(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2009534406.tif 000079［式中、Ｚ、Ｘ、Ｊ、Ｒ２およびＷは本明細書に示す通りである］で表される化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩に向けたものであり、これらは蛋白質チロシンキナーゼ、特にｃ−ｆｍｓキナーゼを阻害する。また、式（Ｉ）で表される化合物を用いて自己免疫病および炎症性要素を伴う病気を治療、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病からの転移を治療、および腫瘍転移または変形性関節症が原因の骨格痛または内蔵、炎症および神経原性疼痛を包含する痛みばかりでなく骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気（関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移を包含）を治療する方法も提供する。
2009534406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009534406.tif 000056
［式中、
Ｗは、
【化２】
2009534406.tif 000057
であり；かつ
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣ（１−４）アルキル、ＳＯＣ（１−４）アルキル、ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−Ｃ（１−３）アルキル、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ≡ＣＲｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒｄは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｆは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；そして
Ｒｇは、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ（１−３）アルキルおよびＣ（１−４）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ３であり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、
【化３】
2009534406.tif 000058
であり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ（１−６）アルキル、−ＯＣ（１−４）アルキル、−ＣＮ、−ＮＡ３Ａ４、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２−ＮＡ３Ａ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＣＯＮＡ３Ａ４、−ＣＨ２ＯＣ（１−４）アルキル、−ＯＣ（１−４）アルキルＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ（１−４）アルキル）ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、
−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ３Ａ４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルまたは［１，３，４］チアジアゾリルであり；
Ａ３は、−Ｃ（１−４）アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＲａであり；
Ａ４は、−Ｃ（１−４）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣ（１−４）アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキルであるか；あるいは
Ａ３とＡ４が一緒になって下記：
【化４】
2009534406.tif 000059
から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒａａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；そして
Ｒｂｂは、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルである］
で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗが
【化５】
2009534406.tif 000060
であり；
Ｒ２が
【化６】
2009534406.tif 000061
であり；
Ｘが
【化７】
2009534406.tif 000062
であり；
Ｒ５がＨ、−Ｃ（１−６）アルキル、フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ピリジル、イミダゾリル、−ＣＨ２ＮＡ３Ａ４または−ＣＨ２ＯＲａであり；かつ
Ａ３が−ＣＨ３であり；
Ａ４が−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；あるいは
Ａ３とＡ４が一緒になって下記
【化８】
2009534406.tif 000063
から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；
ＲａがＨまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり；
Ｒｂｂが−Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＯＣＨ３である；
請求項１記載の化合物ばかりでなくこれの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が
【化９】
2009534406.tif 000064
であり；
Ｘが
【化１０】
2009534406.tif 000065
であり；
Ｒ５が−Ｃ（１−３）アルキル、−ＣＨ２ＮＡ３Ａ４または−ＣＨ２ＯＲａであり；かつＡ３が−ＣＨ３であり；
Ａ４が−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；あるいは
Ａ３とＡ４が一緒になって下記：
【化１１】
2009534406.tif 000066
から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；
ＲａがＨまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり；
Ｒｂｂが−Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＯＣＨ３である；
請求項２記載の化合物ばかりでなくこれの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｗが
【化１２】
2009534406.tif 000067
であり；
Ｒ２が
【化１３】
2009534406.tif 000068
であり；
Ｘが
【化１４】
2009534406.tif 000069
である；
請求項３記載の化合物ばかりでなくこれの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｗが
【化１５】
2009534406.tif 000070
であり；
Ｒ２が
【化１６】
2009534406.tif 000071
であり；
Ｘが
【化１７】
2009534406.tif 000072
である；
請求項４記載の化合物ばかりでなくこれの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式Ｉ
【化１８】
2009534406.tif 000073
［式中、
Ｗは、
【化１９】
2009534406.tif 000074
であり；
Ｒ２は、
【化２０】
2009534406.tif 000075
であり；
Ｚは、Ｈであり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、
【化２１】
2009534406.tif 000076
であり；
Ｒ５は、−Ｃ（１−３）アルキル、−ＣＨ２ＮＡ３Ａ４または−ＣＨ２ＯＲａであり；かつ
Ａ３は、−ＣＨ３であり；
Ａ４は、−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；あるいは
Ａ３とＡ４が一緒になって下記：
【化２２】
2009534406.tif 000077
から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；
Ｒａは、Ｈまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり；
Ｒｂｂは、−Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＯＣＨ３である］
で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
下記：
【化２３】
2009534406.tif 000078
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択される化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項９】
製薬学的に許容される担体および請求項１記載の少なくとも１種の化合物を約０．５ｍｇから約１０ｇ含有して成る製薬学的投薬形態物。
【請求項１０】
非経口または経口投与に適した請求項９記載の投薬形態物。
【請求項１１】
蛋白質チロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを有効阻害量の請求項１記載の少なくとも１種の化合物と接触させることを含んで成る方法。
【請求項１２】
前記蛋白質チロシンキナーゼがｃ−ｆｍｓである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物における炎症を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１４】
哺乳動物における癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１５】
哺乳動物における心臓血管疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１６】
哺乳動物における糸球体腎炎、炎症性腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症またはアルツハイマー型認知症を包含する炎症性要素を伴う病気を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１７】
哺乳動物における腫瘍転移または変形性関節症によって引き起こされる骨格痛または内臓、炎症および神経原性疼痛を包含する痛みを治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１８】
骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気［関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移を包含］を治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１９】
卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病を治療しかつそれらからの転移を防止する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２０】
自己免疫病、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症またはブドウ膜炎を治療する方法であって、前記治療を必要としている哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００６年４月２０日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／７９３，６６７（これの内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）による優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として機能する新規な化合物に関する。より詳細には、本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として機能する新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
蛋白質キナーゼは、アデノシンの５’−三燐酸塩（ＡＴＰ）から末端の燐酸塩が蛋白質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基が有するヒドロキシ基に移る転移に触媒作用を及ぼすことによってシグナル伝達経路の鍵となる成分として働く酵素である。結果として、蛋白質キナーゼの阻害剤および基質は蛋白質キナーゼ活性化の生理学的因果関係を評価するための価値有るツールである。哺乳動物における正常または変異蛋白質キナーゼの過剰発現または不適切な発現が癌および糖尿病を包含するいろいろな病気の発症に重要な役割を果たしていることが立証されている。
【０００４】
蛋白質キナーゼは下記の２種類に分類分け可能である：チロシン残基を優先的に燐酸化するキナーゼ（蛋白質チロシンキナーゼ）およびセリンおよび／またはトレオニン残基を優先的に燐酸化するキナーゼ（蛋白質セリン／トレオニンキナーゼ）。蛋白質チロシンキナーゼは細胞の増殖および分化の刺激から細胞増殖の阻止に及ぶ範囲の多様な機能を果たす。それらは受容体蛋白質チロシンキナーゼまたは細胞内蛋白質チロシンキナーゼのいずれかとして分類分け可能である。受容体蛋白質チロシンキナーゼは２０種類のサブファミリーに分配され、それらは細胞外リガンド結合領域および細胞内触媒作用領域を有することに加えて固有のチロシンキナーゼ活性を有する。
【０００５】
上皮細胞増殖因子（“ＥＧＦ”）ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（これにはＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕおよびＨＥＲ−３受容体が含まれる）は、細胞外結合領域、膜領域および細胞内細胞質触媒作用領域を含有する。受容体の結合によって多数の細胞内チロシンキナーゼ依存燐酸化プロセスが開始し、その結果として最終的に腫瘍遺伝子転写がもたらされる。乳癌、結腸直腸癌および前立腺癌が前記ファミリーの受容体に関係している。
【０００６】
インスリン受容体（“ＩＲ”）とインスリン様増殖因子Ｉ受容体（“ＩＧＦ−１Ｒ”）は構造および機能的に関係しているが、異なる生物学的効果を及ぼす。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は乳癌に関係している。
【０００７】
血小板由来増殖因子（“ＰＤＧＦ”）受容体は増殖、移動および生存を包含する細胞反応を媒介し、それにはＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）およびｃ−ｆｍｓが含まれる。このような受容体はアテローム性動脈硬化症、線維症および増殖性硝子体網膜症の如き病気に関係している。
【０００８】
線維芽細胞増殖因子（“ＦＧＲ”）受容体は、血管の形成、手足の成長およびいろいろな種類の細胞の増殖および分化に関与する４種類の受容体で構成されている。
【０００９】
卵巣癌を包含するいろいろな腫瘍が内皮細胞の効力のあるマイトジェンである血管内皮
増殖因子（“ＶＥＧＦ”）を多量に産生する。ＶＥＧＦの公知受容体はＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と表示される。関連した群の受容体であるｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２キナーゼが血管内皮および造血細胞内で同定された。ＶＥＧＦ受容体は脈管形成および血管新生に関係している。
【００１０】
細胞内蛋白質チロシンキナーゼはまた非受容体型蛋白質チロシンキナーゼとしても知られる。そのようなキナーゼが２４種類以上同定されかつ１１種類のサブファミリーに分類分けされた。セリン／トレオニン蛋白質キナーゼは、細胞蛋白質チロシンキナーゼと同様に、主に細胞内に存在する。
【００１１】
糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼病、統合失調症、関節リウマチ、心臓血管疾患および癌が蛋白質チロシンキナーゼの活性が異常であることに関連して発症する疾患の例である。このように、効力のある選択的低分子蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性が存在する。特許文献１、２、３、４、５、６および７がそのような阻害剤を合成しようとして最近行われた試みを示すものである。
【特許文献１】米国特許第６，３８３，７９０号
【特許文献２】米国特許第６，３４６，６２５号
【特許文献３】米国特許第６，２３５，７４６号
【特許文献４】米国特許第６，１００，２５４号
【特許文献５】ＰＣＴ国際出願ＷＯ０１／４７８９７
【特許文献６】ＰＣＴ国際出願ＷＯ００／２７８２０
【特許文献７】ＰＣＴ国際出願ＷＯ０２／０６８４０６
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの効力のある阻害剤を提供することでそのような現在必要とされている効力のある選択的蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性を取り扱うものである。本発明は式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2009534406.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｗは、
【００１５】
【化２】
2009534406.tif 000004
【００１６】
であり；かつ
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣ（１−４）アルキル、ＳＯＣ（１−４）アルキル、ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−Ｃ（１−３）アルキル、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ≡ＣＲｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒｄは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｆは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；そして
Ｒｇは、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ（１−３）アルキルおよびＣ（１−４）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ３であり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、
【００１７】
【化３】
2009534406.tif 000005
【００１８】
であり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ（１−６）アルキル、−ＯＣ（１−４）アルキル、−ＣＮ、−ＮＡ３Ａ４、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２−ＮＡ３Ａ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＣＯＮＡ３Ａ４、−ＣＨ２ＯＣ（１−４）アルキル、−ＯＣ（１−４）アルキルＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ（１−４）アルキル）ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ３Ａ４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルまたは［１，３，４］チアジアゾリルであり；
Ａ３は、−Ｃ（１−４）アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＲａであり；
Ａ４は、−Ｃ（１−４）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ
２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣ（１−４）アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキルであるか；あるいは
Ａ３とＡ４が一緒になって下記：
【００１９】
【化４】
2009534406.tif 000006
【００２０】
から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒａａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；そして
Ｒｂｂは、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。
【００２１】
本明細書および本出願の全体に渡って変項、例えばＲａなどが式Ｉの態様の中に２回以上現れる場合にはいつでも、そのような置換基の各々を独立して定義する。本明細書および本出願の全体に渡って用語“Ｍｅ”、“Ｅｔ”、“Ｐｒ”および“Ｂｕ”はそれぞれメチル、エチル、プロピルおよびブチルを指す。
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は式Ｉ：
【００２３】
【化５】
2009534406.tif 000007
【００２４】
［式中、
Ｗは、
【００２５】
【化６】
2009534406.tif 000008
【００２６】
であり；かつ
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣ（１−４）アルキル、ＳＯＣ（１−４）アルキル、ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−Ｃ（１−３）アルキル、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ≡ＣＲｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒｄは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｆは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；そして
Ｒｇは、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、シクロアルキル（シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含）、スピロ置換シクロアルケニル（スピロ［２．５］オクト−５−エニル、スピロ［３．５］ノノ−６−エニル、スピロ［４．５］デコ−７−エニルおよびスピロ［５．５］ウンデコ−２−エニルを包含）、ヘテロシクリル（ピペリジニルを包含）、スピロ置換ピペリジニル（３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカニルおよび８−アザ−スピロ［４．５］デカニルを包含）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ（１−３）アルキルおよびＣ（１−４）アルキルの中の各々の１または２個で置換されていてもよく（前記置換されているシクロアルキルには４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４，４−ジエチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル、４−エチルシクロヘキセニル、４−ｎ−プロピルシクロヘキセニル、４−イソ−プロピルシクロヘキセニルおよび４−ｔ−ブチルシクロヘキセニルが含まれ；前記置換されているピペリジニルには４−メチルピペリジニル、４−エチルピペリジニル、４−（１’ヒドロキシエト−２’イル）ピペリジニルおよび４，４ジメチルピペリジニルが含まれる）；
Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ３であり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、
【００２７】
【化７】
2009534406.tif 000009
【００２８】
であり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ（１−６）アルキル、−ＯＣ（１−４）アルキル、−ＣＮ、−ＮＡ３Ａ４、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２−ＮＡ３Ａ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＣＯＮＡ３Ａ４、−ＣＨ２ＯＣ（１−４）アルキル、−ＯＣ（１−４）アルキルＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（１−４）アルキル、−Ｎ（Ｃ（１−４）アルキル）ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ３Ａ４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ
２ＣＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルまたは［１，３，４］チアジアゾリルであり；
Ａ３は、−Ｃ（１−４）アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＲａであり；
Ａ４は、−Ｃ（１−４）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を包含）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（１−４）アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３を包含）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣ（１−４）アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ３を包含）または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３を包含）であるか；あるいは
Ａ３とＡ４が一緒になって下記：
【００２９】
【化８】
2009534406.tif 000010
【００３０】
から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒａａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；そして
Ｒｂｂは、Ｈ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。
【００３１】
本発明の好適な態様は、
Ｗが
【００３２】
【化９】
2009534406.tif 000011
【００３３】
であり；
Ｒ２が
【００３４】
【化１０】
2009534406.tif 000012
【００３５】
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
【００３６】
【化１１】
2009534406.tif 000013
【００３７】
であり；
Ｒ５がＨ、−Ｃ（１−６）アルキル、フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ピリジル、イミダゾリル、−ＣＨ２ＮＡ３Ａ４または−ＣＨ２ＯＲａであり；かつ
Ａ３が−ＣＨ３であり；
Ａ４が−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；あるいは
Ａ３とＡ４が一緒になって下記：
【００３８】
【化１２】
2009534406.tif 000014
【００３９】
から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；
ＲａがＨまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり；
Ｒｂｂが−Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＯＣＨ３である；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
【００４０】
本発明の別の態様は、
Ｗが
【００４１】
【化１３】
2009534406.tif 000015
【００４２】
であり；
Ｒ２が
【００４３】
【化１４】
2009534406.tif 000016
【００４４】
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
【００４５】
【化１５】
2009534406.tif 000017
【００４６】
であり；
Ｒ５が−Ｃ（１−３）アルキル、−ＣＨ２ＮＡ３Ａ４または−ＣＨ２ＯＲａであり；かつＡ３が−ＣＨ３であり；
Ａ４が−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；あるいは
Ａ３とＡ４が一緒になって下記：
【００４７】
【化１６】
2009534406.tif 000018
【００４８】
から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；
ＲａがＨまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり；
Ｒｂｂが−Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＯＣＨ３である；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
【００４９】
本発明の別の態様は、
Ｗが
【００５０】
【化１７】
2009534406.tif 000019
【００５１】
であり；
Ｒ２が
【００５２】
【化１８】
2009534406.tif 000020
【００５３】
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
【００５４】
【化１９】
2009534406.tif 000021
【００５５】
である；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
【００５６】
本発明の別の態様は、
Ｗが
【００５７】
【化２０】
2009534406.tif 000022
【００５８】
であり；
Ｒ２が
【００５９】
【化２１】
2009534406.tif 000023
【００６０】
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
【００６１】
【化２２】
2009534406.tif 000024
【００６２】
である；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
【００６３】
本発明の別の態様は、
Ｗが
【００６４】
【化２３】
2009534406.tif 000025
【００６５】
であり；
Ｒ２が
【００６６】
【化２４】
2009534406.tif 000026
【００６７】
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
【００６８】
【化２５】
2009534406.tif 000027
【００６９】
であり；
Ｒ５が−Ｃ（１−３）アルキル、−ＣＨ２ＮＡ３Ａ４または−ＣＨ２ＯＲａであり；かつＡ３が−ＣＨ３であり；
Ａ４が−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；あるいは
Ａ３とＡ４が一緒になって下記：
【００７０】
【化２６】
2009534406.tif 000028
【００７１】
から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；
ＲａがＨまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり；
Ｒｂｂが−Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＯＣＨ３である；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
【００７２】
本発明の別の態様を実施例番号１、２、３、４、５およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩およびこれらの任意組み合わせで構成させる。
【００７３】
本発明は、また、哺乳動物に式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することによって蛋白質チロシンキナーゼの活性を阻害する方法にも関する。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。
【００７４】
本発明は、式Ｉで表されるあらゆる化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体形態物ばかりでなくこれらのラセミ混合物も包含すると考えている。加うるに、式Ｉで表される化合物の数種はプロドラッグ、即ち作用薬に比べて優れた送達能力および治療価値を有する作用薬誘導体であり得る。プロドラッグは生体内の酵素または化学プロセスによって有効薬剤に変化する。
【００７５】
Ｉ．  定義
用語“アルキル”は、特に明記しない限り炭素原子数が１２以下、好適には炭素原子数が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指し、これには、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが含まれる。
【００７６】
用語“シクロアルキル”は、炭素原子数が３から８の飽和もしくは部分不飽和環を指す。その環に場合によりアルキル置換基が４個以下の数で存在していてもよい。例にはシクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよび４，４−ジメチルシクロヘキセニルが含まれる。
【００７７】
用語“アルキルアミノ”は、アルキル置換基を１個有しかつアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。
【００７８】
用語“アルコキシ”は、酸素原子と結合している特に明記しない限り炭素原子数が１２以下の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシが含まれる。
【００７９】
用語“スピロ置換シクロアルケニル”は、１個の炭素原子を共有しかつ環の中の少なくとも一方が部分不飽和である１対のシクロアルキル環、例えば：
【００８０】
【化２７】
2009534406.tif 000029
【００８１】
などを指す。
【００８２】
用語“スピロ置換ヘテロシクリル”は、１個の炭素原子を共有しているヘテロシクリルとシクロアルキル環、例えば：
【００８３】
【化２８】
2009534406.tif 000030
【００８４】
などを指す。
【００８５】
ＩＩ．  治療用途
前記式Ｉで表される化合物は蛋白質チロシンキナーゼ、例えばｃ−ｆｍｓなどの効力のある新規な阻害剤に相当し、そのようなキナーゼの作用が原因で生じる疾患の予防および治療で用いるに有用であり得る。
【００８６】
本発明は、また、蛋白質チロシンキナーゼを阻害する方法も提供し、この方法は、前記蛋白質チロシンキナーゼを有効阻害量の式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。本発明の化合物はまたＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性の阻害剤でもある。蛋白質チロシンキナーゼを阻害する１つの態様では、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種を公知のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせる。
【００８７】
本発明のいろいろな態様において、前記式Ｉで表される化合物で阻害する蛋白質チロシンキナーゼは細胞内、哺乳動物内または生体外に存在する。哺乳動物（ヒトを包含）の場合、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に許容される形態物を治療的に有効な量で投与する。
【００８８】
本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを包含）における癌を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物の製薬学的に許容される組成物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。典型的な癌には、これらに限定するものでないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病が含まれる。本発明は、また、骨髄線維症を包含する特定の前癌病変を治療する方法も提供する。本発明の１つの態様では、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を有効量の化学療法薬と組み合わせて有効量で投与する。
【００８９】
本発明は、更に、これらに限定するものでないが、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病を包含する癌に起因する転移を治療および防止する方法も提供する。
【００９０】
本発明は、更に、骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気［関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移（これらに限定するものでないが、乳癌、前立腺癌および結腸癌を包含する癌の場合にしばしば起こる如き）を包含］を治療する方法も提供
する。
【００９１】
本発明は、また、痛み、特に腫瘍の転移または変形性関節症によって引き起こされる骨格痛ばかりでなく内臓、炎症および神経原性疼痛を治療する方法も提供する。
【００９２】
本発明は、また、哺乳動物（ヒトを包含）における心臓血管、炎症および自己免疫性疾患を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に許容される形態物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。炎症性要素を伴う病気の例には、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症またはアルツハイマー型認知症が含まれる。それらを本発明の化合物で有効に治療することができる。有効に治療可能な他の病気には、これらに限定するものでないが、アテローム性動脈硬化症および心臓肥大が含まれる。
【００９３】
また、自己免疫病、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症またはブドウ膜炎なども本発明の化合物で治療可能である。
【００９４】
本明細書で用いる如き用語“治療的に有効な量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき病気または障害の軽減、予防、治療または症状の発症もしくは進行の遅延を包含）を引き出す量を意味する。
【００９５】
本発明の化合物を蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として用いる時、これを約０．５ｍｇから約１０ｇ、好適には約０．５ｍｇから約５ｇの投薬範囲内の有効量で日に１回または分割して投与してもよい。その投薬量は投与経路、受益者の健康、体重および年齢、治療頻度および同時治療および非関連治療の存在の如き要因の影響を受けるであろう。
【００９６】
また、本発明の化合物またはこれの製薬学的組成物の治療的に有効な量は所望効果に応じて多様であることも当技術分野の技術者に明らかである。従って、当技術分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、かつ最適な投薬量は使用する個々の化合物、投与様式、製剤の濃度および病気状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の被験体に関連した要因の結果として投与量を適切な治療レベルに調整する必要もあり、そのような要因には、被験体の年齢、体重、食事および投与時間が含まれる。従って、この上に示した投薬量は平均的な症例の典型である。勿論、投薬量の範囲を高くするか或は低くする方が有利である個々のケースも存在する可能性があり、それも本発明の範囲内である。
【００９７】
前記式Ｉで表される化合物は公知の製薬学的に許容される担体のいずれかを含有して成る製薬学的組成物に構築可能である。典型的な担体には、これらに限定するものでないが、適切な溶媒、分散用媒体、被膜、抗菌剤、抗菌・カビ剤および等張剤のいずれも含まれる。本製剤の成分になり得る典型的な賦形剤には、また、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤も含まれる。
【００９８】
前記式Ｉで表される化合物の製薬学的に許容される塩には、無機もしくは有機酸もしくは塩基から生じる通常の無毒の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、しゅう酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、硫酸塩お
よび酒石酸塩が含まれる。塩基塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩など、およびアミノ酸、例えばアルギニンなどとの塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基に第四級化を例えばアルキルハライドなどを用いて受けさせることも可能である。
【００９９】
本発明の製薬学的組成物は、これの意図した目的を達成する如何なる手段で投与されてもよい。その例には、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔または眼経路による投与が含まれる。投与を経口経路で交互または同時に実施することも可能である。非経口投与に適した製剤には、本活性化合物の水溶性形態物、例えば水溶性塩などが入っている水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース−水溶液、等張性炭水化物溶液およびシクロデキストリン包接錯体が含まれる。
【０１００】
本発明は、また、製薬学的組成物の製造方法も包含し、この方法は、製薬学的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含んで成る。加うるに、本発明は、製薬学的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することで作られた製薬学的組成物も包含する。本明細書で用いる如き用語“組成物”は、これに指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含させることを意図する。
【０１０１】
多形体および溶媒和物
その上、本発明の化合物は１種以上の多形もしくは非晶形態も取り得、このように、それらを本発明の範囲に包含させることを意図する。加うるに、本化合物は溶媒和物、例えば水との溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒との溶媒和物も形成する可能性がある。本明細書で用いる如き用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。そのような物理的結合は、いろいろな度合のイオンおよび共有結合（水素結合を包含）を伴う。ある場合には、そのような溶媒和物を単離することができ、例えば１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれている場合などに単離可能である。用語“溶媒和物”に溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含させることを意図する。適切な溶媒和物の非限定例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。
【０１０２】
本発明はこれの範囲内に本発明の化合物の溶媒和物を包含することを意図する。従って、本発明の治療方法における用語“投与”は、本発明の化合物または具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに含まれるであろうそれらの溶媒和物を用いて本明細書に記述する症候群、疾患または病気を治療、改善または予防する手段を包含する。
調製方法
【０１０３】
【化２９】
2009534406.tif 000031
【０１０４】
スキーム１に、以下に示すスキームで用いるに有用な中間体であるＲｂがＸである式Ｉで表される化合物（Ｘが出発材料として入手可能であるか或は以下に示すスキームに示すようにして調製可能である場合）またはＲｂが脱離基（好適にはブロモ、クロロまたはフルオロ）である式１−６で表される化合物を生じさせるに適した一般的な方法を例示する。このスキームの方法を例示する目的で、ＪがＣＨである化合物に関して反応体および条件を定義する。当技術分野の技術者は、ＪがＮである場合には反応条件を若干修飾しかつ好適な反応体が必要であり得ることを理解するであろう。
【０１０５】
式１−１で表されるアミンは商業的に入手可能であり得るか或は式１−０で表されるニトロ化合物に還元を標準的合成方法（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８４を参照）を用いて受けさせることで得ることができる。好適な条件は、パラジウム触媒を用いた接触水添を適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で実施する条件である。Ｒｂがハロゲンでありかつ式１−１で表されるアミンとして入手することができない場合には、ニトロの還元を鉄または亜鉛を用いて適切な溶媒、例えば酢酸など中で実施するか或は鉄と塩化アンモニウムを用いてエタノールと水中で実施してもよい。
【０１０６】
Ｒ２がシクロアルキルである式１−２で表される化合物は、式１−１で表されるアミノ化合物にオルソハロゲン化、好適には臭素化を受けさせた後に中間体であるハロ化合物にホウ素酸またはホウ素酸エステル（鈴木反応、Ｒ２ＭがＲ２Ｂ（ＯＨ）２またはホウ素酸エステルの場合、Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５：２４５７（１９９５）；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｓｔａｎｇ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８）を参照）または錫反応体（スティル反応、Ｒ２ＭがＲ２Ｓｎ（アルキル）３の場合、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、２５：５０８−５２４（１９８６）を参照）を用いた金属触媒使用カップリング反応を受けさせることで得ることができる。ＲｂがＢｒの場合、ヨードの導入をそれが前記金属触媒使用カップリング反応中に臭素よりも優先的に反応するように実施してもよい（ＪがＣＨの場合の化合物は商業的に入手可能である）。１−１の臭素化に好適な条件は、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはアセトニトリルなど中に用いる条件である。金属触媒使用カップリング、好適には鈴木反応は、標準的方法に従って、好適にはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、塩基水溶液、例えばＮａ２ＣＯ３水溶液および適切な溶媒、例えばトルエン、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＤＭＦなどの存在下で実施可能である。
【０１０７】
Ｒ２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）である式１−２で表される化合物は、ニトロ基で活性化されている式１−３で表される化合物が有する脱離基Ｌ１（好適にはフルオロまたはクロロ）にシクロアルキルアミン（Ｒ２Ｈ；例えばピペリジン）による求核芳香置換を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮＥｔ３などの存在下で受けさせることで化合物１−４を生じさせた後にそのニトロ基に還元を上述したようにして受けさせることで得ることができる。
【０１０８】
次に、式１−２で表される化合物が有するアミノ基と複素環式酸Ｐ１−ＷＣＯＯＨ（またはこれの相当する塩Ｐ１−ＷＣＯＯＭ２、ここで、Ｍ２はＬｉ、ＮａまたはＫである）［ここで、Ｐ１は、Ｗが例えばイミダゾール、トリアゾール、ピロールまたはベンゾイミダゾールなどの場合には任意の保護基（例えば２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ））であるか、或はＰ１は、Ｗが例えばフランなどの場合には存在しない］のカップリングを実施してもよい（Ｗ用の保護基のリストに関してはＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）を参照）。前記カップリングをアミド結合形成に適した標準的手順（論評に関しては下記を参照：Ｍ．ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ＮＹ（１９８４））に従ってか或は酸クロライドＰ１−ＷＣＯＣｌまたは活性エステルＰ１−ＷＣＯ２Ｒｑ（ここで、Ｒｑは脱離基、例えばペンタフルオロフェニルまたはＮ−スクシニミドなどである）との反応で実施することで式１−５で表される化合物を生じさせることができる。Ｐ１−ＷＣＯＯＨまたはＰ１−ＷＣＯＯＭ２とのカップリングに好適な反応条件は、Ｗがフラン（任意の保護基Ｐ１は存在させない）の場合に塩化オクザリルをジクロロメタン（ＤＣＭ）中で触媒としてのＤＭＦと一緒に用いることで酸クロライドＷＣＯＣｌを生じさせた後にカップリングをトリアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの存在下で起こさせる条件；Ｗがピロール（任意の保護基Ｐ１は存在させない）の場合に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いる条件；そしてＷがイミダゾール、ピロールまたはベンゾイミダゾール（任意のＰ１を存在させる）の場合の好適な条件はヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）およびＤＩＥＡを溶媒、例えばＤＣＭまたはＤＭＦなど中で用いる条件である。
【０１０９】
式１−５で表される化合物中のＷに上述した如き任意の保護基Ｐ１を含有させた場合には、それをその時点で除去することで式１−６で表される化合物を生じさせることができる。例えば、Ｗが窒素がＳＥＭ基で保護されているイミダゾールの場合、そのＳＥＭ基の除去は酸性反応体、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などまたはフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などのいずれかを用いて実施可能である（前記ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓを参照）。
【０１１０】
最後に、式Ｉで表される化合物（即ち、ＲｂがＸである式１−６）にさらなる誘導体化
を受けさせてもよいと理解する。さらなる誘導体化の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：式Ｉで表される化合物がシアノ基を含有する場合には、その基に加水分解を酸性もしくは塩基性条件下で受けさせることでアミドまたは酸を生じさせてもよく、式Ｉで表される化合物がエステルを含有する場合には、そのエステルに加水分解を受けさせて酸を生じさせそしてその酸をアミド結合形成に関して上述した方法でアミドに変化させてもよい。アミドをＣｕｒｔｉｕｓまたはＳｃｈｍｉｄｔ反応（論評に関してはＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．Ｅｄ．、４４（３３）、５１８８−５２４０、（２００５）を参照）でアミンに変化させてもよいか、或はシアノ基に還元を受けさせることでアミンを得ることも可能である（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１２、９９５−６、（１９８８）およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３８（８）、２０９７−１０１、（１９９０））。酸に還元を受けさせることでアルコールを生じさせることができ、そしてアルコールに酸化を受けさせることでアルデヒドおよびケトンを生じさせることができる。カルボン酸に還元をシアノ基の存在下で受けさせるに好適な条件には、ホウ水素化ナトリウムおよびクロロ蟻酸エチルをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で用いる条件が含まれ；そしてアルコールの酸化をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペエオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）反応体を用いて実施してもよい（Ａｄｖ．Ｓｙｎ．Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、３４６、１１１−１２４（２００４））。アルデヒドおよびケトンを第一級もしくは第二級アミンと還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、３８４９−３８６２、（１９９６）を参照）の存在下で反応させることによる還元アミノ化でアミンを得ることができる。オレフィンに接触水添による還元を受けさせることができる。式Ｉで表される化合物が非環式もしくは環式のスルフィドを含有する場合、前記スルフィドにさらなる酸化を受けさせることで相当するスルホキサイドまたはスルホンを生じさせることができる。スルホキサイドは、適切な酸化剤、例えば１当量のメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などを用いた酸化でか或はＮａＩＯ４を用いた処理（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：４６７６−８６（２００３）を参照）で得ることができ、そしてスルホンは、ＭＣＰＢＡを２当量用いることでか或は４−メチルモルホリンＮ−オキサイドおよび触媒量の四酸化オスミウムを用いた処理（例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ０１／４７９１９を参照）で得ることができる。また、スルホキサイドおよびスルホンの両方の調製をチタン（ＩＶ）イソプロポキサイドの存在下でＨ２Ｏ２をそれぞれ１当量および２当量用いることで実施することも可能である（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２、１０３９−１０５１（２００２）を参照）。
【０１１１】
【化３０】
2009534406.tif 000032
【０１１２】
スキーム２に、Ｘが
【０１１３】
【化３１】
2009534406.tif 000033
【０１１４】
でありそしてＧがＯ（この場合、ｎは１−２である）またはＮＲａ（この場合、ｎは１である）である式Ｉで表される化合物の合成を例示する。
【０１１５】
このスキームにおける合成方策を例示する目的で、ＪがＣＨである基質に関して反応体
および条件を定義する。ＪがＮの場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて用いることができると理解する。
【０１１６】
出発材料である化合物１−５（ＲｂがＢｒである）をスキーム１に記述するようにして得る。任意の保護基Ｐ１を存在させた場合、それの除去をその時点でスキーム１に記述したようにして実施することで化合物１−６を生じさせてもよく、これもまたこの合成手順における出発材料として使用可能である。
【０１１７】
臭化物１−５にアルコキシビニル錫反応体（ここで、Ｒ６はＨ、Ｃ１−５アルキル、ＯＣ（１−４）アルキル、ＮＡ３Ａ４、ＣＨ２ＮＡ３Ａ４、ＣＯ２Ｃ（１−４）アルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキルである）を用いたスティルカップリングを示された（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４８：１５５９−６０（１９８３）を参照）ようにして受けさせることで化合物２−１を生じさせることができる。化合物２−１中のビニルアルキルエーテル基（Ｃ（１−４）アルキルＯＣ＝ＣＨ（Ｒ６）−）に加水分解を酸性反応体、例えばトリフルオロ酢酸または酢酸などを用いて受けさせることでケトン２−２を生じさせることができる（この場合、＝ＣＨ−Ｒ６が−Ｒ５になる）。任意の保護基Ｐ１が前記加水分解条件に安定な場合、スキーム１に記述したように、それの除去もまたその時点で起こさせることで２−４を生じさせてもよい。
【０１１８】
別法として、１−６と有機リチウム中間体（スキーム４に示す４−１が生じるように１−６に変換を受けさせる目的で生じさせる如き）の反応を適切な親電子剤Ｒ５ＣＯＬ３、例えば酸クロライド（この場合のＬ３はＣｌである；例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８、３９３０−３４（２００５）を参照）またはＷｅｉｎｒｅｂアミド（この場合のＬ３はＮ（ＯＭｅ）Ｍｅである；例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１４（２）：４５５−８（２００４）を参照）などを用いて起こさせることで２−４を直接得ることも可能である。
【０１１９】
ケトン２−４をＧがＯでありそしてｎが１−２である式Ｉで表される５員もしくは６員の環ケタール（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９１）を参照）またはＧがＮＲａでありそしてｎが１である式Ｉで表される５員の環アミナール（Ｂｅｒｇｍａｎｎ、Ｅ．Ｄ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、３０９−３５２（１９５３）およびＧｏｓａｉｎ、Ｒ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４０、６６７３−６（１９９９）を参照）に変化させることができる。前記５員もしくは６員の環ケタール（ＧがＯである）の合成を１，２−エタンジオール（この場合のｎは１である）または１，３−プロパンジオール（この場合のｎは２である）を用いて適切な酸触媒、好適にはパラ−トルエンスルホン酸などを無水溶媒、好適にはベンゼンまたはトルエン中で用いることで実施する。
【０１２０】
同様に、Ｐ１をこれがケタール生成およびアミナール生成条件に安定であるように選択した時の場合により保護されていてもよい化合物２−２もまた直ぐこの上に記述したようにしてケタールまたはアミナール２−３に変化させることができ、その後、それに脱保護をスキーム１に記述したようにして受けさせることで式Ｉで表される化合物を生じさせることができる。
【０１２１】
このスキームに示した化合物の官能基にさらなる誘導体化をスキーム１に概略を示すようにして受けさせることができると理解する。
【０１２２】
【化３２】
2009534406.tif 000034
【０１２３】
スキーム３に、ＲａがＨまたはＣ（１−４）アルキルでありそしてＲｄがＨ、アルキル、−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ２である式３−５で表される２−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。
【０１２４】
ＲａがＨまたはＣ（１−４）アルキルでありそしてＲｃがＨ、Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＮである式３−１で表されるイミダゾールは商業的に入手可能であるか或はＲｃが−ＣＮの場合には商業的に入手可能なアルデヒド（ＲｃがＣＨＯである３−１）とヒドロキシルアミンを反応させた後に脱水を適切な反応体、例えばオキシ塩化燐または無水酢酸などを用いて起こさせることで容易に得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７、２００３）。式３−１で表されるイミダゾールに適切な基（Ｐ１）、例えばメトキシメチルアミン（ＭＯＭ）または好適にはＳＥＭ基などによる保護を受けさせることで式３−２で表される化合物を生じさせる（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）を参照）。
【０１２５】
Ｒｃが−ＣＮである式３−２で表されるイミダゾールにハロゲン化を適切な反応体、例えばＮ−ブロモスクシニミドまたはＮ−ヨードスクシニミドなどを用いて親電子条件下で溶媒、例えばＤＣＭまたはＣＨ３ＣＮなど中で受けさせるか或は開始剤、例えばアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）の存在下のラジカル条件下で溶媒、例えばＣＣｌ４など中で受けさせることでＬ８が脱離基（好適にはブロモまたはヨード）である式３−３で表される化合物を生じさせる。式３−３で表される化合物にハロゲン−マグネシウム交換を受けさせることで有機マグネシウム種を生じさせ後、それを適切な親電子剤と反応させることで式３−４で表される化合物を生じさせる。そのハロゲン−マグネシウム交換に好適な条件は、アルキル−マグネシウム反応体、好適にはイソプロピルマグネシウムクロライドを適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で−７８℃から０℃の温度で用いる条件である。好適な親電子剤はクロロ蟻酸エチルまたはシアノ蟻酸エチルである。シアノイミダゾールにハロゲン−マグネシウム交換を受けさせる例に関してはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５、４６１８、（２０００）を参照のこと。
【０１２６】
Ｒｃが−ＣＮではない式３−２で表されるイミダゾールの場合、それに脱プロトンを適
切な塩基、例えばアルキルリチウムなどを用いて受けさせた後にそれを親電子剤とこの上に有機マグネシウム種に関して記述したようにして反応させることでそれを式３−４で表されるイミダゾールに直接変化させることができる。好適な条件は、前記イミダゾールにｎ−ブチルリチウムを用いた処理を−７８℃のＴＨＦ中で受けさせた後に結果として生じた有機リチウム種の反応をクロロ蟻酸エチルで消滅させる条件である（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２９、３４１１−３４１４、（１９８８）を参照）。
【０１２７】
次に、前記式３−４で表されるエステルから式３−５で表されるカルボン酸（ＭがＨである）またはカルボン酸塩（ＭがＬｉ、ＮａまたはＫである）を生じさせる加水分解を１当量の金属水酸化物（ＭＯＨ）水溶液、好適には水酸化カリウム水溶液を用いて適切な溶媒、例えばエタノールまたはメタノールなど中で起こさせることができる。Ｒｄが−ＣＯＮＨ２である式３−５で表される化合物の合成を最初にＲｃが−ＣＮである式３−４で表される化合物に適切なアルコキサイド、例えばカリウムエトキサイドなどを用いた処理を受けさせることでシアノ基をイミデート基に変化（Ｐｉｎｎｅｒ反応）させた後にエステルとイミデート基の両方に加水分解を２当量の金属水酸化物水溶液を用いて受けさせることで達成する。
【０１２８】
【化３３】
2009534406.tif 000035
【０１２９】
スキーム４に、ＲｅがクロロまたはブロモでありそしてＭがＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａである式４−３または４−５で表される２−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。
【０１３０】
式４−１で表される化合物の調製を最初に商業的に入手可能なイミダゾールカルボン酸エチルに保護をスキーム８に概略を示した方法に従って好適にはＳＥＭ基を用いて受けさせることで実施する。
【０１３１】
式４−２で表される化合物の調製を式４−１で表される化合物と１当量の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳまたはＮＣＳなどを２５℃の適切な溶媒、例えばＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭまたはＤＭＦなど中で反応させることで実施する。式４−４で表される化合物の調製を式４−１で表される化合物と２当量の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳまたはＮＣＳなどを適切な溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦなど中で３０℃から８０℃の範囲の温度で反応させることで実施する。次に、式４−３および４−５で表されるイミダゾールを個々のエステルに加水分解をスキーム３に記述したようにして受けさせることで得る。
【０１３２】
【化３４】
2009534406.tif 000036
【０１３３】
スキーム５に、Ｒｆが−ＳＣＨ３、−ＳＯＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ３であり、ＭがＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａである式５−３で表されるイミダゾールを生じさせる方法を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。
【０１３４】
イミダゾール５−１（ＷＯ１９９６０１１９３２）に保護をスキーム３に記述した方法に従って好適にはＳＥＭ保護基を用いて受けさせることで式５−２で表される化合物を生じさせる。エステルに加水分解をスキーム３に示した手順に従って受けさせることでＲｆが−ＳＣＨ３である式５−３で表される化合物を生じさせる。式５−２で表される２−メチルチオイミダゾールに１当量の適切な酸化剤を用いた酸化を受けさせた後にエステルに加水分解をスキーム３に示した手順に従って受けさせることでＲｆが−ＳＯＣＨ３である式５−３で表される化合物を生じさせる。２当量の適切な酸化剤を用いた酸化を実施した後にエステルの加水分解をスキーム３に示した手順に従って実施することでＲｆが−ＳＯ２ＣＨ３である式５−３で表される化合物を生じさせる。この酸化に好適な反応体はＤＣＭ中のＭＣＰＢＡである。スルフィドからスルホキサイドおよびスルホンを生じさせる変換に関してはスキーム１を参照のこと。
【０１３５】
以下の実施例は単に例示の目的であり、決して本発明を限定することを意味するものでない。
【実施例１】
【０１３６】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−アミド
【０１３７】
【化３５】
2009534406.tif 000037
【０１３８】
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０１３９】
【化３６】
2009534406.tif 000038
【０１４０】
フラスコにイミダゾール−４−カルボニトリル（０．５０ｇ、５．２ミリモル）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７、２００３）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ）（０．９５ｍＬ、５．３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．４ミリモル）およびアセトン（５ｍＬ）を仕込んで室温で１０時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を２０−ｇ固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（シリカ）から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．８０ｇ（７０％）の表題の化合物を無色の油として得た。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４）、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３ＯＳｉ、２２４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２２４．１．
【０１４１】
ｂ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０１４２】
【化３７】
2009534406.tif 000039
【０１４３】
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．７０ｇ、３．１ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＣＣｌ４（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（０．６１ｇ、３．４ミリモル）およびアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）（触媒量）を加えた後、その混合物を６０℃に４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ  ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．７３ｇ（７７％）の黄色固体を得た。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４）、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮ３ＯＳｉ、３０２．０／３０４．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０２．１／３０４．１．
【０１４４】
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０１４５】
【化３８】
2009534406.tif 000040
【０１４６】
２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−４−カルボニトリル（０．５５ｇ、１．８ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）に入れることで生じさせた−４０℃の溶液にＴＨＦ中２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液（１ｍＬ）を滴下した。その反応物を−４０℃で１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却しそしてシアノ蟻酸エチル（０．３０ｇ、３．０ミリモル）を加えた。その反応物を室温にした後、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を消滅させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いた希釈を実施した後、食塩水（２  ｘ  ２０ｍＬ）による洗浄を実施した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ  ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．４０ｇ（７４％）の無色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓｉ、２９６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９６．１．
【０１４７】
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【０１４８】
【化３９】
2009534406.tif 000041
【０１４９】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．３ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をエタノール（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６ＭのＫＯＨ溶液（０．２ｍＬ、１．２ミリモル）を加え、その反応物を１０分間撹拌した後、濃縮することで０．４０ｇ（１００％）の表題の化合物を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ  ７．９８（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１６ＫＮ３Ｏ３Ｓｉ、２６６．１（Ｍ−Ｋ）、測定値：２６６．０．
【０１５０】
ｅ）４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニルアミン
【０１５１】
【化４０】
2009534406.tif 000042
【０１５２】
４−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミン（２．００ｇ、６．７１ミリモル）、２−シクロヘキソ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．４０ｇ、６．７１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８８ｍｇ、０．３３６ミリモル）を４０ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物に２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２６．８ｍＬ、５３．７ミリモル）を加えた。撹拌をＡｒ下８０℃で５時間行った後の反応物を室温に冷却した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、Ｈ２Ｏ（３  ｘ  ３０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで１．４７ｇ（８７％）の表題の化合物を明褐色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ、２５２．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２５２．０．
【０１５３】
ｆ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド
【０１５４】
【化４１】
2009534406.tif 000043
【０１５５】
４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、１．２３ｇ、４．８８ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、１．４９ｇ、４．８８ミリモル）とＰｙＢｒｏＰ（２．２７ｇ、４．８８ミリモル）を２５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２．５５ｍＬ、１４．６ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１６時間行った後の混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（２  ｘ  ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（５−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで２．２１ｇ（９０％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、２．１９−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．
【０１５６】
ｇ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−アセチル−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド
【０１５７】
【化４２】
2009534406.tif 000044
【０１５８】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１００ｍｇ、０．１９９ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（８６．３ｍｇ、０．２３９ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０．５ｍｇ、０．０１４９ミリモル）を２ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物をＡｒ下９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後の反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で処理した後、１５％のクエン酸水溶液（２  ｘ  １０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで８０．１ｍｇ（８６％）の表題の化合物を明褐色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ、４６５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４６５．１．
【０１５９】
ｈ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−アミド
【０１６０】
【化４３】
2009534406.tif 000045
【０１６１】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−アセチル−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１３５ｍｇ、０．２９０ミリモル）、エタンジオール（３６３ｍｇ、５．８０ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を２１ｍＬのベンゼンに入れることで生じさせた溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で還流に４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（３  ｘ  ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を調製用ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）で精製することで１００ｍｇ（６８％）の表題の化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓｉ、５０９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５０９．０．
【０１６２】
ｉ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、４５ｍｇ、０．０８８ミリモル）を３ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（６９ｍｇ、０．２６４ミリモル）を加えた。その反応物を室温で１４時間撹拌し、その時点で温度を６０℃になるまで１５分かけて上昇させた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈しそして水（３  ｘ  ２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を調製用ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）で精製することで３１ｍｇ（９３％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ）、７．２１（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３、３７９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３７９．１．
【実施例２】
【０１６３】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−フェニル］−アミド
【０１６４】
【化４４】
2009534406.tif 000046
【０１６５】
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−フェニル］−アミド
【０１６６】
【化４５】
2009534406.tif 000047
【０１６７】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−アセチル−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド（実施例１の段階（ｈ）で調製したまま、０．５８ミリモル）、１，３−プロパンジオール（８８２ｍｇ、１１．６ミリモル）および触媒量のＰＴＳＡを用いて実施例１の段階（ｈ）に示した手順に従うことで実施した（１４７ｍｇ、４９％）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｓｉ、５２３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５２３．３．
【０１６８】
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１４５ｍｇ、０．２７６ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（２１６ｍｇ、０．８２０ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｉ）に示した手順に従うことで実施した（６９．４ｍｇ、６４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９２−３．７９（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｍ、１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３、３９３．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９３．１．
【実施例３】
【０１６９】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（２−メチル−オキサゾリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【０１７０】
【化４６】
2009534406.tif 000048
【０１７１】
ａ）６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン
【０１７２】
【化４７】
2009534406.tif 000049
【０１７３】
６−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン（１０．２ｇ、０．０５８０モル）とＡｇ２ＳＯ４（１８．１ｇ、０．０５８０モル）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＩ２（７．５９ｇ、０．０５８０モル）を加えた後、その反応物を一晩撹拌した。その時点でヘキサン（２００ｍＬ）を加えた後、その結果として得た混合物をセライトに通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）そして水（１  ｘ  １００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で濃縮した後、その残留物を熱ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、濾過した後、ヘキサン（１００ｍＬ）で処理した。濾過を実施することで１１．２ｇ（６５％）の６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミンを白色結晶性材料として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．０６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）．
【０１７４】
ｂ）６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン
【０１７５】
【化４８】
2009534406.tif 000050
【０１７６】
６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン（この上に示した段階で調製したまま、１．００ｇ、３．３５ミリモル）をトルエン（２７ｍＬ）とＥｔＯＨ（１３．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１３．４ｍＬ、２６．８ミリモル）および４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（５６７ｍｇ、３．６８ミリモル）で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７１ｍｇ、０．２３４ミリモル）で処理した後、８０℃に５時間加熱した。その混合物を冷却してＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水（２  ｘ  ５０ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＥｔＯＡｃ（１  ｘ  １００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ５０−ｇカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで６６８ｍｇ（７１％）の６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミンを黄褐色の固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９９（ｓ、６Ｈ）．
【０１７７】
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【０１７８】
【化４９】
2009534406.tif 000051
【０１７９】
表題の化合物の調製を６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン（この上に示した段階で調製したまま、６０ｍｇ、０．２１ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、９１．０ｍｇ、０．２９０ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（１５７ｍｇ、０．３３０ミリモル）およびＤＩＥＡ（９１．０μＬ、０．５２０ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｆ）に示した手順に従うことで実施した（８４ｍｇ、７８％）。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）．
【０１８０】
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−エトキシ−ビニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【０１８１】
【化５０】
2009534406.tif 000052
【０１８２】
丸底フラスコに４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、３２ｍｇ、０．０６０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ミリモル）およびトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタナン（３０ｍｇ、０．０８０ミリモル）を入れて、これにＤＭＦ（０．７ｍＬ）を加えた後、その結果として生じた溶液を１００℃で一晩撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２  ｘ  ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を調製用ＴＬＣ（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで１２ｍｇ（４３％）の表題の化合物を油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ５Ｏ３Ｓｉ、５２２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５２２．３．
【０１８３】
ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【０１８４】
【化５１】
2009534406.tif 000053
【０１８５】
表題の化合物の調製を５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−エトキシ−ビニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１２ｍｇ、０．０２３ミリモル））を１０ｍＬのＤＣＭと０．４ｍＬのＥｔＯＨと１０ｍＬのＴＦＡに入れた溶液として用いてその混合物を室温で１時間撹拌することを通して実施した。その混合物を濃縮した後、Ｅｔ２Ｏと一緒にして磨り潰すことで（４．４ｍｇ、５２％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２、３６４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３６４．１．
【０１８６】
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シク
ロヘキソ−１−エニル）−６−（２−メチル−オキサゾリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）および２−アミノエタノールを用いて実施例１の段階（ｈ）に示した手順に従うことで実施する。
【０１８７】
下記の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施する：
【０１８８】
【表１】
2009534406.tif 000054
【０１８９】
ＩＶ．  結果
蛍光偏光競合免疫測定法
式Ｉで表される選択した化合物が示すｃ−ｆｍｓ阻害能力を測定する目的で自己燐酸化蛍光偏光競合免疫測定法を用いた。この検定を黒色の９６穴ミクロプレート（ＬＪＬ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施した。用いた検定用緩衝液は１００ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）、１ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール（ＤＴＴ）、０．０１％（体積／体積）のＴｗｅｅｎ−２０であった。検定を実施する直前に化合物をジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）を４％含有させておいた検定用緩衝液で希釈した。各穴に化合物を５μＬ加えた後、検定用緩衝液にｃ−ｆｍｓ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＰＲＤ）を３３ｎＭとＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）を１６．７ｍＭ入れることで生じさせた混合物を３μＬ添加した。検定用緩衝液中５ｍＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）を２μＬ添加することでキナーゼ反応を開始させた。検定液中の最終濃度は１０ｎＭのｃ−ｆｍｓ、１ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２％のＤＭＳＯであった。各プレート毎に対照反応を実施し、正および負対照の穴には当該化合物の代わりに検定用緩衝液（ＤＭＳＯ中４％になるように作成）を用いることに加えて正対照の穴には５０ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を１．２μＬ入れた。
【０１９０】
前記プレートを室温で４５分間インキュベートした。インキュベーションが終了した時点で５０ｍＭのＥＤＴＡを１．２μＬ用いて反応を消滅させた（この時点で正対照の穴にはＥＤＴＡを添加しなかった、上を参照）。インキュベーションを５分間実施した後、各穴に抗−ホスホチロシン抗体（１０Ｘ）とＰＴＫ緑色トレーサー（１０Ｘ、渦流）とＦＰ希釈用緩衝液がそれぞれ１：１：３の混合物を１０μＬ入れた（全部Ｐａｎ  Ｖｅｒａから入手、カタログ番号Ｐ２８３７）。前記プレートにカバーを付け、室温で３０分間インキュベートした後、蛍光偏光をＡｎａｌｙｓｔで読み取った。その装置の設定は下記であった：４８５ｎｍの励起フィルター；５３０ｎｍの発光フィルター；Ｚ高：穴の中央部；Ｇファクター：０．９３。そのような条件下で正対照および負対照が示した蛍光偏光値はそれぞれ約３００および１５０であり、それらを用いてｃ−ｆｍｓ反応の１００％阻害および０％阻害を定義した。報告するＩＣ５０値は独立した３測定の平均である。
【０１９１】
ＣＳＦ−１誘発骨髄由来マクロファージ検定
ＦＣＳを１０％と組換え型マウスＣＳＦ−１を５０ｎｇ／ｍｌ補充しておいたアルファ−ＭＥＭを細菌学用皿に入れてその中でマウス骨髄を培養することを通してマクロファージを得る。６日目にマクロファージを皿から脱離させ、洗浄した後、ＦＣＳ含有量が１０％のアルファ−ＭＥＭに入れて細胞数が１ｍｌ当たり０．０５百万個になるように再懸濁させる。細胞懸濁液を９６穴培養プレートに穴１個当たり１００ｕｌになるように分配する。穴にＣＳＦ−１を１５ｎｇ／ｍｌとインドメタシンを３ｕＭと試験化合物の一連の希釈液を３Ｘの量で入れておいた培地を５０ｕｌ添加することによるさらなる補充を受けさせる。その細胞を３７度において５％のＣＯ２下で３０時間培養する。最後の６時間の間に培養物にブロモデオキシウリジン（ＢｒＤＵ）の１：５００希釈液を入れておいた培地を追加的に３０ｕｌ用いた補充を受けさせる。この培養期間が終了した時点で前記プレートを１０００ＲＰＭで１分間回転させた後、ピペットで培地を１３０ｕｌ除去しそして１５０ｕｌの定着用溶液を代わりに入れて室温に１時間置く。次に、その定着剤を前記プレートから除去した後、そのプレートを空気で乾燥させる。その定着させて乾燥させた細胞の中に取り込まれたＢｒＤＵを特異的ＥＬＩＳＡで量化する。
【０１９２】
表２に、本発明の代表的な化合物が示した検定結果を示す。
【０１９３】
【表２】
2009534406.tif 000055
【０１９４】
この上の明細書に本発明の原理を例示の目的で示した実施例を伴わせて教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【０１９５】
この上の明細書に開示した出版物は全部引用することによって完全に本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
2009534406.tif 000080
2009534406.tif 000081
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