(57)【要約】  本発明は、被験体に、被験体の認知機能障害または認知障害を処置するのに有効な量のインドロン化合物を投与することを含む認知機能障害または認知障害に苦しむ被験体を処置する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
認知機能障害に苦しむ被験体を処置する方法であって、被験体に、構造:
2009518431.tif 000069
式中のY1、Y2、Y3およびY4の各々は、独立して、-H；直鎖もしくは分枝鎖C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝鎖C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル；C3〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル；-F、-Cl、-Brもしくは-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2もしくは-COOR4；アリールもしくはヘテロアリールであるか；または隣接する炭素原子上に存在するY1、Y2、Y3およびY4のいずれか２つがメチレンジオキシ基を構成し得る;
式中の各R4は、独立して、-H；直鎖もしくは分枝鎖C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝鎖C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル；C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールもしくはアリール(C1〜C6)アルキルである;
式中のAはA’、直鎖または分枝鎖C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである;
式中のA’は
2009518431.tif 000070
である；
式中のR1およびR2は、各々独立して、-H、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2または-CNである;
式中のR3は、-H、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6アリールまたはヘテロアリールである;
式中のR5は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR6またはアリールである;
式中のR6は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C7アルキルまたはアリールである;
式中のBは、アリールまたはヘテロアリールである；しかしながら、Bがアリールまたはヘテロアリールである場合、イミン結合の窒素原子に対してオルト位の１つの炭素原子または複数の炭素原子のみが、以下：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシのうちの１つ以上で置換され得るものとする;
式中の各nは、独立して、両端を含む1〜4の整数である、
を有する化合物であって、純粋なZイミン異性体、純粋なEイミン異性体またはZ異性体およびEイミン異性体の混合物である化合物、
または薬学的に許容され得るその塩を、該被験体の認知機能障害を処置するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項２】
化合物がエナンチオマー的およびジアステレオマー的に純粋である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
化合物がエナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
化合物が純粋なZイミン異性体である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
化合物が純粋なEイミン異性体である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
化合物がZイミン異性体およびEイミン異性体の混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
化合物が、構造:
2009518431.tif 000071
式中のY1、Y2、Y3およびY4の各々が、独立して、-H；直鎖もしくは分枝鎖C1〜C7アルキル、-CF3、-F、-Cl、-Br、-I、-OR4、-N(R4)2または-CON(R4)2である;
式中の各R4は、独立して、H、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C7アルキル、-CF3またはフェニルである;
式中のAはA’、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである；ならびに
式中のA’は
2009518431.tif 000072
である、
を有する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Bがアリールである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Bがフェニルであり、該フェニルは、以下：-H；-F、-Cl、-Br、-CF3、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4または-CON(R4)2のうちの１つ以上で任意に置換されている、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Aがアリールである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Aがヘテロアリールである、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
認知機能障害に苦しむ被験体を処置する方法であって、被験体に、構造:
2009518431.tif 000073
式中の各R24は、独立して、以下：H、F、Cl、Br、I、CF3またはOCH3のうちの１つ以上である;
式中のR25は、メチル、エチル、アリルまたはフェニルであり、該フェニルは、F、Cl、Br、CF3またはOR4で任意に置換されている；および
式中の各R4は、独立して、-H；直鎖もしくは分枝鎖C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分枝鎖C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル；C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールもしくはアリール(C1〜C6)アルキルである、
を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩を、該被験体の認知機能障害を処置するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項１３】
認知機能障害が、精神医学的障害、精神病性障害、神経学的障害または神経症性障害と関連している、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
認知機能障害が中枢神経系の障害と関連している、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
中枢神経系の障害が、加齢関連記憶障害、軽度の認知機能障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
認知機能障害が、頭部外傷、脳の損傷または脳血管疾患と関連している、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
認知機能障害が注意欠陥障害と関連している、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
精神病性障害が精神分裂病である、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
認知機能障害が情動障害と関連している、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
脳血管疾患が血管性認知症である、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願についての参照）
本出願は、参照により本明細書に援用される2005年12月9日に出願された仮出願第60/748,851号に対してUSC Section 119(e)のもとに優先権を主張し、37 CFR 1.53(b)のもとに出願された非仮出願である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
推定400万から500万人のアメリカ人（全ての年齢の約2％および65歳より上の15％）がある種のおよびある程度の認知機能障害を有する。認知機能障害または認知機能の低下は、一般に中枢神経系（CNS）の障害または状態に関連して起こる。
【０００３】
認知は一般に、被験体により知識が習得され、保持され、そして用いられる過程をいう。記憶および思考の両者が、情報の貯蔵、想起、および操作に関与する。認知障害は、一時的または永続的な脳機能不全に関連する思考および記憶の異常である。それらの主な症状としては、記憶、見当識、言語、情報処理、および課せられた仕事に集中し注意を持続する能力に関する問題が挙げられる。本発明の範囲に入るCNSの障害または状態の例としては、限定されないが、加齢関連記憶障害（AAMI）；軽度認知機能障害（MCI）、せん妄（別名急性錯乱状態）；認知症（アルツハイマーまたはアルツハイマーではない種類の認知症にさらに分類されることもある）；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンティングトン病（別名舞踏病）；精神遅滞；（例えば、ルービンスタイン‐テービ症候群およびダウン症候群）；脳血管疾患（例えば、血管性認知症、心臓手術後）；情動障害；精神病性障害；自閉症（別名カンナー症候群）；神経症性障害；注意欠陥障害（ADD）；硬膜下血腫；正常圧水頭症；脳腫瘍；頭部外傷（脳震盪後障害）；および脳損傷（DSM-IV、APA 1994参照）が挙げられる。健忘障害および認知障害は確立された原因の有無にかかわらず、DSM-IVに記載されている。DSM-IVに明記される他の認知障害としては、学習、運動技能およびコミュニケーション能力の障害が挙げられる（DSM-IV 315.00-315.39）。本発明の目的で、用語、認知機能障害および認知障害は同じ治療適応症を包含すると考える。よって、用語、認知機能障害および認知障害は、本願にわたり同義的に用いられる。
【０００４】
認知機能障害は通常１つ以上の認知欠損(deficit)によって現れる。記憶機能障害は、新しい情報を学習できないことや以前に学習した情報を思い出せないことを特徴とする認知欠損である。失語は、言語障害および／または発語障害を特徴とする認知欠損である。失行は、DSM-IVによると運動機能が損なわれていないのに運動活動を実施する能力の障害があることを特徴とする認知欠損である。失認は、感覚機能が損なわれていないのに対象を認識または同定できないことを特徴とする認知欠損である（DSM-IVに記載される通り）。認知機能障害はまた、実行機能（すなわち、計画を立てる、組織化する、順序立てる、抽象化する）の障害によって現れ得る。本発明は、認知機能障害または認知障害に苦しむ被験体の処置方法に関し、ここで認知機能障害または認知障害は本明細書中に記載される認知障害の１つ以上によって現れる。
【０００５】
認知機能障害または認知機能の低下は、個人が日常活動を行う能力を妨げ、個人の自立および生活の質に大きく影響を与え得る社会的機能および／または職業的機能の顕著な機能障害をもたらす。
【０００６】
その結果として、認知障害および認知機能障害を処置する治療法の必要性がある。本発明のインドロン化合物は現在、認知機能障害のモデルにおいて強い効果を示すことが認められ、それにより当該分野の現況におけるこの空白を埋める。出願者らは、本明細書中に記載されるインドロン化合物がGALR3受容体拮抗薬として以前に特徴付けられていること（WO 02/060392参照）にさらに留意し、それによりGALR3受容体拮抗薬が認知障害を処置するのに有用であり得るというより広範な理論を支持する。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、被験体の認知機能障害を処置するのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含む、認知機能障害に苦しむ被験体の処置方法を提供し、ここで該化合物は、構造：
2009518431.tif 000002
を有し、
式中、Y1、Y2、Y3およびY4は独立して、-H；直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐のC2〜C7アルケニルもしくはアルキニル；C3〜C7シクロアルキル、もしくはC5〜C7シクロアルケニル；-F、-Cl、-Br、もしくは-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2、もしくは-COOR4;アリールもしくはヘテロアリールであるか；または近接の炭素原子上にあるY1、Y2、Y3およびY4の任意の二つがメチレンジオキシ基を構成し得；
各R4は独立して、-H；直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐のC2〜C7アルケニルもしくはアルキニル；C3〜C7シクロアルキル；C5〜C7シクロアルケニル、アリールもしくはアリール(C1〜C6)アルキルであり；
Aは、A’、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、アリール；ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり；
A’は、
2009518431.tif 000003
であり；
R1およびR2はそれぞれ独立して、-H、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、-
2009518431.tif 000004
F、-Cl、-Br、-I、-NO2、または-CNであり；
R3は、-H、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールであり；
R5は、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR6またはアリールであり；
R6は、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキルまたはアリールであり；
Bは、アリール、またはヘテロアリールであり；しかし、Bがアリールまたはヘテロアリールである場合、イミン結合の窒素原子に対してオルト位の1つの炭素原子または複数の炭素原子のみが以下のもの：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの１つ以上で置換され得；
各nは独立して、両端を含めて1から4の整数であり；
ここで該化合物は、純粋なZイミン異性体、純粋なEイミン異性体、もしくはZおよびEイミン異性体の混合物；
またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０００８】
本発明のインドロン化合物はまた、本明細書中に記載される認知機能障害および／または認知障害のいずれかを処置するのに利用され得る。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、被験体の認知機能障害を処置するのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含む、認知機能障害に苦しむ被験体の処置方法を提供し、ここで該化合物は、構造：
2009518431.tif 000005
を有し、
式中、Y1、Y2、Y3およびY4は独立して、-H；直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐のC2〜C7アルケニルもしくはアルキニル；C3〜C7シクロアルキル、もしくはC5〜C7シクロアルケニル；-F、-Cl、-Br、もしくは-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2、もしくは-COOR4;アリールもしくはヘテロアリールであるか；または近接の炭素原子上にあるY1、Y2、Y3およびY4の任意の二つがメチレンジオキシ基を構成し得；
各R4は独立して、-H；直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐のC2〜C7アルケニルもしくはアルキニル；C3〜C7シクロアルキル；C5〜C7シクロアルケニル、アリールもしくはアリール(C1〜C6)アルキルであり；
Aは、A’、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、アリール；ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり；
A’は、
2009518431.tif 000006
2009518431.tif 000007
であり；
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、または-CNであり；
R3は、H、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールであり；
R5は、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR6またはアリールであり；
R6は、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキルまたはアリールであり；
Bは、アリール、またはヘテロアリールであり；しかし、Bがアリールまたはヘテロアリールである場合、イミン結合の窒素原子に対してオルト位の1つの炭素原子または複数の炭素原子のみが以下のもの：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの１つ以上でのみ置換され得；
各nは独立して、両端を含めて1から4の整数であり；
ここで該化合物は、純粋なZイミン異性体、純粋なEイミン異性体、もしくはZおよびEイミン異性体の混合物；
またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００１０】
本発明において、用語「直鎖または分岐のC1〜C7アルキル」とは、両端を含めて１から７つの炭素原子を有する飽和炭化水素部分をいう。かかる置換基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルが挙げられる。用語「C2〜C7アルケニル」とは、両端を含めて２から７つの炭素原子を有する一価不飽和炭化水素部分をいう。かかる置換基の例としては、限定されないが、エテニル、プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル、ブト-3-エン-2-イルおよびヘプト-2-エン-1-イルが挙げられる。用語「C3〜C7アルキニル」とは、３から７つの炭素原子を有し、炭素−炭素三重結合を１つ含む炭化水素部分をいう。かかる置換基の例としては、限定されないが、プロプ-1-イニル、プロプ-2-イニル、ペント-2-イニル、4,4-ジメチルペント-2-イニル、5-メチルヘキス-3-イン-2-イルおよびヘプト-3-イニルが挙げられる。
【００１１】
本発明で使用する場合、用語「シクロアルキル」としては、以下のもの：-F、-NO2、-CN、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐のC1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐のC1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐のC2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分岐のC2〜C7アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7 eシクロアルケニル、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)m-CH3の１つ以上と置換されていてもよいC3〜C7シクロアルキル部分が挙げられ、式中、各mは独立して、両端を含めて0から2の整数である。
【００１２】
本発明で使用する場合、用語「シクロアルケニル」としては、以下のもの：-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐のC1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐のC1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐のC2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分岐のC2〜C7アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)m-CH3の１つ以上と置換されていてもよいC5〜C7シクロアルケニル部分が挙げられ、式中、各mは独立して、両端を含めて0から2の整数である。
【００１３】
本発明において、用語「ヘテロアリール」は、１つ以上の酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含み得る、不飽和五員環および不飽和六員環を含むのに用いられる。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【００１４】
さらに、用語「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄および窒素などの１つ以上のヘテロ原子を含み得る縮合二環系を含むのに用いられる。かかるヘテロアリール基の例としては、限定されないが、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタリルイミジルおよび2,1,3-ベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」としてはまた、以下のもの：-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐のC1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐のC1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐のC2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分岐のC2〜C7アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)m-CH3、の１つ以上と置換され得る上記に列挙される化学部分が挙げられ、式中、各mは独立して、両端を含めて0から2の整数である。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」はさらに、少なくとも１つの窒素原子を含む上記に列挙される化学部分のN-オキシドを含む。
【００１７】
本発明において、用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルである。用語「アリール」はまた、以下のもの：-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐のC1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐のC1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐のC2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分岐のC2〜C7アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、-N(R4)2、-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)m-CH3の１つ以上と置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられ、式中、各mは独立して、両端を含めて0から2の整数である。
【００１８】
本発明はまた、被験体の認知機能障害を処置するのに有効な量の化合物を被験体に投与することを含む、認知機能障害に苦しむ被験体の処置方法を提供し、ここで該化合物は、構造：
2009518431.tif 000008
を有し、
式中、各R24は独立して、以下のもの：H、F、Cl、Br、I、CF3またはOCH3の１つ以上であり；
R25は、メチル、エチル、アリルまたはフェニルであり、フェニルはF、Cl、Br、CF3、またはOR4で任意に置換され；
各R4は独立して、-H；直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル；直鎖もしくは分岐のC2〜C7アルケニルもしくはアルキニル；C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである。
【００１９】
本明細書中に記載される方法において、該化合物は、イミン結合を含み、Z立体配置またはE立体配置を潜在的に有し得る。本明細書中に記載される方法のいずれかの１つの態様において、該化合物は純粋なZイミン異性体である。本明細書中に記載される方法のいずれかの１つの態様において、該化合物は純粋なEイミン異性体である。本明細書中に記載される方法のいずれかの１つの態様において、該化合物はZイミン異性体およびEイミン異性体の混合物である。
【００２０】
本明細書中に記載される方法において、該化合物は、アルケン結合を含み、Z立体配置またはE立体配置を潜在的に有し得る。例えば、該化合物はインドロン環系の5位に結合するY2基を含み得、ここでY2はブト-2-エン-1-イルである。かかるブテニル基は、Z立体配置またはE立体配置を潜在的に有し得る。本明細書中に記載される方法のいずれかの１つの態様において、該化合物は純粋なZアルケン異性体である。本明細書中に記載される方法のいずれかの１つの態様において、該化合物は純粋なEアルケン異性体である。本明細書中に記載される方法のいずれかの１つの態様において、該化合物はZアルケン異性体およびEアルケン異性体の混合物である。
【００２１】
本明細書中に記載される方法において、該化合物は、キラリティであり得る１つ以上の部分を含み得る。かかる部分は、限定されないが、垂直な非対称平面を生ずる制限された回転を有する四価のキラルの原子または環系を含み得る。本明細書中に記載される方法のいずれかの１つの態様において、該化合物はエナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋である。本明細書中に記載される方法のいずれかの１つの態様において、該化合物はエナンチオマー的およびジアステレオマー的に純粋である。本明細書中に記載される方法のいずれかの１つの態様において、該化合物はエナンチオマーの混合物である。本明細書中に記載される方法のいずれかの１つの態様において、該化合物はジアステレオマーの混合物である。
【００２２】
１つの態様において、該化合物は経口投与される。
【００２３】
１つの態様において、該化合物は、構造：
2009518431.tif 000009
を有し、
式中、Y1、Y2、Y3およびY4は独立して、-H；直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、-CF3、-F、-Cl、-Br、-I、-OR4、-N(R4)2、または-CON(R4)2であり； 
各R4は独立して、-H；直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、-CF3、またはフェニルであり；
Aは、A’、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり；
A’は、
2009518431.tif 000010
である。
【００２４】
１つの態様において、Bはヘテロアリールである。別の態様において、Bはアリールである。
【００２５】
１つの態様において、Bはフェニルであり、フェニルは以下のもの：-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、直鎖もしくは分岐のC1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、または-CON(R4)2、の１つ以上で任意に置換される。
【００２６】
１つの態様において、Aはアリールである。別の態様において、Aはヘテロアリールである。
【００２７】
１つの態様において、該化合物は、
2009518431.tif 000011
からなる群より選ばれる。
【００２８】
１つの態様において、該化合物は、
2009518431.tif 000012
2009518431.tif 000013
2009518431.tif 000014
2009518431.tif 000015
からなる群より選ばれる。
【００２９】
１つの態様において、AはA’であり、A’は
2009518431.tif 000016
である。
【００３０】
１つの態様において、該化合物は、
2009518431.tif 000017
である。
【００３１】
１つの態様において、Aはアリールである。別の態様において、Bはアリールである。
【００３２】
１つの態様において、Aはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである。
【００３３】
１つの態様において、該化合物は、
2009518431.tif 000018
である。
【００３４】
本発明は、被験体の認知機能障害を処置するのに有効な量の本明細書中に記載される化合物を被験体に投与することを含む、認知機能障害に苦しむ被験体の処置方法を提供する。
【００３５】
以前に論じた通り、認知障害は、一時的または永続的な脳機能不全に関連する思考および記憶の異常である。特許請求の範囲に記載される発明は、本明細書中に記載されるインドロン化合物の治療的有効量を投与することを含む、認知障害および認知機能障害の処置方法に関する。
【００３６】
本発明の範囲に入るCNSの障害または状態の例としては、限定されないが、加齢関連記憶障害（AAMI）；軽度認知機能障害（MCI）、せん妄（別名急性錯乱状態）；認知症（アルツハイマーまたはアルツハイマーではない種類の認知症にさらに分類されることもある）；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンティングトン病（別名舞踏病）；精神遅滞；（例えば、ルービンスタイン‐テービ症候群およびダウン症候群）；脳血管疾患（例えば、血管性認知症、心臓手術後）；情動障害；精神病性障害；自閉症（別名カンナー症候群）；神経症性障害；注意欠陥障害（ADD）；硬膜下血腫；正常圧水頭症；脳腫瘍；頭部外傷（脳震盪後障害）および脳損傷（DSM-IV、APA 1994参照）が挙げられる。認知障害および認知機能障害の主な症状としては、記憶、見当識、言語、情報処理、および課せられた仕事に集中し注意を持続する能力に関する問題が挙げられる。よって、記憶、見当識、言語、情報処理、および／または課せられた仕事に集中し注意を持続する能力に関する問題が症状として挙げられるいかなる疾患、障害または状態は、本明細書中に記載されるインドロン化合物の治療的有効量を投与することによって処置され得る。
【００３７】
本発明の１つの態様において、認知機能障害は、精神医学的障害、精神病性障害、神経学的障害または神経症性障害と関連する。特定の態様において、精神病性障害は精神分裂病である。さらなる態様において、認知機能障害は、中枢神経系の障害と関連する。さらに別の態様において、中枢神経系の障害は、加齢関連記憶障害、軽度認知機能障害、アルツハイマー病またパーキンソン病である。本発明はまた、認知機能障害の処置方法を包含し、ここで認知機能障害は、頭部外傷、脳損傷または脳血管疾患である。特定の態様において、脳血管疾患は血管性認知症である。本発明はまた、認知機能障害の処置方法を包含し、ここで認知機能障害は情動障害と関連する。
【００３８】
化合物の合成
以下の記載は、本発明のインドロン化合物を合成するのに用い得る方法を説明する。
【００３９】
一般方法
全反応をアルゴン雰囲気下で実施し、ストレートまたは適当な溶媒中の試薬をシリンジおよびカニューレ法によって反応容器に移した。無水の溶媒をAldrich Chemical Companyから購入し、受領したまま用いた。以下に記載される化合物は、ACD/Name Program（version 4.01、Advanced Chemistry Development Inc.、Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada）を用いて命名した。特に断りのない限り、CDCl3を溶媒とし、テトラメチルシランを内部標準として、1H NMRスペクトルおよび13C NMRスペクトルを、300MHz（GEQE Plus）または400MHz（Bruker Avance）にて記録した。化学シフト（δ）はppmで表し、結合定数（J）はHzで表し、分裂パターンは、以下：s=一重項；d=二重項；t=三重項；q=四重項；五重項；六重項；七重項；br=ブロード；m=多重項；dd=二重項の二重項；dt=三重項の二重項のように記載する。元素分析はRobertson Microlit Laboratories, Inc.によって実施された。他に指示がない限り、マススペクトルはエレクトロスプレーイオン化（ESI、Micromass Platform II）を用いて得て、MH+を報告する。薄層クロマトグラフィー（TLC）はシリカゲル60 F254（0.25mm、EM Separations Tech.）でコーティングしたガラス板上で実施した。分取TLCをシリカゲルGF（2mm、Analtech）でコーティングした板ガラス上で実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをMerckシリカゲル60（230〜400メッシュ）上で実施した。融点（mp）を、Mel-Temp装置の開口毛細管において決定し、補正はしない。
【００４０】
以下のさらなる略語が用いられる：HOAc、酢酸；DIPEA、ジイソプロピルエチルアミン；DMF、N,N-ジメチルホルムアミド；EtOAc、酢酸エチル；MeOH、メタノール；TEA、トリエチルアミン；THF、テトラヒドロフラン；特に明記しない限り、全ての溶媒比は容積／容積である。
【００４１】
I. インドロン類を調製するための一般手順
以下の方法は本発明の化合物を合成するために有用な手順を示す（スキーム1〜5に示される）。本発明の化合物を合成するために有用な置換イサチンは、以下の参考文献：
Garden, S. J.; Da Silva, L. E.; Pinto, A.C.; Synthetic Communications, 1998, 28, 1679-1689
Coppola, G.M.; Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 1249
Hess, B.A. Jr; Corbino, S.; Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, 8, 161
Bryant, W. M. III; Huhn, G.F.; Jensen, J.H.; Pierce, M. E.; Stammbach, C.; Synthetic Communications, 1993, 23, 1617-1625
に記載される手順を用いて代わりに得られ得る。
【００４２】
イミノイサチン類の合成のための一般手順
適当に置換したイサチン（10mg〜10g）をフラスコ中に置き、適当なアニリン（1.0〜1.1当量）を添加し、均質になるまで混合物を攪拌した。次に、混合物を110℃まで2〜7時間加熱し、その後、冷却した。熱いメタノールから固体を結晶化し、ろ過し、所望の生成物（通常、分離できない相互転換するE/Z異性体の混合物）を得た。
【００４３】
手順Ａ：
1-(3-チエニル)-1H-インドール-2,3-ジオン：  トリエチルアミン（56.9mL、0.408mol）を、CH2Cl2（500mL）中の1H-インドール-2,3-ジオン（15.0g、0.102mol）、酢酸銅(II)（46.0g、0.255mol）、および3-チエニルボロン酸（19.6g、0.153mol）の混合物に添加した。反応混合物を一晩攪拌し、Celite(登録商標)でろ過し、EtOAc/ヘキサン（1:1、300mL）ですすぎ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/EtOAc（1:1）を用いてシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（1.1g、50％）を得た。
【００４４】
手順Ｂ：
(3E)-3-[(4-メチルフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：  1-(3-チエニル)-1H-インドール-2,3-ジオン（20mg、0.087mol）の1％ HOAc/MeOH溶液（8mL）を、p-トルイジン（19mg、0.18mol）の1％ HOAc/MeOH溶液（8mL）に添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌し、50℃にて1時間加熱し、真空中で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン（3:7、0.1％ TEA）を用いてシリカ上の分取TLCによって精製し、所望の生成物（14mg、50％）を得た。
【００４５】
手順Ｃ：
(3Z)-5-ブロモ-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：  1％ 酢酸のメタノール溶液中の、5-ブロモ-1H-インドール-2,3-ジオン（1.0g、0.442mol）および3-トリフルオロメチルアニリン（0.993g、6.2mmol）の混合物を50℃にて12時間攪拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、所望の粗生成物（640mg、40％）を得た。
【００４６】
手順Ｄ：
(3Z)-5-ブロモ-1-フェニル-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：  (3Z)-5-ブロモ-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン（100mg、0.272mmol）、酢酸銅(II)（54mg、0.33mmol）、トリエチルアミン（82.8mg、0.817mmol）、および5mLのCH2Cl2中のベンゼンボロン酸（40mg、0.325mmol）の混合物を室温で12時間攪拌した。粗混合物を真空中で濃縮し、EtOAc/ヘキサン（3:7、1％ トリエチルアミン）を用いて分取TLCによって精製し、所望の生成物（22mg、20％）を得た。
【００４７】
手順Ｅ：
(3Z)-1,5-ジフェニル-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：  (3Z)-5-ブロモ-1-フェニル-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン（22mg、0.05mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（12.0mg、0.01mmol）、THF（5mL）中のベンゼンボロン酸（10mg、0.08mmol）、および水性Na2CO3（2M、100μL）の混合物を67℃にて24時間加熱した。粗生成物を真空中で濃縮し、残渣をCH2Cl2（3×1ml）で抽出し、濃縮し、CHCl3中の10％ メタノールを用いて分取TLCによって精製し、所望の生成物（4mg、18％）を得た。
【００４８】
手順Ｆ：
1-[(5-クロロ-1-ベンゾチエン-3-イル)メチル]-2H-インドール-2,3-ジオン：  イサチン（125mg、0.85mmol）の無水ジオキサン溶液（10mL）を、アルゴン下、0℃にて、水酸化ナトリウム（鉱油中60％分散液、25mg、0.62mmol）の無水ジオキサン溶液（10mL）に滴下した。混合物を5分間攪拌させ、その後、3-(ブロモメチル)-5-クロロベンゾ[b]チオフェン（267mg、1.02mmol）のジオキサン溶液（10mL）を、反応混合物に滴下した。反応混合物をアルゴン下で16時間加熱還流し、真空中で濃縮した。粗物質をクロロホルム中の1:24のメタノールを溶離液として用いて分取TLCによって精製し、所望の生成物を黄色固体（125mg、0.38mmol、45％）として得た。
【００４９】
手順Ｇ：
1-[(5-クロロ-1-ベンゾチエン-3-イル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：  1-[(5-クロロ-1-ベンゾチエン-3-イル)メチル]-2H-インドール-2,3-ジオン（50mg、0.15mmol）およびトリフルオロメチルアニリン（0.020mL、0.15mmol）をストレートで140℃にて2時間加熱した。粗物質を酢酸エチルおよびヘキサンの1:3混合物を溶離液として用いて分取TLCによって精製し、所望の生成物を黄色固体（13mg、0.030mmol、18％）として得た。
【００５０】
手順Ｈ：
6-メトキシ-1-フェニル-1H-インドール-2,3-ジオン：  N-(3-メトキシフェニル)-N-フェニルアミン（1.14g、5.72 のエーテル溶液（3mL）を塩化オキサリル（728g、5.75mmol）の溶液に添加し、1時間加熱還流した。得られた混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固し、ニトロベンゼン（35mL）中に再溶解した。溶液をAlCl3（0.762g、5.72mmol）のニトロベンゼン溶液に添加し、得られた混合物を70℃にて16時間加熱した。粗生成物を真空中で濃縮し、EtOAc/ヘキサン（1:1）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物 60、mg、50％）を得た。
【００５１】
化合物2〜17（両端を含む）を、Bionet Research Ltd., 3 Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, UKから購入した。これらの化合物はまた、上述の一般方法を用いて合成され得る。
【００５２】
化合物1：  3-[(2-メトキシフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００５３】
化合物2：  1-フェニル-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ]-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００５４】
化合物3：  3-[(3-メチルフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００５５】
化合物4：  3-[(3-クロロフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００５６】
化合物5：  1-フェニル-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ]-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００５７】
化合物6：  3-[(4-メチルフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００５８】
化合物7：  3-[(4-クロロフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００５９】
化合物8：  3-[(4-ブロモフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００６０】
化合物9：  3-[(4-フルオロフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００６１】
化合物10：  3-[(4-フェノキシフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００６２】
化合物11：  3-[(4-エトキシフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００６３】
化合物12：  3-[(4-メトキシフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００６４】
化合物13：  3-[(3,5-ジクロロフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００６５】
化合物14：  3-[(3,5-ジメチルフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００６６】
化合物15：  1-アリル-3-[(3,4-ジクロロフェニル)イミノ]-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００６７】
化合物16：  1-アリル-3-[(3,5-ジクロロフェニル)イミノ]-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００６８】
化合物17：  3-[(4-ブロモフェニル)イミノ]-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン
【００６９】
化合物18：1-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：1-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-2H-インドール-2,3-ジオン(25mg、0.09mmol)(下記のようにして調製)および3-トリフルオロメチルアニリン(11.3μL、0.09mmol)の混合物を、140℃で2時間、生で加熱した。粗物質を、ヘキサン中3:7酢酸エチルの混合物を溶離液として用いた分取TLCによって精製し、所望の生成物(23mg、0.05mmol、61%)を得た。
2009518431.tif 000019
【００７０】
1-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-2H-インドール-2,3-ジオン：無水ジオキサン(10mL)中イサチン(125mg、0.85mmol)の溶液を、無水ジオキサン(10mL)中水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液、24mg、0.62mmol)の溶液に、アルゴン下、0℃で滴下した。混合物を5分間攪拌し、次いで、ジオキサン(10mL)中2-クロロ-5-(クロロメチル)チオフェン(0.12mL、1.02mmol)を、得られた混合物に滴下した。反応混合物をアルゴン下で16時間還流加熱し、真空濃縮した。溶離液としてクロロホルム中1:24メタノールを使用し、分取TLCによって粗物質を精製し、黄色固体として所望の生成物(53mg、0.19mmol、22%)を得た。
2009518431.tif 000020
【００７１】
化合物19：1-(3-チエニル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：1-(3-チエニル)-2H-インドール-2,3-ジオン(25mg、0.11mmol)(下記のようにして調製)および3-トリフルオロメチルアニリン(14uL、0.11mmol)の混合物を、140℃で2時間、生で加熱した。 溶離液として3:7 酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を使用し、分取TLCによって粗物質を精製し、黄色固体として所望の生成物(7.3mg、0.02mmol、22%)を得た。
2009518431.tif 000021
【００７２】
1-(3-チエニル)-2H-インドール-2,3-ジオン：酢酸銅(II)一水和物(4.25g、23.4mmol)を無水酢酸(30mL)中で2時間還流加熱した。混合物を濾過し、無水エーテル(500mL)で洗浄した。固体を55℃で16時間真空乾燥した。ジクロロメタン(1mL)を、酢酸銅(II)(62mg、0.34mmol)、イサチン(50mg、0.34mmol)およびチオフェン-3-ボロン酸(87mg、0.68mmol)の混合物に添加した後、トリエチルアミン(0.10mL、0.68mmol)をアルゴン下で添加した。得られた溶液を、室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物に、0.10mmolの酢酸銅(II)、0.10mmolの3-チオフェンボロン酸および1滴のトリエチルアミンを再補充し、混合物を50℃で6時間加熱した。溶離液としてクロロホルム中3:97メタノールを使用し、分取TLCによって粗物質を精製し、黄色固体として所望の生成物(25mg、0.11mmol、33%)を得た。
2009518431.tif 000022
【００７３】
化合物20：2-メチル-5-[(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-3H-インドル-3-イリデン)アミノ]-2H-インドール-1,3(2H)-ジオン：1-フェニルイサチン(50mg、0.22mmol)および4-アミノ-N-メチルフタルイミド(methylpthalimide)(40mg、0.22mmol)の混合物を、215℃で2時間、生で加熱した。溶離液として3:7 酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を使用し、分取TLCによって粗物質を精製し、黄色固体として所望の生成物(8mg、0.02mmol、10%)を得た。
2009518431.tif 000023
【００７４】
化合物21：1-[(5-クロロ-1-ベンゾチエン-3-イル)メチル]-3-[{3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：1-[(5-クロロ-1-ベンゾチエン-3-イル)メチル]-2H-インドール-2,3-ジオンを、手順Fによって調製した。
2009518431.tif 000024
この中間体から、1-[(5-クロロ-1-ベンゾチエン-3-イル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オンを、手順Gによって調製した。
2009518431.tif 000025
【００７５】
化合物22：3-(1H-インドル-5-イルイミノ)-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：1-フェニルイサチン(51.8mg、0.23mmol)および5-アミノインドール(31mg、0.23mmol)を混合し、140℃で2時間加熱した。溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(6:4)を使用し、分取TLCによって、得られた粗生成物を精製し、黄色固体として所望の生成物(10.8mg、14%)を得た。
2009518431.tif 000026
【００７６】
化合物23：3-[(6-クロロ-3-ピリジニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：1-フェニルイサチン(23.0mg、0.10mmol)および5-アミノ-2-クロロピリジン(12.8mg、0.10mmol)を混合し、140℃で7時間加熱した。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(8:2)を使用し、分取TLCによって、得られた粗生成物を精製した。黄色固体として所望の生成物(19.7mg、59%)を得た。
2009518431.tif 000027
【００７７】
化合物24：3-[(2-メチル]-1,3-ベンゾチアゾル-5-イル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：5-アミノ-2-メチルベンゾチアゾール(52.2mg、0.31mmmol)を、1-フェニルイサチン(69.7mg、0.31mmol)と混合し、140℃で3時間加熱した。溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(6:4)を使用し、分取TLCによって、得られた粗生成物を精製し、黄色固体として所望の生成物(36.9mg、32.3%)を得た。
2009518431.tif 000028
【００７８】
化合物25：(3Z)-3-[(3,4-ジクロロフェニル)イミノ]-1-(2-ピリジニルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順F(塩化2-ピコリルの置換のため)およびGによって調製した。
2009518431.tif 000029
【００７９】
化合物26：(3Z)-3-[(3,4-ジクロロフェニル)イミノ]-1-[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順F(4-クロロメチル-3,5-ジメチルイソオキサゾールの置換のため)およびB (マイクロ波加熱)によって調製した。
2009518431.tif 000030
【００８０】
化合物27：(3Z)-3-[(3,4-ジクロロフェニル)イミノ]-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびBによって調製した。
2009518431.tif 000031
【００８１】
化合物28：(3Z)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-[(3,4-ジクロロフェニル)イミノ]-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびBによって調製した。
2009518431.tif 000032
【００８２】
化合物29：(3Z)-3-[(3,4-ジクロロフェニル)イミノ]-6-メトキシ-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順HおよびBによって調製した。
2009518431.tif 000033
【００８３】
化合物30：(3Z)-3-[(4-クロロ-3-メチルフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびB(80℃)によって調製した。
2009518431.tif 000034
【００８４】
化合物31：(3Z)-3-(2-ナフチルイミノ)-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびB(80℃)によって調製した。
2009518431.tif 000035
【００８５】
化合物32：(3Z)-3-[(4-クロロフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびB(80℃)によって調製した。
2009518431.tif 000036
【００８６】
化合物33：(3Z)-3-[(4-ヨードフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびB(MeOH中1% HOAc)によって調製した。
2009518431.tif 000037
【００８７】
化合物34：(3Z)-3-[(4-メチルフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびB(MeOH中1% HOAc)によって調製した。
2009518431.tif 000038
【００８８】
化合物35：(3Z)-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびB(MeOH中1% HOAc)によって調製した。
2009518431.tif 000039
【００８９】
化合物36：3-{[(3Z)-2-オキソ-1-(3-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3H-インドル-3-イリデン]アミノ}安息香酸エチル：手順AおよびB(MeOH中1% HOAc)によって調製した。
2009518431.tif 000040
【００９０】
化合物37：(3Z)-3-[(6-クロロ-3-ピリジニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびB(MeOH中1% HOAc)によって調製した。
2009518431.tif 000041
【００９１】
化合物38：3Z)-3-[(4-フェノキシフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびB(MeOH中1% HOAc)によって調製した。
2009518431.tif 000042
【００９２】
化合物39：(3Z)-3-[(4-ブロモフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびGによって調製した。
2009518431.tif 000043
【００９３】
化合物40：(3Z)-3-[(3-クロロフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびGによって調製した。
2009518431.tif 000044
【００９４】
化合物41：(3Z)-3-[(3-メチルフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：：手順AおよびB(MeOH中1% HOAc)によって調製した。
2009518431.tif 000045
【００９５】
化合物42：(3Z)-3-[(3,4-ジクロロフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：：手順AおよびB(MeOH中1% HOAc)によって調製した。
2009518431.tif 000046
【００９６】
化合物43：(3Z)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-{[3-トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順Bによって調製した。ESI-MS m/z 382 (MH+)。
【００９７】
化合物44：(3Z)-3-[(3,5-ジクロロフェニル)イミノ]-1-(2-ピリジニルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順Bによって調製した。ESI-MS m/z 382 (MH+).
【００９８】
化合物45：(3Z)-1-[(3,5-ジメチル4-イソオキサゾリル)メチル]-3-｛[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順Bによって調製した。ESI-MS m/z 400 (MH+).
【００９９】
化合物46：(3Z)-3-[(3,4-ジフルオロフェニル)イミノ]-1-(3-ピリジニルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順F(塩化3-ピコリルの置換のため)およびBによって調製した。ESI-MS m/z 350 (MH+).
【０１００】
化合物47：(3Z)-1-(3-ピリジニルメチル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順Bによって調製した。ESI-MS m/z 382 ((MH+).
【０１０１】
化合物48：(3Z)-3-[(3,4-ジフルオロフェニル)イミノ]-1-(2-ピリジニルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順Bによって調製した。ESI-MS m/z 350 (MH+).
【０１０２】
化合物49：(3Z)-3-[(3,5-ジクロロフェニル)イミノ]-1-(3-ピリジニルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順Bによって調製した。ESI-MS m/z 384 (MH+).
【０１０３】
化合物50：(3Z)-3-[(3,5-ジクロロフェニル)イミノ]-1-[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順Bによって調製した。ESI-MS m/z 402 (MH+).
【０１０４】
化合物51：(3Z)-1-フェニル-3-(5-キノリニルイミノ)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：：手順Gによって調製した。
2009518431.tif 000047
【０１０５】
化合物52：(3Z)-3-[(4-ヨードフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順B(0.1% HOAc、80℃、92時間、4当量RNH2、3Åモレキュラーシーブ)によって調製した。ESI-MS m/z 425 (MH+).
【０１０６】
化合物53：(3Z)-3-[(3,4-ジフルオロフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：
手順B(0.1% HOAc5 80℃、92時間、4当量RNH2、3Åモレキュラーシーブ)によって調製した。ESI-MS m/z 335 (MH+).
【０１０７】
化合物54：(3Z)-3-[(2-クロロ-4-メチルフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順B(0.1% HOAc、80℃、92時間、4当量RNH2、3Åモレキュラーシーブ)によって調製した。ESI-MS m/z 347 (35ClでのMH+)、349 (37ClでのMH+).
【０１０８】
化合物55：(3Z)-3-[(2,4-ジメトキシフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順B(0.1% HOAc、80℃、92時間、4当量RNH2、3Åモレキュラーシーブ)によって調製した。ESI-MS m/z 359 (MH+).
【０１０９】
化合物56：3-{[(3Z)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-3H-インドル-3-イリデン]アミノ}ベンゾニトリル：手順B(0.1% HOAc、80℃、92時間、4当量RNH2、3Åモレキュラーシーブ) によって調製した。ESI-MS m/z 324 (MH+).
【０１１０】
化合物57：(3Z)-3-{[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順B(0.1% HOAc、80℃、92時間、4当量RNH2、3Åモレキュラーシーブ)によって調製した。ESI-MS m/z 381 (MH+).
【０１１１】
化合物58：(3Z)-3-[(4-クロロ-3-メチルフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびB(80℃)によって調製した。ESI-MS m/z 353 (MH+)。
【０１１２】
化合物59：(3Z)-3-(6-キノリニルイミノ)-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびB(80℃)によって調製した。ESI-MS m/z 356 (MH+).
【０１１３】
化合物60：(3Z)-3-[(4-クロロフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびB(80℃)によって調製した。ESI-MS m/z 339 (MH+).
【０１１４】
化合物61：(3Z)-3-[(3-イソプロピルフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびB(80℃) によって調製した。ESI-MS m/z 347 (MH+).
【０１１５】
化合物62：(3Z)-3-[(4-シクロへキシルフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順AおよびB(80℃)によって調製した。ESI-MS m/z 387 (MH+).
【０１１６】
化合物63：(3Z)-3-(1,3-ベンゾチアゾル-6-イルイミノ)-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順Gによって調製した。 ESI-MS m/z 356(MH+).
【０１１７】
化合物64：(3Z)-3-(1H-インダゾル-6-イルイミノ)-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順Gによって調製した。 ESI-MS m/z 339(MH+).
【０１１８】
化合物65：(3Z)-3-[(3-クロロフェニル)イミノ]-6-メトキシ-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順HおよびGによって調製した。ESI-MS m/z 363 (MH+).
【０１１９】
化合物66：(3Z)-6-メトキシ-1-フェニル-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順HおよびGによって調製した。ESI-MS m/z 397 (MH+)。
【０１２０】
化合物67：(3Z)-3-[(3-ブロモフェニル)イミノ]-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順Bによって調製した。ESI-MS m/z 378(MH+).
【０１２１】
化合物68：(3Z)-1,5-ジフェニル3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順C、DおよびEによって調製した。ESI-MS m/z 443 (MH+).
【０１２２】
化合物69：(3Z)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-{{3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順G (6当量のアニリン)およびDによって調製した。ESI-MS m/z 383 (MH+).
【０１２３】
化合物70：(3Z)-3-[(3,4-ジクロロフェニル)イミノ]-1-(3-ピリジニルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドル-2-オン：手順G (75℃、2時間) によって調製した。ESI-MS m/z 383 (MH+).
【０１２４】
上記の化合物1〜70は、本発明の方法に利用され得るインドロン化合物の単なる例示である。さらに、インドロン化合物は、スキーム1〜5に示す方法および当該技術分野で一般に知られた手順を利用して得られ得る。
【０１２５】
インドロン誘導体を形成するための上記の合成方法において、アミノ基、アミド基、カルボン酸基およびヒドロキシル基などの置換基の保護および脱保護戦略を組み込むことが必要であり得る。かかる基の保護および脱保護のための方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M. (1991)Protection Groups in Organic Synthesis、第2版 John Wiley & Sons、New Yorkに見られ得る。
【０１２６】
化合物1〜70の構造を表1および1aに示す。 
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【０１２７】
医薬組成物
本発明の化合物の経口用組成物の特定の態様として、100mgの本明細書に記載の化合物の１つを充分な微細化ラクトースと配合して総量580〜590mgとし、サイズOの硬質ゲルカプセルに充填する。
【０１２８】
インドロン化合物は、任意の既知の手段によって投与され得る。例えば、化合物は、カプセル、坐剤、クリーム、吸入剤または経皮パッチとして製剤化され得る。経口投与に適した組成物としては、ピル、カプセル、顆粒、錠剤および粉末などの固体形態、ならびに溶液、シロップ、エリキシルおよび懸濁液などの液体形態が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌された溶液、エマルジョンおよび懸濁液が挙げられる。
【０１２９】
投与される最適投薬量は、当業者によって決定され得、使用される具体的な化合物、調製物の強度、投与様式および疾患状態の進行により変わる。被験体の年齢、体重、性別、食事および投与期間を含む、処置される具体的な被験体に応じたさらなる因子により、投薬量を調整する必要性が生じる。主題の適用において、「治療有効量」は、化合物が有効である疾患に苦しむ被験体に投与された場合、疾患の低減、寛解または後退をもたらす化合物の任意の量である。本出願において、「被験体」は、脊椎動物、哺乳動物またはヒトである。
【０１３０】
実験の詳細
II. インビボモデル
A. 材料および方法
認知に対する化合物2の効果
この研究は、マウスにおいて文脈(contextual)記憶および物体認識記憶などの認知課題(task)が、化合物2での処置によって増強されることを実証するために行なわれた。
【０１３１】
文脈記憶．文脈記憶は、未処置マウスを、異なる視覚的、嗅覚および触覚の合図を含む新しいチャンバ(文脈)に配置するパヴロフの恐怖条件付けの一形態である。数秒間の順化後、マウスは、短時間の軽度の電気ショックを足に受ける。このネガティブな経験から、マウスは、数ヶ月間でチャンバが危険であることを記憶する。訓練後、ある程度の期間後に同じ文脈に戻した場合、危険に対するマウスの自然な応答は、何秒間もじっと座って「すくむ」ことである。これは、恐怖を経験した場合にヒトに起こることに類似する。マウスがすくんだまま過ごす観察期間中の時間の割合は、文脈のその記憶の定量的基準(記憶スコア)を表す。
【０１３２】
文脈条件付けは、恐怖動機付け学習を媒介する神経基質を調査するために広く使用されている(Phillips, R.G.およびLeDoux, J. E. 1992；Kim et al. 1993；Bourtchouladze et al. 1994；1998)。また、文脈条件付けは、海馬依存性記憶(Bourtchouladze et al. 1994；1998；Silva A. J. et al. 1996；Kogan J. L. et al. 1996；Abel, T. et al. 1997；Giese K.P., et al. 1998)ならびにマウスにおける系統および遺伝的背景の違い(Logue et al. 1996；Chen et al 1996；Nguyen, P. V. 2000)に対する種々の変異の影響を研究するために使用されている。確固とした記憶は、数分間の訓練期間によって誘発され得るため、文脈条件付けは、短期記憶および長期記憶の時間的に異なるプロセスの生物学を研究するのに特に有用である(Kim et al. 1993；Bourtchouladze et al. 1994；1998；Abel, T. et al. 1997)。したがって、文脈条件付けは、海馬依存性記憶における種々の新規薬物化合物の役割を評価するための優れたモデルである。
【０１３３】
物体認識．物体認識は、動物行動学的に重要な齧歯類に対する課題であり、これは、不満足な(negative)強化(reinforcement)(フットショック)から生じるものではない。この課題は、齧歯類が、その環境において見慣れたものより新規な物体を探索する自然な好奇心に依存する。明らかに、「見慣れた」物体に対しては、動物は以前にそれに関心を示し、その経験を記憶したはずである。したがって、より記憶力のよい動物は、見慣れたものよりも新しい物体に関心を示し、探索する。
【０１３４】
訓練中、マウスに２つの同一の新規な物体を提示する。マウスは、これらに対して近づき、臭いを嗅ぎ、その上を這うことによって同様に探索する。試験中、動物に訓練物体および第２の新規な物体を提示する。訓練物体の記憶により、それは動物にとって見慣れたものとなっているため、見慣れたものよりもむしろ新しい新規物体の探索により多くの時間を費やす(Bourtchouladze t al.、2003)。最近のヒトにおける神経画像化研究により、物体認識における記憶が前前頭皮質(PFC)に依存することが示された(Smith、1999；Deibert、1999)。これらの研究結果と一致して、PFC病変を有するラットは、見慣れた物体と新規な物体を識別することが必要とされる場合、乏しい作業記憶を示す(Mitchell、1998)。サルおよび齧歯類に関する他の研究は、海馬が新規な物体の認識に重要であることを示す(Teng、2000；Mumby、2001)。したがって、物体認識は、海馬および皮質の機能と関連する認知課題に対する薬物化合物の効果を評価するための優れた行動モデルを提供する。
【０１３５】
方法
被験体．若年成体(10〜12週齢)C57B1/6雄マウス(Taconic、NY)を使用した。マウスを標準的な実験用ケージに収容し(5マウス)、12:12明-暗サイクルに維持した。実験は、常に、サイクルの明相中に行なった。実験開始の前日、マウスを個々のケージに単独で収容し、実験の最後までそのように維持した。試験時間を除き、マウスは、食料および水へのアクセスは自由にした。実験は、Animal Welfare Assurance #A3280-01に従って行なった。動物は、動物保護法(Animal Welfare Act)および保健社会福祉省(Department of Health and Human Services Guide)に従って維持した。
【０１３６】
文脈条件付け訓練および試験．文脈記憶を評価するため、環状AMP応答エレメント結合タンパク質(「CREB」)ノックアウトマウスにおける記憶の評価のために最初に開発された標準化された文脈恐怖条件付け課題を使用した(Bourtchouladze et al.、1994)。訓練の日、0.5mAで2秒間のフットショックの無条件刺激(US)の開始前に、マウスを条件付け チャンバ(Med Associates, Inc.、VA)に2分間配置した。USは、ショック間で１分間の試験間隔をあけて２回繰返した。訓練は、自動化ソフトウェアパッケージ(Med Associates, Inc.、VA)によって行なった。最後の訓練試験後、マウスを条件付けチャンバ内にさらに30秒間放置し、次いで、そのホームケージに戻した。訓練の24時間後、マウスを同じ訓練チャンバに配置し、文脈記憶を、すくみ行動を採点することにより評価した(「すくみ((freezing)」は、記憶スコアの役目を果たす)。すくみとは、5秒間の間での動きが全くないことと定義した(Kim et al.、1993；Phillips & LeDoux、1992；Bourtchouladze et al.、1994；1998；Abel et al.、1997)。全試験時間は、3分間持続した。各実験に供した後、実験装置は75%エタノール、水で充分きれいにし、乾燥させ、数分間通気した。
【０１３７】
文脈条件付けデータ解析．すべての実験は、均衡様式で設計し、実施し、これは、(i)各実験条件(例えば、特異的用量効果)に対して、本発明者らは、等しい数の実験マウスおよび対照マウスを使用した；(ii)各実験条件は、2〜3回、独立して繰り返し、反復日数を加算して被験体の最終数を得ることを意味する。各実験の進行を撮影した。各実験において、実験者は、訓練および試験中の被験体の処置について知らなかった(ブラインド)。データは、ソフトウェアパッケージ(Statwiew 5.0.1；SAS Institute, Inc)を用いて、スチューデント非対t検定によって解析した。本文および図面中のすべての値を平均±SEMで示す。
【０１３８】
物体認識の訓練および試験．動物を3〜5分間、5日間取り扱った。訓練の前日、個々の動物を、薄暗い部屋においた訓練装置(L=48cm；W=38cmおよびH=20cmのPlexiglasボックス)に配置し、その環境に15分間慣れさせた(Bourtchouladze et al.、2003)。慣れの24時間後に訓練を開始した。マウスを２つの同一の物体(例えば、小さな円錐形物体)を入れた訓練ボックスに戻し、これらの物体を探索させた。物体をボックスの中央領域に配置し、物体の空間的位置(左右側)を被検体間で釣り合わせた(counterbalance)。動物を15分間訓練した。
【０１３９】
記憶保持を試験するため、訓練の24時間後、マウスを10分間、観察した。マウスに２つの物体を提示し、その一方は訓練中に使用し、したがって「見慣れた」ものであり、その他方は、新規(例えば、小さいピラミッド形状の物体)であった。識別標的の臭いが異ならないことを確実にするため、各実験に供した後、装置および物体を90%エタノールで充分にきれいにし、乾燥させ、数分間通気した。
【０１４０】
物体認識データ解析．実験は、オーバーヘッドビデオカメラシステムによりビデオテープに録画した。テープ(type)は、ブラインド観察者によって検討され、以下の行動パラメータ：各物体の探索時間；物体の探索の合計時間；物体に近づいた回数；および物体に最初に近づくまでの時間(潜伏時間)が測定された。識別指標-記憶スコア-を、以前に記載されたようにして測定した(Ennaceur et al.、1997、Bourtchouladze et al.、2003)。これらのデータを、ソフトウェアパッケージ(Statwiew 5.0.1；SAS Institute, Inc)を用いて、スチューデント非対t検定によって解析した。本文および図面中のすべての値を平均±SEMで示す。
【０１４１】
薬物化合物投与．化合物2をストック溶液(10mg/ml DMSO)から新たに調製し、これを4℃に維持した。化合物2を、水中2%で5% DMSOおよび95% CMCの懸濁液に溶解し、訓練20分前に5mg/kg；10mg/kgおよび30mg/kgで用量で腹腔内(I.P.)投与するか、または訓練60分前に1mg/kgおよび30mg/kgで経口投与した。対照動物は、ビヒクル単独(水中2%で5% DMSOおよび95% CMC)を受けた。各訓練および薬物注射手順で、実験未処置群の動物を使用した。
【０１４２】
結果
文脈記憶．文脈記憶に対する化合物2の効果を評価するため、訓練の20分前にマウスに化合物2またはビヒクルを注射し、2回の訓練試験(US)で訓練した。次いで、訓練の24時間後、マウスを同じ文脈で試験した(図1参照)。5mg/kg、10mg/kgおよび30mg/kgの化合物2のI.P.投与は、訓練の24時間後、文脈に対してすくみを有意に促進した(5mg/kg 化合物2(n=6)対対照(n=6)では40.3±4.7%対24.5±3.2%、p<0.05；10mg/kg 化合物2(n=6)対対照(n=6)では51.4±9.1%対24.5±3.2%、p<0.01；および30mg/kg 化合物2(n=6)対対照(n=6)では49.1±3.7%対24.5±3.2%、p<0.001；スチューデント非対t検定)。
【０１４３】
同様に、訓練60分前での1mg/kgおよび30mg/kgの化合物2の経口送達は、24時間文脈記憶を有意に促進した(1mg/kg 化合物2(n=20)対対照(n=20)では36.4±3.9%対22.3±3.2%、p<0.01；および30mg/kg 化合物2(n=19)対対照(n=20)では34.1±4.3%対22.3±3.2%、p<0.05；スチューデント非対t検定；(図2参照)。
【０１４４】
物体認識．物体認識に対する化合物2の効果を評価するため、化合物またはビヒクル単独を15分の訓練期間の20分前にC57BL/6マウスにi.p.投与した。ビヒクル注射C57BL/6 マウスは、乏しい24時間物体認識を示した。しかしながら、1mg/kg 化合物2(n=14)または5mg/kg 化合物2(n=12)の単独投与は、認識記憶を有意に増強した。[ビヒクル対1mg/kg 化合物2注射マウスでは識別指標(DI)=-10.2±4 対5.1±6；p<0.05；およびビヒクル対5mg/kg 化合物2注射マウスではDI=-10.2±4 対18.8±6.6；p<0.0005](図3を参照)。
【０１４５】
前述の実験の結果は、本明細書に記載の治療有効量のインドロン化合物(１つまたは複数)が、認知機能障害または認知障害に苦しむ被験体を処置するために有用であることを示す。
【０１４６】
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2009518431.tif 000067
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【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】マウスの文脈記憶に対する化合物2の効果。5mg/kg、10mg/kgおよび30mg/kgの化合物2は、訓練後24時間の文脈に対するすくみを有意に促進した。ビヒクルおよび化合物2の全ての用量は、腹腔内(intraperitonially)（i.p.）に投与した。
【図２】マウスの文脈記憶に対する化合物2の効果。1mg/kgまたは30mg/kgの化合物2の単回投与は、マウスにおける24時間の文脈記憶を有意に高めた。ビヒクルおよび化合物2の全ての用量は、経口投与した。
【図３】マウスの文脈記憶に対する化合物2の効果。訓練の20分前の1mg/kgおよび5mg/kgの注射は、C57BL/6マウスにおける長期記憶の欠損を改善した。ビヒクルおよび化合物2の全ての用量は、腹腔内（i.p.）に投与した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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