(57)【要約】  本明細書に記載の本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼのアンタゴニストであって、該酵素の阻害が有効である疾患、一例として貧血、を治療するのに有用である、式（Ｉ）：2009541351.tif 000151で示される特定のピリミジントリオンＮ−置換グリシン誘導体に関する。
2009541351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009541351.tif 000146
［式中：
Ｒ１およびＲ４は各々独立して水素、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここで、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６へテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６が同じ窒素原子と結合している場合、Ｒ５およびＲ６はそれらの結合している窒素原子と一緒になって酸素、窒素および硫黄から選択される１個の他のへテロ原子を含有していてもよい飽和５−、または６−または７−員環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、および
Ｒ９は水素またはカチオン、または非置換もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｘは酸素または硫黄であり；および
Ｙは酸素または硫黄であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９のいずれの炭素原子またはヘテロ原子も置換されていないか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ５Ｒ６、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ５およびＲ６は上記で定義されたものと同じであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６へテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが酸素であり；
Ｙが酸素であり；
Ｒ１およびＲ４が各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここで、Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、および
Ｒ９が水素またはカチオン、または非置換もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９のいずれの炭素原子またはヘテロ原子も置換されていないか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ５Ｒ６、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ５およびＲ６が請求項１で定義されたものと同じであり、Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６へテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される、請求項１の化合物および／またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが酸素であり；
Ｙが酸素であり；
Ｒ１およびＲ４が各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が−ＯＲ９であり；
Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９が水素またはカチオン、または非置換もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９のいずれの炭素原子またはヘテロ原子も置換されていないか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ５Ｒ６、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ５およびＲ６が請求項１で定義されたものと同じであり、Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６へテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される、請求項１の化合物および／またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが酸素であり；
Ｙが酸素であり；
Ｒ１およびＲ４が各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が−ＯＲ９であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ９が水素またはカチオンであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のいずれの炭素原子またはヘテロ原子も置換されていないか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ５Ｒ６、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ５およびＲ６が請求項１で定義されたものと同じであり、Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６へテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される、請求項１の化合物および／またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−｛［２，４−ビス（メチロキシ）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−（フェニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−フェニル−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；および
Ｎ−［（１−（１，１−ジメチルエチル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシンから選択される、請求項１に記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１−（２−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１−｛［３−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−ヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−エチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−ブチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１，３−ビス（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１−（２−ブロモフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１−（２−ビフェニリル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（２−チエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（３−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２−フルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛３−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−［（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２−エチルフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（２−シクロヘキシルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（３−｛［３，５−ビス（メチロキシ）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（２−ナフタレニルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−［（４−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［３−（４−ビフェニリルメチル）−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（３−｛［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛３−［２−（４−ビフェニリル）−２−オキソエチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１，３−ビス｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（４−メチルシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（シクロヘキシルメチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（３−シクロヘプチル−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（３−メチルシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（３−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１−シクロブチル−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（３−シクロヘキシル−１−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１，３−ビス（３−メチルブチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，３−ビス｛［２−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛１，３−ビス［（２−クロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１，３−ジヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（２−メチルシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（２−ナフタレニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−３−ヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１，３−ジシクロヘプチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１，３−ジシクロペンチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
４−［５−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（４−エチルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
シス−４−［３−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチロキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
３−［５−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−｛２−［４−（メチロキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛３−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛３−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−１−（１−ナフタレニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボノチオイル］グリシン酸エチル；
Ｎ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボノチオイル］グリシン；
６−［５−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］ヘキサン酸；
６−［５−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボノチオイル｝−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］ヘキサン酸；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−１−［トランス−４−（メチロキシ）シクロヘキシル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−［１，１’−ビ（シクロヘキシル）−４−イル］−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，３−ビス（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［３−（メチロキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（４−フェニルシクロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［４−（メチロキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−チエニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１，３−ビス（１−エチルプロピル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１，３−ジブチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１，３−ビス（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１，３−ビス（２−メチルプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−１−［４−（２−フラニル）フェニル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１，３−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（３−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（１−アセチル−３−ピペリジニル）−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−３−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛３−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（３−｛［２−ブロモ−５−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（３−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛３−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（３−｛［２−ブロモ−４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−［（２−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（１，１−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；および
Ｎ−｛［１，３−ビス（２，６−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシンから選択される、請求項１に記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物ならびに医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤の１種以上を含む医薬組成物。
【請求項８】
哺乳動物の貧血を治療することを、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をかかる哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項９】
哺乳動物がヒトである、請求項８の方法。
【請求項１０】
哺乳動物のＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することを、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をかかる哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１１】
哺乳動物がヒトである、請求項１０の方法。
【請求項１２】
哺乳動物の虚血を治療することを、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をかかる哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１２の方法。
【請求項１４】
哺乳動物の心筋梗塞を治療することを、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をかかる哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳動物がヒトである、請求項１２の方法。
【請求項１６】
哺乳動物の造血系疾患を治療することを、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、有効量の
ａ）請求項１に記載の化合物；ならびに
ｂ）ＥＰＯまたはその誘導体；
をかかる哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１７】
医薬上許容される担体もしくは希釈剤ならびに有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物の調製方法であって、該調製方法が請求項１に記載の化合物を関連する担体もしくは希釈剤に取り込ませることを含む、方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化２】
2009541351.tif 000147
［式中：
Ｒ１およびＲ４は各々独立して水素、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここで、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６へテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６が同じ窒素原子と結合している場合、Ｒ５およびＲ６はそれらの結合している窒素原子と一緒になって酸素、窒素および硫黄から選択される１個の他のへテロ原子を含有していてもよい飽和５−、または６−または７−員環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、および
Ｒ９は水素またはカチオン、または非置換もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｘは酸素または硫黄であり；および
Ｙは酸素または硫黄であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９のいずれの炭素原子またはヘテロ原子も置換されていないか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ５Ｒ６、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ５およびＲ６は上記で定義されたものと同じであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６へテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される］
で示される化合物を調製する方法であって、
式Ａ：
【化３】
2009541351.tif 000148
［式中：Ｒ１およびＲ４は式（Ｉ）中のこれらの基と同様である］の化合物とグリシンおよび適切な塩基とを、適切な溶媒中で、標準的な加熱条件下もしくはマイクロ波照射によって処理して、式（Ｉ）の化合物を形成する方法を含む、方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化４】
2009541351.tif 000149
［式中：
Ｒ１およびＲ４は各々独立して水素、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここで、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６へテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６が同じ窒素原子と結合している場合、Ｒ５およびＲ６はそれらの結合している窒素原子と一緒になって酸素、窒素および硫黄から選択される１個の他のへテロ原子を含有していてもよい飽和５−、または６−または７−員環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、および
Ｒ９は水素またはカチオン、または非置換もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｘは酸素または硫黄であり；および
Ｙは酸素または硫黄であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９のいずれの炭素原子またはヘテロ原子も置換されていないか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ５Ｒ６、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ５およびＲ６は上記で定義されたものと同じであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６へテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される］
で示される化合物を調製する方法であって、
式Ｂ：
【化５】
2009541351.tif 000150
［式中：Ｒ１およびＲ４は上記の式（Ｉ）で定義されたものと同様である］の化合物とアルカリを、適切な溶媒中で、適切な温度にて処理して、式（Ｉ）の化合物を形成する方法を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤である特定の芳香族複素環Ｎ−置換グリシン誘導体、およびこれらの、該酵素の阻害が有益である疾患、一例として貧血、の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
貧血は、血液中の酸素レベルの低下をもたらす赤血球の減少または異常がある場合に起こる。貧血は、癌患者、特に化学療法を受けている患者においてしばしば起こる。貧血は、高齢者、腎疾患を有する患者、さらに慢性疾患と関連した様々な状態においてしばしば見られる。
【０００３】
高い頻度で、貧血の原因は、赤血球生成（赤血球細胞の成熟）の阻害をもたらすエリスロポエチン（Ｅｐｏ）産生の減少である。Ｅｐｏ産生は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）を調節するプロリルヒドロキシラーゼの阻害によって増加され得る。
【０００４】
エリスロポエチン（Ｅｐｏ）産生を増加させる一つの戦略は、ＨＩＦの転写活性を安定化させ、その結果、増加させることである。プロリルヒドロキシラーゼによるプロリン残基をヒドロキシル化すると、ＨＩＦ−αサブユニット（ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α、およびＨＩＦ−３α）は、正常酸素圧下で、プロテオソームによって急速に分解される（ＥＧＬＮ１、２、３）。プロリンヒドロキシル化は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの成分、フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）タンパク質との相互作用を可能にする。このことは、ＨＩＦ−αのユビキチン化、およびそれに続く分解をもたらす。低酸素条件下、プロリルヒドロキシラーゼ阻害活性が抑制されるため、ＨＩＦ−αサブユニットは安定し、Ｅｐｏを含むＨＩＦ応答遺伝子が転写される。このように、プロリルヒドロキシラーゼの阻害によってＨＩＦ−αレベルの増加がもたらされ、そしてＥｐｏ生成の増加がもたらされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、これらのヒドロキシラーゼを阻害し、Ｅｐｏ産生を増加し、それにより貧血を治療する方法を提供する。虚血、心筋梗塞、卒中、および細胞保護作用もまた、これらの化合物を投与することによって恩恵を受け得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の場合において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009541351.tif 000003
［式中：
Ｒ１およびＲ４は各々独立して水素、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここで、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６へテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６が同じ窒素原子と結合している場合、Ｒ５およびＲ６はそれらの結合している窒素原子と一緒になって酸素、窒素および硫黄から選択される１個の他のへテロ原子を含有していてもよい飽和５−、または６−または７−員環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、および
Ｒ９は水素またはカチオン、または非置換もしくは１個以上の置換基、適切には１から６個の置換基、適切にはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１から３個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｘは酸素または硫黄であり；および
Ｙは酸素または硫黄であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９のいずれの炭素原子またはヘテロ原子も置換されていないか、または必要であれば１個以上の置換基、適切には１から６個の置換基、適切にはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ５Ｒ６、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリールから独立して選択される、１から３個の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ５およびＲ６は上記で定義されたものと同じであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６へテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明の第２の態様において、ヒトの治療を含む哺乳動物の治療、例えば貧血の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。この治療方法の例としては、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害によってエリスロポエチン（Ｅｐｏ）の産生を増大させることにより達成される貧血の治療方法であって、Ｅｐｏの産生を増大させるのに十分な量の式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者にそのまま、または医薬上許容される賦形剤または添加物と混合して投与することを含む方法である。
【０００８】
本発明の第３の態様において、式（Ｉ）の化合物、および／またはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤の１種以上を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
第４の態様において、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害によって治療できる、貧血などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害によって媒介される疾患の治療における使用のための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１０】
第５の態様において、現在の発明の式（Ｉ）の化合物とさらなる有効成分との共投与の方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
誤解を避けるために、特に明記しない限り、「置換される」なる語は、１個または複数の所定の基で置換されることを意味する。基が、多数の別の基から選択され得る場合、選択される基は、同一または異なっていてもよい。
【００１２】
「独立して」なる語は、１個以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合に、該置換基が、同一または異なっていてもよいことを意味する。
【００１３】
「有効量」は、例えば、研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発するであろう薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」なる語は、かかる量を得ていない対応する対象に比べて、疾患、障害、または副作用の治療の改善、治療、予防、または改善、あるいは疾患または障害の悪化の割合の減少をもたらす量を意味する。該用語はまたその範囲内に、正常な薬理学的機能を高めるのに有効な量を含む。
【００１４】
本明細書に用いられる、「アルキル」なる語は、所定数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指し、例えば、本明細書に用いられる「Ｃ１−Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」なる語は、それぞれ、少なくとも１個および最大４または１０個の炭素原子を有するアルキル基をいう。本発明に有用なかかる分岐または直鎖アルキル基の例には、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシル、ならびに最後の５種類の直鎖アルカンの分岐類似体が含まれる。
【００１５】
「アルケニル」(または「アルケニレン」)なる語を用いる場合、それは、所定数の炭素原子および少なくとも１個および最大５個の炭素−炭素二重結合を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖をいう。例として、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル(またはプロペニレン)が含まれる。
【００１６】
「アルキニル」（または「アルキニレン」）なる語を用いる場合、それは、所定数の炭素原子および少なくとも１個および最大５個の炭素−炭素三重結合を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖をいう。例として、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が含まれる。
【００１７】
「ハロアルキル」は、１個以上のハロ置換基、適切には１から６個の置換基で置換されたアルキル基をいう。ハロアルキルはトリフルオロメチルを含む。
【００１８】
「シクロアルキル」を用いる場合、それは、所定数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環状炭化水素環をいう。したがって、例えば、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」なる語は、３から８個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環をいう。本発明に有用な「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」基の例には、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００１９】
「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」なる語は、特定数の炭素原子および最大３個の炭素−炭素三重結合を有する非芳香族単環式炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）をいう。「シクロアルケニル」には、一例として、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００２０】
「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル」を用いる場合、それは、飽和であるかまたは１個以上の不飽和度を有し、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個以上のヘテロ原子置換を含有する特定数の環原子を含有する非芳香族複素環をいう。かかる環は、１個以上の他の「複素環式の」環またはシクロアルキル環に所望により縮合されていてもよい。「複素環式の」部分の例には、限定するものではないが、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、２，４−ピペラジンジオン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが含まれる。
【００２１】
「アリール」は、６から１４個の炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも１個の芳香族環を有する所望により置換された単環式および多炭素環式非縮合または縮合基をいう。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどである。
【００２２】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が、ヒュッケル則に従い、指定数の環原子を有し、該環が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する所望により置換された芳香族単環または多炭素環式縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、およびインダゾリルが含まれる。
【００２３】
「所望により」なる語は、後に記載の現象が起こってもいてもまたは起こっていなくてもよいことを意味し、起こる現象も起こらない現象も含む。
【００２４】
「溶媒和物」なる語は、溶質および溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒和物は、溶質の生物活性を阻害しないであろう。適当な溶媒の例には、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例には、限定するものではないが、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。より好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００２５】
本明細書において、「医薬上許容される塩」は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の望ましくない毒性効果を示す塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終単離および精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで、または、その遊離酸または遊離塩基形態の精製された化合物を適当な塩基または酸でそれぞれ別々に反応させることによって調製され得る。
【００２６】
本明細書で使用される「共投与」なる語およびそれらの派生語は、本明細書で記載されるようなプロリルヒドロキシラーゼ阻害化合物、ならびにＥＰＯもしくはその誘導体を含む、造血系の疾病、特に貧血の治療に有用であることが知られているさらなる有効成分もしくは有効成分群の同時投与か、または任意の順次投与の方法を意味する。ここで使用されるさらなる有効成分もしくは有効成分群なる語は、造血系の疾病、特に貧血の治療が必要な患者に投与したときに有利な特性が知られているまたは立証されている任意の化合物または治療剤、またはプロリルヒドロキシラーゼ阻害化合物と組み合わせて使用するときに有用であることが知られている任意の化合物を含む。投与が同時でないならば、化合物は互いに近い時間で投与されることが好ましい。また、化合物が同じ投与形態で投与されるかどうかは問題とならない、例えば、一方の化合物は局所投与であって、他方の化合物は経口投与であってもよい。
【００２７】
特定の実施態様において、式Ｉで示される化合物は、酸性官能基、塩を形成するのに十分な１個の酸を含有していてもよい。典型的な塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの医薬上許容される金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの医薬上許容される金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩；メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンのような脂肪族アミン類、芳香族アミン類、脂肪族ジアミン類、およびヒドロキシアルキルアミン類を含む医薬上許容される有機第１級、第２級、および第３級アミン類が含まれる。
【００２８】
特定の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性官能基を含有してもよいため、適当な酸での処理により医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸には、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸が含まれる。典型的な医薬上許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリル酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、エタンスルホン酸塩（エシラート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が含まれる。
【００２９】
特に関心のある化合物には、式（Ｉ）：
［式中：
Ｘが酸素であり；
Ｙが酸素であり；
Ｒ１およびＲ４が各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり；
Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここで、Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、および
Ｒ９が水素またはカチオン、または非置換もしくは１個以上の置換基、適切には１から６個の置換基、適切にはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１から３個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９のいずれの炭素原子またはヘテロ原子も置換されていないか、または必要であれば１個以上の置換基、適切には１から６個の置換基、適切にはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ５Ｒ６、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリールから独立して選択される、１から３個の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ５およびＲ６が上記で定義されたものと同じであり、Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６へテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が含まれる。
【００３０】
さらに関心のある化合物は、式（Ｉ）：
［式中：
Ｘが酸素であり；
Ｙが酸素であり；
Ｒ１およびＲ４が各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が−ＯＲ９であり；
Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９が水素またはカチオン、または非置換もしくは１個以上の置換基、適切には１から６個の置換基、適切にはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１から３個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９のいずれの炭素原子またはヘテロ原子も置換されていないか、または必要であれば１個以上の置換基、適切には１から６個の置換基、適切にはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ５Ｒ６、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリールから独立して選択される、１から３個の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ５およびＲ６が上記で定義されたものと同じであり、Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６へテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３１】
そしてさらに関心のある化合物は、式（Ｉ）：
［式中：
Ｘが酸素であり；
Ｙが酸素であり；
Ｒ１およびＲ４が各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が−ＯＲ９であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ９が水素またはカチオンであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のいずれの炭素原子またはヘテロ原子も置換されていないか、または必要であれば１個以上の置換基、適切には１から６個の置換基、適切にはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ５Ｒ６、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリールから独立して選択される、１から３個の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ５およびＲ６が上記で定義されたものと同じであり、Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６へテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８へテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３２】
本発明において有用である具体的な化合物をここに例示する：
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−｛［２，４−ビス（メチロキシ）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−（フェニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−フェニル−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−（１，１−ジメチルエチル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
【００３３】
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１−（２−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１−｛［３−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
【００３４】
Ｎ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−ヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−エチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−ブチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１，３−ビス（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１−（２−ブロモフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１−（２−ビフェニリル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（２−チエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（３−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２−フルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛３−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−［（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２−エチルフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（２−シクロヘキシルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（３−｛［３，５−ビス（メチロキシ）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（２−ナフタレニルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−［（４−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［３−（４−ビフェニリルメチル）−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（３−｛［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛３−［２−（４−ビフェニリル）−２−オキソエチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１，３−ビス｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（４−メチルシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（シクロヘキシルメチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（３−シクロヘプチル−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（３−メチルシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（３−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１−シクロブチル−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
【００３５】
Ｎ−［（３−シクロヘキシル−１−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１，３−ビス（３−メチルブチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，３−ビス｛［２−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛１，３−ビス［（２−クロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１，３−ジヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（２−メチルシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（２−ナフタレニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−３−ヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１，３−ジシクロヘプチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１，３−ジシクロペンチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
４−［５−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（４−エチルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
シス−４−［３−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチロキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
３−［５−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−｛２−［４−（メチロキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛３−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛３−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−１−（１−ナフタレニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボノチオイル］グリシン酸エチル；
Ｎ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボノチオイル］グリシン；
６−［５−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］ヘキサン酸；
６−［５−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボノチオイル｝−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］ヘキサン酸；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−１−［トランス−４−（メチロキシ）シクロヘキシル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−［１，１’−ビ（シクロヘキシル）−４−イル］−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，３−ビス（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［３−（メチロキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（４−フェニルシクロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［４−（メチロキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−チエニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１，３−ビス（１−エチルプロピル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（１，３−ジブチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［１，３−ビス（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１，３−ビス（２−メチルプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−１−［４−（２−フラニル）フェニル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１，３−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（３−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−｛［１−（１−アセチル−３−ピペリジニル）−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−３−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛３−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（３−｛［２−ブロモ−５−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（３−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛３−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−［（３−｛［２−ブロモ−４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−［（２−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（１，１−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン；および
Ｎ−｛［１，３−ビス（２，６−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法もまた本発明の範囲内である。例えば、式（Ｉ）：
【化２】
2009541351.tif 000004
［式中：Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の式（Ｉ）で定義されたものと同様である］の化合物を調製する方法であり、その方法は式Ａ：
【化３】
2009541351.tif 000005
［式中：Ｒ１およびＲ４は式（Ｉ）中のこれらの基と同様である］の化合物とグリシンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような適切な塩基とを、エタノールのような適切な溶媒中で、標準的な加熱条件下もしくはマイクロ波照射によって処理して、ＹがＯであり、Ｒ２が−ＯＨであり、およびＲ３がＨである式（Ｉ）の化合物を形成する方法を含み；
または、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）で定義されたものと同様である式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、式Ｂ：
【化４】
2009541351.tif 000006
［式中：Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の式（Ｉ）で定義されたものと同様である］の化合物と水酸化ナトリウムのようなアルカリを、含水エタノールのような適切な溶媒中で、室温のような適切な温度にて処理して、Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を形成する方法を含み；
または、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が上記の式（Ｉ）で定義されたものと同様であり、Ｒ４がピペリジニルである式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、式Ｃ：
【化５】
2009541351.tif 000007
［式中：Ｘ、Ｙ、Ｒ１、およびＲ３は上記の式（Ｉ）で定義されたものと同様である］の化合物と無水酢酸のようなアシル化剤を、酢酸のような適切な溶媒中で、１３０℃のような適切な温度にて処理し、Ｒ２が−ＯＨであり、およびＲ４がアシルピペリジニルである式（Ｉ）の化合物を形成する方法を含む。
【００３７】
当業者にとって当然のことながら、式（Ｉ）の化合物は式：
【化６】
2009541351.tif 000008
のような１個以上の互変異性体が存在し得る。
【００３８】
本明細書に記載される化合物の全ての互変異性体は、それらの混合物を含めて、本発明の範囲内に包含されるものである。一般的に、本明細書に例示される化合物は式（ＩＡ）の互変異性体の構造を基に命名される。本発明で名前の付いた化合物への言及は、名前の付いた化合物の全ての互変異性体および名前の付いた化合物の互変異性体のいずれの混合物をも包含するものであることを理解すべきである。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形または非結晶形として調製されてもよく、結晶形ならば、例えば、水和物として所望により溶媒和されていてもよい。本発明には、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに不定量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物がその範囲内に含まれる。
【００４０】
本明細書に記載の特定の化合物は、１個以上のキラル原子を含有していてもよく、また他方では、２種のエナンチオマーとして存在していてもよい。以下で主張される化合物には、エナンチオマーの混合物のほかに精製されたエナンチオマーまたは鏡像異性的に富化された混合物が含まれる。また、式（Ｉ）によって表されるか、または以下で主張される化合物の個々の異性体、およびその全体的または部分的に平衡な混合物が本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１個以上のキラル中心が反転されるその異性体を有する混合物として主張される化合物の個々の異性体に及ぶ。
【００４１】
異なる異性体が存在する場合、それらは、従来の方法によって一方を他方から分離または分解してもよいし、または、所定の異性体は、従来の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得られてもよい。
【００４２】
治療において用いるために、式（Ｉ）の化合物、および塩、溶媒和物などが、そのままの調製で、すなわち、担体を全く添加せずに投与されてもよい一方で、より一般的な手法は、有効成分を担体または希釈剤とともに調製して提供することである。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などとともに１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などは、上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、処方の他の成分と適合し、その受容者に対し無害であるという意味で許容されるものでなければならない。本発明のもう一つの態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物などを１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬製剤の調製方法もまた提供される。
【００４３】
当業者にとって当然のことながら、最終的な脱保護段階の前に作製し得る式（Ｉ）の化合物のある特定の保護誘導体は、それ自体は薬理学的活性を有していなくてもよく、ある特定の場合において、経口的にまたは非経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を生成するものであってもよい。よって、かかる誘導体は「プロドラッグ」として記載されてもよい。さらに、本発明のある特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとしても作用し得る。本発明の化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。さらに当業者にとって当然のことながら、本発明の化合物内に適当な官能基が存在する場合には、「プロ部分(ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ)」として当業者に公知のある特定の部分を、かかる官能基上に配置してもよい。本発明の化合物に好ましいプロドラッグには、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタール：が含まれる。
【００４４】
医薬組成物は、単位量当たり所定量の有効成分を含有する単位剤形で与えてもよい。かかる単位は、治療する症状、投与経路ならびに患者の年齢、体重および症状に応じて、例えば、０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してもよく、または医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位剤形で与えられてもよい。好ましい単位用量組成物は、本明細書において上記に列挙される１日用量または部分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、またはその適当な画分の有効成分を含有するものである。さらに、かかる医薬組成物は、薬学分野で周知の方法のいずれかにより製造されてもよい。
【００４５】
医薬組成物は、いずれの適切な経路、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適合されていてもよい。かかる組成物は、薬学分野において既知のいずれの方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤に取り込ませることによって調製されてもよい。
【００４６】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；可食性フォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンのような個別単位として与えてもよい。
【００４７】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシース（ｆｏｒｍｅｄ  ｇｅｌａｔｉｎ  ｓｈｅａｔｈｓ）に充填することより製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールのような流動促進剤および潤滑剤は、充填操作前に粉末混合物に添加することができる。カプセルが摂取されたときの薬剤の利用可能性を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤もまた添加することができる。
【００４８】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースのような天然糖、コーンシロップ、アラビアガム、トラガカントガムもしくはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、整粒またはスラッギングし、潤滑剤および崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することによって製剤される。粉末混合物は、適当に粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤と、さらに所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンのような結合剤、パラフィンのような溶解遅延剤、第四級塩のような吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムのような吸収剤と混合することにより調製される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって錠剤成形金型（ｔａｂｌｅｔ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｄｉｅｓ）により顆粒化することができる。次いで、潤滑化した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせ、顆粒化工程またはスラッギング工程を介することなく錠剤に直接圧縮することができる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティングおよびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明保護コーティングを提供することができる。異なる剤形を区別するために、これらのコーティングに色素を加えることができる。
【００４９】
液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口流体は、一定量が所定量の式（Ｉ）の化合物を含有するように単位用量剤形で製造することができる。シロップ剤は、適当に風味付けした水溶液に化合物を溶解させることにより製造することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルを使用することにより製造される。懸濁剤は、非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることにより製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミント油のような香料製剤、または天然甘味剤またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤などを添加することもできる。
【００５０】
必要に応じて、経口投与のため単位用量医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。例えば微粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたはそれらの中に内包することにより、放出を遅延または持続する製剤を製造することもできる。
【００５１】
直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として与えられてもよい。
【００５２】
膣投与に適した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として与えられてもよい。
【００５３】
非経口投与に適した医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を対象とする受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。医薬組成物は、単位投与または複数回投与用容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルに入れて与えられてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射水の添加だけを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製されていてもよい。
【００５４】
医薬組成物には、上記で特記した成分の他に、該当する製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣用される他の薬剤を含めてよく、例えば経口投与に好適な製剤には香味剤を含めてよいことは理解されるべきである。
【００５５】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、対象とする受容者の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多数の因子に依存し、最終的には、医薬を処方する担当医の判断により行われるであろう。しかしながら、貧血を治療するための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般的には、１日当たり受容者の体重１ｋｇ当たり０．００１から１００ｍｇの範囲内、適切には１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１から１０ｍｇの範囲内であろう。従って、７０ｋｇの成体哺乳類では、１日当たりの実際の量は、適切には７から７００ｍｇとなるであろうし、当該量は、１日当たり一回量または１日当たりの総量が同一になるように１日当たり複数（例えば、２、３、４、５または６回）の分割量で与えられてもよい。塩または溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に対する比率として決定してもよい。上記に言及した他の症状の治療についても同様の量が適切であろうと予想される。
【００５６】
定義
ＣＤＩ  −  カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ  −  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＡＤ  −  アゾジカルボン酸イソプロピル
ＤＭＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ  −  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ  −  液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＮＭＲ  −  核磁気共鳴
ｒｔ  −  室温
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
【００５７】
化学的背景：
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む、種々の方法によって生産されてもよい。先に定義した変数はいずれも、特に断りのない限り、引き続き先に定義した意味を有する。例示的な一般的合成方法は以下のとおりであり、調製される本発明の特定の化合物を実施例に示す。
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載されているように、有機合成の分野で既知の方法により調製されてもよい。以下に記載のスキーム全体において、必要に応じて化学の一般的原理に従って、感受性基または反応性基に対して保護基が使用されることは十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者であれば容易に分かる方法を用いて化合物合成の便宜的段階で除去される。方法および反応条件の選択、およびその実施順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するものである。当業者ならば、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するどうかを認識するであろう。したがって、本発明には、両方の可能な立体異性体が含まれ、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも同様に含まれる。化合物が単一のエナンチオマーであることが望まれる場合、立体特異的合成によりまたは最終生成物もしくは任意の便宜な中間体を分割することによって得てもよい。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当技術分野で既知のいずれの適切な方法によって達成されてもよい。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、およびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４）を参照。
【００５９】
例示される調製方法
【化７】
2009541351.tif 000009
ａ）１．ＮａＨ、ＴＨＦ、ｒｔ  ２．Ｒ１ＮＣＯ、６０℃；
ｂ）１．ＮａＨ、ＴＨＦまたはジオキサン、ｒｔ  ２．Ｒ４ＮＣＸ、加熱；
ｃ）Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＤＢＵ、ＥｔＯＨ、１６０℃、マイクロ波。
【００６０】
【化８】
2009541351.tif 000010
ａ）Ｒ１ＮＨ２、ＣＨ２Ｃｌ２またはＲ１ＮＨ２．ＨＣｌ、塩基、ＣＨ２Ｃｌ２；
ｂ）ＣＨ２（Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、還流、またはＣＨ２（ＣＯ２Ｅｔ）２、ＮａＯＥｔ、ＭｅＯ（ＣＨ２）２ＯＨ、還流、または１．ＥｔＯ２ＣＣＨ２ＣＯＣｌ、ＣＨＣｌ３、７０℃  ２．ＤＢＵ、ＣＨＣｌ３、７０℃；
ｃ）１．ＹＣＮＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＥｔＰｒｉ２Ｎ、ＣＨＣｌ３またはＣＨ２Ｃｌ２  ２．ＮａＯＨ水溶液、ＥｔＯＨ、ｒｔ。
【００６１】
【化９】
2009541351.tif 000011
ａ）ＣＤＩ、ＤＭＦ、７０℃または
【化１０】
2009541351.tif 000012
【００６２】
【化１１】
2009541351.tif 000013
ａ）ＯＣＮＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＥｔＰｒｉ２Ｎ、ＣＨＣｌ３またはＣＨ２Ｃｌ２；
ｂ）１．Ｒ１Ｈａｌ、Ｎａ／Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦまたはＤＭＡ、１００℃、またはＲ１Ｈａｌ、ｐｏｌ−ＢＥＭＰ、ＤＭＦ、１２０℃、マイクロ波  ２．ＮａＯＨ水溶液、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、ｒｔ。
【００６３】
【化１２】
2009541351.tif 000014
ａ）ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）２、ＴＨＦ、０℃−ｒｔ  ２．ＥｔＯＨ、還流；
ｂ）１．ＯＣＮＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＥｔＰｒｉ２Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２  ２．ＮａＯＨ水溶液、ＥｔＯＨ、ｒｔ。
【００６４】
【化１３】
2009541351.tif 000015
ａ）１．フタルイミド、ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、ＴＨＦ  ２．（ＮＨ２）２、ＥｔＯＨ、還流。
【００６５】
【化１４】
2009541351.tif 000016
ａ）ＡＣ２Ｏ、ＡｃＯＨ、１３０℃。
【実施例】
【００６６】
実施例１
【化１５】
2009541351.tif 000017
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【００６７】
１ａ）  ｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝プロパン二酸ジエチル
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（１．５２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物、５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の懸濁物にアルゴン雰囲気下、室温にて加えた。１５分間の撹拌の後、イソシアン酸ベンジル（１．３３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を６０℃にて３時間撹拌した。混合物を冷却し、１モルの塩酸で静かに酸性化し、テトラヒドロフランを蒸発させた。混合物を水で希釈し、クロロホルムで２回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で２回洗浄し、乾燥し濃縮した。エーテル−ヘキサンから結晶化して、白色の固体である標記の化合物を１．２ｇ、４０％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２０（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、６Ｈ）、４．１１〜４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、８．７４（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）。
【００６８】
１ｂ）  １−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル
｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝プロパン二酸ジエチル（２９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物、１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に加え、アルゴン下で１０分間撹拌した。イソシアン酸４−クロロフェニルを加え、混合物を還流下で２時間加熱し、冷却し、１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて標記の化合物（２２５ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０６（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、７．２５〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）。
【００６９】
１ｃ）Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
エタノール（１０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル（２２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびグリシン（１００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物をフラスコに封入し、マイクロ波反応器で１６０℃にて１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、クロロホルムに溶解し、１モルの塩酸で洗浄した。残渣の濃縮および分取ＨＰＬＣ（１０〜８０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）による分離により、標記の化合物（２５ｍｇ、１０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、１３．１１（ｓ、１Ｈ）。
【００７０】
実施例２
【化１６】
2009541351.tif 000018
Ｎ−｛［１−｛［２，４−ビス（メチロキシ）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【００７１】
２ａ）  １−｛［２，４−ビス（メチロキシ）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル
｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝プロパン二酸ジエチル（８２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物、２８０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に加え、アルゴン下で１０分間撹拌した。イソシアン酸２，４−ジメトキシベンジル（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で３時間加熱し、冷却し、１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３０％メタノール）により標記の化合物（４８０ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１５（ｔ、Ｊ＝６．６９Ｈｚ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．４０〜６．５９（ｍ、３Ｈ）、６．６２〜７．２６（ｍ、５Ｈ）。
【００７２】
２ｂ）  Ｎ−｛［１−｛［２，４−ビス（メチロキシ）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
エタノール（５ｍＬ）中の１−｛［２，４−ビス（メチロキシ）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびグリシン（３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物をフラスコに封入し、マイクロ波反応器で１６０℃にて１時間加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分取ＨＰＬＣ（１０〜８０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）による精製により、標記の化合物（５０ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．７１〜３．８１（ｍ、６Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、６．３９〜６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、１３．１０（ｓ、１Ｈ）。
【００７３】
実施例３
【化１７】
2009541351.tif 000019
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−（フェニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【００７４】
３ａ）  １−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−（フェニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル
｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝プロパン二酸ジエチル（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物、２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に加え、アルゴン下で１０分間撹拌した。イソチオシアン酸４−クロロフェニル（３４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を圧力フラスコ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｆｌａｓｋ）に封入し、マイクロ波反応器で１００℃にて１時間加熱した。混合物をジクロロメタン中に溶解し、１モルの塩酸で洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により標記の化合物（８５ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１８（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、４．０１〜４．０６（ｑ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６〜７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）。
【００７５】
３ｂ）  Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−（フェニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
エタノール（５ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−３−（フェニルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびグリシン（６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物をフラスコに封入し、マイクロ波反応器で１６０℃にて１時間加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥して濃縮した。分取ＨＰＬＣ（１０〜８０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）による精製により、標記の化合物（２３ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．１４（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ、７Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、１３．１１（ｓ、１Ｈ）。
【００７６】
実施例４
【化１８】
2009541351.tif 000020
Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【００７７】
４ａ）  ６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル
｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝プロパン二酸ジエチル（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物、１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に加え、アルゴン下で１０分間撹拌した。イソシアン酸３−トリフルオロフェニル（１４０μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を圧力フラスコに封入し、マイクロ波反応器で１００℃にて４０分間加熱した。混合物をジクロロメタン中に溶解し、１モルの塩酸で洗浄し、乾燥した。混合物を濃縮し、エタノールと共沸した。残渣をジエチルエーテルでスラリーにし、標記の化合物（１１０ｍｇ、３７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１０（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、３Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９〜４．９４（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．４４〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５９〜７．６９（ｍ、２Ｈ）。
【００７８】
４ｂ）  Ｎ−（｛６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
エタノール（５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびグリシン（４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物をフラスコに封入し、マイクロ波反応器で１６０℃にて１時間加熱した。反応混合物を１モルの塩酸で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。分取ＨＰＬＣ（１０〜８０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）による精製により、標記の化合物（１５ｍｇ、１３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．７９（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．４６〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６０〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）。
【００７９】
実施例５
【化１９】
2009541351.tif 000021
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【００８０】
５ａ）  ６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル
１−｛［２，４−ビス（メチロキシ）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル（２６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、水（１．０ｍＬ）および硫酸（５．０ｍＬ）の混合物中で３時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、固体を集めた。水相をｐＨ３に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して集めた固体と合わせた。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）による精製により、標記の化合物（１０６ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．２８（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２５〜７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）、１５．５３（ｓ、１Ｈ）。
【００８１】
５ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
エタノール（５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１０６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびグリシン（５２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物をフラスコに封入し、マイクロ波反応器で１６０℃にて１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、１モルの塩酸で洗浄した。分取ＨＰＬＣ（１０〜８０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）による精製により、標記の化合物（１５ｍｇ、１４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．１１（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、７．２３〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、１２．０９（ｓ、１Ｈ）。
【００８２】
実施例６
【化２０】
2009541351.tif 000022
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−フェニル−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【００８３】
６ａ）  ６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−フェニル−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル
｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝プロパン二酸ジエチル（４２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物、２２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に加え、アルゴン下で１０分間撹拌した。イソシアン酸フェニル（２４０μＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を圧力フラスコに封入し、マイクロ波反応器で１１０℃にて１時間加熱した。混合物をジクロロメタン中に溶解し、１モルの塩酸で洗浄し、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、標記の化合物（３００ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１５（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）、３．９９〜４．０７（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、７．０８〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４６、４．４２、４．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、２Ｈ）。
【００８４】
６ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−フェニル−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
エタノール（１５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−フェニル−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびグリシン（１２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物をフラスコに封入し、マイクロ波反応器で１６０℃にて１時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタンで希釈し、１モルの塩酸で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して標記の化合物（５０ｍｇ、１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．８１（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、２Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）。
【００８５】
実施例７
【化２１】
2009541351.tif 000023
Ｎ−［（１−（１，１−ジメチルエチル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【００８６】
７ａ）  １−（１，１−ジメチルエチル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
乾燥ジクロロメタン中のイソシアン酸ｔ−ブチル（５７１μＬ、５．０ｍｍｏｌ）および４−ｔ−ブチルベンジルアミン（８８０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した。ジクロロマロン酸（４８６μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を１Ｎ塩酸で洗浄し、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）にて標記の化合物（１．３ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３２（ｓ、９Ｈ）、１．６３（ｓ、９Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、４Ｈ）。
【００８７】
７ｂ）  Ｎ−［（１−（１，１−ジメチルエチル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル
１−（１，１−ジメチルエチル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（１．３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（２５ｍＬ）中で一緒に撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（３３５μＬ、３．９３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間撹拌し、１モルの塩酸で２回洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（１．８ｇ、定量）を得た
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３２（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、９Ｈ）、１．７３（ｓ、９Ｈ）、４．２８〜４．３４（ｍ、２Ｈ）、５．０３〜５．０７（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、１０．２１〜１０．３０（ｍ、１Ｈ）。
【００８８】
７ｃ）  Ｎ−［（１−（１，１−ジメチルエチル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
エタノール（５．０ｍＬ）中のＮ−［（１−（１，１−ジメチルエチル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および１モルの水酸化ナトリウム溶液（６．０ｍＬ）の混合物を一晩撹拌した。反応が完了していなかったため、６モルの水酸化ナトリウムを加えた。２時間後、混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥して濃縮した。冷却したヘキサンからの結晶化により標記の化合物（７００ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２５（ｓ、９Ｈ）、１．６５（ｓ、９Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０６（ｔ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、１３．０６（ｓ、１Ｈ）。
【００８９】
実施例８
【化２２】
2009541351.tif 000024
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【００９０】
８ａ）  ２−イソシアナトピリジン
２−ピコリン酸（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中で撹拌し、ジフェニルスルホニルアジド（２．０ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）でアルゴン下室温にて処理した。トリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下で加え、３０分間撹拌し、その後８０℃２時間加熱した。混合物を冷却し、固体を集め、少量の酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥にて標記の化合物（７５０ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．９３、１．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｔｄ、Ｊ＝７．７１、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８４、６．９５、１．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔｄ、Ｊ＝６．９５、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９１】
８ｂ）  ６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル
２−イソシアナトピリジン（２６５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および｛［（フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝プロパン二酸ジエチル（実施例１ａ、４２５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の懸濁物に加えた。混合物をマイクロ波反応器で１１０℃にて１時間加熱し、冷却し、ジクロロメタンに溶解し、１モルの塩酸で洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−酢酸エチル中の１０％メタノール）にて精製して標記の化合物（９０ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．２０、１．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１〜８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．４５（ｍ、７Ｈ）、４．７８〜５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９２】
８ｃ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
エタノール（５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、グリシン（９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器で１７０℃にて１時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水中の０．１％ＴＦＡ、２０〜１００％）による精製により、標記の化合物（１７ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１３（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．９３、１．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｔｄ、Ｊ＝７．７１、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ、６Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）。
【００９３】
実施例９
【化２３】
2009541351.tif 000025
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１−（２−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【００９４】
９ａ）  ６−ヒドロキシ−１−（２−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル
｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝プロパン二酸ジエチル（４２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物、２２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に加え、アルゴン下で１０分間撹拌した。イソシアン酸２−ニトロフェニル（３６０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を圧力フラスコに封入し、マイクロ波反応器で１１０℃にて１時間加熱した。混合物をジクロロメタン中に溶解し、１モルの塩酸で洗浄し、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル中の０．５％ギ酸）により、標記の化合物（５９ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．０８〜７．３８（ｍ、５Ｈ）、４．７７〜５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ）、０．９７〜１．３１（ｍ、３Ｈ）。
【００９５】
９ｂ）  Ｎ−｛［ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−フェニル−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
エタノール（３ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−（２−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸エチル（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびグリシン（４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物をフラスコ中に封入し、マイクロ波反応器で１７０℃にて１時間加熱した。反応混合物を１モル塩酸に注ぎ、ジクロロメタン（×２）で抽出し、１モル塩酸で洗浄した。分取ＨＰＬＣ（１０〜８０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）による精製により、標記の化合物（１７ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．２１、１．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｔ、Ｊ＝７．７１、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）。
【００９６】
実施例１０
【化２４】
2009541351.tif 000026
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
ジオキサン（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物、４６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波管を、｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝プロパン二酸ジエチル（実施例１ａ、１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、反応が停止するまでアルゴン下で撹拌した。イソシアン酸シクロヘキシル（９０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にて３０分間マイクロ波反応器で１００℃にて３０分間加熱した。グリシン（４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４滴）を加え、フラスコを再密封してマイクロ波反応器で１６０℃にて１時間加熱した。混合物を１モルの塩酸にそそぎ、ジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を１モルの塩酸および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ、２０〜１００％）による精製により、標記の化合物（１０ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１２（ｔ、Ｊ＝５．１８Ｈｚ、１Ｈ）７．２３〜７．３４（ｍ、６Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．２２〜１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．０６〜１．１７（ｍ、１Ｈ）。
【００９７】
実施例１１
【化２５】
2009541351.tif 000027
Ｎ−｛［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【００９８】
１１ａ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン酸エチル
イソシアナト酢酸エチル（２．２４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の１−（フェニルメチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（６．９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液中に滴下で加え、アルゴン下で一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸、水および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。固体をジエチルエーテルでスラリーにし、集め、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥して標記の化合物（５．１ｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）９．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１３〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９９】
１１ｂ）Ｎ−｛［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン酸エチル
ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のＮ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン酸エチル（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、臭化３−シアノベンジル（２５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１００℃にて２時間撹拌した。混合物を冷却し、１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ、２０〜１００％）による精製により、標記の化合物（３００ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１２（ｔ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．２９Ｈｚ、４Ｈ）、７．２３〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１００】
１１ｃ）  Ｎ−｛［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
Ｎ−｛［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン酸エチル（２８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）で処理して、３時間撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチル中に抽出した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ、２０〜１００％）による精製およびエタノール−水からの結晶化により標記の化合物（５０ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｓ、１Ｈ）１０．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２３〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１０１】
実施例１２
【化２６】
2009541351.tif 000028
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０１０２】
ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中のＮ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン酸エチル（実施例１１ａ、３５６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、臭化４−トリフルオロメチルベンジル（１７５μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１００℃にて２．５時間撹拌した。混合物を冷却し、１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。エタノール（３ｍＬ）および１モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）の混合物中で３時間撹拌することによりエステルを加水分解した。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ、２０〜１００％）による精製およびエタノール−水からの結晶化により標記の化合物（１５０ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１２（ｓ、１Ｈ）１０．１２（ｔ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１０３】
実施例１３
【化２７】
2009541351.tif 000029
Ｎ−｛［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１０４】
ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中のＮ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン酸エチル（実施例１１ａ、３５７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、臭化３，４−ジクロロベンジル（１９３μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１００℃にて２．５時間撹拌した。混合物を冷却し、１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。エタノール（３ｍＬ）および１モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）の混合物中で３時間撹拌することによりエステルを加水分解した。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ、２０〜１００％）による精製およびエタノール−水からの結晶化により標記の化合物（５０ｍｇ、１０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１３（ｓ、１Ｈ）１０．１１（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．１８、３．１６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４〜７．３４（ｍ、６Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１０５】
実施例１４
【化２８】
2009541351.tif 000030
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１−｛［３−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１０６】
ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中のＮ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン酸エチル（実施例１１ａ、３６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、臭化３−メトキシベンジル（１６３μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１００℃にて２．５時間撹拌した。混合物を冷却し、１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。エタノール（３ｍＬ）および１モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）の混合物中で３時間撹拌することによりエステルを加水分解した。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ、２０〜１００％）による精製およびエタノール−水からの結晶化により標記の化合物（５０ｍｇ、１１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．１２（ｔ、１Ｈ）、７．１４〜７．４７（ｍ、６Ｈ）、６．６９〜６．９７（ｍ、３Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０１０７】
実施例１５
【化２９】
2009541351.tif 000031
Ｎ−｛［１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１０８】
ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中のＮ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン酸エチル（実施例１１ａ、３８８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、臭化２，６−ジクロロベンジル（２９５μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１００℃にて２．５時間撹拌した。混合物を冷却し、１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。エタノール（３ｍＬ）および１モルの水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）の混合物中で３時間撹拌することによりエステルを加水分解した。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ、２０〜１００％）による精製およびエタノール−水からの結晶化により標記の化合物（６０ｍｇ、１１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ、６Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１０９】
実施例１６
【化３０】
2009541351.tif 000032
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１１０】
ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のＮ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン酸エチル（２９５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（６２μＬ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１００℃にて２．５時間撹拌した。混合物を冷却し、１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。エタノール（５ｍＬ）および１モルの水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）の混合物中で４時間撹拌することによりエステルを加水分解した。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ、２０〜１００％）による精製およびエタノール−水からの結晶化により標記の化合物（８０ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．１９〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）。
【０１１１】
実施例１７
【化３１】
2009541351.tif 000033
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１１２】
１７ａ）  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−シクロプロピルエチル）ウレア
イソシアン酸シクロヘキシル（５６４μＬ、４．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）中のシクロプロピルエチルアミン塩酸塩（５３７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１５μＬ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下、室温にて加えた。混合物を１時間撹拌し、１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し濃縮した。ヘキサンでトリチュレートすること（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）により固体（５５０ｍｇ、５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ４．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．４７〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６３、３．５４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｑ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．０７〜１．２４（ｍ、３Ｈ）、０．６３〜０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．４４〜０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．０５〜０．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０１１３】
１７ｂ）  １−シクロヘキシル−３−（２−シクロプロピルエチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
二塩化マロニル（２５０μＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中のＮ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−シクロプロピルエチル）ウレア（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下にて滴下で加えた。混合物を一晩撹拌し、その後還流下で２時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）により、標記の化合物（２３０ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ４．５７〜４．７１（ｍ、１Ｈ）３．９４〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０〜１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．４５〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２９〜１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．１５〜１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．６２〜０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．４０〜０．５１（ｍ、２Ｈ）、−０．００〜０．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０１１４】
１７ｃ）  Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
クロロホルム（１０ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−（２−シクロプロピルエチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（２２５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を２−イソシアナト酢酸エチル（９１μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を塩酸（×２）で洗浄し、濃縮した。残渣をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液で処理して３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび１モルの塩酸の間に分配し、分離し、有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。固体残渣をエーテル−ヘキサンから再沈殿することにより、標記の化合物（１９０ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．１４（ｔ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｔ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３〜１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．０８〜１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．６２〜０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．３５〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、−０．０４〜０．００（ｍ、２Ｈ）。
【０１１５】
実施例１８
【化３２】
2009541351.tif 000034
Ｎ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０１１６】
方法１
１８．１ａ）  １，３−ジシクロヘキシル−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
ジシクロヘキシルウレア（３．０ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８０ｍＬ）中で撹拌し、クロロホルム（２０ｍＬ）中の二塩化マロニル（１．３ｍＬ、１３．３９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下にて滴下で加えて処理した。混合物を５０℃にて４時間加熱し、１モルの塩酸で洗浄し、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチル）により、標記の化合物（２．１３ｇ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．４６（ｔｔ、Ｊ＝１２．１３、３．５４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｑｄ、Ｊ＝１２．４６、３．２８Ｈｚ、４Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９（ｔ、Ｊ＝１２．７６Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６（ｑ、Ｊ＝１２．９７Ｈｚ、４Ｈ）、１．０４〜１．１６（ｍ、２Ｈ）。
【０１１７】
１８．１ｂ）  Ｎ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
イソシアナト酢酸エチル（８０２μＬ、７．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１，３−ジシクロヘキシル−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（２．１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．４７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、一晩撹拌した。反応混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１．０モルの水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で処理した。混合物を７２時間撹拌し、酸性化し、酢酸エチル中に抽出した。いくつかのエステルが残ったため、溶液を濃縮し、残渣を１モルの水酸化ナトリウム溶液に加温しながら再溶解し、２時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して固体とし、ジエチルエーテルとヘキサンの混合物でスラリーとし、固体を集め、いくつかの溶媒混合物で洗浄し、乾燥して標記の化合物（１．８６ｇ、６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１９（ｔ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝１０．９９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｑ、Ｊ＝１１．７１Ｈｚ、４Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、４Ｈ）、１．５０〜１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１２．９７Ｈｚ、４Ｈ）、１．１２（ｑ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１１８】
方法２
１８．２ａ）  １，３−ジシクロヘキシル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
無水ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５４ｇ；１．２３ｍｏｌ）の溶液を、滴下で無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のマロン酸（６４．１ｇ；０．６１６ｍｏｌ）の冷たい（０℃）溶液に３０分間までの時間にわたって加えた。
混合物を撹拌し、２時間かけて室温に温めておいた。（１時間後、混合物が沈殿物でいっぱいになったため、さらに乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）を加え、撹拌を容易にした。）混合物をろ過し、ろ液を濃縮して黄色の固体を得て、この固体をすぐにエタノール（１Ｌ）でスラリーとし、還流温度に加熱した。混合物をその後室温に冷却しておき、続いてろ過し、固体を冷却したエタノール（２５０ｍＬ）で洗浄して、無色の固体である標記の化合物（１２９．４ｇ；７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０３〜１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１８〜１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｔ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、６Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、４Ｈ）、２．０４〜２．２４（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、４．３５〜４．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０１１９】
１８．２ｂ）  Ｎ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１，３−ジシクロヘキシル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（１２０．０ｇ；０．４１ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０５．８ｇ；０．８２ｍｏｌ）の溶液を撹拌し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のイソシアナト酢酸エチル（５３．０ｇ；０．４１ｍｏｌ）の溶液で滴下で処理し、混合物をその後室温にて一晩撹拌した。混合物をその後６Ｍ塩酸水溶液（５００ｍＬ）で滴下で処理し、分離した有機層を乾燥し、濃縮した。得られた固体をヘキサン（５００ｍＬ）でスラリーにし、還流温度に加熱した。混合物をその後冷却しておき、ろ過してクリーム色の粉末であるＮ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（１５９．１ｇ；９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．２４（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、７Ｈ）、１．５２〜１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．７８〜１．９４（ｍ、４Ｈ）、２．２５〜２．４８（ｍ、４Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、１０．３７（ｔ、Ｊ＝４．６７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２０】
１８．２ｃ）  Ｎ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
撹拌した、エタノール（１．５Ｌ）中のＮ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（１５９．０ｇ；０．３７７ｍｏｌ）の懸濁物を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で、滴下で処理し、室温にて３時間撹拌した。溶液をその後６Ｍ塩酸水溶液（３００ｍＬ）の滴下での添加により酸性化し、水（１Ｌ）で希釈し、その後ろ過した。粗固体を水（２Ｌ）でスラリーとし、その後激しく撹拌し、３５℃にて１時間加熱し、ろ過して乾燥した。固体物質（〜１３８ｇ）をその後（熱ろ過して少量の不溶性物質を除去して）氷酢酸（１．５Ｌ）から結晶化した。結晶化して冷却した固体を集め、冷たい氷酢酸（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無色の固体であるＮ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン（１１６．２ｇ；７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１１（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｑ、Ｊ＝１２．８０Ｈｚ、４Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｍ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、４Ｈ）、２．１１〜２．４４（ｍ、４Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５〜４．７７（ｍ、２Ｈ）、１０．１９（ｔ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、１Ｈ）、１３．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０１２１】
実施例１９
【化３３】
2009541351.tif 000035
Ｎ−｛［１−ヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１２２】
１９ａ）  Ｎ−ヘキシル−Ｎ’−（フェニルメチル）ウレア
イソシアン酸Ｎ−ヘキシル（６２０μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）中のベンジルアミン塩酸塩（６１０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７３５μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（９９３ｍｇ、９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．１８〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）３．１５（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２３〜１．３６（ｍ、６Ｈ）０．８４〜０．９４（ｍ、３Ｈ）。
【０１２３】
１９ｂ）  １−ヘキシル−３−（フェニルメチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
二塩化マロニル（４１１μＬ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−ヘキシル−Ｎ’−（フェニルメチル）ウレア（９００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を還流下で３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１５％酢酸エチル）により標記の化合物（４８０ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．８３、１．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．４１（ｍ、３Ｈ）５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８２〜３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）１．１９〜１．３８（ｍ、６Ｈ）、０．７９〜０．９７（ｍ、３Ｈ）。
【０１２４】
１９ｃ）  Ｎ−｛［１−ヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
１−ヘキシル−３−（フェニルメチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（４７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）および２−イソシアナト酢酸エチル（１３２μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）中で３時間撹拌した。混合物を塩酸（×２）で洗浄し、濃縮した。残渣をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１モルの塩酸の間で分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン−ジエチルエーテルから得られた固体を、トルエン−ヘキサンから再結晶化して標記の化合物（２８０ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）、０．８１〜０．８９（ｍ、３Ｈ）。
【０１２５】
実施例２０
【化３４】
2009541351.tif 000036
Ｎ−｛［１−エチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１２６】
２０ａ）  １−エチル−３−（フェニルメチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
二塩化マロニル（４１１μＬ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ’−（フェニルメチル）ウレア（６８５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチル）により標記の化合物（３９０ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．４１〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．３４（ｍ、３Ｈ）５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）１．２０（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２７】
２０ｂ）  Ｎ−｛［１−エチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
クロロホルム（１０ｍＬ）中の１−エチル−３−（フェニルメチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（３９０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５４６μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアナト酢酸エチル（１３５μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を乾燥して濃縮した。メタノール−水から結晶化して標記の化合物（３５０ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｑ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２８】
実施例２１
【化３５】
2009541351.tif 000037
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１２９】
２１ａ）  １−（フェニルメチル）−３−プロピル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
二塩化マロニル（４２７μＬ、４．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−（フェニルメチル）−Ｎ’−プロピルウレア（７７８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチル）により標記の化合物（７３０ｍｇ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．３８（ｍ、３Ｈ）５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．７９〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）１．５７〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３０】
２１ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
クロロホルム（１２ｍＬ）中の１−（フェニルメチル）−３−プロピル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（７３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９７０μＬ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアナト酢酸エチル（２３９μＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を乾燥して濃縮した。エタノール−水から結晶化して標記の化合物（８００ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３１】
実施例２２
【化３６】
2009541351.tif 000038
Ｎ−｛［１−ブチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１３２】
２２ａ）  １−ブチル−３−（フェニルメチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
二塩化マロニル（４９７μＬ、５．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−ブチル−Ｎ’−（フェニルメチル）ウレア（９５９ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチル）により標記の化合物（６７６ｍｇ、５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．２９〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ、１Ｈ）４．９２（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、２Ｈ）１．４８（ｔｔ、２Ｈ）、１．２８（ｔｑ、Ｊ＝７．４９、７．３３Ｈｚ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３３】
２２ｂ）  Ｎ−｛［１−ブチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
クロロホルム（１２ｍＬ）中の１−ブチル−３−（フェニルメチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（６７６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８２６μＬ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアナト酢酸エチル（２１１μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で３時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（７ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を乾燥して濃縮した。エタノール−水から結晶化して標記の化合物（５８０ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｄｑ、Ｊ＝７．５８、７．４１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｄｑ、Ｊ＝１４．９７、７．３９Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３４】
実施例２３
【化３７】
2009541351.tif 000039
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１３５】
２３ａ）  Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−（フェニルメチル）ウレア
イソシアン酸フェネチル（６１２μＬ、４．４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム中のベンジルアミン塩酸塩（６３５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（７６６μＬ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で加え、１時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（１．０ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．２０〜７．４１（ｍ、８Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１３６】
２３ｂ）  １−（２−フェニルエチル）−３−（フェニルメチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
二塩化マロニル（５４６μＬ、５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−（フェニルメチル）ウレア（１．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜２５％酢酸エチル）により標記の化合物（９３０ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９６、１．６４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４〜７．４０（ｍ、８Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．０８〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．８７〜２．９７（ｍ、２Ｈ）。
【０１３７】
２３ｃ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−３−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
クロロホルム（１５ｍＬ）中の１−（２−フェニルエチル）−３−（フェニルメチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（９３０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアナト酢酸エチル（２５０μＬ、２．８９ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で３時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を乾燥し、濃縮して固体とした。固体をジエチルエーテルでスラリーとし、集め、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥して標記の化合物（５８０ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０８〜７．４４（ｍ、１０Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）。
【０１３８】
実施例２４
【化３８】
2009541351.tif 000040
Ｎ−｛［３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１３９】
２４ａ）  １−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−３−（１−メチルエチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
４−ｔ−ブチルベンジルアミン（７０４μＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸イソプロピル（３９２μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物をクロロホルム（１０ｍＬ）中で１時間撹拌した。二塩化マロニル（３８８μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃にて１時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標記の化合物（３８５ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．３４〜７．４３（ｍ、４Ｈ）、５．０３〜５．０９（ｍ、１Ｈ）５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。
【０１４０】
２４ｂ）  Ｎ−｛［３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
クロロホルム（１０ｍＬ）中の１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−３−（１−メチルエチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（３８５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４１８μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアナト酢酸エチル（１０３μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で３時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（８ｍＬ）で処理し、３時間撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を乾燥し、濃縮した。少量のジエチルエーテルを加えたヘキサンでトリチュレートすることにより得られた固体を集め、ヘキサンで洗浄して標記の化合物（３３８ｍｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５２、６．６９、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）。
【０１４１】
実施例２５
【化３９】
2009541351.tif 000041
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０１４２】
２５ａ）  １−シクロヘキシル−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
４−ｔ−ブチルベンジルアミン（８８０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸シクロヘキシル（６３８μＬ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）中で１時間撹拌した。二塩化マロニル（３８８μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を穏やかな還流下で１時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標記の化合物（１．２３ｇ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．３３〜７．４３（ｍ、４Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．５６〜４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．２０〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｔ、Ｊ＝１６．４２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０〜１．４３（ｍ、１１Ｈ）。
【０１４３】
２５ｂ）  Ｎ−［（１−シクロヘキシル−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
クロロホルム（２０ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（１．２３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアナト酢酸エチル（２９５μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（８ｍＬ）で処理し、３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。エタノール−水より得られた固体から、標記の化合物（１．３ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝１１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９〜１．３７（ｍ、１１Ｈ）、１．０４〜１．１９（ｍ、１Ｈ）。
【０１４４】
実施例２６
【化４０】
2009541351.tif 000042
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１，３−ビス（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１４５】
２６ａ）  １，３−ビス（１−メチルエチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
イソプロピルアミン（５２０μＬ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下でジクロロメタン（２５ｍＬ）中で撹拌し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のイソシアン酸イソプロピル（６００μＬ、６．１１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。二塩化マロニル（５９３μＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を穏やかな還流下で１時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、標記の化合物（９００ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ５．０４（ｄｔ、Ｊ＝１３．８９、６．９５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０１４６】
２６ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１，３−ビス（１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
クロロホルム（１５ｍＬ）中の１，３−ビス（１−メチルエチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（９００ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４７ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアナト酢酸エチル（３６２μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下で４時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（８ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮して得た固体を、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化して標記の化合物（９２５ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｔ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８〜５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０１４７】
実施例２７
【化４１】
2009541351.tif 000043
Ｎ−｛［３−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１４８】
２７ａ）  １−［（２−ブロモフェニル）メチル］−３−（１，１−ジメチルエチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
イソシアン酸ｔ−ブチル（５７１μＬ、５．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）中の２−ブロモベンジルアミン塩酸塩（１．１１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８６４μＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。二塩化マロニル（４８６μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃にて１時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）により、標記の化合物（５００ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．５８、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、９Ｈ）。
【０１４９】
２７ｂ）  Ｎ−｛［３−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−３−（１，１−ジメチルエチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４９０μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（１５ｍＬ）中で一緒に撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（１２１μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間撹拌し、１モルの塩酸で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（６．０ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび１モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。エタノール−水からの結晶化により標記の化合物（３９０ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０８（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔｄ、Ｊ＝７．７１、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、９Ｈ）。
【０１５０】
実施例２８
【化４２】
2009541351.tif 000044
Ｎ−［（１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０１５１】
２８ａ）  １−（２，６−ジクロロフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のイソシアン酸２，６−ジクロロフェニル（１．４７ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）および４−ｔ−ブチルベンジルアミン（１．３８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。二塩化マロニル（７６０μＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃にて１時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）により、標記の化合物（２．２ｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．５０（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝０．５１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。
【０１５２】
２８ｂ）  Ｎ−［（１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（２．３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１０．９７ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（５０ｍＬ）中で一緒に撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（４６９μＬ、５．４８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩撹拌し、１モルの塩酸で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により純粋なエステルを得て、これをエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム溶液（５．０ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび１モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。エタノール−水からの結晶化により標記の化合物（１．８ｇ、６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。
【０１５３】
実施例２９
【化４３】
2009541351.tif 000045
Ｎ−［（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０１５４】
２９ａ）  １−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のイソシアン酸２，４−ジクロロフェニル（１．４３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および４−ｔ−ブチルベンジルアミン（１．３４ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。二塩化マロニル（７３９μＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃にて１時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）により、標記の化合物（２．６ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．５８（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０１〜５．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。
【０１５５】
２９ｂ）  Ｎ−［（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（２．５７ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．１２ｍＬ、１２．２６ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（５０ｍＬ）中で一緒に撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（５２４μＬ、６．１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩撹拌し、１モルの塩酸で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により純粋なエステルを得て、これをエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム溶液（５．０ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび１モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。ヘキサンでトリチュレートすることにより、標記の化合物（６８０ｍｇ、５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．８７（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６２（無、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。
【０１５６】
実施例３０
【化４４】
2009541351.tif 000046
Ｎ−［（１−（２−ブロモフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０１５７】
３０ａ）  １−（２−ブロモフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のイソシアン酸２−ブロモフェニル（１．１１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および４−ｔ−ブチルベンジルアミン（１．０ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で２時間撹拌した。二塩化マロニル（７３９μＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃にて３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）により、標記の化合物（１．７５ｇ、７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．９６、１．３９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔｄ、Ｊ＝７．７１、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．８３、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１〜５．１８（ｍ、１Ｈ）、５．０２〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。
【０１５８】
３０ｂ）  Ｎ−［（１−（２−ブロモフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
１−（２−ブロモフェニル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（１．７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（２０ｍＬ）中で一緒に撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（３３８μＬ、３．９６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４時間撹拌し、１モルの塩酸で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（６．０ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび１モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して泡状物質とした。ヘキサンでトリチュレートすること、および一晩そのままにすることにより、標記の化合物（１．３ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１４（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．５８、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔｄ、Ｊ＝７．５８、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．９８〜５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。
【０１５９】
実施例３１
【化４５】
2009541351.tif 000047
Ｎ−［（１−（２−ビフェニリル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０１６０】
３１ａ）  １−（２−ビフェニリル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のイソシアン酸２−ビフェニル（８５８μＬ、５．０ｍｍｏｌ）および４−ｔ−ブチルベンジルアミン（８８１μＬ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で一晩撹拌した。二塩化マロニル（４８６μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃にて３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）により、ガム状物質である標記の化合物（１．８６ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．４８〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．０７、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４〜４．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。
【０１６１】
３１ｂ）  Ｎ−［（１−（２−ビフェニリル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
１−（２−ビフェニリル）−３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（１．８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７３０μＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で一緒に撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（４７４μＬ、４．２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、１モルの塩酸で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）で処理し、２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび１モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の少量のジクロロメタンでトリチュレートすることにより、標記の化合物（１．３ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。
【０１６２】
実施例３２
【化４６】
2009541351.tif 000048
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１６３】
３２ａ）  １−（フェニルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
クロロホルム（４０ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン（４００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸ベンジル（４９０μＬ、３．９６ｍｍｏｌ）の混合物を不活性雰囲気下で４時間撹拌した。二塩化マロニル（３８８μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃にて３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル−ヘキサン）により、標記の化合物（９８０ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．２３〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．６９〜４．７９（ｍ、Ｊ＝１２．０６、１２．０６、３．９２、３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．４２９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、２Ｈ）２．４１（ｑｄ、Ｊ＝１２．３８、４．５５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｄｄ、Ｊ＝１２．００、２．１５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１６４】
３２ｂ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
１−（フェニルメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（９７０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１１ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で一緒に撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（３６０μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、１モルの塩酸で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）で処理し、４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび１モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して固体とした。固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、集め、少量のジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記の化合物（１．０５ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．８６〜４．９６（ｍ、Ｊ＝１１．９１、１１．９１、３．８５、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１２、４．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１１．３７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、２．５３〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１０．３６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１６５】
実施例３３
【化４７】
2009541351.tif 000049
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１６６】
３３ａ）  １−シクロヘキシル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
クロロホルム（４０ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン（４００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸シクロヘキシル（５０５μＬ、３．９６ｍｍｏｌ）の混合物を不活性雰囲気下で４時間撹拌した。二塩化マロニル（３８８μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃にて３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）により、標記の化合物（９００ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．７２（ｔｔ、Ｊ＝１２．０９、３．９５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２〜４．５１（ｍ、Ｊ＝１２．１６、１２．１６、３．６０、３．４１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１２、４．２９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝１０．９９Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｑｄ、Ｊ＝１２．３８、４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｑｄ、Ｊ＝１２．５１、３．４１Ｈｚ、２Ｈ）１．７７（ｄ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｄｄ、Ｊ＝１１．８７、２．２７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１〜１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｔｔ、Ｊ＝１２．８５、３．０６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６７】
３３ｂ）  Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
１−シクロヘキシル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（９００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で一緒に撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（３６０μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、１モルの塩酸で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）で処理し、４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび１モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して固体とした。固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、集め、少量のジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記の化合物（５７０ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｔ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３〜４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝１１．４９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１２、４．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１２．９７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１〜１．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０１６８】
実施例３４
【化４８】
2009541351.tif 000050
Ｎ−｛［３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（２−チエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１６９】
３４ａ）  １−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−３−（２−チエニル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のイソシアン酸２−チエニル（９７０ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）および４−ｔ−ブチルベンジルアミン（１．３８ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）の混合物を不活性雰囲気下で２時間撹拌した。二塩化マロニル（７５４μＬ、７．７６ｍｍｏｌ）を加え（加えると暗色になった）、混合物を還流下で１．５時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）により、標記の化合物（２７４ｍｇ、１０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．５７（ｄｄ、Ｊ＝５．５６、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．４３、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝３．６６、１．３９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。
【０１７０】
３４ｂ）  Ｎ−｛［３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（２−チエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−３−（２−チエニル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（２７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２８μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（５ｍＬ）中で一緒に撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（５６．４μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、１モルの塩酸で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび１モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮し、ジエチルエーテルに溶解し、脱色炭とともに温めた。混合物をろ過し、濃縮して泡状物質とした。固体をヘキサンでトリチュレートし、集めた。分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）により標記の化合物（１２０ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．０５、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．１２〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。
【０１７１】
実施例３５
【化４９】
2009541351.tif 000051
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０１７２】
３５ａ）  １−シクロヘキシル−３−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のイソシアン酸シクロヘキシル（６３８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および３−モルホリノプロピルアミン（７３０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を不活性雰囲気下で３時間撹拌した。二塩化マロニル（４８６μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で３時間加熱した。混合物を水、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％メタノール−ジクロロメタン）により、標記の化合物（７８５ｍｇ、４７％）を得た。
【０１７３】
３５ｂ）  Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
１−シクロヘキシル−３−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（７８５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８０５μＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で一緒に撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（２６０μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸に溶解し、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機溶液を食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）で精製することにより標記の化合物（９０ｍｇ、９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、６Ｈ）、２．８６〜３．３１（ｂｒ．ｍ、６Ｈ）、２．１８〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．２１〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．０３〜１．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０１７４】
実施例３６
【化５０】
2009541351.tif 000052
Ｎ−｛［３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（３−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１７５】
３６ａ）  １−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−３−（３−ピリジニル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−イソシアン酸ピリジン（６２２ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）および４−ｔ−ブチルベンジルアミン（９１２μＬ、５．１８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。ウレアをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、メトキシエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１．０ｍＬ）およびナトリウムエトキシド（エタノール中の２１モルの溶液、１．０ｍＬ）で処理し、還流下で２４時間、不活性雰囲気中で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記の化合物（３４０ｍｇ、１９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．８０、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．２１、４．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．２９〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。
【０１７６】
３６ｂ）  Ｎ−｛［３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（３−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−３−（３−ピリジニル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（３４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３３４μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（２５ｍＬ）中で一緒に撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（１０８μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、１モルの塩酸および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出し、有機溶液を食塩水で洗浄し、濃縮した。固体残渣を温エタノールでスラリーとし、固体を集め、エタノール−水から再結晶化することにより標記の化合物（１００ｍｇ、２３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．６７、１．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ、４Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．１１〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。
【０１７７】
実施例３７
【化５１】
2009541351.tif 000053
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２−フルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０１７８】
３７ａ）  Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のイソシアナト酢酸エチル（９．７ｍＬ、８６．３２ｍｍｏｌ）を撹拌したジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の１−シクロヘキシルピリミジントリオン（１６．５ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７．２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。混合物を３時間撹拌し、１モルの塩酸を加え、標記の化合物の沈殿を誘起した。固体を集め、１モルの塩酸で洗浄した。固体をジエチルエーテルでスラリーとし、集め、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、その後乾燥して標記の化合物（２３ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、４Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０〜１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．１７〜１．３６（ｍ、５Ｈ）、１．１１（ｑ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７９】
３７ｂ）  Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２−フルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７４０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および臭化２−フルオロベンジル（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（１６３ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｑｄ、Ｊ＝１２．３８、２．７８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６〜１．１７（ｍ、１Ｈ）。
【０１８０】
実施例３８
【化５２】
2009541351.tif 000054
Ｎ−（｛３−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０１８１】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７４０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および臭化２−クロロベンジル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（１９３ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９〜１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１２．９７Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６〜１．１６（ｍ、１Ｈ）。
【０１８２】
実施例３９
【化５３】
2009541351.tif 000055
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−［（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０１８３】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７４０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および６−（ブロモメチル）−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（１５６ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．８０、３．２８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．２１、１．３９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、７Ｈ）、１．０１〜１．３７（ｍ、１５Ｈ）。
【０１８４】
実施例４０
【化５４】
2009541351.tif 000056
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０１８５】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７４０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および臭化２，４−ジメチルベンジル（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（１７３ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１８〜２．２９（ｍ、５Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１０．３６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８６】
実施例４１
【化５５】
2009541351.tif 000057
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０１８７】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７４０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および臭化２，４，６−トリフルオロベンジル（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（２４０ｍｇ、５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１１〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝１２．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９〜２．３０（ｍ、Ｊ＝１２．２５、１２．２５、１２．１３、２．５３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、Ｊ＝１３．０１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６〜１．１７（ｍ、１Ｈ）。
【０１８８】
実施例４２
【化５６】
2009541351.tif 000058
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０１８９】
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および塩化４−イソプロピルベンジル（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（１６１ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ、４Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝１１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９〜２．９０（ｍ、Ｊ＝６．８６、６．８６、６．８６、６．８６、６．８６、６．８６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｔ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２〜１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．０９〜１．２０（ｍ、７Ｈ）。
【０１９０】
実施例４３
【化５７】
2009541351.tif 000059
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２−エチルフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０１９１】
ジメチルアセトアミド（８．０ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（６８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）および塩化２−および４−エチルベンジルの両方（４６４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（８０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）で分離して、ａ）Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２−エチルフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン酸エチル（１００ｍｇ、１１％）およびｂ）Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル｝グリシン酸エチル（３００ｍｇ、３３％）を得た。生成物ａ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（５８ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１４〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝１１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．５６、２Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６〜１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．２３〜１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４〜１．１７（ｍ、１Ｈ）。
【０１９２】
実施例４４
【化５８】
2009541351.tif 000060
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０１９３】
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル｝グリシン酸エチル（実施例４３の生成物ｂ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（１９５ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１、２Ｈ）、２．５６（ｑ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１０．３６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６〜１．１７（ｍ、４Ｈ）。
【０１９４】
実施例４５
【化５９】
2009541351.tif 000061
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０１９５】
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および塩化２，４，６−トリメチルベンジル（３３９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（６１ｍｇ、１３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝１２．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．２９（ｍ、８Ｈ）、２．１４〜２．２０（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２〜１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｑ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５〜１．１７（ｍ、１Ｈ）。
【０１９６】
実施例４６
【化６０】
2009541351.tif 000062
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（２−シクロヘキシルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０１９７】
ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および臭化２−シクロヘキシルエチル（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。トルエンからの再結晶化により標記の化合物（１８０ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１５（ｂｒ．ｓ．、Ｊ＝５．４３、５．４３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．８７（ｍ、１０Ｈ）、１．３５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０４〜１．３５（ｍ、７Ｈ）、０．９１（ｑ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１９８】
実施例４７
【化６１】
2009541351.tif 000063
Ｎ−［（３−｛［３，５−ビス（メチロキシ）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０１９９】
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）および臭化３，５−ジメトキシベンジル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。トルエンからの再結晶化により標記の化合物（１９０ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、３Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６〜１．１７（ｍ、１Ｈ）。
【０２００】
実施例４８
【化６２】
2009541351.tif 000064
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（２−ナフタレニルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２０１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−［（３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチルナフタレン（１９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびポリマー結合の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミン−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ｐｏｌ−ＢＥＭＰ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波合成器で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、混合物をろ過し、固体をジクロロメタン（３×３ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、所望の中間体エステルを得た。粗エステルをエタノール（４ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）に溶解し、溶液を２時間撹拌し、その後１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えて中和した。固体を集め、水（３×４ｍＬ）で洗浄し、一晩真空下で乾燥して標記の化合物（７７ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１３〜１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．５６〜１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７７〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２６〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．２、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｔ、Ｊ＝２．１、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．９０（ｍ、４Ｈ）、１０．２１〜１０．３４（ｍ、１Ｈ）。
【０２０２】
実施例４９
【化６３】
2009541351.tif 000065
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−［（４−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０２０３】
臭化４−メチルベンジルを２−ブロモメチルナフタレンの代わりに使用して、実施例４８に記載した手順に従って、標記の化合物を２７％の収率（６７ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１０〜１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．５２〜１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７６〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．４３（ｍ、５Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝３．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４〜４．８２（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、７．０６〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、１０．１５〜１０．３６（ｍ、１Ｈ）。
【０２０４】
実施例５０
【化６４】
2009541351.tif 000066
Ｎ−｛［３−（４−ビフェニリルメチル）−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２０５】
４−ブロモメチルビフェニルを２−ブロモメチルナフタレンの代わりに使用して、実施例４８に記載した手順に従って、標記の化合物を１７％の収率（４８ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１３〜１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．５５〜１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７６〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝３．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２〜４．９２（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．４２〜５．９７（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４６〜７．６１（ｍ、６Ｈ）、１０．１４〜１０．４２（ｍ、１Ｈ）。
【０２０６】
実施例５１
【化６５】
2009541351.tif 000067
Ｎ−［（３−｛［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０２０７】
２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールを２−ブロモメチルナフタレンの代わりに使用して、実施例４８に記載した手順に従って、標記の化合物を１０％の収率（３０ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１１〜１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．５７〜１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７４〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝３．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７〜４．９５（ｍ、３Ｈ）、５．０９〜５．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．５３〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７４〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．１８〜８．２７（ｍ、１Ｈ）、１０．２２〜１０．４２（ｍ、１Ｈ）。
【０２０８】
実施例５２
【化６６】
2009541351.tif 000068
Ｎ−（｛３−［２−（４−ビフェニリル）−２−オキソエチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０２０９】
２−ブロモ−４’−フェニルアセトフェノンを２−ブロモメチルナフタレンの代わりに使用して、実施例４８に記載した手順に従って、標記の化合物を８％の収率（２４ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１１〜１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．２７〜１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．５９〜１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．７８〜１．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、４．１５〜４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．６２〜４．８７（ｍ、１Ｈ）、５．３６〜５．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３９〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６１〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０７〜１０．４２（ｍ、１Ｈ）。
【０２１０】
実施例５３
【化６７】
2009541351.tif 000069
Ｎ−［（１，３−ビス｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０２１１】
５３ａ）  Ｎ，Ｎ’−ビス｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝ウレア
ジホスゲン（７２５μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）中の４−ｔ−ブチルベンジルアミン（８８０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下、室温にて加えた。固体が沈殿し、混合物をその後固体が溶解するまで７０℃に加熱した。１時間の撹拌の後、４−ｔ−ブチルベンジルアミン（８８０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７５μＬ）を加え、混合物を１時間撹拌し、１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して油を得て、これを一晩おいて固化して標記の化合物（７１０ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．３０〜７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、４Ｈ）、６．３４（ｔ、Ｊ＝５．９４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、４Ｈ）、１．２７（ｓ、１８Ｈ）。
【０２１２】
５３ｂ）  １，３−ビス｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
二塩化マロニル（１９５μＬ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビス｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝ウレアの撹拌された溶液に加え、混合物を還流下で２時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）で精製して、標記の化合物（７００ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．２９〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、４．８７（ｓ、４Ｈ）、３．８６〜３．９３（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、１８Ｈ）。
【０２１３】
５３ｃ）  Ｎ−［（１，３−ビス｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
１，３−ビス｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（７００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５７４μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（２０２μＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５時間撹拌し、その後温めて反応を完了させた。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮し、エタノール−６モル水酸化ナトリウム溶液に溶解し、撹拌し、穏やかに温めて加水分解を完了させた。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮し、水性エタノールから得られた固体により標記の化合物（７００ｍｇ、８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、４Ｈ）、４．９４（ｓ、４Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝４．０４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、１８Ｈ）。
【０２１４】
実施例５４
【化６８】
2009541351.tif 000070
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（４−メチルシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２１５】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のイソシアン酸シクロヘキシル（１２５２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−メチルシクロヘキシルアミン（１１３２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。溶液を室温で２時間撹拌しておき、その後溶媒を蒸発させ、残渣を二塩化マロニル（１０ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。混合物をマイクロ波合成器（８０℃／２０分）で加熱した。すべての揮発性成分を蒸発させ、残渣をイソシアナト酢酸エチル（１０ｍｍｏｌ）とともにクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、その後混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、中間体エステルを得た。エステルをエタノール（４ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を２時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により中和した。固体を集め、水（３×４ｍＬ）で洗浄し、吸引下で一晩乾燥して
標記の化合物（４４３ｍｇ、１１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．８５〜０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．１０〜１．１３（ｍ、３Ｈ）、１．１６〜１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．５３〜１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．７３〜１．８９（ｍ、３Ｈ）、２．２５〜２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．５０〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０１〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０〜４．８２（ｍ、２Ｈ）、１０．２５〜１０．３６（ｍ、１Ｈ）。
【０２１６】
実施例５５
【化６９】
2009541351.tif 000071
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０２１７】
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率２１％（９３１ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．７７〜０．９４（ｍ、１３Ｈ）、１．０３〜１．４５（ｍ、６Ｈ）、１．４５〜１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．７７〜１．９７（ｍ、３Ｈ）、２．１８〜２．４８（ｍ、３Ｈ）、４．０１〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８〜４．８２（ｍ、２Ｈ）、１０．２６〜１０．３６（ｍ、１Ｈ）。
【０２１８】
実施例５６
【化７０】
2009541351.tif 000072
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０２１９】
アニリンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率５％（１９８ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０２〜１．４６（ｍ、５Ｈ）、１．５４〜１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．７８〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２６〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９〜４．８７（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、１０．０６〜１０．４２（ｍ、１Ｈ）。
【０２２０】
実施例５７
【化７１】
2009541351.tif 000073
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０２２１】
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率７％（３２１ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０９〜１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．２６〜１．４３（ｍ、１３Ｈ）、１．５８〜１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．７８〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、２０．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８〜４．８８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１０〜１０．４２（ｍ、１Ｈ）。
【０２２２】
実施例５８
【化７２】
2009541351.tif 000074
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（シクロヘキシルメチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２２３】
シクロヘキシルメチルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率２２％（４４２ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．８５〜１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．１１〜１．２８（ｍ、５Ｈ）、１．２８〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．７９（ｍ、１０Ｈ）、１．７９〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１．４、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝３．０、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５〜４．８３（ｍ、１Ｈ）、１０．１７〜１０．３３（ｍ、１Ｈ）。
【０２２４】
実施例５９
【化７３】
2009541351.tif 000075
Ｎ−［（３−シクロヘプチル−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０２２５】
シクロヘプチルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率２９％（５８３ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０３〜１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．１９〜１．３４（ｍ、３Ｈ）、１．３４〜１．８４（ｍ、１４Ｈ）、２．１４〜２．３６（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６〜４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．７３〜４．８９（ｍ、１Ｈ）、１０．１１〜１０．２３（ｍ、１Ｈ）。
【０２２６】
実施例６０
【化７４】
2009541351.tif 000076
Ｎ−［（３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０２２７】
シクロヘキシルメチルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率２２％（４４２ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．８５〜１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．１１〜１．２８（ｍ、５Ｈ）、１．２８〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．７９（ｍ、１０Ｈ）、１．７９〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１．４、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝３．０、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５〜４．８３（ｍ、１Ｈ）、１０．１７〜１０．３３（ｍ、１Ｈ）。
【０２２８】
実施例６１
【化７５】
2009541351.tif 000077
Ｎ−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０２２９】
エクソ−２−アミノノルボルナンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率３０％（６０４ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９６〜１．３４（ｍ、９Ｈ）、１．３５〜１．６７（ｍ、６Ｈ）、１．６７〜１．８４（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜２．３６（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５〜４．７２（ｍ、２Ｈ）、１０．１１〜１０．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０２３０】
実施例６２
【化７６】
2009541351.tif 000078
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（３−メチルシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２３１】
３−メチルシクロヘキシルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率４１％（８３６ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７〜１．４８（ｍ、８Ｈ）、１．４９〜１．６７（ｍ、６Ｈ）、１．６９〜１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．０８〜２．３７（ｍ、４Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５〜４．７６（ｍ、２Ｈ）、１０．１２〜１０．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０２３２】
実施例６３
【化７７】
2009541351.tif 000079
Ｎ−［（３−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０２３３】
シクロプロピルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率２０％（３５１ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９５〜１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．１２〜１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．２９〜１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．５７〜１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．８０〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６〜４．８２（ｍ、１Ｈ）、１０．２１〜１０．３１（ｍ、１Ｈ）。
【０２３４】
実施例６４
【化７８】
2009541351.tif 000080
Ｎ−［（１−シクロブチル−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０２３５】
シクロブチルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率２３％（４２４ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１４〜１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．５６〜１．９８（ｍ、７Ｈ）、２．１４〜２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．８０〜３．００（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８〜４．８３（ｍ、１Ｈ）、５．０８〜５．３３（ｍ、２Ｈ）、１０．２２〜１０．３２（ｍ、１Ｈ）。
【０２３６】
実施例６５
【化７９】
2009541351.tif 000081
Ｎ−［（３−シクロヘキシル−１−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０２３７】
方法１
６５．１  シクロペンチルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率１９％（３５７ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１４〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．５２〜１．７３（ｍ、５Ｈ）、１．７５〜２．００（ｍ、７Ｈ）、２．００〜２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４〜４．８２（ｍ、１Ｈ）、５．１１〜５．３８（ｍ、１Ｈ）、１０．２３〜１０．３５（ｍ、１Ｈ）。
【０２３８】
方法２
６５．２ａ）  １−シクロヘキシル−３−シクロペンチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
アルゴン下のジクロロメタン（５００ｍＬ）中のイソシアン酸シクロヘキシル（１４．７ｇ、１１７．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）中のシクロペンチルアミン（１１．５８ｍＬ、１１７．３４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、一晩撹拌してウレアの濃懸濁物とした。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の二塩化マロニル（１２．５５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を穏やかな還流下で３．５時間加熱した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
エタノールからの結晶化および液部のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル）により標記の化合物（１８．９ｇ、５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．９６〜５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｔｔ、Ｊ＝１２．１３、３．５４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｄｄｄ、２Ｈ）、１．６７〜２．００（ｍ、８Ｈ）、１．４１〜１．６６（ｍ、５Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）。
【０２３９】
６５．２ｂ）  Ｎ−［（３−シクロヘキシル−１−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
イソシアナト酢酸エチル（８．３３ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８００ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−シクロペンチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（１８．８ｇ、６７．５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２３．５３ｍＬ、１３５．０８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、２時間撹拌した。予備実施（約２５％規模）の反応混合物を加えた。合わせた反応混合物を２モルの塩酸（２×１．０Ｌ）で洗浄し、濃縮した。残渣をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、３モルの水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で処理した。混合物を２時間撹拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、混合物を６モルの塩酸（２００ｍＬ）で酸性化し、水（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機溶液を１モルの塩酸で洗浄した。有機溶液を乾燥し、濃縮し、固体残渣を酢酸（３００ｍＬ）から再結晶化して標記の化合物（１５．５ｇ、４９％）を得た。Ｍｐ２２２〜２２４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０８（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｔ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８〜５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝１２．２５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．９１（ｍ、６Ｈ）、１．４６〜１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｑ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４０】
実施例６６
【化８０】
2009541351.tif 000082
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１，３−ビス（３−メチルブチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２４１】
６６ａ）  Ｎ，Ｎ’−ビス（３−メチルブチル）ウレア
イソアミルアミン（１．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）中の［１，３］オキサチオロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（７６５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２時間撹拌し、固体を集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標記の化合物（１．１ｇ、９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ４．８６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｔｄ、Ｊ＝７．３３、５．８１Ｈｚ、４Ｈ）、１．６１〜１．７２（ｍ、Ｊ＝１３．３９、６．６９、６．６９、６．６９、６．６９、２Ｈ）、１．４０〜１．４８（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｑ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０２４２】
６６ｂ）  １，３−ビス（３−メチルブチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
塩化エチルマロニル（７６８μＬ、６．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビス（３−メチルブチル）ウレア（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を７０℃にて２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して３−（（３−メチルブチル）｛［（３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸エチルに加えた。中間体をエタノール（３０ｍＬ）、ＤＢＵ（９００μＬ、６ｍｍｏｌ）に溶解し、７０℃に５分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（１．２ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．６５〜３．７８（ｍ、３Ｈ）、１．５６（ｄｔ、Ｊ＝２０．０２、１３．３３、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２〜１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２４３】
６６ｃ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１，３−ビス（３−メチルブチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
１，３−ビス（３−メチルブチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（１．２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中で撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（５０１μＬ、４．４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５時間撹拌し、１モルの塩酸（×２）で洗浄し、濃縮し、エタノール−６モルの水酸化ナトリウムに溶解し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチル（×２）に抽出した。抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮し、乾燥し、濃縮した。標記の化合物を、酢酸から再結晶化した（４３０ｍｇ、２６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、４．０９〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７７〜３．８６（ｍ、４Ｈ）、１．５１〜１．６２（ｄｔ、Ｊ＝１３．２９、６．５９、６．５９、６．５９、６．５９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０２４４】
実施例６７
【化８１】
2009541351.tif 000083
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，３−ビス｛［２−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０２４５】
６７ａ）  １，３−ビス｛［２−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
イソシアン酸２−メトキシベンジル（９２３μＬ、６．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）中の２−メトキシベンジルアミン（７７５μＬ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。塩化エチルマロニル（７６８μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に２時間加熱した。ＤＢＵ（１．０ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間加熱した。混合物を冷却し、１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。標記の化合物をジエチルエーテル中でトリチュレートすることにより、固体として得た（１．６５ｇ、７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．２２（ｔ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｔ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、３．７９〜３．８０（ｓ、２Ｈ）。
【０２４６】
６７ｂ）  Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，３−ビス｛［２−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
１，３−ビス｛［２−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（１．６４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中で撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（５００μＬ、４．４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５時間撹拌し、１モルの塩酸（×２）で洗浄し、濃縮し、エタノール−６モルの水酸化ナトリウムに溶解し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチル（×２）に抽出した。抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮し、乾燥し、濃縮した。標記の化合物を、酢酸から再結晶化した（１．０ｇ、４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１１（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６〜６．９６（ｍ、４Ｈ）、５．００（ｓ、４Ｈ）、４．１０〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）。
【０２４７】
実施例６８
【化８２】
2009541351.tif 000084
Ｎ−（｛１，３−ビス［（２−クロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０２４８】
６８ａ）  １，３−ビス［（２−クロロフェニル）メチル］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
イソシアン酸２−クロロベンジル（８７５μＬ、６．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）中の２−クロロベンジルアミン（７２５μＬ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。塩化エチルマロニル（７６８μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に２時間加熱した。ＤＢＵ（１．０ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間加熱した。混合物を冷却し、１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮して油（２．０ｇ、８８％）とした。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．４５〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、４．９８（ｓ、４Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）。
【０２４９】
６８ｂ）  Ｎ−（｛１，３−ビス［（２−クロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
１，３−ビス［（２−クロロフェニル）メチル］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（３５ｍＬ）中で撹拌し、イソシアナト酢酸エチル（５９４μＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５時間撹拌し、１モルの塩酸（×２）で洗浄し、濃縮し、エタノール−６モルの水酸化ナトリウムに溶解し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチル（×２）に抽出した。抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮し、乾燥し、濃縮した。標記の化合物を、酢酸から再結晶化した（１．５９ｇ、６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．８１、３．２８Ｈｚ、４Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．３１、３．７９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）。
【０２５０】
実施例６９
【化８３】
2009541351.tif 000085
Ｎ−［（１，３−ジヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０２５１】
イソシアン酸ヘキシル（７２８μＬ、５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｎ−ヘキシルアミン（６６０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。二塩化マロニル（４８６μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を穏やかな還流下で１時間加熱した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に再溶解し、混合物をイソシアナト酢酸エチル（５６１μＬ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、混合物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をヘキサンでスラリーにして、標記の化合物（８９０ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５〜３．８４（ｍ、４Ｈ）、５．０９（ｓ、４Ｈ）、１．５３（ｓ、４Ｈ）、１．２６（ｓ、１２Ｈ）、０．８２〜０．９０（ｍ、６Ｈ）。
【０２５２】
実施例７０
【化８４】
2009541351.tif 000086
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（２−メチルシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２５３】
２−メチルシクロヘキシルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率１９％（３９０ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．６８〜０．８４（ｍ、３Ｈ）、１．１４〜１．４３（ｍ、８Ｈ）、１．５３〜１．７６（ｍ、５Ｈ）、１．７６〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．１４〜２．４３（ｍ、３Ｈ）、４．１８〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．３８〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．６２〜４．８７（ｍ、２Ｈ）、１０．２１〜１０．４３（ｍ、１Ｈ）。
【０２５４】
実施例７１
【化８５】
2009541351.tif 000087
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（２−ナフタレニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２５５】
２−アミノナフタレンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率０．６％（１２．９ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０４〜１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２７〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５７〜１．９３（ｍ、６Ｈ）、２．２６〜２．４８（ｍ、４Ｈ）、４．０６〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２〜４．９１（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．８４〜８．０３（ｍ、２Ｈ）、１０．２１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５６】
実施例７２
【化８６】
2009541351.tif 000088
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−３−ヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０２５７】
イソシアン酸シクロヘキシル（６３５μＬ、５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｎ−ヘキシルアミン（６６０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。二塩化マロニル（４８６μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を穏やかな還流下で１時間加熱した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に再溶解し、混合物をイソシアナト酢酸エチル（５６１μＬ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、混合物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して茶色の油とした。粗生成物を冷凍庫に一晩おいて、いくつかの固体を得た。液部を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）で精製して追加の生成物を得て、先に得られた固体と合わせ、エタノール−水から再結晶化して、標記の化合物（４８０ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１５（ｔ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、２Ｈ）、２．１６〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１２．３８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２〜１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．２６（ｓ、８Ｈ）、１．０３〜１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．７９〜０．９２（ｍ、３Ｈ）。
【０２５８】
実施例７３
【化８７】
2009541351.tif 000089
Ｎ−［（１，３−ジシクロヘプチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０２５９】
シクロヘプチルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率７％（１４２．６ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１９〜１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．３７〜１．９２（ｍ、１７Ｈ）、２．２０〜２．４２（ｍ、６Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９〜５．０３（ｍ、３Ｈ）、１０．２０〜１０．４６（ｍ、１Ｈ）。
【０２６０】
実施例７４
【化８８】
2009541351.tif 000090
Ｎ−［（１，３−ジシクロペンチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０２６１】
方法１
シクロペンチルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに、およびイソシアン酸シクロペンチルをイソシアン酸シクロヘキシルの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率１４％（２６３ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．５０〜１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．７５〜１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．８８〜２．００（ｍ、４Ｈ）、２．０１〜２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．５６〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２〜５．４０（ｍ、２Ｈ）、１０．２８〜１０．４１（ｍ、１Ｈ）。
【０２６２】
実施例７５
【化８９】
2009541351.tif 000091
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２６３】
２，３−ジメチルシクロヘキシルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率５％（８５ｍｇ）で調製した。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
実施例７６
【化９０】
2009541351.tif 000092
４−［５−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］シクロヘキサンカルボン酸
【０２６５】
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率１６％（１５１ｍｇ）で調製した。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
実施例７７
【化９１】
2009541351.tif 000093
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（４−エチルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２６７】
４−エチルシクロヘキシルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率２０％（１８５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．８５〜０．９６（ｍ、３Ｈ）、１．１０〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．５３〜１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．７３〜１．８９（ｍ、３Ｈ）、２．１９〜２．６１（ｍ、３Ｈ）、３．８５〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．５９〜４．８５（ｍ、２Ｈ）、５．０７〜５．３２（ｍ、２Ｈ）、１０．３０〜１０．４２６（ｍ、１Ｈ）。
【０２６８】
実施例７８
【化９２】
2009541351.tif 000094
シス−４−［３−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチロキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］シクロヘキサンカルボン酸
【０２６９】
シス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率９％（１１４ｍｇ）で調製した。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
実施例７９
【化９３】
2009541351.tif 000095
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロヘキシル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２７１】
１−アミノ−１−メチルシクロヘキシルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率１８％（５９５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９７〜１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．１９〜１．４４（ｍ、９Ｈ）、１．４６〜１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．７７〜１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．２２〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１１〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．５０〜４．７８（ｍ、１Ｈ）、１０．１５〜１０．３５（ｍ、１Ｈ）。
【０２７２】
実施例８０
【化９４】
2009541351.tif 000096
３−［５−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］シクロヘキサンカルボン酸
【０２７３】
３−アミノシクロヘキサンカルボン酸を４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率１８％（１８４ｍｇ）で調製した。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
実施例８１
【化９５】
2009541351.tif 000097
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２７５】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−［（３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトフェノン（３５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波合成器で１００℃にて１５分間加熱し、その後冷却し、ろ過した。残渣をジクロロメタン（３×３ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、所望の粗エステルを得た。エステルをエタノール（３ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）に溶解し、溶液を２時間撹拌し、その後１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えて中和した。固体を集め、水（３×４ｍＬ）で洗浄し、吸引下で一晩乾燥して標記の化合物（５１ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１０〜１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．２７〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．７７〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜５．０９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．１９〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．６２〜４．８５（ｍ、１Ｈ）、５．３１〜５．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５８〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．９７〜８．０３（ｍ、２Ｈ）、１０．０４〜１０．４２（ｍ、１Ｈ）。
【０２７６】
実施例８２
【化９６】
2009541351.tif 000098
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−｛２−［４−（メチロキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０２７７】
２−ブロモ−４’−メチロキシアセトフェノンを２−ブロモアセトフェノンの代わりに使用して、実施例８１に記載した手順に従って、標記の化合物を収率４８％（１９６ｍｇ）で調製した。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
実施例８３
【化９７】
2009541351.tif 000099
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０２７９】
２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノンを２−ブロモアセトフェノンの代わりに使用して、実施例８１に記載した手順に従って、標記の化合物を収率６１％（２４１ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１０〜１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．５７〜１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．７７〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．５２（ｍ、５Ｈ）、４．１１〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．６４〜４．８５（ｍ、１Ｈ）、５．２６〜５．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０２〜１０．４１（ｍ、１Ｈ）。
【０２８０】
実施例８４
【化９８】
2009541351.tif 000100
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２８１】
１−ブロモピナコロンを２−ブロモアセトフェノンの代わりに使用して、実施例８１に記載した手順に従って、標記の化合物を収率３１％（１１４ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０１〜１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）、１．５７〜１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．７６〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、４．１５〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．６２〜４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．８２〜４．９７（ｍ、２Ｈ）、９．９７〜１０．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０２８２】
実施例８５
【化９９】
2009541351.tif 000101
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０２８３】
２−ブロモ−４’−フェニルアセトフェノンを２−ブロモアセトフェノンの代わりに使用して、実施例８１に記載した手順に従って、標記の化合物を収率６９％（２７５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０６〜１．４３（ｍ、５Ｈ）、１．５５〜１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．７６〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２３〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、４．０９〜４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．６５〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２８〜５．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．９９〜８．０８（ｍ、２Ｈ）、１０．０１〜１０．５２（ｍ、１Ｈ）。
【０２８４】
実施例８６
【化１００】
2009541351.tif 000102
Ｎ−（｛３−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０２８５】
２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノンを２−ブロモアセトフェノンの代わりに使用して、実施例８１に記載した手順に従って、標記の化合物を収率６５％（２５９ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０５〜１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．５９〜１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．７７〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．６４〜４．８３（ｍ、１Ｈ）、５．２９〜５．４１（ｍ、２Ｈ）、７．７９〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、９．９９〜１０．４５（ｍ、１Ｈ）。
【０２８６】
実施例８７
【化１０１】
2009541351.tif 000103
Ｎ−（｛３−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０２８７】
１−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタン−１−オンを２−ブロモアセトフェノンの代わりに使用して、実施例８１に記載した手順に従って、標記の化合物を収率４４％（１８３ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０４〜１．４４（ｍ、５Ｈ）、１．５９〜１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．７７〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、４．１６〜４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．６５〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、５．３０〜５．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９〜７．７８（ｍ、１Ｈ）、１０．０２〜１０．４５（ｍ、１Ｈ）。
【０２８８】
実施例８８
【化１０２】
2009541351.tif 000104
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−１−（１−ナフタレニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２８９】
１−アミノナフタレンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率２０％（２５７ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０７〜１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．５６〜１．９０（ｍ、５Ｈ）、２．２７〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、４．０５〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１〜４．９２（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．８７〜８．００（ｍ、２Ｈ）、９．９９〜１０．４６（ｍ、１Ｈ）。
【０２９０】
実施例８９
【化１０３】
2009541351.tif 000105
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０２９１】
４，４−ジメチルシクロヘキシルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率３％（４５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９３（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）、１．１４〜１．５３（ｍ、１１Ｈ）、１．５６〜１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７７〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．２６〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、４．１５〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．５７〜４．８４（ｍ、２Ｈ）、１０．２０〜１０．４０（ｍ、１Ｈ）。
【０２９２】
実施例９０
【化１０４】
2009541351.tif 000106
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０２９３】
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７５０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および臭化２，３−ジフルオロベンジル（２５５μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。エタノール−水からの再結晶化により標記の化合物（１４０ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２５〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．５５〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．２０〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．０２〜１．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０２９４】
実施例９１
【化１０５】
2009541351.tif 000107
Ｎ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボノチオイル］グリシン酸エチル
【０２９５】
クロロホルム（２０ｍＬ）中の１，３−ジシクロヘキシル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（６６０ｍｇ、２．２５ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７８０μＬ、４．５ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（３４０μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を６時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）で精製し、エタノールからの結晶化により標記の化合物（２５０ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．５７（ｔ、Ｊ＝５．１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｔ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｑ、４Ｈ）１．７９（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、４Ｈ）、１．５５〜１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．２４〜１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｑ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９６】
実施例９２
【化１０６】
2009541351.tif 000108
Ｎ−［（１，３−ジシクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボノチオイル］グリシン
【０２９７】
クロロホルム（２０ｍＬ）中の１，３−ジシクロヘキシル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（６６０ｍｇ、２．２５ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７８０μＬ、４．５ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（３４０μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ、いくらか加熱）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム（３ｍＬ）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、酸性化して得られた固体をエタノール−水から再結晶化して標記の化合物（１３５ｍｇ、１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１６（ｓ、１Ｈ）、１２．５４（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１２．００Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｑ、４Ｈ）１．７９（ｄ、Ｊ＝１２．３８Ｈｚ、４Ｈ）、１．６３（ｔ、Ｊ＝１２．３８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２９（ｑ、４Ｈ）、１．１３（ｑ、２Ｈ）。
【０２９８】
実施例９３
【化１０７】
2009541351.tif 000109
６−［５−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］ヘキサン酸
【０２９９】
９３ａ）  ６−（３−シクロヘキシル−２，４，６−トリオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ヘキサン酸エチル
イソシアナトヘキサン酸エチル（７９０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（４９０μＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を一緒にジクロロメタン（１００ｍＬ）中で２時間撹拌した。二塩化マロニル（４１４μＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を穏やかな還流下で２時間加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の５％メタノール）で精製して、標記の化合物（１．０７ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ４．５６〜４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｔｔ、Ｊ＝１２．２５、３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ）２．３１（ｔ、２Ｈ）、２．２６（ｄｑ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７〜１．７３（ｍ、７Ｈ）、１．２９〜１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６〜１．２４（ｍ、２Ｈ）。
【０３００】
９３ｂ）  ６−［５−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］ヘキサン酸
クロロホルム（３０ｍＬ）中の６−（３−シクロヘキシル−２，４，６−トリオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ヘキサン酸エチル（３３０ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３２４μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（１２６μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、１モルの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。酢酸からの結晶化により標記の化合物（１６０ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１２．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１５（ｔ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝９．２２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６〜３．８７（ｍ、２Ｈ）２．２６（ｄ、Ｊ＝１１．３７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７〜１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．４６〜１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．２１〜１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．０４〜１．１９（ｍ、１Ｈ）。
【０３０１】
実施例９４
【化１０８】
2009541351.tif 000110
６−［５−｛［（カルボキシメチル）アミノ］カルボノチオイル｝−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］ヘキサン酸
【０３０２】
クロロホルム（２０ｍＬ）中の６−（３−シクロヘキシル−２，４，６−トリオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ヘキサン酸エチル（３３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２４μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１３９μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を７日間撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中の２０％酢酸エチル）で精製して無色の油である標記の化合物（２５０ｍｇ、６０％）を得た。ジエステルエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）で処理した。混合物を一晩撹拌し、酢酸エチルに溶解し、１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。酢酸からの結晶化により標記の化合物（１６０ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１２．５０（ｓ、１Ｈ）、１２．０３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０〜２．３８（ｍ、４Ｈ）１．８０（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２〜１．７１（ｍ、７Ｈ）、１．２１〜１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．０１〜１．２２（ｍ、１Ｈ）。
【０３０３】
実施例９５
【化１０９】
2009541351.tif 000111
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０３０４】
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７５０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および臭化３，４−ジクロロベンジル（４８０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。エタノール−水からの再結晶化により標記の化合物（１５４ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝５．０５、３．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．３４、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝１２．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｑ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｑ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｑ、１Ｈ）。
【０３０５】
実施例９６
【化１１０】
2009541351.tif 000112
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０３０６】
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（２７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。溶液を１時間室温にて撹拌し、その後１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により中和した。得られた固体を集め、水で洗浄し、吸引下で一晩乾燥して標記の化合物（２０８ｍｇ、８４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０７】
実施例９７
【化１１１】
2009541351.tif 000113
Ｎ−（｛３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−１−［トランス−４−（メチロキシ）シクロヘキシル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０３０８】
トランス−４−（メチロキシ）シクロヘキシルアミン塩酸塩を４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率１１％（５４１．６ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１２〜１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．５６〜１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．７８〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０９〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．５５（ｍ、４Ｈ）、３．１８〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２〜４．８９（ｍ、２Ｈ）、１０．２２〜１０．４１（ｍ、１Ｈ）。
【０３０９】
実施例９８
【化１１２】
2009541351.tif 000114
Ｎ−（｛１−［１，１’−ビ（シクロヘキシル）−４−イル］−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０３１０】
１，１’−ビ（シクロヘキシル）−４−アミン塩酸塩を４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率１９％（８４ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．８８〜１．４３（ｍ、１３Ｈ）、１．５６〜１．７６（ｍ、１１Ｈ）、１．７６〜１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．２６〜２．４３（ｍ、４Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９〜４．８２（ｍ、２Ｈ）、１０．２４〜１０．３８（ｍ、１Ｈ）。
【０３１１】
実施例９９
【化１１３】
2009541351.tif 000115
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，３−ビス（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０３１２】
９９ａ）  Ｎ，Ｎ’−ビス（１−プロピルブチル）ウレア
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および４−ヘプチルアミン（６．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃にて３時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して固体（４．１８ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２〜１．３８（ｍ、１６Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．１９Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０３１３】
９９ｂ）  １，３−ビス（１−プロピルブチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
クロロホルム（７０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビス（１−プロピルブチル）ウレア（１．８７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を二塩化マロニル（８５１μＬ、８．７５ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃にて３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により、標記の化合物（６６０ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ４．７８（ｓ、２Ｈ）３．６１（ｓ、２Ｈ）、１．９４〜２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．５８〜１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．１７〜１．２８（ｍ、８Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０３１４】
９９ｃ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，３−ビス（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１，３−ビス（１−プロピルブチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（６６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６９０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（２７０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（４．０ｍＬ）で処理した。混合物を７２時間撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を−１０℃で一晩保管して結晶化させた。生成した固体をヘキサンでスラリーとし、集め、ヘキサンで洗浄して標記の化合物（３１０、３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０９（ｓ、１Ｈ）１０．１９（ｄ、Ｊ＝２１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、４Ｈ）、１．５８（ｓ、４Ｈ）、１．１６（ｓ、８Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０３１５】
実施例１００
【化１１４】
2009541351.tif 000116
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［３−（メチロキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０３１６】
１００ａ）  １−（２−シクロプロピルエチル）−３−｛［３−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のシクロプロピルエチルアミン塩酸塩（２．０ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２．８４ｍＬ、１６．４４ｍｍｏｌ）、続いてイソシアン酸３−メトキシフェニル（２．１２ｍＬ、１６．４４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、二塩化マロニル（１．９２ｍＬ、１９．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を穏やかな還流下で４時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中の３０％酢酸エチル）で精製し、ヘキサン−ジエチルエーテルより固体として標記の化合物（２．１２ｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．３７（ｔ、Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．６９〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．７８〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、０．６９（ｄｔ、１Ｈ）、０．２９〜０．４７（ｍ、２Ｈ）、−０．０９〜０．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０３１７】
１００ｂ）  Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［３−（メチロキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピルエチル）−３−｛［３−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（２．１２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．４２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（９４２μＬ、８．４ｍｍｏｌ）で処理し、７２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（６．０ｍＬ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１．０％メタノール−０．１％酢酸〜ジクロロメタン中の３．０％メタノール−０．１％酢酸）で精製して標記の化合物（１．４ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、０．６６〜０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．３７〜０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．０５（ｑ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３１８】
実施例１０１
【化１１５】
2009541351.tif 000117
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（４−フェニルシクロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０３１９】
４−フェニルシクロヘキシルアミンを４−メチルシクロヘキシルアミンの代わりに使用して、実施例５４に記載した手順に従って、標記の化合物を収率２９％（１７３ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１６〜１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．５６〜１．９１（ｍ、８Ｈ）、１．９５〜２．０７（ｍ、３Ｈ）、２．２７〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．６８（ｍ、４Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５〜４．９６（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、１０．２７〜１０．３８（ｍ、１Ｈ）。
【０３２０】
実施例１０２
【化１１６】
2009541351.tif 000118
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０３２１】
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７５０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および臭化３，４−ジフルオロベンジル（２５６μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。エタノール−水からの再結晶化により標記の化合物（１３８ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２８〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．２３（ｍ、Ｊ＝５．４３、３．１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝１２．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｑ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１２．９７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｑ、１Ｈ）。
【０３２２】
実施例１０３
【化１１７】
2009541351.tif 000119
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［４−（メチロキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０３２３】
１０３ａ）  １−（２−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
クロロホルム（８０ｍＬ）中のシクロプロピルエチルアミン塩酸塩（１．６２ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）、続いてイソシアン酸４−メトキシフェニル（１．７３ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、二塩化マロニル（１．５５ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４３℃にて４時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中の３５％酢酸エチル）で精製し、ヘキサン−ジエチルエーテルより固体として標記の化合物（２．２ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．８０〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、０．６２〜０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．３６〜０．４４（ｍ、２Ｈ）、−０．００〜０．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０３２４】
１０３ｂ）  Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［４−（メチロキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（２．２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（９７９μＬ、８．７ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（５．０ｍＬ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１．０％メタノール−０．１％酢酸〜ジクロロメタン中の３．０％メタノール−０．１％酢酸）で精製して標記の化合物（１．３ｇ、４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｓ、１Ｈ）１０．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｑ、Ｊ＝６．９１Ｈｚ、２Ｈ）、０．６４〜０．７４（ｍ、Ｊ＝１５．２２、１２．２５、７．３９、５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、０．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９６、５．６８、４．０４Ｈｚ、２Ｈ）、０．０２（ｔｄ、Ｊ＝５．１８、４．２９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３２５】
実施例１０４
【化１１８】
2009541351.tif 000120
Ｎ−｛［３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０３２６】
１０４ａ）  １−（２−シクロプロピルエチル）−３−（３−ニトロフェニル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
クロロホルム（８０ｍＬ）中のシクロプロピルエチルアミン塩酸塩（１．６２ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）、続いてイソシアン酸３−ニトロフェニル（２．１９ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、二塩化マロニル（１．５５ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４３℃にて４時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中の５０％酢酸エチル）で精製して標記の化合物（１．６６ｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２７〜８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、２Ｈ）、１．４４（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、０．６２〜０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．３１〜０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．０５（ｑ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３２７】
１０４ｂ）  Ｎ−｛［３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピルエチル）−３−（３−ニトロフェニル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（１．６６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（７０４μＬ、６．２７ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（５．０ｍＬ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、乾燥し、濃縮した。酢酸−水から得られた固体を煮沸しているクロロホルムでトリチュレートすることにより精製して標記の化合物（８００ｍｇ、３７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４０、１．６４、１．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、０．６６〜０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９６、５．６８、４．０４Ｈｚ、２Ｈ）、０．０５（ｔｄ、Ｊ＝５．１８、４．２９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３２８】
実施例１０５
【化１１９】
2009541351.tif 000121
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−チエニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０３２９】
１０５ａ）  １−（２−シクロプロピルエチル）−３−［４−（２−チエニル）フェニル］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
クロロホルム（５０ｍＬ）中のシクロプロピルエチルアミン塩酸塩（６０８ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、続いて２−（４−イソシアナトフェニル）チオフェン（１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、二塩化マロニル（５８３μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６３℃にて２時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜４．０％メタノール）で精製して標記の化合物（６３０ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．０５、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．５４、１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．１８、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、２Ｈ）、１．４４（ｑ、２Ｈ）、０．６３〜０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．３７〜０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．０５（ｑ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３３０】
１０５ｂ）  Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−１−［４−（２−チエニル）フェニル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピルエチル）−３−［４−（２−チエニル）フェニル］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（６３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６１６μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（２３９μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜３．５％メタノール−０．１％酢酸）で得た標記の化合物を、ジクロロメタンから再結晶化した（３００ｍｇ、３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｓ、１Ｈ）１０．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．５３、２．１５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７９、４．３６、１．０１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．０５、３．５４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、０．６５〜０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９６、５．６８、４．０４Ｈｚ、２Ｈ）、０．０３（ｔｄ、Ｊ＝５．１８、４．２９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３３１】
実施例１０６
【化１２０】
2009541351.tif 000122
Ｎ−｛［１，３−ビス（１−エチルプロピル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０３３２】
１０６ａ）  Ｎ，Ｎ’−ビス（１−エチルプロピル）ウレア
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および３−アミノペンタン（４．６６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃にて３時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して固体（３．６ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３７（ｓ、２Ｈ）、１．５５（ｑ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、４Ｈ）、１．１３（ｓ、１２Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３３３】
１０６ｂ）  １，３−ビス（１−エチルプロピル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
クロロホルム（６０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビス（１−エチルプロピル）ウレア（１．０３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を二塩化マロニル（６００μＬ、６．２ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃にて３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により、標記の化合物（５４０ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ４．４５〜４．７６（ｍ、２Ｈ）３．６６（ｓ、２Ｈ）、１．９１〜２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．５５〜１．８７（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０３３４】
１０６ｃ）  Ｎ−｛［１，３−ビス（１−エチルプロピル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１，３−ビス（１−エチルプロピル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（５４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６９０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（２７０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（４．０ｍＬ）で処理した。混合物を７２時間撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を−１０℃で一晩保管して結晶化させた。固体をヘキサンでスラリーとし、集め、ヘキサンで洗浄して標記の化合物（３００ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）１０．２０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、１．６９（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０３３５】
実施例１０７
【化１２１】
2009541351.tif 000123
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０３３６】
バルビツール酸（５１２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）、続いてイソシアナト酢酸エチル（６４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩撹拌した。全ての揮発性成分を蒸発させた後、残渣をエタノール（５ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）に再溶解した。室温にて１時間撹拌した後、この溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により中和した。得られた固体を集め、水で洗浄し、吸引下で一晩乾燥して標記の化合物（２０２ｍｇ、２２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３７】
実施例１０８
【化１２２】
2009541351.tif 000124
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０３３８】
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７５０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および臭化４−トリフルオロメチルベンジル（４７８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。エタノール−水からの再結晶化により標記の化合物（１７６ｍｇ、３７．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０〜１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、２Ｈ）、１．１１（ｑ、Ｊ＝１３．２２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３９】
実施例１０９
【化１２３】
2009541351.tif 000125
Ｎ−［（１，３−ジブチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０３４０】
１０９ａ）  １，３−ジブチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
イソシアン酸１−ブチル（２．２５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）およびブチルアミン（１．９８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を一緒に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中で２時間撹拌した。二塩化マロニル（２．１４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を穏やかな還流下で２時間加熱した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）により標記の化合物（１．３２ｇ、２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．６５〜３．７７（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｔｔ、４Ｈ）、１．２８（ｔｑ、Ｊ＝７．４９、７．３３Ｈｚ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３４１】
１０９ｂ）  Ｎ−［（１，３−ジブチル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１，３−ジブチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（６７３μＬ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（３ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、３０分間撹拌して得た固体を、酢酸−水から再結晶化して標記の化合物（１．２ｇ、６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．１１（ｔ、Ｊ＝６．１９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、４Ｈ）、１．４３〜１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．１４〜１．４１（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３４２】
実施例１１０
【化１２４】
2009541351.tif 000126
Ｎ−｛［１，３−ビス（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０３４３】
１１０ａ）  Ｎ，Ｎ’−ビス（２−シクロプロピル）ウレア
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のシクロプロピルエチルアミン塩酸塩（５．１５ｇ、４２．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．５６ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（２．９９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物を圧力フラスコに封入して１００℃にて２時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチル（×２）に抽出した。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（３．２８ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．７７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、４Ｈ）、１．２５（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、０．５０〜０．７６（ｍ、２Ｈ）、０．２６〜０．４８（ｍ、４Ｈ）、−０．１７〜０．１６（ｍ、４Ｈ）。
【０３４４】
１１０ｂ）  １，３−ビス（２−シクロプロピルエチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
二塩化マロニル（２．０２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビス（２−シクロプロピル）ウレア（３．２６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を穏やかな還流下で２時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して標記の化合物（１．０５ｇ、２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ３．９４（ｔ、４Ｈ）３．６１（ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｑ、４Ｈ）、０．５５〜０．７５（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．４９（ｍ、４Ｈ）、−０．０４〜０．０８（ｍ、４Ｈ）。
【０３４５】
１１０ｃ）  Ｎ−｛［１，３−ビス（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１，３−ビス（２−シクロプロピルエチル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（１．０５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（９８０μＬ、８．７ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（４．０ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、３０分間撹拌して得た固体を酢酸−水から再結晶化して標記の化合物（１．１ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）１０．１０（ｔ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６〜３．９５（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）、０．６２〜０．７２（ｍ、Ｊ＝１５．１３、１２．２８、７．３３、４．９３Ｈｚ、２Ｈ）、０．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９６、５．６８、４．０４Ｈｚ、４Ｈ）、−０．００（ｑ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、４Ｈ）。
【０３４６】
実施例１１１
【化１２５】
2009541351.tif 000127
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１，３−ビス（２−メチルプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０３４７】
１１１ａ）  Ｎ，Ｎ’−ビス（２−メチルプロピル）ウレア
ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のイソブチルアミン（３．９８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物を圧力フラスコに封入して７５℃にて２時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチル（×２）に抽出した。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記の化合物（３．２ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９（ｄｑ、Ｊ＝１３．３９、６．６９Ｈｚ、２Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０３４８】
１１１ｂ）  １，３−ビス（２−メチルプロピル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
二塩化マロニル（２．２ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１７５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビス（２−メチルプロピル）ウレア（３．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を穏やかな還流下で２時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して標記の化合物（３．３８ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ３．７５（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、４Ｈ）３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．０７（ｄｑ、Ｊ＝１３．８９、７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０３４９】
１１１ｃ）  Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−１，３−ビス（２−メチルプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１，３−ビス（２−メチルプロピル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（３．３ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（３．３６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した固体をヘキサンでスラリーとし、集めた。固体をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（６ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を６モルの塩酸で酸性化し、６モルの塩酸で希釈し、３０分間撹拌して得た固体を酢酸−水から再結晶化して標記の化合物（３．１５ｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）１０．１３（ｔ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、４Ｈ）、２．０２（ｄｑ、Ｊ＝１３．８０、６．９２Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１２Ｈ）。
【０３５０】
実施例１１２
【化１２６】
2009541351.tif 000128
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０３５１】
１１２ａ）  １−（２−シクロプロピルエチル）−３−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
クロロホルム（５０ｍＬ）中のシクロプロピルエチルアミン塩酸塩（５８８ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、続いて３−（３−イソシアナトフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（９７３ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、二塩化マロニル（５８３μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６３℃にて２時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜４．０％メタノール）で精製し、標記の化合物（４２５ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９６、１．３９、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９６、２．１５、１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．５４〜１．５７（ｍ、１Ｈ）、０．６７〜０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．４６〜０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．１０（ｔｄ、Ｊ＝５．２４、４．４２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３５２】
１１２ｂ）  Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピルエチル）−３−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（４１８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４０８μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（１６０μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜３．５％メタノール−０．１％酢酸）により得た標記の化合物を酢酸−水から再結晶化した（２９０ｍｇ、５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）１０．０６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、０．６６〜０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８３、５．６８、４．１７Ｈｚ、２Ｈ）、−０．０１〜−０．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０３５３】
実施例１１３
【化１２７】
2009541351.tif 000129
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０３５４】
１１３ａ）  １−（２−シクロプロピルエチル）−３−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
クロロホルム（５０ｍＬ）中のシクロプロピルエチルアミン塩酸塩（６２０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、続いて４−（４−イソシアナトフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、二塩化マロニル（５８３μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６３℃にて２時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜７．０％メタノール）で精製し、標記の化合物（６２０ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｑ、２Ｈ）、０．６７〜０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．４４〜０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．０６〜０．１３（ｍ、２Ｈ）。
【０３５５】
１１３ｂ）  Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−６−ヒドロキシ−１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピルエチル）−３−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（６１８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５７８μＬ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（２２４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜３．５％メタノール−０．１％酢酸）によりジエチルエーテルからの固体として標記の化合物（２１０ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）１０．０８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９７〜８．０５（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、０．６５〜０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．３７〜０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．０３（ｑ、Ｊ＝４．７２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３５６】
実施例１１４
【化１２８】
2009541351.tif 000130
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０３５７】
１１４ａ）  ４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．４６ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．３４５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中で５時間一緒に撹拌した。混合物をシリカゲル上で濃縮し、クロマトグラフィー処理（ヘキサン〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）した。画分を放置して結晶生成物を得た（１．５ｇ、４８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．７６〜７．９４（ｍ、５Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．７１〜４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１８〜４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１３．６４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｄｄ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１０．３６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３５８】
１１４ｂ）  ４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
エタノール（２０ｍＬ）中の４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１．５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）および２５％ヒドラジン水和物（１０．０ｍＬ）の混合物を還流下で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、エタノールで再希釈し、再濃縮して固体とした。固体をジエチルエーテルでスラリーとし、集め、ジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を濃縮して油である標記の化合物を得た（定量）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．２５〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．８９〜５．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．５１〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３５９】
１１４ｃ）  ４−（３−シクロヘキシル−２，４，６−トリオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（７００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸シクロヘキシル（４５７μＬ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物をクロロホルム（６０ｍＬ）中で２時間撹拌した。二塩化マロニル（３５０μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃にて２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の３０％メタノール）により標記の化合物（３５０ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．２４〜７．４７（ｍ、５Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．６１〜４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１０．８６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝２６．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄｄ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、４Ｈ）、１．００〜１．３４（ｍ、５Ｈ）。
【０３６０】
１１４ｄ）  Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
クロロホルム（５０ｍＬ）中の４−（３−シクロヘキシル−２，４，６−トリオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（５３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（５３６μＬ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（２２５μＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解し、溶液をアルゴンでフラッシングし、１０％パラジウム炭素触媒（１００ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気中で５０ｐｓｉにて２時間振とうした。混合物をろ過し、濃縮し、１モルの水酸化ナトリウム溶液で一晩処理した。酸性化し、酢酸エチルに抽出した。分取ＨＰＬＣ（１０〜８０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）により標記の化合物（１２０ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１７（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２〜８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｔ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝１２．５５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１２．３８Ｈｚ、４Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．２２〜１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝１６．４２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６１】
実施例１１５
【化１２９】
2009541351.tif 000131
Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−１−［４−（２−フラニル）フェニル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０３６２】
１１５ａ）  １−（２−シクロプロピルエチル）−３−［４−（２−フラニル）フェニル］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
クロロホルム（５０ｍＬ）中のシクロプロピルエチルアミン塩酸塩（６９３ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、続いて２−（４−イソシアナトフェニル）フラン（１．０５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、二塩化マロニル（６６５μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６３℃にて２時間加熱した。混合物を１モルの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜３．５％メタノール）で精製し、標記の化合物（３３０ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．０５、３．５４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、２Ｈ）、１．４４（ｑ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）、０．６３〜０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．３６〜０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．０１〜０．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０３６３】
１１５ｂ）  Ｎ−（｛３−（２−シクロプロピルエチル）−１−［４−（２−フラニル）フェニル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピルエチル）−３−［４−（２−フラニル）フェニル］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（３３０ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３３７μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（１３１μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜３．５％メタノール−０．１％酢酸）；では生成物はまだ純粋でなかったため、再クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により標記の化合物（３０ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｓ、１Ｈ）１０．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．２８、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、２Ｈ）、１．５０（ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、２Ｈ）、０．６３〜０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．３６〜０．４６（ｍ、２Ｈ）、−０．０１〜０．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０３６４】
実施例１１６
【化１３０】
2009541351.tif 000132
Ｎ−｛［１，３−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０３６５】
１１６ａ）  Ｎ，Ｎ’−ビス（１，１−ジメチルプロピル）ウレア
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびｔ−アミルアミン（４．７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃にて３時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して固体とした（２．９ｇ、７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３７（ｓ、２Ｈ）、１．５５（ｑ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、４Ｈ）、１．１３（ｓ、１２Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３６６】
１１６ｂ）  １，３−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
クロロホルム（６０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビス（１，１−ジメチルプロピル）ウレア（１．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を二塩化マロニル（９３５μＬ、９．６ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃にて３時間加熱した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）により標記の化合物（９６０ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｑ、Ｊ＝７．４１Ｈｚ、４Ｈ）、１．５５（ｓ、１２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３６７】
１１６ｃ）  Ｎ−｛［１，３−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１，３−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（９６０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（４８２μＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（５．０ｍＬ）で処理した。混合物を７２時間撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を−１０℃にて一晩保管し、結晶化させた。固体をヘキサンでスラリーとし、集め、ヘキサンで洗浄して標記の化合物（６００ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）１０．１２（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｓ、１２Ｈ）、０．７９（ｍ、６Ｈ）。
【０３６８】
実施例１１７
【化１３１】
2009541351.tif 000133
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（３−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０３６９】
１１７ａ）  ３−（３−シクロヘキシル−２，４，６−トリオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩（１．５１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９６５μＬ、５．５７ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸シクロヘキシル（７０８μＬ、１７ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）中で一晩、一緒に撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し溶液を乾燥した。二塩化マロニル（６５０μＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を穏やかな還流下で４時間加熱した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、溶液を乾燥し、蒸発させた。ジエチルエーテルからの固体である標記の化合物（１．０ｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．２４〜７．４７（ｍ、５Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．３５〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝４．２９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｑ、１Ｈ）、２．０７〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．８７（ｍ、５Ｈ）、１．５３〜１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．３６〜１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｑ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３〜１．１５（ｍ、１Ｈ）。
【０３７０】
１１７ｂ）  ３−［３−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチロキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の３−（３−シクロヘキシル−２，４，６−トリオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアナト酢酸エチル（４５０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮しガラス状の固体（１．３ｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１５〜７．５１（ｍ、５Ｈ）、４．９３〜５．２６（ｍ、２Ｈ）、４．５０〜４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．１７〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０８〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９３〜４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．５１〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．３３〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５〜１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．２４〜１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．１６〜１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．０２〜１．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０３７１】
１１７ｃ）  Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（３−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン臭化水素酸塩
３−［３−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチロキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１．２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）および４８％塩酸（５．０ｍＬ）の混合物中で４０時間撹拌した−反応未完了。混合物をその後６０℃にて２時間加熱し、水で希釈し、酢酸エチル（×５）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶化して標記の化合物（１６０ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝１２．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝１１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３８、３．５４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．５５〜１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝１２．９７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７２】
実施例１１８
【化１３２】
2009541351.tif 000134
Ｎ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０３７３】
３−［３−シクロヘキシル−５−（｛［２−（エチロキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して泡状物質とした（８０ｍｇ、８４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．５７〜４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、１Ｈ）、２．３６〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｑ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１１．３７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８〜１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．２１〜１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．０６〜１．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０３７４】
実施例１１９
【化１３３】
2009541351.tif 000135
Ｎ−｛［１−（１−アセチル−３−ピペリジニル）−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０３７５】
酢酸（５．０ｍＬ）および無水酢酸（５．０ｍＬ）中のＮ−｛［３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１−（３−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃にて２時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸（×３）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の４％メタノール−０．１％酢酸）およびエタノール−水からの再結晶化により標記の化合物（１７０ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、４．４６〜４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．２５〜４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７〜３．９２（ｍ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９７、２．０２（２×ｓ、３Ｈ）、１．６９〜１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．４１〜１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．１９〜１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９７〜１．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０３７６】
実施例１２０
【化１３４】
2009541351.tif 000136
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−３−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０３７７】
ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７５０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および臭化４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジル（４５５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。ヘキサンからの再結晶化により標記の化合物（１８４ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．０９、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４０、２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、５．３１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝１２．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｑ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３〜１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｑ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７８】
実施例１２１
【化１３５】
2009541351.tif 000137
Ｎ−（｛３−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０３７９】
ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７５０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および臭化２−ブロモベンジル（４８０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。エタノール−水からの再結晶化により標記の化合物（１５０ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．９６、１．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５２、１．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６４、１．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．５８、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｑ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４〜１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｑ、Ｊ＝１２．３８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３８０】
実施例１２２
【化１３６】
2009541351.tif 000138
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−３−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０３８１】
ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７５０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および臭化２，６−ジクロロベンジル（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。エタノール−水からの再結晶化により標記の化合物（１５０ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｔ、Ｊ＝１２．００Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７〜１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｑ、２Ｈ）、１．１０（ｑ、１Ｈ）。
【０３８２】
実施例１２３
【化１３７】
2009541351.tif 000139
Ｎ−［（３−｛［２−ブロモ−５−（メチロキシ）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０３８３】
ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７５０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および臭化２−ブロモ−５−メトキシベンジル（５６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。酢酸−水からの再結晶化により標記の化合物（１５０ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝１１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｑ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４〜１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｑ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３８４】
実施例１２４
【化１３８】
2009541351.tif 000140
Ｎ−［（３−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０３８５】
ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７５０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および臭化２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル（３７５μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。酢酸−水からの再結晶化により標記の化合物（１８０ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝１２．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｑ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２〜１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｑ、１Ｈ）。
【０３８６】
実施例１２５
【化１３９】
2009541351.tif 000141
Ｎ−（｛３−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０３８７】
ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７５０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および臭化２−ブロモ−５−フルオロベンジル（３７５μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。酢酸−水からの再結晶化により標記の化合物（１６０ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、５．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５３、３．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．６０、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝１２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｑ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２〜１．７４（ｍ、Ｊ＝２７．５４、１１．６２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｑ、Ｊ＝１２．９７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３８８】
実施例１２６
【化１４０】
2009541351.tif 000142
Ｎ−［（３−｛［２−ブロモ−４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン
【０３８９】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７４０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（１，１ジメチルエチル）ベンゼン（６１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）および６モルの水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（５０〜９０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）により標記の化合物（４０ｍｇ、７．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝１１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｑ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３〜１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．２０〜１．３８（ｍ、１１Ｈ）、１．１１（ｑ、１Ｈ）。
【０３９０】
実施例１２７
【化１４１】
2009541351.tif 000143
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−［（２−メチルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル｝カルボニル）グリシン
【０３９１】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−［（１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）カルボニル］グリシン酸エチル（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粉末の炭酸カリウム（７４０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および２−メチルベンゼン（２６８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３時間激しく撹拌した。混合物を１モルの塩酸に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機溶液を１モルの塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製し、必要な画分を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１モルの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた抽出物を１モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（２０〜９０％アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡ）により標記の化合物（１２ｍｇ、３．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．００〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝１２．２５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｑ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１〜１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、２Ｈ）、１．１０（ｑ、１Ｈ）。
【０３９２】
実施例１２８
【化１４２】
2009541351.tif 000144
Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（１，１−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０３９３】
１２８ａ）  １−シクロヘキシル−３−（１，１−ジメチルプロピル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
クロロホルム（５０ｍＬ）中のｔ−アミルアミン（１．１８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸シクロヘキシル（１．２８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌した。二塩化マロニル（１．１６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃にて３時間加熱した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）により標記の化合物（１．９ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ４．５４（ｔｔ、Ｊ＝１２．２５、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝２４．８８、１２．５１、３．５４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｑ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．７２（ｍ、９Ｈ）、１．３５（ｑｔ、Ｊ＝１３．０９、３．２８、３．１６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｑｔ、Ｊ＝１２．８７、１２．６６、３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９４】
１２８ｂ）  Ｎ−｛［１−シクロヘキシル−３−（１，１−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−（１，１−ジメチルプロピル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．３５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（９１５μＬ、８．１６ｍｍｏｌ）の混合物を７２時間撹拌した。混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、少量の酢酸からの結晶化に供して標記の化合物（９６０ｍｇ、３７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．０９（ｂｒ．ｓ．、Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｑｄ、１Ｈ）、２．０６（ｑ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．３８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６〜１．６９（ｍ、９Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｑ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、１Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９５】
実施例１２９
【化１４３】
2009541351.tif 000145
Ｎ−｛［１，３−ビス（２，６−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
【０３９６】
１２９ａ）  Ｎ，Ｎ’−ビス（２，６−ジクロロフェニル）ウレア
２，６−ジクロロアニリン（３．４７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中で４時間一緒に加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと１モルの塩酸の間に分配し、固体を生成した。固体を集め、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥して標記の化合物（９４０ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４４（ｓ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、４Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０３９７】
１２９ｂ）  １，３−ビス（２，６−ジクロロフェニル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン
クロロホルム（５００ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ビス（２，６−ジクロロフェニル）ウレア（８５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および二塩化マロニル（２４０μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間加熱した。別の二塩化マロニル（２４０μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間加熱を続けた。混合物をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の２％メタノール）で精製して標記の化合物（２００ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、４Ｈ）７．５３（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）。
【０３９８】
１２９ｃ）  Ｎ−｛［１，３−ビス（２，６−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル］カルボニル｝グリシン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１，３−ビス（２，６−ジクロロフェニル）−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（２００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（１２６μＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。反応が非常に遅かったため、追加のジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸エチル（５００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をバッチに分け（３×２０ｍＬ）マイクロ波反応器で１２０℃にて２０分間加熱した。合わせた反応混合物を１モルの塩酸（×２）で洗浄し、濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、６モルの水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸（×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、少量の酢酸からの結晶化に供して標記の化合物（１３８ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．１１（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３９９】
生物学的背景：
以下の文献は、標的酵素、ＨＩＦプロピルヒドロキシラーゼ、ならびに低分子によるその阻害を測定する方法および物質についての情報を示す。
Ｍ．Ｈｉｒｓｉｌａ、Ｐ．Ｋｏｉｖｕｎｅｎ、Ｖ．Ｇｕｎｚｌｅｒ、Ｋ．Ｉ．Ｋｉｖｉｒｉｋｋｏ、およびＪ．Ｍｙｌｌｙｈａｒｊｕ「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｏｌｙｌ  ４−Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｓ  Ｔｈａｔ  Ｍｏｄｉｆｙ  ｔｈｅ  Ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｆａｃｔｏｒ」  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３、２７８、３０７７２〜３０７８０。
Ｃ．Ｗｉｌｌａｍ、Ｌ．Ｇ．Ｎｉｃｈｏｌｌｓ、Ｐ．Ｊ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ、Ｃ．Ｗ．Ｐｕｇｈ、Ｐ．Ｈ．Ｍａｘｗｅｌｌ「Ｔｈｅ  ｐｒｏｌｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ｔｈａｔ  ａｃｔ  ａｓ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｅｎｓｏｒｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ  α」  Ａｄｖａｎ．  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．、２００４、４４、７５〜９２
Ｍ．Ｓ．Ｗｉｅｓｅｎｅｒ、Ｊ．Ｓ．Ｊｕｒｇｅｎｓｅｎ、Ｃ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒ、Ｃ．Ｋ．Ｓｃｈｏｌｚｅ、Ｊ．Ｈ．Ｈｏｒｓｔｒｕｐ、Ｃ．Ｗａｒｎｅｃｋｅ、Ｓ．Ｍａｎｄｒｉｏｔａ、Ｉ．Ｂｅｃｈｍａｎｎ、Ｕ．Ａ．Ｆｒｅｉ、Ｃ．Ｗ．Ｐｕｇｈ、Ｐ．Ｊ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ、Ｓ．Ｂａｃｈｍａｎｎ、Ｐ．Ｈ．Ｍａｘｗｅｌｌ、およびＫ．−Ｕ．Ｅｃｋａｒｄｔ「Ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＦ−２α  ｉｎ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｏｒｇａｎｓ」  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、２００３、１７、２７１〜２７３。
Ｓ．Ｊ．Ｋｌａｕｓ、Ｃ．Ｊ．Ｍｏｌｉｎｅａｕｘ、Ｔ．Ｂ．Ｎｅｆｆ、Ｖ．Ｇｕｅｎｚｌｅｒ−Ｐｕｋａｌｌ、Ｉ．Ｌａｎｓｅｔｍｏ  Ｐａｒｏｂｏｋ、Ｔ．Ｗ．Ｓｅｅｌｅｙ、Ｒ．Ｃ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ「Ｕｓｅ  ｏｆ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ  α（ＨＩＦα）  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ  ｆｏｒ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ」  ＰＣＴ国際出願（２００４）、ＷＯ  ２００４１０８１２１  Ａ１
Ｃ．Ｗａｒｎｅｃｋｅ、Ｚ．Ｚａｂｏｒｏｗｓｋａ、Ｊ．Ｋｕｒｒｅｃｋ、Ｖ．Ａ．Ｅｒｄｍａｎｎ、Ｕ．Ｆｒｅｉ、Ｍ．Ｗｉｅｓｅｎｅｒ、およびＫ．−Ｕ．Ｅｃｋａｒｄｔ「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ  （ＨＩＦ）−１α  ａｎｄ  ＨＩＦ−２α（ＥＰＡＳ−１）  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ：ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ  ｉｓ  ａ  ＨＩＦ−２α  ｔａｒｇｅｔ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  Ｈｅｐ３Ｂ  ａｎｄ  Ｋｅｌｌｙ  ｃｅｌｌｓ」  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、２００４、１８、１４６２〜１４６４。
【０４００】
ＥＧＬＮ３の発現については、
Ｒ．Ｋ．ＢｒｕｉｃｋおよびＳ．Ｌ．ＭｃＫｎｉｇｈｔ「Ａ  Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  Ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｌｙｌ−４−Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｓ  Ｔｈａｔ  Ｍｏｄｉｆｙ  ＨＩＦ」  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００１、２９４、１３３７〜１３４０を参照。
【０４０１】
ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤの発現については、
ａ）Ｐ．Ｊａａｋｋｏｌａ、Ｄ．Ｒ．Ｍｏｌｅ、Ｙ．−Ｍ．Ｔｉａｎ、Ｍ．Ｉ．Ｗｉｌｓｏｎ、Ｊ．Ｇｉｅｌｂｅｒｔ、Ｓ．Ｊ．Ｇａｓｋｅｌｌ、Ａ．ｖｏｎ  Ｋｒｉｅｇｓｈｅｉｍ、Ｈ．Ｆ．Ｈｅｂｅｓｔｒｅｉｔ、Ｍ．Ｍｕｋｈｅｒｊｉ、Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ、Ｐ．Ｈ．Ｍａｘｗｅｌｌ、Ｃ．Ｗ．Ｐｕｇｈ、Ｐ，Ｊ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＨＩＦ−α  ｔｏ  ｔｈｅ  ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ  Ｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  ｂｙ  Ｏ２−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｐｒｏｌｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ」  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００１、２９２、４６８〜４７２。
ｂ）Ｍ．Ｉｖａｎ、Ｋ．Ｋｏｎｄｏ、Ｈ．Ｙａｎｇ、Ｗ．Ｋｉｍ、Ｊ．Ｖａｌｉａｎｄｏ、Ｍ．Ｏｈｈ、Ａ．Ｓａｌｉｃ、Ｊ．Ｍ．Ａｓａｒａ、Ｗ．Ｓ．Ｌａｎｅ、Ｗ．Ｇ．Ｋａｅｌｉｎ  Ｊｒ．「ＨＩＦα  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｆｏｒ  ＶＨＬ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｐｒｏｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｏ２  Ｓｅｎｓｉｎｇ」  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００１、２９２、４６４〜４６８を参照。
【０４０２】
ＶＨＬ、エロンギン（ｅｌｏｎｇｉｎ）ｂおよびエロンギンｃの発現については、
Ａ．Ｐａｕｓｅ、Ｓ．Ｌｅｅ、Ｒ．Ａ．Ｗｏｒｒｅｌｌ、Ｄ．Ｙ．Ｔ．Ｃｈｅｎ、Ｗ．Ｈ．Ｂｕｒｇｅｓｓ、Ｗ．Ｍ．Ｌｉｎｅｈａｎ、Ｒ．Ｄ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ「Ｔｈｅ  ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ  ｔｕｍｏｒ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｆｏｒｍｓ  ａ  ｓｔａｂｌｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ＣＵＬ−２，ａ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｄｃ５３  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ」  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７、９４、２１５６〜２１６１を参照。
【０４０３】
生物学的アッセイ
ＥＧＬＮ３アッセイ
材料：
Ｈｉｓ−ＭＢＰ−ＥＧＬＮ３（６ＨｉｓＭＢＰＡｔｔＢ１ＥＧＬＮ３（１−２３９））を大腸菌（Ｅ．  Ｃｏｌｉ）において発現させ、アミラーゼ親和性カラムから精製した。大腸菌からビオチン−ＶＢＣ［６ＨｉｓＳｕｍｏＣｙｓＶＨＬ（２−２１３）、６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＢ（１−１１８）、および６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＣ（１−１１２）］ならびにＨｉｓ−ＧＢ１−ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤ（６ＨｉｓＧＢ１ｔｅｖＨＩＦ２Ａ（４６７−５７２））を発現させた。
【０４０４】
方法：
Ｃｙ５標識ＨＩＦ２α  ＣＯＤＤ、およびビオチン標識ＶＢＣ複合体を用いて、ＥＧＬＮ３阻害を決定した。ＥＧＬＮ３によるＣｙ５ＣＯＤＤ基質の水酸化が、ビオチン−ＶＢＣにより認識されることになる。エネルギー移動による検出を考慮すると、ユーロピウム／ストレプトアビジン（Ｅｕ／ＳＡ）キレートの添加は、生成物においてＥｕとＣｙ５との接近をもたらす。Ｃｙ５のＥｕ発光に対する比率（ＬＡＮＣＥ比）が最終的な読み出しであるが、これはこの正規化パラメーターがＣｙ５発光単独よりもかなり変動が小さいためである。
【０４０５】
次に、ＤＭＳＯ中の阻害剤（またはＤＭＳＯ対照）５０ｎＬをＣｏｒｎｉｎｇ製３８４ウェル低容量ＮＢＳプレートにスタンプし、続いて２．５μＬの酵素［５０ｍＬ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／５０ｍＭ  ＫＣｌ）＋１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ緩衝液中ＢＳＡ＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬ水中ＦｅＣｌ２溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液＋１５．６３μＬのＥＧＬＮ３］または対照［５０ｍＬ緩衝液＋１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ緩衝液中ＢＳＡ＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬ水中ＦｅＣｌ２溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液］を加えた。３分間のインキュベーションの後、２．５μＬの基質［５０ｍＬ緩衝液＋６８．６μＬビオチン−ＶＢＣ＋７０．４μＬ  Ｅｕ（７１０μｇ／ｍＬ、原液で）＋９１．６μＬのＣｙ５ＣＯＤＤ＋５０μＬの２０ｍＭ  ２−オキソグルタル酸水溶液＋０．３ｍＭＣＨＡＰＳ］を加え、３０分間インキュベートした。そのプレートを画像化のためＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製Ｖｉｅｗｌｕｘに入れた。用量応答試験では、正規化データを式ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾ｃ）＾ｄ）、（式中、ａは最小％活性であり、ｂは最大％活性であり、ｃはｐＩＣ５０であり、ｄは傾き（Ｈｉｌｌ  ｓｌｏｐｅ）である）を用いてＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０に当てはめた。
【０４０６】
本明細書に例示されるすべての化合物（実施例１〜１２９）は、本アッセイにおいてインビトロのＥＧＬＮ３阻害活性を示し、０．８ナノモル〜２０マイクロモルの範囲のＩＣ５０を有した。この範囲は、本出願の提出時点において累積されているデータに相当する。後の試験では、試薬、条件の違いおよび本明細書において上記に示したものと比べての用いる方法の違いによりＩＣ５０データにおいて変動を示し得る。すなわち、この範囲は例示として示されたものであり、絶対的なものではない。
【０４０７】
Ｈｅｐ３Ｂ細胞株によって産生されるＥｐｏタンパク質の、ＥＬＩＳＡ法を用いた測定
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から得られたＨｅｐ３Ｂ細胞を、９６ウェルプレートにてダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋１０％ＦＢＳ中２×１０＾４細胞／ウェルで播種する。細胞を、３７℃／５％ＣＯ２／９０％湿度（標準的細胞培養インキュベート条件）でインキュベートする。一晩付着させた後、培地を除去し、試験化合物またはＤＭＳＯ陰性対照を含有する無血清ＤＭＥＭと交換する。４８時間インキュベートした後、細胞培養液を採取し、ＥＬＩＳＡでアッセイし、Ｅｐｏタンパク質を定量する。
【０４０８】
現在までに実施例の化合物を全て試験し、実施例８、９、３１、３５、３９、８８、９１、９３および９４を除く化合物は、上記で概説した条件下、および試薬を使用したＨｅｐ３Ｂ  ＥＬＩＳＡアッセイにおいて０．４マイクロモル〜１００マイクロモルのＥＣ５０値を示した。実施例８、９、３１、３５、３９、８８、９１、９３および９４の化合物はＨｅｐ３Ｂ  ＥＬＩＳＡアッセイにおいて、最大濃度の試験で１００マイクロモルより大きいＥＣ５０値を示した。この範囲は、本出願の提出時点において累積されているデータに相当する。後の試験では、本明細書において上記に示したものと比べて試薬、条件の違いおよび用いる方法の違いによりＥＣ５０データにおいて変動を示し得る。すなわち、この範囲は例示として示されたものであり、絶対的なものではない。
【０４０９】
これらの化合物は、上記で定義される療法に有用であると考えられ、許容される治療計画にしたがって用いられる場合、許容されない効果または有害効果を有しないと考えられる。
【０４１０】
前述の実施例およびアッセイは、本発明を説明するために示されているが、それに限定するものではない。本発明者らに留保されているものは、特許請求の範囲を参照して決定されることである。
【国際調査報告】
2009541351.tif 000152