(57)【要約】  シンバスタチン粒子の少なくとも９０重量％が直径１００μｍ未満である、シンバスタチン、少なくとも１種の懸濁化剤、および少なくとも１種の保存剤を含む、経口投与に適した懸濁液。また本発明は、懸濁液の使用および懸濁液を作製する方法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シンバスタチン粒子のｄ９０が約１００μｍ未満である、シンバスタチン、少なくとも１種の懸濁化剤、および少なくとも１種の保存剤を含む、経口投与に適した懸濁液。
【請求項２】
前記シンバスタチン粒子のｄ９０が約８０μｍ未満である、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項３】
前記シンバスタチン粒子のｄ９０が約５０μｍ未満である、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項４】
前記シンバスタチン粒子のｄ９０が約３０μｍ未満である、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項５】
前記シンバスタチン粒子のｄ９０が約２０μｍ未満である、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項６】
前記懸濁液のｐＨが約７以下である、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項７】
ｐＨが約４から約７までの範囲内である、請求項６に記載の懸濁液。
【請求項８】
ｐＨが約６．４から約７までの範囲内である、請求項６に記載の懸濁液。
【請求項９】
前記懸濁液が緩衝系をさらに含む、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項１０】
前記緩衝系が１種または複数のリン酸塩、１種または複数のクエン酸塩またはその組合せを含む、請求項９に記載の懸濁液。
【請求項１１】
前記の１種または複数のリン酸塩の濃度が懸濁液５ｍｌ中で約５ｍｇから約２０ｍｇまでの範囲内である、請求項１０に記載の懸濁液。
【請求項１２】
前記の１種または複数のリン酸塩が無水リン酸水素二ナトリウムを含む、請求項１０に記載の懸濁液。
【請求項１３】
前記リン酸水素二ナトリウムの濃度が懸濁液５ｍｌあたり約５ｍｇから約２０ｍｇまでの範囲内である、請求項１２に記載の懸濁液。
【請求項１４】
前記の１種または複数のクエン酸塩の濃度が懸濁液５ｍｌあたり約２ｍｇから約１０ｍｇまでの範囲内である、請求項１０に記載の懸濁液。
【請求項１５】
前記の１種または複数のクエン酸塩が２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸である、請求項１０に記載の懸濁液。
【請求項１６】
前記２−ヒドロキシプロパン−１、２、３−トリカルボン酸の濃度が懸濁液５ｍｌあたり約２ｍｇから約１０ｍｇまでの範囲内である、請求項１５に記載の懸濁液。
【請求項１７】
前記保存剤の濃度が懸濁液５ｍｌあたり約５ｍｇから約２０ｍｇまでの範囲内である、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項１８】
前記保存剤が１種または複数のヒドロキシ安息香酸エステルを含む、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項１９】
前記の１種または複数のヒドロキシ安息香酸エステルの濃度が懸濁液５ｍｌあたり約５ｍｇから約２０ｍｇまでの範囲内である、請求項１８に記載の懸濁液。
【請求項２０】
前記の１種または複数のヒドロキシ安息香酸エステルがヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸エチル、ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびその混合物から成る群から選択される、請求項１８に記載の懸濁液。
【請求項２１】
前記の１種または複数のヒドロキシ安息香酸エステルの濃度が懸濁液５ｍｌあたり約５ｍｇから約２０ｍｇまでの範囲内である、請求項２０に記載の懸濁液。
【請求項２２】
前記の少なくとも１種の懸濁化剤がケイ酸塩、カルボキシメチルセルロースの塩、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゴムおよびその混合物から成る群から選択された懸濁化剤を含む、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項２３】
前記の少なくとも１種の懸濁化剤の濃度が懸濁液５ｍｌあたり約２０ｍｇから約５０ｍｇまでの範囲内である、請求項２２に記載の懸濁液。
【請求項２４】
前記の少なくとも１種の懸濁化剤がケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガムおよびその混合物から成る群から選択された懸濁化剤を含む、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項２５】
前記の少なくとも１種の懸濁化剤の濃度が懸濁液５ｍｌあたり約２０ｍｇから約５０ｍｇまでの範囲内である、請求項２４に記載の懸濁液。
【請求項２６】
１種または複数の分散剤をさらに含む、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項２７】
前記の１種または複数の分散剤の濃度が懸濁液５ｍｌあたり約０．０１ｍｇから約０．２ｍｇまでの範囲内である、請求項２６に記載の懸濁液。
【請求項２８】
前記の１種または複数の分散剤がラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項２６に記載の懸濁液。
【請求項２９】
前記の１種または複数の分散剤の濃度が懸濁液５ｍｌあたり約０．０１ｍｇから約０．２ｍｇまでの範囲内である、請求項２８に記載の懸濁液。
【請求項３０】
前記懸濁液が以下の更なる成分：消泡剤、抗酸化剤、甘味料、香料および加工助剤の１種または複数をさらに含む、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項３１】
前記の更なる成分がシメチコン、アスコルビン酸、スクロース、サッカリン、アセスルファムＫ、アスパルテーム、グリコールおよびその混合物から成る群から選択された、請求項３０に記載の懸濁液。
【請求項３２】
前記懸濁液が以下の成分：砂糖、ラクトース、抗酸化剤、グルテンおよびエタノールの１種または複数を含まないか、または本質的に含まない、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項３３】
前記シンバスタチンが懸濁液５ｍｌあたり約１０ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲内の濃度で存在する、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項３４】
前記シンバスタチンが懸濁液５ｍｌあたり約１０ｍｇから約１００ｍｇまでの範囲内の濃度で存在する、請求項３３に記載の懸濁液。
【請求項３５】
前記シンバスタチンが懸濁液５ｍｌあたり約２０ｍｇから約８０ｍｇまでの範囲内の濃度で存在する、請求項３４に記載の懸濁液。
【請求項３６】
前記シンバスタチンが懸濁液５ｍｌあたり約２０ｍｇから約４０ｍｇまでの範囲内の濃度で存在する、請求項３５に記載の懸濁液。
【請求項３７】
前記シンバスタチンが懸濁液５ｍｌあたり約２０ｍｇの濃度で存在する、請求項３６に記載の懸濁液。
【請求項３８】
前記シンバスタチンが懸濁液５ｍｌあたり約４０ｍｇの濃度で存在する、請求項３６に記載の懸濁液。
【請求項３９】
請求項１に記載の懸濁液の有効量をヒトまたは動物に投与することを含む、前記ヒトまたは動物のコレステロールおよび／または血液低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）値を低下および／または制御する方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の懸濁液の有効量を投与することを含む、ヒトまたは動物の高脂血症または高コレステロール血症を治療する方法。
【請求項４１】
前記シンバスタチン粒子のｄ９０が約５０μｍ未満である、懸濁液５ｍｌあたり約２０ｍｌのシンバスタチン、ならびにケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガムおよびその混合物から成る群から選択された少なくとも１種の懸濁化剤を含む、経口投与に適した懸濁液。
【請求項４２】
前記シンバスタチン粒子のｄ９０が約２０μｍ未満である、請求項４１に記載の懸濁液。
【請求項４３】
請求項４２に記載の懸濁液の有効量をヒトまたは動物に投与することを含む、前記ヒトまたは動物のコレステロールおよび／または血液低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）値を低下および／または制御する方法。
【請求項４４】
請求項４２に記載の懸濁液の有効量を投与することを含む、高脂血症または高コレステロール血症を治療する方法。
【請求項４５】
前記シンバスタチン粒子のｄ９０が約５０μｍ未満である、懸濁液５ｍｌあたり約４０ｍｌのシンバスタチン、ならびにケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガムおよびその混合物から成る群から選択された少なくとも１種の懸濁化剤を含む、経口投与に適した懸濁液。
【請求項４６】
前記シンバスタチン粒子のｄ９０が約２０μｍ未満である、請求項４５に記載の懸濁液。
【請求項４７】
請求項４５に記載の懸濁液の有効量をヒトまたは動物に投与することを含む、前記ヒトまたは動物のコレステロールおよび／または血液低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）値を低下および／または制御する方法。
【請求項４８】
請求項４５に記載の懸濁液の有効量を投与することを含む、高脂血症または高コレステロール血症を治療する方法。
【請求項４９】
ａ．精製水に１種または複数の懸濁化剤を加えるステップと；
ｂ．１種または複数の保存剤を加えるステップと；
ｃ．シンバスタチンを加えて、湿潤するまで混合するステップと；
ｄ．必要に応じて、ｐＨが７．０以下になるまでｐＨを調整するステップと；
ｅ．最終容量となるまで精製水を加えるステップとを含む、シンバスタチン懸濁液を作製する方法。
【請求項５０】
前記の他のステップの前に、前記シンバスタチンを加えるステップを実施し、ｐＨを調整するステップを実施する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ステップｅを除く前記の他のステップの後に、前記シンバスタチンを加えるステップを実施し、ｐＨを調整するステップを実施する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
分散剤を加えるステップをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与に適した、シンバスタチンを含む液体医薬組成物に関する。また、本発明は、本液体組成物を使用したヒトまたは動物の治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シンバスタチン（Ｃ２５Ｈ３８Ｏ５）は、ブタン酸、２，２−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エチル］−１−ナフタレニルエステル，［１Ｓ−［１α，３α，７β，８β（２Ｓ＊，４Ｓ＊），−８αβ］］であり、スタチンと呼ばれる化合物の群に属する。この構造式は、次式の通りである。
【０００３】
【化１】
2009534459.tif 000002
【０００４】
シンバスタチンは、アスペルギルス・フェレアス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ）の発酵産物から誘導された脂質低下剤である。経口摂取後、シンバスタチンは、（上記に示した）不活性ラクトンから対応するβ−ヒドロキシ酸代謝物形態に加水分解される。β−ヒドロキシ酸代謝物形態は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの阻害物質である。この酵素は、コレステロールの生合成における初期および律速段階である、ＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸への変換を触媒する。
【０００５】
コレステロールの体内産生を阻害することによって、シンバスタチンは、心筋梗塞および狭心症などの一次および二次冠動脈疾患、ならびに末梢心房疾患や脳卒中などの心血管系事象を減少させるために役立つ。
【０００６】
シンバスタチンは、ほとんど水に溶けない白色／灰色がかった白色の非吸湿性結晶質粉末である。現代のブランドリーダーであるＺｏｃｏｒ（登録商標）は、固体の錠剤形態で販売されている。この錠剤は、フィルムコーティングされ、調合物の他の成分は抗酸化剤のアスコルビン酸およびブチルヒドロキシアニソールを含むので、したがって、このことは酸化に対する本製品の感受性を示している。現在、Ｚｏｃｏｒ錠（登録商標）は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇの濃度で入手可能であるが、成人に投与するためのシンバスタチンの最大１日量は現在８０ｍｇ／日である。１０から１７歳の年齢範囲の患者に投与するための最大１日量は現在４０ｍｇ／日である。
【０００７】
シンバスタチンを作製するためのプロセスは、米国特許第６９９５２７７号；第６９８４３９９号；６８３３４６１号；第６８２５３６２号；第６８０６２９０号；第６７９７８３１号；第６６８６４８１号；第６６４９７７５号；第６６０３０２２号；第６５７６７７５号；第６５７３３９２号；第６５０６９２９号；第６１００４０７号；および第４４４４７８４号において記載されている。前記の米国特許は、参照することにより本願明細書に援用する。
【０００８】
多くの患者の特に高齢者は、錠剤および／またはカプセルを嚥下することにおいて困難を経験する。このことにより、錠剤を粉砕し、またカプセルを開ける行為が広く行われている。この行為の特に、過量投与をもたらし、患者に有害となる可能性のある、徐放薬物または腸溶コーティングを有する薬物の粉砕に対する懸念が浮上している。粉砕または開口により薬物を投与することは、無許可の形態における薬物の使用である可能性があり、薬物に手を加えた者に、引き起こされるあらゆる危害に対する責任を負わせる可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
経口投与に適している一方、経口投与後に薬物および／またはこの活性代謝物の適正な生物学的利用能を維持する、液体形態の利用可能な薬物が継続して必要とされている。このように、本発明は、液体形態であり、経口投与に適したシンバスタチンを含む医薬組成物を提供することによってこれらの問題に対処しようとするものである。好ましくは、懸濁液は水性懸濁液である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様によれば、シンバスタチン粒子の少なくとも９０重量％が直径１００μｍ未満である、シンバスタチン、少なくとも１種の懸濁化剤、および少なくとも１種の保存剤を含む、経口投与に適した懸濁液を提供する。
【００１１】
好ましくは、シンバスタチン粒子の少なくとも９０重量％は、直径約８０μｍ未満であり；より好ましくは、シンバスタチン粒子の少なくとも９０重量％は、約５０μｍ未満であり；さらにより好ましくは、シンバスタチン粒子の少なくとも９０重量％は、約３０μｍ未満であり；最も好ましくは、シンバスタチン粒子の少なくとも９０重量％は、約２０μｍ未満である。
【００１２】
本発明の第２の態様によれば、薬物として使用するための、本発明の第１の態様による懸濁液を提供する。
【００１３】
本発明の第３の態様によれば、高コレステロール血症の治療または予防のための薬物の製造における本発明の第１の態様による懸濁液の使用を提供する。高コレステロール血症は、１０から１７歳のような非成人について使用される可能性があることを示す、ヘテロ接合体性家族性高コレステロール血症である可能性がある。
【００１４】
本発明による懸濁液は、すでにシンバスタチンの使用と関連した、知られている状態および／または疾患のいずれかを治療するのに適している。これらは、心筋梗塞および狭心症などの一次および二次冠動脈疾患、ならびに末梢心房疾患や脳卒中などの心血管系事象を含む。
【００１５】
本発明の第４の態様によれば、本発明の第１の態様による懸濁液の有効量をヒトまたは動物に経口投与することを含む、前記ヒトまたは動物のコレステロールおよび／または血液低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）値を低下および／または制御する方法を提供する。
【００１６】
好ましくは、本組成物は、砂糖、ラクトース、抗酸化剤、グルテンおよびエタノールの１種または複数を含まないか、または本質的に含まない。好ましくは、本組成物は水性組成物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、少なくとも容認できる安定性および／または生物学的利用能および／または懸濁液の特性を示す実質的に均一な組成を提供するために、シンバスタチンの適切な成分と適切な粒径の特性との選択に基づくものである。本発明による懸濁液は、適切な沈降速度ならびに容認できる沈降および再分散レベルを示す。
【００１８】
一定期間にわたる均一性を維持するために、シンバスタチン原料の粒径は、慎重な管理を必要とする。シンバスタチン粒子の少なくとも９０重量％は、約１００μｍ未満（すなわち、ｄ９０＜１００μｍ）である粒子直径を有する。好ましくは、ｄ９０＜８０μｍ；より好ましくは、ｄ９０＜５０μｍ；さらにより好ましくは、ｄ９０＜３０μｍ；最も好ましくは、ｄ９０＜２０μｍ。シンバスタチン粒子のｄ９０／μｍの値を、モルヴァンインストルメント（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）社製のモルヴァン粒径分析器（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）（モデルマスターサイザー（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ））を使用して測定した。ヘリウムネオンガスレーザービームを、水溶液中に懸濁されたシンバスタチン粒子を含む透明セルを通して投射する。粒子にあたる光線は、粒径に反比例する角度によって散乱する。光検出器アレイは、光量を予め決められたいくつかの角度で測定する。次に、シンバスタチンの粒径分布を測定するために、サンプルおよび水性分散剤の屈折指数によって定義された理論上の粒子から予測された散乱パターンに対して、測定された光束値と比例した電気信号を、マイクロコンピュータシステムによって処理する。
【００１９】
粒子状のシンバスタチンを、光粉砕（例えば、粉砕または摩砕）によって調製することができる。粉砕は、プラスチックのビーズまたは顆粒（例えば、ナイロン、粉砕または摩砕助剤）の使用によって実施することができる。所望の粒径特性および／または分布を有する粒子を得るために、粒子状のシンバスタチンを、公知の粒径分類法（例えば、スクリーニングおよび／または遠心）によって処理することができる。
【００２０】
シンバスタチンは、懸濁液５ｍｌあたり約１０ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲、例えば、約１０ｍｇ／５ｍｌ、約２０ｍｇ／５ｍｌ、約４０ｍｇ／５ｍｌおよび約８０ｍｇ／５ｍｌを含む適切な量において存在することができる。好ましくは、シンバスタチンは、懸濁液５ｍｌあたり約１０ｍｇから約１００ｍｇまで；より好ましくは５ｍｌあたり約２０ｍｇから約８０ｍｇまで；さらにより好ましくは５ｍｌあたり約２０ｍｇから約４０ｍｇまでの範囲で存在する。最も好ましくは、シンバスタチンは、５ｍｌあたり２０ｍｇまたは５ｍｌあたり４０ｍｇの量で存在する。
【００２１】
適切な期間にわたり組成物の安定性を維持するために、非常に軽度のアルカリ状態（例えば、約ｐＨ７．１または７．２）にも耐容性を示すことができるが、ｐＨを、組成物が酸性または中性であるように維持することができる。このように、ｐＨは、好ましくは約７以下、例えば、約４から約７まで、さらにより好ましくは約６．４から約７までの範囲である。シンバスタチンの加水分解の速度はｐＨによって影響され、本発明は、適切なｐＨ緩衝系の使用が好ましいことを発見している。好ましい緩衝系は、１種または複数のリン酸塩および／または１種または複数のクエン酸塩、例えば、無水リン酸水素二ナトリウムおよび／またはクエン酸一水和物（２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸）を含むか、または本質的にこれらから成る可能性がある。懸濁液５ｍｌ中のクエン酸塩（例えば、クエン酸一水和物）の適切な濃度範囲は、約２ｍｇから約１０ｍｇ、好ましくは約３ｍｇから約７ｍｇまでである。懸濁液５ｍｌ中のリン酸塩（例えば、無水リン酸水素二ナトリウム）の適切な濃度範囲は、約５から約２０ｍｇ、好ましくは約８ｍｇから約１５ｍｇまでである。
【００２２】
所望のｐＨ範囲で有効である１種または複数の保存剤を使用する必要がある。抗菌性保存剤などの好ましい保存剤は、１種または複数のヒドロキシ安息香酸エステルを含む。これらのヒドロキシ安息香酸エステルは、好ましくはヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸エチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルの１種または複数から選択される。保存剤の濃度を、最低濃度で十分な微生物保護を提供するために最適化させることができる。全体で、懸濁液５ｍｌ中の１種または複数の保存剤（例えば、安息香酸エステル）の濃度範囲は、典型的に約１７５ｍｇ未満の、例えば、約５ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは約９ｍｇから約１４ｍｇの範囲である。
【００２３】
シンバスタチンは、極めて疎水性であり、水中で容易に分散しない。高剪断混合を、適切な程度にシンバスタチンを分散させるために使用することができる。生成物が曝気することを最小にするために、１種または複数の分散剤または湿潤剤（または界面活性剤）を使用することができる。イオン性および／または非イオン性の界面活性剤は、本発明の使用のために適切である。分散剤の適切な例は、空気を取り込むことなしにシンバスタチンの水への分散を促進できるため、特に有用であることが発見された、ラウリル硫酸ナトリウムなどの硫酸塩部分を含む。水量に加えた分散剤または湿潤剤の濃度を、シンバスタチンの迅速な湿潤を達成するために最適化することができる。分散剤または湿潤剤の適切な量は、約０．０１ｍｇから懸濁液が起泡を生じない量の範囲、例えば、懸濁液５ｍｌ中に約０．２ｍｇ、より好ましくは懸濁液５ｍｌ中に約０．０３ｍｇから約０．１ｍｇである。
【００２４】
懸濁液の粘度を、１種または複数の懸濁化剤の使用によって制御することができる。適した懸濁化剤は、以下のケイ酸アルミニウムマグネシウムを含むケイ酸塩；カルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロースの塩；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン；キサンタンガムなどのゴムの１種または複数から選択される。１種または複数の懸濁化剤の適量は、ある程度は、特定の懸濁化剤によって決まるが；しかし、一般に、懸濁液５ｍｌ中の１種または複数の懸濁化剤の濃度は、約２０ｍｇから約５０ｍｇとなる。
【００２５】
本発明による組成物は、１種または複数の更なる成分を場合によって含む。これらの更なる成分は、以下のシメチコンなどの消泡剤；アスコルビン酸などの抗酸化剤；スクロース、サッカリン（例えば、ナトリウムサッカリン）、アセスルファムＫまたはアスパルテームなどの甘味料（人工甘味料が好まれる。）；香料；加工助剤の１種または複数を含む。あらゆる適切な香料を本発明において使用することができ、適切な香料は当技術分野において公知である。１種または複数の保存剤の溶解を補助し、１種または複数の懸濁化剤を分散させることにおいて補助するために役立つ適切な加工助剤は、プロピレングリコールなどのグリコールを含む。
【００２６】
本発明による組成物を調合するために、シンバスタチンが十分に安定するように、シンバスタチンと、必要とされる範囲にｐＨを制御する方法とが、場合によって分散剤の存在下の水溶液中で組み合わせることが好ましい。好ましくは、シンバスタチンを湿潤させる。シンバスタチンの緩衝液を、好ましくは高剪断混合下で、少なくとも１種の懸濁化剤および少なくとも１種の保存剤を含む水溶液と混合する。また、懸濁化剤および保存剤の水溶液を、緩衝シンバスタチン溶液と混合する前に、高剪断混合にかけてもよい。
【００２７】
（実施例）
これから、本発明の実施形態を、以下の実施例によって単に例として記載する。
【００２８】
材料
香料およびシメチコンを除いたすべての材料は、ヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ）規格であり、市販されている。香料は製造業者の規格であり、シメチコンは米国薬局方２９の（ＵＳＰ２９）規格であった。英国薬局方２００４／ヨーロッパ薬局方第４版による、無水物質に関して算出されたシンバスタチンは、９７．０％から１０２．０％のシンバスタチンを含み得る。
【実施例１】
【００２９】
シンバスタチン２０ｍｇ／５ｍｌを含む調合物を、以下のように調製した。物質量を、表１に詳述する。
【００３０】
ケイ酸アルミニウムマグネシウムを、精製水（Ａ）を含む主要製造容器に加え、次に高剪断混合装置（ｈｉｇｈ  ｓｈｅａｒ  ｍｉｘｅｒ）を使用して３０分間混合する。プロピレングリコールおよびヒドロキシ安息香酸メチル  エチル  プロピルを、別々の容器に加え、溶解するまで混合する。カルメロースナトリウム７Ｈ３ＳＦ（カルボキシルメチルセルロースナトリウム）を、得られた溶液に加え、分散するまで混合する。得られた溶液を、主要容器に加え、高剪断混合装置を使用して５分間混合する。シメチコンを、主要容器に加え、高剪断混合装置を使用して２分間混合する。精製水（Ｂ）、クエン酸一水和物および無水リン酸水素二ナトリウムを、別の容器において溶解するまで混合する。ラウリル硫酸ナトリウムを、この溶液に加え、溶解するまで静かに混合する。シンバスタチン（ｄ９０＜２０μｍ）をこの溶液に加え、湿潤するまで混合する。得られた分散液を、主要製造容器に加え、高剪断混合装置を使用して２分間混合する。高剪断混合装置を、パドル式混合装置（ｐａｄｄｌｅ  ｔｙｐｅ  ｍｉｘｅｒ）と交換し、アセスルファムＫを加え、５分間混合する。香料（例えば、ライムまたはイチゴ）を加え、５分間混合する。生成物のｐＨを監視する。ｐＨが約６．４−約７．０の好ましい範囲から外れている場合、次にｐＨを下げるためにはクエン酸一水和物の１０％ｗ／ｗ溶液を使用し、ｐＨを上げるためには１．０％ｗ／ｗリン酸水素二ナトリウム無水溶液を使用して、ｐＨを調整する。精製水を、最終容量となるまで主要容器に加え、パドル式混合装置を使用して５分間混合する。
【００３１】
【表１】
2009534459.tif 000003
【００３２】
また、ヒドロキシ安息香酸メチルの量が９ｍｇである試料を表１に従って作製した。このことにより、本組成物の有効期間が長くなった。
【実施例２】
【００３３】
シンバスタチン４０ｍｇ／５ｍｌを含む調合物を、実施例１の手順に従って調製した（ただし、物質量は表２に詳述する。）。
【００３４】
【表２】
2009534459.tif 000004
【００３５】
また、ヒドロキシ安息香酸メチル量が９ｍｇである試料を表２に従って作製した。このことにより、本組成物の有効期間が長くなった。
【実施例３】
【００３６】
本発明による組成物の安定性を、１カ月の期間にわたる温度の範囲で試験した。結果を、ヒドロキシ安息香酸メチル量が９ｍｇであった実施例１による組成物について表３に示し、ヒドロキシ安息香酸メチル量が９ｍｇであった実施例２による組成物について表４に示した。
【００３７】
結果
【００３８】
【表３】
2009534459.tif 000005
【００３９】
【表４】
2009534459.tif 000006
【００４０】
結果は、本発明による懸濁液が温度の範囲で容認できる有効期限を示し、必要とされる規格の範囲内にとどまることを示している。
【００４１】
ｐＨ以外の量または数量（例えば、重量、容量、長さ、粒径、時間）と関連して本規格において使用される「約」という用語は、参照値の＋／−１０％を意味する。例えば、「約５．０ｍｇの重量」は、４．５から５．５までの重量範囲を含む。ｐＨと関連して本規格において使用される場合、「約」という用語は、＋／−０．２ｐＨ単位を意味する。例えば、「約７．０」のｐＨは、６．８から７．２のｐＨ範囲を含む。
【００４２】
本明細書に記載された特許、特許出願および出版物のそれぞれについて、これら全体を本願明細書に援用する。
【００４３】
上記の実施例は、本明細書をさらに詳細に例証するために用いられる。しかし、いかなる方法によっても、これらは本発明の範囲を制限することを意図するものではない。本明細書に開示される本発明の好ましい実施形態が本発明の目的、有益性および利点を満たすことは明らかであるが、本発明が、付記された請求項の適切な範囲または公正な意味から逸脱することなく、変更、変動および変化を受け入れることができることはいうまでもない。本明細書に記載された変更に加えて、本発明のさまざまな変更は、前述の記述を鑑みて、当業者には明白である。また、そのような変更は、添付の請求項の範囲内に入ることを意図するものである。
【国際調査報告】
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