(57)【要約】本発明は、１１β−ＨＳＤ  １型アンタゴニスト活性を有する、式Ｉで表される新規な化合物2009534398.tif 000199（Ｉ）、並びにかかる化合物の調製方法の提供に関する。他の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物、並びに、当該化合物及び組成物を用いた、１１β−ＨＳＤ  １型活性に関連する糖尿病、高血糖、肥満症、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム及び他の症状の治療方法の提供に関する。
2009534398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表される化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩
【化１】
2009534398.tif 000186
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は
−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−シアノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化２】
2009534398.tif 000187
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化３】
2009534398.tif 000188
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで換されてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は
【化４】
2009534398.tif 000189
であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は、各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は
−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に、水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）。
【請求項２】
以下の構造式：
【化５】
2009534398.tif 000190
（式中、Ｒ０は
【化６】
2009534398.tif 000191
である）で表される、請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が塩素である、請求項１又は請求項２記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ０が
【化７】
2009534398.tif 000192
である、請求項２から４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ０が
【化８】
2009534398.tif 000193
である、請求項２から４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ４が
【化９】
2009534398.tif 000194
であり、Ｒ７が水素である、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ４が
【化１０】
2009534398.tif 000195
であり、Ｒ６が水素である、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ５が
【化１１】
2009534398.tif 000196
である、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ５が塩素又はフッ素である、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ５がフッ素である、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
（３Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−１−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−２−ピロリジノンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
（３Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩、並びに薬理学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤の調製に用いられる、請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１６】
患者のメタボリックシンドロームの治療方法であって、前記患者に、有効量の請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
２型糖尿病に罹患した患者の治療方法であって、前記患者に有効量の請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物、その立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法
【請求項１８】
アテローム性動脈硬化症患者のの治療方法であって、前記患者に有効量の請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物、その立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法
【請求項１９】
請求項１２記載の化合物を調製するための中間体であって、
【化１２】
2009534398.tif 000197
である中間体。
【請求項２０】
請求項１２記載の化合物を調製するための中間体であって、
【化１３】
2009534398.tif 000198
である中間体。
【請求項２１】
結晶状の、（３Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−１−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−２−ピロリジノン。
【請求項２２】
実質的に純粋な形の、請求項２１記載の結晶状の（３Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−１−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−２−ピロリジノン。
【請求項２３】
Ｘ線パターンにおける、回折角２θのピークが、６．０±０．１°、１２．０±０．１°及び１８．１±０．１°であることを特徴とする、請求項２１又は請求項２２記載の結晶状の（３Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−１−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−２−ピロリジノン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２００６年４月２１日に出願の米国仮特許出願第６０／７４５３２０号の優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１（以下「１１−β−ＨＳＤ１」）の阻害化合物、並びにその医薬組成物及びヒト又は動物の治療への当該化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害化合物の調製に有用な新規な中間体の提供に関する。本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ１を強力かつ選択的に阻害し、それにより１１−β−ＨＳＤ１の変調に応答する障害（例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認知障害など）の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
肝、脂肪組織及び筋において、活性を示す糖質コルチコイドは、グルコース、脂質及びタンパク質代謝の重要なレギュレータである。慢性的な糖質コルチコイド過剰はインスリン抵抗性、内臓の肥満症、高血圧及び異脂肪血症を伴い、またメタボリックシンドロームの古典的な特徴を示す。１１−β−ＨＳＤ１は、不活性コルチゾンの活性コルチゾルへの転換を触媒するため、メタボリックシンドロームの進行との関連がこれまで示唆されている。特にげっ歯類及びヒトにおける研究成果から、メタボリックシンドロームと１１−β−ＨＳＤ１との関連が示されている。また更なる研究成果から、２型糖尿病患者において、１１−β−ＨＳＤ１を特異的に阻害する薬剤が、肝臓における糖新生によって、血糖を低下させ、中心性肥満を減少させ、アテローム生成的なリポタンパク質表現型を改良し、血圧を低下させ、インスリン抵抗性を低下させることが示されている。筋肉内におけるインシュリン効果が強化され、更に小島β細胞からのインシュリン分泌も増加されうる。また、動物及びヒトにおける研究成果から、糖質コルチコイドの過剰により認知機能が損なわれることが示されている。更に最近の研究成果から、１１−β−ＨＳＤ１の不活性化により、ヒト及びマウスにおいて、記憶が強化されることが示されている。更に、１１−β−ＨＳＤ阻害化合物カルベノキソロンが健康な初老の男性及び２型糖尿病患者の認知機能を改良し、また１１−β−ＨＳＤ１遺伝子の不活性化によりマウスの老化により誘発される障害を防止することが示されている。更に、医薬品による１１−β−ＨＳＤ１の選択的阻害により、マウスの記憶力が改良されることが最近示されている。
【０００４】
１１−β−ＨＳＤ１阻害剤に関する報告が、近年幾つかなされている。例えば、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルアセトアミドを開示している特許文献１、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献２、及び１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルピロリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献３を参照されたい。１１−β−ＨＳＤ１が関与する疾患の治療法が多く存在するにもかかわらず、現在行われている治療法に幾つかの欠点が存在する（例えば不十分な効果、許容できない副作用及び特定の患者集団における禁忌など）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以上より、１１−β−ＨＳＤ１を阻害し、１１−β−ＨＳＤ１阻害が良好な効果をもたらしうる疾患を治療するための、代替的若しくは改良された医薬品を使用することを特徴とする、新規な治療方法に対するニーズが依然存在する。本発明は、ある新規な化合物が１１−β−ＨＳＤ１に対する強力かつ選択的な阻害活性を示すという発見に基づくものであり、それは当該技術分野に対する貢献となる。本発明は特定の構造及びそれらの活性において、先行技術を凌駕するものである。糖尿病、メタボリックシンドローム及び認知障害を治療するための新規な方法に対するニーズが依然存在するため、これらの及びその他のニーズを満たすことが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の式Ｉの構造式で表される化合物：
【化１】
2009534398.tif 000003
（Ｉ）
又はその薬学的に受け入れられる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−シアノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化２】
2009534398.tif 000004
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化３】
2009534398.tif 000005
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで換されてもよい）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は
【化４】
2009534398.tif 000006
であり、Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は、各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は
−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に、水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０００７】
本発明は１１−β−ＨＳＤ１の強力かつ選択的な阻害にとり有用である、式Ｉの化合物の提供に関する。本発明は更に、式Ｉの化合物又はその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の提供に関する。本発明は更に、メタボリックシンドローム及びそれに関係する障害の治療方法であって、かかる障害に罹患する患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は上記で説明した、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。本発明に係る化合物の全てが有用であるが、その中でも幾つかの化合物が特に興味深く、好適である。以下に幾つかの好適な化合物群を示す。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は式Ｉａの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化５】
2009534398.tif 000007
（Ｉａ）
詳細には、式中、Ｒ０は
【化６】
2009534398.tif 000008
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化７】
2009534398.tif 000009
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化８】
2009534398.tif 000010
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は、各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉａの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化９】
2009534398.tif 000011
（Ｉａ）
詳細には、式中、
Ｒ０は
【化１０】
2009534398.tif 000012
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１１】
2009534398.tif 000013
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化１２】
2009534398.tif 000014
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉａの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化１３】
2009534398.tif 000015
（Ｉａ）
詳細には、式中、
Ｒ０は
【化１４】
2009534398.tif 000016
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１５】
2009534398.tif 000017
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化１６】
2009534398.tif 000018
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
【００１２】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉａの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化１７】
2009534398.tif 000019
（Ｉａ）
詳細には、式中、Ｒ０は
【化１８】
2009534398.tif 000020
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１９】
2009534398.tif 000021
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は
【化２０】
2009534398.tif 000022
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
【００１３】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉａの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化２１】
2009534398.tif 000023
（Ｉａ）
詳細には、式中、
Ｒ０は
【化２２】
2009534398.tif 000024
であり、
式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化２３】
2009534398.tif 000025
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化２４】
2009534398.tif 000026
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉａの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化２５】
2009534398.tif 000027
（Ｉａ）
詳細には、式中、
Ｒ０は
【化２６】
2009534398.tif 000028
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化２７】
2009534398.tif 000029
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）であり、
【化２８】
2009534398.tif 000030
式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉｂの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化２９】
2009534398.tif 000031
（Ｉｂ）
詳細には、式中、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化３０】
2009534398.tif 000032
であり、式中、点線は式ＩｂのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化３１】
2009534398.tif 000033
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉｂの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化３２】
2009534398.tif 000034
（Ｉｂ）
詳細には、式中、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化３３】
2009534398.tif 000035
であり、式中、点線は式ＩｂのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化３４】
2009534398.tif 000036
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
【００１７】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉｂの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化３５】
2009534398.tif 000037
（Ｉｂ）
詳細には、式中、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化３６】
2009534398.tif 000038
であり、式中、点線は式ＩｂのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は
【化３７】
2009534398.tif 000039
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉｂの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化３８】
2009534398.tif 000040
（Ｉｂ）
詳細には、式中、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化３９】
2009534398.tif 000041
であり、式中、点線は式ＩｂのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化４０】
2009534398.tif 000042
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１９】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉｂの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化４１】
2009534398.tif 000043
（Ｉｂ）
詳細には、式中、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化４２】
2009534398.tif 000044
であり、式中、点線は式ＩｂのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化４３】
2009534398.tif 000045
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００２０】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉａの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化４４】
2009534398.tif 000046
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０により示される位置への結合部位を表し、Ｒ１は塩素であり、Ｒ２は塩素であり、Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は
【化４５】
2009534398.tif 000047
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、塩素、フッ素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｎ（−ＣＨ３）（−ＣＨ３）、
【化４６】
2009534398.tif 000048
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、塩素、フッ素、臭素、−ＣＨ３又は−ＣＦ３であり、
Ｒ７は水素、塩素、フッ素又は臭素であり、
Ｒ８は、各々独立に、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ９は水素、又は塩素、フッ素若しくは臭素であり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−ＣＨ３であり、
Ｒ２２は各々独立に水素である。
【００２１】
他の実施形態では、本発明は、以下の構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化４７】
2009534398.tif 000049
詳細には、式中、
Ｒ０は
【化４８】
2009534398.tif 000050
であり、式中、点線はＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は水素、−Ｃｌ、−Ｆ又は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｆ又は−ＣＨ３であり、Ｒ３は水素又は−Ｆであり、
Ｒ４は−ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化４９】
2009534398.tif 000051
であり、
Ｒ５は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロプロピル、−ＣＮ、−Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−ＯＨ、−ＳＯ２−ＣＨ３、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、
【化５０】
2009534398.tif 000052
であり、式中、ｍは１であり、ｎは１であり、
Ｒ６は水素、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３又は
【化５１】
2009534398.tif 000053
であり、Ｒ７は水素、−Ｆ又は−ＣＦ３であり、
Ｒ８は水素、−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３、−ＣＦ３又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり、Ｒ９は水素又は−Ｆであり、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１１は水素であり、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１は−Ｆ又は水素であり、Ｒ２２は水素である。
【００２２】
他の実施形態では、本発明は、以下の構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化５２】
2009534398.tif 000054
詳細には、式中、Ｒ０は
【化５３】
2009534398.tif 000055
であり、式中、点線はＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は水素、−Ｃｌ、−Ｆ又は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｆ又は−ＣＨ３であり、Ｒ３は水素又は−Ｆであり、
Ｒ４は−ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化５４】
2009534398.tif 000056
である。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、上記の実施形態を更に限定した形態の提供に関し、それは以下から選択される。具体的には、下記の各々の形態を各々独立に、上記の実施形態の各々と組み合わせてもよく、またかかる特定の組合せを選択し、かかる選択の際に可変部分を適宜調整することにより、更に限定された他の実施形態とすることができる。
【００２４】
本発明の好適な実施形態は、以下の構造式で表される。
【化５５】
2009534398.tif 000057
式中、Ｒ０は
【化５６】
2009534398.tif 000058
である。本発明の好適な実施形態は、以下の構造式で表される。
【化５７】
2009534398.tif 000059
式中、Ｒ０は
【化５８】
2009534398.tif 000060
である。好ましくは、Ｒ０は
【化５９】
2009534398.tif 000061
である。好ましくは、Ｒ０は
【化６０】
2009534398.tif 000062
である。好ましくは、Ｒ０は
【化６１】
2009534398.tif 000063
である。好ましくは、Ｒ１はハロゲンである。好ましくは、Ｒ１は−ＣＨ３である。好ましくは、Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくは、Ｒ１は塩素である。好ましくは、Ｒ１はフッ素である。好ましくは、Ｒ１は臭素である。好ましくは、Ｒ２はハロゲンである。好ましくは、Ｒ２は−ＣＨ３である。好ましくは、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくは、Ｒ２は塩素である。好ましくは、Ｒ２はフッ素である。好ましくは、Ｒ２は臭素である。好ましくは、Ｒ１は塩素であり、Ｒ２は塩素である。
【００２５】
好ましくは、Ｒ３は水素である。好ましくは、Ｒ３はハロゲンである。
好ましくは、Ｒ４は
【化６２】
2009534398.tif 000064
である。好ましくは、Ｒ４は
【化６３】
2009534398.tif 000065
である。好ましくは、Ｒ４は
【化６４】
2009534398.tif 000066
である。好ましくは、Ｒ４は
【化６５】
2009534398.tif 000067
である。好ましくは、Ｒ４は
【化６６】
2009534398.tif 000068
である。好ましくは、Ｒ４は
【化６７】
2009534398.tif 000069
である。好ましくは、Ｒ４は
【化６８】
2009534398.tif 000070
である。好ましくは、Ｒ４は
【化６９】
2009534398.tif 000071
である。好ましくは、Ｒ４は
【化７０】
2009534398.tif 000072
である。好ましくは、Ｒ４は
【化７１】
2009534398.tif 000073
であり、Ｒ７は水素である。好ましくは、Ｒ４は
【化７２】
2009534398.tif 000074
であり、Ｒ６は水素である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化７３】
2009534398.tif 000075
である。好ましくは、Ｒ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化７４】
2009534398.tif 000076
である。好ましくは、Ｒ５は
【化７５】
2009534398.tif 000077
である。好ましくは、Ｒ５は
【化７６】
2009534398.tif 000078
である。好ましくは、Ｒ５は塩素又はフッ素である。好ましくは、Ｒ５はフッ素である。
好ましくは、Ｒ６は水素である。好ましくは、Ｒ６はハロゲンである。好ましくは、Ｒ６は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ７は水素である。好ましくは、Ｒ７はハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ７はハロゲンである。好ましくは、Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００２７】
好ましくは、Ｒ８は各々独立に水素である。好ましくは、Ｒ８は各々独立に−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。好ましくは、Ｒ８は各々独立に−ＣＨ３である。好ましくは、Ｒ９は水素である。好ましくは、Ｒ９はハロゲンである。好ましくは、Ｒ７はフッ素であり、Ｒ９はフッ素である。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態では、式３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。他の好ましい実施形態では、（３Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−１−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−２−ピロリジノン、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。他の好ましい実施形態では、（３Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。本発明の別の実施形態は、本願明細書に記載の新規な中間体であって、１１−β−ＨＳＤ１の阻害に有用な、本願明細書に記載の式Ｉの化合物及びそれに関連する諸実施形態に係る化合物の調製用の中間体の提供に関する。本発明の別の実施形態は、本願明細書に記載されている新規な中間体の調製に関し、それらは（３Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−１−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−２−ピロリジノン、又はその薬理学的に許容できる塩の調製に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
２型糖尿病患者では通常、罹患率及び早熟性の死亡率の増加につながる異常なグルコースホメオスタシス及び高血糖症の原因となる「インシュリン耐性」が進行する。異常なグルコースホメオスタシスは、肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変調を伴う。２型糖尿病患者では、心血管性の合併症（例えばアテローム性動脈硬化症、冠状心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経病変及び網膜症）が発症する危険性が高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満症及び高血圧の治療的制御は、糖尿病の抑制及び治療において、重要である。インスリン抵抗性を有するが２型糖尿病を示さない多くの患者は「Ｘ症候群」又は「メタボリックシンドローム」に罹患する危険性が高い。メタボリックシンドロームは、腹部の肥満、高インスリン血症、高血圧症、低ＨＤＬ、高ＶＬＤＬ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状心疾患及び慢性腎不全と共にインスリン抵抗性が示されるのが特徴である。これらの患者は、顕性の糖尿病が進行しているか否かに関わらず、上記の心血管性の合併症に罹患する危険性が高い。
【００３０】
本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ１を阻害することにより、１１−β−ＨＳＤ１の阻害が効果的である、広範囲にわたる症状及び障害の治療に有用である。これらの障害及び症状を、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」として本願明細書では定義する。当業者であれば、１１−β−ＨＳＤ１活性の、障害時における病態又は障害へのホメオスタシス応答との関連性から、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」を同定することが可能である。すなわち、当該化合物は、例えば「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の疾患、症状、関連する症候又は後遺症の予防、治療又は軽減にとり有用である。
【００３１】
「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」としては、限定されないが、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、β細胞不全、第１段階応答の復元によるβ細胞機能の改良、食事による高血糖、アポトーシス防止、障害性の絶食時グルコースレベル（ＩＦＧ）、メタボリックシンドローム、低血糖、高／低カリウム血症、標準グルカゴンレベル、改良されたＬＤＬ／ＨＤＬ比率、間食の減少、摂食障害、体重減少、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病の結果としての肥満症、成人における不顕性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン症、小島移植、小児糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性の遅い合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿症、腎症、網膜症、神経病変、糖尿病性足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動性の減少、短小腸症候群、制瀉、胃液分泌増加、血流減少、勃起障害、緑内障、手術後侵襲、虚血後の血流再潅流によって生じる器官・組織損傷の回復、虚血心障害、心臓機能不全、うっ血性心不全、発作、心筋梗塞、不整脈、早死、抗アポトーシス、癒傷、耐糖能異常（ＩＧＴ）、インスリン抵抗症候群、メタボリックシンドローム、エックス症候群、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化、グルカゴノーマ、急性膵炎、循環器病、高血圧、心臓肥大症、胃腸障害、肥満症、肥満症の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症などが挙げられる。すなわち、本発明はまた、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の治療に伴う不必要な副作用の１つ以上を低減又は排除する、当該障害の治療方法の提供に関する。
【００３２】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変の治療、及び損傷回復に使用するための、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物の提供に関する。すなわち、本発明の方法には、式Ｉの化合物の予防的及び治療的投与が包含される。
【００３３】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害用薬剤の製造、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害用薬剤の製造、哺乳類における糖血値の抑制用薬剤の製造、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療用薬剤の製造、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療用薬剤の製造、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療用薬剤の製造への、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩の使用方法の提供に関する。
【００３４】
本発明は更に、哺乳類における過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療方法、哺乳類における１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害方法、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害方法、哺乳類における糖血値の低減方法、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療方法、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害に十分な量の、式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる前記方法の提供に関する。
【００３５】
本発明は更に、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物であって、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の予防又は治療用に調製された、前記医薬組成物の提供に関する。
【００３６】
本発明の更なる態様では、本発明の化合物は、更なる１つ以上の活性物質と適切な比率で組み合わされて投与される。かかる更なる活性物質は、例えば抗糖尿病剤、抗肥満症剤、降圧剤、糖尿病に起因若しくは関連する合併症の治療剤、並びに肥満症に起因若しくは関連する合併症及び障害の治療剤から選択されてもよい。以下のリストにおいて、かかる組合せの幾つかのグループを列挙する。以下に名称を列挙する各々の薬剤を、同様に名称を列挙する他の薬剤と混合して、更なる組合せを提供してもよいことが理解されよう。
【００３７】
すなわち、本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を、１つ以上の抗糖尿病剤との組み合わせで投与してもよい。
【００３８】
好適な抗糖尿病剤としては、インシュリン、インシュリンアナログ及び誘導体（欧州特許出願公開第７９２２９０号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載の例えばＮεＢ２９−テトラデカノイル・デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、欧州特許出願公開第２１４８２６号及び第７０５２７５号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載の例えばＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、米国特許第５５０４１８８号（イーライ・リリー）に記載の例えばＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、欧州特許出願公開第３６８１８７号、アベンティス）に記載の例えばＬａｎｔｕｓ、登録商標、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（例えば国際公開第９８／０８８７１号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載のもの）、並びに経口投与において、有効な血糖降下剤が挙げられる。
【００３９】
経口投与で有効な血糖降下剤としては、以下のものが包含される：イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン増感剤、インシュリン分泌促進物質（例えばグリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する物質（例えば国際公開第９７／２６２６５号、国際公開第９９／０３８６１号及び国際公開第００／３７４７４号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）（本明細書に援用される）において開示されるようなカリウムチャネル開放物質、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー（例えばＢＴＳ−６７５８２）、ナテグリニド、グリカゴン拮抗剤（例えば、国際公開第９９／０１４２３号及び第００／３９０８８号で開示される）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ及びＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）、ＧＬＰ−１アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関係する肝酵素阻害剤、グルコース取り込み調節因子、グルコキナーゼ（ＧＫ）の活性剤（例えば、国際公開第００／５８２９３号、国際公開第０１／４４２１６号、国際公開第０１／８３４６５号、国際公開第０１／８３４７８号、国際公開第０１／８５７０６号、国際公開第０１／８５７０７号及び国際公開第０２／０８２０９号（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ社）に開示されるもの、又は国際公開第０３／００２６２号、国際公開第０３／００２６７号及び国際公開第０３／１５７７４号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）において開示されるもの）、ＧＳＫ−３（グリコゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ阻害剤（スタチン）などの抗脂質物質などの脂質代謝調節化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤で活性化する受容体）リガンド及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト（例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８又はＬＧ−１０６９）。
【００４０】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物はインスリン又はＮεＢ２９−テトラデカノイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８  ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）などのインスリンアナログ又は誘導体、又はこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。
【００４１】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。
【００４２】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はビグアニド例えばメトルミンと併用して投与される。
【００４３】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物はメグリチニド例えばレパグリニド又はナテグリニドと併用して投与される。
【００４４】
本発明の更に別の実施形態では、本発明の化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７又はＴ１７４又は国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。
【００４５】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ水素０３９２４２、ＫＲＰ−１９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ水素０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６などのインスリン抵抗性改善薬と、又はラガグリタザール（ＮＮ  ６２２又は（−）ＤＲＦ  ２７２５）（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）などの国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット、国際公開第００／６３１９３号パンフレットなどに開示される、及び国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。
【００４６】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと併用して投与される。
【００４７】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタマイド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２又はレパグリニドと併用して投与される。
【００４８】
本発明の更に他の実施形態では、ナテグリニドと併用して本発明の化合物を投与してもよい。
【００４９】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は抗脂血薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート又はアトロバスチンと併用して投与される。
【００５０】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は食物摂取を低下させる化合物と併用して投与される。
【００５１】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドなどのスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。
【００５２】
本願明細書における化合物の説明に使用される用語は、それらの通常の意味を有する。
【００５３】
本発明の用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」又は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、示された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖状の飽和脂肪族基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、酸素原子を介して結合したＣ１−Ｃ６アルキル基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基などが包含される。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことを指す。用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子数（通常３〜７個の炭素原子数）の飽和若しくは部分的に飽和した炭素環式化合物のことを指す。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で用いられる「任意に置換されてもよい」又は「任意の置換基」という用語は、対象となる基が、非置換でもよく、又は１つ以上の特定の置換基で置換されてもよいことを意味する。その対象となる基が複数の置換基で置換されるとき、それらの置換基は同じでもよく、異なってもよい。更に、用語「独立に」、「独立に…である」及び「独立に…から選択される」とは、対象となる基が同じでもよく、あるいは異なってもよいことを意味する。本願明細書で定義される具体的な用語は構造式中で複数回用いられてもよく、また各々の用語は各々の出現の際に個別的に定義されるものとする。
【００５５】
例えばモルモット、イヌ、ネコ、ネズミ、マウス、ハムスター及び霊長類（ヒトを含む）は、本発明の用語「患者」の範囲内に包含されるものと理解される。好適な患者はヒトである。「患者」という用語には家畜が包含される。家畜は食糧生産のために飼育される動物である。乳牛、種牛、雌牛、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロ、バイソン、ヤギ及びアンテロープのようないわゆる反芻動物が、家畜の例として挙げられる。家畜の他の例としては、ブタ及び鳥（家禽）（例えば鶏、カモ、シチメンチョウ及びガチョウ）などが挙げられる。治療対象となる患者は、好ましくは哺乳類（特にヒト）である。
【００５６】
本明細書に用いられる用語「治療」、「処置する」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、特定の症状又は病気の発現及び進行のリスクを予防・減少し、本明細書に記載の病気、疾患又は病理的状態の進行又は重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延又は逆転させ、予防し、及び／又は現存する症状を治療するための、患者の管理及び看護を含み、例えば症状又は合併症の緩和又は軽減、又はその病気、疾患又は病理的状態の治癒又は排除を包含する。本発明の方法は、必要に応じて、医学的な治療及び／又は予防的治療の両方を含んでなる。
【００５７】
本発明の用語「治療上有効量」とは、本願明細書に記載の様々な病的症状の症候を緩和するのに十分な、本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な投与量は、当然ながら、例えば投与される化合物、投与経路、患者健康状態及び治療対象の病的症状などの、個別的な症状を取り巻く具体的な状況を考慮して決定される。
【００５８】
「組成物」とは医薬組成物を意味し、１つ以上の式Ｉの化合物を含有する１つ以上の主成分と、担体を構成する１つ以上の不活性成分を含んでなる医薬製剤が包含される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と、薬理学的に許容できる担体とを混ぜることにより調製されるあらゆる組成物が包含される。
【００５９】
「実質的に純粋な」という用語は、所望の結晶形態の化合物を約９０％超、好ましくは所望の結晶形態の化合物を約９５％超含有する、純粋な結晶形態の状態のことを指す。
【００６０】
用語「適切な溶媒」とは、反応物質を十分に溶解させ、進行中の反応に影響を与えず、所望の反応のための媒体を提供する、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物のことを指す。
【００６１】
用語「ユニットドーズの形態」とは被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適当な医薬担体との組み合わせで所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。
【００６２】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有してもよく、種々の立体配座を有してもよい。本発明の化合物は、これらのキラル中心の結果として、ラセミ化合物として存在してもよく、個々の鏡像異性体若しくは鏡像異性体の混合物として存在してもよく、あるいはジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物として存在してもよい。全てのかかるラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物は、純粋であっても、部分的に精製されていても、未精製の混合物であっても、本発明の範囲内に包含される。本願明細書において、提供される例において、キラル中心又は周知の立体配座中心を含有する分子を示すときは、その立体化学を、化合物名と分子の構造表示を用いて示すものとする。立体化学が不明若しくは未定義である場合、その立体化学は化合物名又は分子の構造表では示さない。本発明の実施形態には、本願明細書において、提供される実施例が含有され、その実施例においては１つのキラル若しくは立体配座の形又はその塩のみが記載されているが、当然ながら、本発明の別の実施形態には他の全ての立体異性体及び／又構造異性体、並びにその薬理学的に許容できる塩が包含される。これらの実施形態には、あらゆる単離された鏡像異性体、ジアステレオマー、及び／又はこれらの構造異性体、並びに複数の形を含んでいるいかなる混合物も包含される。
【００６３】
更に、分子中に、二重結合、完全若しくは部分的に飽和した環系、又は回転が制限された１以上の不斉中心又は結合が存在するとき、ジアステレオマーが形成されうる。本発明では、単離された、純粋な、部分的に精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物としてのいかなるジアステレオマーであってもよく、本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。更にまた、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異体の形として存在してもよく、当該化合物がとることができるいかなる互変異体の形態も本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。
【００６４】
本明細書で用いられる用語「鏡像異性体富化」は、一方の鏡像異性体の量の、他方の鏡像異性体と比較しての増大を指す。達成された鏡像異性体富化を表現する簡便な方法は、鏡像異性体過剰率の概念、すなわち「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて表される。
【数１】
2009534398.tif 000079
式中、Ｅ１は第１の鏡像異性体の量であり、Ｅ２は第２の鏡像異性体の量である。すなわち、二つの鏡像異性体の最初の比がラセミ体混合物のように５０：５０であり、かつ、７０：３０の最終比を生じさせるのに十分な鏡像異性体富化がなされた場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は４０％である。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は８０％である。９０％を超えるｅｅが好ましく、９５％を超えるｅｅが最も好ましく、９９％を超えるｅｅが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当業者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィ又は高性能液体クロマトグラフィなどの標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は、当業者にとって公知である。更に、式Ｉの化合物の特異的な立体異性体及び鏡像異性体は当業者によって、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、１９８１、及びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４）、並びに１９９８年４月２９日発行の欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例としては、再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００６５】
式Ｉの化合物は種々の手順により当該技術の当業者により調製できるが、その幾つかに関して、以下に記載の手順及び反応式において、示すこととする。式Ｉの化合物の生成必要な具体的な工程の順序は、合成しようとする具体的な化合物、出発物質及び置換基の相対的反応性などにより変化する。試薬又は出発物質は当業者であれば容易に入手でき、市販品でない材料の場合には、当業者に公知の通常用いられる標準的な工程に従い、下記の種々の工程及び反応式に沿って容易に合成できる。
【００６６】
以下の反応式、調製、実施例及び手順は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当業者であれば、本発明の技術思想と範囲から逸脱することなく多様な改善を実施できることを認識するであろう。本明細書で言及される全ての刊行物は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。
【００６７】
反応式、調製、実施例及び手順における最適反応時間は、反応の進行を通常のクロマトグラフィによりモニターすることにより決定できる。更に、本発明の化学反応は、アルゴン又は窒素などの不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その使用する溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施するものである限り、通常問題とはならない。化合物は、その後の反応に供する前に分離・精製することが好ましい。化合物形成反応の間に反応溶液から化合物を析出させ、濾過して回収してもよいし、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。中間体及び式Ｉの最終産物は、必要に応じ、再結晶又はシリカゲル又はアルミナなどの固体支持体上のクロマトグラフィ等、通常の方法で更に精製してもよい。
【００６８】
熟練した当業者は全ての置換基が全ての反応条件と適合するわけではないことを認識する。これらの化合物は合成の際、公知の方法により適切なタイミングで保護又は修飾してもよい。
【００６９】
本明細書の反応式、調製、実施例及び工程に用いられる用語並びに略語は、特に指示されない限り通常の意味を有する。例えば、本願明細書では以下の用語はそれぞれ以下の意味を有する。「ｐｓｉ」は平方インチ当たりのポンド（圧力）を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを指す。「Ｒｆ」は保持係数を指す。「Ｒｔ」は滞留時間を指す。「δ」はテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドを指す。「ＭＳ」は質量分析を指す。「ＭＳ（ＥＳ）」は電子スプレー質量分析を指す。測定された分子量は、特に明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］のことを指す。“ＭＳ（ＡＰＣｉ）は気圧化学イオン化法のことを指す。「ＵＶ」は紫外線分光測定法を指す。「１Ｈ  ＮＭＲ」は陽子核磁気共鳴分光測定法を指す。「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィ−質量分析のことを指す。「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィ／質量分析のことを指す。「ＩＲ」は赤外線スペクトロメトリのことを指し、ＩＲスペクトラムとして列挙される最大吸収は対象となる部分のみを示し、全ての最大吸収を観察したものではない。「ＲＴ」は室温のことを指す。
【００７０】
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランのことを指す。「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムのことを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドのことを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドのことを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドのことを指す。「ＨＣｌ」とは塩酸のことを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルのことを指す。「Ｐｄ−Ｃ」はパラジウム／炭素のことを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンのことを指す。「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンのことを指す。「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシリザンのことを指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸のことを指す。「ＥＤＡＣ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことを指す。「Ｂｎ−９−ＢＢＮ」はベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのことを指す。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のことを指す。「ＥＤＣＩ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７のことを指す。「ＴＢＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチルクロリドのことを指す。「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシニミドのことを指す。「ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸のことを指す。「ＤＣＥ」はジクロロエタンのことを指す。「ＤＡＳＴ」は三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄のことを指す。「ＥＡ／Ｈ」は酢酸エチル／ヘキサン混合物のことを指す。「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのことを指す。「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフタレンのことを指す。「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジンのことを指す。「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドのことを指す。「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオライドのことを指す。「Ｔｆ２Ｏ」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物のことを指す。「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシのことを指す。「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指す。「ＭｅＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ））３」はトリイソプロポキシメチルチタンのことを指す。「ＢＢｒ３」は三臭化ホウ素のことを指す。「ＰＢｒ３」は三臭化リンのことを指す。「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＯＡｃ」はアセテートのことを指す。「ＤＭＥ」はジメチルエタンのことを指す。「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルのことを指す。「（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＤＭＦＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのことを指す。「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンのことを指す。「ｔＢｕ」はｔ−ブチルのことを指す。「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンのことを指す。「ＥＤＣ」は−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＡｃ」は酢酸のことを指す。「ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルのことを指す。構造式中、「Ｐｈ」はフェニル基のことを指し、「Ｍｅ」はメチル基のことを指し、「Ｅｔ」はエチル基のことを指し、「Ｂｎ」はベンジル基のことを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールのことを指し、「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指し、「ＴＩＰＳＯ」はトリイソプロピルシラニルオキシ基のことを指し、「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ基のことを指し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのことを指し、「［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２」はジ−クロロビス（（１，２，５，６−ｅｔａ）−１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウムのことを指す。
【００７１】
本明細書に記載する実施例は本発明を例示するものであり、請求項に記載された本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。調製例及び実施例では、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製のＣｈｅｍＤｒａｗ  ＵｌｔｒａのＡｕｔｏＮｏｍ  ２．２又はＭＤＬ  ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ  Ｖｅｒｓｉｏｎ２．５  ＳＰ１のＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００を使用するか、又はＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓを利用することにより命名した。
【００７２】
Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００ＭＨｚスペクトロメータを用い、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（溶媒中）を得た。Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  ＳＬ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００計測器を用いてＬＣＭＳを実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、３．５ミクロン）を固定相として用い、標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で３．５分間処理し、更に５０℃のカラム温度で０．５分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。他の標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で７分間処理し、更に５０℃のカラム温度で１分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ（ループマシン）を経た更なるＭＳ分析は、標準的なフロー注入分析（ＦＩＡ）であり、カラムを用いず、０．５ｍｌ／分の流速で、８０％のＭｅＯＨ（６．５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）で、３０秒のラン時間で処理することにより実施した。
【００７３】
反応式Ａ
【化７７】
2009534398.tif 000080
反応式Ａにおいて、任意に置換されたフェノール（１）を、例えばＴＢＳＣｌで保護し、更にアルデヒド（２）に変換した。化合物２を、保護基（Ｐｇ）及び離脱基（Ｌｇ）を有する化合物と反応させてエーテル化合物３を得た。Ｐｇは−ＣＨ３又は−ＣＨ２−フェニルであってもよく、Ｌｇはメシレート又はハロであってもよい。好ましくは、Ｌｇ−Ｐｇ化合物はＩ−ＣＨ３又はＢｒ−ＣＨ２−フェニルである。アルデヒドを還元してアルコール（４）を形成させ、更に化合物５に変換した。好ましくは、化合物４をＰＢｒ３でハロゲン化し、２−ブロモメチル化合物を得た。
【００７４】
式Ｉの化合物及びその他の化合物の保護及び脱保護は、当業者に公知であり、文献にも記載されている（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，１９９９を参照）。
【実施例】
【００７５】
調製１：
ｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ジメチル−シラン
３Ｌのジメチルホルムアミド中に３，５−ジクロロフェノール（１ｋｇ、６．１３ｍｏｌ）を溶解させ、０℃に冷却した。イミダゾール（９１８．７４ｇ、６．７５ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０１７．１３ｇ、６．７５ｍｏｌ）を添加した。室温に混合物を加温し、１５分間撹拌した。水（６Ｌ）中に注ぎ、エーテル（４Ｌ）で抽出した。水で２回、１０％の塩化リチウム水溶液、更に塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、油状物１３５ｇを得た。
【００７６】
調製２：
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
４Ｌの無水テトラヒドロフラン中にｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（４２５ｇ、１．５ｍｏｌ）を溶解させ、−６８℃に冷却した。−６８℃で〜１．７５時間にわたり、徐々に１．１当量のｓｅｃ−ブチルリチウム（１０３．１ｇ、１．６１ｍｏｌ）を添加した。添加終了後、反応液を−７０℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１６８．５ｇ、２．３ｍｏｌ）を添加し、反応液を−７０℃で１時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液（３．５Ｌ）を添加し、反応液を室温に加温した。
【００７７】
反応混合物をエーテル（５Ｌ）に注入し、水、更に塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、橙色固体となるまで真空濃縮した。冷却したジクロロメタンでリンスして粉末状とし、濾過し、２５０ｇ（８０％）の淡黄色の固体を得た。
【００７８】
調製３：
２，６−ジクロロ−４メトキシベンズアルデヒド
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１２０ｇ、６２８．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７３．６５ｇ、１２５６．５ｍｍｏｌ）を９００ｍＬのジメチルホルムアミド中で混合し、ヨードメタン（１０７ｇ、７５３．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間反応液を撹拌した。固体を濾過し、６Ｌの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。水、更に塩水で洗浄し、更に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、〜１００ｍＬとなるまで真空下で濃縮すると、その時点で固体が析出した。更に濾過し、濾過液を濃縮し、第２の生成物を得た。ヘキサンで洗浄し、全ての固体を混合し、真空乾燥し、１１２．３ｇのオフホワイト（固体）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）６．９０（ｓ、２Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【００７９】
調製４：
２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６１．８ｇ、２．６２ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２Ｌ）中混合物を、臭化ベンジル（２６８．６４ｇ、１．５７ｍｏｌ）で処理した。室温で１時間、反応液を撹拌した。固体を濾過し、１２Ｌの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、〜１．５Ｌとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾過液を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートして第２の生成物を得、それを第１の生成物と混合し、２４５ｇの白色の結晶を得た。操作を繰り返し、３回目の生成物として、淡い褐色の粉末として８０ｇの生成物を得た（８８％の全収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｍ、５Ｈ）７．２８（ｓ、２Ｈ）５．２５（ｓ、２Ｈ）。
【００８０】
調製５：
（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−メタノール
１５００ｍＬのエタノール中に２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１１２ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を懸濁し、氷浴中で７℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．６７、５４６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、溶液を調製した。氷浴を除去し、２時間撹拌した。完全にクエンチされるまで、反応混合物を慎重に飽和塩化アンモニウム溶液（４Ｌ）に添加し、撹拌した。ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し、真空濃縮し、淡い褐色の固体１１３ｇを得た。：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｓ、２Ｈ）４．８６（ｓ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）２．０７（ｓ、１Ｈ）。
【００８１】
調製６：
（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール
２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドを開始材料とし、調製５の方法に基本的に従い、標題化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｍ、４Ｈ）７．３３（ｍ、１Ｈ）７．１２（ｓ、２Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）５．０５（ｔ、１Ｈ）４．５９（ｄ、２Ｈ）。
【００８２】
調製７：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５メトキシベンゼン
１２００ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−メタノール（１１３ｇ、５４５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させ、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。窒素雰囲気下でＰＢｒ３（５９．１ｇ、２１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。乾燥させ、真空濃縮し、オフホワイトの固体として１２９．４ｇの生成物を得た。：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ、２Ｈ）４．７３（ｓ、２Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【００８３】
調製８：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン
２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノールを開始材料とし、調製６の方法に基本的に従い、標題化合物を８９％の収率で調製した：ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）。
【００８４】
反応式Ｂ
【化７８】
2009534398.tif 000081
反応式Ｂにおいて、還流下、ＣＣｌ４中において、過酸化ベンゾイルの存在下、ＮＸＳ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｎ−クロロスクシナミド、Ｘ＝Ｂｒ、Ｎ−ブロモスクシナミド、Ｘ＝Ｉ、Ｎ−ヨードスクシナミド）で、置換されたメチルベンゼン６を処理し、対応するハロゲン化ベンジル７を得た。
【００８５】
調製９：
２−クロロ−４−メトキシ−１−メチルベンゼン
３−クロロ−４−メチルフェノール（１５ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ヨードメタン（９．８ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２ｇ、０．１６ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を５０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチした。ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で水相を抽出した。塩水で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、所望の生成物１６．４ｇ（１００％）を得た。
【００８６】
調製１０：
１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン
２−クロロ−４−メトキシ−１−メチルベンゼン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液を還流加熱し、３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２で水相を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、所望の生成物の３．０ｇ（９８％）を得た。
【００８７】
反応式Ｃ
【化７９】
2009534398.tif 000082
反応式Ｃにおいて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下、４−アミノ酪酸エチルエステルの塩酸塩で、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンを処理し、１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−ピロリジン−２−オンを得た。ＬＤＡ及びベンジル臭化物５を用いてアルキル化を実施し、所望のラクタム６を得た。酸性条件下でケタール保護基を除去し、ケトン７を得た。ジメトキシメチル−ジメチルアミン又はＢｒｅｄｅｒｉｃｋ’ｓ試薬でケトン７を処理し、化合物８を調製した。ヒドラジンで８を処理し、ピラゾールＩａを得た。
【００８８】
調製１１：
１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−ピロリジン−２−オン
１，４−ジオキサスピロ｛４．５｝デカン−８−オン（１００ｇ、６４０．３ｍｍｏｌ）メチル−４アミノ酪酸塩酸塩（９８．５ｇ、６４０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０ｍＬ、６４０．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２Ｌ）を溶解させ、室温で、撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１３５．７ｇ、６４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１７時間撹拌した。水（１Ｌ）でクエンチし、分離させ、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で水性層を洗浄し、有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。１．５ｋｇのシリカカラム（直径６インチ）上でその物質を精製し、８：２＝ヘキサン／酢酸エチル〜９５：５酢酸エチル／メタノールで溶出させ、ワックス状の茶色の固体として標題化合物７３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９９−４．１０（ｍ、１Ｈ）３．９３（ｓ、４Ｈ）３．３２−３．３６（ｍ、２Ｈ）２．３６−２．４０（ｍ、２Ｈ）１．９４−２．０３（ｍ、２Ｈ）１．６５−１．８３（ｍ、８Ｈ）。
【００８９】
調製１２：
３−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−ピロリジン−２−オン
窒素パージしながら、１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−ピロリジン−２−オン（５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。内部反応温度が−６７℃以上にならない速度で、ＬＤＡ（２．０Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌し、２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−メトキシ−ベンゼン（６．６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、１〜２分間にわたり添加し、冷水浴を取り除き、反応液を３時間以上かけて加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ヘキサン：酢酸エチル＝８：２〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１を用い、シリカカラムで精製し、象牙色の固体（６．５ｇ、７１％）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｓ、２Ｈ）４．０６−４．１２（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、４Ｈ）３．７７（ｓ、３Ｈ）３．３２−３．４１（ｍ、２Ｈ）３．１５−３．２１（ｍ、１Ｈ）２．８３−２．９７（ｍ、２Ｈ）１．６８−２．０４（ｍ、８Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ＋１  ４１４。
【００９０】
表１：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５メトキシベンゼンを、カラム３に示す試薬と置き換えた以外は、基本的に調製１２で説明した手順に従い、表１の化合物を調製した。
【表１】
2009534398.tif 000083
【００９１】
調製１８：
３−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
アセトン（１００ｍＬ）中に３−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−ピロリジン−２−オン（６．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、４５℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で混合抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、約５０ｍＬの体積となるまで濃縮し、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、白色固体として５．５ｇ（９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７８（ｓ、２Ｈ）４．４４−４．５２（ｍ、１Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）３．３７−３．４７（ｍ、１Ｈ）３．２９−３．３６（ｍ、１Ｈ）３．１５−３．２３（ｍ、２Ｈ）２．３９−２．６２（ｍ、４Ｈ）１．８０−２．１１（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ＋１  ３７０。
【００９２】
表２：
カラム３に示す合成試薬で置換し、調製１８に記載された手順に基本的に従い、表２の化合物を調製した。
【表２】
2009534398.tif 000084
【００９３】
調製２４：
３−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−１−（３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
１４０℃の油浴中で、３−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０ｍＬ）の混合物を加熱して乾燥させた。少し反応液を冷却し、再度トリエチルアミン（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０ｍＬ）を添加し、再度１４０℃に加熱して乾燥した。真空下で有機相を除去し、ＬＣＭＳ及びＮＭＲで反応の進展をモニターした：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．５３（ｍ、１Ｈ）６．８６（ｓ、２Ｈ）４．２４−４．３３（ｍ、１Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）３．４４−３．４６（ｍ、２Ｈ）３．１９−３．２８（ｍ、１Ｈ）３．０８（ｓ、３Ｈ）３．０５（ｓ、３Ｈ）２．８６−２．９７（ｍ、２Ｈ）２．５６−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．４３−２．５２（ｍ、２Ｈ）１．８３−２．０３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋１）。
【００９４】
表３：
表に示す合成試薬で置換し、調製２４に記載した手順に基本的に従い、表３の化合物を調製した。
【表３】
2009534398.tif 000085
【００９５】
反応式Ｄ：
【化８０】
2009534398.tif 000086
反応式Ｄにおいて、標準的なスズキカップリング条件（すなわちＤＭＥ中、Ｐｄ（ＰＰｈ）４、Ｎａ２ＣＯ３）で、様々なアリールホウ酸又はエステル類で化合物９を処理し、化合物１０を調製した。Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ’ｓ試薬でケトン１０を処理し、化合物１１を得た。ヒドラジンで１１を処理し、ピラゾールＩｂを調製した。
【００９６】
調製３０：
３−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
３−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（０．５、１．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８１４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６８９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中で混合し、窒素流中でガスを除去した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．１５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１７時間撹拌した。周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で水性相を抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（二酸化ケイ素、ＥｔＯＡｃ）で、白色固体０．２８７ｇ（４２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋１）。
【００９７】
調製３１：
３−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ベンジル］−１−（３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
３−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ベンジル］−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（０．２８７ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｄｅｒｉｃｋ’ｓ試薬（０．１７ｍＬ）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を、３０分間にわたり９０℃に加熱した。真空下で有機相を除去し、油状物０．３２７ｇを得た。それを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋１）。
【００９８】
反応式Ｅ：
【化８１】
2009534398.tif 000087
反応式Ｅにおいて、ＢＢｒ３で化合物１２を処理し、フェノール１３を得、更にピリジンの存在下、Ｔｆ２Ｏを使用してトリフレート化し、化合物１４を得た。標準的なスズキカップリング条件（ＤＭＥ中、Ｐｄ（ＰＰｈ）４及びＮａ２ＣＯ３）下で様々なホウ酸又はエステル類を用いてＩｃを調製した。
【００９９】
調製３２：
３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
メチレンクロライド（１．５Ｌ）中に３−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例１）（１５．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を溶解させ、０℃に冷却した。３０分間、三臭化ホウ素（１９．９ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、反応混合液を室温に加温した。室温で２８時間撹拌し、アイスバス中で再度冷却し、１５分間にわたり、撹拌しながら反応混合液に慎重にメタノール（３８ｍＬ）を添加した。回転蒸発器で有機溶剤を除去し、残余物を４：１＝クロロホルム／イソプロピルアルコール（６００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）溶液中に溶解させた。５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ７に中和し、分離させ、有機相を回収し、クロロホルム／イソプロピルアルコールで、２度にわたり水性層を抽出した。硫酸ナトリウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて固体とし、９０℃で真空乾燥させ、標題の化合物１０．７ｇ（７５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（ｍ＋１）。
【０１００】
調製３３：
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
【化８２】
2009534398.tif 000088
３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をピリジン（３２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。トリフレート無水物（７．１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下して処理し、反応混合液を室温に加温した。窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌し、水を添加し、酢酸エチル／ジエチルエーテルで希釈し、分離させた。水及び塩水で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。クロマトグラフィ（シリカ、７５：２５＝ヘキサン／酢酸エチル（フラクションをＣＡＭ染色して観察））を行い、Ｎ１／Ｎ２  トリフレート異性体の混合液として、４．９７ｇ（５８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５（ｍ＋１）。
【０１０１】
反応式Ｆ
【化８３】
2009534398.tif 000089
反応式Ｆにおいて、化合物１５を最初に酸に加水分解し、その後、ＥＤＣの存在下で様々なアミンとカップリングさせ、Ｉｄを調製した。
【０１０２】
調製３４：
トリフルオロメタンスルホン酸  ３−（３，５−ジクロロ−４’−カルボキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化８４】
2009534398.tif 000090
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（１．０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、４−カルボキシメチルフェニルホウ酸（０．４１６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ（５．４ｍｍｏｌ）、２．３ｍｌ）をＤＭＥ（１２ｍＬ）においてカップリングし、窒素流中でガスを除去した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．０７８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で８０℃で１７時間撹拌した。周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で水性相を抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ、９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）を行い、白色固体として０．７５０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２（Ｍ＋２）。
【０１０３】
調製３５：
３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
実施例７（異性体１、実施例７から１０を参照）の化合物、３−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（０．３８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＢＢｒ３（５．３ｍＬ、１．０Ｍ、５．３ｍｍｏｌ）を０℃のジクロロエタン（２０ｍＬ）中で混合し、反応液を室温に加温し、７時間撹拌した。０℃に冷却し、メタノールでクエンチし、５．０Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＣＨＣｌ３／イソプロピルアルコール＝３：１溶液で生成物を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィ（シリカ、９５：５＝：ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ／ＮＨ３）を行い、白色固体として０．２９０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ＋１）。
【０１０４】
反応式Ｇ
【化８５】
2009534398.tif 000091
反応式Ｇにおいて、最初に４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンを塩化ペンテノイルでアシル化し、その後ＬｉＨＭＤＳで前処理したのち、様々な臭化ベンジルでアルキル化し、化合物１６を調製した。化合物１６のビニル基を、ＮａＩＯ４の存在下で、オゾン及びＰＰｈ３、又はＯｓＯ４で処理して酸化し、アルデヒド１７を得た。
【０１０５】
調製３６：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン
１２Ｌの３口丸底フラスコ（撹拌装置、内部温度プローブ／Ｎ２インレット及び１Ｌの滴下漏斗を備える）を２０分間窒素でパージし、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２５０ｇ、１．４１ｍｏｌ）を添加した。内部温度が−７４℃となるまで、ＴＨＦ（１．８Ｌ）で希釈し、ドライアイス／アセトン浴槽で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（９７０ｍＬ、１．５５２ｍｏｌ）の１．６Ｍヘキサン溶液をカニューレを介して滴下漏斗へ移し、内部温度が−６５℃以上とならない速度で徐々にオキサゾリジノンエステル溶液に添加した。添加終了後、反応液を３０分間、冷却浴中で撹拌した。４−ペントエノイルクロリド（１７５ｍＬ、１．５８５ｍｏｌ）を滴下漏斗へ移し、滴下しながら２５分間にわたりアニオン溶液に添加した。冷却浴中で４５分間反応液を撹拌した。冷却浴を除去し、１８時間反応液を撹拌し、徐々に室温に加温した。混合液を１Ｎ塩酸水溶液（１．５Ｌ）及びジエチルエーテル（１．０Ｌ）で希釈した。層を分離させ、水（２×１Ｌ）、更に塩水（１Ｌ）で有機相を洗浄した。混合した水性層をエーテル（１Ｌ）で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、黄褐色の油状物３９０ｇが得られるまで濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィでこの物質を精製し、澄んだ黄色の油状物３４５ｇ（９４．５％）を得た。
【０１０６】
調製３７：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
内部温度プローブ／窒素導入口及び滴下漏斗を備える１２Ｌの３口丸底フラスコ中で（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリン−２−オン（３４５ｇ、１．３３ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．８Ｌ）の混合液を窒素雰囲気下で撹拌し、−７５℃に冷却した。１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（１．６Ｌ）を滴下漏斗へ移し、内部温度が−６０℃以上とならない速度で徐々に添加した。添加終了後、−２５℃で３０分間反応液を撹拌し、約−６０℃に冷却した。この時点で、５分間にわたり固体状の２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼンを徐々に添加した。添加終了後、反応容器を−１０℃のアセトンバスに移し、１時間にわたり、１０℃未満に内部反応温度を維持した。０℃に混合液を冷却し、２Ｌの１Ｎ塩酸水溶液でクエンチした。混合液を２２Ｌの分液漏斗へ移し、２．５Ｌの水及び２Ｌのエーテルで希釈した。層を分離させ、エーテルで水性層を抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃い油状物８００ｇを得た。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、無色油状物５９７ｇ（８６％）を得た。
【０１０７】
調製３８：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリン−２−オン（１００ｇ、１９０．６８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８００ｍＬ）の混合液を−７４℃に冷却した。オゾン（７５％の率でＡ−１１３オゾン生成器により発生させた）で溶液をバブリング（５ＣＦＭの速度で担体空気を用いた）し、反応液が青色となるまで（約３時間）反応させた。トリフェニルホスフィン（６０ｇ、２２８．８ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのジクロロメタン溶液を添加し、反応液を撹拌し、一晩かけて室温に加温した。真空下で溶液を濃縮し、２０−５０％の酢酸エチルの／ヘキサン勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、白い泡状物として生成物８２．１ｇ（８２％）を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
【０１０８】
あるいは、（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（０．９６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２１ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の混合液を、２．５％の四酸化オスミウムのｔ−ブタノール（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液で処理する。過ヨウ素酸ソーダ（１．１７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液、更に塩水で有機相を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。真空下で生成物を含有するフラクションを濃縮し、所望の生成物を０．４６ｇ（４８％）得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
【０１０９】
反応式Ｈ
【化８６】
2009534398.tif 000092
反応式Ｈにおいて、ケトン１８を、Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ’ｓ試薬を使用し、更にＮ２Ｈ４のＥｔＯＨ溶液で処理し、ピラゾールに変換した。鏡像異性体のキラルクロマトグラフィ分離、更に酸性条件（ＨＣｌ又はＴＦＡ）下でのＢｏｃ基の除去により、鏡像異性体的に純粋なアミン１９を回収した。
【０１１０】
調製３９：
（＋／−）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｇ、０．４６９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１００ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１００ｍＬ）の混合液を、１４０℃の油浴で３０分間加熱し、乾燥させた。各試薬を更に１００ｍＬ添加し、蒸発除去した。ＤＭＦＤＭＡ及びＥｔ３Ｎを各々合計３００ｍＬずつ用いて、３回、このステップを繰り返した。（３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含有する混合液を、ガラス状になるまで濃縮し、２５０ｍＬのエタノール中に再び溶解し、更に６５ｍＬのヒドラジン水和物を添加し、室温で一晩反応液を撹拌した。混合液を濃縮し、５００ｍＬのＥｔＯＡｃに移し、２×５００ｍＬの水で洗浄した。１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで水性層を抽出し、２５０ｍＬの塩水で混合有機層を洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル）を行い、軽い黄色の固体として８７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７。
【０１１１】
キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×１５０ｍｍ、８０：１０：１０＝Ｃ７（ヘキサン）／３Ａ／ＭｅＯＨ  ｗ／０．２％のＤＭＥＡ、０．６ｍｌ／分、２３５ｎｍ）を行い、単一の鏡像異性体を得た。異性体１（保持時間＝６．８分、％ｅ．ｅ．＞９９、［α］２５Ｄ−４１．７（ｃ１、ＭｅＯＨ）。異性体２（保持時間＝９．５分、％ｅ．ｅ．＞９５、［α］２５Ｄ４０．７（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【０１１２】
調製４０：
４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（フリーの塩基）
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中で、異性体１（調製３９）、（−）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を混合し、ＴＦＡ（１６．５ｍｌ、２２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、濃厚な油状物を得た。メタノールを使用した、湿式樹脂への固相抽出（５０ｇ、Ｍｅｇａ−ｂｏｕｎｄ  Ｅｌｕｔ、Ｖａｒｉａｎ、０．７９ｍｇ当量／ｇの樹脂）によりフリーの塩基を湿潤樹脂として単離し、更に９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール溶液〜最終９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液を用いて溶出させ、黄褐色の油状物２．６６ｇ（８６％）を得、それを更に静置して固体を得た。
【０１１３】
調製４１：
４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（フリーの塩基）
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中で、異性体２（調製３９）、（＋）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を混合し、ＴＦＡ（１６．０ｍｌ、２１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、濃厚な油状物を得た。メタノールを使用した、湿式樹脂への固相抽出（５０ｇ、Ｍｅｇａ−ｂｏｕｎｄ  Ｅｌｕｔ、Ｖａｒｉａｎ、０．７９ｍｇ当量／ｇの樹脂）によりフリーの塩基を湿潤樹脂として単離し、更に９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール溶液〜最終９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液を用いて溶出させ、黄褐色の油状物２．１ｇ（７１％）を得、それを更に静置して固体を得た。
【０１１４】
反応式Ｉ
【化８７】
2009534398.tif 000093
反応式Ｉにおいて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下でアミン１９でアルデヒド１７を処理し、ピラゾール２０を得た。Ｐｄ（ＯＨ）２の存在下で水素化処理を行い、ベンジル保護基を除去し、フェノール２１を得、更にトリフレート２２に変換させた。標準的なスズキカップリング条件（すなわちＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＮａ２ＣＯ３）下でトリフレート２２を様々なホウ酸又はエステル類で処理し、Ｉｅを調製した。
【０１１５】
反応式Ｉにおいて、化合物１９は、いずれの鏡像異性体であってもよい。化合物１７を１９で反応させ、矢印で示すＣ−３位置で、「Ｒ」立体配座が形成された。化合物Ｉｅにおいて、ピロリジノンのＣ−３位置における立体配座は「Ｒ」であり、テトラヒドロインダゾールのＣ−５位置における立体配座は、化合物１９の立体配座により決定した。
【０１１６】
調製４２：
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−ヒドロｘｙ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
無水エタノール（６０ｍＬ）中に、（３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例３５）（８．７９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を溶解させ、２０％のＰｄ（ＯＨ）２（６．０ｇ）で処理し、３０ｐｓｉの水素圧力下で撹拌した。６時間後、ＥＳＭＳによって、開始材料の消費及び生成物の取得が示された。濾過により触媒を除去し、エタノールでリンスし、蒸発乾燥させ、暗い色の泡状物を得た。９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して、５０ｇのＳＣＸ  ｍｅｇａ−ｂｏｕｎｄ  ｅｌｕｔで濾過し、更にＣＨ２Ｃｌ２／７．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ＝９５：５溶液を使用して濾過し、非結晶質の固体として５．６ｇ（７９％）の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ＋１）。
【０１１７】
調製４３：
（３Ｒ，５Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
【化８８】
2009534398.tif 000094
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（調製４２）（５．５６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（３５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリフレート無水物（７．４ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）を、６０秒にわたり滴加した。反応液を室温に加温し、窒素雰囲気下で３．０時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。層分離させ、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、塩水で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過及び蒸発により、非結晶質の橙色の固体７．７１ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５（Ｍ＋１）。
【０１１８】
調製４４：
１−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−ヨードメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン
１−クロロ−２−クロロメチル−３，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液をヨウ化ナトリウム（２．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間反応液を撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で反応液を希釈し、濾過した。濾過液を濃縮し、生成物１．３５ｇ（１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）４．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
【０１１９】
調製４５：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（６−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン（０．９４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。この溶液を１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、−７８℃で３０分間撹拌した。１−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−ヨードメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．３５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）で溶液を処理し、徐々に室温に加温した。反応液を室温で４時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で反応をクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。塩水で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。溶媒を除去し、所望の生成物の０．７２５ｇ（４１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８（Ｍ＋１）。
【０１２０】
調製４６：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（６−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（６−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（調製４５）（０．７２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）溶液を、２．５％ＯｓＯ４のｔＢｕＯＨ（１．５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液で処理した。更に過ヨウ素酸ナトリウム（０．９６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、室温で４時間、反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。１Ｎチオ硫酸ナトリウム及び塩水で有機相を洗浄した。有機相を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。溶媒を除去し、所望の生成物の０．６０ｇ（８２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０（Ｍ＋１）。
【０１２１】
調製４７：
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中に（３Ｒ，５Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例５７）（０．９７７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を溶解させ、２０％のＰｄ（ＯＨ）２（０．９７７ｇ）で処理し、３０ｐｓｉ水素圧力下で撹拌した。一晩撹拌した後、ＥＳＭＳは、生成物：出発材料＝２：１であることを示した。濾過して触媒を除去し、エタノールでリンスし、蒸発させて暗い色の泡状物を得た。クロマトグラフィ（シリカ、９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３）を行い、非結晶質の固体のとして、標題の化合物０．２６ｇ（３３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ＋１）。
【０１２２】
調製４８：
（３Ｒ，５Ｒ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
【化８９】
2009534398.tif 000095
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（調製４７）（０．２６１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２．０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリフレート無水物（０．３５９ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を６０秒にわたり滴加した。反応液を室温に加温し、窒素雰囲気下で４．０時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。層分離させ、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ）、塩水で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、クロマトグラフィ（シリカ、９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を用いて、非結晶質の橙色固体０．３４ｇ（７７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５（Ｍ＋１）
【０１２３】
調製４９：
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び、（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９０】
2009534398.tif 000096
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例３５）（０．４２９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１４４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（０．２４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、室温で５時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ及び水で反応液を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、更に真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用してシリカ精製し、混合液として標題の生成物０．４４３ｇ（８５％）を得た。Ｒｆ＝０．１５及び０．０５（１／１ヘキサン／酢酸エチル）。
【０１２４】
調製５０：
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び、（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９１】
2009534398.tif 000097
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の、（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製４９）（０．４４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び２０％のＰｄ（ＯＨ）２／炭素（０．４４ｇ）の混合物を、Ｎ２、更にＨ２を散布した。室温で１６時間、Ｈ２バルーン下で混合液を撹拌した。混合液をＮａ２ＳＯ４で処理し、ｈｙｆｌｏｗで濾過して触媒を除去し、真空内で溶媒を除去し、混合液として標題の生成物０．３８８ｇ（１００％）を得た。Ｒｆ＝０．４２（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。
【０１２５】
調製５１：
１−ブロモ−３−ブロモメチル−２，４−ジクロロ−ベンゼン
２，６−ジクロロトルエン（５０．０ｇ、０．３１ｍｏｌ）、ヨウ素（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び３２５メッシュの鉄粉（０．７０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（６０ｍＬ）混合液を、２０分間、臭素（５２．８ｇ、０．３３ｍｏｌ）を滴下して処理し、室温で３時間撹拌した。混合液を氷水に注入し、１，２−ジクロロエタンで抽出した。飽和重亜硫酸ナトリウムで有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させた。真空内で溶媒を除去し、７６．０１ｇ（１００％）の１−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−メチルベンゼンを得た。
【０１２６】
１−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−メチルベンゼン（７６．０１ｇ、０．３１６ｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（５９．２ｇ、０．３３２ｍｏｌ）のＣＣｌ４（５００ｍＬ）混合液を、過酸化ベンゾイル（０．７７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）で処理し、更にＮ２下で６時間還流加熱した。反応混合液を０℃に冷却し、ヘキサンを使用して固体をリンスし、濾過した。水及び飽和ＮａＨＣＯ３で濾過液を抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物９７．８９ｇ（９７％）を得た。Ｒｆ＝０．３４（１００％ヘキサン）。
【０１２７】
調製５６：
エチル２−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ペント−４−エノエート
エチルペント−４−エノエート（０．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（５．２７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を添加し、−７８℃で１５分間撹拌した。４−ブロモ−２−クロロベンジル臭化物（３．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温に加温した。塩化アンモニウム溶液でクエンチし、メチレンクロライドで反応混合液を抽出し、塩水で有機層を洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン）で残余物を精製し無色油状物として標題化合物（１．６５ｇ、７３％）を得た。
【０１２８】
調製５７：
エチル２−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−４−オキソブタノエート
エチル２−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ペント−４−エノエート（２１ｇ、６３ｍｍｏｌ）及び２．５重量％のＯｓＯ４（６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４００ｍＬ）及び水（１６０ｍＬ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４１ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。酢酸エチルで反応混合液を抽出し、チオ硫酸ナトリウム溶液及び塩水で有機層を洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムで残余物を精製し、無色油状物として標題化合物（１５．９ｇ、７５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．７３（ｓ、１Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．２０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）４．０５−４．１５（ｍ、２Ｈ）３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）３．０７−３．１５（ｍ、１Ｈ）２．８４−２．９２（ｍ、２Ｈ）２．５３−２．６１（ｍ、１Ｈ）１．５１−１．２１（ｍ、３Ｈ）。
【０１２９】
調製５８：
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
（工程１）：４−ブロモ安息香酸（４．９８ｇ、２４ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（４．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．０９ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解させた。ＥＤＣ（５．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム（飽和）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、油状物として標題の生成物（４−ブロモ−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノンを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋１）。
（工程２）：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に（４−ブロモ−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（３．０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．７４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．８０４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１７時間撹拌した。冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水（５×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８：２）を行い、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン１．７ｇ（４７％）を得た。
【０１３０】
調製５９：
４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンズアルデヒド
２，６−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（３．３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応を６０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチした。Ｅｔ２Ｏで水相を抽出した。ブラインで有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、生成物６．４ｇ（１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＣＤＣｌ３）δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）７．３１−７．４３（ｍ、５Ｈ）６．６５（ｓ、２Ｈ）５．０８（ｓ、２Ｈ）２．５８（ｓ、６Ｈ）。
【０１３１】
調製６０：
（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−メタノール
４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンズアルデヒド（６．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液を、ナトリウムボロハイドライド（０．８２ｇ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間、反応液を撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応をクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。ブラインで有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、生成物６．３ｇ（９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．４３（ｍ、５Ｈ）６．６５（ｓ、２Ｈ）５．０１（ｓ、２Ｈ）４．６６（ｓ、２Ｈ）２．３８（ｓ、６Ｈ）。
【０１３２】
調製６１：
５−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−１，３−ジメチルベンゼン
（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−メタノール（５．７０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。溶液を三臭化リン（０．９ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。ブラインで有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、生成物７．１ｇ（９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．４３（ｍ、５Ｈ）６．６５（ｓ、２Ｈ）５．０１（ｓ、２Ｈ）４．５６（ｓ、２Ｈ）２．３８（ｓ、６Ｈ）。
【０１３３】
調製６２：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン（４．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。溶液に１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、−７８℃で３０分間撹拌した。溶液を５−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−１，３−ジメチルベンゼン（６．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）で処理し、徐々に室温に加温した。反応液を室温で３時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で反応をクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。塩水で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。溶媒を除去し、所望の生成物７．０ｇ（７８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４（Ｍ＋１）。
【０１３４】
調製６３：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（７．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の溶液を、２．５％のＯｓＯ４／ｔＢｕＯＨ（１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。過ヨウ素酸ナトリウム（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、室温で３時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。１Ｎチオ硫酸ナトリウム及び塩水で有機相を洗浄した。有機相を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。溶媒を除去し、所望の生成物３．２５ｇ（４３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８６（Ｍ＋１）。
【０１３５】
調製６４：
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びラセミ体の４，５，６，７−テトラヒドロ２Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（０．８５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（５０ｍＬ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）中で混合した。溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（６．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残余物を得た。飽和炭酸ナトリウムで残余物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２及び２Ｍのアンモニア／ＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出させて精製し、純粋な生成物を得た。溶媒を除去し、所望の生成物１．６６ｇ（６２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０（Ｍ＋１）。
【０１３６】
調製６５：
（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（調製６４）（１．６５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、水酸化パラジウム／炭素（１．７ｇ）で処理した。水素で溶液をパージし、３５ｐｓｉまで加圧した。反応液を、３５ｐｓｉの水素下で２日撹拌した。セライトで反応液を濾過し、触媒を除去した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２及び２Ｍのアンモニア／ＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出させて精製し、純粋な生成物を得た。溶媒を除去し、所望の生成物０．８５ｇ（６５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０（Ｍ＋１）。
【０１３７】
調製６６：
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジメチル−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（調製６５）（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温に加温した。室温で２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、所望の生成物１．０５ｇ（７０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０４（Ｍ＋１）。
【０１３８】
反応式Ｊ
【化９２】
2009534398.tif 000098
反応式Ｊにおいて、４−又は６−アミノ４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾールは、３−アミノ−シクロヘキサノールから調製でき、それはアミノ基をＣｂｚで最初に保護し、更にＰＣＣを使用してアルコールをケトンに酸化する。ケトンを最初にＢｒｅｄｅｒｉｃｋ’ｓ試薬で、その後Ｎ２Ｈ４で処理することにより、テトラヒドロインダゾール環を形成させた。水素化処理下でのＣｂｚ基の脱保護により、混合液として、所望の４−及び６−アミノ４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾールを得た。
【０１３９】
調製６７：
（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル
３−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（１０ｇ、８６．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）の混合液をベンジルクロロホルメート（２２．１７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１２時間、反応液を撹拌した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物にジエチルエーテルを添加した。得られる白い沈殿物を濾過し、空気乾燥させ、標題化合物の１９．１ｇ（８８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ＋）。
【０１４０】
調製６８：
（３−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル
（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１５．５ｇ、６２．２４）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を、ＰＣＣ（１６．７３ｇ、７７．８１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間、混合液を撹拌した。反応混合液をセライトで濾過した。真空内で溶媒を除去した。２５％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用してシリカゲルカラム上で残余物を精製し、標題化合物１２．６ｇ（８２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ＋）。
【０１４１】
調製６９：
（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
９０℃で１．５時間、（３−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１２．３ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（９．５３ｇ、５４．７７ｍｍｏｌ）の混合液を撹拌した。反応液を冷却し、真空内で溶媒を除去した。残余物に、メタノール（６０ｍＬ）及びヒドラジン水和物（２．７４ｇ、５４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間、反応液を撹拌した。真空内で溶媒を除去した。残余物に、酢酸エチルを添加し、水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させた後、濾過し、濃縮し、８０％の純度で標題化合物の９．８ｇを得た。
【０１４２】
調製７０：
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イルアミン
３時間にわたり、５０ｐｓｉで、（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３．５ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）及びパラジウム／炭素（１０％、０．７ｇ）の混合液を、水素化処理用のＰａｒｒシェーカ上で撹拌した。Ｐａｒｒシェーカから反応液を取り出し、混合液をセライトで濾過した。濾過液を濃縮し、標題化合物の１．７ｇを得た。
【０１４３】
反応式Ｋ
【化９３】
2009534398.tif 000099
反応式Ｋにおいて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下、４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾールでアルデヒドを処理し、ピラゾールを得た。Ｐｄ（ＯＨ）２の存在下、水素化処理を行いベンジル保護基を除去してフェノールを得、更にトリフレートに変換した。標準的なスズキカップリング条件（すなわちＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＮａ２ＣＯ３）下で、様々なホウ酸又はエステルでトリフレートを処理し、最終生成物を調製した。
【０１４４】
調製７１：
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン
室温で、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（調製３８）（２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７５ｍＬ）溶液に、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イルアミン（０．６６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．４２ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間、更に５０℃で１時間反応液を撹拌した。反応液を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させた後、濾過し、真空濃縮した。残余物を、５０％の酢酸エチル〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物１．３２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋）。
【０１４５】
調製７２：
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン（１．３２ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（１０％、０．６５ｇ）を添加した。室温で３時間、水素化条件（５０ｐｓｉ）下で混合液を撹拌した。混合液をセライトで濾過した。真空内で溶媒を除去し、標題化合物０．９３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ＋）。
【０１４６】
調製７３：
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
【化９４】
2009534398.tif 000100
【０１４７】
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン（０．９３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．９７ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）０℃溶液を、２０分間、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）で処理した。室温に反応液を加温し、３０分間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィで残余物を精製し、標題の混合生成物１．４５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４４（Ｍ＋）。
【０１４８】
調製７４：
５−［３−（４’−カルボキシ−３，５−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｒ，５Ｓ）−３−［２，６−ジクロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例７３）（０．０６６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びピリジン（２．０ｍＬ）０℃溶液を、Ｂｏｃ無水物（０．０３６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で５時間処理した。室温に反応液を加温し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去し、標題の混合生成物０．０７４ｇを得た。
【０１４９】
調製７５：
（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
（工程１）：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に、４−ブロモ安息香酸（４．９８ｇ、２４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸塩（４．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．０９ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を溶解させた。ＥＤＣ（５．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム（飽和）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、油状物として標題の生成物（４−ブロモ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを得た。
【０１５０】
（工程２）：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に、（４−ブロモ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（３．１３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．７４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．８０４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１７時間撹拌した。冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水（５Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３）を行い、（４，トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン１．０４ｇ（２７％）を得た。
【０１５１】
反応式Ｍ
【化９５】
2009534398.tif 000101
反応式Ｍにおいて、１Ｈ−インダゾル−７−イルアミンから、触媒として５％のＲｈ／Ｃを使用して、水素化処理を行い、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−７−イルアミンを調製した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下、アルデヒドで４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−７−イルアミンを処理し、ピラゾールを得た。ジメチルスルフィドの存在下で、ＣＨ３ＳＯ３Ｈを使用して、ベンジル保護基を除去してフェノールを得、更にトリフレートに変換させた。標準的なスズキカップリング条件（すなわちＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＮａ２ＣＯ３）下で様々なホウ酸又はエステルでトリフレートを処理し、最終生成物を調製した。
【０１５２】
調製７６：
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−７−イルアミン
１Ｈ−インダゾル−７−イルアミン（５．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）及び５％のＲｈ／Ｃ（２．４５ｇ）をエタノール（１２０ｍＬ）中で混合し、〜１０００ｐｓｉのＨ２下、１２０℃で４８時間加熱した。反応液を冷却し、ｈｙｆｌｏで濾過した。真空内で溶媒を除去し、５％  ２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で粗生成物を精製し、標題の生成物１．４３ｇ（２８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３８（Ｍ＋１）。
【０１５３】
調製７７：
（３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−７−イル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（調製３８）（９．９５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液を、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−７−イルアミン（２．６０ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に添加し、Ｎ２下、室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１２．０２ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、７２時間撹拌した。真空内で溶媒を除去し、酢酸エチル、水及び飽和ＮａＨＣＯ３で固体を抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮させた。残余物を０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使ってシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物２．５３ｇ（２８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋）。
【０１５４】
調製７８：
（３Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−７−イル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−７−イル）−ピロリジン−２−オン（２．４６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のジメチルスルフィド（２８ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（８．２３ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間、混合液を激しく撹拌した。真空内で溶媒を除去し、残余物を水で希釈し、５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル及びＴＨＦで数回混合液を抽出した。混合有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濾過し、真空濃縮し、標題化合物２．２０ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋）。
【０１５５】
調製７９：
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−７−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−７−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
【化９６】
2009534398.tif 000102
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−７−イル）−ピロリジン−２−オン（２．１０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）０℃溶液を、トリフレート無水物（４．９９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を滴加して処理し、０℃で１５分間撹拌した。室温に反応液を加温し、９０分間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去し、標題の生成物２．９３ｇ（８２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５（Ｍ＋）。
【０１５６】
反応式Ｎ
【化９７】
2009534398.tif 000103
反応式Ｎにおいて、１Ｈ−インダゾル−６−イルアミンから、触媒として５％のＲｈ／Ｃを使用して、水素化処理により、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−６−イルアミンを調製した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下、アルデヒドで４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−６−イルアミンを処理し、ピラゾールを得た。ジメチルスルフィドの存在下で、ＣＨ３ＳＯ３Ｈを使用してベンジル保護基を除去してフェノールを得、更にトリフレートに変換させた。標準的なスズキカップリング条件（すなわちＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＮａ２ＣＯ３）下で様々なホウ酸又はエステルでトリフレートを処理し、最終生成物を調製した。
【０１５７】
調製８０：
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−６−イルアミン
１Ｈ−インダゾル−６−イルアミン（１２．４５ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）及び５％のＲｈ／Ｃ（６．１３ｇ）をエタノール（３００ｍＬ）中で混合し、〜１０００ｐｓｉのＨ２下、１２０℃で７２時間加熱した。反応液を冷却し、ｈｙｆｌｏで濾過した。真空内で溶媒を除去し、１０％  ２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで粗生成物を精製し、混合画分を１５％  ２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で再度精製し、標題の生成物４．８０ｇ（３７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３８（Ｍ＋１）。
【０１５８】
調製８１：
（３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（調製３８）（８．１７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−６−イルアミン（２．１３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に添加し、Ｎ２下、室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９．８９ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、１８時間撹拌した。真空内で溶媒を除去し、酢酸エチル、水及び飽和ＮａＨＣＯ３で固体を抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。残余物を０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使ってシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物３．９３ｇ（５４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋）。
【０１５９】
調製８２：
（３Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−ピロリジン−２−オン
（３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−ピロリジン−２−オン（３．９３ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のジメチルスルフィド（４５ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（１３．２３ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間、窒素雰囲気下で激しく混合液を撹拌した。真空内で溶媒を除去し、残余物を水で希釈し、ｐＨを５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル及びＴＨＦで数回混合液を抽出した。混合有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濾過し、真空濃縮し、標題化合物３．６０ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋）。
【０１６０】
調製８３：
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−６−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
【化９８】
2009534398.tif 000104
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−ピロリジン−２−オン（３．５８ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）０℃溶液に、トリフレート無水物（８．５２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を滴加して処理し、０℃で１５分間撹拌した。反応液を室温に加温し、９０分間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３×６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、標題の混合生成物５．１２ｇ（８４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５（Ｍ＋）。
【０１６１】
調製８４：
７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５００．４ｇ、３．２８ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９９９ｇ、３．９３ｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（９２ｇ、３２８．０６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４８３ｇ、４．９２ｍｏｌ）を、ジグリム（４Ｌ）及び水（４．８３ｍＬ）中で混合し、５分間撹拌した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６．８１ｇ、１６３．９６ｍｍｏｌ）及び更にジグリム（１Ｌ）を添加し、１００℃で１７時間加熱した。反応液を冷却し、炭酸カリウム（３４０ｇ、２．４６ｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。反応スラリーを濾過し、ジグリム（２×１Ｌ）で固体を洗浄した。水（５Ｌ）で固体をスラリー化し、更に濾過し、水（２×１Ｌ）及びヘプタン（１Ｌ）で洗浄した。６０℃の真空オーブン中で固体を乾燥させ、標題の生成物６９５．１ｇ（９０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ＋１）。
【０１６２】
反応式Ｏ
【化９９】
2009534398.tif 000105
反応式Ｏにおいて、ジクロロトルエンを、Ｉｒで触媒されたＣ−Ｈ活性化により、ボロナートに変換させた。ボロナートをスズキ反応でｐ−ブロモフルオロベンゼンとカップリングさせ、ビアリールトルエンを得た。ビアリールトルエンを、ラジカルな臭素化条件下で、ＮＢＳを使用してベンジル位置において臭素化した。
【０１６３】
調製８５：
４−ブロモメチル−３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル
（工程１）：１，３−ジクロロトルエン（２５０ｍＬ、１．９５ｍｏｌ）、ヘプタン（６２５ｍＬ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３７．９ｇ、９３７ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（３．０８ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（１，２，５，６−イータ）−１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（０．６６２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合液を１００℃で４時間加熱した。５５℃に混合液を冷却し、９４０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルを添加した。溶液を、１３３ｇのフラッシュシリカゲルを通過させ、シリカゲルを２００ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルでリンスした。溶媒をイソプロパノール（約１Ｌ）に換え、スラリーを５℃で１時間撹拌した。濾過して固体を回収し、２００ｍＬの冷却イソプロパノールでリンスした。真空下で固体を乾燥させ、オフホワイトの固体として２−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン４１０ｇ（７３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ１．３４（１２Ｈ、ｓ）２．４８（３Ｈ、ｓ）７．６８（２Ｈ、ｓ）。
【０１６４】
（工程２）：窒素雰囲気下、２−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１１９ｇ、４１４．６４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２４０ｍＬ）中の懸濁液に、ｐ−ブロモフルオロベンゼン（５７ｍＬ、５１８．５４ｍｍｏｌ）、水（１２０ｍＬ）、炭酸カリウム（１１５．７ｇ、８２８．７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．７２ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．４７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１２時間混合液を加熱し、更に室温に冷却した。混合液に、２４０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル及び４８０ｍＬの水を添加し、層を分離させた。１２０ｍＬのＴＭＴ（トリチオシアヌル酸、三ナトリウム塩水和物、５ｇ）の水溶液、更に飽和ＮａＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）で有機層を洗浄した。有機相を、約６００ｍＬのイソプロパノールで溶媒置換し、スラリーを得た。水（１２０ｍＬ）を添加し、スラリーを３℃に冷却した。濾過して固体を回収し、１２０ｍＬの冷却メタノールで洗浄した。真空下で固体を乾燥させ、淡黄色の固体として９２．８ｇの３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−４−メチル−ビフェニルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ２．４９（３Ｈ、ｓ）７．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）７．４６（２Ｈ、ｓ）７．４９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ）。
【０１６５】
（工程２の変法）：窒素雰囲気下、２Ｌのイソプロパノール中で、２−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（３００ｇ、１．０５ｍｏｌ）のスラリーを撹拌した。ｐ−ブロモフルオロベンゼン６１６１９（１５０ｍＬ、１．３６ｍｏｌ）、更に３００ｍＬの炭酸カリウム（１６０．５ｇ、１．１５ｍｏｌ）水溶液を添加した。滴下漏斗を４００ｍＬのイソプロパノールでリンスした。トリフェニルホスフィン（１２．３ｇ、４６．８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２．３５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で８時間混合液を加熱した。水（３００ｍＬ）を添加し、混合液を室温に冷却し、スラリーを得た。アイスバス中でスラリーを冷却し、濾過して固体を回収し、６：１＝ＩＰＡ−水  ３５０ｍＬでリンスした。真空オーブン中、固体を室温で一晩乾燥させ、３４５ｇの粗生成物を得た。粗生成物を２．２Ｌのエタノール中に懸濁し、７０℃に加熱し、溶液を得た。Ｄａｒｃｏ（３５ｇ）を添加し、３０分間撹拌した。混合液をＨｙｆｌｏ（セライト）パッドで濾過し、溶液を室温に冷却し、スラリーを得た。５℃にスラリーを冷却し、濾過して固体を回収し、冷却エタノール（５３０ｍＬ）でリンスした。真空下で固体を乾燥させ、オフホワイトの固体として２３０ｇの３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−４−メチル−ビフェニルを得た（８６％の収率）。
【０１６６】
（工程３）：９６５ｍＬのアセトニトリル中の、３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−４−メチル−ビフェニル（１３８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０９ｇ、６０３ｍｍｏｌ）を添加し、更にＡＣＮ（リンス用）を１４０ｍＬ添加した。過酸化ベンゾイル（１．３７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２．５時間、混合液を加熱した。２７６ｍＬのチオ硫酸ナトリウム（１．７５ｇ）水溶液を添加し、混合液を徐々に冷却した。更に５５℃で、１３８ｍＬの水及び４−ブロモメチル−３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニルの種晶を混合液に添加した。スラリーを室温に戻した後、更に２８０ｍＬの水を添加し、アイスバス中でスラリーを冷却した。濾過して固体を回収し、２７５ｍＬの冷却メタノールでリンスし、乾燥させ、固体として４−ブロモメチル−３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル１７０ｇ（９４％）を得た。
【０１６７】
任意の精製として、２％から１％に不純物を減少させた。２００ｍＬのＡＣＮに上記の物質１００ｇを徐々に添加してスラリー化し、７５℃に加熱した。温度が５４℃に低下したとき、メタノール（２００ｍＬ）を添加した。アイスバス中でスラリーを冷却し、濾過して固体を回収した。真空下で固体を乾燥させ、固体として７９．５ｇの４−ブロモメチル−３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ４．８１（２Ｈ、ｓ）７．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）７．８２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ）７．８３（２Ｈ、ｓ）。
【０１６８】
（工程３の変法）：５５ガロンのガラス配管の反応器を洗浄した。３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−４−メチル−ビフェニル（７７１２ｇ）及びクロロベンゼン（７７Ｌ）を添加し、撹拌を開始させた。ＮＢＳ（６４５７ｇ）を添加し、撹拌を継続した。過酸化ベンゾイル（７３ｇ）を添加し、撹拌を継続し、徐々に反応を８５℃まで加熱した。発熱が鎮静した後、反応混合液を１２０℃に加熱し、ＧＣによって反応が完了したと考えられるまで（１〜２ｈ）この反応温度を維持した。５０℃〜５５℃に反応混合液を冷却し、チオ硫酸ナトリウム／５水和物（２２４ｇ）の水溶液（２５．４Ｌ）で反応混合液をクエンチし、最低３０分間混合液を撹拌した。層を分離させた。水（１×２０Ｌ）で有機層を洗浄した。クロロベンゼン（１×６Ｌ）で洗浄水（工程８及び１０）を抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、チャコールを添加し、十分撹拌した。ガラス繊維フィルターを使用して混合液をブフナー漏斗で濾過し、メチレンクロライド（３×５００ｍＬ）で洗浄した。全容量が〜３Ｌとなるまで濾過液を濃縮し、イソプロパノール（３×７Ｌ）で赤色の油状物を共蒸発させ、残留する全てのクロロベンゼンを除去した（イソプロパノールの代わりにメタノールを使用しても良い）。口の大きい丸底フラスコを冷却浴に移し、油状物をメタノール（５Ｌ）で希釈し、生成物が沈殿するまで激しく撹拌した。更にメタノール（１０Ｌ）を添加して混合液を希釈し、室温で一晩撹拌した。最低２時間、０℃〜５℃に混合液を冷却（氷／水浴）した。ポリプロピレン製の濾過布を使用して、ブフナー漏斗で固体を濾過した。メタノール（３×４Ｌ、−２０℃）で固体を洗浄した。固体をトレイに置き、最低１２時間、２５℃〜３０℃で真空オーブン中で乾燥させた。
【０１６９】
反応式Ｐ
【化１００】
2009534398.tif 000106
反応式Ｐにおいて、５−ニトロインダゾールをＮ−アセチル誘導体として保護し、更にニトロ基及びベンゼン環を、アンモニアの存在下で水素化条件下で還元した。アンモニアを還元条件下でデアシル化した。得られるラセミ体のアミンを、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸を使用して分離させた。得られる分離された塩のスラリーを、ＡＣＮ／水中で、炭酸カリウムと共に撹拌することにより、フリーの塩基を得た。あるいは、アセチル保護を回避し、５−ニトロインダゾールを直接還元しても良い。
【０１７０】
アセチル保護基を用いない、代替的なアミンの調製方法
２００ｐｓｉの水素条件下、１００℃で２４時間、２５ｇの５−ニトロインダゾール、５００ｍＬの８．３Ｍ  水酸化アンモニウム及び２５ｇの５０％の水湿潤１０％パラジウム／炭素の混合液を加熱した。この混合液を１０ｇずつ、クロマトグラフィを使用し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で精製し、ラセミ体のアミンである（Ｒ，Ｓ）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）アミン２３５ｍｇ（５８％の算出収率）を得た。ラセミ体のアミンを、調製８６にて説明したように分離させた。
【０１７１】
調製８６：
（Ｓ）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）アミン・１／２  ＤＴＴＡ
（工程１）：２ＬのＴＨＦ中に、市販の５−ニトロインダゾール（１００ｇ、６１３ｍｍｏｌ）を溶解させ、トリエチルアミン（２６０ｍＬ、１．８７ｍｏｌ）を添加した。全ての固体が溶解するまで室温で溶液を撹拌し、更に無水酢酸（９４ｇ、９２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間反応させた後、２ＬのＥｔＯＡｃを添加し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×８００ｍＬ）で混合液を抽出した。重炭酸ナトリウム水溶液、更に飽和ＮａＣｌ水溶液で有機層を洗浄した。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥させ、濃厚なスラリーとなるまで濃縮した。ｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）を添加し、スラリーを濾過した。固体を回収し、ｔ−ブチルメチルエーテルでリンスし、真空下で乾燥させ、淡黄色の固体として１−（５−ニトロ−インダゾル−１−イル）−エタノン１１３ｇ（９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）８．４４（ｄｄ、１Ｈ  Ｊ＝７．０、２．０Ｈｚ）８．３１（ｓ、１Ｈ）２．８４（ｓ、１Ｈ）。
【０１７２】
（工程２）：２００ｐｓｉの水素で、１００ｇの１−（５−ニトロ−インダゾル−１−イル）−エタノン及び１００ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（水湿潤５０％）の濃縮水酸化アンモニウム（７．７Ｍ）（２Ｌ）溶液を加圧し、１００℃で２４時間加熱した。混合液を室温に冷却し、Ｈｙｆｌｏ（セライト）で濾過し、水酸化アンモニウムでリンスした。約３００〜４００ｇとなるまで真空下で溶媒を蒸発させた。メタノール（１００ｍＬ）を添加し、真空下で溶媒を除去し、３１０ｇの溶液を得た。この溶液を１．８Ｌのメタノールで希釈し、徐々にジ−ｐ−トルオイル−Ｌ酒石酸（ＤＴＴＡ）（３７．７ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）の加温メタノール（２５０ｍＬ）溶液を添加し、更に２５０ｍＬのメタノールでリンスした。３０分後、固体を濾過して回収し、メタノール（３×１００ｍＬ）でリンスした。真空下で固体を乾燥させ、白色固体５２．９ｇを得た。１．５Ｌのメタノールでこの固体の一部（５０ｇ）をスラリー化し、１時間還流加熱した。スラリーを室温に冷却した。固体を濾過して回収し、真空下で乾燥させ、白色固体４７．５ｇを得た。７５℃で１時間、ＭｅＯＨ／水＝１：１の溶液１．４２Ｌでこの固体の一部（４７．３ｇ）をスラリー化し、室温に冷却した。固体を回収し、真空下で乾燥させ、白色固体（ｅｅ９６％）として４２．３ｇの分離された塩（Ｓ）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）アミン・１／２  ＤＴＴＡを得た。（変法として、７１倍量（ｍＬ／ｇ）のメタノール／水＝１：２溶液を使用して、同様のｅｅの再スラリーを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３８（アミンでＭ＋１）。）
【０１７３】
調製８７：
（Ｓ）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）アミン
５．９８ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）アミン・１／２  ＤＴＴＡ、５．５８ｇ（４０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、７２ｍＬのアセトニトリル及び１．４５ｍＬの水をフラスコに添加し、１６時間還流加熱した。室温に冷却し、濾過した。固体をアセトニトリル（２×１０ｍＬ）でリンスし、真空下で濾過液を蒸発させ、油状物を得た。１０ｍＬのアセトニトリルを添加し、種として（Ｓ）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）アミンを添加した。１．５時間後、スラリーを濾過し、３ｍＬのアセトニトリルでリンスし、真空下で乾燥させ、白色固体としてアミン、すなわち（Ｓ）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）アミン０．７３ｇ（３３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３８（Ｍ＋１）。
【０１７４】
結晶化（Ｓ）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）アミンを、ＡＣＮに溶解させ、実施例８８の還元的アミノ化に用いた。あるいは、結晶質のアミン分離を行わずに、ＡＣＮ溶液にアミンを溶解させることにより、このアミンを実施例８８で用いることもできる。
【０１７５】
反応式Ｑ
【化１０１】
2009534398.tif 000107
反応式Ｑにおいて、ラクトン−アルコールを、ＴＭＳエーテルとしてｉｎ  ｓｉｔｕで保護し、調製８５の臭化ビアリールベンジルと共に、塩基としてＬｉＨＭＤＳを使用してアルキル化した。工程中に、ＴＭＳ保護基を除去した。アルキル化ラクトンを、塩基性条件下で開環し、ジオール−カルボキシレートを得た。過ヨウ素酸でジオール裂開し、アルデヒドを得た。カルボン酸基でトラップした後、工程中に中和を行い、閉環型のアルデヒドを得た。閉環アルデヒドを還元的アミノ化反応に供し、非環状の中間体アミノ酸に変換した。中間体を加熱し、ラクタム生成物を得た。
【０１７６】
当業者であれば、反応式Ｑからの中間体Ｑａを以下に示すように表すことができ、表示するように幾つかの形態との平衡関係にあることを認識するであろう。従って、Ｑａはこれらの各々の形態として表される：
【化１０２】
2009534398.tif 000108
【０１７７】
調製８８：
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン
４５０ｍＬのＴＨＦ中に市販の（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（３３．０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を溶解させ、更に５０ｍＬのＴＨＦ（リンス）と共にジメチルエチルアミン３１．２ｇ（４２７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下に混合液を配置し、氷／水浴中で冷却した。１３℃未満の温度を維持しつつ、塩化トリメチルシリルを３９．８ｍＬ（３１３ｍｍｏｌ）添加した。混合液を濾過し、ＴＨＦ（２×１００ｍＬ）でケーキ状物をリンスした。ＴＭＳ（トリメチルシリル）保護ラクトンの溶液を−７８℃に冷却し、４−ブロモメチル−３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル（７１．２ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を添加した。１Ｍ  リチウムヘキサメチルジシラジド／ＴＨＦ（２６４ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）溶液を、−６５〜−７８℃で１時間にわたり添加した。１時間撹拌した後、１２０ｍＬ濃リン酸の６００ｍＬ水溶液を添加した。室温で１０分間撹拌した後、１Ｌの酢酸エチルを添加し、混合液を１０分間撹拌した。層を分離させた。水（２×５００ｍＬ）で有機層を洗浄した。約２５０ｍＬの溶液となるまで溶媒を蒸発させ、更にＥｔＯＡｃを２５０ｍＬ添加した。約３００〜３５０ｍＬの溶液が残るまで溶媒を蒸発させた。混合液を還流加熱し、４９４ｍＬのヘプタンを添加した。スラリーを室温に冷却し、濾過して固体を回収し、ヘプタン（２×１００ｍＬ）でリンスした。真空下で固体を乾燥させ、標題の化合物の６２．１ｇ（５９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）３７１（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０１７８】
調製８９：
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの代替調製方法：
【化１０３】
2009534398.tif 000109
−７８℃において、５０ｍＬのＴＨＦ及び２．４ｍＬ（１６．９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンに、１０．６ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）を添加した。−２５℃に溶液を加温し、再び−７８℃に冷却した。５．５ｇの（Ｓ）−５−トリチルオキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ，Ｔ．Ｋら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０，８３２９−８３３９に従い調製。市販品でもよい。）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、１５分にわたり添加した。１時間後、２０分にわたり、４−ブロモメチル−３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル５．６４ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を添加した。混合液を一晩かけて１５℃に加温し、塩化アンモニウム水溶液及びジクロロメタンで分離させた。層分離させ、塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、泡状物を得た。
【０１７９】
３０ｍＬのジクロロメタン、及び０．５ｍＬの濃ＨＣｌを含有する５０ｍＬのメタノールに、（３Ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−５−トリチルオキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを再度溶解させた。混合液を一晩撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。大部分のメタノール及びジクロロメタンを除去した。酢酸エチルで生成物を抽出した。水、更に塩水で有機層を洗浄した。溶媒を蒸発させ、生成物を、５〜２５％のアセトン／メチレンクロライドを使用してフラッシュシリカゲルクロマトで精製した。画分を含む生成物を蒸発させ、酢酸エチル及びヘプタンから再結晶させ、（３Ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン２．５ｇ（４４％の収率）を得た。
【０１８０】
調製９０：
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン
５倍量のＴＨＦに溶解させた（３Ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（３７５ｇ、１，０１５ｍｍｏｌ）に、７５０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを添加した。４０分後に、１，１２５ｍＬの水に溶解させた過ヨウ素酸（３７５ｇ、１，６４４ｍｍｏｌ）を１７分にわたって添加した（Ｔｍａｘ３３℃）。ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）、更に８００ｍＬの５．０Ｎ  ＨＣｌ及び６００ｍＬの水を添加した。撹拌し、層分離させた。有機層を１００ｇのチオ硫酸ナトリウム／１Ｌの水、更に１Ｌの水、更に７００ｍＬの飽和ＮａＣｌ／水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、４倍量のヘプタン（１５００ｍＬ）で溶媒交換した。濾過して固体を回収し、真空下で乾燥させた。得られた固体を、５５℃で、３倍量のアセトニトリル（１Ｌ）で再スラリー化した。アイスバス中で混合液を冷却し、濾過して固体を回収した。真空下で固体を乾燥させ、白色固体として標題化合物２７３ｇ（７８％の収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）（３５７（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０１８１】
調製９１：
（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−４−［（Ｓ）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）アミンの］−酪酸  非環状中間体の分離
４３℃で、（Ｓ）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）アミン０．３０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン０．７３２ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で０．５時間混合液を加熱し、室温に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．７０ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１００ｍｇ）を更に添加した。１時間後、５０℃に加熱し、徐々に１５ｍＬの水を添加した。室温に冷却し、一晩スラリーを撹拌した。濾過して固体を回収し、水（２×５ｍＬ）でリンスした。ウエットなケーキ状物を１５ｍＬのアセトニトリルで撹拌し、濾過した。アセトニトリル（２×５ｍＬ）でケーキ状物をリンスし、真空オーブン中で乾燥させ、固体として標題化合物０．６５ｇ（６２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）（４７８（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０１８２】
反応式Ｒ
【化１０４】
2009534398.tif 000110
反応式Ｒにおいて、キラルなオキサゾリジノンを、塩化ペント−４−エノイルでアシル化し、４−ブロモエチル−３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニルでアルキル化し、αキラル中心を有するアルケン化合物を形成させた。ビフェニル化合物をオゾン処理し、アルデヒドを形成させた。キラルなアミノインダゾールによるアルデヒドの還元的アミノ化により非環状中間体を得、更にラクタムを与える反応条件下で環化した。
【０１８３】
調製９２：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（５．９０６ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）及び４−ペンテノイル塩化物（４．５４ｇ、３８．３３ｍｍｏｌｅｓ）を溶解させた。混合液をドライアイスアセトン浴槽で冷却し、ｎ−ブチルリチウム（３６．６６ｍｍｏｌ、１４．６６ｍＬ、１０．１２ｇ）を−７８℃で滴加した。混合液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後常温に加温した。飽和塩化アンモニウム溶液６０ｍｌでクエンチし、６０ｍｌのＭＴＢＥで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥物を濾過し、真空濃縮し、油状物（６．９６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ＝１００％  ２６０  ａｍｕ（Ｍ＋１）。
【０１８４】
調製９３：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中に（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン（３．８６ｍｍｏｌ、１．００ｇ）を溶解させ、ドライアイスアセトン浴槽中で混合液を冷却した。窒素雰囲気下、−７８℃でリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（４．２４ｍｍｏｌ、４．２４ｍＬ）を滴加した。混合液を−７８℃で１０分撹拌し、その後１時間かけて−２５℃に加温した。混合液を再度−７８℃に冷却し、−７８℃で４−ブロモメチル−３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル（４．４３ｍｍｏｌ、１．４８ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴加した。反応液を常温に加温した。一晩撹拌した後、ＬＣＭＳ分析で２つのピークが確認された。ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１で、シリカゲルを使って混合液を精製し１．３ｇの油状物／泡状物を得た。ＷＹ＝６５．８％、ＬＣＭＳ＝８９．６％（Ｍ＋１＝５１２．０）。
【０１８５】
調製９４：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びメタノール（１ｍＬ）中に、（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（１．９５ｍｍｏｌ、１．００ｇ）を溶解させた。混合液をドライアイスアセトン浴槽中で−７８℃に冷却し、オゾンを反応液の表面下に添加した（−７１℃に温度が上昇した）。反応液が青色に変化し、更に窒素で透明な状態とした。−７８℃で硫化ジメチル（２ｍＬ、２７．２０ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を常温に加温し、ＫＩスターチ紙で試験した（結果は陰性であった）。真空下で溶媒を除去し、ＭＴＢＥで抽出し、ｐＨ＝７緩衝液、水及び塩水で洗浄した。真空下で有機相を濃縮し、白い非結晶状固体（０．８１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５１５．３９）。
【０１８６】
調製９５：
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−ｔ−ブトキシカルボニル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン、及び、（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−ｔ−ブトキシカルボニル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１０５】
2009534398.tif 000111
調製７３（０．６６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルホウ酸（０．２７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合液を６０℃に加温した。６０℃の混合液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を８０℃まで上げ、反応液を１時間撹拌した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去し、１００％のヘキサン〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上で粗生成物を精製し、標題の混合物０．６１ｇを得た。ＭＳ  ６７２（Ｍ＋）。
【０１８７】
調製９６：
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−ヒドロキシカルボニル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン、及び、（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−ヒドロキシカルボニル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン
２５℃で３時間、調製９８（０．６１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。真空内で反応液を濃縮し、標題の混合物０．５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１５（Ｍ−）。
【０１８８】
調製９７：
２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−５−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン、及び、２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−５−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１０６】
2009534398.tif 000112
２５℃で０．５時間、調製９９（０．５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理した。混合液に、４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩（０．２３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１２時間、反応液を撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＨＣＬ（１Ｎ）及び水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去し、５０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上で粗生成物を精製し、標題の混合物０．３６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５１（Ｍ＋）。
【０１８９】
反応式Ｓ
【化１０７】
2009534398.tif 000113
調製９８：
２，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−４−オン
１，３−シクロヘキサンジオン（２２．４ｇ、０．１９ｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２３．１ｇ、０．１９ｍｏｌ）を添加した。室温で５分間、反応液を撹拌した。ヒドラジンジヒドロクロライド（２０．５５ｇ、０．１９ｍｏｌ）を反応液に添加し、室温で１時間撹拌した。ギ酸（５０ｍＬ）を混合液に添加した。反応液を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液を冷却し、クロロホルム：ＩＰＡ＝３：１で抽出した（１０×６０ｍＬ）。有機相を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮の後、残余物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチルでフラッシュクロマト精製し、白い灰色固体として所望の生成物２１．６ｇ（８２％）を得た。ＮＭＲの結果は構造式にマッチした。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
調製９９：
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び、４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０８】
2009534398.tif 000114
２，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−４−オン（２３．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５０ｍＬ）混合液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（２５．０２ｇ、２０３ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４４．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間、混合液を撹拌した。１／３の容積となるまで反応液を濃縮し、シリカゲルカラム上にロードし、５０％の酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマト精製し、２つの異性体の混合物として所望の生成物３０．１ｇ（７５％）を得た。
【０１９１】
調製１００：
４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−４−オル
【化１０９】
2009534398.tif 000115
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン混合液に、ナトリウムテトラヒドロホウ酸塩（６．３１ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間、反応液を撹拌した。ＴＬＣでは、１０％未満の転換が示された。混合液にメタノール（５ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。ＴＬＣでは、反応の完了が示された。反応混合液をシリカゲルカラムにロードし、酢酸エチルでフラッシュクロマト精製し、無色油状物として所望の生成物１０．２ｇ（３４％）を得、更に２０％のメタノール／ジクロロメタンでフラッシュクロマトし、脱ｂｏｃ生成物である４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−４−オル７ｇ（４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ループ）：１３９（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
調製１０１：
４−アジド−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び４−アジド−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１０】
2009534398.tif 000116
４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホン酸アジド（３．０１ｇ、２．３６ｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−エン（１．６６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１．５時間混合液を撹拌し、その後反応を冷却し、濃縮した。ジクロロメタン中に残余物を溶解させ、シリカゲルカラム上にロードし、２５％の酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマト精製し、無色油状物として所望の生成物１．８３ｇ（８９％）を得た。約５％のジフェニルホスホン酸アジドが生成物中に存在したが、そのまま用いた。
【０１９３】
調製１０２：
４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１１】
2009534398.tif 000117
４−アジド−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び４−アジド−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液（水素化処理用ボトル中）に、１０％のパラジウム／炭素（０．３６ｇ）を添加した。水素（３０ｐｓｉ）下で１時間、混合液を撹拌した。反応をセライトで濾過し、触媒を除去した。濾過液を濃縮し、ＳＣＸカラムで精製し、無色油状物として所望の生成物１．４４ｇ（８７％）を得た。
【０１９４】
調製１０３：
（Ｒ）−４−［３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び（Ｒ）−４−［３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１２】
2009534398.tif 000118
４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル／４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）混合物を含む、１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（１５．２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１９．１ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間、更に７０℃で１時間混合液を撹拌した。反応液を冷却し、濃縮した。酢酸エチル及び水で残余物を分離し、有機層を乾燥させ、シリカゲルカラム上で残余物を精製し、混合物として所望の生成物１５ｇ（９１％）を得た。
【０１９５】
調製１０４：
（Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び（Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１３】
2009534398.tif 000119
丸底フラスコ中で、（Ｒ）−４−［３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び（Ｒ）−４−［３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、２０％の水酸化パラジウム／炭素（３．０ｇ）を添加した。水素バルーン下で１時間、反応混合液を撹拌した。セライトで濾過し、残余物を濃縮し、白色固体として所望の混合生成物１１．３６ｇ（９０％）を得た。
【０１９６】
調製１０５：
（Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び（Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１４】
2009534398.tif 000120
（Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び（Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．６７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃から始めて３０分間、更に室温で１時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で３回洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、更に５０％の酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィを使って精製し、２つのレギオ異性体の混合物として、１０．６ｇ（７３％）の所望の生成物を得た。
【０１９７】
実施例１：
（＋／−）３−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１１５】
2009534398.tif 000121
３−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−１−（３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソシクロヘキシル）−ピロリジン−２−オンを、エタノール（調製２４）（５０ｍＬ）及びヒドラジン水和物（２．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で３日間、得られるオレンジ色の溶液を撹拌した。混合液を乾燥濃縮し、エタノール（１５ｍＬ）及びエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、濾過し、黄褐色の固体として３．６ｇ（６８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋１）。
【０１９８】
表４：
調製という標題を有するカラムに示される調製物で置換した以外、実施例１に記載されている手順に基本的に従い、表４の実施例を調製した。
【表４】
2009534398.tif 000122
【０１９９】
実施例７−１０：
３−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１１６】
2009534398.tif 000123
４成分混合液（実施例１）を、キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ、４．６×１５０ｍｍ、４０／６０＝イソプロピルアルコール／ヘキサン／０．２％のＤＭＥＡ、流速＝０．６ｍｌ／分、２９０ｎｍ）により個々のエナンチオマーに分離できた。以下のエナンチオマーを、上記の手順により分離することができた。
【０２００】
【表５】
2009534398.tif 000124
【０２０１】
実施例１１：
３−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ベンジル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１１７】
2009534398.tif 000125
３−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ベンジル］−１−（３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソシクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（調製３０）（０．３２７ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．０ｍＬ）及びヒドラジン水和物（０．０３８ｍＬ）中に溶解させ、室温で１７時間、得られたオレンジ色の溶液を撹拌した。混合液を濾過し、冷却メタノールでリンスし、真空乾燥し、固体０．１３８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋１）。
【０２０２】
実施例１２：
３−［２，６−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ベンジル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１１８】
2009534398.tif 000126
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製３３）（０．５、０．７７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４８４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ（５．４ｍｍｏｌ）、２．７ｍｌ）をＤＭＥ（１２ｍＬ）中で混合し、窒素流中でガスを除去した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．０８９ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で８０℃で４時間撹拌した。常温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で水性相を抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ、９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を行い、白色固体として０．１４４ｇ（４２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋１）。
【０２０３】
表５：合成試薬という標題を有するカラムに記載されている試薬で、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾルを置き換えた以外は、実施例１２にて説明した手順に基本的に従い、表５の実施例を調製した。
【表６】
2009534398.tif 000127
【表７】
2009534398.tif 000128
【表８】
2009534398.tif 000129
【表９】
2009534398.tif 000130
【０２０４】
実施例２６：
３−（３，５−ジクロロ−４’−カルボキシル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１１９】
2009534398.tif 000131
トリフルオロメタンスルホン酸  ３−（３，５−ジクロロ−４’−カルボキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（調製３４）（０．７５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．４９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍｌ）中で混合し、窒素雰囲気下で室温で１７時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７．０に中和し、蒸発させて固体を調製し、水で希釈し、ＣＨＣｌ３／イソプロピルアルコール＝３：１（４×７５ｍＬ）で抽出した。混合有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ、９３：７ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を行い、白色固体として０．１２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋１）。
【０２０５】
実施例２７：
３−［３，５−ジクロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１２０】
2009534398.tif 000132
３−（３，５−ジクロロ−４’−カルボキシル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（０．０５７ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２９ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、二酸化チオモルホリン（０．０２９ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。酢酸エチル及び水で希釈し、水で有機層を洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ、９７：３＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）を行い、白色固体として、０．０４６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０１（Ｍ＋１）。
【０２０６】
反応式Ｔ
【化１２１】
2009534398.tif 000133
反応式Ｔにおいて、ミツノブ条件下でフェノール２３を、ＡＤＤＰ及びＢｕ３Ｐの存在下で対応するアルコールを使用してアルキル化し、Ｉｆを得た。Ｉｆは、ＤＭＦ中のＣｓ２ＣＯ３の存在下でハロゲン化アルキルでフェノール２３の方向アルキル化により調製してもよい。
【０２０７】
実施例２８：
３−（２，６−ジクロロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン  塩酸塩
【化１２２】
2009534398.tif 000134
３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）（調製３２）、イソプロピルアルコール（１．０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（０．９９４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）中で混合し、ｎＢｕ３Ｐを添加し、窒素雰囲気下、６０℃で１７時間撹拌した。更に０．７５当量の各試薬を添加し、更に６０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却し、蒸発させて固体を得た。ＳＣＸ  Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（Ｖａｒｉａｎ、０．７９ｍｅｑ／ｇ）を用いて、メチレンクロライド／メタノール＝９：１で非塩基性成分を溶出して最初の精製を行い、更に、メチレンクロライド／７．０  ＮＨ３／ＭｅＯＨ＝９：１を使用して生成物を溶出させた。クロマトグラフィ（シリカ、９５：５＝ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ／ＮＨ３）を行い、白色固体として０．７００ｇを得た。ジエチルエーテル／メチレンクロライド中にフリーの塩基を溶解させ、１．２当量のＨＣｌ（エーテル中１．０Ｍ）で処理し、蒸発させ粉末を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋１）。
【０２０８】
表６：合成試薬という標題を有するカラムに記載されている試薬でイソプロピルアルコールを置き換えた以外は、実施例２８にて説明した手順に基本的に従い、表６の実施例を調製した。注：クロマトグラフィ（Ｃ１８  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ（１９×１００  ５ｕｍ）５５：４５  ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ３（１０ｍＭ、ｐＨ１０）
【表１０】
2009534398.tif 000135
【０２０９】
実施例３１：
３−（２，６−ジクロロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１２３】
2009534398.tif 000136
調製３５の３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（０．２９ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（０．５８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（０．２９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中で混合し、ｎＢｕ３Ｐを添加し、窒素雰囲気下、６０℃で１７時間撹拌した。更に０．７５当量の各試薬を添加し、更に６０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却し、蒸発させて固体を得た。ＳＣＸ  Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（Ｖａｒｉａｎ、０．７９ｍｅｑ／ｇ）を用いて、メチレンクロライド／メタノール＝９：１で非塩基性成分を溶出して最初の精製を行い、更に、メチレンクロライド／７．０  ＮＨ３／ＭｅＯＨ＝９：１を使用して生成物を溶出させた。クロマトグラフィ（シリカ、９５：５＝ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ／ＮＨ３）を行い、白色固体として０．０６５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋１）。
【０２１０】
実施例３２：
（±）２−｛３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−アセトアミド
【化１２４】
2009534398.tif 000137
３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（調製３２）（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３２２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアミド（０．１３６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。室温に冷却し、蒸発させて固体を得た。ＳＣＸ  Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（Ｖａｒｉａｎ、０．７９ｍｅｑ／ｇ）を用いて、メチレンクロライド／メタノール＝９：１で非塩基性成分を溶出して最初の精製を行い、更に、メチレンクロライド／７．０  ＮＨ３／ＭｅＯＨ＝９：１を使用して生成物を溶出させた。クロマトグラフィ（Ｃ１８  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ（１９×１００  ５ｕｍ）５５：４５＝ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ３、１０ｍＭ、ｐＨ１０）を行い、白色固体の０．０９５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋１）。
【０２１１】
実施例３３：
（＋／−）３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１２５】
2009534398.tif 000138
３−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。溶液を１．０Ｍの三臭化ホウ素／ＣＨ２Ｃｌ２（４６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温に加温し、４時間撹拌した。更に０℃に反応液を冷却し、水でクエンチした。ＣＨＣｌ３で有機相を抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を１０％のＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出させて精製し、純粋な生成物を得た。溶媒を除去し、生成物２．２４ｇ（７８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４（Ｍ＋１）。
【０２１２】
実施例３４：
３−（２−クロロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１２６】
2009534398.tif 000139
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．０６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩反応液を撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌで反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、溶媒を除去し、生成物０．１１ｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８（Ｍ＋１）。
【０２１３】
実施例３５：
（３Ｒ，５Ｓ）−（−）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１２７】
2009534398.tif 000140
調製４０（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イルアミン）（３．０１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５０ｍＬ）中に懸濁し、十分量のＩＰＡ（６．０ｍＬ）で処理し、溶液を調製した。ＤＣＥ（４０ｍＬ）中に（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（調製３８）（１１．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を溶解させ、窒素雰囲気下、室温でアミン溶液に添加した。１７時間撹拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１３．７ｇ、７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し、次にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１６ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を添加し、更に１時間室温で撹拌した。
【０２１４】
アミンが検出されなくなったとき、蒸発によりＤＣＥを除去し、３００ｍＬの酢酸エチルで溶媒交換し、水で得られる混合液をクエンチし、分離させた。ＮａＨＣＯ３（飽和）で何度か有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、フォーム状物となるまで蒸発させた。５０ｇのＳＣＸ  Ｍｅｇａ−ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔを用いて、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝９５：５で非塩基性成分を溶出して最初の精製を行い、更に、ＣＨ２Ｃｌ２／７．０  ＮＨ３／ＭｅＯＨ＝９５：５を使用して生成物を溶出させた。クロマトグラフィ（シリカ、９７：３＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ３）を行い、非結晶固体として５．３２ｇ（５２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋２）（［α］２５Ｄ−２５（ｃ１、メタノール）。
【０２１５】
実施例３６：
（３Ｒ−５Ｓ）−（−）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
この化合物は、（３Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−１−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−２−ピロリジノンと同義である
【化１２８】
2009534398.tif 000141
ＤＭＥ（９０ｍＬ）中に（３Ｒ，５Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製４３）（７．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を溶解させ、５．０分間、窒素流中で脱ガスした。４−フルオロフェニルホウ酸（３．１７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、２．０Ｍの炭酸ナトリウム（２８．２ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を添加し、脱ガスを継続した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６５ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加し、１７時間にわたり８０℃に加熱した。室温に冷却し、ＬｉＯＨ（１０当量）を添加し、３０分間撹拌し、Ｎ１／Ｎ２−トリフレートのレギオ異性体の加水分解を実施した。酢酸エチル及び水で希釈し、分離させ、両方の層を保存した。ＮａＨＣＯ３で水性層のｐＨを９に調製し、酢酸エチルで３回逆抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて７．４ｇの生成物を得た。ＳＣＸ（Ｍｅｇａ−ｂｏｕｎｄ  ｅｌｕｔ、９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、更に９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）で精製し、塩基性成分４．９３ｇを得た。クロマトグラフィ（シリカ、９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／１％のＮＨ３）を行い、非結晶状の泡状物３．８６ｇ（７４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋１）。キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ、０．４６×１５ｃｍ、６０：４０：０．２  ３Ａエタノール／ヘプタン／ＤＭＥＡ、流速＝０．６ｍｌ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）、９．８分（ｅｅ＞９９％）。［α］２３Ｄ−２０（ｃ１、ＤＭＳＯ）。
【０２１６】
表７：
合成試薬という標題を有するカラムに記載されている試薬で置き換えた以外は、実施例３６にて説明した手順に基本的に従い、表７の実施例を調製した。
【表１１】
2009534398.tif 000142
【表１２】
2009534398.tif 000143
【表１３】
2009534398.tif 000144
【表１４】
2009534398.tif 000145
【表１５】
2009534398.tif 000146
【表１６】
2009534398.tif 000147
【表１７】
2009534398.tif 000148
＊は、溶媒のジメチルグリコールをテトラヒドロフランで置き換えたことを示す。
【０２１７】
実施例６３：
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１２９】
2009534398.tif 000149
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（６−クロロ−２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（調製４６）（０．３０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イルアミン（調製４０）（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で混合し、溶液をＨＯＡｃ（０．０３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間、反応液を撹拌し、反応液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．３９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。２Ｍのアンモニア／ＭｅＯＨを使用してＳＣＸ樹脂交換カラムで粗製物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。溶媒を除去し、標題化合物０．１２ｇ（４６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４（Ｍ＋１）。
【０２１８】
実施例６４：
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１３０】
2009534398.tif 000150
調製４１（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イルアミン）（０．４６７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）中に懸濁した。窒素雰囲気下、室温で、ＨＯＡｃ（０．３８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（調製３８）（１．３８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１７時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．０７６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、分離し、有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、塩水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、泡状物を得た。ＳＣＸ（Ｍｅｇａ−ｂｏｕｎｄ  ｅｌｕｔ）を使い、９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨでまず反応混合液中の非塩基性成分を溶出させ、その生成物を更に９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶出して精製し、非結晶固体として０．９７７ｇ（６１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋２）。
【０２１９】
実施例６５：
（３Ｒ，５Ｒ）−（＋）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１３１】
2009534398.tif 000151
ＤＭＥ（５．０ｍＬ）中に（３Ｒ，５Ｒ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製４８）（０．３４、０．５２７ｍｍｏｌ）を溶解させ、５．０分間、窒素流中で脱ガスした。４−フルオロフェニルホウ酸（０．２２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、２．０Ｍの炭酸ナトリウム（１．８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、脱ガスを継続させた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６１ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、１７時間８０℃で加熱した。酢酸エチル及び水で希釈し、分離させ、両方の層を保存した。ＮａＨＣＯ３で水性層のｐＨを９に調製し、酢酸エチルで３回逆抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。ＳＣＸ（Ｍｅｇａ−ｂｏｕｎｄ  ｅｌｕｔ、９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、更に９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）で精製し、塩基性成分を得た。クロマトグラフィ（シリカ、９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／１％のＮＨ３）を行い、非結晶状の泡状物０．２１（８８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋２）。キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ、０．４６×１５ｃｍ、６０：４０：０．２  ３Ａエタノール／ヘプタン／ＤＭＥＡ、流速＝０．６ｍｌ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）、１２．２分（ｅｅ＞９７．３％）。［α］２３Ｄ２０（ｃ１、ＤＭＳＯ）。
【０２２０】
反応式Ｕ
【化１３２】
2009534398.tif 000152
反応式Ｕにおいて、２０１℃でマイクロ波下で化合物２４を様々なアミン（ＮＨＲＲ）で処理し、更に２ＭのＬｉＯＨを使用してピラゾール窒素からトリフレート基を除去して化合物Ｉｇを形成させた。
【０２２１】
実施例６６：
（３Ｒ，５Ｓ）−３−［２，６−ジクロロ−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１３３】
2009534398.tif 000153
（３Ｒ，５Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製４３）（０．１０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペリジン（０．０６３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジン（２．５ｍＬ）溶液をマイクロ波反応器中で２０１℃で１．５時間加熱した。室温に反応液を冷却し、２ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで反応を希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。０〜５％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で精製し、標題化合物０．０３９ｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ＋）。
【０２２２】
表８：合成試薬という標題を有するカラムに記載されている試薬で４−フェニルピペリジンを置き換えた以外は、実施例６６にて説明した手順に基本的に従い、表８の実施例を調製した。
【表１８】
2009534398.tif 000154
【表１９】
2009534398.tif 000155
【０２２３】
実施例７２：
（３Ｒ，５Ｓ）−３−［２，６−ジクロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１３４】
2009534398.tif 000156
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び（３Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製５０）（０．２３８ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルホウ酸（０．１３９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、４Ａ分子篩（２００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）混合液を、酢酸銅（ＩＩ）（０．０９０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、室温で１６時間撹拌した。真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用してシリカゲルで精製し、Ｎ−Ｂｏｃ’ｄ生成物０．１２３ｇ（４３％）を得た（Ｒｆ＝０．２５、２／１＝酢酸エチル／ヘキサン）。メタノール（８ｍＬ）中に溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層（Ｎａ２ＳＯ４）を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗製物を得、更にメタノール／ヘキサンから生成物を再結晶化させ、標題化合物０．０３４ｇ（１４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋）。
【０２２４】
反応式Ｖ
【化１３５】
2009534398.tif 000157
反応式Ｖにおいて、一酸化炭素及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の下で化合物２５を様々なアミン（ＮＨＲＲ）で処理し、更に２ＭのＬｉＯＨを使用してピラゾール窒素からトリフレート基を除去し、化合物Ｉｈを形成させた。
【０２２５】
実施例７３：
（３Ｒ，５Ｓ）−３−［２，６−ジクロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１３６】
2009534398.tif 000158
アルゴン散布した４ｍｌのトルエン中に、（３Ｒ，５Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製４３）（０．３１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を溶解させた。モルホリン（０．１７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ・パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３時間、４５ｐｓｉの一酸化炭素圧下で撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発原料の消費が示された。常温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加した。酢酸エチル（５０ｍｌ）で水性相を抽出した。０．５ＭのＨＣｌ水溶液（２×１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で有機相を洗浄した。有機相を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。５ｍｌのジメトキシエタン中に粗生成物を溶解させ、２Ｍの水酸化リチウム水溶液（１ｍｌ）で処理した。常温で２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で水性相を抽出した。水（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で有機相を洗浄した。有機相を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ、９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）を行い、泡状物として０．１７０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋１）。
【０２２６】
実施例７４：
（３Ｒ，５Ｓ）−３−［２，６−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１３７】
2009534398.tif 000159
（３Ｒ，５Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製４３）（０．３０７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、アルゴン散布された５ｍｌのトルエン中に溶解させた。４−トリフルオロメチルピペリジン−塩酸塩（０．２７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ・パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃で４時間、４８ｐｓｉ一酸化炭素圧下で撹拌した。アルゴン散布された３ｍｌのジメチルホルムアミド、更にトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。５０ｐｓｉ一酸化炭素圧下、８０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳでは、出発原料の消費が示された。常温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加した。酢酸エチル（５０ｍｌ）で水性相を抽出した。水（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で有機相を洗浄した。有機相を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。５ｍｌのジメトキシエタン中に粗生成物を溶解させ、２Ｍの水酸化リチウム水溶液（１ｍｌ）で処理した。常温で２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で水性相を抽出した。水（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で有機相を洗浄した。有機相を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ、９７：３  ＣＨ２Ｃｌ２／２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）を行い、白色固体として０．０８０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３（Ｍ＋１）。
【０２２７】
実施例７５：
（３Ｒ，５Ｓ）−３−［２，６−ジクロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１３８】
2009534398.tif 000160
アルゴン散布された５ｍｌのジメチルホルムアミド中に、（３Ｒ，５Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製４３）（０．３０４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を溶解させた。４，４−ジフルオロピペリジン−塩酸塩（０．２２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ・パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）（触媒）及びトリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃で５時間、４０ｐｓｉ一酸化炭素圧下で撹拌した。更に触媒（０．０２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。５０ｐｓｉ一酸化炭素圧下、８５℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳでは、出発原料の消費が示された。常温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加した。酢酸エチル（５０ｍｌ）で水性相を抽出した。水（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で有機相を洗浄した。有機相を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。５ｍｌのジメトキシエタン中に粗生成物を溶解させ、２Ｍの水酸化リチウム水溶液（１ｍｌ）で処理した。常温で２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で水性相を抽出した。水（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で有機相を洗浄した。有機相を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ、９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）を行い、泡状物として０．０２８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋１）。
【０２２８】
実施例７６：
３，５−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−４−［２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド
【化１３９】
2009534398.tif 000161
アルゴン散布された５ｍｌのトルエン中に、トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製３３）（０．２２９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解させた。イソプロピルアミン（０．１０３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１７時間、４５ｐｓｉ一酸化炭素圧下で撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発原料の消費が示された。常温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加した。酢酸エチル（５０ｍｌ）で水性相を抽出した。０．５ＭのＨＣｌ水溶液（２×１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で有機相を洗浄した。有機相を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。５ｍｌのジメトキシエタン中に粗生成物を溶解させ、２Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．６ｍｌ）で処理した。常温で２４時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で水性相を抽出した。水（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で有機相を洗浄した。有機相を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ、９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２／２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）を行い、泡状物として０．０７３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋１）。
【０２２９】
反応式Ｗ
【化１４０】
2009534398.tif 000162
反応式Ｗにおいて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びＮａ２ＣＯ３の存在下で、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノンで３−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンを処理し、３−［３−クロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンを調製した。
【０２３０】
実施例７７：
３−［３−クロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１４１】
2009534398.tif 000163
ＤＭＥ（５．０ｍＬ）中に３−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例６）（０．４７１、１．１６ｍｍｏｌ）を溶解させ、５．０分間、窒素流中で脱ガスした。（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン塩酸塩（０．１．１４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、更に２．０Ｍの炭酸ナトリウム（２．０３ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、脱ガスを続けた。Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．１３４ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１７時間加熱した。酢酸エチル及び水で希釈し、分離させ、両方の層を保存した。１．０Ｎ  ＨＣｌで水性層のｐＨを９に調整し、酢酸エチルで３回逆抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィ（シリカ９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／１％のＮＨ３）を行い、非結晶状の泡状物として標題化合物０．０８ｇ（０．６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例７８：
３−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−６−イル）ピロリジン−２−オン
【化１４２】
2009534398.tif 000164
エチル２−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−４−オキソブタノエート（０．９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−６−アミン塩酸塩（調製８０）（４９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８８６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（５０ｍＬ）中で混合し、室温で４８時間撹拌した。水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物（４２８ｍｇ、６８％）を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋２）。
【０２３２】
実施例７９：
（Ｒ）−３−（４’−フルオロ−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１４３】
2009534398.tif 000165
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジメチル−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製６６）（１．０５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルホウ酸（０．３８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．３６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で反応液を処理し、窒素で再度パージした。反応液を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応液を１Ｎ  ＬｉＯＨ（５ｍＬ）で処理し、室温に冷却した。１Ｎ  ＨＣｌで反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃで水性相を抽出した。塩水で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２及び２Ｍのアンモニア／ＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、純粋な生成物を溶出させた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８（Ｍ＋１）。
【０２３３】
実施例８０：
（３Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１４４】
2009534398.tif 000166
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及びトリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製７３）（０．４９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルホウ酸（０．１３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合液を６０℃に加温した。６０℃の混合液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を８０℃まで上げ、反応液を１時間撹拌した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去し、粗生成物（０．４５ｇ）を得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＬｉＯＨ（２Ｎ、５ｍＬ）中に溶解させ、室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、８ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、５０％の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％の酢酸エチルでシリカゲルカラムを使って精製し、標記生成物０．２５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋）。調製用キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５×１５ｃｍ、６０／４０＝エタノール／ヘプタン／０．２％のＤＭＥＡ、流速＝４０ｍＬ／分、２６０ｎｍ）で２成分混合液を個々の鏡像異性体に分離させた。分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ、４．６×１５０ｍｍ、６０／４０＝エタノール／ヘプタン／０．２％のＤＭＥＡ、流速＝０．６ｍＬ／分、２６０ｎｍ。
【０２３４】
【表２０】
2009534398.tif 000167
【０２３５】
実施例８１：
３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１４５】
2009534398.tif 000168
５−［３−（４’−カルボキシ−３，５−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製７４）（０．０７４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液、カルボニルジイミダゾール（０．０３３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸塩（０．０６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、室温で２４時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去し、Ｂｏｃ保護された標題の生成物として粗生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡで処理し、室温で１時間撹拌した。蒸発させ、ＴＦＡ塩として標題の生成物０．０４１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９（Ｍ＋）。
【０２３６】
実施例８２：
（３Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−７−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１４６】
2009534398.tif 000169
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−７−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及びトリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−７−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製７９）（１．６４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルホウ酸（０．４２７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（３．８ｍＬ）のＴＨＦ（６３ｍＬ）溶液を窒素でパージした。反応をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４７ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を２Ｎ  ＬｉＯＨ（１２．７ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出物した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去し、粗生成物を得、更に０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２、それを更に１０ｇ  Ｖａｒｉａｎ  ＳＣＸカラムで、最初に９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで、次に２：１＝ＣＨ２Ｃｌ２／２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで精製し、標題の生成物０．７３５ｇ（６３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋１）。
【０２３７】
実施例８３及び８４：
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−７−イル）−ピロリジン−２−オン（異性体１及び２）
キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ、４．６×１５０ｍｍ、６０／４０＝ＩＰＡ／ヘプタン／０．２％のＤＭＥＡ、流速＝０．６ｍｌ／分、２５０ｎｍ）により、２成分混合液（実施例８２）を個々の鏡像異性体に分離することができた。以下の鏡像異性体を、上記の手順により分離した。
【０２３８】
【表２１】
2009534398.tif 000170
【０２３９】
実施例８５：
（３Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１４７】
2009534398.tif 000171
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及びトリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−６−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製８３）（０．５７３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルホウ酸（０．１４９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（１．３ｍＬ）の、ＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液を窒素でパージした。反応液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を２Ｎ  ＬｉＯＨ（４．５ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出物した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去し、粗生成物を得、それを更に０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２、更に１０ｇ  Ｖａｒｉａｎ  ＳＣＸカラムで、最初に９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで、次に２：１＝ＣＨ２Ｃｌ２／２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで精製し、標題の生成物０．２３３ｇ（５７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋１）。
【０２４０】
実施例８６及び８７：
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−ピロリジン−２−オン（異性体１及び２）
キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ、４．６×１５０ｍｍ、６０／４０＝ＩＰＡ／ヘプタン／０．２％のＤＭＥＡ、流速＝０．６ｍｌ／分、２５０ｎｍ）により、２成分混合液（実施例８５）を個々の鏡像異性体に分離することができた。以下の鏡像異性体は、上記の手順により分離した。
【０２４１】
【表２２】
2009534398.tif 000172
【０２４２】
実施例８８：
（３Ｒ−５Ｓ）−（−）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
この化合物は、（３Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−１−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−２−ピロリジノンと同義である。
【化１４８】
2009534398.tif 000173
分離した（Ｓ）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）アミン・１／２  ＤＴＴＡ（調製８６）の塩４６３ｇ（７００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４３６ｇ（３，１５１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル９Ｌ及び水１８０ｍＬのスラリーを７０℃で１２時間加熱した。混合液を室温に冷却し、濾過し、ケーキ状物をＡＣＮ（２×１．８Ｌ）で洗浄した。濾過液を５Ｌの溶液となるまで蒸留し、更に１ＬのＡＣＮを徐々に添加し、１回あたり１Ｌ（３回）ずつ留出させた。得られたアミン溶液を５３℃に冷却し、更に（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン（調製９０）（４２０ｇ、１，１８１ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１時間混合液を加熱し、室温に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４１３ｇ、１，９４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１．５時間撹拌した。７０℃で１．２５時間混合液を加熱し、加熱した混合液に徐々に水（５Ｌ）を添加した。水を添加後、更に１．２５時間にわたり加熱し、それからスラリーを室温に冷却し、一晩撹拌した。濾過して固体を回収し、１：１＝ＡＣＮ／水（２×８２０ｍＬ）でリンスし、真空下で乾燥させ、５２２ｇの固体を得た。３７℃で、４．２５Ｌの１０％  ＴＨＦ水溶液に、得られた固体の一部（４２５ｇ）を溶解させた。Ｄａｒｃｏ（カーボン、４４ｇ）を添加し、混合液を濾過した。ケーキ状物をＴＨＦ（２×４２５ｍＬ）でリンスした。濾過液を、３Ａ  ＥｔＯＨ（９５％のＥｔＯＨ、５％のＭｅＯＨ）で溶媒交換し、（３Ｒ−５Ｓ）−（−）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンを種晶として添加し、スラリーを得た。スラリーを室温に冷却し、濾過して固体を回収した。３Ａ  ＥｔＯＨ（２×４２５ｍＬ）で瀘過物ケーキを洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物３５１ｇ（８０％の収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）（４６０（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０２４３】
実施例８９：
（調製９４の環化）
【化１４９】
2009534398.tif 000174
１．０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の調製９１に１０ｍＬのトルエンを添加し、混合液を２．７５時間還流加熱した。溶液を４０℃に冷却し、（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル−ピロリジン−２−オンを種晶として添加した。スラリーを室温で２時間撹拌し、濾過して固体を回収した。固体をトルエン（２×１ｍＬ）でリンスし、真空下で乾燥させ、白色固体として標題化合物４９２ｍｇ（５１％）を得た。
【０２４４】
代替方法：
０．３６ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の調製９４に、３．６ｍＬの酢酸を添加し、１００℃で２時間溶液を加熱した。９５℃で４．５ｍＬの水を添加し、（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル−ピロリジン−２−オンを種晶として添加した。室温に冷却し、固体を回収し、アセトニトリル（１×３ｍＬ）でリンスした。真空乾燥させ、固体として標題化合物２５０ｍｇ（７２％）を得た。
【０２４５】
実施例９０：
（３Ｒ−５Ｓ）−（−）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（調製９４）（１．１３ｍｍｏｌ、５８０．００ｍｇ）（５ｍｌのジクロロメタン中溶液）を、（Ｓ）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）アミン（１．１３ｍｍｏｌｅｓ、１５４．６９ｍｇ）（５ｍｌのアセトニトリル中溶液）（５ｍＬ）に添加した。氷水浴中で混合液を冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３．３８ｍｍｏｌ、７１６．９４ｍｇ）を徐々に添加した。冷却浴槽を取り外し、混合液を常温に加温した。氷水浴中で混合液を冷却し、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。１５ｍｌの酢酸エチル、更に１０ｍｌの塩水を添加した。溶液を分離漏斗に添加し、有機層を分離させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、１／３の容積となるまで濃縮した。（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル−ピロリジン−２−オンの種晶を添加した。常温で１６時間、溶液を撹拌した。結晶が生じた。氷水浴中で混合液を冷却した。冷却した混合液を濾過し、固体を回収し、乾燥させ、白色固体２８４ｍｇを得た。ＬＣＭＳ＝１００％（Ｍ＋１）、４５８ａｍｕ。濾過物（蒸発後乾燥状態にある）に、１０ｍｌのＭＴＢＥを添加して残余の生成物を結晶化させ、８９ｍｇの白色固体を得た（生成物Ｂ）。ＬＣＭＳ＝１００％（Ｍ＋１）、４５８ａｍｕ、０．３７３／０．５２＝７１．７％。
【０２４６】
実施例９１：
（３Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１５０】
2009534398.tif 000175
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及びトリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（０．４３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシフェニルホウ酸（０．１４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）混合液を６０℃に加温した。混合液（６０℃で）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を８０℃まで上げ、反応液を１時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去し、粗生成物（０．４０ｇ）を得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に粗生成物を溶解させ、室温で１．５時間ＬｉＯＨ（２Ｎ、３ｍＬ）中で撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、８ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。５０％の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％の酢酸エチルでシリカゲルカラムを使って精製し、標記生成物０．２８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋）。
【０２４７】
実施例９２及び９３：
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−（Ｒ）−イル）−ピロリジン−２−オン、及び（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−（Ｓ）−イル）−ピロリジン−２−オン
５０／５０＝Ｈｅｐｔａｎｅ／ＩＰＡを用い、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×１５０ｍｍカラムでキラル分離し、純粋な異性体を溶出させ、（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン（０．２５ｇ）を精製した。クロマトグラフィを行い、異性体１  ０．１２ｇ（４８％）及び異性体２  ０．１２ｇ（４８％）を得た。
【０２４８】
【表２３】
2009534398.tif 000176
【０２４９】
実施例９４：
（３Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１５１】
2009534398.tif 000177
トリフルオロメタン硫スルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及びトリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（２−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（０．５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（０．１８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）混合液を６０℃に加温した。６０℃の混合液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を８０℃まで上げ、反応液を１時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物（０．４８ｇ）を得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、室温で１．５時間、ＬｉＯＨ（２Ｎ、３ｍＬ）中で攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、８ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に１００％のジクロロメタン〜１０％のメタノール／ジクロロメタンでシリカゲルカラムを使って精製し、標記生成物０．３５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋）。
【０２５０】
実施例９５及び９６：
（３Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−（Ｒ）−イル）−ピロリジン−２−オン、及び（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−（Ｓ）−イル）−ピロリジン−２−オン
５０／５０＝Ｈｅｐｔａｎｅ／ＩＰＡを用い、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×１５０ｍｍカラムでキラル分離し、純粋な異性体を溶出させ、（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン（０．３２ｇ）を精製した。クロマトグラフィを行い、異性体１  ０．１３ｇ（４１％）及び異性体２  ０．１３ｇ（４１％）を得た。
【０２５１】
【表２４】
2009534398.tif 000178
【０２５２】
実施例９７：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１５２】
2009534398.tif 000179
２５℃で３時間、調製９７（０．３６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ（２Ｍ、５ｍＬ）で処理した。ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に１００％のジクロロメタン〜１０％のメタノール／ジクロロメタンでシリカゲルカラムを使って精製し、標記生成物０．２７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９（Ｍ＋）。
【０２５３】
実施例９８：
（３Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１５３】
2009534398.tif 000180
（Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び（Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製１０５）（０．９０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム（２．１ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルホウ酸（０．２３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスディスペンサを用いて５分間、混合液を脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８１ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に反応混合液を加温し、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。室温に反応液を冷却し、２Ｍの水性ＬｉＯＨ（１４ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル及び水で混合液を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、更に、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン勾配）で精製し、レギオ異性体の混合液として所望の生成物０．５７ｇ（８９％）を得た。ＬＣＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
実施例９９及び１００：
調製用キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、８×３２ｃｍ、６０／４０＝ＩＰＡ／ヘプタン／０．２％のＤＭＥＡ、流速＝３５０ｍＬ／分、２６０ｎｍ）を使って、実施例９８の２成分混合液を個々のエナンチオマーに分離させた。分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ、４．６×１５０ｍｍ、６０／４０＝ＩＰＡ／ヘプタン／０．２％のＤＭＥＡ、流速＝０．６ｍＬ／分、２７０ｎｍ。
【０２５５】
【表２５】
2009534398.tif 000181
【０２５６】
以下の手順及び実施例において、結晶質の、本発明に係る物質の合成を更に例示する。全ての開始材料及び試薬は公知で、従来技術において通常用いられ、それらは市販品を購入してもよく、又は本願明細書に記載の方法で調製してもよい。
【０２５７】
実施例１０１：
結晶（３Ｒ−５Ｓ）−（−）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
ｎＰｒＯＨ（３ｍＬ）中に、７０℃で、（３Ｒ−５Ｓ）−（−）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ）（実施例８８）を溶解させた。７０℃付近に温度を維持しながら、水（１１ｍＬ）を溶液に添加した。約４ｍＬの水を添加することにより、白濁及び白色固体の沈殿が生じた。スラリーを室温に冷却した。減圧濾過により固体生成物を単離し、空気乾燥し、標題化合物（８４ｍｇ）を得た。
【０２５８】
Ｘ線粉末回折分析
４０ｋＶ及び５０ｍＡで作動するＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）を備えたＤ４  Ｅｎｄｅａｖｅｒ回折計でＸ線粉末回折分析を実施した。サンプルを、２θ：３°〜４０°、２θ：０．００９°のステップサイズ及び≧３秒のスキャン速度／ステップでスキャンした。必要に応じ、サンプル置換エラーを、ＮＩＳＴ標準ＳＲＭ６７５（２θ：８．８°の標準ピーク）を使用して校正した。いかなる所与の結晶形の場合も、回折ピークの相対的強度が水晶の形態及び習慣などの要因に起因する好適な方向に応じて変化しうることは、結晶学の技術分野では周知である。好適な方向の効果がある場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は不変である。例えばＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＃１８，ｐ１８４３−１８４４，１９９５を参照。更に、いかなる所与の結晶形の場合も、角ピークの位置がわずかに変化しうることは結晶学技術において周知である。例えば、ピーク位置は、サンプルを分析する際の温度又は湿度による変化、サンプル置換又は内部標準の有無に応じて変化しうる。この場合、２−θの±０．１によるピーク位置の可変性はこれらの潜在的可変性を考慮しており、示された結晶形の明解な解析を妨げることもない。
【０２５９】
結晶形の解析は、特徴的なピーク（°２θを単位）（通常は、顕著なピーク）のあらゆるユニークな組合せに基づき実施できる。結晶（３Ｒ−５Ｓ）−（−）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンは、Ｘ線粉末回折パターンで、６．０°、１２．０°及び１８．１°の２θ値で特徴的なピークを有する。結晶（３Ｒ−５Ｓ）−（−）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンは、Ｘ線粉末回折パターンで、１４．５°及び３０．４°の２θで特徴的なピークを有する。全ての回折角を、±０．１°の誤差範囲で表わされる。
【０２６０】
表Ｘ：
結晶（３Ｒ−５Ｓ）−（−）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンのＸ線粉末回折（ＣｕＫａ放射線源、λ＝１．５４０５６Å）のピーク
【表２６】
2009534398.tif 000182
【０２６１】
以下のセクションにおいて、酵素的及び機能的アッセイによる本発明の化合物の評価に関して記載する。
【０２６２】
１１β−ＨＳＤ  １型酵素アッセイ
ヒトの１１β−ＨＳＤ  １型の活性は、蛍光試験法を用い、ＮＡＤＰＨ生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は、１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させた。各々の２０μＬを９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に５０倍に希釈し、その後二段階滴定し、それをＴｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２００自動化システムを使用して更にＤＭＳＯを添加しながら、プレート全体にわたり、１０回行った。プレートを更に、Ｔｅｃａｎ  Ｔｅｍｏ  ９６穴ヘッド及びＵｌｔｒａ  ３８４プレートリーダーを装備したＴｅｃａｎ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  ２００システムへ取付けた。９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い９６穴Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｈｉｇｈ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙアッセイプレート（４０μＬ／ウェル）に個々に添加した。基質（２．２２ｍＭのＮＡＤＰ、５５．５μＭ  Ｃｏｒｔｉｓｏｌ、１０ｍＭのトリス、０．２５％のＰｒｉｏｎｅｘ、０．１％のトリトンＸ−１００）：９μＬ／ウェル、水：３μＬ／ウェル（化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル）、組換えヒト１１β−ＨＳＤ  １型酵素：６μＬ／ウェル、希釈した化合物：２μＬ／ウェル。最終的な阻害％の算出は、最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェルのデータを加算して行った（６６７μＭカルベノキソロンと共に基質を含有する１セット（バックグラウンド）、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット（最大シグナル）。最終的なＤＭＳＯ濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて、０．５％であった。次にプレートを１５秒間Ｔｅｃａｎのロボットアームでシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で３時間インキュベートした。インキュベート終了後、Ｔｅｃａｎロボットアームで個々のスタッカから各プレートを取り出し、２５０μＭカルベノキソロン溶液を５μＬ／ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に１５秒間振とうし、次にｕｌｔｒａ  ３８４マイクロプレートリーダー（３５５ＥＸ／４６０ＥＭ）でＮＡＤＰＨの蛍光を検出した。
【０２６３】
実施例化合物の１１−βＨＳＤ１アッセイのデータを以下に示す。
【表２７】
2009534398.tif 000183
【０２６４】
また本発明の化合物を、１１−βＨＳＤ１の場合と同様のアッセイ（代わりに１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いた）で、１１−βＨＳＤ２に対する選択性を解析した。１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いたアッセイは、本願明細書に記載のとおりに実施し、また公知の方法により補足できる。１１−βＨＳＤ２酵素に対する選択性の試験において、実施例３６は、１１−βＨＳＤ２の阻害と比較し、１１−βＨＳＤ１酵素に対して５３５倍高い阻害効果を示した。
【０２６５】
ヒトの大動脈平滑筋細胞アッセイ：
ヒトの大動脈平滑筋細胞（ＡｏＳＭＣ）の初代細胞を、継代数６となるまで５％ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、１１β−ＨＳＤ１の発現を誘導するために、１２ｎｇ／ｍＬのｈＴＮＦαを含有する０．５％ウシ胎児血清入りの試験培地中に９×１０４細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。１００μＬ／ウェル（９ｘ１０３細胞／ウェル）で９６穴の組織培養アッセイプレートに細胞を播き、３７℃で４８時間（５％のＣＯ２）インキュベートした。誘導後、細胞を３７℃で４時間、５％のＣＯ２条件下で、試験化合物を含有するアッセイ培地中でインキュベートし、アッセイ用培地中に溶解させた１０μＬ／ウェルの１０μＭコルチゾン溶液で処理し、３７℃で１６時間（５％のＣＯ２）インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中では、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体／ユーロピウム（Ｅｕ）−抗マウスＩｇＧ複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−ＩｇＧからのＡＰＣ−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりＡＰＣ蛍光が減弱する。ユーロピウム及びＡＰＣの蛍光輝度を、ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤを使用して測定した。ユーロピウム及びＡＰＣの励起は３６０ｎｍの励起により行い、更に６１５ｎｍ及び６５０ｎｍの発光フィルターを使用して測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは、２００μｓの遅延を伴う、１０００μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣパラメータは、５０μｓの遅延を伴う１５０μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣにおいて、測定する蛍光輝度は、Ｅｕ蛍光輝度で除算（ＡＰＣ／Ｅｕ）することにより修飾した。更にこの比率を用い、４−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して、内挿法により、未知のコルチゾル濃度を測定した。更にこれらの濃度を用い、濃度対阻害％をプロットし、４−パラメータ曲線にフィットさせ、ＩＣ５０濃度をレポートすることで化合物の活性を測定した。
【０２６６】
本願明細書に開示される全ての実施例は、５００ｎＭ未満のＩＣ５０で、ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおいて活性を示した。好適な実施例は、３００ｎＭ未満のＩＣ５０で、ヒトの大動脈平滑筋細胞アッセイにおいて活性を示した。
【０２６７】
ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおける、実施例化合物のデータを以下に示す。
【表２８】
2009534398.tif 000184
【０２６８】
急性Ｉｎ  Ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイ
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害％の算出を行った。具体的には、オスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２５ｇの平均体重）を、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は２５ｇの推定平均重量で、様々な投与量となるように１％（ｗ−ｗ）ＨＥＣ、０．２５％（ｗ−ｗ）ポリソルベート８０、０．０５％（ｗ−ｗ）ダウコーニング消泡剤＃１５１０−ＵＳ混合液中で調製した。化合物を経口投与（動物につき２００μｌ）し、更に化合物投与後、１〜２４時間において、３０ｍｇ／ｋｇのコルチゾンを、動物あたり２００μｌで皮下投与した。１０分のポスト・コーチゾン・チャレンジで、各動物はＣＯ２ｃｈａｍｂｅｒの１分間安楽死する。そして、血清セパレータ管に心臓穴を経て血液採取が続く。完全に凝固させた後、チューブを２５００×ｇで４℃で１５分間遠心分離し、９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、Ｃｏｓｔａｒ  ＃４４１０、クラスターチューブ、１．２ｍｌ、ポリプロピレン製）のウェルへ単離した血清を添加し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析を行うまで、プレートを−２０℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するｄ４−コルチゾル内部スタンダードを添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスして混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール／水（１：１）中で再調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、３重の四重極子質量分光光度計上で陽ＡＣＰＩイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
【０２６９】
実施例化合物による、急性ｉｎ  ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイのデータを以下に示す。
【表２９】
2009534398.tif 000185
【０２７０】
薬理学的に許容できる塩、及びそれらを調製するための一般方法は公知である。詳細は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、“ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ”，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照されたい。本発明の化合物は好ましくは、種々の経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくは、かかる組成物は経口投与用に製剤化する。かかる医薬組成物及びその調製方法は公知技術である。例えば「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ」（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。
【０２７１】
本発明の有効量を構成するのに必要となる、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の具体的な量は、治療しようとする症状の具体的な状況により変化する。投与量、投与経路及び投与回数等は、主治医により決定されるのが最も好ましい。通常、経口投与又は非経口投与のための許容・有効量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、ヒト患者に換算すると約６ｍｇ〜６００ｍｇ、より典型的には３０ｍｇ〜２００ｍｇである。本願明細書に記載されている疾患の治療においては、かかる投与は、治療を必要とする患者に１〜３回／日で行うか、又は効果的である限り、必要な頻度で行う。
【０２７２】
製薬業者であれば、選択される化合物の具体的な特性、障害又は症状を考慮した上で、適当な形態及び投与方法を、既に治療している障害又は症状のステージ、並びに他の関連する状況に応じて適宜選択できる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９０。本願明細書に係る化合物は、種々の経路で投与できる。本願明細書に記載されている障害に罹患する、若しくはそれが進行するリスクを有する患者を治療する際、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を、有効量で生物学的に利用可能となる、いかなる形態又は方法（経口及び腸管外経路など）で投与してもよい。例えば、有効成分を直腸内、経口、吸入、皮下、筋肉注射、経静脈、経皮、鼻腔内、眼内、局所、舌下、バッカル及び他の任意の経路で投与できる。特に、経口投与が、本願明細書に記載の障害の治療においては好ましい。経口投与が不可能で、かつ望ましくない場合には、非経口的投与（例えば腹腔内、筋肉内又は経静脈）に適する形態で当該組成物を調製できる。
【国際調査報告】
2009534398.tif 000200
2009534398.tif 000201
2009534398.tif 000202