(57)【要約】本発明は、ＰＰＡＲ活性化特性及びＡＴＩ受容体拮抗薬特性を有する多置換イミダゾロン誘導体、それらを含む医薬組成物、及びヒトと動物の健康分野におけるそれらの治療用途に関する。本発明はまた、これらの誘導体を製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化５０５】
2009544675.tif 000509
｛式中、
Ｒ１は、水素又はアルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリール基又はヘテロ環であり；
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていて、独立に水素原子又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアリールアルキル基又はヘテロ環であるか、
あるいは、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって環又はヘテロ環を形成することができ；
Ｚは、酸素原子又は硫黄原子であり；
Ｘは、主鎖が１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であるか、又はＸは、主鎖が２〜６個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル基であり；
Ｌ１は：
（ｉ）共有結合、又は
（ｉｉ）ヘテロ環、又は
（ｉｉｉ）以下の式（ＩＩ）：
【化５０６】
2009544675.tif 000510
［式中、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′３、Ｘ′４及びＸ′５は、同一又は異なっていて、独立に水素もしくはハロゲン原子、ＮＯ２、ニトリル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ６もしくは−ＳＯ２Ｒ６基、ヘテロ環であり（ここで、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′３、Ｘ′４又はＸ′５のうち１個はＬ２である）］で定義される基であり；
Ｌ２は：
（ｉ）共有結合、又は
（ｉｉ）カルボニル基（ＣＯ）、又は
（ｉｉｉ）酸素もしくは硫黄原子、又は
（ｉｖ）メチレン基（ＣＨ２）であり；
Ｌ１及びＬ２は、Ｘが炭素原子を１個しか有さない場合は、同時には共有結合であり得ず；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、同一又は異なっていて、独立に、水素もしくはハロゲン原子、ＮＯ２、ニトリル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ６もしくは−ＳＯ２Ｒ６基、ヘテロ環、又は−Ｙ−Ｅ基であり、
ここで、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の少なくとも１個が−Ｙ−Ｅ基であり；
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なっていて、独立に、水素原子、又はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはアリールアルキル基、又はヘテロ環であるか、あるいは
Ｒ４とＲ５は共に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環又はヘテロ環を形成することができ；
Ｒ６は、置換されているか、又は非置換であり、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはアリールアルキル基又はヘテロ環であり；
Ｙは、置換されているか、又は非置換のメチレン基、酸素、硫黄もしくはセレン原子、ＳＯ、ＳＯ２、ＳｅＯ、ＳｅＯ２もしくはＮＲ基（ここで、Ｒは、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはアリールアルキル基又はヘテロ環である）であり；
Ｅは、１個又は複数のＹ１基を含んでいるか、あるいは含んでおらず、そして１個又は複数のＷ基により置換されているアルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニル鎖であり；
Ｙ１は、酸素もしくは硫黄原子、又はＮＲ型の基であり、ここで、Ｒは、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはアリールアルキル基であり；
Ｗは：
（ｉ）カルボン酸（−ＣＯＯＨ）もしくはエステル（−ＣＯＯＲ４）、チオエステル（−ＣＯＳＲ４）、アミド（−ＣＯＮＲ４Ｒ５）、チオアミド（−ＣＳＮＲ４Ｒ５）、ニトリル（−ＣＮ）誘導体、又は
（ii）アシルスルホンアミド基（−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６）、又は
（iii）テトラゾール、又は
（iv）イソオキサゾール、又は
（ｖ）スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、又は
（vi）−ＳＯ３Ｒ４もしくは−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、又は
（vii）ヒドラジド（−ＣＯＮＨＮＲ４Ｒ５）であり
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記の通りである｝
で示される化合物、それらの純粋なもしくは混合の立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体）、又はラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和物、固形物及びそれらの混合物。
【請求項２】
Ｌ１が、式（ＩＩ）： 
【化５０７】
2009544675.tif 000511
［式中、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′３、Ｘ′４及びＸ′５は、請求項１に定義した通りである］
で示される基であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ′３がＬ２基であり、Ｌ２が請求項１に定義した通りであることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′４及びＸ′５が水素原子であり、Ｘ′３がＬ２基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ２が共有結合であることを特徴とする、請求項１〜４いずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ２がカルボニル基（ＣＯ）であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ２が酸素原子であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ２が硫黄原子であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ２がメチレン基であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１が、以下に定義される式（Ｘ）： 
【化５０８】
2009544675.tif 000512
［式中、Ｘ′１、Ｘ′２は、請求項１に定義した通りである］
で示される基であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ′２がＬ２基であり、Ｌ２が請求項１に定義した通りであることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１とＬ２が同時に共有結合であり、Ｘが１個より多くの炭素原子を有することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２とＲ３が、同一又は異なっていて、独立に、アルキル基、アリールアルキル基であるか、あるいはＲ２とＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になって環を形成していることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが酸素原子であることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが、主鎖が１又は２個の炭素原子を有するアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、同一又は異なっていて、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトリル基、ニトロ基又は−Ｙ−Ｅ基であり、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の少なくとも１個が、−Ｙ−Ｅ基であり、該−Ｙ−Ｅ基が請求項１に定義した通りであることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうち１個のみが−Ｙ−Ｅ基であり、該−Ｙ−Ｅ基が請求項１に定義した通りであることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙ−Ｅ基が、それが結合している芳香環のメタ位にあることを特徴とする、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが酸素原子であることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｅが、請求項１に定義した通りである１個もしくは複数のＷ基により置換されている分岐鎖状又は分岐鎖状ではないアルキル主鎖であることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗが、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はエステル（−ＣＯＯＲ４）、チオエステル（−ＣＯＳＲ４）、アミド（−ＣＯＮＲ４Ｒ５）、チオアミド（−ＣＳＮＲ４Ｒ５）、ニトリル（−ＣＮ）、アシルスルホンアミド（−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６）、ヒドラジド（−ＣＯＮＨＮＲ４Ｒ５）又はテトラゾールであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、請求項１に定義した通りであることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ−Ｅ基が、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）６−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−テトラゾール、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−テトラゾール、−Ｏ（スピロシクロブチル）−ＣＯＯＨである、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
以下：
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（４′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［２−（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［（５′−ブロモ−２′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（２′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（２−（（１−カルボキシル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［２−（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［２−（２−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［（６′−ブロモ−３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４．４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４．４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−プロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−エチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［（６′−ブロモ−３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（シアノメトキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［（５′−ブロモ−２′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（４′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［（５′−ブロモ−２′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−（２−メチル）プロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ベンジル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−（チオフェン−２−イル）メチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（４′−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（４′−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（２−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（２′−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（２′−（（７−カルボキシ−７．７−ジメチルヘプタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（２′−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（２−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（２−カルボキシ−２，２−ジメチルエチル−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボニルメチル）オキシ）−６′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）−６′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）−６′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）−メチル）オキシ）−６′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１．１−ジメチルメチル）オキシ）−６′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１−［（３′−（（１−（テトラゾール−５−イル）メチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（６′−フルオロ−３′−（（１−（テトラゾール−５−イル）メチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４．４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−スピロシクロブチルメチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−６′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４．４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３′−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（２′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６′−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（４′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１．１−ジメチルメチル）オキシ）−２′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１．１−ジメチルメチル）オキシ）−４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６′−エチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４′−イソブチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１．１−ジメチルメチル）オキシ）−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）−６′−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシメチル）オキシ）−６′−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）−６′−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−６′−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６′−イソブチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−エチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６′−シアノ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１．１−ジメチルメチル）オキシ）−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１．１−ジメチルメチル）オキシ）−２−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［２−［（４−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［［２−［（３−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４′−ニトロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１．１−ジメチルメチル）オキシ）−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−ニトロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４′−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−ブチル−１−［（３′−（（１−（テトラゾール−５−イル）−１−エチルメチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
から選択されることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
医薬としての、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
薬剤学的に許容される担体中に、請求項１〜２４に定義した化合物の少なくとも一つが、場合により一つ又は複数の他の処置及び／又は化粧用の有効成分と共に含まれている医薬組成物。
【請求項２７】
薬剤学的に許容される担体中に、請求項１〜２４に定義した化合物の少なくとも一つが、場合により以下のリストから選択される一つ又は複数の化合物と共に含まれている医薬組成物：
−  抗糖尿病薬
−  インスリン
−  脂質低下及び／又はコレステロール低下分子
−  抗高血圧又は降圧薬
−  抗血小板薬
−  抗肥満薬
−  抗炎症薬
−  抗酸化薬
−  心不全の処置において使用される薬物
−  冠不全の処置において使用される薬物
−  抗癌薬
−  抗喘息薬
−  皮膚の病理の処置において使用されるコルチコイド
−  血管拡張薬及び／又は抗虚血薬物
【請求項２８】
メタボリックシンドローム、糖尿病、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、肥満、高血圧症、炎症性疾患、インスリン抵抗性、神経変性病理、癌と関連する合併症の処置及び／又は包括的な心血管リスクを減少させるための、請求項２６又は２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
脂質代謝異常又は高血圧症の処置のための、請求項２６又は２７記載の医薬組成物。
【請求項３０】
メタボリックシンドローム、糖尿病、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、肥満、高血圧症、炎症性疾患、インスリン抵抗性、神経変性病理、癌と関連する合併症の処置及び／又は包括的な心血管リスクを減少させるための組成物を製造するための、請求項１〜２４のいずれか一項に定義した化合物少なくとも一つの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にヒト及び動物の健康の分野における、イミダゾロン誘導体の多置換体、それらを含む医薬組成物及びそれらの治療用途に関する。本発明はまた、これらの誘導体と関連する製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明者らは、思いがけなく「多様式の」作用機構を有する独自の分子ファミリーを見出した。本発明の化合物は、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）を活性化する性質を示し、とりわけＰＰＡＲα及びアンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニストとしての性質を示す。したがって、本発明において記載される分子は、脂質及び糖質の代謝障害及び／または高血圧症に関連した病態の処置において特に興味深いものである。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の化合物は、そのＰＰＡＲアゴニストとしての性質により、脂質及び／または糖質の代謝調節不能に関連した病態の処置、例えば糖尿病、肥満、脂質代謝異常または炎症の処置と同様に、包括的な心血管リスクの低下において特に興味深いものである。ＰＰＡＲ（α、γ及びδ）は、そのような病態との関連が知られている（Kota BP et al., 2005）：それらの受容体のリガンド、例えばフィブラートまたはチアゾリジンジオンは、したがってこれらの病態の処置のために市販されており（Lefebvre P et al., 2006）、あらゆるＰＰＡＲモジュレーター、アゴニストまたはアンタゴニスト、選択的または非選択的なものが、これらの病態の処置のために、現在盛んに開発されている。ＰＰＡＲのファミリーは、α、γ及びδ（βとしても知られている）として知られている三つの異なるメンバーを含み、それぞれ異なる遺伝子によってコードされている。これらの受容体は、特定の脂肪酸及び／またはそれらの脂質代謝物と接触することにより活性化される核内受容体及び転写因子のスーパーファミリーに属する。
【０００４】
さらに、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に関する。レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）により産生されるオクタペプチドであるアンジオテンシンＩＩは、強力な血管収縮薬である。アンジオテンシンＩＩは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンジオテンシンＩが切断されることにより得られる。アンジオテンシンＩＩは、ＡＴ１及びＡＴ２（de Gasparo M et al., 2000）と呼ばれる特定の受容体を刺激することによりその効果を生じる。ＡＴ１受容体は、広範な分布を有し、アンジオテンシンＩＩの主要な生理作用に関連している：ＡＴ１受容体の活性化により異なるチロシンキナーゼが活性化され、血管収縮、成長及び細胞増殖が刺激される。
【０００５】
したがって、本発明はＰＰＡＲ／ＡＴ１「多様式の」作用機構が、より大きな治療進行を可能にする新規化合物に関する。糖尿病、肥満、脂質代謝異常（血漿中のＬＤＬ（低密度リポタンパク質）、コレステロール及びトリグリセリドの濃度の上昇、低ＨＤＬコレステロール（高密度リポタンパク質）等）及び高血圧症は、明確に特定された心血管リスク因子であり（Mensah M, 2004）、固体を心血管病態に罹りやすくする。
【０００６】
これらのリスク因子の蔓延は、その処置において主にスタチン、フィブラート及び他のトリグリセリド抑制薬が使用されている脂質代謝異常の蔓延を猛烈に増加させ、２００４年には主要な先進国において人口の４３．６％を罹患させ、３０．１％を高血圧症に罹患させた（Fox-Tucker J, 2005）。高血圧症は、動脈の圧力の上昇により特徴づけられ（１４０／９０mm Hgより高い）、現在６つの種類の分子：利尿薬、βブロッカー、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム阻害薬、血管拡張薬またはαブロッカーを用いて処置されている。
【０００７】
さらに、喫煙、あまり運動をしないライフスタイル及び偏食のようなライフスタイルのリスク因子も考慮すべきである。これらの因子は、相乗効果を有する：これらの因子の幾つかが同時に存在すると、心血管リスクが急激に増加する。したがって、心血管疾患については包括的なリスクの観点から議論することが適切である。
【０００８】
国際動脈硬化学会（国際動脈硬化学会２００３）によれば、心血管疾患は先進工業国における第一の死因であり、途上国においてこれまで以上に流行しつつある。主要な心血管疾患は、心臓疾患、脳虚血及び末梢動脈疾患である。
【０００９】
したがって、これらのデータは心血管罹患率及び死亡率を著しく低減させ、そしてライフスタイルの改善と併せて効果的な処置を見出す必要性を明らかにすることに対して積極的に対処することを正当化するものである。心血管疾患のリスク因子及びそれらの影響を考慮すると、これは世界的な緊急事態である。
【００１０】
現在の治療方針は、一方では、異なる個別のリスク因子を低減させるために幾つかの薬物療法を組み合わせることにあり（Morphy R and Rankovic Z, 2005）、これは時に深刻な副作用（例えば、フィブラート及びスタチンを同時に投与するとミオパチーのリスクを増加させる（Denke MA, 2003））を引き起こす。また他方では、「多様な」効果が、コンプライアンス、耐性、薬物動態及び薬力学の点において唯一の活性成分を投与することに関連した利点をもたらす薬物療法の開発にある。このタイプの製品は、心血管疾患のリスクを低減し、各機能障害及びその結果を個別に考慮した処置を可能にし得る（脂質代謝異常、糖尿病等）。
【００１１】
ＰＰＡＲアゴニスト分子及びアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの組み合わせは、いろいろな刊行物の主題であった。最近の臨床研究により、フェノフィブラート及びカンデサルタンの組み合わせは、高血圧高トリグリセリド血症の患者において、より完全に内皮機能を向上させ、炎症マーカーを低減することが示された（Koh KK et al., 2006）。フェノフィブラートはさらに、マウスにおいてアンジオテンシンＩＩにより誘発される高血圧症の発症を予防するようである（Vera T et al., 2005）。特許出願WO 2004/017896には、ＰＰＡＲα／γアゴニスト及びＡＴ１アンジオテンシン受容体アンタゴニストの組み合わせが糖尿病やメタボリックシンドローム等の処置に有用であることが記載されている。
【００１２】
Bensonら（Benson SC et al., 2004）はさらに、メタボリックシンドロームの処置におけるアンジオテンシンＩＩアンタゴニストの性質とＰＰＡＲγアゴニストの性質の両方を有する分子の利点について述べている。最近、アンジオテンシンＩＩアンタゴニストはＰＰＡＲγを選択的に活性化することが示された（Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, Chittiboyina A, Desai P, Pravenec M, Qi N, Wang J, Avery MA and Kurtz TW, 2004, Kurtz TW, 2005）。この効果はＰＰＡＲγに特異的であり、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲδの活性化は示されなかった。チアゾリジンジオン（ＰＰＡＲγアゴニスト）もまた、ＡＴ１受容体の発現を著しく低減させることにより、かつこの受容体を経由するシグナルの伝達を遮断することにより、複数のレベルにおいてアンジオテンシンのシグナルを調節しているようであり、血管リモデリング、動脈硬化病変の形成及び酸化的ストレスを抑えている（Kintscher U et al., 2004）。特許出願WO 2004/060399及びWO 2004/014308には、ＰＰＡＲアゴニスト及びアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの性質を有する化合物が記載されており、これは体重減少及び心血管疾患やインスリン抵抗性症候群の処置において興味が持たれている。
【００１３】
本発明において記載されている分子は、そのＰＰＡＲアゴニスト／ＡＴ１アンタゴニスト作用のおかげで、メタボリックシンドローム、糖尿病、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、肥満、高血圧症、炎症性疾患（喘息等）、インスリン抵抗性、神経変性病態、癌等に付随した合併症のような脂質及び糖質の障害及び／または高血圧症に関連した病態の処置、ならびに包括的な心血管リスクの低減において、特に興味深いものである。本発明の化合物は、脂質代謝異常及び／または高血圧症（特に、脂質代謝異常に付随しているか、もしくはしていない高血圧症、及び／または糖尿病に付随しているか、もしくはしていない高血圧症）の処置において、特に興味深いものである。
【００１４】
他の目標と同様に、これらの目標は、一般式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2009544675.tif 000002
｛式中、
Ｒ１は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール基、またはヘテロ環であり；
Ｒ２及びＲ３は、同一または異なっていて、独立に水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル基、またはヘテロ環であるか、
あるいは、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、環またはヘテロ環を形成してもよく；
Ｚは、酸素または硫黄原子であり；
Ｘは、主鎖が１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であるか、またはＸは、主鎖が２〜６個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル基であり；
Ｌ１は：
（ｉ）共有結合、または
（ii）ヘテロ環、または
（iii）以下の式（ＩＩ）：
【００１６】
【化２】
2009544675.tif 000003
［式中、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′３、Ｘ′４及びＸ′５は、同一または異なっていて、独立に水素またはハロゲン原子、ＮＯ２、ニトリル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ６もしくは−ＳＯ２Ｒ６基、またはヘテロ環であり（ここで、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′３、Ｘ′４及びＸ′５のうち１個は、Ｌ２である）］で定義される基であり；
Ｌ２は：
（ｉ）共有結合、または
（ii）カルボニル基（ＣＯ）、または
（iii）酸素もしくは硫黄原子、または
（iv）メチレン基（ＣＨ２）であり；
Ｌ１及びＬ２は、Ｘが炭素原子を１個しか有さない場合は、同時には共有結合であり得ず；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、同一または異なっていて、独立に、水素もしくはハロゲン原子、ＮＯ２、ニトリル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ６もしくは−ＳＯ２Ｒ６基、ヘテロ環、または−Ｙ−Ｅ型の基であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５基の少なくとも１個が−Ｙ−Ｅ型の基であり；
Ｒ４及びＲ５は、同一または異なっていて、独立に水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル基、またはヘテロ環であるか、あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環またはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ６は、置換されているか、または非置換であり、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル基またはヘテロ環であり；
Ｙは、置換されているか、または非置換のメチレン基、酸素、硫黄もしくはセレン原子、ＳＯ、ＳＯ２、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、もしくはＮＲ基（ここで、Ｒは、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル基またはヘテロ環である）であり；
Ｅは、１個または複数のＹ１基を含んでいるか、あるいは含んでおらず、そして１個または複数のＷ基により置換されている、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖であり；
Ｙ１は、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ型の基であり、ここで、Ｒは、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはアリールアルキル基であり、具体的には水素原子またはアルキルラジカルであり；
Ｗは：
（ｉ）カルボン酸（−ＣＯＯＨ）もしくはエステル（−ＣＯＯＲ４）、チオエステル（−ＣＯＳＲ４）、アミド（−ＣＯＮＲ４Ｒ５）、チオアミド（−ＣＳＮＲ４Ｒ５）、ニトリル（−ＣＮ）誘導体、または
（ii）アシルスルホンアミド基（−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６）、または
（iii）テトラゾール、または
（iv）イソオキサゾール、または
（ｖ）スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、または
（vi）（−ＳＯ３Ｒ４）もしくは（−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５）誘導体、または
（vii）ヒドラジド（−ＣＯＮＨＮＲ４Ｒ５）であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記の通りである｝
で示されるイミダゾロンの多置換誘導体、
それらの純粋なもしくは混合の立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体）またはラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和物、固形物及びそれらの混合物に関する本発明により達成された。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１ａ】本発明の化合物のＰＰＡＲ活性化特性のインビトロ評価である。
【図１ｂ】本発明の化合物のＰＰＡＲ活性化特性のインビトロ評価である。
【図２】本発明の化合物とヒトアンジオテンシンＩＩＡＴ１受容体との間の結合のインビトロ評価である。
【図３ａ】アンジオテンシンＩＩＡＴ１受容体に対する本発明の化合物のアンタゴニスト効果のエキソビボ評価である。
【図３ｂ】アンジオテンシンＩＩＡＴ１受容体に対する本発明の化合物のアンタゴニスト効果のエキソビボ評価である。
【図４ａ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図４ｂ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図４ｃ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図４ｄ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図４ｅ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図４ｆ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図５ａ】ＡｐｏＥ２／Ｅ２マウスにおける、本発明の化合物の脂質低下特性のインビボ評価である。
【図５ｂ】ＡｐｏＥ２／Ｅ２マウスにおける、本発明の化合物の脂質低下特性のインビボ評価である。
【図５ｃ】ＡｐｏＥ２／Ｅ２マウスにおける、本発明の化合物の脂質低下特性のインビボ評価である。
【図５ｄ】ＡｐｏＥ２／Ｅ２マウスにおける、本発明の化合物の脂質低下特性のインビボ評価である。
【図５ｅ】ＡｐｏＥ２／Ｅ２マウスにおける、本発明の化合物の脂質低下特性のインビボ評価である。
【図６ａ】ｄｂ／ｄｂマウスにおける、本発明の化合物の抗糖尿病及び脂質低下特性のインビボ評価である。
【図６ｂ】ｄｂ／ｄｂマウスにおける、本発明の化合物の抗糖尿病及び脂質低下特性のインビボ評価である。
【図６ｃ】ｄｂ／ｄｂマウスにおける、本発明の化合物の抗糖尿病及び脂質低下特性のインビボ評価である。
【図６ｄ】ｄｂ／ｄｂマウスにおける、本発明の化合物の抗糖尿病及び脂質低下特性のインビボ評価である。
【図６ｅ】ｄｂ／ｄｂマウスにおける、本発明の化合物の抗糖尿病及び脂質低下特性のインビボ評価である。
【図６ｆ】ｄｂ／ｄｂマウスにおける、本発明の化合物の抗糖尿病及び脂質低下特性のインビボ評価である。
【図６ｇ】ｄｂ／ｄｂマウスにおける、本発明の化合物の抗糖尿病及び脂質低下特性のインビボ評価である。
【図６ｈ】ｄｂ／ｄｂマウスにおける、本発明の化合物の抗糖尿病及び脂質低下特性のインビボ評価である。
【図７ａ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図７ｂ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図７ｃ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図７ｄ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図７ｅ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図７ｆ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図７ｇ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図７ｈ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図７ｉ】本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価である。
【図８ａ】ラットにおける、本発明の化合物のアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト特性のインビボ評価である。
【図８ｂ】ラットにおける、本発明の化合物のアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト特性のインビボ評価である。
【図８ｃ】ラットにおける、本発明の化合物のアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト特性のインビボ評価である。
【図９】本発明の化合物の心保護的な特性のインビトロ評価である。
【図１０ａ】本発明の化合物の心保護的な特性のインビトロ評価である。
【図１０ｂ】本発明の化合物の心保護的な特性のインビトロ評価である。
【図１０ｃ】本発明の化合物の心保護的な特性のインビトロ評価である。
【図１１ａ】本発明の化合物の心保護的な特性のインビトロ評価である。
【図１１ｂ】本発明の化合物の心保護的な特性のインビトロ評価である。
【図１２】本発明の化合物により処置され、ＰＭＡにより刺激された単球によるＭＣＰ１の分泌を測定することによる、本発明の化合物の抗炎症性特性のインビトロ評価である。
【図１３ａ】本発明の化合物により処置され、ＬＰＳにより刺激されたＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）によるＭＣＰ１、ＩＬ８、ＶＣＡＭ及びＩＣＡＭの分泌を測定することによる、本発明の化合物の抗炎症性特性のインビトロ評価である。
【図１３ｂ】本発明の化合物により処置され、ＬＰＳにより刺激されたＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）によるＭＣＰ１、ＩＬ８、ＶＣＡＭ及びＩＣＡＭの分泌を測定することによる、本発明の化合物の抗炎症性特性のインビトロ評価である。
【図１３ｃ】本発明の化合物により処置され、ＬＰＳにより刺激されたＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）によるＭＣＰ１、ＩＬ８、ＶＣＡＭ及びＩＣＡＭの分泌を測定することによる、本発明の化合物の抗炎症性特性のインビトロ評価である。
【００１８】
本発明の文脈において用語「アルキル」は、飽和、直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素基を表し、これは置換されているか、または非置換であり、１〜２４個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはシクロヘキシル）。
【００１９】
用語「アルケニル」は、不飽和炭化水素基（少なくとも一つの二重結合を有する）を表し、直鎖状、分岐鎖状または環状であり、置換されているか、または非置換であり、２〜２４個、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有する（例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル）。
【００２０】
用語「アルキニル」は、不飽和炭化水素基（少なくとも一つの三重結合を有する）を表し、直鎖状、分岐鎖状または環状であり、置換されているか、または非置換であり、２〜２４個、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有する（例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニルまたは２−ペンテニル）。
【００２１】
用語「アルキルオキシ」は、酸素原子によって分子に結合（エーテル結合）しているアルキル鎖を指す。用語「アルキル」は、上述の定義に対応する（例えば、メトドキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシまたはヘキシルオキシ）。
【００２２】
用語「アルキルチオ」は、硫黄原子によって分子に結合（チオエーテル結合）しているアルキル鎖を指す。用語「アルキル」は、上述の定義に対応する。例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、sec−ブチルチオ及びヘキシルチオを挙げることができる。
【００２３】
用語「アリール」は、芳香族炭化水素基を表し、これは置換されているか、あるいは非置換であり、好ましくは６〜１４個の炭素原子を有する。これは場合により、具体的には、少なくとも１個のハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシル、チオール、アルキルオキシまたはアルキルチオ基あるいはニトロ官能基（ＮＯ２）によって置換され得る。好ましくは、本発明のアリール基は、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチルまたは２−ナフチル）、ビフェニル（例えば、２−、３−または４−ビフェニル）、アントリルまたはフルオレニルの中から選択される。置換されているか、あるいは非置換のフェニル基が特に好ましい。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、例えば窒素、硫黄及び酸素のようなヘテロ原子を１個または複数個有する芳香族炭化水素基を表し、置換されているか、あるいは非置換である。これは場合により、具体的には、少なくとも１個のハロゲン原子、アルキル（上記に定義した通り）、ヒドロキシ、チオール、アルキルオキシ（上記に定義した通り）、アルキルチオ（上記に定義した通り）またはニトロ官能基（ＮＯ２）によって置換され得る。例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３，）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル及びオキサゾイル基等を挙げることができる。
【００２５】
用語「アリールアルキル」は、アリール基により置換されたアルキル型の基を表す。用語「アルキル」及び「アリール」は、先に与えられた定義に対応する。場合により置換されているフェネチル基が特に好ましい。
【００２６】
用語「ヘテロ環」は、単環式または多環式の、飽和、不飽和または芳香族基を表し、置換されているか、あるいは非置換であり、窒素、硫黄及び酸素のようなヘテロ原子を１個または複数個有する。有利には、これらは先に定義した少なくとも１個のアルキル、アルケニル、アリール、アルキルオキシもしくはアルキルチオ基、またはハロゲン原子により置換され得る。ピリジル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾール、インドリル、ベンゾフラニル、チアゾロトリアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル及び２−オキソ−ピロリジン−１−イル基が特に好ましい。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、より具体的には炭化水素環を表し、置換されているか、あるいは非置換であり、飽和または不飽和で、一般的に３〜２４個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルは、特にシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル及びノルボルニル基を含む。
【００２８】
用語「環」によって、炭化水素環がより具体的に理解され、それは、置換されているか、あるいは非置換であり、場合により少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、窒素、硫黄または酸素等）を有し得、飽和、不飽和または芳香族である。環は、上記に定義したように、特にシクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基を含む。
【００２９】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を表す。
【００３０】
硫黄原子は、本発明の文脈においては、酸化されていても、されていなくてもよい。
【００３１】
このように定義した基は、置換されていてもよく、とりわけ少なくとも１個のハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシル、チオール、アルキルオキシ、アルキルチオ、ヒドロキシルもしくはヘテロ環基またはニトロ（ＮＯ２）官能基により置換されている。ゆえに、アルキル基はパーハロゲノアルキル基、とりわけ−ＣＦ３のようなパーフルオロアルキルであってもよい。
【００３２】
Ｘは、その主鎖が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、あるいはＸは、その主鎖が２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表す。
【００３３】
本発明の特別な態様は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｌ１は、以下に定義される式（ＩＩ）：
【００３４】
【化３】
2009544675.tif 000004
［式中、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′３、Ｘ′４及びＸ′５は、先に定義した通りである］
で示される基を表す。
【００３５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下に定義される式（ＩＩ）：
【００３６】
【化４】
2009544675.tif 000005
［式中、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′４及びＸ′５は、先に定義した通りであり、そしてＸ′３は、Ｌ２基である］
で示される基を表す。
【００３７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下に定義される式（ＩＩ）：
【００３８】
【化５】
2009544675.tif 000006
［式中、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′４及びＸ′５は、水素原子、ニトロ官能基（−ＮＯ２）、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３）、好ましくはメトキシであるアルコキシ基、または好ましくはメチル、エチルもしくはプロピルであるアルキル基であり、そしてＸ′３は、Ｌ２基である］
で示されるＬ１基を表す。
【００３９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下に定義される式（ＩＩ）：
【００４０】
【化６】
2009544675.tif 000007
【００４１】
［式中、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′４及びＸ′５は、水素原子であり、Ｘ′３は、Ｌ２基である］
で示されるＬ１基を表す。
【００４２】
本発明の別の態様は、Ｌ２が共有結合である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
本発明の好ましい態様は、Ｌ２が共有結合であり、Ｌ１が上記に定義される式（ＩＩ）の基である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
さらに好ましくは、Ｌ１は、上記に定義される式（ＩＩ）の基であり、Ｌ２は、Ｘに対してパラ位にある共有結合である。ゆえに、本発明は一般式（ＩＩＩ）： 
【００４５】
【化７】
2009544675.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′４及びＸ′５は、先に定義した通りである］
で示される化合物に関する。
【００４６】
本発明の別の態様は、Ｌ２がカルボニル基（ＣＯ）である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４７】
好ましい態様によれば、本発明は、Ｌ１が上記に定義される式（ＩＩ）の基であり、Ｌ２がカルボニル基（ＣＯ）である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
さらに好ましくは、Ｌ１は、上記に定義される式（ＩＩ）の基であり、Ｌ２は、Ｘに対してパラ位にあるカルボニル基（ＣＯ）である。ゆえに、本発明は一般式（ＩＶ）：
【００４９】
【化８】
2009544675.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′４及びＸ′５は先に定義した通りである］
で示される化合物に関する。
【００５０】
本発明の別の好ましい態様は、Ｌ２が酸素原子である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。さらに好ましくは、本発明はＬ１が上記に定義される式（ＩＩ）の基であり、Ｌ２が酸素原子である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５１】
さらにいっそう好ましくは、Ｌ１が上記に定義される式（ＩＩ）の基であり、Ｌ２がＸに対してパラ位にある酸素原子である。ゆえに、本発明は、一般式（Ｖ）：
【００５２】
【化９】
2009544675.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′４及びＸ′５は先に定義した通りである］
で示される化合物に関する。
【００５３】
本発明の別の好ましい態様は、Ｌ２が硫黄原子である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。さらに好ましくは、本発明はＬ１が上記に定義される式（ＩＩ）の基であり、Ｌ２が硫黄原子（酸化されているか、あるいはされていない）である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５４】
さらにいっそう好ましくは、Ｌ１が上記に定義される式（ＩＩ）の基であり、Ｌ２がＸに対してパラ位にある硫黄原子（酸化されているか、あるいはされていない）である。ゆえに、本発明は、一般式（ＶＩ）：
【００５５】
【化１０】
2009544675.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′４及びＸ′５は先に定義した通りである］
で示される化合物に関する。
【００５６】
本発明の別の好ましい態様は、Ｌ２がメチレン基である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。さらに好ましくは、本発明はＬ１が上記に定義される式（ＩＩ）の基であり、Ｌ２がメチレン基である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
さらにいっそう好ましくは、Ｌ１が上記に定義される式（ＩＩ）の基であり、Ｌ２がＸに対してパラ位に置かれているメチレン基である。ゆえに、本発明は、一般式（ＶＩＩ）：
【００５８】
【化１１】
2009544675.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′４及びＸ′５は先に定義した通りである］
で示される化合物に関する。
【００５９】
本発明の別の典型的な態様は、Ｌ１が共有結合であり、Ｌ２が上記に定義した通りである、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
好ましくは、本発明はＬ１及びＬ２が同時に共有結合であり、Ｘが１個より多くの炭素原子を有する一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６１】
ゆえに、本発明は一般式（ＶＩＩＩ）：
【００６２】
【化１２】
2009544675.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は先に定義した通りであり、Ｘは先に定義した通りであり１個より多くの炭素原子を有する］
で示される化合物に関する。
【００６３】
本発明の別の典型的な態様は、Ｌ１が以下に定義される、式（ＩＩ）：
【００６４】
【化１３】
2009544675.tif 000014
［式中、Ｘ′１、Ｘ′３、Ｘ′４及びＸ′５は先に定義した通りであり、Ｘ′２はＬ２基である］
で示される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は以下に定義される、式（ＩＩ）：
【００６６】
【化１４】
2009544675.tif 000015
［式中、Ｘ′１、Ｘ′３、Ｘ′４及びＸ′５は水素原子であり、Ｘ′２はＬ２基である］
で示されるＬ１基を表す。
【００６７】
本発明の別の態様は、Ｌ２が共有結合である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６８】
本発明の好ましい態様は、Ｌ２が共有結合であり、Ｌ１が上記に定義した式（ＩＩ）の基である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６９】
さらにいっそう好ましくは、Ｌ１が上記に定義した式（ＩＩ）の基であり、Ｌ２がＸに対してメタ位にある共有結合である。ゆえに、本発明は、一般式（ＩＸ）：
【００７０】
【化１５】
2009544675.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ′１、Ｘ′３、Ｘ′４及びＸ′５は先に定義した通りである］
で示される化合物に関する。
【００７１】
本発明の別の典型的な態様は、Ｌ１が以下に定義される、式（ＩＸ）：
【００７２】
【化１６】
2009544675.tif 000017
［式中、Ｘ′１及びＸ′２は先に定義した通りである］
で示される基を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下に定義される、式（Ｘ）：
【００７４】
【化１７】
2009544675.tif 000018
［式中、Ｘ′２は先に定義した通りであり、Ｘ′１はＬ２基である］
で示されるＬ１の基を表す。
【００７５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下に定義される、式（Ｘ）：
【００７６】
【化１８】
2009544675.tif 000019
［式中、Ｘ′２はメチルであり、Ｘ′１はＬ２基である］
で示されるＬ１の基を表す。
【００７７】
本発明の別の態様は、Ｌ２が共有結合である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７８】
本発明の好ましい態様は、Ｌ２が共有結合であり、Ｌ１が上記に定義した式（Ｘ）の基である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７９】
さらにいっそう好ましくは、Ｌ１は上記に定義した式（Ｘ）の基であり、Ｘ′１は、共有結合であるＬ２基である。ゆえに、本発明は、一般式（ＸＩ）：
【００８０】
【化１９】
2009544675.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ′２は先に定義した通りである］
で示される化合物に関する。
【００８１】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、好ましくは（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロ環基であり、好ましくはアルキル基である。
【００８２】
さらに好ましくは、Ｒ１はアルキル基であり、置換されているか、あるいは非置換であり、好ましくはその主鎖に１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。Ｒ１は、場合によりヘテロ原子を有するアリールまたはシクロアルキル基で置換され得る。
Ｒ１は例えば、フェニル基またはチオフェニル基で置換された、ブチル、イソブチル、エチル、メチル、シクロプロピルまたはメチルである。さらにいっそう好ましくは、Ｒ１はブチル基である。
【００８３】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、有利には（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一または異なっていて、独立に、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキル基であるか、あるいはＲ２とＲ３は、これらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、好ましくは、環が、３〜８個の炭素原子を有する。Ｒ２、Ｒ３及びこれらが結合する炭素により形成される環は、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有し得る。
【００８４】
さらに好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、同一または異なっていて、独立に水素原子、メチル、エチルもしくはフェニル基であるか、あるいはＲ２とＲ３は、これらが結合する炭素と一緒になって、５または６個の炭素原子を有する環、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する。
【００８５】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、有利には（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、Ｚは酸素原子である。
【００８６】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、有利には（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、Ｘは、主鎖が１または２個の炭素原子を有するアルキル基であり、好ましくは非置換である。
【００８７】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、有利には（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、同一または異なっていて、独立に水素原子、好ましくは臭素またはフッ素であるハロゲン原子、好ましくはプロピル、エチル、イソブチルであるアルキル基、好ましくはメトキシであるアルキルオキシ、ニトリル（ＣＮ）、ニトロ（ＮＯ２）または先に定義したＹ−Ｅ基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５基のうち少なくとも１個が−Ｙ−Ｅ基である。
【００８８】
本発明に文脈において、−Ｙ−Ｅ基の位置は、Ｌ２基に対してそれ（それら）が結合している芳香環の、オルト位（Ｘ１及び／またはＸ５＝Ｙ−Ｅ）、メタ位（Ｘ２及び／またはＸ４＝Ｙ−Ｅ）及び／またはパラ位（Ｘ３＝Ｙ−Ｅ）であることができる。
【００８９】
好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５基のうち１個のみが−Ｙ−Ｅ基である。さらにいっそう好ましくは、Ｘ２またはＸ４は、Ｙ−Ｅであり（その際Ｙ−Ｅ基は、それが結合している芳香環のメタ位にある）、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５及びＸ４またはＸ２は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、ニトリルまたはニトロ基（ＮＯ２）であり得る。
【００９０】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、有利には（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５基のうち少なくとも３つが水素原子である。
【００９１】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、有利には（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５基の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくは臭素またはフッ素である。
【００９２】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、有利には（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５基の少なくとも１個がアルキル鎖、好ましくはエチル、プロピルまたはイソブチルである。
【００９３】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、有利には（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５基の少なくとも１個がアルコキシ基、好ましくはメトキシである。
【００９４】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、有利には（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５基の少なくとも１個がニトリル基である。
【００９５】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、有利には（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５基の少なくとも１個がニトロ基（ＮＯ２）である。
【００９６】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、有利には（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、Ｙは酸素原子である。
【００９７】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、有利には（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、Ｅはアルキル主鎖であり、これは分岐鎖状であるか、あるいは非分岐鎖状であり、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有し、１個または複数の上記に定義したＷ基により置換されていて、好ましくは１個のみのＷ基により置換されている。
【００９８】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、有利には（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、Ｗ基は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはエステル（ＣＯＯＲ４）、チオエステル（−ＣＯＳＲ４）、アミド（−ＣＯＮＲ４Ｒ５）、チオアミド（−ＣＳＮＲ４Ｒ５）、ニトリル（−ＣＮ）、アシルスルホンアミド（−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６）、ヒドラジド（ＣＯＮＨＮＲ４Ｒ５）、またはテトラゾールであり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は先に記載した通りである。
【００９９】
好ましくは、Ｗはカルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはエステル（−ＣＯＯＲ４）、ニトリル（−ＣＮ）、またはテトラゾールである。
【０１００】
本発明の特定の主題は、一般式（Ｉ）、有利には（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物に関し、ここで、−Ｙ−Ｅ基は、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）６−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−テトラゾール、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）テトラゾール、−Ｏ−Ｃ（スピロシクロブチル）−ＣＯＯＨである。
【０１０１】
さらにいっそう好ましくは、本発明は、以下の条件：
Ｒ１が、アルキル基であり、置換されていても、あるいは非置換でもよく、その主鎖に好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し；及び／または
Ｒ２及びＲ３が、同一または異なっていて、独立に、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキル基であるか、あるいはＲ２とＲ３が、これらが結合する炭素と一緒になって３〜８個の炭素原子を有する環を形成し；及び／または
Ｚが、酸素原子であり；及び／または
Ｘが、主鎖が１または２個の炭素原子を含むアルキル基であり；及び／または
Ｌ１が：
（ｉ）共有結合、または
（ii）以下の式（ＩＩ）：
【０１０２】
【化２０】
2009544675.tif 000021
［式中、
Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′４及びＸ′５は、同一または異なっていて、独立に水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル鎖であり；
Ｘ′３は、Ｌ２であり；
あるいはＸ′１、Ｘ′２、Ｘ′４及びＸ′５は、同一または異なっていて、独立に水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル鎖であり；
Ｘ′２はＬ２である］
で定義される基であり；及び／または
Ｌ２が：
（ｉ）共有結合、または
（ii）カルボニル基（ＣＯ）、または
（iii）酸素もしくは硫黄原子、または
（iv)メチレン基（ＣＨ２）であり；
Ｌ１及びＬ２が、Ｘが炭素原子を１個しか有さない場合は、同時には共有結合ではなく；及び／または
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、同一または異なっていて、独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル鎖、アルコキシ、ニトリル、ニトロ（−ＮＯ２）基、または−Ｙ−Ｅ基であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５基のうち少なくとも、好ましくは１個のみが−Ｙ−Ｅ基であり；及び／または
Ｙが、酸素原子であり；及び／または
Ｅが、アルキル主鎖であり、分岐鎖状であるか、またはそうではなく、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有し、１個または複数のＷ基により置換されており；及び／または
Ｗが、−ＣＯＯＨカルボン酸またはエステル（−ＣＯＯＲ４）、ニトリル（−ＣＮ）またはテトラゾールである｝
のうちの少なくとも一つ、及び好ましくは全てを満たしている一般式（Ｉ）の化合物、
それらの純粋なもしくは混合の立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体）、またはラセミ混合物幾何異性体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和物、固形物及びそれらの混合物に関する。
【０１０３】
本発明の特定の実施形態に従い、好ましい化合物を以下に示す：
化合物１：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１０４】
【化２１】
2009544675.tif 000022
【０１０５】
化合物２：２−ブチル−１−［（４′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１０６】
【化２２】
2009544675.tif 000023
【０１０７】
化合物３：２−ブチル−１−［２−（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１０８】
【化２３】
2009544675.tif 000024
【０１０９】
化合物４：１−［（５′−ブロモ−２′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１１０】
【化２４】
2009544675.tif 000025
【０１１１】
化合物５：２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１１２】
【化２５】
2009544675.tif 000026
【０１１３】
化合物６：２−ブチル−１−［（２′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１１４】
【化２６】
2009544675.tif 000027
【０１１５】
化合物７：２−ブチル−１−［［４−［（２−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１１６】
【化２７】
2009544675.tif 000028
【０１１７】
化合物８：２−ブチル−１−［２−（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１１８】
【化２８】
2009544675.tif 000029
【０１１９】
化合物９：２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１２０】
【化２９】
2009544675.tif 000030
【０１２１】
化合物１０：２−ブチル−１−［２−（２−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１２２】
【化３０】
2009544675.tif 000031
【０１２３】
化合物１１：２-ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１２４】
【化３１】
2009544675.tif 000032
【０１２５】
化合物１２：１−［（６′−ブロモ−３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１２６】
【化３２】
2009544675.tif 000033
【０１２７】
化合物１３：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１２８】
【化３３】
2009544675.tif 000034
【０１２９】
化合物１４：２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１３０】
【化３４】
2009544675.tif 000035
化合物１５：２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１３１】
【化３５】
2009544675.tif 000036
【０１３２】
化合物１６：１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−プロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１３３】
【化３６】
2009544675.tif 000037
【０１３４】
化合物１７：１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−エチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１３５】
【化３７】
2009544675.tif 000038
【０１３６】
化合物１８：１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１３７】
【化３８】
2009544675.tif 000039
【０１３８】
化合物１９：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１３９】
【化３９】
2009544675.tif 000040
【０１４０】
化合物２０：２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１４１】
【化４０】
2009544675.tif 000041
【０１４２】
化合物２１：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１４３】
【化４１】
2009544675.tif 000042
【０１４４】
化合物２２：１−［（６′−ブロモ−３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１４５】
【化４２】
2009544675.tif 000043
【０１４６】
化合物２３：２−ブチル−１−［（３′−（シアノメトキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１４７】
【化４３】
2009544675.tif 000044
【０１４８】
化合物２４：１−［（５′−ブロモ−２′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１４９】
【化４４】
2009544675.tif 000045
【０１５０】
化合物２５：２−ブチル−１−［（４′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１５１】
【化４５】
2009544675.tif 000046
【０１５２】
化合物２６：１−［（５′−ブロモ−２′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１５３】
【化４６】
2009544675.tif 000047
【０１５４】
化合物２７：１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−（２−メチル）プロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１５５】
【化４７】
2009544675.tif 000048
【０１５６】
化合物２８：２−ベンジル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１５７】
【化４８】
2009544675.tif 000049
【０１５８】
化合物２９：１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１５９】
【化４９】
2009544675.tif 000050
【０１６０】
化合物３０：１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−（チオフェン−２−イル）メチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１６１】
【化５０】
2009544675.tif 000051
【０１６２】
化合物３１：２−ブチル−１−［［４−［（４−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１６３】
【化５１】
2009544675.tif 000052
【０１６４】
化合物３２：２−ブチル−１−［（４′−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１６５】
【化５２】
2009544675.tif 000053
【０１６６】
化合物３３：２−ブチル−１−［（３′−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１６７】
【化５３】
2009544675.tif 000054
【０１６８】
化合物３４：２−ブチル−１−［［４−［（４−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１６９】
【化５４】
2009544675.tif 000055
【０１７０】
化合物３５：２−ブチル−１−［［４−［（４−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１７１】
【化５５】
2009544675.tif 000056
化合物３６：２−ブチル−１−［［４−［（３−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１７２】
【化５６】
2009544675.tif 000057
【０１７３】
化合物３７：２−ブチル−１−［［４−［（３−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１７４】
【化５７】
2009544675.tif 000058
【０１７５】
化合物３８：２−ブチル−１−［（４′−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１７６】
【化５８】
2009544675.tif 000059
【０１７７】
化合物３９：２−ブチル−１−［［４−［（３−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１７８】
【化５９】
2009544675.tif 000060
【０１７９】
化合物４０：２−ブチル−１−［［４−［（３−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１８０】
【化６０】
2009544675.tif 000061
【０１８１】
化合物４１：２−ブチル−１−［［４−［（２−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１８２】
【化６１】
2009544675.tif 000062
【０１８３】
化合物４２：２−ブチル−１−［（２′−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１８４】
【化６２】
2009544675.tif 000063
【０１８５】
化合物４３：２−ブチル−１−［（２′−（（７−カルボキシ−７，７−ジメチルヘプタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１８６】
【化６３】
2009544675.tif 000064
【０１８７】
化合物４４：２−ブチル−１−［（２′−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１８８】
【化６４】
2009544675.tif 000065
【０１８９】
化合物４５：２−ブチル−１−［［４−［（２−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１９０】
【化６５】
2009544675.tif 000066
【０１９１】
化合物４６：２−ブチル−１−［［４−［（３−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１９２】
【化６６】
2009544675.tif 000067
【０１９３】
化合物４７：２−ブチル−１−［［４−［（３−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１９４】
【化６７】
2009544675.tif 000068
【０１９５】
化合物４８：２−ブチル−１−［［４−［（４−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１９６】
【化６８】
2009544675.tif 000069
【０１９７】
化合物４９：２−ブチル−１−［（３′−（（２−カルボキシ−２，２−ジメチルエチル−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１９８】
【化６９】
2009544675.tif 000070
【０１９９】
化合物５０：２−ブチル−１−［［４−［（４−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２００】
【化７０】
2009544675.tif 000071
【０２０１】
化合物５１：２−ブチル−１−［［４−［（４−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２０２】
【化７１】
2009544675.tif 000072
【０２０３】
化合物５２：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２０４】
【化７２】
2009544675.tif 000073
【０２０５】
化合物５３：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２０６】
【化７３】
2009544675.tif 000074
【０２０７】
化合物５４：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２０８】
【化７４】
2009544675.tif 000075
【０２０９】
化合物５５：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２１０】
【化７５】
2009544675.tif 000076
【０２１１】
化合物５６：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシメチル）オキシ）−６′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２１２】
【化７６】
2009544675.tif 000077
【０２１３】
化合物５７：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）−６′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２１４】
【化７７】
2009544675.tif 000078
【０２１５】
化合物５８：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）−６′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２１６】
【化７８】
2009544675.tif 000079
【０２１７】
化合物５９：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−６′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２１８】
【化７９】
2009544675.tif 000080
【０２１９】
化合物６０：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２２０】
【化８０】
2009544675.tif 000081
【０２２１】
化合物６１：２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１−［（３′−（（１−（テトラゾール−５−イル）メチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２２２】
【化８１】
2009544675.tif 000082
【０２２３】
化合物６２：２−ブチル−１−［（６′−フルオロ−３′−（（１−（テトラゾール−５−イル）メチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２２４】
【化８２】
2009544675.tif 000083
【０２２５】
化合物６３：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２２６】
【化８３】
2009544675.tif 000084
【０２２７】
化合物６４：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【０２２８】
【化８４】
2009544675.tif 000085
【０２２９】
化合物６５：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２３０】
【化８５】
2009544675.tif 000086
【０２３１】
化合物６６：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【０２３２】
【化８６】
2009544675.tif 000087
【０２３３】
化合物６７：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−スピロシクロブチルメチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２３４】
【化８７】
2009544675.tif 000088
【０２３５】
化合物６８：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−６′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【０２３６】
【化８８】
2009544675.tif 000089
【０２３７】
化合物６９：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【０２３８】
【化８９】
2009544675.tif 000090
【０２３９】
化合物７０：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２４０】
【化９０】
2009544675.tif 000091
【０２４１】
化合物７１：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２４２】
【化９１】
2009544675.tif 000092
【０２４３】
化合物７２：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【０２４４】
【化９２】
2009544675.tif 000093
【０２４５】
化合物７３：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【０２４６】
【化９３】
2009544675.tif 000094
【０２４７】
化合物７４：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２４８】
【化９４】
2009544675.tif 000095
【０２４９】
化合物７５：２−ブチル−１−［（２′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２５０】
【化９５】
2009544675.tif 000096
【０２５１】
化合物７６：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６′−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２５２】
【化９６】
2009544675.tif 000097
【０２５３】
化合物７７：２−ブチル−１−［（４′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２５４】
【化９７】
2009544675.tif 000098
【０２５５】
化合物７８：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２５６】
【化９８】
2009544675.tif 000099
【０２５７】
化合物７９：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２５８】
【化９９】
2009544675.tif 000100
【０２５９】
化合物８０：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６′−エチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２６０】
【化１００】
2009544675.tif 000101
【０２６１】
化合物８１：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４′−イソブチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２６２】
【化１０１】
2009544675.tif 000102
【０２６３】
化合物８２：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２６４】
【化１０２】
2009544675.tif 000103
【０２６５】
化合物８３：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）−６′−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２６６】
【化１０３】
2009544675.tif 000104
【０２６７】
化合物８４：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシメチル）オキシ）−６′−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２６８】
【化１０４】
2009544675.tif 000105
【０２６９】
化合物８５：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）−６′−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２７０】
【化１０５】
2009544675.tif 000106
【０２７１】
化合物８６：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−６′−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２７２】
【化１０６】
2009544675.tif 000107
【０２７３】
化合物８７：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６′−イソブチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２７４】
【化１０７】
2009544675.tif 000108
【０２７５】
化合物８８：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−エチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２７６】
【化１０８】
2009544675.tif 000109
【０２７７】
化合物８９：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６′−シアノ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２７８】
【化１０９】
2009544675.tif 000110
【０２７９】
化合物９０：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２８０】
【化１１０】
2009544675.tif 000111
【０２８１】
化合物９１：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２８２】
【化１１１】
2009544675.tif 000112
【０２８３】
化合物９２：２−ブチル−１−［［２−［（４−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル］−６−メチル］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２８４】
【化１１２】
2009544675.tif 000113
【０２８５】
化合物９３：２−ブチル−１−［［２−［（３−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル］−６−メチル］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２８６】
【化１１３】
2009544675.tif 000114
【０２８７】
化合物９４：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２８８】
【化１１４】
2009544675.tif 000115
【０２８９】
化合物９５：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４′−ニトロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２９０】
【化１１５】
2009544675.tif 000116
【０２９１】
化合物９６：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２９２】
【化１１６】
2009544675.tif 000117
【０２９３】
化合物９７：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−ニトロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２９４】
【化１１７】
2009544675.tif 000118
【０２９５】
化合物９８：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４′−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２９６】
【化１１８】
2009544675.tif 000119
【０２９７】
化合物９９：２−ブチル−１−［（３′−（（１−（テトラゾール−５−イル）−１−エチルメチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２９８】
【化１１９】
2009544675.tif 000120
【０２９９】
さらにいっそう好ましくは、本発明の化合物は以下である：
・化合物１：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
・化合物１２：１−［（６′−ブロモ−３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
・化合物２１：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
・化合物２４：１−［（５′−ブロモ−２′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
・化合物５３：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
・化合物８０：２−ブチル−１−［（３′−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６′−エチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン。
【０３００】
本発明の化合物は、それらの純粋なもしくは混合の立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体）、またはラセミ体、幾何異性体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和物、固形物及びそれらの混合物を含む。
【０３０１】
本発明の化合物は、一つ又は複数の不斉中心を含み得る。本発明は、純粋又は混合された立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体）、ならびにラセミ体を含む。
【０３０２】
本発明はまた、本発明の化合物の幾何異性体も含む。
【０３０３】
光学的に純粋な（又は富化された）混合物が望ましい場合には、最終生成物もしくはキラル中間体を精製することによるか、又は当業者に既知である方法に従った不斉合成（例えば、試薬やキラル触媒を使用して）によるかのいずれかで得ることができる。本発明の幾つかの化合物は、異なる安定な互変異性型を有し得、これらの全ての型及びその混合物は本発明に含まれる。
【０３０４】
本発明はまた、本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩にも関係している。一般に、この用語は、有機又は無機の塩基又は酸から得られる微毒性又は無毒性塩を示す。これらの塩は、本発明の化合物の最終精製工程中に得るか、又は精製された化合物に塩を組み入れることにより得られる。
【０３０５】
本発明の幾つかの化合物及びそれらの塩は、幾つかの固体形態において安定であることができる。本発明は、アモルファス、多型、単結晶及び多結晶の形態を含む本発明の化合物の全ての固形形態を含む。
【０３０６】
本発明の化合物は、非溶媒和又は溶媒和の形態で存在することができ、例えば水（水和物）又はエタノールのような薬剤学的に許容される溶媒と溶媒和できる。
【０３０７】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含み、これは対象に投与された後、本発明において記載されたような化合物又は代謝物に変換され、本発明の化合物に匹敵する治療的効果を示す。好ましくは、期待される代謝物は、化合物の酸化から生じ、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシル化された化合物に至る代謝物であるか、又はこれらのヒドロキシル化された代謝物の酸化の結果として生じる代謝物（ケトン、ヒドロキシ−ケトン又はカルボン酸誘導体）である。期待される代謝物はまた、グルコロン酸化から生じるもの、又はイミダゾロン環もしくは誘導体の開裂の結果として生じる別の代謝物、あるいは以下のスキームＡに示されるようなＮ−脱アルキル化により生じる他の代謝物である：
【０３０８】
【化１２０】
2009544675.tif 000121
【０３０９】
一つ又はそれ以上の同位体で標識された本発明の化合物もまた、本発明に含まれている：これらの化合物は、構造的には同一であるが、該構造の原子の少なくとも１個が同位体（放射性又は非放射性）で置き換えられているという事実において異なる。本発明の化合物の構造中に含まれ得る同位体の例は、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓである、水素、炭素、窒素、酸素及び硫黄から選択され得る。放射性同位体である３Ｈ及び１４Ｃは、調製し易くかつ物質のインビボでのバイオアベイラビリティ調査の範囲での検出が容易であるため特に好ましい。重同位体（例えば２Ｈ）は、分析調査における内部標準としての用途に関して特に好ましい。
【０３１０】
本発明はまた、医薬として上記の化合物にも関する。
【０３１１】
本発明の別の主題は、薬剤学的に許容される担体中に、少なくとも一つの上記の化合物が、場合により一つ又は複数の他の治療的及び／又は化粧用の有効成分と共に含まれている医薬組成物に関連する。有利には、脂質及び糖質異常及び／又は高血圧症に関連した病態、例えばメタボリックシンドローム、糖尿病、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、肥満、高血圧症、炎症性疾患（喘息等）、インスリン抵抗性、神経変性病態、癌等に随伴する合併症の処置のための、及び／又は包括的な心血管リスクの減少のための医薬化合物である。本発明の医薬化合物は、好ましくは脂質代謝異常及び／又は高血圧症（特に、脂質代謝異常に付随しているか、もしくはしていない高血圧症、及び／又は糖尿病に付随しているか、もしくはしていない高血圧症）の処置に使用される。
【０３１２】
別の主題は、先に記載した化合物の少なくとも一つを、様々な病態、特に代謝異常及び／又は高血圧症に関連する病態（そのメタボリックシンドローム、糖尿病、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、肥満、高血圧症、炎症性疾患（特に喘息等）、インスリン抵抗性、神経変性病態、癌等に随伴する合併症を例として挙げることができる）の処置、ならびに包括的な心血管リスクの減少を意図した医薬化合物の調製のために使用することに関する。
【０３１３】
より一般的には、本発明の主題は、先に記載した化合物の少なくとも一つを、脂質代謝異常及び／又は高血圧症に関連した心血管疾患リスク因子の処置を意図し、そして次に包括的なリスクの減少を意図する、医薬組成物の調製のために使用することに関する。
【０３１４】
例えば（しかし、限定的ではない）、本発明の分子は有利には、現在市販されているか、又は開発中の他の治療的及び／又は化粧用の薬剤、例えば：
−  抗糖尿病薬：分泌促進物質（スルホニルウレア（グリベングラミド、グリメピリド、グリクラジド等）及びグリニド（レパグリニド、ナテグリニド等））、αグルコシダーゼ阻害薬、ＰＰＡＲγアゴニスト（ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト混合物（テサグリタザル、ムラグリタザル）、pan−ＰＰＡＲ（３つのＰＰＡＲアイソフォームを同時に活性化する化合物）、ビグアナイド（メトホルミン）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（ＭＫ−４３１、ビルダグリプチン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト（エクセナチド）等
−  インスリン
−  脂質低下及び／又はコレステロール低下分子：フィブラート（フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬又はヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素（アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンなどのスタチン）、コレステロール吸収阻害薬（エゼチミブ、植物ステロール）、ＣＥＴＰ又はコレステリルエステル転送タンパク質阻害薬（トルセトラピブ）、ＡＣＡＴ、又はアシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（アバシミブ、エフルチミブ）、ＭＴＰ（ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質）阻害薬、胆汁酸吸着剤（コレスチラミン）、ビタミンＥ、多価不飽和脂肪酸、オメガ３脂肪酸、ニコチン酸型誘導体（ナイアシン）等
−  抗高血圧薬及び降圧性薬：ＡＣＥ（アンジオテンシン−変換酵素）阻害薬（カプトプリル、エナラプリル、ラミプリル又はキナプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エポサルタン、イルベサルタン等）、βブロッカー（アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール）、チアジド及び非チアジド利尿薬（フロセミド、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、抗アルドステロン）、血管拡張薬、カルシウムチャネルブロッカー（ニフェジピン、フェロジピン又はアムロジピン、ジルチアゼム又はベラパミル）等
−  抗血小板薬：アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、フルルビプロフェン等
−  抗肥満薬：シブトラミン、リパーゼ阻害薬（オルリスタット）、ＰＰＡＲ（ペルオキソーム増殖因子活性化受容体）δアゴニスト及びアンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト（特にリモナバン）等
−  抗炎症薬：例えば、コルチコイド（プレドニゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等）、インドールに由来するＮＳＡＩＤ又は非ステロイド系抗炎症薬（インドメタシン、スリンダク）、アリールカルボキシル基のＮＳＡＩＤ（チアプロフェン酸、ジクロフェナク、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナブメトン、アルミノプロフェン）、オキシカム由来のＮＳＡＩＤ（メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、フェナム酸系のＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ２選択性阻害薬（セレコキシブ、ロフェコキシブ）等
−  抗酸化薬：例えばプロブコール等
−  心不全の処置において使用される薬物：チアジド系及び非チアジド系利尿剤（フロセミド、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、抗アルドステロン）、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬（カプトプリル、エナラプリル、ラミプリル又はキナプリル）、ジギタリス薬（ジゴキシン、ジギトキシン）、βブロッカー（アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（エノキシモン、ミルリノン）等
−  冠不全の処置において使用される薬物：βブロッカー（アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール）、カルシウムチャネルブロッカー（ニフェジピン、フェロジピン又はアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム又はベラパミル）、ＮＯ（一酸化窒素）ドナー（トリニトリン、硝酸イソソルビド、モルシドビン）、アミオダロン等
−  抗がん薬：細胞障害性薬物（ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）と相互作用する薬物、アルキル化剤、シスプラチン及び誘導体）、細胞分裂阻害薬物（ＧｎＲＨ（性腺刺激ホルモン放出ホルモン）類似体、ソマトスタチン類似体、プロゲスチン、抗エストロゲン薬、アロマターゼ阻害薬等）、免疫応答モジュレーター（インターフェロン、ＩＬ２等）等
−  抗喘息薬、例えば、気管支拡張薬（特にβ２受容体アゴニスト）、コルチコイド、クロモグリク酸、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（特にモンテルカスト）等
−  乾癬や皮膚炎などの皮膚の病態の処置において使用されるコルチコイド
−  血管拡張薬及び／又は抗虚血薬物（特にブフロメジル、イチョウエキス、ナフチドロフリル、ペントキシフィリン、ピリベジル）等と組み合わせて投与されてもよい。
【０３１５】
本発明はまた、対象、とりわけヒトに、上記に定義した化合物又は医薬組成物の有効量を投与することを含む、脂質代謝及び／又は高血圧症に関連した病態の処置の方法に関係する。本発明の文脈において、用語「有効量」は、所望の生物学的結果を生み出すのに十分である化合物の量を指す。本発明の文脈において、用語「対象」は、哺乳類、特にはヒトを意味する。
【０３１６】
用語「処置」は、治療的、対症的、又は予防的処置を表す。したがって、本発明の化合物は言明された疾患を有する対象（例えば哺乳類、とりわけヒト）に対して使用できる。本発明の化合物はまた、疾患の進行を遅らせるか鈍化させたり、あるいはさらなる進行を予防するために使用でき、したがって対象の状態を向上させる。本発明の化合物を、普通に疾患を発症するか、あるいは疾患発症の著しいリスクを有する可能性のある健康な対象に最終的には投与することができる。
【０３１７】
本発明の医薬発明は、有利には、医薬構成において許容される一つ又は複数の賦形剤又はビヒクルを含む（例えば、生理食塩水、生理的溶液、等張性溶液等の医薬上の使用と適合性があり、当業者に周知のものである）。組成物は、分散剤、溶解剤、安定剤、保存料等から選択される一つ又は複数の薬剤又は媒体を含み得る。これらの製剤に使用可能な薬剤又は媒体（溶液及び／又は注射用の及び／又は固体）は、特にはメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カロボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、乳糖、植物油、アカシア、リポソーム等である。組成物は、注射用懸濁液、ゲル、オイル、丸剤、坐剤、粉末、ジェルキャップ、カプセル、エアロゾル等の剤形に、最終的には持続性及び／又は徐放性を確実にするガレヌス剤形又は装置などの手段により製剤することができる。このような種類の製剤には、セルロース、カーボネート又はデンプンなどの薬剤が有利に使用できる。
【０３１８】
本発明の化合物又は組成物は、異なる方法及び異なる剤形により投与できる。したがって、例えば、これらは全身適用的に、経口、非経口、吸入、又は注射、例えば静脈内、筋肉内経路、皮下の経路、経皮の経路、動脈内の経路等により投与できる。注射には、化合物は、一般的に例えばシリンジ又は灌流を使用して注射可能な液体懸濁液の剤形に調製される。
【０３１９】
注射においてその速度及び／又は用量は、当業者により患者の状態、病態、投与の剤形等に従って適合させることができることが理解される。典型的には、化合物は投与当り１μｇ〜２ｇの間で変化させた用量で投与され、好ましくは投与当り０．１mg〜１ｇである。投与は、毎日もしくは一日に数回行うことができる。さらに、本発明の組成物は、これに加えて他の薬剤又は活性成分を含むことができる。
【０３２０】
本発明の別の主題は、本発明の多置換のイミダゾロンに由来する化合物を調製する方法に関係する。
【０３２１】
本発明の化合物は、市販されている製品を使用して、当業者に周知の化学反応の組み合わせを創製して調製することができる。
【０３２２】
本発明の主題は、上記に開示された本発明の化合物の調製のための方法であって：
（ｉ）ハロゲン化された誘導体、又はスルホン基、好ましくはメシルもしくはトシルを担持する誘導体を、モノ−又は多置換されたイミダゾロンなどのヘテロ環に縮合させる工程、
あるいは、適切に置換されたアミノアミド及びオルト−エステルを環化させる工程、及び場合により工程（ｉ）の前及び／又は後に
（ii）官能基を挿入及び／又は変換する、一つ又は複数の工程
を含む方法に関する。
【０３２３】
式（Ｉ）の化合物の調製
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉａ）： 
【０３２４】
【化１２１】
2009544675.tif 000122
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、先に定義した通りであり、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の少なくとも１個が−Ｙ−Ｅ′型の基であり、ここで、Ｅ′基は、加水分解、熱分解又は水素化分解によりＥ基を与えるために使用できる基として定義される］
で示される中間体の加水分解、熱分解又は水素化分解（Ａ）を使用して合成される。
【０３２５】
この合成経路は、好ましくはＥが少なくとも一つのカルボン酸官能基を有していれば適用される。その場合、Ｅ′は、加水分解、熱分解又は水素化分解によりカルボン酸誘導体に変換できる化学官能基を含む基である。
【０３２６】
カルボン酸に加水分解できる化学官能基の幾つかの例は、酸誘導体（エステル、チオエステル、オルトエステル等）及びニトリル、テトラゾリル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾリン−２−イル等である。
【０３２７】
加水分解反応は、有利には、有機酸（例えばトリフルオロ酢酸）又は無機酸（例えば塩酸）又は塩基（例えば水酸化ナトリウム）の存在下、水中又は水を含む溶媒の混合物中（水／メタノール、水／エタノール、水／ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、水／ジオキサン等）で行うことができる。これらは、−１０℃〜１２０℃の間の温度で行われ、好ましくは２０℃〜溶媒の還流温度の間である。
【０３２８】
熱分解が酸官能基を生成する化学官能基の幾つかの例は、tert−アルキルエステル、好ましくはtert−ブチルエステルである。
【０３２９】
熱分解反応は、好ましくは溶媒の非存在下（溶融ブレンド）又は不活性溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどで行われる。パラトルエンスルホン酸などの強酸を触媒量加えることは、熱分解において一般的に必要である。これらの反応は、好ましくは加熱下、有利には使用される溶媒の沸点で行われる。
【０３３０】
水素化分解が酸官能基を生成する化学官能基の幾つかの例は、アリールアルキルエステル、好ましくはベンジルエステルである。
【０３３１】
水素化分解反応は、金属触媒（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ等）の存在下、適切な溶媒中、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸、酢酸エチル等などで行われる。これらは、０℃〜６０℃の間の温度で行われ、好ましくは室温において、１〜６barの間の水素圧下で行われる。別の経路は、ギ酸アンモニウムを用いてインサイチューで水素を生成させる。
【０３３２】
好ましくは、Ｅ′は保護された形で酸官能基を含む。異なる置換基の官能基について、最適の保護基を選択することは、当業者に委ねられている。
【０３３３】
本発明の好ましい実施形態において、化合物（Ｉａ）は化合物（Ｉ）のエステル化された形態に対応する。
【０３３４】
Ｅ′基中のエステル官能基の性質に従い、Ｅ酸を再生成するには異なる方法が適用可能である：
（ｉ）塩基性加水分解：この手法は、メチルエステル及びエチルエステルなどのアルキルエステルに適用可能である；
（ii）酸性加水分解：この手法は、tert−ブチルエステルなどのアルキルエステルに適用可能である；
（iii）水素化分解：この手法はベンジル型エステル及び類似体に適用可能である。
【０３３５】
Ｅが少なくとも一つのテトラゾリル官能基を含む場合、Ｅ′は、当業者に周知の方法によりテトラゾールに変換できるニトリル官能基などの化学官能基を含む基、あるいは保護基、好ましくは当業者に周知の方法で加水分解できるベンジルオキシメチルエーテル又はトリチル基により保護されたテトラゾール基であり得る。
【０３３６】
Ｅが少なくとも一つのアミド官能基を含む場合、Ｅ′は、カルボン酸官能基などの、当業者に周知の方法によりアミドに変換できる化学官能基を含む基である。
【０３３７】
Ｅが少なくとも一つのアシルスルホンアミド官能基を含む場合、Ｅ′は、カルボン酸官能基などの、当業者に周知の方法によりアシルスルホンアミドに変換できる化学官能基を含む基である。
【０３３８】
Ｅが少なくとも一つのヒドラジド官能基を含む場合、Ｅ′は、カルボン酸官能基などの、当業者に周知の方法によりヒドラジドに変換できる化学官能基を含む基である。
【０３３９】
Ｚが硫黄原子である、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の従来の試薬、例えばローソン試薬を使用することによる反応によって、Ｚが酸素原子である本発明の一般式（Ｉａ）の化合物より得られる。
【０３４０】
式（Ｉａ）の化合物の調製
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、先に定義した通りであり、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の少なくとも１個が、−Ｙ−Ｅ′型の基であり、Ｅ′基が、加水分解、熱分解又は水素化分解によりＥ基を生成するために使用できる基として定義される、式（Ｉａ）の化合物は、以下の方法によっても得ることができる（スキーム１）：
【０３４１】
【化１２２】
2009544675.tif 000123
【０３４２】
（ａ）ＰＧがＢＯＣ（tert−ブチルオキシカルボニル）又はＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）などの保護基である、式（ＸＩＩ）のアミノ酸を、当業者に周知のカップリング試薬又は活性化剤の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を得る；
（ｂ）式（ＸＩＶ）の化合物を、当業者に周知の条件下で脱保護し、式（ＸＶ）の化合物を得る；
（ｃ）式（ＸＶ）の化合物を、Ｒ１Ｃ式（ＯＲ９）３のオルトエステル：［式中、Ｒ１は、先に定義した通りであり、Ｒ９は、短アルキル鎖（Ｃ１〜Ｃ４）である］と反応させる。
【０３４３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、先に定義した通りであり、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の少なくとも１個が、−Ｙ−Ｅ′基であり、Ｅ′基が、加水分解、熱分解又は水素化分解によりＥ基を導く基であると定義される、式（Ｉａ）の化合物は、好ましく、かつ有利には以下の方法によって得ることができる（スキーム２参照）：一般式（ＸＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＺは、先に定義した通りである］で示されるヘテロ環誘導体と、一般式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、先に定義した通りであり、Ｗは、カルボキシル基又はエステル（−ＣＯＯＲ４）、チオエステル（ＣＯＳＲ４）、アミド（−ＣＯＮＲ４Ｒ５）、チオアミド（−ＣＳＮＲ４Ｒ５）もしくはアシルスルホンアミド（−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６）基などの誘導体であり、ＬＧは、例えばハロゲン（ヨウ素、臭素、塩素）又はメシルもしくはトシルなどの基から選択される脱離基である］で示される誘導体とを、当業者に周知の適切な活性化剤の存在下で縮合する。
【０３４４】
【化１２３】
2009544675.tif 000124
【０３４５】
縮合反応は、当業者に周知の多数の方法により達成できる。好ましい方法は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドなどの溶媒で処理することからなる。そのような反応は、水素化ナトリウムや炭酸塩（炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムとして）などの塩基の存在下で行われる。これらの反応は、−２５℃〜２５０℃の間の温度で行うことができ、好ましくは−１０℃〜溶媒の沸点の間である。
【０３４６】
Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が、先に定義した通りであり、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５の少なくとも１個が、Ｙ−Ｅ′型の基である、一般式（Ｉａ）の化合物は、好ましく、かつ有利には以下の方法によって得ることができる（スキーム３参照）：式（ＬＧ−Ｅ′）で示される化合物を、式（Ｉｂ）［式中、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、先に定義した通りであり、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５のうち少なくとも１個は、Ｙ−Ｈ型の基であり、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子である］で示される化合物と反応させる（スキーム３）。Ｅ′は、加水分解、熱分解又は水素化分解によりＥ基の形成に導く基として定義される基である；ＬＧは、場合により当業者に周知の活性化剤の存在下、例えばハロゲン（ヨウ素、臭素、塩素）又はメシルもしくはトシルなどのスルホン酸型の脱離基から選択される脱離基である。
【０３４７】
ＬＧ−Ｅ′基の縮合反応は、当業者に周知の多数の方法により達成できる。好ましい方法は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドなどの溶媒で処理することからなる。そのような反応は、水素化ナトリウムや炭酸塩（例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）などの塩基の存在下で行われる。これらの反応は、−２５℃〜２５０℃の間の温度で行うことができ、好ましくは−１０℃〜溶媒の沸点の間である。
【０３４８】
【化１２４】
2009544675.tif 000125
【０３４９】
式（ＸＶＩ）の化合物の調製
一般式（ＸＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義した通りであり、Ｚは、酸素原子である］で示される化合物を、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示されるアミノ酸エステル及び一般式（ＸＩＸ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義した通りであり、Ｒ０は、アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである］で示されるイミダートを使用して、Bernhart C et al., 1993により記載されている方法に従って調製する（スキーム４）。
【０３５０】
【化１２５】
2009544675.tif 000126
【０３５１】
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は周知であり、市販されているか、あるいは当業者に周知の方法にしたがって調製できる。例えば、式（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｒ２及びＲ３は、先に定義した通りであり、Ｒ０は、水素原子である］で示される化合物を使用して、フィッシャーエステル化法（Tsang JW et al., 1984）にしたがって調製できる。これらの化合物はまた、当業者に周知の不斉合成法又はキラル精製法を使用して光学的に純粋なものとして得ることもできる。
【０３５２】
一般式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸ）［式中、Ｒ１は、先に定義した通りである］で示されるニトリルを、エタノール中で塩酸などの酸の存在下で使用することにより調製する（Bernhart C et al., 2003, McElwain S and Nelson J, 1942）（スキーム５）。
【０３５３】
【化１２６】
2009544675.tif 000127
【０３５４】
一般式（ＸＸ）の化合物は周知であり、市販されているか、あるいは当業者に周知の方法に従って調製できる。
【０３５５】
別の合成方法によれば、一般式（ＸＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義した通りであり、Ｚは、酸素原子である］で示される化合物を、一般式（ＸＸＩ）で示されるアミノアミド及び一般式（ＸＸＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義した通りであり、Ｒ′０は、短アルキル鎖（Ｃ１〜Ｃ４）である］で示されるアルキルオルトエステルを使用して、酸媒体中で当業者に周知の方法で調製する（Bernhart C, Perreaut P, Ferrari B, Muneaux Y, Assens J, Clement J, Haudricourt F, Muneaux C, Taillades J, and Vignal M, 1993）（スキーム６）。
【０３５６】
【化１２７】
2009544675.tif 000128
一般式（ＸＸＩ）及び一般式（ＸＸＩＩ）［式中、Ｒ′０、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義した通りである］で示される化合物は周知であり、市販されているか、あるいは当業者に周知の方法にしたがって調製できる。
【０３５７】
３番目の合成方法によれば、一般式（ＸＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、先に定義した通りであり、Ｚは、酸素原子である］で示されるの化合物を、一般式（ＸＸＩＩＩ）［式中、Ｒ１は、先に定義した通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは塩素原子である］で示される酸ハライドを、一般式（ＸＸＩ）［式中、Ｒ２及びＲ３は、先に定義した通りである］で示されるアミノ−アミドと反応させることにより調製する（スキーム７）。
【０３５８】
【化１２８】
2009544675.tif 000129
【０３５９】
一般式（ＸＸＩ）及び一般式（ＸＸＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が先に定義した通りである］で示される化合物は周知であり、市販されているか、あるいは当業者に周知の方法にしたがって調製できる。
【０３６０】
式（ＸＶＩＩ）の化合物の調製
一般式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、先に定義した通りであり、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５の少なくとも一つは、Ｙ−Ｅ′型の基であり、ここで、ＬＧは、脱離基、例えば、ハロゲン、有利には臭素原子もしくは塩素原子、又はスルホン酸、有利にはメシラートもしくはトシラートである］で示される化合物を、当業者に周知の従来の条件下で、一般式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、先に定義した通りであり、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又は、Ｘ５の少なくとも一つがＹ−Ｅ′型の基である］で示される化合物を使用して調製する（スキーム８）。Ｘがメチレン基であり、そしてＬ１がヘテロ環もしくは先に定義した通りの環である具体的なケースにおいては、一般式（ＸＶＩＩ）［式中、ＬＧは、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子である］で示される化合物の合成は、有利には当業者に周知の条件下でのフリーラジカルハロゲン化により行うことができる。
【０３６１】
【化１２９】
2009544675.tif 000130
【０３６２】
一般式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、先に定義した通りであり、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５の少なくとも一つは、Ｙ−Ｅ′型の基である］で示される化合物は、式（ＬＧ−Ｅ′）の化合物を、式（ＸＸＩＶａ）［式中、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が先に定義した通りであり、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５の少なくとも一つは、Ｙ−Ｈ型の基であり、Ｙは酸素原子もしくは硫黄原子である］で示される化合物と反応させることで得られる（スキーム９）。Ｅ′基は、加水分解、熱分解又は水素化分解によりＥ基の形成に導く基として定義され；ＬＧは、場合により当業者に周知の活性化剤の存在下、例えばハロゲン（ヨウ素、臭素、塩素を含む）又はメシラートもしくはトシラートなどのスルホン酸型の基から選択される脱離基である。
【０３６３】
ＬＧ−Ｅ′基の縮合反応は、当業者に周知の多数の方法により達成できる。好ましい方法は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドなどの溶媒で処理することからなる。そのような反応は、水素化ナトリウムや炭酸塩（例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）などの塩基の存在下で行われる。これらの反応は、−２５℃〜２５０℃の間の温度で行うことができ、好ましくは−１０℃〜溶媒の沸点の間である。
【０３６４】
【化１３０】
2009544675.tif 000131
【０３６５】
式（ＸＸＩＶａ）［式中、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は先に定義した通りであり、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５の少なくとも一つは、Ｙ−Ｈ型の基であり、Ｙは、酸素もしくは硫黄原子である］で示される化合物は、周知であり、市販されているか、あるいは当業者に周知の方法にしたがって調製できる。
【０３６６】
幾つかの合成ルートが、式（ＸＶＩＩ）の化合物の合成のためには好ましい：
−  該ルートは特に、一般式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｌ２は、共有結合であり、Ｌ１は、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′３、Ｘ′４及びＸ′５が、先に定義した通りである式（ＩＩ）の基である］で示される化合物については、スズキ反応（Zou Y et al., 2004）を適用することを含む；
−  該ルートは特に、式（ＸＶＩＩ）：［式中、Ｌ２は、酸素原子もしくは硫黄原子であり、Ｌ１は、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′３、Ｘ′４及びＸ′５が先に定義した通りである式（ＩＩ）の基である］で示される化合物については、芳香族求核置換反応（Sawyer JS et al., 1998）を適用することを含む；
−  該ルートは特に、フリーデルクラフツ反応を、式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｌ２は、カルボニル基であり、Ｌ１は、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′３、Ｘ′４及びＸ′５が先に定義した通りである式（ＩＩ）の基である］で示される化合物を得るために適用することを含む。
【０３６７】
合成のために好ましいルートは特に、式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｌ２は、カルボニル基であり、Ｌ１は、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′３、Ｘ′４及びＸ′５が先に定義した通りである式（ＩＩ）の基である］で示される化合物に選択的還元反応を適用して、式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｌ２は、メチレン基であり、Ｌ１は、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′３、Ｘ′４及びＸ′５が先に定義した通りである式（ＩＩ）の基である］で示される化合物を得ることを含む。
【０３６８】
式（Ｉｂ）の化合物の調製
一般式（Ｉｂ）［式中、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、先に定義した通りであり、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５の少なくとも１個は、ＯＲ４基、有利にはヒドロキシもしくはメトキシ基であり、Ｌ２は、共有結合であり、そしてＬ１は、Ｘ′１、Ｘ′２、Ｘ′３、Ｘ′４及びＸ′５が先に定義した通りである式（ＩＩ）の基である］で示される化合物は、好ましくは、そして有利には以下の方法により得られる（スキーム１０参照）：パラジウムを用いて触媒されるスズキ型カップリング反応を、一般式（ＸＸＶ）［式中、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０は、同一又は異なって、独立に水素もしくはハロゲン原子、酸もしくはボロン酸エステル基、ＮＯ２、ニトリル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６基又はヘテロ環であり、ここで、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０の一つは、ハロゲン、ボロン酸又はボロン酸エステルなどのＲＧ反応基である］で示される誘導体と、一般式（ＸＸＶＩ）［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、先に定義した通りであり、Ｌ２は、共有結合であり、ＲＧは、ハロゲン又はボロン酸などの反応基である］で示される芳香族誘導体に対して、当業者に周知の金属触媒の存在下で、使用する。
【０３６９】
【化１３１】
2009544675.tif 000132
【０３７０】
一般式（Ｉｂ）［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、先に定義した通りであり、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５の少なくとも一つは、ヒドロキシ型ＯＲ４基である］で示される化合物は、好ましくは、そして有利には、一般式（Ｉｂ）［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、先に定義した通りであり、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５の少なくとも１個は、メトキシ型のＯＲ４である］で示される化合物の脱メチル化反応を、当業者に周知の条件下、例えば三臭化ホウ素の存在下で行うことで得ることができる。
【０３７１】
式（ＸＸＶ）の化合物の調製
一般式（ＸＸＶ）［式中、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０は、同一又は異なって、独立に水素もしくはハロゲン原子、酸もしくはボロン酸エステル基、ＮＯ２、ニトリル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６基又はヘテロ環であり、ここで、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０の１個は、ハロゲン型、ボロン酸型又はボロン酸エステル型の反応基である］で示される化合物は、好ましくは、そして有利には以下の方法にしたがって得られる（スキーム１１参照）：一般式（ＸＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＺは、先に定義した通りである］で示されるヘテロ環誘導体と、一般式（ＸＸＶＩＩ）［式中、Ｘ、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０は、先に定義した通りであり、ＬＧは、例えばハロゲン（ヨウ素、臭素、塩素）又はメシルもしくはトシルのようなスルホン酸基から選択される脱離基である］で示される誘導体とを、場合により当業者に周知の活性化剤の存在下で縮合する。
【０３７２】
【化１３２】
2009544675.tif 000133
【０３７３】
縮合反応は、これらは当業者に周知の多数の方法により達成できる。好ましい方法は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドなどの溶媒で処理することからなる。そのような反応は、水素化ナトリウムや炭酸塩（炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムとして）のような塩基の存在下で行われる。これらの反応は、−２５℃〜２５０℃の間の温度で行うことができ、好ましくは−１０℃〜溶媒の沸点の間である。
【０３７４】
一般式（ＸＸＶＩ）及び（ＸＸＶＩＩ）［式中、Ｌ２、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、先に定義した通りであり、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０は、同一又は異なって、独立に水素もしくはハロゲン原子、酸もしくはボロン酸エステル基、ＮＯ２、ニトリル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６基又はヘテロ環であり、ここで、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０の１個は、ハロゲン、ボロン酸又はボロン酸エステルなどのＲＧ反応基である］で示される化合物は、周知の化合物あり、市販されているか、あるいは当業者に周知の方法にしたがって調製できる。
【０３７５】
図の説明
略語：
−  Ｃｐｄ＝化合物
−  Ｃｔｒｌ＝対照
−  Ａｎｇ．ＩＩ＝アンジオテンシンＩＩ
−  Ｐ＝動脈圧
−  mpk＝mg／kg／日
−  ＬＤＬ−コレステロール＝低密度リポタンパク質コレステロール
−  ＨＤＬ−コレステロール＝高密度リポタンパク質コレステロール
−  ＶＬＤＬ−コレステロール＝超低密度リポタンパク質コレステロール
【０３７６】
図１：本発明の化合物のＰＰＡＲ活性化特性のインビトロ評価
サル腎臓線維芽細胞株（ＣＯＳ−７）を用いて、酵母のＧａｌ４転写因子のＤＮＡ結合ドメインと、異なるＰＰＡＲのリガンドへの結合ドメインとから構成されるキメラの転写活性を測定することにより、インビトロでＰＰＡＲの活性化を評価した。
【０３７７】
Ｇａｌ４−ＰＰＡＲα、γ及びδキメラに対し、０．０１〜１００μMの間の用量において化合物を試験した。誘発倍数、すなわち化合物により誘発される発光と、対照により誘発される発光との比を、各条件において測定する。誘発倍数が高いほど、化合物はＰＰＡＲ活性化特性を有する。
【０３７８】
−  図１ａ：Ｇａｌ４−ＰＰＡＲα及びＧａｌ４−ＰＰＡＲγキメラに対し、０．０１〜１００μMの間の用量において本発明の化合物を試験した。
−  図１ｂ：本発明の化合物のＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ（ヒトアイソフォーム）活性化特性に対するＥＣ５０（μM）。ＥＣ５０は、最大効果の５０％が得られる化合物濃度に対応する。ＥＣ５０が低いほど、受容体に対する本発明の化合物の親和性が高い。
【０３７９】
図２：本発明の化合物とヒトアンジオテンシンＩＩＡＴ１受容体との間の結合のインビトロ評価
開示されている結果は、本発明の化合物のヒトアンジオテンシンＩＩＡＴ１受容体への特異的結合を反映する。特異的結合は、過剰の非標識対照リガンド（サララシン）の存在下で決定された全結合と非特異的結合との間の違いに対応する。放射能標識された分子の置換を、本発明の化合物の各用量について測定した。ＩＣ５０は、対照分子（サララシン）の結合の５０％を阻害するのに必要な化合物濃度を表す。ＩＣ５０が低ければ低いほど、化合物のＡＴ１受容体への親和性がより強い。
【０３８０】
図３ａ及び３ｂ：アンジオテンシンＩＩＡＴ１受容体に対する本発明の化合物のアンタゴニスト効果のエキソビボ評価
パーセント表示にて開示されている結果は、ヒトアンジオテンシンＩＩＡＴ１受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして試験した本発明の化合物１、２１、５３及び８０を、ウサギ胸部大動脈に対する効果を示す。測定したパラメーターは、各濃度の化合物により誘発された張力の最大変化であった。結果は、アンジオテンシンＩＩに対する対照応答の百分率として表示した。
−  図３ａ：０．３、３及び３０μMにおける本発明の化合物のアゴニスト活性
−  図３ｂ：０．３、３及び３０μMにおける本発明の化合物のアンタゴニスト活性
【０３８１】
図４ａ〜４ｆ：本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価
本発明の化合物の効果を、アポリポタンパク質ＥのＥ２アイソフォームを有するヒト化マウス（Ｅ２／Ｅ２マウス）においてインビボ評価した。
【０３８２】
血漿総コレステロール及びトリグリセリドのレベルを、本発明の化合物で７日間経口処置した後の脂質異常症（dyslipidemique）のＥ２／Ｅ２マウスにおいて測定した。これらのパラメーターを、対照動物（本発明の化合物により処置されていない動物）において得られたものと比較した：測定された差は、本発明の化合物の脂質低下効果と同様に、体重に対する本発明の化合物の効果を示す。
−  図４ａ：化合物１を、２５、５０、１００及び２００mpkで投与する７日間の処置後の血漿コレステロールレベル
−  図４ｂ：化合物１を、２５、５０、１００及び２００mpkで投与する８日間の処置後の血漿トリグリセリドレベル
【０３８３】
本発明の化合物の効率を、肝臓及び精巣上体組織中での脂質及び／又は糖質代謝に関与する遺伝子の発現を測定することによっても評価した。各遺伝子に対する発現レベルを、対照遺伝子（肝臓組織については３６Ｂ４、そして精巣上体組織については１８Ｓ）の発現レベルに関して標準化した。誘発倍数、すなわち相対的シグナル（本発明の化合物により誘発された）と対照群において得られた相対値の平均との比を、次に算出した。誘発倍数が高いほど、化合物はより多く肝臓遺伝子発現を促進する。最終的な結果は、各実験群において得られた誘発値の平均として表示される。
−  図４ｃ：化合物１を４用量（２５、５０、１００及び２００mpk）で投与する処置を７日間行った後のＥ２／Ｅ２マウスの肝臓組織中のＰＤＫ４（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼのアイソフォーム４）の発現
−  図４ｄ：化合物１を４用量（２５、５０、１００及び２００mpk）で投与する処置を７日間行った後のＥ２／Ｅ２マウスの肝臓組織中のＡＣＯ（アシルＣｏＡオキシダーゼ）の発現
−  図４ｅ：化合物１を４用量（２５、５０、１００及び２００mpk）で投与する処置を７日間行った後のＥ２／Ｅ２マウスの肝臓組織中のＡｐｏＣＩＩＩ（アポリポタンパク質Ｃ３）の発現
−  図４ｆ：化合物１を４用量（２５、５０、１００及び２００mpk）で投与する処置を７日間行った後のＥ２／Ｅ２マウスの肝臓組織中のＰＥＰＣＫ（ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ）の発現
【０３８４】
図５ａ〜５ｅ：ＡｐｏＥ２／Ｅ２マウスにおける、本発明の化合物の脂質低下特性のインビボ評価
本発明の化合物の効果を、アポリポタンパク質ＥのＥ２アイソフォームを有するヒト化マウス（Ｅ２／Ｅ２マウス）においてインビボ評価した。
【０３８５】
血漿総コレステロール及びトリグリセリドのレベルを、本発明の化合物で７日間経口処置した後の脂質異常症のＥ２／Ｅ２マウスにおいて測定した。これらのパラメーターを、対照動物（本発明の化合物により処置されていない動物）において得られたものと比較した：測定された差は、本発明の化合物の脂質低下効果と同様に、体重に対する本発明の化合物の効果を示す。
−  図５ａ：化合物２１を、１０、３０及び１００mpkで投与する７日間の処置後の血漿コレステロールレベル
−  図５ｂ：化合物２１を、１０、３０及び１００mpkで投与する７日間の処置後の、異なる血漿リポタンパク質画分でのコレステロールの分布
−  図５ｃ：化合物２１を、１０、３０及び１００mpkで投与する７日間の処置後の血漿トリグリセリドレベル
【０３８６】
本発明の化合物の効率を、肝臓組織中で脂質及び／又は糖質代謝、エネルギー消失及び抗炎症性応答に関与する遺伝子の発現を測定することによっても評価した。各遺伝子に対する発現レベルを、参照３６Ｂ４遺伝子の発現レベルに関して標準化した。誘発倍数、すなわち相対的シグナル（本発明の化合物により誘発された）と対照群において得られた相対値の平均との比を、次に算出した。誘発倍数が高いほど、化合物はより多く遺伝子発現を促進する。最終的な結果は、各実験群において得られた誘発値の平均として表示される。
−  図５ｄ：化合物２１を１０、３０及び１００mpkで投与する処置を７日間行った後のＥ２／Ｅ２マウスの肝臓組織中のＰＤＫ４（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼのアイソフォーム４）の発現
−  図５ｅ：化合物２１を１０、３０及び１００mpkで投与する処置を７日間行った後のＥ２／Ｅ２マウスの肝臓組織中のＡＣＯ（アシルＣｏＡオキシダーゼ）の発現
【０３８７】
図６ａ〜６ｈ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける、本発明の化合物の抗糖尿病及び脂質低下特性のインビボ評価
本発明の化合物の効果を、総コレステロール、トリグリセリド及び血漿グルコース及びインスリンのレベルを、本発明の化合物で２８日間経口処置した後に測定して、インビボ評価を行った。これらのパラメーターを、対照動物（本発明の化合物により処置されていない動物）において得られたものと比較した：測定された差は、本発明の化合物のインスリン抵抗性に対する効果と同様に、本発明の化合物の脂質低下効果を示す。
−  図６ａ：化合物１を、１０、３０及び１００mpkで投与する２８日間の処置後の血漿トリグリセリドレベル
−  図６ｂ：化合物１を、１０、３０及び１００mpkで投与する２８日間の処置後の血漿脂質レベル
−  図６ｃ：化合物１を、１０、３０及び１００mpkで投与する２８日間の処置後の糖血症
−  図６ｄ：化合物１を、１０、３０及び１００mpkで投与する２８日間の処置後のインスリン血症
【０３８８】
本発明の化合物の効率を、肝臓組織中で脂質及び／又は糖質代謝、エネルギー消失及び抗炎症性応答に関与する遺伝子の発現を測定することによっても評価した。各遺伝子に対する発現レベルを、参照３６Ｂ４遺伝子の発現レベルに関して標準化した。誘発倍数、すなわち相対的シグナル（本発明の化合物により誘発された）と対照群において得られた相対値の平均との比を、次に算出した。誘発倍数が高いほど、化合物はより多く遺伝子発現を促進する。最終的な結果は、各実験群において得られた誘発値の平均として表示される。
−  図６ｅ：化合物１を１０、３０及び１００mpkで投与する処置を２８日間行った後のｄｂ／ｄｂマウスの肝臓組織中のＰＤＫ４（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼのアイソフォーム４）の発現
−  図６ｆ：化合物１を１０、３０及び１００mpkで投与する処置を２８日間行った後のｄｂ／ｄｂマウスの肝臓組織中のＣＰＴ１ｂ（カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１ｂ）の発現
−  図６ｇ：化合物１を１０、３０及び１００mpkで投与する処置を２８日間行った後のｄｂ／ｄｂマウスの肝臓組織中のＡｐｏＣＩＩＩ（アポリポタンパク質Ｃ３）の発現
−  図６ｈ：化合物１を１０、３０及び１００mpkで投与する処置を２８日間行った後のｄｂ／ｄｂマウスの肝臓組織中のＦＧｂ（フィブリノーゲンβ鎖）の発現
【０３８９】
図７ａ〜７ｉ：本発明の化合物の脂質低下特性のインビトロ評価
本発明の化合物の効果を、血漿コレステロール、トリグリセリド及び血漿グルコース及びインスリンのレベルを、本発明の化合物で２８日間経口処置した後に測定して、ｄｂ／ｄｂマウスにおいてインビボ評価を行った。これらのパラメーターを、対照動物（本発明の化合物により処置されていない動物）において得られたものと比較した：測定された差は、本発明の化合物の脂質低下効果及びそれらのインスリン抵抗性に対する効果を示す。
−  図７ａ：化合物２１を１００mpkで投与する２８日間の処置後の血漿トリグリセリドレベル
−  図７ｂ：化合物２１を１００mpkで投与する２８日間の処置後の血漿脂質レベル
−  図７ｃ：化合物２１を１００mpkで投与する２８日間の処置後の糖血症
−  図７ｄ：化合物２１を１００mpkで投与する２８日間の処置後のインスリン血症
【０３９０】
本発明の化合物の効率を肝臓及び精巣上体脂肪組織中での糖質及び／又は脂質代謝、エネルギー消失及び抗炎症性応答に関与する遺伝子の発現を測定することによっても評価した。各遺伝子に対する発現レベルを、対照遺伝子（肝臓組織については３６Ｂ４、そして精巣上体組織については１８Ｓ）の発現レベルに関して標準化した。誘発倍数、すなわち相対的シグナル（本発明の化合物により誘発された）と対照群において得られた相対値の平均との比を、次に算出した。誘発倍数が高いほど、化合物はより多く肝臓遺伝子発現を促進する。最終的な結果は、各実験群において得られた誘発値の平均として表示される。
−  図７ｅ：化合物２１を１００mpkで投与する処置を２８日間行った後のｄｂ／ｄｂマウスの肝臓組織中のＰＤＫ４（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼのアイソフォーム４）の発現
−  図７ｆ：化合物２１を１００mpkで投与する処置を２８日間行った後のｄｂ／ｄｂマウスの肝臓組織中のＣＰＴ１ｂ（カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１ｂ）の発現
−  図７ｇ：化合物２１を１００mpkで投与する処置を２８日間行った後のｄｂ／ｄｂマウスの肝臓組織中のＡｐｏＣＩＩＩ（アポリポタンパク質Ｃ３）の発現
−  図７ｈ：化合物２１を１００mpkで投与する処置を２８日間行った後のｄｂ／ｄｂマウスの肝臓組織中のＦＧｂ（フィブリノーゲンβ鎖）の発現
−  図７ｉ：化合物２１を１００mpkで投与する処置を２８日間行った後のｄｂ／ｄｂマウスの精巣上体脂肪組織中のＰＥＰＣＫ（ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ）の発現
【０３９１】
図８ａ〜８ｂ：ラットにおける、本発明の化合物のアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト特性のインビボ評価
−  図８ａ：アンジオテンシンＩＩの灌流下にあり、化合物１（１、３、１０及び３０mpk）により静脈内へ処置されたウィスターラットの動脈圧（Ｐ）の測定
mmHgで表示される結果は、本発明の化合物を規定の用量で投与した後に測定した動脈圧を表す。
−  図８ｂ：アンジオテンシンＩＩの灌流下にあり、化合物２１（１、３、１０及び３０mpk）により静脈内へ処置されたウィスターラットの動脈圧（Ｐ）の測定
mmHgで表示される結果は、本発明の化合物を規定の用量で投与した後に測定した動脈圧を表す。
−  図８ｃ：アンジオテンシンＩＩ（５０、１００及び２００ng/kg）の反復投与下にあり、化合物１（２０mpk）により静脈内へ処置されたウィスターラットにおける動脈圧の差（△Ｐ）の測定
【０３９２】
mmHgで表示される結果は、基底圧と、アンジオテンシンＩＩの静脈内投与の後（一時的高血圧）であり、かつ本発明の化合物を２０mpkで静脈内投与した後に測定された圧力との、測定された動脈圧の差を表す。
【０３９３】
図９、１０及び１１：本発明の化合物の心保護的な特性のインビトロ評価
−  図９：化合物１を１５０mpkで投与する１４日間の処置後の血漿トリグリセリドレベル
測定されたレベルを、対照動物（本発明の化合物により処置されていない動物）において得られたものと比較した：測定された差は、本発明の化合物の脂質低下効果を示す。
−  図１０ａ：アンジオテンシンＩＩの反復投与（５０ng/kg）の前に、化合物１（１５０mpk）で１４日間処置したＳＨＲラットの動脈圧（Ｐ）の測定
mmHgで表示される結果は、１４日間の処置の後に測定した動脈圧である。
−  図１０ｂ：アンジオテンシンＩＩ（５０ng/kg）を３回続けて静脈内投与した後に、化合物１（１５０mpk）で１４日間処置したＳＨＲラットの動脈圧の差（△Ｐ）の測定
mmHgで表示される結果は、基底圧と、アンジオテンシンＩＩの投与の後（一時的高血圧）に測定された圧力との、測定された動脈圧の差を表す。
−  図１０ｃ：アンジオテンシンＩＩ（５０ng/kg）を３回続けて静脈内投与した後に、化合物１（１５０mpk）で１４日間処置したＳＨＲラットの動脈圧の差（△Ｐ）の測定
【０３９４】
mmHgで表示される結果は、基底圧と、アンジオテンシンＩＩの投与の後（一時的高血圧）に測定された圧力との、測定された動脈圧の差を表す。
−  図１１ａ：化合物１を１５０mpkで投与する処置を１４日間行った後のＳＨＲラット中の肝臓組織におけるＡＣＯの発現
−  図１１ｂ：化合物１を１５０mpkで投与する処置を１４日間行った後のＳＨＲラット中の肝臓組織におけるＰＤＫ４の発現
【０３９５】
各遺伝子の発現レベルを決定し、次に対照３６Ｂ４遺伝子の発現レベルに関して標準化する。
【０３９６】
誘発倍数、すなわち相対的シグナル（本発明の化合物により誘発された）と対照群において得られた相対値の平均との比を、次に算出した。誘発倍数が高いほど、化合物はより多く遺伝子発現を促進する。最終的な結果は、各実験群において得られた誘発値の平均として表示される。
【０３９７】
図１２：本発明の化合物により処置され、ＰＭＡにより刺激された単球によるＭＣＰ１の分泌を測定することによる、本発明の化合物の抗炎症性特性のインビトロ評価
本発明の化合物に関連した抗炎症性効果を、２４時間本発明の化合物により処置し、同時にＰＭＡ（ホルボール１２−ミリスタート１３−トアセタート、これは細胞の炎症反応及びそのマクロファージへの分化を誘導する）で刺激したＴＨＰ１単球によるＭＣＰ１（単球走化性タンパク質−１）分泌を測定することにより評価した。ＭＣＰ−１の発現が減少するほど、本発明の化合物は炎症性反応を阻害する。
−  図１２：本発明の化合物１０μMで２４時間処置した後の、ＴＨＰ−１単球中のＭＣＰ１（単球走化性タンパク質−１）分泌
【０３９８】
図１３：本発明の化合物により処置され、ＬＰＳにより刺激されたＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）によるＭＣＰ１、ＩＬ８、ＶＣＡＭ及びＩＣＡＭの分泌を測定することによる、本発明の化合物の抗炎症性特性のインビトロ評価
本発明の化合物に関連した抗炎症性効果を、２４時間ＬＰＳ １μｇ／μｌ（リポ多糖類）刺激したＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）によるＭＣＰ１（単球走化性タンパク質−１）、ＩＬ８（インターロイキン８）、ＶＣＡＭ（血管細胞接着分子）の分泌を測定することにより評価した。炎症性マーカーの分泌が減少するほど、本発明の化合物は炎症性反応を阻害する。
−  図１３ａ：本発明の化合物１０μMで２４時間処置した後の、ＨＵＶＥＣ中のＭＣＰ１分泌
−  図１３ｂ：本発明の化合物１０及び５０μMで２４時間処置した後の、ＨＵＶＥＣ中のＩＬ８分泌
−  図１３ｃ：本発明の化合物１０及び５０μMで２４時間処置した後の、ＨＵＶＥＣ中のＶＣＡＭ分泌
−  図１３ｄ：本発明の化合物１０及び５０μMで２４時間処置した後の、ＨＵＶＥＣ中のＩＣＡＭ分泌
【０３９９】
統計分析
一変量分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて異なる薬理学試験の統計的研究を行った。結果を、パラメーターｐの値：ｐ＜０．０５（＊で示す）；ｐ＜０．０１（＊＊で示す）；ｐ＜０．００１（＊＊＊で示す）にしたがって対照群により表示する。
【実施例】
【０４００】
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明する。これらの実施例において、特定された化合物の異なる分析を行った。融点（ＭＰ）は摂氏で与えられ、他にことわりの無い限り、これらは化合物を再結晶せずに測定した。生成物の純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により管理した。赤外スペクトル（ＩＲ）は、不活性な担体（ゲルマニウム結晶）上で行った。質量分析は、ＥＳＩ−ＭＳ（エレクトロスプレーイオン化−質量分析）又はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型）で行った。ＮＭＲスペクトルは、各分析のために調整された重水素化溶媒中、２００又は３００ＭＨｚで記録した：ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３又はメタノール−ｄ４。以下の略語が、スペクトルの説明に用いられた：１重線に対しｓ、２重線に対してｄ、２重２重線に対してｄｄ、に対してｄｄｄ、３重線に対してｔ、２重３重線に対してｔｄ、４重線に対してｑ、５重線に対してquint、６重線に対してsext、多重線又は多数に対してｍ。
【０４０１】
実施例１．  イミダートの調製に関する一般手順
方法１Ａ：  適切なニトリル（１当量）を、気体塩酸で飽和している無水エタノール溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で９６時間撹拌した。次に混合物を無水ジエチルエーテルに溶解し、−８０℃の温度で冷却した。イミド酸エチル塩酸塩の沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで２０℃にて洗浄した。結晶をＰ２Ｏ５の存在下、デシケーター中で乾燥させた。
【０４０２】
方法１Ｂ：  適切なニトリル（１当量）を、気体塩酸（６．３当量）で飽和している無水エタノール溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で９６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、デシケーター中で乾燥させた。
【０４０３】
実施例１．１．  ペンタンイミド酸エチル塩酸塩
【０４０４】
【化１３３】
2009544675.tif 000134
【０４０５】
前記の一般手順（方法１Ａ）に従って、バレロニトリルを使用して白色の粉末として調製した。
収率：７６％
ＩＲ：υＣ＝Ｎ：１６５０cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.23-1.35 (m, 5H); 1.56 (quint, 2H, J=7.3Hz); 2.62 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.42 (q, 2H, J=7Hz); 1117 (sl, 1H); 12.11 (sl, 1H)。
【０４０６】
実施例１．２．  アセトイミド酸エチル塩酸塩
【０４０７】
【化１３４】
2009544675.tif 000135
【０４０８】
前記の一般手順（方法１Ａ）に従って、アセトニトリルを使用して白色の粉末として調製した。
収率：２７％
融点：１１２〜１１４℃
NMR 1H (DMSO-d6): 1.15 (t, 3H, J=7.3Hz); 2.38 (s, 3H); 4.42 (q, 2H, J=7.3Hz); 11.10 (sl, 1H); 12.12 (sl, 1H)。
【０４０９】
実施例１．３．  プロパンイミド酸エチル塩酸塩
【０４１０】
【化１３５】
2009544675.tif 000136
【０４１１】
前記の一般手順(方法１Ａ)に従って、プロピオニトリルを使用して白色の粉末として調製した。
収率：２９％
NMR 1H (DMSO-d6): 1.18 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.27 (t, 3H, J=7.6Hz); 2.62 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.21 (q, 2H, J=7Hz); 11.20 (sl, 1H); 12.02 (sl, 1H)。
【０４１２】
実施例１．４．  ブタンイミド酸エチル塩酸塩
【０４１３】
【化１３６】
2009544675.tif 000137
【０４１４】
前記の一般手順（方法１Ａ）に従って、ブチロニトリルを使用して白色の粉末として調製した。
収率：３１％
融点：７４〜７９℃
NMR 1H (DMSO-d6): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.27 (t, 3H, J=7.6Hz); 1.62 (sext, 2H, J=7.3Hz); 2.60 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.42 (q, 2H, J=7.6Hz); 11.19 (sl, 1H); 12.11 (sl, 1H)。
【０４１５】
実施例１．５．  ３−メチルブタンイミド酸エチル塩酸塩
【０４１６】
【化１３７】
2009544675.tif 000138
【０４１７】
前記の一般手順（方法１Ｂ）に従って、３−メチルブチロニトリルを使用して白色の粉末として調製した。
収率：９９％
NMR 1H (DMSO-d6): 0.92 (d, 6H, J=7.6Hz); 1.18 (t, 3H, J=7.6Hz); 2.04 (m, 1H); 2.51 (d, 2H, J=5Hz); 4.42 (q, 2H, J=7.6Hz); 11.42 (sl, 2H)。
【０４１８】
実施例１．６．  シクロプロピルカルボキシイミド酸エチル塩酸塩
【０４１９】
【化１３８】
2009544675.tif 000139
【０４２０】
前記の一般手順（方法１Ｂ）に従って、シクロプロパンカルボニトリルを使用して白色の粉末として調製した。
収率：８３％
NMR 1H (DMSO-d6): 1.10-1.21 (m, 4H); 1.23 (t, 3H, J=7.6Hz); 2.22 (m, 1H); 4.39 (q, 2H, J=7.6Hz); 11.10 (sl, 1H); 12.18 (sl, 1H)。
【０４２１】
実施例１．７．  ２−フェニルアセトイミド酸エチル塩酸塩
【０４２２】
【化１３９】
2009544675.tif 000140
【０４２３】
前記の一般手順（方法１Ｂ）に従って、２−フェニルアセトニトリルを使用して白色の粉末として調製した。
収率：９６％
NMR 1H (DMSO-d6): 1.30 (t, 3H, J=7.6Hz); 4.02 (s, 2H); 4.40 (q, 2H, J=7.6Hz); 7.24-7.42 (m, 5H); 11.82 (sl, 2H)。
【０４２４】
実施例１．８．  ２−（チオフェン−３−イル）アセトイミド酸エチル塩酸塩
【０４２５】
【化１４０】
2009544675.tif 000141
【０４２６】
前記の一般手順（方法１Ｂ）に従って、２−（チオフェン−３−イル）アセトニトリルを使用して白色の粉末として調製した。
収率：９９％
NMR 1H (DMSO-d6): 1.26 (t, 3H, J=7.6Hz); 4.02 (s, 2H); 4.42 (q, 2H, J=7.6Hz); 7.12 (dd, 1H, J=4Hz, J=1Hz); 7.20-7.50 (m, 2H); 7.52 (d, 1H, J=1Hz); 7.59 (q, 1H, J=3Hz, J=1Hz)。
【０４２７】
実施例２．  アミノ酸エステルの調製に関する一般手順
アミノカルボン酸（１当量）を、適切なアルコール（メタノール又はエタノール）に０℃で加え、混合物を無水塩酸で飽和した。次に塩化チオニルを一滴ずつ加えた。反応混合物を還流下で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを粗残留物に加えた。得られた粉末を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
【０４２８】
実施例２．１．  １−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩
【０４２９】
【化１４１】
2009544675.tif 000142
【０４３０】
前記の一般手順に従って、シクロロイシン及びメタノールを使用して白色の粉末として調製した。
収率：９１％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．５
融点：１５７〜１５９℃  ＩＲ：υＣＯ：１７４２cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 1.68-1.84 (m, 6H); 2.04 (m, 2H); 3.71 (s, 3H)。
【０４３１】
実施例２．２．  １−アミノシクロペンタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩
【０４３２】
【化１４２】
2009544675.tif 000143
【０４３３】
前記の一般手順に従って、シクロロイシン及びエタノールを使用して白色の粉末として調製した。
収率：８２％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．５
ＩＲ：υＣＯ：１７３６cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 1.22 (t, 3H, 7 Hz); 1.70-2.13 (m, 8H); 4.17 (q, 2H, 7Hz); 8.83 (s, 3H)。
【０４３４】
実施例２．３．  １−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩
【０４３５】
【化１４３】
2009544675.tif 000144
【０４３６】
前記の一般手順に従って、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸及びメタノールを使用して白色の粉末として調製した。
収率：６９％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．５
融点：２１０℃
ＩＲ：υＣＯ：１７４１cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 1.38-1.97 (m, 10H); 3.73 (s, 3H); 8.82 (sl, 3H)。
【０４３７】
実施例２．４．  １−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩
【０４３８】
【化１４４】
2009544675.tif 000145
【０４３９】
前記の一般手順に従って、１−アミノイソ酪酸及びメタノールを使用して粘性の油状物として調製した。
収率：８１％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．５
ＩＲ：υＣＯ：１７４６cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.70 (s, 6H); 3.80 (s, 3H)。
【０４４０】
実施例２．５．  ＤＬ−２−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩
【０４４１】
【化１４５】
2009544675.tif 000146
【０４４２】
前記の一般手順に従って、ＤＬ−２−フェニルグリシン及びメタノールを使用して調製した。
収率：６７％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．５
融点：２０７〜２０９℃
ＩＲ：υＣＯ：１７４２cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 3.69 (s, 3H); 5.23 (s, 1H); 7.43-7.55 (m, 5H); 9.17 (s, 3H)。
【０４４３】
実施例２．６．  ２−アミノ−２−エチルブタン酸メチル塩酸塩
【０４４４】
【化１４６】
2009544675.tif 000147
【０４４５】
前記の一般手順に従って、２−アミノ−２−エチルブタン酸及びメタノールを使用して調製した
収率：４７．５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．５
NMR 1H (DMSO-d6): 1.01 (t, 6H, J=7.6Hz); 1.97 (q, 4H, J=7.6Hz); 3.80 (s, 3H)。
【０４４６】
実施例３．  イミダゾロンの調製に関する一般手順
イミド酸塩酸塩及びアミノ酸エステルを、炭酸ナトリウム溶液で前洗浄することにより個別に中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで個別に乾燥させ、減圧下で蒸発させた。キシレン及び酢酸（０．０６当量）中のエステル（１当量）の溶液に、イミダート（１当量）を加えた。反応混合物を還流下で６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０４４７】
実施例３．１．  ２−メチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４４８】
【化１４７】
2009544675.tif 000148
【０４４９】
１−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例２．１）及びアセトイミド酸エチル塩酸塩（実施例１．２）を使用して、前記の一般手順に従って調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２、次に９７／３、次に９６／４）に付して、生成物を黄色の油状物として得た。
収率：２０％
NMR 1H (CDCI3): 1.60-2.15 (m, 8H); 2.16 (s, 3H)。
【０４５０】
実施例３．２．  ２−エチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４５１】
【化１４８】
2009544675.tif 000149
【０４５２】
１−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例２．１）及びプロパンイミド酸エチル塩酸塩（実施例１．３）を使用して、前記の一般手順に従って調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２、次に９５／５、次に９０／１０）に付して、生成物を油状物として得た。
収率：２０％
NMR 1H (CDCI3): 1.34 (t, 3H, J=7Hz); 1.75-2.04 (m, 8H); 2.50 (q, 2H, J=7Hz)。
【０４５３】
実施例３．３．  ２−プロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４５４】
【化１４９】
2009544675.tif 000150
【０４５５】
１−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例２．１）及びブタンイミド酸エチル塩酸塩（実施例１．４）を使用して、前記の一般手順に従って調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２、次に９７／３、次に９６／４）に付した。生成物を油状物として得た。
収率：３２％
NMR 1H (CDCI3): 1.05 (t, 3H, J=7Hz); 1.75 (sext, 2H, J=7Hz); 1.80-2.02 (m, 8H); 2.49 (t, 2H, J=7Hz)。
【０４５６】
実施例３．４．  ２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４５７】
【化１５０】
2009544675.tif 000151
【０４５８】
前記の一般手順に従って、１−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例２．１）及びペンタンイミド酸エチル塩酸塩（実施例１．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を油状物として得た。
収率：８８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．２５
ＩＲ：υＣＯ：１７２５cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.95 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.4 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.66 (quint, 2H, J=7.9Hz); 1.80-1.94 (m, 8H); 2.46 (t, 2H, J=7.6Hz); 9.38 (s, 1H)。
【０４５９】
実施例３．５．  ２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４６０】
【化１５１】
2009544675.tif 000152
【０４６１】
前記の一般手順に従って、メチル １−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例２．３）及びペンタンイミド酸エチル塩酸塩（実施例１．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付して、白色の粉末として得た。
収率：４９％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．２５
融点：１２３〜１２５℃  ＩＲ：υＣＯ：１７３２cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.95 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.39 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.40-1.73 (m, 12H); 2.48 (t, 2H, J=7.6Hz); 9.32 (s, 1H)。
【０４６２】
実施例３．６．  ２−ブチル−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４６３】
【化１５２】
2009544675.tif 000153
【０４６４】
前記の一般手順に従って、１−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（実施例２．４）及びペンタンイミド酸エチル塩酸塩（実施例１．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を油状物として得た。
収率：２８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．２５
ＩＲ：υＣＯ：１７３３cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.94 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.32 (s, 6H); 1.39 (quint, 2H, J=7.6Hz); 1.65 (sext, 2H, J=7.6Hz); 2.46 (t, 2H, J=7.6Hz); 9.64 (s, 1H)。
【０４６５】
実施例３．７．  ２−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４６６】
【化１５３】
2009544675.tif 000154
【０４６７】
前記の一般手順に従って、ＤＬ−２−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（実施例２．５）及びペンタンイミド酸エチル塩酸塩（実施例１．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．２５
融点：２１１〜２２０℃  ＩＲ：υＣＯ：１７３２cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 0.92 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.33 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.65 (quint, 2H, J=7.9Hz); 2.57 (t, 2H, J=7.3Hz); 5.13 (s, 1H); 7.20-7.70 (m, 5H); 8,66 (s, 1H)。
【０４６８】
実施例３．８．  ２−イソブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４６９】
【化１５４】
2009544675.tif 000155
【０４７０】
前記の一般手順に従って、１−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例２．１）及び３−メチルブタンイミド酸エチル塩酸塩（実施例１．５）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２、次に９７／３、次に９６／４）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：３９％
NMR 1H (CDCI3): 1.32 (d, 6H, J=7.6Hz); 1.61 (m, 2H); 1.71-1.96 (m, 8H); 2.10 (m, 1H)。
【０４７１】
実施例３．９．  ２−ベンジル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４７２】
【化１５５】
2009544675.tif 000156
【０４７３】
前記の一般手順に従って、１−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例２．１）及び２−フェニルアセトイミド酸エチル塩酸塩（実施例１．７）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９９／１、次に９７／３）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：２８％
NMR 1H (CDCI3): 1.74-2.07 (m, 8H); 3.75 (s, 2H); 7.22-7.41 (m, 5H)。
【０４７４】
実施例３．１０．  ２−シクロプロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４７５】
【化１５６】
2009544675.tif 000157
【０４７６】
前記の一般手順に従って、１−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例２．１）及びシクロプロピルカルボキシイミド酸エチル塩酸塩（実施例１．６）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を油状物として得た。
収率：３１％
NMR 1H (DMSO-d6): 0.95 (m, 4H); 1.50-1.84 (m, 8H); 2.12 (m, 1H)。
【０４７７】
実施例３．１１．  ２−（チオフェン−３−イル）−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４７８】
【化１５７】
2009544675.tif 000158
【０４７９】
前記の一般手順に従って、１−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例２．１）及び２−（チオフェン−３−イル）アセトイミド酸エチル塩酸塩（実施例１．８）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９９／１、次に９７／３）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：２１％
NMR 1H (CDCI3): 1.78-2.05 (m, 8H); 3.85 (s, 2H); 7.02 (dd, 1H, J=4Hz, J=1Hz); 7.20 (d, 1H, J=1Hz); 7.38 (q, 1H, J=3Hz, J=1Hz)。
【０４８０】
実施例３．１２．  ２−ブチル−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４８１】
【化１５８】
2009544675.tif 000159
【０４８２】
２−アミノ−２−エチルブタン酸メチル塩酸塩（実施例２．６）及びペンタンイミド酸エチル塩酸塩（実施例１．１）を使用して、前記の一般手順に従って調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤の勾配：ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９８／２）に付した。生成物を油状物として得た。
収率：４３．３％
NMR 1H (CDCI3): 0.76 (t, 3H, J=7.6Hz); 0.93 (m, 6H); 1.4 (m, 2H); 1.74 (m, 6H); 2.25 (t, 1H, J=7.3Hz); 2.52 (t, 1H, J=7.7Hz)。
【０４８３】
実施例４．  ヨウ化アルキルエステルの調製に関する一般手順
ブチルリチウム及びジイソプロピルアミンの存在下で、２−メチルプロパン酸メチルと適切なアルキル二ヨウ化物とを下記の方法に従って反応させて、アルキルエステルヨウ化物を調製した：
不活性雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．１当量）をテトラヒドロフラン（１０当量）に溶解した。０℃に冷却した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．１当量）を一滴ずつ加えた。次に溶液を−７０℃に冷却し、その後２−メチルプロパン酸（１当量）を加えた。混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。適切なジヨード化誘導体（２当量）を、−７０℃で一滴ずつ加え、次に反応混合物を徐々に室温に温め、２０時間撹拌した。次に溶液を、２N ＨＣｌを加えることにより加水分解して、酸性のｐＨにした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０４８４】
実施例４．１．  ２，２−ジメチル−５−ヨード−ペンタン酸メチル
【０４８５】
【化１５９】
2009544675.tif 000160
【０４８６】
前記の一般手順に従って、２−メチルプロパン酸メチル及び１，３−ジヨードプロパンを使用して調製した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン）に付した。生成物を淡黄色の油状物として得た。
収率：７９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２）：０．３２
NMR 1H (CDCI3): 1.20 (s, 6H); 1.62 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 3.15 (t, 2H, J=7Hz); 3.69 (s, 2H)。
【０４８７】
実施例４．２．  ２，２−ジメチル−８−ヨード−オクタン酸メチル
【０４８８】
【化１６０】
2009544675.tif 000161
【０４８９】
前記の一般手順に従って、２−メチルプロパン酸メチル及び１，６−ジヨードヘキサンを使用して調製した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８２％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２）：０．４３
NMR 1H (CDCI3): 1.15 (s, 6H); 1.10-1.60 (m, 8H); 1.8 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 3.65 (s, 3H)。
【０４９０】
実施例４．３．  ２，２−ジメチル−３−ヨード−プロパン酸メチル
【０４９１】
【化１６１】
2009544675.tif 000162
【０４９２】
前記の一般手順に従って、２−メチルプロパン酸メチル及びジヨードメタンを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン、次にシクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を橙色の油状物として得た。
収率：５１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２）：０．４５
NMR 1H (CDCI3): 1.35 (s, 6H); 3.35 (s, 2H); 3.72 (s, 3H)。
【０４９３】
実施例５．  臭化フェネチルの調製に関する一般手順
臭化フェネチルを、適切な２−（ヒドロキシフェニル）エタノールを使用して２工程で調製した：フェノール官能基をアルキル化し、次にアルキル鎖のヒドロキシル官能基を臭素化した。
【０４９４】
フェノール官能基の置換
アセトニトリル中の適切なフェノール（１当量）及び適切な臭素化誘導体（１当量）の溶液に、炭酸カリウムの懸濁液を加えた。反応混合物を還流下で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、１N 塩酸溶液で酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０４９５】
臭素化
予め調製した生成物（１当量）及びトリフェニルホスフィン（１．２当量）を、ジクロロメタンに溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、その後臭素（１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０４９６】
実施例５．１．  ２−（２−（２−ブロモエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
５．１．１  ２−（２−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０４９７】
【化１６２】
2009544675.tif 000163
【０４９８】
前記の一般的な置換手順に従って、２−（２−ヒドロキシエチル）フェノール及び２−ブロモイソ酪酸エチルから調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６８％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３３cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.23 (t, 3H, J=7Hz); 1.65 (s, 6H); 2.93 (t, 2H, J=6.2Hz); 3.85 (t, 2H, J=6.2Hz); 4.21 (q, 2H, J=7Hz); 6.68 (d, 1H, J=8.3Hz); 6.93 (t, 1H, J=6.4Hz); 7.05-7.19 (m, 2H)。
【０４９９】
５．１．２  ２−（２−（２−ブロモエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０５００】
【化１６３】
2009544675.tif 000164
【０５０１】
前記の一般的な臭素化手順に従って、２−（２−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例５．１．１）から調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：３３％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．４０
ＩＲ：υＣＯ：１７３６cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.22 (t, 3H, J=7Hz); 1.65 (s, 6H); 3.19 (t, 2H, J=7.9Hz); 3.62 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.22 (q, 2H, J=7Hz); 6.66 (d, 1H, J=8.2Hz); 6.92 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.15 (m, 2H)。
【０５０２】
実施例５．２．  ２−（３−（２−ブロモエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
５．２．１  ２−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０５０３】
【化１６４】
2009544675.tif 000165
【０５０４】
前記の一般的な置換手順に従って、３−（２−ヒドロキシエチル）フェノール及び２−ブロモイソ酪酸エチルから調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６／４）：０．４５
ＩＲ：υＣＯ：１７３２cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.22 (t, 3H, J=7Hz); 1.57 (s, 6H); 2.75 (t, 2H, J=6.7Hz); 3.81 (t, 2H, J=6.7Hz); 4.24 (q, 2H, J=7Hz); 6.65 (d, 1H, J=8.2Hz); 6.71 (s, 1H); 6.81 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.13 (t, 1H, J=7.9Hz)。
【０５０５】
５．２．２  ２−（３−（２−ブロモエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０５０６】
【化１６５】
2009544675.tif 000166
【０５０７】
前記の一般的な臭素化手順に従って、２−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例５．２．１）から調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２、次にシクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：２９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２）：０．３
ＩＲ：υＣＯ：１７３４cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.26 (t, 3H, J=7Hz); 1.63 (s, 6H); 3.10 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.53 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.24 (q, 2H, J=7.3Hz); 6.72 (m, 2H); 6.83 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.18 (t, 1H, J=7.6Hz)。
【０５０８】
実施例５．３．  ２−（４−（２−ブロモエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
５．３．１  ２−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０５０９】
【化１６６】
2009544675.tif 000167
【０５１０】
前記の一般的な置換手順に従って、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール及び２−ブロモイソ酪酸エチルから調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：９７％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．２
ＩＲ：υＣＯ：１７３２cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.26 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.59 (s, 6H); 2.8 (t, 2H, J=6.7Hz); 3.81 (m, 2H); 4.24 (q, 2H, J=7Hz); 6.80 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.1 (d, 2H, J=8.5Hz)。
【０５１１】
５．３．２  ２−（４−（２−ブロモエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０５１２】
【化１６７】
2009544675.tif 000168
【０５１３】
前記の一般的な臭素化手順に従って、２−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例５．３．１）から調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８８％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３３cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.26 (t, 3H, J=7Hz); 1.60 (s, 6H); 3.10 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.53 (t 2H, J=7.9Hz); 4.24 (q, 2H, J=7.3Hz); 6.80 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.08 (d, 2H, J=8.5Hz)。
【０５１４】
実施例６．  ビアリール臭化メチルの調製に関する一般手順
ビアリール臭化メチルを、下記の方法に従っていくつかの工程で調製した：
【０５１５】
方法６Ａ：アルキル化フェノール官能基を有する適切なブロモフェノールを使用した。Ｏ−アルキル化に続いてスズキ反応を行った。次に芳香族メチルをフリーラジカル臭素化した。
【０５１６】
ブロモフェノール置換
アセトニトリル中の適切なブロモフェノール（１当量）及び適切なハロゲン化誘導体（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（３当量）の懸濁液を加えた。反応混合物を還流下で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、１N 塩酸溶液で酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０５１７】
スズキ反応
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４）誘導体（０．０１当量）及び予め調製したＯ−アルキル化生成物（１当量）を、褐色の色になるまで、テトラブチルアンモニウムブロミド（３．７当量）と一緒に１２０℃に加熱した。次に炭酸カリウム溶液（２N）（１当量）及び適切なボロン酸（１．１５当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した。次に温度を６０℃に下げ、ジエチルエーテルを注意しながら加えた。混合物を数分間激しく撹拌し、室温に冷ました。有機層を分離した。水層をエーテルで数回洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０５１８】
メチル臭素化
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２当量）、ベンゾイルペルオキシド（０．０８当量）及び予め調製したビフェニルメチル誘導体（１当量）を、クロロホルムに溶解した。反応混合物を、光源（５００Ｗ）下にて還流下で撹拌した。還流下で１５分間撹拌した後、混合物は褐色に変わり、徐々に退色した。混合物を室温に冷まし、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。精製した生成物の分析は、芳香族環に臭素原子も有する誘導体の一部の存在を示すことができる。
【０５１９】
方法６Ｂ：適切なブロモフェノールを使用した。スズキ反応に続いて、Ｏ−アルキル化を行った。次に芳香族メチルをフリーラジカル臭素化した。
スズキ反応
１．２−ジメトキシエタン（１００当量）中の適切なボロン酸（１．２５当量）及び適切なブロモフェノール（１当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４）誘導体（０．０３４当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を還流下で１２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０５２０】
フェノール置換
ジメチルホルムアミド中の予め調製したフェニルフェノール（１当量）の溶液に、適切な臭素化誘導体（４当量）を８０℃で加え、その後炭酸カリウム（３当量）を加えた。反応混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、その後臭素化誘導体（４当量）及び炭酸カリウム（４当量）を再び加えた。反応混合物を８０℃で更に２０時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０５２１】
メチル臭素化
四塩化炭素（８０当量）中の予め調製したビフェニルメチル誘導体（１当量）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２当量）及び２．２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（０．０１５当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１５分間撹拌し、次にＡＩＢＮ（０．０１６）を加えた。混合物を還流下で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷ました。得られた沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに取り、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０５２２】
方法６Ｃ：適切なヒドロキシフェニルボロン酸を使用した。スズキ反応に続いてＯ−アルキル化を行った。次に芳香族メチルをフリーラジカル臭素化した。
【０５２３】
スズキ反応
ジオキサン（３０当量）中のブロモトルエン（１当量）の溶液に、適切なヒドロキシフェニルボロン酸（１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４）誘導体（０．０３当量）及び炭酸カリウム（３当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０５２４】
フェノール置換
ジメチルホルムアミド中の予め調製した４’−メチルビフェノール（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（４当量）を加えた。懸濁液を８０℃で撹拌した。次にハロゲン化誘導体を一滴ずつ加え、反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。炭酸カリウムを濾過し、ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄した。水層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０５２５】
メチル臭素化
四塩化炭素（８０当量）中の予め調製したビフェニルメチル誘導体（１当量）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９５当量）及び２．２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（０．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷ました。得られた沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに取り、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０５２６】
方法６Ｄ：適切な１，２，４−トリアゾール−３−チオールを使用した。エステル官能基を有するチアゾロトリアゾール（thiazolotriale）を調製した。環化に続いて、エステル官能基の還元を行った。次にヒドロキシル基をＮ−ブロモスクシンイミド及びトリフェニルホスフィンで臭素化した。
【０５２７】
チアゾロトリアゾール中での１，２，４−トリアゾール−３−チオールの環化
無水エタノール中の１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１当量）の溶液に、２−クロロアセト酢酸エチルを室温で一滴ずつ加えた。反応混合物を還流下で１２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄して、デシケーターで乾燥させた。
【０５２８】
エステル還元
予め調製したエステルを、無水ＴＨＦに溶解した。溶液を氷浴で冷却した。テトラヒドリドアルミン酸リチウムを少量ずつ加えた。反応混合物を２時間撹拌した。水、２N 水酸化ナトリウム溶液、次に水を加えた後、反応混合物を１５分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル中で再結晶化した。
【０５２９】
臭素化誘導体の調製
アセトニトリル中の予め調製したアルコール（１当量）の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（３当量）を０℃で少量ずつ加えた。５分間撹拌した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３当量）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留物を最少量のジクロロメタンに取り、シリカゲルの濾過により精製した。
【０５３０】
実施例６．１．  ２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル及び２−（（５−ブロモ−４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
６．１．１  ２−（２−ブロモフェニルオキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０５３１】
【化１６８】
2009544675.tif 000169
【０５３２】
前記の一般的な置換手順（方法６Ａ）に従って、２−ブロモフェノール及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：４７％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．５５
ＩＲ：υＣＯ：１７３４cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.27 (t, 3H, J=7Hz); 1.63 (s, 6H); 4.26 (q, 2H, J=7Hz); 6.84-6.89 (m, 2H); 7.17 (td, 1H, J=6.7Hz, J=1.5Hz); 7.54 (dd, 1H, J=6.7Hz, J=1.5Hz)。
【０５３３】
６．１．２  ２−（（４’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０５３４】
【化１６９】
2009544675.tif 000170
【０５３５】
前記のスズキ反応（方法６Ａ）に従って、２−（２−ブロモフェニルオキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例６．１．１）及び４−トリルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ジクロロメタン ７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：５８％
Ｒｆ（シクロヘキサン／ジクロロメタン ７／３）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３５cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.27 (t, 3H, J=7Hz); 1.44 (s, 6H); 2.41 (s, 3H); 4.25 (q, 2H, J=7.3Hz); 6.89 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.08 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.23 (m, 3H); 7.35 (dd, 1H, J=7.3Hz, J=1.5Hz,); 7.49 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０５３６】
６．１．３  ２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル及び２−（（５−ブロモ−４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０５３７】
【化１７０】
2009544675.tif 000171
【０５３８】
前記の臭素化反応（方法６Ａ）に従って、２−（（４’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例６．１．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を無色の油状物（２つの化合物の混合物）として得た。
総収率：６１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．７０
ＩＲ：υＣＯ：１７３３cm-1
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の非臭素化誘導体): 1.26 (t, 3H, J=7Hz); 1.65 (s, 6H); 4.24 (q, 2H, J=7Hz); 4.56 (s, 2H); 6.87 (d, 2H, J=7.6Hz); 7.08 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.15-7.25 (m, 2H); 7.33 (dd, 1H, J=7.6Hz, J=1.8Hz); 7.55 (d, 2H, J=7.6Hz)。
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の臭素化誘導体): 1.29 (t, 3H, J=7Hz); 1.65 (s, 6H); 4.29 (q, 2H, J=7Hz); 4.57 (s, 2H); 6.78 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2.9Hz); 6.88 (d, 1H, J=2.9Hz); 7.17 (d, 2H, J=8Hz); 7.33 (d, 2H, J=7.6Hz); 7.50 (d, 1H, J=7.6Hz)。
【０５３９】
実施例６．２．  ２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル及び２−（（６−ブロモ−４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
６．２．１  ２−（３−ブロモフェニルオキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０５４０】
【化１７１】
2009544675.tif 000172
【０５４１】
前記の一般的な置換手順（方法６Ａ）に従って、３−ブロモフェノール及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８５％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．５０
ＩＲ：υＣＯ：１７３６cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.26 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.61 (s, 6H); 4.25 (q, 2H, J=7.3Hz); 6.77 (d, 1H, J=7Hz); 7.03 (s, 1H); 7.08 (m, 2H)。
【０５４２】
６．２．２  ２−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０５４３】
【化１７２】
2009544675.tif 000173
【０５４４】
前記のスズキ反応（方法６Ａ）に従って、２−（３−ブロモフェニルオキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例６．２．１）及び４−トリルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ジクロロメタン ８／２、次にトルエン／シクロヘキサン ７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：４１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／ジクロロメタン ７／３）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３３cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.28 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.66 (s, 6H); 2.42 (s, 3H); 4.27 (q, 2H, J=7.3Hz); 6.81 (m, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.22-7.33 (m, 4H); 7.48 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０５４５】
６．２．３  ２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル及び２−（（６−ブロモ−４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０５４６】
【化１７３】
2009544675.tif 000174
【０５４７】
前記の臭素化反応（方法６Ａ）に従って、２−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例６．２．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／アセトン ９７／３）に付した。生成物を無色の油状物（２つの化合物の混合物）として得た。
全収率：５７％
Ｒｆ（シクロヘキサン／アセトン ９７／３）：０．２５
ＩＲ：υＣＯ：１７３２cm-1
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の非臭素化誘導体): 1.26 (t, 3H, J=7Hz); 1.66 (s, 6H); 4.27 (q, 2H, J=7Hz); 4.56 (s, 2H); 6.81-6.86 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2.6Hz); 7.12 (t, 1H, J=1.7Hz); 7.21-7.26 (td, 1H, J=6.5Hz, J=1.4Hz); 7.30-7.35 (m, 1H); 7.46 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.55 (d, 2H, J=8.2Hz)。
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の臭素化誘導体): 1.29 (t, 3H, J=7Hz); 1.62 (s, 6H); 4.21-4.30 (m, 4H); 6.67-6.73 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.9Hz); 6.86 (d, 1H, J=2.9Hz); 7.10-7.14 (d, 1H, J=7Hz); 7.26-7.32 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.48-7.53 (d, 2H, J=8.8Hz)。
【０５４８】
実施例６．３．  ２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−４−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
６．３．１  ２−（４−ブロモフェニルオキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０５４９】
【化１７４】
2009544675.tif 000175
【０５５０】
前記の一般的な置換手順（方法６Ａ）に従って、４−ブロモフェノール及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．５５
ＩＲ：υＣＯ：１７３４cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.24 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.58 (s, 6H); 4.19-4.26 (q, 2H, J=7.5Hz); 6.73 (d, 2H, J=9.1Hz); 7.33 (d, 2H, J=9.1Hz)。
【０５５１】
６．３．２  ２−（（４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０５５２】
【化１７５】
2009544675.tif 000176
【０５５３】
前記のスズキ反応（方法６Ａ）に従って、２−（４−ブロモフェニルオキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例６．３．１）及び４−トリルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ジクロロメタン ７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／ジクロロメタン ６／４）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７２２cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.27 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.67 (s, 6H); 2.41 (s, 3H); 4.25-4.32 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.93-6.96 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.24-7.26 (d, 2H, J=7.7Hz); 7.45-7.49 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.48-7.53 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０５５４】
６．３．３  ２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−４−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
【０５５５】
【化１７６】
2009544675.tif 000177
【０５５６】
前記の臭素化反応（方法６Ａ）に従って、２−（（４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例６．３．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：５８％
Ｒｆ（シクロヘキサン／ジクロロメタン ６／４）：０．３５
ＩＲ：υＣＯ：１７３０cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.26 (t, 3H, J=7Hz); 1.66 (s, 6H); 4.26-4.33 (q, 2H, J=7Hz); 4.56 (s, 2H); 6.93-6.96 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.24-7.26 (d, 2H, J=7.7Hz); 7.45-7.49 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.48-7.53 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０５５７】
実施例６．４．  ２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸tert−ブチル
６．４．１  ４’−メチルビフェニル−３−オール
【０５５８】
【化１７７】
2009544675.tif 000178
【０５５９】
前記のスズキ縮合方法（方法６Ｂ）に従って、３−ブロモフェノール及び４−トリルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン、次にシクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５、次に９／１）に付した。生成物を褐色の油状物として得た。
収率：７７％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．３０
NMR 1H (CDCI3): 2.44 (s, 3H); 6.82 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.08 (s, 1H); 7.18 (d, 1H, J=8Hz); 7.27 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.31 (t, 1H, J=8Hz); 7.50 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０５６０】
６．４．２  ２−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸tert−ブチル
【０５６１】
【化１７８】
2009544675.tif 000179
【０５６２】
前記のアルキル化反応（方法６Ｂ）に従って、４’−メチルビフェニル−３−オール（実施例６．４．１）及び２−ブロモイソ酪酸tert−ブチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン、次にシクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２、次に９９／１）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：４０％
NMR 1H (CDCI3): 1.51 (s, 9H); 1.66 (s, 6H); 2.44 (s, 3H); 6.88 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.17 (s, 1H); 7.21-7.38 (m, 4H); 7.52 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０５６３】
６．４．３  ２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸tert−ブチル
【０５６４】
【化１７９】
2009544675.tif 000180
【０５６５】
前記の臭素化反応（方法６Ｂ）に従って、２−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例６．４．２）を使用して調製した。抽出した後、無色の油状物として得られた生成物を、更にいかなる精製もしないで使用した。
収率：９０％
NMR 1H (CDCI3): 1.45 (s, 9H); 1.62 (s, 6H); 4.56 (s, 2H); 6.88 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2.6Hz); 7.14 (s, 1H); 7.21-7.26 (d, 1H, J=6.5Hz); 7.30-7.35 (t, 1H, J=7Hz); 7.48 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.56 (d, 2H, J=8.5Hz)。
【０５６６】
実施例６．５．  ２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）アセトニトリル
６．５．１  ２−（３−ブロモフェノキシ）アセトニトリル
【０５６７】
【化１８０】
2009544675.tif 000181
【０５６８】
前記の一般的な置換手順（方法６Ａ）に従って、３−ブロモフェノール及び２−クロロアセトニトリルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ジクロロメタン ５／５）に付した。生成物を無色の油状物として得た。収率：９３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／酢酸エチル ９８／２）：０．７０
ＩＲ：υＣＣ：１５８９cm-1
NMR 1H (CDCI3): 4.76 (s, 2H); 6.92-6.95 (m, 1H); 7.16 (s, 1H); 7.22-7.24 (m, 2H)。
【０５６９】
６．５．２  ２−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）オキシ）アセトニトリル
【０５７０】
【化１８１】
2009544675.tif 000182
【０５７１】
前記のスズキ反応（方法６Ａ）に従って、２−（３−ブロモフェニルオキシ）アセトニトリル（実施例６．５．１）及び４−トリルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ８５／１５）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．５０
ＩＲ：υＣＣ：１５８８cm-1
NMR 1H (CDCI3): 2.43 (s, 3H); 4.83 (s, 2H); 6.90-7.00 (m, 1H); 7.17 (d, 1H, J=1.8Hz); 7.24-7.36 (m, 3H); 7.40-7.45 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.50 (d, 2H, J=7.9Hz)。
【０５７２】
６．５．３  ２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）アセトニトリル
【０５７３】
【化１８２】
2009544675.tif 000183
【０５７４】
前記の臭素化反応（方法６Ａ）に従って、２−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）オキシ）アセトニトリル（実施例６．５．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：１６％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．８０
ＩＲ：υＣＣ：１５８８cm-1
NMR 1H (CDCI3): 4.57 (s, 2H); 4.85 (s, 2H); 6.98-7.03 (ddd, 1H, J=8.2Hz, J=2.6Hz, J=0.9Hz); 7.15-7.21 (dd, 1H, J=9.1Hz, J=2.6Hz); 7.30-7.36 (dd, 1H, J=6.4Hz, J=1.2Hz); 7.42-7.47 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.47-7.52 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.55-7.60 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０５７５】
実施例６．６．  ５−（（４’−ブロモメチルビフェニル−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチル
６．６．１  ４’−メチルビフェニル−４−オール
【０５７６】
【化１８３】
2009544675.tif 000184
【０５７７】
前記のスズキ反応（方法６Ｃ）に従って、４−ブロモトルエン及び４−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を淡黄色の固体として得た。
収率：４９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．３７
NMR 1H (CDCI3): 2.44 (s, 3H); 4.83 (s, 1H); 6.94 (d, 2H, J=8Hz); 7.30 (d, 2H J=8Hz); 7.50 (t, 4H, J=8Hz)
【０５７８】
６．６．２  ２，２−ジメチル−５−（（４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ）ペンタン酸メチル
【０５７９】
【化１８４】
2009544675.tif 000185
【０５８０】
前記の一般的な置換手順（方法６Ｃ）に従って、４’−メチルビフェニル−４−オール（実施例６．６．１）及び２，２−ジメチル−５−ヨード−ペンタン酸メチル（実施例４．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：８２％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．５６
NMR 1H (CDCI3): 1.30 (s, 6H); 1.79 (m, 4H); 2.43 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 4.02 (t, 2H, J=6Hz); 6.99 (d, 2H, J=8Hz); 7.29 (t, 2H, J=8Hz); 7.50 (d, 2H, J=8Hz); 7.55 (d, 2H, J=8Hz)。
【０５８１】
６．６．３  ５−（（４’−ブロモメチルビフェニル−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチル
【０５８２】
【化１８５】
2009544675.tif 000186
【０５８３】
前記の臭素化反応（方法６Ｃ）に従って、２，２−ジメチル−５−（（４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ）ペンタン酸メチル（実施例６．６．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：６１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．４５
NMR 1H (CDCI3): 1.25 (s, 6H); 1.76 (m, 4H); 3.70 (s, 3H); 4.00 (t, 2H, J=6Hz); 4.56 (s, 2H); 6.98 (d, 2H, J=8Hz); 7.46 (d, 2H, J=8Hz); 7.53 (t, 4H, J=8Hz)。
【０５８４】
実施例６．７．  ５−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチル
６．７．１  ２，２−ジメチル−５−（４’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）ペンタン酸メチル
【０５８５】
【化１８６】
2009544675.tif 000187
【０５８６】
前記の一般的な置換手順（方法６Ｃ）に従って、４’−メチルビフェニル−３−オール（実施例６．４．１）及び２，２−ジメチル−５−ヨード−ペンタン酸メチル（実施例４．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：８２％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．５７
NMR 1H (CDCI3): 1.30 (s, 6H); 1.72 (m, 4H); 2.40 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 3.99 (t, 2H, J=6Hz); 6.85 (dd, 1H, J=8.5Hz ; J=2Hz); 7.10 (t, 1H, J=2Hz); 7.20-7.38 (m, 4H); 7.49 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０５８７】
６．７．２  ５−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチル
【０５８８】
【化１８７】
2009544675.tif 000188
【０５８９】
前記の臭素化反応（方法６Ｃ）に従って、２，２−ジメチル−５−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）オキシ）ペンタン酸メチル（実施例６．７．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン、次にシクロヘキサン／酢酸エチル ９９／１、次に９８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：５０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．４４
NMR 1H (CDCI3): 1.25 (s, 6H); 1.40-1.55 (m, 2H); 1.65-1.80 (m, 2H); 3.65 (s, 3H); 4.00 (t, 2H, J=6Hz); 4.53 (s, 2H); 6.88 (dd, 1H, J=8.5Hz ; J=2Hz); 7.10 (t, 1H, J=2Hz); 7.20-7.38 (m, 4H); 7.49 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０５９０】
実施例６．８．  ５−（（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチル
６．８．１  ４’−メチルビフェニル−２−オール
【０５９１】
【化１８８】
2009544675.tif 000189
【０５９２】
前記のスズキ反応（方法６Ｃ）に従って、４−ブロモトルエン及び２−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン、次にシクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５、次に９／１）に付した。生成物を油状物として得た。
収率：８６％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．５５
NMR 1H (CDCI3): 2.40 (s, 3H); 5.25 (s, 1H); 6.99 (m, 2H); 7.18-7.50 (m, 6H)。
【０５９３】
６．８．２  ２，２−ジメチル−５−（（４’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ）ペンタン酸メチル
【０５９４】
【化１８９】
2009544675.tif 000190
【０５９５】
前記の一般的な置換手順（方法６Ｃ）に従って、４’−メチルビフェニル−２−オール（実施例６．８．１）及び２，２−ジメチル−５−ヨード−ペンタン酸メチル（実施例４．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２、次に９５／５）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：６９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．５５
NMR 1H (CDCI3): 1.15 (s, 6H); 1.63 (m, 4H); 2.40 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 3.92 (t, 2H, J=6Hz); 6.99 (m, 2H); 7.15-7.38 (m, 4H); 7.45 (d, 2H, J=8Hz)。
【０５９６】
６．８．３  ５−（（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチル
【０５９７】
【化１９０】
2009544675.tif 000191
【０５９８】
前記の臭素化反応（方法６Ｃ）に従って、２，２−ジメチル−５−（（４’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ）ペンタン酸メチル（実施例６．８．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０〜９６／４）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：４９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．４５
NMR 1H (CDCI3): 1.15 (s, 6H); 1.62 (m, 4H); 3.60 (s, 3H); 3.95 (t, 2H, J=6Hz); 4.54 (s, 2H); 6.99 (m, 2H); 7.20-7.45 (m, 4H); 7.55 (m, 2H)。
【０５９９】
実施例６．９．  ８−（（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−オクタン酸メチル
２，２−ジメチル−８−（（４’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ）オクタン酸メチル
【０６００】
【化１９１】
2009544675.tif 000192
【０６０１】
前記の一般的な置換手順（方法６Ｃ）に従って、４’−メチルビフェニル−２−オール（実施例６．８．１）及び２，２−ジメチル−８−ヨード−オクタン酸メチル（実施例４．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２、次に９５／５）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：８５％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．５５
NMR 1H (CDCI3): 1.15 (s, 6H); 1.20-1.30 (m, 2H); 1.42-1.55 (m, 6H); 1.70 (t, 2H, J=7Hz); 2.39 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 3.95 (t, 2H, J=6Hz); 6.99 (m, 2H); 7.15-7.38 (m, 4H); 7.44 (d, 2H, J=8Hz)。
【０６０２】
６．９．２  ８−（（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−オクタン酸メチル
【０６０３】
【化１９２】
2009544675.tif 000193
【０６０４】
前記の臭素化反応（方法６Ｃ）に従って、２，２−ジメチル−８−（（４’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ）オクタン酸メチル（実施例６．９．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン、次にシクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２、次に９６／４）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：４８％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．４５
NMR 1H (CDCI3): 1.15 (s, 6H); 1.18-1.59 (m, 8H); 1.70 (quint, 2H, J=7Hz); 3.64 (s, 3H); 3.95 (t, 2H, J=6Hz); 4.55 (s, 2H); 6.99 (m, 2H); 7.15-7.38 (m, 4H); 7.44 (d, 2H, J=8Hz)。
【０６０５】
実施例６．１０．  ３−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−プロパン酸メチル
６．１０．１  ２，２−ジメチル−３−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）オキシ）プロパン酸メチル
【０６０６】
【化１９３】
2009544675.tif 000194
【０６０７】
前記の一般的な置換手順（方法６Ｃ）に従って、４’−メチルビフェニル−３−オール（実施例６．４．１）及び２，２−ジメチル−３−ヨード−プロパン酸メチル（実施例４．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：７０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．５０
NMR 1H (CDCI3): 1.20 (s, 6H); 2.38 (s, 3H); 3.53 (s, 3H); 3.95 (s, 2H); 6.95 (m, 2H); 7.10-7.50 (m, 6H)。
【０６０８】
６．１０．２  ３−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−プロパン酸メチル
【０６０９】
【化１９４】
2009544675.tif 000195
【０６１０】
前記の臭素化反応（方法６Ｃ）に従って、２，２−ジメチル−３−（（４’−メチルビフェニル−３−イル）オキシ）プロパン酸メチル（実施例６．１０．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２、次に９５／５）に付した。生成物を黄色を帯びた油状物として得た。
収率：７４％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．４６
NMR 1H (CDCI3): 1.15 (s, 6H); 3.55 (s, 3H); 3.95 (s, 2H); 4.58 (s, 2H); 7.00 (m, 2H); 7.20-7.50 (m, 6H)。
【０６１１】
実施例６．１１．  ５−ブロモメチル−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
６．１１．１  ５−エトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０６１２】
【化１９５】
2009544675.tif 000196
【０６１３】
前記の環化反応（方法６Ｄ）に従って、５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール及びクロロアセト酢酸エチルを使用して調製した。化合物を白色の固体として得た。
収率：５２％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）：０．６
ＩＲ：υＣＯ：１７０６cm-1
NMR 1H (DMSO): 1.33 (t, 3H, J=7.3Hz); 2.84 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.35 (q, 2H, J=7.3Hz); 7.05 (d, 2H, J=8.8Hz); 8.02 (d, 2H, J=8.8Hz)。
【０６１４】
６．１１．２  ５−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０６１５】
【化１９６】
2009544675.tif 000197
【０６１６】
前記の還元反応（方法６Ｄ）に従って、５−エトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（実施例６．１１．１）を使用して調製した。生成物をアセトニトリル中で再結晶化することにより精製した。生成物を白色の固体として得た。
収率：３４％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．２
NMR 1H (メタノール-d4): 2.55 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.76 (s, 2H); 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz); 8.03 (d, 2H, J=8.8Hz)。
【０６１７】
６．１１．３  ５−ブロモメチル−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０６１８】
【化１９７】
2009544675.tif 000198
【０６１９】
前記の臭素化反応（方法６Ｄ）に従って、５−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（実施例６．１１．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物を黄色を帯びた固体として得た。
収率：３５％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）：０．４
NMR 1H (DMSO): 2.53 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 5.15 (s, 2H); 7.05 (d, 2H, J=8.8Hz); 8.00 (d, 2H, J=8.8Hz)。
【０６２０】
実施例６．１２．  ５−ブロモメチル−２−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
６．１２．１  ５−エトキシカルボニル−２−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０６２１】
【化１９８】
2009544675.tif 000199
【０６２２】
前記の環化反応（方法６Ｄ）に従って、５−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール及びクロロアセト酢酸エチルを使用して調製した。化合物を白色の固体として得た。
収率：３３．３％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）：０．５
ＩＲ：υＣＯ：１６９４cm-1
NMR 1H (DMSO): 1.43 (t, 3H, J=7.2Hz); 2.95 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 4.41 (q, 2H, J=7.2Hz); 7.01 (m, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.80 (d, 2H, J=7.6Hz)。
【０６２３】
６．１２．２  ５−ヒドロキシメチル−２−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０６２４】
【化１９９】
2009544675.tif 000200
【０６２５】
前記の還元反応（方法６Ｄ）に従って、５−エトキシカルボニル−２−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（実施例６．１２．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：５５．４％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）：０．１５
NMR 1H (CDCl3): 2.53 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 4.78 (s, 2H); 6.98 (m, 1H); 7.37 (m, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.78 (m, 1H)。
【０６２６】
６．１２．３  ５−ブロモメチル−２−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０６２７】
【化２００】
2009544675.tif 000201
【０６２８】
前記の環化反応（方法６Ｄ）に従って、５−ヒドロキシメチル−２−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（実施例６．１２．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物を黄色を帯びた固体として得た。
収率：３１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）：０．５
NMR 1H (CDCl3): 2.60 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 4.67 (s, 2H); 7.00 (m, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.78 (m, 1H)。
【０６２９】
実施例７．  ベンゾイル臭化ベンジルの調製に関する一般手順
ベンゾイル臭化ベンジルを、トルエン及び適切なメトキシベンゾイルクロリドを使用して、３又は４工程で調製した。フリーデルクラフツアシル化に続いて、メトキシ官能基の脱メチル化、次にＯ−アルキル化を行った。次に芳香族メチルをフリーラジカル臭素化した。
【０６３０】
フリーデルクラフツアシル化
トルエン（１０当量）中の塩化アルミニウム（１．１当量）の溶液に、適切な塩化アシル（１当量）を０℃で一滴ずつ加えた。反応混合物を１２時間室温に撹拌した。次に反応混合物を、水を加えることによりゆっくり加水分解し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０６３１】
脱メチル化
クロロホルム中の予め調製したメトキシ誘導体の溶液に、三臭化ホウ素（２当量）を０℃で一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で２４〜４８時間撹拌した。次に混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０６３２】
フェノール Ｏ−アルキル化
アセトニトリル中の予め調製したフェノール（１当量）及び適切な臭素化誘導体（２当量）の溶液に、炭酸カリウム（３当量）の懸濁液を加えた。反応混合物を還流下で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、１N 塩酸溶液により酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０６３３】
メチル臭素化
クロロホルム中のＮ−ブロモスクシンイミド（１．２当量）、過酸化ベンゾイル（０．０８当量）及び予め調製したフェニルトリルメタノン誘導体（１当量）の溶液を、光源（５００Ｗ）下、還流下にて撹拌した。還流下で１５分間撹拌した後、混合物が褐色に変わり、徐々に退色した。混合物を室温に冷まし、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０６３４】
実施例７．１．  （２−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン
７．１．１  （２−メトキシフェニル）（ｐ−トリル）メタノン
【０６３５】
【化２０１】
2009544675.tif 000202
【０６３６】
前記のフリーデルクラフツ反応に従って、トルエン及び２−メトキシベンゾイルクロリドを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：２８％
Ｒｆ（シクロヘキサン／ジクロロメタン ９／１）：０．３２
ＩＲ：υＣＯ：１６６１cm-1
NMR 1H (CDCI3): 2.50 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 6.97-7.09 (m, 2H); 7.22-7.26 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.32-7.38 (dd, 1H, J=7.6Hz, J=1.4Hz);); 7.42-7.52 (td, 1H, J=8.5Hz, J=1.4Hz); 7.71-7.78 (d, 2H, J=7.9Hz)。
【０６３７】
７．１．２  （２−ヒドロキシフェニル）（ｐ−トリル）メタノン
【０６３８】
【化２０２】
2009544675.tif 000203
【０６３９】
前記の脱メチル化方法に従って、（２−メトキシフェニル）（ｐ−トリル）メタノン（実施例７．１．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
【０６４０】
本化合物はまた、前記のフリーデルクラフツ反応（実施例６．１．１）の副生成物として生成した。
収率：３０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／ジクロロメタン ９／１）：０．３２
ＩＲ：υＣＯ：１６２７cm-1
NMR 1H (CDCI3): 2.52 (s, 3H); 6.85-6.93 (t, 2H, J=7.9Hz); 7.05-7.11 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.22-7.35 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.45-7.52 (t, 1H, J=8.2Hz); 7.55-7.69 (d, 2H, J=7.9Hz); 12.09 (s, 1H)。
【０６４１】
７．１．３  （２−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（ｐ−トリル）メタノン
【０６４２】
【化２０３】
2009544675.tif 000204
【０６４３】
前記のＯ−アルキル化方法に従って、（２−ヒドロキシフェニル）（ｐ−トリル）メタノン（実施例７．１．２）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：４０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．３５
融点：４０〜４５℃  ＩＲ：υＣＯ：１７３２cm-1；１６５９cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.24 (t, 3H, J=7.3 Hz); 1.36 (s, 6H); 2.42 (s, 3H); 4.21 (q, 2H, J=7Hz); 6.77 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.07 (t, 1H, J=7.6Hz); 7.23 (d, 2H, J=7.9Hz);  7.33-7.43 (m, 2H);  7.73 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０６４４】
７．１．４  ２−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）−（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン
【０６４５】
【化２０４】
2009544675.tif 000205
【０６４６】
前記の臭素化方法に従って、（２−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（ｐ−トリル）メタノン（実施例７．１．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．７０
ＩＲ：υＣＯ：１７３４cm-1；１６６３cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.24 (t, 3H, J=7Hz); 1.33 (s, 6H); 4.21 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.52 (s, 2H); 6.75 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.09 (t, 1H, J=7Hz); 7.39 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.44-7.48 (m, 3H); 7.80 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０６４７】
実施例７．２．  （３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン
７．２．１  （３−メトキシフェニル）（ｐ−トリル）メタノン
【０６４８】
【化２０５】
2009544675.tif 000206
【０６４９】
前記のフリーデルクラフツ反応に従って、トルエン及び３−メトキシベンゾイルクロリドを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７２％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．３２
ＩＲ：υＣＯ：１６５７cm-1
NMR 1H (CDCI3): 2.45 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 7.13 (dd, 1H, J=7.6Hz, J=1.8Hz); 7.27-7.30 (d, 2H, J=7.3Hz); 7.32-7.41 (m, 3H); 7.75 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０６５０】
７．２．２  （３−ヒドロキシフェニル）（ｐ−トリル）メタノン
【０６５１】
【化２０６】
2009544675.tif 000207
【０６５２】
前記の脱メチル化方法に従って、（３−メトキシフェニル）（ｐ−トリル）メタノン（実施例７．２．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）に付した。生成物を橙色の粉末として得た。
収率：６０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．２０
融点：１１３〜１１５℃  ＩＲ：υＣＯ：１６３８cm-1
NMR 1H (CDCI3): 2.42 (s, 3H); 7.12 (m, 1H); 7.22-7.31 (m, 4H); 7.40 (m, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.72 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０６５３】
７．２．３  （３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（ｐ−トリル）メタノン
【０６５４】
【化２０７】
2009544675.tif 000208
【０６５５】
前記のＯ−アルキル化方法に従って、（３−ヒドロキシフェニル）（ｐ−トリル）メタノン（実施例７．２．２）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を黄色を帯びた油状物として得た。
収率：８７％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．３５
ＩＲ：υＣＯ：１７３７cm-1；１６５７cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.24 (t, 3H, J=6.9Hz); 1.62 (s, 6H); 2.43 (s, 3H); 4.22 (q, 2H, J=7.3Hz); 7.07 (d, 1H, J=7Hz); 7.25-7.42 (m, 5H); 7.70 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０６５６】
７．２．４  （３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン
【０６５７】
【化２０８】
2009544675.tif 000209
【０６５８】
前記の臭素化方法に従って、（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（ｐ−トリル）メタノン（実施例７．２．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：１６％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３５cm-1；１６６０cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.24 (t, 3H, J=7Hz); 1.63 (s, 6H); 4.22 (q, 2H, J=7Hz); 4.54 (s, 2H); 7.07-7.11 (ddd, 1H, J=7.9Hz, J=2.6Hz, J=1.2Hz); 7.26 (d, 1H, J=1.5Hz); 7.36 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.44 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=1.2Hz); 7.51 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.77 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０６５９】
実施例７．３．  （４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン
７．３．１  （４−メトキシフェニル）（ｐ−トリル）メタノン
【０６６０】
【化２０９】
2009544675.tif 000210
【０６６１】
前記のフリーデルクラフツ反応に従って、トルエン及び４−メトキシベンゾイルクロリドを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：７５％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．３２
融点：７７〜７９℃  ＩＲ：υＣＯ：１６４４cm-1
NMR 1H (CDCI3): 2.46 (s, 3H);); 3.90 (s, 3H); 6.97 (d, 2H, J=9.1Hz); 7.29 (d, 2H, J=7.6Hz); 7.70 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.83 (d, 2H, J=8.8Hz)。
【０６６２】
７．３．２  （４−ヒドロキシフェニル）（ｐ−トリル）メタノン
【０６６３】
【化２１０】
2009544675.tif 000211
【０６６４】
前記の脱メチル化方法に従って、（４−メトキシフェニル）（ｐ−トリル）メタノン（実施例７．３．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：８６％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．１７
融点：１４８〜１５０℃  ＩＲ：υＣＯ：１６４２cm-1
NMR 1H (CDCI3): 2.46 (s, 3H);); 6.66 (s, 1H); 6.93 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.29 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.70 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.78 (d, 2H, J=8.5Hz)。
【０６６５】
７．３．３  （４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（ｐ−トリル）メタノン
【０６６６】
【化２１１】
2009544675.tif 000212
【０６６７】
前記のＯ−アルキル化方法に従って、（４−ヒドロキシフェニル）（ｐ−トリル）メタノン（実施例７．３．２）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：７９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．２８
融点：８２〜８４℃  ＩＲ：υＣＯ：１７３７cm-1；１６４８cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.25 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.68 (s, 6H); 2.45 (s, 3H); 4.25 (q, 2H, J=7Hz); 6.87 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.28 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.69 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.75 (d, 2H, J=8.8Hz)。
【０６６８】
７．３．４  （４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−フェニル）（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン
【０６６９】
【化２１２】
2009544675.tif 000213
【０６７０】
前記の臭素化方法に従って、（４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（ｐ−トリル）メタノン（実施例７．３．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６３％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．２５
ＩＲ：υＣＯ：１７３４cm-1；１６５３cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.19 (t, 3H, J=7Hz); 1.38 (s, 6H); 4.20 (q, 2H, J=7Hz); 4.48 (s, 2H); 6.83 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.45 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.61-7.70 (m, 4H)。
【０６７１】
実施例８．  （フェニルメチル）臭化ベンジルの調製に関する一般手順
（フェニルメチル）臭化ベンジルを、対応する（ブロモメチル）（フェニル）メタノンを還元することにより１工程で調製した．
【０６７２】
トリフルオロ酢酸（３０当量）中の予め調製したベンゾイル臭化ベンジル（実施例６）（１当量）の溶液に、トリエチルシラン（２．６当量）を室温で一滴ずつ加えた。次に反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、その後水を加えた。有機層を水と酢酸エチルに分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０６７３】
実施例８．１．  ２−［３−［（４−ブロモメチル）ベンジル］フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
【０６７４】
【化２１３】
2009544675.tif 000214
【０６７５】
前記の還元方法に従って、（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）−（４−（ブロモメチル）フェニル）−メタノン（実施例７．２．４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５、次に９／１）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：８４％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．３５
NMR 1H (CDCI3): 1.19 (t, 3H, J=7Hz); 1.58 (s, 6H); 3.90 (s, 2H); 4.13 (q, 2H, J=7Hz); 4.48 (s, 2H); 6.62 (m, 2H); 6.80 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.01-7.21 (m, 3H); 7.30 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０６７６】
実施例８．２．  ２−［２−［（４−ブロモメチル）ベンジル］フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
【０６７７】
【化２１４】
2009544675.tif 000215
【０６７８】
前記の還元方法に従って、（２−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）−（４−（ブロモメチル）フェニル）−メタノン（実施例７．１．４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル １０／０〜９／１）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：４９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．３４
NMR 1H (CDCI3): 1.22 (t, 3H, J=7Hz); 1.49 (s, 6H); 3.98 (s, 2H); 4.22 (q, 2H, J=7Hz); 4.50 (s, 2H); 6.62 (d, 1H, J=8Hz); 6.90 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.00-7.31 (m, 6H)。
【０６７９】
実施例８．３．  ２−［４−［（４−ブロモメチル）ベンジル］フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
【０６８０】
【化２１５】
2009544675.tif 000216
【０６８１】
前記の還元方法に従って、（４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−フェニル）−（４−（ブロモメチル）フェニル）−メタノン（実施例７．３．４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：４９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．３５
NMR 1H (CDCI3): 1.21 (t, 3H, J=7Hz); 1.58 (s, 6H); 3.90 (s, 2H); 4.21 (q, 2H, J=7Hz); 4.50 (s, 2H); 6.78 (d, 2H, J=8Hz); 6.90-7.40 (m, 6H)。
【０６８２】
実施例９．  フェニルオキシ臭化ベンジル及びフェニルチオ臭化ベンジルの調製に関する一般手順
方法９Ａ：フェニルオキシ臭化ベンジルを、適切なメチルフェノール及び適切なヨードアニソールを使用して、４工程で調製した。フェノール官能基を脱メチル化し、次にアルキル化した。Ｏ−アルキル化に続いて、芳香族メチルのフリーラジカル臭素化を行った。
【０６８３】
エーテル化
不活性雰囲気下、ジオキサン中の適切なヨードアニソール（１当量）の溶液に、適切なメチルフェノール（１．４当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．３２当量）及び炭酸セシウム（２．１当量）を連続して加えた。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。冷却した後、混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水酸化ナトリウム溶液（２N）で、次にブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０６８４】
脱メチル化
不活性雰囲気下、予め調製したメトキシエーテル誘導体をジクロロメタンに溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、その後ジクロロメタン（２当量）中の三臭化ホウ素の１モル溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で３時間撹拌した。次に混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を２N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。水層をｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。
【０６８５】
フェノール Ｏ−アルキル化
ジメチルホルムアミド中の予め調製したフェノール（１当量）の溶液に、カリウム（４当量）を加えた。懸濁液を８０℃で撹拌し、臭素化誘導体（４当量）を一滴ずつ加えた。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。炭酸カリウムを濾過し、ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルとブラインに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０６８６】
メチル臭素化
四塩化炭素中の予め調製したアルキル化生成物（１当量）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９５当量）及び２．２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（０．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに取り、チオ硫酸ナトリウム水溶液で、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０６８７】
方法９Ｂ：適切なメチルチオフェノール及び適切なヨードアニソールを使用して、フェニルチオ臭化ベンジルを４工程で調製した。フェノール官能基を脱メチル化し、次にアルキル化した。Ｏ−アルキル化に続いて、芳香族メチルのフリーラジカル臭素化を行った。
【０６８８】
チオエーテル化
不活性雰囲気下、ジオキサン中の適切なヨードアニソール（１当量）の溶液に、適切なメチルチオフェノール（１．４当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．３２当量）及び炭酸セシウム（２．１当量）を連続して加えた。反応混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。冷却した後、混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水酸化ナトリウム溶液（２N）で、次にブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０６８９】
脱メチル化
不活性雰囲気下、予め調製したメトキシチオエーテル誘導体（１当量）を、ジクロロメタンに溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、その後ジクロロメタン（２当量）中の三臭化ホウ素の１モル溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で６時間撹拌した。次に混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を２N 水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。水層をｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。
【０６９０】
フェノール Ｏ−アルキル化
ジメチルホルムアミド中の予め調製したフェノール（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（４当量）を加えた。懸濁液を８０℃で撹拌し、臭素化誘導体（４当量）を一滴ずつ加えた。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。炭酸カリウムを濾過し、ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルとブラインに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０６９１】
メチル臭素化
四塩化炭素中の予め調製したアルキル化生成物（１当量）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９５当量）及び２．２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（０．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに取り、チオ硫酸ナトリウム水溶液で、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０６９２】
実施例９．１．  ２−［４−（（４−ブロモメチルフェニル）オキシ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル
９．１．１  １−メトキシ−４−（ｐ−トリルオキシ）ベンゼン
【０６９３】
【化２１６】
2009544675.tif 000217
【０６９４】
前記のエーテル化手順（方法９Ａ）に従って、４−メチルフェノール及び４−ヨードアニソールを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８５％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．５５
NMR 1H (CDCI3): 2.33 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 6.79-67.02 (m, 6H); 7.10 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０６９５】
９．１．２  ４−（ｐ−トリルオキシ）フェノール
【０６９６】
【化２１７】
2009544675.tif 000218
【０６９７】
前記の脱メチル化方法（方法９Ａ）に従って、１−メトキシ−４−（ｐ−トリルオキシ）ベンゼン（実施例９．１．１）を使用して調製した。生成物をベージュ色の固体として得た。
収率：９５％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．３２
NMR 1H (CDCI3): 2.30 (s, 3H); 4.86 (s, 1H); 6.72-6.95 (m, 6H); 7.10 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０６９８】
９．１．３  ２−メチル−２−（（４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）オキシ）プロパン酸tert−ブチル
【０６９９】
【化２１８】
2009544675.tif 000219
【０７００】
前記のアルキル化反応（方法９Ａ）に従って、４−（ｐ−トリルオキシ）フェノール（実施例９．１．２）及び２−ブロモイソ酪酸tert−ブチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を黄色を帯びた油状物として得た。
収率：７１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．６５
NMR 1H (CDCI3): 1.46 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 2.32 (s, 3H); 6.81-6.95 (m, 6H); 7.11 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０７０１】
９．１．４  ２−［４−（（４−ブロモメチル）フェニルオキシ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル
【０７０２】
【化２１９】
2009544675.tif 000220
【０７０３】
前記の臭素化方法（方法９Ａ）に従って、２−メチル−２−（４−（ｐ−トリルオキシ）フェニルオキシ）プロパン酸tert−ブチル（実施例９．１．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６７％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．４５
NMR 1H (CDCI3): 1.47 (s, 9H); 1.58 (s, 6H); 4.50 (s, 2H); 6.81-6.98 (m, 6H); 7.32 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０７０４】
実施例９．２．  ２−［３−（（４−ブロモメチル）フェニルオキシ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert-ブチル
９．２．１  １−メトキシ−３−（ｐ−トリルオキシ）ベンゼン
【０７０５】
【化２２０】
2009544675.tif 000221
【０７０６】
前記のエーテル化手順（方法９Ａ）に従って、４−メチルフェノール及び３−ヨードアニソールを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：９３％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．５５
NMR 1H (CDCI3): 2.33 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 6.42-6.70 (m, 3H); 6.92 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.08-7.25 (m, 3H)。
【０７０７】
９．２．２  ３−（ｐ−トリルオキシ）フェノール
【０７０８】
【化２２１】
2009544675.tif 000222
【０７０９】
前記の脱メチル化方法（方法９Ａ）に従って、１−メトキシ−３−（ｐ−トリルオキシ）ベンゼン（実施例９．２．１）を使用して調製した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：９８％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．３２
NMR 1H (CDCI3): 2.32 (s, 3H); 5.19 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 6.55 (d, 2H, J=8Hz); 6.92 (d, 2H, J=8Hz); 7.05-7.20 (m, 3H)。
【０７１０】
９．２．３  ２−メチル−２−（３−（ｐ−トリルオキシ）フェニルオキシ）プロパン酸tert−ブチル
【０７１１】
【化２２２】
2009544675.tif 000223
【０７１２】
前記のアルキル化反応（方法９Ａ）に従って、３−（ｐ−トリルオキシ）フェノール（実施例９．２．２）及び２−ブロモイソ酪酸tert−ブチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：６３％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．６５
NMR 1H (CDCI3): 1.41 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 2.32 (s, 3H); 6.45-6.65 (m, 3H); 6.90 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.08-7.20 (m, 3H)。
【０７１３】
９．２．４  ２−［３−（（４−ブロモメチル）フェニルオキシ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル
【０７１４】
【化２２３】
2009544675.tif 000224
【０７１５】
前記の臭素化方法（方法９Ａ）に従って、２−メチル−２−（３−（ｐ−トリルオキシ）フェニルオキシ）プロパン酸tert−ブチル（実施例９．２．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を橙色の油状物として得た。
収率：６６％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．４５
NMR 1H (CDCI3): 1.42 (s, 9H); 1.57 (s, 6H); 4.50 (s, 2H); 6.45-6.70 (m, 3H); 6.95 (d, 2H, J=8Hz); 7.05-7.25 (m, 1H); 7.35 (d, 2H, J=8Hz)。
【０７１６】
実施例９．３．  ２−［４−（（４−ブロモメチル）フェニルチオ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル
９．３．１  １−メトキシ−４−（ｐ−トリルチオ）ベンゼン
【０７１７】
【化２２４】
2009544675.tif 000225
【０７１８】
前記のチオエーテル化方法（方法９Ｂ）に従って、４−メチルベンゼンチオール及び４−ヨードアニソールを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：７５％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．４５
NMR 1H (CDCI3): 2.28 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 6.85 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.04 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.12 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.37 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０７１９】
９．３．２  ４−（ｐ−トリルチオ）フェノール
【０７２０】
【化２２５】
2009544675.tif 000226
【０７２１】
前記の脱メチル化方法（方法９Ｂ）に従って、１−メトキシ−４−（ｐ−トリルチオ）ベンゼン（実施例９．２．１）を使用して調製した。生成物をベージュ色の固体として得た。
収率：６９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．３４
NMR 1H (CDCI3): 2.30 (s, 3H); 5.64 (s, 1H); 6.81 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.01-7.21 (m, 4H); 7.30 (d, 2H, J=8.2Hz)
【０７２２】
９．３．３  ２−メチル−２−（４−ｐ−トリルチオ）フェニルオキシ）プロパン酸tert−ブチル
【０７２３】
【化２２６】
2009544675.tif 000227
【０７２４】
前記のアルキル化反応（方法９Ｂ）に従って、４−（ｐ−トリルチオ）フェノール（実施例９．１．２）及び２−ブロモイソ酪酸tert−ブチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２）に付した。生成物を黄色を帯びた油状物として得た。
収率：８６％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）：０．６５
NMR 1H (CDCI3): 1.42 (s, 9H); 1.59 (s, 6H); 2.30 (s, 3H); 6.80 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.08 (d, 2H, J=8Hz); 7.15 (d, 2H, J=8Hz); 7.28 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０７２５】
９．３．４  ２−［４−（（４−ブロモメチル）フェニルチオ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル
【０７２６】
【化２２７】
2009544675.tif 000228
【０７２７】
前記の臭素化方法（方法９Ｂ）に従って、２−メチル−２−（４−ｐ−（トリルチオ）フェニルオキシ）プロパン酸tert−ブチル（実施例９．３．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を橙色の油状物として得た。
収率：３６％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．４５
NMR 1H (CDCI3): 1.45 (s, 9H); 1.60 (s, 6H); 4.45 (s, 2H); 6.83 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.10 (d, 2H, J=8Hz); 7.25 (d, 2H, J=8Hz); 7.35 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０７２８】
実施例９．４．  ２−［３−（（４−ブロモメチル）フェニルチオ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル
９．４．１  １−メトキシ−３−（ｐ−トリルチオ）ベンゼン
【０７２９】
【化２２８】
2009544675.tif 000229
【０７３０】
前記のチオエーテル化方法（方法９Ｂ）に従って、４−メチルベンゼンチオール及び３−ヨードアニソールを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：３３％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．４５
NMR 1H (CDCI3): 2.36 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 6.65-6.95 (m, 3H); 7.02-7.25 (m, 3H); 7.30 (d, 2H, J=8Hz)。
【０７３１】
９．４．２  ３−（ｐ−トリルチオ）フェノール
【０７３２】
【化２２９】
2009544675.tif 000230
【０７３３】
前記の脱メチル化方法（方法９Ｂ）に従って、１−メトキシ−３−（ｐ−トリルチオ）ベンゼン（実施例９．４．１）を使用して調製した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：７２％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．３４
NMR 1H (CDCI3): 2.35 (s, 3H); 4.90 (s, 1H); 6.61 (d, 1H, J=8Hz); 6.65 (s, 1H); 6.81 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 7.02-7.23 (m, 3H); 7.35 (d, 2H, J=8Hz)。
【０７３４】
９．４．３  ２−メチル−２−（３−（ｐ−トリルオキシ）フェニルチオ）プロパン酸tert−ブチル
【０７３５】
【化２３０】
2009544675.tif 000231
【０７３６】
前記のアルキル化反応（方法９Ｂ）に従って、３−（ｐ−トリルオキシ）フェノール（実施例９．４．２）及び２−ブロモイソ酪酸tert−ブチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：７４％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）：０．６８
NMR 1H (CDCI3): 1.39 (s, 9H); 1.51 (s, 6H); 2.35 (s, 3H); 6.68 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 6.76 (t, 1H, J=2Hz); 6.83 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 7.05-7.19 (m, 3H); 7.29 (d, 2H, J=8Hz)。
【０７３７】
９．４．４  ２−［３−（（４−ブロモメチル）フェニルチオ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル
【０７３８】
【化２３１】
2009544675.tif 000232
【０７３９】
前記の臭素化方法（方法９Ｂ）に従って、２−メチル−２−（３−（ｐ−トリルチオ）フェニルオキシ）プロパン酸tert−ブチル（実施例９．４．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：６４％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）：０．４８
NMR 1H (CDCI3): 1.40 (s, 9H); 1.53 (s, 6H); 4.45 (s, 2H); 6.68 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 6.76 (t, 1H, J=2Hz); 6.83 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 7.05-7.19 (m, 3H); 7.29 (d, 2H, J=8Hz)。
【０７４０】
実施例１０．  ブロモベンゼンの調製に関する一般手順
方法１０Ａ：適切なブロモベンゼンのアシル化に続いて、カルボニル官能基の還元を行った。
フリーデルクラフツ反応
不活性雰囲気下、０℃で冷却したジクロロメタン中の三塩化アルミニウム（１．２５当量）の溶液に、適切なブロモベンゼン（１当量）を一滴ずつ１０分の間に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にジクロロメタン中の塩化アシル（１．０５当量）を一滴ずつ加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に氷に注いだ。相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０７４１】
カルボニル官能基の還元
不活性雰囲気下、０℃で冷却したジクロロメタン中の予め調製したケトン（１当量）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２当量）を加え、次にトリエチルシラン（３当量）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に水を加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０７４２】
方法１０Ｂ：ブロモフェノールを、適切なフルオロブロモベンゼンをメタンスルホニルエタノールと一緒に使用して調製した。
不活性雰囲気下、ジメチルホルムアミド中のフッ素化誘導体の溶液に、メチルスルホニルエタノール（１．５当量）を加えた。混合物を０℃で撹拌し、その後水素化ナトリウム（５当量）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、次に１M 塩酸溶液でｐＨ２に酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０７４３】
方法１０Ｃ：適切なベンジルアルコールの臭素化
トルエン中のベンジルアルコール（１当量）の溶液に、三臭化ホウ素（１当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を氷に注ぎ、次にトルエンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。臭素化誘導体を、更にいかなる精製もしないで使用した。
【０７４４】
方法１０Ｄ：適切な安息香酸メチルを使用した。
メチルベンゼンのフリーラジカル臭素化
ジクロロメタン中のメチルベンゼン（１当量）、Ｎ＿ブロモスクシンイミド（１．１当量）及び過酸化ベンゾイル（０．０１当量）の溶液を、７５Ｗランプの照射下、還流下にて２４時間撹拌した。反応混合物を水で、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物を再結晶化により精製した。
【０７４５】
有機マグネシウム誘導体を用いたアルキル化
予め調製したブロモメチルベンゼン（１当量）及びヨウ化銅（０．１当量）を、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフランに溶解した。溶液を−４０℃（ドライアイス／アセトニトリル浴）で１５分間撹拌し、次にメチルマグネシウムブロミド（１．１当量）を加えた。反応混合物を０℃にゆっくり温め、２時間撹拌し、その後２．５M 塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０７４６】
エステル還元
予め調製したエステル（１当量）を、無水ＴＨＦに溶解した。反応混合物を、塩化ナトリウムを含む氷浴で冷却した。次にテトラヒドリドアルミン酸リチウム（１当量）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温にゆっくり温め、室温で１２時間撹拌した。次に水、次に２N 水酸化ナトリウム溶液、次に水を加え、混合物を１５分間撹拌した。沈殿物を濾別した。濾液を蒸発させ、残留物を更にいかなる精製もしないで使用した。アルコール臭素化。前記の方法（方法１０Ｃ）に従った
【０７４７】
方法１０Ｅ：適切なベンジルアルコールを使用した。
ベンジルアルコールの芳香族臭素化
ベンジルアルコールを、等容積のアセトニトリル／水の混合物に溶解した。臭化カリウム、次に亜硫酸水素ナトリウムを加え、反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。１０％硫酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０７４８】
アルコール臭素化
前記の方法（方法１０Ｃ）に従った。
【０７４９】
方法１０Ｆ：適切なベンジル酸の使用。
酸の還元
無水テトラヒドロフラン中の酸（１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン中の２M 亜硫酸ジメチルホウ素溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物を更にいかなる精製もしないで使用した。
【０７５０】
アルコール臭素化
前記の方法（方法１０Ｃ）に従った。
【０７５１】
実施例１０．１．  ３−ブロモ−４−エチルアニソール及び３−ブロモ−６−エチルアニソール
１０．１．１  １−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタノン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノン
【０７５２】
【化２３２】
2009544675.tif 000233
【０７５３】
前記のフリーデルクラフツ方法（方法１０Ａ）に従って、３−ブロモアニソール及び塩化アセチルクロリドを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ９８／２〜９０／１０）に付した。１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタノンを無色の油状物として得て、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノンを白色の固体として得た。
収率：５５％（１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタノン）及び１８％（１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノン）
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９５／５）：０．３３（１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタノン）及び０．５（１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノン）
NMR 1H (CDCl3) （１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタノン）: 2.60 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 6.85 (d, 1H, J=1.9Hz); 7.13 (s, 1H); 7.58 (d, 1H, J=5.0Hz)。
NMR 1H (CDCl3) （１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノン）: 2.61 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 7.15 (m, 2H); 7.64 (d, 1H, J=8.3Hz)。
【０７５４】
１０．１．２  ３−ブロモ−４−エチルアニソール
【０７５５】
【化２３３】
2009544675.tif 000234
【０７５６】
前記の還元方法（方法１０Ａ）に従って、（１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタノン）（実施例１０．１．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ９８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：９３％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９５／５）：０．５
NMR 1H (DMSO): 1.10 (t, 3H, J=7.5Hz); 2.67 (q, 2H); 3.71 (s, 3H); 6.80 (dd, 1H, J=8.3Hz and J=2.8Hz); 6.93 (d, 1H, J=2.8Hz); 7.05 (d, 1H, J=8.3Hz)。
【０７５７】
１０．１．３  ３−ブロモ−６−エチルアニソール
【０７５８】
【化２３４】
2009544675.tif 000235
【０７５９】
前記の還元方法（方法１０Ａ）に従って、（１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノン）（実施例１０．１．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ９８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８２％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９５／５）：０．８
NMR 1H (CDCl3): 1.14 (t, 3H, J=7.5Hz); 2.54 (q, 2H); 3.74 (s, 3H); 6.92 (d, 1H, J=1.7Hz); 6.96-7.02 (m, 2H)。
【０７６０】
実施例１０．２．  ３−ブロモ−４−プロピルアニソール及び３−ブロモ−６−プロピルアニソール
１０．２．１  １−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
【０７６１】
【化２３５】
2009544675.tif 000236
【０７６２】
前記のフリーデルクラフツ方法（方法１０Ａ）に従って、３−ブロモアニソール及び塩化プロピオニルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ９９／１〜９５／５）に付した。１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを淡黄色の固体として得て、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを白色の固体として得た。
収率：３３％（１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン）及び２３％（１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン）
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９５／５）：０．１５（１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン）及び０．３３（１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン）
NMR 1H (CDCl3)（１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン）: 1.18 (t, 3H, J=7.3Hz); 2.91 (q, 2H, J=7.3Hz); 3.81 (s, 3H); 6.85 (dd, 1H, J=8.6Hz and J=2.5Hz); 7.11 (d, 1H, J=2.5Hz); 7.47 (d, 1H, J=8.6Hz)。
NMR 1H (CDCl3)（１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン）: 1.24 (t, 3H, J=7.2Hz); 3.00 (q, 2H, J=7.2Hz); 7.03 (dd, 1H, J=8.6Hz and J=1.9Hz); 7.18 (d, 1H, J=1.9Hz); 7.61 (d, 1H, J=8.6Hz); 12.44 (s, 1H)。
【０７６３】
１０．２．２  ３−ブロモ−４−プロピルアニソール
【０７６４】
【化２３６】
2009544675.tif 000237
【０７６５】
前記の還元方法（方法１０Ａ）に従って、１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（実施例１０．２．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ９８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７７％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９５／５）：０．４
NMR 1H (CDCl3): 0.95 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.53-1.68 (m, 2H); 2.60-2.66 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 6.78 (dd, 1H, J=8.6Hz J=2.6Hz); 7.07-7.11 (m, 2H)。
【０７６６】
１０．２．３  ３−ブロモ−６−プロピルアニソール
【０７６７】
【化２３７】
2009544675.tif 000238
【０７６８】
前記の還元方法（方法１０Ａ）に従って、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（実施例１０．２．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ９８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８２％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９５／５）：０．４
NMR 1H (CDCl3): 0.91 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.48-1.62 (m, 2H); 2.48-2.54 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 6.93-6.98 (m, 3H)。
【０７６９】
実施例１０．３．  ３−ブロモ−４−イソブチルアニソール及び３−ブロモ−６−イソブチルアニソール
１０．３．１  １−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン
【０７７０】
【化２３８】
2009544675.tif 000239
【０７７１】
前記のフリーデルクラフツ方法（方法１０Ａ）に従って、３−ブロモアニソール及び塩化イソブチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ９９／１〜９８／２）に付した。生成物を淡黄色の油状物として得た。
収率：１０％（１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン）及び１６％（１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン）
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９０／５０）：０．３（１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン）及び０．４（１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン）
NMR 1H (CDCl3)（１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン）: 1.15 (d, 6H, J=6.9Hz); 3.28-3.45 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 6.85 (dd, 1H, J=8.6Hz J=2.4Hz); 7.11 (d, 1H, J=2.4Hz); 7.33 (d, 1H, J=8.6Hz)。
NMR 1H (CDCl3)（１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン）: 1.12 (d, 6H, J=6.9Hz); 3.35-3.52 (m, 1H); 3.87 (s, 3H); 7.10-7.14 (m, 2H); 7.40 (d, 1H, J=8Hz)。
【０７７２】
１０．３．２  ３−ブロモ−４−イソブチルアニソール
【０７７３】
【化２３９】
2009544675.tif 000240
【０７７４】
前記の還元方法（方法１０Ａ）に従って、１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（実施例１０．３．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ９８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８２％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９０／５０）：０．７
NMR 1H (CDCl3): 0.90 (d, 6H, J=6.7Hz); 1.92 (hept, 1H, J=6.7Hz); 2.54 (d, 2H, J=7.2Hz); 3.71 (s, 3H); 6.73 (dd, 1H, J=8.5Hz J=2.7Hz); 7.02 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.07 (d, 1H, J=2.7Hz)。
【０７７５】
１０．３．３  ４−ブロモ−６−イソブチルアニソール
【０７７６】
【化２４０】
2009544675.tif 000241
【０７７７】
前記の還元方法（方法１０Ａ）に従って、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（実施例１０．３．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ９８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８９％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９０／５０）：０．７５
NMR 1H (CDCl3): 0.87 (d, 6H, J=6.6Hz); 1.78-1.94 (m, 1H); 2.41 (d, 2H, J=7.1Hz); 3.79 (s, 3H); 6.91-7.02 (m, 3H)。
【０７７８】
実施例１０．４．  ２−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
【０７７９】
【化２４１】
2009544675.tif 000242
【０７８０】
前記の方法（方法１０Ｂ）に従って、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ９０／１０〜８０／２０）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：９５％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）：０．２５
NMR 1H (CDCl3): 5.95 (s, 1H); 6.87 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.4Hz); 7.17 (d, 1H, J=2.4Hz); 7.54 (d, 1H, J=8.5Hz)。
【０７８１】
実施例１０．５．  ４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン
【０７８２】
【化２４２】
2009544675.tif 000243
【０７８３】
前記の臭素化方法（方法１０Ｃ）に従って、４−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンゼンを使用して調製した。生成物を白色の固体として得た。
収率：６９％
Ｒｆ（石油エーテル）：０．７５
NMR 1H (CDCl3): 3.92 (s, 3H); 4.53 (s, 2H); 7.05 (s, 1H); 7.10 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.22 (d, 1H, J=7.5Hz)。
【０７８４】
実施例１０．６．  ４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−エチルベンゼン
１０．６．１  ４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸メチル
【０７８５】
【化２４３】
2009544675.tif 000244
【０７８６】
前記のフリーラジカル臭素化方法（方法１０Ｄ）に従って、４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルを使用して調製した。生成物をヘプタン中で再結晶化することにより精製した。生成物を白色の固体として得た。
収率：７６％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９０／５０）：０．４５
NMR 1H (CDCl3): 3.95 (s, 3H); 4.64 (s, 2H); 7.68 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.83 (d, 1H, J=7.5Hz); 8.13 (d, 1H, J=2.5Hz)。
【０７８７】
１０．６．２  ４−ブロモ−３−エチル安息香酸メチル
【０７８８】
【化２４４】
2009544675.tif 000245
【０７８９】
前記の有機マグネシウム誘導体方法を用いたアルキル化（方法１０Ｄ）に従って、４−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（実施例１０．６．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ９８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：５４％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９０／１０）：０．５３
NMR 1H (CDCl3): 1.28 (t, 3H, J=7.5Hz); 2.83 (q, 2H, J=7.5Hz); 3.93 (s, 3H); 7.62 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.72 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.92 (d, 1H, J=2.5Hz)。
【０７９０】
１０．６．３  （４−ブロモ−３−エチルフェニル）メタノール
【０７９１】
【化２４５】
2009544675.tif 000246
【０７９２】
前記の還元方法（方法１０Ｄ）に従って、４−ブロモ−３−エチル安息香酸メチル（実施例１０．６．２）を使用して調製した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７５％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９０／１０）：０．２８
NMR 1H (CDCl3): 1.26 (t, 3H, J=7.5Hz); 2.04 (s, 1H); 2.84 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.64 (s, 2H); 7.07 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.25 (s, 1H); 7.53 (d, 1H, J=7.5Hz)。
【０７９３】
１０．６．４  ４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−エチルベンゼン
【０７９４】
【化２４６】
2009544675.tif 000247
【０７９５】
前記の臭素化方法（方法１０Ｃ）に従って、（４−ブロモ−３−エチルフェニル）メタノール（実施例１０．６．３）を使用して調製した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７９％
Ｒｆ（石油エーテル）：０．３６
NMR 1H (CDCl3): 1.28 (t, 3H, J=7.5Hz); 2.80 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.47 (s, 2H); 7.12 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.29 (s, 1H); 7.54 (d, 1H, J=7.5Hz)。
【０７９６】
実施例１０．７．  １−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−プロピルベンゼン
１０．７．１  ４−ブロモ−３−プロピル安息香酸メチル
【０７９７】
【化２４７】
2009544675.tif 000248
【０７９８】
前記のメチルマグネシウムブロミドを用いたアルキル化方法（方法１０Ｄ）に従って、４−ブロモ−３−（ブロモメチル）メチルベンゾアート（実施例１０．６．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ９８／２）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：３３％
Ｒｆ（石油エーテル）：０．４５NMR 1H (CDCl3): 1.01 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.62-1.77 (m, 2H); 2.77 (t, 2H, J=7.5Hz); 3.93 (s, 3H); 7.62 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.72 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.90 (d, 1H, J=2.5Hz)。
【０７９９】
１０．７．２  （４−ブロモ−３−プロピルフェニル）メタノール
【０８００】
【化２４８】
2009544675.tif 000249
【０８０１】
前記の還元方法（方法１０Ｄ）に従って、４−ブロモ−３−プロピル安息香酸メチル（実施例１０．７．１）を使用して調製した。生成物を黄色の固体として得た。
収率：７３％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９０／１０）：０．７３
NMR 1H (CDCl3): 1.02 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.60-1.75 (m, 2H); 1.90 (s, 1H); 2.73 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.65 (s, 2H); 7.06 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.23 (d, 1H, J=2.5Hz); 7.53 (d, 1H, J=7.5Hz)。
【０８０２】
１０．７．３  ４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−プロピルベンゼン
【０８０３】
【化２４９】
2009544675.tif 000250
【０８０４】
前記の臭素化方法（方法１０Ｃ）に従って、（４−ブロモ−３−プロピルフェニル）メタノール（実施例１０．７．２）を使用して調製した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：９６％
Ｒｆ（石油エーテル）：０．５
NMR 1H (CDCl3): 1.03 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.61.1.76 (m, 2H); 2.73 (t, 2H, J=7.5Hz); 4.46 (s, 2H); 7.11 (dd, 1H, J=7.5Hz J=2.5Hz); 7.27 (d, 1H); 7.53 (d, 1H, J=7.5Hz)。
【０８０５】
実施例１０．８．  １−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン
１０．８．１  （４−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノール
【０８０６】
【化２５０】
2009544675.tif 000251
【０８０７】
前記の芳香族臭素化方法（方法１０Ｅ）に従って、（３−メトキシフェニル）メタノールを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物をベージュ色の固体として得た。
収率：８６％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９０／１０）：０．５７
NMR 1H (CDCl3): 3.66 (s, 1H); 3.73 (s, 3H); 4.61 (s, 2H); 6.64 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.01 (d, 1H, J=2.5Hz); 7.34 (d, 1H, J=7.5Hz)。
【０８０８】
１０．８．２  １−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン
【０８０９】
【化２５１】
2009544675.tif 000252
【０８１０】
前記の臭素化方法（方法１０Ｃ）に従って、（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノール（実施例１０．８．１）を使用して調製した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８８％
Ｒｆ（石油エーテル）：０．７
NMR 1H (CDCl3): 3.82 (s, 3H); 4.58 (s, 2H); 6.76 (dd, 1H, J=7.5Hz and J=2.5Hz); 7.02 (d, 1H, J=2.5Hz); 7.48 (d, 1H, J=7.5Hz)。
【０８１１】
実施例１０．９．  １−ブロモ−４−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン
１０．９．１  （４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
【０８１２】
【化２５２】
2009544675.tif 000253
【０８１３】
前記のエステル還元方法（方法１０Ｆ）に従って、４−ブロモ−３−メチル安息香酸を使用して調製した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７５％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９０／１０）：０．７５
NMR 1H (CDCl3): 1.95 (s, 1H); 2.33 (s, 3H); 4.63 (s, 2H); 7.22-7.36 (m, 3H)。
【０８１４】
１０．９．２  １−ブロモ−４−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン
【０８１５】
【化２５３】
2009544675.tif 000254
【０８１６】
前記の臭素化方法（方法１０Ｃ）に従って、（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（実施例１０．９．１）を使用して調製した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：９８％
Ｒｆ（石油エーテル）：０．５
NMR 1H (CDCl3): 2.42 (s, 3H); 4.48 (s, 2H); 7.20 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.33 (d, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.38 (s, 1H, J=7.5Hz)。
【０８１７】
実施例１０．１０．  １−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−トリフルオロメチルベンゼン
１０．１０．１  （４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【０８１８】
【化２５４】
2009544675.tif 000255
【０８１９】
前記の酸の還元方法（方法１０Ｆ）従って、４−ブロモ−２−トリフルオロメチル安息香酸を使用して調製した。生成物を白色の固体として得た。
収率：９３％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル  ９０／１０）：０．３
NMR 1H (CDCl3): 4.69 (s, 2H); 7.36 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.66-7.68 (m, 2H)。
【０８２０】
１０．１０．２  １−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−トリフルオロメチルベンゼン
【０８２１】
【化２５５】
2009544675.tif 000256
【０８２２】
前記の臭素化方法（方法１０Ｃ）に従って、（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（実施例１０．１０．１）を使用して調製した。生成物を白色の固体として得た。
収率：９２％
Ｒｆ（石油エーテル）：０．５７
NMR 1H (CDCl3): 4.45 (s, 2H); 7.42 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.69 (m, 2H)。
【０８２３】
実施例１０．１１．  １−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼン
１０．１１．１  （４−ブロモ−３−ニトロフェニル）メタノール
【０８２４】
【化２５６】
2009544675.tif 000257
【０８２５】
前記の酸の還元方法（方法１０Ｆ）に従って、４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸を使用して調製した。生成物を黄色の固体として得た。
収率：９５％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）：０．４８
NMR 1H (CDCl3): 2.52 (t, 1H, J=5Hz); 4.75 (d, 2H, J=5Hz); 7.42 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.71 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.84 (s, 1H)。
【０８２６】
１０．１１．２  １−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼン
【０８２７】
【化２５７】
2009544675.tif 000258
【０８２８】
前記の臭素化方法（方法１０Ｃ）に従って、（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）メタノール（実施例１０．１１．１）を使用して調製した。生成物を黄色の固体として得た。
収率：９０％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ９５／５）：０．３４
NMR 1H (CDCl3): 4.48 (s, 2H); 7.49 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.0Hz); 7.71 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.90 (d, 1H, J=2.0Hz)。
【０８２９】
実施例１１．  保護テトラゾリル誘導体の調製に関する一般手順
実施例１１．１  （１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール
【０８３０】
【化２５８】
2009544675.tif 000259
【０８３１】
テトラヒドロフラン中のテトラゾール（１当量）及び２M ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１当量）を、無水テトラヒドロフランにアルゴン雰囲気下で溶解した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にベンジルクロロメチルエーテル（１当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：４３％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）：０．４８
NMR 1H (CDCl3): 4.67 (s, 2H); 5.96 (s, 2H); 7.29-7.40 (m, 5H); 8.61 (s, 1H)。
【０８３２】
実施例１１．２．  １−（１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−オール
【０８３３】
【化２５９】
2009544675.tif 000260
【０８３４】
（１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール（１当量、実施例１１．１）を、無水テトラヒドロフランにアルゴン雰囲気下で溶解し、次に−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１当量、ヘキサン中１M）をゆっくり加え、次に反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次にプロピオンアルデヒドを加え、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に周囲温度で４５分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７５％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）：０．４８
NMR 1H (CDCl3): 1.04 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.97-2.12 (m, 2H); 3.04 (d, 1H, J=5Hz); 4.69 (s, 2H); 5.02 (q, 1H, J=5Hz); 5.92 (s, 2H); 7.35-7.38 (m, 5H)。
【０８３５】
実施例１１．３．  １−（１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピルメタンスルホナート
【０８３６】
【化２６０】
2009544675.tif 000261
【０８３７】
１−（１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−オール（１当量、実施例１１．２）及び塩化メシル（１．２当量）を、無水ジクロロメタンにアルゴン雰囲気下で溶解した。溶液を−１０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（１．５当量）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。生成物を無色の油状物として得た。
収率：９９％
NMR 1H (CDCl3): 1.10 (t, 3H, J=7.5Hz); 2.28 (m, 2H); 3.08 (s, 3H); 4.71 (s, 2H); 5.87 (t, 1H, J=6.8Hz); 5.96 (s, 2H); 7.29-7.36 (m, 5H)。
【０８３８】
実施例１２．  イミダゾールの置換に関する一般手順。
方法１２Ａ：無水アセトニトリル中の適切なイミダゾール（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（２当量）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に臭素化誘導体を加え、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、塩酸溶液で酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０８３９】
方法１２Ｂ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の適切なイミダゾール（１当量）及び臭素化誘導体（１．５当量）の溶液に、炭酸カリウム（２当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／水の混合物に取った。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０８４０】
方法１２Ｃ：トルエン中の臭素化誘導体（１当量）及びテトラブチルアンモニウム 硫酸水素（０．１２５当量）の溶液を、９０℃で撹拌した。次に予め４０分間撹拌した水中のイミダゾール（１．１５当量）及び水酸化カリウムの溶液を加えた。二相性混合物を９０℃で１時間激しく撹拌した。次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えた後、層を分離し、水層をトルエンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０８４１】
方法１２Ｄ：  アセトニトリル中のイミダゾール（１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（３当量）を窒素雰囲気下、０℃で少量ずつ加えた。混合物を２０分間撹拌し、次にアセトニトリル中の臭素化誘導体の溶液を非常にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に水を加え、アセトニトリルを蒸発させた。混合物を水／ジクロロメタン混合物に取った。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【０８４２】
実施例１２．１．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン及び１−［（６’−ブロモ−３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８４３】
【化２６１】
2009544675.tif 000262
【０８４４】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチルと２−（（６−ブロモ−４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチルの混合物（実施例６．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２、次にシクロヘキサン／アセトン ８５／１５）に付した。生成物を無色の油状物（２つの化合物の混合物）として得た。
収率：６９％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）：０．３４
ＩＲ：υＣＯ：１７３２cm-1；１６３３cm-1
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の非臭素化誘導体): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.23 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.33 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.57 (quint, 2H, J=7.6Hz); 1.64 (s, 6H); 1.82-2.05 (m, 8H); 2.34 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.26 (q, 2H, J=6.7Hz); 4.72 (s, 2H); 6.82 (ddd, 1H, J=8.2Hz, J=2.3Hz, J=1.2Hz); 7.09 (t, 1H, J=2.1Hz); 7.19-7.23 (m, 3H); 7.31 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.52 (d, 2H, J=8.2Hz)。
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の臭素化誘導体): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.23 (t, 3H, J=7.3 Hz); 1.33 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.57 (quint, 2H, J=7.6Hz); 1.64 (s, 6H); 1.82-2.05 (m, 8H); 2.34 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.26 (q, 2H, J=6.7Hz); 4.74 (s, 2H); 6.70 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.9Hz); 7.09 (t, 1H, J=2.1Hz); 7.19-7.23 (m, 2H); 7.36 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.50 (d, 2H, J=7Hz)。
【０８４５】
実施例１２．２．  ２−ブチル−１−［（４’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８４６】
【化２６２】
2009544675.tif 000263
【０８４７】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−４−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例６．３）を使用して、調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜６／４）付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：３５％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ５／５）：０．７０
ＩＲ：υＣＯ：１７３０cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.86 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.27 (t, 3H, J=6.9Hz); 1.25-1.40 (m, 2H); 1.52-1.65 (m, 2H); 1.64 (s, 6H); 1.75-1.90 (m, 2H); 1.90-2.10 (m, 6H); 2.34 (t, 2H, J=7.2Hz); 4.22-4.29 (q, 2H, J=7.2Hz); 4.71 (s, 2H); 6.91 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.20 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.45 (d, 2H, J=8.9Hz); 7.51 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０８４８】
実施例１２．３．  ２−ブチル−１−［２−（４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８４９】
【化２６３】
2009544675.tif 000264
【０８５０】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−（４−（２−ブロモエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例５．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６／４）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３０cm-1；１６２９cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.91 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.27 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.34 (sext, 2H, J=7.3Hz); 1.45-1.64 (m, 2H); 1.59 (s, 6H); 1.65-1.83 (m, 2H); 1.83-2.00 (m, 6H); 2.07 (t, 2H, J=7.9Hz); 2.83 (t, 2H, J=7Hz); 3.63 (t, 2H, J=7Hz); 4.25 (q, 2H, J=7Hz); 6.78 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.00 (d, 2H, J=8.5Hz)。
【０８５１】
実施例１２．４．  ２−ブチル−１−［（２’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン及び１−［（５’−ブロモ−２’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８５２】
【化２６４】
2009544675.tif 000265
【０８５３】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチルと２−（（５−ブロモ−４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチルの混合物（実施例６．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を無色の油状物（２つの化合物の混合物）として得た。
全収率：４８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／酢酸エチル ９／１）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３７cm-1；１６３３cm-1
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の非臭素化誘導体): 0.85 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.23 (t, 3H, J=7Hz); 1.33 (sext, 2H, J=7.3Hz); 1.40 (s, 6H); 1.57 (quint, 2H, J=7Hz); 1.81-2.03 (m, 8H); 2.34 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.74 (s, 2H); 6.87 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.07 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.15-7.21 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.20-7.26 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=1.8Hz); 7.29-7.34 (dd, 1H, J=7.6Hz, J=1.8Hz); 7.52 (d, 2H, J=8.2Hz)。
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の臭素化誘導体): 0.90 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.23 (t, 3H, J=7Hz); 1.30-1.43 (m, 2H); 1.40 (s, 6H); 1.60-1.72 (quint, 2H, J=7.9Hz); 1.81-2.03 (m, 8H); 2.43 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.88 (s, 2H); 6.95 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.07 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.38 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.6Hz); 7.45 (d, 1H, J=2.6Hz); 7.57 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０８５４】
実施例１２．５．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８５５】
【化２６５】
2009544675.tif 000266
【０８５６】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン（実施例７．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：１４％
Ｒｆ（ジクロロメタン／酢酸エチル ８／２）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７２９cm-1；１６５９cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.34 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.50-1.68 (quint, 2H, J=7.9Hz); 1.63 (s, 6H); 1.70-2.05 (m, 8H); 2.32 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.77 (s, 2H); 7.08 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.25-7.42 (m, 5H); 7.78 (d, 2H, J=7.9Hz)。
【０８５７】
実施例１２．６．  ２−ブチル−１−［［４−［（２−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８５８】
【化２６６】
2009544675.tif 000267
【０８５９】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び（２−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン（実施例７．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８１％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７２９cm-1；１６５３cm-1；１６３３cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.23 (t, 3H, J=7Hz); 1.28-1.40 (m, 2H); 1.31 (s, 6H); 1.58 (quint, 2H, J=7.6Hz); 1.80-2.01 (m, 8H); 2.27 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.20 (q, 2H, J=7Hz); 4.74 (s, 2H); 6.75 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.08 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.21 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.37 (td, 1H, J=8.7Hz, J=1.7Hz); 7.44 (dd, 1H, J=7.3Hz J=1.7Hz); 7.81 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０８６０】
実施例１２．７．  ２−ブチル−１−［２−（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８６１】
【化２６７】
2009544675.tif 000268
【０８６２】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−（３−（２−ブロモエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例５．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ５／５、次にジクロロメタン／メタノール ９／１）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：１８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／酢酸エチル ５／５）：０．４５
ＩＲ：υＣＯ：１７２６cm-1；１６３０cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.91 (t, 3H, J=7.3 Hz); 1.26 (t, 3H, J=7Hz); 1.25-1.39 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.50-1.61 (m, 8H); 1.65-1.85 (m, 2H); 1.85-2.02 (m, 6H);  2.08 (t, 2H, J=7.3Hz);  2.82 (t, 2H, J=7.3Hz); 3.64 (t, 2H, J=7Hz); 4.24 (q, 2H, J=7Hz); 6.67-6.69 (d, 1H, J=6.4Hz); 6.69 (s, 1H); 6.75 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.16 (t, 1H, J=7.6Hz)
【０８６３】
実施例１２．８．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８６４】
【化２６８】
2009544675.tif 000269
【０８６５】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び（４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン（実施例７．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７９％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７２９cm-1；１６５３cm-1；１６３３cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.23 (t, 3H, J=7Hz); 1.23-1.40 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.50-1.66 (quint, 2H, J=7.6Hz); 1.67 (s, 6H); 1.75-2.06 (m, 8H); 2.32 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.76 (s, 2H); 6.85 (d, 2H, J=9Hz); 7.25 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.75 (d, 4H, J=7.2Hz)。
【０８６６】
実施例１２．９．  ２−ブチル−１−［２−（２−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８６７】
【化２６９】
2009544675.tif 000270
【０８６８】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−（２−（２−ブロモエチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例５．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：２０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９７／３）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３３cm-1；１６２４cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.91 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.23 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.35 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.58 (quint, 2H, J=8.2Hz); 1.67 (s, 6H); 1.73-1.94 (m, 8H); 2.21 (t, 2H, J=7.3Hz); 2.91 (t, 2H, J=7.3Hz); 3.69 (t, 2H, J=7Hz); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 6.64 (d, 1H, J=7.9Hz); 6.87 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.03 (dd, 1H, J=7.3Hz, J=1.4 Hz); 7.11 (td, 1H, J=8.5Hz, J=1.7 Hz)。
【０８６９】
実施例１２．１０．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８７０】
【化２７０】
2009544675.tif 000271
【０８７１】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン（実施例７．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を黄色を帯びた油状物として得た。
収率：７８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１，７２８cm-1；１，６６０cm-1；１，６３６cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.24 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.36 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.52-1.80 (m, 12H); 1.62 (s, 6H); 2.33 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.22 (q, 2H, J=7Hz); 4.75 (s, 2H); 7.08 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.24-7.28 (m, 3H); 7.33-7.40 (m, 2H); 7.78 (d, 2H, J=8.5Hz)。
【０８７２】
実施例１２．１１．  ２−ブチル−４，４−ジメチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン及び１−［（６’−ブロモ−３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８７３】
【化２７１】
2009544675.tif 000272
【０８７４】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．６）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチルと２−（（６−ブロモ−４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチルの混合物（実施例６．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を黄色を帯びた油状物（２つの化合物の混合物）として得た。
収率：５７％
Ｒｆ（ジクロロメタン／酢酸エチル ５／５）：０．６０
ＩＲ：υＣＯ：１７２８cm-1；１６３５cm-1
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の非臭素化誘導体): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7Hz); 1.35 (sext, 2H, J=7Hz); 1.39 (s, 6H); 1.61-1.68 (m, 2H); 1.64 (s, 6H); 2.34 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.26 (q, 2H, J=6.7Hz); 4.71 (s, 2H); 6.82 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.09 (s, 1H); 7.19-7.37 (m, 4H); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz)。
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の臭素化誘導体): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7Hz); 1.35 (sext, 2H, J=7Hz); 1.39 (s, 6H); 1.61-1.68 (m, 2H); 1.64 (s, 6H); 2.34 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.26 (q, 2H, J=6.7Hz); 4.73 (s, 2H); 6.70 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2.8Hz); 7.09 (s, 1H); 7.19-7.37 (m, 3H); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０８７５】
実施例１２．１２．  ２−ブチル−４，４−ジメチル−１−［［４−［（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８７６】
【化２７２】
2009544675.tif 000273
【０８７７】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．６）及び（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン（実施例７．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：３４％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）：０．２５
ＩＲ：υＣＯ：１７３１cm-1；１６８６cm-1；１６３６cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.80 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.16 (t, 3H, J=7Hz); 1.25 (sext, 2H, J=7.9Hz); 1.31 (s, 6H); 1.51-1.61 (m, 2H); 1.54 (s, 6H); 2.26 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.14 (q, 2H, J=7Hz); 4.70 (s, 2H); 7.01 (dd, 1H, J=7.3Hz, J=2.1Hz); 7.20-7.33 (m, 5H); 7.71 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０８７８】
実施例１２．１３．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８７９】
【化２７３】
2009544675.tif 000274
【０８８０】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−フェニル−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．７）及び（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン（実施例７．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を褐色の油状物として得た。
収率：８３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）：０．３４
ＩＲ：υＣＯ：１７３４cm-1；１６５７cm-1；１６６６cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.84 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.15-1.29 (m, 5H); 1.46 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.57 (s, 6H); 2.28 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.25-3.55 (m, 2H); 4.26 (q, 2H, J=6.7Hz); 5.29 (s, 1H); 7.01-7.11 (m, 2H); 7.27-7.45 (m, 7H); 7.60-7.82 (m, 4H)。
【０８８１】
実施例１２．１４．  １−［（３’−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−プロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８８２】
【化２７４】
2009544675.tif 000275
【０８８３】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−プロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．３）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例６．４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２〜１／１）に付した。生成物を粘性で黄色の油状物得た。
収率：３８％
NMR 1H (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.45 (s, 9H); 1.62 (s, 6H); 1.68 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.85 (m, 2H); 1.92-2.10 (m, 6H); 2.32 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.73 (s, 2H); 6.85 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2Hz); 7.12 (s, 1H); 7.18-7.25 (m, 3H); 7.32 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.55 (d, 2H, J=8Hz)。
【０８８４】
実施例１２．１５．  １−［（３’−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−エチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８８５】
【化２７５】
2009544675.tif 000276
【０８８６】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−エチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．２）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例６．４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２〜１／１）に付した。生成物を粘性で黄色の油状物として得た。
収率：７０％
NMR 1H (CDCI3): 1.20 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.45 (s, 9H); 1.62 (s, 6H); 1.85 (m, 2H); 1.94-2.08 (m, 6H); 2.39 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.72 (s, 2H); 6.83 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2Hz); 7.09 (s, 1H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.30 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.52 (d, 2H, J=8Hz)。
【０８８７】
実施例１２．１６．  １−［（３’−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８８８】
【化２７６】
2009544675.tif 000277
【０８８９】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−メチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．１）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例６．４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５〜２０／８０）に付した。生成物を粘性で黄色の油状物として得た。
収率：３０％
NMR 1H (CDCI3): 1.45 (s, 9H); 1.60 (s, 6H); 1.80 (m, 2H); 1.90-2.08 (m, 6H); 2.11 (s, 3H); 4.72 (s, 2H); 6.83 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2Hz); 7.09 (s, 1H); 7.19 (d, 1H, J=8Hz); 7.23 (d, 2H, J=8Hz); 7.30 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.52 (d, 2H, J=8Hz)。
【０８９０】
実施例１２．１７．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８９１】
【化２７７】
2009544675.tif 000278
【０８９２】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．７）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチルと２−（（６−ブロモ−４’−ブロモメチル−ビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチルの混合物（実施例６．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を黄色を帯びた油状物として得た。
収率：５２％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３２cm-1；１６４２cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.82 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.10-1.22 (sext, 2H, J=7.3Hz); 1.23 (t, 3H, J=7Hz); 1.40-1.51 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.64 (s, 6H); 2.34 (m, 2H); 3.33-3.52 (m, 2H); 4.26 (q, 2H, J=6.7Hz); 5.32 (s, 1H); 6.77-6.81 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=1.8Hz); 7.09 (s, 1H); 7.15-7.45 (m, 9H); 7.75 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０８９３】
実施例１２．１８．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８９４】
【化２７８】
2009544675.tif 000279
【０８９５】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．７）及び（４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン（実施例７．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：１７％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）：０．２５
ＩＲ：υＣＯ：１７３５cm-1；１６４７cm-1；１５９９cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.82 (t, 3H, J=7Hz); 1.17 (sext, 2H, J=7.9Hz); 1.23 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.43 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.66 (s, 6H); 2.27-2.33 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.33-3.53 (m, 2H); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 5.33 (s, 1H); 6.83 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.25-7.41 (m, 5H); 7.60 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.70 (d, 4H, J=8.8Hz)。
【０８９６】
実施例１２．１９．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン及び１−［（６’−ブロモ−３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０８９７】
【化２７９】
2009544675.tif 000280
【０８９８】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチルと２−（（６−ブロモ−４’−ブロモメチル−ビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチルの混合物（実施例６．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を黄色を帯びた油状物（２つの化合物の混合物）として得た。
収率：８３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／酢酸エチル ５／５）：０．６０
ＩＲ：υＣＯ：１７２７cm-1；１６３４cm-1
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の非臭素化誘導体): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.3 Hz); 1.26-1.38 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.42-1.88 (m, 12H); 1.64 (s, 6H); 2.33-2.40 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.25 (q, 2H, J=6.7Hz); 4.71 (s, 2H); 6.81 (ddd, 1H, J=9.1Hz, J=2.9Hz, J=1.5Hz); 7.08 (t, 1H, J=2.1Hz); 7.17-7.24 (m, 3H); 7.31 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.52 (d, 2H, J=8.2Hz)。
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の臭素化誘導体): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.24 (t, 3H, J=7.3 Hz); 1.26-1.38 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.42-1.88 (m, 12H); 1.62 (s, 6H); 2.33-2.40 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.25 (q, 2H, J=6.7Hz); 4.73 (s, 2H); 6.68-6.72 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.9Hz); 7.09 (t, 1H, J=2.1Hz); 7.17-7.24 (m, 2H); 7.36 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.50 (d, 2H, J=7Hz)。
【０８９９】
実施例１２．２０．  １−［（５’−ブロモ−２’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン及び２−ブチル−１−［（２’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９００】
【化２８０】
2009544675.tif 000281
【０９０１】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチルと２−（（５−ブロモ−４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチルの混合物（実施例６．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を無色の油状物（２つの化合物の混合物）として得た。
全収率：４８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）：０．２５
ＩＲ：υＣＯ：１７２８cm-1；１６３５cm-1
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の非臭素化誘導体): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.28 (t, 3H, J=7Hz); 1.34 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.42 (s, 6H); 1.45-1.81 (m, 12H); 2.36 (m, 2H); 4.24 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.73 (s, 2H); 6.88 (dd, 1H, J=8.2 Hz, J=0.9Hz); 7.07 (td, 1H, J=7.3Hz, J=0.9 Hz); 7.18 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.22 (m, 1H); 7.31 (dd, 1H, J=7.3Hz, J=1.5Hz); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz)。
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の臭素化誘導体): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.28 (t, 3H, J=7Hz); 1.34 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.42 (s, 6H); 1.45-1.81 (m, 12H); 2.36 (m, 2H); 4.24 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.73 (s, 2H); 6.76 (d, 1H, J=8.2 Hz); 7.18 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.22 (m, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０９０２】
実施例１２．２１．  ２−ブチル−１−［（４’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９０３】
【化２８１】
2009544675.tif 000282
【０９０４】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−４−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（実施例６．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜６／４）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：２８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）：０．２５
ＩＲ：υＣＯ：１７２６cm-1；１６３５cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7Hz); 1.33 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.46-1.78 (m, 12H); 1.62 (s, 6H); 2.33 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.24 (q, 2H, J=7Hz); 4.68 (s, 2H); 6.89 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.43 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.49 (d, 2H, J=7.9Hz)。
【０９０５】
実施例１２．２２．  １−［（５’−ブロモ−２’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）−オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン及び１−［（−２’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）
【０９０６】
【化２８２】
2009544675.tif 000283
【０９０７】
本化合物を、前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．７）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチルと２−（（５−ブロモ−４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸エチルの混合物（実施例６．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を黄色を帯びた油状物（２つの化合物の混合物）として得た。
全収率：４８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）：０．２５
ＩＲ：υＣＯ：１７３２cm-1；１６４５cm-1
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の非臭素化誘導体): 0.86 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.20-1.42 (m, 11H); 1.42-1.60 (quint, 2H, J=7.3Hz); 2.31 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.3-3.5 (m, 2H); 4.24 (q, 2H, J=7.3Hz); 5.32 (s, 1H); 6.90 (d, 1H, J=8.2 Hz); 7.08 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.17-7.45 (m, 9H); 7.76 (d, 2H, J=8.2Hz)。
NMR 1H (CDCI3) (芳香族環の臭素化誘導体): 0.98 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.20-1.42 (m, 11H); 1.80-1.95 (quint, 2H, J=7.3Hz); 2.79 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.3-3.5 (m, 2H); 4.22 (q, 2H, J=7.3Hz); 5.32 (s, 1H); 6.79 (d, 1H, J=8.2 Hz); 7.17-7.45 (m, 9H); 7.82 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０９０８】
実施例１２．２３．  １−［（３’−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−（２−メチル）プロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９０９】
【化２８３】
2009544675.tif 000284
【０９１０】
２−イソブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．８）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例６．４）を使用して、前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：４７％．
NMR 1H (CDCI3): 0.96 (d, 6H, J=6.7Hz); 1.45 (s, 9H); 1.71 (s, 6H); 1.90-2.20 (m, 10H); 2.50 (m, 1H); 4.89 (s, 2H); 7.02 (d, 1H, J=7.3Hz); 7.21 (s, 1H); 7.25 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.31 (m, 1H); 7.42 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.60 (d, 2H, J=8.2Hz)。
HPLC：純度：98%。
【０９１１】
実施例１２．２４．  ２−ベンジル−１−［（３’−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９１２】
【化２８４】
2009544675.tif 000285
【０９１３】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ベンジル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．９）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例６．４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：７％
NMR 1H (CDCI3): 1.45 (s, 9H); 1.65 (s, 6H); 1.90-2.19 (m, 8H); 3.72 (s, 2H); 4.49 (s, 2H); 6.88 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2Hz); 7.12 (m, 1H); 7.21 (m, 2H); 7.28-7.40 (m, 2H); 7.52 (d, 2H, J=8Hz)。
【０９１４】
実施例１２．２５．  １−［（３’−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９１５】
【化２８５】
2009544675.tif 000286
【０９１６】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−シクロプロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．１０）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例６．４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を油状物として得た。
収率：３０％
NMR 1H (CDCI3): 0.85 (m, 2H); 0.88 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.52 (m, 1H); 1.61 (s, 6H); 1.78 (m, 2H); 1.88-2.05 (m, 6H); 4.85 (s, 2H); 6.85 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2Hz); 7.11 (s, 1H); 7.19 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.22-7.33 (m, 3H); 7.53 (d, 2H, J=8Hz)。
【０９１７】
実施例１２．２６．  １−［（３’−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−（チオフェン−２−イル）メチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９１８】
【化２８６】
2009544675.tif 000287
【０９１９】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−（チオフェン−２−イル）−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．１１）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例６．４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ５／９、次に９５／５、次に９／１）に付した。生成物を油状物として得た。
収率：２０％
NMR 1H (CDCI3): 1.50 (s, 9H); 1.68 (s, 6H); 1.89-2.20 (m, 8H); 3.75 (s, 2H); 4.59 (s, 2H); 6.90 (d, 1H, J=8.2Hz); 6.99 (d, 1H, J=4Hz); 7.08 (s, 1H); 7.12-7.19 (m, 3H); 7.22 (d, 1H, J=7Hz); 7.31-7.40 (m, 2H); 7.55 (d, 2H, J=8Hz)。
【０９２０】
実施例１２．２７．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９２１】
【化２８７】
2009544675.tif 000288
【０９２２】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−［４−［４−ブロモメチルベンジル）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（実施例８．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３、次に９／１）に付した。生成物を白色の油状物として得た。
収率：３０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．２５
NMR 1H (CDCI3): 0.84 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.24 (t, 3H, J=7Hz); 1.40-1.55 (m, 6H); 1.57 (s, 6H); 1.50-2.10 (m, 6H); 2.31 (t, 2H, J=8Hz); 3.88 (s, 2H); 4.24 (q, 2H, J=7Hz); 4.64 (s, 2H); 6.75 (d, 2H, J=8Hz); 6.94-7.12 (m, 6H)。
【０９２３】
実施例１２．２８．  ２−ブチル−１−［（４’−（（４−メチルオキシカルボニル−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９２４】
【化２８８】
2009544675.tif 000289
【０９２５】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び５−（４’−ブロモメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチル（実施例６．６）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３、次に溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２〜７／３）付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：４５％
Ｒｆ（酢酸エチル／シクロヘキサン ６／４）：０．３０
NMR 1H (CDCI3): 0.88 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.24 (s, 6H); 1.27 (m, 2H); 1.36 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.59 (quint, 2H, J=8.4Hz); 1.75 (m, 2H); 1.90-2.10 (m, 8H); 2.34 (t, 2H, J=8Hz); 3.68 (s, 3H); 4.00 (t, 2H, J=6Hz); 4.72 (s, 2H); 6.96 (d, 2H, J=9.2Hz); 7.21 (d, 2H, J=8Hz); 7.50 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.52 (d, 2H, J=8.4Hz)。
【０９２６】
実施例１２．２９．  ２−ブチル−１−［（３’−（（４−メトキシカルボニル−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９２７】
【化２８９】
2009544675.tif 000290
【０９２８】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び５−（４’−ブロモメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチル（実施例６．７）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：４０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．２５
NMR 1H (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.12 (s, 6H); 1.20-1.40 (m, 2H); 1.45-1.68 (m, 8H); 1.75-2.05 (m, 6H); 2.32 (t, 2H, J=8Hz); 3.60 (s, 3H); 3.90 (t, 2H, J=6Hz); 4.69 (s, 2H); 6.96 (m, 2H); 7.15 (d, 2H, J=8Hz); 7.20-7.30 (m, 2H); 7.50 (d, 2H, J=8.4Hz)。
【０９２９】
実施例１２．３０．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９３０】
【化２９０】
2009544675.tif 000291
【０９３１】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−［４−（４−ブロモメチルフェニルオキシ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例９．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）に付した。生成物を粘性で白色の油状物として得た。
収率：１１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．３０
NMR 1H (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.33 (sext, 2H, J=7Hz); 1.48 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 1.50-1.65 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.87-2.08 (m, 6H); 2.32 (t, 2H, J=8Hz); 4.65 (s, 2H); 6.85-7.00 (m, 6H); 7.10 (d, 2H, J=8Hz)。
【０９３２】
実施例１２．３１．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９３３】
【化２９１】
2009544675.tif 000292
【０９３４】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び２−［４−（４−ブロモメチルフェニルオキシ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例９．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）に付した。生成物を無色で粘性の油状物として得た。
収率：１８％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．３０
NMR 1H (CDCI3): 0.89 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.34 (sext, 2H, J=7Hz); 1.40-1.50 (m, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 1.50-1.90 (m, 10H); 2.32 (t, 2H, J=8Hz); 4.62 (s, 2H); 6.80-6.98 (m, 6H); 7.10 (d, 2H, J=8Hz)。
【０９３５】
実施例１２．３２．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９３６】
【化２９２】
2009544675.tif 000293
【０９３７】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−［３−［４−ブロモメチルベンジル）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（実施例８．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２、次に７／３及び６／４）に付した。生成物を油状物として得た。
収率：２０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．２５
NMR 1H (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.20 (t, 3H, J=7Hz); 1.25 (sext, 2H, J=7Hz); 1.45-1.70 (m, 2H); 1.55 (s, 6H); 1.72-2.10 (m, 8H); 2.29 (t, 2H, J=8Hz); 3.90 (s, 2H); 4.17 (q, 2H, J=7Hz); 4.65 (s, 2H); 6.60-6.70 (m, 2H); 6.79 (d, 1H, J=8Hz); 7.02-7.20 (m, 5H)。
【０９３８】
実施例１２．３３．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９３９】
【化２９３】
2009544675.tif 000294
【０９４０】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び２−［３−［４−ブロモメチルベンジル）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（実施例８．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２〜６／４、次に９／１）に付した。生成物を油状物として得た。
収率：１６％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．２５
NMR 1H (CDCI3): 0.86 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.20 (t, 3H, J=7Hz); 1.28 (sext, 2H, J=7Hz); 1.48-1.60 (m, 2H); 1.55 (s, 6H); 1.60-2.05 (m, 10H); 2.30 (t, 2H, J=8Hz); 3.89 (s, 2H); 4.18 (q, 2H, J=7Hz); 4.62 (s, 2H); 6.60-6.70 (m, 2H); 6.79 (d, 1H, J=8Hz); 7.00-7.20 (m, 5H)。
【０９４１】
実施例１２．３４．  ２−ブチル−１−［（４’−（（４−メトキシカルボニル−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９４２】
【化２９４】
2009544675.tif 000295
【０９４３】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び５−（４’−ブロモメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチル（実施例６．６）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２、次に９／１及び８／２）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：１６％
Ｒｆ（酢酸エチル／シクロヘキサン ６／４）：０．３０
NMR 1H (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.22 (s, 6H); 1.27 (t, 2H, J=7.2 Hz); 1.35 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.45-1.63 (m, 4H); 1.65-1.88 (m, 10H); 2.36 (t, 2H, J=8Hz); 3.67 (s, 3H); 3.97 (t, 2H, J=6Hz); 4.69 (s, 2H); 6.94 (d, 2H, J=9.2Hz); 7.18 (d, 2H, J=8Hz); 7.47 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.50 (d, 2H, J=8.4Hz)。
【０９４４】
実施例１２．３５．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９４５】
【化２９５】
2009544675.tif 000296
【０９４６】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び２−［３−（４−ブロモメチルフェニルオキシ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例９．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：１９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．３０
NMR 1H (CDCI3): 0.89 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.30-1.85 (m, 14H); 1.40 (s, 9H)  1.55 (s, 6H); 2.32 (t, 2H, J=8Hz); 4.65 (s, 2H); 6.51 (s, 1H); 6.60 (d, 2H, J=8Hz); 6.95 (d, 2H, J=8Hz); 7.10 (d, 2H, J=8Hz); 7.17 (t, 1H, J=8Hz)。
【０９４７】
実施例１２．３６．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９４８】
【化２９６】
2009544675.tif 000297
【０９４９】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−［３−（４−ブロモメチルフェニルオキシ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例９．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：５１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．３０
NMR 1H (CDCI3): 0.88 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.32 (sext, 2H, J=7Hz); 1.42 (s, 9H); 1.50-1.68 (m, 2H); 1.55 (s, 6H); 1.70-2.08 (m, 8H); 2.32 (t, 2H, J=8Hz); 4.65 (s, 2H); 6.52 (d, 1H, J=2Hz); 6.61 (d, 2H, J=8Hz); 6.98 (d, 2H, J=8Hz); 7.13 (d, 2H, J=8Hz); 7.15 (t, 1H, J=8Hz)。
【０９５０】
実施例１２．３７．  ２−ブチル−１−［［４−［（２−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９５１】
【化２９７】
2009544675.tif 000298
【０９５２】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−［２−［４−ブロモメチルベンジル）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（実施例８．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル １０／０〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：３４％
Ｒｆ（酢酸エチル／シクロヘキサン ６／４）：０．４５
NMR 1H (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7Hz); 1.23 (t, 3H, J=7Hz); 1.11-1.38 (m, 2H); 1.40-1.52 (m, 2H); 1.45 (s, 6H); 1.70-2.10 (m, 8H); 2.29 (t, 2H, J=8Hz); 3.96 (s, 2H); 4.21 (q, 2H, J=7Hz); 4.64 (s, 2H); 6.60 (dd, 1H, J=9.2Hz, J=2Hz); 6.88 (t, 1H, J=8Hz); 7.00-7.30 (m, 6H)。
【０９５３】
実施例１２．３８．  ２−ブチル−１−［（２’−（（４−メトキシカルボニル−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９５４】
【化２９８】
2009544675.tif 000299
【０９５５】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び５−（４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチル（実施例６．８）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２、次に９／１及び８／２）に付した。生成物を油状物として得た。
収率：１２％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．２８
NMR 1H (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7Hz); 1.14 (s, 6H); 1.33 (sext, 2H, J=7.2Hz); 1.45-1.90 (m, 16H); 2.36 (t, 2H, J=8Hz); 3.62 (s, 3H); 3.93 (t, 2H, J=6Hz); 4.71 (s, 2H); 6.93 (d, 1H, J=8Hz); 7.02 (t, 1H, J=8Hz); 7.17 (d, 2H, J=8Hz); 7.29 (d, 2H, J=8Hz); 7.52 (d, 2H, J=8Hz)。
【０９５６】
実施例１２．３９．  ２−ブチル−１−［（２’−（（７−メトキシカルボニル−７，７−ジメチルヘプタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９５７】
【化２９９】
2009544675.tif 000300
【０９５８】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び８−（４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−２，２−ジメチル−オクタン酸メチル（実施例６．９）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を黄色を帯びた油状物として得た。
収率：６０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．２６
NMR 1H (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7Hz); 1.16 (s, 6H); 1.17-1.43 (m, 8H); 1.50 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 1.90-2.10 (m, 6H); 2.35 (t, 2H, J=8Hz); 3.63 (s, 3H); 3.95 (t, 2H, J=6Hz); 4.70 (s, 2H); 6.93 (d, 1H, J=8Hz); 7.01 (t, 1H, J=8Hz); 7.15 (d, 2H, J=8Hz); 7.30 (d, 2H, J=8Hz); 7.51 (d, 2H, J=8Hz)。
【０９５９】
実施例１２．４０．  ２−ブチル−１−［（２’−（（４−メトキシカルボニル−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９６０】
【化３００】
2009544675.tif 000301
【０９６１】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び５−（４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチル（実施例６．８）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２、次に９／１及び８／２）に付した。生成物を油状物として得た。
収率：４１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．２６
NMR 1H (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7Hz); 1.14 (s, 6H); 1.33 (sext, 2H, J=7.2Hz); 1.52-1.73 (m, 8H); 1.90-2.10 (m, 6H); 2.35 (t, 2H, J=8Hz); 3.63 (s, 3H); 3.93 (t, 2H, J=6Hz); 4.72 (s, 2H); 6.93 (d, 1H, J=8Hz); 7.01 (t, 1H, J=8Hz); 7.18 (d, 2H, J=8Hz); 7.29 (d, 2H, J=8Hz); 7.52 (d, 2H, J=8Hz)。
【０９６２】
実施例１２．４１．  ２−ブチル−１−［［４−［（２−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９６３】
【化３０１】
2009544675.tif 000302
【０９６４】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び２−［２−［４−ブロモメチルベンジル）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（実施例８．２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：１６％
Ｒｆ（酢酸エチル／シクロヘキサン ６／４）：０．４５
NMR 1H (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7Hz); 1.21 (t, 3H, J=7Hz); 1.21-1.40 (m, 2H); 1.40-1.60 (m, 4H); 1.42 (s, 6H); 1.61-1.88 (m, 8H); 2.30 (t, 2H, J=8Hz); 3.95 (s, 2H); 4.21 (q, 2H, J=7Hz); 4.62 (s, 2H); 6.61 (d, 1H, J=9Hz); 6.89 (t, 1H, J=8Hz); 6.99-7.22 (m, 6H)。
【０９６５】
実施例１２．４２．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９６６】
【化３０２】
2009544675.tif 000303
【０９６７】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−［３−（４−ブロモメチルフェニルチオ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例９．４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：３５％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．３０
NMR 1H (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.20-1.35 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.50-1.80 (m, 2H); 1.53 (s, 6H); 1.85-2.10 (m, 8H); 2.30 (t, 2H, J=8Hz); 4.64 (s, 2H); 6.73 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 6.84 (t, 1H, J=2Hz); 6.92 (d, 1H, J=8Hz); 7.10 (d, 2H, J=8Hz); 7.19 (t, 1H, J=8Hz); 7.28 (d, 2H, J=8Hz)。
【０９６８】
実施例１２．４３．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９６９】
【化３０３】
2009544675.tif 000304
【０９７０】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び２−［３−（４−ブロモメチルフェニルチオ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例９．４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：２１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．３０
NMR 1H (CDCI3): 0.88 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.10-1.45 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.52 (s, 6H); 1.55-1.90 (m, 12H); 2.31 (t, 2H, J=8Hz); 4.62 (s, 2H); 6.73 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 6.82 (d, 1H, J=2Hz); 6.93 (d, 1H, J=8Hz); 7.08 (d, 2H, J=8Hz); 7.19 (t, 1H, J=8Hz); 7.28 (d, 2H, J=8Hz)。
【０９７１】
実施例１２．４４．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９７２】
【化３０４】
2009544675.tif 000305
【０９７３】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び２−［４−（４−ブロモメチルフェニルチオ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例９．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：１２％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．３０
NMR 1H (CDCI3): 0.86 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.20-1.38 (m, 2H); 1.42 (s, 9H); 1.60 (s, 6H); 1.50-1.85 (m, 12H); 2.29 (t, 2H, J=8Hz); 4.60 (s, 2H); 6.82 (d, 2H, J=8Hz); 7.00 (d, 2H, J=2Hz); 7.10 (d, 2H, J=8Hz); 7.30 (d, 2H, J=8Hz)。
【０９７４】
実施例１２．４５．  ２−ブチル−１−［（３’−（（２−メトキシカルボニル−２，２−ジメチルエチル−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９７５】
【化３０５】
2009544675.tif 000306
【０９７６】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び３−（４’−ブロモメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−プロパン酸メチル（実施例６．１０）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２、次に９／１及び８／２）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：３４％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．２５
NMR 1H (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.18 (s, 6H); 1.32 (sext, 2H, J=7Hz); 1.48-1.70 (m, 2H); 1.75-2.10 (m, 8H); 2.33 (t, 2H, J=8Hz); 3.57 (s, 3H); 3.95 (s, 2H); 4.72 (s, 2H); 7.00 (m, 2H); 7.14 (d, 2H, J=8Hz); 7.21-7.35 (m, 4H); 7.44 (d, 2H, J=8.4Hz)。
【０９７７】
実施例１２．４６．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９７８】
【化３０６】
2009544675.tif 000307
【０９７９】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び２−［４−［４−ブロモメチルベンジル）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（実施例８．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１、次に８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．２５
NMR 1H (CDCI3): 0.84 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.24 (t, 3H, J=7Hz); 1.30-1.59 (m, 6H); 1.57 (s, 6H); 1.60-1.90 (m, 8H); 2.30 (t, 2H, J=8Hz); 3.88 (s, 2H); 4.22 (q, 2H, J=7Hz); 4.62 (s, 2H); 6.75 (d, 2H, J=8Hz); 6.90-7.15 (m, 6H)。
【０９８０】
実施例１２．４７．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９８１】
【化３０７】
2009544675.tif 000308
【０９８２】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−［４−（４−ブロモメチルフェニルチオ）フェニルオキシ］−２−メチルプロパン酸tert−ブチル（実施例９．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１、次に８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：２１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．３０
NMR 1H (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.18-1.35 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.60 (s, 6H); 1.50-1.85 (m, 10H); 2.28 (t, 2H, J=8Hz); 4.60 (s, 2H); 6.82 (d, 2H, J=8Hz); 7.00 (d, 2H, J=2Hz); 7.09 (d, 2H, J=8Hz); 7.31 (d, 2H, J=8Hz)。
【０９８３】
実施例１２．４８．  ２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９８４】
【化３０８】
2009544675.tif 000309
【０９８５】
前記の一般手順（方法１２Ｃ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンを使用して調製した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６／４）：０．６０
NMR 1H (CDCl3): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.35 (m, 2H); 1.54 (m, 4H); 1.74 (m, 8H); 2.31 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.62 (s, 2H); 7.04 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.47 (d, 2H, J=8.5Hz)。
【０９８６】
実施例１２．４９．  ２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９８７】
【化３０９】
2009544675.tif 000310
【０９８８】
前記の一般手順（方法１２Ｃ）に従って、２−ブチル−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．１２）及び１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：４０．２％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６／４）：０．５
NMR 1H (CDCl3): 0.65 (t, 6H, J=7.3Hz); 0.84 (t, 3H, J=7.6Hz); 1.31 (m, 2H); 1.59 (m, 2H); 1.76 (q, 4H, J=7.3Hz); 2.32 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.57 (s, 2H); 7.06 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.42 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【０９８９】
実施例１２．５０．  ２−ブチル−１−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９９０】
【化３１０】
2009544675.tif 000311
【０９９１】
前記の一般手順（方法１２Ｃ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．５）及び１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：８１．４％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．５
NMR 1H (CDCl3): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.33 (m, 2H); 1.44-1.79 (m, 12H); 2.3 (t, 2H, J=7.9Hz); 2.37 (s, 3H); 4.59 (s, 2H); 6.82 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 7.47 (d, 1H, J=8.2Hz)。
【０９９２】
実施例１２．５１．  ２−ブチル−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９９３】
【化３１１】
2009544675.tif 000312
【０９９４】
前記の一般手順（方法１２Ｃ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼンを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル １００／０〜７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．１３
NMR 1H (CDCl3): 0.87 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.32 (m, 2H); 1.56 (m, 2H); 1.80-2.02 (m, 8H); 2.29 (t, 2H, J=7.5Hz); 4.65 (s, 2H); 7.09 (d, 1H, J=7.3Hz); 7.21 (t, 1H, J=7.7Hz); 7.30 (s, 1H); 7.42 (d, 1H, J=7.9Hz)。
【０９９５】
実施例１２．５２．  ２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９９６】
【化３１２】
2009544675.tif 000313
【０９９７】
前記の一般手順（方法１２Ｃ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：４５．４％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）：０．２５
NMR 1H (CDCl3): 0.86 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.31 (m, 2H); 1.55 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.96 (m, 6H); 2.27 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.61 (s, 2H); 7.02 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.45 (d, 2H, J=8.5Hz)。
【０９９８】
実施例１２．５３．  ２−ブチル−１−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０９９９】
【化３１３】
2009544675.tif 000314
【１０００】
前記の一般手順（方法１２Ｃ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン（実施例１０．５）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル １００／０〜７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６９％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．３８
NMR 1H (CDCl3): 0.90 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.33-1.39 (m, 2H); 1.52-1.64 (m, 2H); 1.80-2.00 (m, 8H); 2.29-2.35 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.65 (s, 2H); 6.86 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.03 (d, 1H, J=2.5Hz); 7.07 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz)。
【１００１】
実施例１２．５４．  ２−ブチル−１−［（４−ブロモ−３−エチルフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１００２】
【化３１４】
2009544675.tif 000315
【１００３】
前記の一般手順（方法１２Ｃ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−３−エチルベンゼン（実施例１０．６）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７０％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）：０．３５
NMR 1H (CDCl3): 0.88 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.21 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.29-1.41 (m, 2H); 1.52-1.64 (m, 2H); 1.81-2.06 (m, 8H); 2.27-2.33 (m, 2H); 2.75 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.63 (s, 2H); 6.86 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.03 (d, 1H, J=2.5Hz); 7.50 (d, 1H, J=7.5Hz)。
【１００４】
実施例１２．５５．  ２−ブチル−１−［（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１００５】
【化３１５】
2009544675.tif 000316
【１００６】
前記の一般手順（方法１２Ｂ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用して調製した。生成物を褐色の油状物として得て、更にいかなる精製もしないで使用した。
NMR 1H (CDCl3): 0.83 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.32-1.41 (m, 14H); 1.49-1.55 (m, 2H); 1.77-1.96 (m, 8H); 2.39-2.45 (m, 2H); 4.68 (s, 2H); 7.13 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.76 (d, 2H, J=8.1Hz)。
【１００７】
実施例１２．５６．  ２−ブチル−１−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１００８】
【化３１６】
2009544675.tif 000317
【１００９】
前記の一般手順（方法１２Ｃ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン（実施例１０．８）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル １００／０〜７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７０％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．４１
NMR 1H (CDCl3): 0.88 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.31-1.39 (m, 2H); 1.56-1.62 (m, 2H); 1.84-2.05 (m, 8H); 2.27-2.33 (m, 2H); 3.73 (s, 3H); 4.75 (s, 2H); 6.46 (d, 1H, J=2.5Hz); 6.72 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.46 (d, 1H, J=7.5Hz)。
【１０１０】
実施例１２．５７．  ２−ブチル−１−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０１１】
【化３１７】
2009544675.tif 000318
【１０１２】
前記の一般手順（方法１２Ｃ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（実施例１０．９）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：６９％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）：０．３７
NMR 1H (CDCl3): 0.86 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.23-1.38 (m, 2H); 1.49-1.1.61 (m, 2H); 1.82-2.02 (m, 8H); 2.20-2.26 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 4.60 (s, 2H); 6.73 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.29 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.34 (s, 1H)。
【１０１３】
実施例１２．５８．  ２−ブチル−１−［（４−ブロモ−３−プロピルフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０１４】
【化３１８】
2009544675.tif 000319
【１０１５】
前記の一般手順（方法１２Ｃ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−プロピルベンゼン（実施例１０．７）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７０％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）：０．４０
NMR 1H (CDCl3): 0.86 (t, 3H, J=7.5Hz); 0.93 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.29-1.34 (m, 2H); 1.51-1.1.56 (m, 4H); 1.58-1.63 (m, 2H); 1.76-1.79 (m, 6H); 2.26-2.30 (m, 2H); 2.67 (t, 2H, J=7.5Hz); 4.60 (s, 2H); 6.84 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 6.99 (d, 1H, J=2.5Hz); 7.47 (d, 1H, J=7.5Hz)。
【１０１６】
実施例１２．５９．  ２−ブチル−１−［（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０１７】
【化３１９】
2009544675.tif 000320
【１０１８】
前記の一般手順（方法１２Ｃ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−トリフルオロメチルベンゼン（実施例１０．１０）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８１％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．４６
NMR 1H (CDCl3): 0.85 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.24-1.39 (m, 2H); 1.50-1.62 (m, 2H); 1.78-1.95 (m, 8H); 2.24-2.30 (m, 2H); 4.65 (s, 2H); 7.17 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.45 (s, 1H); 7.67 (d, 1H, J=7.5Hz)。
【１０１９】
実施例１２．６０.  ２−ブチル−１−［（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０２０】
【化３２０】
2009544675.tif 000321
【１０２１】
前記の一般手順（方法１２Ｃ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼン（実施例１０．１１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８７％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．３３
NMR 1H (CDCl3): 0.90 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.32-1.43 (m, 2H); 1.57-1.67 (m, 2H); 1.81-2.05 (m, 8H); 2.29-2.35 (m, 2H); 4.70 (s, 2H); 7.26 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.67 (s, 1H); 7.74 (d, 1H, J=7.5Hz)。
【１０２２】
実施例１２．６１．  ２−ブチル−１−［［２−［（４−メトキシフェニル］−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０２３】
【化３２１】
2009544675.tif 000322
【１０２４】
前記の一般手順（方法１２Ｄ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び５−ブロモメチル−２−［（４−メトキシフェニル］−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（実施例６．１１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０〜５０／５０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６４％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ５０／５０）：０．２５
NMR 1H (CDCl3): 0.95 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.43 (m, 2H); 1.71 (m, 4H); 1.94 (m, 6H); 2.46 (t, 2H, J=7.3Hz); 2.64 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.76 (s, 2H); 6.97 (d, 2H, J=8.8Hz); 8.09 (d, 2H, J=8.8Hz)。
【１０２５】
実施例１２．６２．  ２−ブチル−１−［［２−［（３−メトキシフェニル］−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０２６】
【化３２２】
2009544675.tif 000323
【１０２７】
前記の一般手順（方法１２Ｄ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び５−ブロモメチル−２−［（３−メトキシフェニル］−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（実施例６．１２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０〜５０／５０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６４．２％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ５０／５０）：０．２
NMR 1H (CDCl3): 0.90 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.39 (m, 2H); 1.69 (m, 4H); 1.90 (m, 6H); 2.40 (t, 2H, J=7.9Hz); 2.58 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 4.68 (s, 2H); 6.92 (dd, 1H, J=1.8Hz, J=7.2Hz); 7.31 (t, 1H); 7.65 (m, 1H); 7.71 (d, 1H, J=7.6Hz)。
【１０２８】
実施例１３．  フェノールの調製に関する一般手順
方法１３Ａ：適切な臭素化誘導体及び適切なヒドロキシフェニルボロン酸を使用。
市販のもの又は前記の方法（実施例１０）に従って調製した対応するブロモベンゼンを使用する市販されていないボロン酸の調製
ブロモベンゼン（１当量）を、テトラヒドロフランに不活性雰囲気下、溶解した。反応混合物を−７８℃に冷却し、次にｎ−ブチルリチウム（１．１当量）を一滴ずつ加えた。混合物を７８℃で１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピルを加え、次に反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ボラートを水で加水分解し、次にテトラヒドロフランを減圧下、室温で部分的に蒸発させた。残留物を水に取り、混合物を１M 塩酸溶液を用いて０℃で酸性化してｐＨ２にし、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、室温で蒸発させた。残留物を石油エーテルに取り、混合物を−１８℃で一晩冷却した。得られた沈殿物を濾過し、更にいかなる精製もしないで使用した。
【１０２９】
スズキ反応
ボロン酸（１当量、市販のものか又は前記の方法に従って調製した）、次に臭素化誘導体（１〜１．５当量）、テトラキスパラジウム（０．０３当量）、次に１M 炭酸カリウム水溶液（１当量〜３当量）を１，４−ジオキサンに連続して注いだ。反応混合物を還流下、一晩撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【１０３０】
方法１３Ｂ：適切な臭素化誘導体及びアルキル化ヒドロキシル官能基を有するフェニルボロン酸を用いた。スズキ反応に続いてアルキル化ヒドロキシルの脱保護を行った
【１０３１】
スズキ反応
ボロン酸（１当量、市販のものか又は前記の方法１３Ａに従って調製した）、次に臭素化誘導体（１当量）、テトラキスパラジウム（０．０３当量）、次に１M 炭酸カリウム水溶液（１当量）を、１，４−ジオキサンに連続して注いだ。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【１０３２】
脱メチル化反応
予め調製したメトキシ化誘導体（１当量）をクロロホルムに溶解した。混合物を０℃で冷却し、次に三臭化ホウ素（２〜９当量）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温にゆっくり温め、次に室温で８時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【１０３３】
実施例１３．１．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０３４】
【化３２３】
2009544675.tif 000324
【１０３５】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．４８）及び３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：４１．４％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．４
ＩＲ：υＣＯ  １７１２cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.77 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (m, 2H); 1.67 (m, 12H); 2.38 (t, 2H J=7.9Hz); 4.74 (s, 2H, J=1.7. 7.9Hz); 6.86 (dd, 1H, J=8.2Hz); 7.05 (m, 1H); 7.1 (m, 1H); 7.19 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.32 (t, 1H, J=7.2Hz); 7.5 (m, 2H, J=8.2Hz)。
【１０３６】
実施例１３．２．  ２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
１３．２．１  ２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０３７】
【化３２４】
2009544675.tif 000325
【１０３８】
前記のスズキ反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．４８）及び６−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６６．６％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）：０．３
ＩＲ：υＣＯ  １７２１cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.35 (m, 2H); 1.67 (m, 12H); 2.37 (t, 2H, J=7.9Hz); 3.83 (s, 3H); 4.73 (s, 2H); 6.84 (m, 1H); 6.92 (m, 1H); 7.08 (t, 1H, J=9.1Hz); 7.23 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.52 (d, 2H, J=7.9Hz)。
【１０３９】
１３．２．２  ２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０４０】
【化３２５】
2009544675.tif 000326
【１０４１】
前記の脱メチル化反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例0）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９５／５）に付した。生成物を黄色の粉末として得た。
収率：８４．７％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３
ＩＲ：υＣＯ  １７２８cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.27 (m, 2H); 1.67 (m, 12H); 2.39 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.74 (s, 2H); 6.8 (m, 1H); 6.86 (m, 1H); 7.02 (t, 1H, J=8.8Hz); 7.19 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.47 (d, 2H, J=7Hz); 7.73 (s, 1H)。
【１０４２】
実施例１３．３．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０４３】
【化３２６】
2009544675.tif 000327
【１０４４】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．４９）及び３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２〜７／３）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：４５．９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．２２
ＩＲ：υＣＯ  １７２０cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.76 (m, 9H); 1.32 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 1.9 (q, 4H, J=7.3Hz); 2.45 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.74 (s, 2H); 6.86 (dd, 1H, J=1.7, J=7.9Hz); 7.05 (m, 1H); 7.09 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.31 (m, 3H); 7.51 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.65 (s, 1H)。
【１０４５】
実施例１３．４．  ２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
１３．４．１  ２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０４６】
【化３２７】
2009544675.tif 000328
【１０４７】
前記のスズキ反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４．４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．４９）及び６−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２〜７／３）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：５０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．４５
ＩＲ：υＣＯ  １７２１cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.74 (t, 6H, J=7.6Hz); 0.89 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.37 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.83 (q, 4H, J=7.3Hz); 2.42 (t, 2H, J=7.2Hz); 3.82 (s, 3H); 4.72 (s, 2H); 6.84 (m, 1H); 6.91 (m, 1H); 7.07 (m, 1H); 7.29 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.52 (d, 2H, J=7.3Hz)。
【１０４８】
１３．４．２  ２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４．４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０４９】
【化３２８】
2009544675.tif 000329
【１０５０】
前記の脱メチル化反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．４．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２〜７／３）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：４１．９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．２
ＩＲ：υＣＯ  １７３８cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.74 (m, 9H); 1.27 (m, 2H); 1.55 (m, 2H); 1.89 (q, 4H, J=7.6Hz); 2.45 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.73 (s, 2H); 6.83 (m, 2H); 7.02 (t, 1H, J=9.3Hz); 7.27 (m, 2H); 7.47 (d,  2H, J=7.6Hz); 8.1 (s, 1H)。
【１０５１】
実施例１３．５  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−２−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０５２】
【化３２９】
2009544675.tif 000330
【１０５３】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５０）及び３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２〜７／３）に付した。生成物を黄色の固体として得た。
収率：７５％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．４
ＩＲ：υＣＯ  １７２７cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.8 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.29 (m, 2H); 1.69 (m, 12H); 2.23 (s, 3H); 2.42 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.69 (s, 2H); 6.83 (m, 3H); 7.02 (m, 2H); 7.16 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.28 (m, 1H)。
【１０５４】
実施例１３．６．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０５５】
【化３３０】
2009544675.tif 000331
【１０５６】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５１）及び３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７６％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．３６
ＩＲ：υＣＯ  １７２２cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.77 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 1.85-2.07 (m, 8H); 2.35 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.75 (s, 2H); 6.84 (ddd, 1H, J=8Hz, J=2.4Hz, J=0.8Hz); 7.03 (d, 1H, J=1.4Hz); 7.04 (m, 1H); 7.09 (d, 1H, J=7.8Hz); 7.23 (d, 1H, J=8.0Hz); 7.33 (m, 1H); 7.36 (t, 1H, J=7.8Hz); 7.45 (dt, 1H, J=7.6Hz, J=1.7Hz); 8.11 (s, 1H)。
【１０５７】
実施例１３．７．  ２−ブチル−１−［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０５８】
【化３３１】
2009544675.tif 000332
【１０５９】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５１）及び２−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７１％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）：０．４３
ＩＲ：υＣＯ  １７２４cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.78 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.25 (m, 2H, J=7.5Hz); 1.55 (m, 2H, J=7.5Hz); 1.80-2.04 (m, 8H); 2.34 (t, 2H, J=7.5Hz); 4.73 (s, 2H); 6.94 (m, 2H); 7.10-7.25 (m, 3H); 7.35-7.45 (m, 3H); 7.63 (s, 1H)。
【１０６０】
実施例１３．８．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−６’−プロピルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
１３．８．１  ２−ブチル−１−［（３’−メトキシ−６’−プロピルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０６１】
【化３３２】
2009544675.tif 000333
【１０６２】
前記のスズキ反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５２）及び３−メトキシ−６−プロピルフェニルボロン酸（前記の方法（方法１３Ａ）に従って３−ブロモ−４−プロピルアニソール（実施例１０．２．２）を使用して調製した）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８／２〜６／４）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：６０％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル  ６０／４０）：０．５
ＩＲ：υＣＯ  １７１９cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.78 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.86 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.28-1.47 (m,  4H); 1.52-1.64 (m, 2H); 1.81-2.04 (m, 8H); 2.31-2.38 (m, 2H); 2.41-2.48 (m,  2H); 3.79 (s, 3H); 4.73 (s, 2H); 6.71 (d, 1H, J=2.8Hz); 6.85 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=2.8Hz); 7.16-7.20 (m,  3H); 7.28 (d,  2H, J=8.4Hz)。
【１０６３】
１３．８．２  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−６’−プロピルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０６４】
【化３３３】
2009544675.tif 000334
【１０６５】
前記の脱メチル化反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−メトキシ−６’−プロピルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．８．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９５／５）に付した。生成物をベージュ色の粉末として得た。
収率：９６％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０）：０．５５
ＩＲ：υＣＯ  １７２６cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.71-0.80 (m, 6H); 1.16-1.54 (m, 6H); 1.82-2.03 (m, 8H); 2.33-2.44 (m, 4H); 4.72 (s, 2H); 6.65 (d, 1H, J=2.6Hz); 6.79 (dd, 1H, J=8.3Hz, J=2.6Hz); 7.11-7.26 (m, 5H)。
【１０６６】
実施例１３．９．  ２−ブチル−１−［（４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０６７】
【化３３４】
2009544675.tif 000335
【１０６８】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５１）及び４−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜７０／３０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：８２％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）：０．５
ＩＲ：υＣＯ  １７２５cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.83 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.23-1.34 (m, 2H); 1.51-1.63 (m, 2H); 1.82-2.06 (m, 8H); 2.32-2.38 (m, 2H); 4.76 (s, 2H); 6.61 (s, 1H); 6.9 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.09 (d, 1H, J=7.4Hz); 7.34-7.47 (m, 4H)。
【１０６９】
実施例１３．１０．  ２−ブチル−１−［（２’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
１３．１０．１  ２−ブチル−１−［（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０７０】
【化３３５】
2009544675.tif 000336
【１０７１】
前記のスズキ反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５２）及び２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜４０／６０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６７％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ４０／６０）：０．５
ＩＲ：υＣＯ  １７２１cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.86 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.26-1.41 (m, 2H); 1.52-1.64 (m, 2H); 1.81-2.05 (m, 8H); 2.31-2.37 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.72 (s, 2H); 6.92-7.00 (m, 2H); 7.10 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.2Hz); 7.23 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.52 (dd, 2H, J=8.2Hz, J=1.5Hz)。
【１０７２】
１３．１０．２  ２−ブチル−１−［（２’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０７３】
【化３３６】
2009544675.tif 000337
【１０７４】
前記の脱メチル化反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１０．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を黄色の粉末として得た。
収率：７９％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ２０／８０）：０．６
NMR 1H (CDCl3): 0.78 (t, 3H, J=7.4Hz); 1.19-1.28 (m, 2H); 1.47-1.56 (m, 2H); 1.86-2.06 (m, 8H); 2.33-2.40 (m, 2H); 4.73 (s, 2H); 6.82-6.88 (m, 1H); 6.92-7.05 (m, 2H); 7.21 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.48 (d, 2H, J=8.0Hz)。
【１０７５】
実施例１３．１１．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０７６】
【化３３７】
2009544675.tif 000338
【１０７７】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５２）及び３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜６０／４０）に付した。生成物を淡黄色の固体として得た。
収率：６９％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ４０／６０）：０．４
ＩＲ：υＣＯ  １７３０cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.85 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.26-1.37 (m, 2H); 1.51-1.63 (m, 2H); 1.81-2.02 (m, 8H); 2.30-2.36 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.70 (s, 2H); 5.97 (sl, 1H); 6.91 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.06 (dd, 1H, J=8.3Hz, J=2.2Hz); 7.16-7.20 (m, 3H); 7.50 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１０７８】
実施例１３．１２．  ２−ブチル−１−［（６’−エチル−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
１３．１２．１  ２−ブチル−１−［（６’−エチル−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０７９】
【化３３８】
2009544675.tif 000339
【１０８０】
前記のスズキ反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５２）及び６−エチル−３−メトキシフェニルボロン酸（前記の方法（方法１３Ａ）に従って、３−ブロモ−４−エチルアニソール（実施例１０．１．２）を使用して調製した）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜７０／３０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：９５％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．３５
ＩＲ：υＣＯ  １７１８cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.85 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.04 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.29-1.38 (m, 2H); 1.54-1.62 (m, 2H); 1.82-2.05 (m, 8H); 2.34-2.37 (m, 2H); 2.47-2.52 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 4.73 (s, 2H); 6.72 (d, 1H, J=2.8Hz); 6.86 (dd, 1H, J=8.7Hz J=2.8Hz); 7.18-7.21 (m, 2H); 7.29 (d, 3H, J=8.1Hz)。
【１０８１】
１３．１２．２  ２−ブチル−１−［（６’−エチル−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０８２】
【化３３９】
2009544675.tif 000340
【１０８３】
前記の脱メチル化反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−エチル−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１２．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９５／５）に付した。生成物をベージュ色の粉末として得た。
収率：９１％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ２０／８０）：０．６５
NMR 1H (CDCl3): 0.84 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.03 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.27-1.42 (m, 2H); 1.57-1.69 (m, 2H); 1.98-2.12 (m, 8H); 2.41-2.50 (m, 4H); 4.83 (s, 2H); 6.66 (d, 1H, J=2.7Hz); 6.83 (dd, 1H, J=8.3Hz, J=2.7Hz); 7.14-7.18 (m, 3H); 7.29 (d, 2H, J=8.1Hz)。
【１０８４】
実施例１３．１３．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−４’−イソブチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
１３．１３．１  ２−ブチル−１−［（４’−イソブチル−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０８５】
【化３４０】
2009544675.tif 000341
【１０８６】
前記のスズキ反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５２）及び４−イソブチル−３−メトキシフェニルボロン酸（前記の方法（方法１３Ａ）に従って、３−ブロモ−６−イソブチルアニソール（実施例１０．３．３）を使用して調製した）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜７０／３０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：７９％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．４
ＩＲ：υＣＯ  １７１８cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.83-0.93 (m, 9H); 1.26-1.40 (m, 2H); 1.52-1.64 (m, 2H); 1.81-2.04 (m, 9H); 2.31-2.37 (m, 2H); 2.51 (d, 2H, J=7.1Hz); 3.85 (s, 3H); 4.71 (s, 2H); 7.02-7.15 (m, 3H); 7.21 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.55 (d, 2H, J=8.1Hz)。
【１０８７】
１３．１３．２  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−４’−イソブチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０８８】
【化３４１】
2009544675.tif 000342
【１０８９】
前記の脱メチル化反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（４’−イソブチル−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１３．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を黄色の粉末として得た。
収率：９２％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ２０／８０）：０．７
ＩＲ：υＣＯ  １７２８cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.73 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.94 (d, 6H, J=6.6Hz); 1.18-1.28 (m, 2H); 1.48-1.66 (m, 2H); 1.88-2.09 (m, 9H); 2.34-2.38 (m, 2H); 2.53 (d, 2H, J=7.1Hz); 4.72 (s, 2H); 7.03 (m, 2H); 7.11-7.16 (m, 3H); 7.46 (d, 2H, J=8.3Hz); 8.91 (s, 1H)。
【１０９０】
実施例１３．１４．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−３−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０９１】
【化３４２】
2009544675.tif 000343
【１０９２】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５３）及び３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：７６％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．２２
ＩＲ：υＣＯ  １７２７cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.80 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.22-1.37 (m, 2H); 1.51-1.63 (m, 2H); 1.88-2.11 (m, 8H); 2.40-2.46 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.78 (s, 2H); 6.88 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=1.3Hz); 7.04-7.10 (m, 5H); 7.27-7.34 (m, 1H); 8.86 (s, 1H)。
【１０９３】
実施例１３．１５．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−６’−イソブチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
１３．１５．１  ２−ブチル−１−［（６’−イソブチル−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０９４】
【化３４３】
2009544675.tif 000344
【１０９５】
前記のスズキ反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５２）及び６−イソブチル−３−メトキシフェニルボロン酸（前記の方法（方法１３Ａ）に従って、３−ブロモ−４−イソブチルアニソール（実施例１０．３．２）を使用して調製した）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜７０／３０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：７９％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ４０／６０）：０．６
ＩＲ：υＣＯ  １７２４cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.70 (d, 6H, J=6.6Hz); 0.86 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.28-1.38 (m, 2H); 1.54-1.62 (m, 3H); 1.83-2.07 (m, 8H); 2.32-2.39 (m, 4H); 3.78 (s, 3H); 4.74 (s, 2H); 6.71 (d, 1H, J=2.7Hz); 6.83 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=2.7Hz); 7.14 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.17 (d, 2H, J=8.0Hz); 7.26 (d, 2H, J=8.0Hz)。
【１０９６】
１３．１５．２  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−６’−イソブチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１０９７】
【化３４４】
2009544675.tif 000345
【１０９８】
前記の脱メチル化反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−イソブチル−３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１５．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９８／２）に付した。生成物を黄色の粉末として得た。
収率：１００％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ２０／８０）：０．７
ＩＲ：υＣＯ  １７３０cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.69-0.78 (m, 9H); 1.18-1.32 (m, 2H); 1.45-1.62 (m, 3H); 1.87-2.09 (m, 8H); 2.35-2.42 (m, 4H); 4.76 (s, 2H); 6.70 (d, 1H, J=2.6Hz); 6.82 (dd, 1H, J=8.3Hz, J=2.6Hz); 7.08 (d, 1H, J=8.3Hz); 7.16 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.24 (d, 2H, J=8.2Hz); 9.01 (s, 1H)。
【１０９９】
実施例１３．１６．  ２−ブチル−１−［（２−エチル−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１００】
【化３４５】
2009544675.tif 000346
【１１０１】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモ−３−エチルフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５４）及び３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物をベージュ色の固体として得た。
収率：６４％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．４８
ＩＲ：υＣＯ  １７３２cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.73 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.04 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.20-1.35 (m, 2H); 1.49-1.58 (m, 2H); 1.86-2.08 (m, 8H); 2.38-2.45 (m, 2H); 2.58 (q, 2H); 4.73 (s, 2H); 6.77-6.80 (m, 2H); 2.87 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.01 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.07 (s, 1H); 7.15 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.27-7.30 (m, 1H); 8.55 (s, 1H)。
【１１０２】
実施例１３．１７．  ２−ブチル−１−［（６’−シアノ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１０３】
【化３４６】
2009544675.tif 000347
【１１０４】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５５）及び２−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（実施例１０．４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜５０／５０）に付した。生成物を褐色の油状物として得た。
収率：３０％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ４０／６０）：０．３
NMR 1H (CDCl3): 0.83 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.22-1.28 (m, 2H); 1.51-1.59 (m, 2H); 1.80-1.99 (m, 8H); 2.34-2.40 (m, 2H); 4.75 (s, 2H); 6.92 (dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.3Hz); 6.95 (d, 1H, J=2.3Hz); 7.24 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.51 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.56 (d, 1H, J=8.6Hz); 9.86 (s, 1H)。
【１１０５】
実施例１３．１８．  ２−ブチル−１−［（２−メトキシ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１０６】
【化３４７】
2009544675.tif 000348
【１１０７】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５６）及び３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）に付した。生成物をベージュ色の固体として得た。
収率：７８％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．２５
ＩＲ：υＣＯ  １７２５cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.72 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.06-1.21 (m, 2H); 1.28-1.40 (m, 2H); 1.81-2.07 (m, 10H); 3.77 (s, 3H); 4.70 (s, 2H); 6.60 (s, 1H); 6.77-6.87 (m, 4H); 7.18-7.29 (m, 2H); 8.48 (s, 1H)。
【１１０８】
実施例１３．１９．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１０９】
【化３４８】
2009544675.tif 000349
【１１１０】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５７）及び３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７１％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．５
ＩＲ：υＣＯ  １７１８cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.78 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.20-1.35 (m, 2H); 1.50-1.62 (m, 2H); 1.95-2.14 (m, 8H); 2.32-2.38 (m, 5H); 4.76 (s, 2H); 6.85-6.93 (m, 2H); 7.09 (s, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.27-7.35 (m, 2H); 7.41 (s, 1H); 8.64 (s, 1H)。
【１１１１】
実施例１３．２０．  ２−ブチル−１−［［２−［（４−ヒドロキシフェニル］−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１１２】
【化３４９】
2009544675.tif 000350
【１１１３】
前記の脱メチル化方法（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［［２−［（４−メトキシフェニル］−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．６１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール ９０／１０〜７０／３０）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：７０．２％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．１
ＩＲ：υＣＯ  １７２７cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.94 (t, 3H, J=7.6Hz); 1.42 (m, 2H); 1.70 (m, 6H); 1.95 (m, 4H); 2.48 (t, 2H, J=8.2Hz); 2.63 (s, 3H); 4.78 (s, 2H); 6.89 (d, 2H, J=8.8Hz); 8.02 (d, 2H, J=8.8Hz)。
【１１１４】
実施例１３．２１．  ２−ブチル−１−［［２−［（３−ヒドロキシフェニル］−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１１５】
【化３５０】
2009544675.tif 000351
【１１１６】
前記の脱メチル化方法（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［［２−［（３−メトキシフェニル］−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．６２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：６３．９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ５０／５０）：０．１
ＩＲ：υＣＯ  １７２７cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.93 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.44 (m, 2H); 1.83 (m, 10H); 2.50 (t, 2H, J=7.6Hz); 2.65 (s, 3H); 4.80 (s, 2H); 6.92 (m, 1H); 7.33 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.66 (m, 1H); 7.71 (d, 1H, J=7.6Hz)。
【１１１７】
実施例１３．２２．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１１８】
【化３５１】
2009544675.tif 000352
【１１１９】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモ−３−プロピルフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５８）及び３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６８％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．４８
ＩＲ：υＣＯ  １７２２cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.74-0.81 (m, 6H, J=7.5Hz); 1.23-1.32 (m, 2H); 1.40-1.60 (m, 4H); 1.89-2.10 (m, 8H); 2.39-2.45 (m, 2H); 2.55 (t, 2H, J=7.5Hz); 4.73 (s, 2H); 6.75-6.89 (m, 3H); 6.99 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.06 (sl, 1H); 7.14 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.24 (t, 1H, J=7.5Hz); 9.12 (s, 1H)。
【１１２０】
実施例１３．２３．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−６’−ニトロビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１２１】
【化３５２】
2009544675.tif 000353
【１１２２】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５５）及び３−ブロモ−４−ニトロフェノールを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜６０／４０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：３３％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．５５
ＩＲ：υＣＯ  １７２４cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.85 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25-1.4 (m, 2H); 1.51-1.65 (m, 2H); 1.81-2.03 (m, 8H); 2.31-2.37 (m, 2H); 4.74 (s, 2H); 7.18 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=1.9Hz); 7.28 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.32 (d, 1H, J=1.9Hz); 7.59 (d, 2H, J=8.3Hz); 8.14 (d, 1H, J=8.8Hz); 10.66 (s, 1H)。
【１１２３】
実施例１３．２４．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１２４】
【化３５３】
2009544675.tif 000354
【１１２５】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５９）及び３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物を黄色の固体として得た。
収率：７５％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．５４
ＩＲ：υＣＯ  １７３５cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.77 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.21-1.36 (m, 2H); 1.47-1.59 (m, 2H); 1.88-2.05 (m, 8H); 2.38-2.44 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 6.82 (s, 2H); 6.91 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.24-7.39 (m, 3H); 7.49 (s, 1H); 8.65 (s, 1H)。
【１１２６】
実施例１３．２５．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−２−ニトロメチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１２７】
【化３５４】
2009544675.tif 000355
【１１２８】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．６０）及び３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物をベージュ色の固体として得た。
収率：８４％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．２３
ＩＲ：υＣＯ  １７４１cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.83 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.30-1.42 (m, 2H); 1.55-1.68 (m, 2H); 1.88-2.07 (m, 8H); 2.44-2.50 (m, 2H); 4.81 (s, 2H); 6.79 (s, 1H); 1.84-1.94 (s, 2H); 7.32 (t, 1H, J=7.5Hz); 7.47 (s, 2H); 7.57 (s, 1H); 9.16 (s, 1H)。
【１１２９】
実施例１３．２６．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−４’−プロピルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
１３．２６．１  ２−ブチル−１−［（３’−メトキシ−４’−プロピルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１３０】
【化３５５】
2009544675.tif 000356
【１１３１】
前記のスズキ反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５２）及び３−メトキシ−４−プロピルフェニルボロン酸（前記の方法（方法１３Ａ）に従って、３−ブロモ−６−プロピルアニソール（実施例１０．２．３）を使用して調製した）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜６０／４０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８２％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．４
ＩＲ：υＣＯ  １７２３cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.86 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.97 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.29-1.41 (m, 2H); 1.52-1.71 (m, 4H); 1.80-2.03 (m, 8H); 2.30-2.37 (m, 2H); 2.58-2.64 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.71 (s, 2H); 7.01 (d, 1H, J=1.4Hz); 7.08 (dd, 1H, J=7.7Hz, J=1.6Hz); 7.17-7.23 (m, 3H); 7.54 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１１３２】
１３．２６．２  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−４’−プロピルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１３３】
【化３５６】
2009544675.tif 000357
【１１３４】
前記の脱メチル化反応（方法１３Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−メトキシ−４’−プロピルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２６．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９５／５）に付した。生成物を黄色の粉末として得た。
収率：９３％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ２０／８０）：０．６５
ＩＲ：υＣＯ  １７３１cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.74 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.98 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.19-1.28 (m, 2H); 1.48-1.56 (m, 2H); 1.62-1.70 (m, 2H); 1.88-2.03 (m, 8H); 2.33-2.37 (m, 2H); 2.61-2.64 (m, 2H); 4.72 (s, 2H); 7.00-7.02 (m, 2H); 7.15-7.17 (m, 3H); 7.46 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１１３５】
実施例１３．２７．  ２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシメチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１３６】
【化３５７】
2009544675.tif 000358
【１１３７】
前記のスズキ反応（方法１３Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５２）及び３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８２％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．２５
ＩＲ：υＣＯ  １７３０cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.21-1.36 (m, 2H); 1.51-1.62 (m, 2H); 1.90-12.13 (m, 8H); 2.37-2.34 (m, 2H); 4.77 (s, 2H); 6.87 (d, 1H, J=8.3Hz); 7.08-7.11 (m, 2H); 7.21 (d, 2H, J=8Hz); 7.27-7.33 (m, 1H); 7.52 (d, 2H, J=8Hz); 8.95 (s, 1H)。
【１１３８】
実施例１４．  フェノールのＯ−アルキル化に関する一般手順
方法１４Ａ：アセトニトリル中のフェノール（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（３〜６当量）を加え、次に臭素化誘導体（２〜４当量）を一滴ずつ加えた。反応混合物を還流下で１２時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させた。残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【１１３９】
方法１４Ｂ：アセトニトリル中のフェノール（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（３当量）を加え、次に臭素化誘導体（２当量）を一滴ずつ加えた。反応混合物を還流下で１２時間撹拌した。炭酸カリウムを濾過し、アセトニトリルを減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【１１４０】
方法１４Ｃ：アセトニトリル中のフェノール（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（３当量）を加え、次に臭素化誘導体（２当量）を一滴ずつ加えた。反応混合物を還流下で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に再び炭酸カリウム（３当量）を加え、次に臭素化誘導体（２当量）を加えた。反応混合物を再び還流下で１２時間撹拌した。炭酸カリウムを濾過し、アセトニトリルを減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【１１４１】
実施例１４．１．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１４２】
【化３５８】
2009544675.tif 000359
【１１４３】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１）及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６１．５％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）：０．２５
ＩＲ：υＣＯ  １７２１及び１７５９cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.34 (m, 5H); 1.63 (m, 12H); 2.35 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.29 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.68 (s, 2H); 4.71 (s, 2H); 6.89 (dd, 1H, J=1.8Hz, J=8.2Hz); 7.13 (dd, 1H, J=1.8Hz); 7.21 (m, 3H); 7.36 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１１４４】
実施例１４．２．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−メチルメチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１４５】
【化３５９】
2009544675.tif 000360
【１１４６】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１）及び２−ブロモプロパン酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：８３．８％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．５５
ＩＲ：υＣＯ  １７２３及び１７５２cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.26 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.35 (m, 2H); 1.66 (m, 15H); 2.35 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.71 (s, 2H); 4.81 (q, 1H, J=7Hz); 6.85 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2Hz); 7.11 (m, 1H); 7.19 (m, 3H); 7.33 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１１４７】
実施例１４．３．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−エチルメチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１４８】
【化３６０】
2009544675.tif 000361
【１１４９】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１）及び２−ブロモブタン酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：８４．３％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．５５
ＩＲ：υＣＯ  １７２４及び１７５２cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.12 (t, 3H, J=76Hz); 1.26 (t, 3H, J=7Hz); 1.37 (m, 2H); 1.69 (m, 14H); 2.03 (m, 2H); 2.37 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.24 (q, 2H, J=7Hz); 4.62 (q, 1H, J=7Hz); 4.72 (s, 2H); 6.86 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2Hz); 7.12 (m, 1H); 7.21 (m, 3H); 7.34 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.52 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１１５０】
実施例１４．４．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルメチル）−メチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１５１】
【化３６１】
2009544675.tif 000362
【１１５２】
前記の一般手順（方法１４Ｃ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１）及び２−ブロモイソ吉草酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：８７．２％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．６
ＩＲ：υＣＯ  １７２５及び１７５１cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.11 (m, 6H); 1.26 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.35 (m, 2H); 1.71 (m, 12H); 2.33 (m, 3H); 4.24 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.42 (d, 1H, J=5.9Hz); 4.73 (s, 2H); 6.86 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=1.7Hz); 7.13 (m, 1H); 7.21 (m, 3H); 7.34 (t, 1. J=8.9Hz); 7.54 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１１５３】
実施例１４．５．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１５４】
【化３６２】
2009544675.tif 000363
【１１５５】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２）及び２−ブロモ酢酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル １／０〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８３．８％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．５
ＩＲ：υＣＯ  １７２１及び１７５８cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.35 (m, 5H); 1.61 (m, 12H); 2.36 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.27 (q, 2H, J=7Hz); 4.62 (s, 2H); 4.71 (s, 2H); 6.83 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.07 (m, 1H); 7.22 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.49 (d, 2H, J=7Hz)。
【１１５６】
実施例１４．６．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−メチルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１５７】
【化３６３】
2009544675.tif 000364
【１１５８】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２）及び２−ブロモプロパン酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル １／０〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６１．４％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）：０．４５
ＩＲ：υＣＯ  １７２４cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.26 (t, 3H, J=7Hz); 1.33 (m, 2H); 1.64 (m, 15Hz); 2.36 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.22 (q, 2H, J=7Hz); 4.72 (m, 3H); 6.81 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 7.05 (t, 1H, J=9.7Hz); 7.22 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.49 (d, 2H, J=6.9Hz)。
【１１５９】
実施例１４．７．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−エチルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１６０】
【化３６４】
2009544675.tif 000365
【１１６１】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２）及び２−ブロモブタン酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル １／０〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：３３．５％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．４
ＩＲ：υＣＯ  １７２４cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.09 (t, 3H, J=7.6Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.36 (m, 2H); 1.63 (m, 12H); 1.99 (m, 2H); 2.36 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.53 (t, 1H, J=6.2Hz); 4.72 (s, 2H); 6.81 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 7.05 (t, 1H, J=9.1Hz); 7.22 (d, 2H, J=8.2Hz9); 7.49 (d, 2H, J=7Hz)。
【１１６２】
実施例１４．８．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルメチル）−メチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１６３】
【化３６５】
2009544675.tif 000366
【１１６４】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２）及び２−ブロモイソ吉草酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル １／０〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７５％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．４
ＩＲ：υＣＯ  １７２５cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.11 (m, 6H, J=6.4Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.36 (m, 2H, J=7.6Hz); 1.56 (m, 12H); 2.31 (m, 3H); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.34 (d, 1H, J=5.6Hz); 4.72 (s, 2H); 6.81 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 7.05 (t, 1H, J=9.7Hz); 7.21 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.49 (d, 2H, J=7Hz)。
【１１６５】
実施例１４．９．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１６６】
【化３６６】
2009544675.tif 000367
【１１６７】
前記の一般手順（方法１４Ｃ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８９．２％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．５５
ＩＲ：υＣＯ  １７２７cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.86 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7Hz); 1.34 (m, 2H); 1.63 (m, 18H); 2.35 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.71 (s, 2H); 6.82 (m, 1H); 6.98 (m, 2H); 7.21 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.47 (d, 2H, J=7.3Hz)。
【１１６８】
実施例１４．１０．  ２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１−［（３’−（（１−（シアノ）メチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１６９】
【化３６７】
2009544675.tif 000368
【１１７０】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１）及び２−ブロモアセトニトリルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：９０．９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．４５
ＩＲ：υＣＯ  １７１６cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.89 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.33 (m, 2H); 1.65 (m, 12H, J=8.2Hz); 2.38 (m, 2H); 4.74 (s, 2H); 4.85 (s, 2H); 6.99 (dd, 1J, J=7.9Hz, J=2Hz); 7.18 (m, 1H); 7.26 (m, 4H); 7.44 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.56 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１１７１】
実施例１４．１１．  ２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−（（１−（シアノ）メチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１７２】
【化３６８】
2009544675.tif 000369
【１１７３】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２）及び２−ブロモアセトニトリルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：９０．１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．４５
ＩＲ：υＣＯ  １７６０cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.35 (m, 2H); 1.63 (m, 12H); 2.36 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.72 (s, 2H); 4.78 (s, 2H); 6.94 (m, 1H); 7.02 (m, 1H); 7.14 (t, 1H, J=9.4Hz); 7.23 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.51 (d, 2H, J=7.3Hz)。
【１１７４】
実施例１４．１２．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルメチル）−メチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１１７５】
【化３６９】
2009544675.tif 000370
【１１７６】
前記の一般手順（方法１４Ｃ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１３．３）及び２−ブロモイソ吉草酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７１．７％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．４５
ＩＲ：υＣＯ  １７２６及び１７５１cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.73 (t, 6H, J=7.6Hz); 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.09 (t, 6H, J=8.5Hz); 1.24 (t, 3H, J=7Hz); 1.36 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.83 (q, 4H, J=7.3Hz); 2.29 (m, 1H); 2.4 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.22 (q, 2H, J=7Hz); 4.41 (d, 1H, J=5.6Hz); 4.7 (s, 2H); 6.84 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=1.8Hz); 7.17 (m, 2H); 7.29 (m, 3H); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１１７７】
実施例１４．１３．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−エチルメチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１１７８】
【化３７０】
2009544675.tif 000371
【１１７９】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１３．３）及び２−ブロモブタン酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７１．９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．４
ＩＲ：υＣＯ  １７２６及び１７５３cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.73 (t, 6H, J=7.6Hz); 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.11 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7Hz); 1.39 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.81 (q, 4H, J=7.3Hz); 1.99 (m, 2H); 2.4 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.62 (t, 1H, J=6.4Hz); 4.7 (s, 2H); 6.85 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=1.8Hz); 7.12 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.31 (m,  3H); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１１８０】
実施例１４．１４．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１１８１】
【化３７１】
2009544675.tif 000372
【１１８２】
前記の一般手順（方法１４Ｃ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１３．３）及び２−ブロモブタン酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７０．７％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．４
ＩＲ：υＣＯ  １７２８cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.73 (t, 6H, J=7.6Hz); 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.24 (t, 3H, J=7Hz2); 1.36 (m, 2H); 1.63 (m, 8H); 1.83 (q, 4H, J=7.3Hz); 2.41 (t, 2H, J=7. 9Hz); 4.24 (q, 2H, J=7Hz); 4.71 (s, 2H); 6.81 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=1.8Hz); 7.09 (m, 1H); 7.26 (m,  4H); 7.52 (d, 2H, J=8.2Hz6)。
【１１８３】
実施例１４．１５．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−メチルメチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１１８４】
【化３７２】
2009544675.tif 000373
【１１８５】
前記の一般手順（方法１４Ｃ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１３．３）及び２−ブロモプロパン酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７９．７％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．４
ＩＲ：υＣＯ  １７２５及び１７５５cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.73 (t, 6H, J=7.6Hz); 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.24 (t, 3H, J=7Hz); 1.36 (m, 2H); 1.16 (d, 5H); 1.83 (q, 4H, J=7.3Hz); 2.41 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.24 (q, 2H, J=7.02); 4.71 (s, 2H); 4.8 (q, 1H, J=7Hz); 6.83 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=1.8Hz); 7.1 (m, 1H); 7.17 (m, 1H); 7.3 (m, 3H); 7.52 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１１８６】
実施例１４．１６．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−スピロシクロブチル−メチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１８７】
【化３７３】
2009544675.tif 000374
【１１８８】
前記の一般手順（方法１４Ｃ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１）及び２−ブロモシクロブタンカルボン酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：４０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．５
ＩＲ：υＣＯ  １７２５cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.88 (t, 3H, J=7Hz); 1.18 (t, 3H, J=7Hz); 1.35 (m, 2H); 1.71 (m, 12H); 2.02 (m, 2H); 2.5 (m, 4H); 2.78 (m, 2H); 4.22 (q, 2H, J=7Hz); 4.74 (s, 2H); 6.65 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2Hz); 6.94 (m, 1H); 7.18 (m, 3H); 7.3 (m, 1H); 7.51 (d, 2H, J=8.2Hz9)。
【１１８９】
実施例１４．１７．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルメチル）−メチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１１９０】
【化３７４】
2009544675.tif 000375
【１１９１】
前記の一般手順（方法１４Ｃ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１３．４）及び２−ブロモイソ吉草酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８４．７％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．３
ＩＲ：υＣＯ  １７２６及び１７５０cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.75 (t, 6H, J=7.3Hz); 0.9 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.1 (t, 6H, J=6.4Hz); 1.26 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.38 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.85 (q, 4H, J=7.3Hz); 2.29 (m, 1H); 2.43 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.23 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.35 (d, 1H, J=5.3Hz); 4.73 (s, 2H); 6.82 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.05 (t, 1H, J=9.4Hz); 7.29 (d, 2H, J=7.6Hz); 7.51 (d, 2H, J=7Hz)。
【１１９２】
実施例１４．１８．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１１９３】
【化３７５】
2009544675.tif 000376
【１１９４】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１３．４）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：４２．７％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．２５
ＩＲ：υＣＯ  １７２７cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.73 (t, 6H, J=7.3Hz); 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7Hz); 1.34 (m, 2H); 1.62 (m, 8H); 1.83 (q, 4H, J=7.3Hz); 2.41 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.71 (s, 2H); 6.81 (m, 1H); 6.98 (m, 2H); 7.28 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.48 (d, 2H, J=7.3Hz)。
【１１９５】
実施例１４．１９．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−メチルメチル）オキシ）−２−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１１９６】
【化３７６】
2009544675.tif 000377
【１１９７】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１３．５）及び２−ブロモプロパン酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７７．９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．５
ＩＲ：υＣＯ  １７２５cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.89 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.36 (m, 2H); 1.65 (m, 15H); 2.23 (s, 3H); 2.44 (m, 2H); 4.22 (q, 2H, J=7Hz); 4.69 (s, 2H); 4.77 (q, 1H, J=6.7Hz); 6.81 (m, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.01 (m, 2H); 7.17 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.31 (t, 1H, J=7.9Hz)。
【１１９８】
実施例１４．２０．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−エチルメチル）オキシ）−２−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１１９９】
【化３７７】
2009544675.tif 000378
【１２００】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１３．５）及び２−ブロモブタン酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜７／３）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７７．９％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．５
ＩＲ：υＣＯ  １７２５cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.89 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.36 (m, 2H); 1.65 (m, 15H); 2.23 (s, 3H); 2.44 (m, 2H); 4.22 (q, 2H, J=7Hz); 4.69 (s, 2H); 4.77 (q, 1H, J=6.7Hz); 6.81 (m, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.01 (m, 2H); 7.17 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.31 (t, 1H, J=7.9Hz)。
【１２０１】
実施例１４．２１．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１２０２】
【化３７８】
2009544675.tif 000379
【１２０３】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−２−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．５）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０〜７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７２．４％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）：０．５５
ＩＲ：υＣＯ  １７２７cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.89 (t, 3h, J=7.3Hz); 1.24 (t, 3h, J=7Hz); 1.36 (m, 2H); 1.65 (m, 18H); 2.23 (s, 3H); 2.42 (m, 2H); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.69 (s, 2H); 6.79 (m, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.91 (m, 1H); 7 (m, 2H); 7.15 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.27 (m, 1H)。
【１２０４】
実施例１４．２２．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルメチル）−メチル）オキシ）−２−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１２０５】
【化３７９】
2009544675.tif 000380
【１２０６】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−２−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．５）及び２−ブロモ−３−メチルプロパン酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６５．１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．６５
ＩＲ：υＣＯ  １７２６及び１７５２cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.89 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.09 (t, 6H, J=7Hz); 1.25 (t, 3H, J=7Hz); 1.36 (m, 2H); 1.65 (m, 12H); 2.23 (s, 3H); 2.29 (m, 1H); 2.4 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.22 (q, 2H, J=7Hz); 4.38 (d, 1H, J=5.6Hz); 4.68 (s, 2H); 6.86 (m, 3H); 7.0 (m, 2H); 7.16 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.3 (m, 1H)。
【１２０７】
実施例１４．２３．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）−オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２０８】
【化３８０】
2009544675.tif 000381
【１２０９】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．６）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：３６％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．４９
ＩＲ：υＣＯ  １７２７cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.84 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.29 (m, 2H); 1.57 (m, 2H); 1.63 (s, 6H); 1.80-2.04 (m, 8H); 2.33 (t, 2H, J=7.5Hz); 4.25 (q, 2H, J=7Hz); 4.74 (s, 2H); 6.81 (ddd, 1H, J=8Hz? J=2.4Hz, J=0.8Hz); 7.08 (d, 1H, J=2Hz); 7.13 (dt, 1H, J=7.7Hz); 7.16 (dt, 1H, J=7.8Hz, J=1Hz); 7.28 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.33 (d, 1H, J=1.8Hz); 7.38 (t, 1H, J=7.5Hz); 7.47 (dt, 1H, J=7.8Hz)。
【１２１０】
実施例１４．２４．  ２−ブチル−１−［（２’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）−オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２１１】
【化３８１】
2009544675.tif 000382
【１２１２】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．７）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：４６％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０）：０．５５
ＩＲ：υＣＯ  １７３１cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.85 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.24 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.29 (m, 2H); 1.41 (s, 6H); 1.57 (m, 2H); 1.75-2.10 (m, 8H); 2.33 (t, 2H, J=7.5Hz); 4.22 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.73 (s, 2H); 6.86 (dd, 1H, J=8.1Hz, J=0.8Hz); 7.01-7.12 (m, 2H); 7.19 (dd, 1H, J=7.8Hz, J=1.5Hz); 7.26-7.30 (m, 1H); 7.33-7.39 (m, 2H); 7.47 (d, 1H, J=7.8Hz)。
【１２１３】
実施例１４．２５．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２１４】
【化３８２】
2009544675.tif 000383
【１２１５】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−６’−プロピルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．８）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜６０／４０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：７８％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ２０／８０）：０．５
ＩＲ：υＣＯ  １６３３及び１７２４cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.24 (t, 3H, J=7.1Hz);1.31-1.49 (m, 4H);1.54-1.67 (m, 2H); 1.61 (s, 6H);1.84-2.08 (m, 8H); 2.34-2.40 (m, 2H);2.43-2.49 (m, 2H); 4.24 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.76 (s, 2H); 6.71 (d, 1H, J=2.6 Hz); 6.8 (dd, 1H, J=8.3Hz, J=2.6Hz);7.13-7.33 (m, 5H)。
【１２１６】
実施例１４．２６．  ２−ブチル−１−［（４’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）−オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２１７】
【化３８３】
2009544675.tif 000384
【１２１８】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．９）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜６０／４０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：８５％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ４０／６０）：０．３
ＩＲ：υＣＯ  １６３１及び１７２８cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.84 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.18-1.38 (m, 5H); 1.51-1.63 (m, 8H); 1.80-2.05 (m, 8H); 2.33 (m, 2H); 4.25 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.73 (s, 2H); 6.91 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.08 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.32-7.47 (m, 5H)。
【１２１９】
実施例１４．２７．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２２０】
【化３８４】
2009544675.tif 000385
【１２２１】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（２’−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１０）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜６０／４０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：８３％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．３
ＩＲ：υＣＯ  １６３２及び１７２５cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.29 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.29-1.38 (m, 2H); 1.54-1.61 (m, 2H); 1.61 (s, 6H); 1.82-2.04 (m, 8H); 2.32-2.36 (m, 2H); 4.26 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.73 (s, 2H); 6.94-6.98 (m, 1H); 7.03-7.07 (m, 2H); 7.23 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.50 (d, 2H, J=8Hz)。
【１２２２】
実施例１４．２８．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２２３】
【化３８５】
2009544675.tif 000386
【１２２４】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１１）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜６０／４０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：５１％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．３７
ＩＲ：υＣＯ  １６２７及び１７３２cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.84 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.24 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.28-1.36 (m, 2H); 1.52-1.60 (m, 2H); 1.58 (s, 6H); 1.79-2.02 (m, 8H); 2.29-2.33 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 4.23 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.68 (s, 2H); 6.91 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.14 (d, 1H, J=2.2Hz); 7.16-7.21 (m, 3H); 7.45 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１２２５】
実施例１４．２９．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−エチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２２６】
【化３８６】
2009544675.tif 000387
【１２２７】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−エチル−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１２）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜７０／３０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：９５％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．２
ＩＲ：υＣＯ  １６３３及び１７２７cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.86 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.04 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.24 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.26-1.40 (m, 2H); 1.51-1.63 (m, 8H); 1.81-2.03 (m, 8H); 2.31-2.37 (m, 2H); 2.48 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.22 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.72 (s, 2H); 6.89 (d, 1H, J=2.6Hz); 6.98 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=2.6Hz); 7.12-7.17 (m, 3H); 7.23 (d, 2H, J=8.4Hz)。
【１２２８】
実施例１４．３０．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４’−イソブチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２２９】
【化３８７】
2009544675.tif 000388
【１２３０】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−４’−イソブチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１３）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜６０／４０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：５０％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．３
ＩＲ：υＣＯ  １６３２及び１７２７cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.85 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.92 (d, 6H, J=6.6Hz); 1.17 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.28-1.31 (m, 2H); 1.53-1.60 (m, 3H); 1.64 (s, 6H); 1.80-2.05 (m, 8H); 2.30-2.34 (m, 2H); 2.51 (d, 2H, J=7.1Hz); 4.21 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.70 (s, 2H); 6.85 (dd, 1H, J=1.5Hz); 7.08 (d, 1H, J=7.7Hz, J=1.5Hz); 7.14 (d, 1H, J=7.7Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.46 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１２３１】
実施例１４．３１．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１．１−ジメチルメチル）オキシ）−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２３２】
【化３８８】
2009544675.tif 000389
【１２３３】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−３−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１４）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：４５％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）：０．５７
ＩＲ：υＣＯ  １６３０及び１７２８cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.89 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.27 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.31-1.40 (m, 2H); 1.54-1.61 (m, 2H); 1.66 (s, 6H); 1.82-2.10 (m, 8H); 2.34-2.41 (m, 2H ); 3.93 (s, 3H); 4.28 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.74 (s, 2H); 6.83 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.02-7.12 (m, 4H); 7.22 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.34 (d, 1H, J=7.5Hz)。
【１２３４】
実施例１４．３２．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−メチルメチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２３５】
【化３８９】
2009544675.tif 000390
【１２３６】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−６’−プロピルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．８）及び２−ブロモプロパン酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０〜７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８４％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）：０．２
ＩＲ：υＣＯ  １７２６及び１６３２cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.78 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.24 (t, 3H, J=7Hz); 1.35 (m, 4H); 1.62 (m, 5H); 1.87 (m, 2H); 2.01 (m, 6H); 2.40 (m, 4H); 4.22 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.73 (m, 3H); 6.71 (d, 1H, J=2.9Hz); 6.81 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.9Hz); 7.16 (m, 3H); 7.24 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１２３７】
実施例１４．３３．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニルメチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２３８】
【化３９０】
2009544675.tif 000391
【１２３９】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−６’−プロピルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．８）及び２−ブロモ酢酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０〜７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：４６％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）：０．２
ＩＲ：υＣＯ  １７２４、１７５９及び１６３２cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.78 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.29 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.39 (m, 6H); 1.59 (m, 2H); 1.98 (m, 6H); 2.45 (m, 4H); 4.27 (q, 2H, J=7.2Hz); 4.61 (s, 2H); 4.77 (s, 2H); 6.73 (d, 1H, J=2.9Hz); 6.86 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.9Hz); 7.18 (m, 3H); 7.26 (m, 2H)。
【１２４０】
実施例１４．３４．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−エチルメチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２４１】
【化３９１】
2009544675.tif 000392
【１２４２】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−６’−プロピルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．８）及び２−ブロモブタン酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０〜７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：９０％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）：０．２
ＩＲ：υＣＯ  １７２６、１７５３及び１６３３cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.78 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.88 (t, 3H, J=7Hz); 1.08 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.36 (m, 4H); 1.63 (m, 2H); 1.89-2.05 (m, 10H); 2.44 (m, 4H); 4.22 (q, 2H, J=7Hz); 4.54 (t, 1H, J=6.1Hz); 4.76 (s, 2H); 6.72 (d, 1H, J=2.9Hz); 6.81 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.9Hz); 7.16 (m, 3H); 7.24 (m, 2H)。
【１２４３】
実施例１４．３５．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルメチル）−メチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２４４】
【化３９２】
2009544675.tif 000393
【１２４５】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−６’−プロピルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．８）及び２−ブロモ−３−メチルブタン酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０〜７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７３％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）：０．２
ＩＲ：υＣＯ  １７２７及び１６３２cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.78 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.06 (m, 6H); 1.24 (t, 3H, J=7Hz); 1.38 (m, 4H); 1.60 (m, 2H); 1.97 (m, 8H); 2.24 (m, 1H); 2.43 (m, 4H); 4.21 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.34 (d, 1H, J=5.6Hz); 4.77 (s, 2H); 6.72 (d, 1H, J=2.9Hz); 6.81 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.9Hz); 7.16 (m, 3H); 7.26 (m, 2H)。
【１２４６】
実施例１４．３６．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−イソブチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２４７】
【化３９３】
2009544675.tif 000394
【１２４８】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−６’−イソブチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１５）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜６０／４０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：９１％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．３５
ＩＲ：υＣＯ  １６３３及び１７２８cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.69 (d, 6H, J=6.6Hz); 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.23 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.30-1.42 (m, 2H); 1.54-1.66 (m, 3H); 1.60 (s, 6H); 1.83-2.06 (m, 8H); 2.31-2.40 (m, 4H); 4.23 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.75 (s, 2H); 6.70 (dd, 1H, J=2.7Hz); 6.74-6.80 (m, 1H); 7.09 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.16 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.23 (d, 2H, J=8.2Hz)。
【１２４９】
実施例１４．３７．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２−エチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２５０】
【化３９４】
2009544675.tif 000395
【１２５１】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−２−エチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１６）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：４３％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）：０．６３
ＩＲ：υＣＯ  １６２６及び１７２０cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.89 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.06 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.25 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.32-1.41 (m, 2H); 1.55-1.67 (m, 8H); 1.83-2.06 (m, 8H); 2.35-2.41 (m, 2H); 2.53 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.24 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.72 (s, 2H); 6.79-6.93 (m, 3H); 7.01 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.07 (sl, 1H); 7.14 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.34 (m, 1H)。
【１２５２】
実施例１４．３８．  ２−ブチル−６’−シアノ−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２５３】
【化３９５】
2009544675.tif 000396
【１２５４】
前記一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−シアノ−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１７）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜５０／５０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：１２％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ４０／６０）：０．５
ＩＲ：υＣＯ  １６３２及び１７２６cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.22 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.51-1.67 (m, 2H); 1.67 (s, 8H); 1.82-2.04 (m, 8H); 2.32-2.38 (m, 2H); 4.23 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.74 (s, 2H); 6.81 (dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.5Hz); 6.90 (d, 1H, J=2.5Hz); 7.26 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.51 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.62 (d, 1H, J=8.6Hz)。
【１２５５】
実施例１４．３９．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２５６】
【化３９６】
2009544675.tif 000397
【１２５７】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−２−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１８）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７２％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）：０．５５
ＩＲ：υＣＯ  １６３３及び１７２５cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.77 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.15-1.20 (m, 2H); 1.26 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.33-1.40 (m, 2H); 1.62 (s, 6H); 1.77-2.01 (m, 10H); 3.76 (s, 3H); 4.24 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.62 (s, 2H); 6.55 (d, 1H, J=7.5Hz); 6.81 (sl, 1H); 6.83-6.93 (m, 3H); 7.17 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.29 (m, 1H, J=7.5Hz)。
【１２５８】
実施例１４．４０．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２５９】
【化３９７】
2009544675.tif 000398
【１２６０】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−３−メチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．１９）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７０％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）：０．６
ＩＲ：υＣＯ  １６２３及び１７２９cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.85 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.23-1.34 (m, 5H); 1.52-1.60 (m, 2H); 1.63 (s, 6H); 1.48-2.02 (m, 8H); 2.26-2.30 (m, 2H); 2.37 (s, 3H); 4.24 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.70 (s, 2H); 6.81 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 6.92 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.08 (m, 1H); 7.19 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.26-7.30 (m, 1H); 7.33-7.37 (m, 2H)。
【１２６１】
実施例１４．４１．  ２−ブチル−１−［［２−［（４−（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル］−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２６２】
【化３９８】
2009544675.tif 000399
【１２６３】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２０）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ９０／１０〜７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：９１．２％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ５０／５０）：０．３
ＩＲ：υＣＯ  １６３４及び１７３１cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.94 (t, 3H, J=7.6Hz); 1.25 (m, 5H); 1.43 (m, 2H); 1.67 (m, 8H); 1.95 (m, 6H); 2.58 (t, 2H, J=7.6Hz); 2.64 (s, 3H); 4.24 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.94 (s, 2H); 6.90 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.99 (d, 2H, J=8.8Hz)。
【１２６４】
実施例１４．４２．  ２−ブチル−１−［［２−［（３−（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル］−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２６５】
【化３９９】
2009544675.tif 000400
【１２６６】
前記の一般手順（方法１４Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［［２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２１）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０〜５０／５０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７７．１％
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル ５０／５０）：０．３
ＩＲ：υＣＯ  １６３５及び１７３１cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.93 (t, 3H, J=7.6Hz); 1.26 (t, 3H, J=7Hz); 1.42 (m, 2H); 1.72 (m, 10H); 1.92 (m, 6H); 2.44 (t, 2H, J=7.9Hz); 2.06 (s, 3H); 4.25 (q, 2H, J=7Hz); 4.73 (s, 2H); 6.89 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=2.3Hz); 7.30 (m, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.76 (d, 1H, J=7.6Hz)。
【１２６７】
実施例１４．４３．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２６８】
【化４００】
2009544675.tif 000401
【１２６９】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−２−プロピルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２２）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：７２％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）：０．６５
ＩＲ：υＣＯ  １６２８及び１７２６cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.77 (t, 3H, J=7.5Hz); 0.88 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.23 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.30-1.47 (m, 4H); 1.55-1.61 (m, 8H); 1.80-2.01 (m, 8H); 2.34-2.38 (m, 2H); 2.51 (t, 2H, J=7.5Hz); 4.23 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.70 (s, 2H); 6.77 (m, 1H); 6.84 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 6.89 (d, 1H, J=7.5Hz); 6.99 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=2.5Hz); 7.07 (s, 1H); 7.12 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.25 (m, 1H)。
【１２７０】
実施例１４．４４．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２７１】
【化４０１】
2009544675.tif 000402
【１２７２】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−４’−ニトロビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２３）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜５０／５０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：５２％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ５０／５０）：０．５
ＩＲ：υＣＯ  １６３２及び１７２６cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.85 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.21 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.28-1.40 (m, 2H); 1.52-1.64 (m, 2H); 1.67 (s, 6H); 1.79-2.03 (m, 8H); 2.29-2.35 (m, 2H); 4.23 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.72 (s, 2H); 7.15 (d, 1H, J=1.6Hz); 7.23-7.26 (m, 3H); 4715-7.19 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.84 (d, 1H, J=8.4Hz)。
【１２７３】
実施例１４．４５．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２７４】
【化４０２】
2009544675.tif 000403
【１２７５】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２４）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：９６％
Ｒｆ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．３３
ＩＲ：υＣＯ  １６３３及び１７２８cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.89 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.23 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.33-1.44 (m, 2H); 1.56-1.68 (m, 8H); 1.84-2.01 (m, 8H); 2.34-2.40 (m, 2H); 2.22 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.78 (s, 2H); 6.81 (s, 1H); 6.92-6.94 (m, 2H); 7.24-7.36 (m, 3H); 7.51 (s, 1H)。
【１２７６】
実施例１４．４６．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２−ニトロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２７７】
【化４０３】
2009544675.tif 000404
【１２７８】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−２−ニトロビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２５）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：９４％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．３３
ＩＲ：υＣＯ  １６３５及び１７２６cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.91 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.24 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.34-1.43 (m, 2H); 1.54-1.70 (m, 8H); 1.84-2.04 (m, 8H); 2.34-2.40 (m, 2H); 2.24 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.77 (s, 2H); 6.79 (s, 1H); 6.88-6.93 (m, 2H); 7.29 (m, 1H); 7.41 (s, 2H); 7.64 (s, 1H)。
【１２７９】
実施例１４．４７．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２８０】
【化４０４】
2009544675.tif 000405
【１２８１】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシ−４’−プロピルｈｙｌビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２６）及び２−ブロモイソ酪酸エチルを使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜６０／４０）に付した。生成物を黄色の油状物として得た。
収率：７５％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ５０／５０）：０．５
ＩＲ：υＣＯ  １６３３及び１７２７cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.84 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.95 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.17 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.23-1.38 (m, 2H); 1.53-1.68 (m, 10H); 1.79-2.02 (m, 8H); 2.28-2.34 (m, 2H); 2.58-2.61 (m, 2H); 4.21 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.68 (s, 2H); 6.85 (s, 1H); 7.09 (d, 1H, J=7.8Hz); 7.15-7.19 (m, 3H); 7.44 (d, 2H, J=8.1Hz)。
【１２８２】
実施例１４．４８．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−（１−ベンジルオキシメチルテトラゾール−５−イル）−１−エチルメチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２８３】
【化４０５】
2009544675.tif 000406
【１２８４】
前記の一般手順（方法１４Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１３．２７）及び１−（１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピルメタンスルホナート（実施例１１．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：８１％
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル ６０／４０）：０．３８
ＩＲ：υＣＯ  １７１９cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.89 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.10 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.24-1.43 (m, 2H); 1.54-1.66 (m, 2H); 1.80-2.02 (m, 8H); 2.15-2.38 (m, 4H); 4.60 (s, 2H); 4.73 (s, 2H); 5.60 (t, 1H, J=5Hz); 5.91 (s, 2H); 6.99 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.14-7.34 (m, 10H); 7.51-7.54 (m, 2H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６０７（Ｍ＋Ｈ）
【１２８５】
実施例１５．  本発明に記載の一般式（Ｉ）の化合物
本発明に記載の一般式（Ｉ）の化合物は、下記種々の方法に従って調製することができる：
方法１５Ａ：エチルエステル又はメチルエステルのけん化
エタノール中のエチル又はメチルエステル（１当量）の溶液に、１N 水酸化ナトリウム溶液（２〜５当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させた。反応混合物を酸性化し、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付すか又は再結晶化した。
【１２８６】
方法１５Ｂ： tert−ブチルエステルの酸加水分解
ジクロロメタン中のtert−ブチルエステル（１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６９当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに取り、水で、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付すか又は結晶化した。
【１２８７】
方法１５Ｃ：置換イミダゾロン
前記の方法（方法１０Ａ及び方法１０Ｂ）のうちのひとつに従って、化合物は、アセトニトリル中の適切な臭素化誘導体を用いたイミダゾロン置換によるか、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを炭酸カリウムと一緒に用いて直接調製することができる。
【１２８８】
方法１５Ｄ：カルボニル還元。
トリフルオロ酢酸中のカルボニル誘導体の溶液に、トリエチルシラン（１当量）を窒素雰囲気下、一滴ずつ加えた。反応混合物を５５℃で８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【１２８９】
方法１５Ｅ：テトラゾール合成
ニトリル（１当量）、トリメチルシリルアジド（２当量）及びビス（トリブチルスズ）オキシド（１当量）を、シュレンク管中でトルエンに溶解した。反応混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で４８時間撹拌した。次に混合物を室温で１２時間撹拌し、次に６N 塩酸溶液で酸性化してｐＨ１にした。沈殿物をジクロロメタンに取った。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【１２９０】
方法１５Ｆ：テトラゾール脱保護
ジオキサン中の保護テトラゾール（１当量）の溶液に、６N 塩酸（４５当量）を加えた。反応混合物を５５℃で撹拌した。有機層を１N 水酸化ナトリウム溶液で３回抽出した。次に有機層をｐＨ２に酸性化した。次に水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
【１２９１】
化合物１．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２９２】
【化４０６】
2009544675.tif 000407
【１２９３】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９／１）及び分取ＨＰＬＣ（勾配：水／メタノール／トリフルオロ酢酸）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
融点：１６９〜１７１℃  ＩＲ：υＣＯ：１７２７cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.51 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.54 (s, 6H); 1.65-1.95 (m, 8H); 2.34 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.72 (s, 2H); 6.81 (dd, 1H, J=1.8Hz, J=7.3Hz); 7.06 (t, 1H, J=2Hz); 7.22-7.26 (m, 3H); 7.35 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.6 (d, 2H, J=8.2Hz); 13.1 (s, 1H)、
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）
【１２９４】
化合物２．  ２−ブチル−１−［（４’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２９５】
【化４０７】
2009544675.tif 000408
【１２９６】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．２）を使用して調製した。生成物を白色の粉末として得て、それをアセトニトリル中で再結晶化した。
収率：３０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．１５
融点：１８０℃  ＩＲ：υＣＯ：１７３５cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 0.79 (t, 3H, J=7.4 Hz); 1.20-1.35 (m, 2H); 1.45-1.60 (m, 2H); 1.54 (s, 6H); 1.65-1.75 (m, 2H); 1.75-1.95 (m, 6H); 2.38 (m, 2H); 4.73 (s, 2H); 6.88 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.22 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.57 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.61 (d, 2H, J=8.1Hz), 13.11 (s, 1H)。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）
【１２９７】
化合物３．  ２−ブチル−１−［２−（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１２９８】
【化４０８】
2009544675.tif 000409
【１２９９】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［２−（４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：１２％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．４０
融点：５０〜５３℃  ＩＲ：υＣＯ：１７７３cm-1；１７３０cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (sext, 2H, J=7.3Hz); 1.47 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.66 (s, 6H); 1.88 (t, 2H, J=7.9Hz); 1.95-2.20 (m, 8H); 2.92 (t, 2H, J=5.8Hz); 3.77 (t, 2H, J=5.8Hz); 6.88 (m, 4H)。
MS (ESI): 402 (M+H)
【１３００】
化合物４．  １−［（５’−ブロモ−２’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３０１】
【化４０９】
2009544675.tif 000410
【１３０２】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、１−［（５’−ブロモ−２’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９／１）に付し、次に分取ＨＰＬＣ（溶離勾配：水／メタノール／トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：１８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．４０
ＩＲ：υＣＯ：１７７３cm-1；１７３０cm-1；１６２６cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.90 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.30-1.43 (m, 2H); 1.39 (s, 6H); 1.60-1.72 (quint, 2H, J=7.9Hz); 1.95-2.25 (m, 8H); 2.67 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.88 (s, 2H); 6.95 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.2 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.38 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.6Hz); 7.45 (d, 1H, J=2.6Hz); 7.50 (d, 2H, J=7.9Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４１−５４２−５４３（Ｍ＋Ｈ）
【１３０３】
化合物５．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３０４】
【化４１０】
2009544675.tif 000411
【１３０５】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．５）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９／１）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．４０
ＩＲ：υＣＯ：１７２６cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.84 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.31 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.50-1.68 (m, 8H); 1.75-2.10 (m, 8H); 2.36 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.78 (s, 2H); 7.12-7.40 (m, 6H); 7.75 (d, 2H, J=7.9Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）
【１３０６】
化合物６．  ２−ブチル−１−［（２’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３０７】
【化４１１】
2009544675.tif 000412
【１３０８】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（２’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９／１）に付し、次に分取ＨＰＬＣ（溶離勾配：水／メタノール／トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：３０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
融点：７４〜８０℃  ＩＲ：υＣＯ：１７３５及び１６２７cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.86 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.32 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.41 (s, 6H); 1.55 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.85-2.10 (m, 8H); 2.37 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.74 (s, 2H); 7.03 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.11 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.17-7.24 (m, 3H); 7.32 (d, 1H, J=7.3Hz); 7.5 (d, 2H, J=7.9Hz)。
MS (ESI): 463 (M+H)
【１３０９】
化合物７．  ２−ブチル−１−［［４−［（２−（（１−カルボキシル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３１０】
【化４１２】
2009544675.tif 000413
【１３１１】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（２−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．６）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９／１）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：４３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．２５
融点：８５〜９０℃  ＩＲ：υＣＯ：１７２７、１６６２及び１６３３cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 0.78 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.12 (s, 6H); 1.23 (sext, 2H, 7.6Hz); 1.44 (quint, 2H, J=7.9Hz); 1.65-1.83 (m, 8H); 2.29 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.76 (s, 2H); 6.84 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.03 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.26 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.36 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.42 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.70 (d, 2H, J=8.2Hz)。
MS (ESI): 491 (M+H)
【１３１２】
化合物８．  ２−ブチル−１−［２−（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３１３】
【化４１３】
2009544675.tif 000414
【１３１４】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［２−（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．７）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９／１）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：３８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ（エステル）：１７３２cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.20-1.40 (sext, 2H, J=7.3Hz); 1.49-1.66 (quint, 2H, J=7.6Hz); 1.66 (s, 6H); 1.90-2.15 (m, 6H); 2.16-2.30 (m, 4H); 2.96 (t, 2H, J=5.8Hz); 3.95 (t, 2H, J=5.8Hz); 6.47 (s, 1H); 6.87 (t, 2H, J=8.8Hz); 7.26 (t, 1H, J=7.9Hz)
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）
【１３１５】
化合物９．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３１６】
【化４１４】
2009544675.tif 000415
【１３１７】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．８）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９／１）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：４３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．２５
融点：９０〜９９℃  ＩＲ：υＣＯ：１７２６cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.78 (t, 3H, J=7Hz); 1.25 (sext, 2H, J=7.3Hz); 1.46 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.53 (s, 6H); 1.67-1.84 (m, 8H); 2.33 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.78 (s, 2H); 6.89 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.29 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.66 (m, 4H)。
MS (ESI): 491 (M+H)
【１３１８】
化合物１０．  ２−ブチル−１−［２−（２−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３１９】
【化４１５】
2009544675.tif 000416
【１３２０】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［２−（２−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）エチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．９）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９／１）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：５６％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．４０
融点：５１〜５７℃  ＩＲ：υＣＯ（エステル）：１７３２cm-1；υＣＯ（ラクトン）：１６２３cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.84 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.31 (quint, 2H, J=7.6Hz); 1.54 (m, 8H); 1.96 (m, 8H); 2.36 (t, 2H, J=7.6Hz); 2.95 (t, 2H, J=5.9Hz); 3.95 (t, 2H, J=5.9Hz); 4.77 (s, 2H); 7.13-7.37 (m, 2H); 7.75 (d, 2H, J=7.9Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）
【１３２１】
化合物１１．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３２２】
【化４１６】
2009544675.tif 000417
【１３２３】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］−フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．１０）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９／１）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：５６％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．３０
融点：６８〜７５℃  ＩＲ：υＣＯ：１７２６cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.84 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.33 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.51-1.78 (m, 18H); 2.38 (t, 2H, J=7Hz); 4.77 (s, 2H); 7.08-7.52 (m, 6H); 7.75 (d, 2H, J=7.9Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）
【１３２４】
化合物１２．  １−［（６’−ブロモ−３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３２５】
【化４１７】
2009544675.tif 000418
【１３２６】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、１−［（６’−ブロモ−３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９／１）に付し、次に分取ＨＰＬＣ（勾配：水／メタノール／トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：７％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．５０
融点：１７４〜１７６℃  ＩＲ：υＣＯ：１７３７cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.80 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.27 (sext, 2H, J=7.9Hz); 1.54 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.64 (s, 6H); 1.84-2.03 (m, 8H); 2.42 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.74 (s, 2H); 6.82 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=1.6Hz); 6.88 (d, 1H, J=2.9Hz); 7.17 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.36 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.52 (d, 1H, J=8.8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４１−５４３（Ｍ＋Ｈ）
【１３２７】
化合物１３．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３２８】
【化４１８】
2009544675.tif 000419
【１３２９】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−４，４−ジメチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．１１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９／１）に付した。次に生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配：水／メタノール／トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：２７％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３
融点：１７１〜１７３℃  ＩＲ：υＣＯ：１７３０cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.23 (s, 6H); 1.30 (sext, 2H, J=7.3Hz); 1.49 (quint, 2H, J=7.9Hz); 1.54 (s, 6H); 2.34 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.71 (s, 2H); 6.81 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=1.8Hz); 7.07 (s, 1H); 7.22-7.25 (m, 3H); 7.35 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.6 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）
【１３３０】
化合物１４．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３３１】
【化４１９】
2009544675.tif 000420
【１３３２】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−４，４−ジメチル−１−［［４−［（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．１２）を使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配：水／メタノール／トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：６７％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．３５
融点：１６７〜１６９℃  ＩＲ：υＣＯ：１７４６及び１６６１cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.84 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.33 (sext, 2H, J=7.3Hz); 1.41 (s, 6H); 1.54-1.63 (m, 8H); 2.39 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.78 (s, 2H); 7.16 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.25-7.43 (m, 5H); 7.78 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）；４８７（Ｍ＋Ｎａ）；５０３（Ｍ＋Ｋ）
【１３３３】
化合物１５．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３３４】
【化４２０】
2009544675.tif 000421
【１３３５】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．１３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を褐色の固体として得た。
収率：２５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．３５
融点：１１５〜１２０℃  ＩＲ：υＣＯ：１７３６及び１６５６cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.84 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.15-1.29 (m, 2H); 1.46 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.57 (s, 6H); 2.28 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.26 (s, 1H); 4.72 (s, 2H) 6.82 (m, 1H); 7.09 (m, 1H); 7.19-7.30 (m, 5H); 7.31 (m, 2H); 7.52 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.78 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）
【１３３６】
化合物１６．  １−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−プロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３３７】
【化４２１】
2009544675.tif 000422
【１３３８】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、１−［（３’−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−プロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．１４）を使用して調製した。生成物を酢酸エチルで洗浄し、濾過し、高減圧下で乾燥させた。生成物を白色の粉末として得た。
収率：４７％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３５
融点：１３４〜１９０℃  ＩＲ：υＣＯ：１７６３及び１７３１cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.88 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.59-1.72 (m, 8H); 1.90-2.12 (m, 8H); 2.52 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.75 (s, 2H); 6.94 (dd, 1H, J=7.3Hz, J=1.8Hz); 7.15 (s, 1H); 7.18 (d, 2H, J=7.6Hz); 7.23 (d, 1H, J=7.3Hz); 7.32 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.52 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）；４７１（Ｍ＋Ｎａ）；４８７（Ｍ＋Ｋ）
【１３３９】
化合物１７．  １−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−エチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３４０】
【化４２２】
2009544675.tif 000423
【１３４１】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、１−［（３’−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−エチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．１５）を使用して調製した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：９９％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３５
ＩＲ：υＣＯ：１７７６及び１７３０cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.20-1.32 (m, 3H); 1.65 (s, 6H); 1.92-2.31 (m; 8H); 2.80 (m, 2H); 4.89 (s, 2H); 6.92 (d, 1H, J=7.3Hz); 7.16 (s, 1H); 7.19-7.27 (m, 3H); 7.35 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.58 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３（Ｍ−Ｈ）
【１３４２】
化合物１８．  １−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３４３】
【化４２３】
2009544675.tif 000424
【１３４４】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、１−［（３’−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．１６）を使用して調製した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：９９％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
融点：８１〜８８℃  ＩＲ：υＣＯ：１７７６及び１７２９cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.70 (s, 6H); 1.92-2.26 (m, 8H); 2.52 (s, 3H); 4.86 (s, 2H); 6.98 (d, 1H, J=7.3Hz); 7.19 (s, 1H); 7.20-7.26 (m, 3H); 7.39 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.59 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９（Ｍ−Ｈ）
【１３４５】
化合物１９．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３４６】
【化４２４】
2009544675.tif 000425
【１３４７】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．１７）を使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配：水／メタノール／トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：３０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
融点：１９７〜１９９℃  ＩＲ：υＣＯ：１６９２cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 0.73 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.02-1.12 (sext, 2H, J=7.3Hz); 1.31-1.42 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.54 (s, 6H); 2.15-2.28 (m, 2H); 3.17-3.33 (m, 2H); 6.79 (dd, 1H, J=7.6Hz, J=1.8Hz); 7.04 (t, 1H, J=1.8Hz); 7.17-7.25 (m, 3H); 7.27-7.41 (m, 4H); 7.42-7.50 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.60-7.67 (d, 2H, J=7.3Hz); 10.62 (s, 1H); 13.12 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）
【１３４８】
化合物２０．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３４９】
【化４２５】
2009544675.tif 000426
【１３５０】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．１８）を使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配：水／メタノール／トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：４６％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．４０
融点：２１５〜２１７℃
ＩＲ：υＣＯ：１７２５及び１６５０cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 0.76 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.02-1.15 (m, 2H); 1.30-1.41 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.60 (s, 6H); 2.18-2.30 (m, 2H); 3.21-3.48 (m, 2H); 6.89 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.26-7.42 (m, 5H); 7.54-7.59 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.60-7.69 (m, 4H); 10.07 (s, 1H); 13.29 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）
【１３５１】
化合物２１．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３５２】
【化４２６】
2009544675.tif 000427
【１３５３】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．１９）を使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配：水／メタノール／トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：４６％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
融点：１６０〜１６２℃  ＩＲ：υＣＯ：１７２５及び１６２９cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.30-1.42 (m, 2H); 1.52 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.54 (s, 6H); 1.59-1.78 (m, 8H); 2.35 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.72 (s, 2H); 6.81 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=1.5Hz); 7.06 (t, 1H, J=2Hz); 7.19-7.28 (m, 3H); 7.35 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.59 (d, 2H, J=8.2Hz); 13.11 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）
【１３５４】
化合物２２．  １−［（６’−ブロモ−３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３５５】
【化４２７】
2009544675.tif 000428
【１３５６】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、１−［（６’−ブロモ−３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．１９）を使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配：水／メタノール／トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール  ９／１）：０．４０
融点：１７０〜１７２℃  ＩＲ：υＣＯ：１７３６及び１６２９cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.25 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.32-1.41 (m, 2H); 1.49 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.52 (s, 6H); 1.59-1.78 (m, 8H); 2.37 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.74 (s, 2H); 6.75-6.81 (m, 2H); 7.21 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.37 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.60 (d, 2H, J=9Hz); 13.19 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５５〜５５７（Ｍ＋Ｈ）；５７７〜５７９（Ｍ＋Ｎａ）
【１３５７】
化合物２３．  ２−ブチル−１−［（３’−（シアノメトキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３５８】
【化４２８】
2009544675.tif 000429
【１３５９】
前記の一般手順（方法１５Ｃ）に従って、２−ブチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３．４）及び２−（（４’−ブロモメチルビフェニル−３−イル）オキシ）アセトニトリル（実施例６．５）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：１９％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）：０．３４
融点：１２８〜１３０℃  ＩＲ：υＣＯ：１７１４及び１６３８cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.30-1.40 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.53-1.65 (quint, 2H, J=8.5Hz); 1.80-2.10 (m, 8H); 2.35 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.73 (s, 2H); 4.83 (s, 2H); 6.94-7.01 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2.6Hz); 7.17 (s, 1H); 7.24 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.29 (d, 2H, J=7.6Hz); 7.38-7.46 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.54 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）
【１３６０】
化合物２４．  １−［（５’−ブロモ−２’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３６１】
【化４２９】
2009544675.tif 000430
【１３６２】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、１−［（５’−ブロモ−２’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．２０）を使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離勾配：水／メタノール／トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を黄色を帯びた油状物として得た。
収率：１４％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７７７及び１６２７cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 0.80 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.32 (sext, 2H, J=7.9Hz); 1.41 (s, 6H); 1.51 (quint, 2H, J=7.3Hz); 1.55-1.72 (m, 8H); 2.66 (m, 4H); 4.87 (s, 2H); 6.79 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.28 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.43-7.48 (m, 2H); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５５７〜５５８（Ｍ＋Ｈ）
【１３６３】
化合物２５．  ２−ブチル−１−［（４’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３６４】
【化４３０】
2009544675.tif 000431
【１３６５】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．２１）を使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離勾配：水／メタノール／トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：６４％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９／１）：０．２５
融点：７５〜７７℃  ＩＲ：υＣＯ：１７２９及び１６２７cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.21-1.35 (sext, 2H, J=7.3Hz); 1.42-1.55 (m, 2H); 1.54 (s, 6H); 1.59-1.76 (m, 8H); 2.50 (m, 4H); 4.77 (s, 2H); 6.88 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.23 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.56 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.61 (d, 2H, J=8.5Hz)。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）
【１３６６】
化合物２６．  １−［（５’−ブロモ−２’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３６７】
【化４３１】
2009544675.tif 000432
【１３６８】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、１−［（５’−ブロモ−２’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．２２）を使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離勾配：水／メタノール／トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：７％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
融点：１９９〜２０１℃  ＩＲ：υＣＯ：１７８６及び１６６６cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 0.78 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.02-1.18 (sext, 2H, J=7.9Hz); 1.38 (m, 2H); 1.40 (s, 6H); 2.40 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.20-3.50 (m, 3H); 6.80 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.30-7.50 (m, 7H); 7.62 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７９−５８０−５８１（Ｍ＋Ｈ）
【１３６９】
化合物２７．  １−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−（２−メチル）プロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３７０】
【化４３２】
2009544675.tif 000433
【１３７１】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、１−［（３’−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−（２−メチル）プロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．２３）を使用して調製した。生成物をジクロロメタン／ジエチルエーテルの混合物中で結晶化した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：６１％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３２
融点：２１３〜２１６℃  ＩＲ：υＣＯ：１７３１及び１６３０cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.95 (d, 6H, J=6.7Hz); 1.69 (s, 6H); 1.90-2.20 (m, 10H); 2.50 (m, 1H); 4.80 (s, 2H); 6.95 (d, 1H, J=7.3Hz); 7.19 (s, 1H); 7.20 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.27 (m, 1H); 7.36 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.55 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１（Ｍ−Ｈ）
【１３７２】
化合物２８．  ２−ベンジル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３７３】
【化４３３】
2009544675.tif 000434
【１３７４】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、２−ベンジル−１−［（３’−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．２４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜０／１）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：３８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
融点：１４９〜１５３℃  ＩＲ：υＣＯ：１７３６及び１６２７cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.68 (s, 6H); 1.90-2.15 (m, 8H); 3.75 (s, 2H); 4.49 (s, 2H); 6.92 (dd, 1H, J=7.3Hz, J=1.8Hz); 7.08 (d, 2H, J=7.6Hz); 7.11-7.22 (m, 4H); 7.24-7.38 (m, 4H); 7.45 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５（Ｍ−Ｈ）
【１３７５】
化合物２９．  １−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３７６】
【化４３４】
2009544675.tif 000435
【１３７７】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、１−［（３’−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．２５）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜０／１）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：１２％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
融点：１７５〜１７７℃
ＩＲ：υＣＯ：１７３４及び１６００cm-1
NMR 1H (DMSO-d6): 0.80 (d, 4H, J=7.1Hz); 1.53 (s, 6H); 1.61 (m, 1H); 1.72-1.90 (m, 8H); 4.84 (s, 2H); 6.82 (dd, 1H, J=7.3Hz, J=1.8Hz); 7.09 (s, 1H); 7.22-7.31 (m, 3H); 7.35 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.6 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ−Ｈ）
【１３７８】
化合物３０．  １−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−（チオフェン−２−イル）メチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３７９】
【化４３５】
2009544675.tif 000436
【１３８０】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、１−［（３’−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−（チオフェン−２−イル）メチル−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．２６）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１〜０／１）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：１５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３１
融点：１０２〜１１０℃
ＩＲ：υＣＯ：１７３８及び１６２５cm-1
NMR 1H (CDCI3): 1.70 (s, 6H); 1.90-2.19 (m, 8H); 3.75 (s, 2H); 4.59 (s, 2H); 6.91-7.02 (m, 2H);  7.07 (s, 1H); 7.09-7.20 (m, 3H); 7.21-7.40 (m, 3H); 7.49 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１（Ｍ−Ｈ）
【１３８１】
化合物３１．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３８２】
【化４３６】
2009544675.tif 000437
【１３８３】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．２７）を使用して調製した。
収率：２９％
【１３８４】
この生成物もまた、前記の一般手順（方法１５Ｄ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）フェニル）カルボニル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１５−化合物９）を使用して調製することができる。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の粉末として得た。
収率：２０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／酢酸エチル ９５／５）：０．５０
融点：１４７〜１４９℃  ＩＲ：υＣＯ：１７３３cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.80 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.27 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.51 (quint, 2H, J=7.6Hz); 1.58 (s, 6H); 1.84-2.01 (m, 8H); 2.36 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.89 (s, 2H); 4.66 (s, 2H); 6.84 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.00-7.06 (m, 4H); 7.13 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５（Ｍ−Ｈ）
【１３８５】
化合物３２．  ２−ブチル−１−［（４’−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３８６】
【化４３７】
2009544675.tif 000438
【１３８７】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４’−（（４−メチルオキシカルボニル−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．２８）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５、次にシクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）に付した。生成物を黄色の粉末として得た。
収率：２８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７２９cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.88 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.25 (s, 6H); 1.20-1.40 (m, 2H); 1.49 (quint, 2H, J=8.4Hz); 1.68-1.90 (m, 6H); 1.91-2.10 (m, 4H); 2.18 (t, 2H, 8Hz); 2.36 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.98 (t, 2H, J=6Hz); 4.66 (s, 2H); 6.95 (d, 2H, J=9.2Hz); 7.21 (d, 1H, J=8Hz); 7.30 (d, 1H, J=8.8Hz); 7.42-7.55 (m, 4H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３（Ｍ−Ｈ）
【１３８８】
化合物３３．  ２−ブチル−１−［（３’−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３８９】
【化４３８】
2009544675.tif 000439
【１３９０】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（４−メトキシカルボニル−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．２９）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ６／４、次に７／３）に付した。生成物を白色の油状物として得た。
収率：２０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３６cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=8Hz); 1.15 (s, 6H); 1.26 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.55-1.75 (m, 6H); 1.88 (m, 2H); 1.92-2.10 (m, 6H); 2.40 (t, 2H, J=8Hz); 3.95 (t, 2H, J=6Hz); 4.66 (s, 2H); 6.92 (d, 1H, J=8Hz); 7.05 (t, 1H, J=2Hz); 7.11 (d, 2H, J=8Hz); 7.28 (d, 2H, J=8Hz); 7.51 (d, 2H, J=8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３（Ｍ−Ｈ）
【１３９１】
化合物３４．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３９２】
【化４３９】
2009544675.tif 000440
【１３９３】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．３０）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を黄色の粉末として得た。
収率：９６％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ  １７３０cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.31 (sext, 2H, J=7Hz); 1.55 (m, 2H); 1.60 (s, 6H); 1.80-2.08 (m, 8H); 2.40 (t, 2H, J=8Hz); 4.66 (s, 2H); 6.85-7.00 (m, 6H); 7.10 (d, 2H, J=8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ−Ｈ）
【１３９４】
化合物３５．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３９５】
【化４４０】
2009544675.tif 000441
【１３９６】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．３１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／３）に付した。生成物を黄色の粉末として得た。
収率：７０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ  １７３２cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.20-1.40 (m, 4H); 1.42-1.55 (m, 4H); 1.59 (s, 6H); 1.69-1.85 (m, 6H); 2.39 (t, 2H, J=8Hz); 4.63 (s, 2H); 6.85-6.95 (m, 6H); 7.08 (d, 2H, J=8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ−Ｈ）
【１３９７】
化合物３６．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１３９８】
【化４４１】
2009544675.tif 000442
【１３９９】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．３２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９７／３）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：４０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３７cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.82 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.28 (sext, 2H, J=7Hz); 1.52 (quint, 2H, J=7Hz); 1.55 (s, 6H); 1.78-2.08 (m, 8H); 2.35 (t, 2H, J=8Hz); 3.90 (s, 2H); 4.67 (s, 2H); 6.70 (s, 1H); 6.72 (d, 1H, J=8Hz); 6.80 (d, 1H, J=8Hz); 7.05 (d, 2H, J=8Hz); 7.12 (m, 3H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５（Ｍ−Ｈ）
【１４００】
化合物３７．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４０１】
【化４４２】
2009544675.tif 000443
【１４０２】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．３３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９８／２）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：６４％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７４１cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.82 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.29 (m, 2H); 1.40-1.68 (m, 8H); 1.55 (s, 6H); 1.69-1.85 (m, 4H); 2.37 (t, 2H, J=8Hz); 3.90 (s, 2H); 4.65 (s, 2H); 6.70 (s, 1H); 6.73 (d, 1H, J=8Hz); 6.81 (d, 1H, J=8Hz); 7.05 (d, 2H, J=8Hz); 7.11 (m, 3H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９（Ｍ−Ｈ）
【１４０３】
化合物３８．  ２−ブチル−１−［（４’−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４０４】
【化４４３】
2009544675.tif 000444
【１４０５】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４’−（（４−メトキシカルボニル−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．３４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）付した。生成物を無定形の固体として得た。
収率：６２％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３０cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.86 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.25 (s, 6H); 1.20-1.40 (m, 2H); 1.42-11.65 (m, 4H); 1.66-1.90 (m, 8H); 1.90-2.10 (m, 2H); 2.18 (t, 2H, J=8Hz); 2.38 (t, 2H, 8Hz); 3.98 (t, 2H, J=8Hz); 4.70 (s, 2H); 6.93 (d, 2H, J=9.2Hz); 7.18 (d, 1H, J=8Hz); 7.48 (t, 4H, J=8.8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７（Ｍ−Ｈ）
【１４０６】
化合物３９．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４０７】
【化４４４】
2009544675.tif 000445
【１４０８】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．３５）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を無色で極めて粘性の油状物として得た。
収率：７４％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７７２及び１７３２cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.91 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.38 (sext, 2H, J=7Hz); 1.45-1.69 (m, 2H); 1.59 (s, 6H); 1.70-1.95 (m, 10H); 2.87 (t, 2H, J=8Hz); 4.85 (s, 2H); 6.52 (s, 1H); 6.69 (d, 1H, J=8Hz); 6.73 (d, 1H, J=8Hz); 7.01 (d, 2H, J=8Hz); 7.12 (d, 2H, J=8Hz); 7.23 (t, 1H, J=8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ−Ｈ）
【１４０９】
化合物４０．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４１０】
【化４４５】
2009544675.tif 000446
【１４１１】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）オキシ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．３６）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を無色で極めて粘性の油状物として得た。
収率：５０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７７０及び１７３５cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.86 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.34 (sext, 2H, J=7Hz); 1.55-1.65 (m, 2H); 1.55 (s, 6H); 1.90-2.15 (m, 8H); 2.58 (t, 2H, J=8Hz); 4.73 (s, 2H); 6.53 (s, 1H); 6.65 (dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz); 6.97 (d, 2H, J=8Hz); 7.10 (d, 2H, J=8Hz); 7.19 (t, 1H, J=8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ−Ｈ）
【１４１２】
化合物４１．  ２−ブチル−１−［［４−［（２−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４１３】
【化４４６】
2009544675.tif 000447
【１４１４】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（２−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．３７）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：２６％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３６cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.81 (t, 3H, J=7Hz); 1.28 (sext, 2H, J=7Hz); 1.50 (s, 6H); 1.45-1.60 (m, 2H); 1.80-2.08 (m, 8H); 2.38 (t, 2H, J=8Hz); 3.95 (s, 2H); 4.67 (s, 2H); 6.77 (d, 1H, J=8Hz); 6.90 (t, 1H, J=8Hz); 7.03 (d, 2H, J=8Hz); 7.10 (t, 2H, J=8Hz); 7.18 (d, 2H, J=8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５（Ｍ−Ｈ）
【１４１５】
化合物４２．  ２−ブチル−１−［（２’−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４１６】
【化４４７】
2009544675.tif 000448
【１４１７】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（２’−（（４−メトキシカルボニル−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．３８）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９９．５／０．５）に付した。生成物を白色の油状物として得た。
収率：６３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３４cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7Hz); 1.16 (s, 6H); 1.20-1.45 (m, 8H); 1.49- 1.90 (m, 10H) 2.38 (t, 2H, J=8Hz); 3.91 (t, 2H, J=6Hz); 4.73 (s, 2H); 6.94 (d, 1H, J=8Hz); 7.02 (t, 1H, J=8Hz); 7.15 (d, 2H, J=8Hz); 7.29 (t, 2H, J=8Hz); 7.49 (d, 2H, J=8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７（Ｍ−Ｈ）
【１４１８】
化合物４３．  ２−ブチル−１−［（２’−（（７−カルボキシ−７，７−ジメチルヘプタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４１９】
【化４４８】
2009544675.tif 000449
【１４２０】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（２’−（（７−メトキシカルボニル−７，７−ジメチルヘプタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．３９）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９９／１）に付した。生成物を無色の油状物として得た。
収率：６％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３０cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7Hz); 1.16 (s, 6H); 1.11-1.40 (m, 8H); 1.41-1.72 (m, 6H); 1.85-2.10 (m, 8H); 2.35 (t, 2H, J=8Hz); 3.92 (t, 2H, J=6Hz); 4.79 (s, 2H); 6.94 (d, 1H, J=8Hz); 7.01 (t, 1H, J=8Hz); 7.13 (d, 2H, J=8Hz); 7.27 (t, 2H, J=8Hz); 7.47 (d, 2H, J=8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５（Ｍ−Ｈ）
【１４２１】
化合物４４．  ２−ブチル−１−［（２’−（（４−カルボキシ−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４２２】
【化４４９】
2009544675.tif 000450
【１４２３】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（２’−（（４−メトキシカルボニル−４，４−ジメチルブタン−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．４０）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９９．５／０．５）に付した。生成物を白色の油状物として得た。
収率：５４％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３６cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.87 (t, 3H, J=7Hz); 1.16 (s, 6H); 1.35 (sext, 2H, J=7.2Hz); 1.52-1.70 (m, 8H); 1.78-2.10 (m, 6H); 2.35 (t, 2H, J=8Hz); 3.91 (t, 2H, J=6Hz); 4.74 (s, 2H); 6.93 (d, 1H, J=8Hz); 7.02 (t, 1H, J=8Hz); 7.15 (d, 2H, J=8Hz); 7.29 (t, 2H, J=8Hz); 7.50 (d, 2H, J=8Hz)。
MS (ESI): 503 (M-H)
【１４２４】
化合物４５．  ２−ブチル−１−［［４−［（２−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４２５】
【化４５０】
2009544675.tif 000451
【１４２６】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（２−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．４１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／３）に付した；生成物を黄色の固体として得た。
収率：１８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７４２cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.85 (t, 3H, J=7Hz); 1.31-1.45 (m, 2H); 1.50-1.70 (m, 4H); 1.52 (s, 6H); 1.71-2.00 (m, 8H); 2.05 (t, 2H, J=8Hz); 3.95 (s, 2H); 4.74 (s, 2H); 6.72 (d, 1H, J=9Hz); 6.92 (t, 1H, J=8Hz); 7.02 (d, 2H, J=8Hz); 7.11 (t, 2H, J=8Hz); 7.19 (d, 2H, J=8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９（Ｍ−Ｈ）
【１４２７】
化合物４６．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４２８】
【化４５１】
2009544675.tif 000452
【１４２９】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．４２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を無定形で黄色の固体として得た。
収率：２６％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３８cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.86 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.20-1.45 (m, 2H); 1.45-1.70 (m, 2H); 1.55 (s, 6H); 1.75-2.10 (m, 8H); 2.39 (t, 2H, J=6Hz); 4.69 (s, 2H); 6.62 (d, 1H, J=2Hz); 6.75 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 6.95 (d, 1H, J=8Hz); 7.02-7.20 (m, 3H); 7.35 (d, 2H, J=8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３（Ｍ−Ｈ）
【１４３０】
化合物４７．  ２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４３１】
【化４５２】
2009544675.tif 000453
【１４３２】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（３−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．４３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９９／１）に付した。生成物をベージュ色の固体として得た。
収率：８０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０ＩＲ：υＣＯ：１７３８cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.90 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.20-1.45 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 1.55-2.00 (m, 10H); 2.86 (t, 2H, J=6Hz); 4.82 (s, 2H); 6.72 (d, 1H, J=2Hz); 6.82 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 7.08 (d, 1H, J=8Hz); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.32 (d, 2H, J=8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７（Ｍ−Ｈ）
【１４３３】
化合物４８．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４３４】
【化４５３】
2009544675.tif 000454
【１４３５】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．４４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９９／１）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：１６％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ  １７３０cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.82 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.10-1.40 (m, 4H); 1.41-1.85 (m, 10H); 1.62 (s, 6H); 2.39 (t, 2H, J=8Hz); 4.62 (s, 2H); 6.90 (d, 2H, J=8Hz); 6.99 (d, 2H, J=8Hz); 7.11 (d, 2H, J=8Hz); 7.31(d, 2H, J=8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７（Ｍ−Ｈ）
【１４３６】
化合物４９．  ２−ブチル−１−［（３’−（（２−カルボキシ−２，２−ジメチルエチル−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４３７】
【化４５４】
2009544675.tif 000455
【１４３８】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（２−メトキシカルボニル−２，２−ジメチルエチル−１−イル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．４５）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９９／１）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：４０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３０
ＩＲ：υＣＯ：１７３０cm-1
NMR 1H (CDCl3 + 2 drops of CD3OD): 0.87 (t, 3H, J=7Hz); 1.19 (s, 6H); 1.20-1.47 (m, 4H); 1.48-1.65 (m, 2H); 1.80-2.12 (m, 6H); 2.44 (t, 2H, J=8Hz); 3.97 (s, 2H); 4.77 (s, 2H); 7.00 (m, 2H); 7.02 (d, 2H, J=8Hz); 7.28 (d, 2H, J=8Hz); 7.50 (d, 2H, J=8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５（Ｍ−Ｈ）
【１４３９】
化合物５０．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４４０】
【化４５５】
2009544675.tif 000456
【１４４１】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）メチル］フェニル］メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．４６）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９８／２）に付した。生成物を黄色を帯びた粉末として得た。
収率：１０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／酢酸エチル ９５／５）：０．５０
ＩＲ：υＣＯ：１７３３cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.83 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.28 (sext, 2H, J=7.6Hz); 1.52 (quint, 2H, J=7.6Hz); 1.60 (s, 6H); 1.55-1.86 (m, 10H); 2.38 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.91 (s, 2H); 4.66 (s, 2H); 6.86 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.03-7.11 (m, 4H); 7.13 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９（Ｍ−Ｈ）
【１４４２】
化合物５１．  ２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４４３】
【化４５６】
2009544675.tif 000457
【１４４４】
前記の一般手順（方法１５Ｂ）に従って、２−ブチル−１−［［４−［（４−（（１−tert−ブチルオキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル）チオ］フェニル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１２．４７）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９８／２）に付した。生成物をベージュ色の固体として得た。
収率：７０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３２
ＩＲ：υＣＯ  １７３２cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.82 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.29 (sext, 2H, J=7Hz); 1.52 (quint, 2H, J=7Hz); 1.62 (s, 6H); 1.82-2.08 (m, 8H); 2.45 (t, 2H, J=8Hz); 4.66 (s, 2H); 6.88 (dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz); 7.01 (d, 2H, J=8Hz); 7.13 (dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz); 7.32 (d, 2H, J=8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３（Ｍ−Ｈ）
【１４４５】
化合物５２．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４４６】
【化４５７】
2009544675.tif 000458
【１４４７】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．１）を使用して調製した。生成物を白色の固体として得た。
収率：９４．４％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．３５
ＩＲ：υＣＯ  １７３１cm-1
融点：８２〜８５℃
NMR 1H (CDCI3): 0.81 (t, 3H, J=7.29Hz9); 1.28 (m, 2H); 1.56 (m, 12H); 2.43 (t,  2H, J=7.9Hz); 4.71 (m, 4H); 6.95 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=1.8Hz); 7.09 (m, 1H); 7.18 (m, 3H); 7.37 (t, 2H, J=7.9Hz); 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７（Ｍ−Ｈ）
【１４４８】
化合物５３．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４４９】
【化４５８】
2009544675.tif 000459
【１４５０】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−メチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．２）を使用して調製した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８７％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．３５
ＩＲ：υＣＯ  １７２９cm-1
融点：８５℃
NMR 1H (CDCI3): 0.74 (t, 3H, J=7.23Hz); 1.21 (m  2H); 1.57 (m, 15H); 2.43 (t,  2H, J=7.9Hz); 4.69 (q, 2H); 4.82 (q, 1H, J=6.7Hz); 6.94 (dd, 1H); 7.09 (m, 1H); 7.15 (m, 3H); 7.34 (t, 1H, J=8.2Hz); 7.51 (d, 2H, J=7.9Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１（Ｍ−Ｈ）
【１４５１】
化合物５４．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４５２】
【化４５９】
2009544675.tif 000460
【１４５３】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−エチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．３）を使用して調製した。生成物を白色の固体として得た。
収率：６４％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．３５
融点：１７０℃
ＩＲ：υＣＯ  １７２８cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.72 (t, 3H, J= 7.3Hz); 1.15 (m, 5H); 1.55 (m, 12H); 2.07 (m, 2H); 2.39 (m, 2H); 4.67 (m, 3H); 6.96 (dd, 1H, J=8.2Hz); 7.1 (m, 1H); 7.15 (m,  3H); 7.34 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.51 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５（Ｍ−Ｈ）
【１４５４】
化合物５５．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４５５】
【化４６０】
2009544675.tif 000461
【１４５６】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．４）を使用して調製した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８９．４％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：１０５℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３３、１７７２cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.79 (t,  3H, J= 7.3Hz); 1.13 (d, 6H, J=6.7Hz); 1.29 (m, 2H); 1.52 (m, 3H); 1.84 (m, 9H); 2.34 (m, 1H); 2.75 (m, 2H); 4.47 (d, 1H, J=5.3Hz); 4.79 (s, 2H); 6.91 (dd, 1H, J= 8.2Hz); 7.15 (m, 4H); 7.34 (t, 1H, J=7.Hz9); 7.54 (d, 2H, J= 7.9Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９（Ｍ−Ｈ）
【１４５７】
化合物５６．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボニルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４５８】
【化４６１】
2009544675.tif 000462
【１４５９】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．５）を使用して調製した。生成物を白色の固体として得た。
収率：６８．５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．３５
融点：１０２〜１０５℃
ＩＲ：υＣＯ  １７２９cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.86 (t, 3H, J= 7.3Hz); 1.39 (m, 14H); 2.73 (m, 2H); 4.67 (s,  2H); 4.82 (s, 2H); 6.92 (m, 2H); 7.09 (t, 1H, J=9.4Hz); 7.21 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.52 (d, 2H, J=7.3Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）
【１４６０】
化合物５７．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４６１】
【化４６２】
2009544675.tif 000463
【１４６２】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−メチルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．６）を使用して調製した。生成物を白色の固体として得た。
収率：６０．５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．２５
融点：９６℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３３cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.78 (t, 3, J=7.32); 1.27-1.79 (m, 18); 2.53 (m, 2); 4.77 (m, 2); 6.92 (m, 2); 7.08 (t, 1, J=9.63); 7.18 (d, 2, J=8.19); 7.5 (d, 2, J=7.29)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）
【１４６３】
化合物５８．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４６４】
【化４６３】
2009544675.tif 000464
【１４６５】
前記の一般手順（方法１２Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−エチルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１０．５４）を使用して調製した。生成物を白色の固体として得た。
収率：７５．６％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．３５
ＩＲ：υＣＯ  １７３１cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.8 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.13 (t, 3H, J= 7.3Hz); 1.27 (m, 2H); 1.65 (m, 12H); 2.05 (t, 2H, J=7Hz); 2.57 (m, 2H); 4.58 (t, 1H, J=5.9Hz); 4.76 (s, 2H); 6.92 (m, 2H); 7.07 (t, 1H, J=9.7Hz); 7.18 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.5 (d,  2H, J=7.3Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）
【１４６６】
化合物５９．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）−メチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４６７】
【化４６４】
2009544675.tif 000465
【１４６８】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．８）を使用して調製した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８０．５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．３５
融点：９５℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３２cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.76 (t, 3H, J== 7. 3Hz); 1.14 (m, 6H); 1.24 (m, 2H); 1.6 (m, 12H); 2.32 (m, 1H); 2.49 (m, 2H); 4.37 (d, 1H, J=7.6Hz); 4.73 (m, 2H); 6.92 (m, 2H); 7.07 (t, 1H, J=9.1Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.49 (d, 2H, J=7.3Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）
【１４６９】
化合物６０．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４７０】
【化４６５】
2009544675.tif 000466
【１４７１】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．９）を使用して調製した。生成物を白色の固体として得た。
収率：４５．５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．２５
融点：７２℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３０cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.44 (m, 20H); 2.35 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.72 (s, 2H); 6.87 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 7.22 (m, 3H); 7.49 (d, 2H, J=7.6Hz); 13.13 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）
【１４７２】
化合物６１．  ２−ブチル−４−スピロシクロヘキシル−１−［（３’−（（１−（テトラゾール−５−イル）メチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４７３】
【化４６６】
2009544675.tif 000467
【１４７４】
前記の一般手順（方法１５Ｅ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−シアノメチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．１０）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール ９５／５〜９０／１０）に付した；生成物を白色の固体として得た。
収率：３６．４％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．２
融点：７６℃
ＩＲ：υＣＯ  １７２１cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.78 (t, 3H, J= 7.3Hz); 0.87 (m, 2H); 1.51 (m, 12H); 2.38 (t, 2H, J=8.2Hz); 4.73 (s, 2H); 5.49 (s, 2H); 6.94 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=1.9Hz); 7.11 (m, 1H); 7.16 (m, 3H); 7.34 (t, 1H, J=7. 9Hz); 7.44 (d, 2H, J=7.9Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）
【１４７５】
化合物６２．  ２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−（（１−（テトラゾール−５−イル）メチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４７６】
【化４６７】
2009544675.tif 000468
【１４７７】
前記の一般手順（方法１５Ｅ）に従って、２−ブチル−１−［（６’−フルオロ−３’−（（１−シアノメチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．１１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５〜９０／１０）に付した。生成物を黄色の固体として得た。
収率：６３．９％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．２
ＩＲ：υＣＯ  １７２０cm-1
NMR 1H (CDCI3): 0.8 (m, 3H); 1.48 (m, 14H); 2.36 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.73 (s, 2H); 5.42 (s, 2H); 7.06 (m, 1H); 7.23 (m, 4H); 7.76 (d, 2H, J=7.6Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）
【１４７８】
化合物６３．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４７９】
【化４６８】
2009544675.tif 000469
【１４８０】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１４．１２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：７８．２％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）：０．３
融点：６５℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３６cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.63 (t, 6H, J= 7Hz); 0.81 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.03 (d, 6H, J=6.7Hz); 1.32 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 1.66 (m, 4H); 2.21 (m, 1H); 2.42 (t, 2H, J=7.3Hz); 4.59 (d, 1H, J=4.4Hz); 4.71 (s, 2H); 6.86 (dd, 1, J=7.2Hz, J=1.8Hz); 7.13 (m, 1H); 7.23 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.32 (m, 3H); 7.62 (d, 2H, J= 8.2Hz); 13.07 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）
【１４８１】
化合物６４．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１４８２】
【化４６９】
2009544675.tif 000470
【１４８３】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−エチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．１３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：３８．３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５）：０．３
融点：１８４℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３９cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.63 (t, 6H, J=7.3Hz); 0.81 (t, 3H, J== 7.3Hz); 1.03 (t, 3H, J== 7.3Hz); 1.32 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 1.64 (m, 4H); 1.88 (m, 2H); 2.42 (t, 2H, J= 7.3hZ); 4.71 (s, 2H); 4.75 (t, 1H, J= 5.6Hz); 6.85 (dd, 1H, J=7.6Hz,  J=1.7Hz); 7.13 (m, 1H); 7.23 (d, 1H, J= 7.9Hz); 7.32 (m, 3H); 7.65 (d, 2J, J= 8.2Hz); 13.08 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）
【１４８４】
化合物６５．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１４８５】
【化４７０】
2009544675.tif 000471
【１４８６】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．１４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８６．８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．３
融点：１４４℃
ＩＲ：υＣＯ  １７１５cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.63 (t, 6H, J=7Hz); 0.81 (t, 3H, J=7. 3Hz); 1.29 (m, 2H); 1.53 (m, 8H); 1.64 (m, 4H); 2.42 (t,  2H, J=7.3Hz); 4.71 (s, 2H); 6.81 (dd, 1H, J=7.6Hz); 7.07 (m, 1H); 7.31 (m, 4H); 7.59 (d, 2H, J=8.19); 13.11 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）
【１４８７】
化合物６６．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１４８８】
【化４７１】
2009544675.tif 000472
【１４８９】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−メチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．１５）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：５６．３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．３
融点：１８６℃
ＩＲ：υＣＯ  １７２３cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.64 (t, 6H, J=7.3Hz2); 0.81 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.31 (m, 2H); 1.53 (m, 5H); 1.67 (m, 4H); 2.45 (m, 2H); 4.72 (s, 2H); 4.96 (q, 1H, J=6.7Hz); 6.85 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=1.7Hz); 7.13 (m, 1H); 7.23 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.32 (m, 3); 7.64 (d, 2H, J=7. 9Hz); 13.02 (s, 1)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）
【１４９０】
化合物６７．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−スピロシクロブチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１４９１】
【化４７２】
2009544675.tif 000473
【１４９２】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−スピロシクロブチルメチル）オキシ）ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．１６）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：４５．３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：１８４℃
ＩＲ：υＣＯ  １７２８cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.38 (m, 14H); 1.93 (m, 2H); 2.35 (m, 4H); 2.69 (m, 2H); 4.71 (s, 2H); 6.61 (dd, 1H, J=7.6Hz, J=1.7Hz); 6.9 (m, 1H); 7.2 (m, 3H); 7.33 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.58 (d, 2H, J=8.2Hz)。
MS (ESI): 487 (M-H)
【１４９３】
化合物６８．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１４９４】
【化４７３】
2009544675.tif 000474
【１４９５】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１４．１７）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：４９．３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：６５℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３４cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.64 (t, 6H, J=7Hz); 0.81 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.01 (d, 6H, J=6.7Hz); 1.29 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 1.65 (m, 4H); 2.21 (m, 1H); 2.43 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.54 (d, 1H, J=4.7Hz); 4.72 (s, 2H); 6.89 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.31 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.53 (d, 2H, J=7Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５（Ｍ−Ｈ）
【１４９６】
化合物６９．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１４９７】
【化４７４】
2009544675.tif 000475
【１４９８】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１４．１８）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：６３．５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：６２℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３６cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.63 (t, 6H, J=7.6Hz); 0.81 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.3 (m, 2H); 1.52 (m, 8H); 1.65 (m, 4H); 2.43 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.72 (s, 2H); 6.87 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 7.22 (t, 1H, J=9.4Hz); 7.3 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.5 (d, 2H, J=7.3Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１（Ｍ−Ｈ）
【１４９９】
化合物７０．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１５００】
【化４７５】
2009544675.tif 000476
【１５０１】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−メチルメチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１４．１９）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：４３．２％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：８１℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３０cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.8 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.49 (m, 17H); 2.18 (s, 3H); 2.36 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.67 (s, 2H); 4.83 (q, 1H, J=6.7Hz); 6.75 (m, 1H); 6.85 (m, 2H); 6.97 (m, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.16 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.32 (t, 1H, J=7.9Hz); 13.03 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５（Ｍ−Ｈ）
【１５０２】
化合物７１．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１５０３】
【化４７６】
2009544675.tif 000477
【１５０４】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−エチルメチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１４．２０）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：７３．２％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：７７℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３１cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.8 (t, 3H, J=7Hz); 0.99 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.41 (m, 14H); 1.88 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 2.36 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.67 (m, 3H); 6.76 (m, 1H); 6.86 (m, 2H); 6.97 (m, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.16 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.32 (t, 1H, J=7.9Hz); 13.01 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９（Ｍ−Ｈ）
【１５０５】
化合物７２．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１５０６】
【化４７７】
2009544675.tif 000478
【１５０７】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１４．２１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：６３．６％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：１４０℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３７cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.8 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.29 (m, 6H); 1.51 (m, 8H); 1.63 (m, 6H); 2.18 (s, 3H); 2.36 (t, 2H, J=7.6Hz); 4.66 (s, 2H); 6.71 (m, 1H); 6.82 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.15 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.32 (t, 1H, J=7.9Hz); 13.06 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９（Ｍ−Ｈ）
【１５０８】
化合物７３．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン
【１５０９】
【化４７８】
2009544675.tif 000479
【１５１０】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−３−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）オン（実施例１４．２２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８４．４％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：９２℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３１cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.8 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.01 (d, 6H, J=6.7Hz); 1.27 (m, 6H); 1.49 (m, 2H); 1.67 (m, 6H); 2.19 (m, 4H); 2.36 (t, 2H, J=7.62); 4.48 (d, 1H, J=5Hz); 4.67 (s, 2H); 6.76 (m, 1H); 6.86 (m, 2H); 6.97 (m, 1H, J=7.6Hz); 7.05 (s, 1H); 7.16 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.32 (t, 1H, J=7. 9Hz); 12.99 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３（Ｍ−Ｈ）
【１５１１】
化合物７４．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５１２】
【化４７９】
2009544675.tif 000480
【１５１３】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．２３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：２５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：７０℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３１cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.77 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.24 (m, 3H); 1.48 (m, 2H); 1.54 (s, 6H); 1.75 (m, 1H); 1.86 (s, 6H); 2.43 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 6.82 (dd, 1H, J=2Hz J=7.9Hz); 7.05 (d, 1H, J=2Hz); 7.14 (m, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.37 (t, 1H, J=7.9Hz); 7.45 (m, 2H); 7.51 (m, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）
【１５１４】
化合物７５．  ２−ブチル−１−［（２’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５１５】
【化４８０】
2009544675.tif 000481
【１５１６】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（２’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．２４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：２５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：１６７℃
ＩＲ：υＣＯ  １７４２cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.77 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.23 (m, 3H); 1.37 (s, 6H); 1.47 (m, 2H); 1.69 (m, 1H); 1.84 (s, 6H); 2.38 (m, 2H); 4.75 (s, 2H); 6.82 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.05 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.13 (m, 1H); 7.27 (m, 3H); 7.40 (d, 2H, J=4.7Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）
【１５１７】
化合物７６．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５１８】
【化４８１】
2009544675.tif 000482
【１５１９】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．２５）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９２／８）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８９％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：＜６０℃
ＩＲ：υＣＯ  １７２１cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.80 (m, 6H); 1.27 (m, 2H); 1.42 (m, 2H); 1.52 (m, 2H); 1.59 (s, 6H); 1.88 (m, 8H); 2.41 (m, 4H); 4.73 (s, 2H); 6.75 (d, 1H, J=2.6Hz); 6.87 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=2.6Hz); 7.15 (m, 3H); 7.23 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）
【１５２０】
化合物７７．  ２−ブチル−１−［（４’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５２１】
【化４８２】
2009544675.tif 000483
【１５２２】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（４’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）ビフェニル−３−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．２６）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９２／８）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８４％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．３
融点：１７０℃
ＩＲ：υＣＯ  １７２７cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.74 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.20 (m, 2H); 1.47 (m, 2H); 1.64 (s, 6H); 1.94 (m, 8H); 2.37 (m, 2H); 4.72 (s, 2H); 6.95 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.07 (d, 1H, J=7.4Hz); 7.09 (d, 1H, J=7.6Hz); 7.37 (m, 4H); 10.26 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）
【１５２３】
化合物７８．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５２４】
【化４８３】
2009544675.tif 000484
【１５２５】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．２７）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９２／８）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：７７％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：１６２℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３２cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.79 (t, 3H, J=6.3Hz); 1.27 (m, 2H); 1.43-1.52 (m, 8H); 1.67 (m, 2H); 1.83 (m, 6H); 2.35 (t, 2H, J=7.9Hz); 4.73 (s, 2H); 6.97 (m, 1H); 7.08-7.19 (m, 2H); 7.24 (d, 2H, J=7.1Hz); 7.51 (d, 2H, J=7.1Hz); 13.16 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）
【１５２６】
化合物７９．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５２７】
【化４８４】
2009544675.tif 000485
【１５２８】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．２８）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９２／８）に付した。生成物を粘性の油状物として得た。
収率：７８．９％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．６
ＩＲ：υＣＯ  １７２９cm-1
NMR 1H (CDCl3): 1.22-1.37 (m, 2H); 1.50-1.60 (m, 2H); 1.61 (s, 6H); 1.83-2.03 (m, 8H); 2.35-2.41 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 4.72 (s, 2H); 6.99 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.19 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.25-7.30 (m, 2H); 7.49 (d, 2H, J=8.1Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）
【１５２９】
化合物８０．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−エチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５３０】
【化４８５】
2009544675.tif 000486
【１５３１】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−エチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．２９）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８２％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．３
融点：１４３℃
ＩＲ：υＣＯ  １６２６及び１７２４cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.81 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.00 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.23-1.32 (m, 2H); 1.43-1.57 (m, 8H); 1.84-2.01 (m, 8H); 2.36-2.40 (m, 2H); 2.44 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.71 (s, 2H); 6.74 (d, 1H); 6.84 (dd, 1H); 7.06 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.13 (d, 2H, J=7.7Hz); 7.21 (d, 2H, J=7.4Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）
【１５３２】
化合物８１．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４’−イソブチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５３３】
【化４８６】
2009544675.tif 000487
【１５３４】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４’−イソブチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．３０）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：７９％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４５
融点：７８℃
ＩＲ：υＣＯ  １６２４及び１７３６cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.71 (t, 3H, J=7.2Hz); 0.92 (d, 6H, J=6.5Hz); 1.28-1.31 (m, 2H); 1.53-1.60 (m, 3H); 1.65 (s, 6H); 1.84-2.00 (m, 8H); 2.35-2.41 (m, 2H); 2.51 (d, 2H, J=6.9Hz); 4.67 (s, 2H); 7.00-7.14 (m, 5H); 7.46 (d, 2H, J=7.8Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）
【１５３５】
化合物８２．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５３６】
【化４８７】
2009544675.tif 000488
【１５３７】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．３１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：７５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：１５４℃
ＩＲ：υＣＯ  １７２７cm-1
NMR 1H (CDCl3): 0.82 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.20-1.30 (m, 2H); 1.45-1.55 (m, 2H); 1.60 (s, 6H); 1.82-1.98 (m, 8H); 1.36-1.40 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.73 (s, 2H); 6.90 (d, 1H, J=6.2Hz); 6.99-7.10 (m, 3H); 7.16-7.20 (m, 2H); 7.28 (s, 1H); 8.82 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）
【１５３８】
化合物８３．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−メチルメチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５３９】
【化４８８】
2009544675.tif 000489
【１５４０】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−メチルメチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．３２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：２３．８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．２
融点：７６℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３０cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.69 (t, 3H, J=7Hz); 0.76 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.17-1.50 (m, 9H); 1.68 (m, 2H); 1.84 (m, 6H); 2.35 (m, 4H); 4.75 (m, 3H); 6.56 (d, 1H, J=2.7Hz); 6.78 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.7Hz); 7.17 (m, 3H); 7.25 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９（Ｍ−Ｈ）
【１５４１】
化合物８４．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシメチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５４２】
【化４８９】
2009544675.tif 000490
【１５４３】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−メチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．３３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：４２．４％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．２
融点：７６℃
ＩＲ：υＣＯ  １７２９cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.69 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.76 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.18-1.50 (m, 6H); 1.67 (m, 2H); 1.84 (m, 6H); 2.36 (m, 4H); 4.54 (s, 2H); 4.73 (s, 2H); 6.60 (d, 1H, J=2.9Hz); 6.81 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.9Hz); 7.17 (m, 3H); 7.26 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５（Ｍ−Ｈ）
【１５４４】
化合物８５．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−エチルメチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５４５】
【化４９０】
2009544675.tif 000491
【１５４６】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−エチルメチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．３４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：５２．９％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．２
融点：７４℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３８及び１７７５cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.70 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.98 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.27 (m, 4H); 1.46 (m, 2H); 1.87 (m, 10H); 2.41 (t, 2H, J=7.9Hz); 2.54 (m, 2H); 4.60 (t, 1H, J=5.3Hz); 4.84 (s, 2H); 6.60 (d, 1H, J=2.6Hz); 6.81 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.6Hz); 7.18 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.28 (m, 4H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３（Ｍ−Ｈ）
【１５４７】
化合物８６．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５４８】
【化４９１】
2009544675.tif 000492
【１５４９】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルメチル）メチル）オキシ）−６’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．３５）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：６９．３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．２
融点：８１℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３６及び１７７５cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.70 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.79 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.99 (d, 6H, J=6.8Hz); 1.33 (m, 4H); 1.48 (m, 2H); 1.87 (m, 8H); 2.16 (m, 1H); 2.40 (t, 2H, J=8.2Hz); 2.51 (m, 2H); 4.41 (d, 1H, J=5.3Hz); 4.83 (s, 2H); 6.60 (d, 1H, J=2.6Hz); 6.80 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.6Hz); 7.19 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.28 (m, 4H); 12.93 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）
【１５５０】
化合物８７．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−イソブチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５５１】
【化４９２】
2009544675.tif 000493
【１５５２】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−イソブチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．３６）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：９０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．３
融点：＜５０℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３１cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.68 (d, 6H, J=6.6Hz); 0.81 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.20-1.35 (m, 2H); 1.48-1.60 (m, 3H); 1.60 (s, 6H); 1.85-2.03 (m, 8H); 2.36-2.44 (m, 4H); 4.74 (s, 2H); 6.76 (d, 1H, J=2.5Hz); 6.84 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=2.5Hz); 7.07 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.13 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.23 (d, 2H, J=8.1Hz); 12.30 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）
【１５５３】
化合物８８．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−エチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５５４】
【化４９３】
2009544675.tif 000494
【１５５５】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−エチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．３７）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４５
融点：１６０℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３２cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.80 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.01 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.23-1.32 (m, 2H); 1.44-1.55 (m, 8H); 1.67-1.86 (m, 8H); 2.34-2.40 (m, 2H); 2.52 (q, 2H, J=7.5Hz); 4.71 (s, 2H); 6.71 (s, 1H); 6.84-6.87 (m, 2H); 7.01 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.10-7.15 (m, 2H); 7.29 (m, 1H); 13.34 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）
【１５５６】
化合物８９．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−シアノ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５５７】
【化４９４】
2009544675.tif 000495
【１５５８】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−６’−シアノ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．３８）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．１５
融点：＜５０℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３５cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.79 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.17-1.32 (m, 2H); 1.47-1.57 (m, 2H); 1.73 (s, 6H); 1.87-2.04 (m, 8H); 2.39-2.46 (m, 2H); 4.76 (s, 2H); 6.93 (d, 1H, J=2.4Hz); 7.00 (dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.4Hz); 7.25 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.51 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.66 (d, 1H, J=8.6Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）
【１５５９】
化合物９０．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５６０】
【化４９５】
2009544675.tif 000496
【１５６１】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．３９）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８５％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４２
融点：１５７℃
ＩＲ：υＣＯ  １７２８cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.73 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.10-1.19 (m, 2H); 1.28-1.37 (m, 2H); 1.53 (s, 6H); 1.62-1.82 (m, 8H); 1.99-2.05 (m, 2H); 3.72 (s, 3H); 4.59 (s, 2H); 6.49 (s, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.86-6.96 (m, 3H); 7.21 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.33 (m, 1H); 13.18 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）
【１５６２】
化合物９１．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５６３】
【化４９６】
2009544675.tif 000497
【１５６４】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−２−メチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．４０）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．５４
融点：１６０℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３２cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.78 (t, 3H, J=7.5Hz); 1.19-1.33 (m, 2H); 1.43-1.55 (m, 8H); 1.72-1.88 (m, 8H); 2.28-2.36 (m, 5H); 4.71 (s, 2H); 6.85 (m, 2H); 7.09 (s, 1H); 7.23-7.48 (m, 4H); 13.21 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）
【１５６５】
化合物９２．  ２−ブチル−１−［［２−［（４−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル］−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５６６】
【化４９７】
2009544675.tif 000498
【１５６７】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［［２−［（４−（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル］−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．４１）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：４９．９％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：１１０℃
ＩＲ：υＣＯ  １７２８cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.85 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.38 (m, 2H); 1.52-1.67 (m, 10H); 1.83 (m, 6H); 2.52 (m, 2H); 2.58 (s, 3H); 4.93 (s, 2H); 6.91 (d, 2H, J=9Hz); 7.95 (d, 2H, J=9Hz); 13.13 (s, 1H)。
【１５６８】
化合物９３．  ２−ブチル−１−［［２−［（３−（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル］−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５６９】
【化４９８】
2009544675.tif 000499
【１５７０】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［［２−［（３−（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチルオキシ）フェニル］−６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．４２）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：６１．７％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．３
融点：１４５℃
ＩＲ：υＣＯ  １７２５cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.84 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.32 (m, 2H); 1.56 (m, 10H); 1.81 (m, 6H); 2.50 (m, 2H); 2.58 (s, 3H); 4.92 (s, 2H); 6.94 (m, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.63 (d, 1H, J=7.6Hz)。
【１５７１】
化合物９４．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５７２】
【化４９９】
2009544675.tif 000500
【１５７３】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．４３）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：７１％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．５
融点：５９℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３１cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.76-0.86 (m, 6H); 1.22-1.63 (m, 12H); 1.92-2.04 (m, 8H); 2.42-2.56 (m, 4H); 4.72 (s, 2H); 6.87-7.04 (m, 4H); 7.04 (s, 1H); 7.14 (d, 1H, J=7.5Hz); 7.27 (m, 1H); 8.68 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３（Ｍ＋Ｈ）
【１５７４】
化合物９５．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５７５】
【化５００】
2009544675.tif 000501
【１５７６】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．４４）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。
黄色の固体。
収率：７７％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．４
融点：＜５０℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３４cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.74 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.15-1.29 (m, 2H); 1.45-1.57 (m, 2H); 1.71 (s, 6H); 1.84-1.99 (m, 8H); 2.40-2.46 (m, 2H); 4.73 (s, 2H); 7.19-7.22 (m, 3H); 7.29 (s, 1H); 7.49 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.85 (d, 1H, J=8.4Hz); 10.11 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
【１５７７】
化合物９６．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５７８】
【化５０１】
2009544675.tif 000502
【１５７９】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．４５）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：８０％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．５４
融点：９０℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３５cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.77 (t, 3H, J=8Hz); 1.21-1.30 (m, 2H); 1.42-1.49 (m, 8H); 1.66-1.84 (m, 8H); 2.36-2.39 (m, 2H); 4.83 (s, 2H); 6.73 (s, 1H); 6.87-6.89 (m, 2H); 7.31 (m, 1H); 7.37-7.45 (m, 2H); 7.59 (s, 1H); 13.15 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３１（Ｍ＋Ｈ）
【１５８０】
化合物９７．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−ニトロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５８１】
【化５０２】
2009544675.tif 000503
【１５８２】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−３−ニトロ−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．４６）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）に付した。生成物を黄色の固体として得た。
収率：８２％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．５４
融点：１０１℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３１cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.82 (t, 3H, J=6.8Hz); 1.26-1.33 (m, 2H); 1.52 (m, 8H); 1.69-1.86 (m, 8H); 2.39-2.44 (m, 2H); 4.85 (s, 2H); 6.75 (s, 1H); 7.88-7.98 (m, 2H); 7.35 (m, 1H); 7.52-7.58 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 13.25 (s, 1H)。
MS (ESI): 508 (M+H)
【１５８３】
化合物９８．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−カルボキシ−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５８４】
【化５０３】
2009544675.tif 000504
【１５８５】
前記の一般手順（方法１５Ａ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチルメチル）オキシ）−４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．４７）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：７８％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．８
融点：７４℃
ＩＲ：υＣＯ  １７３１cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.72 (t, 3H, J=7.3Hz); 0.98 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.11-1.26 (m, 2H); 1.42-1.54 (m, 2H); 1.54-1.70 (m, 2H); 1.66 (s, 6H); 1.84-2.98 (m, 8H); 2.36-2.42 (m, 2H); 2.60-2.65 (m, 2H); 4.68 (s, 2H); 7.02 (d, 1H); 7.07-7.20 (m, 4H); 7.43 (d, 2H, J=8.2Hz)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）
【１５８６】
化合物９９．  ２−ブチル−１−［（３’−（（１−（テトラゾール−５−イル）−１−エチルメチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【１５８７】
【化５０４】
2009544675.tif 000505
【１５８８】
前記の一般手順（方法１５Ｆ）に従って、２−ブチル−１−［（３’−（（１−（１−ベンジルオキシメチルテトラゾール−５−イル）−１−エチルメチル）オキシ）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４．４８）を使用して調製した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）に付した。生成物を白色の固体として得た。
収率：９３％
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）：０．２
融点：７６℃
ＩＲ：υＣＯ  １６３３cm-1
NMR 1H (DMSO): 0.74 (t, 3H, J=7Hz); 1.08 (t, 3H, J=7Hz); 1.18-1.27 (m, 2H); 1.42-1.51 (m, 2H); 1.90-2.04 (m, 8H); 2.10-2.25 (m, 2H); 2.30-2.36 (m, 2H); 4.70 (s, 2H); 5.69 (t, 1H, J=7Hz); 6.85 (d, 1H, J=7.3Hz); 7.09 (m, 5H); 7.43 (d, 2H, J=7.8Hz); 10.40 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５（Ｍ−Ｈ）
【１５８９】
実施例１６．  本発明の化合物のＰＰＡＲ活性化特性のインビトロでの評価
本発明の化合物のＰＰＡＲ活性化特性をインビトロで評価した。
【１５９０】
原理
ＰＰＡＲの活性化を、サル腎臓繊維芽細胞株（ＣＯＳ−７）を使用し、酵母のＧａｌ４転写因子のＤＮＡ結合ドメイン及び異なるＰＰＡＲのリガンドに対する結合ドメインから作製されたキメラの転写活性を測定することによりインビトロで評価した。化合物を、０．０１〜１００μMの間の用量で、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲα、γ及びδキメラにおいてテストした。
【１５９１】
プロトコール
細胞の培養
ＣＯＳ−７細胞は、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection）から来ており、１０％（vol/vol）ウシ胎児血清、１００U/mlペニシリン（Gibco, Paisley, UK）、及び２mM Ｌ−グルタミン（Gibco, Paisley, UK）を補充したＤＭＥＭ培地中で培養した。細胞を５％ ＣＯ２を含む加湿空気下において３７℃でインキュベートした。
【１５９２】
トランスフェクションにおいて使用したプラスミドの説明
プラスミドＧａｌ４（ＲＥ）＿ＴｋｐＧＬ３、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγ、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲδ、及びｐＧａｌ４−Φは、文献中に記載されている（Raspe E et al., 1999）。構築物ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγ、及びｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲδは、ｐＧａｌ４−Φベクター中のクローニングにより得られ、ＤＮＡ断片はＰＣＲにより増幅し、ヒトＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、及びＰＰＡＲδ核受容体のＤＥＦドメインに対応した。
【１５９３】
トランスフェクション
浮遊状態のＣＯＳ−７細胞を、１０％ウシ胎児血清の存在下において、１ウェルあたり１５０ngのＤＮＡでトランスフェクトし、ｐＧａｌ４−ＰＰＡＲ／Ｇａｌ４（ＲＥ）＿ＴｋｐＧＬ３比は１／１０であった。次に、細胞を９６ウェルプレート中にプレーティングし（４×１０４細胞／ウェル）、次に、３７℃で２４時間インキュベートした。被験化合物での活性化は、無血清培地中において３７℃で２４時間実施した。実験の終了時、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を、Steady-Lite（商標）ＨＴＳ（Perkin Elmert）又はSteady Glow ルシフェラーゼキット（Promega）を使用し、提供者の推奨に従って決定した。
【１５９４】
結果
実施例１６．１．  用量の機能におけるｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲ（α／γ／δ）のトランス活性化
本発明の化合物を、０．０１〜１００μMの間の用量で、３つのＰＰＡＲアイソフォームにおいてテストした。得られた結果を図１ａ下において詳細に示す。
【１５９５】
本発明者らは、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲをトランスフェクトし、本発明の化合物で処置した細胞中のルシフェラーゼ活性における顕著かつ用量依存的な上昇を示した。
【１５９６】
図１ａは、この特異的親和性の用量依存的な特徴を示す。例えば、化合物１は、ｈＰＰＡＲαについては３μM、及び、ｈＰＰＡＲγについては８μMのＥＣ５０を有し、化合物２１は、ｈＰＰＡＲαについては０．６μMのＥＣ５０を、及び、ＨＰＰＡＲγについては１μMのＥＣ５０を有した。
【１５９７】
図１ｂは、ｈＰＰＡＲα及びｈＰＰＡＲγについて、本発明の化合物に関連するＥＣ５０を開示する。ＥＣ５０が低ければ低いほど、受容体への本発明の化合物の親和性はより強い。驚くべきことに、本発明の化合物は、高親和性でＰＰＡＲに結合し、それらを活性化した。一部の化合物（例えば、化合物１）が２つのＰＰＡＲアイソフォームを活性化するのに対し、他はそれらの１つのみを活性化した（例えば、化合物２５はｈＰＰＡＲαのみを活性化する）。
【１５９８】
結論
これらの結果は、本発明の化合物がｈＰＰＡＲα及び／又はｈＰＰＡＲγに有意に結合し、それらを活性化することを示す。本発明の化合物により達成されるトランス活性化のレベルは、可変的であり、被験化合物の構造及び試験したＰＰＡＲサブタイプに依存する。
【１５９９】
実施例１７．  本発明の化合物とアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体の間の結合のインビトロでの評価
原理
結果は、現在市販されている降圧薬の周知の標的であるアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体における本発明の化合物の特異的結合を提示した。ＩＣ５０は、レファレンス分子（サララシン）の結合の５０％を阻止するために必要な本発明の化合物の濃度を表す。ＩＣ５０が低ければ低いほど、ＡＴ１受容体への化合物の親和性はより強い。
【１６００】
プロトコール
結合テストは、ＣＥＲＥＰ（Celle L’Evescault, France (86)）で、Bergsmaら（Bergsma DJ et al., 1992）に基づくプロトコールに従って実施した：結合は、ヒトＡＴ１受容体を発現する組換えＣＨＯ細胞において実施した。レファレンス化合物は０．０５nMの［１２５Ｉ］［ＳａＲ１，Ｉｌｅ８］−ＡＴＩＩであった。プロトコールは３７℃、６０分間のインキュベーションに存した。測定はシンチレーション計数を使用して行った。
【１６０１】
結果
実施例１７．１．  用量の機能における、ヒトアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体への本発明の化合物の結合
本発明の化合物を、ヒトアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体において０．００１〜１０μMの間の用量でテストした。
【１６０２】
本発明者らは、ヒトアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体への本発明の化合物の結合における有意にかつ用量依存的な増大を示した。図２は、ヒトアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に関する本発明の化合物のＩＣ５０（５０％阻止濃度）を示す。ＩＣ５０が低ければ低いほど、ＡＴ１受容体への化合物の親和性はより強い。
【１６０３】
結論
開示した結果は、本発明の化合物がヒトアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体に有意かつ用量依存的に結合することを示す。本発明の化合物の結合のレベルは可変的であり、化合物の群の性質に依存す（例えば、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ群等の性質に従う）。
【１６０４】
実施例１８．  アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体における本発明の化合物のアンタゴニスト効果のエキソビボでの評価
原理
開示した結果は、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体における本発明の化合物の活性を示す。この活性はアゴニスト又はアンタゴニストのいずれかであり、単離した臓器においてエキソビボで評価した。アゴニスト活性は組織収縮に対応す。アンタゴニスト活性は組織拡張に対応する。
【１６０５】
プロトコール
エキソビボテストは、ＣＥＲＥＰ（Celle L’Evescault, France (86)）で、Pendletonら（Pendleton RG et al., 1989）に基づくプロトコールに従って実施した。
【１６０６】
予熱し（３７℃）、以下の組成物（mM）：ＮａＣｌ １１８．０、ＫＣｌ ４．７、ＭｇＳＯ４ １．２、ＣａＣｌ２ ２．５、ＫＨ２ＰＯ４ １．２、ＮａＨＣＯ３ ２５．０、及びグルコース１１．０（ｐＨ ７．４）を有する、酸素化した生理食塩水を含む臓器用のバス（９５％ Ｏ２及び５％ ＣＯ２）中に、インタクトな内皮を伴うウサギ胸大動脈環を懸濁した。
【１６０７】
ベネクストラミン（benextramine）（１μM）、プロプラノロール（１μM）、ピリラミン（１μM）、アトロピン（１μM）、メチセルジド（１μM）及びカプトプリル（１μM）も、行ったすべての実験において使用し、αアドレナリン受容体、βアドレナリン受容体、ヒスタミンＨ１ムスカリン性受容体、及び５−ＨＴ２受容体をそれぞれ遮断し、ならびに、ペプチド分解を妨げた。組織を等尺性張力の記録に適した力センサーに結合した。それらを４ｇの静止張力まで伸ばし、次に、６０分間安定化した。安定化の間、それらを数回洗浄し、張力を調節した。実験は、８つの臓器バス及び多チャネルデータ収集を伴う、単離した臓器の半自動システムを使用して行った。
【１６０８】
アゴニスト活性
組織を準最大濃度のレファレンスアゴニスト（０．００３μMのアンギオテンシンＩＩ）に曝露し、反応を検証し、対照の収縮反応を得た。
【１６０９】
数回の洗浄操作後、及び、基礎緊張を回復した後、組織を漸増濃度の本発明の化合物又は同じアゴニストに曝露した。異なる濃度を累積的に添加し、１つ１つを安定な反応に達するまで、及び最大３０分間、組織に接触させた。アゴニストタイプの反応（収縮）が登録された場合、レファレンスアンタゴニスト（０．０１μMのサララシン）を最高濃度の本発明の化合物に関してテストし、反応におけるＡＴ１受容体の関与を確認した。
【１６１０】
アンタゴニスト活性
組織を準最大濃度のレファレンスアゴニスト（０．００３μMのアンギオテンシンＩＩ）に曝露し、反応を検証し、対照の収縮反応を得た。
【１６１１】
アンギオテンシンＩＩにより誘発された収縮の安定化後、漸増濃度の本発明の化合物又はレファレンスアンタゴニスト（サララシン）を累積的に添加した。各々の濃度を、安定な反応に達するまで、及び最大３０分間、組織に接触させた。
【１６１２】
アンギオテンシンＩＩにより誘発される収縮に対する本発明の化合物の阻止効果は、ＡＴ１受容体におけるアンタゴニスト活性を示した。
【１６１３】
結果
開示した結果は、パーセンテージで表され、ウサギ胸大動脈において、ヒトアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体のアゴニスト及びアンタゴニストとしてテストした本発明の化合物１、２１、５３、及び８０の効果を示す。測定したパラメータは、各々の化合物濃度により誘発された張力における最大変化である。結果は、アンギオテンシンＩＩに対するコントール反応のパーセンテージで表す。未処置組織において、化合物１、２１、５３、及び８０は収縮を誘発しない。先にアンギオテンシンＩＩに曝露された組織において、本発明の化合物１、２１、５３、及び８０は、レファレンスアゴニストの収縮反応の阻止効果を示す。
【１６１４】
したがって、結果は、本発明の化合物が、ヒトアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体においてアゴニスト活性を提示せず（図３ａ）、及び本発明の化合物が用量依存的な方法においてヒトＡＴ１アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストであること（図３ｂ）を示す。
【１６１５】
結論
本発明人らは、驚くべきことに、ヒトアンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体における本発明の化合物のアンタゴニスト活性を示す。
【１６１６】
実施例１９．  ＡｐｏＥ２／Ｅ２マウスにおける、本発明の化合物の脂質低下特性及びＨＤＬコレステロール合成の刺激能のインビボでの評価
原理
本発明の化合物の脂質低下特性を、血漿脂質をアッセイすることにより、及びＰＰＡＲ標的遺伝子の遺伝子発現の分析により、本発明の化合物での脂質異常症Ｅ２／Ｅ２マウスの処置後の肝臓においてインビボで評価した。
【１６１７】
使用したマウスモデルはＡｐｏＥ２／Ｅ２マウスであり、ヒトアポリポタンパク質ＥアイソフォームＥ２を有するトランスジェニックマウスであった（Sullivan PM et al., 1998）。ヒトにおいて、このアポリポタンパク質は、低密度リポタンパク質及び超低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−ＶＬＤＬ）の成分であり、３つのアイソフォームＥ２、Ｅ３、及びＥ４において存在する。Ｅ２型は１５８番目の位置のアミノ酸に影響を与える突然変異を有し、それによってＬＤＬに対する受容体へのこのタンパク質の親和性が大幅に弱められ、ＶＬＤＬクリアランスはほとんど存在しない。次に、低密度リポタンパク質の蓄積が、タイプＩＩＩとして公知の混合性の脂質異常症（高いコレステロール率及びトリグリセリド率）と共に起こる。
【１６１８】
ＰＰＡＲαは、脂質の輸送（Ａｐｏ ＡＩ、Ａｐｏ ＡＩＩ、及びＡｐｏ ＣＩＩＩなどのアポリポタンパク質、ＦＡＴなどの膜トランスポーター）又は脂質の異化（ＡＣＯ、ＣＰＴ−Ｉ、又はＣＰＴ−ＩＩ、脂肪酸β−酸化酵素）に関与する遺伝子の発現を制御する。したがって、ヒトならびにげっ歯類におけるＰＰＡＲαアクチベータ―での処置によって、血中のトリグリセリドレベルの減少が導かれる。本発明の化合物での処置後に血漿脂質率を測定することによって、本発明の化合物のＰＰＡＲアゴニスト特性、及び結果的にその脂質低下効果の評価が可能になる。
【１６１９】
先にインビトロで測定したＰＰＡＲαのアゴニスト特性は、肝臓において、直接的にＰＰＡＲαのコントロール下にある標的遺伝子である標的遺伝子の過剰発現を導くはずである：これらの実験において試験した遺伝子は、ＡＣＯ（脂肪酸β酸化の機構における重要酵素であるアシルＣｏＡ酸化酵素）、アポＣＩＩＩ（脂質代謝に関与するアポリポタンパク質）、及びＰＤＫ−４（糖質代謝の酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼアイソフォーム４）をコード化する遺伝子である。
【１６２０】
並行して、ＰＰＡＲγアゴニストでの動物の処置は、白色脂肪組織において、直接的にＰＰＡＲのコントロール下にある標的遺伝子の過剰発現を導くはずである：この実験において試験した遺伝子は、ＰＥＰＣＫ（ネオグルコース生成酵素であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ）をコード化する遺伝子である。
【１６２１】
本発明の化合物での処置後にＰＰＡＲ標的遺伝子の転写活性を測定することも、本発明の化合物の脂質低下特性に関する情報を提供する。
【１６２２】
プロトコール
動物の処置
ＡｐｏＥ２／Ｅ２トランスジェニックマウスを２０±３℃の一定温度で１２時間／１２時間の明／暗サイクルに保った。１週間の順化期間後、マウスの体重を量り、実験前に決定したそれらの体重及びそれらの血漿脂質レベルの均一な分布を与えるように選択した動物５匹の群に分けた。被験化合物をカルボキシメチルセルロース（Sigma C4888）中に懸濁し、選んだ用量で１日１回７日間、胃内チューブ給餌により投与した。動物に食物と水を自由摂取させた。実験の終了時、動物を４時間の絶食後に麻酔し、血液サンプルを（ＥＤＴＡ）抗凝血剤を使用して採取し、次に、マウスの体重を量り、安楽死させた。血漿を３，０００回転／分で２０分間の遠心分離により分離した。サンプルを＋４℃に保った。
【１６２３】
肝臓サンプル及び精巣上体脂肪組織サンプルを採取し、直ちに液体窒素中で凍結し、次に、その後の分析のために−８０℃で保存した。
【１６２４】
血漿脂質の測定
血漿脂質濃度（総コレステロール及びトリグリセリド）を、提供者の推奨に従って、酵素アッセイ（bioMerieux-Lyon-France）により測定した。
【１６２５】
血漿リポタンパク質分画中のコレステロール分布の分析
血漿の異なる脂質分画（ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、ＨＤＬ）をゲル濾過クロマトグラフィーにより分離した。次に、各々の分画のコレステロールの濃度を、酵素アッセイ（bioMerieux-Lyon-France）により、提供者の推奨に従って測定した。
【１６２６】
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現分析
肝組織
全ＲＮＡを肝臓断片から、NucleoSpin（登録商標）９６ ＲＮＡキット（Macherey Nagel, Hoerdt, France）を使用し、製造者の指示に従って抽出した。
【１６２７】
次に、１μgの全ＲＮＡ（Ribogreen ＲＮＡ定量キット（Molecular Probes）を使用することにより定量）を、バッファー１×（Sigma）、１．５mM ＤＴＴ、０．１８mM ｄＮＴＰ（Promega）、２００ng ｐｄＮ６（Amersham）、３０Ｕ ＲＮａｓｅインヒビター（Sigma）、及び１μl ＭＭＬＶ−ＲＴ（Sigma）を含む全容積２０μl中で３７℃にて、１時間の反応を利用して、ｃＤＮＡに逆転写した。
【１６２８】
脂肪組織
脂肪組織の全ＲＮＡをグアニジンチオシアネートを使用した方法により組織断片から抽出した。組織を、Polytronを使用して、５mlの溶解バッファー（グアニジンチオシアネート４M、ＥＤＴＡ ｐＨ８ １０mM、Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５ ５０mM、及びｂ−メルカプトエタノール１．４％）中で短時間ホモジナイズした。層を分離するために、５００μlの酢酸ナトリウム２M ｐＨ４、５mlのフェノール、及び２mlのクロロホルム／イソアミルアルコール（４９：１）混合物を添加した。遠心分離後、水層を回収し、ＲＮＡをイソプロパノールの存在下において沈殿した。２回目の沈殿後、ＲＮＡを７０％エタノールで洗浄し、乾燥し、次に、容積のＲＮａｓｅ不含水中に再度懸濁した。次に、ＲＮＡの精製／ＤＮａｓｅ Ｉ処置のステップを、NucleoSpin（登録商標）９６ ＲＮＡキット（Macherey Nagel）を使用し、製造者の指示に従って行った。
【１６２９】
次に、１μgの全ＲＮＡ（Ribogreen ＲＮＡ定量キット（Molecular Probes）を使用することにより定量）を、バッファー１×（Sigma）、１．５mM ＤＴＴ、０．１８mM ｄＮＴＰ（Promega）、２００ngのｐｄＮ６（Amersham）、３０Ｕ ＲＮａｓｅインヒビター（Sigma）、及び１μlのＭＭＬＶ−ＲＴ（Sigma）を含む全容積２０μl中で３７℃にて、１時間の反応を利用して、ｃＤＮＡに逆転写した。
【１６３０】
定量的ＰＣＲ実験をMyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System（Biorad, Marnes-la-Coquette, France）を使用して行い、iQ SYBR Green Supermixキットを使用し、製造者の推奨に従って、９６ウェルプレートにおいて５５℃のハイブリダイゼーション温度で５μlの希釈した逆転写溶液中で実施した。試験した遺伝子に特異的なプライマー対を使用した：
・ＰＤＫ４：センスプライマー：５’−ＴＡＣＴＣＣＡＣＴＧＣＴＣＣＡＡＣＡＣＣＴＧ−３’（配列番号：１）及びアンチセンスプライマー  ５’−ＧＴＴＣＴＴＣＧＧＴＴＣＣＣＴＧＣＴＴＧ−３’（配列番号：２）
・ＡＣＯ：センスプライマー：５’−ＧＡＡＧＣＣＡＧＣＧＴＴＡＣＧＡＧＧＴＧ−３’  （配列番号：３）及びアンチセンスプライマー  ５’−ＴＧＧＡＧＴＴＣＴＴＧＧＧＡＣＧＧＧＴＧ−３’（配列番号：４）
・ＡｐｏＣＩＩＩ：センスプライマー：５’−ＣＴＣＴＴＧＧＣＴＣＴＣＣＴＧＧＣＡＴＣ−３’（配列番号：５）及びアンチセンスプライマー  ５’−ＧＣＡＴＣＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＴＴＧＧＡ−３’（配列番号：６）
・ＰＥＰＣＫ：センスプライマー：５’−ＡＡＧＧＡＡＡＡＣＧＣＣＴＴＧＡＡＣＣＴ−３’（配列番号：１１）及びアンチセンスプライマー  ５’−ＧＴＡＡＧＧＧＡＧＧＴＣＧＧＴＧＴＴＧＡ−３’（配列番号：１２）。
【１６３１】
いずれの場合（肝組織及び脂肪組織）においても、放射される蛍光の量は、反応の開始時に存在するｃＤＮＡの量に正比例し、ＰＣＲの間に増幅される。試験した各々の標的について、一連の溶液について、数μlの異なる逆転写溶液で作製した混合物の連続希釈により実施した。各々の標的の発現の相対レベルを、このように、この範囲に関連する点により得られる効率曲線を使用することにより決定した。
【１６３２】
次に、対象となる遺伝子の発現レベルをレファレンス遺伝子のレベル発現に関して標準化した：
−  ３６Ｂ４、肝組織において（その特異的プライマーは：センスプライマー：
５’−ＣＡＴＧＣＴＣＡＡＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣ−３’（配列番号：１５）及びアンチセンスプライマー：５’−ＧＧＧＡＡＧＧＴＧＴＡＡＴＣＣＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧ−３’（配列番号：１６））、
−  １８Ｓ、脂肪組織において（その特異的プライマーは：センスプライマー：
５’−ＣＧＧＡＣＡＣＧＧＡＣＡＧＧＡＴＴＧＡＣＡＧ−３’（配列番号：１７）及びアンチセンスプライマー：５’−ＡＡＴＣＴＣＧＧＧＴＧＧＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＣ−３’（配列番号：１８））。
【１６３３】
次に、インダクション係数、すなわち、相対シグナル（本発明の化合物により誘発された）と対照群で得られた相対値の平均との比率を、各々のサンプルについて算出した。インダクション係数が高ければ高いほど、化合物は遺伝子発現をより促進する。最終結果を各々の実験群内におけるインダクション値の平均として表わした。
【１６３４】
結果
血漿脂質の測定
図４ａ及び４ｂ、５ａ及び５ｃに関連する結果は、２５、５０、１００、及び２００mpkで投与した化合物１での処置の７日間後、又は１０、３０、もしくは１００mpkで投与した化合物２１での処置の７日間後、全コレステロール及びトリグリセリドレベルにおける顕著な用量依存的な低下を示した。
【１６３５】
図５ｂは、化合物２１での７日間の処置が、リポタンパク質分画中のコレステロール分布における改変を導き、ＶＬＤＬ分画及びＬＤＬ分画中で有意に低下し、ＨＤＬコレステロール分画中で有意に上昇することを示す。
【１６３６】
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の分析
図４ｃ、４ｄ、５ｄ及び５ｅにおいて提示した結果は、本発明の化合物が、ＰＤＫ−４をコード化する遺伝子の肝臓での発現における有意な上昇、及びＡＣＯをコード化する遺伝子の肝臓での発現における有意な上昇を誘発することを示した。図４ｅの開示した結果は、本発明の化合物がＡｐｏＣＩＩＩの肝臓での発現における有意な低下を誘発することを示す。図４ｆにおいて提示した結果は、本発明の化合物が脂肪組織においてＰＥＰＣＫをコード化する遺伝子の発現における有意かつ用量依存的な上昇を誘発することを示す。
【１６３７】
結論
本発明者らは、本発明の化合物が脂質低下特性を有し、血漿のコレステロール率及びトリグリセリド率を低下させることを示す。本発明の化合物は、有益なＨＤＬ−コレステロール分画を上昇する適性も有する。加えて、本発明者らは、本発明の化合物が、脂質及び糖質の代謝に高度に関与する酵素をコード化する遺伝子の発現のレギュレーターであることを示した。インビボで得られたこれらの結果は、脂質異常症などの主な病理のための本発明の化合物の治療可能性を実証する。
【１６３８】
実施例２０．  ｄｂ／ｄｂマウスにおける抗糖尿病特性及び脂質低下特性のための本発明の化合物のインビボでの評価
原理
本発明の化合物のインスリン耐性特性及び脂質低下特性を、本発明の化合物での経口処置後、血漿脂質をアッセイすることにより、血漿グルコース及びインスリンのレベルを測定することにより、及びＰＰＡＲ標的遺伝子の遺伝子発現の分析により、インビボで評価した。これらのテストをｄｂ／ｄｂマウスにおいて実施した。
【１６３９】
プロトコール
動物の処置
雌ｄｂ／ｄｂマウスを２０±３℃の一定温度で１２時間／１２時間の明／暗サイクルに保った。１週間の順化期間後、マウスの体重を量り、実験前に決定したそれらの体重及びそれらの血漿脂質率の均一な分布を与えるように選択した動物８匹の群に分けた。被験化合物をカルボキシメチルセルロース（Sigma C4888）中に懸濁し、選んだ用量で１日１回２８日間、胃内チューブ給餌により投与した。動物に食物と水を自由摂取させた（標準食餌）。食物の摂取及び体重増加を、実験を通して記録した。実験の終了時、動物を４時間の絶食後に麻酔し、血液サンプルを（ＥＤＴＡ）抗凝血剤を使用して採取し、次に、マウスの体重を量り、安楽死させた。血漿を３，０００回転／分で２０分間の遠心分離により分離した。サンプルを＋４℃に保った。
【１６４０】
肝組織及び精巣上体脂肪組織のサンプルを採取し、直ちに液体窒素中で凍結し、次に、その後の分析のために−８０℃で保存した。
【１６４１】
血漿脂質の測定
血漿脂質濃度（総コレステロール及びトリグリセリド）を、提供者の推奨に従って、酵素アッセイ（bioMerieux-Lyon-France）により測定した。
【１６４２】
血糖値の測定及びインスリン血症
マウス血漿グルコースを、酵素比色法に従い、Glucose ＲＴＵキット（Biomerieux）を使用して測定した。グルコースがグルコースオキシダーゼの作用下でグルコン酸に変換され；該反応は過酸化水素を放出した。過酸化水素をTrinder反応に従って測定し、それは、ペルオキシダーゼの作用下で、ならびにフェノール及びアミノ−４−アンチピリンの存在下において、水及び着色産物キノンイミンを産生した。キノンイミンに起因する色強度は、サンプル中に存在するグルコースの量に比例する。
【１６４３】
マウスインスリンをＥＬＩＳＡ法を使用して（提供者Crystal chem.からのＩＮＳＫＲ０２０キットを使用して）測定した。マイクロプレートをマウス抗インスリン抗体でコートした。次に、インスリンについてアッセイするための血清をプレート上に置いた。モルモット抗インスリン抗体を使用し、マウスインスリン及び抗インスリンモノクローナル抗体により形成される複合体を認識した。最後に、ペルオキシダーゼで標識した抗モルモット抗体を添加し、モルモット抗インスリン抗体に結合した。比色反応を、ＯＰＤ（Ortho Phenyl Diamine）酵素基質を添加することにより実施した。色の強度はサンプル中に存在するインスリンの量に比例した。
【１６４４】
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の分析
肝組織
全ＲＮＡを肝臓断片から、NucleoSpin（登録商標）９６ ＲＮＡキット（Macherey Nagel, Hoerdt, France）を使用し、製造者の指示に従って抽出した。
【１６４５】
精巣上体脂肪組織
精巣上体脂肪組織の全ＲＮＡを、グアニジンチオシアネートを使用した方法により組織から抽出した。組織を、Polytronを使用して、５mlの溶解バッファー（グアニジンチオシアネート４M、ＥＤＴＡ ｐＨ８ １０mM、Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５ ５０mM、及びｂ−メルカプトエタノール１．４％）中で短時間ホモジナイズした。層を分離するために、５００μlの酢酸ナトリウム２M ｐＨ４、５mlのフェノール、及び２mlのクロロホルム／イソアミルアルコール（４９：１）混合物を添加した。遠心分離後、水層を回収し、ＲＮＡをイソプロパノールの存在下において沈殿した。２回目の沈殿後、ＲＮＡを７０％エタノールで洗浄し、乾燥し、次に、容積のＲＮａｓｅ不含水中に再度懸濁した。次に、ＲＮＡの精製／ＤＮａｓｅ Ｉ処置のステップを、NucleoSpin（登録商標）９６ ＲＮＡキット（Macherey Nagel）を使用し、製造者の指示に従って行った。次に、１μgの全ＲＮＡ（Ribogreen ＲＮＡ定量キット（Molecular Probes）を使用することにより定量）を、バッファー１×（Sigma）、１．５mM ＤＴＴ、０．１８mM ｄＮＴＰ（Promega）、２００ng ｐｄＮ６（Amersham）、３０Ｕ ＲＮａｓｅインヒビター（Sigma）、及び１μｌ ＭＭＬＶ−ＲＴ（Sigma）を含む全容積２０μl中で３７℃にて、１時間の反応させることにより、ｃＤＮＡに逆転写した。
【１６４６】
定量的ＰＣＲ実験をMyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System（Biorad, Marnes-la-Coquette, France）を使用して行い、iQ SYBR Green Supermixキットを使用し、製造者の推奨に従って、９６ウェルプレートにおいて５５℃のハイブリダイゼーション温度で５μlの希釈した逆転写溶液中で実施した。試験した遺伝子に特異的なプライマー対を使用した：
・ＰＤＫ４：センスプライマー：５’−ＴＡＣＴＣＣＡＣＴＧＣＴＣＣＡＡＣＡＣＣＴＧ−３’（配列番号：１）及びアンチセンスプライマー５’−ＧＴＴＣＴＴＣＧＧＴＴＣＣＣＴＧＣＴＴＧ−３’（配列番号：２）
・ＣＰＴ１ｂ：センスプライマー：５’−ＧＧＡＣＴＧＡＧＡＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＣＴＧ−３’（配列番号：７）及びアンチセンスプライマー：５’−ＡＧＴＧＣＴＴＧＧＣＧＧＡＴＧＴＧＧＴＴ−３’（配列番号：８）
・ＡｐｏＣＩＩＩ：センスプライマー：５’−ＣＴＣＴＴＧＧＣＴＣＴＣＣＴＧＧＣＡＴＣ−３’（配列番号：５）及びアンチセンスプライマー：５’−ＣＧＡＴＣＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＴＴＧＧＡ−３’（配列番号：６）
・ＦＧｂ：センスプライマー：５’−ＡＡＧＡＡＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＧＣＴＧＧＴＧ−３’  （配列番号：９）及びアンチセンスプライマー  ５’−ＧＧＧＡＣＴＡＴＴＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧ−３’（配列番号：１０）
・ＰＥＰＣＫ：センスプライマー：５’−ＡＡＧＧＡＡＡＡＣＧＣＣＴＴＧＡＡＣＣＴ−３’（配列番号：１１）及びアンチセンスプライマー  ５’−ＧＴＡＡＧＧＧＡＧＧＴＣＧＧＴＧＴＴＧＡ−３’（配列番号：１２）。
【１６４７】
放射される蛍光の量は、反応の開始時に存在するｃＤＮＡの量に正比例し、ＰＣＲの間に増幅された。試験した各々の標的について、一連の溶液について、数μlの異なる逆転写溶液で作製した混合物の連続希釈により実施する。各々の標的の発現の相対レベルを、このように、この範囲に関連する点により得られる効率曲線を使用することにより決定した。
【１６４８】
次に、対象となる遺伝子の発現レベルを、肝組織において、レファレンス遺伝子３６Ｂ４のレベル発現に関して（その特異的プライマーは：センスプライマー：５’−ＣＡＴＧＣＴＣＡＡＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣ−３’（配列番号：１５）及びアンチセンスプライマー：５’−ＧＧＧＡＡＧＧＴＧＴＡＡＴＣＣＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧ−３’（配列番号：１６））、及びレファレンス遺伝子１８Ｓに関する脂肪組織（その特異的プライマーは：センスプライマー：５’−ＣＧＧＡＣＡＣＧＧＡＣＡＧＧＡＴＴＧＡＣＡＧ−３’（配列番号：１７）及びアンチセンスプライマー：５’−ＡＡＴＣＴＣＧＧＧＴＧＧＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＣ−３’（配列番号：１８））に関して標準化した。次に、インダクション係数を各々のサンプルについて算出した。インダクション係数が高ければ高いほど、化合物は遺伝子発現をより促進する。最終結果を各々の実験群内におけるインダクション値の平均として表わした。
【１６４９】
結果
血漿脂質の測定
図６ａ及び６ｂ、７ａ及び７ｂは、１０、３０、又は１００mpkで投与した化合物１、及び１００mpkで投与した化合物２１での２８日間の処置後の血漿トリグリセリドレベル及び遊離脂質レベルと、対照動物で得られるレベルとの比較を可能にする。予想外に、トリグリセリドレベル及び遊離脂質レベルは、本発明の化合物での処置のおかげで有意に（及び用量依存的に）低下した。
【１６５０】
糖血症及びインスリン血症の測定
図６ｃ、６ｂ、７ｃ、及び７ｂは、１０、３０、又は１００mpkで投与した化合物１、及び１００mpkで投与した化合物２１での２８日間の処置後の血漿グルコースレベル及びインスリンレベルと、対照動物で得られるレベルとの比較を可能にした。予想外に、糖血症及びインスリン血症は、本発明の化合物での処置のおかげで有意に（及び用量依存的に）低下した。
【１６５１】
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の分析
本発明者らは、本発明の化合物がＰＰＡＲ標的遺伝子発現のインビボレギュレーターであることも示した。図６ｅ〜６ｈ及び７ｅ〜７ｉにおいて提示した結果は、ｄｂ／ｄｂマウスに５０mpkで２８日間投与した化合物１及び２が、肝臓において、ＰＤＫ−４（図６ｆ及び７ｆ）ならびにＣＰＴ１ｂ（図６ｆ及び７ｆ）をコード化する遺伝子の肝臓での発現における有意な上昇、ならびに、ＡｐｏＣＩＩＩ（図６ｇ及び７ｇ）及びＦＢｂ（図６ｈ及び７ｈ）をコード化する遺伝子の発現における有意な低下を示した。実験データは、本発明の化合物が、ＰＥＰＣＫをコード化する遺伝子の肝臓での発現における有意な上昇を誘発することも示した。
【１６５２】
すべてのこれらの遺伝子が、脂質及び糖質の代謝、ならびに抗炎症反応に高度に関与する酵素をコード化するのは確かである。それらの発現が本発明の化合物によってレギュレーションされるとの事実は、本発明の化合物が代謝病理の処置に関する主な興味を有するとの考え方を強化した。
【１６５３】
結論
予想外に、開示した実験データは、インビボで、本発明の化合物が、インスリンに対する感受性を改善し、並行して、脂質低下効果（トリグリセリド及び遊離脂質レベルの低下）を誘発することを示す。加えて、開示された実験データは、本発明の化合物が、ＰＰＡＲ活性化によりレギュレーションされ、脂質及び糖質の代謝、ならびに抗炎症反応に高度に関与する酵素をコード化する遺伝子の発現を調節することを示す。
【１６５４】
実施例２１．  ラットにおける本発明の化合物のアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト特性のインビボでの評価（静脈内投与）
本発明の化合物のアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト特性を、ウィスター系の正常血圧ラットにおける静脈内投与によりインビボで評価した。
【１６５５】
原理
この実験手順は、高血圧をアンギオテンシンＩＩの継続静脈内投与（実施例２１．１）又はアンギオテンシンＩＩの反復静脈内投与（実施例２１．２）のいずれかにより誘発したウィスターラットにおける本発明の化合物の降圧効果を示すことを意図した。動物を漸増用量の本発明の化合物で静脈内処置した。試験を確証するために、対照動物に、同じ条件で、賦形剤自体又はレファレンスのいずれかを投与した。
【１６５６】
実施例２１．１  ラットにおける本発明の化合物のアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト特性のインビボでの評価（静脈内投与）：アンギオテンシンＩＩ灌流下での動物の処置
プロトコール
ウィスターラット（雄−２００〜２５０ｇ−５〜６週齢−ＣＥＲＪ）を外科手術のためにペントバルビタール（５０mg／kg）を使用して麻酔した。カテーテルをアンギオテンシンＩＩ灌流のために右頸静脈中に置いた。カテーテルを本発明の化合物の投与のために左頸静脈中に置いた。１００ng／kg／分でのアンギオテンシンＩＩ灌流を、５ml／時間でセットした自動シリンジを使用して実施した（賦形剤ＮａＣｌ ０．１５M）。Ｎａ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３（５０mM ｐＨ９．６）の溶液が、本発明の化合物の賦形剤としての役割を果たした。動脈圧をカテーテルを介して頸動脈中にセットしたセンサーを使用して測定した。
【１６５７】
結果
動物の動脈圧を、アンギオテンシンＩＩ灌流を置く前に、基本条件において数分間測定した。mmHgで表わす平均動脈圧（Ｐ）が、安定したプラトーまで上がった。安定化した後、本発明の化合物の連続注入を実施した。パラメーターをリアルタイムで追跡し、先の注入がその最大の効果に達した時に注入を実施した。
【１６５８】
アンギオテンシンＩＩ灌流下で、漸増用量の本発明の化合物は、化合物１（図８ａ）及び化合物２１（図８ｂ）で得られた結果により示される通り、有意かつ用量依存的な方法においてアンギオテンシンＩＩに対するアンタゴニスト効果を示した。
【１６５９】
実施例２１．２  ラットにおける本発明の化合物のアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト特性のインビボでの評価（静脈内投与）：アンギオテンシンＩＩの反復投与での動物の処置
プロトコール
ウィスターラット（雄−２００〜２５０ｇ−５〜６週齢−ＣＥＲＪ）を外科手術のためにペントバルビタール（５０mg／kg）を使用して麻酔した。カテーテルをアンギオテンシンＩＩ投与のために右頸静脈中に置いた。カテーテルを本発明の化合物の投与のために左頸静脈中に置いた。アンギオテンシンＩＩのボーラス投与が、所定の間隔で、実験者により、手動シリンジを使用して実施された。
【１６６０】
結果
動物の動脈圧を数分間、基礎条件で測定した；次に、アンギオテンシンＩＩの３回連続での静脈内投与（５０、１００、及び２００ng／kg）を実施した。アンギオテンシンＩＩのボーラス投与毎に、mmHgで表す平均動脈圧がごく一時的な方法において上昇した。次に、本発明の化合物を静脈内に注入し（２０mpk）、アンギオテンシンＩＩの３ボーラス投与のサイクルを反復した。本発明の化合物の降圧特性を、本発明の化合物の投与の前後で、アンギオテンシンＩＩに対する反応の範囲を比較することにより評価した。
【１６６１】
アンギオテンシンＩＩの反復投与下で、本発明の化合物は、単回投与で、化合物１が図８ｃにおいて示す通り、アンギオテンシンＩＩに対するアンタゴニスト効果を示した。
【１６６２】
実施例２２．  本発明の化合物の心臓保護特性のインビトロでの評価
原理
２つの先の実施例（実施例２０及び実施例２１）は、本発明の化合物がインビボで少なくとも２つの薬理学的特性：アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト及びＰＰＡＲアゴニストを有することを示した。この試験の目的は、主な病理：脂質異常症に関連する、又は関連しない動脈性高血圧に対する本発明の分子の治療効果を測定することである。
【１６６３】
プロトコール
動物の処置
ＳＨＲラット（自然発症高血圧ラット）（雄−３００〜３２０ｇ−１６週齢−Charles River France）を、２０±３℃の一定温度で１２時間／１２時間の明／暗サイクルに保った。テストしている本発明の化合物をカルボキシメチルセルロース（Sigma c4888）中に懸濁し、選んだ用量で１日１回１４日間、胃内チューブ経管栄養により動物に投与した。動物に食物と水を自由摂取させた。
【１６６４】
動脈圧の測定
実験の終了時、５時間の絶食後、動物を外科手術のためにペントバルビタール（50mg／kg）を使用して麻酔した。ヘパリンで処置したカテーテルを頸動脈中に置き、動脈圧を測定した。第２のカテーテルを頸静脈中に置き、アンギオテンシンＩＩを投与した。動脈圧を測定し、基礎トーンで１５分間記録した。この段階で、対照動物の平均動脈圧を、本発明の化合物を受けた動物のそれと比較した。１５分後、アンギオテンシンＩＩ（５０ng／kg）の３連続静脈内投与を実施し、本発明の化合物で処置した動物のアンギオテンシンＩＩに対する反応を評価した。
【１６６５】
動脈圧測定の終了時、血液サンプルを抗凝血剤（ＥＤＴＡ）を使用して採取し、次に、動物を安楽死させた。血漿を３，０００回転／分で２０分間の遠心分離により分離した。サンプルを＋４℃に保った。
【１６６６】
肝組織サンプル及び精巣上体脂肪組織サンプルを採取し、重さを量り、直ちに液体窒素中で凍結し、次に、その後の分析のために−８０℃で保存した。
【１６６７】
脂質パラメーターの測定
コレステロール、トリグリセリド、遊離脂肪酸、及びグルコースの血漿総濃度を、酵素アッセイ（bioMerieux-Lyon-France及びWako-Japan）により、提供者の推奨に従って測定した。
【１６６８】
インスリン血症をＥＬＩＳＡ（Crystal Chem Inc-USA）方法により、提供者の推奨に従って決定した。
【１６６９】
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の分析
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現分析を、先に記載した手順（実施例２０）に従って実施した。
【１６７０】
結果
脂質パラメーターの測定
図９は、１５０mpkの化合物１での１４日間の処置後のトリグリセリド率を示す。血漿トリグリセリド率は、処置により予想外に低下した。
【１６７１】
動脈圧の測定
アンギオテンシンＩＩの反復静脈内投与前
慢性処置後、本発明の化合物は、図１０ａにおける１５０mpkでの化合物１により示される通り、降圧効果を示した。
【１６７２】
アンギオテンシンＩＩの反復静脈内投与後
アンギオテンシンＩＩの慢性処置及び反復投与後、本発明の化合物は、図１０ｂにおける１５０mpkでの化合物１及び図１０ｃにおける１００mpkでの化合物２１により示される通り、アンギオテンシンＩＩに対する有意なアンタゴニスト効果を示した：アンギオテンシンＩＩにより誘発された高血圧における低下は、本発明の化合物のアンタゴニスト効果を実証した。
【１６７３】
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の分析
図１１ａ及び１１ｂにおいて提示した結果は、本発明の化合物が、ＡＣＯ及びＰＤＫ−４をそれぞれコード化する遺伝子の肝臓での発現における有意な上昇を誘発することを示した。
【１６７４】
結論
血漿トリグリセリド率における低下は、本発明の化合物の脂質低下特性を実証した。さらに、本発明者らは、本発明の化合物が降圧特性を有することを示した。
【１６７５】
高血圧ラットにおいてインビボで得られたこれらの結果は、脂質異常症に関連する、又は関連しない高血圧などの主な病理のための本発明の化合物の治療可能性を実証した。
【１６７６】
実施例２３．  単球における本発明の化合物の抗炎症特性のインビトロでの評価
原理
本発明の化合物の抗炎症効果を、本発明の化合物により２４時間処置し、ＰＭＡ（ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート、これは細胞における炎症反応及びマクロファージへのそれらの分化を促進する）で同時に刺激したＴＨＰ１単球によるＭＣＰ１（単球走化性タンパク質−１）の分泌を測定することにより評価した。ＭＣＰ−１の分泌が少なければ少ないほど、本発明の化合物はより多く炎症反応を阻止した。
【１６７７】
プロトコール
ＴＨＰ−１細胞の培養及び処置
ＴＨＰ−１ヒト単球株（供給元：ＡＴＣＣ）を、２５mM Ｈｅｐｅｓ（Gibco; 42401-018）、１％グルタミン（Gibco; 25030-24）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Biochrom AG; A 2213）、及び１０％脱補体化（decomplemented）ウシ胎児血清（SVF. Gibco; 26050-088）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。
【１６７８】
細胞を、８７０，０００細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート（Primaria BD Falcon）中にプレーティングし、次に、５ng／mlのホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）及び１μMの本発明の化合物８の存在下において、０．２％ウシ胎児血清を含む培養液中で３７℃にて及び５％ＣＯ２で２４時間インキュベーションした。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（DMSO, Fluka; 41640）中に溶解した。本発明の化合物の効果をＤＭＳＯ単独の効果と比較した。
【１６７９】
ＲＮＡ抽出、逆転写、及び定量的ＰＣＲ
処置後、全ＲＮＡを細胞から、NucleoSpin（登録商標）９６ ＲＮＡキット（Macherey Nagel, Hoerdt, France）を使用し、製造者の指示に従って抽出した。
【１６８０】
次に、１μgの全ＲＮＡ（分光光度計リーディングにより定量）を、バッファー１×（Sigma）、１．５mM ＤＴＴ、０．１８mM ｄＮＴＰ（Promega）、２００ng ｐｄＮ６（Amersham）、３０Ｕ ＲＮａｓｅインヒビター（Sigma）、及び１μl ＭＭＬＶ−ＲＴ（Sigma）を含む全容積２０μl中で３７℃にて、１時間の反応により、ｃＤＮＡに逆転写した。
【１６８１】
定量的ＰＣＲ実験を、MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System（Biorad, Marnes-la-Coquette, France）を使用して行い、iQ SYBR Green Supermixキットを使用し、製造者の推奨に従って、９６ウェルプレートにおいて５５℃のハイブリダイゼーション温度で、５μlの希釈した逆転写溶液中で実施した。試験した遺伝子に特異的なプライマー対を使用した：
・ＭＣＰ１：センスプライマー：５’−ＡＧＴＣＴＴＣＧＧＡＧＴＴＴＧＧＧＴＴＴＧ−３’（配列番号：１３）及びアンチセンスプライマー：５’−ＡＧＧＡＡＧＡＴＣＴＣＡＧＴＧＣＡＧＡＧＧ−３’（配列番号：１４）
【１６８２】
放射される蛍光の量は、反応の開始時に存在するｃＤＮＡの量に正比例し、ＰＣＲの間に増幅された。試験した各々の標的について、一連の溶液について、数μlの異なる逆転写溶液で作製した混合物の連続希釈により実施した。各々の標的の発現の相対レベルを、このように、この範囲に関連する点により得られる効率曲線を使用することにより決定した。
【１６８３】
次に、対象となる遺伝子の発現レベルを、肝組織において、レファレンス遺伝子３６Ｂ４のレベル発現に関して標準化した：（その特異的プライマーが：センスプライマー：５’−ＣＡＴＧＣＴＣＡＡＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣ−３’（配列番号：１５）及びアンチセンスプライマー：５’−ＧＧＧＡＡＧＧＴＧＴＡＡＴＣＣＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧ−３’（配列番号：１６））。
【１６８４】
次に、インダクション係数を各々のサンプルについて算出した。インダクション係数が高ければ高いほど、化合物は遺伝子発現をより促進する。最終結果を各々の実験群内におけるインダクション値の平均として表わした。
【１６８５】
結果
本発明者らは、インビトロの単球において、本発明の化合物が抗炎症効果を有することを示した。図１２において提示した結果は、本発明の化合物３が、１０μＭで、単球によるＭＣＰ１の発現における有意な減少を誘発することを示す。
【１６８６】
結論
予想外に、開示した実験データは、本発明の化合物が、ＰＭＡにより刺激された単球において抗炎症効果を有することを示した。
【１６８７】
実施例２４．  内皮細胞における本発明の化合物の抗炎症特性のインビトロの評価
原理
本発明の化合物の抗炎症効果を、本発明の化合物で２４時間処置し、次に、ＬＰＳ（細胞において炎症反応を誘発するリポポリサッカライド）で２４時間刺激したヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）におけるＭＣＰ１（単球走化性タンパク質−１）、ＩＬ−８（インターロイキン８）、ＶＣＡＭ（血管細胞接着分子）、及びＩＣＡＭ（細胞接着分子−１）の分泌を測定することにより評価した。マーカーの分泌が少なければ少ないほど、本発明の化合物はより多く炎症反応を阻止した。
【１６８８】
プロトコール
ＨＵＶＥＣ細胞の培養及び処置
ヒト臍帯静脈の内皮細胞（ＨＵＶＥＣ、供給元：ＡＴＣＣ）を、ＥＧＭ SingleQuots（ＣＡＭＢＲＥＸ；ＣＣ−４１３３、ゲンタマイシン及びウシ脳抽出物［ＢＢＥ］を添加せず）及びＨＥ補体（ヘパリン０．１ｇ／Ｌ最終、［SIGMA; H3149］、ｈＥＣＧＳ［ヒト内皮細胞成長因子、Becton Dinckinson; 356006］０．０３ｇ／Ｌ最終）を補充したＥＢＭ培地（Endothelial Basal Media, CAMBREX; CC-3121）中で培養した。
【１６８９】
細胞を５０，０００細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート（BD Biosciences; Biocoat 356408）中にプレーティングし、次に、ＨＥ補体なし、及び、１０又は５０μMの本発明の化合物を含む培養液中で３７℃にて及び５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした。５ng／mlのホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）及び１μMの本発明の化合物３の存在下における０．２％ウシ胎児血清。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（DMSO, Fluka; 41640）中に溶解した。本発明の化合物の効果をＤＭＳＯ単独の効果と比較した。
【１６９０】
炎症マーカーの分泌の測定
処置培地を採取し、マーカーの濃度を以下のセットを使用することにより測定した：
−  提供者の推奨に従った、Elisa "Human MCP-1 ELISA Set"（BD OptEIA; 555179）
−  提供者の推奨に従った、Elisa "Human IL-8 ELISA Set"（BD OptEIA; 555244）
−  提供者の推奨に従った、Elisa "Human VCAM-1"（R&D Biosciences; DY809）
−  提供者の推奨に従った、Elisa "Human ICAM-1"（R&D Biosciences; DY809）
【１６９１】
マーカーをプレート上にセットし、抗マーカー抗体により特異的に認識させた。前記の抗体は、ペルオキシダーゼで標識された二次抗体によりそれ自体が認識された。酵素反応に起因する呈色は、固定マーカー量に比例し、分光光度法を使用することにより測定できた。範囲は公知の濃度を代表する点から実施され、そこから各々のサンプルのＭＣＰ１濃度を算出した。Ａは公知の濃度を代表する濃度点から実施され、そこから各々のサンプルのマーカー濃度を算出した。最終結果を各々の実験群で得られるインダクション値の平均として表わした。インダクション係数、すなわち、本発明の化合物により誘発されたシグナルと対照群により誘発されたシグナルとの比率を算出した。この係数が弱ければ弱いほど、化合物はアッセイしたマーカーの分泌をより多く阻止した。
【１６９２】
結論
本発明者らは、インビトロのＨＵＶＥＣにおいて、本発明の化合物が抗炎症効果を有することを示した。図１３ａ、１３ｂ、１３ｃ、１３ｄにおいて開示した結果は、本発明の化合物が、１０及び５０μMで、内皮細胞による炎症性マーカー（ＭＣＰ１、ＩＬ８、ＶＣＡＭ、ＩＣＡＭ）の分泌における有意な低下を誘発することを示す。
【１６９３】
結論
予想外に、開示した実験データは、本発明の化合物が、ＰＭＡにより刺激された内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）に対する抗炎症効果を有することを示した。
【１６９４】
一般的な結論
本発明者らは、本発明の化合物が、脂質低下特性（血漿コレステロールレベル及びトリグリセリドレベルの低下を導く）ならびに抗糖尿病特性（血漿グルコース率及びインスリン率の低下を導く）を有することを示した。インビボで、本発明の化合物が、動脈圧を低下させる特性を有することも示された。
【１６９５】
本発明者らは、本発明の化合物が抗炎症特性を有することも示した。
【１６９６】
加えて、本発明者らは、本発明の化合物が、脂質及び糖質の代謝、ならびに抗炎症反応に高度に関与する酵素をコード化する遺伝子の発現のレギュレーターであることを示した。
【１６９７】
インビボ及びインビトロの実験で得られたすべてのこれらの結果は、脂質異常症、２型糖尿病、及び肥満などの主な病理のための本発明の化合物の治療可能性を示す。
【１６９８】
【表１】
2009544675.tif 000506
2009544675.tif 000507
2009544675.tif 000508
【図１ａ】
2009544675.tif 000513
【図１ｂ】
2009544675.tif 000514
【図２】
2009544675.tif 000515
【図３ａ】
2009544675.tif 000516
【図３ｂ】
2009544675.tif 000517
【図４ａ】
2009544675.tif 000518
【図４ｂ】
2009544675.tif 000519
【図４ｃ】
2009544675.tif 000520
【図４ｄ】
2009544675.tif 000521
【図４ｅ】
2009544675.tif 000522
【図４ｆ】
2009544675.tif 000523
【図５ａ】
2009544675.tif 000524
【図５ｂ】
2009544675.tif 000525
【図５ｃ】
2009544675.tif 000526
【図５ｄ】
2009544675.tif 000527
【図５ｅ】
2009544675.tif 000528
【図６ａ】
2009544675.tif 000529
【図６ｂ】
2009544675.tif 000530
【図６ｃ】
2009544675.tif 000531
【図６ｄ】
2009544675.tif 000532
【図６ｅ】
2009544675.tif 000533
【図６ｆ】
2009544675.tif 000534
【図６ｇ】
2009544675.tif 000535
【図６ｈ】
2009544675.tif 000536
【図７ａ】
2009544675.tif 000537
【図７ｂ】
2009544675.tif 000538
【図７ｃ】
2009544675.tif 000539
【図７ｄ】
2009544675.tif 000540
【図７ｅ】
2009544675.tif 000541
【図７ｆ】
2009544675.tif 000542
【図７ｇ】
2009544675.tif 000543
【図７ｈ】
2009544675.tif 000544
【図７ｉ】
2009544675.tif 000545
【図８ａ】
2009544675.tif 000546
【図８ｂ】
2009544675.tif 000547
【図８ｃ】
2009544675.tif 000548
【図９】
2009544675.tif 000549
【図１０ａ】
2009544675.tif 000550
【図１０ｂ】
2009544675.tif 000551
【図１０ｃ】
2009544675.tif 000552
【図１１ａ】
2009544675.tif 000553
【図１１ｂ】
2009544675.tif 000554
【図１２】
2009544675.tif 000555
【図１３ａ】
2009544675.tif 000556
【図１３ｂ】
2009544675.tif 000557
【図１３ｃ】
2009544675.tif 000558
【図１３ｄ】
2009544675.tif 000559
【配列表】
2009544675000001.app
【国際調査報告】
2009544675.tif 000560
2009544675.tif 000561
2009544675.tif 000562
2009544675.tif 000563
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2009544675.tif 000565