(57)【要約】  本発明は呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防する薬剤を製造するためのKv1.5阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防する薬剤を製造するためのKv1.5阻害剤の使用。
【請求項２】
式Ia：
【化１】
2009534434.tif 000046
［式中、
R(8)は式IIの1−インダニル基または式IIIの2−インダニル基であり、
【化２】
2009534434.tif 000047
ここで、R(1)およびR(2)はそれぞれ独立してR(20)−CrH2rであり、ここでCrH2r基の1個のCH2基は−O−、−CH＝CH−、−C＝C−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR(21)−または−CONR(21)により置き換っていてもよく；
R(21)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(20)はH、CH3、CH2F、CHF2、CF3、C2F5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、NR(22)R(23)、−CONR(22)R(23)、−OR(24)、−COOR(24)、フェニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R(22)およびR(23)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R(22)およびR(23)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく；
R(24)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
rは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり；または
R(1)およびR(2)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく；
R(3)、R(4)、R(5)およびR(6)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、NO2、OR(25)またはNR(26)R(27)であり；
R(25)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、式−CxH2xCFyH3-yのフッ化アルキル基またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
xは0、1、2または3であり；
yは1、2または3であり；
R(26)およびR(27)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R(26)およびR(27)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく；
R(7)は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(9)は水素、OR(28)またはOCOR(28)であり；
R(28)は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(10)およびR(11)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(12)、R(13)、R(14)およびR(15)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CN、−CF3、−C2F5、C3F7、−N3、−NO2、−Y−CsH2s−R(29)、フェニル、チエニル、フリル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニル、チエニル、フリルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
Yは−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2NR(30)−、−CONR(30)−または−NR(30)CO−であり、ここでそれぞれ左側の原子を介して基本構造と結合し；
R(30)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
sは0、1、2、3、4、5または6であり；
R(29)は水素、メチル、CF3、C2H5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−OR(31)、−COOR(31)、−NR(32)R(33)、−CONR(32)R(33)、フェニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R(31)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(32)およびR(33)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R(32)およびR(33)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(CH3)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよい]
の化合物；
および／または式Ib：
【化３】
2009534434.tif 000048
［式中、
R(1)はC(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)またはC(S)NR(12)R(13)であり；
R(9)はCxH2x−R(14)であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR(14)がOR(15)またはSO2Meである場合、0ではなく；
R(14)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ジフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(15)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してR(9)について定義された通りであり；
R(13)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R(2)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R(3)はCyH2y−R(16)であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)またはSO2Meである場合、0ではなく；
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(17)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R(3)はCHR(18)R(19)であり；
R(18)は水素またはCzH2z−R(16)であり、ここでR(16)は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R(19)はCOOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)、CH2OHであり；
R(20)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R(21)は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(22)は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(4)は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；または
R(3)およびR(4)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換わっていてもよく；
R(5)、R(6)、R(7)およびR(8)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R(30)およびR(31)は 一緒になって2個のメチレン基の鎖である]
の化合物；
および／または式Ic：
【化４】
2009534434.tif 000049
［式中、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR5であり、ここでこれらの基のうち少なくとも4個はCHであり；
R(1)はC(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)またはC(S)NR(12)R(13)であり；
R(9)、R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり；      
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR(14)がOR(15)またはSO2Meである場合、0ではなく；
R(14)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(15)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(13)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R(2)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R(3)はCyH2y−R(16)であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)またはSO2Meである場合、0ではなく；
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(17)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R(3)はCHR(18)R(19)であり；
R(18)は水素またはCzH2z−R(16)であり、ここでR(16)は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R(19)はCOOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)またはCH2OHであり；
R(20)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有す
るアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R(21)は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(22)は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(4)は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；または
R(3)およびR(4)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく；
R(5)はF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり、ここで複数のA1〜A8基がCR(5)として定義される場合、R(5)基はそれぞれ独立して定義され；
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R(30)およびR(31)は一緒になって2個のメチレン基の鎖である]
の化合物；
および／または式Id：
【化５】
2009534434.tif 000050
［式中、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR(5)であり、ここでこれらの基のうち少なくとも1個は窒素であり、また少なくとも4個はCHであり；
R(1)はC(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)またはC(S)NR(12)R(13)であり；
R(9)、R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR(14)がOR(15)またはSO2Meである場合、0ではなく；
R(14)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(15)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(13)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R(2)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R(3)はCyH2y−R(16)であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)またはSO2Meである場合、0ではなく；
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(17)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R(3)はCHR(18)R(19)であり；
R(18)は水素またはCzH2z−R(16)であり、ここでR(16)は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R(19)はCOOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)またはCH2OHであり；
R(20)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R(21)は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(22)は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(4)は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；または
R(3)およびR(4)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく；
R(5)はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり、ここで複数のA1〜A8基がCR(5)として定義される場合、R(5)基はそれぞれ独立して定義され；
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R(30)およびR(31)は一緒になって酸素または2個のメチレン基の鎖である]
の化合物；
および／または式IeまたはIf：
【化６】
2009534434.tif 000051
［式中、
Xは酸素または硫黄であり；
R(1)はC(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)またはC(S)NR(12)R(13)であり；
R(9)、R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり；      
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR(14)がOR(15)またはSO2Meである場合、0ではなく；
R(14)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(15)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(13)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R(2)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R(3)はCyH2y−R(16)であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)またはSO2Meである場合、0ではなく；
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(17)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R(3)はCHR(18)R(19)であり；
R(18)は水素またはCzH2z−R(16)であり、ここでR(16)は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R(19)はCOOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)またはCH2OHであり；
R(20)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R(21)は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(22)は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(4)は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；または
R(3)およびR(4)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく；
R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R(30)およびR(31)は一緒になって酸素または2個のメチレン基の鎖である]
の化合物；
および／または式Ig：
【化７】
2009534434.tif 000052
［式中、
R(1)は(CH2)x−R(8)であり、
xは0、1、2、3、4または5であり、
R(8)はフェニル、チエニルまたはフラニルであり、ここでフェニル、チエニルおよびフラニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(2)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(3)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(4)は3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである]
の化合物；
および／または式Ih：
【化８】
2009534434.tif 000053
［式中、
R(1)は
【化９】
2009534434.tif 000054
であり；
Aは−CnH2n−であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
Oは酸素であり；
Dは結合または酸素であり；
Eは−CmH2m−であり；
mは0、1、2、3、4または5であり；
R(8)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCpH2p−R(14)であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R(14)は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(9)は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(10)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(11)は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(12)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(13)はCpH2p−R(14')であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R(14')は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(15)は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
R(2)は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(3)は3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここでフェニルまたはナフチルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである]
の化合物；
および／または式Ij：
【化１０】
2009534434.tif 000055
［式中、
R(1)は
【化１１】
2009534434.tif 000056
であり；
Aは−CnH2n−であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
Dは結合または−O−であり；
Eは−Cm22m−であり；
mは0、1、2、3、4または5であり；
R(8)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCpH2p−R(14)であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R(14)はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(9)は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(10)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(11)は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(12)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(13)はCpH2p−R(14)であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R(15)は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
R(2)は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(3)はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物、および／または、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhもしくはIjの化合物の生理学的に適合する塩の請求項１に記載の使用。
【請求項３】
呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患を治療または予防する薬剤を製造するための請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群およびいびきを治療または予防する薬剤を製造するための請求項１〜３の何れか１項に記載の使用。
【請求項５】
睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸およびいびきを治療または予防する薬剤を製造するための請求項１〜３の何れか１項に記載の使用。
【請求項６】
睡眠時無呼吸を治療または予防するための薬剤を製造するための請求項１〜５の何れか１項に記載の使用。
【請求項７】
神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病を治療または予防する薬剤を製造するための請求項１または２に記載の使用。
【請求項８】
がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防する薬剤を製造するための請求項１または２に記載の使用。
【請求項９】
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、IhおよびIjの化合物の請求項１〜８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１０】
2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)−N−[1(R)−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル]ベンズアミド、
2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)−N−[1(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル]ベンズアミド、
N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−2'−｛[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド、
(S)−5−フルオロ−2−(キノリン−8−スルホニルアミノ−N−(1−フェニルプロピル)ベンズアミド、
(S)−5−メトキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−N−(1−フェニルプロピル)ベンズアミド、
N−(2−(R)−ヒドロキシプロピル)−2'−(α−(S)−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル−2−カルボキサミド、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−クロロ−2'−｛[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド、
ベンジル｛2'−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)カルバモイル]ビフェニル2−イルメチル｝カルバメート
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(2−｛[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル｝フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−(2−｛[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル｝フェニル)フラン−2−カルボキサミド、
N−(3−メチルブチル)−2−(2−｛[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル｝フェニル)フラン−3−カルボキサミド、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−(2−｛[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル｝フェニル)チオフェン−3−カルボキサミド、
(S)−1−フェニルエチル｛2−[2−(2−ピリジン−2−イルエチルカルバモイル)ピリジン−3−イル]ベンジル｝カルバメート、
N−シクロプロピルメチル−2−｛2−[((R)−3−フェニルブチリルアミノ)メチル]フェニル｝ピリジン−2−カルボキサミド、
ベンジル｛2−[3−(2,4−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピリジン−2−イル]ベンジル｝カルバメート、
ベンジル｛4−[3−(3−メチルブチルカルバモイル)フェニル]ピリジン−3−イルメチル｝カルバメート、
N−(3−メチルブチル)−2'−｛[3−(4−メトキシフェニル)プロピオニルアミノ]メチル｝−6−メチルビフェニル−3−カルボキサミド、ならびに
N−インダン−1−イル−2−メチル−5−(3−メチルブチルスルファモイル)ベンズアミド
および／またはそれらの生理学的に適合する塩からなる群より選択される化合物の請求項１〜７の何れか１項に記載の使用。
【請求項１１】
静脈内投与のための請求項１〜１０の何れか１項に記載のKv1.5阻害剤の使用。
【請求項１２】
経口投与用のための請求項１〜１１の何れか１項に記載のKv1.5阻害剤の使用。
【請求項１３】
鼻内投与用のための請求項１〜１２の何れか１項に記載のKv1.5阻害剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防する薬剤を製造するための式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ihおよび／またはIj：
【化１】
2009534434.tif 000002
【化２】
2009534434.tif 000003
の化合物、および／またはその生理学的に適合する塩の使用に関する。
【０００２】
式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩はいわゆるTASKカリウムチャンネル、特にTASK−1および／またはTASK−3サブタイプを阻害する。
【背景技術】
【０００３】
カリウムチャンネルは広範囲の膜タンパク質であり、それらの細胞膜電位に対する作用により多くの生理学的過程において重要な役割を果たす。いろいろな種類のカリウムチャンネルはそれらの分子構造に基いて膜貫通ドメインの数（2、4または6）を特徴とする3つの大きなグループに分類される。4つの膜貫通セグメントを有するカリウムチャンネルのグループはそれらの典型例がそれぞれ2つの細孔ドメインを有するという点で他の2つと区別され、そのためこれらのチャンネルはK2Pチャンネルとも呼ばれる［Coetzee W.J.らのK+チャンネルの分子多様性；Ann. New York Acad. Sci. 868, 233〜285（1999年）］。機能に関して、K2Pチャンネルはいわゆる“リーク”または“バックグラウンド”のストリームがそれらを通して流れることを特徴とし、静止膜電位、したがって神経細胞または筋細胞の興奮性に対して重要な役割を果たす。
【０００４】
K2Pチャンネルの中で特に重要なファミリーは、1990年代の終わりまでに発見されなかったTASKチャンネルのファミリーであり、そのうち5つの典型例TASK−1、TASK−2、TASK−3、TASK−4およびTASK−5が現在記述されている。基礎をなす遺伝子に関する文献で使用される他の用語はKCNK3またはK2P3.1（＝TASK−1）、KCNK5またはK2P5.1（＝TASK−2）、KCNK9またはK2P9.1（＝TASK−3）、KCNK15またはK2P15.1（＝TASK−5）およびKCNK17またはK2P17.1（＝TASK−4、TALK−2）である。このファミリーの中で最大の相同性を持つのは50%を超えるアミノ酸が同一であるTASK−1およびTASK−3チャンネルである。K2Pチャンネルの二量化は全部で4つの細孔ユニットを有する機能的なカリウムチャンネルを形成する。これらのチャンネルを通して流れるストリームは文献でIKsoストリームと呼ばれる。これに関して、例えば2つのTASK−1または2つのTASK−3タンパク質のホモ二量体化の他に、TASK−1およびTASK−3のヘテロ二量化もまた可能である［Berg A.P., Talley E.M., Manger J.P., Bayliss D.A.；運動ニューロンはTASK−1（KCNK3）およびTASK−3（KCNK9）サブユニットを含有するヘテロメリック（Heteromeric）TWIKに関連する酸感受性のK+（TASK）チャンネルを発現する； J. Neuroscience 24, 6693〜6702（2004年）］。
【０００５】
TASKチャンネルは、生理的範囲の細胞外pHに対するそれらの極めて強い依存性が特に注目すべき点である。チャンネルは酸性pHで抑制され、アルカリ性pHで活性化される。このpH依存性のため、細胞外pHの小さな変化を相当する細胞シグナルに変換するセンサーの生理的機能はTASKチャンネルによるとされる［Duprat F., Lesage F., Fink M., Reyes R.,
Heurteaux C., Lazdunski M.；TASK生理的pH付近の外部pH変化を感知する, ヒトのバックグラウンドK+チャンネル；EMBO J., 16, 5464〜5471（1997年）；Patel A.J., Honore E.；哺乳動物の2PドメインK+チャンネルの特性および調節；Trends Neurosci., 24, 339〜346（2001年）］。
【０００６】
TASK−1は脳、さらに脊髄神経節や幾つかの末梢組織、例えば膵臓、胎盤、子宮、肺、心臓、腎臓、小腸および胃で発現する。他に、TASK−1は脳幹および頸動脈小体の化学感受性細胞、さらに舌下神経の運動ニューロンで検出されている。TASK−3は主に小脳で発現する［Medhurst A.D., Rennie G., Chapman C.G., Meadows H., Duckworth M.D., Kelsell R.E., Glober I.I., Pangalos M.N.；ヒトの中枢神経系および末梢の組織における2つの細孔ドメインカリウムチャンネルの分布分析；Mol. Brain Res., 86, 101〜114（2001年）］。
【０００７】
TASK−1カリウムチャンネルにより発生する電流は舌下神経の運動ニューロン（呼吸器の上気道の維持に最も重要な機能を有する運動脳神経）および青斑核で検出されている。TASK−1チャンネルは脳幹の呼吸神経、頸動脈小体および舌下神経の運動ニューロン、さらに肺の神経上皮細胞における呼吸調節に関与することがわかっている。CO2濃度の上昇および結果として起こるアシドーシス、または酸性代謝産物（乳酸塩）のいずれかを介する不十分な呼吸（低酸素、障害された呼吸）のイベントおよび肉体的ストレスのイベントにおいて、pHの低下、したがってpH−依存性TASK−1チャンネルの遮断が存在する。これは細胞を脱分極させ、呼吸調節に関与するニューロンの活性化をもたらす［Buckler K.J., Williams B.A., Honore E.；ラット動脈の化学受容器細胞における酸素−、酸−および麻酔薬−感受性のTASK−様バックグラウンドカリウムチャンネル；J. Physiol., 525, 135〜142（2000年）；Bayliss D.A., Talley E.M., Sirois J.E., Lei Q.；TASK−1は脳幹の呼吸ニューロンで発現する高度に調節されたpH−感受性の'リーク' K+チャンネル；Respiration Physiology, 129, 159〜174（2001年）］。
【０００８】
TASKチャンネルの遮断を通じた舌下神経の運動ニューロンの活性化と共に化学感受性ニューロンの活性の増加は呼吸を刺激し、同時に呼吸器の上気道を安定させ、それらを虚脱および閉塞から保護することができる。さらに、いびきは呼吸器の上気道の安定化機構を通して抑制することができる。したがって、TASK−1イオンチャンネルの遮断は呼吸障害、例えば睡眠時無呼吸の治療に利用することができる。
【０００９】
閉塞性睡眠時無呼吸は、呼吸器の上気道の収縮の存在下、呼吸器の上気道への吸入過程で横隔膜および胸筋により生じる吸気圧の低下によって起こる。呼吸器の上気道の解剖学的な狭窄状態は肥満（脂肪増多）および解剖学的素因（例えば下顎後退）のイベントにおいて存在する。この素因を持つ人の場合、呼吸器の上気道筋構造の拡張する筋構造の緊張は虚脱を防ぐために健康な人と比べて常に高くなければならない。頤舌筋（舌の基部にある筋肉）は呼吸器の上気道の最も重要な拡張筋である；それは舌下神経により神経支配される。覚醒状態では呼吸器の上気道の筋緊張は呼吸障害を防ぐ程まだ十分に高いが、それは睡眠時に大きく減少し、低下した吸気圧との関連で低くなりすぎる。この不均衡は吸入中における呼吸器の上気道の虚脱（閉塞性無呼吸）をもたらす。呼吸器の上気道の狭窄の程度が高い、したがって組織圧が高い症例では、呼気中でさえ、すなわち圧力の低下がなくても虚脱が起こりうる。したがって、本発明のKv1.5阻害剤による呼吸器の上気道の筋緊張増加は閉塞性無呼吸を防止する。
【００１０】
いびきは呼吸器の上気道で流れが関係する振動により発生する。それは呼吸器の上気道が非常に狭く、同時に呼吸器の上気道の筋緊張が不十分な症例で起こり、そのため病態生理学的に閉塞性睡眠時無呼吸と密接な関係がある。いびきはある程度、閉塞性無呼吸の前兆とみなすことができる。したがって、本発明のKv1.5阻害剤による呼吸器の上気道の筋緊張増加はいびきと閉塞性睡眠時無呼吸の両方を防止する。
【００１１】
中枢性無呼吸は呼吸調節の中枢障害により引き起こされる。それらは本発明のKv1.5阻害剤の同時に呼吸を刺激する作用（分時拍出量に対する効果）により防止される。
【００１２】
TASK−1チャンネルは腸間膜および肺動脈の平滑筋細胞にも存在する。後者の場合、それらはアシドーシスが誘発する肺血管収縮に関与する可能性がある［Gurney A.M., Osipenko O.N., MacMillan D., McFarlane K.M., Tate R.J., Kempsill F.E.；肺動脈の平滑筋細胞における2つの細孔ドメインKチャンネル, TASK−1；Circ. Res., 93, 957〜964（2003年）］。
【００１３】
TASKチャンネルは副腎皮質球状帯における副腎ホルモンの分泌に関与することもまた記載されている［Czirjak G., Fischer T., Spaet A., Lesage F., Enyedi P.；TASK（TWIKに関連する酸感受性K+チャンネル）はラット副腎皮質の球状帯細胞で発現し、アンギオテンシンIIにより阻害される；Molecular Endocrinology, 14, 863〜874（2000年）］。
【００１４】
培養された小脳顆粒膜細胞において、TASKチャンネルの遺伝子不活性化は神経保護作用をもたらすことが証明されている［Lauritzen I., Zanzouri M., Honore E., Duprat F.,
Ehrengruber M.U., Lazdunski M., Patel A.J.；K+−依存性小脳顆粒神経細胞アポトーシス−TaskリークK+チャンネルの役割；J. Biol. Chem., 278, 32068〜32076（2003年）］。TASK−1チャンネルは顆粒細胞のプログラムされた細胞死（アポトーシス）に関与し、その細胞死はTASK−3を遮断することにより防ぐことができることもまた証明されている。したがって、TASK−1／3チャンネルの特定の阻害剤の開発は神経変性疾患を治療するための薬理学的な戦略を意味し得ると考えられる［Patel A.J., Lazdunski M.；2P−ドメインK+チャンネル：アポトーシスおよび腫瘍形成における役割；Pflugers Arch., 448, 261〜273（2004年）］。
【００１５】
TASK−3遺伝子はヒトの様々ながん組織、例えば乳がん、肺がん、結腸がんおよび転移性前立腺がんで増幅および過剰発現する［Mu D., Chen L., Zhang X.ら；KCNK9カリウムチャンネル遺伝子のゲノム増幅および発がん性；Cancer Cell, 3, 297〜302（2003年）］。TASK−3に関して点突然変異を行うと、チャンネル機能のスイッチが切られ、同時に腫瘍を形成する機能が取り除かれることが見出されている。したがって、TASK−3アンタゴニストはヒトの様々ながんの成長を抑制し、そのため新しい抗がん剤ファミリーを構成する可能性があると期待されている［Pei L., Wiser O., Slavin A., Mu D., Powers S., Jan L.Y., Hoey T.；TASK3（Kcnk9）の発がん性はK+チャンネル機能に依存する；Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 7803〜7807（2003年）］。
【００１６】
TASKチャンネルの大きな生理学的重要性にも関らず、これらのチャンネルの薬理学的調節剤はこれまで文献でごく少数しか知られていない。TASK−1チャンネルの活性化は治療濃度の吸入麻酔剤ハロタンおよびイソフルランにより達成できることが記載されている［Patel A.J., Honore E., Lesage F., Fink M., Romey G., Lazdunski M.；吸入麻酔剤は2つの細孔ドメインバックグラウンドK+チャンネルを活性化する；Nature Neurosci., 2, 422〜426（1999年）］。TASK−1の唯一知られている直接的な遮断剤はアラキドンアミド類のアナンダミド（カンナビノイド受容体の内因性リガンド）およびそのメタアナンダミド（methanandamide）同族体であり、それについて0.7μmのIC50値が報告されている［Maingret F., Patel A.J., Lazdunski M., Honore E.；内因性カンナビノイドのアナンダミドはバックグラウンドK+チャンネルTASK−1の直接的かつ選択的な遮断剤である；EMBO J., 20, 47〜54（2001年）］。さらにドキサプラムがあり、それは呼吸障害の治療に使用され、それについて0.4μmのIC50値が最近報告されている［Cotten J.F., Keshavaprasad B., Laster M.J., Eger E.I., Yost C.S.；換気刺激剤ドキサプラムはTASKタンデム型細孔（K2P）カリウムチャンネル機能を阻害するが、麻酔剤の最小肺胞内濃度に影響を与えない；Anesth. Analg., 102, 779〜785（2006年）］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
今般、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhおよびIjの化合物はTASKチャンネル、特にTASK−1およびTASK−3サブタイプの強力な遮断剤であることが発見された。本化合物はこれまでKv1.5チャンネルの遮断剤として知られていたに過ぎず、このチャンネルは6つの膜貫通ドメインと1つの細孔ドメインを有するカリウムチャンネルのグループに属する（WO01/00573、WO01/025189、WO02/044137、WO02/046162、WO02/048131、WO02/087568、WO02/088073、WO02/100825）。Kv1.5チャンネルとTASKチャンネルの間の大きな構造差を考えると、Kv1.5遮断剤として知られているこれらの化合物のTASK−1およびTASK−3チャンネルに対する作用は驚くべきことである。
【００１８】
TASK−1および／またはTASK−3を阻害する特性を示すため、式Ia〜Ijの化合物および／またはそれらの薬学的に適合する塩は活性化により、あるいは活性化したTASK−1および／またはTASK−3により引き起こされる疾患、さらに副因としてTASK−1および／またはTASK−3が関係する損傷を有する疾患の予防および治療に適している。
【００１９】
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhおよびIjの化合物および／またはその生理学的に適合する塩はまた、TASK−1および／またはTASK−3が、例えばより低い投与量を使用することによるなど、部分的にだけ阻害される疾患の治療および予防に使用することもできる。
【００２０】
式Ia〜Ijの化合物は特に呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんの治療または予防に使用することができる。
【００２１】
上記のTASKチャンネルの遮断だけでなく、他のカリウムチャンネル、例えばKvチャンネルの阻害もまた、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患の治療または予防のための本発明の式Ia〜Ijの化合物の使用に関連する。
【００２２】
本発明は呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防するための薬剤の製造におけるKv1.5阻害剤の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防する薬剤を製造するための式Ia：
【化３】
2009534434.tif 000004
［式中、
R（8）は式IIの1−インダニル基または式IIIの2−インダニル基であり、
【化４】
2009534434.tif 000005
ここで、R（1）およびR（2）はそれぞれ独立してR（20）−CrH2rであり、ここでCrH2r基の1個のCH2基は−O−、−CH＝CH−、−C＝C−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR（21）−または−CONR（21）により置き換っていてもよく；
R（21）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（20）はH、CH3、CH2F、CHF2、CF3、C2F5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、NR（22）R（23）、−CONR（22）R（23）、−OR（24）、−COOR（24）、フェニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（22）およびR（23）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（22）およびR（23）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（24）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
rは0、1、2、3、4、5、6、7もしくは8であり；または
【００２４】
R（1）およびR（2）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（3）、R（4）、R（5）およびR（6）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、NO2、OR（25）またはNR（26）R（27）であり；
R（25）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、式−CxH2xCFyH3-yのフッ化アルキル基またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
xは0、1、2または3であり；
yは1、2または3であり；
R（26）およびR（27）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（26）およびR（27）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
【００２５】
R（7）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（9）は水素、OR（28）またはOCOR（28）であり；
R（28）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）およびR（11）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（12）、R（13）、R（14）およびR（15）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CN、−CF3、−C2F5、C3F7、−N3、−NO2、−Y−CsH2s−R（29）、フェニル、チエニル、フリル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニル、チエニル、フリルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
Yは−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2NR（30）−、−CONR（30）−または−NR（30）CO−であり、ここでそれぞれ左側の原子を通して基本構造と結合し；
R（30）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
sは0、1、2、3、4、5または6であり；
R（29）は水素、メチル、CF3、C2H5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−OR（31）、−COOR（31）、−NR（32）R（33）、−CONR（32）R（33）、フェニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（31）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（32）およびR（33）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（32）およびR（33）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（CH3）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよい］
の化合物；
【００２６】
および／または式Ib：
【化５】
2009534434.tif 000006
［式中、
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）、C（O）NR（12）R（13）またはC（S）NR（12）R（13）であり；
R（9）はCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（15）、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してR（9）について定義された通りであり；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
【００２７】
R（2）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
【００２８】
R（3）はCHR（18）R（19）であり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCOOH、CONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）、CH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００２９】
R（4）は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；または
R（3）およびR（4）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（5）、R（6）、R（7）およびR（8）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって2個のメチレン基の鎖である］
の化合物；
【００３０】
および／または式Ic：
【化６】
2009534434.tif 000007
［式中、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR5であり、ここでこれらの基のうち少なくとも4個はCHであり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）、C（O）NR（12）R（13）またはC（S）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（15）、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
【００３１】
R（2）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
【００３２】
R（3）はCHR（18）R（19）であり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCOOH、CONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）またはCH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００３３】
R（4）は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；または
R（3）およびR（4）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（5）はF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり、ここで複数のA1〜A8基がCR（5）として定義される場合、R（5）基はそれぞれ独立して定義され；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって2個のメチレン基の鎖である］
の化合物；
【００３４】
および／または式Id：
【化７】
2009534434.tif 000008
［式中、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR（5）であり、ここでこれらの基のうち少なくとも1個は窒素であり、また少なくとも4個はCHであり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）、C（O）NR（12）R（13）またはC（S）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（15）、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
【００３５】
R（2）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
【００３６】
R（3）はCHR（18）R（19）であり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCOOH、CONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）またはCH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００３７】
R（4）は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；または
R（3）およびR（4）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（5）はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり、ここで複数のA1〜A8基がCR（5）として定義される場合、R（5）基はそれぞれ独立して定義され；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって酸素または2個のメチレン基の鎖である］
の化合物；
【００３８】
および／または式IeまたはIf：
【化８】
2009534434.tif 000009
［式中、
Xは酸素または硫黄であり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）、C（O）NR（12）R（13）またはC（S）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（15）、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
【００３９】
R（2）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
【００４０】
R（3）はCHR（18）R（19）であり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCOOH、CONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）またはCH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００４１】
R（4）は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；または
R（3）およびR（4）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって酸素または2個のメチレン基の鎖である］
の化合物；
【００４２】
および／または式Ig：
【化９】
2009534434.tif 000010
［式中、
R（1）は（CH2）x−R（8）であり、
xは0、1、2、3、4または5であり、
R（8）はフェニル、チエニルまたはフラニルであり、ここでフェニル、チエニルおよびフラニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（2）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（3）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（4）は3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物；
【００４３】
および／または式Ih：
【化１０】
2009534434.tif 000011
［式中、
R（1）は
【化１１】
2009534434.tif 000012
であり；
Aは−CnH2n−であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
Oは酸素であり；
Dは結合または酸素であり；
Eは−CmH2m−であり；
mは0、1、2、3、4または5であり；
R（8）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（9）は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（11）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（12）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）はCpH2p−R（14'）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14'）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
【００４４】
R（2）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（3）は3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここでフェニルまたはナフチルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物；
【００４５】
および／または式Ij：
【化１２】
2009534434.tif 000013
［式中、
R（1）は
【化１３】
2009534434.tif 000014
であり；
Aは−CnH2n−であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
Dは結合または−O−であり；
Eは−Cm22m−であり；
mは0、1、2、3、4または5であり；
R（8）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14）はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（9）は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（11）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（12）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）はCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（15）は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
【００４６】
R（2）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（3）はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物、および／または式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhもしくはIjの化合物の生理学的に適合する塩の使用に関する。
【００４７】
好ましくは、呼吸障害、特に睡眠時無呼吸、およびがん疾患を治療または予防する薬剤を製造するための式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩の使用である。
【００４８】
式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩は、呼吸障害、特に睡眠関連呼吸障害、例えば中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害（小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸）、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患を治療または予防する薬剤の製造において使用される。
【００４９】
他に、式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩は、呼吸障害、特に睡眠関連呼吸障害、例えば中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害（小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸）、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患を治療または予防する薬剤の製造において使用される。
【００５０】
好ましくは、式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩は、睡眠関連呼吸障害、例えば中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群およびいびきを治療または予防する薬剤の製造において使用される。
【００５１】
他に好ましくは、式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩は、睡眠時無呼吸、例えば中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、およびいびきを治療または予防する薬剤の製造において使用される。
【００５２】
他に式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩は、神経変性疾患、例えば認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病を治療または予防する薬剤の製造において使用される。
【００５３】
他に式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩は、がん疾患、例えば乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防する薬剤の製造において使用される。
【００５４】
一実施態様において、式Ia〜Ijの化合物は静脈内投与用薬剤を製造するために、特に呼吸障害、好ましくは中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、およびいびきのような睡眠関連呼吸障害、例えば中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、およびいびきのような睡眠関連呼吸障害を治療または予防する静脈内投与用薬剤を製造するために使用される。
【００５５】
他の実施態様において、式Ia〜Ijの化合物は経口投与用薬剤を製造するために、特に呼吸障害、好ましくは中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、およびいびきのような睡眠関連呼吸障害、例えば中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、およびいびきのような睡眠関連呼吸障害を治療または予防する経口投与用薬剤を製造するために使用される。
【００５６】
他の実施態様において、式Ia〜Ijの化合物は経鼻投与用薬剤を製造するために、特に呼吸障害、好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、およびいびきのような睡眠関連呼吸障害、例えば閉塞性睡眠時無呼吸、およびいびきのような睡眠関連呼吸障害を治療または予防する経鼻投与用薬剤を製造するために使用される。
【００５７】
一実施態様において、
R（1）は水素であり；
R（2）はR（20）−CrH2rであり；
R（20）はCH3、CH2F、CHF2、CF3、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CONR（22）R（23）、−OR（24）、−COOR（24）またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（22）およびR（23）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（22）およびR（23）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（24）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
rは0、1、2、3、4または5であり；
R（3）、R（4）、R（5）およびR（6）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、NO2またはOR（25）であり；
R（25）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、の式−CxH2xCFyH3-yフッ化アルキル基、またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3.NO2、CN、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
xは0、1、2または3であり；
yは1、2または3であり；
【００５８】
R（7）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（8）は式IIの1−インダニル基であり；
R（9）は水素またはOR（28）であり；
R（28）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）およびR（11）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（12）、R（13）、R（14）およびR（15）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、−NO2または−Y−CsH2s−R（29）であり；
Yは−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2NR（30）−、−CONR（30）−または−NR（30）CO−であり、ここでそれぞれ左側の原子を通して基本構造と結合し；
R（30）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
sは0、1、2、3、4または5であり；
R（29）は水素、メチル、CF3、−OR（31）、−COOR（31）、−NR（32）R（33）、−CONR（32）R（33）またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（31）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（32）およびR（33）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（32）およびR（33）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（CH3）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよい式Iaの化合物；および／または
【００５９】
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）またはC（O）NR（12）R（13）であり；
R（9）はCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）である場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、OR（15）、フェニル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してR（9）について定義された通りであり；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
【００６０】
R（2）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）である場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、OR（17）、フェニル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
【００６１】
R（3）はCHR（18）R（19）であり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）、CH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００６２】
R（4）は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（5）、R（6）、R（7）およびR（8）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって2個のメチレン基の鎖である式Ibの化合物；および／または
【００６３】
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR（5）であり、ここでこれらの基のうち多くても1個は窒素であり、少なくとも5個はCHであり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）またはC（O）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり；
R（14）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素であり；
【００６４】
R（2）は水素またはメチルであり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）である場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）は水素、1または2個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（5）はF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素またはメチルである式Icの化合物；および／または
【００６５】
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR（5）であり、これらの基のうち少なくとも1個、多くても2個は窒素であり、少なくとも4個はCHであり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）またはC（O）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）である場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR（15）、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
【００６６】
R（2）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2または3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
【００６７】
R（3）はCHR（18）R（19）であり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）またはCH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（4）は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（5）はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は2個のメチレン基の鎖である式（Id）の化合物；および／または
【００６８】
Xは酸素または硫黄であり；
R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり；
R（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2または3であり；
R（14）は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（2）は水素であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1または2であり；
R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）は水素であり；
R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式IeまたはIfの化合物；および／または
【００６９】
R（1）は（CH2）x−R（8）であり；
xは1または2であり；
R（8）はフェニル、チエニルまたはフラニルであり、ここでフェニル、チエニルおよびフラニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（2）は水素、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（3）は水素であり；
R（4）はフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、COMe、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立してF、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである式Igの化合物；
【００７０】
および／または式Ih：
【化１４】
2009534434.tif 000015
［式中、
Aは−CnH2n−であり；
nは0、1、2または3であり；
Oは酸素であり；
Dは結合または酸素であり；
Eは−CmH2m−であり；
mは0、1、2または3であり；
R（8）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（9）は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
R（11）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしく3個の置換基により置換され；
R（12）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）はCpH2p−R（14'）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14'）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
【００７１】
R（2）は水素、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（3）は3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物；
【００７２】
および／または式Ij：
【化１５】
2009534434.tif 000016
［式中、
Aは−CnH2n−であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
Dは結合または−O−であり；
Eは−CmH2m−であり；
mは0、1、2、3、4または5であり；
R（8）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14）はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（9）は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（11）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（12）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）はCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（15）は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
【００７３】
R（2）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（3）はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物；および／または式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhもしくはIjの化合物の生理学的に適合する塩が使用される。
【００７４】
他の実施態様において、式Iaの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ibの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Icの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Idの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ieの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ifの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Igの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ihの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ijの化合物が使用される。
【００７５】
特に好ましくは、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、IhおよびIjの化合物の使用である。
一実施態様において、R（8）は式IIの1−インダニル基、例えばR9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15がそれぞれ水素である式IIの1−インダニルである式Iaの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（1）は水素である式Iaの化合物が好ましい。
【００７６】
他の実施態様において、R（2）はR（20）−CrH2rであり、ここでR（20）はCH3、CH2F、CHF2、CF3、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CONR（22）R（23）、−OR（24）、−COOR（24）またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され、そしてrは0、1、2、3、4または5である式Iaの化合物であり；特に好ましくはR（2）がR（20）−CrH2rであり、ここでR（20）はCH3であり、そしてrは4である式Iaの化合物が好ましい。
【００７７】
他の実施態様において、R（3）、R（4）、R（5）およびR（6）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、NO2またはOR（25）である式Iaの化合物が好ましく；R（3）、R（4）、R（5）およびR（6）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチルである式Iaの化合物が特に好ましく；R（3）、R（4）およびR（5）はそれぞれ水素であり、そしてR（6）はメチルである式Iaの化合物がとりわけ好ましい。
【００７８】
他の実施態様において、R（7）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、例えば水素である式Iaの化合物が好ましい。
【００７９】
一実施態様において、R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、ここでR（9）およびR（11）はそれぞれCxH2x−R（14）であり、xは0、1、2または3であり、R（14）は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ibの化合物が好ましく；R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、ここでR（9）およびR（11）はそれぞれCxH2x−R（14）であり、xは1または2であり、R（14）はフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ibの化合物が特に好ましい。
【００８０】
他の実施態様において、R（2）は水素である式Ibの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）はCyH2y−R（16）であり、yは0、1、2または3であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR17、フェニルまたはピリジルであり、ここでR17は水素であり、そしてここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ibの化合物が好ましく；R（3）はCyH2y−R（16）であり、yは1、2または3であり、R（16）はOR17、フェニルまたはピリジルであり、ここでR17は水素であり、そしてここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはFおよびCl、例えばFからなる群より選択される2個の置換基により置換される式Ibの化合物が特に好ましい。
【００８１】
他の実施態様において、R（4）は水素、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、例えば水素またはメチルである式Ibの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（5）、R（6）、R（7）およびR（8）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシである式Ibの化合物が好ましく；R（5）は水素またはClであり、そしてR（6）、R（7）およびR（8）はそれぞれ水素である式Ibの化合物が特に好ましい。
【００８２】
他の実施態様において、R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式Ibの化合物が好ましい。
一実施態様において、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR（5）であり、これらの基のうち多くて1個は窒素であり、少なくとも5個はCHである式Icの化合物が好ましく；A1はCR（5）であり、R（5）は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチルであり、そしてA2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれCHである式Icの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、ここでR（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり、xは0、1、2または3であり、R（14）は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Icの化合物が好ましく；R（1）はCOR（11）であり、ここでR（11）はCxH2x−R（14）であり、ここでxは2であり、R（14）はフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Icの化合物が特に好ましい。
【００８３】
他の実施態様において、R（2）は水素である式Icの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）はCyH2y−R（16）であり、ここでyは0、1、2、3または4であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Icの化合物が好ましく；R（3）はCyH2y−R（16）であり、yは4であり、そしてR（16）は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチルである式Icの化合物が特に好ましい。
【００８４】
他の実施態様において、R（4）は水素である式Icの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式Icの化合物が好ましい。
一実施態様において、A1、A4およびA7のうち1個は窒素であり、各場合のその他のA1、A4およびA7、さらにA2、A3、A5、A6およびA8はそれぞれ独立してCHまたはCR（5）であり、これらの基のうち少なくとも5個はCHである式Idの化合物が好ましく；A1、A4およびA7のうち1個は窒素であり、各場合のその他のA1、A4およびA7、さらにA2、A3、A5、A6およびA8はそれぞれCHである式Idの化合物が特に好ましい。
【００８５】
他の実施態様において、R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、R（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり、ここでxは0、1、2または3であり、R（14）は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Idの化合物が好ましく；R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、R（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり、xは1、2または3であり、そしてR（14）はフェニルである式Idの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（2）は水素である式Idの化合物が好ましい。
【００８６】
他の実施態様において、R（3）はCyH2y−R（16）であり、ここでyは0、1、2、3または4であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Idの化合物が好ましく；R（3）はCyH2y−R（16）であり、yは1、2または4であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチル、3個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはFもしくはCl、例えばFからなる群より選択される2個の置換基により置換される式Idの化合物が特に好ましい。
【００８７】
他の実施態様において、R（4）は水素である式Idの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式Idの化合物が好ましい。
他の実施態様において、Xは酸素または硫黄、例えば硫黄である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、ここでR（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり、xは0、1、2、3または4であり、R（14）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ieの化合物が好ましく；R（1）はCOR（11）であり、R（11）はCxH2x−R（14）であり、xは1であり、R（14）はフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ieの化合物が特に好ましい。
【００８８】
他の実施態様において、R（2）は水素である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）はCyH2y−R（16）であり、ここでyは0、1または2であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換される式Ieの化合物が好ましく；R（3）はCyH2y−R（16）であり、yは1であり、R（16）はフェニルであり、ここでフェニルはFおよびCl、例えばFからなる群より選択される2個の置換基により置換される式Ieの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（4）は水素である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ水素である式Ieの化合物が好ましい。
【００８９】
他の実施態様において、R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、Xは酸素または硫黄である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、ここでR（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり、ここでxは0、1、2、3もしくは4であり、R（14）は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ifの化合物が好ましく；R（1）はCOR（11）であり、R（11）はCxH2x−R（14）であり、xは1であり、R（14）はフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ifの化合物が特に好ましい。
【００９０】
他の実施態様において、R（2）は水素である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）はCyH2y−R（16）であり、ここでyは0、1、2、3または4であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換される式Ifの化合物が好ましく；R（3）はCyH2y−
R（16）であり、yは1または4であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチル、またはフェニルであり、ここでフェニルはFおよびCl、例えばFからなる群より選択される2個の置換基により置換される式Ifの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（4）は水素である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ水素である式Ifの化合物が好ましい。
【００９１】
他の実施態様において、R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（1）は
【化１６】
2009534434.tif 000017
であり、ここでAは−CnH2n−であり、nは0、1または2であり、Dは結合または酸素であり、Eは−CmH2m−であり、ここでmは0または1であり、R（8）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、R（9）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、R（12）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロプロピルであり、そしてR（11）はフェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換される式Ihの化合物が好ましく；R（1）は
【化１７】
2009534434.tif 000018
であり、ここでAは−CnH2n−であり、nは0であり、Dは結合であり、Eは−CmH2m−であり、ここでmは0であり、R（8）およびR（9）はそれぞれ水素であり、R（12）は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、例えばエチルであり、そしてR（11）はフェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ihの化合物が特に好ましい。
【００９２】
他の実施態様において、R（2）は水素である式Ihの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）は3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換される式Ihの化合物が好ましく；R（3）は3、4もしくは5個の炭素原子、例えば4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ihの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（5）は水素またはメトキシであり、そしてR（4）、R（6）およびR（7）はそれぞれ水素である式Ihの化合物が好ましい。
【００９３】
他の実施態様において、R（1）は
【化１８】
2009534434.tif 000019
であり、ここでAは−CnH2n−であり、nは0または1であり、Dは結合または−O−であり、Eは−CmH2m−であり、ここでmは0または1であり、R（8）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり、R（9）は水素、エチルまたはメチルであり、R（11）はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであり、ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され、そしてR（12）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、エチニル、シクロプロピル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ijの化合物が好ましく；R（1）は
【化１９】
2009534434.tif 000020
であり、ここでAは−CnH2n−であり、ここでnは0であり、Dは結合であり、Eは−CmH2m−であり、ここでmは0であり、R（8）は水素であり、R（9）は水素であり、R（11）は未置換フェニルであり、そしてR（12）は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、例えばエチルである式Ijの化合物が特に好ましい。
【００９４】
他の実施態様において、R（2）は水素である式Ijの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ijの化合物が好ましく；R（3）はフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、例えばキノリルである式Ijの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（5）は水素またはF、例えばFであり、そしてR（4）、R（6）およびR（7）はそれぞれ水素である式Ijの化合物が好ましい。
【００９５】
式IhおよびIjの化合物のR（1）はR（1）基の窒素原子を通して式IhおよびIjの化合物のカルボニル基に結合する。
【００９６】
2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミド、
2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（S）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミド、
N−（2−ピリジン−3−イルエチル）−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド、
（S）−5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミド、
（S）−5−メトキシ−2−（4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミド、
N−（2−（R）−ヒドロキシプロピル）−2'−（α−（S）−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−2−カルボキサミド、
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−5−クロロ−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド、
ベンジル｛2'−［メチル（2−ピリジン−2−イルエチル）カルバモイル］ビフェニル−2−イルメチル｝カルバメート、
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−3−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−2−カルボキサミド、
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−5−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）フラン−2−カルボキサミド、
【００９７】
N−（3−メチルブチル）−2−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）フラン−3−カルボキサミド、
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−2−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−3−カルボキサミド、
（S）−1−フェニルエチル｛2−［2−（2−ピリジン−2−イルエチルカルバモイル）ピリジン−3−イル］ベンジル｝カルバメート、
N−シクロプロピルメチル−3−｛2−［（（R）−3−フェニルブチリルアミノ）メチル］フェニル｝ピリジン−2−カルボキサミド、
ベンジル｛2−［3−（2,4−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−2−イル］ベンジル｝カルバメート、
ベンジル｛4−［3−（3−メチルブチルカルバモイル）フェニル］ピリジン−3−イルメチル｝カルバメート、
N−（3−メチルブチル）−2'−｛［3−（4−メトキシフェニル）プロピオニルアミノ］メチル｝−6−メチルビフェニル−3−カルボキサミド、および
N−インダン−1−イル−2−メチル−5−（3−メチルブチルスルファモイル）ベンズアミド
からなる群より選択される化合物および／またはその生理学的に適合する塩の使用が特に好ましい。
【００９８】
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhおよびIjの化合物において、例えばR14、アルキル基などのような任意の基、置換基、環員、数または他の特徴が数回存在する場合、それらはすべて互いに独立して定義されたあらゆる意味を有し、そして各場合においてそれぞれ互いに同一であるか、または異なっている。
【００９９】
アルキル基およびアルキレン基は直鎖状または分枝状であり得る。これは式CrH2r、CxH2x、CsH2s、CyH2y、CzH2z、CvH2v、CwH2w、CnH2n、CmH2m、CpH2pおよび（CH2）xのアルキレン基にもあてはまる。アルキル基およびアルキレン基は置換されているか、または他の基中、例えばフルオロアルキル基またはアルコキシ基中に存在する場合にもまた直鎖状または分枝状であり得る。アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル（＝1−メチルエチル）、n−ブチル、イソブチル（＝2−メチルプロピル）、sec−ブチル（＝1−メチルプロピル）、t−ブチル（＝1,1−ジメチルエチル）、n−ペンチル、イソペンチル、t−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。これらの基から誘導される二価の基、例えばメチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、1,1−プロピレ
ン、1,2−プロピレンなどはアルキレン基の例である。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルである。アルキル基において、1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい。そのようなフルオロアルキル基の例はトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルである。置換アルキル基はどの位置で置換されていてもよい。
【０１００】
アルキニル基は直鎖状または分枝状である。これは置換基を有する場合、例えばフルオロアルキニル基にもあてはまる。アルキニル基はいろいろな位置で不飽和であってよく、さらに多価不飽和であってよい。アルキニル基の例はエチニル、n−プロパ−1−イニル、n−プロパ−2−イニル、n−ブタ−1−イニル、n−ブタ−2−イニル、n−ブタ−3−イニル、n−ブタ−1,3−ジイニルおよびsec−ブタ−2−イニル（＝1−メチルプロパ−2−イニル）である。アルキニル基において、1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい。置換アルキニル基はどの位置で置換されていてもよい。
【０１０１】
シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデカニルおよびシクロウンデカニルである。シクロアルキル基において、1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7または8個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい。置換シクロアルキル基はどの位置で置換されていてもよい。
アリールは例えばフェニルおよび2−または3−ナフチルである。
【０１０２】
フェニル基は未置換であるか、あるいは同一または異なる基により単置換または多置換、例えば単置換、二置換または三置換されていてもよい。フェニル基が置換されている場合、それは好ましくは1または2個の同一または異なる置換基を有する。これは同様に例えばフェニルアルキルまたはフェニルオキシのような基の置換フェニル基にもあてはまる。単置換フェニル基において、その置換基は2−位、3−位または4−位に存在する。二置換フェニルは2,3−位、2,4−位、2,5−位、2,6−位、3,4−位または3,5−位で置換され得る。三置換フェニル基において、その置換基は2,3,4−位、2,3,5−位、2,4,5−位、2,4,6−位、2,3,6−位または3,4,5−位に存在する。
【０１０３】
ヘテロアリール基は1個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子（例えば1、2もしくは3個の窒素原子、1もしくは2個の酸素原子、1もしくは2個の硫黄原子）、または異なるヘテロ原子の組合せである芳香環化合物である。ヘテロアリール基はすべての位置、例えば1−位、2−位、3位、4−位、5−位、6−位、7−位または8−位で結合することができる。ヘテロアリール基は未置換であるか、または同一もしくは異なる基により単置換もしくは多置換、例えば単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。これは同様に例えばヘテロアリールアルキル基におけるようなヘテロアリール基にもあてはまる。ヘテロアリールは例えばフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルである。ヘテロアリール基は特に2−または3−チエニル；2−または3−フリル；1−、2−または3−ピロリル；1−、2−、4−または5−イミダゾリル；1−、3−、4−または5−ピラゾリル；1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル；1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または−5−イル；1−または5−テトラゾリル；2−、4−または5−オキサゾリル；3−、4−または5−イソオキサゾリル；1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル；1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル；1,3,5−オキサジアゾール−2−イルまたは−5−イル；2−、4−または5−チアゾリル；3−、4−または5−イソチアゾリル；1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル；1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル；1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル；2−、3−または4−ピリジル；2−、4−、5−または6−ピリミジニル；3−または4−ピリダジニル；ピラジニル；1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル；1−、2−、4−または5−ベンゾイミダゾリル；1−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル；2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル；1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル；2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル；3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル；2−、3−、5−、6−、7−または8−キノキサリニル；1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニルである。これらの化合物の相当するN−オキシド、例えば1−オキシ−2−、−3−または−4−ピリジルもまた包含される。
【０１０４】
特に好ましいヘテロ芳香族は2−または3−チエニル；2−または3−フリル；1−、2−または3−ピロリル；1−、2−、4−または5−イミダゾリル；2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル；1−、3−、4−または5−ピラゾリル；2−、3−または4−ピリジル；2−または3−ピラジニル；2−、4−、5−または6−ピリミジニルおよび3−または4−ピリダジニルである。
【０１０５】
N含有複素環は1個またはそれ以上の環原子が窒素原子、例えば1、2または3個の窒素原子である環化合物である。N含有複素環はすべての位置、例えば1−位、2−位、3−位、4−位、5−位、6−位、7−位または8−位で結合することができる。N含有複素環基は未置換であるか、または同一もしくは異なる基により単置換もしくは多置換、例えば単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。1、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を有するN含有複素環は特に芳香族系の1−、2−または3−ピロリル；1−、2−、4−または5−イミダゾリル；1−、3−、4−または5−ピラゾリル：1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル；1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または−5−イル；1−または5−テトラゾリル；2−、4−または5−オキサゾリル；3−、4−または5−イソオキサゾリル；1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル；1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル；1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまたは−5−イル；2−、4−または5−チアゾリル；3−、4−または5−イソチアゾリル；1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル；1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル；1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル；2−、3−または−4−ピリジル；2−、4−、5−または6−ピリミジニル；3−または4−ピリダジニル；ピラジニル；1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル；1−、2−、4−または5−ベンゾイミダゾリル；1−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル；2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル；1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル；2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル；3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル；2−、3−、5−、6−、7−または8−キノキサリニル；1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニルである。
【０１０６】
特に好ましいN含有複素環はピロリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。
N含有ヘテロ芳香族は1個またはそれ以上の環原子が窒素原子、例えば1、2または3個の窒素原子を有する芳香環化合物である。N含有ヘテロ芳香族はすべての位置、例えば1−位、2−位、3−位、4−位、5−位、6−位、7−位または8−位で結合することができる。N含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、または同一もしくは異なる基により単置換もしくは多置換、例えば単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。1、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族は特に芳香族系の1−、2−または3−ピロリル；1−、2−、4−または5−イミダゾリル；1−、3−、4−または5−ピラゾリル；1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル；1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または−5−イル；1−または5−テトラゾリル；2−、4−または5−オキサゾリル；3−、4−または5−イソオキサゾリル；1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル；1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル；1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまたは−5−イル；2−、4−または5−チアゾリル；3−、4−または5−イソチアゾリル；1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル；1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル；1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル；2−、3−または−4−ピリジル；2−、4−、5−または6−ピリミジニル；3−または4−ピリダジニル；ピラジニル；1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル；1−、2−、4−または5−ベンゾイミダゾリル；1−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル；2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル；1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル；2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル；3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル；2−、3−、5−、6−、7−または8−キノキサリニル；1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニルである。これらの化合物の相当するN−オキシド、例えば1−オキシ−2−、−3−または−4−ピリジルもまた包含される。
【０１０７】
特に好ましいN含有複素環はピロリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。
ピリジルは2−、3−または4−ピリジルである。チエニルは2−または3−チエニルである。フリルは2−または3−フリルである。基が二置換または多置換されている場合、その置換基は同一であるか、または異なっている。
【０１０８】
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物が1個またはそれ以上の酸性または塩基性の基、あるいは1個またはそれ以上の塩基性の複素環を含有する場合、その相当する生理学的または毒物学的に適合する塩、特に薬学的に使用できる塩もまた本発明に包含される。例えば、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物はスルホンアミド基が脱プロトン化され、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムもしくはカリウム塩として、またはアンモニウム塩、例えばアンモニア、有機アミンもしくはアミノ酸との塩として使用することができる。ピリジンまたはキノリン置換基を含有する式IaまたはIbの化合物は無機酸または有機酸との生理学的に適合する酸付加塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などの形態で使用することもできる。式IaまたはIbの化合物はトリフルオロ酢酸塩として存在することもできる。
【０１０９】
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物は適切な置換の場合、立体異性体として存在することができる。式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物が1個またはそれ以上の不斉中心を有する場合、これらはそれぞれ独立してS−配置またはR−配置を有する。本発明はすべての可能な立体異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー、および2種またはそれ以上の立体異性体、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのすべての比率の混合物を包含する。したがって、例えば、エナンチオマーは左旋性および右旋性の対掌体としてエナンチオマー的に純粋な形態で、さらに異なる比率の2種のエナンチオマーの混合物の形態でまたはラセミ体の形態で本発明に包含される。所望により、個々の立体異性体の製造は常用の方法による混合物の分離により、または例えば異性体的に純粋な合成単位を使用することにより達成することができる。
【０１１０】
本発明は式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物のすべての互変異性体を包含する。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物はWO01/00573、WO01/025189、WO02/044137、WO02/046162、WO02/048131、WO02/087568、WO02/088073、WO02/100825に記載の製造法に従って製造することができる。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物は、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防するために、本発明に従って、ヒトまたは動物に対して単独で、互いの混合物として、または医薬製剤の形態で使用することができる。
【０１１１】
医薬製剤は、活性成分として有効用量の少なくとも1つの式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ihおよび／またはIjの化合物および／またはそれらの生理学的に適合する塩を、常用の薬学的に申し分のない担体および補助剤、さらに場合により1種またはそれ以上の他の活性な薬理成分と共に含有する。医薬製剤は通常、0.1〜90質量%の式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩を含有する。
【０１１２】
医薬製剤はそれ自体知られている方法で製造することができる。このために、活性成分および／またはそれらの生理学的に適合する塩は1種またはそれ以上の固体状または液状薬用担体および／または補助剤と一緒に適する投与形態または投薬形態に変換され、ヒト医学または獣医学において薬剤として使用することができる。
本発明の式Ia〜Ijの化合物および／またはそれらの薬学的に適合する塩を含有する薬剤は例えば経口的、非経口的、静脈内的、直腸的または経鼻的に、吸入により、または局所的に、特に経口的、静脈内的または経鼻的に投与することができ、好ましい投与法は個々の場合に応じて変わる。
所望の医薬製剤に適した添加剤は専門知識を有する当業者によく知られている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤用添加剤および他の活性成分用担体に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、デポー効果を達成するための物質、緩衝剤または着色剤を使用することができる。
【０１１３】
経口投与形態の場合、活性化合物はこの目的に適した添加物、例えば担体、安定剤または不活性賦形剤と混合され、常用の方法により適切な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、ゼラチン硬質カプセル剤；水性、アルコール性または油性の液剤に変換される。有用な不活性担体の例にはアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチが含まれる。製剤は乾式顆粒の形態または湿式顆粒の形態であってよい。有用な油性担体または有用な溶剤の例は植物または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。水性またはアルコール性液剤の有用な溶剤には例えば水、エタノール、糖溶液、またはそれらの混合物が含まれる。さらに、他の投与形態用の補助剤には例えばポリエチレングリコール類およびポリプロピレングリコール類がある。
【０１１４】
皮下、筋肉内または静脈内投与の場合、使用される活性化合物は所望により、このための常用物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の添加剤と共に液剤、懸濁剤または乳剤に変換される。有用な溶剤の例には水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいは種々の上記溶媒の混合物が含まれる。
エアゾール剤またはスプレー剤の形態での投与、例えば経鼻投与に適した医薬製剤の例には、水または薬学的に申し分のない水混和性または油性の溶媒、またはそのような溶媒の混合物中の活性成分またはそれらの生理学的に適合する塩の、液剤、懸濁剤、乳剤、または小胞およびミセル型薬剤形態が含まれる。活性成分またはそれらの生理学的に適合する塩の粉末もまた、エアゾール剤またはスプレー剤の形態での投与、例えば経鼻投与に適している。必要に応じて、すべての製剤は他の薬用添加剤、例えば等張化添加物、界面活性剤、乳化剤および安定剤、さらに噴射剤ガスを含有することもできる。また、上記製剤は凍結乾燥した製品の形態であってもよい。製剤は活性成分を典型的に約0.001〜10質量%、特に約0.05〜5質量%の濃度で含有する。
【０１１５】
本発明に従って投与される活性化合物またはそれらの生理学的に適合する塩の投与量は個々の症例に応じて変動し、最適な作用をもたらすために、従来通り個々の症例の状況に合わせて調整すべきである。例えば、それはもちろん投与頻度や治療または予防のためにそれぞれの症例で使用される化合物の作用の効力および持続時間に依存するだけでなく、治療しようとする疾患の性質および重症度、治療しようとするヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の反応性、さらに急性または慢性の治療または予防が行なわれるかどうかにも依存する。
【０１１６】
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ihおよび／またはIjの化合物の投与量は典型的に1人（体重約75kg）あたり1日につき1mg〜1g、好ましくは5〜750mg／日である。しかしながら、より高い用量が適当な場合もある。活性成分の1日量は全部を1回で投与することができ、または複数回、例えば2、3または4回の投与に分割することができる。
【実施例】
【０１１７】
略語表
EDAC    N−エチル−N'−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
EMG     筋電図
DMSO    ジメチルスルホキシド
HOBT    1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール
n.s.    有意ではない
PEG     ポリエチレングリコール
THF     テトラヒドロフラン
SEM     標準誤差
vs.     比較して（対）
【０１１８】
［実施例1］
2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドおよび2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（S）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２０】
2009534434.tif 000021
a）2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）安息香酸
20g（188ミリモル）の炭酸ナトリウムを250mlの水中の20g（146ミリモル）の2−アミノ安息香酸の懸濁液に加えた。その後、11.4g（72.8ミリモル）の塩化ブチルスルホニルを滴加し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を濃塩酸で酸性にし、室温で3時間撹拌し、沈殿した生成物を吸引ろ過した。減圧下で乾燥して9.6gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）安息香酸を得た。
【０１１９】
b）1−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピルアミン
3ml（23.2ミリモル）の5−ブロモ−2−メトキシピリジンを−70℃で50mlのジエチルエーテル中の10.2mlのブチルリチウム（ヘキサン中2.5M溶液；25.5ミリモル）の溶液に加えた。10分後、1.4ml（19.5ミリモル）のプロピオニトリルを加えた。−70℃で2時間後、反応混合物をゆっくりと室温になるにまかせた。次に、2.2gの硫酸ナトリウム十水和物を加え、混合物を1時間撹拌放置した。続いて5gの硫酸マグネシウムを加え、少しの間撹拌した後、その塩をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物を70mlのメタノールに溶解し、0℃で1.1g（28ミリモル）のホウ水素化ナトリウムを加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を濃塩酸でpH2に調整し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を10mlの水と混合し、ジエチルエーテルで1回抽出した。その後、水相を炭酸水素ナトリウムで抽出し、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、濃縮して1.4gのラセミ化合物1−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピルアミンを得た。
【０１２０】
c）2−（ブチル−2−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミド
4.4g（32.7ミリモル）の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールおよび6.3g（32.7ミリモル）のN−エチル−N'−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を250mlのテトラヒドロフラン中の8.0g（31.1ミリモル）の2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）安息香酸の溶液に加え、反応混合物を90分間撹拌した。次に、20mlのテトラヒドロフラン中の5.4g（32.7ミリモル）のラセミ化合物 1−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピルアミンの溶液を滴加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を250mlの水と混合し、300mlの酢酸エチルで抽出した。有機相をそれぞれ100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で5回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。これにより9.0gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを得た。
エナンチオマーをChiralpak ADHカラム（250×4.6mm）における分取用HPLCにより分離した；溶離剤：ヘプタン／エタノール／メタノール 10：1：1；温度：30℃；流量：1ml／分。4.0gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを最初に5.9分の保持時間で溶離した。混合フラクションの後に、3.0gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（S）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを7.2分の保持時間で得た。
2gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを加熱しながら9mlのイソプロパノールに溶解し、次に8mlの温水を加え、反応混合物を一晩ゆっくりと冷却するにまかせた。0℃で吸引ろ過して1.5gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを無色の針状結晶として得た。融点：97℃。
【０１２１】
［実施例2］
N−（2−ピリジン−3−イルエチル）−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド
【化２１】
2009534434.tif 000022
15.5g（0.115モル）のHOBTおよび21.9g（0.115モル）のEDACを550mlのTHF中の37.8g（0.11モル）の2'−（t−ブトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−2−カルボン酸（Brandmeier, V.；Sauer, W.H.B.；Feigel, M.；Helv. Chim. Acta, 77（1）, 70〜85（1994年））の溶液に加え、反応混合物を室温で45分間撹拌した。その後、14.0g（0.115モル）の3−（2−アミノエチル）ピリジンを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。400mlの水および500mlの酢酸エチルを加え、激しく撹拌した後、相を分離した。有機相を400mlの飽和塩化ナトリウム溶液で1回、それぞれ400mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄した。活性炭の存在下硫酸マグネシウム上で乾燥した後、混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。
得られた中間体（40.7g）を600mlの塩化メチレンに溶解し、次に100mlのトリフルオロ酢酸をゆっくりと滴加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を250mlの酢酸エチルと混合し、再び濃縮して過剰のトリフルオロ酢酸を留去した。得られた粗生成物を170mlの塩化メチレンに溶解し、それに72.8ml（530ミリモル）のトリエチルアミンを滴加し、1gのDMAPを加えた。その後、5〜10℃で18.7g（100ミリモル）の塩化4−メトキシフェニルアセチルを30分で滴加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。150mlの水を加え、激しく撹拌した後、相を分離し、有機相を100mlの塩化ナトリウム溶液で1回、25mlの1M塩酸で1回、それぞれ100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄した。硫酸マグネシウムおよび活性炭上で乾燥した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物を熱アセトニトリルに溶解し、ゆっくりと結晶化させた。21.5gのN−（2−ピリジン−3−イルエチル）−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル2−カルボキサミドを得た。融点116℃。
【０１２２】
［実施例3］
（S）−5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミドナトリウム塩
【化２２】
2009534434.tif 000023
a）5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）安息香酸
325mlの水および325mlの酢酸エチル中の10.0g（64ミリモル）の5−フルオロ−2−アミノ安息香酸、16.3g（193ミリモル）の炭酸水素ナトリウムおよび16.3gの塩化8−キノリンスルホニルの反応混合物を室温で一晩撹拌した。水相を取り出し、50mlの酢酸エチルで1回抽出した。その後、水相を濃塩酸で酸性にし、2時間撹拌した。沈殿した固体を吸引ろ過し、減圧下で乾燥して19.5gの5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）安息香酸を得た。
【０１２３】
b）（S）−5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミド
WO02100825に記載の方法に従って5.5g（15.9ミリモル）の5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）安息香酸および2.3g（16.7ミリモル）の（S）−フェニルプロピルアミンを使用して5.7gの表題化合物を得た。融点：163℃。
【０１２４】
c）2mlの30%ナトリウムメトキシド溶液を120mlの酢酸エチル中の5gの（S）−5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミドの溶液に加えた。沈殿したナトリウム塩を吸引ろ過し、25mlのエタノールから再結晶して3.3gの（S）−5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミドナトリウム塩を得た。
【０１２５】
［実施例4］
（S）−5−メトキシ−2−（4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミド
【化２３】
2009534434.tif 000024
WO02088073に記載の合成法に従って本化合物を得た。
【０１２６】
［実施例5］
N−（2−（R）−ヒドロキシプロピル）−2'−（α−（S）−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−2−カルボキサミド
【化２４】
2009534434.tif 000025
WO0125189に記載の合成法に従って本化合物を得た。
【０１２７】
［実施例6］
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−5−クロロ−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド
【化２５】
2009534434.tif 000026
WO0125189に記載の合成法に従って本化合物を得た。
【０１２８】
［実施例7］
ベンジル｛2'−［メチル−（2−ピリジン−2−イルエチル）カルバモイル］ビフェニル−2−イルメチル｝カルバメート
【化２６】
2009534434.tif 000027
WO0125189に記載の合成法に従って本化合物を得た。
【０１２９】
［実施例8］
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−3−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−2−カルボキサミド
【化２７】
2009534434.tif 000028
WO0248131に記載の合成法に従って本化合物を得た。
【０１３０】
［実施例9］
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−5−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）フラン−2−カルボキサミド
【化２８】
2009534434.tif 000029
WO0248131に記載の合成法に従って本化合物を得た。
【０１３１】
［実施例10］
N−（3−メチルブチル）−2−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）フラン−3−カルボキサミド
【化２９】
2009534434.tif 000030
WO0248131に記載の合成法に従って本化合物を得た。
【０１３２】
［実施例11］
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−2−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−3−カルボキサミド
【化３０】
2009534434.tif 000031
WO0248131に記載の合成法に従って本化合物を得た。
【０１３３】
［実施例12］
（S）−1−フェニルエチル｛2−［2−（2−ピリジン−2−イルエチルカルバモイル）ピリジン−3−イル］ベンジル｝カルバメート
【化３１】
2009534434.tif 000032
WO0246162に記載の合成法に従って本化合物を得た。
【０１３４】
［実施例13］
N−シクロプロピルメチル−3−｛2−［（（R）−3−フェニルブチリルアミノ）メチル］フェニル｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化３２】
2009534434.tif 000033
WO0246162に記載の合成法に従って本化合物を得た。
【０１３５】
［実施例14］
ベンジル｛2−［3−（2,4−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−2−イル］ベンジル｝カルバメート
【化３３】
2009534434.tif 000034
WO0246162に記載の合成法に従って本化合物を得た。
【０１３６】
［実施例15］
ベンジル｛4−［3−（3−メチルブチルカルバモイル）フェニル］ピリジン−3−イルメチル｝カルバメート
【化３４】
2009534434.tif 000035
WO0246162に記載の合成法に従って本化合物を得た。
【０１３７】
［実施例16］
N−（3−メチルブチル）−2'−｛［3−（4−メトキシフェニル）プロピオニルアミノ］メチル｝−6−メチルビフェニル−3−カルボキサミド
【化３５】
2009534434.tif 000036
WO0244137に記載の合成法に従って本化合物を得た。
【０１３８】
［実施例17］
N−インダン−1−イル−2−メチル−5−（3−メチルブチルスルファモイル）ベンズアミド
【化３６】
2009534434.tif 000037
WO0100573に記載の合成法に従って本化合物を得た。
【０１３９】
薬理学的試験
A）アフリカツメガエル卵母細胞におけるTASK−1チャンネルに対する活性測定
マウスまたはヒトのTASK−1チャンネルをアフリカツメガエル卵母細胞で発現させた。このために、卵母細胞を最初にアフリカツメガエルから単離し、濾胞除去（defoliculate）した。その後、インビトロ内で合成したTASK−1をコード化するRNAをこれらの卵母細胞に注入した。TASK−1タンパク質発現の2日後、卵母細胞のTASK−1電流を2本の微小電極による電圧固定法で測定した。この測定において、TASK−1チャンネルは一般に250ms持続する40mVまでの電圧ジャンプにより活性化した。バスを次の組成：NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mMの溶液（NaOHでpH7.4に適定した）で洗い流した。これらの実験は室温で行なった。データを収集し、解析するために、Geneclamp増幅器（Axon Instruments；米国フォスターシティ）とMacLab D／A変換器およびソフトウェア（ADInstruments；豪州キャッスルヒル）を使用した。本発明の物質はそれらを種々の濃度でバス溶液に加えることにより試験した。これらの物質の効果は、当該物質を溶液に加えないで得られた対照のTASK−1電流のパーセント阻害として計算した。その後、特定物質についてデータをHill式に当てはめて最大半減率阻害濃度（IC50値）を決定した。
【０１４０】
このようにして、下記の化合物についてIC50値を決定した：
【表１】
2009534434.tif 000038
【０１４１】
B）FLIPR法によるTASK−1チャンネルに対する活性の定量
FLIPRアッセイを使用して、ヒトTASK−1チャンネルを発現するCHO細胞に対する実施例化合物によるヒトTASK−1電流の阻害を10μモル／lの濃度で測定した。これにより次の阻害値を得た：
【表２】
2009534434.tif 000039
【０１４２】
C）パッチクランプ試験によるTASK−3チャンネルに対する活性の定量
パッチクランプ試験を使用して、ヒトTASK−3チャンネルを発現するCHO細胞に対する実施例化合物によるヒトTASK−3電流の阻害を測定した。TASK−3細胞株を作るために、ヒトTASK−3 cDNA（Genbank：受入番号AF248241）をDHFR（ジヒドロ葉酸還元酵素） 耐性遺伝子を有する真核細胞発現ベクターp658内にクローン化した［参考文献：Gene 1994 （149）, 341〜344（1994年）］。CHO（チャイニーズハムスター卵巣） DHFR−陰性細胞にFugene試薬（Roche Biochemicals）を製造業者の取扱説明書に従って使用してTASK−3発現構築物をトランスフェクションした。10%透析ウシ血清を加えたMEM（最小必須培地）で組換えDHFR−陽性細胞を培養した。得られる細胞クローンのTASK−3の発現についてFlexStation（Molecular Devices）および膜電位感受性色素（Molecular Devices FMP Dye Kit）を使用する蛍光ベースの活性アッセイを活用して分析した。TASK−3の機能的発現は50mMのKClを細胞に加えた後の蛍光シグナルの増加により示され、それは膜電位の脱分極に相当する。その後、TASK−3の陽性細胞クローンをパッチクランプ法で得られるカリウム電流について解析した。細胞クローンCHO−244−8−1を次の試験のための代表的な細胞として選択した。
【０１４３】
物質を試験するために、細胞を倒立顕微鏡に取り付けられた測定チャンバー内に入れた。ホウケイ酸ガラス製のマイクロピペットを目視しながら注意して細胞に押し当てた。穏やかに吸引してガラス製ピペットと細胞の間に高抵抗のシールを確立した。少しの間の吸引で膜パッチを引き裂き、全細胞の漏れを確立した。パッチクランプ用電子増幅器（Axopatch−1D）を使用して−140mVから＋80mVまでの電圧ジャンプを適用することにより、電流を電圧固定条件下で記録した。バス浴液に濃度を上昇させながら加えて物質の作用を記録した。その曲線を数学的なHill式に当てはめて電流の最大半減阻害濃度（IC50値）を決定した。この分析において、次のIC50値を決定した：
【表３】
2009534434.tif 000040
【０１４４】
D）ウサギにおける呼吸に対する作用の試験
ウサギにおいて麻酔剤プロポフォールの注入（10mg／kg／分）により無呼吸を誘発した。実施例1の化合物（R−エナンチオマー）について使用したビヒクルはDMSO／PEG（0.2ml／1.8ml）である。プロポフォール注入の開始から無呼吸までの時間を記録した。対照では、約2.92分後に無呼吸が始まった；10mg／kgの実施例1化合物（R−エナンチオマー）を静脈内投与した後、無呼吸の開始が遅れ、プロポフォール注入の開始から5.63分まで始まらなかった（表1）。
【表４】
2009534434.tif 000041
本試験は中枢性無呼吸に対する実施例1化合物の効果を示している。
【０１４５】
E）ラットにおける頤舌筋の筋電図活動および呼吸分時拍出量に対する効果の試験
ウレタン−クロラロースで麻酔をかけ、迷走神経を切除した体重が250〜300gの雄のラットに対する実施例1（R−エナンチオマー）および実施例2の化合物の頤舌筋の筋電図活動および呼吸刺激作用について試験した。このために、頤舌筋のEMG活動はEMG電極で測定した。呼吸刺激作用は気管カニューレで呼吸分時拍出量を測定することにより調べた。試験するため、ビヒクルとしてグリコフロール（50%）を使用して1、3および10mg／kgの実施例1（R−エナンチオマー）および実施例2の化合物をラットに15分間隔で連続的に静脈内投与した。CO2を頤舌筋の活動および毎分呼吸量の刺激に対する陽性対照として使用した。
【０１４６】
【表５】
2009534434.tif 000042
【０１４７】
【表６】
2009534434.tif 000043
【０１４８】
【表７】
2009534434.tif 000044
【０１４９】
【表８】
2009534434.tif 000045
【０１５０】
実施例1（R−エナンチオマー）および実施例2の化合物は呼吸器の上気道の筋緊張を増加させる頤舌筋の筋電図活動（表2および4）と呼吸分時拍出量（表3および5）の両方を有意に刺激する。筋緊張および呼吸を刺激する作用の増加は呼吸障害、例えば 中枢性または閉塞性睡眠時無呼吸および いびきを防止する。
【０１５１】
F）ラットにおける適合性試験
1000mg／kgの実施例1の化合物（R−エナンチオマー）を経口投与した場合に副作用は観察されなかった。