(57)【要約】  生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む組成物を生産するための方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む組成物を生産するための方法であって、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられた生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体分散物を生産することに十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすること：のステップを含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、及び４０ｎｍからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、
前記ナノ粒子の少なくとも５０％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法において、
前記ナノ粒子の少なくとも７５％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、方法。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれかに記載の方法において、
前記時間間隔は、５分と２時間との間、５分と１時間との間、５分と４５分との間、５分と３０分との間、及び１０分と２５分との間からなる群より選択された範囲である、方法。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれかに記載の方法において、
前記ミリリングの媒体は、セラミック、ガラス、重合体、強磁性体、及び金属からなる群より選択される、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法において、
前記ミリングの媒体は、１ｍｍと２０ｍｍとの間、２ｍｍと１５ｍｍとの間、及び３ｍｍと１０ｍｍとの間からなる群より選択された直径を有するスチールボールである、方法。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれかに記載の方法において、
前記生物学的に活性な化合物は、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、及び類似物、同族体、及び一次誘導体からなる群より選択される、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法において、
前記生物学的に活性な化合物は、抗肥満ドラッグ、中枢神経系刺激物、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、腫瘍学治療法、制吐薬、鎮痛薬、心血管の薬剤、ＮＡＳＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤のような抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、（ペニシリンを包含する）抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリアの薬剤、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静剤（催眠剤及び神経遮断薬）、収斂薬、アルファ−アドレナリン作動性レセプタ遮断薬、ベータ−アドレノセプター遮断薬、血液製剤及び代用品、心臓の変力の薬剤、造影剤、咳抑制剤（去痰薬及び粘液溶解剤）、診断の薬剤、画像診断の薬剤、利尿薬、ドーパミン作動性物質（抗パーキンソン薬）、止血剤、免疫学的な薬剤、脂質を調整する薬剤、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、上皮小体のカルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドを包含する）性ホルモン、抗アレルギー性の薬剤、刺激薬及び食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺の薬剤、血管拡張薬、並びにキサンチンからなる群より選択される、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法において、
前記生物学的に活性な化合物は、ハロペリドール、ＤＬ塩酸イソプロテレノール、テルフェナジン、塩酸プロプラノロール、塩酸デシプラミン、サルメテロール、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、フェナミン酸、ピロキシカム、ナプロキセン、ボルタレン（ジクロフェナク）、ロフェコキシブ、イブプロフェンオンダンステトロン、スマトリプタン、ナラトリプタン、酒石酸エルゴタミン・プラス・カフェイン、メチルセギド、オランザピン、ラロキシフェン、及び、フェノフィブラートからなる群より選択される、方法。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれかに記載の方法において、
前記グラインディング化合物は、硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、塩化アンモニウム、メチルアミン塩酸塩、臭化アンモニウム、結晶質の水酸化物、炭酸水素塩、薬学的な許容可能なアルカリ金属の炭酸水素塩、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重亜硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリ石、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、及びラクトースからなる群より選択される、方法。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれかに記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップをさらに含むと共に、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍと比べてより少ないものである平均的な粒子サイズを有する、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも２５％は、取り除かれる、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも５０％は、取り除かれる、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも７５％は、取り除かれる、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の実質的に全ては、取り除かれる、方法。
【請求項１７】
医薬を製造するための方法であって、
請求項１乃至１６のいずれかに記載の方法を含むと共に、それによって生産されたナノ粒子の化合物の治療的に有効な量を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることのステップをさらに含む、方法。
【請求項１８】
請求項１乃至１６のいずれかに記載の方法によって生産された生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含むナノ粒子の組成物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法によって生産された生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む薬学的な組成物。
【請求項２０】
請求項１８に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、及び４０ｎｍからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、ナノ粒子の組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも５０％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも７５％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。
【請求項２３】
請求項１９に記載の薬学的な組成物において、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、及び４０ｎｍからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、薬学的な組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の薬学的な組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも５０％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、薬学的な組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の薬学的な組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも７５％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、薬学的な組成物。
【請求項２６】
請求項２０乃至２２のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ジクロフェナクである、ナノ粒子の組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、及びＮａＣｌからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、ナノ粒子の組成物。
【請求項２８】
請求項２３乃至２５のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ジクロフェナクである、薬学的な組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、及びＮａＣｌからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、薬学的な組成物。
【請求項３０】
請求項２０乃至２２のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ナプロキセンである、ナノ粒子の組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、及びＮａＣｌからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、ナノ粒子の組成物。
【請求項３２】
請求項２３乃至２５のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ナプロキセンである、薬学的な組成物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、及びＮａＣｌからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、薬学的な組成物。
【請求項３４】
請求項２０乃至２２のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、オランザピンである、ナノ粒子の組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、ＮＨ４Ｃｌである、ナノ粒子の組成物。
【請求項３６】
請求項２３乃至２５のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、オランザピンである、薬学的な組成物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、ＮＨ４Ｃｌである、薬学的な組成物。
【請求項３８】
請求項２０乃至２２のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、シルデナフィルである、ナノ粒子の組成物。
【請求項３９】
請求項３８に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、クエン酸である、ナノ粒子の組成物。
【請求項４０】
請求項２３乃至２５のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、シルデナフィルである、薬学的な組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、クエン酸である、薬学的な組成物。
【請求項４２】
請求項２０乃至２２のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ラロキシフェンである、ナノ粒子の組成物。
【請求項４３】
請求項４２に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、ＮａＣｌである、ナノ粒子の組成物。
【請求項４４】
請求項２３乃至２５のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、シルデナフィルである、薬学的な組成物。
【請求項４５】
請求項４４に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、ＮａＣｌである、薬学的な組成物。
【請求項４６】
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられた生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体分散物を生産することに十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすることの工程によって形成された、生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む、ナノ粒子の組成物。
【請求項４７】
請求項４６に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、及び４０ｎｍからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、ナノ粒子の組成物。
【請求項４８】
請求項４７に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも５０％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。
【請求項４９】
請求項４８に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも７５％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。
【請求項５０】
請求項４６乃至４９のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記工程は、前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップをさらに含む、ナノ粒子の組成物。
【請求項５１】
このような処置の要望においてヒトを処置することの方法であって、
請求項１８、２０、２１、２２、２６、２７、３０、３１、３４、３５、３８、３９、４２、４３、４６、４７、４８、４９、及び５０のいずれかに記載のナノ粒子の組成物、請求項１９、２３、２４、２５、２８、２９、３２、３３、３６、３７、４０、４１、４４、及び４５のいずれかに記載の薬学的な組成物、及び請求項１７に記載の医薬からなる群より選択されたメンバーの薬学的な有効な量を投与することのステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法に関係する。当該発明は、また、前記の方法によって生産されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物に、このような化合物を含む組成物に、ナノ粒子状の形態及び／又は組成物における前記の生物学的に活性な化合物を使用することで生産された医薬に、及び、前記の医薬を手段として投与された前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用する、人を包含する、動物の処置の方法に、関係する。
【背景技術】
【０００２】
［背景］
不十分な生物学的利用能は、治療的な組成物、特に、生理学的なｐＨで水に不十分に可溶性のものである生物学的に活性な化合物を含有するそれらの化合物、の開発において遭遇させられた顕著な問題である。活性な化合物の生物学的利用能は、活性な化合物が、例えば、経口的な又は静脈内の手段を通じて、全身系の投与の後で体内のターゲットの組織に対して利用可能なものになるところの程度である。薬用量の形態並びに活性な化合物の溶解度及び溶解率を包含する、多数の因子は、生物学的利用能に影響を及ぼす。
【０００３】
不十分に及び遅く水溶性の化合物は、循環へと吸収される前に、胃腸管から除去される傾向がある。加えて、不十分に可溶性の活性な薬剤は、毛細管を通じた血液の流れをブロックする薬剤の粒子のリスクのせいで、静脈内の投与について嫌われる又は安全でないものでさえある傾向がある。
【０００４】
粒子状の薬物の溶解の率が、表面積を増加させるとともに増加することになることは、知られたことである。表面積を増加させることの一つの方式は、粒子サイズを減少させることである。その結果として、微細に分割された又は一定の大きさに作られた薬物を作ることの方法は、薬学的な組成物についての薬物の粒子のサイズ及びサイズの範囲を制御することに対するある見解と共に研究されてきたものである。
【０００５】
例えば、ドライミリングの技術は、粒子サイズを低減するために、及び、よって薬物の吸収に影響するために使用されてきたものである。しかしながら、従来のドライミリングにおいては、微細度の限界は、一般に約１００ミクロン（１０００，０００ｎｍ）の領域において到達させられるが、その点では、材料は、ミリングチャンバーにおいて固まると共に粒子サイズのいずれのさらなる削減をも予防する。あるいは、湿式のグランディングは、粒子サイズを低減するために用いられることがあるが、しかし、綿状化は、下側の粒子サイズの限界をおおよそ１０ミクロン（１０，０００ｎｍ）に制限する。湿式のミリングの工程は、しかしながら、汚染を被りがちなものであるが、それによって、湿式のミリングに対する薬学的な技術における偏りに至る。別の代替のミリングの技術、商業的なエアジェット・ミリングは、約１ミクロンと同程度に低いものから約５０ミクロン（１，０００−５０，０００ｎｍ）までの平均的なサイズにおける範囲にわたる粒子を提供してきたものである。
【０００６】
不十分に可溶性の活性な薬剤を処方するために現行で使用された数個のアプローチがある。一つのアプローチは、可溶性の塩として活性な薬剤を調製することである。このアプローチを用いることができない場合には、交替の（通常では、物理的な）アプローチは、活性な薬剤の溶解度を改善するために用いられる。交替のアプローチは、一般には、それの溶解度を改善するために薬剤の物理的な及び／又は化学的な性質を変化させるものである物理的な条件に活性な薬剤をかける。これらは、マイクロ・イオン化、結晶又は多形の構造の修飾、油に基づいた溶液の展開、共同溶媒の使用、表面の安定化剤又は錯化剤、マイクロ・エマルジョン、超臨界流体、及び固体の分散物及び溶液の生産のような工程の技術を包含する。これらの工程のうちの一つと比べてより多いものは、特定の治療的な化合物の処方を改善するために組み合わせで使用されることがある。
【０００７】
このような薬学的な組成物を調製するためのこれらの技術は、複雑なものである経口がある。一例として、エマルション重合で遭遇させられた主な技術的な困難は、製造する工程の終了に（望ましくないレベルの毒性を有することがあるものである）未反応のモノマー又は開始剤のような、汚染物質の取り除きである。
【０００８】
低減された粒子サイズを提供することの別の方法は、薬学的な薬物のマイクロカプセルの形成であるが、それらの技術は、超微粉砕すること、重合及び共同分散を包含する。しかしながら、これらの技術は、少なくともミリングによって得られたもののような十分に小さい粒子を生産することの無能力、及び、高価な製造する工程に至るものである、取り除くことが困難なものである毒性のモノマーのような、共同溶媒及び／又は汚染物質の存在を包含する多くの不都合を欠点としてもつ。
【０００９】
最後の十年にわたって、熱烈な科学的な調査は、活性な薬剤の溶解度を改善することに向けて、ミリング及びグラインディングのような方法によって超微細な粉末へ薬剤を転換することによって、実行されてきたものである。これらの技術は、全体の表面積を増加させると共に平均的な粒子サイズを減少させることによって、粒子状の固体の溶解率を増加させるために使用されることがある。
【００１０】
米国特許第６，６３４，５７６号明細書（特許文献１）は、“共同する共同混合物”生産するために、薬学的に活性な化合物のような、固体の基質を湿式でミリングすることの例を開示する。
【００１１】
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１９７７（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ（ｓ）  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）は、とりわけ、機械化学的な合成の条件下で共同反応物と前駆体の化合物を接触させることのステップを含む方法を記載するが、それにおいては、前駆体の化合物と共同反応物との間における固体状態の化学反応は、担体マトリックスに分散させられた治療的に活性なナノ粒子を生産する。国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１９７７において議論されたような、機械化学的な合成は、例えば、反応混合物へ機械的なエネルギーを移すためのミリング媒体の存在における反応混合物を攪拌することによって、化学反応、結晶構造の変換、又は材料若しくは材料の混合物における相変化を活性化する、開始する、又は促進させるための機械的なエネルギーの使用に言及すると共に、限定なしに、“機械化学的な活性化”、“機械化学的な加工”、“反応性のミリング”、及び関係付けられた工程を包含する。
【００１２】
本発明は、先行の技術に付随の問題のいくつかを改良するものである、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法を提供するか、又はそれに対する代替物を提供する。
【００１３】
このような新規な化合物及びそれらを合成するための方法についての要望の例として、骨粗鬆症を考慮する。骨粗鬆症は、多様な病因から起こるものである疾患の群を記述するが、しかし、それらは、単位体積当たりの骨の質量の正味の喪失によって特徴付けられる。骨の質量のこの喪失及び結果として生じる骨の欠損の結果は、体のための適度な支持を提供するための骨格の不良である。骨粗鬆症の最も共通のタイプの一つは、閉経と関連させられる。大部分の女性は、月経の停止の後３から６年までの内に骨の小柱状の区画における骨の質量の約２０％から約６０％までを失う。この急速な喪失は、一般に、骨の吸収及び形成の増加と関連させられる。しかしながら、吸収性のサイクルは、より支配的なものであると共に、結果は、骨の質量の正味の喪失である。骨粗鬆症は、閉経期後の女性の間における共通の及び深刻な疾患である。
【００１４】
閉経期後の骨粗鬆症の処置のための最も一般に受け入れられた方法は、エストロゲン補充療法である。治療が、一般には成功したものであるとはいえ、主としてエストロゲンの処置が頻繁に望まれない副作用を生じさせるので、治療との患者の応諾は、低いものである。処置の追加的な方法は、例えば、ＦｏｓａｍａｘＴＭ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）のような、ビスホスホナート化合物の投与であるであろう。
【００１５】
閉経期前の時間のいたるとろで、大部分の女性は、同じ年齢の男性と比べて心血管の疾患のより少ない発生率を有する。しかしながら、閉経期の後に続くものであるが、女性における心血管の疾患の率は、男性に見られた率に調和するようにゆっくりと増加する。保護のこの損失は、エストロゲンの損失に、及び、特に、血清脂質のレベルを規制するというエストロゲンの能力の損失に、リンクされてきたものである。血清脂質を規制するというエストロゲンの能力の性質は、必ずしも良好に理解されたものではないが、しかし、現在までのところの証拠は、エストロゲンが、過剰なコレステロールを取り除くために肝臓における低い密度の脂質（ＬＤＬ）の受容体を上方制御することができることを示唆する。加えて、エストロゲンは、コレステロールの生合成におけるいくらかの効果及び心血管の健康における他の有益な効果を有するように見える。
【００１６】
エストロゲン補充療法を有する閉経期後の女性における血清脂質が、閉経期前の状態に見出された濃度まで戻ることは、文献において報告されてきたことである。このように、エストロゲンは、この健康状態についての合理的な処置であるように見える。しかしながら、エストロゲン補充療法の副作用は、多数の女性に受け入れられないものであると共に、このようにこの治療の使用を限定する。この健康状態についての理想的な治療は、エストロゲンに類似の様式で血清脂質のレベルを規制するものであるが、しかし、エストロゲン治療法と関連させられた副作用及びリスクの欠けたものである、薬剤であろう。
【００１７】
多くの構造的に関係付けられてない化合物は、エストロゲン受容体と相互作用すると共に特有の生体内のプロフィールを生産することが可能なものである。“純粋な”アンタゴニスト（例えば、ＩＣＩ  １６４，３８４）の又は相対的に“純粋な”アゴニスト（例えば、１７β−エストラジオール）の典型的な生体内のプロフィールを備えた化合物は、この分類におけるスペクトルの反対の末端を表す。これらの二つの極端の間にあるものは、ある一定の望まれた組織（例えば、骨）における全部の又は部分的なアゴニスト及び生殖組織におけるアンタゴニスト又は最小限のアゴニストとしての臨床的な及び／又は前臨床的な選択性によって特徴付けられた、ＳＥＲＭ（“選択的なエストロゲン受容体修飾物質”）である。この薬理学的な分類内で、個々のＳＥＲＭは、生殖組織における活性のプロフィールに基づいて、さらに分化されることがある。
【００１８】
ラロキシフェン、第二世代のＳＥＲＭ、は、トリフェニルエチレンに基づいたエストロゲン受容体リガンドを超える明白な利点を伴った子宮の組織における潜在的に有用な選択性を表示する。このようなものとして、ラロキシフェンは、少なくとも、骨粗鬆症及び心血管の疾患を包含する、閉経期後の合併症の処置について、良好に適したものであるようにみえる。エストロゲン受容体の活性な薬剤の薬理学及び分子生物学においてさらなる前進がなされると、ＳＥＲＭのさらなる細分類が、エストロゲン系の化合物のこれらの新規な分類の治療的な有用性の増加させられた理解と一緒に将来において発展することがあることは、予期されたことである。
【００１９】
ラロキシフェンの前進は、それの物理的な特徴、特に、生物学的利用能に影響を及ぼすものである、低い溶解度、によって妨げられてきたものである。それに応じて、ラロキシフェンの物理的な特徴におけるいずれの改善も、潜在的には、より有益な治療を提示する。特に、溶解度を増加させてきたものであるラロキシフェンの形態、このような形態の調製の方法、このような形態を含む薬学的な処方、及びこのような処方の使用の方法を提供することは、当技術に対する顕著な寄与であるであろう。
【００２０】
本発明に対する背景が、不十分に又はゆっくりと水に可溶なものである化合物の生物学的利用能を改善するという文脈において議論されるとはいえ、本発明の方法の用途は、当該発明の後に続く記載から明白なものであるように、このようなものに限定されるものではない。
【００２１】
さらに、本発明に対する背景が、たいてい、治療的な又は薬学的な化合物の生物学的利用能を改善するという文脈において議論されるとはいえ、本発明の方法の用途は、明りょうにこのようなものに限定されるものではない。例えば、後に続く記載から明白なものであるように、本発明の方法の用途は、獣医学の治療的な用途並びに殺虫剤及び除草剤の用途のような農薬の用途：を包含するが、しかし、それらに限定されるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第６，６３４，５７６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
［発明の概要］
本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を、ミリングされたグラインディング化合物において分散させられた結果として生じるナノ粒子状の生物学的に活性な化合物が、再凝集に抵抗するように、ミリング可能なグラインディング化合物と一緒に固体の生物学的に活性な化合物をドライミリングすることによって生産することができるという予想外の発見に向けられる。
【００２４】
このように、一つの態様において、本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を生産するための方法を含むが、その方法は、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられたナノ粒子状の生物学的に活性な化合物を含む固体の分散物又は溶液を生産するために、複数のミリングボディーを含むミルにおいて、固体の生物学的に活性な化合物及び製ミリング可能なグラインディング化合物の混合物をドライミリングすること、
：のステップを含む。
【００２５】
用語、ミリング可能な、は、グラインディング化合物が、当該発明の方法のドライミリングの条件の下で物理的に劣化させられることが可能なものであることを意味する。当該発明の一つの実施形態において、ミリングされたグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物に匹敵する粒子サイズのものである。
【００２６】
理論によって束縛されることを望むことなく、ミリング可能なグラインディング化合物の物理的な劣化が、より大きい粒子サイズのグラインディング化合物と比べてより有効な希釈剤として作用することによって当該発明の利点を与えることは、信じられることである。
【００２７】
高度に好適な形態において、グラインディング化合物は、生物学的に活性な化合物と比べてより硬いものであると共に、このように当該発明のドライミリングの条件の下でそのようなものを物理的に劣化させることが可能なものである。再度、理論によって束縛されることを望むことなく、ミリング可能なグラインディング化合物が、生物学的に活性な化合物のより小さい粒子の生産を可能とするドライミリングの条件の下で生産されたグラインディング化合物のより小さい粒子と共に、第二のルートを通じて当該発明の利点を与えることは、信じられることである。
【００２８】
固体の分散物又は溶液は、その次に、ミリングボディーから分離されると共にミルから取り除かれることがある。
【００２９】
好適な態様において、グラインディング化合物は、分散物又は溶液から分離される。一つの態様において、グラインディング化合物が、必ずしも十分にミリングされない場合には、ミリングされてないグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。さらなる態様において、ミリングされたグラインディング化合物の少なくとも部分は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。
【００３０】
ミリングボディーは、ドライミリング工程における破断及び腐食に対して本質的に抵抗性のものである。
【００３１】
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量に相対的なグラインディング化合物の量、及び、グラインディング化合物の物理的な劣化の程度は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の再凝集を阻害するために十分なものである。グラインディング化合物は、当該発明のミリングの条件の下で薬学的な化合物と化学的に反応性のものではない。
【００３２】
追加的な態様において、本発明は、また、前記方法によって生産されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物に、前記化合物を含む組成物に、ナノ粒子状の形態における前記の生物学的に活性な化合物及び／又は前記の組成物を使用することで生産された医薬に、及び、前記の医薬を方式によって投与された前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用することで、人を包含する、動物の治療の方法に、関係する。
【００３３】
当該発明の医薬は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物のみを含むことがある、又は、より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、医薬の調製において一般的に使用されたいずれの所望の賦形剤若しくは他の同様のもののみならず、一つの若しくはより多くの薬学的に許容可能な担体と組み合わせられることがある。
【００３４】
本発明の方法が、ナノ粒子状の形態における不十分に水溶性の生物学的に活性な化合物の調製における特定の用途を有する一方で、当該発明の範囲は、それに限定されるものではない。例えば、本発明の方法は、ナノ粒子状の形態における高度に水溶性の生物学的に活性な化合物の生産を可能とする。このような化合物は、例えば、より急速な治療的な作用又はより低い薬用量の方式によって従来の化合物を超える利点を呈することがある。対照的に、水（又は他の同等に極性の溶媒）を利用する湿式のグラインディングの技術は、粒子が、溶媒にかなり溶解する際に、このような化合物に適用されることが不可能なものである。
【００３５】
後に記載することになるように、適当なグラインディング化合物の選択は、本発明の方法の特定の高度に好都合な用途を与える。当該発明における使用に適当ないくつかのグラインディング化合物は、粒子サイズに依存性のない方法（このような方法は、グラインディング化合物の劣化のおかげで不適当なものである）によってナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物から容易に分離可能なものである。例えば、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物と異なる溶解度の性質をもまた所有するものである適当なグラインディング化合物を選択することは、相対的に率直な選択的な溶解の技術によって、二つのものの分離を可能にする。このようなグラインディング化合物の例は、発明の詳細な説明に提供される。このように、当該発明の方法の特に好都合な用途は、不十分に水溶性の生物学的に活性な化合物との併合でグラインディング化合物としての水溶性の塩の使用である。
【００３６】
再度、後に記載することになるように、本発明の高度に好都合な態様は、当該発明の方法における使用に適当なある一定のグラインディング化合物が、また医薬における使用にも適当なものであるというである。本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の少なくとも一部分の両方を組み込む医薬の生産のための方法、そのように生産された医薬、及び、前記の医薬の方式によって前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用することで、人を含む、動物の処置の方法、を包括する。
【００３７】
類似して、後に記載することになるように、本発明の高度に好都合な態様は、当該発明の方法における使用に適当なある一定のグラインディング化合物が、殺虫剤又は除草剤のような、農薬用の担体における使用にもまた適当なものであるということである。本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の少なくとも一部分の両方を組み込む農薬組成物の生産のための方法、及びそのように生産された農薬組成物を包括する。
【００３８】
農薬化合物は、ミリングされたグラインディング化合物と一緒にナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物のみを包含することがある、又は、より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びミリングされたグラインディング化合物は、いずれの所望の賦形剤又は医薬の調製に一般的に使用された他の同様な薬剤のみならず、一つの又はより多くの薬学的に許容可能な担体と組み合わせられることがある。
【００３９】
類似して、農薬組成物は、ミリングされたグラインディング化合物と一緒にナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物のみを包含することがある、又は、より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びミリングされたグラインディング化合物は、いずれの所望の賦形剤又は農薬組成物の調製に一般的に使用された他の同様な薬剤のみならず、一つの又はより多くの担体と組み合わせられることがある。
【００４０】
当該発明の一つの特定の形態において、グラインディング化合物は、医薬における使用の適当なもの及び粒子サイズにおける依存性のない方法によってナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物から容易に分離可能なものの両方である。このようなグラインディング化合物は、後に続く発明の詳細な説明に記載されたものである。このようなグラインディング化合物は、それらが、グラインディング化合物が医薬へとナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物と共に組み込まれることがあるところの程度にまで顕著な柔軟性を与えるという点で高度に好都合なものである。
【００４１】
一つの態様において、当該発明は、ラロキシフェンの新規な処方を提供する。ラロキシフェンは、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾール［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル−であると共に、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロフェニル）−３−［４（２−ピペリジノエトキシ）−ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］−チオフェンとしてもまた知られる。ラロキシフェンの他の名前は、また、文献に見出されることがある。ラロキシフェンについての構造式は、以下に図示されたもの：
【００４２】
【化１】
2009541362.tif 000002
である。
【００４３】
当該発明は、約１０ｎｍと約５００ｎｍとの間の平均の粒子サイズを有する粒子状の形態で、ラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４４】
当該発明は、前記の粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を生産するための方法をさらに提供する。
【００４５】
当該発明は、また、前記の特定のラロキシフェンを含む又はそれを使用することで処方された薬学的な組成物、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４６】
本発明は、骨粗鬆症を包含する、ヒトの病状を緩和すること、血漿脂質を低下させること、並びに、子宮内膜症、子宮の線維症、及び乳癌を阻害することのための、薬学的な組成物の製造における、前記の粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、の使用をさらに提供する。
【００４７】
本発明は、骨粗鬆症を包含する、ヒトの病状を緩和すること、血漿脂質を低下させること、並びに、子宮内膜症、子宮の線維症、及び乳癌を阻害することのための、前記のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む又はそれを使用することで処方されたこのような組成物の使用をさらに提供する。
【００４８】
一つの態様において、その次に、当該発明は、生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む組成物を生産するための方法を提供するが、その方法は、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物において分散された生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体の分散物を生産するための十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすること
：のステップを含む。薬学的に許容可能な担体は、また、薬学的な組成物、又は医薬、を生産するために、このような組成物と組み合わせられることがある。
【００４９】
別の態様において、ナノ粒子は、１０００ｎｍと比べてより少ないもの、５００ｎｍと比べてより少ないもの、３５０ｎｍと比べてより少ないもの、２００ｎｍと比べてより少ないもの、１００ｎｍと比べてより少ないもの、７５ｎｍと比べてより少ないもの、５０ｎｍと比べてより少ないもの、又は４０ｎｍと比べてより少ないものの平均サイズを有する。ナノ粒子の少なくとも５０％、又は７５％、の粒子サイズは、平均的なサイズの範囲内にあることがある。
【００５０】
ミリングの動作のための時間間隔は、好ましくは５分と８時間との間、より好ましくは５分と２時間との間、より好ましくは５分と４時間との間、好ましくは５分と４５分との間、より好ましくは５分と３０分との間、最も好ましくは１０分と２５分との間である。
【００５１】
この発明の別の態様において、ミリング媒体は、セラミック、ガラス、重合体、強磁性体、及び、スチールボールのような金属からなる群より選択されるが、それは、１ｍｍと２０ｍｍとの間、好ましくは２ｍｍと１５ｍｍとの間、より好ましくは３ｍｍと１０ｍｍとの間の直径を有することがある。
【００５２】
当該発明の方法は、生物製品、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、及びそれらの類似体、同族体、及び一次誘導体のような、生物学的に活性な化合物をミリングすることに適切なものである。ジクロフェナク、オランザピン、シルデナフィル、ラロキシフェン、及び他のものを包含するが、しかし、それらに限定されるものではない、多数の薬物は、当該発明の方法に従うものである。
【００５３】
別の態様においては、その方法は、少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップをさらに含む。
【００５４】
当該発明は、また、少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物において分散させられた生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体の分散物を生産するために十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすることの工程によって形成された、生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含むナノ粒子の組成物を提供する。このようなナノ粒子の組成物は、前述したようなものと同じ粒子サイズの範囲を有することがある。同様に、その工程は、少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことをさらに含むことがある。
【００５５】
別の態様においては、当該発明は、このようなヒトに、上に記載したような、ナノ粒子の組成物、薬学的な組成物、又は医薬の薬学的に有効な量を投与することのステップを含むこのような処置の必要なヒトを処置することの方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、ＮａＣｌのグラインディング化合物におけるジクロフェナクの酸の体積百分率を減少させるにつれて、ジクロフェナクのナノ粒子（洗浄することによるグラインディング化合物の取り除きの後のナノ粒子）の表面積が増加することを示す。
【図２】図２は、ＮａＣｌのグラインディング媒体における１５体積％のジクロフェナクの酸をドライミリングすることによって得られた、並びに０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢ溶液で洗浄することによってグラインディング媒体から分離された、ジクロフェナクの酸のナノ粒子を図示する。より大きい粒子は、（ｂ）における強度分布において見ることができるように、数で重みが付けられた１００％（ａ）であるものである、１６０±３０ｎｍの狭いサイズ分布を達成するために３，０００ｇで１分間に遠心分離によってたいてい取り除かれた。分散物又は溶液における遠心分離による凝集体又はより大きい粒子の取り除きの後のナノ粒子の量は、強度で重みが付けられたサイズ分布（ａ）によって決定された際に、８０重量％と比べてより大きいものである。
【図３】図３は、（ａ）１００００の倍率におけるオランザピン／グラインディング化合物の混合物の凝集物のモルフォロジー、及び（ｂ）１０００００の倍率におけるオランザピン／グラインディング化合物の混合物のナノ粒子状のモルフォロジーを示すものである、１８０分間にＮａＣｌのグラインディング化合物でミリングされたオランザピンのＳＥＭの画像を含む。
【図４】図４は、５、１０、１５、３０、及び５０重量％のジクロフェナクの酸対グラインディング化合物の比の洗浄させられたジクロフェナクの酸のナノ粒子の高い分解能のＳＥＭ及びＴＥＭのイメージを含む。
【図５】図５は、ＮＨ４Ｃｌでミリングされた並びに０．１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢで洗浄された、並びにＴＥＭのグリッドで乾燥させられた、ジクロフェナクの酸のＴＥＭのイメージである。
【図６】図６は、ジクロフェナクの酸の存在を示す１７７℃におけるピークで、及び、ＮＨ４Ｃｌのグラインディング化合物によるものである１９４℃におけるピークで、ＮＨ４Ｃｌのグラインディング化合物でドライミリングされたジクロフェナクの酸について温度に対して熱の流れをプロットする。
【図７】図７は、融点が、ジクロフェナクの酸の粒子の直径の減少のおかげでありそうな、より低い温度へシフトすることを示す、ＮａＣｌのグラインディング化合物、１５体積％）を伴ったジクロフェナクの酸のミリングの時間を増加させることの効果を図示する。
【図８】図８は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩並びにシミュレートされた胃の流体における及びシミュレートされた腸管の流体における商業的なラロキシフェン塩酸塩の溶解プロフィールの比較である。
【図９】図９ａから図９ｄまでは、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を含む走査型電子顕微鏡写真である。
【図１０】図１０は、動的光散乱（ＤＬＳ）によって決定された当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩のサイズ分布を図示する。
【図１１】図１１は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩の融点を含む。
【図１２】図１２は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩についてのＸＲＤ−スペクトルを含む。
【図１３】図１３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩についての溶液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１４】図１４は、商業的なラロキシフェン塩酸塩を伴った当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する。
【図１５】図１５は、本発明の方法に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＸＲＤスペクトルを比較する。
【図１６】図１６は、当該発明の実施形態に従った粒子状のラロキシフェン塩酸塩の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１７】図１７は、本発明の方法の実施形態に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する。
【図１８】図１８は、得られたような（ａ及びｂ）及び塩化ナトリウムでのミリングによる加工の後（ｃ及びｄ）のラロキシフェン（遊離の塩基）の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１９】図１９は、当該発明の実施形態のいくつかの実施形態に利用されたイオン性の界面活性剤の構造を示す。
【図２０】図２０は、当該発明の実施形態に従った粒子状のラロキシフェン（遊離の塩基）の走査型電子顕微鏡写真である。
【図２１】図２１は、本発明の方法に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン（遊離の塩基）のＸＲＤスペクトルを比較する。
【図２２】図２２は、本発明の方法の実施形態に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する。
【図２３Ａ】図２３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を比較する動物実験についての濃度対時間のデータを提供する。
【図２３Ｂ】図２３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を比較する動物実験についての濃度対時間のデータを提供する。
【図２４】図２４は、図画の及び表の形態における図１６のデータを提供する。
【図２５】図２５は、表の形態における平均の薬物動態学的なデータを提供する。
【図２６Ａ】図２６は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの結果の追加の比較を提供する。
【図２６Ｂ】図２６は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの結果の追加の比較を提供する。
【図２７】図２７は、３０、４５、及び６０分の間のアトリションミルにおいてミリングすることによって生産された洗浄させられた粒子状のフェノフィブラートを示す高い分解能のＳＥＭのイメージを含む。
【図２８】図２８は、ラクトースのグラインディング化合物におけるラロキシフェンＨＣｌの高い分解能のＳＥＭ顕微鏡写真を含む。
【図２９】図２９は、グラインディング化合物としての塩化ナトリウム及びラクトースの両方を伴った及びグラインディング化合物の取り除き無しのミリングされたラロキシフェンを伴ったラロキシフェンＨＣｌのＡＰＩの試験管内の溶解を比較する。
【図３０】図３０は、オランザピンの遊離の塩基をいくつかのより大きい凝集物を伴った微細な粉末（図３０）及び約５０−１００ｎｍの非常に微細な粒子（図３０ｂ）へラクトースでグラインディングすることができることを示すＳＥＭ顕微鏡写真を比較する。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
当該発明の他の態様及び利点は、保証する記載のレビューから当業者に明らかなものになると思われる。
【００５８】
［図面の簡単な説明］
図１は、ＮａＣｌのグラインディング化合物におけるジクロフェナクの酸の体積百分率を減少させるにつれて、ジクロフェナクのナノ粒子（洗浄することによるグラインディング化合物の取り除きの後のナノ粒子）の表面積が増加することを示す；
図２は、ＮａＣｌのグラインディング媒体における１５体積％のジクロフェナクの酸をドライミリングすることによって得られた、並びに０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢ溶液で洗浄することによってグラインディング媒体から分離された、ジクロフェナクの酸のナノ粒子を図示する。より大きい粒子は、（ｂ）における強度分布において見ることができるように、数で重みが付けられた１００％（ａ）であるものである、１６０±３０ｎｍの狭いサイズ分布を達成するために３，０００ｇで１分間に遠心分離によってたいてい取り除かれた。分散物又は溶液における遠心分離による凝集体又はより大きい粒子の取り除きの後のナノ粒子の量は、強度で重みが付けられたサイズ分布（ａ）によって決定された際に、８０重量％と比べてより大きいものである；
図３は、（ａ）１００００の倍率におけるオランザピン／グラインディング化合物の混合物の凝集物のモルフォロジー、及び（ｂ）１０００００の倍率におけるオランザピン／グラインディング化合物の混合物のナノ粒子状のモルフォロジーを示すものである、１８０分間にＮａＣｌのグラインディング化合物でミリングされたオランザピンのＳＥＭの画像を含む；
図４は、５、１０、１５、３０、及び５０重量％のジクロフェナクの酸対グラインディング化合物の比の洗浄させられたジクロフェナクの酸のナノ粒子の高い分解能のＳＥＭ及びＴＥＭのイメージを含む；
図５は、ＮＨ４Ｃｌでミリングされた並びに０．１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢで洗浄された、並びにＴＥＭのグリッドで乾燥させられた、ジクロフェナクの酸のＴＥＭのイメージである；
図６は、ジクロフェナクの酸の存在を示す１７７℃におけるピークで、及び、ＮＨ４Ｃｌのグラインディング化合物によるものである１９４℃におけるピークで、ＮＨ４Ｃｌのグラインディング化合物でドライミリングされたジクロフェナクの酸について温度に対して熱の流れをプロットする；
図７は、融点が、ジクロフェナクの酸の粒子の直径の減少のおかげでありそうな、より低い温度へシフトすることを示す、ＮａＣｌのグラインディング化合物、１５体積％）を伴ったジクロフェナクの酸のミリングの時間を増加させることの効果を図示する；
図８は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩並びにシミュレートされた胃の流体における及びシミュレートされた腸管の流体における商業的なラロキシフェン塩酸塩の溶解プロフィールの比較である；
図９ａから図９ｄまでは、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を含む走査型電子顕微鏡写真である；
図１０は、動的光散乱（ＤＬＳ）によって決定された当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩のサイズ分布を図示する；
図１１は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩の融点を含む；
図１２は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩についてのＸＲＤ−スペクトルを含む；
図１３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩についての溶液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである；
図１４は、商業的なラロキシフェン塩酸塩を伴った当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する；
図１５は、本発明の方法に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＸＲＤスペクトルを比較する；
図１６は、当該発明の実施形態に従った粒子状のラロキシフェン塩酸塩の走査型電子顕微鏡写真である；
図１７は、本発明の方法の実施形態に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する；
図１８は、得られたような（ａ及びｂ）及び塩化ナトリウムでのミリングによる加工の後（ｃ及びｄ）のラロキシフェン（遊離の塩基）の走査型電子顕微鏡写真である。
【００５９】
図１９は、当該発明の実施形態のいくつかの実施形態に利用されたイオン性の界面活性剤の構造を示す；
図２０は、当該発明の実施形態に従った粒子状のラロキシフェン（遊離の塩基）の走査型電子顕微鏡写真である；
図２１は、本発明の方法に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン（遊離の塩基）のＸＲＤスペクトルを比較する；
図２２は、本発明の方法の実施形態に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する；
図２３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を比較する動物実験についての濃度対時間のデータを提供する；
図２４は、図画の及び表の形態における図１６のデータを提供する；
図２５は、表の形態における平均の薬物動態学的なデータを提供する；及び
図２６は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの結果の追加の比較を提供する。
【００６０】
図２７は、３０、４５、及び６０分の間のアトリションミルにおいてミリングすることによって生産された洗浄させられた粒子状のフェノフィブラートを示す高い分解能のＳＥＭのイメージを含む。
【００６１】
図２８は、ラクトースのグラインディング化合物におけるラロキシフェンＨＣｌの高い分解能のＳＥＭ顕微鏡写真を含む；
図２９は、グラインディング化合物としての塩化ナトリウム及びラクトースの両方を伴った及びグラインディング化合物の取り除き無しのミリングされたラロキシフェンを伴ったラロキシフェンＨＣｌのＡＰＩの試験管内の溶解を比較する；及び
図３０は、オランザピンの遊離の塩基をいくつかのより大きい凝集物を伴った微細な粉末（図３０）及び約５０−１００ｎｍの非常に微細な粒子（図３０ｂ）へラクトースでグラインディングすることができることを示すＳＥＭ顕微鏡写真を比較する。
【００６２】
［発明の詳細な説明］
［一般的なこと］
当業者は、ここに記載された発明が、具体的に記載されたもの以外の変形及び変更を受けやすいものであることを、認めると思われる。当該発明が、全てのこのような変形及び変更を包含することは、理解されることである。当該発明は、また、個々に又は集合的に明細書において参照された又はそれにおいて示唆されたステップ、特徴、組成物、及び化合物の全て、並びに、ステップ若しくは特徴のいずれの及び全ての組み合わせ又はいずれの二つの若しくはより多くのものを包含する。
【００６３】
本発明は、例示の目的のためのみであることが意図されたものである、ここに記載された具体的な実施形態による範囲に限定されるものではない。機能的に等価な生産物、組成物、及び方法は、明りょうに、ここに記載されたような発明の範囲内にあるものである。
【００６４】
ここに記載された発明は、一つの又はより多くの範囲の値（例．サイズ、濃度、など）を包含することがある。値の範囲は、範囲を定義する値、及び範囲に対する境界を定義するものであるその値に直ちに隣接した値と同じ又は実質的に同じ成果に至るものである範囲に隣接した値を包含する、範囲内の全ての値を包含することが理解されると思われる。
【００６５】
ここにおいて引用された（特許、特許出願、雑誌の記事、研究所のマニュアル、本、又は他の文書を包含する）全ての刊行物の全体的な開示は、これにより参照によって組み込まれる。包含は、参考文献のいずれも先行技術を構成する又はこの発明が関係するところの分野において作業をするものの共通の一般的な知識の一部であるという自認がなされることを構成するものではない。
【００６６】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、単語“を含む”又は“を含むこと”のような変形は、述べられた整数又は整数の群の包含を暗示するが、しかし、いずれの他の整数又は整数の群の排除を暗示しないことが理解されると思われる。この開示において、及び、特に請求項及び／又は段落において、“を含む”、“が含まれた”、“を含むこと”及び同様のもののような用語が、米国特許法においてそれに帰された意味を有することができる；例．それらが、“を包含する”、“が包含された”、“を包含すること”、及び同様のものを意味することができることは、また、留意されることである。
【００６７】
処置の方法に関して、及び特に薬物の薬用量において、ここにおいて使用されたような“治療的に有効な量”は、薬物がこのような処置の必要な顕著な数の主体において投与されるところの具体的な薬理学的な応答を提供するものである薬用量が、ことを意味するものとする。ことは、強調されることである。特定の例において特定の主体へ投与された“治療的に有効な量”は、たとえこのような薬用量が、当業者によって“治療的に有効な量”と思われるとしても、ここに記載された疾患を処置することに常に有効なものであるとは限らないことになる。薬物の薬用量が、特定の例においては、経口的な薬用量として、又は血液中で測定されたような薬物のレベルを参照して、測定されたものであることは、さらに理解されることである。
【００６８】
用語“を阻害する”は、進行又は重症度を禁ずること、予防すること、制限すること、及び低下させること、停止させること、又は逆転させること、及び結果として生じる症状におけるこのような作用を包含するものである、それの一般に受け入れられた意味を包含するために定義される。このようなものとして、本発明は、適当なものとして、医学的な治療的な及び予防的な投与の両方を包含する。
【００６９】
用語“平均の粒子サイズ”は、レーザー光回折散乱によって決定されたもののような等価な球形の直径として定義される。
【００７０】
ミリングの後のもののみならず未加工の状態における粒子又は他の粒子サイズの低減の技術が、形状において不規則なものであるので、厚さ又は長さのような現実のサイズの測定によってではなく、理論的な球形の粒子によって加工された試料の性質に関係付けられたものである粒子の性質の測定によって、それらを特性決定することは、必要なことである。粒子は、このように、“等価な球形の直径”が割り当てられる。
【００７１】
多数の“未知の”粒子を特性決定することから見出された値は、プロットされた周波数対直径、又は、他の方法では、重量対直径であることができるが、通常では周波数又は重量についての百分率のアンダーサイズの値を採用する。これは、試料のサイズ分布を表す特性曲線、即ち、累積的な百分率のアンダーサイズの分布曲線を与える。これからの値を、直接的に読み取る又は適当な直線を与えるために対数確率紙にプロットすることができる。平均の等価な球形の体積の直径は、５０％のアンダーサイズの値である。
【００７２】
粒子サイズを決定することの方法は、当技術において知られたものであると共に、本発明のラロキシフェン塩酸塩の粒子サイズが測定されるところの方法は、ここに記載されたものである。しかしながら、他の方法は、使用されることがある、例えば、米国特許第４６０５５１７号明細書（Ｒｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）に記載された方法を参照のこと。
【００７３】
ここにおいて使用されたように、粒子サイズは、沈降電界中流体分離法、光子相関分光法、又は分離板型遠心沈降法のような、当業者に周知の従来の粒子サイズを測定する技術によって測定されたような数平均の粒子サイズを指す。“約４００ｎｍと比べてより少ないものの有効な平均的な粒子サイズ”によって、粒子の少なくとも９０％が、上記した技術によって測定されたとき約４００ｎｍと比べてより少ないものの数平均粒子サイズを有することが、意味されることである。
【００７４】
ここにおいて使用されたように、用語“有効な平均の粒子の直径”は、粒子が自由に通過することができるところの最も小さい円形の穴の平均の直径として定義される。例えば、球形の粒子の有効な平均の粒子の直径は、平均の粒子の直径に対応すると共に、楕円体の粒子の有効な平均の粒子の直径は、最も長い短軸の平均の長さに対応する。
【００７５】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、用語“溶媒和物”は、溶媒の一つの又はより多くの分子と共に、ラロキシフェンのような、溶質の一つの又はより多くの分子を含むものである凝集体を記載するために使用される。
【００７６】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、用語“薬学的に許容可能な塩”は、非毒性のものであることが知られると共に薬学の文献において一般的に使用されるものである、酸又は塩基付加塩のいずれかを指す。薬学的に許容可能な塩は、一般には、それらが誘導されるところの化合物と対比された向上させられた溶解度の特性を有すると共に、このようにしばしば、より液体又はエマルジョンとしての処方に従うものである。当該発明の方法において使用された化合物は、主として、多種多様な有機の及び無機の酸と薬学的に許容可能な酸付加塩を形成すると共に、しばしば薬化学に使用されるものである生理学的に許容可能な塩を包含する。このような塩は、また、この発明の一部である。
【００７７】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、典型的には、等モルの又は過剰な量の酸とラロキシフェンを反応させることによって形成される。反応物は、一般には、ジエチルエーテル又はエチル＝アセタートのような相互溶媒において組み合わせられる。塩は、通常、約一時間から１０日以内で溶液から沈殿すると共に濾過によって単離されることができる、又は、溶媒を、従来の手段によってストリッピングすることができる。
【００７８】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、“ドライミリング”のような、句“ドライミル”又は変形は、少なくとも液体の実質的な欠如におけるミリングを指すことが理解されるべきである。液体が、存在するものであるとすれば、それらは、ミルの内容物がペースト又は好ましくは乾燥粉末の特性を保持するというような量で存在するものである。
【００７９】
“流動可能な”は、例えば薬学的な組成物及び処方の製造に使用されるであろうというもののような、自動的な又は半自動的な製造する工程についてそれを適切なものにする物理的な特性を有する粉末を意味する。
【００８０】
ここに使用された選択された用語の他の定義は、発明の詳細な説明内に見出されると共にいたるところで当てはまることがある。それ以外に定義されるのではない限り、ここにおいて使用された全ての他の科学的な及び技術的な用語は、当該発明が属するところの当業者に一般的に理解されたものと同じ意味を有する。
【００８１】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、用語“ナノ粒子状の形態”は、ナノ粒子の組成物を包含するが、それにおいて、組成物は、少なくとも、１０００ｎｍと比べてより小さい平均的な粒子サイズを有するナノ粒子を含む。
【００８２】
生物学的に活性な化合物、薬剤、又は薬物の形態の文脈における“従来の”は、非ナノ粒子状の組成物を指す。非ナノ粒子状の活性な薬剤は、約２ミクロンと比べてより大きいものである有効な平均的な粒子サイズを有するが、活性な薬剤の少なくとも５０％は、約２ミクロンと比べてより大きいサイズを有することを意味する。
【００８３】
“固体の溶液（固溶体）”は、存在するものである異なる構成成分の数にかかわらず、１つの相のみからなる。固体の溶液（固溶体）は、連続的なもの、不連続的なもの、置き換え型のもの、割り込み型のもの、又は非晶質のものとして分類されることがある。典型的な固体の溶液（固溶体）は、結晶質の構造を有するが、それにおいては、溶質の分子は、結晶格子における溶媒の分子を置換するか又は溶媒の分子の間の間隙にフィットするかのいずれかである。割り込み型の結晶質の固体の溶液（固溶体）は、溶解させられた分子が、結晶格子における溶媒の分子の間の間隙の空間を占有するとき、生じる。非晶質の固体の溶液（固溶体）は、溶質の分子が、非晶質の溶媒内で分子的に、しかし不規則に、分散させられるとき、生じる。
【００８４】
用語“固体の分散物”は、一般には、少なくとも二つの構成成分を含む固体の状態における系を意味するが、それにおいては、一つの構成成分は、他の構成成分のいたるところで多かれ少なかれ均等に分散させられる。
【００８５】
ここにおいて使用された選択された用語についての他の定義は、発明の詳細な説明内に見出されると共にいたるところで当てはまることがある。それ以外に定義されるのではない限り、ここにおいて使用された全ての他の科学的な及び技術的な用語は、当該発明が属するところの当業者に一般的に理解されたものと同じ意味を有する。
【００８６】
（具体的なもの）
一つの実施形態において、本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のために生産するための方法に向けられるが、その方法は、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられたナノ粒子状の生物学的に活性な化合物を含む固体の分散物又は溶液を生産するために、複数のミリングボディーを含むミルにおいて、固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をドライミリングすること
：のステップを含む。
【００８７】
固体の分散物又は溶液は、その次に、ミリングボディーから分離されると共にミルから取り除かれることがある。
【００８８】
一つの態様において、グラインディング化合物は、分散物又は溶液から分離される。一つの態様において、グラインディング化合物が、必ずしも十分にミリングされない場合には、ミリングされてないグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。さらなる態様において、ミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。
【００８９】
ミリングボディーは、本質的に、ドライミリングの工程における破断及び腐食に対して抵抗性のものである。ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量に相対的なグラインディング化合物の量、及び、グラインディング化合物のミリングの程度は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の再凝集を阻害することに十分なものである。
【００９０】
グラインディング化合物は、当該発明の工程に存在する状況の下で薬学的な化合物と化学的に又は機械的に反応性のものであることは決してない。
【００９１】
本発明は、また、前記の方法によって生産されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物に、ナノ粒子状の形態における前記の生物学的に活性な化合物を使用することで生産された医薬に、及び、前記の医薬の方式によって投与された前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用することで、人を包含する、動物の処置の方法に関係する。
【００９２】
（グラインディング化合物）
上記したように、本発明の方法は、グラインディング化合物が製薬化合物によってミリングされることを必要とする；すなわち、グラインディング化合物は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の形成及び保持を容易にするために、本発明のドライミリング条件の下で、物理的に分解する。必要な低下の正確な範囲は、グラインディング化合物及び生物学的に活性な化合物（例えばグラインディング化合物に生物学的に活性な化合物がより大きいかより小さい好きにさせているいかなる電荷分布も又は表面効果）の特定の特性、グラインディング化合物及び所望の粒子サイズに対する生物学的に活性な化合物の比率及びナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の粒子サイズ分布に依存する。
【００９３】
本発明の一実施例において、ミリングされたグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物に、相当する粒子サイズの中である。
【００９４】
必要な低下を成し遂げるのに必要なグラインディング化合物の物理的性質は、正確なミリング状況に依存している。
例えば、より硬いグラインディング化合物は、より活発なドライミリング状況の下で提供される充分な範囲に分解することができる。
【００９５】
表示（例えば破壊靭性及びもろさインデックス）で測定されるにつれて、薬品がドライミリング状況の下で分解するというほどに関連するグラインディング化合物の物理的性質は硬度（脆さ）を含む。
【００９６】
生物学的に活性な化合物の低い硬度（概して７未満のモーズ硬度）は処理の間、粒子の破断を確実にするために望ましい。その結果、ナノ複合微細構造はミリングの間、発現する。
【００９７】
望ましくは、グラインディング化合物は、低い摩耗性の中である。低い摩耗性は、分散又はミリングボディーによるグラインディング化合物のナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の溶液の汚染及び／又は媒体ミルの粉砕室を最小にするために望ましい。摩耗性の間接的な徴候は、ミリングを主成分とする汚濁物のレベルを測定することによって得られることができる。
【００９８】
望ましくは、グラインディング化合物には、ドライミリングの間、かたまりになる低い傾向がある。客観的にミリングの間、かたまりになる傾向を定量化することが難しい間、ドライミリング発展として媒体ミルのミリングボディー及び粉砕室上のグラインディング化合物の中で“固まる”レベルを観察することによって主観的な計測を得ることは可能である。
グラインディング化合物は、無機であるか有機化合物であってもよい。
【００９９】
実施例において、グラインディング化合物は、以下から選ばれる：ナトリウム水素硫酸塩、ナトリウム炭酸水素塩、水酸化ナトリウム又はコハク酸；結晶質の有機酸（例えばフマル酸（特急でない以外のために）、マレイン酸、酒石酸、クエン酸））；あるいは、アンモニウムは、実施例（特急でない以外のために）塩化アンモニウム、塩酸メチルアミン、臭化アンモニウム、結晶質の水酸化物のために、炭酸水素塩（製薬許容可能なアルカリ金属の炭酸水素塩）に加塩する（又は揮発性のアミンの塩類）例えば、しかし、制限する、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、そして、バリウム（硫酸ナトリウム）塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ナトリウム・チオ硫酸塩、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重亜硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム。
【０１００】
好ましい実施例において、グラインディング化合物は、製薬技術の当業者によるＧＲＡＳ（一般に、安全であると考えられる）と考えられる化合物である。
【０１０１】
（グラインディング化合物の相対的な量）
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量と関連するグラインディング化合物の量及びグラインディング化合物の分解の範囲は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の再凝集が少なくとも阻害されるかどうか決定する。
【０１０２】
さらに、本発明のドライミリング条件のグラインディング化合物の分解の範囲はナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を生産することを必要とするグラインディング化合物の量に影響を及ぼすことができる。そうすると、より大きな範囲に分解するグラインディング化合物はより少ない相対的な量において必要である。
【０１０３】
例えば、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の体積比率が理論上のパーコレーション閾値より大きいことは可能でもよい。そして、それは、球状粒子の三次元ランダムな分散のために、約１５体積％である。本発明の好ましい形態において、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の体積比率は、約２５体積％未満である。より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の体積比率は、約２０体積％未満である。本発明の非常に好適な形において、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の体積比率は、約１５体積％未満である。
【０１０４】
（ミリングボディー）
本発明の方法では、ミリングボディーは、好ましくは化学的に不活発で、堅い。本願明細書において使われるように、用語“化学的に不活発な”はミリングボディーが化学的に生物学的に活性な化合物又はグラインディング化合物と反応しないことを意味する。
【０１０５】
上述の通り、ミリングボディーは、ミリング方法の破断及び腐食に基本的に抵抗する。
【０１０６】
ミリングボディーは、望ましく種々の滑らかな、正形状、平面又は湾曲面のいずれかを有することができる体の形で提供されて、鋭いか高くなった刃を欠いている。実施例、体が楕円ものを有する体の形でありえる適切なミリング、卵形のために、球面であるか右側の円筒状形状。望ましくは、ミリングボディーは、一つ以上のビード、ボール、球体、ロッド、右側のシリンダ、ドラム又は半径−端右側のシリンダ（すなわちシリンダと同じ半径を有する半球状のベースを有する右側のシリンダ）の形で提供される。
【０１０７】
生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物の性質に従い、ミリング媒体本体は、約３及び１０ｍｍの間で、なお多く望ましく、より好ましくは、約１及び約１５ｍｍの間で、約０．１及び３０ｍｍ間の効果的平均粒子直径（すなわち“粒子サイズ”）を好ましくは有する。
【０１０８】
粒状形態で、ミリングボディーは、セラミック、ガラス、金属又はポリマー組成物のようなさまざまな材料を含むことができる。体をミリングしている適切な金属は典型的に球形で、一般に良好な硬度（すなわちＲＨＣ  ６０−７０）（丸み）を有する高い耐摩耗性、そして、狭いサイズ分布、そして、例えば、５２１００がクロムメッキするタイプから製作されるボールを含むことができる、鋼は３１６又は４４０Ｃステンレス鋼を入力するか又は１０６５の高い炭素鋼を入力する。
【０１０９】
好適なセラミック材料は、例えば、それらが欠かれることを回避することを可能にするために砕けるために望ましくは充分な硬度及び抵抗を有するセラミックの広い配列から選ばれることができるか又はミリングうえに十分に高い密度の間、圧壊されることができる。ミリング媒体のための適切な密度は、約１から１５ｇ／ｃｍ３までの範囲である。好適なセラミック材料は凍石、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化ジルコニウム−二酸化ケイ素、イットリア安定する酸化ジルコニウム、マグネシア−安定する酸化ジルコニウム、窒化シリコン、炭化ケイ素、コバルト安定するタングステンカーバイド、などから選ばれることができる。そして、それの混合物と同程度よい。
【０１１０】
好適なガラス・ミリング媒体は、球形（例えばビード）で、狭いサイズ分布を有して、耐久性があって、例えば、鉛のないソーダ石灰ガラス及びホウケイ酸ガラスを含む。重合ミリング媒体は、好ましくは実質的に球形で、それらが欠かれるか又はミリングの間、圧壊されることを回避することを可能にする充分な硬度及び脆さを有する重合樹脂、製品の汚染に結果としてなっている摩擦を最小化する耐摩耗性及び不純物（例えば金属、溶媒及び残余のモノマー）の解放の広い配列から選ばれることができる。
【０１１１】
好適な重合樹脂は、例えば、クロスリンクされたポリスチレン（例えばジビニルベンゼン、スチレン共重合体、ポリアクリレート（例えばポリメチルメタクリレート）、ポリカーボネート、ポリアセタール、塩化ビニル・ポリマー及び共重合体によってクロスリンクされるポリスチレン、ポリウレタン類、ポリアミド類、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、など）から選ばれることができる。非常に小粒子サイズ（メカノケミカル合成に対して）に材料を摩滅させる重合ミリング媒体の使用法は、例えば、米国特許５，４７８，７０５号明細書及び米国特許第５，５００，３３１号明細書において開示される。重合樹脂は、概して、約０．８から３．０ｇ／ｃｍ３まで変動している密度を有することができる。より高い密度重合樹脂は、好まれる。あるいは、ミリング媒体は、重合樹脂を有する高密度中心的な粒子がその上に付着したことを成っている複合粒子でありえる。中心的な粒子は、ミリング媒体（例えばガラス、アルミナ、酸化ジルコニウム二酸化ケイ素、酸化ジルコニウム、ステンレス鋼、など）として有効なことは公知の材料から選ばれることができる。好適なコア材料は、約２．５ｇ／ｃｍ３より大きい密度を有する。
【０１１２】
本発明の一実施例において、ミリング媒体は強磁性材料から形成される。それによって、磁気分離技術の活用法によってミリング媒体の衣服に起因している汚濁物の除去を容易にする。
【０１１３】
各々の種類のミリングボディーは、それ自身の効果がある。例えば、金属は最高比重を有する。そして、それは増加した影響エネルギーによる研磨効率を増やす。金属経費は最低から高さまで変動する、しかし、最終製品の金属汚染は問題でありえる。ガラスは、ローコストの見地及び０．００４ｍｍの低さの少ないビード・サイズの有効性から有利である。しかしながら、ガラスの比重は他の媒体より低い、そして、相当にミリング時間は必要である。最後に、セラミックは、低い衣服及び汚染（清掃及び高い硬度の容易さ）の見地から有利である。
【０１１４】
（ドライミリング）
ドライミリング本発明の方法において、生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物は、結晶、粉、等の形で、振動の予め定められた強度で所定の期間の間機械的に煽動される（すなわち、動くことの有無にかかわらず）粉砕室の複数のミリングボディーを有する適切な規模に組み込まれる。概して、ミリング装置は、振動の外部用途によって運動をミリングボディーに与えるために用いる。それによって多様な翻訳、回転又は逆転動作又はそれの組合せは、粉砕室及びその内容に、又は刃に、ここを終端として接続している回転シャフト、プロペラ、インペラ又はパドルで又は両方の動きの組合せによる振動の内部適用によって適用される。
【０１１５】
ミリングの間、ミリングボディーに与えられる運動は、ミリングボディー及び反応体粉のかけらの間で有意な強度を有する多数の影響又は衝突と同様に力をせん断する用途に結果としてなることがありえる。力の性質及び強度は生物学的に活性な化合物にミリングボディーによって印加した、そして、グラインディング化合物は多種多様な処理によってパラメータに影響される：ミリング装置のタイプ；力の強度は、生成した、方法の運動学的な態様；ミリングボディーのサイズ、密度、形状及び構成；ミリングボディーに対する生物学的に作動中の合成で研磨合成混合の重量比；ミリングの継続；生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の物理的性質；起動の間、ある空気；及び他のものである。
【０１１６】
都合のよいことに、媒体ミルは、繰り返し又は連続的に機械の圧縮力及び剪断ストレスを生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物に印加することができる。適切な媒体ミルは、以下を含むが、これに限定されるものではない：高エネルギーのボール、砂、ビード又は真珠のミルはミル、遊星ミル、振動する動きボールミル、マルチ軸シェーカ／ミキサー、撹拌されたボールミル、水平小さい媒体機械、マルチ・リングを粉々にしているミル、などをバスケットに入れる。そして、小さいミリング媒体を含む。ミリング装置も、一つ以上の回転シャフトを含むことができる。
【０１１７】
本発明の好ましい形態において、ミリングがそうである乾燥状態は、ボールミルを遂行した。明細書の剰余の全体にわたって、参照は、ボールミルを経由して行われているミリングを乾燥させるために実行される。このようなミルの実施例はアトリタミルである。そして、ミル、塔ミル、遊星ミル、振動するミル及び重力に従属するタイプ・ボールミルを旋回する。本発明の方法に従うドライミリングがまた、ボール・ミリング以外のいかなる適当手段にもよって成し遂げられることができることはいうまでもない。例えば、ドライミリングは、また、ジェットミル、ロッドミル、ローラーミル又はクラッシャミルを使用して成し遂げられることができる。
【０１１８】
（生物学的に活性な化合物）
生物学的に活性な化合物は治療的に活性化合物を含む。そして、獣医で人間の用途及び農業化合物（例えば農薬、除草剤及び殺菌剤）のための化合物を含む。そして、薬品などを発芽させる。
【０１１９】
本発明の好ましい形態において、生物学的に活性な化合物は、有機化合物である。本発明の非常に好適な形において、生物学的に活性な化合物は、獣医であるか人間の用途のための有機、治療的に活性化合物である。本発明の非常に好適な形において、生物学的に活性な化合物は、人間の用途のための有機、治療的に活性化合物である。
【０１２０】
生物学的に活性な化合物の基質は、通常、技術のうちの１つが従来技術において、より小粒子サイズに起因している改良された特性を要求する化合物である。生物学的に活性な化合物の基質は従来の活性薬剤又は薬であってもよい。但し、本発明の処理はそれらの従来のフォームと比較してすでに粒子サイズを減らした製剤又は薬品に携わっていることができる。
【０１２１】
生物学的に、本発明ために、適切な活性化合物は生物学、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸を含む、そして、類似体、相同物及び第一はそれの誘導剤を命じる。生物学的に活性な化合物は、薬（含むこと）の種々の周知の種類から選択されていることができるが、制限されることができない：肥満防止薬、中枢神経系刺激薬、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ抑制剤、抗真菌薬、腫瘍学治療、制吐剤、鎮痛薬、心血管薬品、抗炎症剤、例えばＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２つの抑制剤、駆虫薬、抗不整脈作用薬、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝血剤、抗うつ薬、抗糖尿病性作用薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧症薬品、抗ムスカリン薬品、反ミコバクテリウム薬品、抗悪性腫瘍薬（免疫抑制薬、抗甲状腺性薬品、抗ウイルス薬、不安緩解剤、鎮静剤（催眠状態にある人及び神経遮断薬）、収斂剤、α−アドレナリン受容体遮断剤、β−アドレノレセプター遮断剤、血液製剤及び代理、心臓変カ性因子、造影剤、咳抑制剤（去痰剤及び粘液溶解剤）、診断薬、画像診断薬品、利尿剤、ドーパミン作動性物質（反パーキンソン薬）、止血剤、免疫学的薬品、脂質を調整している薬品、筋弛緩薬）副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニン及び双ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー性薬品、刺激薬及び食欲減退剤、交感神経興奮剤、甲状腺の薬品、血管拡張薬及びキサンチンである。
【０１２２】
活性薬剤のこれらの種類及びクラスがマーチンデールにおいて見つけられることができる各々の範囲内の種のリストの説明はＥｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９６）である。そして、特に引用したものとする。活性薬剤の他の出所は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅである（６０ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｕｂ．２００５）。従来技術において技術のそれらになじみがある。活性薬剤は、市販で及び／又は公知技術の技術によって調合されることができる。
【０１２３】
本発明の方法が適切である薬の徹底的なリストは、この明細書のために重荷となって長い；
しかしながら、上で一覧を示す一般の調剤書の参照によって、従来技術において技術のうちの１つが実質的に、本発明の方法が適用されることができるいかなる薬も選ぶことができる。
【０１２４】
本発明の方法の一般の適用性にも関わらず、生物学的に活性な化合物のより多くの具体例は、含むが、これに限定されるものではない：ハロペリドール（ドーパミン拮抗剤）、ＤＬイソプロテレノール塩酸塩（β−アドレナリン作用性作動筋）、テルフェナジン（Ｈ  １−拮抗剤）、プロプラノロール塩酸塩（β−アドレナリン作用性拮抗剤）、デシプラミン塩酸塩（抗うつ薬）、サルメテロール（ｂ２選択アドレナリン作用作動筋）、シルデナフィル・クエン酸塩、タダラフィル及びバルデナフィル。軽微な鎮痛薬（シクロオキシゲナーゼ抑制剤）（フェナミン酸、ピロキシカム、コックス−２抑制剤及びナプロキセン、その他）の全ては、ナノ粒子状の形態において調製されることから利益を得ることができる。
【０１２５】
本発明に背景の前後関係において述べられるように、生物学的に、生理的ｐＨで十分に水溶性でない活性化合物は特にナノ粒子状の形態において調製されることから利益を得る、そして、本発明の方法は生理的ｐＨで十分に水溶性でない化合物に特に都合よく適用される。
【０１２６】
このような化合物は、次のものを含むが、これに限定されるものではない：アルベンダゾール、アルベンダゾール・スルホキシド、アルファキサロン、アセチル・ジゴキシン、アシクロビル類似体、アルプロスタジル、アミノフォスチン、アニパミル、アンチトロンビンＩＩＩ、アテノロール、アジドチミジン、ベクロブラート、ベクロメタゾン、ベロマイシン、ベンゾカイン及び誘導剤、βカロチン、βエンドルフィン、βインターフェロン、ベザフィブラート、２卵子、ビペリデン、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、ブシンドロール、ブフロメジル、ブピバカイン、ブスルファン、カドララジン、カンプトテシン、カンタキサンチン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルボプロスト、セファレクシン、セファロリン、セファマンドール、セファゼドン、セフルオロキシム、セニネノキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフスロジン、セフチゾキシム、クロラムブシル、クロモグリシン酸、シクロニカート、シグリタゾオン、クロニジン、コルテキソロン、コルチコステロン、コルトゾール、コーチゾン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、そして、他のシクロスポリン（シタラビン）、デソクリプチン、デソゲストレル、酢酸塩のようなデキサメタゾン・エステル類、デゾシン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジデオキシ・アデノシン、ジデオキシイノシン、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロ・エルゴトキシン、ジルチアゼム、ドーパミン拮抗剤、ドキソルビシン、エコナゾール、エンドララジン、エンケファリン、エナラプリル、エポプロステノル、エストラジオール、エストラムスチン、エトフィブラート、エトポシド、因子ｉｘ、因子ｖｉｉｉ、フェルバマート、フェンベンダゾール、フェノフィブラート、フェキソフェネジン、フルナリジン、フルルビプロフェン、５−フルオロウラシル、フルラゼパム、ホスホマイシン、フォスミドマイシン、フロセミド、ガロパミル、γインターフェロン、ゲンタマイシン、ゲペフリン、グリクラジド、グリピジド、グリセオフルビン、ハプトグロビン、Ｂ型肝炎ワクチン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、イブプロキサム、インジナビア、インドメタシン、ヨード化された芳香族のＸ線造影剤（例えばヨーダミド）、臭化イプラトロピウム、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ケトチフェン・フマル酸エステル、Ｋ−ストロファンチン、ラベタロール、乳酸菌ワクチン、リドカイン、リドフラジン、リスリド、リスリド水素マレアート、ロラゼパム、ロバスタチン、メフェナム酸、メルファラン、メマンチン、メスレルジン、メタ・エルゴ線、メトトレキサート、メチル・ジゴキシン、メチルプレドニゾロン、メトロニダゾール、メチソプレノール、メチプラノロール、メトケファミド、メトラゾン、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ミコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、ミノキシジル、ミソニダゾール、モルシドミン、ナドロール、ナフィベリン、ナファザトロム、ナプロキセン、自然なインスリン、ネサピジル、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトロカンプトテシン、���−ニトロカンプトテシン、オラザピン、オキサゼパム、オクスプレノロール、オキシテトラサイクリン、ペニシリン（例えばペニシリンＧ  ベネタミン）、ペネシリン  Ｏ、フェニルブタゾン、ピコタミド、ピンドロール、ピポスルファン、ピレタニド、ピリベジル、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラスミノゲニシ活性剤、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグネノロン、プロカルバシン、プロカテロール、プロゲステロン、プロインシュリン、プロパフェノン、プロパノロル、プロペントフィリン、プロポフォル、プロプラノロール、ラロキシフェン、リファペンチン、シンバスタチン、半合成のインスリン、ソブレロール、ソマストチン、そして、その誘導剤（ソマトロピン）スチルアミン、塩酸スルフィナロール、スルフィンピラゾン、スロクチジル、スプロフェン、スルプロストン、合成のインスリン、タリノロル、タキソール、タキソテレ、テストステロン、テストステロン・プロピオン酸塩、テストステロン・ウンデカノエート、四茎ＨＩ、チアラミドＨＣｌ、トルメチン、トラニラスト、トリキラー、トロマンタジン、ＨＣｌ、ウロキナーゼ、バリアム、ベラパミル、ビダラビン、ビダラビン・リン酸ナトリウム、ビンブラスチン、ビンブリンビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンポセチン、ビタミンＡ、ビタミンＥ琥珀酸塩及びＸ線は、薬品を対比する。薬は、塩類が、水性バッファがある場合には、例えば存在するのと同程度よく中性の種でありえるか、基本的でありえるか、酸性でありえる。
【０１２７】
加えて、ナノ粒子製剤において示される場合、若干の生物学的に活性な化合物は皮膚による吸収の利点を有することができる。このような生物学的に活性な化合物は、ボルタレン（ジクロフェナク）、ロフェコキシブ及びイブプロフェンを含むが、これに限定されるものではない。
【０１２８】
便利に、生物学的に活性な化合物は中で典型的である温度に耐えることができるドライミリングを冷却されてないものである、８０℃、従って、融点約８０℃を有する化合物を上回ることができるＣ以上適切である。下の融点を有する生物学的に活性な化合物のために、媒体ミルは冷やされることができる。それによって、かなり低い融解温度を有する化合物が本発明の方法に従って加工されることができる。例えば、簡素な水冷式のミルは温度５０℃以下にしておく、又は、冷却した水はさらにミリング温度を低下させるために用いることがありえた。当業者は、ミルが少し生物学的に作動中の意見−１９０〜５００℃．  いかなる温度でも走らせるように設計されていることがありえた反応がそれを合成させることが生物学的に活性な化合物の融点の下で有意に温度までのミリング温度を制御するために有利でもよいと理解する。
【０１２９】
生物学的に活性な化合物の基質は、商業的に従来の形で得られて及び／又は公知技術の技術によって調製される。
【０１３０】
生物学的に活性な化合物の基質の粒子サイズが、篩分析によって定まる、約１００のμｍより少ないことは、好まれるが、重要でない。基質が１００のμｍについて大きい生物学的に活性な化合物、そしてそれのサイズがそうであるきめの粗い粒子が生物学的に活性な化合物の基質のかけらが中で減少するのを好む場合、従来のミリング方法（例えばエアージェット又は断片化ミリング）を使用している１００未満のμｍに達する。
【０１３１】
（ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物）
望ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は１０００ｎｍ未満の平均粒子サイズ直径の生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む。そして、好ましくは５００ｎｍ未満である、好ましくは３５０ｎｍ未満、好ましくは２００ｎｍ未満、好ましくは１００ｎｍ未満、好ましくは７５ｎｍ未満、より好ましくは、５０ｎｍ未満及び場合によっては３０ｎｍ未満である。
【０１３２】
望ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は約１ｎｍ〜約２００ｎｍ間の生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む、又は、より好ましくは、約５ｎｍの乃至約との間に、１００ｎｍは、より好ましくは、約５及び５０ｎｍの間で、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍの間でより好ましくは、静まる。本発明の非常に好適な実施例において、生物学的に活性な化合物のナノ粒子は、大きさにおいて約２０ｎｍ及び３０ｎｍの間にある。
これらのサイズは、完全に、分散してナノ粒子にも関連するか又は部分的にかたまりになった。例えば、２つの２０ｎｍの粒子がかたまりになる所で、結果として生じる実体は大きさにおいて４０ｎｍについてのナノ粒子であって、このように本発明の意味の範囲内のナノ粒子とまだ考えられる。あるいは、定まって、生物学的に活性な化合物のナノ粒子は２００ｎｍ、より好ましくは、１００ｎｍ未満、より好ましくは、７５ｎｍ未満、より好ましくは、５０ｎｍ未満及びより好ましくは、４０ｎｍ未満の平均サイズを好ましくは有する。ここで、サイズがナノ粒子にゆだねる平均は完全に分散したか上記の通りに部分的にかたまりになった。
【０１３３】
望ましくは、より好ましくは、少なくとも６０％、ナノ粒子の少なくとも５０％がより好ましくは、少なくとも７０％平均範囲の中でサイズを有するために、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物のナノ粒子は大きさにおいて計量分配される、そして、なお多く、ナノ粒子の好ましくは少なくとも７５％は平均範囲の中でサイズを有する。
【０１３４】
（凝集物）
凝集物が大きさにおいて１０００ｎｍを上回るに関係なく、ナノ粒子状の形態（上で特定される範囲の中の平均粒子サイズを有する前記粒子）の生物学的に活性な化合物のかけらを含む凝集物は本発明の範囲内になるために理解されなければならない。
【０１３５】
（時間）
望ましくは、生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物は、媒体ミル及び／又は複数のミリングボディーからいかなる可能な汚染も最小にするために固体の分散物又はグラインディング化合物のナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の溶液を形成するのに必要な最も短い時間の間ミリングされて乾燥している。この時間は、生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物に従い、非常に変化して、数時間まで５分としてショートとしてから変動することができる。２時間を上回るドライミリング時間は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の分解及び望ましくない汚濁物の増加したレベルに至ることができる。
【０１３６】
振動及び合計をミリングしている時間の適切な率は、ミリング媒体、複数のミリングボディーに対する基質生物学的に活性な化合物及び研磨合成混合の重量比、基質生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の化学で物理的な特性及び経験的に最適化されることができる他のパラメータと同程度よく、ミリング装置のタイプ及び寸法のために調整される。
時間は、５分及び、４５分、５分及び３０分、及び１０分及び２０分、５分及び２時間（５分及び１時間）の間から変動することができる。
【０１３７】
（ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からのグラインディング化合物の分離）
実施例において、方法は、ステップをさらに含む；
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物から最も少なく一部のミリングされたグラインディング化合物で分かれること。
【０１３８】
１０％、２５％、５０％、７５％又は実質的にグラインディング化合物の全てを含むがこれに限らず、グラインディング化合物のいかなる部分も、取り出されることができる。
【０１３９】
本発明の若干の実施例において、ミリングされたグラインディング化合物の有意部分は、類似したサイズのかけらを含むことができる及び／又はナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含む粒子より小さい。調子が類似したサイズのかけらを含むナノ粒子状の生物学的に活性な化合物を含む及び／又はナノ粒子状の生物学的に活性な化合物を含む粒子より小さい粒子から切り離されるミリングされたグラインディング化合物の部分は形をなす、サイズ分布に基づく分離技術は応用できない。
【０１４０】
これらの状況において、本発明の方法は、静電的な分離、磁気分離、遠心分離（密度分離）、流体力学分離、泡沫浮遊選鉱を含むがこれに限らず技術によって、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物から、最も少なく一部のミリングされたグラインディング化合物での分離を含むことができる。
【０１４１】
都合のよいことに、少なくともナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物から一部のミリングされたグラインディング化合物を除去するステップは、手段（例えば選択的な解散、洗浄すること又は純化）によって実行されることができる。
【０１４２】
本発明の１つの形において、グラインディング化合物はナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物と異なる溶媒の溶解度特性を備えている、そして、少なくともナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物から一部のグラインディング化合物を除去するステップは固体の分散物又は生物学的に活性な化合物の溶液を溶媒を有するグラインディング化合物のナノ粒子状の形態で洗浄することによって実行される。
【０１４３】
適当な溶媒は、酸、アルカリ性であるか中性の水溶液又は有機溶媒であってもよい。これは薬が不溶性であるいかなる溶媒でもあってもよい、しかし、マトリックスは溶解度の又はあるいは、生物学的に活発なものはナノ粒子状の形態においていずれを合成させるかのある、そして、グラインディング化合物は差動の遠心分離によって分離されることができる。
【０１４４】
上記した、適当なグラインディング化合物として、多くの非常に水溶性無機塩類を含む。生物学的に活性な化合物が十分に水溶性でない所で、これが固溶体又は水を有するグラインディング化合物のナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の分散を接触させることによってナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からグラインディング化合物の安易な分離を容易にするにつれて、特に適当なグラインディング化合物はこのように水溶性塩である。
【０１４５】
十分に水溶性でない生物学的に活性な化合物の実施例は、上で提供される。
【０１４６】
水溶性無機塩類の実施例は、以下を含む：ナトリウム硫酸塩、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ナトリウム・チオ硫酸塩、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、亜硫酸ナトリウム、マグネシウム硫酸塩、カリミョウバン、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムである。
【０１４７】
好ましい水溶性無機塩類には、塩化ナトリウム、塩化アンモニウム、カリミョウバン、塩化カリウム、臭化カリウム及びナトリウム硫酸塩、特に無水ナトリウム硫酸塩が含まれる。
【０１４８】
本発明の非常に便利な形において、グラインディング化合物は、塩化ナトリウムである。塩化ナトリウムは、樹状突起であるか、顆粒状であるか、通常の立方の書式に示されることができる。
【０１４９】
場合によっては、グラインディング化合物の少なくとも部分的な除去から生じているナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、表面安定化剤を有する安定化を必要とすることができる。実施例面安定化剤は、ＣＴＡＢ、セチル・ピリジニウム塩化物、ゼラチン、カゼイン、リン脂質、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、ステアリン酸性エステル類及び塩類、カルシウム・ステアリン酸塩、グリセロール・モノ・ステアリン酸塩、セトステアリルアルコール、セトマクロゴルを乳状にしているワックス、ソルビタンエステル、ポリ・オキシ・エチレン・アルキル・エーテル、ポリ・オキシ・エチレン・ヒマシ油誘導体、ポリ・オキシ・エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシル・トリメチル・アンモニウム臭化物、ポリ・オキシ・エチレン・ステアリン酸塩を含む、コロイドの二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質のセルロース、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、三エタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを有するフェノール高粒子、ポロキサマー、ポロキサミン、帯電させられたリン脂質、ジ・ミリストイルホファチジルグリセロール、スルホコハク酸ジオクチル、ナトリウム・スルホ・コハク酸のジアルキルエステル、ジオクチル・ナトリウム・スルホサクシネート、ナトリウム・ラウリル硫酸塩、アルキル‐アリル−ポリエーテル−スルホン酸塩、ステアリン酸蔗糖の混合物及び蔗糖逆涙酸塩（構造の三ブロックコポリマー）：−（−ＰＥＯ）−（−ＰＢＯ−）−（−ＰＥＯ−）、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−Ｃ−グリシドール）、デカノイルＮ−メチル糖アミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ヘプタノイル−Ｎ−メチル糖アミド）、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ノナノイル−Ｎ−メチル糖アミド）ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−酢酸ビニル及びビニル・ピロリドン及び／又は前述のいずれかの混合物のβ−Ｄ−チオ・グルコピラノシド、リゾチーム、ＰＥＧ誘導体化されたリン脂質、ＰＥＧ誘導体化されたコレステロール、ＰＥＧ誘導体化されたコレステロール誘導体、ＰＥＧ誘導体化されたビタミンＡ、ＰＥＧ誘導体化されたビタミンＥ及びランダムコポリマーである。薬品を促進することは、また、ポリマー、生物高粒子、多糖類、セルロース誘導体、アルギン酸塩、非重合化合物及びリン脂質からなる群から選択される少なくとも一つの陽イオン表面安定���剤を含むことができる。容易にしている薬品は、また、カチオン脂質、塩化ベンザルコニウム、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物からなるグループから、選択された少なくとも一つの表面安定化剤（第四級アンモニウム化合物）を含むことができるベンジル−ジ（２−クロロエチル）臭化エチルアンモニウム、ココナッツ・トリメチル塩化アンモニウム、ココナッツ・トリメチル臭化アンモニウム、ココナッツ・メチル・ジヒドロキシ・エチル塩化アンモニウム、ココナッツ・メチル・ジヒドロキシ・エチル臭化アンモニウム、デシル・トリエチル塩化アンモニウム、デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル塩化アンモニウム、臭化デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル塩化アンモニウム、Ｃ１２−トリメチルヒドロキシエチル塩化アンモニウム、臭化Ｃ１２−トリメチルヒドロキシエチル塩化アンモニウム、ココナッツ・ジメチル・ヒドロキシエチル塩化アンモニウム、臭化ココナッツ・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチル・アンモニウム・メチル、ラウリル・ジメチル・ベンジル塩化アンモニウム、臭化ラウリル・ジメチル・ベンジル・アンモニウム、ラウリル・ジメチル（エテノキシ）４塩化アンモニウム、臭化ラウリル・ジメチル（エテノキシ）４アンモニウム、Ｎ−アルキル−（Ｃ１２−１８）ジメチル・ベンジル塩化アンモニウム、Ｎ−アルキル−（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジル塩化アンモニウム、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム一水和物、ジメチル・ジ・デシル塩化アンモニウム、Ｎアルキル−ジメチル（Ｃ１２−１４）−１−ナフチルメチルアンモニウム＝クロリド、ハロゲン化トリメチル・アンモニウム、アルキル・トリメチル・アンモニウム塩、ジアルキルジメチル・アンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウム＝クロリド、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキル・アンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−ジクレシルジメチルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化物一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル−１−ナフチル・メチルアンモニウム＝クロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、ジアルキル・ベンゼン・アルキルアンモニウム＝クロリド、ラウリル・トリメチルアンモニウム＝クロリド、アルキル・ベンジル・メチルアンモニウム＝クロリド、アルキル・ベンジル・ジメチル・アンモニウム＝ブロミド、Ｃ１２トリメチル・アンモニウム＝ブロミド、Ｃ１５トリメチル・アンモニウム＝ブロミド、Ｃ１７トリメチル・アンモニウム＝ブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム＝クロリド、ボリエステル繊維（ＤＡＤＭＡＣ）ジアリルジメチルアンモニウム＝クロリド、ジメチルアンモニウム＝クロリド、アルキル・ジメチル・アンモニウム・ハロゲン化物、三セチル・メチルアンモニウム＝クロリド、デシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム＝ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、メチルトリオクチルアンモニウム＝クロリド、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０（ＴＭ）��テトラブチルアンモニウム＝ブロミド、臭化ベンジル・トリメチル・アンモニウム、コリン・エステル類、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウム塩化物化合物、セチル・ピリジニウム＝ブロミド、セチル・ピリジニウム＝クロリド、四級化されたポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、ＭＩＲＡＰＯＬ（ＴＭ）、ＡＬＫＡＱＵＡＴ（ＴＭ）、アルキル・ピリジニウム塩類；アミン、アミン塩類、アミン酸化物、イミドアゾリニウム塩類、プロトン化された４原子のアクリルアミドは、４原子のポリマー、陽イオン・グアーゴム、ポリメチルメタクリレート・トリメチル・アンモニウム＝ブロミド、硫酸ポリビニルピロリドン−２−ジメチルビラミノエチルメタクリル酸塩ジメチル、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ボリエステル繊維（２−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウム＝ブロミド）（Ｓ１００１）、ボリエステル繊維（メタクリル酸Ｎ−ビニルピロリドン／２−ジメチル・アミノエチル）ジメチル硫酸塩第四級（Ｓ１００２）、（Ｓ−６３０）ボリエステル繊維（ピロリドン−ｃｏ−ビニルアセタート）及びボリエステル繊維（２−メチルアクリルオキシアミドプロピルトリメチルアンモニウム＝クロリド）（Ｓ１００４）をメチル化した。
【０１５０】
場合によっては、好適な安定化剤は、ＣＴＡＢである。技術のそれらは、多種多様な他の表面安定化剤がこのような安定化に適していると従来技術において認める。
【０１５１】
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の付加的な浄化は、技術があってもよい、必須の、それから従来の浄化でなければならない使用する。適切な技術は、必要な浄化の性質に依存する。当業者は、このような技術に精通していて、本発明のナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物に、このような技術の適合を直ちに感謝する。
【０１５２】
本発明は、部分的に少なくとも、上で記載されている方法によってグラインディング化合物から切り離されて、生物学的に活性な化合物をナノ粒子状の形態に含む、用途のような薬剤及び人を含む動物の治療の調製（薬剤を経由してナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量の投与による）である。
【０１５３】
非常に有利な本発明の態様は、本発明（それらがドライミリング状況の下で所望の範囲に物理的に分解するという点で）の方法ために、適当な特定のグラインディング化合物がまた、薬剤ために、薬学的に受け入れられてこのように適当であるということである。本発明の方法がナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からグラインディング化合物の完全な分離を含まない所で、本発明はナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及び少なくとも一部のミリングされたグラインディング化合物を組み込んでいる薬剤、非常に生産される薬剤及び動物の治療の方法の製造のための方法を含む。そして、人を含む。そして、前記薬剤を経由して前記生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用する。
【０１５４】
薬剤は生物学的に活性な化合物だけをナノ粒子状の形態及びグラインディング化合物に含むことができる、又は、より好ましくは、いかなる所望の賦形剤も何かが薬品が薬剤の調製において共通して使うのを好むのと同程度よく、ナノ粒子状の形態及びグラインディング化合物の生物学的に活性な化合物は一つ以上の薬学的に許容可能な担体と結合されることができる。
【０１５５】
類似して、非常に有利な本発明の態様は、本発明（それらがドライミリング状況の下で望ましい範囲に物理的に分解するという点で）の方法ために、適当な特定のグラインディング化合物がまた、農業化学組成ために、適当であるということである。本発明の方法がナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からグラインディング化合物の完全な分離を含まない所で、本発明はナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及び少なくとも非常に生じられる一部のミリングされた研磨合成、農業化学組成を組み込んでいる農業化学組成の生産及びこのような組成物の使用方法のための方法を含む。
【０１５６】
農業化学組成は生物学的に活性な化合物だけをナノ粒子状の形態及びグラインディング化合物に含むことができる、又は、より好ましくは、いかなる所望の賦形剤も薬品が農業化学組成の調製において共通して使うのを好むのと同程度よく、ナノ粒子状の形態及びグラインディング化合物の生物学的に活性な化合物は一つ以上の許容可能な担体と結合されることができる。
【０１５７】
本発明の１つの特定の形において、グラインディング化合物は、薬剤ために、適当で粒子サイズに依存していない方法によるナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物と、直ちに分離可能である。
このようなグラインディング化合物は、以下の発明の詳細な説明に記載されている。それらが、グラインディング化合物が薬剤にナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物によって組み込まれることができる範囲の有意な柔軟性を産出するという点で、このようなグラインディング化合物は非常に有利である。
【０１５８】
このように、本発明はナノ粒子状の形態における治療的に活性化合物を含む薬剤の製造のための方法を含む。そして、方法が次のステップを含む：
固体生物学的に活性な化合物の混合物及び、複数のミリングボディーを含むミルにおいて、ミリング可能なグラインディング化合物をミリングして乾燥質で、生物学的に固体の分散物又は溶液から成っているナノ微粒子を生産するために、部分的に少なくとも中で分散する活性化合物はグラインディング化合物をミリングした；及び、
薬剤の製造の前記固体の分散物又は溶液を使用すること
である。
【０１５９】
固体の分散物又は溶液は、それからミリングボディーから切り離されることができて、ミルから除去されることができる。
【０１６０】
実施例において、グラインディング化合物は、分散又は溶液から分離される。グラインディング化合物が完全にはミリングされない所で、ひかれてないグラインディング化合物はナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。さらなる態様において、少なくとも、一部のミリングされたグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。
【０１６１】
ミリングボディーは、ドライミリング方法の破断及び腐食に基本的に抵抗する。
【０１６２】
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量及びグラインディング化合物のミリングの範囲と関連するグラインディング化合物の量は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の再凝集を阻害するのに十分である。
【０１６３】
グラインディング化合物は、本発明の方法のドライミリング条件の下で、製薬化合物によって、化学的にも、また、機械的にも反動的でない。
【０１６４】
望ましくは、薬剤は確実な投薬量の形態である、しかしながら、他の投薬量の形態は当業者によって調製されることができる。
【０１６５】
前記固溶体又は分散を複数のミリングボディー及び、薬剤の製造の前記固溶体又は分散を使用するステップの前に、方法から切り離すステップを含むことができたあと、１つの形で：
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物において豊かにされる固溶体又は分散を提供するために前記固体の分散物又は溶液から一部のグラインディング化合物を除去すること；
そして、薬剤の製造の前記固溶体又は分散を使用するステップは、特に薬剤の製造のナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物において豊かにされる固溶体又は分散を使用するステップを含む。
【０１６６】
一つの方法では、グラインディング化合物が完全にはミリングされない所で、ひかれてないグラインディング化合物はナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。さらなる態様において、少なくとも、一部のミリングされたグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。
【０１６７】
本発明は前記方法及び動物の治療のための方法によって製造される薬剤を含む。そして、前記薬剤を経由してナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量の投与によって、人を含む。
【０１６８】
本発明の他の一実施例において、容易にしている薬品は、また、ミリングされる混合に含む。本発明ために、適切なこのような容易にしている薬剤は希釈剤、表面安定化剤、結合薬品、充填薬品、油をさしている薬品、甘味料を含む。そして、薬品に風味をつける。  確実な投薬量の形態又は他の材料を含む薬剤の一部を形成することができる防腐剤、バッファ、湿潤剤、崩壊剤、熱っぽい薬品及び薬品が他の特定の薬剤送達のために必要であった。例えば、薬品及び媒体は見出し医学的な及び薬学的な組成物の下記又はそれのいかなる組合せもの一覧を示した。
【０１６９】
表面安定化剤の実施例のリストは、上で提供される。
【０１７０】
（ナノ粒子状の形態及び組成物の生物学的に活性な化合物）
本発明は本発明の方法に従って生じられるナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物を含む。そして、組成物がこのような化合物を含む。そして、最も少なく一部のグラインディング化合物でと共にこのような化合物を含む組成物を含む。
【０１７１】
グラインディング化合物がナノ粒子状の形態における純粋な薬学的に許容可能な化合物を残すために選択的に実質的に除去される所で、粒子のかたまりは時々、より大きな粒子を形成して起こることができる。記載されている方法のユニークな性質のために、新規な多形構造又はナノ構造形態学を有することで、例えば、これらの新規なかたまりになられた粒子は、ユニークな物理的性質を有することができる。ユニークな多様な構造、そして、又は存在のナノ、構造形態学は、改良された生物学的利用能を含んでいる治療的に有益な所有物に結果としてなることができる。このように、本発明の若干の実施例で、本発明の組成は、ナノ粒子状の実質的に純粋な薬学的に許容可能な化合物が形成するものを含む。他の実施態様において、特にグラインディング化合物の不足が、ナノ粒子が解散率を改善することに有害な方法でかたまりになるために方法の間、形成されるのを許す所で、好適な構成は少なくとも一部のグラインディング化合物を保持する。
【０１７２】
本発明の組成物の範囲内のナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物は、約０．１％及び約９９．０重量％間の濃度に存在する。望ましくは、組成物の範囲内のナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の濃度は約５％〜約８０重量％である。その一方で、１０％〜約５０重量％の濃度は非常に好まれる。望ましく、濃度は、グラインディング化合物のいかなる部分ものいかなる後の除去（必要に応じて）の前にも、構成のための約１０〜１５重量％、１５〜２０重量％、２０〜２５重量％、２５〜３０重量％、３０〜３５重量％、３５〜４０重量％、４０〜４５重量％又は４５〜５０重量％の範囲である。グラインディング化合物の一部又は全体が取り出された所で、構成のナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の相対的な濃度は除去されるグラインディング化合物の量に従いかなりより高くてもよい。例えば、グラインディング化合物の全てがナノ粒子の濃度を取り除かれる場合、調製は１００重量％（薬品を促進することの存在に従属する）に近づくということであってもよい。
【０１７３】
グラインディング化合物のナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の分散はその重量パーセント濃度上のナノ粒子状の形態に依存する薬学的に許容可能な化合物の重量パーセント濃度に依存している、ナノ粒子の少なくとも０．１％がグラインディング化合物によって切り離される場合、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物のナノ粒子はグラインディング化合物において“分散する”。望ましくは、ナノ粒子の１０％を超えるは、グラインディング化合物によって各々から空間的に切り離される。より好ましくは、ナノ粒子の少なくとも１５、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９２、９５、９８又は９９％は、グラインディング化合物によって各々から空間的に切り離される。
【０１７４】
本発明によって生産される組成物は、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の単一の種の包含に、限られていない。ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の複数の種は、従って、構成に存在してもよい。ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の複数の種がある所で、人造ものはそのように、形成されてドライミリング・ステップで調製されることができて、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物は、別に調製されることができて、そうすると、単一の構成を形成するために結合した。
【０１７５】
（薬剤）
任意に最も少なく一部のグラインディング化合物（薬学的に許容可能な組成物の調製において共通に使用する他の薬品と同様に、一つ以上の薬学的に許容可能な担体と結合される）でと共に、本発明の薬剤は、薬学的に許容可能な化合物をナノ粒子状の形態に含むことができる。
【０１７６】
ここで使用しているように、“薬学的に許容可能な担体”はいずれでも含む、そして、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌性で抗真菌性薬品、等張性及び吸収を遅延させている職員、などは非常に生理的に互換性を持つ。望ましくは、担体は、非経口投与（静脈内であるか、腹膜内であるか、筋肉内であるか、舌下であるか、トランス真皮であるか、口頭の投与）に適している。薬学的に許容可能な担体は、滅菌水溶液又は分散液と、不毛な注射可能な解釈又は分散の即座の調製のための無菌の粉とを含む。薬剤の製造のこのような媒体及び作用薬の用法は、公知技術である。いかなる従来の媒体又は薬品がナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物と適合しないこと以外は、本発明による医薬品組成物の製造においてそれの用途は考察される。
【０１７７】
本発明による製薬許容可能な担体は、以下の実施例の一つ以上を含むことができる：
（１）  活性薬剤の表面を固守することができるが、中で参加しないか又はポリエチレングリコール（ペッグ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、コルスポピドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリラートの共重合体、セルロース誘導体、ヒドロキシ・プロピル・メチルを含むが、これに限定されるものではなくて、活性薬剤（例えば重合表面安定化剤）自体を有するいかなる化学反応も受ける重合表面安定化剤。セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリレート及びポリ・メタクリル酸塩、尿素、糖、多価アルコール及びそれらのポリマー（乳化剤）は、ゴム、澱粉、有機酸及びそれらの塩類（ビニル・ピロリドン及び酢酸ビニル）に砂糖を加える；及び／又は
（２）  さまざまなセルロース及び十字にリンクされたポリビニルピロリドン（微結晶性セルロース）のような結合薬品；及び／又は
（３）  充填薬品（例えばラクトース一水和物、無水ラクトース及びさまざまな澱粉）；
そして、又は薬品（例えば圧縮される粉の流動性に作用する薬品、含んでいる；及び／又は
（４）コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化ケイ素ｇｅｉ）に油をさしている；及び／又は
（５）  甘味料（例えばいかなる自然な又は人工甘味料を含んでいる蔗糖も、キシリトール、ナトリウム・サッカリン、チクロ、アスパルテーム及びアクスルファームＫ；及び／又は
（６）  薬品に風味をつけること；及び／又は
（７）  カリウム・ソルビン酸塩、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩類（ブチルパラベン、アルコール類（例えばエチル又はベンジルアルコール）、フェノールの化合物（例えばフェノール）又はクォーターンに属する化合物（例えば塩化ベンザルコニウム）のようなパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル類）のような防腐剤；及び／又は
（８）  バッファ；及び／又は
（９）  薬学的に許容可能な不活性充填材（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、ジ基本的リン酸カルシウム、糖類及び／又は前述のいずれかの混合物）のような希釈剤；及び／又は
（１０）  穀物澱粉、ポテトデンプン、トウモロコシ澱粉及び修正された澱粉のような湿潤剤、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウム澱粉グリコール酸塩及びそれの混合物；及び／又は
（１１）崩壊剤；及び／又は
（１２）  熱っぽい薬品（例えば有機酸（クエン酸、酒石酸を含んで、リンゴ酸、フマル酸、脂肪酸、琥珀酸、例えば、そして、アルギン酸及び無水物及び酸性塩）又は炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、ナトリウム・グリシン炭酸塩、Ｌ−リジン炭酸塩及びアルギニン炭酸塩）のような起沸性対又は重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム））；及び／又は
（１３）  他の薬学的に許容可能な賦形剤。
【０１７８】
動物ために、適切な本発明の、そして、人の特に薬剤は、概して製造及び記憶の条件の下で無菌でなければならなくて、安定していなければならない。ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含む本発明の薬剤は、高い薬剤濃度に適している溶液、ミクロエマルジョン、リポソーム又は他の手順に沿った構造として処方されることができる。可能性がナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を形成して、投与することの効果による有効性を増やしたので、本発明の薬剤の生物学的に活性な化合物の実際の投薬量レベルは生物学的に活性な化合物の自然に従って多彩でもよい（例えば、増加した溶解度（より急速な消滅）は、ナノ粒子状の形態、などの生物学的に活性な化合物の表面積を増やした。）。このように“治療的に有効な量”を本願明細書において意図的に使用した。動物の治療的な反応を遂行することを必要とするナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量に関連する。このような用途のために効果的総計は、依存する：所望の治療的な効果；投与のルート；生物学的に活性な化合物の効力；処理の所望の継続；治療されている疾患の段階及びひどさ；重量及び患者の健康の一般の状態；
そして、定めている医師の判断である。
【０１７９】
他の実施形態では、任意に最も少なく一部のグラインディング化合物でと共に、本発明のナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、他の生物学的に活性な化合物又は同じ生物学的に活性な化合物さえ有する薬剤に結合されることができる。後の実施例において、異なる解放特徴−ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からの早めの解放及びナノ粒子状の形態又は非ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物のより大きな平均的サイズ生物学的に活性な化合物からの後の解放−を提供する薬剤は、成し遂げられることができる。
【０１８０】
（ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含む薬剤の投与様式）
本発明の薬剤は、人を含んで、経口的に、直腸に肺もののような、膣内に、局所的に、トランス真皮で、いかなる薬学的に許容可能な方法（粉、軟膏又は低下）もの動物に又は頬側であるか鼻スプレーとして投与されることができる。
【０１８１】
経口投与のための確実な投薬量の形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉、ペレットを有し、顆粒を含む。カプセル、錠剤及びピルのために、投薬量形は、また、バッファ・薬剤を含むことができる。さらに、通常使用された賦形剤のいずれかを組み込んで、以前に一覧を示すそれらのような、そして、通常、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性薬品の、そして、より好ましくは、２５％−７５％の濃度の１０−９５％は、薬学的に許容可能な非中毒性の経口的な構成物を形成する。
【０１８２】
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性薬品の溶液が許容可能な担体（好ましくは水性担体）の中で浮遊していたので、本発明の薬剤は非経口的に投与されることができる。種々の水性担体（例えば水、緩衝された水、０．４％の食塩水、０．３％のグリシン、ヒアルロン酸など）が、用いられることができる。これらの組成物は、従来の、周知の殺菌技術によって殺菌されることができるか、又は、フィルターをかけられて無菌でもよい。あるいは、凍結乾燥されて、投与の前に滅菌溶液と結合されている凍結乾燥された調製であるにつれて、結果として生じる水溶液は用途のために包装されることができる。
【０１８３】
エアゾール投与のために、本発明の薬剤は、表面安定化剤及び推進体に加えて好ましくは供給される。表面安定化剤は、もちろん、非中毒性でなければならなくて、推進体に好ましくは溶解しなければならない。このような薬品の代表例は、６から２２まで炭素原子（例えば脂肪族多価アルコールを有するカプロン酸で、オクタン酸で、ラウリン酸で、パルミチン酸で、ステアリンで、リノール酸で、リノレン酸で、オレステリック酸で、オレイン酸又はその周期的無水物）を含んでいる脂肪酸のエステル類又は部分的エステルである。
エステル類を調合されて、例えば、混合であるか天然グリセリドは、使用されることができる。表面安定化剤は、構成（好ましくは０．２５−５％）の０．１％−２０重量％を構成することができる。構成のバランスは、通常推進体である。鼻腔内交付のためのレシチンと同様に、例えば、要求されるにつれて、担体はまた、含まれることができる。
【０１８４】
本発明の薬剤は、また、リンパ組織のようなリポソーム（特定の組織に活性薬剤を目標とするのに役立つ）を経て投与されることができるか、又は細胞に選択的に目標とされることができる。リポソームは、エマルジョン類、フォーム、ミセル、不溶性単粒子層、液晶、リン脂質分散液、薄板状層などを含む。これらの調製において、単独で又は他の治療的であるか免疫原性組成物と結合する粒子とともに、ナノ複合微細構造構成物は、リポソームの一部として組み込まれる。
【０１８５】
上述の通り、それからそこの化合物が、グラインディング化合物が固体物理安定化剤として効果的に作用することができた時から、分散を安定させて、さらにほとんど必要であってはならない最も少なく一部の摩擦でと共に、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、確実な投薬量の形態（例えば、経口的な又は坐薬行政のために）に処方されることができる。
【０１８６】
しかしながら、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物が液（又はガスの）停職において利用されることになっている場合、一旦固体担体が除去又は少なくとも粒子かたまりの最小化を確実にするために実質的に除去されるならば、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子はさらなる安定化を必要とすることができる。
【０１８７】
（治療的な用途）
本発明の薬剤の治療的な用法は、鎮痛、抗炎症剤、片頭痛、喘息を有し、活性薬剤が高い生物学的利用能によって投与されることを必要とする他の障害を含む。
【０１８８】
生物学的に活性な化合物の急速な生物学的利用能が必要である主領域のうちの１つは、痛みの救助においてある。
【０１８９】
軽微な鎮痛薬（例えば抑制剤（アスピリンは、薬を関連させた）が本発明による薬剤として用意されることができるシクロオキシゲナーゼ）。
【０１９０】
本発明の薬剤が、また、目疾患の治療のために使われることができる。すなわち、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、生理的食塩水又はゲルの水様の中止として、目上の投与のために処方されることができる。加えて、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、急速な中枢神経系浸透のための鼻を経て、投与のための粉末形態において調製されることができる。
【０１９１】
心血管疾患の治療は、また、本発明、例えば狭心症の治療及び、特に、モルシドミンに一致することがより良好な生物学的利用能からためになることができるナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物から利益を得ることができる。
【０１９２】
他の本発明の薬剤の治療的な用法には、髪損失、性的機能不全又は乾癬の真皮治療の処置が含まれる。
【０１９３】
本発明は、現在ラロキシフェンの形の調製のためのより大きな特殊性に関して記載されている。
【０１９４】
（ラロキシフェンの形態）
本発明は、微粒子の形のないラロキシフェン、薬学的に許容可能なラロキシフェン塩類及び溶媒和物を含む。このようなアモルファス化合物の調製のための方法は、米国特許第６７１３４９４号明細書（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【０１９５】
本発明のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が結晶質の所で、本発明はそれのいかなる特定の多形体にも限られていると理解されてはならない。
【０１９６】
本発明の薬学的に許容可能な塩類は、有機であるか無機酸の範囲から形成されることができる。
【０１９７】
このような塩類を形成するために使用する典型的無機酸は、含む塩化水素、臭化水素、ハイドロ・ヨウ素、窒素を含む、高度に硫黄を含む、リンの、低リンの、そして、同類のものである。
【０１９８】
有機酸（例えば脂肪族モノフォニックの及びジカルボキシル酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族化合物及び芳香族のスルホン酸類）に由来する塩類が、また、用いられることができる。このような薬学的に許容可能な塩類はこのように酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロアセタート、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゾアート、クロロ・ベンゾアート、ジニトロ・ベンゾアート、ヒドロキシ・ベンゾアート、メトキシ・ベンゾアート、メチル・ベンゾアート、ｏ−アセトキシベンゾアート、ナフタレン−２−ベンゾアート、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，４−ジオアート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸エステル、グリコール酸塩、ヒップラート、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレアート、ヒドロキシ・マレアート、マロナート、ヘプタノアート、マンデラート、メシラート、ニコチナート、硝酸、イソニコチナート、シュウ酸エステル、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、モノ・リン酸水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオラート、プロピオン酸塩、フェニル・プロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸、琥珀酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼン・スルホン酸塩、ｐ−ブロモ・フェニル・スルホン酸塩、クロロ・ベンゼン・スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸、キシレンスルホン酸塩、及び、同類を含む。
【０１９９】
米国特許出願公開第２００６０１５４９６６号明細書は、ラロキシフェンＤ−乳酸塩、ラロキシフェンＬ−乳酸塩、ラロキシフェンＤＬ−乳酸塩、ラロキシフェンＤ−乳酸塩半水化物、ラロキシフェンＤ−乳酸塩１／４−水和物、ラロキシフェンＬ−乳酸塩半水化物、ラロキシフェンＬ−乳酸塩１／４−水和物、ラロキシフェンＤＬ−乳酸塩半水化物及びラロキシフェンＤＬ−乳酸塩１／４−水和物の調製を述べる。
【０２００】
特定の用途のために、好適な塩は、塩酸塩である。
【０２０１】
（粒子サイズ）
還元粒子サイズと関連する経費は、ミリングの直接経費に、限られていない。例えば、米国特許第６８９４０６４号明細書（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ベンゾ・チアペン、同上を含んでいる製剤、及び方法）、“非常に微細に分かれた材料は小型の充填材又は錠剤調製の問題点及び経費を示す。その理由は、次のことにある。材料は途切れずに続かなくて、機械を終える際に固められる”、そして、“このような終了した問題点は最終製品の非均質性を生成する。そして、それは薬剤物質において受け入れられない”と説明する。したがって、“力が、常に、最大生物学的利用能（粒子表面積）及び製造の実際的な限度を得る特性の間にある”、そして、“最高の溶液”が各々の状況に特有でその判定に関してはユニークであることをマークする妥協の点である。
【０２０２】
現在、それの処理ラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物によって、指定された範囲の中に粒子サイズを持ってくるために、若干の周知のラロキシフェン塩酸塩の形と関連して改良された生体外解散側面及び生体内生物学的利用能を呈する医薬品組成物が調製されることができることを分かった。さらに、本発明の若干の形で、これらの好転は、製造斜視図から不利である特徴を輸入せずに成し遂げられることができる。
【０２０３】
上記したように、本発明は、それにおいて特徴を描写される微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物（約１０ｎｍ及び約５００ｎｍ間の平均粒子サイズを有する粒状形態におけるもの）である。
【０２０４】
本発明の一つの形態において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約５００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約４００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約３００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約２００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約１００ｎｍの間である。
【０２０５】
（サイズ分布）
本発明の好ましい形態において、微粒子のラロキシフェン（それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物）は、狭い粒子サイズ分布を有する。
【０２０６】
本発明の好ましい形態において、粒子の約９０％は、約５００ｎｍ未満の粒子サイズを有する。粒子分布は、超音波処理を用いて、そして、分散からより大きな凝集物を除去する３０秒の間の５００ｒｃｆの遠心分離の後、粒子の分散の動的な光散乱によって測定されることができる。粒子サイズを計量する他の手段は実施例表面積測定値及び電子顕微鏡写真のためにある。そして、それは粒子の測定されたサイズ分布を支えるために用いることができる。
【０２０７】
本発明の１つの形において、粒子の約５０％は、５００ｎｍ未満の粒子サイズを有する。
本発明の他の形において、粒子の約９０％は、５００ｎｍ未満の粒子サイズを有する。
本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約１００及び５００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約５００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約４００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約３００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約２００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約１００ｎｍ間の粒子サイズを有する。
【０２０８】
粒子サイズ生体外解散及び生体内吸収の役割に加えて、他の重要な態様は、製剤製造プロセスのさまざまな動作上のその役割である。粒子サイズ明細書が薬粒子の消化管の吸収のサイトへの一貫した配送を確実にすると共に、それも錠剤製造プロセスの湿式粒状化ステップの間、より良好な制御を考慮に入れる。粒子サイズを制御することによって、カーブがそうである粒状化電力消費の適当な進行を引き出すために必要な水で多くのバリエーションは、減少した。
【０２０９】
前の言及された制約の中で粒子サイズを維持することによって、水の確立した量は、単調な多く製品用の製造チケットにおいて口述されることができる。粒状化ステップは、多くの錠剤及びカプセルを製造している動作に共通で、粒状化の所望のエンドポイントをもたらすために、水の追加によって、典型的にドライブされる。粒状化エンドポイントに依る下流の装置動作は、粒状化に得られた乾燥粒状化及び結果として生じる粒子サイズ分布をミリングすることである。活性成分の入って来る粒子サイズも粒状化の間、形成されるドライミリングされた凝集物の最終的な粒子サイズ分布を遂行するということを発見された。一定の水量のために、より粗い分布は、ドライミリングされた凝集物のより微細なサイズ分布に結果としてなる。あまりに微細な粒状化分布は、圧縮ステップの間、劣った粒状化フロー及び個々の錠剤重量の弱いコントロールにつながることができる。このように、前に言及される狭い粒子サイズ制約は、また、粒状化ステップの間、必要な水における変化を減らして、容認できない錠剤重量による圧縮の間、錠剤の不認可を予防するために適切な分布のドライミリングされた顆粒を生産することによって方法をオートメーションにより従うようにすることに結果としてなった。
【０２１０】
（凝集物）
凝集物が大きさにおいて５００ｎｍを上回るに関係なく、ラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物（約１０ｎｍ及び約５００ｎｍ間の平均粒子サイズを有する前記粒子）のかけらを含む凝集物は本発明の範囲内になるために理解されなければならない。
【０２１１】
本発明の中で、それの微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の特定の使用のために、凝集物の形成は、たいへん望ましい。それのラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物のかけらの凝集物は、本発明の中で従来は、減少した粒子サイズと関係している処理不利な点を引きつけることのない若干の周知のラロキシフェン塩酸塩の形と関連して、改良された生体外解散及び生体内生物学的利用能の効果を産出することができる。
【０２１２】
（他の特性）
本発明の好ましい形態において、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物が５ｍ２以上の表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、７ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、１０ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくはしかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、１５ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、２０ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、２５ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、３０ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、３５ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、４０ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、５０ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、５５ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、最高ほぼ５７ｍ２の表面積を有する。
【０２１３】
本発明の一態様において、イヌに経口投与されるときに、１２ｎｇ／ｍＬを超えるピークのプラズマ濃度（Ｃｍａｘ）を示す微粒子の結晶ラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、それについて形成される。
【０２１４】
本発明の一態様において、微粒子の結晶ラロキシフェンは、提供されるか、又は薬学的に許容可能な塩又はそれについてイヌに経口投与されるときに、濃度対時間カーブの下で領域を示す溶媒和物（３３のｎｇ．ｈ／ｍＬより大きいＡＵＣ０−ｔ）である。
【０２１５】
本発明の一態様において、イヌに経口投与されるときに、時間の中央値を１時間以内での最大プラズマ濃度（Ｔｍａｘ）に示す微粒子の結晶ラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、それについて形成される。
【０２１６】
（微粒子のラロキシフェン塩酸塩を生産する方法）
要約されるにつれて、さらなる本発明は方法をそれの前記微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を生産するために提供する。
【０２１７】
特に、本発明は、約１０ｎｍ及び約５００ｎｍ間の平均粒子サイズを有する微粒子のラロキシフェン（又は薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物）を生産することのための方法を含む、ステップを含む方法の：
固体ラロキシフェン塩酸塩及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をミリングして、複数のミリングボディーを含むミルで、部分的に少なくとも中で分散する約１０ｎｍ及び約５００ｎｍ間の平均粒子サイズによってそれの微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む固体の分散物又は溶液を生産することは、グラインディング化合物をミリングした。
【０２１８】
本発明の好ましい形態において、ミリング・ステップは、ドライミリング・ステップである。
【０２１９】
本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍのｎｍ及び約５００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約４００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約３００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約２００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約１００ｎｍの間である。
【０２２０】
本発明の好ましい形態において、粒子の約５０％は、約５００ｎｍ未満の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約１００及び５００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍのｎｍ及び約５００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約４００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約３００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約２００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約１００ｎｍ間の粒子サイズを有する。
【０２２１】
用語“ミリング可能な”は、グラインディング化合物が本発明の方法のドライミリング条件の下で物理的に劣化することができることを意味する。本発明の一実施例において、ミリングされたグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物に、相当する粒子サイズの中である。
【０２２２】
非常に好適な形において、グラインディング化合物は、固体のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物より硬い、そして、このように、物理的に分解することができるような本発明のドライミリング条件の下である。再び、理論に束縛されることを望まずに、これらの状況の下で、ミリング可能なグラインディング化合物が、ラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩のより小さいかけら又はそれの溶媒和物の生産を可能にしているドライミリング状況の下で生産されるグラインディング化合物のより小さいかけらによって、第２のルートによる本発明の効果を産出すると思われている。
【０２２３】
それのラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の固体の分散物又は溶液は、それからミリングボディーから切り離されることができて、ミルから除去されることができる。
【０２２４】
好適な態様において、グラインディング化合物は、分散又は溶液から分離される。さらなる態様において、少なくとも、一部のミリングされたグラインディング化合物は、微粒子のラロキシフェン塩酸塩から分離される。
【０２２５】
ミリングボディーは、ドライミリング方法の破断及び腐食に基本的に抵抗する。
【０２２６】
微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物及びグラインディング化合物の物理的な分解の範囲の量と関連するグラインディング化合物の量は、それについてラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の再凝集を阻害するのに十分である。グラインディング化合物は、本発明のミリング条件の下で、それについて製薬ラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物によって化学的に反動的でない。
【０２２７】
本発明の一実施例において、ミリングされたグラインディング化合物は、それについて微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物に相当する粒子サイズの中である。
【０２２８】
必要な低下を成し遂げるのに必要なグラインディング化合物の物理的性質は、正確なミリング状況に依存している。例えば、より硬いグラインディング化合物は、より活発なドライミリング状況の下で提供される充分な範囲に分解することができる。
【０２２９】
インディシア（例えば破壊靭性及びもろさインデックス）で測定されるにつれて、薬品がドライミリング状況の下で分解するというほどに関連するグラインディング化合物の物理的性質は硬度（脆さ）を含む。
【０２３０】
望ましくは、グラインディング化合物は、低い摩耗性の中である。低い摩耗性は、分散又はミリングボディーによるグラインディング化合物の微粒子のラロキシフェン塩酸塩の溶液の汚染及び／又は媒体ミルの粉砕室を最小にするために望ましい。摩耗性の間接的な徴候は、ミリングを主成分とする汚濁物のレベルを測定することによって得られることができる。
【０２３１】
望ましくは、グラインディング化合物には、ドライミリングの間、かたまりになる低い傾向がある。客観的にミリングの間、かたまりになる傾向を定量化することが難しい間、ドライミリング発展として媒体ミルのミリングボディー及び粉砕室上のグラインディング化合物の中で“固まる”レベルを観察することによって主観的な計測を得ることは可能である。グラインディング化合物は、無機であるか有機化合物であってもよい。
【０２３２】
実施例において、グラインディング化合物は、以下から選ばれる：ナトリウム水素硫酸塩、ナトリウム炭酸水素塩、水酸化ナトリウム又はコハク酸；結晶質の有機酸（例えばフマル酸（特急でない以外のために）、マレイン酸、酒石酸、クエン酸））；あるいは、アンモニウムは、実施例（特急でない以外のために）塩化アンモニウム、塩酸メチルアミン、臭化アンモニウム、結晶質の水酸化物のために、炭酸水素塩（製薬許容可能なアルカリ金属の炭酸水素塩）に加塩する（又は揮発性のアミンの塩類）例えば、しかし、制限する、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、そして、バリウム（硫酸ナトリウム）塩化ナトリウム、ナトリウムメタ重硫酸塩、ナトリウム・チオ硫酸塩、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムである。
【０２３３】
適当なグラインディング化合物の選択は、本発明の方法の特定の非常に有利な用途をもつ余裕がある。本発明ために、適当な若干のグラインディング化合物は、粒子サイズ（グラインディング化合物の分解のために不適当なこのような方法）に依存していない方法によって、それについて微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と直ちに分離可能である。例えば、また、微粒子のラロキシフェンと異なる溶解度特性を備えている適当なグラインディング化合物を選んで、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、比較的直接の選択的な解散技術によって、２つの分離を許す。このようなグラインディング化合物の実施例は、発明の詳細な説明において提供される。このように、本発明の方法の特に有利な用途は、グラインディング化合物としての水溶性塩の消費である。
【０２３４】
非常に有利な本発明の態様は、本発明の方法ために、適当な特定のグラインディング化合物がまた、薬剤ために、適当であるということである。本発明は、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物及び少なくとも一部のグラインディング化合物（非常に生産される薬剤）及び動物の治療の方法を組み込んでいて、人を含んでいて、前記薬剤を経由して前記生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用している薬剤の製造のための方法を含む。
【０２３５】
薬剤はミリングされたグラインディング化合物と共に微粒子のラロキシフェンだけ、薬学的に許容可能な塩だけ又はそれの溶媒和物だけを含むことができる、又は、より好ましくは、いかなる所望の賦形剤も薬品が薬剤の調製において共通して使うのを好むのと同程度よく、微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物及びミリングされたグラインディング化合物は一つ以上の薬学的に許容可能な担体と結合されることができる。
【０２３６】
本発明の１つの特定の形において、グラインディング化合物は、薬剤ために、適当で粒子サイズに依存していない方法によってそれの微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と直ちに分離可能である。このようなグラインディング化合物は、以下の発明の詳細な説明に記載されている。それらが、グラインディング化合物が薬剤にそれについて微粒子のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物によって組み込まれることができる範囲の有意な柔軟性を産出するという点で、このようなグラインディング化合物は非常に有利である。
【０２３７】
本発明の１つの形において、グラインディング化合物は、塩化ナトリウムである。
【０２３８】
本発明の１つの形において、グラインディング化合物は、炭酸カルシウムである。
好ましい実施例において、グラインディング化合物は、製薬技術の当業者によるＧＲＡＳ（一般に、安全であると考えられる）と考えられる化合物である。
【０２３９】
本発明の好ましい形態において、ステップの前に：
固体ラロキシフェン塩酸塩及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をミリングして乾燥質で、複数のミリングボディーを含むミルで、部分的に少なくとも中で分散する約１０ｎｍ及び約５００ｎｍ間の平均粒子サイズによってそれの微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む固体の分散物又は溶液を生産することはグラインディング化合物をミリングした；
本発明の方法は、それの固体のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を実質的に乾燥させるステップを備えている。
【０２４０】
好ましくは、しかし、そのステップの前に：
固体ラロキシフェン塩酸塩及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をミリングして乾燥質で、複数のミリングボディーを含むミルで、部分的に少なくとも中で分散する約１０ｎｍ及び約５００ｎｍ間の平均粒子サイズによってそれの微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む固体の分散物又は溶液を生産することはグラインディング化合物をミリングした；本発明の方法は、グラインディング化合物を実質的に乾燥させるステップを備えている。
【０２４１】
当業者は、化合物から水を取り除くことの多くの技術を知っている。本発明の１つの形において、固体のラロキシフェン（薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物）を実質的に乾燥させるステップは、ラロキシフェン塩酸塩を適切な期間の間の乾燥剤減圧下にさらすことによって実行される。当業者は、適当な乾燥剤の範囲を知っている。
【０２４２】
本発明の１つの形において、乾燥剤は、Ｐ２Ｏ５である。
【０２４３】
ミリングボディーの数及びサイズは、ミリングの間、適用されるエネルギー量を変えるために多彩でありえる。これは、サイズの変化及び結果として生じるラロキシフェンの特徴に結果としてなる。実施例は製造の現在のスケールのために最適化される特定の組合せに明らかにする、しかしながら、当業者は方法が拡大・縮小されるにつれて、印加される媒体・サイズ、数及びエネルギーをミリングすることへのバリエーションが同じ製品を生産することを必要とすると認める。
【０２４４】
望ましくは、固体のラロキシフェン固体のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物の固体のラロキシフェン（薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物）の濃度は、約５％及び約２５％の体積／体積の間である。好ましくはしかし、濃度は、約５％及び約２０％の体積／体積の間である。本発明の非常に好適な形において、濃度は、約１０％及び約１５％の体積／体積の間である。本発明の１つの形において、濃度は、約１５％の体積／体積である。
【０２４５】
（ミリングボディー）
本発明の方法では、ミリングボディーは、好ましくは化学的に不活発で、堅い。本願明細書において使われるように、用語“化学的に不活発な”はミリングボディーが化学的にラロキシフェン塩酸塩又はグラインディング化合物と反応しないことを意味する。
【０２４６】
ミリングボディーは、ミリング方法の破断及び腐食に基本的に抵抗する。
【０２４７】
ミリングボディーは、望ましく種々の滑らかな、正形状、平面又は湾曲面のいずれかを有することができる体の形で提供されて、鋭いか高くなった刃を欠いている。実施例、体が楕円ものを有する体の形でありえる適切なミリング、卵形のために、球面であるか右側の円筒状形状である。望ましくは、ミリングボディーは、一つ以上のビード、ボール、球体、ロッド、右側のシリンダ、ドラム又は半径−端右側のシリンダ（すなわちシリンダと同じ半径を有する半球状のベースを有する右側のシリンダ）の形で提供される。
【０２４８】
ミリング媒体本体は、約３及び１０ｍｍの間で、なお多く望ましく、より好ましくは、約１及び約１５ｍｍの間で、約０．１及び３０ｍｍ間の効果的平均粒子直径（すなわち“粒子サイズ”）を好ましくは有する。
【０２４９】
粒状形態で、ミリングボディーは、セラミック、ガラス、金属又はポリマー組成物のようなさまざまな材料を含むことができる。体をミリングしている適切な金属は典型的に球形で、一般に良好な硬度（すなわちＲＨＣ  ６０−７０）（丸み）を有する高い耐摩耗性、そして、狭いサイズ分布、そして、例えば、５２１００がクロムメッキするタイプから製作されるボールを含むことができる、鋼は３１６又は４４０Ｃステンレス鋼を入力するか又は１０６５の高い炭素鋼を入力する。
【０２５０】
好適なセラミック材料は、例えば、それらが欠かれることを回避することを可能にするために砕けるために望ましくは充分な硬度及び抵抗を有するセラミックの広い配列から選ばれることができるか又はミリングうえに十分に高い密度の間、圧壊されることができる。ミリング媒体のための適切な密度は、約１から１５ｇ／ｃｍ３までの範囲である。好適なセラミック材料は凍石、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化ジルコニウム−二酸化ケイ素、イットリア安定する酸化ジルコニウム、マグネシアで安定する酸化ジルコニウム、窒化シリコン、炭化ケイ素、コバルト安定するタングステンカーバイド、などから選ばれることができる。そして、それの混合物と同程度よい。
【０２５１】
好適なガラス・ミリング媒体は、球形（例えばビード）で、狭いサイズ分布を有して、耐久性があって、例えば、鉛のないソーダ石灰ガラス及びホウケイ酸ガラスを含む。重合ミリング媒体は、好ましくは実質的に球形で、それらが欠かれるか又はミリングの間、圧壊されることを回避することを可能にする充分な硬度及び脆さを有する重合樹脂、製品の汚染に結果としてなっている摩擦を最小化する耐摩耗性及び不純物（例えば金属、溶媒及び残余のモノマー）の解放の広い配列から選ばれることができる。
【０２５２】
好適な重合樹脂は、例えば、クロスリンクされたポリスチレン（例えばジビニルベンゼン、スチレン共重合体、ポリアクリレート（例えばポリメチルメタクリレート）、ポリカーボネート、ポリアセタール、塩化ビニル・ポリマー及び共重合体によってクロスリンクされるポリスチレン、ポリウレタン類、ポリアミド類、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、など）から選ばれることができる。非常に小粒子サイズ（メカノケミカル合成に対して）に材料を摩滅させる重合ミリング媒体の使用法は、例えば、米国特許第５，４７８，７０５号明細書及び第５，５００，３３１号明細書において開示される。重合樹脂は、概して、約０．８から３．０ｇ／ｃｍ３まで変動している密度を有することができる。より高い密度重合樹脂は、好まれる。あるいは、ミリング媒体は、重合樹脂を有する高密度中心的な粒子がその上に付着したことを成っている複合粒子でありえる。中心的な粒子は、ミリング媒体（例えばガラス、アルミナ、酸化ジルコニウム二酸化ケイ素、酸化ジルコニウム、ステンレス鋼、など）として有効なことは公知の材料から選ばれることができる。好適なコア材料は、約２．５ｇ／ｃｍ３より大きい密度を有する。
【０２５３】
本発明の一実施例において、ミリング媒体は強磁性材料から形成される。それによって、磁気分離技術の活用法によってミリング媒体の衣服に起因している汚濁物の除去を容易にする。
【０２５４】
各々の種類のミリングボディーは、それ自身の効果がある。例えば、金属は最高比重を有する。そして、それは増加した影響エネルギーによる研磨効率を増やす。金属経費は最低から高さまで変動する、しかし、最終製品の金属汚染は問題でありえる。ガラスは、ローコストの見地及び０．００４ｍｍの低さの少ないビード・サイズの有効性から有利である。しかしながら、ガラスの比重は他の媒体より低い、そして、相当にミリング時間は必要である。最後に、セラミックは、低い衣服及び汚染（清掃及び高い硬度の容易さ）の見地から有利である。
【０２５５】
本発明の特定の形において、ミリングボディーは、ほぼ３ｃｍ３の体積及び４０ｇの大量の複数の鋼鉄ボールを含む。
【０２５６】
（ドライミリング）
ドライミリングにおいて、本発明の方法（それの固体のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物）及びグラインディング化合物は、結晶、粉、等の形で、振動の予め定められた強度で所定の期間の間機械的に煽動される（すなわち、動くことの有無にかかわらず）粉砕室の複数のミリングボディーを有する適切な規模に組み込まれる。概して、ミリング装置は、振動の外部用途によって運動をミリングボディーに与えるために用いる。それによって多様な翻訳、回転又は逆転動作又はそれの組合せは、粉砕室及びその内容に、又は刃に、ここを終端として接続している回転シャフト、プロペラ、インペラ又はパドルで又は両方の動きの組合せによる振動の内部適用によって適用される。
【０２５７】
ミリングの間、ミリングボディーに与えられる運動は、ミリングボディー及び反応体粉のかけらの間で有意な強度を有する多数の影響又は衝突と同様に力をせん断する用途に結果としてなることがありえる。塩酸塩及び挽くこと倍加させる固体のラロキシフェンは、多種多様な処理パラメータによって影響される：ミリング装置のタイプ；力の強度は、生成した、方法の運動学的な態様；ミリングボディーのサイズ、密度、形状及び構成；ラロキシフェン塩酸塩の重量比及びミリングボディーに対する研磨合成混合；ミリングの継続；研磨ものは倍加させる物理的性質；起動の間、ある空気；そして、他。
【０２５８】
都合のよいことに、媒体ミルは、繰り返し又は連続的に機械の圧縮力及び剪断ストレスを生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物に印加することができる。適切な媒体ミルは、以下を含むが、これに限定されるものではない：高エネルギーのボール、砂、ビード又は真珠のミルはミル、遊星ミル、振動する動きボールミル、マルチ軸シェーカ／ミキサー、撹拌されたボールミル、水平小さい媒体機械、マルチ・リングを粉々にしているミル、などをバスケットに入れる。そして、小さいミリング媒体を含む。ミリング装置も、一つ以上の回転シャフトを含むことができる。
【０２５９】
本発明の好ましい形態において、ドライミリングは、ボールミルにおいて遂行される。明細書の剰余の全体にわたって、参照は、ボールミルを経由して行われているミリングを乾燥させるために実行される。このようなミルの実施例はアトリタミルである。そして、ミル、塔ミル、遊星ミル、振動するミル及び重力に従属するタイプ・ボールミルを旋回させる。本発明の方法に従うドライミリングがまた、ボール・ミリング以外のいかなる適当手段にもよって成し遂げられることができることはいうまでもない。例えば、ドライミリングは、また、ジェットミル、ロッドミル、ローラーミル又はクラッシャミルを使用して成し遂げられることができる。
【０２６０】
それの固体のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の粒子サイズが約１００μｍより少ないことは好まれるが、重要でない。そして、そのことは篩分析で測定されることができる。固体のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩の粗い粒子サイズ又はそれの溶媒和物が約１００μｍより大きい、それから、それは、好まれる固体のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩のかけら又はそれの溶媒和物が、大きさにおいて従来のミリング方法（例えばエアージェット又は断片化ミリング）を使用している１００未満のμｍになって最初である。
【０２６１】
成り立っている医薬品組成物又は本発明の処方された使用している、微粒子のラロキシフェン（又はそれの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物）
概要において述べられるように、本発明も成り立っている医薬品組成物を形成するか又はそれの上述の微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を使用することを処方した。
【０２６２】
本発明の医薬品組成物は薬学的に許容可能な担体を含むことができる。そこにおいて、“薬学的に許容可能な担体”はいずれでも含む、そして、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌性で抗真菌性薬品、等張性及び吸収を遅延させている職員、などは非常に生理的に互換性を持つ。望ましくは、薬学的に許容可能な担体は、非経口であるか、静脈内であるか、腹膜内であるか、筋肉内であるか、舌下であるか、トランス真皮であるか、口頭の投与に適している。薬学的に許容可能な担体は、滅菌水溶液又は分散液と、不毛な注射可能な解釈又は分散の即座の調製のための無菌の粉とを含む。医薬品組成物の製造のこのような媒体及び作用薬の用法は、公知技術である。いかなる従来の媒体又は薬品が本発明の微粒子のラロキシフェン塩酸塩と適合しないこと以外は、本発明による医薬品組成物の製造においてそれの用途は考察される。
【０２６３】
本発明による医薬品組成物は、以下の添加物の一つ以上を含むことができる：
（１）重合は活性薬剤の表面を固守することができるが、一部を取り入れないか又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、コルスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリラートの共重合体、セルロース誘導体、ヒドロキシ・プロピル・メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタル酸塩、ポリアクリレート及びポリ・メタクリル酸塩、尿素、糖、多価アルコールが挙げられるが、これに限定されるものではなくて、活性薬剤（例えば重合表面安定化剤）自体を有するいかなる化学反応も受ける安定化剤に表面をつける、そして、それらのポリマー（乳化剤）はゴム、澱粉、有機酸及びそれらの塩類（ビニル・ピロリドン及び酢酸ビニル）に砂糖を加える；及び／又は
（２）  さまざまなセルロース及び十字にリンクされたポリビニルピロリドン（微結晶性セルロース）のような結合薬品；及び／又は
（３）  充填薬品（例えばラクトース一水和物、無水ラクトース及びさまざまな澱粉）；及び／又は
（４）  薬品（例えば圧縮、含んでいるコロイド状二酸化ケイ素である粉の流動性に作用する薬品、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲル）に油をさすこと；及び／又は
（５）  甘味料（例えばいかなる自然な又は人工甘味料を含んでいる蔗糖も、キシリトール、ナトリウム・サッカリン、チクロ、アスパルテーム及びアクスルファームＫ）；及び／又は
（６）  薬品に風味をつけること；及び／又は
（７）  ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩類（ブチルパラベン、アルコール類（例えばエチル又はベンジルアルコール）、フェノールの化合物（例えばフェノール）又は第四級の化合物（例えば塩化ベンザルコニウム）のようなパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル類）のような防腐剤；及び／又は
（８）  バッファ；及び／又は
（９）  薬学的に許容可能な不活性充填材（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基性のリン酸カルシウム、糖類及び／又は前述のいずれかの混合物）のような希釈剤；及び／又は
（１０）  穀物澱粉、ポテトデンプン、トウモロコシ澱粉及び修飾された澱粉のような湿潤剤、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウム澱粉グリコール酸塩及びそれの混合物；及び／又は
（１１）  崩壊剤；及び／又は
（１２）  発泡性の薬剤（例えば有機酸（クエン酸及び酒石酸を含んで、リンゴ酸、フマル酸、脂肪酸、琥珀酸、例えば、そして、アルギン酸及び無水物及び酸性塩）又は炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、ナトリウム・グリシン炭酸塩、Ｌ−リジン炭酸塩及びアルギニン炭酸塩）のような起沸性対又は重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム））；及び／又は
（１３）  他の薬学的に許容可能な賦形剤である。
【０２６４】
動物ために、そして、人において特に適切な医薬品組成物は、概して製造及び記憶の条件の下で無菌でなければならなくて、安定していなければならない。ナノ粒子を含む医薬品組成物は、高い薬剤濃度に適している溶液、ミクロエマルジョン、リポソーム又は他の手順に沿った構造として処方されることができる。
【０２６５】
本発明の医薬品組成物は、経口的に、直腸に肺もののような、膣内に、局所的に、トランス真皮で、いかなる薬学的に許容可能な方法（粉、軟膏又は低下）もの人間及び動物に又は頬側であるか鼻スプレーとして投与されることができる。
ラロキシフェンは重要な第１のパス代謝に従属する。そして、それは生物学的利用能に衝撃を与える。
【０２６６】
従来は、処方されたラロキシフェンは、通常、経皮的送達に従わないと考慮される。
しかしながら、微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は本発明の溶媒和物は、このような交付により従う。
【０２６７】
経口投与のための確実な投薬量の形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉、ペレット、顆粒を有し、同類を含む。このような投薬量形は、また、バッファ・薬剤を含むことができる。
【０２６８】
本発明の医薬品組成物は、許容可能な担体（好ましくは水性担体）の中に浮遊される微粒子のラロキシフェン塩酸塩の溶液として、非経口的に投与されることができる。
種々の水性担体（例えば水、緩衝された水、０．４％の食塩水、０．３％のグリシン、ヒアルロン酸など）が、用いられることができる。これらの組成物は、従来の、周知の殺菌技術によって殺菌されることができるか、又は、フィルターをかけられて無菌でもよい。あるいは、凍結乾燥されて、投与の前に滅菌溶液と結合されている凍結乾燥された調製であるにつれて、結果として生じる水溶液は用途のために包装されることができる。
【０２６９】
エアゾール投与のために、本発明の医薬品組成物は、表面安定化剤及び推進体に加えて好ましくは供給される。表面安定化剤は、非中毒性でなければならなくて、推進体に好ましくは溶解しなければならない。このような薬品の代表例は、６から、オクタン酸、ラウリン酸で、パルミチン酸で、ステアリンのようで、リノール酸で、２２の炭素原子（例えばカプロン酸）までリノレン酸、脂肪族多価アルコールを有するオレステリック酸、オレイン酸又はその周期的無水物を含んでいる脂肪酸のエステル類又は部分的エステルである。エステル類を調合されて、例えば、混合であるか天然グリセリドは、使用されることができる。表面安定化剤は、構成（好ましくは０．２５−５％）の０．１％−２０重量％を構成することができる。構成のバランスは、通常推進体である。鼻腔内交付のためのレシチンと同様に、例えば、要求されるにつれて、担体はまた、含まれることができる。
【０２７０】
本発明の医薬品組成物は、また、リンパ組織のようなリポソーム（特定の組織に活性薬剤を目標とするのに役立つ）を経て投与されることができるか、又は細胞に選択的に目標とされることができる。リポソームは、エマルジョン類、フォーム、ミセル、不溶性単粒子層、液晶、リン脂質分散液、薄板状層などを含む。これらの調製において、単独で又は他の治療的であるか免疫原性組成物と結合する粒子とともに、ナノ複合微細構造構成物は、リポソームの一部として組み込まれる。
【０２７１】
加えて、本発明の化合物は、維持された解放投薬量の形態として製剤によく適している。
製剤はまた、それらが活性成分だけを放出するように構成されることができる又は、好ましくは事項で、腸管の中で、及び／又は期間にわたって分かれる。このような製剤は、コーティング、エンベロープ又は重合物質又はワックスから作られることができる保護マトリックスを含むことができる。
【０２７２】
適切な表面安定化剤は、ＣＴＡＢ、セチル・ピリジニウム塩化物、ゼラチン、カゼイン、リン脂質、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、ステアリン酸性エステル類及び塩類、カルシウム・ステアリン酸塩、グリセロール・モノ・ステアリン酸塩、セトステアリルアルコール、セトマクロゴルを乳状にしているワックス、ソルビタンエステル、ポリ・オキシ・エチレン・アルキル・エーテル、ポリ・オキシ・エチレン・ヒマシ油誘導体、ポリ・オキシ・エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシル・トリメチル・アンモニウム臭化物、ポリ・オキシ・エチレン・ステアリン酸塩を含むことができる、コロイドの二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルソース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質のセルロース、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、三エタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、４（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−酸化エチレン及びホルムアルデヒドを有するフェノール高粒子、ポロキサマー、ポロキサミン、帯電されるリン脂質、ジ・ミリストイルホファチジルグリセロール、スルホコハク酸ジオクチル、ナトリウム・スルホ・コハク酸のジアルキルエステル、ジオクチル・ナトリウム・スルホサクシネート、ナトリウム・ラウリル硫酸塩、アルキル−アリル−ポリエーテルスルホン酸塩、ステアリン酸蔗糖の混合物及び蔗糖逆涙酸塩（構造の三ブロックコポリマー）：−（−ＰＥＯ−）−（−ＰＢＯ−）−（−ＰＥＯ−）−ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシジル）、デカノイルＮ−メチル糖アミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ヘプタノイル−Ｎ−メチル糖アミド）ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ノナノイル−Ｎ−メチル糖アミド）ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−酢酸ビニル及びビニル・ピロリドン及び／又は前述のいずれかの混合物のβ−Ｄ−チオ・グルコピラノシド、リゾチーム、ＰＥＧ誘導体化されたリン脂質、ＰＥＧ誘導体化されたコレステロール、ＰＥＧ誘導体化されたコレステロール誘導体、ＰＥＧ誘導体化されたビタミンＡ、ＰＥＧ誘導体化されたビタミンＥ及びランダムコポリマーである。
【０２７３】
安定化剤がまた、そうすることができる適切な表面は、ポリマー、生物高粒子、多糖類、セルロース誘導体、アルギン酸塩、非重合化合物からなる群から選択される陽イオン表面安定化剤を有し、リン脂質を含む。
【０２７４】
適切な表面安定化剤は、また、カチオン脂質、塩化ベンザルコニウム、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物からなるグループから、選択された表面安定化剤（第四級アンモニウム化合物）を含むことができるベンジル−ジ（２−クロロエチル）臭化エチルアンモニウム、ココナッツ・トリメチルアンモニウム＝クロリド、ココナッツ・トリメチル臭化アンモニウム、ココナッツ・メチル・ジヒドロキシ・エチル塩化アンモニウム、ココナッツ・メチル・ジヒドロキシ・エチル臭化アンモニウム、デシル・トリエチル塩化アンモニウム、デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル塩化アンモニウム、臭化デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル塩化アンモニウム、Ｃ１２−１５−ジメチルヒドロキシエチル塩化アンモニウム、臭化Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチル塩化アンモニウム、ココナッツ・ジメチル・ヒドロキシエチル塩化アンモニウム、臭化ココナッツ・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチル・アンモニウム・メチル、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム＝ブロミド、ラウリル・ジメチル（エタノキシ）４つの塩化アンモニウム、臭化ラウリル・ジメチル（エタノキシ）４つのアンモニウム、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチル・ベンジル塩化アンモニウム、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル・ベンジル塩化アンモニウム、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド一水和物、ジメチル・ジ・デシル塩化アンモニウム、Ｎアルキル−ジメチル（Ｃ１２−１４）−１−ナフチルメチル塩化アンモニウム、トリメチル・アンモニウム・ハロゲン化物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチル・アンモニウム塩、ラウリル・トリメチル塩化アンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキル・アンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム＝クロリド（Ｎ−ジクレシルジメチルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル−１−ナフチルメチルアンモニウム＝クロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、ジアルキル・ベンゼン・アルキルアンモニウム＝クロリド、ラウリル・トリメチルアンモニウム＝クロリド、アルキル・ベンジル・メチル塩化アンモニウム、アルキル・ベンジル・ジメチル・アンモニウム＝ブロミド、Ｃ１２トリメチル・アンモニウム＝ブロミド、Ｃ１５トリメチル・アンモニウム＝ブロミド、Ｃ１７トリメチル・アンモニウム＝ブロミド、ドデシルベンジルトリエチル塩化アンモニウム、ボリエステル繊維）、（ＤＡＤＭＡＣ）ジアリルジメチルアンモニウム＝クロリド、ジメチルアンモニウム＝クロリド、アルキル・ジメチル・アンモニウム・ハロゲン化物、三セチル・メチルアンモニウム＝クロリド、デシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム＝ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、メチルトリオクチルアンモニウム＝クロリド、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０（ＴＭ）、テトラブチルアンモニウム＝ブロミ���、ベンジル・トリメチル・アンモニウム＝ブロミド、コリン・エステル類、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウム＝クロリド化合物、臭化セチル・ピリジニウム、塩化セチル・ピリジニウム、四級化されたポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、ＭＩＲＡＰＯＬ（ＴＭ）、ＡＬＫＡＱＵＡＴ（ＴＭ）、アルキル・ピリジニウム塩類；
アミン、アミン塩類、アミン酸化物、イミダゾリニウム塩類、プロトン化された四要素からなるアクリルアミド、メチル化された四要素からなるポリマー、陽イオン・グアー、臭化ポリメチルメタクリレート・トリメチル・アンモニウム、硫酸ポリビニルピロリドン−２−ジメチルビラミノエチルメタクリル酸塩ジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ボリエステル繊維（臭化２−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウム）（Ｓ１００１）、ボリエステル繊維（Ｎ−ビニルピロリドン／２−ジメチル・アミノエチル・メタクリル酸塩）ジメチル硫酸塩の第四級のもの（Ｓ１００２）、（Ｓ−６３０）ポリ（ピロリドン−ｃｏ−ビニルアセタート）、及び、ボリエステル繊維（２−メチルアクリルオキシアミドプロピルトリメチルアンモニウム＝クロリド）（Ｓ１００４）である。
【０２７５】
若干の実施例において、好適な表面安定化剤は、ＣＴＡＢである。
【０２７６】
塩酸微粒子のラロキシフェンが本発明の方法を使用してできる実施例において、そして、本発明の方法が、本発明の好ましい形態において、表面安定化剤を利用すること、医薬品組成物の表面安定化剤は、それが方法で使用したのと同じ表面安定化剤である。当業者によって理解されるように、医薬品組成物を調製することのためによりはるかに多量の表面安定化剤を微粒子のラロキシフェン塩酸塩に加えることは、望ましくてもよい。
【０２７７】
それの微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が本発明の方法を使用して生じる実施例において、そして、本発明の方法が、本発明の好ましい形態において、グラインディング化合物を利用すること、医薬品組成物の水溶性の希釈剤は、方法で使用するグラインディング化合物と同様である。当業者によって理解されるように、方法で使用するグラインディング化合物の量と関連して、医薬品組成物を調製することのためによりはるかに多量の水溶性の希釈剤を微粒子のラロキシフェン塩酸塩に加えるか又は構成の調製の前にいくつかのグラインディング化合物を除去することは、望ましくてもよい。
【０２７８】
１つの形において、本発明、ＣＴＡＢの形の界面活性剤及び塩化ナトリウムの形の水溶性の希釈剤によれば、本発明の医薬品組成物は、本発明又は薬学的に許容可能な塩に従う微粒子のラロキシフェンを含む経口的な投薬量の形態又はそれの溶媒和物である。
【０２７９】
本発明の別の実施例（それの微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物）が付加的な治療薬の有効量とともに投与されることができるにつれて、エストロゲン、プロゲスチン、ラロキシフェンを含むベンゾ・チオフェン化合物を含むがこれに限らず、ナフチルは抗エストロゲン活性、ビス・ホスホン酸塩化合物（例えばアレンドロネート及びチルドロナート）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）があることを倍加させる。そして、ＰＴＨ（例えばＰＴＨ（１−３４）、カルシトニン、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰｓ）又は組合せそれについて）の切り詰めた及び／又は再結合物形態を含む。利用できるこれらの付加的な治療薬の異なる形は、従来技術において同上及び適用できる一回分を盛っている療法と関連するさまざまなユーティリティと同様に、技術のそれらにとって周知である。
【０２８０】
エストロゲン及びプロゲスチンのさまざまな形は、市販である。ここに用いられているように、用語エストロゲンは、エストロゲン活性及びエストロゲンを主成分とする薬品を有する化合物を含む。実施例、エストラジオール・エストロン、エストリオール、イクイリン、イクイレニン、エストラジオールシピオナート、吉草酸エストラジオール、エチニル・エストラジオール、リン酸ポリ・エストラジオール、エストロピペート、ジエチルスチルベストール、ジエネストールのために、本発明の実行に役立つエストロゲン化合物は、含むクロロ三アニス・エン、そして、それの混合物である。エストロゲンを主成分とする薬品は、例えば、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（ＴＭ）のような１７−α−エチニル・エストラジオール（０．０１−０．０３ｍｇ／日）、メストラノール（０５−０．１５ｍｇ／日）及び抱合型発情遺伝子ホルモン類を含む（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ；０．２−２．５ｍｇ／日）である。ここに用いられているように、用語プロゲスチンは、プロゲステロンの活性（例えばプロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、メゲストール酢酸塩、ノルエチンドロン、プロゲスチンを主成分とする薬品、など）を有する化合物を含む。プロゲスチンを主成分とする薬品は、例えば、Ｐｒｏｖｅｒａ（ＴＭ）のようなメドロキシプロゲステロンを含む（アップジョン；２．５−１０ｍｇ／日）、ノレチルノドレル（１．０−１０．０ｍｇ／日）及びノルエチンドロン（０．５−２．０ｍｇ／日）である。好適なエストロゲンを主成分とする化合物はＰｒｅｍａｒｉｎ（ＴＭ）である、そして、ノレチルモドレル及びノルエチンドロンは好適なプロゲスチンを主成分とする薬品である。各々のエストロゲン及びプロゲスチンに基づく作用薬の投与の方法は、従来技術において公知で、それと整合している。
【０２８１】
今、本発明を、後に続く限定するものではない例を参照して記載することにする。例の記載は、この明細書の先行する段落において少しも限定するものではなく、当該発明の方法及び組成物の例示のために提供される。
【０２８２】
［例］
多数の強化及び修正が基本的な発明の概念から逸脱することなく、上記した方法になされることができることは、材料及び製薬技術の当業者にとって明らかである。例えば、若干の用途で、生物学的に活性な化合物の基質は、前もって処理されることができて、前もって処理された形の方法に供給されることができる。全てのこのような変更態様及び強化は本発明の範囲内であると考慮される。そして、それの性質は前述の説明及び添付の請求の範囲から決定されることになっている。さらにまた、以下の実施例は、図示する目的だけのために提供されて、本発明の処理又は組成物の範囲を制限することを目的としない。
【０２８３】
Ａ．塩化ナトリウムのグラインディング化合物でのジクロフェナクの酸の加工
ジクロフェナクの酸（ＤＣＡ）
【０２８４】
【化２】
2009541362.tif 000003
の０．４３９ｇの形態における生物学的に活性な化合物及び塩化ナトリウムの３．６８１ｇの形態におけるグラインディング化合物からなる混合物（それによって、２ｃｍ３の合計の体積を備えた、１５及び８５体積％に対応する、それぞれ、１０．７及び８９．３重量％における混合物を提供する）を、ミリング媒体としての十個の１０ｍｍ（４０ｇ）のステンレススチールボールを含有する７０ｃｍ３の焼き入れ鋼のボールミルコンテナを備えたＳｐｅｃ  ８０００Ｄミキサー／ミルを使用することで１５分間ドライミリングした。これは、グラインディング化合物の塩化ナトリウムのマトリックス内で分散させられたナノ粒子状の形態におけるＤＣＡを含む分散物の形成に帰着した。
【０２８５】
粒子サイズ上のＮａＣｌに、ＤＣＡの体積比の効果を調べるために、実験が外へもたらされたミリング：ＮａＣｌ（総２ｃｍ３、１５分のミリング時間量）に対するＤＣＡの５つの体積％（３．４３重量％）、１０体積％（７重量％）、３０体積％（２２．５重量％）及び５０体積％（４５重量％）である。
【０２８６】
ナノ粒子状の形態におけるジクロフェナク酸の超微粒子は、希塩酸によって洗浄することによるグラインディング化合物を除去することによって回収された。洗浄された粉は、空気の数時間の間の室温で、その後乾燥した。
【０２８７】
ナノ粒子状の形態におけるジクロフェナク酸から、グラインディング化合物を除去するために、分散は、以下の通りに洗浄された。体積パーセントに従い、分散の量を変化させている０．２５ｇのジクロフェナクのかけらを得ることは、使用された。１５の体積％  ＤＣＡ分散のために、２．３３９ｇが円錐フラスコの０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢ（臭化セチル・トリメチル・アンモニウム）の活発にかきまぜられた溶液の４０のｍｌにゆっくり加えられたこと。サンプルは、３０分間撹拌されて、遠心分離（タカ管）のための１５ｍＬのプラスチック管に満たされた。サンプルは、それから繰り返しを３に従属した：遠心分離（ところが、遠心分離速度は、５，０００ｇからの８，０００ｇまで、そして、最後に３分の期間の間の１２，０００ｇに対する各々の洗っているステップのために増加した）、上澄みの除去、０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢの追加及び渦及び超音波処理（それぞれ５−１０秒）による再分散させた。
【０２８８】
ＳＥＭ及びＴＥＭ画像（図４）は、洗った後に、１００−２００ｎｍのサイズ範囲の命令の直径のそのナノ粒子を示す。ＢＥＴ結果は図１において示した、得られた最も高い表面積（１１．７５５の＋−０．１０３５ｍ２／ｇ）が５体積％  ＤＣＡのためにあったことを示す。図２から分かるように、動的光散乱（ＤＬＳ）分析は、１６０＋−３０ｎｍの粒子サイズを示した。
【０２８９】
２００ｎｍ及び３０−５０ｎｍのオーダー上の大多数より少ないナノ粒子については、１５体積％サンプル（表面安定化剤ＣＴＡＢによって安定する）のための結果として生じる分散が、薬（ＸＲＤ、ＦＴＩＲ及びＤＳＣによって）のジクロフェナク酸の形を含むとわかった。ナノ粒子状の形態（分散を洗った後に、そして、表面安定化剤ＣＴＡＢによって安定させる）のＤＣＡのＴＥＭはまた、球状で非球面ナノ粒子を示した。そして、非球面粒子がロッド形に見えた。そして、約３０ｎｍの短軸寸法及び約１５０ｎｍの長軸寸法を有した。１７５−１８５℃の範囲の融点によって、ナノ粒子状の形態におけるＤＣＡの融点のＤＳＣ分析は、ジクロフェナク酸としてその識別に確証した。
【０２９０】
図７は、化合物（１５体積％）を挽いているＮａＣｌを有するジクロフェナク酸のミリング時間を増やす効果を例示する）、融点が温度（たぶんジクロフェナク酸のかけらの直径の減少による）を低下させるためにシフトすることを示す。
【０２９１】
Ｂ．オランザピンプラス塩化ナトリウムのグラインディング化合物の加工
従来のオランザピン
【０２９２】
【化３】
2009541362.tif 000004
の粉末の０．３９ｇの形態における生物学的に活性な化合物を、ＮａＣｌの３．６８ｇの形態におけるグラインディング化合物と共にミリング装置（７０ｃｍ３のステンレススチールボールミルコンテナ）に置いき、それによって、２ｃｍ３の合計の体積を備えた、１５及び８５体積％に対応する、それぞれ９．６及び９０．４重量％における混合物を提供した。４０ｇの１０ｍｍのスチールボールを含むミリング媒体を、ミリングに先立ちハウス真空の下で閉じた。冷却を、圧縮された空気の流れ（１００ｋｃｐａ）で達成した。混合物を、１５分及び１８０分間ドライミリングし、両方の時間にミリングの後に結果として生じる組成物は、グラインディング媒体ＮａＣｌに分散させられたナノ粒子状の形態におけるオランザピンを含んだ。
【０２９３】
図３から分かるように、結果として生じる分散の走査電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）は、１００ｎｍのオーダー上のオランザピンのナノ結晶構造及びナノ粒子を示した。検定される時間をミリングすることを含んだ、そして、２つの別々のミリングの１８０分は動作する。材料が１５及び１８０分、若干の脱色を示した２００℃の範囲の融点によって、時間をミリングして１８０分に生産されるナノ粒子の融点の分析は結果として生じる構成がオランザピンであることを確認した。そして、それは薬の劣化に帰される。
【０２９４】
Ｃ．塩化アンモニウムのグラインディング化合物でのジクロフェナクの酸の加工
従来のＤＣＡ
【０２９５】
【化４】
2009541362.tif 000005
の粉末の０．４３９ｇの形態における生物学的に活性な化合物を、ＮＨ４Ｃｌの２．５９６ｇの形態におけるグラインディング化合物と共にミリング装置（７０ｃｍ３のステンレススチールボールミルコンテナ）に置き、それによって、２ｃｍ３の合計の体積を備えた、１５及び８５体積％に対応する、それぞれ１４．５及び８５．５重量％における混合物を提供する。４０ｇの１０ｍｍのスチールボール（１０ピース）を含むミリング媒体を、ミルにおいて用いた。冷却を、圧縮された空気の流れ（１００ｋｃｐａ）で達成した。ミリングの時間は、１５分であり、且つ、ミリングの後に結果として生じる組成物は、ＨＮ４Ｃｌグラインディング化合物に分散させられたナノ粒子状の形態におけるＤＣＡを含んだ。
【０２９６】
ナノ粒子サイズは、洗った（図５）後に代表的なＴＥＭから見られることができて、直径約２００ｎｍ（ＤＣＡ  ＮａＣｌミリングのために記載されているにつれて、０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢによって洗浄することは実行された）である。ＤＳＣの融点はナノ粒子がジクロフェナク酸（図６）として得られることを示す、ジクロフェナク酸の融点は１８２℃で文献の後ろにある。融点を１７７℃に見ることができる、シフトは多分少ない粒子サイズによるだろう。１９４℃の大きいピークは、ＮＨ４Ｃｌによるものである。
【０２９７】
Ｄ．ラロキシフェン
それの微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が本発明の方法を使用して生じる実施例において、そして、本発明の方法が、本発明の好ましい形態において、グラインディング化合物を利用すること、医薬品組成物の水溶性の希釈剤は、方法で使用するグラインディング化合物と同様である。当業者によって理解されるように、方法で使用するグラインディング化合物の量と関連して、医薬品組成物を調製することのためによりはるかに多量の水溶性の希釈剤を微粒子のラロキシフェン塩酸塩に加えるか又は構成の調製の前にいくつかのグラインディング化合物を除去することは、望ましくてもよい。
【０２９８】
１つの形において、本発明、ＣＴＡＢの形の界面活性剤及び塩化ナトリウムの形の水溶性の希釈剤によれば、本発明の医薬品組成物は、本発明又は薬学的に許容可能な塩に従う微粒子のラロキシフェンを含む経口的な投薬量の形態又はそれの溶媒和物である。
【０２９９】
本発明の別の実施例（それの微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物）が付加的な治療薬の有効量とともに投与されることができるにつれて、エストロゲン、プロゲスチン、ラロキシフェンを含むベンゾ・チオフェン化合物を含むがこれに限らず、ナフチルは抗エストロゲン活性、ビス・ホスホン酸塩化合物（例えばアレンドロネート及びチルドロナート）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）があることを倍加させる。そして、ＰＴＨ（例えばＰＴＨ（１−３４）、カルシトニン、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰｓ）又は組合せそれについて）の切り詰めた及び／又は再結合物形態を含む。利用できるこれらの付加的な治療薬の異なる形は、従来技術において同上及び適用できる一回分を盛っている療法と関連するさまざまなユーティリティと同様に、技術のそれらにとって周知である。
【０３００】
エストロゲン及びプロゲスチンのさまざまな形は、市販である。ここに用いられているように、用語エストロゲンは、エストロゲン活性及びエストロゲンを主成分とする薬品を有する化合物を含む。実施例、エストラジオール・エストロン、エストリオール、イクイリン、イクイレニン、エストラジオールシピオナート、吉草酸エストラジオール、エチニル・エストラジオール、リン酸ポリ・エストラジオール、エストロピペート、ジエチルスチベストール、ジエンストールのために、本発明の実行に役立つエストロゲン化合物は、含むクロロ三アニス・エン、そして、それの混合物である。エストロゲンを主成分とする薬品は、例えば、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（ＴＭ）のような１７−α−エチニル・エストラジオール（０．０１−０．０３ｍｇ／日）、メストラノール（０５−０．１５ｍｇ／日）及び抱合型発情遺伝子ホルモン類を含む（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ；０．２−２．５ｍｇ／日）。ここに用いられているように、用語プロゲスチンは、プロゲステロンの活性（例えばプロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、メゲストール酢酸塩、ノルエチンドロン、プロゲスチンを主成分とする薬品、など）を有する化合物を含む。プロゲスチンを主成分とする薬品は、例えば、Ｐｒｏｖｅｒａ（ＴＭ）のようなメドロキシプロゲステロンを含む（アップジョン；２．５−１０ｍｇ／日）、ノレチルノドレル（１．０−１０．０ｍｇ／日）及びノルエチンドロン（０．５−２．０ｍｇ／日）である。好適なエストロゲンを主成分とする化合物はＰｒｅｍａｒｉｎ（ＴＭ）である、そして、ノレチルノドレル及びノルエチンドロンは好適なプロゲスチンを主成分とする薬品である。各々のエストロゲン及びプロゲスチンに基づく作用薬の投与の方法は、従来技術において公知で、それと整合している。
【０３０１】
病状を緩和するための使用
概要において述べられるように、楽にする病状、含んでいる骨粗鬆症、下がっている血清脂質及び阻害している子宮内膜症のための薬剤、子宮線維症及び乳癌の製造及び成り立っているか又は上述の微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩を使用して処方される組成物又は、骨粗鬆症（下がっている血清脂質）を含む病状を軽減して、子宮内膜症、子宮線維症及び乳癌を阻害するために、それの溶媒和物を使う能力で、さらなる本発明は上述の微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩を使う能力又はそれの溶媒和物を形成する。
【０３０２】
本発明は方法を病理学（例えば骨粗鬆症）の処置に提供する。そして、血清脂質が、本発明によって、それの微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の治療的に有効な量の投与によって子宮内膜症、子宮線維症及び乳癌を降ろして、阻害する。
【０３０３】
微粒子のラロキシフェン（又はそれの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物）の特定の投薬量は、人間を含んで、哺乳類の兆し及び／又は疾患を治療するか、阻害するか又は、予防するために必要であった、この発明によって上記の病気を患うことは特定の疾患、症状及び、それのラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の粒状形態による潜在的増加した有効性と同様に、厳しさ（例えば増加した溶解度、より急速な消滅、増加した表面積）に依存する。
【０３０４】
このような用途のために効果的総計は、依存する：所望の治療的な効果；投与のルート；
治療的に活性薬品の効力；処理の所望の継続；治療されている疾患の段階及びひどさ；
重量及び患者の健康の一般の状態；そして、定めている医師の判断である。
【０３０５】
通常、認められて効果的服用が、１５ｍｇから１０００ｍｇまで、そして、より概して１５ｍｇから８０ｍｇまである。このような投薬量は、１から各日の倍の３への処理を必要とする患者に又はより少なくとも６ヵ月間概して又は慢性的に有効性（一般に少なくとも２ヵ月の期間の）のために必要とされるのと同程度しばしば投与される。
【０３０６】
上記のように、それの微粒子のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は本発明の中で種々のルートによって投与されることができる。そして、それのより抜きは主治の医師によって決定される。
【０３０７】
本発明のラロキシフェン化合物は確立した手順（例えば米国特許第４，１３３，８１４号明細書、米国特許第４，４１８，０６８号明細書及び米国特許第４，３８０，６３５号明細書において詳述されるそれら）に従って作られることができる、そして、欧州特許出願９５３０６０５０．６、公開番号０６９９６７２は、Ｋｊｅｌｌ等により１９９５年８月３０日に出願された。そして、１９９６年３月６日に公開された。そして、本願明細書においてその全ては参照によって組み込まれてある。加えて、欧州特許出願公開第０６７０１６２Ａ１号明細書（１９９５年９月６日に公開された）において開示される情報は、本願明細書において参照によって組み込まれてある。
【０３０８】
アモルファス・ラロキシフェン塩類及び特定の薬学的に許容可能な塩類の調製のための方法は、この明細書のより初期に述べられる。
【０３０９】
Ｄ１．ラロキシフェンＨＣｌ
塩酸（０．５８０５ｇ）従前通りの活発な製薬の合成ラロキシフェン１０ｘ１０を含むミリングボディーを有する鋼鉄容器（７５ｃｍ３）へのＮａＣｌ（５．５２０８ｇ）によって導いたｍｍ鋼鉄ボールである。ラロキシフェン塩酸塩／塩混合の総量は、薬の１５の体積％を有する３ｃｍ３であった。ラロキシフェン塩酸塩及び塩化ナトリウムを挽いている化合物は、記憶減圧下によって粉になる前に乾燥していてＰ２Ｏ５が治ったように保たれた。鋼鉄粉砕室は水分及び空気を除去する閉減圧下であった。そして、低下／酸化を減らした。
【０３１０】
粉砕容器は、Ｓｐｅｘボールミルに載置して、１５分間振られて、圧縮空気の流れによって冷却した。これは、微細なＮａＣｌの母体の範囲内で分散するラロキシフェン塩酸塩からなる固体の分散物の形成に結果としてなった。
【０３１１】
粉砕室は、それから、真空をリリースするために慎重に開かれて、いかなる空輸粒子も沈殿することができるために閉まった。粉砕室は、それから純粋な粒子の吸入を予防する換気フード及び８ミリリットルのガラス・バイアルに２ｍｍの篩（ミリングボディーを取り出すために）によって移される内容において開かれて、Ｐ２Ｏ５の上の真空デシケータに格納された。
【０３１２】
ミリングされたラロキシフェン塩酸塩から塩化ナトリウムを除去するために、固体分散物は、以下の通りに洗浄された。固体の分散物は、界面活性剤ＣＴＡＢの０．１ｇを混ぜ合わせられて、２５ｍＬのショット瓶において配置された。２０ｍＬの氷は０．１ＭのＨＣｌの溶液を冷やした、そして、臭化（ＣＴＡＢ）１ｍＭのセチル・トリメチル・アンモニウムは加えられた。瓶は、閉じて、Ｓｐｅｘボールミルに直ちに取り付けられて、３分間振られた。振動している手順の後、淡黄色の分散は、形をなして、遠心分離の前にアイスバスにおいて保存した。サンプルは、それから以下（３ｘ）に従属した：遠心分離（遠心分離速度は、６０００ｇからの８０００ｇまで、そして、最後にそれぞれ３分の期間の間の１２０００ｇに対する各々の洗っているステップのために増加した）、上澄みの除去、０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢの追加及び渦ミキシングによる再分散である。
【０３１３】
分散は、それから時計皿に積み換えられて、空気の流れを通じて乾燥した。
中止が乾燥した層をガラス面の上に形成するために下って乾燥させた約３時間乾燥した後に、これは、Ｐ２Ｏ５の上の真空デシケータの夜にわたって格納された。これは、真空デシケータのガラス・バイアルに格納された０．４８ｇの乾燥粉を産生した。
【０３１４】
微粒子のラロキシフェン塩酸塩の解散特性は、シミュレーションされた胃状況のＵＳＰ装置で、そして、商業的なラロキシフェン塩酸塩と比較して試験された。約６０ｍｇの微粒子のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩は、それぞれ、ゼラチン・カプセルにもたらされた。解散特性は、溶液濃度対時間の関数として、続かれた。解散状況は、以下の通りだった：２ｇのＮａＣｌを含んでいる１Ｌの０．１ＭのＨＣｌは、ガスを除去されて、ＵＳＰの３７℃に持ってこられたパドルで漕ぐ解散容器を従わせて、そして、約８０回転数／分で動いた。塩酸ラロキシフェンは、どちらででもあった粉として又は金属おもりを有するゼラチン・カプセルにおいて試験する。各々の時間位置のために、２ｍＬのサンプルは溶液から取り除かれた、よりかなりの集計を取り除くために、それは１００００ｇで１分間遠心分離機で分離された、そして、１．５ｍｌは溶液の表面から引かれた、そして、濃度は特性、線形、精度及び反復に関して確証される方法を走らせているウォーターズＨＰＬＣを使用して測定された。
【０３１５】
図８の解散側面は商業的なラロキシフェン塩酸塩に対して微粒子のラロキシフェン塩酸塩のかなり強化された溶解度特性に明らかにする、これはシミュレーションされた腸の流体の５０分後に溶液濃度のほとんど５倍の増加の実施例について参照されることができる。
それが強調されるために必要とするこれらのデータを理解するために、状況がラロキシフェンの市場に出された投薬量及び１リットルにつき６０ｍｇの薬の濃度の近くに保たれたことは、溶解度より上によい。
【０３１６】
図９ａの走査型電子顕微鏡写真から分かるように、商業的なラロキシフェンＨＣｌのかけらは、最高数マイクロメートルのガラス質のかけらを有する幅広いサイズ分布を有するようである。ＮａＣｌを有するラロキシフェンＨＣｌの塩製粉の後、約１００−２００ｎｍのサイズの小さい構造は、支配的な特徴（図９ｂ）である。洗っている手順及び乾燥、小さい構造がラロキシフェンＨＣｌのかけら（塩マトリックスが洗浄することによって削除されたので）のものであると考えられることができたあと、粒子のような建造物は約１００−２００ｎｍ（図９ｃ及びｄ）のサイズを示す。
【０３１７】
ＳＥＭで測定されるサイズは、動的な軽い散乱（ＤＬＳ）（図１０）によって乾燥する前に、分散のサイズ分布との良好な一致においてある。ここで、１秒が３００ｎｍ・ピークに達する強度の１２８  ＋−５３ｎｍ（傾く数）の数が検出されたあと、粒子サイズはサイズ分布を有するマルヴァーンＨＰＰＳ力光散乱装置で決定された。測定値の前に、いかなるよりかなりの集計も又は凝集物は６０００ｇで１分の遠心分離によって除去された、そして、上澄みだけは分析された。これは、ミリング方法で得られた粒子が洗っている手順の間、かなり成長しなかったことを示す。
【０３１８】
粉になった後の減少した粒子サイズのさらなる証拠及び洗浄することは０．１ｍ２／ｇの約７〜２０ｍ２／ｇに対する商業的なラロキシフェンＨＣｌのための微粒子のラロキシフェン塩酸塩から増加したＢＥＴ表面積である。そして、粒子の直径が減少するにつれて、それは質量比に増加した表面によって説明されることができる。様々な例の表面積を以下に表にまとめる。
【０３１９】
【表１】
2009541362.tif 000006
融点は、低減された粒子サイズについてのさらなる証拠である、商品と比較された際に、ナノ粒子状のラロキシフェンＨＣｌについて十摂氏温度だけ低減された立ち上がりを示す。
【０３２０】
ＸＲＤ−ｓｐｅｃｔｒａ（図１２）は、ナノ粒子状のラロキシフェンＨＣｌが商業的なラロキシフェンＨＣｌと同じ結晶相においてあって、粒子が結晶質のままのことを示唆するように見えることを示す。市販ラロキシフェンと比較して、ナノ粒子ラロキシフェンのピークを相関的に広げることは、減少する粒子サイズのさらなるインジケータである。
【０３２１】
溶液の１Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（図１３に示される）は、化合物が商業的なラロキシフェンＨＣｌと同一であることを確認する、また、界面活性剤ＣＴＡＢの約２重量％を洗って、乾燥した後にあると決定された。溶液の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは約１０ｍｇの微粒子のラロキシフェンＨＣｌの中で測定された、そして、商業的なラロキシフェンＨＣｌ（示されないデータ）はｄ６−ＤＭＳＯに溶けた。
【０３２２】
ＦＴ−ＩＲ−スペクトル（図１４）は、さらにラロキシフェンＨＣｌ及びナノ粒子状のラロキシフェンＨＣｌの化学的な同一性を示す。
【０３２３】
洗った後の塩含有量は、ごくわずかな、そして、ＮａＣｌの０．６５重量％が残留した。ＩＣＰ測定値によって定まるあったサンプルが有意に約０．０８重量％のＮａＣｌによって、塩濃度を低下させることを示さなかった。この診察は、また、粉になっている（示されないデータ）塩の後、直接サンプルと比較して、洗った後に、サンプルのＸＲＤ−スペクトルのＮａＣｌパターンの消失で支えられた。
【０３２４】
化学的なＨＣｌがＩＲ−スペクトルの類似性によって確認されて、さらにあったラロキシフェンの中で同一化する。そして、それはほとんど同一である。これも、洗った後のＣＴＡＢの量が全く少ない（図１４）ことを確認する。にもかかわらず、ゼータ電位の反転は、界面活性剤が同様に重要な役割を演ずることを示すようである。
【０３２５】
Ｄ２．ラロキシフェンＨＣｌ（非晶質のもの）
塩酸（０．３８６７ｇ）従前通りの活発な製薬の合成ラロキシフェン１０ｘ１０を含むミリングボディーを有する鋼鉄容器（７５ｃｍ３）へのＮａＣｌ（３．６７２ｇ）によって導いたｍｍ鋼鉄ボールである。ラロキシフェン塩酸塩／塩混合の総量は、薬の１５体積％を有する２ｃｍ３であった。ラロキシフェン塩酸塩及び塩化ナトリウムを挽いている化合物が、ミリングの前にいかなる付加的な乾燥工程なしでも用いられた。鋼鉄粉砕室は、空中から水分を除去して、低下／酸化を減らす閉減圧下であった。
【０３２６】
粉砕容器は、Ｓｐｅｘボールミルに載置して、１５分間振られて、圧縮空気の流れによって冷却した。これは、微細なＮａＣｌの母体の範囲内で分散するラロキシフェン塩酸塩からなる固体の分散物の形成に結果としてなった。
【０３２７】
粉砕室は、それから、真空をリリースするために慎重に開かれて、いかなる空輸粒子も沈殿することができるために閉まった。粉砕室は、それから純粋な粒子の吸入を予防する換気フード及び８ｍｌのガラス・バイアルに２ｍｍの篩（ミリングボディーを取り出すために）によって移される内容において開かれて、Ｐ２Ｏ５の上の真空デシケータに格納された。
【０３２８】
ミリングされたラロキシフェン塩酸塩から塩化ナトリウムを除去するために、ｓｏｌｉｄ−分散は、以下の通りに洗浄された。固体の分散物の約４．１ｇは、２５のｍｌショット瓶において配置されて、氷の２０のｍｌが０．１ＭのＨＣｌの溶液を冷却した、そして、１ｍＭのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が加えられたと付け加えた。瓶は閉じた、そして、Ｓｐｅｘボールミルに取り付けられて、１分後に振りまわされるとすぐに、淡黄色の分散がそうであった振動している手順は形をなして、遠心分離の前にアイスバスにおいて保存した。サンプルはそれから３分の期間の間の６０００ｇで遠心分離ステップを受けた、そして、上澄みは取り除かれた。サンプルは、４ｍＬの０．１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＳＤＳ溶液によって分散した。
【０３２９】
分散は、それから時計皿に積み換えられて、空気の流れを通じて乾燥した。中止が乾燥した層をガラス面の上に形成するために下って乾燥させた約３時間乾燥した後に、これは、Ｐ２Ｏ５の上の真空デシケータの夜にわたって格納された。
【０３３０】
ＸＲＤはラロキシフェンの結晶構造をミリングして、洗った後に、ＨＣｌが失われることを示す、そして、１０から３５（２シータ）への強度の幅広い増加は形のない相（図１５）の間直説法である。ミリングの前に、ミリングの後、そして、洗った後に、ＸＲＤスペクトルは、異なる処理ステージを示す。商業的なラロキシフェン  ＨＣｌは、その結晶状態による異なったピークを示す。塩製粉の後の一般的なピークは大部分は塩化ナトリウム及びアルミニウム試料ホルダの使用法による、それらがマトリックスであまり薄いにつれて、ラロキシフェンＨＣｌのピークは識別されることができない。ものを洗っているステップの後、塩化ナトリウムの若干のピークは残る、しかし、ラロキシフェンＨＣｌの幅広いバンドだけは見られることができる。そして、それはアモルファス相に帰されることができる。
【０３３１】
そこで、関係された、示している非常に少し水晶の命令がそうであるラロキシフェンＨＣｌの結晶に関連したほんの少数のピークだけは、形成される。ＸＲＤスペクトルも、約２７（２シータ）のピークから分かるように、サンプルのままになっている若干の塩化ナトリウムがまだあるという何かを示す。
【０３３２】
ＳＥＭは、若干の小さい粒子が１００−２００ｎｍについてのサイズが形成されていたことを示す。いくつかの粒子は、わずかに延長される（図１６）ようである。
【０３３３】
ＢＥＴ表面積は、１０．６ｍ２／ｇであるために正確に計っていた（高い表面を有する材料が形成されたことを確認して、ＳＥＭ画像から結果を支える）。
【０３３４】
ＩＲ−スペクトル（特に２９６０ｃｍ−１のピーク）ラロキシフェンのＨＣｌ塩が中であることを示すの両方のミリングされた洗浄されたサンプル（図１７）。若干のピークは純粋なラロキシフェンＨＣｌスペクトルにおいてそれからより発音されない、しかし、これは残留する塩によるかもしれない。
【０３３５】
Ｄ３．  ラロキシフェン・遊離塩基
０．３６４０ｇ  Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ遊離塩基及び３．６７２５ｇのＮａＣｌ（２０体積  ％薬）は、室温で、１５分の間の１０の１０ｍｍの鋼鉄ボールでミリングされた。
【０３３６】
出発のＳＥＭは、ガラス質の見ているラロキシフェン・ベースの大きな部分を示して、微細構造（あまり滑らかでない（図１８ａ及びｂ））を有しない。塩製粉の後のＳＥＭは、対照的に、より大きな凝集物（図１８ｃ及びｄ）を形成する直径約１００ｎｍの小さいかけらを有する微細構造を示す。粒子は形状において均一に見えている、そして、塩又は薬の違いは観察されることができない。
【０３３７】
ボール・ミリングの後、塩は、主にｐＨ９（ラロキシフェンの溶解度が非常に低い）のバッファの分散によって除去された、しかし、ＮａＣｌは、溶ける（０．０１ＭのＴＲＩＳ−バッファに、ｐＨは、ＨＣｌによって調整された）（ＴＲＩＳ：（塩酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）。コロイド的に粒子を安定させて、寄せ集めを予防するために、ノニオン界面活性剤Ｐｌａｓｄｏｎｅ（Ｒ）Ｓ−６３０（０．５ｇ／ｍＬ）及びイオン界面活性剤ナトリウム・ドデシル硫酸塩特別割引販売（０．２ｍＭ）は、加えられた（図１９）。分散は、５０のｍｌを中で撹拌された。その後に、１５分（水浴の超超音波処理の２、３秒が続く）の間の磁気撹拌器棒との言及された混合である。
【０３３８】
分散は、それから、１５のｍｌの  Ｆａｌｃｏｎ管及び５，０００ｇの遠心分離速度を使用している遠心分離によって洗浄された。上澄みは廃棄された、そして、沈殿物は振動することによって３０ｍＬの０．０１ＭのＴＲＩＳ−バッファ（ｐＨ９）及び１ｍＭの特別割引販売によって分散した。５，０００ｇのさらなる遠心分離はあとに続いた、そして、ペレットは３ｍＬの０．０１Ｍのトリス（ｐＨ９）及び１ｍＭの特別割引販売によって分散した。
【０３３９】
分散は窒素流を通じて乾燥した、そして、真空は乾燥した。図２０のＳＥＭ画像はナノ・スケール上の微細構造を現す。そして、それは１００ｎｍ未満での構造を示す。
粒子は構造のようなネットワークで乾燥したようである。そして、多分重合界面活性剤Ｐｌａｓｄｏｎｅによって架橋されるだろう。
【０３４０】
ＢＥＴ表面積は、０．４０９５ｍ２／ｇ、５７．７１７８の＋−の非常にかなりの表面積を示した。１．３ｇ／ｃｍ３の密度によって、算出する。そして、モノ分散したナノ粒子を装って、このような表面積を有する粒子直径は、約８０ｎｍである。（１．２ｇ／ｃｍ３の密度のために：８５ｎｍ、そして、１．４ｇ／ｃｍ３（７０ｎｍ））。
【０３４１】
ＸＲＤはラロキシフェン・ベースが不定形であることを示す、そして、洗った後の結果として生じる製品は同様に不定形であると、それもラロキシフェンのＨＣｌ塩（図２１）に明確に異なるピークに明らかにする。粉ＸＲＤは、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘ）遊離塩基が粉になって、洗った後に保持されることを示す。範囲の塩をミリングしているサンプルは、ＮａＣｌの強いピークによって支配される；洗った後に、ＮａＣｌピークの低い強度は、ＮａＣｌの量が非常に減少して、ラロキシフェン・遊離塩基のアモルファス相を現すことを示す。塩母体の前に粉になっている塩が除去されたあと、ラロキシフェン・遊離塩基は直接サンプルと比較して、まだ少量のＮａＣｌを含むようである。
【０３４２】
拡散反射ＩＲによって、遊離塩基がボール・ミリングの後、保持されることを示された、そして、マトリックス（図２２）の消滅の後、約２９００ｃｍ−１のピークとして示す。マトリックスの消滅の後、約１７５０ｃｍ−１の付加的なピークはノニオン界面活性剤Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０にきっとよる。そして、それは多分ナノ粒子の表面に適用されるだろう。
【０３４３】
形のないラロキシフェンの下位１００ｎｍのかけらが主成分を解くと結論されることができる、Ｐｌａｓｄｏｎｅがありえるノニオン界面活性剤によって被覆する形成する。
【０３４４】
Ｄ４．動物実験
この研究は、１２匹の雄で雌のビーグル犬に２つの投薬量製剤の経口投与に続いているラロキシフェン塩酸塩の薬物動態学の調査を必要とした。
形が調査した２つの投薬量は、１であった）ラロキシフェン塩酸塩のかけら（本発明及び２の方法に従って開発される））標準のＡＰＩである。カプセルがＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  ＴｅｔｒａＱによって備えたので、両方の形は投与された。
【０３４５】
イヌへの投与の前に試験されるにつれて、微粒子のラロキシフェン塩酸塩は以下の特性を有した：粒子の＞７５％、１６０−３４２ｎｍの範囲の９０％＞によって、サイズの２２０−３５０ｎｍの範囲であった。差を走査している熱量測定又はＤＳＣは、近似の１０℃に比較ＡＰＩと比較して、溶解することの開始の減少を示した。シミュレーションされた胃流体及びシミュレーションされた腸の流体（１Ｌの流体の６０ｍｇ）の標準状態の微粒子のラロキシフェンの消滅は、比較ＡＰＩと比較して、解散の重要な増加を示した。９０分のポスト追加で、ほぼ１５ｍｇ／Ｌの微粒子のラロキシフェンは、ＳＧＦのための８ｍｇ／Ｌの比較ＡＰＩ対検出された；そして、４．５ｍｇ／Ｌ対ＳＩＦのための０．７５ｍｇ／Ｌである。
【０３４６】
サンプルが迫撃砲及び乳棒を使用することをすりへらすことを要約するために従属しないときに、より重要でない増加が観察された点に注意する。挽くことは、比較ＡＰＩの解散側面に影響を及ぼさなくて、しかしながらラロキシフェン塩酸塩のための解散率及び溶解度を増やした。これは、比較ＡＰＩでなく、微粒子のラロキシフェンの遊離した凝集物の存在と整合している。
【０３４７】
研究は、６人の男性及び６匹の雌の健康なビーグル犬において行われる交差試験として設計された。ラロキシフェンは、各々各々の２つの一回分を盛っている場合上の２つの調製のうちの１つを受信している３匹の雌のイヌに加えて、３人の男性を有する経口の服用として投与された。１１のプラズマ・サンプルは各々の服用に続いている２４時間の期間の各々の動物から集められた、そして、これらの全てはラロキシフェン濃度の決定に利用できた。
【０３４８】
プラズマ・サンプルはドライアイス上のＴｅｔｒａＱ−ＡＤＭＥ研究所へ運搬された、そして、全ては到着に応じて完全な（冷凍された）状態においてあった。プラズマ・サンプルのラロキシフェンの濃度は、展開されるＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析で測定されて、ＴｅｔｒａＱ−ＡＤＭＥによって確証された。
【０３４９】
薬物動態学的分析は、Ｅｘｃｅｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅのための目的書面にしたマクロを使用して実行された。標準モデルから独立した薬物動態学的方法が、用いられた。名目サンプリング時間が、算出において使われた。プラズマ・ラロキシフェン濃度は、以下のパラメータを決定するために用いた：
（ｉ）Ｃｍａｘ  最大のプラズマ濃度（生のデータから直接に読み込まれる）。
【０３５０】
（ｉｉ）Ｔｍａｘ  Ｃｍａｘが達成された時間（また、生のデータから直接に読み込まれる）。
【０３５１】
（ｉｉｉ）ｋｅ  端末除去率定数（ほぼログ線形端末除去相（Ｅｘｃｅｌ  ２００３ソフトウェアの最小二乗法線形後退機能を使用する）に最高の適合の回帰直線の傾斜として決定された）。
最終版３又は４つのかなりの濃度からのデータが、全てのデータセットのための回帰分析において使われた。
【０３５２】
（ｉｖ）ｔ１／２  端末除去半減期＝ｌｎ２／ｋｅ
（ｖ）ＡＵＣ０−ｔ    時刻ゼロから分析（台形の支配統合で測定される）の計量の下限より上の最後のかなりのラロキシフェン濃度の時間へのプラズマ濃度時間カーブの下の領域である。第１のかなりの濃度の前に起こった定量化（ＬＬＯＱ）の下限より少ない濃度値は、ゼロにセットされた。
【０３５３】
（ｖｉ）ＡＵＣｔ−∞  最後の時間からのプラズマ−濃度時にカーブの下の領域は、公式Ｃｔ／ｋｅによって定まる、プラズマ濃度を無限に調整したどこでＣｔ、値がその時に、最後の測定されたプラズマ濃度が起こった最高の適合で境界線上に算出した、そして、ｋｅが終端の除去率定数である濃度は上で定められる。
【０３５４】
（ｖｉｉ）ＡＵＣ０−∞  ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣｔ−∞の和。
【０３５５】
個々の主体データは、線形濃度尺度を使用して計画されて、図２３に示される。ｉＣｅｕｔｉｃａラロキシフェンＨＣｌナノ粒子は通常、試験物質１としてラベルされる、そして、商業的な利用できるラロキシフェンＨＣｌは試験物質２としてラベルされる。グループの一回分を盛っている各々のための各名目サンプリング時間の平均＋−ＳＤ値は、図２４の表でグラフィック形に示される。
【０３５６】
グループの一回分を盛っている各々のための平均＋−ＳＤデータは、図２５において示される。付加的な比較は、図２６の２つの一回分を盛っているグループのためのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔ結果のためになされる。
【０３５７】
微粒子のラロキシフェンＨＣｌの投与は濃度対時間カーブの下で最大のプラズマ濃度（Ｃｍａｘ）及び面積の５６％の増加の近似の５９％の増加に結果としてなった（ＡＵＣ０−ｔは、市販ＡＰＩ（１２．２６の＋−５．４７及び４．５４ｎｇ／ｍＬ  ７．６９の＋−及び３３．３９の＋−２０．５４及び２１．３６の＋−１６．７９  ｎｇ．ｈ／ｍＬ、それぞれ）のそれらの以下の投与に匹敵した。加えて、最大濃度（Ｔｍａｘ）までの時間の中央値は、市販ＡＰＩのその以下の投与と比較して微粒子のラロキシフェンＨＣｌの投与に続いて、より短かった（それぞれ１．００対１．５０時間）。
【０３５８】
１匹の雌の動物に対するもの以外は、ＡＵＣ０−ｔの分析及び個々の動物のためのＣｍａｘデータは全てが市販ＡＰＩと比較して微粒子のラロキシフェンＨＣｌの投与に続いているより高い結果のパターンに続くことを示した。そのために、下の結果は微粒子のラロキシフェンＨＣｌの投与に続いているＡＵＣ０−ｔ及びＣｍａｘのために得られた。このイヌのための結果は、他の動物に対するものと、明らかに矛盾した；しかしながら、説明は、結果のこの見かけの不整合に対して提供されることができない。
【０３５９】
得られた結果間のバリエーションは、両方の製剤の中で一回分を盛ること後の、相当に高かった。データの正式な統計比較は、実行されなかった。しかしながら、より短いＴｍａｘ結果としての井戸が本発明の製剤には初めに、そして、処理期間の全体にわたって成し遂げられているより高いプラズマ濃度に結果としてなる方法のラロキシフェンのプラズマ薬物動態学に影響するために可能性があることを示唆するにつれて、より高いＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔは結果としてなる。
【０３６０】
Ｅ．冷却されたアトリションミルにおける塩化ナトリウムのグラインディング化合物でのフェノフィブラートの加工
５ｇのフェノフィブラート
【０３６１】
【化５】
2009541362.tif 000007
の形態における生物学的に活性な化合物を、おおよそ１ｋｇの０．２５インチのステンレススチールのミリングボールを備えた２０ｍＬの体積において１：７体積比（１５％：８５％）に対応する３７ｇの塩化ナトリウムと共に１１０ｍＬのアトリションミル（Ｕｎｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ，Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｍｏｄｅｌ  ０１−ＨＤ）に置いた。ミリングベッセルを、外部の循環冷却器の使用を通じて０℃に維持し、且つ、アルゴンガスの流れの下でミリングを行った。ミリングを、３０、４５、及び６０分間に５００ｒｐｍで行い、且つ、粒子を、塩化ナトリウムを取り除くために脱イオン水において洗浄した。図２７は、おおよそ７００ｎｍ、５００ｎｍ、及び５０ｎｍ未満の結果の粒子を図示するＳＥＭピクチャを示す。
【０３６２】
Ｆ．ラクトースのグラインディング化合物を使用することでミリングされたラロキシフェンＨＣＬ
塩酸（０．５８０５ｇ）従前通りの活発な製薬の合成ラロキシフェン１０ｘ１０を含むミリングボディーを有する鋼鉄容器（７５ｃｍ３）へのラクトース（４．２８４ｇ）によって導いたｍｍ鋼鉄ボールである。ラロキシフェン塩酸塩／ラクトース混合の総量は、薬の１５体積％を有する３ｃｍ３であった。ラロキシフェン塩酸塩及びラクトースを挽いている化合物は、記憶減圧下によって粉になる前に乾燥していてＰ２Ｏ５が治ったように保たれた。鋼鉄粉砕室は水分及び空気を除去する閉減圧下であった。そして、低下／酸化を減らした。
【０３６３】
粉砕容器は、Ｓｐｅｘボールミルに載置して、１５分間振られて、圧縮空気の流れによって冷却した。これは、ラクトースの母体の範囲内で分散するラロキシフェン塩酸塩からなる固体の分散物の形成に結果としてなった。
【０３６４】
粉砕室はそれから、真空をリリースするために慎重に開かれた、そして、いかなる空輸粒子も定着することができた。粉砕室は、純粋な粒子の吸入を予防するために、換気フードにおいて開かれた、そして、８ｍＬのガラス・バイアルに２ｍｍの篩（ミリングボディーを取り出すために）で移されて、Ｐ２Ｏ５である。
【０３６５】
真空デシケータに格納される内容は、ＳＥＭ画像（図２８）から見られることができる、薬の混合物及びラクトースを挽いている化合物は、ラロキシフェン薬を表すと考えられている１００ｎｍ以下で、粒子を含む。図２８ａは、よく５ミクロン・メーターの下の若干の小さい粒子がミリングから形成されることを示す。より高い拡大で下部構造、それは、粒子を示す約１００ｎｍの粒子要素が、見られることができる。
【０３６６】
ラクトースの粒子及び化合物を挽いているＮａＣｌの解散は、市販ＡＰＩ（図２９）と比較された。ミリングされたラロキシフェンが示したラクトース及びＮａＣｌはＡＰＩと関連して解散特性を強化した。そして、それは種々のグラインディング化合物を使用している薬の解散特性を強化する能力を例示して、さらにグラインディング化合物がそれらの強化された特性を保持するために製剤の前にＡＰＩから切り離される必要はないことを証明する。
【０３６７】
Ｇ．ラクトースのグラインディング化合物を使用することでミリングされたオランザピンの遊離塩基
従来の活発な製薬合成オランザピンの遊離塩基（０．５８４６ｇ）は、１０ｘ１０を含むミリングボディーを有する鋼鉄容器（７５ｃｍ３）に、ラクトース（４．２８４ｇ）によって導かれたｍｍ鋼鉄ボールである。オランザピン／ラクトース混合の総量は、薬の１５体積％を有する３ｃｍ３であった。オランザピンの遊離塩基及びラクトースを挽いている化合物は、記憶減圧下によって粉になる前に乾燥していてＰ２Ｏ５が治ったように保たれた。鋼鉄粉砕室は水分及び空気を除去する閉減圧下であった。そして、低下／酸化を減らした。
【０３６８】
粉砕容器は、Ｓｐｅｘボールミルに載置して、１５分間振られて、圧縮空気の流れによって冷却した。これは、ラクトースを挽いている居住区域の中で分散するオランザピンの遊離塩基からなる固体の分散物の形成に結果としてなった。粉砕室は、それから、真空をリリースするために慎重に開かれて、いかなる空輸粒子も沈殿することができるために閉まった。
粉砕室は、それから純粋な粒子の吸入を予防する換気フード及び８つのｍｌガラス・バイアルに２ｍｍの篩（ミリングボディーを取り出すために）によって移される内容において開かれて、Ｐ２Ｏ５の上の真空デシケータに格納された。
【０３６９】
図３０から分かるように、純粋な粒子は、ラクトースを挽いている化合物のミリングの後、得られることができる。
【０３７０】
ＧＲＡＳ化合物の幅広い範囲が本発明のためにグラインディング化合物として使われることができることを思われる。しかしながら、若干のグラインディング化合物は、特定の効果を提供することができる。
例えば、オランザピン−塩化ナトリウムに対する合成混合物を挽いている類似した状況の下で生じられるオランザピン−ラクトース研磨合成混合物は優れた流動性を呈するように見える。そして、それはオートメーション化した製剤システムで有利である。
【０３７１】
多数の強化及び修正が基本的な発明の概念から逸脱することなく、上記した方法になされることができることは、材料及び製薬技術の当業者にとって明らかである。例えば、若干の用途で、前駆体生物学的に活性薬品化合物は、前もって処理されることができて、前もって処理された形の方法に供給されることができる。全てのこのような変更態様及び強化は本発明の範囲内であると考慮される。そして、それの性質は前述の説明及び添付の請求の範囲から決定されることになっている。さらにまた、前の実施例は、図示する目的だけのために提供されて、本発明の処理又は組成物の範囲を制限することを目的としない。
【図１】
2009541362.tif 000008
【図２】
2009541362.tif 000009
【図３（ａ）】
2009541362.tif 000010
【図３（ｂ）】
2009541362.tif 000011
【図４】
2009541362.tif 000012
【図５】
2009541362.tif 000013
【図６】
2009541362.tif 000014
【図７】
2009541362.tif 000015
【図８】
2009541362.tif 000016
【図９】
2009541362.tif 000017
【図１０】
2009541362.tif 000018
【図１１】
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【図１２】
2009541362.tif 000020
【図１３】
2009541362.tif 000021
【図１４】
2009541362.tif 000022
【図１５】
2009541362.tif 000023
【図１６】
2009541362.tif 000024
【図１７】
2009541362.tif 000025
【図１８】
2009541362.tif 000026
【図１９】
2009541362.tif 000027
【図２０】
2009541362.tif 000028
【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４】
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【図２５】
2009541362.tif 000034
【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７】
2009541362.tif 000037
【図２８】
2009541362.tif 000038
【図２９】
2009541362.tif 000039
【図３０】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年3月25日(2009.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２２】
2009541362.tif 000041
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法に関係する。当該発明は、また、前記の方法によって生産されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物に、このような化合物を含む組成物に、ナノ粒子状の形態及び／又は組成物における前記の生物学的に活性な化合物を使用することで生産された医薬に、及び、前記の医薬を手段として投与された前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用する、人を包含する、動物の処置の方法に、関係する。
【背景技術】
【０００２】
［背景］
不十分な生物学的利用能は、治療的な組成物、特に、生理学的なｐＨで水に不十分に可溶性のものである生物学的に活性な化合物を含有するそれらの化合物、の開発において遭遇させられた顕著な問題である。活性な化合物の生物学的利用能は、活性な化合物が、例えば、経口的な又は静脈内の手段を通じて、全身系の投与の後で体内のターゲットの組織に対して利用可能なものになるところの程度である。薬用量の形態並びに活性な化合物の溶解度及び溶解率を包含する、多数の因子は、生物学的利用能に影響を及ぼす。
【０００３】
不十分に及び遅く水溶性の化合物は、循環へと吸収される前に、胃腸管から除去される傾向がある。加えて、不十分に可溶性の活性な薬剤は、毛細管を通じた血液の流れをブロックする薬剤の粒子のリスクのせいで、静脈内の投与について嫌われる又は安全でないものでさえある傾向がある。
【０００４】
粒子状の薬物の溶解の率が、表面積を増加させるとともに増加することになることは、知られたことである。表面積を増加させることの一つの方式は、粒子サイズを減少させることである。その結果として、微細に分割された又は一定の大きさに作られた薬物を作ることの方法は、薬学的な組成物についての薬物の粒子のサイズ及びサイズの範囲を制御することに対するある見解と共に研究されてきたものである。
【０００５】
例えば、ドライミリングの技術は、粒子サイズを低減するために、及び、よって薬物の吸収に影響するために使用されてきたものである。しかしながら、従来のドライミリングにおいては、微細度の限界は、一般に約１００ミクロン（１０００，０００ｎｍ）の領域において到達させられるが、その点では、材料は、ミリングチャンバーにおいて固まると共に粒子サイズのいずれのさらなる削減をも予防する。あるいは、湿式のグランディングは、粒子サイズを低減するために用いられることがあるが、しかし、綿状化は、下側の粒子サイズの限界をおおよそ１０ミクロン（１０，０００ｎｍ）に制限する。湿式のミリングの工程は、しかしながら、汚染を被りがちなものであるが、それによって、湿式のミリングに対する薬学的な技術における偏りに至る。別の代替のミリングの技術、商業的なエアジェット・ミリングは、約１ミクロンと同程度に低いものから約５０ミクロン（１，０００−５０，０００ｎｍ）までの平均的なサイズにおける範囲にわたる粒子を提供してきたものである。
【０００６】
不十分に可溶性の活性な薬剤を処方するために現行で使用された数個のアプローチがある。一つのアプローチは、可溶性の塩として活性な薬剤を調製することである。このアプローチを用いることができない場合には、交替の（通常では、物理的な）アプローチは、活性な薬剤の溶解度を改善するために用いられる。交替のアプローチは、一般には、それの溶解度を改善するために薬剤の物理的な及び／又は化学的な性質を変化させるものである物理的な条件に活性な薬剤をかける。これらは、マイクロ・イオン化、結晶又は多形の構造の修飾、油に基づいた溶液の展開、共同溶媒の使用、表面の安定化剤又は錯化剤、マイクロ・エマルジョン、超臨界流体、及び固体の分散物及び溶液の生産のような工程の技術を包含する。これらの工程のうちの一つと比べてより多いものは、特定の治療的な化合物の処方を改善するために組み合わせで使用されることがある。
【０００７】
このような薬学的な組成物を調製するためのこれらの技術は、複雑なものである経口がある。一例として、エマルション重合で遭遇させられた主な技術的な困難は、製造する工程の終了に（望ましくないレベルの毒性を有することがあるものである）未反応のモノマー又は開始剤のような、汚染物質の取り除きである。
【０００８】
低減された粒子サイズを提供することの別の方法は、薬学的な薬物のマイクロカプセルの形成であるが、それらの技術は、超微粉砕すること、重合及び共同分散を包含する。しかしながら、これらの技術は、少なくともミリングによって得られたもののような十分に小さい粒子を生産することの無能力、及び、高価な製造する工程に至るものである、取り除くことが困難なものである毒性のモノマーのような、共同溶媒及び／又は汚染物質の存在を包含する多くの不都合を欠点としてもつ。
【０００９】
最後の十年にわたって、熱烈な科学的な調査は、活性な薬剤の溶解度を改善することに向けて、ミリング及びグラインディングのような方法によって超微細な粉末へ薬剤を転換することによって、実行されてきたものである。これらの技術は、全体の表面積を増加させると共に平均的な粒子サイズを減少させることによって、粒子状の固体の溶解率を増加させるために使用されることがある。
【００１０】
米国特許第６，６３４，５７６号明細書（特許文献１）は、“共同する共同混合物”生産するために、薬学的に活性な化合物のような、固体の基質を湿式でミリングすることの例を開示する。
【００１１】
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１９７７（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ（ｓ）  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）は、とりわけ、機械化学的な合成の条件下で共同反応物と前駆体の化合物を接触させることのステップを含む方法を記載するが、それにおいては、前駆体の化合物と共同反応物との間における固体状態の化学反応は、担体マトリックスに分散させられた治療的に活性なナノ粒子を生産する。国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１９７７において議論されたような、機械化学的な合成は、例えば、反応混合物へ機械的なエネルギーを移すためのミリング媒体の存在における反応混合物を攪拌することによって、化学反応、結晶構造の変換、又は材料若しくは材料の混合物における相変化を活性化する、開始する、又は促進させるための機械的なエネルギーの使用に言及すると共に、限定なしに、“機械化学的な活性化”、“機械化学的な加工”、“反応性のミリング”、及び関係付けられた工程を包含する。
【００１２】
本発明は、先行の技術に付随の問題のいくつかを改良するものである、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法を提供するか、又はそれに対する代替物を提供する。
【００１３】
このような新規な化合物及びそれらを合成するための方法についての要望の例として、骨粗鬆症を考慮する。骨粗鬆症は、多様な病因から起こるものである疾患の群を記述するが、しかし、それらは、単位体積当たりの骨の質量の正味の喪失によって特徴付けられる。骨の質量のこの喪失及び結果として生じる骨の欠損の結果は、体のための適度な支持を提供するための骨格の不良である。骨粗鬆症の最も共通のタイプの一つは、閉経と関連させられる。大部分の女性は、月経の停止の後３から６年までの内に骨の小柱状の区画における骨の質量の約２０％から約６０％までを失う。この急速な喪失は、一般に、骨の吸収及び形成の増加と関連させられる。しかしながら、吸収性のサイクルは、より支配的なものであると共に、結果は、骨の質量の正味の喪失である。骨粗鬆症は、閉経期後の女性の間における共通の及び深刻な疾患である。
【００１４】
閉経期後の骨粗鬆症の処置のための最も一般に受け入れられた方法は、エストロゲン補充療法である。治療が、一般には成功したものであるとはいえ、主としてエストロゲンの処置が頻繁に望まれない副作用を生じさせるので、治療との患者の応諾は、低いものである。処置の追加的な方法は、例えば、ＦｏｓａｍａｘＴＭ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）のような、ビスホスホナート化合物の投与であるであろう。
【００１５】
閉経期前の時間のいたるとろで、大部分の女性は、同じ年齢の男性と比べて心血管の疾患のより少ない発生率を有する。しかしながら、閉経期の後に続くものであるが、女性における心血管の疾患の率は、男性に見られた率に調和するようにゆっくりと増加する。保護のこの損失は、エストロゲンの損失に、及び、特に、血清脂質のレベルを規制するというエストロゲンの能力の損失に、リンクされてきたものである。血清脂質を規制するというエストロゲンの能力の性質は、必ずしも良好に理解されたものではないが、しかし、現在までのところの証拠は、エストロゲンが、過剰なコレステロールを取り除くために肝臓における低い密度の脂質（ＬＤＬ）の受容体を上方制御することができることを示唆する。加えて、エストロゲンは、コレステロールの生合成におけるいくらかの効果及び心血管の健康における他の有益な効果を有するように見える。
【００１６】
エストロゲン補充療法を有する閉経期後の女性における血清脂質が、閉経期前の状態に見出された濃度まで戻ることは、文献において報告されてきたことである。このように、エストロゲンは、この健康状態についての合理的な処置であるように見える。しかしながら、エストロゲン補充療法の副作用は、多数の女性に受け入れられないものであると共に、このようにこの治療の使用を限定する。この健康状態についての理想的な治療は、エストロゲンに類似の様式で血清脂質のレベルを規制するものであるが、しかし、エストロゲン治療法と関連させられた副作用及びリスクの欠けたものである、薬剤であろう。
【００１７】
多くの構造的に関係付けられてない化合物は、エストロゲン受容体と相互作用すると共に特有の生体内のプロフィールを生産することが可能なものである。“純粋な”アンタゴニスト（例えば、ＩＣＩ  １６４，３８４）の又は相対的に“純粋な”アゴニスト（例えば、１７β−エストラジオール）の典型的な生体内のプロフィールを備えた化合物は、この分類におけるスペクトルの反対の末端を表す。これらの二つの極端の間にあるものは、ある一定の望まれた組織（例えば、骨）における全部の又は部分的なアゴニスト及び生殖組織におけるアンタゴニスト又は最小限のアゴニストとしての臨床的な及び／又は前臨床的な選択性によって特徴付けられた、ＳＥＲＭ（“選択的なエストロゲン受容体修飾物質”）である。この薬理学的な分類内で、個々のＳＥＲＭは、生殖組織における活性のプロフィールに基づいて、さらに分化されることがある。
【００１８】
ラロキシフェン、第二世代のＳＥＲＭ、は、トリフェニルエチレンに基づいたエストロゲン受容体リガンドを超える明白な利点を伴った子宮の組織における潜在的に有用な選択性を表示する。このようなものとして、ラロキシフェンは、少なくとも、骨粗鬆症及び心血管の疾患を包含する、閉経期後の合併症の処置について、良好に適したものであるようにみえる。エストロゲン受容体の活性な薬剤の薬理学及び分子生物学においてさらなる前進がなされると、ＳＥＲＭのさらなる細分類が、エストロゲン系の化合物のこれらの新規な分類の治療的な有用性の増加させられた理解と一緒に将来において発展することがあることは、予期されたことである。
【００１９】
ラロキシフェンの前進は、それの物理的な特徴、特に、生物学的利用能に影響を及ぼすものである、低い溶解度、によって妨げられてきたものである。それに応じて、ラロキシフェンの物理的な特徴におけるいずれの改善も、潜在的には、より有益な治療を提示する。特に、溶解度を増加させてきたものであるラロキシフェンの形態、このような形態の調製の方法、このような形態を含む薬学的な処方、及びこのような処方の使用の方法を提供することは、当技術に対する顕著な寄与であるであろう。
【００２０】
本発明に対する背景が、不十分に又はゆっくりと水に可溶なものである化合物の生物学的利用能を改善するという文脈において議論されるとはいえ、本発明の方法の用途は、当該発明の後に続く記載から明白なものであるように、このようなものに限定されるものではない。
【００２１】
さらに、本発明に対する背景が、たいてい、治療的な又は薬学的な化合物の生物学的利用能を改善するという文脈において議論されるとはいえ、本発明の方法の用途は、明りょうにこのようなものに限定されるものではない。例えば、後に続く記載から明白なものであるように、本発明の方法の用途は、獣医学の治療的な用途並びに殺虫剤及び除草剤の用途のような農薬の用途：を包含するが、しかし、それらに限定されるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第６，６３４，５７６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
［発明の概要］
本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を、ミリングされたグラインディング化合物において分散させられた結果として生じるナノ粒子状の生物学的に活性な化合物が、再凝集に抵抗するように、ミリング可能なグラインディング化合物と一緒に固体の生物学的に活性な化合物をドライミリングすることによって生産することができるという予想外の発見に向けられる。
【００２４】
このように、一つの態様において、本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を生産するための方法を含むが、その方法は、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられたナノ粒子状の生物学的に活性な化合物を含む固体の分散物又は溶液を生産するために、複数のミリングボディーを含むミルにおいて、固体の生物学的に活性な化合物及び製ミリング可能なグラインディング化合物の混合物をドライミリングすること、
：のステップを含む。
【００２５】
用語、ミリング可能な、は、グラインディング化合物が、当該発明の方法のドライミリングの条件の下で物理的に劣化させられることが可能なものであることを意味する。当該発明の一つの実施形態において、ミリングされたグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物に匹敵する粒子サイズのものである。
【００２６】
理論によって束縛されることを望むことなく、ミリング可能なグラインディング化合物の物理的な劣化が、より大きい粒子サイズのグラインディング化合物と比べてより有効な希釈剤として作用することによって当該発明の利点を与えることは、信じられることである。
【００２７】
高度に好適な形態において、グラインディング化合物は、生物学的に活性な化合物と比べてより硬いものであると共に、このように当該発明のドライミリングの条件の下でそのようなものを物理的に劣化させることが可能なものである。再度、理論によって束縛されることを望むことなく、ミリング可能なグラインディング化合物が、生物学的に活性な化合物のより小さい粒子の生産を可能とするドライミリングの条件の下で生産されたグラインディング化合物のより小さい粒子と共に、第二のルートを通じて当該発明の利点を与えることは、信じられることである。
【００２８】
固体の分散物又は溶液は、その次に、ミリングボディーから分離されると共にミルから取り除かれることがある。
【００２９】
好適な態様において、グラインディング化合物は、分散物又は溶液から分離される。一つの態様において、グラインディング化合物が、必ずしも十分にミリングされない場合には、ミリングされてないグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。さらなる態様において、ミリングされたグラインディング化合物の少なくとも部分は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。
【００３０】
ミリングボディーは、ドライミリング工程における破断及び腐食に対して本質的に抵抗性のものである。
【００３１】
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量に相対的なグラインディング化合物の量、及び、グラインディング化合物の物理的な劣化の程度は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の再凝集を阻害するために十分なものである。グラインディング化合物は、当該発明のミリングの条件の下で薬学的な化合物と化学的に反応性のものではない。
【００３２】
追加的な態様において、本発明は、また、前記方法によって生産されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物に、前記化合物を含む組成物に、ナノ粒子状の形態における前記の生物学的に活性な化合物及び／又は前記の組成物を使用することで生産された医薬に、及び、前記の医薬を方式によって投与された前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用することで、人を包含する、動物の治療の方法に、関係する。
【００３３】
当該発明の医薬は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物のみを含むことがある、又は、より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、医薬の調製において一般的に使用されたいずれの所望の賦形剤若しくは他の同様のもののみならず、一つの若しくはより多くの薬学的に許容可能な担体と組み合わせられることがある。
【００３４】
本発明の方法が、ナノ粒子状の形態における不十分に水溶性の生物学的に活性な化合物の調製における特定の用途を有する一方で、当該発明の範囲は、それに限定されるものではない。例えば、本発明の方法は、ナノ粒子状の形態における高度に水溶性の生物学的に活性な化合物の生産を可能とする。このような化合物は、例えば、より急速な治療的な作用又はより低い薬用量の方式によって従来の化合物を超える利点を呈することがある。対照的に、水（又は他の同等に極性の溶媒）を利用する湿式のグラインディングの技術は、粒子が、溶媒にかなり溶解する際に、このような化合物に適用されることが不可能なものである。
【００３５】
後に記載することになるように、適当なグラインディング化合物の選択は、本発明の方法の特定の高度に好都合な用途を与える。当該発明における使用に適当ないくつかのグラインディング化合物は、粒子サイズに依存性のない方法（このような方法は、グラインディング化合物の劣化のおかげで不適当なものである）によってナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物から容易に分離可能なものである。例えば、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物と異なる溶解度の性質をもまた所有するものである適当なグラインディング化合物を選択することは、相対的に率直な選択的な溶解の技術によって、二つのものの分離を可能にする。このようなグラインディング化合物の例は、発明の詳細な説明に提供される。このように、当該発明の方法の特に好都合な用途は、不十分に水溶性の生物学的に活性な化合物との併合でグラインディング化合物としての水溶性の塩の使用である。
【００３６】
再度、後に記載することになるように、本発明の高度に好都合な態様は、当該発明の方法における使用に適当なある一定のグラインディング化合物が、また医薬における使用にも適当なものであるというである。本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の少なくとも一部分の両方を組み込む医薬の生産のための方法、そのように生産された医薬、及び、前記の医薬の方式によって前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用することで、人を含む、動物の処置の方法、を包括する。
【００３７】
類似して、後に記載することになるように、本発明の高度に好都合な態様は、当該発明の方法における使用に適当なある一定のグラインディング化合物が、殺虫剤又は除草剤のような、農薬用の担体における使用にもまた適当なものであるということである。本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の少なくとも一部分の両方を組み込む農薬組成物の生産のための方法、及びそのように生産された農薬組成物を包括する。
【００３８】
農薬化合物は、ミリングされたグラインディング化合物と一緒にナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物のみを包含することがある、又は、より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びミリングされたグラインディング化合物は、いずれの所望の賦形剤又は医薬の調製に一般的に使用された他の同様な薬剤のみならず、一つの又はより多くの薬学的に許容可能な担体と組み合わせられることがある。
【００３９】
類似して、農薬組成物は、ミリングされたグラインディング化合物と一緒にナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物のみを包含することがある、又は、より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びミリングされたグラインディング化合物は、いずれの所望の賦形剤又は農薬組成物の調製に一般的に使用された他の同様な薬剤のみならず、一つの又はより多くの担体と組み合わせられることがある。
【００４０】
当該発明の一つの特定の形態において、グラインディング化合物は、医薬における使用の適当なもの及び粒子サイズにおける依存性のない方法によってナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物から容易に分離可能なものの両方である。このようなグラインディング化合物は、後に続く発明の詳細な説明に記載されたものである。このようなグラインディング化合物は、それらが、グラインディング化合物が医薬へとナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物と共に組み込まれることがあるところの程度にまで顕著な柔軟性を与えるという点で高度に好都合なものである。
【００４１】
一つの態様において、当該発明は、ラロキシフェンの新規な処方を提供する。ラロキシフェンは、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾール［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル−であると共に、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロフェニル）−３−［４（２−ピペリジノエトキシ）−ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］−チオフェンとしてもまた知られる。ラロキシフェンの他の名前は、また、文献に見出されることがある。ラロキシフェンについての構造式は、以下に図示されたもの：
【００４２】
【化１】
2009541362.tif 000042
である。
【００４３】
当該発明は、約１０ｎｍと約５００ｎｍとの間の平均の粒子サイズを有する粒子状の形態で、ラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４４】
当該発明は、前記の粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を生産するための方法をさらに提供する。
【００４５】
当該発明は、また、前記の特定のラロキシフェンを含む又はそれを使用することで処方された薬学的な組成物、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４６】
本発明は、骨粗鬆症を包含する、ヒトの病状を緩和すること、血漿脂質を低下させること、並びに、子宮内膜症、子宮の線維症、及び乳癌を阻害することのための、薬学的な組成物の製造における、前記の粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、の使用をさらに提供する。
【００４７】
本発明は、骨粗鬆症を包含する、ヒトの病状を緩和すること、血漿脂質を低下させること、並びに、子宮内膜症、子宮の線維症、及び乳癌を阻害することのための、前記のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む又はそれを使用することで処方されたこのような組成物の使用をさらに提供する。
【００４８】
一つの態様において、その次に、当該発明は、生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む組成物を生産するための方法を提供するが、その方法は、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物において分散された生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体の分散物を生産するための十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすること
：のステップを含む。薬学的に許容可能な担体は、また、薬学的な組成物、又は医薬、を生産するために、このような組成物と組み合わせられることがある。
【００４９】
別の態様において、ナノ粒子は、１０００ｎｍと比べてより少ないもの、５００ｎｍと比べてより少ないもの、３５０ｎｍと比べてより少ないもの、２００ｎｍと比べてより少ないもの、１００ｎｍと比べてより少ないもの、７５ｎｍと比べてより少ないもの、５０ｎｍと比べてより少ないもの、又は４０ｎｍと比べてより少ないものの平均サイズを有する。ナノ粒子の少なくとも５０％、又は７５％、の粒子サイズは、平均的なサイズの範囲内にあることがある。
【００５０】
ミリングの動作のための時間間隔は、好ましくは５分と８時間との間、より好ましくは５分と２時間との間、より好ましくは５分と４時間との間、好ましくは５分と４５分との間、より好ましくは５分と３０分との間、最も好ましくは１０分と２５分との間である。
【００５１】
この発明の別の態様において、ミリング媒体は、セラミック、ガラス、重合体、強磁性体、及び、スチールボールのような金属からなる群より選択されるが、それは、１ｍｍと２０ｍｍとの間、好ましくは２ｍｍと１５ｍｍとの間、より好ましくは３ｍｍと１０ｍｍとの間の直径を有することがある。
【００５２】
当該発明の方法は、生物製品、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、及びそれらの類似体、同族体、及び一次誘導体のような、生物学的に活性な化合物をミリングすることに適切なものである。ジクロフェナク、オランザピン、シルデナフィル、ラロキシフェン、及び他のものを包含するが、しかし、それらに限定されるものではない、多数の薬物は、当該発明の方法に従うものである。
【００５３】
別の態様においては、その方法は、少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップをさらに含む。
【００５４】
当該発明は、また、少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物において分散させられた生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体の分散物を生産するために十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすることの工程によって形成された、生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含むナノ粒子の組成物を提供する。このようなナノ粒子の組成物は、前述したようなものと同じ粒子サイズの範囲を有することがある。同様に、その工程は、少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことをさらに含むことがある。
【００５５】
別の態様においては、当該発明は、このようなヒトに、上に記載したような、ナノ粒子の組成物、薬学的な組成物、又は医薬の薬学的に有効な量を投与することのステップを含むこのような処置の必要なヒトを処置することの方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、ＮａＣｌのグラインディング化合物におけるジクロフェナクの酸の体積百分率を減少させるにつれて、ジクロフェナクのナノ粒子（洗浄することによるグラインディング化合物の取り除きの後のナノ粒子）の表面積が増加することを示す。
【図２】図２は、ＮａＣｌのグラインディング媒体における１５体積％のジクロフェナクの酸をドライミリングすることによって得られた、並びに０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢ溶液で洗浄することによってグラインディング媒体から分離された、ジクロフェナクの酸のナノ粒子を図示する。より大きい粒子は、（ｂ）における強度分布において見ることができるように、数で重みが付けられた１００％（ａ）であるものである、１６０±３０ｎｍの狭いサイズ分布を達成するために３，０００ｇで１分間に遠心分離によってたいてい取り除かれた。分散物又は溶液における遠心分離による凝集体又はより大きい粒子の取り除きの後のナノ粒子の量は、強度で重みが付けられたサイズ分布（ａ）によって決定された際に、８０重量％と比べてより大きいものである。
【図３】図３は、（ａ）１００００の倍率におけるオランザピン／グラインディング化合物の混合物の凝集物のモルフォロジー、及び（ｂ）１０００００の倍率におけるオランザピン／グラインディング化合物の混合物のナノ粒子状のモルフォロジーを示すものである、１８０分間にＮａＣｌのグラインディング化合物でミリングされたオランザピンのＳＥＭの画像を含む。
【図４】図４は、５、１０、１５、３０、及び５０重量％のジクロフェナクの酸対グラインディング化合物の比の洗浄させられたジクロフェナクの酸のナノ粒子の高い分解能のＳＥＭ及びＴＥＭのイメージを含む。
【図５】図５は、ＮＨ４Ｃｌでミリングされた並びに０．１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢで洗浄された、並びにＴＥＭのグリッドで乾燥させられた、ジクロフェナクの酸のＴＥＭのイメージである。
【図６】図６は、ジクロフェナクの酸の存在を示す１７７℃におけるピークで、及び、ＮＨ４Ｃｌのグラインディング化合物によるものである１９４℃におけるピークで、ＮＨ４Ｃｌのグラインディング化合物でドライミリングされたジクロフェナクの酸について温度に対して熱の流れをプロットする。
【図７】図７は、融点が、ジクロフェナクの酸の粒子の直径の減少のおかげでありそうな、より低い温度へシフトすることを示す、ＮａＣｌのグラインディング化合物、１５体積％）を伴ったジクロフェナクの酸のミリングの時間を増加させることの効果を図示する。
【図８】図８は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩並びにシミュレートされた胃の流体における及びシミュレートされた腸管の流体における商業的なラロキシフェン塩酸塩の溶解プロフィールの比較である。
【図９】図９ａから図９ｄまでは、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を含む走査型電子顕微鏡写真である。
【図１０】図１０は、動的光散乱（ＤＬＳ）によって決定された当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩のサイズ分布を図示する。
【図１１】図１１は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩の融点を含む。
【図１２】図１２は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩についてのＸＲＤ−スペクトルを含む。
【図１３】図１３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩についての溶液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１４】図１４は、商業的なラロキシフェン塩酸塩を伴った当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する。
【図１５】図１５は、本発明の方法に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＸＲＤスペクトルを比較する。
【図１６】図１６は、当該発明の実施形態に従った粒子状のラロキシフェン塩酸塩の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１７】図１７は、本発明の方法の実施形態に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する。
【図１８】図１８は、得られたような（ａ及びｂ）及び塩化ナトリウムでのミリングによる加工の後（ｃ及びｄ）のラロキシフェン（遊離の塩基）の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１９】図１９は、当該発明の実施形態のいくつかの実施形態に利用されたイオン性の界面活性剤の構造を示す。
【図２０】図２０は、当該発明の実施形態に従った粒子状のラロキシフェン（遊離の塩基）の走査型電子顕微鏡写真である。
【図２１】図２１は、本発明の方法に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン（遊離の塩基）のＸＲＤスペクトルを比較する。
【図２２】図２２は、本発明の方法の実施形態に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する。
【図２３Ａ】図２３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を比較する動物実験についての濃度対時間のデータを提供する。
【図２３Ｂ】図２３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を比較する動物実験についての濃度対時間のデータを提供する。
【図２４】図２４は、図画の及び表の形態における図１６のデータを提供する。
【図２５】図２５は、表の形態における平均の薬物動態学的なデータを提供する。
【図２６Ａ】図２６は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの結果の追加の比較を提供する。
【図２６Ｂ】図２６は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの結果の追加の比較を提供する。
【図２７】図２７は、３０、４５、及び６０分の間のアトリションミルにおいてミリングすることによって生産された洗浄させられた粒子状のフェノフィブラートを示す高い分解能のＳＥＭのイメージを含む。
【図２８】図２８は、ラクトースのグラインディング化合物におけるラロキシフェンＨＣｌの高い分解能のＳＥＭ顕微鏡写真を含む。
【図２９】図２９は、グラインディング化合物としての塩化ナトリウム及びラクトースの両方を伴った及びグラインディング化合物の取り除き無しのミリングされたラロキシフェンを伴ったラロキシフェンＨＣｌのＡＰＩの試験管内の溶解を比較する。
【図３０】図３０は、オランザピンの遊離の塩基をいくつかのより大きい凝集物を伴った微細な粉末（図３０）及び約５０−１００ｎｍの非常に微細な粒子（図３０ｂ）へラクトースでグラインディングすることができることを示すＳＥＭ顕微鏡写真を比較する。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
当該発明の他の態様及び利点は、保証する記載のレビューから当業者に明らかなものになると思われる。
【００５８】
［図面の簡単な説明］
図１は、ＮａＣｌのグラインディング化合物におけるジクロフェナクの酸の体積百分率を減少させるにつれて、ジクロフェナクのナノ粒子（洗浄することによるグラインディング化合物の取り除きの後のナノ粒子）の表面積が増加することを示す；
図２は、ＮａＣｌのグラインディング媒体における１５体積％のジクロフェナクの酸をドライミリングすることによって得られた、並びに０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢ溶液で洗浄することによってグラインディング媒体から分離された、ジクロフェナクの酸のナノ粒子を図示する。より大きい粒子は、（ｂ）における強度分布において見ることができるように、数で重みが付けられた１００％（ａ）であるものである、１６０±３０ｎｍの狭いサイズ分布を達成するために３，０００ｇで１分間に遠心分離によってたいてい取り除かれた。分散物又は溶液における遠心分離による凝集体又はより大きい粒子の取り除きの後のナノ粒子の量は、強度で重みが付けられたサイズ分布（ａ）によって決定された際に、８０重量％と比べてより大きいものである；
図３は、（ａ）１００００の倍率におけるオランザピン／グラインディング化合物の混合物の凝集物のモルフォロジー、及び（ｂ）１０００００の倍率におけるオランザピン／グラインディング化合物の混合物のナノ粒子状のモルフォロジーを示すものである、１８０分間にＮａＣｌのグラインディング化合物でミリングされたオランザピンのＳＥＭの画像を含む；
図４は、５、１０、１５、３０、及び５０重量％のジクロフェナクの酸対グラインディング化合物の比の洗浄させられたジクロフェナクの酸のナノ粒子の高い分解能のＳＥＭ及びＴＥＭのイメージを含む；
図５は、ＮＨ４Ｃｌでミリングされた並びに０．１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢで洗浄された、並びにＴＥＭのグリッドで乾燥させられた、ジクロフェナクの酸のＴＥＭのイメージである；
図６は、ジクロフェナクの酸の存在を示す１７７℃におけるピークで、及び、ＮＨ４Ｃｌのグラインディング化合物によるものである１９４℃におけるピークで、ＮＨ４Ｃｌのグラインディング化合物でドライミリングされたジクロフェナクの酸について温度に対して熱の流れをプロットする；
図７は、融点が、ジクロフェナクの酸の粒子の直径の減少のおかげでありそうな、より低い温度へシフトすることを示す、ＮａＣｌのグラインディング化合物、１５体積％）を伴ったジクロフェナクの酸のミリングの時間を増加させることの効果を図示する；
図８は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩並びにシミュレートされた胃の流体における及びシミュレートされた腸管の流体における商業的なラロキシフェン塩酸塩の溶解プロフィールの比較である；
図９ａから図９ｄまでは、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を含む走査型電子顕微鏡写真である；
図１０は、動的光散乱（ＤＬＳ）によって決定された当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩のサイズ分布を図示する；
図１１は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩の融点を含む；
図１２は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩についてのＸＲＤ−スペクトルを含む；
図１３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩についての溶液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである；
図１４は、商業的なラロキシフェン塩酸塩を伴った当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する；
図１５は、本発明の方法に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＸＲＤスペクトルを比較する；
図１６は、当該発明の実施形態に従った粒子状のラロキシフェン塩酸塩の走査型電子顕微鏡写真である；
図１７は、本発明の方法の実施形態に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する；
図１８は、得られたような（ａ及びｂ）及び塩化ナトリウムでのミリングによる加工の後（ｃ及びｄ）のラロキシフェン（遊離の塩基）の走査型電子顕微鏡写真である。
【００５９】
図１９は、当該発明の実施形態のいくつかの実施形態に利用されたイオン性の界面活性剤の構造を示す；
図２０は、当該発明の実施形態に従った粒子状のラロキシフェン（遊離の塩基）の走査型電子顕微鏡写真である；
図２１は、本発明の方法に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン（遊離の塩基）のＸＲＤスペクトルを比較する；
図２２は、本発明の方法の実施形態に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する；
図２３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を比較する動物実験についての濃度対時間のデータを提供する；
図２４は、図画の及び表の形態における図１６のデータを提供する；
図２５は、表の形態における平均の薬物動態学的なデータを提供する；及び
図２６は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの結果の追加の比較を提供する。
【００６０】
図２７は、３０、４５、及び６０分の間のアトリションミルにおいてミリングすることによって生産された洗浄させられた粒子状のフェノフィブラートを示す高い分解能のＳＥＭのイメージを含む。
【００６１】
図２８は、ラクトースのグラインディング化合物におけるラロキシフェンＨＣｌの高い分解能のＳＥＭ顕微鏡写真を含む；
図２９は、グラインディング化合物としての塩化ナトリウム及びラクトースの両方を伴った及びグラインディング化合物の取り除き無しのミリングされたラロキシフェンを伴ったラロキシフェンＨＣｌのＡＰＩの試験管内の溶解を比較する；及び
図３０は、オランザピンの遊離の塩基をいくつかのより大きい凝集物を伴った微細な粉末（図３０）及び約５０−１００ｎｍの非常に微細な粒子（図３０ｂ）へラクトースでグラインディングすることができることを示すＳＥＭ顕微鏡写真を比較する。
【００６２】
［発明の詳細な説明］
（一般的なこと）
当業者は、ここに記載された発明が、具体的に記載されたもの以外の変形及び変更を受けやすいものであることを、認めると思われる。当該発明が、全てのこのような変形及び変更を包含することは、理解されることである。当該発明は、また、個々に又は集合的に明細書において参照された又はそれにおいて示唆されたステップ、特徴、組成物、及び化合物の全て、並びに、ステップ若しくは特徴のいずれの及び全ての組み合わせ又はいずれの二つの若しくはより多くのものを包含する。
【００６３】
本発明は、例示の目的のためのみであることが意図されたものである、ここに記載された具体的な実施形態による範囲に限定されるものではない。機能的に等価な生産物、組成物、及び方法は、明りょうに、ここに記載されたような発明の範囲内にあるものである。
【００６４】
ここに記載された発明は、一つの又はより多くの範囲の値（例．サイズ、濃度、など）を包含することがある。値の範囲は、範囲を定義する値、及び範囲に対する境界を定義するものであるその値に直ちに隣接した値と同じ又は実質的に同じ成果に至るものである範囲に隣接した値を包含する、範囲内の全ての値を包含することが理解されると思われる。
【００６５】
ここにおいて引用された（特許、特許出願、雑誌の記事、研究所のマニュアル、本、又は他の文書を包含する）全ての刊行物の全体的な開示は、これにより参照によって組み込まれる。包含は、参考文献のいずれも先行技術を構成する又はこの発明が関係するところの分野において作業をするものの共通の一般的な知識の一部であるという自認がなされることを構成するものではない。
【００６６】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、単語“を含む”又は“を含むこと”のような変形は、述べられた整数又は整数の群の包含を暗示するが、しかし、いずれの他の整数又は整数の群の排除を暗示しないことが理解されると思われる。この開示において、及び、特に請求項及び／又は段落において、“を含む”、“が含まれた”、“を含むこと”及び同様のもののような用語が、米国特許法においてそれに帰された意味を有することができる；例．それらが、“を包含する”、“が包含された”、“を包含すること”、及び同様のものを意味することができることは、また、留意されることである。
【００６７】
処置の方法に関して、及び特に薬物の薬用量において、ここにおいて使用されたような“治療的に有効な量”は、薬物がこのような処置の必要な顕著な数の主体において投与されるところの具体的な薬理学的な応答を提供するものである薬用量が、ことを意味するものとする。ことは、強調されることである。特定の例において特定の主体へ投与された“治療的に有効な量”は、たとえこのような薬用量が、当業者によって“治療的に有効な量”と思われるとしても、ここに記載された疾患を処置することに常に有効なものであるとは限らないことになる。薬物の薬用量が、特定の例においては、経口的な薬用量として、又は血液中で測定されたような薬物のレベルを参照して、測定されたものであることは、さらに理解されることである。
【００６８】
用語“を阻害する”は、進行又は重症度を禁ずること、予防すること、制限すること、及び低下させること、停止させること、又は逆転させること、及び結果として生じる症状におけるこのような作用を包含するものである、それの一般に受け入れられた意味を包含するために定義される。このようなものとして、本発明は、適当なものとして、医学的な治療的な及び予防的な投与の両方を包含する。
【００６９】
用語“平均の粒子サイズ”は、レーザー光回折散乱によって決定されたもののような等価な球形の直径として定義される。
【００７０】
ミリングの後のもののみならず未加工の状態における粒子又は他の粒子サイズの低減の技術が、形状において不規則なものであるので、厚さ又は長さのような現実のサイズの測定によってではなく、理論的な球形の粒子によって加工された試料の性質に関係付けられたものである粒子の性質の測定によって、それらを特性決定することは、必要なことである。粒子は、このように、“等価な球形の直径”が割り当てられる。
【００７１】
多数の“未知の”粒子を特性決定することから見出された値は、プロットされた周波数対直径、又は、他の方法では、重量対直径であることができるが、通常では周波数又は重量についての百分率のアンダーサイズの値を採用する。これは、試料のサイズ分布を表す特性曲線、即ち、累積的な百分率のアンダーサイズの分布曲線を与える。これからの値を、直接的に読み取る又は適当な直線を与えるために対数確率紙にプロットすることができる。平均の等価な球形の体積の直径は、５０％のアンダーサイズの値である。
【００７２】
粒子サイズを決定することの方法は、当技術において知られたものであると共に、本発明のラロキシフェン塩酸塩の粒子サイズが測定されるところの方法は、ここに記載されたものである。しかしながら、他の方法は、使用されることがある、例えば、米国特許第４６０５５１７号明細書（Ｒｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）に記載された方法を参照のこと。
【００７３】
ここにおいて使用されたように、粒子サイズは、沈降電界中流体分離法、光子相関分光法、又は分離板型遠心沈降法のような、当業者に周知の従来の粒子サイズを測定する技術によって測定されたような数平均の粒子サイズを指す。“約４００ｎｍと比べてより少ないものの有効な平均的な粒子サイズ”によって、粒子の少なくとも９０％が、上記した技術によって測定されたとき約４００ｎｍと比べてより少ないものの数平均粒子サイズを有することが、意味されることである。
【００７４】
ここにおいて使用されたように、用語“有効な平均の粒子の直径”は、粒子が自由に通過することができるところの最も小さい円形の穴の平均の直径として定義される。例えば、球形の粒子の有効な平均の粒子の直径は、平均の粒子の直径に対応すると共に、楕円体の粒子の有効な平均の粒子の直径は、最も長い短軸の平均の長さに対応する。
【００７５】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、用語“溶媒和物”は、溶媒の一つの又はより多くの分子と共に、ラロキシフェンのような、溶質の一つの又はより多くの分子を含むものである凝集体を記載するために使用される。
【００７６】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、用語“薬学的に許容可能な塩”は、非毒性のものであることが知られると共に薬学の文献において一般的に使用されるものである、酸又は塩基付加塩のいずれかを指す。薬学的に許容可能な塩は、一般には、それらが誘導されるところの化合物と対比された向上させられた溶解度の特性を有すると共に、このようにしばしば、より液体又はエマルジョンとしての処方に従うものである。当該発明の方法において使用された化合物は、主として、多種多様な有機の及び無機の酸と薬学的に許容可能な酸付加塩を形成すると共に、しばしば薬化学に使用されるものである生理学的に許容可能な塩を包含する。このような塩は、また、この発明の一部である。
【００７７】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、典型的には、等モルの又は過剰な量の酸とラロキシフェンを反応させることによって形成される。反応物は、一般には、ジエチルエーテル又はエチル＝アセタートのような相互溶媒において組み合わせられる。塩は、通常、約一時間から１０日以内で溶液から沈殿すると共に濾過によって単離されることができる、又は、溶媒を、従来の手段によってストリッピングすることができる。
【００７８】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、“ドライミリング”のような、句“ドライミル”又は変形は、少なくとも液体の実質的な欠如におけるミリングを指すことが理解されるべきである。液体が、存在するものであるとすれば、それらは、ミルの内容物がペースト又は好ましくは乾燥粉末の特性を保持するというような量で存在するものである。
【００７９】
“流動可能な”は、例えば薬学的な組成物及び処方の製造に使用されるであろうというもののような、自動的な又は半自動的な製造する工程についてそれを適切なものにする物理的な特性を有する粉末を意味する。
【００８０】
ここに使用された選択された用語の他の定義は、発明の詳細な説明内に見出されると共にいたるところで当てはまることがある。それ以外に定義されるのではない限り、ここにおいて使用された全ての他の科学的な及び技術的な用語は、当該発明が属するところの当業者に一般的に理解されたものと同じ意味を有する。
【００８１】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、用語“ナノ粒子状の形態”は、ナノ粒子の組成物を包含するが、それにおいて、組成物は、少なくとも、１０００ｎｍと比べてより小さい平均的な粒子サイズを有するナノ粒子を含む。
【００８２】
生物学的に活性な化合物、薬剤、又は薬物の形態の文脈における“従来の”は、非ナノ粒子状の組成物を指す。非ナノ粒子状の活性な薬剤は、約２ミクロンと比べてより大きいものである有効な平均的な粒子サイズを有するが、活性な薬剤の少なくとも５０％は、約２ミクロンと比べてより大きいサイズを有することを意味する。
【００８３】
“固体の溶液（固溶体）”は、存在するものである異なる構成成分の数にかかわらず、１つの相のみからなる。固体の溶液（固溶体）は、連続的なもの、不連続的なもの、置き換え型のもの、割り込み型のもの、又は非晶質のものとして分類されることがある。典型的な固体の溶液（固溶体）は、結晶質の構造を有するが、それにおいては、溶質の分子は、結晶格子における溶媒の分子を置換するか又は溶媒の分子の間の間隙にフィットするかのいずれかである。割り込み型の結晶質の固体の溶液（固溶体）は、溶解させられた分子が、結晶格子における溶媒の分子の間の間隙の空間を占有するとき、生じる。非晶質の固体の溶液（固溶体）は、溶質の分子が、非晶質の溶媒内で分子的に、しかし不規則に、分散させられるとき、生じる。
【００８４】
用語“固体の分散物”は、一般には、少なくとも二つの構成成分を含む固体の状態における系を意味するが、それにおいては、一つの構成成分は、他の構成成分のいたるところで多かれ少なかれ均等に分散させられる。
【００８５】
ここにおいて使用された選択された用語についての他の定義は、発明の詳細な説明内に見出されると共にいたるところで当てはまることがある。それ以外に定義されるのではない限り、ここにおいて使用された全ての他の科学的な及び技術的な用語は、当該発明が属するところの当業者に一般的に理解されたものと同じ意味を有する。
【００８６】
（具体的なもの）
一つの実施形態において、本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のために生産するための方法に向けられるが、その方法は、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられたナノ粒子状の生物学的に活性な化合物を含む固体の分散物又は溶液を生産するために、複数のミリングボディーを含むミルにおいて、固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をドライミリングすること
：のステップを含む。
【００８７】
固体の分散物又は溶液は、その次に、ミリングボディーから分離されると共にミルから取り除かれることがある。
【００８８】
一つの態様において、グラインディング化合物は、分散物又は溶液から分離される。一つの態様において、グラインディング化合物が、必ずしも十分にミリングされない場合には、ミリングされてないグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。さらなる態様において、ミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。
【００８９】
ミリングボディーは、本質的に、ドライミリングの工程における破断及び腐食に対して抵抗性のものである。ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量に相対的なグラインディング化合物の量、及び、グラインディング化合物のミリングの程度は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の再凝集を阻害することに十分なものである。
【００９０】
グラインディング化合物は、当該発明の工程に存在する状況の下で薬学的な化合物と化学的に又は機械的に反応性のものであることは決してない。
【００９１】
本発明は、また、前記の方法によって生産されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物に、ナノ粒子状の形態における前記の生物学的に活性な化合物を使用することで生産された医薬に、及び、前記の医薬の方式によって投与された前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用することで、人を包含する、動物の処置の方法に関係する。
【００９２】
（グラインディング化合物）
上に述べたように、本発明の方法は、グラインディング化合物が薬学的な化合物と共にミリングされることを要求する；すなわち、グラインディング化合物は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の形成及び保持を容易にするために、当該発明のドライミリングの条件の下で物理的に劣化することになる。要求された劣化の精密な程度は、グラインディング化合物及び生物学的に活性な化合物のある一定の性質（例えば、グラインディング化合物が生物学的に活性な化合物に対してより大きい又はより少ない親和性を有することを引き起こすいずれの電荷分布又は表面の効果も）、グラインディング化合物に対する生物学的に活性な化合物の比、並びに、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の望まれた粒子サイズ及び粒子サイズ分布に依存することになる。
【００９３】
当該発明の一つの実施形態において、ミリングされたグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物に匹敵する粒子サイズのものである。
【００９４】
要求する劣化を達成するために必要なグラインディング化合物の物理的な性質は、精密なミリングの条件に依存性のあるものである。例えば、より硬いグラインディング化合物は、より力強いドライミリングの条件の下で提供された十分な程度まで劣化することがある。
【００９５】
薬剤がドライミリングの条件下で劣化することになるという程度に関連性のあるグラインディング化合物の物理的な性質は、硬度、破壊靭性及び脆化指数のような指標によって測定されたような、脆砕性を包含する。
【００９６】
生物学的に活性な化合物の低い硬度（典型的には、７と比べてより少ないモース硬度）は、ナノコンポジットのミクロ構造がミリングの間に発達するように、加工する間における粒子の破断を確実にするために望ましいことである。
【００９７】
好ましくは、グラインディング化合物は、低い摩耗性のものである。低い摩耗性は、ミリングボディー及び／又は媒体ミルのミリングチャンバーによるグラインディング化合物におけるナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の分散物又は溶液の汚染を最小にするために望ましいものである。摩耗性の間接的な示唆を、ミリングに基づいた汚染物質のレベルを測定することによって得ることができる。
【００９８】
好ましくは、グラインディング化合物は、ドライミリングの間に凝集する低い傾向を有する。ミリングの間に凝集する傾向を客観的に定量化することが困難なことである一方で、ドライミリングが進む際にミリングボディー及び媒体ミルのミリングチャンバーにおけるグラインディング化合物の“ケーキング”のレベルを観察することによって主観的な尺度を得ることは、可能性のあることである。
【００９９】
グラインディング化合物は、無機の又は有機の化合物であることがある。一つの実施形態において、グラインディング化合物は、後に続くもの：硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、又はコハク酸；結晶質の有機酸、例えば、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸（しかし、それらに限定されるものではない）；あるいは、アンモニウム塩（又は揮発性のアミンの塩）、例えば、塩化アンモニウム、メチルアミン塩酸塩、臭化アンモニウム、（しかし、それらに限定されるものではない）；結晶質の水酸化物、炭酸水素塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、及び、バリウムのような、しかし、それらによって限定されるものではない、薬学的な許容可能なアルカリ金属の炭酸水素塩、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重亜硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリ石、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムより選択される。
【０１００】
好適な実施形態において、グラインディング化合物は、薬学的な技術における熟練した者によってＧＲＡＳ（一般に安全なものであるとみなされたもの）と考慮されるものである化合物である。
【０１０１】
（グラインディング化合物の相対的な量）
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量に相対的なグラインディング化合物の量及びグラインディング化合物の劣化の程度は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の再凝集が、少なくとも阻害されるかどうかを決定する。
【０１０２】
さらに、当該発明のドライミリングの条件下でのグラインディング化合物の劣化の程度は、より大きい程度まで劣化するものであるグラインディング化合物が、より小さい相対的な量において要求されるように、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を生産するために要求されたグラインディング化合物の量に影響を及ぼすことがある。
【０１０３】
例えば、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の体積のフラクションが、理論的なパーコレーションの閾値と比べてより大きいものであることは、可能性のあることであることがあるが、それは、球状の粒子の３次元のランダムな分散物については、およそ１５体積％である。当該発明の好適な形態において、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の体積のフラクションは、約２５体積％と比べてより少ないものである。より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の体積のフラクションは、約２０体積％と比べてより少ないものである。当該発明の高度に好適な形態において、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の体積のフラクションは、約１５体積％と比べてより少ないものである。
【０１０４】
（ミリングボディー）
本発明の方法においては、ミリングボディーは、好ましくは化学的に不活性な及び剛性のものである。ここにおいて使用されたように、用語“化学的に不活性な”は、ミリングボディーが、生物学的に活性な化合物又はグラインディング化合物と化学的に反応するものではないことを意味する。
【０１０５】
上に記載したように、ミリングボディーは、ミリング工程における破断及び腐食に本質的に抵抗性のものである。
【０１０６】
ミリングボディーは、望ましくは、多種多様な滑らかな、規則的な形状、平坦な又は湾曲した表面、及び鋭さを欠く又は突出した縁のいずれをも有することがあるものである、ボディーの形態で提供される。例えば、適切なミリングボディーは、楕円形の、卵形の、球形の、又は直円柱形の形状を有するボディーの形態であることができる。好ましくは、ミリングボディーは、ビード、ボール、球体、ロッド、直円柱、ドラム、又はラジアスエンド直円柱（即ち、円柱と同じ半径を備えた半球体の底部を有する直円柱）の一つの又はより多くのものの形態で提供される。
【０１０７】
生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物の本性に依存するものであるが、ミリング媒体のボディーは、望ましくは、約０．１及び３０ｍｍの間における、より好ましくは約１及び約１５ｍｍの間における、なおもより好ましくは約３及び１０ｍｍの間における、有効な平均の粒子の直径（即ち“粒子サイズ”）を有する。
【０１０８】
ミリングボディーは、粒子状の形態において、セラミック、ガラス、金属、又は重合体組成物のような様々な材料を含むことがある。適切な金属のミリングボディーは、典型的には、球形のものであると共に、一般には、良好な硬度（即ち、ＲＨＣ  ６０−７０）、丸み度、高い耐摩耗性、及び、狭いサイズ分布を有すると共に、例えば、タイプ５２１００のクロムスチール、タイプ３１６若しくは４４０Ｃステンレススチール、又はタイプ１０６５の高い炭素スチールから製作されたボールを包含することができる。
【０１０９】
好適なセラミック材料を、例えば、それらがミリングの間に欠けさせられる又は破砕されることを回避することを可能とするために望ましくは十分な硬度及び破断に対する抵抗性を有すると共に十分に高い密度をもまた有する豊富なセラミックより選択することができる。ミリング媒体についての適切な密度は、約１から１５ｇ／ｃｍ３までの範囲にわたることができる。好適なセラミック材料を、ステアタイト、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ジルコニア−シリカ、イットリアで安定化させられた酸化ジルコニウム、マグネシアで安定化させられた酸化ジルコニウム、窒化珪素、炭化珪素、コバルトで安定化させられた炭化タングステン、及び同様のもの、それらの混合物のみならず、より選択することができる。
【０１１０】
好適なガラスのミリング媒体は、球形のもの（例．ビード）である、狭いサイズ分布を有する、耐久性のあるものである、及び、例えば、鉛の無いソーダ石灰ガラス及びホウケイ酸塩ガラスを包含する。重合体のミリング媒体は、好ましくは、実質的に球形のものであると共に、それらがミリングの間に欠けさせられる又は破砕されることを回避することを可能とするための十分な硬度及び脆砕性、生産物の汚染に帰着する摩滅を最小にするための摩耗の抵抗性、並びに、金属、溶媒、及び残留の単量体のような不純物からの自由度
を有する豊富な重合体の樹脂より選択されることができる。
【０１１１】
好適な重合体の樹脂を、例えば、ジビニルベンゼンで架橋させられたポリスチレンのような、架橋させられたポリスチレン、スチレン共重合体、ポリメチルメタクリラートのようなポリアクリラート、ポリカーボナート、ポリアセタール、塩化ビニル重合体及び共重合体、ポリウレタン、ポリアミド、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、及び同様のものより選択することができる。（メカノケミカルな合成と対立するものとしての）非常に小さい粒子サイズまで材料を研削するための重合体のミリング媒体の使用は、例えば、米国特許５，４７８，７０５号明細書及び米国特許第５，５００，３３１号明細書において開示される。重合体の樹脂は、典型的には、約０．８から３．０ｇ／ｃｍ３までの範囲にわたる密度を有することができる。より高い密度の重合体の樹脂は、好適なものである。あるいは、ミリング媒体は、それに付着させられた重合体の樹脂を有する高密度のコアの粒子を含む複合体の粒子であることができる。コアの粒子を、ミリング媒体として有用なものであることが知られた材料、例えば、ガラス、アルミナ、ジルコニア、シリカ、酸化ジルコニウム、ステンレススチール、及び同様のものより選択することができる。好適なコアの材料は、約２．５ｇ／ｃｍ３と比べてより大きい密度を有する。
【０１１２】
当該発明の一つの実施形態において、ミリング媒体は、強磁性の材料から形成されるが、それによって、磁気的な分離の技術の使用によってミリング媒体の摩耗から生じる汚染物質の取り除きを容易にするものである。
【０１１３】
各々のタイプのミリングボディーは、それの自身の利点を有する。例えば、金属は、最も高い比重を有するが、それは、増加した衝撃エネルギーのおかげでグラインディングの効率を増加させる。金属のコストは、低いものから高いものまでの範囲にわたるが、しかし、最終的な生産物の金属汚染は、問題点であり得る。ガラスは、低いコストの見地及び０．００４ｍｍと同程度に低いものである小さいビードサイズの利用可能性から好都合なものである。しかしながら、ガラスの比重は、他の媒体と比べてより低いものであると共に、顕著により多いミリング時間は、要求される。最後に、セラミックは、低い摩耗及び汚染、クリーニングの簡単さ、及び高い硬度の見地から好都合なものである。
【０１１４】
（ドライミリング）
本発明のドライミリングの工程において、結晶、粉末、又は同様のものの形態における、生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物は、攪拌の予め決定された強度で時間の予め決められた間隔の間に（即ち、かき混ぜること有りに又は無しに）機械的に攪拌されるものであるミリングチャンバーにおいて複数のミリングボディーと適切な割合で組み合わせられる。典型的には、ミリング装置は、それによって様々な並進の、回転の、若しくは反転の運動、若しくはそれらの組み合わせが、ミリングチャンバー及びそれの内容物へ適用されるところの、攪拌の外部の適用によって、若しくは、ブレード、プロペラ、インペラ、若しくはパドルで終わる回転するシャフトを通じた攪拌の内部の適用によって、又は、両方の作用の組み合わせによって、ミリングボディーへ運動を分与するために使用される。
【０１１５】
ミリングの間に、ミリングボディーへ分与された運動は、ミリングボディー及び反応物の粉末の粒子の間における顕著な強度を有する多重の衝撃又は衝突とのみならずせん断する力に適用に帰着し得る。生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物へミリングボディーによって適用された力の性質及び強度は、ミリング装置のタイプ；発生させられた力の強度、プロセスの運動学的な側面；ミリングボディーのサイズ、密度、形状、及び組成；リングボディーに対する生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の混合物の重量比；ミリングの持続時間；生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の両方の物理的な性質；活性化の間に存在するものである雰囲気；並びに他のもの：を包含する幅広い種類のプロセシングパラメーターによって影響される。
【０１１６】
都合良くは、媒体ミルは、生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物へ機械的な圧縮性の力及び剪断応力を繰り返しで又は連続的に適用することが可能なものである。適切な媒体ミルは、後に続くもの：小さいミリング媒体を包含する、高エネルギーのボール、サンド、ビード、又はパールミル、バスケットミル、遊星ミル、振動性の作用のボールミル、多軸性のシェーカー／ミキサー、かきまぜられたボールミル、水平の小さい媒体ミル、マルチリング微粉砕ミル、及び同様のものを包含するが、しかし、それらに限定されるものではない。ミリング装置は、また、一つの又はより多くの回転するシャフトを含有することができる。
【０１１７】
当該発明の好適な形態において、ドライミリングは、ビールミルで果たされる。明細書の残りのもののいたるところで、参照は、ボールミルの方式によって実行されるものであるドライミリングへなされることになる。このタイプのミルの例は、アトライターミル、ニューテーティングミル、タワーミル、遊星ミル、振動性のミル、及び重力に依存性のタイプのボールミルである。当該発明の方法に従ったドライミリングが、また、ボールミリング以外のいずれの適切な手段によっても達成されることがあることは、認識されることであると思われる。例えば、ドライミリングは、また、ジェットミル、ロッドミル、ローラーミル、又はクラッシャミルを使用することで達成されることがある。
【０１１８】
（生物学的に活性な化合物）
生物学的に活性な化合物は、獣医学の及びヒトの使用のための化合物、並びに、殺虫剤、除草剤及び殺真菌剤、発芽剤、及び同様のもののような農業の化合物を包含する、治療的に活性な化合物を包含する。
【０１１９】
当該発明の好適な形態において、生物学的に活性な化合物は、有機化合物である。当該発明の高度に好適な形態において、生物学的に活性な化合物は、獣医学の又はヒトの使用のための有機の、治療的に活性な化合物である。当該発明の高度に好適な形態において、生物学的に活性な化合物は、ヒトの使用のための有機の、治療的に活性な化合物である。
【０１２０】
通常、生物学的に活性な化合物の基質は、当業者が、より小さい粒子サイズから生じる改善された性質を望むところの化合物である。当該発明の工程が、それらの従来の形態と比較された粒子サイズをすでに低減してしまってあるものである処方又は薬剤に用いられることがあるとはいえ、生物学的に活性な化合物の基質は、従来の活性な薬剤又は薬物であることがある。
【０１２１】
当該発明における使用に適切な生物学的に活性な化合物は、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、及び類似物、同族体、並びにそれらの一次の誘導体を包含する。生物学的に活性な化合物を、抗肥満ドラッグ、中枢神経系刺激物、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、腫瘍学治療法、制吐薬、鎮痛薬、心血管の薬剤、ＮＡＳＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤のような抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、（ペニシリンを包含する）抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリアの薬剤、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静剤（催眠剤及び神経遮断薬）、収斂薬、アルファ−アドレナリン作動性レセプタ遮断薬、ベータ−アドレノセプター遮断薬、血液製剤及び代用品、心臓の変力の薬剤、造影剤、咳抑制剤（去痰薬及び粘液溶解剤）、診断の薬剤、画像診断の薬剤、利尿薬、ドーパミン作動性物質（抗パーキンソン薬）、止血剤、免疫学的な薬剤、脂質を調整する薬剤、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、上皮小体のカルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドを包含する）性ホルモン、抗アレルギー性の薬剤、刺激薬及び食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺の薬剤、血管拡張薬、並びにキサンチン：を包含するが、しかしそれらに限定されるものではない、様々な知られたクラスの薬物より選択することができる。
【０１２２】
活性な薬剤のこれらのクラスの記載及び各々のクラス内の種の列挙を、参照によって具体的に組み込まれた、ＭａｒｔｉｎｄａｌｅのＴＨＥ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９６）において見出すことができる。活性な薬剤の別の源は、当業者に熟知されたものである、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６０ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｕｂ．２００５）である。活性な薬剤は、商業的に利用可能なものである及び／又は当技術において知られた技術によって調製されることができる。
【０１２３】
当該発明の方法が、適切なものであるところの網羅的なリストの薬物は、この明細書については煩わしく長いものであるであろう；しかしながら、上に列挙された一般的な薬物類への参照は、当業者が、当該発明の方法が適用されることがあるところの事実上いずれの薬物をも選択することを可能にするであろう。
【０１２４】
当該発明の方法の一般的な適用性にも関わらず、生物学的に活性な化合物のより具体的な例は、ハロペリドール（ドーパミン拮抗薬）、ＤＬイソプロテレノール塩酸塩（β−アドレナリン作動性の作動薬）、テルフェナジン（Ｈ１−拮抗薬）、プロプラノロール塩酸塩（β−アドレナリン作動性の作動薬）、デシプラミン塩酸塩（抗うつ薬）、サルメテロール（ｂ２−選択性のアドレナリン作動性の作動薬）、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィル：を包含するが、しかし、それらに限定されるものではない。次位の鎮痛薬（シクロオキシゲナーゼ阻害剤）、フェナミン酸、ピロキシカム、Ｃｏｘ−２阻害剤、及び、ナプロキセン、並びに、他のものは、ナノ粒子状の形態において調製されるものから全て有益なものであることがある。
【０１２５】
当該発明に対する背景の文脈において議論したように、生理的なｐＨにおける不十分に水溶性のものである生物学的に活性な化合物は、ナノ粒子状の形態において調製されることから特に利益を得ることになると共に、本発明の方法は、生理的なｐＨで不十分に水溶性のものである化合物に特に都合よく適用される。
【０１２６】
このような化合物は、アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、アルファキサロン、アセチルジゴキシン、アシクロビル類似体、アルプロスタジル、アミノホスチン、アニパミル、アンチトロンビンＩＩＩ、アテノロール、アジドチミジン、ベクロブラート、ベクロメタゾン、ベロマイシン、ベンゾカイン及び誘導体、ベータカロチン、ベータエンドルフィン、ベータインターフェロン、ベザフィブラート、ビノバム、ビペリデン、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、ブシンドロール、ブフロメジル、ブピバカイン、ブスルファン、カドララジン、カンプトテシン、カンタキサンチン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルボプロスト、セファレクシン、セファロチン、セファマンドール、セファゼドン、セフロキシム、セフィネノキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフスロジン、セフチゾキシム、クロラムブシル、クロモグリシン酸、シクロニカート、シグリタゾン、クロニジン、コルテキソロン、コルチコステロン、コルチゾール、コルチゾン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ及び他のシクロスポリン類、シタラビン、デソクリプチン、デソゲストレル、アセタートのようなデキサメタゾンのエステル、デゾシン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジデオキシアデノシン、ジデオキシイノシン、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ドーパミン拮抗薬、ドキソルビシン、エコナゾール、エンドララジン、エンケファリン、エナラプリル、エポプロステノール、エストラジオール、エストラムスチン、エトフィブラート、エトポシド、第ｉｘ因子、第ｖｉｉｉ因子、フェルバマート、フェンベンダゾール、フェノフィブラート、フェキソフェネジン、フルナリジン、フルルビプロフェン、５−フルオロウラシル、フルラゼパム、ホスホマイシン、ホスミドマイシン、フロセミド、ガロパミル、ガンマインターフェロン、ゲンタマイシン、ゲペフリン、グリクラジド、グリピジド、グリセオフルビン、ハプトグロビン、Ｂ型肝炎ワクチン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、イブプロキサム、インジナビル、インドメタシン、ヨーダミドのようなヨウ素化された芳香族のＸ線造影剤、イプラトロピウム＝ブロミド、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、フマル酸ケトチフェン、Ｋ−ストロファンチン、ラベタロール、乳酸菌ワクチン、リドカイン、リドフラジン、リスリド、マレイン酸水素リスリド、ロラゼパム、ロバスタチン、メフェナム酸、メルファラン、メマンチン、メスレルジン、メテルゴリン、メトトレキサート、メチルジゴキシン、メチルプレドニゾロン、メトロニダゾール、メチソプレノール、メチプラノロール、メトケファミド、メトラゾン、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、ミノキシジル、ミソニダゾール、モルシドミン、ナドロール、ナフィベリン、ナファザトロム、ナプロキセン、天然のインスリン、ネサピジル、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトロカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、オランザピン、オキサゼパム、オクスプレノロール、オキシテトラサイクリン、ペニシリンＧのようなペニシリン類、ベネタミン、ペネシリンＯ、フェニルブタゾン、ピコタミド、ピンドロール、ピポスルファン、ピレタニド、ピリベジル、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラスミノゲニシ活性化物質、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグネノロン、プロカルバシン、プロカテロール、プロゲステロン、プロインシュリン、プロパフェノン、プロパノロル、プロペントフィリン、プロポフォル、プロプラノロール、ラロキシフェン、リファペンチン、シンバスタチン、半合成のインスリン、ソブレロール、ソマストチン及びそれの誘導体、ソマトロピン、スチルアミン、スルフィナロール塩酸塩、スルフィンピラゾン、スロクチジル、スプロフェン、スルプロストン、合成のインスリン、タリノロール、タキソール、タキソテレ、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、テトラケインＨＩ、チアラミドＨＣｌ、トルメチン、トラニラスト、トリキラー、トロマンタジンＨＣｌ、ウロキナーゼ、バリアム、ベラパミル、ビダラビン、ビダラビンナトリウムリン酸塩、ビンブラスチン、ビンブリン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンポセチン、ビタミンＡ、ビタミンＥコハク酸塩、及びＸ線造影剤：を包含するが、しかし、それらに限定されるものではない。薬物は、水性のバッファの存在において存在するもののような塩のみならず中性の種又は塩基性のもの又は酸性のものであることができる。
【０１２７】
加えて、いくつかの生物学的に活性な化合物は、ナノ粒子の処方で与えられたとすれば、皮膚を通じた吸収の利益を有することがある。このような生物学的に活性な化合物は、ボルタレン（ジクロフェナク）、ロフェコキシブ、及びイブプロフェンを包含するが、しかし、それらに限定されるものではない。
【０１２８】
都合のよいことには、生物学的に活性な化合物は、８０℃を超過することがあるものである、冷却されていないドライミリングにおいて典型的なものである温度によく耐えることが可能なものである。従って、約８０℃又はより大きい融点を備えた化合物は、適切なものである。より低い融点を備えた生物学的に活性な化合物については、媒体ミルは、冷却されることがあるが、それによって、顕著により低い融解温度を備えた化合物が、当該発明の方法に従って加工されることを可能にする。たとえば、単純な水冷のミルは、５０℃より下の温度を保つ、又は、冷やされた水を、ミリング温度をさらに低下させるために使用することができるであろう。当業者は、いわば−１９０℃から５００℃までの間のいずれの温度でも実行するために反応ミルを設計することができるであろうということを理解すると思われる。生物学的に活性な化合物の融点より顕著に下の温度までミリング温度を制御することは、好都合なことであることがある。
【０１２９】
生物学的に活性な化合物の基質は、商業的に従来の形態で得られる及び／又は当技術において知られた技術によって調製される。
【０１３０】
生物学的に活性な化合物の基質の粒子サイズが、ふるい分析によって決定されたように、約１００μｍと比べてより少ないものであることは、好適なことであるが、しかし、必ずしも本質的なことではない。生物学的に活性な化合物の基質の粗い粒子サイズが、約１００μｍと比べてより大きいものであるとすれば、そのとき、生物学的に活性な化合物の基質の粒子が、エアージェット又はフラグメンテーションミリングのような従来のミリング方法を使用することでサイズにおいて１００μｍと暮れ部手より少ないものまで低減されることは、好適なことである。
【０１３１】
（ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物）
好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、１０００ｎｍと比べてより少ない、好ましくは５００ｎｍと比べてより少ない、好ましくは３５０ｎｍと比べてより少ない、好ましくは２００ｎｍと比べてより少ない、好ましくは１００ｎｍと比べてより少ない、好ましくは７５ｎｍと比べてより少ない、より好ましくは５０ｎｍと比べてより少ない、及びいくつかの場合には、３０ｎｍと比べてより少ない、平均的な粒子サイズの直径の生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む。
【０１３２】
好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、約１ｎｍから約２００ｎｍまでの間における、又は、より好ましくは約５ｎｍから約１００ｎｍまでの間における、より好ましくは約５及び５０ｎｍの間における、より好ましくはなおも約１０ｎｍから約４０ｎｍまでの間における、生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む。当該発明の高度に好適な実施形態においては、生物学的に活性な化合物のナノ粒子は、サイズにおいて約２０ｎｍ及び３０ｎｍの間にあるものである。これらのサイズは、十分に分散させられたもの又は部分的に凝集させられたもののいずれかのナノ粒子を指す。例えば、二つの２０ｎｍの粒子が、凝集する場合には、結果として生じる実体は、サイズにおいて約４０ｎｍのナノ粒子であると共に、このように当該発明の意味内でのナノ粒子となおも考慮されるものであろう。代わりに述べると、生物学的に活性な化合物のナノ粒子は、好ましくは２００ｎｍと比べてより少ない、より好ましくは１００ｎｍと比べてより少ない、より好ましくは７５ｎｍと比べてより少ない、より好ましくは５０ｎｍと比べてより少ない、及びより好ましくは４０ｎｍと比べてより少ない、平均的なサイズを有することになるが、そこでは、平均的なサイズは、上に記載したような十分に分散させられたもの又は部分的に凝集させられたもののいずれかのナノ粒子を指す。
【０１３３】
好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物のナノ粒子は、ナノ粒子の少なくとも５０％が、平均的な範囲内のサイズを有すると共に、ナノ粒子のより好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、及びなおもより好ましくは少なくとも７５％が、平均的な範囲内のサイズを有するように、サイズにおいて分布させられる。
【０１３４】
（凝集物）
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の粒子を含む凝集物は、前記の粒子が上に指定した範囲内の平均の粒子サイズを有するものであるが、凝集物がサイズにおいて１０００ｎｍを超過するか否かにかかわらず、本発明の範囲内に留まることが、理解されるはずである。
【０１３５】
（時間）
好ましくは、生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物は、媒体ミル及び／又は複数のミリングボディーからのいずれの可能性のある汚染をも最小にするためにグラインディング化合物においてナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の固体の分散物又は溶液を形成するために必要な最も短い時間の間にドライミリングされる。この時間は、生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物に依存することで大いに変動すると共に、５分と同程度に短いものから数時間までの範囲にわたることがある。２時間の超過におけるドライミリングの時間は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の劣化及び望ましくない汚染物質の増加させられた水準に至ることがある。
【０１３６】
攪拌の適切な速度及び合計のミリング時間は、ミリング媒体、複数のミリングボディーに対する基質の生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の混合物の重量比、基質の生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の化学的な及び物理的な性質、並びに、経験的に最適化されることがあるものである他のパラメーターのみならずミリング装置のタイプ及びサイズについて調節される。
時間は、５分及び２時間、５分及び１時間、５分及び４５分、５分及び３０分、並びに、１０分及び２０分の間からの範囲にわたることがある。
【０１３７】
（ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からのグラインディング化合物の分離）
一つの実施形態において、その方法は、
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を分離すること
：のステップをさらに含む。
【０１３８】
グラインディング化合物の１０％、２５％、５０％、７５％、又は実質的に全てを包含するが、しかし、それらに限定されるものではない、グラインディング化合物のいずれの部分も、取り除かれることがある。
【０１３９】
当該発明のいくつかの実施形態においては、ミリングされたグラインディング化合物の顕著な部分は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含む粒子に類似の及び／又はそれらと比べてより小さいサイズの粒子を含むことがある。ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含む粒子から分離されるためのミリングされたグラインディング化合物の部分が、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含む粒子に類似の及び／又はそれらと比べてより小さいサイズの粒子を含む場合には、サイズ分布に基づいた分離技術は、不適当なものである。
【０１４０】
これらの状況において、本発明の方法は、静電気的な分離、磁気的な分離、遠心分離（密度分離）、流体力学の分離、浮選を包含するが、しかしそれらに限定されるものではない、技術によってナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からのミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分の分離を伴うことがある。
【０１４１】
都合良くは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップは、選択的な溶解、洗浄、又は昇華のような手段を通じて行われることがある。
【０１４２】
当該発明の一つの形態において、グラインディング化合物は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物とは異なる溶媒における溶解度の性質を所有すると共に、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップは、溶媒を備えたグラインディング化合物におけるナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の固体の分散物又は溶液を洗浄することによって行われる。
【０１４３】
適当な溶媒は、酸の、アルカリ性の、若しくは中性の水性の溶液、又は有機溶媒であることがある。これは、薬物が不溶性であるがしかしマトリックスが溶解性のものであるところの、又は、代わりに、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物が分画遠心分離によって分離されることがあるところの、いずれの溶媒でもあることがある。
【０１４４】
上に記載したように、適当なグラインディング化合物は、多くの高度に水溶性の無機の塩を包含する。生物学的に活性な化合物が、不十分に水溶性のものである場合には、このように、特に適当なグラインディング化合物は、これが、水を備えたグラインディング化合物におけるナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の固体の溶液又は分散物を接触させることによってナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からのグラインディング化合物の手軽な分離を促進させると、水溶性の塩である。
【０１４５】
不十分に水溶性の生物学的に活性な化合物の例は、上に提供されたものである。
【０１４６】
水溶性の無機の塩の例は、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム：を包含する。
【０１４７】
好適な水溶性の無機の塩は、塩化ナトリウム、塩化アンモニウム、カリミョウバン、塩化カリウム、臭化カリウム、及び硫酸ナトリウム、特に無水硫酸ナトリウムを包含する。
【０１４８】
当該発明の高度に便利な形態において、グラインディング化合物は、塩化ナトリウムである。塩化ナトリウムは、樹枝状の、顆粒状の、又は通常の立方体の形態で提供されることがある。
【０１４９】
いくつかの場合には、グラインディング化合物の少なくとも部分的な取り除きから結果として生じるナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、表面安定化剤での安定化を要求することがある。例の表面安定化剤は、ＣＴＡＢ、セチルピリジニウム＝クロリド、ゼラチン、カゼイン、リン脂質、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ステアリン酸のエステル及び塩、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアラート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴルの乳化するワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン＝アルキル＝エーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド状の二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非結晶質のセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール重合体、ポロキサマー、ポロキサミン、帯電させられたリン脂質、ジミリストイル＝ホファチジル＝グリセロール、ジオクチル＝スルホスクシナート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ジオクチル＝ナトリウム＝スルホスクシナート、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキル＝アリール＝ポリエーテルスルホナート、スクロースステアラート及びスクロースジステアラートの混合物、構造：−（−ＰＥＯ）−（−ＰＢＯ−）−（−ＰＥＯ−）−のトリブロック共重合体、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、デカノイル＝Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド、リゾチーム、ＰＥＧで誘導体化されたリン脂質、ＰＥＧで誘導体化されたコレステロール、ＰＥＧで誘導体化されたコレステロール誘導体、ＰＥＧで誘導体化されたビタミンＡ、ＰＥＧで誘導体化されたビタミンＥ、及びビニル＝アセタート及びビニルピロリドンのランダムコポリマー、及び／又は前述のもののいずれのものの混合物を包含する。促進する薬剤は、また、重合体、バイオポリマー、多糖類、セルロース系のもの、アルギナート、非重合体の化合物、及びリン脂質からなる群より選択された少なくとも一つの陽イオン性の���面安定化剤を包含することがある。促進する薬剤は、また、陽イオン性の脂質、ベンザルコニウム＝クロリド、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウム＝ブロミド、ココナッツのトリメチルアンモニウム＝クロリド、ココナッツのトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ココナッツのメチルジヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド、ココナッツのメチルジヒドロキシエチルアンモニウム＝ブロミド、デシルトリエチルアンモニウム＝クロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド＝ブロミド、Ｃ１２−１５のジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド、Ｃ１２−１５のジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド＝ブロミド、ココナッツのジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド、ココナッツのジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝ブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウム＝メチルスルファート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム＝ブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム＝クロリド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム＝ブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−アルキル−（Ｃ１４−１８）ジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−アルキル及び（Ｃ１２−１４）ジメチル−１−ナフチルメチルアンモニウム＝クロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウム＝クロリド、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−ジクレシルジメチルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル−１−ナフチルメチルアンモニウム＝クロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム＝クロリド、ラウリルトリメチルアンモニウム＝クロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウム＝クロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウム＝ブロミド、Ｃ１２のトリメチルアンモニウム＝ブロミド、Ｃ１５のトリメチルアンモニウム＝ブロミド、Ｃ１７のトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム＝クロリド、ポリジアリルジメチルアンモニウム＝クロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウム＝クロリド、アルキルジメチルアンモニウムのハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウム＝クロリド、デシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム＝ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、メチルトリオクチルアンモニウム＝クロリド、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０ＴＭ、テト��ブチルアンモニウム＝ブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、コリンのエステル、ベンザルコニウム＝クロリド、ステアラルコニウム＝クロリドの化合物、セチルピリジニウム＝ブロミド、セチルピリジニウム＝クロリド、四級化されたポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、ＭＩＲＡＰＯＬＴＭ、ＡＬＫＡＱＵＡＴＴＭ、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第四級のアクリルアミド、メチル化された第四級の重合体、陽イオン性のグアー、ポリメチルメタクリラート、トリメチルアンモニウム＝ブロミド、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルビラミノエチル＝メタクリラート＝ジメチル＝スルファート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ポリ（２−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウム＝ブロミド）（Ｓ１００１）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン／２−ジメチルアミノエチル＝メタクリラート）＝ジメチルスルファートの第四級のもの（Ｓ１００２）、（Ｓ−６３０）、ポリ（ピロリドン−ｃｏ−ビニルアセタート）及びポリ（２−メチルアクリルオキシアミドプロピルトリメチルアンモニウム＝クロリド）（Ｓ１００４）からなる群より選択された少なくとも一つの表面安定化剤を包含することがある。
【０１５０】
いくつかの場合には、好適な安定化剤は、ＣＴＡＢである。当業者は、幅広い種類の他の表面安定化剤が、このような安定化に適切なものであることを認識すると思われる。
【０１５１】
仮にナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の追加的な精製が、要求されるとすれば、そのときには、従来の精製の技術が、用いられることがある。適当な技術は、要求された精製の本性に依存することになる。当業者は、このような技術に精通したものであると共に、当該発明のナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物へのこのような技術の適合を容易に認識するであろう。
【０１５２】
本発明は、上に記載した方法によってグラインディング化合物から少なくとも部分的に分離されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物、医薬の調製におけるこのようなものの使用、及び、医薬の方式でナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量の投与による、人間を包含する、動物の処置を包含する。
【０１５３】
本発明の高度に好都合な態様は、当該発明の方法における使用に適当なある一定のグラインディング化合物が（それらが、ドライミリングの条件の下で望まれた程度まで物理的に劣化するということで）、また、薬学的に許容可能なものであると共に、医薬における使用についてこのように適当なものであるというものである。本発明の方法が、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からのグラインディング化合物の完全な分離を伴うものではない場合には、本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分の両方を組み込む医薬の生産のための方法、そのように生産された医薬、及び、前記の医薬の方式で前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用することで、人間を包含する、動物の処置の方法を包括する。
【０１５４】
医薬は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物のみを包含することがある、又は、より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物は、いずれの望まれた賦形剤若しくは医薬の調製において通常使用された他の同様の薬剤のみならず、一つの若しくはより多くの薬学的に許容可能な担体と組み合わせられることがある。
【０１５５】
類似して、本発明の高度に好都合な態様は、当該発明の方法における使用に適切なある一定のグラインディング化合物（それらが、ドライミリングの条件の下で望ましい程度まで物理的に劣化するということで）が、また、農業の化学的な組成物における使用に適当なものであるというものである。本発明の方法が、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からのグラインディング化合物の完全な分離を伴うものではない場合には、本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分の両方を組み込む農業の化学的な組成物の生産のための方法、そのように生産された農業の化学的な組成物、及びそのような組成物の使用の方法を包括する。
【０１５６】
農業の化学的な組成物は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物のみを包含することがある、又は、より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物は、いずれの望まれた賦形剤又は農業の化学的な組成物の調製において通常使用された他の同様の薬剤のみならず、一つの又はより多くの許容可能な担体と組み合わせられることがある。
【０１５７】
本発明の一つの特定の形態において、グラインディング化合物は、医薬における使用に適当なもの及び粒子サイズに依存性のものではなない方法によってナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物から容易に分離可能なものの両方である。このようなグラインディング化合物は、後に続く発明の詳細な説明に記載される。このようなグラインディング化合物は、それらが、グラインディング化合物が、医薬へとナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物と共に組み込まれることがあるところの程度において顕著な柔軟性を与えるという点で高度に好都合なものである。
【０１５８】
このように、本発明は、ナノ粒子状の形態における治療的に活性な化合物を含む医薬の製造のための方法を包括するが、その方法は、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられたナノ粒子状の生物学的に活性な化合物を含む固体の分散物又は溶液を生産するために、複数のミリングボディーを含むミルにおいて、固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をドライミリングすること；及び
医薬の製造に前記の固体の分散物又は溶液を使用すること
：のステップを含むものである。
【０１５９】
その次に、固体の分散物又は溶液は、ミリングボディーから分離されると共にミルから取り除かれることがある。
【０１６０】
一つの実施形態において、グラインディング化合物は、分散物又は溶液から分離される。グラインディング化合物が、必ずしも十分にミリングされるものではない場合には、ミリングされてないグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。さらなる態様において、ミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。
【０１６１】
ミリングボディーは、ドライミリング工程における破断及び腐食に対して本質的に抵抗性のものである。
【０１６２】
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量に相対的なグラインディング化合物の量及びグラインディング化合物のミリングの程度は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の再凝集を阻害するために十分なものである。
【０１６３】
グラインディング化合物は、当該発明の方法のドライミリングの条件の下で薬学的な化合物と化学的に又は機械的に反応性のものではないものである。
【０１６４】
望ましくは、医薬は、固体の薬用量の形態である、しかしながら、他の薬用量の形態は、当業者によって調製されることがある。
【０１６５】
一つの形態において、前記の複数のミリングボディーから前記の固体の溶液又は分散物を分離することの後に、及び、医薬の製造における前記の固体の溶液又は分散物を使用することのステップの前に、その方法は、
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物において豊富にされた固体の溶液又は分散物を提供するために前記の固体の分散物又は溶液からグラインディング化合物の一部分を取り除くこと
：のステップ、及び、
医薬の製造における前記の固体の溶液又は分散物を使用すること
のステップを含むことがあると共に、より好ましくは、医薬の製造において、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物において豊富にされた固体の溶液又は分散物を使用することのステップを含む。
【０１６６】
一つの態様において、グラインディング化合物が、必ずしも十分にミリングされるものではない場合には、ミリングされてないグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。さらなる態様において、ミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。
【０１６７】
本発明は、前記の方法、及び、前記の医薬の方式でナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量の投与によって、ヒトを包含する、動物の治療のための方法、によって製造された医薬を包含する。
【０１６８】
当該発明の別の実施形態において、促進する薬剤は、また、ミリングされるための混合物に含まれる。当該発明における使用に適当なこのような促進する薬剤は、希釈剤、表面安定化剤、保存剤、バッファ、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、及び、固体の薬用量の形態を包含する、医薬の一部分を形成することがあるものである薬剤、若しくは、見出しＭｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓにおいて下に列挙された薬剤及び媒体のような、他の具体的な薬物の送出に要求された他の材料を、又はそれらのいずれの組み合わせをも包含する。
【０１６９】
表面安定化剤の例のリストは、上に提供される。
【０１７０】
（ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及び組成物）
本発明は、本発明の方法に従って生産されたナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物、グラインディング化合物の少なくとも一部分と一緒にこのような化合物を含む組成物を包含する、このような化合物を含む組成物を包括する。
【０１７１】
グラインディング化合物が、ナノ粒子状の形態における純粋な薬学的に許容可能な化合物を残すために選択的に実質的に取り除かれる場合には、より大きい粒子を形成する粒子の凝集は、時々起こることがある。記載された工程の特有の性質のおかげで、これらの新しい凝集させられた粒子は、たとえば、新しい多形の構造又はナノ構造化されたモルフォロジーを有することを通じて、特有の物理的な性質を有することがある。特有の多形の構造及び／又はナノ構造のモルフォロジーの存在は、改善された生物学的利用能を包含する治療的に有益な性質に帰着することがある。このように、当該発明のいくつかの実施形態において、当該発明の組成物は、ナノ粒子状の形態における実質的に純粋な薬学的に許容可能な化合物を含む。他の実施態様においては、特にグラインディング化合物の欠如が、溶解速度を改善することに有害な方式で凝集させるための工程の間に形成されたナノ粒子を許容する場合には、好適な組成物は、グラインディング化合物の少なくとも一部分を保持する。
【０１７２】
当該発明の組成物内のナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物は、重量で約０．１％及び約９９．０％の間の濃度で存在するものである。好ましくは、組成物内のナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の濃度は、重量で１０％から約５０％までの濃度が、高度に好適なものである一方で、重量で約５％から約８０％であることになる。望ましくは、濃度は、グラインディング化合物のいずれの部分の（望まれたとすれば）いずれのより後の取り除きにも先立つ組成物についての重量で約１０から１５％まで、重量で１５から２０％まで、重量で２０から２５％まで、重量で２５から３０％まで、重量で３０から３５％まで、重量で３５から４０％まで、重量で４０から４５％まで、又は重量で４５から５０％まで、の範囲にあることになる。グラインディング化合物の一部又は全部が、取り除かれてしまってあるものである場合には、組成物におけるナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の相対的な濃度は、取り除かれるものであるグラインディング化合物の量に依存することで、かなり、より高いものであることがある。例えば、グラインディング化合物の全てが、取り除かれるとすれば、調製におけるナノ粒子の濃度は、（促進する薬剤の存在を条件として）重量で１００％接近のものであることがある。
【０１７３】
グラインディング化合物においてナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の分散物は、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の重量百分率の濃度に依存性のものであることになる。その重量百分率の濃度に依存するものであるが、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物のナノ粒子は、ナノ粒子の少なくとも０．１％が、グラインディング化合物によって分離されるとすれば、グラインディング化合物に“分散させられた”ものであることになる。好ましくは、ナノ粒子の１０％と比べてより大きいものは、グラインディング化合物によって相互に部分的に分離されることになる。より好ましくは、ナノ粒子の少なくとも１５、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９２、９５、９８、又は９９％は、グラインディング化合物によって相互に空間的に分離されることになる。
【０１７４】
本発明に従って生産された組成物は、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の単一の種の包含に限定されるものではない。従って、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の一つと比べてより多い種は、組成物に存在するものであることがある。ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の一つと比べてより多い種が、存在するものである場合には、そのように形成された組成物は、ドライミリングのステップにおいて調製されることがあるか、又は、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物は、別個に調製されると共にその次に単一の組成物を形成するために組み合わせられることがあるか、のいずれかである。
【０１７５】
（医薬）
本発明の医薬は、薬学的に許容可能な組成物の調製において通常使用された他の薬剤のみならず、一つの又はより多くの薬学的に許容可能な担体と組み合わせられた、グラインディング化合物の少なくとも一部分と一緒に自由選択で、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物を包含することがある。
【０１７６】
ここで使用されたように、“薬学的に許容可能な担体”は、いずれの及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性の及び吸収を遅延させる薬剤、並びに、生理学的に適合性のものである同様のものを包含する。好ましくは、担体は、非経口的な投与、静脈内の、腹腔内の、筋肉内の、舌下の、経皮的な、又は経口的な投与に適切なものである。薬学的に許容可能な担体は、滅菌の水性の溶液又は分散物、及び、滅菌の注射可能な溶液又は分散物の即座の調製のための滅菌の粉末を包含する。医薬の製造のためのこのような媒質及び薬剤の使用は、当技術において周知のことのである。いずれの従来の媒質又は薬剤も、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物と不適合なものである限りを除いて、当該発明に従った薬学的な組成物の製造におけるそれの使用は、企図されたものである。
【０１７７】
本発明に従った薬学的に許容可能な担体は、後に続く例の一つの又はより多くのものを包含することがある：
（１）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、コルスポピドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリラートの共重合体、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリアクリラート及びポリメタクリラート、尿素、糖質、ポリオール、及びそれらの重合体、乳化剤、シュガーガム、デンプン、有機酸及びそれらの塩、ビニルピロリドン及びビニル＝アセタートを包含する、しかしそれらに限定されるものではない、重合体の表面安定化剤のような、活性な薬剤それ自体とのいずれの化学的な反応に関与するものではない又はそれを受けるものではないものである活性な薬剤の表面へ付着することが可能なものである重合体の表面安定化剤；及び／又は
（２）様々なセルロース類及び架橋させられたポリビニルピロリドン、微結晶性のセルロースのような結着剤；及び／又は
（３）ラクトース一水和物、ラクトース無水物、及び様々なデンプンのような充填剤；及び／又は
（４）コロイド状の二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを包含する、圧縮されるための粉末の流動性に作用するものである薬剤のような潤滑剤；及び／又は
（５）スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラマート、アスパルテーム、及びアクスルファームＫを包含するいずれの天然の又は人工的な甘味料のような甘味料；及び／又は
（６）香料；及び／又は
（７）ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びそれの塩、ブチルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチル又はベンジルアルコールのようなアルコール類、フェノールのようなフェノール性の化合物、又は、ベンザルコニウム＝クロリドのような第四級の化合物のような保存剤；及び／又は
（８）バッファ；及び／又は
（９）微結晶性のセルロース、ラクトース、二塩基性のリン酸カルシウム、糖類、及び／又は前述のもののいずれのものの混合物のような、薬学的に許容可能な不活性な充填剤のような希釈剤；及び／又は
（１０）コーンスターチ、じゃがいもデンプン、トウモロコシデンプン、及び変性させられたデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びそれらの混合物のような湿潤剤；及び／又は
（１１）崩壊剤；及び／又は
（１２）有機酸（例．クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸、並びに無水物、並びに酸の塩）、又は炭酸塩（例．炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ−リジンの炭酸塩、及びアルギニンの炭酸塩）若しくは重炭酸塩（例．重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム）のような発泡性の一対のような発泡剤；及び／又は
（１３）他の薬学的に許容可能な賦形剤。
【０１７８】
動物における及び特に人間における使用に適切な当該発明の医薬は、典型的には、製造及び貯蔵の条件の下で滅菌の及び安定なものであるのでなければならない。ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含む当該発明の医薬を、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、又は、高い薬物の濃度に適切な他の秩序化された構造として処方することができる。当該発明の医薬における生物学的に活性な化合物の現実的な薬用量のレベルは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を提供すること及び投与することの利点のおかげで潜在的な増加させられた効能（例．ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の増加させられた溶解度、より急速な溶解、増加させられた表面積、など）のみならず、生物学的に活性な化合物の性質に従って変動させられることがある。このように、ここにおいて使用されたような“治療的に有効な量”は、動物における治療的な応答を果たすために要求されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量を指すことになる。このような使用についての有効な量は、望まれた治療的な効果；投与のルート；生物学的に活性な化合物の効力；処置の望まれた持続時間；処置されるものである疾患の段階及び重症度；患者の重量及び健康の一般的な状態；及び指図する医師の判断：に依存することになる。
【０１７９】
別の実施形態においては、当該発明の、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、自由選択でグラインディング化合物の少なくとも一部分と一緒に、別の生物学的に活性な化合物を、又は同じ生物学的に活性な化合物さえも、備えた医薬へと組み合わせられることがある。後者の実施形態においては、異なる放出特性−ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からの早い放出、及びナノ粒子状の形態におけるより大きい平均的なサイズの生物学的に活性な化合物又は非ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物からのより遅い放出−を提供するものである医薬が、達成されることがある。
【０１８０】
（ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含む医薬の投与のモード）
当該発明の医薬を、経口的に、直腸に、肺に、膣内に、局所的に（粉末、軟膏、又は滴）、経皮的なもののような、又は、頬の若しくは鼻のスプレーのような、いずれの薬学的に許容可能な様式で、人間を包含する、動物へ投与することができる。
【０１８１】
経口的な投与のための固体の薬用量の形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、ペレット、及び、顆粒を包含する。カプセル、錠剤、及びピルのために、薬用量の形態は、また、バッファリング剤を含むことがある。さらに、先に列挙したもの、及び、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な薬剤の一般に１０−９５％、及びより好ましくは２５％−７５％の濃度におけるもの、のような、通常用いられた賦形剤のいずれをも組み込むことは、薬学的に許容可能な非毒性の経口的な組成物を形成することになる。
【０１８２】
当該発明の医薬は、許容可能な担体、好ましくは水性の担体、において懸濁されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な薬剤の溶液として非経口的に投与されることがある。多種多様な水性の担体、例．水、バッファリングされた水、０．４％の生理食塩水、０．３％のグリシン、ヒアルロン酸、及び同様のものは、使用されることがある。これらの組成物は、従来の、周知の滅菌の技術によって滅菌されることがある、又は、滅菌のフィルター処理されたものであることがある。結果として生じる水性の溶液は、現状のままでの使用のために包装される、又は凍結乾燥される、ことがあるが、凍結乾燥させられた調製品は、投与より先に滅菌の溶液と組み合わせられるものである。
【０１８３】
エアゾール投与のために、当該発明の医薬は、好ましくは、表面安定化剤及び推進剤と一緒に供給される。表面安定化剤は、もちろん、非中毒性のものであると共に、好ましくは推進剤に可溶なものであるのでなければならない。このような薬剤の代表例は、脂肪族の多価アルコール又はそれの環状の無水物とカプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステリック酸、及びオレイン酸のような、６個から２２個までの炭素原子を含有する脂肪酸のエステル又は部分的なエステルである。混合された又は天然のグリセリドのような、混合させられたエステルは、用いられることがある。表面安定化剤は、組成物の重量で０．１％−２０％、好ましくは０．２５−５％、を構成することがある。組成物の残部は、通常では推進剤である。担体を、例．鼻腔内の送出についてのレシチンを備えたもののような、望まれたもののように、また包含することができる。
【０１８４】
当該発明の医薬は、リンパ系の組織、のような、特定の組織に活性な薬剤を向けることに役立つものである、リポソームを介してまた投与される、又は、細胞へ選択的に向けられる、ことがある。リポソームは、エマルジョン、泡、ミセル、不溶性の単層、液晶、リン脂質の分散物、層状の層、及び同様のものを包含する。これらの調製品において、ナノコンポジットのミクロ構造の組成物は、単独で又は他の治療的な若しくは免疫原生の組成物へ若しくはそれと結び付くものである分子との併用で、リポソームの一部として組み込まれる。
【０１８５】
上に記載したように、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を、グラインディング化合物の少なくとも一部分と一緒に、（例．経口的な若しくは坐剤の投与のための）固体の薬用量の形態へと処方することができる、そして、グラインディング化合物が、固体状態の安定化剤として有効に作用することがあるので、分散物をさらに安定化させることについて少ない又は全くない要望が、あるものであることがある。
【０１８６】
しかしながら、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物が、液体の（又は気体の）懸濁物において利用されるためのものであるとすれば、一度固体の担体が、粒子の凝集物の除去又は少なくとも最小化を保証するために実質的に取り除かれてしまってあると、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子は、さらなる安定化を要求することがある。
【０１８７】
（治療的な使用）
【０１８８】
当該発明の医薬の治療的な使用は、鎮痛、抗炎症、片頭痛、喘息、及び、活性な薬剤が高い生物学的利用能で投与されることを要求するものである他の不調を包含する。
【０１８９】
生物学的に活性な化合物の急速な生物学的利用能が要求されるときの主要なエリアの一つは、痛みの軽減におけるものである。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンに関係付けられた薬物）のような、次位の鎮痛薬は、本発明に従った医薬として調製されることがある。
【０１９０】
当該発明の医薬は、目の不調の処置にもまた使用されることがある。すなわち、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、生理的学的な生理食塩水又はゲルにおける水性の懸濁液としての目における投与のために処方されることがある。加えて、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、急速な中枢神経系の浸透のための鼻を介した投与のための粉末の形態において調製されることがある。
【０１９１】
狭心症の処置のような、心血管の疾患の処置は、また、当該発明に従ったナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からの利益であることがあると共に、特に、モルシドミンは、より良好な生物学的利用能から利益を得ることがある。
【０１９２】
本発明の医薬の他の治療的な使用は、髪の喪失、性的な機能不全、又は乾癬の皮膚の処置の処置を包含する。
【０１９３】
当該発明を、今、ラロキシフェンの形態の調製についてより大きい特殊性を伴って記載することにする。
【０１９４】
（ラロキシフェンの形態）
本発明は、粒子状の非晶質のラロキシフェン、薬学的に許容可能なラロキシフェンの塩及び溶媒和物を包括する。このような非晶質の化合物の調製のための方法は、米国特許第６７１３４９４号明細書（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されたものである。
【０１９５】
本発明のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、結晶質のものである場合には、本発明は、それのいずれの特定の多形に限定されることが理解されるべきではない。
【０１９６】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、有機酸又は無機酸の範囲から形成されることがある。
【０１９７】
このような塩を形成するために使用された典型的な無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次亜リン酸、及び同様のものを包含する。
【０１９８】
脂肪族のモノ及びジカルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族の及び芳香族のスルホン酸のような、有機酸から誘導された塩は、また、使用されることがある。このように、このような薬学的に許容可能な塩は、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，４−ジオアート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩、及び同様のものを包含する。
【０１９９】
米国特許出願公開第２００６０１５４９６６号明細書は、ラロキシフェンＤ−乳酸塩、ラロキシフェンＬ−乳酸塩、ラロキシフェンＤＬ−乳酸塩、ラロキシフェンＤ−乳酸塩半水和物、ラロキシフェンＤ−乳酸塩１／４水和物、ラロキシフェンＬ−乳酸塩半水和物、ラロキシフェンＬ−乳酸塩１／４水和物、ラロキシフェンＤＬ−乳酸塩半水和物、及びラロキシフェンＤＬ−乳酸塩１／４水和物の調製を記載する。
【０２００】
ある一定の用途については、好適な塩は、塩酸塩である。
【０２０１】
（粒子サイズ）
還元粒子サイズと関連する経費は、ミリングの直接経費に、限られていない。例えば、米国特許第６８９４０６４号明細書（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ベンゾ・チアペン、同上を含んでいる製剤、及び方法）、“非常に微細に分かれた材料は小型の充填材又は錠剤調製の問題点及び経費を示す。その理由は、次のことにある。材料は途切れずに続かなくて、機械を終える際に固められる”、そして、“このような終了した問題点は最終製品の非均質性を生成する。そして、それは薬剤物質において受け入れられない”と説明する。したがって、“力が、常に、最大生物学的利用能（粒子表面積）及び製造の実際的な限度を得る特性の間にある”、そして、“最高の溶液”が各々の状況に特有でその判定に関してはユニークであることをマークする妥協の点である。
【０２０２】
現在、それの処理ラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物によって、指定された範囲の中に粒子サイズを持ってくるために、若干の周知のラロキシフェン塩酸塩の形と関連して改良された生体外解散側面及び生体内生物学的利用能を呈する医薬品組成物が調製されることができることを分かった。さらに、本発明の若干の形で、これらの好転は、製造斜視図から不利である特徴を輸入せずに成し遂げられることができる。
【０２０３】
上記したように、本発明は、それにおいて特徴を描写される粒子状のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物（約１０ｎｍ及び約５００ｎｍ間の平均粒子サイズを有する粒状形態におけるもの）である。
【０２０４】
本発明の一つの形態において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約５００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約４００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約３００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約２００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約１００ｎｍの間である。
【０２０５】
（サイズ分布）
本発明の好ましい形態において、粒子状のラロキシフェン（それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物）は、狭い粒子サイズ分布を有する。
【０２０６】
本発明の好ましい形態において、粒子の約９０％は、約５００ｎｍ未満の粒子サイズを有する。粒子分布は、超音波処理を用いて、そして、分散からより大きな凝集物を除去する３０秒の間の５００ｒｃｆの遠心分離の後、粒子の分散の動的な光散乱によって測定されることができる。粒子サイズを計量する他の手段は実施例表面積測定値及び電子顕微鏡写真のためにある。そして、それは粒子の測定されたサイズ分布を支えるために用いることができる。
【０２０７】
本発明の１つの形において、粒子の約５０％は、５００ｎｍ未満の粒子サイズを有する。
本発明の他の形において、粒子の約９０％は、５００ｎｍ未満の粒子サイズを有する。
本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約１００及び５００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約５００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約４００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約３００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約２００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約１００ｎｍ間の粒子サイズを有する。
【０２０８】
粒子サイズ生体外解散及び生体内吸収の役割に加えて、他の重要な態様は、製剤製造プロセスのさまざまな動作上のその役割である。粒子サイズ明細書が薬粒子の消化管の吸収のサイトへの一貫した配送を確実にすると共に、それも錠剤製造プロセスの湿式粒状化ステップの間、より良好な制御を考慮に入れる。粒子サイズを制御することによって、曲線がそうである粒状化電力消費の適当な進行を引き出すために必要な水で多くのバリエーションは、減少した。
【０２０９】
前の言及された制約の中で粒子サイズを維持することによって、水の確立した量は、単調な多く製品用の製造チケットにおいて口述されることができる。粒状化ステップは、多くの錠剤及びカプセルを製造している動作に共通で、粒状化の所望のエンドポイントをもたらすために、水の追加によって、典型的にドライブされる。粒状化エンドポイントに依る下流の装置動作は、粒状化に得られた乾燥粒状化及び結果として生じる粒子サイズ分布をミリングすることである。活性成分の入って来る粒子サイズも粒状化の間、形成されるドライミリングされた凝集物の最終的な粒子サイズ分布を遂行するということを発見された。一定の水量のために、より粗い分布は、ドライミリングされた凝集物のより微細なサイズ分布に結果としてなる。あまりに微細な粒状化分布は、圧縮ステップの間、劣った粒状化フロー及び個々の錠剤重量の弱いコントロールにつながることができる。このように、前に言及される狭い粒子サイズ制約は、また、粒状化ステップの間、必要な水における変化を減らして、容認できない錠剤重量による圧縮の間、錠剤の不認可を予防するために適切な分布のドライミリングされた顆粒を生産することによって方法をオートメーションにより従うようにすることに結果としてなった。
【０２１０】
（凝集物）
凝集物が大きさにおいて５００ｎｍを上回るに関係なく、ラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物（約１０ｎｍ及び約５００ｎｍ間の平均粒子サイズを有する前記粒子）の粒子を含む凝集物は本発明の範囲内になるために理解されなければならない。
【０２１１】
本発明の中で、それの粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の特定の使用のために、凝集物の形成は、たいへん望ましい。それのラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の粒子の凝集物は、本発明の中で従来は、減少した粒子サイズと関係している処理不利な点を引きつけることのない若干の周知のラロキシフェン塩酸塩の形と関連して、改良された生体外解散及び生体内生物学的利用能の効果を産出することができる。
【０２１２】
（他の特性）
本発明の好ましい形態において、粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物が５ｍ２以上の表面積を有する。好ましくは、しかし、粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、７ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、１０ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくはしかし、粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、１５ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、２０ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、２５ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、３０ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、３５ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、４０ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、５０ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、５５ｍ２を上回る表面積を有する。好ましくは、しかし、粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、最高ほぼ５７ｍ２の表面積を有する。
【０２１３】
本発明の一態様において、イヌに経口投与されるときに、１２ｎｇ／ｍＬを超えるピークの血漿濃度（Ｃｍａｘ）を示す粒子状の結晶ラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、それについて形成される。
【０２１４】
本発明の一態様において、粒子状の結晶ラロキシフェンは、提供されるか、又は薬学的に許容可能な塩又はそれについてイヌに経口投与されるときに、濃度対時間曲線の下で領域を示す溶媒和物（３３のｎｇ．ｈ／ｍＬより大きいＡＵＣ０−ｔ）である。
【０２１５】
本発明の一態様において、イヌに経口投与されるときに、時間の中央値を１時間以内での最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）に示す粒子状の結晶ラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、それについて形成される。
【０２１６】
（粒子状のラロキシフェン塩酸塩を生産する方法）
要約されるにつれて、さらなる本発明は方法をそれの前記粒子状のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を生産するために提供する。
【０２１７】
特に、本発明は、約１０ｎｍ及び約５００ｎｍ間の平均粒子サイズを有する粒子状のラロキシフェン（又は薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物）を生産することのための方法を含む、ステップを含む方法の：
固体ラロキシフェン塩酸塩及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をミリングして、複数のミリングボディーを含むミルで、部分的に少なくとも中で分散する約１０ｎｍ及び約５００ｎｍ間の平均粒子サイズによってそれの粒子状のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む固体の分散物又は溶液を生産することは、グラインディング化合物をミリングした。
【０２１８】
本発明の好ましい形態において、ミリング・ステップは、ドライミリング・ステップである。
【０２１９】
本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍのｎｍ及び約５００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約４００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約３００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約２００ｎｍの間である。本発明の１つの形において、平均粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約１００ｎｍの間である。
【０２２０】
本発明の好ましい形態において、粒子の約５０％は、約５００ｎｍ未満の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約１００及び５００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍのｎｍ及び約５００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約４００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約３００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約２００ｎｍ間の粒子サイズを有する。本発明の１つの形において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約１００ｎｍ間の粒子サイズを有する。
【０２２１】
用語“ミリング可能な”は、グラインディング化合物が本発明の方法のドライミリング条件の下で物理的に劣化することができることを意味する。本発明の一実施例において、ミリングされたグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物に、相当する粒子サイズの中である。
【０２２２】
非常に好適な形において、グラインディング化合物は、固体のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物より硬い、そして、このように、物理的に分解することができるような本発明のドライミリング条件の下である。再び、理論に束縛されることを望まずに、これらの状況の下で、ミリング可能なグラインディング化合物が、ラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩のより小さい粒子又はそれの溶媒和物の生産を可能にしているドライミリング状況の下で生産されるグラインディング化合物のより小さい粒子によって、第２のルートによる本発明の効果を産出すると思われている。
【０２２３】
それのラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の固体の分散物又は溶液は、それからミリングボディーから切り離されることができて、ミルから除去されることができる。
【０２２４】
好適な態様において、グラインディング化合物は、分散又は溶液から分離される。さらなる態様において、少なくとも、一部のミリングされたグラインディング化合物は、粒子状のラロキシフェン塩酸塩から分離される。
【０２２５】
ミリングボディーは、ドライミリング方法の破断及び腐食に基本的に抵抗する。
【０２２６】
粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物及びグラインディング化合物の物理的な分解の範囲の量と関連するグラインディング化合物の量は、それについてラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の再凝集を阻害するのに十分である。グラインディング化合物は、本発明のミリング条件の下で、それについて製薬ラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物によって化学的に反動的でない。
【０２２７】
本発明の一実施例において、ミリングされたグラインディング化合物は、それについて粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物に相当する粒子サイズの中である。
【０２２８】
必要な低下を成し遂げるのに必要なグラインディング化合物の物理的性質は、正確なミリング状況に依存している。例えば、より硬いグラインディング化合物は、より活発なドライミリング状況の下で提供される充分な範囲に分解することができる。
【０２２９】
インディシア（例えば破壊靭性及びもろさインデックス）で測定されるにつれて、薬品がドライミリング状況の下で分解するというほどに関連するグラインディング化合物の物理的性質は硬度（脆さ）を含む。
【０２３０】
望ましくは、グラインディング化合物は、低い摩耗性の中である。低い摩耗性は、分散又はミリングボディーによるグラインディング化合物の粒子状のラロキシフェン塩酸塩の溶液の汚染及び／又は媒体ミルのミリングチャンバーを最小にするために望ましい。摩耗性の間接的な徴候は、ミリングを主成分とする汚濁物のレベルを測定することによって得られることができる。
【０２３１】
望ましくは、グラインディング化合物には、ドライミリングの間、かたまりになる低い傾向がある。客観的にミリングの間、かたまりになる傾向を定量化することが難しい間、ドライミリング発展として媒体ミルのミリングボディー及びミリングチャンバー上のグラインディング化合物の中で“固まる”レベルを観察することによって主観的な計測を得ることは可能である。グラインディング化合物は、無機であるか有機化合物であってもよい。
【０２３２】
実施例において、グラインディング化合物は、以下から選ばれる：ナトリウム水素硫酸塩、ナトリウム炭酸水素塩、水酸化ナトリウム又はコハク酸；結晶質の有機酸（例えばフマル酸（特急でない以外のために）、マレイン酸、酒石酸、クエン酸））；あるいは、アンモニウムは、実施例（特急でない以外のために）塩化アンモニウム、塩酸メチルアミン、臭化アンモニウム、結晶質の水酸化物のために、炭酸水素塩（製薬許容可能なアルカリ金属の炭酸水素塩）に加塩する（又は揮発性のアミンの塩類）例えば、しかし、制限する、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、そして、バリウム（硫酸ナトリウム）塩化ナトリウム、ナトリウムメタ重硫酸塩、ナトリウム・チオ硫酸塩、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムである。
【０２３３】
適当なグラインディング化合物の選択は、本発明の方法の特定の非常に有利な用途をもつ余裕がある。本発明ために、適当な若干のグラインディング化合物は、粒子サイズ（グラインディング化合物の分解のために不適当なこのような方法）に依存していない方法によって、それについて粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と直ちに分離可能である。例えば、また、粒子状のラロキシフェンと異なる溶解度特性を備えている適当なグラインディング化合物を選んで、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、比較的直接の選択的な解散技術によって、２つの分離を許す。このようなグラインディング化合物の実施例は、発明の詳細な説明において提供される。このように、本発明の方法の特に有利な用途は、グラインディング化合物としての水溶性塩の消費である。
【０２３４】
非常に有利な本発明の態様は、本発明の方法ために、適当な特定のグラインディング化合物がまた、薬剤ために、適当であるということである。本発明は、粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物及び少なくとも一部のグラインディング化合物（非常に生産される薬剤）及び動物の治療の方法を組み込んでいて、人を含んでいて、前記薬剤を経由して前記生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用している薬剤の製造のための方法を含む。
【０２３５】
薬剤はミリングされたグラインディング化合物と共に粒子状のラロキシフェンだけ、薬学的に許容可能な塩だけ又はそれの溶媒和物だけを含むことができる、又は、より好ましくは、いかなる所望の賦形剤も薬品が薬剤の調製において共通して使うのを好むのと同程度よく、粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物及びミリングされたグラインディング化合物は一つ以上の薬学的に許容可能な担体と結合されることができる。
【０２３６】
本発明の１つの特定の形において、グラインディング化合物は、薬剤ために、適当で粒子サイズに依存していない方法によってそれの粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と直ちに分離可能である。このようなグラインディング化合物は、以下の発明の詳細な説明に記載されている。それらが、グラインディング化合物が薬剤にそれについて粒子状のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物によって組み込まれることができる範囲の有意な柔軟性を産出するという点で、このようなグラインディング化合物は非常に有利である。
【０２３７】
本発明の１つの形において、グラインディング化合物は、塩化ナトリウムである。
【０２３８】
本発明の１つの形において、グラインディング化合物は、炭酸カルシウムである。
好ましい実施例において、グラインディング化合物は、製薬技術の当業者によるＧＲＡＳ（一般に、安全であると考えられる）と考えられる化合物である。
【０２３９】
本発明の好ましい形態において、ステップの前に：
固体ラロキシフェン塩酸塩及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をミリングして乾燥質で、複数のミリングボディーを含むミルで、部分的に少なくとも中で分散する約１０ｎｍ及び約５００ｎｍ間の平均粒子サイズによってそれの粒子状のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む固体の分散物又は溶液を生産することはグラインディング化合物をミリングした；
本発明の方法は、それの固体のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を実質的に乾燥させるステップを備えている。
【０２４０】
好ましくは、しかし、そのステップの前に：
固体ラロキシフェン塩酸塩及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をミリングして乾燥質で、複数のミリングボディーを含むミルで、部分的に少なくとも中で分散する約１０ｎｍ及び約５００ｎｍ間の平均粒子サイズによってそれの粒子状のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む固体の分散物又は溶液を生産することはグラインディング化合物をミリングした；本発明の方法は、グラインディング化合物を実質的に乾燥させるステップを備えている。
【０２４１】
当業者は、化合物から水を取り除くことの多くの技術を知っている。本発明の１つの形において、固体のラロキシフェン（薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物）を実質的に乾燥させるステップは、ラロキシフェン塩酸塩を適切な期間の間の乾燥剤減圧下にさらすことによって実行される。当業者は、適当な乾燥剤の範囲を知っている。
【０２４２】
本発明の１つの形において、乾燥剤は、Ｐ２Ｏ５である。
【０２４３】
ミリングボディーの数及びサイズは、ミリングの間、適用されるエネルギー量を変えるために多彩でありえる。これは、サイズの変化及び結果として生じるラロキシフェンの特徴に結果としてなる。実施例は製造の現在のスケールのために最適化される特定の組合せに明らかにする、しかしながら、当業者は方法が拡大・縮小されるにつれて、印加される媒体・サイズ、数及びエネルギーをミリングすることへのバリエーションが同じ製品を生産することを必要とすると認める。
【０２４４】
望ましくは、固体のラロキシフェン固体のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物の固体のラロキシフェン（薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物）の濃度は、約５％及び約２５％の体積／体積の間である。好ましくはしかし、濃度は、約５％及び約２０％の体積／体積の間である。本発明の非常に好適な形において、濃度は、約１０％及び約１５％の体積／体積の間である。本発明の１つの形において、濃度は、約１５％の体積／体積である。
【０２４５】
（ミリングボディー）
本発明の方法では、ミリングボディーは、好ましくは化学的に不活発で、堅い。本願明細書において使われるように、用語“化学的に不活発な”はミリングボディーが化学的にラロキシフェン塩酸塩又はグラインディング化合物と反応しないことを意味する。
【０２４６】
ミリングボディーは、ミリング方法の破断及び腐食に基本的に抵抗する。
【０２４７】
ミリングボディーは、望ましく種々の滑らかな、正形状、平面又は湾曲面のいずれかを有することができる体の形で提供されて、鋭いか高くなった刃を欠いている。実施例、体が楕円ものを有する体の形でありえる適切なミリング、卵形のために、球面であるか右側の円筒状形状である。望ましくは、ミリングボディーは、一つ以上のビード、ボール、球体、ロッド、右側のシリンダ、ドラム又は半径−端右側のシリンダ（すなわちシリンダと同じ半径を有する半球状のベースを有する右側のシリンダ）の形で提供される。
【０２４８】
ミリング媒体本体は、約３及び１０ｍｍの間で、なお多く望ましく、より好ましくは、約１及び約１５ｍｍの間で、約０．１及び３０ｍｍ間の効果的平均粒子直径（すなわち“粒子サイズ”）を好ましくは有する。
【０２４９】
粒状形態で、ミリングボディーは、セラミック、ガラス、金属又はポリマー組成物のようなさまざまな材料を含むことができる。体をミリングしている適切な金属は典型的に球形で、一般に良好な硬度（すなわちＲＨＣ  ６０−７０）（丸み）を有する高い耐摩耗性、そして、狭いサイズ分布、そして、例えば、５２１００がクロムメッキするタイプから製作されるボールを含むことができる、鋼は３１６又は４４０Ｃステンレス鋼を入力するか又は１０６５の高い炭素鋼を入力する。
【０２５０】
好適なセラミック材料は、例えば、それらが欠かれることを回避することを可能にするために砕けるために望ましくは充分な硬度及び抵抗を有するセラミックの広い配列から選ばれることができるか又はミリングうえに十分に高い密度の間、圧壊されることができる。ミリング媒体のための適切な密度は、約１から１５ｇ／ｃｍ３までの範囲である。好適なセラミック材料は凍石、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化ジルコニウム−二酸化ケイ素、イットリア安定する酸化ジルコニウム、マグネシアで安定する酸化ジルコニウム、窒化シリコン、炭化ケイ素、コバルト安定するタングステンカーバイド、などから選ばれることができる。そして、それの混合物と同程度よい。
【０２５１】
好適なガラス・ミリング媒体は、球形（例えばビード）で、狭いサイズ分布を有して、耐久性があって、例えば、鉛のないソーダ石灰ガラス及びホウケイ酸ガラスを含む。重合ミリング媒体は、好ましくは実質的に球形で、それらが欠かれるか又はミリングの間、圧壊されることを回避することを可能にする充分な硬度及び脆さを有する重合樹脂、製品の汚染に結果としてなっている摩擦を最小化する耐摩耗性及び不純物（例えば金属、溶媒及び残余のモノマー）の解放の広い配列から選ばれることができる。
【０２５２】
好適な重合樹脂は、例えば、クロスリンクされたポリスチレン（例えばジビニルベンゼン、スチレン共重合体、ポリアクリレート（例えばポリメチルメタクリレート）、ポリカーボネート、ポリアセタール、塩化ビニル・ポリマー及び共重合体によってクロスリンクされるポリスチレン、ポリウレタン類、ポリアミド類、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、など）から選ばれることができる。非常に小粒子サイズ（メカノケミカル合成に対して）に材料を摩滅させる重合ミリング媒体の使用法は、例えば、米国特許第５，４７８，７０５号明細書及び第５，５００，３３１号明細書において開示される。重合樹脂は、概して、約０．８から３．０ｇ／ｃｍ３まで変動している密度を有することができる。より高い密度重合樹脂は、好まれる。あるいは、ミリング媒体は、重合樹脂を有する高密度中心的な粒子がその上に付着したことを成っている複合粒子でありえる。中心的な粒子は、ミリング媒体（例えばガラス、アルミナ、酸化ジルコニウム二酸化ケイ素、酸化ジルコニウム、ステンレス鋼、など）として有効なことは公知の材料から選ばれることができる。好適なコア材料は、約２．５ｇ／ｃｍ３より大きい密度を有する。
【０２５３】
本発明の一実施例において、ミリング媒体は強磁性材料から形成される。それによって、磁気分離技術の活用法によってミリング媒体の衣服に起因している汚濁物の除去を容易にする。
【０２５４】
各々の種類のミリングボディーは、それ自身の効果がある。例えば、金属は最高比重を有する。そして、それは増加した影響エネルギーによる研磨効率を増やす。金属経費は最低から高さまで変動する、しかし、最終製品の金属汚染は問題でありえる。ガラスは、ローコストの見地及び０．００４ｍｍの低さの少ないビード・サイズの有効性から有利である。しかしながら、ガラスの比重は他の媒体より低い、そして、相当にミリング時間は必要である。最後に、セラミックは、低い衣服及び汚染（清掃及び高い硬度の容易さ）の見地から有利である。
【０２５５】
本発明の特定の形において、ミリングボディーは、ほぼ３ｃｍ３の体積及び４０ｇの大量の複数の鋼鉄ボールを含む。
【０２５６】
（ドライミリング）
ドライミリングにおいて、本発明の方法（それの固体のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物）及びグラインディング化合物は、結晶、粉、等の形で、振動の予め定められた強度で所定の期間の間機械的に煽動される（すなわち、動くことの有無にかかわらず）ミリングチャンバーの複数のミリングボディーを有する適切な規模に組み込まれる。概して、ミリング装置は、振動の外部用途によって運動をミリングボディーに与えるために用いる。それによって多様な翻訳、回転又は逆転動作又はそれの組合せは、ミリングチャンバー及びその内容に、又は刃に、ここを終端として接続している回転シャフト、プロペラ、インペラ又はパドルで又は両方の動きの組合せによる振動の内部適用によって適用される。
【０２５７】
ミリングの間、ミリングボディーに与えられる運動は、ミリングボディー及び反応体粉の粒子の間で有意な強度を有する多数の影響又は衝突と同様に力をせん断する用途に結果としてなることがありえる。塩酸塩及び挽くこと倍加させる固体のラロキシフェンは、多種多様な処理パラメータによって影響される：ミリング装置のタイプ；力の強度は、生成した、方法の運動学的な態様；ミリングボディーのサイズ、密度、形状及び構成；ラロキシフェン塩酸塩の重量比及びミリングボディーに対する研磨合成混合；ミリングの継続；研磨ものは倍加させる物理的性質；起動の間、ある空気；そして、他。
【０２５８】
都合のよいことに、媒体ミルは、繰り返し又は連続的に機械の圧縮力及び剪断ストレスを生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物に印加することができる。適切な媒体ミルは、以下を含むが、これに限定されるものではない：高エネルギーのボール、砂、ビード又は真珠のミルはミル、遊星ミル、振動する動きボールミル、マルチ軸シェーカ／ミキサー、撹拌されたボールミル、水平小さい媒体機械、マルチ・リングを粉々にしているミル、などをバスケットに入れる。そして、小さいミリング媒体を含む。ミリング装置も、一つ以上の回転シャフトを含むことができる。
【０２５９】
本発明の好ましい形態において、ドライミリングは、ボールミルにおいて遂行される。明細書の剰余の全体にわたって、参照は、ボールミルを経由して行われているミリングを乾燥させるために実行される。このようなミルの実施例はアトリタミルである。そして、ミル、塔ミル、遊星ミル、振動するミル及び重力に従属するタイプ・ボールミルを旋回させる。本発明の方法に従うドライミリングがまた、ボール・ミリング以外のいかなる適当手段にもよって成し遂げられることができることはいうまでもない。例えば、ドライミリングは、また、ジェットミル、ロッドミル、ローラーミル又はクラッシャミルを使用して成し遂げられることができる。
【０２６０】
それの固体のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の粒子サイズが約１００μｍより少ないことは好まれるが、重要でない。そして、そのことは篩分析で測定されることができる。固体のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩の粗い粒子サイズ又はそれの溶媒和物が約１００μｍより大きい、それから、それは、好まれる固体のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩の粒子又はそれの溶媒和物が、大きさにおいて従来のミリング方法（例えばエアージェット又は断片化ミリング）を使用している１００未満のμｍになって最初である。
【０２６１】
成り立っている医薬品組成物又は本発明の処方された使用している、粒子状のラロキシフェン（又はそれの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物）
概要において述べられるように、本発明も成り立っている医薬品組成物を形成するか又はそれの上述の粒子状のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を使用することを処方した。
【０２６２】
本発明の医薬品組成物は薬学的に許容可能な担体を含むことができる。そこにおいて、“薬学的に許容可能な担体”はいずれでも含む、そして、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌性で抗真菌性薬品、等張性及び吸収を遅延させている職員、などは非常に生理的に互換性を持つ。望ましくは、薬学的に許容可能な担体は、非経口であるか、静脈内であるか、腹膜内であるか、筋肉内であるか、舌下であるか、トランス真皮であるか、口頭の投与に適している。薬学的に許容可能な担体は、滅菌水溶液又は分散液と、不毛な注射可能な解釈又は分散の即座の調製のための無菌の粉とを含む。医薬品組成物の製造のこのような媒体及び作用薬の用法は、公知技術である。いかなる従来の媒体又は薬品が本発明の粒子状のラロキシフェン塩酸塩と適合しないこと以外は、本発明による医薬品組成物の製造においてそれの用途は考察される。
【０２６３】
本発明による医薬品組成物は、以下の添加物の一つ以上を含むことができる：
（１）重合は活性薬剤の表面を固守することができるが、一部を取り入れないか又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、コルスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリラートの共重合体、セルロース誘導体、ヒドロキシ・プロピル・メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタル酸塩、ポリアクリレート及びポリ・メタクリル酸塩、尿素、糖、多価アルコールが挙げられるが、これに限定されるものではなくて、活性薬剤（例えば重合表面安定化剤）自体を有するいかなる化学反応も受ける安定化剤に表面をつける、そして、それらのポリマー（乳化剤）はゴム、澱粉、有機酸及びそれらの塩類（ビニル・ピロリドン及び酢酸ビニル）に砂糖を加える；及び／又は
（２）  さまざまなセルロース及び十字にリンクされたポリビニルピロリドン（微結晶性セルロース）のような結合薬品；及び／又は
（３）  充填薬品（例えばラクトース一水和物、無水ラクトース及びさまざまな澱粉）；及び／又は
（４）  薬品（例えば圧縮、含んでいるコロイド状二酸化ケイ素である粉の流動性に作用する薬品、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲル）に油をさすこと；及び／又は
（５）  甘味料（例えばいかなる自然な又は人工甘味料を含んでいる蔗糖も、キシリトール、ナトリウム・サッカリン、チクロ、アスパルテーム及びアクスルファームＫ）；及び／又は
（６）  薬品に風味をつけること；及び／又は
（７）  ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩類（ブチルパラベン、アルコール類（例えばエチル又はベンジルアルコール）、フェノールの化合物（例えばフェノール）又は第四級の化合物（例えば塩化ベンザルコニウム）のようなパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル類）のような防腐剤；及び／又は
（８）  バッファ；及び／又は
（９）  薬学的に許容可能な不活性充填材（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基性のリン酸カルシウム、糖類及び／又は前述のいずれかの混合物）のような希釈剤；及び／又は
（１０）  穀物澱粉、ポテトデンプン、トウモロコシ澱粉及び修飾された澱粉のような湿潤剤、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウム澱粉グリコール酸塩及びそれの混合物；及び／又は
（１１）  崩壊剤；及び／又は
（１２）  発泡性の薬剤（例えば有機酸（クエン酸及び酒石酸を含んで、リンゴ酸、フマル酸、脂肪酸、琥珀酸、例えば、そして、アルギン酸及び無水物及び酸性塩）又は炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、ナトリウム・グリシン炭酸塩、Ｌ−リジン炭酸塩及びアルギニン炭酸塩）のような起沸性対又は重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム））；及び／又は
（１３）  他の薬学的に許容可能な賦形剤である。
【０２６４】
動物ために、そして、人において特に適切な医薬品組成物は、概して製造及び記憶の条件の下で無菌でなければならなくて、安定していなければならない。ナノ粒子を含む医薬品組成物は、高い薬剤濃度に適している溶液、ミクロエマルジョン、リポソーム又は他の手順に沿った構造として処方されることができる。
【０２６５】
本発明の医薬品組成物は、経口的に、直腸に肺もののような、膣内に、局所的に、トランス真皮で、いかなる薬学的に許容可能な方法（粉、軟膏又は低下）もの人間及び動物に又は頬側であるか鼻スプレーとして投与されることができる。
ラロキシフェンは重要な第１のパス代謝に従属する。そして、それは生物学的利用能に衝撃を与える。
【０２６６】
従来は、処方されたラロキシフェンは、通常、経皮的送達に従わないと考慮される。
しかしながら、粒子状のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は本発明の溶媒和物は、このような交付により従う。
【０２６７】
経口投与のための確実な投薬量の形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉、ペレット、顆粒を有し、同類を含む。このような投薬量形は、また、バッファ・薬剤を含むことができる。
【０２６８】
本発明の医薬品組成物は、許容可能な担体（好ましくは水性担体）の中に浮遊される粒子状のラロキシフェン塩酸塩の溶液として、非経口的に投与されることができる。
種々の水性担体（例えば水、緩衝された水、０．４％の食塩水、０．３％のグリシン、ヒアルロン酸など）が、用いられることができる。これらの組成物は、従来の、周知の殺菌技術によって殺菌されることができるか、又は、フィルターをかけられて無菌でもよい。あるいは、凍結乾燥されて、投与の前に滅菌溶液と結合されている凍結乾燥された調製であるにつれて、結果として生じる水溶液は用途のために包装されることができる。
【０２６９】
エアゾール投与のために、本発明の医薬品組成物は、表面安定化剤及び推進剤に加えて好ましくは供給される。表面安定化剤は、非中毒性でなければならなくて、推進剤に好ましくは溶解しなければならない。このような薬品の代表例は、６から、オクタン酸、ラウリン酸で、パルミチン酸で、ステアリンのようで、リノール酸で、２２の炭素原子（例えばカプロン酸）までリノレン酸、脂肪族多価アルコールを有するオレステリック酸、オレイン酸又はその周期的無水物を含んでいる脂肪酸のエステル類又は部分的エステルである。エステル類を調合されて、例えば、混合であるか天然グリセリドは、使用されることができる。表面安定化剤は、構成（好ましくは０．２５−５％）の０．１％−２０重量％を構成することができる。構成のバランスは、通常推進剤である。鼻腔内交付のためのレシチンと同様に、例えば、要求されるにつれて、担体はまた、含まれることができる。
【０２７０】
本発明の医薬品組成物は、また、リンパ組織のようなリポソーム（特定の組織に活性薬剤を目標とするのに役立つ）を経て投与されることができるか、又は細胞に選択的に目標とされることができる。リポソームは、エマルジョン類、フォーム、ミセル、不溶性単粒子層、液晶、リン脂質分散液、薄板状層などを含む。これらの調製において、単独で又は他の治療的であるか免疫原性組成物と結合する粒子とともに、ナノ複合微細構造構成物は、リポソームの一部として組み込まれる。
【０２７１】
加えて、本発明の化合物は、維持された解放投薬量の形態として製剤によく適している。
製剤はまた、それらが活性成分だけを放出するように構成されることができる又は、好ましくは事項で、腸管の中で、及び／又は期間にわたって分かれる。このような製剤は、コーティング、エンベロープ又は重合物質又はワックスから作られることができる保護マトリックスを含むことができる。
【０２７２】
適切な表面安定化剤は、ＣＴＡＢ、セチル・ピリジニウム塩化物、ゼラチン、カゼイン、リン脂質、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、ステアリン酸性エステル類及び塩類、カルシウム・ステアリン酸塩、グリセロール・モノ・ステアリン酸塩、セトステアリルアルコール、セトマクロゴルを乳状にしているワックス、ソルビタンエステル、ポリ・オキシ・エチレン・アルキル・エーテル、ポリ・オキシ・エチレン・ヒマシ油誘導体、ポリ・オキシ・エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシル・トリメチル・アンモニウム臭化物、ポリ・オキシ・エチレン・ステアリン酸塩を含むことができる、コロイドの二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルソース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質のセルロース、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、三エタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、４（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−酸化エチレン及びホルムアルデヒドを有するフェノール高粒子、ポロキサマー、ポロキサミン、帯電されるリン脂質、ジ・ミリストイルホファチジルグリセロール、スルホコハク酸ジオクチル、ナトリウム・スルホ・コハク酸のジアルキルエステル、ジオクチル・ナトリウム・スルホサクシネート、ナトリウム・ラウリル硫酸塩、アルキル−アリル−ポリエーテルスルホン酸塩、ステアリン酸蔗糖の混合物及び蔗糖逆涙酸塩（構造の三ブロックコポリマー）：−（−ＰＥＯ−）−（−ＰＢＯ−）−（−ＰＥＯ−）−ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシジル）、デカノイルＮ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド）ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド）ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−酢酸ビニル及びビニル・ピロリドン及び／又は前述のいずれかの混合物のβ−Ｄ−チオ・グルコピラノシド、リゾチーム、ＰＥＧ誘導体化されたリン脂質、ＰＥＧ誘導体化されたコレステロール、ＰＥＧ誘導体化されたコレステロール誘導体、ＰＥＧ誘導体化されたビタミンＡ、ＰＥＧ誘導体化されたビタミンＥ及びランダムコポリマーである。
【０２７３】
安定化剤がまた、そうすることができる適切な表面は、ポリマー、生物高粒子、多糖類、セルロース誘導体、アルギン酸塩、非重合化合物からなる群から選択される陽イオン表面安定化剤を有し、リン脂質を含む。
【０２７４】
適切な表面安定化剤は、また、カチオン脂質、塩化ベンザルコニウム、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物からなるグループから、選択された表面安定化剤（第四級アンモニウム化合物）を含むことができるベンジル−ジ（２−クロロエチル）臭化エチルアンモニウム、ココナッツ・トリメチルアンモニウム＝クロリド、ココナッツ・トリメチル臭化アンモニウム、ココナッツ・メチル・ジヒドロキシ・エチル塩化アンモニウム、ココナッツ・メチル・ジヒドロキシ・エチル臭化アンモニウム、デシル・トリエチル塩化アンモニウム、デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル塩化アンモニウム、臭化デシル・ジメチル・ヒドロキシエチル塩化アンモニウム、Ｃ１２−１５−ジメチルヒドロキシエチル塩化アンモニウム、臭化Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチル塩化アンモニウム、ココナッツ・ジメチル・ヒドロキシエチル塩化アンモニウム、臭化ココナッツ・ジメチル・ヒドロキシエチル・アンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチル・アンモニウム・メチル、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム＝ブロミド、ラウリル・ジメチル（エタノキシ）４つの塩化アンモニウム、臭化ラウリル・ジメチル（エタノキシ）４つのアンモニウム、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチル・ベンジル塩化アンモニウム、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル・ベンジル塩化アンモニウム、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド一水和物、ジメチル・ジ・デシル塩化アンモニウム、Ｎアルキル−ジメチル（Ｃ１２−１４）−１−ナフチルメチル塩化アンモニウム、トリメチル・アンモニウム・ハロゲン化物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチル・アンモニウム塩、ラウリル・トリメチル塩化アンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキル・アンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム＝クロリド（Ｎ−ジクレシルジメチルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル−１−ナフチルメチルアンモニウム＝クロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、ジアルキル・ベンゼン・アルキルアンモニウム＝クロリド、ラウリル・トリメチルアンモニウム＝クロリド、アルキル・ベンジル・メチル塩化アンモニウム、アルキル・ベンジル・ジメチル・アンモニウム＝ブロミド、Ｃ１２トリメチル・アンモニウム＝ブロミド、Ｃ１５トリメチル・アンモニウム＝ブロミド、Ｃ１７トリメチル・アンモニウム＝ブロミド、ドデシルベンジルトリエチル塩化アンモニウム、ボリエステル繊維）、（ＤＡＤＭＡＣ）ジアリルジメチルアンモニウム＝クロリド、ジメチルアンモニウム＝クロリド、アルキル・ジメチル・アンモニウム・ハロゲン化物、三セチル・メチルアンモニウム＝クロリド、デシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム＝ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、メチルトリオクチルアンモニウム＝クロリド、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０（ＴＭ）、テトラブチルアンモニウム＝ブロミ���、ベンジル・トリメチル・アンモニウム＝ブロミド、コリン・エステル類、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウム＝クロリド化合物、臭化セチル・ピリジニウム、塩化セチル・ピリジニウム、四級化されたポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、ＭＩＲＡＰＯＬ（ＴＭ）、ＡＬＫＡＱＵＡＴ（ＴＭ）、アルキル・ピリジニウム塩類；
アミン、アミン塩類、アミン酸化物、イミダゾリニウム塩類、プロトン化された四要素からなるアクリルアミド、メチル化された四要素からなるポリマー、陽イオン・グアー、臭化ポリメチルメタクリレート・トリメチル・アンモニウム、硫酸ポリビニルピロリドン−２−ジメチルビラミノエチルメタクリル酸塩ジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ボリエステル繊維（臭化２−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウム）（Ｓ１００１）、ボリエステル繊維（Ｎ−ビニルピロリドン／２−ジメチル・アミノエチル・メタクリル酸塩）ジメチル硫酸塩の第四級のもの（Ｓ１００２）、（Ｓ−６３０）ポリ（ピロリドン−ｃｏ−ビニルアセタート）、及び、ボリエステル繊維（２−メチルアクリルオキシアミドプロピルトリメチルアンモニウム＝クロリド）（Ｓ１００４）である。
【０２７５】
若干の実施例において、好適な表面安定化剤は、ＣＴＡＢである。
【０２７６】
塩酸粒子状のラロキシフェンが本発明の方法を使用してできる実施例において、そして、本発明の方法が、本発明の好ましい形態において、表面安定化剤を利用すること、医薬品組成物の表面安定化剤は、それが方法で使用したのと同じ表面安定化剤である。当業者によって理解されるように、医薬品組成物を調製することのためによりはるかに多量の表面安定化剤を粒子状のラロキシフェン塩酸塩に加えることは、望ましくてもよい。
【０２７７】
それの粒子状のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が本発明の方法を使用して生じる実施例において、そして、本発明の方法が、本発明の好ましい形態において、グラインディング化合物を利用すること、医薬品組成物の水溶性の希釈剤は、方法で使用するグラインディング化合物と同様である。当業者によって理解されるように、方法で使用するグラインディング化合物の量と関連して、医薬品組成物を調製することのためによりはるかに多量の水溶性の希釈剤を粒子状のラロキシフェン塩酸塩に加えるか又は構成の調製の前にいくつかのグラインディング化合物を除去することは、望ましくてもよい。
【０２７８】
１つの形において、本発明、ＣＴＡＢの形の界面活性剤及び塩化ナトリウムの形の水溶性の希釈剤によれば、本発明の医薬品組成物は、本発明又は薬学的に許容可能な塩に従う粒子状のラロキシフェンを含む経口的な投薬量の形態又はそれの溶媒和物である。
【０２７９】
本発明の別の実施例（それの粒子状のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物）が付加的な治療薬の有効量とともに投与されることができるにつれて、エストロゲン、プロゲスチン、ラロキシフェンを含むベンゾ・チオフェン化合物を含むがこれに限らず、ナフチルは抗エストロゲン活性、ビス・ホスホン酸塩化合物（例えばアレンドロネート及びチルドロナート）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）があることを倍加させる。そして、ＰＴＨ（例えばＰＴＨ（１−３４）、カルシトニン、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰｓ）又は組合せそれについて）の切り詰めた及び／又は再結合物形態を含む。利用できるこれらの付加的な治療薬の異なる形は、従来技術において同上及び適用できる一回分を盛っている療法と関連するさまざまなユーティリティと同様に、技術のそれらにとって周知である。
【０２８０】
エストロゲン及びプロゲスチンのさまざまな形は、市販である。ここに用いられているように、用語エストロゲンは、エストロゲン活性及びエストロゲンを主成分とする薬品を有する化合物を含む。実施例、エストラジオール・エストロン、エストリオール、イクイリン、イクイレニン、エストラジオールシピオナート、吉草酸エストラジオール、エチニル・エストラジオール、リン酸ポリ・エストラジオール、エストロピペート、ジエチルスチルベストール、ジエネストールのために、本発明の実行に役立つエストロゲン化合物は、含むクロロ三アニス・エン、そして、それの混合物である。エストロゲンを主成分とする薬品は、例えば、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（ＴＭ）のような１７−α−エチニル・エストラジオール（０．０１−０．０３ｍｇ／日）、メストラノール（０５−０．１５ｍｇ／日）及び抱合型発情遺伝子ホルモン類を含む（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ；０．２−２．５ｍｇ／日）である。ここに用いられているように、用語プロゲスチンは、プロゲステロンの活性（例えばプロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、メゲストール酢酸塩、ノルエチンドロン、プロゲスチンを主成分とする薬品、など）を有する化合物を含む。プロゲスチンを主成分とする薬品は、例えば、Ｐｒｏｖｅｒａ（ＴＭ）のようなメドロキシプロゲステロンを含む（アップジョン；２．５−１０ｍｇ／日）、ノレチルノドレル（１．０−１０．０ｍｇ／日）及びノルエチンドロン（０．５−２．０ｍｇ／日）である。好適なエストロゲンを主成分とする化合物はＰｒｅｍａｒｉｎ（ＴＭ）である、そして、ノレチルモドレル及びノルエチンドロンは好適なプロゲスチンを主成分とする薬品である。各々のエストロゲン及びプロゲスチンに基づく作用薬の投与の方法は、従来技術において公知で、それと整合している。
【０２８１】
今、本発明を、後に続く限定するものではない例を参照して記載することにする。例の記載は、この明細書の先行する段落において少しも限定するものではなく、当該発明の方法及び組成物の例示のために提供される。
【０２８２】
［例］
基礎的な発明の概念から逸脱することなく上に記載された工程へ非常に多くの向上及び変更をなすことができることは、材料及び薬学的な技術における熟練した者には明らかなことであると思われる。例えば、いくつかの用途において、生物学的に活性な化合物の基質は、予め処置されたものであると共に予め処置された形態において工程へ供給されることがある。全てのこのような変更及び向上は、本発明の範囲内にあるものであるように考慮されるが、それの性質は、前述の記載及び添付された特許請求の範囲から決定されるものである。さらには、後に続く例は、例示の目的のためにのみ提供されると共に、当該発明の工程又は組成物の範囲を限定することが意図されるものではない。
【０２８３】
Ａ．塩化ナトリウムのグラインディング化合物でのジクロフェナクの酸の加工
ジクロフェナクの酸（ＤＣＡ）
【０２８４】
【化２】
2009541362.tif 000043
の０．４３９ｇの形態における生物学的に活性な化合物及び塩化ナトリウムの３．６８１ｇの形態におけるグラインディング化合物からなる混合物（それによって、２ｃｍ３の合計の体積を備えた、１５及び８５体積％に対応する、それぞれ、１０．７及び８９．３重量％における混合物を提供する）を、ミリング媒体としての十個の１０ｍｍ（４０ｇ）のステンレススチールボールを含有する７０ｃｍ３の焼き入れ鋼のボールミルコンテナを備えたＳｐｅｃ  ８０００Ｄミキサー／ミルを使用することで１５分間ドライミリングした。これは、グラインディング化合物の塩化ナトリウムのマトリックス内で分散させられたナノ粒子状の形態におけるＤＣＡを含む分散物の形成に帰着した。
【０２８５】
粒子サイズにおけるＮａＣｌに対するＤＣＡの体積比の効果を検査する為に、ミリングの実験を、ＮａＣｌに対するＤＣＡの５体積％（３．４３重量％）、１０体積％（７重量％）、３０体積％（２２．５重量％）及び５０体積％（４５重量％）（２ｃｍ３の合計の体積、１５分のミリング時間）で実行した。
【０２８６】
ナノ粒子状の形態におけるジクロフェナク酸の超微細な粒子を、希塩酸で洗浄することを通じてグラインディング化合物を取り除くことによって、回収した。洗浄された粉末を、その後、空気中で数時間の間に室温で乾燥させた。
【０２８７】
ナノ粒子状の形態におけるジクロフェナク酸からグラインディング化合物を取り除く為に、分散物を、以下のように洗浄した。体積百分率に依存するが、０．２５ｇのジクロフェナクの粒子を得るために、変動する量の分散物を使用した。１５体積％のＤＣＡ分散物について、２．３３９ｇを、円錐形のフラスコにおける０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢ（セチルトリメチルアンモニウム＝ブロミド）の活発にかきまぜた溶液の４０ｍＬへゆっくりと加えた。試料を３０分間かきまぜ、且つ、遠心分離（ファルコンチューブ）用の１５ｍＬのプラスチックチューブの中へ充填した。試料を、その次に、（遠心分離のスピードを、５，０００ｇから８，０００ｇまで及び最後に３分の間隔で１２，０００ｇまで各々の洗浄するステップについて増加させたのに対して）遠心分離、上澄みの取り除き、０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢの追加、並びに渦及び超音波処理（各々５−１０秒）による再分散：の３回の繰り返しにかけた。
【０２８８】
ＳＥＭ及びＴＥＭの画像（図４）は、１００−２００ｎｍのサイズの程度における直径のナノ粒子が、洗浄した後に連なることを立証する。図１に図示されたＢＥＴの結果は、得られた最も高い表面積（１１．７５５±０．１０３５ｍ２／ｇ）が、５体積％のＤＣＡについてのものであったことを示す。図２から見て取ることができるように、動的光散乱（ＤＬＳ）分析は、１６０±３０ｎｍの粒子サイズを示した。
【０２８９】
表面安定化剤ＣＴＡＢで安定化された、１５体積％の試料についての結果として生じる分散物は、２００ｎｍ未満のナノ粒子及び３０−５０ｎｍの程度における大多数のものを備えた、（ＸＲＤ、ＦＴＩＲ、及びＤＳＣによって）薬物のジクロフェナク酸の形態を含むことが見出された。（分散物を洗浄し且つ表面安定化剤ＣＴＡＢで安定化させた後の）ナノ粒子状の形態におけるＤＣＡのＴＥＭは、また、球形の及び非球形のナノ粒子の両方を示したが、非球形の粒子は、約３０ｎｍの短軸の寸法及び約１５０ｎｍの主軸の寸法を有する、ロッド形状のものであるように見えた。ナノ粒子状の形態におけるＤＣＡの融点のＤＳＣ分析は、１７５−１８５℃の範囲における融点と共に、ジクロフェナク酸としてそれの同一性を確認した。
【０２９０】
図７は、ＮａＣｌのグラインディング化合物、１５体積％、でのジクロフェナク酸のミリング時間を増加させる効果を図示するが、融点が、おそらくジクロフェナク酸の粒子の直径の減少による、より低い温度にシフトすることを示すものである。
【０２９１】
Ｂ．オランザピンプラス塩化ナトリウムのグラインディング化合物の加工
従来のオランザピン
【０２９２】
【化３】
2009541362.tif 000044
の粉末の０．３９ｇの形態における生物学的に活性な化合物を、ＮａＣｌの３．６８ｇの形態におけるグラインディング化合物と共にミリング装置（７０ｃｍ３のステンレススチールボールミルコンテナ）に置いき、それによって、２ｃｍ３の合計の体積を備えた、１５及び８５体積％に対応する、それぞれ９．６及び９０．４重量％における混合物を提供した。４０ｇの１０ｍｍのスチールボールを含むミリング媒体を、ミリングに先立ちハウス真空の下で閉じた。冷却を、圧縮された空気の流れ（１００ｋｃｐａ）で達成した。混合物を、１５分及び１８０分間ドライミリングし、両方の時間にミリングの後に結果として生じる組成物は、グラインディング媒体ＮａＣｌに分散させられたナノ粒子状の形態におけるオランザピンを含んだ。
【０２９３】
図３から見て取ることができるように、結果として生じる分散物の走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）は、１００ｎｍの程度におけるオランザピンのナノ結晶質の構造及びナノ粒子を示した。アッセイされたミリング時間は、二つの別個のミリングのランにおいて１５及び１８０分を含むものであった。１８０分のミリング時間の間隔で生産されたナノ粒子の融点の分析は、結果として生じる組成物が、２００℃の範囲における融点を備えた、オランザピンであることを確認した。材料は、１８０分でいくらかの脱色を示したが、それは、薬物の劣化に帰される。
【０２９４】
Ｃ．塩化アンモニウムのグラインディング化合物でのジクロフェナクの酸の加工
従来のＤＣＡ
【０２９５】
【化４】
2009541362.tif 000045
の粉末の０．４３９ｇの形態における生物学的に活性な化合物を、ＮＨ４Ｃｌの２．５９６ｇの形態におけるグラインディング化合物と共にミリング装置（７０ｃｍ３のステンレススチールボールミルコンテナ）に置き、それによって、２ｃｍ３の合計の体積を備えた、１５及び８５体積％に対応する、それぞれ１４．５及び８５．５重量％における混合物を提供する。４０ｇの１０ｍｍのスチールボール（１０ピース）を含むミリング媒体を、ミルにおいて用いた。冷却を、圧縮された空気の流れ（１００ｋｃｐａ）で達成した。ミリングの時間は、１５分であり、且つ、ミリングの後に結果として生じる組成物は、ＨＮ４Ｃｌグラインディング化合物に分散させられたナノ粒子状の形態におけるＤＣＡを含んだ。
【０２９６】
ナノ粒子のサイズは、洗浄した後の代表的なＴＥＭ（図５）から見て取ることができると共に、直径において約２００ｎｍである（０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢで洗浄することを、ＤＣＡのＮａＣｌミリングについて記載したように行った）。ＤＳＣの融点は、ナノ粒子が、ジクロフェナク酸として得られることを示す（図６）。ジクロフェナク酸の融点は、文献にならって１８２℃にあるが、１７７℃における融点を見て取ることができるが、シフトは、多分、小さい粒子サイズによるものである。１９４℃での大きいピークは、ＮＨ４Ｃｌによるものである。
【０２９７】
Ｄ．ラロキシフェン
粒子状のラロキシフェン又はそれの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が、当該発明の方法を使用することで生産されると共に当該発明が、当該発明の好適な形態で、グラインディング化合物を利用するものである実施形態において、薬学的な組成物の水溶性の希釈剤は、その方法において使用されたグラインディング化合物と同じものである。当業者によって理解されるであろうもののように、その方法において使用されたグラインディング化合物の量に相対的な、薬学的な組成物を調製する目的のために粒子状のラロキシフェン塩酸塩へさらなる量の水溶性の希釈剤を加えること、又は、組成物の調製に先立ちグラインディング化合物のいくつかを取り除くことは、望ましいことであることがある。
【０２９８】
一つの形態において、当該発明の薬学的な組成物は、当該発明に従った粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、当該発明に従って、ＣＴＡＢの形態における界面活性剤、及び、塩化ナトリウムの形態における水溶性の希釈剤を含む経口的な薬用量の形態である。
【０２９９】
当該発明のさらなる実施形態として、粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、エストロゲン、プロゲスチン、ラロキシフェンを包含するベンゾチオフェン化合物、抗エストロゲン活性を有するナフチル化合物、アレンドロネート及びチルドロナートのようなビスホスホン酸塩化合物、例えばＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨの切断された及び／又は組み換え型の形態を包含する副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシトニン、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、若しくはそれらの組み合わせを包含するが、しかしそれらに限定されるものではない、追加的な治療薬の有効な量と一緒に、投与されることがある。同じものと関連させられた様々な有用性のみならず利用可能なこれらの追加的な治療薬の異なる形態及び適用可能な投薬のレジメは、当業者にとって周知のものである。
【０３００】
様々な形態のエストロゲン及びプロゲスチンは、商業的に入手可能なものである。ここにおいて使用されたように、用語“エストロゲン”は、エストロゲン活性及びエストロゲンに基づいた薬剤を有する化合物を包含する。本発明の実践に有用なエストロゲンの化合物は、例えば、エストラジオール、エストロン、エストリオール、エクイリン、エクイレニン、エストラジオールシピオナート、エストラジオールバレラート、エチニルエストラジオール、ポリエストラジオールホスファート、エストロピパート、ジエチルスチベストロール、ジエンストロール、クロロトリアニセン、及びそれらの混合物を包含する。エストロゲンに基づいた薬剤は、例えば、１７−アルファ−エチニルエストラジオール（０．０１−０．０３ｍｇ／日）、メストラノール（０５−０．１５ｍｇ／日）、及び、ＰｒｅｍａｒｉｎＴＭ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ；０．２−２．５ｍｇ／日）のような合卵胞ホルモン類を包含する。ここにおいて使用されたように、用語“プロゲスチン”は、例えば、プロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、メゲストロールアセタート、ノルエチンドロン、プロゲスチンに基づいた薬剤、及び同様のもののようなプロゲステロンの活性を有する化合物を包含する。プロゲスチンに基づいた薬剤は、例えば、ＰｒｏｖｅｒａＴＭ（Ｕｐｌｏｈｎ；２．５−１０ｍｇ／日）のようなメドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル（１．０−１０．０ｍｇ／日）、及びノルエチンドロン（０．５−２．０ｍｇ／日）を包含する。好適なエストロゲンに基づいた化合物は、ＰｒｅｍａｒｉｎＴＭであると共に、ノルエチノドレル及びノルエチンドロンは、好適なプロゲスチンに基づいた薬剤である。各々のエストロゲン及びプロゲスチンに基づいた薬剤の投与の方法は、当技術において知られたものと整合するものである。
【０３０１】
病状を軽減するための使用
概要において述べられたように、本発明は、さらに、骨粗鬆症、血清脂質を低下させること、並びに、子宮内膜症、子宮の線維症、及び乳癌を阻害することを包含する、病状を軽減するための医薬の製造における、前記の粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用、並びに、骨粗鬆症、血清脂質を低下させること、並びに子宮内膜症、子宮の線維症、及び乳癌を阻害することを包含する、病状を軽減するための、前記の粒子状のラロキシフェン若しくはそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む又はそれを使用することで処方された組成物の使用を提供する。
【０３０２】
本発明は、当該発明に従って、粒子状のラロキシフェン又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の治療的に有効な量の投与によって、骨粗鬆症、血清脂質を低下させること、並びに、子宮内膜症、子宮の線維症、及び乳癌を阻害することのような、病状の処置のための方法を提供する。
【０３０３】
当該発明に従って、上記の疾病を患う、ヒトを包含する、哺乳動物の症候及び／又は疾患を処置する、阻害する、又は予防するために要求された、粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、の特定の薬用量は、ラロキシフェン又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の粒子状の形態のおかげで潜在的な増加させられた効能（例．増加させられた溶解度、より急速な溶解、増加させられた表面積）のみならず、特定の疾患、症候、及び重症度、に依存することになる。
【０３０４】
このような使用に有効な量は、所望の治療的な効果；投与のルート；治療的に活性な薬剤の効能；処置の所望の持続時間；処置されたものである疾患のステージ及び重症度；；患者の体重及び健康の一般的な状態；及び処方する医師の判断：に依存することになる。
【０３０５】
一般に、許容された及び有効な用量は、１５ｍｇから１０００ｍｇまで、及び、より典型的には１５ｍｇから８０ｍｇまであることになる。このような薬用量は、一般に少なくとも二ヶ月の周期で、より典型的には少なくとも六ヶ月で、又は慢性的に、毎日一から三回まで処置を必要とする又は効能に必要とされるのと同じくらいの頻繁に患者へ投与されることになる。
【０３０６】
上に議論したように、この発明の、粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、多種多様なルートによって投与することができるが、それの選択は、主治医によって決められることになる。
【０３０７】
本発明のラロキシフェン化合物は、米国特許第４，１３３，８１４号明細書、米国特許第４，４１８，０６８号明細書及び米国特許第４，３８０，６３５号明細書、並びに、１９９５年８月３０日に出願された、１９９６年３月６日に公開された、Ｋｊｅｌｌ等による欧州特許出願９５３０６０５０．６、公開番号０６９９６７２に詳述されたもののような、確立された手順に従って作られることがあるが、それらの全ては、ここに参照によって組み込まれる。加えて、１９９５年９月６日に公開された、欧州特許出願公開第０６７０１６２Ａ１号明細書に開示された情報は、ここに参照によって組み込まれる。
【０３０８】
非晶質のラロキシフェンの塩及び具体的な薬学的に許容可能な塩の調製のための方法は、この明細書において、より前に述べられたものである。
【０３０９】
Ｄ１．ラロキシフェンＨＣｌ
従来の活性な薬学的な化合物のラロキシフェン塩酸塩（０．５８０５ｇ）を、１０×１０ｍｍのスチール・ボールを含むミリングボディーを備えたスチールベッセル（７５ｃｍ３）へとＮａＣｌ（５．５２０８ｇ）と共に導入した。ラロキシフェン塩酸塩／塩の混合物の合計の体積は、薬物の１５体積％と共に３ｃｍ３であった。ラロキシフェン塩酸塩及び塩化ナトリウムのグラインディング化合物の両方を、真空下での及びＰ２Ｏ５上での貯蔵によってミリングに先立ち乾燥した状態に保った。スチール・ミリング・チャンバーを、劣化／酸化を低減するために、湿気及び空気を取り除くために真空下で閉じた。
【０３１０】
ミリングチャンバーを、Ｓｐｅｘボールミルに載置し、且つ、１５分の間振とうし、且つ、圧縮された空気の流れによって冷却した。これは、微細なＮａＣｌのマトリックス内に分散させられたラロキシフェン塩酸塩からなる固体の分散物の形成に帰着した。
【０３１１】
その次に、ミリングチャンバーを、真空を解放するために注意深く開き、且つ、いずれの空中浮遊の粒子も沈降することが可能になるように閉じた。ミリングチャンバーを、その次に、微細な粒子の吸入を予防するために喚起フードにおいて開き、且つ、内容物を、８ｍＬのガラス・バイアルへと（ミリングボディーを取り除くために）２ｍｍの篩いを通じて移し、且つ、Ｐ２Ｏ５上で真空デシケーターに貯蔵した。
【０３１２】
ミリングされたラロキシフェン塩酸塩から塩化ナトリウムを取り除くために、固体−分散物を、以下のように洗浄した。固体−分散物を、界面活性剤ＣＴＡＢの０．１ｇと混合し、且つ、２５ｍＬのＳｃｈｏｔｔボトルに置いた。０．１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのセチルトリメチルアンモニウム＝ブロミド（ＣＴＡＢ）の氷で冷却された溶液の２０ｍＬを加えた。ボトルを閉じ、且つ、Ｓｐｅｘボールミルに直ちに載置し、且つ、３分の間振とうした。振とうの手順の後で、淡黄色の分散物が、形成され且つ遠心分離に先立ち氷浴に貯蔵された。その次に、試料を、後に続くもの（３×）：遠心分離（遠心分離のスピードを、各々３分の間隔で、６０００ｇから８０００ｇまで、及び最終的に１２０００ｇ、の各々の洗浄するステップについて増加させた）、上澄みの取り除き、０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢの追加、及び渦混合による再分散にかけた。
【０３１３】
その次に、分散物を、時計皿へ移し、且つ、空気の流れで乾燥させた。約３時間の間乾燥させた後に、懸濁液を、ガラス表面に乾燥した層を形成するために、拭いて乾燥させ、これを、Ｐ２Ｏ５上で真空デシケーターに一晩中貯蔵した。これは、真空デシケーターにおけるガラス・バイアルに貯蔵された０．４８ｇの乾燥した粉末を生じさせた。
【０３１４】
粒子状のラロキシフェン塩酸塩の溶解の性質を、シミュレーションされた胃の健康状態におけるＵＳＰ装置で試験し、且つ、商業的なラロキシフェン塩酸塩と比較した。それぞれ、粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩の約６０ｍｇをゼラチン・カプセルへと導入した。溶解の性質は、溶液濃度対時間の関数に従ったものであった。
溶解の条件は、以下のようなものであった：２ｇのＮａＣｌを含有する０．１ＭのＨＣｌの１Ｌを、へらでかきまわすと共に約８０ｒｐｍでかきまざられるためにＵＳＰに従った溶解ベッセルにおいて脱気し且つ３７℃までもってきた。ラロキシフェン塩酸塩を、粉末としてか又はメタルシンカーと共にゲラチンカプセルにおいてかのいずれかで試験した。各々の時点で、試料の２ｍＬを、より大きい凝集体を取り除くために、溶液から取り除き、それを、１００００ｇで１分の間に遠心分離機にかけ、且つ、１．５ｍｌを、溶液の上部から取り、且つ、濃度を、特異性、線形性、精度、及び繰り返し性に関して検証された方法をランさせるＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣを使用することで測定した。
【０３１５】
図８における溶解プロフィールは、商業的なラロキシフェン塩酸塩とは対照的に粒子状のラロキシフェン塩酸塩の顕著に向上させられた溶解度の性質を示すが、これを、例えば、シミュレーションされた腸管の流体において５０分後の溶液の濃度におけるほぼ五倍の増加に、見て取ることができる。これらのデータを理解するために、条件を、ラロキシフェンのマークされた薬用量の近くに保ったと共にリットル当たり薬物の６０ｍｇの濃度が溶解度より上で良好なものであることは、強調される必要があることである。
【０３１６】
図９ａにおける走査型電子顕微鏡写真から見て取ることができるように、商業的なラロキシフェンＨＣｌの粒子は、数マイクロメートルまでのガラス質の粒子を備えた広いサイズ分布を有するようにみえる。ＮａＣｌでのラロキシフェンＨＣｌの塩のミリング後に、約１００−２００ｎｍのサイズにおける小さい構造は、支配的な特徴（図９ｂ）である。洗浄する手順及び乾燥の後に、小さい構造を、（塩のマトリックスが、洗浄することによって取り除かれた際に）ラロキシフェンＨＣｌの粒子に帰することができると共に、粒子様の構造は、約１００−２００ｎｍのサイズ（図９ｃ及びｄ）を示す。
【０３１７】
ＳＥＭによって決定されたサイズは、動的光散乱（ＤＬＳ）（図１０）によって乾燥させる前に、分散物のサイズ分布との良好な一致にある。ここで、粒子サイズは、３００ｎｍの第二のピークが検出された強度における（数で重みが付けられた）１２８±５３ｎｍの数の後のサイズ分布を備えたＭａｌｖｅｒｎ  ＨＰＰＳ動的光散乱装置で決定された。測定に先立ち、いずれのより大きい凝集体又は凝集物を、６０００ｇでの１分の遠心分離によって取り除き、且つ、上澄みのみを分析した。これは、ミリング工程において得られた粒子が、洗浄する手順の間に必ずしも顕著に成長するものはなかったことを示唆する。
【０３１８】
ミリング及び洗浄の後における減少させられた粒子サイズのさらなる証拠は、ＢＥＴ表面積であるが、それは、商業的なラロキシフェンＨＣｌについての０．１ｍ２／ｇから
粒子状のラロキシフェン塩酸塩についての約７乃至２０ｍ２／ｇまで増加したが、それを、粒子の直径が減少する際に、増加させられた質量に対する表面の比によって説明することができる。様々な例の表面積を以下に表にまとめる。
【０３１９】
【表１】
2009541362.tif 000046
融点は、低減された粒子サイズについてのさらなる証拠である、商品と比較された際に、ナノ粒子状のラロキシフェンＨＣｌについて十摂氏温度だけ低減された立ち上がりを示す（図１１）。
【０３２０】
ＸＲＤスペクトル（図１２）は、ナノ粒子状のラロキシフェンＨＣｌが、商業的なラロキシフェンＨＣｌと同じ結晶質の相にあるかのようにみえることを示すと共に、粒子が結晶質のもののままであることを提案する。商業的なラロキシフェンと比較した際のナノ粒子のラロキシフェンのピークの相対的な幅の広がりは、低減された粒子サイズのさらなるインジケーターである。
【０３２１】
図１３に示された、溶液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、化合物が、商業的なラロキシフェンＨＣｌと同一のものであることを確認するが、界面活性剤のＣＴＡＢの約２重量％が、洗浄した及び乾燥させた後で存在するものであることをもまた決定した。ｄ６−ＤＭＳＯに溶解させられた粒子状のラロキシフェンＨＣｌ及び商業的なラロキシフェンＨＣｌ（データは示されない）の約１０ｍｇの溶液の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、測定した。
【０３２２】
ＦＴ−ＩＲ−スペクトル（図１４）は、ラロキシフェンＨＣｌの化学的な同一性及びナノ粒子状のラロキシフェンＨＣｌをさらに示す。
【０３２３】
商業的な試料が、約０．０８重量％のＮａＣｌで、必ずしも顕著にではないより低い塩の濃度を示した一方で、洗浄した後の塩の含有率は、無視できるもの、及び、ＩＣＰ測定によって決定されたように、約０．６５％の残留したＮａＣｌのみであった。この観察は、また、塩のミリングの直後の試料（データは示されない）と比較された際に洗浄した後の試料のＸＲＤスペクトルにおけるＮａＣｌのパターンの消失によって支持されたものであった。
【０３２４】
ラロキシフェンＨＣｌの化学的な同一性を、ほぼ同一のものである、ＩＲ−スペクトルの類似性によってさらに確認した。これは、また、洗浄した後のＣＴＡＢの量が、かなり小さいものである（図１４）ことを確認する。にもかかわらず、ゼータ電位の逆転は、界面活性剤が、同様に重要な役割を果たすことを示唆するようにみえる。
【０３２５】
Ｄ２．ラロキシフェンＨＣｌ（非晶質のもの）
従来の活性な薬学的な化合物のラロキシフェン塩酸塩（０．３８６７ｇ）を、１０×１０ｍｍのスチールボールを含むミリングボディーを備えたスチールベッセル（７５ｃｍ３）へＮａＣｌ（３．６７２ｇ）と共に導入した。ラロキシフェン塩酸塩／塩の混合物の合計の体積は、薬物の１５体積％で２ｃｍ３であった。ラロキシフェン塩酸塩及び塩化ナトリウムのグラインディング化合物の両方を、ミリングに先立ついずれの追加的な乾燥させるステップなしに使用した。スチールのミリングチャンバーを、空気から湿気を取り除くために、及び、劣化／酸化を低減するために、真空下で閉じた。
【０３２６】
ミリングチャンバーを、Ｓｐｅｘボールミルに載置し、且つ、１５分の間振とうし、且つ、圧縮された空気の流れによって冷却した。これは、微細なＮａＣｌのマトリックス内に分散させられたラロキシフェン塩酸塩からなる固体の分散物の形成に帰着した。
【０３２７】
その次に、ミリングチャンバーを、真空を解放するために注意深く開け、且つ、いずれの空中浮遊の粒子をも沈降することを可能にするために閉じた。その次に、ミリングチャンバーを、微細な粒子の吸入を予防するために換気フードにおいて開け、且つ、内容物を、８ｍＬのガラスバイアルへと（ミリングボディーを取り除くための）２ｍｍの篩いを通じて移し、且つ、Ｐ２Ｏ５上で真空デシケーターに貯蔵した。
【０３２８】
ミリングされたラロキシフェン塩酸塩から塩化ナトリウムを取り除くために、固体の分散物を、以下のように洗浄した。固体の分散物の約４．１ｇを、２５のｍＬのＳｃｈｏｔｔのボトルに置き、且つ、０．１ＭのＨＣｌの氷で冷却された溶液の２０ｍＬを加え、且つ、１ｍＭのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を加えた。ボトルを、閉じ、且つ直ちにＳｐｅｘボールミルに載置し、且つ、１分の間振とうした。振とうする手順の後に、淡黄色の分散物を、形成し、且つ、遠心分離に先立ち氷浴に貯蔵した。その次に、試料を、３分の間隔で６０００ｇにおける遠心分離のステップにかけ、且つ、上澄みを取り除いた。試料を、４ｍＬの０．１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＳＤＳ溶液と共に分散させた。
【０３２９】
その次に、分散物を、時計皿へと移し、且つ、空気の流れで乾燥させた。約３時間の間乾燥させた後に、ガラスの表面に乾燥した層を形成するために懸濁液を乾燥させ、これを、Ｐ２Ｏ５上で真空デシケーターにおいて一晩の間貯蔵した。
【０３３０】
ＸＲＤは、ミリング及び洗浄の後に、ラロキシフェンＨＣｌの結晶の構造が失われると共に、１０から３５まで（２シータ）の強度における広い増加が、非晶質の相を示唆するものであることを示した（図１５）。ＸＲＤスペクトルは、ミリングの前に、ミリングの後、及び、洗浄した後に、異なるプロセシングステージを示す。商業的なラロキシフェンＨＣｌは、それの結晶質の状態によるものである明確なピークを示す。塩のミリング後における有力なピークは、ほとんど塩化ナトリウム及びアルミニウムの試料ホルダーの使用法によるものでありが、ラロキシフェンＨＣｌのピークを、それらが、マトリックスにおいて過剰に希釈した状態であると、識別することはできない。一つの洗浄するステップの後に、塩化ナトリウムのいくつかのピークは、残留するが、しかし、非晶質の相に帰することができるものである、ラロキシフェンＨＣｌの広いバンドのみを、見ることができる。
【０３３１】
いくらかの結晶の秩序が形成されることを示唆するものである、関係したラロキシフェンＨＣｌの結晶に関係付けられた少数のピークのみがある。ＸＲＤスペクトルは、また、約２７（２シータ）におけるピークから見て取ることができるように、試料に残留するいくらかの塩化ナトリウムがなおもあることをいくらか示す。
【０３３２】
ＳＥＭは、いくつかの小さい粒子が、約１００−２００ｎｍのサイズで形成されたことを示す。粒子のいくつかは、わずかに延長させられたものであるようにみえる（図１６）。
【０３３３】
ＢＥＴ表面積は、１０．６ｍ２／ｇであることが測定されたが、それは、高い表面を備えた材料が、形成されたとことを確認する共に、ＳＥＭ画像からの結果を支持する。
【０３３４】
ＩＲ−スペクトル、特に、２９６０ｃｍ−１におけるピークは、ラロキシフェンＨＣｌの塩が、ミリングされたもの及びミリングされ且つ洗浄された試料の両方に存在するものであることを示唆する（図１７）。いくつかのピークは、純粋なラロキシフェンＨＣｌのスペクトルにおけるものと比べてより明白なものではないものであるが、しかし、これは、残留する塩によるものであるかもしれない。
【０３３５】
Ｄ３．ラロキシフェンの遊離塩基
０．３６４０ｇのラロキシフェンの遊離塩基及び３．６７２５ｇのＮａＣｌ（２０体積％の薬物）を、室温で１５分の間の１０ピースの１０ｍｍスチールボールでミリングした。
【０３３６】
開始のＳＥＭは、ガラス質のものに見えるラロキシフェン塩基の大きいピースを示すと共に、微細な構造を有するものではないが、しかし、非常に滑らかなものである（図１８ａ及びｂ）。塩のミリングの後におけるＳＥＭは、対照的に、より大きい凝集物を形成するものである直径で約１００ｎｍの小さい粒子を備えた微細な構造を示す（図１８ｃ及びｄ）。粒子は、形状において均一なもの見えるものであると共に、塩又は薬の間の差異を、観察することができないものである。
【０３３７】
ボール・ミリングの後に、塩を、主として、ｐＨ９のバッファにおける分散によって取り除いたのであるが、そこでは、ラロキシフェンの溶解度は、非常に低いものであるが、しかし、ＮａＣｌは、（０．０１ＭのＴＲＩＳ−バッファ，ＨＣｌで調節されたｐＨ）（ＴＲＩＳ：（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩）を溶解させたであろう。粒子をコロイド状に安定化させると共に凝集を予防するために、非イオン性の界面活性剤Ｐｌａｓｄｏｎｅ（Ｒ）Ｓ−６３０（０．５ｇ／ｍＬ）及びイオン性の界面活性剤ドデシル硫酸ナトリウムＳＤＳ（０．２ｍＭ）を加えた（図１９）。分散物を、１５分の間に磁気攪拌機で５０のｍｌの前に述べた混合物においてかきまぜ、水浴における数秒の超超音波処理を後に続けた。
【０３３８】
その次に、分散物を、１５のｍｌのＦａｌｃｏｎチューブ及び５，０００ｇの遠心分離のスピードを使用する遠心分離によって洗浄した。上澄みを、廃棄し、且つ、沈降物を、振とうすることによって、３０ｍＬの０．０１ＭのＴＲＩＳ−バッファ（ｐＨ９）及び１ｍＭのＳＤＳで分散させた。５，０００ｇにおけるさらなる遠心分離を後に続け、且つ、ペレットを、３ｍＬの０．０１Ｍのトリス（ｐＨ９）及び１ｍＭのＳＤＳで分散させた。
【０３３９】
分散物を、窒素の流れで乾燥させ、且つ、真空乾燥させた。図２０におけるＳＥＭイメージは、ナノ・スケールにおける微細な構造を現すが、それは、１００ｎｍより下の構造を示す。粒子は、おそらく重合体の界面活性剤Ｐｌａｓｄｏｎｅによって架橋した、ネットワークのような構造において乾燥してしまったようにみえる。
【０３４０】
ＢＥＴ表面積は、５７．７１７８±０．４０９５ｍ２／ｇの非常に大きい表面積を示唆した。１．３ｇ／ｃｍ３の密度で計算すると共に単分散させられたナノ粒子を仮定すると、このような表面積を備えた粒子の直径は、約８０ｎｍであるであろう。（１．２ｇ／ｃｍ３の密度については：８５ｎｍ及び１．４ｇ／ｃｍ３については、７０ｎｍ）。
【０３４１】
ＸＲＤは、ラロキシフェン塩基が、非晶質のものであると共に洗浄した後の結果として生じる生産物は、同様に非晶質のものであることを示すが、それは、また、ラロキシフェンＨＣｌの塩に対して明確に異なるピークを示す（図２１）。粉末のＸＲＤは、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘ）の遊離塩基が、ミリングした及び洗浄した後に保持されることを示す。塩のミリング試料のスペクトルは、ＮａＣｌの強いピークによって支配される；洗浄した後に、ＮａＣｌのピークのより低い強度は、ＮａＣｌの量が、大いに低減させられると共にラロキシフェンの遊離塩基の非晶質の相を現すことを示す。塩のマトリックスが取り除かれたことの前で塩のミリングの直後における試料と比較した際に、ラロキシフェンの遊離塩基は、なおも少量のＮａＣｌを含有するようにみえる。
【０３４２】
拡散反射ＩＲによって、遊離塩基が、約２９００ｃｍ−１におけるピークが示唆するように、ボール・ミリングの後に及びマトリックスの溶解の後に保持されることが示された（図２２）。マトリックスの溶解の後に、約１７５０ｃｍ−１における追加的なピークは、おそらくナノ粒子の表面をカバーするものである、非イオン性の界面活性剤Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０のおかげで、最もありそうなものである。
【０３４３】
非イオン性の界面活性剤Ｐｌａｓｄｏｎｅでコートされた、非晶質のラロキシフェンの遊離塩基のサブ１００ｎｍの粒子を形成することができることを、結論付けることができる。
【０３４４】
Ｄ４．動物実験
この研究は、１２匹の雄及び雌のビーグル犬に対する二薬用量の処方の経口投与の後に続くラロキシフェン塩酸塩の薬物速度論の調査を伴った。調査された二薬用量の形態は、１）本発明の方法に従って開発された、ラロキシフェン塩酸塩の粒子、及び２）標準的なＡＰＩであった。両方の形態を、ＴｅｔｒａＱのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ研究所によって調製されたカプセルとして投与した。
【０３４５】
イヌへの投与に先立って試験されたように、粒子状のラロキシフェン塩酸塩は、後に続く性質を有するものであった：粒子の＞７５％は、サイズにおいて２２０−３５０ｎｍの範囲にあったし、９０％＞が１６０−３４２ｎｍの範囲におけるものであった。示差走査熱量測定又はＤＳＣは、比較のＡＰＩに比較した際に溶融の開始においておおよそ１０℃の低減を示した。シミュレーションされた胃の流体及びシミュレーションされた腸の流体における標準状態での粒子状のラロキシフェンの溶解（１Ｌの流体における６０ｍｇ）は、比較のＡＰＩと比較した際に、溶解における顕著な増加を示した。９０分の後の追加で、おおよそ１５ｍｇ／Ｌの粒子状のラロキシフェンを、ＳＧＦについての比較のＡＰＩの８ｍｇ／Ｌに対して検出した；及び、ＳＩＦについての０．７５ｍｇ／Ｌに対して４．５ｍｇ／Ｌを検出した。
【０３４６】
試料が乳鉢及び乳棒を使用する手短なグラインディングにかけておかれたものではないときに、あまり顕著なものでは増加が観察されたことに留意すること。グラインディングは、比較のＡＰＩの溶解プロフィールに効果を有するものではなかったが、しかしながら、ラロキシフェン塩酸塩についての溶解速度及び溶解度の両方を増加させた。これは、粒子状のラロキシフェンにおける遊離した凝集物の存在と整合するものであるが、しかし、比較のＡＰＩとは整合しないものである。
【０３４７】
研究を、６匹の雄及び６匹の雌の健康なビーグル犬において行われた交差試験として設計した。ラロキシフェンを、各々が二つの投薬の機会の各々において二つの製薬の一方を受容するものである、三匹の雄プラス三匹の雌のイヌで経口の用量として投与した。十一個の血漿試料を、各々の服用の後に続く２４時間の間隔において各々の動物から収集し、且つ、これらは、ラロキシフェンの濃度の決定に全て利用可能なものであった。
【０３４８】
血漿試料を、ドライアイス上でＴｅｔｒａＱ−ＡＤＭＥ研究所へ輸送し、且つ、全ては、到着の際に無処置の（冷凍された）状態にあった。血漿試料におけるラロキシフェンの濃度を、ＴｅｔｒａＱ−ＡＤＭＥによって開発された且つ検証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイによって決定した。
【０３４９】
薬物速度論的な分析を、Ｅｘｃｅｌのソフトウェア用の目的をもって書かれたマクロを使用することで行った。標準的なモデルから独立な薬物速度論的な方法を使用した。公称の試料採取する時間を計算に使用した。血漿のラロキシフェンの濃度を、後に続くパラメータを決定するために使用した：
（ｉ）Ｃｍａｘ  生のデータから直接的に読み取られた、最大の血漿濃度。
【０３５０】
（ｉｉ）Ｔｍａｘ  また生のデータから直接的に読み取られた、Ｃｍａｘが達成された際の時間。
【０３５１】
（ｉｉｉ）ｋｅ  （Ｅｘｃｅｌ  ２００３のソフトウェアにおける最小自乗の線形回帰関数を使用することで）おおよそ対数−線形の終末の除去のフェーズに対する最良の適合の回帰直線の傾きとして決定したものである。最終的な三個の又は四個の測定可能な濃からのデータを、全てのデータセットについての回帰分析に使用した。
【０３５２】
（ｉｖ）ｔ１／２  終末の除去の半減期＝ｌｎ  ２／ｋｅ
（ｖ）ＡＵＣ０−ｔ    台形法則の積分によって決定した、時間ゼロからアッセイの定量化の下限より上の最後の測定可能なラロキシフェンの濃度の時間までの血漿濃度−時間の曲線より下の面積。最初の測定可能な濃度に先立ち起こったものである定量化の下限（ＬＬＯＱ）と比べてより少ない濃度の値をゼロへセットした。
【０３５３】
（ｖｉ）ＡＵＣｔ−∞  Ｃｔが、最後の測定された血漿濃度が起こったときの時間における最良の適合の線において計算された濃度の値であると共にｋｅが、上に定義されたような終末の除去速度定数である場合における、式Ｃｔ／ｋｅによって決定されたような、最後の測定された血漿濃度の時間から無限までの血漿の濃度−時間の曲線より下の面積。
【０３５４】
（ｖｉｉ）ＡＵＣ０−∞  ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣｔ−∞の和。
【０３５５】
個々の主体のデータは、線形の濃度の尺度を使用することでプロットされてあると共に図２３に提示される。ｉＣｅｕｔｉｃａのラロキシフェンＨＣｌのナノ粒子は、一般に、試験物質１のように名称が付けられると共に、商業的な利用可能なラロキシフェンＨＣｌは、試験物質２のように名称が付けられる。各々の投薬する群についての各々の公称の試料採取する時間での平均±ＳＤの値は、図２４において表の及び図解の形態で示される。
【０３５６】
各々の投薬する群についての平均±ＳＤのデータは、図２５に表示される。付加的な比較は、図２６における二つの投薬する群についてのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの結果に対してなされる。
【０３５７】
粒子状のラロキシフェンＨＣｌの投与は、商業的なＡＰＩの投与の後に続くもの（それぞれ、１２．２６±５．４７及び７．６９±４．５４ｎｇ／ｍＬ、並びに、３３．３９±２０．５４及び２１．３６±１６．７９ｎｇ時／ｍＬ）と比較された最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）におけるおおよそ５９％の増加及び濃度対時間の曲線の下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）における５６％の増加に帰着した。加えて、最大の濃度（Ｔｍａｘ）までの中央値の時間は、商業的なＡＰＩの投与の後に続くものと比較された粒子状のラロキシフェンＨＣｌの投与の後に続くより短いもの（それぞれ１．００対１．５０時間）であった。
【０３５８】
個々の動物についてのＡＵＣ０−ｔ及びＣｍａｘのデータの分析は、全て、より低い結果が粒子状のラロキシフェンＨＣｌの投与の後に続くＡＵＣ０−ｔ及びＣｍａｘについて得られたものである一匹の雌の動物についてのものを除いて、商業的なＡＰＩと比較された粒子状のラロキシフェンＨＣｌの投与の後に続くより高い結果のパターンに従うことを示した。このイヌについての結果は、他の動物についてのものと明らかに矛盾するものであった；しかしながら、結果におけるこの明白な矛盾についての説明を提示することができるものではない。
【０３５９】
得られた結果の間の変動は、両方の処方の投薬の後に続くもので理にかなって高いものであった。データの正式の統計的な比較を行ってきたものではない。しかしながら、より短いＴｍａｘの結果のみならず、より高いＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの結果は、本発明の処方が、初期に及び処置の期間のいたるところの両方で達成されるものであるより高い血漿濃度に帰着することになるところの様式で、ラロキシフェンの血漿の薬物速度論に影響することの潜在性を有することを提案する。
【０３６０】
Ｅ．冷却されたアトリションミルにおける塩化ナトリウムのグラインディング化合物でのフェノフィブラートの加工
５ｇのフェノフィブラート
【０３６１】
【化５】
2009541362.tif 000047
の形態における生物学的に活性な化合物を、おおよそ１ｋｇの０．２５インチのステンレススチールのミリングボールを備えた２０ｍＬの体積において１：７体積比（１５％：８５％）に対応する３７ｇの塩化ナトリウムと共に１１０ｍＬのアトリションミル（Ｕｎｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ，Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｍｏｄｅｌ  ０１−ＨＤ）に置いた。ミリングベッセルを、外部の循環冷却器の使用を通じて０℃に維持し、且つ、アルゴンガスの流れの下でミリングを行った。ミリングを、３０、４５、及び６０分間に５００ｒｐｍで行い、且つ、粒子を、塩化ナトリウムを取り除くために脱イオン水において洗浄した。図２７は、おおよそ７００ｎｍ、５００ｎｍ、及び５０ｎｍ未満の結果の粒子を図示するＳＥＭピクチャを示す。
【０３６２】
Ｆ．ラクトースのグラインディング化合物を使用することでミリングされたラロキシフェンＨＣＬ
従来の活性な薬学的な化合物のラロキシフェン塩酸塩（０．５８０５ｇ）を、１０×１０ｍｍのスチールボールを含むミリングボディーを備えたスチール・ベッセル（７５ｃｍ３）へとラクトース（４．２８４ｇ）と共に導入した。ラロキシフェン塩酸塩／ラクトースの混合物の合計の体積は、１５体積％の薬物で３ｃｍ３であった。ラロキシフェン塩酸塩及びラクトースのグラインディング化合物の両方を、真空下での且つＰ２Ｏ５上での貯蔵によってミリングに先立ち乾燥した状態に保った。スチールのミリングチャンバーを、劣化／酸化を低減するために、湿気及び空気を取り除くために真空下で閉じた。
【０３６３】
ミリングチャンバーを、Ｓｐｅｘボールミルに載置し、且つ、１５分の間に振とうさせ、且つ、圧縮された空気の流れによって冷却した。これは、ラクトースのマトリックス内に分散させられたラロキシフェン塩酸塩からなる固体の分散物の形成に帰着した。
【０３６４】
その次に、ミリングチャンバーを、真空を解放するために注意深く開け、且つ、いずれの空中浮遊の粒子をも沈降することを可能にした。ミリングチャンバーを、微細な粒子の吸入を予防するために換気フードにおいて開け、且つ、内容物を、８ｍＬのガラスバイアルへと（ミリングボディーを取り除くための）２ｍｍの篩を通じて移し、且つ、Ｐ２Ｏ５上で真空デシケーターに貯蔵した。
【０３６５】
ＳＥＭのイメージ（図２８）から見て取ることができるように、薬物及びラクトースのグラインディング化合物の混合物は、ラロキシフェンの薬物を代表することが信じられるものである１００ｎｍより下の粒子を含有する。図２８ａは、５ミクロンメートルよりずっと下のいくつかの小さい粒子が、ミリングの後に形成されることを示す。より高い倍率で、約１００ｎｍのナノ粒子の要素を備えた粒子を示すものである、基礎構造を見ることができる。
【０３６６】
ラクトース及びＮａＣｌグラインディング化合物における粒子の溶解を、商業的なＡＰＩと比較した（図２９）。ラクトース及びＮａＣｌのミリングされたラロキシフェンの両方は、ＡＰＩに相対的な向上させられた溶解の性質を示したが、それは、多種多様なグラインディング化合物を使用することで薬物の溶解の性質を向上させることの能力を例証すると共に、また、グラインディング化合物が、それらの向上させられた性質を保持するための処方に先立ちＡＰＩから分離されることを必要としないことを立証する。
【０３６７】
Ｇ．ラクトースのグラインディング化合物を使用することでミリングされたオランザピンの遊離塩基
従来の活性な薬学的な化合物のオランザピンの遊離塩基（０．５８４６ｇ）を、１０×１０ｍｍのスチールボールを含むミリングボディーを備えたスチールベッセル（７５ｃｍ３）へとラクトース（４．２８４ｇ）と共に導入した。オランザピン／ラクトースの混合物の合計の体積は、１５体積％の薬物で３ｃｍ３であった。オランザピンの遊離塩基及びラクトースのグラインディング化合物の両方を、真空下での且つＰ２Ｏ５上での貯蔵によってミリングに先立ち乾燥した状態に保った。スチールのミリングチャンバーを、劣化／酸化を低減するために、湿気及び空気を取り除くために真空下で閉じた。
【０３６８】
ミリングチャンバーを、Ｓｐｅｘボールミルに載置し、且つ、１５分の間に振とうさせ、且つ、圧縮された空気の流れによって冷却した。これは、ラクトースのグラインディング化合物内で分散させられたオランザピンの遊離塩基からなる固体の分散物の形成に帰着した。
その次に、ミリングチャンバーを、真空を解放するために注意深く開け、且つ、いずれの空中浮遊の粒子をも沈降することを可能にするために閉じた。その次に、ミリングチャンバーを、微細な粒子の吸入を予防するために換気フードにおいて開け、且つ、内容物を、８ｍＬのガラスバイアルへと（ミリングボディーを取り除くための）２ｍｍの篩いを通じて移し、且つ、Ｐ２Ｏ５上で真空デシケーターに貯蔵した。
【０３６９】
図３０から見て取ることができるように、微細な粒子を、ラクトースのグラインディング化合物におけるミリングの後に得ることができる。
【０３７０】
広い範囲のＧＲＡＳ化合物を本発明の目的のためにグラインディング化合物として使用することができることは、期待されることである。しかしながら、いくつかのグラインディング化合物は、特異的な効果を提示することがある。例えば、オランザピン−塩化ナトリウムのグラインディング化合物の混合物と類似の条件下で生産されたオランザピン−ラクトースのグラインディング化合物の混合物は、より優れた流動性を呈するようにみえるが、それは、自動化された処方システムにおいて好都合なことである。
【０３７１】
非常に多くの向上及び変更を、基本的な発明の概念から逸脱することなく上に記載した工程になすことができることは、材料及び薬学的な技術に熟練した者にとって明らかなことであると思われる。例えば、いくつかの用途においては、前駆体の生物学的に活性な薬剤の化合物は、予め処置される及び予め処置された形態で工程に供給されることがある。全てのこのような変更及び向上は、本発明の範囲内にあるものであることが考慮されるが、それの本性は、前述の記載及び添付された特許請求の範囲から決定されるものである。さらには、先の例は、例示の目的のためにのみ提供されると共に、当該発明の工程又は組成物の範囲を限定することを意図しないものである。
【国際調査報告】
2009541362.tif 000048
2009541362.tif 000049