(57)【要約】  本発明は、一般式（Ａ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、及びＺは説明と特許請求の範囲に記載されるものである）を有するキナゾリン誘導体、種々の疾患の治療のための一般式（Ａ）の化合物の使用、及び一般式（Ａ）の化合物の製造法に関する。
2009541238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ａ）：
【化１】
2009541238.tif 000032
［式中、
Ｒ1とＲ2は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）pＰＯ3（Ｒ6）2、−（ＣＨ2）P−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＳＯ2ＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＲ5、及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6よりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、又は〜Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルと−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4、又はＣ＝Ｏ基、又は１つ又はそれ以上の２重結合を１回又はそれ以上含むか、又はＲ1とＲ2は随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換され、ここでフェニル基は、互いに独立にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、又は−ＯＲ5により随時１回またはそれ以上置換される；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、同じかまたは異なり、互いに独立に、−ＣＲ3＝、−ＣＲ3Ｒ4−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−０−、−ＮＲ3−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）（Ｎ＝Ｒ3）−よりなる群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｚの間に１重結合又は２重結合が存在するが、Ｘ、Ｙ、Ｚの３つの基のうち最大１つは−Ｏ−と同じであり、さらにＸ、Ｙ、Ｚの３つの基のうち最大１つは−Ｎ＝又は−ＮＲ3−と同じであり、又は、Ｘ、Ｙ、Ｚの３つの基のうち最大２つは−ＣＲ3＝、−ＣＲ3Ｒ4−と同じである；
Ｒ3とＲ4は、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルよりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、−ＳＲ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換される；
Ｒ5とＲ6は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、又はフェニルにより１回またはそれ以上置換される；又は、Ｒ5とＲ6は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
Ｒ7とＲ8は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン又はアルコキシにより１回またはそれ以上置換されるか、又はＲ7とＲ8は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
ｍ’、ｍ”は、互いに独立に、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である］を有するキナゾリン誘導体、及び
そのＮ−オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及び塩。
【請求項２】
前記式中：
Ｒ1とＲ2は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＳＯ2ＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＳＲ5、及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6よりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルと−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4、又はＣ＝Ｏ基、又は１つ又はそれ以上の２重結合を１回又はそれ以上含むか、又はＲ1とＲ2は随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換され、ここでフェニル基は、互いに独立にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、又は−ＯＲ5により随時１回またはそれ以上置換される；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、同じかまたは異なり、互いに独立に、−ＣＲ3＝、−ＣＲ3Ｒ4−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−０−、−ＮＲ3−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）（Ｎ＝Ｒ3）−よりなる群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｚの間に１重結合又は２重結合が存在するが、Ｘ、Ｙ、Ｚの３つの基のうち最大１つは−Ｏ−と同じであり、さらにＸ、Ｙ、Ｚの３つの基のうち最大１つは−Ｎ＝又は−ＮＲ3−と同じであり、又は、Ｘ、Ｙ、Ｚの３つの基のうち最大２つは−ＣＲ3＝、−ＣＲ3Ｒ4−と同じである；
Ｒ3とＲ4は、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルよりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、−ＳＲ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換される；
Ｒ5とＲ6は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、又はフェニルにより１回またはそれ以上置換される；又は、Ｒ5とＲ6は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
Ｒ7とＲ8は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン又はアルコキシにより１回またはそれ以上置換されるか、又はＲ7とＲ8は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
ｍ’、ｍ”は、互いに独立に、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である、
請求項１に記載の一般式（Ａ）のキナゾリン誘導体、及びそのＮ−オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及び塩。
【請求項３】
一般式（Ａ１）〜（Ａ５）：
【化２】
2009541238.tif 000033
［式中、
Ｒ1とＲ2は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＳＯ2ＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＳＲ5、及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6よりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルと−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4、又はＣ＝Ｏ基、又は１つ又はそれ以上の２重結合を１回又はそれ以上含むか、又はＲ1とＲ2は随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換され、ここでフェニル基は、互いに独立にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、又は−ＯＲ5により随時１回またはそれ以上置換される；
Ｒ3とＲ4は、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルよりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、−ＳＲ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換される；
Ｒ5とＲ6は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、又はフェニルにより１回またはそれ以上置換される；又は、Ｒ5とＲ6は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
Ｒ7とＲ8は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン又はアルコキシにより１回またはそれ以上置換されるか、又はＲ7とＲ8は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
ｍ’、ｍ”は、互いに独立に、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である］の請求項１又は２に記載のキナゾリン誘導体、及びそのＮ−オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及び塩。
【請求項４】
一般式（Ａ１）〜（Ａ５）：
【化３】
2009541238.tif 000034
［式中、
Ｒ1とＲ2は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＳＯ2ＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＳＲ5、及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6よりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルと−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4、又はＣ＝Ｏ基、又は１つ又はそれ以上の２重結合を１回又はそれ以上含むか、又はＲ1とＲ2は随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換され、ここでフェニル基は、互いに独立にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、又は−ＯＲ5により随時１回またはそれ以上置換される；
Ｒ4は、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルであり、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、−ＳＲ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換される；
Ｒ5とＲ6は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、又はフェニルにより１回またはそれ以上置換される；又は、Ｒ5とＲ6は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
Ｒ7とＲ8は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン又はアルコキシにより１回またはそれ以上置換されるか、又はＲ7とＲ8は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
ｍ’、ｍ”は、互いに独立に、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である］の請求項１、２又は３に記載のキナゾリン誘導体、及びそのＮ−オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及び塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体であって、
（３−ブロモフェニル）−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チア−６、８−ジアザシクロペンタ−［ａ］ナフタレン−９−イル）アミン；
（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チア−６、８−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−（３−メトキシフェニル）アミン、から選択される誘導体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体の製造法であって、一般式Ｖ：
【化４】
2009541238.tif 000035
（式中、Ｘ、Ｙ、及びＺは請求項１〜４のいずれかで定義したものであり、Ａは脱離基である）の中間体を、一般式Ｖ’：
【化５】
2009541238.tif 000036
（式中、Ｒ1とＲ2は請求項１〜４のいずれかで定義したものである）の試薬と反応させて、一般式（Ａ）：
【化６】
2009541238.tif 000037
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、及びＲ2は、請求項１〜４のいずれかで定義したものである）の化合物を得ることを特徴とする上記方法。
【請求項７】
医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、又は請求項６に従って製造することができる、キナゾリン誘導体の使用。
【請求項８】
血管形成、リンパ管形成、又は脈管形成が関与する疾患、血管の疾患、体の細胞の過剰増殖により引き起こされる疾患、及び慢性又は急性の神経変性疾患の治療用薬剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、又は請求項６に従って製造することができる、キナゾリン誘導体の使用。
【請求項９】
オートラジオグラフィー又はＰＥＴを用いて組織中の受容体を同定するための、インビトロ又はインビボの診断目的の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、又は請求項６に従って製造することができる、キナゾリン誘導体の使用。
【請求項１０】
Ｅｐｈ受容体キナーゼのインヒビターとしての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、又は請求項６に従って製造することができる、キナゾリン誘導体の使用。
【請求項１１】
経腸、非経口、及び経口投与用医薬品の形の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、又は請求項６に従って製造することができる、キナゾリン誘導体の使用。
【請求項１２】
適切な製剤物質及び担体としての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、又は請求項６に従って製造することができる少なくとも一つキナゾリン誘導体を含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、いくつかのキナゾリン誘導体、その製造、及び種々の疾患の治療用のプロテインキナーゼ、特にＥｐｈ（erythropoetin-producing hepatoma amplified sequence：エリスロポエチン−産生肝癌増幅配列）受容体のインヒビターとしての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼは、種々のタンパク質中の特異的チロシン残基のリン酸化を触媒する。かかるリン酸化反応は、細胞の増殖と分化の制御に関与する多くの細胞プロセスにおいて役割を果たす。タンパク質チロシンキナーゼは、受容体及び非受容体チロシンキナーゼに分類される。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のファミリーは、５８のキナーゼからなる（Manning G. et al. 2002, Science 298, 1912-1934）。ＲＴＫは、受容物リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び通常チロシンキナーゼ活性を含む細胞内ドメインを有する。ＲＴＫは、例えば増殖因子のような細胞外刺激物質からのシグナル伝達を仲介する。リガンド結合はＲＴＫをダイマー化させ、その細胞内ドメインの相互の自己リン酸化を引き起こす。細胞タイプに依存して、特異的細胞内結合タンパク質がこうして動員（特に非受容体チロシンキナーゼ）され、これにより細胞内でシグナル処理が起きる（Schlessinger J. 2000, Cell 103, 211-225）。これらには、ＥＧＦ（表皮増殖因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、ＦＧＦ（繊維芽細胞増殖因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）、及びＮＧＦ（神経増殖因子）のような増殖因子のファミリー、及びインスリン受容体のファミリー、及びエフリン（ephrin）受容体の大きなファミリーなどがある。
【０００３】
エフリン（Ｅｐｈ）受容体はＲＴＫ内の最大のファミリーを構成する。これらは、その連続的関係とそのリガンド特異性により、ＥｐｈＡ受容体（９メンバー）とＥｐｈＢ受容体（６メンバー）の群に分類される（Kullander K. and Klein R. 2002, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3, 475-486; Cheng N. et al. 2002, Cyt. and growth factor Rev. 13, 75-85）。Ｅｐｈ受容体は、エフリンＡ又はエフリンＢファミリーの膜結合リガンドにより活性化される。エフリンＡは、糖脂質（ＧＰＩ）を介して細胞膜に固定され、一方エフリンＢは膜貫通領域と細胞内ドメインとを有する。エフリンとＥｐｈ受容体との相互作用により、エフリン発現細胞とＥｐｈ受容体運搬細胞で２方向性シグナル伝達が発生する。エフリンとＥｐｈ受容体は、胚発生と成体生物の多数の形態形成プロセスで役割を果たす。これらは胚パターン形成、血管系の発生（Gerety S. S. et al 1999, Mol. Cell 4, 403-414）、及び神経回路の確立（Flanagan, J. G. and Vanderhaeghen, P., 1998, Annu. Rev. Neurosci. 21, 309-345）に関与している。成体生物ではこれらは、血管新生プロセス、例えば腫瘍発生と子宮内膜症、及び小腸上皮の形態形成に関与している（Batlle E. et al. 2002, Cell 111 :251-63）。細胞レベルではこれらは、遊走、接着、及び接触分泌細胞接触を仲介する。Ｅｐｈ受容体（例えばＥｐｈＢ２及びＥｐｈＢ４）の発現上昇はまた、種々の腫瘍組織（例えば乳房腫瘍及び大腸腫瘍）で観察されている（Nakamoto M. and Bergemann A. D. 2002, Mic. Res. Tech. 59, 58-67）。ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、及びＥｐｈＢ４ノックアウトマウスは、血管系形成の欠陥を示す。胚期ｄ１４のＥｐｈＢ４−／−マウスの胚致死率は、このプロセスにおけるＥｐｈＢ４の特殊な役割を示す（Gerety S. S. et al 1999, Mol. Cell 4, 403-414）。例えばキナーゼ活性を阻害することによるこれらの受容体の調節は、例えば直接の抗腫瘍作用又は間接の抗血管形成作用を介して、腫瘍増殖及び／又は腫瘍転移の抑制を引き起こす。
【０００４】
非受容体チロシンキナーゼは可溶性型で細胞内に存在し、細胞内で細胞外シグナル（例えば、増殖因子、サイトカイン、抗体、接着分子からの）のプロセシングに関与している。これらには、特にｓｒｃ（肉腫）キナーゼ、Ｔｅｃ（肝細胞癌で発現されるチロシンキナーゼ）キナーゼ、Ａｂｌ（Ａｂｅｌｓｏｎ）キナーゼ、及びＢｒｋ（乳房腫瘍キナーゼ）キナーゼ、及び接着斑キナーゼ（focal adhesion kinase；ＦＡＫ）のファミリーがある。
【０００５】
これらのタンパク質チロシンキナーゼの改変された活性により、人体に多様な生理学的障害が引き起こされ、こうして例えば炎症性、神経性及び腫瘍性の疾患が引き起こされる。
【０００６】
ＷＯ０１／１９８２８Ａ号は多様なキナーゼインヒビターを開示する。
【０００７】
ＵＳ２００４１１６３８８Ａ号は、受容体チロシンキナーゼを阻害するトリアジン化合物を開示する。
【０００８】
ＷＯ０３／０８９４３４Ａ号は、イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−８−イルアミンを開示し、ＷＯ０４／００８２０Ａ号は、受容体チロシンキナーゼを阻害する種々の芳香族単環を開示する。
【０００９】
ＥＰ０１８７７０５Ａ２号は、感染性疾患で免疫調節作用を示すイミダゾ［４，５ｆ］キノリンを記載する。同様にＵＳ５，５０６，２３５Ａ号は、免疫刺激作用を有するイミダゾ［４，５ｆ］キノリンを記載する。
【００１０】
ＷＯ０４／００６８４６Ａ号は、受容体チロシンキナーゼを阻害する種々のキナゾリン誘導体を開示する。
【００１１】
ＥＰ３２６３３０Ａ号はまた、特にキナゾリン誘導体を同時特許請求する。
【００１２】
しかし受容体チロシンキナーゼインヒビター中でＥｐｈ受容体インヒビターは記載されていない。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の目的は受容体チロシンキナーゼ、特にＥｐｈ受容体を阻害する化合物を提供することである。
【００１４】
この目的は、以下の説明と特許請求の範囲に従って、一般式（Ａ）を有するキナゾリン誘導体、キナゾリン誘導体を製造するための方法、キナゾリン誘導体の使用、及びキナゾリン誘導体を含む医薬により達成される。
【００１５】
本発明は、一般式（Ａ）
【化１】
2009541238.tif 000003
［式中、
Ｒ1とＲ2は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）pＰＯ3（Ｒ6）2、−（ＣＨ2）P−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＳＯ２ＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＲ5、及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6よりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、又は〜Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルと−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4、又はＣ＝Ｏ基、又は１つ又はそれ以上の２重結合を１回又はそれ以上含むか、又はＲ1とＲ2は随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換され、ここでフェニル基は、互いに独立にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、又は−ＯＲ5により随時１回またはそれ以上置換される；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、同じかまたは異なり、互いに独立に、−ＣＲ3＝、−ＣＲ3Ｒ4−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−０−、−ＮＲ3−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）（Ｎ＝Ｒ3）−よりなる群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｚの間に１重結合又は２重結合が存在するが、Ｘ、Ｙ、Ｚの３つの基のうち最大１つは−Ｏ−と同じであり、さらにＸ、Ｙ、Ｚの３つの基のうち最大１つは−Ｎ＝又は−ＮＲ3−と同じであり、又は、Ｘ、Ｙ、Ｚの３つの基のうち最大２つは−ＣＲ3＝、−ＣＲ3Ｒ4−と同じである；
Ｒ3とＲ4は、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルよりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、−ＳＲ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換される；
Ｒ5とＲ6は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、又はフェニルにより１回またはそれ以上置換される；又は、Ｒ5とＲ6は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
Ｒ7とＲ8は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン又はアルコキシにより１回またはそれ以上置換されるか、又はＲ7とＲ8は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
ｍ’、ｍ”は、互いに独立に、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である］を有するキナゾリン誘導体、及びそのＮ−オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及び塩に関する。
【００１６】
好適なサブグループは、
Ｒ1とＲ2は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＳＯ２ＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＳＲ5、及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6よりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルと−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4、又はＣ＝Ｏ基、又は１つ又はそれ以上の２重結合を１回又はそれ以上含むか、又はＲ1とＲ2は随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換され、ここでフェニル基は、互いに独立にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、又は−ＯＲ5により随時１回またはそれ以上置換される；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、同じかまたは異なり、互いに独立に、−ＣＲ3＝、−ＣＲ3Ｒ4−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−０−、−ＮＲ3−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）（Ｎ＝Ｒ3）−よりなる群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｚの間に１重結合又は２重結合が存在するが、Ｘ、Ｙ、Ｚの３つの基のうち最大１つは−Ｏ−と同じであり、さらにＸ、Ｙ、Ｚの３つの基のうち最大１つは−Ｎ＝又は−ＮＲ3−と同じであり、又は、Ｘ、Ｙ、Ｚの３つの基のうち最大２つは−ＣＲ3＝、−ＣＲ3Ｒ4−と同じである；
Ｒ3とＲ4は、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルよりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、−ＳＲ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換される；
Ｒ5とＲ6は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、又はフェニルにより１回またはそれ以上置換される；又は、Ｒ5とＲ6は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
Ｒ7とＲ8は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン又はアルコキシにより１回またはそれ以上置換されるか、又はＲ7とＲ8は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
ｍ’、ｍ”は、互いに独立に、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である、化合物、及びそのＮ−オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及び塩である。
【００１７】
さらに好ましくは一般式（Ａ１）〜（Ａ５）：
【化２】
2009541238.tif 000004
［式中、
Ｒ1とＲ2は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＳＯ２ＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＳＲ5、及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6よりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルと−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4、又はＣ＝Ｏ基、又は１つ又はそれ以上の２重結合を１回又はそれ以上含むか、又はＲ1とＲ2は随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換され、ここでフェニル基は、互いに独立にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、又は−ＯＲ5により随時１回またはそれ以上置換される；
Ｒ3とＲ4は、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルよりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、−ＳＲ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換される；
Ｒ5とＲ6は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、又はフェニルにより１回またはそれ以上置換される；又は、Ｒ5とＲ6は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
Ｒ7とＲ8は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン又はアルコキシにより１回またはそれ以上置換されるか、又はＲ7とＲ8は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
ｍ’、ｍ”は、互いに独立に、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である］の化合物、及びそのＮ−オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及び塩である。
【００１８】
特に好ましくは一般式（Ａ１）〜（Ａ５）：
【化３】
2009541238.tif 000005
［式中、
Ｒ1とＲ2は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＳＯ２ＯＲ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）P−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＣＨＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）P−ＳＲ5、及び−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6よりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは、置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｒ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルと−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立に、窒素、酸素、硫黄原子、−ＮＲ4、又はＣ＝Ｏ基、又は１つ又はそれ以上の２重結合を１回又はそれ以上含むか、又はＲ1とＲ2は随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換され、ここでフェニル基は、互いに独立にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、又は−ＯＲ5により随時１回またはそれ以上置換される；
Ｒ4は、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルであり、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、−ＮＲ5Ｒ6、アルキル、−ＳＲ5、又は−ＯＲ5により１回またはそれ以上置換される；
Ｒ5とＲ6は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、又は−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルにより１回またはそれ以上置換され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、又はフェニルにより１回またはそれ以上置換される；又は、Ｒ5とＲ6は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
Ｒ7とＲ8は、同じかまたは異なり、互いに独立に、水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、及び−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールは置換されていないか、又は互いに独立に、ハロゲン又はアルコキシにより１回またはそれ以上置換されるか、又はＲ7とＲ8は、随時一緒に３〜１０メチレン単位のブリッジを形成し、ここで最大２つのメチレン単位はＯ、Ｓ、又は−ＮＲ4により随時置換される；
ｍ’、ｍ”は、互いに独立に、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である］の化合物、及びそのＮ−オキシド、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及び塩である。
【００１９】
以下の化合物が好適である：
（３−ブロモフェニル）−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チア−６、８−ジアザシクロペンタ−［ａ］ナフタレン−９−イル）アミン；
（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チア−６、８−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）−（３−メトキシフェニル）アミン。
【００２０】
本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼ、特にＥｐｈ受容体を阻害することができることがわかっている。
【００２１】
各場合にアルキルは、直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルを意味する。
【００２２】
各場合にアルコキシは、直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、又はデシルオキシを意味する。
【００２３】
各場合にアルケニル置換基は直鎖または分岐鎖であり、例えば以下の基を意味する：ビニル、プロペニ−１−イル、プロペニ−２−イル、ブテ−１−エン−１−イル、ブテ−１−エン−２−イル、ブテ−２−エン−１−イル、ブテ−２−エン−２−イル、２−メチルプロペ−２−エン−１−イル、２−メチルプロペ−１−エン−１−イル、ブテ−１−エン−３−イル、ブテ−３−エン−１−イル、アリル。
【００２４】
各場合にアルキニルは直鎖または分岐鎖のアルキニル基であり、これは２〜６、好ましくは２〜４個のＣ原子を含む。適切な基の例は以下である：エチニル、プロピニ−１−イル、プロピニ−３−イル、ブチ−１−ニ−１−イル、ブチ−１−ニ−４−イル、ブチ−２−ニ−１−イル、ブチ−１−ニ−３−イル。
【００２５】
シクロアルキルは単環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルであるが、二環又は三環、例えばアダマンタニルも意味する。シクロアルキル環は、置換されなくても１回またはそれ以上置換されてもよい。本発明のシクロアルキルはＣ3〜Ｃ12炭素原子を含み、Ｃ3〜Ｃ10炭素原子を有するシクロアルキルが好適であり、Ｃ3〜Ｃ6炭素原子を有するシクロアルキルが特に好ましい。
【００２６】
アリール基は各場合に６〜１２個の炭素原子を有する。この基は、単環式又は二環式、例えばナフチル、ビフェニル、及び特にフェニルでもよい。
【００２７】
フェニレンは各場合に、同じかまたは異なる基による対応するオルト−、メタ−、及び／又はパラ−置換誘導体を意味し、置換は1回またはそれ以上可能である。
【００２８】
ヘテロアリール基は芳香環系を含み、これは各場合に５〜１８個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子、特に好ましくは５〜７個の環原子を含み、炭素の代わりに、酸素、窒素、又はイオウの群からの１回またはそれ以上同じかまたは異なるヘテロ原子を含む。この基は、単環式、二環式、又は三環式でもよく、追加的に各場合にベンゼン縮合していてもよい。しかし特に環の緊張について当業者にとって妥当である組合せを意味する。
【００２９】
複素環は置換されなくても、１回またはそれ以上置換されてもよい。例としては以下が言及される：チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、又はこれらの基のベンゾ誘導体、例えば１，３−ベンゾジオキゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、オキセピニル、アゾシニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルなど。
【００３０】
ハロゲンは各場合に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子、特に好ましくは３〜６個の炭素原子を含むアルキル環を意味し、これは環の中で少なくとも一つ以下の原子、窒素、酸素、及び／又はイオウにより中断され、環の中で１回またはそれ以上同じかまたは異なる−（ＣＯ）−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ2−基により随時中断され、環の中に１回またはそれ以上２重結合を随時含む。しかし環の緊張について当業者にとって妥当である組合せのみを意味する。本発明のＣ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキルは単環式であるが、二環式又は三環式でもよい。単環式複素環の例は以下が言及される：オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニルなど。
【００３１】
本出願において「Ｃ1〜Ｃ10」は、例えば「Ｃ1〜Ｃ10−アルキル」の定義に関連して、有限数の１〜１０個の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「Ｃ1〜Ｃ10」の定義はさらに、すべての可能な中間的範囲、例えばＣ1〜Ｃ10、Ｃ2〜Ｃ9、Ｃ3〜Ｃ8、Ｃ4〜Ｃ7、Ｃ5〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ2、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ5、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ7、Ｃ1〜Ｃ8、Ｃ1〜Ｃ9、Ｃ1〜Ｃ10、好ましくはＣ1〜Ｃ2、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ5、Ｃ1〜Ｃ6；好ましくはＣ1〜Ｃ4もこの定義に含まれると理解される。
【００３２】
これと同様に「Ｃ2〜Ｃ1O」は、「Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル」及び「Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル」の定義に関連して、有限数の２〜１０個の炭素原子、すなわち２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味する。「Ｃ2〜Ｃ10」の定義はさらに、すべての可能な中間的範囲、例えばＣ2〜Ｃ10、Ｃ3〜Ｃ9、Ｃ4〜Ｃ8、Ｃ5〜Ｃ7、Ｃ2〜Ｃ3、Ｃ2〜Ｃ4、Ｃ2〜Ｃ5、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ7、Ｃ2〜Ｃ8、Ｃ2〜Ｃ9、好ましくはＣ2〜Ｃ4もこの定義に含まれると理解される。
【００３３】
さらに「Ｃ1〜Ｃ6」は、例えば「Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ」の定義に関連して、有限数の１〜６個の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。「Ｃ1〜Ｃ10」の定義は、すべての可能な中間的範囲、例えばＣ1〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ5、Ｃ3〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ2、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ5、Ｃ1〜Ｃ6、好ましくはＣ1〜Ｃ4もこの定義に含まれると理解される。
【００３４】
本出願において明示的に言及されていないすべての範囲の記載は、例として上記した「Ｃ1〜Ｃ10」、「Ｃ2〜Ｃ10」、及び「Ｃ1〜Ｃ6」と同様に定義される。
【００３５】
本発明の一般式の化合物の置換基の定義において用語「１回またはそれ以上」は、「１回、２回、３回、４回、又は５回、特に１回、２回、３回、又は４回、さらに好ましくは１回、２回、又は３回、さらに好ましくは１回又は２回」を意味すると理解される。
【００３６】
異性体は、同じ分子式であるが異なる化学構造を有する化合物を意味する。構造異性体と立体異性体が区別される。構造異性体は、同じ分子式を有するが、その原子又は原子群の結合様式が異なる。本明細書には、機能的異性体、位置異性体、互変異性体、又は原子価異性体が含まれる。立体異性体は基本的に同じ構造（構成）を有し、従って同じ分子式を有するが、原子の空間的配置が異なる。一般に立体配置異性体及び配座異性体は区別される。立体配置異性体は結合を破壊することによってよに相互変換できる立体異性体である。これらには、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体がある。鏡像異性体は、互いに像と鏡像として関連している立体異性体であり、対称面が無い。鏡像異性体ではないすべての立体異性体はジアステレオ異性体である。２重結合でのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体は特殊な場合である。配座異性体は、１重結合の回転により相互変換できる立体異性体である。異性体の種類を互いに区別するためには、ＩＵＰＡＣ規則セクションＥを参照されたい（Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30）。
【００３７】
一般式（Ａ）を有する本発明のキナゾリン誘導体はまた可能な互変異性体型を包含し、Ｅ又はＺ異性体を含むか、又はキラル中心が存在する場合は、ラセミ体や鏡像異性体も包含する。これらはまた、２重結合異性体も意味する。
【００３８】
本発明のキナゾリン誘導体はまた、溶媒和物特に水和物の形で存在し、この場合本発明の化合物は、極性溶媒、特に水を、本発明の化合物の結晶格子の構造成分として含む。極性溶媒、特に水の比率は、化学量論比又は非化学量論比でもよい。化学量論的溶媒和物、水和物に関連して使用される用語はまた、ヘミ−、（セミ）−、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−溶媒和物又は水和物などである。
【００３９】
Ｎ−オキシドは、一般式（Ａ）の本発明の化合物の少なくとも一つ窒素が酸化されていることを意味する。
【００４０】
酸性官能基が存在する場合、適当な塩は、有機又は無機塩基の生理学的に許容される塩であり、例えば容易に可溶性のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、リジン、１，６−ヘキサンジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールがある。
【００４１】
塩基性官能基が存在する場合、有機又は無機酸の生理学的に許容される塩が好適であり、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸などがある。
【００４２】
官能基は、反応工程中に適宜保護基により保護される。かかる保護基は特に、エステル、アミド、ケタール／アセタール、ニトロ基、カルバメート、アルキルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、又はシリルエーテルでもよい。シリルエーテルの成分として存在する化合物は特に、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）などである。これらの製造は、実験欄に記載される。
【００４３】
一般式（Ａ）を有する本発明のキナゾリン誘導体は、例えば、血管形成、リンパ管形成、又は脈管形成が関与する疾患、血管の疾患、体の細胞の過剰増殖により引き起こされる疾患、又は慢性又は急性の神経変性疾患の治療のために、受容体チロシンキナーゼ特にＥｐｈキナーゼ（この作用に基づく）を阻害する。従って一般式（Ａ）を有する本キナゾリン誘導体は医薬として使用することができる。
【００４４】
治療は好ましくはヒトに対して行われるが、関連する哺乳動物、例えばイヌやネコにも行われる。
【００４５】
血管形成及び／又は脈管形成疾患は、阻害（抗血管形成）又は促進（血管形成促進性）される血管の増殖により治療することができる。抗血管形成的使用は、例えば腫瘍血管形成、子宮内膜症、糖尿病関連もしくは他の網膜症、又は年齢関連黄斑変性中で行われる。血管形成促進的使用は、脳虚血又は神経外傷による心筋梗塞又は急性神経変性疾患で行われる。
【００４６】
血管疾患は、狭窄、動脈硬化症、再狭窄、又は炎症性疾患（例えば慢性関節リウマチ）を意味する。
【００４７】
過剰増殖性疾患は、固形腫瘍、非固形腫瘍、又は皮膚の細胞の非癌性過剰増殖を意味し、ここで固形腫瘍は特に、乳房、結腸、腎臓、肺、及び／又は脳の腫瘍を意味する。非固形腫瘍は特に白血病と意味し、皮膚の細胞の非癌性過剰増殖は特に、乾癬、湿疹、強皮症、又は良性前立腺肥大を意味する。
【００４８】
慢性の神経変性疾患は特に、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ誘導性認知症、又はアルツハイマー病を意味する。
【００４９】
一般式（Ａ）を有するキナゾリン誘導体は同様に、オートラジオグラフィー及び／又はＰＥＴを用いて組織中の受容体を同定するために、インビトロ又はインビボで診断目的で使用することができる。
【００５０】
この物質は特に診断目的で放射能標識することもできる。
【００５１】
本発明のキナゾリン誘導体は医薬としての使用のために、医薬品の形に変換され、これは活性成分以外に、経腸又は非経口投与に適した医薬的、有機、又は無機の不活性担体物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどを含む。医薬品は、固体型、例えば錠剤、被覆錠剤、坐剤、カプセル剤でも、又は液体型、例えば液剤、懸濁剤、又はエマルジョン剤でもよい。これらはさらに、適切な賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、又は乳化剤、浸透圧を調節するための塩、又は緩衝液を含む。
【００５２】
同様に本発明は、これらの医薬品に関する。
【００５３】
非経口使用に適しているのは、特に注射溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液である。
【００５４】
使用可能な担体系は、表面活性賦形剤、例えば胆汁酸の塩又は動物もしくは植物リン脂質であるが、これらの混合物及びリポソーム又はこれらの成分も使用できる。
【００５５】
経口使用に適しているのは、特に錠剤、タルク及び／又は炭化水素担体又は結合剤（例えば、乳糖、トウモロコシデンプン、又はジャガイモデンプン）を有する被覆錠剤、又はカプセル剤である。液体型、例えば液剤を使用することができ、ここに甘味剤が適宜加えられる。
【００５６】
本発明は同様に、経腸、非経口、及び経口投与に関する。
【００５７】
活性成分の投与量は、投与経路、患者の年齢と体重、治療すべき疾患の性質と重症度、及び類似の要因により変化する。１日用量は０．５〜１０００ｍｇであり、１回だけ投与する単回投与型でも１日に２回以上投与される用量に分割することもできる。
【００５８】
本発明は同様に、一般式（Ａ）を有する少なくとも一つキナゾリン誘導体を含む上記疾患の治療用の医薬に関し、ここで医薬は特に適切な製造物質と担体とを含んでよい。
【００５９】
出発化合物の製造について記載が無い場合、これらは当業者に公知であるか、又は公知の化合物と同様に又は本明細書に記載の方法と同様に製造することができる。同様に本明細書に記載のすべての反応を反応槽を使用して又はコンビナトリアル操作法を使用して平行して行うことができる。
【００６０】
異性体の混合物は、従来法、例えば結晶化、クロマトグラフィー、又は塩生成により、鏡像異性体又はＥ／Ｚ異性体に分画することができる。
【００６１】
塩は従来法で、一般式（Ａ）を有する化合物の溶液を等量の又は過剰の塩基又は酸（これは適宜溶液である）と混合し、沈殿物を除去するか又は溶液を従来法で処理することにより製造される。
【００６２】
本発明は同様に、本発明のキナゾリン誘導体を製造する方法に関する。
【００６３】
一般式（Ａ）を有する本発明のキナゾリン誘導体を製造するのに使用される中間体は、一般式（Ｉ）〜（Ｖ）を有する以下の化合物である。
【００６４】
本発明の化合物の製造法の一般的説明：
【化４】
2009541238.tif 000006
【００６５】
一般式（Ａ）を有する本発明のキナゾリン誘導体は、例えばスキーム１に示す経路により製造することができ、ここで基Ａは例えばハロゲン又は−ＯＳ（Ｏ）2ＣnＦ2n+1（ｎ＝１〜３）であり、基Ｒ1とＲ2は、特許請求の範囲に記載したものでもよく、基Ｘ、Ｙ、及びＺは一般式（Ａ）と同じ意味を有する。必要な出発物質は、市販されているか又は文献に開示された方法により製造されるか、又は文献に記載された方法と同様に、又は後述するように製造される。
【００６６】
一般式（Ｉ）のアミンとヒドロキシルアミン及びトリクロロエトキシエタノールとの反応は、一般式（II）の対応するヒドロキシイミノアセトアミド誘導体を生成し、これは酸性条件下で縮合されて、一般式（III）を有するイサチン誘導体となる。一般式（III）を有するイサチンは、次に塩基性及び酸化条件下で開環されて一般式（IV）のアントラニル誘導体となり、これは次に標準条件下で縮合されて（J. Med. Chem. 2001, 44, 822-833参照）、一般式（Ｖ）の塩基性キナゾリン構造になる。次に一般式（VI）を有する化合物が、スキーム１に記載のように、例えば塩化チオニル又は塩化ホスホリル（Ａ＝Ｃｌ）又はペルフルオロアルキルスルホン酸無水物（Ａ＝ペルフルオロアルキルスルホニル）との反応により製造される（J. Med. Chem. 2005, 48, 1107-1131参照）。次に一般式（Ａ）を有する化合物を、一般式（VI）の化合物からアミンを添加することにより製造することができる。アミンとの結合は、酸性、塩基性、又は中性条件下で起きるが、適当なリガンドの存在下で遷移金属触媒結合反応によっても起きる（Angew. Chemie 1998, 110, 2154-2177; Angew. Chemie 2000, 112, 4666-4668）。基Ｘ、Ｙ、及びＺは特にさらに修飾されてよい。中間体中に存在する官能基（例えば、カルボニル基、ヒドロキシ基、又はアミノ基）は、一時的に公知の方法により保護基により保護することができる。
【００６７】
また、前記反応の前に、例えば自動合成機で平行合成により本発明の最終化合物を製造することも可能である。
【００６８】
一般式（Ａ）に対応する本発明の環系の例を以下に示す：
【化５】
2009541238.tif 000007
【００６９】
中間体と一般式（Ａ）の本発明の生成物の製造の実験の説明
【００７０】
総論
ＬＣ−ＭＳ分析は以下の方法と装置を使用して行った：
【００７１】
ＬＣ−ＭＳ法Ａ
分離は、Micromass/Waters ZQ4000質量スペクトル計に連結されたAcquity HPLC（Waters）で行った。分離のためにX-Bridge（Waters）カラム（大きさ：２．１×５０ｍｍ、１．７μｍのＢＥＨパッキング材料を充填）を使用した。水／アセトニトリル混合物（それぞれ０．０５％蟻酸を有する）を移動相として使用して流速１．３ｍｌ／分で使用した；勾配：１０〜９０％アセトニトリルを１．７分で、９０％アセトニトリルを０．２分、次に勾配を再度１０％アセトニトリルとした（合計時間：２．５分）。ＵＶデータ（２００〜４００ｎｍ）とマストレース（１６０〜８００ダルトン；コーン電圧２０Ｖ）を記載の範囲で記録した。
【００７２】
ＬＣ−ＭＳ法Ｂ
データは、Micromass LCZ質量スペクトル計に連結したHP1100シリーズ（Agilent）のＨＰＬＣ装置で方法Ａと同様に記録した。分離のためにYMC（Eprogen）カラム（大きさ：４．６×３３ｍｍ、１．５μｍのＯＤＳIIパッキング材料を充填）を使用した。水／アセトニトリル混合物（それぞれ０．１％蟻酸を有する）を移動相として使用して流速０．８ｍｌ／分で使用した；勾配：０〜９０％アセトニトリルを４．５分とした。ＵＶトレースの測定は２５４ｎｍで行った。
【００７３】
ＬＣ−ＭＳ法Ｃ
データは、autopurifier（Waters）で方法Ａと同様に記録した。分離のためにX-Bridge（Waters）カラム（大きさ：４．６×１００ｍｍ、３．５μｍのＣ１８パッキング材料を充填）を使用した。水／アセトニトリル混合物（それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸を有する）を移動相として使用して流速１．０ｍｌ／分で使用した；勾配：１〜９９％アセトニトリルを１０分とした。ＵＶトレースの測定は２５４ｎｍで行った。
【００７４】
化学構造の命名は、ソフトウェアツールであるAutonom2000 for ISIS/Draw［MDL Information Systems Inc.（Elsevier MDL）］を使用して行った。
【００７５】
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミンの製造
最終化合物は、５段階反応で文献の方法を使用して２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドから出発して製造することができる（J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 1025; J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1957; Rec. Trav. Chim Pays-Bas 1954, 73, 819）。
【化６】
2009541238.tif 000008
【００７６】
アミン２はまた、文献の前例に従って合成してもよい。４−ニトロフェノールは、J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 498-500に記載の４−クロロニトロベンゼンから製造される。ここから出発して、２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールの存在下で環化することによりベンゾチオフェン構造を合成することができる（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5395-5399）。
【化７】
2009541238.tif 000009
【００７７】
こうして生成したアミンは、次にスキーム１に記載の反応経路により一般式（Ａ）の化合物に変換することができる。
【化８】
2009541238.tif 000010
【００７８】
Ｎ−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］アセトアミドの製造
６．２４ｇ（８９．７８ミリモル）の塩酸ヒドロキシルアミン、２２．９４ｇ（１８２．０１ミリモル）の無水硫酸ナトリウム、及び８．０２ｇ（４１．４８ミリモル）の２，２，２−トリクロロ−１−エトキシエタノールを、磁気攪拌棒、温度計、及び高効率冷却器を有する三ツ首丸底フラスコ中の１１５ｍｌの水に導入した。反応混合物を完全に溶解するために、これは連続攪拌しながら４０℃に加熱した（溶液Ａ）。第２のフラスコで、５ｇ（２７．２９ミリモル）の１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミンを、１９ｍｌの水と７．６ｍｌの濃塩酸の混合液に室温で溶解した（溶液Ｂ）。
【００７９】
溶液Ｂを一回で溶液Ａに加え、還流下で沸騰するまで加熱した。１５分間加熱還流し、ＴＬＣチェック後、混合液を室温まで冷却し、室温で一晩攪拌した。次に沈殿した固体を吸引ろ過し、氷冷水で洗浄した。５０℃の乾燥オーブンで結晶を一晩乾燥させ、３．０６２ｇの所望の化合物が得られた。
【００８０】
ＬＣ−ＭＳ法Ａ：
生成物の保持時間＝０．６２分；生成物のＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５（［Ｍ＋Ｈ］+）
【００８１】
１，３，３−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−３λ6−チエノ［３，２−ｅ］インドール−７，８−ジオンの製造
６．７４ｍｌ（１２６．３８ミリモル）の濃硫酸を温度計と高効率冷却器を有する三ツ首丸底フラスコ中に導入し、７０℃に加熱した。次に３．０６ｇ（１２．０４ミリモル）のＮ−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］アセトアミドを３０分かけて何回かで加え、その間混合物は暗赤褐色になった。添加が完了後、反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で１時間攪拌した。処理のために、反応混合物を室温まで冷却し、次に氷水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合液中に加え、短時間攪拌した。相を分離後、生成した固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃の乾燥オーブン中で一晩乾燥した。１．５０ｇの所望の化合物が得られた。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。次に一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。こうしてさらに１．７５ｇの所望の化合物が得られた。
【００８２】
ＬＣ−ＭＳ法Ａ：
生成物の保持時間＝０．５２９分；生成物のＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８（［Ｍ＋Ｈ］+）
【００８３】
５−アミノ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸の製造
１．５ｇ（６．３２ミリモル）の３，３−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−３λ6−チエノ［３，２−ｅ］インドール−７，８−ジオンを１０ｍｌの三ツ首丸底フラスコに導入し、６．５ｍｌの１Ｍ（２０７．２ミリモル）の水酸化ナトリウム溶液に溶解した。１．５ｍｌ（１．３２ミリモル）の３０％過酸化水素溶液を、３０分かけてゆっくり滴下して加えた。添加中の内部温度を、発熱反応にもかかわらず３０〜４０℃に維持した。添加が完了後、反応混合物を４０℃で１．５時間攪拌した。次に混合物を室温まで冷却し、次に少量の水（約７ｍｌ）を添加後、１０％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、沈殿した固体を吸引ろ過した。後者を水とジエチルエーテルで連続して洗浄し、真空下で一晩乾燥した。８７０ｍｇの所望の化合物が得られた。
【００８４】
ＬＣ−ＭＳ法Ａ：
生成物の保持時間＝０．５２９分；生成物のＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８（［Ｍ＋Ｈ］+）
【００８５】
３，３−ジオキソ−１，２，３，８−テトラヒドロ−３λ6−チア−６，８−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オンの製造
０．８７ｇ（３．８３ミリモル）の５−アミノ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸を、２．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、０．７６ｍｌ（１９．１４ミリモル）のホルムアミドを添加後、電子レンジ中で１５０℃と６０Ｗで４０分反応させた。この反応中、電子レンジ中の圧力は２０ｂａｒに上昇した。次に反応混合物を水に加えた。沈殿した固体を吸引ろ過し、水とジエチルエーテルで連続して洗浄し、真空下で一晩乾燥した。４４０ｍｇの所望の化合物が得られた。
【００８６】
ＬＣ−ＭＳ法Ａ：
生成物の保持時間＝０．５４９分；生成物のＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（［Ｍ＋Ｈ］+）
【００８７】
９−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−チア−６，８−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン３，３−ジオキシドの製造
０．４４４ｇ（１．８８ミリモル）の３，３−ジオキソ−１，２，３，８−テトラヒドロ−３λ6−チア−６，８−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−オン、２１０，８２ｍｇ（１．８８ミリモル）のＤＡＢＣＯ、及び０．１２ｍｌ（１．２４ミリモル）のＰＯＣｌ3を１０ｍｌ（９４．１ミリモル）のトルエンに懸濁し、７時間加熱還流した。次に反応混合物を室温まで冷却し、氷冷１０％炭酸ナトリウム溶液に加えた。
【００８８】
沈殿した固体を吸引ろ過し、水で洗浄した。相を分離し、有機相を再度１０％炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄した。有機相ろ硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。全部で２９９ｍｇの所望の生成物が白色の固体として得られた。
【００８９】
ＬＣ−ＭＳ法Ａ：
生成物の保持時間＝０．７３０分；生成物のＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５（［Ｍ＋Ｈ］+）
【実施例１】
【００９０】
（３−ブロモフェニル）−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チア−６，８−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−イル）アミンの製造；
２５ｍｇ（０．０９８ミリモル）の９−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−チア−６，８−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン３，３−ジオキシドを４ｍｌのイソプロパノールに導入し、１３μl（０．１２ミリモル）の３−ブロモアニリンの添加後、３時間加熱還流した。反応が完了後、飽和塩化アンモニウム溶液と少量の水を混合液に加え、これをジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。所望の生成物を分析ＨＰＬＣにより検出し、分取ＨＰＬＣで精製した。
【００９１】
ＬＣ−ＭＳ法Ａ：
生成物の保持時間＝１．０４３分；生成物のＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０／３９２（［Ｍ＋Ｈ］+）
【００９２】
同様に以下が製造された：
【表１】
2009541238.tif 000011
【００９３】
以下の表に記載した誘導体は、スキーム１に記載の反応経路に従って上記実験法を用いて製造することができる：
【表２】
2009541238.tif 000012
【表３】
2009541238.tif 000013
【表４】
2009541238.tif 000014
【表５】
2009541238.tif 000015
【表６】
2009541238.tif 000016
【表７】
2009541238.tif 000017
【表８】
2009541238.tif 000018
【表９】
2009541238.tif 000019
【表１０】
2009541238.tif 000020
【表１１】
2009541238.tif 000021
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【００９４】
化合物についての生物学的試験
ＥｐｈＢ４の試験系
２０ｎｇ／ｍｌの組換えＥｐｈＢ４キナーゼの混合液（ProQinase GmbH, Freiburg, Germany）、２．６７μｇ／ｍｌのポリＧｌｕＡｌａＴｙｒ、２μＭ ＡＴＰ、２５ｍＭ ヘペス（ｐＨ７．３）、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＭｎＣｌ2、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＮａＶＯ4、１％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０２％ ＮＰ４０、ＥＤＴＡ不含プロテアーゼインヒビター（まとめてRocheから、１つの錠剤５０ｍｌ）を２０℃で１０分間インキュベートした。試験物質を１００％ ＤＭＳＯに溶解し、０．０１７倍量で導入後、反応を開始した。１．７倍量の５０ｍＭヘペス（ｐＨ７．０）、０．２％ ＢＳＡ、０．１４μｇ／ｍｌ ＰＴ６６−ユーロピウム、３．８４μｇ／ｍｌ ＳＡ−ＸＬ６６５、７５ｍＭ ＥＤＴＡの溶液を添加した６０分後、混合液をPerkin Elmer Discovery HTRF測定装置で測定した。
【国際調査報告】
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