(57)【要約】  無菌ネブライザー処方物は、約２ｍｌ以下の生理食塩水中にホルモテロールおよびブデソニドを含有し、そしてＣＯＰＤおよび喘息ならびに他の気道疾患および障害の治療用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホルモテロールおよびブデソニドと薬学的に受容可能なキャリアとを含む無菌液状処方物を含有する、充填されたアンプル。
【請求項２】
２．２ｍｌ以下の前記処方物を含有する、請求項１に記載の充填されたアンプル。
【請求項３】
約２．０ｍｌの前記処方物を含有する、請求項１に記載の充填されたアンプル。
【請求項４】
約１．０から２ｍｌの前記処方物を含有する、請求項１に記載の充填されたアンプル。
【請求項５】
ｐＨが３．５〜５．５に緩衝される、請求項１から４のいずれかに記載の充填されたアンプル。
【請求項６】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息の治療を必要とする患者の治療方法であって、
（１）ａ）ネブライザー、および
ｂ）薬学的に受容可能なキャリア中にホルモテロールおよびブデソニドを含む２．２ｍｌ以下の処方物を含有する、アンプル
を供給する工程、および
（２）該患者に該ネブライザーを使用して該処方物を投与する工程、
を含む、方法。
【請求項７】
前記アンプルが、０．５ｍｌ以上の前記処方物を含有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記アンプルが、約１．０から２ｍｌの前記処方物を含有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記アンプルが、約１．５から２ｍｌの前記処方物を含有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記処方物が無菌である、請求項６から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ＣＯＰＤまたは喘息の治療を必要とする患者の治療方法であって、該患者にネブライザーを介して、薬学的に受容可能なキャリア中にホルモテロールおよびブデソニドを含む処方物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１２】
前記患者が喘息を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者がＣＯＰＤを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記処方物が無菌である、請求項１１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
ＣＯＰＤまたは喘息の治療のためのネブライザー処方物の使用に際する患者のコンプライアンスを高める方法であって、該方法は、該処方物を含有するアンプルを供給する工程を含み、該処方物が、薬学的に受容可能なキャリア中にホルモテロールおよびブデソニドを含み、そして該アンプルが、２．２ｍｌ以下でありかつ０．３ｍｌ以上の該処方物を含有する、方法。
【請求項１６】
前記アンプルが、２ｍｌ以下でありかつ０．５ｍｌ以上の前記処方物を含有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記処方物が無菌である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＣＯＰＤを治療するための、請求項１５、１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
喘息を治療するための、請求項１５、１６または１７に記載の方法。
【請求項２０】
キットであって、
（１）治療に効果的な量のホルモテロールおよびブデソニドと薬学的に受容可能なキャリアとの無菌１回単位用量を含有する容器；および
（２）該用量がＣＯＰＤまたは喘息の治療のためにネブライザーでどのように使用されるべきかの説明書
を含む、キット。
【請求項２１】
前記１回単位用量が２．２ｍｌ以下の容量であり、そして前記説明書が、該１回単位用量が、以前から公知の処方物より少ない時間で投与され得ることを説明している、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記説明書が、患者は、前記用量の投与を該用量の全体が投与されるまで続けるべきであると説明している、請求項２０または２１に記載のキット。
【請求項２３】
前記１回単位用量が約２．０ｍｌの容量である、請求項２０、２１または２２に記載のキット。
【請求項２４】
高効率ネブライザーを用いて前記用量を送達するための説明書を含む、請求項２０から２３のいずれかに記載のキット。
【請求項２５】
前記ネブライザーが、ジェットネブライザーである、請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
少なくとも２５個の前記１回単位用量を含む、請求項２０から２５のいずれかの項に記載のキット。
【請求項２７】
少なくとも１２０個の前記１回単位用量を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
滅菌されたホルモテロールと滅菌されたブデソニドとを、窒素ガス下で混合する工程を含む、無菌ネブライザー処方物の製造方法。
【請求項２９】
以下の工程：
（１）ホルモテロールの無菌溶液を調製する工程、
（２）ブデソニドの無菌懸濁液を調製する工程、および
（３）該溶液と該懸濁液とを、窒素下で混合する工程、
を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記無菌溶液を、ホルモテロール溶液を窒素を収容する無菌タンクの中へフィルター通過させることによって調製する工程を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
界面活性剤を無菌タンクの中へフィルター通過させる工程、無菌微粉ブデソニドを該タンクの中へ通過させる工程、および該界面活性剤と該ブデソニドとを混合する工程を含む、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
ブローフィルシール法によって無菌アンプルに前記処方物を充填する工程を含む、請求項２８から３１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ネブライザー処方物に関し、特に、この処方物を用いる慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息のような疾患のためのネブライザー処方物、その処方物の製造方法および治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ネブライザーは、患者がほぼ通常の速度で呼吸しながら、その患者の気道に薬剤を投与する手段を提供する。それらは、特に、年齢または負傷あるいはその他のためであれ、定量噴霧式吸入器またはドライパウダー吸入器を介する薬剤の投与に要求されるようなよりずっと早い速度で吸入することができない患者、および何らかの理由のために、定量噴霧式吸入器の起動を呼吸による吸入と調和できない患者に適している。ネブライザー器具は、薬剤粒子を含有する蒸気を発生させ、そして患者は、ネブライザーに取り付けられたマウスピースまたはマスクを介して蒸気を吸い込む。代表的には、ネブライザーは、喘息およびＣＯＰＤのような気道疾患の治療のための薬剤を送達するために用いられる。
【０００３】
米国疾病管理予防センターによれば、ＣＯＰＤは、最近、米国において死因の４番目であり（心臓疾患、ガン、および脳卒中に次ぐ）、毎年、１００，０００人を越えるアメリカ人の命を奪っている。推定１６００万人のアメリカ人が、何らかの形でＣＯＰＤと診断されており、そして、他にも１６００万人もの人々が、症状を有しているが、まだ診断されていない。したがって、ＣＯＰＤは、米国においておよびその他の世界中を通じて、重大な増大しつつある医療の脅威とみなされている。
【０００４】
ＣＯＰＤの治療のための公知の処方物は、３．０ｍｌの溶液を含有するアンプル中にアルブテロール（サルブタモールとしても公知である）およびイプラトロピウムを含み、ＷＯ０３／０３７１５９および同じ米国特許第６６３２８４２号に記載されている。使用に際し、アンプルの内容物は、ネブライザーのチャンバーに注がれ、次いで患者は、アンプル内容物を消費するまで発生した蒸気を吸い込む。治療は、代表的には、一定の間隔で１日あたり４回まで必要とされる。
【０００５】
患者のコンプライアンスが低いことは、噴霧される薬剤全般で知られている問題である。なぜなら、用量を投与するために求められる噴霧時間が長いからであり、代表的な用量において、代表的には数十分、おそらく半時間である。小児および成人とも、この時間を退屈とし得る。早めに噴霧を中止した患者は、用量の全部を受けていない。これは、引き続き、患者のコンプライアンスのさらなる低下に導き得る。なぜなら、不十分な用量では十分な治療が提供されず、さらなる使用の意思がくじけるからである。
【０００６】
ホルモテロールおよびブデソニドのドライパウダー吸入によるＣＯＰＤの治療は公知である（米国特許出願２００５／００４２１７５）が、パウダー状の処方物は、噴霧によって投与できる液状処方物よりも、投与が困難である。
【０００７】
米国特許出願２００３／００５５０２６は、ホルモテロールおよびブデソニド組成物の噴霧によるＣＯＰＤの治療方法を開示し、そしてフィルター殺菌に言及しているが、この方法は、実際には、ＷＯ９９／２５３５９に示されるようなブデソニド滅菌に適していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、上記問題の１つ以上を克服するまたは少なくとも改善する処方物、処方物の製造方法およびこれらの処方物の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、新規な滅菌されたネブライザー処方物を提供し、ＣＯＰＤ、喘息、および気道の可逆性閉塞に関連するその他の症状の治療に適している。この処方物は、種々の公知のネブライザー器具に利用され得、成分の損失を減少させ得および／または患者のコンプライアンスを高め得る。本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、および気道の可逆性閉塞に関連するその他の症状の治療方法を提供し、該方法は、薬学的に受容可能なキャリア中にホルモテロールおよびブデソニドの両方を含有する滅菌された処方物を、ネブライザーを介して投与する工程を含む。
【００１０】
本発明は、さらに、アンプルに充填する前にホルモテロールとブデソニドとを窒素ガス下で混合することによって、無菌ネブライザー処方物を製造する方法を提供する。
【００１１】
本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、および気道の可逆性閉塞に関連するその他の症状の治療方法を提供し、該方法は、ネブライザーと、薬学的に受容可能なキャリア中にホルモテロールおよびブデソニドを含む２．２ｍｌ以下の処方物を含有するアンプルとを供給する工程、および該ネブライザーを使用して該処方物を投与する工程を含む。
【００１２】
本発明の充填されたアンプルは、ホルモテロールおよびブデソニドの無菌処方物を含有する。
【００１３】
ネブライザー処方物の使用に際する患者のコンプライアンスを高めることが期待される方法もまた、本発明によって提供され、該方法は、ネブライザーと、該処方物を含有するアンプルとを供給する工程であって、該処方物が、薬学的に受容可能なキャリア中にホルモテロールおよびブデソニドを含み、そして該アンプルが、２．２ｍｌ以下でありかつ０．３ｍｌ以上の該処方物を含有する、工程、および該ネブライザーを使用して該処方物を投与する工程を含む。
【００１４】
本発明のキットは、本発明の無菌処方物を、それをどのように使用するかについての説明書とともに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、当該分野で代表的に伴われる容量の下限を伴うことなくネブライザー処方物を使用することを可能にする。ホルモテロール（ベータアゴニスト）は、無菌処方物においてブデソニド（ステロイド）と共に処方され、そして投与される。
【００１６】
本明細書中でこれらの活性な薬剤に言及する場合、その薬学的に受容可能な誘導体もまたいうことを意図しており、そのような誘導体としては、例えば、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。ブデソニドはコルチコイドであり、ＣＯＰＤ／喘息の悪化の頻度および症状の重さを軽減し、そしてホルモテロールの気管支拡張効果と相乗的に作用し得る。したがって、ブデソニドに言及する場合、ＣＯＰＤに罹患した患者において疾患の悪化を抑制するブデソニドの任意の形態を含むが、これに限定されない。そのような形態としては、ブデソニドの全ての自動形態、エナンチオマー形態、立体異性体、無水物、酸添加塩、塩基塩、溶媒和物、類似体、および誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明の教示によれば、ＣＯＰＤまたは喘息の治療方法は、薬学的に受容可能なキャリア中にホルモテロールおよびブデソニドの両方を効果的な量で含有する無菌処方物を、ネブライザーを介してヒト患者に投与する工程を含み、そしてこのアンプル処方物を用いることによって、薬剤受容性の改善およびより良好な患者のコンプライアンスを達成することが期待される。
【００１８】
本明細書に記載の組成物は、ヒト患者における気管支収縮の障害または疾患の症状の１以上を治療、予防、または改善するために使用される。１つの実施態様では、該方法は、ホルモテロールおよびブデソニドを含有する効果的な量の無菌組成物を患者にネブライザーで投与することを含み、それによって疾患または障害が治療または予防される。
【００１９】
本発明は、特に、ＣＯＰＤおよび喘息の治療のための処方物に関する。慢性気管支炎、肺気腫、ならびに肺高血圧症、右心室肥大、および右心不全が付随した肺性心（肺および呼吸器系の疾患に続発的な心疾患）が、そして気管支喘息、アレルギー性喘息、および内因性喘息（例えば、遅発性喘息および気道過敏性）もまた挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本発明の処方物は、ネブライザーによる投与のために設計される。噴霧溶液は、空気中に分散されてエアロゾルを形成するものであり、そしてネブライザーが、肺への吸入に適した非常に細かい液滴を発生させる。ネブライザーは、代表的には、液滴の霧を発生させるために圧縮空気、超音波、または振動メッシュを使用する。そして、衝突により霧からより大きな液滴を除去するためにバッフルもまた有し得る。種々のネブライザーが、この目的のために利用可能であり、例えば、超音波ネブライザー、ジェットネブライザー、および呼吸作動ネブライザーが挙げられる。使用に際し、代表的には、マウスピースまたはマスクが、噴霧溶液の送達を補助するために患者に装着される。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様では、処方物は、高効率ネブライザー、特に、患者の肺に薬剤物質の少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３５％を送達し得るネブライザーによる送達用であり、そして患者は、該ネブライザーを使用して治療される。
【００２２】
本発明の具体的な実施態様では、処方物は、高効率ジェットネブライザー、高効率超音波ネブライザー、または高効率振動メッシュネブライザーを使用して送達され、これらの装置の使用が、本発明の容量を減らした処方物の使用を可能にしおよび／または高める。ジェットネブライザーが特に好ましく、１つの例として、ＰＡＲＩ ＬＣ Ｐｌｕｓ（登録商標、Pari GmbH、Germany）ネブライザーがある。
【００２３】
本発明は、特にＣＯＰＤに有用である。したがって、具体的には、本発明によるＣＯＰＤの治療方法は、
（１）ａ）ネブライザー、および
ｂ）薬学的に受容可能なキャリア中にホルモテロールおよびブデソニドを含む２．２ｍｌ以下の無菌処方物を含有する、アンプル
を供給する工程、および
（２）該ネブライザーを使用して該処方物を投与する工程、
を含む。
【００２４】
好ましくは、本発明は、０．５ｍｌ以上の処方物、より好ましくは約１．０から２ｍｌの処方物、非常に好ましくは約１．５ｍｌから２ｍｌの処方物を含有するアンプルを提供し、および使用する。これらの減少された容量が、治療時間の有意な短縮に導き、説明した期待される利点を伴い得る。
【００２５】
本発明の処方物および組成物は、一般的に、薬学的に受容可能なキャリアを含む。キャリアは、好ましくは液体キャリアである。さらに、キャリアは、好ましくは水を含み、そして他の成分を含み得る。
【００２６】
本発明の充填されたアンプルは、ホルモテロールおよびブデソニドの処方物を含有する。これは、一般的に薬学的に受容可能なキャリア中にあり、そしてヒトでの使用のためにｐＨが約３．５〜５．５に緩衝される。実施例の処方物は、ｐＨが約４に緩衝される。処方物は保存剤を含まなくともよい。このことは、いくつかの保存剤は、気管支収縮効果（処方物に要求されるのとは反対の効果）に関連し得るから有利である。水は、キャリアを供給するために使用され、そして注射用水が、その純度のため好ましい。
【００２７】
１以上の張度調節剤が、所望のイオン強度を与えるために添加され得る。本明細書において使用の張度調節剤としては、投与後、薬理活性を全く示さないか、または無視できるほどでしかない張度調節剤が挙げられる。無機および有機張度調節剤の両方が使用され得る。本発明の組成物はまた、賦形剤および／または添加剤を含有し得る。これらの例は、界面活性剤、安定剤、錯化剤、抗酸化剤、または完成した薬学的処方物の使用期間を長くする保存剤、香料、ビタミン、または当該分野で公知の他の添加剤である。錯化剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩（例えば、二ナトリウム塩）、クエン酸、ニトリロ三酢酸、およびそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施態様では、錯化剤はＥＤＴＡである。保存剤としては、溶液を病原性粒子による汚染から保護する保存剤が挙げられ、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸または安息香酸塩（例えば、安息香酸ナトリウム）が挙げられるが、これらに限定されない。抗酸化剤としては、ビタミン、プロビタミン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、またはそれらの塩またはエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明において記載されるような処方物は、当業者によって容易に調製され得る。１つの方法では、ＮａＣｌの溶液を約９ｇ／ｌの濃度で調製する。これに、ブデソニドを所望の濃度、しかし代表的には約０．２５ｍｇ／ｍｌ、さらにホルモテロールを所望の濃度、しかし代表的には約０．６２５ｍｇ／ｍｌで添加する。次いで、ＨＣｌを最終ｐＨが約４．０となるように添加する。この処方物は、ブローフィルシール技術（以下により詳細に説明する）を使用してアンプルに充填され得、要求される取り出し可能な容量の処方物を有するアンプルを生産する。
【００２９】
特定の容量を有するアンプルおよびアンプルの取り出し可能な容量という場合、通常の使用において（例えば、アンプルを積極的にフラッシュすることなくまたは科学的な取り出し方法を行うことなく、アンプルを割って開けて内容物を注ぐことによる）、アンプルから取り出され得る溶液の容量のことをいう。さらに、充填機毎に精度が異なるので、記載した容量には許容範囲がある。例として、「２ｍｌの溶液を含有するアンプル」および「２ｍｌアンプル」は、例えば、両方とも、約２．１から約２．２、一般的に約２．１５ｍｌの溶液を含有しており、そして開けられネブライザーに注がれた場合に、ネブライザーに移される溶液が約２ｍｌになるアンプルのことをいう。したがって、記載した容量は、アンプルに充填されている量よりもむしろアンプルから容易に取り出せ得る溶液の量のことをいう。
【００３０】
好ましくは、本発明のアンプルは容量が減らされており、２．２ｍｌ以下の該処方物、好ましくは２．０ｍｌ以下の該処方物、または約１．０から２ｍｌの該処方物を含有している。本発明の具体的な実施態様は、以下に詳細に説明するが、約２ｍｌのアンプルを提供する。その他の適切なアンプル容量は、約１．５ｍｌ、約１．０ｍｌ、および約０．５ｍｌである。
【００３１】
本発明の処方物の使用では、公知の組み合わせ処方物が必要とする時間より短い時間で、ホルモテロールおよびブデソニドの十分な用量を送達することが可能である。したがって、別の局面では、本発明は、ネブライザー処方物の使用において、患者のコンプライアンスを高める方法を提供し、該方法は、
（１）ａ）ネブライザー、および
ｂ）該処方物を含有するアンプルであって、該処方物が、薬学的に受容可能なキャリア中にホルモテロールおよびブデソニドを含み、そして該アンプルが、２．２ｍｌ以下でありかつ０．３ｍｌ以上の該処方物を含有する、アンプル
を供給する工程、および
（２）該ネブライザーを使用して該処方物を投与する工程、
を含む。
【００３２】
アンプルの容量は、本発明の教示に従って減らし得る。しかし、非常に少量の高濃度液体は容易にこぼれやすく、正確に分配するのが容易ではないので、本発明のアンプルの内容物の濃度には事実上の限界がある。好ましい方法および処方物では、アンプルは、２ｍｌ以下でありかつ０．５ｍｌ以上の該処方物を含有する。
【００３３】
本発明の方法に使用される処方物は、代表的には３から４０μｇのホルモテロール、好ましくは１０から１５μｇのホルモテロールを含有する。処方物はまた、代表的には０．２５から１．０ｍｇのブデソニド、好ましくは０．４０から０．７０ｍｇのブデソニドを含有する。これらの処方物は、好ましくは約２．０ｍｌ、約１．５ｍｌ、約１．０ｍｌ、または約０．５ｍｌの容量を有する。
【００３４】
したがって、噴霧を介して投与するためのホルモテロールおよびブデソニドを含有する薬学的組成物が提供される。組成物は、滅菌され、そしてアンプルまたはバイアル（単位用量バイアルを含む）に充填されて、ネブライザーでの使用のための無菌単位用量処方物を提供する。無菌とは、得られた薬学的組成物が、米国のＦＤＡまたは英国のＭＣＡなどの医薬品監督機関によって施行される無菌性の要件を満たすことを意味する。試験は、米国薬局方および英国薬局方などの医薬品集の最新版に収録されている。
【００３５】
ホルモテロールは、好ましくはフィルター滅菌される。ブデソニドは、それぞれＷＯ０２／４１９２５およびＷＯ０３/０７０２８５に記載されているように、急速加熱処理または溶媒処理によって滅菌され得る。ホルモテロールは、米国特許３９９４９７４に開示されている方法に従って調製され得、そしてホルモテロールの個々のエナンチオマーは、米国特許６０４０３４４に開示されている方法によって調製され得る。ブデソニドは、米国特許３９２９７６８に開示されている手順によって合成され得る。
【００３６】
さらなる実施態様では、本発明は、無菌溶液中に治療に効果的な量のホルモテロールおよびブデソニドの１回単位用量を含むバイアルまたは複数のこのようなバイアルを収容する、ネブライザーでの使用のための容器を提供する。
【００３７】
本発明の具体的な実施態様の各単位用量の取り出し可能な容量は、無菌の水溶液中に約１２μｇのホルモテロール（または同等量のその誘導体）および約０．５ｍｇのブデソニド（または同等量のその誘導体）を含む。溶液は、溶液を等張にするために約９ｍｇ／ｍｌで塩化ナトリウムを含有し、そして溶液のｐＨを約４．０に調節するために塩酸を含有する。必要に応じて、ＥＤＴＡのようなキレート剤を含有する。容量は、好ましくは約２．０ｍｌまたは約１．５ｍｌである。
【００３８】
さらに、本発明は、本明細書に記載の疾患の治療における使用のためのキットを提供する。キットは、
（１）治療に効果的な量のホルモテロールおよびブデソニドの無菌１回単位用量を含有する容器；および
（２）該用量がネブライザーでどのように使用されるべきかの説明書、
を含む。
【００３９】
１回単位用量は、適切には、本発明の処方物に関して、本明細書の別のところに記載されている通りである。説明書は、その用量がネブライザーとともにどのように使用されるべきか、例えば、それをどのように開けてネブライザーに内容物を移すか、ネブライザーをどのようにして操作するか、および用量の投与が終了するためにどのくらい噴霧が続けられるべきかを患者に説明している。
【００４０】
本発明のキットは、ネブライザーでの使用のための複数の１回単位用量を含有し得る。１つのキットは、少なくとも１２０個の１回単位用量または少なくとも１２５個の１回単位用量を含み、１日あたり４回投与されて１ヶ月の用量分が提供されるように設計されている。別のキットは、少なくとも２５個の１回単位用量または少なくとも２８個の１回単位用量を含み、１日あたり４回で１週間提供するように設計されている。他のキットは、３０個の１回単位用量または６０個の１回単位用量を有益に含有し得る。
【００４１】
取り出し可能な容量が２．２ｍｌ以下であり、特に、容量が２．０ｍｌまたは１．５ｍｌまたはより少ない本発明の実施態様では、説明書は、本処方物が以前から公知の処方物（例えば、公知の３ｍｌの処方物）より少ない時間で投与され得ることを説明し得、これにより、本発明のこの利点を強化し、そして患者のコンプライアンスを高める可能性を上昇させる。好ましくは、説明書は、患者は、用量の投与をその用量の全体が投与されるまで続けるべきであることを説明している。
【００４２】
本発明の実施態様では、無菌ホルモテロールおよび無菌ブデソニドが窒素下で混合される。具体的な実施態様では、無菌ブデソニドが、完全に微生物制御された隔離された閉鎖系で合成される。濃縮された形の滅菌されたブデソニドが使用され、界面活性剤中で懸濁することによってバルク溶液を作製する。ブデソニド懸濁液は、アンプルへの充填前に、陽圧下で窒素ガスを収容する事前滅菌済の充填タンク内で、フィルター滅菌されたホルモテロールと混合される。
【００４３】
ホルモテロールは分解しやすいので、窒素下でホルモテロールとブデソニドとを混合することによってより高い処方物安定性が得られることは、本発明の期待される利点である。
【００４４】
本発明の処方物は、「ブローフィルシール」（ＢＦＳ）法を使用してアンプルに充填するのに適している。この原理は、１回の無菌操作で、プラスチック製のパリソンがポリマーから押し出し成形され、容器に形作られ、充填され、そして密封されるという原理である。現在、ＢＦＳは、容器のデザイン、製品全体の質、生産高、および低い作業上のコストにおける対応性のため、アンプルの無菌製造のための好ましい方法である。±５％より良好な充填精度が、０．５ｍｌのような少ない容器容量について示される。したがって、ＢＦＳは、本発明によるアンプルの製造に適している。
【００４５】
１つのＢＦＳ操作は、ブロー成形、０．１ｍｌから１，０００ｍｌの範囲の充填容量（アンプルにとっては、０．５ｍｌから５ｍｌの範囲の容量がより一般的である）での液体製品の無菌充填および気密封止の多段階プロセスを包含する。種々のポリマーが、このプロセスで使用され得；低密度および高密度のポリエチレンおよびポリプロピレンが最も一般的である。
【００４６】
さらに、ＢＦＳプロセスフローは、通常、各々がインライン処理される２種の原料（製品およびポリマー）のみが詰められ、それによって、このプロセスは、連続した多量のバッチサイズ（いくらかは５００，０００または１，０００，０００単位を超える）および１２０時間までの充填時間に耐えるものとなる。
【００４７】
代表的な操作では、容器を形成するために、熱可塑性物質が管状に連続的に押し出し成形される。管が適切な長さに達すると、金型は閉じてパリソンは切断される。パリソンの底は、つままれて閉じられ、そして先端は、一組の保持用のクリップで適切な場所に保持される。次いで、金型は、充填場所の下の位置に移される。容器を充填するために、ノズルが金型のくびれと共に封を形成するまで、ノズルアセンブリは、パリソン中に下りる。容器形成は、容器の金型側を真空にし、そして容器の内部に無菌フィルターを通した空気を吹き込むことによって完了する。充填システムは、容器に正確な薬量の製品を送達する。ノズルは元の位置に引っ込む。最後に、容器を密封するために、充填プロセスの完了後、容器の先端は半溶融状態のままである。離れていた密封金型が閉じて先端を形成し、そして容器を気密封止する。金型が開いて、次いで容器が装置から運び出される。上記プロセスの全体が、薬学的に無菌の処理条件で操作される。
【００４８】
ＢＦＳ装置は、Ｗｅｉｌｅｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｉｎｃ（ＵＳ）およびＲｏｍｍｅｌａｇ ＵＳＡ Ｉｎｃ（ＵＳ）を含む多数の製造業者から市販されている。
【００４９】
本発明を、以下の限定されない実施例で説明する。
【実施例】
【００５０】
（無菌ホルモテロール−ブデソニドネブライザー処方物の製造）
バルクネブライザー処方物を、生物負荷（bioburden）の低い注射用水（ＷＦＩ）で９０％が満たされた薬学的に清浄な処方タンク中で調製し、賦形剤およびホルモテロールを添加する。これらの内容物を、十分に混合して可溶化させる。
【００５１】
次いで、溶液を０．２μｍの細菌保持フィルターに通し、そして０．２μｍのフィルターを通過した無菌窒素ガスを収容する事前滅菌済の充填タンクに移す。充填プロセスの間、充填タンクの内部で陽窒素圧を維持する。
【００５２】
無菌微粉ブデソニドの濃縮物を、事前滅菌済のアイソレータの中で調製し、０．２μｍの孔径を通してフィルター滅菌したＴｗｅｅｎ  ８０を収容した混合タンクへと分配する。タンクの内容物を混合し、ブデソニドをＴｗｅｅｎ  ８０に懸濁させる。ブデソニド懸濁液を、無菌閉鎖系経由で充填タンクへ移し、そこでホルモテロールと混合して、ホルモテロールおよびブデソニドの懸濁液を形成する。充填タンクを計量し、そして次いでアイソレータおよび無菌閉鎖系経由で導入される無菌ＷＦＩを最終処方物重量にまで充填する。
【００５３】
次いで、ホルモテロールおよびブデソニドの処方物を、無菌単位用量ブローフィルシールアンプルにＢＦＳ装置を経由して充填する。ＢＦＳ装置の製造経路および支持系統は、前もって最新の業界基準に滅菌しておく。得られる充填されたアンプルは、１２μｇホルモテロールおよび０．５ｍｇのブデソニドの無菌処方物の２ｍｌ用量を含有する。
【００５４】
したがって、本発明は、ホルモテロールおよびブデソニドの無菌ネブライザー処方物を提供する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月24日(2007.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホルモテロールおよびブデソニドと薬学的に受容可能なキャリアとを含む、ｐＨが３．５〜５．５に緩衝された２．２ｍｌ以下の無菌液状処方物を含有する、充填されたアンプル。
【請求項２】
約２．０ｍｌの前記処方物を含有する、請求項１に記載の充填されたアンプル。
【請求項３】
約１．０から２ｍｌの前記処方物を含有する、請求項１に記載の充填されたアンプル。
【請求項４】
１０から１５μｇのホルモテロールおよび０．２５から１．０ｍｇのブデソニドを含有する、請求項１に記載の充填されたアンプル。
【請求項５】
１０から１５μｇのホルモテロールおよび０．４０から０．７０ｍｇのブデソニドを含有する、請求項１に記載の充填されたアンプル。
【請求項６】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息の治療を必要とする患者の治療方法であって、
（１）ａ）ネブライザー、および
ｂ）薬学的に受容可能なキャリア中にホルモテロールおよびブデソニドを含む、ｐＨが３．５〜５．５に緩衝された２．２ｍｌ以下の処方物を含有する、アンプル
を供給する工程、および
（２）該患者に該ネブライザーを使用して該処方物を投与する工程、
を含む、方法。
【請求項７】
前記アンプルが、０．５ｍｌ以上の前記処方物を含有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記アンプルが、約１．０から２ｍｌの前記処方物を含有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記アンプルが、約１．５から２ｍｌの前記処方物を含有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記処方物が無菌である、請求項６から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記処方物が、１０から１５μｇのホルモテロールおよび０．２５から１．０ｍｇのブデソニドを含有する、請求項６から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記処方物が、１０から１５μｇのホルモテロールおよび０．４０から０．７０ｍｇのブデソニドを含有する、請求項６から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記処方物が、１回単位用量として供給される、請求項６から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記単位用量の取り出し可能な容量が、約１２μｇのホルモテロールおよび約０．５ｍｇのブデソニドを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＣＯＰＤまたは喘息の治療のためのネブライザー処方物の使用に際する患者のコンプライアンスを高める方法であって、該方法は、該処方物を含有するアンプルを供給する工程を含み、該処方物が、薬学的に受容可能なキャリア中にホルモテロールおよびブデソニドを含み、ｐＨが３．５〜５．５に緩衝され、そして該アンプルが、２．２ｍｌ以下でありかつ０．３ｍｌ以上の該処方物を含有する、方法。
【請求項１６】
前記アンプルが、２ｍｌ以下でありかつ０．５ｍｌ以上の前記処方物を含有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記処方物が、１０から１５μｇのホルモテロールおよび０．２５から１．０ｍｇのブデソニドを含有する、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記処方物が、１０から１５μｇのホルモテロールおよび０．４０から０．７０ｍｇのブデソニドを含有する、請求項１５から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記処方物が無菌である、請求項１５から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
ＣＯＰＤを治療するための、請求項１５から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
喘息を治療するための、請求項１５から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
キットであって、
（１）治療に効果的な量のホルモテロールおよびブデソニドと薬学的に受容可能なキャリアとの、ｐＨが３．５〜５．５に緩衝された２．２ｍｌ以下の容量の無菌１回単位用量を含有する容器；および
（２）該用量がＣＯＰＤまたは喘息の治療のためにネブライザーでどのように使用されるべきかの説明書
を含む、キット。
【請求項２３】
前記説明書が、前記１回単位用量が、以前から公知の処方物より少ない時間で投与され得ることを説明している、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
前記説明書が、患者は、前記用量の投与を該用量の全体が投与されるまで続けるべきであると説明している、請求項２２または２３に記載のキット。
【請求項２５】
前記１回単位用量が約２．０ｍｌの容量である、請求項２２、２３または２４に記載のキット。
【請求項２６】
高効率ネブライザーを用いて前記用量を送達するための説明書を含む、請求項２２から２５のいずれかに記載のキット。
【請求項２７】
前記ネブライザーが、ジェットネブライザーである、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
少なくとも２５個の前記１回単位用量を含む、請求項２２から２７のいずれかの項に記載のキット。
【請求項２９】
少なくとも１２０個の前記１回単位用量を含む、請求項２８に記載のキット。
【請求項３０】
前記単位用量の取り出し可能な容量が、約１２μｇのホルモテロールおよび約０．５ｍｇのブデソニドを含む、請求項２２から２９のいずれかに記載のキット。
【請求項３１】
滅菌されたホルモテロールと滅菌されたブデソニドとを、窒素ガス下で混合する工程、および１以上のアンプルに、１つのアンプルにつき２．２ｍｌ以下の処方物を充填する工程を含む、無菌ネブライザー処方物の製造方法。
【請求項３２】
以下の工程：
（１）ホルモテロールの無菌溶液を調製する工程、
（２）ブデソニドの無菌懸濁液を調製する工程、および
（３）該溶液と該懸濁液とを、窒素下で混合する工程、
を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記無菌溶液を、ホルモテロール溶液を窒素を収容する無菌タンクの中へフィルター通過させることによって調製する工程を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
界面活性剤を無菌タンクの中へフィルター通過させる工程、無菌微粉ブデソニドを該タンクの中へ通過させる工程、および該界面活性剤と該ブデソニドとを混合する工程を含む、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記微粉ブデソニドが、急速加熱処理または溶媒処理によって滅菌される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記処方物が、ｐＨが３．５〜５．５に緩衝される、請求項３１から３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
ブローフィルシール法によって無菌アンプルに前記処方物を充填する工程を含む、請求項３１から３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
各々のアンプルの取り出し可能な容量が、約１２μｇのホルモテロールおよび約０．５ｍｇのブデソニドを含む、請求項３７に記載の方法。
【国際調査報告】
2009528337.tif 000002
2009528337.tif 000003
2009528337.tif 000004