(57)【要約】  本願は、一般式（Ｉ）の新規なヘテロ環化合物およびその塩、好ましくは薬学的に許容しうる塩（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、ｍおよびｎは、明細書中で詳細に説明した意味を有し、＊は不斉炭素原子を示す）、それらの製造方法ならびにこれらの化合物の医薬としての、特にアロマターゼ阻害剤としての使用に関する。
2009534319.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009534319.tif 000008
（式中、
Ｒは、重水素、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ1は、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルであり、これらの基は、１〜４個の、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、ａ）重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは水素であるか；あるいは
ｂ）Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ４−アルキルカルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルであり、これらの基は、１〜４個の、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；
Ｑは、酸素または硫黄であり；
ｍは、数０、１または２であり；
ｎは、数０、１または２であり；
「＊」は不斉炭素原子を示し、
ここで、ｍおよびｎは同時には０ではない）
の化合物またはその塩、好ましくは薬学的に許容しうる塩であって、
「＊」で標識した不斉炭素原子について反対の立体配置を有する式（Ｉ）の化合物よりも、少なくとも１０倍、好ましくは２０倍、より好ましくは４０倍高いアロマターゼ阻害活性を示す、化合物。
【請求項２】
Ｒが重水素または水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、場合によりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されているフェニルまたは場合によりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されているベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリルまたはチオフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、重水素、ハロゲン、シアノまたは水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが酸素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項７】
アロマターゼ阻害に対応する疾患もしくは症状、特に増殖性疾患を予防するか、その進行を遅らせるかまたはその治療をするためのヒト医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項８】
アロマターゼ阻害に対応する疾患もしくは症状、特に増殖性疾患を予防するか、その進行を遅らせるかまたはその治療をする方法であって、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の治療上有効な量を使用する方法。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および慣用の賦形剤を含む医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロ環化合物、その化合物の製造方法、それらを含有する医薬品、および活性医薬成分としての、特にアロマターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の詳細な説明
本発明は、第一に、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化２】
2009534319.tif 000003
【０００４】
（式中、
Ｒは、重水素、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ1は、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルであり、これらの基は、１〜４個の、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、ａ）重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは水素であるか；あるいは
ｂ）Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ４−アルキルカルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルであり、これらの基は、１〜４個の、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；
Ｑは、酸素または硫黄であり；
ｍは、数０、１または２であり；
ｎは、数０、１または２であり；
「＊」は不斉炭素原子を示し、
ここで、ｍおよびｎは同時には０ではない）
の化合物またはその塩、好ましくは薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、「＊」で標識した特定の不斉炭素原子について特定の立体配置を有する化合物として理解すべきである。ラセミ体の化合物をもたらす合成方法が使用される場合には、慣用の方法、例えば、キラルＨＰＬＣカラムによって、ラセミ分割が行われる。本発明に記載される式（Ｉ）の化合物は、顕著なアロマターゼ阻害活性を示す。上記の活性は、後述のように、市販のＣｙｐ１９酵素阻害キット、好ましくはＣｙｐ１９／メトキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＭＦＣ）ハイスループット阻害キット（Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA）を使用することにより、容易にかつ下記のようにして決定することができる。上記の阻害キットでは、式（Ｉ）の化合物は、「＊」で標識した不斉炭素原子について反対の立体配置を有する式（Ｉ）の物質よりも、少なくとも１０倍、好ましくは２０倍、より好ましくは４０倍高い阻害活性を示す。より高い阻害活性は、より低いＩＣ５０値に対応する。
【０００６】
アリールなる用語は、一般に炭素原子６〜１４個、好ましくは６〜１０個を含む、ヒュケル則を満たす一環性、二環性または三環性の芳香族炭化水素を表わし、例えばフェニル、ナフチル、例えば１−もしくは２−ナフチル、またはアントラセニルである。炭素原子６〜１０個を有するアリール、特にフェニルまたは１−もしくは２−ナフチルが好ましい。挙げられた基は、非置換であってもまたは１度以上、例えば１度もしくは２度置換されていてもよく、この場合、置換基は、任意の位置、例えばフェニル基のｏ、ｍもしくはｐ位または１−もしくは２−ナフチル基の３もしくは４位にあることが可能であり、かつまた複数の同一のもしくは異なる置換基が存在することも可能である。アリール基または好ましいフェニルもしくはナフチル基上の置換基の例は、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである。
【０００７】
アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルは、例えばフェニル、ナフチルまたはベンジルである。
【０００８】
ヘテロシクリルなる用語は、飽和の、部分的に飽和のまたは不飽和の、４〜８員、特に好ましくは５員の単環系、飽和の、部分的に飽和のまたは不飽和の、７〜１２員、特に好ましくは９〜１０員の二環系、およびまた部分的に飽和のまたは不飽和の、９〜１２員の三環系を表し、少なくとも１つの環にＮ、ＯまたはＳ原子を含み、また、１つの環に更なるＮ、ＯまたはＳ原子が存在することも可能である。それらの基は、非置換であってもまたは１度以上、例えば１度もしくは２度置換されてもよく、また、複数の同一もしくは異なる置換基が存在することも可能である。ヘテロシクリル基の置換基の例は、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである。
【０００９】
飽和のヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルは、例えば、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、［１，４］ジオキセパニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、４−メチルピペラジニル、１−メチルピペリジニル、１−メチルピロリジニル、モルホリニル、オキサチアニル、オキセパニル、２−オキソ−アゼパニル、２−オキソ−イミダゾリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−テトラヒドロピリミジニル、４−オキソ−チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニルまたはチオモルホリニルである。
【００１０】
部分的に飽和の二環性ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルは、例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニルまたは４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリルである。
【００１１】
不飽和の二環性ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルは、例えばベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリルまたはイソキノリニルである。
【００１２】
不飽和の単環性ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルは、例えばイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリルまたはチオフェニルである。
【００１３】
Ｃ２〜Ｃ８−アルケニルは、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、第二ブテニル、第三ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルまたはヘプテニル基である。
【００１４】
Ｃ２〜Ｃ８−アルキニルは、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはヘプチニル基である。
【００１５】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシは、例えばＣ１〜Ｃ５−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシ、第三ブトキシまたはペントキシであるが、また、ヘキソキシまたはヘプトキシ基でもよい。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第二ブトキシカルボニルまたは第三ブトキシカルボニルである。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、例えばメトキシカルボニルメチルもしくはエトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチルもしくは２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピルもしくは３−エトキシカルボニルプロピルまたは４−エトキシカルボニルブチルである。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルは、直鎖でもまたは枝分かれしていても、および／または橋かけされていてもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基である。
【００１９】
Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルは、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、第二ブチルカルボニルまたは第三ブチルカルボニルである。
【００２０】
カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−もしくは３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、２−カルボキシ−２−エチルブチルまたは４−カルボキシブチル、特にカルボキシメチルである。
【００２１】
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、好ましくは、３員、５員もしくは６員のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２２】
ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２３】
下記に記載する化合物群は、限定されたものと見なすべきでない；それとは反対に、これらの化合物群の一部は、意味を持って、互いにもしくは上に挙げた定義によって置き換え、または省いて、例えば一般的な定義をより特定の定義に置き換えてもよい。述べられた定義は、一般的な化学的な原理、例えば原子の通常の価数の範囲内で適用される。
【００２４】
Ｒは、好ましくは、重水素または水素である。
【００２５】
Ｒ１は、好ましくはアリール、極めて特に好ましくはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されているフェニル、あるいはヘテロシクリル、極めて特に好ましくは場合によりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されているベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリルまたはチオフェニルである。
【００２６】
Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、重水素、ハロゲン、シアノまたは水素である。
【００２７】
Ｑは、好ましくは、酸素である。
【００２８】
ｎは、好ましくは、数０または１である。ｎは、特に好ましくは、数１である。
【００２９】
ｍは、特に好ましくは、数１である。
【００３０】
アリールまたはヘテロシクリルについて好ましい置換基は、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ニトロ、オキシド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリメチルシラニルである。アリールまたはヘテロシクリルについて極めて特に好ましい置換基は、アセチル、臭素、塩素、シアノ、フッ素、メタンスルホニル、メトキシ、ニトロ、オキサゾリル、オキシド、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアゾリルまたは場合により置換されているチオフェニルである。
【００３１】
Ｒ１がモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている不飽和のヘテロシクリル置換基であることも同様に好ましく、ここで、置換基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される。
【００３２】
第二の不斉炭素原子を有する化合物は、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、ジアステレオマーラセミ化合物の混合物またはメソ化合物の形態で存在することができる。本発明はこれらの形態を全て包含する。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ化合物またはジアステレオマーラセミ化合物の混合物は、慣用の方法により、例えば、ラセミ化合物の分割、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等により分画することができる。
【００３３】
「薬学的に許容しうる塩」なる表現は、有機酸または無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を含む。塩形成性基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩であるか、または２以上の塩形成性基が存在する場合には、場合により、混合塩もしくは分子内塩である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体文献に開示されている製造法に類似した方法で、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールをメチル（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）アセタートに変換し、続いてグリニャール付加をした後、還元し（または逆にする）、閉環し、その後、「＊」で標識された炭素原子に関する対掌体に分離することにより製造することができる（スキームＩ）。
【００３５】
【化３】
2009534319.tif 000004
【００３６】
別法として、式（Ｉ）の化合物は、それ自体文献に開示されている製造法に類似した方法で、ヒドロキシフェニル酢酸誘導体を出発原料として、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールとの反応、続いて還元し、その後閉環し、続いて、「＊」で標識された炭素原子に関する対掌体に分離することにより製造することができる（スキームII）。
【００３７】
【化４】
2009534319.tif 000005
【００３８】
具体的な製法変形の詳細は、実施例に見ることができる。
【００３９】
対掌体への分離は、それ自体知られている方法により、好ましくは、合成の早い段階での、光学的に活性な酸、例えば（＋）−もしくは（−）−マンデル酸と塩形成しそして分別晶出によってジアステレオマー塩を分離することによるか、または好ましくは、やや後の段階での、例えば（＋）−もしくは（−）−カンファニルクロリドのようなキラル補助成分により誘導体化しそしてクロマトグラフィーおよび／または晶出によってジアステレオマー生成物を分離し、その後キラル補助剤との結合を切断することによるかのいずれかで可能である。純粋なジアステレオマー塩および誘導体は、従来の分光法を用いて分析して含有される化合物の絶対配置を決めることができ、特に適した方法は単結晶Ｘ線分光分析法である。
【００４０】
塩は、本質的に、薬学的に許容しうるまたは非毒性の式（Ｉ）の化合物の塩である。そのような塩は、例えば、酸性基、例えばカルボキシルまたはスルホ基を有する式（Ｉ）の化合物により形成され、例えば、好適な塩基とのそれらの塩、例えば元素周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａ、およびＩＩｂ族の金属から誘導される非毒性の金属塩、例えばアルカリ金属、特にリチウム、ナトリウム、もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムもしくはカルシウム塩、さらに亜鉛塩またはアンモニウム塩、また、有機アミン、例えば非置換もしくはヒドロキシ置換されているモノ−、ジ−もしくはトリアルキルアミン、特にモノ−、ジ−もしくはトリ低級アルキルアミン、または四級アンモニウム塩基、例えばメチル−、エチル−、ジエチル−、もしくはトリエチルアミン、モノ−、ビス−もしくはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンもしくは２−ヒドロキシ−第三ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または水酸化テトラヒドロアンモニウム等の水酸化四級アンモニウムと形成される塩である。塩基性基、例えばアミノ基を有する式（Ｉ）の化合物は、好適な無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、一方もしくは双方のプロトンが置換した硫酸、一以上のプロトンが置換したリン酸、例えばオルトリン酸もしくはメタリン酸、または一以上のプロトンが置換したピロリン酸との、あるいは有機カルボン酸、スルホン酸もしくはホスホン酸またはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、さらにアミノ酸、例えば上記のα−アミノ酸、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセラート、グルコース６−ホスファート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラマートを形成）との、あるいは他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸との酸付加塩を形成することができる。酸性基および塩基性基を含有する式（Ｉ）の化合物は、また、内部塩をも形成しうる。
【００４１】
薬学的に好適ではない塩も、単離および精製に使用しうる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、また、１個以上の原子をそれらの安定な非放射性同位体で置換された；例えば水素原子を重水素に替えた化合物をも包含する。
【００４３】
上記した化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで使用する際に、化学的または生理学的プロセスを通して元の化合物を放出するそれらの誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的ｐＨに達した時にまたは酵素転化によって元の化合物に変換しうる。可能なプロドラッグ誘導体の例は、自由に入手し得るカルボン酸のエステル、チオール、アルコールまたはフェノールのＳ−およびＯ−アシル誘導体（アシル基は、上に定義した通りである）である。生理学的媒体中で加溶媒分解によって変換されて元のカルボン酸になる薬学的に使用可能なエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ置換された低級アルキルエステル、例えば低級ω−（アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステルまたは、例えば低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル）アルキルエステルが好ましい；ピバロイルオキシメチルエステルおよび同様なエステルが従来この種のエステル誘導体として用いられている。
【００４４】
フリーの化合物、プロドラッグ誘導体および塩化合物の間の関係が密接であることから、本発明において定義される化合物は、また、可能でありかつ適切である場合には、そのプロドラッグ誘導体および塩形態をも含む。
【００４５】
天然に産生するエストロゲン、１７β−エストラジオール（Ｅ２）、エストロン（Ｅ１）およびエストリオール（Ｅ３）は、コレステロールから誘導されるＣ１８ステロイドである。コレステロールは、リポ蛋白質受容体に結合した後に、ステロイド合成細胞によって取り込まれ、貯蔵され、ステロイド合成部位に移動する。ステロイド骨格中のＡ環の芳香族化は、エストロゲンの形成における最後の工程である。この反応は、Ｐ４５０アロマターゼモノオキシゲナーゼ酵素複合体（Ｃｙｐ１９）によって触媒され、Ｃｙｐ１９は、滑面小胞体中に存在してデメチラーゼとして機能する。３つの連続したヒドロキシル化反応で、エストロンおよびエストラジオールは、それぞれ必須の前駆体であるアンドロステンジオンおよびテストステロンから形成される。
【００４６】
女性におけるエストラジオールの主要源は、卵巣の莢膜細胞および顆粒膜細胞ならびにこれらの細胞の黄体形成された誘導体である。エストロゲン合成の「２細胞」理論に従えば、莢膜細胞は、アンドロゲンを分泌し、アンドロゲンは顆粒膜細胞に拡散して、芳香族化されてエストロゲンになる。しかしながら、両方の細胞タイプは、アンドロゲンおよびエストロゲンの両方を形成することを可能にさせると言う証拠が存在する。エストロンおよびエストリオールは、主に肝臓においてエストラジオールから形成される。アロマターゼ活性は、また、筋、脂肪、神経組織および精巣のライディッヒ細胞中でも検出されている。性腺外の組織におけるエストロゲン合成のレベルは、年齢および体重の関数として増大する。
【００４７】
血清中で、エストラジオールは、性ホルモン結合グロブリン、β−グロブリンに可逆的に結合し、アルブミンへの親和力は、より小さく；約２〜３パーセントが結合していない。エストロゲンは、硫酸化またはグルクロン酸抱合によって代謝され、抱合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）が胆汁または尿中に排出される。腸内細菌叢によるこれらの抱合体の加水分解およびその後のエストロゲンの再吸収は、腸肝循環を生じる。
【００４８】
エストロゲンは、生殖器における成長、血流および保水性を刺激しかつまた乳癌および子宮内膜腫瘍を引き起こす際に関与する。肝臓では、エストロゲンは、リポ蛋白質受容体の発現を増大させ、低密度リポ蛋白質コレステロールの血清濃度の低下をもたらす。エストロゲンは、また、肝臓において凝固因子の生成を刺激することによって凝固の可能性も増大させる。骨では、破骨細胞および骨芽細胞の両方が、エストロゲンの直接の標的であるが、総括的には、エストロゲンは、再吸収抑制剤として分類される。
【００４９】
胸部組織では、エストロゲンは、導管上皮の成長および分化を刺激し、導管円柱状細胞の分裂活性を誘発しかつ結合組織の成長を刺激する。エストロゲンは、乳癌細胞の増殖を刺激する。乳癌を有する閉経後女性では、低い血清エストラジオール濃度の存在にもかかわらず、エストラジオールの腫瘍濃度は、その場での芳香族化に起因して、高い。
【００５０】
本発明に記載の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において酵素アロマターゼ（Ｃｙｐ１９）を選択的に阻害するので、有用な薬理学的性質を有する。その結果、アンドロゲンのエストロゲンへの代謝的変換が阻害される。従って、化合物は、例えば、特に閉経後女性におけるエストロゲン依存性乳癌を含むエストロゲン依存性疾患を処置するために適している。記載の化合物によってステロイドの芳香族化が阻害できるので、それらは、また、例えば女性化乳房、すなわち男性における胸部の発育を処置する際にも有用である。
【００５１】
これらの効果は、細胞の存在しない系および細胞系を使用したインビトロアッセイ試験によって証明される。本発明の化合物のアロマターゼ活性のインビトロ阻害は、市販のＣｙｐ１９酵素阻害キットを用いることによって立証することができる。例えば、９６ウエル形式においてＣｙｐ１９触媒活性の潜在的な阻害剤を選別するのに、Ｃｙｐ１９／メトキシ−４−トリフルオロメチル−クマリン（ＭＦＣ）ハイスループット阻害キット（Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA）が設計されている。キットには、スーパーソーム（ｓｕｐｅｒｓｏｍｅ）の形態の組換えヒトＣｙｐ１９酵素、蛍光性Ｐ４５０基質、ＮＡＤＰＨ再生系、反応緩衝剤および停止試薬が含まれている。ＭＦＣ、すなわち螢光原基質は、Ｃｙｐ１９スーパーソームによって高度に蛍光性の生成物である７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）に迅速に変換される。０．２ナノモル〜２０ミリモルの範囲の種々の濃度の阻害剤化合物の存在下におけるアッセイの実行は、製造業者の使用説明書に従って行う。
【００５２】
阻害曲線は、最小二乗法アプローチを使用して４−パラメーターロジスティック関数をサンプルの生データに適合させることによって作成する。関数は、下記の通りに記述される：
【００５３】
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）−ｂ）＋ａ）
式中：
ａ＝最小データ値
ｂ＝勾配
ｃ＝ＩＣ５０
ｄ＝最大データ値
ｘ＝阻害剤濃度
【００５４】
本発明において記載の化合物は、最小濃度１０−３〜１０−１０ｍｏｌ/ｌでＣｙｐ１９阻害特性を示す。
【００５５】
ＣＹＰ１９阻害の例：
【００５６】
【表１】
2009534319.tif 000006
【００５７】
本発明において記載の化合物のＣｙｐ１９阻害特性は、また、細胞アッセイにおいて立証することもできる。ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒヒト副腎皮質癌細胞系は、文献に詳細に特性表示されておりかつステロイド生成のために必要なキー酵素のほとんどを発現することが示されている。これらは、Ｃｙｐ１１Ａ（コレステロール側鎖開裂）、Ｃｙｐ１１Ｂ１（ステロイド１１β−ヒドロキシラーゼ）、Ｃｙｐ１１Ｂ２（アルドステロンシンテターゼ）、Ｃｙｐ１７（ステロイド１７α−ヒドロキシラーゼおよび／または１７，２０リアーゼ）、Ｃｙｐ１９（アロマターゼ）、Ｃｙｐ２１Ｂ２（ステロイド２１−ヒドロキシラーゼ）および３β−ＨＳＤ（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）を含む。細胞は、帯状未分化のヒト胎生副腎細胞の生理学的特性を有し、成人副腎皮質に見出される３つの表現型上別個の区分の各々のステロイドホルモンを産生する能力を有する。
【００５８】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞（American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA)を、７５ｃｍ２細胞培養フラスコ中で温度３７℃および空気９５％／ＣＯ２５％加湿雰囲気において、ダルベッコ改変イーグルのハムＦ−１２培地（ＤＭＥ／Ｆ１２）にＵｌｔｒｏｓｅｒ ＳＦ血清（Soprachem, Cergy-Saint-Christophe、フランス）ならびにインスリン、トランスフェリン、亜セレン酸塩（Ｉ−Ｔ−Ｓ，Becton Dickinson Biosiences, Franklin Lakes, NJ, USA）および抗生物質を補充した中で培養する。その後、細胞を２４ウエルプレートに移し、Ｕｌｔｒｏｓｅｒ ＳＦ血清の代わりに０．１％ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥ／Ｆ１２培地の存在下に播種する。０．１％ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥ／Ｆ１２培地および試験化合物中で、細胞刺激剤の存在または不存在下に細胞を７２時間インキュベートすることによって、実験を開始する。試験化合物は、０．２ナノモル〜２０ミリモル濃度範囲で加える。細胞刺激剤として、アンギオテンシン−ＩＩ（１０〜１００ナノモル濃度）、カリウムイオン（１６ミリモル濃度）、フォルスコリン（１０マイクロモル濃度）または２種の剤の組合せを用いる。エストロン、エストラジオール、ジヒドロエピアンドロステンジオン、アルドステロン、コルチコステロンおよび／またはコルチゾールの細胞培地中への細胞分泌は、市販されている免疫学的アッセイおよび特定のモノクローナル抗体により製造業者の使用説明書に従って定量評価することができる。選択ステロイドの分泌程度は、試験化合物の存在または不存在下での酵素活性、ひいては酵素阻害の尺度として用いる。化合物の用量依存性酵素阻害活性は、ＩＣ５０値により特性表示される阻害曲線において反映される。
【００５９】
阻害曲線は、最小二乗法アプローチを使用して４−パラメーターロジスティック関数をサンプルの生データに適合させることによって作成する。関数は、下記の通りに記述される：
【００６０】
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）−ｂ）＋ａ）
式中：
ａ＝最小データ値
ｂ＝勾配
ｃ＝ＩＣ５０
ｄ＝最大データ値
ｘ＝阻害剤濃度
【００６１】
本発明において記載の化合物は、最小濃度１０−３〜１０−１０ｍｏｌ／ｌでＣｙｐ１９阻害特性を示す。
【００６２】
記載の化合物のアロマターゼ阻害効果は、また、好都合に哺乳動物モデル、例えばモルモット、マウス、ラット、猫、犬または猿を用いてインビボで立証することもできる。
【００６３】
アロマターゼ活性の化合物媒介のインビボ阻害は、下記のプロトコルに記載する通りに、血漿ステロイドレベル変化をモニターすることによって試験することができる：循環雌ラットに、無菌生理食塩水０．１ｍｌ中の妊娠馬血清ゴナドトロピン（ＰＭＳＧ，Ｓｉｇｍａ）１００ＩＵを１日置きに５回皮下注射する。最後に注射してから２４時間後に、動物を、投与量０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の試験化合物で経口処理する。処理してから２４時間後に、動物に、最終回の採血を施す。ヘパリン添加血漿を−２０℃で分析まで保存する。ステロイド（１７ベータエストラジオール、エストロン、エストリオール、プロゲステロン、テストステロン、アルドステロンおよびコルチコステロン）の血漿レベルを、市販されている放射免疫アッセイキットにより、製造業者の使用説明書に従って求める。雌ラット中の血漿テストステロンを測定するのに、精製および濃縮工程を要する：４容積のジエチルエーテルをサンプルに加え、１５分間穏やかに反転することによって混合し、次いで、２０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。水性相をドライアイスで凍結させ、有機相を窒素流下で回収し、乾固するまでエバポレートする。乾燥させた抽出物をアッセイ緩衝液中で再形成する。
【００６４】
アロマターゼ活性の化合物媒介のインビボ阻害は、下記の通りに卵巣エストロゲン含有量をモニターすることによって試験することができる：２１日齢の雌ラットに、妊娠馬血清ゴナドトロピン（ＰＭＳＧ，Ｓｉｇｍａ）１０ＩＵを皮下注射する。２日後に、同じラットに、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ，Ｓｉｇｍａ）３０ＩＵを皮下注射する。ｈＣＧ処理した次の日に、ラットに、プロピレングリコール（０．２ｍｌ）かまたは種々の投与量の試験化合物のいずれかを皮下注射する。１時間後に、すべてのラットを、油０．１ｍｌ中の４−アンドロステン−３，１７−ジオン２．２５ｍｇで皮下処理する。アンドロステンジオンを注射して４時間後に、ラットを殺し、それらの卵巣を取り出し、接着組織を切り取って離し、対にして、−５０℃において保存する。卵巣の合計のエストロゲン含有量を求めるために、０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．４）１．５ｍｌおよび０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液０．２ｍｌを組織に加え、次いで、均質にする。ホモジネートをジエチルエーテル１５ｍｌで抽出し、アリコート５ｍｌを、エストロン、エストラジオールおよびエストリオールとの１００％交差反応性を有する抗血清を用いて放射免疫アッセイする。結果を、エストロゲンｎｇ／卵巣の対として表す。
【００６５】
抗腫瘍活性、特にエストロゲン依存性腫瘍における抗腫瘍活性は、インビボで、例えば雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるジメチルベンゾアントラセン（ＤＭＢＡ）誘発乳房腫瘍で立証することができる（Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296-301, 1979参照）。本発明の化合物は、日々の経口での投与量約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ以下で、既存の腫瘍の緩解を引き起こしまた新たな腫瘍の発現を抑える。
【００６６】
処置する患者において所望の効果を達成するために、本発明の化合物を、経口または腸内、例えば静脈内、腹腔内、筋肉内、直腸、皮下に投与するかまたはさもなければ活性物質を局所的に組織もしくは腫瘍に直接注入することによって投与することができる。患者なる用語は、温血種および哺乳動物、例えばヒト、霊長類、牛、犬、猫、馬、羊、マウス、ラットおよび豚を包含する。化合物は、医薬品として投与することができ、または化合物を持続放出を確実にする投与手段の中に組み込むことができる。投与する物質の量は、広範囲にわたって変えることができかつあらゆる有効な投与量を表わすことができる。処置する患者または処置する症状または投与の方法に応じて、毎日の有効物質の投与量は、約０．００５〜５０ミリグラム／体重１キログラムにすることができるが、好ましくは、毎日約０．０５〜５ミリグラム／体重１キログラムである。
【００６７】
経口投与用には、化合物は、固体または液体薬剤形態、例えばカプセル剤、丸薬、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、粉末剤、溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤としてのような形態で配合することができる。固体薬剤形態の投与は、一種の通常の硬質ゼラチンカプセルにすることができ、これに活性成分および賦形剤、例えば滑剤および充填剤、例えばラクトース、スクロースおよびトウモロコシデンプンを充填してよい。投与の別の形態は、本発明の活性物質を錠剤化することによって代表しうる。錠剤化は、従来の錠剤用賦形剤、例えばラクトース、スクロース、トウモロコシデンプンに、アカシアゴム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンからの結合剤、ジャガイモデンプンもしくは架橋されたポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）のような崩壊剤およびステアリン酸もしくはステアリン酸マグネシウムのような滑剤を組み合わせて行うことができる。
【００６８】
軟質ゼラチンカプセル用に適した賦形剤の例は、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【００６９】
溶液剤およびシロップを製造するのに適した賦形剤の例は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。
【００７０】
直腸投与用には、化合物は、固体もしくは液体薬剤形態、例えば坐薬のような形態で配合することができる。坐薬用に適した賦形剤の例は、天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体もしくは液体ポリオール等である。
【００７１】
非経口投与用には、化合物は、液体または懸濁液中の活性成分の注入可能な調剤として配合することができる。製剤は、生理学的に許容される殺菌した溶媒を通常含み、このような溶媒は、油中水型エマルションで、界面活性剤を有するもしくは有しないもの、およびその他の薬学的に許容しうる賦形剤を含んでいてもよい。そのような調剤用に使用することができる油は、パラフィンおよび植物、動物もしくは合成起源のトリグリセリドであり、例えば落花生油、大豆油および鉱油である。注入可能な溶液は、液体担体、例えば好ましくは水、生理食塩水、デキストロースまたは関連する糖溶液、エタノールおよびグリコール、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールを一般的に含む。
【００７２】
配合物が活性成分の持続送達を可能にする場合には、物質は、経皮的パッチシステムとして、蓄積注射またはインプラントとして投与してもよい。活性物質は、顆粒としてまたは狭い注射筒に圧縮し、蓄積注射またはインプラントとして皮下または筋肉内投与することができる。
【００７３】
医薬品は、その他に、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇性物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤も含んでいてもよい。それらは、また、その他の治療上有用な物質も含んでいてもよい。
【００７４】
本発明は、更にアロマターゼ阻害に応答する疾患または症状、特に増殖性疾患、例えば乳癌または同様の柔組織の内分泌感応性癌、最も好ましくは、女性化乳房、乳房および子宮内膜腫瘍、子宮内膜症並びに早期分娩のようなエストロゲン依存性症状の治療または予防における、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。化合物は、また、ホルモン受容体に陽性のまたは不明の閉経後女性における局所進行性または転移性の乳癌を治療または予防するためにも有用である。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、また、抗腫瘍性作用、例えばエキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、タモキシフェンについて記載されている通りの抗エストロゲン活性；例えばパミドロネート、ゾレドロン酸について記載されている通りの骨吸収阻害活性、ブスルファン、テモゾロミド、メルファラン、クロランブシル、メクロレタミンについて記載されている通りのアルキル化活性、例えばアドリアマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンについて記載されている通りのヌクレオチド塩基挿入活性；例えばシタラビン、フルダラビン、クラドルビン、メルカプトプリン、チオグアニン、カペシタビンについて記載されている通りの抗代謝活性；例えばアバレリクス、ビカルタミドについて記載されている通りの抗アンドロゲン活性；例えばニルタミド、メチルテストステロンについて記載されている通りのアンドロゲン活性；例えばロイプロイド、トリプトレリン、ゴセレリンについて記載されている通りのゴナドトロピン放出ホルモン活性；例えばメドロキシプロゲステロンについて記載されている通りのプロゲストゲン様活性；例えばゲムシタラビンについて記載されている通りのヌクレオシド類似体活性；例えばトポテカン、イリノテカンについて記載されている通りのトポイソメラーゼＩ阻害活性；例えばイマチニブについて記載されている通りのキナーゼ阻害活性；例えばゲフィチニブ、トラスツズマブについて記載されている通りの発育因子阻害活性；例えばエポエチンアルファ、サルグラモスチム、フィルガストリム、ペグフィルガストリム、オプレルベキン、インターフェロンアルファ−２ｂについて記載されている通りの成長ホルモン活性；例えばペメトレキセド、ダカルバジン、プロカルバジン、オキサリプラチン、アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ、アルテタミン、ゲムツズマブ、ビノレルビン、ミトキサントロン、デニロイキン、リツキシマブ、アリトレチノイン、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、トレチノイン、ドセタキセルについて記載されている通りの様々な抗腫瘍性活性；例えばドラセトロン、パロノセトロン、アプレピタント、ガニセトロン、ドロナビノール、オダンセトロンについて記載されている通りの制吐活性を有する薬剤の一種以上と組み合わせて投与してもよい。
【００７６】
本発明において記載の化合物は、下記の通りに使用することができる：
本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩ならびに抗腫瘍活性を有する少なくとも一種の薬物を含む個々の成分で構成される製剤またはキットの形態の治療的組合せであって、同時または逐次的のいずれかで投与することができるもの。製剤およびキットは、使用説明書を含んでいてもよい。
【００７７】
投与量は、広い範囲内で変えることができ、各々の個々の場合において個々の状況に適応させるべきことはもちろんのことである。一般に、経口投与については、成体（７０ｋｇ）当たり日々の投与量約０．３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇ、例えば約１０ｍｇが適切であり、日々の投与量は分割して好ましくは１〜３の個別の分量とし、個別の分量は、例えば等しいサイズにしてよいが、適切であることが分かるならば、具体的な上限は、また、超えてもよい；典型的には、子供は、年齢および体重に応じて受ける投与量を少なくする。
【実施例】
【００７８】
下記の例は、本発明を例示する。温度は、全て摂氏温度で、圧力は、ｍｂａｒで示す。他に記述しない場合には、反応は、室温で行なわれる。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えばＲｆが溶媒系Ａにおいて値ｘｘを有することが見出されることを意味する。溶媒の互いに対する量比は、常に容積による割合で示す。最終生成物および中間体の化学名は、ＡｕｔｏＮｏｍ ２０００（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）プログラムを用いて発生させた。
【００７９】
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ−１８（５μｍ）でのＨＰＬＣグラジエント；カラム：４×１２５ｍｍ：
（Ｉ）５分で水＊９０％／アセトニトリル＊１０％〜水＊０％／アセトニトリル＊１００％＋２．５分（１．５ｍｌ／分）
（ＩＩ）１０分で水＊９９％／アセトニトリル＊１％〜水＊０％／アセトニトリル＊１００％＋２分（１．５ｍｌ／分）
【００８０】
Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μｍ ＰＯＬＡＲ−ＲＰ８０ＡでのＨＰＬＣグラジエント；カラム：４．６０×１００ｍｍ：
（ＩＩＩ）５分で水＊９０％／アセトニトリル＊１０％〜水＊０％／アセトニトリル＊１００％＋２．５分（１．５ｍｌ／分）
＊ トリフルオロ酢酸０．１％を含有する
【００８１】
用いた略語は以下のとおり：
Ｒｆ 薄層クロマトグラフィーにおける出発点からの物質の移動距離と溶出液の距離の比
Ｒｔ ＨＰＬＣ中の物質の保持時間（分で表す）
ｍ．ｐ． 融点（温度）
【００８２】
【表２】
2009534319.tif 000007
【００８３】
実施例１
４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中のメタンスルホン酸１−（４−シアノフェニル）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル１．００ｍｍｏｌの溶液を、炭酸セシウム２．５０ｍｍｏｌと混合し、８０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残渣から黄色がかった結晶として得た。Ｒｆ＝０．６１（ジクロロメタン−メタノール−２５％アンモニア水溶液  ２００：１０：１）；Ｒｔ＝３．５４（グラジエントＩＩ）。
【００８４】
出発原料は、以下のようにして製造した：
【００８５】
ａ）メタンスルホン酸１−（４−シアノフェニル）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル
トリエチルアミン４ｍｍｏｌおよび塩化メタンスルホニル２．００ｍｍｏｌを、ジクロロメタン１０ｍｌ中の４−［１−ヒドロキシ−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル］ベンゾニトリル１．００ｍｍｏｌの溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。粗製の表題化合物を、さらに精製することなく、次の段階で使用した。Ｒｆ＝０．４３（ジクロロメタン−メタノール  ９５：５）；Ｒｔ＝４．４６（グラジエントＩ）。
【００８６】
ｂ１）４−［１−ヒドロキシ−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル］ベンゾニトリル
水素化ホウ素ナトリウムを、エタノール１２ｍｌ中の４−［２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）アセチル］ベンゾニトリル１ｍｍｏｌの溶液に０℃で加えた。反応溶液を室温で１２時間撹拌し、その後氷水に注ぎ、１５分間撹拌した。反応混合物を、氷酢酸を加えることによりｐＨ５に調整し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて、残渣から同定した。
【００８７】
ｃ１）４−［２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）アセチル］ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の４−ヨードベンゾニトリル［3058-39-7］１４ｍｍｏｌの溶液を−３０℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ）１４．８０ｍｍｏｌを加えた。混合物を−３０℃で６０分間撹拌し、予め−３０℃に冷却したテトラヒドロフラン３０ｍｌ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）アセトアミド１０．０ｍｍｏｌの溶液を加えた。混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、その後、反応混合物を室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて、残渣から同定した。
【００８８】
ｄ１）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）アセトアミド
ジクロロメタン１００ｍｌ中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）酢酸４．０３ｍｍｏｌおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩４．４４ｍｍｏｌの溶液を、トリエチルアミン２０．２ｍｍｏｌおよびプロパンホスホン酸環状無水物［68957-94-8］（酢酸エチル中５０％）４．４４ｍｍｏｌと混合した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、淡黄色がかった固体として得た。Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン−メタノール  ９５：５）；Ｒｔ＝４．１１（グラジエントＩ）。
【００８９】
ｅ１）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）酢酸
テトラヒドロフラン１６ｍｌ中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）酢酸エチル１．０ｍｍｏｌと２Ｎ ＮａＯＨ １６ｍｌの混合物を、１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、テトラヒドロフランを留去した。２Ｎ ＨＣｌ ２０ｍｌを水性残渣に加え、得られた懸濁物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈した。固体を濾過して取り出し、濾過ケーキを水およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥した。表題化合物が、黄色がかった固体として得られた。Ｒｆ＝０．０２（酢酸エチル−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝３．８６（グラジエントＩ）。
【００９０】
ｆ）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）酢酸エチル
水素化ナトリウム（パラフィン中の６０％分散物）５８．０ｍｍｏｌを、少しずつ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌ中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール［33769-07-2］３０．０ｍｍｏｌの溶液に、２０℃で加えた。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル［105-36-2］５０．０ｍｍｏｌとヨウ化カリウム６．００ｍｍｏｌを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。さらに、水素化ナトリウム５８．０ｍｍｌとブロモ酢酸エチル５０ｍｍｏｌを加え、混合物を再び、１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（２´）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残渣から褐色油状体として得た。Ｒｆ＝０．２０（酢酸エチル−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．３２（グラジエントＩ）。
【００９１】
４−［１−ヒドロキシ−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル］ベンゾニトリルの別途合成：
ｂ２）４−［１−ヒドロキシ−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル］ベンゾニトリル
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）１．５ｍｍｏｌを、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル］ベンゾニトリル１ｍｍｏｌの溶液に加え、溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応溶液を水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて、残渣から同定した。
【００９２】
ｃ２）４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル］ベンゾニトリル
ジクロロメタン１．５ｍｌ中の四塩化チタニウム１．２７ｍｍｏｌの溶液を、ジクロロメタン１ｍｌ中のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル２．６１ｍｍｏｌの溶液に０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、その後、０℃に冷却した。ジクロロメタン２ｍｌ中の（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）（４−シアノフェニル）酢酸１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル０．８３ｍｍｏｌとトリエチルシラン４．１７ｍｍｏｌの溶液を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて、残渣から同定した。
【００９３】
ｄ２）（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）（４−シアノフェニル）酢酸１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル
トリエチルアミン５．０ｍｍｏｌおよびプロパンホスホン酸環状無水物［68957-94-8］（酢酸エチル中５０％）１．０ｍｍｏｌを、ジクロロメタン２０ｍｌ中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール［33769-07-2］１．０ｍｍｏｌおよび（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）（４−シアノフェニル）酢酸１．０ｍｍｏｌの溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて、残渣から同定した。
【００９４】
ｅ２）（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）（４−シアノフェニル）酢酸
テトラヒドロフラン１２ｍｌ中の（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）（４−シアノフェニル）酢酸メチル［435344-67-5］１．０ｍｍｏｌ、メタノール１２ｍｌおよび水１２ｍｌの混合物を、水酸化リチウム４ｍｍｏｌと混合し、０℃で２時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ ２０ｍｌを反応混合物に加え、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（３×）。合わせた有機相を水とブラインで続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗製の表題化合物を、Ｒｆに基づいて同定した。粗製の表題化合物を、さらに精製することなく、次の段階で使用した。
【００９５】
ｂ３）４−［１−ヒドロキシ−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル］ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（パラフィン中の６０％分散物）２０．０ｍｍｏｌを、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌ中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール［33769-07-02］２０．０ｍｍｏｌの溶液に、アルゴン下に加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、その後、４０℃に冷却した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の４−オキシラニルベンゾニトリル［52695-39-3］２０．０ｍｍｏｌの溶液を３５〜４０℃で滴下し、反応混合物を４０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残渣から白色固体として得た。Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン−メタノール  ９５：５）；Ｒｔ＝４．２６（グラジエントＩ）。
ラセミ体化合物を、キラル分取ＨＰＬＣにより鏡像異性体に分画して、表題化合物を得た。表題化合物は、２番目に溶出する鏡像異性体として単離された。Ｒｔ＊＝１３．５５分。
【００９６】
＊ＨＰＬＣ方法：
カラム：２５０×５０ｍｍ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ２０μｍ
移動相：ＣＯ２／メタノール  ８０：２０
流速：２４０ｍｌ／分
検出：ＵＶ２５０ｎｍ
温度：２５℃
圧力：１５０バール
【００９７】
以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様にして製造した：
【００９８】
２    ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル[137553-42-5]を出発原料として。
【００９９】
３    ５−（４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
１−ヨード−４−ニトロベンゼン[636-98-6]を出発原料として。
【０１００】
４    ５−（４−メタンスルホニルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
１−ヨード−４−メタンスルホニルベンゼン[64984-08-3]を出発原料として。
【０１０１】
５    ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−４−ヨードベンゾニトリル[14743-50-3]を出発原料として。
【０１０２】
６    ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキシラン[111991-13-0]を出発原料として。Ｒｆ＝０．３１（ジクロロメタン−メタノール  ９５：５）；Ｒｔ＝４．２０（グラジエントＩＩ）。
【０１０３】
８    ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）フタロニトリル
４−ヨードフタロニトリル[69518-17-8]を出発原料として。
【０１０４】
実施例７
１−［４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）フェニル］エタノン
臭化メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中３Ｍ）０．４７ｍｍｏｌを、無水トルエン５ｍｌ中の４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例１）０．４７ｍｍｏｌの懸濁液に加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、冷却し、希重炭酸ナトリウム水溶液と混合した。混合物を酢酸エチル−ジクロロメタン４：１で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、やや白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３４（ジクロロメタン−メタノール  ９５：５）；Ｒｔ＝３．５４（グラジエントＩＩ）。
ラセミ体化合物を、キラル分取ＨＰＬＣにより鏡像異性体に分画して、表題化合物を得た。
【国際調査報告】
2009534319.tif 000009
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2009534319.tif 000011