(57)【要約】  式【化１】2009518419.tif 000078で示される化合物はタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）の阻害剤であり、したがって、ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態を処置するために使用できる。本発明の化合物は、また、ホスホチロシン結合領域、例えば、ＳＨ２ドメインで特徴付けられる他の酵素の阻害剤として使用できる。したがって、式（Ｉ）の化合物は肥満と関連するインスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患の予防および／または処置のために使用され得る。加えて本発明の化合物は、癌、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
2009518419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009518419.tif 000067
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｕ、ＷおよびＶは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであり；または
ＵおよびＷはそれらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、所望により置換されていてもよい芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性５から８員炭素環式またはヘテロ環式環を形成するか；または
ＷおよびＶはそれらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、所望により置換されていてもよい芳香族性、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性５から８員炭素環式またはヘテロ環式環を形成する〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＵおよびＷが、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、所望により置換されていてもよい芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性５から８員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｖが水素である、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式
【化２】
2009518419.tif 000068
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｑａは結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性５から８員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって３から７員環を形成するか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員スピロ環を形成する〕
で示される請求項２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｑａが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和５から６員炭素環式環を形成する、請求項３に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式
【化３】
2009518419.tif 000069
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって５から７員縮合環形成する〕
で示される請求項４に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４ａおよびＲ５ａが水素である、請求項５に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式
【化４】
2009518419.tif 000070
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルである〕
で示される請求項６に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２ａが−Ｙａ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ６ａＲ７ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘａであり、ここで、
Ｙａが酸素またはＳ（Ｏ）ｑであり、ここで、ｑは０または１または２の整数であるか；または
ＹａがトランスＣＨ＝ＣＨであるか；または
Ｙａが非存在であり；
ｎが１から６の整数であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ６ａおよびＲ７ａがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３から７員環を形成し；
ｍが０または１または２の整数であり；
Ｘａがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、請求項７に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３ａが水素である、請求項７または８に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ｎが２または３の整数であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘａがヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、請求項７から９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｙａが非存在である、請求項７から１０のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ｎが３であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘａがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、請求項７から１１のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ６ａおよびＲ７ａがメチルである、請求項７から１２のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、請求項７から１３のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式
【化５】
2009518419.tif 000071
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって、３から７員縮合環を形成するか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員スピロ環を形成し；
ｐは０または１である〕
で示される請求項４に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４ａおよびＲ５ａが水素である、請求項１５に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２ａおよびＲ３ａが、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは少なくとも１個のハロゲンにより所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１５または１６に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ｐが１である、請求項１５から１７のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式
【化６】
2009518419.tif 000072
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員スピロ環を形成する〕
で示される請求項１８に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４ａおよびＲ５ａが水素である、請求項１９に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ２ａおよびＲ３ａが、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは少なくとも１個のハロゲンにより所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１９または２０に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、請求項２１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ２ａおよびＲ３ａがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から５員スピロ環を形成する、請求項１９または２０に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、請求項２３に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ２ａが−Ｙａ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ６ａＲ７ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘａであり、ここで、
Ｙａが酸素またはＳ（Ｏ）ｑであり、ここで、ｑが０または１または２の整数であるか；または
ＹａがトランスＣＨ＝ＣＨであるか；または
Ｙａが非存在であり；
ｎが１から６の整数であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ６ａおよびＲ７ａがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員環を形成し；
ｍが０または１または２の整数であり；
Ｘａがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、請求項１９または２０に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ３ａが水素である、請求項２５に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
ｎが２または３の整数であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘａがヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、請求項２５から２６のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｙａが非存在である、請求項２５から２７のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
ｎが３であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘａがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、請求項２５から２８のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ６ａおよびＲ７ａがメチルである、請求項２５から２９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、請求項２５から３０のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
ＵおよびＶが水素であり；
Ｗがアリールオキシ、アリールチオまたは単環式アリールで置換されているメチルである、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
式
【化７】
2009518419.tif 000073
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって、５から７員縮合環を形成するか（ただし、Ｒ２およびＲ３は互いに隣接している炭素原子に結合している）；または
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、縮合５から６員芳香族またはヘテロ芳香環を形成し（ただし、Ｒ２およびＲ３は互いに隣接している炭素原子に結合している）；
Ｘｂは水素、フルオロ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシであるか；または
Ｘｂは−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、−ＮＲ５ｂＳ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂまたは−ＯｓＣ（Ｏ）ＮＲ１１ｂＲ１２ｂであり、ここで、
Ｒ５ｂは水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂは、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ６ｂ、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、互いに独立して、−ＮＲ１３ｂＲ１４ｂであり、ここで、
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂはアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって、４から７員環を形成し；
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂはアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって、４から７員環を形成し；
ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１の整数であるか；または
Ｃ−Ｘｂは窒素により置き換わっており；
ＹｂはＯ、ＳまたはＣＨ２である〕
で示される請求項３２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
ＹｂがＣＨ２である、請求項３３に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
式
【化８】
2009518419.tif 000074
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって、５から７員縮合環を形成するか；または
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、縮合５から６員芳香族またはヘテロ芳香環を形成し；
Ｘｂはシアノであるか；または
Ｘｂは−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、−ＮＲ５ｂＳ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂまたは−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂであり、ここで、
Ｒ５ｂは水素または低級アルキルであり；
Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１３およびＲ１０ｂは、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ６ｂ、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、互いに独立して、−ＮＲ１３ｂＲ１４ｂであり、ここで、
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂはアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって、４から７員環を形成し；
ｒは０であるか；または
Ｃ−Ｘｂは窒素により置き換わっている〕；
で示される請求項３４に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｘｂがシアノであるか；または
Ｘｂが−ＮＲ５ｂＳ（Ｏ）２Ｒ８ｂまたは−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂであり、ここで、
Ｒ５ｂが水素または低級アルキルであり；
Ｒ８ｂおよびＲ１０ｂが、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルである、請求項３５に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ５ｂが水素である、請求項３６に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ８ｂおよびＲ１０ｂが、互いに独立して、単環式アリールまたはＣ（１−４）アルキルである、請求項３７に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、請求項３７または３８に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂが、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、単環式アリール、Ｃ（１−４）アルコキシまたは少なくとも１個のハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ（１−４）アルキルである、請求項３６に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ５ｂが水素である、請求項４０に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ８ｂおよびＲ１０ｂが、互いに独立して、単環式アリールまたはＣ（１−４）アルキルである、請求項４０または４１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、請求項４０から４２のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ１が水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｕがアルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであり；
ＷおよびＶが、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシである、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｕが−Ｙｃ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＲ２ｃＲ３ｃ−（ＣＨ２）ｔ−Ｘｃであり、ここで、
Ｙｃが酸素またはＳ（Ｏ）ｖであり、ここで、ｖが０または１または２の整数であるか；または
ＹｃがＣ≡Ｃであるか；または
Ｙｃが非存在であり；
ｐおよびｔが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員環を形成し；
Ｘｃがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、請求項４４に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが水素である、請求項４５に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
ｐが０または１から３の整数であり；
ｔが０または１であり；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｘｃがヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、請求項４６に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
ＹｃがＣ≡Ｃであるか；または
Ｙｃが非存在である、請求項４７に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ｙｃが非存在であり；
ｐが５または６の整数であり；
ｔが０または１であり；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが低級アルキルであり；
Ｘｃがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、請求項４８に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃがメチルである、請求項４８または４９に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、請求項４８から５０のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
Ｙｃが非存在であり；
ｐが４または５の整数であり；
ｔが０であり；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが水素であり；
Ｘｃが単環式アリールオキシである、請求項４８に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、請求項５２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
ＹｃがＣ≡Ｃであり；
ｐが２または３の整数であり；
ｔが０であり；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが水素であり；
Ｘｃがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、請求項４８に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、請求項５４に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
ｉ）Ｕが単環式アリールまたは５から６員ヘテロ環式環であるか、または
ｉｉ）Ｘｃが単環式アリールまたは５から６員ヘテロ環式環である、請求項４４または４５に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが水素である、請求項５６に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
式
【化９】
2009518419.tif 000075
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｃ−Ｒ４ｃ、Ｃ−Ｒ５ｃおよびＣ−Ｒ６ｃは、互いに独立して、窒素により置き換わっている〕
の請求項５７に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
Ｒ４ｃおよびＲ５ｃが水素である、請求項５８に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、請求項５８または５９に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
式
【化１０】
2009518419.tif 000076
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ７ｃは水素、スルホニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｒ８ｃおよびＲ９ｃは、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｃ−Ｒ８ｃおよびＣ−Ｒ９ｃは、互いに独立して、窒素により置き換わっている〕
の請求項５７に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
Ｃ−Ｒ８ｃが窒素により置き換わっており；
Ｒ９ｃが水素である、請求項６１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
式
【化１１】
2009518419.tif 000077
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ７ｃは水素、スルホニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルである〕
の請求項６２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
Ｒ７ｃが−（ＣＨ２）ｐ−ＣＲ１０ｃＲ１１ｃ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚｃであり、ここで、
ｐおよびｔが、互いに独立して、０または１から６の整数であり；
Ｒ１０ｃおよびＲ１１ｃが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０ｃおよびＲ１１ｃがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員環を形成し；
Ｚｃがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、請求項６３に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
ｐが１から３の整数であり；
ｔが０または１であり；
Ｒ１０ｃおよびＲ１１ｃが、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｚｃがヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、請求項６３または６４に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
Ｒ１０ｃおよびＲ１１ｃが水素であり；
Ｚｃがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、請求項６３から６５のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、請求項６３から６６のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
５−（４−ベンジル−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
安息香酸５−ベンジル−３−フルオロ−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−メチル−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
５−（４−シクロブチルメチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩；
５−（４−シクロヘキシルメチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
７−［２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルヘプタンニトリル；
５−（２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（７−エチル−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
安息香酸４−フルオロ−６−メチル−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−エチル−４−フルオロ−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸４−フルオロ−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸４−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルオキシ−５−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルオキシ−４−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸４−（６−シアノ−６，６−ジメチルヘキシル）−３−フルオロ−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルアミノ−５−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルアミノ−４−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルオキシ−３−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
５−（４−エチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−（４−シクロペンチルメチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
１，１−ジオキソ−５−（２，３，５−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩；
１，１−ジオキソ−５−（２，３，５−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩；
５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
２−（４−｛３−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルカリウム塩；
２−（４−｛３−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル；
７−［２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルヘプタン酸二カリウム塩；
７−［２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルヘプタン酸；
５−（７−ブロモ−１−フルオロ−３，６−ジヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸イソプロピルエステルカリウム塩；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸イソプロピルエステル；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸ブチルエステル；
（Ｓ）−５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ペンタン酸；
（Ｒ）−５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ペンタン酸；
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸；
４−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−酪酸；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステル；
３−｛３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル；
３−｛３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−安息香酸；および
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−ホルミル−４−メチル−ペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
ＰＴＰａｓｅ活性を阻害するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７０】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７１】
治療有効量の該化合物および抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤の組合せを投与することを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
哺乳動物のＰＴＰ−１Ｂ活性が介在する状態を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７３】
哺乳動物のグルコースレベルを調節するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７４】
インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全（糖尿病のおよび非糖尿病の）、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症（不安定型または安定型）、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７５】
治療有効量の請求項１から６８のいずれかに記載の化合物を１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項７６】
インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全（糖尿病のおよび非糖尿病の）、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症（不安定型または安定型）、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患の処置のための請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
治療有効量の請求項１から６８のいずれかに記載の化合物を抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項７８】
インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全（糖尿病のおよび非糖尿病の）、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症（不安定型または安定型）、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患の処置のための請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
薬剤として使用するための請求項７５または７７に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態の処置のための薬剤の製造のための請求項７５または７７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８１】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１から６８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８２】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態がインスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全（糖尿病のおよび非糖尿病の）、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症（不安定型または安定型）、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患から選択される、請求項８０または８１に記載の使用。
【請求項８３】
薬剤として使用するための請求項１から６８のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアジアゾリジノン誘導体、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物の製造法およびこのような化合物を使用することによるタンパク質チロシンホスファターゼが介在する状態を処置する方法に関する。
【発明の開示】
【０００２】
したがって、本発明は、式
【化１】
2009518419.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｕ、ＷおよびＶは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであり；または
ＵおよびＷはそれらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、所望により置換されていてもよい芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性５から８員炭素環式またはヘテロ環式環を形成するか；または
ＷおよびＶはそれらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、所望により置換されていてもよい芳香族性、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性５から８員炭素環式またはヘテロ環式環を形成する〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００３】
本発明の化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）の阻害剤であり、特に、式（Ｉ）の化合物はＰＴＰａｓｅ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）およびＴ細胞ＰＴＰａｓｅ（ＴＣ  ＰＴＰ）を阻害し、したがって、ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態の処置のために使用し得る。したがって、式（Ｉ）の化合物はインスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患のために使用され得る。加えて、本発明の化合物は、癌（前立腺または乳癌のような）、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【０００４】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の使用がインスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全（糖尿病のおよび非糖尿病の）、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症（不安定型または安定型）、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患の処置のために使用され得ることに関する。
【０００５】
下記は、本発明の化合物を記載するために使用する様々な用語を定義する。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部として具体的な例で別の意味に限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用されるときに適用される。一般的に、アルキル基が構造の一部として記載されているときは、所望により置換されていてもよいアルキルも意味する。
【０００６】
したがって、“所望により置換されていてもよいアルキル”なる用語は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有する非置換または置換、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、限定はしないが、１個またはそれ以上の下記の基により置換されているアルキル基を含む：ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシ（インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルなどを含む）など。
【０００７】
“低級アルキル”なる用語は、１から７個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する、上記のアルキル基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の二重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２から８個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の三重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２から８個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０００８】
“アルキレン”なる用語は、単結合により結合している１−６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは１−６である）を意味し、これはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ”（ここでＲ”は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルなどであり、該アルキレンはさらにヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシなどからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子で中断されていてもよい。該アルキレンはさらに所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；そしてそれは他の環の一部であってもよい。
【０００９】
“シクロアルキル”なる用語は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されていてもよい単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１０】
単環式炭化水素基の例は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含む。
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
【００１１】
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、アルキル−ＮＨ−および（アルキル）２Ｎ−を各々意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
“アルキルアミノチオカルボニル”なる用語は、アルキル−ＮＨＣ（Ｓ）−を意味する。
【００１２】
“トリアルキルシリル”なる用語は、（アルキル）３Ｓｉ−を意味する。
“トリアルキルシリルオキシ”なる用語は、（アルキル）３ＳｉＯ−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
“カルボキシカルボニル”なる用語は、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００１３】
“カルバモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを意味する。
“スルファモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを意味する。
【００１４】
“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
“スルホネート”または“スルホニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−などを意味する。
【００１５】
“所望により置換されていてもよいアミノ”なる用語は、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルボキシカルボニル、カルバモイル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニルなどのような置換基により所望により置換されていてよい一級または二級アミノ基を意味する。
【００１６】
“アリール”なる用語は、環部分に６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基を意味し、その各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホネート、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシなどからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルなどのような１から５個の置換基により所望により置換されていてよい。
【００１７】
“単環式アリール”なる用語は、アリールの下に記載したような、所望により置換されていてもよいフェニルを意味する。
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル−Ｓ−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“アリールチオ”なる用語は、アリール−Ｓ−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００１８】
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、例えば、４から７員単環式、７から１２員二環式または１０から１５員三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子含有環中に、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、所望により置換されていてもよい、芳香族性、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性環状基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し得て、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。
【００１９】
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。
【００２０】
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、ベンゾジアゼピニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどを含む。
【００２１】
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００２２】
“ヘテロシクリル”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、下記からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されているヘテロ環式基を意味する：
（ａ）所望により置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ（すなわち＝Ｏ）；
（ｅ）所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ；
（ｊ）アルコキシカルボニル、例えば、非置換低級アルコキシカルボニル；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイルまたはスルホンアミド；
（ｏ）アルキルカルボニルオキシ；
（ｐ）アリールカルボニルオキシ；
（ｑ）アリールチオ；
（ｒ）アリールオキシ；
（ｓ）アルキルチオ；
（ｔ）ホルミル；
（ｕ）カルバモイル；
（ｖ）アラルキル；および
（ｗ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されているアリール。
【００２３】
“ヘテロシクロオキシ”なる用語は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する。
“ヘテロアリール”なる用語は、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより所望により置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリールを意味する。
【００２４】
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアリールオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
“ヘテロアラルカノイル”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
【００２５】
“アシル”なる用語は、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
“アシルオキシ”なる用語は、アルカノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヘテロアラルカノイルオキシなどを意味する。
“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、シクロアルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
“エステル化カルボキシ”なる用語は、所望により置換されていてもよいアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニルなどを意味する。
【００２６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちカチオン性塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、ならびにアンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩およびアミノ酸との塩を意味する。
【００２７】
同様に、酸付加塩、例えば、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸と形成した塩は、塩基性基、例えば、ピリジルが構造の一部を構成するとき可能である。
【００２８】
上記のとおり、本発明は、式（Ｉ）の１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン誘導体、それらを含む医薬組成物、このような化合物の製造法および治療有効量の本発明の化合物またはそれらの医薬組成物の投与によりＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性と関連する状態を処置および／または予防する方法を提供する。
【００２９】
好ましくは
ＵおよびＷが、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、所望により置換されていてもよい芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性５から８員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｖが水素である、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３０】
さらに好ましくは式
【化２】
2009518419.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｑａは結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性５から８員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって３から７員環を形成するか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員スピロ環を形成する〕
を有する式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３１】
好ましくは、Ｑａが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和５から６員炭素環式環を形成する、Ａ群と称される、式（Ｉａ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３２】
好ましくは、式
【化３】
2009518419.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって５から７員縮合環形成する〕
を有するＡ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３３】
好ましくは、Ｒ４ａおよびＲ５ａが水素である、式（Ｉａ１）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３４】
さらに好ましくは、式
【化４】
2009518419.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルである〕
を有する式（Ｉａ１）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３５】
好ましくは、Ｒ２ａが−Ｙａ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ６ａＲ７ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘａであり、ここで、
Ｙａが酸素またはＳ（Ｏ）ｑであり、ここで、ｑは０または１または２の整数であるか；または
ＹａがトランスＣＨ＝ＣＨであるか；または
Ｙａが非存在であり；
ｎが１から６の整数であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ６ａおよびＲ７ａがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３から７員環を形成し；
ｍが０または１または２の整数であり；
Ｘａがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、式（Ｉａ２）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３６】
さらに好ましくは、Ｒ３ａが水素である、式（Ｉａ２）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３７】
さらに好ましくは、また、ｎが２または３の整数であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘａがヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、式（Ｉａ２）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３８】
より好ましくは、Ｙａが非存在である、式（Ｉａ２）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３９】
とりわけ好ましくは、ｎが３であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘａがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、式（Ｉａ２）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４０】
もっとも好ましくは、Ｒ６ａおよびＲ７ａがメチルである、式（Ｉａ２）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４１】
とりわけ好ましくは、Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、式（Ｉａ２）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４２】
好ましくは、また、式
【化５】
2009518419.tif 000007
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって、３から７員縮合環を形成するか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員スピロ環を形成し；
ｐは０または１である〕
を有するＡ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４３】
好ましくは、Ｒ４ａおよびＲ５ａが水素である、式（Ｉａ３）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４４】
好ましくは、また、Ｒ２ａおよびＲ３ａが、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは少なくとも１個のハロゲンにより所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルである、式（Ｉａ３）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４５】
好ましくは、また、ｐが１である、式（Ｉａ３）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４６】
さらに好ましくは、式
【化６】
2009518419.tif 000008
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員スピロ環を形成する〕
を有する式（Ｉａ３）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ４ａおよびＲ５ａが水素である、式（Ｉａ４）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４８】
好ましくは、また、Ｒ２ａおよびＲ３ａが、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは少なくとも１個のハロゲンにより所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルである、Ｂ群と称される、式（Ｉａ４）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４９】
好ましくは、Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、Ｂ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５０】
好ましくは、Ｒ２ａおよびＲ３ａがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から５員スピロ環を形成する、Ｃ群と称される、式（Ｉａ４）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５１】
好ましくは、Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、Ｃ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５２】
好ましくは、また、Ｒ２ａが−Ｙａ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ６ａＲ７ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘａであり、ここで、
Ｙａが酸素またはＳ（Ｏ）ｑであり、ここで、ｑが０または１または２の整数であるか；または
ＹａがトランスＣＨ＝ＣＨであるか；または
Ｙａが非存在であり；
ｎが１から６の整数であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ６ａおよびＲ７ａがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員環を形成し；
ｍが０または１または２の整数であり；
Ｘａがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、Ｄ群と称される、式（Ｉａ４）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５３】
好ましくは、Ｒ３ａが水素である、Ｄ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５４】
さらに好ましくは、ｎが２または３の整数であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘａがヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、Ｄ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５５】
より好ましくは、Ｙａが非存在である、Ｄ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５６】
より好ましくは、ｎが３であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘａがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、Ｄ群の化合物ままたはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５７】
もっとも好ましくは、Ｒ６ａおよびＲ７ａがメチルである、Ｄ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５８】
とりわけ好ましくは、Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、Ｄ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５９】
好ましくは、ＵおよびＶが水素であり；
Ｗがアリールオキシ、アリールチオまたは単環式アリールで置換されているメチルである、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６０】
さらに好ましくは、式
【化７】
2009518419.tif 000009
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって、５から７員縮合環を形成するか（ただし、Ｒ２およびＲ３は互いに隣接している炭素原子に結合している）；または
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、縮合５から６員芳香族またはヘテロ芳香環を形成し（ただし、Ｒ２およびＲ３は互いに隣接している炭素原子に結合している）；
Ｘｂは水素、フルオロ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシであるか；または
Ｘｂは−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、−ＮＲ５ｂＳ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂまたは−ＯｓＣ（Ｏ）ＮＲ１１ｂＲ１２ｂであり、ここで、
Ｒ５ｂは水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂは、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ６ｂ、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、互いに独立して、−ＮＲ１３ｂＲ１４ｂであり、ここで、
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂはアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって、４から７員環を形成し；
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂはアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって、４から７員環を形成し；
ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１の整数であるか；または
Ｃ−Ｘｂは窒素により置き換わっており；
ＹｂはＯ、ＳまたはＣＨ２である〕
を有する式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６１】
好ましくは、ＹｂがＣＨ２である、式（Ｉｂ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６２】
さらに好ましくは、式
【化８】
2009518419.tif 000010
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって、５から７員縮合環を形成するか；または
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、縮合５から６員芳香族またはヘテロ芳香環を形成し；
Ｘｂはシアノであるか；または
Ｘｂは−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、−ＮＲ５ｂＳ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂまたは−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂであり、ここで、
Ｒ５ｂは水素または低級アルキルであり；
Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１３およびＲ１０ｂは、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ６ｂ、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、互いに独立して、−ＮＲ１３ｂＲ１４ｂであり、ここで、
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂはアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって、４から７員環を形成し；
ｒは０であるか；または
Ｃ−Ｘｂは窒素により置き換わっている〕
を有する式（Ｉｂ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６３】
好ましくは、Ｘｂがシアノであるか；または
Ｘｂが−ＮＲ５ｂＳ（Ｏ）２Ｒ８ｂまたは−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂであり、ここで、
Ｒ５ｂが水素または低級アルキルであり；
Ｒ８ｂおよびＲ１０ｂが、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルである、式（Ｉｂ１）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６４】
とりわけ好ましくは、Ｒ５ｂが水素である、Ｅ群と称される、式（Ｉｂ１）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６５】
好ましくは、Ｒ８ｂおよびＲ１０ｂが、互いに独立して、単環式アリールまたはＣ（１−４）アルキルである、Ｅ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６６】
さらに好ましくは、Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、Ｅ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６７】
とりわけ好ましくは、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂが、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、単環式アリール、Ｃ（１−４）アルコキシまたは少なくとも１個のハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ（１−４）アルキルである、Ｆ群と称される、式（Ｉｂ１）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６８】
好ましくは、Ｒ５ｂが水素である、Ｆ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６９】
さらに好ましくは、Ｒ８ｂおよびＲ１０ｂが、互いに独立して、単環式アリールまたはＣ（１−４）アルキルである、Ｆ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００７０】
より好ましくは、Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、Ｆ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００７１】
好ましくは、また、Ｒ１が水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｕがアルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであり；
ＷおよびＶが、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシである、Ｇ群と称される、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００７２】
好ましくは、Ｕが−Ｙｃ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＲ２ｃＲ３ｃ−（ＣＨ２）ｔ−Ｘｃであり、ここで、
Ｙｃが酸素またはＳ（Ｏ）ｖであり、ここで、ｖが０または１または２の整数であるか；または
ＹｃがＣ≡Ｃであるか；または
Ｙｃが非存在であり；
ｐおよびｔが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員環を形成し；
Ｘｃがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、Ｈ群と称される、Ｇ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００７３】
好ましくは、Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが水素である、Ｈ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００７４】
さらに好ましくは、ｐが０または１から３の整数であり；
ｔが０または１であり；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｘｃがヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、Ｈ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００７５】
とりわけ好ましくは、ＹｃがＣ≡Ｃであるか；または
Ｙｃが非存在である、Ｉ群と称される、Ｈ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００７６】
好ましくは、Ｙｃが非存在であり；
ｐが５または６の整数であり；
ｔが０または１であり；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが低級アルキルであり；
Ｘｃがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、Ｉ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００７７】
さらに好ましくは、Ｒ２ｃおよびＲ３ｃがメチルである、Ｉ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００７８】
とりわけ好ましくは、Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、Ｉ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００７９】
好ましくは、Ｙｃが非存在であり；
ｐが４または５の整数であり；
ｔが０であり；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが水素であり；
Ｘｃが単環式アリールオキシである、Ｊ群と称される、Ｉ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８０】
好ましくは、Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、Ｊ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８１】
好ましくは、また、ＹｃがＣ≡Ｃであり；
ｐが２または３の整数であり；
ｔが０であり；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが水素であり；
Ｘｃがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、Ｋ群と称される、Ｊ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８２】
好ましくは、Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、Ｋ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８３】
好ましくは、また、Ｑｃが単環式アリールまたは５から６員ヘテロ環式環である、Ｌ群と称される、Ｇ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８４】
好ましくは、また、Ｕが−Ｙｃ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＲ２ｃＲ３ｃ−（ＣＨ２）ｔ−Ｘｃであり、ここで、
Ｙｃが酸素またはＳ（Ｏ）ｖであり、ここで、ｖが０または１または２の整数であるか；または
ＹｃがＣ≡Ｃであるか；または
Ｙｃが非存在であり；
ｐおよびｔが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員環を形成し；
Ｘｃが単環式アリールまたは５から６員ヘテロ環式環である、Ｌ１群と称される、Ｇ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８５】
好ましくは、また、Ｕが単環式アリールまたは５から６員ヘテロ環式環である、Ｍ１群と称される、Ｇ群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８６】
好ましくは、Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが水素である、Ｍ群と称される、Ｌ群またはＬ１群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８７】
好ましくは、式
【化９】
2009518419.tif 000011
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｃ−Ｒ４ｃ、Ｃ−Ｒ５ｃおよびＣ−Ｒ６ｃは、互いに独立して、窒素により置き換わっている〕
を有するＭ群またはＭ１群の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８８】
好ましくは、Ｒ４ｃおよびＲ５ｃが水素である、式（Ｉｃ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８９】
好ましくは、また、Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、式（Ｉｃ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００９０】
好ましくは、また、式
【化１０】
2009518419.tif 000012
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ７ｃは水素、スルホニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｒ８ｃおよびＲ９ｃは、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｃ−Ｒ８ｃおよびＣ−Ｒ９ｃは、互いに独立して、窒素により置き換わっている〕
を有するＭ群の化合物である。
【００９１】
好ましくは、Ｃ−Ｒ８ｃが窒素により置き換わっており；
Ｒ９ｃが水素である、式（Ｉｃ１）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００９２】
さらに好ましくは、式
【化１１】
2009518419.tif 000013
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ７ｃは水素、スルホニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルである〕
を有する式（Ｉｃ１）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００９３】
好ましくは、Ｒ７ｃが−（ＣＨ２）ｐ−ＣＲ１０ｃＲ１１ｃ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚｃであり、ここで、
ｐおよびｔが、互いに独立して、０または１から６の整数であり；
Ｒ１０ｃおよびＲ１１ｃが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０ｃおよびＲ１１ｃがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員環を形成し；
Ｚｃがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、式（Ｉｃ２）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００９４】
さらに好ましくは、ｐが１から３の整数であり；
ｔが０または１であり；
Ｒ１０ｃおよびＲ１１ｃが、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｚｃがヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、式（Ｉｃ２）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００９５】
より好ましくは、Ｒ１０ｃおよびＲ１１ｃが水素であり；
Ｚｃがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、請求項６３から６５のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００９６】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が単環式アリールである、式（Ｉｃ２）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００９７】
本発明の特定の態様は、メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
５−（４−ベンジル−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
安息香酸５−ベンジル−３−フルオロ−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−メチル−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
５−（４−シクロブチルメチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩；
５−（４−シクロヘキシルメチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
７−［２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルヘプタンニトリル；
５−（２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（７−エチル−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
【００９８】
安息香酸４−フルオロ−６−メチル−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−エチル−４−フルオロ−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸４−フルオロ−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸４−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルオキシ−５−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルオキシ−４−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸４−（６−シアノ−６，６−ジメチルヘキシル）−３−フルオロ−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルアミノ−５−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルアミノ−４−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルオキシ−３−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
５−（４−エチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−（４−シクロペンチルメチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
１，１−ジオキソ−５−（２，３，５−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩；
１，１−ジオキソ−５−（２，３，５−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩；
５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
【００９９】
２−（４−｛３−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルカリウム塩；
２−（４−｛３−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル；
７−［２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルヘプタン酸二カリウム塩；
７−［２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルヘプタン酸；
５−（７−ブロモ−１−フルオロ−３，６−ジヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸イソプロピルエステルカリウム塩；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸イソプロピルエステル；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸ブチルエステル；
（Ｓ）−５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ペンタン酸；
（Ｒ）−５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ペンタン酸；
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸；
４−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−酪酸；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステル；
３−｛３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル；
３−｛３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−安息香酸；および
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−ホルミル−４−メチル−ペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンまたはそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１００】
本発明の化合物は置換基の特性に依存して、１つまたはそれより多い不斉中心を有し得る。得られたジアステレオ異性体、エナンチオマー異性体および幾何異性体は本発明に包含される。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、式
【化１２】
2009518419.tif 000014
〔式中、Ｐｇは適当なＮ−保護基、例えば、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルまたは２−トリメチルシリルエチルであり、そしてＲ６は水素である〕で示される化合物を環化することにより、式
【化１３】
2009518419.tif 000015
〔式中、Ｐｇは上記定義のとおりの意味を有する〕で示される化合物を得て、カップリング剤、例えば、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ）で、塩基、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＮ−メチル−モルホリン（ＮＭＭ）の存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）中で処理することにより開始し製造できる。反応は添加剤、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下で実施できる。
【０１０２】
Ｒ６が水素である式（ＩＩ）の化合物は、例えば、Ｒ６がメチルまたはエチルである式（ＩＩ）の化合物を水性塩基、例えば、ナトリウムまたは水酸化カリウムで、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メタノール（ＭｅＯＨ）またはエタノール（ＥｔＯＨ）中で処理し、Ｒ６が水素である式（ＩＩ）の化合物を得ることができるか、またはＲ６がｔ−ブチルである式（ＩＩ）の化合物を酸、例えば、塩酸（ＨＣｌ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で、有機溶媒、例えば、ＤＣＭまたは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で処理し、Ｒ６が水素である式（ＩＩ）の化合物を得ることができる、当分野で既知の方法にしたがって、Ｒ６がアルキル基である式（ＩＩ）の化合物から得ることができる。
【０１０３】
Ｒ６がアルキル基、例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチルなどである式（ＩＩ）の化合物をDucry et al. in Helvetica Chimica Acta, 1999, 82, 2432に記載されている製造法に準じて得ることができる。
【０１０４】
次に、Ｐｇが本明細書に定義のとおりの意味を有する得られた式（ＩＩＩ）の化合物を式
【化１４】
2009518419.tif 000016
〔式中、Ｙは上記定義のとおりの意味であり、そしてＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’はＲ１、Ｖ、ＷおよびＵに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’はＲ１、Ｖ、ＷおよびＵ、各々に変換できる基であり、そしてＲおよびＲ’は水素または低級アルキルであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になってそれらがホウ素および酸素原子と一緒に５−または６−員環を形成するアルキレンである〕で示される様々なボロン酸誘導体で、銅触媒、例えば、酢酸銅（ＩＩ）および、塩基、例えば、炭酸セシウム（ＩＩ）（Ｃｓ２ＣＯ３）またはＴＥＡの存在下で、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭ中でカップリングし、式
【化１５】
2009518419.tif 000017
〔式中、Ｐｇ、Ｒ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’はＲ１、Ｖ、ＷおよびＵに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’はＲ１、Ｖ、ＷおよびＵ、各々に変換できる基である〕で示される化合物を形成する。あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物を、例えば、Chan et al. in Tet. Lett. 2003, 44, 3863に記載のとおりの式（ＩＶ）のボロン酸誘導体に対応するボロン酸誘導体とカップリングできる。
【０１０５】
式（ＩＶ）の化合物は既知であるか、またはそれらが新規であるとき、それらは当分野で既知の方法を使用して、または本明細書の実施例に説明のとおりに、またはそれらの変法のとおりに製造できる。
【０１０６】
あるいは、Ｒ１’、Ｖ’、Ｗ’、Ｒ４’およびＲ５’がＲ１、Ｖ、Ｗ、Ｒ４およびＲ５に対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｖ’、Ｗ’、Ｒ４’およびＲ５’はＲ１、Ｖ、Ｗ、Ｒ４およびＲ５、各々に変換できる基である式（Ｖ）の化合物は、Ｐｇが本明細書に定義のとおりの意味である式（ＩＩＩ）の化合物を式
【化１６】
2009518419.tif 000018
〔式中、Ｌｇは脱離基、例えば、ハライドまたはトリフルオロメタンスルホネート、好ましくは、フロリドまたはクロライドを示し、そしてＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’はＲ１、Ｖ、ＷおよびＵに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’はＲ１、Ｖ、ＷおよびＵ、各々に変換できる基である〕で示される化合物と、当分野で既知の条件下または本明細書に記載の方法またはそれらの変法を使用して反応させることにより、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物を塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、またはナトリウム、リチウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドと、不活性有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中で最初に処理し、次に式（ＶＩ）の化合物で室温（ＲＴ）から１１０℃の範囲の温度で反応させることにより得ることができる。
【０１０７】
式（ＶＩ）の化合物は既知であるか、またはそれらが新規であるとき、それらは当分野で既知の方法を使用して、または本明細書の実施例に説明のとおりに、またはそれらの変法のとおりに製造できる。
【０１０８】
Ｐｇ、Ｒ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’がＲ１、Ｖ、ＷおよびＵに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’がＲ１、Ｖ、ＷおよびＵ、各々に変換できる基である、式（Ｖ）の化合物は式
【化１７】
2009518419.tif 000019
で示される化合物に、例えば、特にＰｇが４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル基であるとき水素を触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下で、極性有機溶媒、例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃ中で使用して、または酸、例えば、ＴＦＡと、有機溶媒、例えば、ＤＣＭ中で、好ましくは添加剤、例えば、ｔ−ブチルジメチルシランまたはトリエチルシランの存在下で処理するか、または特にＰｇがトリメチルシリルエチル基であるとき、フロリド試薬、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドを有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中で使用して、当分野で既知の方法にしたがって、Ｎ−保護基の除去により、変換できる。
【０１０９】
加えて、Ｒ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’がＲ１、Ｖ、ＷおよびＵに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’がＲ１、Ｖ、ＷおよびＵ、各々に変換できる基である、式（Ｉ’）の化合物は、式
【化１８】
2009518419.tif 000020
〔式中、Ｒ６は上記定義のとおりの意味を有する〕で示される化合物を、式
ＣｌＳ（Ｏ）２ＮＨＲ７                                  （ＶＩＩＩ）
〔式中、Ｒ７は水素またはアルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２−トリメチルシリル−エトキシカルボニルである〕で示されるスルファモイルクロライド類似体で、塩基、例えば、ＴＥＡまたはＮＭＭの存在下で、有機溶媒、例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で濃縮し、式
【化１９】
2009518419.tif 000021
〔式中、Ｒ６およびＲ７は上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’はＲ１、Ｖ、ＷおよびＵに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’はＲ１、Ｖ、ＷおよびＵ、各々に変換できる基である〕で示される化合物を形成することにより製造できる。
【０１１０】
Ｒ７がアルコキシカルボニルである式（ＶＩＩＩ）の化合物はクロロスルホニルイソシアネートを適当なアルコールと有機溶媒、例えば、ＭｅＣＮ、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で反応させることにより得ることができる。
【０１１１】
式（ＶＩＩ）の化合物は当分野で既知の方法または例えば、還元アミノ化条件下で、本明細書に記載の方法またはそれらの変法、またはTohru Fukuyama et al. in Tet. Lett., 1997, 38 (33), 5831に記載されている方法にしたがって；または式
【化２０】
2009518419.tif 000022
〔式中、Ｙは上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’はＲ１、Ｖ、ＷおよびＵに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’はＲ１、Ｖ、ＷおよびＵ、各々に変換できる基である〕で示されるアミンを、式
Ｌｇ’−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６                            （ＸＩ）
〔式中、Ｌｇ’およびＲ６は本明細書に定義のとおりの意味を有する〕で示されるアセテートと、塩基、例えば、ＴＥＡまたはＮＭＭの存在下で、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中で反応させることによる方法を使用して製造できる。
【０１１２】
式（Ｘ）のアミンは既知であるか、またはそれらが新規であるとき、それらは当分野で既知の方法を使用して、または本明細書の実施例に説明のとおりに、またはそれらの変法のとおりに製造できる。
【０１１３】
Ｒ６が本明細書に定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’がＲ１、Ｖ、ＷおよびＵに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’がＲ１、Ｖ、ＷおよびＵ、各々に変換できる基であり、そしてＲ７がアルコキシカルボニルである、式（ＩＸ）の化合物はＲ７が水素である式（ＩＸ）の化合物に当分野で既知の方法にしたがって、または、例えば、Ｒ７がｔ−ブトキシカルボニルである式（ＩＸ）の化合物を酸、例えば、ＴＦＡで、そのまま、または付帯的有機溶媒、例えば、ＤＣＭ中で処理すること、またはＲ７が２−トリメチルシリルエトキシカルボニルである式（ＩＸ）の化合物をフロリド試薬、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドで有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中で処理することを使用して、Ｒ７が水素である式（ＩＸ）の化合物を得る、本明細書に記載の方法またはそれらの変法を使用して変換できる。
【０１１４】
Ｒ６が本明細書に定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’がＲ１、Ｖ、ＷおよびＵに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’がＲ１、Ｖ、ＷおよびＵ、各々に変換できる基であり、そしてＲ７が水素である、式（ＩＸ）の化合物は、当分野で既知の方法および条件を使用して、または本明細書の実施例に説明のとおりに、またはそれらの変法のとおりに式（Ｉ’）の化合物を形成するために環化できる。
【０１１５】
あるいは、Ｒ６が本明細書に定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’がＲ１、Ｖ、ＷおよびＵに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｖ’、Ｗ’およびＵ’がＲ１、Ｖ、ＷおよびＵ、各々に変換できる基であり；そしてＲ７が水素である、式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）のアミンをスルホンアミドで水性溶液中で、塩基、例えば、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の存在下で、高温、好ましくは溶液の沸点で最初に濃縮し、式
【化２１】
2009518419.tif 000023
〔式中、Ｙは上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ、各々に変換できる基である〕で示される化合物を得ることができる。次に式（ＸＩＩ）の化合物は式（ＸＩ）のアセテートで塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で反応させることによりＲ２０が水素である式（ＩＸ）の化合物に変換できる。
【０１１６】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
【０１１７】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基など)、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【０１１８】
これらの条件に合う既知の保護基それらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York(1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., New York(1999)に記載されている。
【０１１９】
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは試薬に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の試薬各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
【０１２０】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
【０１２１】
本発明の化合物および中間体はまた一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
本発明はまたすべての新規出発物質およびそれらの製造法にも関する。
【０１２２】
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可能性のある異性体の中の一つの形またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、光学異性体（エナンチオマー、アンチポード）、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在してよい。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【０１２３】
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【０１２４】
最終産物または中間体の得られたすべてのラセミ体を、光学的なアンチポードに、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基化合物により得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、該光学的に活性な酸または塩基化合物各々を遊離することにより分割できる。したがってカルボン酸中間体を光学的なアンチポードに、例えば、Ｄ−またはＬ−（α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニーネ、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ）−塩の分別結晶により分割できる。ラセミ体産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィーにより、分割できる。
【０１２５】
最後に、本発明の化合物を、遊離形、塩形成基が存在するときそれらの塩またはそれらのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
【０１２６】
特に、１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン部分のＮＨ−基は、薬学的に許容される塩基で塩に変換され得る。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を使用して形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、たとえばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【０１２７】
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、例えば、無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または塩酸と、または有機カルボン酸、例えば、非置換またはハロゲンにより置換されている、例えば、（Ｃ１−４）アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸と、または有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−４）アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）；または非置換または置換（例えば、ハロゲンにより）されているアリールスルホン酸と形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【０１２８】
本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後、インビボでいくつかの化学的または生理的な過程を介して該親化合物を放出する該化合物の誘導体であり、例えば、プロドラッグは生理的ｐＨにさらされるか、または酵素作用を介して親化合物へと変換される。具体例として、プロドラッグ誘導体は、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、アシルは本明細書中に定義の意味を有する。好ましいものは、生理的条件での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能である薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当分野で慣用的に使用されている低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω（アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどである。
【０１２９】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびそれらの塩形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、この文脈において化合物という場合は常に、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意図される。ただし、このようなことが可能または適当であるとの条件下である。
それらの塩を含む本化合物はまた、それらの水和物の形で得ることができるか、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてよい。
【０１３０】
上記定義のとおり、本発明の化合物は、ＰＴＰａｓｅの阻害剤であり、したがって、ＰＴＰａｓｅが介在する状態の処置のために使用され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物はインスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患の処置のための治療で使用され得る。加えて、本発明の化合物は、癌（前立腺または乳癌のような）、骨粗鬆症、神経変性症および感染症、ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【０１３１】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全（糖尿病のおよび非糖尿病の）、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症（不安定型または安定型）、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患の処置のために使用できる。
【０１３２】
本発明は、さらに治療有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物、単独または１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態の処置のためにヒトを含む哺乳動物に対して経腸、例えば、経口または経直腸；経皮および非経腸投与のために適当であるものである。このような状態は、例えば、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患を含む。加えて、本発明の化合物は、癌（前立腺または乳癌のような）、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【０１３４】
したがって、本発明の薬理学的に活性な化合物を、その治療的有効量を、経腸または非経腸適用のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造において使用され得る。好ましいのは該活性成分を：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【０１３５】
該組成物は滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の本活性成分を含む。
【０１３６】
経皮適用のための適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
【０１３７】
したがって、本発明は、ＰＴＰａｓｅが介在する状態、好ましくは、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患の処置のための上記医薬組成物を提供する。加えて、本発明の化合物は、癌（前立腺または乳癌のような）、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【０１３８】
したがって、本発明は、ＰＴＰａｓｅが介在する状態、好ましくは、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全（糖尿病のおよび非糖尿病の）、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症（不安定型または安定型）、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患を処置するための上記のとおりの医薬組成物を提供する。
【０１３９】
医薬組成物は、治療的有効量の上記の本発明の化合物を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、例えば、それぞれ当分野で報告されているような有効な治療的投与量で含む。このような治療剤は下記を含む：
ａ）インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；グリタゾン、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンのようなチアゾリドン誘導体；グルコキナーゼ活性剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体）のモジュレーター、例えば、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシン類似体のような非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ５０１；ＬＡＦ２３７、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチンおよびＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２）阻害剤；ＡＣＣ２（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２）阻害剤；ならびにＡＧＥ（終末糖化産物）の分解剤のような抗糖尿病剤；
【０１４０】
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような；コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤のようなＨＤＬ増加化合物、例えば、ＪＴＴ７０５；Ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸；およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
【０１４１】
ｃ）フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミン、エコピパム、エフェドリン、およびシュードエフェドリンのような抗肥満剤；ＺＥＴＩＡ（登録商標）およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；ならびにリモナバントのようなカンナビノイド受容体アンタゴニスト；ならびに
【０１４２】
ｄ）例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；エプレレノンのようなアルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアナストロゾールおよびファドロゾールのようなアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤。
【０１４３】
他の特異的抗糖尿病化合物は、本明細書に出典明示により包含させる、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623 − 633の図１から７に記載されている。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、またはその前もしくは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路により、または、同じ医薬製剤で一緒に投与され得る。
【０１４４】
コード番号、一般名または商品名により特定した治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【０１４５】
したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、もっとも好ましくは上記抗糖尿病剤または抗肥満剤から選択される、治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
本発明は、さらに薬剤として使用するための上記医薬組成物に関する。
【０１４６】
本発明は、さらにＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態の処置のための薬剤の製造のための上記医薬組成物または組合せの使用に関する。このような状態はインスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患を含む。加えて本発明の化合物は、癌（前立腺または乳癌のような）、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。このような状態は、また、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全（糖尿病のおよび非糖尿病の）、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症（不安定型または安定型）、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患を含む。
【０１４７】
したがって、本発明はまた、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態の処置のための医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、ならびに式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせて含む、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態において使用するための医薬組成物に関する。
【０１４８】
本発明はさらに、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態の処置のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４９】
約５０−７０ｋｇの哺乳動物の単位用量は、約１ｍｇから１０００ｍｇ、有利には約５から５００ｍｇの活性成分を含み得る。式Ｉの化合物の治療有効用量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢および個々の状態、投与の形、および関与する化合物に依存する。
【０１５０】
前記にしたがって、本発明はまた、例えば、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤から選択される少なくとも１種の他の治療剤を含む少なくとも１種の医薬組成物と同時にまたは連続して使用すべき、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に定義のいずれかの方法において使用するための、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【０１５１】
同様に、本発明は、（ｉ）本発明の医薬組成物；ならびに（ｉｉ）抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、成分（ｉ）から（ｉｉ）の２個の別々の単位の形で含む複数パーツのキットを提供する。
【０１５２】
同様に、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および、例えば、上記のような抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である第２の薬剤の、例えば、同時または連続した共投与を含む上記方法を提供する。
【０１５３】
好ましくは、本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性の調節に応答する疾患の処置のために使用する。
【０１５４】
好ましくは、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性と関連する状態は、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全（糖尿病のおよび非糖尿病の）、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症（不安定型または安定型）、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患から選択される。
【０１５５】
好ましくは、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性と関連する状態は、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患から選択される。加えて本発明の化合物は、癌（前立腺または乳癌のような）、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【０１５６】
最後に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
最終的に、本発明は、上記医薬組成物の形態の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
明細書および特許請求の範囲を通して使用される、“処置”なる用語は、当業者に記載の処置のすべての異なる形または形態を包含し、特に、予防、治癒、進行の遅延および軽減的処置を含む。
【０１５７】
上記特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。該化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの用量は約１０−３モルから１０−１０モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１５８】
本発明の化合物の活性は、下記の方法または当分野で既知の方法（例えばPeters G. et al. J. Biol. Chem, 2000, 275, 18201−09）にしたがい、評価できる。
【０１５９】
例えば、ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性をインビトロで下記のとおりに測定できる：
様々な薬剤の存在下でヒトＰＴＰ−１Ｂ（ｈＰＴＰ−１Ｂ）活性の評価を９６−ウェル  マイクロタイタープレートフォーマットを使用して、リン酸化ペプチド基質から放出される無機リン酸の量を測定することにより同定する。該アッセイ（１００μＬ）は５０ｍＭのＴＲＩＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＤＴＴを含むアッセイバッファー中で環境温度で実施する。該アッセイは一般的に０．４％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下で実施する。しかしながら、１０％ほどの高い濃度を特定の乏しい溶解性の化合物で使用する。典型的な反応は０．４ｐｍｏｌｅのｈＰＴＰ−１Ｂ（アミノ酸１−４１１）をアッセイバッファー、３ｎｍｏｌｅの合成リン酸化ペプチド基質（ＧＮＧＤｐＹＭＰＭＳＰＫＳ）および試験化合物を含むウェルに添加することにより開始する。１０分後、１８０μＬのマラカイトグリーン試薬（０．８８ｍＭのマラカイトグリーン、８．２ｍＭのモリブデン酸アンモニウム、水性１ＮのＨＣｌおよび０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を加え、反応を停止させる。酵素反応の生成物である無機リン酸を、１５分後、マラカイト試薬との複合体形成によりもたらされる緑色として定量し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Sunnyvale、ＣＡ）スペクトルＭＡＸ  Ｐｌｕｓ  分光光度計を使用してＡ６２０として測定する。試験化合物を１００％のＤＭＳＯ（Sigma、Ｄ−８７７９）に溶解し、ＤＭＳＯで希釈する。活性を、抑制されていないｈＰＴＰ−１Ｂ［１−４１１］の活性と酸−不活性化ｈＰＴＰ−１Ｂ［１−４１１］を有するチューブの活性の差から得られる吸収度の正味の変化として定義する。
【０１６０】
ｈＰＴＰ−１Ｂ［１−４１１］をヒト海馬ｃＤＮＡライブラリー（Clonetech）からＰＣＲによりクローニングし、Ｎｃｏ１制限部位でｐＥＴ１９−ｂベクター（Novagen）に挿入する。Ｅ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１  （ＤＥ３）系統をこのクローンで形質転換し、保存培養として２０％のグリセロール中で−８０℃で保存する。酵素生産のために、保存培養をＬｂ／Ａｍｐに植菌し、３７℃で増殖させる。培養がＯＤ６００＝０．６に達した後、ＰＴＰ−１Ｂの発現を１ｍＭのＩＰＴＧでの誘導により開始する。４時間後、細菌ペレットを遠心により回収する。細胞を７０ｍＬの溶解バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、ｐＨ７．６）に再懸濁し、氷上で３０分インキュベートし、次に超音波分解する（フルパワーで４×１０秒バースト）。溶解物を１００，０００×ｇで６０分遠心し、上清をバッファー交換し、そして直線ＮａＣｌ勾配溶離を使用する陽イオン交換ＰＯＲＯＳ  ２０ＳＰカラム、次に陰イオン交換Ｓｏｕｒｃｅ  ３０Ｑ（Pharmacia）カラムで精製する。酵素を貯め、１ｍｇ／ｍＬに調節し、−８０℃で凍らせる。
【０１６１】
あるいは、様々な薬剤の存在下でヒトＰＴＰ−１Ｂ活性の評価を既知の競合基質の加水分解生成物を測定することにより同定できる。例えば、基質パラ−ニトロフェニルホスフェート（ｐＮＰＰ）の開裂は分光光度計を使用してリアルタイムでモニタリングできる黄色パラ−ニトロフェノール（ｐＮＰ）の放出をもたらす。同様に、蛍光基質６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルホスフェートアンモニウム塩（ＤｉＦＭＵＰ）の加水分解は連続モードにしたがって蛍光リーダーで容易に追跡できる蛍光ＤｉＦＭＵの放出をもたらす（Anal. Biochem. 273, 41, 1999; Anal. Biochem. 338, 32, 2005）：
【０１６２】
ｐＮＰＰアッセイ
化合物を１ｎＭの組み換えヒトＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］またはＰＴＰ−１Ｂ［１−３２２］とバッファー（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、５０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＮＰ−４０）中で５分間室温でインキュベートした。反応をｐＮＰＰ（２ｍＭ最終濃度）の添加により開始させ、１２０分室温で進行させる。反応を５ＮのＮａＯＨでクエンチする。４０５ｎｍでの吸収を標準３８４ウェルプレートリーダーを使用して測定する。
【０１６３】
ＤｉＦＭＵＰアッセイ
化合物を１ｎＭの組み換えヒトＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］またはＰＴＰ−１Ｂ［１−３２２］とバッファー（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、５０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＮＰ−４０（または０．００１％のＢＳＡ））中で５分間室温でインキュベートした。反応をＤｉＦＭＵＰ（６μＭ最終濃度）の添加により開始させ、３５５ｎｍ励起および４６０ｎｍ放出波長で蛍光プレートリーダーで動力学的に実施する。１５分にわたる反応割合を使用し、阻害を計算する。
【０１６４】
ＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］はｐＥＴ１９ｂベクター（Novagen）を使用して構築されたプラスミドを含むＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）で発現する。細菌を最少培地で“オン・デマンド”補給バッチ（Fed-batch）法を使用して増殖させる。一般的に、５．５リットルの発酵は補給バッチモードで開始し、３７℃で非処理で一晩増殖させる。光学濃度は２０−２４  ＯＤ６００で変化し、培養液は３０℃でＩＰＴＧで０．５ｍＭの最終濃度に誘導される。細菌細胞を８時間後に回収し、２００−３５０ｇｍ（湿重量）を得る。細胞をペレットとして凍らせ、−８０℃で使用するまで保存する。すべての工程を断りのない限り４℃で実施する。細胞（〜１５ｇ）を３７℃で簡単に解凍し、５０ｍＬの、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＥＤＴＡ−非含有）プロテアーゼカクテル（Boehringer Mannheim）の１個の錠剤含有５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ８．０、１００μＭのＰＭＳＦおよび１００μｇ／ｍＬのＤＮａｓｅＩを含む溶解バッファーに再懸濁する。細胞をＶｉｒｓｏｎｉｃ  ６０（Virtus）を使用する超音波処理（４×１０秒バースト、フルパワー）により溶解させる。ペレットを３５，０００×ｇで回収し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して、２５ｍＬの溶解バッファー中に再懸濁し、前記の通りに回収する。２つの上清を合わせ、３０分１００，０００×ｇで遠心する。可溶性の溶解物をこの段階で−８０℃で保存するか、またはさらなる精製のために使用できる。１０ｋＤのＭＷＣＯ膜を使用する膜分離をバッファーをタンパク質と交換するために使用し、陽イオン交換クロマトグラフィー前にＮａＣｌ濃度を減少させる。膜分離バッファーは５０ｍＭのＭＥＳ、７５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ６．５を含んでいた。溶性の上清を陽イオン交換バッファー（５０ｍＭのＭＥＳおよび７５ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．５）で平衡にしたＰＯＲＯＳ  ２０  ＳＰ（１×１０ｃｍ）カラムに速度２０ｍＬ／分で流す。分析カラム（４．６×１００ｍｍ）は流速を１０ｍＬ／分に減少させる以外、同様の形式で使用する。タンパク質は直線塩勾配（２５ＣＶで７５−５００ｍＭのＮａＣｌ）を使用するカラムから溶離する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析により、ＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］を含む画分を特定し、貯める。最終精製をＳｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ−１００  ＨＲ（Pharmacia）を使用して実施する。カラム（２．６×３５ｃｍ）を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５で平衡にし、流速２ｍＬ／分で使用する。最終タンパク質を貯め、Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ−１５濃縮器（Millipore）を使用してＭＷＣＯ  １０，０００で〜５ｍｇ／ｍＬまで濃縮する。濃縮したタンパク質を使用するまで−８０℃で保存する。
【０１６５】
酵素の活性部位への競合結合を下記のとおりに測定できる：
リガンド結合は２５０μＬの０．１５ｍＭのＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］において添加化合物（１−２ｍＭ）の存在または不存在下で１Ｈ−１５Ｎ  ＨＳＱＣスペクトルを得ることにより検出する。結合は化合物の１５Ｎ−標識タンパク質への添加における二次元ＨＳＱＣスペクトルの１５Ｎ−または１Ｈ−アミド化学シフトチェンジの観察により測定される。１５Ｎスペクトル編集のため、タンパク質シグナルのみでリガンドからのシグナルは観察されない。したがって、結合を高化合物濃度で検出できる。既知の活性部位結合剤で見られる変化と同様の化学シフトチェンジのパターンを引き起こす化合物を陽性と見なす。
【０１６６】
すべてのタンパク質は、ｐＥＴ１９ｂベクター（Novagen）を使用して構築されたプラスミドを含むＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）で発現される。一様に１５Ｎ−標識ＰＴＰ−１Ｂ１−２９８を１５Ｎ−標識塩化アンモニウムを含む最少培地における細菌の増殖により製造する。すべての精製工程は４℃で実施する。細胞（〜１５ｇ）を３７℃で簡単に解凍し、５０ｍＬの、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＥＤＴＡ−非含有）プロテアーゼカクテル（Boehringer Mannheim）の１個の錠剤含有５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ８．０、１００μＭのＰＭＳＦおよび１００μｇ／ｍＬのＤＮａｓｅＩを含む溶解バッファーに再懸濁する。細胞を超音波処理により溶解する。ペレットを３５，０００×ｇで回収し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して２５ｍＬの溶解バッファーに再懸濁し、前記の通りに回収する。２つの上清を合わせ、３０分１００，０００×ｇで遠心する。１０ｋＤのＭＷＣＯ膜を使用する膜分離をバッファーをタンパク質と交換するために使用し、陽イオン交換クロマトグラフィー前にＮａＣｌ濃度を減少させる。膜分離バッファーは５０ｍＭのＭＥＳ、７５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ６．５を含んでいた。次に、溶性の上清を陽イオン交換バッファー（５０ｍＭのＭＥＳおよび７５ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．５）で平衡にしたＰＯＲＯＳ  ２０  ＳＰ（１×１０ｃｍ）カラムに速度２０ｍＬ／分で流す。タンパク質は直線塩勾配（２５ＣＶで７５−５００ｍＭのＮａＣｌ）を使用するカラムから溶離する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析により、ＰＴＰ−１Ｂを含む画分を特定し、貯める。ＰＴＰ−１Ｂ１−２９８をさらにＰＯＲＯＳ  ２０  ＨＱカラム（１×１０ｃｍ）を使用する陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製する。陽イオン交換クロマトグラフィー由来液を濃縮し、７５ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのＤＴＴを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５でバッファー交換する。タンパク質をカラムに２０ｍＬ／分で流し、直線ＮａＣｌ勾配（２５ＣＶで７５−５００ｍＭ）を使用して溶離する。最終精製をＳｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ−１００  ＨＲ（Pharmacia）（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５）を使用して実施する。ＮＭＲサンプルはＮａＣｌ（５０ｍＭ）、ＤＬ−１、４−ジチオトレイトール−ｄ１０（５ｍＭ）およびアジ化ナトリウム（０．０２％）を含む１０％Ｄ２Ｏ／９０％Ｈ２ＯのＢｉｓ−Ｔｒｉｓ−ｄ１９バッファー（５０ｍＭ、ｐＨ＝６．５）溶液中に均質に１５Ｎ−標識されたＰＴＰ−１Ｂ１−２９８（０．１５ｍＭ）および阻害剤（１−２ｍＭ）を含む。
【０１６７】
１Ｈ−１５Ｎ  ＨＳＱＣ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ５００またはＤＭＸ６００  ＮＭＲ分光計において、２０℃で記録する。すべてのＮＭＲ実験において、パルス磁場勾配溶媒シグナルの抑制のために適用する。間接的に検出された次元における直角位相検出をＳｔａｔｅｓ−ＴＰＰＩ方法を使用することにより成し遂げる。該データはＢｒｕｋｅｒソフトウェアを使用して処理し、Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｓのＮＭＲＣｏｍｐａｓｓソフトウェア（ＭＳＩ）を使用して分析する。
【０１６８】
以下のようにインビボでグルコースおよびインスリン低下活性を評価することができる：
１１週齢の雄成体Ｃ５７ＢＬ  ｏｂ/ｏｂマウス（Jackson Lab, Bar Harbor, ME）をケージあたり６匹で、逆の光サイクル（午後６：００から午前６：００まで点灯）の室内で飼育し、そしてＰｕｒｉｎａげっ歯類用食餌および水は自由に摂取できるようにする。１日目に尾血液試料を午前８：００に採取し、そして血漿グルコースレベルを決定する。動物を無作為に対照群および化合物群に割り当てる。群の血漿グルコース評価の平均を一致させる。次いで動物にベヒクル（０.２％のＴｗｅｅｎ−８０を伴う０.５％のカルボキシメチル−セルロース）またはベヒクル中の化合物（３０ｍｇ/ｋｇ）を経口投与する。マウスに全部で３日間、毎日投与する。４日目に基礎血液試料を採取する。ＹＳＩ２７００デュアルチャンネル生化学分析器（Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH）を使用してグルコース濃度、およびＥＬＩＳＡアッセイを使用してインスリン濃度に対して血漿試料を分析する。
【０１６９】
下記実施例は本発明を説明することを意図し、本発明を限定すると解釈してはならない。温度は摂氏（℃）で与えられる。他に記載がない限り、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約１５から１００ｍｍＨｇ（＝２０−１３３ｍｂａｒ）で実施する。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、微量分析、融点（ｍｐ）および分光学的特性（例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）により確認する。一般的に、使用される略語は当分野で慣用のものである。
【０１７０】
ＨＰＬＣ法
方法Ａ：４．６ｍｍ×５ｃｍ  Ｃ−８逆相カラム、３μＭの粒径  ２分間  １０−９０％のＭｅＣＮ／水（５ｍＭの二炭酸アンモニウム）の勾配  ４ｍＬ／分の流速  ５０℃（３μＬ注入）。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００ｎｍ。
【実施例】
【０１７１】
実施例１
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル
【化２２】
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Ａ．２−メタンスルホニルオキシ−５−メチル安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、１．３ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチルエステル（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、それを０℃で撹拌する。次にＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロライド（８．２ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。次に反応混合物を氷浴で冷却し、ゆっくり氷を加え、反応をクエンチする。ＥｔＯＡｃを使用し抽出する。塩水を水性相に加え、ＥｔＯＡｃで再抽出する。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４およびＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を油状物として得る。それを直接次の工程に使用する。
【０１７２】
Ｂ．メタンスルホン酸２−ヒドロキシメチル−５−メチルフェニルエステル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−メタンスルホニルオキシ−５−メチル安息香酸メチルエステル（１５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＬｉＢＨ４（４．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を１５分撹拌する。次に、ＭｅＯＨ（８ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下する。混合物を氷下で撹拌し３０分冷却し、次に室温で１８時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ、次に氷および水を加える。混合物をゆっくり１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、有機相を分離する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を合わせ、１ＮのＨＣｌ溶液および塩水で洗浄する。次にそれをＮａ２ＳＯ４およびＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を油状物として得る。
【０１７３】
Ｃ．メタンスルホン酸２−ヨードメチル−５−メチルフェニルエステル
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中のイミダゾール（４．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１７．４ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の溶液に１０分にわたってＩ２（１６．９ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、それを室温で３０分撹拌する。次にＤＣＭ（４０ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−ヒドロキシメチル−５−メチルフェニルエステル（１２．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、それを室温で１時間撹拌する。反応混合物を約７０ｍＬに濃縮する。それを濾過し、ＤＣＭで洗浄する。濾液を濃縮し、精製し、表題化合物を固体として得る。
【０１７４】
Ｄ．１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．８１ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水および塩水で洗浄する。有機相を濃縮し、精製し、表題化合物を得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (m, 6H), 6.83 (m, 2H), 5.20 (s, 2H)。
【０１７５】
Ｅ．２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニルアミン
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．３２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（４．９６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）および１ＮのＨＣｌ（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流する。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１ＮのＮａＯＨ溶液で撹拌する。固体ＮａＯＨを強塩基になるまで加える。沈殿を濾過により除去し、有機相を分離する。次に、それを乾燥させ、濃縮する。残渣を精製し、表題化合物を得る：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１８。
【０１７６】
Ｆ．２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニルアミン
ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（３：１  ｖ／ｖ、３０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニルアミン（７．２９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（３：１  ｖ／ｖ、４ｍＬ）中の臭素（２．２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を滴下する。それを４時間撹拌後、反応はＬＣ／ＭＳにより完了している。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＮａＯＨで撹拌し、固体を溶解する。さらなる塩基を加え、水性アルカリを作り、次にＥｔＯＡｃ層を分離する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過する。濃縮した残渣を精製し、表題化合物を得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H, J = 9.8, 2.0 Hz), 6.81 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.77 (br s, 2H)；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６、２９８。
【０１７７】
Ｇ．（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニルアミノ）−酢酸メチルエステル
油浴中の２０ｍＬのＤＭＦ中の２．６ｇ（８．７８ｍｍｏｌ）の２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロアニリンおよび３．０３ｇ（２１．９６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物に６０℃で１．４８ｇ（９．６７ｍｍｏｌｅ）のメチルブロモアセテートを加える。混合物を６０℃で２時間撹拌する。ＨＰＬＣ分析は反応が３８％完了していることを示した。未反応の出発物質のモル当量のさらなるメチルブロモアセテートを加え、混合物を６０℃で２時間撹拌する。この処理を出発物質がほとんど消費されるまで繰り返す。混合物を冷却し、次に水に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で３回洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残った暗色油状物を塩化メチレンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を暗色油状物として溶離する。これを直接次の工程に使用する。
【０１７８】
Ｈ．Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）グリシンメチルエステル
１５ｍＬの塩化メチレン中の１．２５ｇ（８．８３ｍｍｏｌ）のクロロスルホニルイソシアネートの溶液に５ｍＬの塩化メチレン中の６５０ｍｇ（８．８３ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノールの溶液を加える。溶液を室温で４５分撹拌し、次に１０ｍＬの塩化メチレン中の２．３０ｇ（６．２５ｍｍｏｌ）の（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニルアミノ）−酢酸メチルエステルおよび１．２５ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を滴下する。混合物を室温で３時間撹拌し、次に水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残った油状物を１５％の酢酸エチル／塩化メチレンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を油状物として溶離する：1H NMR (CDCl3): δ 7.46-7.33 (m, 6H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.68 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 18 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝５４７。
【０１７９】
Ｉ．Ｎ−スルファモイル−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）グリシンメチルエステル
６ｍＬの塩化メチレン中の１．２５ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）グリシンメチルエステルの溶液に６ｍＬのＴＦＡを加える。溶液を室温で２０分撹拌し、次に溶媒を減圧下除去する。残った油状物を塩化メチレン中の１５％の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を油状物として溶離する：1H NMR (CDCl3) δ 7.48-7.36 (m, 5H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.10 (d, J = 4.30 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 3.70 (s, 3H)；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４４７。
【０１８０】
Ｊ．５−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
１５ｍＬのＴＨＦ中の８６０ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）のＮ−スルファモイル−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）グリシンメチルエステルの溶液に２．１１ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中で１．０Ｎ）を滴下する。溶液を室温で４時間撹拌し、次に溶媒を減圧下除去する。残ったガム状物を水中に溶解し、凍結乾燥させ、生成物をベージュ色の無定形固体として得る：ｍｐ＝９０−１００℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.94 (s, 2H)；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４１５。
【０１８１】
Ｋ．５−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ジオキサン（１５．５ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（１．０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．１８ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１．５時間マイクロ波で加熱する。反応混合物をセライトを介して濾過し、さらなるジオキサンで洗浄する。次にそれを少量に濃縮し、直接次の工程に使用する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４６１。
【０１８２】
Ｌ．５−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−ベンジルオキシメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
上記溶液にクロロメトキシメチルベンゼン（１．５当量）を加え、それを室温で２．５時間撹拌する。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃおよび水を加える。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで１回以上抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣を精製し、表題化合物を得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (m, 10H), 7.23 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.35 (s, 2H)；ＭＳ（Ｍ＋１８）＋＝６００。
【０１８３】
Ｍ．メタンスルホン酸２−［３−ベンジルオキシ−４−（５−ベンジルオキシメチル−１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−５−フルオロベンジル］−４−メチルフェニルエステル
亜鉛粉（２００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、ヒートガンで高真空下で加熱し、湿気を除去する。ＤＭＦ（１．０ｍＬ、新たに蒸留した）をアルゴン下で加える。１，２−ジブロモエタン（０．０２ｍＬ）を加え、ヒートガンでバブリングが観察されるまで加熱する。それを室温に冷却し、ＴＭＳＣｌ（０．０２ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分撹拌する。次にＤＭＦ（０．６ｍＬ、新たに蒸留した）中のメタンスルホン酸２−ヨードメチル−５−メチルフェニルエステル（２２４ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を４０℃で４５分加熱する。次にそれを室温に冷却する。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）３（２８．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、次にＤＭＦ（１．４ｍＬ、新たに蒸留した）中の５−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−ベンジルオキシメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（２００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。ＥＴＯＡｃを加え、それをセライトを介して濾過する。次に濾液を１ＮのＨＣｌ溶液、水および塩水で洗浄する。次にそれを乾燥させ、濃縮する。残渣を精製し、表題化合物を得る。
【０１８４】
Ｎ．メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−［３−ベンジルオキシ−４−（５−ベンジルオキシメチル−１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−５−フルオロベンジル］−４−メチルフェニルエステル（８５ｍｇ）の溶液に５％のＰｄ／Ｃ（７５ｍｇ）を加え、混合物を１ａｔｍで１８時間水素化する。触媒を濾過し、ＥｔＯＨ（３×）で洗浄する。溶媒を蒸発させ、ほとんど乾燥させ、水およびアセトニトリルを加え、溶液を形成する。次にそれを凍結乾燥させ、表題化合物を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４４３。
【０１８５】
実施例２
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニルエステル
【化２３】
2009518419.tif 000025
Ａ．メタンスルホン酸２−ヒドロキシメチル−５−メチルフェニルエステル
表題化合物は実施例１、工程ＡおよびＢに準じて、２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルから出発して製造する。
Ｂ．メタンスルホン酸２−ブロモメチル−５−メチルフェニルエステル
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−ヒドロキシメチル−５−メチルフェニルエステル（８６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液にＣＢｒ４（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．５７ｇ、６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で６時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を精製し、表題化合物を固体として得る。
【０１８６】
Ｃ．５−［２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＤＭＥ（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩（４５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−２，２’ジ［１，３，２−ジオキサボロラニル］（５０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｔ）（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２０分加マイクロ波で加熱する。溶媒を除去し、ＮａＨＣＯ３（５％、５０ｍＬ）を有する氷を加える。それをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄する。水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。つぎにそれをＭｇＳＯ４で乾燥させ、炭で脱色し、濃縮し、表題化合物を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４６１。
【０１８７】
Ｄ．メタンスルホン酸２−［３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニルエステル
ＤＭＥ（２ｍＬ）中の５−［２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（１５０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃でアルゴン下で１時間加熱する。次にメタンスルホン酸２−ブロモメチル−５−メチルフェニルエステル（１８１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｎ溶液、０．８１ｍＬ）を加える。混合物を１２０℃でマイクロ波で２０分加熱する。１ＮのＨＣｌを加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮し、表題化合物を得て、それを直接次の工程に使用する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝５３３。
Ｅ．メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニルエステルカリウム塩
表題化合物は実施例１、工程Ｎに準じて製造する：1H NMR (CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.44 (s, 3h), 3.81 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 6.24-6.33 (m, 2H), 7.09-7.20 (m, 3H)；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４４３。
【０１８８】
実施例３
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニルエステル
【化２４】
2009518419.tif 000026
表題化合物は実施例１、工程ＡからＮに準じて、２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチルエステルから製造する。
【０１８９】
実施例４
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル
【化２５】
2009518419.tif 000027
表題化合物実施例１、工程ＡからＮに準じて、２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルから製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４２９。
【０１９０】
実施例５
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド
【化２６】
2009518419.tif 000028
Ａ．（２−アミノ−４−メチルフェニル）−メタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル安息香酸（１．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３を滴下する。ＴＨＦ（１．０Ｍ、１６．６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）および混合物を室温で３日間撹拌する。過剰のＢＨ３を１ＮのＨＣｌで０℃でクエンチする。溶媒を蒸発させ、白色固体を得る。固体を水、次にヘキサンで洗浄し、水を除去する。次に固体をオーブンで乾燥させ、表題化合物を得る。
Ｂ．（２−ヒドロキシメチル−５−メチルフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２−アミノ−４−メチルフェニル）−メタノール（３．２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５４ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、水を加える。次にそれをＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を精製し、表題化合物を得る。
Ｃ．（２−ヨードメチル−５−メチルフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は実施例１、工程Ｃに準じて、（２−ヒドロキシメチル−５−メチルフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する。
【０１９１】
Ｄ．｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（５−ベンジルオキシメチル−１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−５−フルオロベンジル］−５−メチルフェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は実施例１、工程Ｍに準じて、（２−ヨードメチル−５−メチルフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−ベンジルオキシメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンで製造する。
Ｅ．５−［４−（２−アミノ−４−メチルベンジル）−２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニル］−２−ベンジルオキシメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例１、工程Ｉに準じて製造する。
【０１９２】
Ｆ．Ｎ−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（５−ベンジルオキシメチル−１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−５−フルオロベンジル］−５−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド
ピリジン（５ｍＬ）中の５−［４−（２−アミノ−４−メチルベンジル）−２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニル］−２−ベンジルオキシメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（２４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロライド（０．０６４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌する。次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、それを１ＮのＨＣｌ、塩水および水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を精製し、表題化合物を得る。
Ｇ．Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド
表題化合物は実施例１、工程Ｎに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４４２。
【０１９３】
実施例６
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド
【化２７】
2009518419.tif 000029
表題化合物は実施例５、工程ＡからＧに準じて、２−アミノ−５−メチル安息香酸から出発して製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４４２。
【０１９４】
実施例７
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化２８】
2009518419.tif 000030
表題化合物は実施例５、工程ＢからＧに準じて、２−アミノフェニルメタノールから出発して製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４２８。
【０１９５】
実施例８
５−（４−ベンジル−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化２９】
2009518419.tif 000031
Ａ．５−（４−ベンジル−２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
マイクロ波瓶に９０ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌｅ）の５−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩（１の中間体）および６０ｍｇのポリスチレン−テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｍｍｏｌ／ｇ）、次に４．５ｍＬのＤＭＥを加える。これに８４ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌｅ）のベンジル−９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中の０．７８ｍＬの１．０Ｍの溶液）、次に８４ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム（０．３９ｍＬの２．０Ｍの水性溶液）を加える。混合物をマイクロ波装置で１００℃で１０分加熱する。残渣を濾過し、溶媒を減圧下除去する。水を残渣に加え、溶液をＭＴＢＥで洗浄する。水性相を直接次の工程に使用する。
Ｂ．５−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
上記溶液および１００ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃを１ａｔｍで６時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を凍結乾燥させ、粉末を得る。これを１０％のＭｅＣＮ／水−１００％のＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製し、２３ｍｇの生成物を白色無定形固体として得る。これを１当量の重炭酸カリウムでカリウム塩に変換する：ｍｐ＞２６０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.32-7.14 (m, 5H), 6.35 (s, 1H), 6.26 (s, broad, 1H), 3.93, (s, 2H), 3.76 (s, 2H)；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３３５。
【０１９６】
実施例９
５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３０】
2009518419.tif 000032
Ａ．５−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
マイクロ波瓶に１５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の５−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩および１２５ｍｇのポリスチレン−テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｍｍｏｌ／ｇ）、次に４．５ｍＬのＤＭＥを加える。これに８０ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌｅ）のメチルボロン酸、次に１．３ｍＬの２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加える。混合物をマイクロ波装置で１２０℃で３０分加熱する。樹脂を濾過し、溶媒を減圧下除去する。水を樹脂に加え、溶液をＭＴＢＥで洗浄する。水性相を直接次の工程に使用する。
Ｂ．５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
上記溶液および１００ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃを１ａｔｍで１８時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を凍結乾燥させ、粉末を得る。これを２％のＭｅＣＮ／水−５０％のＭｅＣＮ／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を白色無定形固体として得る：ｍｐ＝１６４−１６６℃°Ｃ；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.23 (s, 3H)；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２５９。
【０１９７】
実施例１０
安息香酸５−ベンジル−３−フルオロ−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル
【化３１】
2009518419.tif 000033
５ｍＬのＤＭＦ中の３７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の５−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩（実施例８）の溶液に０℃でＴＨＦ中の０．１ｍＬの１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシドの溶液を加える。混合物を０℃で１分撹拌し、次に１４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のベンゾイルクロライドを加える。混合物を０℃で５分撹拌する。濁った溶液を２、３滴の水の添加により浄化し、溶液を１０％のＭｅＣＮ／水から７５％のＭｅＣＮ／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより直接精製し、生成物を溶離する。凍結乾燥し、生成物を白色無定形固体として得る：ｍｐ＝９０−９５℃；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４３９。これを１当量の重炭酸カリウムでそのカリウム塩に変換する：1H NMR (DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (s, 2H)。
【０１９８】
実施例１１
安息香酸３−フルオロ−５−メチル−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル
【化３２】
2009518419.tif 000034
０．７ｍＬのＤＭＦ中の３６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩（実施例９）の溶液に０℃で０．１２ｍＬのＴＨＦ中の１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシド溶液を滴下する。混合物を０℃で１分撹拌し、次に１７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌｅ）のベンゾイルクロライドを加える。混合物を０℃で１０分撹拌する。濁った溶液を数滴の水の添加により浄化し、溶液を１０％のＭｅＣＮ／水から７５％のＭｅＣＮ／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより直接精製し、生成物を溶離する。凍結乾燥し、生成物を白色無定形固体として得る：ｍｐ＝８８−９２℃。これを１当量の重炭酸カリウムでそのカリウム塩に変換する：1H NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.6 (t, 2H), 7.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.82, (s, 2H), 2.35 (s, 3H)；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３６３。
【０１９９】
実施例１２
５−（４−シクロブチルメチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
【化３３】
2009518419.tif 000035
この化合物を実施例８、工程ＡおよびＢと同様に５−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩およびシクロブチルメチル−９−ＢＢＮから製造し、生成物を白色無定形固体として得る：ｍｐ＝１３８−１４１℃。これを１当量の重炭酸カリウムでそのカリウム塩に変換する：1H NMR (DMSO-d6) δ 6.40-6.20 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.85- 1.32 (m, 7H)；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３１３。
【０２００】
実施例１３
５−（４−シクロヘキシルメチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３４】
2009518419.tif 000036
Ａ．シクロヘキシルメチル−９−ＢＢＮ
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のメチレンシクロヘキサン（２８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に９−ＢＢＮ（０．４Ｍ、７．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、それを７２時間撹拌する。溶媒を真空除去し、表題化合物を得て、それを直接次の工程に使用する。
Ｂ．５−（４−シクロヘキシルメチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
この化合物を実施例８、工程ＡおよびＢと同様に５−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩およびシクロヘキサイルメチル−９−ＢＢＮから製造し、生成物を白色無定形固体として得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３４１。
【０２０１】
実施例１４
７−［２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルヘプタンニトリル
【化３５】
2009518419.tif 000037
Ａ．２−ベンジルオキシ−６−フルオロ安息香酸ベンジルエステル
１５ｍＬのＤＭＦ中の２．６ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸および６．９０ｇ（５０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物に８．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルをゆっくり加える。混合物を室温で５時間撹拌する。さらに１ｇの臭化ベンジルを加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水（３×）、１×飽和ＮａＣｌで洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去する。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得る。これを直接次の工程に使用する。
【０２０２】
Ｂ．２−ベンジルオキシ−６−フルオロ安息香酸
７５ｍＬのメタノール中の７．３ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）の２−ベンジルオキシ−６−フルオロ安息香酸ベンジルエステルの溶液に２０ｍＬの１．０ＮのＮａＯＨを加える。混合物を５０℃で２４時間撹拌する。さらに１０ｍＬの１．０ＮのＮａＯＨを加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、水を残渣に加える。溶液をＭＴＢＥで洗浄し、水性相を１ＮのＨＣｌで酸性化する。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、生成物を油状物として得る：1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.31 (m, 6H), 6.84-6.79 (m, 2H), 5.22 (s, 2H)。
Ｃ．（２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール／トルエン（１：１）中の３．２ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の２−ベンジルオキシ−６−フルオロ安息香酸の溶液に２．０ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、次に４．６ｇ（１６．７ｍｍｏｌｅ）のＤＰＰＡを滴下する。溶液を室温で１５分、次に１００℃で１８時間撹拌する。混合物を冷却し、次に水に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相からの溶媒を減圧下除去する。塩化メチレンを残渣に加え、すべての不溶性物質を濾過する。有機溶液を塩化メチレンを使用するシリカゲルパッドに通し、生成物を溶離する。溶媒を減圧下除去し、生成物を白色固体として得る：ｍｐ＝１０３−１０６℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.32 (m, 6H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【０２０３】
Ｄ．（６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３５ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮＢＳ（１．４５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で３０分、次に室温で１８時間撹拌する。次にそれを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を除去し、表題化合物を得て、それを次の工程で使用する。
Ｅ．［（６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−酢酸メチルエステル
表題化合物は実施例１、工程Ｇに準じて製造する。
Ｆ．（６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−酢酸メチルエステル
表題化合物は実施例１、工程Ｉに準じて製造する。
Ｇ．５−（６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例１、工程ＨからＪに準じて製造する。
Ｈ．（Ｚ）−７−［４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルヘプタ−６−エンニトリル
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の５−（６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルヘプタ−６−エンニトリル（４９３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスヒノ）ビフェニル（２８６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波装置で１００℃で１０分撹拌する。次にそれを濾過し，溶媒を除去し，表題化合物を赤色液体として得る。該物質を次の工程に精製せずに使用する。
Ｉ．７−［２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルヘプタンニトリル
表題化合物は実施例８、工程Ｂに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３８２。
【０２０４】
実施例１５
５−（２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３６】
2009518419.tif 000038
Ａ．３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノール
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロフェノール（１．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の黄色溶液に全体を覆う窒素下で硫酸ニッケルアンモニウム（４．５６ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら加え、次に硝酸（６９％、０．７４ｍＬ、１１．５４ｍｍｏｌ）を加える。次に得られた不均一の混合物を環境温度で激しく３０分撹拌する。それを濾過し、ジクロロメタンを減圧下除去する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体を表題化合物として得る。
Ｂ．２−ベンジルオキシ−４，６−ジフルオロニトロベンゼン
表題化合物は実施例１４、工程Ａに準じて製造する。
【０２０５】
Ｃ．２−ベンジルオキシ−４，６−ジフルオロアニリン
２−ベンジルオキシ−４，６−ジフルオロニトロベンゼン（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）および１００ｍｇの５％の白金炭素中で水素バルーン下で６時間還元する。混合物をセライトを介して濾過し、溶媒を減圧下除去する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色液体を表題化合物として得る。
Ｄ．メチル（２−ベンジルオキシ−４，６−ジフルオロアニリノ）アセテート
表題化合物は実施例１、工程Ｇに準じて製造する。
Ｅ．Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４，６−ジフルオロフェニル）グリシンメチルエステル
表題化合物は実施例１、工程Ｈに準じて製造する。
Ｆ．５−（２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例１、工程ＩからＪ、次に工程Ｎに準じて製造する、（Ｍ−Ｈ）−＝２６３。
【０２０６】
実施例１６
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３７】
2009518419.tif 000039
Ａ．（３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は実施例１４、工程ＡからＣに準じて、７−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸から製造する。
Ｂ．［（３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸メチルエステル
表題化合物は実施例１４、工程Ｅに準じて、炭酸カリウムの代わりに水素化ナトリウムを使用して製造する。
Ｃ．（３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イルアミノ）−酢酸メチルエステル
表題化合物は実施例１４、工程Ｆに準じて製造する。
【０２０７】
Ｄ．（３−ベンジルオキシ−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イルアミノ）−酢酸メチルエステル
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の（３−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イルアミノ）−酢酸メチルエステル（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＳｅｌｅｃｔ  Ｆｌｕｏｒｏ（６．６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に抽出する。有機層を水で２回洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、褐色油状物を得る。次に油状物を６０−８０％のアセトニトリル／水で溶離するＢｉｏｔａｇｅ逆相により精製し、表題化合物を得る。
Ｅ．５−（３−ベンジルオキシ−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例１、工程ＨからＪに準じて、（３−ベンジルオキシ−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イルアミノ）−酢酸メチルエステルから製造する。
Ｆ．５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例９、工程ＡおよびＢに準じて、５−（３−ベンジルオキシ−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンから製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３０９。
【０２０８】
実施例１７
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３８】
2009518419.tif 000040
表題化合物は副産物として実施例１６から得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２９５。
【０２０９】
実施例１８
５−（７−エチル−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３９】
2009518419.tif 000041
Ａ．５−（３−ベンジルオキシ−１−フルオロ−７−ビニルナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
マイクロ波瓶に５−（３−ベンジルオキシ−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（３４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）（実施例１６で製造される中間体）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２４ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、ポリスチレンテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｍｍｏｌｅ／ｇ）（３６５ｍｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．８３ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２．５ｍＬ）を加える。次に混合物をマイクロ波で１１０℃で３０分加熱する。次に残渣を濾過し、残渣をすばやく１０−９０％のＥｔＯＨ／水で溶離するＢｉｏｔａｇｅ逆相により精製し、表題化合物を含む画分を得る：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３。画分を合わせ、濃縮なしで次の工程で使用する。
【０２１０】
Ｂ．５−（７−エチル−１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
上記溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、水素バルーン下で１８時間撹拌する。次にＰｄ／Ｃを濾過し、濃縮し、表題化合物を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３２３。これを１当量の重炭酸カリウムでカリウム塩に変換する。
Ｃ．５−（７−エチル−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の上記カリウム塩に１０％のＰｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を加え、混合物を激しく水素（１ａｔｍ）下で７２時間撹拌する。Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を濃縮する。次に残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄する。水層を凍結乾燥させ、固体を得る。次に固体をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３２７。
【０２１１】
実施例１９
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化４０】
2009518419.tif 000042
Ａ．（Ｅ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ペンタ−４−エン−１−オール
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−オール（４．９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２２ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）およびＧｒｕｂｂｓ触媒（３．５３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１８時間加熱する。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、精製し、表題化合物を緑がかった結晶として得る。
Ｂ．５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例９、工程ＡおよびＢに準じて、５−（３−ベンジルオキシ−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンおよび（Ｅ）−２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ペンタ−４−エン−１−オールから出発して製造する、ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４０９。
【０２１２】
実施例２０
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化４１】
2009518419.tif 000043
Ａ．２，２−ジメチル−ペンタ−４−エン酸−９−ＢＢＮ
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２，２−ジメチル−ペンタ−４−エン酸（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に９−ＢＢＮ（０．５Ｍ、１７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それを０℃で２時間撹拌する。溶媒を真空除去し、表題化合物を得て、それを直接次の工程に使用する。
Ｂ．５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸
この化合物を工程Ｂ中で、Ｐｄ（ＯＨ）２を１０％のＰｄ／Ｃと置き換える以外、実施例８、工程ＡおよびＢと同様に５−（３−ベンジルオキシ−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンおよび２，２−ジメチル−ペンタ−４−エン酸−９−ＢＢＮから製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４２３。
【０２１３】
実施例２１
下記実施例は適当な出発物質および実施例１０に記載されている一般方法を使用して製造する。
【表１】
2009518419.tif 000044
【表２】
2009518419.tif 000045
【表３】
2009518419.tif 000046
【０２１４】
実施例２２
５−（４−エチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
【化４２】
2009518419.tif 000047
Ａ．５−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−４−ビニルフェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
ＤＭＥ（８ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１６６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＰＳ−Ｐｈ３−Ｐｄ（１５０ｍｇ、５０％ｗｔ）およびＫ２ＣＯ３（２Ｎ、１．４４ｍＬ）の混合物を１３０℃でマイクロ波装置で３時間加熱する。懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を赤色油状物として得る。
【０２１５】
Ｂ．５−（４−エチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
１０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の５−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロ−４−ビニル−フェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン（３５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、次に１ａｔｍで室温で２時間水素化する。懸濁液をセライトを介して濾過し、溶媒を凍結乾燥により除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２７３。
Ｃ．５−（４−エチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
５ｍＬの水中の５−（４−エチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＫＨＣＯ３（０．５Ｎ、０．２６ｍＬ）を加え、溶液を室温で２０分撹拌する。溶媒を凍結乾燥により除去し、生成物を白色固体として得る。
【０２１６】
実施例２３
５−（４−シクロペンチルメチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
【化４３】
2009518419.tif 000048
この化合物は実施例８、工程ＡおよびＢと同様に５−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩およびシクロペンタイルメチル−９−ＢＢＮから製造し、生成物を白色無定形固体として得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３２７。
【０２１７】
実施例２４
５−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
【化４４】
2009518419.tif 000049
Ａ．６−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−ニトロフェノール
２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（２．７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および硫酸ニッケルアンモニウム（２．６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコにジクロロメタン（１５ｍＬ）を室温で加える。７０％の硝酸（１．２ｍｌ）の溶液を滴下し、スラリーを２０から３０分撹拌する。次に混合物を過剰のＭｇＳＯ４でクエンチし、濾過し、濃縮する。生成物を次の工程に精製せずに使用する。
Ｂ．２−アミノ−３，４−ジフルオロフェノール
表題化合物は実施例９、工程Ｂに準じて、６−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−ニトロフェノールから出発して製造し、生成物を直接次の工程に精製せずに使用する。
【０２１８】
Ｃ．Ｎ，Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−アセトアミド
２−アミノ−３，４−ジフルオロフェノール（１．０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を含む丸底フラスコを氷浴で冷却する。アセチルクロライド（０．５２ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）を５分にわたってゆっくり加え、さらに１５分撹拌する。次に混合物を濃縮し、ＤＣＭと重炭酸ナトリウムに分配する。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を精製し、表題化合物を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝１８６。
Ｄ．Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−アセトアミド
表題化合物は実施例１４、工程Ａに準じて、Ｎ，Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−アセトアミドから出発して製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２７６。
Ｅ．６−ベンジルオキシ−２，３−ジフルオロフェニルアミン
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−アセトアミド（１．０ｇ）、水酸化カリウム（１．０ｇ）、水（２ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を含む丸底フラスコを９０℃で１０時間加熱する。次に混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物を直接次の工程に使用する。
【０２１９】
Ｆ．６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を含む丸底フラスコを氷浴で撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン中で６−ベンジルオキシ−２，３−ジフルオロ−フェニルアミン（０．６９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を素早く一度に加える。得られた混合物を２０分撹拌し、次に水を加え、得られた混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得て、これを次の工程で直接精製なしで使用する。
Ｇ．５−（６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物実施例１、工程Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪに準じて、６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニルアミンから出発して製造する。次に得られたカリウム塩を後処理で１ＮのＨＣｌで中和し、表題化合物を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４３２。
Ｈ．５−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例９、工程ＡおよびＢに準じて、５−（６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンから出発して製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２７７。
【０２２０】
実施例２５
５−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
【化４５】
2009518419.tif 000050
Ａ．５−（６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例１、工程Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪに準じて、６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニルアミンから出発して製造し、次に得られたカリウム塩を後処理で１ＮのＨＣｌで中和し、表題化合物を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４３２。
Ｂ．５−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例９、工程Ｂに準じて、５−（６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンから出発して製造し、表題化合物を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２６３。
【０２２１】
実施例２６
１，１−ジオキソ−５−（２，３，５−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
【化４６】
2009518419.tif 000051
Ａ．３，４，６−トリフルオロ−２−ニトロフェノール
表題化合物は実施例ＬＣＳ２００、工程Ａに準じて、２，４，５−トリフルオロフェノールで出発して製造し、生成物を得て、これを次の工程で直接使用する。
Ｂ．２−ベンジルオキシ−１，４，５−トリフルオロ−３−ニトロベンゼン
表題化合物は実施例１４、工程Ａに準じて、３，４，６−トリフルオロ−２−ニトロフェノールから出発して製造する、次に粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２８２。
Ｃ．２−ベンジルオキシ−３，５，６−トリフルオロフェニルアミン
２−ベンジルオキシ−１，４，５−トリフルオロ−３−ニトロベンゼン（０．４４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、亜鉛粉塵（０．５０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）および固体塩化アンモニウム（０．１７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコにエタノールおよび水（２：１比、全量１５ｍＬ）の混合物を加える。得られたスラリーを６０℃で９０分加熱する。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよび水で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を直接次の工程に精製せずに使用する。
【０２２２】
Ｄ．５−（２−ベンジルオキシ−３，５，６−トリフルオロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例１、工程Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪに準じて、２−ベンジルオキシ−３，５，６−トリフルオロフェニルアミンから出発して製造し、得られたカリウム塩を後処理で水性ＨＣｌで中和し、所望の生成物を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３７１。
Ｅ．１，１−ジオキソ−５−（２，３，５−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例８、工程Ｂに準じて、５−（２−ベンジルオキシ−３，５，６−トリフルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンから出発して製造し、所望のカリウム塩を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２８１。
【０２２３】
実施例２７
５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
【化４７】
2009518419.tif 000052
Ａ．メチル２−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロアニリノ）−アセテート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−６−フルオロアニリン（９５０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、メチルブロモアセテート（４５６μＬ、７３７ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７６ｍｍｏｌｓ）の混合物を６０℃で１８時間加熱する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水で１回および塩水で５回抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去し、粗油状物を得て、これをＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（８０ｇのシリカゲル、０−３０％のヘキサン／酢酸エチルの勾配）でクロマトグラフィーに付し、メチル２−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロアニリノ）−アセテートを油状物として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝２９０；NMR (CDCl3): δ 7.39 (m, 5H), 6.67 (m, 3H), 5.10 (s, 2H),  4.57 (br s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.72 (s, 3H)。
【０２２４】
Ｂ．Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニル）グリシンメチルエステル
クロロスルホニルイソシアネート（３７９μＬ、６１６ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却したジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解する。これにジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブタノール（４１６μＬ、３２２ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、次に混合物を冷却下で５分、次に１５分室温で撹拌する。再冷凍した溶液にジクロロメタン中のメチル２−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロアニリノ）−アセテート（８４０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（８５９μＬ、６３７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた溶液を室温に温める。４時間後、ＬＣ／ＭＳが反応が完了したことを示した。溶液を水で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去する。残った物質をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（８０ｇのシリカゲル、２０−５０％のヘキサン／酢酸エチルの勾配）でクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニル）グリシンメチルエステルを油状物として得る。ＭＳ（Ｍ−１）−＝４６７；NMR (CDCl3): δ 7.51 (br s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.60 (dd, J = 101および18 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【０２２５】
Ｃ．Ｎ−スルファモイル−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニル）グリシンメチルエステル
１０ｍＬのトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニル）グリシンメチルエステル（９８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（８０ｇのシリカゲルカートリッジ、３０−６０％のヘキサン／酢酸エチルの勾配）でクロマトグラフィーに付し、Ｎ−スルファモイル−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニル）グリシンメチルエステルを得る。ＭＳ（Ｍ−１）−：３６７ NMR (CDCl3): δ 7.41 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 5.13 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 5.02 (br s, 2H), 4.39 (dd, J = 32 および 19 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H)。
Ｄ．５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−スルファモイル−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニル）グリシンメチルエステル（４５５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に１．２５ｍＬの１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。さらに２００μＬのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、溶液をさらに４．５時間（この時間で出発エステルはＬＣ／ＭＳにより消費されたことを示した）撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣を水に溶解し、エーテルで抽出する。水性相にエタノール（２ｍＬ）、次に９０ｍｇの１０％のパラジウム炭素を加え、混合物を１ａｔｍで水素化する。次に触媒をセライト、次に濾過ディスクを介して濾取し、濾液を濃縮し、冷凍し、凍結乾燥させ、表題化合物を無定形吸湿性物質として得る。ＭＳ（Ｍ−１）−＝２４５。ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ−１）−＝２４５．００２９（理論値＝２４５．００３２）NMR (DMSO-d6): δ 7.10 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 3.96 (s, 2H)。
【０２２６】
実施例２８
２−（４−｛３−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルカリウム塩
【化４８】
2009518419.tif 000053
Ａ．２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ）−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
６０ｍＬのＴＨＦ中のメチル２、６−ジヒドロキシベンゾエート（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）および４−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−ブタノール（１．１ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２．９７ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で１８時間撹拌し、次に溶媒を減圧下除去する。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１から２：１）の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色液体として得る。
Ｂ．２−ベンジルオキシ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブトキシ）−安息香酸メチルエステル
２０ｍＬのＤＭＦ中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に臭化ベンジル（０．５６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で３時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去し、油状物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１から１：１）の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色液体として得る。
【０２２７】
Ｃ．２−（４−アミノブトキシ）−６−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル
３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（２：１）中の２−ベンジルオキシ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブトキシ）−安息香酸メチルエステル（１．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解する。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を無色液体として得る。これを直接次の工程に使用する。
Ｄ．３−［３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩（実施例１、工程Ｊ）（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（０．１８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、５％ｗｔ）を加える。懸濁液を１００℃で１８時間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧下除去し、生成物を赤色油状物として得る。
【０２２８】
Ｅ．３−［３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−アクリル酸
４ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の３−［３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分撹拌する。溶媒を減圧下除去し、次にＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、再ストリップ処理し（４×）、生成物を赤色油状物として得る。
Ｆ．２−ベンジルオキシ−６−（４−｛３−［３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−アクリロイルアミノ｝−ブトキシ）−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−［３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−アクリル酸（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分撹拌する。これにＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（４−アミノブトキシ）−６−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル（３０２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、撹拌を室温で１８時間続ける。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を黄色油状物として得る。
【０２２９】
Ｇ．２−（４−｛３−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
１０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の２−ベンジルオキシ−６−（４−｛３−［３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−アクリロイルアミノ｝−ブトキシ）−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１００ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃを加える。混合物を１ａｔｍで２時間水素化し、次に触媒をセライトを介して濾過する。溶媒を凍結乾燥により除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝５３６。
Ｈ．２−（４−｛３−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルカリウム塩
水（５ｍＬ）中の２−（４−｛３−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物にＫＨＣＯ３（０．５Ｎ、０．３０ｍＬ）を加え、溶液を室温で２０分撹拌する。水を凍結乾燥により除去し、生成物を薄黄色固体として得る。
【０２３０】
実施例２９
７−［２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルヘプタン酸二カリウム塩
【化４９】
2009518419.tif 000054
Ａ．２，２−ジメチル−ヘプタ−６−エン酸エチルエステル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、５ｍＬ）の撹拌溶液に−７８℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中のイソ酪酸エチルエステル（１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下する。添加後、溶液を室温にゆっくり温め、２０分撹拌する。次に温度を−７８℃に下げ、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−ペンタ−１−エン（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。溶液を室温に温め、１８時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去する。残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色油状物として得る。
Ｂ．２，２−ジメチル−ヘプタ−６−エン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−ヘプタ−６−エン酸エチルエステル（６００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に６ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、懸濁液を室温で１８時間撹拌する。溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去し、生成物を得て、これを次の工程で直接使用する。
【０２３１】
Ｃ．２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニルアミン
１００ｍＬのＥｔＯＨおよび５０ｍＬの１ＮのＨＣｌ中の１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＳｎＣｌ２（３８．３ｇ、２０２．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間還流する。混合物を室温に冷却後、それを固体Ｋ２ＣＯ３でＰＨ＞７に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、生成物を黄色液体として得る。
Ｄ．（２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−６−フルオロフェニルアミン（２１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（４２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（５：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得る。
Ｅ．７−［２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−ヘプタン酸カリウム塩
表題化合物は実施例１４、工程ＨおよびＩと同様に５−（６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（実施例１４、工程Ｇ）および２，２−ジメチル−ヘプタ−６−エン酸から製造する。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４０１。
【０２３２】
実施例３０
５−（７−ブロモ−１−フルオロ−３，６−ジヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
【化５０】
2009518419.tif 000055
Ａ．２，７−ビス−ベンジルオキシ−３，６−ジブロモナフタレン
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の３，６−ジブロモナフタレン−２，７−ジオール（６７．６４ｇ、２１２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（６４．７ｇ、４６８．０ｍｍｏｌ）を加える。ベンジルブロマイド（５６．０ｍＬ、４６８ｍｍｏｌ）を反応物（わずかに発熱）に加え、混合物を室温で２日間撹拌する。固体を１：４のＤＭＦ／Ｈ２Ｏで洗浄しながら濾過し、さらなる抽出のために置いておく。濾液をＥｔＯＡｃで３×抽出し、塩水で洗浄する。ＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下濃縮し、最小量の塩化メチレンに溶解し、ヘキサンにトリチュレートし、生成物を得る。濾過した固体をヘキサンで洗浄し、さらなる物質を得て、これをトリチュレートした固体と合わせ、表題化合物を得る。
【０２３３】
Ｂ．（３，６−ビス−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イルアミノ）−酢酸
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のグリシン（１０ｇ、１３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化テトラブチルアンモニウム（９７ｍＬ、１４６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で溶液が透明になるまで撹拌する。大部分の溶媒を減圧下除去し、白色結晶固体を含むスラリーを得る。ＭｅＣＮを加え、７回真空除去し、水の除去を促進する。このスラリーをＭｅＣＮで１３０ｍＬまで希釈し、１．０Ｍの溶液を製造する。それぞれの３個の２０ｍＬマイクロ波瓶に２，７−ビス−ベンジルオキシ−３，６−ジブロモナフタレン（３．３３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）および１６．７ｍＬの１．０Ｍの上記スラリーを入れる。混合物を１５分窒素でバブリングし、次にＣｕＩ（１２７ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）をそれぞれの容器に加え、容器を３回パージサイクル、次にポシティブパージにより窒素下で密閉し、針を抜く。反応物をそれぞれマイクロ波照射下で１５０℃で３０分加熱する。反応混合物を合わせ、ＭｅＣＮを減圧下除去する。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。水溶液に６ＭのＮａＯＨ（ｐＨ＝１０）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。ＥｔＯａｃ抽出液を減圧下濃縮し、残渣に５０ｍＬの４：１のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨを加える。これに出発物質である２，７−ビス−ベンジルオキシ−３，６−ジブロモナフタレンに関与しないＮａＨＣＯ３（２１０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）（ｐＨ＝１）を加え、濾取する。水溶液を濃縮し、表題化合物を得て、これをさらなる精製せず使用する。
【０２３４】
Ｃ．（３，６−ビス−ベンジルオキシ−７−ブロモ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル
１００ｍＬのエタノール中の３，６−ビス−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イルアミノ）−酢酸（５．８１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で４時間撹拌する。反応を飽和炭酸アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、塩水で洗浄する。有機層を真空濃縮し、シリカ（５−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得る。
Ｄ．（３，６−ビス−ベンジルオキシ−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３，６−ビス−ベンジルオキシ−７−ブロモナフタレン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル（２．３６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−１，４，６−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボレート（１．１３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波放射で１００℃で１０分加熱し、暗紫色溶液を得る。溶液を塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、塩水で洗浄する。有機層を減圧下濃縮し、シリカ（０−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得る。
【０２３５】
Ｅ．５−（３，６−ビス−ベンジルオキシ−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物は実施例１、工程ＨからＪと同様に（３，６−ビス−ベンジルオキシ−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステルから製造する。
Ｆ．５−（７−ブロモ−１−フルオロ−３，６−ジヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の５−（３，６−ビス−ベンジルオキシ−７−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン（２３２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で窒素下でＢＢｒ３（０．７３１ｍＬ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を０℃で５分撹拌し、次に混合物を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、塩水で洗浄する。有機層を減圧下濃縮し、１０−２０％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡ）の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣで精製する。画分を過剰のＴＦＡを“消費”させるためにメタノールを添加して濃縮し、表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１。
【０２３６】
実施例３１
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸イソプロピルエステルカリウム塩
【化５１】
2009518419.tif 000056
Ａ．２，２−ジメチル−ペンタ−４−エン酸イソプロピルエステル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中で２Ｍ、５ｍＬ）の溶液に−７８℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中のイソ酪酸イソプロピルエステル（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。添加完了後、溶液を０℃にゆっくり温め、それらを１時間撹拌する。温度を−７８℃に下げ、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−ブロモ−プロピン（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、次に溶液を室温に温め、１８時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去する。残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色液体として得る。
Ｂ．２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ペンタ−４−エン酸イソプロピルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の２，２−ジメチル−ペンタ−４−エン酸イソプロピルエステル（５０４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．４８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を０℃で１０分撹拌する。溶液を塩化水酸化ビス（シクロペンタジエニル）−ジルコニウム（ＩＶ）（３８．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むフラスコにカニューレを介して移し、懸濁液をＲＴで１８時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去する。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色液体として得る。
【０２３７】
Ｃ．５−［６−ベンジルオキシ−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタ−４−エン酸イソプロピルエステル
ＤＭＥ（８ｍＬ）中の５−（３−ベンジルオキシ−７−ブロモ−１−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン（実施例１６、工程Ｅ）（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ペンタ−４−エン酸イソプロピルエステル（５０９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＰＳ−Ｐｈ３−Ｐｄ（２００ｍｇ、５０％ｗｔ）および２ＮのＫ２ＣＯ３（１．７２ｍＬ）の混合物を１２０℃でマイクロ波装置で１５分加熱する。懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を赤色油状物として得る。
Ｄ．５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸イソプロピルエステル
１０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の５−［６−ベンジルオキシ−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタ−４−エン酸イソプロピルエステル（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加える。混合物を１ａｔｍで２時間水素化し、触媒をセライトを介して濾過する。溶媒を凍結乾燥により除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４６５。
Ｆ．５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸イソプロピルエステルカリウム塩
水（５ｍＬ）中の５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸イソプロピルエステル（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）にＫＨＣＯ３（０．５Ｎ、０．４８ｍＬ）を加え、溶液を室温で２０分撹拌する。溶媒を凍結乾燥により除去し、生成物を白色固体として得る。
【０２３８】
実施例３２
５−（７−ブロモ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５−（７−ブロモ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の０℃溶液にジクロロメタン（０．３８７ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）中の１Ｎの三臭化ホウ素を加える。反応物を１５分撹拌し、次に重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、３部の酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得る。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３７４。
【０２３９】
実施例３３
下記実施例を適当な出発物質および実施例３１に記載されている一般方法を使用して製造する。
【表４】
2009518419.tif 000057
【表５】
2009518419.tif 000058
【０２４０】
実施例３４
下記実施例は適当な出発物質および下記の例外以外は実施例２０に記載されている一般方法を使用して製造する。３４−６および３４−７については、それらの物質を、実施例９の工程Ａの後、ＨＣｌをＨ２ＳＯ４と置き換える以外３５−１と同様にエステル化する。
【表６】
2009518419.tif 000059
【表７】
2009518419.tif 000060
【表８】
2009518419.tif 000061
【表９】
2009518419.tif 000062
【０２４１】
実施例３５
下記実施例は適当な出発物質および下記の例外以外は実施例１６および９に記載されている一般方法を使用して製造する。３５−１において、実施例９の工程Ａの後、物質を１００ｍｇの３−｛３−［６−ベンジルオキシ−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を１０ｍＬのエタノールおよび０．２ｍＬのＨ２ＳＯ４と３．５時間の撹拌によりエステル化する。酢酸エチルを加え、次にエタノールを蒸発させる。次に物質を酢酸エチルと水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−｛３−［６−ベンジルオキシ−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、精製なしで実施例９工程Ｂと同様に次の工程で使用する。３５−４において、実施例９の工程Ａの後、３−［６−ベンジルオキシ−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−安息香酸エチルエステルであるエステルを０．８４ｍＬの１ＭのＮａＯＨの添加により加水分解し、マイクロ波照射により３０分１２０℃で加熱する。水性層を濾過し、１：１  エーテル  ヘキサンで抽出する。水性層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−［６−ベンジルオキシ−８−フルオロ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−安息香酸を得て、これを次の工程に精製せずに使用する。
【表１０】
2009518419.tif 000063
【表１１】
2009518419.tif 000064
【０２４２】
実施例３６
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−ホルミル−４−メチル−ペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン
【化５２】
2009518419.tif 000065
無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（１．００ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でトリエチルアミン（２．１７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、次に無水ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（１．２８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加える。反応混合物を３０分撹拌し、冷水（７０ｍＬ）をゆっくり加える。上記内容物を３ＮのＨＣｌでｐＨ２．５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を明褐色固体として得る。保持時間＝１．２２分（方法Ａ）；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４０７。
【０２４３】
下記表は本発明の２つの典型的な化合物のヒトＰＴＰ−１Ｂに対する阻害活性（ＩＣ５０値）を示す。
【表１２】
2009518419.tif 000066
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月12日(2008.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009518419.tif 000079
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｕ、ＷおよびＶは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであり；または
ＵおよびＷはそれらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、所望により置換されていてもよい芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性５から８員炭素環式またはヘテロ環式環を形成するか；または
ＷおよびＶはそれらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、所望により置換されていてもよい芳香族性、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性５から８員炭素環式またはヘテロ環式環を形成する〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＵおよびＷが、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、所望により置換されていてもよい芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性５から８員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｖが水素である、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式
【化２】
2009518419.tif 000080
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｑａは結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性５から８員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって３から７員環を形成するか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員スピロ環を形成する〕
で示される請求項２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｑａが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、芳香族環、または部分的にもしくは完全に飽和５から６員炭素環式環を形成する、請求項３に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式
【化３】
2009518419.tif 000081
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって５から７員縮合環形成する〕
で示される請求項４に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４ａおよびＲ５ａが水素である、請求項５に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式
【化４】
2009518419.tif 000082
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルである〕
で示される請求項６に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２ａが−Ｙａ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ６ａＲ７ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘａであり、ここで、
Ｙａが酸素またはＳ（Ｏ）ｑであり、ここで、ｑは０または１または２の整数であるか；または
ＹａがトランスＣＨ＝ＣＨであるか；または
Ｙａが非存在であり；
ｎが１から６の整数であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ６ａおよびＲ７ａがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって３から７員環を形成し；
ｍが０または１または２の整数であり；
Ｘａがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、請求項７に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式
【化５】
2009518419.tif 000083
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって、３から７員縮合環を形成するか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員スピロ環を形成し；
ｐは０または１である〕
で示される請求項４に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４ａおよびＲ５ａが水素である、請求項９に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２ａおよびＲ３ａが、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは少なくとも１個のハロゲンにより所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルである、請求項９または１０に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式
【化６】
2009518419.tif 000084
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ａおよびＲ３ａはアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員スピロ環を形成する〕
で示される請求項９から１１のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４ａおよびＲ５ａが水素である、請求項１２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２ａおよびＲ３ａが、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは少なくとも１個のハロゲンにより所望により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１２または１３に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２ａおよびＲ３ａがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から５員スピロ環を形成する、請求項１２または１３に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２ａが−Ｙａ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ６ａＲ７ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘａであり、ここで、
Ｙａが酸素またはＳ（Ｏ）ｑであり、ここで、ｑが０または１または２の整数であるか；または
ＹａがトランスＣＨ＝ＣＨであるか；または
Ｙａが非存在であり；
ｎが１から６の整数であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ６ａおよびＲ７ａがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員環を形成し；
ｍが０または１または２の整数であり；
Ｘａがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、請求項１２または１３に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ３ａが水素である、請求項１６に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ｎが２または３の整数であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘａがヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、請求項１６から１７のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｙａが非存在である、請求項１６から１８のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ｎが３であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａが低級アルキルであり；
ｍが０または１であり；
Ｘａがヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、請求項１６から１９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ６ａおよびＲ７ａがメチルである、請求項１６から２０のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式
【化７】
2009518419.tif 000085
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって、５から７員縮合環を形成するか（ただし、Ｒ２およびＲ３は互いに隣接している炭素原子に結合している）；または
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、縮合５から６員芳香族またはヘテロ芳香環を形成し（ただし、Ｒ２およびＲ３は互いに隣接している炭素原子に結合している）；
Ｘｂは水素、フルオロ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシであるか；または
Ｘｂは−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、−ＮＲ５ｂＳ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂまたは−ＯｓＣ（Ｏ）ＮＲ１１ｂＲ１２ｂであり、ここで、
Ｒ５ｂは水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂは、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ６ｂ、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、互いに独立して、−ＮＲ１３ｂＲ１４ｂであり、ここで、
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂはアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって、４から７員環を形成し；
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂはアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって、４から７員環を形成し；
ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１の整数であるか；または
Ｃ−Ｘｂは窒素により置き換わっており；
ＹｂはＯ、ＳまたはＣＨ２である〕
で示される請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式
【化８】
2009518419.tif 000086
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさって、５から７員縮合環を形成するか；または
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、縮合５から６員芳香族またはヘテロ芳香環を形成し；
Ｘｂはシアノであるか；または
Ｘｂは−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、−ＮＲ５ｂＳ（Ｏ）２Ｒ８ｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂまたは−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂであり、ここで、
Ｒ５ｂは水素または低級アルキルであり；
Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１３およびＲ１０ｂは、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ６ｂ、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、互いに独立して、−ＮＲ１３ｂＲ１４ｂであり、ここで、
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂはアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって、４から７員環を形成し；
ｒは０であるか；または
Ｃ−Ｘｂは窒素により置き換わっている〕；
で示される請求項２２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１が水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｕがアルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであり；
ＷおよびＶが、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシである、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｕが−Ｙｃ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＲ２ｃＲ３ｃ−（ＣＨ２）ｔ−Ｘｃであり、ここで、
Ｙｃが酸素またはＳ（Ｏ）ｖであり、ここで、ｖが０または１または２の整数であるか；または
ＹｃがＣ≡Ｃであるか；または
Ｙｃが非存在であり；
ｐおよびｔが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃがアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３から７員環を形成し；
Ｘｃがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、請求項２４に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
ｉ）Ｕが単環式アリールまたは５から６員ヘテロ環式環であるか、または
ｉｉ）Ｘｃが単環式アリールまたは５から６員ヘテロ環式環である、請求項２４または２５に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
式
【化９】
2009518419.tif 000087
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｃ−Ｒ４ｃ、Ｃ−Ｒ５ｃおよびＣ−Ｒ６ｃは、互いに独立して、窒素により置き換わっている〕
の請求項２６に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
５−（４−ベンジル−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
安息香酸５−ベンジル−３−フルオロ−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−メチル−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
５−（４−シクロブチルメチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩；
５−（４−シクロヘキシルメチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
７−［２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルヘプタンニトリル；
５−（２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（１−フルオロ−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（７−エチル−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
安息香酸４−フルオロ−６−メチル−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸６−エチル−４−フルオロ−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸４−フルオロ−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸４−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−３−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルオキシ−５−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルオキシ−４−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸４−（６−シアノ−６，６−ジメチルヘキシル）−３−フルオロ−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルアミノ−５−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルアミノ−４−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸３−フルオロ−５−（２−メタンスルホニルオキシ−３−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
５−（４−エチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−（４−シクロペンチルメチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
１，１−ジオキソ−５−（２，３，５−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩；
１，１−ジオキソ−５−（２，３，５−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩；
５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
２−（４−｛３−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルカリウム塩；
２−（４−｛３−［３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−ブトキシ）−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル；
７−［２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルヘプタン酸二カリウム塩；
７−［２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルヘプタン酸；
５−（７−ブロモ−１−フルオロ−３，６−ジヒドロキシナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸イソプロピルエステルカリウム塩；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−１−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチルペンタン酸イソプロピルエステル；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２，２−ジメチル−ペンタン酸ブチルエステル；
（Ｓ）−５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ペンタン酸；
（Ｒ）−５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ペンタン酸；
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸；
４−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−酪酸；
５−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ペンタン酸エチルエステル；
３−｛３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル；
３−｛３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−ベンゾニトリル；
３−［８−フルオロ−６−ヒドロキシ−７−（１，１，４−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−安息香酸；および
５−［１−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（４−ホルミル−４−メチル−ペンチル）−ナフタレン−２−イル］−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
治療有効量の該化合物および抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤の組合せを投与することを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
哺乳動物のＰＴＰ−１Ｂ活性が介在する状態を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
哺乳動物のグルコースレベルを調節するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３３】
治療有効量の請求項１から２８のいずれかに記載の化合物を１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項３４】
インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、腎不全（糖尿病のおよび非糖尿病の）、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿症、糖尿病性網膜症、肥満、急性および慢性うっ血性心不全を含むすべての型の心不全、左心室機能障害および肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動および心房粗動、高血圧、原発性および二次性肺高血圧、腎血管性高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、大および小血管の虚血性疾患、狭心症（不安定型または安定型）、心筋梗塞およびその後遺症、虚血／再潅流傷害、血管再狭窄を含む有害な血管リモデリング、偏頭痛、末梢血管障害およびレイノー病を含む他の血管疾患の管理、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病ならびにハンチントン病および脊髄小脳失調症のようなポリグルタミン病のような神経変性疾患、感染症、炎症および免疫系に関する疾患ならびに筋肉変性に関連する疾患の処置のための請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
治療有効量の請求項１から２８のいずれかに記載の化合物を抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項３６】
薬剤として使用するための請求項３３または３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態の処置のための薬剤の製造のための請求項３３または３５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３８】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１から２８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３９】
薬剤として使用するための請求項１から２８のいずれかに記載の化合物。
【国際調査報告】
2009518419.tif 000088
2009518419.tif 000089
2009518419.tif 000090