(57)【要約】  一般式（I）の化合物（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は、明細書の中に示したのと同じ意味である）は、抗増殖活性および／またはアポトーシス誘導活性を有する有効な化合物である。
2009527534.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
2009527534.tif 000066
（式中
R1は、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、2〜4C-アルケニル、2〜4C-アルキニル、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキル、またはR11で置換された2〜7C-アルキルのいずれかであり、ここで
R11は、-N(R111)R112またはハロゲンであり、ここで
R111は、水素、1〜4C-アルキル、2〜4C-アルケニル、2〜4C-アルキニル、3〜7C-シクロアルキル、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキル、ヒドロキシ-2〜4C-アルキル、1〜4C-アルコキシ-2〜4C-アルキル、1N-(1〜4C-アルキル)-ピラゾリル、1N-(H)-ピラゾリル、イソオキサゾリル、または全体もしくは一部がフッ素で置換された1〜4C-アルキルのいずれかであり、
R112は、水素、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、または3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキルのいずれかであるか、あるいは
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、ここで
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、S-オキソ-チオモルホリン-4-イル、S,S-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、4N-(R113)-ホモピペラジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イル、またはテトラゾル-1-イルのいずれかであり、ここで
R113は、水素、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキル、1〜4C-アルキルカルボニル、アミジノ、または全体もしくは一部がフッ素で置換された1〜4C-アルキルのいずれかであり、ここで
上記Hetは、フッ素と1〜4C-アルキルの中から独立に選択された1個または2個の置換基で任意的に置換されていてもよく、
R2は、水素、1〜4C-アルキル、またはハロゲンのいずれかであり、
R3は、水素、1〜4C-アルキル、またはハロゲンのいずれかであり、
R4は、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、または3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキルのいずれかであり、
R5は、1〜4C-アルキル、ハロゲン、1〜4C-アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、フェニル-1〜4C-アルコキシ、1〜4C-アルコキシ-2〜4C-アルコキシ、ヒドロキシ-2〜4C-アルコキシ、3〜7C-シクロアルコキシ、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルコキシ、または全体もしくは大半がフッ素で置換された1〜4C-アルコキシのいずれかであり、
R6は、水素、1〜4C-アルキル、またはハロゲンのいずれかである）の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、これらの化合物の立体異性体、およびこれらの化合物の立体異性体の塩。
【請求項２】
前記式中、
R1は、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキル、またはR11で置換された2〜7C-アルキルのいずれかであり、ここで
R11は-N(R111)R112であり、ここで
R111は、水素、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、または3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキルのいずれかであり、
R112は、水素、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、または3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキルのいずれかであるか、あるいは
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、ここで
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、S-オキソ-チオモルホリン-4-イル、S,S-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、またはトリアゾル-1-イルのいずれかであり、ここで
R113は、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、または3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキルのいずれかであり、
R2は、水素、1〜4C-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、1〜4C-アルコキシ、またはヒドロキシルのいずれかであり、
R3は、水素、1〜4C-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、または1〜4C-アルコキシのいずれかであり、
R4は、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、または3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキルのいずれかであり、
R5は、1〜4C-アルキル、ハロゲン、1〜4C-アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、フェニル-1〜4C-アルコキシ、1〜4C-アルコキシ-2〜4C-アルコキシ、ヒドロキシ-2〜4C-アルコキシ、3〜7C-シクロアルコキシ、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルコキシ、または全体もしくは大半がフッ素で置換された1〜4C-アルコキシのいずれかであり、
R6は、水素、1〜4C-アルキル、またはハロゲンのいずれかである、請求項1に記載の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、これらの化合物の立体異性体、およびこれらの化合物の立体異性体の塩。
【請求項３】
3a位と10位に関して一般式（I*）：
【化２】
2009527534.tif 000067
に示した配置を有する、請求項1または2に記載の一般式（I）の化合物、およびこれらの塩。
【請求項４】
前記式中、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、またはR11で置換された2〜4C-アルキルのいずれかであり、ここで
R11は-N(R111)R112であり、ここで
R111は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルのいずれかであり、
R112は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルのいずれかであるか、あるいは
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、ここで
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、またはトリアゾル-1-イルのいずれかであり、ここで
R113は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルのいずれかであり、
R5は、1〜4C-アルキル、ハロゲン、1〜4C-アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル-1〜2C-アルコキシ、1〜4C-アルコキシ-2〜3C-アルコキシ、3〜5C-シクロアルコキシ、3〜5C-シクロアルキル-1〜2C-アルコキシ、または全体もしくは大半がフッ素で置換された1〜4C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
式中R5は、足場の5位、7位、6位のいずれかに結合している、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、これらの化合物の立体異性体、およびこれらの化合物の立体異性体の塩。
【請求項５】
請求項3で定義した一般式（I*）において、
R1は、2-(R11)-エチルまたは3-(R11)-プロピルであり、ここで
R11は-N(R111)R112であり、ここで
R111は水素であり、かつ
R112は水素であるか、
あるいは
R111は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、アリル、プロパルギル、1-メチル-プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、または2,2,2-トリフルオロエチルのいずれかであり、かつ
R112は水素であるか、
あるいは
R111は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、アリル、プロパルギル、1-メチル-プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、または2,2,2-トリフルオロエチルのいずれかであり、かつ
R112はメチルであるか、
あるいは
R111は、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギル、1-メチル-プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、または2,2,2-トリフルオロエチルのいずれかであり、かつ
R112はエチルであるか、
あるいは
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、ここで
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、4N-(R113)-ホモピペラジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、4-メチル-ピペリジン-1-イル、4-フルオロ-ピペリジン-1-イル、4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、(S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、(R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、または3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イルのいずれかであり、ここで
R113は、メチルまたはアセチルであるか、
あるいは
Hetは、ピラゾル-1-イルまたはイミダゾル-1-イルであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はメチルであり、
R5は、塩素、臭素、フッ素、エトキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシのいずれかであり、
R6は、水素またはフッ素であり、
式中R5は足場の6位に結合し、
式中R6は足場の5位または7位に結合している、請求項1の化合物、およびこれらの化合物の塩。
【請求項６】
請求項3で定義した一般式（I*）において、
R1は、2-(R11)-エチルまたは3-(R11)-プロピルであり、ここで
R11は-N(R111)R112であり、ここで
R111は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、または2-メトキシエチルのいずれかであり、かつ
R112は水素であるか、
あるいは
R111は、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、または2-メトキシエチルのいずれかであり、かつ
R112はメチルであるか、
あるいは
R111は、エチル、2-ヒドロキシエチル、または2-メトキシエチルのいずれかであり、かつ
R112はエチルであるか、
あるいは
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、ここで
Hetは、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル、または1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はメチルであり、
R5は、塩素、臭素、エトキシ、メトキシ、またはジフルオロメトキシのいずれかであり、
R6は、水素またはフッ素であり、
式中R5は足場の6位に結合し、
式中R6は足場の7位に結合している、請求項1の化合物、およびこれらの化合物の塩。
【請求項７】
請求項3で定義した一般式（I*）において、
R1は、メチル、エチル、R11で置換されたエチル、R11で置換されたプロピル、またはR11で置換されたブチルのいずれかであり、ここで
R11は-N(R111)R112であり、ここで
R111は、水素、メチル、またはエチルのいずれかであり、
R112は、水素、メチル、またはエチルのいずれかであるか、あるいは
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、ここで
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、またはトリアゾル-1-イルのいずれかであり、ここで
R113はメチルであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルのいずれかであり、
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、または全体もしくは大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
式中R5は、足場の5位、7位、6位のいずれかに結合している、請求項1または2の化合物、およびこれらの化合物の塩。
【請求項８】
請求項3で定義した一般式（I*）において、
R1は、メチル、2-(R11)-エチル、または3-(R11)-プロピルのいずれかであり、ここで
R11は-N(R111)R112であり、ここで
R111はメチルであり、
R112はメチルであるか、あるいは
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、ここで
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、またはトリアゾル-1-イルのいずれかであり、ここで
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルのいずれかであり、
R5は、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
式中R5は、足場の6位に結合している、請求項1または2の化合物、およびこれらの化合物の塩。
【請求項９】
一般式（Ia*）、（Ib*）および（Ic*）：
【化３】
2009527534.tif 000068
のいずれかにおいて、
R2とR3は両方とも水素であり、
R4は、メチルまたはエチルであり、かつ
R1とR5は、以下に示す1.1〜1.891のいずれかである、請求項1の化合物、およびこれらの化合物の塩：
【表１】
2009527534.tif 000069
【表２】
2009527534.tif 000070
【表３】
2009527534.tif 000071
【表４】
2009527534.tif 000072
【表５】
2009527534.tif 000073
【表６】
2009527534.tif 000074
【表７】
2009527534.tif 000075
【表８】
2009527534.tif 000076
【表９】
2009527534.tif 000077
【表１０】
2009527534.tif 000078
【表１１】
2009527534.tif 000079
【表１２】
2009527534.tif 000080
【表１３】
2009527534.tif 000081
【表１４】
2009527534.tif 000082
【表１５】
2009527534.tif 000083
【表１６】
2009527534.tif 000084
【表１７】
2009527534.tif 000085
【表１８】
2009527534.tif 000086
【表１９】
2009527534.tif 000087
【表２０】
2009527534.tif 000088
【表２１】
2009527534.tif 000089
【表２２】
2009527534.tif 000090
【表２３】
2009527534.tif 000091
【表２４】
2009527534.tif 000092
【表２５】
2009527534.tif 000093
【表２６】
2009527534.tif 000094
【表２７】
2009527534.tif 000095
【請求項１０】
1．(3aS, 10R)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
2．(3aS, 10R)-6-メトキシ-2,3a-ジメチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
3．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
4．(3aS, 10R)-2-(3-クロロ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
5．(3aS, 10R)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
6．(3aS, 10R)-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
7．(3aS, 10R)-2-(3-アミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
8．(3aS, 10R)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
9．(3aS, 10R)-3a-エチル-2-(2-イミダゾル-1-イル-エチル)-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
10．(3aS, 10R)-2-(2-アミノ-エチル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
11．(3aS, 10R)-2-(3アミノ-プロピル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
12．(3aS, 10R)-2-(2-ブロモ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
13．(3aS, 10R)-2-(2-アミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
14．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-(2-メチルアミノ-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
15．(3aS, 10R)-2-(2-エチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
16．(3aS, 10R)-2-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
17．(3aS, 10R)-3a-エチル-6-メトキシ-2-(2-メチルアミノ-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
18．(3aS, 10R)-2-[2-(エチル-メチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
19．(3aS, 10R)-2-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
20．(3aS, 10R)-2-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
21．(3aS, 10R)-3a-エチル-2-(2-エチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
22．(3aS, 10R)-2-(3-クロロ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
23．(3aS, 10R)-2-(2-ブロモ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
24．(3aS, 10R)-2-(2-ブロモ-エチル)-6-クロロ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
25．(3aS, 10R)-2-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
26．(3aS, 10R)-2-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
27．(3aS, 10R)-2-(2-t-ブチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
28．(3aS, 10R)-2-(2-アリルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
29．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-プロプ-2-イニルアミノ-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
30．(3aS, 10R)-2-｛2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-エチル｝-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
31．(3aS, 10R)-2-[2-(2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
32．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
33．(3aS, 10R)-2-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
34．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
35．(3aS, 10R)-2-(2-イソプチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
36．(3aS, 10R)-2-｛2-[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エチル｝-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
37．(3aS, 10R)-2-[2-(アリル-メチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
38．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イルアミノ)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
39．(3aS, 10R)-2-[2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
40．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
41．(3aS, 10R)-2-(2-ジエチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
42．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[2-(メチル-プロプ-2-イニル-アミノ)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
43．(3aS, 10R)-2-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
44．(3aS, 10R)-2-(3-エチルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
45．(3aS, 10R)-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
46．(3aS, 10R)-2-｛3-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-プロピル｝-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
47．(3aS, 10R)-2-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
48．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[2-((RとS)-1-メチル-プロプ-2-イニルアミノ)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
49．(3aS, 10R)-2-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
50．(3aS, 10R)-2-[3-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
51．(3aS, 10R)-2-(3-イソプロピルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
52．(3aS, 10R)-2-(3-イソブチルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
53．(3aS, 10R)-2-[3-(エチル-メチル-アミノ)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
54．(3aS, 10R)-2-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
55．(3aS, 10R)-2-｛3-[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-プロピル｝-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
56．(3aS, 10R)-2-｛3-[エチル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-プロピル｝-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
57．(3aS, 10R)-2-[3-(アリル-メチル-アミノ)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
58．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[3-(メチル-プロプ-2-イニル-アミノ)-プロピル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
59．(3aS, 10R)-2-[3-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
60．(3aS, 10R)-2-(3-アゼチジン-1-イル-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
61．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
62．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
63．(3aS, 10R)-2-(3-イミダゾル-1-イル-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
64．(3aS, 10R)-2-[3-(2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
65．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
66．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
67．(3aS, 10R)-2-[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
68．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
69．(3aS, 10R)-2-[3-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
70．(3aS, 10R)-6-メトキシ-2-[3-(2-メトキシ-エチルアミノ)-プロピル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
71．(3aS, 10R)-2-(3-シクロプロピルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
72．(3aS, 10R)-2-(3-シクロブチルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
73．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-(3-メチルアミノ-プロピル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
74．(3aS, 10R)-2-[3-(シクロプロピルメチル-アミノ)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
75．(3aS, 10R)-2-[3-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
76．(3aS, 10R)-2-(3-t-ブチルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
77．(3aS, 10R)-2-(3-アリルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
78．(3aS, 10R)-2-(3-アゼパン-1-イル-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
79．(3aS, 10R)-6-クロロ-2-(2-エチルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
80．(3aS, 10R)-6-クロロ-2-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
81．(3aS, 10R)-6-クロロ-2-(2-シクロブチルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
82．(3aS, 10R)-2-(2-t-ブチルアミノ-エチル)-6-クロロ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
83．(3aS, 10R)-6-クロロ-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
84．(3aS, 10R)-6-クロロ-2-[2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
85．(3aS, 10R)-6-クロロ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
86．(3aS, 10R)-6-クロロ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
87．(3aS, 10R)-2-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-6-クロロ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
88．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-(2-エチルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
89．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
90．(3aS, 10R)-2-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-エチル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
91．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エチル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
92．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-(3-メチルアミノ-プロピル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
93．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-(3-エチルアミノ-プロピル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
94．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-(3-イソプロピルアミノ-プロピル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
95．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-(3-イソブチルアミノ-プロピル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
96．(3aS, 10R)-2-[3-(シクロプロピルメチル-アミノ)-プロピル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
97．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[3-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロピル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
98．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[3-(2-メトキシ-エチルアミノ)-プロピル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
99．(3aS, 10R)-2-(3-シクロプロピルアミノ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
100．(3aS, 10R)-2-(3-シクロブチルアミノ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
101．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-(2-イソブチルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
102．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-エチル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
103．(3aS, 10R)-2-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
104．(3aS, 10R)-2-(2-シクロブチルアミノ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
105．(3aS, 10R)-2-(2-t-ブチルアミノ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
106．(3aS, 10R)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
107．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[2-(エチル-メチル-アミノ)-エチル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
108．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-｛2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-エチル｝-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
109．(3aS, 10R)-2-(2-ジエチルアミノ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
110．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-｛2-[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エチル｝-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
111．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-｛2-[エチル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-エチル｝-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
112．(3aS, 10R)-2-(3-t-ブチルアミノ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
113．(3aS, 10R)-2-(3-アリルアミノ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
114．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(3-プロプ-2-イニルアミノ-プロピル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
115．(3aS, 10R)-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
116．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[3-(エチル-メチル-アミノ)-プロピル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
117．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-｛3-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-プロピル｝-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
118．(3aS, 10R)-2-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
119．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-｛3-[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-プロピル｝-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
120．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-｛3-[エチル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-プロピル｝-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
121．(3aS, 10R)-2-[3-(アリル-メチル-アミノ)-プロピル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
122．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-[3-(メチル-プロプ-2-イニル-アミノ)-プロピル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
123．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[3-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
124．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
125．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
126．(3aS, 10R)-2-[3-(2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-プロピル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
127．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
128．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
129．(3aS, 10R)-2-[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
130．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
131．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
132．(3aS, 10R)-2-(3-アゼパン-1-イル-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
133．(3aS, 10R)-2-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
134．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
135．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
136．(3aS, 10R)-2-[2-(2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-エチル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
137．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
138．(3aS, 10R)-2-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-エチル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
139．(3aS, 10R)-2-[2-(アリル-メチル-アミノ)-エチル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
140．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-(2-メチルアミノ-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
141．(3aS, 10R)-2-(2-アリルアミノ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
142．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-プロプ-2-イニルアミノ-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
143．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-[2-(メチル-プロプ-2-イニル-アミノ)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
144．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
145．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
146．(3aS, 10R)-2-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
147．(3aS, 10R)-2-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンの中から選択された、請求項1に記載の一般式（I）の化合物、またはこれらの塩。
【請求項１１】
R1は、2-(R11)-エチルまたは3-(R11)-プロピルである；
R2とR3はどちらも水素である；
R4はメチルである；
R5は足場の6位に結合していて、そして塩素、臭素、エトキシ、メトキシ、またはジフルオロメトキシのいずれかである；
R6は水素である
のうちの1つ以上を満たす、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、これらの化合物の立体異性体、およびこれらの化合物の立体異性体の塩。
【請求項１２】
R1は2-(R11)-エチルである；
R2とR3はどちらも水素である；
R4はメチルである；
R5は足場の6位に結合していて、そして塩素、エトキシ、メトキシ、またはジフルオロメトキシのいずれかである；
R6は水素である
のうちの1つ以上を満たす、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、ならびにこれらの化合物の塩、これらの化合物の立体異性体、およびこれらの化合物の立体異性体の塩。
【請求項１３】
疾患の治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の１又は複数の化合物と一緒に、一般に使用される医薬用助剤および／または賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１５】
(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（その中には良性および／または悪性の新生物および／またはがんが含まれる）を治療するための医薬組成物を製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
哺乳動物において、(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（その中には良性および／または悪性の新生物および／またはがんが含まれる）を治療または予防または改善する方法であって、治療または予防または改善を必要とするその哺乳動物に、治療に有効かつ許容される量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の１又は複数の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項１７】
Eg5キネシン活性を調節する方法であって、その変化を必要とする哺乳動物に、治療に有効かつ許容される量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の１又は複数の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項１８】
良性または悪性の挙動を示す(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（その中には良性および／または悪性の新生物および／またはがんが含まれる）の治療を含む治療において、別々に、または同時に、または併用して、または順番に、または時間をずらして使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の少なくとも１つの化合物である第1の活性成分と、化学療法用抗がん剤および標的特異的抗がん剤からなるグループの中から選択される少なくとも１つの抗がん剤である第2の活性成分とを含んで成る組み合わせ。
【請求項１９】
患者において、過増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（その中には良性および／または悪性の新生物および／またはがんが含まれる）を治療または予防または改善する方法であって、治療または予防または改善を必要とするその患者に、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物である第1の活性化合物のある量と、化学療法用抗がん剤および標的特異的抗がん剤からなるグループの中から選択される抗がん剤である少なくとも１つの第2の活性化合物のある量とを、別々に、または同時に、または併用して、または順番に、または時間をずらして投与することを含んで成り、ここで前記第1の活性化合物の量と第2の活性化合物の量が治療効果をもたらす、方法。
【請求項２０】
前記化学療法用抗がん剤が、（i）アルキル化剤／カルバミル化剤（シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソウレアなど）；（ii）白金誘導体（シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、カルボプラチンなど）；（iii）抗有糸分裂剤／チューブリン阻害剤（ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、タキサン（例えばパクリタキセル、ドセタキセル、その類似体、その製剤、その共役体（例えばアブラキサン））、エポチロン（例えばエポチロンB、アザエポチロン、ZK-EPO）など）；（iv）トポイソメラーゼ阻害剤（アントラシクリン（例えばドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、カンプトテシンとカンプトテシン類似体（例えばイリノテカン、トポテカン）など）；（v）ピリミジン・アンタゴニスト（5-フルオロウラシル、カペシタビン、アラビノシルシトシン／シタラビン、ジェムシタビンなど）；（vi）プリン・アンタゴニスト（6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビンなど）；及び（vii）葉酸アンタゴニスト（メトトレキセート、プレメトレキセドなど）から選択される、請求項18に記載の組み合わせ、または請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
前記標的特異的抗がん剤が、（i）キナーゼ阻害剤（イマチニブ、ZD-1839／ゲフィチニブ、BAY43-9006／ソラフェニブ、SU11248／スニチニブ、OSI-774／エルロチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、バタラニブ、バンデタニブ、パゾパニブなど）；（ii）プロテアソーム阻害剤（PS-341／ボルテゾミブなど）；（iii）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（SAHA、PXD101、MS275、MGCD0103、デプシペプチド／FK228、NVP-LBH589、NVP-LAQ824、バルプロン酸（VPA）、CRA/PCI 24781、ITF2357、SB939、およびブチレートなど）；（iv）熱ショックタンパク質90阻害剤（17-アリルアミノゲルダナマイシン（17-AAG）、および17-ジメチルアミノゲルダナマイシン（17-DMAG）など）；（v）脈管標的剤（VTA）（コンブレタスタチンA4リン酸、AVE8062／AC7700など）、抗血管新生薬（VEGF抗体（例えばベバシズマブ）など）、KDRチロシンキナーゼ阻害剤（PTK787／ZK222584（バタラニブ）、バンデタニブ、パゾパニブなど）；（vi）モノクローナル抗体（トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、パニツムマブなど）と、モノクローナル抗体の突然変異体および共役体（例えばジェムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン）と、抗体フラグメント；（vii）オリゴヌクレオチドをベースとした治療薬（G-3139／オブリメルセンなど）とDNMT1阻害剤であるMG98；（viii）Toll様受容体／TLR9アゴニスト（プロミューン（登録商標））、TLR7アゴニスト（例えばイミキモッド、イサトリビン）とその類似体、TLR7/8アゴニスト（例えばレシキモッド）、TLR7/8アゴニストとしての免疫刺激RNAなど）；（ix）プロテアーゼ阻害剤：（x）ホルモン治療薬（抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、ラロキシフェン）、抗アンドロゲン（例えばフルタミド、カソデックス）、LHRH類似体（例えばルプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン）、アロマターゼ阻害剤など）；ブレオマイシン；レチノイド（例えば、すべてがトランスのレチノイン酸（ATRA））；DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤（2-デオキシシチジン誘導体デシタビン、5-アザシチジンなど）；アラノシン；サイトカイン（インターロイキン-2など）；インターフェロン（インターフェロンα2、インターフェロンγなど）；及び死受容体アゴニスト（TRAIL、DR4/5アゴニスト的抗体、FasLアゴニスト、TNF-Rアゴニストなど（例えばマパツムマブやレキサツムマブなどのTRAIL受容体アゴニスト））から選択される、請求項18に記載の組み合わせ、または請求項19もしくは20に記載の方法。
【請求項２２】
前記がんが、
乳がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、中枢神経系および末梢神経系のがん、大腸がん、内分泌腺がん、食道がん、子宮内膜がん、胚細胞がん、頭部および首のがん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、咽頭がん、下咽頭がん、中皮腫、肉腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、小腸がん、軟組織がん、睾丸がん、胃がん、皮膚がん、尿管がん、膣がん、陰門がん；
遺伝性のがん、網膜細胞芽腫、ウィルムス腫瘍；
白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性と急性の骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、T細胞リンパ腫；
骨髄異形成症候群、形質細胞腫瘍、新生物随伴症候群、原発部位がわからないがん、エイズ関連悪性疾患からなるグループから選択される、請求項15、16、および19のいずれか1項に記載の方法、または請求項18に記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物を製造するために医薬産業で使用できるインドロピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Hothaらの文献（Angew. Chem.、2003年、第115巻、2481〜2484ページ）には、インドロピリジン化合物HR22C16が、Eg5を標的とする細胞分裂の阻害剤として記載されている。
【０００３】
ヨーロッパ特許第357122号には、特に、化合物としてのインドロピリジン誘導体、ベンゾフラノピリジン誘導体、ベンゾチエノピリジン誘導体が含まれている。
【０００４】
国際出願WO 96/32003とWO 02/28865には、PDE阻害活性を有するインドロピリジン誘導体が記載されている。
【０００５】
国際出願WO 2004/004652には、特に、結晶化してキネシン紡錘タンパク質（KSP）との錯体になったトランス-10-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンが記載されている。
【０００６】
アメリカ合衆国特許出願公開2005/0004156には、インドロピリジン誘導体（特にモナストロリン誘導体）がEg5阻害剤として記載されている。
【０００７】
Bioorg. Med. Chem.、第13巻、2005年、6094〜6111ページには、テトラヒドロ-β-カルボリンがEg5阻害剤として記載されている。
【０００８】
J. Org. Chem.、第59巻、6号、1994年、1583〜1585ページとChem. Pharm. Bull.、第42巻、10号、1994年、2108〜2112ページには、テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸とイソシアネートおよびイソチオシアネートの反応が記載されている。
【０００９】
J. Med. Chem.、第46巻、21号、2003年、4525〜4532ページには、PDE5阻害活性を有するインドロピリジン誘導体が記載されている。
【００１０】
国際出願WO 2005/089752には、VEGF産生の阻害剤としての四環系カルボリン誘導体が記載されている。
【００１１】
ドイツ国特許第19744257号には、悪性疾患の治療に使用できるチロシンキナーゼ阻害剤としての2H-ピロロ[3,4-c]-β-カルボリンが記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
以下に詳しく説明するインドロピリジン誘導体は、予想されなかった構造上の特徴を持つ点が従来の化合物とは異なっており、驚くべき特に好ましい性質を持つことが見いだされた。
【００１３】
例えば本発明の化合物は、Eg5キネシンの阻害剤として機能する。より詳細には、予想外なことに、この誘導体は、がん細胞において、細胞の(過)増殖の阻害剤および／または細胞周期特異的アポトーシス誘導剤として強力かつ非常に効果的であることが見いだされた。したがってこの化合物は、(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害の治療、その中でもがんの治療に特に役立つ可能性がある。この誘導体は、細胞周期特異的作用モードを有するため、細胞において基本的なDNAなどの分子を標的とする標準的な化学療法薬と比べて治療インデックスが大きいはずである。
【００１４】
したがって本発明の化合物は、標的が決まったがんの治療に役立つことが期待される。
【００１５】
したがって本発明は、第1の特徴（特徴A）として、一般式（I）の化合物：
【化１】
2009527534.tif 000003
と、その化合物の塩、その化合物の立体異性体、その立体異性体の塩に関係する。ただし一般式（I）において、
R1は、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、2〜4C-アルケニル、2〜4C-アルキニル、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキル、R11で置換された2〜7C-アルキルのいずれかであり、その中の
R11は、-N(R111)R112またはハロゲンであり、その中の
R111は、水素、1〜4C-アルキル、2〜4C-アルケニル、2〜4C-アルキニル、3〜7C-シクロアルキル、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキル、ヒドロキシ-2〜4C-アルキル、1〜4C-アルコキシ-2〜4C-アルキル、1N-(1〜4C-アルキル)-ピラゾリル、1N-(H)-ピラゾリル、イソオキサゾリル、全体または一部がフッ素で置換された1〜4C-アルキルのいずれかであり、かつ
R112は、水素、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキルのいずれかであるか、あるいは
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、S-オキソ-チオモルホリン-4-イル、S,S-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、4N-(R113)-ホモピペラジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イル、テトラゾル-1-イルのいずれかであり、その中の
R113は、水素、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキル、1〜4C-アルキルカルボニル、アミジノ、全体または一部がフッ素で置換された1〜4C-アルキルのいずれかであり、ここで
上記Hetは、場合によっては1個または2個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、独立に、フッ素と1〜4C-アルキルの中から選択され、
R2は、水素、1〜4C-アルキル、ハロゲンのいずれかであり、
R3は、水素、1〜4C-アルキル、ハロゲンのいずれかであり、
R4は、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキルのいずれかであり、
R5は、1〜4C-アルキル、ハロゲン、1〜4C-アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、フェニル-1〜4C-アルコキシ、1〜4C-アルコキシ-2〜4C-アルコキシ、ヒドロキシ-2〜4C-アルコキシ、3〜7C-シクロアルコキシ、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルコキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜4C-アルコキシのいずれかであり、
R6は、水素、1〜4C-アルキル、ハロゲンのいずれかである。
【００１６】
本発明はさらに、特徴Aの一実施態様である第2の特徴（特徴B）として、一般式（I）の化合物において、
R1は、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキル、R11で置換された2〜7C-アルキルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキルのいずれかであり、かつ
R112は、水素、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキルのいずれかであるか、あるいは
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、S-オキソ-チオモルホリン-4-イル、S,S-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、その中の
R113は、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキルのいずれかであり、
R2は、水素、1〜4C-アルキル、ハロゲンのいずれかであり、
R3は、水素、1〜4C-アルキル、ハロゲンのいずれかであり、
R4は、1〜4C-アルキル、3〜7C-シクロアルキル、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキルのいずれかであり、
R5は、1〜4C-アルキル、ハロゲン、1〜4C-アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、フェニル-1〜4C-アルコキシ、1〜4C-アルコキシ-2〜4C-アルコキシ、ヒドロキシ-2〜4C-アルコキシ、3〜7C-シクロアルコキシ、3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルコキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜4C-アルコキシのいずれかであり、
R6は、水素、1〜4C-アルキル、ハロゲンのいずれかである化合物と、その化合物の塩、その化合物の立体異性体、その立体異性体の塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
この明細書では、“アルキル”は、単独で、または他の基の一部として、決められた数の炭素原子を有する分岐鎖と直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、1〜4C-アルキルは、炭素原子が1〜4個の直鎖または分岐鎖のアルキル基である。その例は、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基、メチル基だが、その中で挙げる価値があるのはプロピル、イソプロピル、エチル、メチルであり、特にエチルとメチルがより挙げる価値がある。
【００１８】
2〜7C-アルキルは、炭素原子が2〜7個の直鎖または分岐鎖のアルキル基である。その例は、ヘプチル基、イソヘプチル基（5-メチルヘキシル基）、ヘキシル基、イソヘキシル基（4-メチルペンチル基）、ネオヘキシル基（3,3-ジメチルブチル基）、ペンチル基、イソペンチル基（3-メチルブチル基）、ネオペンチル基（2,2-ジメチルプロピル基）、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、イソプロピル基、プロピル基、エチル基であり、その中でも特にプロピル基とエチル基が挙げられる。
【００１９】
2〜4C-アルキルは、炭素原子が2〜4個の直鎖または分岐鎖のアルキル基である。その例は、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、イソプロピル基、プロピル基、エチル基であり、その中でも特にプロピル基とエチル基が挙げられる。
【００２０】
本発明の意味でのハロゲンは、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素であり、その中でも特に臭素、塩素、フッ素が挙げられる。
【００２１】
1〜4C-アルコキシは、酸素原子に加え、炭素原子が1〜4個の直鎖または分岐鎖のアルキル基を含む基である。挙げることのできる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基、メトキシ基であり、その中でもプロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基、メトキシ基であり、特にエトキシ基とメトキシ基がより挙げる価値がある。
【００２２】
“シクロアルキル”という用語は、単独で、または他の基の一部として、環に決められた数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば3〜7C-シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであり、その中でもシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルが特に挙げられる。
【００２３】
3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルキルは、上記の3〜7C-シクロアルキルのうちの1つで置換された上記の1〜4C-アルキル基の1つを表わす。挙げることのできる例は、3〜7C-シクロアルキルメチル基（例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルであり、その中でも特にシクロプロピルメチルが挙げる価値がある）である。
【００２４】
2〜4C-アルケニルは、炭素原子が2〜4個の直鎖または分岐鎖のアルケニル基である。その例は、2-ブテニル基、3-ブテニル基（ホモアリル基）、1-プロペニル基、2-プロペニル基（アリル基）、エテニル基（ビニル基）である。
【００２５】
2〜4C-アルキニルは、炭素原子が2〜4個の直鎖または分岐鎖のアルキニル基である。その例は、2-ブチニル基、3-ブチニル基（ホモプロパルギル基）、1-プロピニル基、2-プロピニル基（プロパルギル基）、1-メチル-2-プロピニル基（1-メチル-プロパルギル基）、エチニル基である。
【００２６】
2〜4C-アルコキシは、酸素原子に加え、炭素原子が2〜4個の直鎖または分岐鎖のアルキル基を含む基である。挙げることのできる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基であり、その中でも特にエトキシ基が挙げられる。
【００２７】
1〜4C-アルコキシ-2〜4C-アルコキシは、上記の1〜4C-アルコキシ基のうちの1つで置換された上記の2〜4C-アルコキシ基の1つを表わす。挙げることのできる例は、2-メトキシエトキシ基、2-エトキシエトキシ基、2-イソプロポキシエトキシ基である。
【００２８】
ヒドロキシ-2〜4C-アルコキシは、ヒドロキシル基で置換された上記の2〜4C-アルコキシの1つを表わす。挙げることのできる例は、2-ヒドロキシエトキシ基と3-ヒドロキシプロポキシ基である。
【００２９】
3〜7C-シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシを表わし、その中でもシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシが特に挙げられる。
【００３０】
3〜7C-シクロアルキル-1〜4C-アルコキシは、上記の3〜7C-シクロアルキルのうちの1つで置換された上記の1〜4C-アルコキシの1つを表わす。挙げることのできる例は、3〜7C-シクロアルキルメトキシ基（例えばシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシであり、その中でもシクロペンチルメトキシが特に挙げられる）である。
【００３１】
全体または大半がフッ素で置換された1〜4C-アルコキシは、例えば、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、1,2,2-トリフルオロエトキシ基、1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、トルフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基であるが、その中でも特に1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、トルフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基が挙げられ、その中でもトルフルオロメトキシ基とジフルオロメトキシ基が好ましい。この文脈における“大半が”は、1〜4C-アルコキシ基の水素原子の半数超がフッ素原子で置換されていることを意味する。
【００３２】
フェニル-1〜4C-アルコキシは、フェニル基で置換された上記の1〜4C-アルコキシの1つを表わす。挙げることのできる例は、フェネトキシ基とベンジルオキシ基である。
【００３３】
1〜4C-アルキルカルボニルは、上記の1〜4C-アルキル基のうちの1つが結合したカルボニル基である。一例は、アセチル基（CH3CO-）である。
【００３４】
1N-(1〜4C-アルキル)-ピラゾリルまたは1N-(H)-ピラゾリルは、それぞれ、1位において環の窒素原子がそれぞれ1〜4C-アルキルまたは水素で置換されたピラゾリル基を表わす。例として、特に1-メチル-ピラゾル-5-イル基または1-メチル-ピラゾル-3-イル基が挙げられる。
【００３５】
全体または一部がフッ素で置換された1〜4C-アルキルとして、例えば、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル基、ペルフルオロエチル基、1,2,2-トリフルオロエチル基、1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基が挙げられるが、その中でも特に2,2,2-トリフルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2-フルオロエチル基が好ましい。
【００３６】
Hetは、場合によっては、1〜4C-アルキルとフッ素の中から独立に選択された1個または2個の置換基で置換されている。Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、S-オキソ-チオモルホリン-4-イル、S,S-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、4N-(R113)-ホモピペラジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イル、テトラゾル-1-イルのいずれかであり、その中の
R113は、水素、1〜4C-アルキル、3〜7-シクロアルキル、3〜7-シクロアルキル-1〜4C-アルキル、1〜4C-アルキルカルボニル、アミジノ、全体または一部がフッ素で置換された1〜4C-アルキルのいずれかであり、その中でも特に
R113は、水素、1〜3C-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1〜2C-アルキルカルボニル、全体または一部がフッ素で置換された1〜3C-アルキル（例えば2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチルだが、特に2,2-ジフルオロエチル）のいずれかである。
【００３７】
第1の実施態様では、Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イルのいずれかである。
【００３８】
第2の実施態様では、Hetは4N-(R113)-ピペラジン-1-イルであり、その中の
R113は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1〜2C-アルキルカルボニル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチルのいずれかである。Hetとしては、例えば4-メチル-ピペラジン-1-イルまたは4-アセチル-ピペラジン-1-イルが挙げられる。
【００３９】
第3の実施態様では、Hetは、場合によっては、メチルとフッ素の中から独立に選択された1個または2個の置換基で置換されている。Hetは、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イルのいずれかであり、例えばピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、4-メチル-ピペリジン-1-イル、4-フルオロ-ピペリジン-1-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、(S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、(R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル、3-フルオロ-アゼチジン-1-イル、3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イルが挙げられる。
【００４０】
第4の実施態様では、Hetは、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、その中でもイミダゾル-1-イルが好ましい。
【００４１】
第5の実施態様では、Hetは、2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イルまたは1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イルである。
【００４２】
アミノ-1〜4C-アルキルは、アミノ基で置換された上記の1〜4C-アルキル基を表わす。挙げることのできる例は、アミノメチル基、2-アミノエチル基、3-アミノプロピル基である。
【００４３】
ヒドロキシ-2〜4C-アルキルは、ヒドロキシル基で置換された上記の2〜4C-アルキル基を表わす。挙げることのできる例は、2-ヒドロキシエチル基と3-ヒドロキシプロピル基である。
【００４４】
1〜4C-アルコキシ-2〜4C-アルキルは、上記の1〜4C-アルコキシ基のうちの1つで置換された上記の2〜4C-アルキル基を表わす。挙げることのできる例は、2-メトキシエチル基と3-メトキシプロピル基である。
【００４５】
モノ-1〜4C-アルキルアミノ基またはジ-1〜4C-アルキルアミノ基は、窒素原子に加え、上記の1〜4C-アルキル基を1個または2個含んでいる。挙げることのできる例は、モノ-1〜4C-アルキルアミノとしてはメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノがあり、ジ-1〜4C-アルキルアミノとしてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノがある。
【００４６】
モノ-1〜4C-アルキルアミノ-1〜4C-アルキルまたはジ-1〜4C-アルキルアミノ-1〜4C-アルキルは、上記のモノ-1〜4C-アルキルアミノ基またはジ-1〜4C-アルキルアミノ基のうちの1つで置換された上記の1〜4C-アルキル基のうちの1つを表わす。挙げることのできる例は、メチルアミノ-メチル基、ジメチルアミノ-メチル基、2-メチルアミノ-エチル基、2-ジメチルアミノ-エチル基、3-メチルアミノ-プロピル基、3-ジメチルアミノ-プロピル基である。
【００４７】
4N-(R113)-ピペラジン-1-イルまたは4N-(R113)-ホモピペラジン-1-イルは、それぞれ、4位において環の窒素原子がR113によって置換されたピペラジン-1-イル基またはホモピペラジン-1-イル基を表わす。
【００４８】
2-(R11)-エチルという用語は、2位においてR11で置換されたエチルを表わす。3-(R11)-プロピルは、3位においてR11で置換されたプロピルを表わす。4-(R11)-ブチルは、4位においてR11で置換されたブチルを表わす。
【００４９】
一般に、特に断わらない限り、複素環基には、その可能なあらゆる異性体の形態（例えば位置異性体）が含まれる。したがって、例えばトリアゾル-1-イルという用語には、[1,2,3]トリアゾル-1-イル、[1,3,4]トリアゾル-1-イル、[1,2,4]トリアゾル-1-イルが含まれ、イソオキサゾリルという用語には、イソオキサゾル-3-イル、イソオキサゾル-4-イル、イソオキサゾル-5-イルが含まれる。
【００５０】
この明細書では、場合によっては置換されている構成要素は、特に断わらない限り、可能な任意の位置が置換されていてよい。
【００５１】
特に断わらない限り、この明細書に現われる炭素環基は、可能な任意の位置が置換基または親分子基で置換されていてよい。
【００５２】
この明細書で言及する複素環基は、特に断わらない限り、任意の位置（例えば環の置換可能な任意の炭素原子または窒素原子）が所定の置換基または親分子基で置換されていてもよい。
【００５３】
特に断わらない限り、環の第四級化可能なアミノ-タイプまたはイミノ-タイプの窒素原子（-N=）を含む環は、環のこれらのアミノ-タイプまたはイミノ-タイプの窒素原子が上記の置換基または親分子基で第四級化されていないことが好ましい。
【００５４】
任意の構成要素にどの変数であれ2回以上現われる場合には、それぞれの定義は独立である。
【００５５】
本発明による一般式（I）の化合物の適切な塩は、置換に応じて異なるが、あらゆる酸付加塩またはあらゆる塩基付加塩である。特に、薬学で通常用いられている薬理学的に許容可能な無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基が挙げられる。適しているのは、一方では、酸との水に溶けない酸付加塩と水溶性の酸付加塩（特に水溶性の酸付加塩）である。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D-グルコン酸、安息香酸、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ブチル酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸（(-)-L-リンゴ酸、(+)-D-リンゴ酸など）、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸（(+)-L-酒石酸、(-)-D-酒石酸、メソ酒石酸など）、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸などがあり、これらの酸は、一塩基酸であるか多塩基酸であるかと、どの塩を望むかとに応じ、塩の調製に、等しいモル比で、またはそれとは異なる比で使用される。
【００５６】
上記の文脈では、一般式（I）の化合物の調製に使用できる別の酸として、例えば、アジピン酸、L-アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、4-アセトアミド安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、カプリル酸（オクタン酸）、ドデシルスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、ガラクタール酸、ゲンチシン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、2-オキソ-グルタル酸、馬尿酸、乳酸（D-乳酸、L-乳酸など）、マロン酸、マンデル酸（(+)-マンデル酸、(-)-マンデル酸など）、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、パルミチン酸、ピログルタミン酸（L-ピログルタミン酸など）、ヨウ化水素酸、シクラミン酸、チオシアン酸、2,2-ジクロロ酢酸、グリセロリン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、グリコール酸、オレイン酸、グルタル酸、桂皮酸、カプロン酸、イソブチル酸、プロピオン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、オロト酸の中から選択した任意のものが挙げられる。
【００５７】
他方では、置換によって異なるが、塩基との塩も適している。塩基との塩の例として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、グアニジニウム塩が挙げられる。ここでも、塩基は、塩の調製に、等しいモル比で、またはそれとは異なる比で使用される。
【００５８】
医薬の用途には適していないが、遊離した一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩の分離または精製に使用できる塩も本発明に含まれる。
【００５９】
本発明の化合物を調製している間に例えばプロセス生成物として得られる可能性のある薬理学的に許容できない塩は、当業者に知られている方法で薬理学的に許容可能な塩に変換される。
【００６０】
専門家の知識によれば、本発明による一般式（I）の化合物とその塩は、例えば結晶形態で分離されたとき、さまざまな量の溶媒を含んでよい。したがって本発明の範囲には、本発明による一般式（I）の化合物のあらゆる溶媒和物（特にあらゆる水和物）と、本発明による一般式（I）の化合物の塩のあらゆる溶媒和物（特にあらゆる水和物）が含まれる。
【００６１】
本発明の一実施態様では、一般式（I）の化合物の塩に、一般式（I）の化合物と塩酸の塩（塩酸塩）が含まれる。
【００６２】
本発明の別の一実施態様では、一般式（I）の化合物の塩に、塩酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メシラート、トシラート、硫酸塩が含まれる。
【００６３】
一般式（I）の化合物の置換基R2とR3は、フェニル環が足場に結合する結合位置に対してオルト位、メタ位、パラ位に結合することができる。一実施態様では、R3は水素である。特別な一実施態様では、R2とR3は両方とも水素である。
【００６４】
置換基R5とR6は、特に断わらない限り、足場のベンゼン部分の任意の位置に結合することができる。しかしR5とR6のどちらも足場の8位には結合しないことが好ましい。一実施態様では、R5は足場の5位に結合する。別の一実施態様では、R5は足場の7位に結合する。さらに別の一実施態様では、R5は足場の6位に結合する。これらの各実施態様では、特にR6はそれぞれ水素である。あるいはR6はそれぞれフッ素である。特別な一実施態様では、R5は足場の6位に結合する。より特別な一実施態様では、R5は足場の6位に結合し、R6は水素である。別の一実施態様では、R5は足場の6位に結合し、R6は足場の7位に結合し、フッ素である。さらに別の一実施態様では、R5は足場の6位に結合し、R6は足場の5位に結合し、フッ素である。
【００６５】
【化２】
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【００６６】
一般式（I）の化合物は、少なくとも3a位と10位にキラル中心を有するキラル化合物である。
【００６７】
本発明には、考えうるあらゆる立体異性体の実質的に純粋な形態（例えばジアステレオマーと鏡像異性体）と、それらが任意の混合比になったもの（ラセミ混合物を含む）と、これらの塩が含まれる。
【００６８】
したがって本発明による化合物の実質的に純粋な立体異性体（特に、以下の実施例の実質的に純粋な立体異性体）はすべて本発明の一部であり、当業者にとって一般的な方法で（例えば対応する混合物の分離、および／または立体化学的に純粋な出発材料の使用、および／または立体選択合成によって）得ることができる。
【００６９】
ここでは、3a位と10位が以下に示す一般式（I*）と同じ配置である一般式（I）の化合物が好ましい。
【００７０】
【化３】
2009527534.tif 000005
【００７１】
例えば一般式（I*）の化合物においてR4がメチルまたはエチルである場合には、カーン、インゴルト、プレログの規則に従うと、配置は、3a位にS、10位にRである。
【００７２】
例えば一般式（I*）の化合物においてR4がイソプロピルまたはシクロプロピルである場合には、カーン、インゴルト、プレログの規則に従うと、配置は、3a位にR、10位にRである。
【００７３】
さらに、やはり言及に値する一般式（I）の化合物は、3a位と10位が以下に示す一般式（I**）と同じ配置になっているものである。
【００７４】
【化４】
2009527534.tif 000006
【００７５】
例えば一般式（I**）の化合物においてR4がメチルまたはエチルである場合には、カーン、インゴルト、プレログの規則に従うと、配置は、3a位にR、10位にRである。
【００７６】
例えば一般式（I**）の化合物においてR4がイソプロピルまたはシクロプロピルである場合には、カーン、インゴルト、プレログの規則に従うと、配置は、3a位にS、10位にRである。
【００７７】
さらに挙げるべき一般式（I）の化合物は、3a位と10位に関して一般式（I***）または一般式（I****）に示したのと同じ配置を持つものである。
【００７８】
【化５】
2009527534.tif 000007
【００７９】
例えば一般式（I***）の化合物においてR4がメチルまたはエチルである場合には、カーン、インゴルト、プレログの規則に従うと、配置は、3a位にR、10位にSである。
【００８０】
例えば一般式（I***）の化合物においてR4がイソプロピルまたはシクロプロピルである場合には、カーン、インゴルト、プレログの規則に従うと、配置は、3a位にS、10位にSである。
【００８１】
例えば一般式（I****）の化合物においてR4がメチルまたはエチルである場合には、カーン、インゴルト、プレログの規則に従うと、配置は、3a位にS、10位にSである。
【００８２】
例えば一般式（I****）の化合物においてR4がイソプロピルまたはシクロプロピルである場合には、カーン、インゴルト、プレログの規則に従うと、配置は、3a位にR、10位にSである。
【００８３】
一般に、鏡像異性体として純粋な本発明の化合物は、従来法に従って（例えば非対称合成を通じて）調製することができる。例えば、適切なジアステレオマー化合物／中間体を調製して公知の方法（例えばクロマトグラフィによる分離、または適切な溶媒からの（分別）結晶化によって）で分離することによって；キラル・シントンまたはキラル試薬を用いることによって；キラル分離カラム上で対応するラセミ化合物をクロマトグラフィで分離することによって；光学的に活性な酸（例えばこの明細書の中であとで挙げる酸）または塩基を用いてラセミ化合物のジアステレオマー塩を形成した後、その塩を分割し、その塩から望む化合物を放出させることによって；キラル補助試薬を用いて対応するラセミ化合物を誘導体化した後、ジアステレオマーを分離し、キラル補助基を除去することによって；ラセミ化合物の動力学的分割（例えば酵素による分割）によって；適切な条件下でエナンチオモルファスな結晶のラセミ混合物から鏡像異性体を選択的に結晶化（またはエントレインメントによる結晶化）させることによって；キラル補助剤の存在下で適切な溶媒から（分別）結晶化させることによって、本発明の化合物が得られる。
【００８４】
鏡像異性体として純粋な化合物は、鏡像異性体として純粋な公知の出発化合物から出発し、ジアステレオ中間体の合成を経由して得ることができる。この中間体は、公知の方法（例えばクロマトグラフィによる分離、または結晶化）によって分離すること、または対応するラセミ化合物を適切なキラル分離カラム上でクロマトグラフィによって分割することによって分離することができる。
【００８５】
一般式（I*）の鏡像異性体とその塩は、本発明の好ましい一部である。
【００８６】
本発明の文脈では、過増殖ならびにそれと同様の用語は、がんなどの疾患の特徴である異常な／制御不能な細胞増殖を記述するのに用いる。この過増殖は、それぞれの細胞内で単一または複数の細胞／分子が変化することによって起こる可能性があり、生体全体で良性または悪性の挙動を示す可能性がある。この明細書では、細胞増殖の抑制ならびにそれと同様の用語は、化合物が、その化合物と接触しなかった細胞と比較して、その化合物と接触した細胞の増殖を遅延させる能力、および／またはその化合物と接触した細胞を殺す能力を意味する。細胞増殖のこの抑制は、100％であることが最も好ましい。これは、すべての細胞の増殖が停止する、および／または細胞がプログラム死することを意味する。好ましいいくつかの実施態様では、接触した細胞は腫瘍細胞である。新形成細胞は、異常な細胞増殖をする細胞、および／または異なる組織または器官に転移する能力を有する細胞と定義される。良性新生物は、攻撃的で転移する腫瘍を生体内に形成できない細胞の過増殖として記述される。逆に、悪性新生物は、さまざまな細胞の異常と生化学的な異常を有する細胞（例えば腫瘍を転移させることのできる細胞）として記述される。悪性新形成細胞の獲得された機能異常（“がんの特徴”の定義でもある）は、際限なく複製する能力（“過増殖”）、増殖信号の自己充足、抗増殖信号に対する不感性、アポトーシスの回避、血管新生の維持、組織への浸潤と転移である。
【００８７】
この明細書では、アポトーシスの誘発物質ならびにそれと同様の用語は、接触すると細胞内でプログラムされた細胞死を誘導する化合物を指すのに用いる。アポトーシスは、接触した細胞内の複雑な生化学的イベント（例えばシステイン特異的プロテイナーゼ（“カスパーゼ”）の活性化やクロマチンの断片化）によって特徴づけられる。化合物と接触した細胞の内部でのアポトーシスの誘導は、必ずしも細胞増殖と結び付いてはいない可能性がある。細胞増殖の抑制および／またはアポトーシスの誘導は、異常に増殖している（過増殖）細胞に特異的であることが好ましい。したがって異常に増殖している細胞と比較し、正常に増殖している細胞、または増殖が停止している細胞は、化合物の増殖抑制活性またはアポトーシス誘導活性に対する感受性がより小さいか、感受性がまったくないことさえある。最後に、細胞傷害性は、より一般的な意味で、さまざまなメカニズム（例えば、細胞周期に依存したやり方で、または細胞周期とは独立なやり方でのアポトーシスの誘導／プログラムされた死）で細胞を殺す化合物を指すのに用いる。
【００８８】
この明細書では、細胞周期特異的ならびにそれと同様の用語は、静止している非分裂細胞の中ではなく、細胞周期のある特定の期を活発に通過してい増殖している細胞の中でだけアポトーシス／殺傷を誘導する化合物を指すのに用いる。連続的に増殖している細胞はがんなどの疾患に典型的であり、細胞分裂サイクルのすべての期（すなわちG（“ギャップ”）1期、S（“DNA合成”）期、G2期、M（“有糸分裂”）期）を通過する細胞によって特徴づけられる。
【００８９】
言及に値する本発明の特徴Aによる化合物は、一般式（I）において、
R1は、1〜4C-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2〜4C-アルケニル、2〜4C-アルキニル、R11で置換された2〜4C-アルキルのいずれかであり、その中の
R11は、-N(R111)R112またはハロゲンであり、その中の
R111は、水素、1〜4C-アルキル、2〜4C-アルケニル、2〜4C-アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ-2〜4C-アルキル、1〜2C-アルコキシ-2〜4C-アルキル、イソオキサゾリル、1N-(1〜3C-アルキル)-ピラゾリル、1個のフッ素で置換された1〜4C-アルキル、2個のフッ素で置換された1〜4C-アルキル、3個のフッ素で置換された1〜4C-アルキルのいずれかであり、かつ
R112は、水素、1〜4C-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、S-オキソ-チオモルホリン-4-イル、S,S-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、4N-(R113)-ホモピペラジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イル、テトラゾル-1-イルのいずれかであり、その中の
R113は、水素、1〜3C-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1〜3C-アルキルカルボニル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルのいずれかであり、
上記Hetは、場合によっては1個または2個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、独立に、フッ素とメチルの中から選択され、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はメチルまたはエチルであり、
R4はその中でも特にメチルであり、
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R5はその中でも特に、塩素、臭素、フッ素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシのいずれかであり、
R6は、水素またはフッ素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれか（特に6位）に結合し、
R6は足場の5位または7位に結合している化合物と、これら化合物の塩と、これら化合物の立体異性体と、これら化合物の立体異性体の塩である。
【００９０】
より言及に値する本発明の特徴Aによる化合物は、一般式（I）において、
R1は、メチル、ビニル、2-(R11)-エチル、3-(R11)-プロピルのいずれかであり、その中の
R11は、-N(R111)R112、フッ素、塩素、臭素のいずれかであり、その中の
R111は水素であり、かつ
R112は水素であるか、
R111は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、ビニル、アリル、プロパルギル、1-メチル-プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、イソオキサゾリル、1N-(メチル)-ピラゾリル、2-メトキシエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルのいずれかであり、かつ
R112は水素であるか、
R111は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、ビニル、アリル、プロパルギル、1-メチル-プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルのいずれかであり、かつ
R112はメチルであるか、
R111は、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、ビニル、アリル、プロパルギル、1-メチル-プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルのいずれかであり、かつ
R112は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルのいずれかであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、4N-(R113)-ホモピペラジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イル、テトラゾル-1-イルのいずれかであり、その中の
R113は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アセチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルのいずれかであり、
上記Hetは、場合によっては1個または2個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、独立に、フッ素とメチルの中から選択され、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はメチルであり、
R5は、塩素、臭素、フッ素、エトキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシのいずれかであり、
R5はその中でも特に、塩素、臭素、エトキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシのいずれかであり、
R6は、水素またはフッ素であり、
R5は足場の6位に結合し、
R6は足場の5位または7位に結合している化合物と、これら化合物の塩と、これら化合物の立体異性体と、これら化合物の立体異性体の塩である。
【００９１】
特に言及に値する本発明の特徴Aによる化合物は、一般式（I）において、
R1は、2-(R11)-エチルまたは3-(R11)-プロピルであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は水素であり、かつ
R112は水素であるか、
R111は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、アリル、プロパルギル、1-メチル-プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルのいずれかであり、かつ
R112は水素であるか、
R111は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、アリル、プロパルギル、1-メチル-プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルのいずれかであり、かつ
R112はメチルであるか、
R111は、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギル、1-メチル-プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルのいずれかであり、かつ
R112はエチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、4N-(R113)-ホモピペラジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、4-メチル-ピペリジン-1-イル、4-フルオロ-ピペリジン-1-イル、4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、(S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、(R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イルのいずれかであり、その中の
R113は、メチルまたはアセチルであるか、
Hetは、ピラゾル-1-イルまたはイミダゾル-1-イルであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はメチルであり、
R5は、塩素、臭素、フッ素、エトキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシのいずれかであり、
R5はその中でも特に、塩素、臭素、エトキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシのいずれかであり、
R6は、水素またはフッ素であり、
R5は足場の6位に結合し、
R6は足場の5位または7位に結合している化合物と、これら化合物の塩と、これら化合物の立体異性体と、これら化合物の立体異性体の塩である。
【００９２】
より一層言及に値する本発明の特徴Aによる化合物は、一般式（I）において、
R1は、2-(R11)-エチルまたは3-(R11)-プロピルであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチルのいずれかであり、かつ
R112は水素であるか、
R111は、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチルのいずれかであり、かつ
R112はメチルであるか、
R111は、エチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチルのいずれかであり、かつ
R112はエチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はメチルであり、
R5は、塩素、臭素、エトキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシのいずれかであり、
R6は、水素またはフッ素であり、
R5は足場の6位に結合し、
R6は足場の7位に結合している化合物と、これら化合物の塩と、これら化合物の立体異性体と、これら化合物の立体異性体の塩である。
【００９３】
注目すべき本発明の特徴Aによる化合物は、一般式（I*）において、
R1は、2-(R11)-エチルまたは3-(R11)-プロピルであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチルのいずれかであり、かつ
R112は水素であるか、
R111は、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチルのいずれかであり、かつ
R112はメチルであるか、
R111は、エチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチルのいずれかであり、かつ
R112はエチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はメチルであり、
R5は、塩素、臭素、エトキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の6位に結合している化合物と、これら化合物の塩と、これら化合物の立体異性体と、これら化合物の立体異性体の塩である。
【００９４】
言及に値する本発明の特徴Bによる化合物は、一般式（I）において、
R1は、1〜4C-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、R11で置換された2〜4C-アルキルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素、1〜4C-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであり、かつ
R112は、水素、1〜4C-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、S-オキソ-チオモルホリン-4-イル、S,S-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、その中の
R113は、1〜4C-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであり、
R2は、水素、フッ素、メチルのいずれかであり、
R3は、水素、フッ素、メチルのいずれかであり、
R4は、1〜4C-アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであり、
R5は、1〜4C-アルキル、ハロゲン、1〜4C-アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、フェニル-1〜4C-アルコキシ、1〜4C-アルコキシ-2〜4C-アルコキシ、ヒドロキシ-2〜4C-アルコキシ、3〜5C-シクロアルコキシ、3〜5C-シクロアルキル-1〜4C-アルコキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜4C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素である化合物と、これら化合物の塩と、これら化合物の立体異性体と、これら化合物の立体異性体の塩である。
【００９５】
より言及に値する本発明の特徴Bによる化合物は、一般式（I）において、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、R11で置換された2〜4C-アルキルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであり、かつ
R112は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、その中の
R113は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであり、
R5は、1〜4C-アルキル、ハロゲン、1〜4C-アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル-1〜2C-アルコキシ、1〜4C-アルコキシ-2〜3C-アルコキシ、3〜5C-シクロアルコキシ、3〜5C-シクロアルキル-1〜2C-アルコキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜4C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれかに結合している化合物と、これら化合物の塩と、これら化合物の立体異性体と、これら化合物の立体異性体の塩である。
【００９６】
特に言及に値する本発明の特徴Bによる化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、R11で置換された2〜4C-アルキルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであり、かつ
R112は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、その中の
R113は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであり、
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれかに結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【００９７】
それ以上に言及に値する本発明の特徴Bによる化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、エチル、R11で置換されたエチル、R11で置換されたプロピル、R11で置換されたブチルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素、メチル、エチルのいずれかであり、かつ
R112は、水素、メチル、エチルのいずれかであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、その中の
R113はメチルであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであり、
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれか（特に6位）に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【００９８】
より一層言及に値する本発明の特徴Bによる化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、2-(R11)-エチル、3-(R11)-プロピルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111はメチルであり、かつ
R112はメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルのいずれかであり、
R5は、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の6位に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【００９９】
本発明の特徴Bによる一実施態様（実施態様B1）において注目すべき本発明の化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、R11で置換された2-4C-アルキルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであり、かつ
R112は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、その中の
R113はメチルであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はメチルであり、
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれかに結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１００】
言及に値する本発明の実施態様B1による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、エチル、R11で置換された2-4C-アルキルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素またはメチルであり、かつ
R112は、水素またはメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はメチルであり、
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれか（特に6位）に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１０１】
より言及に値する本発明の実施態様B1による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、R11で置換されたエチル、R11で置換されたプロピル、R11で置換されたブチルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素またはメチルであり、かつ
R112は、水素またはメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はメチルであり、
R5は、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルオキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれか（特に6位）に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１０２】
特に言及に値する本発明の実施態様B1による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、2-(R11)-エチル、3-(R11)-プロピルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111はメチルであり、かつ
R112はメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はメチルであり、
R5は、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の6位に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１０３】
より一層言及に値する本発明の実施態様B1による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、2-(R11)-エチル、3-(R11)-プロピルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111はメチルであり、かつ
R112はメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、イミダゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はメチルであり、
R5は、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、2-メトキシ-エトキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の6位に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１０４】
本発明の特徴Bによる別の一実施態様（実施態様B2）において注目すべき本発明の化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、R11で置換された2-4C-アルキルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであり、かつ
R112は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、その中の
R113はメチルであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はエチルであり、
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれかに結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１０５】
言及に値する本発明の実施態様B2による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、エチル、R11で置換された2-4C-アルキルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素またはメチルであり、かつ
R112は、水素またはメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はエチルであり、
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれか（特に6位）に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１０６】
より言及に値する本発明の実施態様B2による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、R11で置換されたエチル、R11で置換されたプロピル、R11で置換されたブチルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素またはメチルであり、かつ
R112は、水素またはメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はエチルであり、
R5は、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルオキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれか（特に6位）に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１０７】
特に言及に値する本発明の実施態様B2による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、2-(R11)-エチル、3-(R11)-プロピルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111はメチルであり、かつ
R112はメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はエチルであり、
R5は、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の6位に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１０８】
より一層言及に値する本発明の実施態様B2による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、2-(R11)-エチル、3-(R11)-プロピルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111はメチルであり、かつ
R112はメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、イミダゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はエチルであり、
R5は、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、2-メトキシ-エトキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の6位に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１０９】
本発明の特徴Bによるさらに別の一実施態様（実施態様B3）において注目すべき本発明の化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、R11で置換された2-4C-アルキルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであり、かつ
R112は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、その中の
R113はメチルであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はイソプロピルであり、
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれかに結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１１０】
言及に値する本発明の実施態様B3による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、エチル、R11で置換された2-4C-アルキルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素またはメチルであり、かつ
R112は、水素またはメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はイソプロピルであり、
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれか（特に6位）に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１１１】
より言及に値する本発明の実施態様B3による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、R11で置換されたエチル、R11で置換されたプロピル、R11で置換されたブチルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素またはメチルであり、かつ
R112は、水素またはメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はイソプロピルであり、
R5は、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルオキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれか（特に6位）に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１１２】
特に言及に値する本発明の実施態様B3による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、2-(R11)-エチル、3-(R11)-プロピルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111はメチルであり、かつ
R112はメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はイソプロピルであり、
R5は、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の6位に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１１３】
より一層言及に値する本発明の実施態様B3による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、2-(R11)-エチル、3-(R11)-プロピルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111はメチルであり、かつ
R112はメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、イミダゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はイソプロピルであり、
R5は、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、2-メトキシ-エトキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の6位に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１１４】
本発明の特徴Bによるさらに別の一実施態様（実施態様B4）において注目すべき本発明の化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、R11で置換された2-4C-アルキルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであり、かつ
R112は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルのいずれかであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4N-(R113)-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、その中の
R113はメチルであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はシクロプロピルであり、
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれかに結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１１５】
言及に値する本発明の実施態様B4による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、エチル、R11で置換された2-4C-アルキルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素またはメチルであり、かつ
R112は、水素またはメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピロル-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はシクロプロピルであり、
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれか（特に6位）に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１１６】
より言及に値する本発明の実施態様B4による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、R11で置換されたエチル、R11で置換されたプロピル、R11で置換されたブチルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111は、水素またはメチルであり、かつ
R112は、水素またはメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はシクロプロピルであり、
R5は、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルオキシ、全体または大半がフッ素で置換された1〜2C-アルコキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の5位、7位、6位のいずれか（特に6位）に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１１７】
特に言及に値する本発明の実施態様B4による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、2-(R11)-エチル、3-(R11)-プロピルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111はメチルであり、かつ
R112はメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピラゾル-1-イル、イミダゾル-1-イル、トリアゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はシクロプロピルであり、
R5は、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の6位に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１１８】
より一層言及に値する本発明の実施態様B4による化合物は、一般式（I*）において、
R1は、メチル、2-(R11)-エチル、3-(R11)-プロピルのいずれかであり、その中の
R11は-N(R111)R112であり、その中の
R111はメチルであり、かつ
R112はメチルであるか、
R111とR112は、一緒にこれらの基が結合している窒素も含めてHet環を形成し、その中の
Hetは、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、イミダゾル-1-イルのいずれかであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4はシクロプロピルであり、
R5は、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、2-メトキシ-エトキシのいずれかであり、
R6は水素であり、
R5は足場の6位に結合している化合物と、これら化合物の塩である。
【０１１９】
本発明による化合物で特に興味深いのは、本発明の範囲内で以下の特別な実施態様のうちの1つ、または可能な場合には2つ以上に含まれる一般式（I）の化合物である。
【０１２０】
本発明による一般式（I）の化合物の特別な一実施態様（実施態様1）は、一般式（I）において、
R1がメチルである化合物である。
【０１２１】
本発明による一般式（I）の化合物の特別な一実施態様（実施態様2）は、一般式（I）において、
R1がエチルである化合物である。
【０１２２】
本発明による一般式（I）の化合物の特別な一実施態様（実施態様3）は、一般式（I）において、
R1が2-(R11)-エチルである化合物である。
【０１２３】
本発明による一般式（I）の化合物の特別な一実施態様（実施態様4）は、一般式（I）において、
R1が3-(R11)-プロピルである化合物である。
【０１２４】
本発明による一般式（I）の化合物の特別な一実施態様（実施態様5）は、一般式（I）において、
R1が4-(R11)-ブチルである化合物である。
【０１２５】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様6）は、一般式（I）において、
R1が2-ジメチルアミノ-エチルである化合物である。
【０１２６】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様7）は、一般式（I）において、
R1が2-(N-エチル-N-メチル-アミノ)-エチルである化合物である。
【０１２７】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様8）は、一般式（I）において、
R1が2-(N-イソプロピル-N-メチル-アミノ)-エチルである化合物である。
【０１２８】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様9）は、一般式（I）において、
R1が2-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-アミノ]-エチルである化合物である。
【０１２９】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様10）は、一般式（I）において、
R1が2-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-アミノ]-エチルである化合物である。
【０１３０】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様11）は、一般式（I）において、
R1が2-(N-アリル-N-メチル-アミノ)-エチルである化合物である。
【０１３１】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様12）は、一般式（I）において、
R1が2-(N-メチル-N-プロパルギルアミノ)-エチルである化合物である。
【０１３２】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様13）は、一般式（I）において、
R1が2-[N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-エチルである化合物である。
【０１３３】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様14）は、一般式（I）において、
R1が2-[N-エチル-N-(2-メトキシエチル)-アミノ]-エチルである化合物である。
【０１３４】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様15）は、一般式（I）において、
R1が2-ジエチルアミノ-エチルである化合物である。
【０１３５】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様16）は、一般式（I）において、
R1が2-メチルアミノ-エチルである化合物である。
【０１３６】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様17）は、一般式（I）において、
R1が2-エチルアミノ-エチルである化合物である。
【０１３７】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様18）は、一般式（I）において、
R1が2-イソプロピルアミノ-エチルである化合物である。
【０１３８】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様19）は、一般式（I）において、
R1が2-イソブチルアミノ-エチルである化合物である。
【０１３９】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様20）は、一般式（I）において、
R1が2-シクロプロピルアミノ-エチルである化合物である。
【０１４０】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様21）は、一般式（I）において、
R1が2-シクロブチルアミノ-エチルである化合物である。
【０１４１】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様22）は、一般式（I）において、
R1が2-(シクロプロピルメチル)アミノ-エチルである化合物である。
【０１４２】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様23）は、一般式（I）において、
R1が2-モルホリン-4-イル-エチルである化合物である。
【０１４３】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様24）は、一般式（I）において、
R1が2-ピロリジン-1-イル-エチルである化合物である。
【０１４４】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様25）は、一般式（I）において、
R1が2-アゼチジン-1-イル-エチルである化合物である。
【０１４５】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様26）は、一般式（I）において、
R1が2-ピペリジン-1-イル-エチルである化合物である。
【０１４６】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様27）は、一般式（I）において、
R1が2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルである化合物である。
【０１４７】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様28）は、一般式（I）において、
R1が2-ホモピペリジン-1-イル-エチルである化合物である。
【０１４８】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様29）は、一般式（I）において、
R1が2-(2,5-ジヒドロピロル-1-イル)-エチルである化合物である。
【０１４９】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様30）は、一般式（I）において、
R1が2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)-エチルである化合物である。
【０１５０】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様31）は、一般式（I）において、
R1が2-イミダゾル-1-イル-エチルである化合物である。
【０１５１】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様32）は、一般式（I）において、
R1が2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルである化合物である。
【０１５２】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様33）は、一般式（I）において、
R1が2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチルである化合物である。
【０１５３】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様34）は、一般式（I）において、
R1が2-アミノ-エチルである化合物である。
【０１５４】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様35）は、一般式（I）において、
R1が2-[(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-エチルである化合物である。
【０１５５】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様36）は、一般式（I）において、
R1が2-[(2-メトキシエチル)-アミノ]-エチルである化合物である。
【０１５６】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様37）は、一般式（I）において、
R1が2-t-ブチルアミノ-エチルである化合物である。
【０１５７】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様38）は、一般式（I）において、
R1が2-アリルアミノ-エチルである化合物である。
【０１５８】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様39）は、一般式（I）において、
R1が2-プロパルギルアミノ-エチルである化合物である。
【０１５９】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様40）は、一般式（I）において、
R1が2-[(1-メチルプロパルギル)-アミノ]-エチルである化合物である。
【０１６０】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様41）は、一般式（I）において、
R1が2-[(2,2-ジフルオロエチル)-アミノ]-エチルである化合物である。
【０１６１】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様42）は、一般式（I）において、
R1が3-ジメチルアミノ-プロピルである化合物である。
【０１６２】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様43）は、一般式（I）において、
R1が3-エチルアミノ-プロピルである化合物である。
【０１６３】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様44）は、一般式（I）において、
R1が3-イミダゾル-1-イル-プロピルである化合物である。
【０１６４】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様45）は、一般式（I）において、
R1が3-(N-エチル-N-メチル-アミノ)-プロピルである化合物である。
【０１６５】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様46）は、一般式（I）において、
R1が3-(N-イソプロピル-N-メチル-アミノ)-プロピルである化合物である。
【０１６６】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様47）は、一般式（I）において、
R1が3-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-アミノ]-プロピルである化合物である。
【０１６７】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様48）は、一般式（I）において、
R1が3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-アミノ]-プロピルである化合物である。
【０１６８】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様49）は、一般式（I）において、
R1が3-(N-アリル-N-メチル-アミノ)-プロピルである化合物である。
【０１６９】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様50）は、一般式（I）において、
R1が3-(N-メチル-N-プロパルギルアミノ)-プロピルである化合物である。
【０１７０】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様51）は、一般式（I）において、
R1が3-[N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-プロピルである化合物である。
【０１７１】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様52）は、一般式（I）において、
R1が3-[N-エチル-N-(2-メトキシエチル)-アミノ]-プロピルである化合物である。
【０１７２】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様53）は、一般式（I）において、
R1が3-ジエチルアミノ-プロピルである化合物である。
【０１７３】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様54）は、一般式（I）において、
R1が3-メチルアミノ-プロピルである化合物である。
【０１７４】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様55）は、一般式（I）において、
R1が3-イソプロピルアミノ-プロピルである化合物である。
【０１７５】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様56）は、一般式（I）において、
R1が3-イソブチルアミノ-プロピルである化合物である。
【０１７６】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様57）は、一般式（I）において、
R1が3-シクロプロピルアミノ-プロピルである化合物である。
【０１７７】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様58）は、一般式（I）において、
R1が3-シクロブチルアミノ-プロピルである化合物である。
【０１７８】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様59）は、一般式（I）において、
R1が3-(シクロプロピルメチル)アミノ-プロピルである化合物である。
【０１７９】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様60）は、一般式（I）において、
R1が3-モルホリン-4-イル-プロピルである化合物である。
【０１８０】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様61）は、一般式（I）において、
R1が3-ピロリジン-1-イル-プロピルである化合物である。
【０１８１】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様62）は、一般式（I）において、
R1が3-アゼチジン-1-イル-プロピルである化合物である。
【０１８２】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様63）は、一般式（I）において、
R1が3-ピペリジン-1-イル-プロピルである化合物である。
【０１８３】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様64）は、一般式（I）において、
R1が3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロピルである化合物である。
【０１８４】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様65）は、一般式（I）において、
R1が3-ホモピペリジン-1-イル-プロピルである化合物である。
【０１８５】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様66）は、一般式（I）において、
R1が3-(2,5-ジヒドロピロル-1-イル)-プロピルである化合物である。
【０１８６】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様67）は、一般式（I）において、
R1が3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)-プロピルである化合物である。
【０１８７】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様68）は、一般式（I）において、
R1が3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピルである化合物である。
【０１８８】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様69）は、一般式（I）において、
R1が3-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-プロピルである化合物である。
【０１８９】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様70）は、一般式（I）において、
R1が3-アミノ-プロピルである化合物である。
【０１９０】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様71）は、一般式（I）において、
R1が3-[(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-プロピルである化合物である。
【０１９１】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様72）は、一般式（I）において、
R1が3-[(2-メトキシエチル)-アミノ]-プロピルである化合物である。
【０１９２】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様73）は、一般式（I）において、
R1が3-t-ブチルアミノ-プロピルである化合物である。
【０１９３】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様74）は、一般式（I）において、
R1が3-アリルアミノ-プロピルである化合物である。
【０１９４】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様75）は、一般式（I）において、
R1が3-プロパルギルアミノ-プロピルである化合物である。
【０１９５】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様76）は、一般式（I）において、
R1が3-[(1-メチルプロパルギル)-アミノ]-プロピルである化合物である。
【０１９６】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様77）は、一般式（I）において、
R1が3-[(2,2-ジフルオロエチル)-アミノ]-プロピルである化合物である。
【０１９７】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様78）は、一般式（I）において、
R1が4-ジメチルアミノ-ブチルである化合物である。
【０１９８】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様79）は、一般式（I）において、
R2が水素である化合物である。
【０１９９】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様80）は、一般式（I）において、
R3が水素である化合物である。
【０２００】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様81）は、一般式（I）において、
R2とR3の両方が水素である化合物である。
【０２０１】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様82）は、一般式（I）において、
R4がメチルである化合物である。
【０２０２】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様83）は、一般式（I）において、
R4がエチルである化合物である。
【０２０３】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様84）は、一般式（I）において、
R4がイソプロピルである化合物である。
【０２０４】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様85）は、一般式（I）において、
R4がシクロプロピルである化合物である。
【０２０５】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様86）は、一般式（I）において、
R5とR6のどちらも足場の8位に結合していない化合物である。
【０２０６】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様87）は、一般式（I）において、
R6が水素である化合物である。
【０２０７】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様88）は、一般式（I）において、
R5が足場の5位、6位、7位のいずれかに結合していて、
R6が水素である化合物である。
【０２０８】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様89）は、一般式（I）において、
R5が足場の6位に結合していて、
R6が水素である化合物である。
【０２０９】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様90）は、一般式（I）において、
R6がフッ素である化合物である。
【０２１０】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様91）は、一般式（I）において、
R5が足場の6位に結合していて、
R6が足場の5位または7位（その中でも特に7位）に結合していて、フッ素である化合物である。
【０２１１】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様92）は、一般式（I）において、
R5が臭素であり、
R6が水素である化合物である。
【０２１２】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様93）は、一般式（I）において、
R5がフッ素であり、
R6が水素である化合物である。
【０２１３】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様94）は、一般式（I）において、
R5がメチルであり、
R6が水素である化合物である。
【０２１４】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様95）は、一般式（I）において、
R5がメトキシであり、
R6が水素である化合物である。
【０２１５】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様96）は、一般式（I）において、
R5がエトキシであり、
R6が水素である化合物である。
【０２１６】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様97）は、一般式（I）において、
R5が塩素であり、
R6が水素である化合物である。
【０２１７】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様98）は、一般式（I）において、
R5がシクロプロピルメトキシであり、
R6が水素である化合物である。
【０２１８】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様99）は、一般式（I）において、
R5が2-メトキシエトキシであり、
R6が水素である化合物である。
【０２１９】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様100）は、一般式（I）において、
R5がトリフルオロメチルであり、
R6が水素である化合物である。
【０２２０】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様101）は、一般式（I）において、
R5がトリフルオロメトキシであり、
R6が水素である化合物である。
【０２２１】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様102）は、一般式（I）において、
R5がジフルオロメトキシであり、
R6が水素である化合物である。
【０２２２】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様103）は、一般式（I）において、
R5がシクロプロピルオキシであり、
R6が水素である化合物である。
【０２２３】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様104）は、一般式（I）において、
R5が足場の6位に結合していて、メチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、2-メトキシ-エトキシ、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシのいずれかであり、
R6が水素である化合物である。
【０２２４】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様105）は、一般式（I）において、
R5が足場の6位に結合していて、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシのいずれかであり、
R6が水素である化合物である。
【０２２５】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様106）は、一般式（I）において、
R5が足場の6位に結合していて、塩素、臭素、メトキシ、エトキシのいずれかであり、
R6が水素である化合物である。
【０２２６】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様107）は、一般式（I）において、
R5が足場の6位に結合していて、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシのいずれかであり、
R6が水素である化合物である。
【０２２７】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様108）は、一般式（I）において、
R5が足場の6位に結合していて、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシのいずれかであり、
R6が足場の5位に結合していて、フッ素である化合物である。
【０２２８】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様109）は、一般式（I）において、
R5が足場の6位に結合していて、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシのいずれかであり、
R6が足場の7位に結合していて、フッ素である化合物である。
【０２２９】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様110）は、一般式（I）において、
R5が足場の6位に結合していて、メトキシであり、
R6が足場の5位に結合していて、フッ素である化合物である。
【０２３０】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様111）は、一般式（I）において、
R5が足場の6位に結合していて、メトキシであり、
R6が足場の7位に結合していて、フッ素である化合物である。
【０２３１】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様112）は、一般式（I）において、
R5が足場の6位に結合していて、塩素であり、
R6が足場の7位に結合していて、フッ素である化合物である。
【０２３２】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様113）は、上記の一般式（I*）からの化合物である。
【０２３３】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様114）は、以下に示す一般式（Ia*）においてR2とR3の両方が水素である化合物である。
【０２３４】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様115）は、上記の一般式（I*）においてR2とR3の両方が水素であり、R1とR5が以下の表に示した1.1〜1.891のいずれかである化合物である。
【０２３５】
本発明による一般式（I）の化合物の別の特別な一実施態様（実施態様116）は、以下に示す一般式（Ia*）においてR2とR3の両方が水素であり、R1とR5が以下の表に示した1.1〜1.891のいずれかである化合物である。
【０２３６】
上記の特別な実施態様3〜5の中では実施態様3と4に注目すべきであり、その中でも特に実施態様3に注目すべきである。
【０２３７】
上記の特別な実施態様79〜81の中では実施態様81に注目すべきである。
【０２３８】
上記の特別な実施態様82〜85の中では実施態様82と83に注目すべきであり、その中でも特に実施態様82に注目すべきである。
【０２３９】
上記の特別な実施態様86〜89の中では実施態様89に注目すべきである。
【０２４０】
上記の特別な実施態様90〜91の中では実施態様91に注目すべきである。
【０２４１】
上記の特別な実施態様92〜103の中では実施態様92、93、95、96、97、101、102に注目すべきであり、その中でも特に実施態様92、95、96、97、102に注目すべきである。
【０２４２】
上記の特別な実施態様104〜107の中では実施態様105〜107に注目すべきである。
【０２４３】
上記の特別な実施態様108〜109の中では実施態様109に注目すべきであり、上記の特別な実施態様110〜112の中では実施態様111と112に注目すべきである。
【０２４４】
本発明には、上記の特別な実施態様の任意のもの、または可能なあらゆる組み合わせと部分集合が含まれることを理解されたい。
【０２４５】
本発明による代表的な化合物として、以下の一般式（Ia*）：
【化６】
2009527534.tif 000008
において、
R2とR3は両方とも水素であり、
R4はメチルであり、
置換基R1とR5の意味は以下の表1に示してある化合物と、その塩が挙げられる。
【０２４６】
本発明による別の代表的な化合物として、一般式（Ia*）において、
R2とR3は両方とも水素であり、
R4はエチルであり、
置換基R1とR5の意味は以下の表1に示してある化合物と、その塩が挙げられる。
【０２４７】
本発明による別の代表的な化合物として、一般式（Ia*）において、
R2とR3は両方とも水素であり、
R4はイソプロピルであり、
置換基R1とR5の意味は以下の表1に示してある化合物と、その塩が挙げられる。
【０２４８】
本発明による別の代表的な化合物として、一般式（Ia*）において、
R2とR3は両方とも水素であり、
R4はシクロプロピルであり、
置換基R1とR5の意味は以下の表1に示してある化合物と、その塩が挙げられる。
【０２４９】
本発明による他の代表的な化合物として、以下の一般式（Ib*）：
【化７】
2009527534.tif 000009
において、
R2とR3は両方とも水素であり、
R4はメチルであり、
置換基R1とR5の意味は以下の表1に示してある化合物と、その塩が挙げられる。
【０２５０】
本発明による他の代表的な化合物として、以下の一般式（Ic*）：
【化８】
2009527534.tif 000010
において、
R2とR3は両方とも水素であり、
R4はメチルであり、
置換基R1とR5の意味は以下の表1に示してある化合物と、その塩が挙げられる。
【０２５１】
上記の一般式（Ia*）、（Ib*）、（Ic*）の化合物の中では、一般式（Ia*）、（Ib*）、（Ic*）においてそれぞれR4がメチルである化合物に注目すべきである。
【０２５２】
上記の一般式（Ia*）、（Ib*）、（Ic*）の化合物の中では、一般式（Ia*）と（Ic*）においてそれぞれR4がメチルである化合物に特に注目すべきである。
【０２５３】
上記の一般式（Ia*）、（Ib*）、（Ic*）の化合物の中では、一般式（Ia*）においてそれぞれR4がメチルである化合物により一層注目すべきである。
【０２５４】
【表１】
2009527534.tif 000011
【０２５５】
【表２】
2009527534.tif 000012
【０２５６】
【表３】
2009527534.tif 000013
【０２５７】
【表４】
2009527534.tif 000014
【０２５８】
【表５】
2009527534.tif 000015
【０２５９】
【表６】
2009527534.tif 000016
【０２６０】
【表７】
2009527534.tif 000017
【０２６１】
【表８】
2009527534.tif 000018
【０２６２】
【表９】
2009527534.tif 000019
【０２６３】
【表１０】
2009527534.tif 000020
【０２６４】
【表１１】
2009527534.tif 000021
【０２６５】
【表１２】
2009527534.tif 000022
【０２６６】
【表１３】
2009527534.tif 000023
【０２６７】
【表１４】
2009527534.tif 000024
【０２６８】
【表１５】
2009527534.tif 000025
【０２６９】
【表１６】
2009527534.tif 000026
【０２７０】
【表１７】
2009527534.tif 000027
【０２７１】
【表１８】
2009527534.tif 000028
【０２７２】
【表１９】
2009527534.tif 000029
【０２７３】
【表２０】
2009527534.tif 000030
【０２７４】
【表２１】
2009527534.tif 000031
【０２７５】
【表２２】
2009527534.tif 000032
【０２７６】
【表２３】
2009527534.tif 000033
【０２７７】
【表２４】
2009527534.tif 000034
【０２７８】
【表２５】
2009527534.tif 000035
【０２７９】
【表２６】
2009527534.tif 000036
【０２８０】
【表２７】
2009527534.tif 000037
【０２８１】
本発明による化合物の例として、以下に示すものの中から選択された任意の化合物とその塩が挙げられるが、これだけに限定されることはない。
1．(3aS, 10R)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
2．(3aS, 10R)-6-メトキシ-2,3a-ジメチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
3．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
4．(3aS, 10R)-2-(3-クロロ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
5．(3aS, 10R)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
6．(3aS, 10R)-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
7．(3aS, 10R)-2-(3-アミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
8．(3aS, 10R)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
9．(3aS, 10R)-3a-エチル-2-(2-イミダゾル-1-イル-エチル)-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
10．(3aS, 10R)-2-(2-アミノ-エチル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
11．(3aS, 10R)-2-(3アミノ-プロピル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
12．(3aS, 10R)-2-(2-ブロモ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
13．(3aS, 10R)-2-(2-アミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
14．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-(2-メチルアミノ-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
15．(3aS, 10R)-2-(2-エチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
16．(3aS, 10R)-2-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
17．(3aS, 10R)-3a-エチル-6-メトキシ-2-(2-メチルアミノ-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
18．(3aS, 10R)-2-[2-(エチル-メチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
19．(3aS, 10R)-2-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
20．(3aS, 10R)-2-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
21．(3aS, 10R)-3a-エチル-2-(2-エチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
22．(3aS, 10R)-2-(3-クロロ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
23．(3aS, 10R)-2-(2-ブロモ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
24．(3aS, 10R)-2-(2-ブロモ-エチル)-6-クロロ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
25．(3aS, 10R)-2-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
26．(3aS, 10R)-2-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
27．(3aS, 10R)-2-(2-t-ブチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
28．(3aS, 10R)-2-(2-アリルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
29．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-プロプ-2-イニルアミノ-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
30．(3aS, 10R)-2-｛2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-エチル｝-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
31．(3aS, 10R)-2-[2-(2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
32．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
33．(3aS, 10R)-2-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
34．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
35．(3aS, 10R)-2-(2-イソプチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
36．(3aS, 10R)-2-｛2-[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エチル｝-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
37．(3aS, 10R)-2-[2-(アリル-メチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
38．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イルアミノ)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
39．(3aS, 10R)-2-[2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
40．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
41．(3aS, 10R)-2-(2-ジエチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
42．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[2-(メチル-プロプ-2-イニル-アミノ)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
43．(3aS, 10R)-2-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
44．(3aS, 10R)-2-(3-エチルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
45．(3aS, 10R)-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
46．(3aS, 10R)-2-｛3-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-プロピル｝-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
47．(3aS, 10R)-2-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
48．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[2-((RとS)-1-メチル-プロプ-2-イニルアミノ)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
49．(3aS, 10R)-2-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
50．(3aS, 10R)-2-[3-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
51．(3aS, 10R)-2-(3-イソプロピルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
52．(3aS, 10R)-2-(3-イソブチルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
53．(3aS, 10R)-2-[3-(エチル-メチル-アミノ)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
54．(3aS, 10R)-2-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
55．(3aS, 10R)-2-｛3-[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-プロピル｝-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
56．(3aS, 10R)-2-｛3-[エチル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-プロピル｝-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
57．(3aS, 10R)-2-[3-(アリル-メチル-アミノ)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
58．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[3-(メチル-プロプ-2-イニル-アミノ)-プロピル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
59．(3aS, 10R)-2-[3-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
60．(3aS, 10R)-2-(3-アゼチジン-1-イル-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
61．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
62．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
63．(3aS, 10R)-2-(3-イミダゾル-1-イル-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
64．(3aS, 10R)-2-[3-(2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
65．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
66．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
67．(3aS, 10R)-2-[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
68．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
69．(3aS, 10R)-2-[3-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
70．(3aS, 10R)-6-メトキシ-2-[3-(2-メトキシ-エチルアミノ)-プロピル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
71．(3aS, 10R)-2-(3-シクロプロピルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
72．(3aS, 10R)-2-(3-シクロブチルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
73．(3aS, 10R)-6-メトキシ-3a-メチル-2-(3-メチルアミノ-プロピル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
74．(3aS, 10R)-2-[3-(シクロプロピルメチル-アミノ)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
75．(3aS, 10R)-2-[3-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロピル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
76．(3aS, 10R)-2-(3-t-ブチルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
77．(3aS, 10R)-2-(3-アリルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
78．(3aS, 10R)-2-(3-アゼパン-1-イル-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
79．(3aS, 10R)-6-クロロ-2-(2-エチルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
80．(3aS, 10R)-6-クロロ-2-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
81．(3aS, 10R)-6-クロロ-2-(2-シクロブチルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
82．(3aS, 10R)-2-(2-t-ブチルアミノ-エチル)-6-クロロ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
83．(3aS, 10R)-6-クロロ-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
84．(3aS, 10R)-6-クロロ-2-[2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
85．(3aS, 10R)-6-クロロ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
86．(3aS, 10R)-6-クロロ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
87．(3aS, 10R)-2-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-6-クロロ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
88．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-(2-エチルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
89．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
90．(3aS, 10R)-2-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-エチル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
91．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-エチル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
92．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-(3-メチルアミノ-プロピル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
93．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-(3-エチルアミノ-プロピル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
94．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-(3-イソプロピルアミノ-プロピル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
95．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-(3-イソブチルアミノ-プロピル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
96．(3aS, 10R)-2-[3-(シクロプロピルメチル-アミノ)-プロピル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
97．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[3-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロピル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
98．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[3-(2-メトキシ-エチルアミノ)-プロピル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
99．(3aS, 10R)-2-(3-シクロプロピルアミノ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
100．(3aS, 10R)-2-(3-シクロブチルアミノ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
101．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-(2-イソブチルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
102．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-エチル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
103．(3aS, 10R)-2-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
104．(3aS, 10R)-2-(2-シクロブチルアミノ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
105．(3aS, 10R)-2-(2-t-ブチルアミノ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
106．(3aS, 10R)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
107．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[2-(エチル-メチル-アミノ)-エチル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
108．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-｛2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-エチル｝-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
109．(3aS, 10R)-2-(2-ジエチルアミノ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
110．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-｛2-[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エチル｝-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
111．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-｛2-[エチル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-エチル｝-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
112．(3aS, 10R)-2-(3-t-ブチルアミノ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
113．(3aS, 10R)-2-(3-アリルアミノ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
114．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(3-プロプ-2-イニルアミノ-プロピル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
115．(3aS, 10R)-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
116．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[3-(エチル-メチル-アミノ)-プロピル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
117．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-｛3-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-プロピル｝-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
118．(3aS, 10R)-2-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
119．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-｛3-[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-プロピル｝-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
120．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-｛3-[エチル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-プロピル｝-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
121．(3aS, 10R)-2-[3-(アリル-メチル-アミノ)-プロピル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
122．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-[3-(メチル-プロプ-2-イニル-アミノ)-プロピル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
123．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[3-(イソプロピル-メチル-アミノ)-プロピル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
124．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
125．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
126．(3aS, 10R)-2-[3-(2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-プロピル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
127．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
128．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-[3-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
129．(3aS, 10R)-2-[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
130．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
131．(3aS, 10R)-6-エトキシ-2-[2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
132．(3aS, 10R)-2-(3-アゼパン-1-イル-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
133．(3aS, 10R)-2-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
134．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
135．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
136．(3aS, 10R)-2-[2-(2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル)-エチル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
137．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
138．(3aS, 10R)-2-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-エチル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
139．(3aS, 10R)-2-[2-(アリル-メチル-アミノ)-エチル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
140．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-(2-メチルアミノ-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
141．(3aS, 10R)-2-(2-アリルアミノ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
142．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-プロプ-2-イニルアミノ-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
143．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-[2-(メチル-プロプ-2-イニル-アミノ)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
144．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
145．(3aS, 10R)-6-エトキシ-3a-メチル-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
146．(3aS, 10R)-2-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、および
147．(3aS, 10R)-2-(2-アゼパン-1-イル-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン。
【０２８２】
本発明の化合物は、例えば以下に例示したようにして以下の具体的な反応ステップに従って調製できるが、特に、以下の実施例に例示した方法で調製すること、またはそれと同様の当業者に知られている調製手続きまたは合成戦略に従って調製することができる。
【０２８３】
以下のスキーム1に概略を示した合成経路からわかるように、一般式（IV）においてR4、R5、R6は上に示したのと同じ意味であるエステル化合物（特に一般式（IV）のエチルエステルまたはメチルエステル（特に後者））をピクテ-スペングラー反応において一般式（III）のベンズアルデヒド（ただしR2とR3は上に示したのと同じ意味である）と凝縮させ、環化し、対応する一般式（IIa）の化合物および／または一般式（IIb）の化合物をたいていは混合物として得る。ピクテ-スペングラー反応は、当業者に知られているようにして、または以下の実施例に記載したようにして、好ましくは触媒または助触媒として適切な酸（例えばトリフルオロ酢酸）の存在下で適切な溶媒（例えばトルエン）の中で高温にて実施することができる。一般式（IV）においてRはメチルまたはエチルであり、R4、R5、R6は上に示したのと同じ意味である化合物は公知であり、公知の手続きと同様にして調製すること、またはあとで説明するようにして入手することができる。
【０２８４】
一般式（III）の化合物は公知であり、公知の方法で得ることができる。例えば適切な芳香族化合物のホルミル化によって（例えばヒドロキシメチル化の後、酸化する操作を通じて）アルデヒドにすることによって、または適切な安息香酸誘導体を還元してアルデヒドにすることによって得られる。
【０２８５】
【化９】
2009527534.tif 000038
【０２８６】
一般式（IV）の化合物を上記のピクテ-スペングラー反応でラセミ化合物として、または鏡像異性体として純粋な化合物として用いることができる。その化合物が何であるかに応じ、得られる混合物は、一般式（IIa）の化合物と一般式（IIb）の化合物をジアステレオマーまたはジアステレオマー・ラセミ化合物として含んでいる可能性がある。
【０２８７】
この混合物は、場合によっては、当業者にとって一般的な方法で分離することができる。例えば一般式（IIa）と一般式（IIb）のジアステレオマー化合物は、例えばクロマトグラフィによって分離することができる。
【０２８８】
適切な場合には、この混合物は、ジアステレオマーをさらに分離することなく次のステップで使用することもできる。その後、以下のステップのうちの1つの後にジアステレオマーの分離を実施することができる。
【０２８９】
一般式（IV）の化合物を上記のピクテ-スペングラー反応においてラセミ混合物として用いる場合には、一般式（IIa'）と一般式（IIb'）の鏡像異性化合物を含むラセミ化合物を、その反応から選択的に、すなわちより多く得ることができる。
【０２９０】
【化１０】
2009527534.tif 000039
【０２９１】
一般式（IV）の化合物の適切で純粋な鏡像異性体から出発し、（一般式（IV）の出発化合物の配置に応じて）一般式（IIa'）または一般式（IIb'）の対応する化合物を選択的に得ることができる。例えば(S)-α-メチルトリプトファンメチルエステル誘導体（すなわち(S)-2-アミノ-3-(1H-インドル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル誘導体）を上記のピクテ-スペングラー反応で使用する場合には、一般式（IIa'）の対応する化合物が選択的に得られる。
【０２９２】
一般式（IIa'）と一般式（IIb'）の化合物は、当業者にとって一般的な方法（例えばカラム・クロマトグラフィ）でジアステレオマー化合物から分離することができる。同様に、一般式（IIa'）の化合物は、当業者にとって一般的な方法で一般式（IIb'）の鏡像異性化合物から分離することができる。例えばキラル支持材料上のカラム・クロマトグラフィによるか、光学的に活性な酸（例えばこの明細書にあとで出てくるもの）を用いてラセミ化合物のジアステレオマー塩を形成することによって分離できる。
【０２９３】
（例えば鏡像異性体として純粋な形態の、またはラセミ混合物としての、または上記のピクテ-スペングラー反応で同時に生成する対応するジアステレオマーと合わさった）一般式（IIa'）または一般式（IIb'）の化合物を反応スキーム2に示したようなヒダントイン合成において一般式R1-N=C=Oのイソシアン酸塩または対応する活性化されたカルバミン酸エステル（例えばN-ヒドロキシスクシンイミド活性化ウレタン（例えばH3C-NH-C(O)-OR（ただしRは1N-スクシンイミジルである）））と反応させ、望みの対応する一般式（I*）のヒダントイン（一般式（IIa'）の化合物から）または一般式（I***）のヒダントイン（一般式（IIb'）の化合物から）を得ることができる。このヒダントイン合成は、公知の方法で実施すること、または以下の実施例に記載されているようにして例えばマイクロ波の存在下で実施することができる。
【０２９４】
【化１１】
2009527534.tif 000040
【０２９５】
一般式R1-N=C=Oのイソシアン酸塩（ただしR1は上に示したのと同じ意味である）は公知であり、公知の手続きと同様にして得ることができる。例えば一般式R1-N=C=OにおいてR1が-N(R111)R112で置換された2〜7C-アルキルである化合物は、当業者にとって一般的な方法で、または以下の実施例に例示したのと同様にして、一般式R1-N=C=OにおいてR1が適切な離脱基（例えば臭素）で置換された2〜7C-アルキルである化合物から一般式HN(R111)R112の対応するアミンを用いた求核置換反応によって得ることができる。したがって本発明のイソシアン酸塩は、イソシアン酸塩を用いた置換反応によって得ることができる。例えばB. Akhlaghinia、Synthesis、2005年、1955〜1958ページに記載されている手続きに従い、対応するアルコール、チオール、トリメチルシリルエーテルのいずれかから出発し、アセトニトリルの中でトリフェニルホスフィン／2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン／Bu4NOCNと反応させる。さらに、本発明のイソシアン酸塩は、公知のイソシアン酸塩合成法によって対応するアミン化合物からも得られる。
【０２９６】
あるいは、特にR1がメチルではない場合、（例えば鏡像異性体として純粋な形態の、またはラセミ混合物としての、または上記のピクテ-スペングラー反応で同時に生成する対応するジアステレオマーと合わさった）一般式（IIa'）または一般式（IIb'）の化合物は、反応スキーム3に示してあるように、対応する一般式（VIa'）の尿素化合物（一般式（IIa'）の化合物から）または一般式（VIb'）の尿素化合物（一般式（IIb'）の化合物から）に変換することができる。この尿素合成は、当業者に知られているようにして実施すること、または以下の実施例に記載されているように例えば反応スキーム4に概略を示した反応ステップに従って実施することができる。次に、一般式（VI）の化合物を環化し、望みの対応する一般式（I*）の化合物（一般式（IIa'）の化合物から）または一般式（I***）の化合物（一般式（IIb'）の化合物から）を得ることができる。この環化は、当業者に知られているようにして実施すること、または以下の実施例に記載されているようにして実施することができる。
【０２９７】
【化１２】
2009527534.tif 000041
【０２９８】
一般式（I*）の化合物と一般式（I***）の化合物は、当業者にとって一般的な方法（例えばカラム・クロマトグラフィ）でジアステレオマー化合物から分離することができる。一般式（I*）と一般式（I***）の化合物がラセミ混合物として得られる場合には、鏡像異性体として純粋な化合物は、公知の分離法（例えば上述の方法）によって得ることができる。
【０２９９】
一般式（VIa'）または一般式（VIb'）の化合物は、反応スキーム4に示してあるように、一般式（IIa'）または（IIb'）の対応する化合物から得ることができる。そのためにはまず最初に一般式L-C(O)-X（ただしXとLは適切な離脱基であり、例えばXは塩素、Lは4-ニトロ-フェノールである）と反応させて対応する一般式（Va'）または一般式（Vb'）の化合物を取得し、次いでその化合物を一般式R1-NH2のアミン（ただしR1は上に示したのと同じ意味である）と反応させて一般式（VIa'）または一般式（VIb'）の対応する化合物を得る。これらの反応は、当業者に知られているようにして実施すること、または以下の実施例に記載されているようにして実施することができる。
【０３００】
【化１３】
2009527534.tif 000042
【０３０１】
一般式（I）においてR2、R3、R4、R5、R6は上に示したのと同じ意味であり、R1はXで置換された2〜7C-アルキル（2〜4C-アルキルが好ましい）であり、Xは適切な離脱基（例えば塩素または臭素）である化合物を求核置換反応において一般式HN(R111)R112（ただしR111とR112は上記の基を表わす）のアミンと反応させ、一般式（I）においてR1が-N(R111)R112で置換された2〜7C-アルキル化合物である対応する化合物を調製する。なお上記のアミンは、必要な場合には、適切な保護基（例えば遊離アミノ基をt-ブチルオキシカルボニル（BOC）保護基）で一時的に保護することができる。この求核置換反応は、当業者に知られているようにして実施すること、または以下の実施例に記載されているようにして実施すること、またはそれと同様の方法で実施することができる。例えば適切な溶媒（例えばアセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフランなど）の中で、場合によっては適切な塩基またはマイクロ波の存在下で、過剰な一般式HN(R111)R112のアミンを用い、大気圧下または（例えば密封した容器内の）高圧下で、室温、高温、沸点／還流温度、使用する溶媒をマイクロ波で過熱した沸点いずれかの温度にて実施する。
【０３０２】
一般式（I）においてR2、R3、R4、R5、R6は上に示したのと同じ意味であり、R1はXで置換された2〜7C-アルキル（2〜4C-アルキルが好ましい）であり、Xは適切な離脱基（例えば塩素または臭素）である化合物は、対応する一般式R1-NCOのイソシアン酸塩を用い、この明細書に記載したヒダントイン合成によって得ることができる。より詳細には、このヒダントイン合成は、適切な溶媒（例えばイソシアン酸2-ブロモ-エチルを用いる場合にはケトン（例えば2-ブタノンなど））の中で好ましくは高温または沸点／還流温度にて実施する。
【０３０３】
一般式（IV）においてRはメチルまたはエチルであり、R4、R5、R6は上に示したのと同じ意味である化合物は、反応スキーム5に示したようにして得ること、以下の実施例に例示したようにして得ること、またはそれと同様の方法で得ることができる。
【０３０４】
一般式（X）においてR5とR6は上に示したのと同じ意味である化合物から出発し、当業者には一般的なアミノメチル化反応（マンニッヒ反応）によって一般式（VIII）の対応する化合物を得ることができる。
【０３０５】
一般式（VIII）の化合物を求核置換反応により一般式（IX）においてRがメチルまたはエチルであり、R4は上に示したのと同じ意味である化合物と反応させ、対応する一般式（VII）の化合物を得る。この置換反応は、当業者に知られているようにして実施すること、または以下の実施例に記載されているようにして実施すること、またはそれと同様の方法で実施することができる。
【０３０６】
一般式（VII）の化合物のニトロ基の還元反応によって一般式（VI）の対応するアミンを得る。この還元反応は、当業者に知られているようにして実施することができる。例えば貴金属触媒（例えば活性炭に担持されたパラジウム）の存在下またはラネー・ニッケルの存在下（特に後者）での水素化によって実施する。場合によっては触媒量の酸（例えば塩酸）を溶媒に添加することができる。
【０３０７】
あるいは還元は、水素生成混合物（例えば亜鉛、亜鉛-銅、鉄などの金属と、酢酸などの有機酸または塩酸などの無機酸との混合物）を用いて実施することができる。
【０３０８】
【化１４】
2009527534.tif 000043
【０３０９】
場合によっては、公知の鹸化反応によって一般式（VI）のエステル化合物を対応する遊離酸に変換することができる。場合によっては、公知のエステル化反応により、例えば塩化チオニル／メタノールを用いて一般式（VI）の遊離酸を対応するエステル（特にメチルエステル）に再び変換することもできる。
【０３１０】
一般式（IX）の化合物は公知であり、市場で入手する（例えば2-ニトロ-プロピオン酸エチル、2-ニトロ-ブチル酸エチル）か、公知の方法に従って得ることができる。
【０３１１】
2-ニトロ-プロピオン酸メチルは、例えばH.L. Finkbeiner、G.W. Wagner、J. Org. Chem.、1963年、第28巻、215〜217ページによって知られている。
【０３１２】
より詳細には、一般式（IX）においてRがメチルまたはエチルであり、R4は上に示したのと同じ意味である化合物は、反応スキーム6に概略を示したようにして得ることができる。
【０３１３】
【化１５】
2009527534.tif 000044
【０３１４】
一般式（IX）の化合物は、例えばRam他、Synthesis、1986年、133〜135ページに記載されているようにして、またはそれと同様の方法で、一般式R4-CH2-NO2（ただしR4は上に示した意味（例えばシクロプロピル）である）をクロロギ酸エステルと反応させることによって調製できる。
【０３１５】
あるいは一般式（IX）の化合物は、例えばJ. Am. Chem. Soc.、第77巻、6654ページ、1955年に記載されているようにして、またはそれと同様の方法で、一般式R4-C(H)L-CO2Rの化合物（ただしLは適切な離脱基（例えばヨウ素）であり、R4は上に示した意味（例えばイソプロピル）である）を適切な亜硝酸塩試薬（例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸銀）と反応させることによって調製できる。
【０３１６】
一般式R4-CH2-NO2およびR4-C(H)L-CO2Rの化合物は公知であり、公知の手続きと同様にして得ることができる（例えば一般式R4-C(H)L-CO2Rの化合物はフィンケルシュタイン反応で得ることができる）。例えばニトロメチル-シクロプロパンは、Helv. Chim. Acta、1982年、第65巻、137〜161ページに記載されているようにして得ることができ、2-ヨード-3-メチル-ブチル酸エチルエステルは、Org. Lett.、1999年、第1巻、1419〜1422ページに記載されているようにして、またはそれと同様にして、2-ブロモ-3-メチル-ブチル酸エチルエステルから得ることができる。
【０３１７】
一般式（X）の化合物は公知であり、公知の手続きと同様にして得ること、または以下の実施例に記載されているようにして得ること、またはそれと同様の方法で得ることができる。
【０３１８】
例えば5-メトキシ-1H-インドール、5-クロロ-1H-インドール、5-ブロモ-1H-インドール、5-フルオロ-1H-インドール、5-トリフルオロメチル-1H-インドールは市場で入手できる。
【０３１９】
エーテル化合物である一般式（X）の化合物は、公知のエーテル化反応によって対応するアルコール化合物から得られる。例えば一般式（X）においてR5がヒドロキシルである化合物は、以下の実施例に記載されている方法、またはそれと同様の方法で、対応するエーテル化合物に変換することができる。
【０３２０】
例えば一般式（X）においてR5がヒドロキシルである化合物は、適切なアルキル化試薬を用いたアルキル化反応により、一般式（X）においてR5がエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシのいずれかである対応する化合物に変換することができる。
【０３２１】
鏡像異性体として純粋な本発明の出発化合物は、例えば上に説明した方法による対応するラセミ化合物から、公知の方法に従って得ることができる。したがって鏡像異性体として純粋なトリプトファンまたはトリプトファン誘導体（例えばエステル誘導体）は、例えば光学的に活性な酸（カルボン酸が好ましい）（この文脈で挙げることのできる光学的に活性な酸の例は、マンデル酸、酒石酸、O,O'-ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、キナ酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、リンゴ酸、ショウノウスルホン酸、3-ブロモショウノウスルホン酸、α-メトキシフェニル酢酸、α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニル酢酸、2-フェニルプロピオン酸などの鏡像異性体形態だが、ここに挙げたものに限定されるわけではない）を用いてラセミ化合物の塩を形成し、次いでその塩を（例えば適切な溶媒からの（分別）結晶化によって）分割して望む化合物をその塩から放出させることによって；またはラセミ化合物の動力学的分割によって（酵素を用いたラセミ化合物の分割などによって（例えば、対応するラセミアミノ酸エステルを（例えばHoung他、Chirality、1996年、第8巻、418〜422ページに記載されている手続きと同様に）例えば適切なリパーゼを用いて酵素鹸化している間に））；または例えば適切なキラル助剤を用いた立体選択アミノ酸合成によって；またはキラル分離カラム上でラセミ化合物をクロマトグラフィで分離することによって得られる。
【０３２２】
例えば鏡像異性体として純粋なトリプトファンは、例えばTetrahedron Letters、第39巻、1998年、9589〜9592ページに記載されているようにして、またはそれと同様の方法で得ることができる。例えば鏡像異性体として純粋なα-メチル-トリプトファン、α-エチル-トリプトファン、α-イソプロピル-トリプトファンは、それぞれ、N-Boc-(3-ブロモメチル)-インドールと、鏡像異性体として純粋なアラニン、2-アミノ-ブチル酸、バリンのいずれかとから出発し、上記文献に記載されているようにして得られる。
【０３２３】
より詳細な実施例では、鏡像異性体として純粋な5-メトキシ-α-メチル-トリプトファンメチルエステルは、キラル分離カラム（例えばダイセル社のキラルパックAD-RHまたはキラルパックAD-H）上で対応するラセミ化合物をクロマトグラフィで分離することによって；または光学的に活性な酸（例えばマンデル酸、ポリグルタミン酸、(S,S)-ジ-p-アニソイル-酒石酸）を用いて対応するラセミ化合物の塩を形成した後、その塩を（例えば、適切な溶媒（例えば酢酸エチル、アセトン、メタノール／水、その中でも特にメタノール／水）からの（分別）結晶化によって）分割し、次いでその塩から望む化合物を放出させることによって得られる。
【０３２４】
専門家であれば、当業者にとって一般的な公知の合成法や反応によって本発明のある化合物を本発明の別の化合物に変換できることが理解されよう。
【０３２５】
したがって、場合によっては、一般式（I）の化合物を当業者に知られた方法で一般式（I）の別の化合物に変換することができる。より詳細には、例えば一般式（I）において
a）R113が水素である化合物から、還元性アミノ化または求核置換反応により、対応するNアルキル化化合物が得られる；
b）R111および／またはR112が水素である化合物から、還元性アミノ化または求核置換反応により、対応するNアルキル化化合物が得られる；
c）R11が塩素または臭素である化合物から、一般式HN(R111)R112のアミンとの求核置換反応により、R11が-N(R111)R112である対応する化合物が得られる。
【０３２６】
a）〜c）に述べた方法は、当業者に知られている方法と同様にしてうまく実施すること、または以下の実施例に例示されているようにして実施することができる。
【０３２７】
場合によっては一般式（I）の化合物をその塩に変換すること、または一般式（I）の化合物の塩を遊離化合物に変換することができる。対応する方法は当業者にとってありふれたものである。
【０３２８】
最終ステップの1つである精製を無機酸または有機酸（例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸など）の存在下で実施する場合には、一般式（I）の化合物は、その個々の化学的性質と、使用する酸の個々の性質とに応じ、遊離塩基として得られるか、その酸が化学量論的な量または非化学量論的な量で含まれた状態で得られる。含まれる酸の量は公知の手続き（例えば滴定またはNMR）に従って測定することができる。
【０３２９】
さらに、出発化合物または中間化合物に多数の反応中心が存在している場合には、保護基で1つ以上の反応中心を一時的にブロックして反応が望む反応中心でだけ進行できるようにせねばならない可能性があることが当業者に知られている。わかっている多数の保護基の使用に関する詳細な説明は、例えばT. GreeneとP. Wutsによる『有機合成における保護基』（ジョン・ワイリー＆サンズ社、1999年、第3版）またはP. Kocienskiによる『保護基』（ティーメ財団有機化学シリーズNグループ）に見いだされる。
【０３３０】
本発明の物質は、公知の方法で分離され、精製される。方法としては、例えば減圧下で溶媒を蒸溜によって除去し、得られた残留物を適切な溶媒から再結晶させ、それに対して一般的な1つの精製法（例えば適切な支持材料上のカラム・クロマトグラフィ）を実施する方法がある。
【０３３１】
塩は、望む酸または塩基を含んでいるか、望む酸または塩基を添加した適切な溶媒（例えばケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、塩素化された炭化水素（塩化メチレン、クロロホルムなど）、低分子量の脂肪族アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エステル（酢酸エチルなど））の中に遊離化合物を溶かすことによって得られる。塩は、濾過し、再度沈澱させ、付加塩のための非溶媒を用いて沈澱させることによって、または溶媒を蒸発させることによって得られる。得られた塩は遊離化合物に変換することができ、その遊離化合物は、今度はアルカリ化または酸性化によって塩に変換することができる。このようにして薬理学的に許容できない塩を薬理学的に許容可能な塩に変換することができる。
【０３３２】
本発明における変換は、当業者に馴染みのある方法と同様にして実施できることが好ましい。
【０３３３】
当業者は、自らの知識と、この明細書で説明したこれら合成経路とに基づき、本発明の化合物に関して可能な他の合成経路を見いだすことに慣れているであろう。そのような可能な他の合成経路もすべて、本発明の一部である。
【０３３４】
本発明は、この明細書に開示してあって本発明の化合物を合成するのに役立つ中間体（その塩、立体異性体、そのような立体異性体の塩も含まれる）と方法にも関する。したがって本発明は、本発明の化合物を調製するためにこの明細書に開示してある方法にも関する。この方法は、言及した中間体を変換する1つ以上のステップおよび／またはこの明細書に開示してある条件下で適切な反応パートナーと反応させる1つ以上のステップを含んでいる。
【０３３５】
本発明を詳細に説明してきたたが、本発明の範囲がここに説明した特徴または実施態様に限定されることはない。当業者には明らかなように、公知の知識および／または本発明の開示内容（例えば明示的、暗示的、独自の開示内容）に基づき、その中でも特に開示内容に基づき、添付の請求項に規定されている本発明の精神を逸脱することなく、説明した本発明に対する変更例、類推例、変形例、派生例、類例、改変例を作ることができる。
【０３３６】
以下の実施例は本発明をさらに説明するためのものであり、本発明を制限するためのものではない。同様に、本発明による別の化合物（その調製についての明示的な説明はしない）は、一般的な製造技術を利用し、当業者によく知られた方法またはそれと同様の方法で調製することができる。
【０３３７】
以下の実施例で最終化合物として言及する本発明による一般式（I）の化合物と、その塩、その立体異性体、その立体異性体の塩のいずれかまたはすべては、本発明の好ましい対象である。
【０３３８】
実施例では、m.p.は融点を表わし、hは時間であり、minは分であり、conc.は濃縮であり、calc.は計算値であり、fnd.は実測値であり、EFは元素構成の式であり、MSは質量分析であり、Mは質量分析における分子イオンであり、他の略号は、当業者が通常用いる意味を持つ。
【０３３９】
さらに、立体化学の慣例によれば、記号RSとSRを用いてラセミ化合物のそれぞれのキラル中心の具体的な配置を表わす。より詳細には、例えば“(3aSR, 10RS)”は、(3aS, 10R)の配置を持つ1つの鏡像異性体と、(3aR, 10S)の配置を持つ他の鏡像異性体とを含むラセミ化合物を表わす。より詳細な別の例では、“(3aRS, 10RS)”は、(3aR, 10R)の配置を持つ1つの鏡像異性体と、(3aS, 10S)の配置を持つ他の鏡像異性体とを含むラセミ化合物を表わす。純粋な形態のこれら鏡像異性体とその塩のそれぞれのほか、ラセミ化合物を含む混合物は、本発明の一部である。そのため一般式（I）においてR4がメチルまたはエチルである化合物に関しては、(3aS, 10R)の配置を持つ鏡像異性体は本発明の好ましい一部であり、一般式（I）においてR4がイソプロピルまたはシクロプロピルである化合物に関しては、(3aR, 10R)の配置を持つ鏡像異性体は本発明の好ましい一部である。
【実施例】
【０３４０】
最終化合物
【０３４１】
1．(3aSR, 10RS)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３４２】
200mg（570マイクロモル）の(1RS, 3SR)-6-メトキシ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステルを7mlのジクロロメタンに懸濁させた懸濁液に320μl（2.30ミリモル、4.00当量）のトリエチルアミンを添加する。この溶液を0℃に冷却し、290mg（1.43ミリモル、2.5当量）のクロロギ酸4-ニトロフェニルを2mlのジクロロメタンに溶かした溶液を一滴ずつ添加する。この混合物を0℃にて10分間にわたって撹拌し、室温にてさらに30分間撹拌する。この溶液を再び0℃に冷却し、170μl（1.54ミリモル、2.7当量）の2-ジメチルアミノエチルアミンをゆっくりと添加する。個の混合物を放置して一晩かけて室温まで温める。
【０３４３】
追加の290mg（1.43ミリモル、2.5当量）のクロロギ酸4-ニトロフェニルを添加し、得られた混合物を室温にて6時間にわたって撹拌する。この溶液を0℃に冷却し、680μl（10当量）の2-ジメチルアミノエチルアミンを添加する。この溶液を放置して室温まで温め、48時間にわたって撹拌する。
【０３４４】
水と飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水層をジクロロメタンで抽出する。1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する（610mgの粗中間体）。
【０３４５】
この粗中間体を5mlのアセトンに溶かし、得られた溶液をマイクロ波反応器を用いて60分間にわたって150℃に加熱する。溶媒を減圧下で除去する。カラム・クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製すると、(3aSR, 10RS)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンが15mg得られる（m/z (MH+) = 433.2）。
【０３４６】
2．(3aSR, 10RS)-6-メトキシ-2,3a-ジメチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３４７】
(1RS, 3SR)-6-メトキシ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステルとN-スクシンイミジル-N-メチルカルバメートをアセトニトリルと水の混合物（5：1）に溶かした溶液をマイクロ波反応器を用いて30分間にわたって150℃に加熱する。
【０３４８】
この溶液に水と酢酸エチルを添加する。水相を酢酸エチルで抽出し、1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。カラム・クロマトグラフィによって精製すると、表題の化合物が得られよう。より詳細には、表題の化合物は以下のようにして得ることができる。200mgの(1RS, 3SR)-6-メトキシ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステルを4mlのアセトニトリルと1mlの水の混合物に懸濁させた懸濁液に395mgのN-スクシンイミジル-N-メチルカルバメートを添加する。この混合物を封管の中でマイクロ波反応器を用いて40分間にわたって150℃に加熱する。室温まで冷却した後、水とブラインを添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をカラム・クロマトグラフィ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル）によって精製し、ジイソプロピルエーテルと研和すると、表題の化合物が65mg得られる。MS：m/z (MH+) = 376.1。
【０３４９】
適切な出発化合物A1〜A5から出発し、実施例2に記載したのと同様の手続きを利用して以下の化合物を調製することができる：
(3aSR, 10RS)-6-エトキシ-2,3a-ジメチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-(2-メトキシ-エトキシ)-2,3a-ジメチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-ブロモ-2,3a-ジメチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-クロロ-2,3a-ジメチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン。
【０３５０】
適切な出発化合物A1〜A5から出発するが、反応パートナーとして適切なアミンを選択し、実施例1に到達したのと同様の手続きを利用して以下の化合物を調製することができる：
(3aSR, 10RS)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-6-(2-メトキシ-エトキシ)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-ブロモ-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-クロロ-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-メトキシ-3a-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-メトキシ-3a-メチル-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-2-(2-イミダゾル-1-イル-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-2-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン。
【０３５１】
(1RS, 3SR)-6-エトキシ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステルから出発するが、反応パートナーとして適切なアミンを選択し、実施例1に到達したのと同様の手続きを利用して以下の化合物を調製することができる：
(3aSR, 10RS)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-エトキシ-3a-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-エトキシ-3a-メチル-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-エトキシ-2-(2-イミダゾル-1-イル-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン。
【０３５２】
(1RS, 3SR)-6-(2-メトキシ-エトキシ)-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステルから出発するが、反応パートナーとして適切なアミンを選択し、実施例1に到達したのと同様の手続きを利用して以下の化合物を調製することができる：
(3aSR, 10RS)-6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-(2-メトキシ-エトキシ)-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-2-(2-イミダゾル-1-イル-エチル)-6-(2-メトキシ-エトキシ)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-(2-メトキシ-エトキシ)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン。
【０３５３】
以下に示す化合物A4から出発するが、反応パートナーとして適切なアミンを選択し、実施例1に到達したのと同様の手続きを利用して以下の化合物を調製することができる：
(3aSR, 10RS)-6-クロロ-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-クロロ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-クロロ-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-クロロ-2-(2-イミダゾル-1-イル-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-クロロ-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン。
【０３５４】
以下に示す化合物A5から出発するが、反応パートナーとして適切なアミンを選択し、実施例1に到達したのと同様の手続きを利用して以下の化合物を調製することができる：
(3aSR, 10RS)-6-ブロモ-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-ブロモ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-ブロモ-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-ブロモ-2-(2-イミダゾル-1-イル-エチル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-ブロモ-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン。
【０３５５】
以下に示す化合物A6〜A10から出発し、実施例2に記載したのと同様の手続きを利用して以下の化合物を調製することができる：
(3aSR, 10RS)-6-エトキシ-3a-エチル-2-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-3a-エチル-6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-3a-エチル-6-メトキシ-2-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-ブロモ-3a-エチル-2-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-クロロ-3a-エチル-2-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン。
【０３５６】
以下に示す化合物A6〜A10から出発して反応パートナーとして適切なアミンを選択し、実施例1に到達したのと同様の手続きを利用して以下の化合物を調製することができる：
(3aSR, 10RS)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-エチル-6-(2-メトキシ-エトキシ)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-ブロモ-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-エチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-クロロ-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-エチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-3a-エチル-6-メトキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-3a-エチル-6-メトキシ-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-3a-エチル-2-(2-イミダゾル-1-イル-エチル)-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-2-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-エチル-6-エトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-エトキシ-3a-エチル-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-エトキシ-3a-エチル-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-エトキシ-3a-エチル-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-エトキシ-3a-エチル-(2-イミダゾル-1-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-エトキシ-3a-エチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-3a-エチル-6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-3a-エチル-6-(2-メトキシ-エトキシ)-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-3a-エチル-6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-3a-エチル-6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-(2-イミダゾル-1-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3a-エチル-6-(2-メトキシ-エトキシ)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-クロロ-3a-エチル-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-クロロ-3a-エチル-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-クロロ-3a-エチル-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-クロロ-3a-エチル-2-(2-イミダゾル-1-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-クロロ-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3a-エチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-ブロモ-3a-エチル-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-ブロモ-3a-エチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-ブロモ-3a-エチル-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-ブロモ-3a-エチル-2-(2-イミダゾル-1-イル-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン、
(3aSR, 10RS)-6-ブロモ-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3a-エチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン。
【０３５７】
3．(3aSR, 10RS)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３５８】
表題の化合物を実施例1の調製法と同様の方法で調製する。ここでは、ピロリジンをジメチルアミンの代わりに用いる。MS：m/z (MH+) = 459.3。
【０３５９】
4．(3aSR, 10RS)-2-(3-クロロ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３６０】
7.00gの(1RS, 3SR)-6-メトキシ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステルを100mlのブタノンに溶かした溶液に11.9gの3-イソシアン酸クロロプロピルを添加する。この混合物を70時間にわたって還流させる。室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを添加する。有機層を酢酸エチルを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。ジイソプロピルエーテルを残留物に添加し、沈殿物を濾過し、乾燥させる。表題の化合物が2.65g得られる。MS：m/z (MH+) = 438.1。
【０３６１】
5．(3aSR, 10RS)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３６２】
200mgの(1RS, 3SR)-3-エチル-6-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルエステルを10mlのブタノンに溶かした溶液に47μlのイソシアン酸ブロモエチルを添加する。この混合物を15時間にわたって還流温度に加熱する。室温まで冷却した後、この溶液を、塩酸水溶液と、炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をカラム・クロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=98：2）によって精製する。残った油を15mlのDMFに溶かし、180mgの炭酸カリウムと315μlのジメチルアミン（THF中に2M）を5mlのDMFに溶かした溶液に添加する。2.5時間にわたって60〜80℃に加熱した後、追加の1.3mlのジメチルアミン溶液を添加する。ジメチルアミンの添加を数回繰り返すことによってほぼ完全な変換が起こるまで反応させる。
【０３６３】
この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチルに溶かし、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。カラム・クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア=10：1：0.5）によって精製した後、得られた油を水とアセトニトリルの混合物に溶かし、凍結乾燥によって乾燥させる。表題の化合物が51mg得られる。MS：m/z (MH+) = 447.2。
【０３６４】
6．(3aSR, 10RS)-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３６５】
10mlの3-ジメチルアミノ-1-プロピルアミンを100mlのジエチルエーテルに溶かした溶液に、0℃にて、9.9mlのクロロギ酸フェニルを50mlのジエチルエーテルに溶かした溶液を添加する。この懸濁液を0℃にて15分間にわたって撹拌し、次いで室温にて90分間にわたって撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。この白色の粉末546mgを、200mgの(1RS, 3SR)-3-エチル-6-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルエステルを6mlのアセトンに溶かした溶液に添加する。この混合物をマイクロ波反応器を用いて1時間にわたって150℃に加熱する。分離用HPLCによって精製すると、表題の化合物が6.8mg得られる。MS：m/z (MH+) = 461.3。
【０３６６】
7．(3aSR, 10RS)-2-(3-アミノ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３６７】
70mgの(3aSR, 10RS)-2-(3-クロロ-プロピル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9-10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン（実施例4）と、アンモニアをメタノールに溶かした3mlの溶液（2M）との混合物を2時間にわたって140℃に加熱する。水と炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。カラム・クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア=10：0.3：0.2）によって精製した後、得られた油を水とアセトニトリルの混合物に溶かし、凍結乾燥によって乾燥させる。表題の化合物が19.6mg得られる。MS：m/z (MH+) = 419.1。
【０３６８】
8．(3aSR, 10RS)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３６９】
(3aSR, 10RS)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンの調製に関して説明したのと同様にして表題の化合物を調製する。この場合には、ピロリジンをジメチルアミンの代わりに用いる。MS：m/z (MH+) = 473.2。
【０３７０】
9．(3aSR, 10RS)-3a-エチル-2-(2-イミダゾル-1-イル-エチル)-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３７１】
(3aSR, 10RS)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンの調製に関して説明したのと同様にして表題の化合物を調製する。この場合には、イミダゾールをジメチルアミンの代わりに用いる。MS：m/z (MH+) = 470.1。
【０３７２】
10．(3aSR, 10RS)-2-(2-アミノ-エチル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３７３】
(3aSR, 10RS)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンの調製に関して説明したのと同様にして表題の化合物を調製する。この場合には、アンモニアをメタノールに溶かした溶液（2M）をジメチルアミンの代わりに用いる。MS：m/z (MH+) = 419.1。
【０３７４】
11．(3aSR, 10RS)-2-(3アミノ-プロピル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３７５】
(3aSR, 10RS)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンの調製に関して説明したのと同様にして表題の化合物を調製する。この場合には、イソシアン酸3-クロロプロピルをイソシアン酸2-ブロモエチルの代わりに用い、アンモニアをメタノールに溶かした溶液（2M）をジメチルアミンの代わりに用いる。MS：m/z (MH+) = 433.0。
【０３７６】
12．(3aSR, 10RS)-2-(2-ブロモ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３７７】
2.71gの(1RS, 3SR)-6-メトキシ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステルを100mlのブタノンに溶かした溶液に4.98gのイソシアン酸2-ブロモエチルを添加する。この混合物を24時間にわたって還流温度に加熱する。室温まで冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をカラム・クロマトグラフィ（シリカゲル、軽油／酢酸エチル）によって精製する。ジイソプロピルエーテルを粗生成物に添加し、沈澱物を濾過して乾燥させる。表題の化合物が1.4g得られる。MS：m/z (MH+) = 468.0／470.0。
【０３７８】
13．(3aSR, 10RS)-2-(2-アミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３７９】
130mgの(3aSR, 10RS)-2-(2-ブロモ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンと2.8mlのアンモニアの混合物を含むメタノール（2M）を封管の中でマイクロ波反応器を用いて1時間にわたって140℃に加熱する。この混合物を室温まで冷却した後、水の中に注ぐ。酢酸エチルで抽出した後、1つにまとめた有機層を酢酸エチルを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をカラム・クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア=10：0.3：0.2）によって精製する。得られた油をアセトニトリルと水に溶かし、凍結乾燥によって乾燥させる。表題の化合物が67.4mg得られる。MS：m/z (MH+) = 405.1。
【０３８０】
14．(3aSR, 10RS)-6-メトキシ-3a-メチル-2-(2-メチルアミノ-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３８１】
(3aSR, 10RS)-2-(2-アミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンの調製に関して説明したのと同様にして表題の化合物を調製する。この場合には、メチルアミンをメタノールに溶かした溶液を、アンモニアをメタノールに溶かした溶液の代わりに用いる。MS：m/z (MH+) = 419.2。
【０３８２】
15．(3aSR, 10RS)-2-(2-エチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３８３】
(3aSR, 10RS)-2-(2-アミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンの調製に関して説明したのと同様にして表題の化合物を調製する。この場合には、エチルアミンをメタノールに溶かした溶液を、アンモニアをメタノールに溶かした溶液の代わりに用いる。MS：m/z (MH+) = 433.2。
【０３８４】
16．(3aSR, 10RS)-2-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３８５】
(3aSR, 10RS)-2-(2-アミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンの調製に関して説明したのと同様にして表題の化合物を調製する。この場合には、アゼチジンをメタノールに溶かした溶液を、アンモニアをメタノールに溶かした溶液の代わりに用いる。MS：m/z (MH+) = 445.2。
【０３８６】
17．(3aSR, 10RS)-3a-エチル-6-メトキシ-2-(2-メチルアミノ-エチル)-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３８７】
(3aSR, 10RS)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンの調製に関して説明したのと同様にして表題の化合物を調製する。この場合には、メチルアミンをテトラヒドロフランに溶かした溶液（2M）をジメチルアミンの代わりに用いる。MS：m/z (MH+) = 433.2。
【０３８８】
18．(3aSR, 10RS)-2-[2-(エチル-メチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３８９】
130mgの(3aSR, 10RS)-2-(2-ブロモ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンを3mlのテトラヒドロフランに溶かした溶液に230μlのメチルエチルアミンを添加する。この溶液を封管の中でマイクロ波反応器を用いて1時間にわたって140℃に加熱する。分離用HPLCによって精製すると、表題の化合物が72.9mg得られる。MS：m/z (MH+) = 447.3。
【０３９０】
19．(3aSR, 10RS)-2-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３９１】
(3aSR, 10RS)-2-[2-(エチル-メチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンの調製に関して説明したのと同様にして表題の化合物を調製する。この場合には、イソプロピルアミンをメチルエチルアミンの代わりに用いる。MS：m/z (MH+) = 447.2。
【０３９２】
20．(3aSR, 10RS)-2-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３９３】
(3aSR, 10RS)-2-[2-(エチル-メチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンの調製に関して説明したのと同様にして表題の化合物を調製する。この場合には、2,2-ジフルオロエチルアミンをメチルエチルアミンの代わりに用いる。MS：m/z (MH+) = 469.2。
【０３９４】
21．(3aSR, 10RS)-3a-エチル-2-(2-エチルアミノ-エチル)-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３９５】
(3aSR, 10RS)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3a-エチル-6-メトキシ-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオンの調製に関して説明したのと同様にして表題の化合物を調製する。この場合には、エチルアミンをメタノールに溶かした溶液（2M）をジメチルアミンの代わりに用いる。MS：m/z (MH+) = 447.1。
【０３９６】
22．(3aSR, 10RS)-2-(3-クロロ-プロピル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３９７】
(1RS, 3SR)-6-エトキシ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステルから出発し、実施例4に関して説明したのと同様の手続きで表題の化合物を調製する。MS：m/z (MH+) = 450.0。
【０３９８】
23．(3aSR, 10RS)-2-(2-ブロモ-エチル)-6-エトキシ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０３９９】
(1RS, 3SR)-6-エトキシ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステルから出発し、実施例12に関して説明したのと同様の手続きで表題の化合物を調製する。MS：m/z (M-H+)- = 480.0／482.0。
【０４００】
24．(3aSR, 10RS)-2-(2-ブロモ-エチル)-6-クロロ-3a-メチル-10-フェニル-3a,4,9,10-テトラヒドロ-2,9,10a-トリアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-1,3-ジオン
【０４０１】
(1RS, 3SR)-6-クロロ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステルから出発し、実施例12に関して説明したのと同様の手続きで表題の化合物を調製する。MS：m/z (M-H+)- = 472.2。
【０４０２】
以下の実施例25〜147を調製するための一般的な手続き：
指定した出発材料（1当量）と指定したアミン（20当量）をTHFに溶かした溶液を、封管を用いて150℃に加熱する。いくつかの場合には触媒量のヨウ化ナトリウムを添加して反応を促進させる。反応は、LC-MSによってモニターする。完全に変換された後（24〜48時間）、溶媒を減圧下で除去する。残留物をジクロロメタンに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。有機層を分離し、溶媒を除去する。最終化合物を分離用HPLCによって精製した後、凍結乾燥させる。
【０４０３】
【表２８】
2009527534.tif 000045
【０４０４】
【表２９】
2009527534.tif 000046
【０４０５】
【表３０】
2009527534.tif 000047
【０４０６】
【表３１】
2009527534.tif 000048
【０４０７】
【表３２】
2009527534.tif 000049
【０４０８】
【表３３】
2009527534.tif 000050
【０４０９】
【表３４】
2009527534.tif 000051
【０４１０】
【表３５】
2009527534.tif 000052
【０４１１】
【表３６】
2009527534.tif 000053
【０４１２】
【表３７】
2009527534.tif 000054
【０４１３】
【表３８】
2009527534.tif 000055
【０４１４】
【表３９】
2009527534.tif 000056
【０４１５】
【表４０】
2009527534.tif 000057
【０４１６】
【表４１】
2009527534.tif 000058
【０４１７】
【表４２】
2009527534.tif 000059
【０４１８】
【表４３】
2009527534.tif 000060
【０４１９】
【表４４】
2009527534.tif 000061
【０４２０】
【表４５】
2009527534.tif 000062
【０４２１】
出発化合物
【０４２２】
A1．(1RS, 3SR)-6-メトキシ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステルと(1RS, 3RS)-6-メトキシ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステル
【０４２３】
1.0g（3.81ミリモル）の(RS)-2-アミノ-3-(5-メトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルを15mlのジクロロメタンに溶かした溶液に470μl（4.57ミリモル）のベンズアルデヒドを添加する。300μl（3.81ミリモル）のトリフルオロ酢酸を添加する。この混合物を室温にて一晩にわたって撹拌する。水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、水層をジクロロメタンで抽出する。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。カラム・クロマトグラフィ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル=9：1）の後、625mgの(1RS, 3SR)-6-メトキシ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステル（m.p. 194〜197℃、m/z (MH+) = 350.9）と92mgの(1RS, 3RS)-6-メトキシ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステル（m.p. 172〜175℃、m/z (MH+) = 350.9）が無色の固形物として得られる。
【０４２４】
適切な化合物B1〜B5から出発し、化合物A1に到達するのと同様の手続きを利用して以下の化合物A2〜A5を調製することができる。
A2．(1RS, 3SR)-6-エトキシ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステル；MS：m/z (MH+) = 364.9
A3．(1RS, 3SR)-6-(2-メトキシ-エトキシ)-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステル
A4．(1RS, 3SR)-6-クロロ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステル；MS：m/z (MH+) = 354.9
A5．(1RS, 3SR)-6-ブロモ-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸メチルエステル
【０４２５】
適切な化合物B6〜B10から出発し、化合物A1に到達するのと同様の手続きを利用して以下の化合物A6〜A10を調製することができる。
A6．(1RS, 3SR)-3-エチル-6-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルエステル；MS：m/z (MH+) = 379.0
A7．(1RS, 3SR)-6-エトキシ-3-エチル-3-メチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルエステル
A8．(1RS, 3SR)-3-エチル-6-(2-メトキシ-エトキシ)-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルエステル
A9．(1RS, 3SR)-6-クロロ-3-エチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルエステル
A10．(1RS, 3SR)-6-ブロモ-3-エチル-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸エチルエステル
【０４２６】
B1．(±)-2-アミノ-3-(5-メトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
【０４２７】
(±)-3-(5-メトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステル（4.26g）をメタノール（80ml）に溶かした溶液にラネー・ニッケル（約12g）を添加し、得られた混合物を大気圧の水素雰囲気下で室温にて一晩にわたって撹拌する。固形物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。残留物のカラム・クロマトグラフィ（ジクロロメタン-メタノール、98：2→95：5）によって表題の化合物が得られる（3.45g、90％）。m.p. 131〜132℃（酢酸エチル-軽油から）。
【０４２８】
B2．(±)-2-アミノ-3-(5-エトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
【０４２９】
(±)-3-(5-エトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステル（5.3g、17.3ミリモル）を乾燥メタノール（50ml）に溶かして撹拌している溶液にラネー・ニッケルを添加し、得られた混合物を大気圧のH2雰囲気下で室温にて一晩にわたって撹拌する。この反応混合物をセライト・パッドで濾過し、固形物をメタノールで洗浄する。濾液を濃縮し、残留物をカラム・クロマトグラフィ（ジクロロメタン-メタノール、95：5）によって精製すると、(±)-2-アミノ-3-(5-エトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル（4.2g、90％）が白色の結晶として得られる。m.p. 165〜166℃（酢酸エチル-ヘキサンから）。
【０４３０】
B3．(±)-2-アミノ-3-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドル-3-イル]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
【０４３１】
(±)-3-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドル-3-イル]-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステル（12.7g、37.8ミリモル）を乾燥メタノール（200ml）に溶かして撹拌している溶液にラネー・ニッケル（約20g）を添加し、得られた混合物を大気圧のH2雰囲気下で室温にて一晩にわたって撹拌する。この反応混合物をセライト・パッドで濾過し、固形物をメタノールで洗浄する。濾液を濃縮し、残留物をカラム・クロマトグラフィ（ジクロロメタン-メタノール、9：1）によって精製すると、(±)-2-アミノ-3-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドル-3-イル]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルが得られる（5.98g、52％）。m.p. 117〜118℃（酢酸エチル-軽油から）。
【０４３２】
B4．(±)-2-アミノ-3-(5-クロロ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
【０４３３】
適切な出発化合物から出発し、化合物B1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。m.p. 170℃。
【０４３４】
B5．(±)-2-アミノ-3-(5-ブロモ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
【０４３５】
適切な出発化合物から出発し、化合物B1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。MS：m/z (MH+) = 311.0／313.0、m.p. 181℃。
【０４３６】
適切な出発化合物C6〜C10から出発し、化合物B1に到達するのと同様の手続きを利用して以下の化合物B6〜B10を調製する。
【０４３７】
B6．(±)-2-アミノ-2-エチル-3-(5-メトキシ-1H-インドル-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル
【０４３８】
より詳細には、表題の化合物、すなわち(RS)-2-アミノ-2-(5-メトキシ-1H-インドル-3-イルメチル)-ブチル酸エチルエステルは以下のようにして得られる。
13.1gの(RS)-2-(5-メトキシ-1H-インドル-3-イルメチル)-2-ニトロ-ブチル酸エチルエステルを150mlのメタノールに溶かした溶液にラネー・ニッケルを添加する。この混合物を水素雰囲気下（大気圧）で15時間にわたって撹拌し、セライトで濾過する。溶媒を減圧下で除去する。表題の化合物が無色の油として8.36g得られる。MS：m/z (MH+) = 291.0。
【０４３９】
B7．(±)-2-アミノ-3-(5-エトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-エチル-プロピオン酸エチルエステル
B8．(±)-2-アミノ-2-エチル-3-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドル-3-イル]-プロピオン酸エチルエステル
B9．(±)-2-アミノ-3-(5-クロロ-1H-インドル-3-イル)-2-エチル-プロピオン酸エチルエステル
B10．(±)-2-アミノ-3-(5-ブロモ-1H-インドル-3-イル)-2-エチル-プロピオン酸エチルエステル
【０４４０】
B11．(RS)-2-アミノ-3-(5-シクロプロピルメトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
【０４４１】
適切な出発化合物から出発し、化合物B1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。m.p. 172℃（ジクロロメタン-軽油から）。1H-NMR (CDCl3)：0.36 (m, 2H, シクロプロピルのCH2)、0.64 (m, 2H, シクロプロピルのCH2)、1.26 (m, 1H, シクロプロピルのCH)、1.44 (s, 3H, CMe)、2.95と3.23 (2d, 2H, CCH2)、3.61 (s, 3H, OMe)、3.84 (d, 2H, CH2O)、6.85〜7.3 (m, 4H, 芳香族)、7.95 (bs, 1H, NH)。
【０４４２】
B12．(RS)-2-アミノ-3-[5-(1,1-ジフルオロ-メトキシ)-1H-インドル-3-イル]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
【０４４３】
適切な出発化合物から出発し、化合物B1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。m.p. 140〜142℃（酢酸エチル-軽油から）。1H-NMR (CDCl3)：1.46 (s, 3H, CMe)、2.93と3.30 (2d, 2H, J=14.3Hz, CH2)、3.60 (bs, 2H, NH2)、3.66 (s, 3H, OMe)、6.53 (t, 1H, JH,F=75Hz, CHF2)、6.95 (dd, 1H, 芳香族)、7.08 (bs, 1H, NH)、7.30 (m, 3H, 芳香族)、13C-NMR (CDCl3)：26.2 (CCH3)、36.1 (CH2)、52.2 (OMe)、58.6 (CNH2)、109.6, 112.1, 115.0, 125.5 (芳香族の複数のCH)、109.9, 128.2, 133.9, 144.9 (第四級芳香族炭素)、168.1 (COOMe)。 
【０４４４】
B13．(RS)-2-アミノ-3-(5-トリフルオロメトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
【０４４５】
適切な出発化合物から出発し、化合物B1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。
【０４４６】
化合物C14〜C16から出発し、化合物B1に到達するのと同様の手続きを利用して以下の化合物B14〜B16を調製することができる。
B14．(±)-2-アミノ-3-(5-シクロプロピルメトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-エチル-プロピオン酸エチルエステル
B15．(±)-2-アミノ-3-[5-(1,1-ジフルオロ-メトキシ)-1H-インドル-3-イル]-2-エチル-プロピオン酸エチルエステル
B16．(±)-2-アミノ-2-エチル-3-(5-トリフルオロメトキシ-1H-インドル-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル
【０４４７】
B17．(RS)-2-アミノ-2-(5-メトキシ-1H-インドル-3-イルメチル)-3-メチル-ブチル酸エチルエステル
【０４４８】
適切な出発化合物から出発し、化合物B1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。MS：m/z (MH+) = 305.0。
【０４４９】
B18．(RS)-2-アミノ-3-(4-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
【０４５０】
適切な出発化合物から出発し、化合物B1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。MS：m/z (MH+) = 264。
【０４５１】
B19．(RS)-2-アミノ-3-(6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
【０４５２】
適切な出発化合物から出発し、化合物B1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。MS：m/z (MH+) = 264。
【０４５３】
B20．(RS)-2-アミノ-3-(5-クロロ-6-フルオロ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
【０４５４】
適切な出発化合物から出発し、化合物B1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。MS：m/z (MH+) = 284.8。
【０４５５】
C1．(±)-3-(5-メトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステル
【０４５６】
市販されている5-メトキシグラミン（6.24g）と市販されている2-ニトロ-プロピオン酸メチル（4.07g）をトルエン（50ml）とN,N-ジメチルホルムアミド（2ml）の混合物に溶かした溶液を1日間還流させ、その間にアルゴンを反応混合物の中に吹き込む。溶媒を蒸発させ、残留物を取り出してジクロロメタン（300ml）の中に入れた後、2MのHCl水溶液と2MのNaOH水溶液と水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残留物のカラム・クロマトグラフィ（トルエン-アセトン、98：2→95：5）によって表題の化合物が得られる（3.42g、38％）。m.p. 109〜110℃（酢酸エチル-軽油から）。
【０４５７】
C2．(±)-3-(5-エトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステル
【０４５８】
(5-エトキシ-1H-インドル-イルメチル)-ジメチル-アミン（2.18g、10ミリモル）と市販されている2-ニトロ-プロピオン酸メチル（1.60g、12ミリモル、1.2当量）の混合物を含む乾燥トルエン（17ml）を還流させる。TLC（トルエン-アセトン、9：1）によって出発材料が存在していないことがわかると、混合物を冷却し、クロロホルム（35ml）で希釈する。それを10％HCl水溶液（2×10ml）と、水（10ml）と、5％NaOH水溶液（2×10ml）と、水（10ml）と、20％Na2SO4水溶液（10ml）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をカラム・クロマトグラフィ（軽油-酢酸エチル、4：1→7：3）によって精製すると、(±)-3-(5-エトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステルが白色の固形物として得られる（2.07g、68％）。m.p. 80〜82℃（酢酸エチル-ヘキサンから）。
【０４５９】
C3．(±)-3-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドル-3-イル]-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステル
【０４６０】
(5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドル-イルメチル)-ジメチル-アミン（15.2g、61.4ミリモル）をトルエン（100ml）とN,N-ジメチルホルムアミド（50ml）の混合物に溶かした溶液に2-ニトロプロピオン酸メチル（8.5g、63.9ミリモル）を添加する。この混合物を撹拌しながら2日間にわたって還流させる。その間、高速のアルゴン流を溶液に通す。溶媒を蒸発させ、残留物を取り出してジクロロメタン（600ml）の中に入れた後、2Mの塩酸と、2MのNaOH水溶液と、水とで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残留物のカラム・クロマトグラフィ（トルエン-アセトン、9：1）によって(±)-3-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドル-3-イル]-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステルが得られる（9.34g、45％）。
【０４６１】
C4．(±)-3-(5-クロロ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステル
【０４６２】
適切な出発化合物から出発し、化合物C1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。
【０４６３】
C5．(±)-3-(5-ブロモ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステル
【０４６４】
適切な出発化合物から出発し、化合物C1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。
【０４６５】
2-ニトロブチル酸エチルから出発し、適切なアミン化合物D1〜D5を反応パートナーとして選択することにより、化合物C1を得たのと同様の手続きを利用して以下の化合物C6〜C10を調製することができる。
【０４６６】
C6．(±)-2-エチル-3-(5-メトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-ニトロ-プロピオン酸エチルエステル
【０４６７】
より詳細には、表題の化合物、すなわち(RS)-2-(5-メトキシ-1H-インドル-3-イルメチル)-2-ニトロ-ブチル酸エチルエステルは以下のようにして得ることができる。
50mlのトルエンと2mlのジメチルホルムアミドの混合物に窒素を吹き込む。8.06gの5-メトキシガミンを添加した後、7gの2-ニトロブチル酸エチルを添加する。この混合物を40時間にわたって還流温度に加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶かす。この溶液を、塩酸水溶液と、炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとで洗浄する。1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。カラム・クロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）によって精製すると、表題の化合物が茶色の油として13.1g得られる。MS：m/z (M-H+)- = 318.8。
【０４６８】
C7．(±)-3-(5-エトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-エチル-2-ニトロ-プロピオン酸エチルエステル
C8．(±)-2-エチル-3-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドル-3-イル]-2-ニトロ-プロピオン酸エチルエステル
C9．(±)-3-(5-クロロ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸エチルエステル
C10．(±)-3-(5-ブロモ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸エチルエステル
【０４６９】
C11．(RS)-3-(5-シクロプロピルメトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステル
【０４７０】
化合物D6から出発し、化合物C1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。1H-NMR (CDCl3)：0.39 (m, 2H, シクロプロピルのCH2)、0.68 (m, 2H, シクロプロピルのCH2)、1.32 (m, 1H, シクロプロピルのCH)、1.74 (s, 3H, CMe)、3.59と3.81 (2d, 2H, CCH2)、3.82 (s, 3H, OMe)、3.82〜3.87 (m, 2H, CH2O)、6.86〜7.3 (m, 4H, 芳香族)、8.06 (bs, 1H, NH)。
【０４７１】
C12．(RS)-3-[5-(1,1-ジフルオロ-メトキシ)-1H-インドル-3-イル]-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステル
【０４７２】
化合物D7から出発し、化合物C1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。1H-NMR (CDCl3)：1.73 (s, 3H, CMe)、3.57と3.75 (2d, 2H, J=15Hz, CH2)、3.76 (s, 3H, OMe)、6.49 (t, 1H, JH,F=75Hz, CHF2)、6.92〜7.36 (m, 3H, 芳香族)、8.42 (bs, 1H, NH)。13C-NMR (CDCl3)：21.3 (CCH3)、32.2 (CH2)、53.5 (OMe)、93.6 (CNO2)、109.4, 112.3, 115.6, 126.2 (芳香族の複数のCH)、107.4, 128.3, 133.6, 145.2 (第四級芳香族炭素)、168.1 (COOMe)。
【０４７３】
C13．(RS)-3-(5-トリフルオロメトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステル
【０４７４】
化合物D8から出発し、化合物C1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。
【０４７５】
2-ニトロブチル酸エチルから出発し、適切なアミン化合物D6〜D8を反応パートナーとして選択することにより、化合物C1を得たのと同様の手続きを利用して以下の化合物C14〜C16を調製することができる。
C14．(±)-3-(5-シクロプロピルメトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-エチル-2-ニトロ-プロピオン酸エチルエステル
C15．(±)-3-[5-(1,1-ジフルオロ-メトキシ)-1H-インドル-3-イル]-2-エチル-2-ニトロ-プロピオン酸エチルエステル
C16．(±)-2-エチル-2-ニトロ-3-(5-トリフルオロメトキシ-1H-インドル-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル
【０４７６】
C17．(RS)-2-(5-メトキシ-1H-インドル-3-イル)-3-メチル-2-ニトロ-ブチル酸エチルエステル
【０４７７】
3-メチル-2-ニトロ-ブチル酸エチルエステルと化合物D1から出発し、化合物C1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。この場合、1当量の炭酸水素カリウムを反応混合物に添加する。MS：m/z (MH+) = 334.9。
【０４７８】
C18．(RS)-3-(4-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステル
【０４７９】
適切な出発化合物から出発し、化合物C1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。MS：m/z (MH+) = 310.7。
【０４８０】
C19．(RS)-3-(6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステル
【０４８１】
適切な出発化合物から出発し、化合物C1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。MS：m/z (MH+) = 310.6。
【０４８２】
C20．(RS)-3-(6-クロロ-5-メトキシ-1H-インドル-3-イル)-2-メチル-2-ニトロ-プロピオン酸メチルエステル
【０４８３】
適切な出発化合物から出発し、化合物C1に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。MS：m/z (M-H+)- = 313.2。
【０４８４】
D1．(5-メトキシ-1H-インドル-3-イルメチル)-ジメチル-アミン
【０４８５】
表題の化合物（5-メトキシ-グラミン）は市販されている。
【０４８６】
D2．(5-エトキシ-1H-インドル-3-イルメチル)-ジメチル-アミン
【０４８７】
5-エトキシ-インドール（7.84g、48.7ミリモル）と40％ジメチルアミン水溶液（9.25ml、73ミリモル、1.5当量）と96％酢酸（30ml）の混合物を0℃にて撹拌した後、36％ホルムアルデヒド水溶液（6.33ml、82.7ミリモル、1.7当量）を一滴ずつ添加する。この混合物を放置して室温にする。その後一晩撹拌すると、出発材料が存在していないことがTLC（ジクロロメタン-メタノール、4：1）によってわかる。10％NaOH水溶液（150ml）を添加し、得られた混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した後、ジクロロメタン（4×200ml）で抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮する。残留物をカラム・クロマトグラフィ（ジクロロメタン-メタノール、4：1→メタノール-アンモニア水溶液、50：1）によって精製すると、粗生成物が得られる（10.18g、96％）。それをアセトンから結晶化させると純粋な(5-エトキシ-1H-インドル-3-イルメチル)-ジメチル-アミンが白色の結晶として得られる（10.2g、96％）。m.p. 95〜97℃。
【０４８８】
D3．[5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドル-3-イルメチル]-ジメチル-アミン
【０４８９】
5-(2-メトキシ-エトキシ)-インドール（2.06g、11.0ミリモル）を酢酸（7ml）と40％ジメチルアミン水溶液（2.1ml）に溶かした溶液を0℃まで冷却し、（0℃にあらかじめ冷やした）36％ホルムアルデヒド水溶液（1.38ml）を一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した後、2Mの塩酸を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで洗浄する。10％NaOHを用いて水層をアルカリ性にした後、ジクロロメタンで抽出する。1つにまとめた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残留物をカラム・クロマトグラフィ（ジクロロメタン-メタノール、4：1→ジクロロメタン-メタノール-水-アンモニア水溶液、10：20：1：1）によって精製すると、[5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドル-3-イルメチル]-ジメチル-アミンが得られる（2.42g、90％）。m.p. 163〜164℃（トルエン-N,N-ジメチルホルムアミドから）。
【０４９０】
D4．(5-クロロ-1H-インドル-3-イルメチル)-ジメチル-アミン
【０４９１】
適切な出発化合物から出発し、化合物D2またはD3に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。m.p. 127〜130℃。
【０４９２】
D5．(5-ブロモ-1H-インドル-3-イルメチル)-ジメチル-アミン
【０４９３】
適切な出発化合物から出発し、化合物D2またはD3に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。m.p. 139℃。
【０４９４】
D6．(5-シクロプロピルメトキシ-1H-インドル-3-イルメチル)-ジメチル-アミン
【０４９５】
適切な出発化合物から出発し、化合物D2またはD3に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。1H-NMR (CDCl3)：0.36 (m, 2H, シクロプロピルのCH2)、0.64 (m, 2H, シクロプロピルのCH2)、1.26 (m, 1H, シクロプロピルのCH)、2.34 (s, 6H, 2NMe2)、3.8 (m, 2H, CH2O)、6.8〜7.4 (m, 4H, 芳香族)、8.84 (bs, 1H, NH)。
【０４９６】
D7．[5-(1,1-ジフルオロ-メトキシ)-1H-インドル-3-イルメチル]-ジメチル-アミン
【０４９７】
適切な出発化合物から出発し、化合物D2またはD3に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)：2.30 (s, 6H, NMe2)、3.66 (s, 2H, CH2)、6.53 (t, 1H, JH,F=75Hz, CHF2)、6.95 (dd, 1H, 芳香族)、7.2〜7.4 (m, 3H, 芳香族)。13C-NMR (CDCl3)：44.4 (NMe2)、53.6 (CH2)、109.2, 109.7, 112.1, 114.8, 126.6, 128.1, 133.9, 145.0 (芳香族)。
【０４９８】
D8．[5-トリフルオロメトキシ-1H-インドル-3-イルメチル]-ジメチル-アミン
【０４９９】
適切な出発化合物から出発し、化合物D2またはD3に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製することができる。
【０５００】
D9．(4-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドル-3-イルメチル)-ジメチル-アミン
【０５０１】
適切な出発化合物から出発し、化合物D2またはD3に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。MS：m/z (MH+) = 222.8。
【０５０２】
D10．(6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドル-3-イルメチル)-ジメチル-アミン
【０５０３】
適切な出発化合物から出発し、化合物D2またはD3に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。MS：m/z (MH+) = 222.6。
【０５０４】
D11．(5-クロロ-5-フルオロ-1H-インドル-3-イルメチル)-ジメチル-アミン
【０５０５】
適切な出発化合物から出発し、化合物D2またはD3に関して説明した手続きと同様にして表題の化合物を調製する。MS：m/z (MH+) = 226.8。
【０５０６】
E1．5-エトキシ-インドール
【０５０７】
市販されている5-ヒドロキシ-インドール（18g、13.5ミリモル）と、無水K2CO3（93.5g、5当量）と、ヨードエタン（40.5ml、3.75当量）との混合物を含むアセトン（180ml）をアルゴン雰囲気下で50℃にて撹拌する。5-ヒドロキシ-インドールが存在していないことがTLC（ジクロロメタン-メタノール、95：5）によってわかったとき（4日後）、この混合物を濾過し、固形物をアセトンで洗浄した後、濾液を濃縮すると、表題の化合物が17.67g（90％）得られる。これは次のステップで使用するのに十分な純度である。m.p. 144〜146℃（エタノールから）。
【０５０８】
E2．5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドール
【０５０９】
5-ヒドロキシ-インドール（15.2g、114ミリモル）を250mlの乾燥アセトンに溶かした溶液に、ヨウ化2-メトキシエチル（15ml、141ミリモル、1.25当量）と無水K2CO3（46.7g、338ミリモル、3当量）を添加し、得られた混合物を還流させる。追加の0.5当量のヨウ化2-メトキシエチルとK2CO3を毎日添加する。6日後、出発材料が存在していないことがTLC（トルエン-アセトン、9：1）によってわかる。固形物を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させる。残留物を取り出してジクロロメタン（800ml）の中に入れ、得られた溶液を、2MのHCl水溶液と、10％NaHCO3水溶液と、水とで洗浄する。有機層を乾燥させ、濃縮する。カラム・クロマトグラフィ（トルエン-アセトン、9：1）によって5-(2-メトキシ-エトキシ)-1H-インドールが得られる（18.8g、86％）。m.p. 58〜60℃（酢酸エチル-軽油から）。
【０５１０】
E3．5-クロロ-1H-インドール
【０５１１】
表題の化合物は市販されている。
【０５１２】
E4．5-ブロモ-1H-インドール
【０５１３】
表題の化合物は市販されている。
【０５１４】
E5．5-シクロプロピルメトキシ-1H-インドール
【０５１５】
7.3gの5-ヒドロキシ-インドールを130mlの乾燥アセトンに溶かした溶液に10.5mlのブロモメチルシクロプロパンと22.7ｇの無水炭酸カリウムを添加する。この混合物を24時間にわたって還流温度に加熱し、追加の5mlのブロモメチルシクロプロパンを添加する。得られた混合物をさらに4日間にわたって還流温度に加熱する。この混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をジクロロメタンに溶かし、塩酸水溶液（2M）と、10％ NaHCO3水溶液と、水とで洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。カラム・クロマトグラフィ（シリカゲル；トルエン-アセトン、95：5）によって精製すると、表題の化合物が油として9.62g（94％）得られる。1H-NMR (CDCl3)：0.36 (m, 2H, シクロプロピルのCH2)、0.64 (m, 2H, シクロプロピルのCH2)、1.30 (m, 1H, シクロプロピルのCH)、3.83 (d, 2H, J=7.0Hz, CH2O)、6.45 (s, 1H, 芳香族)、6.90 (dd, 1H, 芳香族)、7.09〜7.27 (m, 3H, 芳香族)、8.05 (bs, 1H, NH)。13C-NMR (CDCl3)：3.1 (2×シクロプロピルのCH2)、10.4 (シクロプロピルのCH)、74.2 (CH2O)、101.2, 101.6, 104.0, 104.6, 149.8 (芳香族)。
【０５１６】
E6．5-(1,1-ジフルオロ-メトキシ)-1H-インドール
【０５１７】
6.65gの5-ヒドロキシ-インドールと3.69gのヨウ化テトラブチルアンモニウムを70mlのジオキサンと20mlの水酸化ナトリウム水溶液（50％）の混合物に溶かして氷で冷やした溶液にクロロジフルオロメタンを吹き込む。出発材料が存在していないことがTLCによってわかった後、500mlのジクロロメタンを添加する。得られた混合物を水で洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。カラム・クロマトグラフィ（シリカゲル；トルエン-アセトン、99：1）の後、表題の化合物が無色の液体として2.19g（24％）得られる。MS：[M+H]：184.1、[M-H]：182.0。1H-NMR (CDCl3)：6.48 (t, 1H, JH,F=75Hz, CHF2)、6.52 (m, 1H, 芳香族)、6.98 (dd, 1H, 芳香族)、7.2〜7.4 (m, 3H, 芳香族)。13C-NMR (CDCl3)：103.0, 111.5, 111.9, 115.4, 117.1, 122.2, 126.0, 128.4, 133.6 (芳香族炭素)。
【０５１８】
E7．5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール
【０５１９】
5-ヒドロキシ-1H-インドールからトリフルオロメチル化反応によって表題の化合物を得ることができる。
【０５２０】
E8．6-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドールと、E9．4-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール
【０５２１】
4-フルオロ-5-メトキシインドールと6-フルオロ-5-メトキシインドールを混合物として調製するため、WO 2003/064413（91ページf）に記載されている手続きと同様にして、表題の両方の化合物を調製する。この場合には、レギオ異性体中間体である(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-アセトニトリルと(2-フルオロ-3-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)-アセトニトリルを一連の結晶化によって分離する。すなわち、2-プロパノールから(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-アセトニトリル（m/z (MH+) = 166.1）を結晶化させた後、直前のこの結晶化の母液を用い、トルエンから(2-フルオロ-3-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)-アセトニトリルを（m/z (MH+) = 166.1）を結晶化させる。
【０５２２】
E10．5-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール
【０５２３】
12.4gの1-アセチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-スルホン酸ナトリウムを30mlのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液に7.1gのN-クロルスクシンイミドを添加する。得られた混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した後、110℃に加熱する。450mlの水酸化ナトリウム水溶液（1M）を添加する。この溶液を110℃にて1時間にわたって撹拌した後、0℃に冷却する。有機層を分離し、溶媒を除去する。カラム・クロマトグラフィ（ヘプタン／メチルt-ブチルエーテル）によって残留物を精製すると、表題の化合物が7.82g（39％）得られる。m/z (M-H+)- = 168.0。
【０５２４】
F1．2-メトキシエチルヨージド
【０５２５】
粗トシル酸2-メトキシエチルを1600mlのアセトンに溶かし、NaI（300g、2モル、2当量）を添加する。この混合物を還流温度に加熱し、反応の進行をTLC（トルエン-アセトン、9：1）でモニターする。3時間後、この混合物を室温まで冷却し、固形物を濾過によって除去する。溶媒を蒸発させ、残留物を取り出してジクロロメタン（700ml）に入れ、10％Na2S2O3水溶液と水とで洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物を減圧下で蒸溜すると、2-メトキシエチルヨージドが108g（58％）得られる。沸点： 30ミリバールで34〜36℃。
【０５２６】
G1．トルエン-4-スルホン酸2-メトキシ-エチルエステル
【０５２７】
塩化p-トルエンスルホニル（205g、1.08モル）とピリジン（150ml）のスラリーをアルゴン雰囲気下で撹拌する。温度を5℃未満（氷-水浴）に維持し、その間にエチレングリコールモノメチルエーテル（80ml、1モル）を滴下漏斗からゆっくりと添加する。添加が終了した後、得られた混合物を5℃未満で1時間にわたって撹拌する。この混合物を氷-水（1リットル）の中に注ぎ、ジクロロメタン（1.2リットル）で抽出する。有機層を氷で冷やした6MのHCl（3×350ml）で洗浄し、真空中での蒸発により体積をできるだけ減らす。
【０５２８】
H1．3-メチル-2-ニトロ-ブチル酸エチルエステル
【０５２９】
5.31gの亜硝酸ナトリウムと8gの乾燥したフロログルシノールを70mlのジメチルホルムアミドに溶かして氷で冷やした溶液に、11.3gの2-ヨード-3-メチル-ブチル酸エチルエステルを30mlのジメチルホルムアミドに溶かした溶液を添加する。得られた溶液を放置して室温まで温めた後、一晩にわたって撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。表題の化合物が油として得られる。MS：m/z (M+) = 176.1。
【０５３０】
I1．2-ヨード-3-メチル-ブチル酸エチルエステル
【０５３１】
市販されている10gの2-ブロモ-イソ吉草酸エチルと17.8gのヨウ化ナトリウムの混合物を含む150mlのアセトンを一晩にわたって還流温度に加熱する。溶媒を減圧下で除去する。ジクロロメタンを残留物に添加し、得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（10％）とブラインとで洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。表題の化合物が黄色っぽい油として11.34g（93％）得られる。MS：m/z (M+) = 255.9。
【０５３２】
J1．1-アセチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-スルホン酸ナトリウム
【０５３３】
14.0gの6-フルオロ-1H-インドール-2-スルホネートと87mlの無水酢酸の混合物を70℃にて20分間にわたって撹拌する。追加の35mlの無水酢酸を添加し、15分間にわたって温度を70℃に維持する。追加の46mlの無水酢酸を添加し、温度を110℃に上昇させる。1時間後、温度を90℃まで下げて90分間そのままにする。室温まで冷却した後、180mlのジエチルエーテルを添加する。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させる。表題の化合物が無色の固形物として12.5g（76％）得られる。m/z (M-H+)- =258。 
【０５３４】
K1．6-フルオロ-1H-インドール-2-スルホン酸ナトリウム
【０５３５】
23.4gの亜硫酸水素ナトリウムを80mlの水に溶かした溶液に、13.5gの6-フルオロインドールをエタノールに溶かした溶液を一滴ずつ添加する。得られた懸濁液を室温にて一晩にわたって撹拌する。沈殿物を濾過し、冷たい水と、冷たいメタノールと、ジエチルエーテルとで洗浄する。表題の化合物が無色の固形物として7.0g（29％）得られる。
【０５３６】
商業的実用性
【０５３７】
本発明の化合物は有用な薬理学的特性を持つため、商業的に適用できる。例えば本発明の化合物は有糸分裂キネシンEg5の阻害剤として機能することができるため、このキネシンの抑制に応答する疾患（例えば以下に示す疾患）の治療に商業的に利用されることが期待される。また、本発明の化合物は、例えば、細胞周期依存性の抗増殖活性および／またはアポトーシス誘導活性を示すことができる。
【０５３８】
有糸分裂キネシンEg5は、有糸分裂期の二極性紡錘体の集合と機能にとって極めて重要な酵素である。Eg5は、有糸分裂のさまざまな段階を通じて極めて重要な役割を果たす。有糸分裂を乱す薬は、多くのがんの治療において臨床的に有効であることが証明されている。がんの新しい治療法を発見するための標的として開発できる可能性のある極めて重要な紡錘体タンパク質は多数あるが、紡錘体を標的として今日臨床で利用されているあらゆる治療薬は、チューブリンという1つのタンパク質にしか作用しない。驚くべきことに、キネシンEg5の発現はヒトの増殖している組織において最も豊富であるのに対し、有糸分裂後のたいていの細胞（例えばヒト中枢神経系のニューロン）では発現がない。これは、細胞増殖においてEg5が限定的な役割またはほぼ限られた役割を持つことと整合性がある。微小管の動的な不安定性に直接干渉する薬とは異なり、Eg5キネシン阻害剤は、微小管をベースとしていて増殖とは相関性がない細胞プロセス（例えば神経輸送）は邪魔しないことが予想される。有糸分裂の間、Eg5は、微小管を組織化して有糸分裂期の紡錘体を形成する二極構造にすることに主として関与する。Eg5の機能を実験的に乱すと、有糸分裂期の紡錘体の特徴的な奇形または機能不全が起こり、細胞周期の停止または細胞死に至ることがしばしばある。
【０５３９】
本発明の化合物は、有糸分裂期の紡錘体の形成を変化させ、そのことによって有糸分裂における細胞周期の停止を長引かせることができる。するとその後アポトーシスが起こることがしばしばある。この明細書では、“変化させる”は、有糸分裂期の紡錘体の形成を変化させることを意味し、その中には紡錘体の形成の増加と減少が含まれる。この明細書では、“有糸分裂期の紡錘体の形成”は、微小管を組織化し、有糸分裂キネシンによって二極性構造にすることを意味する。この明細書では、“有糸分裂期の紡錘体の機能不全”は、有糸分裂の停止と単極性紡錘体の形成を意味する。“有糸分裂期の紡錘体の奇形”には、有糸分裂期の紡錘体の極が広がること、または有糸分裂期の紡錘体の形状が乱されることが含まれる。
【０５４０】
さらに、本発明の化合物は、良性または悪性の新生物の治療に役立つ可能性がある。“新生物”は、異常な細胞増殖および／または生存および／または分化阻止を示す細胞として定義される。“良性新生物”は、攻撃的で転移する生体内の腫瘍を形成できない細胞の過増殖として記述される。逆に、“悪性新生物”は、全身性疾患を形成する（例えば離れた臓器に転移する腫瘍を形成する）ことができて複数の細胞学的異常と生化学的異常を有する細胞として記述される。
【０５４１】
さまざまな疾患が、異常な細胞増殖（“過増殖”）とアポトーシス回避によって起こる。このような疾患としては、例えば良性の過形成（前立腺過形成（“BPH”）または大腸上皮過形成など）、乾癬、糸球体腎炎、変形性関節炎などが挙げられる。最も重要なのは、これらの疾患の中に、一般にがんとして記述されていて異なる器官や組織に最終的に転移する腫瘍細胞を特徴とする悪性新生物が含まれることである。悪性新生物には、固形腫瘍と血液腫瘍が含まれる。固形腫瘍の例は、乳腫瘍、膀胱腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍、中枢神経系腫瘍、末梢神経系腫瘍、大腸腫瘍、内分泌腺腫瘍（例えば甲状腺皮質や副腎皮質の腫瘍）、食道腫瘍、子宮内膜腫瘍、胚細胞腫瘍、頭部腫瘍、首部腫瘍、腎腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、咽頭腫瘍、下咽頭腫瘍、中皮腫、肉腫、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、直腸腫瘍、小腸腫瘍、軟組織腫瘍、睾丸腫瘍、胃腫瘍、皮膚腫瘍、尿管腫瘍、膣腫瘍、陰門腫瘍である。悪性新生物には、遺伝性のがん、網膜細胞芽腫、ウィルムス腫瘍が含まれる。さらに、悪性新生物には、その器官の原発性腫瘍と、離れた器官における対応する二次腫瘍（“腫瘍の転移”）が含まれる。血液腫瘍の例は、白血病とリンパ腫の攻撃的な形態と遅進性の形態、すなわち非ホジキン病、慢性と急性の骨髄性白血病（CML／AML）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、ホジキン病、多発性骨髄腫、T細胞リンパ腫である。腫瘍の例には、骨髄異形成症候群、形質細胞腫瘍、新生物随伴症候群、原発部位がわからないがん、エイズ関連悪性疾患も含まれる。
【０５４２】
がん疾患と悪性新生物は、必ずしも離れた臓器に転移する必要がないことに注意されたい。ある種の腫瘍は、その攻撃的な増殖特性を通じて原発臓器そのものに効果を及ぼす。腫瘍は組織と臓器の構造を破壊し、最終的にその臓器の機能を失わせる可能性がある。
【０５４３】
新形成細胞の増殖は、正常な細胞の挙動と臓器の機能に影響を与える可能性がある。例えば新しい血管の形成（血管新生として記述されるプロセス）が腫瘍または腫瘍の転移によって誘導される。本発明の化合物を良性の細胞増殖または新形成細胞の増殖（例えば血管内皮細胞の非生理学的増殖による血管新生など）によって起こる病理生理学的プロセスの治療に市販品として使用することができる。
【０５４４】
薬剤耐性は、標準的ながん治療薬がしばしば失敗する理由として特に重要である。この薬剤耐性は、さまざまな細胞メカニズムと分子メカニズム（例えば薬排出ポンプの過剰発現や、細胞内の標的タンパク質の突然変異）によって起こる。本発明による化合物の市販品としての可能性は、患者の第1次の治療に限定されない。限定されたがん化学療法剤または標的特異的抗がん剤に対する耐性を持つ患者（第2次または第3次の治療）も本発明の化合物を用いた治療の適応となる可能性がある。
【０５４５】
本発明の化合物は、細胞におけるその抗増殖特性のため、細胞周期に関係する疾患（例えば上に説明したがんに加え、例えば線維増殖性疾患、分化性疾患、乾癬、関節リウマチ、アテローム性硬化症、過形成、再狭窄、心肥大、（自己）免疫疾患、真菌による疾患、骨疾患、急性または慢性の炎症）の治療に市販品として利用できる可能性がある。
【０５４６】
本発明の化合物は、上記の良性と悪性の挙動を示す疾患（例えば良性または悪性の新生物、特にがん（例えば上記のあらゆるがん）、その中でも特にEg5に感受性のあるがん）の治療、予防、改善に市販品として適用することができる。
【０５４７】
本発明の化合物は、この明細書に記載したその特性、機能、利用可能性という意味で、付随する有用かつ望ましい効果が著しいことが予想される。そのような効果として、例えば、低毒性、および／または一般に優れた生体利用性（例えば良好な腸吸収）、および／または治療対象の広さ、および／または重大な副作用がないこと、および／または治療と医薬に適していることに関係する別のプラスの効果などが挙げられる。
【０５４８】
本発明にはさらに、(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（特に上記の疾患、異常、症状、病気）を患っている哺乳動物（ヒトを含む）を治療する方法であって、その治療を必要とするその哺乳動物に、薬理学的に活性で治療に有効かつ許容可能な量の本発明の1種類以上の化合物を投与する操作を含む方法が含まれる。
【０５４９】
本発明にはさらに、良性または悪性の新生物疾患（例えばがん）の治療においてアポトーシスおよび／または異常な細胞増殖を変化させるのに役立つ方法であって、そのような治療を必要とする対象に、薬理学的に活性で治療に有効かつ許容可能な量の本発明の1種類以上の化合物を投与する操作を含む方法が含まれる。
【０５５０】
本発明にはさらに、細胞内のEg5の活性を変化させる（特に抑制する）方法であって、そのような変化（特に抑制）を必要としている患者に、薬理学的に活性で治療に有効かつ許容可能な量の本発明の1種類以上の化合物を投与する操作を含む方法が含まれる。
【０５５１】
本発明にはさらに、有糸分裂期の紡錘体を変化させる（すなわち、有糸分裂期の紡錘体の形成を変化させて（例えば紡錘体の形成を減少させるか、紡錘体の極分離を増加または減少させて）有糸分裂期の紡錘体の極の奇形を起こさせるなど）方法であって、そのような変化を必要としている患者に、薬理学的に活性で治療に有効かつ許容可能な量の本発明の1種類以上の化合物を投与する操作を含む方法が含まれる。
【０５５２】
本発明にはさらに、細胞内の有糸分裂を抑制する方法であって、そのような抑制を必要としている患者に、薬理学的に活性で治療に有効かつ許容可能な量の本発明の1種類以上の化合物を投与する操作を含む方法が含まれる。
【０５５３】
本発明にはさらに、哺乳動物においてEg5キネシン活性に関係する疾患および／または異常（例えば(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（良性または悪性の新生物（例えばがん）））を治療、または予防、または改善する方法であって、その治療または予防または改善を必要とするその哺乳動物に、薬理学的に活性で治療に有効かつ許容可能な量の本発明の1種類以上の化合物を投与する操作を含む方法が含まれる。
【０５５４】
本発明はさらに、本発明の化合物を利用して、上記の1種類以上の病気の治療、および／または予防、および／または改善に用いられる医薬組成物を製造する方法に関する。
【０５５５】
本発明はさらに、本発明の化合物を利用して、哺乳動物において、良性または悪性の挙動を示す(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害を治療、または予防、または改善するのに使用できる医薬組成物を製造する方法に関する。
【０５５６】
本発明はさらに、本発明の化合物を利用して、異常な細胞増殖の停止および／またはアポトーシスの誘導に応答する疾患の治療、または予防、または改善に使用できる医薬組成物を製造する方法に関する。
【０５５７】
本発明はさらに、本発明の化合物を利用して、良性または悪性の新生物（特にがんであり、例えば上記のあらゆるがん疾患）の治療、または予防、または改善に使用できる医薬組成物を製造する方法に関する。
【０５５８】
本発明はさらに、本発明の1種類以上の化合物と、薬理学的に許容可能な基剤または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【０５５９】
本発明はさらに、本発明の1種類以上の化合物と薬理学的に許容可能な基剤または希釈剤を組み合わせることによって製造される医薬組成物に関する。
【０５６０】
本発明はさらに、本発明の1種類以上の化合物と、薬理学的に許容可能な助剤および／または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０５６１】
本発明はさらに、例えば良性または悪性の新生物（特にがんであり、例えば上記のあらゆるがん疾患）の治療、または予防、または改善を目的として、本発明の1種類以上の化合物と、薬理学的に許容可能な助剤および／または賦形剤および／またはビヒクルとを含む組み合わせに関する。
【０５６２】
本発明はさらに、例えば良性または悪性の新生物（特にがんであり、例えば上記のあらゆるがん疾患）の治療、または予防、または改善を目的として、本発明の化合物と、薬理学的に許容可能な賦形剤および／または基剤および／または希釈剤とを含む組み合わせに関する。
【０５６３】
本発明はさらに、治療に使用するための（過増殖性疾患（例えばがん）および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害を例えば治療、または予防、または改善することを目的として）、治療に有効かつ許容可能な量の本発明の1種類以上の化合物と、通常の薬理学的に許容可能なビヒクルおよび／または希釈剤および／または賦形剤とで主に構成されている組成物に関する。
【０５６４】
本発明はさらに、治療に使用するための（良性または悪性の挙動を示す(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（例えばこの明細書で言及した疾患、その中でも特にがん）の治療、または予防、または改善を目的とした）本発明の化合物に関する。
【０５６５】
本発明はさらに、抗増殖活性および／またはアポトーシス誘導活性を有する本発明の化合物に関する。
【０５６６】
本発明はさらに、Eg5抑制特性を有する本発明の化合物に関する。
【０５６７】
本発明はさらに、Eg5抑制特性を有する本発明の医薬組成物に関する。
【０５６８】
本発明はさらに、抗増殖活性を有する本発明の医薬組成物に関する。
【０５６９】
本発明はさらに、アポトーシス誘導活性を有する本発明の医薬組成物に関する。
【０５７０】
本発明はさらに、唯一の活性成分としての本発明の1種類以上の化合物と、薬理学的に許容可能な基剤または希釈剤とを含む医薬組成物を使用して、上記の病気の治療および／または予防を目的とした医薬製品を製造する方法に関する。
【０５７１】
さらに、本発明は、包装材料と、その包装材料の中に収容された医薬とを含む製品に関する。この製品において、医薬は、本発明の1種類以上の化合物を含んでいて、Eg5の抑制、および／または細胞の(過)増殖の抑制、および／またはアポトーシスの誘導に有効であり、Eg5を媒介とする疾患および／または(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害の症状を改善し、包装材料は、医薬がEg5を媒介とする疾患および／または(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害の予防または治療に役立つことを示すラベルまたはパッケージ内挿入物を含んでいる。包装材料、ラベル、パッケージ内挿入物は、関連する用途の医薬のための標準的な包装材料、ラベル、パッケージ内挿入物と一般に見なされているものと同等であるか、類似する。
【０５７２】
本発明の医薬組成物は、公知で当業者に馴染みのある方法で調製される。本発明の化合物（=活性化合物）は、医薬組成物として、そのままで使用されるか、適切な医薬用助剤および／または賦形剤とともに使用されるが、後者が好ましい。形態としては、例えば、錠剤、糖被錠剤、ドラジェ、ピル、カシェ、顆粒、カプセル、カプレット、座薬、パッチ（例えばTTS）、エマルジョン（例えばマイクロエマルジョンまたは脂質エマルジョン）、懸濁液（例えばナノ懸濁液）、ゲル、可溶化液または溶液（例えば無菌溶液）、カプセルに入ったリポソーム、β-シクロデキストリン封入錯体、β-シクロデキストリン誘導体封入錯体などがある。活性化合物の含有量は0.1〜95％が望ましく、助剤および／または賦形剤を適切に選択することにより、活性化合物および／または望む作用開始時期にぴったりと合った医薬投与形態（例えば遅延放出形態または腸溶性形態）を実現することができる。
【０５７３】
当業者は専門家としての知識を有するため、望む医薬製剤、調製物、組成物に適した助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、基剤、アジュバントをよく知っているであろう。溶媒に加え、ゲル形成剤、軟膏のベース、活性化合物用の他の賦形剤（例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶剤（例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノンオレエート35、PEG400、トゥイーン80、カプチゾル、ソルトールHS15など）、着色剤、錯化剤、浸透促進剤、安定剤、充填剤、結合剤、増粘剤、崩壊剤、緩衝液、pH調節剤（例えば中性、アルカリ性、酸性の製剤にするため）、ポリマー、潤滑剤、被覆剤、推進剤、張性調節剤、界面活性剤、着香剤、甘味剤、染料）を使用することができる。
【０５７４】
特に、望む製剤と望む投与経路に適したタイプの助剤および／または賦形剤が使用される。
【０５７５】
本発明の化合物、または医薬組成物、または組み合わせの投与は、利用可能で一般に受け入れられている任意の投与法で実施することができる。適切な投与法の代表例として、静脈内、経口、鼻腔、非経口、局所、経皮、直腸という経路がある。経口と静脈内の経路が好ましい。
【０５７６】
皮膚病を治療するには、本発明の化合物を、特に、局所的に塗布するのに適した医薬組成物の形態で投与することができる。そのための医薬組成物を製造するには、本発明の化合物（=活性化合物）を適切な医薬用助剤と混合し、さらに処理して適切な医薬組成物にすることが好ましい。適切な医薬組成物は、例えば粉末、エマルジョン、懸濁液、スプレー、油、軟膏、脂肪性軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、溶液である。
【０５７７】
本発明の医薬組成物は、公知の方法で調製することができる。本発明の化合物（=活性化合物）は、Eg5阻害剤、細胞の(過)増殖阻害剤、細胞のアポトーシス誘導剤に関して通常利用されている程度の量が投与される。例えば皮膚病を治療するための局所塗布形態（例えば軟膏）は、活性化合物を例えば0.1〜99％の濃度で含んでいる。全身治療の場合の一般的な用量は、経口投与では1日に0.03〜60mg/kg、静脈内投与では0.03〜60mg/kg/時になろう。別の一実施態様では、全身治療の場合の一般的な用量は、経口投与では1日に0.3〜30mg/kg、静脈内投与では0.3〜30mg/kg/時になろう。
【０５７８】
最適な投与計画と投薬期間（特に、それぞれの場合に必要な活性化合物の最適な用量と投与法）の選択は、当業者が自らの専門家としての知識に基づいて決定することができる。
【０５７９】
治療または予防すべき個々の疾患が何であるかに応じ、その疾患を治療または予防するのに通常投与される追加の活性な治療薬を場合によっては本発明の化合物と同時に投与することができる。この明細書では、特定の疾患を治療または予防するのに通常投与される追加の治療薬は、治療するその疾患にとって適切であることが知られている。
【０５８０】
本発明の化合物は、例えば、上記の疾患の治療に用いられる1種類以上の標準的な治療剤と組み合わせることができる。
【０５８１】
特別な一実施態様では、本発明の化合物を従来からある1種類以上の抗がん剤（例えば以下に示す1種類以上の化学療法用抗がん剤および／または標的特異的抗がん剤）と組み合わせることができる。
【０５８２】
併用療法でしばしば用いられる公知の化学療法用抗がん剤の例として、（i）アルキル化剤／カルバミル化剤（シクロホスファミド（エンドキサン（登録商標））、イフォスファミド（ホロキサン（登録商標））、チオテパ（チオテパレデルレ（登録商標））、メルファラン（アルケラン（登録商標））、クロロエチルニトロソウレア（BCNU）など）；（ii）白金誘導体（シスプラチン（プラチネックス（登録商標）BMS）、オキサリプラチン、サトラプラチン、カルボプラチン（カブロプラット（登録商標）BMS）など）；（iii）抗有糸分裂剤／チューブリン阻害剤（ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、タキサン（例えばパクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標））、その類似体、その新しい製剤、その新しい共役体（例えばパクリタキセルがアルブミンに結合したアブラキサン（登録商標）ナノ粒子製剤））、エポチロン（例えばエポチロンB（パツピロン（登録商標））、アザエポチロン（イクサベピロン（登録商標））、ZK-EPO）、完全に合成されたエポチロンB類似体など）；（iv）トポイソメラーゼ阻害剤（アントラシクリン（例えばドキソルビシン／アドリブラスチン（登録商標））、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド／エトポフォス（登録商標））、カンプトテシンとカンプトテシン類似体（例えばイリノテカン／カンプトサール（登録商標）、トポテカン／ハイカムチン（登録商標））など）；（v）ピリミジン・アンタゴニスト（5-フルオロウラシル（5-FU）、カペシタビン（キセロダ（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（アレキサン（登録商標））、ジェムシタビン（ジェムザール（登録商標））など）；（vi）プリン・アンタゴニスト（6-メルカプトプリン（プリネトール（登録商標））、6-チオグアニン、フルダラビン（フルダラ（登録商標））など）；（vii）葉酸アンタゴニスト（メトトレキセート（ファルミトレキサート（登録商標））、プレメトレキセド（アリムタ（登録商標））など）があるが、これだけに限定されるわけではない。
【０５８３】
実験的または標準的ながん治療で用いられる標的特異的抗がん剤のクラスの例として、（i）キナーゼ阻害剤（イマチニブ（グリベック（登録商標））、ZD-1839／ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、BAY43-9006（ソラフェニブ、ネクサバール（登録商標））、SU11248／スニチニブ（ステント（登録商標））、OSI-774／エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ダサチニブ（スプリセル（登録商標））、ラパチニブ（タイカーブ（登録商標））、下記のものも参照、バタラニブ、バンデタニブ（ザクティマ（登録商標））、パゾパニブなど）；（ii）プロテアソーム阻害剤（PS-341／ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標））など）；（iii）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（SAHA（ゾリンザ（登録商標））、PXD101、MS275、MGCD0103、デプシペプチド／FK228、NVP-LBH589、NVP-LAQ824、バルプロン酸（VPA）、CRA/PCI 24781、ITF2357、SB939、ブチレートなど）；（iv）熱ショックタンパク質90阻害剤（17-アリルアミノゲルダナマイシン（17-AAG）、17-ジメチルアミノゲルダナマイシン（17-DMAG）など）；（v）脈管標的剤（VTA）（コンブレタスタチンA4リン酸、AVE8062／AC7700など）、抗血管新生薬（VEGF抗体（例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標）））など）、KDRチロシンキナーゼ阻害剤（PTK787／ZK222584（バタラニブ）、バンデタニブ（ザクティマ（登録商標））、パゾパニブなど）；（vi）モノクローナル抗体（トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、リツキシマブ（マブテラ／リツキサン（登録商標））、アレムツズマブ（カンパス（登録商標））、トシツモマブ（ベクサール（登録商標））、C225／セツキシマブ（エルビトゥックス（登録商標））、アバスチン（上記）、パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標））など）と、モノクローナル抗体の突然変異体および共役体（例えばジェムツズマブオゾガマイシン（ミロタルグ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標）））と、抗体フラグメント；（vii）オリゴヌクレオチドをベースとした治療薬（G-3139／オブリメルセン（ジェナセンス（登録商標））など）とDNMT1阻害剤であるMG98；（viii）Toll様受容体／TLR9アゴニスト（プロミューン（登録商標））、TLR7アゴニスト（例えばイミキモッド（アルダラ（登録商標））、イサトリビン）とその類似体、TLR7/8アゴニスト（例えばレシキモッド）、TLR7/8アゴニストとしての免疫刺激RNAなど）；（ix）プロテアーゼ阻害剤：（x）ホルモン治療薬（抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、ラロキシフェン）、抗アンドロゲン（例えばフルタミド、カソデックス）、LHRH類似体（例えばルプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン）、アロマターゼ阻害剤などがある。
【０５８４】
併用療法で使用できる他の公知の標的特異的抗がん剤として、ブレオマイシン、レチノイド（例えば、すべてがトランスのレチノイン酸（ATRA））、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤（アザ-2-デオキシシチジン（デシタビン、ダコゲン（登録商標）、5-アザシチジンなど）、アラノシン、サイトカイン（インターロイキン-2など）、インターフェロン（インターフェロンα2、インターフェロンγなど）、死受容体アゴニスト（TRAIL、DR4/5アゴニスト的抗体、FasLアゴニスト、TNF-Rアゴニストなど（例えばマパツムマブやレキサツムマブなどのTRAIL受容体アゴニスト）がある。
【０５８５】
本発明による併用療法で役に立つ可能性のある抗がん剤の例として以下に示す任意の薬が挙げられるが、それだけに限定されるわけではない。そのような抗がん剤とは、5FU、アクチノマイシンD、アバレリクス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリロース、アムルビシン、アナストロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロクスリジン、ブスルファン、カンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、セトロレリクス、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビツクス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォスカルネット、フォスフェストロール、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィニチブ、ジェナセンス、ジェムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ハーセプチン、イダルビシン、イドクスリジン、イフォスファミド、イマチニブ、イムプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レトロゾール、リュープロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテキサフィン、ミロタルグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パニツムマブ、パツピロン、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、プレメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルフォスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、塩化プロスピジウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファムピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タソネルミン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、チマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、トレイル、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジコン��トリメトレキセート、トリプトレリン、トロフォスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、バンデタニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール、ゼバリンである。
【０５８６】
本発明の化合物と組み合わされるパートナーとしての上記の抗がん剤には、その薬理学的に許容可能な誘導体（例えばその薬理学的に許容可能な塩）も含まれるものとする。
【０５８７】
当業者であれば、自らの専門家としての知識に基づき、同時に投与する追加の治療薬の種類、1日の合計用量、投与形態がわかるであろう。1日の合計用量は、広い範囲で変化する可能性がある。
【０５８８】
本発明を実施するとき、本発明の化合物は、併用療法において、（例えば単位用量形態の組み合わせとして、別々の単位用量形態として、隣接した分離単位用量形態として、固定された組み合わせとして、固定されていない組み合わせとして、複数の部分からなるキットとして、混合物として）1種類以上の標準的な治療薬（化学療法剤および／または標的特異的抗がん剤）、その中でも特に公知の抗がん剤（例えば上記の任意のもの）と、別々に、または同時に、または併用して、または順番に、または時間をずらして投与することができる。
【０５８９】
この文脈において、本発明はさらに、治療（例えば上記のあらゆる疾患の治療）において別々に、または同時に、または併用して、または順番に、または時間をずらして使用するため、少なくとも1種類の本発明の化合物である第1の活性成分と、少なくとも1種類の公知の抗がん剤（例えば上記の任意のもの）である第2の活性成分とを含む組み合わせに関する。
【０５９０】
本発明の“組み合わせ”は、固定された組み合わせとして、または固定されていない組み合わせとして、または複数の部分からなるキットとして存在することができる。
【０５９１】
“固定された組み合わせ”は、第1の活性成分と第2の活性成分が単位用量または単一の存在の中にまとまって存在している組み合わせとして定義される。“固定された組み合わせ”の一例は、同時に投与するため例えば剤形中に第1の活性成分と第2の活性成分が混合物になって存在している医薬組成物である。“固定された組み合わせ”の別の一例は、第1の活性成分と第2の活性成分が1つのユニットの中に混合物としてではなく存在している医薬組成物である。
【０５９２】
“複数の部分からなるキット”は、第1の活性成分と第2の活性成分が2つ以上のユニットの中に存在している組み合わせとして定義される。“複数の部分からなるキット”の一例は、第1の活性成分と第2の活性成分が別々に存在する組み合わせである。複数の部分からなるキットの構成要素は、別々に、または同時に、または併用して、または順番に、または時間をずらして投与することができる。
【０５９３】
本発明はさらに、治療において別々に、または同時に、または併用して、または順番に、または時間をずらして使用するため、少なくとも1種類の本発明の化合物である第1の活性成分と、少なくとも1種類の公知の抗がん剤（例えば上記のもののうちの1種類以上）である第2の活性成分と、場合によっては使用される薬理学的に許容可能な基剤または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【０５９４】
本発明はさらに、
a）薬理学的に許容可能な基剤または希釈剤ととともに製剤にされた本発明による少なくとも1種類の化合物と、
b）薬理学的に許容可能な基剤または希釈剤ととともに製剤にされた少なくとも1種類の公知の抗がん剤（例えば上記のもののうちの1種類以上）と
を含む組み合わせ製品に関する。
【０５９５】
本発明はさらに、治療において別々に、または同時に、または併用して、または順番に、または時間をずらして使用するため、少なくとも1種類の本発明の化合物である第1の活性成分と薬理学的に許容可能な基剤または希釈剤からなる調製物と、少なくとも1種類の公知の抗がん剤（例えば上記のもののうちの1種類以上）である第2の活性成分と薬理学的に許容可能な基剤または希釈剤からなる調製物とを含む、複数の部分からなるキットに関する。このキットは、例えば(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（例えばがんであり、より詳細には上記のがん疾患のうちの任意のもの）を治療するため、場合によっては、治療における利用法の指示書を含んでいる。
【０５９６】
本発明はさらに、同時に、または併用して、または順番に、または別々に投与するため、少なくとも1種類の本発明の化合物と、少なくとも1種類の公知の抗がん剤とを含む組み合わせ調製物に関する。
【０５９７】
本発明はさらに、Eg5抑制活性、および／または抗増殖特性、および／またはアポトーシス誘導特性を有する本発明の組み合わせ、組成物、製剤、調製物、キットに関する。
【０５９８】
さらに、本発明は、患者の(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（例えばがん）を併用療法で治療するための方法であって、治療を必要とするその患者に、この明細書に記載した組み合わせ、組成物、製剤、調製物、キットのいずれかを投与する操作を含む方法にも関する。
【０５９９】
さらに、本発明は、患者の良性または悪性の挙動を示す(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（例えばがん）を治療する方法であって、併用療法において、治療を必要とするその患者に、本発明の化合物と、薬理学的に許容可能な基剤または希釈剤と、薬理学的に活性で治療に有効かつ許容可能な量の1種類以上の公知の抗がん剤（例えば上記のもののうちの1種類以上）とを含む医薬組成物の治療に有効かつ許容可能な量を、別々に、または同時に、または併用して、または順番に、または時間をずらして投与する操作を含む方法にも関する。
【０６００】
それに加え、本発明は、患者の(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（特にこの明細書で言及した疾患である例えば悪性または良性の新生物（例えばがんであり、この明細書で言及したがん疾患のうちの任意のもの））を治療、予防、改善する方法であって、治療、予防、改善を必要とするその患者に、本発明の化合物である第1の活性化合物のある量と、標準的な治療薬（特に少なくとも1種類の公知の抗がん剤（例えばこの明細書で言及した化学療法用抗がん剤と標的特異的抗がん剤のうちの1種類以上））である少なくとも1種類の第2の活性化合物のある量とを別々に、または同時に、または併用して、または順番に、または時間をずらして投与する操作を含んでいて、第1の活性化合物の量と第2の活性化合物の量が合わさって治療効果をもたらす方法にも関する。
【０６０１】
それに加え、本発明は、患者の(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（特にこの明細書で言及した疾患である例えば悪性または良性の新生物（例えばがんであり、この明細書で言及したがん疾患のうちの任意のもの））を治療、予防、改善する方法であって、本発明の組み合わせを投与する操作を含む方法にも関する。
【０６０２】
さらに、本発明は、本発明の組成物、組み合わせ、製剤、調製物、キットを使用し、(過)増殖性疾患（例えばがん）および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（特にこの明細書で言及した疾患である例えば悪性または良性の新生物）を治療、予防、改善するための医薬製品（例えば市販のパッケージや薬）を製造する方法にも関する。
【０６０３】
本発明はさらに、1種類以上の本発明の化合物を、1種類以上の化学療法用抗がん剤および／または標的特異的抗がん剤（例えばこの明細書で言及した任意のもの）を同時に、または併用して、または順番に、または別々に使用するための指示書とともに含む市販のパッケージに関する。
【０６０４】
本発明はさらに、唯一の活性成分としての本発明の1種類以上の化合物を主体としていて、1種類以上の化学療法用抗がん剤および／または標的特異的抗がん剤（例えばこの明細書で言及した任意のもの）を同時に、または併用して、または順番に、または別々に使用するための指示書を合わせて含む市販のパッケージに関する。
【０６０５】
本発明はさらに、1種類以上の化学療法用抗がん剤および／または標的特異的抗がん剤（例えばこの明細書で言及した任意のもの）を、1種類以上の本発明の化合物と同時に、または併用して、または順番に、または別々に使用するための指示書とともに含む市販のパッケージに関する。
【０６０６】
併用療法の文脈で言及した上記の組成物、組み合わせ、調製物、製剤、キット、パッケージは、1種類以上の本発明の化合物および／または上記の1種類以上の公知の抗がん剤を含んでいてもよい。
【０６０７】
本発明の組み合わせまたは複数の部分からなるキットの第1の活性成分と第2の活性成分は、別々の製剤として（すなわち互いに独立に）用意し、その後それを併用療法において同時に、または併用して、または順番に、または別々に、または時間をずらして使用するか；組み合わせパックの別々の成分として包装して提供し、併用療法において、同時に、または併用して、または順番に、または別々に、または時間をずらして使用することができる。
【０６０８】
本発明の組み合わせまたは複数の部分からなるキットの第1の活性成分の剤形のタイプと第2の活性成分の剤形のタイプは、互いに似たものにする（すなわち両方の成分を別々の錠剤またはカプセルにする）こと、または互いに異なったものにする（すなわち異なる投与形態にし、例えば一方の活性成分を錠剤またはカプセルにし、他方を例えば静脈内投与製剤にする）ことができる。
【０６０９】
本発明の組み合わせ、組成物、キットに含まれる第1の活性成分と第2の活性成分の量は、合わさって、(過)増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（特にこの明細書で言及した疾患である例えば悪性または良性の新生物（特にがんであり、この明細書で言及したがん疾患のうちの任意のもの））の治療、予防、改善に有効な量となることができる。
【０６１０】
さらに、本発明の化合物は、がんの手術前または手術後に使用することができる。
【０６１１】
それに加え、本発明の化合物は放射線療法と組み合わせて利用することができる。
【０６１２】
本発明の組み合わせは、本発明の化合物と他の活性な抗がん剤の両方が固定された組み合わせになった組成物（固定された単位用量形態）、または別々の分離投与形態としての2種類以上の活性成分を含む薬パック（固定されていない組み合わせ）を意味することができる。2種類以上の活性成分を含む薬パックの場合には、その活性成分をブリスター・カードの中に詰めて医師の処方により従いやすくすることが好ましい。
【０６１３】
それぞれのブリスター・カードは、1日の治療で服用すべき薬を含んでいることが好ましい。1日のうちで異なる時刻に薬を服用すべき場合には、薬を服用すべき1日の異なる時間帯（例えば朝と晩、または朝と昼と晩）に分けて薬をブリスター・カードの異なる区画に配置することができる。1日の特定の時刻に合わせて服用すべき薬のため、ブリスター・カードには複数のスペースが1日のそれぞれの時間帯に合わせて設けられている。もちろん1日のさまざまな時刻もブリスター・カードの表面にはっきりと見えるように記載されている。もちろん、薬を服用すべき期間（例えば開始時）も示すことが可能である。
【０６１４】
日ごとの区画はブリスター・カードの1つの列で表わすことができ、1日のさまざまな時刻はこの列内で時系列にして特定される。
【０６１５】
1日の特定の時刻に合わせて服用すべき薬は、ブリスター・カード上の適切な時刻に好ましくは互いにあまり離さずにまとめて配置する。するとブリスター・カードから薬を容易に押し出すことができるため、ブリスター・カードから用量を取り出すことを忘れないという効果がある。
【０６１６】
生物学的研究
【０６１７】
Eg5キネシン・モーター領域（サイトスケルトン社、カタログ番号EG01）のATPアーゼ活性を利用して調節剤の効果をモニターすることができる。テスト化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶かして10mMの溶液にする。テスト化合物の適度なDMSO希釈液2μlを、96ウエルの平底プレートの各ウエルに添加する。それぞれの化合物希釈液を3通りテストする。試薬を添加すると、標準アッセイの最終反応物には、15mMのPipes（pH 6.8）、5.0mMのMgCl2、0.5mMのKCl、1mMのEGTA、0.1mg/mlのBSA、1μMのパクリタキセル、250nMのあらかじめ形成された微小管（サイトスケルトン社、カタログ番号MT001）、300μMのATP、Eg5タンパク質（50ng）が100μlの反応体積の中に含まれている。対照は、ATPと2％DMSOを含む緩衝液をウエルの中に含んでいる。ATPを添加することによって反応を開始させ、室温にて30分間にわたってインキュベートし、20μlの反応体積を取り出して反応を終了させ、その反応体積を1Mの過塩素酸80μlに添加し、次いで80μlのマラカイト・グリーン試薬を添加する。マラカイト・グリーン試薬は、4.2gのモリブデン酸アンモニウムを4NのHCl 100mlに溶かした溶液を、0.135gのマラカイト・グリーンを300mlのH2Oに溶かした溶液と混合して調製する。反応物をさらに20分間にわたってインキュベートした後、615nmで読み取る。
【０６１８】
化合物のEg5抑制に関する対応するIC50の値は濃度-効果曲線から決定される。
【０６１９】
上記のアッセイで決定された代表的な抑制値（-log IC50（モル/リットル）として測定）を以下の表Aに示してある。この表Aでは、化合物の番号は、実施例の番号に対応する。
【０６２０】
表A  Eg5活性の抑制
【表４６】
2009527534.tif 000063
【０６２１】
（O'Brien他、Eur. J. Biochem.、第267巻、5421〜5426ページ、2000年に記載されている）アラマール・ブルー細胞生存アッセイを利用し、この明細書に記載した化合物の抗増殖／細胞傷害活性をRKOヒト大腸腺癌細胞（Schmidt他、Oncogene、第19巻、2423〜2429ページ、2000年）でテストすることができる。本発明の化合物をDMSOに溶かして10mMの溶液にした後、半対数ステップで希釈する。DMSO希釈液を、10％のウシ胎仔血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）の中でさらに1：100に希釈し、テスト中の最終濃度の2倍に等しい最終濃度にする。RKOサブクローンを、ウエル1つにつき50μlの体積中に細胞が4000個という密度にして96ウエルの平底プレートに入れる。その24時間後、各化合物をDMEM培地に希釈した希釈液50μlを96ウエルのプレートの各ウエルに添加する。各化合物の希釈液を3通りテストする。処理しない対照細胞を含むウエルには、1％DMSOを含む50μlのDMEMを満たす。次に、細胞を、これらの材料とともに、5％二酸化炭素を含む湿潤雰囲気中で37℃にて72時間にわたってインキュベートする。細胞の生存率を調べるため、10μlのアラマール・ブルー溶液（バイオソース社）を添加し、蛍光を544nmの消光波長と590nmの発光波長で測定する。細胞の生存率を計算するため、処理していない細胞からの発光値を生存率100％に設定し、処理した細胞の発光率を処理していない細胞の値との関係で決める。生存率は、％値として表現する。グラフパッド・プリズム・プログラムを用い、得られた用量-応答曲線から抗増殖／細胞傷害活性のEC50の値を計算する。
【０６２２】
細胞周期特異的作用モードを調べるため、RKO大腸腺癌細胞のサブクローン（Schmidt他、Oncogene、第19巻、2423〜2429ページ、2000年に記載されているRKOp21またはRKOp27）を、ウエル1つにつき50μlのDMEM増殖培地（10μMのポナステロンAを含有する10％ウシ胎仔血清を含む）中に細胞が16000個という密度にして96ウエルの平底プレートに入れる。その24時間後、各化合物をDMEM培地に希釈した希釈液50μlを96ウエルのプレートの各ウエルに添加する。各化合物の希釈液を3通りテストする。処理しない対照細胞を含むウエルには1％DMSOを含む50μlのDMEMを満たす。次に、細胞を、これらの材料とともに、5％二酸化炭素を含む湿潤雰囲気中で37℃にて72時間にわたってインキュベートする。細胞の生存率を調べるため、10μlのアラマール・ブルー溶液（バイオソース社）を添加し、蛍光を544nmの消光波長と590nmの発光波長で測定する。細胞の生存率を計算するため、処理していない細胞からの発光値を生存率100％に設定し、処理した細胞の発光率を処理していない細胞の値との関係で決める。生存率は、％値として表現する。グラフパッド・プリズム・プログラム（グラフパッド・ソフトウエア社）を用い、得られた用量-応答曲線から抗増殖／細胞傷害活性のEC50の値を計算する。インデューサであるポナステロンAなしで増殖させた細胞と、ポナステロンAによって誘導された異所性p27Kip1の発現によって増殖が停止した細胞とで生存率を比較する。
【０６２３】
上記のアッセイで決定された抗増殖／細胞傷害の代表的な値（-log EC50（モル/リットル）として測定）を以下の表B1と表B2に示してある。この表Aでは、化合物の番号は、実施例の番号に対応する。
【０６２４】
表B1  RKO大腸がん細胞での抗増殖／細胞傷害活性
【表４７】
2009527534.tif 000064
【０６２５】
表B2  RKO大腸がん細胞での抗増殖／細胞傷害活性
【表４８】
2009527534.tif 000065
【０６２６】
アポトーシスの誘導は、細胞死検出ELISA（ロッシュ・バイオケミカルズ社、マンハイム、ドイツ国）を利用して測定できる。NCI-H460非小細胞肺がん細胞を、ウエル1つにつき50μlのRPMI培地（10％ウシ胎仔血清を含む）中に細胞が10000個という密度にして96ウエルの平底プレートに入れる。その24時間後、各化合物をDMEM培地に希釈した希釈液50μlを96ウエルのプレートの各ウエルに添加する。各化合物の希釈液を少なくとも2通りテストする。処理しない対照細胞を含むウエルには1％DMSOを含む50μlのRPMIを満たす。次に、細胞を、これらの材料とともに、5％二酸化炭素を含む湿潤雰囲気中で37℃にて24時間にわたってインキュベートする。アポトーシスを誘導するための正の対照として、細胞を50μMのシスプラチン（グライ・ファーマシューティカルズ社、キルヒツァルテン、ドイツ国）で処理する。次に培地を取り出し、細胞を200μlの溶解緩衝液に溶解させる。製造者が記載しているようにして遠心分離した後、10μlの細胞ライセートをプロトコルに記載されているようにして処理する。アポトーシスの程度を以下のようにして計算する。50μMのシスプラチンで処理した細胞からのライセートに関して405nmで得られた吸光度を100cpu（シスプラチン単位）に設定する一方で、405nmでの吸光度0.0を0.0cpuに設定する。アポトーシスの程度は、50μMのシスプラチンで処理した細胞から得られたライセートでの100cpuという値との関係でcpuとして表現する。
【０６２７】
Eg5の機能を実験的に乱すと、有糸分裂期の紡錘体の特徴的な奇形が起こる。それは、共焦点レーザー走査顕微鏡法で調べることができる。10％ウシ胎仔血清を含む1800μlのDMEMの中に入れたヒーラ子宮頸がん細胞をガラス製カバー・スリップ（Nunk（登録商標）Lab-Tek（登録商標）チェンバー・スライド）の上で一晩にわたって増殖させる。テスト化合物をDMSOに溶かして10mMの溶液にする。テスト化合物の適切なDMSO希釈液を、10％のウシ胎仔血清を含むDMEMの中でさらに1：100に希釈し、テスト中の最終濃度の10倍に等しい最終濃度にする。各ウエルに材料を入れてから24時間後、DMEM培地中の化合物希釈液200μlをカバー・スリップの各ウエルに添加する。対照として、10％DMSOを含む200μlのDMEM培地を添加する。テスト化合物とともに24時間インキュベートした後、細胞をPBSで洗浄し、3.7％ホルムアルデヒドを含むH2Oを用いて20分間にわたって固定する。その後、細胞をPBSで洗浄し、1.471mMのKH2PO4と、8.504mMのNa2HPO4と、137mMのNaClと、1.325mMのCaCl2と、2.685mMのKClと、0.542mMのMgCl2とを含む緩衝液（pH 7.2）の中で0.1％トリトンX-100とともに室温にて15分間にわたってインキュベートする。非特異的結合を飽和させるため、細胞を2％BSA／10％FCSを含むPBS（=ブロック用緩衝液）の中で室温にて30分間にわたってインキュベートした後、抗αチューブリン・モノクローナル抗体（シグマ社、#T5168；1：1000）とともにインキュベートし、次いでCy3共役ウサギ抗マウスIgG (H+L)抗体（ジャクソン・イムノ・リサーチ社；1：1000）とともにインキュベートする。抗体のインキュベーションはすべて、ブロッキング緩衝液の中で37℃にて1時間にわたって実施し、次のインキュベーションに移る前に細胞をPBSの中で3回洗浄する。DNAをヘキスト33342（0.1μg/ml）を用いて対比染色する。カバースリップをベクタシールド（ベクター・ラボラトリーズ社、バーリンゲイム、カリフォルニア州）に取り付け、適切なフィルタ（ライカ・マイクロシステムズ社、ベンシャイム、ドイツ国）を取り付けたライカTCS SP2共焦点レーザー走査顕微鏡を用いて調べる。
【０６２８】
本発明による化合物のうちのいくつかは、p-糖タンパク質を媒介とした多剤耐性腫瘍細胞系（例えばHCT-15）に対して有効である可能性がある。それは以下のようにして測定することができる。使用するすべての細胞系を、組織培養インキュベータの中で、37℃、5％CO2、湿度95％という標準的な条件で培養する。1日目、トリプシン／EDTAを用いて細胞を剥がし、遠心分離によってペレット化する。細胞を適切な密度の培地の中に再び懸濁させ、96ウエルの微量滴定プレートの中に入れ、組織培養インキュベータの中で37℃、5％CO2、湿度95％にて一晩にわたってインキュベートする。テストするすべての化合物の貯蔵溶液を10mMのDMSOの中に溶かし、2日目に望む希釈度で微量滴定プレートに添加する。微量滴定プレート中のDMSOの最終濃度を1％に維持する。対照細胞はDMSOだけで処理する。微量滴定プレートを組織培養インキュベータの中で37℃、5％CO2、湿度95％にて化合物とともにさらに72時間にわたってインキュベートする。5日目の細胞の生存率を調べるため、培地の1/10の体積のアラマール・ブルー溶液（バイオソース社）を微量滴定プレートに添加する。細胞を組織培養インキュベータの中で37℃、5％CO2、湿度95％にてさらに3〜6時間にわたってインキュベートし、蛍光を544nmの消光波長と590nmの発光波長で測定する。細胞の生存率を計算するため、処理していない細胞からの発光値を生存率100％に設定し、処理した細胞の発光率を処理していない細胞の値との関係で決める。生存率は、％値として表現する。
【０６２９】
グラフパッド・プリズム・プログラムを用い、得られた用量-応答曲線からEC50の値を計算する。
【国際調査報告】
2009527534.tif 000096
2009527534.tif 000097
2009527534.tif 000098