(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ２は、水素、低級アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＣＮであり；Ｒ３は、水素またはＣＦ３であり；ｎは、１または２であり；点線は、結合であってもなくてもよい）で示されるトランス誘導体、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩に関する。式（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物は、本発明の式Ｉの化合物に包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、良好なセロトニントランスポータ阻害剤（ＳＥＲＴ阻害剤）であり、同時にそれは、ＮＫ−１受容体に対し良好な活性を有する（二重効果）。本発明の化合物は、ＳＥＲＴ阻害剤としての有効性により、ＣＮＳ障害および精神病性の障害の処置において、特にうつ状態の治療もしくは予防、および／または不安の治療において、特に有用である。
2009532409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009532409.tif 000043
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＣＮであり；
Ｒ３は、水素またはＣＦ３であり；
ｎは、１または２であり；
点線は、結合であってもなくてもよい）
で示されるトランス誘導体、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２が、水素、低級アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＣＮであり；
Ｒ３が、水素またはＣＦ３であり；
ｎが、１または２である、
請求項１記載の式Ｉ−Ａ：
【化２】
2009532409.tif 000044
で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２が、水素、低級アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＣＮであり；
Ｒ３が、水素またはＣＦ３であり；
ｎが、１または２である、
請求項１記載の式Ｉ−Ｂ：
【化３】
2009532409.tif 000045
で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項４】
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン、
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン、
（−）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−アセトニトリル、
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジン、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン、または
（−）−（トランス）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン、
である、請求項２記載の式Ｉ−Ａで示される化合物。
【請求項５】
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンである、請求項３記載の式Ｉ−Ｂで示される化合物。
【請求項６】
ａ）式II：
【化４】
2009532409.tif 000046
で示される化合物を、水素化ナトリウムおよび式III：
【化５】
2009532409.tif 000047
で示される化合物と反応させ、次にＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの酸で処理して、式Ｉ−１：
【化６】
2009532409.tif 000048
（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ１およびＲ３は、先に記載されたとおりである）で示される化合物を得る工程、または
ｂ）式Ｉ−１：
【化７】
2009532409.tif 000049
で示される化合物を式：
【化８】
2009532409.tif 000050
で示される化合物と反応させて、式Ｉ−２：
【化９】
2009532409.tif 000051
（式中、Ｒ２’は、ｎを１もしくは２とする（ＣＨ２）ｎＣＮ、またはメチル以外の低級アルキルであり、他の置換基は、先に記載されたとおりである）で示される化合物を得る工程、または
ｃ）式Ｉ−１：
【化１０】
2009532409.tif 000052
で示される化合物を式Ｒ２Ｘ（式中、Ｘは、ハライドである）で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１１】
2009532409.tif 000053
で示される化合物を得る工程、または
ｄ）式VII：
【化１２】
2009532409.tif 000054
で示される化合物を脱保護して、式Ｉ−Ｂ’：
【化１３】
2009532409.tif 000055
（式中、Ｒ１は、先に記載されたとおりである）で示される化合物を得る工程、及び
所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩を製造する方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法、または同等の方法により製造される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物を１種以上および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬。
【請求項９】
セロトニントランスポータ（ＳＥＲＴ）阻害剤に基づいて疾病を処置するための、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
疾病が、不安およびうつである、請求項８および９記載の医薬。
【請求項１１】
不安およびうつの処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１４】
2009532409.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＣＮであり；
Ｒ３は、水素またはＣＦ３であり；
ｎは、１または２であり；
点線は、結合であってもなくてもよい）
で示されるトランス誘導体、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩に関する。
【０００４】
式ＩＡおよびＩＢ：
【０００５】
【化１５】
2009532409.tif 000004
【０００６】
で示される化合物は、本発明の式Ｉの化合物に包含される。
【０００７】
式Ｉで示される化合物は、良好なセロトニントランスポータ阻害剤（ＳＥＲＴ阻害剤）であり、同時にそれは、ＮＫ−１受容体に対して良好な活性を有する（二重効果）。本発明の化合物は、ＳＥＲＴ阻害剤としての有効性により、ＣＮＳ障害および精神病性の障害の処置において、特にうつ状態の治療もしくは予防、および／または不安の治療において、特に有用である。
【背景技術】
【０００８】
選択的セロトニントランスポータ阻害剤をはじめとするＳＥＲＴ阻害剤は、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）とも呼ばれ、最も多く処方される抗うつ剤になった。それは、セロトニン作動性末端領域（例えば、海馬および前前頭皮質）での細胞外５−ＨＴレベルを上昇させることにより、効果を発揮すると考えられている。しかし、患者の約３０％は、ＳＳＲＩ処置に抵抗性があると思われる。加えて、ＳＳＲＩ処置の利益を受けるそれらの患者は、多くの場合、性機能障害、胃腸障害（gastrointestinal distress）、不眠症、そして場合により５−ＨＴ受容体全ての（５−ＨＴレベルの上昇を介した）間接的活性化による不安発症など、様々な副作用を呈する。更に、現行の抗うつ治療の共通問題は、作用開始が緩やかなことであり、通常、処置の開始と症状軽減との間に、約４週間の遅延が見られる。その遅延は、細胞体樹状突起の５ＨＴ１Ａ受容体の進行的脱感作現象（セロトニン機能を上昇させ、これによりうつ症状を軽減する）と平行すると思われる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それゆえ、本発明の目的は、ＳＥＲＴ阻害活性を有し、作用の開始に関する更なる有益効果を備え、かつ、例えば、不安発生の低下または抗不安プロファイルにより、ＳＳＲＩ抵抗性患者に対して大幅な改善を可能にする化合物を見出すことであった。    
【課題を解決するための手段】
【００１０】
驚くべきことに、本発明の式Ｉで示される化合物が、ＳＥＲＴ阻害剤として良好な活性を有し、付随してＮＫ−１受容体アンタゴニストとして活性があることが見出された。ＮＫ−１アンタゴニストは、ノルアドレナリン作動性経路を介して５−ＨＴ機能を間接的に調整すると考えられており、シナプス前５ＨＴ１Ａ受容体機能を減弱させることが示された（Bioorg. Med. Chem., Lett. 12, (2002), 261-264）。
【００１１】
つまり、セロトニン取込み阻害とＮＫ−１拮抗作用との組合わせは、うつ／不安状態の処置の際に作用開始が改善され、より良好な有効性を有する化合物が得られる可能性がある。
【００１２】
本発明の化合物は、セロトニントランスポータ阻害およびＮＫ−１拮抗作用を併せ持つ。
【００１３】
近年の報告により、ＳＳＲＩとＮＫ−１アンタゴニストとの組合わせは、比較的低用量で、不安およびうつの動物モデル、例えばモルモットの子の母子分離啼鳴などにおいて有利な応答を生じることが示された（WO98/47514;. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264(2002)およびBioorg. Med. Chem. Lett. 12(21), 3195-3198 (2002)）。
【００１４】
このことは、メカニズムの異なる二重のアプローチを採用することにより、２種の作用機序の間に相乗作用が生じ得て、応答を高めることを示唆している。これは、ＳＳＲＩ単独での処置に抵抗性の患者において有利なだけでなく、治療作用の開始の迅速性も改善する可能性がある。二重の作用機序を有する薬物は、２剤の併用に比較して、潜在的に投与量を低減し、それゆえ副作用のリスクを低下させる。
【００１５】
特許文献において、ＮＫ−１／ＳＳＲＩ併用アプローチは、肥満の潜在的処置としても提案された（WO98/47514）。
【００１６】
WO2005/032464には、タキキニン受容体アンタゴニストであるトランス−フェニルピロリジンエーテルが記載されている。驚くべきことに、本発明の式Ｉで示されるピペリジンまたはテトラヒドロピリジン誘導体のトランス誘導体のうちの小さな群が、ＳＥＲＴ阻害剤であり、同時に、それがＮＫ−１受容体アンタゴニストとして良好な活性を有することが、ここに見出された。二重の作用機序を有する薬物は、両方の受容体部位の利点を併せ持ち、それゆえ薬物の投与量を低減できるため、２剤併用に比較して副作用のリスクが低下する可能性がある。
【００１７】
式Ｉで示されるトランス−誘導体（ピペリジンまたはテトラヒドロピリジン）が、二重の活性を有し、それゆえそれが、上述の利点を有し得ることが示された。以下の表に、本発明の式Ｉで示されるトランス誘導体の化合物のＮＫ−１およびＳＥＲＴ活性を、本発明には含まれないが構造的に関連する式IIおよびIIIで示されるトランス誘導体と比較して示す。
【００１８】
【表１】
2009532409.tif 000005
2009532409.tif 000006
2009532409.tif 000007
【００１９】
式IIおよびIIIで示される関連の化合物は、ＮＫ−１受容体への高い選択性を有する（本発明の場合には望ましくない）。
【００２０】
データは、以下のアッセイにより作成したものである。
【００２１】
ｈＳＥＲＴ  ＳＰＡ結合アッセイ
組換えヒトＳＥＲＴを安定発現するＨＥＫ−２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、３００μg/ml  Ｇ４１８および２mM  Ｌ−グルタミンを含む高グルコースＤＭＥＭで保持し、５％ＣＯ２と共に３７℃でインキュベートした。ＰＢＳを用いて、細胞を１〜２分間、培養フラスコから遊離させた。次に、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳで再懸濁させた後、膜の調製に用いた。
【００２２】
細胞を、５０mMトリス（pH７．４）中でPolytronを用いてホモジナイズした。４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレットを新しい緩衝液で再懸濁させた。１秒間遠心分離した後、ペレットを再度ホモジナイズして、新しい緩衝液で再懸濁させた。代表的には、膜の一部を分取して３mg/ml（ｗ：ｖ）に調製し、−８０℃で貯蔵した。
【００２３】
Optiplate (Packard)（１００μl／ウェル）中で、５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ（pH７．４）でテスト化合物の希釈系列を調製し、［３Ｈ］−シタロプラム放射性リガンド（比活性：６０〜８０Ci/mmol、最終濃度：１nM）を５０μl／ウェル添加した。０．６mgの PVT-WGA Amershamビーズ（Ｃａｔ＃  ＲＰＱ０２８２Ｖ）をウェルごとに添加して、膜とビーズを５μg：０．６mgの比で調製した。膜／ビーズ混合物５０μlを、最終容量が２００μlになるようにアッセイプレートに添加した。混合物を室温で１時間放置し、その後、Packard TopCountでカウントした。
【００２４】
テストした各化合物について、％阻害率を計算した（１００％結合＝（化合物を含まずに緩衝液中で膜／ビーズおよび放射線リガンドをインキュベートして得られた値）−（１０μMフルオキセチンの存在下で測定された非特異的結合））。反復非線形曲線適合法を利用して、５０％阻害率を生じる濃度（IC５０）を決定した。各化合物の阻害解離定数（Ki）は、Cheng-Prusoffの方法により決定した。
【００２５】
ｈＮＫ−１結合アッセイ
Semlikiウイルス発現系を用いてヒトＮＫ−１受容体をトランスフェクトし、［３Ｈ］サブスタンスＰ（最終濃度０．６nM）で放射線標識したＣＨＯ細胞中のヒトＮＫ−１受容体で、ＮＫ−１受容体に対するテスト化合物の親和力を評価した。ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μg/ml）、ＭｎＣｌ２（３mM）およびホスホラミドン（２μM）を含むＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）中で、結合アッセイを実施した。結合アッセイは、膜懸濁液２５０μl（１．２５×１０５細胞/アッセイ試験管）、置換剤の緩衝液１２５μlおよび［３Ｈ］サブスタンスＰ  １２５μlで構成されていた。少なくとも１０の化合物濃度で、置換曲線を決定した。アッセイ試験管を室温で６０分間インキュベートし、その後、真空下で、ＰＥＩ（０．３％）を６０分間予浸したＧＦ／Ｃフィルターで試験管の内容物を迅速にろ過し、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）２mlで２回洗浄した。フィルターに残留した放射能を、シンチレーションカウントにより測定した。アッセイは全て、少なくとも２度の別個の実験で２重測定として実施した。
【００２６】
ＮＫ１のための各化合物の阻害解離定数（Ki）を、ｈＳＥＲＴに関して先に記載されたとおり決定した。
【００２７】
参考文献
−  Froger, N., Gardier, A. M., Moratalla, R., et al., 5-HT1A autoreceptor adaptive changes in substance P (Neurokinin 1)receptor knock-out mice mimic antidepressant-induced desensitization. J. Neuroscience, 21(20), 8188-8197 (2001).
−  Kramer M. S., Cutler, N., Feighner, J. et al., Distinct Mechanism of antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science 281,  1640-1645 (1998).
−  Millan, M. J., Lejeune, F., de Nauteuil, G. and Gobert, A. selective blockade of neurokinin NK1 receptors facilitates the activity of adrenergic pathways projecting to the frontal cortex and dorsal hippocampus in rats. J. Neurochem., 76, 1949-1954 (2001).
−  Rupniak, N. M. J. New Insights into the antidepressant actions of substance P (NK1 receptor) antagonists. N. M. J Can. J. Physiol. Pharmacol. 80, 489-494 (2002).
−  Rupniak, N. M. J. Elucidating the antidepressant actions of substance P (NK1 receptor) antagonists. Current Opinion in Investigational Drugs, 3(2), 257-261 (2002).
−  Ryckmans, T., Balancon, L., Berton, O., et al., First dual NK1 antagonists-serotonin reuptake inhibitors: synthesis and SAR of a new class of potential antidepressants. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264 (2002).
−  Ryckmans, T., Berton, O., Grimee, R., et a,. Dual NK1 Antagonists-serotonin reuptake inhibitors as potential antidepressants. Part 2: SAR and activity of benzyloxyphenethyl piperazine derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(21), 3195-3198 (2002).
−  WO98/47514 A1. Use of an NK1 receptor antagonist and an SSRI for treating obesity.
−  WO03/015784 A1. 2-Substituted 1-arylpiperazines as tachykinin antagonists and/or serotonin reuptake inhibitors.
【００２８】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物そのもの、セロトニントランスポータ（ＳＥＲＴ）の活性に関連する疾患の処置用（例えば、うつおよび不安の処置用）の医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩の使用、その製造、本発明の化合物を基にした医薬およびその製造、ならびにうつおよび不安などの疾病の制御または予防における式Ｉで示される化合物の使用である。
【００２９】
本発明は、トランス誘導体全て、およびその薬学的に活性の塩を包含する。
【００３０】
本明細書において使用される用語「低級アルキル」は、炭素原子を１〜７個含む飽和直鎖または分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、炭素原子を１〜４個含む基である。
【００３１】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を示す。
【００３２】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００３３】
好ましい式Ｉで示される化合物は、式ＩＡで示されるもの、例えば、以下の化合物：
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン、
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン、
（−）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−アセトニトリル、
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジン、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン、または
（−）−（トランス）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン、
である。
【００３４】
さらに、好ましい式Ｉで示される化合物は、式Ｉ−Ｂで示されるもの、例えば、以下の化合物：
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、
である。
【００３５】
新規な式Ｉで示されるトランス誘導体およびその薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば、以下に示す方法により調製され得、この方法は、
ａ）式II：
【００３６】
【化１６】
2009532409.tif 000008
【００３７】
で示される化合物を、水素化ナトリウムおよび式III：
【００３８】
【化１７】
2009532409.tif 000009
【００３９】
で示される化合物と反応させ、次に酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）で処理して、式Ｉ−１：
【００４０】
【化１８】
2009532409.tif 000010
【００４１】
（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ１およびＲ３は、先に記載されたとおりである）で示される化合物を得る工程、または
ｂ）式Ｉ−１：
【００４２】
【化１９】
2009532409.tif 000011
【００４３】
で示される化合物を式：
【００４４】
【化２０】
2009532409.tif 000012
【００４５】
で示される化合物と反応させて、式Ｉ−２：
【００４６】
【化２１】
2009532409.tif 000013
【００４７】
（式中、Ｒ２’は、ｎを１もしくは２とする（ＣＨ２）ｎＣＮ、またはメチル以外の低級アルキルであり、他の置換基は、先に記載されたとおりである）で示される化合物を得る工程、または
ｃ）式Ｉ−１：
【００４８】
【化２２】
2009532409.tif 000014
【００４９】
で示される化合物を式Ｒ２Ｘ（式中、Ｘは、ハライドである）で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【００５０】
【化２３】
2009532409.tif 000015
【００５１】
で示される化合物を得る工程、または
ｄ）式VII：
【００５２】
【化２４】
2009532409.tif 000016
【００５３】
で示される化合物を脱保護して、式Ｉ−Ｂ’：
【００５４】
【化２５】
2009532409.tif 000017
【００５５】
（式中、Ｒ１は、先に記載されたとおりである）で示される化合物を得る工程、及び
所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む。
【００５６】
スキーム１〜４は、式Ｉで示される化合物の製造をより詳細に示している。スキーム１〜４で用いられる出発原料は、公知の化合物であるか、または当該技術分野で公知の方法により製造され得る。
【００５７】
【化２６】
2009532409.tif 000018
【００５８】
【化２７】
2009532409.tif 000019
【００５９】
【化２８】
2009532409.tif 000020
【００６０】
【化２９】
2009532409.tif 000021
【実施例】
【００６１】
中間体１
４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ａ）４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
【００６２】
【化３０】
2009532409.tif 000022
【００６３】
ＴＨＦ  ２３０ml中の４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（８．６４ｇ、３３．５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（油中懸濁液、５５％、３．２６ｇ、７４．６mmol）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２０．４ｇ、５６．０mmol）を添加した。氷水浴を取り除いて、反応混合物を２日間撹拌した。氷でクエンチし、次に真空濃縮して、ＴＨＦを除去した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、３部の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濃縮して、粗表題化合物を純度９０％（１１．４ｇ、２６．４mmol、７１％）で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３３４（Ｍ＋Ｈ＋−Ｃ４Ｈ８，１００）
【００６４】
ｂ）４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
【００６５】
【化３１】
2009532409.tif 000023
【００６６】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（１０．１ｇ、２５．９mmol）と、臭化４−フルオロフェニル亜鉛溶液（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、８６．３ml、４３．１mmol）と、ＴＨＦ  ２９０mlとの混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８３ｇ、０．７２mmol）を室温で添加した。６時間撹拌した後、反応物を氷でクエンチした。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈して、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を２部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／エチル）により精製して、表題化合物を淡黄色非晶質残渣（６．８ｇ、７１％）として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３３６（Ｍ＋Ｈ＋，１０）
【００６７】
ｃ）４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【００６８】
【化３２】
2009532409.tif 000024
【００６９】
４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（６．８ｇ、２０mmol）と、１，４−ジオキサン１００mlと、２Ｍ  ＮａＯＨ  １００mlとの混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を２部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した後、ひとまとめにした有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）で抽出した。ひとまとめにした水層に氷（１５０ｇ）を添加して０℃に冷却し、氷冷した４Ｍ塩酸水溶液（７０ml）でpH１に酸性化した。水層を３部の酢酸エチル  各１５０mlで抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。ｎ−ヘプタンと酢酸エチルとの混合物（１９：１、１，１２０ml）から粗酸（crude acid）（６．４ｇ）を結晶化させて、表題化合物を白色結晶（５．１ｇ、７８％）として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３２０（Ｍ−Ｈ＋，１００）
【００７０】
中間体２
４−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【００７１】
【化３３】
2009532409.tif 000025
【００７２】
工程ｂ）の臭化４−フルオロフェニル亜鉛の代わりにヨウ化フェニル亜鉛を用いて、４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの製造に関する前記の手順により、表題化合物を白色結晶として同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３０２（Ｍ−Ｈ＋，１００）
【００７３】
中間体３
４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ａ）４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
【００７４】
【化３４】
2009532409.tif 000026
【００７５】
ＴＨＦ中の塩化ｏ−トリルマグネシウムの１Ｍ溶液（６．２６ml、４１．５mmol）に、乾燥ＴＨＦ（２００ml）中の乾燥塩化亜鉛（８．４８ｇ、６２．２mmol）の新たに調製した溶液（８．４８ｇ、６２．２mmol）を０℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を放置して、１時間かけて室温に緩やかに昇温させた。この混合物に、ＴＨＦ（２７０ml）中の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（１０．７ｇ、２７．５mmol）の溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９６ｇ、０．８３mmol）を添加した。室温で６時間撹拌した後、反応物を氷でクエンチした。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を２部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を淡黄色粘性油状物（６．３１ｇ、６９％）として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３３２（Ｍ＋Ｈ＋，１６）
【００７６】
ｂ）４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【００７７】
【化３５】
2009532409.tif 000027
【００７８】
工程ｃ）の４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステルの代わりに４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステルを用いて、４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの製造に関する前記の手順により、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１９：１から結晶化させた後、表題化合物を白色結晶として同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３１６（Ｍ−Ｈ＋，１００）
【００７９】
実施例１
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩
ａ）（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【００８０】
【化３６】
2009532409.tif 000028
【００８１】
グローブボックス（Ｏ２量≦２ppm）内で、１５mlガラス挿入部および磁気撹拌棒を備えた３５mlオートクレーブに、４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（０．３００ｇ、０．９３４mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］（９．６７mg、０．００９３６mmol）、トリエチルアミン（１５mg、０．１６mmol、０．１６当量）およびメタノール５mlを充填した。不斉水素化を、水素４０バールの下、８０℃で４２時間実施した。室温に冷却した後、オートクレーブから圧力を放出し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル５０mlで希釈し、２部の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液各５０mlで抽出した。水層を氷に注ぎ、氷冷した２Ｍ塩酸水溶液でpH１に酸性化して、２部の酢酸エチル各１００mlで抽出した。ひとまとめにした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮し、（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステルを収率８９％（０．２７ｇ）および９６．６％ｅｅで得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３２２（Ｍ−Ｈ＋，１００）
【００８２】
ｅｅ決定のためのＧＣ法
表題化合物の２mg試料を、室温でジエチルエーテル中のジアゾメタンの約０．５Ｍ溶液０．５mlで処理して、メチルエステルに変換した。穏やかなアルゴン気流の下で過剰のジアゾメタンおよびジエチルエーテルを蒸発させた後、残渣を酢酸エチル１mlに溶解した。ＢＧＢ−１７５カラム、１０ｍ＊０．１mm＊ｄｆ０．１μm、水素  ２３０kPa、スプリット比  １：３００；温度勾配１００−２００℃、２℃/分のプログラム；インジェクター温度  ２００℃、検出器温度  ２１０℃。保持時間：４６．５９分（（＋）−酸のメチルエステル）、４６．７６分（（−）−酸のメチルエステル）。
【００８３】
ｂ）（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
【００８４】
【化３７】
2009532409.tif 000029
【００８５】
テトラヒドロフラン７０ml中のトリフェニルホスフィン（３．８２ｇ、１４．６mmol）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２．５３ｇ、１４．６mmol）を０℃で添加した。３０分後、メタノール（４．５５ml、１１２．０mmol）およびテトラヒドロフラン３０ml中の（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（３．６２ｇ、１１．２mmol、９３．６％ｅｅ）の溶液を、０〜５℃で連続して添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水でクエンチし、次にtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（１００mlで３回）。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３．５５ｇ、９４％）を無色油状物として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３３８（Ｍ＋Ｈ＋，２８）
［α］Ｄ＝＋６８．６９（ｃ＝０．３１０，ＣＨＣｌ３）
［α］５７８＝＋７１．２７（ｃ＝０．３１０，ＣＨＣｌ３）
［α］３６５＝＋２２１．６０（ｃ＝０．３１０，ＣＨＣｌ３）
【００８６】
ｃ）（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【００８７】
【化３８】
2009532409.tif 000030
【００８８】
無水トルエン１００ml中の（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（３．５５ｇ、１０．５mmol）とナトリウムメトキシド（１．１４ｇ、２１．１mmol）との混合物を、一晩加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、真空濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン１００mlと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０mlとの混合物に溶解した。室温で５時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、２部のtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層を０℃に冷却し、氷冷した１Ｍ塩酸水溶液でpH１〜２に酸性化し、３部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびヘプタン／酢酸エチル９：１（３０ml）からの結晶化により、表題化合物を白色結晶（１．７６ｇ、５２％、９７．５％ｅｅ）として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３２２（Ｍ−Ｈ＋，１００）
［α］Ｄ＝−０．６５０（ｃ＝０．１５４，ＣＨＣｌ３）
【００８９】
ｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法
Chiralpak-OD-Hカラム、２５cm＊４．６mm、９５％  ｎ−ヘプタン＋０．１％トリフルオロ酢酸を含む５％  ２−プロパノール、流速０．７ml/分、３０℃、注入容積０．００１ml、２１０nm、保持時間：（−）−酸で９．５分、（＋）−酸で１１．５分。
【００９０】
絶対配置の帰属
以下の通り、旋光、およびChiralpak-OD-HカラムでのHPLC分析での保持時間を、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（WO0129031に記載されたとおり製造）から誘導された（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの試料の値と比較することにより、表題化合物の絶対配置を（３Ｓ，４Ｒ）として帰属した。
【００９１】
１，２−ジクロロエタン５ml中の（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５７５mg、２．２９mmol）およびクロロギ酸１−クロロエチル（３９３mg、２．７５mmol）の溶液を、４時間加熱還流した。室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた後、残渣をメタノール５mlに溶解した。溶液を１時間加熱還流し、次に室温に冷却して、真空濃縮した。残渣を２Ｍ塩酸水溶液１１．５mlに溶解し、一晩加熱還流した。反応混合物を氷水浴で０℃に冷却した後、３２％水酸化ナトリウム水溶液２．８ml、および１，４−ジオキサン１５ml中の二炭酸ジ−tert−ブチル（１．００ｇ、４．５８mmol）の溶液を連続して添加した。添加が完了した後、氷水浴を取り除き、室温で４時間撹拌し続けた。反応混合物のpHを、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加により８に調整した。２部のtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次にひとまとめにした有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した。ひとまとめにした水層を０℃に冷却し、氷冷した４Ｍ塩酸水溶液でpH１に酸性化して、３部の酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮し、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（５９０mg、８０％）を９３．８％ｅｅで得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３２２（Ｍ−Ｈ＋，１００）
［α］Ｄ＝−０．８６７（ｃ＝０．４６２，ＣＨＣｌ３）
【００９２】
ｄ）（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００９３】
【化３９】
2009532409.tif 000031
【００９４】
ＴＨＦ  ３５ml中の（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１．７１ｇ、５．２９mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５．４４ml、１０．９mmol）中の２Ｍボランジメチルスルフィド錯体溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。０℃に冷却した後、メタノールを添加して反応物をクエンチした。気体の発生が観察されなくなるまで、撹拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、３部のtert−ブチルメチルエチルで抽出した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色粘性油状物１．５８ｇ（９４％）として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３１０（Ｍ＋Ｈ＋，３２）
【００９５】
ｅ）（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００９６】
【化４０】
2009532409.tif 000032
【００９７】
ＤＭＦ３０ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５８ｇ、５．１１mmol）の溶液に、水素化ナトリウム０．２９ｇ（６．０mmol）（鉱物油中の５０％）を０℃で添加した。反応混合物を室温に昇温させた。２０分後に、臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル（３．１４ｇ、１０．２mmol）を添加した。室温で２時間撹拌した後、水でクエンチし、３部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物３．４ｇ（＞１００％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５３６（Ｍ＋Ｈ＋，１３）
［α］Ｄ＝−５．２６（ｃ＝０．３６２，ＣＨＣｌ３）
【００９８】
ｆ）（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩
【００９９】
【化４１】
2009532409.tif 000033
【０１００】
メタノール（１６．４ml、３．３mmol）中の１．２５Ｍ塩酸溶液中の（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１０mg、２．０５mmol）の溶液を、４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をtert−ブチルメチルエーテルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で分別した。３部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した後、ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して表題化合物０．８９０ｇ（９９．５％）を無色白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４３６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
［α］Ｄ＝−４０．８（ｃ＝０．３８５，ＣＨＣｌ３）
【０１０１】
実施例２
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン
【０１０２】
【化４２】
2009532409.tif 000034
【０１０３】
メタノール５ml中の（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン（１２１mg、０．２７８mmol）およびパラホルムアルデヒド（６７mg、２．２mmol）の溶液を、２．５時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７mg、０．５６mmol）で処理して、３０分間撹拌した。２Ｍ塩酸水溶液でクエンチし、次に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でpH１４に塩基性化して、３部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物８５mg（６８％）を無色非晶質固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４５０（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
［α］Ｄ＝−３７．８（ｃ＝０．５５８，ＣＨＣｌ３）
【０１０４】
実施例３
（−）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−アセトニトリル
【０１０５】
【化４３】
2009532409.tif 000035
【０１０６】
アセトニトリル４ml中の（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン（１５０mg、０．３４５mmol）と、ブロモアセトニトリル（４５mg、０．３７mmol）と、炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９mmol）との混合物を、室温で一晩撹拌した。水でクエンチし、次に３部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物１６３mg（９９．７％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４７５（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
［α］Ｄ＝−４６．１６（ｃ＝０．４９６，ＣＨＣｌ３）
【０１０７】
実施例４
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジン塩酸塩
【０１０８】
【化４４】
2009532409.tif 000036
【０１０９】
工程ｅ）の臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルの代わりに臭化３−トリフルオロメチルベンジルを用いて、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩の製造に関する前記の手順の工程ｅ）およびｆ）により、表題化合物を淡黄色非晶質固体として同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３６８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
［α］Ｄ＝−３９．９３（ｃ＝０．４３１，ＣＨＣｌ３）
【０１１０】
実施例５
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩
【０１１１】
【化４５】
2009532409.tif 000037
【０１１２】
工程ｄ）の（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの代わりに（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを用いて、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩の製造に関する前記の手順により、表題化合物を淡黄色非晶質固体として同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４１８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１１３】
実施例６
（−）−（トランス）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン塩酸塩
ａ）（＋）−（シス）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【０１１４】
【化４６】
2009532409.tif 000038
【０１１５】
［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］の代わりにＲｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＢＩＴＩＡＮＰ）を用いて、上記の（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの製造に関する前記の手順により、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルから結晶化した後、表題化合物を白色結晶として９８．１％ｅｅで得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３１８（Ｍ−Ｈ＋，１００）
［α］Ｄ＝＋７８．７１（ｃ＝０．７００，ＣＨＣｌ３）
【０１１６】
ｅｅ決定に関するＨＰＬＣ法
Chiralpak-ADHカラム、２５cm＊４．６mm、８５％  ｎ−ヘプタン＋１％トリフルオロ酢酸を含む１５％エタノール、流速０．７ml/分、２０℃、注入容積０．００５ml、２１５nm、保持時間：（−）−酸で８．１分、（＋）−酸で８．８分。
【０１１７】
ｂ）（−）−（トランス）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン塩酸塩
【０１１８】
【化４７】
2009532409.tif 000039
【０１１９】
工程ｂ）の（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの代わりに（＋）−（シス）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを用いて、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩の製造に関する前記の手順の工程ｂ）〜ｆ）により、表題化合物を無色非晶質固体として同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４３２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
［α］Ｄ＝−３３．３６（ｃ＝０．４０８，ＣＨＣｌ３）
【０１２０】
実施例７
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩
ａ）臭化１−ベンジル−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピリジニウム
【０１２１】
【化４８】
2009532409.tif 000040
【０１２２】
アセトニトリル３ml中の３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピリジン（DE10008042 A1に記載されたとおり製造；１５０mg、０．３５３mmol）と臭化ベンジル（６０mg、０．３５mmol）との溶液を、５時間加熱還流した。混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１６３mg（７８％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５１６（Ｍ＋，１００）
【０１２３】
ｂ）１−ベンジル−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【０１２４】
【化４９】
2009532409.tif 000041
【０１２５】
エタノール６ml中の臭化１−ベンジル−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピリジニウム（１６３mg、０．２７３mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０mg、０．２６mmol）を０℃で添加した。混合物を３５℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。別の水素化ホウ素ナトリウム（１０mg、０．２６mmol）を添加して、混合物を２時間５０℃に加熱した。室温に冷却し、水でクエンチした後、混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、３部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物７８mg（５５％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５２０（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１２６】
ｃ）５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩
【０１２７】
【化５０】
2009532409.tif 000042
【０１２８】
１，２−ジクロロエタン３ml中の１−ベンジル−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（７６mg、０．１５mmol）と、炭酸カリウム（２０mg、０．１５mmol）と、クロロギ酸１−クロロエチル（２３mg、０．１６mmol）との混合物を、５０℃で３時間加熱した。混合物をろ過して、真空濃縮した。残渣をメタノール２mlに溶解し、一晩加熱還流した。溶媒を真空蒸発させ、次にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより表題化合物の遊離塩基を得た。ジエチルエーテル中の２Ｍ塩酸溶液に溶解して、真空濃縮し、表題化合物５７mg（８４％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４３０（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月31日(2008.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａ：
【化２】
2009532409.tif 000056
（式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜７アルキルであり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜７アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＣＮであり；
Ｒ３が、水素またはＣＦ３であり；
ｎが、１または２である）
で示されるトランス誘導体の化合物（但し、（−）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−１−ペンチル−３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−ピペリジンを除く）、または
式Ｉ−Ｂ：
【化３】
2009532409.tif 000057
（式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜７アルキルであり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜７アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＣＮであり；
Ｒ３が、水素またはＣＦ３であり；
ｎが、１または２である）
で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項２】
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン、
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン、
（−）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−アセトニトリル、
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジン、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン、または
（−）−（トランス）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン、
である、請求項１記載の式Ｉ−Ａで示される化合物。
【請求項３】
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンである、請求項１記載の式Ｉ−Ｂで示される化合物。
【請求項４】
ａ）式II：
【化４】
2009532409.tif 000058
で示される化合物を、水素化ナトリウムおよび式III：
【化５】
2009532409.tif 000059
で示される化合物と反応させ、次にＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの酸で処理して、式Ｉ−１：
【化６】
2009532409.tif 000060
（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ１およびＲ３は、請求項１に記載されたとおりであり、点線は、結合であってもなくてもよい）で示される化合物を得る工程、または
ｂ）式Ｉ−１：
【化７】
2009532409.tif 000061
で示される化合物を式：
【化８】
2009532409.tif 000062
で示される化合物と反応させて、式Ｉ−２：
【化９】
2009532409.tif 000063
（式中、Ｒ２’は、ｎを１もしくは２とする（ＣＨ２）ｎＣＮ、またはメチル以外のＣ１〜７アルキルであり、点線は、結合であってもなくてもよく、他の置換基は、先に記載されたとおりである）で示される化合物を得る工程、または
ｃ）式Ｉ−１：
【化１０】
2009532409.tif 000064
で示される化合物を式Ｒ２Ｘ（式中、Ｘは、ハライドであり、点線は、結合であってもなくてもよい）で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１１】
2009532409.tif 000065
で示される化合物を得る工程、または
ｄ）式VII：
【化１２】
2009532409.tif 000066
で示される化合物を脱保護して、式Ｉ−Ｂ’：
【化１３】
2009532409.tif 000067
（式中、Ｒ１は、先に記載されたとおりである）で示される化合物を得る工程、及び
所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【請求項５】
請求項４記載の方法により製造される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物を１種以上および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬。
【請求項７】
セロトニントランスポータ（ＳＥＲＴ）阻害剤に基づいて疾病を処置するための、請求項６記載の医薬。
【請求項８】
疾病が、不安およびうつである、請求項６および７記載の医薬。
【請求項９】
不安およびうつの処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
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