(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ａｒ、Ｘ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２は明細書に定義したとおりである）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。また、式（Ｉ）の化合物を、製造する方法、含有する組成物、及び５−ＨＴ６介在疾患の処置のために使用する方法を提供する。
2009541248.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５９】
2009541248.tif 000071
［式中、
ｍは、０〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＳＯ2−ＮＲG−又は−ＮＲG−ＳＯ2−（ここで、ＲGは、水素又はアルキルであるか；あるいはＲGは、Ａｒに結合するアルキレン橋架けを形成する）であり；
各々のＲ1は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立に、水素又はアルキルであり、Ｒfは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ2は、式：
【化６０】
2009541248.tif 000072
であり；
ｎは、１〜３であり；
Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、水素又はアルキルであるか、あるいはＲ3及びＲ4は、一緒になって、＝Ｏ又は＝ＮＲf（Ｒfは、水素又はアルキルである）を形成してもよく；
Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基、ウレア基、グアニジニル基、又は場合により置換されておりかつＯ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成しうるか；あるいは
Ｒ5及びＲ6のうちの１つとＲ3及びＲ4のうちの１つとが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む５員又は６員の環を形成しうる］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｘが、テトラリン環系の６位に位置している、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、場合により置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、フェニル、２−ハロフェニル又は３−ハロフェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項５】
ｍが０又は１であり、ｎが１であり、Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり、Ｘが、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０又は１であり、ｎが１であり、Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり、Ｘが、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｍが０又は１であり、ｎが１であり、Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり、Ｘが、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方が、水素又はアルキルであり、他方が：アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０又は１であり、ｎが１であり、Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり、Ｘが、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方が、水素であり、他方が：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｍが０又は１であり、ｎが１であり、Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり、Ｘが、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方が、水素であり、他方が、アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが０又は１であり、ｎが１であり、Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり、Ｘが、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方が、水素であり、他方が：水素；アルキル；アルキルカルボニル；又はアミノカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが０又は１であり、ｎが１であり、Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり、Ｘが、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方が、水素であり、他方が、アルキルカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが０又は１であり、ｎが１であり、Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり、Ｘが、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方が、水素であり、他方が、アミノカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが０又は１であり、ｎが１であり、Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり、Ｘが、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ2が：アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；イミダゾリニルアミノアルキル；イミダゾリニルアルキル；グアニジニルアルキル；テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル；アミジニルアルキル；ウレアルキル；アミジニル；ヘテロアリールアミノアルキル；イミダゾリルアミノアルキル；グアニジニルカルボニルアルキル；イミダゾロニルアミノアルキル；イミダゾリニルカルボニルアミノアルキル；アミノカルボニルアルキル；ピロリルカルボニルアミノアルキル；アミノアルキルカルボニルアミノアルキル；アルコキシカルボニルアルキルアミノアルキル；Ｎ−シアノグアニジニルアルキル；アルキルカルボニルアミノアルキル；アミノカルボニルアルキルアミノアルキル；ピロリジニルカルボニルアミノアルキル；アルキルスルホンアミドアルキル；アミノスルホンアミドアルキル；アルコキシカルボニルアミノアルキル；ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキル；ヒドロキシアルキルアミノアルキル；アルコキシアルキルアミノアルキル；又はアルキルスルホニルアルキルアミノアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが０又は１であり、ｎが１であり、Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり、Ｘが、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ2が：
【化６１】
2009541248.tif 000073
（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkは、各々独立した存在で、水素又はアルキルであり、Ｒmは、水素、アルキル又は−ＮＲhＲiである）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが０又は１であり、ｎが１であり、Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり、Ｘが、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ2が：
【化６２】
2009541248.tif 000074
（式中、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、水素又はアルキルである）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが０又は１であり、ｎが１であり、Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり、Ｘが、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ2が：アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；グアニジニルアルキル；アミジニルアルキル；ウレアルキル；アミジニル；グアニジニルカルボニルアルキル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニルアミノアルキル；アルキルカルボニルアミノアルキル；アミノカルボニルアルキルアミノアルキル；及びアルコキシカルボニルアミノアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩａ又は式ＩＩｂ：
【化６３】
2009541248.tif 000075
（式中、ｍ、Ａｒ、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に定義されたとおりである）
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂ：
【化６４】
2009541248.tif 000076
［式中、
ｓは、０〜４であり；
各々のＲ7は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe（ここで、ｒは、０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、各々独立に、水素又はアルキルであり、Ｒeは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項１に説明されたとおりである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又は式ＩＶｄ：
【化６５】
2009541248.tif 000077
（式中、ｍ、ｎ、ｓ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１に説明されたとおりである）
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ−［８−（２−アミノ−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−メチルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（５−メチルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（５−ウレイドメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（５−ホルミルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミド、
Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、（Ｓ）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミド、
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（５−メチルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド、
Ｃ−［６−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン、又は
Ｃ−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の１以上の化合物を、薬学的に許容しうる担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
５−ＨＴ６受容体モジュレーター、５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーター又は双方に関連する疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、及びハンチントン病より選択される中枢神経系疾患状態の処置用の、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
胃腸管の障害の治療及び／又は予防用の、請求項２３記載の使用。
【請求項２６】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールスルホンアミジルテトラリン、すなわち、テトラヒドロナフタレン化合物、ならびに関連組成物、製造方法、及び医薬の製造のためのそれらの使用に関するものである。
【０００２】
本発明は、式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2009541248.tif 000003
【０００４】
［式中、
ｍは、０〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＳＯ2−ＮＲG−又は−ＮＲG−ＳＯ2−（ここで、ＲGは、水素又はアルキルであるか；あるいはＲGは、Ａｒに結合するアルキレン橋架けを形成する）であり；
各々のＲ1は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立に、水素又はアルキルであり、Ｒfは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ2は、式：
【０００５】
【化２】
2009541248.tif 000004
【０００６】
であり；
ｎは、１〜３であり；
Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、水素又はアルキルであるか、あるいはＲ3及びＲ4は、一緒になって、＝Ｏ又は＝ＮＲf（Ｒfは、水素又はアルキルである）を形成し；
Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基、ウレア基、グアニジニル基、又は場合により置換されておりかつＯ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成しうるか；あるいは
Ｒ5及びＲ6のうちの１つとＲ3及びＲ4のうちの１つとが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む５員又は６員の環を形成しうる］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００７】
本発明は、また、製造方法、使用方法、及び上記化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
脳内の主要な調節性神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７と名付けられた多数の受容体ファミリーを通して媒介される。脳内の５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡの高いレベルに基づいて、５−ＨＴ６受容体は、中枢神経系障害の病理及び処置において役割を果たしうるということが述べられている。特に、５−ＨＴ２選択的リガンド及び５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、摂食障害、例えば、拒食症、過食症及び肥満、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類のような薬物乱用からの禁断症状、統合失調症、ならびにまた、脊髄外傷及び／又は水頭症のような頭部損傷に関連した障害のようなある種のＣＮＳ障害の処置において有用である可能性があることが確認されている。そのような化合物は、機能性腸障害のようなある種の胃腸（ＧＩ）障害の処置においても使用しうると予想される。例えば、B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120、D. R. Sibley et al., MoL Pharmacol, 1993, 43, 320-327、A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5、及びA. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照のこと。
【０００９】
５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａのモジュレーターはいくつか開示されているが、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、又はその双方の調節に有用な化合物が、引き続き必要とされている。
【００１０】
本発明は、アリールスルホンアミジルテトラリン又はテトラヒドロナフタレン化合物、関連組成物、治療剤としての使用方法、調製方法、及び医薬を製造するためのそれらの使用を提供する。
【００１１】
この開示において引用された全ての刊行物は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００１２】
定義
特記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有している。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈から明白に別に示される場合を除いて、複数の対象物が含まれることに注意されたい。
【００１３】
「アゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物をさす。
【００１４】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の作用を減少又は阻止する化合物をさす。
【００１５】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有している、炭素原子及び水素原子のみからなる、一価の直鎖状又は分岐状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基（すなわち、Ｃ1−Ｃ6アルキル）をさす。アルキル基の例として、以下に限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が挙げられる。
【００１６】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００１７】
「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子の直鎖状不飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を意味する。
【００１８】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００１９】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるアルキルカルボニルである）の基を意味する。
【００２０】
「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ2−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義されるアルキルである）を意味する。
【００２１】
「アルキルスルホニルアルキル」は、基−Ｒ−ＳＯ2−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキルであり、Ｒは本明細書において定義されるアルキレンである）を意味する。
【００２２】
「アルキルスルホニルアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるアルキルスルホニルアルキルである）の基を意味する。
【００２３】
「アルキルスルホンアミドアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２４】
「アルコキシ」は、基−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義されるアルキルである）を意味する。アルコキシ部分の例として、以下に限定はされないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
【００２５】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００２６】
「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるアルコキシカルボニルである）の基を意味する。
【００２７】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルコキシであり、Ｒは本明細書において定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００２８】
「アルコキシカルボニルアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるアルコキシカルボニルアルキルである）の基を意味する。
【００２９】
「アルコキシアルキル」は、式−Ｒ−ＯＲ’（式中、Ｒ’はアルキルであり、Ｒは本明細書において定義されるアルキレンである）の基である。
【００３０】
「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるアルコキシアルキルである）の基を意味する。
【００３１】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立に、水素又は本明細書において定義されるアルキルである）を意味する。したがって、「アミノ」としては、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」が挙げられる。
【００３２】
「アミジニル」は、式：
【００３３】
【化３】
2009541248.tif 000005
【００３４】
（式中、各々のＲは、独立に、水素又は本明細書において定義されるアルキルである）の基を意味する。「Ｎ−シアノアミジニル」は、式：
【００３５】
【化４】
2009541248.tif 000006
【００３６】
（式中、Ｒ’はシアノであり、Ｒは、水素又は本明細書において定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３７】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−Ｒ（式中、Ｒは−ＮＲ’−であり、Ｒ’は水素又は本明細書において定義されるアルキルである）を意味する。
【００３８】
「アミジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミジニルであり、Ｒは本明細書において定義されるアルキレンである）を意味する。
【００３９】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは本明細書において定義されるアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」としては、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが挙げられる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を与え得る。「アルキルアミノアルキル」としては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが挙げられる。「ジアルキルアミノアルキル」としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが挙げられる。
【００４０】
「アルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”はアルキルであり、Ｒは本明細書において定義されるアルキレンである）の基を意味する。「ジアルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノアルキル（式中、Ｒ’はアルキルである）である。
【００４１】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義されるアミノである）の基を意味する。
【００４２】
「アミノカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは本明細書において定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００４３】
「アミノカルボニルアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるアミノカルボニルアルキルである）の基を意味する。
【００４４】
「アミノアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは本明細書において定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００４５】
「アミノアルキルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるアミノカルボニルアルキルである）の基を意味する。
【００４６】
「アミノスルホンアミドアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるアミノである）の基を意味する。
【００４７】
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式の芳香環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書において定義されるように、場合により置換されていることができる。アリール部分の例としては、以下に限定はされないが、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等が、それらの部分的に水素化された誘導体も含めて、挙げられる。好ましいアリールは、フェニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルである。好ましい、場合による置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、及びシアノである。最も好ましい、場合による置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、メタンスルホニル及びシアノである。
【００４８】
「アリーレン」は、二価のアリール基（式中、アリールは、本明細書において定義されるものである）を意味する。「アリーレン」としては、例えば、ｏ−、ｍ−及びｐ−フェニレン（それぞれ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−フェニレン）が挙げられ、これらは、本明細書において定義されるように、場合により置換されていてもよい。
【００４９】
交換可能に使用されうる「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレン基であり、Ｒ’は本明細書において定義されるアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等が、アリールアルキルの例である。
【００５０】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式の環からなる飽和炭素環式部分を意味する。好ましくは、シクロアルキルは、３〜７員の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、特に示されない限り、各々の置換基が独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである、１個以上の置換基で場合により置換されていることができる。シクロアルキル部分の例としては、以下に限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が、それらの部分不飽和誘導体、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル等も含めて、挙げられる。
【００５１】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００５２】
「グアニジニル」は、式：
【００５３】
【化５】
2009541248.tif 000007
【００５４】
（式中、各々のＲは、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、又はフェニルであり、Ｒ”は水素、アルキル又はシアノである）の基を意味する。「グアニジニル」のフェニル部分は、本明細書において定義されたように、場合により置換されていてもよい。「Ｎ−シアノグアニジニル」は、グアニジニルについての式中のＲ”がシアノであることを意味する。
【００５５】
「グアニジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はグアニジニルであり、Ｒは本明細書において定義されるアルキレンである）である。
【００５６】
「グアニジニルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はグアニジニルであり、Ｒは本明細書において定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００５７】
「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基の結合している点が炭素原子を介してであるという理解のもとで、１、２又は３個の水素原子が−ＯＲii、−ＮＲiiiＲiv、及びＳ（Ｏ）zＲv（式中、ｚは０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基に置き換えられた、本明細書において定義されるアルキル基を意味する（式中、Ｒiiは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒiii及びＲivは互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；かつ、ｚが０である場合、Ｒvは水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、かつｚが１又は２である場合、Ｒvはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）。代表的な例としては、以下に限定はされないが、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられる。
【００５８】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合している点が芳香環上にあるという理解のもとで、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択された１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである芳香環を少なくとも１つ有している５〜１２個の環原子の単環式又は二環式の一価基を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書において定義されるように場合により置換されうる。ヘテロアリール部分の例としては、以下に限定はされないが、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等が、それらの部分的に水素化された誘導体も含めて、挙げられる。前記のヘテロアリール部分は、部分的に飽和されていてもよい。したがって、「ヘテロアリール」として、「イミダゾリニル」、テトラヒドロピリミジニル等が挙げられる。
【００５９】
「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基（式中、ヘテロアリールは、本明細書において定義されるものである）を意味する。「ヘテロアリーレン」は、場合により本明細書において定義されるように置換されていてもよい。「ヘテロアリーレン」としては、例えば、インドリレン、ピリミジニレン等が挙げられる。
【００６０】
「ヘテロアリールアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００６１】
交換可能に使用されうる「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、置換基、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードをさす。
【００６２】
「ハロアルキル」は、１つ以上の水素が同一の又は異なるハロゲンに置き換えられた本明細書において定義されるアルキルを意味する。例としてのハロアルキルとして、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、パーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等が挙げられる。
【００６３】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、かつ残りの環原子がアルキレン基を形成している、飽和環を意味する。
【００６４】
「ヘテロシクリル」は、１、２、３又は４個の（窒素、酸素又は硫黄より選択された）ヘテロ原子が組み込まれている、１〜３個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書において定義されるように、場合により置換されうる。ヘテロシクリル部分の例としては、以下に限定はされないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が、それらの部分的に不飽和化された誘導体も含めて、挙げられる。
【００６５】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで１、２又は３回置換されている、本明細書において定義されるアルキル基を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒは本明細書において定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるヒドロキシアルキルカルボニルである）の基を意味する。
【００６８】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるヒドロキシアルキルである）の基を意味する。
【００６９】
「イミダゾリニル」は、式：
【００７０】
【化６】
2009541248.tif 000008
【００７１】
の基、より好ましくは、式：
【００７２】
【化７】
2009541248.tif 000009
【００７３】
の基を意味する（式中、Ｒは、水素又はアルキルである）。「イミダゾリニル」は、「４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル」と互換的に使用しうる。
【００７４】
「イミダゾロニル」は、式：
【００７５】
【化８】
2009541248.tif 000010
【００７６】
の基、より好ましくは、式：
【００７７】
【化９】
2009541248.tif 000011
【００７８】
の基を意味する（式中、Ｒは、水素又はアルキルである）。
【００７９】
「イミダゾロニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるイミダゾロニルである）の基を意味する。
【００８０】
「イミダゾリニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書において定義されるイミダゾリニルであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。
【００８１】
「イミダゾリニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ”は本明細書において定義されるイミダゾリニルであり、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。「イミダゾリニルアミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで場合により置換されていてもよい。
【００８２】
「イミダゾリルカルボニル」は、式：
【００８３】
【化１０】
2009541248.tif 000012
【００８４】
（式中、Ｒは、水素又は本明細書において定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００８５】
「イミダゾリニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるイミダゾリニルである）の基を意味する。
【００８６】
「イミダゾリルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又は本明細書において定義されるアルキルであり、Ｒ”はイミダゾリルである）の基を意味する。
【００８７】
「イミダゾリニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ”は本明細書において定義されるイミダゾリニルである）の基を意味する。
【００８８】
「イミダゾリニルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるイミダゾリニルである）の基を意味する。
【００８９】
「ピリミジニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ”はピリミジニル（好ましくは、ピリミジン−２−イル）であり、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。「ピリミジニルアミノアルキル」のピリミジニル部分は、本明細書において定義されるように場合により置換されていてもよく、「ピリミジニルアミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで場合により置換されていてもよい。
【００９０】
「ピロリルカルボニル」は、式：
【００９１】
【化１１】
2009541248.tif 000013
【００９２】
（式中、Ｒは、水素又は本明細書において定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００９３】
「ピロリルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるピロリルカルボニルである）の基を意味する。
【００９４】
「ピロリジニルカルボニル」は、式：
【００９５】
【化１２】
2009541248.tif 000014
【００９６】
（式中、Ｒは、水素又は本明細書において定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００９７】
「ピロリジニルカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は本明細書において定義されるピロリジニルカルボニルである）の基を意味する。
【００９８】
「テトラヒドロピリミジニル」は、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、好ましくは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを意味し、本明細書において定義されるように場合により置換されていてもよい。「テトラヒドロピリミジニル」として、５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルが挙げられる。
【００９９】
「テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒ”はテトラヒドロピリミジニルであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒは本明細書において定義されるアルキレンである）を意味する。
【０１００】
互換的に使用しうる「ウレア」又は「ウレイル」は、式：
【０１０１】
【化１３】
2009541248.tif 000015
【０１０２】
（式中、Ｒは、独立に水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０３】
「ウレアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はウレアであり、Ｒは本明細書において定義されるアルキレンである）を意味する。
【０１０４】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、又は「ヘテロシクリル」と一緒になって使用された場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは水素、アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）y−ＣＯＯＲ（式中、ｙは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は独立に水素又はアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）y−ＣＯＮＲ'''Ｒ''''（式中、ｙは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は独立に水素又はアルキルであり、Ｒ'''及びＲ''''は互いに独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）より選択される１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で独立に場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを意味する。好ましい場合による置換基は、他に特記しない限り、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、及びシアノである。最も好ましい場合による置換基は、他に特記しない限り、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、メタンスルホニル及びシアノである。
【０１０５】
「脱離基」は、有機合成化学において、従来からそれに関連している意味を持つ基を意味し、すなわち、置換反応条件下で交換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例としては、以下に限定はされないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が挙げられる。
【０１０６】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用として、以下に限定はされないが、本明細書において定義されるアゴニスト、アンタゴニスト等が挙げられる。
【０１０７】
「場合による」又は「場合により」は、その後に記述された事象又は状況が存在してもよいが、存在しなくてもよく、その記述は、事象又は状況が存在する場合と、存在しない場合とを含んでいることを意味する。
【０１０８】
「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、又は兆候を意味する。
【０１０９】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、それに関して記述された反応の条件の下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンもしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。特記のない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【０１１０】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の面からも有害ではない、医薬組成物の調製において有用なものを意味し、ヒトにおける医薬的使用のみならず獣医学的使用にも許容されるものを含む。
【０１１１】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書において定義される、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有している塩を意味する。そのような塩として、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成されるか；又は例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、しょうのうスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等の有機酸で形成された酸付加塩；あるいは
親化合物中の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンに交換されるか；又は有機もしくは無機の塩基と配位した場合に形成される塩
が挙げられる。許容しうる有機塩基として、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が挙げられる。許容しうる無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【０１１２】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【０１１３】
薬学的に許容しうる塩の全ての関連物として、同酸付加塩の、本明細書において定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が挙げられることを理解されたい。
【０１１４】
本明細書中で互換的に使用しうる「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」という用語は、このようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に、式Ｉの活性親薬物をインビボで放出する、任意の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物に存在する１個以上の官能基を修飾することにより調製され、その修飾はインビボで切断されて親化合物を放出しうるようなものである。プロドラッグとしては、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、インビボで切断されて遊離ヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基をそれぞれ再生しうるような任意の基に結合している、式Ｉの化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、及びエナミノン、式Ｉの化合物中のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、及びエノールエステルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、Bundegaard, H.、"Design of Prodrugs（プロドラッグの設計）" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985) などを参照されたい。
【０１１５】
「保護（Protective）基」又は「保護（protecting）基」は、合成化学において従来それと関連づけられている意味において、多官能化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックして、もう一つの保護されていない反応部位において選択的に化学反応が実施されうるようにする基を意味する。本発明のある種の方法は、反応物の中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするための、保護基に依存する。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書において互換的に使用され、合成手順中に望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とするこれらの有機基をさす。例としての窒素保護基として、以下に限定はされないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が挙げられる。当業者は、除去を容易にするために、また後続の反応に耐える能力のために、基をどのようにして選択するかを知っている。
【０１１６】
「溶媒和物」は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含有している溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において一定のモル比の溶媒分子を捕捉し、それにより溶媒和物を形成する傾向を有している。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水がその分子状態をＨ２Ｏとして維持する、１個以上の水分子と１個の物質との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせは１つ以上の水和物を形成することができる。
【０１１７】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物とは、以下に限定はされないが、ヒト；チンパンジー及びその他の類人猿ならびにサル類などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどのペット；ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物等を含む、哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例として、以下に限定はされないが、トリ等が挙げられる。「対象」という用語は、特定の齢又は性別を意味しない。
【０１１８】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与するとき、疾患状態のこのような処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、重篤度又は処置される疾患、対象の年齢及び相対的な健康さ、投与の経路及び形態、従事する医師又は獣医の判断、ならびに他の因子により変わる。
【０１１９】
変数に対して引用される用語「上で定義されるもの」及び「本明細書において定義されるもの」は、変数の広い定義、ならびに、存在するならば、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義が参照により組み入れられる。
【０１２０】
疾患状態を「処置すること」又は疾患状態の「処置」として、以下のものが挙げられる：
（ｉ）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は示していない対象において、疾患状態の臨床症状を発現させないこと、
（ii）疾患状態の阻害、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、あるいは
（iii）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に後退させること。
【０１２１】
「処理する」、「接触させる」、及び「反応させる」という用語は、化学反応をさす場合、２つ以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合して、表示の生成物及び／又は所望の生成物を製造することを意味する。表示の生成物及び／又は所望の生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせたことの直接の結果である必要はなくてもよいこと、すなわち混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在し、最終的にそれが表示の生成物及び／又は所望の生成物の形成につながってもよいことを理解されたい。
【０１２２】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。
【０１２３】
本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作製された。本明細書中の化学構造における炭素、酸素、又は窒素原子上に見られるあらゆる空原子価は、水素原子の存在を示す。
【０１２４】
本発明は、式Ｉ：
【０１２５】
【化１４】
2009541248.tif 000016
【０１２６】
［式中、
ｍは、０〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＳＯ2−ＮＲG−又は−ＮＲG−ＳＯ2−（ここで、ＲGは、水素又はアルキルであるか；あるいはＲGは、Ａｒに結合するアルキレン橋架けを形成する）であり；
各々のＲ1は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立に、水素又はアルキルであり、Ｒfは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ2は、式：
【０１２７】
【化１５】
2009541248.tif 000017
【０１２８】
であり；
ｎは、１〜３であり；
Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、水素又はアルキルであるか、あるいはＲ3及びＲ4は、一緒になって、＝Ｏ又は＝ＮＲf（Ｒfは、水素又はアルキルである）を形成してもよく；
Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基、ウレア基、グアニジニル基又は場合により置換されておりかつＯ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成しうるか；あるいは
Ｒ5及びＲ6のうちの１つとＲ3及びＲ4のうちの１つとが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む５員又は６員の環を形成しうる］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１２９】
ｎが２又は３である場合、１個のＲ3は、他のＲ3から独立に選択することができ、１個のＲ4は、また、他のＲ4から独立に選択することができる。
【０１３０】
本発明の範囲には、存在しうる様々な異性体のみならず、形成されうる異性体の様々な混合物も包含されることを理解されたい。
【０１３１】
さらに、本発明の範囲には、式Iの化合物の溶媒和物及び塩も包含される。
【０１３２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＲG−であり、テトラリン環系の６位又は７位（Ｒ2に対して）に位置している。
【０１３３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＲG−であり、テトラリン環系の６位（Ｒ2に対して）に位置している。
【０１３４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＲG−ＳＯ2−であり、テトラリン環系の６位又は７位（Ｒ2に対して）に位置している。
【０１３５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＲG−ＳＯ2−であり、テトラリン環系の６位（Ｒ2に対して）に位置している。
【０１３６】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲGは水素である。
【０１３７】
本発明の特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩａ又は式ＩＩｂ：
【０１３８】
【化１６】
2009541248.tif 000018
【０１３９】
（式中、ｍ、Ａｒ、Ｘ、Ｒ1、及びＲ2は、本明細書において定義されるものである）
で示される。
【０１４０】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの多くの実施態様において、ｍは０又は１である。
【０１４１】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ1はハロである。
【０１４２】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ1は、テトラリン環系の８位に位置している。
【０１４３】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｎは１である。
【０１４４】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｎは２である。
【０１４５】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｎは３である。
【０１４６】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、水素である。
【０１４７】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−である。
【０１４８】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＨ−ＳＯ2−である。
【０１４９】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＲG−ＳＯ2−であり、ＲGは、Ａｒとのアルキレン橋架けを形成する。
【０１５０】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方はアルキルである。
【０１５１】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、水素である。
【０１５２】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；又はアルコキシアルキルである。
【０１５３】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０１５４】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：水素；アルキル；アルキルカルボニル；又はアミノカルボニルである。
【０１５５】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０１５６】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：各々が場合により置換されている、ベンゾチアゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０１５７】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：ピリミジニル、ベンゾチアゾール−２−イル、及び５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０１５８】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成する。
【０１５９】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成する。
【０１６０】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、ウレア基を形成する。
【０１６１】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲf（式中、Ｒfは水素である）を形成する。
【０１６２】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成する。
【０１６３】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6のうちの１つとＲ3及びＲ4のうちの１つとは、それらが結合している窒素と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。
【０１６４】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されておりかつ追加の窒素ヘテロ原子を場合により含む５員又は６員のヘテロアリール環を形成する。
【０１６５】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、各々場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル又はピラゾリルから選択される５員又は６員のヘテロアリール環を形成する。
【０１６６】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されておりかつＯ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む５員又は６員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１６７】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル及びジアゼピニルから選択される５員又は６員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１６８】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１６９】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、２−ハロフェニル又は３−ハロフェニルである。
【０１７０】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、ヘテロアリールである。
【０１７１】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、各々場合により置換されている、インドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０１７２】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、各々場合により置換されている、インドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びベンゾイミダゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０１７３】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ａｒは、各々場合により置換されている、インドール−３−イル、ピロール−３−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、ピラゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−４−イル、６−フルオロインドール−３−イル、１−メチルピロール−３−イル及び６−フルオロベンゾイミダゾール−４−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０１７４】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6のうちの１つとＲ3及びＲ4のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。
【０１７５】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１７６】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−である。
【０１７７】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素である。
【０１７８】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０１７９】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０１８０】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アルキルである。
【０１８１】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、水素；アルキル；アルキルカルボニル；又はアミノカルボニルである。
【０１８２】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アルキルカルボニルである。
【０１８３】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アミノカルボニルである。
【０１８４】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ2は：アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；イミダゾリニルアミノアルキル；イミダゾリニルアルキル；グアニジニルアルキル；テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル；アミジニルアルキル；ウレアルキル；アミジニル；ヘテロアリールアミノアルキル；イミダゾリルアミノアルキル；グアニジニルカルボニルアルキル；イミダゾロニルアミノアルキル；イミダゾリニルカルボニルアミノアルキル；アミノカルボニルアルキル；ピロリルカルボニルアミノアルキル；アミノアルキルカルボニルアミノアルキル；アルコキシカルボニルアルキルアミノアルキル；Ｎ−シアノグアニジニルアルキル；アルキルカルボニルアミノアルキル；アミノカルボニルアルキルアミノアルキル；ピロリジニルカルボニルアミノアルキル；アルキルスルホンアミドアルキル；アミノスルホンアミドアルキル；アルコキシカルボニルアミノアルキル；ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキル；ヒドロキシアルキルアミノアルキル；アルコキシアルキルアミノアルキル；又はアルキルスルホニルアルキルアミノアルキルである。
【０１８５】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ2は：アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；グアニジニルアルキル；アミジニルアルキル；ウレアルキル；アミジニル；グアニジニルカルボニルアルキル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニルアミノアルキル；アルキルカルボニルアミノアルキル；アミノカルボニルアルキルアミノアルキル；及びアルコキシカルボニルアミノアルキルである。
【０１８６】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ2は：
【０１８７】
【化１７】
2009541248.tif 000019
【０１８８】
（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkは、各々独立した存在で、水素又はアルキルであり、Ｒmは、水素、アルキル又は−ＮＲhＲiである）
である。
【０１８９】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ2は：
【０１９０】
【化１８】
2009541248.tif 000020
【０１９１】
（式中、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、水素又はアルキルである）
である。
【０１９２】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：
【０１９３】
【化１９】
2009541248.tif 000021
【０１９４】
（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkは、各々独立した存在で、水素又はアルキルであり、Ｒmは、水素、アルキル又は−ＮＲhＲiである）
である。
【０１９５】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：
【０１９６】
【化２０】
2009541248.tif 000022
【０１９７】
（式中、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、水素又はアルキルである）
である。
【０１９８】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１又は２であり、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲf（式中、Ｒfは水素である）を形成し、またＲ5及びＲ6は、水素である。
【０１９９】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１又は２であり、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成する。
【０２００】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２である。
【０２０１】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素である。
【０２０２】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２０３】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２０４】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アルキルである。
【０２０５】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：
【０２０６】
【化２１】
2009541248.tif 000023
【０２０７】
（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkは、各々独立した存在で、水素又はアルキルであり、Ｒmは、水素、アルキル又は−ＮＲhＲiである）
である。
【０２０８】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：
【０２０９】
【化２２】
2009541248.tif 000024
【０２１０】
（式中、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、水素又はアルキルである）
である。
【０２１１】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３である。
【０２１２】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素である。
【０２１３】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２１４】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２１５】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：
【０２１６】
【化２３】
2009541248.tif 000025
【０２１７】
（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkは、各々独立した存在で、水素又はアルキルであり、Ｒmは、水素、アルキル又は−ＮＲhＲiである）
である。
【０２１８】
式Ｉ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｘは、−ＳＯ2−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ2−であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：
【０２１９】
【化２４】
2009541248.tif 000026
【０２２０】
（式中、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、水素又はアルキルである）
である。
【０２２１】
本発明の特定の実施態様において、対象化合物が、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂ：
【０２２２】
【化２５】
2009541248.tif 000027
【０２２３】
（式中、
ｓは、０〜４であり；
各々のＲ7は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe（ここで、ｒは、０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、各々独立に、水素又はアルキルであり、Ｒeは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本明細書において定義されているとおりである）
で示されうる。
【０２２４】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの多くの実施態様において、ｍは０又は１である。
【０２２５】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ1は、ハロである。
【０２２６】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ1は、テトラリン環系の８位に位置している。
【０２２７】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｎは１である。
【０２２８】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｎは２である。
【０２２９】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｎは３である。
【０２３０】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの多くの実施態様において、ｓは０又は１である。
【０２３１】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ＲGは水素である。
【０２３２】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ＲGはアルキルである。
【０２３３】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ＲG及び一つのＲ7が、Ｃ2又はＣ3アルキレンを形成する。
【０２３４】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの多くの実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ1はハロ、好ましくはフルオロである。
【０２３５】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの多くの実施態様において、ｓは０又は１であり、Ｒ7はハロ、好ましくはフルオロである。
【０２３６】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、水素である。
【０２３７】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アルキルである。
【０２３８】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、水素である。
【０２３９】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；又はアルコキシアルキルである。
【０２４０】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２４１】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２４２】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：各々が場合により置換されている、ベンゾチアゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０２４３】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：ピリミジニル、ベンゾチアゾール−２−イル、及び５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０２４４】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成する。
【０２４５】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成する。
【０２４６】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、ウレア基を形成する。
【０２４７】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲf（式中、Ｒfは水素である）を形成する。
【０２４８】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成する。
【０２４９】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6のうちの１つとＲ3及びＲ4のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。
【０２５０】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されておりかつ追加の窒素ヘテロ原子を場合により含む５員又は６員のヘテロアリール環を形成する。
【０２５１】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、各々場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル又はピラゾリルから選択される５員又は６員のヘテロアリール環を形成する。
【０２５２】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されておりかつＯ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む５員又は６員のヘテロシクリル環を形成する。
【０２５３】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル及びジアゼピニルから選択される５員又は６員のヘテロシクリル環を形成する。
【０２５４】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6のうちの１つとＲ3及びＲ4のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。
【０２５５】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｓは０〜２であり、Ｒ7は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ又はメタンスルホニルである。
【０２５６】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｓは０又は１であり、Ｒ7は、ハロである。
【０２５７】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１である。
【０２５８】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、は１であり、ＲGは水素である。
【０２５９】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ＲGは水素であり、Ｒ3及びＲ4は水素である。
【０２６０】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ7はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２６１】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ7はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２６２】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ7はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アルキルである。
【０２６３】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ＲG及び一つのＲ7はＣ2又はＣ3アルキレンを形成し、ｓは０、１又は２であり、Ｒ1及びＲ7はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アルキルである。
【０２６４】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ7はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：
【０２６５】
【化２６】
2009541248.tif 000028
【０２６６】
（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkは、各々独立した存在で、水素又はアルキルであり、Ｒmは、水素、アルキル又は−ＮＲhＲiである）
である。
【０２６７】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ7はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：
【０２６８】
【化２７】
2009541248.tif 000029
【０２６９】
（式中、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、水素又はアルキルである）
である。
【０２７０】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ＲGは水素であり、ｎは１であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アルキルカルボニル；又はアミノカルボニルである。
【０２７１】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ＲGは水素であり、ｎは１であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アルキルである。
【０２７２】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ＲGは水素であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アルキルカルボニルである。
【０２７３】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ＲGは水素であり、ｎは１であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アミノカルボニルである。
【０２７４】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１又は２であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ7はハロであり、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲf（式中、Ｒfは水素である）を形成し、Ｒ5及びＲ6は、水素である。
【０２７５】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１又は２であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成する。
【０２７６】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２である。
【０２７７】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、ＲGは水素であり、Ｒ3及びＲ4は水素である。
【０２７８】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、ＲGは水素であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ7はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２７９】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ7はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２８０】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素であり、他方は、アルキルである。
【０２８１】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：
【０２８２】
【化２８】
2009541248.tif 000030
【０２８３】
（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkは、各々独立した存在で、水素又はアルキルであり、Ｒmは、水素、アルキル又は−ＮＲhＲiである）
である。
【０２８４】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：
【０２８５】
【化２９】
2009541248.tif 000031
【０２８６】
（式中、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、水素又はアルキルである）
である。
【０２８７】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３である。
【０２８８】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ3及びＲ4は水素である。
【０２８９】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２９０】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２９１】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：
【０２９２】
【化３０】
2009541248.tif 000032
【０２９３】
（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkは、各々独立した存在で、水素又はアルキルであり、Ｒmは、水素、アルキル又は−ＮＲhＲiである）
である。
【０２９４】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３であり、ＲGは水素であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：
【０２９５】
【化３１】
2009541248.tif 000033
【０２９６】
（式中、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、水素又はアルキルである）
である。
【０２９７】
特定の実施態様において、対象化合物は、より具体的には、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄ：
【０２９８】
【化３２】
2009541248.tif 000034
【０２９９】
（式中、ｍ、ｎ、ｓ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、本明細書において定義されるものである）
で示されうる。
【０３００】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの多くの実施態様において、ｍは０又は１である。
【０３０１】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ1はハロである。
【０３０２】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ1は、テトラリン環系の８位に位置している。
【０３０３】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｎは１である。
【０３０４】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｎは２である。
【０３０５】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｎは３である。
【０３０６】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アルキルである。
【０３０７】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、水素である。
【０３０８】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；又はアルコキシアルキルである。
【０３０９】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素又はアルキルであり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０３１０】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０３１１】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、各々が場合により置換されている、ベンゾチアゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０３１２】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、ピリミジニル、ベンゾチアゾール−２−イル、及び５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０３１３】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成する。
【０３１４】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成する。
【０３１５】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、ウレア基を形成する。
【０３１６】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されておりかつ追加の窒素ヘテロ原子を場合により含む５員又は６員のヘテロアリール環を形成する。
【０３１７】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、各々場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル又はピラゾリルから選択される５員又は６員のヘテロアリール環を形成する。
【０３１８】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されておりかつＯ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む５員又は６員のヘテロシクリル環を形成する。
【０３１９】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル及びジアゼピニルから選択される５員又は６員のヘテロシクリル環を形成する。
【０３２０】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6のうちの１つとＲ3及びＲ4のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。
【０３２１】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｓは０〜２であり、Ｒ7は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ又はメタンスルホニルである。
【０３２２】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｓは０又は１であり、Ｒ7は、ハロである。
【０３２３】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１である。
【０３２４】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ7はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０３２５】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ7はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０３２６】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ7はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アルキルである。
【０３２７】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：
【０３２８】
【化３３】
2009541248.tif 000035
【０３２９】
（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkは、各々独立した存在で、水素又はアルキルであり、Ｒmは、水素、アルキル又は−ＮＲhＲiである）
である。
【０３３０】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ7はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：
【０３３１】
【化３４】
2009541248.tif 000036
【０３３２】
（式中、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、水素又はアルキルである）
である。
【０３３３】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２である。
【０３３４】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０３３５】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０３３６】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、水素；アルキル；アミノカルボニル；又はアルキルカルボニルである。
【０３３７】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アルキルである。
【０３３８】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アルキルカルボニルである。
【０３３９】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は、アミノカルボニルである。
【０３４０】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：
【０３４１】
【化３５】
2009541248.tif 000037
【０３４２】
（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkは、各々独立した存在で、水素であり、Ｒmは、水素、アルキル又は−ＮＲhＲiである）
である。
【０３４３】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは２であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：
【０３４４】
【化３６】
2009541248.tif 000038
【０３４５】
（式中、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、水素又はアルキルである）
である。
【０３４６】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３である。
【０３４７】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０３４８】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０３４９】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：
【０３５０】
【化３７】
2009541248.tif 000039
【０３５１】
（式中、Ｒgは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkは、各々独立した存在で、水素であり、Ｒmは、水素、アルキル又は−ＮＲhＲiである）
である。
【０３５２】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄの特定の実施態様において、ｍは０又は１であり、ｎは３であり、ｓは０又は１であり、Ｒ1及びＲ8はハロであり、Ｒ5及びＲ6の一方は、水素であり、他方は：
【０３５３】
【化３８】
2009541248.tif 000040
【０３５４】
（式中、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、水素又はアルキルである）
である。
【０３５５】
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒk、Ｒm及びＲGが、アルキルであるか、又はアルキル部分を含む場合、このようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ1〜Ｃ6アルキル、より好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【０３５６】
本発明に係る代表的化合物は、表１に示されている。
【０３５７】
【表１】
2009541248.tif 000041
2009541248.tif 000042
【０３５８】
本発明の他の態様は、治療有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる担体とを含む組成物を提供する。
【０３５９】
本発明のさらに他の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、対象における中枢神経系（ＣＮＳ）疾患状態を処置する方法を提供する。疾患状態は、例えば、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、又はハンチントン病を含みうる。
【０３６０】
本発明のさらなる他の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、対象における胃腸管の障害を処置する方法を提供する。
【０３６１】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
【０３６２】
合成
本発明の化合物は、以下に示し、記載した例示的な合成反応スキームに示される多様な方法により調製することができる。
【０３６３】
これらの化合物の調製において使用される出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）のような商業的な供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2004, Volumes 1-56のような参照文献に示された手順に従い、当業者に既知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示するものに過ぎず、これらの合成反応スキームに対する様々な変更を行うことができ、本出願に含まれる開示を参照すれば、当業者に示唆されるであろう。
【０３６４】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望により、従来技術、例えば、以下に限定はされないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を使用して、単離及び精製することができる。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０３６５】
特記のない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合にはおよそ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧で、不活性雰囲気下に実施される。
【０３６６】
下記スキームＡは、本発明の化合物（式中、Ａｒ、ｍ、Ｘ及びＲ1は本明細書において定義されるものである）を調製するために使用可能な１つの合成手順を例示する。インダン及びテトラリン化合物への多数の合成経路が公知であり、対象化合物の調製に使用しうる。スキームＡの手順は、単に例示するものである。スキームＡの手順の具体的な例が、以下の実験の部に提供されている。
【０３６７】
【化３９】
2009541248.tif 000043
【０３６８】
スキームＡの工程１において、ケトン化合物ａは、アルキル化／シアニル化反応により、アリールスルホニルニトリル化合物ｂを与える。ケトン化合物は、例えば、アリールスルホンアミジルテトラロン又はアリールアミノスルホニルテトラロンを包含しうる。ケトン化合物ａは、この分野で公知の多様な手法により調製しうる。工程１のアルキル化反応は、極性非プロトン溶媒条件下、ヨウ化亜鉛の存在下、シアン化トリメチルシリルでのケトン化合物ａの処理と、それに続くｐ−トルエンスルホン酸又は同様の酸での処理により達成しうる。
【０３６９】
工程２において、ニトリル化合物ｂを環原子還元すると、ニトリル化合物ｃを与える。この還元は、工程１で得られた残余の不飽和を除去するが、白金又はパラジウム触媒と共に水素ガスを用いて行いうる。
【０３７０】
第二の還元反応は工程３で行われて、化合物ｃのニトリル基を還元し、アミノメチル化合物ｄを与える。化合物ｄは、本発明に係る式Ｉの化合物である。
【０３７１】
スキームＡの手順に多くの変形が可能であり、当業者に容易に明らかである。特定の実施態様において、工程２及び工程３の還元反応は、単一の工程で行いうる。他の実施態様において、工程２の還元は、追加の不飽和をもたらすために省略しうる。アミン化合物ｄは、好適な保護／脱保護を用いて、追加のアルキル化反応に付して、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ化合物を与えうる。アミン化合物ｄは、また、引き続く反応により、アミジニル、グアニジニル、イミダゾリニル、イミダゾリニルアミノ、及び他の官能性を形成しうる。このような追加的な反応の具体的な例は、以下の実施例中に提供されている。
【０３７２】
スキームＢを参照して、Ｙが脱離基であり且つ存在ごとに同一又は異なってもよく、Ｒが低級アルキルであり且つ存在ごとに同一又は異なってもよく、Ａｒ、ｍ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は本明細書において定義されるものである、対象化合物への別の合成経路が示されている。
【０３７３】
【化４０】
2009541248.tif 000044
【０３７４】
スキームＢの工程１において、ケトン化合物ａは、アルキル化反応に付すと、ヒドロキシエステル化合物ｅを与える。工程１におけるアルキル化は、亜鉛及びヨウ素と、引き続くハロアルキルエステル化合物、例えばブロモプロピオン酸エチル（ここで、Ｙはブロモであり、ｎは１であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒはエチルである）でのケトン化合物ａの処理により達成しうる。
【０３７５】
工程２において、ヒドロキシエステル化合物ｅは、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより脱水すると、不飽和エステル化合物ｆが得られる。特定の実施態様態様において、工程２の脱水は、工程１の間に自然に起こりうるので、工程２は省略しうる。
【０３７６】
還元反応は、工程３で生起し、ここでは、化合物ｆ中の残余の不飽和を、適切な白金又はパラジウム触媒の存在下に水素で処理することにより水素化すると、エステル化合物ｇが得られる。
【０３７７】
工程４において、化合物ｇを還元に付し、引き続いてアルキルスルホニル化すると、スルホネート化合物ｈが得られる。この工程は、化合物ｇを還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムで処理することにより行われて、アルコール（示されていない）が形成され、これは、その後、ハロゲン化アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルで処理される。
【０３７８】
工程５におけるアリールスルホネート化合物ｈのアミノ化は、アミン化合物ｉをもたらす。多くの実施態様におけるこのアミノ化は、スルホネート化合物ｈをアジ化ナトリウムで処理してアジド化合物（示されていない）を形成し、次いでこれを水素化リチウムアルミニウム又は同様の還元剤を用いて還元し、引き続き酸処理することにより、アミンｉを与えることを含みうる。
【０３７９】
スキームＡの場合のように、スキームＢの手順に多くの変形が可能であり、当業者に想起されるであろう。そのような変形において、スルホネート化合物ｈは、シアン化物で処理するとニトリル化合物を形成し、これは、次いで、還元すると、アミンを与える。
【０３８０】
スキームＡの化合物ｄ又はスキームＢの化合物ｉのアミン基は、種々の反応を経て、スキームＣに示されるような、多様なＲ2官能基をもたらす。
【０３８１】
【化４１】
2009541248.tif 000045
【０３８２】
スキームＢにおいて、化合物ｄを、ＢＯＣ保護し、次いで、アルキル化に付し、引き続き脱保護すると、メチルアミノ化合物ｉが得られる。化合物ｅは、別のアルキル化（示されていない）に付されると、対応するジメチルアミノ又は他のジアルキルアミノ化合物を与える。
【０３８３】
化合物ｄは、また、極性非プロトン性溶媒条件下、アミン触媒の存在下に１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩と反応させると、グアニジン化合物ｋを与えうる。あるいは、化合物ｄは、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させると、ホルムアミジン化合物ｍが得られる。また別の代替法として、化合物ｄを、２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールで処理すると、イミダゾリニルアミノ化合物ｎを与える。さらに別の代替法において、化合物ｄは、エチルイミデート（アセトイミド酸エチルエステル）と反応させると、アセトアミジン化合物ｏを与える。
【０３８４】
スキームＡ、スキームＢ及びスキームＣの手順に多くの変形が可能であり、当業者に容易に明らかである。そのような追加的な反応の具体的な例は、以下の実施例に提供されている。
【０３８５】
有用性
本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、又はその双方を含む５−ＨＴ受容体に対する選択的親和性を有しており、従って、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、摂食障害、例えば拒食症、過食症、及び肥満、不安発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピン類などの薬物乱用からの禁断症状、統合失調症、ならびにまた、脊髄外傷及び／又は水頭症などの頭部損傷に関連した障害などのある種のＣＮＳ障害の処置において有用であると期待される。そのような化合物は、機能性腸障害及び過敏性腸症候群などのある種のＧＩ（胃腸）障害の処置においても使用しうると期待される。
【０３８６】
試験
本発明の化合物の薬理学は、当技術分野において認識されている手順によって決定された。放射性リガンド結合及び機能アッセイにおける５−ＨＴ６受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体へのテスト化合物の親和性を決定するためのインビトロ技術は、下に記載されている。
【０３８７】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体と一緒に、そして場合によりその他の治療用及び／又は予防用成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０３８８】
一般に、本発明の化合物は、類似した有用性をもたらす薬剤が許容されている任意の投与方法によって、治療有効量で投与されるであろう。適切な投薬量範囲は、治療すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、投与の経路及び形態、投与が指示される適応、ならびに関与する医師の選択及び経験などの多数の因子に依存して、典型的には１日あたり１〜５００ｍｇ、好ましくは１日あたり１〜１００ｍｇ、最も好ましくは１日あたり１〜３０ｍｇである。そのような疾患を処置する当業者は、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本特許出願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
【０３８９】
一般に、本発明の化合物は、経口（口内及び舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬製剤として、又は吸入もしくは通気による投与に適した形態で、投与される。好ましい投与の方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整されうる、好都合な毎日投薬計画を使用した経口である。
【０３９０】
本発明の化合物は、１つ以上の慣用の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒になって、医薬組成物及び単位投薬量の形態にしうる。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物又は有効成分と一緒に、又はそれらなしで、慣用の割合の慣用の成分から構成されることができ、単位投薬形態は、使用される目的の１日投薬量の範囲に相応した任意の適切な有効量の活性成分を含有しうる。医薬組成物は、経口的に使用するための錠剤もしくは充填カプセルのような固体、半固体、粉末、徐放性製剤、又は溶液、懸濁剤、乳濁剤、エリキシル、もしくは充填カプセルのような液体として；又は直腸もしくは膣への投与のための坐剤の形態で；又は非経口的に使用するための無菌の注射用液の形態で使用されうる。そこで、１錠あたり約１ミリグラム、又はより広く約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含有している製剤が、適切な代表的な単位投薬形態である。
【０３９１】
本発明の化合物は、多様な経口投与投薬形態へと製剤化されうる。医薬組成物及び投薬形態は、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩を活性成分として含みうる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体でありうる。固形調製物として、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散可能顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル材料としても機能しうる１つ以上の物質でありうる。粉末剤において、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有している担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有している。適切な担体として、以下に限定はされないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等が挙げられる。「調製物」という用語には、担体を含む又は含まない活性成分が、それに関連する担体により包囲されているカプセルを提供する、担体としてのカプセル材料を含む活性化合物の製剤が含まれるものとする。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体の形態でありうる。
【０３９２】
経口投与に適したその他の形態として、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性溶液剤、水性懸濁剤を含む液状調製物、又は使用直前に液状調製物に変換することを意図した固形調製物が挙げられる。乳濁剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製することができ、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、もしくはアラビアゴムのような乳化剤を含有していてもよい。水性溶液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、風味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びその他の周知の懸濁化剤のような粘性材料と共に、微粉化した活性成分を水に分散させることにより調製することができる。固形調製物として、溶液剤、懸濁剤、及び乳濁剤が挙げられ、活性成分に加え、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有していてもよい。
【０３９３】
本発明の化合物は、（例えば、注射、例としては、ボーラス注射又は連続注入による）非経口投与用に製剤化してもよく、アンプル、充填済注射器、小量注入容器中に単位用量形態で又は防腐剤を添加した多用量容器中に存在できる。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、又は乳濁剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤のような形態をとりうる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、安定剤、及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【０３９４】
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に製剤化されうる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤が添加された水性又は油性の基剤と共に製剤化されうる。ローションは、水性又は油性の基剤と共に製剤化することができ、一般に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤をも含有しているであろう。口内への局所投与に適している製剤として、風味付けされた基剤、一般的にはショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムの中に活性薬剤を含むトローチ；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤の中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体の中に活性成分を含む洗口液が挙げられる。
【０３９５】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化されうる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような、低融点ロウがまず溶融され、例えば攪拌によって、活性成分が均質に分散される。次いで、溶融した均質な混合物を好適なサイズの鋳型に注入し、冷却し、凝固する。
【０３９６】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化されうる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で公知である。
【０３９７】
本発明の化合物は、鼻投与用に製剤化されうる。溶液剤又は懸濁剤が、慣用の手段によって、例えば、点滴器、ピペット又はスプレーにより、鼻腔に直接適用される。その製剤は、単一用量形態又は多用量形態で提供されうる。後者の点滴器又はピペットの場合、これは、患者が、適切な所定の容量の溶液剤又は懸濁剤を投与することによって達成しうる。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成しうる。
【０３９８】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアロゾル投与用に製剤化しうる。化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有しているであろう。そのような粒子サイズは、当技術分野において既知の手段によって、例えば微粒子化によって、得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素もしくはその他の適切なガスのような適切な噴射剤を含む加圧パック中で供される。エアロゾルが、レシチンのような界面活性剤を含有することも好都合でありうる。薬物の用量は、計量弁によって制御されうる。別法として、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供しうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
【０３９９】
所望の場合、製剤は、活性成分の徐放投与又は放出制御投与に適応した腸溶コーティングを用いて調製しうる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイスに製剤化することができる。化合物の徐放が必要である場合、及び治療計画に対する患者のコンプライアンスが重要である場合、これらの送達システムは有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合に、皮膚粘着性の固体支持体に結合されている。目的の化合物を、浸透増強剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放性送達システムは、手術又は注射によって皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えばシリコンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を封入している。
【０４００】
医薬調製物は、単位投薬形態にあることが好ましい。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと分割されている。単位投薬形態は、パッケージ調製物であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような調製物の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤自体であってもよく、又はこれらのいずれかが適切な数でパッケージされた形態であることも可能である。
【０４０１】
その他の適切な医薬的担体及びそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有している代表的な医薬製剤は、以下の実施例に記載される。
【０４０２】
実施例
以下の調製及び実施例を、より明確に理解して、本発明を実施することを当業者に可能にすることが得られる。それらは、本発明の範囲を制限するが、単にその実例及び典型であると見なされるべきではない。以下の略語を実施例において使用してもよい。
【０４０３】
語
ＤＣＭ          ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＤＱ          ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｔＢｕＯＨ      ｔｅｒｔ−ブタノール
ｇｃ            ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ        ヘキサメチルリンアミド
ｈｐｌｃ        高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ      ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＬＤＡ          リチウムジイソプロピルアミン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
【０４０４】
本発明の化合物を製造する追加手順は、参照により本明細書に組み込まれる、２００５年１２月２１日に出願された、米国特許出願Ｓｅｒ．Ｎｏ．１１／３１５，７０６の開示に見られる。
【０４０５】
実施例１
Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
本実施例に記載した合成手順を、スキームＣに示した方法にしたがって実施した。
【０４０６】
【化４２】
2009541248.tif 000046
【０４０７】
工程１  ６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
２０％硫酸２０mL中のＮ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アセトアミド２．５グラム（１２．３mmole）の混合物を、９０℃で４５分間加熱した。６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン硫酸エステルを固体塊として沈殿するとすぐ、溶液を放置して室温に冷却した。固体を濾過により回収し、冷水で洗浄して、乾燥して、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン硫酸エステル１．９２ｇ（９７％）を得た。
【０４０８】
工程２  Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン２５mL中の６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン０．４６グラム（２．８５mmole）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド０．６０５グラム（３．４２mmoles）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間撹拌した。混合物を水１００mLで希釈して、酢酸エチル２００mLで抽出した。有機相を乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル２３０−４００メッシュ上、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離する低圧カラムクロマトグラフィーに付した。標記化合物を、固体、０．４８グラム（５６％）、融点１６４−１６５℃、Ｍ＿Ｈ＝３００として得た。
【０４０９】
工程３  Ｎ−（５−シアノ−７，８−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（４．２１ｇ、１４mmol）、シアン化トリメチルシリル（１０．０ｇ、１００mmol）とヨウ化亜鉛（０．２５ｇ）を合わせて、窒素下、１５時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔ２Ｏ  ２００mLの添加により希釈し、冷水で洗浄して、有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発して、油状物を得た。油状物をトルエン２５０mLに溶解して、ｐ−トルエンスルホン酸を加えた。反応混合物を３時間還流し、冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを用いて中圧下でシリカを通じて溶出して、油状物としてＮ−（５−シアノ−７，８−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド１．８９ｇ（６．１mmol、４４％）が得られた。ＭＳ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
工程４  Ｎ−（５−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−シアノ−７，８−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５．２７ｇ、１７．２mmol）、ＥｔＯＨ  ７０mLと酢酸５０mLを、パール容器（Parr vessel）中に入れて、１０％パラジウム担持炭（Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｃｏ．）１．０ｇを加えた。反応混合物を１５時間、５５psi水素下で振とうした。パール容器を窒素でパージして、反応混合物を濾過した。濾液を水５００mLに加えて、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、油状物としてＮ−（５−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド４．８５ｇ（１５．５mmol、９０％）が得られた。ＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
工程５  Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（４．８５ｇ、１５．５mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００mLに溶解して、氷浴中で冷却する間、混合物を撹拌した。ボラン−ＴＨＦ錯体（４０mL、１．０Ｍ）を冷却して撹拌した溶液に加えて、反応混合物を窒素下、１５時間、室温で撹拌した。反応混合物を２０％ＨＣｌ  ２０mLとメタノール６０mLの添加によりクエンチした。溶媒を減圧下で除去して、水性残留物を塩基性になるまで１Ｍ  ＮａＯＨで滴下処理をした。残留物をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）蒸発した。粗生成物をＥｔＯＨで溶解した希ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃから再結晶化して、塩酸塩としてＮ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド２．８ｇが得られた。ＭＳ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
同様に、ただし工程２中で３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用したが、Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、ＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４１２】
実施例２
３−フルオロ−Ｎ−（５−メチルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
本実施例に記載した合成手順を、スキームＤに示した方法にしたがって実施した。
【０４１３】
【化４３】
2009541248.tif 000047
【０４１４】
工程１  ３−フルオロ−Ｎ−（５−ホルミルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ギ酸ｎ−ブチル６mL中のＮ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド０．２８グラム（０．８３７mmoles）の溶液を、１．５時間還流下で加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。３−フルオロ−Ｎ−（５−ホルミルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、２−プロパノール／エチルエーテルから残留物の再結晶により得て、３−フルオロ−Ｎ−（５−ホルミルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド０．２７グラム（８９％）、融点１４３−１４４℃、Ｍ＋Ｈ＝３６３を提供した。
【０４１５】
工程２  ３−フルオロ−Ｎ−（５−メチルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ５mL中の３−フルオロ−Ｎ−（５−ホルミルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド０．１７グラム（０．４６９mmoles）の溶液に、１．０Ｍボラン−ＴＨＦ  ２mLを加えた。反応混合物を２３℃で１８時間撹拌した。６Ｎ塩酸１．０mLを加えて、混合物を１５分間還流下で加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。３−フルオロ−Ｎ−（５−メチルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、結晶質シュウ酸塩として、０．０５グラム（２４％）、融点１３５−１３６℃、Ｍ＋Ｈ＝３４９を単離した。
同様に、Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・シュウ酸塩を調製した。Ｍ＋Ｈ＝３１７。
【０４１６】
実施例３
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミド
【０４１７】
【化４４】
2009541248.tif 000048
【０４１８】
ピリジン２５mL中のＮ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド０．１８グラム（０．５３８mmoles）の溶液に、無水酢酸０．０５２グラム（０．５１１mmole）を加えた。反応混合物を２３℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相を、０．５Ｍ塩酸、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミドを、酢酸エチル／エチルエーテルから結晶質固体として、０．１８グラム（８９％）、融点１３６−１３７℃、Ｍ＋Ｈ＝３７７を得た。
同様に、Ｒ−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミド、Ｍ＋Ｈ＝３７７を調製した。
【０４１９】
実施例４
３−フルオロ−Ｎ−（５−ウレイドメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０４２０】
【化４５】
2009541248.tif 000049
【０４２１】
水２５mL中のＮ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド０．２３グラム（０．６８８mmoles）、６Ｍ塩酸０．１５mL、シアン酸カリウム０．１１２グラム（１．３８mmole）の混合物を、１．５時間還流下で加熱した。固体沈殿物を、濾過により回収して、減圧下で乾燥して、白色の固体として３−フルオロ−Ｎ−（５−ウレイドメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、０．２１グラム（８１％）、融点１６２−１６３℃、Ｍ＋Ｈ＝３７８を提供した。
【０４２２】
実施例５
Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４２３】
【化４６】
2009541248.tif 000050
【０４２４】
ＤＭＦ１０mL中の（＋／−）−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．２２グラム（０．５２４mmole）の溶液に、炭酸カリウム０．０８グラム（０．５７６mmole）とヨードメタン０．０３３mL（０．５２４mmole）を加えた。反応混合物を２３℃で０．５時間撹拌した。混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を温ＴＦＡ３mLに溶解して、直ちに減圧下で濃縮した。残留物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機相を乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、結晶質シュウ酸塩として、０．０６グラム（１８％）、融点１７６−１７７℃、Ｍ＋Ｈ＝３４９を単離した。
【０４２５】
実施例６
（Ｒ）−５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
本実施例に記載した合成手順を、スキームＥに示した方法にしたがって実施した。
【０４２６】
【化４７】
2009541248.tif 000051
【０４２７】
工程１  ６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン・硫酸塩１．９２ｇに、水２０mLと氷酢酸２０mLを加えた。得られた溶液を氷浴中で撹拌して、水１５mL中の亜硝酸ナトリウム１．７２グラム（２５mmoles）の溶液を０．５時間かけて滴下した。反応混合物を、水８０mL中のヨウ化カリウム８グラム（４８mmoles）のよく撹拌した溶液にゆっくり注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出して、有機相を水、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル２３０−４００メッシュ上で、低圧カラムクロマトグラフィーに付した。６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを、白色の固体として、３．１２グラム（９４％）、融点７７−７８°を得た。
【０４２８】
工程２  Ｓ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
トルエン中の１．０Ｍ  Ｒ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン３．７mL（３．７mmoles）及びトルエン４０mL中のボラン−ジエチルアニリン錯体７．５mL（４２mmoles）の溶液を、３０°に加熱した。トルエン４０mL中の６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン１０グラム（３６．８mmoles）の溶液を、２．５時間かけて滴下した。反応混合物をさらに０．５時間、３０°で撹拌した。溶液（室温で）に、メタノール２０mLを加えた。０．２５時間後、１Ｎ塩酸５０mLをゆっくり加えた。混合物を２０分間撹拌して、次にジエチルエーテルで抽出した。有機相を、１Ｎ塩酸水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。油状の残留物を熱ヘキサンから再結晶化した。結晶化が完了した時、白色の固体を回収して乾燥して、Ｓ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール、９．６２グラム（９５％）を得た。融点１０２−１０３°、Ｍ＋．＝２７４、［α］Ｄ＝＋１２．２°（ｃ＝１、クロロホルム）。
【０４２９】
工程３  Ｒ−２−エトキシカルボニル−２−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステル。
トルエン１５０mL中のＳ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール９．５グラム（３４．７mmoles）及びトリカルボン酸トリエチルメタン１６グラム（６９．３mmoles）の溶液に、トルエン中の１．０Ｍトリメチルホスフィン７０mLを加えた。溶液を撹拌して、窒素下で−５０°に冷却した。そのままのジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１４mL、６９．３mmoles）を、０．５時間かけて滴下した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物に、水１００mLと３Ｎ水酸化ナトリウム１００mLを加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出して、有機相を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、１Ｎ塩酸水溶液、水、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥後（硫酸マグネシウム）、溶液を減圧下で濃縮した。残留物に、ジエチルエーテル２５mLを加えた。１０分後、ジイソプロピル−１，２−ヒドラジンジカルボキシラートの結晶質沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をヘキサン中の７％酢酸エチルで溶離する２３０−４００メッシュシリカゲル上で低圧カラムクロマトグラフィーに付した。標記化合物を、白色の結晶質固体（ヘキサンから）として、１４．８４グラム（８８％）、融点８６−８７°、［α］Ｄ＝−２０．３°（ｃ＝１、クロロホルム）、Ｍ＋．＝４８８を得た。
【０４３０】
工程４  Ｓ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル酢酸
メタノール２５mL中のＲ−２−エトキシカルボニル−２−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステル１４グラム（２８．７mmoles）の溶液に、水６０mLと３Ｎ水酸化ナトリウム６０mLを加えた。反応混合物を還流下で２０時間加熱して、次に冷却して減圧下で濃縮した。残留物に、氷酢酸２００mLを加えた。溶液を還流下で３時間加熱して、次にそれを減圧下で濃縮した。残留物を水とジエチルエーテルに分配した。有機相を乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を、エチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、Ｓ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル酢酸、７．６グラム（８４％）、融点９０−９１°、Ｍ＋．＝３１６、［α］Ｄ＝＋２０°（ｃ＝１、クロロホルム）を得た。
【０４３１】
工程５  Ｒ−Ｃ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン塩酸塩
ジクロロメタン３５０mL中のＳ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル酢酸２８．４グラム（９０mmoles）の溶液に、ＤＭＦ５滴及び塩化オキサリル１２mL（．１３５mole）を加えた。反応混合物を２３°で１時間撹拌して、次にそれを減圧下で濃縮した。残留物をアセトン２５０mLに溶解して、溶液を０°に冷却した。水８０mL中の亜硝酸ナトリウム１２グラム（０．１８mole）の溶液を０．５時間かけて滴下した。反応混合物を、水４００mLと飽和塩化ナトリウム２００mLで希釈した。混合物をトルエンで抽出して、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、次に還流下で０．５時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をジオキサン１５０mLに溶解して、溶液を濃塩酸水溶液２５０mLの沸騰している溶液に４０分かけて滴下した。溶液を少量のタールから静かに移して、温デカンテーション液（decantate）を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール／エチルエーテルから再結晶化して、塩酸塩としてＲ−Ｃ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン、２３．３グラム（８０％）、融点２７６−２７７°、Ｍ＋＝２８７、［α］Ｄ＝−２．８°（ｃ＝１、メタノール）を提供した。
【０４３２】
工程６  Ｒ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
トルエン２０mL中のＲ−Ｃ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン塩酸塩１．０グラム（３．１mmoles）及び水２０mLの撹拌した混合物に、炭酸ナトリウム１．０グラム（９．４mmoles）とクロロギ酸ベンジル０．５mLを加えた。反応混合物を２３℃で２時間撹拌し、次に水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。Ｒ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを、ヘキサンから結晶質固体として、１．２４グラム（９４％）、融点１１１−１１２℃、Ｍ＋．＝４２１、［α］Ｄ＝＋２１．２ｏ（ｃ＝１、クロロホルム）を得た。
【０４３３】
工程７  Ｒ−（６−ベンジルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ＩｔｏｈとＭａｓｅ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ６（２４）：４５８７（２００４）の一般的手順にしたがって、Ｒ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル０．５２グラム（１．２９mmoles）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．０５９グラム（．０６４mmoles）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン０．０７４グラム（０，１２８mmoles）、ジイソプロピルアミン．３３３グラム（２．５８mmoles）及びベンジルチオール０．２グラム（１．４２mmoles）を、ジオキサン１５mLに加えた。反応混合物を５０°で１時間撹拌した。混合物を、ジエチルエーテル５０mLで希釈して濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル２３０−４００メッシュ上で低圧カラムクロマトグラフィーに付した。溶出した生成物をヘキサンから再結晶化して、Ｒ−（６−ベンジルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、０．４６グラム（９０％）、融点８２−８３°、Ｍ＋．＝４１７を提供した。
【０４３４】
工程８  Ｒ−（６−クロロスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
９０％酢酸水溶液１０mL中のＲ−（６−ベンジルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル０．２グラム（０．４８mmole）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド０．１９２グラム（１．４４mmole）を加えた。反応混合物を２３℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル２３０−４００メッシュ上で低圧カラムクロマトグラフィーに付した。Ｒ−（６−クロロスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを、重い油状物として、０．１７グラム（９０％）、Ｍ＋Ｈ＝３９４を得た。
【０４３５】
工程９  Ｒ−［６−（３−フルオロ−フェンスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
ピリジン５mL中のＲ−（６−クロロスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル０．１３グラム（０．３３mmole）及び３−フルオロアニリン０．０４グラム（０．３５mmole）の溶液を、２３℃で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、残留物を酢酸エチルと０．１Ｎ塩酸水溶液に分配した。有機相を０．１Ｎ塩酸水溶液と水で洗浄し、乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して、均質な白色の泡状物としてＲ−［６−（３−フルオロ−フェンスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、０．１５グラム（９７％）、Ｍ＋Ｈ＝４６９が残った。
【０４３６】
工程１０  （Ｒ）−５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
メタノール６mL中のＲ−［６−（３−フルオロ−フェンスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル０．１２グラム（０．２６mmole）と１０％パラジウム担持炭０．０３２グラムの撹拌した混合物に、９７％ギ酸０．２mLを加えた。反応混合物を２３℃で１時間撹拌し、次に濾過して減圧下で濃縮した。（Ｒ）−５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミドを、メタノール／酢酸エチル／エチルエーテルから結晶質固体として、０．０６９グラム（７０％）、融点１２２−１２３℃、Ｍ＋Ｈ＝３３５を得た。
同様に、Ｃ−［６−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン（Ｍ＋Ｈ＝３４３）及びＣ−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン（Ｍ＋Ｈ＝３５７）を調製した。
【０４３７】
実施例７
Ｒ−Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
本実施例に記載した合成手順を、スキームＦに示した方法にしたがって実施した。
【０４３８】
【化４８】
2009541248.tif 000052
【０４３９】
工程１  Ｒ−（６−ベンジルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル．
本工程は、Ｚｈａｎｇ，  ＣａｉとＭａ，  Ｊ．  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７０（１３）：５１６４−５１７３（２００５）の一般的手順に従った。ＤＭＳＯ  ２mL中のＲ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．７３グラム（１．９mmole）、ヨウ化銅（Ｉ）０．０３６グラム（０．１９mmole）、Ｌ−プロリン０．０４４グラム（０．３８mmole）及びベンジルアミン０．３１グラム（２．８５mmole）の混合物を、６０℃で４４時間加熱した。反応混合物を水１５mLで希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５−２０％酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲル２３０−４００メッシュ上でカラムクロマトグラフィーに付した。標記化合物を、固体として、０．２９グラム（４０％）を得た。
【０４４０】
工程２  Ｒ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
氷酢酸０．０６グラム（１．０mmole）を含有するメタノール８mL中のＲ−（６−ベンジルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．３７グラム（０．９７mmoles）及びパールマン触媒（２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）担持炭）０．１グラムの混合物を、１気圧水素ガス下、２３℃で１時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。油状の残留物を、ＴＨＦ３mLとピリジン１．５mLの混合物に溶解した。この混合物に、３−フルオロ−フェニルスルホニルクロリド０．２１グラム（１．１mmole）を加えて、反応混合物を２３℃で３．５時間撹拌した。混合物を減圧下で半量に濃縮して、酢酸エチルと５％塩酸水溶液に分配した。有機相を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を、クロロホルム中の２％メタノールで溶離するシリカゲル２３０−４００メッシュ上でカラムクロマトグラフィーに付した。Ｒ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、固体として、０．４グラム（９５％）を得た。
【０４４１】
工程３  Ｒ−Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン６mL中のＲ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．４グラム（０．９２mmole）の撹拌した懸濁液に、ＴＦＡ２mLを加えた。混合物を２３℃で１時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルと０．７５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。Ｒ−Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを、エタノール／エチルエーテル／ヘキサンから再結晶により固体、０．２４グラム（７８％）、融点１４２−１４４℃、Ｍ＋Ｈ＝３３５を得た。
【０４４２】
実施例８
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミジン
【０４４３】
【化４９】
2009541248.tif 000053
【０４４４】
Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドとエチルイミダート（アセトイミド酸エチルエステル）を、無水エタノールに溶解して、反応混合物をアルゴン下、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＨから再結晶化して、Ｎ−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミジンを得た。Ｎ−（６−フェニルスルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミジンを同様に調製することができた。
【０４４５】
実施例９
Ｎ−（５−グアニジノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０４４６】
【化５０】
2009541248.tif 000054
【０４４７】
Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩とジエチルイソプロピルアミンを、ＤＭＦに溶解して、反応混合物を１００℃に加熱し、次に冷却して、水を加えることにより希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、Ｎ−（５−グアニジノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。５−グアニジノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸フェニルアミドを同様に調製することができた。
【０４４８】
実施例１０
Ｎ−｛５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【０４４９】
【化５１】
2009541248.tif 000055
【０４５０】
Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドと２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・ヨウ化水素酸塩を塩化メチレンに加えて、全ての溶媒が蒸発するまで、反応混合物を加熱して還流した。反応混合物を１５０℃に加熱して、次に冷却した。得られた混合物を、ＮａＯＨ水溶液の滴下添加により塩基性にして、次に分取液体クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミドを得た。５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸フェニルアミドを同様に調製することができた。
【０４５１】
実施例１１
Ｎ−｛５−［（５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【０４５２】
【化５２】
2009541248.tif 000056
【０４５３】
Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、実施例１と２の手順にしたがって７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから調製した。Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンと５，５−ジメチル−２−メチルスルファニル−ヘキサヒドロ−ピリミジン塩酸塩を塩化メチレンに加えて、全ての溶媒が蒸発するまで、反応混合物を加熱して穏やかに還流した。反応混合物を１５０℃に加熱して、次に冷却した。得られた混合物をＮａＯＨ水溶液の滴下添加により塩基性にして、次に分取液体クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛５−［（５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミドを得た。５−［（５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸フェニルアミドを同様に調製することができた。
【０４５４】
実施例１２
Ｎ−［５−（ジメチルアミノ−メチレンアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０４５５】
【化５３】
2009541248.tif 000057
【０４５６】
Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに加えて、反応混合物を９５℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水を加えることによりクエンチして、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発して、Ｎ’−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジンを得た。Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−フェニルスルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミジンを同様に調製することができた。
【０４５７】
実施例１３
Ｎ−（５−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０４５８】
【化５４】
2009541248.tif 000058
【０４５９】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６１（１１），  ３８４９−３８６２  （１９９６）に記載されている手順を使用して、メチレン中のＮ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドと含水ホルムアルデヒドの溶液を室温で撹拌して、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えて、反応混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり加えて、反応物をクエンチして、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、Ｎ−（５−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドが得られた。５−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−スルホン酸フェニルアミドを同様に調製することができた。
【０４６０】
実施例１４
Ｎ−｛５−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【０４６１】
【化５５】
2009541248.tif 000059
【０４６２】
エタノール中のＮ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、２−メチルスルファニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（Ｃｈｅｎらにより報告された方法により調製した、ＷＯ９７３６８５９）と水酸化ナトリウムの混合物を加熱して還流し、次に減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥して（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して、Ｎ−｛５−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミドを得た。５−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−スルホン酸フェニルアミドを同様に調製することができた。
【０４６３】
実施例１５
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−メチルアミノ−アセトアミド
本実施例に記載した合成手順を、スキームＧに示した方法にしたがって実施した。
【０４６４】
【化５６】
2009541248.tif 000060
【０４６５】
工程１  ｛［（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル
塩化メチレン中のＮ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド及びトリエチルアミンの混合物を、室温で撹拌した。反応物を、水を加えることによりクエンチして、混合物を、シリカゲルを通じて溶出して、｛［（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
【０４６６】
工程２  Ｎ−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−メチルアミノ−アセトアミド
室温で、メタノールとギ酸中の｛［（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルの撹拌した溶液に、パラジウム担持炭を加えた。混合物を室温で撹拌し、セライトを通じて濾過して、濾液を濃縮して、Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−メチルアミノ−アセトアミドを得た。２−メチルアミノ−Ｎ−（６−フェニルスルファモイル−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミドを同様に調製することができた。
【０４６７】
実施例１６
２−［（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
本実施例に記載した合成手順を、スキームＨに示した方法にしたがって実施した。
【０４６８】
【化５７】
2009541248.tif 000061
【０４６９】
工程１  ［（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
ジクロロエタン中のＮ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドとトリエチルアミン（０．２ml、１．５５mmole）を撹拌して、氷浴中で冷却した。グリオキシル酸エチルを加え、続けてナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。反応物を撹拌して、次に２％炭酸ナトリウム溶液を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、［（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得た。
【０４７０】
工程２  ２−［（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
［（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−酢酸エチルエステルをメタノール中のメチルアミンに加えて、溶液を室温で撹拌して、次に減圧下で濃縮した。油状物をエタノールに溶解して、ジエチルエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌを加えて、塩酸塩として２−［（６−ベンゼンスルホニル−ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミドが沈殿した。
【０４７１】
実施例１７
Ｎ−［５−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ナフタレン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０４７２】
【化５８】
2009541248.tif 000062
【０４７３】
Ｎ−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを塩化メチレンとピリジンに溶解して、混合物を氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニルを滴下して、反応混合物を氷浴温度で撹拌し、次に室温に温めた。反応混合物を、水を加えることによりクエンチして、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、Ｎ−［５−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ナフタレン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。５−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ナフタレン−２−スルホン酸フェニルアミドを同様に調製することができた。
【０４７４】
実施例１８
製剤
種々の経路で送達するための医薬製剤は、以下の表に示されるようにして、製剤化される。表中に使用されている「活性成分」又は「活性化合物」は、１以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０４７５】
【表２】
2009541248.tif 000063
【０４７６】
成分を混合し、各々約１００mgを含むカプセルに分配し；１個のカプセルは、およそ１日の用量である。
【０４７７】
【表３】
2009541248.tif 000064
【０４７８】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して造粒した。その後、製剤を乾燥し、適切な錠剤機を用いて錠剤（約２０mgの活性化合物を含む）に成形した。
【０４７９】
【表４】
2009541248.tif 000065
【０４８０】
成分を混合し、経口投与用の懸濁液を形成した。
【０４８１】
【表５】
2009541248.tif 000066
【０４８２】
活性成分を、注射用水の一部に溶かした。その後、十分量の塩化ナトリウムを攪拌しながら加え、溶液を等張とした。溶液を、残りの注射用水を用いてかさを増し、０．２ミクロンのメンブランフィルターを通してろ過し、無菌条件下でパッケージングした。
【０４８３】
【表６】
2009541248.tif 000067
【０４８４】
成分を蒸気浴上で一緒に融解し混合し、全重量２．５ｇを含む型に注いだ。
【０４８５】
【表７】
2009541248.tif 000068
【０４８６】
水を除く全ての成分を合わせ、攪拌しながら約６０℃まで加熱した。その後、約６０℃の十分量の水を、激しく攪拌しながら加え、成分を乳化し、その後、水を適量加えて全量を約１００ｇとした。
【０４８７】
鼻スプレー製剤
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有しているいくつかの水性懸濁物を、鼻スプレー製剤として調製した。その製剤は、場合により、例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活性成分を含有していてもよい。ｐＨを調整するために、塩酸を添加しうる。鼻スプレー製剤は、典型的には、１作動あたり約５０〜１００マイクロリットルの製剤を送達する鼻スプレー計量ポンプを介して送達されうる。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０４８８】
実施例１９
放射性リガンド結合研究
この実施例は、式Ｉの化合物のインビトロ放射性リガンド結合研究を説明する。
本発明の化合物のインビトロでの結合活性を次のようにして決定した。組換えヒト５−ＨＴ6受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜における［3Ｈ］ＬＳＤの結合について競合させることにより、５−ＨＴ6リガンド親和性の二重測定を行った。組換えヒト５−ＨＴ2A受容体を安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞に由来する細胞膜における［3Ｈ］ケタンセリン（Ketanserin）（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の結合について競合させることにより、５−ＨＴ2Aリガンド親和性の二重測定を行った。Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993)により記載された方法によりＨＥＫ２９３細胞系から、またBonhaus et al., Br. J Pharmacol. Jun; 115(4): 622-8 (1995)により記載されたようにＣＨＯ−Ｋ１細胞系から、膜を調製した。
【０４８９】
５−ＨＴ６受容体での親和性を評価するためには、すべての測定は、２５０マイクロリットルの反応容量で、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭアスコルビン酸を含有するｐＨ７．４、３７℃のアッセイ緩衝液中で行った。５−ＨＴ2Aレセプターでの親和性を評価するためには、すべての測定は、２５０マイクロリットルの反応容量で、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭアスコルビン酸、４ｍＭ ＣａＣｌ2を含有するｐＨ７．４、３２℃のアッセイ緩衝液中で行った。
【０４９０】
［3Ｈ］ＬＳＤ又は［3Ｈ］ケタンセリン（５ｎＭ）、競合リガンド、及び膜を含有するアッセイ管を振とう水浴中、３７℃で７５分間（５−ＨＴ６について）又は３２℃で６０分間（５−ＨＴ2Aについて）インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ ９６ウェル細胞採取機を使用してＰａｃｋａｒｄ ＧＦ−Ｂプレート（０．３％ＰＥＩで予備浸漬）で濾過し、氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで３回洗浄した。結合［3Ｈ］ＬＳＤ又は［3Ｈ］ケタンセリンを、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して、１分間あたりの放射活性カウントとして測定した。
【０４９１】
結合部位からの［3Ｈ］ＬＳＤ又は［3Ｈ］ケタンセリンの置換は、濃度−結合データを４−パラメータロジスティック式に当てはめることによって定量化した：
【０４９２】
【数１】
2009541248.tif 000069
【０４９３】
（式中、ヒルはヒル勾配であり、［リガンド］は競合放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ５０は放射性リガンドの半最大値特異的結合を生じる放射性リガンドの濃度である。特異的結合ウィンドウは、Ｂｍａｘと基底値パラメータとの差である）。
【０４９４】
本実施例の手順を使用して、式Ｉの化合物が試験され、選択的５−ＨＴ6アンタゴニスト、選択的５−ＨＴ2Aアンタゴニスト、又はその双方であることが見出された。例えば、化合物Ｎ−（５−メチルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドは、５−ＨＴ6に対して約９．８６のｐＫｉを示した。いくつかのさらなる代表例を、下表に示す。
【０４９５】
【表８】
2009541248.tif 000070
【０４９６】
化合物５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホン酸（３−フルオロフェニル）−アミドは、５−ＨＴ2Aに対して約６．８６のｐＫｉを示した。
【０４９７】
実施例２０
認知増強
本発明の化合物の認知増強特性は、動物認知モデル：物体認識課題モデルにおけるものでありうる。４ヶ月齢の雄ウィスターラット（Charles River, The Netherlands）を使用した。化合物を毎日調製し、生理食塩水に溶解し、３種の用量で試験した。投与は、常にＴ１の６０分前に、腹腔内（注射容量１ml/kg）に行った。スコポラミン臭化水素酸塩を、化合物注射の３０分後に注射した。ラット２４匹の２つの等しい試験群を作成し、２人の実験者によって試験した。投与の試験の順序はランダムに決定した。実験は二重盲検プロトコルを使用して実施した。全てのラットを、各投与条件で１回処理した。物体認識テストは、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1: Behavioral data.Behav.Brain Res. 31, 47-59によって記載されたようにして実施した。
【０４９８】
本発明をその特定の実施態様に関して記載したが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更をなしうること及び均等物が代用されうることを、当業者は理解されたい。さらに、特定の状況、材料、組成物、方法、１つ以上のプロセス工程を、本発明の目的とする精神及び範囲に適応させるために、多くの修正を行いうる。そのような修正は、全て、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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