(57)【要約】式（ I ）：Ｒ１−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｓ（Ｏ）ｙ−Ｒ２に対応する化合物であって、式（II）：Ｒ１−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）の化合物であることを特徴とし、式（VII）：Ｒ２−Ｓ（Ｏ）ｙ−Ｘの化合物と反応することを特徴とする、調製工程。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ I ）：Ｒ１−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｓ（Ｏ）ｙ−Ｒ２
〔式中、
Ｒ１は、
一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなる。）置換および／または中断されていてもよい炭化水素分子の残渣を示し；
Ｒ２は、
Ｒ１とは独立し、炭素基または一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなり、またｘとｙはｘとｙの合計が１に等しくなるような０および１から選ばれる。）置換および／または中断されていてもよい炭化水素分子の残渣を示す。〕
に対応する化合物であって、
式（II）：Ｒ１−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
〔式中、
Ｒ３は、
飽和、および／または不飽和、および／または置換された２つの炭素原子の炭化水素鎖を示し、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、
同一または異なって、それぞれ、互いに独立して、炭化水素基を示す。〕
の化合物であることを特徴とし、
式（VII）：Ｒ２−Ｓ（Ｏ）ｙ−Ｘ（Ｘはハロゲンを示す。）
の化合物と反応することを特徴とする、調製工程。
【請求項２】
式（IIａ）：Ｒ１−Ｓ−Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物と、
式（VIIａ）：Ｒ２−Ｓ−Ｘ
の化合物、Ｒ１およびＲ２（同一または異なる。）が反応することを特徴とする、
式（III）：Ｒ１―Ｓ―Ｓ−Ｒ２
のジスルフィド調製のための、請求項１記載の工程。
【請求項３】
化合物（IIａ）がフッ化物イオンの存在下で反応することを特徴とする、請求項２記載の工程。
【請求項４】
化合物（IIａ）からなる反応媒体中において、Ｘ２またはＸＣＮの存在下で（Ｘはハロゲンを示す。）、
式（VII）：Ｒ２−Ｓ−Ｓ−Ｒ２
の反応により
式（VIIａ）：Ｒ２−Ｓ−Ｘ
の化合物がｉｎ ｓｉｔｕで得られることを特徴とする、
式（III）：Ｒ１―Ｓ―Ｓ−Ｒ２
に対応する化合物の調製のための、請求項２または３に記載の工程。
【請求項５】
式（IIａ）：Ｒ１−Ｓ−Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物が、
式（VIIｂ）：Ｒ２−ＳＯＸ
のハロゲン化スルフィニルと
反応することを特徴とする、
式（IV）：Ｒ１−Ｓ−ＳＯ−Ｒ２
のチオスルフィネートの調製のための、請求項１記載の工程。
【請求項６】
化合物（IIａ）がフッ化物イオンの存在下で反応することを特徴とする、請求項５記載の工程。
【請求項７】
式（IIｂ）：Ｒ１−ＳＯ―Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物を得るために、
式（IIａ）：Ｒ１−Ｓ−Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物を酸化させ、次いで、
式（IIｂ）の化合物と、
式（VIIａ）：Ｒ２−Ｓ−Ｘ
のハロゲン化スルフェニルが反応することを特徴とする、
式（ V ）：Ｒ１−ＳＯ−Ｓ−Ｒ２
のチオスルフィネートの調製のための、請求項１記載の工程。
【請求項８】
化合物（IIｂ）がフッ化物イオンの存在下で反応することを特徴とする、請求項７記載の工程。
【請求項９】
フッ化物イオンが、フッ化アンモニウム、テトラブチルフッ化アンモニウム、トリエチルフッ化アンモニウムまたはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項３、６および８のいずれか１項に記載の工程。
【請求項１０】
フッ化物イオンが、触媒量であることを特徴とする、請求項３、６、８および９のいずれか１項に記載の工程。
【請求項１１】
式（III’）：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ２’
〔式中、
Ｒ１は、
一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなる。）置換および／または中断されていてもよい炭化水素分子の残渣を示し；
Ｒ２’は、
Ｒ１とは独立し、炭素基または一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなる。）置換および／または中断されていてもよい炭化水素分子の残渣を示す。〕
に対応する化合物であって、
化合物（III）が請求項２および任意に請求項６、７および８のいずれか１項に記載の工程により得られ、次いで化合物（III）が
式：Ｒ２’−ＳＨ
の化合物と反応することを特徴とする、調製工程。
【請求項１２】
式（VI）：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１
〔式中、
Ｒ１は、
一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなる。）置換および／または中断されていてもよい炭化水素分子の残渣を示す。〕
に対応する化合物であって、
式（IIａ）：Ｒ１−Ｓ−Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
〔式中、
Ｒ３は、
不飽和、および／または任意に置換されていてもよい２つの炭素原子の炭化水素鎖を示し、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、
同一または異なって、それぞれ、互いに独立して、炭化水素基を示す。〕
の化合物と、
式（VIIａ）：Ｒ１−Ｓ−Ｘ（Ｘはハロゲンを示す。）
の化合物
（前記化合物（VIIａ）は、
式（VI）：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１
の化合物が得られる前に、ジハロゲン化物であるＸ２またはハロゲン化シアンＸＣＮの存在下、ｉｎ ｓｉｔｕで得られる）
が反応することを特徴とする、調製工程。
【請求項１３】
化合物（IIａ）がフッ化物イオンの存在下で反応することを特徴とする、請求項１２記載の工程。
【請求項１４】
フッ化物イオンが、フッ化アンモニウム、テトラブチルフッ化アンモニウム、トリエチルフッ化アンモニウムまたはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１３記載の工程。
【請求項１５】
フッ化物イオンが、触媒量であることを特徴とする、請求項１３または１４に記載の工程。
【請求項１６】
Ｒ１が、ヌクレオシドおよび修飾されたヌクレオシドから選ばれる分子残渣を示すことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の工程。
【請求項１７】
Ｒ１が、リボヌクレオシド、２’−デオキシリボヌクレオシド、２’，３’−ジデオキシリボヌクレオシドおよび２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−デヒドロリボヌクレオシドから選ばれる分子残渣を示すことを特徴とする、請求項１６記載の工程。
【請求項１８】
Ｓ原子が、炭素とリボースの２’位または３’位で結合していることを特徴とする、請求項１６または１７に記載の工程。
【請求項１９】
Ｒ２が、一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなる。）任意に置換および／または中断されていてもよいアルキル基、アリール基またはアルキルアリール基から選ばれる炭素基を示すことを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の工程。
【請求項２０】
Ｒ２が、ｏ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基およびトリクロロメチル基から選ばれることを特徴とする、請求項１９記載の工程。
【請求項２１】
Ｒ２が、２’デオキシリボヌクレオシド、３’−デオキシリボヌクレオシド、２’，３’−ジデオキシリボヌクレオシドおよび２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−デヒドロリボヌクレオシドから選ばれる分子残渣を示すことを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の工程。
【請求項２２】
Ｒ３が、アルキル基を示すことを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の工程。
【請求項２３】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、同一に、メチル基を示すことを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の工程。
【請求項２４】
下記式、Ｒ１−ＳＨ、Ｒ２−ＳＨおよびＲ２’−ＳＨ
〔式中、
Ｒ１は、
一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなる。）置換および／または中断されていてもよい炭化水素分子の残渣を示し；
Ｒ２またはＲ２’は、
炭素基または一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなる。）置換および／または中断されていてもよい炭化水素分子の残渣を示す。〕
に対応するチオールから選ばれるチオールであって、
チオール
Ｒ１−ＳＨ
を得るための、
請求項２、３、４、９、１０および１６〜２３のいずれか１項に記載の式（III）のジスルフィドまたは、
チオール
Ｒ２−ＳＨ
を得るための、
請求項１２〜２３のいずれか１項に記載の式（VI）のジスルフィドまたは、
チオール
Ｒ２’−ＳＨ
を得るための、
請求項１１または１６〜２３のいずれか１項に記載の式（III’）のジスルフィドを調製する工程および、このようにして得られたジスルフィドを減少することを特徴とする、調製工程。
【請求項２５】
ジスルフィドおよびチオスルフィネートの調製における中間体化合物であって、
２’，３’−ジデオキシ−３’−（２-（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  ３５、５−ブロモ−２’，３’−ジデオキシ−３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  ３６−１、２’−デオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  ４６、２’−デオキシ−３’−（ｏ−メシル）−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  ４７、５’−ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ４８、Ｎ−４−ベンゾイル−３’−（ｏ−メシル）−５’−（ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）-２’-（２-（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ４９、１−（３’−（２−（トリメチルシリル））エチルチオ）−β−Ｄ−キシロフラノース−１’−イル）チミン  ５２、２，２’−無水−５’−（ｏ−ベンゾイル）−１−（３’−（２−（トリメチルシリル）エチルチオ）−β-Ｄ-キシロフラノース−１’−イル）チミン  ５３、２’，３’−ジデオキシ−３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ５５から選ばれる、
式（IIａ）：Ｒ１−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド基から選ばれ、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、
同一または異なって、それぞれ、互いに独立して、炭化水素基を示すことを特徴とする、ジスルフィドおよびチオスルフィネートの調製における中間体化合物である、
式（IIａ）：Ｒ１−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物。
【請求項２７】
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  １４、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  ５４、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  １８、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５’−（ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ５０、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  １９から選ばれることを特徴とする、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
式（ V ）のチオスルフィネートの調製における中間体化合物であって、３’−デオキシ３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジンスルフォキシド  ２８、２’−デオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジンスルフォキシド  ３２から選ばれる、
式（IIｂ）：Ｒ１−ＳＯ―Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、
２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロヌクレオシドを示す、
式（III）：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ２
の化合物。
【請求項３０】
３’−デオキシチミジン−３’−イル  トリクロロメチル  ジスルフィド  ２、３’−デオキシチミジン−３’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ３、２’−デオキシウリジン−２’−イル  トリクロロメチル  ジスルフィド  ７、２’−デオキシシチジン−２’−イル  トリクロロメチル  ジスルフィド  ８、２’−デオキシウリジン−２’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ９、２’−デオキシシチジン−２’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  １０、２’−デオキシウリジン−２’−イル  ２−ニトロフェニル  ジスルフィド  １１、２’−デオキシシチジン−２’−イル  ２−ニトロフェニル  ジスルフィド  １２、３’−デオキシチミジン−３’−イル  プロピルジスルフィド  １３、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン−２’−イル  トリクロロメチル  ジスルフィド  １５、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン−２’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  １６、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン−２’−イル  ２−ニトロフェニルジスルフィド  １７、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシウリジン−２’−イルトリクロロメチル  ジスルフィド  ２０、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシウリジン−２’−イル  ４-ニトロフェニル  ジスルフィド  ２１、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシウリジン−２’−イルおよび２−ニトロフェニルジスルフィド  ２２、２’，３’−ジデオキシウリジン−３’−イル  メチル  ジスルフィド  ５６、２’，３’−ジデオキシシチジン−３’−イル  メチル  ジスルフィド  ５７、５−ブロモ−２’，３’−ジデオキシウリジン−３’−イル  メチル  ジスルフィド  ５８から選ばれる、
式（III）：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ２
の化合物。
【請求項３１】
チオスルフィネート  ２５からなる、
式（IV）：Ｒ１−Ｓ−ＳＯ−Ｒ２
の化合物。
【請求項３２】
チオスルフィネート  ２９、３０および３３ａから選ばれる、
式（ V ）：Ｒ１−ＳＯ−Ｓ−Ｒ２
の化合物。
【請求項３３】
アリル  ３’−デオキシチミジン−３’−イル  ジスルフィド  ３７、３’−デオキシチミジン−３’−イル  ２−ヒドロキシエチル  ジスルフィド  ３８、２−アミノエチル  ３’−デオキシチミジン−３’−イル  ジスルフィド  塩酸塩  ３９、ブチル  ３’−デオキシチミジン−３’−イル  ジスルフィド  ４０、３−デオキシチミジン−３’−イル  ヘキシル  ジスルフィド  ４１、３’−デオキシチミジン−３’−イル  オクチルジスルフィド  ４２、３’−デオキシチミジン−３’−イル  ６−ヒドロキシヘキシル  ジスルフィド  ４３から選ばれる、
式（III’）：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ２’
の化合物。
【請求項３４】
下記ジスルフィド：
ビス（５−ブロモ−２’，３’−ジデオキシウリジン−３’−イル）  ジスルフィド  ３６、ビス（２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシウリジン−２’−イル）  ジスルフィド  ４５から選ばれる、
式（VI）：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は混合および対称的なジスルフィド化合物の調製および、間接的には、これらのジスルフィドの簡便な還元の後の、対応するチオールの調製に関する。また、同様の原理によるチオスルフィネートの調製および特に対称的なチオスルフィネートにも関する。
【背景技術】
【０００２】
ジスルフィドは有機合成において重要な反応中間体である。それらは、例えば、パラジウムによる付加触媒との関連で反応物として用いることができ（Ｋｕｎｉｙａｓｕ等のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９９１， １１３， ９７９６）、水銀塩の存在下でスルフェンアミドを生じる方法に利用でき（Ｄａｖｉｓ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９７７， ４２， ９６７）、またはエノラートの求電子性のスルフェニル化剤にも用いることができる（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９９７， ６２， ４８４８）。
【０００３】
さらに、可逆的なジスルフィド−チオール酸化還元変化は多くの生理学的な調節機構、特にタンパク質において中心的な役割を果たす（Ｘｉａｏ等のＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２００５， ２８０， ２１０９９）。１または複数のジスルフィド官能基からなる多くの分子がこのような高い有利な生物活性を示す：例えば、ガーリック酸は抗癌特性を有し（Ｂｌｏｃｋ， ＥのＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ． Ｅｄ．， １９９２， ３１， １１３５）、モウロトキシンはＫ＋イオン膜に作用する（Ｋｈａｒｒａｔ等のＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９７， ２８４）。
【０００４】
またさらに、容易にセル内で減少するジスルフィドの能力により、Ｓ−Ｓ結合は「プロドラッグ」への適用の関連でよく用いられる（Ｋｙｕｎｇ Ｒｙｕ等のＢｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ２００４， １２， ８５９；Ｖｒｕｄｈｕｌａ等のＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．， ２００２， １２， ３５９１）。ターゲットに到達することを許容するベクターを伴う生物活性基との結合を可能にし、ジスルフィド官能基の生体内での減少により、２つのパートナーを引き続き分離することができる（例えば、Ｌｉｕ等のＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．， １９９６， ９３， ８６１８）。
【０００５】
チオール官能基およびジスルフィド官能基は化学および生物学において、主要な用途を有する。
【０００６】
従って、それらはペプチド合成や共役ペプチドの合成に有利である。
【０００７】
それらは核酸の分野で特に重要であって、ＣｈａｍｂｅｒｔやＤeｃｏｕｔ（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．， ２００２， ３４， ２７−８５）の総説で説明されている。
【０００８】
従って、抗ウイルスおよび／または抗癌の生物学特性を有する核酸の生合成に関する酵素の基質の類似物としてのチオヌクレオシドの最近の開発では、ヌクレオシド上への混合ジスルフィド官能基の導入の重要性が実証されている。メチルジスルフィドの形で保護されたチオール官能基は、このように生体内で減少することができ、ヌクレオシドの活性体を生じる。このｉｎ ｓｉｔｕ放出での「プロドラッグ」への適用は、あまり安定していないフリーチオールの分解の回避を可能にする（空気中で迅速に酸化し、対称的なジスルフィドおよび／または脱グリコシルによる分子内の分解を生じる）（Ｂ．Ｒｏｙ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ２００３， ４６， ２５６５）。活性体中のヌクレオシドは、標的酵素とリン酸化反応をした後、引き続いて相互作用できる。
【０００９】
一方、対称的なジスルフィドの合成は同一のチオールの２つの分子の酸化カップリングによりシンプルに実施でき、混合ジスルフィドの調製は対称的なジスルフィドからなる混合物の生成により、有機合成は困難なままである。一般的に、スルフェニル剤は、所望のジスルフィドを得るために、最初のチオールと反応し、続いて２番目のチオールによる求核置換反応により置き換えられる。多くの合成経路は、次いで多種多様の可能なスルフェニル剤に起因して想定される。
【００１０】
後者は次のタイプになり得る：Ｎ-トリフルオロアセチルアレンスルフェンアミド（Ｂａｏ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２００３， ９６５５）、ジチオペルオキシ酸エステル（Ｌｅｒeｖeｒｅｎｄ等のＳｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９４， ７６１）、スルフェニルチオ炭酸塩（Ｂｒｏｉｓ等のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９７０， ９２， ７６２９）、スルフェニルヒドラジン（Ｍｕｋａｉａｙａｍａ 等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９６８， ５９０７）、２，２’−ジチオピリジルジスルフィドおよびその他（Ｍａｔｓｕｅｄａ等のＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．， １９８１， ７３７；Ｂａｒｔｏｎ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９９１， ５６， ６６９７）および２，２’−ジチオベンゾチアゾールジスルフィド（Ｅ．ＢｒｚｅｚｉｎｓｋａおよびＴｅｒｎａｙのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９９４， ５９， ８２３９）。
【００１１】
混合ジスルフィドはまたチオールとハロゲン化スルフェニルの反応により得ることができる（ＫuｅｌｅのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７０，５６１；ＫuｅｌｅのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９７１，  ５６３）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、合成および特にヌクレオシド系におけるこれらの様々な方法の使用は、重要な短所（空気中で即座に酸化するために不安定なチオール官能基の使用であって対称的なジスルフィドとなる。）に直面する。この官能基はまた高い反応性を有し、多機能な化合物の場合、問題を生ずる。ヌクレオシド系では、チオール官能基の導入は、保護方法の償還およびアルコールおよびアミン官能基の脱保護を必要とする。さらに、運ばれた官能基の不安程さは、例えば、ヌクレオシドの２’位において実証されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９５， ５１， ５０９３）。
【００１３】
Ｆｕｎｃｈｓのグループ（Ａｎｄｅｒｓｏｎ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９８８， ５３， ３１２５）の研究の後、Ｃｈａｍｂｅｒｔ等（Ｊ．Ｏｇ．Ｃｈｅｍ．， ２０００， ６５， ２４９）は、式、Ｒ−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３〔Ｒは、ヌクレオシドを示す。〕のメチルジスルフィドを合成するための方法を提案し、それは不安定なヌクレオシドチオールが通過するのを回避する。この方法は、非常に安定なスルフィド中間体化合物である、
式、
Ｒ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３
の２−（トリメチルシリル）エチルスルフィドの調製からなる。そのような中間体は、２−（トリメチルシリル）エタンチオールの反応で（ラボで容易に大量に調製できる（ＳｔａｍｍのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９６３， ３２６４））または、トリメチルビニルシランとチオールのラジカル反応（Ｍａｈａｄｅｖａｎ等のＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９４， ３０９９）により形成され得る。最初に言及した方法により得られたヌクレオシド系、中間体２−（トリメチルシリル）エチルスルフィドは、対応するメチルジスルフィドを得るために続いてジメチル（メチルチオ）スルフォニウム  テトラフルオロホウ酸塩と反応する。発明者はこのように２’-デオキシウリジン、２’-デオキシシチジンおよび３’-デオキシチミジンの２’−メチルジスルフィドをそれぞれ調製した。
【００１４】
より最近では、Ｓ．Ｃｈａｍｂｅｒｔ等の（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， ２００２， ６７， １８９８−１９０４）紙面上で、同一の発明者がチオシアン酸塩の調製における、上述の中間体２−（トリメチルシリル）エチルスルフィドの優位性（特に、メタノールと臭化シアンの反応におけるヌクレオシド  チオシアン酸塩）を実証した。これらの研究中に、発明者はまたジクロロメタン中で実施した場合に、
式、
Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｒ〔Ｒは、２’位が置換された２’−デオキシウリジンを示す。〕
の対称的なジスルフィドに対応するこの同様の反応を見出した。
【００１５】
式、
Ｒ-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓｉ（ＣＨ３）３
の２-（トリメチルシリル）エチルスルフィドがメチルジスルフィドの合成中での中間体を決定する構成要素となることが、これらの研究から明らかになった。
【００１６】
Ｃｈａｍｂｅｒｔ等による合成経路を用い、ヌクレオシドのアルコールおよびアミン官能基の保護に頼らずに、混合メチル  ヌクレオシド  ジスルフィドの選択的な接近を可能とした。しかしながら、「プロドラッグ」への適用の関連では、最初のヌクレオシド成分およびを２番目のベクター  チオール官能基および／または生物活性成分を運ぶ２番目の成分が組み合わされたジスルフィドを合成できることは有利である。新規な混合ジスルフィドを利用する方法は潜在的活性分子の範囲を豊かにすることが可能となる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の発明者は、前記２−（トリメチルシリル）エチルスルフィドが、多くの混合または対称的なジスルフィドの合成のための出発点だけでなくチオスルフィネート化合物の合成のための出発点となれることを見出した。
【００１８】
後者は混合または対称的なジスルフィドの酸化（Ｃｏｌｏｎｎａ等のＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， ２００５， １７２７；Ｌｉｕ等のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９９７， １１７， ９９１３）、またはジスルフィドがジアルコキシアリルまたはプロパルギルタイプである場合は、［２，３］−シグマトロピー転移（Ｂｒａｖｅｒｍｅｎ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２００４， ４５， ８２３５）により得ることができる。同様に、ベンセンスルフィニルアジドおよび種々のチオール間での反応は、チオスルフィネートの調製という結果をもたらし（Ｍａｒｉｃｉｃｈ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９８４， ４９， １９３１）、またアルケンスルフィネートアニオンとハロゲン化トリメチルシリルとの反応も同様である（Ｒｅｆｖｉｋ等のＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．， １９９８， ７６， ２１３）。
【００１９】
チオスルフィネートはジスルフィド、スルフィン酸、スルホキシドおよびチオ硫酸塩をもたらすことができる（ＬａｃｏｍｂｅのＲｅｖｉｅｗｓ Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ．Ｃｈｅｍ．， １９９９， ２１， １）。官能基がヌクレオシド系における糖類により運ばれた場合、それらは２つのエナンチオマーまたは２つのジアステレオ異性体で存在する。これらはまた、このように、不斉合成において有利な中間体である（例、Ｌｉｕ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９９７， １１９， ９９１３参照）。さらに、それらのうちのいくつかは有利な生物学特性を有する天然物である；例えば、それら抗菌性および／または抗炎症活性を示す（Ｗｈｉｔｍｏｒｅ等のＮａｔ．Ｆｏｏｄ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｓｙｓｔ．， ２０００， ３４９）。
【００２０】
本発明の主目的は、
一般式（ I ）：Ｒ１−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｓ（Ｏ）ｙ−Ｒ２
［式中、
Ｒ１は、
一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなる。）置換および／または中断されていてもよい炭化水素分子の残渣を示し；
Ｒ２は、
Ｒ１とは独立し、炭素基または一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなり、またｘとｙはxとyの合計が1に等しくなるような０および１から選ばれる。）置換および／または中断されていてもよい炭化水素分子の残渣を示す。〕
に対応する化合物の調製工程である。
【００２１】
発明者らは本発明の主目的を形成する反応条件を見出し、
一般式（II）：Ｒ１-Ｓ（Ｏ）ｘ-Ｒ３-Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
（ｘ＝０ではIIａ、ｘ＝１ではIIｂ）
［式中、
Ｒ３は、
飽和、および／または不飽和、および／または置換された２つの炭素原子の炭化水素鎖を示す。］
特に以下に示す全ての化合物の基：
（II）Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ２
（ｘ＝ｙ＝０である式（ I ）の混合ジスルフィド化合物）
（IV）Ｒ１−Ｓ−ＳＯ−Ｒ２
（ｘ＝０、ｙ＝１である式（ I ）のチオスルフィネート化合物）
（ V ）Ｒ１−ＳＯ−Ｓ−Ｒ２
（ｘ＝１、ｙ＝０である式（ I ）のチオスルフィネート化合物）
（VI）Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１
（対称的なジスルフィド化合物）
［ここで、式（III）、（IV）、（ V ）および（VI）のＲ１、Ｒ２は上記定義と同様である。］
を包含する一般式（ I ）の化合物の中間体化合物から開始して得ることができることを見出した。
【００２２】
従って、本発明の主目的は、上記で定義した
式（ I ）：Ｒ１−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｓ（Ｏ）ｙ−Ｒ２
、
式（II）： Ｒ１−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
〔式中、
Ｒ３は、
飽和、および／または不飽和、および／または置換された２つの炭素原子の炭化水素鎖を示し、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、
同一または異なって、それぞれ、互いに独立して、炭化水素基を示す。〕
であって、
式（VII）：Ｒ２−Ｓ（Ｏ）ｙ−Ｘ（Ｘはハロゲンを示す。）
［Ｒ２およびＹは上記定義と同様である（ｙ＝０の場合VIIａ、ｙ＝１の場合VIIｂ）。］
の化合物と反応する、化合物の調製工程である。
【００２３】
本工程によると、本発明では、
式（VIIａ）：Ｒ２−Ｓ−Ｘ
、Ｒ１およびＲ２（対称的なジスルフィドを得るためには同一で、混合ジスルフィドの構造を得るためには異なって）
の化合物を伴う
式（IIａ）：Ｒ１−Ｓ−Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物の反応により
式（III）：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ２
のジスルフィドをこのように得ることが可能である。
【００２４】
本工程によると、本発明ではまた、
式（VIIb）：Ｒ２−ＳＯ−Ｘ
のハロゲン化スルフィニルを伴う
式（IIａ）：Ｒ１−Ｓ−Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物の反応による
式（IV）：Ｒ１−Ｓ−ＳＯ−Ｒ２
のチオスルフィネートを得ることも可能である。
【００２５】
本発明の工程は以下に示す、
式（IIｂ）：Ｒ１−ＳＯ―Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物を得るために、
式（IIａ）：Ｒ１−Ｓ−Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物を酸化させ、次いで、
式（IIｂ）：Ｒ１−ＳＯ―Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物と
式（VIIａ）：Ｒ２−Ｓ−Ｘ
のハロゲン化スルフェニルが反応する、
式（ V )：Ｒ１−ＳＯ−Ｓ−Ｒ２
のチオスルフィネートを得ることもまた可能にする。
【００２６】
本発明の工程中に関わる反応および得ることができる式（ I ）の種々の化合物を下記の化合物（IIａ）
［式中、
Ｒ３は、
−ＣＨ２−ＣＨ２
を示し、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、
それぞれ
ＣＨ３
を示す（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の基の本発明における範囲は限定されない）。］
からの開始で説明する。
【００２７】
本発明によると、上記式（III）の混合ジスルフィドを得るためには、
式（IIａ）：Ｒ１−Ｓ−Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物を
式（VIIａ）
Ｒ２−Ｓ−Ｘ
の化合物と反応させる。
【００２８】
【化１】
2009534448.tif 000002
【００２９】
本発明によると、式（IV）のチオスルフィネートを調製するために、
式（IIａ）：Ｒ１−Ｓ−Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物を
式（VIIｂ）：Ｒ２−ＳＯ−Ｘ
の化合物と反応させる。以下に、化合物（IIａ）
［式中、
Ｒ３は、
エチルを示し、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれメチルを示す。］
から開始する反応を示す。
【００３０】
【化２】
2009534448.tif 000003
【００３１】
式（ V ）のチオスルフィネートは、
式（VIIａ）：Ｒ２−Ｓ−Ｘ
の化合物を伴う、
式（IIｂ）：Ｒ１−ＳＯ―Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
（化合物（IIｂ）は式（IIａ）の化合物を酸化することにより得られる。）
の化合物が反応することによってもまた得られる。
【００３２】
【化３】
2009534448.tif 000004
【００３３】
有利には、化合物（VIIａ）または（VIIｂ）を伴う化合物（IIａ）の反応は、それぞれ混合ジスルフィド（III）の調製およびチオスルフィネート（IV）を調製するためであり、化合物（VIIａ）を伴う化合物（IIｂ）の反応は、チオスルフィネート（ V ）を得るためであり、フッ化物イオンの存在下で、好ましくは触媒量で実施され得る。フッ化物イオンは好ましくはフッ化アンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化トリエチルアンモニウムまたはそれらの混合物である。
【００３４】
式（IIａ）の同じ中間体から開始して、発明者らは式（III）の混合ジスルフィドの調製において、Ｘ２（Ｘはハロゲンを示す。）またはＸＣＮの存在下、
中間体（IIａ）および
式（VIII）：Ｒ２−Ｓ−Ｓ−Ｒ２
の化合物からなる反応中間体中で、
式（VIIａ）：Ｒ２−Ｓ−Ｘ
がｉｎ ｓｉｔｕで形成され得ることを見出した。中間体（IIａ）は次いで、このように形成された化合物（VIIａ）と反応し、混合ジスルフィド（III）をもたらす。ｉｎ ｓｉｔｕでのこの化合物（IIａ）と化合物（VIIａ）の反応は、フッ化物イオンの存在下で有利に実施できる。後者はフッ化アンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化トリエチルアンモニウムまたはそれらの混合物で対応でき、またそれらは好ましくは触媒量である。
【００３５】
【化４】
2009534448.tif 000005
【００３６】
同様に、式（VI）の対称的なジスルフィドの調製は、Ｘ２またはハロゲン化シアンの存在下、化合物（IIａ）から開始して実施できる。この反応は、フッ化物イオンの存在下で有利に実施できる。後者はフッ化アンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化トリエチルアンモニウムまたはそれらの混合物で対応でき、またそれらは好ましくは触媒量である。
【００３７】
【化５】
2009534448.tif 000006
【００３８】
本発明はまた
式（III’）：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ２’
に対応する化合物であって、
〔式中、
Ｒ１は、
一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなる。）置換および／または中断されていてもよい炭化水素分子の残渣を示し；
Ｒ２’は、
Ｒ１とは独立し、炭素基または一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなる。）置換および／または中断されていてもよい炭化水素分子の残渣を示す。〕
に対応する化合物であって、
化合物（III）が上記に定義した発明の工程により得られ、次いで化合物（III）が
式：Ｒ２’−ＳＨ
の化合物と反応することを特徴とする、調製工程に関する。
【００３９】
より詳細に記載し、発明の様々な主要な目的を説明する前に、本発明の工程に関する化合物および本発明により得られる化合物のＲ１−Ｒ６の基を以下に、より詳細に定義し、発明の範囲を逸脱することなく、以下の定義を、互いに独立して、または互いに組み合わせて考慮する。
【００４０】
「分子残渣」の用語は、化学的にまたはその他の方法で修飾されていてもよい生物学上の残渣を意味すると考えられる。従って、Ｒ１は本発明において有利にはヌクレオシドまたは修飾されたヌクレオシドから選ばれるヌクレオシド分子残渣を示す。「修飾されたヌクレオシド」の用語は、糖類および／または塩基になされた任意の修飾、特に１種または複数の置換、１種または複数の不飽和または異性体（例、構造異性体）による修飾を意味すると考えられる。従って、Ｒ１は２’−デオキシリボヌクレオシド、３’−デオキシリボヌクレオシド、２’，３’−ジデオキシリボヌクレオシド、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロリボヌクレオシドおよびそれらの誘導体から選ばれる分子残渣を示すことができる；Ｒ１分子残渣の一例として、２’−デオキシウリジン，２’，３’−ジデオキシウリジン、２’，３’-ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロウリジン、２’−デオキシシチジン、２’，３’−ジデオキシシチジン、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン、３’−デオキシチミジン、３’−デオキシ−２’，３’−デヒドロチミジンおよびそれらの誘導体；有利には、Ｒ１が２’−デオキシリボヌクレオシド、３’−デオキシリボヌクレオシドおよび２’，３’−ジデオキシリボヌクレオシドから選ばれる分子残渣を示すとき（その際、Ｓ原子は２’位で炭素に結合またはヌクレオシドのリボースの３’位で炭素に結合している。）およびＲ１が２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロリボヌクレオシドから選ばれる分子残渣を示すときである（その際、Ｓ原子は２’位で炭素に結合またはリボースの３’位で炭素に結合している。）；Ｒ１はまた、修飾されていてもよいアミノ酸残渣を示すことができる。
【００４１】
Ｒ２およびＲ２’は、有利には、直鎖または分鎖のハロカーボン基または芳香族を示す、ＮおよびＯから選ばれる原子からなる炭化水素分子残渣である。好ましい別の形では、Ｒ２が、一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなる。）置換および／または中断されていてもよいアルキル基、アリール基またはアルキルアリール基から選ばれる炭素基を示す；フッ化物イオンが用いられない場合、Ｒ２は次いで好ましくは、ｏ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基およびトリクロロメチル基から選ばれる。他の形によると、Ｒ２は特に上記に定義した分子残渣を示す。それはリボヌクレオシド、２’-デオキシリボヌクレオシド、２’，３’−ジデオキシリボヌクレオシドおよび２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−デヒドロリボヌクレオシドから選ばれ得る。
【００４２】
Ｒ３は有利には炭素原子数１〜６のアルキル基、さらに好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２を示す。
【００４３】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、有利には炭素原子数１〜６からなるアルキル基を示し、例えば、それらの代表的な成分としては以下がある：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基。好ましくは、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一であって、メチル基を示す。
【００４４】
他の本発明の主目的は、以下の式
Ｒ１−ＳＨ、
Ｒ２−ＳＨおよび
Ｒ２’−ＳＨ
［式中、
Ｒ１は、
一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなる。）置換および／または中断されていてもよい炭化水素分子の残渣を示し；
Ｒ２またはＲ２’は、
炭素基または一種または複数の原子および／または一種または複数の原子からなる一種または複数の基により（前記原子とはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉまたはハロゲンを示すＸから選ばれてなる。）置換および／または中断されていてもよい炭化水素分子の残渣を示す。］
に対応するチオールから選ばれるチオールであって、本発明によるジスルフィドを実施する調製、すなわち、チオール
Ｒ１−ＳＨ
を得るための、式（III）のジスルフィドまたは、チオール
Ｒ２−ＳＨ
を得るための、式（VI）のジスルフィドまたは、チオール
Ｒ２’−ＳＨ
を得るための、式（III’）のジスルフィドであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ２’の定義および本発明との関連で上記に定義されている反応条件から選ばれ、このようにして得られたジスルフィドを減少することを特徴とする、調製工程である。
【００４５】
他の本発明の主目的は、
式（III）：
Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ２
［式中、
Ｒ１は、
アミノ酸残渣を示す。］
のジスルフィド化合物の合成工程である。本工程は、実施例の記載部分で説明する下記に示す合成スキームによると、硫黄を含むアミノ酸  ６１をもたらすことができる。
【００４６】
【化６】
2009534448.tif 000007
【００４７】
本発明はまた本発明によって得られる新規な化合物に関連する。参照を伴う合成物の調製は後の記載で説明する。
【００４８】
従って、ジスルフィドおよびチオスルフィネートの調製における中間体化合物であって、２’，３’−ジデオキシ−３’−（２-（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  ３５、５−ブロモ−２’，３’−ジデオキシ−3’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  ３６−１、２’−デオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  ４６、２’−デオキシ−３’−（ｏ−メシル）−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  ４７、５’−ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ４８、Ｎ−４−ベンゾイル−３’−（ｏ−メシル）−５’−（ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）-２’-（２-（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ４９、１−（３’−（２−（トリメチルシリル））エチルチオ）−β-Ｄ-キシロフラノース−１’−イル）チミン  ５２、２，２’−無水−５’−（ｏ-ベンゾイル）−１−（３’−（２−（トリメチルシリル）エチルチオ）−β-Ｄ-キシロフラノース−１’−イル）チミン  ５３、２’，３’−ジデオキシ−３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ５５から選ばれる、
式（IIａ）：Ｒ１−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物に関連する。
【００４９】
本発明は、Ｒ１が、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド基から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、それぞれ、互いに独立して、炭化水素基を示すことを特徴とする、ジスルフィドおよびチオスルフィネートの調製における中間体化合物である、
式（IIａ）：Ｒ１−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物にも加えて関連する。好ましい化合物は、以下から選ばれる：２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  １４、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  ５４、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  １８、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５’−（ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ５０、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  １９。
【００５０】
他の本発明の主目的は、以下である：式（Ｖ）のチオスルフィネートの調製における中間体化合物であって、３’−デオキシ３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジンスルフォキシド  ２８、２’−デオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジンスルフォキシド  ３２から選ばれる、
式（IIｂ）：Ｒ１−ＳＯ―Ｒ３−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）
の化合物。
【００５１】
式（III）：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ２
の化合物であって、Ｒ１は２’または３’−デオキシヌクレオシドまたは２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロヌクレオシド；そのような化合物を以下の化合物によって説明する：
３’−デオキシチミジン−３’−イル  トリクロロメチル  ジスルフィド  ２、３’−
デオキシチミジン−３’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ３、２’−デオキ
シウリジン−２’−イル  トリクロロメチル  ジスルフィド  ７、２’-デオキシシチジン−２’−イル  トリクロロメチル  ジスルフィド  ８、２’-デオキシウリジン−２’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ９、’−デオキシシチジン−２’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  １０、２’-デオキシウリジン−２’−イル  ２−ニトロフェニル  ジスルフィド  １１、２’-デオキシシチジン−２’−イル  ２−ニトロフェニル  ジスルフィド  １２、３’−デオキシチミジン−３’−イル  プロピル  ジスルフィド  １３、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン−２’−イル  トリクロロメチル  ジスルフィド  １５、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン−２’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  １６、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン−２’−イル  ２-ニトロフェニル  ジスルフィド  １７、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシウリジン−２’−イル  トリクロロメチル  ジスルフィド  ２０、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシウリジン−２’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ２１、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシウリジン−２’−イルおよび２−ニトロフェニル  ジスルフィド  ２２、２’，３’−ジデオキシウリジン−３’−イル  メチル  ジスルフィド  ５６、２’３’−ジデオキシシチジン−３’−イル  メチル  ジスルフィド  ５７、５−ブロモ−２’，３’−ジデオキシウリジン−３’−イル  メチル  ジスルフィド  ５８。
【００５２】
式（IV）：Ｒ１−Ｓ−ＳＯ−Ｒ２
の化合物をチオスルフィネート  ２５および２７により説明する。
【００５３】
式（ V ）：Ｒ１−ＳＯ−Ｓ−Ｒ２
の化合物はチオスルフィネート２９、３０および３３ａから選ばれる。
【００５４】
アリル  ３’−デオキシチミジン−３’−イル  ジスルフィド  ３７、３’−デオキシチミジン−３’−イル  ２−ヒドロキシエチル  ジスルフィド  ３８、２−アミノエチル  ３’−デオキシチミジン−３’−イル  ジスルフィド  塩酸塩  ３９、ブチル  ３’−デオキシチミジン−３’−イル  ジスルフィド  ４０、３−デオキシチミジン−３’−イル  ヘキシル  ジスルフィド  ４１、３’−デオキシチミジン−３’−イル  オクチル  ジスルフィド  ４２、３’−デオキシチミジン−３’−イル  ６−ヒドロキシヘキシル  ジスルフィド  ４３から選ばれる、
式（III’）：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ２’
の化合物。
【００５５】
下記ジスルフィド：
ビス（５−ブロモ−２’，３’−ジデオキシウリジン−３’−イル）  ジスルフィド  ３６、ビス（２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシウリジン−２’−イル）  ジスルフィド  ４５から選ばれる、
式（VI）：Ｒ１−Ｓ−Ｓ−Ｒ１
の化合物。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
化合物に割り付けた参照を、以下の実施例の部分で再び与え、その中で発明によるこれ
らの化合物の調製を説明する。
【００５７】
本発明の主目的を以下の実施例から説明する。これらは、ヌクレオシドジスルフィドま
たはチオスルフィネート化合物の調製に、特に関係するが、これらの本発明の化合物の調
製は限定されず、任意の方法でなされる。
【００５８】
［実施例１］：中間体（IIａ）およびハロゲン化スルフェニル（VIIａ）からの式（III）の混合ジスルフィドの調製
安定したハロゲン化スルフェニルからの混合３’−デオキシチミジン  ３’−ジスルフィド  １の調製
【００５９】
【化７】
2009534448.tif 000008
【００６０】
安定したハロゲン化スルフェニルからの混合２’−デオキシウリジン  ２’−ジスルフィド  ７、９、１１および混合２’−デオキシシチジン  ２’−ジスルフィド  ８、１０、１２の調製
【００６１】
【化８】
2009534448.tif 000009
【００６２】
本工程は、アミノ酸を含む硫黄の調製に使用され得る。この選択方法を、化合物６０および６１の調製についての詳細な説明の実施例分で説明する。
【００６３】
［実施例２］：中間体（IIａ）およびｉｎ ｓｉｔｕで形成されるハロゲン化スルフェニル（VIIａ）からの式（III）の混合ジスルフィドの調製
臭素(Ｂｒ2) または臭化シアンの存在下、プロピルジスルフィド(VIII)からｉｎ ｓｉｔｕで形成されたハロゲン化スルフェニル（VIIａ）からの混合３’−デオキシチミジン  ３’−ジスルフィド  １３の調製
【００６４】
【化９】
2009534448.tif 000010
【００６５】
［実施例３］実施例３：中間体（IIａ）およびハロゲン化スルフェニル（VIIａ）からの式（III）のビニルジスルフィド系の混合ジスルフィドの調製
安定したハロゲン化スルフェニルからの混合２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロリボヌクレオシド(チミジン、ウリジンおよびシチジン)  ２’−ジスルフィド  １５〜１７および２０〜２２の調製
【００６６】
【化１０】
2009534448.tif 000011
【００６７】
ジスルフィド１５、１６、１７、２０、２１および２２の合成手順を、より詳細に説明する。
【００６８】
これらの反応は、シトシンのような他の核塩基および他のヌクレオシドまたは非ヌクレオシドで不飽和のシリル化硫化物からなるヌクレオシドを伴い、繰り返され得る。
【００６９】
以下に示す反応経路によると、このように形成されるビニルジスルフィドは、ｉｎ ｓｉｔｕで減少され得、対応するビニルチオールを形成する。後者は非常に不安定で、ｉｎ ｓｉｔｕでアルキル化される。本工程は、チオールを得るための単純で易しい方法を構成する。
【００７０】
【化１１】
2009534448.tif 000012
【００７１】
［実施例４］：中間体（IIａ）およびハロゲン化スルフェニル（VIIｂ）からの式（IV）のチオスルフィネートの調製
【００７２】
【化１２】
2009534448.tif 000013
【００７３】
［実施例５］：中間体（IIｂ）およびハロゲン化スルフェニル（VIIａ）からの式（ V ）のチオスルフィネートの調製
ハロゲン化スルフェニルからの３’−デオキシチミジン３’−チオスルフィネートの調製
【００７４】
【化１３】
2009534448.tif 000014
【００７５】
この実施例は、他のヌクレオシド（２’−デオキシシチジン、ウリジン、シチジン等）のチオスルフィネートの調製をするため繰り返され得る。
【００７６】
［実施例６］：中間体（IIｂ）とハロゲン化スルフェニル（VIIａ）の反応による式（V ）のヌクレオシドチオスルフィネートのエナンチオ選択的な調製
【００７７】
【化１４】
2009534448.tif 000015
【００７８】
［実施例７］：臭化シアンまたは臭素の存在下における中間体（IIａ）からの対称的なジスルフィド（VIの調製
【００７９】
【化１５】
2009534448.tif 000016
【００８０】
［実施例８］：中間体（IIａ）からの他のジスルフィド（III）の調製
調製したヌクレオシド  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ３を新規な混合ヌクレオシド  アルキルジスルフィドの調製をするために用いた：
【００８１】
【化１６】
2009534448.tif 000017
【００８２】
［実施例９］：ビニルジスルフィド中間体（III）からの新規なビニルチオールの調製
【００８３】
【化１７】
2009534448.tif 000018
【００８４】
本反応を、ヌクレオシド１５〜１７、２０〜２２および全誘導体（III）を伴い実施する。
【００８５】
以下の実施例部分で、実施例１の化合物を形成する工程による本発明によって得られる混合ジスルフィドを得るための合成手順を説明する。
【００８６】
手順Ａ１：ヌクレオシド／4−ニトロフェニルジスルフィド誘導体の合成
４−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（３当量）を、アルゴン雰囲気下で保ち、ヌクレオシドの無水ジクロロメタン溶液に加える。混合物を１５時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させる。ジクロロメタン−メタノール（９８：２次いで９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製するために、得られる残渣をジクロロメタンの最小量に溶解し、所望の化合物を得る。
【００８７】
手順Ａ２：ヌクレオシド／4−ニトロフェニルジスルフィド誘導体の合成
４−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（３当量）を、アルゴン雰囲気下で保ち、ヌクレオシドの無水メタノール溶液に加える。混合物を１５時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させる。ジクロロメタン−メタノール（９５：５〜９０：１０）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製するために、得られる残渣をジクロロメタンの最小量に溶解し、所望の化合物を得る。
【００８８】
手順Ｂ１：ヌクレオシド／２−ニトロフェニルジスルフィド誘導体の合成
２−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（３当量）を、アルゴン雰囲気下で保ち、ヌクレオシドの無水ジクロロメタン溶液に加える。混合物を１５時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させる。ジクロロメタン−メタノール（９８：２〜９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製するために、得られる残渣をジクロロメタンの最小量に溶解し、所望の化合物を得る。
【００８９】
手順Ｂ２：ヌクレオシド／２−ニトロフェニルジスルフィド誘導体の合成
２−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（３当量）を、アルゴン雰囲気下で保ち、ヌクレオシドの無水メタノール溶液に加える。混合物を１５時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させる。ジクロロメタン−メタノール（９５：５〜９０：１０）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製するために、得られる残渣をジクロロメタンの最小量に溶解し、所望の化合物を得る。
【００９０】
手順Ｂ３：ヌクレオシド／２−ニトロフェニルジスルフィド誘導体の合成
２−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（３当量）を、アルゴン雰囲気下で保ち、ヌクレオシドの無水ジクロロエタン溶液に加える。混合物を攪拌し、４８時間還流する。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン−メタノール（９８：２〜９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製するために、得られる残渣をジクロロメタンの最小量に溶解し、所望の化合物を得る。
【００９１】
手順Ｃ１：ヌクレオシド／トリクロロメタンジスルフィド誘導体の合成
トリクロロメタンスルフェニル塩化物（３当量）を、アルゴン雰囲気下で保ち、ヌクレオシドの無水ジクロロメタン溶液に加える。混合物を終夜攪拌し、次いで窒素流入雰囲気下、使用する反応物の毒性のためドラフト中で、溶媒を蒸発させる。ジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製するために、得られる残渣を溶離液の最小量に溶解し、所望の化合物を得る。
【００９２】
手順Ｃ２：ヌクレオシド／トリクロロメタンジスルフィド誘導体の合成
トリクロロメタンスルフェニル塩化物（３当量）を、アルゴン雰囲気下で保ち、ヌクレオシドの無水メタノール溶液に加える。混合物を終夜攪拌し、次いで窒素流入雰囲気下、使用する反応物の毒性のためドラフト中で、溶媒を蒸発させる。ジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製するために得られる残渣を溶離液の最小量に溶解し、所望の化合物を得る。
【００９３】
手順Ｃ３：ヌクレオシド／トリクロロメタンジスルフィド誘導体の合成
トリクロロメタンスルフェニル塩化物（３当量）を、アルゴン雰囲気下で保ち、ヌクレオシドの無水ジクロロメタン溶液に加える。混合物を終夜攪拌し、４８時間還流する。溶媒を引き続き窒素流入雰囲気下、使用する反応物の毒性のためドラフト中で、溶媒を蒸発させる。ジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製するために、得られる残渣を溶離液の最小量に溶解し、所望の化合物を得る。
【００９４】
３’−デオキシチミジン−３’−イル  トリクロロメチル  ジスルフィド  ２
【００９５】
【化１８】
2009534448.tif 000019
【００９６】
手順Ｃ１
３’−デオキシ−３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  １（４０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）
無水ジクロロメタン（１．５ｍｌ）
トリクロロメタンスルフェニル塩化物（６０μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）
白い粉末状の２（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、８１％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ９．３６  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ）；  ６．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  Ｊ＝１２．７Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ４．０９−３．８８  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２），  ２．７７−２．５６  （２Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ×２）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６３．９  （Ｃ２），  １５０．４  （Ｃ４），  １３６．７  （Ｃ６），  １１５．２  （Ｃ５），  １００．４  （Ｃ−Ｃｌ３），  ８６．２  （Ｃｌ’），  ８５．４  （Ｃ４’），  ６１．３  （５’−ＣＨ２），  ４７．９  （Ｃ３’），  ３８．４  （２’−ＣＨ２），  １２．５  （５−ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ４０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４２９  ［Ｍ＋ＮＨ３］＋，  １２７  ［ｔｈｙｍｉｎｅ＋Ｈ］＋．
Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＭＳ（高分解能質量分析）：ｔｙｐｅ  ｏｆ  ｉｏｎ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；
ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａ（経験式）：  Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ４Ｃｌ３ＮａＳ２
ｍ／ｚ  ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ（理論値）：  ４２８．９２８０
ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ（測定値）：  ４２８．９２８３
３’−デオキシチミジン−３’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ３
【００９７】
【化１９】
2009534448.tif 000020
【００９８】
手順Ａ１
３’−デオキシ−３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  １（３００ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）
無水ジクロロメタン（５ｍｌ）
４−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（４７６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）
薄い黄色粉末状の３（０．３３１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、９６％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．４８  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ８．２０  （２Ｈ，  ｄ，  Ａｒ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ａｒ）  ７．４６  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．０７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．０５  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．８８  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×  ＨＨ２），  ３．５０  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ２．６０−２．５１  （２Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ×２），  １．８９  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６３．４  （Ｃ２），  １５０．１  （Ｃ４），  １４５．６  （Ｃ−ＮＯ２），  １３６．８  （Ｃ６），  １３６．６  （Ｃ−ＳＳ），  １２６．１  （２  Ｃ  Ａｒ），  １２４．３  （２  Ｃ  Ａｒ），  １１１．１  （Ｃ５），  ８５．９  （Ｃ１’），  ８４．７  （Ｃ４’），  ６１．２  （５’−ＣＨ２），  ４５．８  （Ｃ３’），  ３７．６  （２’−ＣＨ２），  １２．５  （５−ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４２９  ［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋，  １２７  ［ｔｈｙｍｉｎｅ＋Ｈ］＋．
３’−デオキシチミジン−３’−イル  ２−ニトロフェニル  ジスルフィド  ４
【００９９】
【化２０】
2009534448.tif 000021
【０１００】
手順Ｂ１
３’−デオキシ−３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  １（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）
２−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（４７６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）
極めて明るい黄色粉末状の４（０．３１４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、９１％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ９．２６  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ６．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．０８−４．０５  （２Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈａｎｄ  ５’−Ｈ），  ３．８５  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ２．５６−２．４４  （２Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ），  １．８９  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６３．９  （Ｃ２），  １５０．３  （Ｃ４），  １４５．６  （Ｃ−ＮＯ２）；  １３６．８  （Ｃ６），  １３６．６  （Ｃ−ＳＳ），  １３４．３，  １２７．１，  １２６．８，  １２６．３  （４  Ｃ  Ａｒ），  １１０．８  （Ｃ５），  ８５．９  （Ｃ１’），  ８５．０  （Ｃ４’），  ６１．１  （５’−ＣＨ２），  ４５．３  （Ｃ３’），  ３７．８  （２’−ＣＨ２），  １２．４  （５−ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４２９  ［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋，  １２７  ［ｔｈｙｍｉｎｅ＋Ｈ］＋．
２’−デオキシウリジン−２’−イル  トリクロロメチル  ジスルフィド  ７
【０１０１】
【化２１】
2009534448.tif 000022
【０１０２】
手順  Ｃ２
２’−デオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  ５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）
無水メタノール（１．５ｍｌ）
トリクロロメタンスルフェニル塩化物（４４μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）
白い粉末状の７（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、８４％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ），  ｄ  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．５４  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２’−Ｈ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ３．７８  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  １６４．４  （Ｃ２），  １５１．１  （Ｃ４），  １４１．０  （Ｃ６），  １０２．２  （Ｃ５），  １００．２  （Ｃ−Ｃｌ３），  ８８．６  （Ｃ１’），  ８７．３  （Ｃ４’），  ７２．８  （Ｃ３’），  ６１．６  （５’−ＣＨ２），  ５９．０  （Ｃ２’）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ４１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２’−デオキシシチジン−２’−イル  トリクロロメチル  ジスルフィド  ８
【０１０３】
【化２２】
2009534448.tif 000023
【０１０４】
手順Ｃ２
２’−デオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ６（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）
無水メタノール（１ｍｌ）
トリクロロメタンスルフェニル塩化物（３８μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）
白い粉末状の８（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、８６％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  ７．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ６．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．５５  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２’−Ｈ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ３．７８  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  １６５．８  （Ｃ４），  １５６．８  （Ｃ２），  １４１．９  （Ｃ６），  １００．３  （Ｃ−Ｃｌ３），  ９５．６  （Ｃ５），  ８９．７  （Ｃ１’），  ８７．１  （Ｃ４’），  ７２．８  （Ｃ３’），  ６１．７  （５’−ＣＨ２），  ５９．５  （Ｃ２’）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ４１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２’−デオキシウリジン−２’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ９
【０１０５】
【化２３】
2009534448.tif 000024
【０１０６】
手順Ａ２
２’−デオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  ５（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）
無水メタノール（８ｍｌ）
４−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（６３２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）
薄い黄色粉末状の９（４２１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、９２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  ８．１８  （２Ｈ，  ｄ，  Ａｒ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ７．６６  （２Ｈ，  ｄ，  Ａｒ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．４８  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ），  ３．７０  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  １６３．９  （Ｃ２），  １５０．８  （Ｃ４），  １４６．５  （Ｃ−ＮＯ２），  １４５．７  （Ｃ−ＳＳ），  １４０．６  （Ｃ６），  １２５．９  （２  Ｃ，  Ａｒ），  １２３．７  （２  Ｃ，  Ａｒ），  １０１．９  （Ｃ５），  ８７．９  （Ｃ１’），  ８６．８  （Ｃ４’），  ７２．９  （Ｃ３’），  ６１．５  （Ｃ２’），  ６０．１  （５’−ＣＨ２）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４３１  ［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋．
２’−デオキシシチジン−２’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  １０
【０１０７】
【化２４】
2009534448.tif 000025
【０１０８】
手順  Ａ２
２’−デオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ６（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）
無水メタノール（６ｍｌ）
４−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（３１６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）
メタノール（２ｍｌ）からの再結晶の後に得られる極めて明るい黄色粉末状の１０（１５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、６９％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ｄ  ８．１３  （２Ｈ，  Ａｒ），  ７．６５  （２Ｈ，  Ａｒ）  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ７．１６  （２Ｈ，  ｂｓ，  ２  ＮＨ），  ６．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ６．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  ３’−ＯＨ），  ５．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  ５’−ＯＨ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ３．８９  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．７０  （１Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ），  ３．５１  （２Ｈ，  ｂｓ，  ５’−Ｈ×２）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ｄ  １６５．７  （Ｃ４），  １５０．１  （Ｃ２），  １４６．３  （Ｃ−ＮＯ２），  １４６．１  （Ｃ−ＳＳ），  １４１．６  （Ｃ６），  １２６．２  （２  Ｃ  Ａｒ），  １２４．４  （２  Ｃ  Ａｒ），  ９５．１  （Ｃ５），  ８８．６  （Ｃ１’），  ８６．７  （Ｃ４’），  ７２．７  （Ｃ３’），  ６１．８  （５’−ＣＨ２），  ５９．７  （Ｃ２’）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＦＡＢ＋，  ＮＡＢ）：  ｍ／ｚ  ４１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
システイン  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ６１
【０１０９】
【化２５】
2009534448.tif 000026
【０１１０】
システイン系のシリル化スルフィド  ６０
【０１１１】
【化２６】
2009534448.tif 000027
【０１１２】
保護されたシステイン誘導体  ５９（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液およびトリメチルビニルシラン（７４０ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡＩＢＮの触媒量（１０％）の存在下、７０℃で封管し２４時間、攪拌する。反応混合物を引き続き蒸発させ乾燥し、明るい黄色油状の化合物  ６０（１．１ｇ、８１％）を得る。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ｄ  ５．４０  （１Ｈ，  ｄ，  ＮＨ），  ４．５２  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈａ），  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ２．９５  （２Ｈ，  ｄ，  ＣＨ２Ｓ），  ２．５２  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２Ｓ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ，  （ＣＨ３）３），  ０．８１  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２Ｓｉ），  ０．１２  （９Ｈ，  ｓ，  （ＣＨ３）３Ｓｉ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ｄ  １７１．５  （Ｃ＝Ｏ），  １５５．０  （Ｃ＝Ｏ），  ７９．８  （Ｃ  Ｂｏｃ），  ５３．２，  ５２．３  （２  ＣＨ２Ｓ），  ３４．２  （ＣＨ），  ２８．２  （３  ＣＨ３  Ｂｏｃ），  １７．２  （ＣＨ２Ｓｉ），  −１．９  （３  ＣＨ３Ｓｉ）．
ＨＲＭＳ（高分解能ガスクロマトグラフ質量分析）−Ｃ−１４Ｈ２９ＮＯ４ＮａＳＳｉ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，  ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ（理論値）：  ３５８．１４８４；  ｆｏｕｎｄ（測定値）：  ３５８．１４８３
システイン  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ６１
【０１１４】
【化２７】
2009534448.tif 000028
【０１１５】
４−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（１７７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をシリル化システインスルフィド  ６０（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に加え、次いで中間反応物を不活性雰囲気下、室温で４８時間攪拌する。混合物を引き続きジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、次いで蒸発させ乾燥する。残渣をシクロヘキサン／ジクロロメタン（５０〜５０、次いで７０〜３０、次いで０〜１００）混合のシリカゲルクロマトグラフィーにより抽出し、明るい黄色油状の化合物  ６１（７９ｍｇ、６９％）を得る。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ｄ  ８．２２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｈａｒｏｍ），  ７．６６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｈａｒｏｍ），  ５．３１  （１Ｈ，  ｍ，  ＮＨ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈａ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＯ２ＣＨ３），  ３．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  ＣＨ２），  ３．１９  （１Ｈ，  ｄｄ，  ＣＨ２），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ，  （ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ｄ  １０７．７  （Ｃ＝Ｏ），  １５４．８  （Ｃ＝Ｏ），  １４６．４，  １４５．９  （２Ｃ，  ａｒｏｍ），  １２６．２，  １２４．１  （２×２Ｃ  ａｒｏｍ），  ８０．５  （Ｃ（ＣＨ３）３），  ５２．７  （ＣＯ２ＣＨ３），  ４１．２  （ＣＨ２Ｓ），  ２８．２  （３  ＣＨ３）．
２−デオキシウリジン−２’−イル  ２−ニトロフェニル  ジスルフィド  １１
【０１１７】
【化２８】
2009534448.tif 000029
【０１１８】
手順  Ｂ２
２’−デオキシ−２’−（２-（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  ５（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）
無水メタノール（４ｍｌ）
２−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（３１６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）
極めて明るい黄色粉末状の１１（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、９６％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ｄ  １１．１４  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ７．４９  （２Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ６．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ６．１７  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−ＯＨ），  ５．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ４．３５  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−ＯＨ），  ３．９１  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  ２’−Ｈ），  ３．５１  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ｄ  １６２．８  （Ｃ２），  １５１．０  （Ｃ４），  １４５．３  （Ｃ−ＮＯ２），  １４５．７  （Ｃ−ＳＳ），  １４０．３  （Ｃ６），  １３６．０  （Ｃ−ＳＳ），  １３５．３，  １２７．７，  １２７．５，  １２６．４０  （４  Ｃ，  Ａｒ），  １０２．７  （Ｃ５），  ８７．３  （Ｃ１’），  ８６．９  （Ｃ４’），  ７２．７  （Ｃ３’），  ６１．６  （５’−ＣＨ２），  ５８．３  （Ｃ２’）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４３１  ［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋．
２−デオキシシチジン−２’−イル  ２−ニトロフェニル  ジスルフィド  １２
【０１１９】
【化２９】
2009534448.tif 000030
【０１２０】
手順  Ｂ２
２’−デオキシ−２’−（２-（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ６（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）
無水メタノール（４ｍｌ）
４−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（１５８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）
極めて明るい黄色粉末状の１２（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、４２％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  ８．２１  （２Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．７３  （２Ｈ，  ｍ，  Ａｒ  ＋６−Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ６．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．４７  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ４．０３  （１Ｈ，  ｂｓ，  ４’−Ｈ），  ３．７０−３．６２  （３Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２＋  ２’−Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  １６５．１  （Ｃ４），  １５７．４  （Ｃ２），  １４５．３  （Ｃ−ＮＯ２），  １４１．３  （Ｃ６），  １３５．９  （１ＣＡｒ），  １４５．３  （Ｃ−ＳＳ），  １２７．０，  １２６．６，  １２５．５  （３  Ｃ  Ａｒ），  ９６．１  （Ｃ５），  ８８．８  （Ｃ１’），  ８６．９  （Ｃ４’），  ７２．７  （Ｃ３’），  ６１．６  （５’−ＣＨ２），  ５９．２  （Ｃ２’）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＦＡＢ＋，  ＮＡＢ）：  ｍ／ｚ  ４１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例部分で、実施例２の化合物を形成する工程による本発明により得られる式（III）の混合ジスルフィドを得るための合成手順を説明する。
【０１２１】
３’−デオキシチミジン−３’−イル  プロピル  ジスルフィド  １３
【０１２２】
【化３０】
2009534448.tif 000031
【０１２３】
プロパンジスルフィド（１０８μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）および次いで臭化シアン（７３ｍｇ、７０ｍｍｏｌ）をシリル化ヌクレオシド  １（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）に加え、化合物（IIａ）を本発明により得る。混合物をアルゴン雰囲気下、４０℃で９６時間攪拌する。対称的なジスルフィドが徐々にベージュ色の沈殿物の形状で現れ、一方、二番目の生成物は溶液中に残っている。リン酸塩緩衝溶液（０．５Ｍ、ｐＨ７、２ｍｌ）で３０分間加水分解した後、溶媒を蒸発させ乾燥する。得られる残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。混合ジスルフィドを白い粉末状で得る（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３９％）。対称的なジスルフィド  ３４をこのように白い粉末状で得る（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２２％）。
【０１２４】
プロパンジスルフィド（１３１μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）および次いで臭素のジクロロメタン溶液（２０９μｌ、２Ｍ、０．８４ｍｍｏｌ）をシリル化ヌクレオシド  １（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）に加える。混合物をアルゴン雰囲気下、６時間攪拌する。５％チオ硫酸ナトリウム溶液を加える。有機層を水（５ｍｌ）で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ乾燥するために有機層を合わせる。得られる残渣をジクロロメタン−メタノール（９８：２および次いで９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。対称的なジスルフィド  １３をこのように白い粉末状で得る（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２８％）。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ９．１１  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．０９−４．０１  （２Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈａｎｄ  ５’−Ｈ），  ３．９０  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ３．６０  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ２．７３  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓ），  ２．７２−２．５３  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２×２），  １．９５  （５−ＣＨ３），  １．７３  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２），  １．０４  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６３．２  （Ｃ２），  １５１．２  （Ｃ４），  １３６．５  （Ｃ６），  １１０．８  （Ｃ５），  ８５．９  （Ｃ１’），  ８５．４  （Ｃ４’），  ６１．５  （５’−ＣＨ２），  ４５．２  （Ｃ３’），  ３９．８  （ＣＨ２−Ｓ），  ３８．１  （２’−ＣＨ２），  ２２．５  （ＣＨ２−ＣＨ３），  １３．０  （ＣＨ２−ＣＨ３），  １２．５  （５−ＣＨ３）．
以下の実施例部分で、実施例３の化合物を形成する工程による本発明により得られる混合ジスルフィドの調製における合成手順を説明する。
【０１２６】
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン−２’−イル  トリクロロメチル  ジスルフィド  １５
【０１２７】
【化３１】
2009534448.tif 000032
【０１２８】
手順  Ｃ３
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチル−シリル）エチル）チオチミジン  １４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）
無水ジクロロメタン（３ｍｌ）
トリクロロメタンスルフェニル塩化物（４５μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）
白い粉末状の１５（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、６３％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．４３  （１Ｈ，  ｂｓ，  ６−Ｈ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ５．９９  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ５’−Ｈ），  ３．８２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ５’−Ｈ），  １．９４  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６２．７  （Ｃ２），  １５０．８  （Ｃ４），  １３５．２４  （Ｃ３’），  １３５．１６  （Ｃ６），  １３１．８  （Ｃ２’），  １１０．６  （Ｃ５），  １００．１  （Ｃ−Ｃｌ３），  ９１．４  （Ｃ１’），  ８６．８  （Ｃ４’），  ６３．３  （５’−ＣＨ２），  １３．１  （５−ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン−２’−イル  ４−ニトロ−フェニル  ジスルフィド  １６
【０１２９】
【化３２】
2009534448.tif 000033
【０１３０】
手順  Ａ１
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  １４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）
無水ジクロロメタン（３ｍｌ）
４−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）
黄色い粉末状の１６（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５６％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．１８  （２Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．６０  （２Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｂｓ，  １’−Ｈ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｂｓ，  ３’−Ｈ），  ４．９２  （１Ｈ，  ｂｓ，  ４’−Ｈ），  ３．８４  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ３．７３  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  １．８３  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６２．５  （Ｃ２），  １５０．７  （Ｃ４），  １４６．７  （Ｃ−ＮＯ２），  １４４．２  （Ｃ−ＳＳ），  １３５．１  （Ｃ６），  １３３．１  （Ｃ２’），  １３２．４  （Ｃ３’），  １２６．７  （２  Ｃ，  Ａｒ），  １２４．２  （２  Ｃ，  Ａｒ），  １０２．５  （Ｃ５），  ９１．２  （Ｃ１’），  ８６．９  （Ｃ４’），  ６３．２  （５’−ＣＨ２），  １３．１  （５−ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン−２’−イル  ２−ニトロフェニル  ジスルフィド  １７
【０１３１】
【化３３】
2009534448.tif 000034
【０１３２】
手順  Ｂ３
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチル−シリル）エチル）チオチミジン  １４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）
無水ジクロロエタン（３ｍｌ）
４−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）
極めて明るい黄色粉末状の１７（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、５３％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．３０  （１Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｂｓ，  ６−Ｈ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ６．３０  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ５’−Ｈ），  ３．６９  （１Ｈ，  ｍ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ５’−Ｈ），  １．８６  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６２．３  （Ｃ２），  １５０．７  （Ｃ４），  １４５．２  （Ｃ−ＮＯ２），  １３５．３  （Ｃ−ＳＳ），  １３５．１  （Ｃ６），  １３４．４  （１  Ｃ，  Ａｒ），  １３２．７  （Ｃ３’），  １３１．９  （Ｃ２’），  １２７．１，  １２６．９，  １２６．１  （３  Ｃ，  Ａｒ），  １１０．４  （Ｃ５），  ８９．９  （Ｃ１’），  ８６．９  （Ｃ４’），  ６３．３  （５’−ＣＨ２），  １３．０  （５−ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ４１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシウリジン−２’−イル  トリクロロメチル  ジスルフィド  ２０
【０１３３】
【化３４】
2009534448.tif 000035
【０１３４】
手順  Ｃ３
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチル−シリル）エチル）チオウリジン  １８（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）
無水ジクロロメタン（３ｍｌ）
トリクロロメタンスルフェニル塩化物（４８μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）
白い粉末状の２０（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、９６％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ９．２３  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ６．６８  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ５．０４  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ５’−Ｈ），  ３．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ５’−Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６４．６  （Ｃ２），  １５０．６  （Ｃ４），  １４１．２  （Ｃ６），  １３６．０  （Ｃ３’），  １３１．３  （Ｃ２’），  １０２．９  （Ｃ５），  ９９．９  （Ｃ−Ｃｌ３），  ９０．０  （Ｃ１’），  ８７．４  （Ｃ４’），  ６２．９  （５’−ＣＨ２）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシウリジン−２’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ２１
【０１３５】
【化３５】
2009534448.tif 000036
【０１３６】
手順  Ａ１
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチル−シリル）エチル）チオウリジン  １８（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）
無水ジクロロメタン（６ｍｌ）
４−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（３３３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）
黄色い粉末状の２１（１５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、６６％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ９．４０  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ８．１６  （２Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ７．６０  （２Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ５．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｂｓ，  ４’−Ｈ），  ３．９４  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ３．８３  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６２．９  （Ｃ２），  １５０．３  （Ｃ４），  １４６．８  （Ｃ−ＮＯ２），  １４３．９  （Ｃ−ＳＳ），  １４０．８  （Ｃ６），  １３５．１  （Ｃ２’），  １３１．８  （Ｃ３’），  １２６．６  （２  Ｃ，  Ａｒ），  １２６．３  （２  Ｃ，  Ａｒ），  １０２．８  （Ｃ５），  ８９．７  （Ｃ１’），  ８７．０  （Ｃ４’），  ６３．０  （５’−ＣＨ２）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４１３  ［Ｍ＋ＮＨ３］＋．
下記の段階で、ｉｎ  ｓｉｔｕでの不安定なビニルチオールに対応する形成の後に得られるアルキル化チオール  ３１、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−メチルチオウリジン、のジスルフィド  ２１からの調製を説明する。
【０１３７】
【化３６】
2009534448.tif 000037
【０１３８】
ＤＴＴ（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をあらかじめ２１（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアルゴンで脱水した無水メタノール溶液に加える。溶液を３０分間攪拌し、次いでＮＨ４ＨＣＯ３（３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびメチルヨウ化物（１９０μｌ、３．０ｍｍｏｌ）を引き続いて加える。１時間攪拌後、反応混合物を蒸発させ、次いで残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。メチル化した不飽和の化合物  ３１を白い形状で得る（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、８２％）。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ５．７６  （１Ｈ，  ｓ，  ３’−Ｈ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．９４      ３．７６  （２Ｈ，  ｍ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ，  ５’−Ｈ×２），  ２．４１  （Ｍｅ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６２．８  （Ｃ２），  １５０．５  （Ｃ４），  １４１．８  （Ｃ６），  １３６．４  （Ｃ３’），  １２２．３  （Ｃ２’），  １０２．８  （Ｃ５），  ９０．２  （Ｃ１’），  ８７．２  （Ｃ４’），  ６３．６  （５’−ＣＨ２），  １５．１  （Ｍｅ）．
ＨＲＭＳ（高分解能ガスクロマトグラフ質量分析）−Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ４ＳＮａ：  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２７９．０４１６，  ｆｏｕｎｄ（測定値）：  ２７９．０４１６．
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシウリジン−２’−イル  ２−ニトロフェニル  ジスルフィド  ２２
【０１４０】
【化３７】
2009534448.tif 000038
【０１４１】
手順  Ｂ３
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチル−シリル）エチル）チオウリジン  １８（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）
無水ジクロロエタン（３ｍｌ）
２−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（１６６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）
極めて明るい黄色粉末状の２２（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７１％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．３１  （２Ｈ，  ｍ，  ＮＨ＋Ａｒ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．６８  （２Ｈ，  ｍ，  Ａｒ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ５．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．９７  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．９４−３．７７  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６２．６  （Ｃ２），  １５０．１  （Ｃ４），  １４５．４  （Ｃ−ＮＯ２），  １４０．７  （Ｃ６），  １３５．１  （Ｃ−ＳＳ），  １３４．３  （１  Ｃ，  Ａｒ），  １３３．１  （Ｃ３’），  １３２．４  （Ｃ２’），  １２７．０，  １２６．９，  １２６．２  （３  Ｃ，  Ａｒ），  １０２．８  （Ｃ５），  ８９．９  （Ｃ１’），  ８７．０  （Ｃ４’），  ６３．１  （５’−ＣＨ２）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４１３  ［Ｍ＋ＮＨ３］＋．
以下の実施例部分で、実施例４の化合物を形成する工程による本発明により得られる式（IV）のチオスルフィネートを得るための合成手順を説明する。
【０１４２】
チオスルフィネート  ２５
【０１４３】
【化３８】
2009534448.tif 000039
【０１４４】
スルフェニル塩化物  ２４（２０３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフッ化物（０．５Ｍ溶液／ＭｅＯＨ、１０５μｌ、０．２当量）を引き続いてシリル化スルフィド  ２３（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン溶液（１ｍｌ）にアルゴン雰囲気下で加える。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで４時間熱還流し、濃縮することでチオスルフィネート  ２５をオレンジ色の油状物で得る。ＮＭＲはチオスルフィネートの存在のみを示し、シリル化スルフィドの存在はもはや示さない。生成物は特定の精製をしないことを特徴とする。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ３．００  （２Ｈ，  ｔ，  ＣＨ２Ｓ），  １．６０  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２），  １．３５  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２），  ０．８４  （３Ｈ，  ｍ，  ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ６１．１  （ＣＨ２ＳＯ），  ３８．３  （ＣＨ２Ｓ），  ３４．３  （ＣＨ２），  ３２．６  （ＣＨ２），  ３１．９  （ＣＨ２），  ２７．０  （ＣＨ），  ２２．１  （ＣＨ３），  ２２．０  （ＣＨ３×２）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ／ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ２１５  ［Ｍ＋Ｈ］，  ２３２  ［Ｍ＋ＮＨ３］，  ２４８  ［Ｍ＋２ＮＨ３］．
チオスルフィネート  ２７
【０１４６】
【化３９】
2009534448.tif 000040
【０１４７】
スルフェニル塩化物  ２６（８３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をシリル化スルフィド  ２３（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン溶液（１ｍｌ）にアルゴン雰囲気下で加える。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで濃縮することでチオスルフィネート  ２７を茶色の油状で得る。ＮＭＲはチオスルフィネートの存在のみを示し、シリル化スルフィドの存在はもはや示さない。生成物は特定の精製なしで特徴づけられている。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．００−７．３０  （５Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ３．００  （２Ｈ，  ｔ，  ＣＨ２Ｓ），  １．６０  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２），  １．３５  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２），  ０．８４  （３Ｈ，  ｍ，  ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １４３．０，  １３６．６，  １２９．４，  １２７．５，  ３５．７  （ＣＨ２Ｓ），  ３０．６  （ＣＨ２），  ２１．６  （ＣＨ２），  １３．４  （ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ／ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ２０９  ［Ｍ＋Ｈ］，  ２２５  ［Ｍ＋ＮＨ３］，  ２４２  ［Ｍ＋２ＮＨ３］．
以下の実施例部分で、実施例５の化合物を形成する工程による本発明により得られる式（ V ）のチオスルフィネートを得るための合成手順を説明する。
【０１４９】
チオスルフィネート  ２９
【０１５０】
【化４０】
2009534448.tif 000041
【０１５１】
トリクロロメタンスルフェニル塩化物（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をシリル化スルフィド  ２８（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン溶液（１ｍｌ）にアルゴン雰囲気下で加える。反応混合物を４８時間還流し、次いでドラフト中で窒素流入雰囲気下、濃縮する。残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。クロマトグラフィーで分けることのできない２つの生成物を白い粉末状で得る（２７ｍｇ、５５％）。
【０１５２】
比  ５４Ａ  （ジスルフィド  ２）／４６Ｂ（チオスルフィネート  ２９）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．３６  （１Ｈ，  ｂｓ，  ＮＨ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｂｓ，  ＮＨ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｓ，  ６−ＨＡ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｓ，  ６−ＨＢ），  ６．１２  （１Ｈ，  ｍ，  １’−ＨＡ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｍ，  １’−ＨＢ），  ４．９４  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−ＨＢ），  ４．７１  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−ＨＢ），  ４．２９−４．０９  （４Ｈ，  ｍ，  ３’−ＨＡ，  ４’−ＨＡ，  ５’−ＨＡ，  ５’−ＨＢ），  ３．９２−３．８４  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−ＨＡ，  ５’−ＨＢ），  ３．０７−２．９１  （２Ｈ，  ｍ，  ２’−ＨＢ×２），  ２．８０−２．５７  （２Ｈ，  ｍ，  ２’−ＨＡ×２），  １．９４  （６Ｈ，  ｂｓ，  ５−ＣＨ３  Ａ，  ５−ＣＨ３  Ｂ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  １６４．９  （Ｃ２Ａ，  Ｂ），  １５０．８  （Ｃ４  Ａ，  Ｂ），  １３６．７  （Ｃ６’  Ａ），  １３６．４  （Ｃ６’  Ｂ），  １１０．８  （Ｃ５  Ａ，  Ｂ），  １００．０  （Ｃ−Ｃｌ３  Ａ，  Ｂ），  ８５．５  （Ｃ４’  Ａ），  ８５．５  （Ｃ１’  Ｂ），  ８５．１  （Ｃ１’  Ａ），  ８４．７  （Ｃ１’  Ａ），  ７９．４  （Ｃ４’  Ａ），  ７１．４  （Ｃ３’  Ｂ），  ６２．１  （５’−ＣＨ２），  ６１．３  （５’−ＣＨ２），  ４８．４  （Ｃ３’  Ａ），  ３８．０  （Ｃ２’  Ａ），  ２９．３  （Ｃ２’  Ｂ），  １１．０  （５−ＣＨ３  Ａ，  Ｂ）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  Ａ  ４０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  Ｂ  ４４１  ［Ｍ＋ＮＨ３］＋．
チオスルフィネート  ３０
【０１５３】
【化４１】
2009534448.tif 000042
【０１５４】
４−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をシリル化スルフィド  １（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン溶液（１ｍｌ）にアルゴン雰囲気下で加える。反応混合物を４８時間還流し、次いで濃縮する。残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。クロマトグラフィーで分けることのできない２つの生成物を黄色い粉末状で得る（１２ｍｇ、４８％）。
【０１５５】
比  ４０Ａ（チオスルフィネート  ３０）／６０Ｂ（ジスルフィド  ３）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  ８．３６  （２Ｈ，  ｄ，  ＡｒＡ），  ８．２４  （２Ｈ，  ｄ，  Ａｒ  Ｂ），  ８．０５  （２Ｈ，  ｄ，  ＡｒＡ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｓ，  ６−ＨＢ），  ７．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ａｒ  Ｂ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｓ，  ６−ＨＡ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｍ，  １’−ＨＡ），  ６．１３  （１Ｈ，  ｍ，  １’−ＨＢ），  ４．５１  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−ＨＡ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−ＨＡ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−ＨＢ），  ３．８９−４．０５  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−ＨＡ，  ５’−ＨＢ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−ＨＢ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−ＨＡ，  ５’−ＨＢ），  ２．８６  （１Ｈ，  ｍ，  ２’−ＨＡ），  ２．６１−２．４２  （３Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ×２  Ｂ，  ２’−ＨＡ），  １．８２  （６Ｈ，  ｂｓ，  ５−ＣＨ３  Ａ，  ５−ＣＨ３  Ｂ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  １６４．９  （Ｃ２Ａ，  Ｂ），  １５０．８  （Ｃ４  Ａ，  Ｂ），  １４９．７，  １４６．６，  １４５．９，  １３６．９  （Ｃ６’  Ｂ），  １３６．７，  １３６．５  （Ｃ６’Ａ），  １２６．１，  １２４．１，  １２３．８，  １１０．４  （Ｃ５  Ａ），  １０９．８  （Ｃ５  Ｂ），  ８４．０  （Ｃ１’  Ｂ，  Ｃ４’  Ｂ），  ８４．５  （Ｃ１’  Ａ），  ７９．４  （Ｃ４’  Ａ），  ６８．８  （Ｃ３’  Ａ），  ６１．９  （５−ＣＨ２），  ６０．３  （５’−ＣＨ２），  ４６．０  （Ｃ３’  Ｂ），  ３７．５  （Ｃ２’  Ｂ），  ２９．３  （Ｃ２’  Ａ），  １１．０  （５−ＣＨ３  Ａ，  Ｂ）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  Ａ  ４２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，    Ｂ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例部分で、実施例６の化合物を形成する工程による本発明により得られる式（Ｖ）のチオスルフィネートを得るための合成手順を説明する。
【０１５６】
チオスルフィネート  ３３
【０１５７】
【化４２】
2009534448.tif 000043
【０１５８】
４−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をシリル化スルフィド  ３２ａ（ジアステレオ異性体  １）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水メタノール−ジクロロエタン混合（２ｍｌ、１：１）溶液にアルゴン雰囲気下で加える。反応混合物を４８時間還流し、次いで濃縮する。残渣をジクロロメタン−メタノール（９０：１０）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。クロマトグラフィーで分けることのできない２つの生成物を黄色い粉末状で得る（６ｍｇ、２６％）。
【０１５９】
比  ４５（ジスルフィド  ９）Ａ／５５（チオスルフィネート  ３３）  Ｂ
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  ８．４４  （２Ｈ，  ｄ，  Ａｒ  Ｂ），  ８．１７  （２Ｈ，  ｄ，  ＡｒＡ），  ８．１０  （２Ｈ，  ｄ，  Ａｒ  Ｂ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ６−ＨＢ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ６−ＨＢ），  ７．６６  （２Ｈ，  ｄ，  ＡｒＡ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １’−ＨＡ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １’−ＨＢ），  ５．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ５−ＨＢ），  ５．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ５−ＨＡ），  ４．４８  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−ＨＡ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−ＨＢ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｍ，  ２’−ＨＢ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−ＨＢ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−ＨＡ），  ３．７９−３．５２  （４Ｈ，  ｍ，  ２’−ＨＡ  ＋  ５’−Ｈ×２  Ａ，  ５’−Ｈ×２Ｂ）．
４−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をシリル化スルフィド  ３２ｂ（ジアステレオ異性体  ２）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の無水メタノール−ジクロロエタン混合（２ｍｌ、１：１）溶液にアルゴン雰囲気下で加える。反応混合物を４８時間還流し、次いで濃縮する。残渣をジクロロメタン−メタノール（９０：１０）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。クロマトグラフィーで分けることのできない２つの生成物を黄色い粉末状で得る（１２ｍｇ、３５％）。
【０１６０】
比  ３７（ジスルフィド  ９）Ａ／６３（チオスルフィネート  ３３）Ｂ
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  ８．４４  （２Ｈ，  ｄ，  Ａｒ  Ｂ），  ８．１８  （２Ｈ，  ｄ，  ＡｒＡ），  ８．１１  （２Ｈ，  ｄ，  Ａｒ  Ｂ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ６−ＨＢ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ６−ＨＢ），  ７．６５  （２Ｈ，  ｄ，  ＡｒＡ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １’−ＨＡ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １’−ＨＢ），  ５．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ５−ＨＢ），  ５．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ５−ＨＡ），  ４．４８  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−ＨＡ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−ＨＢ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｍ，  ２’−ＨＢ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−ＨＢ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−ＨＡ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｍ，  ２’−ＨＡ），  ３．７５−３．７０  （４Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×  ２  Ａ，  ５’−Ｈ×２Ｂ）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  Ａ  ４１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  Ｂ  ４２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例部分で、実施例７の化合物を形成する工程による本発明により得られる式（VI）の対称的なジスルフィドを得るための合成手順を説明する。
【０１６１】
ビス（３’−ジデオキシチミジン−３’−イル）  ジスルフィド  ３４
【０１６２】
【化４３】
2009534448.tif 000044
【０１６３】
臭素のジクロロメタン（６９μｌ、２Ｍ、０．０１５ｍｍｏｌ）溶液をシリル化ヌクレオシド  １（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（４ｍｌ）に加える。混合物をアルゴン雰囲気下、４時間攪拌する。５％チオ硫酸ナトリウム溶液を加える。有機層を水（５ｍｌ）で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ乾燥するために有機層を合わせる。得られる残渣をジクロロメタン−メタノール（９８：２次いで９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。対称的なジスルフィド  ３４をこのように白い粉末状で得る（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、７０％）。
【０１６４】
臭化シアン（０．０６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をシリル化ヌクレオシド  １（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン溶液（３ｍｌ）に加える。混合物をアルゴン雰囲気下、４０℃で９６時間攪拌する。対称的なジスルフィドが徐々にベージュ色の沈殿物の形状で現れ、一方、二番目の生成物は溶液中に残っている。リン酸塩緩衝溶液（０．５Ｍ、ｐＨ７、２ｍｌ）で３０分間加水分解した後、溶媒を蒸発させ乾燥する。得られる残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。対称的なジスルフィド  ３４をこのように白い粉末状で得る（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、４３％）。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  ８．５９  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．１５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．０９−４．０６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  ５’Ｈ），  ３．８６  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  ５’Ｈ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ２．６６−２．４１  （２Ｈ，  ｍ，  ２’Ｈ×２），  １．９２  （５−ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  １６３．５  （Ｃ２），  １５０．１  （Ｃ４），  １３６．２  （Ｃ６），  １１０．８  （Ｃ５），  ８８．６  （Ｃ４’），  ８５．０  （Ｃ１’），  ６０．６  （５’−ＣＨ２），  ４２．７  （Ｃ−３’），  ３３．７  （２’−ＣＨ２），  １２．５  （５−ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ５１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ビス（５−ブロモ−２’，３’−ジデオキシウリジン−３’−イル）  ジスルフィド  ３６  および５−ブロモ−２’，３’−ジデオキシ−３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  ３６−１
【０１６６】
【化４４】
2009534448.tif 000045
【０１６７】
臭化シアン（０．２３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をシリル化ヌクレオシド  ３５（０．１５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン溶液（４ｍｌ）に加える。混合物をアルゴン雰囲気下、４０℃で９６時間攪拌する。対称的なジスルフィドが徐々にベージュ色の沈殿物の形状で現れ、一方、二番目の生成物は溶液中に残っている。リン酸塩緩衝溶液（０．５Ｍ、ｐＨ７、２ｍｌ）で３０分間加水分解した後、溶媒を蒸発させ乾燥する。ジクロロメタン−メタノール（９８：２次いで９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製するために得られる残渣をジクロロメタンの最小量に溶解する。対称的なジスルフィド  ３６をこのように白い粉末状で得る（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２１％）。前記のブロモシリル化誘導体  ３６−１を白い粉末状で得る（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２５％）。
【０１６８】
対称的なジスルフィド  ３６
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．６３  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．０５  （１Ｈ，  ｓ，  ４’−Ｈ），  ３．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  Ｊ＝１２．３Ｈｚ，  ５’−Ｈ），  ３．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  Ｊ＝１２．３Ｈｚ，  ５’−Ｈ），  ３．６６  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ２．６１  （２Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ×２）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６０．３  （Ｃ２），  １５０．１  （Ｃ４），  １４０．７  （Ｃ６），  ９６．３  （Ｃ５），  ８６．２  （Ｃ１’），  ８５．３  （Ｃ４’），  ６０．０  （５’−ＣＨ２），  ４５．３  （２’−Ｃ），  ３８．３  （Ｃ３’）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＦＡＢ＋，  ＮＢＡ）：  ｍ／ｚ＝６４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ブロモシリル化誘導体  ３６−１
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．４１  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｓ，  ５’−Ｈ），  ４．９３  （２Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈａｎｄ  ５’−Ｈ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ２．６６  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  ２．６０−２．４４  （２Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ×２），  １．２８  （１Ｈ，  ｔ，  ５’−ＯＨ），  ０．８８  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓｉ），  −０．０２  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  ｄ  １５８．８  （Ｃ２），  １４９．３  （Ｃ４），  １４０．４  （Ｃ６），  ９６．１  （Ｃ５），  ８６．３  （Ｃ１’），  ８６．２  （Ｃ４’），  ６０．８  （５’−ＣＨ２），  ４１．２  （２’−ＣＨ２），  ３９．６  （Ｃ３’），  ２７．６  （Ｓ−ＣＨ２），  １７．５  （ＣＨ２−Ｓｉ），  −１．５  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＦＡＢ＋，  ＮＢＡ）  ｍ／ｚ＝４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例部分で、参照例３７〜４３により特定される式（III’）の混合ジスルフィド調製の合成手順を説明する。
【０１６９】
手順  Ｄ
３（１当量）をあらかじめアルゴン雰囲気下で散布により脱水したＴＨＦ／リン酸塩緩衝溶液に溶解させ、あらかじめチオール（１０当量）のアルゴン雰囲気下（１当量）で散布により脱水した５％リン酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝９．５）に加える。溶液を２時間アルゴン雰囲気下で攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１７０】
手順  Ｅ
３（１当量）をあらかじめアルゴン雰囲気下で散布により脱水したＴＨＦ／リン酸塩緩衝溶液に溶解させ、あらかじめチオール（１０当量）のアルゴン雰囲気下（ｑ．ｓ．０．５ｍｏｌ．ｌ−１の濃度まで）で散布により脱水したイミダゾール緩衝溶液（１０−３Ｍ、ｐＨ＝６．０、イオン強度１Ｍ）に加える。溶液を１５時間アルゴン雰囲気下で攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン−メタノール（９０：１０）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１７１】
手順  Ｆ
３（１当量）をあらかじめアルゴン雰囲気下で散布により脱水したTHF／リン酸塩緩衝溶液に溶解させ、あらかじめチオール（１当量）のアルゴン雰囲気下（１当量）で散布により脱水したイミダゾール緩衝溶液（ｐＨ＝６．０、イオン強度１Ｍ）溶液に加える。溶液を１５時間アルゴン雰囲気下で攪拌する。ジクロロメタンを加え、次いで有機層を水（５ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ乾燥するために合わせる。残渣をジクロロメタン−メタノール（９０：１０）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製し対称的なジスルフィドを得る。水層を蒸発させ乾燥し、次いで混合ジスルフィドを得るべく、残渣をクロマトグラフで精製するために水／メタノール（９０：１０）混合の逆層に溶解する。
【０１７２】
アリル  ３’−デオキシチミジン−３’−イル  ジスルフィド  ３７
【０１７３】
【化４５】
2009534448.tif 000046
【０１７４】
手順Ｄ
３’−デオキシチミジン−３’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ３（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン１０ｍｌ
アリルチオール（４７６μｌ、２．５ｍｍｏｌ）／リン酸塩緩衝溶液４２５μｌ
薄い黄色の油状の３７（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８０％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．５６  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．９０−５．８１  （１Ｈ，  ｍ，  Ｈａｌｌｙｌ），  ５．２６−５．２０  （２Ｈ，  ｍ，  ２Ｈａｌｌｙｌ），  ４．０９−４．０１  （２Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈａｎｄ  ５’−Ｈ），  ３．９０  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ３．６２  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ３．９０  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓ  ａｌｌｙｌ），  ２．５５  （２Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ×２），  １．９３  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６３．３  （Ｃ２），  １５０．０  （Ｃ４），  １３６．５  （Ｃ６），  １３４．１  （ＣＨ−ａｌｌｙｌ），  １１７．２  （ＣＨ２−ａｌｌｙｌ），  １１０．８  （Ｃ５），  ８５．８  （Ｃ１’），  ８５．４  （Ｃ４’），  ４５．２  （Ｃ３’），  ６１．５  （５’−ＣＨ２），  ３８．２  （２’−ＣＨ２），  ３４．７  （ＣＨ２−Ｓ），  １２．５  （５−ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ３３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３’−デオキシチミジン−３’−イル  ２−ヒドロキシエチル  ジスルフィド  ３８
【０１７５】
【化４６】
2009534448.tif 000047
【０１７６】
手順Ｅ
３’−デオキシチミジン−３’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ３（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン２．５ｍｌおよびイミダゾール緩衝溶液２．５ｍｌ
メルカプトエタノール（１７０μｌ、２．４３ｍｍｏｌ）／イミダゾール緩衝溶液５ｍｌ
白い粉末状の３８（４１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、５０％）
白い粉末状のビス（３’−ジデオキシチミジン−３’−イル）ジスルフィド  ３４（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、２３％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．２５  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．１２−４．００  （３Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈａｎｄ  ５’−Ｈ×２），  ３．９４  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−ＯＨ），  ３．７３  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ３．０１−２．９３  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓ），  ２．５４  （２Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ×２），  １．９４  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６５．０  （Ｃ２），  １５０．８  （Ｃ４），  １３６．８  （Ｃ６），  １０９．７  （Ｃ５），  ８５．６  （Ｃ４’），  ８４．５  （Ｃ１’），  ６０．６  （５’−ＣＨ２），  ５９．８  （ＣＨ２−ＯＨ），  ４５．４  （Ｃ３’），  ４１．８  （ＣＨ２−Ｓ），  ３７．９  （２’−ＣＨ２），  １１．０  （５−ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−アミノエチル  ３’−デオキシチミジン−３’−イル  ジスルフィド  塩酸塩  ３９
【０１７７】
【化４７】
2009534448.tif 000048
【０１７８】
手順Ｆ
３’−デオキシチミジン−３’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン２ｍｌおよびイミダゾール緩衝溶液２ｍｌ
２−アミノエタンチオール  塩酸塩（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）／イミダゾール緩衝溶液４００μｌ
白い粉末状の３９（９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、２０％）
白い粉末状のビス（３’−ジデオキシチミジン−３’−イル）ジスルフィド  ３４（１５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、４８％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  ｄ  ７．５４  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ５’−Ｈ），  ３．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  ５’−Ｈ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−ＮＨ２），  ２．９３  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓ），  ２．６０−２．４３  （２Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ×２），  １．８０  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  ｄ  １６６．４  （Ｃ２），  １５１．５  （Ｃ４），  １３７．５  （Ｃ６），  １１１．１  （Ｃ５），  ８５．１  （Ｃ４’），  ８４．８  （Ｃ１’），  ６０．５  （５’−ＣＨ２），  ４５．１  （Ｃ−３’），  ３７．８  （ＣＨ２−ＮＨ２），  ３６．９  （２’−ＣＨ２），  ３５．０  （ＣＨ２−Ｓ），  １１．５  （５−ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ブチル  ３’−デオキシチミジン−３’−イル  ジスルフィド  ４０
【０１７９】
【化４８】
2009534448.tif 000049
【０１８０】
手順Ｄ
３’−デオキシチミジン−３’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ３（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン６ｍｌ
ブタンチオール（１０７μｌ、０．９７ｍｍｏｌ）／リン酸塩緩衝溶液２４３μｌ
白い粉末状の４０（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、４５％）
白い粉末状のビス（３’−ジデオキシチミジン−３’−イル）ジスルフィド  ３４（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２４％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．５６  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．１０−４．０２  （２Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈａｎｄ  ５’−Ｈ），  ３．９０  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ３．６０  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ２．７５  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓ），  ２．６４−２．５１  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２  ×２），  １．９３  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３），  １．６８  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２），  １．４３  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−ＣＨ３），  ０．９５  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６３．３  （Ｃ２），  １５０．０  （Ｃ４），  １３６．５  （Ｃ６），  １１０．８  （Ｃ５），  ８５．８  （Ｃ１’），  ８５．４  （Ｃ４’），  ６１．５  （５’−ＣＨ２），  ４５．２  （Ｃ３’），  ３９．８  （ＣＨ２−Ｓ），  ３８．２  （２’−ＣＨ２），  ３１．２  （Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２），  ２１．５  （ＣＨ２−ＣＨ３），  １３．６  （ＣＨ２−ＣＨ３），  １２．５  （５−ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＦＡＢ＋，  ＮＢＡ  ｍａｔｒｉｘ）：  ｍ／ｚ  ３４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３６９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
３’−デオキシチミジン−３’−イル  ヘキシル  ジスルフィド  ４１
【０１８１】
【化４９】
2009534448.tif 000050
【０１８２】
手順Ｄ
３’−デオキシチミジン−３’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ３（３４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン６ｍｌ
ヘキサンチオール（１２３μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）／リン酸塩緩衝溶液２４３μｌ
白い粉末状の４１（２２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、７１％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．６６  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．７Ｈｚ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．１０−４．０１  （２Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈａｎｄ  ５’Ｈ），  ３．９０  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ３．６０  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ２．７０  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓ），  ２．６４−２．４８  （２Ｈ，  ｍ，  ２’Ｈ×２），  １．９２  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３），  １．６８  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ），  １．４４−１．２５  （６Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），  ０．９１  （３Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６３．４  （Ｃ２），  １５０．１  （Ｃ４），  １３３．４  （Ｃ６），  １１０．８  （Ｃ５），  ８５．８  （Ｃ１’），  ８５．５  （Ｃ４’），  ６１．５  （５’−ＣＨ２），  ４５．３  （Ｃ３’），  ４０．２  （ＣＨ２−Ｓ），  ３８．２  （２’−ＣＨ２），  ３１．３  （１Ｃ，  ＣＨ２），  ２９．１  （ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ），  ２８．０，  ２２．４  （２Ｃ，  ＣＨ２），  １３．９  （ＣＨ２−ＣＨ３），  １２．４  （５−ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ３７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３’−デオキシチミジン−３’−イル  オクチル  ジスルフィド  ４２
【０１８３】
【化５０】
2009534448.tif 000051
【０１８４】
手順Ｅ
３’−デオキシチミジン−３’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ３（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン２．５ｍｌおよびイミダゾール緩衝溶液２．５ｍｌ
オクタンチオール（３１６μｌ、１．８２ｍｍｏｌ）／イミダゾール緩衝溶液５ｍｌ
白い粉末状の４２（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１６％）
白い粉末状のビス（３’−ジデオキシチミジン−３’−イル）ジスルフィド  ３４（３０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．６６  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．０９−３．８８  （３Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈａｎｄ  ５’Ｈ×２），  ３．６０  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ２．７３  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓ），  ２．７４−２．５１  （２Ｈ，  ｍ，  ２’Ｈ×２），  １．９３  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３），  １．６８  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ），  １．３９−１．２０  （１０Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２），  ０．９０  （３Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−ＣＨ３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６３．５  （Ｃ２），  １５０．１  （Ｃ４），  １３６．５  （Ｃ６），  １１０．８  （Ｃ５），  ８５．８  （Ｃ１’），  ８５．４  （Ｃ４’），  ６１．４  （５’−ＣＨ２），  ４５．２  （Ｃ−３’），  ４０．１  （ＣＨ２−Ｓ），  ３８．１  （２’−ＣＨ２），  ３１．７  （ＣＨ２），  ２９．２  （ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ），  ２９．１，  ２８．４，  ２２．６  （４Ｃ，  ＣＨ２），  １４．０  （ＣＨ２−ＣＨ３），  １２．５  （５−ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ４０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３’−デオキシチミジン−３’−イル  ６−ヒドロキシヘキシル  ジスルフィド  ４３
【０１８５】
【化５１】
2009534448.tif 000052
【０１８６】
手順Ｄ
３’−デオキシチミジン−３’−イル  ４−ニトロフェニル  ジスルフィド  ３（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン６ｍｌ
６−メルカプトヘキサノール（１８３μｌ、１．３４ｍｍｏｌ）／リン酸塩緩衝溶液３３４μｌ
白い粉末状の４３（３７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、７１％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．１６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．０２−３．９２  （２Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈａｎｄ  ５’Ｈ），  ３．８１  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ３．５８  （３Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ＋ＣＨ２−ＯＨ），  ２．７９  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓ），  ２．６２−２．４２  （２Ｈ，  ｍ，  ２’Ｈ×２），  １．９０  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３），  １．７４  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ），  １．５６  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ），  １．４４  （４Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−ＣＨ２）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  １６２．２  （Ｃ２），  １５０．８  （Ｃ４），  １３６．８  （Ｃ６），  １０９．８  （Ｃ５），  ８５．６  （Ｃ４’），  ８４．５  （Ｃ１’），  ６１．４  （ＣＨ２−ＯＨ），  ６０．６  （５’−ＣＨ２），  ４５．４  （Ｃ−３’），  ３９．２  （ＣＨ２−Ｓ），  ３８．０  （２’−ＣＨ２），  ３２．０  （ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ），  ２８．７  （ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ），  ２７．８，  ２５．０  （２Ｃ，  ＣＨ２），  １１．０  （５−ＣＨ３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）：  ｍ／ｚ  ３９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例部分で、参照例  ４４により特定される新規なビニルチオールを得るための合成手順を説明する。
【０１８７】
ビニルチオール  ４４およびビス（2’，3’−ジデヒドロ−2’，3’−ジデオキシウリジン−２’−イル）ジスルフィド  ４５の調製
【０１８８】
【化５２】
2009534448.tif 000053
【０１８９】
ＤＴＴ（２．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２１（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の重水素化メタノール溶液に加える。溶液を１５分間攪拌し、次いでプロトンＮＭＲスペクトルを記録する。ビニルチオール  ４４に対応する単一の最初の生成物の急速形成が観察される（原料の５０％混合物として）。引き続き反応を、４時間毎にＮＭＲにより測定する。ビニルチオール／原料（７０／３０）の混合物は定常状態に達する。菅の底に生成物が沈殿する。溶液のＮＭＲスペクトルは４−ニトロフェニル基により運ばれる芳香族プロトンの消失を示し、一方、得られた沈殿物は芳香族プロトンの存在のみを示す。
【０１９０】
菅は引き続き室温で保管する。終夜放置した後、ビニルチオールは実質的には完全に、対応する対称的なジスルフィド  ４５に変換する。
【０１９１】
ビニルチオール  ４４
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  ７．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ５．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．９３  （１Ｈ，  ｓ，  ４’−Ｈ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２）．
対称的なジスルフィド  ４５
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０，Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ６．２２  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ５．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．９１  （１Ｈ，  ｓ，  ４’−Ｈ），  ３．７１  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＦＡＢ＋，  ＮＢＡ）  ｍ／ｚ＝２４２  ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
以下の実施例部分で、中間体化合物としての式（IIａ）および（IIｂ）の化合物の合成を説明する。
【０１９２】
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  １４
【０１９３】
【化５３】
2009534448.tif 000054
【０１９４】
４，４’−ジメトキシトリチル  塩酸塩（１．９９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を、０℃、アルゴン雰囲気下に保ち、２’−デオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  ４６（２．５１ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（１５ｍｌ）に加える。２４時間後、溶媒を蒸発させトルエンで共蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。蒸発させ乾燥した後、生成物を２％トリエチルアミンと共にジクロロメタン−メタノール（９８：２）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白い固体状が存在する（３．４６ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、７６％）。
【０１９５】
トリエチルアミン（２．１４ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）および次いで塩化メシル（０．８８ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）をこの保護された化合物に加え、あらかじめ２５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。室温で１５時間後、水５ｍｌを加え、溶媒を蒸発させる。得られる残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、蒸発させ乾燥する前に硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた残渣（２．７１ｇ、４ｍｍｏｌ）を２％ジクロロ酢酸のジクロロメタン３０ｍｌで処理する。この溶液を重炭酸ナトリウム溶液（５％、８０ｍｌ）で中性化する前に、アルゴン雰囲気で３０分間攪拌する。水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を蒸発させ乾燥する前に硫酸ナトリウムで乾燥する。結果として生成物  １４（１．２１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、２段階で４５％）となるように、残渣をジクロロメタン−メタノール（９８：２）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。この化合物（２９７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム（５２５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加える。９０℃で３日間の後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン−メタノール（９８：２）混合のシリカゲルで精製すると、白い固体状の生成物  １４が存在する（１９８ｍｇ、５５ｍｍｏｌ、８４％）。４段階の総括反応で生じるのは２８％である。
【０１９６】
Ｍ．ｐ．（融点）：６９°Ｃ
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．７３  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｓ，  ３’−Ｈ），  ４．９８  （１Ｈ，  ｓ，  ４’−Ｈ），  ３．９７−３．７４  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ２．８５  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  １．８７  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３），  ０．９４  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓｉ），  ０．０７  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  ｄ  １６４．０  （Ｃ２），  １５０．６  （Ｃ４），  １３６．９  （Ｃ６），  １３５．２  （Ｃ２’），  １２３．５  （Ｃ３’），  １１０．９  （Ｃ５），  ９０．３  （Ｃ１’），  ８７．４  （Ｃ４’），  ６３．５  （５’−ＣＨ２），  ２８．５  （Ｓ−ＣＨ２），  １６．３  （ＣＨ２−Ｓｉ），  １２．４  （ＣＨ３），  −１．８  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）  ｍ／ｚ  ３５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  １８
【０１９７】
【化５４】
2009534448.tif 000055
【０１９８】
化合物  ４７（３．７１６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム（６．０４ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ）を加える。９０℃で３日間の後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン−メタノール（９８：２）混合のシリカゲルで精製すると、生成物  １８が白い固体状  １８で存在する（２．５５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、８５％）。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ９．３０  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｓ，  ３’−Ｈ），  ５．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．９４−３．７４  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２），  ２．８５  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  ０．９４  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓｉ），  ０．０９  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６４．１  （Ｃ２），  １５０．８  （Ｃ４），  １４１．３  （Ｃ６），  １３４．９  （Ｃ２’），  １２３．６  （Ｃ３’），  １０２．５  （Ｃ５），  ９０．２  （Ｃ１’），  ８７．５  （Ｃ４’），  ６３．４  （５’−ＣＨ２），  ２８．４  （Ｓ−ＣＨ２），  １６．２  （ＣＨ２−Ｓｉ），  −１．９  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）  ｍ／ｚ  ３４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  １９
【０２００】
【化５５】
2009534448.tif 000056
【０２０１】
メタノール溶液中のフッ化アンモニウム（８１３μｌ、０．５Ｍ、０．４１ｍｍｏｌ）を５０に加える（０．１５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）。溶液を６時間還元し、次いで終夜かけて室温に戻す。溶媒を蒸発させ、次いでジクロロメタン−メタノール（９０：１０）混合のシリカゲルクロマトグラフィーにより最終生成物の乾燥沈殿層が生成する。誘導体  １９（０．８１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７６％）をこのように白い発泡体で得る。
【０２０２】
Ｍ．ｐ．（融点）：  ９１−１１５°Ｃ  （ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  ７．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ５．９４  （１Ｈ，  ｂｓ，  ３’−Ｈ），  ５．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２），  ２．８９  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  ０．９５  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓｉ），  ０．０７  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ），  ｄ  １６６．２  （Ｃ４），  １５７．３  （Ｃ２），  １４２．１  （Ｃ６），  １３５．４  （Ｃ２’），  １２３．９  （Ｃ３’），  ９５．１  （Ｃ５），  ９０．６  （Ｃ１’），  ８７．４  （Ｃ４’），  ６２．８  （５’−ＣＨ２），  ２７．６  （Ｓ−ＣＨ２），  １５．９  （ＣＨ２−Ｓｉ），  −３．３  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）  ｍ／ｚ  ３４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ４ＳＳｉ×０．７Ｈ２Ｏの微量元素分析：
理論値  Ｃ  ４８．５５；  Ｈ  ７．１３；  Ｎ  １１．５８；  Ｓ  ８．８４．
測定値  Ｃ  ４８．２６；  Ｈ  ７．１５；  Ｎ  １１．５９；  Ｓ  ９．０８．
３’−デオキシ−３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  スルホキシド  ２８
【０２０３】
【化５６】
2009534448.tif 000057
【０２０４】
過ヨウ素酸ナトリウム（０．０６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の水溶液（７００μｌ）を、０℃で１（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．４ｍｌ）に加える。反応混合物を終夜かけて室温に戻す。沈殿物を脱脂綿パッドでろ過し、次いでろ液を真空下で蒸発させる。得られる残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２つの分離できない白い粉末状のジアステレオ異性体  ２８（０．１０４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、定量的）を得る。
【０２０５】
比  ４３Ａ／５７Ｂ
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ９．８０  （２Ｈ，  ｂｓ，  ２×ＮＨ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｓ，  ６−ＨＡ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｓ，  ６−ＨＢ），  ５．９８  （１Ｈ，  ｍ，  １’−ＨＡ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ，  １’−ＨＢ），  ４．６０  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−ＨＡ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−ＨＢ），  ４．０８−４．０５  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−ＨＡ，  ５’−ＨＢ），  ３．８６−３．８０  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−ＨＡ，  ５’−ＨＢ），  ３．７０  （２Ｈ，  ｍ，  ３’−ＨＡ，  ３’−ＨＢ），  ３．０６  （１Ｈ，  ｍ，  ２’−ＨＢ），  ２．７６−２．５０  （４Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  ２．４８−２．４４  （３Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ×２  Ａ，  ２’−ＨＢ），  １．８９  （６Ｈ，  ｂｓ，  ５−ＣＨ３  Ａ，  ５−ＣＨ３  Ｂ），  １．０４  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ−Ｓｉ  Ａ，  ＣＨ−Ｓｉ  Ｂ），  ０．８３  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ−Ｓｉ  Ａ，  ＣＨ−Ｓｉ  Ｂ），  ０８３０．０６  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６４．１  （Ｃ２Ａ，  Ｂ），  １５０．５  （Ｃ４  Ａ，  Ｂ），  １３８．０  （Ｃ６’  Ｂ），  １３６．８  （Ｃ６’Ａ），  １１０．８  （Ｃ５  Ａ，  Ｂ），  ８８．９  （Ｃ１’  Ｂ），  ８７．０  （Ｃ１’  Ａ），  ８１．４  （Ｃ４’  Ａ，  Ｂ），  ６３．３  （５’−ＣＨ２），  ６１．５  （５’−ＣＨ２），  ５６．７  （Ｃ３’），  ５５．６  （Ｃ３’），  ４７．０  （Ｓ−ＣＨ２），  ４６．９  （Ｓ−ＣＨ２），  ３３．８  （Ｃ２’  Ａ），  ２７．６  （Ｃ２’  Ｂ），  １２．４  （５−ＣＨ３  Ａ，  Ｂ），  ９．７  （ＣＨ２−Ｓｉ），  ８．８  （ＣＨ２−Ｓｉ），  −２．０  （Ｓｉ（ＣＨ３）３×２）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）  ｍ／ｚ  ３７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２’−デオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  スルホキシド  ３２
【０２０６】
【化５７】
2009534448.tif 000058
【０２０７】
過ヨウ素酸ナトリウム（１１９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の水溶液（２．８ｍｌ）を、０℃で２’-デオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  ５（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５．５ｍｌ）に加える。反応混合物を終夜かけて室温に戻す。沈殿物を脱脂綿パッドでろ過し、次いでろ液を真空下で蒸発させる。得られる残渣をジクロロメタン−メタノール（９０：１０）混合のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。２つのジアステレオ異性体３２ａおよび３２ｂを白い粉末状で得る（１：０．０８０ｇ；０．２１ｍｍｏｌ；２：０．０６５ｇ；０．１７ｍｍｏｌ；５５／４５；７０％）。
【０２０８】
ジアステレオ異性体  ３２ａ（Ｓ  立体配置）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．７４  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ３．８６  （１Ｈ，  ｍ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ２’−Ｈ），  ３．７９（２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２），  ２．９８  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  ０．８８  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２Ｓｉ），  −０．０５  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １６４．１  （Ｃ２），  １５０．８  （Ｃ４），  １４０．９  （Ｃ６），  １０２．７  （Ｃ５），  ８７．７  （Ｃ３’），  ８２．７  （Ｃ１’），  ７２．７  （Ｃ４’），  ６６．９  （Ｃ２’），  ６１．５  （５’−ＣＨ２），  ４４．６  （Ｓ−ＣＨ２），  ７．７  （ＣＨ２−Ｓｉ），  −３．５  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）  ｍ／ｚ  ３７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジアステレオ異性体  ３２ｂ（Ｒ  立体配置）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  ７．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．７４  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ３．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ２’−Ｈ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ２．７５  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  １．０４  （１Ｈ，  ｍ，  ＣＨＳｉ），  ０．８０  （１Ｈ，  ｍ，  ＣＨＳｉ），  ０．８８  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２Ｓｉ），  ０．１０  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ｄ  １６４．５  （Ｃ２），  １５０．２  （Ｃ４），  １４１．５  （Ｃ６），  １０２．０  （Ｃ５），  ８５．７  （Ｃ４’），  ８３．５  （Ｃ１’），  ６９．７  （Ｃ３’），  ６５．６  （Ｃ２’），  ６０．１  （５’−ＣＨ２），  ４５．４  （Ｓ−ＣＨ２），  ８．７  （ＣＨ２−Ｓｉ），  −３．４  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）  ｍ／ｚ  ３７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２’，３’−ジデオキシ−３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  ３５
【０２０９】
【化５８】
2009534448.tif 000059
【０２１０】
２−（トリメチルシリル）エタンチオール（９８０μｌ、７．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍｌ）を水素化ナトリウム（６０％、２３４ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍｌ）懸濁液に加える。この混合物を攪拌し、そして１５分間アルゴン雰囲気下で置き、次いで誘導体５１（３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加える。アルゴン雰囲気下９０℃で２４時間後、未反応の水素化ナトリウムを３ｍｌのメタノールで中性化し、溶媒を減圧下蒸発させる。残渣を引き続きジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液をＮａＨ２ＰＯ４溶液（１０％、１０ｍｌ）で中性化し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発させ乾燥する前に硫酸ナトリウムで乾燥する。１％トリエチルアミンを含むジクロロメタン−酢酸エチル（８：２）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製するために残渣をジクロロメタンに溶解し、硫化物を黄色の発泡体で得る。
【０２１１】
得られた薄い黄色の発泡体をジクロロ酢酸のジクロロメタン溶液（２％、８０ｍｌ）に溶解する。得られたオレンジ色の溶液を重炭酸ナトリウム溶液（５％、３０ｍｌ）で中性化する前に、攪拌し、そして４時間アルゴン雰囲気下で置く。水層をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を蒸発させ乾燥する前に硫酸ナトリウムで乾燥するために合わせる。ジクロロメタン−酢酸エチル（６：４）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製するために、残渣をジクロロメタンに溶解し、硫化物  ３５（１．０６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、５６％（２段階））を白い固体状で得る。
【０２１２】
Ｍ．ｐ．（融点）：  １４８°Ｃ
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ９．４７  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ６．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  Ｊ＝３．６Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．０５  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ３．８５  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２），  ３．４７  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ２．６４−２．５０  （４Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ×２，  Ｓ−ＣＨ２），  ０．８４  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓｉ），  −０．０２  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６３．９  （ＣＯ），  １５０．４  （ＣＯ），  １４０．９，  １０１．９，  ８６．２，  ８５．７，  ６１．０  （５’−ＣＨ２），  ４０．７，  ４０．１  （２’−ＣＨ２），  ２７．５  （Ｓ−ＣＨ２），  １７．４  （ＣＨ２−Ｓｉ），  −１．８  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＦＡＢ＋，  ｇｌｙｃｅｒｏｌ）  ｍ／ｚ＝３４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ×０．３３Ｈ２Ｏの微量元素分析：
理論値  Ｃ  ４７．９７；  Ｈ  ７．０９；  Ｎ  ７．９９；  Ｓ  ９．１５．
測定値  Ｃ  ４７．８２；  Ｈ  ７．１３；  Ｎ  ７．７９；  Ｓ  ９．６６．
２’−デオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  ４６
【０２１３】
【化５９】
2009534448.tif 000060
【０２１４】
２−（トリメチルシリル）エタンチオール（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を２，２’−無水チミジン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１１ｇ、７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１１０ｍｌ）に加える。溶液を攪拌し、アルゴン雰囲気下、１２０℃で３時間置く。ろ過およびジクロロメタンで無機塩類を洗い流した後、溶媒を減圧下蒸発させ、黄色の油状物を得る。この残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。硫化物  ４６を白い固体状で得る（６．９ｇ、１９ｍｍｏｌ、８８％）。
【０２１５】
Ｍ．ｐ．（融点）：  ５８−６０°Ｃ
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．７３  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．３６  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．９９  （２Ｈ，  ｍ，  ２’Ｈ＋  ５’−Ｈ），  ３．８１  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ２．６０  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  １．９６  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３），  ０．８５  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２Ｓｉ），  −０．０２  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６３．４  （Ｃ２），  １５０．５  （Ｃ４），  １３８．８７  （Ｃ６），  １１１．４  （Ｃ５），  ９３．３  （Ｃ１’），  ８６．６  （Ｃ４’），  ７１．５  （Ｃ３’），  ６３．１  （５’−ＣＨ２），  ５２．８  （Ｃ２’），  ２８．４  （Ｓ−ＣＨ２），  １８．１  （ＣＨ２−Ｓｉ），  １２．４  （ＣＨ３），  −１．８  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）  ｍ／ｚ  ３７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  
３９２  ［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋．
２’−デオキシ−３’−（Ｏ−メシル）−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  ４７
【０２１６】
【化６０】
2009534448.tif 000061
【０２１７】
４，４’−ジメトキシトリチル  塩酸塩（５．２０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃を維持し、２’−デオキシ−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオウリジン  ５（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、式（ＩＩａ）の化合物の無水ピリジン溶液（５０ｍＬ）に加える。２４時間後、溶媒を蒸発させ、トルエンで共蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。蒸発させ乾燥した後、２％トリエチルアミンを含むジクロロメタン−メタノール（９８：２）混合のシリカゲルで生成物を抽出すると、白い固体状が存在する（７．２３ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、９１％）。
【０２１８】
塩化メシル（１ｍｌ、１２．８５ｍｍｏｌ）をあらかじめ５０ｍｌの無水ピリジンに溶解したこのトリチル化化合物（７．１ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）に加える。溶液をアルゴン雰囲気下０℃で１時間維持し、次いで１５時間かけて室温に戻す。５ｍｌの水を引き続き加え、溶媒を蒸発させる。得られる残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させ乾燥する前に硫酸マグネシウムで乾燥する。
【０２１９】
得られた残渣（８．３６ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、ジクロロ酢酸の２％ジクロロメタン８０ｍｌで処理する。この溶液を重炭酸ナトリウム溶液（５％、８０ｍｌ）で中性化する前に４時間攪拌する。水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせ、蒸発させ乾燥する前に硫酸マグネシウムで乾燥する。残渣をジクロロメタン−メタノール（９８：２）混合のシリカゲルで精製し、生成物  ４７（３．７１６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、すなわち３段階で７１％）となる。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ５．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．３１  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ４．４７  （１Ｈ，  ｂｓ，  ４’−Ｈ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  ２’−Ｈ），  ３．９３  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２），  ３．１８  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ２．５８  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  ０．８０  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２Ｓｉ），  ０．０１  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６２．４  （Ｃ２），  １５０．３  （Ｃ４），  １４２．５  （Ｃ６），  １０３．２  （Ｃ５），  ９３．９  （Ｃ１’），  ８５．５  （Ｃ４’），  ８１．９  （Ｃ３’），  ６２．２  （５’−ＣＨ２），  ４８．７  （Ｃ２’）；  ３８．５  （ＣＨ３，  Ｍｓ），  ２８．２  （Ｓ−ＣＨ２），  １７．８  （ＣＨ２−Ｓｉ），  −１．９  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ  ｍ／ｚ  ４３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４５６  ［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＋．
５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ４８
【０２２１】
【化６１】
2009534448.tif 000062
【０２２２】
化合物  ６（１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１５ｍｌ）に０°Ｃ、アルゴン雰囲気下で溶解する。１５分後、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル塩化物（８７０μｌ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間攪拌する。蒸発およびトルエンで共蒸発させ、得られる残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、次いで水（５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を引き続き硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発およびトルエン（１００ｍｌ）で共蒸発させる。得られた固体をジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白い粉末状の化合物  ４８（１．３７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、８３％）を得る。
【０２２３】
Ｍ．ｐ．（融点）：  １２６°Ｃ
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ７．６９−７．６５  （４Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．５１−７．３７  （６Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ６．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．４１  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ４．０８−４．０３  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２），  ３．８５  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．４７  （１Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ），  ２．６５  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  １．１６  （９Ｈ，  ｓ，  ｔＢｕ），  ０．８６  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓｉ），  ０．０８  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６５．６  （Ｃ４），  １５５．９  （Ｃ２），  １４０．７  （Ｃ６），  １３５．６  （２Ｃ，  Ａｒ），  １３５．３  （２Ｃ，  Ａｒ），  １３２．７  （１Ｃ，  Ａｒ），  １３２．１  （１Ｃ，  Ａｒ），  １３０．１  （１Ｃ，  Ａｒ），  １３０．０１  （１Ｃ，  Ａｒ），  １２７．９１  （２Ｃ，  Ａｒ），  １２７．９１  （２Ｃ，  Ａｒ），  ９５．１  （Ｃ５），  ８８．２  （Ｃ１’），  ８５．２  （Ｃ４’），  ７０．３  （Ｃ３’），  ６３．８  （５’−ＣＨ２），  ５６．０  （Ｃ２’），  ２８．２  （Ｓ−ＣＨ２），  ２６．９  （（ＣＨ３）３），  １８．４  （Ｃ  （ＣＨ３）３），  １７．８  （ＣＨ２−Ｓｉ），  −１．８  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＦＡＢ＋，  ＮＡＢ＋ＮａＣｌ）  ｍ／ｚ  ５９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ６２０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，  １１２  ［ｃｙｔｏｓｉｎｅ＋Ｈ］＋．
Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ４ＳＳｉの微量元素分析：
理論値  Ｃ  ６０．２６；  Ｈ  ７．２５；  Ｎ  ７．０３；  Ｓ  ５．３６．
測定値  Ｃ  ６０．０３；  Ｈ  ７．３８；  Ｎ  ６．８２；  Ｓ  ５．３２．
Ｎ−４−ベンゾイル３’−（Ｏ−メシル）−５’−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ４９
【０２２４】
【化６２】
2009534448.tif 000063
【０２２５】
安息香酸無水物（４９７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を４８（１．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に加える。混合物を２４時間還流し、次いで０．２当量の無水物を再び加える。翌日、溶媒を蒸発させ、次いで残渣を２回水で抽出するためにジクロロメタンに溶解する。
【０２２６】
塩化メシル（１９４μｌ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃、アルゴン雰囲気下でピリジン（１５ｍｌ）に加える。混合物を１５時間攪拌し、次いで０℃で水（１５ｍｌ）を追加することにより中性化する。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンで共蒸発させる。このトリチル化化合物（７．１ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）に加える。引き続き水（５０ｍｌ）で洗浄するために、ジクロロメタンに溶解し、蒸発させ乾燥する前に硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた発泡体をジクロロメタン−メタノール（９８：２）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白い固体状の４９（１．５７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２段階で９１％）を得る。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．７１  （１Ｈ，  ｂｓ，  ＮＨ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ７．６９−７．２８  （１５Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．６８  （５Ｈ，  ｍ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．５６−７．４３  （１０Ｈ，  ｍ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ６．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．３４  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ４．４３  （１Ｈ，  ｍ，  ４’Ｈ），  ４．０９−３．９５  （２Ｈ，  ｍ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  ５’−Ｈ×２），  ３．６４  （１Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ），  ３．１５  （３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３，  Ｍｓ），  ２．６５  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  １．１６  （９Ｈ，  ｓ，  ｔＢｕ），  ０．８０  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓｉ−ＣＨ２），  ０．０４  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６９．５  （ＣＯ），  １６２．３  （Ｃ４），  １５０．１  （Ｃ２），  １４４．１  （Ｃ６），  ［１３５．６，  １３５．３，  １３３．２，  １３２．２，  １３１．５８，  １３０．４，  １３０．３，  １２９．０，  １２８．３，  １２８．２，  １２７．６］  （Ａｒ），  ９７．９  （Ｃ５），  ８９．２  （Ｃ１’），  ８４．２  （Ｃ４’），  ７９．３  （Ｃ３’），  ６２．９  （５’−ＣＨ２），  ５２．０  （Ｃ２’），  ３８．７  （ＣＨ３  Ｍｓ），  ２７．８  （Ｓ−ＣＨ２），  ２７．１  （（ＣＨ３）３），  １７．５  （Ｃ  （ＣＨ３）３），  １７．５  （ＣＨ２−Ｓｉ），  −１．９  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＦＡＢ＋，  ＮＡＢ＋ＮａＣｌ）  ｍ／ｚ  ７８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ８０２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｃ３８Ｈ４９Ｎ３Ｏ７Ｓ２Ｓｉ２  の微量元素分析：
理論値  Ｃ５８．５１；  Ｈ６．３３；  Ｎ５．３９；  Ｓ８．２２．
測定値  Ｃ５８．２６；  Ｈ６．４５；  Ｎ５．３２；  Ｓ８．４５．
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５’−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ５０
【０２２８】
【化６３】
2009534448.tif 000064
【０２２９】
アンモニア水（１０ｍｌ）を４９（１．４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に加える。溶液を室温で２４時間攪拌する。溶媒を引き続き蒸発させ、残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白い固体（１．１５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、９５％）を得る。
【０２３０】
炭酸カリウム（１．２４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した生成物（１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に加え、次いで反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下４８時間保つ。無機塩類をセライトろ過により除去し、溶媒を蒸発させる。ジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製するために生成物をジクロロメタンに溶解する。誘導体  ５０（０．５１０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、７２％）をこのようにして白い発泡体で得る。
【０２３１】
Ｍ．ｐ．（融点）：１２２−１２３°Ｃ
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．６６  （４，  ｍ，  Ａｒ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ７．４２  （６Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ５．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．９２  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ４．０８−４．０３  （２Ｈ，  ｍ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  ５’−Ｈ×２），  ２．８２  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  １．０９  （９Ｈ，  ２，  ｔＢｕ），  ０．９６  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓｉ），  １．０１  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６５．５  （Ｃ４），  １５６．２  （Ｃ２），  １４１．９  （Ｃ６），  １３６．５  （Ａｒ），  １３５．５  （Ｃ２’），  １３３．４  （Ａｒ），  １２９．９  （Ａｒ），  １２７．８  （Ａｒ），  １２２．９  （Ｃ３’），  １２７．９１  （２Ｃ  Ａｒ），  ９５．１  （Ｃ５），  ９０．４  （Ｃ１’），  ８６．５  （Ｃ４’），  ６５．７  （５’−ＣＨ２），  ２８．２  （Ｓ−ＣＨ２），  ２６．９  （（ＣＨ３）３），  １９．３  （Ｃ  （ＣＨ３）３），  １６．４  （ＣＨ２−Ｓｉ），  −１．８  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＦＡＢ＋，  ＮＡＢ＋ＮａＣｌ）  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ６０２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ４ＳＳｉ×０．５ＭｅＯＨの微量元素分析：
理論値  Ｃ１．４７；  Ｈ７．２７；  Ｎ７．０５；  Ｓ５．３８．
測定値  Ｃ６１．４９；  Ｈ７．３６；  Ｎ７．０５；  Ｓ５．７５．
２，３’−無水−２’−デオキシ−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）ウリジン  ５１
【０２３２】
【化６４】
2009534448.tif 000065
【０２３３】
４，４’−ジメトキシトリチル塩化物（５．３９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０°Ｃに保ち、２’−デオキシウリジン（３．３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５０ｍｌ）溶液に加える。混合物を１時間０℃で攪拌し、次いで２４時間室温攪拌する。塩化メシル（１．３５ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間反応する。水（５ｍｌ）を引き続き加え、３０分後、溶媒を蒸発させ、トルエンで共蒸発させる。得られる残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させ乾燥する前に硫酸ナトリウムで乾燥する。１％トリエチルアミンを含むジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製するために、得られた黄色の発泡体を最小量のジクロロメタンに溶解する。
【０２３４】
得られた白い発泡体を無水アセトニトリル（６０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物をアルゴン雰囲気下４８時間室温で攪拌し、次いでろ過する前に２時間還流する。ろ液を引き続き蒸発させ乾燥し、得られる残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、水（８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発させた後、１％トリエチルアミンを含むジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで得られた固体を精製し、白い粉末状のトリチル化化合物  ５１（５．７９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、７８％）を得る。
【０２３５】
Ｍ．ｐ．（融点）：２５５°Ｃ
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．４２−７．０７  （１０  Ｈ，  ｍ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．８４−６．０８  （３Ｈ，  ｍ，  Ａｒ−Ｈ），  ５．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３６Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．０１Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ５．１５  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ３．７９  （６Ｈ，  ｓ，  ２×Ｏ−ＣＨ３），  ３．４０−３．３１  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２），  ２．６１  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ２．３８  （２Ｈ，  ｍ，  ２’Ｈ×２）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １７１．０，  １５８．５，  １５３．５，  １４４．４，  １３９．１，  １３５．３，  １３５．３，  １２９．９，  １２７．９，  １２７．８，  １２６．８，  １１３．２，  １０９．５，  ８７．６，  ８６．７，  ８４．５，  ６１．９，  ５５．２  （Ｏ−ＣＨ３），  ３２．７  （２’−ＣＨ２）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＦＡＢ＋，  ｇｌｙｃｅｒｏｌ）  ｍ／ｚ  ５１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ３０Ｈ２８Ｎ２Ｏ６×０．５Ｈ２Ｏの微量元素分析：
理論値  Ｃ６９．０９；  Ｈ５．６０；  Ｎ５．３７．
測定値  Ｃ６８．９９；  Ｈ５．５７；  Ｎ５．３７．
１−（３’−（２−（トリメチルシリル）エチルチオ）−ｂ−Ｄ−キシロフラノース−１’−イル）チミン  ５２
【０２３６】
【化６５】
2009534448.tif 000066
【０２３７】
水素化ナトリウム（６５％、１．１０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を０°Ｃで２，２’−無水チミジン（０．６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）懸濁液（２−（トリメチルシリル）エタンチオール（０．７５ｍｌ、３．９６ｍｍｏｌ）により、３時間室温でアルゴン雰囲気下攪拌した後）に加える。溶液を３時間アルゴン雰囲気下室温で攪拌する。反応混合物を引き続き０℃で置き、含水塩化アンモニウム溶液（１０％、１０ｍｌ）を加える。溶媒を減圧下蒸発させ、水（５０ｍｌ）で２回洗浄するために、得られる残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解する。有機層を合わせ、蒸発させ乾燥する前に硫酸マグネシウムで乾燥する。黄色の得られる残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。硫化物５２を白い固体で得る（０．７３４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、７９％）。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １０．３４  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ５．６８  （１Ｈ，  ｂｄ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．５５  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ４．３８  （１Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ），  ３．９１−３．８７  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ２．６７  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  ０．８５  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２Ｓｉ），  −０．０１  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６４．３  （Ｃ２），  １５１．３  （Ｃ４），  １３６．５  （Ｃ６），  １１０．４  （Ｃ５），  ９１．２  （Ｃ１’），  ８０．６  （Ｃ４’），  ８０．９  （Ｃ２’），  ６２．８  （５’−ＣＨ２），  ５０．５  （Ｃ３’），  ２８．６  （Ｓ−ＣＨ２），  １６．２  （ＣＨ２−Ｓｉ），  −１．８  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３／ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）  ｍ／ｚ  ３７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２，２’−無水−５’−（Ｏ−ベンゾイル）−１−（３’−（２−（トリメチルシリル）エチルチオ）−ｂ−Ｄ−キシロフラノース−１’−イル）チミン  ５３
【０２３９】
【化６６】
2009534448.tif 000067
【０２４０】
ジイソエチルアゾジカルボン酸（ＤＥＡＤ）（８７μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を５２（０．１３５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１４４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および安息香酸（０．０６８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）混合物に加える。混合物を攪拌し、１．５時間室温で置き、次いでトリフェニルホスフィン（０．１４４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（８７μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を加える。３時間後、溶媒を蒸発させ、次いで得られる残渣をジクロロメタン−メタノール（９８：２）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。硫化物  ５３を処理前の状態で白い固体で得る（０．１００ｇ）。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．５１  （５Ｈ，  ｍ，  Ａｒ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．２９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ，  ２’−Ｈ），  ４．８３  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ５’−Ｈ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  ５’−Ｈ），  ３．７３  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ２．７５  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  ０．９２  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２Ｓｉ），  ０．０３  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １７２．２  （ＣＯ），  １６５．７  （Ｃ２），  １５９．４  （Ｃ４），  １３６．８  （Ｃ６），  １３２．１  （Ａｒ），  １３０．４  （Ａｒ），  １２９．６  （２ＣＡｒ），  １２８．５  （２ＣＡｒ），  １１９．１  （Ｃ５），  ９０．０  （Ｃ１’），  ８３．７  （Ｃ４’），  ８０．２  （Ｃ２’），  ６４．２  （５’−ＣＨ２），  ４８．３  （Ｃ３’），  ２９．０  （Ｓ−ＣＨ２），  １７．６  （ＣＨ２−Ｓｉ），  １３．９  （ＣＨ３），  −１．９  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオチミジン  ５４
【０２４２】
【化６７】
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【０２４３】
炭酸カリウム（０．２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を化合物  ５３（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液に加える。反応混合物をアルゴン雰囲気下１５時間攪拌する。無機塩類を次いでセライトろ過により除去し、溶媒を蒸発させる。生成物を、メタノールに溶解し、次いでアンモニア水溶液（２ｍｌ）を加える。混合物を４時間反応させ、次いで溶媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタン−メタノール（９８：２、次いで９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。不飽和の化合物  ５４を白い固体で得る（０．０２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１６％）。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．６０  （１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｍ，  １’−Ｈ），  ５．３  （１Ｈ，  ｓ，  ２’−Ｈ），  ４．７９  （１Ｈ，  ｓ，  ４’−Ｈ），  ３．９８−３．７８  （２Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ×２），  ２．９４  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  １．８８  （３Ｈ，  ｓ，  ５−ＣＨ３），  １．０２  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓｉ），  ０．０７  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  １６３．９  （Ｃ２），  １５０．６  （Ｃ４），  １４４．４  （Ｃ２’），  １３６．８  （Ｃ６），  １１４．１  （Ｃ３’），  １１０．６  （Ｃ５），  ８９．５  （Ｃ１’），  ８７．７  （Ｃ４’），  ６２．４  （５’−ＣＨ２），  ２８．８  （Ｓ−ＣＨ２），  １５．９  （ＣＨ２−Ｓｉ），  １２．３  （ＣＨ３），  −１．９  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＤＣＩ，  ＮＨ３−ｉｓｏｂｕｔａｎｅ）  ｍ／ｚ  ３５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３７３  ［Ｍ＋ＮＨ３］＋．
２’，３−ジデオキシ−３’−（２−（トリメチルシリル）エチル）チオシチジン  ５５
【０２４５】
【化６８】
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【０２４６】
無水酢酸（１．２３ｍｌ）を０℃で３５（０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（３ｍｌ）に滴下する。溶液を室温で攪拌し、アルゴン雰囲気下で２４時間置く。無水エタノール（１ｍｌ）を引き続き０℃で加える。３０分後、溶媒を蒸発させ、得られる残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水（１０ｍｌ）で洗浄する。水層をジクロロメタン（１５ｍｌ）で抽出し、有機層を引き続き合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ乾燥し、トルエン（１０ｍｌ）で共蒸発させ、黄色の固体のアセチル化化合物を得る。
【０２４７】
１，２，４−トリアゾール（０．９０２ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＰＯＣｌ３（２９２μｌ、２．８７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（５ｍｌ）に加える。溶液を０℃で１５分間攪拌し、次いでトリエチルアミン（５ｍｌ、３５．７６ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた混合物を室温に戻し、終夜攪拌し、次いで前記アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し得られるアセチル化ヌクレオシド溶液を加える。混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで水（１ｍｌ）を加え、溶媒を蒸発させる。得られた黄色の油状物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム溶液（１０％、２ｍｌ）で中性化し、次いで水（２０ｍｌ）で洗浄する。有機層を引き続き硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発およびトルエン（１０ｍｌ）で共蒸発させる。
【０２４８】
残渣をアンモニアのジオキサン溶液（５０ｍｌ、０．５Ｍ）に溶解する。溶液を蒸発させ乾燥する前に４８時間アルゴン雰囲気下で攪拌する。
【０２４９】
得られた黄色の固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、濃縮したアンモニア水溶液（３０％、１０ｍｌ）を加える。１２時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、エタノールで共蒸発させる。得られる残渣をジクロロメタン−メタノール（９０：１０）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。シチジン誘導体  ５５（０．２５ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、８０％）をこのように白い粉末状で得る。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ６．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ３．８１  （１Ｈ，  ｍ，  ４’−Ｈ），  ３．８０  （１Ｈ，  ｍ，  ５’−Ｈ），  ３．３８  （１Ｈ，  ｍ，  ３’−Ｈ），  ２．７０−２．５０  （２Ｈ，  ｍ，  ２’−Ｈ×２），  ２．７１−２．４２  （２Ｈ，  ｍ，  Ｓ−ＣＨ２），  ０．８９  （２Ｈ，  ｍ，  ＣＨ２−Ｓｉ），  ０．０５  （９Ｈ，  ｓ，  Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ｄ  １６６．２  （Ｃ４），  １５６．７  （Ｃ２），  １４１．３  （Ｃ６），  ９４．０  （Ｃ５），  ８６．５  （Ｃ１’），  ８５．８  （Ｃ４’），  ６０．３  （５’−ＣＨ２），  ４０．７  （２’−ＣＨ２），  ３９．９  （Ｃ４’），  ２０．６  （Ｓ−ＣＨ２），  １６．９  （ＣＨ２−Ｓｉ），  −３．２  （Ｓｉ（ＣＨ３）３）．
ＭＳ（マススペクトロメトリー）  （ＦＡＢ＋，  ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：  ｍ／ｚ＝２９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ１４Ｈ２５Ｎ２Ｏ３Ｓ２×０．６Ｈ２Ｏの微量元素分析：
理論値  Ｃ４７．４６；  Ｈ７．４５；  Ｎ１１．８６；  Ｓ９．０５．
測定値  Ｃ４７．６５；  Ｈ７．４５；  Ｎ１１．６４；  Ｓ９．２８．
以下の実施例部分で、本発明によるジスルフィドの調製上のフッ化物イオンの影響を説明する。
【０２５１】
触媒（０．２当量）または２−ニトロベンゼン−スルフェニル塩化物（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）または触媒のみを、アルゴン雰囲気下を保ち、ヌクレオシド  １８（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液に加える。混合物を攪拌し、反応が完結していないことを確認するために終夜還流する。
【０２５２】
実験１：触媒なし（制御）
実験２：メタノール溶液（２２μｌ、０．５Ｍ、０．０１２ｍｍｏｌ）中、フッ化アンモニウムの存在下
実験３：メタノール溶液（２２μｌ、０．５Ｍ、０．０１２ｍｍｏｌ）中、フッ化アンモニウムの存在下であるが、２−ニトロベンゼンスルフェニル塩化物を加えない
実験４：臭化アンモニウム（１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の存在下
溶媒を蒸発させ、プロトンNMR中の３’Hプロトン（CDCｌ３中）の統一シグナルによる反応経過の測定をする前に得られる残渣をジクロロメタン−メタノール（９８：２次いで９５：５）混合のシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０２５３】
混合物への、形成されたジスルフィド量の比／原料：
実験１：５６／４４
実験２：６７／３３
実験３：０／１００
実験４：４７／５３
シリル化した開始反応物はあらゆる分解を受けない：シリル化スルフィド結合はフッ化物イオンの存在下において安定している。一方、反応はこのようにフッ化物イオンの存在下において加速し、一方臭化物イオンの存在下で減速する。
【国際調査報告】
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