(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2009518286.tif 000075で表される化合物、前記化合物、それらの組成物、中間体および誘導体を製造する方法、そしてグルコキナーゼ媒介障害を治療する方法に関する。より詳細には、本発明の化合物は、これらに限定するものでないが、２型糖尿病を包含する障害の治療で用いるに有用なグルコキナーゼモジュレーターである。
2009518286.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009518286.tif 000071
｛式中、
Ｒ１は、Ｈ，Ｃ１−２アルキル［これは、場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されている］およびＣ３−６アルキル［これは、場合により、場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよい］から選択され；
Ｒ２は、ハロ，-ＯＲ４，-ＳＲ４，-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシル，アミド，場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル，場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルおよびアミノ［これは、場合により、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいＣ５−８ヘテロシクリルで置換されていてもよい］から独立して選択される０−３員であり、ここで、Ｒ４はＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、前記ヘテロシクリルは、環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、かつ追加的に、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｏ，ＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０から３個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子は場合によりＮ−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、更に場合により、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，-ＯＲ４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４および-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される１または２員で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４およびＲ５は独立してＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｘは、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；そして
Ｙは、Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｈ）である｝
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−２アルキル［これは、場合により置換されていてもよいアリールで置換されている］またはＣ１−６アルキル［これは、場合により、場合により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルで置換されていてもよい］であり，
Ｒ２がハロから独立して選択される０−２員であり；
Ａがフェニルまたはナフチルであり；
Ｂがヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールが環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、前記ヘテロシクリルが環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルがＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０から２個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子が場合によりＮ−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、更に場合により、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，場合により置換されていてもよいフェニル，場合により置換されていてもよいナフチル，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，-ＯＲ４，-ＳＲ４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４および-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される１または２員で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４およびＲ５が独立してＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；そして
Ｘが場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンである；
請求項１記載の化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルで置換されているメチルであり、前記フェニルが場合によりハロ，メトキシ，ジメトキシまたはピロリルで置換されていてもよい請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＦおよびＣｌから独立して選択される０−２員である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａがフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが
【化２】
2009518286.tif 000072
から選択される場合により置換されていてもよい員である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｂがハロ，Ｃ１−４アルキル，置換Ｃ１−４アルキル，アリール，置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキルおよび-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される０−２員で置換されている請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＢがＦ，Ｂｒ，-ＣＨ３，-ＣＦ３，-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ３，-ＣＨ
２-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３，非置換フェニル，ハロ置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ３，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ３および-Ｓ（Ｏ）２-ＮＨ２から選択される０−２員で置換されている請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが非置換Ｃ１−３アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘがメチレンまたはエチレンである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＮ（Ｈ）である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ＹがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
下記：
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−アセトアミド；
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチアミノ］−ニコチン酸；
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルアミン）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−フラン−２−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−ジメチルアミノベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
６−［２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
｛２−［２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル；
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
２−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［３−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−｛３−オキソ−２−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［３−オキソ−２−（４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
６−｛２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−４，７−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
２−［３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，７−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−ジメチルアミノベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
６−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；および
６−｛２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ＢがＮ含有ヘテロアリールであり、ここで、環Ｂ中の環窒素が場合によりＮ−オキサイド形態であってもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが
【化３】
2009518286.tif 000073
である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がフェニルで置換されているメチルであり、前記フェニルが場合によりハロ，メトキシ，ジメチルアミノまたはピロリルで置換されていてもよく；
Ｒ２がＦおよびＣｌから独立して選択される０−２員であり；
Ａがフェニルであり；
Ｂが
【化４】
2009518286.tif 000074
から選択される場合により置換されていてもよい員であり；そして
Ｘがメチレンまたはエチレンである；
請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂがハロ，Ｃ１−４アルキル，置換Ｃ１−４アルキル，アリール，置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキルおよび-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される０−２員で置換されている請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
ＢがＦ，Ｂｒ，-ＣＨ３，-ＣＦ３，-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ３，-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３，非置換フェニル，ハロ置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ３，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ３および-Ｓ（Ｏ）２-ＮＨ２から選択される０−２員で置換されている請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１記載の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項２２】
更にグルコキナーゼ媒介病を治療、改善または予防するための少なくとも１種の追加的薬剤，薬，医薬，抗体および／または阻害剤も含有して成る請求項２１記載の製薬学的組成物。
【請求項２３】
下記：
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−アセトアミド；
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチアミノ］−ニコチン酸；
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルアミン）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−フラン−２−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−ジメチルアミノベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
６−［２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
｛２−［２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル；
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
２−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［３−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−｛３−オキソ−２−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［３−オキソ−２−（４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
６−｛２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−４，７−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
２−［３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，７−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−ジメチルアミノベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
６−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；および
６−｛２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
から選択される少なくとも１種の化合物を含有して成る請求項２１記載の製薬学的組成物。
【請求項２４】
ＹがＳである式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を含有して成る請求項２１記載の製薬学的組成物。
【請求項２５】
グルコキナーゼ媒介病の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であって、前記被験体に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２６】
前記グルコキナーゼ媒介病が糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記グルコキナーゼ媒介病が肥満，ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ，ＩＦＧ，Ｘ症候群，高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記被験体に（ａ）請求項１記載の少なくとも１種の化合物および（ｂ）グルコキナーゼのアロステリックモジュレーター，抗糖尿病薬，抗肥満薬、脂質異常症／アテローム性動脈硬化症治療薬および血圧低下薬から選択した少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成っていて、前記投与をいずれかの順で実施する請求項２６または２７記載の方法。
【請求項２９】
前記追加的薬剤がグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターである請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
グルコキナーゼ媒介病の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であって、前記被験体に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３１】
前記グルコキナーゼ媒介病が糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記グルコキナーゼ媒介病が肥満，ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ，ＩＦＧ，Ｘ症候群，高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性から選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
前記被験体に（ａ）請求項１記載の少なくとも１種の化合物および（ｂ）グルコキナーゼのアロステリックモジュレーター，抗糖尿病薬，抗肥満薬、脂質異常症／アテローム性動脈硬化症治療薬および血圧低下薬から成る群から選択した少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成っていて、前記共投与をいずれかの順で実施しかつそれらを組み合わせた量が所望予防効果をもたらす量である請求項３１または３２記載の方法。
【請求項３４】
前記追加的薬剤がグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターである請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
請求項１記載化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法。
【請求項３６】
請求項１記載化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２５記載の方法。
【請求項３７】
請求項１記載化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝性障害を治療するための特定の新規な化合物、その化合物、組成物、中間体および誘導体の製造方法に関する。より詳細には、本発明の化合物は、代謝性障害、例えば糖尿病および肥満などの治療、改善または発症の抑制で用いるに有用なグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターである。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、動物における炭水化物、脂肪および蛋白質の代謝に影響を与える慢性障害である。
【０００３】
１型糖尿病（これが全糖尿病症例の約１０％を構成している）は以前にはインスリン依存性糖尿病（“ＩＤＤＭ”）または若年発症糖尿病と呼ばれていた。この病気は膵臓のベータ細胞によるインスリン分泌機能が進行的に失われることを特徴とする。また、非突発性、即ち“二次性”糖尿病（これの源は膵臓病にある）もそのような特徴を有する。１型糖尿病は下記の臨床的兆候または症状を伴う：持続的に高い血糖値または高血糖症；多尿症；多渇症および／または過食症；慢性微小血管合併症、例えば網膜症、腎症および神経障害など；および大血管合併症、例えば高脂血症および高血圧など（これらによって盲目、最終段階の腎疾患、手足切断および心筋梗塞がもたらされる可能性がある）。
【０００４】
２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病または“ＮＩＤＤＭ”）は、糖代謝の調節異常およびインスリン感受性異常を伴う代謝性障害である。２型糖尿病を発症するのは一般に成人であり、これは体がインスリンを充分に利用または産生することができないことを伴う。後期２型糖尿病に苦しんでいる患者は、インスリン抵抗性が標的細胞に観察されることに加えて、相対的にインスリン非感受性を示す、即ちそのような患者のインスリン濃度は所定血糖値から予測される濃度より高い。２型糖尿病は下記の臨床的兆候または症状で特徴づけられる：持続的に高い血糖値または高血糖症；多尿症；多渇症および／または過食症；慢性微小血管合併症、例えば網膜症、腎症および神経障害など；および大血管合併症、例えば高脂血症および高血圧など（これらによって盲目、最終段階の腎疾患、手足切断および心筋梗塞がもたらされる可能性がある）。
【０００５】
肥満は、先進国ばかりでなく発展途上国のある領域で急速に主要な健康危機になりつつある。成人および子供に肥満症の患者数が驚くべき速度で増えていることを示す証拠を入手することができる。先進国で１９９９年に推定された数は、肥満成人数が約８８百万人でありそして１年間に２．８％の速度で増えていることを示している（非特許文献１）。肥満は数多くの健康問題および社会的問題、例えば冠動脈性心臓病、卒中、閉塞性睡眠時無呼吸、痛風、高脂血症，変形性関節症、低受精率および心理社会的機能障害などの原因になるか或はそれらを悪化させると考えられている。
【０００６】
肥満は自己管理が不足する結果として生じると言った幅広く受け入れられている意見はゆっくりと変化している。医者は肥満を空腹、満腹およびエネルギー消費の決定に関するシグナルを伴う様々な複雑なメッセージによって引き起こされる重大な病気であるとして認識し始めている。現在では、特定の環境信号、文化基準および遺伝的素因などの如き要因の全部が過度の体重上昇の一因になっていると認識されている。肥満治療の２つの主要な目的には、減量を適度に行った後に適切な体重維持を行うことに加えて罹病率および死亡率低下の最終的目標が含まれる。体重を５−１０％低くすると血圧、コレステロールおよび血糖値の臨床的に有意な改善たもたらされることが示されている。一般的開業医は一
般に現存の肥満治療に関して下記の３種類の懸念を述べている。そのような懸念は１）現在の治療の効力が限られていること、２）副作用プロファイルが劣ることおよび３）医療費が高いことが理由で承諾が得られないことである。肥満症研究者は肥満症の基本的原因の理解の点で大きな進展を成しはしたが、治療の研究の点で１）効力の向上，２）より良好な安全プロファイル，３）費用の低下および４）患者の承諾の改善に関して多くを行うべきままである。
【０００７】
米国では肥満症治療用製品が数種認可され、例えば食欲抑制剤であるデキソフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）（ｄ−ＦＦまたはＲＥＤＵＸO）およびフェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）［両方とも５−ＨＴ取込み阻害剤］および抗肥満薬であるシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（ＭＥＲＩＤＩＡO），セロトニンおよびノルアドレナリン取込み阻害剤などが認可された。しかしながら、デキソフェンフルラミンおよびフェンフルラミンは、これらの薬剤を抗肥満薬であるフェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）と組み合わせて用いるとノルエピネフリンの放出量が多くなることによってエクストラニューロンの（ｅｘｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ）ノルエピネフリンが増加する結果として肺高血圧症および心臓弁膜症を包含する病気を発症させると報告されたことが基になって市場から撤退した（非特許文献２）。他方、食欲を低下させるシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）が使用されたのは適格な肥満患者の中の小人数のみである、と言うのは、抗肥満薬は安全でないと考えられていたからである。このように、数百万人に影響を与える障害を治療する目的で認可された薬剤の成功率はある程度のみである、と言うのは、それらは欠点を有すると幅広く認識されているからである。
【０００８】
グルコキナーゼ（“ＧＫ”または“ＧＬＫ”）は、グルコースからグルコース−６−ホスフェートを生じさせる変換、即ちグルコース代謝における第一段階に触媒作用を及ぼす律速酵素である。それは膵臓のβ−細胞および肝細胞（両方とも体全体の血糖恒常性に重要な役割を果たすことが知られている）の中に発現する。本発明の化合物はグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターとして作用する。前記酵素がグルコースに対して示す親和性（Ｋｍ）、それの速度（Ｖｍａｘ）または両方を向上させるアロステリックモジュレーターは、両方の細胞型におけるグルコース代謝のフラックスを向上させるであろう。酵素を細胞内の調節に対して安定化させるアロステリックモジュレーターは酵素の濃度を増加させ、それによってまたグルコースのフラックスも増加させるであろう。膵臓のグルコキナーゼのアロステリックモジュレーション（ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）はインスリン分泌の増加と関連していることから、モジュレーターは糖尿病、例えば２型糖尿病などの治療で用いるに有用であろう。
【０００９】
グルコキナーゼの新規なアロステリックモジュレーターが継続して求められているままである。また、これらに限定するものでないが、代謝性障害、例えば糖尿病および肥満症などを包含する病気の治療で用いるに有用なグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターも求められている。
【非特許文献１】Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｒｅｐｏｒｔ（２０００），Ｍｏｓａｉｃ／Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２０：１−１２６
【非特許文献２】Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｈ．Ｍ，Ｃｒａｒｙ，Ｊ．Ｍ．，ＭｃＧｏｏｎ，Ｍ．Ｄ．他、Ｖａｌｖｕｌａｒ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ−ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９７）３３７：５８１−５８８
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約
本発明は、本発明のいろいろな態様において、例えばグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターなどとして用いるに有用な新規な種類の化合物、前記化合物の製造方法、１種以上の前記化合物を含有して成る製薬学的組成物、前記１種以上の化合物を含有して成る製薬学的組成物を製造する方法、そして前記化合物または製薬学的組成物を用いてグルコキナーゼに関連した１種以上の病気を治療、予防、抑制または改善する方法を提供する。
【００１１】
本発明の１つの面は、式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2009518286.tif 000003
【００１３】
｛式中、
Ｒ１は、Ｈ，Ｃ１−２アルキル［これは、場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されている］およびＣ３−６アルキル［これは、場合により、場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよい］から選択され；
Ｒ２は、ハロ，-ＯＲ４，-ＳＲ４，-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシル，アミド，場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル，場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルおよびアミノ［これは、場合により、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいＣ５−８ヘテロシクリルで置換されていてもよい］から独立して選択される０−３員であり、ここで、Ｒ４はＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、前記ヘテロシクリルは、環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、かつ追加的に、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｏ，ＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０から３個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子は場合によりＮ−オキサイド形態であってもよく、そして前記
ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、更に場合により、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，-ＯＲ４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４および-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される１または２員で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４およびＲ５は独立してＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｘは、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；そして
Ｙは、Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｈ）である｝
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。
【００１４】
本発明の別の面は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を特徴とする。
【００１５】
本発明の１つの態様は、グルコキナーゼ媒介病の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。特に、本発明の１つの態様は、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される病気の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法を提供することにあり、この方法は、前記被験体に（ａ）式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および（ｂ）抗糖尿病薬，抗肥満薬、脂質異常症／アテローム性動脈硬化症治療薬および血圧低下薬から選択した少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記共投与をいずれかの順で実施する。１つの態様における追加的薬剤はグルコキナーゼモジュレーターである。
【００１６】
本発明の別の態様は、グルコキナーゼ媒介病の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に（ａ）式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および（ｂ）抗糖尿病薬，抗肥満薬、脂質異常症／アテローム性動脈硬化症治療薬および血圧低下薬から選択される少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記共投与をいずれかの順で実施しかつそれらを組み合わせた量は所望の予防効果をもたらす量である。１つの態様における追加的薬剤はまたグルコキナーゼモジュレーターである。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）に従う化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法を提供することにある。
【００１８】
本発明の別の態様は、グルコキナーゼ媒介病、例えば糖尿病（（これらに限定するものでないが、ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常）を包含），肥満症およびＸ症候群（または代謝症候群）などを治療または改善する方法である。本発明のさらなる態様は、糖尿病，肥満および／またはＸ症候群（これらに限定するものでないが、高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性を包含）の関連した症状または合併症を治療または改善する方法である。
【００１９】
以下の詳細な考察、実施例および請求項から本発明の追加的態様および利点が明らかになるであろう。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症などの如き病気を治療または予防するためのグルコキナーゼの新規なアロステリックモジュレーターおよびこれらの組成物に関する。
【００２１】
本発明の１つの面は、式（Ｉ）
【００２２】
【化２】
2009518286.tif 000004
【００２３】
｛式中、
Ｒ１は、Ｈ，Ｃ１−２アルキル［これは、場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されている］およびＣ３−６アルキル［これは、場合により、場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよい］から選択され；
Ｒ２は、ハロ，-ＯＲ４，-ＳＲ４，-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシル，アミド，場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル，場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルおよびアミノ［これは、場合により、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいＣ５−８ヘテロシクリルで置換されていてもよい］から独立して選択される０−３員であり、ここで、Ｒ４はＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、前記ヘテロシクリルは、環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、かつ追加的に、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｏ，ＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０から３個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子は場合によりＮ−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、更に場合により、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，-ＯＲ４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４および-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される１または２員で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４およびＲ５は独立してＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｘは、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；そして
Ｙは、Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｈ）である｝
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。
【００２４】
特に、本発明は、
Ｒ１がＣ１−２アルキル［これは、場合により置換されていてもよいアリールで置換されている］またはＣ３−６アルキル［これは、場合により、場合により置換されていてもよいＣ６−またはＣ１０−アリールで置換されていてもよい］であり，
Ｒ２がハロから独立して選択される０−２員であり；
Ａがフェニルまたはナフチルであり；
Ｂがヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールが環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、前記ヘテロシクリルが環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルがＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０から２個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子が場合によりＮ−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、更に場合により、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，場合により置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，-ＯＲ４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５），-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ４および-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される１または２員で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４およびＲ５が独立してＨ，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；そして
Ｘが場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキレンである；
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。
【００２５】
特に、本発明は、Ｒ１がＣ１−６アルキル［これは、場合により置換されていてもよいアリールで置換されている］である式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。より詳細には、Ｒ１はフェニルで置換されているメチルであり、ここで、前記フェニルは場合によりハロ，メトキシ，ジメトキシまたはピロリルで置換されていてもよい。
【００２６】
特に、本発明は、Ｒ２がＦおよびＣｌから独立して選択される０−２員である式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００２７】
特に、本発明は、Ａがフェニルである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００２８】
特に、本発明は、Ｂが窒素原子を１−２個有するヘテロアリールである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。特に、本発明は、Ｂが
【００２９】
【化３】
2009518286.tif 000005
【００３０】
から選択される場合により置換されていてもよいヘテロアリールである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。より詳細には、１個以上の環窒素原子が場合によりＮ−オキサイド形態であってもよい。具体的には、本発明の１つの態様は、
【００３１】
【化４】
2009518286.tif 000006
【００３２】
である。
【００３３】
特に、Ｂは、ハロ，Ｃ１−４アルキル，置換Ｃ１−４アルキル，アリール，置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｒ４，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキルおよび-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される０−２員で置換されており、ここで、Ｒ４およびＲ５は上述した如くである。特に、ＢはＦ，Ｂｒ，-ＣＨ３，-ＣＦ３，-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ３，-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３，非置換フェニル，ハロ置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ３，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ３および-Ｓ（Ｏ）２-ＮＨ２から選択される０−２員で置換されている。
【００３４】
特に、本発明は、Ｘが非置換Ｃ１−３アルキレンである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００３５】
特に、本発明は、ＹがＳである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００３６】
特に、本発明は、ＹがＮ（Ｈ）である式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００３７】
特に、本発明は、ＹがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００３８】
特に、本発明は、ＹがＯである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００３９】
特に、ＢはＮ含有ヘテロアリールであり、ここで、環Ｂ中の環窒素は場合によりＮ−オキサイド形態であってもよい。
【００４０】
より詳細には、本発明は、
Ｒ１がフェニルで置換されているメチルであり、前記フェニルが場合によりハロ，メトキシ，ジメチルアミノまたはピロリルで置換されていてもよく；
Ｒ２がＦおよびＣｌから独立して選択される０−２員であり；
Ａがフェニルであり；
Ｂが
【００４１】
【化５】
2009518286.tif 000007
【００４２】
から選択される場合により置換されていてもよい員であり；そして
Ｘがメチレンまたはエチレンである；
式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００４３】
１つの面において、本発明は、下記：
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−アセトアミド；
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチアミノ］−ニコチン酸；
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルアミン）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−フラン−２−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−ジメチルアミノベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
６−［２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
｛２−［２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル；
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
２−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［３−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−｛３−オキソ−２−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［３−オキソ−２−（４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
６−｛２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−４，７−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
２−［３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，７−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−ジメチルアミノベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
６−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；および
６−｛２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
から選択した式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００４４】
本発明の別の面は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を特徴とする。本発明の別の面における本製薬学的組成物は、更に、グルコキナーゼ媒介病を治療、改善および／または予防するための少なくとも１種の追加的作用剤，薬，薬剤，抗体および／または阻害剤も含有して成る。本発明の製薬学的組成物の１つの態様における式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物は、
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−アセトアミド；
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチアミノ］−ニコチン酸；
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルアミン）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−フラン−２−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−ジメチルアミノベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
６−［２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
｛２−［２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル；
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル；
２−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［３−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−｛３−オキソ−２−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセ
トアミド；
２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［３−オキソ−２−（４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
６−｛２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−４，７−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
２−［３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，７−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（４−ジメチルアミノベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
２−（２−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
６−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；および
６−｛２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸
から選択した化合物である。
【００４５】
本発明の別の態様では、グルコキナーゼ媒介病の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法を開示し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明の１つの態様は、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択されるグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターによって調整される病気の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善
する方法を包含し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００４６】
本発明のさらなる態様は、ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群），肥満症、高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性から選択されるグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターによって調整される病気の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００４７】
本発明の１つの態様は、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症を治療する方法である。
【００４８】
その上、グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターをグルコキナーゼのアロステリックモジュレーター以外の２番目の薬剤と一緒に共投与することも可能であり、そのような２番目の薬剤は、例えば抗糖尿病薬，抗肥満薬、脂質異常症／アテローム性動脈硬化症治療薬および血圧低下薬などであってもよい。
【００４９】
特に、本発明の１つの態様では、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される病気の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法を提供し、この方法は、前記被験体に（ａ）式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および（ｂ）２番目のグルコキナーゼのアロステリックモジュレーター，抗糖尿病薬，抗肥満薬、脂質異常症／アテローム性動脈硬化症治療薬および血圧低下薬から選択した少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記投与をいずれかの順で実施する。１つの態様における追加的薬剤は２番目のグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターである。さらなる態様における追加的薬剤は抗糖尿病薬である。別の態様における追加的薬剤は脂質異常症／アテローム性動脈硬化症治療薬である。更に別の態様における追加的薬剤は抗血栓症薬である。更に別の態様における追加的薬剤は血圧低下薬である。
【００５０】
本発明の別の態様は、グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターによって調整される病気の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明の別の態様は、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される病気の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に（ａ）式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および（ｂ）グルコキナーゼのアロステリックモジュレーター，抗糖尿病薬，抗肥満薬、脂質異常症／アテローム性動脈硬化症治療薬および血圧低下薬から成る群から選択した少なくとも１種の化合物を有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記共投与をいずれかの順で実施しかつそれらを組み合わせた量は所望予防効果をもたらす量である。
【００５１】
本発明のさらなる態様は、糖尿病、例えばＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群），高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性から選択される病気の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る。１つの態様における追加的薬剤はグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターである。さらなる態様における追加的薬剤は抗糖尿病薬である。別の態様における追加的薬剤は脂質異常症／アテローム性動脈硬化症治療薬である。更に別の態様における追加的薬剤は抗血栓症
薬である。更に別の態様における追加的薬剤は血圧低下薬である。
【００５２】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）に従う化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法を提供する。
【００５３】
本発明のさらなる態様において、グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターによって調整される病気の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００５４】
本発明のさらなる態様において、グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターによって調整される病気の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００５５】
本発明を以下に更に説明する。
【００５６】
Ａ）用語
いくつかの用語を以下および本開示の全体に渡る使用で定義する。
【００５７】
特に明記しない限り、本明細書で用いる如き“アルキル”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、親アルカンの１個の炭素原子から１個の水素が取り除かれることで生じた一価の分枝、直鎖もしくは環式飽和炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、これらに限定するものでないが、メチル；エチル；プロピル、例えばプロパン−１−イル，プロパン−２−イル，シクロプロパン−１−イルなど；ブチル、例えばブタン−１−イル，ブタン−２−イル，２−メチル−プロパン−１−イル，２−メチル−プロパン−２−イル，シクロブタン−１−イルなどが含まれる。好適な態様におけるアルキル基はＣ１−６アルキルであり、特にＣ１−３が好適である。“アルコキシ”基は、この上に記述した直鎖、分枝もしくは環式鎖アルキル基から生じた酸素エーテルである。いくつかの態様におけるアルキルまたはアルコキシは、独立して、これらに限定するものでないが、オキソ，アミノ，アルコキシ，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシルおよびハロ（Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩ）を包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されている。
【００５８】
用語“アルケニル”は、親アルケンの１個の炭素原子から１個の水素が取り除かれることで生じた一価の不飽和の分枝、直鎖もしくは環式炭化水素基を指し、これは炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する。この基の二重結合１個または２個以上の回りの配置はシスまたはトランスのいずれかであり得る。典型的なアルケニル基には、これらに限定するものでないが、エテニル；プロペニル、例えばプロポ−１−エン−１−イル，プロポ−１−エン−２−イル，プロポ−２−エン−１−イル，シクロプロポ−１−エン−１−イル；シクロプロポ−２−エン−１−イルなど；ブテニル、例えばブト−１−エン−１−イル，ブト−１−エン−２−イル，２−メチル−プロポ−１−エン−１−イル，ブト−２−エン−１−イル，ブト−２−エン−２−イル，ブタ−１，３−ジエン−１−イル，ブタ−１，３−ジエン−２−イル，シクロブト−１−エン−１−イル，シクロブト−２−エン−１−イル，シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどが含まれる。いくつか態様におけるアルケニルは、これらに限定するものでないが、アミノ，アルコキシ，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシルおよびハロを包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されている。
【００５９】
用語“アルキニル”は、親アルキンの１個の炭素原子から１個の水素が取り除かれることで生じた一価の不飽和の分枝、直鎖もしくは環式炭化水素基を指し、これは炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する。典型的なアルキニル基には、これらに限定するものでないが、エチニル；プロピニル、例えばプロポ−１−イン−１−イル，プロポ−２−イン−１−イル；ブチニル、例えばブト−１−イン−１−イル，ブト−１−イン−３−イル，ブト−３−イン−１−イルなどが含まれる。いくつか態様におけるアルキニルは、これらに限定するものでないが、アミノ，アルコキシ，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシルおよびハロを包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されている。
【００６０】
用語“アルキレン”は、直鎖Ｃ１−３アルキルジラジカルを表す。Ｃ２−３アルキルジラジカルの結合価は２つの末端に位置する。いくつかの態様におけるアルキレンは、場合により、これらに限定するものでないが、ハロを包含する１または２個の基で置換されていてもよい。
【００６１】
用語“オキソ”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素または硫黄原子のいずれかに対するＯ＝を指す。フタルイミドおよびサッカリンがオキソ置換基を有する化合物の例である。
【００６２】
本明細書で用いる如き用語“アリール”は芳香基を指し、これには、炭素原子で構成されている安定な６員の単環式または１０員の二環式または１４員の三環式芳香環系が含まれる。アリール基の例には、これらに限定するものでないが、フェニルまたはナフタレニルが含まれる。いくつかの態様における“アリール”は置換されている。例えば、“アリール”は、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ２−６アルキニル，ハロ，ニトロ，ヒドロキシル，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”，−ＳＲ’，-ＯＲ’，-Ｃ（Ｏ）Ｒ’，-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”），-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ’および-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）［ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ，Ｃ１−６−アルキル，アリール，ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから選択される］などで置換されていてもよい。
【００６３】
用語“ヘテロアリール”は、親複素芳香環系の１個の原子から１個の水素原子が取り除かれることで生じた一価の複素芳香基を指す。典型的なヘテロアリール基には単環式および二環式系（一方または両方の環が複素芳香である）が含まれる。複素芳香環はＯ，ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を１-４個含有し得る。例には、これらに限定するものでないが、カルバゾール，イミダゾール，インダゾール，インドール，インドリジン，イソインドール，イソキノリン，イソチアゾール，イソオキサゾール，ナフチリジン，オキサジアゾール，オキサゾール，プリン，ピラジン，ピラゾール，ピリダジン，ピリジン，ピリミジン，ピロール，ピロリジン，キナゾリン，キノリン，キノキサリン，テトラゾール，チアジアゾール，チアゾール，チオフェン，トリアゾールなどから生じた基が含まれる。いくつか態様における“ヘテロアリール”は置換されている。例えば、“ヘテロアリール”は、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ２−６アルキニル，ハロ，ニトロ，ヒドロキシル，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”-ＯＲ’，−ＳＲ’-Ｃ（Ｏ）Ｒ’，-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”），-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ’および-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）［ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ，Ｃ１−６−アルキル，アリール，ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから選択される］などで置換されていてもよい。
【００６４】
用語“ヘテロシクリル”または“複素環”は、炭素原子を含有しかつＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から６個含有する３から８員の飽和もしくは部分飽和の単も
しくは縮合環系である。このヘテロシクリル基は、結果として安定な構造が生じるようにいずれかのヘテロ原子または炭素原子の所で結合していてもよい。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、２−イミダゾリン，イミダゾリジン；モルホリン，オキサゾリン，２−ピロリン，３−ピロリン，ピロリジン，ピロリドン，ピリドン，ピリミドン，ピペラジン，ピペリジン，インドリン，テトラヒドロフラン，２−ピラゾリン，インドリノン，２−ピラゾリン，インドリノン，キノリジン，キサンテンなどが含まれる。“ヘテロシクリル”は、式（Ｉ）に示すように、環窒素と二重結合を形成している環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、それには、これらに限定するものでないが、４，５−ジヒドロチアゾールおよび２−ピリミドンが含まれる。いくつかの態様における“ヘテロシクリル”または“複素環”は独立して置換されている。例えば、“ヘテロシクリル”または“複素環”は、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ２−６アルキニル，ハロ，ニトロ，ヒドロキシル，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ１−４アルキル，Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”，-ＯＲ’，−ＳＲ’，-Ｃ（Ｏ）Ｒ’，-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”），-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ’および-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）［ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ，Ｃ１−６−アルキル，アリール，ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから選択される］などで置換されていてもよい。
【００６５】
用語“置換”は、１個以上の水素原子が各々独立して同じまたは異なる置換基１個または２個以上に置き換わっている基を指す。
【００６６】
置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００６７】
用語「組成物」に指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００６８】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００６９】
ある分子内の個々の位置における如何なる置換基の定義または変項の定義も当該分子内の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に示す方法を用いて容易に合成可能な化合物がもたらされるように本発明の化合物に持たせる置換基および置換パターンを選択することができると理解する。
【００７０】
本明細書で用いる如き用語“アロステリックモジュレーター”は、グルコキナーゼ蛋白質上の触媒部位から遠く離れた部位と結合することを通して前記蛋白質の配置または形態を安定化させる分子を指す。このような効果は当該蛋白質の触媒性質が変化することで明らかになり得る。実験的には、活性度を検査するか或はグルコキナーゼがアロステリックモジュレーターの存在下でグルコースに燐酸化を受けさせることに関するＫｍまたはＶｍａｘを引き出すことでそのような効果を観察することができる。別法として、そのようなアロステリックモジュレーターの効果は、グルコキナーゼが細胞系または動物内の調節作用に対して安定化されることで明らかになり得る。
【００７１】
糖尿病，肥満および関連した症状または合併症には、ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群），高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性などの如き状態が含まれる。ＩＧＴおよびＩＦＧはまた“前糖尿病状態”としても知られる。
【００７２】
開示する製薬学的組成物または開示する薬剤組み合わせを同じ組成物内に配合するか否かに拘わらず、それらを治療および予防目的で用いる時の有効量を決定する方法は本技術分野で公知である。用語“治療的に有効な量”を本明細書で治療の目的で用いる場合、これは研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している各活性化合物または薬剤が単独または組み合わせて組織系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。予防目的（即ち障害の発症または進行を抑制）の用語“治療的に有効な量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している各活性化合物または薬剤が単独または組み合わせて被験体における障害を治療するか或はそれの発症または進行を抑制する量を指す。従って、本発明は、（ａ）各薬を独立して治療的または予防的に有効な量で投与するか；（ｂ）組み合わせの中の少なくとも１種の薬を単独で投与した時には治療以下または予防以下の量であるが本発明に従う２番目または追加的薬剤と組み合わせて投与した時には治療的または予防的である量で投与するか；或は（ｃ）両方（またはそれ以上）の薬を単独で投与した時には治療以下または予防以下の量であるが一緒に投与した時には治療的または予防的である量で投与することなどで２種以上の薬を組み合わせることを提供する。
【００７３】
用語“製薬学的に受け入れられる塩”は無毒の製薬学的に受け入れられる塩を指す（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（１月），６６，１，１を参照）。しかしながら、本分野の技術者に良く知られている他の塩も本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に用いるに有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
【００７４】
用語“保護基”は、官能基を隠す目的で用いられる本技術分野で公知の部分を指し、保護基は後で行う合成変換中または代謝もしくは他の生体内投与条件によって除去可能である。本発明の化合物を調製する工程のいずれかの過程で関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００７５】
Ｂ）化合物
本発明の代表的化合物およびこれらを製造する時の中間体を以下の実施例章に示す。
【００７６】
Ｃ）合成
本発明は、開示する化合物の製造を伝統的な有機合成方法ばかりでなくマトリクスまたは組み合わせ合成方法に従って実施する方法を提供する。スキーム１ａ，１ｂ，２および３に、提案する合成経路を記述する一方で、化合物５，７および１０の一般的合成はＰａｓｃａｌ  ＰｉｇｅｏｎおよびＢｅｒｎａｒｄ  Ｄｅｃｒｏｉｘ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９７，２７（８），１４２３−１４３１に記述され
ている。本分野の技術者は、本スキーム、出版物および以下に示す指針および本実施例を用いて本発明の範囲内の所定化合物に適した類似または同様な方法を開発することができるであろう。そのような方法は合成スキームの代表例であり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。
【００７７】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５などに記述されている。
【００７８】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、相応して、それらは鏡像異性体として存在する可能性がある。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在する可能性もある。本発明に従う化合物を製造する過程で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。本化合物はラセミ形態としてか或は立体特異的合成または分割のいずれかで個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして調製可能である。そのような化合物は例えば標準的技術を用いてそれらの成分である鏡像異性体またはジアステレオマーに分割することができ、例えば光学活性塩基を用いて塩を生じさせることで立体異性体対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離酸を再生させることなどでそれらを分割することも可能である。また、立体異性体エステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することでそのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。
【００７９】
その上、本化合物が示す結晶形態の数種は多形体として存在する可能性もあり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００８０】
記述する合成経路の例には実施例１から５４およびスキーム１−３が含まれる。本実施例の目標化合物に類似した化合物の製造も同様な経路に従って実施可能である。この開示する化合物は次の章に記述する如き薬剤として用いるに有用である。
【００８１】
本明細書に有用な省略形または頭字語には下記が含まれる：
ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）
Ｂｏｃ（カルバミン酸ｔ−ブチル）
ＢＯＰ（ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）
ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）
ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）
ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノ
ン）
ＤＭＳＯ（メチルスルホキサイド）
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）
ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩酸塩）ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）
ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの一水化物）
ＬＣＭＳ（マススペクトロメーター付き高圧液クロ）
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭＯＭ（メトキシメチル）
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）
ＮａＯｔＢｕ（ナトリウムｔ−ブトキサイド）
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシニミド）
ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）
Ｐｄ（Ｐｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））
ＳＰＥ（固相抽出）
ＴＢＴＵ（ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
【００８２】
一般的指針
【００８３】
【化６】
2009518286.tif 000008
【００８４】
一般式３で表される化合物の合成はスキーム１ａに記述する方法を用いて実施可能であり、ここで、Ａ，Ｒ１およびＲ２は上述した如くである。一般式１で表される化合物から一般式２で表される化合物を生じさせる変換はそれに例えばアミン、例えばｎ−ブチルアミン，ベンジルアミン，２−チオフェンメチルアミンなどを用いた処理を溶媒、例えばトルエン，キシレンなど中で周囲温度から還流の範囲の温度で受けさせることで実施可能である。一般式２で表される化合物から相当する一般式３で表される化合物を生じさせる還元はそれにホウ水素化ナトリウムを用いた処理をアルコール系溶媒、例えばメタノールおよびエタノールなど中で０℃から周囲温度の範囲の温度で受けさせることで実施可能である。
【００８５】
【化７】
2009518286.tif 000009
【００８６】
一般式３で表される化合物から一般式ＩＡで表される化合物を生じさせる変換はスキーム１ｂに記述する方法を用いて実施可能であり、ここで、Ｒ３はＣ１−４アルキルであり、そしてＡ，Ｂ，Ｒ１およびＲ２は上述した如くである。一般式３で表される化合物から一般式４で表される化合物を生じさせる変換はそれに例えばチオグリコール酸メチルまたはチオグリコール酸エチルおよび酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸，樟脳スルホン酸などを用いた処理を溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンなど中で０℃から周囲温度の範囲の温度で受けさせることで実施可能である。一般式４で表される化合物から相当する一般式５で表される酸を生じさせる加水分解はそれに例えば塩基、例えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，３Ｎの水酸化ナトリウムなどを用いた処理を溶媒、例えばメタノール水溶液，エタノール水溶液、メタノール−テトラヒドロフランなど中で周囲温度から還流の範囲の温度で受けさせることで実施可能である。別法として、一般式３で表される化合物から一般式５で表される化合物を生じさせる変換をそれにチオグリコール酸を用いた処理を酸性溶媒、例えば酢酸など中で周囲温度から還流の範囲の温度で受けさせることで実施することも可能である。一般式５で表される化合物から一般式ＩＡで表される化合物を生じさせる変換はそれに例えば塩化オクザリルなどを用いた処理を触媒量のジメチルホルムアミドの存在下の溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンなど中で受けさせた後にアミン、例えば２−アミノチアゾール，２−アミノピリジン，２−アミノ−ピリミジンなどおよび塩基、例えばピリジン，トリエチルアミンなどを用いた処理を溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で０℃から周囲温度の範囲の温度で受けさせることで実施可能である。別法として、一般式４で表される化合物から一般式ＩＡで表される化合物を生じさせる変換をそれにトリメチルアルミニウムまたはマグネシウムメトキサイドおよびアミン、例えば２−アミノチアゾールなどを用いた処理を溶媒、例えばトルエン，メタノールなど中で周囲温度から１１０℃の範囲の温度で受けさせることで実施することも可能である。その上、一般式１Ａで表される化合物から一般式１Ｂで表される化合物を生じさせる変換をそれに酸化剤、例えばメタ−クロロ過安息香酸，過ヨウ素ナトリウムなどを用いた処理を溶媒、例えばジクロロメタン，ジクロロエタンなど中で０℃から周囲
温度の範囲の温度で受けさせることで実施することも可能である。
【００８７】
【化８】
2009518286.tif 000010
【００８８】
一般式３で表される化合物から一般式ＩＣで表される化合物を生じさせる変換はスキーム２に記述する方法を用いて実施可能であり、ここで、Ｒ３はＣ１−４アルキルであり、そしてＡ，Ｂ，Ｒ１およびＲ２は上述した如くである。一般式３で表される化合物から一般式６で表される化合物を生じさせるアルキル化はそれに例えばアルキル化剤、例えばブロモ酢酸メチルまたはブロモ酢酸エチルなどおよび塩基、例えば水素化ナトリウム，水素化カリウムなどを用いた処理を溶媒、例えばジメチルホルムアミドなど中で０℃から周囲温度で受けさせることで実施可能である。一般式６で表される化合物から相当する一般式７で表される化合物を生じさせる加水分解はそれに例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどを用いた処理をアルコール水溶液、例えばメタノール水溶液，エタノール水溶液など中で周囲温度から還流の範囲の温度で受けさせることで実施可能である。別法として、一般式３で表される化合物から一般式７で表される化合物を生じさせる変換をそれに例えばアルキル化剤、例えばブロモ酢酸またはクロロ酢酸などおよび塩基、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどを用いた処理を溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で周囲温度から還流の範囲の温度で受けさせることで実施することも可能である。一般式７で表される化合物から一般式ＩＣで表される化合物を生じさせる変換はそれに例えば連成剤、例えばＨＡＴＵ，ＴＢＴＵ，ＢＯＰ，ＥＤＣなどを用いた処理を塩基、例えばトリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミンおよびアミン、例えば２−アミノチアゾール，２−アミノピリジン，２−アミノピリミジンなどの存在下の溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で０℃から周囲温度の範囲の温度で受けさせることで実施可能である。
【００８９】
【化９】
2009518286.tif 000011
【００９０】
一般式３で表される化合物から一般式ＩＤで表される化合物を生じさせる変換はスキーム３に記述した方法を用いて実施可能であり、ここで、Ｒ３はＣ１−４アルキルであり、そしてＡ，Ｂ，Ｒ１およびＲ２は上述した如くである。一般式３で表される化合物から一般式８で表される化合物を生じさせる変換はそれに塩化チオニルを用いた処理に続いて水酸化アンモニウムを用いた処理を溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンなど中で０℃から周囲温度の範囲の温度で受けさせることで実施可能である。一般式８で表される化合物から一般式９で表される化合物を生じさせる変換はそれに例えばアルキル化剤、例えばブロモ酢酸エチルまたはブロモ酢酸メチルなどおよび塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどを用いた処理を溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジオキサンなど中で周囲温度から還流の範囲の温度で受けさせることで実施可能である。一般式９で表される化合物から相当する一般式１０で表される化合物を生じさせる加水分解はそれに例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどを用いた処理をアルコール水溶液、例えばメタノール水溶液，エタノール水溶液など中で周囲温度から還流の範囲の温度で受けさせることで実施可能である。一般式１０で表される化合物から一般式ＩＤで表される化合物を生じさせる変換はそれに例えば連成剤、例えばＨＡＴＵ，ＴＢＴＵ，ＥＤＣ，ＢＯＰなどを用いた処理を塩基、例えばトリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミンおよびアミン、例えば２−アミノチアゾール，２−アミノピリジン，２−アミノピリミジンなどの存在下の溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で０℃から周囲温度の範囲の温度で受けさせることで実施可能である。
【実施例】
【００９１】
[実施例１]
２−チオフェン−２−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオン（１１）
【００９２】
【化１０】
2009518286.tif 000012
【００９３】
市販の無水フタル酸１（５００ｍｇ，３．３８ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にチオフェン−２−メチルアミン（４６３ｍｇ，４．１ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を還流下で２時間撹拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌの上に注いだ後、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その酢酸エチル抽出液を一緒にして無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで７５０ｍｇの１１を淡黄色の固体として得た（８１２ｍｇの理論値、９１％の収率）。
【００９４】
［実施例２]
３−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１２）
【００９５】
【化１１】
2009518286.tif 000013
【００９６】
１１（７００ｍｇ，２．８８ミリモル）をメタノール（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にホウ水素化ナトリウム（１６４ｍｇ，４．３２ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせることでメタノールを除去し、その残留物を酢酸エチルで取り上げ、１Ｎ
ＨＣｌの上に注いだ後、酢酸エチル（３Ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その酢酸エチル抽出液を一緒にして無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで６１２ｍｇの１２を黄色の固体として得た（７０６ｍｇの理論値、８７％の収率）。
【００９７】
［実施例３]
（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−酢酸メチルエステル（１３）
【００９８】
【化１２】
2009518286.tif 000014
【００９９】
１２（５００ｍｇ，２．０４ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にチオグリコール酸メチル（２０４μＬ，２．２４ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を密封型管に入れて室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムの上に注いだ後、酢酸エチル（３Ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その酢酸エチル抽出液を一緒にして無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶離剤）で６５０ｍｇの１３を白色の固体として得た（６７９ｍｇの理論値、９６％の収率）。
【０１００】
［実施例４]
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（１４）
【０１０１】
【化１３】
2009518286.tif 000015
【０１０２】
化合物１３（９３ｍｇ，０．２８ミリモル）をトルエン（３ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にトリメチルアルミニウム（５６ｍｇ，０．５６ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物をマイクロ波下１１０℃で２０分間撹拌した。その反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌに注いだ後、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その酢酸エチル抽出液を一緒にして無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ溶離剤）で４０ｍｇの１４をオフホワイトの固体として得た（１１２ｍｇの理論値、３６％の収率）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０２．
【０１０３】
［実施例５]
（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−酢酸（１５）
【０１０４】
【化１４】
2009518286.tif 000016
【０１０５】
化合物１２（５．４５ｇｍ，２２．２ミリモル）を酢酸（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にチオグリコール酸（１．８５ｍＬ，２６．７ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を還流下で１８時間撹拌した。その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、それをエチルエーテルと一緒にして磨り潰すことで５．９ｇｍの１５を白色の固体として得た（７．０８ｇｍの理論値、８３％の収率）。
【０１０６】
［実施例６]
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−アセトアミド（１６）
【０１０７】
【化１５】
2009518286.tif 000017
【０１０８】
化合物１５（２００ｍｇ，０．６３ミリモル）をジクロロメタン（８ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に塩化オクザリル（ジクロロメタン中２Ｍの溶液を０．３５ｍＬ，０．６９ミリモル）および触媒量のＤＭＦ（５滴）を加えた後、その結果として得た反応混合物を０℃で１０分間に続いて室温で２０分間撹拌した。その後、２−アミノピリミジン（１３２ｍｇ，１．３９ミリモル）およびピリジン（０．１１ｍＬ，１．３９ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を前記反応混合物に加えた後、室温で４時間撹拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌの上に注いだ後、酢酸エチル（３Ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。そのエチル抽出液を一緒にして無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２０から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶離剤）で７０ｍｇの１６を白色の固体として得た（１７０ｍｇの理論値、４１％の収率）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．６（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０−６．９（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ０，５．１５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ０，４．６５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９７．
【０１０９】
［実施例７］
（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル（１７）
【０１１０】
【化１６】
2009518286.tif 000018
【０１１１】
化合物１７の調製を市販無水フタル酸から化合物１３を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いて１番目の段階でベンジルアミンをチオフェン−２−メチルアミンの代わりに用いることで実施した。
【０１１２】
［実施例８］
（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−酢酸（１８）
【０１１３】
【化１７】
2009518286.tif 000019
【０１１４】
化合物１７（８ｇｍ，２４．５ミリモル）をメタノール（６４ｍＬ）と水（１６ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液に炭酸カリウム（５．７ｇｍ，４１．６ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を還流下で３時間撹拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌの上に注いだ後、ジクロロメタン（３Ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。そのジクロロメタン抽出液を一緒にして濾過し、その濾液を無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで３．２ｇｍの１８を淡ピンク色の固体として得た（７．８ｇｍ，４１％の収率）。
【０１１５】
［実施例９］
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチアミノ］−ニコチン酸（１９）
【０１１６】
【化１８】
2009518286.tif 000020
【０１１７】
化合物１８（２００ｍｇ，０．６４ミリモル）をジクロロメタン（８ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に塩化オクザリル（ジクロロメタン中２Ｍの溶液を０．３５ｍＬ，０．６９ミリモル）および触媒量のＤＭＦ（５滴）を加え、その結果として得た反応混合物を０℃で１０分間に続いて室温で２０分間撹拌した。その後、６−アミノ−ニコチン酸（１９５ｍｇ，１．４１ミリモル）およびピリジン（０．０７ｍＬ，０．８３ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を前記反応混合物に加えた後、室温で４時間撹拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌの上に注いだ後、酢酸エチル（３Ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。そのエチル抽出液を一緒にして無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で乾燥させることで２１２ｍｇの１９を褐色の固体として得た（２７７ｍｇの理論値、７７％の収率）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３４．
【０１１８】
［実施例１０］
２−ベンジル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２０）
【０１１９】
【化１９】
2009518286.tif 000021
【０１２０】
化合物２０の調製を市販無水フタル酸１から化合物１２を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いて１番目の段階でベンジルアミンをチオフェン−２−メチルアミンの代わりに用いることで実施した。
【０１２１】
［実施例１１］
（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（２１）
【０１２２】
【化２０】
2009518286.tif 000022
【０１２３】
化合物２０（２．０ｇ，８．４ミリモル）をＤＭＦ（２８ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液に水素化ナトリウム（２３５ｍｇ，８．８ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（１．０３ｍＬ，９．２ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を水の上に注いだ後、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その酢酸エチル抽出液を一緒にして無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで２ｇの２１を透明な油として得た（２．７３ｇの理論値、７３％の収率）
【０１２４】
［実施例１２］
（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−酢酸（２２）
【０１２５】
【化２１】
2009518286.tif 000023
【０１２６】
化合物２１（２．０ｇ，６．１５ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に炭酸カリウム（１．３ｇ，９．４ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を還流下で２時間撹拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌの上に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そのジクロロメタン抽出液を一緒にして無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで１．７ｇの２２を白色の固体として得た（１．８３ｇの理論値、９３％の収率）。
【０１２７】
［実施例１３］
（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−酢酸（２２）
【０１２８】
【化２２】
2009518286.tif 000024
【０１２９】
水素化ナトリウム（１．１ｇ，３８．５ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の懸濁液に化合物２０（２．０ｇ，８．３７ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ブロモ酢酸（２．６８ｇ，１９．２５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その結果として得た反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を水の上に注ぎ、エチルエーテル（３Ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を実施し、そのエチルエーテル抽出液を一緒にして無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２０から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶離剤）で１．０ｇの２２を透明な油として得た（２．４８ｇの理論値、４０％の収率）。
【０１３０】
［実施例１４］
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（２３）
【０１３１】
【化２３】
2009518286.tif 000025
【０１３２】
化合物２２（１００ｍｇ，０．３４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＨＡＴＵ（１４１ｍｇ，０．３７ミリモル）およびＴＥＡ（０．０７ｍＬ，０．４８ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、２−アミノピリジン（３５ｍｇ，０．３７ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で５時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウムの上に注いだ後、酢酸エチル（３Ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その酢酸エチル抽出液を一緒にして無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶離剤）で８０ｍｇの２３を透明な油として得た（１２６ｍｇの理論値、６３％の収率）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，４Ｈ），７．１−７．０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７３
【０１３３】
［実施例１５］
３−アミノ−２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２４）
【０１３４】
【化２４】
2009518286.tif 000026
【０１３５】
アルコール２０（５００ｍｇ，２．１ミリモル）をジクロロメタンに入れることで生じさせた室温の溶液に塩化チオニル（０．２５ｍＬ，３．１４ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、濃水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、その結果として得た反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌの上に注いだ後、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その酢酸エチル抽出液を一緒にして無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶離剤）で３１０ｍｇの２４を白色の固体として得た（５００ｍｇの理論値、６２％の収率）。
【０１３６】
［実施例１６］
（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルアミン）−酢酸エチルエステル（２５）
【０１３７】
【化２５】
2009518286.tif 000027
【０１３８】
化合物２４（４００ｍｇ，１．６８ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に炭酸カリウム（６９５ｍｇ，５．０４ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（０．５６ｍＬ，５．０４ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を還流下で１８時間撹拌した。その反応混合物を水の上に注いだ後、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その酢酸エチル抽出液を一緒にして無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶離剤）で３００ｍｇの２５を黄色の油として得た（５４６ｍｇの理論値、５５％の収率）。
【０１３９】
［実施例１７］
（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルアミン）−酢酸（２６）
【０１４０】
【化２６】
2009518286.tif 000028
【０１４１】
化合物２５（３００ｍｇ，０．９２ミリモル）を水（２ｍＬ）とメタノール（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に炭酸カリウム（５０９ｍｇ，３．７ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を還流下で２時間撹拌した。その反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌの上に注いだ後、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。そのジクロロメタン抽出液を一緒にして無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで１１０ｍｇの２６を白色の固体として得た（２７２ｍｇの理論値、４０％の収率）。
【０１４２】
［実施例１８］
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルアミン）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（２７）
【０１４３】
【化２７】
2009518286.tif 000029
【０１４４】
化合物２６（２００ｍｇ，０．６８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＢＯＰ（４５０ｍｇ，１．０２ミリモル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で５分間撹拌した。その後、ＴＥＡ（１８０μＬ，１．３６ミリモル）および２−アミノピリジン（７０ｍｇ，０．７４ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を水の上に注いだ後、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その酢酸エチル抽出液を一緒にして無水燐酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶離剤）で２７を白色の固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．８−５．６５（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４−７．１５（ｍ，７Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），２．７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７３
【０１４５】
［実施例１９］
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（２８）
【０１４６】
【化２８】
2009518286.tif 000030
【０１４７】
化合物２８の調製を化合物２０から化合物２３を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム２に示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＮａ＋）４０２．
【０１４８】
［実施例２０］
２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（２９）
【０１４９】
【化２９】
2009518286.tif 000031
【０１５０】
化合物２９の調製を化合物１２から化合物１４を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２６．
【０１５１】
［実施例２１］
２−［２−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（３０）
【０１５２】
【化３０】
2009518286.tif 000032
【０１５３】
化合物３０の調製を化合物１２から化合物１４を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３０．
【０１５４】
［実施例２２］
２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド（３１）
【０１５５】
【化３１】
2009518286.tif 000033
【０１５６】
化合物３１の調製を化合物１２から化合物１４を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５７】
［実施例２４］
２−（２−フラン−２−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（３２）
【０１５８】
【化３２】
2009518286.tif 000034
【０１５９】
化合物３２の調製を化合物１２から化合物１４を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８６．
【０１６０】
［実施例２５］
２−［２−（４−ジメチルアミノベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（３３）
【０１６１】
【化３３】
2009518286.tif 000035
【０１６２】
化合物３３の調製を化合物１７から化合物１９を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５６．
【０１６３】
［実施例２６］
６−［２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（３４）
【０１６４】
【化３４】
2009518286.tif 000036
【０１６５】
化合物３４の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝３  ｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５４．
【０１６６】
［実施例２７］
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（３５）
【０１６７】
【化３５】
2009518286.tif 000037
【０１６８】
化合物３５の調製を化合物１７から化合物１９を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４８．
【０１６９】
［実施例２８］
｛２−［２−（３−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（３６）
【０１７０】
【化３６】
2009518286.tif 000038
【０１７１】
化合物３６の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８８．
【０１７２】
［実施例２９］
６−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（３７）
【０１７３】
【化３７】
2009518286.tif 000039
【０１７４】
化合物３７の調製を化合物２０から化合物２３を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム２に示すようにして実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３２．
【０１７５】
［実施例３１］
２−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（３８）
【０１７６】
【化３８】
2009518286.tif 000040
【０１７７】
化合物３８の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，３Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４８．
【０１７８】
［実施例３２］
２−［３−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（３９）
【０１７９】
【化３９】
2009518286.tif 000041
【０１８０】
化合物３９の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（重なり合った一重線，９Ｈ）２．８５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８０．
【０１８１】
［実施例３３］
２−｛３−オキソ−２−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（４０）
【０１８２】
【化４０】
2009518286.tif 000042
【０１８３】
化合物４０の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５-７．３（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（五重線，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７３．
【０１８４】
［実施例３４］
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（４１）
【０１８５】
【化４１】
2009518286.tif 000043
【０１８６】
化合物４１の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３４．
【０１８７】
［実施例３５］
２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（４２）
【０１８８】
【化４２】
2009518286.tif 000044
【０１８９】
化合物４２の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（重なり合った一重線，６Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５０．
【０１９０】
［実施例３６］
２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（４３）
【０１９１】
【化４３】
2009518286.tif 000045
【０１９２】
化合物４３の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４０．
【０１９３】
［実施例３７］
２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（４４）
【０１９４】
【化４４】
2009518286.tif 000046
【０１９５】
化合物４４の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４-７．２（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４６．
【０１９６】
［実施例３８］
２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（４５）
【０１９７】
【化４５】
2009518286.tif 000047
【０１９８】
化合物４５の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５７．
【０１９９】
［実施例３９］
２−［３−オキソ−２−（４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（４６）
【０２００】
【化４６】
2009518286.tif 000048
【０２０１】
化合物４６の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５５．
【０２０２】
［実施例４０］
２−［３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（４７）
【０２０３】
【化４７】
2009518286.tif 000049
【０２０４】
化合物４７の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５５．
【０２０５】
［実施例４１］
２−［３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（４８）
【０２０６】
【化４８】
2009518286.tif 000050
【０２０７】
化合物４８の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７４．
【０２０８】
［実施例４２］
２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（４９）
【０２０９】
【化４９】
2009518286.tif 000051
【０２１０】
化合物４９の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２０．
【０２１１】
［実施例４３］
２−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，７−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（５０）
【０２１２】
【化５０】
2009518286.tif 000052
【０２１３】
化合物５０の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８６．
【０２１４】
［実施例４４］
２−［２−（４−ジメチルアミノベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（５１）
【０２１５】
【化５１】
2009518286.tif 000053
【０２１６】
化合物５１の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５１．
【０２１７】
［実施例４５］
２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（５２）
【０２１８】
【化５２】
2009518286.tif 000054
【０２１９】
化合物５２の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６８．
【０２２０】
［実施例４６］
２−（２−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（５３）
【０２２１】
【化５３】
2009518286.tif 000055
【０２２２】
化合物５３の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６２．
【０２２３】
［実施例４７］
６−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸（５４）
【０２２４】
【化５４】
2009518286.tif 000056
【０２２５】
化合物５４の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５２．
【０２２６】
［実施例４８］
６−｛２−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸（５５）
【０２２７】
【化５５】
2009518286.tif 000057
【０２２８】
化合物５５の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１３．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６４．
【０２２９】
［実施例４９］
６−｛２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸（５６）
【０２３０】
【化５６】
2009518286.tif 000058
【０２３１】
化合物５６の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（重なり合った一重線，６Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９４．
【０２３２】
［実施例５０］
６−｛２−［２−（３，４−ジメトキシベンジル）−４，７−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸（５７）
【０２３３】
【化５７】
2009518286.tif 000059
【０２３４】
化合物５７の調製を化合物１２から化合物１６を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム１ｂに示すようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９-７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（重なり合った一重線，６Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５３０．
【０２３５】
［実施例５１］
２−（２−ベンジル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド（５８）
【０２３６】
【化５８】
2009518286.tif 000060
【０２３７】
化合物５８の調製を化合物２０から化合物２３を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム２に示すようにして実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５（ｓ，１Ｈ），８．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．４−７．１（ｍ，１Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＮａ＋）４１１．
【０２３８】
［実施例５２］
ベンジル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（５９）
【０２３９】
【化５９】
2009518286.tif 000061
【０２４０】
化合物５９の調製を化合物２１から化合物２３を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム２に示すようにして実施した。  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０（ｓ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４−７．１（ｍ，７Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＮａ＋）４６８．
【０２４１】
［実施例５３］
２−（２−ベンジル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（６０）
【０２４２】
【化６０】
2009518286.tif 000062
【０２４３】
化合物６０の調製を化合物２１から化合物２３を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム２に示すようにして実施した。  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．４−７．１（ｍ，８Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＮａ＋）４１６．
【０２４４】
［実施例５４］
２−（２−ベンジル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（６１）
【０２４５】
【化６１】
2009518286.tif 000063
【０２４６】
化合物６１の調製を化合物２１から化合物２３を生じさせる変換に関して記述した方法と同様な様式の合成手順を用いてスキーム２に示すようにして実施した。  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４−７．２（ｍ，７Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＮａ＋）４１０．
【０２４７】
Ｄ）一般的投与、調合および投薬
本化合物はグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターであり、従って、グルコキナーゼ媒介病、例えば代謝性障害［糖尿病，糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症を包含］の治療、予防または進行の抑制で用いるに有用である。特に、グルコキナーゼ媒介病は例えば糖尿病、例えばＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭなど，肥満症，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群）およびインスリン抵抗性から選択可能である。
【０２４８】
本発明はグルコキナーゼ媒介病にかかっている被験体を治療する方法を特徴とし、前記方法は、前記被験体に本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明は、また、被験体における糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症を治療するか或はそれの進行を抑制する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０２４９】
製薬学的に受け入れられる塩には、開示する化合物の治療的に活性のある無毒の塩が含まれる。後者を便利には塩基形態物を適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモン酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）などが含まれる。用語“塩”は、また、開示する化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は、例えば水化物、アルコラートなどである。逆に、塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。
【０２５０】
立体異性体形態物は、本発明の化合物が持ち得る可能な異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心は（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を取り得、二価の環式飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。本発明は立体化学異性体形態物を包含し、それらには、開示する化合物のジアステレオイソマーばかりでなく如何なる比率のそれらの混合物も含まれる。この開示する化合物
はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記および以下の式に明確には示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０２５１】
次の章に、開示する化合物および組成物の使用に関する詳細な情報を含める。
【０２５２】
Ｅ）使用
本発明の化合物は、例えばグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターなどとして製薬学的活性を示す。グルコキナーゼ媒介病の例には、糖尿病、例えばＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭなど，肥満症，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群），高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性などが含まれる。
【０２５３】
本発明の１つの面に従い、この開示する化合物および組成物は下記の状態および病気に関連した症状の改善、治療および予防で用いるに有用である：糖尿病、例えばＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭなど，肥満症，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群），高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性。
【０２５４】
本発明の１つの面に従い、この開示する化合物は、グルコキナーゼ媒介病および場合により追加的グルコキナーゼ媒介病を治療するか或はそれらの進行を抑制する方法で用いるに有用であり得、前記方法は、治療を必要としている被験体に本発明の組成物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０２５５】
本発明の別の面は、グルコキナーゼ媒介病がＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ，肥満症，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群），高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性である使用方法である。
【０２５６】
本発明は、また、製薬学的組成物も特徴とし、これは、これらに限定するものでないが、開示する１種以上の化合物および製薬学的に受け入れられる担体または賦形剤を含有する。
【０２５７】
１．投薬
グルコキナーゼが媒介する障害または病気の治療に関する技術者は、本明細書の以下に示す試験結果および他の情報から１日当たりの有効量を容易に決定することができるであろう。正確な投薬量および投与頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する本発明の個々の化合物、治療すべき個々の病気、治療すべき病気のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的身体状態ばかりでなく当該患者が服用している他の薬剤などに依存する。その上、前記１日当たりの有効量をその治療すべき患者の反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くすることも可能であることも明らかである。従って、本明細書に記述する１日当たりの有効量の範囲は本発明を実施する時の単なる指針である。
【０２５８】
本明細書に示す製薬学的組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、茶サジ１杯などの投薬単位当たりの有効成分含有量は、前記有効成分をこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量である。本明細書に示す製薬学的組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、座薬、茶サジ１杯などの単位投薬１単位当たりの含有量を約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ）にして、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日、更により好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬量で投与してもよい。本明細書で定義する如き化合物のいずれかを用いて本発明に記述する代謝性障害を治療する方法では、その投薬形態物に好適には製薬学的に受け入れられる担体を含有させ、それに本化合物を約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、より好適には約５ｍｇから約５
０ｍｇ含有させ、そしてそれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構成してもよい。しかしながら、その投薬は当該被験体の要求、治療すべき状態のひどさおよび使用する化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディック（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投与のいずれの使用も利用可能である。
【０２５９】
本組成物を好適には経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、乾燥粉末の吸入または他の吸入または吹送手段による投与に適した単位投薬形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、再構成または吸入用乾燥粉末、顆粒、ロゼンジ、無菌の非経口溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自己注射器または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは経口注射用の持続性製剤を提供するに適し得る。
【０２６０】
固体状の製薬学的組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑剤、抗癒着剤およびギルダント（ｇｉｌｄａｎｔｓ）などと一緒に混合する。適切な希釈剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（即ち、加水分解を受けさせておいてもよいトウモロコシ、小麦またはジャガイモ澱粉）、ラクトース（顆粒品、スプレー乾燥品または無水品）、スクロース、スクロースが基になった希釈剤（粉砂糖、スクロースに加えて約７から１０重量パーセントの転化糖、スクロースに加えて約３重量パーセントの改質デキストリン、スクロースに加えて転化糖、即ち約４重量パーセントの転化糖、約０．１から０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース［即ちＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶性セルロース］、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム二水化物、乳酸カルシウム三水化物などが含まれる。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース系（即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（即ちアルギン酸およびこれの塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース［即ちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタアクリレートおよび前以てゼラチン状にしておいた澱粉）などが含まれる。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（トウモロコシ、ジャガイモなど）、澱粉グリコール酸ナトリウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、粘土（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば架橋させたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、アルギネート、前以てゼラチン状にしておいた澱粉（即ちコーンスターチなど）、ゴム（即ちアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）、架橋させたポリビニルピロリドンなどが含まれる。適切な滑剤および抗癒着剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切な流動促進剤には、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ［即ちＣａｂｏｔから入手可能ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカおよびＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥ��ＯＳＩＬ（商標）シリカ］などが含まれる。経口投薬形態物の風味を向上させる目的でかみ砕くことができる固体状投薬形態物に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤およびコーティングを固体状投薬形態物に添加または付着させてもよい。このような担体を薬学的活性剤と一緒に調合することで正確で適切な用量の前記薬学的活性剤に治療的放出プロファイルを持たせる。
【０２６１】
一般的には、そのような担体を薬学的活性剤と一緒に混合して本発明の薬学的活性形態物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。一般的には、３種類の一般的方法、即ち（ａ）湿式顆粒、（ｂ）乾式顆粒および（ｃ）乾式ブレンドの中の１つを用いて予備調合物を生じさせる。そのような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分の含有量が約０．１ｍｇから約５００ｍｇの前記種類の単位投薬形態にする。本新規な組成物を含有させる錠剤またはピルをまた徐放製品または二重放出製品がもたらされるように多層錠剤またはピルの状態で調製することも可能である。例えば、二重放出錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて後者が前者を封じ込めている形態にしてもよい。この２つの成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする］で分離してもよい。そのような腸溶性層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量材料、例えばシェラック、酢酸セルロース（即ちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタアクリレートおよびエチルアクリレート共重合体、メタアクリレートおよびメチルメタアクリレート共重合体などが含まれる。また、溶液に若干溶解または不溶な物質（湿式顆粒の場合には結合剤として働く）または低融点の固体を溶融形態（湿式顆粒の時に有効成分を取り込み得る）として用いた膜被覆または湿式顆粒によって徐放性錠剤を生じさせることも可能である。そのような材料には、天然および合成の重合体である蝋、水添油、脂肪酸およびアルコール（即ち蜜蝋、カルバウナ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸エステル、金属石鹸、そして長時間放出もしくは徐放性製品が達成されるように顆粒、被覆、捕捉または他の様式で有効成分の溶解度を制限する目的で使用可能で受け入れられる他の材料が含まれる。
【０２６２】
経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液状形態には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油懸濁液および風味を付けた乳液（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な製薬学的媒体を用いた）が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばアカシア、アガー、アルギネート（即ちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、ロカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンゴムなど、セルロース系、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、そしてこれらの組み合わせなど、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー（即ちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の製薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には製薬学的品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質（即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン［即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩（これらは製剤の中でｐＨ緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である）］が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン（即ちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態物で使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態物で用いる液状媒体は懸濁剤１種または２種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油である液状媒体などの場合には、これを低いＨＬＢ［親水性−親油性バランス］を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍ  ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。逆に、極性のある液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これをより高いＨＬＢを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。非経口投与の場合には無菌の懸濁液���よび溶液が必要である。非経口投与に有用な液状形態物には、無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が必要な時には、等張性製剤（これには一般に適切な防腐剤が入っている）を用いる。
【０２６３】
その上、本発明の化合物は、適切な鼻孔内媒体を局所的に用いることによる鼻孔内投薬形態でか或は経皮皮膚パッチを用いることでも投与可能であり、それの組成は本分野の通常の技術者に良く知られている。これを経皮送達システムの形態で投与すべき時には、勿論、投与する治療用量は投薬療法の全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的であろう。
【０２６４】
また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【０２６５】
本発明の化合物はグルコキナーゼ媒介障害の治療を要する被験体が要求する場合にはいつでもこの上に示した組成物および投薬療法のいずれかでか或は本技術分野で確立された組成物および投薬療法を用いて投与可能である。
【０２６６】
本発明の製薬学的組成物の１日当たりの投与量は成人一人当たり約０．７ｍｇから約５００ｍｇ／日の幅広い範囲に渡って多様であり得るが、その投与量を好適には成人一人当たり約０．７ｍｇから約１００ｍｇ／日の範囲内にし、その投与量を最も好適には成人一人当たり約０．７ｍｇから約５０ｍｇ／日の範囲内にする。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本有効成分の含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で提供する。本薬剤の有効量は、通常、本薬剤が体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約３００ｍｇ／日の投薬レベルで供給されるような量である。本発明の化合物を有利には日に１回の投与で投与してもよいか、或はその日１日の全投薬量を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０２６７】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投薬の様式、製剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要もあると思われ、そのような要因には、被験体
の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。
【０２６８】
２．調合
本発明の製薬学的組成物を調合する時、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれの塩を有効成分として製薬学的担体と一緒に通常の製薬学的配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与（例えば経口または非経口）で望まれる製剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な製薬学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。そのような製薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎが出版したＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見ることができる。
【０２６９】
本発明の化合物を投与の目的でいろいろな製薬学的形態に調合することができる。製薬学的組成物を調合する方法はいろいろな出版物、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，１−３巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，１−２巻，Ａｖｉｓ他編集；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１−２巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ出版などに記述されている。
【０２７０】
３．組み合わせ療法
本発明の化合物は１種以上の製薬学的活性薬剤と組み合わせて使用可能である。そのような薬剤には、他のグルコキナーゼのアロステリックモジュレーター（本発明の化合物を包含），抗糖尿病薬，抗肥満薬、脂質異常症／アテローム性動脈硬化症治療薬および血圧低下薬などが含まれる。各種類の治療薬の例を以下に示す。
【０２７１】
他のグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターには下記が含まれる：
【０２７２】
【化６２】
2009518286.tif 000064
【０２７３】
抗糖尿病薬には下記が含まれる：
（１）Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ，Ａｍａｒｙｌ（Ｒ），Ａｍａｒｅｌ（Ｒ），Ａｍａｒｉｌ（Ｒ），ＨＯＥ  ４９０，Ｒｏｎａｍｅ（Ｒ）
（２）Ｉｎｓｕｍａｎ（Ｒ），Ｉｓｕｈｕｍａｎ（Ｒ），組換え型ヒトインスリン，ＨＲ
１７９９，インスリンＨＰＲ
（３）インスリンリスプロ，Ｈｕｍａｌｏｇ（Ｒ），Ｈｕｍａｌｏｇ  Ｍｉｘ２５，Ｈｕｍａｌｏｇ２５，Ｌｉｐｒｏｌｏｇ  Ｂｉｏ−Ｌｙｓｐｒｏｌ，Ｌｉｓｐｒｏ，ＬＹ−２７５５８５
（４）インスリンアスパルト，ＮｏｖｏＬｏｇ（Ｒ），ＮｏｖｏＭｉｘ（Ｒ），ＮｏｖｏＲａｐｉｄ（Ｒ），インスリンＸ１４，ＩＮＡ−Ｘ１４，Ｂ２８−Ａｓｐ−インスリン，Ａｓｐ−Ｂ２８，ＮＮ  １１８５
（５）インスリンアスパルト，二相，Ｎｏｖｏｌｏｇ  Ｍｉｘ（Ｒ），７０／３０，ＮｏｖｏＭｉｘ  ３０，ＮｏｖｏＭｉｘ  ３０  ＦｌｅｘＰｅｎ
（６）インスリンデテミル，Ｌｅｖｅｍｉｒ（Ｒ），ＮＮ  ３０４，Ｌｙｓ−テトラデカ
ノイルｄｅｓ−（Ｂ３０）インスリン
（７）インスリングラルジン，Ｌａｎｔｕｓ（Ｒ），ＨＯＥ  ７１ＧＴ１５，ＨＯＥ  ７１ＧＴ８０，ＨＯＥ  ９０１
（８）インスリングルリシン，Ａｐｉｄｒａ（Ｒ），１９６４，ＨＭＲ  １９６４
（９）インスリン，一成分，Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ，Ａｃｔｒａｐｉｄ，Ａｃｔｒａｐｉｄ  ＨＭ，Ａｃｔｒａｐｉｄ  Ｐｅｎｆｉｌｌ，Ｍｏｎｏｔａｒｄ  ＨＭ，Ｎｏｖｏｌｉｎ，Ｐｒｏｔａｐｈａｎｅ，Ｕｌｔｒａｔａｒｄ
（１０）インスリン，Ｗｏｃｋｈａｒｄｔ，Ｗｏｓｕｌｉｎ
（１１）メトホルミン  ＸＲ，ＡＤＸ  １５５，ＦＯＲＴＡＭＥＴ（Ｒ），メトホルミン
ＸＴ（徐放）
（１２）メトホルミン，ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（Ｒ），ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＸＲ（Ｒ），ＲＩＯＭＥＴ（Ｒ），ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＳＲ（Ｒ），ＬＡ−６０２３，ＢＭＳ−２０７１５０
（１３）メトホルミン＋グリピジド，Ｍｅｔａｇｌｉｐ（Ｒ）
（１４）メトホルミン＋グリベンクラミド，Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（Ｒ）
（１５）Ｍｉｇｌｉｔｏｌ，Ｇｌｙｓｅｔ（Ｒ），Ｄｉａｓｔａｂｏｌ（Ｒ），Ｍｉｇｌｉｂａｙ（Ｒ），Ｐｌｕｍａｒｏｌ（Ｒ），ＢＡＹ  １０９９，ＢＡＹ  Ｍ  １０９９，ＳＫ  ９８３
（１６）Ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ，Ｇｌｕｆａｓｔ（Ｒ），Ｓ−２１４０３，ＫＡＤ  １２２９
（１７）Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ，Ｓｔａｒｌｉｘ（Ｒ），Ｓｔａｒｓｉｓ（Ｒ），Ｆａｓｔｉｃ（Ｒ），Ｇｌｉｎａｔｅ（Ｒ），Ａ  ４１６６，ＡＹ  ４１６６，ＳＤＺ  ＤＪＮ  ６０８，Ｓｅｎａｇｌｉｎｉｄｅ，ＹＭ  ０２６
（１８）Ｏｒｌｉｓｔａｔ，Ｘｅｎｉｃａｌ（Ｒ），Ｚｅｎｉｃａｌ（Ｒ），Ｏｒｌｉｐａｓｔａｔ，Ｒ  ２１２，ＲＯ  １８０６４７，Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ
（１９）Ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ，ＡＣ  ０１３７，ｔｒｉｐｒｏ−ａｍｙｌｉｎ，Ｓｙｍｌｉｎ（Ｒ），Ｎｏｒｍｙｌｉｎ（Ｒ）
（２０）Ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ，Ｐｒａｎｄｉｎ（Ｒ），ＮｏｖｏＮｏｒｍ（Ｒ），ＧｌｕｃｏＮｏｒｍ（Ｒ），Ｒｅｇａｎ（Ｒ），ＡＧＥＥ  ６２３，ＡＧＥＥ  ６２３  ＺＷ，ＮＮ  ６２３
（２１）Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ＡＣＴＯＳ（Ｒ），ＧＬＵＳＴＩＮ（Ｒ），ＺＡＣＴＯＳ（Ｒ），ＰＩＯＧＬＡＲ（Ｒ），ＡＤ  ４８３３，Ｕ  ７２１０７，Ｕ  ７２１０７Ａ，Ｕ  ７２１０７Ｅ
（２２）Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ＡＶＡＮＤＩＡ（Ｒ），Ｎｙｒａｃｔａ（Ｒ），Ｖｅｎｖｉａ（Ｒ），ＢＲＬ  ４９６５３，ＢＲＬ  ４９６５３ｃ，ＳＢ  ２１０２３２（２３）Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ＋メトホルミン，ＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（Ｒ），ＡＶＡＮＤＡＭＥＴ  ＸＲ
（２４）Ｖ  ４１１，ＤＩＡＢ  ＩＩ（Ｒ），Ｇｌｕｃａｎｉｎ（Ｒ），Ｓｕｃａｎｏｎ（Ｒ）
（２５）Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ，Ｂａｓｅｎ（Ｒ），Ａ  ７１１００，ＡＯ  １２８，Ｇｌｕｓｔａｔ（Ｒ），Ｖｏｇｌｉｓｔａｔ
（２６）Ａｖａｎｄａｒｙｌ（Ｒ），グリメピリド  ＋ロシグリタゾン
（２７）Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ，Ｂｙｅｔｔａ，ＡＣ  ２９９３，エキセンジン  ４，ＬＹ２１４８５６８
（２８）Ｅｘｕｂｅｒａ（Ｒ），インスリン吸入−Ｐｆｉｚｅｒ／Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＨＭＲ  ４００６，吸入ＰＥＧ化インスリン
（２９）メトホルミン  ＧＲ，Ｇｌｕｍｅｔｚａ（Ｒ），メトホルミン胃貯留，メトホルミン  ＸＲ，日に１回のメトホルミン
（３０）インスリンアスパルト，二相−“ｈｉｇｈｍｉｘ”，ＮｏｖｏＭｉｘ  ７０，Ｎ
ｏｖｏＭｉｘ  ５０
（３１）メトホルミン＋ピオグリタゾン，ＡＣＴＯＰＬＵＳ  ＭＥＴ
（３２）Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ，ＢＭＳ−２９８５８５
（３３）ＣＫＤ−４０１，組換え型インスリン（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
（３４）Ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ塩酸塩，ＧＴ  ３１−１０４ＨＢ，ＧＴ  ３１−１０４，ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ（Ｒ），ＷＥＬＣＨＯＬ（Ｒ）
（３５）ＤｉａｍｙｄＴＭ（Ｒ），ＧＡＤ６５，ｒｈＧＡＤ６５
（３６）Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ／メトホルミン，ＬＦ  ２３−０１２１，ＧＬＵＣＯＬＩＰ（Ｒ），ＤＵＡＬＴＩＳ（Ｒ）
（３７）吸入インスリン；ＡＥＲｘ，ＡＥＲｘ（Ｒ）ｉＤＭＳ（Ｒ），ＮＮ  １９９８（Ａｒａｄｉｇｍ／Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）
（３８）インスリン吸入（Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ）
（３９）Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ，ＬＡＦ−２３７，ＮＶＰ  ＬＡＦ  ２３７
（４０）ＭＫ−４３１，ＭＫ−０４３１，ＯＮＯ  ５４３５（ＭｅｒｃｋおよびＯｎｏ）（４１）Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ＋ｖａｌｓａｒｔａｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）
（４２）Ｓｈｕｌｉｎ（Ｒ）経口インスリン
（４３）Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ，ＧａｌｉｄａＴＭ（Ｒ），ＡＲＨ  ０３９２４２，ＡＺ  ２４２
（４４）経皮インスリンパッチ（Ｄｏｎｇｓｈｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）
（４５）８２３０９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）
（４６）６７７９５４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）
（４７）８６９６８２，ＫＧＴ−１２５１（Ｋｉｓｓｅｉ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）
（４８）ＡＶＥ  ０８４７（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）
（４９）ＡＶＥ  ２２６８（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）
（５０）ＡＶＥ  ５６８８（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）
（５１）ＡＶＥ−８１３４（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）
（５２）Ｂａｓｕｌｉｎ（Ｒ），ＮＮ  １２１５，ＬＡＢＩ
（５３）ＢＬＸ−１００２，ＢＬＸ−１０１５（活性代謝産物）（ＢＥＸＥＬ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）
（５４）ＢＮ  ５１０７７，ＢＩＭ  ５１０７７，Ｒ  １５８３，ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（Ｂｉｏｍｅａｓｕｒｅ／Ｒｏｃｈｅ／Ｔｅｉｊｉｎ）
（５５）ｃ−３３４７（Ｍｅｒｃｋ）
（５６）ＣＪＣ−１１３１，ＤＡＣ：ＧＬＰ−１，グルカゴン様ペプチド１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ）
（５７）ＤＢＩ−５０１２（Ｄｉａｂｅｔｏｇｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）
（５８）ＤｉａＰｅｐ  ２７７，ｈｓｐ６０，Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐ２７７，（ＡＶＥ−０２７７）
（５９）Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ  ＬＡＲ，（徐放；Ｍｅｄｉｓｏｒｂ），ＡＣ−２９９３  ＬＡＲ
（６０）ＦＫ−６１４（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
（６１）Ｇｌｕｃｏｎｏｃｔ（Ｍｅｔｃｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎ）
（６２）ＩＮＧＡＰ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｉｓｌｅｔ  Ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｇｅｎｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＧＭＰ  Ｅｎｄｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｐｒｏｃｔｏｒ  ａｎｄ  Ｇａｍｂｌｅ）
（６３）吸入インスリン，ＫＩ−０２−２１２（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
（６４）インスリン吸入（ＡＩＲ）（Ａｌｋｅｒｍｅｓ／Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）
（６５）インスリン経皮（ＴｒａｎｓＤｅｒｍｉｃｓ）
（６６）インスリン，鼻内（Ｂｅｎｔｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
（６７）ＩＮＴ（糖尿病），Ｉｓｌｅｔ  Ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
（６８）ＩＳＩＳ−１１３７１５，アンチセンス療法，ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
（６９）Ｋ  １１１，ＢＭ  １７０７４４（Ｒｏｃｈｅ／Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）
（７０）Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ，ＮＮ  ２２１１，ＮＮＣ  ９０−１１７０
（７１）メカセルミンリンファベート（ｍｅｃａｓｅｒｍｉｎ  ｒｉｎｆａｂａｔｅ），ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅ（Ｒ），Ｓｏｍａｔｏｍｅｄｉｎ−１結合蛋白質−３，ＩＧＦ−ＢＰ３／ＩＧＦ−１複合体
（７２）Ｍｅｃａｓｅｒｍｉｎ，Ｉｎｃｒｅｌｅｘ（Ｒ），ＦＫ  ７８０，インスリン様成長因子−１（ｒｈＩＧＦ−１），Ｓｏｍａｔｏｍｅｄｉｎ−１，Ｓｏｍａｚｏｎ（Ｒ）（７３）Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ，ＭＢＸ  １０２，（−）ハロフェネート（Ｍｅｔａｂｏｌｉｘ）
（７４）メトホルミン  ＸＬ，Ｍｉｃｒｏｐｕｍｐ  送達技術（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
（７５）Ｍｅｔｒｅｌｅｐｔｉｎ，ｒ−ｍｅｔＨｕＬｅｐｔｉｎ，Ａ  １００
（７６）Ｎ−５９８４（Ｎｉｓｈｉｎ  Ｋｙｏｒｉｎ  Ｐｈａｒｍａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
（７７）Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ，ＬＹ  ５１９８１８，ＬＹ−８１８
（７８）ＮＢＩ  ６０２４，ＡＰＬ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌｉｇａｎｄ），インスリンＢ９−２３ペプチド類似物（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｔａｉｓｈｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
（７９）Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ＭＣＣ  ５５５，ＲＷＪ  ２４１９４７
（８０）経口インスリン-Ｎｏｂｅｘ，ＮＩＮ  ０５８，ＨＩＭ２，ヘキシルインスリンモノ接合体２（Ｎｏｂｅｘ）
（８１）経口インスリン；エリゲン（ｅｌｉｇｅｎ），インスリン経口，ＣＡＤＤＹＳ（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
（８２）Ｏｒａｌｉｎ（Ｒ），Ｏｒａｌｇｅｎ（Ｒ），Ｏｒａｌ−ｌｙｎ（Ｒ），ＧｌｕｃｏＳｐｒａｙ（Ｒ），インスリン経口（口腔，ＲａｐｉｄＭｉｓｔＴＭ送達技術）（Ｇｅｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）
（８３）Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ（バックアップ）
（８４）Ｐｅｌｉｇｌｉｔａｚａｒ（ｐＩＮＮ），ＢＭＳ  ４２６７０７−０１
（８５）ＰＳＮ−９３０１，Ｐ  ９３／０１（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）
（８６）ＱＣ−ＢＴ１６，ＢＴ１６（Ｑｕａｒｋ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）
（８７）Ｒ  ４８３，Ｒｏ−２０５，Ｒｏ−２０５−２３４９（Ｃｈｕｇａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／Ｒｏｃｈｅ）
（８８）Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ｒ  １１９７０２，ＣＩ  １０３７，ＣＳ  ０１１
（８９）Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ，ＢＭＳ−４７７１１８
（９０）Ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ，４２７３５３，ＧＷ  ４２７３５３Ｂ
（９１）ＳＰＰ  ２００（Ｓｐｅｅｄｅｌ）
（９２）ＳＹＲ−３２２（Ｓｙｒｘｘ）
（９３）Ｔ−１３１，Ｔ−０９３１３１（Ｔｕｌａｒｉｋ）
（９４）ＴＡＫ−６５４，ＴＡＫ−５５９にバックアップ（Ｔａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）
（９５）ＴＡ  ６６６６［以前はＧＳＫ−８１５５４１として知られていた］（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）
（９６）ＴＲＸ  ４，抗−ＣＤ３  ｍＡｂ（Ｔｏｌｅｒｘ）
（９７）ＹＭ  １７８（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
（９８）ＺＰ  １０，ＡＶＥ  ００１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）
（９９）ＴＨ−９５０７，ＧＲＦ１−４４，徐放，ＴｈＧＲＦ１−４４（徐放），切断ソマトレリン（徐放）（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｓａｋａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）
（１００）Ｉｍｉｇｌｉｔａｚａｒ（ｐＩＮＮ），ＴＡＫ−５５９
（１０１）Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ＮＮ  ２３４４，ＤＲＦ  ２５９３，ＮＮＣ  ６１２３４４
（１０２）ＣＳ  ９１７，ＭＢ  ６３２２，ＧＰ−３０３４，Ｒ−１３２９１７（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｓａｎｋｙｏ）
（１０３）Ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ
（１０４）ＡＣ−２５９２，Ｂｅｔａｔｒｏｐｉｎ，ｒＧＬＰ−１，Ａｍｙｌｉｎ（Ｒｅｓｔｏｒａｇｅｎ／Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
（１０５）Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ，Ｒｏ−３４−７３７５，Ｚｅｎｅｐａｘ（Ｒ），Ｚｅｎａｐａｘ（Ｒ），ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ，ＳＭＡＲＴ  抗−Ｔａｃ  ＭＡｂ，ＰＤＬ，ヒト化抗−ＩＬ−２−受容体モノクローナル抗体
（１０６）Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ（ｐＩＮＮ），ＩＬ−２ジフテリアトキシン，ＤＡＢ  ３８９−ＩＬ−２，ＬＹ  ３３５３４８，ＯＮＴＡＫ（Ｒ），ＯＮＺＡＲ（Ｒ）。
抗肥満薬には下記が含まれる：
（１）Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ塩酸塩，ＲＥＤＵＣＴＩＬ，ＭＥＲＩＤＩＡ，ＢＴＳ  ５４５２４，ＫＥＳ  ５２４
（２）Ｏｒｌｉｓｔａｔ，Ｘｅｎｉｃａｌ（Ｒ），Ｚｅｎｉｃａｌ（Ｒ），Ｏｒｌｉｐａｓｔａｔ，Ｒ  ２１２，ＲＯ  １８０６４７，Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ（３）ＫＥＳ  ５２４，シブトラミン（Ｅｉｓａｉ）
（４）Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ（ｐＩＮＮ），ＣＰ  ５１９７４，ＣＰ  ５１９７４−０１，ＺＯＬＯＦＴ（Ｒ）
（５）Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ，ＡｃｏｍｐｌｉａＴＭ，ＳＲ−１４１７１６，Ａ−２８１（６）Ａｘｏｋｉｎｅ，ＣＮＴＦ−ＡＸ１５，ＲＧ２２８（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ）
（７）Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ  ＳＲ，Ａｍｆｅｂｕｔａｍｏｎｅ，Ｑｕｏｍｅｍ（Ｒ），Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ  ＸＬ（Ｒ），Ｚｙｂａｎ（Ｒ）
（８）ＡＰＤ−３５６，ＡＲ−１０Ａ，１８Ｆ  ＧＰＣＲモジュレーター（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｔａｉｓｈｏ）
（９）Ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ，ＡＣ−０１３７，Ｓｙｍｌｉｎ（Ｒ），Ｎｏｒｍｙｌｉｎ（Ｒ），トリプロ−アミリン
（１０）Ｐ−５７，ＣＰ−６４４６７３（Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｆｏｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｏｕｔｈ  Ａｆｒ  Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ  ｐｌｃ）
（１１）Ｌ  ７９６５６８（Ｍｅｒｃｋ）
（１２）Ｎ−５９８４（Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｋｙｏｒｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）
（１３）Ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ（ｐＩＮＮ），ＧＷ  ４２７３５３
（１４）ＹＭ  １７８（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）
（１５）ＢＴＧ−５１１（ＢＴＧ）
（１６）Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ，Ｅｘｃｅｇｒａｎ（Ｒ），Ｚｏｎｅｇｒａｎ（Ｒ）
（１７）ＣＰ  ９４５，５９８（Ｐｆｉｚｅｒ）
（１８）ＳＲ  １４７７７８（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）
（１９）１４２６，ＨＭＲ−１４２６（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）
（２０）１９５４（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）
（２１）ＡＯＤ−９６０４，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｄｒｕｇ  ９６０４（Ｍｏｎａｓｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ／
Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／ＢｒｅｓａＧｅｎ）
（２２）Ｍｅｔｒｅｌｅｐｔｉｎ，ｒ−ｍｅｔＨｕＬｅｐｔｉｎ，Ａ  １００
（２３）ＰＥＧ化組換え型ヒトレプチン（Ｒｏｃｈｅ）
（２４）ＡＴＬ−９６２，ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ，ＡＺＭ−１１９（Ａｌｉｚｙｍｅ／Ａｃｃｅｌｒｙｓ／Ｔａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）
（２５）Ｉｂｒｏｌｉｐｉｍ，ＮＯ−１８８６，ＯＰＦ−００９（Ｏｔｓｕｋａ／Ｔａｋｅｄａ／Ａｂｂｏｔｔ）
（２６）ｃ  ２６２４（Ｍｅｒｃｋ）
（２７）ｃ  ５０９３（Ｍｅｒｃｋ）
（２８）ｃ−２７３５（Ｍｅｒｃｋ）
（２９）ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（３０）接合リノール酸（Ｎｏｎｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ｓｏｕｒｃｅ）
（３１）ラダファキシン塩酸塩，ＧＷ−３５３１６２，ＧＷ−３５３１６２Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）
（３２）１８１７７１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）
（３３）Ｌｅｐｔｉｎ，第二世代，メトレレプチン，Ａ−２００（Ａｍｇｅｎ／ＩＮＳＥＲＭ）
（３４）Ｒ  ２１２（Ｒｏｃｈｅ／Ｃｈｕｇａｉ）
（３５）（Ｒ）−シブトラミン，代謝産物，（＋）−ＤＤＭＳ，（＋）−ジデスメチルシブトラミン，（Ｒ）−ジデスメチルシブトラミン（Ｓｅｐｒａｃｏｒ）。
脂質異常症／アテローム性動脈硬化症治療薬には下記が含まれる：
（１）Ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ＋ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，Ｃａｄｕｅｔ（Ｒ）
（２）Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ＋ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ，ＥＺＥＶＡＳ（Ｒ）（Ｍｉｃｒｏ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｄｉａ）
（３）Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，Ｌｉｐｉｔｏｒ（Ｒ），Ａｔｏｒｌｉｐ（Ｒ），Ｐｒｅｖｅｎｃｏｒ（Ｒ），Ｓｏｒｔｉｓ（Ｒ），Ｓｔｏｒｖａｓ（Ｒ），Ｔａｈｏｒ（Ｒ），Ｘａｒａｔｏｒ  １０（Ｒ），Ｃａｒｄｙｌ（Ｒ），Ｚａｒａｔｏｒ（Ｒ），ＣＩ  ９８１，ＹＭ  ５４８
（４）Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ，Ｐｌａｖｉｘ（Ｒ），Ｉｓｃｏｖｅｒ（Ｒ），ＤＶ−７３１４，ＳＲ−２５９９０ｃ
（５）Ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ，Ｗｅｌｃｈｏｌ（Ｒ），Ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ（Ｒ），ＧＴ  ３１−１０４
（６）Ｃｏｌｅｓｔｉｍｉｄｅ，ｃｈｏｌｅｓｔｉｌａｎ，ｃｈｏｌｅｓｔｉｍｉｄｅ，Ｃｈｏｌｅｂｉｎｅ，ＭＣＩ−１９６
（７）エイコサペンタエン酸エチル，イコサペント酸エチル，ＥＰＡ−Ｅ，ＬＡＸ  １０１，ＭＮＤ  ２１，ＥＰＡＤＥＬ，ＭＩＲＡＸＩＯＮ
（８）Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ，Ｚｅｔｉａ（Ｒ），Ｅｚｅｔｒｏｌ（Ｒ），Ｅｚｅｄｏｃ（Ｒ），ＳＣＨ  ５８２３５
（９）Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ／ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ，ＶｙｔｏｒｉｎＴＭ（Ｒ），ＩｎｅｇｙＴＭ（Ｒ），ＺｅｔｉａＴＭ＋Ｚｏｃｏｒ（Ｒ），ＺｉｎｔｒｅｐｉｄＴＭ（Ｒ）（１０）Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ，ＴＲＩＣＯＲ（Ｒ），ＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（Ｒ），ＬＩＰＡＮＴＩＬ（Ｒ），ＬＩＰＩＤＩＬ（Ｒ），ＬＩＰＳＩＮ（Ｒ），ＮＯＲＭＡＬＩＰ（Ｒ），ＢＩＳＴＥＲＯＬ（Ｒ），ＮＯＲＭＯＬＩＰ（Ｒ），ＰＲＯＭＥＲＡＬ（Ｒ），ＬＩＰＣＯＲ（Ｒ），ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｏ，ｐｒｏｃｅｔｏｆｅｎｅ，ＬＦ  １７８（１１）Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ，Ｌｅｓｃｏｌ  ＸＬ（Ｒ），Ｌｅｓｃｏｌ（Ｒ），Ｃａｎｅｆ（Ｒ），Ｃｒａｎｏｃ（Ｒ），Ｄｉｇａｒｉｌ（Ｒ），Ｆｒａｃｔａｌ（Ｒ），
Ｈｏｖａｌｉｎ（Ｒ），Ｌｉｐａｘａｎ（Ｒ），Ｌｏｃｈｏｌ（Ｒ），Ｌｙｍｅｔｅｌ（Ｒ），Ｐｒｉｍｅｓｉｎ（Ｒ），Ｖａｓｔｉｎ（Ｒ），ＳＲＩ  ６２３２０
（１２）Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ徐放，ＡＬＴＯＰＲＥＶ（Ｒ），ＡＤＸ−１５９，ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ  ＸＬ
（１３）Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ，Ｍｅｖａｃｏｒ（Ｒ），Ｈｉｐｏｖａｓｔｉｎ（Ｒ），Ｌｉｐｉｖａｓ（Ｒ），Ｌｏｖａｃｏｒ（Ｒ），Ｌｏｖａｋｏｒ（Ｒ），Ｌｏｖａｌｉｐ（Ｒ），Ｍｅｖｉｎａｃｏｒ（Ｒ），ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ（Ｒ），Ｍｅｖｌｏｒ（Ｒ），Ｍｅｘｅｔ（Ｒ），ＭＫ−８０３，ｍｏｎａｃｏｌｉｎ−Ｋ，ＭＳＤ−８０３
（１４）ニコチン酸（徐放製剤），Ｎｉａｃｉｎ，Ｎｉａｓｐａｎ（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ／Ｏｒｙｘ／ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
（１５）ニコチン酸／ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ，徐放，Ａｄｖｉｃｏｒ（Ｒ），ＮＬＳｔａｔｉｎ（Ｒ），Ｎｉｃｏｓｔａｔｉｎ（Ｒ）
（１６）オメガ−３−酸エチルエステル，ＯＭＡＣＯＲ（Ｒ），Ｐｒｏｎｏｖａ（Ｒ）オメガ−３  脂肪酸，Ｋ  ８５，ｄｏｃｏｎｅｘｅｎｔ＋ｉｃｏｓａｐｅｎｔ
（１７）Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ａｃｔｏｓ（Ｒ），ＡＤ−４８３３，Ｕ−７２１０７Ａ
（１８）Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ，ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ），ＬＩＰＯＳＴＡＴ（Ｒ），ＭＥＶＡＬＯＴＩＮ（Ｒ），ＳＥＬＥＣＴＩＮ（Ｒ），ＬＩＰＲＥＶＩＬ（Ｒ），ＰＲＥＶＡＣＯＬ（Ｒ），ＰＲＡＶＡＳＩＮ（Ｒ），ｅｐｔａｓｔａｔｉｎ，ｅｐａｓｔａｔｉｎ，ＣＳ  ５１４，ＳＱ  ３１０００，ＲＭＳ  ４３１
（１９）Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ａｖａｎｄｉａ（Ｒ），Ｎｙｒａｃｔａ（Ｒ），Ｖｅｎｖｉａ（Ｒ），ＢＲＬ−４８４８２，ＢＲＬ−４９６５３，ＢＲＬ−４９６５３ｃ（２０）Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ，ＣｒｅｓｔｏｒＴＭ（Ｒ），Ｒｏｓｕｖａｓ（Ｒ），Ｓ  ４５２２，ＺＤ  ４５２２
（２１）Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ，ＺＯＣＯＲ（Ｒ），Ｚｏｃｏｒｄ（Ｒ），Ｂｅｌｍａｌｉｐ（Ｒ），Ｃｏｌｅｍｉｎ（Ｒ），Ｄｅｎａｎ（Ｒ），Ｌｉｐｅｘ（Ｒ），Ｌｉｐｏｎｏｒｍ（Ｒ），Ｌｉｐｏｖａｓ（Ｒ），Ｌｏｄａｌｅｓ（Ｒ），Ｍｅｄｉｐｏ（Ｒ），Ｐａｎｔｏｋ（Ｒ），Ｓｉｎｖａｃｏｒ（Ｒ），Ｓｉｖａｓｔｉｎ（Ｒ），ＭＫ−７３３，Ｌ−６４４１２８−０００Ｕ
（２２）Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ−ＩＤＤ（微粒子）薬剤送達技術（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ／Ｆｉｒｓｔ  Ｈｏｒｉｚｏｎ）
（２３）Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ，薬剤送達系，Ｃｉｐｈｅｒ，ＣＩＰ−ＦＥＮＯＦＩＢＲＡＴＥ（Ｇａｌｅｐｈａｒ／Ｃｉｐｈｅｒ／Ｒｅｌｉａｎｔ）
（２４）Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ，ＢＭＳ−２９８５８５
（２５）ＡＧＩ  １０６７，ＡＧＩ−Ｈ１，ＡＧＩ−Ｈ１５（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）
（２６）Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ＋メトホルミン，ＬＦ  ２３−０１２１，ＧＬＵＣＯＬＩＰ（Ｒ），ＤＵＡＬＴＩＳ（Ｒ）
（２７）Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ，ＭｅｌｔＤｏｓｅ，ＬＣＰ−Ｆｅｎｏ（ＬｉｆｅＣｙｃｌｅ  Ｐｈａｒｍａ）
（２８）Ｌａｓｏｆｏｘｉｆｉｎｅ（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｐｆｉｚｅｒ）
（２９）Ｎｉａｓｐａｎ＋ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ，ＫＳ−０１−０１９（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）
（３０）Ｏｓｐｅｍｉｆｅｎｅ，Ｆｃ−１２７１ａ，ＦＣ−１２７１（Ｈｏｒｍｏｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ）
（３１）Ｐａｃｔｉｍｉｂｅ，ＣＳ−５０５，ＯＳ−５０５，Ｒ−１０６５７８（Ｓａｎｋｙｏ／Ｋｙｏｔｏ）
（３２）Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ，Ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ，Ｌｉｖａｌｏ（Ｒ），Ｎ
ｉｓｖａｓｔａｔｉｎ，ＮＫ  １０４，ＮＫＳ  １０４，Ｐ  ８７２４４１
（３３）Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ，ＧａｌｉｄａＴＭ（Ｒ），ＡＲＨ  ０３９２４２，ＡＺ  ２４２
（３４）Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ＋ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，ＣＰ−５２９４１４＋ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ（Ｐｆｉｚｅｒ）
（３５）４８０８４８（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）
（３６）４９３８３８，ＧＷ  ４９３８３８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）
（３７）Ａｓｐａｌａｔｏｎｅ，ＢＫ−１１１（Ｂｕｋｗａｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）
（３８）ＡＶＥ  ０８４７（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）
（３９）ＡＶＥ  ８１３４（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）
（４０）ＢＡＲＩ  １７４１（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）
（４１）ＢＡＲＩ−１４５３（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）
（４２）ＢＯ−６５３（Ｃｈｕｇａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／Ｒｏｃｈｅ）
（４３）ＢＳＳＬ（Ａｒｅｘｉｓ）
（４４）ＢＴＧ  ５１１，ＤＭＰ−５０４（ＢＴＧ）
（４５）ｃ−１６０２（Ｍｅｒｃｋ）
（４６）ｃ−８８３４（Ｍｅｒｃｋ）
（４７）ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（Ｒ），Ａｌｇｉｔｒａｔ  Ｘ（Ｒ），Ｃｅｌａｂｒｅｘ（Ｒ），Ｃｅｌｅｂｒａ（Ｒ），Ｃｅｌｅｃｏｘ（Ｒ），Ｎｉｆｌａｍ，Ｏｎｓｅｎａｌ，ＳＣ−５８６３５，ＹＭ−１７７
（４８）ＣＥＴｉ−１，ワクチン（ＣＥＴＰ），コレステリルエステル輸送蛋白質ワクチン（ＡＶＡＮＴ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
（４９）ＣＰ−５３２６２３（Ｐｆｉｚｅｒ）
（５０）Ｄ  ００３（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ）
（５１）ＤＲＦ−４８３２（Ｄｒ  Ｒｅｄｄｙｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）
（５２）Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ，（Ｆ  １２５１１  Ｌ  ００８１）（Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ／Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）
（５３）ＥＧ−００１，ＥＧ−００４，Ｔｒｉｎａｍ，ＶＥＧＦ−１６５遺伝子療法（Ｖａｌｅｎｔｉｓ／Ａｒｋ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
（５４）ＥＧ−００５（Ａｒｋ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
（５５）ＥＴＣ−２１６，ＡＩＭ，ａｐｏＡ−ＩＭ，９−ａｐｏＡＩＭ，ＥＳＰ−２４２１７，ａｐｏＡ−Ｉ，アポリポ蛋白質ＡＩ，ｒＡｐｏＡ−１Ｍ／燐脂質複合体（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａ  ｄｅｇｌｉ  Ｓｔｕｄｉ  ｄｉ  Ｍｉｌａｎｏ／Ｅｓｐｅｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｐｆｉｚｅｒ）
（５６）ＥＴＣ−５８８，ＬＵＶ，大型単層ベシクル（ＩＮＥＸ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／
Ｅｓｐｅｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｐｆｉｚｅｒ）
（５７）Ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ，ＨＥ−２５００，ＤＨＥＡ  類似物（Ｆｅｌｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｔｅｍｐｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ／Ａｅｓｏｎ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／ＮＣＩ）
（５８）ＦＭ  ＶＰ４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）
（５９）Ｇｅｍｃａｂｅｎｅ，ＰＤ−７２９５３，ＣＩ−１０２７
（６０）ＧＳＫ−６７７９５４，６７７９５４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）
（６１）ＧＷ  ５０１５１６，ＧＷ  ５１６（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）
（６２）ＧＷ  ５９０７３５，５９０７３５（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）
（６３）ＨＥ  ２２００，ａｎｄｒｏｓｔｅｎｅｔｒｉｏｌ，ＲｅｖｅｒｓｉｏｎｅｘＴＭ（Ｖｉｒｇｉｎｉａ  Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ／Ｈｏｌｌｉｓ−Ｅｄｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）
（６４）Ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ，ＢＡＹ  １３−９９５２（Ｂａｙｅｒ／ＰＰＤ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）
（６５）ＩＮＣＢ−００３２８４，ＩＮＣＢ−３２８４（Ｉｎｃｙｔｅ）
（６６）Ｉｒｏｘａｎａｄｉｎｅ，ＢＲＸ−２３５，Ｂｉｍｏｃｌｏｍｏｌ誘導体（Ｂｉｏｒｅｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ／ＣｙｔＲｘ）
（６７）ＪＴＴ  ７０５，Ｒ−１６５８，ＪＴＰ−２５２０３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ／Ｒｏｃｈｅ）
（６８）ＪＴＴ−１３０（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）
（６９）ＫＲＰ  １０１（Ｋｙｏｒｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）
（７０）脂質代謝障害治療薬，Ａｒｅｘｉｓ（Ａｒｅｘｉｓ）
（７１）Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ，ＭＢＸ  １０２，（−）ハロフェネート（Ｍｅｔａｂｏｌｅｘ）
（７２）Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ，ＬＹ  ５１９８１８，ＬＹ−８１８（Ｌｉｇａｎｄ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）
（７３）ＮＭ−７０２，ＮＴ−７０２（Ｎｉｓｓａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ／Ｔａｉｓｈｏ／Ｃａｔａｌｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ）
（７４）Ｐ−１１０６，糖尿病／高脂血症治療薬（Ｙｉｓｓｕｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖ．Ｃｏ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｂｒｅｗ  Ｕ．ｏｆ  Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ）
（７５）Ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ，Ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ，ＤＨＥＡ，Ｍｙｌｉｓ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｓｙｓｔｅｍ）
（７６）ＱＣ−ＢＴ１６，ＢＴ１６（Ｑｕａｒｋ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓａｎｗａ  Ｋａｇａｋｕ）
（７７）Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ，Ｃｅｌｖｉｓｔａ（Ｒ），Ｅｖｉｓｔａ（Ｒ），Ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ，ＬＹ  １３９４８１，ＬＹ  １５６７５８，Ｏｐｔｒｕｍａ（Ｒ），Ｓｅｖｉｓｔａ（Ｒ）
（７８）Ｒａｘｏｆｅｌａｓｔ，ＩＲＦＩ−００５，ＩＲＦＩ−０１６（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ  Ｆｏｓｃａｍａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａ  Ｃｈｉｍｉｃｏ−Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ＳｐＡ）
（７９）Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ＣＳ−０１１，ＣＩ−１０３７，Ｒ−１１９７０２
（８０）Ｓ  ８９２１（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）
（８１）ＴＡＫ  ４７５，Ｔ  ９１４８５（Ｔａｋｅｄａ）
（８２）Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ，ＣＰ−５２９４１４
（８３）Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ，Ａｃｔｉｇａｌｌ（Ｒ），Ｄｅｌｕｒｓａｎ（Ｒ），ＵＲＳＯ  Ｆｏｒｔｅ（Ｒ），ＵＲＳＯ  ５００，Ｕｒｓｏ  ＤＳ（Ｒ），Ｕｒｓｏ（Ｒ），Ｕｒｓｏｂｉｌａｎｅ（Ｒ），Ｕｒｓｏｃｈｏｌ（Ｒ），Ｕｒｓｏｄｉｏｌ，Ｕｒｓｏｌｉｔｅ（Ｒ），Ｕｒｓｏｌｖａｎ（Ｒ），Ｕｒｓｏｓａｎ（Ｒ）（８４）Ｉｂｒｏｌｉｐｉｍ，ＯＰＦ−００９，ＮＯ−１８８６
（８５）ＴＨ−９５０７，ＧＲＦ１−４４，徐放，ＴｈＧＲＦ１−４４（徐放），切断ソマトレリン（徐放）（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｓａｋａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ／Ｔｈｅｒａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。
【０２７４】
血圧低下薬の例には、抗高血圧薬、例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（Ａｃｃｕｐｒｉｌ，Ａｌｔａｃｅ，Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ，Ｌｏｔｅｎｓｉｎ，Ｍａｖｉｋ，Ｍｏｎｏｐｒｉｌ，Ｐｒｉｎｉｖｉｌ，Ｕｎｉｖａｓｃ，ＶａｓｏｔｅｃおよびＺｅｓｔｒｉｌ），アドレナリン遮断薬（例えばＣａｒｄｕｒａ，Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ，Ｈｙｌｏｒｅｌ，Ｈｙｔｒｉｎ，ＭｉｎｉｐｒｅｓｓおよびＭｉｎｉｚｉｄｅ）アルファ／ベータアドレナリン遮断薬（例えばＣｏｒｅｇ，ＮｏｒｍｏｄｙｎｅおよびＴｒａｎｄａｔｅ），カルシウムチャンネル遮断薬（例えばＡｄａｌａｔ，Ｃａｌａｎ，Ｃａｒｄｅｎｅ，Ｃａｒｄｉｚｅｍ，Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ，Ｄｉｌａｃｏｒ，ＤｙｎａＣｉｒｃ，Ｉｓｏｐｔｉｎ，Ｎｉｍｏｔｏｐ，Ｎｏｒｖａｃｅ，Ｐｌｅｎｄｉｌ，Ｐｒｏｃａｒｄｉａ，Ｐｒｏｃａｒｄｉａ  ＸＬ，Ｓｕｌａ，Ｔｉａｚａｃ，ＶａｓｃｏｒおよびＶｅｒｅｌａｎ），利尿薬，アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えばＡｔａｃａｎｄ，Ａｖａｐｒｏ，ＣｏｚａａｒおよびＤｉｏｖａｎ），ベータアドレナリン遮断薬（例えばＢｅｔａｐａｃｅ，Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ，Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ，Ｃａｒｔｒｏｌ，Ｉｎｄｅｒａｌ，Ｋｅｒｌｏｎｅ，Ｌａｖａｔｏｌ，Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ，Ｓｅｃｔｒａｌ，Ｔｅｎｏｒｍｉｎ，Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬおよびＺｅｂｅｔａ），血管拡張薬（例えばＤｅｐｏｎｉｔ，Ｄｉｌａｔｒａｔｅ，ＳＲ，Ｉｍｄｕｒ，Ｉｓｍｏ，Ｉｓｏｒｄｉｌ，Ｉｓｏｒｄｉｌ  Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ，Ｍｏｎｏｋｅｔ，Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ，Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ，Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ  Ｓｐｒａｙ，ＮｉｔｒｏｓｔａｔおよびＳｏｒｂｉｔｒａｔｅ）およびこれらの組み合わせ（例えばＬｅｘｘｅｌ，Ｌｏｔｒｅｌ，Ｔａｒｋａ，Ｔｅｃｚｅｍ，Ｌｏｔｅｎｓｉｎ  ＨＣＴ，Ｐｒｉｎｚｉｄｅ，Ｕｎｉｒｅｔｉｃ，Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ，Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ）が含まれる。
【０２７５】
加うるに、この上のＢ）章に記述した如き２番目のグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターをまた３番目の抗糖尿病薬として用いることも可能であるが、それが１番目のグルコキナーゼのアロステリックモジュレーターとは異なることを条件とする。
【０２７６】
Ｆ）生物学的実施例
グルコキナーゼ酵素検定
精製組換え型ヒト肝臓／膵臓酵素を用いた酵素グルコキナーゼ（ＧＫ）検定を用いて潜在的低分子モジュレーターが示す効果を評価した。
【０２７７】
この検定では、ＧＫがグルコースの燐酸化にＡＴＰの存在下で触媒作用を及ぼす。次に、この反応の生成物であるグルコース−６−ホスフェートに酸化を過剰量のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼを用いて受けさせることでグルコネート−６−ホスフェートを生じさせることに付随させてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）に還元を受けさせる。還元されたアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）が生じると結果として蛍光が増加し、このことを利用してＧＫの活性を監視する。ヒトＧＫ（肝臓／膵臓）を大腸菌内で（Ｈｉｓ）６−タグ付き融合蛋白質として発現させた後、金属キレート親和性クロマトグラフィーで精製した。この検定を紫外線吸収度が低い透明な９６穴プレート内で最終インキュベーション体積が８０μｌになるように実施した。そのインキュベーション混合物を２５ｍＭのＨＥＰＥＳ，２ｍＭのＭｇＳＯ４，１ｍＭのジチオトレオトール（ＤＴＴ），１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ），１ｍＭのＡＴＰ，１ｍＭのＮＡＤおよび１２ｍＭのグルコース，１ｍＬ当たり１０単位のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよび１ｍＬ当たり＋／−３００ｎｇのＧＫで構成させた。親和性（Ｋｍ）およびＶｍａｘの測定では、０．５ｍＭから４０ｍＭの範囲のいろいろなグルコース濃度を検定で用いた［Ｇｒｉｍｓｂｙ，Ｊ．，Ｓａｒａｂｕ，Ｒ．；Ｇｒｉｐｐｏ，Ｊ．Ｆ．他；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，３０１，３７０-３７３を参照］。還元されたＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）の産生量を９６穴プレート読み取り装置（Ｅｎｖｉｓｉｏｎモデル＃  ２１０１  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ読み取り装置）を用いて３４０ｎｍの所の吸収度の変化として測定した。化合物の有効濃度が５０μＭであるとして、５０μＭにおける活性化％を媒体対照と比べた時のＧＫ活性向上％として計算した。ＥＣ５０％（μＭ）を媒体対照に比べて５０％の活性向上をもたらす有効化合物濃度であるとして計算しかつＥＣ１００％（μＭ）を媒体対照に比べて１００％の活性向上をもたらす有効化合物濃度として計算した。
【０２７８】
以下の表ＩＩおよびＩＩＩに示す化合物を前記検定１種または２種以上で試験した：
【０２７９】
【表１】
2009518286.tif 000065
【０２８０】
【表２】
2009518286.tif 000066
【０２８１】
【表３】
2009518286.tif 000067
【０２８２】
【表４】
2009518286.tif 000068
【０２８３】
【表５】
2009518286.tif 000069
【０２８４】
【表６】
2009518286.tif 000070
【０２８５】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009518286.tif 000076
2009518286.tif 000077
2009518286.tif 000078
2009518286.tif 000079