(57)【要約】  本発明は、置換インドール、このような化合物を含む組成物及び治療方法に関する。本化合物はグルカゴン受容体アンタゴニストであり、従って、２型糖尿病及び関連状態の治療、予防又は発症の遅延に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009511581.tif 000053
［式中、
各Ｒ１はＨを表すか、又は
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮ若しくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；及び、
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキル若しくはＯＣ３−１０アルケニルであって、当該基は、（１）ペルハロアルキル基までの１〜５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１〜２個のＯＨ基；（４）１個のフェニル環（該環は、ペルハロまでの１〜５個のハロ基、各々、ペルハロまでの１〜５個のハロでさらに置換されてもよい１〜３個のＣ１−１０アルキル又はアルコキシ基で置換されてもよい）；で置換されてもよく；
からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は水素を表すか、又は
ａ）Ｃ１−１４アルキル又はＣ２−１０アルケニルであって、該アルキル又はアルケニルは、ペルハロまでの１〜５個のハロ原子；１〜２個のＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシ基；及び、各々１〜３個のハロ原子、１〜４個のＣ１−６アルキル基、及びＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシ基から選択される１〜２個の基で置換されてもよい、１〜２個のアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ基；で置換されてもよく；並びに、
ｂ）アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙであって、各々、１〜３個のハロ基、及び、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル及びアリールから選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
からなる群から選択され；
当該アルキル、アルコキシ及びアルケニルは、１〜３個のハロ原子で置換されてもよく、
当該アリールは、１〜３個のハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルを表し；
３個のＲ４基が存在し、
そのうち０〜３個は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−８アルコキシ基であり、当該基は、以下のように置換されてもよく；（１）ペルハロアルキルまでの１〜５個のハロ原子；（２）１個のオキソ基；（３）１〜２個のＯＨ基；（４）各々、最大５個のハロ原子若しくはペルハロアルコキシ、１個のＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基で置換されてもよい１〜２個のＣ１−１０アルコキシ基；（５）１〜２個のアリール、Ｈｅｔｃｙ又はＨＡＲ基（各々、以下のように置換されてもよく；（ｉ）１〜５個のハロ原子、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）各々、１〜５個のペルハロアルキルまでのハロ原子で置換されてもよい、１〜２個のＣ１−１０アルキル又はアルコキシ基）；
そのうち０〜１個は、以下のように置換されてもよいアリールであり：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１〜２個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基；（３）１〜５個のハロ基で置換されてもよい１〜３個のＣ１−８アルキル基；（４）アルキル部分が１〜５個のハロ基で置換されてもよい１〜３個のＣ１−１０アルコキシ基；
そして、残部は水素原子であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシを表し；
Ｇは、−ＣＨＲｘ−を表し（ここで、ＲｘはＨ又はＣ１−８アルキルを表す）；
Ｒａは、Ｈ、又は、フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈであるか、又は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）各々、１〜５個のハロ並びにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルからなる群から選択される１〜３のメンバーで置換されてもよいアリール又はＡｒ−Ｃ１−６アルキル、から独立して選択され、当該アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１〜５個のハロ基でさらに置換されてもよく；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｐは、０、１及び２から選択される整数であり、
Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒａ及び５−テトラゾリルから選択される］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２】
各Ｒ１が、水素であるか、又は、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮ、１〜３個のハロ基、１個のフェニル基若しくは１個のハロ置換フェニル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、及び１〜３個のハロ基で置換されてもよいＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ１が、水素を表すか、又は、ハロ、１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、及び１〜３個のハロ基若しくは１個のフェニル環で置換されてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ１が、水素を表すか、又は、クロロ及びフルオロから選択されるハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３及びＣＨ３からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素であるか、又は
ａ）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであって、該アルキル又はアルケニルは、１〜３個のハロ原子；１〜２個のＣ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシ基；及び、各々、１〜３個のハロ原子、及び１〜２個のＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい１個のアリール又はＨＡＲ基；で置換されてもよく；並びに
ｂ）アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙであって、各々、１〜３個のハロ原子、及び、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル及びアリールから選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
からなる群から選択され、
当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ２−４アルケニルは、１〜３個のハロ原子で置換されてもよく、
当該アリールは、１〜３個のハロ原子、並びに１〜２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素であるか、又は
ａ）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−３アルケニルであって、該アルキル又はアルケニルは、１〜３個のハロ原子；１〜２個のＣ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシ基；及び、各々、１〜３個のハロ原子、及び１〜２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、１個のアリール又はＨＡＲ基；で置換されてもよく；並びに、
ｂ）アリール又はＨＡＲであって、各々、１〜３個のハロ原子、及び、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル及びアリールから選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
からなる群から選択され、
当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ２−４アルケニルは、１〜３個のハロ原子で置換されてもよく、
当該アリールは、１〜３個のハロ原子、並びに１〜２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素であるか、又は
ａ）１〜３個のハロ原子、及び１個のアリール又はＨＡＲ基で置換されてもよいＣ１−６アルキルであって、アリール又はＨＡＲ基は、各々、１〜３個のＣｌ及びＦから選択されるハロ原子、及び１〜２個のＣ１−６アルキル、フルオロ−、ジフルオロ−及びトリフルオロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びフルオロ−、ジフルオロ−及びトリフルオロ−Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよく；並びに
ｂ）各々、１〜３個のハロ基、及び、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル及びアリールから選択される１〜２個の基で置換されてもよい、アリール又はピリジル；
からなる群から選択され、
当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ２−４アルケニルは、１〜３個のハロ基で置換されてもよく、
当該アリールは、１〜３個のハロ、並びに１〜２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＨ又はメチルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物：
［式中、
３個のＲ４基が存在し、以下のように定義され：
（Ａ）０〜３個のＲ４基は、Ｃ１−６アルキルであって、以下の置換基で置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１個のＯＨ基；（３）最大３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−４アルコキシ基；（４）１個のアリール又はＨＡＲ基であって、（ｉ）１〜３個のハロ原子、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基及び（ｉｉｉ）各々、１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１〜２個のＣ１−４アルキル又はアルコキシ基、で置換されてもよく；並びに
（Ｂ）０〜１個のＲ４基は、アリールであって、以下の置換基で置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１〜３個のハロ原子で置換されてもよい、１〜２個のＣ１−６アルキル基；（３）アルキル部分が１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルコキシ基；及び（４）ＣＮ；
そして、残部は水素原子である］。
【請求項１０】
２個のＲ４基が水素を表し、１個のＲ４が、
（Ａ）Ｃ１−６アルキルであって、以下の置換基で置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１個のＯＨ基；（３）最大３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−４アルコキシ基；（４）１個のアリール又はＨＡＲ基であって、（ｉ）１〜３個のハロ原子、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、及び（ｉｉｉ）各々、１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１〜２個のＣ１−４アルキル又はアルコキシ基、で置換されてもよく；並びに
（Ｂ）アリールであって、以下の置換基で置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルキル基；（３）アルキル部分が１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルコキシ基；及び（４）ＣＮ；
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
２個のＲ４基が水素を表し、
１個のＲ４が、
（Ａ）Ｃ１−６アルキル、並びに
（Ｂ）アリールであって、以下の置換基で置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルキル基；（３）アルキル部分が１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルコキシ基；及び（４）ＣＮ；
からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇが、−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロＣ１−４アルコキシを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、Ｈ、フルオロ、メチル又はメトキシを表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ及び５−テトラゾリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＺがＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が水素であるか、又は、ハロ；ＮＲｂＲｃ；ＣＮ；１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル；１個のフェニル又はハロ置換フェニル基；及び１〜３個のハロ原子で置換されてもよいＯＣ１−６アルキル；からなる群から選択され；
Ｒ２が水素であるか、又は、
ａ）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであって、該アルキル又はアルケニルは、１〜３個のハロ原子；１〜２個のＣ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシ基；及び各々、１〜３個のハロ原子、及び１〜２個のＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、１個のアリール又はＨＡＲ基；で置換されてもよく；並びに
ｂ）アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙであって、各々、１〜３個のハロ原子、及び、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル及びアリールから選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
からなる群から選択され、
当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ２−４アルケニルは、１〜３個のハロ原子で置換されてもよく、
当該アリールは、１〜３個のハロ原子、並びに１〜２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよく、
Ｒ３はＨ又はメチルを表し；
３個のＲ４基が存在し、以下のように定義され：
（Ａ）０〜３個のＲ４基は、Ｃ１−６アルキルであって、以下の置換基で置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１個のＯＨ基；（３）最大３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−４アルコキシ基；（４）１個のアリール又はＨＡＲ基であって、（ｉ）１〜３個のハロ原子、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、及び（ｉｉｉ）各々、１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１〜２個のＣ１−４アルキル又はアルコキシ基、で置換されてもよく；及び、
（Ｂ）０〜１個のＲ４基は、以下のように置換されてもよいアリールであり：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１〜２個のＣ１−６アルキル基；（３）アルキル部分が１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルコキシ基；
そして残部は水素原子であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロＣ１−４アルコキシを表し；
Ｇは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−を表し；
Ｒａは、Ｈであるか、又はフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈであるか、又は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）各々、１〜５個のハロ、並びにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルからなる群から選択される１〜３個のメンバーで置換されてもよいアリール又はＡｒ−Ｃ１−６アルキル、から独立して選択され、当該アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１〜５個のハロ基でさらに置換されてもよく；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｐは、０、１及び２から選択される整数であり；
Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ及び５−テトラゾリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ１が、水素を表すか、又は、ハロ、１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、及び１〜３個のハロ基若しくは１個のフェニル環で置換されてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が水素であるか、又は、
ａ）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−３アルケニルであって、該アルキル又はアルケニルは、１〜３個のハロ原子；１〜２個のＣ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシ基；及び各々、１〜３個のハロ原子、及び１〜２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、１個のアリール又はＨＡＲ基；で置換されてもよく；並びに、
（ｂ）アリール又はＨＡＲであって、各々、１〜３個のハロ原子、及び、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル及びアリールから選択される１〜２個の基で置換されてもよく：
からなる群から選択され、
当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ２−４アルケニルは、１〜３個のハロ原子で置換されてもよく、
当該アリールは、１〜３個のハロ原子、並びに１〜２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈ又はメチルを表し；
２個のＲ４基が水素を表し、１個のＲ４は、
（Ａ）Ｃ１−６アルキルであって、以下のもので置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１個のＯＨ基；（３）最大３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−４アルコキシ基；（４）１個のアリール又はＨＡＲ基であって、（ｉ）１〜３個のハロ原子、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、及び（ｉｉｉ）各々、１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１〜２個のＣ１−４アルキル又はアルコキシ基、で置換されてもよく；及び
（Ｂ）アリールであって、以下のもので置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルキル基；及び（３）アルキル部分が１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルコキシ基；
からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、フルオロ、メチル又はメトキシを表し；
Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の表から選択される、請求項１に記載の化合物：
【表１】
2009511581.tif 000054
又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、
【表２】
2009511581.tif 000055
【表３】
2009511581.tif 000056
【表４】
2009511581.tif 000057
【表５】
2009511581.tif 000058
【表６】
2009511581.tif 000059
【表７】
2009511581.tif 000060
【表８】
2009511581.tif 000061
【表９】
2009511581.tif 000062
又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、
【表１０】
2009511581.tif 000063
又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、及び
【表１１】
2009511581.tif 000064
又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２０】
医薬的に許容される担体と組み合わせた、請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
２型糖尿病の治療を必要とする哺乳類患者において２型糖尿病を治療する方法であって、当該患者に、２型糖尿病を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、置換アシルインドール誘導体、このような化合物を含む組成物並びに２型糖尿病及び関連症状の治療方法に関する。
【０００２】
糖尿病とは、複数の原因因子に由来する疾患過程を指し、絶食状態又はそれに続く経口ブドウ糖負荷試験の際のグルコース投与後における上昇した血漿グルコースレベル（高血糖）を特徴とする。明らかな糖尿病（例えば、空腹時血糖値≧１２６ｍｇ／ｄＬ）は、上昇した早期心血管罹患率及び死亡率と関連しており、例えば、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化を含む種々の代謝条件と直接又は間接的に関連している。
【０００３】
非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病）の患者、糖尿病患者のおよそ９５％は、例えば、コレステロール及びトリグリセリドのような血清脂質レベルの上昇を頻繁に示し、高レベルのＬＤＬ−コレステロール及び低レベルのＨＤＬ−コレステロールを伴う貧弱な血液脂質プロフィールを有する。したがって、２型糖尿病を患っている人は、例えば、冠動脈心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧（例えば、安静状態で、血圧≧１３０／８０ｍｍＨｇ）、腎症、神経障害及び網膜症を含む大血管性及び小血管性合併症を発症する危険が高い。
【０００４】
２型糖尿病の患者は、非糖尿病患者と比較して、血漿インスリンレベルの上昇を特徴的に示し、これらの患者では、主なインスリン感受性組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）におけるグルコース及び脂質代謝のインスリン刺激に対する耐性が発現している。したがって、２型糖尿病は、この疾患の自然な進行の少なくとも初期には、インスリン産生の低下ではなくインスリン耐性を主として特徴とし、これは結果として、筋肉におけるグルコースの不十分な取り込み、酸化及び貯蔵、脂肪組織における脂肪分解の不適切な発現並びに肝臓による過剰のグルコース産生及び分泌をもたらす。インスリンに対する感受性の低下の正味の影響は、血漿グルコース（高血糖）の適切な低下を伴わない血液中の高レベルのインスリン循環である。高インスリン血症は、高血圧を発症する危険因子であり、また、血管疾患にも寄与し得る。
【０００５】
グルカゴンは、肝臓糖新生の阻害におけるインスリンの効果を減弱する主要な調節ホルモンとして働き、通常、血糖値の低下に応じて膵島細胞によって分泌される。このホルモンは、肝臓細胞において特異的受容体と結合し、これがグリコーゲン分解及びｃＡＭＰ媒介性事象を通じた糖新生の増大を引き起こす。これらの反応によりグルコースが生じ（例えば、肝グルコース産生）、血糖値が大きく低下するのを防ぐことによって正常血糖を維持するのに役立つ。
【０００６】
２型糖尿病患者は、循環インスリンレベルの上昇に加え、血漿グルカゴンレベルを上昇させ、肝グルコース産生速度が増大させている。グルカゴンのアンタゴニストは、肝臓におけるインスリン応答性を改善し、糖新生速度を低減し、及び肝臓でのグルコース生産速度を低下させるのに有用であり、血漿グルコースレベルの低減をもたらす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2009511581.tif 000002
【０００９】
［式中、
各Ｒ１はＨを表すか、又は
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮ若しくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；及び
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキル若しくはＯＣ３−１０アルケニルであって、当該基は、（１）１〜５個のペルハロアルキル基までのハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１〜２個のＯＨ基；（４）１個のフェニル環（該環は、１〜５個のペルハロまでのハロ基、各々、ペルハロまでの１〜５個のハロでさらに置換されてもよい１〜３個のＣ１−１０アルキル又はアルコキシ基で置換されてもよい）；で置換されてもよく；
からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は水素を表すか、又は
ａ）Ｃ１−１４アルキル又はＣ２−１０アルケニルであって、該アルキル又はアルケニルは、ペルハロまでの１〜５個のハロ原子；１〜２個のＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシ基；及び、各々、１〜３個のハロ原子、１〜４個のＣ１−６アルキル基、及びＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシ基から選択される１〜２個の基で置換されてもよい１〜２個のアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ基；で置換されてもよく；並びに
（ｂ）アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙであって、各々、１〜３個のハロ基、及び、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル及びアリールから選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
からなる群から選択され、
当該アルキル、アルコキシ及びアルケニルは、１〜３個のハロ原子で置換されてもよく、
当該アリールは、１〜３個のハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルを表し；
３個のＲ４基が存在し、
そのうち０〜３個は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−８アルコキシ基であり、当該基は、以下のように置換されてもよく:（１）ペルハロアルキルまでの１〜５個のハロ原子；（２）１個のオキソ基；（３）１〜２個のＯＨ基；（４）各々、最大５個のハロ原子又はペルハロアルコキシ、１個のＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基で置換されてもよい、１〜２個のＣ１−１０アルコキシ基；（５）１〜２個のアリール、Ｈｅｔｃｙ又はＨＡＲ基（各々、以下のように置換されてもよく：（ｉ）１〜５個のハロ原子、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）各々、１〜５個のペルハロアルキルまでのハロ原子で置換されてもよい１〜２個のＣ１−１０アルキル又はアルコキシ基）；
そのうち０〜１個は、以下のように置換されてもよいアリールであり：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１〜２個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基；（３）１〜５個のハロ基で置換されてもよい１〜３個のＣ１−８アルキル基；（４）アルキル部分が１〜５個のハロ基で置換されてもよい１〜３個のＣ１−１０アルコキシ基；
そして、残部は水素原子であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシを表し；
Ｇは、−ＣＨＲｘ−を表し（ここで、ＲｘはＨ又はＣ１−８アルキルを表す）；
Ｒａは、Ｈ、又は、フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈであるか、又は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）各々、１〜５個のハロ並びにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルからなる群から選択される１〜３のメンバーで置換されてもよい、アリール又はＡｒ−Ｃ１−６アルキル、から独立して選択され、当該アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１〜５個のハロ基でさらに置換されてもよく；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｐは、０、１及び２から選択される整数であり、
Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒａ及び５−テトラゾリルから選択される］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明は、特に断りのない限り、以下に定義される用語を用いて本明細書に詳細に記載される。
【００１１】
「アルキル」並びに接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有するその他の基、例えば、アルコキシ、アルカノイルなどは、示した数の炭素原子を含む、直鎖、分岐又は環状又はそれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。数が特定されていない場合は、直鎖又は分岐アルキル基の１〜１０個の炭素原子が意図される。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、原子の数が特定されていない場合は、縮環している１〜３個の炭素環を形成する、３〜１０個の炭素原子が意図される。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００１２】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を含み、直鎖又は分岐又はそれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００１３】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素炭素三重結合を含み、直鎖又は分岐又はそれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例として、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ペンチニルなどが挙げられる。
【００１４】
「アリール」（Ａｒ）とは、６〜１２個の炭素原子を含む、単環式及び二環式芳香環を意味する。アリールの例として、フェニル、ナフチル、インデニルなどが挙げられる。アリールとしてまた、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの部分的に芳香族の部分を含む。
【００１５】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）とは、少なくとも１個の、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含み、各環が５〜６個の原子を含む、単環式又は二環式芳香環又は環系を意味する。例として、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが挙げられる。ヘテロアリールとしてまた、非芳香族又は、部分的に芳香族の複素環と縮環している芳香族複素環式基、及びシクロアルキル環と縮環している芳香族複素環式基を含む。ヘテロアリールとしてまた、荷電した形のような基、例えば、ピリジニウムを含む。
【００１６】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、当該環の各々が３〜１０個の原子を有し、接着点は炭素であっても窒素であってもよい、単環式及び二環式飽和環及び環系を意味する。「ヘテロシクリル」の例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどが挙げられる。この用語はまた、非芳香族の部分不飽和単環式環、例えば、窒素を介して結合している２−若しくは４−ピリドン又はＮ置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ置換ウラシル）を含む。ヘテロシクリルはさらに、荷電した形のような部分、例えば、ピペリジニウムを含む。
【００１７】
「ハロゲン」（Ｈａｌｏ）としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられ、Ｆ及びＣｌが好ましく、Ｆがより好ましい。ハロアルキル及びハロアルコキシとは、ペルハロまでの１〜５個のハロ原子で置換されているアルキル及びアルコキシ基を指す。
【００１８】
本発明の一態様は、式Ｉ：
【００１９】
【化２】
2009511581.tif 000003
【００２０】
［式中、
各Ｒ１はＨを表すか、又は
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮ若しくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；及び、
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキル若しくはＯＣ３−１０アルケニルであって、当該基は、（１）ペルハロアルキル基までの１〜５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１〜２個のＯＨ基；（４）１個のフェニル環（該環は、ペルハロまでの１〜５個のハロ基、各々、ペルハロまでの１〜５個のハロでさらに置換されてもよい１〜３個のＣ１−１０アルキル又はアルコキシ基で置換されてもよい）；で置換されてもよく；
からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は水素を表すか、又は
ａ）Ｃ１−１４アルキル又はＣ２−１０アルケニルであって、該アルキル又はアルケニルは、ペルハロまでの１〜５個のハロ原子；１〜２個のＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシ基；及び、各々、１〜３個のハロ原子、１〜４個のＣ１−６アルキル基、及びＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシ基から選択される１〜２個の基で置換されてもよい、１〜２個のアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ基；で置換されてもよく；並びに、
（ｂ）アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙであって、各々、１〜３個のハロ基、及び、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル及びアリールから選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
からなる群から選択され；
当該アルキル、アルコキシ及びアルケニルは、１〜３個のハロ原子で置換されてもよく、
当該アリールは、１〜３個のハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルを表し；
３個のＲ４基が存在し、
そのうち０〜３個は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−８アルコキシ基であり、当該基は、以下のように置換されてもよく:（１）ペルハロアルキルまでの１〜５個のハロ原子；（２）１個のオキソ基；（３）１〜２個のＯＨ基；（４）各々、最大５個のハロ原子又はペルハロアルコキシ、１個のＯＨ又はＣＯ２Ｒａ基で置換されてもよい、１〜２個のＣ１−１０アルコキシ基；（５）１〜２個のアリール、Ｈｅｔｃｙ又はＨＡＲ基（各々、以下のように置換されてもよく：（ｉ）１〜５個のハロ原子、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）各々、１〜５個のペルハロアルキルまでのハロ原子で置換されてもよい、１〜２個のＣ１−１０アルキル又はアルコキシ基）；
そのうち０〜１個は、以下のように置換されてもよいアリールであり：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１〜２個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ又はＳ（Ｏ）ｐＲｄ基；（３）１〜５個のハロ基で置換されてもよい１〜３個のＣ１−８アルキル基；（４）アルキル部分が１〜５個のハロ基で置換されてもよい１〜３個のＣ１−１０アルコキシ基；
そして、残部は水素原子であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシを表し；
Ｇは、−ＣＨＲｘ−を表し（ここで、ＲｘはＨ又はＣ１−８アルキルを表す）；
Ｒａは、Ｈ、又は、フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈであるか、又は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）各々、１〜５個のハロ並びにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルからなる群から選択される１〜３のメンバーで置換されてもよい、アリール又はＡｒ−Ｃ１−６アルキル、から独立して選択され、当該アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１〜５個のハロ基でさらに置換されてもよく；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｐは、０、１及び２から選択される整数であり、
Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒａ及び５−テトラゾリルから選択される］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を対象とする。
【００２１】
興味深い本発明の一態様は、各Ｒ１が、水素であるか、又は、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮ、１〜３個のハロ基、１個のフェニル基若しくは１個のハロ置換フェニル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、及び１〜３個のハロ基で置換されてもよいＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００２２】
より詳しくは、興味深い本発明の一態様は、各Ｒ１が、水素を表すか、又は、ハロ、１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、及び１〜３個のハロ基若しくは１個のフェニル環で置換されてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００２３】
さらにより詳しくは、興味深い本発明の一態様は、各Ｒ１が、水素を表すか、又は、クロロ及びフルオロから選択されるハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３及びＣＨ３からなる群から選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００２４】
興味深い本発明のもう１つの態様は、Ｒ２が水素であるか、又は
ａ）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであって、該アルキル又はアルケニルは、１〜３個のハロ原子；１〜２個のＣ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシ基；及び、各々、１〜３個のハロ原子、及び１〜２個のＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、１個のアリール又はＨＡＲ基；で置換されてもよく；並びに
ｂ）アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙであって、各々、１〜３個のハロ原子、及び、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル及びアリールから選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
からなる群から選択され、
当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ２−４アルケニルは、１〜３個のハロ原子で置換されてもよく、
当該アリールは、１〜３個のハロ原子、並びに１〜２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００２５】
より詳しくは、興味深い本発明の一態様は、Ｒ２が水素であるか、又は
ａ）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−３アルケニルであって、該アルキル又はアルケニルは、１〜３個のハロ原子；１〜２個のＣ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシ基；及び各々、１〜３個のハロ原子及び１〜２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、１個のアリール又はＨＡＲ基；で置換されてもよく；並びに
ｂ）アリール又はＨＡＲであって、各々、１〜３個のハロ原子、及び、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル及びアリールから選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
からなる群から選択され、
当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ２−４アルケニルは、１〜３個のハロ原子で置換されてもよく、
当該アリールは、１〜３個のハロ原子、並びに１〜２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００２６】
さらにより詳しくは、興味深い本発明の一態様は、Ｒ２が水素であるか、又は
ａ）１〜３個のハロ原子、及び１個のアリール又はＨＡＲ基で置換されてもよいＣ１−６アルキルであって、アリール又はＨＡＲ基は、各々、１〜３個のＣｌ及びＦから選択されるハロ原子、及び１〜２個のＣ１−６アルキル、フルオロ−、ジフルオロ−及びトリフルオロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びフルオロ−、ジフルオロ−及びトリフルオロ−Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよく；並びに
ｂ）各々、１〜３個のハロ基、及び、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル及びアリールから選択される１〜２個の基で置換されてもよいアリール又はピリジル；
からなる群から選択され、
当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ２−４アルケニルは、１〜３個のハロ基で置換されてもよく、
当該アリールは、１〜３個のハロ、並びに１〜２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００２７】
興味深い本発明のもう１つの態様は、Ｒ３がＨ又はメチルを表す式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００２８】
興味深い本発明のもう１つの態様は、
３個のＲ４基が存在し、以下のように定義され：
（Ａ）０〜３個のＲ４基は、Ｃ１−６アルキルであって、以下の置換基で置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１個のＯＨ基；（３）最大３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−４アルコキシ基；（４）１個のアリール又はＨＡＲ基であって、（ｉ）１〜３個のハロ原子、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基及び（ｉｉｉ）各々、１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１〜２個のＣ１−４アルキル又はアルコキシ基、で置換されてもよく；並びに
（Ｂ）０〜１個のＲ４基は、アリールであって、以下の置換基で置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１〜３個のハロ原子で置換されてもよい、１〜２個のＣ１−６アルキル基；（３）アルキル部分が１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルコキシ基；及び（４）ＣＮ；
そして、残部は水素原子である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００２９】
より詳しくは、興味深い本発明のもう１つの態様は、
２個のＲ４基が水素を表し、１個のＲ４が、
（Ａ）Ｃ１−６アルキルであって、以下の置換基で置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１個のＯＨ基；（３）最大３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−４アルコキシ基；（４）１個のアリール又はＨＡＲ基であって、（ｉ）１〜３個のハロ原子、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、及び（ｉｉｉ）各々、１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１〜２個のＣ１−４アルキル又はアルコキシ基、で置換されてもよく；並びに
（Ｂ）アリールであって、以下の置換基で置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルキル基；（３）アルキル部分が１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルコキシ基；及び（４）ＣＮ；
からなる群から選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００３０】
さらにより詳しくは、興味深い本発明のもう１つの態様は、
２個のＲ４基が水素を表し、
１個のＲ４が
（Ａ）Ｃ１−６アルキル、並びに
（Ｂ）アリールであって、以下の置換基で置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルキル基；（３）アルキル部分が１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルコキシ基；及び（４）ＣＮ；
からなる群から選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００３１】
興味深い本発明のもう１つの態様は、Ｇが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００３２】
興味深い本発明のもう１つの態様は、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロＣ１−４アルコキシを表す、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００３３】
より詳しくは、興味深い本発明のもう１つの態様は、Ｒ５が、Ｈ、フルオロ、メチル又はメトキシを表す、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００３４】
興味深い本発明のもう１つの態様は、Ｚが、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ及び５−テトラゾリルから選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００３５】
より詳しくは、興味深い本発明のもう１つの態様は、ＺがＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００３６】
特に興味深い本発明のもう１つの態様は、
Ｒ１が水素であるか、又は、ハロ；ＮＲｂＲｃ、；ＣＮ；１〜３個のハロ基、１〜３個のハロ原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル；１個のフェニル又はハロ置換フェニル基；及び１〜３個のハロ原子で置換されてもよいＯＣ１−６アルキル；からなる群から選択され；
Ｒ２が水素であるか、又は、
ａ）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであって、該アルキル又はアルケニルは、１〜３個のハロ原子；１〜２個のＣ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシ基；及び各々、１〜３個のハロ原子、及び１〜２個のＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、１個のアリール又はＨＡＲ基；で置換されてもよく；並びに
ｂ）アリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙであって、各々、１〜３個のハロ原子、及び、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル及びアリールから選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
からなる群から選択され、
当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ２−４アルケニルは、１〜３個のハロ原子で置換されてもよく、
当該アリールは、１〜３個のハロ原子、並びに１〜２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよく；
Ｒ３がＨ又はメチルを表し；
３個のＲ４基が存在し、以下のように定義され：
（Ａ）０〜３個のＲ４基は、Ｃ１−６アルキルであって、以下の置換基で置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１個のＯＨ基；（３）最大３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−４アルコキシ基；（４）１個のアリール又はＨＡＲ基であって、（ｉ）１〜３個のハロ原子、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、及び（ｉｉｉ）各々、１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１〜２個のＣ１−４アルキル又はアルコキシ基；で置換されてもよく；及び
（Ｂ）０〜１個のＲ４基が、以下のように置換されてもよいアリールであり：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１〜２個のＣ１−６アルキル基；（３）アルキル部分が１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルコキシ基；
そして、残部が水素原子であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロＣ１−４アルコキシを表し；
Ｇは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−を表し；
Ｒａは、Ｈ、又はフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈであるか、又は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）各々、１〜５個のハロ、並びにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル及びＯＣ１−１０アルキルからなる群から選択される１〜３個のメンバーで置換されてもよいアリール又はＡｒ−Ｃ１−６アルキル、から独立して選択され、当該アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１〜５個のハロ基でさらに置換されてもよく；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｐは、０、１及び２から選択される整数であり；
Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ及び５−テトラゾリルから選択される、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。
【００３７】
より詳しくは、興味深い本発明のもう１つの態様は、
各Ｒ１が、水素を表すか、又は、ハロ、１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、及び１〜３個のハロ基又は１個のフェニル環で置換されてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が水素であるか、又は、
ａ）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−３アルケニルであって、該アルキル又はアルケニルは、１〜３個のハロ原子；１〜２個のＣ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシ基；及び各々、１〜３個のハロ原子、及び１〜２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、１個のアリール又はＨＡＲ基；で置換されてもよく；並びに、
ｂ）アリール又はＨＡＲであって、各々、１〜３個のハロ原子、及び、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル及びアリールから選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
からなる群から選択され、
当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ２−４アルケニルは、１〜３個のハロ原子で置換されてもよく、
当該アリールは、１〜３個のハロ原子、並びに１〜２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルを表し；
２個のＲ４基が水素を表し、１個のＲ４は、
（Ａ）Ｃ１−６アルキルであって、以下で置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１個のＯＨ基；（３）最大３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−４アルコキシ基；（４）１個のアリール又はＨＡＲ基であって、以下で置換されてもよい、（ｉ）１〜３個のハロ原子、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、及び（ｉｉｉ）各々１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１〜２個のＣ１−４アルキル又はアルコキシ基；及び
（Ｂ）アリールであって、以下で置換されてもよく：（１）１〜３個のハロ原子；（２）１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルキル基；及び（３）アルキル部分が１〜３個のハロ原子で置換されてもよい１個のＣ１−６アルコキシ基；
からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、フルオロ、メチル又はメトキシを表し；
Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａである、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこのサブセット内のすべてのその他の変数は、式Ｉに関して最初に定義されたとおりである。
【００３８】
特に注目される具体的な化合物の例は、本明細書を通じて開示されている。
【００３９】
本発明はさらに、式Ｉの化合物を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を含む。
【００４０】
また、治療を必要とする哺乳類患者に、２型糖尿病を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、当該患者における２型糖尿病を治療する方法も含む。
【００４１】
また、必要とする哺乳類患者に、２型糖尿病を予防又は発症を遅延するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、当該患者において２型糖尿病を予防又は発症を遅延する方法も含む。
【００４２】
また、高血糖、糖尿病又はインスリン耐性の治療を必要とする哺乳類患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、当該患者における高血糖、糖尿病又はインスリン耐性を治療する方法も含む。
【００４３】
また、２型糖尿病と関連している疾患又は症状を治療、予防又は発症を遅延する方法も含む。例として、例えば、コレステロールレベルの上昇（高コレステロール血症）、トリグリセリド（高トリグリセリド血症）又は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）（高ＬＤＬレベル）のような脂質代謝異常（例えば、高脂血症）、低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、例えば、冠動脈心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎性高血圧、腎症、神経障害及び網膜症のような小血管性又は大血管性の変化及びこのような症状の続発症、からなる群から選択される疾患及び症状が挙げられる。本方法は、２型糖尿病患者、例えば、ヒト患者への、このような疾患又は症状を治療、予防又は発症を遅延するのに有効な量の式Ｉの化合物の投与を必要とする。
【００４４】
また、治療を必要とする哺乳類患者に、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、当該患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法も含む。
【００４５】
また、治療を必要とする哺乳類患者に、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）シンドロームＸ、並びにインスリン耐性が１つの構成要素であるその他の症状及び障害、からなる群から選択される症状を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記症状を治療する方法も含む。
【００４６】
また、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）シンドロームＸ、並びにインスリン耐性が１つの構成要素であるその他の症状及び障害、からなる群から選択される症状の発症の遅延を必要とする哺乳類患者に、症状の発症を遅延するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記症状の発症を遅延する方法も含む。
【００４７】
また、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）シンドロームＸ、並びにインスリン耐性が１つの構成要素であるその他の症状及び障害、からなる群から選択される症状が発生する危険の低減を必要とする哺乳類患者に、症状が発現する危険を低減するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記症状が発現する危険を低減する方法も含む。
【００４８】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物の多くは、１以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じる。本発明は、純粋な形の、及び混合物での化合物のすべてのこのような異性体の形を含む。
【００４９】
本明細書に記載される化合物の中には、オレフィン二重結合を含むものもあり、特に断りのない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００５０】
本明細書に記載される化合物の中には、互変異性体と呼ばれる、水素の結合点が異なって存在するものもあり得る。このような例として、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトン及びそのエノール型があり得る。個々の互変異性体並びにそれらの混合物が式Ｉの化合物に包含される。
【００５１】
塩及び溶媒和物
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される実質的に非毒性の塩基又は酸、例えば、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸から調製された塩並びに薬学的に許容される塩に変換され得る塩を指す。無機塩基から誘導される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩として、第一、第二及び第三アミン、天然に存在する置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００５２】
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、薬学的に許容される非毒性の酸、例えば、無機及び有機酸から調製できる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００５３】
本明細書において溶媒和物とは、溶媒、例えば、水と会合している式Ｉの化合物又はその塩を指す。代表的な例として、水和物、半水和物、三水和物などが挙げられる。
【００５４】
式Ｉの化合物への言及は、医薬的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
【００５５】
本発明は、グルカゴンの産生又は活性に拮抗するか、又は阻害し、それによって、糖新生及びグリコーゲン分解の速度並びに血漿中のグルコース濃度を低減する方法に関する。
【００５６】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を、担体素材と組み合わせて医薬を提供することを含む、グルコースレベルの上昇によって引き起こされる哺乳類の疾患の症状の予防的又は治療的処置のための医薬の製造において使用できる。
【００５７】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防的又は治療的用量は、もちろん、治療される症状の性質、選択される個々の化合物及びその投与経路によって変わる。また、個々の患者の年齢、体重及び反応に応じても変わる。一般に、一日用量範囲は、単回又は分割用量で、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇという範囲内にある。これらの限度の外側の投与量を用いることが必要である場合もある。用語「有効量」、「抗糖尿病有効量」及び用いられる化合物の量に対して本願を通じて現れるその他の用語は、これらの範囲の外側の任意の必要な変化を考慮して提供される用量範囲を指し、当業者によって決定される。
【００５８】
成人に対する代表的な投与量は、単回用量又は分割用量で、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１．０ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。
【００５９】
静脈内又は経口投与を用いる場合には、代表的な投与量範囲は、１日あたり体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは、０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ）の式Ｉの化合物、より好ましくは１日あたり体重１ｋｇあたり、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの式Ｉの化合物である。
【００６０】
医薬組成物
上記のように、医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び薬学的に許容される担体を含む。用語「組成物」は、担体を構成する活性成分及び不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）を含む製品並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、錯体形成又は凝集、１種以上の成分の解離、あるいは成分間のその他の種類の反応又は相互作用に直接的又は間接的に起因する任意の製品を包含する。組成物は、２型糖尿病を治療、予防又は発症を遅延するのに有効な量の式Ｉの化合物を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含むことが好ましい。
【００６１】
哺乳類、とりわけ、ヒトに、本発明の化合物の有効な投与量を提供するために、任意の適した投与経路を使用してもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、経肺、鼻腔などを使用してもよい。投与形の例として、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾールなどが挙げられ、経口錠剤が好ましい。したがって、興味深い本発明の一態様は、式Ｉの化合物を担体と組み合わせることを含む、医薬組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用である。
【００６２】
経口組成物の調製では、任意の通常の薬学的媒体、例えば懸濁液、エリキシル及び溶液などの経口液体の場合には、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味剤、保存料、着色剤など；又は例えば、散剤、カプセル剤及び錠剤などの経口固体の場合には、例えば、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用してもよく、固体経口製剤が好ましい。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易なために、最も有利な経口投与単位形に相当する。必要に応じて、錠剤を標準の水性又は非水性技術によって被覆してもよい。
【００６３】
式Ｉの化合物はまた、上記に示した普通の投与形の他に、制御放出手段及び／又は送達装置、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号、同３，９１６，８９９号、同３，５３６，８０９号、同３，５９８，１２３号、同３，６３０，２００号及び同４，００８，７１９号に記載されるものによって投与してもよい。
【００６４】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々、粉末若しくは顆粒として、又は水性液体、非水性液体、水中油エマルション若しくは油中水液体エマルションの溶液若しくは懸濁液として、所定量の有効成分を含む個別の単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤として提示してもよい。このような組成物は、任意の製薬方法で調製してよいが、いずれの方法も、有効成分を１種以上の必要な成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、本組成物は、有効成分を液体担体若しくは微粉化した固体担体、又は両方と、均一に密接に混合することと、次いで、必要に応じて、生成物を所望の提示に成形することとによって調製する。例えば、錠剤は、場合により１種以上の副成分とともに打錠又は成形することによって調製できる。圧縮錠は、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、有効成分を粉末又は顆粒のような自由流動形で、適した機械で打錠することによって調製できる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適した機械で成形することによって製造できる。各錠剤は、約１ｍｇ〜約１ｇの有効成分を含み、各カシェ剤又はカプセル剤は、約１〜約５００ｍｇの有効成分を含むことが望ましい。
【００６５】
以下は、式Ｉの化合物の薬学的投与形の例である：
【００６６】
【表１】
2009511581.tif 000004
【００６７】
併用療法
式Ｉの化合物は、２型糖尿病、並びに式Ｉの化合物が有用である２型糖尿病と関連している疾患及び症状の治療／予防／発症の遅延に使用されるその他の薬物と組合せて使用してもよい。その他の薬物は、よく用いられる経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は逐次投与してもよい。式Ｉの化合物を、１種以上のその他の薬物と併用する場合には、式Ｉの化合物の他にその他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物の他に、１種以上のその他の有効成分も含むものを含む。別々に投与されるか、又は同一医薬組成物において投与される、式Ｉの化合物と組合せてもよいその他の有効成分の例としては、以下が挙げられる：（ａ）ビス−グアニド（例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）、（ｂ）ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、（ｃ）インスリン、（ｄ）ソマトスタチン、（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、（ｆ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤、（ｇ）ＬＸＲモジュレーター及び（ｈ）インスリン分泌促進物質（例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキジン（ｇｌｉｑｕｉｄｉｎｅ）、グリソキセピド（ｇｌｙｓｏｘｅｐｉｄ）、グリブリド、グリヘキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｏ）、グリピナミド（ｇｌｙｐｉｎａｍｉｄｏ）、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｏ）、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド（ｔｏｌｃｙｃｌａｍｉｄｏ）、ナテグリニド及びレパグリニド）が、これらには限定されない。
【００６８】
式Ｉの化合物と第２の有効成分の重量比は、広い限度内で変えることができ、各成分の有効量に応じて変わる。一般に、各々の有効量が用いられる。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせる場合には、式Ｉの化合物対ＰＰＡＲアゴニストの重量比は、通常、約１０００：１〜約１：１０００の範囲であり、約２００：１〜約１：２００が好ましい。通常、式Ｉの化合物とその他の有効成分の組み合わせも前記の範囲内にあるが、各場合において、各有効成分の有効量を用いなくてはならない。
【００６９】
併用製剤には、式Ｉの化合物を、任意のその他の有効成分と組み合わせ、次いで、担体成分に加えてもよいし、あるいは、混合順序は変わってもよい。
【００７０】
医薬併用組成物の例として、１）式Ｉの化合物、２）以下の群から選択される化合物：ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアニドからなる群から選択されるインスリン増感剤；ｃ）インスリン及びインスリン模倣薬；ｄ）スルホニル尿素及びその他のインスリン分泌促進物質；ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤；ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬及びＧＩＰ受容体アゴニスト；ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化物質及び（ｉｘ）ＬＸＲモジュレーターからなる群から選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬；及び（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；並びに３）薬学的に許容される担体が挙げられる。
【００７１】
特に興味深い方法は、必要とする哺乳類患者に、１）式Ｉの化合物、並びに２）以下の群から選択される化合物：ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアニドからなる群から選択されるインスリン増感剤；ｃ）インスリン及びインスリン模倣薬；ｄ）スルホニル尿素及びその他のインスリン分泌促進物質；ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤；ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬及びＧＩＰ受容体アゴニスト；ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化物質及び（ｉｘ）ＬＸＲモジュレーターからなる群から選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬；及び（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；を投与することを含む、当該患者において、糖尿病、特に、２型糖尿病を治療、予防又は発症を遅延する方法に関し、当該化合物は、２型糖尿病を治療、予防または発症を遅延するのに有効な量で投与される。
【００７２】
本明細書に記載される方法に一致した興味深い一方法は、治療を必要とする哺乳類患者に、有効量の式Ｉの化合物、並びに以下の群から選択される化合物：（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアニドからなる群から選択されるインスリン増感剤；（ｃ）インスリン及びインスリン模倣薬；（ｄ）スルホニル尿素及びその他のインスリン分泌促進物質；（ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬及びＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化物質及び（ｉｘ）ＬＸＲモジュレーターからなる群から選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症薬；並びに（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；を投与することを含む、当該患者において、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）シンドロームＸ、並びにインスリン耐性が１つの構成要素であるその他の症状及び障害、からなる群から選択される症状を治療する方法に関し、
当該化合物は、当該症状を治療するのに有効な量で患者に投与される。
【００７３】
より詳しくは、興味深い方法は、治療を必要とする哺乳類患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することを含む、当該患者において高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常からなる群から選択される症状を治療する方法に関する。
【００７４】
さらにより詳しくは、興味深い方法は、患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物及びスタチンであるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することを含み、さらにより詳しくは、スタチンは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択される。
【００７５】
本発明の異なる態様は、治療を必要とする哺乳類患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常及びこのような症状の続発症からなる群から選択される症状が発現する危険を低減する方法に関する。
【００７６】
本発明のもう１つの態様は、治療を必要とするヒト患者に、有効量の式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することを含む、当該患者において、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延するか、又はその発現する危険を低減する方法に関する。より詳しくは、本方法は、有効量の式Ｉの化合物及びスタチンであるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することを含む。さらにより詳しくは、本方法は、式Ｉの化合物並びにロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択されるスタチン投与することを含む。さらにより詳しくは、本方法は、式Ｉの化合物及びシンバスタチンとして知られるスタチンを投与することを含む。
【００７７】
本発明のもう１つの態様は、治療を必要とする哺乳類患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物及びコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常並びにこのような症状の続発症からなる群から選択される症状が発現する危険を低減する方法に関する。特に、本方法は、有効量の式Ｉの化合物及びエゼチミブとして知られるコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む。
【００７８】
より詳しくは、治療を必要とするヒト患者に、有効量の式Ｉの化合物及びコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、当該患者において、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延するか、又はその発現の危険を低減する方法が記載されている。より詳しくは、本方法は、式Ｉの化合物及びエゼチミブとして知られるコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む。
【００７９】
本明細書を通じて、以下の略語を用い、特に断りのない限り、以下の意味を有する：
【００８０】
【表２】
2009511581.tif 000005
【００８１】
本発明の化合物は、以下の一般的な合成スキームに概説される方法論に従って調製してもよく、ここでは、Ｒ１〜Ｒ５、Ｇ及びＺは上記に定義の通りであり、Ｐ＝メチル、エチル又はｔ−ブチルである。
【００８２】
本発明の一実施態様では、化合物Ｉは、２−カルボキシインドール１から調製してもよい。２−カルボキシインドールは、市販されており、文献において公知であり、又は当業者によって種々の方法によって都合よく調製できる。例えば、スキーム１に示されるように、適切な２−ヨードアニリン１９とピルビン酸とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、酢酸パラジウムなどの金属触媒、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの塩基及び硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下、高温で２〜４８時間反応することにより、所望の２−カルボキシインドールが提供されることが、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９７年、６２、２６７６に記載されている。スキーム１に示されるもう１つの例では、２−カルボキシルインドールは、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒又はＴＨＦとヘキサンなどの混合溶媒中、−７８℃で、２−Ｈインドール２０をｎ−ブチルリチウムなどの塩基で処理し、続いて、ＣＯ２を導入し、そして１０分〜１時間反応することによって調製できる。真空濃縮し、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒で再懸濁し、そして得られた溶液を−７８℃へ冷却し、続いて、ｔ−ブチルリチウムなどの塩基の添加、ＣＯ２の導入及び−７８℃で１〜８時間の反応によって、２−カルボキシインドールが提供されることがテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９８５年、２６、５９３５に記載されている。
【００８３】
【化３】
2009511581.tif 000006
【００８４】
化合物Ｉは、スキーム２に表されるように、カルボン酸１から出発して調製し得る。カルボン酸１を、ＤＭＦ又は塩化メチレンなどの溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などのカップリング試薬並びに塩基、通常、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下、室温又はわずかに高温で、１〜２４時間、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることによってアミド２に変換し得る。このようなワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドは、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒、又はＴＨＦとヘキサンなどの溶媒の混合物中、アルキルリチウム化合物と反応を起こし対応するケトンを形成することが知られている；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９１年、５６、３７５０に記載。したがって、−７８℃に冷却したＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ワインレブアミド２の溶液にヘキサンなどの非プロトン性溶媒中、アルキルリチウム化合物（Ｒ４）３ＣＣＨ２Ｌｉの溶液を滴下し、続いて１〜８時間反応することにより、ケトン３が得られる。
【００８５】
【化４】
2009511581.tif 000007
【００８６】
次いで、当業者に周知の種々の条件を用いて、インドール窒素をＲ２Ｘ（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ及びＯＨ）と反応させることによって合成し、中間体４を提供できる。例えば、Ｒ２＝アルキル又はベンジルの場合は、ケトインドール３を、室温又は高温で１〜２４時間、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、ＮａＨなどの塩基の存在下でＲ２Ｘ（Ｘ＝Ｉ又はＢｒ）と反応することにより、Ｎ−誘導体化化合物４が提供される。さらに、Ｒ２＝アルキル又はベンジルの場合には、３のＮ−置換による４の提供は、ジクロロメタン又はトルエンなどの非プロトン性溶媒中、Ｐｈ３Ｐなどのホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどのアゾジカルボキシレートの存在下、室温又は高温で１〜２４時間、Ｒ２ＯＨと反応することによって行われ得る。Ｒ２＝アリール又はヘテロアリールの場合は、インドール３のＮ−アリール化は、トルエンなどの溶媒中、ＣｕＩなどの金属触媒、１，２−トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミンなどのリガンド及びリン酸カリウムなどの塩基の存在下、高温で、Ｒ２Ｘ（Ｘ＝Ｉ又はＢｒ）と反応することによって実施し４を得ることができることがジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、２００２年、１２４、１１６８４に記載されている。
【００８７】
Ｎ−置換インドール４を−７８℃に冷却したトルエン又はＴＨＦ、又はこのような溶媒の混合物などの非プロトン性溶媒中、カリウムビス−（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）などの塩基と反応し、それに続いて臭化ベンジル５を添加し、そして低温又は室温で反応することにより、ベンジル化生成物６が得られる。必要であれば、６の鏡像異性体、その結果生じる中間体又は最終化合物Ｉは、当業者に公知の方法によって、ホモキラル固定相を用い、クロマトグラフィーによって分離してもよい。
【００８８】
エステル６のけん化は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなどの極性溶媒又は類似溶媒の混合物中、水酸化リチウム又はナトリウム水溶液などの塩基を用いて達成し得る。次いで、酸は、適当なアミンを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は塩化メチレンなどの溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などのカップリング試薬、並びに塩基、通常、ジイソプロピルエチルアミンを用い、室温で１〜４８時間反応させ合成し得る。１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和物のカップリングにより、化合物Ｉが直接提供されるのに対し、アミノエステルのカップリングにより保護アミド７が得られる。Ｐ＝Ｍｅ、Ｅｔ又はｔ−ブチルである場合、エステルの除去による化合物Ｉの提供は、室温又は高温で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなどの極性溶媒又は類似溶媒の混合物中、水酸化リチウム又はナトリウム水溶液などの塩基での処理によって容易に達成される。したがって、Ｐがｔ−ブチル基である場合、トリフルオロ酢酸などの酸を、普通、塩化メチレンとの１：１混合物として用い、室温で０．５〜８時間の処理によって都合よく除去される。当業者には公知であろうが、すべてのスキームにおいて、生成物Ｉ及びすべての合成中間体は、Ｗ．  Ｃ．スティル（Ｓｔｉｌｌ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７８年、４３、２９２３に記載される再結晶化、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、あるいは逆相ＨＰＬＣによって不要の副生物から精製され得る。ＨＰＬＣによって精製された化合物は、対応する塩として単離される場合もある。
【００８９】
いくつかの場合では、スキームに記載される反応から得られる生成物Ｉ、最後から２番目のエステル７又は安息香酸エステル６はさらに改変される。これらの操作は、当業者によく知られている置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含み得るが、それらには限定されない。例えば、スキーム３に示されるように、Ｒ２＝ＡｒＢｒ（化合物６ｂ）である場合は、アリール環を、対応するボロン酸Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２と、高温で、トルエンなどの溶媒中、酢酸パラジウムなどの触媒及びトリ−ｏ−トリルホスフィンなどのリガンド及び炭酸セシウムなどの塩基の存在下で反応し、アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールをはじめとする種々の基を構築し中間体６ｃを提供してもよいが、それらには限定されない。
【００９０】
【化５】
2009511581.tif 000008
【００９１】
スキーム４に示されるように、Ｒ２＝ベンジルである場合は、インドール窒素の脱保護を含む化合物Ｉへの別の経路を使用して後期中間体を提供してもよく、これは種々のＲ２基で可能である。したがって、Ｎ−ベンジル中間体６ｄから出発し、ベンゼンなどの溶媒又はベンゼンとアニソールなどの溶媒の混合物中、Ｎ−ベンジル基をＡｌＣｌ３などのルイス酸を用いて除去し、化合物８を提供し得ることがシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８４、９、７３８及びジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー，パーキン・トランザクションズ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ）１、１９８８、３００５に記載されている。必要ならば、８の鏡像異性体、その結果生じる中間体又は最終化合物Ｉは、ホモキラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって分割してもよい。次いで、スキーム２（上記参照）に記載されるように、中間体８のインドール窒素は、種々のＲ２基を用い、Ｒ２Ｘ（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ又はＯＨ）との反応によって合成し、中間体６を提供し得る。メチルエステルの加水分解及び１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和物を結合して化合物Ｉを提供し、又はアミノエステルＨ２Ｎ−ＺＰを結合して中間体７を得て、続いて脱保護により化合物Ｉを提供することは、スキーム２（上記参照）に記載のように実施できる。
【００９２】
【化６】
2009511581.tif 000009
【００９３】
生成物Ｉはまた、スキーム５に示されるように、アミド中間体９から調製してもよい。化合物９は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなどの極性溶媒又は類似溶媒の混合物中、水酸化リチウム又はナトリウム水溶液などを用いてエステル８をけん化し、それに続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は塩化メチレンなどの溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などのカップリング試薬、並びに、塩基、通常ジイソプロピルエチルアミンであるが、を用い、室温で０．５〜２４時間、アミンＨ２Ｎ−ＺＰをカップリングすることによって容易に得ることができる。必要ならば、９の鏡像異性体、その結果生じる中間体又は最終化合物Ｉは、ホモキラル固定相を用いクロマトグラフィーによって分割できる。
【００９４】
次いで、スキーム２に記載されるように（上記参照）、Ｒ２Ｘ（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ又はＯＨ）を用いて、９のインドール窒素を合成して７を提供してもよい。Ｐ＝Ｍｅ、Ｅｔ又はｔ−ブチルである場合は、化合物Ｉを提供するためのエステルの除去は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなどの極性溶媒又は類似溶媒の混合物中、水酸化リチウム又はナトリウム水溶液などの塩基を用いて容易に達成される。さらに、Ｐがｔ−ブチル基である場合は、トリフルオロ酢酸などの酸、しばしば塩化メチレンとの１：１混合物としてであるが、を室温で０．５〜８時間処理することによって都合よく除去される。
【００９５】
【化７】
2009511581.tif 000010
【００９６】
化合物Ｉはまた、スキーム６に従って入手してもよい。インドール−２−カルボン酸エステル１０は市販されており、文献において公知であり、当業者により対応する２−カルボン酸から都合よく調製できる。次いで、インドール窒素をＲ２Ｘ（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ又はＯＨ）により修飾し、中間体１１を得ることは、スキーム２（上記参照）に記載されるように行われる。
【００９７】
エステル１１は、−７８℃で、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）などの塩基の存在下、酢酸ｔ−ブチルとの反応により、β−ケトエステル１２に変換し得る。次いで、ケトエステル１２は、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、ＮａＨなどの塩基の存在下、室温又は高温で１〜２４時間、（Ｒ４）３ＣＸ（Ｘ＝Ｉ又はＢｒ）を用いてアルキル化し、それに続いてＴＦＡなどの酸と、ジクロロメタンとの１：１混合物としてしばしば用いるが、０．５〜１６時間処理し、ｔ−ブチル基の除去によりβ−ケトエステルを脱炭酸し、その後、得られたβ−ケト酸をベンゼンなどの溶媒中で加熱してケトン４に変換してもよい。−７８℃に冷却したトルエン又はＴＨＦなどの非プロトン性溶媒又はこのような溶媒の混合物中、Ｎ−置換インドール４を、カリウムビス−（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）などの塩基と反応し、それに続いて、臭化ベンジル５の添加及び低温又は室温での反応により、ベンジル化生成物６が得られる。メチルエステル６を加水分解し、そして１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン一水和物を結合して化合物Ｉを提供すること、又はアミノエステルＨ２Ｎ−ＺＰを結合し中間体７を得て、それに続いて化合物Ｉを提供するためのエステルを切断することは、スキーム２（上記参照）に記載されるように実施できる。
【００９８】
【化８】
2009511581.tif 000011
【００９９】
化合物Ｉはまた、スキーム７に表されるように、β−ケトエステル１２から異なる順序で構築してもよい。したがって、ケトエステル１２は、ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨの存在下、臭化物５を用いて室温で１〜１６時間ベンジル化してもよい。β−ケトエステルの脱炭酸は、ＴＦＡなどの酸を、しばしばジクロロメタンとの１：１混合物として用いるが、０．５〜８時間の処理によるｔ−ブチル基の除去、その後のベンゼンなどの溶媒中で得られたβ−ケト酸を加熱することにより、ケトン１３を得てもよい。ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ＫＨＭＤＳなどの塩基の存在下、１３を、（Ｒ４）３ＣＸ（Ｘ＝Ｉ又はＢｒ）と反応して、エステル中間体６が得られる。エステル６をさらに反応し化合物Ｉを提供する合成は、スキーム２（上記参照）に記載されるように実施され得る。
【０１００】
【化９】
2009511581.tif 000012
【０１０１】
化合物Ｉはまた、スキーム８に示される経路によってβ−ケトエステル中間体１２から調製してもよい。ＤＭＦなどの極性溶媒中、ＮａＨなどの塩基を用いる、所望の（Ｒ４）３ＣＸ（Ｘ＝Ｉ又はＢｒ）による１２の高温での１〜２４時間のアルキル化と、それに続く、ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨなどの塩基の存在下、臭化ベンジル５を用いる室温又は高温での１〜２４時間の反応により、β−ケトエステル１４が提供される。１４から６を得るための脱炭酸は、ＴＦＡなどの酸を、しばしばジクロロメタンとの１：１混合物として用いるが、０．５〜８時間処理によりｔ−ブチル基を除去し、それに続いてベンゼンなどの溶媒中で、得られたβ−ケト酸を加熱することによって達成し得る。エステル６をさらに合成し化合物Ｉを提供することは、スキーム２（上記参照）に記載されるように実施され得る。
【０１０２】
【化１０】
2009511581.tif 000013
【０１０３】
化合物Ｉを調製するさらなる手順はスキーム９に概説されている。（Ｒ４）３ＣＣＨ２ＣＯ２ＭｅをＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ＬＨＭＤＳなどの塩基で−７８℃で処理し、それに続いてインドールエステル１１を添加し、そして０℃に加温することにより、β−ケトエステル中間体１５が提供される。β−ケトエステルの脱炭酸は、ＤＭＳＯ及びＨ２Ｏの混合物中、ＬｉＣｌの存在下、１４０℃で２〜２４時間加熱することによって達成し得ることがジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９８年、６３、７２１３に記載されている。ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、得られたインドール４を、ＫＨＭＤＳなどの塩基で−７８℃で処理し、それに続いて臭化ベンジル５を添加し、及び−７８℃〜室温で２〜２４時間反応することにより、ベンジル化中間体６が得られる。エステル６をさらに合成し化合物Ｉを提供することは、スキーム２（上記参照）に記載されるように実施され得る。
【０１０４】
【化１１】
2009511581.tif 000014
【０１０５】
化合物Ｉはまた、スキーム１０に従って調製してもよい。２−アミノ安息香酸１６は市販されており、文献において公知であり、又は当業者により種々の方法によって都合よく調製できる。カルボン酸は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は塩化メチレンなどの溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などのカップリング試薬及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの塩基の存在下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用いる室温又はわずかに高温での１〜２４時間の反応によってワインレブアミド１７に変換し得る。ヘキサン又はエーテルなどの溶媒中、適当なアルキルリチウム化合物Ｒ３Ｌｉを、−７８℃に冷却したＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中のワインレブアミド１７の溶液へ滴下し、続いて１〜８時間撹拌することによりケトン１８が得られることがジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９１年、５６、３７５０に記載されている。ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９７２年、３７、３６２２に記載される方法による、１８の、ＤＭＦなどの溶媒中の所望のα−ブロモケトンＢｒＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ４）３との高温での２〜２４時間の反応により、２−ケトインドール３が提供される。スキーム２（上記参照）に記載されるＲ２Ｘ（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ又はＯＨ）を用いる反応によるインドール窒素の合成により、中間体４が提供される。−７８℃に冷却したトルエン又はＴＨＦなどの非プロトン性溶媒又はこのような溶媒の混合物中で、Ｎ−置換インドール４をカリウムビス−（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）などの塩基と反応し、それに続いて臭化ベンジル５を添加し、そして低温又は室温で反応することにより、ベンジル化生成物６が得られる。エステル６をさらに合成し化合物Ｉを提供することは、スキーム２（上記参照）に記載されるように実施され得る。
【０１０６】
【化１２】
2009511581.tif 000015
【０１０７】
一般実験：以下の条件に従い、化学反応はＬＣ−ＭＳによってモニターし、反応生成物の純度及び同定はＬＣ−ＭＳによってアッセイした：
【０１０８】
方法Ａ（ＬＣＭＳ  Ａ）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）。勾配：１ｍＬ／分で３．７５分かけて１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含有）／Ｈ２Ｏ（０．０６％ＴＦＡ含有）。
【０１０９】
方法Ｂ（ＬＣＭＳ  Ｂ）：カラム：ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ（４．６×５０ｍｍ）。勾配：２．５ｍＬ／分で２．５分かけて５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、（双方とも０．０５％ＴＦＡを含む）。
【０１１０】
方法Ｃ（ＬＣＭＳ  Ｃ）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）。勾配：１．５ｍＬ／分で３．２５分かけて１０〜９８％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含有）／Ｈ２Ｏ（０．０６％ＴＦＡ含有）。
【０１１１】
方法Ｄ（ＬＣＭＳ  Ｄ）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）。勾配：１．５ｍＬ／分で１．２５分かけて１０〜９８％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含有）／Ｈ２Ｏ（０．０６％ＴＦＡ含有）。
【０１１２】
方法Ｅ（ＬＣＭＳ  Ｅ）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）。勾配：１ｍＬ／分で３．７５分かけて１０〜１００％ＭｅＣＮ（０．０５％ギ酸含有）／Ｈ２Ｏ（０．０６％ギ酸含有）。
【０１１３】
分取ＨＰＬＣは、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０×内径２０ｍｍ）又はＫｒｏｍａｓｉｌ  １００−１０Ｃ８カラム（１００×内径３０ｍｍ）のいずれかで、初期流速４ｍＬ／分で１．３５分間、続いて、２０ｍＬ／分で１０．６分間実施した。試験の早い部分の間に用いた勾配を記載し、すべての試験は２０ｍＬ／分で０．５分間、１００％有機を用いて行った。
【０１１４】
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは、紫外線検出器を備えた、バイオタージホライズン又はバイオタージ  ＳＰ−１装置で予め充填したシリカゲルカラムを用いて実施した。
【０１１５】
以下の実施例は、本発明がより十分に理解されるよう提供する。それらは、決して本発明を制限すると解釈されるべきではない。
【０１１６】
実施例の合成に用いられる多数の中間体の調製を以下に記載する。
【０１１７】
中間体１
【０１１８】
【化１３】
2009511581.tif 000016
【０１１９】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２−ヨード−４−トリフルオロメチルアニリン（５．６６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ピルビン酸（４．１７ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（６．６８ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（３．５６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（４４３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２でパージし、無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、１５分間のＮ２−スパージによって脱酸素化し、次いで、栓をし、１０５℃の浴に入れた。４８時間後、混合物を室温まで放冷した。不溶性物質を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ、次いで、１ＮＨＣｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ｅ、ｔｒ＝２．９５分、ｍ／ｚ２２８．１［ＭＨ］。上記で得られた粗生成物を含むフラスコに、ＥＤＣ（８．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．６７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１１．８ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れることによってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０〜４０％、次いで、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．０８分、ｍ／ｚ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２０】
中間体２
【０１２１】
【化１４】
2009511581.tif 000017
【０１２２】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−トリフルオロメチルインドール（１．４４ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．１ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、乾燥ＣＯ２流（Ａｌｄｒｉｃｈ  ｌｅｃｔｕｒｅ  ｂｏｔｔｌｅ）を混合物に１０分間バブリングした。得られた混合物を−７８℃でさらに１０分間維持し、次いで、真空濃縮した。得られた固体を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（４．８ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、乾燥ＣＯ２流を反応混合物に１０分間バブリングさせた。−７８℃でさらに１時間後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、室温まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と１ＮＨＣｌの混合物（１：１）中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗生成物を含むフラスコに、ＥＤＣ（２．９７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．１０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（６．９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって混合物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜６０％、次いで、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝３．２３分、ｍ／ｚ２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２３】
実施例Ｉ
【０１２４】
【化１５】
2009511581.tif 000018
【０１２５】
ステップＡ．  ５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロインドール−２−カルボン酸（８．３３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＥＤＣ（１２．６ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８．６３ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．２３ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を逐次加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（２２．６ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。得られたアミドをさらなる精製を行わずに先に進めた：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．０３分、ｍ／ｚ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２６】
ステップ  Ｂ．  １−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ヘプタン−１−オン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の実施例１ステップＡの標題化合物の冷却（−７８℃）溶液（約４２．６ｍｍｏｌ）に、ｎ−ヘキシルリチウム（７４ｍＬ、ヘキサン中２．３Ｍ、１７０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、２Ｎの塩酸水溶液の添加によってクエンチした。得られた懸濁液を室温まで加温し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物を提供した：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．７０分、ｍ／ｚ２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３−１．２９（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２７】
ステップＣ．  １−｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝ヘプタン−１−オン
実施例１ステップＢの標題化合物（３．０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、３−ヨードベンゾトリフルオリド（１．９７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２１８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５．０５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）及び１，２−トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミン（０．７１８ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、無水トルエン（１１．４ｍＬ、窒素スパージによって脱酸素化）を加えた。次いで、バイアルに栓をし、予め加熱しておいたオイルバス（１１０℃）に入れ、１９時間迅速に撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、次いで、濾過した。上清をＥｔＯＡｃで十分に洗浄し、有機層を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物が得られた：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．０２分、ｍ／ｚ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２８】
ステップＤ．  メチル４−［（２ＲＳ）−（｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ヘプチル］ベンゾエート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例１ステップＣの標題化合物（２．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＫＨＭＤＳ（１９．６ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ、９．８０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル４−ブロモメチルベンゾエート（２．２４ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。２時間後、混合物を−７８℃浴から取り出し、室温までゆっくりと加温した。室温で２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって反応混合物をクエンチした。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、真空濃縮した。粗生成物をさらなる精製を行わずに先に進めた。少量を採取し、同定のために、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、７０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）によって精製した：ＬＣＭＳ  Ｃ、ｔｒ＝３．１５分、ｍ／ｚ５５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ（残存するＣＨＣｌ３によって不明瞭）），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５，５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２９】
ステップＥ．  ｔ−ブチル３−（｛４−［（２ＳＲ）−２−（｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ヘプチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパノエート
実施例１ステップＤの標題化合物（約４．９０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１２ｍＬ、２Ｎ水溶液、２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１５時間撹拌した。次いで、２Ｎ塩酸水溶液の添加によって混合物をクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗カルボン酸を含むフラスコに、ＥＤＣ（２．８１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．９８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、β−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．６６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（５．２ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％、次いで、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．０２分、ｍ／ｚ６６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ）  １．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，５Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３０】
ステップＦ．  ３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ヘプチル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸及び３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ヘプチル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
実施例１ステップＥの標題化合物のキラルＨＰＬＣ精製（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＡＤ−Ｈカラム、ｎ−ヘプタン中１０％ｉＰｒＯＨ、流速９ｍＬ／分）により、２種の異性体が提供された、ｔｒ＝２３．４分及びｔｒ＝３０．７分。各アミド（６７６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）に別々に溶解し、混合物を室温で４５分間撹拌した。揮発物を真空除去した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中７０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製により、標題化合物が提供された。以下のデータはより強力なグルカゴン受容体アンタゴニストについてのものであり、これは最初に溶出するｔ−ブチルエステル鏡像異性体から誘導される：ＬＣＭＳ  Ｃ、ｔｒ＝２．７４分、ｍ／ｚ６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１８（ｍ，６Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、残存するＨ２Ｏシグナルによって不明瞭なα−ＮＨ  β−アラニンメチレン基；［α］Ｄ２０＝＋１５．２（ｃ  １、ＥｔＯＨ）。あまり強力でないグルカゴン受容体アンタゴニストについてのデータ、これは２番目に溶出するｔ−ブチルエステル鏡像異性体から誘導される：ＬＣＭＳ  Ｃ、ｔｒ＝２．７４分、ｍ／ｚ６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１８（ｍ，６Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｄ２０＝−１３．３（ｃ  ０．１２，ＥｔＯＨ）。
【０１３１】
実施例２
【０１３２】
【化１６】
2009511581.tif 000019
【０１３３】
ステップＡ．  メチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾエート
ＣＣｌ４（３６ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−メチルベンゾエート（４．２０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．２６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾ−ビスイソブチロニトリル（３００．０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温まで放冷した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５％、次いで、５〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
ステップＢ．  １−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ヘプタン−１−オン
ＤＭＦ中の実施例１ステップＢの標題化合物（９８．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１５．０ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ヨードメタン（０．０２３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌し、すぐに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１０％、次いで、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｃ、ｔｒ＝２．７８分、ｍ／ｚ２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２６（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３５】
ステップＣ．  メチル３−ブロモ−４−｛（２ＲＳ）−２−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］ヘプチル｝ベンゾエート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例１ステップＢの標題化合物（１６１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＫＨＭＤＳ（２．３０ｍＬ、トルエン中、０．５Ｍ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例２ステップＡの標題化合物（３５７．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を、１５時間かけて室温までゆっくりと加温した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって混合物をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をさらなる精製を行わずに先に進めた。同定のために少量を採取し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中８５〜１００％ＣＨ３ＣＮ、双方とも０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）によって精製した：ＬＣＭＳ  Ｃ、ｔｒ＝３．１２分、ｍ／ｚ５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０，６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，５Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３６】
ステップＤ．  ３−［（３−ブロモ−４−｛（２Ｓ）−２−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］ヘプチル｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸及び３−［（３−ブロモ−４−｛（２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］ヘプチル｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例２ステップＣの標題化合物（約０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５０．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、すぐに、２ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（２１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２０２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．６４３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応混合物をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％、次いで、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物がラセミ混合物として提供された。キラルＨＰＬＣ精製（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム、ヘプタン中１０％ｉＰｒＯＨ、９ｍＬ／分）によって、２種の異性体が提供された、ｔｒ＝１９．２分及びｔｒ＝２１．８分。各アミドをＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に別々に溶解した。３０分後、混合物を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、７５〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製によって、標題化合物が提供された。以下のデータはより強力なグルカゴン受容体アンタゴニストについてのものであり、これは、２番目に溶出するｔ−ブチルエステル鏡像異性体から誘導される：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．１７分、ｍ／ｚ５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１６（ｍ，６Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、残存するＨ２Ｏ及びＤＭＳＯシグナルによって不明瞭なβ−アラニンメチレンプロトン。
【０１３７】
実施例３
【０１３８】
【化１７】
2009511581.tif 000020
【０１３９】
ステップＡ．  １−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ペンタン−１−オン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の実施例１ステップＡの標題化合物（２．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１５．７ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間撹拌し、すぐに０℃浴に移した。４５分後、２ＮＨＣｌ水溶液の添加によって反応混合物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％、次いで、２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝３．７４分、ｍ／ｚ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４０】
ステップＢ．  １−［５−クロロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタン−１−オン
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の実施例３ステップＡの標題化合物（１．３５ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２５２ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、６．３０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、臭化ベンジル（０．７５０ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間撹拌し、すぐに飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１５％、次いで、１５〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．３６分、ｍ／ｚ３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４１】
ステップＣ．  メチル４−｛（２ＲＳ）−２−［（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］ペンチル｝ベンゾエート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例３ステップＢの標題化合物（１．５０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＫＨＭＤＳ（１３．８ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ、６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル４−ブロモメチルベンゾエート（１．２７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を４時間かけて室温までゆっくりと加温した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．５２分、ｍ／ｚ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２  ｈ），７．６４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．８０（ＡＢｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Δν＝６１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４２】
ステップＤ．  メチル４−｛（２ＲＳ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］ペンチル｝ベンゾエート
ＡｌＣｌ３（１．５７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ベンゼン（８．０ｍＬ）中の実施例３ステップＣの標題化合物（１．３９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応混合物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％、次いで、２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．０３分、ｍ／ｚ３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，６．０，６．０Ｈｚ  １Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４３】
ステップＥ．  メチル４−（（２ＲＳ）−２−｛［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝ペンチル）ベンゾエート
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の実施例３ステップＤの標題化合物（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３０ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、４−ｔ−ブチルベンジルブロミド（０．１２６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１．５時間撹拌し、すぐに飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％、次いで、２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．３０分、ｍ／ｚ５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ＡＢｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Δν＝７１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５，５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４４】
ステップＦ．  ３−｛［４−（（２Ｒ）−２−｛［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝ペンチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸及び３−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝ペンチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の実施例３ステップＥの標題化合物（３３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、すぐに２ＮＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（３５９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（３４１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１．０９ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％、次いで、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ラセミアミドが提供された：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．１４分、ｍ／ｚ６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ精製（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤカラム、ヘプタン中１０％ｉＰｒＯＨ、９ｍＬ／分）により、２種の異性体が提供された、ｔｒ＝１３．２分及びｔｒ＝１５．７分。各アミドをＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に別々に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。４５分後、混合物を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製によって、標題化合物が提供された。以下のデータは、より強力なグルカゴン受容体アンタゴニストについてのものであり、これは２番目に溶出するｔ−ブチルエステル鏡像異性体から誘導される：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．８６分、ｍ／ｚ５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ＡＢｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Δν＝９２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４５】
実施例４
【０１４６】
【化１８】
2009511581.tif 000021
【０１４７】
ステップＡ．  ｔ−ブチル３−｛［４−（（２ＲＳ）−２−｛［５−クロロ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝ペンチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノエート
実施例３ステップＤの標題化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、３，５−ジクロロヨードベンゼン（０．０４５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１１６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び１，２−トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミン（０．００８２ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、無水トルエン（０．３００ｍＬ、窒素スパージによって脱酸素化）を加えた。次いで、バイアルに栓をし、予め加熱したオイルバス（１１０℃）に入れ、２０時間迅速に撹拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで、シリカゲルプラグを通してＥｔＯＡｃで溶出して濾過した。濾液を真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．１０分、ｍ／ｚ５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。粗付加物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、すぐに２ＮＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１４１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．２７５ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜７０％、次いで、７０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．０１分、ｍ／ｚ６６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４８】
ステップＢ．  ３−｛［４−（（２Ｒ）−２−｛［５−クロロ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝ペンチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸及び３−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［５−クロロ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝ペンチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
実施例４ステップＡの標題化合物のキラルＨＰＬＣ精製（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム、ヘプタン中１２％ｉＰｒＯＨ、９ｍＬ／分）により、２種の異性体が提供された、ｔｒ＝１９．５分及びｔｒ＝２２．２分。各々をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。３０分後、混合物を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、７５〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製によって、標題化合物が提供された。以下のデータはより強力なグルカゴン受容体アンタゴニストについてのものであり、これは２番目に溶出するｔ−ブチルエステル鏡像異性体から誘導される：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．８０分、ｍ／ｚ５８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、残存するＨ２Ｏ及びＤＭＳＯシグナルによって不明瞭なβ−アラニンメチレンプロトン。
【０１４９】
実施例５
【０１５０】
【化１９】
2009511581.tif 000022
【０１５１】
ステップＡ．  メチル４−［（２ＳＲ）−２−（｛１−［（１ＳＲ）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ペンチル］ベンゾエート及びメチル４−［（２ＲＳ）−２−（｛１−［（１ＳＲ）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ペンチル］ベンゾエート
トルエン（２ｍＬ）中の実施例３ステップＤの標題化合物（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びラセミ４−ｔ−ブチル−ｓ−フェネチルアルコール（１５３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１６９ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で加熱した。４５分後、混合物を室温まで放冷し、次いで、真空濃縮した。得られたジアステレオマー混合物を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、次いで、さらなる精製を行わずに先に進めた：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝３．７８分、ｍ／ｚ５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ステップＢ．  ３−（｛４−［（２ＳＲ）−２−（｛１−［（１ＳＲ）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ペンチル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸及び３−（｛４−［（２ＲＳ）−２−（｛１−［（１ＳＲ）−１−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ペンチル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）中の実施例５ステップＡの標題化合物（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１９．８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、すぐに２ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．１４４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解した。３０分後、混合物を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ  中、３０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製によって、標題化合物が提供された。最初に溶出するジアステレオマーのデータ：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．２４分、ｍ／ｚ６０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、ＤＭＳＯシグナルによって不明瞭なα−ＣＯ２Ｈ  β−アラニンメチレン基。
２番目に溶出するジアステレオマーのデータ：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．２６分、ｍ／ｚ６０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５３】
実施例６
【０１５４】
【化２０】
2009511581.tif 000023
【０１５５】
ステップＡ．  メチル４−［（２ＲＳ）−２−（｛５−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ペンチル］ベンゾエート
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の実施例３ステップＤの標題化合物（３９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４．３ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（２６．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を１８時間撹拌し、すぐに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１０％、次いで、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．６５分、ｍ／ｚ５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ＡＢｑ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Δν＝８６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０，５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５６】
ステップＢ．  ４−［（２ＲＳ）−２−（｛５−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ペンチル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の実施例６ステップＡの標題化合物（４９．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２２．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を４５℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、すぐに、２ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（５２．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール（２８．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．１５８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．１５分、ｍ／ｚ５９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ＡＢｑ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Δν＝３７．０Ｈｚ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５７】
実施例７
【０１５８】
【化２１】
2009511581.tif 000024
【０１５９】
ステップＡ．  ｔ−ブチル３−［（４−｛（２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］ペンチル｝ベンゾイル）アミノ］プロパノエート及びｔ−ブチル３−［（４−｛（２Ｓ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］ペンチル｝ベンゾイル）アミノ］プロパノエート
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の実施例３ステップＤの標題化合物（６６８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（８．７ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、すぐに、２ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（１．００ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７０５ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（９４８ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３．０ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％、次いで、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物がラセミ混合物として提供された。キラルＨＰＬＣ精製（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  カラム、ヘプタン中３０％ｉＰｒＯＨ、９ｍＬ／分）により２種の異性体が提供された、ｔｒ＝１６．２分及びｔｒ＝２０．７分。以下のデータは最初に溶出する鏡像異性体についてのものである：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．６０分、ｍ／ｚ４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６０】
ステップＢ．  ｔ−ブチル  ３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ペンチル］ベンゾイル｝アミノ）プロパノエート又はｔ−ブチル３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（｛５−クロロ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ペンチル］ベンゾイル｝アミノ）プロパノエート
実施例７ステップＡの標題化合物（最初に溶出する鏡像異性体、２５．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（１４．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びトランスＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．００６ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２でパージし、脱気したトルエン（０．１００ｍＬ）を加えた。反応混合物に栓をして、１１０℃の浴に入れ、１８時間撹拌した。室温まで冷却し、すぐに混合物をシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、真空濃縮し、さらなる精製を行わずに先に進めた。同定のために粗混合物の少量を採取した。粗生成物は７０％のエナンチオエクセスであることがわかった（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  カラム、ｎ−ヘプタン中２０％ｉＰｒＯＨ、０．５ｍＬ／分、メジャー異性体ｔｒ＝１５．３分、マイナー異性体ｔｒ＝３３．９分）：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．２５分、ｍ／ｚ５８６．１［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６１】
ステップＣ．  ３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（｛５−クロロ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ペンチル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸又は３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ペンチル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
実施例７ステップＢの標題化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、５０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｄ、ｔｒ＝１．２７分、ｍ／ｚ５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、残存するＨ２Ｏシグナルによって不明瞭なα−ＮＨ  β−アラニンメチレン。
【０１６２】
実施例８
【０１６３】
【化２２】
2009511581.tif 000025
【０１６４】
ステップＡ．  ｔ−ブチル３−｛［４−（（２ＲＳ）−２−｛［１−（３−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝ペンチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノエート
実施例３ステップＤの標題化合物（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、３−ブロモヨードベンゼン（０．１２０ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１１．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３４９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び１，２−トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミン（０．０４９ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、無水トルエン（１．０ｍＬ、窒素スパージによって脱酸素化）を加えた。次いで、バイアルに栓をし、予め加熱したオイルバス（１１０℃）に入れ、２０時間迅速に撹拌した。次いで、この混合物を室温まで放冷し、シリカゲルプラグを通してＥｔＯＡｃで溶出し濾過した。濾液を真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．１１分、ｍ／ｚ５４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。粗付加物を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。２ＮのＬｉＯＨ水溶液（３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、すぐに、２ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（４５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（４２６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１．３６ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％、次いで、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．４８分、ｍ／ｚ５９７．３［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６５】
ステップＢ．  ３−（｛４−［（２ＲＳ）−２−（｛５−クロロ−１−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）ペンチル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
実施例８ステップＡの標題化合物（２０．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（８．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（９．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でパージし、脱気トルエン（０．２０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液に栓をし、１１０℃の浴に入れた。１８時間後、混合物を室温まで放冷し、シリカゲルプラグを通してＥｔＯＡｃで溶出し濾過した。濾液を真空濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分後、混合物を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、６０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．８７分、ｍ／ｚ６６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｔ，Ｊ＝５．５．Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．５８（ｍ，１１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．４９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６６】
実施例９
【０１６７】
【化２３】
2009511581.tif 000026
【０１６８】
ステップＡ．  エチル５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
エチル５−クロロインドール−２−カルボキシレート（１．５０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、３−ヨードベンゾトリフルオリド（１．１６ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．９８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６４．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び１，２−トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン（０．２１１ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２でパージした。無水トルエン（Ｎ２−スパージによって脱気、６．７ｍＬ）を加え、反応バイアルに栓をし、予め加熱した（１１０℃）オイルバスに入れた。混合物を１８時間激しく撹拌し、次いで、室温まで放冷した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中、０〜３０％、次いで、３０〜１００％ヘキサン）による精製によって、標題化合物が得られた。ＬＣＭＳ  Ｃ、ｔｒ＝２．８６分、ｍ／ｚ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６９】
ステップＢ．  ｔ−ブチル３−｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３−オキソプロパノエート
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のＬＨＭＤＳ（１３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１３．０ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、酢酸ｔ−ブチル（１．７６ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例９ステップＡの標題化合物（１．６０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を−７８℃で３０分間維持し、次いで、０℃の浴に入れた。１．５時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中、０〜３０％、次いで、３０〜１００％ヘキサン）による精製によって、標題化合物が得られた：ＬＣＭＳ  Ｃ、ｔｒ＝２．９９分、ｍ／ｚ３８２．１［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１７０】
ステップＣ．  １−｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３−シクロプロピルプロパン−１−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例９ステップＢの標題化合物（６５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６５ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ブロモメチルシクロプロパン（０．１５９ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を加熱したオイルバス（６０℃）中に入れた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで、室温まで放冷し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．４４分、ｍ／ｚ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。粗付加物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。揮発物を真空除去し、粗β−ケト酸をベンゼン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、９０℃にて１５時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、６０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、双方とも０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）による精製によって、標題化合物が得られた：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．３１分、ｍ／ｚ３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．４０（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），０．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７１】
ステップＤ．  ３−（｛４−［（２Ｒ）−３−｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソプロピル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸及び３−（｛４−［（２Ｓ）−３−｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソプロピル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例９ステップＣの標題化合物（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＫＨＭＤＳ（２．０ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ溶液、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、反応混合物を−７８℃の浴から取り出し、ゆっくりと室温まで加温し、すぐに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．４６分、ｍ／ｚ５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。上記で得られた粗付加物を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１．２５ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸を含むフラスコに、ＥＤＣ（２９２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２７７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡを加え（０．５４１ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）、得られた溶液を５０℃で４５分間撹拌し、すぐに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％、次いで、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ラセミアミドが提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．３１分、ｍ／ｚ５９７．４［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ精製（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  カラム、ヘプタン中１０％ｉＰｒＯＨ、９ｍＬ／分）によって、２種の異性体が提供された、ｔｒ＝３４．８分及びｔｒ＝４０．７分。各アミドを別々に  ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分後、混合物を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製（Ｈ２Ｏ中、５０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）によって、標題化合物が提供された。以下のデータは、より強力なグルカゴン受容体アンタゴニストのものであり、これは最初に溶出するｔ−ブチルエステル鏡像異性体から誘導される：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．７１分、ｍ／ｚ５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７０−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，１Ｈ），−０．０４−（−０．０８６）（ｍ，１Ｈ）、残存するＨ２Ｏシグナルによって不明瞭なα−ＮＨ  β−アラニンメチレン基。
【０１７２】
実施例１０
【０１７３】
【化２４】
2009511581.tif 000027
【０１７４】
ステップＡ．  メチル４−（３−｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３−オキソプロピル）ベンゾエート
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の実施例９ステップＢの標題化合物（１．１７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１１２ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、メチル４−ブロモメチルベンゾエート（６４３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を３時間撹拌し、すぐに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．２０分、ｍ／ｚ５３０．３［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋。上記で得られた粗付加物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を真空濃縮した。残存するＴＦＡをベンゼンから共沸させることによって除去して、無水ベンゼンに溶解した粗オイルを提供し、８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１０％、次いで、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．３７分、ｍ／ｚ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７５】
ステップＢ．  ｔ−ブチル３−（｛４−［（２ＲＳ）−２−（｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−インドール−２−イル｝−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソプロピル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の実施例１０ステップＡの標題化合物（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．９１ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（０．０６１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５時間かけて室温までゆっくりと加温させた。次いで、１ＮのＨＣｌ水溶液の添加によって混合物をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．１６分、ｍ／ｚ５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。上記で得られた粗付加物の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、すぐに、２ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．３７０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって反応混合物をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％、次いで、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．０８分、ｍ／ｚ６６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１７６】
ステップＣ．  ３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−５−メチルヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸及び３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−５−メチルヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸  
ＭｅＯＨ（２  ｍＬ）中、実施例１０ステップＢの標題化合物（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、５％  Ｐｔ／Ｃ（５ｍｇ）を加え、懸濁液をＨ２の雰囲気下に置いた。１時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．１７分、ｍ／ｚ６６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ精製（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、ヘプタン中１０％ｉＰｒＯＨ、９ｍＬ／分）により２種の異性体が提供された、ｔｒ＝１９．９分及びｔｒ＝２８．２分。各アミドをＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に別々に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分後、混合物を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製によって、標題化合物が提供された。以下のデータはより強力なグルカゴン受容体アンタゴニストについてのものであり、これは最初に溶出するｔ−ブチルエステル鏡像異性体から誘導される：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．８６分、ｍ／ｚ６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．０５（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、残存するＨ２Ｏシグナルによって不明瞭なα−ＮＨ  β−アラニンメチレン基。
【０１７７】
実施例１１
【０１７８】
【化２５】
2009511581.tif 000028
【０１７９】
ステップＡ．  エチル５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル５−クロロインドール−２−カルボン酸（２．０ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３９３ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ヨードメタン（０．６１０ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２時間撹拌させ、すぐに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１５％、次いで、１５〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｃ、ｔｒ＝２．３５分、ｍ／ｚ２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８０】
ステップＢ．  ｔ−ブチル３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパノエート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＨＭＤＳ（２０．１ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２０．１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、酢酸ｔ−ブチル（２．７１ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、実施例１１ステップＡの標題化合物（１．５９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分後、反応混合物を０℃の浴に入れ、この温度で３時間撹拌し、すぐに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％、次いで、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｃ、ｔｒ＝２．３８分、ｍ／ｚ２５２．２［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１８１】
ステップＣ．  メチル４−［（２ＲＳ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソプロピル］ベンゾエート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１１ステップＢの標題化合物（４５４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７１ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ブロモメチルシクロプロパン（０．１７２ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ｃ、ｔｒ＝２．７０分、ｍ／ｚ３０６．２［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記で得られた粗付加物の溶液に、ＮａＨ（８９ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル４−ブロモメチルベンゾエート（５０８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を３時間撹拌し、すぐに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ｃ、ｔｒ＝２．９２分、ｍ／ｚ４５４．３［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋。上記で得られた粗付加物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。３時間後、反応混合物を真空濃縮した。ベンゼンで共沸することによって残存するＴＦＡを除去し、無水ベンゼンに溶解した粗オイルを得て、そして８０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１０％、次いで、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｃ、ｔｒ＝２．７２分、ｍ／ｚ４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５，６．０，６．０，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３７（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．０５−（−０．０２１）（ｍ，２Ｈ）。
【０１８２】
ステップＤ．  ３−（｛４−［（２Ｒ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソプロピル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸及び３−（｛４−［（２Ｓ）−３−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソプロピル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例１１ステップＣの標題化合物（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、すぐに、２ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．２１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％、次いで、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ラセミアミドが提供された：ＬＣＭＳ  Ｃ、ｔｒ＝２．６６分、ｍ／ｚ４６７．３［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．７３−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．０８８−０．０１７（ｍ，２Ｈ）。キラルＨＰＬＣ精製（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤカラム、ヘプタン中１０％ｉＰｒＯＨ、９ｍＬ／分）によって２種の異性体が提供された、ｔｒ＝３１．１分及びｔｒ＝３８．５分。各アミドをＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に別々に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分後、混合物を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製によって標題化合物が提供された。以下のデータは、より強力なグルカゴン受容体アンタゴニストについてのものであり、これは２番目に溶出するｔ−ブチルエステル鏡像異性体から誘導される：  ＬＣＭＳ  Ｃ、ｔｒ＝２．２９分、ｍ／ｚ４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．０Ｈｚ，��Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２６−０．２１（ｍ，１Ｈ），−０．０１７−（−０．０７）（ｍ，２Ｈ）、残存するＨ２Ｏシグナルによって不明瞭なα−ＮＨ  β−アラニンメチレン基。
【０１８３】
実施例１２
【０１８４】
【化２６】
2009511581.tif 000029
【０１８５】
ステップＡ．  エチル５−クロロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル５−クロロインドール−２−カルボン酸（４．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７８７ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、臭化ベンジル（２．３０ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌し、すぐに、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％、次いで、２５〜７５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．１９分、ｍ／ｚ３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８６】
ステップＢ．  ｔ−ブチル３−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパノエート
ＬＨＭＤＳ（３８ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３８ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、酢酸ｔ−ブチル（５．２ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例１２ステップＡの標題化合物（４．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で５０分間維持し、すぐに、０℃の浴に入れた。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％、次いで、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．７０分、ｍ／ｚ３２８．１［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１８７】
ステップＣ．  メチル４−［（２ＲＳ）−３−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−オキソプロピル］ベンゾエート
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の実施例１２ステップＢの標題化合物（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３３ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−ｔ−ブチルベンジルブロミド（０．１５２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．５４分、ｍ／ｚ４７４．４［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋。上記で得られた粗付加物のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４５ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のメチル４−ブロモメチルベンゾエート（２５９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を４時間撹拌し、すぐに飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した、ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．７０分、ｍ／ｚ６２２．５［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋。上記で得られた粗付加物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物を真空濃縮した。ベンゼンで共沸することによって残存するＴＦＡを除去して、無水ベンゼン（３ｍＬ）に溶解した粗オイルを得て、そして８０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％、次いで、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．５５分、ｍ／ｚ５７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．７７（ＡＢｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Δν＝５０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
【０１８８】
ステップＤ．  メチル４−［（２ＲＳ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロピル］ベンゾエート
ＡｌＣｌ３（６２２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）フラスコに、実施例１２ステップＣの標題化合物（６７４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びアニソール（０．２５３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）の溶液を加えた。３０分後、混合物を０℃の浴から取り出し、室温で１．５時間撹拌させ、すぐに、Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％、次いで、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｅ、ｔｒ＝  ４．５０分、ｍ／ｚ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
【０１８９】
ステップＥ．  ３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロピル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸及び３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロピル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例１２ステップＤの標題化合物（１７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８６．０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、すぐに、２ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（２０６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．６２４ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％、次いで、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ラセミアミドが提供された：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．８１分、ｍ／ｚ６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ精製（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤカラム、ヘプタン中１５％ｉＰｒＯＨ、９ｍＬ／分）により２種の異性体が提供された、ｔｒ＝２３．１分及びｔｒ＝２９．５分。各アミドをＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に別々に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。４５分後、混合物を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ、３０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製によって、標題化合物が提供された。以下のデータはより強力なグルカゴン受容体アンタゴニストについてのものであり、これは２番目に溶出するｔ−ブチルエステル鏡像異性体から誘導される：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝３．９２分、ｍ／ｚ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）、残存するＨ２Ｏシグナルによって不明瞭なα−ＮＨ  β−アラニンメチレン基。
【０１９０】
実施例１３
【０１９１】
【化２７】
2009511581.tif 000030
【０１９２】
ステップＡ．  エチル５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
エチル５−トリフルオロメトキシインドール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、４−ヨードベンゾトリフルオリド（３２３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８１５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１７．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びトランスＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０５８ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２でパージし、脱気トルエン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物に栓をし、１１０℃の浴に入れ、１８時間撹拌した。室温まで冷却し、混合物を濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％、次いで、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が得られた：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．２８分、ｍ／ｚ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９３】
ステップＢ．  ｔ−ブチル３−オキソ−３−｛５−（トリフルオロメトキシ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパノエート
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のＬＨＭＤＳ（４．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．５ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、酢酸ｔ−ブチル（０．６００ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例１３ステップＡの標題化合物（６２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で３０分間維持し、次いで、０℃の浴に入れた。１．５時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、０〜３０％、次いで、３０〜１００％ヘキサン）による精製によって、標題化合物が得られた：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．９０分、ｍ／ｚ４３２．０［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１９４】
ステップＣ．  ｔ−ブチル３−｛［４−（（２ＲＳ）−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−３−｛５−（トリフルオロメトキシ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロピル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノエート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１３ステップＢの標題化合物（３６８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３３ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ブロモメチルシクロプロパン（０．０８１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記で得られた粗付加物の溶液に、ＮａＨ（４６ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル４−ブロモメチルベンゾエート（２６１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を３時間撹拌し、すぐに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．７１分、ｍ／ｚ６３４．３［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋。上記で得られた粗付加物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。４時間後、反応混合物を真空濃縮した。ベンゼンで共沸することによって残存するＴＦＡを除去して、無水ベンゼンに溶解した粗オイルを得て、そして８０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１０％、次いで、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、オイルが提供された：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．０９分、ｍ／ｚ５９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。上記で得られた化合物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、すぐに、２ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（４３５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（４１３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．８００ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって反応混合物をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％、次いで、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｄ、ｔｒ＝１．４５分、ｍ／ｚ６４７．５［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０，５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．０，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．７１−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３７（ｍ，１Ｈ），０．０８−０．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０１９５】
ステップＤ．  ３−｛［４−（（２Ｒ）−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−３−｛５−（トリフルオロメトキシ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロピル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸及び３−｛［４−（（２Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−３−｛５−（トリフルオロメトキシ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロピル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
実施例１３ステップＣの標題化合物のキラルＨＰＬＣ精製（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、ヘプタン中１０％ｉＰｒＯＨ、９ｍＬ／分）により、２種の異性体が提供された、ｔｒ＝２７．８分及びｔｒ＝３２．６分。各々をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に別々に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分後、混合物を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製によって、標題化合物が提供された。以下のデータは、より強力なグルカゴン受容体アンタゴニストについてのものであり、これは最初に溶出するｔ−ブチルエステル鏡像異性体から誘導される：ＬＣＭＳ  Ｄ  ｔｒ＝１．３４分、ｍ／ｚ６４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．００（ｍ，１Ｈ），−０．０３−（−０．０７）（ｍ，１Ｈ）。
【０１９６】
実施例１４
【０１９７】
【化２８】
2009511581.tif 000031
【０１９８】
ステップＡ．  エチル１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル５−クロロインドール−２−カルボキシレート（４．５０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８８５ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、４−ｔ−ブチルベンジルブロミド（４．０７ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応混合物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％、次いで、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．１８分、ｍ／ｚ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０１９９】
ステップＢ  ｔ−ブチル３−［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−オキソプロパノエート
ＬＨＭＤＳ（３６．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３６．５ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、酢酸ｔ−ブチル（４．９２ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の実施例１４ステップＡの標題化合物（４．５０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で３０分間維持し、次いで、０℃の浴に入れた。１．５時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％、次いで、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が得られた：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．１１分、ｍ／ｚ４６２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
【０２００】
ステップＣ．  メチル４−［（２ＳＲ）−３−［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソプロピル］ベンゾエート
ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の実施例１４ステップＢの標題化合物（６３４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６３ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ブロモメチルシクロプロパン（０．１５４ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間、次いで、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．４５分、ｍ／ｚ５１６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記で得られた粗付加物の溶液に、ＮａＨ（８６ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のメチル４−ブロモメチルベンゾエート（４９５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を１６時間撹拌し、すぐに、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝３．８２分、ｍ／ｚ５８６．３［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋。上記で得られた粗付加物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物を真空濃縮した。ベンゼンで共沸することによって残存するＴＦＡを除去し、そして無水ベンゼン（１０ｍＬ）に溶解した粗オイルを得、８０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％、次いで、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝３．０６分、ｍ／ｚ５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ＡＢｑ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Δν＝８３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０，５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．５７−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．２３（ｍ，１Ｈ），−０．０３−（−０．１０）（ｍ，２Ｈ）。
【０２０１】
ステップＤ．  ３−（｛４−［（２Ｒ）−３−［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソプロピル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸及び３−（｛４−［（２Ｓ）−３−［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソプロピル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例１４ステップＣの標題化合物（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８８．０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、すぐに、２ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（２１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２０２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．６４３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応混合物をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％、次いで、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によりラセミアミドが提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．６６分、ｍ／ｚ５９９．４［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ精製（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム、ヘプタン中１０％ｉＰｒＯＨ、９ｍＬ／分）によって２種の異性体が提供された、ｔｒ＝２３．９分及びｔｒ＝３０．３分。各々をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に別々に溶解した。３０分後、混合物を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、５０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製によって、標題化合物が提供された。以下のデータはより強力なグルカゴン受容体アンタゴニストについてのものであり、これは２番目に溶出するｔ−ブチルエステル鏡像異性体から誘導される：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．３５分、ｍ／ｚ５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）  ，７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ＡＢｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Δν＝１１２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．３０−０．２６（ｍ，１Ｈ），０．２３−０．１９（ｍ，１Ｈ），−０．０１４−（−０．０５）（ｍ，１Ｈ），−０．０８−（−０．１１）（ｍ，１Ｈ）。
【０２０２】
実施例１５
【０２０３】
【化２９】
2009511581.tif 000032
【０２０４】
ステップＡ．  メチル２（ＲＳ）−２−（｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３，３−ジメチルブタノエート
ＬＨＭＤＳ（４．１ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ｔ−ブチル酢酸メチル（０．６１６ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例９ステップＡの標題化合物（５０４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で３０分間維持し、次いで、０℃の浴に入れた。１．５時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中、０〜２０％、次いで、２０〜１００％ヘキサン）による精製によって、標題化合物が得られた：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．２０分、ｍ／ｚ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）。
【０２０５】
ステップＢ．  １−｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，３−ジメチルブタン−１−オン
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の実施例１５ステップＡの標題化合物（４２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（３９０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．０６７ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、次いで、エーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、７０〜１００％ＣＨ３ＣＮ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．２８分、ｍ／ｚ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０２０６】
ステップＣ．  ３−（｛４−［（２ＲＳ）−２−（｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３，３−ジメチルブチル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例１５ステップＢの標題化合物（６５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．６６０ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、メチル４−ブロモメチルベンゾエート（７６．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５時間かけて室温までゆっくりと加温させた。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって混合物をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．４０分、ｍ／ｚ５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の上記で得られた粗付加物の溶液に、ＬｉＯＨの溶液（１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２．０Ｎ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、すぐに、２ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（９６．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（９１．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．１７７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応混合物をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％、次いで、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、アミド生成物が提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝４．３１分、ｍ／ｚ５９９．４［ＭｔＢｕ＋Ｈ］＋。上記で得られたアミドをＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。３０分後、混合物を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中７５〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ａ、ｔｒ＝３．９０分、ｍ／ｚ５９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）、残存するＨ２Ｏシグナルによって不明瞭なα−ＮＨ  β−アラニンメチレン基。
【０２０７】
実施例１６
【０２０８】
【化３０】
2009511581.tif 000033
【０２０９】
ステップＡ．  １−［５−クロロ−３−メチル−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパン−１−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンザミド（２．５６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、メチルリチウム（１５．７ｍＬ、エーテル中１．６Ｍ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、１ＮのＨＣｌの添加によって反応混合物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝１．８５分、ｍ／ｚ１７０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＤＭＦ（９．５ｍＬ）中、上記で得られたメチルケトン（６４２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−ブタノン（０．３９０ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（７１．０ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−トリフルオロメトキシベンジルブロミド（２８５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌させ、すぐに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１０％、次いで、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．８０分、ｍ／ｚ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９４（ｍ，４Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１０】
ステップＢ．  ３−｛［４−（（２ＲＳ）−３−｛５−クロロ−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−メチル−３−オキソプロピル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、実施例１６ステップＡの標題化合物（１９．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．２４０ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、メチル４−ブロモメチルベンゾエート（２７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５時間かけて室温までゆっくりと加温させた。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって混合物をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．９１分、ｍ／ｚ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の上記で得られた粗付加物の溶液に、ＬｉＯＨの溶液（０．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２．０Ｎ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、すぐに、２ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。上記で得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（６０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（５０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．２００ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応混合物をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。３０分後、混合物を真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、各々０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡを含む）による精製によって、標題化合物が提供された：ＬＣＭＳ  Ｂ、ｔｒ＝２．５６分、ｍ／ｚ６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ＡＢｑ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，Δν＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１個のベンジルのプロトン、Ｃ３−メチル基及びα−ＣＯ２Ｈ  β−アラニンメチレン基のシグナルは、残存するＨ２Ｏ及びＤＭＳＯピークによって不明瞭となった。
【０２１１】
表１〜３の説明文：
ステレオケム（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ）：表示「Ａ」は、２３５ｎｍで正のＣＤシグナルを示す、ｔ−ブチルエステル鏡像異性体から誘導される最終生成物を指す。表示「Ｂ」は、２３５ｎｍで負のＣＤシグナルを示す、ｔ−ブチルエステル鏡像異性体から誘導される最終生成物を指す。表示「Ｃ」は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムで超臨界ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ移動相を用いて最初に溶出する鏡像異性体を指す。表示「Ｄ」は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムで超臨界ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ移動相を用いて、２番目に溶出する鏡像異性体を指す。
【０２１２】
表示「ＲＡＣ」は、ラセミ混合物を指す。
【０２１３】
２つの立体中心を含む分子において、「シン又はアンチ」とは、その相対立体化学が決定されていない、ジアステレオマー的に純粋な化合物を指す。
【０２１４】
【表３】
2009511581.tif 000034
【０２１５】
【表４】
2009511581.tif 000035
【０２１６】
【表５】
2009511581.tif 000036
【０２１７】
【表６】
2009511581.tif 000037
【０２１８】
【表７】
2009511581.tif 000038
【０２１９】
【表８】
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【０２２０】
【表９】
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【０２２１】
【表１０】
2009511581.tif 000041
【０２２２】
【表１１】
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【０２２３】
【表１２】
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【０２２４】
【表１３】
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【０２２５】
【表１４】
2009511581.tif 000045
【０２２６】
【表１５】
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【０２２７】
【表１６】
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【０２２８】
【表１７】
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【０２２９】
【表１８】
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【０２３０】
【表１９】
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【０２３１】
【表２０】
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【０２３２】
【表２１】
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【０２３３】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の、グルカゴンの結合阻害並びに２型糖尿病及び関連症状の治療又は予防におけるその有用性は、以下のインビトロアッセイにおいて実証できる。
【０２３４】
グルカゴン受容体結合アッセイ
クローニングされたヒトグルカゴン受容体を発現する安定なＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣（Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｏｖａｒｙ）細胞株を、記載されるように維持した（チッチ（Ｃｈｉｃｃｈｉ）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２７２、７７６５〜９頁（１９９７）；カシェリ（Ｃａｓｃｉｅｒｉ）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２７４、８６９４〜７頁（１９９９））。化合物のアンタゴニスト性結合親和性を調べるために、これらの細胞から得た０．００２ｍｇの細胞膜を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２％グリセロール及び０．２００ｍｇ  ＷＧＡコートＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、＋／−化合物又は０．００１ｍＭ  未標識グルカゴンを含むバッファー中で１２５Ｉ−グルカゴン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、マサチューセッツ州）とともインキュベートした。室温で３時間インキュベーションした後、細胞膜と結合している放射活性を放射能放出検出カウンター（Ｗａｌｌａｃ−Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）で測定した。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ製ソフトウェアプログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いて分析した。単一部位競合を想定した非線形回帰分析を用い、ＩＣ５０を算出した。本発明の化合物は、概して、約１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲の結合活性を示す。
【０２３５】
グルカゴン刺激性細胞内ｃＡＭＰ形成の阻害
ヒトグルカゴン受容体を発現する対数増殖ＣＨＯ細胞を、酵素不含解離培地（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ）を用いて採取し、低速でペレットし、Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ  ｃＡＭＰキット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、ＳＭＰ０００４Ａ）に含まれているＣｅｌｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒに再懸濁した。アデニル酸シクラーゼアッセイを製造業者の使用説明書のように設定した。手短には、化合物を保存液からＤＭＳＯに希釈し、５％という最終ＤＭＳＯ濃度で細胞に加えた。上記のように調製した細胞を、化合物又はＤＭＳＯ対照の存在下、抗ｃＡＭＰ抗体（ＮＥＮ）でコーティングしたｆｌａｓｈ  ｐｌａｔｅにおいて３０分間プレインキュベーションし、次いで、グルカゴン（２５０ｐＭ）でさらに３０分間刺激した。溶解バッファー並びに１２５Ｉ標識ｃＡＭＰトレーサー（ＮＥＮ）を含む等量の検出バッファーの添加によって細胞刺激を停止した。室温で３時間インキュベーションした後、結合している放射活性を、液体シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で検出した。ＤＭＳＯ対照を用いて定常活性（１００％阻害）を求めたのに対し、０％阻害は、２５０ｐＭグルカゴンによって生じるｃＡＭＰのｐｍｏｌ量で定義した。
【０２３６】
本発明の特定の実施態様を詳細に記載したが、多数のその他の実施態様が本発明内に入ると考えられる。したがって、特許請求の範囲は、本明細書に記載される具体的な実施態様に制限されない。本明細書に引用される任意の種類のすべての特許、特許出願及び刊行物は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2009511581.tif 000065
2009511581.tif 000066
2009511581.tif 000067