(57)【要約】【課題】架橋ラクタム系ポリマーを開示する。【解決手段】ペンダントアクリレート基を有するラクタム系ポリマーは、マイケル付加型アクリレート反応物によって架橋される。架橋ラクタム系ポリマーは、医学的応用および薬物応用に有用である。更に、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマー誘導体の製法も開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
反応生成物であって、
ａ）ペンダントアクリレート基を有するラクタム系ポリマー、および、
ｂ）マイケル付加型反応物、
の反応生成物、
を含む、架橋ラクタム系ポリマー。
【請求項２】
請求項１に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−５,５−ジメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３,３,５−トリメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−５−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３,４,５−トリメチル−３−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−６−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−６−エチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３,５−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−４,４−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−７−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−７−エチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３,５−ジメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４,６−ジメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３,５,７−トリメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニルマレイミド、Ｎ−ビニルスクシンイミド、およびそれらの組合せから成る群から選ばれたラクタム系モノマーから誘導された、繰り返し単位を含む、架橋ラクタム系ポリマー。
【請求項３】
請求項２に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタム、Ｎ−ビニルスクシンイミド、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン、およびＮ−ビニル−４−メチル−２−ピロリドン、およびそれらの組合せから成る群から選ばれたラクタム系モノマーから誘導された、繰り返し単位を含む、架橋ラクタム系ポリマー。
【請求項４】
請求項３に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタム、およびＮ−ビニルスクシンイミド、およびそれらの組合せから成る群から選ばれたラクタム系モノマーから誘導された、繰り返し単位を含む、架橋ラクタム系ポリマー。
【請求項５】
請求項４に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノンから誘導された繰り返し単位を含む、架橋ラクタム系ポリマー。
【請求項６】
請求項２に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記マイケル付加型反応物は、システイン残基を有するタンパク質、アルブミン、グルタチオン、３,６−ジオキサ−１,８−オクタンジチオール、オリゴ（オキシエチレン）ジチオール、ペンタエリトリトール  ポリ（エチレングリコール）エーテル  テトラ−スルフヒドリル、ソルビトール  ポリ（エチレングリコール）エーテル  ヘキサ−スルフヒドリル、ジメルカプトコハク酸、ジヒドロリポ酸、ジチオトレイトール、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオネート）、ペンタエリトリトール  テトラチオグリコレート、ペンタエリトリトール  テトラ（３−メルカプトプロピオネート）、ジペンタエリトリトール  ヘキサキス（チオグリコレート）、およびエトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた、アクリレート反応性チオールである、架橋ラクタム系ポリマー。
【請求項７】
請求項３に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記マイケル付加型反応物は、ペンタエリトリトール  テトラチオグリコレート、ペンタエリトリトール  テトラ（３−メルカプトプロピオネート）、ジペンタエリトリトール  ヘキサキス（チオグリコレート）、およびエトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた、アクリレート反応性チオールである、架橋ラクタム系ポリマー。
【請求項８】
請求項４に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記マイケル付加型反応物は、ペンタエリトリトール  テトラチオグリコレート、ペンタエリトリトール  テトラ（３−メルカプトプロピオネート）、ジペンタエリトリトール  ヘキサキス（チオグリコレート）、およびエトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた、アクリレート反応性チオールである、架橋ラクタム系ポリマー。
【請求項９】
請求項５に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記マイケル付加型反応物は、エトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）である、架橋ラクタム系ポリマー。
【請求項１０】
請求項６に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、メタクリル酸メチル、メタクリル酸、スチレン、ブタジエン、アクリロニトリル、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、酢酸ビニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、およびポリ（エチレングリコール）モノメタクリレート、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた非ラクタム系モノマーからの繰り返し単位を更に含む、架橋ラクタム系ポリマー。
【請求項１１】
請求項７に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、メタクリル酸、アクリル酸、アセトニトリル、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた非ラクタム系モノマーからの繰り返し単位を更に含む、架橋ラクタム系ポリマー。
【請求項１２】
請求項８に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、メタクリル酸、アクリル酸、アセトニトリル、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた非ラクタム系モノマーからの繰り返し単位を更に含む、架橋ラクタム系ポリマー。
【請求項１３】
請求項９に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、メタクリル酸、アクリル酸、アセトニトリル、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた非ラクタム系モノマーからの繰り返し単位を更に含む、架橋ラクタム系ポリマー。
【請求項１４】
方法において、
金属触媒の存在下で、少なくとも１種類のラクタム系ポリマーとポリオールとを反応させて、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーを形成すること、
を含む、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、
前記ポリオールは、１,３−プロパンジオール、１,４−ブタンジオール、１,５−ペンタンジオール、１,６−ヘキサンジオール、１,８−オクタンジオール、１,１２−ドデカンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびポリ（エチレングリコール）、グリセリン、エリトリトール、ペンタエリトリトール、エトキシル化ペンタエリトリトール、ジペンタエリトリトール、キシリトール、リビトール、ソルビトール、トリメチロールプロパン、１,２,６−ヘキサントリオール、および１,２,４−ブタントリオール、およびそれらの混合物から成る群から選ばれる、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法において、
前記ポリオールは、エチレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物から成る群から選ばれる、方法。
【請求項１７】
請求項１４に記載の方法において、
前記ポリオールは、ポリオールおよびラクタム系ポリマーの全重量に基づき、約１０重量％〜約９９重量％の量で存在する、方法。
【請求項１８】
請求項１４に記載の方法において、
前記ポリオールは、ポリオールおよびラクタム系ポリマーの全重量に基づき、約４０重量％〜約９０重量％の量で存在する、方法。
【請求項１９】
請求項１４に記載の方法において、
前記金属触媒は、アルミニウム触媒、カルシウム触媒、マンガン触媒、ランタニド触媒、アンチモン触媒、亜鉛触媒、錫触媒、およびそれらの混合物から成る群から選ばれる、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法において、
前記錫触媒は、オクチル酸第一錫、ジブチル錫オキシド、塩化錫（ＩＩ）、およびそれらの混合物から成る群から選ばれる、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法において、
前記錫触媒は、オクチル酸第一錫であり、かつ、前記ラクタム系ポリマー中のラクタム基の全モルに基づき、約９モル％〜約５０モル％の量で存在する、方法。
【請求項２２】
請求項１４に記載の方法において、
前記金属触媒は、［ラクタム系ポリマー］対［触媒］のモル比が約１００対１〜約１００００対１であるような量で存在する、方法。
【請求項２３】
請求項１４に記載の方法において、
前記金属触媒は、［ラクタム系ポリマー］対［触媒］のモル比が約１０００対１〜約５０００対１であるような量で存在する、方法。
【請求項２４】
請求項１４に記載の方法において、
約２０℃〜約１５０℃の間の温度で実施される、方法。
【請求項２５】
請求項１４に記載の方法において、
約４０℃〜約１１０℃の間の温度で実施される、方法。
【請求項２６】
請求項１４に記載の方法において、
約５日を超えない時間の間実施される、方法。
【請求項２７】
請求項１４に記載の方法において、
約２４時間〜約４８時間の間実施される、方法。
【請求項２８】
請求項１４に記載の方法において、
前記ラクタム系ポリマーは、ラクタム系ポリマーの全モル量に基づき、少なくとも１種類のラクタム基から誘導される繰り返し単位を少なくとも約１０モル％含む、方法。
【請求項２９】
請求項１４に記載の方法において、
前記ラクタム系ポリマーは、ラクタム系ポリマーの全モル量に基づき、少なくとも１種類のラクタム基から誘導される繰り返し単位を少なくとも約３０モル％含む、方法。
【請求項３０】
請求項１４に記載の方法において、
前記ラクタム系ポリマーは、ラクタム系ポリマーの全モル量に基づき、少なくとも１種類のラクタム基から誘導される繰り返し単位を少なくとも約５０モル％含む、方法。
【請求項３１】
請求項２８に記載の方法において、
前記の少なくとも１種類のラクタム基は、置換された４〜７員環のラクタム環、非置換の４〜７員環のラクタム環、およびそれらの組合せから成る群から選ばれる、方法。
【請求項３２】
請求項２８に記載の方法において、
前記の少なくとも１種類のラクタム基は、非置換の４〜６員環のラクタム環である、方法。
【請求項３３】
請求項２８に記載の方法において、
前記の少なくとも１種類のラクタム系ポリマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−５,５−ジメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３,３,５−トリメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−５−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３,４,５−トリメチル−３−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−６−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−６−エチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３,５−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−４,４−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−７−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−７−エチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３,５−ジメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４,６−ジメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３,５,７−トリメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニルマレイミド、ビニルスクシンイミド、およびそれらの組合せから成る群から選ばれるラクタム系モノマーを含有する、方法。
【請求項３４】
請求項２８に記載の方法において、
前記の少なくとも１種類のラクタム系ポリマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンモノマーを含有する、方法。
【請求項３５】
請求項２８に記載の方法において、
前記ラクタム系ポリマーは、少なくとも１種類の非ラクタム系モノマーから誘導される繰り返し単位を更に含む、方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法において、
前記の少なくとも１種類の非ラクタム系モノマーは、メタクリル酸メチル、メタクリル酸、スチレン、ブタジエン、アクリロニトリル、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、酢酸ビニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、およびポリエチレングリコールモノメタクリレート、およびそれらの組合せから成る群から選ばれる、方法。
【請求項３７】
請求項３５に記載の方法において、
前記の少なくとも１種類の非ラクタム系モノマーは、メタクリル酸、アクリル酸、アセトニトリル、およびそれらの混合物から成る群から選ばれる、方法。
【請求項３８】
請求項１４に記載の方法において、
前記ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーを、少なくとも１種類のアクリレート基を含むヒドロキシル反応性化合物と反応させて、アクリレート官能性ラクタム系ポリマーを形成すること、
を更に含む、方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法において、
前記アクリレート官能性ラクタム系ポリマーを、マイケル付加アクリレート反応物と反応させて、架橋ラクタム系ポリマーを形成すること、
を更に含む、方法。
【請求項４０】
請求項１４に記載の方法において、
前記ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーを、ヒドロキシル反応性化合物と反応させて、ヒドロキシルポリマー誘導体を形成すること、
を更に含む、方法。
【請求項４１】
請求項１４に記載の方法において、
前記ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーを重合剤と反応させて、ヒドロキシルポリマー誘導体を形成すること、
を更に含む、方法。
【請求項４２】
請求項１４に記載の方法において、
前記ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーをヒドロキシル反応性生理活性物質と反応させて、高分子プロドラッグを形成すること、
を更に含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーおよびそれらの誘導体のようなラクタム系ポリマー誘導体と、架橋ラクタム系ポリマーとに関する。更に詳しくは、本発明は、ペンダントアクリレート基（pendant acrylate groups）で官能化されたラクタム系ポリマーから誘導された架橋ポリマーと、該架橋ポリマーの製造方法および使用方法とに関する。本発明は更に、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマー誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
分解性架橋ポリマーネットワーク（degradable crosslinked polymer networks）は、例えば、薬物送達、組織工学（tissue engineering）、植込み可能なデバイスおよび原位置（in-situ）ゲル化材料のような多くのバイオテクノロジー応用および医療応用において重要である。分解性結合が存在することによって、植え込まれたポリマーの長期的生体適合性の必要性、または、植え込まれたポリマーを外科的に回収する必要性がなくなる。分解性ネットワークは、組織工学において好都合であり、組織工学では、構造の支持、細胞付着および成長に一時的な足場を必要とする。
【０００３】
ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）は、ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ、ポビドン（Povidone）またはプラスドン（Plasdone）としても知られているが、例えば、エアロゾルヘアスプレー、接着剤、平版印刷用溶液、顔料分散体、薬物製剤、洗浄製剤および化粧品製剤のような製品の中で商業的に使用されている水溶性ラクタム系ポリマーである。ＰＶＰを包含するラクタム系ポリマーの一般分類体系は、例えば、ロビンソン（Robinson），Ｂ．Ｖ．等「ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン（ポビドン）の反応速度論および毒物学の批判的批評（PVP: A Critical Review of the Kinetics and Toxicology of Polyvinylpyrrolidone (Povidone)）」（１９９０）；米国特許第３，１５３，６４０号、同第２，９２７，９１３号、同第３，５３２，６７９号明細書；ならびに英国特許第８１１，１３５号明細書に記述されているように周知である。ＰＶＰは、１９３９年以来、医薬品において広く使用されてきた。医薬品にＰＶＰが最初に使用されたのは、第二次世界大戦中であり、その時は、ＰＶＰの３．５％溶液が合成血漿増量剤として患者に注入された。ＰＶＰの毒性は、ヒトおよび他の霊長類を包含する様々な種で広く研究されてきたが、非常に低い。ＰＶＰは更に、コンタクトレンズを着用するときの内部湿潤剤として用途も見出されている。
【０００４】
ペンダントアクリレート基を有する官能性ラクタム系ポリマーの調製は、米国特許第２００６００６９２３５号公報（「‘２３５号公報」）に記述されている。‘２３５号公報には概して、先ず、ラクタム系ポリマーを還元剤で処理して、ヒドロキシル基で官能化されたラクタム系ポリマーを形成することが記述されている。該ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーは次いで、アクリレート基を含有するヒドロキシル反応性化合物で更に官能化されて、アクリレート官能性ラクタム系ポリマーが形成された。更に詳しくは、ラクタム系ポリマーは、還元剤を用いてプロトン性溶媒に溶解され、次いで、４０℃〜９０℃の間で２日間以下の間加熱された。沈降によって精製された後、得られたヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーは次いで、例えば、塩化アクリロイルのようなアクリレート基を含有するヒドロキシル反応性化合物で更に官能化された。塩化アクリロイルの場合、アクリレート官能性ラクタム系ポリマーは、該ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマー上のヒドロキシル基を、酸捕捉剤を含有する不活性有機溶媒の中でアクリロイル化すること（acryloylation）によって調製された。その塩酸塩は、濾過によって除去され、該ポリマーは、回転式蒸発（rotary evaporation）により溶媒を除去することによって回収された。最後に、該アクリレート官能性ラクタム系ポリマーは、沈降によって精製された。
【０００５】
‘２３５号公報には、アクリレート官能性ラクタム系ポリマーから架橋ポリマーヒドロゲルを調製することも記述されている。架橋反応は、フリーラジカル重合によって達成された。該フリーラジカル重合は、熱重合開始剤および熱を使用することによって、または、光開始剤および紫外線もしくは可視光線を使用することによって開始された。フリーラジカル重合の反応速度論によると通常、結果的に高分子量ポリマー鎖が形成される。高分子量ポリマーは、例えば、コンタクトレンズのような幾つかの応用には有用である場合があるが、フリーラジカル重合によって生成された高分子量ポリマー鎖は、幾つかの生物医学的応用には有益でないかもしれない。結果的に得られるポリマーは、それの流体力学的体積が大きいため、体から容易には排除することができない。例えば、アクリレート官能性ラクタム系ポリマーのフリーラジカル重合によって、結果的に、変性ラクタム系ポリマーに共有結合したポリアクリレートセグメントを含有する架橋ネットワークが生じる。その架橋ネットワークは、加水分解したとき、既知の分子量の範囲（出発ラクタム系ポリマーの分子量と同一の分子量）のラクタム系ポリマーを提供する。しかし、高分子量を含む様々な分子量のポリアクリル酸が考えられる。これらの鎖の分子量は、更に複雑な状態にする連鎖移動剤（additional complication of chain transfer agents）を添加しなければ、ほとんど制御されない。更に、光重合型ポリマーでは、重合開始剤による光減衰によって、到達可能な最大硬化深さが数ｍｍに制限される。したがって、光重合型ポリマーは、ポリマーまたはデバイスが僅か数ｍｍより大きい厚さを必要とする生物医学的応用に適用することはできない。
【０００６】
例えば、植込み可能な生分解性医療デバイスまたは原位置重合可能な（in situ polymerizable）医療デバイスのような、幾種類かの生物医学的応用において、遊離基化学を用いて官能性ラクタム系ポリマーを架橋する場合の欠陥を考慮し、代替化学を用いてラクタム系ポリマーを架橋することは望ましいであろう。
【０００７】
生物医学的応用においてＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）を長期にわたって使用することを考慮するだけでなく、所望の特性を有する新たなポリマーを形成するように反応し得る反応性部分を、ポリマー骨格に沿って有するＰＶＰ誘導体（例えば、ヒドロキシル官能性ポリビニルピロリドン）に関連する利点をも考慮して、ヒドロキシル部分がポリビニルピロリドン骨格の全体にわたりランダムに分布しているヒドロキシル官能性ポリビニルピロリドンを生成するための改善された方法を持つことも有益であろう。
【０００８】
〔発明の概要〕
本発明は、架橋ラクタム系ポリマーである。該架橋ラクタム系ポリマーは、ａ）ペンダントアクリレート基で官能化されているラクタム系ポリマーと、ｂ）マイケル付加型アクリレート反応物との反応生成物を含む。
【０００９】
本発明の架橋ラクタム系ポリマーは、とりわけ医学的応用および薬物応用に有用である。例えば、それらポリマーは、組織増大、生理活性物質の運搬、硬組織の修復、止血、付着防止、組織工学応用、医療デバイスのコーティング、接着剤、シーラント、等に使用することができる。
【００１０】
本発明は、特許請求の範囲に記載されるような、ヒドロキシル官能性ラクタム系のポリマーまたはコポリマーの誘導体を合成する方法にも向けられている。
【００１１】
〔発明の詳細な説明〕
当業者は、本明細書の説明に基づき、本発明をそれの最大範囲まで利用することができるものと思われる。下記の特定の実施形態は、単なる例示的なものであり、残りの開示内容を決して限定するものではないと解釈されるべきである。
【００１２】
別段の定義がない限り、本明細書で用いられる技術用語および科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。また、本明細書で言及される刊行物、特許出願明細書、特許明細書、及び他の参考文献は全て、参照されることによってそっくりそのまま組み入れられる。別段の規定がない限り、本明細書で用いられる％は全て重量による。更に、本明細書に記載される範囲は全て、２つの端点の間の諸数値のあらゆる組合せを、それらの数値を含めて含むことを意味する。
【００１３】
１つの実施形態において、ペンダントアクリレート基で官能化されたラクタム系ポリマーは、‘２３５号公報に記述されている方法に従って調製することができる。これらの官能性ラクタム系ポリマーは、ポリマー骨格の中に、置換されたラクタム系モノマーおよび非置換ラクタム系モノマーから誘導された繰り返し単位を含有する。ある割合のそれらラクタム繰り返し単位は、初期に第２級または第３級のヒドロキシアルキルアミンに転化され、その後、アクリレートに転化される。該アクリレートは、ポリマー骨格の全体にわたってランダムに分布する。適切なラクタム系モノマーは、置換および非置換の４〜７員環のラクタム環を包含するが、それらに限定されない。適切な置換基は、Ｃ１〜３のアルキル基およびアリール基を包含するが、それらに限定されない。適切なラクタム系モノマーの例には、Ｎ−ビニルラクタム、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−５,５−ジメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３,３,５−トリメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−５−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３,４,５−トリメチル−３−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−６−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−６−エチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３,５−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−４,４−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−７−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−７−エチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３,５−ジメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４,６−ジメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３,５,７−トリメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニルマレイミド、Ｎ−ビニルスクシンイミド、およびそれらの混合物、および同種のものが包含される。
【００１４】
１つの実施形態において、ラクタム系モノマーは、置換および非置換の４〜６員環のラクタム環である。適切なラクタム系モノマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタム、Ｎ−ビニルスクシンイミド、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン、およびＮ−ビニル−４−メチル−２−ピロリドンである。１つの実施形態において、ラクタム系モノマーは、非置換の４〜６員環のラクタム環である。もう１つの実施形態において、ラクタム系モノマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタム、およびＮ−ビニルスクシンイミドから誘導された繰り返し単位である。更にもう１つの実施形態において、ラクタム系モノマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノンから誘導される。
【００１５】
ラクタム系ポリマーは、ラクタム系モノマーに加えて、非ラクタム系モノマーから誘導された繰り返し単位を含有することができる。適切な非ラクタム系モノマーは、メタクリル酸メチル、メタクリル酸、スチレン、ブタジエン、アクリロニトリル、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、酢酸ビニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）モノメタクリレート、それらの組合せ、および同種のものを包含するが、それらに限定されない。１つの実施形態において、非ラクタム系モノマーは、メタクリル酸、アクリル酸、アセトニトリル、およびそれらの組合せである。１つの実施形態において、架橋ラクタム系ポリマーを調製するために使用される官能性ラクタム系ポリマーは、ラクタムの繰り返し単位を少なくとも約１０％、即ち、例えば、ラクタムの繰り返し単位を少なくとも約３０％、またはラクタムの繰り返し単位を少なくとも約５０％、含有する。本出願書類で用いられる「官能性ラクタム系ポリマー（functionalized lactam polymer）」は、例えば、ヒドロキシル基またはアクリレートのような官能基を有するラクタム系ポリマーを意味するものとする。
【００１６】
もう１つの実施形態において、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーは、先ず、有効量の金属触媒の存在の下、ラクタム系ポリマーを有効量のポリオールに溶解することによって生成することができる。該ポリオールは、溶媒としても働く。本明細書で用いられるポリオールの「有効量」は、少なくとも、ラクタム系ポリマーを実質的に溶解するのに必要なポリオールの量とし、反応混合物中の全ての成分の全重量に基づき、約１０重量％〜約９９重量％、即ち、例えば、約４０重量％〜約９０重量％の間の範囲であってよい。金属触媒は、該金属触媒をラクタム系ポリマーに添加する前、添加した後、または添加と同時に、該ラクタム系ポリマーに添加することができる。
【００１７】
適切なポリオールは、１,３−プロパンジオール、１,４−ブタンジオール、１,５−ペンタンジオール、１,６−ヘキサンジオール、１,８−オクタンジオール、１,１２−ドデカンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびポリ（エチレングリコール）、グリセリン、エリトリトール、ペンタエリトリトール、エトキシル化ペンタエリトリトール、ジペンタエリトリトール、キシリトール、リビトール、ソルビトール、トリメチロールプロパン、１,２,６−ヘキサントリオール、１,２,４−ブタントリオール、およびそれらの組合せを包含するが、それらに限定されない。１つの実施形態において、ポリオールは、エチレングリコール、グリセリン、またはそれらの混合物である。
【００１８】
本明細書で用いられる、金属触媒の「有効量」とは、少なくとも、ラクタムとポリオールとの間の反応を所望の速度に促進するのに必要な金属触媒の量であるものとし、［ラクタム系ポリマーのモル］対［触媒のモル］比に基づき、［ラクタム系ポリマー約１００〜約１０,０００モル］：［触媒約１モル］、即ち、例えば、［ラクタム系ポリマー約１０００〜約５０００モル］：［触媒約１モル］の範囲であってよい。
【００１９】
適切な金属触媒は、錫触媒、アルミニウムイソプロポキシド等のアルミニウム触媒、カルシウムアセチルアセトネート等のカルシウム触媒、塩化マンガン等のマンガン触媒、イットリウムイソプロポキシド等のランタニド触媒、三酸化アンチモンまたはアンチモントリハライド（antimony trihalides）のようなアンチモン触媒、乳酸亜鉛等の亜鉛触媒、および、錫アルカノエート、錫アルコキシド、酸化錫、ハロゲン化錫（tin halides）および炭酸錫（tin carbonates）のような錫触媒、ならびに、それらの混合物を包含するが、それらに限定されない。適切な錫触媒は、オクチル酸第一錫（stannous octoate）［錫（ＩＩ）２−エチル−ヘキサノネート（tin(II)2-ethyl-hexanonate）］、ジブチル錫オキシド、塩化錫（ＩＩ）、および同種のもの、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。１つの実施形態において、錫触媒は、オクチル酸第一錫である。
【００２０】
したがって、前記反応は、選定された溶媒が液体状態であるいかなる温度で行ってもよい。適切な温度には、約２０℃〜約１５０℃の間の温度、即ち、例えば、約４０℃〜約１１０℃の間の温度が包含される。圧力は、決定的に重要という訳ではなく、周囲圧力を用いることができる。反応時間は、例えば、選定された触媒の種類および量と、選定されたポリオールの種類および量と、選定された温度とによって変化することを、当業者ならば容易に認識するであろう。しかし、適切な反応時間には、約５日間以下、即ち、例えば、約１日間〜２日間、が包含されうる。
【００２１】
１つの実施形態において、結果として得られるヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマー生成物は、該ラクタム系ポリマー中のラクタム基の全モル含有量に基づき、約１モル％〜約９９モル％の量、即ち、例えば、約１モル％〜約２０モル％の量で、それのポリマー骨格に沿ってヒドロキシル基を有する。例えば、１００,０００の数平均分子量を有するヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーであって、ヒドロキシル基を約５モル％含有する、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーは、９００個のモノマーラクタムの繰り返し単位当り、平均して約４５個のヒドロキシル基を有する。
【００２２】
結果として得られるヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーは次に、アクリレート官能性ラクタム系ポリマーを形成するために、少なくとも１個のアクリレート基を含有するヒドロキシル反応性化合物と更に反応させることができる。この反応のための条件の詳細は、例えば、‘２３５号公報に開示されている。例えば、‘２３５号公報の実施例６には、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマー上のヒドロキシル基をアクリロイル化することが記述されている。更に、‘２３５号公報の実施例７には、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマー上のヒドロキシル基を２−イソシアナトエチルメタクリレートと反応させて、アクリレート官能性ラクタム系ポリマーを形成することが記述されている。
【００２３】
１つの実施形態において、アクリレート官能性ラクタム系ポリマーは、少なくとも約１．６６×１０−２１ｇ（約１０００ダルトン）の数平均分子量を有する。もう１つの実施形態において、アクリレート官能性ラクタム系ポリマーの数平均分子量は、約３．３２×１０−２１ｇ（約２０００ダルトン）よりも大きい。更にもう１つの実施形態において、アクリレート官能性ラクタム系ポリマーの数平均分子量は、約３．３２×１０−２１ｇ（約２０００ダルトン）〜約４．９８×１０−１９ｇ（約３０００００ダルトン）、即ち、例えば、約３．３２×１０−２１ｇ（約２０００ダルトン）〜約１．６６×１０−１９ｇ（約１０００００ダルトン）の間、または約３．３２×１０−２１ｇ（約２０００ダルトン）〜約６．６４×１０−２０ｇ（約４００００ダルトン）の間である。
【００２４】
１つの実施形態において、アクリレート官能性ラクタム系ポリマーは、マイケル付加型アクリレート反応物を用いた反応によって架橋することができる。マイケル付加型アクリレート反応物は、２官能性または多官能性である場合があり、ルトルフ（Lutolf），Ｍ．Ｐ．等：１２（６）J. A. Bioconjugate Chem., 第１０５１頁（２００１）、米国特許第６，９５８，２１２号明細書、および、スミス（Smith），Ｍ．Ｂ．，マーチ（March），Ｊ．：「マーチの最新有機化学反応、機構及び構造（March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure）」，第１０２２頁〜１０２４頁（第５版，２００１）、に一般的に記述されている。例えば、ルトルフ（Lutolf），Ｍ．Ｐ．：ハッベル（Hubbell）, Ｊ．Ａ．，４（３）Biomacromolecules，第７１３頁（２００３）、ルトルフ，Ｍ．Ｐ．等：１２（６）Bioconjugate Chem., 第１０５１頁（２００１）、バーノン（Vernon），Ｂ．，等：64A J Biomed Mater Res Part A 第４４７頁（２００３）［不飽和基を含有する末端官能性ポリマー（例えば、ポリエチレングリコールジアクリレート）で多官能性チオール含有化合物をマイケル付加することによる、化学的に架橋している分解性ヒドロゲルの調製］をも参照のこと。
【００２５】
１つの実施形態において、マイケル付加型アクリレート反応物は、アクリレート反応性チオールである。適切なアクリレート反応性チオールは、システイン残基を含有するタンパク質、アルブミン、グルタチオン、３,６−ジオキサ−１,８−オクタンジチオール［ＴＣＩアメリカ、オレゴン州ポートランド（Portland）］、オリゴ（オキシエチレン）ジチオール、ペンタエリトルトール  ポリ（エチレングリコール）エーテル  テトラ−スルフヒドリル、ソルビトール  ポリ（エチレングリコール）エーテル  ヘキサ−スルフヒドリル［好ましい分子量は約５,０００〜２０,０００の範囲、サンバイオ・インコーポレイティッド（SunBio Inc.）、カリフォルニア州オリンダ（Orinda）］、ジメルカプトコハク酸［エポケミ・カンパニー・リミテッド（Epochem Co. Ltd.）、中国上海］、ジヒドロリポ酸［ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＳＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２ＳＨ、ジェロノバ・リサーチ・インコーポレイティッド（Gernova Research Inc.）、ネバダ州リーノー（Reno）］、ジチオトレイトール（dithiothreitol）［ＨＳ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＳＨ、シグマ・アルドリッチ・カンパニー（Sigma Aldrich Co.）、ウィスコンシン州ミルウォーキー（Milwaukee）］、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオネート）（trimethylolpropane tris(3-mercaptopropionate)）（シグマ・アルドリッチ・カンパニー、ウィスコンシン州ミルウォーキー）、ペンタエリトリトール  テトラチオグリコレート（pentaerythritol tetrathioglycolate）、ペンタエリトリトール  テトラ（３−メルカプトプロピオネート）（pentaerythritol tetra(3- mercaptopropionate)）、ジペンタエリトリトール  ヘキサキス（チオグリコレート）（dipentaerythritol hexakis(thioglycolate)）（ＤＰＨＴＧ）［オースチン・ケミカルズ(Austin Chemicals)、イリノイ州バッファローグローヴ（Buffalo Grove）］、およびエトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（ethoxylated pentaerythritol (PP150) tetrakis(3-mercapto propionate)）［オースチン・ケミカルズ、イリノイ州バッファローグローヴ］、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。１つの実施形態において、アクリレート反応性チオールは、ペンタエリトリトール  テトラチオグリコレート、ペンタエリトリトール  テトラ（３−メルカプトプロピオネート）、ジペンタエリトリトール  ヘキサキス（チオグリコレート）（ＤＰＨＴＧ）（オースチン・ケミカルズ、イリノイ州バッファローグローヴ）、およびエトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（オースチン・ケミカルズ、イリノイ州バッファローグローヴ）である。最も好ましいアクリレート反応性チオールは、エトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（オースチン・ケミカルズ、イリノイ州バッファローグローヴ）である。
【００２６】
代わりのマイケル付加型アクリレート反応物もまた適切であり、それら反応物は、アミン、エナミン、ニトリル、イミダゾールおよびそれの誘導体、アセトアセテート、ケトン、エノラート、ジチオカルバメートアニオン（dithiocarbamate anions）、ニトロアルカン、ならびに、それらの混合物を包含するが、それらに限定されないことを、当業者は認識するであろう。
【００２７】
本発明の架橋アクリレート官能性ラクタム系ポリマーは、ほぼ室温〜約６０℃の間、即ち、例えば、約２５℃〜約４０℃の間の温度の塩基性水性媒体の中に、マイケル付加型アクリレート反応物の存在下で、アクリレート官能性ラクタム系ポリマーを分散させることによって調製することができる。該塩基性水性媒体のｐＨは、約７より大きい、即ち、例えば、約７．５〜約１１の範囲、即ち、約８〜約１０．５の範囲または約８．５〜約１０．５の範囲であるべきである。塩基のｐＨは、有機塩基もしくは無機塩基を添加することによって、かつ／または、所望の範囲のｐＨを提供する量の緩衝系を含有させることによって提供される。反応性を達成するために、他の化学合成修飾因子（chemical synthesis modifiers）（例えば、触媒、活性剤、重合開始剤、温度、または他の刺激（stimuli））を利用することができる。様々な生体適合性溶媒を、必要ならば、共反応物（co-reactants）の０．２〜１００（重量）倍の量で、組み入れることもできる。それら生体適合性溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、水、ＴＷＥＥＮ（ポリソルベート）［アイシーアイ・アメリカズ・インコーポレイティッド（ICI Americas Inc.）、ニュージャージー州ブリッジウォーター（Bridgewater）］、ポリ（エチレングリコール）、およびそれらの組合せを包含するが、それらに限定されない
【００２８】
１つの実施形態において、架橋ポリマーの反応条件は、アクリレート官能性ラクタム系ポリマーが、約８．５〜約１０のｐＨを有する水性塩基性媒体の中に約２５℃〜約４０℃の温度でマイケル付加型アクリレート反応物と一緒に混合される条件である
【００２９】
前記の諸反応物のモル当量を使用することは、望ましいことがあり、場合によっては不可欠であるかもしれない。場合によっては、過剰モルの反応物を添加して、エステル部分の加水分解に起因する反応のような副反応を補うことができる。
【００３０】
本発明の架橋ポリマーを有機溶媒中で調製することも適切であり、とりわけ、反応物が固体であり、容易には水に溶けず、水分散性でもない場合は、そうである。反応速度を改善するため、または所定の製剤の粘度を調整するため、水溶液、有機溶媒、ポリ（エチレングリコール）、または水性有機混合物を添加することもできる。
【００３１】
もう１つの実施形態において、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーは、ヒドロキシルポリマー誘導体を形成するのに十分な条件の下、ヒドロキシル反応性化合物または重合剤の有効量と更に反応させることができる。そのようなヒドロキシルポリマー誘導体は、例えば、生物医学的応用のための生体接着材料またはシーラントとして有用である。本明細書で用いられる「ヒドロキシル反応性化合物または重合剤の有効量」は、少なくとも、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマー中のヒドロキシル基のモルに相当する量を意味するものとし、ヒドロキシル基のモル量の約１０倍まで過剰となってもよい。
【００３２】
１つの実施形態において、ヒドロキシル反応性化合物は、少なくとも１種類の追加の反応性部分を含有する。この種類のヒドロキシル反応性化合物は、水、生体組織または他の反応性化合物に暴露された時、結果的にヒドロキシルポリマーから誘導される架橋（hydroxyl polymer derivative crosslink）を生じることが望ましい場合に有用である。適切なヒドロキシル反応性化合物は、カルバメート、塩化アシル、塩化スルホニル、イソチオシアネート、シアノアクリレート、オキシラン、イミン、チオ炭酸塩、チオール、アルデヒド、アジリジン（aziridine）、アジド、およびそれらの混合物から成る群から選ばれた追加の反応性部分を含有することができる。
【００３３】
適切なヒドロキシル反応性化合物の例は、塩化アクリロル（acrylol chloride）、２−イソシアナトエチルメタクリレート、エピクロロヒドリン、無水マレイン酸、グルタミン酸、メルカプトプロピオン酸、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。
【００３４】
１つの実施形態において、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーは、該ポリマーにヒドロキシル反応性化合物または重合剤を付加する前、反応性部分の副反応を防止するため、無水溶媒の有効量の中に溶解させることができる。本明細書で用いられる「無水溶媒の有効量」は、少なくとも、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーを実質的に溶解させるのに必要な量を意味するものとし、該ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーの重量に基づき、約１０重量％〜約９９重量％の量、即ち、例えば、約４０重量％〜約９０重量％の間の量であってよい。適切な無水溶媒の諸例は、１,４−ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。
【００３５】
例えば、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーは、無水１,４−ジオキサンの有効量に溶解させ、続いて２,２,３,３,４,４,５,５−オクタフルオロヘキサメチレン−１,６−ジイソシアネート等のジイソシアネートの２当量と反応し、ペンダントイソシアネート基を有するヒドロキシルポリマー誘導体を形成することができる。ペンダントイソシアネート基を有するヒドロキシルポリマー誘導体は、次いで、水、生体組織、または他の反応性化合物（例えば、アミン、チオール、ヒドロキシル基含有化合物、および同種のもの）と接触したとき、架橋ネットワーク（crosslinked network）を形成するであろう。
【００３６】
反応性部分を有する適切なヒドロキシル反応性化合物には、ジイソシアネート、例えば、２,２,３,３,４,４,５,５−オクタフルオロヘキサメチレン−１,６−ジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）、２,２,３,３,４,４−ヘキサフルオロペンタメチレン−１,５−ジイソシアネート、トリレン−２,４−ジイソシアネート（ＴＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、ｐ−フェニレンジイソシアネート、リシンジイソシアネート（ＬＤＩ）、リシントリイソシアネート（ＬＴＩ）、およびそれらの組合せ、および同種のものが包含される。
【００３７】
もう１つの実施形態において、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーは、ヒドロキシルポリマー誘導体を形成するため、十分な条件の下、少なくとも１個の重合性基を含む重合剤の有効量と更に反応させることができる。本明細書で用いられる「重合性基（polymerizable groups）」は、アニオン重合、カチオン重合またはフリーラジカル重合を受けることのできるあらゆる部分を意味するものとする。
【００３８】
適切なフリーラジカル重合性基には、アクリレート、スチリル、ビニル、ビニルエーテル、Ｃ１〜６アルキルアクリレート、アクリルアミド、Ｃ１〜６アルキルアクリルアミド、Ｎ−ビニルラクタム、Ｎ−ビニルアミド、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルケニルフェニル、Ｃ２〜１２アルケニルナフチル、Ｃ２〜６アルケニルフェニルＣ１〜６アルキル、または、それらの共重合体もしくは混合物を包含するが、それらに限定されない。
【００３９】
少なくとも１個のカチオン反応性基を含む適切な重合剤は、ビニルエーテル、１,１−ジアルキルオレフィン、エポキシド基、それらの混合物、および同種のものを包含するが、それらに限定されない。
【００４０】
少なくとも１個のアニオン反応性基を含む適切な重合剤は、アクリレート、メタクリレート、スチリル、エポキシド基、それらの混合物、および同種のものを包含するが、それらに限定されない。
【００４１】
１つの実施形態において、重合剤は、メタクリレート、アクリレート、メタクリルアミド、アクリルアミド、ならびに、それらの共重合体および混合物から成る群から選ばれる。
【００４２】
１つの実施形態において、重合剤は、光重合剤であってよい。該光重合剤は、塩化アクリロイル、塩化メタクリロイル、無水メタクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸、３−イソプロペニル−α,α−ジメチルベンジルイソシアネート、２−イソシアナトエチルメタクリレート、または、それらの共重合体もしくは混合物を包含するが、それらに限定されない。
【００４３】
１つの実施形態において、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーは、十分な条件の下、ヒドロキシル反応性生理活性物質の有効量と更に反応させて、植込み可能なデバイスとして使用することのできる高分子プロドラッグ（polymeric prodrugs）を形成することができる。該生理活性物質は、ヒドロキシルポリマー誘導体−生理活性物質の結合部位が加水開裂（hydrolytic cleavage）される時、高分子プロドラッグから放出されることが可能である。１つの実施形態において、高分子プロドラッグは、スペーサー基（spacer group）を介してヒドロキシルポリマー誘導体に共有結合されている生理活性物質を含有し、しかも、該スペーサー基を該生理活性物質に連結している結合、または、該ヒドロキシルポリマー誘導体を該生理活性物質に連結している結合、または、それら両方の結合が加水分解される時、該生理活性物質は、該高分子プロドラッグから放出されることが可能である。上記に記載されるように、生理活性物質が共有結合している場合、該生理活性物質は、生理学的条件下で加水分解されることによって、制御されて放出されることが可能である。
【００４４】
適切なヒドロキシル反応性生理活性物質には、ヒドロキシルポリマー誘導体に連結されるか、または、ヒドロキシルポリマー誘導体中に分散されるか、または、ヒドロキシルポリマー誘導体上に被覆されることのできる、いかなる生理活性物質も包含される。したがって、実質的な分解も副反応も受けることなく、ヒドロキシルポリマー誘導体上のヒドロキシル基と反応して、共有結合を形成することのできる、あらゆる生理活性物質を使用することができる。適切なヒドロキシル反応性生理活性物質の諸例は、以下の薬効分類のもの：アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗狭心症薬、抗不整脈剤、抗喘息薬、抗コレステロール剤（anti-cholesterolemics）、抗痙攣薬、抗うつ剤、下痢止め製剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗感染薬、抗炎症薬、抗脂質薬（anti-lipid agents）、抗躁薬、制嘔吐剤、抗卒中薬、抗甲状腺製剤、抗腫瘍薬、鎮咳薬、抗尿酸薬、抗ウイルス剤、にきび用薬、アルカロイド、アミノ酸製剤、タンパク同化剤、鎮痛薬、麻酔薬、血管形成阻害薬、制酸薬、抗関節炎薬、抗生物質、抗凝結薬、鎮吐剤、抗肥満薬、抗寄生虫薬、抗精神病薬、解熱剤、鎮痙薬、抗血栓剤、抗不安薬、食欲刺激薬、食欲抑制剤、β遮断薬、気管支拡張薬、心血管作動薬、大脳拡張剤、キレート化剤、コレシストキニン拮抗剤、化学療法薬、認知活性化物質（cognition activators）、避妊薬、冠動脈拡張薬、鎮咳剤、充血除去剤、脱臭薬、外皮用剤、糖尿病薬、利尿薬、皮膚軟化剤、酵素、赤血球生成剤、去痰薬、妊娠促進薬、殺菌剤、胃腸薬、成長調整物質、ホルモン補充薬、血糖上昇剤、睡眠薬、血糖降下薬、下剤、偏頭痛治療薬、ミネラルサプリメント（mineral supplements）、粘液溶解薬、麻薬、神経遮断薬、神経筋薬（neuromuscular drugs）、非ステロイド性抗炎症薬、栄養添加剤、末梢血管拡張薬、プロスタグランジン（prostaglandin）、向精神薬、レニン阻害薬（renin inhibitors）、呼吸促進薬、ステロイド剤、興奮剤、交感神経遮断薬、甲状腺製剤、精神安定剤（tranquilizers）、子宮弛緩薬、膣用製剤（vaginal preparations）、血管収縮剤、血管拡張剤、めまい薬（vertigo agents）、ビタミン、および創傷治療薬、を包含するが、それらに限定されない。
【００４５】
適切な反応条件には、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーおよびヒドロキシル反応性生理活性物質と共混和性である（co-miscible）溶媒の有効量を使用することが包含される。本明細書で用いられる、このような溶媒の「有効量」は、少なくとも、ヒドロキシルポリマーおよび生理活性物質が溶解する量を意味するものとし、反応混合物中の全成分の全重量に基づき、約１０重量％〜約９９重量％の範囲であり、即ち、例えば、約４０重量％〜約９０重量％の間であってよい。そのような適切な溶媒の諸例は、水、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１,４−ジオキサン、メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、それらの組合せ、および同種のものを包含するが、それらに限定されない。
【００４６】
前記反応は、薬剤の生物的活性（biological activity）を著しく変性することなく、反応速度を効果的に促進する温度であって、例えば、選定されたヒドロキシル反応性生理活性物質の種類および量、選定されたヒドロキシルポリマー誘導体の種類および量、ならびに同種のものによって影響されることがあるものの、典型的には約０℃〜約１００℃に及びうる温度で進行するべきであることは、当業者ならば、容易に認識するであろう。ラクタム−ＯＨヒドロキシル基と生理活性物質との間の求電子付加反応または求核置換反応によって、結果的に高分子プロドラッグが形成される。
【００４７】
本発明によって生成される架橋ポリマーは、様々な物理的形態［例えば、液体、ワックス、固体、半固体、ヒドロゲル等のゲル、弾性固体、（ゼラチンのような）粘弾性固体、ゲル微小粒子で形成されている粘弾性液体、または、更に、一緒に混合された場合に諸反応物のいずれよりもかなり高い粘度の粘稠液体（viscous liquid）］を有することができる。用語「ゲル（gel）」とは、液体と固体との間の物質の状態をいう。したがって、「ゲル」は、液体の特性（即ち、形状は、弾力性があり、かつ、変形可能である）の一部と、固体の特性（即ち、形状は、２次元表面上で３次元を保持するのに十分に離散的（discrete）である）の一部とを有する。好ましい物理的形態は、弾性固体または粘弾性固体である。
【００４８】
これらの架橋ポリマーは、様々な異なる薬物応用および医学的応用に使用することができる。一般に、本明細書に記述されるポリマーは、ポリマーが現在使用されている、いかなる医学的応用または薬物応用で使用されるように構成されてもよい。例えば、本発明のポリマーは、組織増大において（即ち、軟組織修復における充填材）、硬組織修復において（例えば、骨置換材料）、組織シーラントおよび組織接着材料として、組織接着の防止において（接着防止）、表面修飾（surface modifications）の提供において、組織工学応用、眼内レンズ、コンタクトレンズ、医療デバイスのコーティングにおいて、かつ、薬物／細胞／遺伝子の運搬応用において、止血剤として、有用である。本発明の開示の利益を有する当業者は、本発明のポリマー組成物の適切な投与を決定することができるであろう。
【００４９】
１つの実施形態において、本発明の諸反応は、原位置（in-situ）で起こる、すなわち、それらの反応が、生きている動物または人体の器官もしくは組織の上のような局所部位で起こることを意味する。もう１つの実施形態において、それらの反応は、局所温度を６０℃より高い温度まで上昇させる重合熱を放出しない。更にもう１つの実施形態において、ゲル化を引き起こすいずれの反応も、３０分以内で起こり、更にまたもう１つの実施形態では１５分以内で、また、更にもう１つの実施形態では５分以内で起こる。本発明のそのようポリマーは、所定位置にしっかり固定されるのに十分な接着強度と結合強度（cohesive strength）とを有するゲルを形成する。幾つかの応用では、接着強度、結合強度およびゲル化は必要条件ではないことを理解すべきである。
【００５０】
原位置で起こる本発明の諸反応に関し、本発明で利用される諸反応物は通常、それら反応物が最初に投与部位で、または直前に互いに接触するように、該投与部位に運搬される。したがって、１つの実施形態において、本発明の諸反応物は、諸成分が別々に運搬されるのを可能にする装置を使用して、投与部位まで運搬される。そのような運搬システムは通常、例えば、ペースト、噴霧液、液体もしくは固体を運搬する単一デバイスまたは多頭デバイス（multihead device）と共に、諸反応物を別々に保持するための個々の区画（compartments）を備えている。本発明の諸反応物は、例えば、注射器および針、または様々なデバイスを用いて投与することができる。諸反応物は、該反応物を含有するデバイスであって、前記反応物のための出口と、前記反応物を放出するための放出器と、前記反応物を動物またはヒトの中に投与するための、前記出口にぴったり嵌る中空管状部材とを有する、デバイス、を有するキットの形態で提供することができるということも想像される。
【００５１】
代わりに、諸反応物は、いずれかの種類の制御可能な押出しシステムを使用して別々に運搬することができるか、または、それら反応物は、別々のペースト、液体もしくは乾燥粉末の形態で、手動で運搬し、次いで、投与部位において手動で一緒に混合することができる。多成分系組成物を運搬するように構成される多くのデバイスは、当該技術分野において周知であり、本発明を実施するのに使用することもできる。
【００５２】
代わりに、本発明の諸反応物は、液体または粉末としての不活性形態で調製することができる。そのような反応物は、次いで、予混合された形態で供給され、次いで、活性化剤を使用することによって、投与部位に使用された後、または、投与部位に使用される直前に活性化されることが可能である。１つの実施形態において、活性化剤は、一旦該活性化剤と一緒に混合された架橋ポリマーの形成を活性化する緩衝溶液である。
【００５３】
もう１つの実施形態において、本発明に係る諸反応物から得られる架橋ポリマーが、ある部位に運搬される必要がなく、原位置で形成される応用については、該架橋ポリマーは、予め調製されて、本明細書で前に記述されたような関心ある応用（application of interest）によって決まる様々な液体または固体の形態をとることができる。
【００５４】
任意的材料を、結果として得られる本発明の架橋ポリマーの中に組み入れられるべき諸反応物のうち１種類以上に添加することができるか、または、別々に投与することができる。任意的材料は、例えば、着色剤、希釈剤、着臭剤、キャリヤー、賦形剤、安定剤のような可視化剤、製剤エンハンサー（formulation enhancers）、または同種のものを包含するが、それらに限定されない。
【００５５】
諸反応物（したがって、本発明の架橋ポリマー）は、外科的処置が行われる間の、それらの視認性を改善するため、可視化剤を更に含有することができる。可視化剤は、植込み可能な医療デバイスで使用するのに適した様々な着色物質または染料、例えば、連邦食品医薬品化粧品（Food Drug & Cosmetic）（ＦＤ＆Ｃ）染料番号３および６、エオシン（eosin）、メチレンブルー、インドシアニン・グリーン（indocyanine green）、または、合成外科用縫合糸中に通常見出だされる染料、のいずれかから選定することができる。１つの実施形態において、可視化剤は、グリーン、ブルーまたはスミレ色（violet）である。可視化剤は、ポリマーの中に組み込まれても組み込まれなくても良い。１つの実施形態において、可視化剤は、本発明の諸反応物と反応し得る官能基を有していない。
【００５６】
例えば、蛍光化合物［例えば、フルオレセイン（fluorescein）、エオシン、可視光下でグリーンもしくは黄色の蛍光染料］、Ｘ線画像装置下で視認性を得るためのＸ線造影剤（例えば、ヨード化合物）、超音波造影剤、または、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）用造影剤（例えば、ガドリニウム含有化合物）のような追加の可視化剤を使用することができる。
【００５７】
可視化剤は、少量で使用することができ、１つの実施形態では１％（重量／容積）未満で、もう１つの実施形態では０．０１％（重量／容積）未満で、更にもう１つの実施形態では０．００１％（重量／容積）未満で使用することができる。
【００５８】
以下の諸実施例は、本発明を更に例示するのに役立ち、また、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって限定される。それら実施例において、特に明記されない限り、量は重量による。
【００５９】
実施例
実施例１
ヒドロキシル官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＯＨ）の合成
ポリビニルピロリドン［Ｋ２５、分子量＝約３０,０００、フルカ（Fluka）、ウィスコンシン州ミルウォーキー（Milwaukee）］１４３ｇ（１．２９モル）を、機械的撹拌装置を備えた４リットルビーカーに入れたトリエチレングリコール［アルドリッチ（Aldrich）、ウィスコンシン州ミルウォーキー］８８８ｇに溶解させた。該ＰＶＰ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム［ベンピュア（VenPure）ＡＦ顆粒、９８＋％、アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー］４８．７ｇ（１．２９モル）を、室温で１時間にわたって添加した。実質的な泡立ちが観察された。その反応を、１１０℃に加熱し、５時間の間撹拌した。その熱い反応混合物に、蒸留水５００ｍＬを添加した。該ポリマーは、１０００分子量カットオフ透析膜［セルロース、スペクタム・ラボラトリーズ（Spectum Laboratories）、カリフォルニア州ランチョ・ドミンガス（Rancho Dominguez）］を使用して、５日間、蒸留水に対して透析され、次いで、２日間、２−プロパノールに対して透析された。該ポリマーは、ヘキサン：イソプロピルエーテル（５０：５０容量／容量）中に沈降されて、数平均分子量８,０００および重量平均分子量２４,５００を有する白色固体を生じた［ゲル浸透クロマトグラフ、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）およびポリ（２−ビニルピリジン）標準を使用］。ヒドロキシル価（ＯＨ＃）は、滴定によって決定した［ＯＨ＃＝水酸化カリウム５３．４ｍｇ／試料１ｇ、ヒドロキシル基当量（ＥＷ）＝１０５０ｇ／モル］。
【００６０】
アクリレート官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−アクリレート）の合成
前記ＰＶＰ−ＯＨ  ４．５ｇ（モノマー単位＝４１ミリモル、ＯＨ＝４．３ミリモル）を、窒素入口、ゴム製隔壁および磁気撹拌子を備えた５００ｍＬ二頚丸底フラスコに入れた無水Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド２５０ｍＬに溶解させた。塩化アクリロイル（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）０．３９ｇ（４．３ミリモル）と、カテコール（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１０ｍｇとを、該ポリマー溶液に添加した。トリエチルアミン（フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１．３ｇ（１３ミリモル）を添加し、次いで、該反応混合物を、７０℃で６時間の間撹拌した。該ポリマー溶液は、濾過されて塩酸塩を除去し、次いで、イソプロピルエーテルで３回沈降されて、アクリレート基を約３モル％含有する固体ポリマーを生じた。これは、図１に示される１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．４１〜６．２９（ｂｍ，１Ｈ，アクリレート  ビニル）、６．１３〜６．０１（ｂｍ，１Ｈ，アクリレート  ビニル）、５．８５〜５．６６（ｂｍ，１Ｈ，アクリレート  ビニル）、４．１８〜３．４４（ｂｍ，１Ｈ，ＰＶＰ  メチンプロトン）、３．４３〜３．０１（ｂｍ，２Ｈ，ＰＶＰ）、２．４９〜１．２８（ｂｍ，６Ｈ，ＰＶＰ）。
【００６１】
第１の架橋ポリマーの合成
ＰＶＰ−アクリレート４５１ｍｇを、２０ｍＬガラス製シンチレーション用バイアル（scintillation vial）に入れたホウ酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝９．０、フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）３．２４ｇに溶解させた。エトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）［平均分子量＝１２０１．５、ＦＡＯ  オースチン・ケミカル・カンパニー・インコーポレイティッド（Austin Chemical Company Inc.）、イリノイ州ベンセビレ（Benseville）］６７ｍｇ（５５．８マイクロモル）を、室温で該反応混合物に添加した。該反応混合物は、１分以内でゲル化して架橋ヒドロゲルを形成した。
【００６２】
第２の架橋ポリマーの合成
ＰＶＰ−アクリレート０．７１ｇを、５ｍＬガラス製バイアルに入れたホウ酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝９．０、フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１．６ｇに溶解させた。エトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）［平均分子量＝１２０１．５、ＦＡＯ  オースチン・ケミカル・カンパニー・インコーポレイティッド、イリノイ州ベンセビレ］６９ｍｇ（５７．４マイクロモル）を、室温で該反応混合物に添加し、ボルテックス撹拌機で振盪した。該反応混合物は、２４時間以内でゲル化して架橋ヒドロゲルを形成した。
【００６３】
第３の架橋ポリマーの合成
ＰＶＰ−アクリレート０．３３ｇを、５ｍＬガラス製バイアルに入れたホウ酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝９．０、フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）３２１ｍｇに溶解させた。エトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（平均分子量＝１２０１．５）９３ｍｇ（７７．６マイクロモル）を、室温で該反応混合物に添加し、ボルテックス撹拌機で振盪した。該反応混合物は、２時間以内でゲル化して架橋ヒドロゲルを形成した。
【００６４】
第４の架橋ポリマーの合成
実施例１ｂからのＰＶＰ−アクリレート０．８２ｇを、５ｍＬガラス製バイアルに入れたホウ酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝９．０、フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）２．８ｇに溶解させた。エトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（平均分子量＝１２０１．５）１７３ｍｇ（１４４マイクロモル）を、室温で該反応混合物に添加し、ボルテックス撹拌機で振盪した。該反応混合物は、一晩でゲル化して架橋ヒドロゲルを形成した。
【００６５】
実施例２
ヒドロキシル官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＯＨ）の合成
ポリビニルピロリドン［Ｋ３０、平均分子量＝約４０,０００、フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー］１００ｇ（０．９０ミリモル）を、機械的撹拌装置を備えた４リットルビーカーに入れた２−プロパノール［アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー］７００ｍＬに溶解させた。該ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）溶液に水素化ホウ素ナトリウム［ベンピュアＡＦ顆粒、９８＋％、アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー］３４ｇ（０．９０モル）を、室温で１時間にわたって添加した。実質的な泡立ちが観察された。その反応を、５０℃に加熱し、１６時間の間撹拌した。その反応混合物に、蒸留水５００ｍＬを添加した。ポリマーは、１０００分子量カットオフ透析膜（セルロース、スペクタム・ラボラトリーズ、カリフォルニア州ランチョ・ドミンガス）を使用して、７日間、蒸留水に対して透析され、２日間、メチルアルコールに対して透析され、１日間、２−プロパノールに対して透析された。該ポリマーは、イソプロピルエーテル：アセトン（５０：５０容量／容量）中に沈降されて、ＯＨ＃＝ＫＯＨ  ２０．５ｍｇ／試料１ｇ、およびヒドロキシル基当量（ＥＷ）＝２,７００ｇ／モルを有する白色固体を生じた。
【００６６】
アクリレート官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−アクリレート）の合成
前記ＰＶＰ−ＯＨ  ２５．２ｇ（モノマー単位＝２２７ミリモル、ＯＨ＝９．３ミリモル）を、窒素入口、ゴム製隔壁および磁気撹拌子を備えた５００ｍＬ二頚丸底フラスコに入れた無水１,４−ジオキサン（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）３０８ｇに溶解させた。塩化アクリロイル１．６７ｇ（１８．４ミリモル）とヒドロキノン（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）２０ｍｇとを、該ポリマー溶液に添加した。トリエチルアミン５．６０ｇ（５５．３ミリモル）を添加し、次いで、該反応混合物を、７０℃で６時間の間撹拌した。該ポリマー溶液は、濾過されて塩酸塩を除去し、次いで、イソプロピルエーテルで３回沈降されて、アクリレート基を約０．２〜０．３モル％含有する固体ポリマーを生じた。これは、１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．７５〜５．６５（ｂｍ，３Ｈ，アクリレート  ビニル）、４．２１〜３．４４（ｂｍ，１Ｈ，ＰＶＰ  メチンプロトン）、３．４３〜２．８０（ｂｍ，２Ｈ，ＰＶＰ）、２．６５〜０．６０（ｂｍ，６Ｈ，ＰＶＰ）。
【００６７】
架橋ポリマーの合成
ＰＶＰ−アクリレート２．５４ｇを、２０ｍＬガラス製シンチレーション用バイアルに入れたホウ酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝９．０、フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）４．４３ｇに溶解させた。エトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（平均分子量＝１２０１．５）３２３ｍｇ（２６９マイクロモル）を、室温で該反応混合物に添加した。該反応混合物は、室温で２４時間以内にゲル化して架橋ヒドロゲルを形成した。
【００６８】
ペミロラスト（pemirolast）（肥満細胞安定剤）を含有する架橋ポリマーの合成
ＰＶＰ−アクリレート２．０ｇを、２０ｍＬガラス製シンチレーション用バイアルに入れたホウ酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝９．０、フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）３．１ｇ、プロピレングリコール（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）２．０ｇ、およびＮ−メチル−２−ピロリドン（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１．８ｇに溶解させた。該反応混合物に室温で、ペミロラスト（肥満細胞安定剤）［ディファルマ・ソシエタ・ペル・アチオニ（Dipharma S.p.A）、イタリー、ミラノ］１０９ｍｇ（４７５ミリモル）、およびエトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（ＰＰ１５０−ＴＭＰ）（平均分子量＝１２０１．５）５０１ｍｇ（４１７マイクロモル）を添加した。該反応混合物は、ボルテックス混合機を使用して２分間振盪され、次いで、直径７０ｍｍのアルミニウム製皿に注がれた。その膜は、室温で３０分以内にゲル化した。
【００６９】
ペミロラストの架橋ポリマーからの生体外での（In Vitro）放出
ＰＰ１５０−ＴＭＰを、前述のように反応混合物に添加して６．５時間の後、架橋膜の一部分（７．５８ｇ、厚さ２．５ｍｍ）を、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４、シグマ・アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）３７０ｍＬに入れた。アリコート２．５ｍＬを、各々の時点で取り去り、新たな緩衝液２．５ｍＬと置き換えた。ペミロラストの放出は、紫外／可視分光法（UV/VIS spectroscopy）（λｍａｘ＝２５６ｎｍ）で定量した。表１に、対応の放出プロフィールを示す。
【表１】
2009541532.tif 000002
【００７０】
リドカイン（lidocaine）を含有する架橋ポリマーの合成
ＰＶＰ−アクリレート１．４４ｇを、２０ｍＬガラス製シンチレーション用バイアルに入れたホウ酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝９．０、フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）３．０ｇ、グリセリン（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１．４ｇ、プロピレングリコール０．４６ｇ、およびＮ−メチル−２−ピロリドン２．１ｇに溶解させた。該反応混合物に室温で、リドカイン（シグマ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）２５１ｍｇ（１．０７ミリモル）、およびエトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（平均分子量＝１２０１．５）３２９ｍｇ（２７４マイクロモル）を添加した。該反応混合物は、ボルテックス混合機を使用して２分間振盪され、次いで、直径７０ｍｍのアルミニウム製皿に注がれた。その厚い膜は、室温で３０分以内にゲル化した。
【００７１】
リドカインの架橋ポリマーからの生体外での放出
ＰＰ１５０−ＴＭＰを、前述の反応混合物に添加して３．１時間の後、架橋膜の一部分（０．９８ｇ、厚さ２．５ｍｍ）を、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４、シグマ・アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）２０．０ｍＬに入れた。アリコート２．５ｍＬを、各々の時点で取り去り、新たな緩衝液２．５ｍＬと置き換えた。リドカインの放出は、紫外／可視分光法（λｍａｘ＝２６２ｎｍ）で定量した。表２に、対応の放出プロフィールを示す。
【表２】
2009541532.tif 000003
【００７２】
実施例３
ヒドロキシル官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＯＨ）の合成
ポリビニルピロリドン［Ｋ１５、平均分子量＝約１０,０００、フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー］４９７ｇ（４．４７モル）を、機械的撹拌装置を備えた４リットルビーカーに入れた蒸留水３リットルに溶解させた。該ＰＶＰ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（粉末、９８＋％、アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）３６０ｇ（９．５モル）を、室温で３時間にわたって徐々に添加した。実質的な泡立ちが観察された。その反応を、７０℃に加熱し、２４時間の間撹拌した。濃塩酸［フィッシャー・サイエンティフィック（Fisher Scientific）、ペンシルベニア州ピッツバーグ（Pittsburg）］を添加して、ｐＨを１１から７に低下させた。ポリマーは、５００分子量カットオフ透析膜（セルロース、スペクタム・ラボラトリーズ、カリフォルニア州ランチョ・ドミンガス）を使用して、１０日間、蒸留水に対して透析された。回転式蒸発（rotary evaporation）によって水分を除去して、ＯＨ＃＝ＫＯＨ  ３３．３ｍｇ／試料１ｇ、およびヒドロキシル基当量（ＥＷ）＝１,６８０ｇ／モルを有する白色固体を生じた。
【００７３】
アクリレート官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−アクリレート）の合成
前記ＰＶＰ−ＯＨ  ３２．３ｇ（モノマー単位＝２９１ミリモル、ＯＨ＝１９ミリモル）を、窒素入口、ゴム製隔壁および磁気撹拌子を備えた５００ｍＬ二頚丸底フラスコに入れた、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）４００ｍＬ、および無水ピリジン（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１０ｍＬに溶解させた。塩化アクリロイル３．４８ｇ（３８．４ミリモル）と、４−（ジメチルアミノ）ピリジン１００ｍｇ（０．８２ミリモル）（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）と、ヒドロキノン２０ｍｇとを、該ポリマー溶液に添加した。その反応混合物は、次いで、１００℃で１時間の間撹拌された。該ポリマー溶液は、濾過されて塩酸塩を除去し、次いで、イソプロピルエーテルで３回沈降されて、アクリレート基を約４〜５モル％含有する固体ポリマーを生じた。これは、１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ＝６．３９〜６．２１（ｂｍ，１Ｈ，アクリレート  ビニル）、６．１８〜５．９６（ｂｍ，１Ｈ，アクリレート  ビニル）、５．９５〜５．８２（ｂｍ，１Ｈ，アクリレート  ビニル）、４．０１〜３．４２（ｂｍ，１Ｈ，ＰＶＰ  メチンプロトン）、３．４１〜２．９５（ｂｍ，２Ｈ，ＰＶＰ）、２．５０〜１．１０（ｂｍ，６Ｈ，ＰＶＰ）。
【００７４】
架橋ポリマーの合成
ＰＶＰ−アクリレート２．２９ｇを、２０ｍＬガラス製シンチレーション用バイアルに入れたホウ酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝９．０）３．１７ｇに溶解させた。エトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（平均分子量＝１２０１．５）６５０ｍｇ（５４１マイクロモル）を、室温で該反応混合物に添加した。該反応混合物は、室温で２分間ボルテックス（vortexing）した後、２枚の平行プレート（直径＝４０ｍｍ）の間に注いだ。一点動的タイムスイープ試験（single point dynamic time sweep test）を用いて、レオメトリクス社製（Rheometrics）ＲＤＡ−IIレオメーター（Rheometer）によるレオロジーデータを得た。該反応混合物は、室温で２４時間以内にゲル化して架橋ヒドロゲルを形成した。
【００７５】
実施例４
アクリレート官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−アクリレート）の合成
実施例３からのＰＶＰ−ＯＨ  ６．７ｇ（モノマー単位＝６０ミリモル、ＯＨ＝４ミリモル）を、窒素入口、ゴム製隔壁および磁気撹拌子を備えた５００ｍＬ二頚丸底フラスコに入れた無水１,４−ジオキサン４００ｍＬに溶解させた。塩化アクリロイル１．１ｇ（１２ミリモル）、およびトリエチルアミン３．６ｇを、この順で一滴ずつ添加した。ヒドロキノン１００ｍｇを該ポリマー溶液に添加し、その反応混合物は、次いで、５５℃で６時間の間撹拌された。該ポリマー溶液は、濾過されて塩酸塩を除去し、次いで、イソプロピルエーテル：ヘキサン（５０：５０容量／容量）で３回沈降されて、アクリレート基を約５〜６モル％含有する固体ポリマーを生じた。これは、１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ＝６．３９〜６．２１（ｂｍ，１Ｈ，アクリレート  ビニル）、６．１８〜５．９６（ｂｍ，１Ｈ，アクリレート  ビニル）、５．９５〜５．８２（ｂｍ，１Ｈ，アクリレート  ビニル）、４．０１〜３．４２（ｂｍ，１Ｈ，ＰＶＰ  メチンプロトン）、３．４１〜２．９５（ｂｍ，２Ｈ，ＰＶＰ）、２．５０〜１．１０（ｂｍ，６Ｈ，ＰＶＰ）。
【００７６】
架橋ポリマーの合成
ＰＶＰ−アクリレート１．０ｇを、２ドラム（dram）ガラス製バイアルに入れたホウ酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝１０．０）２ｇ、およびＮ−メチル−２−ピロリドン２ｇに溶解させた。エトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）（平均分子量＝１２０１．５）１３３ｍｇ（１１１マイクロモル）を、周囲温度で該反応混合物に添加した。該反応混合物は、周囲温度で３０分以内にゲル化して架橋ヒドロゲルを形成した。
【００７７】
実施例５
グリセリンおよび錫オクトエート（tin octoate）を使用した、ヒドロキシル官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＯＨ）の合成
ポリビニルピロリドン（Ｋ９０、フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）５８ｇ（５２１．９ミリモル）を、機械的撹拌装置を備えた４リットルビーカーに入れたグリセリン（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）６１９ｇ（６,７２１ミリモル）に溶解させた。次いで、錫オクトエートのトルエン溶液の０．３３モル溶液の４００μＬを、該ＰＶＰ溶液に添加した。次いで、その溶液を１１０℃に加熱し、次いで、周囲圧力で９０時間の間撹拌した。次いで、その濃厚溶液を希釈するため、その反応混合物にイソプロパノール５００ｍＬを添加した。そのＰＶＰ−ＯＨポリマーは、アセトン中で沈降され、次いで、１００分子量カットオフ透析膜（セルロース、スペクタム・ラボラトリーズ、カリフォルニア州ランチョ・ドミンガス）を使用して、７日間、蒸留水に対して、２日間、水／イソプロパノールに対して、かつ、１日間、水／メタノールに対して、順次透析された。該ポリマーは、最後に、アセトン中でもう１回沈降されて、ＯＨ＃＝ＫＯＨ  ７０ｍｇ／試料１ｇ、およびヒドロキシル基当量（ＥＷ）＝８０１．４ｇ／モルを有する白色固体を生じた。そのヒドロキシル官能性ＰＶＰは、１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって特徴付けられた。
【００７８】
実施例６
エチレングリコールおよび錫オクトエートを使用した、ヒドロキシル官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＯＨ）の合成
ポリビニルピロリドン（Ｋ９０、フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）５３．６ｇ（４８３ミリモル）を、機械的撹拌装置を備えた４リットルビーカーに入れたエチレングリコール（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）７１２ｇ（１１,４７１ミリモル）に溶解させた。次いで、錫オクトエートのトルエン溶液の０．３３モル溶液の５００μＬを、該ＰＶＰ溶液に添加した。次いで、その溶液を９５℃に加熱し、次いで、２４時間の間撹拌した。そのＰＶＰ−ＯＨポリマーは、ヘキサン：アセトンの（５０：５０容量／容量）混合物中で繰り返し洗浄することによって精製され、次いで、遠心分離によって回収され、次いで、真空下、周囲温度で乾燥されて、ＯＨ＃＝ＫＯＨ  １０７ｍｇ／試料１ｇ、およびヒドロキシル基当量（ＥＷ）＝５２０．４ｇ／モルを有する白色固体を生じた。そのヒドロキシル官能性ＰＶＰは、重水素化ジメチルホルムアミドを使用し、１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって特徴付けられた。
【００７９】
実施例７
エチレングリコールおよび錫オクトエートを使用した、ヒドロキシル官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＯＨ）の合成
ポリビニルピロリドン（Ｋ１５、フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）５３．６ｇ（４８２．３ミリモル）を、機械的撹拌装置を備えた４リットルビーカーに入れた過剰のエチレングリコール（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）に溶解させた。次いで、錫オクトエートのトルエン溶液の０．３３モル溶液の５００μＬを、該ＰＶＰ溶液に添加した。次いで、その溶液を１００℃に加熱し、次いで、２４時間の間撹拌した。そのＰＶＰ−ＯＨポリマーは、１０００分子量カットオフ透析膜（セルロース、スペクタム・ラボラトリーズ、カリフォルニア州ランチョ・ドミンガス）を使用して、７日間の蒸留水に対する透析によって精製された。そのヒドロキシル官能性ＰＶＰは、重水素化クロロホルムを使用し、１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって特徴付けられた。
【００８０】
実施例８
エチレングリコールおよび錫オクトエートを使用した、ヒドロキシル官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＯＨ）の合成
ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１００ｇ（８９９．８ミリモル）を、機械的撹拌装置を備えた４リットルビーカーに入れたエチレングリコール（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）７９１ｇ（１２,７４４ミリモル）に溶解させた。次いで、錫オクトエートのトルエン溶液の０．３３モル溶液の２ｍＬを、該ＰＶＰ溶液に添加した。次いで、その混合物を１２５℃に加熱し、次いで、７２時間の間撹拌した。そのポリマーは、数リットルのイソプロピルエーテル、アセトンおよびヘキサン中で順次沈降させた。該ＰＶＰ−ＯＨポリマーは、最後に、真空オーブン内で、周囲温度で乾燥されて、ＯＨ＃＝ＫＯＨ  ４１．８ｍｇ／試料１ｇ、およびヒドロキシル基当量（ＥＷ）＝１３００ｇ／モルを有する暗色固体を生じた。そのヒドロキシル官能性ＰＶＰは、１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって特徴付けられた。
【００８１】
実施例９
実施例８からのＰＶＰ−ＯＨを使用した、ＰＶＰ−アクリレートの合成
実施例８に記載される方法に従って調製した、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５）−エチレングリコール付加物（当量＝１３００）２８．９ｇ（２２．２ミリモル）を、周囲温度および周囲圧力の下、機械的撹拌装置を備えた２リットル丸底フラスコに入れた１,４−ジオキサン３００ｇに溶解させた。次いで、その反応混合物に、ヒドロキノン（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）５０ｍｇを添加した。次いで、その反応混合物に、塩化アクリロイル４ｇ（４４．５ミリモル）を添加し、次いで、トリエチルアミン１３．５ｇ（１３３．４ミリモル）を添加した。その混合物は次いで、５０℃で２０時間の間加熱され、次いで、室温で７日間撹拌された。遠心分離によって、該混合物からトリエチルアンモニウム塩を除去した後、ロータベイター（Rotavator）Ｒ−１４４および水浴（Waterbath）Ｂ−４８１［ブチ・コーポレーション（Buchi Corporation）、デラウエア州ニューカッスル（New Castle）］を使用して、吸引器による真空の下、回転蒸発（rotoevaporation）によってジオキサン溶媒を混合物から除去した。温度は、室温から約５０℃まで非常にゆっくりと上昇させた。次いで、結果として得られたポリマーは、メタノールに溶解され、次いで、イソプロピルエーテル：アセトンの５０：５０容量：容量の溶液中に沈降されて、僅かに褐色がかったポリマーを生じた。結果として得られたポリマーは、アクリレート基を３．８〜４．７モル％有することが分かった。これは、１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって決定された。
【００８２】
実施例１０
グリセリンおよび錫オクトエートを使用した、ヒドロキシル官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＯＨ）の合成
ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、フルカ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１００ｇ（８９９．８ミリモル）を、機械的撹拌装置を備えた４リットルビーカーに入れたグリセリン（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）６３１．５ｇ（６８５６．７ミリモル）に溶解させた。次いで、錫オクトエートのトルエン溶液の０．３３モル溶液の２ｍＬを、該ＰＶＰ溶液に添加した。次いで、その溶液を１００℃に加熱し、１６時間の間撹拌した。そのＰＶＰ−ＯＨポリマーは、イソプロピルエーテル、アセトンおよびヘキサンそれぞれ数リットル中で順次沈降された。該ＰＶＰ−ＯＨポリマーは、最終的に、１０００分子量カットオフ透析膜（セルロース、スペクタム・ラボラトリーズ、カリフォルニア州ランチョ・ドミンガス）を使用して、７日間の蒸留水に対する透析によって精製された。該ポリマーは、最後に、アセトン中でもう１回沈降されて、ＯＨ＃＝ＫＯＨ  ７０ｍｇ／試料１ｇ、およびヒドロキシル基当量（ＥＷ）＝８０１．４ｇ／モルを有する白色固体を生じた。
【００８３】
実施例１１
実施例１０からのＰＶＰ−ＯＨを使用した、メタクリレート−官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−メタクリレート）の合成
上記の実施例１０からのＰＶＰ−ＯＨ  １ｇ（モノマー単位＝９．０ミリモル、ＯＨ＝１．３ミリモル）を、窒素入口、ゴム製隔壁および磁気撹拌子を備えた２０ｍＬバイアルに入れた無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１０ｍＬに溶解させた。イソシアナトエチルメタクリレート（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）０．１９ｇ（１．３ミリモル）と、触媒としての１滴の錫オクタノエート（tin octanoate）溶液とを、該ポリマー溶液に添加した。該溶液は、次いで、室温で２４時間の間撹拌された。該ポリマー溶液は、次いで、ヘキサン：イソプロピルエーテルの５０：５０混合物によって３回沈降されて、メタクリレート基を約１．３モル％含有する固体ポリマーを生じた。これは、重水素化ジメチルホルムアミドを用いた１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって確認した。
【００８４】
実施例１２
実施例１０からのＰＶＰ−ＯＨを使用した、アクリレート−官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−アクリレート）の合成
上記の実施例１０からのＰＶＰ−ＯＨ  １ｇ（モノマー単位＝９．０ミリモル、ＯＨ＝１．３ミリモル）を、窒素入口、ゴム製隔壁および磁気撹拌子を備えた２０ｍＬバイアルに入れた無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１０ｍｌ、および無水トリエチルアミン（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１．１ｇ（３．９ミリモル）に溶解させた。塩化アクリロイル（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）０．１１２ｇ（１．３ミリモル）と、ヒドロキノン２０ｍｇとを、該ポリマー溶液に添加した。該反応混合物は、次いで、室温で２４時間の間撹拌された。その混合物は、濾過されて塩酸塩を除去し、次いで、ヘキサン：イソプロピルエーテルの５０：５０混合物によって３回沈降されて、アクリレート基を約２〜３モル％含有する油状ポリマーを生じた。これは、重水素化ジメチルホルムアミドを用いた１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって確認した。
【００８５】
実施例１３
実施例１０からのＰＶＰ−ＯＨを使用した、メタクリレート−官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−イソプロペニル）の合成
上記の実施例１０からのＰＶＰ−ＯＨ  １ｇ（モノマー単位＝９．０ミリモル、ＯＨ＝１．３ミリモル）を、窒素入口、ゴム製隔壁および磁気撹拌子を備えた２０ｍＬバイアルに入れた無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１０ｍＬに溶解させた。３−イソプロペニル−α,α−ジメチルベンジルイソシアネート（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）０．２６ｇ（１．３ミリモル）と、触媒としての１滴の錫オクタノエート（tin octanoate）溶液とを、該ポリマー溶液に添加した。該溶液は、次いで、室温で２４時間の間撹拌された。該ＰＶＰ−イソプロペニルポリマーは、次いで、ヘキサン：イソプロピルエーテルの５０：５０混合物によって３回沈降されて、固体ポリマーを生じた。
【００８６】
実施例１４
実施例１０からのＰＶＰ−ＯＨと、ビス（４−イソシアナトシクロヘキシル）メタン（ＨＭＤＩ）と、を使用した、架橋ポリウレタンの合成
上記実施例１０からのＰＶＰ−ＯＨ  １ｇ（モノマー単位＝９．０ミリモル、ＯＨ＝１．３ミリモル）を、窒素入口、ゴム製隔壁および磁気撹拌子を備えた２０ｍＬバイアルに入れた無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１０ｍＬに溶解させた。該ポリマー溶液に、無水ビス（４−イソシアナトシクロヘキシル）メタン（ＨＭＤＩ）（アルドリッチ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１．１ｇ（３．９ミリモル）を添加した。該溶液は、次いで、架橋ポリマーゲルを形成するため、室温で約２時間の間撹拌された。
【００８７】
実施例１５
実施例１１からのＰＶＰ−メタクリレートを使用した、コンタクトレンズの製造
２０ｍＬの琥珀色バイアル中で、メチルジ（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロールメタクリレート（ＳＩＭＡＡ）３０重量部と、モノメタクリルオキシプロピル末端ポリジメチルシロキサン（分子量＝８００〜１０００）（ｍＰＤＭＳ）２２重量部と、Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）３１重量部と、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）８．５重量部と、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）０．７５重量部と、２−（２'−ヒドロキシ−５−メタクリルイルオキシエチルフェニル）−２Ｈ−ベンゾトリアゾール（2-(2'- hydroxy-5-methacrylyloxyethylphenyl)-2H-benzotriazole）［ノルブロック（Norblock）７９６６］１．５重量部と、ビス（２,６−ジメトキシベンゾイル）−２,４,４−トリメチルペンチルホスフィンオキシド（ＣＧＩ８１９）０．２３重量部と、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（ＴＡＡ）２９重量部と、ＰＶＰポリビニルピロリドン（分子量＝２,５００）１１重量部と、実施例１１からのＰＶＰ−メタクリレート４．３重量部とを混ぜ合わせて、反応混合物を作った。希釈ＰＶＰ（分子量＝２,５００）が、完全反応混合物の質量の７．８％を占めた。結果として得られた反応混合物は、透明かつ均質な溶液であった。ポリプロピレン製コンタクトレンズ鋳型を、充填し、閉鎖し、次いで、合計４ｍＷ／ｃｍ２の可視光により４７℃で２０分間にわたって照射した。鋳型を開放して、レンズをイソプロパノール（ＩＰＡ）の中に放出し、次いで、脱イオン水の中に移した。レンズは透明であった。
【００８８】
〔実施の形態〕
（１）架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
反応生成物であって
ａ）ペンダントアクリレート基を有するラクタム系ポリマー、および、
ｂ）マイケル付加型反応物、
の反応生成物、
を含む、架橋ラクタム系ポリマー。
（２）実施形態１に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−５,５−ジメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３,３,５−トリメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−５−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３,４,５−トリメチル−３−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−６−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−６−エチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３,５−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−４,４−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−７−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−７−エチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３,５−ジメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４,６−ジメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３,５,７−トリメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニルマレイミド、Ｎ−ビニルスクシンイミド、およびそれらの組合せから成る群から選ばれたラクタム系モノマーから誘導された、繰り返し単位を含む、架橋ラクタム系ポリマー。
（３）実施形態２に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタム、Ｎ−ビニルスクシンイミド、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン、およびＮ−ビニル−４−メチル−２−ピロリドン、およびそれらの組合せから成る群から選ばれたラクタム系モノマーから誘導された、繰り返し単位を含む、架橋ラクタム系ポリマー。
（４）実施形態３に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタム、およびＮ−ビニルスクシンイミド、およびそれらの組合せから成る群から選ばれたラクタム系モノマーから誘導された、繰り返し単位を含む、架橋ラクタム系ポリマー。
（５）実施形態４に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノンから誘導された繰り返し単位を含む、架橋ラクタム系ポリマー。
（６）実施形態２に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記マイケル付加型反応物は、システイン残基を有するタンパク質、アルブミン、グルタチオン、３,６−ジオキサ−１,８−オクタンジチオール、オリゴ（オキシエチレン）ジチオール、ペンタエリトリトール  ポリ（エチレングリコール）エーテル  テトラ−スルフヒドリル、ソルビトール  ポリ（エチレングリコール）エーテル  ヘキサ−スルフヒドリル、ジメルカプトコハク酸、ジヒドロリポ酸、ジチオトレイトール、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオネート）、ペンタエリトリトール  テトラチオグリコレート、ペンタエリトリトール  テトラ（３−メルカプトプロピオネート）、ジペンタエリトリトール  ヘキサキス（チオグリコレート）、およびエトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた、アクリレート反応性チオールである、架橋ラクタム系ポリマー。
（７）実施形態３に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記マイケル付加型反応物は、ペンタエリトリトール  テトラチオグリコレート、ペンタエリトリトール  テトラ（３−メルカプトプロピオネート）、ジペンタエリトリトール  ヘキサキス（チオグリコレート）、およびエトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた、アクリレート反応性チオールである、架橋ラクタム系ポリマー。
（８）実施形態４に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記マイケル付加型反応物は、ペンタエリトリトール  テトラチオグリコレート、ペンタエリトリトール  テトラ（３−メルカプトプロピオネート）、ジペンタエリトリトール  ヘキサキス（チオグリコレート）、およびエトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた、アクリレート反応性チオールである、架橋ラクタム系ポリマー。
（９）実施形態５に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記マイケル付加型反応物は、エトキシル化ペンタエリトリトール（ＰＰ１５０）テトラキス（３−メルカプトプロピオネート）である、架橋ラクタム系ポリマー。
（１０）実施形態６に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、メタクリル酸メチル、メタクリル酸、スチレン、ブタジエン、アクリロニトリル、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、酢酸ビニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、およびポリ（エチレングリコール）モノメタクリレート、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた非ラクタム系モノマーからの繰り返し単位を更に含む、架橋ラクタム系ポリマー。
（１１）実施形態７に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、メタクリル酸、アクリル酸、アセトニトリル、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた非ラクタム系モノマーからの繰り返し単位を更に含む、架橋ラクタム系ポリマー。
（１２）実施形態８に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、メタクリル酸、アクリル酸、アセトニトリル、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた非ラクタム系モノマーからの繰り返し単位を更に含む、架橋ラクタム系ポリマー。
（１３）実施形態９に記載の架橋ラクタム系ポリマーにおいて、
前記ラクタム系ポリマーは、メタクリル酸、アクリル酸、アセトニトリル、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた非ラクタム系モノマーからの繰り返し単位を更に含む、架橋ラクタム系ポリマー。
（１４）方法において、
金属触媒の存在下で、少なくとも１種類のラクタム系ポリマーとポリオールとを反応させて、ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーを形成すること、
を含む、方法。
（１５）実施形態１４に記載の方法において、
前記ポリオールは、１,３−プロパンジオール、１,４−ブタンジオール、１,５−ペンタンジオール、１,６−ヘキサンジオール、１,８−オクタンジオール、１,１２−ドデカンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびポリ（エチレングリコール）、グリセリン、エリトリトール、ペンタエリトリトール、エトキシル化ペンタエリトリトール、ジペンタエリトリトール、キシリトール、リビトール、ソルビトール、トリメチロールプロパン、１,２,６−ヘキサントリオール、および１,２,４−ブタントリオール、およびそれらの混合物から成る群から選ばれる、方法。
（１６）実施形態１５に記載の方法において、
前記ポリオールは、エチレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物から成る群から選ばれる、方法。
（１７）実施形態１４に記載の方法において、
前記ポリオールは、ポリオールおよびラクタム系ポリマーの全重量に基づき、約１０重量％〜約９９重量％の量で存在する、方法。
（１８）実施形態１４に記載の方法において、
前記ポリオールは、ポリオールおよびラクタム系ポリマーの全重量に基づき、約４０重量％〜約９０重量％の量で存在する、方法。
（１９）実施形態１４に記載の方法において、
前記金属触媒は、アルミニウム触媒、カルシウム触媒、マンガン触媒、ランタニド触媒、アンチモン触媒、亜鉛触媒、錫触媒、およびそれらの混合物から成る群から選ばれる、方法。
（２０）実施形態１９に記載の方法において、
前記錫触媒は、オクチル酸第一錫、ジブチル錫オキシド、塩化錫(II)、およびそれらの混合物から成る群から選ばれる、方法。
（２１）実施形態２０に記載の方法において、
前記錫触媒は、オクチル酸第一錫であり、かつ、前記ラクタム系ポリマー中のラクタム基の全モルに基づき、約９モル％〜約５０モル％の量で存在する、方法。
（２２）実施形態１４に記載の方法において、
前記金属触媒は、［ラクタム系ポリマー］対［触媒］のモル比が約１００対１〜約１００００対１であるような量で存在する、方法。
（２３）実施形態１４に記載の方法において、
前記金属触媒は、［ラクタム系ポリマー］対［触媒］のモル比が約１０００対１〜約５０００対１であるような量で存在する、方法。
（２４）実施形態１４に記載の方法において、
約２０℃〜約１５０℃の間の温度で実施される、方法。
（２５）実施形態１４に記載の方法において、
約４０℃〜約１１０℃の間の温度で実施される、方法。
（２６）実施形態１４に記載の方法において、
約５日を超えない時間の間実施される、方法。
（２７）実施形態１４に記載の方法において、
約２４時間〜約４８時間の間実施される、方法。
（２８）実施形態１４に記載の方法において、
前記ラクタム系ポリマーは、ラクタム系ポリマーの全モル量に基づき、少なくとも１種類のラクタム基から誘導される繰り返し単位を少なくとも約１０モル％含む、方法。
（２９）実施形態１４に記載の方法において、
前記ラクタム系ポリマーは、ラクタム系ポリマーの全モル量に基づき、少なくとも１種類のラクタム基から誘導される繰り返し単位を少なくとも約３０モル％含む、方法。
（３０）実施形態１４に記載の方法において、
前記ラクタム系ポリマーは、ラクタム系ポリマーの全モル量に基づき、少なくとも１種類のラクタム基から誘導される繰り返し単位を少なくとも約５０モル％含む、方法。
（３１）実施形態２８に記載の方法において、
前記の少なくとも１種類のラクタム基は、置換された４〜７員環のラクタム環、非置換の４〜７員環のラクタム環、およびそれらの組合せから成る群から選ばれる、方法。
（３２）実施形態２８に記載の方法において、
前記の少なくとも１種類のラクタム基は、非置換の４〜６員環のラクタム環である、方法。
（３３）実施形態２８に記載の方法において、
前記の少なくとも１種類のラクタム系ポリマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−５,５−ジメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３,３,５−トリメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−５−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３,４,５−トリメチル−３−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−６−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−６−エチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３,５−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−４,４−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−７−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−７−エチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３,５−ジメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４,６−ジメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３,５,７−トリメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニルマレイミド、ビニルスクシンイミド、およびそれらの組合せから成る群から選ばれるラクタム系モノマーを含有する、方法。
（３４）実施形態２８に記載の方法において、
前記の少なくとも１種類のラクタム系ポリマーは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンモノマーを含有する、方法。
（３５）実施形態２８に記載の方法において、
前記ラクタム系ポリマーは、少なくとも１種類の非ラクタム系モノマーから誘導される繰り返し単位を更に含む、方法。
（３６）実施形態３５に記載の方法において、
前記の少なくとも１種類の非ラクタム系モノマーは、メタクリル酸メチル、メタクリル酸、スチレン、ブタジエン、アクリロニトリル、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、酢酸ビニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、およびポリエチレングリコールモノメタクリレート、およびそれらの組合せから成る群から選ばれる、方法。
（３７）実施形態３５に記載の方法において、
前記の少なくとも１種類の非ラクタム系モノマーは、メタクリル酸、アクリル酸、アセトニトリル、およびそれらの混合物から成る群から選ばれる、方法。
（３８）実施形態１４に記載の方法において、
前記ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーを、少なくとも１種類のアクリレート基を含むヒドロキシル反応性化合物と反応させて、アクリレート官能性ラクタム系ポリマーを形成すること、
を更に含む、方法。
（３９）実施形態３８に記載の方法において、
前記アクリレート官能性ラクタム系ポリマーを、マイケル付加アクリレート反応物と反応させて、架橋ラクタム系ポリマーを形成すること、
を更に含む、方法。
（４０）実施形態１４に記載の方法において、
前記ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーを、ヒドロキシル反応性化合物と反応させて、ヒドロキシルポリマー誘導体を形成すること、
を更に含む、方法。
（４１）実施形態１４に記載の方法において、
前記ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーを重合剤と反応させて、ヒドロキシルポリマー誘導体を形成すること、
を更に含む、方法。
（４２）実施形態１４に記載の方法において、
前記ヒドロキシル官能性ラクタム系ポリマーをヒドロキシル反応性生理活性物質と反応させて、高分子プロドラッグを形成すること、
を更に含む、方法。
【国際調査報告】
2009541532.tif 000004
2009541532.tif 000005
2009541532.tif 000006
2009541532.tif 000007
2009541532.tif 000008