(57)【要約】  本発明は、ムスカリン受容体の調節剤に関する。本発明はまた、そのような調節剤を含む組成物、およびそれを用いてムスカリン受容体仲介疾患を処置する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体と式Ｉ：
【化１】
2009527568.tif 000078
［式中、
Ｒ１は、
所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−１２脂肪族であり、Ｒ１の３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＦ−、−ＣＯＮＲＦＮＲＦ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＦＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＦＣＯＮＲＦ−、−ＯＣＯＮＲＦ−、−ＮＲＦＮＲＦ−、−ＮＲＦＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＦ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＦ−、−ＮＲＦＳＯ２−、または−ＮＲＦＳ（Ｏ）２ＮＲＦ−により置換されていてよく；
ＲＡは、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＦは、それぞれ水素であるか、または所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族基であり；
Ｒ２ａは、
−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲＢＳ（Ｏ）２ＮＲＢ−により置換されていてよく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ２ａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一体となって、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または不飽和の所望により置換されていてよい５−７員のヘテロシクロ脂肪族であり；
Ｒ２ｂは、
それぞれ独立して、−ＺＥＲ８〔ここで、ＺＥは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＥの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＧ−、−ＣＯＮＲＧＮＲＧ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＧＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＧＣＯＮＲＧ−、−ＯＣＯＮＲＧ−、−ＮＲＧＮＲＧ−、−ＮＲＧＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＧ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＧ−、−ＮＲＧＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲＧＳ（Ｏ）２ＮＲＧ−により置換されていてよく；
Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＧ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＧは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ２ａおよび１個のＲ２ｂは、それらが結合する原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよい環状基を形成し、ここでＲ２ｂは、Ｒ２ａが結合する式Ｉの縮合フェニル上の炭素原子に隣接する炭素原子に結合するか、または
２個のＲ２ｂは、それらが結合する原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよい環状基を形成し、ここで各Ｒ２ｂは、式Ｉの縮合フェニル上の隣接炭素原子に結合し；
Ｒ３およびＲ’３は、
一体となってオキソ基を形成するか、またはそれぞれ独立して、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−により置換されていてよく；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい５−７員のシクロ脂肪族または所望により置換されていてよい５−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成し；
Ｒ４およびＲ’４は、
一体となってオキソ基を形成するか、またはそれぞれ独立して、−ＺＤＲ７〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯＮＲＤＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲＤＳ（Ｏ）２ＮＲＤ−により置換されていてよく；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
ｍは０−３であり、ｐは０−３であり、ｍ＋ｐは３、４、５または６であり；
ｎは０−２であり；
ｑは０−３である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させる工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１の２個までの炭素単位が、所望によりかつ独立して、−ＮＲＦ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、またはそれらの組合せで置換されていてよく、ここでＲＦが、水素であるか、または所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族基であり；ＲＡが、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−１０脂肪族または分枝鎖Ｃ３−１２脂肪族（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１または２のいずれか一項記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、１−２個のＣ−Ｃ二重結合を有する直鎖Ｃ２−１０アルケニルまたは１−２個のＣ−Ｃ二重結合を有する分枝鎖Ｃ３−１２アルケニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１から３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−１０アルキル、直鎖Ｃ２−１０アルケニル、直鎖Ｃ２−１０アルキニル、分枝鎖Ｃ３−１２アルキル、分枝鎖Ｃ３−１２アルケニル、または分枝鎖Ｃ３−１２アルキニル（その各々が、所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい。）であり；ＲＡが、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である、請求項１から４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２脂肪族で（ここで、１−２個の炭素単位が所望により−Ｓ−で置換されていてよい。）である、請求項１から５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、またはそれらの組合せで置換されていてよい脂肪族−Ｓ−脂肪族である、請求項１から６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖脂肪族（ここで、１−２個の炭素単位が所望により−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−または−ＣＯ２で置換されていてよい。）である、請求項１から７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、（脂肪族）カルボニル、（脂肪族（カルボニル））脂肪族、（脂肪族オキシ（カルボニル））脂肪族、または（脂肪族オキシ）カルボニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１から８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が下記の基：
【化２】
2009527568.tif 000079
【化３】
2009527568.tif 000080
【化４】
2009527568.tif 000081
から選択される１つである、請求項１から９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
ｑが０であり、Ｒ２ａが水素である、請求項１から１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２ａおよびＲ３が、それらが結合する原子と一体となって、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成する、請求項１から１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
ｑが０であり、Ｒ２ａおよびＲ３が、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オニルを形成する、請求項１から１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
ｑが１または２であり、各Ｒ２ｂがハロまたはメトキシである、請求項１から１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ’３の一方が、分枝鎖または直鎖の所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族（Ｒ３またはＲ’３の２個までの炭素単位が、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）であり、他方のＲ３またはＲ’３が水素である、請求項１から１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ’３の一方が、直鎖の所望により置換されていてよいＣ２−４脂肪族（ここで、一番目の炭素単位が、所望によりかつ独立して、−ＮＨ−により置換されていてよく、二番目の炭素単位が、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてよい。）であり、他方のＲ３またはＲ’３が水素である、請求項１から１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ’３が、それぞれ独立して、水素であるか、またはメチルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、ピペリジン−２−オン−１−イル、メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、またはメトキシカルボニルアミノ（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１から１６のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３およびＲ’３の一方が、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり、他方のＲ３またはＲ’３が水素である、請求項１から１７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ’３の一方が、所望により１−２個のオキソ基で置換されていてよい５−７員のヘテロシクロ脂肪族であり、他方のＲ３またはＲ’３が水素である、請求項１から１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３およびＲ’３の一方が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、または１，４−ジチアニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、脂肪族、アルコキシ、オキソ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）であり；他方のＲ３またはＲ’３が水素である、請求項１から１９のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３およびＲ’３が、独立して水素またはハロである、請求項１から２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ３およびＲ’３が、一体となってオキソ基を形成するか、またはＲ３およびＲ’３が、下記の基：
【化５】
2009527568.tif 000082
【化６】
2009527568.tif 000083
【化７】
2009527568.tif 000084
【化８】
2009527568.tif 000085
【化９】
2009527568.tif 000086
【化１０】
2009527568.tif 000087
からそれぞれ独立して選択される、請求項１から２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい５−６員のヘテロシクロ脂肪族を形成する、請求項１から２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子と一体となって、所望により１−２個のオキソ基で置換されていてよい５−６員のヘテロシクロ脂肪族を形成する、請求項１から２３のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子と一体となって、ピロリジン−２−オニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはオキサゾリジン−２−オニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）を形成する、請求項１から２４のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ４およびＲ’４が、それぞれ独立して、水素またはフルオロである、請求項１から２５のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
該化合物が、表１に示される化合物１−２３９、２４１−２６４、２６７、２６９−２７３、２７５−２７７、２７９、２８０、２８２、２８７−２９５、および２９７−３０２から選択される１つである、請求項１記載の方法。
【請求項２８】
式Ｉｅ：
【化１１】
2009527568.tif 000088
［式中、
Ｒ１は、
所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−１２脂肪族であり、ここでＲ１の３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＦ−、−ＣＯＮＲＦＮＲＦ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＦＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＦＣＯＮＲＦ−、−ＯＣＯＮＲＦ−、−ＮＲＦＮＲＦ−、−ＮＲＦＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＦ−、−ＳＯ２ＮＲＦ−、−ＮＲＦＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＦ−により置換されていてよく；
ＲＡはそれぞれ、ハロ、ＲＦ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＦはそれぞれ、水素であるか、または所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族基であり；
Ｒ２ａは、
−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ２ａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよい環状基を形成し；
Ｒ２ｂは、
それぞれ独立して、−ＺＥＲ８〔ここで、ＺＥは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＥの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＧ−、−ＣＯＮＲＧＮＲＧ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＧＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＧＣＯＮＲＧ−、−ＯＣＯＮＲＧ−、−ＮＲＧＮＲＧ−、−ＮＲＧＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＧ−、−ＳＯ２ＮＲＧ−、−ＮＲＧＳＯ２−、または−ＮＲＧＳＯ２ＮＲＧ−により置換されていてよく；
Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＧ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＧは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ２ａおよび１個のＲ２ｂは、それらが結合する原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよい環状基を形成し、ここでＲ２ｂは、Ｒ２ａが結合する式Ｉの縮合フェニル上の炭素原子に隣接する炭素原子と結合するか、または
２個のＲ２ｂは、それらが結合する原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよい環状基を形成し、ここで各Ｒ２ｂは、式Ｉｅの縮合フェニル上の隣接炭素原子に結合しており；
Ｒ３およびＲ’３は、
それぞれ独立して、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく、
Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または１−３個のヘテロ原子を有する所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい５−７員のシクロ脂肪族または所望により置換されていてよい５−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成するか、または
Ｒ３およびＲ’３は、一体となってオキソ基を形成し；
Ｒ４およびＲ’４は、
一体となってオキソ基を形成するか、またはそれぞれ独立して、−ＺＤＲ７〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯＮＲＤＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよく；
Ｒ７はそれぞれ、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；
ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であり；
ｍは０−３であり、ｐは０−３であり、ｍ＋ｐは３、４、５または６であり；
ｎは０−２であり；
ｑは０−４である。
ただし、Ｒ１がメチルまたは水素であるとき、Ｒ３およびＲ’３は、１−（２，３−ジクロロフェニル）テトラゾール−５−イル−アミノではない。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１の２個までの炭素単位が、所望によりかつ独立して、−Ｏ−、−ＮＲＦ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−またはそれらの組合せで置換されていてよく、ここでＲＦが、水素であるか、または所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族基であり、ＲＡが、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−１０脂肪族または分枝鎖Ｃ３−１２脂肪族（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項２８または２９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいＣ２−１２アルケニルである、請求項２８から３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−１０アルキル、直鎖Ｃ２−１０アルケニル、直鎖Ｃ２−１０アルキニル、分枝鎖Ｃ３−１２アルキル、分枝鎖Ｃ３−１２アルケニル、または分枝鎖Ｃ３−１２アルキニル（その各々が、所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい。）であり；ＲＡが、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である、請求項２８から３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２脂肪族（ここで、１−２個の炭素単位が、所望により−Ｓ−で置換されていてよい。）である、請求項２８から３２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシまたはそれらの組合せで置換されていてよい脂肪族−Ｓ−脂肪族である、請求項２８から３３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２脂肪族（ここで、１−２個の炭素単位が、所望により−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置換されていてよい。）である、請求項２８から３４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、（脂肪族オキシ（カルボニル））脂肪族または（脂肪族オキシ）カルボニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項２８から３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、下記の基：
【化１２】
2009527568.tif 000089
【化１３】
2009527568.tif 000090
【化１４】
2009527568.tif 000091
から選択される１つである、請求項２８から３６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
ｑが０であり、Ｒ２ａが水素である、請求項２８から３７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２ａおよびＲ３が、それらが結合する原子と一体となって、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成する、請求項２８から３８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２ａおよびＲ３が、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オニルを形成する、請求項２８から３９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
ｑが１または２であり、各Ｒ２ｂが独立してハロまたはメトキシである、請求項２８から４０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３およびＲ’３の一方が、分枝鎖または直鎖の所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族（ここでＲ３またはＲ’３の２個までの炭素単位が、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）２−により置換されていてよい。）であり、他方のＲ３またはＲ’３が水素である、請求項２８から４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３およびＲ’３の一方が、直鎖の所望により置換されていてよいＣ２−４脂肪族（ここで一番目の炭素単位が、所望によりかつ独立して、−ＮＨ−により置換されていてよく、二番目の炭素単位が、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてよい。）である、請求項２８から４２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３およびＲ’３の一方が、所望により置換されていてよい（メチルカルボニル）アミノであり、他方のＲ３またはＲ’３が水素である、請求項２８から４３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３およびＲ’３の一方が、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり、他方のＲ３またはＲ’３が水素である、請求項２８から４４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３およびＲ’３の一方が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、脂肪族、アルコキシ、オキソ、またはそれらの組合せで置換されていてよい５−７員のヘテロシクロ脂肪族であり、他方のＲ３またはＲ’３が水素である、請求項２８から４５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３およびＲ’３の一方が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、または１，４−ジチアニル（その各々が、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、脂肪族、アルコキシ、オキソ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）であり、他方のＲ３またはＲ’３が水素である、請求項２８から４６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３およびＲ’３が独立して水素またはハロである、請求項２８から４７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子と一体となって、５−６員の所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成する、請求項２８から４８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子と一体となって、所望により１−２個のオキソ基で置換されていてよい５−６員のヘテロシクロ脂肪族を形成する、請求項２８から４９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子と一体となって、ピロリジン−２−オニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはオキサゾリジン−２−オニル（その各々が、所望により置換されていてよい。）を形成する、請求項２８から５０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３およびＲ’３が、一体となってオキソ基を形成するか、またはＲ３およびＲ’３が、下記の基：
【化１５】
2009527568.tif 000092
【化１６】
2009527568.tif 000093
【化１７】
2009527568.tif 000094
【化１８】
2009527568.tif 000095
【化１９】
2009527568.tif 000096
からそれぞれ独立して選択される、請求項２８から５１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４およびＲ’４が、それぞれ独立して、水素またはフルオロである、請求項２８から５２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
表１に記載の化合物１−２３９、２４１−２６４、２６７、２６９−２７３、２７５−２７７、２７９、２８０、２８２、２８７−２９５、および２９７−３０２から選択される化合物。
【請求項５５】
哺乳動物におけるムスカリン受容体仲介疾患を処置するかまたは重症度を低下させる方法であって、該哺乳動物に、請求項１記載の化合物または請求項２８記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項５６】
該ムスカリン受容体がＭ４である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
該ムスカリン受容体がＭ１である、請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
患者における疾患を処置するかまたは重症度を低下させる方法であって、該疾患が、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害と関連する精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒であって、該方法が、該患者と、請求項１記載の化合物または請求項２８記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項５９】
請求項２８から５４のいずれか一項記載の化合物および医薬担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本特許出願は、２００６年２月２２日出願の米国仮特許出願番号６０／７７５，８１３の利益を主張し、それは参照により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、ムスカリン受容体の調節剤に関する。本発明はまた、そのような調節剤を含む組成物、およびそれを用いるムスカリン受容体仲介疾患の処置のための方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質アセチルコリンは、２タイプのコリン受容体：ニコチン受容体のイオンチャネル型ファミリーおよびムスカリン受容体の代謝型ファミリーに結合する。ムスカリン受容体は、細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)の大きなスーパーファミリーに属する。今日まで、ムスカリン受容体の５個のサブタイプ(Ｍ１−Ｍ５)が様々な種からクローン化され、配列決定されており、種および受容体サブタイプを超えて顕著に高い相同性を示す。これらのＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、中枢および末梢組織に興奮性および抑制性制御を及ぼし、心拍、覚醒、認知、感覚プロセシング、および運動制御を含む多くの生理的機能に関与する副交感神経系に優勢に発現される。
【０００４】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、ならびにアトロピンのようなアンタゴニストは、一世紀を超えて公知であるが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見についてはほとんど進歩しておらず、故に、個々の受容体への特異的機能の割り当てが困難となっている。例えば、その開示内容を参照により本明細書に包含させる、DeLapp, N. et al., “Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333−4353 (2000); Hulme, E. C. et al., “Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633−673 (1990); Caulfield, M. P. et al., “Muscarinic Receptors −Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319−379 (1993); Caulfield, M. P. et al., “International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279−290 (1998)を参照のこと。
【０００５】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー(ＡｃｈＥ阻害剤)のためのリーディング・ドラッグを含む、様々な疾患に使用される多数の薬剤の標的である。このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬剤は、副交感自律系の顕著な活性化および有害事象の高い発生率と共にこれらの薬剤の選択性の欠如により、制限されている。ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用した特定のアイソフォームの生理学的役割の同定が、最近、選択的ムスカリンリガンドの新しい可能性を提示し、効果の増強および副作用の減少に必要な選択性プロファイルの確立を促進している。
【０００６】
ムスカリン受容体Ｍ１−Ｍ５の調節剤が必要とされている。また、ムスカリン受容体仲介疾患の処置法が必要とされている。
【０００７】
また、サブタイプＭ１−Ｍ５に関して選択的なムスカリン受容体の調節剤が必要とされている。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009527568.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、本明細書中に記載の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を用いてムスカリン受容体（例えば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、またはそれらの組合せ）の活性を調節する方法を提供する。
【０００９】
本発明の他の局面は、哺乳動物におけるムスカリン受容体仲介疾患を処置するかまたは重症度を低下させる方法であって、該哺乳動物に上記の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの態様において、該ムスカリン受容体はＭ４である。他のとき、該ムスカリン受容体はＭ１である。
【００１０】
本発明の他の局面は、患者における種々の疾患を処置するかまたは重症度を低下させる方法であって、該疾患が、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害と関連する精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒から選択され、該患者と上記の化合物を接触させる工程を含む方法を提供する。
【００１１】
本発明の他の局面は、上記の化合物および医薬担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義：
本発明の目的に関して、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:  Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001に記載されており、それらの全内容を参照により本明細書に包含させる。
【００１３】
受容体サブタイプを特定する接頭辞がない用語“ムスカリン受容体”は、５種の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１種以上を意味する。
【００１４】
本明細書で用いる用語“調節”は、例えば活性の、測定可能な量までの増加または減少を意味する。ムスカリン受容体の活性を増加させることによりムスカリン活性を調節する化合物はアゴニストと呼ばれる。ムスカリン受容体の活性を減少させることによりムスカリン活性を調節する化合物は、アンタゴニストと呼ばれる。アゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用し、該受容体上の結合部位(複数可)について内因性リガンド(複数可)または基質(複数可)と競合して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。
【００１５】
“ムスカリン受容体仲介疾患を処置するかまたは重症度を低下させる”という記載は、ムスカリン活性により直接的に引き起こされる疾患を処置すること、およびムスカリン活性により直接的にではなく引き起こされる疾患の症状を軽減することの両方を意味する。症状がムスカリン活性により影響され得る疾患の例は、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書で記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１７】
本明細書で用いる用語“脂肪族”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを含み、それらはそれぞれ、下記の通り所望により置換されていてよい。
【００１８】
本明細書で用いる“アルキル”基は、１−８個（例えば、１−６個または１−４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロ；シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］；ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］；ニトロ；シアノ；アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］；アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族アミノ］；スルホニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−］；スルフィニル；スルファニル；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；オキソ；カルボキシ；カルバモイル；シクロ脂肪族オキシ；ヘテロシクロ脂肪族オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアリールアルコキシ；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；または、ヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい（すなわち、所望により置換されていてよい。）。置換アルキルのいくつかの例は、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）；シアノアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アシルアルキル；アラルキル；（アルコキシアリール）アルキル；（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノアルキル）；アミノアルキル；アミドアルキル；（シクロ脂肪族）アルキル；または、ハロアルキルを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書で用いる“アルケニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望によりハロ；シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］；ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、または（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］；ニトロ；シアノ；アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］；アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、ヘテロシクロ脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］；スルホニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、またはアリール−Ｓ（Ｏ）２−］；スルフィニル；スルファニル；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；オキソ；カルボキシ；カルバモイル；シクロ脂肪族オキシ；ヘテロシクロ脂肪族オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルコキシ；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；またはヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。置換アルケニルのいくつかの例は、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノアルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（シクロ脂肪族）アルケニル、またはハロアルケニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で用いる“アルキニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基同様、アルキニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキニル基の例は、プロパルギルおよびブチニルを含むが、これに限定されない。アルキニル基は、所望によりアロイル；ヘテロアロイル；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ニトロ；カルボキシ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；スルホ；メルカプト；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−またはシクロ脂肪族−Ｓ−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−またはシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルホニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、脂肪族アミノ−Ｓ（Ｏ）２−、またはシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−］；アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；シクロ脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］；アミノ［例えば、脂肪族アミノ］；スルホキシ；オキソ；カルバモイル；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；または（ヘテロアリール）アルコキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２１】
本明細書で用いる“アミド”は、“アミノカルボニル”および“カルボニルアミノ”の両方を包含する。単独でまたは他の基と関連して用いるとき、これらの用語は、末端に用いるとき−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２、ならびに内部に用いるとき−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、下記に定義の通りである。｝のようなアミド基を意味する。アミド基の例は、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロシクロ脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。
【００２２】
本明細書で用いる“アミノ”基は、−ＮＲＸＲＹ(ここで、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、各々が本明細書で定義の通りであり、そして所望により置換されていてよい。）を意味する。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノを含む。用語“アミノ”が末端基ではないとき（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それは−ＮＲＸ−（ここで、ＲＸは、上記の定義と同じ意味を有する。）により表される。
【００２３】
本明細書で用いる、単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”もしくは“アリールオキシアルキル”のような大きな部分の一部として使用される“アリール”基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および、三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系｛ここで、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式または三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である。｝を意味する。該二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２−３員の炭素環式環を含むが、これに限定されない。例えば、ベンゾ縮合基は、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環式環上の）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−またはアミノ−Ｓ（Ｏ）２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−またはシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；または、カルバモイルを含む１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、アリールは、非置換でもよい。
【００２４】
置換アリールの限定しない例は、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または、（ｍ−（ヘテロシクロ脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールを含む。
【００２５】
本明細書で用いる“アラルキル”基のような“芳香脂肪族”基は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“アリール”は、本明細書中に定義されている。アラルキル基のような芳香脂肪族の例はベンジルである。
【００２６】
本明細書で用いる“アラルキル”基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“アリール”の両方とも上記で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、所望により脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含むアルキル、アルケニルまたはアルキニル］；シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］；（シクロアルキル）アルキル；ヘテロシクロアルキル；（ヘテロシクロアルキル）アルキル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；アロイル；ヘテロアロイル；ニトロ；カルボキシ；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；アシル；メルカプト；アルキルスルファニル；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；オキソ；または、カルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２７】
本明細書で用いる“二環式環系”は、２環を形成する８−１２（例えば、９、１０または１１）員構造を含み、ここで、該２環は、少なくとも１個の原子を共通して含む（例えば、２個の原子が共通）。二環式環構造は、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。
【００２８】
本明細書で用いる“シクロ脂肪族”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００２９】
本明細書で用いる“シクロアルキル”基は、３−１０（例えば、５−１０）炭素原子の飽和炭素環式単環式、または二環式（縮合または架橋）環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル（norbornanyl）、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルを含む。
【００３０】
本明細書で用いる“シクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する３−１０個（例えば、４−８個）の炭素原子の、非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニルまたはビシクロ［３．３．１］ノネニルを含む。
【００３１】
シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］；ニトロ；カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］；アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−］；スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；オキソ；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３２】
本明細書で用いる用語“ヘテロシクロ脂肪族”は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００３３】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”基は、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）である、３−１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式)飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（octahydropyrindinyl）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（thiopheneyl）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンのようにフェニル部分と縮合してヘテロアリール基を形成していてよい。
【００３４】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有し、そして１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５員ないし１０の員単環式または二環式）非芳香環構造を意味する。
【００３５】
単環式およびビシクロヘテロ脂肪族は、標準化学命名法に従い命名される。
【００３６】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］；ニトロ；カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］；アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］；スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］；スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；オキソ；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３７】
本明細書で用いる“ヘテロアリール”基は、４ないし１５個の環原子を有し、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）であり、そして単環式環系が芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。ヘテロアリール基は、２〜３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個の４員ないし８員のヘテロシクロ脂肪族部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）を含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
【００３８】
限定しないが、単環式ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルを含む。単環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い命名される。
【００３９】
限定しないが、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベクソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリル（quinazolyl）、キノキサリニル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い命名される。
【００４０】
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族性炭素環式またはヘテロ環式環上の）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−またはアミノ−Ｓ（Ｏ）２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、ヘテロアリールは非置換でもよい。
【００４１】
置換ヘテロアリールの限定しない例は、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；［（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（ヘテロシクロ脂肪族）ヘテロアリール；（シクロ脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］を含む。
【００４２】
本明細書で用いる“ヘテロ芳香脂肪族”基（例えば、ヘテロアラルキル基）は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“ヘテロアリール”は、上記で定義されている。
【００４３】
本明細書で用いる“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”の両方とも上記で定義されている。ヘテロアラルキルは、所望によりアルキル（例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキル）；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；（シクロアルキル）アルキル；ヘテロシクロアルキル；（ヘテロシクロアルキル）アルキル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；アロイル；ヘテロアロイル；ニトロ；カルボキシ；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；アルキルカルボニルアミノ；シクロアルキルカルボニルアミノ；（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ；アリールカルボニルアミノ；アラルキルカルボニルアミノ；（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ；（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ；ヘテロアリールカルボニルアミノ；ヘテロアラルキルカルボニルアミノ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；アシル；メルカプト；アルキルスルファニル；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；オキソ；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００４４】
本明細書で用いる“アシル”基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、“アルキルカルボニル”とも称する）を意味し、ここで、ＲＸおよび“アルキル”は、上記に定義の通りである。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００４５】
本明細書で用いる“アロイル”または“ヘテロアロイル”は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、上記の通り所望により置換されていてよい。
【００４６】
本明細書で用いる“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基（“アルキル”は上記で定義の通りである。）を意味する。
【００４７】
本明細書で用いる“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ（式中、ＲＸおよびＲＹは上記で定義の通りであり、そしてＲＺは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。）を有する基を意味する。
【００４８】
本明細書で用いる“カルボキシ”基は、末端基として用いるとき、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを意味し；内部基として用いるとき、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００４９】
本明細書で用いる“ハロ脂肪族“基は、１−３個のハロゲンで置換された脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは基−ＣＦ３を含む。
【００５０】
本明細書で用いる“メルカプト”基は、−ＳＨを意味する。
【００５１】
本明細書で用いる“スルホ”基は、末端に用いるとき−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）３−を意味する。
【００５２】
本明細書で用いる“スルファミド”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記で定義の意味を有する。）。
【００５３】
本明細書で用いる“スルファモイル”基は、末端に用いるとき構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＲＺを意味し；内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。）。
【００５４】
本明細書で用いる“スルファニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルファニルの例は、脂肪族−Ｓ−、シクロ脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−などを含む。
【００５５】
本明細書で用いる“スルフィニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルフィニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などを含む。
【００５６】
本明細書で用いる“スルホニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルホニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、シクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などを含む。
【００５７】
本明細書で用いる“スルホキシ”基は、末端で用いるとき−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。
【００５８】
本明細書で用いる“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５９】
本明細書で用いる、単独でまたは他の基と関連して用いられる、用語カルボキシを包含する“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基を意味する。
【００６０】
本明細書で用いる“アルコキシアルキル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、上記で定義されている。）のようなアルキル基を意味する。
【００６１】
本明細書で用いる“カルボニル”は−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００６２】
本明細書で用いる“オキソ”は＝Ｏを意味する。
【００６３】
本明細書で用いる“アミノアルキル”は構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を意味する。
【００６４】
本明細書で用いる“シアノアルキル”は構造（ＮＣ）−アルキル−を意味する。
【００６５】
本明細書で用いる“ウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味し、“チオウレア”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を意味し、ここでＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。
【００６６】
本明細書で用いる“グアニジノ”基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６７】
本明細書で用いる用語“アミジノ”基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６８】
一般に、用語“ビシナル”は、複数の置換基が隣接炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６９】
一般に、用語“ジェミナル”は、複数の置換基が同じ炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００７０】
用語“末端に”および“内部に”は、置換基内の基の位置を意味する。基は、該基が、他の化学構造にさらに結合しない置換基の末端に存在するとき末端である。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で用いるカルボキシ基の例である。基は、該基が、他の化学構造に結合する置換基の末端で置換基の中間に存在するとき内部である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で用いるカルボキシ基の例である。
【００７１】
本明細書で用いる用語“アミジノ”基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００７２】
本明細書で用いる“架橋二環式環系”は、二環式ヘテロ環式脂肪族系または二環式シクロ脂肪族環系を意味し、該環系は、架橋されている。架橋二環式環系の例は、アダマンタニル、ノルボロニル（norbornanyl）、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルを含むが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびのトリフルオロメチルようなハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００７３】
本明細書で用いる“環状基”または“環状部分”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、上記で定義されている。）を含む、単環式、二環式および三環式環系を含む。
【００７４】
本明細書で用いる“脂肪族鎖”は、分枝鎖または直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨ２]ｖ−（ここで、ｖは１−６である。）を有する。分枝鎖脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分枝鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨＱ]ｖ−（ここで、Ｑは水素または脂肪族基である；しかしながら、少なくとも１個のＱは脂肪族基でなければならない。）を有する。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは上記で定義されている。
【００７５】
句“所望により置換されていてよい”は、句“置換または非置換”と互換的に用いられる。本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。本明細書に記載の通り、式Ｉ中に包含される可変基Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、および他の可変基は、アルキルおよびアリールのような特定の基を含む。他に特記されない限り、そこに包含される可変基Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４および他の可変基についての特定の基はそれぞれ、所望により本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されていてよい。特定の基の置換基はそれぞれ、所望によりさらに１ないし３個のハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、該アルキルスルファニルは、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルで置換されていてよい。２個のアルコキシ基が同じ原子または隣接原子に結合するとき、２個のアルコキシ基は、それらが結合する原子（複数可）と一体となって環を形成し得る。
【００７６】
一般に、用語“置換”は、用語“所望により”が前にあってもなくても、ある構造の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換を意味する。特定の置換基は、定義において前記であるか、または化合物の記載およびその実施例において後記である。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、そして、ある構造において２個以上の位置を、特定の基から選択された２個以上の置換基で置換されていてよく、該置換基は、全ての位置で同一であっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような他の環と結合して、スピロ二環式環系を形成でき、例えば、両方の環が共通原子を共有する。当業者には認識される通り、本発明により計画される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
【００７７】
本明細書で用いる句“安定なまたは化学的に実行可能な”は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示の目的の１つ以上のための使用を慣用にする条件に付されたときに、実質的に変わらない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変わらないものである。
【００７８】
本明細書で用いる“有効量”は、処置する患者に対して治療的効果を与えるのに必要な量として定義され、典型的に患者の年齢、体表面積、体重、および状態に基づき決定する。動物およびヒトの投与量の相互関係（体表面積の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219(1966)に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537(1970)を参照のこと。本明細書で用いる“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００７９】
他に特記しない限り、本明細書に記載の構造は、該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、ならびに(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体を含むことも意図する。故に、本化合物の１個の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は本発明の範囲内である。加えて、他に特記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素による置換以外の本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００８０】
ＩＩ．化合物：
Ａ．一般的化合物
本発明は、ムスカリン受容体活性を調節する方法であって、該受容体と式Ｉ：
【化２】
2009527568.tif 000003
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させる工程を含む方法を提供する。
【００８１】
Ｒ１は、所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−１２脂肪族であり、Ｒ１の３個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＦ−、−ＣＯＮＲＦＮＲＦ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＦＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＦＣＯＮＲＦ−、−ＯＣＯＮＲＦ−、−ＮＲＦＮＲＦ−、−ＮＲＦＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＦ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＦ−、−ＮＲＦＳＯ２−、または−ＮＲＦＳ（Ｏ）２ＮＲＦ−により置換されていてよい。ＲＡは、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＦは、それぞれ水素であるか、または所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族基である。
【００８２】
Ｒ２ａは、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲＢＳ（Ｏ）２ＮＲＢ−により置換されていてよい。Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００８３】
あるいは、Ｒ２ａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよい環状基である。
【００８４】
Ｒ２ｂは、それぞれ独立して、−ＺＥＲ８〔ここで、ＺＥは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＥの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＧ−、−ＣＯＮＲＧＮＲＧ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＧＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＧＣＯＮＲＧ−、−ＯＣＯＮＲＧ−、−ＮＲＧＮＲＧ−、−ＮＲＧＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＧ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＧ−、−ＮＲＧＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲＧＳ（Ｏ）２ＮＲＧ−により置換されていてよい。Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＧ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＧは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００８５】
あるいは、Ｒ２ａおよび１個のＲ２ｂは、それらが結合する原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよい環状基を形成し、ここでＲ２ｂは、Ｒ２ａが結合する式Ｉの縮合フェニル上の炭素原子に隣接する炭素原子に結合するか、または
２個のＲ２ｂは、それらが結合する原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよい環状基を形成し、ここで各Ｒ２ｂは、式Ｉの縮合フェニル上の隣接炭素原子に結合する。
【００８６】
Ｒ３およびＲ’３は、一体となってオキソ基を形成するか、またはそれぞれ独立して、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−により置換されていてよい。Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００８７】
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい５−６員のシクロ脂肪族または所望により置換されていてよい５−６員のヘテロシクロ脂肪族を形成する。
【００８８】
Ｒ４およびＲ’４は、一体となってオキソ基を形成するか、またはそれぞれ独立して、−ＺＤＲ７〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯＮＲＤＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲＤＳ（Ｏ）２ＮＲＤ−により置換されていてよい。Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【００８９】
ｍは０−３であり、ｐは０−３であり、ｍ＋ｐは３、４、５または６である。
【００９０】
ｎは０−２である。
【００９１】
ｑは０−３である。
【００９２】
Ｂ．特定の化合物
１．置換基Ｒ１：
Ｒ１は、所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−１２脂肪族であり、Ｒ１の３個までの炭素単位が、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＦ−、−ＣＯＮＲＦＮＲＦ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＦＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＦＣＯＮＲＦ−、−ＯＣＯＮＲＦ−、−ＮＲＦＮＲＦ−、−ＮＲＦＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＦ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＦ−、−ＮＲＦＳＯ２−、または−ＮＲＦＳ（Ｏ）２ＮＲＦ−により置換されていてよく；ＲＡは、それぞれハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；ＲＦは、それぞれ水素であるか、または所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−８脂肪族基である。
【００９３】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２脂肪族であり、Ｒ１の３個までの炭素単位が、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、またはそれらの組合せで置換されていてよい。
【００９４】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい直鎖Ｃ１−１０脂肪族である。例えば、Ｒ１は、直鎖Ｃ１−１０アルキル、直鎖Ｃ２−１０アルケニル、または直鎖Ｃ２−１０アルキニルであり、各々が所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。いくつかの例において、Ｒ１は、直鎖Ｃ１−１０アルキル、直鎖Ｃ２−１０アルケニル、または直鎖Ｃ２−１０アルキニルであり、各々が非置換である。別の例において、Ｒ１は、所望により１−３個のハロまたはシアノで置換されていてよい直鎖Ｃ１−１０アルキルである。さらなる例において、Ｒ１は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで置換されていてよい、１−２個のＣ−Ｃ二重結合を有するＣ２−１０アルケニルである。さらなる例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ２−１０アルキニルである。
【００９５】
いくつかの例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい分枝鎖Ｃ３−１２脂肪族である。例えば、Ｒ１は、分枝鎖Ｃ３−１２アルキル、分枝鎖Ｃ３−１２アルケニル、または分枝鎖Ｃ３−１２アルキニルであり、各々が所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。いくつかの例において、Ｒ１は、分枝鎖Ｃ３−１０アルキル、分枝鎖Ｃ３−１０アルケニル、または分枝鎖Ｃ３−１０アルキニルであり、各々が非置換である。別の例において、Ｒ１は、所望により１−３個のハロまたはシアノで置換されていてよいアルキルである。さらなる例において、Ｒ１は、１−２個のＣ−Ｃ二重結合を有するアルケニルであり、所望により置換されていてよい。さらなる例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい分枝鎖Ｃ２−１２アルキニルである。
【００９６】
いくつかの態様において、Ｒ１は、直鎖Ｃ１−１０脂肪族または分枝鎖Ｃ３−１２脂肪族であり、各々が所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。
【００９７】
いくつかの態様において、Ｒ１の２個までの炭素単位が、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲＦ−、またはそれらの組合せで置換されていてよい。
【００９８】
いくつかの態様において、Ｒ１は、直鎖Ｃ１−１０アルキル、直鎖Ｃ２−１０アルケニル、直鎖Ｃ２−１０アルキニル、分枝鎖Ｃ３−１２アルキル、分枝鎖Ｃ３−１２アルケニル、または分枝鎖Ｃ３−１２アルキニルであり、各々が所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい。
【００９９】
いくつかの態様において、Ｒ１は、１−２個のＣ−Ｃ二重結合を有する直鎖Ｃ２−１０アルケニル、または１−２個のＣ−Ｃ二重結合を有する分枝鎖Ｃ３−１２アルケニルであり、各々が所望により置換されていてよい。
【０１００】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２脂肪族であり、その１−２個の炭素単位が、所望により−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−で置換されていてよい。他の態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖脂肪族であり、その１−２個の炭素単位が、所望により−Ｓ−で置換されていてよい。いくつかの態様において、Ｒ１は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−脂肪族または脂肪族−Ｓ−脂肪族であり、各々が所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。例えば、Ｒ１は、（アルキルスルホニル）アルキルまたは（アルキルスルファニル）アルキルであり、各々が所望により置換されていてよい。
【０１０１】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２脂肪族であり、その１−２個の炭素単位が、所望により−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−または−ＣＯ２−で置換されていてよい。いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２脂肪族であり、その１個の炭素単位が、−Ｃ（Ｏ）−で置換されており、別の炭素単位が、−Ｏ−で置換されている。いくつかの態様において、Ｒ１は、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル］、（脂肪族（カルボニル））脂肪族、（脂肪族オキシ（カルボニル））脂肪族、またはカルボキシ［例えば、（脂肪族オキシ）カルボニル］であり、各々が所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、またはそれらの組合せで置換されていてよい。
【０１０２】
いくつかの態様において、Ｒ１は、下記の基：
【化３】
2009527568.tif 000004
【０１０３】
【化４】
2009527568.tif 000005
【化５】
2009527568.tif 000006
から選択される１つである。
【０１０４】
２．置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｂ：
Ｒ２ａは、−ＺＢＲ５〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲＢＳ（Ｏ）２ＮＲＢ−により置換されていてよい。Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。あるいは、Ｒ２ａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよい環状基である。Ｒ２ｂは、それぞれ独立して、−ＺＥＲ８〔ここで、ＺＥは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＥの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＧ−、−ＣＯＮＲＧＮＲＧ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＧＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＧＣＯＮＲＧ−、−ＯＣＯＮＲＧ−、−ＮＲＧＮＲＧ−、−ＮＲＧＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＧ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＧ−、−ＮＲＧＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲＧＳ（Ｏ）２ＮＲＧ−により置換されていてよい。Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＧ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＧは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１０５】
あるいは、Ｒ２ａおよび１個のＲ２ｂは、それらが結合する原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよい環状基を形成し、ここでＲ２ｂは、Ｒ２ａが結合する式Ｉの縮合フェニル上の炭素原子に隣接する炭素原子に結合する。
【０１０６】
あるいは、２個のＲ２ｂは、それらが結合する原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよい環状基を形成し、ここで各Ｒ２ｂは、式Ｉの縮合フェニル上の隣接炭素原子に結合する。
【０１０７】
いくつかの態様において、Ｒ２ａまたはＲ２ｂは水素である。例えば、いくつかの態様において、ｑは０であり、Ｒ２ａは水素である。
【０１０８】
いくつかの態様において、ｑが１、２または３であるとき、Ｒ２ｂは、６位、７位、８位、またはそれらの組合せで、式Ｉのコア構造に結合する。例えば、Ｒ２ｂは、６もしくは７位、またはそれらの組合せで結合する。
【０１０９】
いくつかの態様において、Ｒ２ａまたはＲ２ｂは、所望により置換されていてよいアミノである。例えば、Ｒ２ａまたはＲ２ｂは、（脂肪族）アミノ、（シクロ脂肪族）アミノ、またはそれらの組合せであり、各々が所望により置換されていてよい。
【０１１０】
いくつかの態様において、Ｒ２ａまたはＲ２ｂは、所望により置換されていてよいアミドである。例えば、Ｒ２ａまたはＲ２ｂは、（アルキル（カルボニル））アミノ、（シクロアルキル（カルボニル））アミノ、（アルキル（アミノ））カルボニル、（シクロアルキル（アミノ））カルボニル、またはそれらの組合せであり、各々が所望により置換されていてよい。
【０１１１】
いくつかの態様において、Ｒ２ａまたはＲ２ｂは、所望により置換されていてよい（アルキル（アミノ））カルボニル、所望により置換されていてよい（脂肪族）カルボニル、または所望により置換されていてよい（アルコキシ）カルボニルである。例えば、Ｒ２ａまたはＲ２ｂは、（メチル（アミノ））カルボニル、（エチル（アミノ））カルボニル、（プロピル（アミノ））カルボニル、またはそれらの組合せであり、各々が所望により置換されていてよい。他の例において、Ｒ２ａまたはＲ２ｂは、（メトキシ）カルボニル、（エトキシ）カルボニル、（プロポキシ）カルボニル、（ブトキシ）カルボニル、またはそれらの組合せであり、各々が所望により置換されていてよい。Ｒ２ａまたはＲ２ｂのさらなる例には、（メチル）カルボニル、（エチル）カルボニル、（プロピル）カルボニル、（ブチル）カルボニル、またはそれらの組合せが含まれ、それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。
【０１１２】
いくつかの態様において、ｑは２であり、２個のＲ２ｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよい環状基を形成し、ここで各Ｒ２ｂは、他方のＲ２ｂで置換された炭素原子に隣接する炭素原子上で式Ｉのフェニルと結合する。例えば、２個のＲ２ｂおよびそれらが結合する該原子および式Ｉのフェニルは、所望により置換されていてよいベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルを形成する。
【０１１３】
いくつかの態様において、ｑは０であり；Ｒ２ａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一体となって、５−７員の部分的不飽和の所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成する。例えば、Ｒ２ａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オニルを形成する。補ｋなお例において、Ｒ２ａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一体となって、所望により１−２個のオキソ基で置換されていてよい１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オニルを形成する。
【０１１４】
いくつかの態様において、ｑは１または２であり、Ｒ２ｂは、それぞれ独立して、ハロまたはメトキシである。
【０１１５】
いくつかの態様において、Ｒ２ａまたはＲ２ｂは、ハロ、水素またはメトキシである。他の態様には、２個のＲ２ｂ基（すなわち、ｑ＝２）が含まれ、それらはそれぞれメトキシである。
【０１１６】
３．置換基Ｒ３およびＲ’３：
Ｒ３およびＲ’３は、一体となってオキソ基を形成するか、またはそれぞれ独立して、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−により置換されていてよく；Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい５−７員のシクロ脂肪族または所望により置換されていてよい５−７員のヘテロシクロ脂肪族を形成する。
【０１１７】
いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ’３の一方は、独立して、所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−４脂肪族であり、Ｒ３またはＲ’３の２個までの炭素単位が、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはそれらの組合せで置換されていてよく；他方のＲ３またはＲ’３が水素である。いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ’３の一方は、所望により置換されていてよい直鎖Ｃ２−４脂肪族基であり、ここで一番目の炭素単位が、所望によりかつ独立して、−ＮＨ−により置換されていてよく、二番目の炭素単位が、所望によりかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてよく；他方のＲ３またはＲ’３が水素である。別の態様において、Ｒ３およびＲ’３の一方は、所望により置換されていてよい（メチルカルボニル）アミノであり、他方のＲ３またはＲ’３が水素である。他の態様において、Ｒ３およびＲ’３は、それぞれ独立して、水素またはメチルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、ピペリジン−２−オン−１−イル、メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、またはメトキシカルボニルアミノであり、各々が所望により置換されていてよい。
【０１１８】
いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ’３の一方は、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり、他方のＲ３またはＲ’３は水素である。いくつかの例において、Ｒ３およびＲ’３の一方は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい５−７員のヘテロシクロ脂肪族であり、他方のＲ３またはＲ’３は水素である。他の例において、Ｒ３およびＲ’３の一方は、所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、脂肪族、アルコキシ、オキソ、またはそれらの組合せで置換されていてよい５−７員のヘテロシクロ脂肪族基であり；他方のＲ３またはＲ’３は水素である。いくつかの例において、Ｒ３およびＲ’３の一方は、所望により１−２個のオキソ基で置換されていてよい５−７員のヘテロシクロ脂肪族であり、他方のＲ３またはＲ’３は水素である。例えば、Ｒ３およびＲ’３の一方は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、または１，４−ジチアニルであり、各々が所望により１−３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、脂肪族、アルコキシ、オキソ、またはそれらの組合せで置換されていてよく；他方のＲ３またはＲ’３は水素である。
【０１１９】
いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ’３は、それぞれ独立して、水素またはハロである。
【０１２０】
いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ’３は、独立して−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−または−ＮＨ−により置換されていてよい。Ｒ６は、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または水素である。例えば、Ｒ６は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチルまたはシクロヘキシルであり、各々が所望により置換されていてよい。〕である。
【０１２１】
いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい５−６員のヘテロシクロ脂肪族を形成する。例えば、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい５−６員のヘテロシクロ脂肪族を形成する。他の例において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となって、所望により１−２個のオキソ基で置換されていてよい５−６員のヘテロシクロ脂肪族を形成する。例えば、Ｒ３およびＲ４は、一体となってピロリジン−２−オニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはオキサゾリジン−２−オニルを形成し、それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。
【０１２２】
いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ’３は、それらが結合する炭素原子と一体となってオキソ基を形成するか、またはＲ３およびＲ’３は、水素、
【化６】
2009527568.tif 000007
【０１２３】
【化７】
2009527568.tif 000008
【化８】
2009527568.tif 000009
【０１２４】
【化９】
2009527568.tif 000010
【化１０】
2009527568.tif 000011
からそれぞれ独立して選択される。
【０１２５】
４．置換基Ｒ４およびＲ’４：
Ｒ４およびＲ’４は、一体となってオキソ基を形成するか、またはそれぞれ独立して、−ＺＤＲ７〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯＮＲＤＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＤ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳ（Ｏ）２−、または−ＮＲＤＳ（Ｏ）２ＮＲＤ−により置換されていてよく；Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１２６】
いくつかの態様において、Ｒ４およびＲ’４は、それぞれ独立して、水素である。
【０１２７】
いくつかの態様において、Ｒ４およびＲ’４は、それぞれ独立して、所望により置換されていてよいＣ１−４脂肪族である。例えば、Ｒ４およびＲ’４は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、各々が所望により置換されていてよい。
【０１２８】
いくつかの態様において、Ｒ４およびＲ’４は、両方とも水素である。他の態様において、Ｒ４およびＲ’４は、両方ともフルオロである。
【０１２９】
５．変数ｎ、ｍ、ｐおよびｑ：
ｍおよびｐは、それぞれ独立して、０−３であり；ｍ＋ｐは、３、４、５または６である。
【０１３０】
いくつかの態様において、ｍおよびｐは、両方とも２である。
【０１３１】
各ｎは０−２である。
各ｑは０−３である。
【０１３２】
いくつかの態様において、ｍおよびｐは、それぞれ０、１または２である。他の態様において、ｎは０または１である。いくつかの態様において、ｑは、０、１、２、３または４である。
【０１３３】
Ｂ．下位の一般的化合物
本発明の他の局面は、式Ｉａ
【化１１】
2009527568.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ’４、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３４】
Ｒ’３は、−ＺＦＲ１０〔ここで、ＺＦは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＥの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳ（Ｏ）２−または−ＮＲＥＳ（Ｏ）２ＮＲＥ−により置換されていてよい。Ｒ１０は、それぞれ独立して、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＥは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１３５】
Ｒ３は、独立して−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−または−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−により置換されていてよく；Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１３６】
本発明の他の局面は、式Ｉｂ：
【化１２】
2009527568.tif 000013
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ’４、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３７】
Ｒ１は、所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−１２脂肪族であって、Ｒ１の２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＦ−、−ＣＯＮＲＦＮＲＦ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＦＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＦＣＯＮＲＦ−、−ＯＣＯＮＲＦ−、−ＮＲＦＮＲＦ−、−ＮＲＦＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＦ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＦ−、−ＮＲＦＳ（Ｏ）２−または−ＮＲＦＳ（Ｏ）２ＮＲＦ−により置換されていてよい。ＲＡはそれぞれ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である。ＲＦは式Ｉに定義されている。
【０１３８】
本発明の他の局面は、式Ｉｃ：
【化１３】
2009527568.tif 000014
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ’４、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３９】
Ｒ１は、所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−１２脂肪族であって、Ｒ１の２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＦ−、−ＣＯＮＲＦＮＲＦ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＦＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＦＣＯＮＲＦ−、−ＯＣＯＮＲＦ−、−ＮＲＦＮＲＦ−、−ＮＲＦＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＦ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＦ−、−ＮＲＦＳ（Ｏ）２−または−ＮＲＦＳ（Ｏ）２ＮＲＦ−により置換されていてよく；ＲＡはそれぞれ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である。ＲＦは式Ｉに定義されている。
【０１４０】
Ｒ３は、独立して−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−または−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−により置換されていてよく；Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１４１】
Ｒ’３は、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−または−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−により置換されていてよいか；またはＲ３およびＲ’３は、一体となってオキソ基を形成する。ＲＣは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１４２】
あるいは、Ｒ３およびＲ’３は、一体となってオキソ基を形成する。
【０１４３】
本発明の他の局面は、式Ｉｄ：
【化１４】
2009527568.tif 000015
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ’４、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、上記に定義の通りである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４４】
Ｒ１は、所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−１２脂肪族であって、Ｒ１の２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＦ−、−ＣＯＮＲＦＮＲＦ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＦＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＦＣＯＮＲＦ−、−ＯＣＯＮＲＦ−、−ＮＲＦＮＲＦ−、−ＮＲＦＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＦ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＦ−、−ＮＲＦＳ（Ｏ）２−または−ＮＲＦＳ（Ｏ）２ＮＲＦ−により置換されていてよく；ＲＡはそれぞれ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；ＲＦは式Ｉに定義されている。
【０１４５】
Ｒ３は、独立して−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−または−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−により置換されていてよく；Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３であり；ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１４６】
Ｒ’３は、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−または−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−により置換されていてよい。ＲＣは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１４７】
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となって、５−６員の所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成する。
【０１４８】
本発明の他の局面は、式Ｉｅ：
【化１５】
2009527568.tif 000016
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ’４、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４９】
Ｒ１は、所望により１−３個のＲＡで置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−１２脂肪族であって、Ｒ１の２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＦ−、−ＣＯＮＲＦＮＲＦ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＦＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＦＣＯＮＲＦ−、−ＯＣＯＮＲＦ−、−ＮＲＦＮＲＦ−、−ＮＲＦＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＦ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＦ−、−ＮＲＦＳ（Ｏ）２−または−ＮＲＦＳ（Ｏ）２ＮＲＦ−により置換されていてよい。ＲＡはそれぞれ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である。ＲＦは式Ｉに定義されている。
【０１５０】
Ｒ３およびＲ’３は、それぞれ独立して、−ＺＣＲ６〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−または−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−により置換されていてよい。Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である。ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。
【０１５１】
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となって、５−６員の所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成する。
【０１５２】
あるいは、Ｒ３およびＲ’３は、一体となってオキソ基を形成する。
【０１５３】
ただし、Ｒ１が−ＣＨ３または水素であるとき、Ｒ３およびＲ’３は、１−（２，３−ジクロロフェニル）テトラゾール−５−イル−アミノではない。
【０１５４】
Ｃ．例示的化合物
本発明の例示的化合物には、下記の表１に記載の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
表１：式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅの例示的化合物
【表１】
2009527568.tif 000017
【０１５５】
【表２】
2009527568.tif 000018
【表３】
2009527568.tif 000019
【０１５６】
【表４】
2009527568.tif 000020
【表５】
2009527568.tif 000021
【０１５７】
【表６】
2009527568.tif 000022
【表７】
2009527568.tif 000023
【０１５８】
【表８】
2009527568.tif 000024
【表９】
2009527568.tif 000025
【０１５９】
【表１０】
2009527568.tif 000026
【表１１】
2009527568.tif 000027
【０１６０】
【表１２】
2009527568.tif 000028
【表１３】
2009527568.tif 000029
【０１６１】
【表１４】
2009527568.tif 000030
【表１５】
2009527568.tif 000031
【０１６２】
【表１６】
2009527568.tif 000032
【表１７】
2009527568.tif 000033
【０１６３】
【表１８】
2009527568.tif 000034
【０１６４】
【表１９】
2009527568.tif 000035
【表２０】
2009527568.tif 000036
【０１６５】
【表２１】
2009527568.tif 000037
【表２２】
2009527568.tif 000038
【０１６６】
【表２３】
2009527568.tif 000039
【表２４】
2009527568.tif 000040
【０１６７】
【表２５】
2009527568.tif 000041
【表２６】
2009527568.tif 000042
【０１６８】
ＩＩＩ．合成スキーム：
式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅ）の化合物を、公知の方法により、市販のまたは公知の出発物質から容易に合成できる。式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅ）の化合物を製造するための合成経路の例を、以下にスキーム１−３として提供する。下記の一般的スキームにおいて、１つの式を簡単にするために、式中、ｎは１であり、ｐおよびｍは両方とも２であり、Ｒ４およびＲ’４は両方ともＨであるものを用いる。しかしながら、該一般的スキームは限定されずに異なる変数を有する他の化合物の製造に用いられ得る。
【０１６９】
下記のスキーム１は、式Ｉの化合物の合成のための一般的条件を示す。
【化１６】
2009527568.tif 000043
【０１７０】
スキーム１に関して、スピロテトラロン１ａを、ＷＯ２００４／０８９３０７（参照により本明細書中に包含させる。）に記載の通りに、例えば三フッ化ホウ素エーテル錯体のような触媒の存在下で光学活性アミンＯ＊−ＮＨ２と反応させて（工程ａ）、イミン１ｂを得る。適するＯ＊−ＮＨ２化合物は、Ｏ＊が、ＲまたはＳ（１−フェニルエチル）アミンのような光学活性アミン保護基であり、それが反応後に除去され得る化合物である。例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いるイミンの還元（工程ｂ）により、光学活性アミン１ｃ（ここで、＊は、光学活性炭素を示す。）を得る。（工程ｃ）でのＯ＊の除去は、公知の方法を用いて達成でき、例えばＯ＊が（１−フェニルエチル）アミンであるとき、パラジウム触媒の存在下での水素化により、アミノ化合物１ｄを得る。公知の方法を用いる１ｄのアシル化（工程ｄ）により、式１ｅのアシルアミノ化合物を得る。公知の方法を用いる１ｅの保護基ＰＧの除去（工程ｅ）により、式１ｆの化合物を得る。式１ｆの化合物を、Ｒ１官能基を含むようにさらに修飾し得る。
【０１７１】
ＲＣがシクロ脂肪族であるいくつかの態様において、式２ｅのラクタム環中間体を、スキーム２に示す通りに製造できる。
【化１７】
2009527568.tif 000044
【０１７２】
スキーム２に関して、式２ｃのアルキル化スピロアミン化合物を、ナトリウムシアノボロハイドライドおよび酢酸の存在下での反応のような公知の還元的アミノ化法により、２ａおよびアルデヒドエステル２ｂ（ここで、Ｅは、Ｃ１−４脂肪族である。）から製造する。ある例において、式２ｃの化合物は、自発的に環化しラクタム２ｄとなり得る。他の例において、ラクタム２ｄを、不活性溶媒（例えば、トルエン、ＮＭＰまたはそれらの混合物）中、所望により例えば酢酸カリウムのような触媒の存在下で加熱することにより２ｃから形成し得る。２ｄからの保護基の除去により、中間体２ｅを得る。
【０１７３】
スキーム３は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ３およびＲ’３は、両方とも水素である。）の合成のための別の一般的条件を示す。
【化１８】
2009527568.tif 000045
【０１７４】
スキーム３に関して、Ｒ１−置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］化合物（３ｂ）を、公知のアルキル化法を用いて、非置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］化合物（３ａ）から製造する。
【０１７５】
中間体１ｆおよび２ｅのさらなる製造（elaboration）を、公知の方法を用いて、および実施例に記載の通りに達成することができる。
【０１７６】
ＩＶ．製剤、投与、および使用
Ａ．薬学的に許容される組成物
本発明は、その範囲内に本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、レシピエントへの投与により、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、そのような化合物を哺乳動物に投与したときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるか、または親化合物と比較して、親化合物の生物学的区画への送達を高めるものである。
【０１７７】
用語“薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル”は、それらと共に製剤した本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性担体、アジュバント、またはビヒクルを意味する。本発明の組成物において使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【０１７８】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基由来のものを含む。適当な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピコリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造のために使用され得る。
【０１７９】
適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明はまたここに記載の化合物の塩基性窒素含有基の４級化も構想する。水溶性もしくは油可溶性または分散性生成物を、そのような４級化により得ることができる。
【０１８０】
本発明の組成物を経口的に、非経腸的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたはインプラントした貯蔵部を介して投与できる。本明細書で用いる用語“非経腸”は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、気管内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、本組成物を経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与する。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野で公知の技術に従い製剤できる。滅菌注射可能製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液としてのような非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。用い得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、とりわけ水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油を溶媒または懸濁媒体として慣用的に用い得る。
【０１８１】
この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の非刺激性(bland)固定油を用い得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は注射剤の製造に有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化形態と同様である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤に一般的に使用される類似の分散剤も含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤もまた、製剤目的で使用できる。
【０１８２】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容される投与形態で経口投与できる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびコーンデンプンを含む。平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加する。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要であるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むとき、任意の甘味剤、香味剤または着色剤も添加し得る。
【０１８３】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物を、直腸投与用坐薬の形で投与できる。これらは、本薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤との混合により製造できる。かかる物質はカカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【０１８４】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚、または腸管下部の疾患を含む、局所投与により容易に接近可能な領域または臓器を含むとき、局所的にも投与できる。適する局所用製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれのために容易に製造される。
【０１８５】
腸管下部への局所投与は、直腸坐薬製剤（上記参照のこと）または適する浣腸製剤により行い得る。局所的経皮パッチも使用できる。
【０１８６】
局所投与のために、薬学的に許容される組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適当な軟膏に製剤できる。本発明の化合物の局所投与用担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物を、１種以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適当なローションまたはクリームに製剤できる。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【０１８７】
眼使用のために、薬学的に許容される組成物を、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を添加し、または添加しない、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化（micronized）懸濁液として、または、好ましくは、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水中の溶液として製剤できる。あるいは、眼使用のために、薬学的に許容される組成物を、軟膏、例えばワセリン中に製剤できる。
【０１８８】
本発明の薬学的に許容される組成物を、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与できる。このような組成物は、医薬製剤の分野で既知の技術に従い製造し、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用の可溶化剤または分散剤を使用して製造できる。
【０１８９】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は経口投与用に製剤する。
【０１９０】
一投与形態の組成物を製造するために担体と組合せ得る本発明の化合物の量は、処置する宿主、特定の投与方法に依存して変化してよい。好ましくは、本組成物は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の調節剤の投与量を、これらの組成物を受ける患者に投与できるように製剤すべきである。
【０１９１】
ある特定の患者のための具体的投与量および処理レジメンは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、医薬組合せ、および処置医の判断および処置する特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存し得ることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存し得る。
【０１９２】
処置または予防すべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与される付加的な治療剤もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で用いる、特定の疾患または状態の処置または予防のために通常投与される付加的治療剤は、“処置する疾患または状態のために適当である”ことが既知である。
【０１９３】
好ましい態様によって、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅ）の化合物はＭ１、Ｍ２およびＭ４の選択的調節剤である。より好ましくは、式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅ）の化合物は、Ｍ１および／またはＭ４の選択的調節剤である。さらに好ましくは、任意の式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅ）の化合物は、Ｍ１の選択的調節剤である。または、好ましくは、任意の式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅ）の化合物は、Ｍ４の選択的調節剤である。
【０１９４】
本出願人らは、本発明の化合物がムスカリン受容体の活性を調節する能力は、これらの化合物のムスカリン受容体への親和性に由来すると考える。かかる親和性は、本出願人らは、ムスカリン受容体（すなわち、アゴニスト）を活性化するか、またはムスカリン受容体の活性を阻害すると考える。
【０１９５】
本明細書で用いる用語“選択的”は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、一つのムスカリン受容体サブタイプを調節する測定可能な大きな能力を意味する。例えば、用語“選択的Ｍ４アゴニスト”は、他のムスカリン受容体サブタイプ（複数可）での化合物のアゴニスト活性と比較したとき、Ｍ４アゴニストとして作用する測定可能な大きな能力を有する化合物を意味する。
【０１９６】
別の態様によって、本発明は哺乳動物、例えばヒトにおけるムスカリン受容体仲介疾患の処置方法であって、本明細書に記載の通りに、該哺乳動物に式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅ）の化合物を含む組成物、またはそのような組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１９７】
他の態様によって、本発明は、ムスカリン受容体が仲介する疾患の処置方法であって、本明細書に記載の通りに、該哺乳動物に式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅ）の化合物を含む組成物、またはその他そのような組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、該疾患はＭ１によって仲介されるか、または該疾患はＭ４によって仲介される。
【０１９８】
さらに他の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するかまたは重症度を低下させる方法であって、該疾患が認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、乳幼児突然死症候群、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療であって、該方法が、該患者と本発明の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【０１９９】
別の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するかまたは重症度を低下させる方法であって、該疾患が疼痛、精神病（統合失調症、幻覚、および妄想を含む）、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、またはＧＩ不調から選択される、方法を提供する。
【０２００】
好ましい態様によって、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置または重症度低下に有用である。
本明細書に引用するすべての文献は、参照により本明細書に包含させる。
【実施例】
【０２０１】
ＩＶ．製造例および実施例：
ここに記載の本発明をより完全に理解できるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明目的のためだけであり、如何なる方法でも本発明を限定すると解釈すべきではないことは理解されるべきである。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Bruker AMX 500 instrumentを用いて５００ＭＨｚで記録した。質量分析サンプルを、エレクトロスプレーイオン化と同時にsingle MSモードで操作するMicroMass ZQまたはQuattro II質量分析計で分析した。サンプルを、Zorbax SB C１８ カラム、３．０×１５０ｍｍを用いるクロマトグラフィーを用いて、質量分析計に導入した。流速：１．０ｍＬ／分。検出：２５４および２１４ｎｍ。全ての質量分析についての移動層は、調整剤（modifier）として０．２％ギ酸を含むアセトニトリル−水混合物を用いる、１０−９０％アセトニトリルおよび水勾配からなる。本明細書で用いる用語“Ｒｔ”は、該化合物に関するＨＰＬＣ保持時間（分）を示す。ＨＰＬＣ精製は、Gilson instrument、YMC combiprep ProC１８カラム、２０×１００ｍｍを用いるＣ−１８逆相カラムを示す。流速は２０ｍｌ／分である。移動層は、０．１％ＴＦＡ水溶液および０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液からなる。泳動時間は、１０分である。
【０２０３】
製造例Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの合成
【化１９】
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【０２０４】
１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］（Ａ１）を、既述の通りに市販の４−（３−フェニルプロピル）ピリジンから製造した（Eberehard  Reimann, Johann Speckbacher , Hermann Lotter, Arch Pharm. (Weinheim), 320 (1987), 385−393.  Graham L. Patrick, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, (1995) 1273−1279）。
【０２０５】
１，２−ジクロロエタン（２５０ｍｌ）中、Ｎ−メチルピペリジン（Ａ１）（３７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（２０．７ｍｌ、１９０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。該溶液は固体に変化した。室温で０．５時間後、反応混合物を還流下で１５時間加熱した。濃縮後、残渣をメタノール（２５０ｍｌ）中に溶解し、５０℃にて２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、沈殿をろ過し、エーテルで洗浄して３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］ＨＣｌ塩（Ａ２）を製造した。濾液を濃縮し、エーテル中に懸濁し、ろ過し、固体をＭｅＯＨおよびエーテルで洗浄して３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］ＨＣｌ塩（Ａ２）をさらに得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｒｔ＝１．６１分。1H−NMR (500MHz, CDCl3): 9.74 (s, 2H), 7.58 (d, J＝7.9, 1H), 7.22 (t, J＝7.8, 1H), 7.14 (t, J＝7.9, 1H), 7.08 (d, J＝8.0, 1H), 3.47 (d, J＝12.4, 2H), 3.22−3.18 (m, 2H), 2.88 (t, J＝4.9, 2H), 2.81 (t, J＝6.2, H), 2.60 (td, 2H), 1.93−1.89 (m, 2H), 1.83−1.77 (m, 2H)。
【０２０６】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中、ピペリジン塩（Ａ２）（２．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（４ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と室温にて２時間処理した。反応混合物を希ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ａ３）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．０（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。Ｒｔ＝４．１６分。1H−NMR (500MHz, CDCl3): 7.27 (d, J＝7.9, 1H), 7.10 (td, J＝7.4, 1.6, 1H), 7.05 (td, J＝7.3, 1.3, 1H), 7.00 (d, J＝7.6, 1H), 3.93 (br.d, J＝13.3, 2H), 2.92 (td, J＝13.2, 2.8, 2H), 2.71 (t, J＝6.3, H), 1.90 (td, J＝13.4, 5.0, 2 H), 1.82−1.80 (m, 2 H), 1.72−1.67 (m, 2 H), 1.49−1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【０２０７】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中、Ｂｏｃ−ピペリジン（６０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４、９５０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃にて１５時間撹拌し、セライトを通してろ過し、該ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液および洗浄液を濃縮し、残渣をアセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解し、ＫＭｎＯ４（９５０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）と７０℃にてさらに２４時間反応させた。濾過後、洗浄して濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ：１：０〜９：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ａ４）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．０（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。Ｒｔ＝３．４６分。1H−NMR (500MHz, CDCl3): 8.07 (dd, J＝1.5, 7.8, 1H), 7.60−7.57 (td, J＝7.9, 1.2, 1H), 7.50 (d, J＝7.9, 1H), 7.36 (t, J＝7.6, 1.0, 1H), 4.10 (br.d, J＝13.2, 2H), 3.08 (t, J＝13.8, 2H), 2.71 (t, J＝6.7, 2H), 2.27 (t, J＝6.9, 2H), 2.05 (td, J＝13.4, 4.7, 2H), 1.73 (br.d, J＝13.2, 2H), 1.52 (s, 9H)。
【０２０８】
製造例Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−イル）アセトアミドの合成
【化２０】
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【０２０９】
乾燥トルエン（１５０ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ａ４）（５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニルエタナミン（３．０ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジメチルエーテル錯体（０．５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、Dean−Starkトラップで１４０℃にて２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を氷浴を用いて冷却し、酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フェニルエチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｂ１）を粘性物質（gum）として得た。粗物質のＬＣ−ＭＳ分析は、微量の出発物質（Ａ４）の存在を示した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９．３７（Ｍ＋Ｈ）。Ｒｔ＝２．２４分。
【０２１０】
−７８℃にて、ＮａＢＨ４（７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）中、イミン（Ｂ１）（７．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２−３時間かけて０℃まで温め、その後、飽和ＮａＨＣＯ３（約１００ｍｌ）で処理し、３０℃以下にて減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｂ２）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．３２（Ｍ＋Ｈ）。Ｒｔ＝２．２０分。
【０２１１】
メタノール（１５０ｍｌ）中、粗保護アミン（Ｂ２）（７．５５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）の懸濁液を、Ｎ２下で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濾液を濃周した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｂ３）をシロップとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．２１（Ｍ＋Ｈ）、２４４．２（Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ３ＣＯ）。Ｒｔ＝１．８１分。
【０２１２】
−７８℃にて、塩化アセチル（１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中、アミン（Ｂ３）（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いでトリエチルアミンを滴下した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、その後濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ  ９：１〜７：３）によりさらに精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｂ４）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．３（Ｍ＋Ｈ）、３０３．３（Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ３ＣＯ）。Ｒｔ＝２．９４分。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 8.17 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (ddd, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.61 (m 2H), 1.48 (d, 1H), 1.42 (s, 9H)。
【０２１３】
同様に、（Ｂ４）のエナンチオマー、化合物（Ｂ６）またはそのラセミ体であるラセミ化合物（Ｂ６）を、（Ｓ）−１−フェニルエタナミンを、（Ｒ）−１−フェニルエタナミンまたは１−フェニルエタナミンのラセミ混合物に置き換えて、同様の合成経路を用いて合成することもできる。
【０２１４】
エナンチオマー純度を、分析キラルＨＰＬＣ（キラルＰＡＫ ＡＤ カラム ２５０×４．６ｍｍ、１．５ｍｌ／分、７％２−プロパノール／ヘキサン、泳動時間１５分）を用いて確認した。ラセミ化合物（Ｂ６）については、１２．１８分および１２．５７分に２個のピークがあり、それは、（Ｂ４）および（Ｂ６）それぞれに対応する。エナンチオマー純度を、（Ｂ４）および（Ｂ６）の両方に関して９０％以上決定した。
【０２１５】
０℃にて、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、（Ｂ４）（２．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１０ｍｌ）で１時間処理し、濃縮し、アセトニトリルを用いて同時蒸着し、ジクロロメタン中に溶解した。得られた溶液を塩水（約１００ｍｌ）および６Ｎ ＮａＯＨ（３ｍｌ）の混合物で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−イル）アセトアミド（Ｂ５）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｒｔ＝０．９６分。粗生成物をさらなる反応に直接用いた。
【０２１６】
製造例Ｃ：（Ｓ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−イル）ピロリジン−２−オンの合成
【化２１】
2009527568.tif 000048
【０２１７】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中、アミン（Ｂ３）（４８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびメチル３−ホルミルプロピオネート（２３２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５時間撹拌した。その後、メタノール（２ｍｌ）、ナトリウムシアノボロハイドライド（２００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍｌ）を添加し、混合物を一晩放置した。反応混合物をジクロロメタン（約１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｍｌ）、６Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）および塩水（約５０ｍｌ）の混合物で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−４−オキソブチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｃ１）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ｃ２）の１．６：１比（分析的ＨＰＬＣに基づく）の粗混合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．３６（Ｍ（Ｓ）−７＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．００分；ｍ／ｅ＝３８５．３０（Ｍ（Ｓ）−８＋Ｈ）、Ｒｔ＝３．２５分。
【０２１８】
メタノール（２０ｍｌ）中、上記の粗混合物（７００ｍｇ）の溶液を、酢酸カリウム（１．２ｇ）と共に５０℃にて４時間加熱した。分析的ＨＰＬＣデータは、（Ｃ１）から（Ｃ２）への変換がほとんどないことを示した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（５０ｍｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（３ｍｌ）中に懸濁し、１２０℃にて５日間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に懸濁した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムを通して、（Ｃ１）および（Ｃ２）の２：１比の混合物を得た。
【０２１９】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、（Ｃ１）および（Ｃ２）（５３０ｍｇ）の混合物溶液を、０℃にて２時間ＴＦＡ（５ｍｌ）で処理した。反応混合物を濃縮した。残渣をアセトニトリルを用いて同時蒸発させ、ジクロロメタン（約１００ｍｌ）中に溶解し、塩水（約２０ｍｌ）および６Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物（Ｃ３）を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）によりさらに精製して（Ｓ）−９を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．２２（Ｍ＋Ｈ）。Ｒｔ＝１．３１分。1H−NMR (500 MHz, DMSO−d6): 8.58 (br. s, 1H), 8.35 (br. s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.14 (dd, 1H), 3.25−3.05 (m, 5H), 2.87 (td, 1H), 2.40 −2.29 (m, 4H), 1.98−1.85 (m, 4H), 1.80 (t, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (t, 1H), 1.58 (d, 1H)。
【０２２０】
方法１：アルデヒドとのカップリング
実施例１：（Ｓ）−Ｎ−（１’−（３，３−ジメチルブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−イル）アセトアミド（化合物番号１９０）の合成
【化２２】
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【０２２１】
乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中、３，３−ジメチルブチルアルデヒド（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびスピロ−ピペリジン（Ｂ５）（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて３０分間撹拌し、氷浴を用いて冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４４ｍｇ、０．２ｍｍｌ）で処理し、その後酢酸（１滴）およびメタノール（１ｍｌ）で処理した。反応混合物をさらに５時間撹拌し、窒素圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物番号１７をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．３０（Ｍ＋Ｈ）。Ｒｔ＝１．６３分。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 9.28 (br.s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.73 (d, 1H), 1.60 (m, 3H), 0.93 (m, 9H)。
【０２２２】
方法２：ケトンとのカップリング
実施例２：（Ｓ）−Ｎ−（１’−（ペンタ−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−イル）アセトアミド（化合物番号６１）の合成
【化２３】
2009527568.tif 000050
【０２２３】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中、ピペリジン（Ｂ５）（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および３−ペンタノン（２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、バイアル中、９０分間撹拌し、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６０μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）で２４時間処理した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、５時間撹拌し、その後、メタノール（１ｍｌ）および酢酸（１滴）で１時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡを用いて酸性化し、ＨＰＬＣにより精製して表題化合物番号５６を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．２８（Ｍ＋Ｈ）。Ｒｔ＝１．４２分。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 8.65 (br.s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.28−3.17 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.84 (m, 4H), 1.72 (t, 1H), 1.68−1.59 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 0.99 (t, 5H), 0.91 (t, 1H)。
【０２２４】
方法３：臭化アルキルブロマイド
実施例３：（Ｓ）−Ｎ−（１’−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−４−イル）アセトアミド（化合物番号１３０）の合成
【化２４】
2009527568.tif 000051
【０２２５】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、ピペリジン（Ｂ５）（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（１３．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封バイアル中で５０℃にて１６時間撹拌した。混合物を冷却し、ＴＦＡで慎重に中和し、逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物番号１９をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３０（Ｍ＋Ｈ）。Ｒｔ＝１．６１分。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 9.60 (br. s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.92 (q, 1H), 4.60 (d, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.04 (dd, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.71 (d, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.16 (s, 9H)。
【０２２６】
化学分野の当業者は、公知の合成法に加えて上記実施例およびスキームを用いて、下記の表２の化合物を含む本発明の化合物を合成することができる。
【０２２７】
【表２７】
2009527568.tif 000052
【表２８】
2009527568.tif 000053
【表２９】
2009527568.tif 000054
【０２２８】
【表３０】
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【表３１】
2009527568.tif 000056
【表３２】
2009527568.tif 000057
【０２２９】
【表３３】
2009527568.tif 000058
【表３４】
2009527568.tif 000059
【表３５】
2009527568.tif 000060
【０２３０】
【表３６】
2009527568.tif 000061
【表３７】
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【表３８】
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【０２３１】
【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
2009527568.tif 000066
【０２３２】
【表４２】
2009527568.tif 000067
【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【０２３３】
Ｖ．化合物の阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
ムスカリン受容体活性を決定するための細胞内カルシウムの機能的動員：
ムスカリン受容体(Ｍ１ないしＭ５)を発現するＣＨＯ細胞を、単層として組織培養フラスコ中、３７℃にて５％ＣＯ２含有加湿雰囲気下培養し、３−５日毎に継代する。増殖培地は２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含み、ウシ胎仔血清（Hyclone, cat＃ SH30071.03）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（GIBCO, Cat＃ 11140−050）、１ｍＭ ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（GIBCO Cat＃ 11360−070）、ならびに１００単位／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（GIBCO Cat# 15140−122）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（DMEM, Gibco Cat＃ 12430−054）)である。組み換えムスカリン受容体細胞株を、２５μｇ／ｍｌゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｍ１−ＣＨＯ）、４μｇ／ｍｌ ピューロマイシン、５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび２．５μｇ／ｍｌブラスチシジン（Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ）、または５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび４μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ）を含む培地で抗生物質圧下に増殖させる。
【０２３４】
細胞を、Versene（GIBCO Cat＃ 15040−066）を使用して８０−９０％コンフルエンスで回収し、遠心により集め、播種して１８−２４後に黒色壁、透明底３８４ウェルプレート（BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、Cat＃ 356663）中５,０００−１０,０００細胞／ウェルの密度でカルシウムアッセイを行う。実験の日に、細胞をプレート洗浄機（Bioteck Instruments, ELX 405）で、１ｍＭプロベネシド含有浴１緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ、１０ｍＭ グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７．４）を使用して洗浄する。次に、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３（２５μｌ／ウェルのＦｌｕｏ−３ ＡＭ、４μＭ、Molecular Probes F−1241、１ｍＭ プロベネシド含有浴１緩衝液中）を、プレート洗浄後に各ウェルに残っている２５μｌの浴１に添加し、色素を３７℃にて、組織培養インキュベーター中６０から９０分間負荷する。蛍光色素を、１ｍＭプロベネシド含有浴１でのプレート洗浄により除去し、洗浄後に２５μｌ／ウェルのこの溶液を残す。あるいは、細胞をMolecular Devices（Calcium 3 Assay Reagents, Cat＃ R7181）からのカルシウムインディケーターで、１ｍＭプロベネシド含有浴１中の５μｌの５×溶液色素（２０×溶液を製造するために、１０ｍｌ／色素フラスコcat＃ R7182）を２０μｌの同じ緩衝液へ添加することにより、負荷し得る。６０分間負荷後、実験を色素を除去することなく行い得る。
【０２３５】
化合物を、１ｍＭプロベネシド含有浴１中で予めスポットした化合物を再構成することにより、９６ウェルプレート（丸底、Costar Corning cat＃ 3656）中に２倍濃度で製造する。最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であり、ＤＭＳＯの量をアッセイプレートを通して標準化する。化合物のムスカリン受容体に対するアゴニスト作用を決定するために、再構成した化合物を、FLIPR 3 Instrument（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）の多チャネル自動システムを使用して、細胞アッセイプレート（２５μｌ／ウェル含有）に添加する（２５μｌ化合物／ウェル）。化合物のムスカリン受容体に対する機能的阻害作用を決定するために、再構成した化合物をアッセイプレートに添加し（２５μｌ化合物／ウェル）、１５分間プレインキュベートし、その後２５μｌのカルバコールを各ムスカリンサブタイプに対する３×ＥＣ８０で添加する。あるいは、化合物をアゴニストと同時に添加してよい。両方のアッセイモードにおいて、蛍光を６０秒（励起波長４８８ｎＭおよび放出波長５４０ｎｍ）、FLIPR 3 instrumentを用いて記録する。
【０２３６】
ムスカリン化合物の効力、効果および選択性を、全ファミリー(Ｍ１からＭ５細胞)にわたり化合物活性をスクリーニングすることにより評価した。化合物を、Ｍ４受容体に対する選択性を決定するために、他のタンパク質、例えば他のＧＰＣＲおよびイオンチャネルに対する活性についてもスクリーニングした。
【０２３７】
本発明の化合物は、他の受容体タイプよりもＭ１および／またはＭ４ムスカリン受容体を選択的に調節することが判明した。
【０２３８】
Ｍ１およびＭ４受容体調節に対する式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅ）のムスカリン化合物の活性および効果の例を、下記の表３に示す。Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４に対する化合物活性を、活性が２．０μＭ未満で測定されたとき“＋＋＋”、活性が２．０μＭないし５．０μＭで測定されたとき“＋＋”、活性が５．０μＭ以上で測定されたとき“＋”、およびデータが得られないとき“−”として記載する。Ｍ１およびＭ４調節に対する効果を、効果が１００％以上であると計算されたとき“＋＋＋”、効果が１００％ないし２５％と計算されたとき“＋＋”、および効果が２５％未満であると計算されたとき“＋”、およびデータが得られないとき“−”として記載する。１００％効果は、カルバコール対照で得られる最大応答であることに注意すべきである。
【０２３９】
【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【０２４０】
【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【０２４１】
他の態様
本発明をその詳細な記載と関連して記載しているが、前記は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、それは添付の特許請求の範囲により定義されるものであることは理解されるべきである。他の局面、利点、および修飾は特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
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