(57)【要約】本発明は、第一の周波数ｆ1での磁場の発生のワイヤ１２，１３、第二の周波数ｆ2の入力電流で動作するＧＭＲセンサ１２、及び第三の周波数ｆ3で動作する復調器２６を有する磁気センサ装置１０に関する。位相雑音により信号の腐敗を回避して信号対雑音比を改善するため、第一、第二及び第三の周波数は、共通の基準周波数ｆrefから供給ユニット１２１により導出される。前記導出は、たとえばデジタル分周器により達成される。さらに、位相検出器ＰＤ１，ＰＤ２は、３つの周波数の位相間の予め決定された関係を保証するため、フィードバック制御ループで使用される。本発明の別の実施の形態では、センサの出力で所望の信号成分を処理するために使用される、モデル信号の位相及び／又は振幅は、たとえば最急降下といった適応アルゴリズムにより追跡される。
2009511895.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）第一の周波数の入力信号で動作する少なくとも１つの磁場発生手段と、
ｂ）第二の周波数の入力信号で動作する少なくとも１つの関連される磁気センサ素子と、
ｃ）前記磁気センサ素子の出力において、前記磁場発生手段の動作に関連する所望の信号成分を分離するために第三の周波数の入力信号で動作する少なくとも１つの検出器モジュールと、
ｄ）基準周波数をもつ基準信号を発生するリファレンス発生手段と、
ｅ）前記基準信号から、前記第一の周波数、前記第二の周波数及び前記第三の周波数を持つ信号を導出し、導出された信号を前記磁場発生手段、前記磁気センサ素子及び前記検出器モジュールに供給する供給ユニットと、
を有することを特徴とする磁気センサ装置。
【請求項２】
予め決定された位相の関係が、前記磁場発生手段、前記磁気センサ素子及び前記検出器モジュールの入力信号の少なくとも２つの間で保持されるように、前記供給ユニットを制御するフィードバック制御ループを有する、
請求項１記載の磁気センサ装置。
【請求項３】
前記フィードバック制御ループは、２つの入力信号の位相を比較する位相検出手段を有する、
請求項２記載の磁気センサ装置。
【請求項４】
前記供給ユニットは、前記基準信号が供給される少なくとも１つのデジタル分周器を有する、
請求項１記載の磁気センサ装置。
【請求項５】
前記供給ユニットは、前記分周器の出力を所望の波形に変換するドライバ回路を有する、
請求項４記載の磁気センサ装置。
【請求項６】
前記ドライバ回路は、バンドパスフィルタを有する、
請求項５記載の磁気センサ装置。
【請求項７】
前記ドライバ回路は、ルックアップテーブル、コンビネーショナルネットワーク、又は高速マイクロプロセッサ及びデジタル−アナログコンバータを有する、
請求項５記載の磁気センサ装置。
【請求項８】
ａ）第一の周波数の入力信号で動作する少なくとも１つの磁場発生手段と、
ｂ）第二の周波数の入力信号で動作する少なくとも１つの関連する磁気センサ素子と、
ｃ）磁気センサ素子の出力において、前記磁場発生手段の動作に関連する、所望の信号成分を選択的に処理するために第三の周波数のモデル信号で動作する少なくとも１つの検出器モジュールと、
ｄ）所望の信号成分の位相に関して前記モデル信号のモデル位相及び／又はモデル振幅を調節するトラッキングモジュールと、
を有することを特徴とする磁気センサ装置。
【請求項９】
前記トラッキングモジュールは、前記所望の信号成分及び前記モデル信号から決定されるコスト関数の最適化により、前記モデル位相及び／又は前記モデル振幅を調節する、
請求項８記載の磁気センサ装置。
【請求項１０】
分子診断、生物サンプル分析、化学サンプル分析向けの請求項１乃至９の何れか記載の磁気センサ装置の使用。
【請求項１１】
少なくとも１つの磁粉の検出の方法であって、
磁気センサ素子の周辺で第一の周波数の入力信号で交流の磁場を発生するステップと、
第二の周波数の入力信号で前記磁気センサ素子を動作し、発生された磁場に関連する磁粉の磁気的な特性を感知するステップと、
第三の周波数の入力信号で前記磁気センサ素子の出力を復調するステップとを含み、
前記入力信号は、基準周波数を有する共通の基準信号から導出される、
ことを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記入力信号間の位相の関係は、フィードバック制御ループによりロックされる、
請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの磁粉の検出の方法であって、
磁気センサ素子の周辺で第一の周波数の入力信号で交流の磁場を発生するステップと、
第二の周波数の入力信号で前記磁気センサ素子を動作し、発生された磁場に関連する磁粉の磁気的な特性を感知するステップと、
第三の周波数のモデル信号により、前記磁気センサ素子の出力で、発生された磁場に関連する所望の信号成分を処理するステップと、
前記所望の信号成分の位相に関して、前記モデル信号のモデル位相及び／又はモデル振幅を調節するステップと、
を有することを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記調節は、前記所望の信号成分と前記モデル信号から決定されるコスト関数の最適化により行われる、
請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁場発生器、磁気センサ素子、異なる動作周波数で動作する検出器モジュールを有する磁気センサ装置に関する。さらに、本発明は、かかる磁気センサ装置の使用、かかる磁気センサ装置による少なくとも１つの磁粉の検出方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００５／０１０５４３Ａ１及びＷＯ２００５／０１０５４２から、たとえば磁性粒子でラベル付けされる生体分子の検出のためのマイクロ流体のバイオセンサで使用されるマイクロセンサ装置が知られている。マイクロセンサ装置には、磁場の発生のためにワイヤと磁化粒子により発生された浮遊磁場のためのＧＭＲ（Giant  Magneto  Resistance）とを有するセンサアレイが設けられている。ＧＭＲの信号は、センサの近くの粒子数を示す。
【０００３】
公知の磁気センサ装置では、１／ｆノイズを回避することで信号対雑音比（ＳＮＲ）を改善するために高周波ｆ1で磁場が発生され、寄生のクロストーク成分をＧＭＲ出力における所望の磁気信号から分離するのを可能にする第二の周波数ｆ2の交流電流でＧＭＲセンサは動作される。さらに、第三の周波数ｆ3の入力信号は、所望の磁気信号を（増幅された）ＧＭＲ出力から抽出する復調器のために必要とされる。かかる磁気センサ装置の問題は、周波数ｆ1，ｆ2及びｆ3をもつ信号における位相雑音が信号対雑音比を減少させることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
この状況に基づいて、本発明の目的は、高い信号対雑音比をもつ磁気センサ装置の安定な動作を可能にする手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的は、請求項１及び請求項８記載の磁気センサ装置、請求項１０記載の使用、並びに、請求項１１及び請求項１３記載の方法により達成される。好適な実施の形態は、従属の請求項で開示される。
【０００６】
本発明の第一の態様に係る磁気センサ装置は、以下のコンポーネントを有する。少なくとも１つの磁場発生器は、第一の周波数ｆ1の入力信号（たとえば電流）で動作し、隣接する調査領域で磁場を発生するために使用される。磁場発生器は、たとえば、マイクロセンサの基板上のワイヤにより実現される場合がある。少なくとも１つの磁気センサ素子は、第二の周波数ｆ2の入力信号（たとえば電流）で動作し、磁場発生器の磁場により生じる作用の到達範囲にあるという意味で、上述された磁場発生器と関連付けされる。磁気センサ素子は、WO2005/010543A1又はWO2005/010542A2で記載される種類の磁気抵抗素子、特にＧＭＲ、ＴＭＲ（Tunnel  Magneto  Resistance）又はＡＭＲ（Anisotropic  Magneto  Resistance）である。少なくとも１つの検出器モジュールは、たとえば復調器であって、磁気センサ素子の出力における、磁場発生器により発生される磁場に関連される所望の信号成分を分離するために第三の周波数ｆ3の入力信号で動作する。検出器モジュールの前記出力及び入力信号は、たとえば、所望の信号に比例するＤＣ成分を発生するために乗算される。リファレンス発生器は、基準周波数ｆrefをもつ基準信号（たとえば電圧又は電流）を発生する。供給ユニットは、上述された基準信号から、第一の周波数ｆ1，第二の周波数ｆ2及び第三の周波数ｆ3を持つ信号を導出し、供給ユニットは、磁場発生器、磁気センサ素子及び検出器モジュールに結合されており、それらに対応する入力信号を供給する。
【０００７】
上述された磁気センサ装置の利点は、その供給ユニットが１つの共通の基準周波数ｆrefから異なる周波数ｆ1，ｆ2及びｆ3をもつ全ての３つの必要とされる入力信号を導出することである。したがって、３つの入力信号間の周波数及び位相ドリフトが最小にされ、信号対雑音比及び磁気センサ素子の安定性が著しく改善される。
【０００８】
供給ユニットは、該供給ユニットにより導出される信号間に予め決定された位相関係が存在するように好ましくは設計される。磁気センサ装置は、予め決定された位相の関係が磁場発生器の少なくとも２つの入力信号間で保持されるようなやり方で、供給ユニットを制御するフィードバック制御ループを特に有する。なお、この文脈において、入力信号は、対応する成分（すなわち、磁場発生器、磁気センサ素子、及び検出器モジュール）で直接に支配的である定義信号による。したがって、これらの入力信号は、復調された信号に影響を及ぼす、前記出力と入力信号間で位相雑音（位相ドリフト）を導入する中間的なハードウェアコンポーネントにより（配線、抵抗、増幅器等）供給ユニットの対応する出力から通常は分離される。制御ループの基準変数として中間の入力信号を使用することで、係る更なる位相雑音を補償することができる。
【０００９】
上述された実施の形態では、フィードバック制御ループは、２つの入力信号の位相を比較する位相検出器を好ましくは有する。これらの位相における差は供給ユニットの適切な制御により検出され、反対に作用される。
【００１０】
本発明の別の実施の形態では、供給ユニットは、基準信号が供給される少なくとも１つのデジタル分周器を有する。デジタル分周器は、各種実施の形態において最新技術で知られる。それらの一般的な特徴は、それらの入力で周波数ｆrefをもつ信号をそれらの出力で周波数ｆoutをもつ信号に変換するものであり、出力周波数ｆoutは、入力周波数ｆrefの一部（fraction）である。デジタル分周器は、周波数の比率及び入力と出力との間の位相シフトが非常に安定しており、外部制御ラインを介して容易に選択することができる。供給ユニットは、周波数ｆrefをもつ基準信号から全ての３つの周波数ｆ1，ｆ2及びｆ3を発生する３つの係るデジタル分周器を好ましくは有する。このケースでは、少なくとも２つの分周器は、それらの位相に関して内部的に同期されることが更に好ましい。
【００１１】
上述された実施の形態では、供給ユニットは、ドライバユニットを任意に有しており、このドライバユニットは、デジタル分周器に結合されており、前記分周器の出力を所望の波形に変換する。第一の実現によれば、ドライバ回路は、分周器の出力から高周波成分とＤＣ成分を除去するバンドパスフィルタを有する。第二の実現によれば、ドライバ回路は、ルックアップテーブル、所望の波形のデジタルサンプルを有するコンビネーショナルネットワーク又は高速マイクロプロセッサ、及びデジタルサンプルをアナログ波形に変換するデジタル−アナログ（ＤＡ）コンバータを有する場合がある。
【００１２】
第二の態様によれば、本発明は、以下のコンポーネントをもつ磁気センサ装置を有する（本発明の第一の態様に関して同様のコメントが同じエンティティについて当てはまる）。ａ）少なくとも１つの磁場発生器は、第一の周波数ｆ1の入力信号で動作される。ｂ）少なくとも１つの関連する磁気センサ素子は、第二の周波数ｆ2の入力信号で動作する。ｃ）少なくとも１つの検出器モジュールは、磁気センサ素子の出力において、磁場発生器の動作に関連する、所望の信号成分を選択的に処理するために第三の周波数ｆ3のモデル信号で動作する。ｃ）トラッキングモジュールは、所望の信号成分の位相に関してモデル信号のモデル位相及び／又はモデル振幅を調節する。
【００１３】
上述されたように、温度、エージング等から生じるドリフト効果は、磁気センサ装置を動作するために必要とされる（高周波の）信号において変動する位相シフトを典型的に生成し、これらの位相シフトは、信号対雑音比を著しく低下する可能性がある。記載される類の磁気センサ装置は、生じる位相シフトを補償する位相トラッキングモジュールにより、これらの不利な点を回避する。
【００１４】
上述の実施の形態の特定の更なる発展では、トラッキングモジュールは、所望の信号成分及びモデル信号から決定されるコスト関数の最適化により、モデル信号のモデル位相及び／又はモデル振幅を調節する。かかるコスト関数の特定の例は、図を参照して更に詳細に記載される。最適化は、最急降下（gradient  decent）で行われることが好ましい。このケースでは、通常、信号それ自身とそれらの微分が主に必要とされるので、（アナログ）ハードウェアにおいて必要な計算を実現することが可能である。
【００１５】
その名が示すように、「モデル信号」は、（必ずしもではないが）、（未知の）所望の信号成分のモデルすなわち画像としての役割を果たす。コスト関数は、特に、たとえば時間インターバルを通して積分された対応する値間の差の二乗といった、所望の信号成分とモデル信号の間の差の測度として構築される。
【００１６】
本発明の第一の態様と第二の態様のアプローチは、好ましくは結合される。このケースでは、トラッキングが中間の信号の経路で導入された位相シフトを検出器モジュール内で更に補償する一方で、共通の基準信号の使用により、ソースでの周波数及び位相差を最少にする。
【００１７】
さらに、本発明は、特に人体の流体（血液、唾液等）及び細胞における分子診断、生物サンプル分析、又は化学サンプル分析といった、先に記載された磁気センサ装置の使用に関する。分子診断は、たとえば、ターゲットとなる分子に直接又は間接的に付属される磁性粒子により達成される。
【００１８】
本発明の第三の態様は、たとえばラベル分子に付属される磁性粒子といった少なくとも１つの磁粉の検出の方法に関し、本方法は、以下のステップを含む。磁気センサ素子の周辺で第一の周波数ｆ1の入力信号で交流の磁場を発生するステップ。第二の周波数ｆ2の入力信号で磁気センサ素子を動作し、発生された磁場に関連する磁粉の磁性を感知するステップ。第三の周波数ｆ3の入力信号で磁気センサ素子の出力を復調するステップ。
【００１９】
本方法は、記載される入力信号が基準周波数ｆrefを有する共通の基準信号から導出されることを特徴とする。
【００２０】
本方法は、上述されたように、一般的な形式において、本発明の第一の態様に従って磁気センサ装置で実行されるステップを有する。したがって、本方法の詳細、利点及び改善に関する更なる情報について、前述の記載が参照される。
【００２１】
本方法の好適な実施の形態によれば、入力信号間の位相の関係は、フィードバックループによりロックされる。したがって、位相雑音及び位相ドリフトによる測定の悪化が防止され、これに応じて信号対雑音比及び精度と安定性が改善される。
【００２２】
本発明の第四の態様は、少なくとも１つの磁粉の検出の方法に関し、本方法は、以下のステップを含む。磁気センサ素子の周辺で第一の周波数ｆ1の入力信号で交流の磁場を発生するステップ。第二の周波数ｆ2の入力信号で磁気センサ素子を動作し、発生された磁場に関連する磁粉の磁性を感知するステップ。第三の周波数のモデル信号により、磁気センサ素子の出力で、発生された交流磁場に関連する所望の信号成分を処理するステップ。所望の信号成分の位相に関して、モデル信号の位相のモデル及び／又はモデル振幅を調節するステップ。
【００２３】
本方法は、上述されたように、一般的な形式で、本発明の第二の態様に係る磁気センサ装置で実行することができるステップを有する。したがって、本方法の詳細、利点及び改善に関する更なる情報について、前述の説明が参照される。
【００２４】
本方法の好適な実施の形態では、モデル位相及び／又はモデル振幅の調節は、所望の信号成分とモデル信号から決定されるコスト関数の最適化により行われる。
【００２５】
本発明のこれらの態様及び他の態様は、以下に記載される実施の形態を参照して明らかにされるであろう。これらの実施の形態は、添付図面を参照しながら記載される。図における同じ参照符号は、同一又は類似のコンポーネントを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
磁気抵抗バイオチップ又はバイオセンサは、感度、特異性、インテグレーション、使用の容易さ及びコストの観点で、生体分子診断のための有望な特性を有する。かかるバイオチップの例は、ＷＯ２００３／０５４５６６、ＷＯ２００３／０５４５２３、ＷＯ２００５／０１０５４２Ａ２、ＷＯ２００５／０１０５４３Ａ１及びＷＯ２００５／０３８９１１Ａ１に記載されており、これらは、引用により本出願に盛り込まれる。
【００２７】
図１は、スーパーパラマグネティックビード（super-para-magnetic  beads）２の検出のための単一の磁気センサ装置１０の原理を示す図である。かかるセンサ装置１０のアレイから構成されるバイオセンサ（たとえば１００）は、液体（たとえば血液又は唾液）における多数の異なる生体上のターゲット分子１（たとえばプロテイン、ＤＮＡ、アミノ酸）の濃度を同時に測定するために使用される場合がある。結合スキームの１つの可能な例、いわゆる「サンドイッチ分析（sandwich  assay）」では、これは、ターゲット分子１が結合する第一の抗体３を結合表面１４に設けることで達成される。第二の抗体を担うスーパーパラマグネティックビード２は、結合されたターゲット分子１に付着する。センサ１０のワイヤ１１及び１３に流れる電流は、磁場Ｂを発生し、この磁場は、スーパーパラマグネティックビード２を磁化する。スーパーパラマグネティックビード２からの浮遊磁場Ｂ’は、センサ装置１０のＧＭＲ（Giant  Magneto  Resistance）１２における面内の磁化成分を導入し、測定可能な抵抗の変化となる。
【００２８】
図２は、図１の磁気センサ装置１０との接続で使用される回路の概念的なブロック図である。前記回路は、発生器の電流Ｉ1を導体ワイヤ１１，１３に提供するために、導体ワイヤ１１，１３に結合される電流源Ｉ1を有する。同様に、ＧＭＲ１２は、ＧＭＲ１２にセンサ電流Ｉ2を提供する第二の電流源２３に結合される。ＧＭＲ１２の信号は、すなわちその抵抗にわたる電圧降下は、任意のハイパスフィルタ（キャパシタ２４）、増幅器２５、復調器２６、ロウパスフィルタ２７、及びアナログ−デジタル（ＡＤ）コンバータ２８を介して、（たとえばパーソナルコンピュータによる）最終的な処理のためにセンサ装置の出力３０に送出される。復調器２６及びロウパスフィルタ２７は、（前処理された）ＧＭＲ出力における所望の信号成分を選択的に処理及び／又は分離する検出器モジュール１００の１つの例示的な実現としてみることができる。
【００２９】
発生器電流Ｉ1は、第一の周波数ｆ1で変調され、センサ電流Ｉ2は、第二の周波数ｆ2で変調され、復調器２６への入力が周波数ｆ3を有する。励起磁場の周波数ｆ1は、たとえばｆ1≧１ＭＨｚといった１／ｆノイズ及びＧＭＲセンサ１２の不安定性のレジームが回避されるように選択される。ある周波数ｆ2≠０でＧＭＲセンサ電流を変調することで、以下に更に詳細に記載されるような同期復調により、寄生（誘導性及び容量性）のクロストーク成分と所望の磁気信号との間で区別することができる。信号を制限であるとすると、発生器電流及びセンサ電流は、以下のようになる。
Ｉ1＝Ｉ1,0ｓｉｎ（２πｆ1ｔ），
Ｉ2＝Ｉ2,0ｓｉｎ（２πｆ2ｔ）。
【００３０】
ワイヤ１１，１３における高周波電流Ｉ1は、ＧＭＲ１２における磁場を誘導する。ＧＭＲセンサは磁場に対して排他的に感度が高いため、センサ１２の測定信号の磁気成分のみ（寄生のクロストークではない）がセンサ電流Ｉ2により乗算される。増幅器２５における増幅の後、増幅された信号Ａｍｐｌ（ｔ）は、以下のようになる。
【００３１】
【数１】
2009511895.tif 000003
ここでＮはＧＭＲ１２の周辺における磁性粒子２の数であり、μは比例のファクタであり、σはワイヤ１１，１３とＧＭＲ１２との間の容量性及び誘導性クロストークに関連する定数であり、τはＧＭＲ１２においてセンサ電流Ｉ2により誘導されるセンサ電圧に関連する定数（ＧＭＲ抵抗）である。式は、復調器２６におけるＡｍｐｌ（ｔ）と信号ｃｏｓ２π（ｆ1±ｆ2）との乗算により、所望の数Ｎに比例するＤＣ信号が抽出されることを示す（すなわち、ｆ3の値はｆ1＋ｆ2又はｆ1−ｆ2）。
【００３２】
記載されるアプローチの問題は、周波数ｆ1，ｆ2又はｆ3でのワイヤ１１，１３、ＧＭＲセンサ１２及び復調器２６への入力信号への位相ノイズが、バイオセンサの検出ＳＮＲを減少させることである。さらに、受信された磁気信号ＳＮＲが低いとき、磁気信号に対するｆ3の周波数及び位相ロックは、余分の雑音を導入する。位相ロックループ（ＰＬＬ）回路から周波数ｆ1，ｆ2，ｆ3の前記入力信号を発生することは、３つの電圧制御発振器（ＶＣＯ）を必要とし、この３つの電圧制御発振器は、複雑化され、ＩＣ上に集積するのが困難である。したがって、ディスクリートなコンポーネント（ミニマルなコンポーネント）で、及びＩＣ上に実現するのが容易である一方で、高検出のＳＮＲ、高い安定性及び容易に調節可能な（励起）周波数ｆ1を有する磁気センサ装置１０が必要とされる。
【００３３】
この目的に対する最初の提案されるソリューションによれば、周波数ｆ1，ｆ2及びｆ3をもつ励起入力信号、感知入力信号及び検出入力信号は、前記信号間の位相雑音が最少にされるようなやり方で、単一のリファレンス発生器２０の周波数ｆrefから供給ユニット２１で導出される。結果として、リファレンス発生器２０における位相雑音及び周波数ドリフトは、検出ＳＮＲに影響を及ぼさない。更に詳細に以下に説明されるように、低い帯域幅のＰＬＬ又はＤＬＬ（Delay-Locked-Loop）回路は、信号の周波数ではなく位相のみを最適化するため、事実上ＳＮＲの低下なしに供給ユニット２１に追加される。この測定は、実施可能である。これは、（１）周波数ｆ1，ｆ2又はｆ3が良好に定義され、（２）それらの位相の関係がたとえば温度及びコンポーネントの公差により緩やかに変動する、ためである。さらに、位相シフトコンポーネントの量は、必要とされる波形をデジタルで発生することで最小にすることができ、これにより、温度及びコンポーネントの公差に依存する検出器の挙動が回避され、ディスクリートであって統合された実現が容易となる。
【００３４】
第一の実施の形態の供給ユニット２１は、デジタル分周器を有し、方形波信号を発生するものであり、図３に示されている。周波数発生器２０からの基準周波数ｆrefは、３つの同期されたデジタル分周器５１，５２及び５３により分周され、Ｍカウンタ、Ｐカウンタ及びＮカウンタによりそれぞれ実現される。Ｐカウンタ５２は、最も低い周波数ｆ2を発生し、２つの他の分周器５１及び５３の位相を同期させる。Ｎカウンタ５３を２５にプリセットすることで、コサインを発生するために９０°の位相シフトが導入される。
【００３５】
バンドパスフィルタは、分周器の出力信号におけるＤＣ及び高調波を除くために加えられる（たとえば図４におけるコンポーネント６１，６２，６３）。バンドパスフィルタ及び信号経路における不均一な位相／遅延のため、信号間の位相関係は、最適から離れる。この影響は、たとえばＭ及びＮカウンタにおけるロード値を変えるといった、カウンタのプリセットメカニズムを調節することで補償される。
【００３６】
最適な位相の関係を維持する供給ユニット１２１の第二の実施の形態は、図４に示される。図３のコンポーネントと同じコンポーネントは、同じ参照符号を有し、再び説明されない。図４は、それらの方形波を他の波形に変換するため、カウンタ５１，５２及び５３のそれぞれに結合される３つの分周器６１，６２及び６３を示す。ドライバ６１，６２，６３は、典型的に、たとえば正弦波といった非方形波状の信号を発生するために高次のバンドパスフィルタを有する。
【００３７】
信号間の最適な位相の関係は、温度の変化、ドリフト、及び電気コンポーネントの公差のために変動する場合がある。たとえば、基準周波数発生器２０のドリフトは、３つのドライバブロック６１−６３における不均一な位相シフトを導入する。この影響は、フェーズロックループ又はディレイロックループシステムを使用すること、すなわちカウンタ５１〜５３のプリセット値を制御することで前記位相の関係の適応的なフィードバックにより補償される。このアプローチでは、位相の関係は、センサにできるだけ近い位置で決定されるべきであり、たとえば、磁場発生ワイヤ１１，１３の入力でのｆ1に対応する位相、ＧＭＲセンサ１２にわたるｆ2に対応する位相、及び同期復調器２６の入力での復調周波数ｆ3。次いで、前記位相は、位相検出器ＰＤ１及びＰＤ２によりそれぞれ比較され、ループフィルタＬＦ１及びＬＦ２のそれぞれを介して随伴する分周器の「プリセット」値を変動することで最適な値に調節される。なお、２つの異なる周波数が比較された場合に、位相検出器は、最も低い周波数の送信に関して位相誤差を判定することが想定される。
【００３８】
図５は、図２に係る磁気センサ装置１０への上述された供給ユニット１２１の統合を示し、カウンタ５１−５３及びドライバ６１−６３は、１つのブロックに一緒に扱われている。第一の実施の形態では、位相検出器ＰＤ１は、復調器２６の直前の周波数ｆ3の入力信号を、増幅器２５と復調器２６の間で導出される信号７０とを比較する。増幅器２５（ＧＭＲ１２と復調器２６の間の潜在的な更なる処理手段）における位相／遅延が良好に定義されるケースでは、ライン７０の代わりに周波数ｆ2に対する破線のコネクション７０’を使用する第二の実施の形態が選択される。
【００３９】
前の例では（ライン７０’を使用するケースとは別に）、位相検出器ＰＤ１及びＰＤ２は、ゼロ度の位相差について共にゼロを発生する。これは、図６に示される第三の実施の形態の供給ユニット２２１を使用することで回避される場合がある。図４とは対照的に、位相検出器ＰＤ１，ＰＤ２の両者は、位相差が９０°に等しいときにゼロを出力する。
【００４０】
図７は、デジタル分周器５１から５３をもつ供給ユニット３２１、及び非方形波信号の発生に関する第四の実施の形態を示す。アナログ回路（高次のフィルタ、波形を成形する非線形回路等）が正弦波及び三角波のような交互の波形を発生するのを回避するため、デジタル−アナログコンバータ（ＤＡＣ）８１，８２，８３が追加され、ルックアップテーブルＬＵＴ７１，７２，７３を介して、コンビネーショナルネットワーク（ゲートアレイ）又は高速マイクロプロセッサは、カウンタビットからの所望の波形を発生する。繰り返しカウントアップ及びカウントダウンし、カウンタビットをアナログ領域にＤＡＣで変換することで、三角波は、ルックアップテーブルなしで発生される場合があり、結果的に得られる波形は正弦波に接近するか、又は、控えめな次数のフィルタリングにより正弦波に変換される。任意に、低い次数のバンドパスフィルタ９１，９２，９３は、ＤＣと、基準周波数（ナイキスト周波数）の２分の１を超える周波数成分を除くために追加される。結果として、温度とコンポーネントの公差による位相シフトが回避され、位相調節手段が省略される。基準周波数ｆrefを変えることで、代替的な励起周波数は、アナログフィルタを同調する必要なしに生成される場合がある。
【００４１】
先に記載される実施の形態の重要な特徴は、周波数ｆ1の励起電流、周波数ｆ2のセンサ電流、及び周波数ｆ3の復調器信号の発生のための周波数ｆrefの共通の基準信号の使用であるが、以下に記載される本発明の変形例は、検出器モジュールにおける信号の処理に集中する。これらの実施の形態について、周波数ｆ1，ｆ2及びｆ3の発生は、信号発生源での最小の周波数及び位相シフトが保証されるため、先に記載された共通の基準周波数からの逸脱が好まれるが、原理的に、適切なやり方で行われる。
【００４２】
図８は、第一の種類の検出器モジュール１００の原理的なスケッチを示している。検出器モジュール１００は、ＧＭＲセンサから測定信号を１つの入力として受け、以下では、たとえば適切なバンドパスフィルタＢＰＦにより、この入力は、以下に従って、（式（１）参照）「所望の信号成分」ｕ（ｔ）を効果的に有する。
【００４３】
【数２】
2009511895.tif 000004
この所望の信号成分ｕ（ｔ）は、振幅Ａとして関心のある値を有し、差ｆ3＝（ｆ1−ｆ2）であると想定される周波数ｆ3を有する。位相ψは、未知の、典型的に時間に応じて変動する位相シフトを考慮して、この式に導入されている。
【００４４】
さらに、検出器モジュール１００は、周波数ｆ3のｓ0（ｔ）＝ｃｏｓ（２πｆ3ｔ）を「ベーシックモデル信号」として入力で受ける。ここで用語「ベーシック」とは、振幅１を有し、このステージで位相シフトがない信号を示す。
【００４５】
検出器モジュール１００のタスクは、式（２）に従って所望の信号成分ｕ（ｔ）の振幅Ａの予測値である「モデル振幅」Ａ’をその出力で提供することである。
【００４６】
既に記載されたように（図２参照）、検出器モジュール１００は、復調器２６における所望の信号成分ｕ（ｔ）をベーシックモデル信号ｓ0（ｔ）で復調すること、ロウパスフィルタ２７における後続のフィルタリングにより、その機能を実行する。実際に、非ゼロの位相ψ≠０であるため、所望の信号成分ｕ（ｔ）とベーシックモデル信号ｓ0（ｔ）との間に位相差が存在する。出力値Ａ’でのこの位相差の結果は以下のように計算され、ベーシックモデル信号ｓ0（ｔ）には、遅延ユニット１０１に調節可能な「モデル位相」Ψが提供され、ＬＰＦは、ロウパスフィルタリング及びファクタ２での乗算を示す。
【００４７】
【数３】
2009511895.tif 000005
したがって、復調器の出力のＤＣ成分は、振幅Ａに直接的に比例する（すなわち、粒子１の量Ｎに関心がある）が、センサ信号ｕ（ｔ）とモデル信号ｓ（Ψ,ｔ）との間の位相差（ψ−Ψ）に関連する。この位相差は時間と共に変化し、実際に、約２０％にまで出力信号Ａ’における変動を引き起こし、これは、１Ｈｚ帯域幅の検出システムにおける付加的なＲＭＳ電圧を超える。明らかに、位相の変動は、訂正できない測定誤差及び全体のシステムパフォーマンスの低下を生じる。
【００４８】
位相シフトのネガティブな影響を最小にするため、検出器モジュール１００は、「トラッキングモジュール」２００を有しており、このモジュールは、図８の実施の形態において、入力として、所望の信号成分ｕ（ｔ）、位相シフトされたモデル信号ｓ（Ψ,ｔ）及びモデル振幅Ａ’を受ける。
【００４９】
これらの入力に基づいて、トラッキングモジュール２００は、モデルの位相Ψ及び適切に定義されたコスト関数Ｐ（Ψ,Ａ’）に関して最急降下を実行する。決定されたグラディエント（gradient）ステップΔΨは、現在のモデル位相Ψをユニット１０２で調節するために使用され、遅延ユニット１０１により位相シフトとしてベーシックモデル信号ｓ0に更に導入される。トラッキングモジュール２００の目的は、典型的に（ψ−Ψ）＝０で、位相差を一定に保持することであり、これにより、式（３）におけるモデル振幅Ａ’について有限の結果を生じる。
【００５０】
図９は、トラッキングモジュール２００の特定の実現を示す。この実現は、積分された二乗された「エラー信号」ｅ（Ψ,Ａ’,ｔ）、すなわち一方で所望の信号成分ｕ（ｔ）と他方でモデル振幅Ａ’と乗算されるモデル信号ｓ（Ψ,ｔ）との間の差により定義されるコスト関数Ｐ（Ψ,Ａ’）に基づいている。
【００５１】
【数４】
2009511895.tif 000006
１周期のインターバルＴ，Ｔ＝１／ｆ3又はその倍数にわたり積分が実行される。公知の最急降下アルゴリズムのクラスによれば、更新される位相Ψnewは、以下に従って計算される。
【００５２】
【数５】
2009511895.tif 000007
ここでα＞０は適切に選択された定数である。式（４）を使用することで偏微分が得られる。
【００５３】
【数６】
2009511895.tif 000008
なお、この式を導出するとき、１周期Ｔにわたる正弦波又は余弦波の積分はゼロであることが使用される。
【００５４】
このグラディエントに基づいた位相トラッキングアルゴリズムの一次の位相ロックループとしての実現は、図９に示される。位相トラッキングモジュール２００の図示されるユニットの出力は、以下に示される。  
変調器２０６      ：積Ａ’ｓ（Ψ,ｔ）＝Ａ’ｃｏｓ（２πｆ3ｔ−Ψ）；  
加算器２０３      ：エラー信号ｅ（Ψ,Ａ’,ｔ）＝ｕ（ｔ）−Ａ’ｓ（Ψ,ｔ）；  
位相シフタ２０５  ：Ａ’ｓｉｎ（２πｆ3ｔ−Ψ）；
変調器２０２      ：積Ａ’ｓｉｎ（２πｆ3ｔ−Ψ）ｅ（Ψ,Ａ’,ｔ）；
変調器２０１      ：積αＡ’ｓｉｎ（２πｆ3ｔ−Ψ）ｅ（Ψ,Ａ’,ｔ）；
積分器２０４      ：（定数ファクタ以外で）式（６）に従ってα・∂Ｐ／∂Ψ。
【００５５】
なお、積分器２０４、可変の遅延ユニット１０１及びｓ0（ｔ）を発生する発振器のカスケードは、電圧制御発振器により置き換えられる。
【００５６】
先の実施の形態で提案されたように、位相ψをトラッキングし、次いでセンサ信号を復調してモデル振幅Ａ’を得る代わりに、所望の出力信号ｕ（ｔ）の位相ψ及び振幅Ａを共に追跡することができる。このアプローチの一般的なレイアウトは、図１０に示される。図８におけるのと同じであるコンポーネントは、更に記載される必要がない。重要な違いは、トラッキングモジュール２００が、最急降下のために使用される既に導入された関数Ｐ（Ψ,Ａ’）に類似するが、変数Ａ’に関する第二のコスト関数Ｑ（Ａ’,Ψ）を有することである。ユニット１０３により管理及び提供されるモデル振幅Ａ’は、検出器モジュール１００の出力結果を直接的に含む。
【００５７】
図１１は、トラッキングモジュール２００の特定の実現を示しており、同じコスト関数は、Ψ及びＡ’について使用され、すなわちＰ（Ψ,Ａ’）＝Ｑ（Ａ’,Ψ）である。
【００５８】
更新されたモデル振幅Ａ’newは、
【００５９】
【数７】
2009511895.tif 000009
に従って計算される。ここでβ＞０は適切に選択された定数である。式（４）を使用することで偏微分が得られる。
【００６０】
【数８】
2009511895.tif 000010
図１１におけるトラッキングモジュールの左手部分は、モデル位相アップデートΔΨを計算するものであり、（ファクタＡ’以外で）図９におけるのと同じである。右手部分では、図示される出力は以下に示される。  
変調器２０７  ：積ｅ（Ψ,Ａ’,ｔ）ｓ（Ψ,ｔ）＝ｅ（Ψ,Ａ’,ｔ）ｃｏｓ（２πｆ3ｔ−Ψ）；
変調器２０８  ：積βｅ（Ψ,Ａ’,ｔ）ｃｏｓ（２πｆ3ｔ−Ψ）；
積分器２０９  ：（定数ファクタ以外で）式（８）に従ってβ・∂Ｐ／∂Ａ’。
【００６１】
モデル信号Ａ’ｓ（Ψ,ｔ）がセンサ信号ｕ（ｔ）に正確に接近するように、システムの閉ループにおいて利得予測器が追加されていることがわかる。
【００６２】
先の実施の形態で使用されたような、エラーの最小化に基づいた位相トラッキングに対する代替として、センサ信号ｕ（ｔ）のモデル信号ｓ（Ψ,ｔ）での復調により計算される検出器モジュール１００の出力でモデル振幅Ａ’を最大にすることで、モデル信号ｓ（Ψ,ｔ）及びセンサ信号ｕ（ｔ）を同期させることもできる。式（３）によれば、このモデル振幅は、以下のように表現される。
【００６３】
【数９】
2009511895.tif 000011
式（３）のロウパスフィルタリングＬＰＦは、周期Ｔ＝１／ｆ（の倍数）にわたり信号の正規化された積分により置き換えられ、これにより、同じ効果が得られる。図１３に示されるように、コスト関数Ｒ（Ψ）、すなわちモデル信号Ａ’は、基本的なインターバル（−π＜Ψ＜π）上のΨ＝ψで１つの最大値を有する。グラディエントに基づいたアルゴリズムは、以下に従う位相を適応的に追従するモデル振幅Ａ’に基づいて更に構築される。
【００６４】
【数１０】
2009511895.tif 000012
＋符号は、コスト関数Ｒの（最小の代わりに）最大が求められることを反映する。
【００６５】
図１２は、上述されたアプローチについて検出器モジュール１００の一般的なレイアウトを示し、図１４は、関連されるトラッキングモジュール２００を示す。トラッキングモジュール２００の出力は、以下に示される。  
位相シフタ２０５：ｓｉｎ（２πｆ3ｔ−Ψ）；
変調器２１０    ：積ｕ（ｔ）ｓｉｎ（２πｆ3ｔ−Ψ）
＝Ａ／２（ｓｉｎ（４πｆ3ｔ−ψ−Ψ）−ｓｉｎ（Ψ−ψ））；
変調器２０１    ：積α・（Ａ／２（ｓｉｎ（４πｆ3ｔ−ψ−Ψ）−ｓｉｎ（Ψ−ψ）））；
積分器２０４    ：（定数ファクタ以外で）式（１０）に従ってα・∂Ｒ／∂Ψ。
【００６６】
上述された磁気センサ装置は、以下の利点を有する。励起信号、感知信号及び検出信号間の位相雑音を最小にすることによる高い検出のＳＮＲ。検出器の信号経路における位相シフト成分の最小の量を使用することで、最小の位相の設計により高い安定度。ディスクリートなコンポーネントを使用した容易な実現、複雑な高次のバンドパスフィルタを必要としない。ＩＣへの集積の容易さ。
【００６７】
本発明は、明示的に記載された実施の形態に制限されない。代替的な分周比率、信号の形状（方形、三角、正弦波等）、周波数及び図示される実施の形態の組み合わせは、本発明の一部である。さらに、この発明は、人体の流体及び細胞における、血液、唾液における生物−化学分子を検出するために特に使用される。
【００６８】
最後に、本出願において、用語「有する“comprising”」は、他のエレメント又はステップを排除するものではない、単一のプロセッサ又は他のユニットは、幾つかの手段の機能を達成する場合がある。本発明は、それぞれ新たな特徴及びそれぞれ新たな特徴の組み合わせにある。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明に係る磁気センサ装置によるバイオセンサの原理を示す図である。
【図２】本発明に係る磁気センサ装置の回路のブロック図である。
【図３】磁気センサ装置の供給ユニットの第一の基本となる実施の形態を示す図である。
【図４】位相フィードバックループを含む供給ユニットの第二の実施の形態を示す図である。
【図５】図４の供給ユニットの図３の回路への組み込みを説明する図である。
【図６】位相フィードバックループをもつ供給ユニットの第三の実施の形態を示す図である。
【図７】波形生成のデジタル手段による供給ユニットの第四の実施の形態を示す。
【図８】センサ出力の復調のために使用されるモデル信号の位相をトラッキングするトラッキングモジュールを有する検出器モジュールの一般的な設計を示す図である。
【図９】図８の設計におけるトラッキングモジュールの特定の実現を示す図である。
【図１０】モデル信号の振幅が追跡される、図８の変形例を示す図である。
【図１１】図１０の設計におけるトラッキングモジュールの特定の実現を示す図である。
【図１２】モデル信号の振幅とは独立であるコスト関数が使用される、図８の更なる変形例を示す図である。
【図１３】図１２のコスト関数を概念的に示す図である。
【図１４】図１２の設計におけるトラッキングモジュールの特定の実現を示す図である。
【図１】
2009511895.tif 000013
【図２】
2009511895.tif 000014
【図３】
2009511895.tif 000015
【図４】
2009511895.tif 000016
【図５】
2009511895.tif 000017
【図６】
2009511895.tif 000018
【図７】
2009511895.tif 000019
【図８】
2009511895.tif 000020
【図９】
2009511895.tif 000021
【図１０】
2009511895.tif 000022
【図１１】
2009511895.tif 000023
【図１２】
2009511895.tif 000024
【図１３】
2009511895.tif 000025
【図１４】
2009511895.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月15日(2008.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）第一の周波数の入力信号で動作する少なくとも１つの磁場発生手段と、
ｂ）第二の周波数の入力信号で動作する少なくとも１つの関連される磁気センサ素子と、
ｃ）前記磁気センサ素子の出力において、前記磁場発生手段の動作に関連する所望の信号成分を分離するために第三の周波数の入力信号で動作する少なくとも１つの検出器モジュールと、
ｄ）基準周波数をもつ基準信号を発生するリファレンス発生手段と、
ｅ）前記基準信号から、前記第一の周波数、前記第二の周波数及び前記第三の周波数を持つ信号を導出し、導出された信号を前記磁場発生手段、前記磁気センサ素子及び前記検出器モジュールに供給する供給ユニットと、
を有することを特徴とする磁気センサ装置。
【請求項２】
予め決定された位相の関係が、前記磁場発生手段、前記磁気センサ素子及び前記検出器モジュールの入力信号の少なくとも２つの間で保持されるように、前記供給ユニットを制御するフィードバック制御ループを有する、
請求項１記載の磁気センサ装置。
【請求項３】
前記フィードバック制御ループは、２つの入力信号の位相を比較する位相検出手段を有する、
請求項２記載の磁気センサ装置。
【請求項４】
前記供給ユニットは、前記基準信号が供給される少なくとも１つのデジタル分周器を有する、
請求項１記載の磁気センサ装置。
【請求項５】
前記供給ユニットは、前記分周器の出力を所望の波形に変換するドライバ回路を有する、
請求項４記載の磁気センサ装置。
【請求項６】
前記ドライバ回路は、バンドパスフィルタを有する、
請求項５記載の磁気センサ装置。
【請求項７】
前記ドライバ回路は、ルックアップテーブル、コンビネーショナルネットワーク、又は高速マイクロプロセッサ及びデジタル−アナログコンバータを有する、
請求項５記載の磁気センサ装置。
【請求項８】
ａ）第一の非ゼロの周波数の入力信号で動作する少なくとも１つの磁場発生手段と、
ｂ）第二の非ゼロの周波数の入力信号で動作する少なくとも１つの関連する磁気センサ素子と、
ｃ）磁気センサ素子の出力において、前記磁場発生手段の動作に関連する、所望の信号成分を選択的に処理するために第三の非ゼロの周波数のモデル信号で動作する少なくとも１つの検出器モジュールと、
ｄ）所望の信号成分の位相に関して前記モデル信号のモデル位相及び／又はモデル振幅を調節するトラッキングモジュールと、
を有することを特徴とする磁気センサ装置。
【請求項９】
前記トラッキングモジュールは、前記所望の信号成分及び前記モデル信号から決定されるコスト関数の最適化により、前記モデル位相及び／又は前記モデル振幅を調節する、
請求項８記載の磁気センサ装置。
【請求項１０】
分子診断、生物サンプル分析、化学サンプル分析向けの請求項１乃至９の何れか記載の磁気センサ装置の使用。
【請求項１１】
少なくとも１つの磁粉の検出の方法であって、
磁気センサ素子の周辺で第一の周波数の入力信号で交流の磁場を発生するステップと、
第二の周波数の入力信号で前記磁気センサ素子を動作し、発生された磁場に関連する磁粉の磁気的な特性を感知するステップと、
第三の周波数の入力信号で前記磁気センサ素子の出力を復調するステップとを含み、
前記入力信号は、基準周波数を有する共通の基準信号から導出される、
ことを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記入力信号間の位相の関係は、フィードバック制御ループによりロックされる、
請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの磁粉の検出の方法であって、
磁気センサ素子の周辺で第一の非ゼロの周波数の入力信号で交流の磁場を発生するステップと、
第二の非ゼロの周波数の入力信号で前記磁気センサ素子を動作し、発生された磁場に関連する磁粉の磁気的な特性を感知するステップと、
第三の非ゼロの周波数のモデル信号により、前記磁気センサ素子の出力で、発生された磁場に関連する所望の信号成分を処理するステップと、
前記所望の信号成分の位相に関して、前記モデル信号のモデル位相及び／又はモデル振幅を調節するステップと、
を有することを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記調節は、前記所望の信号成分と前記モデル信号から決定されるコスト関数の最適化により行われる、
請求項１３記載の方法。
【国際調査報告】
2009511895.tif 000027
2009511895.tif 000028
2009511895.tif 000029
2009511895.tif 000030