(57)【要約】  本発明は、過剰又は異常な細胞増殖の特徴がある障害の治療に適した下記一般式(1)【化１】2009532426.tif 000065（式中、R1〜R6はそれぞれ請求項1の定義通り）の化合物、及び上記特性を有する薬物を製造するための前記化合物の使用を含む。【選択図】なし
2009532426.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(1)：
【化１】
2009532426.tif 000063
（式中、
R1は-NHRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRa及び-NHC(O)SRaの中から選択され、かつ
R2及びR2'は、それぞれ相互独立に水素、又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルの中から選択される基（任意に1つ以上のRa及び/又はRbで置換されていてもよい）を表し、或いは
R2とR2'が閉鎖窒素と一緒にヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環（任意に、N、O及びSの中から選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に1つ以上のRb及び/又はRdで置換されていてもよい）を形成し、かつ
R3は、C6-10アリール及び5〜6員ヘテロアリールの中から選択される基（任意に1つ以上の同一若しくは異なるRc及び/又はRbで置換されていてもよい）を表し、かつ
R4及びR6は、それぞれ相互独立に水素、又はハロゲン、-CF3、-OCF3、-CN、-NRcRc、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc及び-ORcの中から選択される基、又は任意にフッ素、-CN、-NRfRf及び/又は-ORfで置換されていてもよいC1-3アルキルを表し、かつ
R5はC1-3アルキルを表し、或いは
2個のR5が一緒にC3-8シクロアルキル環又は3〜8員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ
nが0、1又は2に等しく、或いは
R2がR5と閉鎖窒素及び炭素原子と一緒に4〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成し、或いは
R2が適切なR6と閉鎖窒素及び炭素原子と一緒に4〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ
各Raは、相互独立に水素、又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び6〜16員ヘテロアリールアルキルの中から選択される基（任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい）を表し、かつ
各Rbは、=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、=S、-SRc、=NRc、=NORc、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NO2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rd)ORc、-CN(Rd)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rd)NRcRc、-N(Rd)C(O)Rc、-N(Rd)C(S)Rc、-N(Rd)S(O)2Rc、-N(Rd)C(O)ORc、-N(Rd)C(O)NRcRc、及び-N(Rd)CN(Rd)NRcRcの中からそれぞれ相互独立に選択される適切な基を表し、かつ
各Rcは、相互独立に水素、又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び6〜16員ヘテロアリールアルキルの中から選択される基（任意に1つ以上の同一若しくは異なるRdで置換されていてもよい）を表し、かつ
各Rdは、相互独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び6〜16員ヘテロアリールアルキルを表す）
の化合物であって、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる塩でよい前記化合物（但し、下記化合物：
N-[1-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-3-ピリジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド、
N-[1-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド、
N-{1-[4-(ベンジルアミノ-メチル)-2-クロロ-フェニル]-3-ピラジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド及び
N-(1-{2-クロロ-4-[(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチル]-フェニル}-3-ピラジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル)-アセトアミド
を含まない）。
【請求項２】
下記式(1A)の化合物。
【化２】
2009532426.tif 000064
（式中、
置換基は請求項1の定義通りである。）
【請求項３】
式中、
R3が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRc及び/又はRbで置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールを表す、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
R3が無置換ピリジルを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
式中、
R3が無置換ピリジン-3-イルを表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
式中、
R1が、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa及び-NHC(O)NRaRaの中から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
薬物としての、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に有効な塩。
【請求項８】
抗増殖活性のある薬物を調製するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に有効な塩。
【請求項９】
活性物質として請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(1)の1つ以上の化合物又はその薬理学的に有効な塩を含有し、任意に通常の賦形剤及び/又は担体を併用してよい医薬製剤。
【請求項１０】
癌の治療及び/又は予防用薬物を調製するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物及び式(1)と異なる少なくとも1種の他の細胞静止又は細胞毒性の活性物質（任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、かつ任意にその薬理学的に許容しうる塩でよい）を含んでなる医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記一般式(1)の新規チアゾリル-ジヒドロ-インダゾール、その異性体、並びにこれらのチアゾリル-ジヒドロ-インダゾールの調製方法及びその薬物としての使用に関する。
【０００２】
【化１】
2009532426.tif 000003
【０００３】
（式中、基R1〜R6は、特許請求の範囲及び本明細書で与える意味を有する。）
【０００４】
〔発明の背景〕
いくつかのタンパク質キナーゼが種々の適応症、例えば癌並びに炎症性及び自己免疫性疾患の治療措置に適した標的分子であることが既に判っている。今までに同定されている、癌の発症に関与する高割合の遺伝子がキナーゼをコードしているので、これらの酵素は特に癌の治療にとって魅力的な標的分子である。
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)はリン酸基の、ホスホイノシチドのイノシトール環の3'-位への転移を触媒する脂質キナーゼのサブファミリーである。
PI3-キナーゼは、例えば細胞の成長及び分割プロセス、細胞骨格変化の制御及び細胞内輸送プロセスの調節等の多くの細胞プロセスで役割がある。特定のホスファチジルイノシトール基質に対するPI3-キナーゼのin vitro特異性に基づいてPI3-キナーゼを異なるカテゴリーに分割することができる。
【０００５】
〔発明の詳細な説明〕
驚くべきことに、一般式(1)の化合物（式中、基R1〜R6は後述する意味を有する）が特有の細胞周期キナーゼのインヒビターとして作用することが分かった。従って、本発明の化合物を例えば特有の細胞周期キナーゼの活性と関連し、かつ過剰又は異常な細胞増殖の特徴がある疾患の治療のために使用しうる。
本発明は、下記一般式(1)
【０００６】
【化２】
2009532426.tif 000004
【０００７】
（式中、
R1は-NHRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRa及び-NHC(O)SRaの中から選択され、かつ
R2及びR2'は、各場合相互独立に水素、又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルの中から選択される基（任意に1つ以上のRa及び/又はRbで置換されていてもよい）を表し、或いは
R2とR2'が閉鎖窒素と一緒にヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環（任意に、N、O及びSの中から選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に1つ以上のRb及び/又はRdで置換されていてもよい）を形成し、かつ
R3は、C6-10アリール及び5〜6員ヘテロアリールの中から選択される基（任意に1つ以上の同一若しくは異なるRc及び/又はRbで置換されていてもよい）を表し、かつ
R4及びR6は、それぞれ相互独立に水素、又はハロゲン、-CF3、-OCF3、-CN、-NRcRc、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc及び-ORcの中から選択される基、又は任意にフッ素、-CN、-NRfRf及び/又は-ORfで置換されていてもよいC1-3アルキルを表し、かつ
R5はC1-3アルキルを表し、或いは
2個のR5が一緒にC3-8シクロアルキル環又は3〜8員ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ
nが0、1又は2に等しく、或いは
R2がR5と4〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成し、或いは
R2が適切なR6と4〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ
各Raは、相互独立に水素、又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び6〜16員ヘテロアリールアルキルの中から選択される基（任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい）を表し、かつ
各Rbは、=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、=S、-SRc、=NRc、=NORc、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NO2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rd)ORc、-CN(Rd)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rd)NRcRc、-N(Rd)C(O)Rc、-N(Rd)C(S)Rc、-N(Rd)S(O)2Rc、-N(Rd)C(O)ORc、-N(Rd)C(O)NRcRc、及び-N(Rd)CN(Rd)NRcRcの中からそれぞれ相互独立に選択される適切な基を表し、かつ
各Rcは、相互独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び6〜16員ヘテロアリールアルキルの中から選択される基（任意に1つ以上の同一若しくは異なるRdで置換されていてもよい）を表し、かつ
各Rdは、相互独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び6〜16員ヘテロアリールアルキルを表す）
の化合物であって、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよい前記化合物に関する（但し、下記化合物：
N-[1-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-3-ピリジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド、
N-[1-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド、
N-{1-[4-(ベンジルアミノ-メチル)-2-クロロ-フェニル]-3-ピラジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド及び
N-(1-{2-クロロ-4-[(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチル]-フェニル}-3-ピラジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル)-アセトアミド
を含まない）。
【０００８】
本発明の一局面は、下記一般式(1A)の化合物に関する。
【０００９】
【化３】
2009532426.tif 000005
【００１０】
（式中、置換基は前記定義通りである。）
本発明の一局面は、式中、
R3が、任意に1つ以上の同一若しくは異なるRc及び/又はRbで置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールを表す、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
本発明の一局面は、式中、R3が無置換ピリジル、特にピリジン-3-イルを表す、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
本発明の一局面は、式中、R1が-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa及び-NHC(O)NRaRaの中から選択される、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
【００１１】
(A)R1に関する局面
(A1)本発明の一局面は、式中、R1が-NHC(O)CH2CH3を表す、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
(A2)本発明の別の局面は、式中、R1が-NHC(O)OCH3又は-NHC(O)OCH2CH3を表す、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
(A3)本発明の一局面は、式中、R1が-NHC(O)CH3を表し、かつ
R2及びR2'が、各場合相互独立に水素、又はC3-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルの中から選択される基（任意に1つ以上のRa及び/又はRbで置換されていてもよい）を表し、或いは
R2とR2'が一緒にヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環（任意に、N及びSの中から選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に1つ以上のRb及び/又はRdで置換されていてもよい）を形成し、かつ
ここで、
各Rbが、=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、=S、-SRc、=NRc、=NORc、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NO2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rd)ORc、-CN(Rd)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rd)NRcRc、-N(Rd)C(O)Rc、-N(Rd)C(S)Rc、-N(Rd)S(O)2Rc、-N(Rd)C(O)ORc、-N(Rd)C(O)NRcRc、及び-N(Rd)CN(Rd)NRcRcの中からそれぞれ独立に選択される適切な基を表し、かつ
各Rdが、相互独立にC1-6アルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び6〜16員ヘテロアリールアルキルを表す、
一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
【００１２】
(B)R2及びR2'に関する局面
(B1)本発明の一局面は、式中、R2及びR2'がそれぞれ相互独立にC1-6アルキルを表す、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
(B2)本発明の別の局面は、式中、R2及びR2'が各場合相互独立にメチル又はエチルを表す、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
(B3)本発明の別の局面は、式中、R2がC3-8シクロアルキルを表す、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
(B4)本発明の別の局面は、式中、R2がシクロプロピルを表す、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
(B5)本発明の一局面は、式中、R2とR2'が閉鎖窒素原子と一緒に3〜8員ヘテロシクロアルキル（任意に、N、O及びSの中から選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい）を形成している、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
(B6)本発明の別の局面は、式中、R2とR2'が閉鎖窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン又はピペリジンを形成している、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
(B7)本発明の別の局面は、式中、R2とR2'が閉鎖窒素原子と一緒にチアゾリジン、チオモルフォリン、モルフォリン又はピペラジンを形成している、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
【００１３】
(C)R4に関する局面
(C1)本発明の一局面は、式中、R4が水素を表す、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
(C2)本発明の別の局面は、式中、R4がフッ素又は塩素を表す、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
(D)R5に関する局面
(D1)本発明の一局面は、式中、R5が水素を表す、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
(D2)本発明の別の局面は、式中、R5がシクロプロピルを形成している、一般式(1)又は(1A)の化合物に関する。
上記すべての局面(A1)〜(A4)（R1について）、(B1)〜(B10)（R2及びR2'について）、(C1)及び(C2)（R4について）並びに(D1)〜(D4)（R5について）を所望により相互に組み合わせてよい。
下表は、本発明の式(1)の化合物の種々の局面の好ましい組合せを示す。
【００１４】
2009532426.tif 000006
【００１５】
2009532426.tif 000007
【００１６】
2009532426.tif 000008
【００１７】
2009532426.tif 000009
【００１８】
本発明の一局面は、薬物としての一般式(1)又は(1A)の化合物、又はその薬理学的に有効な塩に関する。
本発明の一局面は、抗増殖活性を有する薬物を調製するための、一般式(1)又は(1A)の化合物、又はその薬理学的に有効な塩に関する。
本発明の一局面は、活性物質として、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(1)又は(1A)の1種以上の化合物又はその薬理学的に有効な塩を含有し、任意に通常の賦形剤及び/又は担体と併用してよい医薬製剤である。
本発明の一局面は、癌の治療及び/又は予防用薬物の調製のための、一般式(1)又は(1A)の化合物の使用である。
本発明の一局面は、一般式(1)又は(1A)の化合物と、式(1)又は(1A)の化合物と異なる少なくとも1種の他の細胞静止又は細胞毒性の活性物質（任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、かつ任意にその薬理学的に許容しうる塩でよい）とを含んでなる医薬製剤である。
【００１９】
〔定義〕
本明細書では、特に断らない限り、下記定義を適用する。
アルキル置換基は、各場合、飽和、不飽和、直鎖若しくは分岐脂肪族炭化水素基(アルキル基)を意味し、これは飽和アルキル基と不飽和アルケニル及びアルキニル基の両方を包含する。アルケニル置換基は、各場合、少なくとも1個の二重結合を有する直鎖若しくは分岐不飽和アルキル基である。アルキニル置換基は、各場合、少なくとも1個の三重結合を有する直鎖若しくは分岐不飽和アルキル基を意味する。
用語ヘテロアルキルは、上記定義通りの最も広い意味のアルキルから、その炭化水素鎖中の1つ以上の基-CH3を相互独立に基-OH、-SH若しくは-NH2と置き換えるか、又は1つ以上の基-CH2-を相互独立に基-O-、-S-若しくは-NH-と置き換えるか、1つ以上の下記基
【００２０】
【化４】
2009532426.tif 000010
【００２１】
を下記基
【００２２】
【化５】
2009532426.tif 000011
【００２３】
と置き換えるか、又は1つ以上の基=CH-を基=N-と置き換えるか、又は1つ以上の基=CH2を基=NHと置き換えるか、又は1つ以上の基≡CHを基≡Nと置き換えることによって、派生しうる基を意味し、ヘテロアルキル中に合計で最大3個だけのヘテロ原子が存在してよく、2個の酸素原子間及び2個のイオウ原子間又は1個の酸素原子と1個のイオウ原子との間には少なくとも1個の炭素原子がなければならず、かつ該基は、全体として化学的安定性を有しなければならない。
直接定義/アルキルからの派生から、ヘテロアルキルがヘテロ原子、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルを有する飽和炭化水素鎖のサブ基で構成されることが生じ、さらに直鎖(不分岐)及び分岐に細分することができる。ヘテロアルキルが置換されていると仮定すると、その置換は、相互独立に、水素を有するすべての酸素、イオウ、窒素及び/又は炭素原子のところで起こることがあり、各場合、一置換又は多置換されうる。ヘテロアルキル自体が、炭素原子を介して、またヘテロ原子を介して該分子に連結しうる。
例として、以下の代表化合物を列挙する：
ジメチルアミノメチル；ジメチルアミノエチル(1-ジメチルアミノエチル；2-ジメチル-アミノエチル)；ジメチルアミノプロピル(1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル)；ジエチルアミノメチル；ジエチルアミノエチル(1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル)；ジエチルアミノプロピル(1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノ-プロピル、3-ジエチルアミノプロピル)；ジイソプロピルアミノエチル(1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル)；ビス-2-メトキシエチルアミノ；[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル；3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル；ヒドロキシメチル；2-ヒドロキシ-エチル；3-ヒドロキシプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；メトキシメチル；2-メトキシエチル等。
【００２４】
ハロアルキルは、1つ以上の水素原子をハロゲン原子と置き換えたアルキル基を意味する。ハロアルキルは、飽和アルキル基と不飽和アルケニル及びアルキニル基の両者を包含し、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3及び-CHFCH2CF3が挙げられる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子を指す。
シクロアルキルは、単環又は二環式環を意味し、該環系は飽和環でよいが、不飽和の非芳香族環でよく、任意に二重結合を含んでもよく、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル及びノルボルネニルが挙げられる。
シクロアルキルアルキルには、炭素原子、通常末端C原子に結合している水素原子がシクロアルキル基と置き換わっている非環式アルキル基が含まれる。
アリールは、6〜10個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香環、例えばフェニル及びナフチルに関する。
アリールアルキルには、炭素原子、通常末端C原子に結合している水素原子がアリール基と置き換わっている非環式アルキル基が含まれる。
【００２５】
ヘテロアリールは、1個以上の炭素原子に代えて1個以上の同一若しくは異なるヘテロ原子、例えば窒素、イオウ又は酸素原子を含む単環式又は二環式芳香環を意味する。例として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル-N-オキシドテトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、インドリニル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソオキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンゾイミダゾリル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド、ベンゾチオピラニル-S-オキシド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキシドである。
【００２６】
ヘテロアリールアルキルは、炭素原子、通常末端C原子に結合している水素原子がヘテロアリール基と置き換わっている非環式アルキル基を包含する。
ヘテロシクロアルキルは、3〜12個の炭素原子を含み、1個以上の炭素原子に代えて、ヘテロ原子、例えば窒素、酸素又はイオウを有する飽和若しくは不飽和の非芳香族単環式、二環式又は架橋二環式環に関する。該ヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ホモモルフォリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルフォリニル、チオモルフォリニル-S-オキシド、チオモルフォリニル-S,S-ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルフォリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルフォリニル-S-オキシド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタン、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノナン及び2.6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナンである。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、炭素原子、通常末端C原子に結合している水素原子がヘテロシクロアルキル基と置き換わっている非環式アルキル基に関する。
【００２７】
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明を実証する。
〔分析方法〕
方法AM1：
HPLC：Agilent 1100シリーズ；MS：1100シリーズLC/MSD(API-ES(+/-3000V、四極子、G1946D)；モード：スキャンpos100〜1000、neg100〜1000
カラム：Waters；部品番号186000594；XTerra MS C18 2.5μm；2.1×50mmカラム
溶媒：A：0.1%のギ酸を添加して脱塩したH2O
B：0.1%のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC銘柄
検出：ピーク幅>0.1分(2秒)；190〜450nm
UV 254nm(バンド幅8、レファレンスオフ)
UV 230nm(バンド幅8、レファレンスオフ)
注入量：1μLの標準的注入
流量：0.6mL/分
カラム温度：35℃
ポンプ勾配：0.0〜0.5分          5%のB
0.5〜1.5分          5%→50%のB
1.5〜4.0分          50%→95%のB
4.0〜6.0分          95%のB
6.0〜6.5分          95%→5%のB
1.5分ポストラン     5%のB
【００２８】
方法AM2：
HPLC：Agilentシリーズ1100(G1311A/G1313A/G1316A/G1948D/G1315B/G1946Dへ変換したG1379A/G1310A)；モード：スキャンpos100〜1000、neg100-1000
カラム：Agilent Zorbax SB-C8、2.1×50mm、3.5μm
溶媒：A：0.1%のギ酸を添加して脱塩したH2O
B：0.1%のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC銘柄
検出：ピーク幅>0.1分(2秒)；190〜450nm
UV 254nm(バンド幅8、レファレンスオフ)
UV 230nm(バンド幅8、レファレンスオフ)
注入量：2.5μLの標準的注入
流量：0.6mL/分
カラム温度：35℃
ポンプ勾配：0.0〜3.0分      10%→90%のB
3.0〜4.0分      90%のB
4.0〜5.0分      90%→10%のB
【００２９】
方法AM3：
HPLC：Agilentシリーズ1100(G1312A/G1315A/G1316A/G1367A) Agilent MSD SL ESI
モード：スキャンpos150〜750
カラム：Agilent Zorbax SB-C8、2.1×50mm、3.5μm
溶媒：A：0.1%のギ酸を添加して脱塩したH2O
B：0.1%のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC銘柄
検出：ピーク幅>0.01分(0.2秒)；190〜450nm
UV 254nm(バンド幅16、レファレンスオフ)
UV 230nm(バンド幅8、レファレンスオフ)
UV 214nm(バンド幅8、レファレンスオフ)
注入量：3.0μLの重なり注入
流量：1.1mL/分
カラム温度：45℃
ポンプ勾配：0〜1.75分         15%→95%のB
1.75〜1.90分      95%のB
1.90〜1.92分      95%→15%のB
【００３０】
方法AM4：
HPLC：Agilent 1100シリーズ
MS：Agilent LC/MSD SL(LCMS1：1100シリーズLC/MSD)
カラム：Waters, Xterra MS C18、2.5μm、2.1×30mm、部品番号186000592
溶媒：A：0.1%のギ酸を添加して脱塩したH2O
B：0.1%のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC銘柄
検出：MS：ポジティブ及びネガティブ
質量範囲：120〜900m/z
Fragmentor：120
ゲインEMV：1
閾値：150
刻み幅：0.25
UV：254nm
バンド幅：1(LCMS1：2)
レファレンス：オフ
スペクトル：
範囲：250〜400nm
レンジステップ：1.00nm
閾値：4.00mAU
ピーク幅：<0.01分(LCMS1：>0.05分)
スリット：1nm(LCMS1：2nm)
注入量：5μL
流量：1.10mL/分
カラム温度：40℃
勾配：0.00分            5%のB
0.00〜2.50分      5%→95%のB
2.50〜2.80分      95%のB
2.81〜3.10分      95%→5%のB
【００３１】
方法AM5：
HPLC：Agilent 1100シリーズ
MS：Agilent LC/MSD SL(LCMS1：1100シリーズLC/MSD)
カラム：Phenomenex、Synergi Polar RP 80A、4μm、2×30mm、部品番号00A-4336-B0
溶媒：A：0.1%のギ酸を添加たH2O(Millipore精製最高純度の水)
B：アセトニトリル(HPLC銘柄)
検出：MS：ポジティブ及びネガティブ
質量範囲：120〜900m/z
Fragmentor：120
ゲインEMV：1
閾値：150
刻み幅：0.25
UV：254nm
バンド幅：1(LCMS1：2)
レファレンス：オフ
スペクトル：
範囲：250〜400nm
レンジステップ：1.00nm
閾値：4.00mAU
ピーク幅：<0.01分(LCMS1：>0.05分)
スリット：1nm(LCMS1：2nm)
注入量：5μL
注入態様：針洗浄
分離：流量：1.10mL/分
カラム温度：40℃
勾配：0.00分            5%の溶媒B
0.00〜2.50分      5%→95%の溶媒B
2.50〜2.80分      95%の溶媒B
2.81〜3.10分      95%→5%の溶媒B
【００３２】
方法AM6：
HPLC：Waters Alliance 2695
カラム：Waters、Xterra MS C18、2.5μm、4.6×30mm、部品番号186000600
溶媒：A：0.1%のギ酸を添加して脱塩したH2O
B：0.08%のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC銘柄
カラム温度：25℃
勾配：0.00分            5%のB
0.00〜3.10分      5%→98%のB
3.10〜4.50分      95%のB
4.50〜5.00分      95%→5%のB
【００３３】
〔使用略語〕
d  日
DC  薄層クロマトグラフィー
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
h  時間
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
M  モル濃度
min  分
mL  ミリリットル
MS  質量分析
N  規定
NMR  核共鳴分光法
ppm  百万分率
Rf  保持係数
RP  逆相
RT  周囲温度
Rt  保持時間
m.p  融点
tert  三級
THF  テトラヒドロフラン
【００３４】
〔試薬の合成〕
H-1) (2-クロロ-4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ヒドラジン二塩酸塩
【００３５】
【化６】
2009532426.tif 000012
【００３６】
H-1a) 4-ブロモ-3-クロロベンジルブロミド
【００３７】
【化７】
2009532426.tif 000013
【００３８】
90mLのジクロロメタン中のN-ブロモスクシンイミド(16.4g,87.4mmol)、4-ブロモ-クロロトルエン(18.2g,87.4mmol)及びα,α'-アゾイソブチロニトリル(0.67g,4mmol)の懸濁液をマイクロ波内で1分間100℃で加熱してから一晩-20℃で冷却する。結果として生じた白色沈殿物をろ過し、ろ液をエバポレートする。残留物を100mLのジエチルエーテルと撹拌し、ろ過し、エバポレートして再びろ過する。収量：24.1g。
H-1b) 1-ブロモ-2-クロロ-4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゼン
【００３９】
【化８】
2009532426.tif 000014
【００４０】
0℃で、H-1a(24.1g,84.7mmol)の溶液を、250mLのテトラヒドロフラン中のモルフォリン(23.1mL,262mmol)の溶液に非常にゆっくり滴加する。反応混合物を一晩RTで撹拌し、ろ過かつエバポレートする。残留物を250mLのジクロロメタン、100mLの水、次いで200mLの1Mの塩酸水溶液と順次混ぜ合わせる。氷浴内で冷却後、生じた沈殿物をろ過し、水で2回洗浄してからジクロロメタンで洗浄する。収量：12.9g。
次に、この中間化合物を100mLの水と混ぜ合わせ、炭酸カリウム水溶液でpHを9に調整する。水相を150mLの酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。収量：11.2g。
H-1c) N-(2-クロロ-4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ベンゾフェノン-ヒドラゾン
【００４１】
【化９】
2009532426.tif 000015
【００４２】
アルゴン雰囲気下、500mLのトルエン中のH-1b(11.2g,38.5mmol)の溶液を、ベンゾフェノンヒドラゾン(7.72g,38.5mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(5.73g,57.8mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.13g,0.58mmol)及びrac-BINAP(0.49g,0.77mmol)の混合物に加える。反応混合物を撹拌しながら3時間還流させてから10gのセライトと混合し、セライト床に通してろ過し、エバポレートする。残留物を50mLの1-プロパノールと合わせて一晩放置する。生じた沈殿物をろ過する。収量：10.9g。
30mLの1-プロパノールと30mLの37%塩酸をH-1c(10.8g,26.6mmol)に加え、反応混合物をマイクロ波内で1.5分間130℃で加熱する。しばらく後に所望生成物が晶出する。収量：6.69g。
H-2)(4-[1-N,N-ジメチルアミノ-シクロプロピル-1-イル]-フェニル)-ヒドラジン二塩酸塩
【００４３】
【化１０】
2009532426.tif 000016
【００４４】
H-2a) 1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルカルボン酸
【００４５】
【化１１】
2009532426.tif 000017
【００４６】
5℃で、30mLの氷酢酸中の1-フェニル-1-シクロプロピルカルボン酸(5g,30mmol)と酢酸ナトリウム(2.7g,33mmol)の溶液に臭素(1.5mL,30mmol)を滴加する。次に、混合物を50℃に加熱して2日間撹拌する。反応混合物を100mLの水で希釈し、生じた沈殿物をろ別し、50%の酢酸で洗浄する。収量：5.7g。
H-2b) tert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルカルバミデート(carbamidate)
【００４７】
【化１２】
2009532426.tif 000018
【００４８】
アルゴン雰囲気下、120mLのトルエン中のH-2a(5.7g,24mmol)、N-エチルジイソプロピルアミン(5.3mL,31mmol)、tert-ブタノール(55mL,0.59mol)、ジフェニルホスホリルアジド(6.1mL,28mmol)及び活性化分子ふるい(4Å)の懸濁液を5時間還流させる。反応混合物をエバポレートし、残留物を100mLの酢酸エチルと合わせて50mLの5%のクエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートする。収量：7.7g。
H-2c) tert-ブチル N-メチル-1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルカルバミデート-
【００４９】
【化１３】
2009532426.tif 000019
【００５０】
水素化ナトリウム(鉱油中60%,6.2g,0.15mol)をRTで300mLのDMF中のH-2b(32g,0.1mol)の溶液に加える。10分後、混合物を40℃に加熱し、15分後にヨウ化メチル(14mL,0.23mol)を加えて混合物を40℃でさらに1時間撹拌する。反応混合物を1.2Lの氷水に加えて15分撹拌してから500mLの酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートする。収量：38g(w=0.85)。
H-2d) N-メチル-1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルアミン ヒドロクロリド
【００５１】
【化１４】
2009532426.tif 000020
【００５２】
260mLの塩酸(ジオキサン中4M)中のH-2c(34g,0.1mol)の溶液をRTで1時間撹拌してからエバポレートする。収量：31g(w=0.85)。
H-2e) N,N-ジメチル-1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルアミンヒドロクロリド
【００５３】
【化１５】
2009532426.tif 000021
【００５４】
35%のホルムアルデヒド(水中,40mL,0.5mol)を400mLのジクロロエタン/メタノール(1:1)中のH-2d(30g,0.1mol)の溶液にゆっくり加え、RTで30分間激しく撹拌する。次に、氷酢酸(8.6mL,0.15mol)とナトリウムトリスアセトキシ-ボロヒドリド(32g,0.15mol)をバッチ形式で加えて混合物を一晩RTで撹拌する。反応混合物を500mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液と合わせて30分間撹拌する。相を分け、水相を500mLのジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、エバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーでシクロヘキサン/酢酸エチルを用いて精製する。収量：10.2g。
H-2f) N-([1-N,N-ジメチルアミノ-1シクロプロピル-1-イル]-フェニル)-ベンゾフェノンヒドラゾン
【００５５】
【化１６】
2009532426.tif 000022
【００５６】
H-2e(10g,42mmol)、ベンゾフェノンヒドラゾン(8.3g,42mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(6.1g,64mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.19g,0.85mmol)及びrac-BINAP(1.1g,1.7mmol)から出発してH-1cと同様に所望化合物を得る。収量：9.1g。
30mLの1-プロパノールと31mLの37%塩酸中のH-2f(8.9g,25mmol)の溶液を撹拌しながら1時間還流させる。反応混合物をエバポレートし、再び1-プロパノールに取って再びエバポレートする。残留物を一晩150mLのアセトニトリル中で撹拌し、生じた沈殿物をろ別する。収量：4.3g。
H-3) [4-(1-ピロリジン-1-イル-シクロプロピル)-フェニル]-ヒドラジン-ビス-トリフルオロアセテート
【００５７】
【化１７】
2009532426.tif 000023
【００５８】
H-3a) 1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルアミン塩酸塩
【００５９】
【化１８】
2009532426.tif 000024
【００６０】
47mLの塩酸(ジオキサン中4M)を50mLのジオキサン中のH-2b(19.5g,37.4mmol)の溶液に加え、一晩RTで撹拌する。生じた沈殿物をろ別し、ろ液を約半分にエバポレートして再びろ過する。フィルターケークを混ぜ合わせて乾燥させる。収量：10.1g(w=0.90)。
H-3b) 4-ブロモ-(1-ピロリジン-1-イル-シクロプロピル-1-イル)-ベンゼン
【００６１】
【化１９】
2009532426.tif 000025
【００６２】
1,4-ジブロモブタン(0.19mL,1.7mmol)を10mLのアセトニトリル中のH-3a(0.5g,1.7mmol)、炭酸カリウム(0.73g,5.2mmol)及びヨウ化カリウム(3mg,0.02mmol)の懸濁液に加えてから24時間還流させる。反応混合物をろ別し、エバポレートして残留物をRP-HPLCクロマトグラフィーで精製する。収量：0.19g。
H-3c) ジ-tert-ブチル N,N'-[4-(1-ピロリジン-1-イル-シクロプロピル)-フェニル]-ヒドラジンジカルボキシレート
【００６３】
【化２０】
2009532426.tif 000026
【００６４】
3mLの乾燥THF中のH-3b(0.19g,0.7mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下で-78℃にて、5mLの乾燥THF中のn-ブチルリチウム(0.84mL,ヘキサン中2.5M)の溶液に加える。4mLの乾燥THF中のジ-tert-ブチル-アゾジカルボキシレート(0.19g,0.84mmol)の溶液を加える。5分後、冷却浴を除去し、さらに20分後、反応混合物を10mLの水及び20mLの酢酸エチルと混ぜ合わせる。相を分け、水相を10mLの酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートする。収量：0.31g(w=0.9)。
トリフルオロ酢酸(0.1mL,2mmol)を4mLのジクロロメタン中のH-3c(0.29g,0.7mmol)の溶液に加えて混合物をRTで1時間撹拌する。次に、反応混合物をエバポレートする。収量：0.33g(w=0.9)。
H-4)(4-[1-モルフォリン-1-イル-シクロプロピル-1-イル]-フェニル)-ヒドラジン-ビス-トリフルオロアセテート
【００６５】
【化２１】
2009532426.tif 000027
【００６６】
H-4a) 4-ブロモ-(1-モルフォリン-1-イル-シクロプロピル-1-イル)-ベンゼン
【００６７】
【化２２】
2009532426.tif 000028
【００６８】
H-3a(0.5g,1.7mmol)、炭酸カリウム(0.73g,5.2mmol)、ヨウ化カリウム(3mg,0.02mmol)及びビス(2-ブロモエチル)エーテルから出発してH-3bの調製と同様に所望化合物を得る。収量：0.32g。
H-4b) ジ-tert-ブチル N,N'-[4-(1-モルフォリン-4-イル-シクロプロピル)-フェニル]-ヒドラジンジカルボキシレート
【００６９】
【化２３】
2009532426.tif 000029
【００７０】
H-4a(0.22g,0.76mmol)、n-ブチルリチウム(0.92mL,ヘキサン中2.5M)及びジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(0.21g,0.92mmol)から出発してH-3cの調製と同様に所望化合物を得る。収量：0.34g。
H-4b(0.29g,0.7mmol)とトリフルオロ酢酸(0.1mL,2mmol)から出発してH-3の調製と同様に所望化合物を得る。収量：0.36g(w=0.9)。
H-5)(4-イミダゾール-1-イルメチル-フェニル)-ヒドラジン
【００７１】
【化２４】
2009532426.tif 000030
【００７２】
H-5a) 1-(4-ニトロ-ベンジル)-1H-イミダゾール
【００７３】
【化２５】
2009532426.tif 000031
【００７４】
炭酸カリウム(3.1g,23mmol)を4-ニトロベンジルブロミド(5g,23mmol)とイミダゾール(1.6g,23mmol)の溶液に加えて反応混合物をRTで撹拌する。HPLC-MSによって反応が完了した後、懸濁液を800mLの水中に注いで酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートする。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノールを用いて精製する。収量：2.1g。
H-5b) 4-イミダゾール-イルメチル-フェニルアミン
【００７５】
【化２６】
2009532426.tif 000032
【００７６】
水素化反応器内で10mLのエタノール、10mLの酢酸エチル及び13mLの1M塩酸中のH-5a(2.1g,10mmol)の溶液をパラジウム(活性炭上10%,0.27g)と混ぜ合わせて3.4バールの水素圧下で一晩RTで撹拌する。反応混合物をろ過し、エバポレートし、3回エタノールと共蒸留する。収量：1.8g。
5mLの水中の亜硝酸ナトリウム(0.77g,10mmol)の溶液を-10℃で10mLの37%塩酸中のH-5b(1.8g,10mmol)の溶液に加える。20分0℃で撹拌後、10mLの37%塩酸中の塩化スズ(II)二水和物(8.9g,39mmol)の溶液を再び-10℃で加える。反応混合物をRTに戻し、10Nの水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして酢酸エチルで抽出する。水相をろ過し、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、エバポレートする。収量：0.32g。
H-6) 2-フルオロ-4-ヒドラジノ-ベンゾニトリル塩酸塩
【００７７】
【化２７】
2009532426.tif 000033
【００７８】
H-6a) 4-アミノ-2-フルオロ-ベンゾニトリル
【００７９】
【化２８】
2009532426.tif 000034
【００８０】
300mLのメタノール中の2-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(5g,30mmol)の溶液を水素化反応器内でパラジウム(活性炭上5%,400mg)とRT及び2バールの水素圧で2時間撹拌する。反応混合物をろ過かつエバポレートする。収量：4g。
H-5の調製と同様に、H-6a(4g,29mmol)、亜硝酸ナトリウム(3.2g,46mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(26g,0.12mol)から出発し、HClの2M溶液(ジオキサン中)10mLの添加後、塩酸塩として所望化合物を得る。収量：4.3g(w=0.7)。
H-7) 4-フルオロ-3-ヒドラジノ-ベンゾニトリル
【００８１】
【化２９】
2009532426.tif 000035
【００８２】
4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリル(5g,30mmol)をまず最初に300mLのメタノール中の5%パラジウム(活性炭上,0.4g)を用いる接触水素化に供し(2バールの水素圧で2時間)、生じた3-アミノ-4-フルオロベンゾニトリルをろ過かつ溶媒の蒸発後に固体として得る。収量：4.1g。
H-5の調製と同様に、全部で130mLの塩酸(w=0.32)と40mLの水中の3-アミノ-4-フルオロベンゾニトリル(4.1g,30mmol)、亜硝酸ナトリウム(3.1g,45mmol)、塩化スズ(II)二水和物(27g,119mmol)から出発して所望生成物H-7を得る。収量：4.1g。
Z-1) N-[7-オキソ-6-(ピリジン-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-アセトアミド
【００８３】
【化３０】
2009532426.tif 000036
【００８４】
Z-1の合成はDE102004048877に記載されている。
Z-2) メチル [7-オキソ-6-(ピリジン-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-カルバミデート
【００８５】
【化３１】
2009532426.tif 000037
【００８６】
Z-2a) メチル [7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-カルバミデート
【００８７】
【化３２】
2009532426.tif 000038
【００８８】
15mLの乾燥THF中のメチルクロロホルメート(15mL,0.2mol)の溶液を500mLの乾燥THF中の2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4-H-ベンゾチアゾール-7-オン(30g,0.18mol)の懸濁液に加えてから撹拌しながら一晩還流させる。反応混合物をろ過し、ろ液をエバポレートし、固形残留物をジエチルエーテルと撹拌し、再びろ過して乾燥させる。収量：20g。
200mLのLiHMDS(THF中1M)をアルゴン雰囲気下で-10℃にて1.2Lの乾燥THF中のZ-2a(15g,66mmol)の溶液に滴加し、混合物を4時間撹拌する。この懸濁液に、85mLの乾燥THF中の3-ピリジルカルボニル-N-イミダゾリド(23g,0.13mol)の溶液を加える。1時間後、冷却浴を除去して反応混合物を一晩RTで撹拌する。溶媒をデカントで除き、残留物をジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液と混ぜ合わせる。相を分け、水相をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートし、残留物を200mLのジエチルエーテルと撹拌する。沈殿物をろ過し、200mLのアセトニトリル中で1時間超音波処理し、ろ別する。収量：9.3g。
Z-3) N-[1-(2-クロロ-4-ホルミル-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド
【００８９】
【化３３】
2009532426.tif 000039
【００９０】
アルゴン雰囲気下、水素化反応器内でトリエチルアンモニウム次亜リン酸塩水和物(2.2mL,12mmol)を10℃で75mLのジクロロメタンと75mLのメタノール中のラネーニッケル(8g,93mmol)の懸濁液に加える。気体の放出が静まった後、N-[1-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド(PCT/EP05055021)(2.7g,5.6mmol)を加えて混合物を55℃で3時間撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液をエバポレートする。残留物をシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを用いて精製する。収量：1.1g。
Z-4) N-[1-(3-ジメチルアミノ-4-ホルミル-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド
【００９１】
【化３４】
2009532426.tif 000040
【００９２】
Z-4a) N-[1-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド
【００９３】
【化３５】
2009532426.tif 000041
【００９４】
180mLの氷酢酸中のZ-1(5.1g,16mmol)とH-6(4.3g,16mmol)の溶液を50℃で14時間撹拌する。反応混合物をエバポレートしてから氷水に加える。生じた沈殿物をろ過する。収量：5.2g(w=0.9)。
Z-4b) N-[1-(4-シアノ-3-ジメチルアミノ-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド
【００９５】
【化３６】
2009532426.tif 000042
【００９６】
2mLのDMSO中のZ-4a(0.2g,0.33mmol)とジメチルアミン(0.81mL,1.6mmol)の溶液をマイクロ波内130℃で15分加熱してから水を加える。生じた沈殿物をろ別し、シリカゲル上クロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノールを用いて精製する。収量：82mg。
1.5mLのピリジンと0.7mLの氷酢酸中のZ-4b(100mg,0.22mmol)の溶液にラネーニッケル(0.2g,3.4mmol)を加えてから混合物を50℃で2時間撹拌する。反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液をエバポレートする。残留物をRP-HPLCクロマトグラフィーで精製する。収量：53mg。
Z-5) 1-(2-クロロ-4-ジメチルアミノメチルフェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イルアミン
【００９７】
【化３７】
2009532426.tif 000043
【００９８】
アルゴン雰囲気下-78℃で水素化アルミニウムリチウムの溶液(THF中1M,3mL)を25mLの乾燥THF中の4-(7-アミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-クロロ-N,N-ジメチルベンズアミド(PCT/EP05055021)(0.46g,1mmol)の溶液に加える。5分後、冷却浴を除去して反応混合物をRTまで加熱する。次に、冷却しながら、1mLの水を滴加し、混合物を30分撹拌する。沈殿物をろ過し、ろ液をエバポレートする。収量：0.34g。
Z-6) 1-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イルアミン
【００９９】
【化３８】
2009532426.tif 000044
【０１００】
Z-5の調製と同様に、4-(7-アミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N,N-ジメチル-ベンズアミド(PCT/EP05055021)(1.4g,3.4mmol)と水素化アルミニウムリチウム(THF中1M,6mL)から出発して所望生成物を得る。収量：1.4g(w=0.9)。
Z-7) 1-(2-クロロ-4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イルアミン
【０１０１】
【化３９】
2009532426.tif 000045
【０１０２】
Z-7a) [4-(7-アミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-クロロフェニル]-ピペリジン-1-イル-メタノン
【０１０３】
【化４０】
2009532426.tif 000046
【０１０４】
10mLのジクロロメタン中の4-(7-アミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-クロロ安息香酸(PCT/EP05055021)(0.25g,0.5mmol)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.24g,0.6mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.42mL,2.4mmol)を加えて混合物をRTで1時間撹拌する。次に、ピペリジン(60μL,0.6mmol)を加えて混合物を一晩RTで撹拌する。反応混合物をエバポレートし、2mLのDMFに溶かしてRP-HPLCクロマトグラフィーで精製する。収量：94mg。
アルゴン雰囲気下、ボラン-THF複合体(THF中1M,1.81mL)を8mLの乾燥THF中のZ-7a(89mg,0.18mmol)の溶液に加えて反応混合物を60℃で13時間撹拌する。次に、5mLのTMEDAを加えて反応混合物をエバポレートする。残留物を2mLのDMFに溶かし、ろ過し、RP-HPLCクロマトグラフィーで精製する。収量：15mg。
Z-8) N-[1-(2-フルオロ-5-ホルミルフェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド
【０１０５】
【化４１】
2009532426.tif 000047
【０１０６】
Z-8a) N-[1-(5-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド
【０１０７】
【化４２】
2009532426.tif 000048
【０１０８】
I-1の調製と同様に、Z-1(4.7g,15mmol)、H-8(4.1g,15.1mmol)及び170mLの氷酢酸化合物から出発して所望化合物I-9を得る。収量：4.8g(w=0.8)
3mLのピリジンと1.4mLの酢酸中のZ-8a(400mg,w=0.7,0.65mmol)の溶液をRTで30分撹拌し、ラネーニッケル(400mg,6.8mmol)と合わせて60℃で1時間撹拌する。次に、混合物をセライトに通してろ過し、ピリジンで洗浄し、ろ液を真空中でエバポレートする。残留物をDMFに取り、RP-クロマトグラフィーで精製する。収量：122mg。
【０１０９】
実施例1.1) N-[1-(4-アゼチジン-1-イルメチル-2-クロロフェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド
4mLのジクロロメタン中のZ-3(0.1g,0.16mmol)とアゼチジン(12μL,0.18mmol)の溶液をRTで1.5時間撹拌する。次に、ナトリウムトリスアセトキシボロヒドリド(40mg,19mmol)を加えて混合物をRTで2日間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を2mLのDMFに溶かしてRP-HPLCクロマトグラフィーで精製する。収量：28mg。
実施例1.1の合成と同様に実施例1.2〜1.8を調製する。
【０１１０】
【化４３】
2009532426.tif 000049
【０１１１】
【化４４】
2009532426.tif 000050
【０１１２】
実施例2.1) N-{1-[4-(1-モルフォリン-4-イル-シクロプロピル)-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド
5mLの氷酢酸中のZ-1(0.13g,0.4mmol)とH-4(0.18g,0.52mmol)の溶液を一晩RTで撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を2mLのDMSOに溶かしてRP-HPLCで精製する。収量：15mg。
実施例2.1の合成と同様に実施例2.2〜2.5を調製する。
【０１１３】
【化４５】
2009532426.tif 000051
【０１１４】
実施例2.6) N-[1-(2-クロロ-4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド
54mLのエタノール中のZ-1(4.6g,15mmol)とH-1(4.7g,15mmol)の溶液をマイクロ波内で10〜12分120〜135℃で3回に分けて加熱する。生じた沈殿物をろ過し、エタノールで洗浄する。収量：4.3g。
実施例2.6の合成と同様に実施例2.7を調製する。
【０１１５】
【化４６】
2009532426.tif 000052
【０１１６】
実施例3.1) N-[1-(2-クロロ-4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド
ピリジン(0.4mL,40mmol)と塩化アセチル(0.32mL,4mmol)を50mLのジクロロメタン中のZ-5(0.18g,0.4mmol)の溶液に加えて反応混合物をRTで1時間撹拌する。次に、2mLのメタノールを加えて反応混合物をエバポレートする。残留物を2mLのDMSOに溶かし、RP-HPLCを利用するクロマトグラフィーで精製してからシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを用いて精製する。収量：35mg。
実施例3.1の合成と同様に実施例3.2及び3.3を調製する。
【０１１７】
【化４７】
2009532426.tif 000053
【０１１８】
実施例4) 1-[1-(2-クロロ-4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-3-メチル-ウレア
【０１１９】
【化４８】
2009532426.tif 000054
【０１２０】
4-a) 3-クロロ-4-(7-エチルスルファニルカルボニルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-安息香酸メチル
【０１２１】
【化４９】
2009532426.tif 000055
【０１２２】
100mLの氷酢酸中のS-エチル[7-オキソ-6-(ピリジン-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-チオカルバミデート(PCT/EP05055021)(3.6g,10mmol)と3-クロロ-4-ヒドラジノ-安息香酸メチル(3.7g,18mmol)の溶液を一晩50℃で撹拌してから水に加えて生じた沈殿物をろ別する。収量：2.9g。
4-b) 3-クロロ-4-(7-エチルスルファニルカルボニルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-安息香酸
【０１２３】
【化５０】
2009532426.tif 000056
【０１２４】
20mLのジオキサン中の4-a(5.3g,10mmol)の懸濁液を水素化リチウム(3.2g,50mLの水中)と混ぜ合わせる。溶液が澄んだ後、反応混合物をさらに30分RTで撹拌して5Mの塩酸と混ぜ合わせる。生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄して乾燥させる。収量：3.8g。
4-c) S-エチル[1-(2-クロロ-4-ジメチルカルバモイルフェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-チオカルバミデート
【０１２５】
【化５１】
2009532426.tif 000057
【０１２６】
10mLのTHF中の4-b(0.52g,1mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.38g,1.1mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.6mL,6.3mmol)の溶液にジメチルアミン(THF中2M,0.6mL)を加えて混合物を一晩RTで撹拌する。次に、反応混合物を水と混合して酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させてエバポレートする。収量：0.54g。
4-d) 3-クロロ-N,N-ジメチル-4-[7-(3-メチル-ウレイド)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル]-ベンズアミド
【０１２７】
【化５２】
2009532426.tif 000058
【０１２８】
40mLのジクロロメタン/THF中の4-c(0.5g,0.46mmol)とメチルアミン(THF中2M,2mL)の溶液を一晩80℃で撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物をDMFに溶かしてRP-HPLCクロマトグラフィーで精製する。収量：0.10g。
水素化アルミニウムリチウム(THF中1M,0.5mL)を10mLの乾燥THF中の4-d(0.1g,0.2mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下-78℃で加える。冷却浴の除去後、反応混合物を1.5時間RTで撹拌してから水と混合する。反応混合物をエバポレートし、残留物をDMFに溶かしてRP-HPLCクロマトグラフィーで精製する。収量：30mg。
HPLC：Rt=0.59分
[M+1]+=494
【０１２９】
実施例5.1) N-{1-[2-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド
【０１３０】
【化５３】
2009532426.tif 000059
【０１３１】
1mLの1,2-ジクロロエタン中のZ-8(50mg,0.11mmol)の懸濁液をN-メチルピペラジン(19mL,0.17mmol)と合わせてRTで1時間撹拌する。次に10μLの氷酢酸とナトリウムトリスアセトキシボロヒドリド(37mg,0.17mmol)を連続して加える。反応完了後(HPLC)、反応混合物をクロマトグラフィーで精製する。収量：32mg。
【０１３２】
実施例5.2)
実施例5.1と同様に下記実施例を合成する。
【０１３３】
【化５４】
2009532426.tif 000060
【０１３４】
さらに、上記方法を利用して以下の化合物を調製できる。
【０１３５】
【化５５】
2009532426.tif 000061
【０１３６】
【化５６】
2009532426.tif 000062
【０１３７】
以下の実施例は、本発明の化合物の生物活性を示すが、この実施例に本発明を限定するものではない。
（HCT116 細胞毒性試験）
この試験は、生きている(代謝的に活性な)細胞における蛍光定量的に検出可能な産物を与えるためのAlamarBlue(Biosource Int., USA)の還元に基づく。該細胞に毒性の物質の存在下では、該基質はもはや還元しえず、蛍光の如何なる増加も測定できないことを意味する。
HCT116(ヒト大腸癌細胞系)細胞を微量定量プレート内に播いて培養液内37℃及び5%のCO2で一晩インキュベートする。試験物質を培養液で段階希釈して、総体積が200μl/ウェルになるように細胞に加える。培養液を加えるが、試験物質を加えない細胞はコントロールとして働く。4〜6日のインキュベーション時間後、20μlのAlamarBlueをウェルに加えて細胞を37℃でさらに6〜8時間インキュベートする。蛍光を測定するため、励起が545nmの波長で起こり、590nmで発光が測定される。
GraphPad Prismプログラムを用いてEC50値を計算する。
列挙した実施例1.1〜5.2の全化合物が5μM未満のEC50(HCT-116)を有する。
【０１３８】
本発明の物質はPI3キナーゼインヒビターである。一般式(1)の新規化合物及びその異性体並びにその生理学的に耐性の塩は、その生物学的性質のため、過剰又は異常な細胞増殖の特徴がある疾患の治療に好適である。
これらの疾患として、例えば以下のものが挙げられる：ウイルス感染(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症性及び自己免疫性疾患(例えば結腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒)；細菌、真菌及び/又は寄生虫感染；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍；皮膚疾患(例えば乾癬)；骨疾患；心臓血管疾患(例えば再狭窄及び肥大)。さらに、本化合物は、増殖性細胞(例えば毛細胞、腸細胞、血液細胞及び前駆細胞)を照射、UV治療及び/又は細胞静止治療によるDNA損傷から保護するために有用である(Davis et al., 2001)。
例えば、以下の癌疾患を本発明の化合物で治療できるが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば聴覚神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生性腫瘍及びACTH産生性腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び希突起膠細胞腫；神経腫瘍(新生物)、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば交感神経芽細胞腫(neuroblastoma sympathicum)、神経節性神経腫、傍神経節腫(褐色細胞腫及びクロム親和性細胞腫)及び頚動脈小体腫瘍、抹消神経系の腫瘍、例えば切断神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(神経鞘腫(neurilemoma)、シュワン腫)及び悪性シュワン腫、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば直腸癌、結腸癌、肛門癌、小腸癌及び十二指腸の腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞癌(basalioma)又は基底細胞癌(basal cell carcinoma)；膵臓腺癌又は膵臓の癌腫；膀胱癌又は膀胱の癌腫；肺癌(気管支癌)、例えば小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)及び非小細胞気管支癌、例えば板状上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；乳癌、例えば乳腺癌、例えば浸潤性導管癌、膠様癌(colloid carcinoma)、小葉浸潤癌、管状癌、腺様嚢胞癌及び乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉症(mucosis fungoides)；子宮癌又は子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群(原発不明の癌)；卵巣癌又は粘液性、子宮内膜若しくは漿液癌のようなの卵巣の癌腫；胆のう癌；胆管癌、例えばクラッキン腫瘍；睾丸癌、例えば精上皮腫及び非-精上皮腫；リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、毛細胞白血病、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉症、大細胞未分化リンパ芽球腫及びリンパ芽球腫；喉頭癌、例えば声帯腫瘍、声門上、声門及び声門下の喉頭腫瘍；骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液腫様線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、繊維性異形成症、若年性骨嚢腫及び動脈瘤骨嚢腫；頭頚部腫瘍、例えば口唇、舌、口底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽頭、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌、例えば乳頭状、管状及び粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌；メラノーマ、例えば表面伝播性、結節性、悪性黒子型及び末端黒子型メラノーマ；腎癌、例えば腎細胞癌又は副腎腫又はグラビッツ腫瘍；食道癌又は食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽喉癌又は咽頭の癌腫、例えば上咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫、例えば膣癌又は膣癌腫；板状上皮癌、腺癌、in situ癌、悪性マラノーマ及び肉腫;甲状腺癌、例えば乳頭状、濾胞状及び髄様甲状腺癌、並びに未分化癌；皮膚の棘細胞癌、類表皮癌及び板状上皮��；胸腺腫、尿道の癌及び外陰の癌。
【０１３９】
妥当な場合、他の最新技術の化合物、例えば他の抗腫瘍物質、細胞静止物質、細胞増殖インヒビター、抗血管形成物質、ステロイド又は抗体との併用を含め、本発明の新規化合物を上記疾患の予防、短期又は長期治療のために使用できる。
一般式(1)の化合物単独で又は本発明の他の活性化合物と組み合わせて使用でき、妥当な場合、他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。本発明の化合物と共に投与しうる化学療法薬として、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン薬(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント(fulvestrant)、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン及びオクトレオチド)、アロマターゼインヒビター(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール(liarozole)、ボロゾール、エキセメスタン及びアタメスタン(atamestane))、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば酢酸ゴセレリン及びルプロリド)、成長因子のインヒビター(例えば血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子などの成長因子、インヒビターの例は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えばゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、Erbitux(登録商標)及びトラスツズマブ)；代謝拮抗薬(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキセート及びラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン及びフルダラビン)；抗腫瘍抗体(例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン及びストレプトゾシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン)；アルキル化薬(例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド及びテモゾロミド、ニトロソウレア、例えばカルムスチン及びロムスチン及びチオウレア)；有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル)；トポイソメラーゼインヒビター(例えばエピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)、例えばエトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン及びミトキサントロン)並びに種々の化学療法薬、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられる。
【０１４０】
適切な形態の例は、錠剤、カプセル剤、座剤、溶液、特に注射(皮下、静脈内、筋肉内)及び注入用溶液、シロップ剤、エマルション又は分散性粉末が挙げられる。この関係では、医薬的に活性な化合物の割合は、各場合、全組成の0.1〜90質量%、好ましくは0.5〜50質量%の範囲、すなわち以下に指定する用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。必要ならば、指定量を1日に数回投与してよい。
適切な錠剤は、例えば、活性化合物を既知の補助物質、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギニン酸、結合剤、例えばデンプン又はゼラチン、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又はデポー作用を達成するための薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニル等と混合することによって得られる。錠剤が数層含んでもよい。
従って、錠剤と同様に調製したコアを、錠剤コーティングに常用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖などでコーティングすることによって、コーティング錠を作製することができる。デポー作用を達成するため又は不適合性を回避するため、コアが数層含んでもよい。同様に、デポー作用を達成するため糖コーティングが数層含んでもよく、おそらく錠剤について上述した補助物質を使用することができる。
本発明の活性化合物又は活性化合物の組合せのシロップ剤は、さらに甘味料、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の調味料を含むことができる。それらは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等の懸濁助剤若しくは増粘剤、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、又は保存剤、例えばp-ヒロドキシベンゾエートを含むこともできる。
注射及び注入用溶液は、常法、例えば等張剤、保存剤、例えばp-ヒロドキシベンゾエート、又は安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加して製造され、妥当な場合、乳化剤及び/又は分散剤を使用してよく、希釈剤として水を使用するとき、妥当な場合、例えば、有機溶媒を可溶化剤又は補助溶媒として使用することができ、注射ビン若しくはアンプル又は注入ビンに等分される。
1種以上の活性化合物又は活性化合物の組合せを含むカプセル剤は、例えば、活性化合物を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、該混合物をゼラチンカプセルに詰めることによって製造される。好適な座剤は、例えば、この目的のために想定される担体、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体と混合することによって製造される。
例として列挙しうる補助物質は、水、医薬的に異論のない有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体物質、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、粘土、タルク及びチョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸とシリケート)、糖類(例えばショ糖、ラクトース及びブドウ糖)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び流動促進剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)である。
【０１４１】
投与は、常法、好ましくは経口又は経皮、特に好ましくは経口で達成される。経口用途の場合、錠剤は、当然に、上記担体物質とは別に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムと共に種々のさらなる物質、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等を含むこともできる。さらに、錠剤化のため、流動促進剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクをも使用できる。水性懸濁液の場合、上記補助物質に加えて種々の風味向上剤又は着色剤を活性化合物に添加することもできる。
非経口用途では、活性化合物の溶液を利用し、さらに適切な液状担体材料を使用することができる。静脈内投与の用量は、1〜1000mg/時間、好ましくは5〜500mg/時間である。
これにかかわらず、妥当な場合、体重若しくは投与経路の性質、該薬物に対する該個体の応答、その製剤の性質及び投与を行う時間又は間隔によって、上記量から逸脱する必要がある場合もある。従って、ある場合には上述した最小用量未満の使用で十分であり、他の場合には上限を超えなければならない。相対的に大量に投与する場合、いくつかの単用量に分割して、その日じゅうに投与することが賢明である。
【０１４２】
以下の製剤例は本発明を実証するが、本発明の範囲を制限しない。
〔医薬製剤例〕
A)      錠剤                        1錠当たり
式(1)の活性化合物             100mg
ラクトース                    140mg
トウモロコシデンプン          240mg
ポリビニルピロリドン           15mg
ステアリン酸マグネシウム        5mg
500mg
微粉砕活性化合物、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を相互に混合する。混合物を篩った後、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式顆粒化して乾燥させる。この顆粒材料、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩って相互に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を製造する。
B)      錠剤                                  1錠当たり
式(1)の活性化合物                        80mg
ラクトース                               55mg
トウモロコシデンプン                    190mg
微結晶性セルロース                       35mg
ポリビニルピロリドン                     15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン       23mg
ステアリン酸マグネシウム                  2mg
400mg
微粉砕活性化合物、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを相互に混合し、混合物を篩った後、残りのトウモロコシデンプンと水で仕上げて顆粒材料を形成し、乾燥させて篩う。次に、顆粒材料にナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
C)      アンプル溶液
式(1)の活性化合物       50mg
塩化ナトリウム          50mg
注射用水                 5ml
活性化合物をそれ自体のpH又は妥当な場合、pH5.5〜6.5で水に溶かした後、等張剤として塩化ナトリウムを加える。結果溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに等分してから殺菌して融合によって密封する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性化合物を含む。
【国際調査報告】
2009532426.tif 000066
2009532426.tif 000067
2009532426.tif 000068
2009532426.tif 000069