(57)【要約】  本発明は、小コンダクタンスのカルシウム依存性カリウムチャネル（ＳＫチャネル）のモジュレーターとして有用な、新規のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体に関する。他の態様において、本発明は治療のための方法におけるこれら化合物の使用及び本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、
【化１】
2009511548.tif 000015
任意のその異性体若しくは任意のその異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ５を表し；ここで、
ｖは０又は１であり；
Ｒ５はアリール基を表し、このアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換され；
Ｒ’及びＲ’’’は、互いに独立に、水素又はＲｅ−アルキルを表し；又は
Ｒ’はＲ’’’と一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、ここで、ｐは、３、４又は５であり；又は
Ｒ’はＲ１のアリール基のオルト位に対して−（ＣＨ２）ｑ−架橋を形成し、ここで、ｑは、２、３又は４であり；Ｒ’’’は、水素又はＲｅ−アルキルを表し；
ここで、Ｒｅは、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表し；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ６を表し、ここで、
ｗは０又は１であり；
Ｒ６はアリール基を表し、このアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換され；
Ｒ’’及びＲ’’’’は、互いに独立に、水素又はＲｆ−アルキルを表し；又は
Ｒ’’はＲ’’’’と一緒になって−（ＣＨ２）ｓを形成し、ここで、ｓは、３、４又は５であり；又は
Ｒ’’はＲ２のアリール基のオルト位に対して−（ＣＨ２）ｔ架橋を形成し、ここで、ｔは、２、３又は４であり；Ｒ’’’’は、水素又はＲｆ−アルキルを表し；
ここで、Ｒｆは、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表し；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びアルコキシからなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ５を表し；式中、
ｖは０又は１であり；
Ｒ５はアリール基を表し、このアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換される、請求項１に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体。
【請求項３】
Ｒ’及びＲ’’’が、互いに独立に、水素又はＲｅ−アルキルを表し；又は
Ｒ’がＲ’’’と一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、ここで、ｐは、３、４又は５であり；又は
Ｒ’が、Ｒ１のアリール基のオルト位に対して−（ＣＨ２）ｑ−架橋を形成し、ここで、ｑは、２、３又は４であり；Ｒ’’’が水素又はＲｅ−アルキルを表し；
ここで、Ｒｅは、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表す、請求項１又は２に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体。
【請求項４】
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ６を表し；式中、
ｗは０又は１であり；
Ｒ６はアリール基を表し、このアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換される、請求項１から３までのいずれか一項に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体。
【請求項５】
Ｒ’’及びＲ’’’’が、互いに独立に、水素又はＲｆ−アルキルを表し；又は
Ｒ’’がＲ’’’’と一緒になって−（ＣＨ２）ｓ−を形成し、ここで、ｓは、３、４又は５であり；又は
Ｒ’’がＲ２のアリール基のオルト位に対して−（ＣＨ２）ｔ−架橋を形成し、ここで、ｔは、２、３又は４であり；Ｒ’’が水素又はＲｆ−アルキルを表し；ここで、
Ｒｆが水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びアルコキシからなる群から選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体。
【請求項７】
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’が、互いに独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ’がアリール基を表し；
このアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換され；
Ｒ２がアリール基を表し；
このアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換され；
Ｒ３及びＲ４が、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びアルコキシからなる群から選択される、請求項１から６までのいずれか一項に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化２】
2009511548.tif 000016
を表し、式中、
Ｒａ及びＲｂが、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から選択される、請求項１又は７に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体。
【請求項９】
Ｒ２が
【化３】
2009511548.tif 000017
を表し、式中、
Ｒｃ及びＲｄが、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から選択される、請求項１、７及び８のいずれか一項に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ３が水素又はアルキルを表す、請求項１及び７から９までのいずれか一項に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ４が水素又はアルキルを表す、請求項１及び７から１０までのいずれか一項に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ’が水素又はアルキルを表す、請求項１及び７から１１までのいずれか一項に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体。
【請求項１３】
Ｒ’’が水素又はアルキルを表す、請求項１及び７から１２までのいずれか一項に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体。
【請求項１４】
Ｒ’’’及びＲ’’’’が水素を表す、請求項１及び７から１３までのいずれか一項に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体。
【請求項１５】
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−ジクロロベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−クロロベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−クロロベンジル）−Ｎ２，Ｎ４−ジメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−｛ベンジル［４−（４−クロロベンジルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エタノール；
Ｎ２，Ｎ４−ビス−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ジ−（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−Ｎ２，Ｎ４−ビス（２−ジメチルアミノエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；又は
Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−ジメチルアミノベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体。
【請求項１６】
請求項１から１５までのいずれか一項に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、又はその任意の異性体若しくはその任意の異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む薬剤組成物。
【請求項１７】
請求項１から１５までのいずれか一項に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、又はその任意の異性体若しくはその任意の異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその塩の、薬剤製造のための使用。
【請求項１８】
疾患又は障害又は状態がＳＫチャネルの調節に対して応答性である、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態の処置、予防又は軽減を目的とする薬剤薬剤組成物製造のための請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
ＳＫチャネルの調節に対して応答性である疾患、障害又は状態が、欠神発作、加齢による記憶喪失、アルツハイマー病、狭心症、不整脈、ぜんそく、不安症、運動失調、注意欠陥、脱毛症、双極性障害、膀胱興奮性亢進、膀胱流出障害、膀胱けいれん、脳腫瘍、脳虚血、慢性閉塞性肺疾患、癌、循環器疾患、認知機能障害、結腸炎、便秘、けいれん、冠動脈攣縮、冠状動脈性心臓病、嚢胞性線維症、認知症、抑鬱症、ＩＩ型糖尿病、月経困難症、てんかん、胃腸障害、胃食道逆流疾患、胃腸低運動性障害、胃腸運動性機能不全、聴力損失、高インスリン血症、高血圧、免疫抑制症、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、間欠性跛行、過敏性腸症候群、虚血、虚血性心疾患、学習障害、男性機能障害、躁鬱病、記憶障害、偏頭痛、気分障害、運動ニューロン疾患、筋波動症、筋強直性ジストロフィー症、筋緊張症、睡眠発作、神経障害性疼痛、疼痛、パーキンソン病、多発性嚢胞腎、術後腸閉塞、早期分娩、精神病、神経異常、腎機能異常、レイノー病、鼻漏、分泌性下痢、発作、ショーグレン症候群、睡眠時無呼吸症、痙縮、睡眠障害、脳卒中、外傷性脳損傷、三叉神経痛、尿失禁、泌尿生殖器疾患、血管けいれん、失明、又は口内乾燥である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ヒトを含む、動物の生体の疾患又は障害又は状態の処置、予防又は軽減のための方法であって、この障害、疾患又は状態がＳＫチャネルの調節に対して応答性であり、この方法が、それを必要とするかかる動物の生体に対して請求項１から１５までのいずれか一項に記載のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、又はその任意の異性体若しくはその任意の異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与する段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小コンダクタンスのカルシウム依存性カリウムチャネル（ＳＫチャネル）のモジュレーターとして有用な新規のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体に関する。別の態様において、本発明は、治療のための方法におけるこれら化合物の使用及び本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
小コンダクタンスのカルシウム依存性カリウムチャネル（ＳＫチャネル）の３つのサブタイプ、すなわちＳＫ１、ＳＫ２及びＳＫ３（ゲノム命名法を用いたＫＣＮＮ１−３に相当する）がクローン化されている。これらチャネルの活性度は、構造的にチャネルに結合しているカルモジュリンを介して細胞内の遊離カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の濃度により決定される。ＳＫチャネルは、生理学的範囲において［Ｃａ２＋］ｉによってしかりと制御され、約０．１μＭまでの［Ｃａ２＋］ｉにおいて閉鎖されるが１μＭの［Ｃａ２＋］ｉにおいて完全に活性化される。カリウムに対して選択性なので、オープン又は活性ＳＫチャネルは、細胞の膜電位に過分極化の影響を有する。ＳＫチャネルは、中枢神経系中に広範囲に発現する。ＳＫ１及びＳＫ２の分布は、高度のオーバーラップを示し、マウス脳中の新皮質、辺縁皮質及び海馬領域において最も高水準の発現を示す。これに対して、ＳＫ３チャネルは、脳幹神経節、視床及び脳幹モノアミン作動性ニューロン、例えば背側縫線核、青斑核及び腹側被蓋領域において高水準の発現を示している（Ｓａｉｌｅｒ他「３つの小コンダクタンスのＣａ２＋依存性カリウムチャネルサブユニットＳＫ１、ＳＫ２及びＳＫ３のマウス脳中における免疫組織化学的分布の比較（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｓｍａｌｌ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｃａ２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ，ＳＫ１，ＳＫ２  ａｎｄ  ＳＫ３  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｂｒａｉｎ）」Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４、２６、４５８−４６９）。またＳＫチャネルは、骨格筋、腺細胞肝細胞及びＴ−リンパ球を含む幾つかの体皮細胞中にも存在する。
【０００３】
活性ＳＫチャネルの過分極性作用は、発射パターン及び興奮細胞の興奮性の制御において重要な役割をはたす。アパミン及びビククリン−メトブロミドなどのＳＫチャネル阻害剤は、興奮性を増加することを実証しているが、一方ではオープナー１−ＥＢＩＯは電気的活動を低減できる。Ｃａ２＋内向き流対電圧非依存性経路の量が膜電位に対して感受性の高い非興奮性細胞において、ＳＫチャネルの活性化は駆動力を増加させ、一方ＳＫチャネル遮断剤は脱分極効果を有し、それ故カルシウムに関する駆動力を消滅させる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
［Ｃａ２＋］ｉ結合及び膜電位におけるＳＫチャネルの重要性に基づき、ＳＫチャネルは新規の治療薬開発のための興味ある対象である。
【０００５】
ＳＫチャネル及びＳＫチャネルモジュレーターの概要は、Ｌｉｅｇｅｏｉｓ，Ｊ．−Ｆ．他「小コンダクタンスのカルシウム依存性カリウム（ＳＫ）チャネルの調節：医薬品化学における新しい挑戦（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ（ＳＫ）ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ  ｎｅｗ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３、１０、６２５−６４７において見出すこともできる。
【０００６】
既知のＳＫチャネルモジュレーターは、巨大分子又はペプチド（アパミン、シラトキシン、ツボクラリン、塩化デクアリニウム、ＵＣＬ１６８４）であり、又は有効性が低い（１−ＥＢＩＯ、リルゾール）という欠点を有している。したがって、最適化された薬理学的プロフィールを有する化合物に関する継続的な必要性が存在する。特に、ＳＫ３チャネルモジュレーターなど、選択的リガンドに関する大きな必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
その第１態様において、本発明は式Ｉのピリミジン−２，４−ジアミン誘導体を、任意の異性体又は任意の異性体の混合物、及び薬学的に許容されるその塩を含めて提供する。
【化１】
2009511548.tif 000002
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、以下に定義する。
【０００８】
その第２態様において、本発明は任意の異性体又は任意の異性体の混合物及び薬学的に許容されるその塩を含めた本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体の治療有効量を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は任意の異性体又は任意の異性体の混合物、及び薬学的に許容されるその塩を含む本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体の、疾患又は障害又は状態がＳＫチャネルの調節に対して応答性である、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態の処置、予防又は軽減のための薬剤組成物製造のための使用を提供する。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、障害若しくは疾患又は状態がＳＫチャネルの調節に対して応答性である、ヒトを含む動物の生体の疾患又は障害又は状態の処置、予防又は軽減のための方法に関し、この方法は任意の異性体又は任意の異性体の混合物及び薬学的に許容されるその塩を含む本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体を、それを必要とするかかる動物の生体に投与する段階を含む。
【００１１】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から、当業者に対して明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
その第１態様において、本発明は式Ｉのピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、
【化２】
2009511548.tif 000003
任意のその異性体若しくは任意のその異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供し；式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ５を表し；ここで、ｖは０又は１であり；Ｒ５はアリール基を表し、このアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換され；  
Ｒ’及びＲ’’’は、互いに独立に、水素又はＲｅ−アルキルを表し；又はＲ’はＲ’’’と一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、ここで、ｐは、３、４又は５であり；又はＲ’はＲ１のアリール基のオルト位に対して−（ＣＨ２）ｑ−架橋を形成し、ここで、ｑは、２、３又は４であり；Ｒ’’’は、水素又はＲｅ−アルキルを表し；ここで、Ｒｅは、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表し；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ６を表し、ここで、ｗは０又は１であり；Ｒ６はアリール基を表し、このアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換され；  
Ｒ’’及びＲ’’’’は、互いに独立に、水素又はＲｆ−アルキルを表し；又はＲ’’はＲ’’’’と一緒になって−（ＣＨ２）ｓを形成し、ここで、ｓは、３、４又は５であり；又はＲ’’はＲ２のアリール基のオルト位に対して−（ＣＨ２）ｔ架橋を形成し、ここで、ｔは、２、３又は４であり；Ｒ’’’’は、水素又はＲｆ−アルキルを表し；ここで、Ｒｆは、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表し；
Ｒ３及びＲ４は、化合物が、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（ジベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス（ジベンジル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス（ジベンジル）−６−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス（ジベンジル）−６−クロロピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス（ジベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；又は
Ｎ２，Ｎ４−ビス（１−フェニルエチル）−６−クロロピリミジン−２，４−ジアミン
ではないという条件において、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びアルコキシからなる群から選択される。
【００１３】
好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中Ｒ１は−（ＣＨ２）ｖ−Ｒ５を表し；ｖは０又は１であり、Ｒ５はアリール基を表し、このアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びアルコキシ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換される。
【００１４】
より好ましい実施形態において、Ｒ１は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されたフェニル基を表す。
【００１５】
より一層好ましい実施形態において、Ｒ１は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により１回又は２回置換されたフェニル基を表す。
【００１６】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１は、ハロ、トリフルオロメチル及びＮ，Ｎ−ジメチル−アミノからなる群から独立に選択される置換基により１回又は２回置換されたフェニル基を表す。
【００１７】
別のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換されたベンジル基を表す。
【００１８】
より一層好ましい実施形態において、Ｒ１は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はアルキルからなる群から独立に選択される置換基により場合によって置換されたベンジル基を表す。
【００１９】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１は、ハロで場合により置換されたベンジル基を表す。
【００２０】
別の好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中Ｒ’及びＲ’’’は、互いに独立に、水素又はＲｅ−アルキルを表し；又はＲ’はＲ’’’と一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、ここで、ｐは、３、４又は５であり；又はＲ’はＲ１のアリール基のオルト位に対して−（ＣＨ２）ｑ−架橋を形成し、ここで、ｑは、２、３又は４であり；Ｒ’’’は、水素又はＲｅ−アルキルを表し；ここで、Ｒｅは、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表す。
【００２１】
より好ましい実施形態において、Ｒ’及びＲ’’’は、互いに独立に、水素又はＲｅ−アルキルを表し；ここで、Ｒｅは、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表す。
【００２２】
より一層好ましい実施形態において、Ｒ’及びＲ’’’は、互いに独立に、水素、アルキル又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表す。
【００２３】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ’及びＲ’’’は、互いに独立に、水素、メチル又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表す。
【００２４】
第３の好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中Ｒ２は−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ６を表し；ここで、ｗは０又は１であり；Ｒ６はアリール基を表し、このアリール基がハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換される。
【００２５】
より好ましい実施形態において、Ｒ２はフェニル基を表し、このフェニル基がハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換される。
【００２６】
より一層好ましい実施形態において、Ｒ２はフェニル基を表し、このフェニル基がハロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により場合により置換される。
【００２７】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ２はフェニル基を表し、このフェニル基がハロ、トリフルオロメチル又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により場合により置換される。
【００２８】
別のより好ましい実施形態において、Ｒ２はベンジル基を表し、アリール基がハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により場合により置換される。
【００２９】
より一層好ましい実施形態において、Ｒ２はベンジル基を表し、アリール基がハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はアルキルで場合により置換される。
【００３０】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ２はベンジル基を表し、アリール基がハロで場合により置換される。
【００３１】
第４に好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ’’及びＲ’’’’は、互いに独立に、水素又はＲｆ−アルキルを表し；又はＲ’’はＲ’’’’と一緒になって−（ＣＨ２）ｓ−を形成し、ここで、ｓは、３、４又は５であり；又はＲ’’はＲ２のアリール基のオルト位に対して−（ＣＨ２）ｔ−架橋を形成し、ここで、ｔは、２、３又は４であり；Ｒ’’’’は、水素又はＲｆ−アルキルであり；ここで、Ｒｆは、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表す。
【００３２】
より好ましい実施形態において、Ｒ’’及びＲ’’’’は、互いに独立に、水素又はＲｆ−アルキルを表し；ここで、Ｒｆは、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表す。
【００３３】
より一層好ましい実施形態において、Ｒ’’及びＲ’’’’は、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシル−アルキル又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表す。
【００３４】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ’’は、水素又はアルキルを表し；Ｒ’’’’は、水素、アルキル、ヒドロキシル−アルキル又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表す。
【００３５】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ’’は、水素又はメチルを表し；Ｒ’’’’は、水素、メチル、ヒドロキシル−メチル、ヒドロキシル−エチル又はＮ，Ｎ−ジメチル−アミノを表す。
【００３６】
第５に好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びアルコキシからなる群から選択される。
【００３７】
より好ましい実施形態において、式中Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、アルキルからなる群から選択される。
【００３８】
より一層好ましい実施形態において、Ｒ３は、水素又はアルキルを表し；Ｒ４は、水素を表す。
【００３９】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ３は、水素又はメチルを表し；Ｒ４は、水素を表す。
【００４０】
別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は両方とも水素を表す。
【００４１】
第６に好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、互いに独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１はアリール基を表し；このアリール基がハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換され；
Ｒ２はアリール基を表し；このアリール基がハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換され；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びアルコキシからなる群から選択される。
【００４２】
第７に好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、Ｒ１は
【化３】
2009511548.tif 000004
を表し、式中Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から選択される。
【００４３】
第８に好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、Ｒ２は
【化４】
2009511548.tif 000005
を表し、
式中Ｒｃ及びＲｄは、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から選択される。
【００４４】
第９に好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中Ｒ３は、水素又はアルキルを表す。
【００４５】
第１０に好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中Ｒ４は、水素又はアルキルを表す。
【００４６】
第１１に好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中Ｒ’は、水素又はアルキルを表す。
【００４７】
第１２に好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中Ｒ’’は、水素又はアルキルを表す。
【００４８】
第１３に好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中Ｒ’’’及びＲ’’’’は、水素を表す。
【００４９】
最も好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−ジクロロベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−クロロベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−クロロベンジル）−Ｎ２，Ｎ４−ジメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−｛ベンジル［４−（４−クロロベンジルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エタノール；
Ｎ２，Ｎ４−ビス−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ビス−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ジ−（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−Ｎ２，Ｎ４−ビス（２−ジメチルアミノエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；又は
Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−ジメチルアミノベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
又は薬学的に許容されるその塩である。
【００５０】
上で述べた実施形態の２つ以上の任意の組合せも本発明の範囲内であると考えられる。
【００５１】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００５２】
本発明の文脈において、アルキル基は、一価の飽和した、直線又は分枝の炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む、１〜６個の炭素原子を含んでいること（Ｃ１〜６−アルキル）が好ましい。好ましい実施形態において、アルキルは、ブチル、イソブチル、第２ブチル、及び第３ブチルを含み、Ｃ１〜４−アルキル基を表す。本発明の別の好ましい実施形態において、アルキルはＣ１〜３−アルキル基を表し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルとすることもできる。
【００５３】
アルキルが上で定義した通りの場合、アルコキシはＯ−アルキルである。
【００５４】
本発明の文脈において、アリール基はフェニル、ナフチル（１−ナフチル若しくは２−ナフチル）又はフルオレニルなどの炭素環式芳香族環系を指す。
【００５５】
本発明の好ましいアリール基はフェニルである。
【００５６】
薬学的に許容される塩
本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、目的とする投与に適した任意の形態において提供することもできる。適切な形態は、薬学的に（すなわち生理学的に）許容される塩、及び本発明の本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体のプレ−又はプロドラッグ形態を含む。
【００５７】
薬学的に許容される付加塩の例には、これだけに限らないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコネート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボネート、エナント酸塩、フマール酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタール酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性無機及び有機酸付加塩が含まれる。かかる塩は、当該技術においてよく知られており記述されている手順で形成することもできる。
【００５８】
本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体の薬学的に許容される陽イオン性塩の例には、これだけに限らないが、陰イオン性の基を含む本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、アンモニウム塩などが含まれる。かかる陽イオン性塩は、当該技術においてよく知られており記述されている手順で形成することもできる。
【００５９】
本発明の文脈において、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」もまた薬学的に許容される塩であると考えられる。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、シクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００６０】
本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体のプレ−又はプロドラッグ形態の例には、親化合物の１つ又は複数の反応性又は誘導体化可能基において改質された化合物を含む本発明による物質の適切なプロドラッグの例を含んでいる。特に興味のあるのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基において改質された化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００６１】
本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、水、エタノールなど、薬学的に許容される溶媒と一緒に溶解性及び非溶解性形態で提供することができる。可溶性形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和形態を含むこともできる。一般的に、溶解性形態は本発明の目的に関して非溶解性形態に相当すると考えられる。
【００６２】
立体異性体
当業者によって、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体が、１つ又は複数のキラル中心を有することもできること、及びかかる化合物が異性体の形態で存在することが認識される。
【００６３】
さらに、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、（＋）及び（−）形態並びにラセミ体（±）における鏡像体として存在することもできる。これら異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体も本発明の範囲内である。
【００６４】
本発明は、かかる異性体及びラセミ混合物を含むその任意の混合物の全てを含む。
【００６５】
ラセミ体は、既知の方法及び技法によって光学対掌体に分割することができる。異性体塩を分離する１つの方法は、光学活性酸を使用し、光学活性アミン化合物を塩基で処理して遊離することである。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックス上のクロマトグラフィーに基づいている。本発明のラセミ体は、このようにして、例えばｄ−又はＩ−（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）の分別結晶化によってこれらラセミ体の光学対掌体に分割される。
【００６６】
本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、本発明の化合物を、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸などから誘導された光学的活性の活性化カルボン酸と反応させることによるジアステレオマー性アミドの形成によって、又は本発明の化合物を、光学活性クロロギ酸塩などと反応させることによるジアステレオマー性カルバメートの形成によって分割することもできる。
【００６７】
光学異性体を分割するための追加の方法が当該技術において知られている。かかる方法は、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ，Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ，＆Ｗｉｌｅｙ  Ｓ「異性体、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）において記載された方法を含む。
【００６８】
光学活性化合物は、光学活性出発原料から調製することもできる。
【００６９】
標識化合物
本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、これらの標識化合物又は非標識化合物の形態で使用することもできる。本発明の文脈において、標識化合物は、自然において見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数の原子で置き換えられた１つ又は複数の原子を有する。標識化は、当該化合物の容易な定量的検出を可能にする。
【００７０】
本発明の標識化合物は、診断用道具、ラジオトレーサー、又はさまざまな診断方法の監視剤、及びｉｎ  ｖｉｖｏのレセプター画像として有用である。
【００７１】
本発明の標識化異性体は、少なくとも１つの標識としての放射性核種を含んでいることが好ましい。陽電子放出放射性核種は、全て使用の候補である。本発明の文脈において、放射性核種は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ及び１８Ｆから選択されることが好ましい。
【００７２】
本発明の標識化異性体の物理的検出方法は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、及び軸方向Ｘ線コンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）、又はその組合せから選択することもできる。
【００７３】
調製方法
本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、例えば実施例に記述されているような、化学合成のための在来の方法により調製することもできる。本出願に記載されている方法のための出発原料は周知であり、市販されている化学薬品から在来の方法により調製することもできる。
【００７４】
また、本発明のある化合物を、在来の方法を使用して本発明の別の化合物に転換することができる。
【００７５】
本明細書に記載の反応の最終製品を、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなど在来の技法により分離することもできる。
【００７６】
生物学的活性
本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、これらのＳＫチャネルをｉｎ  ｖｉｔｒｏで調節する能力を試験することもできる。Ｓｔｒｏｂａｅｋ他「ＨＥＫ２９３細胞中に発現した小コンダクタンスのＣａ２＋依存性Ｋチャネルの薬理学的特性（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｃａ２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｋ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ＨＥＫ２９３  ｃｅｌｌｓ）」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０００）１２９、９９１−９９９頁に記述されているように、パッチクランプ技法によりＳＫ電流における化合物誘導の変化を測定することによって、機能的調節を決定することができる。この種類の測定結果から、所定の化合物の潜在能力を、遮断剤／阻害剤に関するＫｉ又はＩＣ５０値として及びオープナー／アクチベーターに関するＥＣ５０値として決定することができる。同様のデータを他のパッチクランプ形態から、及びさまざまな細胞系に内生的に発現したチャネルから得ることができる。
【００７７】
一実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、ＳＫ１及びＳＫ２を越えるＳＫ３に関する選択性を示している。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、正のＳＫ３チャネルモジュレーターなど、正のＳＫチャネルモジュレーターである。一層さらなる実施形態において、本発明の化合物は、負のＳＫ３チャネルモジュレーターなど、負のＳＫチャネルモジュレーターである。特別な実施形態において、本発明の化合物は、ＳＫ３チャネル遮断剤などのＳＫチャネル遮断剤である。
【００７８】
パッチクランプ実験において観察された活性度に基づき、本発明の化合物は、疾患又は障害又は状態がＳＫチャネルの調節に対して応答性である、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態の処置、予防又は軽減に有用であると考えられる。
【００７９】
特別な実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、欠神発作、加齢による記憶喪失、アルツハイマー病、狭心症、不整脈、ぜんそく、不安症、運動失調、注意欠陥、脱毛症、双極性障害、膀胱興奮性亢進、膀胱流出障害、膀胱けいれん、脳腫瘍、脳虚血、慢性閉塞性肺疾患、癌、循環器疾患、認知機能障害、結腸炎、便秘、けいれん、冠動脈攣縮、冠状動脈性心臓病、嚢胞性線維症、認知症、抑鬱症、ＩＩ型糖尿病、月経困難症、てんかん、胃腸障害、胃食道逆流疾患、胃腸低運動性障害、胃腸運動性機能不全、聴力損失、高インスリン血症、高血圧、免疫抑制症、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、間欠性跛行、過敏性腸症候群、虚血、虚血性心疾患、学習障害、男性機能障害、躁鬱病、記憶障害、偏頭痛、気分障害、運動ニューロン疾患、筋波動症、筋強直性ジストロフィー症、筋緊張症、睡眠発作、神経障害性疼痛、疼痛、パーキンソン病、多発性嚢胞腎、術後腸閉塞、早期分娩、精神病、神経異常、腎機能異常、レイノー病、鼻漏、分泌性下痢、発作、ショーグレン症候群、睡眠時無呼吸症、痙縮、睡眠障害、脳卒中、外傷性脳損傷、三叉神経痛、尿失禁、泌尿生殖器疾患、血管けいれん、失明、及び口内乾燥の処置、予防又は軽減に有用であると考えられる。より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抑鬱症、偽認知症、ガンサー症候群、脅迫性障害、パニック障害、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満、不安症、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症、認知症、加齢による認知症、老年性認知症、後天性免疫不全症候群認知症コンプレックス、加齢による記憶機能障害、対人恐怖、薬物たんでき癖、薬物誤用、コカイン乱用、たばこ乱用、アルコール依存症、疼痛、偏頭痛の疼痛、過食症、月経前症候群、遅発月経前症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、早漏、勃起困難、拒食症、睡眠障害、自閉症、無言症、抜け毛症、睡眠発作、ジル・ドラ・トゥレット症候群、炎症性大腸炎又は過敏腸疾患症候群の処置、予防又は軽減に有用であると考えられる。
【００８０】
別のより好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、抑鬱症、偽認知症、ガンサー症候群、脅迫性障害、パニック障害、記憶障害、注意欠陥多動性障害、肥満、不安症、摂食障害又はパーキンソン病の処置、予防又は軽減に有用であると考えられる。
【００８１】
第３のより好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、呼吸器系疾患、尿失禁、勃起機能障害、不安症、てんかん、精神病、統合失調症、双極性障害、抑鬱症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病又は疼痛の処置、予防又は軽減に有用であると考えられる。
【００８２】
第４のより好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、精神病、統合失調症、双極性障害、抑鬱症、てんかん、パーキンソン病又は疼痛の処置、予防又は軽減に有用であると考えられる。
【００８３】
第５のより好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、疼痛、温和な又は中庸或いは厳しい疼痛、激しい疼痛、慢性又は再発性特性、偏頭痛によって起こる疼痛、術後疼痛、幻想肢痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関する疼痛、術後神経痛に関する疼痛、又は末梢神経障害に関する疼痛の処置、予防又は軽減に有用であると考えられる。
【００８４】
最も好ましい実施形態において、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、統合失調症、抑鬱症又はパーキンソン病の処置、予防又は軽減に有用であると考えられる。
【００８５】
現在、活性な薬剤成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、より好ましくは１日当たり約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であると考えられるが、しかし実際の投与方法においては、投与される形態、検討された適用、関与する患者及び特に患者の体重、さらには担当する医師又は獣医の好み及び経験により決まる。
【００８６】
好ましい本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、サブマイクロモル及びマイクロモルの範囲、すなわち１未満〜約１００μＭにおいて生物学的活性を示す。
【００８７】
薬剤組成物
別の態様において、本発明は、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体の治療に効果のある量を含む新規の薬剤組成物を提供する。
【００８８】
治療において使用するための本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、未処理の化合物の形態で投与することもできるが、活性成分を、場合によっては生理学的に許容される塩の形態で、１つ又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は在来の薬剤助剤と一緒に薬剤組成物に導入することが好ましい。
【００８９】
好ましい実施形態において、本発明は、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、或いはこれらの薬学的に許容される塩又はその誘導体を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、場合によっては当該技術において知られており使用されている他の治療的及び／又は予防的成分と一緒に含む、薬剤組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と相容性があり、その組成物の受容者に対して有害でないという意味において、「許容できる」ものでなければならない。
【００９０】
本発明の薬剤組成物は、所望する治療に適した任意の便利な経路によって投与することもできる。好ましい投与の経路には、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末又は液体の形状の経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内、又は静脈注射の非経口投与が含まれる。本発明の薬剤組成物は、当業者によって所望の製剤に適した標準的方法及び在来技術を用いて調製することができる。所望する場合には、活性成分が持続的に放出されるように組成物が適合される。
【００９１】
製剤及び投与に関する技法のさらなる詳細は、「レミントンの薬剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版において見出すこともできる。
【００９２】
実際の投与量は、治療する疾患の性質及び重症度に依存し、医師の裁量内であり、本発明の特定の状況に対する投与量の滴定によって変えることもでき、所望する治療効果を生み出す。しかしながら、現在個別の投与量当たり、約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含む薬剤組成物が、治療処置のために適していると考えられる。
【００９３】
活性成分は、１日当たり１回又は数回の投与量で投与することもできる。場合によっては、０．１μｇ／ｋｇ静注及び１μｇ／ｋｇ経口の低さの投与量で満足すべき結果を得ることができる。投与量範囲の上限は、現在約１０ｍｇ／ｋｇ静注及び１００ｍｇ／ｋｇ経口であると考えられる。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日静注及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日経口である。
【００９４】
治療方法
本発明の別の態様は、疾患又は障害又は状態がＳＫチャネルの調節に対して応答性である、ヒトを含む哺乳動物身体の疾患又は障害又は状態の処置、予防又は軽減のための方法を提供し、この方法はヒトを含むかかる動物の生体へ、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体のその必要な有効量を投与することを含む。
【００９５】
現在、適切な投与量の範囲は、１日０．１〜１０００ミリグラム、１日１０〜５００ミリグラム、特に１日３０〜１００ミリグラムであり、通常は厳密な投与方法、投与形態、投与の対象となる適用、関与する患者及び患者の体重、さらには担当する医師又は獣医の好み及び経験によって決まる。
【実施例】
【００９６】
本発明を、以下の実施例を参照にしてさらに説明するが、実施例は請求する本発明の範囲を決して制限することを意図するものではない。
【００９７】
概要：手順は、本発明のピリミジン−２，４−ジアミン誘導体を調製するのに用いられる一般的手順を表す。使用される略語は以下の通り。
Ｍｅ：メチル
ｍｐ：融点
ＭＷ：マイクロ波
ｒｔ：室温
【００９８】
手順Ａ
２，４−ジクロロピリミジン及び所要の２当量のアミンを、密封したバイアル中のアセトニトリル中に懸濁させ、マイクロ波（ＭＷ）照射を用いて１５０〜２００℃に１５〜４５分間加熱した。室温に冷却した後、沈澱した固体をろ過し、カラムクロマトグラフィー又は分取ＬＣＭＳを用いて精製し、所望の生成物を遊離塩基として得た。別の方法では、生成物を水／アセトニトリル中のＨＣｌの混合物から沈澱によってＨＣｌ塩として分離した。
【００９９】
手順Ａの例として、Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製をスキーム１に示す。
【化５】
2009511548.tif 000006
【０１００】
（実施例１）
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
標題の化合物を、２，４−ジクロロピリミジン及び３，４−ジフルオロベンジルアミンから手順Ａにより調製した。生成物をろ過により分離し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６３（［Ｍ＋１］＋、１００）。
【化６】
2009511548.tif 000007
【０１０１】
（実施例２）
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
標題の化合物を、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン及び３，４−ジフルオロベンジルアミンから手順Ａにより調製した。生成物をろ過により分離し、その後分取ＬＣＭＳにより精製して、標題の化合物を黄色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７７（［Ｍ＋１］＋、１００）。
【化７】
2009511548.tif 000008
【０１０２】
（実施例３）
Ｎ２，Ｎ４−ビス［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４−ジアミン
標題の化合物を、２，４−ジクロロピリミジン及び３−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミンから手順Ａにより調製した。生成物を分取ＬＣＭＳ及びその後の沈澱によりＨＣｌ塩（白色固体、ｍｐ１７２℃）として分離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２７（［Ｍ＋１］＋、１００）。
【０１０３】
（実施例４）
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−ジクロロベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
標題の化合物を、２，４−ジクロロピリミジン及び３，４−ジクロロベンジルアミンから手順Ａにより調製した。生成物を分取ＬＣＭＳ及びその後の沈澱によりＨＣｌ塩（白色固体、ｍｐ１６７〜１７０℃）として分離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２９（［Ｍ＋１］＋、１００）。
【０１０４】
（実施例５）
Ｎ２，Ｎ４−ビス［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
標題の化合物を、２，４−ジクロロピリミジン及び１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンから手順Ａにより調製した。生成物を分取ＬＣＭＳ及びその後の沈澱によりＨＣｌ塩（オフホワイト色の固体、ｍｐ１５１〜１５４℃）として分離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５５（［Ｍ＋１］＋、１００）。
【０１０５】
（実施例６）
Ｎ２，Ｎ４−ビス［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４−ジアミン
標題の化合物を、２，４−ジクロロピリミジン及び４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから手順Ａにより調製した。生成物を分取ＬＣＭＳにより分離して、標題の化合物を無色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６３（［Ｍ＋１］＋、１００）。
【化８】
2009511548.tif 000009
【０１０６】
（実施例７）
Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−クロロベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
標題の化合物を、２，４−ジクロロピリミジン及び４−クロロベンジルアミンから手順Ａにより調製した。生成物を分取ＬＣＭＳ及びその後の沈澱によりＨＣｌ塩（白色固体、ｍｐ２１３〜２１６℃）として分離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋、１００）。
【０１０７】
手順Ｂ
アセトニトリルに溶解した２，４−ジクロロピリミジンを氷上で冷却し、１．２当量の所要のアミン（スキーム２のアミンＡ）を加えた。室温で一夜撹拌した後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して粗製４−アリールアルキルアミノ−２−クロロピリミジンを得、これをカラムクロマトグラフィーにより分離した。その後この中間生成物をアセトニトリルに溶解し、１．２当量の（スキーム２の）アミンＢを加え、反応混合物を、ＭＷ照射を用いて１５０〜２００℃で１５〜８０分間加熱した。
【０１０８】
別な方法として、４−アリールアルキルアミノ−２−クロロピリミジンを分離していないステップ１後の粗製反応混合物を使用し、アミンＢを加えＭＷオーブン中で加熱した。
【０１０９】
ステップ２の後、上で説明した水性作業によって又はろ過によって、粗製生成物を反応混合物から分離した。粗製生成物は、その後カラムクロマトグラフィー又は分取ＬＣＭＳによって精製し、所望の２，４−ビス（アリールアルキルアミノ）ピリミジンを遊離塩基として得ることもできる。別な方法として、この生成物は反応混合物のろ過及び再結晶化においてＨＣｌ塩として分離された。
【０１１０】
手順Ｂの例、２−｛ベンジル［４−（４−クロロベンジルアミノ）−ピリジン−２−イル］アミノ｝エタノールの調製を、スキーム２に示す。
【化９】
2009511548.tif 000010
【０１１１】
（実施例８）
Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−クロロベンジル）−Ｎ２，Ｎ４−ジメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
標題の化合物を、２，４−ジクロロピリミジン及びＮ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミンから手順Ａにより調製した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルとして標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８７（［Ｍ＋１］＋、１００）。
【化１０】
2009511548.tif 000011
【０１１２】
（実施例９）
２−｛ベンジル［４−（４−クロロベンジルアミノ）ピリジン−２−イル］アミノ｝エタノール
標題の化合物を、２，４−ジクロロピリミジン、４−クロロベンジルアミン及びＮ−ベンジルエタノールアミンから、手順Ｂにより２ステップで調製した。反応混合物を水に加えＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルとして標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６９（［Ｍ＋１］＋、１００）；ＨＲ−ＭＳ：３６９．１４８４００（［Ｍ＋１］＋、Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ；ｃａｌｃ．３６９．１４８２１４）。
【０１１３】
（実施例１０）
Ｎ２，Ｎ４−ビス［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
標題の化合物を、２，４−ジクロロピリミジン及び４−フルオロベンジルアミンから手順Ａにより調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー及びその後の沈澱によりＨＣｌ塩（白色固体、ｍｐ１７７．４〜１７９．４℃）として分離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５５（［Ｍ＋１］＋、１００）。
【０１１４】
（実施例１１）
Ｎ２，Ｎ４−ビス［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
標題の化合物を、２，４−ジクロロピリミジン及び４−クロロベンジルアミンから手順Ａにより調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー及びその後の沈澱によりＨＣｌ塩（白色固体、ｍｐ２０１〜２０４℃）として分離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８８（［Ｍ＋１］＋、１００）。
【０１１５】
（実施例１２）
Ｎ２，Ｎ４−ジ−（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
標題の化合物を、２，４−ジクロロピリミジン及び（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンから手順Ａにより調製した。生成物を分取ＬＣＭＳにより分離し、標題の化合物を無色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７１（［Ｍ＋１］＋、１００）。
【化１１】
2009511548.tif 000012
【０１１６】
（実施例１３）
Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−Ｎ２，Ｎ４−ビス（２−ジメチルアミノエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
標題の化合物を、２，４−ジクロロピリミジン及びＮ’−ベンジル−Ｎ，Ｎジメチルエチレンジアミンから手順Ａにより調製した。生成物を分取ＬＣＭＳにより分離し、標題の化合物を無色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３３（［Ｍ＋１］＋、１００）。
【化１２】
2009511548.tif 000013
【０１１７】
（実施例１４）
Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−ジメチルアミノベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
標題の化合物を、２，４−ジクロロピリミジン及び４−（ジメチルアミノ）−ベンジルアミンから手順Ａにより調製した。生成物を分取ＬＣＭＳにより分離し、標題の化合物を無色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７７（［Ｍ＋１］＋、１００）。
【化１３】
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【国際調査報告】
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