(57)【要約】本発明は、シグマ受容体に対する薬理活性を有する式（Ｉ）の化合物、当該化合物の調製方法、それらを包含する薬学的組成物、およびシグマ受容体が関与する疾患の処置および  または予防に対するそれらの利用に関する。【化１】2009528315.tif 000043
2009528315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式  Ｉ：
【化１】
2009528315.tif 000031
（ここで、
Ｒ１が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｙが、置換もしくは非置換のフェニルもしくはナフチル；置換もしくは非置換の、分枝状または直鎖状のＣ１−６アルキル；置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−
（Ｈｅｔが、ＮＨ、ＳまたはＯであり、
−ＣＨＲ−ｘが、
【化２】
2009528315.tif 000032
（同じかまたは異なるＲ５およびＲ６が、水素原子；任意に置換されるＣ１−４アルキル基；任意に置換されるアリール基；任意に置換されるヘテロアリール基；Ｃ１−４アルコキシ基；ベンジル基；フェネチル基を表すか；または
任意に少なくとも１つの異種原子を含む任意に少なくとも一置換される他の単環系または多環系と任意に縮合される、任意に置換されるヘテロアリール基を、それらの架橋窒素原子とともに形成する）である）
から選択されるか；または
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−
（ＨｅｔがＮＨ、ＳまたはＯであり、
Ｒｘが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０；または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１基であり；
Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素原子；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル基；任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−アリール基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−ヘテロアリール基；シクロアルキル基が環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含む、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−シクロアルキル基を表す）
から選択され；
ｎが１、２、３、４、５、６、７または８から選択され；
ｔが１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９が互いに独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、またはハロゲンから選択される）
の化合物（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）。
【請求項２】
式  ＩＢ：
【化３】
2009528315.tif 000033
（ここで、
Ｒ１が、水素；置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９またはハロゲンによって形成される群から選択され、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９またはハロゲンによって形成される群から選択されるか、またはそれらがともに融合環系を形成し、
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−
（ＨｅｔがＮＨ、ＳまたはＯであり、
−ＣＨＲ−ｘが、
【化４】
2009528315.tif 000034
（同じかまたは異なるＲ５およびＲ６が、水素原子；任意に置換されるＣ１−４アルキル基；任意に置換されるアリール基；任意に置換されるヘテロアリール基；Ｃ１−４アルコキシ基；ベンジル基；フェネチル基を表すか；または
任意に少なくとも１つの異種原子を含む任意に少なくとも一置換される他の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に置換されるヘテロアリール基を、それらの架橋窒素原子とともに形成する）である）
から選択されるか；または
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
（ＨｅｔがＮＨ、ＳまたはＯであり、
Ｒｘが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０；または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１基であり；
Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素原子；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル基；任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−アリール基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−ヘテロアリール基；シクロアルキル基が環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含む、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−シクロアルキル基を表す）
から選択され；
ｎが１、２、３、４、５、６、７または８から選択され；
ｔが１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、またはハロゲンから選択される）
の請求項１に記載の化合物（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）。
【請求項３】
式  Ｉ：
【化５】
2009528315.tif 000035
（ここで、
Ｒ１が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｙが、置換もしくは非置換のフェニルもしくはナフチル；置換もしくは非置換の、分枝状もしくは直鎖状のＣ１−６アルキル；置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−
（Ｈｅｔが、ＮＨ、ＳまたはＯであり、
ＣＨＲｘが、
【化６】
2009528315.tif 000036
（同じかまたは異なるＲ５およびＲ６が、水素原子；任意に置換されるＣ１−４アルキル基；任意に置換されるアリール基；任意に置換されるヘテロアリール基；Ｃ１−４アルコキシ基；ベンジル基；フェネチル基を表すか；または
任意に少なくとも１つの異種原子を含む任意に少なくとも一置換される他の単環系または多環系と任意に縮合される、任意に置換されるヘテロアリール基を、それらの架橋窒素原子とともに形成する）である）
から選択され；
ｎが１、２、３、４、５、６、７または８から選択され；
ｔが１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、またはハロゲンから選択される）
の請求項１に記載の化合物（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）。
【請求項４】
式  ＩＢ：
【化７】
2009528315.tif 000037
（ここで、
Ｒ１が、水素；置換もしくは非置換のアルキル；置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９またはハロゲンによって形成される群から選択され、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択されるか、またはそれらがともに融合環系を形成し、
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−
（ＨｅｔがＮＨ、ＳまたはＯであり、
ＣＨＲｘが、
【化８】
2009528315.tif 000038
（同じかまたは異なるＲ５およびＲ６が、水素原子；任意に置換されるＣ１−４アルキル基；任意に置換されるアリール基；任意に置換されるヘテロアリール基；Ｃ１−４アルコキシ基；ベンジル基；フェネチル基を表すか；または
任意に少なくとも１つの異種原子を含む任意に少なくとも一置換される他の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に置換されるヘテロアリール基を、それらの架橋窒素原子とともに形成する）である）
から選択され；
ｎが１、２、３、４、５、６、７または８から選択され；
ｔが１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、またはハロゲンから選択される）
の請求項２に記載の化合物（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）。
【請求項５】
式  Ｉ：
【化９】
2009528315.tif 000039
（ここで、
Ｒ１が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｙが、置換もしくは非置換のフェニルもしくはナフチル；置換もしくは非置換の、分枝状または直鎖状のＣ１−６アルキル；置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−
（ＨｅｔがＮＨ、ＳまたはＯであり、
Ｒｘが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０；または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１基であり；かつ
Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素原子；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル基；任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−アリール基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−ヘテロアリール基；シクロアルキル基が環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含む、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−シクロアルキル基を表す）
から選択され；
ｎが１、２、３、４、５、６、７または８から選択され；
ｔが１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９が互いに独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、またはハロゲンから選択される）
の請求項１に記載の化合物（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）。
【請求項６】
式  ＩＢ：
【化１０】
2009528315.tif 000040
（ここで、
Ｒ１が、水素；置換もしくは非置換のアルキル；置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９またはハロゲンによって形成される群から選択され、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９またはハロゲンによって形成される群から選択されるか、またはそれらがともに融合環系を形成し；
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
（ＨｅｔがＮＨ、ＳまたはＯであり、
Ｒｘが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０；または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１基であり；かつ
Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素原子；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル基；任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−アリール基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−ヘテロアリール基；シクロアルキル基が環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含む、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−シクロアルキル基を表す）
から選択され；
ｎが１、２、３、４、５、６、７または８から選択され；
ｔが１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、またはハロゲンから選択される）
の請求項２に記載の化合物（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ，ハロゲン、−ＣＯＲ８、または置換もしくは非置換のアルキルから選択した、好ましくはＨ、Ｃｌ、メチルまたはアセチルから選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８またはアルキル、好ましくはメチル、イソ−プロピル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２Ｈ５またはＨであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が、フェニル基のメタ位およびパラ位に位置していることを特徴とする請求項２、４、および６〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が独立して、ハロゲン、水素、アルコキシ、または置換もしくは非置換のアルキルから選択される、より好ましくは水素、ハロゲン、Ｃｌ、メトキシまたはハロアルキルから選択されることを特徴とする請求項２、４および６〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、融合環系、特にナフチルラジカルを形成するためのフェニルを担っている融合環系をともに形成することを特徴とする請求項２、４および６〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが２、３、４から選択されることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５およびＲ６が、水素もしくはアルキルから選択されるか、または
任意に少なくとも１つの異種原子を含む任意に少なくとも一置換される他の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に置換されるヘテロアリール基、特にインダゾールまたは１Ｈ−インダゾールを、それらの架橋窒素原子とともに形成することを特徴とする請求項１〜４および１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
上記化合物が、
３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  シュウ酸塩、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン  シュウ酸塩
から選択されることを特徴とする化合物（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）であって、請求項１〜４および１４〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−；
好ましくは−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−
から選択されることを特徴とする請求項１〜２および５〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素またはアルキルから選択されることを特徴とする請求項１〜２、５〜６および１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
上記化合物が、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン  シュウ酸塩、
１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタンオン、
１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタンオン  シュウ酸塩、
１−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝エタンオン
１−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝エタンオン  シュウ酸塩、
１−｛４−［２−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペラ−ジン−１−イル｝エタンオン、
１−｛４−［２−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペラ−ジン−１−イル｝エタンオン  シュウ酸塩、
１−（１−［２−｛１−（２，４−ジクロ−ロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝エチル］ピペリ−ジン−４−イル）エタンオン、
１−（１−［２−｛１−（２，４−ジクロ−ロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝エチル］ピペリ−ジン−４−イル）エタンオン  シュウ酸塩、
１−（１−（２−（１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）エタンオン、
１−（１−（２−（１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）エタンオン  シュウ酸塩、
１−（１−（２−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）エタンオン、
１−（１−（２−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）エタンオン  シュウ酸塩、
１−（４−（４−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エタンオン、
１−（４−（４−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エタンオン  シュウ酸塩、
１−（４−（２−（１−（２，４−ジクロ−ロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタンオン、
１−（４−（２−（１−（２，４−ジクロ−ロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタンオン  シュウ酸塩、
１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタンオン、
１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタンオン  シュウ酸塩、
１−（４−｛４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタンオン、
１−（４−｛４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタンオン  シュウ酸塩
から選択されることを特徴とする化合物（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）であって、請求項１〜２、５〜６および１７〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩ）：
【化１１】
2009528315.tif 000041
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、請求項１における上述の定義の通りである）の化合物の、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2009528315.tif 000042
（ここで、Ｘおよびｎは請求項１または２において定義される通りである）の化合物との縮合を包含する、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、異性体もしくは溶媒和物の調製方法。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に受容可能な担体、補助剤または溶媒を包含する薬学的組成物。
【請求項２２】
薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の利用。
【請求項２３】
シグマ受容体に関連する疾患または好ましくない健康状態を処置または予防する薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の利用。
【請求項２４】
上記疾患が、下痢、リポタンパク障害、代謝症候群、高いトリグリセリド濃度の処置、キロミクロン血症、高リポタンパク血症；高脂血症、特に混合型高脂血症；高コレステロール血症、異常ベータリポタンパク血症、高トリグリセリド血症（散発性障害および家族性障害（遺伝性の高トリグリセリド血症）の両方を含む）、偏頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害および注意障害、認識障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、癲癇、脳卒中、うつ病、ストレス、精神異常、精神分裂病；炎症、自己免疫疾患またはがん；肥満、過食症、拒食症、悪液質または２型の糖尿病、好ましくは肥満によって引き起こされる２型の糖尿病の処置および／または予防を目的とした、食物摂取の障害、体重の増加、減少または維持を目的とした、食欲の調整である請求項２３に記載の利用。
【請求項２５】
上記疾患が、痛み、特に神経障害性の痛みか、炎症性の痛みか、または他の痛みの状態、異痛症および／または痛覚過敏症、特に器械的な異痛症である請求項２３に記載の利用。
【請求項２６】
薬理学的手段としての、または抗不安薬もしくは免疫抑制剤としての、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の利用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、シグマ（σ）受容体に対する薬理活性を有する化合物、より詳細には、あるピラゾール誘導体、当該化合物の調製、それらを包含する薬学的組成物、および治療および予防、特に精神病の処置におけるそれらの利用に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
新たな治療薬に関する研究は、近年に至って、標的疾患と関連するタンパク質および他の生体分子の構造の一層の理解によって、非常に助けられている。これらのタンパク質の重要な種類の１つは、オピオイドの不快刺激性、幻覚誘発刺激性および強心性の影響と関連する可能性がある中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体であるシグマ（σ）受容体である。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドが、精神病および運動障害（例えば、筋緊張異常および遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病もしくはトゥーレット症候群と関連する運動障害、ならびにパーキンソン病における運動障害）に有用であり得るという根拠が示されている（Walker, J. M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355）。既知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾール（ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）が、精神病の治療に臨床的に効力を示すことが報告されている（Snyder, S. H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7）。シグマ受容体結合部位は、ある種の麻酔剤の右旋性異性体であるベンゾモルファン（例えば、（＋）ＳＦＫ  １００４７、（＋）シクラゾシン、および（＋）ペンタゾシン）に対して、およびある鎮静剤（例えば、ハロペリドール）に対しても選択的な親和性を有する。
【０００３】
シグマ受容体は、これらの薬理作用薬物の立体選択的異性体によって区別され得る、少なくとも２つの亜類型を有する。ＳＦＫ  １００４７は、シグマ  １（σ−１）部位に対してナノモーラーの親和性を有し、かつシグマ（σ−２）部位に対してマイクロモーラーの親和性を有する。ハロペリドールは、両方の亜類型に対して同様の親和性を有する。内在性のシグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンがこれらの１つであると示唆されている。考えられるシグマ部位媒介薬物の効力としては、グルタメート受容体の機能、神経伝達物質の応答、神経保護、行動および認識の調節が挙げられる（Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86）。ほとんどの研究は、シグマ結合部位（受容体）がシグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることを暗示している。選択的なシグマリガンドであると報告された薬は、抗精神病薬として評価されている（Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077）。ＣＮＳ、免疫系および内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、それが３つの系の間を連結する役割を果たし得る可能性を示唆している。
【０００４】
シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの見込みのある治療用途を受けて、多大な努力が選択的なリガンドの発見に向けられている。このようにして、先行技術は、異なるシグマ受容体リガンドを開示している。
【０００５】
国際公開第９１／０９５９４号パンフレットには、環窒素原子上において任意に置換されたアリール置換基もしくはヘテロアリール置換基、アルキル置換基、アルケニル置換基、アルコキシ置換基、またはアルコキシアルキル置換基を有する、４−フェニルピペリジン化合物、４−テトラヒドロ−ピリジン化合物、または４−ピペラジン化合物であるいくつかのシグマ受容体リガンドの広範な種類について包括的に記載されている。アリールおよびヘテロアリールという用語は、多くの当該置換基を挙げることによって定義される。
【０００６】
欧州出願公開第０  ４１４  ２８９  Ａ１号明細書には、選択的なシグマ受容体アンタゴニスト活性を有する炭化水素基と、ピペリジンの窒素原子において置換される、１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ［ナフチレン−１，４’−ピペリジン］誘導体および１，４−ジヒドロ−スピロ［ナフチレン−１，４’−ピペリジン］誘導体の種類について包括的に記載されている。上記特許おいて定義されるときに、炭化水素という用語は、すべての考えられる直鎖状基、環状基、ヘテロ環状基などの範囲に及ぶ。しかし、ピペリジンの窒素原子における置換基として、ベンジル、フェネチル、シクロアルキルメチル、フリル−またはチエニルエチルまたは低級アルキルもしくは低級アルケニルを有する化合物だけが、特に開示されている。上記化合物が、２００ｎＭより高い力価になるとシグマ部位からトリチウム化ジトリルグアジニン（ＤＴＧ）を追い出すことについて述べられている。１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］は、特に好ましい化合物として述べられている。
【０００７】
欧州出願公開第０  ４４５  ９７４  Ａ２号明細書には、対応するスピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］誘導体およびスピロ［ベンゾシクロヘプテン−５，４’−ピペリジン］誘導体について、包括的に記載されている。この場合もやはり、上記化合物が、２００ｎＭより高い力価になるとシグマ部位からトリチウム化ジトリルグアジニン（ＤＴＧ）を追い出すことについて述べられている。
【０００８】
欧州出願公開第０  ４３１  ９４３  Ａ号明細書には、ピペリジンの窒素原子において置換されるスピロピペリジンの非常に広範な種類について述べられており、かつ抗不整脈剤として、および心臓のポンプ機能の低下に対して有用であることについて主張されている。上記出願は、大部分がスピロ環系におけるオキソ置換基および／またはスルホニルアミド置換基を含む、種々の化合物を例証している。残りの化合物の内、大部分がスピロ環に結合したもう１つの極性置換基を有し、および／またはそれらがピペリジンの窒素原子上における置換基におけるいくつかの極性置換基を有する。シグマ受容体に関する上記化合物の影響の示唆または指摘は、示されていない。
【０００９】
欧州出願公開第５１８  ８０５  Ａ号明細書および国際公開第０２／１０２３８７号パンフレットには、ピペリジン構造またはスピロピペリジン構造を有するシグマ受容体リガンドについて記載されている。
【００１０】
当該特許出願に記載されている化合物の化学構造に関して、特にピラゾール基の異なる位置におけるアミノアルコキシ基によって置換されることに関して特徴付けられているピラゾール誘導体を開示する先行技術におけるいくつかの文献がある。
【００１１】
米国特許第４，３３７，２６３号明細書には、１−アリール−４−アリールスルホニル−３−アミノ  プロポキシ−１Ｈ−ピラゾールが開示されており、ここで、アミノ基は、モルホリン基、ピペリジン基またはピロリジン基のような窒素環基によって構成され得る。それらは、抗低リポタンパク血症剤または抗低コレステロール血症剤として使用される。
【００１２】
仏国特許２３０１２５０号明細書には、上述のような化合物（例えば、１，４−ジアリール−３−アミノアルコキシ  ピラゾール）と類似の化合物について開示されており、ここで、アミノ基は、ピロリジン誘導体、ピペリジン誘導体、ヒドロキシピペリジン誘導体、モルホリン誘導体またはピペラジン誘導体を含む。
【００１３】
米国出願公開第２００３／０１４４３０９号明細書には、ジエチルアミノエトキシ基によって置換された３位を有し、かつピリミジン基が４位に存在するピラゾールについて言及されている。それらは、ＪＮＫ３、ＬｃｋまたはＳｒｃのキナーゼ活性の阻害剤として使用される。
【００１４】
国際公開第０２／０９２５７３号パンフレットには、ＳＲＣおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤としての、置換されたピラゾール化合物について記載されている。
【００１５】
国際公開第０４／０１７９６１号パンフレットには、環状アミドと直接に結合したアルコキシ基によって３位が置換された、ピラゾール化合物が開示されている。当該ピラゾール化合物は、患者における性ホルモン関連障害を治療的処置および／または予防に使用される。
【００１６】
米国特許第６，４９２，５２９号明細書には、炎症性疾患の処置に使用されるピラゾール誘導体について記載されている。これらの化合物の５位には、ある場合にモルホリンエトキシ基と連結された、尿素基が存在する。
【００１７】
国際公開第０４／０１６５９２号パンフレットには、特に環状アミドと直接に結合したアルコキシ基を５位に含む、タンパク質のプレニル化を阻害するピラゾール化合物について言及されている。
【００１８】
しかし、これらの文献は、シグマ受容体に対するこれらの化合物の効力について示唆していない。
【００１９】
依然として、有効的かつ選択的な、さらに良好な“薬物性能（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）”（すなわち、投与、分布、代謝および排泄に関する良好な医薬の性質）を有する、シグマ受容体に対する薬理活性を有する化合物を発見する必要がある。
【００２０】
〔発明の要約〕
現在、我々は、シグマ受容体の特に選択的な阻害剤である構造的に異なるピラゾール誘導体の一群を見出している。化合物は、窒素と直接に結合されたアルコキシ基に到までの３位における置換によって特徴付けられるピラゾール基をもたらす。
【００２１】
本発明は、式  Ｉ：
【００２２】
【化１】
2009528315.tif 000003
（ここで、
Ｒ１が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｙが、置換もしくは非置換のフェニルもしくはナフチル；置換もしくは非置換の、分枝状または直鎖状のＣ１−６アルキル；置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−
（Ｈｅｔが、ＮＨ、ＳまたはＯであり、
−ＣＨＲ−ｘが、
【００２３】
【化２】
2009528315.tif 000004
（同じかまたは異なるＲ５およびＲ６が、水素原子；任意に置換されるＣ１−４アルキル基；任意に置換されるアリール基；任意に置換されるヘテロアリール基；Ｃ１−４アルコキシ基；ベンジル基；フェネチル基を表すか；または
任意に少なくとも１つの異種原子を含む任意に少なくとも一置換される他の単環系または多環系と任意に縮合される、任意に置換されるヘテロアリール基を、それらの架橋窒素原子とともに形成する）である）
から選択されるか；または
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−
（ＨｅｔがＮＨ、ＳまたはＯであり、
Ｒｘが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０；または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１基であり；
Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素原子；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル基；任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−アリール基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−ヘテロアリール基；シクロアルキル基が環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含む、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−シクロアルキル基を表す）
から選択され；
ｎが１、２、３、４、５、６、７または８から選択され；
ｔが１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９が互いに独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、またはハロゲンから選択される）
の化合物（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）に導かれる。
【００２４】
好ましい実施形態において、本発明に係る化合物は、式  ＩＢ：
【００２５】
【化３】
2009528315.tif 000005
（ここで、
Ｒ１が、水素；置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９またはハロゲンによって形成される群から選択され、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９またはハロゲンによって形成される群から選択されるか、またはそれらがともに融合環系を形成し、
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−
（ＨｅｔがＮＨ、ＳまたはＯであり、
−ＣＨＲ−ｘが、
【００２６】
【化４】
2009528315.tif 000006
（同じかまたは異なるＲ５およびＲ６が、水素原子；任意に置換されるＣ１−４アルキル基；任意に置換されるアリール基；任意に置換されるヘテロアリール基；Ｃ１−４アルコキシ基；ベンジル基；フェネチル基を表すか；または
任意に少なくとも１つの異種原子を含む任意に少なくとも一置換される他の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に置換されるヘテロアリール基を、それらの架橋窒素原子とともに形成する）である）
から選択されるか；または
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
（ＨｅｔがＮＨ、ＳまたはＯであり、
Ｒｘが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０；または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１基であり；
Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素原子；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル基；任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−アリール基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−ヘテロアリール基；シクロアルキル基が環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含む、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−シクロアルキル基を表す）
から選択され；
ｎが１、２、３、４、５、６、７または８から選択され；
ｔが１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、またはハロゲンから選択される）
の化合物（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）である。
【００２７】
本発明に係る群Ａの他の好ましい実施形態は、式  Ｉ：
【００２８】
【化５】
2009528315.tif 000007
（ここで、
Ｒ１が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｙが、置換もしくは非置換のフェニルもしくはナフチル；置換もしくは非置換の、分枝状もしくは直鎖状のＣ１−６アルキル；置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−
（Ｈｅｔが、ＮＨ、ＳまたはＯであり、
ＣＨＲｘが、
【００２９】
【化６】
2009528315.tif 000008
（同じかまたは異なるＲ５およびＲ６が、水素原子；任意に置換されるＣ１−４アルキル基；任意に置換されるアリール基；任意に置換されるヘテロアリール基；Ｃ１−４アルコキシ基；ベンジル基；フェネチル基を表すか；または
任意に少なくとも１つの異種原子を含む任意に少なくとも一置換される他の単環系または多環系と任意に縮合される、任意に置換されるヘテロアリール基を、それらの架橋窒素原子とともに形成する）である）
から選択され；
ｎが１、２、３、４、５、６、７または８から選択され；
ｔが１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、またはハロゲンから選択される）
の化合物（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）の化合物である。
【００３０】
本発明に係る群Ａの他の好ましい実施形態は、式  ＩＢ：
【００３１】
【化７】
2009528315.tif 000009
（ここで、
Ｒ１が、水素；置換もしくは非置換のアルキル；置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９またはハロゲンによって形成される群から選択され、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択されるか、またはそれらがともに融合環系を形成し、
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−
（ＨｅｔがＮＨ、ＳまたはＯであり、
ＣＨＲｘが、
【００３２】
【化８】
2009528315.tif 000010
（同じかまたは異なるＲ５およびＲ６が、水素原子；任意に置換されるＣ１−４アルキル基；任意に置換されるアリール基；任意に置換されるヘテロアリール基；Ｃ１−４アルコキシ基；ベンジル基；フェネチル基を表すか；または
任意に少なくとも１つの異種原子を含む任意に少なくとも一置換される他の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に置換されるヘテロアリール基を、それらの架橋窒素原子とともに形成する）である）
から選択され；
ｎが１、２、３、４、５、６、７または８から選択され；
ｔが１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、またはハロゲンから選択される）
の化合物（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）である。
【００３３】
本発明に係る群Ｂの他の好ましい実施形態は、式  Ｉ：
【００３４】
【化９】
2009528315.tif 000011
（ここで、
Ｒ１が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｙが、置換もしくは非置換のフェニルもしくはナフチル；置換もしくは非置換の、分枝状または直鎖状のＣ１−６アルキル；置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−
（ＨｅｔがＮＨ、ＳまたはＯであり、
Ｒｘが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０；または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１基であり；かつ
Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素原子；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル基；任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−アリール基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−ヘテロアリール基；シクロアルキル基が環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含む、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−シクロアルキル基を表す）
から選択され；
ｎが１、２、３、４、５、６、７または８から選択され；
ｔが１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９が互いに独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、またはハロゲンから選択される）
の化合物（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）である。
【００３５】
本発明に係る群Ａの他の好ましい実施形態は、式  ＩＢ：
【００３６】
【化１０】
2009528315.tif 000012
（ここで、
Ｒ１が、水素；置換もしくは非置換のアルキル；置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９またはハロゲンによって形成される群から選択され、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、またはハロゲンによって形成される群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９  −Ｃ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９またはハロゲンによって形成される群から選択されるか、またはそれらがともに融合環系を形成し；
Ｘが、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−Ｈｅｔ−、
−Ｈｅｔ−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−Ｈｅｔ−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
（ＨｅｔがＮＨ、ＳまたはＯであり、
Ｒｘが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０；または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１基であり；かつ
Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素原子；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル基；任意に少なくとも一置換のアリール基；任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基；任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含むシクロアルキル基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−アリール基；飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−ヘテロアリール基；シクロアルキル基が環の構成要素として任意に少なくとも１つの異種原子を含む、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換のＣ１−６アルキル−シクロアルキル基を表す）
から選択され；
ｎが１、２、３、４、５、６、７または８から選択され；
ｔが１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、またはハロゲンから選択される）
の化合物（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）である。
【００３７】
１つの実施形態において、式  ＩまたはＩＢのＲ１は、Ｈ，ハロゲン、−ＣＯＲ８、または置換もしくは非置換のアルキルから選択され、好ましくはＨ、Ｃｌ、メチルまたはアセチルから選択される。
【００３８】
１つの実施形態において、式  ＩまたはＩＢのＲ１は水素である。
【００３９】
１つの実施形態において、式  ＩまたはＩＢのＲ２は、Ｈ、アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８またはアルキル、好ましくはメチル、イソ−プロピル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２Ｈ５またはＨである。
【００４０】
１つの実施形態において、式  ＩまたはＩＢのＲ３およびＲ４は、フェニル基のメタ位およびパラ位に位置している。
【００４１】
１つの実施形態において、式  ＩまたはＩＢのＲ３およびＲ４は独立して、ハロゲン、水素、アルコキシ、または置換もしくは非置換のアルキルから選択される、より好ましくは水素、ハロゲン、Ｃｌ、メトキシまたはハロアルキルから選択される。
【００４２】
１つの実施形態において、式  ＩまたはＩＢのＲ３およびＲ４は、融合環系、特にナフチルラジカルを形成するためのフェニルを担っている融合環系をともに形成する。
【００４３】
１つの実施形態において、式  ＩまたはＩＢのｎは、２、３、４から選択される。
【００４４】
群Ａの１つの実施形態において、式  ＩまたはＩＢのＸは、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＲｘ−、
から選択される。
【００４５】
群Ａの１つの実施形態において、式  ＩまたはＩＢのＲ５およびＲ６は、水素もしくはアルキルから選択されるか、または
任意に少なくとも１つの異種原子を含む任意に少なくとも一置換される他の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に置換されるヘテロアリール基、特にインダゾールまたは１Ｈ−インダゾールを、それらの架橋窒素原子とともに形成する。
【００４６】
群Ａの１つの実施形態において、上記化合物は、
３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  シュウ酸塩、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン  シュウ酸塩
（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）から選択される。
【００４７】
群Ｂの１つの実施形態において、式  ＩまたはＩＢのＸは、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｘ−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＮＲｘ−；
好ましくは−ＣＨ２−ＮＲｘ−ＣＨ２−
から選択される。
【００４８】
群Ｂの１つの実施形態において、式  ＩまたはＩＢのＲ１０およびＲ１１は独立して、水素またはアルキルから選択される。
【００４９】
群Ｂの１つの実施形態において、上記化合物は、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン  シュウ酸塩、
１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタンオン、
１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタンオン  シュウ酸塩、
１−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝エタンオン
１−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝エタンオン  シュウ酸塩、
１−｛４−［２−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペラ−ジン−１−イル｝エタンオン、
１−｛４−［２−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペラ−ジン−１−イル｝エタンオン  シュウ酸塩、
１−（１−［２−｛１−（２，４−ジクロ−ロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝エチル］ピペリ−ジン−４−イル）エタンオン、
１−（１−［２−｛１−（２，４−ジクロ−ロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝エチル］ピペリ−ジン−４−イル）エタンオン  シュウ酸塩、
１−（１−（２−（１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）エタンオン、
１−（１−（２−（１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）エタンオン  シュウ酸塩、
１−（１−（２−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）エタンオン、
１−（１−（２−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）エタンオン  シュウ酸塩、
１−（４−（４−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エタンオン、
１−（４−（４−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）エタンオン  シュウ酸塩、
１−（４−（２−（１−（２，４−ジクロ−ロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタンオン、
１−（４−（２−（１−（２，４−ジクロ−ロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタンオン  シュウ酸塩、
１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタンオン、
１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロ−ロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタンオン  シュウ酸塩、
１−（４−｛４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタンオン、
１−（４−｛４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタンオン  シュウ酸塩
（任意に立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物）から選択される。
【００５０】
本発明の他の局面は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、異性体もしくは溶媒和物の調製方法に導かれる。
【００５１】
他の局面において、本発明は、上述の定義のような化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に受容可能な担体、補助剤または溶媒を包含する薬学的組成物に導かれる。
【００５２】
さらなる局面において、本発明は、シグマ受容体に関連する疾患または好ましくない健康状態の処置または予防に関する、式  ＩまたはＩＢの化合物の利用に導かれる。
【００５３】
他の好ましい実施形態において、上述の定義のような化合物は、下痢、リポタンパク障害、代謝症候群、高いトリグリセリド濃度の処置、キロミクロン血症、高リポタンパク血症；高脂血症、特に混合型高脂血症；高コレステロール血症、異常ベータリポタンパク血症、高トリグリセリド血症（散発性障害および家族性障害（遺伝性の高トリグリセリド血症）の両方を含む）、偏頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害および注意障害、認識障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、癲癇、脳卒中、うつ病、ストレス、精神異常、精神分裂病；炎症、自己免疫疾患またはがん；肥満、過食症、拒食症、悪液質または２型の糖尿病、好ましくは肥満によって引き起こされる２型の糖尿病の処置および／または予防を目的とした、食物摂取の障害、体重の増加、減少または維持を目的とした、食欲の調整の処置用薬剤の製造、または薬理学的手段としての、または抗不安薬もしくは免疫抑制剤としての化合物の利用において使用される。
【００５４】
より好ましい実施形態において、薬剤は、痛み、特に神経障害性の痛みか、炎症性の痛みか、または他の痛みの状態、異痛症および／または痛覚過敏症、特に器械的な異痛症の処置用である。
【００５５】
上述の選択物および実施形態は、組み合わせて、さらに好ましい化合物または利用を与え得る。
【００５６】
〔発明の詳細な説明〕
本発明の典型的な化合物は、シグマ受容体を効率的、かつ選択的に阻害する。
【００５７】
本明細書本文において、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
【００５８】
“アルキル”は、炭素および水素原子からなり、不飽和を含み、１から８つの炭素原子を有し、かつ単結合によって分子の残部と結合されている直鎖状または分枝状炭化水素鎖ラジカル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなど）を指す。アルキルラジカルは、１つ以上の置換基（例えば、アリール、ハロ、水酸基、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなど）によって、任意に置換され得る。アリールによって置換されている場合には、“アラルキル”（例えば、ベンジルおよびフェニル）と表現する。
【００５９】
“アルケニル”は、少なくとも２つのＣ原子を有し、かつ１つ以上の不飽和結合を有するアルキルラジカルを指す。
【００６０】
“シクロアルキル”は、飽和または部分的に飽和であり、かつ炭素および水原子のみからなる、安定な３から１０員環の単環式ラジカルまたは多環式ラジカル（例えば、シクロヘキシルまたはアダマンチル）を指す。本明細書において特に記載がなければ、“シクロアルキル”という用語は、１つ以上の置換基（例えば、アルキル、ハロ、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなど）によって任意に置換されるシクロアルキルラジカルを含むことが意図される。
【００６１】
“アリール”は、単一の環ラジカルおよび複数の環ラジカル（分離した、および／または融合したアリール基を含む複数の環ラジカルが挙げられる）を指す。典型的なアリール基は、１から３の分離または融合した環ならびに６から１８の炭素環原子を含む（例えば、フェニルラジカル、ナフチルラジカル、インデニルラジカル、フェナントリル（ｆｅｎａｎｔｈｒｙｌ）ラジカルまたはアントラシルラジカル）。アリールラジカルは、１つ以上の置換基（例えば、水酸基、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなど）によって、任意に置換され得る。
【００６２】
“ヘテロシクリル”は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される異種原子からなる、安定な３から１５員環の環ラジカル、好ましくは１つ以上の異種原子を有する４から８員環、より好ましくは１つ以上の異種原子を有する５または６員環を指す。それは、芳香族または非芳香族であり得る。本発明の目的のために、ヘテロ環は、融合環系を含み得る、単環式、２環式、または３環式の環系であり得；かつヘテロシクリルラジカルにおける窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、任意に酸化され得；かつ窒素原子は、任意に第４級化され得；かつヘテロシクリルラジカルは、部分的もしくは完全に飽和し得るか、または芳香族であり得る。当該へテロシクリルの例としては、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン；ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられるが、これに限定されない。従って、“ヘテロシクリルアルキル”は、“アルキル”鎖を介して接続されている“ヘテロシクリル”ラジカルを指す。
【００６３】
“アルコキシ”は、式−ＯＲａのラジカルを指し、ここで、Ｒａは、上記において定義された通りである（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）。
【００６４】
“アミノ”は、任意に第４級化される式−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲｂのラジカルを指す。
【００６５】
“ハロ”および“ハル”は、ハロゲン（例えば、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素）を指す。
【００６６】
本発明の化合物における置換された基に対する本明細書における言及は、１つ以上の好適な基（例えば、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）；シアノ；水酸基：ニトロ；アミノ、アジド；エステル（例えば、カルボン酸のエステルなど）；例えば、アセチル、プロパニルなどといった（Ｃ＝Ｏ）基；アルキル基（１から約１２の炭素原子または１から約６の炭素原子、ならびに好ましくは１−３の炭素原子を有するアルキル基が挙げられる）；アルケニル基およびアルキニル基（１つ以上の不飽和結合、ならびに２から約１２の炭素または２から約６の炭素原子を有する基が挙げられる）；１つ以上の酸素結合、ならびに１から約１２の炭素原子または１から約６の炭素原子を有するアルコキシ基；アリールオキシ（例えば、フェノキシ）；アルキルチオ基（１つ以上のチオエーテル結合、ならびに１から約１２の炭素原子または１から約６の炭素原子を有するそれらが挙げられる）；アルキルスルフィニル基（１つ以上のスルフィニル基、ならびに１から約１２の炭素原子または１から約６の炭素原子を有するそれらの部分が挙げられる）；アルキルスルホニル基（１つ以上のスルホニル結合、ならびに１から約１２の炭素原子または１から約６の炭素原子を有するそれらの部分が挙げられる）；アミノアルキル基（例えば、１つ以上のＮ原子、ならびに１から約１２の炭素原子または１から約６の炭素原子を有する基）；６以上の炭素を有するカーボシリック（ｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ）アリール、特にフェニルまたはナフチル、ならびにアラルキル（例えば、ベンジル））によって、１つ以上の利用可能な位置において置換され得る特定の部分を指す。特に指定がなければ、任意に置換される基は、当該基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有し、かつ置換基のそれぞれは、他のものと独立している。
【００６７】
好ましい実施形態において、以下に挙げられ、かつ式（Ｉ）の分類に入る特定の個々の化合物：
例１  ３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
例２  １−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン；
任意に、立体異性体（好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体）の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも２つの立体異性体（好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体）の混合物のあらゆる混合比における混合物の形態、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物
が本発明から除外／放棄される。
【００６８】
また、特に記載がなければ、本発明の化合物は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在に関してのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくは３重水素による水素の置換、または１３Ｃ−濃縮炭素もしくは１４Ｃ−濃縮炭素もしくは１５Ｎ−濃縮窒素による炭素の置換を除いて存在する構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００６９】
“薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ”という用語は、あらゆる薬学的に受容可能な塩、エステル、溶媒和物、または患者に対する投与によって本明細書に記載されるような化合物を（直接的または間接的に）供給可能なあらゆる他の化合物を指す。しかし、薬学的に受容可能ではない塩が薬学的に受容可能な塩の調製に有用であり得るので、薬学的に受容可能ではない塩もまた、本発明の範囲内に含まれることが十分に理解される。塩、プロドラッグおよび誘導体の調整は、当該技術において公知の方法によって実施され得る。
【００７０】
例えば、本明細書に示される化合物の薬学的に受容可能な塩は、従来の化学的方法による塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成される。通常、当該塩は、例えば、水または有機溶媒またはこれらの混合物における適切な酸または塩基の化学両論的な量を用いた、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形成反応によって調製される。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩といった無機酸付加塩、ならびに例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩といった有機酸塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩およびリチウム塩といった無機塩、ならびにエチレンジアミン、得たのアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミンおよび塩基性アミノ酸塩といった有機アルカリ塩が挙げられる。
【００７１】
特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、化合物が患者に投与される場合に、（例えば、経口投与される化合物をより容易に血液に吸収させ得ることによって）本発明の化合物の生体利用効率を増強するもの、または親の種と比べて、生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）に対する親化合物の送達を促進するものである。
【００７２】
式（Ｉ）または（ＩＢ）の化合物のプロドラッグであるあらゆる化合物は、本発明の範囲内にある。“プロドラッグ”という用語は、最も広い意味に使用され、かつ本発明の化合物のインビボにおいて転換されるこれらの誘導体を包含する。当該誘導体は、当業者であれば容易に思いつき、かつ当該化合物としては、分子内に存在する官能基に応じ、かつ制限することなく、以下の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩硫酸エステル、カルバミン酸塩、およびアミドが挙げられる。所定の活性化合物のプロドラッグを産生する公知の方法の例は、例えば、Krogsgaard- Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002)に見出され得る。
【００７３】
本発明の化合物は、遊離化合物として、または溶媒和物としてのいずれかである結晶形態であり得、両方の形態が本発明の範囲内にあることが意図される。溶媒和の方法は、当該技術範囲内において通常に知られている。好適な溶媒和物は、薬学的に受容可能な溶媒和物である。特定の実施形態において、溶媒和物は、水和物である。
【００７４】
式（Ｉ）もしくは（ＩＢ）の化合物、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物は、薬学的に受容可能な形態、または実質的に純粋な形態であることが好ましい。薬学的に受容可能な形態によって、通常の薬学的添加剤（例えば、希釈剤および担体）を除いて薬学的に受容可能な純度の度合いをすること、および通常の投与量の度合いにおいて有毒であると考えられる物質を含んでいないことを、とりわけ意図される。製剤原料にとっての純度の度合いは、好ましくは約５０％、より好ましくは約７０％、最も好ましくは約９０％である。好ましい実施形態において、それは、式（Ｉ）もしくは（ＩＢ）の化合部物、その塩、溶媒和物またはプロドラッグの９５％以上である。
【００７５】
上記において記載した式（Ｉ）または（ＩＢ）によって表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に依存する鏡像異性体、または複数の結合の存在に依存する異性体（例えば、Ｚ、Ｅ）を含み得る。共通の異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内に入る。
【００７６】
上記において定義される式（Ｉ）または（ＩＢ）の化合物は、米国特許第４，３３７，２６３号明細書または仏国特許第２  ４７２  ５６４号明細書に記載されている手法と類似の利用可能な合成手法によって得られ得る。例えば、それらは、式（ＩＩ）：
【００７７】
【化１１】
2009528315.tif 000013
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、請求項１における上述の定義の通りである）の化合物の、式（ＩＩＩ）：
【００７８】
【化１２】
2009528315.tif 000014
（ここで、Ｘおよびｎは請求項１または２において定義される通りである）の化合物との縮合によって調整され得る。
【００７９】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応は、無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在のもとに、非プロトン性（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられるが、これに限定されない）の溶媒において、６０から１２０℃の範囲にある温度において好ましく実施される。
【００８０】
化合物（ＩＩ）、（Ｉ）または（ＩＢ）を合成する一般的な手順は、
（合成の一般的な手順）
手順Ｉ：
【００８１】
【化１３】
2009528315.tif 000015
手順ＩＩ
【００８２】
【化１４】
2009528315.tif 000016
である。
【００８３】
また、中間化合物（ＩＩ）は、引用文献に記載のように調製され得る（L.F.Tietze et al., Synthesis, (11 ), 1079-1080, 1993；F. Effenberger and W. Hartmann, Chem. Ber., 102(10), 3260-3267, 1969を参照すればよい（両方の文献が引用によって本明細書に組み込まれる））。また、それは、本特許出願の合成の実施例に見られ得るような、従来の方法によって調製され得る。
【００８４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または従来の方法によって調製され得る。
【００８５】
得られた反応産物は、必要に応じて、従来の方法（例えば、結晶化およびクロマトグラフィー）によって精製され得る。上述した本発明の化合物の調製工程によって、立体異性体の混合物が生み出される場合に、これらの異性体は、従来の方法（例えば、分離用のクロマトグラフィー）によって分離され得る。キラル中心がある場合に、化合物はラセミ体の形態において調製され得るか、または個々の鏡像異性体はエナンチオ特異的な合成によってか、もしくは分割によって調製され得る。
【００８６】
好ましい薬学的に受容可能な形態の１つは、結晶形態（薬学的組成物における当該形態が挙げられる）である。また、塩および溶媒和物の場合に、付加的なイオン部分および溶媒部分は、無毒である必要がある。本発明の化合物は、異なる多形の形態を示し得、本発明がすべての当該形態を包含することが意図される。
【００８７】
本発明の他の局面は、シグマ受容体関連疾患を処置または予防する方法に関し、当該方法は、上記の定義のような化合物、またはこれらの薬学的組成物の治療有効量を、当該処置を必要とする患者に投与することを包含する。処置されるシグマ受容体関連疾患の中でも、下痢、リポタンパク障害、代謝症候群、高いトリグリセリド濃度の処置、キロミクロン血症、高リポタンパク血症；高脂血症、特に混合型高脂血症；高コレステロール血症、異常ベータリポタンパク血症、高トリグリセリド血症（散発性障害および家族性障害（遺伝性の高トリグリセリド血症）の両方を含む）、偏頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害および注意障害、認識障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、癲癇、脳卒中、うつ病、ストレス、痛み、特に神経障害性の痛みか、炎症性の痛みか、または他の痛みの状態、異痛症および／または痛覚過敏症、特に器械的な異痛症、精神異常、精神分裂病；炎症、自己免疫疾患またはがん；肥満、過食症、拒食症、悪液質または２型の糖尿病、好ましくは肥満によって引き起こされる２型の糖尿病の処置および／または予防を目的とした、食物摂取の障害、体重の増加、減少または維持を目的とした、食欲の調整である。また、本発明の化合物は、薬理学的手段として、または抗不安薬もしくは免疫抑制剤として、使用され得る。
【００８８】
“薬理学的手段”という用語は、本発明に説明される式（Ｉ）の化合物が、シグマリガンド（例えば、置換されている放射性リガンド）のように他の化合物を試験するモデルとして使用され得、かつまたシグマ受容体と関連する生理学的作用のモデリングに使用され得ることを意味するシグマ受容体に対する特に選択的なリガンドであることによる、本発明の化合物の性質を指す。
【００８９】
さらに、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に受容可能な塩、誘導体、プロドラッグもしくはそれらの立体異性体を、患者に投与するための薬学的に受容可能な担体、補助剤、または溶媒とともに包含する薬学的を提供する。
【００９０】
薬学的組成物の例としては、経口的、局所的または非経口的な投与用の固体組成物（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など）または液体組成物（液剤、懸濁剤または乳剤）が挙げられる。
【００９１】
好ましい実施形態において、薬学的組成物は、固体または液体のいずれかの経口形態である。経口投与に好適な服用形態は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤または液剤であり得、かつ当該技術において公知の従来の賦形剤（例えば、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）；錠剤化滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；崩壊剤（例えば、スターチ、ポリビニルピロリドン、スターチグリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース）；または硫酸ラウリルナトリウムといった薬学的に受容可能な湿潤剤）を含み得る。
【００９２】
固体の経口組成物は、従来の混合方法、充填方法または錠剤化方法によって調製され得る。繰り返しの混合の操作を用いて、大量の充填剤を使用するそれらの組成物の全体に活性薬を分配され得る。当該操作は、当該技術において公知である。錠剤は、例えば、例えば、湿式造粒法または乾式造粒法によって調製され得、かつ通常の薬務においてよく知られる方法に従って、特に腸溶性コーティングを用いて、任意に表面を覆われ得る。
【００９３】
また、薬学的組成物は、適切な単回服用形態において、無菌の液剤、懸濁剤または凍結乾燥生成物といった非経口投与用に適合され得る。充填剤、緩衝剤または界面活性剤といった適切な賦形剤が使用され得る。
【００９４】
上述の調合物は、スペイン薬局方およびアメリカ薬局方および類似の参考書に記載または言及されている方法といった、標準的な方法を用いて調整される。
【００９５】
本発明の化合物または組成物の投与は、あらゆる好適な方法（例えば、静脈内注射、経口製剤、ならびに腹腔内および静脈内の投与）に基づき得る。経口投与は、患者および処置されるべき疾患の慢性の性質にとっての利点から、好ましい。
【００９６】
通常、本発明の化合物の有効投与量は、選択された化合物の相対的な有効性、処置される疾患の重篤度および患者の体重に依存する。しかし、活性化合物は、０．１から１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における典型的な総１日量において、典型的に１日に１回以上（例えば、１日に１、２、３または４回）投与される。
【００９７】
本発明の化合物および組成物は、他の薬剤とともに使用して、併用療法を提供し得る。他の薬剤は、同じ組成物の一部を形成し得るか、または同時にもしくは異なる時に投与するための別々の組成物として提供され得る。
【００９８】
以下の実施例は、もはや本発明の一部ではないとはいえ、さらなる例証としてのみ示される。
【００９９】
〔実施例〕
（実施例１：３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成）
段階１Ａ：酢酸Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジド（Ｖ）の合成
【０１００】
【化１５】
2009528315.tif 000017
Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンが、希釈したＮａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌの飽和溶液および４０ｍｌの水）とＡｃＯＥｔとの間において固体を分離することによって、その塩酸塩（１０．０、４６．８ｍｍｏｌ）から遊離された。水性層が、もう２回、ＡｃＯＥｔを用いて抽出され、有機抽出物が乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒が減圧条件下において除去され、かつ残余物が無水トルエン（１００ｍｌ）に吸収された。この溶液に対して、無水酢酸（４．７８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられ、かつ反応混合物が、室温において１５分間に渡って攪拌された。軽質石油（５０ｍｌ）が加えられ、混合物は、冷却装置において冷却され（−２０℃）、かつ結果として生じる結晶は、焼結ガラス漏斗に回収されかつ冷却石油エーテルを用いて洗浄された。ＭｅＯＨからの再結晶化によって、融点１７９−１８２℃（ｌｉｔ．１６８−１７１℃）の（Ｖ）（８．３０ｇ、８１％）が、光沢のある白色の結晶として産生された。ＴＬＣ  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９：１。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （％）：  ２２２／２２０／２１８  （Ｗ，  ３／２２／３４），  １７８  （６４），  １７６  （１００），  １６０  （２０），  ４３  （９４）。
主要な異性体のＮＭＲシグナルのみが示される：
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  （ｐｐｍ）  ９．６９  （ｄ，  １１−１，  ＮＨ−ＣＯ，  ３Ｊ  ＝  ２，０  Ｈｚ），  ８．０９  （ｄ，  ＩＨ，  Ｐｈ−ＮＨ，  ３Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ  １−１−５，  ３Ｊ（Ｈ５，１−１６）  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ  Ｈ−２，  ４Ｊ（Ｈ２，Ｈ６）  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ６．６６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ  Ｈ−６，  ４３（Ｈ２，１４６）  ２．５  Ｈｚ，  ３Ｊ（Ｈ５，Ｈ６）  ＝  ８．８  Ｈｚ），  １．９０  （ｓ，  ３１−１，  Ｍｅ）。１３Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  Ｓ  （ｐｐｍ）  １６９，２  （Ｃ＝Ｏ），  １４９．６ （Ｐｈ  Ｃ−１），  １３１．２  （Ｐｈ  Ｃ−３），  １３０．５  （Ｐｈ  Ｃ−  ５），  １１９．１  （Ｐｈ  Ｃ−４），  １１２．９  （Ｐｈ  Ｃ−２＊），  １１２．４  （Ｐｈ  Ｃ−６＊），  ２０．６  （Ｍｅ）。
【０１０１】
段階２Ａ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（ＶＩ）の合成
【０１０２】
【化１６】
2009528315.tif 000018
（Ｖ）（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（２．９７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ＰＣｌ３（３．１３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。混合物は、１．５時間に渡って５０℃まで加温され、氷水（１５０ｍｌ）の中に注がれ、かつ結果として生じた沈殿物が焼結ガラス漏斗に回収されかつＥｔＯＨから再結晶化されて、融点２０８−２１１℃（ｌｉｔ．２０８−２０９℃）の（ＶＩ）（２．２９ｇ、４１％）を白色の結晶として産生した（ＴＬＣ  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９：１）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （％）：  ２４６／２４４／２４２  （Ｍ＋，  １１／５９／１００），  ２０７  （３２），  １４７  （２０），  １４５  （３４），  １１  １  （２０），  １０９  （２３），  ７５  （２０）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣＩ３）：  Ｓ  （ｐｐｍ）  １１．７２  （ｂｒｏａｄ ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ  Ｈ−５，  ３Ｊ（Ｈ５，Ｈ６）  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ  １  １−２，  ４Ｊ（Ｈ２，Ｈ６）  −  ２．５  Ｈｚ），  ７．２６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ  Ｈ−６，  ４Ｊ（Ｈ２，Ｈ６）  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ３Ｊ（Ｈ５，Ｈ６）  ＝  ８３  Ｈｚ），  ５．６３  （ｓ，  １Ｈ，  ４−Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ，  ５−Ｍｅ）。
【０１０３】
段階３Ａ：３−（２−クロロエトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１０４】
【化１７】
2009528315.tif 000019
無水ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）における１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（０．２９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．２μｌ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．１８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物が、室温において一昼夜、攪拌された。溶媒が減圧条件下において蒸発され、かつ粗製残留物が水／ジクロロメタンの間において分離された。有機抽出物が、水を用いて洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４において乾燥され、かつ減圧条件下において濃縮されて、３−（２−クロロエトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールと対応する０．３３ｇの油状化合物、および開始物質を得た。ヘキサンが混合物に加えられ、かつ１０分間に渡って攪拌され、未反応の開始化合物に対応する不溶性物質がろ過によって除去され、かつろ過物が、乾燥するまで蒸発されて、０．１９ｇの３−（２−クロロエトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：  ７，５５  （ｄ，  Ｊ＝２，５Ｈｚ，  ＩＨ），  ７，５  （ｄ，  Ｊ＝８，７Ｈｚ，  ＩＨ），  ７，３  （ｄｄ，  Ｊ＝２，５  ａｎｄ  ８，７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５，７  （ｓ，  １Ｈ），  ４，４５  （ｔ，  Ｊ＝５，９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３，８  （ｔ，  Ｊ＝５，９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２，３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１０５】
段階４Ａ：３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【０１０６】
【化１８】
2009528315.tif 000020
無水ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）における３−（２−クロロエトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、３−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１４５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）が、乾燥窒素雰囲気において一昼夜８５℃に加温され、かつそれから、付加的に乾燥窒素雰囲気において１６時間に渡って９５℃に加温された。溶媒が減圧条件下において蒸発され、かつ粗製残余物が水／酢酸エチルにおいて分離された。混合性の有機抽出物が、水を用いて洗浄され、Ｎａ２ＳＯ３において乾燥され、かつ減圧条件下において濃縮されて、黄色の粗製油状物を得た。当該黄色の粗製油状物が、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（溶出液：１００％酢酸エチル、ならびに９８／２および９５／５の酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製されて、融点１０４−１０７℃を有する１３４ｍｇの３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを白色の固体として産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：  ８，４  （ｄｄ，  Ｊ＝ｌ，３  ａｎｄ  ４，８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８，２  （ｓ，  １Ｈ），  ８，１  （ｄｄ，  Ｊ＝ｌ，３  ａｎｄ  ８，１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７，５５  （ｄ，  Ｊ＝２，５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７，５  （ｄ，  Ｊ＝８，７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７，３−７，２  （ｍ＋ｓｏｌｖｅｎｔ，  ２Ｈ），  ５，７  （ｓ，  １Ｈ），  ４，７５−４，５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３，５−３，０（ｍ，  ４Ｈ），  ２，９−２，４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２，３  （ｍ＋ｓ，  ５Ｈ），  １，６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１０７】
（実施例２：１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミンの合成）
段階１．Ｎ−（１−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドの合成
【０１０８】
【化１９】
2009528315.tif 000021
無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）における３−（２−クロロエトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２４５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）が、乾燥窒素雰囲気において一昼夜８５℃に加温され、かつそれから、付加的に乾燥窒素雰囲気において１６時間に渡って９５℃に加温された。溶媒が減圧条件下において蒸発され、かつ粗製残余物が水／酢酸エチルにおいて分離された。混合性の有機抽出物が、水を用いて洗浄され、Ｎａ２ＳＯ３において乾燥され、かつ減圧条件下において濃縮されて、黄色の油状物を得た。当該黄色の油状物が、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（溶出液：１００％の酢酸エチルおよび９／１の酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製されて、１９２ｇのＮ−（１−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドを油状物として産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ７，５５  （ｄ， Ｊ＝２，５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７，５  （ｄ，  Ｊ＝８，６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７，３  （ｄｄ，  Ｊ＝２，５  ａｎｄ  ８，６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５，７  （ｓ，  １Ｈ），  ４，４５  （ｔ，  Ｊ＝５，２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３，１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２，７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２，５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２，３  （ｓ，  ３Ｈ），  １  ，９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １  ，８５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１０９】
段階２．１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミンの合成
【０１１０】
【化２０】
2009528315.tif 000022
水（２ｍｌ）および６規定のＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）におけるＮ−（１−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液は、５時間に渡って還流された。混合物は、２０％のＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化され、かつジクロロメタンを用いて抽出された。混合性の有機溶液が、水を用いて洗浄され、Ｎａ２ＳＯ３において乾燥され、ろ過され、かつ乾燥するまで蒸発されて、８０ｍｇの１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミンを油状物として産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ７，７５  （ｄ，  Ｊ＝２，５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７，７  （ｄ，  Ｊ＝８，７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７，５  （ｄｄ，  Ｊ＝２，５  ａｎｄ  ８，７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５，８  （ｓ，  １Ｈ），  ４，１５  （ｔ，  Ｊ＝５，７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２，７  （ｔ，  Ｊ＝５，７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２，６５−２，５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２，３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２，２  （ｍ，  １Ｈ），  １，９５  （ｍ，  １Ｈ），  １，３５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１１１】
（実施例３：４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン  カルボン酸エチルの合成）
段階１Ａ：酢酸Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジド（Ｖ）の合成
【０１１２】
【化２１】
2009528315.tif 000023
Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンが、希釈したＮａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌの飽和溶液および４０ｍｌの水）とＡｃＯＥｔとの間において分離することによって、その塩酸塩（１０．０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）から分離された。水性層は、もう２回、ＡｃＯＥｔを用いて抽出され、有機層が乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒が減圧条件下において除去され、かつ残余物が無水トルエン（１００ｍｌ）に吸収された。この溶液に対して、無水酢酸（４．７８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられ、かつ反応混合物が室温において１５分間に渡って攪拌された。軽質石油（５０ｍｌ）が加えられ、混合物が冷却装置において冷却され（−２０℃）、かつ結果として生じる結晶が焼結ガラス漏斗に回収され、かつ冷却石油エーテルを用いて洗浄された。ＭｅＯＨからの再結晶化によって、融点１７９−１８２℃（ｌｉｔ．１６８−１７１℃）の（Ｖ）（８．３０ｇ、８１％）が光沢のある白色の結晶として産生された。ＴＬＣ  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９：１。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （％）：  ２２２／２２０／２１８  （Ｗ，  ３／２２／３４），  １７８  （６４），  １７６  （１００），  １６０  （２０），  ４３  （９４）。
主要な異性体（割合は約９：１）のＮＭＲシグナルのみが示される：
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  （ｐｐｍ）  ９．６９  （ｄ，  １１−１，  ＮＨ−ＣＯ，  ３Ｊ  ＝  ２，０  Ｈｚ）， ８．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ−ＮＨ，  ３Ｊ  ＝２．０  Ｈｚ），  ７．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ  １−１−５，  ３Ｊ（Ｈ５，１−１６）  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ  Ｈ−２，  ４Ｊ（Ｈ２，Ｈ６）  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ６．６６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ  Ｈ−６，  ４３（Ｈ２，１４６）  ２．５  Ｈｚ，  ３Ｊ（Ｈ５，Ｈ６）  ＝  ８．８  Ｈｚ），  １．９０  （ｓ，  ３１−１，  Ｍｅ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６２：  Ｓ  （ｐｐｍ）  １６９，２  （Ｃ＝Ｏ），  １４９．６  （Ｐｈ  Ｃ−Ｉ），  １３１．２  （Ｐｈ  Ｃ−３），  １３０．５  （Ｐｈ  Ｃ−  ５），  １１９．１  （Ｐｈ  Ｃ−４），  １１２．９  （Ｐｈ  Ｃ−２＊），  １１２．４  （Ｐｈ  Ｃ−６＊），  ２０．６  （Ｍｅ）。
【０１１３】
段階２Ａ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（ＶＩ）の合成
【０１１４】
【化２２】
2009528315.tif 000024
（Ｖ）（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（２．９７ｇ  ２２．８ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ＰＣｌ３（３．１３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。混合物が、１．５時間に渡って５０℃まで加温され、氷水（１５０ｍｌ）の中に注がれ、かつ結果として生じる沈殿物が焼結ガラス漏斗上に回収され、かつＥｔＯＨから再結晶化されて、融点２０８−２１１℃（ｌｉｔ．２０８−２０９℃）、ＴＬＣ  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの（ＶＩ）（２．２９ｇ、４１％）を、白色の結晶として産生した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （％）：  ２４６／２４４／２４２  （Ｍ＋，  １１／５９／１００），  ２０７  （３２），  １４７  （２０），  １４５  （３４），  １１１  （２０），  １０９  （２３），  ７５  （２０）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣＩ３）：  Ｓ  （ｐｐｍ）  １１．７２  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ  Ｈ−５，  ３Ｊ（Ｈ５，Ｈ６）  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ  １１−２，  ４Ｊ（Ｈ２，Ｈ６）  −  ２．５  Ｈｚ），  ７．２６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｐｈ  Ｈ−６，  ４Ｊ（Ｈ２，Ｈ６）  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ３Ｊ（Ｈ５，Ｈ６）  ＝  ８３  Ｈｚ）， ５．６３  （ｓ，  １Ｈ，  ４−Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ，  ５−Ｍｅ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：  ６  （ｐｐｍ）  １６３．１  （Ｐｚ  Ｃ−３），  １４１．２  （Ｐｚ  Ｃ−５），  １３７．９  （Ｐｈ  Ｃ−１），  １３３．１  （Ｐｈ  Ｃ−３），  １３１．４  （Ｐｈ  Ｃ−４），  １３１．０  （Ｐｈ  Ｃ−５），  １２６．１  （Ｐｈ  Ｃ−２），  １２３．６  （Ｐｈ  Ｃ−６２，  ９４．５  （Ｐｚ  Ｃ−  ４２，  １２．７  （５−Ｍｅ）。
【０１１５】
段階３Ａ．３−（２−クロロエトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１１６】
【化２３】
2009528315.tif 000025
無水ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）における、１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（０．２９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．２μｌ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．１８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物が、一昼夜室温において攪拌された。溶媒が減圧条件下において蒸発され、かつ粗製残余物が水／ジクロロメタンの間において分離された。有機抽出物は、水を用いて洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４において乾燥され、かつ減圧条件下において濃縮されて、３−（２−クロロエトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールと対応する０．３３ｇの油状化合物、および開始物質を得た。ヘキサンが混合物に対して加えられかつ１０分間に渡って攪拌され、未反応の開始物質に対応する溶性の物質がろ過によって除去され、かつろ過物が、乾燥するまで蒸発されて、０．１９ｇの３−（２−クロロエトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３２  δ  ｐｐｍ：  ７，５５  （ｄ，  Ｊ＝２，５Ｈｚ，  １Ｈ２，  ７，５  （ｄ，  Ｊ＝８，７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７，３  （ｄｄ，  Ｊ＝２，５  ａｎｄ  ８，７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５，７  （ｓ，  １Ｈ），  ４，４５  （ｔ，  Ｊ＝５，９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３，８  （ｔ，  Ｊ＝５，９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２，３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１１７】
段階４Ａ．４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン  カルボン酸エチルの合成
【０１１８】
【化２４】
2009528315.tif 000026
無水ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）における、３−（２−クロロエトキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸エチル（０．１１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物が、乾燥窒素雰囲気において一昼夜８５℃に加温され、かつそれから付加的に乾燥窒素雰囲気において１６時間に渡って９５度に加温された。溶媒が、減圧条件下において蒸発され、粗製残余物が水／酢酸エチルにおいて分離された。混合性の有機抽出物が水を用いて洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４において乾燥され、かつ減圧条件下において濃縮されて、粗製油状物を得た。当該粗製油状物は、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（８：２の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製されて、６９ｍｇの４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン  カルボン酸エチルを、無色の油状物として産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：  ７，５５  （ｄ，  Ｊ＝２，５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７，５  （ｄ， Ｊ＝８，６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７，３−７，２  （ｄｄ  ＋  ｓｏｌｖｅｎｔ，  Ｊ＝２，５  ａｎｄ  ８，６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５，７  （ｓ，  １Ｈ），  ４，４  （ｂｍ，  ２Ｈ），  ４，１５  （ｑ，  Ｊ＝７，１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３，６  （ｂｍ，  ４Ｈ），  ２，９−２，６  （ｂｍ，  ６Ｈ２，  ２，３  （ｓ，  ３Ｈ２，  １，２５  （ｔ， Ｊ＝７，ｌＨｚ，  ３Ｈ）。
【０１１９】
（実施例４：１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタンオン）
【０１２０】
【化２５】
2009528315.tif 000027
油状物、収量１７％。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３２  δ  ｐｐｍ：  ７，５５  （ｄ，  Ｊ＝２，３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７，５  （ｄ，  Ｊ＝８，６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７，３−７，２  （ｄｄ  ＋  ｓｏｌｖｅｎｔ，  Ｊ＝２，３  ａｎｄ  ８，６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５，７  （ｓ，  １Ｈ），  ４，４  （ｂｍ，  ２Ｈ），  ３，６  （ｂｍ，  ４Ｈ），  ２，９−２，６  （ｂｍ，  ６Ｈ），  ２，３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２，１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１２１】
表に載せられている以下の実施例５〜１３は、実施例３に記載されている調製に基づく類似の方法において、すべて調製されている。
【０１２２】
【表１】
2009528315.tif 000028
【０１２３】
【表２】
2009528315.tif 000029
【０１２４】
（生物学的活性）
本発明のいくつかの代表的な化合物は、シグマ（シグマ−１およびシグマ−２）阻害剤としてのそれらの活性について試験された。続きの手順は、以下の通りである。
【０１２５】
シグマ−１
脳膜調製およびσ１−受容体に対する結合アッセイが、いくつかの改良を加えて、（DeHaven-Hudkins et al., 1992）に記載されているように実施された。要約すると、テンジクネズミの脳が、キネマティカポリトロン（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）  ＰＴ  ３０００用いて、１分間に１５００回転において３０秒間に渡って、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、０．３２Ｍのショ糖、ｐＨ７．４の１０倍量（ｗ／ｖ）にホモジナイズされた。ホモジェネートは、１０００ｇにおいて１０分間に渡って４℃において遠心分離され、かつ上清が、４８０００ｇにおいて１５分間に渡って４℃においてふたたび遠心分離された。ペレットは、１０倍量のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁され、３０分間に渡って３７℃においてインキュベートされ、かつ４８０００ｇにおいて２０分間に渡って４℃において遠心分離された。これに続いて、ペレットは、新しいＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁され、かつ使用するまで氷上に保管された。
【０１２６】
アッセイチューブのそれぞれには、１０μＬの［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（０．５ｎＭの最終濃度）、１ｍＬの最終アッセイ量およびおよそ３０ｍｇ組織純量／ｍＬの最終組織濃度になるまで９００μＬの組織懸濁液を入れた。非特異的結合は、最終濃度が１μＭのハロペリドールの添加によって規定された。すべてのチューブは、シュライヒャーアンドシュル（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  Ｓｃｈｕｅｌｌ）  ＧＦ  ３３６２ガラス繊維フィルタ（事前に少なくとも１時間に渡って０．５％のポリエチレンイミン溶液に浸した）を通して急速ろ過によって反応を停止する前に、３７℃において１５０分間に渡ってインキュベートされた。フィルタは、それから、４ｍＬの冷やしたＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）を用いて４回、洗浄された。シンチレーションカクテルの添加に続いて、試料は放置されて、一昼夜に渡って平衡化された。拘束された放射性の量は、ウォーレスウィンスペクトラル（Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ）  １４１４液体シンチレーションカウンターを用いた、液体シンチレーション分析によって決定された。タンパク質の濃度は、Lowry et al. (1951 )の方法によって決定された。
【０１２７】
シグマ−２
σ２−受容体に対する結合調査は、いくつかの改良を加えて、（Radesca et al., 1991）に記載されているように実施される。要約すると、シグマ受容体１型（σ１）ノックアウトマウス由来の脳が、ポッターエルベージェム（Ｐｏｔｔｅｒ  Ｅｌｖｅｈｊｅｍ）  ホモジナイザー（１分間に５００回転において１０工程）を用いて、１０ｍＬ／ｇ組織純量の量の、３２０ｍＭのショ糖を含む１０ｍＭの氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４（Ｔｒｉｓ−ショ糖緩衝液）においてホモジナイズされる。ホモジェネートは、それから、１０００ｇにおいて１０分間に渡って４℃において遠心分離され、かつ上清が取り除かれる。ペレットは、２ｍＬ／ｇの氷冷したＴｒｉｓ−ショ糖緩衝液において、ボルテックスによって再懸濁され、かつ１０００ｇにおいて１０分間に渡ってふたたび遠心分離される。１０００ｇの複合上清は、３１０００ｇにおいて１５分間に渡って４℃において遠心分離される。ペレットは、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４の３ｍＬ／ｇにおいてボルテックスによって懸濁され、かつ懸濁液は１５分間に渡って２５℃に保たれる。３１０００ｇにおける１５分間に渡る遠心分離に続いて、ペレットは、穏やかなポッターエルベージェムホモジナイズによって、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４について１．５３ｍＬ／ｇの量まで再懸濁される。
【０１２８】
アッセイチューブに、１０μＬの［３Ｈ］−ＤＴＧ（３ｎＭの最終濃度）、０．５ｍＬの最終アッセイ量まで４００μＬの組織懸濁液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０について５．３ｍＬ／ｇ）を入れる。非特異的結合は、１μＭの最終濃度のハロペリドールの添加によって規定される。すべてのチューブは、シュライヒャーアンドシュル  ＧＦ  ３３６２ガラス繊維フィルタ（事前に少なくとも１時間に渡って０．５％のポリエチレンイミン溶液に浸した）を通して急速ろ過によって反応を停止する前に、２５℃において１２０分間に渡ってインキュベートされる。フィルタは、冷やしたＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ８．０）の５ｍＬの量を用いて３回、洗浄される。シンチレーションカクテルの添加に続いて、試料は、放置されて、一昼夜に渡って平衡化される。拘束された放射性の量が、ウォーレスウィンスペクトラル  １４１４  液体シンチレーションカウンターを用いた、液体シンチレーション分析によって決定される。タンパク質の濃度は、Lowry et al. (1951 )の方法によって決定される。
【０１２９】
（参考文献）
DeHaven-Hudkins, D. L., L. C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, "Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain", Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Radesca, L., W. D. Bowen, and L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991 , Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1- pyrrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34, 3065- 3074.
Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gimenez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernandez E., Perez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu Ll., 2003, Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I (Sigmal ) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196.
Lowry, O. H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, and RJ. Randall, 1951 , Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.。
【０１３０】
シグマ−１受容体に関して得られたいくつかの結果が表（Ｉ）に示される。
【０１３１】
【表３】
2009528315.tif 000030
【０１３２】
（カプサイシン誘導異痛症のモデルにおけるフォンフレイ（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）糸状体を用いたインビボ実験）
このモデルは、国際公開第２００６／０１０５８７  Ａ１号パンフレットの実験の部分、実施例１および２（引用によって当該記載が本明細書に組み込まれる）において詳細に説明されている。従って、カプサイシンが実験動物に注射されて、異痛症に続く急激な痛みを生成する。
【０１３３】
要約すると、慣化したマウスが、まず試験化合物を用いて処理された（または対照において、処理されない）。それから、カプサイシン（１％のＤＭＳＯ）が、それらの足に注射され、結果として処理された足に痛みを生じさせた。処理された足は、それから器械刺激によって処理され、かつ足が引っ込められるまでの待ち時間が測定された。
【０１３４】
実施例６に係る化合物が試験され、かつ７７％の痛覚消失が１６ｍｇの濃度のカプサイシンにおいて達成された。
【国際調査報告】
2009528315.tif 000044
2009528315.tif 000045
2009528315.tif 000046
2009528315.tif 000047