチルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルブタンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセタミド；
（４Ｒ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−メチルブタンアミド；
２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセタミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−（２−チエニル）アセタミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルペンタンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］イソキサゾール−５−カルボキサミド；
（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［５−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−エチルブタンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ブタンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−フェニルアセタミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−（メチルオキシ）アセタミド；
１−アセチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ〜２〜，Ｎ〜２〜−ジメチルグリシンアミド；
３−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピオン酸エチル；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−クロロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−クロロ−２−｛［（３−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸；
２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−４−クロロ安息香酸；
４−クロロ−２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸；
２−［（１−ベンゾチエン−３−イルカルボニル）アミノ］−４−クロロ安息香酸；
４−クロロ−２−｛［（２，５−ジメチルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸；
４−クロロ−２−［（｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］安息香酸；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−エチルヘキサンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−（フェニルオキシ）アセタミド；
４−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブタン酸メチル；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］アセタミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，２−ジフェニルアセタミド；
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド；
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，５−ジメチルフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペント−４−エタンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピペラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミド；
２−［（４−クロロフェニル）オキシ］−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセタミド；
２−［（３−クロロフェニル）オキシ］−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセタミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝アセタミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（フェニルオキシ）プロパンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）オキシ］プロパンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］オキシ｝アセタミド；
４−クロロ−２−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸；
または、その薬学的に受容可能な塩である、化合物。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または溶剤とを含有する、薬学的組成物。
【請求項４３】
ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−３またはこれらの組み合わせのインビボ活性を阻害する方法であって、該方法は、式（Ｉ）：
【化２】
2009511499.tif 000036
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、被験体に投与する工程を包含し、該式（Ｉ）において、
Ｑは、テトラゾリル、カルボキシル、またはヒドロキサム酸であり；
Ｘは、存在しないか、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ６およびＲ７は、各出現例において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、またはアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；あるいは
Ｚが炭素である場合、Ｚ、Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している炭素は、０個、１個、または２個の窒素を含む５員環を形成し得、ここで、該５員環は、芳香族または非芳香族であり；そして、１個または２個の基で置換されており、該５員環の置換基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；かつ
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルの各々は、１個以上の基で必要に応じて置換され、該基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ０〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルの各々は、１個以上の基で必要に応じて置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７、４−メチルピペラジン−１−イル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、
方法。
【請求項４４】
ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−３またはこれらの組み合わせによって、直接的もしくは間接的に影響を受ける、未制御であるか、異常であるか、そして／もしくは、望ましくない細胞の活性に関連する疾患または障害を処置する方法であって、該方法は、請求項４３に記載の化合物または塩の治療有効量を、処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
細胞において増殖活性を阻害する方法であって、請求項４３に記載の化合物または塩の有効量を、単一の細胞または複数の細胞に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
癌を処置する方法であって、請求項４３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
癌を処置する方法であって、請求項４２に記載の薬学的組成物の治療有効量を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００５年１０月６日に出願された、米国仮特許出願第６０／７２４，１７１号の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−３、またはこれらの組み合わせを阻害するための化合物、このような化合物の薬学的組成物、および、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−３、またはこれらの組み合わせの阻害に応答性の疾患または状態を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の要旨）
密接に関連するＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、およびＰＩＭ−３から構成されるＰＩＭプロテインキナーゼファミリーは、細胞の生存、増殖および分化のような、多様な生物学的プロセスに関与する。ＰＩＭ−１は、腫瘍形成に高度に関連する、多数のシグナル伝達経路に関与する［非特許文献１において総説される］。これらの多くは、細胞周期の進行およびアポトーシスに関与する。ＰＩＭ−１は、アポトーシス促進因子（ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）であるＢａｄの不活性化によって抗アポトーシス因子としてはたらくことが示されている。この知見は、細胞死の防止におけるＰＩＭ−１の直接的な役割を示唆した。というのも、Ｂａｄの不活性化は、Ｂｃｌ−２の活性を増強し得、それゆえ、細胞の生存を促進するからである［非特許文献２］。ＰＩＭ−１はまた、細胞周期の進行の正の調節因子としても認識されている。ＰＩＭ−１は、ＣＤＣ２５Ａに結合してリン酸化し、これにより、そのホスファターゼ活性およびＧ１／Ｓ遷移の進行における増加をもたらす［非特許文献３において総説される］。さらに、Ｇ１／Ｓの進行を阻害する、サイクリンキナーゼインヒビターｐ２１Ｗａｆは、ＰＩＭ−１によって不活性化されることがわかった［非特許文献４］。さらに、リン酸化によって、Ｐｉｍ−１は、Ｃ−ＴＡＫ１を不活性化し、そして、Ｃｄｃ２５Ｃを活性化して、Ｇ２／Ｍ遷移の加速をもたらす［非特許文献５］。
【０００４】
ＰＩＭ−１は、造血細胞の（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ）増殖において本質的な役割を果たすようである。キナーゼアクティブなＰＩＭ−１は、ｇｐ１３０により媒介されるＳＴＡＴ３の増殖シグナルに必要とされる［非特許文献６］。ＰＩＭ−１は、多数の腫瘍および異なる型の腫瘍細胞株において過剰発現しているか、または、変異さえもしており、ゲノムの不安定性をもたらす。ヒト腫瘍の中で、ＰＩＭ−１の関与する可能性があるものの例は、前立腺癌、口腔癌、およびバーキットリンパ腫である（Ｇａｉｄａｎｏ  ＆  Ｄａｌｌａ  Ｆａｖｅｒ，１９９３）。全てのこれらの知見は、ヒトの癌のイニシエーションおよび進行におけるＰＩＭ−１の重要な役割を示し、そして、ＰＩＭ−１活性の低分子による阻害は、有望な治療戦略であるようである。最後に、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３は、ＰＩＭ−１と機能が部分的に一致しており、２以上のアイソフォームを阻害することが、さらなる治療上の利益を提供し得る。
【０００５】
癌におけるＰＩＭ−３の役割の暗示は、ＰＩＭ３遺伝子の転写が、ＥＷＳ／ＥＴＳにより誘導されるＮＩＨ  ３Ｔ３細胞の悪性変換においてアップレギュレートされたことを示す、転写プロファイリング実験によって最初に示唆された。これらの結果を外延して、ＰＩＭ−３が、ヒトおよびマウスの肝細胞癌腫および膵臓癌腫では選択的に発現されるが、正常な肝臓組織または膵臓組織においては発現されないことが示された。さらに、ＰＩＭ−３のｍＲＮＡおよびタンパク質は、複数のヒトの膵臓癌細胞株および肝細胞癌細胞株において一貫して発現している。
【０００６】
ＰＩＭ−３の過剰発現と腫瘍形成の促進における機能的な役割との間の関連性は、ＰＩＭ−３を過剰発現する、ヒトの膵臓癌細胞株および肝細胞癌細胞株におけるＲＮＡｉの研究から来たものである。これらの研究において、内因性のＰＩＭ−３タンパク質の除去は、これらの細胞のアポトーシスを促進した。ＰＩＭ−３がアポトーシスを抑制する分子機構は、一部、アポトーシス促進タンパク質であるＢＡＤのリン酸化の調節によって行われる。ＢＡＤタンパク質をリン酸化するＰＩＭ１およびＰＩＭ２の両方と同様、ｓｉＲＮＡによるＰＩＭ−３タンパク質のノックダウンは、Ｓｅｒ１１２におけるＢＡＤのリン酸化の減少をもたらす。したがって、ＰＩＭ１およびＰＩＭ２と同様に、ＰＩＭ３は内胚葉起源の膵臓および肝臓の癌におけるアポトーシスの抑制因子としてはたらく。さらに、膵臓癌における従来の治療は、満足のいかない臨床上の成果しか得られていないので、ＰＩＭ−３は、この不治の疾患の首尾よい制御に向けた、新規の重要な分子標的の代表であり得る。
【非特許文献１】ＢａｃｈｍａｎｎおよびＭｏｒｏｙ、Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２００５年、第３７巻、ｐｐ．７２６−７３０
【非特許文献２】Ａｈｏら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、第５７１巻、ｐｐ．４３−４９
【非特許文献３】Ｌｏｓｍａｎら、ＪＢＣ、１９９９年、第２７８巻、ｐｐ．４８００−４８０５
【非特許文献４】Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔ．、２００２年、第１５９３巻、ｐｐ．４５−５５
【非特許文献５】Ｂａｃｈｍａｎら、ＪＢＣ、２００４年、第２７９巻、ｐｐ．４８３１９−４８
【非特許文献６】Ｈｉｒａｎｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００年、第１９巻、ｐｐ．２５４８−２５５６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３のシグナル伝達を特異的に阻害し、調整し、そして／または、調節する化合物を同定することは、癌のような異常な細胞増殖に関連する疾患状態を処置または予防するための手段として有望であり、そして、これが本発明の１つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３を阻害するための化合物を提供する。本発明の化合物は、以下の一般構造式Ｉ：
【０００９】
【化３】
2009511499.tif 000003
を有し、上記式Ｉにおける変数は以下に定義される。
【００１０】
他の局面において、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的組成物、式Ｉの化合物を用いてＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３のインビボ活性を阻害する方法、ならびに、式Ｉの化合物を用いて増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【００１１】
上記は、本発明の特定の局面を単に要約したに過ぎず、限定することは全く意図されない。これらの局面および他の局面ならびに実施形態は、以下により完全に記載される。本明細書において言及される特許文献および科学技術文献は、当業者が利用可能な知識を確立する。本明細書中で引用される、発行された特許、特許出願、および参考文献は、これらの各々が、具体的かつ個々に参考として援用されると示されるのと同程度に、本明細書により参考として援用される。矛盾がある場合は、本願の開示が優勢である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
１つの局面において、本発明は、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３のインヒビターとして有用な、式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
2009511499.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、上記式（Ｉ）において、
Ｑは、テトラゾリル、カルボキシル、またはヒドロキサム酸であり；
Ｘは、存在しないか、または、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ６およびＲ７は、各出現例において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはアリールＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）であるか；あるいは
Ｚが炭素である場合、Ｚ、Ｒ２、Ｒ１およびＲ１が結合している炭素は、０個、１個、または２個の窒素を含む５員環を形成し得、ここで、該５員環は、芳香族または非芳香族であり；そして、１個または２個の基で置換されており、該５員環の置換基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；かつ
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
このＣ１〜Ｃ８アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルの各々は、１個以上の基で必要に応じて置換され、この基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル，シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ４のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキル部分は、さらに、１個以上のオキソ基で置換され得；そして
上記Ｒ４のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル置換基の各々は、１個以上の基で必用に応じて置換され、この基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７、４−メチルピペラジン−１−イル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１４】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ−１の化合物、すなわち、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−の式Ｉの化合物を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−２の化合物、すなわち、Ｒ４が、１個以上の基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ７アルキルであり、このＣ１〜Ｃ７アルキルの置換基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ−アリール、またはアリールであり、このアリール（例えば、フェニル）は、１個以上の基で必要に応じて置換されており、この基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７、４−メチルピペラジン−１−イル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合の、式Ｉ−１の化合物を提供する。
【００１６】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−３の化合物、すなわち、ＹがＣＲ５であり；ＺがＣＲ２であり；かつ、Ｒ２およびＲ５が、独立してＨまたはハロゲンである場合の、式Ｉ−２の化合物を提供する。
【００１７】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−４の化合物、すなわち、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、クロロ、ブロモ、メチル、ＮＲ６Ｒ７、またはメトキシであり；そして、Ｒ６およびＲ７が、各出現例において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、またはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルである場合の、式Ｉ−３の化合物を提供する。
【００１８】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−５の化合物、すなわち、Ｒ４が、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、プロピル、エチル、イソペンチル、メトキシメチル、フェニル置換されたプロピル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、Ｍｅ）；またはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルである場合の、式Ｉ−４の化合物を提供する。
【００１９】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−６の化合物、すなわち、Ｑがテトラゾリルである場合の、式Ｉ−５の化合物を提供する。
【００２０】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−７の化合物、すなわち、Ｑがカルボキシルである場合の、式Ｉ−５の化合物を提供する。
【００２１】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−８の化合物、すなわち、Ｒ４が、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ−フェニルで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ７アルキルであり、このフェニルは、１個、２個または３個の基で必要に応じて置換され、このフェニルの置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、４−メチルピペラジン−１−イル、ＣＦ３、またはＯＣＦ３である場合の、式Ｉ−１の化合物を提供する。
【００２２】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−９の化合物、すなわち、Ｒ４が、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルで置換されたＣ２〜Ｃ４アルキルである場合の、式Ｉ−１の化合物を提供する。１つの局面において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００２３】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−１０の化合物、すなわち、Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで置換されたＣ２〜Ｃ４アルキルである場合の、式Ｉ−１の化合物を提供する。
【００２４】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−１１の化合物、すなわち、Ｒ４が、ＮＲ６Ｒ７で置換されたＣ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６およびＲ７が、独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである場合の、式Ｉ−１の化合物を提供する。１つの局面において、ＮＲ６Ｒ７はＮＨ２である。別の局面において、ＮＲ６Ｒ７はＮＭｅ２である。
【００２５】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−１２の化合物、すなわち、Ｒ４が、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ６で置換されたＣ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６が、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルである場合の、式Ｉ−１の化合物を提供する。
【００２６】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−１３の化合物、すなわち、Ｒ４が、−Ｏ−フェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、このフェニルは非置換である場合の、式Ｉ−１の化合物を提供する。
【００２７】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−１４の化合物、すなわち、Ｒ４が、−Ｏ−フェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、このフェニルは、１個、２個または３個の基で置換されており、このフェニルの置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、４−メチルピペラジン−１−イル、ＣＦ３、またはＯＣＦ３である場合の、式Ｉ−１の化合物を提供する。
【００２８】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−１５の化合物、すなわち、Ｒ４は、−Ｏ−フェニルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり、このフェニルは、１個、２個または３個の基で置換されており、このフェニルの置換基は、独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシル、４−メチルピペラジン−１−イル、ＣＦ３、またはＯＣＦ３である場合の、式Ｉ−１の化合物を提供する。１つの局面において、フェニルは一置換である。
【００２９】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−１６の化合物、すなわち、Ｒ４が、−Ｏ−フェニルで置換されたＣ１アルキルであり、このフェニルは、１個または２個の基で置換されており、このフェニルの置換基は、独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ）、またはヒドロキシルである場合の、式Ｉ−１の化合物を提供する。
【００３０】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−１７の化合物、すなわち、Ｒ４が、非置換のＣ２〜Ｃ７アルキルである場合の、式Ｉ−８に従う化合物を提供する。
【００３１】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−１８の化合物、すなわち、Ｒ４が、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル、イソペンチル、ペント−３−イル、ペント−２−イル、またはｎ−ヘプチルである場合の、式Ｉ−２０に従う化合物を提供する。
【００３２】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−１９の化合物、すなわち、ＹおよびＺが両方ともＣＨであり；Ｒ３がＨであり、かつＱがテトラゾリルである場合の、式Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、またはＩ−１８のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００３３】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−２０の化合物、すなわち、ＹおよびＺが両方ともＣＨであり；Ｒ３がＨであり、かつＱがカルボキシルである場合の、式Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、またはＩ−１８のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００３４】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−２１の化合物、すなわち、Ｒ１がハロゲン（１つの局面において、クロロ）である場合の、式Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、またはＩ−２０のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物、すなわち、Ｒ４が、アリールまたはアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、このアリールまたはアリールＣ１〜Ｃ６アルキルの各々は、１個以上の基で必要に応じて置換されており、このアリールまたはアリールＣ１〜Ｃ６アルキルの置換基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、上記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され、そして、上記アリールは、１個以上の基で必要に応じて置換され、このアリールの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７、４−メチルピペラジン−１−イル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合の、式Ｉ−１の化合物を提供する。
【００３６】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１の化合物、すなわち、ＹがＣＲ５であり；ＺがＣＲ２であり；かつ、Ｒ２およびＲ５が、独立してＨまたはハロゲンである場合の、式ＩＩの化合物を提供する。
【００３７】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−２の化合物、すなわち、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、メチル、ＮＲ６Ｒ７、またはメトキシであり；ここで、Ｒ６およびＲ７が、各出現例において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、またはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルである場合の、式ＩＩ−１の化合物を提供する。
【００３８】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−３の化合物、すなわち、Ｒ４が、フェニル、ナフチル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、またはナフチルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、これらの各々が、１個、２個または３個のハロゲン（フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（メトキシ）、ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）で必要に応じて置換され；ここで、Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ２〜Ｃ４アルカノイルである場合の、式ＩＩ−２の化合物を提供する。
【００３９】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−４の化合物、すなわち、Ｒ４が、フェニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ２アルキルであり、これらのフェニルの各々が、１個、２個または３個のハロゲン、またはメトキシ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で必要に応じて置換され、このハロゲンの各々は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードである場合の、式ＩＩ−３の化合物を提供する。あるいは、Ｒ４は、ベンジルまたはフェネチルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、１個もしくは２個のハロゲンで置換される。１つの局面において、好ましいハロゲンは、ブロモである。
【００４０】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−５の化合物、すなわち、Ｒ４が、ナフチルまたはナフチルＣ１〜Ｃ２アルキルであり、このナフチルの各々が、１個、２個もしくは３個の、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードから選択されるハロゲン、または、メトキシ、または、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で必要に応じて置換される場合の式ＩＩ−３の化合物を提供する。
【００４１】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−６の化合物、すなわち、Ｑがテトラゾリルである場合の、式ＩＩ−４の化合物を提供する。
【００４２】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−７の化合物、すなわち、Ｑがカルボキシルである場合の、式ＩＩ−４の化合物を提供する。
【００４３】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−８の化合物、すなわち、Ｒ４が、フェニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、この各々のフェニル部分が、１個または２個の基で必要に応じて置換され、このフェニルの置換基の各々が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである場合の、式ＩＩの化合物を提供する。
【００４４】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−９の化合物、すなわち、Ｒ１がハロゲン（１つの局面において、クロロ）である場合の、式ＩＩ−８の化合物を提供する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１０の化合物、すなわち、ＹおよびＺのうち少なくとも１つがＣＨである場合の、式ＩＩ−９の化合物を提供する。
【００４６】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１１の化合物、すなわち、Ｒ３がＨまたはＦである場合の、式ＩＩ−１０の化合物を提供する。
【００４７】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１２の化合物、すなわち、ＹおよびＺが両方ともＣＨであり；Ｒ３がＨであり、かつ、Ｑがテトラゾリルである場合の、式ＩＩ−１１の化合物を提供する。
【００４８】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１３の化合物、すなわち、ＹおよびＺが両方ともＣＨであり；Ｒ３がＨであり、かつ、Ｑがカルボキシルである場合の、式ＩＩ−１１の化合物を提供する。
【００４９】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１４の化合物、すなわち、Ｒ４のフェニル部分が非置換である場合の、式ＩＩ−８、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、ＩＩ−１１、ＩＩ−１２、またはＩＩ−１３のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００５０】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１５の化合物、すなわち、Ｒ４のフェニル部分が少なくとも１個のハロゲンで置換されている場合の、式ＩＩ−８、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、ＩＩ−１１、ＩＩ−１２、またはＩＩ−１３のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１６の化合物、すなわち、Ｒ４のフェニル部分が２個の基で置換され（１つの局面においては、３，５位、別の局面においては、２，４位、別の局面においては、２，６位）、これらの基の各々が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、またはメトキシである場合の、式ＩＩ−８、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、ＩＩ−１１、ＩＩ−１２、またはＩＩ−１３のいずれか１つに従う化合物を提供する。１つの局面において、２個のハロゲンは、両方ともフルオロであるか、または、両方ともクロロである。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１７の化合物、すなわち、Ｒ４のフェニル部分が１個の基で置換され、この１個の基が、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、またはメトキシである場合の、式ＩＩ−８、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、ＩＩ−１１、ＩＩ−１２、またはＩＩ−１３のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１８の化合物、すなわち、Ｒ４のフェニル部分が２位において１個の基で置換され、この１個の基が、フルオロ、ブロモ、メチル、またはメトキシである場合の、式ＩＩ−８、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、ＩＩ−１１、ＩＩ−１２、またはＩＩ−１３のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１９の化合物、すなわち、Ｒ４のフェニル部分が３位において１個の基で置換され、この１個の基が、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはメチルである場合の、式ＩＩ−８、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、ＩＩ−１１、ＩＩ−１２、またはＩＩ−１３のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−２０の化合物、すなわち、Ｒ４のフェニル部分が４位において１個の基で置換され、この１個の基が、メトキシ、フルオロ、またはクロロである場合の、式ＩＩ−８、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、ＩＩ−１１、ＩＩ−１２、またはＩＩ−１３のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−２１の化合物、すなわち、Ｒ４が、必要に応じて置換されたフェニルである場合の、式ＩＩ−１４、ＩＩ−１５、ＩＩ−１６、ＩＩ−１７、ＩＩ−１８、ＩＩ−１９またはＩＩ−２０のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−２２の化合物、すなわち、Ｒ４が、必要に応じて置換されたフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルである場合の、式ＩＩ−１４、ＩＩ−１５、ＩＩ−１６、ＩＩ−１７、ＩＩ−１８、ＩＩ−１９またはＩＩ−２０のいずれか１つに従う化合物を提供する。１つの局面において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたフェニルＣ１〜Ｃ２アルキルである。なお別の局面において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたベンジルである。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、すなわち、Ｒ４が、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、これらの各々が、１個以上の基で必要に応じて置換され、これらの置換基の各々が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、上記アリールが、フェニルおよびナフチルから選択され、そして、上記アリールが、１個以上の基で必要に応じて置換され、これらの置換基の各々が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７、４−メチルピペラジン−１−イル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル．である場合の、式Ｉ−１の化合物を提供する。
【００５９】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−１の化合物、すなわち、ＹがＣＲ５であり；ＺがＣＲ２であり；かつ、Ｒ２およびＲ５が、独立してＨまたはハロゲンである場合の、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００６０】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−２の化合物、すなわち、Ｒ１およびＲ３が、独立して、Ｈ、クロロ、ブロモ、メチル、ＮＲ６Ｒ７、またはメトキシであり；そして、Ｒ６およびＲ７が、各出現例において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、またはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルである場合の、式ＩＩＩ−１の化合物を提供する。
【００６１】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−３の化合物、すなわち、Ｒ４が、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、このヘテロアリール基が、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピラゾリル、またはフラニルであり、これらの各々が、１個以上の基で必要に応じて置換され、これらの置換基の各々が、独立して、ハロゲン（例えば、クロロ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはアリール（例えば、フェニル）であり、このアリールが、１個以上の基で必要に応じて置換され、このアリールの置換基の各々が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ）、またはヒドロキシである場合の式ＩＩＩ−２の化合物を提供する。
【００６２】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−４の化合物、すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分が、１個のハロゲン（例えば、クロロ）、２個のハロゲン（同じであっても異なっていてもよい）、または、アリール（例えば、フェニル）で必要に応じて置換された、チエニルであり、ここで、上記アリール（例えば、フェニル）が、１個以上の基で必要に応じて置換され、このアリールの置換基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、メチル、メトキシ、またはヒドロキシである場合の式ＩＩＩ−３の化合物を提供する。
【００６３】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−５の化合物、すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分が、非置換のチエニル（例えば、２−チエニル）である場合の、式ＩＩＩ−４の化合物を提供する。
【００６４】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−６、すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分が、１個のハロゲン（例えば、Ｃｌ）で置換されたチエニルである場合の式ＩＩＩ−４の化合物を提供する。１つの局面において、一ハロゲン化チエニルは、３−クロロチエン−２−イルである。
【００６５】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−７の化合物、すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分が、２個の独立して選択されるハロゲンで置換されたチエニルである場合の、式ＩＩＩ−４の化合物を提供する。１つの局面において、両方のハロゲンが同じであり、そして、Ｃｌである。
【００６６】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−８の化合物、すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分が、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されたチエニルである場合の、式ＩＩＩ−４の化合物を提供する。１つの局面において、ヘテロアリール部分は、３−クロロ−４−（メチルスルホニル）チエン−２−イルである。
【００６７】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−９の化合物、すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）で必要に応じて置換されたチアジアゾリルである場合の式ＩＩＩ−３の化合物を提供する。１つの局面において、ヘテロアリール部分は、４−メチル−チアジアゾール−５−イルである。
【００６８】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−１０の化合物、すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分が、１個または２個の基で必要に応じて置換されたピラゾリルであり、これらの基の各々が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、またはハロゲン（例えば、Ｃｌ）である場合の、式ＩＩＩ−３の化合物を提供する。１つの局面において、ヘテロアリール部分が、１−メチル−５−クロロピラゾリルである。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−１１の化合物、すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分が、１個または２個の基で必要に応じて置換されたイソキサゾリルであり、これらの基の各々が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されたフェニルであり、これらの基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）である場合の、式ＩＩＩ−３の化合物を提供する。１つの局面において、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のイソキサゾリル部分は、５−メチルイソキサゾール−３−イルである。別の局面において、イソキサゾリル部分は、３，５−ジメチルイソキサゾール−３−イルである。なお別の局面において、イソキサゾリル部分は、非置換である。なお別の局面において、イソキサゾリル部分は、１個のメチルと１個のフェニルとで置換される（ここで、フェニルは、非置換であるか、または、少なくとも１個のハロゲンもしくはメチルで置換される）。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−１２の化合物、すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分が、１個または２個の基で必要に応じて置換されたフラニルであり、これらの基の各々が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である場合の、式ＩＩＩ−３の化合物を提供する。１つの局面において、フラニル部分は、２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換される。別の局面において、フラニル部分は、２，５−ジメチル−フラン−３−イルである。
【００７１】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−１３の化合物、すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分が、１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されたベンゾチエニルであり、これらの置換基の各々が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンである場合の、式ＩＩＩ−３の化合物を提供する。１つの局面において、ベンゾチエニル環は、チエニル環において、クロロで置換される。別の局面において、ベンゾチエニル基は、非置換である。
【００７２】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−１４の化合物、すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分が、１個または２個の基で必要に応じて置換されたピリジルであり、これらの基の各々が、ハロゲン、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである場合の、式ＩＩＩ−３の化合物を提供する。１つの局面において、ピリジルは、非置換である。別の局面において、ピリジルは、２−クロロ−ピリド−３−イルである。なお別の局面において、ピリジルは、２−メチルチオ−ピリド−３−イルである。
【００７３】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−１５の化合物、すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のヘテロアリール部分が、１個または２個の基で必要に応じて置換されたベンゾフラニルであり、これらの基が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンである場合の、式ＩＩＩ−３の化合物を提供する。別の局面において、ベンゾフラニル環は、フラニル環において、メチル基で置換される。
【００７４】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−１６の化合物、すなわち、Ｑがテトラゾリルである場合の、式ＩＩＩ−３、ＩＩＩ−４、ＩＩＩ−５、ＩＩＩ−６、ＩＩＩ−７、ＩＩＩ−８、ＩＩＩ−９、ＩＩＩ−１０、ＩＩＩ−１１、ＩＩＩ−１２、ＩＩＩ−１３、ＩＩＩ−１４、またはＩＩＩ−１５のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００７５】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−１７の化合物、すなわち、Ｑがカルボキシルである場合の、式ＩＩＩ−３、ＩＩＩ−４、ＩＩＩ−５、ＩＩＩ−６、ＩＩＩ−７、ＩＩＩ−８、ＩＩＩ−９、ＩＩＩ−１０、ＩＩＩ−１１、ＩＩＩ−１２、ＩＩＩ−１３、ＩＩＩ−１４、またはＩＩＩ−１５のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００７６】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−１８の化合物、すなわち、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＨである場合の、式ＩＩＩ−３、ＩＩＩ−４、ＩＩＩ−５、ＩＩＩ−６、ＩＩＩ−７、ＩＩＩ−８、ＩＩＩ−９、ＩＩＩ−１０、ＩＩＩ−１１、ＩＩＩ−１２、ＩＩＩ−１３、ＩＩＩ−１４、ＩＩＩ−１５、ＩＩＩ−１６、またはＩＩＩ−１７のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００７７】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−１９の化合物、すなわち、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のアルキル部分が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である場合の、式ＩＩＩ−３、ＩＩＩ−４、ＩＩＩ−５、ＩＩＩ−６、ＩＩＩ−７、ＩＩＩ−８、ＩＩＩ−９、ＩＩＩ−１０、ＩＩＩ−１１、ＩＩＩ−１２、ＩＩＩ−１３、ＩＩＩ−１４、ＩＩＩ−１５、ＩＩＩ−１６、ＩＩＩ−１７、またはＩＩＩ−１８のいずれか１つに従う化合物を提供する。別の局面において、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のアルキル部分は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基である。なお別の局面において、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基のアルキル部分は、Ｃ２〜Ｃ４アルキル基である。
【００７８】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−２０の化合物、すなわち、Ｒ１がクロロである場合の、式ＩＩＩ−３、ＩＩＩ−４、ＩＩＩ−５、ＩＩＩ−６、ＩＩＩ−７、ＩＩＩ−８、ＩＩＩ−９、ＩＩＩ−１０、ＩＩＩ−１１、ＩＩＩ−１２、ＩＩＩ−１３、ＩＩＩ−１４、ＩＩＩ−１５、ＩＩＩ−１６、またはＩＩＩ−１７のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物、すなわち、Ｒ４が、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、これらの各々が、１個または２個の基で必要に応じて置換されおり、これらの置換基の各々が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、上記アリールが、フェニルおよびナフチルから選択され、そして、上記アリールが、１個または２個の基で必要に応じて置換されており、このアリールの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７、４−メチルピペラジン−１−イル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合の、式Ｉ−１の化合物を提供する。
【００８０】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ−１の化合物、すなわち、ＹがＣＲ５であり；ＺがＣＲ２であり；かつＲ２およびＲ５が、独立して、Ｈまたはハロゲンである場合の、式ＩＶの化合物を提供する。
【００８１】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ−２の化合物、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｈ、クロロ、ブロモ、メチル、ＮＲ６Ｒ７、またはメトキシであり；そして、ここで、Ｒ６およびＲ７が、各出現例において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、またはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルである場合の、式ＩＶ−１の化合物を提供する。
【００８２】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ−３の化合物、すなわち、Ｒ４が、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロフラニルであり、これらの各々は、１個または２個の基で必要に応じて置換されており、この置換基の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、上記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され、そして、このアリールは、１個または２個の基で必要に応じて置換されており、このアリールの置換基の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシである場合の、式ＩＶ−２の化合物を提供する。
【００８３】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ−４の化合物、すなわち、Ｒ４が、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、このヘテロシクロアルキル基が、１個以上のメチル基で置換された３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンである場合の、式ＩＶ−３の化合物を提供する。１つの局面において、ヘテロシクロアルキル部分は、４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルである。
【００８４】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ−５の化合物、すなわち、Ｒ４が、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、このヘテロシクロアルキル基が、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル（例えば、アセチルまたはプロピオニル）で置換されたピペリジニルである場合の式ＩＶ−３の化合物を提供する。１つの局面において、ピペリジニル基は、窒素上で、アセチル基によりアシル化される。
【００８５】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ−６の化合物、すなわち、Ｒ４が、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、このヘテロシクロアルキル基がテトラヒドロフラニルである場合の、式ＩＶ−３の化合物を提供する。
【００８６】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ−７の化合物、すなわち、Ｑがテトラゾリルである場合の、式ＩＶ−３、ＩＶ−４、ＩＶ−５、またはＩＶ−６のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００８７】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ−８の化合物、すなわち、Ｑがカルボキシルである場合の、式ＩＶ−３、ＩＶ−４、ＩＶ−５、またはＩＶ−６のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００８８】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ−９の化合物、すなわち、Ｒ１がクロロである場合の、式ＩＶ−３、ＩＶ−４、ＩＶ−５、ＩＶ−６、ＩＶ−７、またはＩＶ−８のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００８９】
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ−１０の化合物、すなわち、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＨである場合の、式ＩＶ−３、ＩＶ−４、ＩＶ−５、ＩＶ−６、ＩＶ−７、ＩＶ−８、またはＩＶ−９のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物、すなわち、Ｒ４が、シクロアルキル、またはシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、これらの各々が、１個または２個の基で必要に応じて置換されており、これらの置換基の各々が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、上記アリールが、フェニルおよびナフチルから選択され、そして、このアリールが、１個または２個の基で必要に応じて置換されており、このアリールの置換基の各々が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７、４−メチルピペラジン−１−イル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合の、式Ｉ−１の化合物を提供する。
【００９１】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−１の化合物、すなわち、ＹがＣＲ５であり；ＺがＣＲ２であり；かつＲ２およびＲ５が、独立して、Ｈまたはハロゲンである場合の、式Ｖの化合物を提供する。
【００９２】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−２の化合物、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ＮＲ６Ｒ７、またはメトキシであり；そして、ここで、Ｒ６およびＲ７が、各出現例において、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、またはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルである場合の、式Ｖ−１の化合物を提供する。
【００９３】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−３の化合物、すなわち、Ｒ４が、シクロヘキシル、トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカニル（アダマンチルとしても公知）、シクロペンチル、またはシクロペンチルメチルであり、これらの各々が、１個または２個の基で必要に応じて置換され、これらの置換基の各々が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、またはフェニルである場合の、式Ｖ−２の化合物を提供する。１つの局面において、Ｒ４は、非置換のシクロヘキシルである。別の局面において、Ｒ４は、非置換のシクロペンチルである。なお別の局面において、Ｒ４は、非置換のシクロブチルである。なお別の局面において、Ｒ４は、非置換のシクロプロピルである。なお別の局面において、Ｒ４は、非置換のシクロペンチルメチルである。なお別の局面において、Ｒ４は、アダマンチルである。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−４の化合物、すなわち、Ｑがテトラゾリルである場合の、式Ｖ−１、Ｖ−２、またはＶ−３のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−５の化合物、すなわち、Ｑがカルボキシルである場合の、式Ｖ−１、Ｖ−２、またはＶ−３のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００９６】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−６の化合物、すなわち、Ｒ１がクロロである場合の、式Ｖ−１、Ｖ−２、Ｖ−３、Ｖ−４、またはＶ−５のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００９７】
なお別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−７の化合物、すなわち、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＨである場合の、式Ｖ−１、Ｖ−２、Ｖ−３、Ｖ−４、Ｖ−５、またはＶ−６のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−８の化合物、すなわち、ＹがＮであり；かつＺがＮである場合の、式Ｉ−２の化合物を提供する。
【００９９】
別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、もしくは溶剤とを提供する。
【０１００】
以下の化合物は、化合物および組成物の目的について、式Ｉの範囲から除かれるが、これらの化合物は、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３の阻害に応答性の疾患、状態もしくは悪性腫瘍を処置する方法、ならびに、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３の阻害に応答性の疾患、状態もしくは悪性腫瘍の処置において有用な医薬を調製する方法に関して、式Ｉにより包含される：
（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸；
（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸；
（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸；
（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸；
（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸；
（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸；
（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸；
（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸；
１−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
１−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸；
２−（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸；
２−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸；
２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸；
２−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，５−ジブロモ−安息香酸；
２−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸；
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸；
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸；
２−（｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−４−クロロ安息香酸；
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ニコチン酸；
２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ニコチン酸；
２−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
２−ブロモ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド、
３−（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−ナフタレン−２−カルボン酸；
３−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ナフタレン−２−カルボン酸；
３，５−ジブロモ−２−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
３，５−ジブロモ−２−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
３，５−ジブロモ−６−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
３，６−ジブロモ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］安息香酸；
３−ブロモ−６−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３−ブロモ−６−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３−ブロモ−６−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３−ブロモ−６−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
３−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
４，５−ビス（メチルオキシ）−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−ブロモ−２−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−２−［（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
４−クロロ−２−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸；
４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−２−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（ナフタレン−１−イルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（ナフタレン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（フェニルアセチル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（フェニルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸；
４−クロロ−２−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
４−クロロ−２−｛［（２−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸；
４−クロロ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸；
４−クロロ−３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
５−ブロモ−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−（４−エトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−２−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−［（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］安息香酸；
５−ブロモ−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
５−ブロモ−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−安息香酸；
５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）安息香酸；
５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−（４−エトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］安息香酸；
５−クロロ−２−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
５−クロロ−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸；
５−ヨード−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（４−エトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸（ｂｅｎｚｏｃ  ａｃｉｄ）；
５−ヨード−２−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−（チオフェン−２−イル）−安息香酸；
５−ヨード−３−（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−メチル−２−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−メチル−２−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
５−メチル−２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド；
チオフェン−２−カルボン酸（２，３−ジフルオロ−フェニル）アミド；または
チオフェン−２−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール（ｔｙｅｔｒａｚｏｌ）５−イル）−フェニル］−アミド。
【０１０１】
なお別の局面において、本発明は、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３のインビボ活性を阻害する方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物もしくは塩、またはその薬学的組成物の治療有効量を被験体に投与する工程を包含する。
【０１０２】
なお別の局面において、本発明は、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３によって、直接的もしくは間接的に影響を受ける、未制御であるか、異常であるか、そして／もしくは、望ましくない細胞の活性に関連する疾患または障害を処置する方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物もしくは塩、またはその薬学的組成物の治療有効量を、処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１０３】
別の局面において、本発明は、細胞において増殖活性を阻害する方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物もしくは塩、またはその薬学的組成物の有効量を、単一の細胞または複数の細胞に投与する工程を包含する。
【０１０４】
なお別の局面において、本発明は、癌を処置する方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物、式Ｉの薬学的に受容可能な塩、式Ｉの化合物もしくは塩を含有する薬学的組成物の治療有効量を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０１０５】
本発明のさらなる局面は、式Ｉの化合物もしくは塩、またはその薬学的組成物を投与することによって、処置を必要とする患者において、悪性腫瘍（とりわけ、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結腸直腸癌、および神経膠芽細胞腫など）を処置する方法である。
【０１０６】
（定義）
本願明細書において使用される場合、以下の用語および句は、一般に、以下に示されるような意味を有することが意図されるが、これらの用語および句が使用される文脈がそうでないと示しているか、または、少し異なるものを意味するとはっきりと規定されている場合は除く。
【０１０７】
例えば、以下の式：
【０１０８】
【化５】
2009511499.tif 000005
においてのように、基「Ｒ」が環系において「位置が定まらない」ように示される場合、他に規定されない限り、置換基「Ｒ」は、環系のあらゆる原子上に存在し得、安定な構造が形成される限りは、環原子のうちの１つから、示されるか、暗示されるか、もしくは、はっきりと規定される水素を置き換えるものと考える。
【０１０９】
例えば、以下の式：
【０１１０】
【化６】
2009511499.tif 000006
においてのように、基「Ｒ」が縮合環系において位置が定まらないように示される場合、他に規定されない限り、置換基「Ｒ」は、縮合環系のあらゆる原子上に存在し得、安定な構造が形成される限りは、環原子のうちの１つから、示される水素（例えば、上の式における−ＮＨ−）、暗示される水素（例えば、水素は示されていないが、存在するものと理解される、上の式のような場合）、または、はっきりと規定される水素（例えば、上の式において、「Ｘ」が＝ＣＨ−である場合）を置き換えるものと考える。示される例において、「Ｒ」基は、縮合環系の５員環または６員環のいずれかに存在し得る。上に示される式において、例えば、ｙが２である場合、２個の「Ｒ」が、環系の任意の２個の原子上に存在し得、ここでも、各々の「Ｒ」が、環上の示されるか、暗示されるか、またははっきりと規定される水素を置き換えるものと考える。
【０１１１】
例えば、以下の式：
【０１１２】
【化７】
2009511499.tif 000007
においてのように、基「Ｒ」が、飽和炭素を含む環系上に存在するように示される場合（この例において、「ｙ」は、２以上であり得、「Ｒ」の各々が、環上の、現在示されるか、暗示されるか、またははっきりと規定される水素を置き換えるものと考える）；他に規定されない限り、得られる構造は安定であり、２個の「Ｒ」は、同じ炭素上に存在し得る。単純な例は、Ｒがメチル基である場合で；この場合、示される環の１個の炭素（「環状」炭素）上に２個のジメチルが存在し得る。別の例において、同一炭素上の２個のＲは、その炭素を含めて、環を形成し得、こうして、例えば、以下の式：
【０１１３】
【化８】
2009511499.tif 000008
においてのように、示される環とスピロ環式環（「スピロシクリル」基）構造を生成する。
【０１１４】
「アルキル」は、直鎖および分枝鎖の両方の炭化水素構造、ならびに、これらの組み合わせを包括的に包含することが意図される。例えば、「Ｃ８アルキル」は、ｎ−オクチル、ｉｓｏ−オクチルなどを指し得る。低級アルキルとは、１個〜６個の炭素原子のアルキル基をいう。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。高級アルキルは、８個より多くの炭素原子を含むアルキル基をいう。「Ｃ０」アルキル（「Ｃ０〜Ｃ６−アルキル」においてのように）は、共有結合である。例示的なアルキル基は、Ｃ２０以下のアルキル基である。したがって、特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名されるとき、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含されることが意図され；したがって、例えば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」のいずれもが、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルを包含することを意味し；そして、例えば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」も、各々が、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する。
【０１１５】
「アルコキシ」とは、基−Ｏ−アルキルをいい、ここで、アルキルは、上に規定したとおりであり、このアルコキシ基は、酸素原子を介して親構造に結合される。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。低級−アルコキシは、１個〜６個の炭素を含む基をいう。
【０１１６】
「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【０１１７】
用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香族炭化水素環を含む、芳香族炭化水素環系をいう。好ましいアリール環は、６員である。好ましいアリール環系は、１０員〜１４員である。芳香環は、必要に応じて、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に、縮合されるか、または、他の方法で結合され得る。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、アントラセニル、インダニル、およびビフェニルが挙げられる。アリール基の好ましい例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。より好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。もっとも好ましいのはフェニルである。
【０１１８】
用語「シクロアルキル」は、単環式および多環式の、飽和しているか、または部分的に飽和した、炭化水素環または炭化水素環系をいう。好ましい単環式環は、Ｃ３〜Ｃ８の環員を有する。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびアダマンチル（トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカニル）が挙げられる。
【０１１９】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【０１２０】
「ハロアルコキシ」は、一般に、それぞれ１個以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基をいう。アルコキシ基が複数のハロゲンで置換される場合、ハロゲンは、同一のハロゲンであり得るが、同一のハロゲンである必要はない。
【０１２１】
「ハロアルキル」は、一般に、１個以上のハロゲンで置換されたアルキル基をいう。したがって、「ジハロアルキル」などは、複数のハロゲンで置換されたアルキルをいうが、複数の同一ハロゲンで置換されたものである必要はない。
【０１２２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、３員〜８員環、または、７員〜１２員環系（縮合であり得るか、またはスピロであり得る）をいい、ここで、少なくとも１つの環は、飽和しているか、または部分的に飽和しており、そして、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、これらのヘテロ原子は、上記の飽和環または部分飽和環内にある。ヘテロシクロアルキル環は、１以上の、不飽和炭化水素環、飽和炭化水素環、または部分不飽和炭化水素環（例えば、フェニル、シクロヘキシル、またはシクロペンテン）と縮合し得る。好ましいヘテロシクロアルキル環は、５員または６員である。好ましいヘテロシクロアルキル環系は、２つの縮合した５員環（この環系は、合計８個の環員を有する）、２つの縮合した６員環（この環系は、合計１０個の環員を有する）、および、１つの６員環に縮合した１つの５員環（この環系は、合計９個の環員を有する）を含む。ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、他のヘテロシクロアルキル環、および／または、非芳香族炭化水素環、および／または、フェニル環に、縮合されるか、または、他の方法で結合される。好ましいヘテロシクロアルキル基は、３員〜７員である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジノニル、イソインドリル、およびピラゾリジニルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジノニル、イソインドリル、ジヒドロピロリジニル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジノニルが挙げられる。
【０１２３】
用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香環または芳香族環系（２つの環が縮合されている）をいう。好ましいヘテロアリール環は、５員または６員である。ヘテロアリール環は、１つ以上のヘテロアリール環、芳香族または非芳香族の炭化水素環またはヘテロシクロアルキル環に、縮合されるか、または、他の方法で結合され得る。ヘテロアリール基の例としては、例えば、フラニル、チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、インドリル、インダゾリル、ピラゾリル、およびベンゾピラゾリルが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピラゾリル、またはフラニル、インダゾリル、およびチアゾリルが挙げられる。
【０１２４】
「必要に応じた」または「必要に応じて」とは、その後に続いて記載される事象または状況が、起こっても起こらなくてもよく、そして、その記載が、上記事象または状況が起こった場合と、起こらなかった場合とを包含することを意味する。「必要に応じて置換される」とは、一つの用語における、後に続く全ての修飾語をさす。したがって、例えば、用語「必要に応じて置換されたアリールＣ１〜８アルキル」において、必要に応じた置換が、分子の「Ｃ１〜８アルキル」部分と「アリール」部分との両方において生じ得、分子の「Ｃ１〜８アルキル」部分および「アリール」部分は、置換されても置換されなくてもよい。例示的な必要に応じた置換の列挙は、「置換された」の定義において、以下に示される。また、置換基の数が、利用可能な変数の数を超えないことも理解される。本発明の化合物は、１）国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際生化学・分子生物学会議（ＩＵＢＭＢ）およびケミカル・アブストラクツ・サービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）（ＣＡＳ）によって合意された命名法の系統的な適用；２）ＣｈｅｍＤｒａｗのいずれかを用いて命名されるか、または、名称は、これらから導かれる。
【０１２５】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、その構造中に、不斉炭素原子、酸化硫黄原子、または、四級化窒素原子を有し得る。
【０１２６】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ体、および、鏡像異性体とジアステレオマーとの混合物として存在し得る。化合物はまた、幾何異性体としても存在し得る。このような単一の立体異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、ならびに、幾何異性体は全て、本発明の範囲内であることが企図される。
【０１２７】
化合物を構築する目的で、本発明の化合物の一般的な説明を考慮すると、このような構築は、安定な構造の生成をもたらすと考えられる。すなわち、当業者は、理論上は、通常は安定な（すなわち、立体的に実用的であるか、そして／または、合成上可能である、など）化合物と考えられないいくつかの構造が存在し得ることを認識する。
【０１２８】
結合構造をとる特定の基が、２つの相手と結合するように示される場合（すなわち、二価の基、例えば、−ＯＣＨ２−）、はっきりとそうでないと述べられない限り、これらの２つの相手のいずれかは、一方の端部で特定の基に結合され得、そして、もう一方の相手は、必ず、特定の基の他の端部に結合される。別の言い方をすると、二価の基は、示される方向に限定されるものとして解釈されるべきではない。例えば、「−ＯＣＨ２−」は、示されるように、「−ＯＣＨ２−」だけを意味するのではなく、「−ＣＨ２Ｏ−」も意味する。
【０１２９】
本明細書において、上に記載される好ましい実施形態に加えて、好ましい実施形態の組み合わせを含む実施形態もまた好ましい。
【０１３０】
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物から、単一の立体異性体を調製、ならびに／または、分離および単離するための方法は、当該分野で周知である。例えば、光学的に活性な（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製され得るか、または、従来の技術を用いて解離され得る。鏡像異性体（Ｒ−異性体およびＳ−異性体）は、当業者に公知の方法、例えば、ジアステレオマーの塩または複合体の形成（これは、例えば、結晶化によって分離され得る）；ジアステレオマー誘導体の形成（これは、例えば、結晶化、１つの鏡像異性体と、エナンチオマー特異的試薬との選択的な反応（例えば、酵素による酸化還元）とその後の修飾および未修飾の鏡像異性体の分離によって分離され得る）；あるいは、キラル環境（例えば、結合キラルリガンドを有するシリカのようなキラル支持体上、または、キラル溶媒の存在下）におけるガス−液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって、解離され得る。所望の鏡像異性体が上記の分離手順のうちの１つによって別の化学実体に変換される場合、所望の鏡像異性形態を遊離させるために、さらなる工程が必要とされ得ることが理解される。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、物質、触媒、もしくは溶媒を用いた、不斉合成によって、または、不斉変換により、一方の鏡像異性体をもう一方の鏡像異性体へと変換させることによって、合成され得る。特定の鏡像異性体が濃縮された鏡像異性体の混合物については、主要な鏡像異性体成分が、再結晶化によってさらに濃縮され得る（収量の損失を伴う）。
【０１３１】
「患者」は、本発明の目的について、ヒト、および他の動物、特に哺乳動物、ならびに他の生物を包含する。したがって、方法は、ヒトの治療および獣医学における用途の両方に適用可能である。好ましい実施形態において、患者は哺乳動物であり、そして、最も好ましい実施形態において、患者はヒトである。
【０１３２】
「治療有効量」とは、患者に投与したときに、疾患の症状を改善する本発明の化合物の量である。「治療有効量」に相当する本発明の化合物の量は、化合物、疾患の状態およびその重篤度、処置される患者の年齢などによって変動する。治療有効量は、知識および本開示を鑑みて、当業者によって慣習的に決定され得る。
【０１３３】
「癌」とは、細胞増殖性の疾患状態をいい、これには、以下が挙げられるがこれらに限定されない：心臓性：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺癌、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ  ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、中皮腫（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌（ｄｕｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、インスリノーマ（ｉｎｓｕｌｉｎｏｒｎａ）、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｒｎａ）、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫（ｎｅｐｌｒｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、胚芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎（ｏｓｔｅｉｔｉｓ  ｄｅｆｏｒｎｉａｎｓ））、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽細胞腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｒｎａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、希突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学的：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頚部癌、腫瘍前の子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類の癌腫］、顆粒膜−包膜細胞腫、セルトーリ細胞腫ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫［胎児性横紋筋肉腫］、ファローピウス管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽急性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに、副腎島：神経芽細胞腫。したがって、用語「癌細胞」とは、本明細書において提供される場合、上で同定した状態のいずれか１つに罹った細胞を包含する。
【０１３４】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、酸付加塩、塩基付加塩の両方、ならびに、これらの溶媒和物および水和物を包含する。
【０１３５】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持し、そして、生物学的に、または、他の様式で望ましくないものではない、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）ならびに有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）と形成された塩をいう。
【０１３６】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」としては、無機塩基（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩など）から誘導体化されるものが挙げられる。例示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な有機非毒性塩基から誘導体化される塩としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、置換アミン（天然に存在するアミンを含む）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアイノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）の塩。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。
【０１３７】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形状、ならびに、水、エタノールなどのような薬学的に受容可能な溶剤で溶媒和された形状で存在し得る。一般に、溶媒和形状は、本発明の目的に関して、非溶媒和形状と同等であるとみなされる。
【０１３８】
さらに、本発明が、コンビナトリアルケミストリーを含む標準的な有機合成技術を用いて、または、細菌による消化、代謝、酵素的変換などのような生物学的な方法によってのいずれかで作製された化合物を包含することが意図される。
【０１３９】
「処置する」または「処置」は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおける疾患状態（疾患状態とは、異常な細胞の増殖および浸潤によって特徴付けられる）の処置を包含し、そして、以下のうちの少なくとも１つを包含する：（ｉ）特に、ヒトが疾患状態に罹りやすいが、まだその疾患状態を有するとは診断されていない場合に、そのヒトにおいてその疾患状態が生じることを予防すること；（ｉｉ）疾患状態を抑止すること、すなわち、その進行を停止すること；ならびに（ｉｉｉ）疾患状態を改善すること、すなわち、疾患状態の退行をもたらすこと。当該分野で公知であるように、全身性送達  対  局所送達、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、薬物の相互作用、ならびに、状態の重篤度についての調整が必須であり得、そして、これらは、当業者によって、慣用的な実験を用いて確認可能である。
【０１４０】
当業者は、特定の結晶化されたタンパク質−リガンド複合体、特に、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３−リガンド複合体と、その対応するＸ線構造座標とが、本明細書中に記載されるキナーゼの生物学的活性を理解するために有用な、新しい構造の情報を明らかにするために使用され得ることを理解する。同様に、上記のタンパク質の重要な構造上の特徴、特に、リガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的な調節因子を設計または同定するための方法において、そして、類似の特徴を有する他のタンパク質の構造を解明することにおいて有用である。そのリガンド成分として本発明の化合物を有する、このようなタンパク質−リガンド複合体は、本発明の１つの局面である。
【０１４１】
同様に、当業者は、このような適切なＸ線質結晶（ｘ−ｒａｙ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｃｒｙｓｔａｌ）が、キナーゼに結合し得、そして、キナーゼの活性を調節し得る候補因子を同定する方法の一部として使用され得ることを理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられ得る：ａ）適切なコンピュータプログラムに、立体配座においてキナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報（例えば、上記のような適切なＸ線質結晶から得られたＸ線構造座標によって規定される情報）を導入し、このコンピュータプログラムが、リガンド結合ドメインの三次元構造モデルを生成する、ｂ）コンピュータプログラムにおいて、候補薬剤の三次元構造モデルを導入する、ｃ）候補因子のモデルを、リガンド結合ドメインのモデルに重ねる、ならびにｄ）候補因子のモデルが、リガンド結合ドメインと空間的にフィットするかどうかを評価する。これらの局面ａ〜ｄは、上記の順序で行われる必要はない。このような方法は、さらに、以下を伴い得る：三次元構造モデルを用いて理論上の薬物設計を行い、そして、コンピュータモデリングと組み合わせて、可能性のある候補因子を選択する。
【０１４２】
さらに、当業者は、このような方法が、さらに、以下を伴い得ることを理解する：このようにして決定された候補因子を用いて、キナーゼ調節についての生物学的活性のアッセイにおいて、リガンド結合ドメインへと空間的にフィットさせ、そして、そのアッセイにおいて、上記候補因子がキナーゼ活性を調節するかどうかを決定する。このような方法はまた、キナーゼの調節によって処置可能な状態（例えば、上に記載したもの）を罹患する哺乳動物に、キナーゼ活性を調節するものと決定された候補因子を投与することを包含し得る。
【０１４３】
また、当業者は、試験因子が、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子または分子複合体と結合する能力を評価する方法において、本発明の化合物が使用され得ることを理解する。このような方法は、以下の局面により特徴付けられ得る：ａ）キナーゼの適切なＸ線質結晶から得られた構造座標を用いて、キナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを生成すること、ｂ）コンピュータアルゴリズムを用いて、試験因子と結合ポケットのコンピュータモデルとの間で、フィッティング演算を行うこと、およびｃ）フィッティング演算の結果を解析して、試験因子と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の結合を定量すること。
【０１４４】
（一般的な投与）
純粋な形態または適切な薬学的組成物中における、本発明の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩の投与は、同様の有効性を果たすための、任意の容認された投与様式または薬剤によって行われ得る。したがって、投与は、例えば、経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、クモ膜下槽内、または経直腸で、固形形状、半固形形状、凍結乾燥粉末形状、または、液体の投薬形態の形状（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁剤、またはエアロゾルなど）で、好ましくは、正確な投薬量の単純な投与に適した単位投薬形態であり得る。
【０１４５】
組成物は、従来の薬学的キャリアもしくは賦形剤と、活性成分としての本発明の化合物とを含有し、そしてさらに、他の医薬物質、薬学的物質、キャリア、賦形剤などを含有し得る。本発明の組成物は、抗癌剤、または、一般には、癌を処置される患者に投与される他の薬剤と組み合わせて使用され得る。アジュバントとしては、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭薬、香料、乳化剤および分散剤が挙げられる。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）により確保され得る。等張化剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含有することもまた望ましくあり得る。注射可能な薬学的形状の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することによってもたらされ得る。
【０１４６】
所望される場合、本発明の薬学的組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、抗酸化剤などのような少量の補助物質（例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチルヒドロキシトルエンなど）を含有し得る。
【０１４７】
非経口注入に適した組成物は、生理学的に受容可能な無菌の水溶液もしくは非水溶液、分散溶液、懸濁液もしくはエマルジョン、および、無菌の注射可能な溶液もしくは分散溶液へと再構成するための無菌の粉末を含み得る。適切な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの適切な混合物、食物油（例えば、オリーブ油）、および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング剤を用いることによって、分散溶液の場合は、必要とされる粒子径を維持することによって、そして、界面活性剤を用いることによって、維持され得る。
【０１４８】
１つの好ましい投与経路は、簡便な毎日の投薬レジメンを用いた経口投与であり、これは、処置される疾患状態の重篤度の程度に従って調節され得る。
【０１４９】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性な化合物は、少なくとも１種の不活性な慣用的に用いられる賦形剤（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）、または、（ａ）充填剤もしくは増量剤（一例として、デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、（ｂ）結合剤（一例として、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩（ａｌｉｇｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアゴム）、（ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（一例として、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（一例として、寒天−寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）、および炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶解遅延剤（一例として、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（一例として、四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（一例として、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど）、（ｈ）吸収剤（一例として、カオリンおよびベントナイト）、および（ｉ）潤滑剤（一例として、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、またはこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、投薬形態はまた、緩衝化剤を含有し得る。
【０１５０】
上記のような固体投薬形態は、コーティングおよび外皮（例えば、腸溶性コーティングおよび当該分野で周知の他のもの）を用いて調製され得る。固体投薬形態は、安定化剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有し得、そしてまた、腸管の特定の部分において、遅延した様式で、活性な化合物（単数または複数）を放出するような組成物であり得る。使用され得る、包埋組成物（ｅｍｂｅｄｄｅｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の例は、高分子物質および蝋である。活性な化合物はまた、適切な場合、１種以上の上記の賦形剤を含んだ、微小被包化形状であり得る。
【０１５１】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。このような投薬形態は、例えば、本発明の化合物（単数または複数）、または、その薬学的に受容可能な塩、キャリア（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど）中の任意の薬学的アジュバント；可溶化剤および乳化剤（一例として、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）；油（特に、綿花油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル）；または、これらの物質の混合物などを、溶解、分散させることによって調製され、溶液または懸濁液を形成する。
【０１５２】
懸濁液は、活性な化合物に加えて、懸濁化剤（一例として、エトキシル化アリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物など）を含有し得る。
【０１５３】
経直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐剤用蝋のような適切な非刺激性賦形剤またはキャリア（常温では固体であるが、体温では液体であり、それゆえ、適切な体腔内にある間に溶解して、内部の活性な成分を放出する）と混合することによって調製され得る、坐剤である。
【０１５４】
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、軟膏剤、パウダー、スプレーおよび吸入剤が挙げられる。活性な成分は、滅菌条件下で、生理学的に受容可能なキャリア、および、必要に応じて、任意の保存剤、緩衝化剤、もしくは噴霧剤と混合される。眼科用処方物、眼軟膏、パウダーおよび溶液もまた、本発明の範囲内であるものとして企図される。
【０１５５】
一般に、意図される投与様式に依存して、薬学的に受容可能な組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および、９９重量％〜１重量％の適切な薬学的賦形剤を含有する。１つの例において、組成物は、約５重量％と約７５重量％との間が本発明の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩であり、残りは適切な薬学的賦形剤である。
【０１５６】
このような投薬形態を調製する実際の方法は、公知であるか、または、当業者に明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照のこと。投与される組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従った疾患状態の処置のために、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含有する。
【０１５７】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療有効量で投与され、この治療有効量は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用時間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患状態の絨得度、ならびに、宿主が現在受けている治療が挙げられる）に依存して変動する。本発明の化合物は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与され得る。約７０ｋｇの体重を有する通常のヒト成人について、１日あたり、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の投薬量が一例である。しかし、使用される特定の投薬量は変動し得る。例えば、投薬量は、患者の要件、処置される状態の重篤度、ならびに、使用される化合物の薬理学的活性を含めた、多数の要因に依存し得る。特定の患者についての最適な投薬量の決定は、当業者に周知である。
【０１５８】
（スクリーニング薬剤としての本発明の化合物の有用性）
例えば、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３に結合する候補因子をスクリーニングする方法において、本発明の化合物を使用するために、タンパク質が支持体に結合され、そして、本発明の化合物がアッセイに添加される。あるいは、本発明の化合物が支持体に結合され、そして、タンパク質が添加される。新規の結合因子が探索され得る候補因子の分類としては、特異抗体、化学ライブラリのスクリーニングにおいて同定された天然に存在しない結合因子、ペプチドアナログなどが挙げられる。特に興味深いのは、ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補因子のスクリーニングアッセイである。広範な種々のアッセイ（標識されたインビトロタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合についてのイムノアッセイ、官能基アッセイ（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｓｓａｙ）（リン酸化アッセイなど）などが挙げられる）がこの目的のために使用され得る。
【０１５９】
候補因子の、例えば、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３への結合の決定は、多数の方法でなされ得る。１つの例において、候補因子（本発明の化合物）は、例えば、蛍光部分もしくは放射性部分で標識され、そして、結合が直接決定される。例えば、このことは、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３の全体または一部を固体支持体に結合させ、標識因子（例えば、少なくとも１つの原子が検出可能な同位体によって置き換えられた、本発明の化合物）を添加し、過剰な試薬を洗い流し、そして、どの位の量の標識が固体支持体上に存在するかを決定することによってなされ得る。当該分野で公知であるように、種々のブロッキング工程および洗浄工程が利用され得る。
【０１６０】
用語「標識された」は、本明細書中で使用される場合、検出可能な信号を提供する化合物（例えば、ラジオアイソトープ、蛍光タグ、または、特異的結合分子（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）など）を用いた直接的な標識と間接的な標識との両方を包含することが意図される。特異的結合分子としては、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンとアンチジゴキシンなどのような対が挙げられる。特異的結合メンバーについて、相補的なメンバーは、通常、上に概説したように、公知の手順に従って、検出を提供する分子で標識される。標識は、直接的、または間接的に、検出可能な信号を提供し得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、成分のうち１つのみが標識される。例えば、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３タンパク質は、チロシン位において、１２５Ｉを用いて、または、フルオロフォアを用いて、標識され得る。あるいは、１より多い成分が、例えば、タンパク質については１２５Ｉを用いて、そして、候補因子についてはフルオロフォアを用いて、異なる標識で標識され得る。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、さらなる薬物候補についてスクリーニングするための競合物質として使用され得る。用語「候補の生物活性因子」または「薬物候補」または文法上同等の語句は、本明細書中で使用される場合、生物活性について試験されるべきあらゆる分子（例えば、タンパク質、オリゴヌクレオチド、有機低分子、多糖類、ポリヌクレオチドなど）を記述する。これらは、直接的、または間接的に、細胞増殖の表現型、または、細胞増殖配列（核酸配列およびタンパク質配列の両方を含む）の発現を変更し得る。他の場合において、細胞増殖タンパク質の結合および／または活性の変更がスクリーニングされる。タンパク質の結合または活性がスクリーニングされる場合、いくつかの実施形態は、その特定のタンパク質に結合することが既知の分子を除外する。本明細書中に記載されるアッセイの代表的な実施形態としては、その内因性のネイティブな状態では標的タンパク質に結合しない候補因子（本明細書においては、「外因性」因子と呼ばれる）が挙げられる。１つの例において、外因性因子は、さらに、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３に対する抗体を除外する。
【０１６３】
候補因子は、多数の化学的分類を包含し得るが、代表的には、約１００ダルトンより大きく、約２，５００ダルトンよりは少ない分子量を有する有機分子である。候補因子は、タンパク質との構造的な相互作用（特に、水素結合および脂肪親和性結合（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｂｉｎｄｉｎｇ））に必要な官能基を含み、そして、代表的には、少なくとも１個のアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテルもしくはカルボキシル基（例えば、少なくとも２個の化学官能基）を含む。候補因子は、しばしば、環状炭素（ｃｙｃｌｉｃａｌ  ｃａｒｂｏｎ）もしくはヘテロシクロアルキル構造、および／または、１個以上の上記の官能基で置換された芳香族もしくは多環芳香族（ｐｏｌｙａｒｏｍａｔｉｃ）構造を含む。候補因子はまた、ペプチド、多糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、これらの誘導体、構造アナログ、または組み合わせを含む、生体分子の中でも見出される。
【０１６４】
候補因子は、合成化合物または天然化合物のライブラリを含む、広範な種々の供給源から得られる。例えば、広範な種々の有機化合物および生体分子のランダムな合成および指向された合成のために、ランダム化されたオリゴヌクレオチドの発現を含め、多数の手段が利用可能である。あるいは、細菌、真菌、植物および動物の抽出物の形態の、天然化合物のライブラリが、利用可能であるか、または、容易に生成される。さらに、天然であるか、または、合成により生成されたライブラリおよび化合物は、従来の化学的手段、物理的手段および生化学的手段により、容易に改変される。公知の薬理学的因子は、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化のような、指向されたか、または、ランダムな化学修飾に供され、構造アナログを生成し得る。
【０１６５】
１つの例において、候補因子の結合は、競合的結合アッセイを用いて決定される。この例において、競合物質は、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３に結合することが知られる結合部分（例えば、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなど）である。特定の状況下では、候補因子と結合部分との間で競合的な結合が存在し得、結合部分が、候補因子を置き換える。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、候補因子は標識される。候補因子もしくは競合物質のいずれか、またはその両方が、まず、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３タンパク質が存在する場合に結合が可能となるのに十分な時間にわたり、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３タンパク質に加えられる。インキュベーションは、最適な活性を促進する任意の温度で行われ得るが、代表的には、４℃と４０℃との間である。
【０１６７】
インキュベーション時間は、最適な活性について選択されるが、また、迅速なハイスループットスクリーニングを促進するようにも最適化され得る。代表的には、０．１時間〜１時間で十分である。過剰な試薬は、一般に、除去されるか、または、洗浄して除かれる。次いで、２個目の成分が添加され、その後、結合を示すために、標識された成分の存在または非存在が確認される。
【０１６８】
１つの例において、競合物質がまず添加され、その後、候補因子が添加される。競合因子の置換は、候補因子がＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３に結合することの指標となり、したがって、候補因子が、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３に結合し得、そして、潜在的には、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３の活性を調節し得ることの指標となる。この実施形態において、いずれかの成分が標識され得る。したがって、例えば、競合物質が標識される場合、洗浄溶液における標識の存在は、因子による置換を示す。あるいは、候補因子が標識される場合、支持体上の標識の存在が、置換を示す。
【０１６９】
代替的な実施形態において、候補因子がまず添加され、インキュベーションおよび洗浄がなされ、その後、競合物質が添加される。競合物質による結合がない場合、これは、候補因子が、より高い親和性でＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３に結合していることを示し得る。したがって、候補因子が標識される場合、支持体上の標識の存在は、競合物質が結合していないことと合わせて、この候補因子が、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３に結合し得ることを示し得る。
【０１７０】
ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３の結合部位を同定することも価値があり得る。このことは、種々の方法でなされ得る。１つの実施形態において、いったんＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３が候補因子に結合するものと同定されると、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３は、断片化または改変され、そして、結合に必須の成分を同定するためにアッセイが繰り返される。
【０１７１】
調節は、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３の活性を調節し得る候補因子についてスクリーニングすることによって試験され、この試験は、上述のように、候補因子をＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３と合わせる工程、および、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３の生物学的活性における変更を決定する工程を包含する。したがって、この実施形態において、候補因子は、結合すること（これは、必ずしもそうである必要はないが）と、本明細書中に規定される生物学的活性または生化学的活性を変更することとの両方をなすべきである。この方法は、細胞の生存能、形態学などにおける変更についての、細胞のインビトロスクリーニング法およびインビボスクリーニング法の両方を包含する。
【０１７２】
あるいは、差示的スクリーニングが、ネイティブなＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３に結合するが、改変されたＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３には結合し得ない薬物候補を同定するために使用され得る。
【０１７３】
ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールが、このアッセイにおいて使用され得る。例えば、統計的に有意な結果を得るために、全てのコントロールおよび試験サンプルは、少なくとも三連で実施される。サンプルのインキュベーションは、因子のタンパク質への結合に十分な時間にわたり行われる。インキュベーションの後、サンプルは、洗浄されて、非特異的に結合する物質が除かれ、そして、結合し、一般には標識された因子の量が決定される。例えば、放射性同位元素標識が使用される場合、サンプルは、結合した化合物の量を決定するために、シンチレーションカウンターにおいて計数され得る。
【０１７４】
種々の他の試薬が、スクリーニングアッセイに含まれ得る。これらとしては、試薬様の塩、中性タンパク質（例えば、アルブミン）、洗浄剤などが挙げられ、これらは、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進し、そして／または、非特異的な、もしくはバックグラウンドの相互作用を減少するために使用され得る。また、プロテアーゼインヒビター、ヌクレアーゼインヒビター、抗菌剤などのような、他の方法でアッセイの効率を高める試薬もまた、使用され得る。成分の混合物は、必要な結合を提供する任意の順序で添加され得る。
【０１７５】
特許文献を含む全ての論説および参考文献の、本願における開示は、本明細書において参考として援用される。
【０１７６】
（化合物の調製）
化合物の合成：
異なる性質の、種々の酸性官能基（例えば、カルボン酸およびテトラゾール）は、本発明の化合物の種々の形態の調製のために異なる合成経路を要求する。スキーム１は、カルボン酸誘導体の調製のための一般的な合成経路を示す。スキーム２は、テトラゾール誘導体のための一般的な合成経路を示す。これらのスキームは、本発明の化合物のための一般的な合成経路を示すが、合成経路を限定することは見込まれていない。これらの一般的な合成の説明に続いて、特定の例が記載される。以下の総括において、特定の反応条件または詳細（例えば、追加される試薬、溶媒、反応温度など）は記載されない。示される一般的な経路は、提供される特定の例と合わせて、当業者が、本発明の化合物を合成することを可能にするのに十分な情報を含む。
【０１７７】
（スキーム１）
【０１７８】
【化９】
2009511499.tif 000009
スキーム１において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＱはカルボキシルである。
【０１７９】
スキーム１において、２−アミノ−安息香酸上の酸性基は、メチルエステルとして保護されているが、他の保護基もまた有用である。化合物（１）を形成するためのアミンのアシル化は、酸塩化物を用いて行われ得るが、カルボン酸および適切なカップリング試薬（単数または複数）もまた使用され得る。化合物（２）を形成するための酸の脱保護は、エステルの加水分解、または、当該分野で公知の他の適切な方法によって達成される。
【０１８０】
（スキーム２）
【０１８１】
【化１０】
2009511499.tif 000010
スキーム２において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＱはテトラゾリルである。
【０１８２】
スキーム２において、本発明の化合物のための一般的な合成経路が例示される。２−アミノ−ベンゾニトリル（Ｉ）は、アジ化ナトリウムを加えることにより、対応するテトラゾールへと変換され、２−アミノフェニル−１Ｈ−テトラゾール（ＩＩ）を得る。ニトリルのテトラゾールへの変換のために使用される手順は、Ｋｏｇｕｒｏ，Ｋｉｙｏｔｏ；Ｏｇａ，Ｔｏｓｈｉｋａｚｕ；Ｍｉｔｓｕｉ，Ｓｕｎａｏ；Ｏｒｉｔａ，Ｒｙｏｚｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８，９１０−９１４に概説される方法に基づいた。これらの化合物は、次いで、酸塩化物または酸、および、カップリング試薬（単数または複数）を用いてアシル化され、化合物（ＩＩＩ）を生じる。このアシル化工程は、テトラゾールの化合物ライブラリを生成するための、化合物の迅速なパラレル合成に適合され得る。多くの場合、工程の順序は、アシル化がテトラゾールの形成に先行するように逆にされ得る。
【実施例】
【０１８３】
以下の実施例は、上記の本発明の使用方法をより完全に説明し、ならびに、本発明を実施するために意図される最良の様式を示すために役立つ。これらの実施例は、決して本発明の真の範囲を限定するためには役立つのではなく、むしろ、例示する目的のために示されることが理解される。本明細書中に引用される全ての参考文献は、その全体が参考として援用される。一般に、各実施例は、対応する多工程合成スキームと共に以下に詳述される。以下の特定の実施例は、同様の方法で作製された化合物の列挙である。
【０１８４】
（実施例１：４−クロロ−２−｛［（２，５−ジメチルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸）
２ｍＬのバイアル中、６５５μＬ  ＤＣＥと１２０μＬ  ＤＭＡの混合物中に、２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（７．４ｍｇ，４０μｍｏｌ）を溶解させ、続いて、ＤＩＰＥＡ（６００μｍｏｌ，１５当量）を加えた。２，５−ジメチルフラン−３−カルボン酸（１６．８ｍｇ，１２０μｍｏｌ，３当量）およびＰＯＣｌ３（１８．２ｍｇ，１２０μｍｏｌ，３当量）を加えた。この反応混合物に蓋をし、そして、室温にて一晩撹拌した。さらに７００μＬのＤＣＥを、以下の樹脂結合試薬と共に、この反応混合物に加えた：樹脂結合ジエチレントリアミン（ＰＬ−ＤＥＴＡ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，２９７μｍｏｌ，７．４当量）および水酸化物イオン交換樹脂（ＰＬ−ＭＰ  Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，８００μｍｏｌ，２０当量）。このバイアルに再度蓋をし、そして、室温にて一晩振盪させた。この反応混合物中の樹脂を濾過して除き、３００μＬのＭｅＯＨでリンスし、そして、捨てた。この合わせた濾液を真空下で濃縮した。この残留物を１ｍＬのＤＭＡおよび２８０μＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に再度溶解させた。この溶液を、室温にて一晩撹拌した。所望の生成物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル  ｗ／０．１％ギ酸、３０％〜１００％溶出勾配）によりこの溶液から直接単離し、最終生成物（２．３ｍｇ，純度９５％）を得た。Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮＯ４についてのＭＳ（ＥＩ）：２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
（実施例２  ５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン）
５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン：１５ｍＬのトルエン中に、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（１０００ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５５５ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（１１７５ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）を取った。この懸濁物を、一晩、１００℃に加熱した。冷却させた後、この反応混合物を、５ｍＬずつの水で３回洗浄した。この合わせた水性画分を、濃塩酸で酸性化した。この水性溶液から所望の５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを沈殿させ、そして、濾過により単離した（１０９０ｍｇ，収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（電子スプレー）ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
（実施例３  ４−クロロ−２−［（｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−チエニル｝カルボニル）アミノ］安息香酸）
２ｍＬのバイアル中、６５５μＬ  ＤＣＥと１２０μＬ  ＤＭＡの混合物中に、２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（７．４ｍｇ，４０μｍｏｌ）を溶解させ、続いて、ＤＩＰＥＡ（６００μｍｏｌ，１５当量）を加えた。４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（１３．７ｍｇ，１２０μｍｏｌ，３当量）およびＰＯＣｌ３（２８．１ｍｇ，１２０μｍｏｌ，３当量）を加えた。この反応混合物に蓋をし、そして、室温にて一晩撹拌した。さらに７００μＬのＤＣＥを、以下の樹脂結合試薬と共に、この反応混合物に加えた：樹脂結合ジエチレントリアミン（ＰＬ−ＤＥＴＡ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，２９７μｍｏｌ，７．４当量）および水酸化物イオン交換樹脂（ＰＬ−ＭＰ  Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，８００μｍｏｌ，２０当量）。このバイアルに再度蓋をし、そして、室温にて一晩振盪させた。この反応混合物中の樹脂を濾過して除き、３００μＬのＭｅＯＨでリンスし、そして、捨てた。この合わせた濾液を真空下で濃縮した。この残留物を１ｍＬのＤＭＡおよび２８０μＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に再度溶解させた。この溶液を、室温にて一晩撹拌した。所望の生成物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル  ｗ／０．１％ギ酸、３０％〜１００％溶出勾配）によりこの溶液から直接単離し、最終生成物（４．７ｍｇ，純度９２％）を得た。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮＯ４ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
（実施例４）
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド：
５ｍＬのジクロロメタン中に、中間体５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（２００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３１０μＬ，１．７ｍｍｏｌ）を取った。この溶液に、塩化３−クロロチオフェン−２−カルボニル（ｃａｒｂｏｙｌ）（２２１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を４時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳ分析によると、出発物質はもはや検出されなかった。次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）をこの溶液に加えた。この溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で３回抽出した。この水性抽出物を合わせ、そして、ｐＨが１になるまで濃ＨＣｌを加えた。この得られた沈殿を濾過し、そして、アセトニトリルで洗浄して、最終生成物を生じた（１４１．１ｍｇ，４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ）。Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ２Ｎ５ＯＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
（実施例５  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド）
この表題化合物を、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（３．６ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイルを使用する以外は、本質的に実施例４の方法に従って調製し、所望の生成物（６４７ｍｇ，収率６０％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０８−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
（実施例６  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（メチルオキシ）ベンズアミド）
この表題化合物を、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（１．０ｍｍｏｌ）および塩化３−メトキシベンゾイルを使用する以外は、本質的に実施例４の方法に従って調製し、所望の生成物（２９．１ｍｇ，９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １０．８１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３２９．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
（実施例７  ３−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド）
この表題化合物を、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（１．０ｍｍｏｌ）および塩化３−クロロ塩化ベンゾイルを使用する以外は、本質的に実施例４の方法に従って調製した。沈殿させた後、この生成物を、さらに、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル  ｗ／０．１％ギ酸、３０％〜１００％溶出勾配）により精製し、所望の生成物（４６．０ｍｇ，１３％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １３．０７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ）。Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２Ｎ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
（実施例８  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］イソキサゾール−５−カルボキサミド）
この表題化合物を、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（１．０ｍｍｏｌ）および塩化イソキサゾール−５−カルボニルを使用する以外は、本質的に実施例４の方法に従って調製した。沈殿させた後、この生成物を、さらに、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル  ｗ／０．１％ギ酸、３０％〜１００％勾配）により精製し、所望の生成物（６１．１ｍｇ，２１％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １１．９０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２９０．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
（実施例９  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド）
この表題化合物を、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（１．０ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルを使用する以外は、本質的に実施例４の方法に従って調製した。沈殿させた後、この生成物を、エタノール中で再結晶させることによりさらに精製し、所望の生成物（１９．６ｍｇ，５％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ）．Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮ５ＯＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３５５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
（実施例１０：４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド）
この表題化合物を、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（１．０ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゾイルを使用する以外は、本質的に実施例４の方法に従って調製し、所望の生成物（１２６．３ｍｇ，３７％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １３．６２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２Ｎ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３３４．１６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
（実施例１１  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］オキシ｝アセタミド）
この化合物を、本質的には実施例４の方法を用いて、Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミドから調製し、以下に概説するように酸塩化物を調製した。
【０１９５】
【化１１】
2009511499.tif 000011
工程１：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノール：５０ｍＬのＥｔＯＨ中の２−ピペラジン−１−イル−フェノール（２ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（２２４．４３ｍｍｏｌ，２０当量）およびホルムアルデヒド（６２．８４ｍｍｏｌ，５．６当量）を添加した。この反応物を撹拌し、そして、９０℃にて４時間還流した。この粗製混合物を室温まで冷却させ、そして、真空下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル中に溶解し、そして、０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で抽出し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。この有機層を回収し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濃縮して、１．５２ｇのフェノール２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノールを得た。Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：１９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
工程２：２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）酢酸メチル：５ｍＬ  ＴＨＦ中の２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノール（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸メチル（１．３０ｍｍｏｌ，１．２５当量）およびビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（ＴＨＦ中２Ｍ，１．１４ｍｍｏｌ，１．１０当量）を添加した。この反応物を、室温で１．５時間撹拌し、そして、ゆっくりと不均質にした。粗製反応混合物からの固形物を濾過して除き、捨てた。溶媒を真空下で除去して、２３８．７ｍｇの粗製生物を得、これは、少量のフェノール出発物質で汚染されているものと決定した。この物質を、さらに特徴付けることなく使用した。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
工程３：２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）酢酸：２０ｍＬのＭｅＯＨ中の粗２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）酢酸メチル（２３８．７ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨを添加した。この反応物を室温にて一晩撹拌した。この粗反応混合物を水で希釈し、そして、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。溶媒を真空下で除去し、そして、残留物を、各々が０．１％ギ酸を含有する水／アセトニトリルの二重溶出勾配を用いた、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＳｙｓｔｅｍにおけるＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製し、１３５ｍｇの２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）酢酸を得た。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
工程４：塩化２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセチル：５．４ｍＬのＤＣＭ中の酸、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）酢酸（１３５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、３０μＬのＤＭＦおよび塩化オキサリル（１．０８ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。この反応物を、室温で３時間撹拌した。この粗反応混合物を真空下で濃縮し、１３０ｍｇの塩化２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセチルを得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
工程５：Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］オキシ｝アセタミド：１．５ｍＬのＤＣＭ中のＮ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド（４７．５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１３０μＬのＤＩＰＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ，３当量）および１ｍＬの塩化２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）アセチル０．４８Ｍ溶液（０．４８ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。この反応物を、室温で一晩撹拌した。この粗反応混合物を真空下で濃縮した。この粗物質をメタノール中に再度溶解させ、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む水／アセトニトリル、３０％〜１００％勾配）により精製し、７０ｍｇの最終生成物を生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １１．６５（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，４Ｈ），３．４６（ｄ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
（一般的なライブラリの手順）
５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンからのテトラゾールアナログのパラレル合成：
合成方法：２−ドラムバイアルの各々に、固有の酸塩化物（０．５ｍｍｏｌ，５当量）を充填した。次いで、９６μＬのジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍｍｏｌ，５．４当量）と共に、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（ジクロロエタン中０．１Ｍ，０．１ｍｍｏｌ）の１．０ｍＬ溶液を各バイアルに添加した。これらのバイアルに蓋をし、そして、室温にて２時間振盪した。バイアルから蓋を取り、そして、真空遠心分離機で溶媒をエバポレートした。この生成した残留物を、メタノール：ジメチルホルムアミド１：１の溶液に溶解し、そして、各々が０．１％ギ酸を含有する水／アセトニトリルの二重溶出勾配を用いた、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＳｙｓｔｅｍにおけるＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製した。回収した画分を、ＬＣ／ＭＳにより分析し、最高の純度で所望の化合物を含有する画分を合わせ、そして、予め風袋を計測したバイアルに集めた。全ての酸塩化物は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。上記のようにして、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを調製した。
【０２０１】
（実施例１２  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド）
この化合物を、塩化ピバロイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．１ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
（実施例１３  ４−メトキシ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド）
この化合物を、塩化４−メトキシベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：１２．０ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
（実施例１４  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド）
この化合物を、塩化シクロヘキサンカルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．５ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
（実施例１５  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド）
この化合物を、塩化イソブチリルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：１．８ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
（実施例１６  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルブタンアミド）
この化合物を、塩化２−メチルブタノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．６ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
（実施例１７  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド）
この化合物を、塩化４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：３．５ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ７ＯＳについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
（実施例１８  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセタミド）
この化合物を、塩化２−シクロペンチルアセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．６ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
（実施例１９  （４Ｒ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキサミド）
この化合物を、（４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニル塩化物を用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．６ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
（実施例２０  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−メチルブタンアミド）
この化合物を、塩化３−メチルブタノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．１ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
（実施例２１  ２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセタミド）
この化合物を、塩化２−（２−ブロモフェニル）アセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：５．１ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
（実施例２２  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキサミド）
この化合物を、塩化５−メチルイソキサゾール−３−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：３．３ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
（実施例２３  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２  −（２−チエニル）アセタミド）
この化合物を、塩化２−（チオフェン−２−イル）アセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．７ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ５ＯＳについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
（実施例２４  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルペンタンアミド）
この化合物を、塩化２−メチルペンタノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：３．３ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
（実施例２５  ３−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド）
この化合物を、塩化３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．３ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：９５％；Ｃ１６Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５ＯＳについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
（実施例２６  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド）
この化合物を、塩化２−ペンタノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．５ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
（実施例２７  （３ｓ，５ｓ，７ｓ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン−１−カルボキサミド）
この化合物を、塩化１−アダマンタン（ａｄａｍａｎｔａｎｅ）カルボン酸を用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：１．９ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
（実施例２８  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−エチルブタンアミド）
この化合物を、塩化２−エチルブタノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．０ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
（実施例２９  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ブタンアミド）
この化合物を、塩化ブチリルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．３ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
（実施例３０  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロペンタンカルボキサミド）
この化合物を、塩化シクロペンタンカルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．１ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：８５％；Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
（実施例３１  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボキサミド）
この化合物を、塩化３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．４ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
（実施例３２  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド）
この化合物を、塩化プロピオニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．４ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
（実施例３３  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−フェニルアセタミド）
この化合物を、塩化２−フェニルアセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：３．１ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
（実施例３４  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチルペンタンアミド）
この化合物を、塩化４−メチルペンタノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：１．９ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：８２％；Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
（実施例３５  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−（メチルオキシ）アセタミド）
この化合物を、塩化２−メトキシアセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．４ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ５Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
（実施例３６  １−アセチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド）
この化合物を、塩化１−アセチルピペリジン−４−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：５．０ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
（実施例３７  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−フェニルブタンアミド）
この化合物を、塩化２−フェニルブタノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：１．５ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：８０％；Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
（実施例３８  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ〜２〜，Ｎ〜２〜−ジメチルグリシンアミド）
この化合物を、塩化２−（ジメチルアミノ）アセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：３．２ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ６ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
（実施例３９  ３−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸エチル）
この化合物を、３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．４ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：８７％；Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
（実施例４０  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−カルボキサミド）
この化合物を、塩化５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：４．５ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
（実施例４１  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド）
この化合物を、塩化３−メチルベンゾフラン−２−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：１．１ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
（実施例４２  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−エチルヘキサンアミド）
この化合物を、塩化２−エチルヘキサノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：７．７ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
（実施例４３  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−（フェニルオキシ）アセタミド）
この化合物を、塩化２−フェノキシアセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：４．７ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
（実施例４４  ４−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブタン酸メチル）
この化合物を、４−クロロ−４−オキソブタン酸メチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：４．８ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：９１％；Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
（実施例４５  （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）
この化合物を、塩化（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：７．３ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
（実施例４６  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］アセタミド）
この化合物を、塩化２−（３−メトキシフェニル）アセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：５．９ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：８３％；Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
（実施例４７  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，２−ジフェニルアセタミド）
この化合物を、塩化２，２−ジフェニルアセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：９．０ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
（実施例４８  ３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド）
この化合物を、塩化３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：８．４ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
（実施例４９  ２−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド）
この化合物を、塩化２−クロロニコチノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：６．６ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ２Ｎ６ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
（実施例５０  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−（メチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド）
この化合物を、塩化２−（メチルチオ）ニコチノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：５．２ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ６ＯＳについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
（実施例５１  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド）
この化合物を、塩化３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：８．８ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１８Ｈ１１Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
（実施例５２  ３−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
この化合物を、塩化３−クロロ−４−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．６ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
（実施例５３  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，５−ジメチルフラン−３−カルボキサミド）
この化合物を、塩化２，５−ジメチルフラン−３−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：１．５ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：８２％；Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
（実施例５４  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペント−４−エタンアミド）
この化合物を、塩化ペント−４−エノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：５．７ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：９０％；Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
（実施例５５  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）
この化合物を、塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：１０．１ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１６Ｈ８ＣｌＦ６Ｎ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
（実施例５６  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−フルオロベンズアミド）
この化合物を、塩化２−フルオロベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：９．０ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
（実施例５７  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ジフルオロベンズアミド）
この化合物を、塩化２，４−ジフルオロベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：９．１ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
（実施例５８  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド）
この化合物を、塩化２，６−ジフルオロベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：６．９ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：９８％；Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
（実施例５９  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド）
この化合物を、塩化２，４−ジクロロベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：８．５ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１４Ｈ８Ｃｌ３Ｎ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
（実施例６０  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）
この化合物を、塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：７．８ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
（実施例６１  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルベンズアミド）
この化合物を、塩化２−メチルベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：８．９ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
（実施例６２  ３−ブロモ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド）
この化合物を、塩化３−ブロモベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：９．５ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１４Ｈ９ＢｒＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
（実施例６３  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロベンズアミド）
この化合物を、塩化３−フルオロ塩化ベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：７．３ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ２Ｎ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
（実施例６４  ３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド）
この化合物を、塩化３，４−ジクロロベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：７．３ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１４Ｈ８Ｃｌ３Ｎ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
（実施例６５  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）
この化合物を、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：１．５ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：８２％；Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
（実施例６６  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド）
この化合物を、塩化３−メチルベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：７．９ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
（実施例６７  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−フルオロベンズアミド）
この化合物を、塩化４−フルオロベンゾイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：９．４ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
（実施例６８  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）
この化合物を、塩化シクロプロパンカルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：８．０ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１１Ｈ１０４ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
（実施例６９  ５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピペラゾール−４−カルボキサミド）
この化合物を、塩化５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピペラゾール−４−カルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．２ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：９４％；Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ２Ｎ７ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
（実施例７０  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミド）
この化合物を、塩化３−フェニルプロパノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：３．９ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
（実施例７１  ２−［（４−クロロフェニル）オキシ］−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセタミド）
この化合物を、塩化２−（４−クロロフェノキシ）アセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：４．８ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
（実施例７２  ２−［（３−クロロフェニル）オキシ］−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセタミド）
この化合物を、塩化２−（３−クロロフェノキシ）アセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：５．７ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
（実施例７３  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝アセタミド）
この化合物を、塩化２−（３−メトキシフェノキシ）アセチルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：６．１ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
（実施例７４  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（フェニルオキシ）プロパンアミド）
この化合物を、塩化３−フェノキシプロパノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：２．６ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
（実施例７５  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）オキシ］プロパンアミド）
この化合物を、塩化３−（４−フルオロフェノキシ）プロパノイルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：５．２ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
（実施例７６  Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド）
この化合物を、塩化シクロブタンカルボニルを用いて、一般的なライブラリ手順に従って合成した。単離された物質の量：５．０ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
（実施例７７  Ｎ−［５−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド）
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
【０２６７】
【化１２】
2009511499.tif 000012
工程１：５−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン：密閉したチューブ内の２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４．３ｍｍｏｌ，１．３当量）およびトリエチルアミン塩酸塩（４．３ｍｍｏｌ，１．３当量）の混合物に、８ｍＬのトルエンを加えた。このチューブを固く蓋をし、そして、この反応物を撹拌し、１００℃まで一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、さらに１０ｍＬのトルエンで希釈し、別の漏斗に移し、そして、２０ｍＬの水で３回洗浄した。この水層を回収し、そして、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。固形物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、２４４ｍｇの５−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを得た。Ｃ８Ｈ９Ｎ５についてのＭＳ（ＥＩ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
工程２：Ｎ−［５−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド：６ｍＬのＤＣＭ中の５−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（２４０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．５ｍｍｏｌ，５．５当量）を加え、その後、塩化チオフェン−２−カルボニル（６．８ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。この反応物を、室温で一晩撹拌した。この粗反応混合物の有機溶液を、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）で２回、水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）で２回、そして、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。この塩基性の水性抽出物と、最終的なブライン抽出物を合わせ、そして、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。この得られた固形物を濾過により回収した。この粗製物質を、最小容量のＮａＯＨ水溶液（０．１Ｍ）にこの物質を再度溶解させることにより、さらに精製し、次いで、濃ＨＣｌで再度酸性化した。固形物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、２６．８ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １１．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１１Ｎ５ＯＳについてのＭＳ（ＥＩ）：２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
（実施例７８  Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド）
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
【０２７０】
【化１３】
2009511499.tif 000013
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド：２０ｍＬのＤＣＭ中の２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７．９ｍｍｏｌ，５．５当量）を加え、次いで、塩化チオフェン−２−カルボニル（２５．４ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。この反応物を、室温で一晩撹拌した。この粗反応混合物の有機溶液を、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）で２回、水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）で２回、そして、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空下で濃縮した。この残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃの溶出液）により精製して、１２０ｍｇのＮ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを得た。Ｃ１２Ｈ７ＢｒＮ２ＯＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
工程２：Ｎ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド：密閉したチューブ内のＮ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドニトリル（１２０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．５ｍｍｏｌ，１．３当量）およびトリエチルアミン塩酸塩（０．５ｍｍｏｌ，１．３当量）の混合物に、１ｍＬのトルエンを加えた。このチューブを固く蓋をし、そして、この反応物を撹拌し、１００℃まで一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、さらに５ｍＬのトルエンで希釈し、別の漏斗に移し、そして、１０ｍＬの水で３回洗浄した。この水層を回収し、そして、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。固形物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、１８ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １１．６０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ）。Ｃ１２Ｈ８ＢｒＮ５ＯＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
（実施例７９  Ｎ−［３−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド）
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
【０２７３】
【化１４】
2009511499.tif 000014
工程１：３−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン：密閉したチューブ内の２−アミノ−６−クロロベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４．３ｍｍｏｌ，１．３当量）およびトリエチルアミン塩酸塩（４．３ｍｍｏｌ，１．３当量）の混合物に、８ｍＬのトルエンを加えた。このチューブを固く蓋をし、そして、この反応物を撹拌し、１００℃まで一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、さらに１０ｍＬのトルエンで希釈し、別の漏斗に移し、そして、水で洗浄した（２０ｍＬで３回）。この水性抽出物を合わせ、そして、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。固形物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、１３７ｍｇの３−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを得た。Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ５についてのＭＳ（ＥＩ）：１９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
工程２：Ｎ−［３−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド：３ｍＬのＤＣＭ中のテトラゾール中間体３−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（１３７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、その後、塩化チオフェン−２−カルボニル（１．０ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。この反応物を、室温で一晩撹拌した。この粗反応混合物の有機溶液を、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）で２回、水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）で２回、そして、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。この塩基性の水性抽出物と、最終的なブライン抽出物を合わせ、そして、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。この得られた固形物を濾過により回収した。これを、次いで、アセトニトリルで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、８０ｍｇの所望のＮ−［３−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ）。Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ５ＯＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
（実施例８０  Ｎ−［２−クロロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド）
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
【０２７６】
【化１５】
2009511499.tif 000015
工程１：２−クロロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン：密閉したチューブ内の２−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４．３ｍｍｏｌ，１．３当量）およびトリエチルアミン塩酸塩（４．３ｍｍｏｌ，１．３当量）の混合物に、８ｍＬのトルエンを加えた。このチューブを固く蓋をし、そして、この反応物を撹拌し、１００℃まで一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、さらに１０ｍＬのトルエンで希釈し、別の漏斗に移し、そして、２０ｍＬの水で３回洗浄した。この水性抽出物を回収し、そして、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。固形物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、５８１ｍｇの２−クロロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを得た。Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ５についてのＭＳ（ＥＩ）：１９６（ＭＨ＋）。
【０２７７】
工程２：Ｎ−［２−クロロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド：８ｍＬのＤＣＭ中の２−クロロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．１ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、その後、塩化チオフェン−２−カルボニル（２．３ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。この反応物を、室温で一晩撹拌した。この粗反応混合物の有機溶液を、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）で２回、水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）で２回、そして、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。この塩基性の水性抽出物と、最終的なブライン抽出物を合わせ、そして、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。この得られた固形物を濾過により回収した。この物質を、次いで、アセトニトリルで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、３３ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）  Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ５ＯＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
（実施例８１  Ｎ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド）
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
【０２７９】
【化１６】
2009511499.tif 000016
工程１：５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸：ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１０ｇ，６２ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した７０ｍＬの濃硫酸に加えた。固形物が溶解したら、６．５ｍＬの発煙硝酸を１０分にわたり添加した。氷浴を取り除き、そして、この反応混合物を、室温にて２時間撹拌した。次いで、この混合物を、８００ｍＬの氷水に注いだ。この水溶液のｐＨを、固体の重炭酸ナトリウムを添加することにより、３まで上げた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして、風乾させた。５．６ｇの沈殿物を単離した。この物質を、さらに精製することなく使用した；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
工程２：５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド：５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（５．６ｇ，２７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの塩化チオニル中に懸濁した。この懸濁物を８０℃まで３時間加熱した。冷却させた後、この反応混合物を、真空下で濃縮した。固形物を１００ｍＬのＤＭＦ中に取り、そして、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。２分間、この反応混合物にアンモニアガスを通気（ｂｕｂｂｌｅ）し、そして、この反応物を、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を、１００ｍＬの水で希釈した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、５ｇの粗５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミドを生じた。この物質を、さらに精製することなく使用した；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
工程３：５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル：粗アミドである５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（５ｇ，２４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１５ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）と共に、アセトニトリル（１３５ｍＬ）中に懸濁した。オキシ塩化リン（１０ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を８５℃まで５時間加熱した。冷却させた後、この反応混合物を５００ｍＬの氷水中に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、３．４０の５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリルを生じた。この物質を、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）；Ｃ８Ｈ４Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：１８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
工程４：５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル：粗ニトリルである５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル（２．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶解させた。炭素上の１０％パラジウム（２００ｍｇ）を加え、そして、この反応混合物を、３０ｐ．ｓ．ｉ．で２時間水素化した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そして、真空下で濃縮して、１．７ｇの粗５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリルを生じた。この物質を、さらに精製することなく使用した；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  １５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
工程５：６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン：５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（４３０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２００ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦ中に懸濁した。この反応混合物を１００℃まで２時間加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、そして、さらに精製することなく使用した；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
工程６：Ｎ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド：粗６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（０．９ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ，１．１ｍｍｏｌ）と共に、５ｍＬのＤＭＦに懸濁した。塩化チオフェン−２−カルボニル（１００μＬ，０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、濾過し、そして、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１ｍｇの所望の化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ９Ｎ７ＯＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
（実施例８２  Ｎ−｛２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド）
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
【０２８６】
【化１７】
2009511499.tif 000017
工程１：２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン：
密閉したチューブに、４−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（８３７ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７．１ｍｍｏｌ，１．３当量）、トリエチルアミン塩酸塩（７．１ｍｍｏｌ，１．３当量）および１４ｍＬのトルエンを加えた。このチューブを固く蓋をし、そして、この反応物を撹拌し、１００℃まで一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、酢酸エチルで希釈し、別の漏斗に移し、そして、水で３回洗浄した。この水性抽出物を合わせ、そして、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、４６０ｍｇの生成物を得た。この生成物を、さらに精製することなく使用した。Ｃ５ＨＣｌＮ７についてのＭＳ（ＥＩ）：１９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
工程２：Ｎ２−ベンジル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン：
マイクロ波管において、２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジオキサンおよびＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ，１．５当量）に溶解させた。ベンジルアミン（５．０ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた後、この管に蓋をし、そして、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器において、２０分を３回の間隔で合計６０分にわたり１２０℃まで照射した。ＬＣ／ＭＳを２０分ごとに取り、出発物質の消失を追跡した。出発物質が完全に消費された後、この反応物を室温まで冷却させ、そして、沈殿物を形成させた。この固形物を濾過により回収し、水で数回、次いで、温ＥｔＯＡｃで洗浄した。これを、真空下で乾燥させて、２７ｍｇの所望の生成物を得た。この物質を、さらに精製することなく先で用いた。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ８についてのＭＳ（ＥＩ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
工程３：Ｎ−｛２−［（フェニルメチル）アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミド：
１ｍＬのＤＣＥ中のＮ２−ベンジル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え、その後、塩化チオフェン−２−カルボニル（０．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。この反応物を、室温で２時間撹拌した。この粗反応混合物を真空下で濃縮し、そして、この残留物を、酢酸エチル中に再度溶解させた。この有機溶液を、水で数回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。この残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４．８ｍｇの所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．０７（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ８ＯＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
（実施例８３  ４−クロロ−２−｛［（３−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸）
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
【０２９０】
【化１８】
2009511499.tif 000018
工程１：４−クロロ−２−（３−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）安息香酸メチル（１）：
２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８５μＬ，１．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液に溶解した。塩化３−クロロチオフェン−２−カルボニル（２３５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、一晩、室温にて撹拌した。この溶媒を真空下で除去し、そして、この残留物を２５ｍＬの酢酸エチルに再度溶解させた。この反応混合物を、１０ｍＬずつの水、０．１Ｍ  ＮａＯＨ、および飽和ＮａＣｌ水溶液で１回ずつ洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、ヘキサンを加えて、９０ｍｇの固形物を沈殿させた。この物質を、さらに精製することなく使用した。Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ３ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
工程２：４−クロロ−２−｛［（３−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸：
４−クロロ−２−（３−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）安息香酸メチル（９０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジメチルアセタミドに溶解させた。１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、そして、この反応物を室温にて一晩撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌをこの反応混合物に加えることによって、この生成物を沈殿させた。この生成物を濾過し、そして、真空下で乾燥させて、６９ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）；Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ３ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
（実施例８４  ２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−４−クロロ安息香酸）
この化合物を、以下の合成順序に概説するように合成した。
【０２９３】
【化１９】
2009511499.tif 000019
工程１：２−（ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド）−４−クロロ安息香酸メチル：
２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０４５μＬ，５．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液に溶解した。塩化ベンゾチオチオフェン−２−カルボニル（１０６０ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。この反応混合物を、一晩、室温にて撹拌した。この溶媒を真空下で除去し、そして、この残留物を２５ｍＬの酢酸エチルに再度溶解させた。この反応混合物を、１０ｍＬずつの水、０．１Ｍ  ＮａＯＨ、および飽和ＮａＣｌ水溶液で１回ずつ洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして、真空下で濃縮した。この粗製物質をさらに精製することなく用いた。Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ３ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
工程２：４−クロロ−２−（３−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）安息香酸：
２−（ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド）−４−クロロ安息香酸メチル（１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジメチルアセタミドに溶解させた。１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、そして、この反応物を室温にて一晩撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌをこの反応混合物に加えることによって、この生成物を沈殿させた。この生成物を濾過し、そして、真空下で乾燥して、２０ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．１２−８．０７（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮＯ３ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
（実施例８５）
４−クロロ−２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］安息香酸：
２ｍＬのバイアル中、６５５μＬ  ＤＣＥおよび１２０μＬ  ＤＭＡの混合物中に、２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（７．４ｍｇ，４０μｍｏｌ）を溶解させ、続いて、ＤＩＰＥＡ（６００μｍｏｌ，１５当量）を加えた。シクロペンタンカルボン酸（１３．７ｍｇ，１２０μｍｏｌ，３当量）およびＰＯＣｌ３（１８．２ｍｇ，１２０μｍｏｌ，３当量）を加えた。この反応混合物に蓋をし、そして、室温にて一晩撹拌した。さらに７００μＬのＤＣＥを、以下の樹脂結合試薬と共に、この反応混合物に加えた：樹脂結合ジエチレントリアミン（ＰＬ−ＤＥＴＡ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，２９７μｍｏｌ，７．４当量）および水酸化物イオン交換樹脂（ＰＬ−ＭＰ  Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，８００μｍｏｌ，２０当量）。このバイアルに再度蓋をし、そして、室温にて一晩振盪させた。この反応混合物中の樹脂を濾過して除き、３００μＬのＭｅＯＨでリンスし、そして、捨てた。この合わせた濾液を真空下で濃縮した。この残留物を１ｍＬのＤＭＡおよび２８０μＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に再度溶解させた。この溶液を、室温にて一晩撹拌した。所望の生成物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル  ｗ／０．１％ギ酸、３０％〜１００％溶出勾配）によりこの溶液から直接単離し、最終生成物（４．３ｍｇ，純度９９％）を得た。Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮＯ３についてのＭＳ（ＥＩ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
（実施例８６  ４−クロロ−２−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸）
２ｍＬのバイアル中、６５５μＬ  ＤＣＥおよび１２０μＬ  ＤＭＡの混合物中に、２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（７．４ｍｇ，４０μｍｏｌ）を溶解させ、続いて、ＤＩＰＥＡ（６００μｍｏｌ，１５当量）を加えた。ピコリン酸（１４．８ｍｇ，１２０μｍｏｌ，３当量）およびＰＯＣｌ３（１８．２ｍｇ，１２０μｍｏｌ，３当量）を加えた。この反応混合物に蓋をし、そして、室温にて一晩撹拌した。さらに７００μＬのＤＣＥを、以下の樹脂結合試薬と共に、この反応混合物に加えた：樹脂結合ジエチレントリアミン（ＰＬ−ＤＥＴＡ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，２９７μｍｏｌ，７．４当量）および水酸化物イオン交換樹脂（ＰＬ−ＭＰ  Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，８００μｍｏｌ，２０当量）。このバイアルに再度蓋をし、そして、室温にて一晩振盪させた。この反応混合物中の樹脂を濾過して除き、３００μＬのＭｅＯＨでリンスし、そして、捨てた。この合わせた濾液を真空下で濃縮した。この残留物を１ｍＬのＤＭＡおよび２８０μＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に再度溶解させた。この溶液を、室温にて一晩撹拌した。所望の生成物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル  ｗ／０．１％ギ酸、３０％〜１００％溶出勾配）によりこの溶液から直接単離し、最終生成物（３．０ｍｇ，純度９５％）を得た。Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
（実施例８７  ４−クロロ−２−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸）
２ｍＬのバイアル中、６５５μＬ  ＤＣＥおよび１２０μＬ  ＤＭＡの混合物中に、２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（７．４ｍｇ，４０μｍｏｌ）を溶解させ、続いて、ＤＩＰＥＡ（６００μｍｏｌ，１５当量）を加えた。２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボン酸（２３．６ｍｇ，１２０μｍｏｌ，３当量）およびＰＯＣｌ３（１８．２ｍｇ，１２０μｍｏｌ，３当量）を加えた。この反応混合物に蓋をし、そして、室温にて一晩撹拌した。さらに７００μＬのＤＣＥを、以下の樹脂結合試薬と共に、この反応混合物に加えた：樹脂結合ジエチレントリアミン（ＰＬ−ＤＥＴＡ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，２９７μｍｏｌ，７．４当量）および水酸化物イオン交換樹脂（ＰＬ−ＭＰ  Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，８００μｍｏｌ，２０当量）。このバイアルに再度蓋をし、そして、室温にて一晩振盪させた。この反応混合物中の樹脂を濾過して除き、３００μＬのＭｅＯＨでリンスし、そして、捨てた。この合わせた濾液を真空下で濃縮した。この残留物を１ｍＬのＤＭＡおよび２８０μＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に再度溶解させた。この溶液を、室温にて一晩撹拌した。所望の生成物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル  ｗ／０．１％ギ酸、３０％〜１００％溶出勾配）によりこの溶液から直接単離し、最終生成物（３．２ｍｇ，純度９８％）を得た。Ｃ１２Ｈ６Ｃｌ３ＮＯ３ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
（実施例８８  ２−［（１−ベンゾチエン−３−イルカルボニル）アミノ］−４−クロロ安息香酸）
２ｍＬのバイアル中、６５５μＬ  ＤＣＥおよび１２０μＬ  ＤＭＡの混合物中に、２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（７．４ｍｇ，４０μｍｏｌ）を溶解させ、続いて、ＤＩＰＥＡ（６００μｍｏｌ，１５当量）を加えた。ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２１．４ｍｇ，１２０μｍｏｌ，３当量）およびＰＯＣｌ３（１８．２ｍｇ，１２０μｍｏｌ，３当量）を加えた。この反応混合物に蓋をし、そして、室温にて一晩撹拌した。さらに７００μＬのＤＣＥを、以下の樹脂結合試薬と共に、この反応混合物に加えた：樹脂結合ジエチレントリアミン（ＰＬ−ＤＥＴＡ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，２９７μｍｏｌ，７．４当量）および水酸化物イオン交換樹脂（ＰＬ−ＭＰ  Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，８００μｍｏｌ，２０当量）。このバイアルに再度蓋をし、そして、室温にて一晩振盪させた。この反応混合物中の樹脂を濾過して除き、３００μＬのＭｅＯＨでリンスし、そして、捨てた。この合わせた濾液を真空下で濃縮した。この残留物を１ｍＬのＤＭＡおよび２８０μＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に再度溶解させた。この溶液を、室温にて一晩撹拌した。所望の生成物を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル  ｗ／０．１％ギ酸、３０％〜１００％溶出勾配）によりこの溶液から直接単離し、最終生成物（２．９ｍｇ，純度９５％）を得た。Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮＯ３ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
上記化合物の多くについてのＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３のＩＣ５０値は、以下の通りである。表１における化合物の番号は、必ずしも上記実施例の番号に対応していない。
【０３００】
【表１−１】
2009511499.tif 000020
【０３０１】
【表１−２】
2009511499.tif 000021
【０３０２】
【表１−３】
2009511499.tif 000022
【０３０３】
【表１−４】
2009511499.tif 000023
【０３０４】
【表１−５】
2009511499.tif 000024
【０３０５】
【表１−６】
2009511499.tif 000025
【０３０６】
【表１−７】
2009511499.tif 000026
【０３０７】
【表１−８】
2009511499.tif 000027
【０３０８】
【表１−９】
2009511499.tif 000028
【０３０９】
【表１−１０】
2009511499.tif 000029
【０３１０】
【表１−１１】
2009511499.tif 000030
【０３１１】
【表１−１２】
2009511499.tif 000031
【０３１２】
【表１−１３】
2009511499.tif 000032
【０３１３】
【表１−１４】
2009511499.tif 000033
表１の全ての化合物を、ＰＩＭ−１活性について試験し、そして、これらは全て、２０００ｎＭを下回るＩＣ５０値を有した。ＰＩＭ−３活性について試験した表１の化合物は、２０００ｎＭを下回るＩＣ５０値を有した。表１における好ましい化合物は、１０００ｎＭを下回るＰＩＭ−１活性を有した。より好ましい化合物は、ＰＩＭ−１およびＰＩＭ−３が共に１０００ｎＭを下回るＩＣ５０値を有した。
【０３１４】
【表２】
2009511499.tif 000034
表２の全ての化合物を、ＰＩＭ−１活性について試験し、そして、これらは全て、２０００ｎＭ以上のＩＣ５０値を有した。
【０３１５】
（ＰＩＭアッセイプロトコール）
ルシフェラーゼをベースとした化学発光を用いた残存ＡＴＰの定量により、ペプチド基質依存性の加水分解をモニタリングすることによって、ＰＩＭキナーゼ活性を測定した。化合物の評価のために、ＤＭＳＯ中に溶解した化合物（０．５μｌ）を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０３％  Ｔｒｉｔｏｎおよび１ｍＭ  ＤＴＴ）中に溶解したＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−３（１０μｌ）に加えた。室温にて３０分間プレインキュベーションした後、アッセイ緩衝液中のＡＴＰおよび基質ペプチドＡＫＲＲＲＬＳＡ（１０μｌ）を加えることにより反応を開始した。最終的な酵素、ＡＴＰおよびペプチドの濃度は、それぞれ、１〜２ｎＭ、５００ｎＭ、および１０μＭであった。室温にて１２０分間インキュベートした後、１０μｌのＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えることによって反応の進行を定量し、そしてＶｉｃｔｏｒリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において化学発光を測定した。化合物を除いた反応を用いて、最大の反応の進行を決定した。反応から化合物と酵素とを除いたものを用いて、ゼロ反応（ｚｅｒｏ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）の進行を決定した。
【０３１６】
本発明、ならびに、本発明を作製および使用する様式およびプロセスは、本明細書において、本発明が属する分野の当業者が、本発明を作製および使用することが可能なように完全、明瞭、簡潔かつ正確な用語において記載される。上述の明細書は、本発明の好ましい実施形態を記載していること、および、添付の特許請求の範囲に示される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明において改変がなされ得ることが理解されるべきである。発明とみなされる主題を具体的に指摘し、そして、はっきりと主張するために、添付の特許請求の範囲が本明細書を結論付ける。
【国際調査報告】
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2009511499.tif 000039
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