(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）を有するイミダゾピリジン−２−カルボキサミド誘導体に関する2009541471.tif 000025（式中、Ｘは、場合によって置換されたフェニル基を表し；Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アミノまたはＮＲｃＲｄ基を表し、アルキルおよびアルコキシ基は場合によって置換されていてもよく；Ｒ２は、水素原子、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−ＣＯ−Ｒ５基、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、ハロゲン基、シアノ基または場合によって置換されたフェニル基を表し；Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはハロゲン原子を表し；Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはフッ素原子を表す。）。また本発明は、その調製法および治療におけるその使用に関する。
2009541471.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸付加塩の形の、式（Ｉ）：
【化３】
2009541471.tif 000024
［式中、
Ｘは、以下の基：
（以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１種または複数の基により場合によって置換される）フェニル基
のうちの１つを表し、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アミノまたはＮＲｃＲｄ基を表し、アルキル基およびアルコキシ基は、１種または複数のハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、以下の基：
水素原子、
（ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ＮＲａＲｂ基またはフェニル基から互いに独立して選択された１種または複数の基により場合によって置換された）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたはＮＲａＲｂ基から互いに独立して選択される１種または複数の基により場合によって置換される）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
−ＣＯ−Ｒ５基、
−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、
−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、
−ＮＲ１１Ｒ１２基、
ハロゲン原子、
シアノ基、
（以下の原子または基：ハロゲン、（１種または複数のヒドロキシルまたはＮＲａＲｂにより場合によって置換される）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲａＲｂ、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択された１種または複数の基により場合によって置換される）フェニル基
のうちの１つを表し、
Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはフッ素原子を表し、
Ｒ５は、水素原子、フェニル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ６およびＲ７は、同一、または異なり、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、または窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された別のヘテロ原子を場合によって含む４から７員環を形成し、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ９およびＲ１０は、同一、または異なり、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、同一、または異なり、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、または窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された別のヘテロ原子を場合によって含む４から７員環を形成し、
ＲａおよびＲｂは、互いに独立して水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、または窒素原子と一緒になって４から７員環を形成し、
Ｒｃは、水素であり、Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４置換基のうちの少なくとも１つは、水素以外であり；
Ｒ３がメチルである場合、Ｘは非置換であり、
Ｒ１がメチルである場合、Ｘは非置換であり、
Ｒ２が塩素である場合、Ｘはパラ−フルオロフェニルでない。］に対応する化合物。
【請求項２】
塩基または酸付加塩の形の、
Ｘがフェニル基である式（Ｉ）の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
塩基または酸付加塩の形の、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子である式（Ｉ）の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
塩基または酸付加塩の形の化合物
６−クロロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
８−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロペニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，６−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−フェニル−６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−エチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ホルミル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−エチニル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−アセチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
６−イソプロピル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−アセトアミド−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジメチルアミノ）−５−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
５−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
７−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ブロモ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６，８−ジフルオロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ブロモ−５−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ヨード−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−シアノ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−メトキシ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ベンゾイル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−イソプロペニル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（２−ホルミルフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（３−ホルミルフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
５，６−ジメチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
メチル３−［２−（アニリノカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ベンゾエート
６−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（４−メチルフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（３−メチルフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジエチルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
６−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
６−カルバモイル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−モルホリン−４−イル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
６−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ヨード−５−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される酸によるこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする薬物。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩、さらには少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
神経変性疾患の治療および予防を目的とする薬物の調製における請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
多発性硬化症、脳外傷およびてんかんの治療および予防を目的とする薬物の調製における請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
精神疾患の治療および予防を目的とする薬物の調製における請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
炎症性疾患の治療および予防を目的とする薬物の調製における請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
骨粗鬆症および癌の治療および予防を目的とする薬物の調製における請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
パーキンソン病、アルツハイマー病またはタウタンパク質異常症（ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ）の治療および予防を目的とする薬物の調製における請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
統合失調症、抑うつ、物質依存症または注意欠陥多動障害の治療および予防を目的とする薬物の調製における請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、その調製、ならびにＮＲ４Ａ２、ＮＯＴ、ＴＩＮＵＲ、ＲＮＲ−１およびＨＺＦ３としても知られているＮｕｒｒ−１核内受容体が関与する疾患の治療または予防におけるこれらの治療的適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の対象は、塩基または酸付加塩の形の、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2009541471.tif 000003
［式中、
Ｘは、以下の基：
（以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１種または複数の基により場合によって置換される）フェニル基
のうちの１つを表し、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アミノまたはＮＲｃＲｄ基を表し、アルキル基およびアルコキシ基は、１種または複数のハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、以下の基：
水素原子、
（ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ＮＲａＲｂ基またはフェニル基から互いに独立して選択された１種または複数の基により場合によって置換された）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたはＮＲａＲｂ基から互いに独立して選択される１種または複数の基により場合によって置換される）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
−ＣＯ−Ｒ５基、
−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、
−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、
−ＮＲ１１Ｒ１２基、
ハロゲン原子、
シアノ基、
（以下の原子または基：ハロゲン、（１種または複数のヒドロキシルまたはＮＲａＲｂにより場合によって置換される）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲａＲｂ、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択された１種または複数の基により場合によって置換される）フェニル基
のうちの１つを表し、
Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはフッ素原子を表し、
Ｒ５は、水素原子、フェニル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ６およびＲ７は、同一、または異なり、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、または窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された別のヘテロ原子を場合によって含む４から７員環を形成し、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ９およびＲ１０は、同一、または異なり、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、同一、または異なり、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、または窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された別のヘテロ原子を場合によって含む４から７員環を形成し、
ＲａおよびＲｂは、互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、または窒素原子と一緒になって４から７員環を形成し、
Ｒｃは、水素であり、Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４置換基のうちの少なくとも１つは、水素以外であり；
Ｒ３がメチルである場合、Ｘは非置換であり、
Ｒ１がメチルである場合、Ｘは非置換であり、
Ｒ２が塩素である場合、Ｘはパラ−フルオロフェニルでない。］に対応する化合物である。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。そのような付加塩も、本発明の範囲内である。これらの塩は、薬学的に許容される酸により調製することができるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に使用の、他の酸の塩も、本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１つまたは複数の水分子または溶媒との結合または会合の形態で存在することができる。そのような水和物および溶媒和物も本発明の範囲内である。
本発明の状況では、
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解され；
−アルキル基は、飽和、直鎖、分枝または環状の脂肪族基を意味するものと理解され（例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基などについて言及することができる）；
−アルケニル基は、例えば、１つまたは複数のエチレン不飽和を含む一価または多価不飽和、直鎖または分枝、脂肪族基を意味するものと理解され；
−アルコキシ基は、アルキル基が上記の定義の通りである、−Ｏ−アルキル基を意味するものと理解され；
−アルキニル基は、例えば、１つまたは複数のアセチレン不飽和を含む一価または多価不飽和、直鎖または分枝、脂肪族基を意味するものと理解される。
【０００６】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、第１群の化合物は、Ｘがフェニル基である化合物から成る。
【０００７】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、第２群の化合物は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子である化合物から成る。
【０００８】
特に、本発明の対象である（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物：
６−クロロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
８−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロペニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，６−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−フェニル−６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−エチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ホルミル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−エチニル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−アセチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
６−イソプロピル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−アセトアミド−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジメチルアミノ）−５−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
５−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
７−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ブロモ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−フルオロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６，８−ジフルオロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ブロモ−５−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ヨード−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−シアノ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−メトキシ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ベンゾイル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−イソプロペニル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（２−ホルミルフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（３−ホルミルフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
５，６−ジメチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
メチル３−［２−（アニリノカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ベンゾエート
６−（３−アセチルフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（４−メチルフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（３−メチルフェニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジエチルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
６−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
６−カルバモイル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
６−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ヨード−５−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
について言及することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載のプロセスに従って調製することができる。
【００１０】
【化２】
2009541471.tif 000004
【００１１】
経路Ａは、当業者に公知の方法に従って式（ＩＩ）の２−アミノピリジンを調製し、例えば、Ｊ−Ｊ．Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎら、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９７，５０，７１９−７２５およびＪ．Ｇ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６５），３０（７），２４０３に記載の方法との類推によって、２−オキソ−Ｎ−アリールプロピオンアミド誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し、Ｘは、上記の定義の通りである。）との縮合によりイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環を形成することにある。２−オキソ−Ｎ−アリールプロピオンアミド（ＩＩＩ）のハロゲン化誘導体を、Ｒ．Ｋｌｕｇｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９８４）１０６（１４），４０１７に記載の方法に従って得ることができる。
【００１２】
２番目の合成経路のＢおよびＣは、当業者に公知の方法に従って、イミダゾピリジン−２−カルボン酸または式（ＩＶ）のその誘導体（式中、Ｙは、ＯＨまたはハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。）のうちの１種を、アリルアミンＸ−ＮＨ２（ＶＩ）（式中、Ｘは、上記の定義の通りである。）に結合させることにある。したがって、本酸を、酸ハロゲン化物、無水物、混合無水物または活性化エステルなどのこの反応誘導体のうちの１種に前もって変換し、その後、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、アミン（ＶＩ）と反応させることができる。また、結合は、反応中間体の単離なしに同様の条件下で、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵなどの結合剤の存在下で実施することができる。代わりに、アミン（ＶＩ）を、Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．ら、（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９７７），１８，４１７１）の方法に従ったトリメチルアルミニウムまたはジルコニウム第三ブトキシドなどの触媒の存在下で、式（ＩＶ）の酸のエステルと反応させることができる。イミダゾピリジン−２−カルボン酸および式（ＩＶ）のこれらの誘導体を、Ｊ．Ｇ．ＬｏｍｂａｒｄｉｎｏのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０（７），２４０３（１９６５）に記載の方法に従って、３−ハロ−２−オキソプロピオン酸のエステルと適切な２−アミノピリジンを縮合させることによって得ることができ、次に本エステルを脱保護し、酸を得て、必要に応じて、この誘導体のうちの１つに酸を変換させる。
【００１３】
式（Ｉ）の生成物および式（ＩＩ）または（ＩＶ）のこれらの前駆体を、要望および必要に応じて、式（Ｉ）の生成物を得るために、または式（Ｉ）の他の生成物に変換するために、任意の順番で、以下の１つまたは複数の変換反応にかけることができる。
ａ）酸官能基のエステル化またはアミド化反応、
ｂ）アミン官能基のアミド化反応、
ｃ）酸官能基を得るためのエステル官能基の加水分解反応、
ｄ）アルコキシ官能基へのヒドロキシル官能基の形質転換反応、
ｅ）アルデヒドまたはケトン官能基を得るためのアルコール官能基の酸化反応、
ｆ）還元または有機マグネシウム化合物などの有機金属化合物の作用によってアルコール官能基を得るためのアルデヒドまたはケトン官能基の形質転換反応、
ｇ）アルデヒド官能基を得るためのニトリル基の形質転換反応、
ｈ）ケトン官能基を得るためのニトリル基の形質転換反応、
ｉ）アルデヒドまたはケトン官能基を得るためのアルケニル基の酸化反応、
ｊ）アルケニル基を得るためのアルデヒドまたはケトン官能基のオレフィン化反応、
ｋ）アルケニル基を得るためのヒドロキシアルキル基の脱水反応、
ｌ）アルケニルまたはアルキル基を得るためのアルケニルまたはアルキニル基の総体的または部分的な水素添加反応、
ｍ）アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール置換基を導入するために、ハロゲン化誘導体およびホウ素、スズまたはシリコン誘導体などの有機金属誘導体を結合させる触媒反応、
ｎ）第一級アミノ基を得るためのニトロ基の還元反応、
ｏ）還元的アミノ化またはアルキル化による第二級または第三級アミノ基への第一級または第二級アミノ基への変換反応、
ｐ）反応官能基の保護反応、
ｑ）保護反応官能基が担持し得る保護基の除去反応、
ｒ）対応する塩を得るための無機もしくは有機塩による、または塩基による塩化反応、
ｓ）エナンチオマーを得るためのラセミ体の分解反応、
このようにして得られた式（Ｉ）の前記生成物は、必要に応じて、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーのあらゆる可能な異性体の形態である。
【００１４】
スキーム１において、出発物質および反応物は、これらの調製法が記載されていないとき、市販されている、もしくは文献に記載されている、またはこれらの中に記載されている方法もしくは当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【００１５】
以下の実施例では、本発明に従ったいくつかの化合物の調製について記載している。これらの実施例は、本発明を制限するものでなく、例証するだけに用いられるものである。例証された化合物の番号は、以下の表に示した番号を指し、本表では、本発明に従ったいくつかの化合物の化学構造および物理的性質が例証されている。
【実施例１】
【００１６】
６−クロロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド１ｍｌを、ジクロロメタン３ｍｌおよび塩化チオニル０．１４６ｍｌ中の６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸０．１９６ｇの溶液に加える。反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌する。アニリン０．２７３ｍｌを加え、混合物を周囲温度で２２時間撹拌する。ジクロロメタン２０ｍｌおよび水１０ｍｌを加える。沈降による分離後、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固し、次に残渣を、溶離はジクロロメタンで実施するシリカカラムで精製する。生成物を含む画分を混合し、減圧下で乾燥するまで濃縮し、白色の固体の形態で６−クロロ−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド０．２０４ｇを得る。
【実施例２】
【００１７】
８−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
トリエチルアミン１．６７ｍｌ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩化塩１．５３ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．０８ｇを、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸０．１７６ｇのジクロロメタン１２ｍｌ溶液に加える。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌する。アニリン０．０９０ｍｌを加える。反応混合物を、周囲温度で４時間撹拌する。ジクロロメタン６０ｍｌおよび水３０ｍｌを加える。沈降による分離後、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ジクロロメタン／酢酸エチル９８／０２（体積））によって精製した後、白色の固体の形態で８−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド０．１９３ｇを得る。
【実施例３】
【００１８】
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液０．４６ｍｌを、アニリン６０．８μｌの０℃まで冷却したトルエン３ｍｌ溶液に１滴ずつ加え、続いてエチル６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート７６ｍｇを２０℃で加える。反応混合物を、周囲温度で１５分間撹拌する。これを０℃まで冷却し、次に飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍｌを加える。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、セライトで濾過し、減圧下で蒸発乾固する。残渣を、溶離はジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物で実施するシリカカートリッジのクロマトグラフィーにかける。生成物を含む画分を混合し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。得られた残渣を、メタノールから結晶化させ、灰色の粉末の形態で６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド３６ｍｇを得る。
【実施例４】
【００１９】
６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−２−オール１００ｍｇの１，２−ジメトキシエタン１０ｍｌ溶液を、３−ブロモ−２−オキソ−Ｎ−フェニルプロピオンアミド１９０ｍｇで処理し、次に２５℃で１５時間撹拌し、３時間還流させる。反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチル４０ｍｌおよび飽和炭酸ナトリウム４０ｍｌに溶解する。水相を酢酸エチル４０ｍｌで２回洗浄する。混合した有機相を乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を、溶離はジクロロメタンならびに次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９７／３、次に９５／５）で実施するシリカ４０ｇのカートリッジのクロマトグラフィーにかける。予期される生成物を含む画分を混合し、乾燥するまで濃縮し、白色の固体の形態で６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド６３ｍｇを得る。
【実施例５】
【００２０】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロペニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１１０ｍｇおよびパラトルエンスルホン酸３．３ｍｇのキシレン５ｍｌ溶液を、還流させながら６時間加熱し、次に減圧下で蒸発乾固する。残渣を、ジクロロメタン２００ｍｌおよび水２０ｍｌに溶解する。有機相を乾燥および濃縮させ、残渣を、溶離はジクロロメタンおよび酢酸エチル（９５／５）の混合物で実施するシリカクロマトグラフィーによって精製する。予期される生成物を含む画分を混合し、乾燥するまで濃縮する。残渣を摩砕し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥させ、ベージュ色の固体の形態でＮ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロペニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド６８ｍｇを得る。
【実施例６】
【００２１】
６−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
２−クロロアニリン５４μｌ、ＨＡＴＵ２１１ｍｇ、１−ヒドロキシアミノトリアゾール７５ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２３７μｌを、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸１００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液に加える。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混合した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を、溶離はヘキサン／酢酸エチル７０／３０の混合物で実施するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体の形態で６−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド６２ｍｇを得る。
【実施例７】
【００２２】
Ｎ，６−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ヨード−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド０．３９１ｇ、フェニルボロン酸０．２３７ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４５ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液４ｍｌ、アセトニトリル６ｍｌおよびトルエン６ｍｌを、マイクロ波管に加える。混合物を、１５０℃に調整したマイクロ波装置内で２０分間加熱する。冷却後、有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をジクロロメタンおよびペンタンの混合物に溶解する。固体を濾過し、次にメタノールから摩砕することによって精製し、淡褐色の固体の形態でＮ，６−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド０．２２ｇを得る。
【実施例８】
【００２３】
Ｎ−フェニル−６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ヨード−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド０．７３ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２０９ｍｇ、トリブチルビニルスズ５８７μｌおよびＤＭＦ１７ｍｌの混合物を、マイクロ波装置内で、１３０℃で１０分間加熱し、次に乾燥するまで濃縮する。残渣を水１００ｍｌに溶解し、酢酸エチル７０ｍｌで２回抽出する。混合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、減圧下で蒸発乾固する。固体を酢酸エチルから摩砕し、濾過し、酢酸エチル、次にイソプロピルエーテルで洗浄し、メタノールおよびジクロロメタンの混合物に溶解する。不溶性物質を濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、白色の固体の形態でＮ−フェニル−６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド０．２９ｇを得る。
【実施例９】
【００２４】
６−エチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−フェニル−６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド６０ｍｇのメタノール１５ｍｌ溶液を、１０％パラジウム／チャコール（ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｏｎ−ｃｈａｒｃｏａｌ）２４ｍｇの存在下の水素１バール下で、２５℃で４５分間水素添加する。反応が不完全ならば、生成物を同一の条件下で再循環させる。濾過後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解する。有機相を水で洗浄し、沈降させることにより分離し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮し、白色の固体の形態で６−エチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド６０ｍｇを得る。
【実施例１０】
【００２５】
６−ホルミル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ６ｍｌ、ｔ−ブタノール３ｍｌおよび水３ｍｌの混合物中のＮ−フェニル−６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１５０ｍｇ、四酸化オスミウム２３２μｌおよび過ヨウ素酸ナトリウム１６７．５ｍｇの懸濁液を、２０℃で２０時間撹拌し、次に、さらに４８時間撹拌する間に、さらに四酸化オスミウム１００μｌおよび過ヨウ素酸ナトリウム８０ｍｇを４回にわたって加える。反応混合物を水５０ｍｌに注ぎ、抽出を酢酸エチル５０ｍｌで２回実施する。混合した有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、沈降させることにより分離し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチル（０から５０％への勾配）の混合物で実施するシリカクロマトグラフィーにかけ、白色の固体の形態で６−ホルミル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１００ｍｇを得る。
【実施例１１】
【００２６】
６−エチニル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ヨード−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド０．２ｇ、トリメチルシリルアセチレン１５６μｌ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２０ｍｇおよびピペリジン２ｍｌを、２０ｍｌマイクロ波管に加える。混合物を、１３０℃に調整したマイクロ波装置内で１５分間過熱する。冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌに注ぐ。抽出をエチルエーテル７０ｍｌで２回実施する。混合した有機相を、沈降させることにより分離し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ溶液４ｍｌに溶解し、２５℃で１６時間撹拌する。反応媒質を乾燥するまで蒸発させた後、残渣を、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチル（０から３５％への勾配）の混合物で実施するシリカクロマトグラフィーにかけ、ベージュ色の固体の形態で６−エチニル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド３０ｍｇを得る。
【実施例１２】
【００２７】
６−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液７８１μｌを、ＴＨＦ５ｍｌ中のメチル３−［２−（アニリノカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ベンゾエート８７ｍｇの、アルゴン雰囲気下に置き、１０℃まで冷却した懸濁液にゆっくりと加える。混合物を、２０℃まで昇温させる間、１６時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌに注ぐ。抽出を酢酸エチル１００ｍｌで実施する。有機相を、沈降させることにより分離し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を、溶離はジクロロメタンおよび酢酸エチル（７５／２５）の混合物で実施するシリカクロマトグラフィーにかけ、淡褐色の固体の形態で６−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド２２ｍｇを得る。
【実施例１３】
【００２８】
６−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
水素化ホウ素ナトリウム１７．４ｍｇを、メタノール１０ｍｌ中の６−ベンゾイル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１５７ｍｇの、０℃まで冷却した懸濁液に加える。反応混合物を、２０℃まで昇温させる間、１６時間撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇを加え、混合物を２０℃でさらに１．５時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣を水５０ｍｌおよび酢酸エチル２００ｍｌに溶解する。有機相を、沈降させることにより分離し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮し、白色の固体の形態で６−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１２２ｍｇを得る。
【実施例１４】
【００２９】
６−アセチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
６−（１−エトキシビニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド９０ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液を、２Ｎ塩酸１ｍｌと共に２０℃で１８時間撹拌する。固体を濾過し、ジクロロメタン、次にジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、白色の固体の形態で６−アセチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）６７ｍｇを得る。
【実施例１５】
【００３０】
６−イソプロピル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
１５．１  エチル６−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
エチル６−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを、Ｊ．Ｇ．ＬｏｍｂａｒｄｉｎｏのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６５），３０（７），２４０３に記載の方法に従ってエチル３−ブロモピルベートと２−アミノ−５−イソプロピルピリジン（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００５０２８４４４）を縮合することによって調製する。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ（ｐｐｍ））：１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；２．９１（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．５および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（広幅ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）。
【００３１】
１５．２  ６−イソプロピル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
エチル６−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート３４４ｍｇ、アニリン１５２ｍｇ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）４０ｍｇおよびジルコニウム第三ブトキシド３１６ｍｇのトルエン５ｍｌ溶液を、マイクロ波管内で、周囲温度で１６時間撹拌する。媒質を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を、溶離はジクロロメタンおよび酢酸エチル（５０／５０）の混合物で実施するシリカカートリッジのクロマトグラフィーにかける。予期される生成物を含む画分を混合し、減圧下で乾燥するまで濃縮し、白色の固体の形態で６−イソプロピル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド６３ｍｇを得る。
【実施例１６】
【００３２】
６−［（ＲＳ）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の６−ホルミル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１５０ｍｇの懸濁液を、５℃まで冷却する。テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液１．９ｍｌを、１滴ずつ加える。反応混合物を５℃で４時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍｌで処理し、撹拌し、次に酢酸エチル３０ｍｌで希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、混合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。溶離はジクロロメタン、次にジクロロメタンおよび酢酸エチル（８５／１５、次に６０／４０）の混合物で実施するシリカクロマトグラフィーにかけた後、予期される生成物を含む画分を混合し、減圧下で蒸発乾固し、白色の固体の形態で６−［（ＲＳ）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド５９ｍｇを得る。
【実施例１７】
【００３３】
６−アセトアミド−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
１７．１  エチル６−アセトアミドイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
無水酢酸１ｍｌ中のエチル６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３８（７），１５２７（１９９４））０．２ｇの懸濁液を、還流させながら４５分間加熱する。反応混合物を、減圧下で濃縮し；残渣を水に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性化する。固体を濾過し、乾燥させ、褐色の固体の形態でエチル６−アセトアミドイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート１５０ｍｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ（ｐｐｍ））：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．５および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；８，６０（ｓ，１Ｈ）；９．２３（広幅ｓ，１Ｈ）；１０．１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ−Ｈ］−、ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３４】
１７．２  ６−アセトアミド−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３と同じように操作を実施することによって、エチル６−アセトアミドイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート１５０ｍｇより、淡褐色の固体の形態で６−アセトアミド−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド５３ｍｇを得る。
【実施例１８】
【００３５】
６−ジメチルアミノ−５−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
１８．１  エチル６−ジメチルアミノ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
ホルムアルデヒド水溶液１ｍｌを、エチル６−アミノ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３８（７），１５２７（１９９４））２３５ｍｇのギ酸４ｍｌ溶液に加え、次に混合物を槽で、１００℃で４時間加熱する。冷却後、反応混合物を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることによって中和し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発乾固する。残渣を、溶離はジクロロメタンおよび酢酸エチル（７５／２５）の混合物で実施するシリカカートリッジのクロマトグラフィーにかける。予期される生成物を含む画分を混合し、減圧下で蒸発乾固し、淡褐色の固体の形態でエチル６−ジメチルアミノ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート１１３ｍｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ（ｐｐｍ））：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｓ，６Ｈ）；４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：（ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ）ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝２２０［ＭＨ−Ｃ２Ｈ５］＋。
【００３６】
１８．２  ６−ジメチルアミノ−５−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３と同じように操作を実施することによって、エチル６−ジメチルアミノ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート１１２ｍｇにより、淡褐色の固体の形態で６−ジメチルアミノ−５−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド８６ｍｇを得る。
【００３７】
後述する中間体は、本発明の化合物の調製において有用である。
【００３８】
一般式（ＩＩ）の２−アミノピリジン
２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
ＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液１５ｍｌを、アルゴン下で、１０℃まで冷却したメチル６−アミノニコチネート０．７ｇのＴＨＦ６５ｍｌ溶液に１滴ずつ加える。反応混合物を、２０℃まで昇温させる間、１５時間撹拌し、次に氷槽で再度冷却する。飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍｌ、次に酢酸エチル２００ｍｌを、ゆっくりと加える。有機相を乾燥させ、乾燥するまで濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解する。沈殿物を濾過し、乾燥させ、淡黄色の個体の形態で２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−２−オール０．４ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ（ｐｐｍ））：１．３６（ｓ，６Ｈ）；４．８２（ｓ，１Ｈ）；５．６７（広幅ｓ，２Ｈ）；６．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ  １５２：［Ｍ＋．］、ｍ／ｚ  １３７：［Ｍ＋．］−ＣＨ３（ベースピーク）
【００３９】
５−ジメチルアミノピリジン−２−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロピリジン−３−アミン
テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの２Ｍ溶液６ｍｌを、５−ブロモ−２−ニトロピリジン１ｇのエタノール５ｍｌ溶液に加える。反応混合物をマイクロ波装置内で、１４０℃で２時間加熱する。冷却後、形成した固体を分離させ、エチルエーテルで洗浄し、黄色の固体の形態でＮ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロピリジン−３−アミン８５０ｍｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ（ｐｐｍ））：３．１２（ｓ，６Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．０および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ  １６７（ベースピーク）：［Ｍ＋．］、ｍ／ｚ  １３７：［Ｍ＋．］−ＮＯ、ｍ／ｚ  １２１：［Ｍ＋．］−ＮＯ２。
【００４０】
５−ジメチルアミノピリジン−２−アミン
上記で得たＮ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロピリジン−３−アミンを、エタノール２５ｍｌに溶解する。塩化スズ４．８ｇの添加後、反応混合物を還流させながら３０分間加熱し、次に乾燥するまで濃縮する。残渣を、溶離はジクロロメタンおよびアンモニアメタノール（９０／１０）の混合物で実施するシリカカラム（４０−６３μｍ）クロマトグラフィーにかける。予期される生成物を含む画分を混合および濃縮し、ペースト状の黄色の固体の形態で、５−ジメチルアミノピリジン−２−アミン７５０ｍｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ（ｐｐｍ））：２．８０（ｓ，６Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７，３２（広幅ｓ，２Ｈ）；７．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．０および９．５Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ  １３７（ベースピーク）：［Ｍ＋．］、ｍ／ｚ  １２２：［Ｍ＋．］−ＣＨ３。
【００４１】
５−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
５−（アゼチジン−１−イル）−２−ニトロピリジン
５−ブロモ−２−ニトロピリジン１ｇ、炭酸セシウム３．５ｇ、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８２５ｍｇ、酢酸パラジウム１１０ｍｇおよびトルエン１５ｍｌを、マイクロ波管に加え、次にアゼチジン４２４ｍｇを加える。管を撹拌し、槽で１０５℃で加熱し、次に周囲温度で１６時間放置する。反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタンですすぐ。混合した濾液を、減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を、溶離はジクロロメタンで実施するシリカカートリッジのクロマトログラフィーにかける。予期される生成物を含む画分を混合し、減圧下で乾燥するまで濃縮し、黄色の固体の形態で５−（アゼチジン−１−イル）−２−ニトロピリジン５５０ｍｇを得る。
【００４２】
５−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
上記で得られた５−（アゼチジン−１−イル）−２−ニトロピリジンを、エタノール１０ｍｌに溶解し、１バールの圧力下、３０℃の１０％パラジウムオン／チャコール６５ｍｇの存在下で水素添加する。反応混合物を濾過し、濾液を７Ｎアンモニアメタノールで希釈し、次に減圧下、３０℃で乾燥するまで濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、不溶性物質を除去し、乾燥するまで濃縮した後得られた残渣を、溶離はジクロロメタンおよび７Ｎアンモニアメタノール（９０／１０）の混合物で実施するシリカカートリッジのクロマトグラフィーにかける。予期される生成物を含む画分を混合および濃縮し、赤色の油の形態で５−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−アミン１８５ｍｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ（ｐｐｍ））：２．２３（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）；５．１２（広幅ｓ，２Ｈ）；６．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ］＋。
【００４３】
一般式（ＩＶ）のイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体
エチル６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
エチルブロモピルベート２１５μｌを、ＤＭＥ３ｍｌ中の５−ジメチルアミノピリジン−２−アミン０．２ｇの懸濁液に加える。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次に還流させながら１６時間エタノール３ｍｌを添加後、最後に、減圧下で濃縮する。残渣を、溶離はジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９８／２）で実施するシリカ１５ｇを含むカートリッジで濾過する。予期される生成物を含む画分を混合し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮し、合成の続きで使用されるエチル６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート７６ｍｇを緑色の油の形態で得る。類似した方法の操作を実施することによって、エチル６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを得る。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ（ｐｐｍ））：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；４．３６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．７０（ｍ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ］＋、ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ−ＯＣ２Ｈ５］＋、ｍ／ｚ＝１５４［Ｍ−Ｃ３Ｈ４Ｏ２］＋（ベースピーク）。
【００４４】
６−（１−エトキシビニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例８と同じように操作を実施することによって、トリブチルビニルスズをトリブチル（１−エトキシビニル）スズで置換し、ベージュ色の固体の形態で６−（１−エトキシビニル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを得る。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ（ｐｐｍ））：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．４６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（広幅ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（広幅ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．８３（広幅ｓ，１Ｈ）；１０．２（ｓ，１Ｈ）。
【００４５】
本発明による化合物のいくつかの実施例の化学構造（表１）および分光学的特性（表２）について、以下の表において例証する。
【００４６】
【表１】
2009541471.tif 000005
2009541471.tif 000006
2009541471.tif 000007
2009541471.tif 000008
2009541471.tif 000009
2009541471.tif 000010
【００４７】
【表２】
2009541471.tif 000011
2009541471.tif 000012
2009541471.tif 000013
2009541471.tif 000014
2009541471.tif 000015
2009541471.tif 000016
2009541471.tif 000017
2009541471.tif 000018
2009541471.tif 000019
2009541471.tif 000020
2009541471.tif 000021
2009541471.tif 000022
2009541471.tif 000023
【００４８】
本発明による化合物は、ＮＯＴに対するこれらの修飾作用を測定することを可能にする薬理学的アッセイの主題をなす。
【００４９】
Ｎ２Ａ細胞に対するインビトロ活性の評価
マウスＮｕｒｒ１受容体を内因的に発現し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合したＮＯＴ結合反応性エレメント（ＮＢＲＥ）を安定的にトランスフェクトした細胞系（Ｎ２Ａ）について。ＥＣ５０値は、０．０１から１，０００ｎＭである。本アッセイを後述する手順に従って実施した。
【００５０】
Ｎｅｕｒｏ−２Ａ細胞系は、標準の市販の供給源（ＡＴＣＣ）から入手する。Ｎｅｕｒｏ−２Ａクローンは、Ｒ．Ｊ  Ｋｌｅｂｅらによるアルビノマウス系由来の自然発生腫瘍から得た。続いて、このＮｅｕｒｏ−２Ａ系に、８ＮＢＲＥ−ルシフェラーゼを安定的にトランスフェクトする。Ｎ２Ａ−８ＮＢＲＥ細胞を、１０％ウシ胎児血清、グルコース４．５ｇ／ｌおよびジェネテシン０．４ｍｇ／ｍｌを補充したＤＭＥＭを含む７５ｃｍ２培養フラスコ内で集密になるまで培養する。１週間の培養後、０．２５％トリプシンで３０秒間回収し、次にグルコース４．５ｇ／ｌおよび１０％Ｈｙｃｌｏｎｅ脱脂血清を含むフェノールレッド不含ＤＭＥＭに再懸濁し、透明底９６ウェル白色プレートに沈殿させる。細胞を、２４時間で７５μｌのウェルあたり６０，０００の速度で沈殿させた後、生成物を添加する。生成物を２５μｌで加え、さらに２４時間インキュベートする。測定の日に、等量（１００μｌ）のＳｔｅａｄｙｌｉｔｅを各ウェルに加え、次に３０分間放置し、完全な細胞溶解および最大シグナル発生（ｍａｘｉｍｕｍ  ｓｉｇｎａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）を得る。プレートを、接着フィルムで封をした後、続いてマイクロプレート用ルミネセンスカウンターで測定する。生成物を、１０−２Ｍの原液の形態で調製し、次に１００％ＤＭＳＯで希釈する。各生成物濃度を、培養液で前もって希釈した後、このように最終濃度０．６２５％のＤＭＳＯを含む細胞をインキュベートする。
【００５１】
例えば、化合物番号４、７、１９、２９、３２、４３、５８、６７および７０は、それぞれ０．６６ｎＭ、０．９ｎＭ、０．６ｎＭ、１．３ｎＭ、０．０６ｎＭ、０．３ｎＭ、１．３ｎＭ、０．７ｎＭおよび０．１６ｎＭのＥＣ５０値を示した。
【００５２】
ヒトＮＯＴ受容体への結合の評価
本発明の化合物とヒトＮＯＴ受容体との直接結合を、ＳＰＲ（表面プラスモン共鳴）技術を使用して評価した。本アッセイにおいて、タンパク質を、マトリックスで共有結合により固定化し、試験する分子を、センサーチップを含むチャンバーに注入する。シグナルは、タンパク質に結合した生成物量に正比例する。結合アッセイは、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｓ５１器具（Ｂｉａｃｏｒｅ社、ニュージャージー州ピスカタウェイ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ））で実施した。ＧＳＴ−ＮＯＴ（ＮＯＴ−ＦＬ）全体のタンパク質は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（ＰＶ３２６５）より得た。ＮＯＴリガンド結合ドメイン（Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−ＮＯＴ３２９−５９８）が発現し、Ｎａｔｕｒｅ，４２３，５５５−５６０に記載のように精製した。２種のタンパク質を、５ｍＭ  ＤＴＴを含む、ｐＨ５．０、酢酸塩緩衝液で２０μｇ／ｍｌの濃度に希釈し、溶離はＨＢＳ−Ｎ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で実施する、Ｂｉａｃｏｒｅによって推奨されているプロトコールに従ったアミン結合によって、カルボキシメチル５’デキストラン表面（ＣＭ５センサーチップ、Ｂｉａｃｏｒｅ社）に固定化した。タンパク質の約１０，０００−１５，０００レゾナンスユニット（ＲＵ）を、ＣＭ５センサーチップの表面上で捕捉される。ＤＭＳＯ中に１．５ｍＭの検査する化合物の原液を、３．７５から０．１μＭの範囲の濃度に、溶離緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ８；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２％ＤＭＳＯ、１ｍＭ  ＤＴＴ）で連続的に希釈する。各生成物の濃度は、３０μｌ／分で、４℃で１分間注入する。解離を、表面を再生させるいずれの処置なしに、５分間記録した。得られたシグナルを、非修飾デキストラン表面（ブランク）上の各生成物の濃度を検査することによって修正する。移動緩衝液に起因するシグナルを、ＤＭＳＯの作用と同様に、総シグナル（「二重の参照（ｄｏｕｂｌｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｉｎｇ）」）から差し引く。シグナル解析は、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｓ５１解析ソフトウェア（バージョン１．２．１）を使用して実施する。化合物を、引き続いて、これらの最大結合レベルおよび固定タンパク質に結合している動態パラメータに従って分類する。
【００５３】
例として、化合物番号１９および７は、それぞれ低親和性および中等度の親和性を有する。
【００５４】
したがって、本発明による化合物がＮＯＴに対する中等度の修飾作用を有することは明白である。
【００５５】
したがって、本発明による化合物を、ＮＯＴ受容体が関わる疾患の治療または予防における、これらの治療的適用のための薬物の調製に使用することができる。
【００５６】
したがって、別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される酸による式（Ｉ）の化合物の付加塩を含む薬物である。
【００５７】
これらの薬物は、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、タウタンパク質異常症（ｔａｕｏｐａｔｈｙ）（例えば、進行性核上性麻痺）または多発性硬化症などの神経変性疾患；虚血および頭部外傷などの脳外傷ならびにてんかん；統合失調症、抑うつ、物質依存または注意欠陥多動障害などの精神疾患；血管症状、アテローム性動脈硬化症、関節の炎症、関節症、慢性関節リウマチ、骨関節炎または喘息などのアレルギー炎症性疾患などの炎症性疾患；ならびに骨粗鬆症の治療を完了するために；または癌の治療および予防において、治療的に使用する。
【００５８】
これらの化合物は、幹細胞移植および／または移植片と関連した治療に使用することもできる。
【００５９】
別の態様によれば、本発明は、本発明による化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１種の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩の有効量、さらには少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００６０】
前記賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、薬剤形状および所望の投与法によって選択される。
【００６１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、表皮、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記の障害または疾患の予防または治療のために、上記の式（Ｉ）またはこの塩の有効成分を、従来の医薬品賦形剤との混合物として単位投与形態で、動物またはヒトに投与することができる。
【００６２】
適切な単位投与形態は、錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、および経口溶剤または懸濁剤などの経口形態、舌下、口腔、気管内、眼内もしくは鼻腔内投与または吸入投与の形態、表皮、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、直腸内投与およびインプラントの形態を含む。表皮塗布では、本発明による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【００６３】
例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物                      ５０．０ｍｇ
マンニトール                            ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム            ６．０ｍｇ
コーンスターチ                          １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３．０ｍｇ
より高用量またはより低用量が適切である特定の症例が存在することがあり；そのような用量は、本発明の範囲を逸脱しない。一般の慣例によれば、各患者に適した用量は、投与方法、ならびに前記患者の体重および反応に従って医師により決定される。
【００６４】
また、別の態様によれば、本発明は、上記の病態の治療法に関し、この治療法は、本発明による化合物、または薬学的に許容されるその塩のうちの１つの有効量の患者への投与を含む。
【国際調査報告】
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