(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の大環状化合物2009541293.tif 000065（式中、Ｗ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｍ、Ｚおよび環Ｂは、本明細書で定義されている。）および薬学的に許容されるその塩、これらを含む医薬組成物ならびにＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防のためのこれらの使用に関する。
2009541293.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化３８】
2009541293.tif 000051
の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは１から３個のハロで場合によって置換されており；
Ｒ３は、（ハロ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリールまたは（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（ハロ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリールまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（１から８個のハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＮ（Ｒ６）２により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ６）２、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、独立に水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
またはＲａおよびＲ３は、結合して、複素環がＣ１−４アルキルにより場合によって置換された、１個、２個または３個のＮ原子を含む５員から７員複素環を形成し；
各Ｗは、独立にハロ、ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−またはＣ＝Ｏであり；
Ｍは、（ハロ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールにより場合によって置換され、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を場合によって含む）Ｃ２−１２アルキレンまたはＣ２−１２アルケニレンであり；
環Ｂは、
【化３９】
2009541293.tif 000052
であり；
環Ａは、ピリジニル、ピロリジニルまたはピリミジニルである。］。
【請求項２】
式（Ｉｏ）
【化４０】
2009541293.tif 000053
の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩  ［式中、
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは１から３個のハロで場合によって置換されており；
Ｒ３は、（ハロ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリールまたは（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔであり；
Ｒ４は、水素、（ハロ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリールまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（１から８個のハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＮ（Ｒ６）２により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ６）２、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、独立に水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
またはＲａおよびＲ３は、結合して、複素環がＣ１−４アルキルにより場合によって置換された、１個、２個または３個のＮ原子を含む５員から７員複素環を形成し；
各Ｗは、独立にハロ、ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｚは、結合またはＣ＝Ｏであり；
Ｍは、（ハロ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールにより場合によって置換され、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を場合によって含む）Ｃ２−１２アルキレンまたはＣ２−１２アルケニレンであり；
環Ａは、ピリジニル、ピロリジニルまたはピリミジニルである。］。
【請求項３】
ｍが１または２である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０または１である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｒ６が請求項１に定義の通りである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、（ハロ、ＯＲ６またはＣ１−６アルキルにより場合によって置換された）Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｒ６が請求項１に定義の通りである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａが水素またはＣ１−２アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＲａおよびＲ３が結合して、複素環がＣ１−４アルキルにより場合によって置換された、１個または２個のＮ原子を含む５員または６員複素環を形成している、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素、（ハロ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２またはＣＮにより場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３フェニルまたはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ６が請求項１の定義の通りである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｎ（Ｒ６）２により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ６が請求項１に定義の通りである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｗが、独立にハロ、ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６が請求項１の定義の通りである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｍが、（ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルにより場合によって置換され、Ｏを場合によって含む）Ｃ２−８アルキレンまたはＣ２−８アルケニレンである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａがピリジニルまたはピロリジニルである、請求項２から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉａ）
【化４１】
2009541293.tif 000054
の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＭは、請求項１における定義の通りである。）。
【請求項１６】
式（Ｉｂ）
【化４２】
2009541293.tif 000055
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＭは、請求項１における定義の通りである。）。
【請求項１７】
式（Ｉｃ）
【化４３】
2009541293.tif 000056
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＭは、請求項１に定義されている。）。
【請求項１８】
式（Ｉｄ）
【化４４】
2009541293.tif 000057
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＭおよびＷは、請求項１に定義されている。）。
【請求項１９】
以下から選択される請求項１に記載の化合物
【表２】
2009541293.tif 000058
2009541293.tif 000059
2009541293.tif 000060
2009541293.tif 000061
2009541293.tif 000062
2009541293.tif 000063
2009541293.tif 000064
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
治療に使用するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
ヒトまたは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防のための薬物を製造するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体を伴って含む医薬組成物。
【請求項２３】
抗ウイルス薬または（α−、β−もしくはγ−インターフェロンなどの）免疫調節薬などウイルス感染症治療用の１種または複数の他の薬剤をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２２もしくは請求項２３に記載の医薬組成物、または請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の治療的または予防的有効量を、状態を患うヒトまたは動物対象に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼを阻害する方法および／またはＣ型肝炎ウイルスによる疾患を治療もしくは予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用である大環状化合物、これらの合成、およびＨＣＶ感染症を治療または予防するためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、世界の人口の２−１５％と推定されるかなりの数の感染者において、肝硬変および肝細胞癌などの慢性肝疾患に至る重大な健康問題である。世界保健機関によれば、世界に１億７，０００万人を超える感染者が存在し、毎年少なくとも３００万から４００万人が感染している。感染すると、約２０％の人がこのウイルスを排除するが、残りの人は、人生の残りにおいてＨＣＶを保菌する。慢性感染者の１０から２０％が、肝臓を破壊する硬変または癌を最終的に発症する。ウイルス性疾患は、汚染した血液および血液製剤、汚染した針によって非経口的または性的に伝染し、または感染した母親または保菌した母親からこの子供に垂直に感染する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許出願ＵＳ２００５／００２０５０３
【特許文献２】米国特許出願ＵＳ２００４／０２２９８１８
【特許文献３】米国特許出願ＵＳ２００４／００２２９７７６
【特許文献４】国際特許出願ＷＯ２００６／１１９０６１
【特許文献５】国際特許出願ＷＯ２００７／０１５８５５
【特許文献６】国際特許出願ＷＯ２００７／０１６４４１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＨＣＶ感染症に対する現行の治療は、組換えインターフェロンα単独のまたはヌクレオシド類似体リバビリンと組み合わせた免疫療法に限定されており、臨床的有益性が限られている。さらに、ＨＣＶに対するワクチンが確立されていない。その結果として、慢性ＨＣＶ感染症に有効に対処する治療薬の改善が緊急に必要とされている。
【０００５】
ウイルスによってコードされるいくつかの酵素は、治療的介入の推定上の標的であり、これらにはメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）などがある。ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３タンパク質のＮ末端ドメインに位置しており、ＮＳ３／４Ａ部位での分子内開裂ならびにＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５ＡおよびＮＳ５Ａ／５Ｂ接合部の下流の分子間プロセシングの原因となるので、主要な薬剤標的と考えられる。ＮＳ３プロテアーゼを阻害する活性の程度を示した米国特許出願公開ＵＳ２００５／００２０５０３、ＵＳ２００４／０２２９８１８およびＵＳ２００４／００２２９７７６において述べられているヘキサペプチドおよびトリペプチドなど、以前の研究では、ペプチドのクラスが同定されている。本発明の目的は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対して活性を示すさらなる化合物を提供することである。
【０００６】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対して活性を示す大環状化合物は、国際特許出願公開ＷＯ２００６／１１９０６１、ＷＯ２００７／０１５８５５およびＷＯ２００７／０１６４４１（すべてのメルク社（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．））においてすでに開示されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、一態様において、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2009541293.tif 000003
の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは１から３個のハロで場合によって置換されており；
Ｒ３は、（ハロ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリールまたは（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（ハロ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリールまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（１から８個のハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＮ（Ｒ６）２により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ６）２、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、独立に水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
またはＲａおよびＲ３は、結合して、複素環がＣ１−４アルキルにより場合によって置換された、１個、２個または３個のＮ原子を含む５員から７員複素環を形成し；
各Ｗは、独立にハロ、ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−またはＣ＝Ｏであり；
Ｍは、（ハロ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールにより場合によって置換され、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を場合によって含む）Ｃ２−１２アルキレンまたはＣ２−１２アルケニレンであり；
環Ｂは、
【０００９】
【化２】
2009541293.tif 000004
であり；
環Ａは、ピリジニル、ピロリジニルまたはピリミジニルである。］が提供される。
【００１０】
本発明の一実施形態において、式（Ｉｏ）
【００１１】
【化３】
2009541293.tif 000005
の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは１から３個のハロで場合によって置換されており；
Ｒ３は、（ハロ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリールまたは（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔであり；
Ｒ４は、水素、（ハロ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリールまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（１から８個のハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＮ（Ｒ６）２により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ６）２、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、独立に水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
またはＲａおよびＲ３は、結合して、複素環がＣ１−４アルキルにより場合によって置換された、１個、２個または３個のＮ原子を含む５員から７員複素環を形成し；
各Ｗは、独立にハロ、ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｚは、結合またはＣ＝Ｏであり；
Ｍは、（ハロ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０−３アリールにより場合によって置換され、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を場合によって含む）Ｃ２−１２アルキレンまたはＣ２−１２アルケニレンであり；
環Ａは、ピリジニル、ピロリジニルまたはピリミジニルである。］が提供される。
【００１２】
本発明の別の実施形態において、ｍは１または２である。好ましくは、ｍは１である。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、ｎは０または１である。好ましくは、ｎは０である。
【００１４】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｒ６はすでに定義した通りである。好ましくは、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６はすでに定義した通りである。より好ましくは、Ｒ１は、ＣＯ２ＨまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６はすでに定義した通りである。特に、Ｒ１は、ＣＯ２ＨまたはＣＯＮＨＳＯ２−Ｃ３−８シクロアルキルである。より特に、Ｒ１は、ＣＯ２ＨまたはＣＯＮＨＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルである。最も特に、Ｒ１は、ＣＯ２ＨまたはＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピルである。
【００１５】
別の実施形態において、Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルである。好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルである。より好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２である。最も好ましくは、Ｒ２は、エチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒ３は、（ハロ、ＯＲ６またはＣ１−６アルキルにより場合によって置換された）Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｒ６はすでに定義した通りである。好ましくは、Ｒ３は、ハロにより場合によって置換されたＣ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、（フルオロまたはクロロにより場合によって置換された）Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。最も好ましくは、Ｒ３は、（フルオロにより場合によって置換された）メチル、プロピル、ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。特に、Ｒ３は、メチル、ｉプロピル、ｉブチル、ＣＦ３、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１７】
別の実施形態において、Ｒａは、水素またはＣ１−２アルキルである。好ましくは、Ｒａは、水素またはメチルである。
【００１８】
別の実施形態において、ＲａおよびＲ３は、結合して、複素環がＣ１−４アルキルにより場合によって置換された、１個または２個のＮ原子を含む５員または６員複素環を形成する。好ましくは、ＲａおよびＲ３は、結合して、複素環がＣ１−４アルキルにより場合によって置換された、１個のＮ原子を含む５員または６員複素環を形成する。より好ましくは、ＲａおよびＲ３は、結合して、Ｃ１−２アルキルにより場合によって置換されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する。最も好ましくは、ＲａおよびＲ３は、結合して、メチルにより場合によって置換されたピロリジニル環を形成する。特に、ＲａおよびＲ３は、
【００１９】
【化４】
2009541293.tif 000006
（式中、＊は、Ｒａが結合した窒素原子を示し、＊＊は、Ｒ３が結合した炭素原子を示す。）を形成する。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ４は、水素、（ハロ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２またはＣＮにより場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３フェニルまたはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ６はすでに定義した通りである。好ましくは、Ｒ４は、水素、（ハロまたはＯＲ６により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ６はすでに定義した通りである。より好ましくは、Ｒ４は、水素または（ハロにより場合によって置換された）Ｃ１−６アルキルである。最も好ましくは、Ｒ４は、水素または（フルオロまたはクロロにより場合によって置換された）Ｃ１−４アルキルである。特に、Ｒ４は、水素または（フルオロにより場合によって置換された）Ｃ１−２アルキルである。適したＲ４基の例は、水素、メチル、ＣＦ３およびＣＦ２ＣＦ３を含む。
【００２１】
別の実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｎ（Ｒ６）２により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ５は、水素、（ＮＨＲ６により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたはチアゾリルである。より好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはチアゾリルであり、チアゾリルはＮＨＲ６により場合によって置換されている。最も好ましくは、Ｒ５は水素、フェニルまたは
【００２２】
【化５】
2009541293.tif 000007
である。
【００２３】
Ｒ５は、水素以外である場合、好ましくは、ピリジニル、ピロリジニルまたはピリミジニル部分の窒素原子に隣接した炭素原子に結合している。
【００２４】
別の実施形態において、各Ｗは、独立にハロ、ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６はすでに定義した通りである。好ましくは、各Ｗは、独立にハロ、ＯＲ６、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６はすでに定義した通りである。より好ましくは、各Ｗは、独立にフルオロ、クロロ、ＯＣ１−６アルキルまたはＣＦ３である。最も好ましくは、各Ｗは、独立にＯＣ１−４アルキルまたはＣＦ３である。特に、各Ｗは、独立にＯＣ１−２アルキルである。最も特に、Ｗは、メトキシである。
【００２５】
別の実施形態において、Ａがピリジニルまたはピリミジニルである場合、Ｚは結合である。
【００２６】
別の実施形態において、Ａがピロリジニルである場合、ＺはＣ＝Ｏである。好ましくは、Ｚは、ピロリジニル部分の窒素原子に結合している。
【００２７】
別の実施形態において、環Ｂがビフェニルである場合、Ｚは−ＣＨ２−である。
【００２８】
別の実施形態において、Ｍは、（ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルにより場合によって置換され、Ｏを場合によって含む）Ｃ２−８アルキレンまたはＣ２−８アルケニレンである。好ましくは、Ｍは、（フルオロ、クロロまたはＣ１−４アルキルにより場合によって置換され、Ｏを場合によって含む）Ｃ４−７アルキレンまたはＣ４−７アルケニレンである。より好ましくは、Ｍは、（フルオロまたはメチルにより場合によって置換され、Ｏを場合によって含む）Ｃ５−７アルキレンまたはＣ５−７アルケニレンである。適したＭ基の例は、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンおよび次式を含む。
【００２９】
【化６】
2009541293.tif 000008
【００３０】
別の実施形態において、環Ａは、ピリジニルまたはピロリジニルである。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉａ）
【００３２】
【化７】
2009541293.tif 000009
の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＭは式（Ｉ）に関する定義の通りである。）が提供される。
【００３３】
好ましくは、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６は式（Ｉ）に関する定義の通りである。より好ましくは、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６は式（Ｉ）に関する定義の通りである。最も好ましくは、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルである。特にＲ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−シクロプロピルである。
【００３４】
好ましくは、Ｒ２はＣ２−６アルケニルである。より好ましくは、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００３５】
好ましくは、Ｒ３は、ハロにより場合によって置換されたＣ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、（フルオロまたはクロロにより場合によって置換された）Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。最も好ましくは、Ｒ３は、フルオロにより場合によって置換されたＣ１−４アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである。特に、Ｒ３は、ｉプロピル、シクロペンチルまたはＣＦ３である。
【００３６】
好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（ハロまたはＯＲ６により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、Ｒ６はすでに定義した通りである。より好ましくは、Ｒ４は、水素、（ハロにより場合によって置換された）Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである。最も好ましくは、Ｒ４は、水素または（フルオロまたはクロロにより場合によって置換された）Ｃ１−４アルキルである。特に、Ｒ４は、水素または（フルオロにより場合によって置換された）Ｃ１−２アルキルである。より特に、Ｒ４は水素、メチルまたはＣＦ３である。
【００３７】
好ましくは、Ｍは、（ハロまたはＣ１−６アルキルにより場合によって置換された）Ｃ３−１２アルキレンまたはＣ３−１２アルケニレンである。より好ましくは、Ｍは、（フルオロまたはＣ１−４アルキルにより場合によって置換された）Ｃ４−８アルキレンまたはＣ４−８アルケニレンである。最も好ましくは、Ｍは、Ｃ１−２アルキルにより場合によって置換されたＣ６−７アルキレンまたはＣ６−７アルケニレンである。特に、Ｍは、ヘキシレンまたは
【００３８】
【化８】
2009541293.tif 000010
である。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉｂ）
【００４０】
【化９】
2009541293.tif 000011
の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＭは式（Ｉ）に関する定義の通りである。）が提供される。
【００４１】
好ましくは、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ６またはＣ（Ｏ）ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６は式（Ｉ）に関する定義の通りである。より好ましくは、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ６またはＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６は式（Ｉ）に関する定義の通りである。最も好ましくは、Ｒ１は、ＣＯ２ＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルである。特にＲ１は、ＣＯ２ＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−シクロプロピルである。
【００４２】
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルである。より好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２である。最も好ましくは、Ｒ２は、エチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００４３】
好ましくは、Ｒ３は、ハロにより場合によって置換されたＣ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、（フルオロまたはクロロにより場合によって置換された）Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。最も好ましくは、Ｒ３は、フルオロにより場合によって置換されたＣ１−４アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである。特に、Ｒ３はメチル、ｉプロピル、ｉブチル、ＣＦ３、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００４４】
好ましくは、Ｒａは、水素またはＣ１−２アルキルである。より好ましくは、Ｒａは、水素またはメチルである。
【００４５】
好ましくは、ＲａおよびＲ３は、結合して、複素環がＣ１−４アルキルにより場合によって置換された、１個または２個のＮ原子を含む５員または６員複素環を形成する。より好ましくは、ＲａおよびＲ３は、結合して、複素環がＣ１−４アルキルにより場合によって置換された、１個のＮ原子を含む５員または６員複素環を形成する。最も好ましくは、ＲａおよびＲ３は、結合して、Ｃ１−２アルキルにより場合によって置換されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する。特に、ＲａおよびＲ３は、結合して、メチルにより場合によって置換されたピロリジニル環を形成する。より特に、ＲａおよびＲ３は、
【００４６】
【化１０】
2009541293.tif 000012
（式中、＊は、Ｒａが結合した窒素原子を示し、＊＊は、Ｒ３が結合した炭素原子を示す。）を形成する。
【００４７】
好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（ハロまたはＯＲ６により場合によって置換された）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、Ｒ６はすでに定義した通りである。より好ましくは、Ｒ４は、水素、（ハロにより場合によって置換された）Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである。最も好ましくは、Ｒ４は、水素または（フルオロまたはクロロにより場合によって置換された）Ｃ１−４アルキルである。特に、Ｒ４は、水素または（フルオロにより場合によって置換された）Ｃ１−２アルキルである。より特に、Ｒ４は、水素、メチル、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３である。
【００４８】
好ましくは、Ｍは、（ハロまたはＣ１−６アルキルにより場合によって置換された）Ｃ２−８アルキレンまたはＣ２−８アルケニレンである。より好ましくは、Ｍは、（フルオロ、クロロまたはＣ１−４アルキルにより場合によって置換された）Ｃ４−７アルキレンまたはＣ４−７アルケニレンである。最も好ましくは、Ｍは、（フルオロまたはＣ１−２アルキルにより場合によって置換された）Ｃ５−７アルキレンまたはＣ５−７アルケニレンである。特に、Ｍは、ペンチレン、ヘキシレンまたは
【００４９】
【化１１】
2009541293.tif 000013
である。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉｃ）
【００５１】
【化１２】
2009541293.tif 000014
の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＭは式（Ｉ）に関する定義の通りである。）が提供される。
【００５２】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６は式（Ｉ）に関する定義の通りである。より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６は式（Ｉ）に関する定義の通りである。最も好ましくは、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルである。特にＲ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−シクロプロピルである。
【００５３】
好ましくは、Ｒ２はＣ２−６アルケニルである。より好ましくは、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００５４】
好ましくは、Ｒ３は、ハロにより場合によって置換されたＣ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。最も好ましくは、Ｒ３は、Ｃ３−４アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである。特に、Ｒ３は、ｉブチルまたはシクロヘキシルである。
【００５５】
好ましくは、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルである。最も好ましくは、Ｒ４は、水素またはＣ１−２アルキルである。特に、Ｒ４は水素である。
【００５６】
好ましくは、Ｍは、（ハロまたはＣ１−６アルキルにより場合によって置換された）Ｃ２−８アルキレンまたはＣ２−８アルケニレンである。より好ましくは、Ｍは、Ｃ１−４アルキルにより場合によって置換されたＣ３−７アルキレンまたはＣ３−７アルケニレンである。最も好ましくは、Ｍは、Ｃ１−２アルキルにより場合によって置換されたＣ４−６アルケニレンまたはＣ４−６アルケニレンである。特に、Ｍは、ペンチレンまたは
【００５７】
【化１３】
2009541293.tif 000015
である。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉｄ）
【００５９】
【化１４】
2009541293.tif 000016
の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＭおよびＷは式（Ｉ）に関する定義の通りである。）が提供される。
【００６０】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６は式（Ｉ）に関する定義の通りである。より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６は式（Ｉ）に関する定義の通りである。最も好ましくは、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルである。特にＲ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−シクロプロピルである。
【００６１】
好ましくは、Ｒ２はＣ２−６アルケニルである。より好ましくは、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００６２】
好ましくは、Ｒ３は、ハロにより場合によって置換されたＣ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。最も好ましくは、Ｒ３は、Ｃ３−４アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである。特に、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【００６３】
好ましくは、Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルである。最も好ましくは、Ｒ４は、水素またはＣ１−２アルキルである。特に、Ｒ４は水素である。
【００６４】
好ましくは、Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールである。最も好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルである。特に、Ｒ５は、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ５−６シクロアルキルまたはフェニルである。より特に、Ｒ５はフェニルである。
【００６５】
好ましくは、Ｗは、ハロ、ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６はすでに定義した通りである。より好ましくは、Ｗは、フルオロ、クロロ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたはＣＯＮＨＣ１−６アルキルである。最も好ましくは、Ｗは、フルオロ、クロロ、ＯＣ１−４アルキルまたはＣＦ３である。特に、ＷはＯＣ１−２アルキルである。より特に、Ｗはメトキシである。
【００６６】
好ましくは、Ｍは、（ハロまたはＣ１−６アルキルにより場合によって置換された）Ｃ３−１２アルキレンまたはＣ３−１２アルケニレンである。より好ましくは、Ｍは、（フルオロまたはＣ１−４アルキルにより場合によって置換された）Ｃ４−８アルキレンまたはＣ４−８アルケニレンである。最も好ましくは、Ｍは、Ｃ１−２アルキルにより場合によって置換されたＣ６−７アルキレンまたはＣ６−７アルケニレンである。特に、Ｍは、ヘキシレン、ヘプチレンまたは
【００６７】
【化１５】
2009541293.tif 000017
である。
【００６８】
式（Ｉ）またはいずれかの置換基において、複数のいずれかの可変因子が発生するならば、各発生についての定義は、他のすべての発生でのその定義とは無関係である。
【００６９】
本明細書では、基または基の一部としての「アルキル」という用語は、特定の範囲でいくつかの炭素原子を有している、あらゆる直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体のすべてならびにｎ−、イソ−、ｓ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−プロピル、エチルならびにメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−プロピル、エチルならびにメチルを指す。
【００７０】
「アルコキシ」という用語は、特定の範囲でいくつかの炭素原子を有し、酸素架橋を通して結合した、あらゆる直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。適したアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。
【００７１】
基または基の一部としての「アルケニル」という用語は、鎖に沿ったあらゆる位置で発生する可能性のある少なくとも１つの二重結合を含み、特定の範囲でいくつかの炭素原子を有している、あらゆる直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。ＥおよびＺ形態は、該当する場合、両方とも含まれる。適したアルケニル基の例は、ビニル、アリル、ブテニルおよびペンテニルを含む。
【００７２】
「シクロアルキル」という用語は、特定の範囲でいくつかの炭素原子を有している、あらゆる環状アルキル環を指す。適したシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００７３】
基または基の一部としての「アルキレン」および「アルケニレン」という用語は、これらが二価（すなわち、２個の原子で結合した）であると、それぞれ基「アルキル」および「アルケニル」を指す。
【００７４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（あるいは、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと呼ばれる。）を意味する。
【００７５】
基または基の一部としての「アリール」という用語は、炭素環式芳香環を意味する。適したアリール基の例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００７６】
基または基の一部としての「Ｈｅｔ」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１から４個のヘテロ原子を有している、５員から７員の飽和または不飽和の非芳香族環を意味する。
【００７７】
基または基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１から４個のヘテロ原子を含む、５員から１０員の芳香族複素環系を意味する。そのような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、キノリルおよびイソキノリルを含む。
【００７８】
明白に、それとは反対のことが述べられない限り、本明細書に引用されるすべての範囲が含まれる。例えば、「１から３個までのヘテロ原子」を含むと記載されたヘテロアリール環は、１、２または３個のヘテロ原子を含むことができる。
【００７９】
化合物または基が「場合によって置換された」と記載されている場合、１種または複数の置換基が存在する可能性がある。さらに、任意の置換基は、これらが直接、または以下の例のアミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素およびウレタンなどの接続基を通してかのいずれかの、さまざまな方法で、これらが置換した化合物または基と結合することができる。必要に応じて、任意の基を、それ自体、別の置換基と任意の置換基を直接接続するか、上記で例証した接続基などの接続基を通して、別の置換基により置換してもよい。
【００８０】
本発明の範囲内の特定の化合物は、以下の実施例および表に挙げられる化合物ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。
【００８１】
薬物における使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、無毒性の薬学的に許容される塩である。しかし、他の塩は、本発明による化合物または無毒性の薬学的に許容されるこれらの塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の適した薬学的に許容される塩は、例えば、本発明による化合物の溶液と塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸などの薬学的に許容される酸の溶液とを混合することにより形成させることができる酸付加塩を含む。また、アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適した有機基を有する四級アンモニウム塩を含み得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適した薬学的に許容されるその塩は、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩；および例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩類などのアルカリ土類金属塩などの金属塩を含み得る。
【００８２】
この塩を、溶媒もしくは溶質中（この場合、塩は不溶性である。）においてまたは真空中もしくは凍結乾燥により除去される水などの溶媒中において、生成物の遊離塩基形態を１または複数の当量の適した酸と反応させるあるいは存在している塩の陰イオンを適したイオン交換樹脂で別の陰イオンと交換するなどの従来の方法により形成させることができる。
【００８３】
本発明は、本発明の範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボにおいて、要求の式（Ｉ）の化合物に容易に変換可能な式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体である。適したプロドラッグの誘導体の選択および調製の従来の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，編集．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００８４】
プロドラッグは、生物活性物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であってよく、これは活性薬物を放出するために体内で変換が必要であり、親薬物分子に対して、送達特性が向上したものである。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解または感受性官能基の還元もしくは酸化などの何らかの代謝過程の結果であると思われる。
【００８５】
本発明は、本発明の範囲内に、例えば、水和物などの式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和物を含む。
【００８６】
また、本発明は、本発明の範囲内に、式（Ｉ）の化合物のあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体および互変異性体を含む。すべてのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【００８７】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉｅ）に示すような立体化学を有する。
【００８８】
【化１６】
2009541293.tif 000018
【００８９】
本発明は、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をさらに提供する。
【００９０】
別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防のための薬物を製造するための、上記の定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００９１】
本発明のさらなる態様は、上記の定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体を伴わせて含む医薬組成物を提供する。この組成物は、目的の投与法によって、いずれかの適した形態であり得る。例えば、経口投与では、錠剤、カプセルもしくは液体の形態、または非経口投与では、溶液もしくは懸濁液の形態であり得る。
【００９２】
また、医薬組成物は、抗ウイルス薬または（α−、β−もしくはγ−インターフェロンなどの）免疫調節薬など、ウイルス感染症治療用の１種もしくは複数の他の薬剤を場合によって含む。
【００９３】
さらなる態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼを阻害する方法および／またはＣ型肝炎ウイルスによる疾患を治療もしくは予防する方法を提供し、この方法は、上記の医薬組成物または上記の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の治療的または予防的有効量を、状態を患うヒトまたは動物（好ましくは哺乳動物）対象に投与することを含む。「有効量」は、対象に有益性をもたらすためにまたは少なくとも対象の状態に変化を生じさせるために十分な量を意味する。
【００９４】
本明細書では、「対象」（あるいは、本明細書では「患者」と呼ぶ。）という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは治療、観察または実験の対象であるヒトを指す。
【００９５】
化合物を投与する投薬速度は、使用する特定の化合物の活性、この化合物の代謝的安定性および作用時間、患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排出速度、薬剤の組合せ、特定の状態の重症度ならびに治療を受けている宿主などのさまざまな要因によって決まる。適切な用量レベルは、１日あたり約０．０２から５または１０ｇであり、経口投与量では、２から５倍高くなる。例えば、１日あたり１から３回までの体重ｋｇあたり化合物１０から５０ｍｇの投与が望ましいと思われる。適切な値を、ルーチンの検査により選択できる。本化合物は、単独または他の治療と組み合わせて、同時にもしくは連続して投与することができる。例えば、当業者に公知の抗ウイルス薬、免疫調整薬、抗感染薬またはワクチンの有効量と組み合わせて投与することができる。経口、静脈内、皮膚および皮下を含む、いずれかの適切な経路によって投与することができる。適切な部位に直接、または特定の細胞タイプなどの特定の部位を標的にした方法で投与することができる。適切なターゲッティング法がすでに知られている。
【００９６】
本発明のさらなる態様は、上記の定義の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１種もしくは複数の薬学的に許容される補助剤、希釈剤もしくは担体および／または１種もしくは複数の他の治療的もしくは予防的に有効な薬剤と混合することを含む、医薬組成物の調製法を提供する。
【００９７】
また、前述のように、本発明は、１種または複数の治療薬と組み合わせた本発明の化合物ならびに本発明の化合物とＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染症薬剤から成る群から選択された１種または複数の治療薬とを含む医薬組成物を用いて、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法、ＨＣＶ複製を阻害する方法、またはＨＣＶ感染症を予防もしくは治療する方法に関する。ＨＣＶに対して活性を有するそのような治療薬は、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、サイモシンα−１、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ＰＥＧ化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンの組合せ、ＰＥＧインターフェロン−αとリバビリンの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンの組合せ、およびＰＥＧインターフェロン−αとレボビリンの組合せを含む。インターフェロン−αは、組換えインターフェロン−α２ａ（ホフマン−ラロッシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、ニュージャージー州、ナトリー）から入手可能なロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ）インターフェロンなど）、ＰＥＧ化インターフェロン−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（商標））、インターフェロン−α２ｂ（シェリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．、ニュージャージー州、ケニルワース）から入手可能なイントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）−Ａインターフェロンなど）、ＰＥＧ化インターフェロン−α２ｂ（Ｐｅｇｌｎｔｒｏｎ（商標））、組換えコンセンサスインターフェロン（インターフェロンアルファコン−１など）、および精製インターフェロン−α製品を含む。アムジェンの組換えコンセンサスインターフェロンは、商標名Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）を有する。レボビリンは、リバビリンと同様の免疫調節性活性を示しているリバビリンのＬ−エナンチオマーである。ビラミジンは、ＷＯ０１／６０３７９（ＩＣＮファーマシューティカルズ（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））に開示のリバビリンの類似体を表す。本発明の方法によれば、組合せの個々の成分は、分割または単一の組合せの形態で、治療の過程における異なる時点で別々に、または同時に投与することができる。
【００９８】
ＨＣＶ感染症の治療において、本発明の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することもできる。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤は、ＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＧＢ−２３３７２６２、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ０２／４８１７２および米国特許第６３２３１８０号に開示されている。
【００９９】
リバビリン、レボビリンおよびビラミジンは、細胞内酵素であるイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介して、グアニンヌクレオチドの細胞内蓄積を調節することによって、抗ＨＣＶ作用を発揮することができる。したがって、ＩＭＰＤＨの阻害は、ＨＣＶ複製の阻害剤を発見する上での別の有用な標的を意味するものである。したがって、本発明の化合物は、ＷＯ９７／４１２１１およびＷＯ０１／００６２２（Ｖｅｒｔｅｘ）に開示のＶＸ−４９７などのＩＭＰＤＨ阻害剤；ＷＯ００／２５７８０（ブリストル−マイヤーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ））に開示のものなどの別のＩＭＰＤＨ阻害剤；またはミコフェノレートモフェチル［Ａ．Ｃ．Ａｌｌｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ，Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ，４４（Ｓｕｐｐｌ．）：１６５（１９９３）参照］と組み合わせて投与することもできる。
【０１００】
ＨＣＶ感染症治療の場合、本発明の化合物を、抗ウイルス剤であるアマンタジン（１−アミノアダマンタン）（Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ，Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓ．１２：１−３６（１９８３）参照）と組み合わせて投与することもできる。
【０１０１】
また、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染症の治療を目的として、Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ′ｋｕｒｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：１７５４−１７５９（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３６：７６１１−７６１４（１９９５）；米国特許第３４８０６１３号；ＷＯ０１／９０１２１；ＷＯ０１／９２２８２；ＷＯ０２／３２９２０；ＷＯ０４／００２９９９；ＷＯ０４／００３０００およびＷＯ０４／００２４２２に開示の抗ウイルス性２’−Ｃ−分岐リボヌクレオシド類と組み合わせることもできる。そのような２’−Ｃ−分岐リボヌクレオシド類には、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシンおよび９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリンならびにリボースＣ−２’、Ｃ−３’およびＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステルならびに５’−リン酸塩誘導体の対応する場合によって置換された環状１，３−プロパンジオールエステルを含む。
【０１０２】
また、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染症の治療を目的として、ＷＯ０２／５１４２５（三菱ウェルファーマ社（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐ．））；ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／３２９２０およびＷＯ０２／４８１６５（ファーマセット社（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．））；ＷＯ０１／６８６６３（ＩＣＮファーマシューティカルズ）；ＷＯ９９／４３６９１；ＷＯ０２／１８４０４（ホフマン−ラロッシュ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ））；ＵＳ２００２／００１９３６３；ＷＯ０２／１００４１５；ＷＯ０３／０２６５８９；ＷＯ０３／０２６６７５；ＷＯ０３／０９３２９０；ＵＳ２００３／０２３６２１６；ＵＳ２００４／０００６００７；ＷＯ０４／０１１４７８；ＷＯ０４／０１３３００；ＵＳ２００４／００６３６５８；およびＷＯ０４／０２８４８１などに開示の抗ＨＣＶ特性を有する他のヌクレオシドと組み合わせることもできる。
【０１０３】
ＨＣＶ感染症治療の場合、本発明の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することもできる。組合せ療法として使用することができるそのようなＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、ＷＯ０２／０５７２８７、ＵＳ６７７７３９５、ＷＯ０２／０５７４２５、ＵＳ２００４／００６７９０１、ＷＯ０３／０６８２４４、ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ０４／００３１３８およびＷＯ２００４／００７５１２に開示のものを含む。他のそのようなＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＮＭ−２８３；アイデニクス（Ｉｄｅｎｉｘ））および２’−Ｆ−２’−β−メチルシチジン（ファーマセット社に譲渡されたＷＯ２００５／００３１４７も参照）を含む。
【０１０４】
また、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染症の治療を目的として、ＷＯ０１／７７０９１（チュラリック社（Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．））；ＷＯ０１／４７８８３（日本たばこ産業社（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．））；ＷＯ０２／０４４２５（ベーリンガーインゲルハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ））；ＷＯ０２／０６２４６、ＷＯ０３／０６２２１１、ＷＯ２００４／０８７７１４、ＷＯ２００４／１１０４４２、ＷＯ２００５／０３４９４１、ＷＯ２００５／０２３８１９、ＷＯ２００６／０２９９１２、ＷＯ２００６／００８５５６、ＷＯ２００６／０２７６２８、ＧＢ２４３０６２１、ＷＯ２００６／０４６０３０、ＷＯ２００６／０４６０３９、ＷＯ２００６／１１９９７５、ＷＯ２００７／０２８７８９およびＷＯ２００７／０２９０２９（すべてイスチチュートジリセルチェジビオロジアモレコラレＰ．アンゲレッチ社（Ｉｓｔｉｔｕｔｏ  ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｏｌａｒｅ  Ｐ．Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  Ｓ．ｐ．Ａ．））；ＷＯ０２／２０４９７；ＷＯ２００５／０１６９２７（特にＪＴＫ００３）およびＷＯ２００５／０８０３９９（日本たばこ産業社）；ＷＯ２００６／０２００８２（ブリストル−マイヤーズスクイブ社）；およびＨＣＶ−７９６（バイロファーマ社（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．））に開示のものなどのＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤と組み合わせることもできる。
【０１０５】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製のプロセスを提供する。
【０１０６】
一般的プロセス（ａ）に従って、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）のエステルと式（ＩＩＩ）のアミン
【０１０７】
【化１７】
2009541293.tif 000019
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｍ、Ｗ、Ｚおよび環Ｂは、式（Ｉ）に関する定義の通りであり、Ｐ１は、メチルなどのＣ１−６アルキルである。）を結合させることによって調製することができる。エステル（ＩＩ）を、最初に、標準の状況下で加水分解し（例えば、ＴＨＦ／水、ＭｅＯＨ／水またはジオキサン／水などの溶媒中の水酸化リチウムなどの基の存在下で）、遊離酸を得る。次に、カップリング反応を、溶媒中のＴＢＴＵまたはＨＡＴＵなどのカップリング試薬、およびジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で都合よく実施する。適した溶媒は、ＤＭＦおよびジクロロメタンを含む。場合によって、ＤＭＡＰなどの脱水剤も使用することができる。
【０１０８】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｍは、鎖内に４個以上の炭素原子および１つまたは複数の二重結合を有する。）を、式（ＩＶ）のジエン内部の閉環によって調製することができる
【０１０９】
【化１８】
2009541293.tif 000020
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｗ、Ｚおよび環Ｂは、式（Ｉ）に関する定義の通りであり、Ｐ１は、式（ＩＩ）に関する定義の通りであり、Ｍ’は、式（ＩＩ）の群Ｍの適した前駆体部分であり、添付のスキームおよび実施例に記載の方法または当業者に公知の方法を使用して、閉環中または閉環後にＭの対応している部分に変換することができる。）。反応を、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの適した溶媒中において、ジャン（Ｚｈａｎ）触媒［ジクロロ（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジリデン）（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）ルテニウム］などのメタセシス触媒の存在下で、好ましくは高温またはマイクロ波照射下で、都合よく実施する。結果として得られた環の二重結合を、水素添加し、さらなる式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。水素添加を、好ましくは、メタノールまたはメタノール／酢酸エチル混合物などの適した溶媒中で、パラジウム炭素などの適した触媒の存在下で実施する。
【０１１０】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、当技術分野で周知である、または、例えば、添付のスキームおよび実施例に記載の方法もしくは容易に考えられる代替法による当業者に周知の従来の方法により調製することができる。
【０１１１】
適切な手順のさらなる詳細については、添付のスキームおよび実施例で見ることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物を、当技術分野で周知の合成法を用いて、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。
【０１１２】
したがって、例えば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｍは、不飽和である。）を、式（Ｉ）の化合物に変換することができる（式中、Ｍは、メタノール／酢酸エチル混合物などの適した溶媒中で、好ましくは、パラジウム炭素などの適した触媒の存在下で、水素添加によって飽和させる。）。
【０１１３】
さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１−４アルキルである。）を、アルキル化によって、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒａは、水素である。）から調製することができる。反応を、メタノールなどの適した溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの弱塩基、および塩化亜鉛（ＩＩ）などの触媒の存在下で実施することができる。アルキル源は、ホルムアルデヒドまたはＣＨ３（ＣＨ２）０−２ＣＨＯである。
【０１１４】
記載された一連の合成のいずれかの間、関連する分子のいずれかの感受性または反応基を保護することが必要および／または望ましいと思われる。このことは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ編、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，第３編、１９９９に記載の保護基などの従来の保護基によって達成することができる。保護基は、当業者に公知の方法を使用して、都合よい後の過程で除去することができる。
【０１１５】
本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ（例えば、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ）の阻害およびＨＣＶによる感染症の予防または治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液の交換、咬創、偶然の針刺し、または手術中の患者の血液への曝露のような手段による、疑われる過去のＨＣＶへの曝露後、ＨＣＶによる感染症を治療するために有用である。
【０１１６】
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの調製および実行に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物に対する優れたスクリーニングツールである、酵素変異体の単離に有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば、競合阻害によって、ＨＣＶプロテアーゼに対する他の抗ウイルス物質の結合部位を確立または判定するために有用である。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で売られる市販製品である。
【０１１７】
本化合物のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害活性を、当技術分野で公知のアッセイを使用して試験することができる。そのようなアッセイの１つは、以下に記載のようなＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ時間分解蛍光（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ；ＴＲＦ）アッセイである。
【０１１８】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ時間分解蛍光（ＴＲＦ）アッセイ
ＮＳ３プロテアーゼＴＲＦアッセイを、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５％グリセロール、０．１５％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００、１０ｍＭ  ＤＴＴおよび０．１％ＰＥＧ８０００を含む、アッセイ緩衝液の最終容量１００μｌ中で実施した。ＮＳ３プロテアーゼを、さまざまな濃度の阻害剤で１０−３０分間予備温置した。アッセイのためのペプチド基質は、Ａｃ−Ｃ（Ｅｕ）−ＤＤＭＥＥ−Ａｂｕ−［ＣＯＯ］−ＸＳＡＫ（ＱＳＹ７）−ＮＨ２である（Ｅｕはユーロピウム標識基であり、Ａｂｕは、エステル結合を２−ヒドロキシプロパン酸（Ｘ）で結合している１−アミノブタン酸である。）。ＮＳ３プロテアーゼ活性による本ペプチドの加水分解は、失活剤からのフルオロフォアの分離を引き起こし、その結果、蛍光の増加を生じる。プロテアーゼの活性を、ＴＲＦペプチド基質（最終濃度５０−１００ｎＭ）を加えることによって惹起した。反応を、１時間後に室温で、５００ｍＭ  ＭＥＳ  １００μｌ（ｐＨ５．５）でクエンチした。生成物の蛍光を、３４０ｎｍの励起、および５０−４００μ秒の遅延での６１５ｎｍの放射で、ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）Ｖ２またはフュージョン（Ｆｕｓｉｏｎ）蛍光計（パーキンエルマーライフアンドアナリティカルサイエンス（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｍｌｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））のいずれかを使用して検出した。異なる酵素形態の濃度の検査を、１０−３０のバックグラウンド比に対するシグナルにより選択した。阻害定数を、４パラメータの適合性を使用して導き出した。
【０１１９】
そのようなアッセイの他の例は、例えば、国際特許公報ＷＯ２００５／０４６７１２に記載されている。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物は、Ｋｉが５０μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、最も好ましくは１μＭ未満、特に１００ｎＭ未満およびより特に５０ｎＭ未満であると思われる。
【実施例】
【０１２０】
以下のスキームおよび実施例は、本発明およびこの実践を例示するために役立つ。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭシリーズ分光計を３００から６００ＭＨｚの（報告）周波数で操作して記録した。非交換性プロトン（および可視である交換性プロトン）に対応するシグナルの化学シフト（δ）を、テトラメチルシランに対する百分率（ｐｐｍ）で記録し、参照として残留溶媒ピークを用いて測定している。シグナルは、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広線、およびその組合せ）；ヘルツ（Ｈｚ）による結合定数；プロトン数の順序で表にしている。質量スペクトル（ＭＳ）のデータは、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）ＡＰＩ  １００またはウォーターズマイクロマス（Ｗａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ）ＺＱを、陰（ＥＳ−）または陽（ＥＳ＋）イオン化モードで操作することで得て、結果は、電荷（ｍ／ｚ）に対する質量比として報告した。分取スケール（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｃａｌｅ）ＨＰＬＣ分離は、フラクションリンクス（Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｉｎｘ）ソフトウェアまたは島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）調製システムの制御下で、２５２５ポンプモジュール、マイクロマス（ＭｉｃｒｏＭａｓｓ）ＺＭＤ検出器および２７６７採集モジュールを組み込んだウォーターズマイクロマスシステムで実施した。
【０１２２】
以下の略号を、実施例、スキームおよび表において使用した。
【０１２３】
ＡｃＯＨ：酢酸；ジオキサン：１，４−ジオキサン；ＤＩＰＥＡまたはｉＰｒ２ＮＥｔ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｅｑ．：当量；ｈ：時間；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム；ＰＥ：石油エーテル３０／６０；ｑｕａｎｔ．：量的な；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ：質量誘導逆相高圧液体（ｍａｓｓ−ｇｕｉｄｅｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｄ  ｐｈａｓｅ  ｈｉｇｈ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｌｉｑｕｉｄ）クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ｓａｔ．ａｑ．：飽和水溶液；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１２４】
【化１９】
2009541293.tif 000021
【０１２５】
化合物１：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１２ＲまたはＳ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−１２−（トリフルオロメチル）−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド
ステップ１：（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン４０（Ｒ３＝イソプロピル）
オキサゾリジン４０を、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４，６４１に記載のように調製したジアステレオ異性体の７：３混合物として得た。
【０１２６】
ステップ２：（２Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ＲまたはＳ）−１−（トリフルオロメチル）ヘプト−６−エン−１−イル］アミノ｝ブタン−１−オール４１ａ（Ｒ３＝イソプロピル）
少量の６−ブロモヘクサ−１−エンの乾燥Ｅｔ２Ｏ中溶液（３Ｍ）を、屑状マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｔｕｒｎｉｎｇ）（１当量）に１滴ずつ加えた。ヨウ素の小さい結晶、続いて残りの臭化物溶液を加えた。反応混合物を、−７８℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３Ｍ）に溶解した（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン４０（１当量）を１滴ずつ加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次にＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でクエンチした。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を、ｐＨ＝７まで加えた。２層を分離し、水相を鹹水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を加え、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５：９５から２０：８０までのＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）によって精製し、２種のジアステレオ異性体（５０％）の混合物として表題化合物を得て、本混合物は、ＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：カラムウォーターズシンメトリー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｐｒｅｐ．）Ｃ１８、７μｍ、１９×３００ｍｍ、移動相：０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって分離した。純粋ジアステレオ異性体としての所望の化合物を含む画分を混合し、凍結乾燥させて、４１ａ（２番目の溶離）および４１ｂ（１番目の溶離）を得た（６７％、４１ａ：４１ｂ＝１：０．１４）。
４１ａ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ５．７５（ｄｄｔ，Ｊ  １７．０，１０．２，６．７，１Ｈ）、５．４７−５．１７（ｂｓ，１Ｈ）、５．０６−４．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９６−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．２４−３．０９（ｍ，１Ｈ）２．１３−１．７４（ｍ，５Ｈ）、１．６０−１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ  ６．９，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ  ６．９，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
ステップ３：（２Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ＲまたはＳ）−１−（トリフルオロメチル）ヘプト−６−エン−１−イル］アミノ｝ブタン酸４２ａ（Ｒ３＝イソプロピル）
（２Ｓ）−３−メチル−２−｛［１−（トリフルオロメチル）ヘプト−６−エン−１−イル］アミノ｝ブタン−１−オール４１ａの０℃まで冷却したアセトン中溶液（０．１３Ｍ）に、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬（８Ｎ）（５当量）を加えた。反応混合物を、０℃で１５分間、室温で終夜撹拌し、次に水で希釈し、室温で２０分間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を、ｐＨ＝５に達するまで加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた粗生成物をさらなる精製なしに、以下のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）１。
【０１２８】
ステップ４：メチルＮ−［（１ＲまたはＳ）−１−（トリフルオロメチル）ヘプト−６−エン−１−イル］−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート４４ａ（Ｒ３＝イソプロピル）
ＣＨ２Ｃｌ２（０．０９Ｍ）中の（２Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ＲまたはＳ）−１−（トリフルオロメチル）ヘプト−６−エン−１−イル］アミノ｝ブタン酸４２ａの撹拌した混合物に、ｉＰｒ２ＥｔＮ（２．４当量）、ＴＢＴＵ（１．２当量）を加え、５分後に（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロロリジニウムクロライド４３（１当量）を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を加え、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過した。減圧下の蒸発により得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５：９５から１５：８５までのＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）によって精製し、白色の泡沫として化合物４４ａを得た（２つのステップ後に２４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
ステップ５：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１２ＲまたはＳ，１７Ｅ）−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−１２−（トリフルオロメチル）−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシレート４５ａ（Ｒ３＝イソプロピル）
ジャン触媒Ｉ（０．１５当量）を、ＤＣＥ（０．０１６Ｍ）中のメチルＮ−［１−（トリフルオロメチル）ヘプト−６−エン−１−イル］−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート４４ａに加え、混合物を４５分間還流した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、さらなる精製なしに以下のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
ステップ６：メチル（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−１２−（トリフルオロメチル）−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシレート４６ａ（Ｒ３＝イソプロピル）
メタノール（０．０３５Ｍ）中の１０％パラジウム炭素（２０％ｗ／ｗ）およびメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１２ＲまたはＳ，１７Ｅ）−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−１２−（トリフルオロメチル）−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシレート４５ａを、水素雰囲気下で終夜撹拌した。固体をセライトにより濾過し、得られた溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：９から３：７までのＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）によって精製し、白色の泡沫として化合物４６ａを得た（２つのステップにわたり７０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
ステップ７：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−１２−（トリフルオロメチル）−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボン酸４７ａ（Ｒ３＝イソプロピル）
水酸化リチウム（３当量）を、ＴＨＦおよび水（２／１  ｖ／ｖ、０．０１Ｍ）中のメチル（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−１２−（トリフルオロメチル）−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシレート４６ａの撹拌した混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を、ｐＨ＝６に達するまで加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して得られた粗生成物４７ａをさらなる精製なしに、以下のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
ステップ８：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１２ＲまたはＳ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−１２−（トリフルオロメチル）−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド１
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＭ）中の（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ）−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−１２−（トリフルオロメチル）−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボン酸４７ａの撹拌した混合物に、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（２．４当量）、ＴＢＴＵ（１．２当量）を加え、５分後に（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロライド４８（ＷＯ０３／０９９２７４に記載のように調製した。）（１．２当量）を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過した。減圧下の蒸発により残渣を得て、これをＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（固定相：カラムシンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ１８、７ｕｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）。純粋な化合物を含む画分を混合し、冷凍乾燥させて、白色の粉末として化合物１を得た（３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ  ７．５，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ  ７．５，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ  ７．５，１Ｈ）、５．６８（ｄｄｄ，Ｊ  １７．２，１０．０，９．６，１Ｈ）、５．４２（ｂｔ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ  １７．２，１．５，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ  １０．４，１．７，１Ｈ）、４．６７−４．５６（ｍ，４Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ  １１．０，６．５，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ  １０．３，１Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ  １１．７，３．１，１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ  ６．３，１Ｈ）、２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．５０（残存ＤＭＳＯで一部不明確，１Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｄｄ，Ｊ  １３．８，６．４，１Ｈ）、２．１６（ｑ，Ｊ  ８．８，１Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．４４−１．１８（ｍ，８Ｈ）、１．１３−１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．０６−０．９８（ｍ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ  ６．６，３Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ  ６．６，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１７４．０８、１７２．１６、１６９．１７、１５２．９２、１３７．０９、１３６．２３、１３５．００、１３３．３７、１２７．９３、１２７．５７、１２６．０４、１２０．３２、１１７．８７、７３．５０、６４．８３、５９．０３、５８．８７、５３．２３、５２．１２、５０．６７、４０．７９、３４．５９、３３．８１、３１．４２、３１．１７、３０．７４、２８．９０、２８．４８、２６．４３、２６．０２、２３．４７、２２．７６、１９．０９、１７．９３、５．７３、５．３６。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
【化２０】
2009541293.tif 000022
【０１３４】
【化２１】
2009541293.tif 000023
【０１３５】
【化２２】
2009541293.tif 000024
【０１３６】
【化２３】
2009541293.tif 000025
【０１３７】
【化２４】
2009541293.tif 000026
【０１３８】
化合物１０および２５：
１０）（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１２ＲまたはＳ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１０−イソプロピル−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド
２５）（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−１０−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド
ステップ１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルヘプト−６−エンアミド５８
ＥＤＣ（１．１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中のヘプト−６−エン酸、メトキシ（メチル）塩化アンモニウム（１．１当量）およびＤＭＡＰ（１．１当量）の撹拌した混合物に１．５時間かけて少量ずつ加えた。１４時間後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩酸（１Ｍ）、ＮａＯＨ（１Ｍ）、鹹水で連続して洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、無色の油として表題化合物を得た（９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ５．８７−５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ  １７．１，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ  １０．１，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３９】
ステップ２：オクト−７−エン−２−オン５９
メチルマグネシウム臭化物（エーテル中で３Ｍ、３当量）を、０℃に冷却したＴＨＦ（０．１Ｍ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルヘプト−６−エンアミド５８の撹拌した混合物に１滴ずつ加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃでさらに抽出し、混合した有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を３０ｍバールで蒸発させ、無色の油として表題化合物を得た（９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ５．８１（ｄｄｔ，Ｊ  １７．１，１０．３，６．７，１Ｈ）、５．０２（ｄｄ，Ｊ  １７．１，１．５，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ  １０．３，１Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
ステップ３：メチル（２Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ＳおよびＲ）−１−メチルヘプト−６−エン−１−イル］アミノ｝ブタノエート６０（Ｒ３＝ｉＰｒ）
ＮａＣＮＢＨ３（１．２当量）およびＺｎＣｌ２（０．６当量）のメタノール中溶液（ＮａＣＮＢＨ３に関して０．３Ｍ）を、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．１当量）およびオクト−７−エン−２−オン５９のメタノール（０．５Ｍ）中溶液に１滴ずつ加えた。２日撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、無色の油として表題化合物を得た（５７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
ステップ３：メチル（２Ｓ）−シクロヘキシル−｛［（１ＲおよびＳ）−１−メチルヘプト−６−エン−１−イル］アミノ｝アセテート６０（Ｒ３＝ｉＰｒ）
ＮａＣＮＢＨ３（１．２当量）およびＺｎＣｌ２（０．６当量）のメタノール中溶液（ＮａＣＮＢＨ３に関して０．２Ｍ）を、（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−メトキシ−２−オキソエタンアミニウムクロライド（１．１当量）およびオクト−７−エン−２−オン５９のメタノール（０．０５Ｍ）溶液に１滴ずつ加えた。終夜撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。表題化合物（７：２の比率で２種のジアステレオ異性体の混合物として得た。）を、さらなる精製なしに以下のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
ステップ４：（２Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１Ｓおよび１Ｒ）−１−メチルヘプト−６−エン−１−イル］アミノ｝ブタン酸６１（Ｒ３＝ｉＰｒ）
水酸化リチウム一水和物（３．３当量）を、ＭｅＯＨおよび水（３／１  ｖ／ｖ、０．０３Ｍ）中のメチル（２Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ＳおよびＲ）−１−メチルヘプト−６−エン−１−イル］アミノ｝ブタノエート６０の撹拌した混合物に加え、混合物を還流させながら撹拌した。２２時間後、室温まで冷却し、ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。１Ｎ  ＨＣｌを、ｐＨ＝５まで加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、白色の固体として表題化合物を得た（６５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
ステップ４：（２ＲおよびＳ）−Ｎ−［（Ｓ）−カルボキシ（シクロヘキシル）メチル］オクト−７−エン−２−アミニウムクロライド６１（Ｒ３＝ｃＨｅｘ）
水酸化リチウム一水和物（４当量）を、ＴＨＦおよび水（３／２  ｖ／ｖ、０．１Ｍ）中のメチル（２Ｓ）−シクロヘキシル−｛［（１ＲおよびＳ）−１−メチルヘプト−６−エン−１−イル］アミノ｝アセテート６０の撹拌した混合物に加え、混合物を還流させながら撹拌した。３０時間後、混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。１Ｎ  ＨＣｌを、ｐＨ＝５まで加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。ジオキサン（２当量）中のＨＣｌ（４Ｎ）を、有機層に加えた。Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得て、本化合物をさらなる精製なしに以下のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
ステップ５：（２ＲおよびＳ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝オクト−７−エン−２−アミニウムトリフルオロアセテート６２（Ｒ３＝ｉＰｒ）
ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（４当量）、続いてＴＢＴＵ（１．２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３Ｍ）中の（２Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１Ｓおよび１Ｒ）−１−メチルヘプト−６−エン−１−イル］アミノ｝ブタン酸６１および（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロロリジニウムクロライド４３（１当量）の撹拌した混合物に加え、混合物を室温で撹拌した。３．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機層を分離し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下の蒸発により得られた残渣を、ＤＭＳＯに再溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（固定相：カラムシンメトリーＣ１８、７ｕｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）。純粋な化合物を含む画分を混合し、冷凍乾燥させて、白色の粉末として表題化合物を得た（７６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
ステップ５：（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（（１ＲおよびＳ）−１−メチルヘプト−６−エン−１−イル）アミノ］アセチル｝−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート６２（Ｒ３＝ｃＨｅｘ）
ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（５当量）、続いてＴＢＴＵ（１．２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３Ｍ）中の（２ＲおよびＳ）−Ｎ−［（Ｓ）−カルボキシ（シクロヘキシル）メチル］オクト−７−エン−２−アミニウムクロライド６１および（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロロリジニウムクロライド４３（１当量）の撹拌した混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機層を分離し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下の蒸発により残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０／９０から３５／６５までのＥｔＯＡｃ／ＰＥ＋０．０５％ＴＥＡ勾配）によって精製し、２種のジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た（３つのステップにわたり４５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
ステップ６：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１２ＲまたはＳ，１７Ｅ）−１０−イソプロピル−７−（メトキシカルボニル）−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート６３ａ（Ｒ３＝ｉＰｒ）
ジャン触媒Ｉ（０．２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１６Ｍ）中の（２ＲおよびＳ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝オクト−７−エン−２−アミニウムトリフルオロアセテート６２に加え、混合物を１００℃のマイクロ波照射下で４０分間加熱した。不溶解物質を濾過により除去し、得られた溶液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をＤＭＳＯで再溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（固定相：カラムシンメトリーＣ１８、７ｕｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。表題化合物６３ａは、最初に溶離したジアステレオ異性体であった。）。純粋な化合物を含む画分を混合し、冷凍乾燥させて、白色の粉末として表題化合物を得た（３７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
ステップ６：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−１０−シクロヘキシル−７−（メトキシカルボニル）−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート６３ａ（Ｒ３＝ｃＨｅｘ）
ジャン触媒Ｉ（０．２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２Ｍ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（（１ＲおよびＳ）−１−メチルヘプト−６−エン−１−イル）アミノ］アセチル｝−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート６２に加え、混合物を１００℃のマイクロ波照射下で４０分間加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、ＤＭＳＯで再溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（固定相：カラムシンメトリーＣ１８、７ｕｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。）。表題化合物６３ａは、最初に溶離したジアステレオ異性体であった。純粋な化合物を含む画分を混合し、冷凍乾燥させて、白色の粉末として表題化合物を得た（３１％）。６３ａ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ  １６．４，１Ｈ，）、６．０７（ｄｔ，Ｊ  １５．８，５．７，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８９−４．５４（ｍ，４Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ  １４．８，１Ｈ）、４．４０−４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ  １２．２，１Ｈ）、３．７６−３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．９５−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．４０（残存ＤＭＳＯで一部不明確，１Ｈ）、２．３０−２．０３（ｍ，３Ｈ）、２．０１−１．７１（ｍ，６Ｈ）、１．７０−０．９７（ｍ，１４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
ステップ７：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−１０−イソプロピル−７−（メトキシカルボニル）−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート６４ａ（Ｒ３＝ｉＰｒ）
ＭｅＯＨ（５ｍＭ）中のパラジウム炭素（１０％Ｐｄ、２０重量％）および（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１２ＲまたはＳ，１７Ｅ）−１０−イソプロピル−７−（メトキシカルボニル）−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート６３ａを、水素雰囲気下で撹拌した。２時間後に、固体をセライトでの濾過により除去し、得られた溶液を減圧下で蒸発させ、薄茶色の油として表題化合物を得た（６７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
ステップ７：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−１０−シクロヘキシル−７−（メトキシカルボニル）−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート６４ａ（Ｒ３＝ｃＨｅｘ）
メタノール（０．０１３Ｍ）中のパラジウム炭素（１０％Ｐｄ、２０重量％）および（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−１０−シクロヘキシル−７−（メトキシカルボニル）−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート６３ａを、水素雰囲気下で撹拌した。３時間後に、固体をセライトでの濾過により除去し、得られた溶液を減圧下で蒸発させ、薄茶色の油として表題化合物を得た（８８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
ステップ８：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−７−カルボキシ−１０−イソプロピル−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート６５ａ（Ｒ３＝ｉＰｒ）
水酸化リチウム一水和物（１２当量）を、ＭｅＯＨおよび水（３／１  ｖ／ｖ、０．０１Ｍ）中の（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−１０−イソプロピル−７−（メトキシカルボニル）−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート６４ａの撹拌した混合物に加え、混合物を４０℃で撹拌した。６時間後に、混合物を冷却し、ＴＦＡをｐＨ＝１まで加え、混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をＤＭＳＯで再溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（固定相：カラムシンメトリーＣ１８、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。）。純粋な化合物を含む画分を混合し、冷凍乾燥させて、白色の粉末として表題化合物６５ａを得た（５７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
ステップ８：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート６５ａ（Ｒ３＝ｃＨｅｘ）
水酸化リチウム一水和物（５当量）を、ＴＨＦおよび水（２／１  ｖ／ｖ、０．０１Ｍ）中の（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−１０−シクロヘキシル−７−（メトキシカルボニル）−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート６４ａの撹拌した混合物に加え、混合物を４０℃で撹拌した。６時間後に、混合物を冷却し、ＴＦＡをｐＨ＝１まで加え、混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をＤＭＳＯで再溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（固定相：カラムシンメトリーＣ１８、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。）。純粋な化合物を含む画分を混合し、冷凍乾燥させて、白色の粉末として表題化合物を得た（４４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
ステップ９：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１２ＲまたはＳ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１０−イソプロピル−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド１０
ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（７．５当量）、ＤＭＡＰ（０．５当量）およびＴＢＴＵ（１．３当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２Ｍ）中の（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−１０−イソプロピル−７−（メトキシカルボニル）−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート６５ａおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロライド４８（ＷＯ０３／０９９２７４に記載のように調製した。）の撹拌した混合物に加え、混合物を室温で撹拌した。１３時間後に、混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をＤＭＳＯで再溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（固定相：カラムシンメトリーＣ１８、７ｕｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。）。純粋な化合物を含む画分を混合し、冷凍乾燥させて、白色の粉末として表題化合物１０（ＴＦＡ塩）を得た（５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．９０（ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、８．７３（ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、８．５０−８．２５（ｍ，ＮＨ２）、７．２６（ｔ，Ｊ  ７．３，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ  ７．４，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ  ７．４，１Ｈ）、５．５６（ｄｔ，Ｊ  １７．５，９．５，１Ｈ）、５．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ  １７．５，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ  １１．１，１Ｈ）、４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．６２−４．４９（ｍ，３Ｈ）、４．４０−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ  １２．２，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ  １２．２，２．５，１Ｈ）、２．９４−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４３（残存ＤＭＳＯで不明確，２Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｑ，Ｊ  ８．７，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄｄ，Ｊ  ７．６，５．５，１Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．４１−０．９７（ｍ，２０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
ステップ９：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−１０−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド２５
ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６．５当量）、ＤＭＡＰ（０．５当量）およびＴＢＴＵ（１．３当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２Ｍ）中の（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート６５ａおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロライド（ＷＯ０３／０９９２７４に記載のように調製した。）４８の撹拌した混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、ＤＭＳＯで再溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（固定相：カラムシンメトリーＣ１８、７ｕｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。）。純粋な化合物を含む画分を混合し、冷凍乾燥させて、白色の粉末として表題化合物２５（ＴＦＡ塩）を得た（６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ  ７．５，１Ｈ，）、７．１８（ｄ，Ｊ  ７．６，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ  ７．４，１Ｈ）、５．５８（ｄｔ，Ｊ  １７．７，９．１，１Ｈ）、５．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ  １７．４，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ  １１．４，１Ｈ）、４．７２−４．４５（ｍ，５Ｈ）、４．４８−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ  １２．１，１Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ  １２．９，２．３，１Ｈ）、２．９７−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３４（残存ＤＭＳＯで一部不明確，２Ｈ）、２．１９−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．４２（ｍ，１１Ｈ）、１．４１−０．９３（ｍ，２０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
【化２５】
2009541293.tif 000027
【０１５５】
【化２６】
2009541293.tif 000028
【０１５６】
化合物１９：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド
ステップ１：メチル（２Ｓ）−２−（ヘプト−６−エン−１−イルアミノ）−３−メチルブタノエート６７（Ｒ３＝ｉＰｒ）
Ｌ−バリン、メチルエステル、塩酸塩の乾燥ＭｅＯＨ中溶液（０．３Ｍ）に、ＺｎＣｌ２（１．０当量）、ＮａＣＮＢＨ３（１．２当量）、ヘプト−６−エナル６６（１．２当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、淡黄色の油として表題化合物を得た（９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ５．８１（ｄｄｔ，Ｊ  １７．０，１０．１，６．７，１Ｈ）、５．００（ｄｄ，Ｊ  １７．０，１．５，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ  １０．１，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ  ５．６，１Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｄｄ，Ｊ  １３．５，６．６，２Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．２６（ｍ，６Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ  ７．１，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ  ６．８，３Ｈ）。
【０１５７】
ステップ２：Ｎ−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル］ヘプト−６−エン−１−アミニウムクロライド６８（Ｒ３＝ｉＰｒ）
ジオキサンおよび水の１：１混合物中のメチル（２Ｓ）−２−（ヘプト−６−エン−１−イルアミノ）−３−メチルブタノエート６７の溶液（０．４Ｍ）に、ＬｉＯＨ（４当量）を加え、反応混合物を２４時間還流させながら撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、少量ずつＨＣｌ（水溶液）６ＮをｐＨ＝２になるまで加えた。白色の沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、終夜乾燥させた。白色の沈殿物として表題化合物（７１％）を、何もさらなる精製を行わず次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．８０（ｂｓ，１Ｈ）、８．９５（ｂｓ，１Ｈ）、５．７４（ｄｄｔ，Ｊ  １７．０，１６．９，６．７，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ  １７．０，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ  １０．２，１Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｑ，Ｊ  ６．７，２Ｈ）、１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ  ７．１，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ  ６．８，３Ｈ）。
【０１５８】
ステップ３：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロロリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝ヘプト−６−エン−１−アミニウムトリフルオロアセテート６９（Ｒ３＝ｉＰｒ）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル］ヘプト−６−エン−１−アミニウムクロライド６８の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中溶液（０．１Ｍ）に、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロロリジニウムクロライド４３（１．２当量）、ｉ−Ｐｒ２Ｅｔ（３．２当量）およびＴＢＴＵ（１．２当量）を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、０．１％ＴＥＡの存在下でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（７／３）の混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させた。化合物をＣＨ２Ｃｌ２で可溶化し、１当量のＴＦＡを加えて、トリフルオロ酢酸塩の完全な形成を得た。本手順により、白色の固体として表題化合物を得た（９０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
ステップ４：Ｎ−（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１７Ｅ）−１０−イソプロピル−７−（メトキシカルボニル）−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート７０（Ｒ３＝ｉＰｒ）
ジャン触媒Ｉ（０．０５当量）を、ＤＣＥ（０．０４Ｍ）中のＮ−｛（１Ｓ）−１−［（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロロリジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝ヘプト−６−エン−１−アミニウムトリフルオロアセテート６９に加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。次に、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８／２の混合物より結晶化させた。沈殿物を収集し、終夜乾燥させた。表題化合物（７８％）を褐色系の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
ステップ５：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ）−１０−イソプロピル−７−（メトキシカルボニル）−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート７１（Ｒ３＝ｉＰｒ）
ＭｅＯＨ（１ｍＭ）中のパラジウム炭素（１０％Ｐｄ、２０重量％）およびＮ−（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１７Ｅ）−１０−イソプロピル−７−（メトキシカルボニル）−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート７０を、水素雰囲気下で終夜撹拌した。次に、触媒を濾過により除去し、揮発性物質を蒸発させた。表題化合物（９５％）を、茶色の固体として回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
ステップ６：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ）−７−カルボキシ−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート７２（Ｒ３＝ｉＰｒ）
水酸化リチウム一水和物（５当量）を、ジオキサンおよびＨ２Ｏ（３ｍＭ）の１：１混合物（３ｍＭ）中の（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ）−１０−イソプロピル−７−（メトキシカルボニル）−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート７１の撹拌した混合物に加えた。少量ずつのＨＣｌ（水溶液）６Ｎによって、ｐＨを６．５にし、揮発性物質を蒸発させた。粗生成物を、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮの９５：５混合物に溶解し、固体を吸引により収集した。表題化合物（定量的回収）を、薄灰色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
ステップ７：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド１９
ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（３．５当量）、ＤＭＡＰ（０．５当量）およびＴＢＴＵ（１．５当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６Ｍ）中の（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ）−７−カルボキシ−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−１１−イウムトリフルオロアセテート７２および（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロライド（ＷＯ０３／０９９２７４に記載のように調製した。）（１．５当量）４８の撹拌した混合物（１．５当量）に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をＤＭＳＯで再溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（固定相：カラムシンメトリーＣ１８、７ｕｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。）。純粋な化合物を含む画分を混合し、冷凍乾燥させて、白色の固体として表題化合物１９（ＴＦＡ塩）を得た（２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．７０−８．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ  ７．６，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ  ７．８，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ  ７．３，１Ｈ）、５．５６（ｄｔ，Ｊ  １７．１，９．３，１Ｈ）、５．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ  １７．４，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ  １１．３，１Ｈ）、４．７８−４．４８（ｍ，５Ｈ）、４．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ  １１．６，２．５，１Ｈ）、２．９５−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．３２（残存ＤＭＳＯで不明確，１Ｈ）、２．２１−２．０６（ｍ，３Ｈ）、１．７３（ｄｄ，Ｊ  ９．７，６．９，２Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．６２（ｍ，７Ｈ）、１．１５−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄｄ，Ｊ  ９．７，６．９，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
【化２７】
2009541293.tif 000029
【０１６４】
化合物２６：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−１０−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１１，１２−ジメチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド
ＮａＣＮＢＨ３（１．２当量）およびＺｎＣｌ２（０．６当量）のメタノール中溶液（ＮａＣＮＢＨ３に関して０．０４Ｍ）を、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３５当量）および（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ、１２ＲまたはＳ）−１０−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１２−メチル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド２５のＭｅＯＨ（０．０３Ｍ）中溶液に１滴ずつ加えた。終夜撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＭＳＯで再溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（固定相：カラムシンメトリーＣ１８、７ｕｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。）。純粋な化合物を含む画分を混合し、冷凍乾燥させて、白色の粉末として表題化合物２６（ＴＦＡ塩）を得た（５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ  ７．５，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ  ７．６，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ  ７．４，１Ｈ）、５．６０（ｄｔ，Ｊ  １７．３，９．５，１Ｈ）、５．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ  １７．０，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ  １１．１，１Ｈ）、４．７７−５．５５（ｍ，４Ｈ）、４．５６−４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ  １２．１，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ  １２．１，２．５，１Ｈ）、２．９７−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ  ４．０，３Ｈ）、２．４７−２．３６（残存ＤＭＳＯで一部不明確，３Ｈ）、２．１５（ｑ，Ｊ  ８．９，１Ｈ）、２．１０−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．４１（ｍ，１２Ｈ）、１．４０−１．８１（ｍ，１１Ｈ）、１．１７−０．９４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
【化２８】
2009541293.tif 000030
【０１６６】
化合物１４：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３，１３−ジフルオロ−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド
ステップ１：メチルＮ−（２，２−ジフルオロヘプト−６−エン−１−イル）−Ｌ−バリネート７３
ＴＨＦ（０．０９Ｍ）に溶解したヘプト−６−エナル５９に、ラセミプロリンを加え、続いてＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ（０．５Ｍ）に再溶解した残渣に、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．１当量）を加え、続いてＮａＣＮＢＨ３（１．２当量）およびＺｎＣｌ２（０．６当量）のＭｅＯＨ溶液（ＮａＣＮＢＨ３に関して０．３Ｍ）を１滴ずつ加えた。終夜撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝５：９５）によって精製し、黄色の油として表題化合物を得た（２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ  １７．２，１Ｈ）、５．０（ｄ，Ｊ  １０．１，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．０５−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．５６−１．４０（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ  ６．８，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
ステップ２：Ｎ−（２，２−ジフルオロヘプト−６−エン−１−イル）−Ｌ−バリン７４
水酸化リチウム一水和物（６当量）を、ＴＨＦおよび水（２／１  ｖ／ｖ、０．０１３Ｍ）中のメチルＮ−（２，２−ジフルオロヘプト−６−エン−１−イル）−Ｌ−バリネート７３の撹拌した混合物に加え、混合物を６０℃で撹拌した。１時間後に、室温まで冷却し、ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝５まで加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得て、本化合物をさらなる精製なしに以下のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ステップ３：メチルＮ−（２，２−ジフルオロヘプト−６−エン−１−イル）−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート７５
ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（２．２当量）、続いてＴＢＴＵ（１．２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６Ｍ）中のＮ−（２，２−ジフルオロヘプト−６−エン−１−イル）−Ｌ−バリン７４および（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロロリジニウムクロライド（１当量）の撹拌した混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機層を分離し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下の蒸発により残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：９）によって精製した。表題化合物を、黄色の泡沫として得た（３９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
ステップ４：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１７Ｚ）−１３，１３−ジフルオロ−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシレート７６
ジャン触媒Ｉ（０．２当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２Ｍ）中のメチルＮ−（２，２−ジフルオロヘプト−６−エン−１−イル）−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート７５に加え、混合物を１００℃のマイクロ波照射下で１５分間加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：８）によって精製した。表題化合物を、黄色の泡沫として得た（６６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
ステップ５：メチル−（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ）−１３，１３−ジフルオロ−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシレート７７
ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）中のパラジウム炭素（１０％Ｐｄ、２０重量％）およびメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１７Ｚ）−１３，１３−ジフルオロ−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシレート７６を、水素雰囲気下で撹拌した。４時間後に、固体をセライトで濾過し、得られた溶液を減圧下で蒸発させ、薄茶色の油として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
ステップ６：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ）−１３，１３−ジフルオロ−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボン酸７９
水酸化リチウム一水和物（３当量）を、ＴＨＦおよび水（２／１  ｖ／ｖ、０．０２Ｍ）中のメチル（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ）−１３，１３−ジフルオロ−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキシレート７７の撹拌した混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を、ｐＨ＝５に達するまで加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、得られた粗生成物を、さらなる精製なしに、以下のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
ステップ７：（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３，１３−ジフルオロ−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボキサミド１４
ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６．５当量）、ＤＭＡＰ（０．５当量）およびＴＢＴＵ（１．３当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２Ｍ）中の（５Ｒ、７Ｓ、１０Ｓ）−１３，１３−ジフルオロ−１０−イソプロピル−３，９−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２２：５，８−ジメタノ−４，２，８，１１−ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−７−カルボン酸７８および（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロライド（ＷＯ０３／０９９２７４に記載のように調製した。）（１．５当量）４８の撹拌した混合物（１．５当量）に加え、混合物を室温で撹拌した。１３時間後に、混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をＤＭＳＯで再溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（固定相：カラムシンメトリーＣ１８、７ｕｍ、１９×３００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。）。純粋な化合物を含む画分を混合し、冷凍乾燥させて、白色の粉末として表題化合物１４を得た（３つのステップにわたり１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ  ７．５，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ  ７．３，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ  ７．６，１Ｈ）、５．６１（ｄｔ，Ｊ  １７．３，９．５，１Ｈ）、５．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ  １６．９，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ  １１．４，１Ｈ）、４．７３−４．５４（ｍ，４Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ  １０．１，７．３，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ  １２．１，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ  １２．０，３．２，１Ｈ）、３．５０−３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３４（残存ＤＭＳＯで一部不明確，３Ｈ）、２．２４−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．６６−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．２０（ｍ，５Ｈ）、１．１４−０．９１（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
【化２９】
2009541293.tif 000031
【０１７４】
化合物４３：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩
ステップ１：１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン８０
３−ブロモ−ｏ−キシレン（１．０当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．１５当量）および過酸化ベンゾイル（１．０当量）のＣＣｌ４（０．５５Ｍ）中懸濁液を、窒素下で１５時間加熱還流した。反応フラスコの内容物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質を高真空下で蒸留した。主な画分を８８℃から１５２℃の間で蒸留した。純粋な物質を８５％の収率で回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５６（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ  ８．０，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０１７５】
ステップ２：２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン８１
重炭酸カリウム（２．５当量）を、ＭｅＣＮ（０．１７Ｍ）に懸濁し、混合物を８０℃まで加熱した。１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン８０のＭｅＣＮ（１．６４Ｍ）中溶液およびベンジルアミン（１．０当量）のＭｅＣＮ（１．６４Ｍ）中溶液を、添加漏斗を通して１時間かけて並行して加えた。反応混合物を、７７℃で１６時間撹拌した。反応フラスコの内容物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発によって除去した。反応物を、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機物を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘプタンからヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃ）により、蒸発後にペール油として表題化合物８１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
ＭＴＢＥを加え、固体を濾過することによってＨＣｌ／ＭｅＯＨ中のＨＣｌ塩に変換し、対応するＨＣｌ塩を得た。
【０１７７】
ステップ３：２−ベンジル−４−ビニルイソインドリン８２
２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン８１（１．０当量）およびトリブチル（ビニル）スズ（１．２当量）のトルエン（４Ｍ）中溶液を、窒素ガスを溶液に通して０．２５時間泡立たせることによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２当量）を加え、得られた溶液を、窒素下で、１００℃の油浴で２４時間加熱した。反応フラスコの内容物を冷却し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５で溶離した。）、蒸発後、ペール油として表題化合物を得た（静置時にピンク色に変色した。）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
ステップ４：４−ビニルイソインドリン８３
２−ベンジル−４−ビニルイソインドリン８２（１．０当量）のＤＣＥ（０．３８Ｍ）溶液を、窒素下で丸底フラスコに入れた。本フラスコに、１−クロロエチルクロロギ酸エステル（１．２当量）のＤＣＥ中溶液を含む添加漏斗を取り付けた。反応フラスコを氷槽で冷却し、添加漏斗の内容物を、内部の反応温度を＜５℃に保ちながら、１滴ずつ２０分かけて加えた。添加終了後、反応フラスコを室温まで昇温させ、次に４５分間加熱して還流させた。反応フラスコの内容物を室温まで冷却し、次に溶媒を蒸発によって除去した。ＭｅＯＨを加え、反応フラスコの内容物を３０分間加熱して還流させた。反応フラスコを冷却し、溶媒を蒸発によって除去した。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、次にＤＣＭで抽出した（４×２５０ｍＬ）。混合した有機抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。残った残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた（９７／３／０．３から９５／５／０．５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウムで溶離した。）。画分を蒸発させ、茶色の油として表題化合物８３を得た（２つのステップにわたり７１％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
ステップ５：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート８４
窒素下の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートのＤＭＦ（０．５Ｍ）中溶液を０℃まで冷却した。固形１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０当量）を反応物に加えた。反応フラスコの内容物を室温まで加熱し、２時間後に、４−ビニルイソインドリン（１．０当量）のＤＭＦ（４Ｍ）中溶液を加えた。反応物を６０℃の油浴で２時間加熱し、次に冷却し、水および５％硫酸水素カリウムに注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０で溶離した。）により白色の泡沫として表題化合物を得た（８１％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
【化３０】
2009541293.tif 000032
【０１８１】
化合物５０：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジニウムクロライド
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−ブロモイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート８５
トランス４−ヒドロキシＬ−ＢＯＣ−プロリン（１当量）の室温のＤＭＳＯ中（０．２Ｍ）溶液に、１回分でｔＢｕＯＫ（３当量）に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１０℃まで冷却し、７−ブロモ−１−クロロイソキノリンを加えた（１当量）。得られた混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。有機層をクエン酸１０％溶液、水および鹹水で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた暗色の固体をＭｅＯＨに溶解した。撹拌した溶液に、ヘキサン（４．０当量）中のトリメチルシリルジアゾメタン２．０Ｍを１５℃で１滴ずつ加えた。得られた混合物を、ガス発生が中断した後に、１５分間撹拌した。揮発性物質を回転蒸発によって除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ホライズン（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システム、カラムＳｉＯ２、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃが６０から８０％まで））、固体として表題生成物８５を得た（７１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ−）。
【０１８２】
ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート８６
臭化アリール８５（１．０当量）をトルエン（０．２Ｍ）に溶解し、トリブチルビニルチン（１．５当量）および［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０）（０．１当量）で処理した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下の８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、鹹水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ホライズンシステム、カラムＳｉＯ２、溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃが２０から４０％まで））、粘性油として表題生成物８６を得た（７４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジニウムクロライド５０
カルバメート８６を４．０Ｍ  ＨＣｌのジオキサン中溶液に溶解した。得られた混合物を、室温で０．５時間撹拌し、その間に、生成物を沈殿させた。表題化合物５０を濾過し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１  ｖ／ｖ（９６％）で洗浄した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ  ８．５，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ  ５．８，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ  １７．６，１０．９，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ  １７．６，１Ｈ）、５．８５（ｂｓ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ  １１．０，１Ｈ）、４．８６（ｄｄ，Ｊ  １０．４，７．７，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ  １２．８，１Ｈ）、２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ，残存ＤＭＳＯで一部不明確，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
【化３１】
2009541293.tif 000033
【０１８５】
化合物４９：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）カルバメート８８
水素添加器をｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）カルバメート８７（ＷＯ０３／０９９２７４に記載のように調製した。）のＭｅＯＨ中溶液、続いてＲｕ／Ｃ（７．５重量％）で満たした。水素添加器をＮ２下（２０ｐｓｉｇ）に置き、残留酸素を除去するために、３回大気圧に排気した。次に、水素添加器をＨ２下（５０ｐｓｉｇ）に置き、反応をＨ２消費に基づいて＜５時間で終了させた。２０時間後に、水素添加器を大気圧に排気した。次に、反応物スラリーを濾過し、蒸発させ、得られた黄色の油をさらなる精製なしに以下のステップで用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩４９
カルバメートの０．３３Ｍの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中溶液を、室温で１２時間撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、淡黄色の固体として表題化合物４９を得て、本化合物を次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｂｓ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．３７（ｍ，５Ｈ）、１．１６−１．０９（ｍ，４Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ  ７．３，３Ｈ）。
【０１８７】
【化３２】
2009541293.tif 000034
【０１８８】
【化３３】
2009541293.tif 000035
【０１８９】
【化３４】
2009541293.tif 000036
【０１９０】
化合物１４２：（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３−オキソ−８−オキサ−１２，１５−ジアザテトラシクロ［２０．３．１．１２，６．１９，１２］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，２２，２４−ヘキサエン−１１−カルボキサミド
ステップ１：（３’−ブロモビフェニル−３−イル）メタノール９４
［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸の０．２Ｍ  ＤＭＥ中溶液に、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（０．８３当量）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量）溶液を連続して加えた。反応混合物を脱気し、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０１当量）を加え、８０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌおよび鹹水で洗浄した。残渣を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、得られた油をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８．２）、油として表題化合物９４を得た（８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ  ７．７，１Ｈ）、７．６６（ｂｓ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ  ６．８，２Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ  ７．７，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ  ７．７，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）。
【０１９１】
ステップ２：３−ブロモ−３’−（ブロモメチル）ビフェニル９５
（３’−ブロモビフェニル−３−イル）メタノール９４の０．５Ｍ  ＤＣＭ中溶液を、トリフェニルホスフィン樹脂（１．６当量）、Ｂｒ２（１．６当量）および０．２５Ｍイミダゾール（１．７当量）のＤＣＭ溶液の１０分間予め撹拌した懸濁液に加えた。反応混合物を、室温で３時間静かに撹拌した。次に、樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を蒸発乾固し、茶色の油として表題化合物９５を得た（７８％粗生成物）。本物質を、さらなる精製なしに以下のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ  ７．８，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）。
【０１９２】
ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３’−ブロモビフェニル−３−イル）メトキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート９６
ＤＭＦ中の（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１．０当量）を、１８−クラウン−６（０．１当量）およびＮａＨ（３．０当量）の０℃に冷却したＤＭＦ中懸濁液（０．５Ｍの最終濃度）に加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。３−ブロモ−３’−（ブロモメチル）ビフェニル９５（１．０当量）の０．５Ｍ  ＤＭＦ溶液を、１滴ずつ加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、０℃のＨＣｌ（１Ｎ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＨＣｌ（１Ｎ）水溶液および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、固体になるまで蒸発させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９８、５００（Ｍ＋Ｎａ）−。トルエン：ＭｅＯＨ（２：１）の混合物中の粗物質の０．５Ｍ溶液を０℃まで冷却し、ＴＭＳ−ジアゾメタン（１．５当量）で１滴ずつ処理した。反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：２）、黄色い油として表題生成物９６を得た（７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ  ７．７，１Ｈ）、７．６９−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ  ７．７，１Ｈ）、４．６６−４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．４４−１．３１（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１２、５１４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１９３】
ステップ４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３’−ブロモビフェニル−３−イル）メトキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロライド９７
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３’−ブロモビフェニル−３−イル）メトキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート９６（１．０当量）を、０℃のＨＣｌのジオキサン（３．０当量）中溶液（４Ｍ）に溶解し、１．０Ｍ溶液を得た。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させ、白色の泡沫として表題化合物９７を得た（９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．３３−９．３３（ｂｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ  ７．７，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ  ７．７，１Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ  １０．７，７．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９０、３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
ステップ５：メチルＮ−ヘキサ−５−エン−１−イル−３−メチル−Ｌ−バリネート９９
ヘキサ−５−エナル９８（ＰＣＣ酸化を通してヘキサ−５−エン−１−オールから得た。）（０．９５当量）を、室温で（２Ｓ）−１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−アミニウムクロライド（１．０当量）およびＴＥＡ（１．０当量）の０．１１Ｍ  ＤＣＥ中溶液に加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０当量）を、１回分加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。相を分離させ；有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、短い（ｓｈｏｒｔ  ｐａｔｈ）シリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）を通して濾過し、淡黄色の液体として表題化合物９９を得た（７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ５．８９−５．７１（ｍ，１Ｈ）、５．０７−４．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，１Ｈ）、２．６２−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３３−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．３５（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）。
【０１９５】
ステップ６：Ｎ−ヘキサ−５−エン−１−イル−３−メチル−Ｌ−バリン１００
ＭｅＯＨ：水（３：１）の混合物中のメチルＮ−ヘキサ−５−エン−１−イル−３−メチル−Ｌ−バリネート９９の０．２５Ｍ溶液を、室温でＬｉＯＨ（３．０当量）で処理した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。有機溶剤を減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ（１Ｎ）水溶液で酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、さらなる精製なしに以下のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
ステップ７：メチルＮ−ヘキサ−５−エン−１−イル−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（３’−ブロモビフェニル−３−イル）メトキシ］−Ｌ−プロリネート１０１
Ｎ−ヘキサ−５−エン−１−イル−３−メチル−Ｌ−バリン（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．７当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３’−ブロモビフェニル−３−イル）メトキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロライドの０．１０Ｍ  ＤＭＦ中溶液に連続して加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、次にＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈し、抽出した。収集した有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃが３０から１００％まで））、固体として表題生成物１０１を得た（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．８５（ｂｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ  ７．８，１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ  ７．８，１Ｈ）、５．７６−５．６４（ｍ，１Ｈ）、４．９７−４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ  ８．６，１Ｈ）、４．３１（ｂｓ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ  １１．７，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．１８（ｍ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８５、５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ステップ８：メチルＮ−ヘキサ−５−エン−１−イル−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（３’−ビニルビフェニル−３−イル）メトキシ］−Ｌ−プロリネート１０２
ビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（１．５当量）を、トルエン中のメチルＮ−ヘキサ−５−エン−１−イル−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（３’−ブロモビフェニル−３−イル）メトキシ］−Ｌ−プロリネート１０１の０．０８Ｍ  脱気溶液に加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５当量）を加え、反応混合物を予め加熱した油浴（１００℃）で２時間撹拌した。粗混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：３）、黄色の油として表題生成物１０２を得た（３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．７４（ｂｓ，１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ  ７．７，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ  ７．７，１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ  ７．７，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ  １７．７，１０．９，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ  １７．７，１Ｈ）、５．７６−５．６４（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ  １０．９，１Ｈ）、４．９７−４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ  ８．６，１Ｈ）、４．３１（ｂｓ，１Ｈ）、３．７４−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．００−０．８５（ｍ，８Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
ステップ９：メチル（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｅ）−１４−ｔｅｒｔ−ブチル−１３−オキソ−８−オキサ−１２，１５−ジアザテトラシクロ［２０．３．１．１２，６．１９，１２］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，２０，２２，２４−ヘプタエン−１１−カルボキシレート１０３
ジャン触媒Ｉ（０．１５当量）を、トリフルオロ酢酸（１．３当量）を含むＤＣＭ中にメチルＮ−ヘキサ−５−エン−１−イル−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（３’−ビニルビフェニル−３−イル）メトキシ］−Ｌ−プロリネート１０２の０．０１Ｍ溶液に加えた。反応混合物を、１００℃のマイクロ波照射下で２０分間撹拌した。粗物質を減圧下で蒸発させ、得られた黒色の残渣をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
ステップ１０：メチル（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブチル−１３−オキソ−８−オキサ−１２，１５−ジアザテトラシクロ［２０．３．１．１２，６．１９，１２］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，２０，２２，２４−ヘキサエン−１１−カルボキシレート１０４
Ｐｄ／Ｃ  １０％（２０％  ｗ／ｗ）を、トリフルオロ酢酸（１．０当量）を含むＭｅＯＨ中のメチル（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｅ）−１４−ｔｅｒｔ−ブチル−１３−オキソ−８−オキサ−１２，１５−ジアザテトラシクロ［２０．３．１．１２，６．１９，１２］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，２０，２２，２４−ヘプタエン−１１−カルボキシレート１０３の０．０２５Ｍ溶液に加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で６時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をさらなる精製なしに以下のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
ステップ１１：（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブチル−１３−オキソ−８−オキサ−１２，１５−ジアザテトラシクロ［２０．３．１．１２，６．１９，１２］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，２２，２４−ヘキサエン−１１−カルボン酸１０５
ＬｉＯＨ（３．０当量）を、ＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１：１）の混合物中のメチル（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブチル−１３−オキソ−８−オキサ−１２，１５−ジアザテトラシクロ［２０．３．１．１２，６．１９，１２］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，２２，２４−ヘキサエン−１１−カルボキシレート１０４の０．０５Ｍ溶液に加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を、ｐＨ＝６に達するまで加え、混合物を蒸発乾固させ、得られた暗色の固体をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
ステップ１２：（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３−オキソ−８−オキサ−１２，１５−ジアザテトラシクロ［２０．３．１．１２，６．１９，１２］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，２２，２４−ヘキサエン−１１−カルボキサミド１４２
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロライド４８（ＷＯ０３／０９９２７４に記載のように調製した。）（１．２当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）を含むＤＭＦ中の（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−ｔｅｒｔ−ブチル−１３−オキソ−８−オキサ−１２，１５−ジアザテトラシクロ［２０．３．１．１２，６．１９，１２］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，２２，２４−ヘキサエン−１１−カルボン酸１０５の０．１Ｍ溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（固定相：カラムウォーターズエクステラ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ）Ｃ１８、５ｕｍ、１９×１５０。移動相：１４分間でＭｅＣＮが３０％から９０％までの、０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、実行時間１８分）。純粋な化合物を含む画分を混合し、冷凍乾燥させて、灰色がかった白色の固体として表題化合物１４２（ＴＦＡ塩）を得た（４つのステップにわたり３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６５−８．４９（ｂｓ，１Ｈ）、８．２５−８．１１（ｂｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ  ７．３，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ  ７．３，１Ｈ）、５．６９−５．５３（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ  １７．２，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ  １  １．９，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ  １２．４，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ  １２．４，１Ｈ）、４．３１（ｂｔ，１Ｈ）、４．３７（ｂｓ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ  ８．８，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ  １１．９，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ  １１．５，３．９，１Ｈ）、３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｑ，Ｊ  １７．５，８．８，１Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．２４（ｍ，５Ｈ）、１．２２−１．０２（ｍ，１３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ  ７．３，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
【化３５】
2009541293.tif 000037
【０２０３】
化合物１４６：（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｅ）−１４−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３−オキソ−８−オキサ−１２，１５−ジアザテトラシクロ［２０．３．１．１２，６．１９，１２］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，２０，２２，２４−ヘプタエン−１１−カルボキサミド
ステップ１：メチル（４Ｒ）−４−［（３’−ブロモビフェニル−３−イル）メトキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル｝−Ｌ−プロリネート１０６
（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）酢酸（１．０５当量）、ＤＩＰＥＡ（３．２当量）およびＴＢＴＵ（１．１当量）を、メチル（４Ｒ）−４−［（３’−ブロモビフェニル−３−イル）メトキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩９７の０．１２Ｍ  ＤＭＦ中溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ：Ｈ２Ｏで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化した。相を分離し、有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）および鹹水で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、淡黄色の泡沫としての表題化合物１０６（９５％粗生成物）を得て、本化合物をさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ  ７．８，１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．５４−７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ  ８．６，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ  １１．６，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ  １１．６，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ  ８．５，１Ｈ）、４．３２（ｂｓ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ  １１．１，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ  １１．１，１Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．４４−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２２−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０８−０．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２９、６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
ステップ２：メチル（４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル｝−４−［（３’−ビニルビフェニル−３−イル）メトキシ］−Ｌ−プロリネート１０７
カリウムビニルトリフルオロボレート（２．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５当量）を、メチル（４Ｒ）−４−［（３’−ブロモビフェニル−３−イル）メトキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル｝−Ｌ−プロリネート１０６の０．１２Ｍ  ＥｔＯＨ中溶液に連続して加えた。反応混合物を、加熱還流させながら３時間撹拌し、次に室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：２）、泡沫として表題生成物１０７を得た（７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ  ７．３，１Ｈ）、７．５６−４．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ  ７．３，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ  ８．６，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ  １７．７，１０．９，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ  １７．７，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ  １０．９，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ  １１．７，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ  １１．７，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ  ８．６，１Ｈ）、４．３２（ｂｓ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ  １０．９，１Ｈ）、４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２０−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．０７−０．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
ステップ３：メチル（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル］−４−［（３’−ビニルビフェニル−３−イル）メトキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩１０８
メチル（４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル｝−４−［（３’−ビニルビフェニル−３−イル）メトキシ］−Ｌ−プロリネート１０７を、ＨＣｌの４Ｍジオキサン（最終濃度１．３Ｍ）中溶液に懸濁し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏで溶解し、蒸発乾固し、白色の泡沫として表題化合物１０８を得た（９５％粗生成物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．１５（ｂｓ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ  ７．６，１Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ  ７．６，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ  １７．７，１１．１，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ  １７．７，１Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ  １１．１，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ  ８．５，１Ｈ）、４．３６（ｂｓ，１Ｈ）、４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ  １１．４，１Ｈ）、３．７２−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ，残存ＤＭＳＯ−ｄ６で一部不明確，１Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．６１（ｍ，６Ｈ）、１．３２−１．０２（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
ステップ４：メチル（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ヘキサ−５−エン−１−イルアミノ）アセチル］−４−［（３’−ビニルビフェニル−３−イル）メトキシ］−Ｌ−プロリネート１０９
Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）、ヘキサ−５−エナル（１．０当量）（ＰＣＣ酸化を通してヘキサ−５−１−オールから得られた。）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３当量）を、メチル（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル］−４−［（３’−ビニルビフェニル−３−イル）メトキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩１０８の０．０７Ｍ  ＤＣＥ中溶液に連続して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＤＣＭ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、抽出した。収集した有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：３）、無色の油として表題生成物１０９を得た（６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．４３（ｍ，７Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ  ７．６，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ  １７．７，１０．９，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ  １７．７，１Ｈ）、５．７９−５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ  １０．９，１Ｈ）、４．９９−４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ  ８．３，１Ｈ）、４．３２（ｂｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ  １１．４，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．６４−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．５７（ｍ，５Ｈ）、１．３４−１．０６（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
ステップ５：メチル（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｅ）−１４−シクロヘキシル−１３−オキソ−８−オキサ−１２，１５−ジアザテトラシクロ［２０．３．１．１２，６．１９，１２］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，２０，２２，２４−ヘプタエン−１１−カルボキシレート１１０
メチル（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−シクロヘキシル−２−（ヘキサ−５−エン−１−イルアミノ）アセチル］−４−［（３’−ビニルビフェニル−３−イル）メトキシ］−Ｌ−プロリネート１０９の０．０１Ｍ  ＤＣＭ中溶液に、ＴＦＡ（１．３当量）およびジャンＩ（０．１５当量）を加えた。反応混合物を、１００℃のマイクロ波照射下で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を、さらなる精製なしに以下のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
ステップ６：（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｅ）−１４−シクロヘキシル−１３−オキソ−８−オキサ−１２，１５−ジアザテトラシクロ［２０．３．１．１２，６．１９，１２］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，２０，２２，２４−ヘプタエン−１１−カルボン酸１１１
ＬｉＯＨ（３．０当量）を、ＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１：１）の混合物中のメチル（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｅ）−１４−シクロヘキシル−１３−オキソ−８−オキサ−１２，１５−ジアザテトラシクロ［２０．３．１．１２，６．１９，１２］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，２０，２２，２４−ヘプタエン−１１−カルボキシレート１１０の０．０４Ｍ中溶液に加え、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに懸濁し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を酸性ｐＨまで加え、相を分離した。収集された有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、得られた残渣をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
ステップ７：（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｅ）−１４−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３−オキソ−８−オキサ−１２，１５−ジアザテトラシクロ［２０．３．１．１２，６．１９，１２］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，２０，２２，２４−ヘプタエン−１１−カルボキサミド１４６
化合物４８（１．２当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）を含むＤＭＦ中の（９Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｅ）−１４−シクロヘキシル−１３−オキソ−８−オキサ−１２，１５−ジアザテトラシクロ［２０．３．１．１２，６．１９，１２］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，２０，２２，２４−ヘプタエン−１１−カルボン酸１１１の０．１２Ｍ溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次に乾燥するまで濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（固定相：カラムウォーターズエクスブリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ）１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ。移動相：１４分間でＭｅＣＮが５０％から９０％までの、０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、実行時間１８分）。純粋な化合物を含む画分を混合し、冷凍乾燥させて、灰色がかった白色の固体として表題化合物１４６（ＴＦＡ塩）を得た（３つのステップにわたり４．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．８０−８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．５８−８．４２（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ  ７．６，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ  ７．６，１Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ  ８．１，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ  １５．７，１Ｈ）、６．４９−６．３７（ｍ，１Ｈ）、５．６８−５．５４（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ  １６．９，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ  １１．６，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ  １１．９，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ  １１．９，１Ｈ）、４．５０−４．３３（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ  １１．１，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ  １１．１，３．８，１Ｈ）、３．１８−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．６０−２．４６（ｍ，残存ＤＭＳＯ−ｄ６で一部不明確，１Ｈ）、２．４３−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｑ，Ｊ  ８．８，１Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．６５（ｍ，９Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．０２（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
【化３６】
2009541293.tif 000038
【０２１１】
化合物１３８：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メトキシ−６−オキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド−［３，４−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−４−カルボキサミド
（２Ｓ）−シクロヘキシル−（ヘプト−６−エン−１−イルアミノ）酢酸６８（Ｒ３＝ｃＨｅｘ）
上記の化合物１９、ステップ１−２の手順に従って、ヘプト−６−エナルによるシクロヘキシルグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩の処理から、油として表題化合物６８を得た（７６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
エチル３−（メチルアミノ）−３−フェニルアクリレート（１１２）
エチルベンゾイルアセテートおよびメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、８当量）のＥｔＯＨ（１Ｍ）中溶液に、酢酸（８当量）を加えた。反応混合物を、加熱還流し、３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと１Ｎ  ＨＣｌの間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、得られた表題化合物１１２（２０％）をさらなる精製なしで使用した。
【０２１３】
ステップ１：エチル３−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニルアクリレート１１３
化合物１１２および４−ブロモ−３−メトキシアニリン（１当量）のＤＣＭ（０．１５Ｍ）中溶液に、ＰＰＴＳ（１当量）を加えた。混合物を加熱還流し、１日撹拌した。混合物を冷却し、固体を濾過により除去し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃが１から１５％まで））、表題化合物１１３を得た（８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１０．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ  ８．５，１Ｈ）、６．１９（ｄｄ，Ｊ  ８．５，２．５，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ  ２．５，１Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ  ７．０，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ  ７．０，３Ｈ）。
【０２１４】
ステップ２：６−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−（１Ｈ）−オン１１４
ダウサーム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）Ａ（０．１９Ｍ）を加熱還流させた（約３００℃）。ダウサームＡ（２．５Ｍ）中の生成物１１３の混合物を、加熱したダウサームＡ溶液に部分的に加えた。添加終了後、混合物を還流させながら１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、固体をヘキサンで洗浄して表題化合物１１４を得た（８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１１５
０℃の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートおよびＤＡＢＣＯ（１．６当量）のトルエン（０．２０Ｍ）中溶液に、塩化ブロシル（３．１４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４１Ｍ）溶液を加え、室温で撹拌を続けた。ＥｔＯＡを加え、白色の沈殿物が形成し、反応混合物を２０分間撹拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃと２．５％ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。層を分離し、有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた油をヘキサン／エーテルで摩砕し、得られた白色の固体を濾過によって回収して表題化合物１１５（６７％）を得て、次に本化合物をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６４および４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１１６
化合物１１５および１１４のＮ−メチルピロリジン（０．３６Ｍ）中溶液に、炭酸セシウム（２当量）を加えた。反応混合物を、５０℃まで加熱し、３時間撹拌し、冷却した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃが１から６０％まで））、淡黄色の固体として表題化合物１１６を得た（９９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５７および５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
ステップ４：メチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩１１７
トリブチルビニルスタンナン（１．１５当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７当量）を、化合物１１６のトルエン（０．０９Ｍ）中溶液に加え、反応混合物を１００℃で加熱した。２０時間後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃが１から６０％まで））、得られた淡黄色の固体をＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（０．３１Ｍ）に溶解した。反応混合物を１時間撹拌し、得られた白色の固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで洗浄して淡黄色の固体として表題化合物１１７を得た（９９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
ステップ５：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［３，４−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−８−イウムトリフルオロアセテート１１８（Ｒ３＝ｃＨｅｘ）
化合物１９ステップ３に記載の手順に従って、ＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡによる化合物１１７および６８の処理により、油としてメチル（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ヘプト−６−エン−１−イルアミノ）アセチル］−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート（３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋。化合物１９ステップ４に記載のような本物質の処理により、固体として表題化合物１１８を得た（６５％）。
【０２１９】
ステップ６：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メトキシ−６−オキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［３，４−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−４−カルボキサミド１３８
化合物１９ステップ６−７に記載のような化合物１１８の処理により、白色の固体として表題化合物１３８を得た（５４％、ＴＦＡ塩）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ８１０（Ｍ＋Ｈ）−。
【０２２０】
化合物１３９：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メトキシ−６−オキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［３，４−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−４−カルボキサミド
化合物１９ステップ５−７に記載のような化合物１１８の処理により、白色の固体として表題化合物１３９を得た（３８％、ＴＦＡ塩）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ８１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
化合物１４０：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１５Ｅ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−メトキシ−６−オキソ−２１−フェニル−３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−１７，１９−エテノ−２，５−メタノピリド［３，４−ｓ］［１，５，８］オキサジアザシクロイコシン−４−カルボキサミド
Ｎ−［（Ｓ）−カルボキシ（シクロヘキシル）メチル］オクト−７−エン−１−アミニウムトリフルオロアセテート（６８ａ）
上記の化合物１９、ステップ１−２の手順に従って、オクト−７−エナルによるシクロヘキシルグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩の処理により、白色の固体としての表題化合物６８ａを得た（１９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
ステップ５：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１５Ｅ）−７−シクロヘキシル−２４−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−２１−フェニル−３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−１７，１９−エテノ−２，５−メタノピリド［３，４−ｓ］［１，５，８］オキサジアザシクロイコシン−８−イウムトリフルオロアセテート１１８ａ（ｎ＝２，Ｒ３＝ｃＨｅｘ）
化合物１１８に記載の手順に従って、化合物６８ａおよび１１７の処理により、油としての表題化合物１１８ａ（１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２６（Ｍ＋Ｈ）−。
【０２２３】
ステップ６：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１５Ｅ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−メトキシ−６−オキソ−２１−フェニル−３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−１７，１９−エテノ−２，５−メタノピリド［３，４−ｓ］［１，５，８］オキサジアザシクロイコシン−４−カルボキサミド１４０
化合物１３８に記載のような化合物１１８ａの処理により、固体としての表題化合物１４０を得た（４３％、ＴＦＡ塩）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ８２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
化合物１４１：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−メトキシ−６−オキソ−２１−フェニル−３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−１７，１９−エテノ−２，５−メタノピリド［３，４−ｓ］［１，５，８］オキサジアザシクロイコシン−４−カルボキサミド
化合物１９ステップ５−７に記載のような化合物１１８ａの処理により、白色の固体として表題化合物１４１を得た（４７％、ＴＦＡ塩）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ８２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
化合物１４７：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６−オキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［３，４−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−４−カルボキサミド
（２Ｓ）−シクロヘキシル−［（４，４−ジメチルヘプト−６−エン−１−イル）アミノ］酢酸６８ｂ
上記の化合物１９ステップ１−２に記載の手順に従って、４，４−ジメチルヘプト−６−エナルによるシクロヘキシルグリシンメチルエステル塩酸塩の処理により、固体として表題化合物６８ｂを得た（５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）５．８４（ｍ，１Ｈ）、５．０６−４．９９（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ  ４．３，１Ｈ）、２．９８−２．８３（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．６５（ｍ，８Ｈ）、１．３６−１．１６（ｍ，７Ｈ）、１．９９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
ステップ５：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−１２，１２−ジメチル−６−オキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［３，４−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−８−イウムトリフルオロアセテート１１８ｂおよび（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｚ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−１２，１２−ジメチル−６−オキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［３，４−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−８−イウムトリフルオロアセテート１１８ｃ
化合物１１８に記載の手順に従って、化合物１１７および６８ｂの処理により、クロマトグラフィー後に、油として化合物１１８ｂ（８０％）および１１８ｃ（２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
ステップ６：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６−オキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［３，４−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−４−カルボキサミド１４７
化合物１３８のステップ６に従った化合物１１８ｂの処理により、固体として表題化合物１４７を得た（４１％、ＴＦＡ塩）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９３−８．６８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３０−８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ  １５．７，１Ｈ）、６．３３−６．２３（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｄｔ，Ｊ  １７．１，９．５，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ  １７．１，１Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ  １１．９，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ  １１．９，１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．０１−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．００−１．６６（ｍ，８Ｈ）、１．３２−０．９５（ｍ，１２Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ８３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
化合物１４８：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６−オキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［３，４−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−４−カルボキサミド
化合物１９ステップ５−７に記載のような化合物１１８ｃの処理により、白色の固体として表題化合物１４８を得た（３７％、ＴＦＡ塩）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．６５−８．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５１−８．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｄｔ，Ｊ  １６．７，９．５，１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ  １６．７，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ  １１．６，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ  ９．２，８．２，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ  １２．１，１Ｈ）、４．３８−４．３１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｑ，Ｊ  ８．７，１Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８１−０．９９（ｍ，２２Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ８４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
化合物１４９：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｚ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６−オキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［３，４−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−４−カルボキサミド
化合物１９ステップ６−７に記載のような化合物１１８ｃの処理により、白色の固体として表題化合物１４９を得た（２４％、ＴＦＡ塩）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ８３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
【化３７】
2009541293.tif 000039
【０２３１】
化合物１４３：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｚ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メトキシ−６−オキソ−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド［３，２−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−４−カルボキサミド
（２Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アクリル酸１１９
１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（Ｌ．Ａ．Ｈａｓｖｏｌｄら、ＵＳ２００４／０２５４１５９）のＭｅＣＮ（１．１Ｍ）中溶液に、アクリル酸（１．２４当量）、ＴＥＡ（２．５当量）および酢酸パラジウム（０．０３当量）を加えた。反応混合物を９０℃まで４０分間加熱し、室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌに注いだ。３０分間撹拌した後、固体を濾過し、ＥｔＯＨ（２．３Ｍ）中で加熱還流し、室温まで放冷し、終夜撹拌した。固体を濾過し、１：１  ＥｔＯＨ：ヘキサンで洗浄し、所望の生成物１１９を得た。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２５７．０。
【０２３２】
ステップ１：７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン１２０
化合物１１９をベンゼンと共沸させ、ＴＥＡ（１．４当量）とベンゼン（０．５Ｍ）に懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド（１当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、シリカのパッドを通して濾過し、トルエンで溶離し、揮発性物質を蒸発させ、残渣をジフェニルメタン（０．５Ｍ）に再懸濁し、混合物を３時間加熱還流した（内部温度２５０℃）。反応混合物を室温まで放冷し、終夜撹拌し、濾過し、固体をヘキサンで洗浄して黄褐色の固体を得た（６０％）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２５４．１。
【０２３３】
ステップ２：７−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシイソキノリン１２１
オキシ塩化リン（０．６Ｍ）中の化合物１２０の混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、揮発性静物を蒸発させ、残渣を３Ｎ  ＮａＯＨとＤＣＭの間で分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し固体を得た（７４％）。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２７４．０。
【０２３４】
ステップ３：（４Ｒ）−４−［（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン１２２
室温のトランス４−ヒドロキシＬ−ＢＯＣ−プロリンのＤＭＳＯ（０．２３Ｍ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（３当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１５℃まで冷却し、化合物１２１（１当量）を、ＤＭＳＯ（０．９Ｍ）溶液として加え、反応混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷の１０％クエン酸溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで分配した。有機層をクエン酸水溶液、水および鹹水で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋４１１．２。
【０２３５】
ステップ４：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−［（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジニウムクロライド１２３
化合物１２２のＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（４．２当量）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、淡いオレンジ色の泡沫として１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを得た（７９％）。トルエン（０．１Ｍ）に溶解した先行の化合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．１当量）および、ビニルトリ−Ｎ−ブチルスズ（１当量）を加え、混合物を１００℃で２０時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の泡沫として１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを得て（４５％）、これを室温でジオキサン（２６当量）中のＨＣｌ  ４Ｎで処理した。３０分後に、揮発性物質を蒸発させ、計量可能な収量の表題化合物１２３を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
ステップ５：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド［３，２−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−８−イウムトリフルオロアセテート１２４ａ（１１％収率）および（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｚ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド［３，２−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−８−イウムトリフルオロアセテート１２４ｂ
化合物１９ステップ３に記載の手順に従って、ＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡによる化合物１２３および６８（Ｒ３＝ｃＨｅｘ）の処理により、油としてメチル（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ヘプト−６−エン−１−イルアミノ）アセチル］−４−［（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート（５７％）を得た。化合物１９ステップ４に記載のような本物質の処理により、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した後（固定相：カラムウォーターズエクスブリッジＣ１８、１９×１００ｍｍ、移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／水）、２種の表題化合物：１２４ａ（最初の溶離、収率５９％）および１２４ｂ（２番目の溶離、収率１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
ステップ６：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｚ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メトキシ−６−オキソ−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド［３，２−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−４−カルボキサミド１４３
化合物１３８ステップ６に記載のような化合物１２４ｂの処理により、固体として表題化合物１４３を得た（２３％、ＴＦＡ塩）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
化合物１４４：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メトキシ−６−オキソ−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド［３，２−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−４−カルボキサミド
化合物１３８ステップ６に記載のような（（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド［３，２−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−８−イウムトリフルオロアセテートの処理により、固体として表題化合物１４４を得た（２５％、ＴＦＡ塩）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
化合物１４５：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メトキシ−６−オキソ−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド［３，２−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−４−カルボキサミド
化合物１９ステップ５−７に記載のような化合物１２４ａの処理により、白色の固体として表題化合物１４５を得た（２５％、ＴＦＡ塩）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
化合物１５０：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド［３，２−ｒ］［１，５，８］オキサジアザシクロノンアデシン−４−カルボキサミド
化合物１４３ステップ５−６に記載の手順に従って、化合物６８ｂによる（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−［（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジニウムクロライドの処理により、白色の固体として表題化合物１５０を得た（１４％、ＴＦＡ塩）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
化合物１３４：（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，８Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３−メチル−４，１０−ジオキソ−２，３，３ａ，４，７，８，１２，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３−テトラデカヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５，８：１１，１３−ジメタノピロロ［２，１−ｊ］［４，２，８，１１］ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−６−カルボキサミド
（３Ｓ）−１−ヘプト−６−エン−１−イル−３−メチル−Ｌ−プロリン１２５
上記の化合物１９ステップ１−２の手順に従って、ヘプト−６−エナルによるメチル（３Ｓ）−３−メチル−Ｌ−プロリネートの処理により油として表題化合物１２５を得た（８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．０３−４．９２（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．００（ｍ，３Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．４１−１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ  ８．８，３Ｈ）。
【０２４２】
（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，８Ｒ）−６−｛［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチル−４，１０−ジオキソ−２，３，３ａ，４，７，８，１２，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３−テトラデカヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５，８：１１，１３−ジメタノピロロ［２，１−ｊ］［４，２，８，１１］ベンゾオキサトリアザシクロイコシン−２４−イウムトリフルオロアセテート
化合物１９ステップ３−７に記載の手順に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロロリジニウムクロライドによる化合物１２５の処理により、固体として表題化合物１３４を得た（２４％、ＴＦＡ塩）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
表１は、実験のセクションに記載した化合物を含む本発明の特定の化合物を一覧表示している。表は、各化合物の構造および名称ならびに質量分析（ＥＳ−ＭＳ）を通して測定されたこの分子イオンの質量＋１（Ｍ＋１）を提供している。化合物を調製するために使用される構成スキームを、最後の欄に示している。
【０２４４】
【表１】
2009541293.tif 000040
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2009541293.tif 000048
2009541293.tif 000049
2009541293.tif 000050
【国際調査報告】
2009541293.tif 000066
2009541293.tif 000067
2009541293.tif 000068
2009541293.tif 000069