(57)【要約】  ＣＤＣ７阻害剤として作用することができる新規化合物を提供する。当該化合物は、単独で、または少なくとも１種のさらなる治療薬剤との組合せにおいて、ＣＤＣ７介在性疾患、例えばがんの予防または処置に有用である。化合物は式（Ｉ）または（ＩＩ）【化１】2009534400.tif 000038（式中、可変部の値は本明細書に定義のとおりである）を有する。
2009534400.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009534400.tif 000036
〔式中、ＸはＮまたはＣＲ７であり；
ＹはＮまたはＣＲ８であり；
ＺはＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノおよび置換アミノから成る群から選択され；
Ｒ２はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｒ３はＨ、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノおよび置換アミノから成る群から選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択される〕
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣＲ７であり、ＺがＣＲ４である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がアリールまたは置換アリールである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨまたはハロである、請求項２の化合物。
【請求項７】
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨである、請求項２の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がＨ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がＨである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
ＹがＮである、請求項１の化合物。
【請求項１２】
ＹがＣＲ８であり、そしてＸとＺの一方のみがＮである、請求項１の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化２】
2009534400.tif 000037
〔式中、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノおよび置換アミノから成る群から選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｒ１０、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシから成る群から選択される〕
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１０、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１個がアルコキシである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１個がハロ、アルキルまたは置換アルキルである、請求項１３の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０がハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシから成る群から選択される、請求項１３の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨまたはハロである、請求項１３の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨである、請求項１３の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がＨ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択される、請求項１３の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がＨである、請求項１３の化合物。
【請求項２１】
６−（３−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−（４−エチルフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−（２−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−（３−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−フェニルピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから成る群から選択される、請求項１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
ＸとＺの一方のみがＮである、請求項１の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかの化合物と薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ＣＤＣ７活性の阻害によって状態を処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象に治療上有効量の請求項１〜２２のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
状態ががんである、請求項２４の方法。
【請求項２６】
がんがＣＤＣ７を発現する細胞を含む、請求項２５の方法。
【請求項２７】
ＭＣＭ２のリン酸化を阻害する方法であって、ＭＣＭ２、ＣＤＣ７およびＡＴＰを請求項１〜２２のいずれかの化合物に曝露することを含む方法。
【請求項２８】
医薬としての請求項１〜２２のいずれかの化合物の使用。
【請求項２９】
（請求項２８）
がんの処置のための請求項１〜２２のいずれかの化合物の使用。
【請求項３０】
（請求項２９）
がんの処置用医薬の製造における請求項１〜２２のいずれかの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２００６年４月１９日に出願した米国仮出願第６０／７９３，６９１号の利益を主張している。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ＣＤＣ阻害剤に関し、新規化合物、新規化合物と薬学的に許容される担体の組成物、および新規化合物の単独または少なくとも１種のさらなる治療薬との組合せでの、ＣＤＣ７介在性疾患、例えばがんの処置における使用を提供する。
【発明の背景】
【０００３】
背景
真核生物において、ＤＮＡ複製は細胞周期の間、厳密に制御されており、１回のみ、Ｓフェーズにのみ起こる（Bell and Dutta, “DNA replication in eukaryotic cells” Annu Rev Biochem 71:333-74 (2002)参照）。ＤＮＡ複製は、Ｇ１の間に複製起点での前複製複合体（ｐｒｅ−ＲＣ）の形成によって開始される。複合体形成後、ｐｒｅ−ＲＣは２つのＳフェーズキナーゼ、Ｃｄｋ２／サイクリンＥおよびＣＤＣ７／Ｄｂｆ４（Ｈｓｋ１またはＣＤＣ７Ｌ１としても知られている）の共同的活性によって開始複合体に変換される。Ｈｓｋ１はS.pombe  ＣＤＣ７ホモログである。ＣＤＣ７およびＨｓｋ１のものと同様の配列についてＥＳＴデータベースを探査することによって、JiangとHunterは部分ヒトＣＤＣ７ｃＤＮＡを同定した（Jiang and Hunter, “Identification and characterization of a human protein kinase related to budding yeast CDC7p” PNAS 23;94(26):14320-5 (1997)）。彼らは部分ｃＤＮＡを用いて全長ｃＤＮＡをＨｅＬａ細胞ライブラリーから単離した。予想される５７４アミノ酸ヒトＣＤＣ７タンパク質は、全てのタンパク質セリン／スレオニンキナーゼにおいて見出される１１個の保存サブドメインと、サブドメインＩとＩＩ、ＶＩＩとＶＩＩＩ、そしてＸとＸＩの間に３個のさらなる配列（キナーゼ挿入）を含む。ヒトとS. cerevisiae  ＣＤＣ７のキナーゼドメインは、４４％のタンパク質配列同一性を有する。ヒトＣＤＣ７は６４ｋＤの分子量を有し、核に主として局在する。Hessらの“A human homolog of the yeast CDC7 gene is overexpressed in some tumors and transformed cell lines” Gene 211(1):133-40 (1998)によって、ＣＤＣ７Ｌ１が多くの正常組織で発現されるが、試験した全ての形質転換細胞系およびある腫瘍タイプにおいて過剰発現していることが報告された。
【０００４】
ＣＤＣ７、セリン／スレオニンキナーゼは、真核細胞のＤＮＡ複製の開始に重要な役割を果たしている（Jiang et al., EMBO J 18:5703 (1999)）。前複製複合体が複製起点に集合した後、ＣＤＣ７キナーゼはＭＣＭ（小染色体維持）タンパク質をリン酸化し、ＣＤＣ４５およびＤＮＡポリメラーゼを動員し、それによってＤＮＡ複製を開始する（Kim et al., Mutation Research 532:29(2003)）。ＣＤＣ７は、そのコファクター、ＡＳＫ（ＤＢＦ４とも知られている）またはＡＳＫＬ１（Ｄｒｆ１とも知られている）の１つとの結合を、キナーゼ活性化のために必要とする（Ogino et al., J Biol Chem 276:31376 (2001); Sato et al., Genes to Cells 8:451 (2003); Montagnoli et al., EMBO J 21:3171 (2002); Yoshizawa-Sugata et al., J Biol Chem 280, 13062 (2005)）。ＣＤＣ７欠損マウスは３．５〜６．５日で死に、このことはＣＤＣ７が初期胚発生に必要であることを示している（Kim et al., EMBO J 21:2168 (2002)）。マウスＥＳ細胞系におけるＣＤＣ７のノックダウン状態（ＣＤＣ７−／−ｔｇ）は、速やかに細胞増殖の阻害、ＤＮＡ合成の速やかな中断およびＳフェーズ進行の停止を示す（Kim et al. (2002)）。ＣＤＣ７は、エトポシド処置またはＤＮＡ１ストランド破壊に応答してシグナルを伝達するＤＮＡ損傷チェックポイントに関与している（Costanzo et al., J Mol Cell 11:203 (2003)）。ＤＮＡ損傷応答におけるＣＤＣ７の役割は、ＣＤＣ７欠損マウスＥＳ細胞が核においてＲＡＤ５１巣（foci）を集積させるという観察によって支持される（Kim et al. (2002)）。酵母におけるＣＤＣ７の欠失は、ヒドロキシウレア処置に対する過敏症をもたらす(Weinreich et al., EMBO J 18:5334 (1999))。
【０００５】
セリン／スレオニンキナーゼＣＤＣ７は、ＤＮＡ複製の開始に重要な役割を果たしており、Ｓフェーズチェックポイントシグナル伝達に関与している（Kim, Yamada and Masai, “Functions of mammalian CDC7 kinase in initiation/monitoring of DNA replication and development” Mutat Res 532(1-2):29-40 (2003)参照）。ＣＤＣ７キナーゼはＤｂｆ４との複合体を形成し、その制御サブユニットは活性Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼを生成するためのＡＳＫとしても知られている。ＣＤＣ７／Ｄｂｆ４キナーゼ活性は、ＤＮＡ複製の開始および続く細胞周期のＳフェーズへの移行に必要である。Ｄｒｆ１またはＡＳＫＬ１と呼ばれるＣＤＣ７の第２のアクチベータータンパク質は、ヒト細胞において同定されており、ＳおよびＭフェーズ進行に関与していると考えられている（Montagnoli et al., “Drf1, a novel regulatory subunit for human CDC7 kinase” EMBO J 21(12):3171-81 (2002); Yoshizawa-Sugata, “A second human Dbf4/ASK-related protein, Drf1/ASKL1, is required for efficient progression of S and M phases” Biol Chem 280(13):13062-70 (2005)）。ＣＤＣ７ノックアウトマウスはＥ３．５からＥ６．５の胚致死率である（Kim et al., “Inactivation of CDC7 kinase in mouse ES cells results in S-phase arrest and p53-dependent cell death” EMBO J 21(9):2168-79 (2002)）しかし、条件付ＣＤＣ７および条件付Ｄｂｆ４ノックアウトＥＳ細胞系の分析によって、哺乳類細胞増殖およびＤＮＡ合成における両タンパク質の本質的な役割が示された（Kim et al., “Hypomorphic mutation in an essential cell-cycle kinase causes growth retardation and impaired spermatogenesis” EMBO J 22(19):5260-72 (2003); Yamashita et al, “Functional analyses of mouse ASK, an activation subunit for CDC7 kinase, using conditional ASK knockout ES cells” Genes Cells 10(6):551-63 (2005)）。
【０００６】
前複製複合体（ｐｒｅ−ＲＣ）が細胞周期のＧ１フェーズに６員起点認識複合体（ＯＲＣ）によって標識される複製起点上に集合することによって、ＤＮＡ複製が開始する。Ｃｄｃ６とＣｄｔ１の結合が小染色体維持（ＭＣＭ）複合体のＯＲＣへのローディングを促進する。ＭＣＭ２−７ヘテロヘキサマー複合体は、Ｓフェーズで複製フォークのＤＮＡアヘッド（ahead）を解きほぐすヘリカーゼとして機能する良好な候補であると考えられているが、今では精製ＭＣＭ４６７複合体のみがインビトロヘリカーゼ活性を有することが示されている（Lei et al., “Initiating DNA synthesis: from recruiting to activating the MCM complex” Cell Sci 114(Pt 8):1447-54 (2001); Schechter et al., “DNA unwinding is an Mcm complex-dependent and ATP hydrolysis-dependent process” J Biol Chem 279(44):45586-93 (2004)）。ＭＣＭタンパク質はＣＤＣ７の主要な生理的基質である。S. cerevisiaeにおいて、ＭＣＭ５  ｂｏｂ−１の変異は、ＣＤＣ７／Ｄｂｆ４キナーゼ活性の要求の回避を示した（Hardy et al., “MCM5/cdc46-bob1 bypasses the requirement for the S phase activator CDC7p” PNAS 94(7):3151-5 (1997)）。ＭＣＭ２−７複合体を形成する６個のサブユニットの内、ＭＣＭ２、ＭＣＭ４およびＭＣＭ６はＣＤＣ７のインビトロおよび細胞における直接の基質であることが示されている。ＣＤＣ７／Ｄｂｆ４によってリン酸化されたＭＣＭ２の２次元トリプシン放射ラベル化ホスホペプチド−マッピング分析によって、７つのリン酸化部位がインビトロで示された（Jiang et al., “Mammalian CDC7-Dbf4 protein kinase complex is essential for initiation of DNA replication” EMBO J 18(20):5703-13 1999）。近年、ＭＣＭ２のＣＤＣ７リン酸化部位がＳ４０、Ｓ５０およびＳ１０８残基を含むようにマッピングされた（Montagnoli et al., “Identification of Mcm2 phosphorylation sites by S-phase-regulating kinases” J Biol Chem 281(15):10281-90 (2006)）。さらなる残基、例えばＳ５３がインビトロおよびインビボでＣＤＣ７によってリン酸化されると同定された（Cho et al., “CDC7 kinase phosphorylates serine residues adjacent to acidic amino acids in the minichromosome maintenance 2 protein” PNAS 103(31):11521-6 (2006); Tsuji T et al., “Essential role of phosphorylation of MCM2 by CDC7/Dbf4 in the initiation of DNA replication in mammalian cells” Mol Biol Cell 17(10):4459-72 (2006)）。さらに、ＭＣＭ２はまた、ＤＮＡ複製において他のＳフェーズキナーゼ、Ｃｄｋ２／ＣｙｃＥによって、そして遺伝毒性ストレスに応答してＡＴＭならびにＡＴＭ−およびＲａｄ３−関連（ＡＴＲ）チェックポイントキナーゼによってリン酸化される（Cortez et al, “Minichromosome maintenance proteins are direct targets of the ATM and ATR checkpoint kinases” PNAS 101(27):10078-83 (2004); Yoo et al., “Mcm2 is a direct substrate of ATM and ATR during DNA damage and DNA replication checkpoint responses” J Biol Chem 279(51):53353-64 (2004)）。近年、ＣＤＣ７がＭＣＭ４およびＭＣＭ６のリン酸化を介在することが報告されている（Sheu and Stillman, “CDC7-Dbf4 phosphorylates MCM proteins via a docking site-mediated mechanism to promote S phase progression” Mol Cell 24(1):101-13 (2006); Masai H et al., “Phosphorylation of MCM4 by CDC7 kinase facilitates its interaction with Cdc45 on the chromatin” J Biol Chem 281(51):39249-61 (2006)）。リン酸化部位間での機能的関連性および冗長性は今なお不明であるが、ＭＣＭタンパク質のＣＤＣ７によるリン酸化は一般的にＳフェーズ進行を促進する。
【０００７】
近年、ＣＤＣ７はがん治療の魅力的な標的として浮上している。ｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドを用いたＣＤＣ７の欠失は、がん細胞系のアポトーシスを誘導するが、正常皮膚繊維芽細胞は免れる。（Montagnoli et al., Cancer Res 64, 7110 (2004)）。さらに、腫瘍細胞のＭＣＭ２、ＭＣＭ４およびＭＣＭ６に対するＣＤＣ７介在性リン酸化部位が同定されたが、これらの部位の機能的関連性は未だ決定されていない（Montagnoli et al., J of Biol Chem 281:10281 (2006); Tsuji et al., Mol Biol Cell 17:4459-4472 (2006); Masai et al., J Biol Chem 281:39249-39261 (2006); Sheu et al., Mol Cell 24:101-113 (2006)）。ＣＤＣ７／Ｄｂｆ４複合体が遺伝毒性ストレスに応答するＳチェックポイントの標的であるという証拠が存在する。ＨＵ処置S. cerevisiaeにおいて、Ｒａｄ５３はＤｂｆ４をリン酸化してクロマチンからキナーゼ複合体を除去し、そしてＣＤＣ７／Ｄｂｆ４キナーゼ活性を阻害する。ＣＤＣ７欠失はＨＵ過敏症をもたらす（Weinreich M and Stillman B, 1999）。さらに、抗がん薬剤として臨床的に使用されているトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、エトポシドで処置したアフリカツメガエルのタマゴ抽出物は、ＡＴＲを要求し、ＣＤＣ７／Ｄｂｆ４キナーゼ活性を阻止するＤＮＡ損傷チェックポイントの活性化をもたらす（Costanzo 2003）。これはＣＤＣ７／Ｄｂｆ４キナーゼが複製ストレス中活性であり、ＨＵおよびエトポシド処置に応答するＭＣＭ２の過リン酸化に寄与することを示す近年のデータとは反対である（Tenca P et al., 2007）。これらの薬剤の存在下でのｓｉＲＮＡを用いたＣＤＣ７のさらなる欠失は、細胞死を増加させる。
【０００８】
腫瘍抑制遺伝子Ｍｅｎ１における疾患関連変異は、メニンとＣＤＣ７キナーゼ活性に必要なコファクターであるＤｂｆ４の相互作用を阻止し、したがって疾患、多発性内分泌系新生物Ｉ型（ＭＥＮ１）に寄与することが同定されている（Schnepp RW et al., 2004）。乳がん組織サンプル、とりわけＥＲおよびＰＲ陰性サンプルにおけるＣＤＣ７の発現レベルのさらなる上昇が、社内のマイクロアレイ分析に基づいて検出された。この情報を用いて、ＣＤＣ７阻害に受容性の患者群を同定することができる。
【０００９】
Ｓフェーズチェックポイント制御におけるＣＤＣ７の役割は完全に理解されていないが、ＣＤＣ７阻害剤ががん患者に単独で、そしてＤＮＡ複製に作用する化学療法剤との組合せ治療として効果を示すことを示唆する証拠が存在する。しかし、今日までがんの処置に適用できる具体的なＣＤＣ７阻害剤は存在しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、低分子量小分子であり、強力かつ特異的なＣＤＣ７の阻害剤、ならびにかかる化合物のスクリーニング方法が必要とされる。ＣＤＣ７介在性疾患、例えばがんの処置方法が、とりわけ望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
要約
本発明は、低分子量小分子であるＣＤＣ７の強力かつ特異的阻害剤を提供する。したがって、本発明の１つの局面において、式（Ｉ）：
【化１】
2009534400.tif 000003
〔式中、ＸはＮまたはＣＲ７であり；
ＹはＮまたはＣＲ８であり；
ＺはＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノおよび置換アミノから成る群から選択され；
Ｒ２はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｒ３はＨ、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノおよび置換アミノから成る群から選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択される〕
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
他の態様において、式（ＩＩ）：
【化２】
2009534400.tif 000004
〔式中、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノおよび置換アミノから成る群から選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｒ１０、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシから成る群から選択される〕
の新規化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
他の局面において本発明は、処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるＣＤＣ７関連障害を処置する方法であって、当該対象におけるＣＤＣ７活性を阻害するのに有用な量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
他の局面において、ＣＤＣ７関連障害はがんであり、本発明は処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるがんを処置する方法であって、当該対象における腫瘍増殖を減少または予防するのに有用な量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明によって処置し得る代表的ながんには、これらに限定されないが、癌腫、例えば膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、小細胞肺がんを含む肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、頸部がん、甲状腺がん、前立腺がんおよび扁平上皮細胞がんを含む皮膚がん；リンパ系造血性腫瘍、例えば白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびブルスケットリンパ腫；骨髄系造血性腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；葉間細胞由来の腫瘍、例えば線維肉腫および横紋筋肉腫；中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経鞘腫；ならびに他の腫瘍、例えば黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角黄色腫、濾胞性甲状腺がんおよびカポジ肉腫が含まれる。
【００１５】
さらに他の局面において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＣＤＣ７関連障害を処置する方法であって、当該対象における腫瘍増殖を減少または予防するのに有効な量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、少なくとも１種のがんの処置のためのさらなる薬剤との組合せで投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
さらに他の局面において、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、１種以上のがん治療において一般的に使用されているがんの処置のためのさらなる薬剤との組合せで含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
さらに他の局面において、本発明は、医薬として用いるための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。本発明はさらに、がんの処置用医薬の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【００１８】
他の態様は、化合物によるＣＤＣ７活性の阻害についてスクリーニングする方法であって、ＭＣＭ２、ＣＤＣ７およびＡＴＰを化合物に曝露し、ＭＣＭ２のリン酸化をモニターすることを含んで成る方法を提供する。より具体的な態様において、当該方法は実施例８０に記載のように、ＭＣＭ２のＳｅｒ１０８のリン酸化をモニターすることを含む。
【００１９】
本発明の他の対象、特徴および利点は、下記詳細な説明から明らかとなるであろう。しかし、詳細な説明および具体的な実施例は、本発明の好ましい態様を示しているが、説明のためのみに開示しており、本発明の精神および範囲内の様々な変化および修正はこの詳細な説明から当業者に明らかとなることが理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
詳細な説明
本発明は、小分子ＣＤＣ７調節剤の新規クラスに関する。これらの化合物は医薬組成物に製剤することができ、ヒトまたは動物対象におけるＣＤＣ７の阻害、およびＣＤＣ７介在性疾患、例えばがんの処置に有用である。
【００２１】
本発明の１つの態様は、置換４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを含む新規化合物を提供する。より具体的な態様において、４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンは置換または非置換４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−フェニルピリミジン−２（１Ｈ）−オンである。他の態様において、化合物は式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する。より具体的な態様において、化合物はＣＤＣ７阻害剤である。その他の態様において化合物はＣＤＣ７阻害剤であり、患者、さらにとりわけがん、さらにとりわけＣＤＣ７を発現している細胞を含むがんを有する患者に投与される。
【００２２】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）：
【化３】
2009534400.tif 000005
〔式中、ＸはＮまたはＣＲ７であり；
ＹはＮまたはＣＲ８であり；
ＺはＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノおよび置換アミノから成る群から選択され；
Ｒ２はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｒ３はＨ、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノおよび置換アミノから成る群から選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択される〕
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
より具体的な態様において、ＸがＣＲ７であり、ＺがＣＲ４である。さらにより具体的に、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨまたはハロである。さらにとりわけ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨである。
【００２４】
他のより具体的な態様において、Ｒ１がＨ、ハロまたはアルキルである。さらにとりわけ、Ｒ１がＨである。
【００２５】
他のより具体的な態様において、Ｒ２がアリールまたは置換アリールである。他のより具体的な態様においてＲ２がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他のより具体的な態様において、Ｒ２がシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。他のより具体的な態様において、Ｒ２がヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。他のより具体的な態様において、Ｒ２がフェニルまたは置換フェニルである。
【００２６】
他のより具体的な態様において、Ｒ３がＨまたはアルキルである。さらにとりわけ、Ｒ３がメチルである。さらにとりわけ、Ｒ３がＨである。
【００２７】
他のより具体的な態様において、Ｒ５がＨ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択される。他のより具体的な態様において、Ｒ５がＨである。
【００２８】
他のより具体的な態様において、ＹがＮである。他のより具体的な態様において、ＺがＮである。他のより具体的な態様において、ＹがＣＲ８であり、ＸとＺの一方のみがＮである。
【００２９】
本発明の他の態様は、式（ＩＩ）：
【化４】
2009534400.tif 000006
〔式中、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノおよび置換アミノから成る群から選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｒ１０、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシから成る群から選択される〕
の新規化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３０】
他のより具体的な態様において、Ｒ１０、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１個がアルコキシである。他の態様において、Ｒ１０、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１個がハロ、アルキルまたは置換アルキルである。
【００３１】
他のより具体的な態様において、Ｒ１１がハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシから成る群から選択される。
【００３２】
他のより具体的な態様において、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨまたはハロである。さらにとりわけ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨである。
【００３３】
他のより具体的な態様において、Ｒ５がＨ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択される。さらにとりわけ、Ｒ５がＨである。
【００３４】
他のより具体的な態様において、化合物は６−（３−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−（４−エチルフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−（２−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−（３−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−フェニルピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩から成る群から選択される。
【００３５】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
本発明の他の態様は、ｃｄｃ関連障害を有するヒトまたは動物対象を処置する方法であって、当該対象におけるＣＤＣ７活性の阻害に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。より具体的な態様において、ｃｄｃ７関連障害はがん障害であり、本発明は処置を必要とするヒトまたは動物対象を処置する方法であって、当該対象に治療上有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、単独または他の抗がん剤との組合せで投与することを含む方法を提供する。他の局面において本発明は、処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるＣＤＣ７関連障害を処置する方法であって、当該対象における腫瘍増殖を減少または予防するのに有効な量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。さらに他の局面において本発明は、処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるＣＤＣ関連障害を処置する方法であって、当該対象における腫瘍増殖を減少または予防するのに有効な量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、少なくとも１種のがんの処置のためのさらなる薬剤との組合せで投与することを含む方法を提供する。組合せ療法として使用する好適な多くの抗がん剤は、以下に詳細に説明する通り、本発明の方法における使用を意図する。さらにとりわけ、がんはＣＤＣ７を発現する細胞を含む。
【００３７】
本発明の他の態様は、ＭＣＭ、とりわけＭＣＭ２のリン酸化を阻害する方法であって、ＭＣＭまたはＭＣＭ２、ＣＤＣ７およびＡＴＰを上記態様のいずれかの化合物に曝露することを含む方法を提供する。より具体的な態様において、Ｓｅｒ４０および／またはＳｅｒ１０８のリン酸化がＭＣＭ２で阻害される。
【００３８】
本発明の他の態様は、医薬としての、とりわけがんの処置のための、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。他の態様において本発明は、がんの処置用医薬の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【００３９】
本発明の他の態様は、化合物によるＣＤＣ７活性の阻害についてスクリーニングする方法であって、ＭＣＭ２、ＣＤＣ７およびＡＴＰを化合物に曝露し、ＭＣＭ２のＳｅｒ１０８のリン酸化をモニターすることを含んでなる方法を提供する。
【００４０】
他の態様は、ＣＤＣ７のキナーゼ活性を同定する方法であって、ＭＣＭ２のＳｅｒ１０８のリン酸化（ここで、Ｓｅｒ１０８のリン酸化はＣＤＣ７の活性を示す）についてモニターすることを含んでなる方法を提供する。より具体的な態様は、さらにＭＣＭ２のＳｅｒ４０のリン酸化についてモニターすることを提供する。より具体的な態様において、ＣＤＣ７の活性を同定する当該方法は、ＣＤＣ７の阻害剤を同定するための方法である。より具体的な態様において、ＣＤＣ７の活性を同定する当該方法は、ＣＤＣ７の阻害剤を必要とする患者を同定するためである。さらにとりわけ、当該患者はがんを有する。
【００４１】
他の態様は、ＣＤＣ７の阻害剤をスクリーニングする方法であって：潜在的阻害剤をＣＤＣ７およびＭＣＭ２に曝露し、そしてＭＣＭ２のＳｅｒ１０８のリン酸化についてモニターすることを含んで成る方法を提供し、ここで前記ＣＤＣ７の阻害剤はＭＣＭ２のＳｅｒ１０８のリン酸化の減少によって同定される。より具体的な態様は、潜在的阻害剤をＣＤＣ７、ＭＣＭ２およびＡＴＰに曝露することを含む。より具体的な態様において、ＭＣＭ２のＳｅｒ１０８のリン酸化の減少をＡＴＰ消費の減少によって同定する。
【００４２】
本発明は少なくとも１種のＣＤＣ７阻害化合物（例えば式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）を、ヒトまたは動物対象に投与するのに適した薬学的に許容される担体と共に、単独でまたは他の抗がん剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
１つの態様において本発明は、細胞増殖性疾患、例えばがんを有するヒトまたは動物対象を処置する方法を提供する。本発明によって処置し得る代表的ながんには、これらに限定されないが、癌腫、例えば膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、小細胞肺がんを含む肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、頸部がん、甲状腺がん、前立腺がんおよび扁平上皮細胞がんを含む皮膚がん；リンパ系造血性腫瘍、例えば白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびブルスケットリンパ腫；骨髄系造血性腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；葉間細胞由来の腫瘍、例えば線維肉腫および横紋筋肉腫；中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経鞘腫；ならびに他の腫瘍、例えば黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角黄色腫、濾胞性甲状腺がんおよびカポジ肉腫が含まれる。本発明は、処置を必要とするヒトまたは動物対象を処置する方法であって、当該対象に治療上有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）のＣＤＣ７阻害化合物を単独で、または他の抗がん剤との組合せで投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
とりわけ、組成物は組合せ療法として一体として製剤するか、または別個に投与する。本発明において使用する抗がん剤には、これらに限定されないが、１種以上の下記のものが含まれる：
【００４５】
Ａ．キナーゼ阻害剤
本発明の組成物において抗がん剤として使用するためのキナーゼ阻害剤には、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼの阻害剤、例えば小分子キナゾリン、例えばゲフィチニブ（ＵＳ  ５４５７１０５、ＵＳ  ５６１６５８２およびＵＳ  ５７７０５９９）、ＺＤ−６４７４（ＷＯ  ０１／３２６５１）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＵＳ  ５，７４７，４９８およびＷＯ  ９６／３０３４７）およびラパチニブ（ＵＳ  ６，７２７，２５６およびＷＯ  ０２／０２５５２）；血管上皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、例えばＳＵ  １１２４８（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、ＷＯ  ０１／６０８１４）、ＳＵ  ５４１６（ＵＳ  ５，８８３，１１３およびＷＯ  ９９／６１４２２）、ＳＵ  ６６６８（ＵＳ  ５，８８３，１１３およびＷＯ  ９９／６１４２２）、ＣＨＩＲ−２５８（ＵＳ  ６，６０５，６１７およびＵＳ  ６，７７４，２３７）、バタラニブまたはＰＴＫ−７８７（ＵＳ  ６，２５８，８１２）、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（ＷＯ  ０２／５７４２３）、Ｂ４３−ゲニステイン（ＷＯ  ０９６０６１１６）、フェンレチニド（レチノイン酸ｐ−ヒドロキシフェニルアミン）（ＵＳ  ４，３２３，５８１）、ＩＭ  ８６２（ＷＯ  ０２／６２８２６）、ベバシズマブまたはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ＷＯ  ９４／１０２０２）、ＫＲＮ−９５１、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、ＡＧ−１３７３６およびＡＧ−１３９２５、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、ＺＫ−３０４７０９、Ｖｅｇｌｉｎ（登録商標）、ＶＭＤＡ−３６０１、ＥＧ−００４、ＣＥＰ−７０１（ＵＳ  ５，６２１，１００）、Ｃおよび５（ＷＯ  ０４／０９７６９）；Ｅｒｂ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばペルツズマブ（ＷＯ  ０１／００２４５）、トラスツズマブ、およびリツキシマブ；Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤、例えばＲＸ−０２０１；プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、例えばＬＹ−３１７６１５（ＷＯ  ９５／１７１８２）、およびペリフォシン（ＵＳ  ２００３１７１３０３）；Ｒａｆ／Ｍａｐ／ＭＥＫ／Ｒａｓキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、ＡＲＱ−３５０ＲＰ、ＬＥｒａｆＡＯＮ、ＢＭＳ−３５４８２５  ＡＭＧ−５４８、およびＷＯ  ０３／８２２７２に記載の他のもの；繊維芽増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤；細胞依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、例えばＣＹＣ−２０２またはロスコビチン（ＷＯ  ９７／２０８４２およびＷＯ  ９９／０２１６２）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、例えばＣＨＩＲ−２５８、３Ｇ３  ｍＡｂ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８およびＳＵ６６６８；およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤および融合タンパク質、例えばＳＴＩ−５７１またはＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ）が含まれる。
【００４６】
Ｂ．抗エストロゲン剤
本発明の組成物において抗がん療法において使用するためのエストロゲン標的薬剤には、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン；アロマターゼインヒビター、例えばＡｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）またはアナストロゾール；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）、例えばＦａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）またはフルベストラントが含まれる。
【００４７】
Ｃ．抗アンドロゲン剤
本発明の組成物において抗がん療法において使用するためのアンドロゲン標的薬剤には、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイドが含まれる。
【００４８】
Ｄ．他の阻害剤
本発明の組成物において抗がん剤として使用するための他の阻害剤には、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブまたはＲ−１１５７７７（ＵＳ  ２００３１３４８４６およびＷＯ  ９７／２１７０１）、ＢＭＳ−２１４６６２、ＡＺＤ−３４０９、およびＦＴＩ−２７７；トポイソメラーゼ阻害剤、例えばメルバロンおよびジフロモテカン（ＢＮ−８０９１５）；有糸分裂キネシン紡錘体タンパク質（ＫＳＰ）阻害剤、例えばＳＢ  ７４３９２１およびＭＫＩ−８３３；プロテアーゼインヒビター、例えばボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ＵＳ  ５，７８０，４５４）、ＸＬ−７８４；およびシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば非ステロイド抗炎症剤Ｉ（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。
【００４９】
Ｅ．がん化学療法剤
本発明の組成物において抗がん剤として使用するための具体的ながん化学療法剤には、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ  Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＵＳ  ２００４０７３０４４）、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンリン酸塩（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキセート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ミロタルグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（phoenix）（Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを伴うポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、トポテカン塩酸塩注射液（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が含まれる。
【００５０】
Ｆ．アルキル化剤
抗がん療法のための本発明の組成物において使用するためのアルキル化剤には、ＶＮＰ−４０１０１Ｍまたはクロレチジン、オキサリプラチン（ＵＳ  ４，１６９，８４６、ＷＯ  ０３／２４９７８およびＷＯ  ０３／０４５０５）、グルフォスファミド、マフォスファミド、エトポフォス（ＵＳ  ５，０４１，４２４）、プレドニムスチン；トレオスルファン；ブスルファン；イロフルベン（アシルフルベン）；ペンクロメジン；ピラゾロアクリジン（ＰＤ−１１５９３４）；Ｏ６−ベンジルグアニン；デシタビン（５−アザ−２−デオキシシチジン）；ブロスタリシン；ミトマイシンＣ（ＭｉｔｏＥｘｔｒａ）；ＴＬＫ−２８６（Ｔｅｌｃｙｔａ（登録商標））；テモゾロミド；トラベクテジン（ＵＳ  ５，４７８，９３２）；ＡＰ−５２８０（シスプラチンの白金酸塩製剤）；ポルフィロマイシン；およびクレアラジド（メクロレタミン）が含まれる。
【００５１】
Ｇ．キレート化剤
抗がん療法のための本発明の組成物において使用するためのキレート化剤には、テトラチオモリブデート（ＷＯ  ０１／６０８１４）；ＲＰ−６９７；キメラＴ８４．６６（ｃＴ８４．６６）；ガドフォスベセット（Ｖａｓｏｖｉｓｔ（登録商標））；デフェロキサミン；および所望によりエレクトロポレーションとの組合せでの、ブレオマイシンが含まれる。
【００５２】
Ｈ．生物学的応答調節剤
抗がん療法のための本発明の組成物において使用するための生物学的応答調節剤、例えば免疫調節剤には、スタウロスポリンおよびその大環状アナログ、例えばＵＣＮ−０１、ＣＥＰ−７０１およびミドスタウリン（ＷＯ  ０２／３０９４１、ＷＯ  ９７／０７０８１、ＷＯ  ８９／０７１０５、ＵＳ  ５，６２１，１００、ＷＯ  ９３／０７１５３、ＷＯ  ０１／０４１２５、ＷＯ  ０２／３０９４１、ＷＯ  ９３／０８８０９、ＷＯ  ９４／０６７９９、ＷＯ  ００／２７４２２、ＷＯ  ９６／１３５０６およびＷＯ  ８８／０７０４５参照）；スクアラミン（ＷＯ  ０１／７９２５５）；ＤＡ−９６０１（ＷＯ  ９８／０４５４１およびＵＳ  ６，０２５，３８７）；アレムツズマブ；インターフェロン（例えばＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂ等）；インターロイキン、とりわけＩＬ−２またはアルデスロイキンならびにＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、および天然ヒト配列の７０％以上のアミノ酸配列を含むその活性生物学的変異体；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；ＳＵ１０１またはレフルノミド（ＷＯ  ０４／０６８３４およびＵＳ  ６，３３１，５５５）；イミダゾキノリン、例えばレシクイモドおよびイミキモド（ＵＳ  ４，６８９，３３８、５，３８９，６４０、５，２６８，３７６、４，９２９，６２４、５，２６６，５７５、５，３５２，７８４、５，４９４，９１６、５，４８２，９３６、５，３４６，９０５、５，３９５，９３７、５，２３８，９４４、および５，５２５，６１２）；およびＳＭＩＰ、例えばベンザゾール、アントラキノン、チオセミカルバゾン、およびトリプタントリン（ＷＯ  ０４／８７１５３、ＷＯ  ０４／６４７５９、およびＷＯ  ０４／６０３０８）が含まれる。
【００５３】
Ｉ．がんワクチン：
抗がん療法のための本発明の組成物において使用するための抗がんワクチンには、Ａｖｉｃｉｎｅ（登録商標）（Tetrahedron Letters 26, 1974 2269-70）；オレゴボマブ（ＯｖａＲｅｘ（登録商標））；Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）；黒色腫ワクチン；Ｒａｓタンパク質に５つの変異を指向するＧＩ−４０００シリーズ（ＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５、およびＧＩ−４０１６）；ＧｌｉｏＶａｘ−１；ＭｅｌａＶａｘ；Ａｄｖｅｘｉｎ（登録商標）またはＩＮＧＮ−２０１（ＷＯ  ９５／１２６６０）；ＨＰＶ１６Ｅ７をコード化するＳｉｇ／Ｅ７／ＬＡＭＰ−１；ＭＡＧＥ−３ワクチンまたはＭ３ＴＫ（ＷＯ  ９４／０５３０４）；ＨＥＲ−２ＶＡＸ；腫瘍に特異的なＴ細胞を刺激するＡＣＴＩＶＥ；ＧＭ−ＣＳＦがんワクチン；およびリステリアモノ単球発生−利用療法が含まれる。
【００５４】
Ｊ．アンチセンス療法：
抗がん療法のための本発明の組成物において使用するための抗がん剤には、アンチセンス製剤、例えばＡＥＧ−３５１５６（ＧＥＭ−６４０）；ＡＰ−１２００９およびＡＰ−１１０１４（ＴＧＦ−ベータ２−特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド）；ＡＶＩ−４１２６；ＡＶＩ−４５５７；ＡＶＩ−４４７２；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；ＪＦＳ２；アプリノカルセン（ＷＯ  ９７／２９７８０）；ＧＴＩ−２０４０（Ｒ２リボヌクレオチドレダクターゼｍＲＮＡアンチセンスオリゴ）（ＷＯ  ９８／０５７６９）；ＧＴＩ−２５０１（ＷＯ  ９８／０５７６９）；リポソームカプセル化ｃ−Ｒａｆアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＬＥｒａｆＡＯＮ）（ＷＯ  ９８／４３０９５）；およびＳｉｒｎａ−０２７（ＶＥＧＦＲ−１  ｍＲＮＡを標的とするＲＮＡｉ利用療法）が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物は、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤を含む医薬組成物と組み合わせることもできる。かかる気管支拡張剤には、抗コリン作動薬または抗ムスカリン薬、とりわけイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、およびチオトロピウムブロマイド、およびβ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、テルブタリン、サルメテロールおよびとりわけ、フォルモテロールが含まれる。共治療抗ヒスタミン剤には、セチリジン塩酸塩、クレマスタチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジンジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩が含まれる。
【００５６】
本発明の化合物は、血栓性疾患、心臓疾患、卒中等の処置に有用である化合物（例えばアスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、抗凝血剤、抗血小板剤（例えばＰＬＡＶＩＸ；硫酸クロピドグレル）、スタチン（例えばＬＩＰＩＴＯＲまたはＡｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎカルシウム）、ＺＯＣＯＲ（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＣＲＥＳＴＯＲ（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）等、ベータブロッカー（例えばＡｔｅｎｏｌｏｌ）、ＮＯＲＶＡＳＣ（ベシル酸アムロジピン）、およびＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル））を含む医薬組成物と組み合わせることもできる。
【００５７】
本発明の化合物は、高血圧の処置に有用な化合物、抗高血圧薬、例えばＡＣＥ阻害剤、脂質低下剤、例えばＬＩＰＩＴＯＲ（アトルバスタチンカルシウム）、カルシウムチャネルブロッカー、例えばＮＯＲＶＡＳＣ（ベシル酸アムロジピン）を含む医薬組成物と組み合わせることができる。本発明の化合物は、フィブラート、ベータブロッカー、ＮＥＰＩ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤との組合せで使用することもできる。
【００５８】
リウマチ性関節炎を含む炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を例えば、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体（例えばＲＥＭＩＣＡＤＥ、ＣＤＰ−８７０）およびＤ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン融合分子（例えばＥＮＢＲＥＬ）、ＩＬ−１阻害剤、受容体アンタゴニストまたは溶解性ＩＬ−１Ｒα（例えばＫＩＮＥＲＥＴまたはＩＣＥ阻害剤）、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フェナメート、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばＣＥＬＥＢＲＥＸ（セレコキシブ）、ＰＲＥＸＩＧＥ（ルミラコキシブ））、メタロプロテアーゼ阻害剤（好ましくはＭＭＰ−１３選択性阻害剤）、ｐ２ｘ７阻害剤、α２δ阻害剤、ＮＥＵＲＯＴＩＮ、プレガバリン、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィンまたはパレンテラルまたは経口金と組み合わせることができる。
【００５９】
本発明の化合物は、骨関節炎の処置のための既存の治療薬剤との組合せで使用することもできる。組合せに使用される適当な薬剤には、標準的非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤと称する）、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブおよびエトリコキシブ、抗アレルギーおよび関節内療法、例えばコルチコステロイドおおびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビスクが含まれる。
【００６０】
本発明の化合物は、抗ウイルス剤、例えばＶｉｒａｃｅｐｔ、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル、ならびに抗敗血症化合物、例えばＶａｌａｎｔと組み合わせて使用することもできる。
【００６１】
本発明の化合物は、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤（セルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばＴａｓｍａｒ、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、およびニューロン酸化窒素シンターゼの阻害剤）、および抗アルツハイマー薬剤、例えばドネペジル、タクリン、α２β阻害剤、ＮＥＵＲＯＴＩＮ、プレガバリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリフォネートと組み合わせて使用することもできる。
【００６２】
本発明の化合物は、骨粗鬆症薬、例えばＥＶＩＳＴＡ（ラロキシフェン塩酸塩）、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックスおよび免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組み合わせて使用することもできる。
【００６３】
本発明の他の局面において、１種以上の本発明の化合物を含むキットを提供する。代表的なキットは、本発明のＣＤＣ７阻害剤化合物（例えば式（Ｉ）−（ＩＩ）の化合物）と、ＣＤＣ７阻害量の化合物を投与することによる細胞増殖性疾患を処置するための指示を含む添付文書または他のラベルを含む。
【００６４】
本発明の他の局面は、ＭＣＭ２の機能的に重要なＣＤＣ７リン酸化部位を提供する。一般的に、ＭＣＭ複合体のＣＤＣ７−介在性リン酸化が複製起点活性化に寄与することによって、メカニズムが提供される。その目標に向かって、ＣＤＣ７／Ｄｂｆ４複合体によってリン酸化されるＭＣＭ２の具体的な部位の詳細な分析を、ペプチド分離およびタンデム質量分析を用いて行った。推定される特異的リン酸化部位の第１のパス「地図」を得るのに十分なペプチドを得るため、インビトロ分析を行った。続く確認によって、これらの同じ部位がインビボでリン酸化されることを、Ａ５４９肺がん細胞におけるＤｂｆ４のＲＮＡｉ介在性ノックダウンを用いて示した。インビトロからインビボへのワークフローおよび分析法は、興味のある他のキナーゼ物質をマッピングし、確認することができるように十分一般的である。
【００６５】
プロテオミクスおよび質量分析を用いたリン酸化部位マッピングは、リンペプチドの存在量が比較的低いため、現在でも挑戦が続けられている。したがって、多くの研究が金属キレート化クロマトグラフィー、例えばＩＭＡＣ−ＦｅまたはＩＭＡＣ−Ｇａを用いたリンペプチドの富化に狙いを定めている（Posewitz, Anal. Chem 71:2883-2892 (1999)）。しかし、これらの方法は、酸ペプチドの非特異的結合のために、低キャパシティーに苦しんでいる。典型的には、「モデル」タンパク質、例えばカゼインまたはオブアルブミンのような最も大量に存在するリンペプチドのみが捕捉される。
【００６６】
より最近では、Beausoleil et al., “Large-scale characterization of HeLa cell nuclear phosphoproteins” PNAS 101(33):12130-12135 (2004)は、リン酸化トリプシンペプチドと未修飾トリプシンペプチドの電位差に基づくリンペプチドを富化させる新たな方法を開示した。低ｐＨで強カチオン交換クロマトグラフィーを用いると、リンペプチドを分離することができた。得られた分画をさらに逆相ＬＣＭＳで分離した。このアプローチを用いて、ＨｅＬａ細胞の核リンタンパク質を特徴づけ、そして９６７タンパク質から２００２個のリン酸化部位を発見した。この大規模なアプローチは、ＨｅＬａ細胞のＭＣＭ２の５つのリン酸化部位の自動的同定を可能とした。
【００６７】
本発明のより具体的な局面は、質量分析、次に発見した部位のウェスタンブロッティングによる確認を用いた、１タンパク質のリン酸化部位の詳細かつ完全な特性解析を提供する。したがって、各ＨＰＬＣ分画のオフライン逆相ＨＰＬＣ、次にＭＡＬＤ−ｑＴＯＦタンデム質量分析を用いる低スループット法を用いた（Krokhin et al., “MALDI QqTOF MS combined with off-line HPLC for characterization of protein primary structure and post-translational modifications” J Biomol Tech 16(4)429-440 (2005)）。リンペプチドの富化は必要なく、したがってペプチドを分析から特異的に排除されない。この方法を用いた、ＣＤＣ７／Ｄｂｆ４キナーゼ複合体によって特異的に介在されるＭＣＭ２のインビボおよびインビトロでのリン酸化部位の同定を記載する。インビボ全長免疫精製ＭＣＭ２の７５％近い配列範囲を得た。他の研究によって予め発見された部位に加えて、ＣＤＣ７／Ｄｂｆ４によって介在される新たな部位を同定した（Ｓ１０８）。この部位はＤＮＡ損傷に応答してＡＴＲによってリン酸化されることが既に見出されていた。しかし、本発明者らの発見は、外因的ＤＮＡ損傷なしに、ＭＣＭ２のＳ１０８がＣＤＣ７／Ｄｂｆ４ヘテロダイマーによってリン酸化されることを示している。
【００６８】
下記用語の定義を本明細書および特許請求の範囲の全体で用いる。
【００６９】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する１価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語には、例として、直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基、例えばメチル（ＣＨ３）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２）が含まれる。
【００７０】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ（これらの置換基は本明細書に定義のとおりである）から成る群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００７１】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（アルキルは本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。アルコキシには、例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシが含まれる。
【００７２】
「置換アルコキシ」は、−Ｏ−（置換アルキル）（置換アルキルは本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００７３】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）−（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。アシルには、「アセチル」基、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００７４】
「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロ環式および−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロ環式（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００７５】
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００７６】
「アミノ」は−ＮＨ２の基を意味する。
【００７７】
「置換アミノ」は、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環式および−ＳＯ２−置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてＲ’とＲ”は所望により、それらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する。ただし、Ｒ’およびＲ”のいずれもが水素ではない。そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は、本明細書で定義のとおりである）の基を提供する。Ｒ’が水素でありＲ”がアルキルであるとき、置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノと称することもある。Ｒ’およびＲ”がアルキルであるとき、置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノと称することもある。モノ置換アミノと呼称するとき、これはＲ’またはＲ”のいずれかが水素であるが、いずれもが水素ではないことを意味する。ジ置換アミノと呼称するとき、これはＲ’とＲ”のいずれもが水素ではないことを意味する。
【００７８】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてＲ１０とＲ１１は所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００７９】
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてＲ１０とＲ１１は所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００８０】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてＲ１０とＲ１１は所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００８１】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてＲ１０とＲ１１は所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００８２】
「アミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてＲ１０とＲ１１は所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００８３】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてＲ１０とＲ１１は所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００８４】
「アミノスルホニルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてＲ１０とＲ１１は所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００８５】
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてＲ１０とＲ１１は所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００８６】
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてＲ１０とＲ１１は所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００８７】
「アリール」または「Ａｒ」は、１個の環（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えばナフチルまたはアントリル、ここで縮合環は芳香族性であり得るか、またはそうではない（例えば、２−ベンズオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど））を有する６〜１４個の炭素原子の１価芳香族性炭素環式基を意味する。ただし、結合点は芳香族性炭素原子である。好ましいアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００８８】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ（これらの置換基は本明細書に定義のとおりである）から成る群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基を有するアリール基を意味する。
【００８９】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール（ここで、アリールは本明細書で定義のとおりである）の基を意味し、例として、フェノキシおよびナフトキシを含む。
【００９０】
「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−（置換アリール）（ここで、置換アリールは本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００９１】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール（ここで、アリールは本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００９２】
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−（置換アリール）（ここで、置換アリールは本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【００９３】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を意味する。かかる基は、例えばビニル、アリルおよびブト−３−エン−１−イルによって例示される。
【００９４】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ（これらの置換基は本明細書に定義のとおりである）から成る群から選択される１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を意味する。ただし、ヒドロキシ置換はビニル（不飽和）炭素原子に結合しない。
【００９５】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味する。
【００９６】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ（これらの置換基は本明細書に定義のとおりである）から成る群から選択される１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を意味する。ただし、ヒドロキシ置換はアセチレン炭素原子に結合しない。
【００９７】
「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−の２価基を意味し、これは−Ｃ（＝Ｏ）−と等しい。
【００９８】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
【００９９】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環式および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環式（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【０１００】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環式および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環式（ここで、Ｒはアルキルまたは水素であり、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【０１０１】
「ＣＤＣ７阻害剤」は、下記実施例７９に示すとおり、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４阻害のインビトロアッセイで測定したとき、約１００μＭ以下、より典型的には５０μＭ以下のＣＤＣ７活性についてのＩＣ５０を示す化合物を意味するものとして本明細書で使用される。「ＩＣ５０」は、最大レベルの半分の酵素（例えばＲａｆキナーゼ）活性を減少させる阻害剤の濃度である。代表的な本発明の化合物は、ＣＤＣ７に対する阻害活性を示すことを見出した。本発明の化合物は好ましくは、本明細書に記載のＣＤＣ７アッセイで測定したとき、約１０μＭ以下、より好ましくは約５μＭ以下、さらにより好ましくは約１μＭ以下、最も好ましくは、約２００ｎＭ以下の、ＣＤＣ７についてのＩＣ５０を示す。
【０１０２】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環式および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環式（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【０１０３】
「シアノ」は、−ＣＮの基を意味する。
【０１０４】
「シクロアルキル」は、１個、または複数の環式環、例えば縮合、架橋およびスピロ環系を有する、３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。置換シクロアルキル基の例には、例えばアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【０１０５】
「シクロアルケニル」は、１個または複数の環式環を有し、かつ少なくとも１個の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和および好ましくは１〜２個の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和を有する、３〜１０個の炭素原子の非芳香族性環状アルキル基を意味する。
【０１０６】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ（これらの置換基は本明細書に定義のとおりである）から成る群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を意味する。
【０１０７】
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルを意味する。
【０１０８】
「置換シクロアルキルオキシは、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を意味する。
【０１０９】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルを意味する。
【０１１０】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を意味する。
【０１１１】
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルを意味する。
【０１１２】
「置換シクロアルケニルオキシは、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）を意味する。
【０１１３】
「シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−シクロアルケニルを意味する。
【０１１４】
「置換シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルケニル）を意味する。
【０１１５】
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２の基を意味する。
【０１１６】
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ１３Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２（ここで、各Ｒ１３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そして共通のグアニジノ窒素原子と結合している２個のＲ１３が所望によりそれらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する。ただし、少なくとも１個のＲ１３は水素ではなく、ここでこれらの置換基は本明細書で定義のとおりである）を意味する。
【０１１７】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０１１８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨの基を意味する。
【０１１９】
「ヘテロアリール」は、環内に１〜１０個の炭素原子と酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族性基を意味する。かかるヘテロアリール基は１個の環（例えばピリジニルまたはフリル）または複数の縮合環（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル）を有していてもよく、ここで縮合環は芳香族性であり得るか、またはそうではなく、および／またはヘテロ原子を含む。ただし、結合点は芳香族性ヘテロアリール基の原子である。１つの態様において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子（複数であってもよい）は、所望により、酸化されてＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル基を提供する。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルが含まれる。
【０１２０】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールで定義した置換基と同じ群から成る群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基で置換されたヘテロアリール基を意味する。
【０１２１】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを意味する。
【０１２２】
「置換ヘテロアリールオキシは、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）の基を意味する。
【０１２３】
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリールの基を意味する。
【０１２４】
「置換ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）の基を意味する。
【０１２５】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１個の環または複数の縮合環、例えば縮合架橋およびスピロ環系を有し、環内に１〜１０個の炭素原子と窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和基（ここで、縮合環系において、１個以上の環がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。ただし、結合点は非芳香環である）を意味する。１つの態様において、ヘテロ環式基の窒素および／または硫黄環原子（複数であってもよい）は、所望により、酸化されてＮ−オキシド、スルフィニルまたはスルホニル基を提供する。
【０１２６】
「置換ヘテロ環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルで定義した置換基と同じ群から成る群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されたヘテロシクリル基を意味する。
【０１２７】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロ環の基を意味する。
【０１２８】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロ環）の基を意味する。
【０１２９】
「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロ環の基を意味する。
【０１３０】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロ環）の基を意味する。
【０１３１】
ヘテロ環およびヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルが含まれる。
【０１３２】
「ニトロ」は、−ＮＯ２の基を意味する。
【０１３３】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（−Ｏ−）を意味する。
【０１３４】
「スピロ環」は、スピロ結合（結合は、これらの環の共通のメンバーのみである１個の原子によって形成される）を有するシクロアルキルまたはヘテロシクリルを有する、３〜１０個の炭素原子を含む２価飽和環式基を意味し、下記構造
【化５】
2009534400.tif 000007
によって例示される。
【０１３５】
「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−の２価基を意味する。
【０１３６】
「置換スルホニル」は、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環式、−ＳＯ２−置換ヘテロ環式（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は、本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。置換スルホニルには、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−の基が含まれる。
【０１３７】
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロ環式、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環式（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は、本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【０１３８】
「チオアシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロ環式−Ｃ（Ｓ）−および置換ヘテロ環式−Ｃ（Ｓ）−（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【０１３９】
「チオール」は、−ＳＨの基を意味する。
【０１４０】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）−の２価基を意味し、−Ｃ（＝Ｓ）−と等しい。
【０１４１】
「チオン」は、原子（＝Ｓ）を意味する。
【０１４２】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル（ここで、アルキルは本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【０１４３】
「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−（置換アルキル）（ここで、置換アルキルは本明細書で定義のとおりである）の基を意味する。
【０１４４】
「立体異性体」または「複数の立体異性体」は、１個以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を意味する。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
【０１４５】
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる化合物の別の形態、例えばエノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または環−ＮＨ基と環＝Ｎ基のいずれもに結合している環原子を含むヘテロアリール基、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールの互変異性体を意味する。
【０１４６】
「ホモログ」は、参照配列に対して少なくとも５０％相同性、または少なくとも６０％相同性、または少なくとも７０％相同性、または少なくとも８０％相同性、または少なくとも８５％相同性、または少なくとも９０％相同性、または少なくとも９５％相同性、または少なくとも９６％相同性、または少なくとも９７％相同性、または少なくとも９８％相同性、または少なくとも９９％相同性を有する配列を意味する。
【０１４７】
「患者」は、哺乳類を意味し、ヒトおよび非ヒト哺乳類を含む。
【０１４８】
「薬学的に許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される塩を意味し、この塩は当該技術分野で周知の様々な有機または無機対イオンに由来し、例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウム；分子が塩基性官能基を含むとき、有機酸または無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、酒石酸、メシル酸、酢酸、マレイン酸およびオキサル酸が含まれる。
【０１４９】
患者の疾患を「処置する」または「処置」は、１）素因を有するか、または疾患の症状を未だ示していない患者における疾患の発症からの予防；２）疾患の阻害またはその進行の停止；または３）疾患の改善または退行の発生を意味する。
【０１５０】
特に記載が無い限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名は、末端位置の官能基、次に隣接する官能基が続き、さらに結合点に至る命名によってなされる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【０１５１】
全ての上記定義の置換された基において、それ自体のさらなる置換基を有する置換基で定義されるポリマー（例えば、置換アリールを有する置換アリール基であって、置換基はそれ自体置換アリール基で置換されており、これはさらに置換アリール基等で置換されている）は、本明細書に含むことを意図していない。このような場合には、かかる置換基の最大数は３個である。例えば、２個の他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１５２】
本発明の化合物はインビトロまたはインビボで、がん細胞の増殖阻害に有用である。化合物を単独で、または薬学的に許容される担体または賦形剤と共に使用することもできる。本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体で製剤された治療上有効量の本明細書に記載のＣＤＣ７阻害剤化合物を含む。本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される担体」なる用語は、非毒性、不活性固体、半固体または液体増量剤、希釈剤、カプセル化物質またはあらゆるタイプの製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として使用することができる物質の例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびショ糖；デンプン、例えばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび座薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油；グリコール；例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルエステルおよびラウリン酸エチルエステル；寒天；緩衝化剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝化溶液、ならびに他の非毒性適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、芳香剤、保存剤および抗酸化剤であり、製剤者の判断によって組成物に存在していてもよい。他の適当な薬学的に許容される賦形剤は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”Mack Pub. Co., New Jersey, 1991に記載されている（参照により本明細書の一部とする）。
【０１５３】
本発明の化合物を、ヒトおよび他の動物に、経口的に、非経腸的に、舌下で、エアロゾルもしくは吸入スプレーで、経直腸的に、経脳槽内に、経膣的に、腹腔内に、頬内に、または局所的に、常套の非毒性薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを所望により含む単位投与製剤で、投与することができる。局所投与には、例えば経皮パッチまたはイオノフォアデバイスを用いた経皮投与の使用が含まれ得る。非経腸なる用語は、本明細書において使用するとき、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術を含む。
【０１５４】
製剤方法は当該技術分野において周知であり、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)に開示されている。本発明において使用するための医薬組成物は、滅菌、非プロゲン液体溶液もしくは懸濁液、コーティングカプセル剤、座薬、凍結乾燥粉末、経皮パッチまたは当該技術分野で知られている他の形態であり得る。
【０１５５】
注射製剤、例えば滅菌注射水性または油性懸濁液は、既知の技術によって、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤することができる。滅菌注射製剤は、非毒性非経腸的に許容される希釈剤または溶液の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１，３−プロパンジオールまたは１，３−ブタンジオールの溶液であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒の内、使用し得るものは水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として通常使用される。このため、合成モノ−またはジ−グリセリドを含むあらゆる非刺激性固定油を使用することができる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は注射製剤に使用される。注射製剤は、例えば細菌保持フィルターで濾過して、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での滅菌薬剤を導入して、滅菌することができる。
【０１５６】
薬剤の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射から薬剤の吸収を遅延させることがしばしば望まれる。これは、水溶性の低い結晶性またはアモルファス物質を用いて達成し得る。薬剤の吸収速度は溶解速度に依存し、これは結晶サイズおよび結晶形に依存する。あるいは、非経腸投与薬剤の吸収遅延は、薬剤を油ビークルに溶解または懸濁させることによって達成され得る。注射デポ製剤を、生分解性ポリマー、例えばポリラクチドポリグリコリドに薬剤のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって製造する。薬剤対ポリマーの比、および使用する具体的なポリマーに依存して、薬剤放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、薬剤を体組織に適合性であるリポソームまたはミクロエマルジョンにトラップすることによって製造することができる。
【０１５７】
経直腸または経膣投与組成物は座薬であってよく、これは１種以上の本発明の化合物を、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する１種以上の適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスを混合することによって製造することができる。
【０１５８】
経口投与のための本発明の個体投与形態は、カプセル剤、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を含む。かかる固体投与形態において、有効成分は少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸２カルシウム、および／またはａ）増量剤またはエクステンダー、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアゴム；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト；ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；と組み合わせる。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、医薬組成物は緩衝化剤を含んでいてもよい。
【０１５９】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセルの増量剤として使用することもできる。
【０１６０】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒の固体投与形態は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤の分野で周知の他のコーティングで製造することができる。それらは、所望により乳白剤を含んでいてもよく、有効成分のみを、または好ましくは胃腸管の特定の部位で、所望により遅延形態で放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１６１】
有効成分は、適当であるとき、１種以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒の固体投与形態は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤の分野で周知の他のコーティングで製造することができる。かかる固体投与形態において、活性化合物を少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばショ糖、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。かかる投与形態は、通常の実施において、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば打錠滑沢剤および他の打錠補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、投与形態は緩衝化剤も含み得る。それらは所望により、乳白剤を含んでいてもよく、有効成分のみを、または好ましくは胃腸管の特定の部位で、所望により遅延形態で放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１６２】
経口投与のための液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液体投与形態は当該技術分野で一般的に用いられている不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、ＥｔＯＡｃ、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含む。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、芳香剤のようなアジュバントを含み得る。
【０１６３】
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤およびパッチ剤が含まれる。活性化合物を滅菌条件下で薬学的に許容される担体と、および所望により任意の保存剤またはバッファーと混合することができる。眼用製剤、点耳薬等も本発明の範囲内であると理解される。
【０１６４】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物脂質および植物脂質、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含み得る。
【０１６５】
本発明の組成物を、液体エアロゾルまたは吸入乾燥粉末として送達するために製剤することもできる。液体エアロゾル製剤は、末端および呼吸細気管支に送達することができる粒子サイズに主として噴霧され得る。
【０１６６】
本発明のエアロゾル化製剤を、好ましくは主として１〜５μｍの質量空気動力学的中央径を有するエアロゾル粒子を形成させるように選択される、エアロゾル形成デバイス、例えばジェット、振動多孔性プレートまたは超音波噴霧器を用いて送達することができる。さらに、製剤は好ましくは、バランスのとれた浸透圧、イオン強度および塩化物濃度を有しており、最小エアロゾル化体積によって、感染部位に本発明の化合物の有効量を送達することができる。さらに、エアロゾル化製剤は好ましくは、気道機能に悪影響を及ぼさず、望ましくない副作用を引き起こさない。
【０１６７】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ素酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケート、およびポリアミド粉末、ならびにそれらの物質の混合物を含んでいてもよい局所粉末およびスプレーとして使用するために製剤することができる。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素のような常套のプロペラントを含んでいてもよい。
【０１６８】
経皮パッチは、体に化合物を制御送達するのにさらなる利点を有する。かかる投与形態は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させて製造することができる。吸収促進剤を使用して化合物の経皮流入量を増加させることもできる。速度を、速度制御膜を適用するか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに溶解させて制御することができる。本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与してもよい。当業者に既知の通り、リポソームは一般的に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームを水性媒体に分散させるモノ−もしくはマルチラメラ水和液体結晶によって形成される。あらゆる非毒性の、生理的に許容され、代謝可能なリポソームを形成することができる脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は天然および合成のいずれであってもよいリン脂質またはホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は既知である。例えばPrescott (ed.), “Methods in Cell Biology,”Volume XIV, Academic Press, New York, 1976, p. 33 et seq参照。
【０１６９】
本発明の化合物の有効量は、一般的に、本明細書に記載のいずれかのアッセイ、当業者が既知の他のＣＤＣ７活性アッセイ、またはがんの症状の阻害または改善の検出によって、ＣＤＣ７活性を検出可能なように阻害するのに十分な量を含む。単剤形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は、処置する宿主および具体的な投与形態に依存して変化する。しかし、特定の患者の具体的な投与レベルは様々な要因、例えば使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤組合せ、および治療を行う疾患の重症度に依存することが理解される。一定の状況での治療的有効量は、反復実験によって容易に決定することができ、通常の臨床医の技量および判断の範囲内である。
【０１７０】
本発明の処置方法によって、ヒトまたは下等哺乳類のような患者において治療上有効量の本発明の化合物を当該患者に、所望の結果を得るのに必要な量および時間で投与することによって、腫瘍増殖が減少または予防される。本発明の化合物の「治療上有効量」は、あらゆる医学的処置に適用可能な合理的な利益／危険比で腫瘍増殖を処置するために十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、担当医師によって、合理的な医学的判断の範囲内で決定されることが理解される。任意の具体的な患者の具体的な治療上有効投与レベルは、処置する障害および障害の重症度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与経路および使用する具体的な化合物の排出速度；処置機関、組合せまたは使用する具体的な化合物と同時に使用する薬剤；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に基づく。
【０１７１】
本発明の目的のために、治療上有効量は一般的１または複数投与で宿主に投与される総１日投与量であり、例えば０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは１．０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得る。単位投与組成物は、１日用量を構成するためかかる量の約数を含む。一般に、本発明による処置レジメンはかかる処置を必要とする患者に、１日あたり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの本発明の化合物を１回または複数回投与で投与することを含む。
【０１７２】
本発明の他の局面において、本発明の１種以上の化合物を含むキットを提供する。代表的なキットは、式（Ｉ）−（ＩＩ）のＣＤＣ７阻害剤化合物と、ＣＤＣ７阻害量の化合物を投与することによる細胞増殖性疾患を処置するための指示を含む添付文書または他のラベルを含む。
【０１７３】
「キット」なる用語は、本明細書において使用するとき、医薬組成物を含む容器を含み、そして別個の容器、例えば別個のボトルまたは別個のフォイルパケットも含み得る。当該容器は、薬学的に許容される物質で製造されるあらゆる常套の形状または形態、例えば紙または段ボール箱、ガラスまたはプラスチックボトルまたはビン、再び閉じることができるバッグ（例えば異なる容器に入っている錠剤の「詰め替え」を行うため）、または治療スケジュールにしたがってパックを押すための個々の投与量を含むブリスターパックであり得る。使用する容器は関係する正確な投与形態に依存し、例えば常套の段ボール箱は一般的に液体懸濁液を固定するためには使用されない。１個以上の容器を、単剤形態を市販するための１個のパッケージと共に使用することが可能である。例えば、錠剤を箱に収めたボトルに収めることが可能である。
【０１７４】
かかるキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックはパッケージ工業において周知であり、医薬単位投与形態（錠剤、カプセル剤等）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般的に、好ましくは透明なプラスチック物質のフォイルで被覆された比較的硬い物質のシートからなる。パッケージング工程において、プラスチックフォイルに凹部が形成される。当該凹部は包装する錠剤またはカプセル剤１個の大きさおよび形状を有するか、あるいは包装する複数の錠剤またはカプセル剤に適合する大きさおよび形状を有していてもよい。次に、錠剤またはカプセル剤を前記凹部に入れ、比較的硬い物質のシートでプラスチックフォイルを、前記凹部が形成された芳香から逆であるフォイル面で封する。結果として、錠剤またはカプセル剤はプラスチックフォイルとシートの間の凹部に、所望の通り、個別に密封または集合的に密封される。好ましくは、シートの強度が、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから、人力で圧力を凹部に適用することによって開口部がシートに、凹部の位置で形成されることによって取り出すことが可能な程度である。錠剤またはカプセル剤を前記開口部から取り出すことができる。
【０１７５】
本発明のキットは、ＣＤＣ７阻害剤に加えて、１種以上のさらなる薬学的に活性な化合物を含んでいてもよい。好ましくは、さらなる化合物は上記Ａ−Ｊ群の１個の他の抗がん剤である。さらなる化合物をＣＤＣ７阻害剤と同じ投与形態で、または異なる投与形態で投与することができる。同様に、さらなる化合物をＣＤＣ７阻害剤と同時に、または異なる時点で投与することができる。
【０１７６】
本発明は、下記実施例を参照することによってより容易に理解されるが、これは説明のために提供し、本発明を限定する意図ではない。
【実施例】
【０１７７】
実施例
下記実施例において、本発明の化合物を本明細書に記載の方法、または当業者に既知の他の方法によって合成した。
【０１７８】
マススペクトル分析を、１または２個のＬＣＭＳ装置で行った：Waters System （Alliance HT HPLC および Micromass ZQ質量分析機；カラム：Eclipse XDB C18, 2.1 × 50 mm；溶媒系：５−９５％（または３５−９５％、または６５−９５％または９５−９５％）０．０５％ＴＦＡを含む水中アセトニトリル；流速０．８ｍＬ／分；分子量２００−１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）または Hewlett Packard System （Series 1100 HPLC；カラム：Eclipse XDB C18, 2.1 × 50 mm；溶媒系：０．０５％ＴＦＡを含む水中１−９５％アセトニトリル；流速０．８ｍＬ／分；分子量１５０−８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）。全質量をプロトン化親イオンのものの通りに記載した。
【０１７９】
ＧＣＭＳ分析を、Hewlett Packard instrument （Mass Selective Detector 5973を備えたHP6890 Seriesガスクロマトグラフィー；注入体積：１μＬ；開始カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分；ガス流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Model No. HP 190915 443、寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）で行った。
【０１８０】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を化合物について、Varian 300 MHz NMR （Palo Alto, CA, USA）で行う。スペクトル参照は、ＴＭＳまたは既知の溶媒のケミカルシフトである。化合物サンプルを高温（例えば７５℃）で行って、サンプル溶解度の上昇を促進させる。
【０１８１】
本発明の化合物の純度を、元素分析（Desert Analytics, Tucson, AZ, USA）によって評価する。
【０１８２】
融点をLaboratory Devices Mel Temp装置（Holliston, MA, USA）を用いて測定する。
【０１８３】
Flash 40クロマトグラフィーシステムおよびKP Sil, 60A （Biotage, Charlottesville, VA, USA）を用いて、あるいはシリカゲル（２３０−４００メッシュ）充填剤を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー、Waters 2767 Sample Manager、Ｃ−１８逆相カラム、３０×５０ｍｍ、流速７５ｍＬ／分を用いてＨＰＬＣによって、予備的分離を行う。Flash 40 Biotageシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーについて用いる典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性アンモニア（または水酸化アンモニウム）およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣについて用いる典型的な溶媒は、変化する濃度のアセトニトリルおよび０．１％トリフルオロ酢酸を含む水である。
【０１８４】
本発明の有機化合物は互変異性現象を示し得ることを理解すべきである。本明細書の化学構造は可能性のある互変異性型の１つの構造のみを代表しているので、本発明は図示した構造のあらゆる互変異性型を含むものと理解するべきである。
【０１８５】
本発明は説明のための本明細書に記載の態様に限定されないが、上記範囲内であるように、その全ての形態を含むことが理解される。
【０１８６】
カルコン合成の修飾を、スキーム１にしたがってジブロモカルコンを介して行うことができる（Dora et al., Journal of heterocyclic Chemistry 20:691-696 (1983)）。
【化６】
2009534400.tif 000008
【０１８７】
カルコンまたはBiginelliタイプ反応を用いるピリミジノンの合成法に加えて、ピリミジノンをアセチレンとウレアから、スキーム２に示すとおりに合成することもできる（Sasakura et al., Synthetic Communications 18:259-264 (1988), Lee et al., Tetrahedron 61:8705-8710 (2005); Dora et al., Journal of heterocyclic Chemistry 20:691-696 (1983) and Baddar et al., Journal of heterocyclic Chemistry 13:257-268 (1976))。
【化７】
2009534400.tif 000009
【０１８８】
４−アリール−６−アルキルピリミジノンを、ジオンから、４，６−ジアリールピリミジノンの合成に用いたものと類似の方法で合成することができる（Scheme 3, Walker et al. WO 2003037896 (2003) p. 116; Carter et al. US 6,780,870 (2004) p 14; Cai et al. WO 05121106 (2005) p. 71; and Abdel-Rahman et al., Egyptian Journal of Chemistry 30:231-238 (1989)）。
【化８】
2009534400.tif 000010
【０１８９】
芳香族性ヘテロ環を、ヘテロ芳香族性メチルケトンとインダゾールアルデヒドを標準的酸条件を用いて組み合わせて結合させる（ウレア、ＨＣｌ、ｉ−ＰｒＯＨ、スキーム４（ａ）, Bhendkar et al., W. Oriental Journal of Chemistry 19:731-732 (2003)）。５員環ヘテロ環の結合のための他の方法も存在する(スキーム４（ｂ）および４（ｃ）, Babu et al., Indian Journal of Pharmaceutical Sciences 66:647-652 (2004)）。
【化９】
2009534400.tif 000011
【０１９０】
Ｎ−アリール４，６−ジアルキルピリミジノン、Ｎ−アルキル４−アルキル−６−アリールピリミジノンおよびＮ−アルキル６−アルキル−４−アリールピリミジノンを、Ｎ−アリールまたはＮ−アルキルウレアと対応するジオンから、スキーム５に示すとおりに合成することもできる（George et al., New Journal of Chemistry 27:568-576 (2003)）。
【化１０】
2009534400.tif 000012
【０１９１】
小アルキル基をピリミジノンのＣ−５でジオンの脱プロトン化およびアルキル化（スキーム６、Cai WO05121106 (2005), p. 71）またはWittig反応（スキーム７、Marzinzik et al., Journal of Organic Chemistry 63:723-727 (1998)）によって導入して、対応するカルコンを得て、これをさらに官能化させて所望のピリミジノンを形成させることができる。
【化１１】
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【化１２】
2009534400.tif 000014
【０１９２】
アリール、アルキルおよびヘテロアリール置換基をピリドンのＣ−４およびＣ−６で、そしてメチルをＣ−３で導入する様々な方法が開発されている。スキーム８はこれらの方法の例示である（８（ａ） Katritzky et al., Journal of Organic Chemistry 62:6210-6214 (1997)；８（ｂ） Wang et al., Synthesis 487-490 (2003)）。
【化１３】
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【０１９３】
さらに、Ｎ−アルキル化ピリドンおよびＣ３またはＣ５で置換されたピリドンは、スキーム９に示すアミノアザブタジエン化学を介して入手し得る（Hoberg et al., Synthesis No. 3, 142-144 (1970), Wittig et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie 1075-1081 (1973), Barluenga et al., Tetrahedron Letters 29:4855-4858 (1988))。
【化１４】
2009534400.tif 000016
【０１９４】
アザインダゾール（または１Ｈ−ピラゾロピリジン）アナログを、ブロモメチルニトロピリジンから必要とされる５−ブロモアザインダゾールを合成して製造することができる（スキーム１０、Xie et al. WO 05092890 (2005) p. 300）。ブロモアザインダゾールを合成すると、合成法は４−インダゾール−６−アリールピリミジノンシリーズのものと同じである。
【化１５】
2009534400.tif 000017
【０１９５】
インダゾールのＣ−３位を、アルキル基でスキーム１１に示すとおりに置換することができる（Li et al. US 2003/0199511 (2003), p. 120）。メチルに加えて、他のGrignard試薬を用いて他のアルキルおよびアリール基、例えばエチル、プロピル、イソ−プロピル、フェニルならびに置換アルキルおよびアリール基を、インダゾールのＣ−３位に導入することが可能である。
【化１６】
2009534400.tif 000018
【０１９６】
Ｃ−３での他の置換基、例えばメトキシ、脂肪族ヘテロ環、例えばピペリジンおよびメチレン結合ヘテロ環、例えばモルホリンを、導入することもできる（スキーム１２、Allen et al. WO 9749698 (1997) p. 84）。
【化１７】
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【０１９７】
長鎖脂肪族基をインダゾールのＣ−３で、スキーム１３で示すとおりに導入することもできる（Sasakura et al., Synthetic Communications 18:259-264 (1988)）。
【化１８】
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【０１９８】
実施例１
４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成
工程１：
【化１９】
2009534400.tif 000021
１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（２）。ｎ−ブチルリチウム（３５．０ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中５−ブロモインダゾール（１、４．９８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）に−７８℃でゆっくりと加えた。３０分後、溶液を−４０℃に３０分間温め、次に−７８℃に冷却した。ＤＭＦ（３．１ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応フラスコを無水氷／アセトンバスから取り除き、室温で２．５時間攪拌した。溶液をＨ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して金色油状物とした。粗物質をカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して２を明黄色固体として得た（１．９１ｇ、収率５２％）。LCMS m/z 147.0 (MH+), Rt 1.53分.
【０１９９】
１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドの合成についての参照：E. Piatnitski, WO 2005/000813 p 37。
工程２：
【化２０】
2009534400.tif 000022
【０２００】
４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３）。１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（２、０．２７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびウレア（０．３３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を室温でｉ−ＰｒＯＨ（１８ｍＬ）およびＨＣｌ（濃、１．８ｍＬ）中で一晩攪拌した。その時、粘稠溶液を９つの等量部に分割した。１つの部に４’−フェノキシアセトフェノン（０．０５３１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびさらなるウレアを加えた。反応物を８０℃に、密封バイアル中で一晩温めた。反応混合物を冷却し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して３をＴＦＡ塩として得た（９．６ｍｇ、純度９９％）。LCMS m/z 381.1 (MH+), Rt 2.39分.
【０２０１】
酸触媒Biginelliについての参照：Sedova et al., Chem. Heterocyclic Compounds 40(2):194-202 (2004)。
【０２０２】
実施例２−１６
下記表１の化合物を、上記方法および手段を用いて合成した。Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street 14th Floor, Toronto, Ontario, Canadaから入手可能なChemSketchバージョン10.00ソフトウェア（２００６年８月３１日）のＡＣＤ  Ｎａｍｅを用いて命名した。
表１
【表１】
2009534400.tif 000023
【表２】
2009534400.tif 000024
【０２０３】
表１の化合物を、上記実施例のとおりに合成した。化合物のＣＤＣ７阻害（ＩＣ５０）値を、生物学的方法１の通りに測定した。
【０２０４】
実施例８３（ＣＤＣ７／ＤＢＦ４阻害のインビトロアッセイ）に記載の通り、表１の各化合物はＣＤＣ７／ＤＢＦ４の阻害について、１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。表１の実施例の多くは、ＣＤＣ７の阻害について、０．１μＭ未満、さらに０．０１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。このため、各化合物は、個別に好ましく、そしてグループのメンバーとして好ましい。
【０２０５】
実施例１７−８０
下記表２の化合物を、上記方法および手段を用いて合成した。Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street 14th Floor, Toronto, Ontario, Canadaから入手可能なChemSketchバージョン10.00ソフトウェア（２００６年８月３１日）のＡＣＤ  Ｎａｍｅを用いて命名した。
表２
【表３】
2009534400.tif 000025
【表４】
2009534400.tif 000026
【表５】
2009534400.tif 000027
【表６】
2009534400.tif 000028
【表７】
2009534400.tif 000029
【表８】
2009534400.tif 000030
【表９】
2009534400.tif 000031
【表１０】
2009534400.tif 000032
【表１１】
2009534400.tif 000033
【表１２】
2009534400.tif 000034
【０２０６】
実施例７９
ＣＤＣ７／ＤＢＦ４阻害のインビトロアッセイ
２０．５μＬキナーゼ反応を、OptiPlate-384プレート（PerkinElmer, 6007290）上で、０．５μＬのＤＭＳＯ中本発明の試験化合物、１０μＬの反応バッファー中０．５μＭ  ＡＴＰ、１０μＬの２．２ｎＭ  ｃｄｃ７／ｄｂｆ４（バキュロウイルス由来）、反応バッファー中４．４ｎＭ  ＭＣＭ−２を加えて行った。反応を１時間、室温で振盪機で進行させた。Streptavidin被覆ドナービーズおよびProtein A結合アクセプタービーズ（５４μｇ／ｍｌ）を含む１０μＬの検出バッファー、ならびに１：４０００希釈したホスホセリン１０８−ＭＣＭ−２に対するウサギ抗体（Bethyl Labs）を加えて反応を終了させた。混合物を室温で４時間、暗所でインキュベートした。プレートをPerkinElmer Fusion instrumentで読み込んだ。反応バッファーは５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２−７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ロイペプチン（１０μｇ／ｍｌ）、およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（０．２ｍｇ／ｍｌ）を含む。検出バッファーは２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、４００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％  ＢＳＡ、および０．０５％  ツイーン２０を含む。
【０２０７】
上記ｃｄｃ７／ｄｂ４アッセイにおけるキナーゼ反応を＞７０％阻害する代表的な本発明の化合物を、さらなる分析および確認のために選択した。試験化合物をＤＭＳＯで０．９３μＭまたは１．３９μＭの濃度に希釈し、各試験溶液０．５μＬを、上記アッセイ条件および方法を用いたアッセイのために各ウェルに加えた。実施例２−１６の試験化合物の阻害率を測定して、表３に示した。
表３
【表１３】
2009534400.tif 000035
【０２０８】
実施例８０
ＣＤＣ７  ｐＳ１０８  ＭＣＭ２標的調節アッセイ
細胞を細胞増殖培地１００μｌ中で９６ウェル組織培養プレートに播種し、３７℃、５％  ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、濃度の異なる化合物を加えて、最終ＤＭＳＯ濃度  ０．５％とした。細胞を化合物と共に４時間、３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートした。細胞をＰＢＳバッファーで洗浄し、１００μＬ細胞溶解バッファーに溶解させ、細胞溶解物２５μＬを高結合性、１スポットＭＳＤ９６ウェルプレート（Meso Scale Discovery, MSD, Gaithersburg, Maryland, USA）に加えて分離し、４℃で１時間インキュベートした。１つのプレートを用いて、Bethylウサギ抗−ＭＣＭ２（ＢＬ２４８）抗体を用いて総ＭＣＭ２を検出し、そして他のプレートを用いてBethylウサギ抗−ｐＳｅｒ１０８  ＭＣＭ２（ＢＬ１５３９）抗体を用いてリン酸化ＭＣＭ２を検出する。
【０２０９】
ウェルを洗浄し、１次抗体で一晩インキュベートする。洗浄工程後、２次抗体（ルテニウムで標識したMSD Sulfo-Tag IgG抗体）を加え、１時間４℃でインキュベートする。プレートを１×  ＭＳＤ  Ｔｒｉｓ洗浄バッファーで４回洗浄し、ＭＳＤ  Ｒｅａｄバッファー（界面活性剤を含むＭＳＤ  Ｒｅａｄ  バッファーＴ（４×）、水で１．５×に希釈）を各ウェルに加える。プレートをＭＳＤ（Meso Scale Discovery） ElectroChemiLuminescent （ECL）プレートリーダーで読み込む。読み込み結果によって、細胞のＣＤＣキナーゼ活性に作用する薬剤の存在下または非存在下におけるＭＣＭ２のＳｅｒ１０８におけるリン酸化のレベルを測定することができる。
【０２１０】
説明的態様を例示および記載しているが、本発明の精神および範囲から離れることなく種々の変化を行うことができることが理解されよう。
【国際調査報告】
2009534400.tif 000039
2009534400.tif 000040
2009534400.tif 000041