(57)【要約】  治療薬として有用である式（Ｉ）の新規な化合物もしくはそれの製薬上許容されるエン、式（Ｉ）のプロドラッグおよびそれの生理活性代謝物（置換基は本明細書で定義の通りである）。2009523816.tif 000172
2009523816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグおよび生理活性代謝物。
【化１】
2009523816.tif 000154
［式中、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され；
Ｂは、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２および置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒａは、Ｈ、ＣＨＦ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｄは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびジメチルアミノからなる群から選択され；または
Ｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、ヘテロアリールおよび複素環からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールであり；
Ｘは、結合または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルからなる群から選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−、Ｓ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｑ１）−（ＣＨ２）ａまたは−Ｎ（Ｑ１）−（ＣＨ２）ａまたはＳ（Ｏ）ｂからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｑ１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
Ｚは、Ｈ、または−Ｎ（Ｑ２）２であり、Ｑ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良いベンジルであり；または
Ｚは、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、フェニルカルボニル複素環およびフェニルカルボニルヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−置換されていても良いフェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−フェニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；または
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いフェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１以上の置換基であり；
Ｗは、ＨまたはＣＮであり；または
Ｗは、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（ＣＨ２）ｄ−Ｑ３からなる置換されていても良い基から選択され；
ｄは、１、２、３または４であり；
Ｑ３は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ジメチルアミノおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化２】
2009523816.tif 000155
ではなく；
Ｚは、置換されていても良いフェニルであり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化３】
2009523816.tif 000156
ではなく；
Ｚは、置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＷは式（Ｉ）について定義の通りであり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化４】
2009523816.tif 000157
ではなく；
Ｚは、ＯＨ、ｔ−ブチルおよび−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２；ＯＨ、ｔ−ブチルおよび−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ；ＯＨ、ｔ−ブチルおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；ピロリジニル、ｔ−ブチルおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ；ピロリジニル、ｔ−ブチルおよび−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨ；またはｔ−ブチルおよびジメチルアミノで置換されたフェニルであり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化５】
2009523816.tif 000158
ではなく；
ｐは１または２であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ２は式（Ｉ）で定義の通りであり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化６】
2009523816.tif 000159
ではなく；
Ｄは、ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、フラニル、ナフチル、置換されていても良いチエニルまたは置換されていても良いフェニルであり；
Ｚは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、エチル、モルホリニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ペンチル、ジベンジルアミノ、ナフチル、ピペリジニルおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｒは、１、２または３であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化７】
2009523816.tif 000160
ではなく；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化８】
2009523816.tif 000161
ではなく；
Ａ−Ｂは、結合であるか置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｄは、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ビフェニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、キノリニル、モルホリニル、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されていても良いシクロヘキシル、ＯＨ、ｔ−ブチルおよび−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３で置換されていても良いフェニル、ＯＨおよび２個のｔ−ブチルで置換されたフェニルまたはプロピルおよびＣＯＯＨで置換されたフェニル；またはＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ジメチルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、ＮＯ２、１個もしくは２個のＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＦ３、およびｔ−ブチルからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
ｋは１または２であり；
Ｚは、ＮＨ２またはＯＨおよび２個のｔ−ブチルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＦ３であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物において、Ａ−Ｂ−ＤおよびＸ−Ｙ−Ｚが両方同時にブロモベンジル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ブロモフェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ブロモフェニルであることはなく；
ただし、式（Ｉ）の化合物は
【化９】
2009523816.tif 000162
ではなく；
Ａ−Ｂ−Ｄはエチルまたはイソプロピルであり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は
【化１０】
2009523816.tif 000163
ではなく；
Ａは、結合、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２、置換されていても良いメチルおよび置換されていても良いエチルからなる群から選択され；
Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＯからなる群から選択され；
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、メチル、ジメチルアミノ、フラニル、ビフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルおよびフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されていても良く；
Ｘは、結合、ＣＨ２およびペンチルからなる群から選択され；
Ｙは、結合および−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、ブチル、ビフェニル、ヘプチルおよびモルホリニルからなる群から選択され、または
Ｚは、
２個のメチルで置換されたベンゾ［１，３］ジオキサジニル；
メチルおよびｔ−ブチルで置換されたベンズイミダゾリル；
１以上のＣＨ３、ｔ−ブチルおよびオキソで置換されていても良いベンゾ［１，３，４］オキサチアジン；
プロピルで置換されたシクロヘキシル；
ＯＣＨ３で置換されたインドリル；
Ｂｒ、Ｃｌまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−テトラゾリルで置換されていても良いフェニル；
ＯＨおよび２個のｔ−ブチルで置換されたフェニル；
２個の−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３で置換されたピロリジニルで置換されていても良いフェニル；
ＣＨ３およびｔ−ブチルで置換されたジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル；
ジフェニルメチルで置換されていても良いピペラジニル；
ＯＨおよび４個のＣＨ３で置換されたピペリジニル；
ＯＨおよび２個のｔ−ブチルで置換されたピリミジニル；
２個の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３で置換されたピロリジニル；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２および２個のＣＨ３で置換されたピロリル
からなる群から選択され；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化１１】
2009523816.tif 000164
ではなく；
Ａは、結合、ＣＨ２、エチルおよびプロピルからなる群から選択され；
Ｂは、結合および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２から選択され；
Ｄは、Ｈ、ＣＯＯＨ、エチル、プロピル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ペンチルおよびフェニルから選択され、前記フェニルはＢｒ、−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されていても良く；
Ｘは、結合、−ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＨ）、エチルおよびペンチルからなる群から選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨおよびＮＨからなる群から選択され；
Ｚは、Ｈ、ＣＨ３、エチル、プロピル、ブチルおよびモルホリニルからなる群から選択され；または
Ｚは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ベンジルオキシ、プロピルで置換されたシクロヘキシルおよびＢｒで置換されたフェニル、ならびにＢｒおよび３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルで置換されたフェニルからなる群から選択され；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化１２】
2009523816.tif 000165
ではなく；
Ｚは、
ｔ−ブチルおよび２個のオキソで置換されたベンゾ［１，３，４］オキサチアジン、
１以上のＣＨ３、オキソ、ｔ−ブチルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３で置換されたベンゾ［１，４］オキサジニル、
ＣＨ３およびｔ−ブチルで置換されたベンズイミダゾリル、
１以上のＣＨ３で置換されたベンゾ［１，３］ジオキサジニル、
１以上のＣＨ３で置換されたベンゾ［１，３］ジオキサゾリル、
１以上のｔ−ブチル、ＣＨ３、エチル、ＮＯ２およびオキソで置換されたベンゾフラニル、
１以上のＣＨ３、オキソおよびｔ−ブチルで置換されたベンゾオキサゾリル、
ビフェニル、
または２個のＣＨ３で置換されたジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、
１以上のｔ−ブチルまたはＣＨ３で置換されたジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、
１以上の−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３またはＣＨ３で置換されたジヒドロベンゾフラニル、
１以上のＢｒ、ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３で置換されたインドリル、
ＯＨで置換されたナフチル、または
１以上のＯＨ、ＣＨ３、ｔ−ブチルまたは−ＣＨ２−ＯＣＨ３で置換されたフェニル
からなる群から選択される。］
【請求項２】
前記化合物が下記のものである請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2009523816.tif 000166
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ピリジニル、ＯＣＨ３、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、フェニル、フェニルエチル、ビフェニル、イミダゾリル、ナフチル、ピラゾリルおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
Ｚは、ベンゾ［１，３］ジオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、ナフチル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、チエニル、フェニル、４−モルホリン−４−イル−フェニルおよび４−ピロリジン−１−イル−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、１もしくは２個のＣＨ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３および−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され；
Ａは、結合または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）およびＯからなる群から選択され；
Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、（Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルおよびジメチルアミノからなる群から選択されるか、あるいは、モルホリニル、ピペリジニル、ベンジル、フェニル、ピペラジニル、ピリジル、キノリニル、アミノ、チエニル、ピリジルカルボニル、フェニルカルボニルモルホリニル、フェニルカルボニルピペリジニルおよびフェニルカルボニルピロリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｗは、Ｈ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルからなる群から選択され、前記フェニルはＢｒで置換されている。］
【請求項３】
Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ピリジニル、ＯＣＨ３、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、フェニル、フェニルエチル、ビフェニル、イミダゾリル、ナフチル、ピラゾリルおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨであり、Ｚがビフェニルであるか、ＺがＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、１以上のＦ、１以上のＯＣＨ３または１以上のメチルで置換されていても良いフェニルであり、Ａ−Ｂ−Ｄがベンジルではない請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が下記のものである請求項１に記載の化合物。
【化１４】
2009523816.tif 000167
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、フェニルエチル、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ブチル、プロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され；
Ａは、結合および置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｂは、結合、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ（Ｏ）およびＯからなる群から選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＣＯＯＨ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ジベンジルアミノ、チエニル、モルホリニル、置換されていても良いベンジル、ＣＦ３、Ｃｌおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され；
前記ベンジルまたは前記フェニルは、Ｂｒ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＣＦ３またはＯＣＨ３で置換されていても良く；
Ｗは、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２および置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、エチルおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＨ３およびフェニルからなる群から選択される。］
【請求項６】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、フェニルエチル、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ブチルおよびプロピルからなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、プロピルおよびブチルからなる群から選択され；
Ａが、結合または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
前記アルキルがＯＨによって置換されていても良く；
Ｂが、結合、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）およびＯからなる群から選択され；
Ｄが、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、ジベンジルアミノ、フェニルおよび置換されていても良いベンジルからなる群から選択され；
前記ベンジルが、ＣＨ３またはＮＯ２で置換されていても良く；
Ｗが、Ｈ、ＣＨ３、エチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、エチルおよびＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌおよびＯＣＨ３からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ３、ＣＨ３、エチル、イソプロピルおよびプロピルからなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ブチルおよびプロピルからなる群から選択され；
Ａが、結合または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｂが、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）およびＯからなる群から選択され；
Ｄが、Ｈ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、ジベンジルアミノ、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良いベンジルからなる群から選択され；
Ｗが、Ｈまたはエチルであり；
Ｒ５がＢｒまたはＣｌであり；
Ｒ６が、ＨまたはＣｌである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ブチルまたはプロピルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、ＣＨ３、エチル、イソプロピルおよびプロピルからなる群から選択され；ＡがＣＨ２であり；Ｂが結合であり；ＤがＨであり；ＷがＨである請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、プロピルおよび−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＨ、Ｃｌ、ＣＨ３およびエチルからなる群から選択される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、下記のものである請求項２に記載の化合物。
【化１５】
2009523816.tif 000168
［式中、
ｔは０、１、２または３であり；
Ｚは、フェニルまたはチエニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フェニル、ベンジルおよび−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いフェニルカルボニル、置換されていても良いベンジル、置換されていても良いベンジルカルボニル、メチルカルボニルおよびチエニルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣｌである。］
【請求項１５】
Ｚがフェニルであり；Ｒ１５がＣＨ３またはベンジルであり；Ｒ１６がチエニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ベンジルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され；Ｒ３がＢｒ、ＣｌおよびＣＨ３からなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｔが２または３であり；Ｒ１がＨまたはエチルであり；Ｒ１５がＣＨ３であり；Ｒ１６がチエニルカルボニルまたはベンジルカルボニルであり；Ｒ３がＣｌである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が下記のものである請求項５に記載の化合物。
【化１６】
2009523816.tif 000169
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチルおよびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ２は、ＨまたはＣｌであり；
ｕは２、３または４であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌおよびＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ＣｌおよびＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ８はＨまたはＣＨ３であり；
ＷはＨである。］
【請求項１８】
前記化合物が下記のものである請求項１に記載の化合物。
【化１７】
2009523816.tif 000170
［式中、
ｅは０、１または２であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロからなる群から選択される１以上の置換基であり；
Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＯ２またはＣＦ３である。］
【請求項１９】
前記化合物が下記のものである請求項１に記載の化合物。
【化１８】
2009523816.tif 000171
［式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
ＸはＣＨ２であり；
ＹはＳ（Ｏ）またはＳであり；
ＺはＣｌで置換されていても良いフェニルである。］
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカイン類は、非常に多様な細胞によって放出されて、炎症部位へのおよび炎症部位からの、またはリンパ節が例として挙げられる特異的コンパートメント内のマクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、好酸球、好塩基球および好中球が例として挙げられる白血球を引きつける走化性サイトカイン類である（Schall, Cytokine, 3: 165-183 (1991)、Schall, et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865- 873 (1994)およびMurphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)に総説がある。）。刺激性走化作用に加えて、白血球活性化に関連する細胞形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオンの濃度（［Ｃａ２＋］）の一時的上昇、顆粒エキソサイトーシス、インテグリン上昇、生物活性脂質（例：ロイコトリエン類）の形成および呼吸バーストなどの他の変化が、応答性細胞においてケモカインによって選択的に誘発され得る。従って、ケモカイン類は、炎症介在物質放出、走化性および感染または炎症の部位への管外遊出を行う炎症応答の早期調節物質である。
【０００２】
４種類のケモカイン、ＣＸＣ（α）、ＣＣ（β）、Ｃ（γ）およびＣＸ３Ｃ（δ）があり、それらは最初の２種類のシステインが単一のアミノによって分離されているか（Ｃ−Ｘ−Ｃ）、隣接しているか（Ｃ−Ｃ）、失われたシステイン対を有するか（Ｃ）、３つのアミノ酸によって分離されているか（ＣＸＣ３）によって決まる。インターロイキン−８ （ＩＬ−８）、メラノーマ増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）およびストロマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−Ｉ）などのα−ケモカイン類は、主として好中球およびリンパ球に対して走化性であるが、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−Ｉ）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンなどのβ−ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球および好塩基球に対して走化性である（Deng, et al., Nature, 381:661-666 (1996)）。Ｃケモカインリンフォタクチンは、リンパ球に対して特異性を示すが（Kelner, et al., Science, 266:1395-1399 (1994)）、ＣＸ３Ｃケモカインフラクタルカインはリンパ球および単球に対して特異性を示す（Bazan, et al., Nature, 385:640-644 (1997)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ケモカイン類は、「ケモカイン受容体」と称されるＧタンパク質結合７膜貫通領域タンパク質のファミリーに属する特異的細胞表面受容体（ホルクの報告（Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994)）に総覧がある。）に結合する。同種リガンドに結合すると、ケモカイン受容体は関連するヘテロ三量体Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達して、細胞内カルシウム濃度に急速な上昇を生じる。ＣＣＲ１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ（Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270:22123-22128 (1995); Neote, et al., Cell, 72:415425 (1993)）；ＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂ（または「ＣＫＲ−２ＡＶＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２ＡＴＣＣ−ＣＫＲ２Ａ」）ＭＣＰ−Ｉ、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４； ＣＣＲ３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ；（Ponath, et al., J. Exp. Med., 183:2437-2448 (1996)）；ＣＣＲ４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）ＴＡＲＣ、ＭＤＣ（Imai, et al., J. Biol. Chem., 273:1764-1768 (1998)）；ＣＣＲ５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β；（Sanson, et al., Biochemistry, 35:3362-3367 (1996)）；ＣＣＲ６ＭＩＰ−３α（Greaves, et al., J. Exp. Med., 186:837-844 (1997)）；ＣＣＲ７ＭＩＰ−３βおよび６Ｃｋｉｎｅ（Campbell, et al., J. Cell. Biol., 141:1053-1059(1998)）；ＣＣＲ８  Ｉ−３０９、ＨＨＶ８  ｖＭＩＰ−Ｉ、ＨＨＶ−８  ｖＭＥＰ−ＩＩ、ＭＣＶ  ｖＭＣＣ−Ｉ（Dairaghi, et al., J. Biol Chem., 274:21569-21574 (1999)）；ＣＣＲ９  ＴＥＣＫ（Zabailos, et al., J. Immunol., 162:5671-5675 (1999)）、Ｄ６  ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３（Nibbs, et al., J. Biol. Chem., 272:32078-32083 (1997)）およびダディー血液型抗原ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１（Chaudhun, et al., J. Biol. Chem., 269:7835-7838 (1994)）の特徴的パターンをを有するβ−ケモカインに結合または応答する少なくとも１２種類のヒトケモカイン受容体がある。
【０００４】
ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸ３ＣＲ１およびＸＣＲ１などのケモカイン受容体は、喘息およびアレルギー疾患などの炎症および免疫調節の障害および疾患ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫の病気の重要な介在物質であることが示唆されている。
【０００５】
ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体は主としてＴリンパ球で発現され、それの機能活性は、細胞質カルシウム上昇および走化性によって測定することができる。その受容体は以前には、ＧＰＲ９またはＣＫＲ−Ｌ２と称されていた。それの染色体位置は、Ｘｑ１３に局在しているという点でケモカイン受容体の間では普通ではない。選択的かつ高アフィニティであると確認されているリガンドは、ＣＸＣケモカイン類、ＩＰ１０、ＭＩＧおよびＩＴＡＣである。
【０００６】
ＣＸＣＲ３の高度に選択的な発現により、それは不適切なＴ細胞輸送を妨害する介入における理想的な標的となる。そのような介入の臨床的適応症は、多発性硬化症、関節リウマチ、喘息、アレルギーおよびＩ型糖尿病などのＴ細胞介在自己免疫疾患におけるものである。不適切なＴ細胞浸潤は、乾癬および他の病的な皮膚炎症状態でも起こるが、それらの疾患は真正の自己免疫障害ではない可能性がある。これに関して、角化細胞でのＩＰ−１０発現の上昇が、皮膚免疫病理学における共通の特徴である。ＣＸＣＲ３の阻害は、臓器移植における拒絶反応低減において有用となり得る。ある種の腫瘍、特にはＢ細胞悪性腫瘍の下位集合でのＣＸＣＲ３の異所性発現は、ＣＸＣＲ３の選択的阻害薬が腫瘍免疫療法、特には転移の減弱において有用であることを示している。
【０００７】
ＣＸＣＲ３の臨床的重要性を考慮すると、ＣＸＣＲ３機能を調節する化合物の確認は、新たな治療薬の開発への興味深い道筋を代表するものである。そのような化合物を本発明において提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、プロドラッグおよび生理活性代謝物を提供する。
【０００９】
【化１９】
2009523816.tif 000003
【００１０】
式中、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され；
Ｂは、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２および置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒａは、Ｈ、ＣＨＦ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｄは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびジメチルアミノからなる群から選択され；または
Ｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、ヘテロアリールおよび複素環からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールであり；
Ｘは、結合または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルからなる群から選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−、Ｓ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｑ１）−（ＣＨ２）ａまたは−Ｎ（Ｑ１）−（ＣＨ２）ａまたはＳ（Ｏ）ｂからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｑ１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
Ｚは、Ｈ、または−Ｎ（Ｑ２）２であり、Ｑ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良いベンジルであり；または
Ｚは、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、フェニルカルボニル複素環およびフェニルカルボニルヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−置換されていても良いフェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−フェニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；または
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いフェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１以上の置換基であり；
Ｗは、ＨまたはＣＮであり；または
Ｗは、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（ＣＨ２）ｄ−Ｑ３からなる置換されていても良い基から選択され；
ｄは、１、２、３または４であり；
Ｑ３は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ジメチルアミノおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【００１１】
【化２０】
2009523816.tif 000004
ではなく；
Ｚは、置換されていても良いフェニルであり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【００１２】
【化２１】
2009523816.tif 000005
ではなく；
Ｚは、置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＷは式（Ｉ）について定義の通りであり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【００１３】
【化２２】
2009523816.tif 000006
ではなく；
Ｚは、ＯＨ、ｔ−ブチルおよび−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２；ＯＨ、ｔ−ブチルおよび−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ；ＯＨ、ｔ−ブチルおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；ピロリジニル、ｔ−ブチルおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ；ピロリジニル、ｔ−ブチルおよび−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨ；またはｔ−ブチルおよびジメチルアミノで置換されたフェニルであり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【００１４】
【化２３】
2009523816.tif 000007
ではなく；
ｐは１または２であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ２は式（Ｉ）で定義の通りであり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【００１５】
【化２４】
2009523816.tif 000008
ではなく；
Ｄは、ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、フラニル、ナフチル、置換されていても良いチエニルまたは置換されていても良いフェニルであり；
Ｚは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、エチル、モルホリニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ペンチル、ジベンジルアミノ、ナフチル、ピペリジニルおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｒは、１、２または３であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【００１６】
【化２５】
2009523816.tif 000009
ではなく；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【００１７】
【化２６】
2009523816.tif 000010
ではなく；
Ａ−Ｂは、結合であるか置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｄは、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ビフェニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、キノリニル、モルホリニル、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されていても良いシクロヘキシル、ＯＨ、ｔ−ブチルおよび−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３で置換されていても良いフェニル、ＯＨおよび２個のｔ−ブチルで置換されたフェニルまたはプロピルおよびＣＯＯＨで置換されたフェニル；またはＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ジメチルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、ＮＯ２、１個もしくは２個のＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＦ３、およびｔ−ブチルからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
ｋは１または２であり；
Ｚは、ＮＨ２またはＯＨおよび２個のｔ−ブチルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＦ３であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物において、Ａ−Ｂ−ＤおよびＸ−Ｙ−Ｚが両方同時にブロモベンジル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ブロモフェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ブロモフェニルであることはなく；
ただし、式（Ｉ）の化合物は
【００１８】
【化２７】
2009523816.tif 000011
ではなく；
Ａ−Ｂ−Ｄはエチルまたはイソプロピルであり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は
【００１９】
【化２８】
2009523816.tif 000012
ではなく；
Ａは、結合、置換されていても良いメチル、エチルおよび−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２からなる群から選択され；
Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＯからなる群から選択され；
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、メチル、ジメチルアミノ、フラニル、ビフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルおよびフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されていても良く；
Ｘは、結合、ＣＨ２およびペンチルからなる群から選択され；
Ｙは、結合および−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、ブチル、ビフェニル、ヘプチルおよびモルホリニルからなる群から選択され、または
Ｚは、
２個のメチルで置換されたベンゾ［１，３］ジオキサジニル；
メチルおよびｔ−ブチルで置換されたベンズイミダゾリル；
１以上のＣＨ３、ｔ−ブチルおよびオキソで置換されていても良いベンゾ［１，３，４］オキサチアジン；
プロピルで置換されたシクロヘキシル；
ＯＣＨ３で置換されたインドリル；
Ｂｒ、Ｃｌまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−テトラゾリルで置換されていても良いフェニル；
ＯＨおよび２個のｔ−ブチルで置換されたフェニル；
２個の−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３で置換されたピロリジニルで置換されていても良いフェニル；
ＣＨ３およびｔ−ブチルで置換されたジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル；
ジフェニルメチルで置換されていても良いピペラジニル；
ＯＨおよび４個のＣＨ３で置換されたピペリジニル；
ＯＨおよび２個のｔ−ブチルで置換されたピリミジニル；
２個の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３で置換されたピロリジニル；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２および２個のＣＨ３で置換されたピロリル
からなる群から選択され；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【００２０】
【化２９】
2009523816.tif 000013
ではなく；
Ａは、結合、ＣＨ２、エチルおよびプロピルからなる群から選択され；
Ｂは、結合および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２から選択され；
Ｄは、Ｈ、ＣＯＯＨ、エチル、プロピル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ペンチルおよびフェニルから選択され、前記フェニルはＢｒ、−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されていても良く；
Ｘは、結合、−ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＨ）、エチルおよびペンチルからなる群から選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨおよびＮＨからなる群から選択され；
Ｚは、Ｈ、ＣＨ３、エチル、プロピル、ブチルおよびモルホリニルからなる群から選択され；または
Ｚは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ベンジルオキシ、プロピルで置換されたシクロヘキシルおよびＢｒで置換されたフェニル、ならびにＢｒおよび３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルで置換されたフェニルからなる群から選択され；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【００２１】
【化３０】
2009523816.tif 000014
ではなく；
Ｚは、
ｔ−ブチルおよび２個のオキソで置換されたベンゾ［１，３，４］オキサチアジン、
１以上のＣＨ３、オキソ、ｔ−ブチルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３で置換されたベンゾ［１，４］オキサジニル、
ＣＨ３およびｔ−ブチルで置換されたベンズイミダゾリル、
１以上のＣＨ３で置換されたベンゾ［１，３］ジオキサジニル、
１以上のＣＨ３で置換されたベンゾ［１，３］ジオキサゾリル、
１以上のｔ−ブチル、ＣＨ３、エチル、ＮＯ２およびオキソで置換されたベンゾフラニル、
１以上のＣＨ３、オキソおよびｔ−ブチルで置換されたベンゾオキサゾリル、
ビフェニル、
２個のＣＨ３で置換されたジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、
１以上のｔ−ブチルまたはＣＨ３で置換されたジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、
１以上の−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３またはＣＨ３で置換されたジヒドロベンゾフラニル、
１以上のＢｒ、ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３で置換されたインドリル、
ＯＨで置換されたナフチル、または
１以上のＯＨ、ＣＨ３、ｔ−ブチルまたは−ＣＨ２−ＯＣＨ３で置換されたフェニル
からなる群から選択される。
【００２２】
第２の実施形態において本発明は、前記化合物が下記のものである前記いずれかの発明による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００２３】
【化３１】
2009523816.tif 000015
【００２４】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ピリジニル、ＯＣＨ３、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、フェニル、フェニルエチル、ビフェニル、イミダゾリル、ナフチル、ピラゾリルおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
Ｚは、ベンゾ［１，３］ジオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、ナフチル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、チエニル、フェニル、４−モルホリン−４−イル−フェニルおよび４−ピロリジン−１−イル−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、１もしくは２個のＣＨ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３および−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ピロリジニル、モルホリニル、ＣＦ３、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＦ３およびフェニルからなる群から選択され；
Ａは、結合または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）およびＯからなる群から選択され；
Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、（Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルおよびジメチルアミノからなる群から選択されるか、あるいは、モルホリニル、ピペリジニル、ベンジル、フェニル、ピペラジニル、ピリジル、キノリニル、アミノ、チエニル、ピリジルカルボニル、フェニルカルボニルモルホリニル、フェニルカルボニルピペリジニルおよびフェニルカルボニルピロリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｗは、Ｈ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルからなる群から選択され、前記フェニルはＢｒで置換されている。
【００２５】
第３の実施形態において本発明は、Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ピリジニル、ＯＣＨ３、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、フェニル、フェニルエチル、ビフェニル、イミダゾリル、ナフチル、ピラゾリルおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群から選択される前記いずれかの発明による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００２６】
第４の実施形態において本発明は、Ｒ１がＨであり、Ｚがビフェニルであるか、ＺがＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、１以上のＦ、１以上のＯＣＨ３または１以上のメチルで置換されていても良いフェニルであり、Ａ−Ｂ−Ｄがベンジルではない前記いずれかの発明による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００２７】
第５の実施形態において本発明は、前記化合物が下記のものである本発明の前記第１から第３のいずれかの実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００２８】
【化３２】
2009523816.tif 000016
式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、フェニルエチル、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ブチル、プロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され；
Ａは、結合および置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｂは、結合、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ（Ｏ）およびＯからなる群から選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＣＯＯＨ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ジベンジルアミノ、チエニル、モルホリニル、置換されていても良いベンジル、ＣＦ３、Ｃｌおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され；
前記ベンジルまたは前記フェニルは、Ｂｒ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＣＦ３またはＯＣＨ３で置換されていても良く；
Ｗは、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２および置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、エチルおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＨ３およびフェニルからなる群から選択される。
【００２９】
第６の実施形態において本発明は、下記化合物：
１−（４−ブロモフェニル）−２−［２−イミノ−３−（２−モルホリン−４−イル）−エチル）−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル］−エタノン、
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛３−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−エタノン、
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−イミノ−３−メチル−４（（Ｅ）−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル−エタノン、
２−（４−クロロ−２−イミノ−３−プロピル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−エタノン、
２−（２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−１−４−トリフルオロメトキシフェニル）−エタノン、
２−（２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−１−ｐ−トリル−エタノン、
２−（３−ベンジル−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−１−（４−ブロモフェニル）−エタノン、
１−（４−ブロモフェニル）−２−（３−エチル−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−エタノン、
１−（４−ブロモフェニル）−２−［４−クロロ−２−イミノ−３−（２−フェノキシエチル）−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル｝−エタノン、
３−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−プロピオンアミド、
１−（４−ブロモフェニル）−２−｛２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−メチル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル｝−エタノン、
１−（４−ブロモフェニル）−２−｛２−［（Ｚ）−メチルイミノ］−３−フェネチル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル｝−エタノン、
１−（４−ブロモフェニル）−２−｛２［Ｚ）−メチルイミノ］−３−フェネチル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル｝−エタノン、
１−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−エタノン、
１−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（２−イミノ−３−（２−メトキシ−エチル）−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−エタノン、
２−（４−クロロ−３−エチル−２−イミノ−２，３−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）−エタノン、
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−イミノ−３，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−エタノン、
３−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−２−イミノ−６−メチル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル、
２−（３−ブチル−４−クロロ−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−エタノン、
１−（４−ブロモフェニル）−２−［２−イミノ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル］−エタノン、
２−［４−クロロ−２−イミノ−３−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−エタノン、
１−（３−ブロモフェニル）−２−（２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−エタノン、
１−（２−クロロフェニル）−２−（２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−エタノン、
２−（４−クロロ−２−イミノ−３−プロピル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−１−フェニル−エタノン、
１−（２−ニトロフェニル）−２−（４−クロロ−２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−エタノン、
１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−エチル−２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−エタノン、
１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−イミノ−３−プロピル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−エタノン、
Ｎ−（２−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル］−エチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（２−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル］−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
３−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−メチル−ベンジル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（３−｛３−２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−７−エチル−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル｝−プロピル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド、
１−（４−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−エタノン、
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−エタノン、
１−（４−クロロフェニル）−２−［３−（ジベンジルアミノエチル）−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル］−エタノン、
３−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（２−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル｝−エチル）−２−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
３−｛３−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル、
１−（４−ブロモフェニル）−２−（３−ブチル−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）エタノン、
２−［３−（２−ベンジルメチルアミノ）−エチル］−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル］−１−（４−クロロフェニル）−エタノン、
１−（４−ニトロフェニル）−２−（２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）−エタノン、
Ｎ−（２−｛３−［２−（２，４−ジクロロフェニル§−２−オキソ−エチル］−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル｝−エチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド、
１−（４−ブロモフェニル）−２−（３−エチル−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノン、
１−（４−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピルメチル−２−イミノ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノン、
１−（４−ブロモフェニル）−２−（３−メチル−２−（３−ヒドロキシプロピルイミノ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノン
を提供する。
【００３０】
第７の実施形態において本発明は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、フェニルエチル、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ブチルおよびプロピルからなる群から選択される本発明の第１から第３の実施形態および第５の実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００３１】
第８の実施形態において本発明は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、プロピルおよびブチルからなる群から選択され；
Ａが、結合または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
前記アルキルがＯＨによって置換されていても良く；
Ｂが、結合、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）およびＯからなる群から選択され；
Ｄが、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、ジベンジルアミノ、フェニルおよび置換されていても良いベンジルからなる群から選択され；
前記ベンジルが、ＣＨ３またはＮＯ２で置換されていても良く；
Ｗが、Ｈ、ＣＨ３、エチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、エチルおよびＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌおよびＯＣＨ３からなる群から選択される本発明の第１から第３の実施形態および第５および第７の実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００３２】
第９の実施形態において本発明は、Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ３、ＣＨ３、エチル、イソプロピルおよびプロピルからなる群から選択される本発明の第１から第３および第５、第７および第８の実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００３３】
第１０の実施形態において本発明は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ブチルおよびプロピルからなる群から選択され；
Ａが、結合または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｂが、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）およびＯからなる群から選択され；
Ｄが、Ｈ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、ジベンジルアミノ、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良いベンジルからなる群から選択され；
Ｗが、Ｈまたはエチルであり；
Ｒ５がＢｒまたはＣｌであり；
Ｒ６が、ＨまたはＣｌである本発明の第１から第３、第５および第７から第９の実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００３４】
第１１の実施形態において本発明は、Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ブチルまたはプロピルである本発明の第１から第３、第５および第７から第１０の実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００３５】
第１２の実施形態において本発明は、Ｒ１がＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、ＣＨ３、エチル、イソプロピルおよびプロピルからなる群から選択され；ＡがＣＨ２であり；Ｂが結合であり；ＤがＨであり；ＷがＨである本発明の第１から第３、第５および第７から第１１の実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００３６】
第１３の実施形態において本発明は、Ｒ１がＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、プロピルおよび−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３からなる群から選択される本発明の第１から第３、第５および第７から第１２の実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００３７】
第１４の実施形態において本発明は、Ｒ１がＨ、Ｃｌ、ＣＨ３およびエチルからなる群から選択される本発明の第１から第３、第５および第７から第１３の実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００３８】
第１５の実施形態において本発明は、前記化合物が、
【００３９】
【化３３】
2009523816.tif 000017
であり；
ｔが０、１、２または３であり；
Ｚが、フェニルまたはチエニルであり；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ１５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フェニル、ベンジルおよび−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ１６が、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いフェニルカルボニル、置換されていても良いベンジル、置換されていても良いベンジルカルボニル、メチルカルボニルおよびチエニルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４が、ＨまたはＣｌである本発明の第１の実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００４０】
第１６の実施形態において本発明は、Ｚがフェニルであり；Ｒ１５がＣＨ３またはベンジルであり；Ｒ１６がチエニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ベンジルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され；Ｒ３がＢｒ、ＣｌおよびＣＨ３からなる群から選択される本発明の第１または第１５の実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００４１】
第１７の実施形態において本発明は、ｔが２または３であり；Ｒ１がＨまたはエチルであり；Ｒ１５がＣＨ３であり；Ｒ１６がチエニルカルボニルまたはベンジルカルボニルであり；Ｒ３がＣｌである本発明の第１、第１５または第１６の実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００４２】
第１８の実施形態において本発明は、
前記化合物が、
【００４３】
【化３４】
2009523816.tif 000018
であり；
Ｒ１が、メチル、エチルおよびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ２が、ＨまたはＣｌであり；
ｕが２、３または４であり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌおよびＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、ＣｌおよびＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ８がＨまたはＣＨ３であり；
ＷがＨである本発明の第１または第１６から第１７の実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００４４】
第１９の実施形態において本発明は、
前記化合物が
【００４５】
【化３５】
2009523816.tif 000019
であり；
ｅが０、１または２であり；
Ｒ１１が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３およびハロからなる群から選択される１以上の置換基であり；
Ｒ１２およびＲ１３が独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３およびハロからなる群から選択され；
Ｒｃが、Ｈ、ＣＨ３、ＮＯ２またはＣＦ３である本発明の第１または第１５から第１８の実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００４６】
第２０の実施形態において本発明は、
前記化合物が、
【００４７】
【化３６】
2009523816.tif 000020
であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
ＸがＣＨ２であり；
ＹがＳ（Ｏ）またはＳであり；
ＺがＣｌで置換されていても良いフェニルである本発明の第１または第１５から第１９の実施形態による化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
関係する態様において本発明は、ヒト被験者に対して式（Ｉ）の化合物を投与することで、ヒト被験者におけるＣＸＣＲ３活性を阻害し、治療を達成する段階を有する、ＣＸＣＲ３機能活性が有害である障害を患うヒト被験者におけるＣＸＣＲ３の活性を調節する方法を提供する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物もしくはそれの塩または治療上有効量のそれを含む医薬組成物は、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および敗血症性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応（骨髄拒絶および固形臓器拒絶などがあるが、これらに限定されない）、臓器移植に関連する急性および慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化、播種性血管内血液凝固、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性疾患、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋肉痛脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患の二次的な肺高血症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能亢進（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発肝臓損傷、胆汁鬱帯、特異体質性肝臓疾患、薬物誘発肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群溶連菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例：抑鬱および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型介在疾患、ならびに肺、乳房、膀胱、結腸、膵臓、卵巣、前立腺および直腸癌および造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、および造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、ならびに例えば、ヒトでの糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫などの不適切な血管形成が関与する疾患の治療においても有用である。さらにそのような化合物は、例えば、黄斑の浮腫、脳の浮腫、急性肺傷害および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、浮腫、腹水症、遊出および滲出などの障害、再狭窄などの増殖障害；肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害；糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、腎硬化症、血栓性細小血管症症候群および腎糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害；心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性血管形成性障害、クロウ・フカセ症候群（ＰＯＥＭＳ）、子癇前症、月経性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜障害（例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症または年齢関連の黄斑変性に関連する網膜障害など）の治療において有用となり得る。さらに、これら化合物は、疾患が成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするものであることから、固形腫瘍、悪性腹水、フォン・ヒッペル・リンドウ病、造血器癌および甲状腺過形成（特に、グレーヴズ病）および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管過多および腎多嚢胞性疾患の血管過多など）などの過増殖性障害に対する活性な薬剤として使用することができる。
【００５０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独で、または治療薬などの別の薬剤との併用で使用することができ、その別の薬剤は、その所期の目的のため当業者によって選択されるものである。例えば、その別の薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であると当技術分野で理解されている治療薬であることができる。その別の薬剤は、治療組成物に有益な性質を与える薬剤、例えば組成物に粘性をもたらす薬剤であってもよい。
【００５１】
さらに理解すべき点として、本発明に含まれることになる組合せは、その所期の目的に有用な組合せのものである。以下に述べる薬剤は例示を目的とするものであり、これらに限定するものではない。本発明の一部であるその組合せは、本発明の化合物と、下記のリストから選択された少なくとも１種類の薬剤とすることができる。組合せは、複数の他薬剤を含むこともでき、例えば、形成される組成物がその所期の機能を発揮できるような組合せである場合には２種または３種の他薬剤を含むことができる。
【００５２】
例えば、炎症の治療または予防において、本発明の化合物は、オピエート作働薬などの抗炎症薬または鎮痛薬、５−リポキシゲナーゼの阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素の阻害薬または一酸化窒素合成の阻害薬、非ステロイド系抗炎症剤、またはサイトカイン抑制性抗炎症剤と、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク（sunlindac）、テニダップ（tenidap）などの化合物と併用または組み合わせて使用することができる。同様に、本発明の化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどの強化剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはれぼレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファンなどの鎮咳剤；利用剤；および鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は状態の治療／予防／抑制または改善において用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬剤は、本発明の化合物と同時にまたは順次に、それについて一般的に用いられる経路および量で投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分をも含むものなどがある。別個にまたは同じ医薬組成物で投与される、本発明の化合物を組み合わせることができる他の有効成分の例には、（ａ）ＶＬＡ−４拮抗薬、（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン（シクロスポリンＡ、サンディミュン（登録商標）、ネオーラル（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、プログラフ（登録商標）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、およびミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））のようなミコフェノール酸化合物などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）��（ｅ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン（tenoxican））、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）；（ｇ）セレコキシブ（セレブレックス（登録商標））およびロフェコキシブ（ビオックス（登録商標））などのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）オーラノフィンおよびアウロチオグルコースなどの金化合物、（ｊ）ホスホジエステラーゼＩＶ型ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｋ）ケモカイン受容体、特にはＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ８およびＣＣＲ１０の他の拮抗薬；（ｌ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）、金属イオン封鎖薬(コレスチラミンおよびコレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート(benzafibrate))およびプロブコールなどのコレステロール降下薬；（ｍ）インスリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類(メトホルミン)、α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボース)及びグリタゾン類(トログリタゾンおよびピオグリタゾン)などの抗糖尿病薬；（ｎ）インターフェロンβの調製物（インターフェロンβ−１α；インターフェロンβ−１ｂ）；（ｏ）エタネルセプト（etanercept）（エンブレル（Enbrel；登録商標））、（ｐ）オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（ゼナパクス（Zenapax；登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（Remicade；登録商標）、バシリキシマブ（シムレクト；登録商標）および抗ＣＤ４０リガンド抗体（例：ＭＲＰ−１）などの抗体療法；および（ｑ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ、ヒドロキシクロロキン、Ｄ−ペニシラミン、アザチオプレンおよび６−メルカプトプリンなどの抗代謝薬および細胞傷害性癌化学療法薬などの他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の第２の有効成分に対する重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。そこで、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、本発明の化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の有効成分の組み合わせも上記の範囲内であるが、各場合で、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００５３】
本発明の範囲内の免疫抑制剤には、さらにレフルノミド、ＲＡＤ００１、ＥＲＬ０８０、ＦＴＹ７２０、ＣＴＬＡ−４；オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（ゼナパクス（登録商標））およびバシリキシマブ（シムレクト；登録商標）などの抗体療法；およびサイモグロブリン類などの抗胸腺細胞グロブリン類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
特に好ましい実施形態では本発明の方法は、本発明の化合物を、単独でまたはベタセロン、アボネックス、アザチオプレン（イムレク（Imurek；登録商標）、イムラン（Imuran；登録商標）、カポキソン（capoxone）、プレドニゾロンおよびシクロホスファミドから選択される第２の治療剤と組み合わせて用いる多発性硬化症の治療または予防に関するものである。併用を行う場合、担当医師は治療剤の組み合わせを投与することができるか、投与を順次行うことができる。
【００５５】
さらに他の特に好ましい実施形態では本発明の方法は、本発明の化合物を、単独でまたはメトトレキセート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、インフリキシマブ（レミケード；登録商標）、エタネルセプト（エンブレル；登録商標）、アダリムマブ（ヒューミラ；登録商標）、オーラノフィンおよびアウロチオグルコースからなる群から選択される第２の治療剤との併用で投与する、関節リウマチの治療または予防に関するものである。
【００５６】
さらに他の特に好ましい実施形態では本発明の方法は、本発明の化合物を、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸類、プレドニゾロン、アザチオプレン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群から選択される第２の治療薬との併用で用いる、臓器移植状態の治療または予防に関するものである。
【００５７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオマレート（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β２アドレナリン作用性受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、例えばイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害薬、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標名）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、チオリンゴ酸金ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、ヒト組換え物、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗−ＩＬ−１２、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ− ７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１およびメソプラムなどの薬剤と組み合せることもできる。好ましい組合せには、メトトレキサートまたはレフ��ノミドなどがあり、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロスポリンおよび上記の抗ＴＮＦ抗体などがある。
【００５８】
本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合せることができる炎症性腸疾患用治療薬の例には、ブデソニド；表皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジン；抗酸化薬；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；その他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物と組み合せることができるクローン病用治療薬好ましい例には、以下のものなどがある。すなわち、ＴＮＦ拮抗薬、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｆ７（米国特許第６０９０３８２号；フミラ（ＨＵＭＩＲＡ（商標名）））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤である。式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドやデキサメタゾン；スルファサァジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−１などのプロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤、およびＩＬ−１ｒａの合成または作用を妨げる薬剤；Ｔ細胞シグナル阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリン類；ＩＬ−１１；メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン／デキスト���ース−水、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロアール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖、シプロフロキサシン塩酸塩、ヒヨスチアミン硫酸塩、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド・２ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物と組み合せることができる多発性硬化症用治療薬の例には、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロンβ１ａ（アボネックス；Biogen）；インターフェロンβ１ｂ（ベタセロン；Chiron／Berlex）；インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Serono／Inhale Therapeutics）、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ（Enzon／Schering-Plough）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Teva Pharmaceutical Industries, Inc.）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラブリビン；その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦなどがあるが、それらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合せることもできる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬（例えば、カスパーゼ−１阻害薬）、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体などがある。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ユニメド（Unimed）、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール（sinnabidol）、ａ−イムノカイン（a−immunokine）ＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、アレルギ（Anergi）Ｘ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（calagualine）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作働薬）ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害薬）、ＭＮＡ−７１５、抗−ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（neurovax）、パーフェミドン・アロトラップ（allotrap）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラミパネル（talampanel）、テリフルノミド（teriflunomide）、ＴＧＦ−β２、チプリモチド（tiplimotide）、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ultrahaler）、アンテグラン（Antegran）−ＥＬＡＮ／バイオゲン（Biogen）、インターフェロンγ拮抗薬およびＩＬ−４作働薬などの薬剤と組み合わせることもできる。
【００６２】
本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる狭心症の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、１硝酸イソソルビド、コハク酸メトプロロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、ベシル酸アムロジピン、ジルチアゼム塩酸塩、２硝酸イソソルビド、重硫酸クロピドグレル、ニフェジピン、アトルバスタチンカルシウム、塩化カリウム、フロセミド、シンバスタチン、ベラパミルＨＣｌ、ジゴキシン、プロプラノロール塩酸塩、カルベジロール、リシノプリル、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル、ナドロール、ラミプリル、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、バルサルタン、塩酸ソタロール、フェノフィブラート、エゼチミベ、ブメタニド、ロサルタンカリウム、リシノプリル／ヒドロクロロチアジド、フェロジピン、カプトプリルおよびフマル酸ビソプロロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる強直性脊椎炎の治療薬の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナクおよびミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプト、インフリキシマブおよびアダリムマブ（フミラ；登録商標）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる喘息の治療薬の例としては、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデゾニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レボ−アルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、２プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロマイド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、メチルプレドニゾロン、アモキシシリン・３水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジンＨＣｌ、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジン塩酸塩／プソイドエフェド（pseudoephed）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デクサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロンおよび硫酸メタプロテレノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＣＯＰＤの治療薬の例としては、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロマイド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、２プロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン・３水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロマイド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラストなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＨＣＶの治療薬の例としては、インターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ、インターフェロン−αｃｏｎ１、インターフェロン−α−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ、リバビリン、ＰＥＧインターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン（Maxamine）、ＶＸ−４９７およびＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）という標的に介入することでＨＣＶを治療するのに用いられる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる特発性肺線維症の治療薬の例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ−インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロマイド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドン塩酸塩、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−１βなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる心筋梗塞の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、１硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ（retavase）、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩／マグカルブ（mag carb）、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンＨＣｌｍ−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、２硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン，エゼチミベ／シンバスタチン、アバシミベ（avasimibe）およびカリポリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（augmented）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（emoll）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド（desonide）、ピメクロリムス、コールタール、２酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、緩和薬、フルオシノニド／緩和薬、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（nalact）、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＷＢおよびスルファサラジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（augmented）、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、エファリズマブおよびアダリムマブ（フミラ；登録商標）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる坐骨神経痛の治療薬の例としては、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デクサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、ａｓａ／オキシコドン／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドンｂｉｔ、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができるＳＬＥ（狼瘡）の治療薬の好ましい例としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシンなどのＮＳＡＩＤ類；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなどのＣＯＸ２阻害薬；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド（budenoside）、デクサメタゾンなどのステロイド類；アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセートなどの細胞傷害剤；セルセプト（登録商標）などのＰＤＥ４の阻害薬またはプリン合成阻害薬などがある。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬およびＩＬ−１ｒａなどのカスパーゼ阻害薬）のような薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害薬などのＴ細胞信号伝達阻害薬；あるいは例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体などのＴ細胞活性化分子を標的とする分子とともに用いることもできる。式（Ｉ）の化合物は、ｈＩＬ−１１または例えばフォノトリズマブ（fonotolizumab）（抗ＩＦＮｇ抗体）などの抗サイトカイン抗体、または例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体などの抗−受容体受容体抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス（abetimus））、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット（lymphostat）−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）などのＢ細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば抗ＴＮＦ抗体、アダリムマブ（フミラ；登録商標）、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））などのＴＮＦ拮抗薬とともに用いることもできる。
【００７４】
本発明において、以下の定義を適用することができる。
【００７５】
「製薬上許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸（例えば、（＋）または（−）−酒石酸、またはそれらの混合物）、アミノ酸（例：および、（＋）または（−）−アミノ酸またはそれらの混合物）などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００７６】
酸性置換基を有する式Ｉのある種の化合物は、製薬上許容される塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。
【００７７】
式Ｉのある種の化合物およびその塩は２以上の結晶形で存在する場合がある。本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。
【００７８】
式Ｉのある種の化合物およびその塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの溶媒和物およびその混合物を包含する。
【００７９】
式Ｉのある種の化合物は２以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を含有するとき、化合物は２種類のエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物など）を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって；ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または錯体の形成によって；一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること（例えば、酵素によるエステル化）によって；あるいは、キラルな環境でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体（例えば、キラル配位子を結合させたシリカ）またはキラルな溶媒の存在下でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
【００８０】
式Ｉの化合物が２以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマーペアは、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして各ペア内の個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。
【００８１】
式Ｉのある種の化合物は、異なる互変異型で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの互変異体および／または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。
【００８２】
式Ｉのある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。
【００８３】
式Ｉのある種の化合物は両性イオン形態で存在する場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの両性イオン形態、およびその混合物を包含する。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬剤に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされると、所望の薬剤型に変換される。）。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易である場合があることから有用であることが多い。それらは例えば、経口投与によって生理的に利用可能である場合があり、親薬剤はそうではない場合がある。プロドラッグは、親薬剤より薬理組成物での溶解度が改善されている場合もある。限定されるものではないが、プロドラッグの例としては、水溶解性が有利ではない細胞膜を通過しての送達を促進するためのエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物があると考えられるが、それは水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。
【００８５】
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤より水溶性が高いものとすることで、薬剤の静脈投与を容易にすることができる。プロドラッグは、最終的な薬剤より経口での生物学的利用能レベルが高いものとすることもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。
【００８６】
開裂時に本発明の化合物の相当する遊離酸およびそのような加水分解可能なエステル形成残基を放出するプロドラッグの例には、遊離水素が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４〜Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルによって置き換わっているカルボン酸置換基（例：−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｈまたはカルボン酸を含む部分）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
他のプロドラッグの例は、ヒドロキシル置換基の遊離水素（例えば、Ｒ１がヒドロキシルを含む。）が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルによって置き換わっており；前記α−アミノアシル部分が独立に、タンパク質で認められる天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基）のいずれかである式Ｉのアルコールを放出する。
【００８８】
本明細書で使用される「複素環式」または「複素環」という用語は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和を有することができ（誤解を避けるため、不飽和度は芳香族環系を生じないものである）、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２個の原子を有する単環式、二環式および三環式の環など（これらに限定されるものではない）の非芳香族環系を含むものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、アゼチジニル類、モルホリノ類、ピペラジン類、ピペリジン類、ピラン類、トリアゾール類、テトラゾール類、チアジアゾール類、チオモルホリノ類またはトリアゾール類がある。
【００８９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式、二環式および三環式の環（これらに限定されるものではない）などの芳香族および非芳香族環系を含み、それらは完全飽和であることができるか、１以上の不飽和単位を含むことができ、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２個の原子を有する。例を挙げると（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、アザインドール、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキサジニル、ベンゾ［１，３，４］オキサチアジニル、ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラン類、イミダゾール類、イミダゾピリジン、インドール、インダゾール類、イソオキサゾール類、イソキノリン類、イソチアゾール類、オキサジアゾール類、オキサゾール類、ナフチリジン類、プリン、ピラジン類、ピラゾール類、ピリジン類、ピリミジン類、ピロール類、ピロリジン類、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ［３，４−ジピリミジン）、キナゾリン類、キノリン類、キナゾリン類、チアゾール類、テトラヒドロインドールまたはチエニル類がある。
【００９０】
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基が、「置換」または「置換されていても良い」と称されている。ある部分がこれらの用語のいずれかによって修飾されている場合、それは、置換に使用可能であることが当業者に知られている部分のいずれかの箇所が置換されていても良く、それは１以上の置換基を含み、複数の置換基がある場合は、各置換基が独立に選択されることを示している。置換についてのそのような意味は、当業界では公知であり、しかも本開示に記載されている。例を挙げると（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、置換基である基のいくつかの例には、アルケニル基、アルコキシ基（それ自体が置換されていても良く、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２およびＯＣＦ３などがある）、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニル−アルコキシ、アルキル基（それ自体が置換されていても良く、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２および−ＣＦ３などがある。）、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキルニトリル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルコキシ、ベンジル、ＣＦ３、ＣＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノスルホニル、エステル類（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ；Ｒはアルキル、複素環アルキル（置換されていても良い。）、複素環（置換されていても良い）などの基である。）、ハロゲンまたはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルキル、ニトロ、オキソ、ＯＣＦ３、置換されていても良いフェニル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３およびスルホニル、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（そのアルキルも置換されていても良い。）がある。
【００９１】
例を挙げると（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、アミン基の置換基である基のいくつかの例には、アルケニル基、アルキル基 （それ自体が置換されていても良く、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２および−ＣＦ３などがある。）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、フェニルカルボニル（それ自体も置換されていても良い。）、ベンジルカルボニル（それ自体も置換されていても良い。）、チエニルカルボニル（それ自体も置換されていても良い。）およびアルキルカルボニル（それ自体も置換されていても良い。）、ベンジル（それ自体も置換されていても良い。）およびフェニル（それ自体も置換されていても良い。）がある。
【００９２】
「置換複素環式」（または複素環）または「置換ヘテロアリール」（またはヘテロアリール）または「置換アリール」（またはアリール）という用語を用いる場合、その複素環基が、当業者によって製造可能であって、キナーゼ阻害薬である分子を生じ得る１以上の置換基で置換されていることを意味する。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、本発明の複素環に好ましい置換基はそれぞれ独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−シクロアルケニル、アルキル−ニトリル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、ベンジル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−）（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−複素環、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル基、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、モルホリニル、ニトロ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、オキソ、フェニル、フェニルカルボニル、ピロリジニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＲ３、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−Ｓ（Ｏ）ｐ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、アルキル−Ｓ−、複素環−Ｓ、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＲ−Ｃ（Ｏ）−複素環−ＯＲ、Ｒｃおよび−ＣＨ２ＯＲｃからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒｃは各場合で独立に、水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキルまたは−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
ｔは約１〜約６の整数であり；
Ｚ１０５は各場合で独立に、共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｚ２００は各場合で独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニルまたはアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択され；
Ｅは、直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲｆであり；Ｒｆは、Ｈもしくはアルキルであり、ＲｄおよびＲｅは独立にＨ、アルキル、アルカノイルもしくはＳＯ２−アルキルであり；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、５員もしくは６員の複素環を形成している。
【００９３】
「置換フェニル」という用語を用いる場合、それが意味するものは、そのフェニル基が、当業者によって作ることが可能で、キナーゼ阻害薬である分子を生じる１以上の置換基で置換されているということである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、本発明のフェニルに好ましい置換基は、それぞれ独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−シクロアルケニル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、ベンジル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−複素環、特には−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−テトラゾリル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル基、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、モルホリニル、ニトロ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、オキソ、フェニル、ピロリジニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＲ３、テトラゾリル、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−Ｓ（Ｏ）ｐ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、アルキル−Ｓ−、複素環−Ｓ、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＲ−Ｃ（Ｏ）−複素環−ＯＲ、Ｒｃおよび−ＣＨ２ＯＲｃからなる置換されていても良い基から選択され；
各場合でＲｃは、独立に水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲｄＲｅ、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキルまたは−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ（ｔは約１から約６の整数である。）であり；
各場合でＺ１０５は、独立に共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
各場合でＺ２００は、独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニルまたはアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択され；
Ｅは、直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲｆであり、ＲｆはＨまたはアルキルであり、ＲｄおよびＲｅは独立にＨ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−アルキルであり；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが結合している窒素原子が一体となって、５員もしくは６員の複素環を形成している。
【００９４】
本明細書で使用される「複素環アルキル」基は、１〜約８個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に連結された複素環基である。例えば、イミダゾリルエチル基が複素環アルキル基の例である。
【００９５】
本明細書で使用される「脂肪族」もしくは「脂肪族基」または「（Ｃ０〜Ｃ８）」などの表示は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものであることから、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび単結合、二重結合および三重結合の混在したものを含む炭化水素などがある。その基がＣ０である場合、それは、その部分が存在しないか、すなわちそれが結合であることを意味している。本明細書で使用される場合「アルキル」とはＣ１〜Ｃ８を意味し、完全に飽和した直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれの異性体である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」とはＣ２〜Ｃ８を意味し、１以上の不飽和単位、すなわちアルケニルでは１以上の二重結合およびアルキニルでは１以上の三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。
【００９６】
本明細書で使用される場合、芳香族基（もしくはアリール基）には、芳香族炭素環系（例：フェニルおよびシクロペンチルジエニル）および縮合多環芳香族環系（例：ナフチル、ビフェニレニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）などがある。
【００９７】
本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、完全に飽和しているか、１以上の不飽和結合を有するが芳香族までにはならないＣ３〜Ｃ１２単環式もしくは多環式（例：二環式、三環式など）の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルがある。
【００９８】
本明細書で使用される場合、アミド基とは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を意味する。
【００９９】
本明細書で使用される場合、アシルオキシ基は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。
【０１００】
医薬製剤
１以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物において患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物（１つまたは複数）の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA、最新版）に記載されている。
【０１０１】
投与経路
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与；筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室（心室）内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
【０１０２】
あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポ製剤または持続放出製剤においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。
【０１０３】
さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。
【０１０４】
組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
【０１０５】
従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を、製薬上使用され得る製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
【０１０６】
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的な生理的食塩水緩衝液など）において製剤され得る。経粘膜投与の場合、透過させられるバリアに対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
【０１０７】
経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物を、この分野で広く知られている製薬上許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、処置される患者によって経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されることを可能にする。経口使用される医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望する場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。
【０１０８】
糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料が、活性化合物の量を明らかにするために、または活性化合物の量の種々の組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
【０１０９】
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。
【０１１０】
口内投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【０１１１】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気装置において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは複数用量容器における単位投薬形態で提供され得る。組成物は、油性媒体または水性媒体における懸濁液または溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤を含有することができる。
【０１１３】
非経口投与される医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性の注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）、またはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。
【０１１４】
あるいは、有効成分は、使用前に好適な媒体（例えば、滅菌された発熱物質を含まない水）を用いて構成される粉末形態にすることができる。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤することができる。
【０１１６】
前記に記載された製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポ剤調製物として製剤することができる。そのような長期間作用する製剤は、（例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉注射による）埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容され得るオイルにおける乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。
【０１１７】
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールにおいて所定体積にされた、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００からなる溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させない限りにおいて、かなりの範囲で変動させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができる；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）がポリエチレングリコールの代わりになり得る；また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。
【０１１８】
あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液が、疎水性薬物に対する送達媒体または送達担体の広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、１００日超までの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。
【０１１９】
医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本発明の化合物の多くは、製薬上適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。製薬上適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など（これらに限定されない）を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。
【０１２１】
有効用量
本発明における使用に好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１２２】
本発明の方法において使用される化合物について、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなＩＣ５０（すなわち、ある種のタンパク質キナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、３％から５％の血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるタンパク質キナーゼのシグナル変換を効果的に阻害する。
【０１２３】
治療上有効用量は、状態の進行を完全もしくは部分的に阻害するか、その状態の１以上の症状を少なくとも部分的に改善する式Ｉの化合物または２以上のそのような化合物の組み合わせの量を指す。治療上有効量は、予防的に有効な量であることもできる。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。治療上有効量は、予防的に有効な量であることもできる。治療上有効である量は、患者の大きさおよび性別、治療すべき状態、その状態の重度および追求される結果によって決まる。特定の患者においては、治療上有効量は、当業者に公知の方法によって決定することができる。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる（例えば、Fingl et al., 1975, ″The Pharmacological Basis of Therapeutics″, Ch.1p1参照）。危機的状況の処置では、ＭＴＤに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。
【０１２４】
用量および投薬間隔は、キナーゼ調節作用または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するだけの血漿レベルの活性成分を提供するために個々に調節することができる。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変化するが、インビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用して５０％から９０％のタンパク質キナーゼ阻害を達成するために必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は個々の特性および投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。
【０１２５】
投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の１０％から９０％について、好ましくは３０％から９０％の間について、最も好ましくは５０％から９０％の間についてＭＥＣを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。
【０１２６】
組成物の投与量は、当然のことではあるが、処置されている被験者、被験者の体重、病気の重度、投与様式、および処方医の判断によって決まる。
【０１２７】
包装
組成物は、所望に応じて、有効成分を含有する単位投薬形態物を１以上含有するパックまたは投薬装置において提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合し得る医薬担体に製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
【０１２８】
一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
【０１２９】
医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性化合物」は、本発明の化合物を表しているが、具体的には、前記の実施例のいずれかの最終生成物である化合物を表している。
【０１３０】
ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製において、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１３１】
ｂ）錠剤
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
【０１３２】
活性化合物：１０重量部
ラクトース：１９０重量部
トウモロコシデンプン：２２重量部
ポリビニルピロリドン：１０重量部
ステアリン酸マグネシウム：３重量部。
【０１３３】
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を粉砕し、混合することができる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができる。次いで、混合物を打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
【０１３４】
ｃ）腸溶コーティング錠
錠剤は、上記の（ｂ）に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルをエタノール：ジクロロメタン（１：１）に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
【０１３５】
ｄ）坐薬
坐薬の調製において、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
【０１３６】
本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理活性成分と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬との併用で投与することができる。例えば、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類の産生を阻害または防止するか、あるいは、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱めるか、あるいは、細胞内のシグナル伝達を阻止するか、あるいは、血管の過透過性を阻害するか、あるいは、炎症を軽減させるか、あるいは、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する１以上の別の医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、別の医薬の前に、または別の医薬に続いて、または別の医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬には、例えば２０から２８頁に記載のいずれかの薬剤などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物および別の医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管過透過性を阻害し、および／または浮腫の形成を阻害する物質のそのような組合せを投与することにより、いずれかの物質を単独で投与するよりも大きな軽減が、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からもたらされ得る。悪性障害の処置では、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せが、本発明の範囲に含まれる。
【０１３７】
本発明はまた、医薬品としての式Ｉの化合物の使用を含む。
【０１３８】
本発明のさらに別の態様により、哺乳動物（特にヒト）における血管過透過性、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物またはその塩の使用が提供される。
【０１３９】
本願を通じて引用されている全ての参考文献、特許および公開特許出願の内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物のスクリーニングのためのアッセイ
本明細書で議論し、当業界で報告されているＣＸＣＲ３阻害における化合物のイン・ビトロでの効力は、下記に詳細に記載の手順によって求めることができる。
【０１４１】
ｈＣＸＣＲ３へのＩＰ−１０結合の阻害
ヒトＣＸＣＲ３を発現するＣＨＯ細胞または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８活性化マウス脾細胞で、放射性リガンド結合アッセイを行った。いずれの化合物もＤＭＳＯに溶かし、最終ＤＭＳＯ濃度１％（体積比）でアッセイを行った。［１２５Ｉ］標識ＩＰ−１０をパーキン・エルマー（Perkin Elmer）から購入し、５０ｐＭ／アッセイで用いた。
【０１４２】
化合物をＤＭＳＯで連続希釈してから、ｈＣＸＣＲ３を発現するＣＨＯ細胞膜（３μｇ／ウェル）および［１２５Ｉ］−ＩＰ−１０を含むアッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５％ＢＳＡ）で希釈する。反応液を室温で９０分間インキュベートしてから、０．３％ポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／Ｃフィルタープレート（Perkin Elmer）に移し入れて４℃で２時間経過させた。フィルタープレートを氷冷した洗浄緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５００ｍＭ  ＮａＣｌ）で６回洗浄し、乾燥させてから、各ウェルに５０μＬ／ウェルのマイクロシンチ（Microscint）を加える。バックグラウンド結合を１００ｎＭ  ＩＰ−１０で測定し、対照総結合を被験化合物に代えてＤＭＳＯを加えることで求めて、パッカード・トップカウント（Packard Topcount）シンチレーションカウンタでプレートをカウントする。放射能値（ｃｐｍ）を用いて、所定の化合物濃度での阻害パーセントを計算し、データを半対数プロットでＳ字曲線に適合させて、ＩＣ５０値を求めた。
【０１４３】
ｈＣＸＣＲ３を発現する細胞でのＩＰ−１０誘発細胞内カルシウム放出の阻害
カルシウムフラックスアッセイを、ヒトＣＸＣＲ３およびＧα１６カップリングタンパク質を発現するＣＨＯ細胞で行った。いずれの化合物もＤＭＳＯに溶かし、最終ＤＭＳＯ濃度１％（体積比）でアッセイを行った。ヒトＩＰ−１０を、ペプロテク（Peprotech）で購入し、最終アッセイ濃度３０ｎＭで用いた。
【０１４４】
すなわち、２．５μＭ  Ｆｌｕｏ−４色素（Molecular Probes）を含むアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．１％ウシ血清アルブミンおよび２．５ｍＭ  プロベネシド（Probenocid）のハンクス緩衝生理食塩溶液）中、５００００／ウェルでマイクロタイタープレートに細胞を懸濁させ、室温で６０から９０分間インキュベートしてから、色素を含まないアッセイ緩衝液に再懸濁させた。細胞に化合物を加え、次にＩＰ−１０を加え、時間の関数として蛍光の変化を測定することで、ＦＬＩＰＲ装置（Molecular Devices）でカルシウムフラックスアッセイを行った。蛍光の最大値および最小値を、それぞれ３００ｎＭ  ＥＰ−１０および緩衝液添加を用いて求めた。蛍光値を用いて、所定化合物濃度での阻害パーセントを計算し、データを半対数プロットでＳ字曲線に適合させて、ＩＣ５０値を求めた。
【０１４５】
トランスウェル（Transwell）フォーマットでの走化性アッセイ
ケモカイン受容体トランスフェクションＢＡ／Ｆ３細胞、ＰＨＡ活性化ヒト末梢血単核球または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８活性化マウス脾細胞を用いて、走化性アッセイを行った。いずれの化合物も、ＤＭＳＯに溶かした。アッセイはいずれも、最終ＤＭＳＯ濃度１％（体積比）で行った。ヒトＩＰ−１０をペプロテクから購入し、濃度１２５ｎｇ／ｍＬで用いた。
【０１４６】
すなわち、細胞をＲＰＭＩ１６４０に再懸濁させ、室温で試験品またはＤＭＳＯとともに室温で１０分間前インキュベートしてから、走化性アッセイで用いた。トランスウェルプレートの下側のチャンバに、走化性リガンドを含有するか含有しないＰＢＳ０．１％ＢＳＡ（重量／体積）６００μＬずつを充填した。前インキュベーション時に上記で用いたものに相当する試験品の濃度のものを、リガンドを含むウェルに加えた。ＤＭＳＯのみの存在下に最大走化性を測定した。フィルターユニットをウェルに入れ、前処理した細胞を容量１００μＬで加えた。３７℃で２時間のインキュベーション後、血球計、粒子カウンタまたは光学画像システムによってアッセイの評点を行った。
【０１４７】
略称
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＯＡｃ：酢酸
ｉ−ＰｒＯＨ：２−プロパノール
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ラセミ−ＢＩＮＡＰ：（±）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ：（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ：（Ｓ）−（−）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン
ＤＰＰＦ：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＦＨ：フルオロ−ｎ，ｎ，ｎ′，ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
キサントホス：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
ＳＥＭＣｌ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＰＰＴＳ：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＤＭＦＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＡｃＣＮ：アセトニトリル。
【０１４８】
下記の実施例は、それらの製造で用いた最終的な一般手順に従って並べたものである。新規な中間体を得る合成経路については、それらの名称の後に括弧に一般手順（文字コード）を順次挙げることで詳細に説明している。このプロトコールの作業例を下記に示してある。分析データは、一般手順内または実施例の表中で定義される。別段の断りがない限り、１Ｈまたは１３Ｃ  ＮＭＲデータはいずれも、バリアン・マーキュリー・プラス（Varian Mercury Plus）４００ＭＨｚまたはブルカー（Bruker）ＤＲＸ４００ＭＨｚ装置で得たものであり、化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で示してある。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析データは、実験内で詳細に記載しているか、表１に示した括弧内の方法の小文字を用いてＨＰＬＣ条件の表を参照している。
【０１４９】
表１．ＨＰＬＣ法のリスト
【０１５０】
【表１】
2009523816.tif 000021
【０１５１】
本願に開示の大半の化合物を構築するのに用いた一般的合成図式について、下記の図式１から１８に示している。
【０１５２】
一般手順の文字コードは、最終生成物を得る上での合成経路を構成するものである。経路決定の作業例を、例として（限定的なものではない）実施例＃Ｄ１５を用いて下記に示す。実施例＃Ｄ１５の合成は、一般手順Ｎ（図式５）を用いて行った。すなわち、下記の通りである。
【０１５３】
【化３７】
2009523816.tif 000022
【０１５４】
この反応のアミン原料を、経路（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｍ）を用いて製造した（図式１および５）。これは以下の手順となり、そこでは一般手順Ｎで用いられるアミン原料は、所定の順序で手順Ｂ、Ｃ、ＤおよびＭに従って得られた生成物である。
【０１５５】
【化３８】
2009523816.tif 000023
【０１５６】
図式１．２−イミノベンズイミダゾールを得る一般合成経路（一般手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＪまたはＧ）
【０１５７】
【化３９】
2009523816.tif 000024
【０１５８】
図式２．２−イミノベンズイミダゾール類を得る一般合成経路（一般手順Ｈ、Ｉ）
【０１５９】
【化４０】
2009523816.tif 000025
【０１６０】
図式３．２−イミノベンズイミダゾールを得る一般合成経路（一般手順Ｋ）
【０１６１】
【化４１】
2009523816.tif 000026
【０１６２】
図式４．２−イミノベンズイミダゾール類を得る一般合成経路（一般手順Ｌ）
【０１６３】
【化４２】
2009523816.tif 000027
【０１６４】
図式５．ＢＯＣ保護アミン類の脱保護（一般手順Ｍ、Ｎ、Ｒ）
【０１６５】
【化４３】
2009523816.tif 000028
【０１６６】
図式６．２−イミノベンズイミダゾール類を得る一般合成経路（一般手順Ｐ）
【０１６７】
【化４４】
2009523816.tif 000029
【０１６８】
図式７．２−イミノベンズイミダゾール類を得る一般合成経路（一般手順Ｑ）
【０１６９】
【化４５】
2009523816.tif 000030
【０１７０】
図式８．２−イミノベンズイミダゾール類を得る一般合成経路（一般手順Ｔ、Ｕ）
【０１７１】
【化４６】
2009523816.tif 000031
【０１７２】
図式９．２−イミノベンズイミダゾール類を得る一般合成経路（一般手順Ｃ、Ｄ、Ｖ、Ｗ）
【０１７３】
【化４７】
2009523816.tif 000032
【０１７４】
図式１０．２−イミノベンズイミダゾール類を得る一般合成経路（一般手順Ｘ）
【０１７５】
【化４８】
2009523816.tif 000033
【０１７６】
図式１１．２−イミノベンズイミダゾール（一般手順Ｙ）
【０１７７】
【化４９】
2009523816.tif 000034
【０１７８】
図式１２．２−イミノベンズイミダゾール類を得る一般合成経路（一般手順Ｚ）
【０１７９】
【化５０】
2009523816.tif 000035
【０１８０】
図式１３．保護２−アミノベンズイミダゾール類の形成（一般手順ＡＡ、ＢＢ）
【０１８１】
【化５１】
2009523816.tif 000036
【０１８２】
図式１４．ベンジル−（２−クロロエチル）−アルキルアミンを得る一般合成経路（一般手順ＣＣ、ＤＤ）
【０１８３】
【化５２】
2009523816.tif 000037
【０１８４】
図式１５．オキシム形成の一般合成経路（一般手順ＥＥ）
【０１８５】
【化５３】
2009523816.tif 000038
【０１８６】
図式１６．カルボニルのカルバノールへの還元（一般手順ＦＦ）
【０１８７】
【化５４】
2009523816.tif 000039
【０１８８】
図式１７．２−イミノベンズイミダゾールを得る一般合成経路（一般手順ＦＦ）
【０１８９】
【化５５】
2009523816.tif 000040
【０１９０】
図式１８．アミンのアシル化（一般手順Ｓ）
【０１９１】
【化５６】
2009523816.tif 000041
【０１９２】
一般手順のリスト
一般手順Ａ：アニリンのニトロベンゼンへの参加
一般手順Ｂ：アミンのハロ−ニトロベンゼンへの付加
一般手順Ｃ：ニトロベンゼン環のアニリンへの還元
一般手順Ｄ：２−アミノベンズイミダゾールの形成
一般手順Ｅ：２−アミノベンズイミダゾールのアルキル化による２−イミノベンズイミダゾールの形成
一般手順Ｆ：アミンによるスルホン酸の置き換え
一般手順Ｇ：ニトロベンゼンの２−アミノベンズイミダゾールへの変換
一般手順Ｈ：２−アミノベンズイミダゾールのアルキル化とそれに続くケトンの還元
一般手順Ｉ：２級アルコールのアルケンへの変換
一般手順Ｊ：２−アミノベンズイミダゾールの形成
一般手順Ｋ：スルフィドのスルホキシドへの酸化
一般手順Ｌ：Ｎ−１−アセトアミド−置換２−アミノベンズイミダゾールの形成
一般手順Ｍ：ＢＯＣ保護アミンの脱保護
一般手順Ｎ：アミンのアシル化またはスルホニル化とそれに続く２−アミノベンズイミダゾールのアルキル化
一般手順Ｏ：Ｎ−１，Ｎ−３−ジアセトアミド置換２−アミノベンズイミダゾールの形成
一般手順Ｐ：７−ハロ−２−アミノベンズイミダゾールの公差カップリング
一般手順Ｑ：アルケンの還元
一般手順Ｒ：アミンのアシル化とそれに続くニトリルの加水分解
一般手順Ｓ：アミンのアシル化
一般手順Ｔ：アルケンのシクロプロパン化
一般手順Ｕ：ＣＢｚ基の脱離
一般手順Ｖ：ニトロ−フェニルアミノ−プロピオン酸の合成
一般手順Ｗ：カルボン酸のカルボキサミドへの変換
一般手順Ｘ：アミドのアミンへの還元
一般手順Ｙ：シアノグアニジンの形成
一般手順Ｚ：アリールブロマイドのウールマンカップリング
一般手順ＡＡ：保護２−アミノベンズイミダゾールの形成
一般手順ＢＢ：カーバメート保護２−アミノベンズイミダゾールの脱保護
一般手順ＣＣ：アミンのアルデヒドによる還元的アミノ化
一般手順ＤＤ：１級アルコールのクロライドへの変換
一般手順ＥＥ：オキシム形成
一般手順ＦＦ：カルボニルのカルバノールへの還元。
【０１９３】
一般手順の文字コードは、最終生成物を得る上での合成経路を構成するものである。経路決定の作業例を、例として（限定的なものではない）実施例＃Ｄ１７を用いて下記に示す。実施例＃Ｄ１７の合成は、表５に詳細に説明される一般手順Ｇを用いて行った。すなわち、下記の通りである。
【０１９４】
一般手順Ａ：アニリンのニトロベンゼンへの酸化
アニリン化合物（好ましくは１当量）の極性プロトン性溶媒（好ましくは酢酸）溶液を、酸化剤（好ましくは過ホウ酸ナトリウム・４水和物）の極性プロトン性溶媒（好ましくは酢酸）溶液に加える。反応混合物を、約０℃から１００℃（好ましくは５５℃）の温度に維持する。酸化剤添加から約３０分後に、反応混合物を室温に到達させ、有機溶媒（好ましくはジエチルエーテルおよび酢酸エチル）および水を加える。有機層を分離し、塩基性水溶液（好ましくは飽和重炭酸ナトリウム）で繰り返し洗浄する。有機層を脱水し、濾過し、濃縮する。
【０１９５】
一般手順Ａの説明
製造＃１：２−フルオロ−１−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
【０１９６】
【化５７】
2009523816.tif 000042
【０１９７】
２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（６４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の酢酸（７ｍＬ）溶液を、加熱して約５５℃とした過ホウ酸ナトリウム・４水和物の酢酸（７ｍＬ）溶液に滴下した。添加から約３０分後に、反応混合物を冷却して室温とし、ジエチルエーテルおよび酢酸エチル（１０：１）および水で希釈した。有機層を分離し、中性ｐＨが得られるまで飽和重炭酸ナトリウムで繰り返し洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物５６０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ６．４６分（表１、方法ａ）。
【０１９８】
一般手順Ｂ：アミンのハロ−ニトロベンゼンへの付加。約１から２０当量のアミン（好ましくは２．２５当量）に、約０から５当量の有機塩基（好ましくはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは２当量）およびハロ−ニトロベンゼン（好ましくは１当量）を、有機溶媒中または無希釈（好ましくは無希釈）で合わせる。反応混合物を約０℃から２００℃（好ましくは１００℃）で約１から１０日間（好ましくは３日間）攪拌する。反応混合物を濃縮し、有機溶媒（好ましくはジエチルエーテル）で希釈し、酸性水溶液（好ましくは１Ｎ  ＨＣｌ）と次にブラインで洗浄する。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
【０１９９】
一般手順Ｂの説明
製造＃２：［３−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２００】
【化５８】
2009523816.tif 000043
【０２０１】
１，２−ジクロロ−３−ニトロ−ベンゼン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を合わせ、加熱して約１００℃とした。約３日後、反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、［３−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．８ｇを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ７．５１分（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２４４．０。
【０２０２】
一般手順Ｃ：ニトロベンゼン環のアニリンへの還元。ニトロベンゼン化合物の極性プロトン性溶媒（好ましくは酢酸）溶液に、金属系還元剤（好ましくは鉄）（約１から１０当量、好ましくは４当量）を加える。反応混合物を、約０℃から１００℃（好ましくは２５℃）で約２から約４８時間（好ましくは１５時間）攪拌する。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮する。粗生成物を有機溶媒（好ましくはジエチルエーテル）に溶かし、鉄キレート剤（好ましくはＥＤＴＡ）で飽和させておいた塩基性水溶液（好ましくは２Ｎ  ＮａＯＨ）で洗浄する。有機層をブラインでさらに洗浄し、濾過し、減圧下に濃縮する。
【０２０３】
一般手順Ｃの説明
製造＃３：［３−（２−アミノ−６−クロロ−フェニルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０４】
【化５９】
2009523816.tif 000044
【０２０５】
［３−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１６０ｍＬ）溶液に室温で、鉄粉（３．７ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間攪拌後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルに溶かし、ＥＤＴＡで飽和させておいた２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、［３−（２−アミノ−６−クロロ−フェニルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応に用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣＲｔ６．０５分（表１、方法ａ）。
【０２０６】
一般手順Ｄ：２−アミノベンズイミダゾールの形成。フェニレンジアミンの有機溶媒（好ましくはエタノール）溶液に、約０から１０当量の有機塩基（好ましくは酢酸ナトリウム、好ましくは５当量）を加え、次に約１から３当量の臭化シアンの有機溶媒（好ましくはアセトニトリル、好ましくは１．５当量）溶液を加える。約２５℃で約２０時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮する。粗混合物を有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）で希釈し、生成物を濾過によって単離し、水系後処理によって取り、クロマトグラフィーによって精製する。
【０２０７】
一般手順Ｄの説明
製造＃４：［３−（２−アミノ−６−クロロ−フェニルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０８】
【化６０】
2009523816.tif 000045
【０２０９】
［３−（２−アミノ−６−クロロ−フェニルアミノ）−プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２６０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（５．５ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加え、次に５Ｎ臭化シアンのアセトニトリル溶液（４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約２０時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：１％Ｅｔ３Ｎ含有５％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、［３−（７−クロロ−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．９ｇを褐色油状物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．０５分、６．０７（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３３９．０、３４１．１（３：１）。
【０２１０】
【表２】
2009523816.tif 000046
【０２１１】
一般手順Ｅ：２−アミノベンズイミダゾールのアルキル化による２−イミノベンズイミダゾールの形成。２−アミノベンズイミダゾールの有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）溶液に、約１から５当量のアルキル化剤（好ましくは１当量）を加える。反応混合物を約０℃から１５０℃（好ましくは室温）で約１から５日間（好ましくは１日）攪拌する。反応混合物を有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）で希釈し、濾過するか、クロマトグラフィーによって精製する。
【０２１２】
一般手順Ｅの説明
実施例＃１：Ｎ−（３−｛３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−７−クロロ−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−プロピル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド臭化水素酸塩
【０２１３】
【化６１】
2009523816.tif 000047
【０２１４】
Ｎ−［３−（７−クロロ−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチル−ベンゾアミジン（１０４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約２０時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、濾過して、Ｎ−（３−｛３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−７−クロロ−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−プロピル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド臭化水素酸塩１２０ｍｇを白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．０５分（表１、方法ａ）、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４０．０。
【０２１５】
【表３】
2009523816.tif 000048
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【０２１６】
一般手順Ｆ：アミンによるスルホン酸置き換え
攪拌バーを入れた圧力管に、約０．５から２当量のスルホン酸（好ましくは１当量）および約２から２０当量の相当するアミン（好ましくは２０当量）を加える。得られた混合物を、約１２０℃から１５０℃（好ましくは１５０℃）で約２から５時間（好ましくは４時間）にわたり加圧下に加熱する。反応液を冷却して室温とした後、生成物を、適切な溶媒（例えば、水、塩化メチレン、ジエチルエーテル；好ましくは水）で沈澱させるか、水−有機抽出法（例えば、水−塩化メチレン抽出）によって単離する。
【０２１７】
一般手順Ｆの説明
製造＃５：（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−プロピルアミン
【０２１８】
【化６２】
2009523816.tif 000097
撹拌バーの入った封管中の１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−スルホン酸（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ−プロピルアミン（１．６ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、約１５０℃で約４時間加熱した。得られた混合物を冷却して室温とし、攪拌しながら水（２から５ｍＬ）を加えた。沈澱固体を濾過し、最少量の水で洗浄し、風乾して、（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−プロピルアミン（１４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ４．３分（表１、方法ａ）。それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０２１９】
一般手順Ｇ：ニトロベンゼンの２−アミノベンズイミダゾールへの変換。約１から２０当量のアミン（好ましくは１０当量）および約１から５当量のハロ−ニトロベンゼン（好ましくは１当量）を無希釈またはプロトン性有機溶媒（好ましくはエタノール）中で合わせる。反応混合物を、約０℃から２００℃（好ましくは１２０℃）で約１から１００時間（好ましくは４時間）攪拌する。冷却してほぼ室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮する。分子中にカルボン酸が存在する場合、粗カルボン酸を有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）に溶かすことで、エステルへの変換を行うことができる。約１から５当量の有機塩基を加え（好ましくは炭酸カリウム、好ましくは１．２当量）、次に約０．０１から約１０当量のアルキル化剤（好ましくは１．０当量）を加える。反応が完了した後、水系抽出によって粗エステルを得て、それを直接次の段階で用いる。粗ニトロベンゼン化合物を有機溶媒（好ましくはエタノール）に溶かした溶液に、約０．０１から１０当量のパラジウム／炭素（好ましくは０．１当量）を加える。水素ガスを溶液に約５分間吹き込み、その後に水素雰囲気を風船によって維持する。約１から５日（好ましくは２日）後、反応混合物を次の反応で直接用いるか、濾過し、濃縮する。反応混合物を濾過し、濃縮する場合、粗生成物はクロマトグラフィーによって精製することができる。反応混合物を直接用いる場合、反応混合物を窒素でパージし、約１から５当量の臭化シアン（好ましくは２当量）を加える。約１から４８時間後（好ましくは１５時間後）、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２２０】
一般手順Ｇの説明
製造＃６：１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン
【０２２１】
【化６３】
2009523816.tif 000098
【０２２２】
３３％メチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−１−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（１．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１２０℃で約４時間加熱した。冷却してほぼ室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗メチル−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−アミンのエタノール溶液に、パラジウム／炭素（８０６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスを溶液に約５分間吹き込んでから、風船で水素雰囲気を維持した。約５時間後、反応混合物を窒素でパージし、臭化シアンのアセトニトリル溶液（３．０ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。約１５時間後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで磨砕して、１，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イリデンアミン臭化水素酸塩１．３ｇを黄褐色固体として得て、それは直接用いることができたか、さらにＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ３．９０分（表１、方法ａ）、ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋１６２．２。
【０２２３】
【表４】
2009523816.tif 000099
【０２２４】
一般手順Ｈ：２−アミノベンズイミダゾールのアルキル化とそれに続くケトンの還元。ベンズイミダゾール（好ましくは１当量）および約１から５当量のハロアセトフェノン（好ましくはブロモアセトフェノン、好ましくは１当量）を有機溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）中で合わせる。反応混合物を約０℃から６０℃（好ましくは２５℃）で約１から７２時間（好ましくは２時間）攪拌する。反応混合物に、約１から１０当量の水素化物還元剤（好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは１当量）および有機溶媒（好ましくはイソプロパノール）を加える。反応混合物を約０℃から８０℃（好ましくは２５℃）で約１から２４時間（好ましくは２時間）攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、エタノールで磨砕して懸濁液を得て、それを濾過によって回収し、真空乾燥する。
【０２２５】
一般手順Ｈの説明
製造＃７：１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノール
【０２２６】
【化６４】
2009523816.tif 000100
【０２２７】
１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン（０．６７５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（１．２８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）を合わせ、約２５℃で攪拌した。約２時間後、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７４ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（４．６ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた溶液を約２５℃で攪拌した。約２時間後、混合物を濃縮し、残留物をエタノールで磨砕し、濾過して、１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノール１．９２ｇを白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ１．５７分（表１、方法ｄ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４６．２。
【０２２８】
一般手順Ｉ：２級アルコールのアルケンへの変換。アルコール（好ましくは１当量）および約１から５０当量の塩素化剤（好ましくは塩化チオニル、好ましくは１１当量）を有機溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）中で合わせる。反応混合物を約０℃から２００℃（好ましくは１３０℃）で約１から７２時間（好ましくは６時間）攪拌する。反応混合物を濃縮し、有機溶媒（好ましくは塩化メチレン）に溶かし、水および塩基性水溶液で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮する。残留物を有機溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）に溶かし、約１００℃から２５０℃（好ましくは１８０℃）で約１から５日間（好ましくは２日間）加熱する。別法として、約５から１５０分間（好ましくは１５分間）にわたりシングルモードマイクロ波照射を用いて、約１００℃から２５０℃（好ましくは１８０℃）で溶液を加熱する。反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製する。
【０２２９】
一般手順Ｉの説明
製造＃８：１−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ビニル］−３−メチル−１−３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イリデンアミン
【０２３０】
【化６５】
2009523816.tif 000101
【０２３１】
１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−エタノール（０．１００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．３７８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を合わせ、約２５℃で攪拌した。約１６時間後、溶液を加熱して約１３０℃とした。約６時間後、反応混合物を室温で冷却し、減圧下に濃縮し、塩化メチレンに溶かし、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物に、ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加え、混合物をシングルモードマイクロ波照射を用いて約１８０℃で約１５分間加熱した。反応混合物を、４０％から６０％ＭｅＣＮ：水を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製して、１−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ビニル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イリデンアミン０．０４９ｇを白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ１．８８分（表１、方法ｄ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３２８．４。
【０２３２】
一般手順Ｊ：２−アミノベンズイミダゾールの形成。約１から２０当量のアミン（好ましくは２．２５当量）、約０から５当量の有機塩基（好ましくはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは２当量）およびハロ−ニトロベンゼン（好ましくは１当量）を有機溶媒中または無希釈（好ましくは無希釈）で合わせる。反応混合物を約０℃から２００℃（好ましくは１００℃）で約１から１０日間（好ましくは３日間）攪拌する。反応混合物を濃縮し、有機溶媒（好ましくはジエチルエーテル）で希釈し、酸性水溶液（好ましくは１Ｎ  ＨＣｌ）と次にブラインで洗浄する。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。粗ニトロベンゼン化合物の極性プロトン性溶媒（好ましくは酢酸）溶液に、約１から１０当量の還元剤（好ましくは鉄、好ましくは４当量）を加える。反応混合物を約０℃から１００℃（好ましくは２５℃）で約２から４８時間（好ましくは１５時間）攪拌する。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮する。粗生成物を有機溶媒（好ましくはジエチルエーテル）に溶かし、鉄キレート剤（好ましくはＥＤＴＡ）で飽和させておいた塩基性水溶液（好ましくは２Ｎ  ＮａＯＨ）で洗浄する。有機層をブラインでさらに洗浄し、濾過し、減圧下に濃縮する。粗フェニレンジアミンの有機溶媒（好ましくはエタノール）溶液に、約０から１０当量の有機塩基（好ましくは酢酸ナトリウム、好ましくは５当量）を加え、次に約１から３当量の臭化シアンの有機溶媒（好ましくはアセトニトリル、好ましくは１．５当量）溶液を加える。約２５℃で約２０時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮する。粗混合物を有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）で希釈し、生成物を濾過によって単離し、水系後処理によって取り、クロマトグラフィーによって精製する。
【０２３３】
一般手順Ｊの説明
製造＃９：［３−（２−アミノ−６−クロロ−フェニルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３４】
【化６６】
2009523816.tif 000102
【０２３５】
１，２−ジクロロ−３−ニトロ−ベンゼン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を合わせ、加熱して約１００℃とした。約３日後、反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、［３−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．８ｇを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ７．５１分（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２４４．０。上記ニトロアニリンの酢酸（５３ｍＬ）溶液に室温で、鉄粉（１．２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。約１５時間攪拌後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルに溶かし、ＥＤＴＡで飽和させておいた２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層をさらにブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、［３−（２−アミノ−６−クロロ−フェニルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．０５分（表１、方法ａ）。粗フェニレンジアミンのＥｔＯＨ（９８ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（１．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）と次に５Ｎ臭化シアンのアセトニトリル溶液（１．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約２０時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：１％Ｅｔ３Ｎ含有５％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、［３−（７−クロロ−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３ｇを褐色油状物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．０５分（表１、方法ａ）、ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３３９．０、３４１．１（３：１）。
【０２３６】
一般手順Ｋ：スルフィドのスルホキシドへの酸化。スルフィド（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくは塩化メチレン）溶液に、約０．５から２．０当量の酸化剤（好ましくはＭＣＰＢＡ、好ましくは１．１当量）を加える。反応混合物を約０℃から１００℃（好ましくは、室温）で約１０分間から１５時間（好ましくは２時間）攪拌し、有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）で希釈する。生成物は、濾過によって単離することができるか、水系後処理によって取ることができる。
【０２３７】
一般手順Ｋの説明
製造＃１０：１−（４−クロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イリデンアミン塩酸塩
【０２３８】
【化６７】
2009523816.tif 000103
【０２３９】
１−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イリデンアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に室温で、工業用ＭＣＰＢＡ（７０％、２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間後、反応混合物を酢酸エチル（４ｍＬ）で希釈し、濾過して、１−（４−クロロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イリデンアミン塩酸塩１４ｍｇを白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ４．７４分（表１、方法ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２０．１。
【０２４０】
一般手順Ｌ：Ｎ−１−アセトアミド置換２−アミノベンズイミダゾールの形成。約１当量のアミンの有機溶媒（好ましくはエーテル）溶液に、約０．５から５．０当量の有機塩基（好ましくはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは１．０当量）を加え、次に約０．５から２．０当量のクロロアセチルクロライド（好ましくは１．０当量）を加える。反応混合物を約０℃から５０℃（好ましくは室温）で約４時間攪拌する。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮する。粗反応混合物を有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）に溶かし、約０．５から約３．０当量の１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン（好ましくは１．０当量）を加える。約２０時間後、有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）を加え、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮する。粗生成物は、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２４１】
一般手順Ｌの説明
製造＃１１：２−（２−アミノ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
【０２４２】
【化６８】
2009523816.tif 000104
【０２４３】
メチル−フェニル−アミン（５３６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５６５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に、室温でクロロ−アセチルクロライド（５６５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。約４時間攪拌後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。粗反応混合物をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン（６６６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。約２０時間攪拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮してアセトニトリルを除去し、２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、得られた沈澱を回収して、２−（２−アミノ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド２１０ｍｇを白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ４．８１分（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２８１．１。
【０２４４】
一般手順Ｍ：ＢＯＣ保護アミンの脱保護。保護アミンの好適な溶媒（好ましくは塩化メチレン）中溶液に、等量のトリフルオロ酢酸を加える。反応液を室温で約１から２４時間（好ましくは１時間）攪拌し、その後に溶媒を除去する。得られた残留物をプロトン性溶媒（好ましくはメタノール）に溶かし、約１から５当量（好ましくは３当量）の樹脂結合捕捉剤塩基（好ましくはＭＰ−カーボネート）を加え、反応液を約３０分から２時間（好ましくは１時間）攪拌する。反応液を濾過し、濃縮し、溶媒（好ましくは酢酸エチル）に再度溶解させる。ＨＣｌのエーテル系溶媒溶液（好ましくは１．０Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル）を加えることで、生成物を沈澱させることができる。得られた固体を減圧濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。
【０２４５】
一般手順Ｍの説明
＃１２の製造：７−クロロ−１−ピペリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン
【０２４６】
【化６９】
2009523816.tif 000105
【０２４７】
３−（２−アミノ−７−クロロ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で約２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。ＭＰ−カーボネート樹脂（６．２ｇ、１８ｍｍｏｌ、２．８９ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、反応液を約１時間攪拌した。反応液を濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かした。１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（９．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた固体を真空濾過によって回収し、エーテルで洗浄した。固体を真空乾燥して、７−クロロ−１−ピペリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン（１．０２ｇ、８２％）を黄褐色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ３．８１４分（表１、方法ａ）。
【０２４８】
一般手順Ｎ：アミンのアシル化またはスルホン化とそれに続く２−アミノベンズイミダゾールのアルキル化。連結（tethered）２級アミンを含む２−アミノベンズイミダゾールの有機溶媒（好ましくは塩化メチレン）溶液に約７８℃から５０℃（好ましくは０℃）で、約１．０から１０．０当量のジイソプロピルエチルアミン（好ましくは５．０当量）を加え、次に約０．５から２．０当量のアセチル化試薬またはスルホニル化試薬（好ましくは酸塩化物またはイソシアネートまたはスルホニルクロライド、好ましくは１．１当量）の有機溶媒（好ましくは塩化メチレン）溶液を加える。添加後、反応混合物を昇温させて室温とし、約１時間攪拌する。反応混合物を約半量でプロトン性溶媒（好ましくはメタノール）で希釈し、約１．０から１０当量のＭＰ−カーボネート（好ましくは５当量）を加える。約３時間攪拌後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮する。粗反応混合物を有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）に溶かし、求電子剤を加える。約１５時間後、粗生成物を有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）での磨砕またはクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２４９】
一般手順Ｎの説明
実施例＃２：Ｎ−（３−｛３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−７−クロロ−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−プロピル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド臭化水素酸塩
【０２５０】
【化７０】
2009523816.tif 000106
【０２５１】
７−クロロ−１−（３−メチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン・２ＨＣｌ塩（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に約０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、次に１．０Ｍベンゼンスルホニルクロライドの塩化メチレン溶液（１６６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を昇温させて室温とし、約１時間攪拌した。反応混合物を半量でメタノールで希釈し、ＭＰ−カーボネート（２５０ｍｇ）を加えた。約３時間攪拌後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。粗反応混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。約１５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を酢酸エチルで磨砕して、Ｎ−（３−｛３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−７−クロロ−２−イミノ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−プロピル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド臭化水素酸塩８ｍｇを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．３５分（表１、方法ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５７６．４。
【０２５２】
【表５】
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【０２５３】
一般手順Ｏ：Ｎ−１，Ｎ−３−ジアセトアミド置換２−アミノベンズイミダゾールの形成
アミンの有機溶媒（好ましくはエーテル）溶液に、約０．５から５．０当量の有機塩基（好ましくはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは１．０当量）と次に約０．５から２．０当量のクロロアセチルクロライド（好ましくは１．０当量）を加える。反応混合物を約０℃から５０℃（好ましくは室温）で約４時間攪拌する。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮する。粗反応混合物を有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）に溶かし、約０．５から３．０当量の１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン（好ましくは１．０当量）を加えた。約２０時間後、有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）を加え、反応混合物を濾過する。粗生成物を、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２５４】
一般手順Ｏの説明
製造＃１３：２−｛２−イミノ−３−［（メチル−フェニル−カルバモイル）−メチル］−２，３−ジヒドロ−５−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
【０２５５】
【化７１】
2009523816.tif 000134
【０２５６】
メチルフェニルアミン（５３６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５６５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に室温で、クロロアセチルクロライド（５６５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下する。約４時間攪拌後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮する。粗反応混合物をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン（６６６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。約２０時間攪拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過して、２−｛２−イミノ−３−［（メチル−フェニル−カルバモイル）−メチル］−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド２８ｍｇを白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ５．４５分（表１、方法ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２８．２。
【０２５７】
【表６】
2009523816.tif 000135
【０２５８】
一般手順Ｐ：７−ハロ−２−アミノベンズイミダゾールの交差カップリング。７−ハロ−ベンズイミダゾール（好ましくはブロモまたはクロロ）、約０．０１から１．０当量のパラジウム塩（好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３、好ましくは０．０５当量）、約０．０１から１．０当量のホスフィンリガンド（好ましくは／Ｂｕ３ＰＨＢＦ４、好ましくは０．１０当量）および約１から５当量の塩基（好ましくはＮａ２ＣＯ３、好ましくは３当量）の有機溶媒（好ましくはジオキサン）およびプロトン性溶媒（好ましくは水）を含む溶媒混合物溶液を、それに窒素を約５分間吹き込むことで脱気する。アルキニルカップリング相手の場合、約０．０１から１．０当量（好ましくは０．１０当量）の銅塩（好ましくはＣｕＩ）も加える。約１から１０当量のカップリング相手を加え（好ましくは、ボロン酸またはボロン酸化合物、好ましくは２当量）、反応混合物を加熱して約１００℃とする。約１５時間後、反応混合物を冷却してほぼ室温とし、濾過し、濃縮して、カップリング生成物を得て、それは直接用いることができるか、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２５９】
一般手順Ｐの説明
製造＃１４：１−メチル−７−ビニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン
【０２６０】
【化７１】
2009523816.tif 000136
【０２６１】
７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＰＨＢＦ４（１６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液を、それに窒素を約５分間吹き込むことで脱気した。４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１９４μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して約１００℃とした。約１５時間後、反応混合物を冷却してほぼ室温とし、濾過し、濃縮して、１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イリデンアミンを含む粗混合物２４７ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ４．３８分（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋１７４．３。
【０２６２】
一般手順Ｑ：アルケンの還元。アルケンの有機溶媒（好ましくはエタノール）溶液にほぼ室温で、約０．０１から１．０当量のパラジウム／炭素（好ましくは０．０５当量）を加える。水素ガスを溶液に約５分間吹き込み、水素雰囲気を風船で維持する。約２０時間後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮する。粗生成物を直接用いることができるか、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２６３】
一般手順Ｑの説明
製造＃１５：１−メチル−７−ペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン
【０２６４】
【化７２】
2009523816.tif 000137
【０２６５】
１−メチル−７−（（Ｅ）−ペント−１−エンイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン（１３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（６．３ｍＬ）溶液にほぼ室温で、１０％パラジウム／炭素（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスを溶液に約５分間吹き込み、水素雰囲気を風船で維持した。約２０時間後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、１−メチル−７−ペンチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イリデンアミン８０ｍｇを白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ５．４９分（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２１８．２。
【０２６６】
一般手順Ｒ：アミンのアシル化とそれに続くニトリルの加水分解。連結２級アミンを含む２−アミノベンズイミダゾールの有機溶媒（好ましくは塩化メチレン）溶液に約−７８℃から５０℃（好ましくは０℃）で、約１．０から１０．０当量のジイソプロピルエチルアミン（好ましくは５．０当量）を加え、次に約０．５から２．０当量のアシル化剤（好ましくは１．１当量）の有機溶媒（好ましくは塩化メチレン）溶液を加える。添加後、反応混合物を昇温させて室温とし、約３時間攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗混合物を有機塩基（好ましくはＮａＯＨ）および有機溶媒（好ましくはジオキサン）を含むプロトン性溶媒（好ましくは水）の混合物に溶かす。反応混合物を、約２５℃から１５０℃（好ましくは８０℃）で約３時間加熱する。反応混合物を室温に到達させ、水系後処理で取る。粗生成物は、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２６７】
一般手順Ｒの説明
製造＃１６：Ｎ−［３−（２−アミノ−７−クロロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチル−イソフタルアミド
【０２６８】
【化７３】
2009523816.tif 000138
【０２６９】
７−クロロ−１−（３−メチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン（１１５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に約０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）と次に３−シアノ−ベンゾイルクロライド（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を昇温させて室温とし、約３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗混合物をジオキサン／２Ｎ  ＮａＯＨの１：１混合物（５ｍＬ）に溶かした。約８０℃で約３時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水系後処理で取った。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−［３−（２−アミノ−７−クロロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−プロピル］−Ｎ−メチル−イソフタルアミド３５ｍｇを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ４．３９分（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８６．１。
【０２７０】
一般手順Ｓ：アミンのアシル化。２−アミノベンズイミダゾールの有機溶媒（好ましくは塩化メチレンまたはＴＨＦ、または塩化メチレンとＴＨＦの混合物）溶液にほぼ室温で、約０から５当量の有機塩基（好ましくはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは０または２当量）を加え、次にアシル化試薬を加える。反応完了後、反応混合物を水系後処理によって取り、減圧下に濃縮する。粗生成物を、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２７１】
一般手順Ｓの説明
製造＃１７：［１−メチル−７−ビニル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−（２Ｅ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０２７２】
【化７４】
2009523816.tif 000139
【０２７３】
１−メチル−７−ビニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび塩化メチレンの１：１混合物溶液に室温で、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（８６４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。約２４時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離：３：７から２：３酢酸エチル：ヘプタン）によって精製して、［１−メチル−７−ビニル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−（２Ｅ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステル２００ｍｇを油状物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．７１分（表１、方法ａ）。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３０８．０。
【０２７４】
【表７】
2009523816.tif 000140
【０２７５】
一般手順Ｔ：アルケンのシクロプロパン化。約１から２０当量のジエチル亜鉛（好ましくは１０当量）の有機溶媒（好ましくは塩化メチレン）溶液に約−７８℃から約室温（好ましくは０℃）で、約１から２０当量の有機酸（好ましくはトリフルオロ酢酸、好ましくは１０当量）の有機溶媒（好ましくは塩化メチレン）溶液を加える。約１０分後に、約１当量から２０当量のジヨードメタン（好ましくは１０当量）の有機溶媒（好ましくは塩化メチレン）溶液を加える。約１０分後、アルケンを有機溶媒（好ましくは塩化メチレン）溶液で加え、反応混合物を昇温させてほぼ室温とする。約２０時間後、水系酸（好ましくは１Ｎ  ＨＣｌ）で反応停止し、水系後処理で取る。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２７６】
一般手順Ｔの説明
製造＃１８：［７−シクロプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−（２Ｅ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０２７７】
【化７５】
2009523816.tif 000141
【０２７８】
１Ｍジエチル亜鉛（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に約０℃で、トリフルオロ酢酸（１７７μＬ、２．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液を加える。約１０分後、ジヨードメタン（１８６μＬ、２．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液を加えた。約１０分後、［１−メチル−７−ビニル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−（２Ｅ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステル（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。約２０時間後、水系酸（好ましくは１Ｎ  ＨＣｌ）で反応停止し、水系後処理で取った。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２：３酢酸エチル：ヘプタンで溶離）によって精製して、［７−シクロプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−（２Ｅ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステル４０ｍｇを油状物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．８７分（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３２２．１。
【０２７９】
一般手順Ｕ：ＣＢｚ基の脱離。ベンジルカーバメートの有機溶媒（好ましくはメタノール）溶液にほぼ室温で、約０．０１から１．０当量のパラジウム／炭素（好ましくは０．０５当量）を加える。水素ガスを溶液に約５分間吹き込み、水素雰囲気を風船で維持する。約２時間後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮する。粗生成物を、直接用いることができるか、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２８０】
一般手順Ｕの説明
製造＃１９：７−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン
【０２８１】
【化７６】
2009523816.tif 000142
【０２８２】
［７−シクロプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−（２Ｅ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．４ｍＬ）溶液に室温で、パラジウム／炭素（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスを溶液に約５分間吹き込み、水素雰囲気を風船で維持した。約２時間後、反応混合物濾過し、減圧下に濃縮して、７−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン２０ｍｇを油状物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ４．６０分（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋１８８．２。
【０２８３】
一般手順Ｖ：ニトロ−フェニルアミノ−プロピオン酸の合成。約１から２０当量のアミン（好ましくは２．２５当量）、約０から５当量の有機塩基（好ましくはトリエチルアミン、好ましくは２当量）およびハロ−ニトロベンゼン（好ましくは１当量）を、有機溶媒（好ましくはエタノール）中または無希釈で合わせる。反応混合物を約０℃から２００℃（好ましくは１００℃）で約１から１０日間（好ましくは３日間）攪拌する。その反応混合物にエーテル系溶媒（好ましくはジエチルエーテル）および１から２０当量の水酸化物塩（好ましくはＮａＯＨ）の水溶液（好ましくは２．２当量）を加える。反応混合物を約０℃から４０℃（好ましくは２５℃）で約１から２４時間（好ましくは１時間）攪拌する。有機層を分離し、１から１０当量のプロトン酸（好ましくはＨＣｌのジエチルエーテル溶液または氷酢酸溶液、好ましくは２当量）で処理し、減圧下に濃縮する。
【０２８４】
一般手順Ｖの説明
製造＃２０：３−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸
【０２８５】
【化７７】
2009523816.tif 000143
【０２８６】
２−フルオロ−ニトロベンゼン（２．２８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（２．４９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）およびエタノール８１ｍＬを合わせ、加熱して約８０℃とした。約２日後、反応混合物を放冷して室温とし、ジエチルエーテル８１ｍＬおよび１Ｎ  ＮａＯＨ溶液３６ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で約１時間攪拌した。有機相を分離し、１Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液３０ｍＬで処理した。約１時間後、溶液を濃縮して、所望の生成物３．４４ｇを橙赤色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ２．５５分（表１、方法ｇ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋ＨＣＯ２Ｈ）＋２５４．８。
【０２８７】
一般手順Ｗ：カルボン酸のカルボキサミドへの変換。約１から２０当量のアミン（好ましくは１．２当量）、約０から５当量の有機塩基（好ましくはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは２当量）、ペプチドカップリング試薬（好ましくはＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート）およびカルボン酸（好ましくは１当量）を、有機溶媒（好ましくは塩化メチレン）中で合わせる。反応混合物を約０℃から４５℃（好ましくは２５℃）で約１から７２時間（好ましくは４時間）攪拌する。反応混合物を塩基水溶液（好ましくは炭酸ナトリウム）で洗浄し、減圧下に濃縮するか、別法として溶液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮する。
【０２８８】
一般手順Ｗの説明
製造＃２１：Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピオンアミド
【０２８９】
【化７８】
2009523816.tif 000144
【０２９０】
３−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（０．１０５ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ベンジルアミン（０．０７３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（０．２２６ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）および塩化メチレン１．２５ｍＬを合わせ、約２５℃で攪拌した。約４時間後、反応混合物を塩化メチレンを用いてセライト層で濾過し、濃縮して黄色油状物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ２．０３分（表１、方法ｄ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３１４．２。
【０２９１】
一般手順Ｘ：アミドのアミンへの還元。アミドの有機溶媒（好ましくはＴＨＦまたはジエチルエーテル）溶液にほぼ室温で、約１から１０当量の水素化リチウムアルミニウム（好ましくは約４当量）を加える。約２時間後、水を加え、次にＮａＯＨ水溶液を加え、最後に追加の水を加える。得られたスラリーを濾過し、減圧下に濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２９２】
一般手順Ｘの説明
製造＃２２：（４−ブロモ−フェニル）−［２−（２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−エチル］−アミン
【０２９３】
【化７９】
2009523816.tif 000145
【０２９４】
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アセトアミド（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に室温で、２Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液（４００μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間後、水（４００μＬ）を加え、次に２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４００μＬ）、次に水（８００μＬ）を加えた。得られたスラリーを濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、（４−ブロモ−フェニル）−［２−（２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−エチル］−アミン１０ｍｇを油状物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ５．４８分（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４５．２、３４７．２（１：１）。
【０２９５】
一般手順Ｙ：シアノグアニジンの形成。ジアミンの有機溶媒（好ましくはアセトニトリル）溶液に、約１．０当量から５当量のジフェニルシアノカーボンイミデート（好ましくは１当量）を加える。反応混合物を加熱して約２０℃から２００℃（好ましくは８０℃）とする。反応完了したら、反応混合物を冷却して室温とし、生成物を濾過またはクロマトグラフィーによって単離する。
【０２９６】
一般手順Ｙの説明
製造＃２３：１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−（２Ｅ）−イリデン−シアナミド
【０２９７】
【化８０】
2009523816.tif 000146
【０２９８】
Ｎ−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（２８３μＬ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ジフェニルシアノカーボンイミデート（５９６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約８０℃とした。約６時間後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過して、１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−（２Ｅ）−イリデン−シアナミド２３５ｍｇを色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ４．８１分（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋１７３．２。
【０２９９】
一般手順Ｚ：アリールブロマイドのウールマンカップリング。アリールブロマイドの有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）溶液に、銅塩（好ましくはヨウ化銅）を加え、次にアルコキシド塩基（好ましくはナトリウムメトキシドのメタノール溶液）を加える。溶液を、約室温から約２００℃（好ましくは１４０℃）で約１０分間加熱する。冷却してほぼ室温とした後、反応混合物を水で希釈し、ほぼ室温から約２００℃（好ましくは１５０℃）で約２０分間加熱する。粗生成物を水系後処理によって取り、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる、
一般手順Ｚの説明
製造＃２４：７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルアミン
【０３００】
【化８１】
2009523816.tif 000147
【０３０１】
７−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イリデンアミン臭化水素酸塩（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、次に３．４Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４７１μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、シングルモードマイクロ波リアクターでほぼ室温から約１４０℃で約１０分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水で希釈し、ほぼ室温から約１５０℃で約２０分間加熱した。酢酸エチルおよび水を粗反応混合物に加え、得られた層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ３）、濾過し、減圧下に濃縮して、７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン２０ｍｇを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ４．１８分（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋１７８．１。
【０３０２】
一般手順ＡＡ：保護２−アミノベンズイミダゾールの形成。１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−チオシュード尿素のプロトン性溶媒（好ましくはイソプロパノール）溶液に、適切なジアミン（１当量）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１当量）を加える。約０から１００℃（好ましくは６５℃）で約１６時間加熱した後、反応液を減圧下に濃縮する。粗混合物を有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）で希釈し、生成物を濾過によって単離するか、水系後処理によって得た。
【０３０３】
一般手順ＡＡの説明
＃２５の製造：［７−クロロ−１−（２−ジベンジルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０３０４】
【化８２】
2009523816.tif 000148
【０３０５】
１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−メチル−２−チオシュード尿素（３９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６ｍＬ）溶液に、３−クロロ−Ｎ２−（２−ジベンジルアミノ−エチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（４０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）を加えた。反応液を約６５℃で約１６時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチルを加えた。酢酸エチルを１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、溶媒留去して、イソプロピルおよびベンジルカーバメートの混合物を得て、それをそれ以上単離せずに次の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ２．８０、２．８８分（表１、方法ｃ）。
【０３０６】
一般手順ＢＢ：カーバメート保護２−アミノベンズイミダゾールの脱保護。カーバメート保護２−アミノベンズイミダゾールの溶液に、３３％ＨＢｒ／酢酸を加える。室温で約１６時間攪拌後、反応液を約２５から８５℃（好ましくは４５℃）で約１５から１４４時間（好ましくは７２時間）加熱する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１０％ＮａＯＨで処理する。水系後処理および非極性溶媒（好ましくはエーテルおよびヘプタン）で磨砕によって、生成物を黄褐色固体として得る。
【０３０７】
一般手順ＢＢの説明
＃２６の製造：７−クロロ−１−（２−ジベンジルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン
【０３０８】
【化８３】
2009523816.tif 000149
【０３０９】
ベンジルおよびイソプロピルカーバメートの混合物（１．１ｍｍｏｌ）を３３％ＨＢｒ／酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、室温で終夜攪拌した。反応液を約２５から８５℃（好ましくは４５℃）で約１５から１４４時間（好ましくは７２時間）加熱し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を１０％水酸化ナトリウム中で攪拌し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。エーテルおよびヘプタンでの磨砕によって、所望の２−アミノベンズイミダゾール（１８４ｍｇ、４２％）を黄褐色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ７．２２４分（表１、方法ａ）。
【０３１０】
一般手順ＣＣ：アミンのアルデヒドによる還元的アミノ化
約０．１から５当量の有機酸（好ましくは０．１当量の酢酸）を含む約１から１０当量のアミン（好ましくは１当量）および約１から１０当量のアルデヒド（好ましくは１当量）の有機溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリルまたはメタノール、好ましくはメタノール）懸濁液を、約１から３時間（好ましくは１時間）にわたって室温で攪拌する。得られた混合物に、約１から１０当量の還元剤（好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、ポリマー結合物、好ましくは約２．０当量）を加える。反応液を室温で約１から２４時間（好ましくは１８時間）攪拌する。得られた混合物を濾過し、濾液を約３から１０当量のｐ−トルエンスルホン酸のポリマー結合物（好ましくは３当量）とともに約０．５から５時間（好ましくは１時間）攪拌する。得られた混合物を濾過し、捕捉剤樹脂をメタノールで洗う。合わせた濾液は廃棄する。樹脂を２Ｍアンモニアのメタノール溶液で洗浄する。得られた濾液を濃縮し。それ以上精製せずに次の段階で直接用いる。
【０３１１】
一般手順ＣＣの説明
製造＃２７：２−［メチル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−エタノール
【０３１２】
【化８４】
2009523816.tif 000150
【０３１３】
ｐ−トルアルデヒド（０．２４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）−エタノール（０．１６０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、酢酸（０．０１１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で約２時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウムのポリマー結合物（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、樹脂をメタノールで洗った。濾液をｐ−トルエンスルホン酸のポリマー結合物（１．４３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とともに１．５時間攪拌した。混合物を濾過し、捕捉剤樹脂をメタノールで再度洗った。合わせた濾液を廃棄し、樹脂を２Ｍアンモニアのメタノール溶液で多数回洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、乾燥させて、２−［メチル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−エタノール（０．１６７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ３．８分（表１、方法ａ）。それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
【０３１４】
一般手順ＤＤ：１級アルコールのクロライドへの変換
アルコール化合物（好ましくは１当量）の約５から５０当量の塩化チオニル（好ましくは２０当量）中懸濁液を、約２５℃から８０℃（好ましくは７０℃）の温度で約１から１０時間（好ましくは１時間）攪拌する。得られた混合物を減圧下に濃縮して生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いる。
【０３１５】
一般手順ＤＤの説明
製造＃２８：（２−クロロエチル）−メチル−（４−メチルベンジル）−アミン塩酸塩
【０３１６】
【化８５】
2009523816.tif 000151
【０３１７】
２−［メチル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−エタノール（０．１６７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１．５ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）懸濁液を約７０℃で約１時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮して、（２−クロロエチル）−メチル−（４−メチルベンジル）−アミン塩酸塩（０．２１８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、粗褐色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ４．６０分（表１、方法ａ）。
【０３１８】
一般手順ＥＥ：オキシム形成
ケトン（好ましくは１当量）および約１から１０当量のヒドロキシルアミン塩酸塩（好ましくは５当量）の混合物を、有機溶媒（例えばピリジン、メタノールまたは水／メタノール混合物、好ましくはピリジン）中、酸捕捉剤（例えば、ＭＰ−カーボネート樹脂）の存在下もしくは非存在下に、約１から１８時間（好ましくは６時間）にわたって、約２５℃から１２０℃（好ましくは１２０℃）で攪拌する。酸捕捉剤を用いる場合、得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。酸捕捉剤を用いない場合、粗反応物を減圧下に濃縮する。得られた粗材料を、クロマトグラフィーによって精製するか、水系酸（例えば５％塩酸水溶液）および有機溶媒（例えばジエチルエーテル）による抽出を行って、オキシム生成物を得る。
【０３１９】
一般手順ＥＥの説明
製造＃２９：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンオキシム
【０３２０】
【化８６】
2009523816.tif 000152
【０３２１】
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（８．７ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）のピリジン（８０ｍＬ）懸濁液を約６時間加熱還流した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。粗取得物を５％塩酸溶液（２００ｍＬ）に取り、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンオキシム（９．７ｇ、０．０５ｍｏｌ）を白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ６．１３分（表１、方法ａ）。
【０３２２】
一般手順ＦＦ：カルボニルのカルバノールへの還元。カルボニル化合物の有機溶媒（好ましくはＴＨＦまたはエーテル）溶液にほぼ室温で、約１から１０当量の還元剤（好ましくはＬＡＨ、好ましくは３当量）を加える。反応完了後、粗反応混合物を水で反応停止し、水系後処理で取るか、水酸化ナトリウム溶液でさらに希釈し、濾過することができる。粗生成物を直接用いるか、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０３２３】
一般手順ＦＦの説明
製造＃３０：（２−アミノ−３−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−メタノール
【０３２４】
【化８７】
2009523816.tif 000153
【０３２５】
（２−アミノ−３−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−メタノール（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で、２．０Ｍ  ＬＡＨのＴＨＦ溶液（７９０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間後、水（２００μＬ）を反応混合物に加え、次に２Ｎ  ＮａＯＨ（２００μＬ）、次に追加の水（６００μＬ）を加えた。得られた白色粒状スラリーを濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌの溶液で抽出した。水層を２Ｎ  ＮａＯＨの溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、（２−アミノ−３−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−メタノール５０ｍｇを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ２．１２分（表１、方法ａ）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋１７８．２。
【国際調査報告】
2009523816.tif 000173