(57)【要約】本発明は、芳香族若しくは複素環式芳香族化合物のニトロ化方法に関し、活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物とニトロ化剤が、場合によっては溶媒の存在下、マイクロリアクター中で強く混合され、活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物に対する活性化すべきニトロ化剤の割合と反応混合物中のニトロ化剤の濃度とが、ニトロ化がマイクロリアクター中で自己触媒的に開始するような高レベルで選択され、ニトロ化生成物は、マイクロリアクターを去った後、場合によってはマイクロリアクターの外部での後反応時間の後、得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
芳香族若しくは複素環式芳香族化合物のニトロ化方法であって、活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物とニトロ化剤が、場合によっては溶媒の存在下、マイクロリアクター中で強く混合され、活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物に対するニトロ化剤の割合と反応混合物中のニトロ化剤の濃度とが、ニトロ化がマイクロリアクター中で自己触媒的に開始するような高レベルで選択され、ここで、ニトロ化生成物は、マイクロリアクターを去った後、場合によってはマイクロリアクターの外部での後反応時間の後、得られる方法。
【請求項２】
活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物が、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシから成る群より選択される、芳香族骨格に結合する少なくとも１つの置換基を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物が、単環若しくは２環状化合物である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物が、フェノール、サリチル酸及びその誘導体、Ｃ１−６アルコキシベンゼン、ナフタレン、Ｃ１−６アルコキシナフタレン、ヒドロキノン、ヒドロキシピリジン及びヒドロキシピリミジンから成る群より選択される、請求項１ないし３いずれか１項記載の方法。
【請求項５】
ニトロ化剤が、場合によっては二酸化窒素、五酸化二窒素及び/又は他の窒素酸化物の存在下、稀硝酸、発煙硝酸及び硝酸とＣ２−５カルボン酸及び/又はその無水物との混合物から成る群より選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１ないし４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物に対するニトロ化剤の化学量論的割合が、１：１〜４：１の範囲に調整される、請求項１ないし５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
マイクロリアクターの有効表面（Ａ）の反応体積に対する割合が、１０００ｍ２／ｍ３より大で、マイクロリアクターの伝熱係数（Ｕ）が、２５０Ｗ／ｍ３・Ｋより大きい、請求項１ないし６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
反応体積内での滞留時間が、３０秒より小である、請求項１ないし７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ニトロ化が、溶媒の不存在下実行される、請求項１ないし８いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
マイクロリアクターが、０〜８０℃の、特に好ましくは、１０〜６０℃の温度で、温度調整媒体により潅流される、請求項１ないし９いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、マイクロリアクターでの活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物の自己触媒的ニトロ化に関する。
【０００２】
有機化合物のニトロ化は、通常硝酸若しくは混酸により実行される。混酸は、硝酸と濃硫酸またはその誘導体及び/又はその塩の不定の化学量論組成の混合物に対する共通の名称である。ニトロ化剤は、真のニトロ化剤であるとみなされる求電子性ニトリルカチオン（ＮＯ２）＋を放出することができる少なくとも１つの窒素化合物を含む（Nitration, Methods and Mechanisms, Series: Organic Nitro Chemistry Series, Olah, G. A., Malhotra, R., Narang, S. C., Verlag VCH, Weinheim 1989）。ニトロ化後、使用されたニトロ化剤は、ある程度苦心してリサイクルされねばならない。硫酸、またはその誘導体及び/又はその塩の関与しないニトロ化混合物の活性化は、混酸の活性化より容易である。芳香族及び複素環式芳香族化合物は、しばしば容易にニトロ化することができ、そして、唯１つのニトロ基の選択的導入を得ることはしばしば困難である。
【０００３】
芳香族及び複素環式芳香族化合物は、ニトロ化反応を受ける親和性に関して活性化されたものと不活性化されたものに識別することができる。カルボニル、カルボキシル若しくはカルボキシエステル基は不活性化作用を有する。ヒドロキシ若しくはアルコキシ基は、反応性に関して活性化作用を有する。
【０００４】
不活性化された芳香族及び複素環式芳香族化合物は、例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、安息香酸、フタル酸若しくはピリジンである（Olah,G.A. and Molnar, A..Hydrocarbon Chemistry,Wiley & Sons,1995,419-421）。ベンゼン及びナフタレンのような非置換化合物は、比較的より低い反応性を示し、以下では、不活性化化合物であるとみなされる。不活性化化合物は、好ましくは混酸でニトロ化され、硫酸、またはその誘導体及び/又はその塩の不存在下では、しばしば全く反応しないか、低収率で、ニトロ化剤と緩慢に反応するだけである。
【０００５】
本発明の意味で、及び以下において活性化された芳香族及び複素環式芳香族化合物は、例えば、フェノール、p-及びo-クレゾール、アニソール、サリチル酸、1-及び2-ナフタレン、ヒドロキノン及び2-、3-及び4-ヒドロキシピリジンのような芳香族及び複素環式芳香族環と直接結合する少なくとも１つのヒドロキシ基及び/又は、Ｃ１−８アルコキシ基を有する化合物であるものと理解される。活性置換基は、前記環が、硫酸、またはその誘導体及び/又は塩の不存在下でさえもニトロ化剤によってニトロ化されることができるように、芳香族及び複素環式芳香族環での求電子反応（求電子攻撃）のための活性化エネルギーを減少させる。活性特性が支配的であり、それゆえバッチプロセスで実行されると自己触媒反応を受けることができる活性化及び不活性化置換基を有する化合物も、活性化された化合物であると理解される。サリチル酸及びその誘導体、またはそのエステル及びアミドは、要約すると、そのような活性化混合化合物である。
【０００６】
バッチ及び半バッチプロセスでの活性化された芳香族化合物のニトロ化は、高発熱反応であり、生成物の品質に有害作用を有する多量のポリマー及び/又はポリニトロ化副産物が形成され、「暴走する」傾向がある。「暴走」は、自己触媒的ニトロ化の開始後なりやすく、放出される反応エンタルピーの指数関数的上昇を有する制御不能な条件を、通常もたらす。
【０００７】
最近、マイクロリアクターでの反応が著しく重要性を獲得し、多くの公表がなされている。その間、多くの会社が、種々のモデルのマイクロリアクターを提案している。冷却する目的のためには、例えば、発熱反応の場合に冷却する目的のためには、いくつかのマイクロリアクターは、温度調整媒体で潅流されることができるマイクロリアクター本体内にある温度調整流路を装備している。活性な温度調整を有するマイクロリアクターの概略図は、例えば、Jahnisch, K. et al. Angew. Chem. 116, 2004, 410-451.に見出すことができる。マイクロリアクター体積内の混合及び反応機構は未だ十分には理解されていないことから、適切なマイクロリアクターの選択も、反応パラメータの正しい決定もいずれも些細な問題ではない。
【０００８】
不活性化された芳香族化合物のニトロ化は、DE-A-19935692及びWO-A-99/22858から知られている。既知のプロセスでは、優勢にニトロ化されるものは、トルエン若しくはカルボニル化化合物であり、ニトロ化のために、高活性化エネルギーに打ち勝たねばならない。熱供給の中断は、反応の停止を迅速に引き起こす。それゆえに、このような反応は、マイクロリアクターで制御するのが容易である。
【０００９】
DE-A-19935692に開示されたような不活性化された芳香族化合物のニトロ化方法は、開示された反応が、自己触媒機構でなく酸触媒求電子機構に従うことから、活性化された芳香族及び複素環式芳香族化合物のニトロ化の目的のために転用することはできない。
【００１０】
Antes, J. et al. in Trans IChemE 81, 2003, 760-765の研究は、マイクロリアクターでのニトロ化における濃度と温度の変動の生起を開示している。望ましくない副産物の生成に加えて、大きな温度変動は、マイクロリアクターの機械的疲労を高める。マイクロリアクターが亀裂を受ける危険は、ニトロ化剤の漏出が高度に環境を脅かす可能性がある大きな安全性リスクであることから、より大きなマイクロリアクターユニットの集成を制限する。
【００１１】
解決されるべき課題は、突然の温度及び濃度変動が最大限回避される一方、着実で安全な操作で、マイクロリアクターでの活性化された芳香族及び複素環式芳香族化合物の連続的ニトロ化を可能とすることである。更に、ポリニトロ化反応生成物及びポリマー副生物の生成が減少されねばならない。
【００１２】
この課題は、請求項１により解決された。
【００１３】
請求項は、芳香族若しくは複素環式芳香族化合物のニトロ化方法であって、活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物とニトロ化剤が、場合によっては溶媒の存在下、マイクロリアクター中で強く混合され、活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物に対するニトロ化剤の割合と反応混合物中のニトロ化剤の濃度とが、ニトロ化がマイクロリアクター中で自己触媒的に開始するような高レベルで選択され、ニトロ化生成物が、マイクロリアクターを去った後、場合によってはマイクロリアクターの外側での後反応時間の後、得られる方法が特許請求されている。
【００１４】
活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物のニトロ化の間の自己触媒攻撃が制御不能な反応条件をもたらすバッチプロセスでの経験的知識に反して、マイクロリアクターにおいて、連続的自己触媒的条件下で、所望のモノニトロ化化合物が良好な収率と純度で得ることができたことが示されることができた。更に、マイクロリアクターにおいて、このような永久自己触媒的条件が十分に制御されることができることが示されることができた。
【００１５】
本発明の方法において、高材料処理能力、良好な収率及び反応性生物の良好な制御を有する連続操作が達成されることができる。得られた反応生成物は、同等のバッチプロセスから得られるよりも、著しく少ないポリマー副産物及びポリニトロ化化合物を含む。
【００１６】
反応相手同士の供給速度またニトロ化剤と出発化合物の量と濃度は、自己触媒的なニトロ化が、反応相手同士を接触させながら始まり（反応体積の初め或いは特別の設計された混合ゾーンにおいて）、全操作中維持されるように設定されねばならない。自己触媒的条件下での連続反応は、マイクロリアクター内の、所謂「ホットスポット」の形成を阻止する。反応体積のサイズは、マイクロリアクター内での反応時間の間にニトロ化を大部分終了するように選ばれねばならない。邪魔をする副産物の生成を阻止するために、マイクロリアクター外部でのバッチでの後反応時間は、可能な限り短く保たれねばならず、好ましくは、完全に避けるべきである。
【００１７】
マイクロリアクターの規定された温度で、本発明の方法における活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物の自己触媒的ニトロ化を開始するために、活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物に対するニトロ化剤の割合と反応混合物中のニトロ化剤の濃度は、少なくとも閾値で存在せねばならず、好ましくは閾値を超え、前記レベルは、そのレベル未満では自己触媒現象が停止するようなものとして規定される。前記マイクロリアクターの規定された温度は、マイクロリアクターの温度調整のために使用される温度調整媒体の温度である。
【００１８】
自己触媒的ニトロ化の開始は、開放される反応エンタルピーの急峻な立ち上がりと結びついている。マイクロリアクターでの自己触媒現象の開始が、数秒以内であるがなお反応体積内で起こると、反応熱フローの急峻な立ち上がりが観察されることができ、より高い水準で、連続的自己触媒反応条件下で、それ自身を安定化する。このような挙動は、規定された温度での反応相手同士の化学量論と濃度が閾値に丁度適合するに十分である場合に、観察することができるだけである。自己触媒現象が、例えば、混合作用及び/又は乱流に起因する濃度変動により局所的にのみ生起し、制御不能な挙動をもって開始及び停止するならば、その時は、ポリマー副産物の増加した形成を伴う所謂「ホットスポット」が生成される。更に、そのときには、マイクロリアクターは、強い熱ストレスにさらされる。
【００１９】
熱の上昇は、本発明のプロセスにより、閾値が、いつまでも超過され、自己触媒現象が、反応相手同士の混合後直ちに開始し、反応最後までマイクロリアクター内に維持されるならば、もはや観察されることはできない。閾値の超過は、大過剰のニトロ化剤及び/又は高温度を使用して容易に原則として達成されることができる。したがって、自己触媒現象は、確かに開始し、単一の生成物を得ることができる。反応相手同士の化学量論と濃度に関するプロセスの最適化は、そのとき容易に達成することができる。
【００２０】
閾値は、ニトロ化されるべき任意の各出発化合物、各反応器型に対し、及びまた全反応条件が変更されるとき、決定されねばならない。それは、出発物質、ニトロ化剤、温度、反応相手同士の濃度と量そしてそれゆえ決められたプロセスに特に依存している。更に、少なくとも１つのＣ２−５カルボン酸或いはその無水物の存在下、閾値は減少することができる。閾値の近くではマイクロリアクター内での小さな濃度変動、例えば、ポンプ系の衝撃でさえも、自己触媒的ニトロ化の開始及び停止間に変化を引き起こすことができる。
【００２１】
反応相手同士の化学量論と濃度にも関する時間間隔ごとのニトロ化剤の必要量即ち規定された反応条件での閾値の決定は、マイクロリアクターのオリフィスでの冷却媒体の熱状態を測定することにより簡単に実行することができる。自己触媒作用の開始後、自己触媒条件下で気泡の生成が観察されることができる。
【００２２】
随意に更なる後反応体積での後反応時間後に得られた反応生成物は、単離されるか、直接更に反応することができる。後者は、引き続き使用される反応相手同士と溶媒が硝酸に対して不活性である時に適している。
【００２３】
本発明のプロセスにおいて、硫酸、またはその誘導体及び/又は塩は必要とされないことから、相分離後に、硝酸若しくは亜硝酸がリサイクルされる必要があるだけであり、商業面及び環境面でプロセスを単純で有利にする。
【００２４】
本明細書中で、用語「Ｃ１−ｎアルキル」は、１乃至ｎ個の炭素原子の直鎖或いは分岐アルキル基であると理解される。Ｃ１−１０アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、1,4-ジメチル-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル或いはデシルを意味する。
【００２５】
本明細書中で、用語「Ｃ１−ｎアルコキシ」は、１乃至ｎ個の炭素原子の直鎖或いは分岐アルコキシ基であると理解される。Ｃ１−１０アルコキシは、例えば、メトキシ、エポキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノナニルオキシ或いはデシルオキシを意味する。
【００２６】
本明細書中で、用語「Ｃ３−ｎシクロアルキル」は、３乃至ｎ個の炭素原子の単環若しくは２環状アルキル基であると理解される。Ｃ３−１０シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル或いはシクロデシルを意味する。
【００２７】
本発明のプロセスにおいては、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び沃素であると理解される。
【００２８】
本明細書中で、用語「Ｃ２−５カルボン酸」は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸及びペンタン酸から成る群より選ばれる酸であると理解される。前記酸は、部分的に或いは完全にハロゲン化されたその誘導体も同様に使用することができる。「Ｃ２−５カルボン酸」無水物の定義は、無水酢酸或いはトリフルオロ無水酢酸のような、非、部分或いは完全ハロゲン化誘導体を包含する。酸及び酸無水物は、単一化合物としてもその混合物としても使用することができる。
【００２９】
本明細書中で、用語「Ｃ１−３アルコール」は、メタノール、エタノール、プロパノール或いはイソプロピルアルコールから成る群より選択されるアルコールであると理解される。
【００３０】
好ましい具体例では、活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物は、ヒドロキシとＣ１−６アルコキシから成る群より選択される、芳香族骨格に結合する少なくとも１つの置換基を含む。
【００３１】
特に好ましい具体例では、活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物が、単環若しくは２環状化合物である。
【００３２】
本発明のプロセスの意味での複素環式芳香族化合物は、ヒドロキシピリジン或いはピリミジン-4-オルのように、１若しくは２個の窒素原子を好ましくは含む。２環状化合物は、部分的に水素化されても及び/又は更なる置換基を保持していてもよい。このような部分的に水素化された２環状複素環式芳香族化合物の例は、5-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンである。
【００３３】
本発明のプロセスでの、特に好ましい活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物は、フェノール、サリチル酸及びその誘導体、Ｃ１−６アルコキシベンゼン、ナフタレン、Ｃ１−６アルコキシナフタレン、ヒドロキノン、ヒドロキシピリジン及びヒドロキシピリミジンから成る群より選択され、上記夫々の任意の化合物のクラスは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルキルから成る群より選ばれる１以上の追加的置換基を保持する。
【００３４】
用語サリチル酸は、随意にそのカルボキシル基若しくはヒドロキシ基において誘導体化されるか、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル及びＣ１−１０アルコキシから成る群より選ばれる環に結合する更なる置換基を保持する化合物を意味する。Ｃ１−１０アルキル基で誘導体化されたカルボキシル基は夫々サリチル酸エステルであり、Ｃ１−１０アルコキシ基で誘導体化されたヒドロキシ基は、夫々、アシルサリチル酸、例えばアセチルサリチル酸である。
【００３５】
特に好ましい具体例では、活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物は、フェノール、p-及びo-クレゾール、アニソール、ナフタレン、ヒドロキノン、2-,3-及び4-ヒドロキシピリジン、サリチル酸及びセチルサリチル酸から成る群より選択される。
【００３６】
活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物のニトロ化のためのニトロ化剤は、場合によっては二酸化窒素、五酸化二窒素及び/又は他の窒素酸化物の存在下、希硝酸、発煙硝酸及び硝酸とＣ２−５カルボン酸及び/又はその無水物との混合物から成る群より選択される少なくとも１つの化合物を含む。
【００３７】
通常、窒素酸化物は、以下のような相異なる種でバランスしている。
【化１】
2009523136.tif 000002
【００３８】
本発明のプロセスの意味での稀硝酸は、ニトロ化できるＨＮＯ３と水との混合物、例えば硝酸（６５％）であると理解される。
【００３９】
好ましい具体例では、ニトロ化剤は、硝酸（６５％）とＮ２Ｏ２を含む。
【００４０】
更に好ましい具体例では、Ｃ２−５カルボン酸或いはその無水物は、酢酸或いは無水酢酸である。
【００４１】
更に好ましい具体例では、ニトロ化剤は、硝酸（６５％）と酢酸及び/又は無水酢酸を含む。
【００４２】
好ましい具体例では、活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物に対するニトロ化剤の化学量論的割合が、１：１〜４：１の範囲に調整される。
【００４３】
更に好ましい具体例では、溶解された活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物に対して供給されるニトロ化剤の体積割合が、１：５〜１：１の範囲に調整される。
【００４４】
好ましくは、マイクロリアクターは、自己触媒反応の設定後に反応熱を急速に放出せねばならないことから、効率的な温度調整手段を備える。本発明のプロセスに使用されるマイクロリアクターは、反応体積に液相の出発物質とニトロ化剤を別々に供給するための少なくとも２つの流路、随意に真の反応堆積の前段の混合体積、両相が強く混合される反応体積、反応体積からの流出物を案内する少なくとも１個の流路及び温度調整されることのできる流体（温度調整流体）により潅流されることのできる少なくとも１個の温度調整流路を含む。
【００４５】
温度を制御する能力は、主に有効表面Ａと伝熱係数Ｕにより決定される。温度調整流路と反応体積が直接隣り合うであろうこと、熱が損失なく交換されることができるであろうことを前提として、有効表面Ａは、マイクロリアクターの反応体積に対する温度調整流路の接触表面の理論比に規定される。Ａが大きければ大きいほど、熱は、反応体積と温度調整媒体との間でより多く交換されることができる。伝熱係数Ｕは、内部と外部表面間の１ケルビンの温度差で、１平方メートルの接合面を通じて交換されるワットでの熱フローで規定される。Ｕが大きければ大きいほど、熱は、反応体積と温度調整媒体との間でより多く交換されることができる。本発明のプロセスのために適するマイクロリアクターは、Corning Inc.,N.Y.,U.S.A.,Ehrfeld Mikrotechnik GmbH,Wendelsheim,Germany若しくはCellular Process Chemistry Systems GmbH,Mainz, Germany.の会社から、例えば、得ることができる。
【００４６】
特に好ましい具体例では、その反応体積に対するマイクロリアクターの有効表面Ａの割合は、１０００ｍ２／ｍ３より大である。マイクロリアクターの伝熱係数（Ｕ）は、好ましくは、２５０Ｗ／ｍ３・Ｋより大きい。
【００４７】
更に好ましい具体例では、有効表面Ａは、２０００ｍ２／ｍ３より大であり、マイクロリアクターの伝熱係数は、好ましくは、５００Ｗ／ｍ３・Ｋより大きい。現在のところ、マイクロリアクターは、１００００ｍ２／ｍ３超までの有効表面Ａを有するものが提供されている。将来的には、Ａ及びＵの数字は、マイクロリアクターに対して更に増加するであろうことが期待される。
【００４８】
本発明のプロセスに適するマイクロリアクターは、例えば、珪酸塩ガラス、腐食抵抗性ステンレス鋼或いは金属合金若しくは腐食抵抗性ガラス質、セラミック質或いは金属化合物から成ることができる。腐食抵抗性とは、ニトロ化剤の存在下、場合によっては、圧力下及び高温での腐食抵抗性と、好ましくは、理解される。
【００４９】
好ましい具体例では、反応体積当りの全反応相手同士の合計フロー速度（反応フロー）は、１乃至１００ｇ／ｍｉｎ、特に好ましくは、５乃至５０ｇ／ｍｉｎの範囲である。場合により溶解された活性化された芳香族若しくは複素環式芳香族化合物に対するニトロ化剤の供給のためには、通常ポンプが使用される。限定されたタンク若しくはホース、ジャイロ、歯車を有するシリンジポンプ或いは回転ピストンポンプを使用することができる。
【００５０】
好ましい具体例では、反応体積での滞留時間は、３０秒より短く、好ましくは、２０秒以下であり、特に好ましくは、１０秒以下である。
【００５１】
好ましい具体例では、ニトロ化は溶媒の不存在下実行される。
【００５２】
出発化合物が、反応温度で、水の添加有り或いは無しでマイクロリアクターを通って注入されることができるならば、溶媒は、差し控えることができる。溶媒としては、ニトロ化剤、出発化合物及び/又は反応生成物とは反応しない無機及び有機溶媒を使用することができる。特に適するのは、水とＣ１−３アルコールである。
【００５３】
より活性化されない芳香族、例えばアニソ−ルの場合には、マイクロリアクター内での滞留時間が完全な変換に達する程十分でないならば、後反応は、反応混合物の流出液中で起こることができる。好ましくは、このような後反応は、バッチ体積では起こるべきではなく、好ましくは温度調整されることができる連続的に操作された後反応体積で起こるべきである。
【００５４】
前記後反応体積は、例えば、温度調整されることができ、任意の内部マイクロ構造を有する必要のない商業的に入手可能な保持モジュールであり得る。前記後反応は、例えば、水或いはＣ１−３アルコールの添加による、相分離若しくは希釈により防止することができる。穏やかな後反応は、通常、生成物プロファイルに有害な作用を有さない。
【００５５】
反応相手同士の組成と濃度に依存して、反応体積中の反応混合物は、随意に、高温度にもたらされねばならない。それは、例えば、温度調整流路を通じての温度調整媒体のフローが非常に高い中で、また、温度調整媒体のタンクが充分に大きいと理解される中で、実施されることができる。熱交換を増加する追加的要因は、例えば、温度調整媒体の高熱容量である。
【００５６】
好ましくは、温度調整媒体のタンクは、マイクロリアクターの体積を考慮して、マイクロリアクターが等温とみなされることができるような大きさで選ばれる。更に有利には、マイクロリアクターを通じての温度調整媒体のフロー（温度のフロー）は、反応媒体のフロー（反応のフロー）より著しく大きい。好ましい具体例では、反応フローの温度フローに対する比は、１：５乃至１：２０、好ましくは、１：１０乃至１０：２０の範囲である。
【００５７】
温度調整媒体としては、好ましくは、高伝熱能力を有する流体が選ばれる。このような温度調整媒体は、水、Ｃ１−３アルコール、グリセロール及び/又はシリコーン油又はそれらの混合物を、好ましくは含む。他の適切なものは、例えば、Thermal M（登録商標）(JULABO Labortechnik GMBH, D-77960 Seelbach),Silicone oil Renggli M40 (Renggli AG,CH-6343 Rotkreuz,Switzerland)若しくはSyltherm XLT (DOW Chemical Company,USA)のような、商業的に入手可能な温度調整混合物である。
【００５８】
好ましい具体例では、マイクロリアクターは、０乃至８０℃、特に好ましくは、１０乃至６０℃の温度で、温度調整媒体により潅流される。
【００５９】
反応開始時には、マイクロリアクター内の温度は、温度調整媒体の温度（フロー温度）に対応する。マイクロリアクターの内部での温度は、反応開始後には簡単に測定することはできない。したがって、マイクロリアクターを去った後の温度調整媒体の温度（帰還温度）は、反応温度であると定義される。帰還温度は、どの場合でも反応開始後のフロー温度より高い。自己触媒反応の安定な運転のために好ましいのは、フロー温度と帰還温度との温度差が、可能な限り小さく保たれることである。好ましい具体例では、前記最高の温度差は、１５℃であり、特に好ましくは、１０℃より小さい。
【００６０】
本発明のプロセスによる０〜８０℃の間の温度でのフェノールのニトロ化は、一様に６５〜８５％の合計のニトロフェノール収率をもたらす。
【００６１】
本発明のプロセスによるフェノールのニトロ化は、条件次第で、０．７〜１．２の範囲のニトロフェノールの良好に再現可能なパラ/オルト分布を達成するように調整されることができる。
【００６２】
バッチ若しくはセミバッチプロセスとは対照的に、本発明のプロセスによる反応生成物は、より少ないポリマー及びポリニトロ化副産物を含む。
【００６３】
本発明は、次の非限定的実施例により例示される。
【００６４】
例：
次の例は、本発明のプロセスの要請を満たすマイクロリアクターに於いて実行された。溶液の組成と成分と夫々の混合物のｇ／ｍｉｎでの供給速度が、例１乃至３３に言及される。ニトロ化剤ＨＮＯ３とポンプ１の随意の更なる添加剤とポンプ２の随意の溶解された出発化合物が、上記供給速度で２個のポンプに別々に供給され、マイクロリアクター中で混合された。反応時間は、供給速度と使用された量に依存して、結果として生じる。反応温度は、表１乃至４であり、反応温度、原料収率、生成物構成のような、更なるパラメータが言及される。全ての例において、反応は、反応の最後まで実行されることができ、所望の生成物が得られた。
【００６５】
比較例は、文献中には活性化された芳香族化合物のニトロ化の例が開示されていないことから、バッチプロセスとして実行されることができた。量と温度のような追加的情報が、表１乃至４に見出されうる。表３の例Ｖ８乃至２８は、定性的方法でのみ分析された。
【００６６】
例１及び２：
コーニンググラスマイクロリアクター（コーニング社）
温度調整流体：水、２００ｍｌ／ｍｉｎ
混合物１：６５％ＨＮＯ３（１６１ｇ、１．６６モル）
混合物２：フェノール（７６５ｇ、３．３１モル）、ＡｃＯＨ（１９９ｇ）、水（２２９６ｇ）
フェノール供給：３．６８乃至３．７３ｇ／ｍｉｎ
ＡｃＯＨ供給：０．９６乃至０．９７ｇ／ｍｉｎ
水供給：１２．０７乃至１３．４６ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：２．６１乃至４．３９ｇ／ｍｉｎ
例３乃至８：
コーニンググラスマイクロリアクター（コーニング社）
温度調整流体：水、２００ｍｌ／ｍｉｎ
混合物１：６５％ＨＮＯ３（１０００ｇ、１０．３２モル）
混合物２：フェノール（９００ｇ、９．５６モル）、水（１００ｇ）
フェノール供給：２．７５乃至２．７７ｇ／ｍｉｎ
水供給：１．９７乃至１．９９ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：３．１０乃至３．１３ｇ／ｍｉｎ
例９乃至１１：
コーニンググラスマイクロリアクター（コーニング社）
温度調整流体：水、２００ｍｌ／ｍｉｎ
混合物１：６５％ＨＮＯ３（１０００ｇ、１０．３２モル）
混合物２：フェノール（９００ｇ、９．５６モル）、水（１００ｇ）
フェノール供給：２．７５８乃至２．７６０ｇ／ｍｉｎ
水供給：１．６６９乃至２．５５４ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：２．５３１乃至４．１７３ｇ／ｍｉｎ
例１２：
コーニンググラスマイクロリアクター（コーニング社）
温度調整流体：水、２００ｍｌ／ｍｉｎ
混合物１：６５％ＨＮＯ３（１００ｇ、１．０３２モル）、水（２２５ｇ）
混合物２：フェノール（１８０ｇ、１．９１モル）、水（２０ｇ）
フェノール供給：２．６８ｇ／ｍｉｎ
水供給：１２．５４ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：３．０６ｇ／ｍｉｎ
例１３：
コーニンググラスマイクロリアクター（コーニング社）
温度調整流体：水、２００ｍｌ／ｍｉｎ
混合物１：６５％ＨＮＯ３（１００ｇ、１．０３２モル）、水（１１７ｇ）
混合物２：フェノール（１８０ｇ、１．９１モル）、水（２０ｇ）
フェノール供給：２．６８ｇ／ｍｉｎ
水供給：７．８４ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：３．２２ｇ／ｍｉｎ
例１４及び１５：
金属マイクロリアクターEhrfeld 50 Mikron (Ehrfeld Mikrotechnik GmbH)
温度調整流体：シリコーン油Renggli M40 / Huber Thermostat, 800 ml/min
混合物１：６５％ＨＮＯ３（１０００ｇ、１０．３２モル）
混合物２：９０％フェノール（９００ｇ、９．５６モル）、水（１００ｇ）
フェノール供給：２．７１ｇ／ｍｉｎ
水供給：１．９８ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：３．１２ｇ／ｍｉｎ
例１６：
金属マイクロリアクターEhrfeld 50 Mikron (Ehrfeld Mikrotechnik GmbH)
温度調整流体：シリコーン油Renggli M40 / Huber Thermostat, 800 ml/min
混合物１：６５％ＨＮＯ３（４０２ｇ、４．１５モル）
混合物２：９０％フェノール（１９９ｇ、２．１２モル）、水（５９７ｇ）、ＡｃＯＨ（５２ｇ）
フェノール供給：１．７２ｇ／ｍｉｎ
ＡｃＯＨ供給：０．４５ｇ／ｍｉｎ
水供給：６．４１ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：２．３１ｇ／ｍｉｎ
例１７：
金属マイクロリアクターEhrfeld 50 Mikron (Ehrfeld Mikrotechnik GmbH)
温度調整流体：シリコーン油Renggli M40 / Huber Thermostat, 800 ml/min
混合物１：６５％ＨＮＯ３（７５ｇ、１．１９モル）、水（１７５ｇ）
混合物２：９０％フェノール（４５ｇ、０．４８モル）、水（５ｇ）
フェノール供給：２．００ｇ／ｍｉｎ
水供給：５．６８ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：２．３４ｇ／ｍｉｎ
例１８：
金属マイクロリアクターEhrfeld 50 Mikron (Ehrfeld Mikrotechnik GmbH)
温度調整流体：シリコーン油Renggli M40 / Huber Thermostat, 800 ml/min
混合物１：６５％ＨＮＯ３（１２５ｇ、１．９８モル）、水（１２５ｇ）
混合物２：９０％フェノール（４５ｇ、０．４８モル）、水（５ｇ）
フェノール供給：２．８９ｇ／ｍｉｎ
水供給：３．７１ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：３．３９ｇ／ｍｉｎ
例１９：
金属マイクロリアクターEhrfeld 50 Mikron (Ehrfeld Mikrotechnik GmbH)
温度調整流体：シリコーン油Renggli M40 / Huber Thermostat, 800 ml/min
混合物１：６５％（ＨＮＯ３１６４ｇ、２．６０モル）、水（８８ｇ）
混合物２：９０％フェノール（４５ｇ、０．４８モル）、水（５ｇ）
フェノール供給：３．４４ｇ／ｍｉｎ
水供給：２．５５ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：４．０３ｇ／ｍｉｎ
例２０：
金属マイクロリアクターEhrfeld 50 Mikron (Ehrfeld Mikrotechnik GmbH)
温度調整流体：シリコーン油Renggli M40 / Huber Thermostat, 800 ml/min
混合物１：６５％ＨＮＯ３（６１ｇ、０．９６モル）、水（１８９ｇ）
混合物２：９０％フェノール（４５ｇ、０．４８モル）、水（５ｇ）
フェノール供給：１．５０ｇ／ｍｉｎ
水供給：６．４８ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：２．０２ｇ／ｍｉｎ
例２１：
コーニンググラスマイクロリアクター（コーニング社）
温度調整流体：水、２００ｍｌ／ｍｉｎ
混合物１：６５％ＨＮＯ３（１０００ｇ、１０．３２モル）
混合物２：1-ナフタレン（１００ｇ、６９４ミリモル）、ＡｃＯＨ（５００ｇ）
1-ナフタレン供給：１．４９ｇ／ｍｉｎ
ＡｃＯＨ供給：７．４４ｇ／ｍｉｎ
水供給：０．６８ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：１．２６ｇ／ｍｉｎ
例２２乃至２４：
コーニンググラスマイクロリアクター（コーニング社）
温度調整流体：水、２００ｍｌ／ｍｉｎ
混合物１：６５％ＨＮＯ３（１０００ｇ、１０．３２モル）
混合物２：p-クレゾール（１００ｇ、９２５ミリモル）、ＡｃＯＨ（５００ｇ）
p-クレゾール供給：１．１２乃至１．１３ｇ／ｍｉｎ
ＡｃＯＨ供給：５．６２乃至５．６７ｇ／ｍｉｎ
水供給：０．３４乃至０．７０ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：０．６４乃至１．３０ｇ／ｍｉｎ
例２５乃至２８：
コーニンググラスマイクロリアクター（コーニング社）
温度調整流体：水、２００ｍｌ／ｍｉｎ
混合物１：６５％ＨＮＯ３（１０００ｇ、１０．３２モル）
混合物２：アニソール（１００ｇ、９２５ミリモル）、ＡｃＯＨ（５００ｇ）
アニソール供給：０．５６乃至１．１３ｇ／ｍｉｎ
ＡｃＯＨ供給：２．８２乃至５．６７ｇ／ｍｉｎ
水供給：０．３６乃至０．７１ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：０．６６乃至１．３１ｇ／ｍｉｎ
例２９乃至３３：
コーニンググラスマイクロリアクター（コーニング社）
温度調整流体：水、２００ｍｌ／ｍｉｎ
混合物１：６５％ＨＮＯ３（８００ｇ、８．２５モル）
混合物２：サリチル酸（７９ｇ、５７０ミリモル）、ＡｃＯＨ（７７７ｇ）
サリチル酸供給：０．８０乃至０．８７ｇ／ｍｉｎ
ＡｃＯＨ供給：７．８８乃至８．５８ｇ／ｍｉｎ
水供給：０．２１乃至０．４３ｇ／ｍｉｎ
ＨＮＯ３供給：０．４０乃至０．８１ｇ／ｍｉｎ
比較例Ｖ１：
９０％フェノール（８０ｇ、０．７７ミリモル）、ＡｃＯＨ（２０．８ｇ）及び水（２５０ｍｌ）が、加熱ジャケット付きの１Ｌの３首容器で２０℃で混合され、強く撹拌された。３０分以内に６５％硝酸（１１２ｍｌ、１．５３モル）が投与される。硝酸の完全な投与後、自己触媒作用が始まる。分離することは困難であるモノ及びポリニトロ化反応生成物の混合物が、形成される。１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の添加後そして有機相の分離後、０．５６のパラ/オルト比を有する２０．７％のニトロフェノ-ルが得られる。
【００６７】
比較例Ｖ２乃至Ｖ７：
比較例Ｖ２乃至Ｖ７が、表２で与えられる量と温度を除いて、比較例Ｖ１と同様にして実行されることができた。表３から見て取れるように、Ｖ３乃至Ｖ７において、ＡｃＯＨの添加は避けられることができた。大量のポリマー副産物の生成のために、ヒドロキノリン、2,4-ジニトロフェノール及び2,6-ジニトロフェノールが、部分的に分析することはできなかった。
【００６８】
比較例Ｖ８：
1-ナフタレン（１０ｇ、６９ミリモル）及び酢酸（４７．６ｍｌ）が、温度ジャケット付きの１００ｍｌの３首容器で２０℃で混合され、強く撹拌された。３０分以内に硝酸（６５％、１０．２ｍｌ、１３９ミリモル）が投与された。硝酸の完全な投与後、自己触媒作用が始まる。モノ及びポリニトロ化反応生成物を含み、殆ど分離しない混合物が、形成される。
【００６９】
比較例Ｖ９：
p-クレゾール（１０ｇ、９２ミリモル）、酢酸（２８．６ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）が、温度ジャケット付きの１００ｍｌの３首容器で２０℃で混合され、強く撹拌された。３０分以内に硝酸（６５％、１３．５ｍｌ、１８５ミリモル）が投与された。硝酸の完全な投与後、自己触媒作用が始まる。モノ及びポリニトロ化反応生成物を含み、殆ど分離しない混合物が、形成される。
【００７０】
比較例Ｖ１０及び１１：
p-クレゾール（１０ｇ、９２ミリモル）及び酢酸（４７．６ｍｌ）が、温度ジャケット付きの１００ｍｌの３首容器で２０℃で混合され、強く撹拌された。３０分以内に硝酸（６５％、夫々６．８或いは１３．５ｍｌ、９３或いは１８５ミリモル）が投与された。硝酸の完全な投与後自己触媒作用が始まる。モノ及びポリニトロ化反応生成物を含み、殆ど分離しない混合物が、形成される。
【００７１】
比較例Ｖ１２：
アニソール（１０ｇ、９２ミリモル）、酢酸（２８．６ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）が、温度ジャケット付きの１００ｍｌの３首容器で２０℃で混合され、強く撹拌された。３０分以内に硝酸（６５％、１３．５ｍｌ、１８５ミリモル）が投与された。硝酸の完全な投与後、自己触媒作用が始まる。モノ及びポリニトロ化反応生成物を含み、殆ど分離しない混合物が、形成される。
【００７２】
比較例Ｖ１３：
アニソール（１０ｇ、９２ミリモル）及び酢酸（４７．６ｍｌ）が、温度ジャケット付きの１００ｍｌの３首容器で２０℃で混合され、強く撹拌された。３０分以内に硝酸（６５％、１３．５ｍｌ、１８５ミリモル）が投与された。硝酸の完全な投与後、自己触媒作用が始まる。モノ及びポリニトロ化反応生成物を含み、殆ど分離しない混合物が、形成される。
【００７３】
比較例Ｖ１４：
サリチル酸（５．０ｇ、３６ミリモル）及び酢酸（４１．９ｍｌ）が、温度ジャケット付きの１００ｍｌの３首容器で２０℃で混合され、強く撹拌された。３０分以内に硝酸（６５％、７．１ｍｌ、７３ミリモル）が投与された。硝酸の完全な投与後、自己触媒作用が始まる。反応が停止した後、反応混合物は、氷水（１５６ｍｌ）に注がれる。原生成物はろ過され水で洗浄される。収量：5-ニトロサリチル酸（２．３３ｇ、３５．３％）と3-ニトロサリチル酸（１．２４ｇ、１８．８％）を含むニトロサリチル酸３．５７ｇ（１９．５ミリモル、５４．１％）。
【００７４】
比較例Ｖ１５：
サリチル酸（６．８ｇ、４９ミリモル）及び酢酸（６３ｍｌ）が、温度ジャケット付きの１００ｍｌの３首容器で７５℃で混合され、強く撹拌された。３０分以内に硝酸（６５％、７．１ｍｌ、７３ミリモル）が投与された。硝酸の完全な投与後、自己触媒作用が始まる。反応が停止した後、反応混合物は、氷水（３４８ｍｌ）に注がれる。原生成物はろ過され水で洗浄される。収量：5-ニトロサリチル酸（３．１２ｇ、３４．８％）と3-ニトロサリチル酸（１．２４ｇ、１８．８％）を含むニトロサリチル酸４．７ｇ（２６ミリモル、５２．６）。
【表１】
2009523136.tif 000003
【表２】
2009523136.tif 000004
【表３】
2009523136.tif 000005
【表４】
2009523136.tif 000006
【００７５】
表１乃至４の欄記載の定義
Ｔ＝反応温度
フェノール＝フェノール重量部
出発化合物＝出発化合物
ＨＮＯ３／Ｅｄ＝出発化合物に対するＨＮＯ３モル分率
収率＝原料収率
ｐ／ｏ−比＝オルト生成物に対するパラ生成物の分配
ヒドロキノン＝ヒドロキノン
２，４−ＤＮＰ＝２，４−ジニトロフェノール
２，６−ＤＮＰ＝２，６−ジニトロフェノール
Ｐ−ＳＰ＝ポリマー副産物
ＳＡ＝サリチル酸
３−ＮＳＡ＝３−ニトロサリチル酸（パラ）
５−ＮＳＡ＝５−ニトロサリチル酸（オルト）
出発化合物［ｇ］＝反応混合物中の出発化合物の量
出発化合物［ｗｔ％］＝反応混合物中の出発化合物の重量割合
ＡｃＯＨ＝反応混合物中の酢酸の量
水＝反応混合物中の水の量
ｒｅｌ．ｐｕｒｉｔｙ  ＮＭＲ＝１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによる生成物の純度の定性的評価（＋＝悪い、＋＋＋＝非常によい）
ポリマー副産物の生成＝薄層クロマトグラフの定性的評価（＋＝ポリマー副産物少，＋＋＋＝ポリマー副産物多）
【国際調査報告】
2009523136.tif 000007
2009523136.tif 000008
2009523136.tif 000009
2009523136.tif 000010