(57)【要約】  クロモニック材料で封入されたゲスト分子を形成する方法および装置が記載される。この方法は、溶液を霧化して予備霧化粒子流を形成することを含む。この溶液は、クロモニック材料、ゲスト分子、およびキャリア流体を含む。次に、予備霧化粒子流を霧化して霧化粒子流を形成し；霧化粒子流からキャリア流体の少なくとも一部を蒸発させて乾燥霧化粒子流を形成し、乾燥霧化粒子流から封入ゲスト分子を形成する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶液を霧化して予備霧化粒子流を形成する工程で、前記溶液がクロモニック材料、ゲスト分子、およびキャリア流体を含む工程；
前記予備霧化粒子流を霧化して霧化粒子流を形成する工程；
前記霧化粒子流から前記キャリア流体の少なくとも一部を蒸発させて濃縮された霧化粒子流を形成する工程；および
前記濃縮された霧化粒子流から封入ゲスト分子を形成する工程で、前記ゲスト分子がクロモニック材料に封入されている工程を含む方法。
【請求項２】
溶液を霧化する前記工程が、溶液を霧化して予備霧化粒子流を形成することを含み、前記予備霧化粒子流の平均粒径が１〜２０マイクロメートルの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記予備霧化粒子流を霧化する前記工程が、前記予備霧化粒子流を霧化して霧化粒子流を形成することを含み、前記霧化粒子流の平均粒径が５０〜１０００ナノメートルの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記蒸発工程が、前記霧化粒子流からキャリア流体を蒸発させて濃縮された霧化粒子流を形成することを含み、前記濃縮された霧化粒子流の平均粒径が２５〜５００ナノメートルの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
封入ゲスト分子を形成する前記工程が、前記濃縮された霧化粒子流から封入ゲスト分子を形成することを含み、前記ゲスト分子がクロモニック材料に封入されており、前記封入ゲスト分子の平均寸法が２５〜１０００ナノメートルの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
封入ゲスト分子を形成する前記工程が、前記濃縮された霧化粒子流から封入ゲスト分子を形成することを含み、前記ゲスト分子がクロモニック材料に封入されており、前記封入ゲスト分子の平均寸法が２００〜５００ナノメートルの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記霧化工程、蒸発工程、および形成工程が５℃の温度範囲内で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記霧化工程、蒸発工程、および形成工程が４０℃未満で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記予備霧化粒子流をガスで希釈する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記霧化粒子流をガスで希釈する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
封入ゲスト分子を形成する前記工程が、前記クロモニック材料を非共有架橋し、前記濃縮された霧化粒子流から封入ゲスト分子を形成することを更に含み、前記ゲスト分子は前記クロモニック材料に封入されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記霧化工程、蒸発工程、および形成工程中に、前記クロモニック材料がクロモニックＭ相を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
溶液を霧化して予備霧化粒子流を形成する前記工程が、溶液を霧化して予備霧化粒子流を形成することを含み、前記溶液がクロモニック材料、ゲスト分子、およびキャリア流体を含み、前記ゲスト分子がインスリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
溶液を霧化して予備霧化粒子流を形成する前記工程が、溶液を霧化して予備霧化粒子流を形成することを含み、前記溶液が０.０１重量％〜２重量％のクロモニック材料／ゲスト分子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
第１アトマイザと流体連通する溶液リザーバを含み、前記溶液リザーバがクロモニック材料、ゲスト分子、およびキャリア流体を含み；
前記第１アトマイザと流体連通する第２アトマイザ；および
前記第２アトマイザと流体連通する乾燥チャンバを含む装置。
【請求項１６】
第１アトマイザと流体連通する第１希釈ガス注入口および第２アトマイザと流体連通する第２希釈ガス注入口を更に含む、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記第１希釈ガス注入口と流体連通する第１希釈ガスヒーターおよび前記第２希釈ガス注入口と流体連通する第２希釈ガスヒーターを更に含む、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記乾燥チャンバと流体連通する封入チャンバを更に含み、前記封入チャンバが多価カチオンを含む、請求項１５に記載の装置。
【請求項１９】
前記ゲスト分子がインスリンを含む、請求項１５に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、クロモニック分野に関する。具体的には、本開示は、薬剤などゲスト分子の封入および制御放出に有用なクロモニックナノ粒子を形成するために有用な方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
物質または材料の封入および制御放出は、様々な方法で達成してよい。典型的には、ポリマーコーティングを用いて物質を取り囲むか、物質との混合物を形成してよい。別の一般的な方法では、物質の放出を可能にする開口部または膜を備える巨視的構造を用いる。封入および制御放出には幅広い有用性があるが、制御放出型薬剤送達の分野においてとりわけ有用である。
【０００３】
多くのポリマーコーティングは、水の存在下で膨張することによって放出を制御するように作用する。これは、膨張したマトリックスを介しての拡散メカニズムによるものだが、その制御は困難であり得る。或いは、ポリマーコーティングまたは物質とポリマーとの混合も、ポリマーの侵食または分解を介して作用してよい。いずれの場合においても、ほとんどのポリマーは本質的に極めて多分散系であるので、放出速度を制御することは困難であり得る。更に、薬学的用途に用いるのに好適なポリマーの種類は限られており、所定のポリマーが、異なる物質と多種多様かつ予測不可能な方法で相互作用することがある。
【０００４】
浸透圧ポンプなど巨視的構造は、送達開口部を通ってチャンバから送出された物質を含むチャンバへその環境から水を取り込むことによって放出を制御する。しかし、これには、準備および放出される物質の充填を要する複雑な構造が必要である。
【０００５】
不都合な環境条件から薬剤を保護することは、特定の薬剤送達用途において望ましい場合がある。胃腸管は、薬物の治療効果に干渉し得る環境の一例である。胃の低ｐＨなど特定の環境条件から薬剤を選択的に保護できること、および小腸の中性ｐＨなど他の環境条件において薬剤を選択的且つ制御可能に送達できることは、非常に望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
クロモニックを使用した分子の封入について記載してきた。封入は、封入溶液のクロモニック濃度が１又は〜２％超の場合が最適である。しかし、クロモニック濃度が１〜２％超の封入溶液を用いてサブマイクロメートル粒子を生成することは困難である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、クロモニックナノ粒子の形成に有用な方法および装置を提供する。多くの実施形態では、これらのクロモニックナノ粒子は、薬剤などゲスト分子の封入および制御放出に有用である。
【０００８】
態様の１つでは、クロモニック材料で封入されたゲスト分子を形成する方法が記載される。この方法は、溶液を霧化して予備霧化粒子流を形成することを含む。この溶液は、クロモニック材料、ゲスト分子、およびキャリア流体を含む。次に、予備霧化粒子流を霧化して霧化粒子流を形成し、霧化粒子流からキャリア流体の少なくとも一部を蒸発させて濃縮された霧化粒子流を形成し、濃縮された霧化粒子流から封入ゲスト分子を形成する。
【０００９】
別の態様では、クロモニック材料で封入されたゲスト分子を形成する装置が記載される。この装置は、第１アトマイザと流体連通する溶液リザーバを含む。この溶液リザーバは、クロモニック材料、ゲスト分子、およびキャリア流体を含む。第２アトマイザは第１アトマイザと流体連通し、乾燥チャンバは第２アトマイザと流体連通する。
【００１０】
上記の要約は、本開示の開示された各実施形態、またはあらゆる実施を記載することを意図しない。下記の図面、発明を実施するための最良の形態、および実施例が、これらの実施形態をより具体的に例示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本開示は、クロモニックナノ粒子の形成に有用な方法および装置を提供する。多くの実施形態では、これらのクロモニックナノ粒子は、薬剤などゲスト分子の封入および制御放出に有用である。
【００１２】
次に定義する用語については、別の定義が特許請求の範囲中、あるいは本明細書中のいずれかの場所で与えられない限り、これらの定義が適用されるものとする。
【００１３】
「クロモニック材料」（または「クロモニック化合物」）という用語は、通常、種々の親水性基によって囲まれた疎水性コアの存在によって特徴付けられる大きな多環分子を指す（例えば、アトウッドＴ．Ｋ．（Attwood, T.K.）およびライドンＪ．Ｅ．（Lydon, J.E.）、分子結晶と液晶（Molec. Crystals Liq. Crystals）、第１０８巻、３４９頁（１９８４年）を参照のこと）。疎水性コアは、芳香族および／または非芳香族環を含有できる。溶液中にある場合、これらのクロモニック材料は、長距離秩序によって特徴付けられるネマチック秩序化状態に凝集する傾向がある。
【００１４】
端点による数の範囲の列挙には、その範囲内に包括される全ての数が包含される（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、及び５を包含する）。
【００１５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を包含する。従って、例えば「化合物」（“a compound”）を含有する組成物の言及は、２つ以上の化合物の混合物を包含する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、用語「又は」は、その内容について別段のはっきりした指示がない限り、一般的に「及び／又は」を包含する意味で用いられる。
【００１６】
特に指示が無い限り、明細書および添付特許請求の範囲に使用されている成分の量、性質の測定等を表す全ての数は、全ての例において、用語「約」により変更されることを理解されたい。したがって、特に指示が無い限り、明細書および添付特許請求の範囲に記載の数値的パラメータは、本発明の教示を利用して当業者により得ることが求められる所望の性質に応じて変化する近似値である。最低限でも、特許請求の範囲への同等物の原則の適用を限定する試みとしてではなく、少なくとも各数値的パラメータは、報告された有効数字の数を考慮して、通常の四捨五入の適用によって解釈されなければならない。本発明の広範囲で示す数値的範囲及びパラメータは、近似値であるが、具体例に記載の数値は可能な限り正確に報告する。しかしながら、いずれの数値もそれらの各試験測定値において見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本来含有する。
【００１７】
本明細書に記載の方法では、任意のクロモニックが有用であり得る。クロモニック相を形成する化合物は、当該技術分野において既知であり、それらとしては、例えばキサントース（xanthose）類（例えば、アゾ染料およびシアニン染料）並びにペリレン類（例えば、カワサキ（Kawasaki）ら、ラングミュア（Langmuir）第１６巻，５４０９頁（２０００年）、またはリドンＪ．（Lydon, J.），コロイド・アンド・インターフェース・サイエンス（Colloid and Interface Science）、第８巻、４８０頁（２００４年）を参照のこと）が挙げられる。有用なクロモニック材料の代表的な例としては、ジ−パラジウムオルガニル類およびモノ−パラジウムオルガニル類、スルファモイル置換銅フタロシアニン類、およびヘキサアリールトリフェニレン（hexaaryltryphenylene）が挙げられる。
【００１８】
多くの実施形態では、クロモニック材料またはクロモニック分子は、複数のカルボキシ官能基を含む非ポリマー分子であり、多価カチオンと会合し、ゲスト分子を封入でき、更に続いてそのゲスト分子を制御可能に放出できる非水溶性マトリックスを形成できる。カルボキシ基は、芳香族またはヘテロ芳香族官能基（例えばカルボキシフェニル）に直接結合してよい。クロモニック分子が複数の芳香族またはヘテロ芳香族官能基を有する場合、カルボキシ基は、各芳香族またはヘテロ芳香族基が直接結合する複数のカルボキシ基を有さないように配置される。このようなクロモニック分子の例としては、アウリントリカルボン酸、パモン酸、５−｛４−［［４−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）フェニル］（クロロ）フェニルメチル］アニリノ｝−２−クロロ安息香酸、アルミノンアンモニウム塩、および米国特許第５，９４８，４８７号（サーホウナニ（Sahouani）ら）に記載のトリアジン誘導体などが挙げられる。
【００１９】
多くの実施形態では、クロモニック分子は少なくとも１つの形式正電荷を有する。別の態様では、クロモニック分子は双性イオン性でよい。つまり、少なくとも１つの形式正電荷および１つの形式負電荷を帯びる。双性イオン性クロモニック分子は、少なくとも１つの負電荷を帯びる。態様の１つでは、負電荷が、解離した水素原子（−ＣＯＯ−）を有するカルボキシ基を通じて帯電される。負電荷は、クロモニック分子の適切な代表的構造が２つまたはそれ以上の共鳴構造で構成されるように、存在する複数のカルボキシ官能基間で共有されてよい。或いは、負電荷または部分負電荷は、クロモニック分子内の他の酸性基によって帯電されてよい。
【００２０】
多くの実施形態では、クロモニック分子は以下の構造を有するトリアジン誘導体を含む。
【００２１】
【化１】
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【００２２】
上記の式Ｉは、化合物のトリアジン骨格へのアミノ連鎖に対してパラ位のカルボキシ（−ＣＯＯＨ）基の配向を示す。上記のように、クロモニック分子は中性であるが、双性イオンまたはプロトン互変異性体（例えば、水素原子がカルボキシル基の１つから解離して、トリアジン環の窒素原子の１つと会合する）などの代替形態にて存在してよい。クロモニック分子は、塩でもよい。カルボキシ基は、以下の式ＩＩに示すように、アミノ連鎖に対してメタ位でもよい（または、図示されていないが、パラ位とメタ位との組み合わせでよい）。
【００２３】
【化２】
2009518180.tif 000004
【００２４】
各Ｒ２は独立に、任意の電子供与性基、電子求引性基、および電子中性基から成る群から選択される。多くの実施形態では、Ｒ２は水素、または置換若しくは非置換アルキル基である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素、非置換アルキル基、またはヒドロキシ、エーテル、エステル、スルホネート、若しくはハロゲン化物官能基で置換されたアルカリ基である。一実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００２５】
Ｒ３は、Ｒ３環内の窒素原子を通じてトリアジン基に結合している、置換ヘテロ芳香族環、非置換ヘテロ芳香族環、置換複素環式環、および非置換複素環式環から成る群から選択してよい。Ｒ３は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、キノリン、およびイソキノリン由来のヘテロ芳香族環であり得るが、これらに限定されない。多くの実施形態では、Ｒ３は、ピリジンまたはイミダゾール由来のヘテロ芳香族環を含む。ヘテロ芳香族環Ｒ３の置換基は、アルキル、カルボキシ、アミノ、アルコキシ、チオ、シアノ、アミド、スルホネート、ヒドロキシ、ハロゲン化物、ペルフルオロアルキル、アリール、エーテル、およびエステルの置換および非置換基のいずれかから選択してよいが、これらに限定されない。多くの実施形態では、Ｒ３の置換基は、アルキル、スルホネート、カルボキシ、ハロゲン化物、ペルフルオロアルキル、アリール、エーテル、並びにヒドロキシ、スルホネート、カルボキシ、ハロゲン化物、ペルフルオロアルキル、アリール、およびエーテルで置換されたアルキルから選択される。実施形態の１つでは、Ｒ３は置換ピリジンであり、置換基は４位に配置されるのが好ましい。別の実施形態では、Ｒ３は置換イミダゾールであり、置換基は３位に配置されるのが好ましい。Ｒ３の好適な例として、以下の式ＩＶ〜ＸＩＩＩに示すように４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム（pyridium）−１−イル、３−メチルイミダゾリウム−１−イル、４−（ピロリジン（pyrrolidin）−１−イル）ピリジニウム（pyridium）−１−イル、４−イソプロピルピリジニウム−１−イル、４−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］ピリジニウム−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム−１−イル、４−メチルピリジニウム−１−イル、キノリニウム−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジニウム−１−イル、および４−（２−スルホエチル）ピリジニウム−１−イルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ３が選択されてよい複素環式環の例としては、例えばモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【００２６】
【化３】
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【００２７】
態様の１つでは、上記の式Ｖに示したＲ３基は、以下に示すイミダゾール環に結合されているメチル以外の置換基を有してもよい。
【００２８】
【化４】
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【００２９】
ＸＩＶ
式中、Ｒ４は水素または置換若しくは非置換アルキル基である。多くの実施形態では、Ｒ４は水素、非置換アルキル基、またはヒドロキシ、エーテル、エステル、スルホネート、若しくはハロゲン化物官能基で置換されたアルカリ基である。一部の実施形態では、
Ｒ４は、プロピルスルホン酸、メチル、またはオレイルである。
【００３０】
上記のように、式ＩおよびＩＩのクロモニック分子は中性であるが、本明細書に記載のクロモニック分子は、少なくとも１つの形式正電荷を有するイオン型でよい。実施形態の１つでは、クロモニック分子は双性イオン性でよい。このような双性イオン性クロモニック分子の例（４−｛［４−（４−カルボキシアニリノ）−６−（１−ピリジニウムイル）−１，３，５−トリアジン（triazin）−２−イル］アミノ｝ベンゾエート）は以下の式Ｉに示されており、式中Ｒ３はピリジン環の窒素原子を通じてトリアジン基に結合されているピリジン環である。式が示すように、ピリジン窒素は正電荷を帯電し、カルボキシ官能基の１つは負電荷−ＣＯＯ−を帯電する（この水素原子など解離したカチオンを有する）。
【００３１】
【化５】
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【００３２】
式ＩＩＩに示したように、クロモニック分子は、両方のカルボキシ官能基が負電荷を帯電し、正電荷はトリアジン基の窒素の１つおよびピリジン基の窒素によって帯電されるなど他の互変異性型で存在してもよい。
【００３３】
米国特許第５，９４８，４８７号（サーホウナニ（Sahouani）ら）に記載されるように、式Ｉのトリアジン誘導体は、水溶液として、または後で再溶解して水溶液を形成できる塩として調製してよい。上記のＩに示されるトリアジン分子の通常の合成ルートは、２工程プロセスを含む。塩化シアヌルを４−アミノ安息香酸で処理して４−｛［４−（４−カルボキシアニリノ）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ｝安息香酸を得る。この中間体を置換または非置換窒素含有複素環で処理する。複素環の窒素原子がトリアジン上の塩素原子で置き換わり、対応する塩化物塩を形成する。上記式ＩＩＩに示されるような双性イオン性誘導体は、その塩化物塩を水酸化アンモニウムに溶解させ、陰イオン交換カラムに通して塩化物を水酸化物で置き換え、その後溶媒を除去することによって調製される。上記のＩＩで示されるような代替構造は、４−アミノ安息香酸の代わりに、３−アミノ安息香酸を用いることによって得てもよい。
【００３４】
非共有架橋されたこれらの分子は、多価カチオンの存在下にある前に（すなわち、架橋する前に）クロモニック相を形成できる。クロモニック相または集合は既知であり、平坦な多重環芳香族分子の積層から成る。分子は、親水性基によって囲まれた疎水性コアから成る。積層は多数のモルホロジーをとるが、通常、層の積層体によって生じる円柱を形成する傾向によって特徴付けられる。分子の秩序化積層は、濃度の増加を伴って大きくなるように形成されるが、一般に界面活性剤様の特性がなく、臨界ミセル濃度を示さない点でミセル相とは異なる。多くの実施形態では、クロモニック相はアイソデスミック（isodesmic）反応を示す。つまり、秩序化積層への分子の追加によって自由エネルギーの単調減少がもたらされる。態様の１つでは、非共有架橋された分子がホスト分子であり、このホスト分子は、多価カチオンの存在下にある前に（すなわち、架橋する前に）、水溶液中でクロモニックＭ相またはクロモニックＮ相のいずれかを形成する。別の態様では、非共有架橋された分子がクロモニック分子であり、このクロモニック分子は、多価カチオンの存在下にある前に（すなわち、架橋する前に）、アルカリ水溶液中でクロモニックＭ相またはクロモニックＮ相のいずれかを形成する。クロモニックＭ相は、典型的に、六角格子状に配置された分子の秩序化積層によって特徴付けられる。クロモニックＮ相は、円柱のネマチック配列によって特徴付けられる。つまり、ネマチック相の特徴である円柱に沿った長い範囲にわたる秩序化が見られるが、円柱間にはほとんど秩序化が見られないか、秩序化がまったく見られない。従って、Ｍ相よりも秩序化が低い。クロモニックＮ相は、典型的に、シュリーレン組織を示す。これは、透明体内の屈折率が異なる領域によって特徴付けられる。
【００３５】
これらのクロモニック（chromatic）分子は、薬剤などゲスト分子の封入および制御放出に有用なクロモニックナノ粒子に形成できる。これらのクロモニック（chromatic）ナノ粒子は、多価カチオンによって非共有架橋されていない非水溶性マトリックスを形成できる。この架橋は、水に不溶性である３次元マトリックスを形成する。非共有とは、架橋が永久的に形成される共有（または化学）結合を含まないことを意味する。すなわち、架橋は、新規の、より大きい分子を導く化学反応から生じるのではなく、化学反応を行うことなくそれらを共に保持するのに十分強いクロモニック（chromatic）分子とカチオンとの会合から生じる。こうした相互作用は通常イオン性の特性であり、クロモニック（chromatic）分子上の形式負電荷と多価カチオンの形式正電荷との相互作用から生じ得る。多価カチオンは少なくとも２つの正電荷を有するので、２以上のクロモニック（chromatic）分子とイオン結合を形成できる、すなわち２以上のクロモニック（chromatic）分子間に架橋を形成できる。架橋された非水溶性マトリックスは、クロモニック（chromatic）分子とクロモニック（chromatic）分子との直接的な相互作用およびクロモニック（chromatic）分子とカチオンとの相互作用の組み合わせから生じる。二価および／または三価カチオンが好ましい。一部の実施形態では、多価カチオンの大部分が二価である。好適なカチオンとしては、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、鉄などいずれかの二価または三価カチオンが挙げられる。
【００３６】
クロモニック（chromatic）分子が水溶液中にクロモニック相または集合を形成する態様の１つでは、クロモニック（chromatic）分子は、クロモニック（chromatic）分子の積層から円柱を形成してよい。多価カチオンは、これらの円柱間を架橋する。特定の理論に束縛されるものではないが、クロモニック（chromatic）分子は、芳香族官能性およびカルボキシ官能性との相互作用によって相互に会合すると考えられる。或いは、多価カチオンは２つまたはそれ以上のクロモニック（chromatic）分子と会合してよく、二価カチオンの場合は、溶液から沈殿する「二量体」を形成し、沈殿した「二量体」がホスト分子の官能性によって相互作用して非水溶性マトリックスを形成する。
【００３７】
クロモニック組成物は、ゲスト分子がクロモニックナノ粒子によって封入および放出され得ることによって特徴付けられる。有用なゲスト分子の例としては、染料、化粧剤、芳香剤、着香料、および生理活性化合物、例えば薬剤、除草剤、殺虫剤、フェロモン、および抗真菌剤が挙げられる。生理活性化合物は、疾患の診断、治療、緩和、処置、または予防に使用することを意図した化合物、または生体の構造もしくは機能に影響する化合物として本明細書にて定義される。薬剤（すなわち、薬学的に活性な成分）は、生物に対して治療効果をもたらすことを意図する特に有用なゲスト分子である。或いは、除草剤および殺虫剤は生体、例えば植物または害虫に対して負の効果をもたらすことを意図する生理活性化合物の例である。いずれかの種類の薬剤が本発明の組成物と共に使用され得るが、特に好適な薬剤としては、固体剤形として処方される場合に相対的に不安定なもの、胃の低いｐＨ条件によって悪影響を受けるもの、胃腸管中の酵素に曝されて悪影響を受けるもの、および持続性または制御された放出を介して患者に提供されることが望ましいものが挙げられる。好適な薬剤の例には、ステロイド性（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン）および非ステロイド性（例えば、ナプロキセン、ピロキシカム）の双方の抗炎症薬；全身性抗菌物質（例えば、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、スルファチアゾール、ニトロフラントイン、バンコマイシン、ペニシリン（ペニシリンＶなど）、セファロスポリン（セファレキシンなど）、およびキノロン（ノルフロキサシン、フルメキン、シプロフロキサシン、およびイバフロキサシンなど））；抗原虫薬（例えばメトロニダゾール）；抗カビ物質（例えばナイスタチン）；冠血管拡張剤；カルシウムチャネル遮断薬（例えばニフェジピン、ジルチアゼム）；気管支拡張薬（例えばテオフィリン、ピルブテロール、サルメテロール、イソプロテレノール）；コラゲナーゼ阻害物質、蛋白質分解酵素抑制剤、エラスターゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばカプトプリル、リシノプリル）など酵素阻害剤；その他の抗高血圧症薬（例えばプロプラノロール）；ロイコトリエン拮抗薬；抗潰瘍性大腸炎剤（Ｈ２拮抗薬）；ステロイドホルモン（例えばプロゲステロン、テストステロン、エストラジオール）；局所麻酔薬（例えばリドカイン、ベンゾカイン、プロポフォール）；強心薬（例えばジギタリス、ジゴキシン）；鎮咳剤（例えばコデイン、デキストロメトルファン）；抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、テルフェナジン）；麻薬性鎮痛剤（例えばモルヒネ、フェンタニル）；ペプチドホルモン（例えば、ヒトまたは動物の成長ホルモン、ＬＨＲＨ）；心臓作用性の製品（例えば心房ペプチド（atriopeptides））；タンパク性の製品（例えばインスリン）；酵素（例えば抗歯垢性の酵素、リゾチーム、デキストラナーゼ）；制吐薬；抗痙攣薬（例えばカルバマゼピン）；免疫抑制薬（例えばシクロスポリン）；精神病治療薬（例えばジアゼパム）；鎮静剤（例えばフェノバルビタール）；抗凝血剤（例えばヘパリン）；鎮痛剤（例えばアセトアミノ��ェン）；抗偏頭痛剤（例えば、エルゴタミン、メラトニン、スマトリプタン）；不整脈治療薬（例えばフレカイニド）；制吐薬（例えばメトクロプラミド、オンダンセトロン）；抗癌剤（例えばメトトレキサート）；抗うつ剤（例えばフルオキセチン）、抗不安薬（例えばパロキセチン）などの神経系の薬剤；止血剤；など、ならびに薬剤として許容される塩およびそのエステルが挙げられる。タンパク質およびペプチドは、これらのクロモニック組成物と共に用いるのにとりわけ好適である。好適な例としては、エリスロポエチン、インターフェロン、インスリン、モノクローナル抗体、血液因子、コロニー刺激因子、成長ホルモン、インターロイキン、成長因子、治療ワクチン、予防ワクチンなどが挙げられる。治療有効量をなす薬剤の量は、当業者であれば、特定の薬剤、特定の担体、特定の投与計画、および所望の治療効果を十分に考慮して容易に決定することができる。薬剤の量は、典型的に、非水溶性クロモニックマトリックスの総重量の約０．１重量％〜約７０重量％である。実施形態の１つでは、薬物はマトリックス内に挿入される。
【００３８】
クロモニック材料に封入されるゲスト分子は、任意の有用な寸法または直径でよい。多くの実施形態では、これらの封入ゲスト分子の質量平均または中央径は２５〜１０００ナノメートル、または１００〜７５０メートル、または２００〜５００ナノメートルの範囲であり得る。特に、これらの粒径は、特定酵素の存在によって腸では不安定な薬剤の経口送達に望ましい場合がある。こうした薬剤の例としては、タンパク質、ペプチド類、抗体、および体内の酵素プロセスに特に感応性であり得るその他の生物学的分子が挙げられる。こうした場合、これらの小さい粒子は、腸壁に直接取り込まれる可能性があり、粒子は主に腸障壁を通過後に溶解するようにして、腸環境に曝される感応性薬剤の量を最小限にする。粒子は、通常、その一般的な形状が球状であるが、他のいずれかの好適な形状、例えばニードル、円筒、またはプレートであってもよい。
【００３９】
これらの封入ゲスト分子は、一価カチオンまたは他の非イオン性化合物（界面活性剤など）の水溶液に溶解する。通常の一価カチオンとしては、ナトリウムおよびカリウムが挙げられる。封入ゲスト分子を溶解するために必要な一価カチオンの濃度は、マトリックス内のクロモニック分子の種類および量によって異なるが、封入ゲスト分子の完全な溶解のためには、一般に、少なくともマトリックス内のカルボキシ基のモル量に相当する一価カチオンのモル量でなければならない。このようにして、各カルボキシ基と会合する少なくとも１つの一価カチオンが存在する。
【００４０】
封入ゲスト分子の溶解速度も、架橋に用いられる多価カチオンの種類および量を調節することによって調節されてよい。二価カチオンはマトリックスを架橋するのに十分であるが、より高い価数のカチオンは、追加の架橋を提供し、溶解速度を遅くすることになる。価数に加えて、溶解速度はまた特定のカチオン種類に依存する。例えば、マグネシウムのような非配位二価カチオンは一般に、遊離の電子対との配位結合を形成できる空の電子軌道を有する配位二価カチオン、例えばカルシウムまたは亜鉛よりも溶解を速めることになる。整数でない平均カチオン価数を与えるように異なるカチオン種類が混合されてもよい。特に、二価および三価カチオンの混合物は、一般にカチオンの全てが二価である場合のマトリックスよりも溶解速度を遅くする。１つの態様において、ゲスト分子の全ては時間の経過とともに放出されるが、特定の用途においては、ゲスト分子の一部だけが放出されることが望ましい場合もある。例えば、クロモニック分子および多価カチオンの種類または量は、放出されるゲスト分子の総量がそれらが置かれる環境に応じて変更されるように調節されてもよい。実施形態の１つでは、封入ゲスト分子は酸性溶液に溶解しないので、酸官能性ゲスト分子を分解から保護する。別の実施形態では、封入ゲスト分子は一価カチオンを含有する酸性溶液に溶解しないので、酸官能性ゲスト分子を分解から保護する。ゲスト分子が薬剤である特定の場合、望ましい全般的放出プロファイルの２つの一般的な種類は即時性または持続性である。即時放出用途のためには、薬剤の大部分は、約４時間未満、一般に約１時間未満、多くの場合約３０分未満、さらに特定の場合は約１０分未満の期間で放出されるのが一般に望ましい。場合によっては、薬剤の放出はほぼ瞬間的なものである、すなわち数秒で生じるのが望ましい。持続性（または制御された）放出用途のためには、薬剤の大部分は約４時間以上の期間で放出されるのが通常は望ましい。例えば種々の埋め込み可能用途においては１ヶ月以上の期間が望ましい場合もある。経口持続性放出調剤は、一般に約４時間〜約１４日、場合によっては約１２時間〜約７日の期間で大部分の薬剤を放出する。態様の１つでは、薬剤の大部分を約２４〜約４８時間の期間で放出するのが望ましい場合もある。即時性および持続性放出の組み合わせも望ましい場合があり、そのような場合とは例えば；調剤が初期に一気に放出され、特定の症状を素早く緩和し、その後持続性送達によって症状を長期間処置するようなものである。
【００４１】
薬剤を封入するクロモニック材料は、経口剤の薬剤送達に特に効用が見られる。通常の経口剤形としては、固体調剤、例えば錠剤およびカプセルが挙げられるが、経口投与される他の調剤、例えば液体懸濁液およびシロップ剤も挙げることができる。態様の１つでは、封入ゲスト分子は、酸性溶液に安定であり、一価カチオンの水溶液に溶解する粒子である。別の態様において、封入ゲスト分子は、動物に投与される場合、胃の酸性環境において安定であり、腸の非酸性環境を通過するときに溶解する。封入ゲスト分子が酸性溶液中で安定である場合、封入ゲスト分子は、一般に１時間超、場合によっては１２時間超安定であってよく、ｐＨ７．０未満、例えば約５．０未満、および場合によっては約３．０未満の酸性環境では２４時間超安定であってよい。
【００４２】
多くの実施形態では、クロモニック（chromatic）材料を用いたゲスト分子の封入は、封入溶液のクロモニック（chromatic）材料濃度が１〜２重量％超の範囲である場合に最適に作用する。これらの高濃度のクロモニックを用いてナノメートル領域でクロモニック粒子を生成することは困難であった。下記のプロセスでは、低濃度のクロモニックを用いてナノメートル領域でクロモニック粒子を作製し、次にこれらの粒子の誘導後にクロモニック材料／溶液を濃縮する。一部の実施形態では、この装置は霧化技術を用いてクロモニック材料／溶液の小液滴を生成し、次にこの液滴流を温ガスで希釈して液滴流を加熱し、次にこの温液滴流に高速の温ガスを衝突させてアグロメレーションを破断し、効果的な熱伝導によって低温でキャリア流体を蒸発させる。
【００４３】
図１は、クロモニックナノ粒子を用いて封入ゲスト分子を形成するための実例となる装置１００の概要図である。クロモニックナノ粒子は、霧化によって形成される。ゲスト分子の封入に用いられるクロモニックナノ粒子の形成は、流体またはエアゾールのクロモニック組成物（多くの実施形態においては実質的に有機溶媒を含まない）を霧化して複数個の微小のクロモニック液滴を形成するという概念に基づいている。多くの実施形態では、キャリア流体は水であり、ゲスト分子は薬剤である。これらのクロモニック液滴は、担体または希釈ガスと接触し、その結果、クロモニック液滴がその沸点をはるかに下回る温度でも蒸発するようになる。担体ガスと混和した蒸気の分圧が、特定の動作温度でクロモニック蒸気の飽和圧力をまだはるかに下回るので、蒸発は、迅速且つ完全に行われる。霧化と組み合わせて用いられる希釈ガスまたはキャリアガスが加熱されると、ガスは蒸発用の熱エネルギーおよび機械的エネルギーをもたらす。蒸発後には、クロモニックナノ粒子を用いて、下記のとおりゲスト粒子を封入またはコーティングできる。多くの実施形態では、このプロセスは、ゲスト分子に悪影響を及ぼす温度以下で維持される。
【００４４】
本明細書に記載の方法は、真空で実行されてよい。しかし、有利には、霧化、蒸発、および封入は、周囲気圧以上など任意の所望の圧力下で発生させることができる。或いは、または更に、霧化、蒸発、およびコーティングは、温度に敏感なゲスト分子若しくはクロモニック材料が他のより高い温度で発生し得る分解を発生させずに処理できるように、比較的低い温度で発生させることができる。
【００４５】
一般に、流体クロモニックコーティング組成物の霧化は、超音波霧化、回転盤霧化など任意の霧化法を用いて達成できる。実施形態の１つでは、第１アトマイザはモデル９３０６シックスジェットアトマイザ（Model 9306 Six Jet Atomizer）（ミネソタ州ショアビュー（Shoreview）のＴＳＩ（TSI, Inc.））であり、第２アトマイザは第１アトマイザの排出口と流体連通しており、外部ガス衝突法を使用する。この方法では、円錐環状のガス流を中心または軸方向に流れるガス流および流体流に衝突させることによって霧化が達成される。この第２アトマイザは、設計に関して米国特許第６，０４５，８６４号に記載の装置に類似している。流体は、エアゾールまたは液体でよい。一部の実施形態では、ガスが加熱され、衝突時の流体の流量が層流であるが、必ずしもそうである必要はない。衝突のエネルギーによって、流体流またはエアゾール組成物は微小の液滴に破断される。第２アトマイザは、第１アトマイザの液滴の寸法を更に縮小する。この種の衝突を用いて霧化を達成すると、他の霧化法を用いて達成できるよりも狭い寸法分布および体積あたりの液滴の高密度（すなわち、液滴が同一の総容量でより小さい）を備える、より小さい霧化液滴が提供される。更に、得られた液滴は、ほぼ即座にキャリアガスと親密に接触し、その結果、迅速且つ効率的に蒸発する。
【００４６】
図１に示すように、実例となる装置１００は、第１アトマイザ１２０と流体連通する溶液リザーバ１１０を含む。溶液リザーバ１１０は、溶液混合物の量を保持するのに有用な任意の寸法であり得る。有用な寸法の１つは、モデル９３０６シックスジェットアトマイザ（Model 9306 Six Jet Atomizer）で用いられる寸法である。多く実施形態では、溶液混合物はクロモニック材料、ゲスト分子、および担体流を含む。他の実施形態では、溶液混合物はクロモニック材料および担体流を含むが、ゲスト分子を含まない。溶液混合物は第１アトマイザ１２０に供給され（１１５）、第１希釈ガス流１２２との衝突／混合によって霧化される。第１希釈ガス１２２は、任意の有用なガスであり得る。多くの実施形態では、第１希釈ガス１２２は、特定温度まで加熱できる不活性ガスである。実施形態の１つでは、第１希釈ガス１２２は乾燥窒素ガスである。第１アトマイザ１２０は、任意の数の注入口及び排出口を任意の有用な配置で含むことができる。有用なアトマイザの実例は、ミネソタ州ショアビュー（Shoreview）のＴＳＩ（TSI, Inc.）から市販されているモデル９３０６シックスジェットアトマイザ（Model 9306 Six Jet Atomizer）である。
【００４７】
第１アトマイザ１２０は、流路内に含まれる粒子流（本明細書では「予備霧化」粒子流１２５と呼ばれる）を生成する。予備霧化粒子流１２５の平均粒子直径は、第１アトマイザ１２０の作動条件の変化によって生成される、任意の有用な寸法または所望の寸法であり得る。多くの実施形態では、この予備霧化粒子流１２５の平均粒径は、所望に応じて１〜１００マイクロメートル、または１〜５０マイクロメートル、または１〜２０マイクロメートル、または１〜１０マイクロメートル、または１〜５マイクロメートルの範囲である。実施形態の１つでは、この予備霧化粒子流１２５は、クロモニック材料、ゲスト分子、キャリア流体、および第１希釈ガスを含む。他の実施形態では、この予備霧化粒子流１２５は、クロモニック材料、キャリア流体、および第１希釈ガスを含むが、ゲスト分子は含まない。
【００４８】
予備霧化粒子流１２５は、次に第２アトマイザ１３０に供給され、予備霧化粒子流１２５を更に霧化し、第２希釈ガス流１３２との衝突によって霧化粒子流１３５を形成する。第２ガス流１３２は、第１希釈ガス１２２と同じまたは異なる、任意の有用なガスであり得る。多くの実施形態では、第２希釈ガス１３２は、特定温度まで加熱できる不活性ガスである。実施形態の１つでは、第２希釈ガス１３２は乾燥窒素ガスである。第２アトマイザ１３０は、任意の数の注入口及び排出口を任意の有用な配置で含むことができる。有用な第２アトマイザの実例は、米国特許第６，０４５，８６４号に記載されている。実例となる実施形態の１つでは、第２アトマイザは米国特許第６，０４５，８６４号に記載のアトマイザに類似しているが、軸方向の流路が注入口から排出口まで完全に開放されており、環状スロットは、ネジの調節ではなく、板フランジのシムによって軸方向に変化させることができる。スロットを開放することによって、より大量のガスを流して予備霧化粒子流に衝突させ、これによって第２アトマイザ希釈ガスから霧化粒子流への機械的エネルギー伝播速度を変化させる。この第２アトマイザは、霧化粒子流に著しい乱流を発生させることができ、これによって加熱ガスと粒子流との混合効果が増す。
【００４９】
一部の実施形態では、第３希釈ガス（図示なし）を第１アトマイザ１２０と第２アトマイザ１３０との間に導入し、希釈機能およびシステム１００への熱伝導機能を追加できる。この第３希釈ガスは、粒子流量に対して逆流的に導入することができ、予備霧化流１２５の追加混合および無作為化をもたらす。
【００５０】
霧化粒子流１３５の平均粒子直径は、第２アトマイザ１３０の作動条件の変化によって生成される、任意の有用な寸法または所望の寸法であり得る。多くの実施形態では、この霧化粒子流１３５の平均粒径は、所望に応じて５０〜１０００ナノメートル、または５０〜９００ナノメートル、または５０〜７５０ナノメートル、または１００〜５００ナノメートルの範囲である。実施形態の１つでは、この霧化粒子流１３５は、クロモニック材料、ゲスト分子、キャリア流体、および第２希釈ガスを含む。他の実施形態では、この霧化粒子流１３５は、クロモニック材料、キャリア流体、および第２希釈ガスを含むが、ゲスト分子は含まない。
【００５１】
乾燥チャンバまたは蒸発チャンバ１４０は、第２アトマイザ１３０と流体連通することができる。霧化粒子流１３５は、第２アトマイザ１３０から乾燥チャンバまたは蒸発チャンバ１４０に供給できる。キャリア流体の少なくとも一部は乾燥チャンバまたは蒸発チャンバ１４０で蒸発させられ、濃縮された霧化粒子流１４５を形成する。濃縮された霧化粒子流１４５の平均粒子直径は、乾燥チャンバまたは蒸発チャンバ１４０の作動条件（並びに任意の開始時作動パラメータ）の変化によって生成される、任意の有用な寸法または所望の寸法であり得る。多くの実施形態では、この濃縮された霧化粒子流１４５の平均粒径は、所望に応じて２５〜７５０ナノメートル、または２５〜５００ナノメートル、または２５〜５００ナノメートル、または２５〜２５０ナノメートルの範囲である。実施形態の１つでは、この濃縮された霧化粒子流１４５は、クロモニック材料、ゲスト分子、および乾燥ガスを含む。別の実施形態では、この濃縮された霧化粒子流１４５は、クロモニック材料、および乾燥ガスを含むが、ゲスト分子は含まない。
【００５２】
熱は、外部加熱および／または特定温度の乾燥ガス流１４２によって乾燥チャンバまたは蒸発チャンバ１４０に供給できる。乾燥ガス１４２は、第１希釈ガス１２２および／または第２希釈ガス１３２と同じまたは異なる、任意の有用なガスにすることができる。多くの実施形態では、乾燥ガス１４２は、特定温度まで加熱できる不活性ガスである。実施形態の１つでは、乾燥ガス１４２は乾燥窒素ガスである。多くの実施形態では、キャリア流体の少なくとも５０％が霧化粒子流１３５から蒸発させられ、濃縮された霧化粒子流１４５を形成する。他の実施形態では、キャリア流体の少なくとも７５％が霧化粒子流１３５から蒸発させられ、濃縮された霧化粒子流１４５を形成する。他の実施形態では、キャリア流体の少なくとも９０％が霧化粒子流１３５から蒸発させられ、濃縮された霧化粒子流１４５を形成する。
【００５３】
濃縮された霧化粒子流１４５は、次に、所望に応じて更なる処理のために供給され得る。一部の実施形態では、濃縮された粒子流１４５は封入チャンバ１５０に供給され、封入ゲスト分子１５５を形成する。多くの実施形態では、これらの封入ゲスト分子１５５は、クロモニックナノ粒子を多価カチオン（例えばＣａＣｌ２またはＺｎＣｌ２）で架橋することによって形成される。
【００５４】
封入ゲスト分子１５５の平均粒子直径は、コーティングチャンバ１５０の作動条件の変化によって生成される、任意の有用な寸法または所望の寸法であり得る。多くの実施形態では、これらの封入ゲスト分子１５５の平均粒径は、所望に応じて２５〜１０００ナノメートル、または７５〜７５０ナノメートル、または１００〜７５０ナノメートル、または１００〜５００ナノメートル、または２００〜５００ナノメートルの範囲である。実施形態の１つでは、これらの封入ゲスト分子１５５は、ゲスト分子の周囲に配置されたクロモニック材料、およびキャリア流体を含む。別の実施形態では、これらの封入ゲスト分子１５５は、ゲスト分子の周囲に配置されたクロモニック材料を含むが、キャリア流体は含まない。
【００５５】
実例となる実施形態の１つでは、すべての処理工程が５℃の温度範囲内で行われる。実例となる別の実施形態では、すべての処理工程が４０℃未満の温度で行われる。更なる実施形態では、すべての処理工程が、４０℃未満の温度で、５℃の温度範囲内で行われる。
【００５６】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施例に限定されると考えるべきではなく、さらに適切に言えば添付の特許請求の範囲に相当する本発明の全態様を包含すると理解されるべきである。本明細書を検討すると、様々な修正形態、等価の方法、並びに本発明を適用できる非常に多くの構造が、本発明が対象とする当業界の技術者には容易に明らかであろう。
【実施例】
【００５７】
別途注記のない限り、試薬および溶媒は全て、シグマ・アルドリッチ（Sigma-Aldrich Co.）（ミズーリ州セントルイス）から得たまたは得ることができる。
【００５８】
本明細書で使用するとき、
「精製水」とは、ＥＭＤケミカルズ（EMD Chemicals, Inc.）（ニュージャージー州ギブスタウン（Gibbstown））からの商標名「オムニソルブ（OMNISOLVE）」として市販されている水を指す。
【００５９】
「イノーバトルＰＤ６０（INNOVATOL PD60）」とは、イノーバ（Innova LLC）（アイオワ州マスカティーン（Muscatine））から得たポリアルジトールを指す。
【００６０】
調製例１
オレイルホスホン酸の調製
６０．０ｇ（０．２０９ｍｏｌ）の塩化オレイル（ＴＣＩアメリカ（TCI America）（オレゴン州ポートランド（Portland）から得られた）および８４．２ｇ（０．５２５ｍｏｌ）の亜リン酸トリエチル（アルファ・アイサー（Alfa Aesar）（マサチューセッツ州ワードヒル（Ward Hill）から得られた）の混合物を攪拌し、１５０℃に加熱した。２日後、追加の８７．０ｇ（０．５２４ｍｏｌ）の亜リン酸トリエチルを添加し、加熱を続けた。さらに６日後、追加の８７．０ｇ（０．５２４ｍｏｌ）の亜リン酸トリエチルを添加し、反応温度を１７０℃に上げた。さらに１４日後、混合物を減圧下で蒸留し、次いで濃縮混合物のバルブ−ツー−バルブ（bulb-to-bulb）蒸留により、無色透明の液体として７８．３ｇのオレイルジエチルホスホネート（４Ｐａ（０．０３ｍｍＨｇ）にて沸点１７０〜１８５℃）を得た。４８．６ｇ（０．１２５ｍｏｌ）のオレイルジエチルホスホネートの１５０ｍＬジクロロメタン溶液に、攪拌しながら、４２．１ｇ（０．２７５ｍｏｌ）のブロモトリメチルシランを滴下した。室温で２４時間後、ロータリーエバポレーターを用いて溶液を濃縮し、次いで得られた混合物を２５０ｍＬのメタノールに溶解させた。この溶液を室温で１時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。メタノールへの溶解および濃縮を２回繰り返した。得られた生成物を５００ｍＬのヘキサンに溶解させ、この溶液をろ過した。ろ液をドライアイスで冷却し、次いで沈殿した固体をろ過により回収し、冷ヘキサンで洗浄し、白色固体として２８．６ｇのオレイルホスホン酸を得た。生成物の１Ｈ、１３Ｃ、および３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルは割り当てられた構造と一致していた。
【００６１】
（実施例１）
インスリンを含むクロモニックナノ粒子の調製
ウシインスリンの水性混合物は、精製水（８．０ｇ）、エタノールアミン（０．０２３ｇ）、オレイルホスホン酸（０．１ｇの１０重量％水溶液）、およびウシ膵臓からのインスリン（０．１ｇ）の混合物を攪拌して調製した。この混合物を磁気的に１０分間攪拌し、次いでに式Ｉ（Ｒ３が式Ｖのメチルイミダゾリウム基）のクロモニック化合物（１．０ｇ）を混合物に添加し、次いでエタノールアミン（０．０９２ｇ）を添加した。この溶液を精製水で１０倍に希釈し、約１重量％のクロモニックインスリン溶液を得た。
【００６２】
これとは別に、精製水（７．５ｇ）、塩化カルシウム（０．９９５ｇ）、塩化亜鉛（０．００５ｇ）、およびイノーバトルＰＤ６０（INNOVATOL PD60）（１．５ｇ）を合わせて攪拌し架橋溶液を調製した。この架橋溶液をガラス膜にコーティングし、下記の装置によって生成される濃縮クロモニックナノ粒子が衝突するようにした。
【００６３】
ナノ粒子生成装置は、第１アトマイザと流体連通する溶液リザーバを含んでいた。第２アトマイザは第１アトマイザと流体連通し、乾燥チャンバまたは蒸発チャンバは第２アトマイザと流体連通していた。架橋コーティングを施したガラス膜は、乾燥チャンバまたは蒸発チャンバを介して第２アトマイザと流体連通していた。
【００６４】
第１アトマイザは、シックスジェットアトマイザ（Six Jet Atomizer）（Ｐ／Ｎ１９９０１４３）モデル９３０６（ミネソタ州ショアビュー（Shoreview）のＴＳＩ（TSI, Inc.）から入手可能）であった。第２アトマイザは米国特許第６，０４５，８６４号に記載のアトマイザに類似していたが、軸方向の流路が注入口から排出口まで完全に開放されており、環状スロットは、板フランジのシムによって軸方向に変化させた。乾燥窒素ガスは、両方のアトマイザ、蒸発チャンバの希釈ガスとして、および様々な流速でアトマイザ間の希釈ガスとして用いられた。乾燥窒素ガスおよびプロセス全体は、３５℃〜４０℃の範囲の温度で維持された。
【００６５】
上記のように、１重量％のクロモニックインスリン溶液を溶液リザーバに入れ、第１アトマイザに供給した。第１アトマイザは、目に見える液滴（約１マイクロメートル以上）および肉眼では見えない液滴（約１マイクロメートル未満）の両方を生成するように作用した。次いでこれらの液滴（予備霧化粒子流）を第２アトマイザに供給し、霧化粒子流（約１マイクロメートル未満の平均粒径を有する粒子）を形成した。次いでこの霧化粒子流を蒸発チャンバに注入し、それと共に追加の乾燥窒素希釈ガスを混合して濃縮されたナノ粒子流を形成した。次いでこの濃縮されたナノ粒子流を（架橋溶液でコーティングした）ガラス膜に衝突させ、クロモニック封入インスリンナノ粒子を形成した。この製品を透過電子顕微鏡で分析し、クロモニック封入インスリンナノ粒子の平均粒径が約２５〜約１００ナノメートルの範囲であることが判明した。
【００６６】
（この例を生成するのに用いた）図１に示した装置の温度および流量設定は、理想的な動作温度（約３８℃）に基づいて調節した。希釈ガスおよび混合ガスの温度は４０〜４５℃に維持し、両ガスの総流量は約１５〜２０リットル／分であった。シックスジェットシステムのアトマイザへの注入口では、約４１０ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の入口圧力で設定値が６０℃であった（予測流量２０リットル／分）。衝突ノズル（霧化ガス）は９０℃に設定し（拡大損失のため、より高い温度設定が必要）、流量は約１５〜２０リットル／分に設定した。予測される溶媒（水）の熱力学特性に対して適切な希釈および蒸発を行うために、総ガス流量は６０リットル／分と予測した。
【００６７】
本発明について、そのいくつかの実施形態に関連して説明した。上記の詳細な説明および実施例は、理解を明確にするためにのみ示されたものであり、不必要な限定がそれらから解釈されるべきではない。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、多数の変更が、説明した実施形態に対してなされうることが、当業者には理解されよう。したがって、本発明の範囲は、本明細書において説明した構成および構造の厳密な細部に限定されるべきではなく、むしろ、特許請求の範囲の文言によって限定されるべきである。不一致である場合、定義を含む本明細書は調整されるべきである。
【００６８】
添付図面と共に様々な実施形態の詳細な説明を検討することで、本開示をより完全に理解することができる。
【００６９】
本発明は様々な変更例及び代替形状が可能であるが、その具体例を一例として図面に示すとともに詳細に説明する。本発明の意図は、しかしながら、説明する特定の実施形態に限定しようとするものではないことは理解されよう。逆に本発明は、本発明の精神および範囲内にあるすべての修正形態、等価形態、および代替形態を包含するはずである。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】クロモニックナノ粒子を用いて封入ゲスト分子を形成するための実例となる装置の概要図。
【図１】
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【国際調査報告】
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