(57)【要約】  下記式Ａに対応するベシピルジン塩酸塩の結晶形態（形態Ｉ）：上記形態は、下記の物理化学的特性の少なくとも一つによって特徴付けられる：ａ）ＦＴＩＲにおいて、少なくとも７７８、１１９８、１１２１の赤外スペクトルの吸収帯を示すが、３３９５、１５８３、７３２の赤外スペクトル吸収帯は示さない：上記吸収帯は、±５ｃｍ−１においてｃｍ−１で表される；ｂ）ＰＸＲＤにおいて、Ｉ型形態の回折は少なくとも次の反射を示し、これらは最も強いものであるが、その強度は情報としてのみ以下に与えられる：ｃ）ＤＳＣにおいて、５℃／分の走査条件および１３０．４±２．０Ｊ／ｇの溶融エンタルピーΔＨを使用したときに、少なくとも１８７．３±２．０℃に吸熱ピークを示す。本発明はまた、形態Ｉの調製に使用される方法、並びにその泌尿器科における適用に関する。【化１】2009527544.tif 000017【選択図】    なし
2009527544.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ａに対応するベシピルジンＨＣｌの結晶形態（形態Ｉ）
【化１】
2009527544.tif 000014
上記形態は次の物理化学的性質の少なくとも一つによって特徴付けられる：
ａ）ＦＴＩＲにおいて、少なくとも７７８、１１９８、１１２１の赤外スペクトルの吸収帯を示すが、３３９５、１５８３、７３２の赤外スペクトル吸収帯は示さない：上記吸収帯は、±５ｃｍ−１においてｃｍ−１で表される；  
ｂ）ＰＸＲＤにおいて、回折は少なくとも次の反射を示し、これらは最も強いものであるが、その強度は情報としてのみ以下に与えられる：
【表１】
2009527544.tif 000015
ｃ）ＤＳＣにおいて、５℃／分の走査条件および１３０．４±２．０Ｊ／ｇの溶融エンタルピーΔＨを使用したときに、少なくとも１８７．３±２．０℃に吸熱ピークを示す。
【請求項２】
請求項１に記載の結晶形態であって、前記特徴ａ）、ｂ）およびｃ）の少なくとも二つによって特徴付けられる結晶形態。
【請求項３】
請求項１または２に記載の結晶形態であって、前記特徴ａ）、ｂ）およびｃ）の三つによって特徴付けられる結晶形態。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に定義されたベシピルジンＨＣｌの結晶形態Ｉを得るための方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする方法：
・例えばＵＳ４９７０２１８およびＷＯ２００５／０３５４９６に記載されたような既知の方法に従って、ベシピルジンＨＣｌを調製すること；
・ベシピルジンＨＣｌを溶媒、溶媒混合物または溶媒／水の混合物の中に溶解させ、該溶媒は、その中でベシピルジンＨＣｌが可溶性であるものの中から選択されること；および
・前記溶媒または混合物を、少なくとも部分的に蒸発させること；
・当該方法で得られた結晶を回収および乾燥させること。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、ベシピルジンＨＣｌは、極性溶媒、アルコール、ケトンおよびエステルの中から選択される溶媒溶媒の中に溶解されることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記溶媒はアセトニトリル、アセトン、エタノールおよびブタノールの中から選択されることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項４に記載の方法であって、前記溶媒と水との混合物は、アセトニトリル／水混合物およびアセトン／水混合物の中から選択されることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記溶媒と水との混合物は、アセトニトリル／水の９０／１０（ｖ／ｖ）混合物、およびアセトン／水の９０／１０（ｖ／ｖ）混合物の中から選択されることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項４〜６の何れか１項に記載の方法であって、前記溶媒または前記混合物は、０℃〜室温の温度で蒸発されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、蒸発が０℃〜１０℃の温度で行われることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、蒸発が約４℃の温度で行われることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項４〜１１の何れか１項に記載の方法であって、蒸発の前または最中に、懸濁液に小量のベシピルジンＨＣｌ結晶形態Ｉが播種されることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項４〜１２の何れか１項に記載の方法であって、ベシピルジンＨＣｌは前記溶媒または混合物中において飽和するまで可溶化され、また溶媒または混合物の蒸発の間、上記溶媒または混合物よりも揮発性で、且つ上記溶媒または混合物中でよりもベシピルジンＨＣｌの溶解性が低い非溶媒が拡散されることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記非溶媒が室温で拡散されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１３または１４に記載の方法であって、前記溶媒または混合物および前記非溶媒は、有利には、それぞれ以下の対の中から選択されることを特徴とする方法：アセトニトリルおよびアセトン、アセトニトリルおよびヘキサン、アセトニトリル／水およびシクロヘキセン、アセトニトリル／水およびアセトン、アセトン／水およびシクロヘキセン、ブタノールおよびシクロヘキセン。
【請求項１６】
請求項４〜１５の何れか１項に記載の方法であって、前記結晶が濾過により回収されることを特徴とする方法。
【請求項１７】
ベシピルジンＨＣｌの結晶形態Ｉを得るための方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする方法：
・例えば、ＵＳ４９７０２１８およびＷＯ２００５／０３５４９６に記載されたような既知の方法に従って、ベシピルジンＨＣｌを調製すること；
・こうして得られたベシピルジンＨＣｌを、可能であれば撹拌下で、相対湿度が少なくとも７５％の湿潤環境に維持すること；および
・得られた結晶を回収および乾燥させること。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記相対湿度が少なくとも８５％であることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１７または１８に記載の方法であって、前記湿潤雰囲気は、硝酸カリウムで飽和した水溶液によって発生されることを特徴とする方法。
【請求項２０】
ベシピルジンＨＣｌの結晶形態Ｉを得るための方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする方法：
・例えば、ＵＳ４９７０２１８およびＷＯ２００５／０３５４９６に記載されたような既知の方法に従って、ベシピルジンＨＣｌを調製すること；
・ベシピルジンＨＣｌが完全には溶解しない溶媒中でベシピルジンＨＣｌの懸濁液を調製し、該懸濁液を撹拌すること；および
・得られた結晶を回収および乾燥させること。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、蒸発の前または最中に、前記懸濁液に小量のベシピルジンＨＣｌの結晶形態Ｉを播種することを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記溶媒は少なくとも痕跡量の水を含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２０〜２２の何れか１項に記載の方法であって、前記溶媒は、エステル、ケトン、エーテルおよびアルコールの中から選択されることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２０に記載の方法であって、前記溶媒は、酢酸ｎ−ブチル、メチル−エチルケトン、およびメチル−イソブチルケトンの中から選択されることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項１７または２０に記載の方法であって、前記懸濁液は少なくとも１日撹拌されることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項４〜２５の何れか１項に記載の方法により得られる、次式Ａに対応するベシピルジンＨＣｌの結晶形態
【化２】
2009527544.tif 000016
【請求項２７】
安定な形態の医薬組成物を得るための、請求項１、２、３または２６の何れかに記載のベシピルジンＨＣｌの結晶形態Ｉの使用。
【請求項２８】
請求項２７に記載の使用であって、前記医薬組成物が治療用組成物であることを特徴とする使用。
【請求項２９】
請求項２８に記載の使用であって、前記医薬組成物は、即時放出形態または遅延放出形態の下にある治療用組成物であることを特徴とする使用。
【請求項３０】
請求項２８または２９に記載の使用であって、前記医薬組成物は、過敏性膀胱（ＯＡＢ）または間質性膀胱炎のような膀胱刺激の症状、ストレス失禁症または混合型失禁症（mixed incontinence）の治療のために使用されることを目的とすることを特徴とする使用。
【請求項３１】
活性化合物として、少なくとも９０％の請求項１、２、３または２６の何れか１項に定義したベシピルジンＨＣｌの結晶形態Ｉを含有する治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、形態Ｉと称される安定な結晶形態のＮ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン塩酸塩（またはベシピルジンＨＣｌ）、その特徴付け、それを得るために使用される方法、および特に医薬分野におけるその応用に関する。
【０００２】
下記の式Ａによりその塩酸塩の形態で表されるＮ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンまたはベシピルジン（besipirdine）は、Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン科に属する。
【化３】
2009527544.tif 000003
【０００３】
以下での説明において、「ベシピルジン」の用語は、ベシピルジンおよびその塩を指称するために等しく使用される；「ベシピルジンＨＣｌ」の表現は、厳格にベシピルジン塩酸塩を意味する。
【０００４】
米国特許第４，９７０，２１８号、ＷＯ０２／０６４１２６、およびＷＯ２００５／０３５４９６は、Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンを得ることを記載しており、これらの方法は、ベシピルジンおよびその塩を製造することを可能にする。ＷＯ０２／０６４１２６の文書によれば、幾つかのＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミンは、医薬的な応用を有し得ることが知られている：例えば、Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミン（またはＨＰ１８４）は、ラットにおいて、インビボでの膀胱刺激により誘導される膀胱の収縮頻度を僅かに減少させることが示された。
【０００５】
出願人は最近になって、ベシピルジンが膀胱刺激に付随する症状、または労作性失禁（effort incontinence）および混合型失禁（mixed incontinence）に関連した症状の治療に使用され得ることを見出した。
【０００６】
これら疾患の罹病率を考慮すると、ベシピルジンは医薬において大きな利益があるものと思われる。
【０００７】
本発明は、ベシピルジンＨＣｌが、特に安定性が相互に異なる幾つかの異なった結晶形態として存在することの発見に基づいている。現在記載されているベシピルジンの合成法は、その多形プロファイルが一つのバッチから他のバッチへと再現可能でない化合物を導く。従って、異なるバッチは異なる多形を不定の比率で含む可能性がある。更に、これらの方法を使用して合成された一定のバッチの多形プロファイルは、数ヶ月の期間に亘って経時的に変化することが示されている。
【０００８】
この多形プロファイルの再現性および経時的安定性の欠如は、活性化合物の医薬品質を正確に制御することを不可能にする。それはまた、この化合物を含有する最終製品の性質に影響する可能性がある。従って、ベシピルジンＨＣｌの安定な形態を同定し、その再現性を得ることを可能にする方法を決定することは、極めて望ましいと思われる。
【０００９】
ベシピルジンＨＣｌの形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩと称される三つの多形体、および形態ＩＶ（メタノール溶媒和物）および形態Ｖ（エタノール溶媒和物）と称される二つの溶媒和物が同定されたが、これらは上記で述べた合成プロセスの後に混合物として得られる。形態ＩＩは、ＷＯ２００５／０３５４９６に記載された方法に従って得られる最も優勢な形態であり、従来の技術で単離される；より正確には、例示的合成方法に従えば、該生成物は、酢酸ｎ−ブチル溶液中のメタノール性塩酸を使用すれば、ベシピルジン溶液の沈殿によってその塩基形態で得られる。
【００１０】
これらの五つの形態が特徴付けされ、形態Ｉ、即ち、一旦得られたら室温での保存条件において経時的に変化しないベシピルジンＨＣｌの安定な形態が特徴付けされると共に、他の結晶形態および溶媒和形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶと比較された。
【発明の開示】
【００１１】
従って、本発明は、上記式Ａに対応し且つ以下の物理化学的性質の少なくとも一つを特徴とする、形態Ｉと称するベシピルジンＨＣｌの結晶形態に関する：
ａ）ＦＴＩＲにおいて、形態Ｉは、少なくとも次の赤外スペクトルの吸収帯を示し：７７８、１１９８、１１２１、次の赤外スペクトルの吸収帯は示さない：３３９５、１５８３、７３２。上記吸収帯は、±５ｃｍ−１においてｃｍ−１で表される；
ｂ）ＰＸＲＤにおいて、形態Ｉの回折は少なくとも次の反射を示し、これらは最も強いものであるが、その強度は情報としてのみ以下に与えられる：
【表２】
2009527544.tif 000004
【００１２】
＊情報としてのみ
ｃ）ＤＳＣにおいて、Ｉ型形態は、５℃／分の走査条件および１３０．４±２．０Ｊ／ｇの溶融エンタルピーΔＨを使用したときに、少なくとも１８７．３±２．０℃に吸熱ピークを示す。
【００１３】
上記で述べた特徴の少なくとも一つによって、形態Ｉは、他の形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの各々から区別することができる。それは、好ましくは、特徴ａ）、ｂ）およびｃ）のうちの少なくとも二つ（全部でないとしても）によって特徴付けされる。
【００１４】
これら物理化学的特性が測定される実験条件は、以下において、専用のサブセクションで正確に記述する。
【００１５】
ＲＭＮ１Ｈによって、ベシピルジンＨＣｌは、ブルーカー（Bruker）社の２００ＭＨｚ機器を使用して重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）中で記録された、下記の表１に報告されたピークを提示するスペクトルにより特徴付けされ、このプロトンの番号付けは先の式Ａにおいて使用されたものである。
【表３】
2009527544.tif 000005
【００１６】
以下、本発明による問題の結晶形態Ｉを説明する。この目的のために他の形態ＩＩ，ＩＩＩ、ＩＶおよびＶも同定された。この特徴付けもまた、本発明の１部である。
【００１７】
１）赤外スペクトル分析
ＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外スペクトル分析）分光計のブルーカーＩＦＳ１１３Ｖを使用して、４０００〜６００ｃｍ−１で、ダイアモンド減衰全反射率（ＡＴＲ）を用いてＩＲスペクトル分析を行った。
【００１８】
ベシピルジンＨＣｌ結晶形態Ｉ，ＩＩ，ＩＩ，ＩＶおよびＶの各々のサンプルは、圧縮を伴わずに調製された。
【００１９】
得られたスペクトルは図１〜５に示されており、また表２に報告された吸収帯によって特徴付けられる。
【表４−１】
2009527544.tif 000006
【表４−２】
2009527544.tif 000007
ＦＩＴＲ分析は、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶおよび形態Ｖが異なる吸収波長を有し、これらの形態が異なる結晶構造を有することを示している。特に、３３９５ｃｍ−１の大きな吸収帯は水酸基に帰することができ、溶媒和物ＩＶおよびＶの特徴付けを可能にする。エタノールまたはメタノールスペクトルにおける、それらの位置からのこれら吸収帯の変位は、水素結合の存在を示している。
【００２０】
従って、形態Ｉを定義するためには、赤外スペクトルの吸収帯の存在および不存在を組合せた以下のプロファイルが使用される：吸収帯７７８、１１９８、１１２１の存在および吸収帯３３９５、１５８３、７３２の存在（これら吸収帯は±５ｃｍ−１でｃｍ−１により表される）。
【００２１】
一般的に言えば、形態ＩのＦＩＴＲスペクトルは、上記条件で得られた図１のそれに類似しているように見える。
【００２２】
図６、図７および図８は、所定の波長間隔での形態Ｉ〜形態Ｖのスペクトルの重ね合せを示している：図６は９００〜６５０ｃｍ−１の範囲、図７は１２５０〜９００ｃｍ−１の範囲、図８は１７００〜１２５０ｃｍ−１の範囲についてのものである。
【００２３】
２）Ｘ線回折
粉末としての形態Ｉ〜Ｖの各々に対して、Ｘ線結晶学が行われた（粉末ＸＲＤ）。この技術は結晶形態および溶媒和物の同定を可能にする。回折グラムは、銅製対陰極および電子線発生器（Ｉ＝２０ｍＡ；Ｕ＝４０ｋｅＶ）を備えたフィリップス社のＸ’ｐｅｒｔ・Ｐｒｏ回折計を使用して記録された。
【００２４】
測定は、０．０３°の２θピッチで２〜６０°の２θに亘る回折スケール角度に対して行われた。
【００２５】
各サンプルは、如何なる予備研磨も伴わずにガラススライド上に配置された。
【００２６】
得られた回折グラムが、形態Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩＩ，ＩＶおよびＶについてそれぞれ図９、図１０、図１１、図１２および図１３に示されており、各形態の最も強い回折ピーク、特徴が、形態Ｉ〜Ｖの各々の外観および化学純度と共に表３に報告されているいる。
【表５】
2009527544.tif 000008
【００２７】
各形態について、１００％に正規化された最も強いピークは特徴的なピークであり、異なる形態を相互に識別することを可能いにする。従って、最も強い反射（上記の表３に示されたもの）が、本発明による形態Ｉを定義するために選択された。
【００２８】
一般的に言って、形態Ｉの粉末回折グラムは、上記で述べた条件において得られた図６のものと同様に見える。
【００２９】
３）粉末ダイアグラムからの構造決定
形態Ｉの結晶構造は、ソフトウエアのレンジを使用して、その粉末回折図から決定された：
・指数化ソフトウエア、Ｄｉｃｖｏｌ９１：Boultif, A. et Louer, D.,（連続二色性方法による対称性の低い格子のための粉末回折パターンの指数化）、J. Appl. Cryst., 24, 987-993, 1991、
・Ｒｉｅｔｖｅｌｄ精製ソフトウエア：Petricek, V., Dusek, M. & Palatinus, L., 2000, Jana2000。結晶学コンピュータ処理システム。チェコ共和国プラハ物理学研究所、
・シミュレーションソフトウエア、ＥＮＤＥＡＶＯＵＲ：H. Putz, J.C. Schon, M. Jansen、粉末回折データからの「Ab Initio」構造解のための組合せ方法、J. Appl. Cryst. 32, 864-870, 1999.
この方法を使用して得られる結晶パラメータは次の通りである：
単斜晶系格子
空間群Ｐ２１／ｃ
ａ＝１２．１６９８（７）Å、ｂ＝７．３８１５（４）Å、ｃ＝１６．７７７（１）Å
α＝９０°、β＝９２．８２５（４）°、γ＝９０°
Ｚ＝２
表４は、結晶構造における炭素原子および窒素原子の座標を示している。
【表６】
2009527544.tif 000009
【００３０】
図２４は、測定のために用いられた形態Ｉ粉末の回折図、並びに観察された回折図と計算された回折図の間の差を示しており、後者は最も低い「トレース」によって表されている。
【００３１】
４）熱重量分析（ＴＧ）
熱重量分析は、適用される熱の関数として、熱的に誘導されるサンプルの重量ロスをモニターすることを含んでいる。
【００３２】
熱重量分析は、０〜１００ｍｇのスケールに亘って、０．１μｇの解像度のＴＡ機器であるＴＧＡ２９５０装置上で行われた。サンプルは窒素流（６０ｍＬ／分）下に置かれ、２０〜４００℃の温度間隔に亘って５℃／分の速度で加熱された。ＴＧ図は、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶにそれぞれ対応して、図１４、図１５、図１６、図１７および図１８に示されている。
【００３３】
形態ＩＩのＴＧは、１４５．３℃からの昇華（および／または気化）プロセスを示している。
【００３４】
形態ＩＶのＴＧは、５３．７℃〜１２５．４℃での重量ロスを示しており、これは０．５５モルの溶媒に対応する脱溶媒プロセスに起因する。
【００３５】
５）走査型示差熱分析（ＤＳＣ）
この技術は、温度および時間の関数として、サンプルの熱フラックス（吸収／放出）応答を測定するものである。
【００３６】
結晶形態Ｉ〜Ｖの示差熱分析は、ＤＳＣ・Ｑ１００（ＴＡ装置）示差熱分析装置上で行われた。感度は、電力で０．２μＷ、エンタルピーで１％、および温度で０．１％である。サンプルはカプセルの中に配置され、１０℃〜２４０℃の温度間隔内において５℃／分の速度で、窒素流（５０ｍＬ／分）下に収縮および加熱された。熱量的事象は、該事象の開始時温度（Ｔｏｎｓｅｔ）およびそのピーク時温度（Ｔｍａｘ）によって特徴付けられる。各形態について、溶融に対応するピークが測定される。形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩ、ＩＶおよびＶの熱的プロファイルは、それぞれ図１９、図２０、図２１、図２２および図２３によって表される。
【００３７】
結果は表５に要約される。
【表７】
2009527544.tif 000010
【００３８】
形態Ｉは、二つの吸熱ピークおよび一つの発熱ピークを示している。第一のピークは形態Ｉの溶融に対応する（Ｔｏｎｓｅｔ＝１８３．０℃）。発熱ピークは、形態ＩＩの結晶化に対応する（Ｔｏｎｓｅｔ＝１８９．８℃）。第三のピークは形態ＩＩの溶融に対応する（Ｔｏｎｓｅｔ＝２１１．２℃）。
【００３９】
４０℃／分の速度での形態Ｉの分析は、１３０．４Ｊ／ｇのエンタルピーΔＨの測定を可能にした。
【００４０】
形態ＩＩは、２１０．１℃に溶融ピークを示した。
【００４１】
形態ＩＩＩのＤＳＣ分析は、この形態が加熱プロセスの間に形態ＩＩに変換されることを示している。
【００４２】
形態ＩＶは、結晶の脱溶媒に対応する１０８．７℃の発熱を示す。第二のピークは形態ＩＩの溶融に対応する（２１５．９℃）。
【００４３】
形態ＶのＤＳＣ分析は、二段階ｄの脱溶媒を示し、次いで形態Ｉを特徴付けるピークを示す。
【００４４】
６）安定性研究
結晶形態ＩＩおよびＩＩＩと比較した結晶形態Ｉの安定性は、成熟研究により決定された。２ｍＬの酢酸ｎ−ブチル中の１００ｍｇの異なる多形形態（分離されたもの、または混合物）の懸濁液を、異なる温度で８〜７２時間の間、熟成のために放置した。これら実験の結果が下記の表６に示されている。
【表８】
2009527544.tif 000011
【００４５】
形態Ｉは試験条件下で安定である。形態ＩＩもまた、安定な形態であるように見える。しかし、形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物は、全ての試験条件において形態Ｉに向って変化する。形態ＩＩＩは、迅速に形態Ｉへと変化する。
【００４６】
これらの異なる実験は、三つの結晶形態のうちで、形態Ｉが熱力学的に最も安定であることを示している。
【００４７】
本発明はまた、ベシピルジンＨＣｌの結晶形態Ｉを調製するために使用される方法に関する。
【００４８】
本発明によれば、ベシピルジンＨＣｌの結晶形態Ｉを得るために使用されるこのような方法は、以下の工程を含んでいる：
・ベシピルジンＨＣｌの調製；限定的でない一例として、ベシピルジンＨＣｌは、特にＵＳ４９７０２１８およびＷＯ２００５／０３５４９６に記載の方法を含む、何れか既知の方法に従って調製することができる；
・ベシピルジンＨＣｌを溶媒、溶媒混合物または溶媒／水の混合物の中に溶解させ、該溶媒は、その中でベシピルジンＨＣｌが可溶性であるものの中から選択される。
【００４９】
・溶媒または混合物は、少なくとも部分的に蒸発される。
【００５０】
・当該方法で得られた結晶は回収され、乾燥される。
【００５１】
ベシピルジンＨＣｌがその中に溶解される溶媒は、有利には、極性溶媒、アルコール、ケトンおよびエステルの中から選択される。従って、それはアセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、ブタノールの中から選択することができる。先に述べたように、それはこれら溶媒の混合物中に溶解することができるが、溶媒、特に上記で述べたものと水との混合物；例えばアセトニトリル／水、およびアセトン／水の混合物中にも溶解することができる。これら混合物中における水の比率は、混合物の重量において０．０１〜５０％で変化することができる。従って、アセトニトリル／水、９０／１０（ｖ／ｖ）、およびアセトン／水、９０／１０（ｖ／ｖ）の混合物は好ましい混合物である。
【００５２】
本発明の方法によれば、当該溶媒または混合物は、０℃〜溶媒または混合物の沸点の温度で蒸発される。温度は、好ましくは０℃〜室温、更には０℃〜１０℃である。４℃においては、蒸発は有利な条件で生じる。
【００５３】
上記で述べた本発明の方法は、追加の工程を用いて完結させることができる。
【００５４】
この方法においては、形態Ｉの結晶化を有利にするために、蒸発の前または最中に、懸濁液に小量のベシピルジンＨＣｌ結晶形態Ｉが播種される。
【００５５】
ベシピルジンＨＣｌの可溶化工程は、上記で述べた溶媒または混合物中において飽和するまで可溶化することによって、また溶媒または混合物の蒸発の間の、上記溶媒または混合物よりも揮発性で、且つ上記溶媒または混合物中でよりもベシピルジンＨＣｌの溶解性が低い非溶媒の拡散によって補完することができる。
【００５６】
非溶媒は、好ましくは室温で拡散される。
【００５７】
この工程を達成するために、前記溶媒または混合物および前記非溶媒は、有利には、それぞれ以下の対の中から選択される：アセトニトリルおよびアセトン、アセトニトリルおよびヘキサン、アセトニトリル／水（例えば９０／１０の比率で）およびシクロヘキセン、アセトニトリル／水（例えば９０／１０の比率で）およびアセトン、アセトン／水（例えば９０／１０の比率で）およびシクロヘキセン、ブタノールおよびシクロヘキセン。
【００５８】
この方法を使用して得られる結晶は、洗浄の後に濾過によって回収することができる。
【００５９】
ベシピルジンＨＣｌの結晶形態Ｉを得るための本発明のもう一つの方法は、以下の工程を含んでいる：
・ベシピルジンＨＣｌの調製；非限定的例として、ベシピルジンＨＣｌは、特にＵＳ４９７０２１８およびＷＯ２００５／０３５４９６に記載の方法を含む、何れか既知の方法に従って調製することができる、
・得られたベシピルジンＨＣｌは、可能であれば撹拌下で、相対湿度が少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８５％の湿った環境に配置および維持される。
【００６０】
・当該方法で得られた結晶は回収され、乾燥される。
【００６１】
湿った環境は、例えば、硝酸カリウム中で飽和された水溶液によって、または蒸気を負荷したガス流によって発生されてよい。
【００６２】
本発明はまた、ベシピルジンＨＣｌの結晶形態Ｉを得るための、もう一つの方法に関する：この方法は以下の工程を含んでいる。
【００６３】
・ベシピルジンＨＣｌの調製；非限定的例として、ベシピルジンＨＣｌは、特にＵＳ４９７０２１８およびＷＯ２００５／０３５４９６に記載の方法を含む、何れか既知の方法に従って調製することができる
・ベシピルジンＨＣｌが完全には溶解しない溶媒中で、ベシピルジンＨＣｌの懸濁液を調製する、
・当該方法で得られた結晶は洗浄され、回収され、乾燥される。
【００６４】
有利には、蒸発の前または最中に、懸濁液に小量のベシピルジンＨＣｌの結晶形態Ｉが播種される。
【００６５】
回収された溶媒は、少なくとも痕跡量の水を含むことができる。溶媒は、少なくとも二つの炭素原子を含むエステル、ケトン、エーテルおよびアルコールの中から選択することができる。有利には、それは酢酸ｎ−ブチル、メチル−エチルケトン、およびメチル−イソブチルケトンの中から選択される。
【００６６】
成熟工程は５分〜１週間の可変長さを有し、好ましくは２４時間未満である。
【００６７】
本発明はまた、上記で述べた方法の何れかにより得られたベシピルジンＨＣｌの結晶形態Ｉに関する。
【００６８】
ベシピルジンＨＣｌの多形形態Ｉは、粉末での使用および保存条件下において、全ての特徴付けされた形態の中で熱力学的に最も安定である。ベシピルジンＨＣｌの臨床バッチの成熟試験および追跡は、多形形態の混合物が形態Ｉの方へと変化することを示している。更に、ベシピルジンＨＣｌの多形形態Ｉは、本発明の方法を使用して特異的に得ることができる。これは、合理的な医薬品質の形態としてのベシピルジンＨＣｌの製造の利点を構成する。
【００６９】
従って、ベシピルジンＨＣｌの多形形態Ｉは、ベシピルジンが処方される全ての疾患の治療における適用に有用な、医薬組成物の製造のために特に適している。特に、徐放性製剤の場合、十分に特徴付けられ且つ安定な多形形態の使用は、当該化合物の溶解および放出特性が変化する危険を回避するであろう。
【００７０】
本発明は、そのもう一つの側面から、多形形態ＩとしてのベシピルジンＨＣｌが活性化合物である医薬組成物に関する。
【００７１】
従って、本発明は以下の目的に関する：
安定な形態の医薬組成物を得るための、本発明によるベシピルジンＨＣｌ結晶形態の使用。この組成物は、迅速放出形態または遅延放出形態を有することができる治療的組成物であることができる。
【００７２】
先の方法に従って得られるベシピルジンＨＣｌの結晶形態Ｉは少なくとも全ての治療的性質を有するから、この特定の結晶形態の適応症は、ベシピルジンが指示される全ての適用である。特に、この形態は、過敏性膀胱（ＯＡＢ）または間質性膀胱炎のような膀胱刺激の症状、労作性失禁症（effort incontinence）または混合型失禁症（mixed incontinence）の治療のために使用されることを意図している。
【００７３】
本発明の有利な治療的組成物は、活性化合物として、先に定義した少なくとも９０％の結晶形態ＩのベシピルジンＨＣｌを含んでいる。
【００７４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、または局所的投与のための本発明の医薬組成物内において、活性化合物は、単独でまたはもう一つの活性化合物と組合されて、単一の投与形態で、または古典的な医薬媒体との混合物の一部として、動物およびヒトに投与することができる。適切な投与形態には、錠剤、カプセル（gelules）、ピル、顆粒および溶液もしくは経口懸濁液のような経口で与えられる形態、舌下投与およびバッカル投与のための形態、エアロゾル、インプラント、局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内もしくは眼内投与のための形態が含まれる。
【００７５】
本発明の医薬組成物内において、一つまたは複数の活性化合物は、一般に投与量単位に処方される。一つの投与量単位は、１日に１回または数回で毎日投与するための投与量単位当り、０．５〜３００ｍｇ、有利には５〜６０ｍｇ、好ましくは５〜４０ｍｇを含有する。
【００７６】
これらの投与量は中間的な状況の例であるが、より高い投与量またはより低い投与量が適切な特別な場合、このような投与量もまた本発明に含まれるものである。通常の実務において、各患者のための適切な投与量は、投与モード、並びに上記患者の年齢、体重および応答性の関数として医師により決定される。錠剤もしくはカプセルの形態として固体組成物を調製するときには、例えばラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、アミドン、リン酸二カルシウムのような希釈剤、例えばポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウムのような崩壊剤、シリカ、タルクのような流動剤、並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセロール、ステアリルフマル酸ナトリウムのような潤滑剤でできた医薬的賦形剤の混合物が、微粉化された、または微粉化されない活性成分に添加される。
【００７７】
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポロクサマー１８８のような湿潤剤または表面張力活性剤（tensioactive agent）を、当該処方に加えることができる。
【００７８】
錠剤は、異なる技術、例えば直接圧縮、乾式顆粒化、湿式顆粒化、ホットメルトを使用して製造することができる。
【００７９】
錠剤は、裸錠、糖衣錠（例えば蔗糖を使用したもの）、または異なるポリマーまたは他の適切な材料でコートされた錠剤であることができる。
【００８０】
錠剤は、コーティング加工の際に、ポリマー材料または特定のポリマーを使用することによって、即時放出、遅延放出または長期放出を有することができる。
【００８１】
カプセルは、即時型、長期型または遅延型（例えば非経口投与のための形態）の活性を得るために、硬質または軟質であることができ、またコーティングされてもされなくてもよい。それらは、錠剤について先に述べた処方された固体製剤だけでなく、液体または半固体を含むことができる。
【００８２】
シロップまたはエリキシール形態としての製剤は、一つまたは複数の活性化合物を、甘味剤（好ましくは低カロリーのもの）、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、並びに香料および適切な着色剤と共に含むことができる。
【００８３】
水中の水分散性粉末または顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンもしくはポリビドンのような懸濁剤、並びに甘味剤もしくは香料の混合物として、活性化合物を含有することができる。
【００８４】
直腸投与のためには、直腸温度で溶融する連結剤、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールを用いて調製された座薬が使用される。
【００８５】
非経口、鼻内または眼内投与のためには、分散剤および／または医薬的に適合性の可溶化剤、例えばプロプレングリコールもしくはブチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張塩水溶液、または滅菌注射溶液が使用される。
【００８６】
従って、静脈注射可能な水溶液を調製するためには、共溶媒、例えばエタノールのようなアルコール、またはポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコールのようなグリコール、およびポリソルベート８０またはポロクサマー１８８のような親水性表面活性剤を使用することができる。筋肉内注射可能な油状溶液を調製するためには、トリグリセリドまたはグリセロールエステルを使用して、活性化合物を可溶化することができる。局所投与のためには、クリーム、軟膏、ゲル、アイローションおよびスプレーを使用することができる。
【００８７】
経皮投与のためには多層形態であることができパッチ、または活性化合物がアルコール溶液中に存在する容器を使用することができる。
【００８８】
吸入による投与のためには、例えばトリオレイン酸ソルビタン、またはオレイン酸、並びにトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フレオン代替物、または他の何れかの生物学的適合性噴射ガスを含有するエアロゾルが使用される；活性化合物を単独または賦形剤と共に含有する、全て粉末としてのシステムを使用することができる。
【００８９】
一つまたは複数の活性化合物はまた、シクロデキストリン、例えばα−、β−またはγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、またはメチル−β−シクロデキストリンとの複合体として提供することもできる。
【００９０】
一つまたは複数の活性化合物はまた、可能であれば一つまたは幾つかのキャリアまたは添加剤と共にマイクロカプセルまたは微小球として処方することができる。
【００９１】
慢性治療のために有用な長期放出型の形態うちで、インプラントを使用することができる。これらのインプラントは、油状懸濁液または等張環境中での微小球の懸濁液として調製することができる。
【００９２】
好ましくは、結晶形態ＩとしてのベシピルジンＨＣｌは、経口で毎日１回投与される。
【００９３】
もう一つの角度から、本発明はまた、治療的に有効な量の多形形態ＩとしてのベシピルジンＨＣｌの投与を含む方法に関する。
【００９４】
以下の実施例は、ベシピルジンＨＣｌの他の形態を得る方法を示す実施例１を除いて、形態Ｉを得る幾つかの方法を示している。
【００９５】
実施例３〜１１は、モノクリスタルを得ることを可能にする結晶化方法を示している。実施例６〜１１では、蒸気拡散技術が使用される：比較的不揮発性の溶媒中の化合物で飽和した溶液が、小さい容器の中に配置される。この容器は、ベシピルジンＨＣｌが溶解しない溶媒よりも揮発性の溶媒を含んだデシケータの中に配置される。この溶媒の蒸気は徐々に容器の中に拡散し、当該化合物が独特の結晶として沈殿するのを有利にする（X-ray Structure Determination A Practical Guide, 2nd edition, George H. Stout and Lyle H. Jensen, John Wiley & Sons, New York, 1989）。該結晶の特徴付けは、光学顕微鏡およびＤＳＣにより行った。
【００９６】
実施例１２は、如何なる再結晶化工程も伴わずに、湿潤環境における熟成によって形態Ｉを得る方法を示している。
【００９７】
実施例１３〜１８は、懸濁液中での熟成によって変換が達成される製造方法（スラリー変換）を提供する。
【実施例】
【００９８】
実施例１：  特許出願ＷＯ２００５／０３５４９６に記載の方法に従って合成されたベシピルジンＨＣｌから結晶形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶを得る
サンプルの特徴付けは、ＤＳＣ、ＴＧおよびＰＸＲＤにより行われる。
【００９９】
ベシピルジンＨＣｌの多形形態ＩＩを得るために、２００ｍｇの粉末を完全に溶融するまで２００℃において加熱し、次いで２５℃で１０日間再結晶化させる。溶媒制限は観察されない。
【０１００】
多形形態ＩＩＩは、６ｍＬ容積のアセトニトリル中の２００ｍｇの粉末を、７０℃において撹拌下に溶解し、続いてデシケータ中において２５℃で８日間溶媒を蒸発させることによって得られる。溶媒制限は観察されない。
【０１０１】
溶媒和形態ＩＶは、２００ｍｇの粉末を４ｍＬ容積のメタノール中に室温で溶解し、続いてデシケータ中で７日間、４℃で溶媒を蒸発させることによって得られる。
【０１０２】
溶媒和形態Ｖは、２００ｍｇの粉末を４ｍＬ容積のエタノール中に室温で溶解し、続いてデシケータ中で７日間、４℃で溶媒を蒸発させることによって得られる。
【０１０３】
実施例２：  ９０％アセトニトリルおよび１０％水の混合物中において、結晶形態Ｉを得る
１ｍＬアセトニトリル／水（９０／１０：ｖ／ｖ）中の２００ｍｇのベシピルジンＨＣｌを、撹拌下において室温で溶解させる。溶媒は、デシケータ中において８日間、４℃において蒸発される。
【０１０４】
実施例３：  アセトニトリル中で結晶形態Ｉを得る
アセトニトリル中のベシピルジンＨＣｌで飽和した溶液を、室温において撹拌下で調製する。溶媒を４℃で蒸発させる。結晶をデシケータ中で乾燥し、次いでＤＳＣおよび光学顕微鏡によって特徴付けする。形成された結晶は白色針状に見える。
【０１０５】
実施例４：  エタノール中で結晶形態Ｉを得る
エタノール中のベシピルジンＨＣｌで飽和した溶液を、室温において撹拌下で調製する。溶媒を４℃で蒸発させる。結晶をデシケータ中で乾燥し、次いでＤＳＣおよび光学顕微鏡によって特徴付けする。形成された結晶は、白色プリズムおよびベージュ色ブロックの混合物のように見える。
【０１０６】
実施例５：  ９０％アセトンおよび１０％水の混合物中で結晶形態Ｉを得る。
【０１０７】
１ｍＬアセトニトリル／水（９０／１０：ｖ／ｖ）中のベシピルジンＨＣｌで飽和した溶液を、室温において撹拌下で調製する。溶媒をデシケータ中で８日間、４℃で蒸発させる。結晶をデシケータ中で乾燥し、次いでＤＳＣおよび光学顕微鏡によって特徴付けする。形成された結晶は、ベージュ色のシートのように見える。
【０１０８】
実施例６：  蒸気拡散法を使用して、アセトニトリル中で結晶形態Ｉを得る
アセトニトリル中のベシピルジンＨＣｌで飽和した溶液を、室温において撹拌下で調製する。サンプルをアセトンに富む環境中において室温でデシケータ中に配置し、沈殿を有利にする。結晶をデシケータ中で乾燥し、次いでＤＳＣおよび光学顕微鏡によって特徴付けする。形成された結晶はベージュ色のシートおよび鼻結晶のように見える。
【０１０９】
実施例７：  蒸気拡散法を使用して、アセトニトリル中で結晶形態Ｉを得る
アセトニトリル中のベシピルジンＨＣｌで飽和した溶液を、室温において撹拌下で調製する。サンプルをヘキサンに富む環境中において室温でデシケータ中に配置し、沈殿を有利にする。結晶をデシケータ中で乾燥し、次いでＤＳＣおよび光学顕微鏡によって特徴付けする。形成された結晶はベージュ色のシートのように見える。
【０１１０】
実施例８：  蒸気拡散法を使用して、９０％アセトニトリルおよび１０％水の混合物中で結晶形態Ｉを得る
アセトニトリル／水（９０／１０：ｖ／ｖ）混合物中のベシピルジンＨＣｌで飽和した溶液を、室温において撹拌下で調製する。サンプルを、空気がシクロヘキセンに富む４℃のデシケータ中に配置し、沈殿を有利にする。結晶をデシケータ中で乾燥し、次いでＤＳＣおよび光学顕微鏡によって特徴付けする。形成された結晶はベージュ色のシートのように見える。
【０１１１】
実施例９：  蒸気拡散法を使用して、９０％アセトニトリルおよび１０％水の混合物中で結晶形態Ｉを得る
アセトニトリル／水（９０／１０：ｖ／ｖ）混合物中のベシピルジンＨＣｌで飽和した溶液を、室温において撹拌下で調製する。サンプルを、空気がアセトンに富む室温のデシケータ中に配置し、沈殿を有利にする。結晶をデシケータ中で乾燥し、次いでＤＳＣおよび光学顕微鏡によって特徴付けする。形成された結晶は白い星のように見える。
【０１１２】
実施例１０：  蒸気拡散法を使用して、９０％アセトンおよび１０％水の混合物中で結晶形態Ｉを得る
アセトン／水（９０／１０：ｖ／ｖ）混合物中のベシピルジンＨＣｌで飽和した溶液を、室温において撹拌下で調製する。サンプルを、空気がシクロヘキセンに富む４℃のデシケータ中に配置し、沈殿を有利にする。結晶をデシケータ中で乾燥し、次いでＤＳＣおよび光学顕微鏡によって特徴付けする。形成された結晶はベージュ色のシートのように見える。
【０１１３】
実施例１１：  蒸気拡散法を使用して、ブタノール中で結晶形態Ｉを得る
ブタノール中のベシピルジンＨＣｌで飽和した溶液を、室温において撹拌下で調製する。サンプルを、空気がシクロヘキセンに富む４℃のデシケータ中に配置し、沈殿を有利にする。結晶をデシケータ中で乾燥し、次いでＤＳＣおよび光学顕微鏡によって特徴付けする。形成された結晶はベージュ色のシートのように見える。
【０１１４】
実施例１２：  固相での変換（湿った雰囲気での成熟）により結晶形態Ｉを得る
結晶形態ＩＩＩとして、または形態ＩＩおよびＩＩＩの混合物としての１００ｍｇのベシピルジンＨＣｌを、最も低い部分に硝酸カリウムで飽和した溶液を満たした閉鎖デシケータ中に一晩配置する。このような条件は、相対湿度約８５％の雰囲気を誘導する。次いで、サンプルを標準のデシケータであるドライライト（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ）中に配置して、形態Ｉを得る。
【０１１５】
実施例１３：  固相での変換（湿った雰囲気での成熟）により結晶形態Ｉを得る
形態ＩＩおよびＩＩＩの混合物としての１００ｍｇのベシピルジンＨＣｌを、２００ｍＬの蒸発バルーンフラスコの中に配置する。このバルーンフラスコを、最も低い部分に硝酸カリウムで飽和した溶液を充填した回転式エバポレータに配置する。全体を閉鎖して、相対湿度が約８５％で平衡に達するように、約３０回転／分の回転速度とする。バルーンフラスコを規則的に計量し、サンプルを示差熱量分析のために採取する。４日後に、このＤＳＣ分析はＸ線粉末ダイアグラムによって確認され、全体が形態Ｉに変換されたことが示される。ＨＰＬＣ分析は９９．９５％の純度を示し、これは元の材料と同じである。
【０１１６】
実施例１４：  メチル−イソブチル−ケトン中での変換（スラリー変換）により結晶形態Ｉを得る
形態ＩＩおよびＩＩＩの混合物としての１００ｍｇのベシピルジンＨＣｌを、約２４時間、痕跡量の水を含有するメチル−イソブチル−ケトンと混合する。次いで結晶を単離し、窒素下で乾燥し、ＤＳＣおよび光学顕微鏡によって特徴付けする。ＤＳＣ分析は、形態Ｉに伴う遷移を示す。
【０１１７】
実施例１５：  エチルメチルケトン中での変換（スラリー変換）により結晶形態Ｉを得る
形態ＩＩおよびＩＩＩの混合物としての１ｇのベシピルジンＨＣｌを、室温で一晩、２μＬの水を含有する３ｍＬのエチルメチルケトンと混合する。次いで混合物を濾過し、メチルエチルケトンで洗浄し、３時間真空乾燥する。約０．９ｇのベシピルジンＨＣｌが、形態Ｉとして得られる。
【０１１８】
化合物をＤＳＣおよび光学顕微鏡によって特徴付けする。ＤＳＣ分析は、形態Ｉに伴う遷移を示す。
【０１１９】
実施例１６：  酢酸ｎ−ブチル中での変換（スラリー変換）により結晶形態Ｉを得る
形態ＩＩおよびＩＩＩの混合物としての１ｇのベシピルジンＨＣｌを、室温で一晩、水（約１％）で飽和した３ｍＬの酢酸ｎ−ブチルと混合する。次いで混合物を濾過し、酢酸ｎ−ブチルで洗浄し、３時間真空乾燥する。約０．９ｇのベシピルジンＨＣｌが、形態Ｉとして得られる。
【０１２０】
化合物をＤＳＣおよび光学顕微鏡によって特徴付けする。ＤＳＣ分析は、形態Ｉに伴う遷移を示す。
【０１２１】
実施例１７：  水で飽和した酢酸ｎ−ブチル中での変換（スラリー変換）により結晶形態Ｉを得る
形態ＩＩおよびＩＩＩの混合物としての２０ｇのベシピルジンＨＣｌを、１００ｍＬの水で飽和した酢酸ｎ−ブチル中に懸濁させる。この得られた懸濁液を窒素雰囲気下に室温で２４時間混合する。次いで該溶液を濾過し、次いで２０ｍＬの純粋な未希釈の酢酸ｎ−ブチルで３回洗浄する。３０分の空気乾燥の後、白色固体を２５℃で一晩真空乾燥して、残留溶媒を除去する。この走査の効率は９７％である。ＨＰＬＣ分析は、純度＞９９．９７％を示す。ＤＳＣおよびＰＸＲＤ分析によって、形態Ｉへの変換が確認される。
【０１２２】
実施例１８：  ベシピルジンＨＣｌの多形形態Ｉからの即時放出形態の調製
下記の表に示した組成物を使用して、湿潤相における顆粒化により、ベシピルジンＨＣｌの多形形態Ｉから即時放出型カプセルが調製される。
【表９】
2009527544.tif 000012
【０１２３】
コーンアミドンおよびベシピルジンＨＣｌを顆粒化機の中に導入し、約５分間混合する。
【０１２４】
微結晶セルロース、プレゼラチン化アミドン、および一定比率（５０％）のクロスカルメロースナトリウムを添加する。全成分を約５分間混合する。０．４５〜０．５ｍｇ／ｃｍ３の密度が得られるまで、脱ミネラル水（３９％ｗ／ｗ）を１５ｍＬ／分の流れで添加することによって粉末の顆粒化を行う。５％未満残留水分比率が得られるまで、６０℃で３０分間、顆粒を流動床上で乾燥する。
【０１２５】
乾燥された顆粒を６３０μｍの篩で口径を定め、残りのクロスカルメロースナトリウムと共に容器の中に導入し、５分間混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状に酸化ケイ素を添加し、１５分間混合する。
【０１２６】
サイズ１のゼラチンカプセルに、この最終混合物を手作業で充填する。
【０１２７】
実施例１９：  ベシピルジンＨＣｌの多形形態Ｉからの即時放出形態の調製
ベシピルジンＨＣｌの多形形態Ｉから、下記の表に示した組成を有する即時放出型錠剤が調製される。
【表１０】
2009527544.tif 000013
【０１２８】
ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を、乱流ミキサーの中で１０分間混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを加え、５分間撹拌する。回転プレスを使用して直接圧縮により錠剤を得る。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１】図１は、ベシピルジンＨＣｌの結晶形態ＩのＩＲスペクトルである。
【図２】図２は、ベシピルジンＨＣｌの結晶形態ＩＩのＩＲスペクトルである。
【図３】図３は、ベシピルジンＨＣｌの結晶形態ＩＩＩのＩＲスペクトルである。
【図４】図４は、ベシピルジンＨＣｌの結晶形態ＩＶのＩＲスペクトルである。
【図５】図５は、ベシピルジンＨＣｌの結晶形態ＶのＩＲスペクトルである。
【図６】図６は、９００〜６５０ｃｍ−１の範囲での形態Ｉ〜形態Ｖのスペクトルの重ね合せを示している。
【図７】図７は、１２５０〜９００ｃｍ−１の範囲での形態Ｉ〜形態Ｖのスペクトルの重ね合せを示している。
【図８】図８は、１７００〜１２５０ｃｍ−１の範囲での形態Ｉ〜形態Ｖのスペクトルの重ね合せを示している。
【図９】図９は、形態Ｉについて得られたＸ線回折グラムである。
【図１０】図１０は、形態ＩＩについて得られたＸ線回折グラムである。
【図１１】図１１は、形態ＩＩＩについて得られたＸ線回折グラムである。
【図１２】図１２は、形態ＩＶについて得られたＸ線回折グラムである。
【図１３】図１３は、形態Ｖについて得られたＸ線回折グラムである。
【図１４】図１４は、形態Ｉについて得られた熱重量分析の結果をＴＧ図である。
【図１５】図１５は、形態ＩＩについて得られた熱重量分析の結果をＴＧ図である。
【図１６】図１６は、形態ＩＩＩについて得られた熱重量分析の結果をＴＧ図である。
【図１７】図１７は、形態ＩＶについて得られた熱重量分析の結果をＴＧ図である。
【図１８】図１８は、形態Ｖについて得られた熱重量分析の結果をＴＧ図である。
【図１９】図１９は、形態Ｉについて得られた示差熱分析の結果をグラフである。
【図２０】図２０は、形態ＩＩについて得られた示差熱分析の結果をグラフである。
【図２１】図２１は、形態ＩＩＩについて得られた示差熱分析の結果をグラフである。
【図２２】図２２は、形態ＩＶについて得られた示差熱分析の結果をグラフである。
【図２３】図２３は、形態Ｖについて得られた示差熱分析の結果をグラフである。
【図２４】図２４は、形態Ｉの粉末について得られたＸ線回折図、および観察された回折図と計算された回折図との差を示すグラフである。
【図１】
2009527544.tif 000018
【図２】
2009527544.tif 000019
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2009527544.tif 000024
【図８】
2009527544.tif 000025
【図９】
2009527544.tif 000026
【図１０】
2009527544.tif 000027
【図１１】
2009527544.tif 000028
【図１２】
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【図１３】
2009527544.tif 000030
【図１４】
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【図１５】
2009527544.tif 000032
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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