(57)【要約】【課題】  トラマドールまたはその塩を含有する即放性粒子および徐放性粒子の薬学的組成物を提供する。【解決手段】  この組成物は、被験体に経口投与後、実質的にｐＨ非依存的様式でトラマドールまたはその塩の即放性放出および徐放性放出を提供する。この組成物は、カプセル、キャプレット、包または他の固体剤形中に含まれ、これらの剤形は、固体の薬学的組成物を維持し、次いで放出するように適合されている。【選択図】  図３【特許請求の範囲】
【請求項１】
即放性粒子各々がトラマドールまたはその塩および少なくとも１種類の賦形剤を含有する、即放性粒子の集合体；ならびに
徐放性粒子各々がコアおよび該コアを包む半透性コーティングを含有し、該コアはトラマドールまたはその塩および少なくとも１種類の賦形剤を含有し、かつ該コーティングは、フィルム形成半透性ポリマー、ポアフォーマ、および可塑剤を含有する徐放性粒子の集合体；
を含有し、ここで、該徐放性粒子は、トラマドールまたはその塩を、実質的にｐＨ非依存様式にて長期間にわたって放出する、
即放性かつ徐放性の薬学的組成物。
【請求項２】
徐放性粒子の集合体中に存在するトラマドールまたはその塩の量は、即放性粒子の集合体中に存在するトラマドールまたはその塩の量よりも多い、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
即放性粒子の集合体が、２５〜１００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
徐放性粒子の集合体が、５０〜４００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
即放性粒子の集合体中に存在するトラマドールまたはその塩の量は、組成物中に存在するトラマドールまたはその塩の総量の２５％〜５０％であり、かつ徐放性粒子の集合体中に存在するトラマドールまたはその塩の量は、組成物中に存在するトラマドールまたはその塩の総量の７５％〜５０％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
即放性粒子は、水環境に暴露後１時間またはそれ以下の時間内にトラマドールまたはその塩を放出する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
徐放性粒子は、水環境中に暴露後少なくとも８〜１２時間の期間にわたってトラマドールまたはその塩を放出する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
徐放性粒子の各々のコアが即放性粒子処方物を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
フィルム形成半透性ポリマーが酢酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロースまたはそれらの組み合わせを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
ポアフォーマが、糖、ポリオール、水溶性または水浸食性誘導体化セルロース、および水溶性または水浸食性ポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
可塑剤が、２００〜８０００の分子量を有するＰＥＧ、クエン酸のエステル、フタル酸のエステル、およびセバシン酸ジブチルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
即放性粒子中の少なくとも１種類の賦形剤が球状化助剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
球状化助剤が微結晶性セルロースを含有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
即放性粒子中の少なくとも１種類の賦形剤が微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
即放性粒子中の少なくとも１種類の賦形剤が微結晶性セルロースおよびデンプンを含有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
即放性粒子の長さまたは直径は、０.５〜３ｍｍの範囲であり、徐放性粒子の長さまたは直径は、０.５〜３ｍｍの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
カプセルシェルならびに薬学的組成物を含有する二段階放出カプセル剤形であって、該薬学的組成物は、
即放性粒子各々がトラマドールまたはその塩および少なくとも１種類の賦形剤を含有する、即放性粒子の集合体；および
徐放性粒子各々がコアおよび該コアを包む半透性コーティングを含有する徐放性粒子の集合体であって、該コアはトラマドールまたはその塩および少なくとも１種類の賦形剤を含有し、かつ該コーティングは、フィルム形成半透性ポリマー、ポアフォーマ、および可塑剤を含有する徐放性粒子の集合体；
を含有し、ここで、該徐放性粒子は、トラマドールまたはその塩を、実質的にｐＨ非依存様式にて長期間にわたって放出する、
上記カプセル剤形。
【請求項１８】
トラマドールまたはその塩の実質的にｐＨ非依存的放出を提供する徐放性粒子であって、該粒子は、
トラマドールまたはその塩および少なくとも１種類の賦形剤を含有するコア；ならびに
該コアを包む半透性コーティングであって、該コーティングは、フィルム形成半透性ポリマー、水溶性または水侵食性のポアフォーマ、および可塑剤を含有するコーティング
を含有し、ここで、該ポアフォーマは水環境中への該粒子の曝露後溶解するかまたは侵食され、それにより該半透膜に微細孔を形成し、その結果該コアからのトラマドールのｐＨ非依存的放出を提供する、
上記徐放性粒子。
【請求項１９】
トラマドールまたはその塩は、１次オーダー、疑似１次オーダー、ゼロオーダー、疑似ゼロオーダー、またはＳ字状の放出特性に従って放出される、請求項１８に記載の粒子。
【請求項２０】
即放性粒子各々がトラマドールまたはその塩および少なくとも１種類の賦形剤を含有する、即放性粒子の集合体；ならびに
徐放性粒子各々がコアおよび該コアを包む半透性コーティングを含有する徐放性粒子の集合体であって、該コアはトラマドールまたはその塩および少なくとも１種類の賦形剤を含有し、ここで、該徐放性粒子は、使用する水環境中に暴露された際にトラマドールまたはその塩を、実質的にはｐＨ非依存様式にて長期間にわたって放出する、徐放性粒子の集合体；
を含有する、剤形。
【請求項２１】
剤形は固形経口剤形である、請求項２０に記載の剤形。
【請求項２２】
剤形は、カプセル、キャプレット、錠剤、サシェ、および粒子混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２３】
即放性粒子は、使用する水環境中に暴露された際に実質的にｐＨ非依存的様式にてトラマドールを放出する、請求項２０に記載の剤形。
【請求項２４】
即放性粒子は、使用する水環境中に暴露された際に実質的にｐＨ非依存的様式にてトラマドールを放出する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の剤形または組成物。
【請求項２５】
即放性粒子は、使用する水環境中に暴露後約４５分以内にトラマドールの放出を完了する、請求項２４に記載の剤形または組成物。
【請求項２６】
トラマドールまたはその塩に治療的に応答する障害または症状を治療する方法であって、その治療の必要な被験体に請求項１〜２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物または剤形を経口投与することを包含する、上記方法。
【請求項２７】
被検体にトラマドールを投与する方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の剤形または組成物の１単位用量を投与し、該剤形または組成物を被験体に投与後少なくとも８時間の期間にわたって１ｍｌの血漿あたり少なくとも１００ｎｇのトラマドール血漿濃度を被験体中に提供することを包含する、上記方法
【請求項２８】
血漿濃度の範囲が１００〜４５０ｎｇ／ｍｌである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
期間が少なくとも１２時間である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
剤形または組成物が、
即放性粒子各々がトラマドールまたはその塩および少なくとも１種類の賦形剤を含有する、即放性粒子の集合体；ならびに
徐放性粒子各々がコアおよび該コアを包む半透性コーティングを含有する、徐放性粒子の集合体であって、該コアはトラマドールまたはその塩および少なくとも１種類の賦形剤を含有し、ここで、該徐放性粒子は、トラマドールまたはその塩を、実質的にはｐＨ非依存様式にて長期間にわたって放出する、徐放性粒子の集合体；
を含有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
酸性化剤をさらに含有する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の剤形または組成物。
【請求項３２】
剤形または組成物が水環境に暴露される際に、トラマドールは遊離塩基として存在し、かつ酸性化剤はトラマドールと共に塩を形成するために適用される、請求項３１に記載の剤形または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被験体への経口投与後にトラマドールを二段階放出させるための、トラマドールを含有するマルチパーティキュレート処方物に関する。より詳細には、本発明は、即放性放出と徐放性放出とを組み合わせたトラマドールの放出を提供するマルチパーティキュレート組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラマドールは、中枢作用合成鎮痛薬である。トラマドールは、一般的にはその２つの光学異性体のラセミ混合物として投与される。塩酸トラマドールの既知の物理的特性のいくつかを以下に挙げる：ａ）水への溶解度：７９０ｍｇ／ｍＬ（２４℃において）；ｂ）水への溶解度：８４０ｍｇ／ｍＬ（３７℃において）；ｃ）飽和溶液のｐＨ：５.０；ｄ
）飽和溶液の密度：１.１０７９（３７℃において）；ｅ）３７℃における粘度（飽和溶
液）：８６.５ｃｐ；およびｆ）ＤＳＣ融点：１８１.３℃。
【０００３】
トラマドールの光学異性体は、種々のレセプターに対して異なる親和性を示す。（＋／−）−トラマドールは、ミューレセプターの選択的アゴニストであり、優先的にセロトニン再摂取を示すが、（−）−トラマドールは、主にノルアドレナリン再摂取を示す。これら２つの光学異性体の作用は、相補的かつ相乗的であり、（＋／−）−トラマドールの鎮痛作用をもたらす。ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）の経口投与後、塩酸トラマドールは、６８％のバイオアベイラビリティーを示し、２時間以内にピークの血清中濃度に達する。この排出反応は、１００ｍｇの経口単回投与後、５.１時間のトラマドール半減期および９時間のＭ１誘導体半減期を持ち、２−コンパートメント反応と記載され得る。これは、親薬剤とそのＭ１誘導体の約２倍の蓄積を説明し、これは、塩酸トラマドールでの複数回投与処置の間に観察される。
【０００４】
塩酸トラマドールの推奨１日量は、４〜６時間毎に５０ｍｇ〜１００ｍｇであり、最大用量は４００ｍｇ／日；即放性塩酸トラマドール（１００ｍｇ）の経口単回投与後の鎮痛効果持続時間は約６時間である。副作用および特に吐き気は用量に依存するため、添加用量が多い場合に現れる傾向がかなり強い。処置の初日の間のこの投与量の低減は耐容性の向上において重要な因子である。他の副作用は、一般的にはオピオイドの副作用と類似しているが、これらは通常それほど重篤ではなく、呼吸抑制、不快気分、および便秘などが挙げられ得る。トラマドールは、他の鎮痛剤、特に末梢作用を伴う鎮痛剤と同時に投与され得るが、ＣＮＳ機能を抑制する薬物は、トラマドールの鎮痛効果を増強し得る。
【０００５】
ラセミトラマドールは、５０ｍｇの即放性錠剤として商品名ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ）で市販されており、この錠剤は、以下から構成される：ａ）塩酸トラマドール５０ｍｇ；ｂ）コーンスターチ；ｃ）微結晶性セルロース；ｄ）ラクトース；ｅ）ステアリン酸マグネシウム；ｆ）デンプングリコール酸ナトリウム；ｇ）ＨＰＭＣ；ｈ）ＰＥＧ；ｉ）ポリソルベート８０；ｊ）二酸化チタン；およびｋ）ワックス。
【０００６】
トラマドールを含有する徐放性（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ／ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）剤形は、商品名ＲＡＬＩＶＩＲＡ（登録商標）ＥＲで市販されている。ビーズ、顆粒、ペレット、粉末またはマルチパーティキュレート形態のトラマドールを含有するカプセル処方物が文献中で報告されている。特許文献および化学文献によって、トラマドールの徐放性放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｏｒ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ
ｒｅｌｅａｓｅ）および即放性放出を提供する錠剤またはカプセル処方物が開示されている。
【０００７】
徐放性形態の粒状の塩酸トラマドールを含有するカプセルの投与は食事によって影響されないことが文献で報告されているが、関連する処方物が、ＳＭＢ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｉｅｓ  ＳＭＢ  ＳＡ（Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）の処方物として唯一定義された。同様の結果が、徐放性形態のペレット化された塩酸トラマドールを含有するカプセルについて報告された（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ
Ｇｒｏｕｐ  ｏｒ  Ｔｅｍｍｌｅｒ  Ｐｈａｒｍａ  Ｇｍｂｈ；Ｍａｒｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【０００８】
いくつかの特許文献および参考文献は、内部徐放コアを被膜する外部即放層を有する複層コーティングされたビーズまたは球を使用することを示唆している。他の参考文献は、カプセル内に含まれる即放性粒子およびコーティングされた徐放性粒子の混合物の使用を示唆している。いくつかの参考文献は放出速度制御膜として半透膜を用いることを開示しており、これらの参考文献のいくつかは、その半透膜を微細孔コーティングに転換するためにその膜にポアフォーマを用いることを示唆している。これらの参考文献の大部分は、徐放性ビーズのまわりに放出速度制御コーティングを形成するためにエチルセルロース、酢酸セルロース、またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）という商品名のポリ（メタクリレート）−コ−（メチルメタクリレート）コポリマーを使用している。
【０００９】
米国特許第６,１５６,３４２号は、２種類の異なるペレットまたは錠剤である、即放性のペレットまたは錠剤と徐放性のペレットまたは錠剤とを含有するカプセルを開示している。この徐放性ペレットは、酢酸セルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００、トリアセチン、ＰＥＧ４００および製菓用の砂糖を含有する微細孔膜を含む。この徐放性ペレットまたは徐放性錠剤からの塩酸トラマドールの放出は、ｐＨ依存的であるようであり、人工胃液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｆｌｕｉｄ(ＳＧＦ)）と人工腸液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ(ＳＩＦ)）との比で計算される場合、トラマドール放出においてかなり大きくかつ顕著な差異がある。
【００１０】
トラマドールのｐＨ依存的徐放は、薬物の徐放における再現性の欠如によって実質的な複数の患者間および一人の患者における変動性を生じるので、望ましくない。詳細には、この薬物の吸収速度は腸を通過する際に変化し得るので、何人かの患者は他の患者よりも実質的により早く制御された速度で薬物を受容することとなる。この影響は、剤形が食事を与えられた状態および絶食の状況下で研究される場合に観察される薬物動力学において観察される差異であり得る。典型的には、この剤形は、絶食状態よりも食事を与えられた状態のほうが長時間胃の中に留まり、このことが、胃および腸におけるこの剤形からの薬物放出の量を変化させる。食事を与えられた状態および絶食状態の薬物動力学におけるこの差異についての他の理由は、下部消化管に対して胃腸管の方が薬物の吸収がより高いためであり得る。この場合において、胃におけるより長い滞留が、上部消化管により大量の薬物を暴露させることによってより大きな吸収をもたらし得る。高用量で早すぎる速度で投与された場合、トラマドールの潜在的な毒性によってｐＨ依存的徐放があまり望ましくないものとなる。
【００１１】
既知の技術のいずれも、徐放性粒子からのトラマドールの放出が実質的にｐＨ非依存的である、即放性および徐放性を組み合わせたトラマドールのマルチパーティキュレート剤形を開示していない。従って、薬物の徐放において任意の実質的なｐＨ依存性の欠如を示す、改良された即放性および徐放性を組み合わせたマルチパーティキュレート剤形が必要とされており、それによって複数の患者間または一人の患者における変動性をほとんどなくしてより再現性のある薬物放出特性がもたらされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、この技術固有の不都合のいくつかまたはすべてを克服することを目的としている。本発明は、少なくとも２種類の粒子の異なる集合を含有する粒子組成物を含有するカプセルからの、トラマドールの即放および徐放の二段階放出を提供する。第１の粒子の集合は、経口投与された場合かまたは水環境に暴露された場合、トラマドールの即放を提供する。第２の粒子の集合は、経口投与された場合かまたは水環境に暴露された場合、トラマドールの徐放を提供する。徐放性粒子からのトラマドールの放出は実質的にはｐＨ非依存的であり、このことは、徐放性粒子からのトラマドールの放出が人工胃液と人工腸液で比較される場合、所定の時点における放出速度または放出されたトラマドールの総量において１０％未満、５％未満、または２.５％未満の差異が存在することを意味している。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明のマルチパーティキュレート組成物およびマルチパーティキュレート剤形は、被験体に１日１回投与される。これらは、痛みおよびトラマドールに治療的に応答する他の適応症、障害または症状の処置に適している。トラマドール（遊離塩基または塩）は、哺乳類の中程度乃至中程度に重篤な痛みの管理に必要とされている。例えば、この組成物は、抜歯、分娩、関節炎、外傷、または炎症に関する痛みを処置するために投与される。この組成物は、他の鎮痛剤と組み合わせて使用され得る。即放性粒子は、２時間またはそれ未満、１時間またはそれ未満、３０分またはそれ未満、あるいは約１０分またはそれ未満の時間内、被験体にトラマドールの初回添加用量を提供するのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態において、即放性粒子中の１００ｍｇ用量の塩酸トラマドールは、１〜３時間または１.９〜２.３時間のＴｍａｘで２００〜６００ｎｇ／ｍＬの範囲のトラマドール血漿濃度を提供し得る。徐放性粒子は、投与後１２時間以上、１６時間以上、２０時間以上かつ約２４時間まで、約２８時間まで、または約３２時間までの時間、トラマドールの連続維持用量を被験体に提供するのに十分な量で存在する。この処方物の徐放性部分由来の血漿濃度は、徐放性形態で１５０〜３００ｍｇ用量の塩酸トラマドールを投与後１８時間にわたって１００〜５００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【００１４】
本発明の組成物はヒトのような哺乳類に投与され、有利な薬物動力学特性を提供し得る。いくつかの実施形態において、この組成物は塩酸トラマドールを含有する既知の徐放性組成物と比較して実質的に生物学的同等である。他の実施形態において、この組成物は固有のトラマドール血漿特性を提供する。本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に記載されるような薬物放出特性を提供する。
【００１５】
本発明の１つの局面では、トラマドールを含有するビーズ／粒子の組成物を含有するマルチパーティキュレート剤形を提供する。この単位剤形は、少なくとも２種類の異なるタイプのビーズの混合物を含有する。第１のグループのビーズは、トラマドールの即放（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ／ｒａｐｉｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）を提供し、第２のグループのビーズは、トラマドールの徐放を提供する。このビーズは、投与を容易にするために必要に応じてカプセル剤形で提供される；あるいは、これらは、無包装形態または包の剤形で被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、この組成物はカプセルで提供され、使用中、カプセルが半分に分かれ、組成物がアップルソースのような柔らかい食べ物の上または飲料中にばら撒かれる。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態は、市販されている即放性の製品であるＵＬＴＲＡＭ（登録商標）の投与で一般的に観察される食事による影響の低減効果を提供する。
【００１７】
この徐放性粒子は、酢酸酪酸セルロースまたは酢酸プロピオン酸セルロースのような放
出速度制御材料でコーティングされる。この徐放性粒子のコアは、放出速度制御材料を含み得るかまたは排除し得る。このコーティングは、ポアフォーマを含み、それによって使用の間にそのコーティングに微細孔を形成（ｒｅｎｄｅｒ）する。いくつかの例示的な実施形態において、徐放性粒子の単回投与は、約１０〜３５０ｍｇまたは５０〜３５０ｍｇまたは約１５０ｍｇの塩酸トラマドールを放出する。負荷量または初回投与量として、この量は５０ｍｇ未満に低減され得る。徐放性粒子から放出されるトラマドールのインビトロ溶解速度または総量は、実質的にはｐＨ非依存的である。
【００１８】
即放性粒子は、放出速度制御材料でコーティングされていない。これらの粒子から薬物が放出するのにかかる最大時間は、一般的にはインビトロで２時間またはそれ未満、１時間またはそれ未満、３０分またはそれ未満、１５分またはそれ未満、あるいは１０分またはそれ未満の範囲内である。いくつかの実施形態において、コーティングされていない粒子から放出されるトラマドールの総量は、本明細書中に記載されるアッセイを用いて測定した場合、インビトロで約１０分以内で９０質量％である。いくつかの例示的な実施形態において、これらコーティングされていない即放性粒子の単回投与は、約１０〜１００ｍｇまたは約５０ｍｇの塩酸トラマドールを放出する。
【００１９】
本発明の１つの局面は、マルチパーティキュレート薬学的組成物を提供し、以下を含有する：
トラマドールおよび少なくとも１種類の薬学的賦形剤を含有する即放性粒子の集合体；ならびに
コア組成物およびそのコア組成物を包む放出速度制御コーティング組成物を含有するコーティングされていない徐放性粒子の集合体であって、ここで、このコア組成物は、トラマドールおよび少なくとも１種類の薬学的賦形剤を含有し、かつこのコーティング組成物は、半透性ポリマー、ポアフォーマおよび可塑剤を含有し、かつこの徐放性粒子は、トラマドールの実質的にｐＨ非依存的放出を提供する、集合体。
【００２０】
本発明の別の局面は、カプセルシェルおよび本明細書中において定義するような薬学的組成物を含有する二段階放出カプセル剤形を提供する。
【００２１】
徐放性粒子の集合中に存在するトラマドールの量は、即放性粒子の集合体中に存在するトラマドールの量よりも多くまたは少なくあり得る。いくつかの実施形態は、即放性粒子中よりも徐放性粒子中に多量のトラマドールを提供する。
【００２２】
本発明はまた、トラマドールの実質的にｐＨ非依存的な放出を提供する徐放性粒子を提供し、この粒子は以下を含有する：
トラマドールおよび少なくとも１種類の賦形剤を含有するコア；ならびに
このコアを包む半透性コーティングであって、このコーティングはフィルム形成半透性ポリマー、水溶性または水浸食性ポアフォーマ、および可塑剤を含有する、コーティング；ここで、
このポアフォーマは、粒子が水環境に暴露された後、溶解または浸食され、それによりその半透膜に微細孔を形成（ｒｅｎｄｅｒ）し、その結果、そのコアからのトラマドールのｐＨ非依存的放出を提供する。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態は、酢酪酸セルロースまたは酢酸プロピオン酸セルロースを含有する半透性ポリマーを含む。本発明のいくつかの実施形態は、２００〜８０００の分子量を持つＰＥＧ、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ジエチルフタレート、またはジブチルセバケートを含有する可塑剤を含む。本発明のいくつかの実施形態は、スクロース、ソルビトールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するポアフォーマを含む。
【発明の効果】
【００２４】
徐放性粒子からのトラマドールの放出は、代表的には１次オーダー、疑似１次オーダー、ゼロオーダー、疑似ゼロオーダー、またはＳ字状の放出特性に従う。いくつかの実施形態において、徐放性粒子からのトラマドールの放出は、最初の遅延時間を伴ってほぼ１次オーダー放出に従う。この即放性粒子は、水環境への暴露後、すぐにかまたは２時間もしくはそれ未満の時間で薬物を放出し得る。本発明の粒子がカプセルシェル内に含まれている場合、この粒子からのトラマドールの最初の放出は、シェルがその粒子と水環境との接触に十分に有用な水環境中に溶解または浸食される時間まで少なくとも遅延される。
【００２５】
本発明の剤形は、粒状組成物の投与に適しているので、カプセル（ハードまたはソフト）、キャプレット、錠剤、サシェ、粒状混合物、または薬学的産業分野で既知の他の固形剤形であり得る。
【００２６】
徐放性形態と即放性形態で存在するトラマドールの割合は、薬学的組成物中に存在する徐放性粒子および即放性粒子それぞれの総重量または総体積を制御することによって調節される。いくつかの実施形態において、少なくとも５０質量％、または約５０質量％〜１００質量％、または約６５質量％〜８５質量％の徐放性形態のトラマドールが存在し、約５０質量％以下、または０質量％〜５０質量％、または約１５質量％〜３５質量％の即放性粒子中のトラマドールが存在する。この組成物中の即放性粒子および徐放性粒子の量は、広範囲に変化し得る。たとえば、即放部分は、塩酸トラマドールが０〜１００ｍｇまたは０＜〜１００ｍｇであり、徐放性部分は、塩酸トラマドールが０〜４００ｍｇまたは０＜〜４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、この剤形は約５０ｍｇの即放性塩酸トラマドールおよび１５０ｍｇの徐放性塩酸トラマドールを含有する。いくつかの実施形態において、マルチパーティキュレート組成物を含有する薬学的組成物は、約２５〜１００ｍｇ、または約５０ｍｇの即放性形態の塩酸トラマドールを含有し、かつ約５０〜３００ｍｇ、または１５０ｍｇの徐放性形態の塩酸トラマドールを含有する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
以下の図面は本明細書の一部を形成し、特許請求される発明の代表的な実施形態を記載する。当業者は、これらの図面および本明細書の記載を考慮して、過度な実験を行うことなく本発明を実施し得る。
【図１】図１は、本発明の代表的な即放性粒子の断面図を示す。
【図２】図２は、本発明の代表的な徐放性粒子の断面図を示す。
【図３】図３は、即放性粒子と徐放性粒子の混合物を含有するカプセルの側面図を示す。
【図４】図４は、実施例１の方法Ａに従って作製された即放性粒子の放出特性を示す。
【図５】図５は、（適用したコーティング溶液の量に基づく）異なる量のコーティングを含む徐放性粒子の放出特性を示す。コーティングされていない粒子は、実施例１の方法Ａに従って作製され、次いで実施例２の方法Ａのようにコーティングされた。
【図６】図６は、（適用したコーティング溶液の量に基づく）異なる量のコーティングを含む徐放性粒子の放出特性を示す。コーティングされていない粒子は実施例１の方法Ｂに従って作製され、次いで、実施例２の方法Ａのようにしてコーティングされた（異なるバッチの粒子を除いて、図５と同様）。
【図７】図７は、徐放性粒子の放出特性を示す。コーティングされていない粒子は実施例１の方法Ｂに従って作製され、次いで、実施例２の方法Ｂのようにしてコーティングされた。
【図８】図８は、徐放性粒子の放出特性を示す。コーティングされていない粒子は実施例１の方法Ｂに従って作製され、次いで、コーティング溶液中のスクロースおよびクエン酸トリエチルの量を変えながら、実施例２の方法Ｂのようにしてコーティングされた（曲線Ａは、ＣＡＢ  １７１−１５ＰＧの割合と同様に、スクロース３５％およびＴＥＣ３０％；曲線Ｂは、スクロース４５％およびＴＥＣ３０％；曲線Ｃは、スクロース５５％およびＴＥＣ３０％；曲線Ｄは、スクロース４５％およびＴＥＣ２０％）。
【図９】図９は、実施例３の方法Ｂに従って作製されたカプセルに入れた即放性ビーズと徐放性ビーズの組み合わせの放出特性を示す。コーティングしていない粒子は、４４００ｇのコーティング量を使用して、図６と同様に調製される。トラマドールの全量は、塩形態（すなわち、塩酸トラマドール）として与えられる。図９におけるデータは、実施例３の方法Ｂで与えられるようにして調製された粒子からのものである（即放性ビーズおよび徐放性ビーズの重量を含む）。
【図１０】図１０は、実施例３の方法Ｃに従って作製された徐放性カプセルの放出特性を示す。これらの粒子は、図７のように調製された。トラマドールの全量は、塩形態（すなわち、塩酸トラマドール）として与えられる。図１０におけるデータは、実施例３の方法Ｃにおけるようにして調製された粒子からのものである。
【図１１】図１１は、実施例３の方法Ｄに従って調製された徐放性カプセル剤形によって提供される、インビトロでの放出特性の組み合わせを示す。トラマドールの全量は、塩形態（すなわち、塩酸トラマドール）として与えられる。
【図１２】図１２は、Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）錠剤（三角形）５０ｍｇを２錠か、または塩酸トラマドール５０ｍｇを含有する即放性ビーズ１０２ｍｇ（実施例１の方法Ｂ）と塩酸トラマドール１５０ｍｇを含有する徐放性ビーズ３８８ｍｇ（実施例２の方法Ｂのようにコーティングされた即放性ビーズ）とから各々なる、０番の（＃０）ハードゼラチンカプセルに被包された本発明の徐放性カプセル剤形（四角形）を２錠のいずれかを投与した後のビーグル犬におけるインビボでの血漿中トラマドール濃度の時間特性を示す。
【図１３】図１３は、塩酸トラマドール５０ｍｇを含有する即放性ビーズ１０１ｍｇ（実施例３の方法Ｄ）と、塩酸トラマドール１５０ｍｇを含有する徐放性ビーズ３８８ｍｇ（実施例２の方法Ｂのようにコーティングされた即放性ビーズ）とから各々なる、０番のハードゼラチンカプセルに被包された本発明の徐放性カプセル剤形を２錠投与後に食べ物を与えられたビーグル犬（黒四角）または絶食状態のビーグル犬（白四角）のいずれかにおけるインビボでの血漿中トラマドール濃度の時間特性を示す。
【図１４】図１４は、図４の即放性粒子と図５の徐放性粒子とを混合することによって調製された徐放性カプセル剤形（２４００ｇのバッチコーティング）によって提供されるインビトロでの放出特性の組み合わせを示す。即放性部分は全塩酸トラマドールの５０％に相当し、徐放性部分は全塩酸トラマドールの５０％に相当する。
【００２８】
［発明の詳細な説明］
本明細書中で使用される場合、半透性ポリマーは、徐放性粒子のコアをコーティングするのに使用されるフィルムを形成するポリマーまたはポリマーの組み合わせである。半透性ポリマーは、コーティングされた徐放性粒子中に水を拡散させるが、そのコーティングを通してトラマドールを外に出すことは許容しない。代わりに、トラマドールはコーティングの微細孔を通って放出され、この微細孔はコーティング中に元から存在するポアフォーマの溶解によって形成されたものである。従って、徐放性粒子の半透膜は、粒子が使用される水環境中に暴露された後、微細孔半透膜に変わる。特に適切な半透性ポリマーとしては、酢酪酸セルロース（ＣＡＢ）および酢酸プロピオン酸セルロース（ＣＡＰ）が挙げられる。このような材料は、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，ＴＮ）から容易に購入することができる。ＣＡＰおよびＣＡＢは、様々なグレードで市販されているが、これらのうちのいくつかを以下の表に詳述する。
【００２９】
【表１】
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【００３０】
コーティングを形成するために個々に使用される場合、好ましいポリマーは、上記の場合ＣＡＢ  ３８１−２０、ＣＡＢ  １７１−１５およびＣＡＰ−４８２−２０である。一般的には、好ましい半透性ポリマーは、約１〜１００ポアズまたは≧５０ポアズの粘度を有し、かつ約１００〜３００℃または約１４０〜２４０℃の融点を有する。
【００３１】
このコーティングはまた、半透性ポリマーの組み合わせを含有し得る。異なるポリマーは、所望のポリマーコーティングを達成するために種々の比率にて合わせられ得る。この異なるポリマーの組み合わせは、どちらの開始ポリマーと比較した場合でも、異なるガラス遷移温度、粘度および／または流体力学特性を有するポリマー混合物をもたらす。この実施形態において、比較的高い粘度のポリマーを比較的低い粘度のポリマーと組み合わせて、膜を形成するのに使用される半透性ポリマー組成物を形成し得る。例示的なポリマー混合物は、高い側の粘性のポリマーよりも低い粘度を示し、低い側の粘度のポリマーよりも高い粘性を示す。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「ポアフォーマ」は、水環境中に容易に溶解するかまたは浸食される材料または材料の組み合わせであり、コーティング組成物中に組み込まれ得る。徐放性粒子が水環境に暴露されると、このポアフォーマは、コーティング組成物から溶解するかまたは浸食され、そのコーティングに微細孔を形成する。言い換えると、コーティング中の微細孔は、意図された使用環境中の水性流体に徐放性粒子が暴露されている間に形成される。次いで、トラマドールは、そのように形成された微細孔を介して徐放性粒子を出ていく。
【００３３】
使用環境中で微細孔が形成されるコーティングの調製方法は既知であり、例えば、以下：米国特許第３,８４５,７７０号、第３,９１６,８９９号、第４,０６３,０６４号、第４,０８８,８６４号、第４,８１６,２６３号、第４,２００,０９８号、第４,２８５,９８７
号および第５,９１２,２６８号に記載され、これらの関連する記載は、本明細書中に参照により組み入れられる。
【００３４】
例示的な「ポアフォーマ」としては、以下が挙げられる：ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、炭水化物、糖、還元糖アルコール、ソルビトール、ポリオール、キシリトール、マンニトール、ラクトース、スクロース、フルクトース、マルトース、デキストロース、水溶性または水浸食性誘導体化デンプン、水溶性または水浸食性誘導体化セルロース、水溶性または水浸食性ポリマー、尿素、塩、およびこれらの組み合わせ。特に適切な材料としては、糖、ポリオール、水溶性または水浸食性誘導体化セルロース、および水溶性または水浸食性ポリマーが挙げられる。特定の材料としては、スクロース、ソルビトールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【００３５】
非水性溶媒と共に調製されるコーティングについて、このコーティング材料は、一般的には懸濁液というよりはむしろ溶液である。コーティング溶液を得るために、このポアフォーマを非水溶性溶媒中に溶解し、コーティング溶液を形成する。上記のポアフォーマのいくつかは、変性されていない（ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ）非水溶性溶媒中に溶けない可能性があるが、ポアフォーマの溶解を助けるために、１種類またはそれ以上の共溶媒が非水溶性溶媒に加えられ得る。
【００３６】
特定の微細孔コーティングを通過するトラマドールの放出速度は、そのコーティングの空隙率および／またはそのコーティングの厚さを調節することによって制御される。コーティングの空隙率は、その組成によって変化する：コーティング中のポアフォーマの含有量を大きくするほど、得られる微細孔コーティングの空隙率は大きくなる。コーティングは一般的には約１０〜６０質量％または３０〜４５％のポアフォーマを含有する。コーティングに加えられるポアフォーマの量は、コーティング溶液中に存在する可塑剤の量に依存し得る。この可塑剤が特に有効である場合、コーティング溶液中のポリマーはコーティングの形成中にポアフォーマを包み、それによって粒子が水環境中に暴露された場合にポアフォーマが溶け出すのを防ぐことができる。結果的には、このポアフォーマはあまり有効ではない。可塑剤があまり有効でない場合、ポアフォーマはコーティングの形成中にポリマーによってほとんど包まれず、ポアフォーマがより有効となる。
【００３７】
コーティングに使用され得る可塑剤としては、一般的に薬物送達デバイスのポリマーコーティング中に取り込まれる可塑剤すべてが含まれる。可塑剤は、一般的には機械的特性を改善し、ポリマーフィルムの柔軟性を向上させる。可塑剤は、一般的には結合力のある分子間力を低減し、ポリマー鎖の可動性を増加させることにより、ポリマー−ポリマー間の相互作用を低減する。この作用は、Ｔｇ（ガラス遷移温度）もしくは軟化温度および弾性率の低減、ポリマーの可動性の増加のようなポリマーおよびそのフィルムの特性の変化によるものであり、従って、膜またはフィルムの形成過程を容易にする。非毒性でありかつ非刺激性である好ましい薬学的可塑剤は；移行、押出、または揮発傾向が低く；かつフィルム中のポリマーとの良好な混和性を有する。このコーティング中に使用され得る可塑剤としては以下が挙げられるが、これらは例示的であり以下に限定されるわけではない；アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、プロピレングリコール、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、イソプロピルフタレート、ジメチルフタレート、ダクチルフタレート（ｄａｃｔｙｌ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ジブチルセバケート、ジメチルセバケート、ヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール、精製ココナッツオイル、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、その他またはこれらの組み合わせ。いくつかの実施形態において、可塑剤は２００〜８０００の分子量を持つＰＥＧ、クエン酸のエステル、およびフタル酸のエステルである。特定の可塑剤としては、２００〜８０００の分子量を持つＰＥＧ、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ジエチ
ルフタレート、およびジブチルセバケートが挙げられる。
【００３８】
適切な可塑剤としてはまた、以下が挙げられるが、これらは例示的であり以下に限定されるわけではない；低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、オイル、小さな有機分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエステル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、シングルブロックポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、クエン酸エステル型可塑剤、トリアセチン、プロピレングリコールおよびグリセリン。このような可塑剤としては、以下も挙げられ得る；エチレングリコール、１,２−ブチレングリコール、２,３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールおよび他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、ジブチルセバケート、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルならびにグリコール酸アリル。このような可塑剤はすべて市販されており、ＡｌｄｒｉｃｈまたはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの供給業者より購入可能である。可塑剤の組み合わせもまた、本発明の処方物において使用され得る。ＰＥＧベースの可塑剤は、市販されているかまたはＰｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ）（この開示は、本明細書中に参照により組み入れられる）に開示されるような種々の方法で作製され得る。
【００３９】
本明細書中に記載のカプセルは、少なくとも１週間、３週間、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年または２年の貯蔵保管期間を有する。たとえば、少なくとも６ヶ月の保管期間を有するカプセルは、そのカプセルのシェルが少なくとも６ヶ月の貯蔵期間の間、貯蔵安定性試験で不合格とならない。許容保管期間の基準は、所定のカプセル製品およびその貯蔵安定条件に従って必要に応じて設定される。薬剤師によって調剤され、薬局の客に売られる製品については、１週間ほどに短い保管期間が適切であることに留意されるべきである。
【００４０】
用語「シェル」は、本明細書中で使用される場合、カプセル剤形のシェルまたは粒子から作製される充填組成物をカプセル化するために使用されるケース詰め（ｅｎｃａｓｅｍｅｎｔ）材料またはカプセル化材料を意味する。カプセルシェルを形成するかまたは別の組成物をカプセル化するために使用するのに適切ないずれの材料も本発明に従って使用され得る。
【００４１】
このシェルは、硬質または軟質であり得、いずれの材料も本発明のカプセル中に使用され得るこのようなシェルを調製するために適切である。このカプセルシェルの調製に適切な材料としては以下が挙げられる；ソフトゼラチン、ハードゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、動物性ゼラチン、寒天、魚類性（ｆｉｓｈ（ｐｉｓｃｉｎｅ））ゼラチンまたはこれらの組み合わせ。他の適切な材料としては以下が挙げられる：ポリビニル（ｐｏｌｖｉｎｙｌ）アルコール／酢酸ポリビニルコポリマー（米国特許第３,３００,５４６号）；ヒドロキシブチルメチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとのブレンド（米国特許第４,７６５,９１６号）；酢酸ポリビニル（米国特許第２,５６０,６４９号、第３,３４６,５０２）；水溶性ゼラチン（米国特許第３,５２５,４２６号）；ポリビニルアルコール（米国特許第３,５２８,９２１号、第３,５３４,８５１号、第３,５５６,７６５号、第３,６３４,２６０号、第３,６７１,４３９号、第３,７０６,６７０号、第３,８５７,１９５号、第３,８７７,９２８号、第４,３６７,１５６号、第４,７４７,９７６号、第５,２７０,０５４）；プルラン（米国特許第３,７８４,３９
０号、第４,６２３,３９４号、第６,８８７,３０７）；塩化ビニル、ビニルアルコール、ビニルピロリドン、フラン、アクリロニトリル、酢酸ビニル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、スチレン、ビニルエチルエーテル、ビニルプロピルエーテル、アクリルアミド、エチレン、プロピレン、アクリル酸、メタクリル酸、無水マレイン酸、上述の酸のいずれかの塩、およびこれらの混合物のようなモノマーから誘導されるポリマー；ポリ塩化ビニル；ポリプロピレン；アクリル酸／マレイン酸コポリマー；ポリアクリル酸ナトリウム；ポリビニルピロリドン；グルコマンナンおよび必要に応じてグリセリンのような多価アルコールを含む別の天然の多糖類（米国特許第４,８５１,３９４号）；プラスチックおよびポリ乳酸／ポリグリコライド（Ｅｌａｎｃｏ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏ．）；ＨＰＭＣ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  Ｑｕａｌｉｃａｐｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｎａｒａ  Ｊａｐａｎ）；ＳＵＨＥＵＮＧ  ＣＡＰＳＵＬＥＳ  ＣＯ．ＬＴＤ．（ＫＹＵＮＧＧＩ−ＤＯ，ＫＯＲＥＡ）およびＣａｐｓｕｇｅｌ）；あるいはこれらの組み合わせ。基本的には、カプセルシェルの調製として当業者に公知であるいずれの材料も、本発明のカプセルに使用され得る。適切なデンプンカプセルは、Ｖｉｌｉｖａｌａｍら（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ（２０００），３（２），６４−６９）に従って作製および使用され得る。結腸送達のためのキトサンカプセルは、Ｙａｍａｍｏｔｏ（Ｋｏｂｕｎｓｈｉ（１９９９），４８（８），５９５）またはＴｏｚａｋｉら（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（１９９７），１２（５），３１１−３２０）に従って作製および使用され得る。他の適切なシェル材料は、変性（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）デンプンおよびイオタ−カラギーナンを含有するフィルム形成組成物を開示する米国特許出願Ｎｏ.２００２／００８１３３１（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（（Ｃａｒｄｉｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｉｎｃ．））に開示されている。
【００４２】
必須ではないが、本発明の処方物は、保存剤、吸着剤、酸化防止剤、酸性化剤、アルカリ化剤、抗菌剤、付着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）、バインダー、緩衝剤、着色剤、希釈剤、直接圧縮賦形剤、電解液、崩壊剤、着香料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）、艶出剤（ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、塩、安定剤、甘味剤、カプセルへの用途が当業者に公知である他の賦形剤、またはこれらの組み合わせを含有し得る。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、用語「アルカリ化剤」は、アルカリ媒体を提供するために使用される化合物を意味する。このような化合物としては、例えば、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、およびトリエタノールアミン（ｔｒｏｌａｍｉｎｅ）ならびに当業者に公知である他の化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、用語「酸性化剤」は、酸性媒体を提供するために使用される化合物を意味する。このような化合物としては、例えば、酢酸、アミノ酸、クエン酸、フマル酸、ならびに塩酸、アスコルビン酸、および硝酸のような他のアルファヒドロキシ酸、ならびに当業者に公知である他の化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、用語「吸着剤」は、物理的手段または化学的（化学吸着）手段によってその表面上に他の分子を保持し得る薬剤を意味する。このような化合物としては、例えば、粉末状炭および活性炭ならびに当業者に公知である他のこのような材料が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、用語「酸化防止剤」は、酸化を阻害する薬剤を意味し、よってその薬剤は、酸化工程による調製物の劣化を防ぐために使用される。このような化
合物としては、例えば；アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「緩衝剤」は、希釈時または酸やアルカリの添加時のｐＨ変化に抵抗するために使用される化合物を意味する。このような化合物としては、例えば酒石酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムの無水物および二水和物、並びに当業者に公知である他の物質があるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、用語「甘味剤」は、調製物に甘味を付与するために使用される化合物を意味する。このような化合物としては例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクロース、フルクトース、砂糖代替品、人工甘味料、および当業者に公知である他のこのような材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、用語「付着防止剤」は、製造過程で杵および臼に錠剤処方物成分が固着するのを防ぐ薬剤を意味する。このような化合物としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ベヘン酸グリセリル、ポリ（エチレングリコール）、水素化植物油、鉱物油、ステアリン酸、これらの組み合わせおよび当業者に公知である他のこのような材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、用語「バインダー」は、固体処方物中の粉末粒子の接着を引き起こすために使用される物質を意味する。このような化合物としては、例えばアラビアゴム、アルギン酸、トラガント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、圧縮糖（例えば、ＮｕＴａｂ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン、アルファ化澱粉、これらの組み合わせおよび当業者に知られている他の物質があるが、これらに限定されない。必要である場合、他のバインダーもまた本発明の処方物中に含有され得る。代表的なバインダーとして、デンプン、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖、ベントナイト、糖、転化糖、ポロキサマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７）、コラーゲン、アルブミン、非水性溶剤に溶解したセルロース、これらの組合せなどが挙げられる。他のバインダーとしては、例えば、ポリ（プロピレングリコール）、ポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリ（エチレンオキシド）、微結晶セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、これらの組合せおよび当業者に公知である他の物質が挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「希釈剤」または「充填剤」は固体剤形の調製において所望のかさ高さ、流動性および圧縮特性をもたらすために充填剤として使用される不活性物質を意味する。このような化合物としては例えば第二リン酸カルシウム、カオリン、スクロース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、ソルビトール、デンプン、これらの組み合わせおよび当業者に知られている他の物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「直接圧縮賦形剤」は直接圧縮処方物で使用される化合物を意味する。このような化合物としては、例えば第二リン酸カルシウム（例えばＤｉｔａｂ（登録商標））、微結晶セルロース、直打用ラクトース（例えば、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）、Ｌａｃｔｏｓｅ  ＤＴ）、これらの組み合わせおよび当業者に知ら
れている他の物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「流動促進剤」は圧縮中の流動性を向上させ凝結防止効果を得るために錠剤およびカプセル処方物中で使用される物質を意味する。このような化合物としては、例えばコロイドシリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、シリコンヒドロゲル、コーンスターチ、タルク、これらの組み合わせおよび当業者に公知である他の物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「滑沢剤」は圧縮中の摩擦を減少させるために固体処方物中に使用される薬剤を意味する。このような化合物としては例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、これらの組み合わせ、および当業者に公知である他のこのような物質があるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「不透明化剤」は、錠剤のコーティングまたはカプセル中で使用され、感光性薬剤の場合に光に対する安定性を補助し得る有益な不透明度を付与する化合物を意味する。これは、単独で、または着色剤と組合せて使用され得る。このような化合物としては例えば、二酸化チタン、および当業者に公知である他のこのような物質があるが、これらに限定されない。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「艶出剤」は粒子または剤形の表面に光沢を付与するために使用される化合物を意味する。このような化合物としては例えば、カルナウバろう、白ろう、これらの組み合わせおよび当業者に公知である他のこのような物質があるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「崩壊剤」は塊状固体の破壊を促進してより容易に分散または溶解するより小さな粒子とするために固体投与形態中で使用される化合物を意味する。代表的な崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、そのアルファ化デンプンおよび加工デンプンなどのデンプン、甘味料、ベントナイトなどの粘土、微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロースポリアクリリンカリウム（例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標））、アルギン酸塩、ナトリウムスターチグリコレート、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、トラガントなどのガム、これらの組み合わせおよび当業者に公知である他のこのような材料があるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「着色剤」は、薬学的調製物に色を付与するために使用される化合物を意味する。このような化合物としては、たとえば、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ.３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ.２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ.６、ＦＤ＆Ｃ
Ｂｌｕｅ  Ｎｏ.２、ＦＤ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ.５、ＦＤ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ.５、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ.８、カラメルおよび酸化鉄（黒、赤、黄）、他のＦＤ＆Ｃ色素ならびにブドウ皮抽出物、ビートレッド粉末（ｂｅｅｔ  ｒｅｄ  ｐｏｗｄｅｒ）、ベータカロチン、アナトー色素、カーマイン、ウコン、パプリカなどの天然の着色剤、これらの組み合わせならびに当業者に公知である他のこのような材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「着香料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）」は、薬学的調製物に好まれる香味およびしばしば香りを付与するために使用される化合物を意味する。代表的な着香料（ｆｌｏｖｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｏｒ  ｆｌａｖｏｒａｎｔｓ）としては、例えば、合成の風味油と風味芳香剤および／または天然の油、植物、葉、花、果実な
どからの抽出物並びにこれらの組み合わせが挙げられる。これらには、シナモン油、冬緑油、ペパーミント油、丁子油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、針葉樹油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油および桂皮油もまた含まれ得る。他の有用な着香料（ｆｌａｖｏｒｓ）としては、バニラ、レモン、オレンジ、グレープ、ライムおよびグレープフルーツを含む柑橘油、ならびにりんご、西洋なし、桃、いちご、きいちご、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含む果実の精油が挙げられる。特に有用であることがわかった着香料しては、市販のオレンジ、グレープ、チェリーおよびバブルガム着香料並びにこれらの混合物が挙げられる。着香料の量は、所望の感覚受容性を含む多数の因子に依存し得る。着香料は、当業者に望まれる任意の量で存在する。特に好ましい着香料は、グレープおよびチェリーの着香料ならびにオレンジなどの柑橘系着香料である。
【００６０】
本発明の送達デバイスとしてはまた、固定油、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油のような油；オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸のような脂肪酸；並びにオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドのような脂肪酸エステルも挙げられ得る。このデバイスとしてはまた、エタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールのようなアルコール；２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール；ポリ（エチレングリコール）４５０のようなエーテル；鉱油およびワセリンのような石油炭化水素；水；薬学的に適切な界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤；あるいはこれらの混合物が挙げられる。
【００６１】
セッケンおよび合成洗剤は、洗剤組成物の界面活性剤としておよびビヒクルとして使用され得る。適切なセッケンとしては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が挙げられる。適切な洗剤としては、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジウムハライド、および酢酸アルキルアミンのような陽イオン洗剤；スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、スルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸モノグリセリド、およびスルホサクシネートのような陰イオン洗剤；脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン）−ブロック−ポリ（オキシプロピレン）コポリマーのような非イオン洗剤；アルキルβ―アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾール四級アンモニウム塩のような両性洗剤；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６２】
上記の他に種々の他の成分が所望の放出特性をデバイスに提供するために本発明の処方物に加えられ得る。このような成分としては例えば、モノステアリン酸グリセリン、ナイロン、酢酪酸セルロース、ｄ,ｌ−ポリ（乳酸）、１,６−ヘキサンジアミン、ジエチレントリアミン、デンプン、誘導体化デンプン、アセチル化モノグリセリド、ゼラチンコアセルベート、ポリ（スチレン−マレイン酸）コポリマー、グリコワックス、カストールワックス、ステアリルアルコール、グリセロールパルミトステアレート、ポリエチレン、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、１,３−ブチレン−グリコールジメチルアクリレ
ート、エチレングリコール−ジメタクリレートおよびメタクリレートハイドロゲルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
製薬分野で使用される化合物は、一般的には種々の機能または目的を果たすことを理解されるべきである。従って、本明細書中で定義される化合物が１回しか言及されないかまたは本明細書で２つ以上の用語を定義するために使用される場合、その目的または機能は単に指定された目的または役割に限定されるものと解釈すべきではない。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「トラマドール」は、他に特定されない限り、トラマドールの全ての公知の形態を意味する。トラマドールはラセミ体、光学的に純粋な形態または光学的に富化された（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）形態で存在し得る。このトラマドールはま
た、薬学的に受容可能な塩形態または遊離塩基形態として存在し得る。本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」とはイオン的に結合した対を形成する必要がある場合に酸性化剤と共に反応させることによって変性（ｍｏｄｉｆｙ）されたトラマドールのことをいう。薬学的に受容可能な塩の例としては、たとえば、非毒性無機酸または非毒性有機酸から形成される従来の非毒性塩が挙げられる。適切な非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および当業者に公知であるか本明細書中に記載されたような無機酸由来の塩が挙げられる。これらの塩は、アミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｍａｌｅｉｃ）、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および当業者に公知である他の物質のような有機酸である酸性化剤から調製され得る。他の適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ．ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８中に見いだされ、この関連する開示は参考として本明細書中で援用される。トラマドールの好ましい塩形態としては、トラマドールの塩酸塩（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩およびフマル酸塩が挙げられる。
【００６５】
トラマドールは、遊離塩基または塩のいずれかとして本発明の組成物および剤形中に含有され得る。トラマドールが遊離塩基で含まれる場合、酸酸性化剤（ａｃｉｄ  ａｃｉｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）がその組成物または剤形中に含有され得る。その組成物が水環境に暴露された後、酸が溶解してインサイチュでトラマドールと接触し、それによってトラマドールの塩を形成して、トラマドール塩が組成物から放出されたかのようにその溶解を補助する。
【００６６】
「薬学的に受容可能な」という句は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいはいかなる他の問題または面倒なしにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利点／危険性の比率に相応する化合物、材料、組成物および／または剤形を示すために使用される。
【００６７】
本発明の各単位用量に取り込まれるトラマドールの量は、少なくとも１種類以上の剤形でありかつ公知の薬学原理に従って選択され得る。治療的化合物の有効量は、特に企図される。用語「有効量」は、例えば医薬品について、薬学的に有効な量が企図されるということが理解される。薬学的に有効な量とは、必要なまたは所望の治療反応に十分なトラマドールの量、言い換えれば、患者に投与されたときに明らかな生物学的反応を引き出すために十分な量である。この明らかな生物学的反応は、活性物質の単回投与または複数回投与の結果として起こり得る。単位用量は、カプセルのような１つ以上の剤形を含み得る。任意の患者についての特定の用量は、以下を含む様々な因子に依存することが理解される；治療される適応症、その適応症の重篤度、患者の健康状態、年齢、性別、体重、食事制限、薬学的応答、使用される特定の剤形および他のこのような因子。
【００６８】
塩酸トラマドールの推奨される１日量は、４〜６時間ごとに５０〜１００ｍｇであり、最大用量は４００ｍｇ／日である。本発明のマルチパーティキュレート組成物および剤形は、即放性粒子形態中に第１の量のトラマドールを含有し、徐放性粒子形態中に第２の量のトラマドールを含有する。単位用量中の即放性粒子および徐放性粒子の総質量を１００％とすると、第１の量の即放性粒子は、０〜１００ｍｇ、０＜〜１００ｍｇ、または２０〜７５ｍｇの塩酸トラマドールを含有し、第２の量の徐放性粒子は、５０〜４００ｍｇの塩酸トラマドールまたは７５〜２２５ｍｇの塩酸トラマドールを含有する。代表的には、
第１の量は、単位用量中の粒子の総質量（即放性粒子および徐放性粒子のすべて）の２０〜３０質量％であり、第２の量はそれぞれ単位用量の粒子の総質量の８０〜７０質量％である。
【００６９】
個々の粒子中に存在するトラマドールの量は、粒子の２０質量％〜９０質量％まで変化し得る。いくつかの実施形態において、トラマドールの量の範囲は、粒子の３０質量％〜６０質量％、２０質量％〜６０質量％、または４０質量％〜５０質量％である。使用される球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）方法は、５０質量％より低い薬物濃度を容易に取り込むことができるが、通常投与に必要とされる粒子の量はより大きくなる。この粒子に存在するトラマドールの量は、粒子を調製するために使用される球状化技術に依存し得る。ロートグラニュレーション（Ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）は、約９０質量％までのトラマドールまたはトラマドール塩を含有する粒子を作製するために使用され得る。
【００７０】
即放性粒子内に含まれるパーティキュレート組成物および徐放性粒子のコーティングされていないコアは、本明細書中に開示される方法または薬学的粒子の調製について公知である比較的適切な任意の手段によって調製され得る。代表的な方法としては、乾式造粒、湿式造粒、押出成形、球状化、またはこれらの組み合わせが挙げられる。代表的な押出成形／球状化方法において、トラマドールおよび賦形剤は、液体と混合してパン生地のようなコンシステンシーを有する均一または均質な混合物を形成する。混合の間に材料が球を生成し始める時点で水をゆっくりとかきまぜながら加える。次いで、パン生地のような塊を、約１ｍｍの穴のアレイを有するスクリーンを備えた押出機を用いて押し出して鎖状の（ｓｔｒａｎｄｅｄ）押し出し物を形成する。次いで、この鎖を鎖の直径に近い長さを持つ粒子に分ける。マルメライザー（ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒ）で粒子を丸める（球状化する）。次いでこの粒子をたとえば、トレイ乾燥機、タンブル乾燥機、コーン乾燥機、マイクロ波乾燥機、または流動床乾燥機を用いて乾燥する。
【００７１】
球状化方法を使用する場合、球状化助剤を含有することが有用であり得る。球状化助剤は、粒子のマトリックス内に含まれる材料または材料の組み合わせであり、粒子の球状化の間に球体の形成を助ける。適切な材料としては、微結晶セルロース（ＭＣ）のようなセルロースが挙げられ、その適切なグレードは、商品名ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）（ＦＭＣ
Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）で購入することができる。ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）の特定のグレードとしては、ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０５、ＲＣ−５８１、ＲＣ−５９１、およびＣＬ−６１１が挙げられる。ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）のＰＨグレードは、微結晶セルロースを含有する。ＰＨグレードは以下のような違いがある。
【００７２】
【表２】
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【００７３】
ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）のＲＣグレードおよびＣＬグレードは、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウムの磨砕混合物（ａｎ  ａｔｔｒｉｔｔｅｄ  ｍｉｘｔｕｒｅ）を含有する。ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５８１、ＲＣ−５９１およびＣＬ−６１１は、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムとして、Ｕ.Ｓ.Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ
に記載され、また分散性（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）セルロースとしてＢｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに記載されている。ＲＣグレードおよびＣＬグレードは以下のような違いがある。
【００７４】
【表３】
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【００７５】
球状化助剤は、それが存在する組成物の重量をベースに約２０質量％〜８０質量％、または約３０質量％〜５０質量％の量で存在し得る。
本明細書で記載される場合、バインダーは、粒子中に含有され得る。特に適切なバインダーはデンプンである。デンプンのある特定のグレードとして、Ｓｔａｒｃｈ１５００（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）があるが、他のグレードであるデンプンの形態および型もまた使用され得る。適切なデンプンは、Ｕｌｔｒａｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．（ＵＫ）、Ｃｅｒｅｓｔａｒ（Ｍｅｃｈｅｌｅｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ，Ｅｕｒｏｐｅ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ＆  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍａｉｚｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｉｎｄｉａｎａ）のような業者から入手され得る。
【００７６】
所望の場合、本発明の粒子または剤形は、その技術で通常なされるように上塗りでコーティングされ、所望の輝き、色、味または他の審美的特徴を提供し得る。上塗りの調製に適切な材料は、当業者に公知である。
【００７７】
図１は、本発明に従って作製された代表的な即放性粒子（１）の断面図を示す。この粒子は、賦形剤のマトリックス内に分散されたトラマドールを含有する。この粒子は、球体として示されているが、任意の粒子形状が使用され得る。従って、本発明の粒子は棒状、ビーズ、ペレット、球、楕円、ダンベルまたは薬学分野で使用される他の公知の粒子形状として成形することができる。いくつかの実施形態において、徐放性粒子は球状である。なぜならば球状は単位表面積あたりに必要なコーティングの量が最も少ないからである。
【００７８】
コーティングされた粒子またはコーティングされていない粒子の直径または長さは、一般的には０.５〜３ｍｍまたは約１〜約１.４ｍｍである。これらのサイズ範囲が、剤形または薬学的組成物中にビーズが含まれる場合の含量均一性と粒子サイズとの間のバランスを提供するのに好ましい。一般的には、粒子サイズが小さいほどより再現性のある含量均一性を得ることが容易であるが、粒子サイズが小さいほど、一般的には大きい粒子と同じようなトラマドール放出特性を達成するために粒子１バッチあたりの総コーティング重量がより多く必要となる。これは、粒子サイズが小さいほどより大きな粒子と同じ放出特性を得るために必要となるコーティングがより厚くなるからである。
【００７９】
図２は、本発明に従って作製された代表的な徐放性粒子（２）の断面図を示す。この実施形態において、徐放性粒子（２）は、即放性粒子（１）の一部を本明細書に記載されるフィルム形成組成物でコーティング（３）することによって調製される。このフィルム形成組成物は、半透性ポリマー（フィルム形成ポリマーまたはコアに適用し乾燥させた場合に半透膜を形成するポリマーの組み合わせ）、ポアフォーマおよび可塑剤を含有する。それによって、他のコーティングされていないコア（即放性粒子）の重量に関して、コーティングの重量および厚さを本明細書に詳述されるように変化させることで、所望の薬物放出特性を有する徐放性粒子を提供し得る。一般的にはコーティングの重量は、コーティングされる粒子の重量をベースに５〜５０質量％または１０〜２５質量％の範囲である。
【００８０】
図３は、即放性粒子（１）の集合体および徐放性粒子（２）の集合体を入れたカプセルシェル（６）を含むカプセル剤形（５）の側面図を示す。即放性粒子が徐放性粒子のコアとして使用される場合、コーティングされていない即放性粒子は、典型的にはコーティングされていない徐放性粒子よりも直径が小さいが、粒子サイズにおけるこのような関係は、本発明を実施するために必要ではない。平均して、コーティングされた粒子は、表面コーティングの存在に起因して、それが作製された対応するコーティングされていない粒子よりもわずかに大きい直径を有する。
【００８１】
実施例１に従って調製された即放性粒子のインビトロ放出特性を実施例４の方法に従って評価した。図４は、水中、ＳＩＦ中またはＳＧＦ中で測定された代表的な即放性粒子の放出特性を示す。この結果は、粒子が水媒体に暴露された後２０分以内または１５分よりも早く放出が完了していることを示す。この結果はまた、これらの粒子からのトラマドールの放出は、実質的にｐＨ非依存的であることも示している。ＵＳＰ（米国薬局方）は用量の９０％が放出されるのにかかる時間という点で即放性粒子形態を定義している。一般的には、剤形が薬物の９０％を４５分で放出する場合、即放性投与処方物と定義される。
【００８２】
実施例２に従って調製された徐放性粒子のインビトロ放出特性を、実施例４の方法に従って評価した。図５、図６および図８は、水中で測定された代表的な徐放性粒子の放出特性を示す。図５に示される薬物放出特性は、４０％の薬物負荷で１バッチの塩酸トラマドールに適用されたコーティングの異なる量（凡例を参照）の影響を示す。粒子に適用されるコーティングの量が多くなるほど、コーティングがより厚くかつ薬物放出がよりゆっくりとなる。
【００８３】
図６は、徐放性粒子のコーティングの厚さが増加することによって予想され得るトラマドールの放出特性における変化を示す。より厚いコーティングは、他の同様に処方されたコーティングと比較した場合にトラマドールの放出速度が減少し、トラマドールの初期放出にわずかな遅れを生じる。従って、このコーティングの厚さは、十分トラマドールの放出速度を減少させるので、水環境への暴露後または投与後１０時間以上、１２時間以上、１４時間以上、１８時間以上、または２０時間以上の時間にわたって連続的な徐放を提供するのに十分である。しかしながら、このコーティングの厚さは、水環境への暴露後または投与後３６時間以内、３２時間以内、２８時間以内、または２４時間以内に徐放性粒子からのトラマドールの放出が完了するのに十分な薄さである。図６の粒子は、４０質量％の薬物添加量を含有する図５の粒子と対比して５０質量％の薬物添加量を含有する。粒子へのコーティングの量を変化させることによって、薬物放出は１０時間から２４時間まで延長され得る。いくつかの実施形態において、コーティングは十分薄いので、コーティングされた粒子が水環境中におかれた場合に２４時間より少ない時間で薬物の９０％より多くが放出される。いくつかの実施形態において、コーティングの厚さは、約２０〜３００μｍまたは約５０〜１５０μｍである。
【００８４】
図７は、水中で測定された代表的な徐放性粒子の放出特性を示す。この結果は、粒子の
水媒体への暴露後に放出が完了することを示している。このデータは、塩酸トラマドールの放出を２０時間より長い時間まで延長するのに十分なコーティングが適用されていることを示している。
【００８５】
図８に示されるデータは、追加のポアフォーマ（スクロース）が徐放性粒子からの塩酸トラマドールの放出速度に対して有する影響を示している。ダッシュ一点線（Ａ）は、３５％のスクロース（ＣＡＢ  １７１−１５ＰＧの割合として示す）のデータを示し、点線（Ｂ）は４５％のスクロースのデータを示し、そして実線（Ｃ）は、５５％のスクロースのデータを示している。これらの３つのコーティングは３０％のクエン酸トリエチル（ＣＡＢ  １７１−１５ＰＧの割合として）を含有する。破線（Ｄ）は、塩酸トラマドールの放出におけるクエン酸トリエチルの影響を実証するデータを示す。このＴＥＣは、４５％のスクロースによって２０％まで低減された。放出速度は、可塑剤の量が減るに従って増加している。このことは、ＴＥＣがＣＡＢ  １７１−１５ＰＧの良好な可塑剤であることを示している。特定の機構にこだわることなく、可塑剤の量が少ないほど速度が速い理由は、ＴＥＣがより少ない場合、ポリマーが３０％のＴＥＣでより高度に可塑化される場合と同じように、ポリマーがスクロースを包囲してスクロースがコーティングを出る能力を遮断することができないからであると考えられる。結果として、コーティング中の全体的な空隙率がより大きくなる。
【００８６】
即放性粒子と徐放性粒子を合わせてカプセルに入れた徐放性薬学的組成物または剤形を形成する場合、トラマドールは、十分な量のシェルが溶解し、粒子が水環境の暴露を受けた後に起こる粒子の濡れの後に始まる徐放期間に実質的に連続的に放出され、一般的には、薬物の放出は投与（または水環境への暴露）後約３０分以内に始まり、投与（または水環境への暴露）後約１０〜２４時間で終了する。図９は、実施例３、方法Ｂに従って調製された徐放性カプセル剤形によって提供された、組み合わせのインビトロ放出特性を示している。水性流体への暴露後１５分以内にその剤形はその中に装入されているトラマドールの約２５％を放出し、その後１８〜２４時間にわたって、その剤形はトラマドール装入量（残りの７５％）の放出を完了する。その結果は、トラマドールの放出が実質的にｐＨ非依存的であることを示す。いくつかの実施形態において、徐放性粒子の薬物放出特性はおよそ一次である。
【００８７】
図１０は、実施例３、方法Ｃに従って調製された徐放性カプセル剤形によって提供された、組み合わせのインビトロ放出特性を示す。水性流体への暴露後１５分以内にその剤形はその中に装薬されているトラマドールの約２５％〜３０％を放出し、その後２０〜３０時間にわたって、この剤形はトラマドール装入量（残りの７５％〜７０％（それぞれ））の放出を完了する。この結果は、トラマドールの放出が実質的にｐＨ非依存的であることを示している。
【００８８】
本発明は、以下：第１装入のトラマドールおよび少なくとも１種類の賦形剤を含む即放性粒子の集合；コアおよびそのコアを包む半透性コーティング、第２装入のトラマドールおよび少なくとも１種類の賦形剤を含有するコア、ならびにフィルム形成半透性ポリマー、ポアフォーマおよび可塑剤を含有するコーティングを含む徐放性粒子の集合；を含有する徐放性剤形を提供し、この剤形は実質的にｐＨ非依存的様式で延長された期間をとおしてトラマドールを放出する。
【００８９】
この徐放性剤形に含まれるべき即放性粒子と徐放性粒子の量は、所望の薬物動力学性能またはその剤形によって提供される臨床的影響に依存する。トラマドールのより高い初回添加用量（血漿濃度）が所望される場合、その剤形はより高い相対割合で即放性粒子を含有する。トラマドールのより低い初回添加用量（血漿濃度）が所望される場合、その剤形はより低い相対割合で即放性粒子を含有する。同様に、より高く維持されたトラマドール
の血漿濃度が所望される場合、その剤形はより高い相対割合で徐放性粒子を含有する。より低く維持されたトラマドールの血漿濃度が所望される場合、その剤形はより低い相対割合で徐放性粒子を含有する。
【００９０】
ターゲット徐放性剤形に含まれるべき即放性粒子および徐放性粒子の実際の量は、粒子のそれぞれの集合体中に存在するトラマドールの濃度を計算し、各タイプの粒子を必要とされる量で加え、所望のターゲット徐放性剤形を提供することによって決定され得る。例えば、ターゲットカプセルは、即放性形態の塩酸トラマドール５０ｍｇと徐放性形態の塩酸トラマドール１５０ｍｇとを含有し得る。この場合において、塩酸トラマドール５０ｍｇと等価である（かまたは含有する）重量の即放性粒子が決定され、塩酸トラマドール１５０ｍｇと等価である（かまたは含有する）重量の徐放性粒子が決定される。次いで、それらの量の即放性粒子と徐放性粒子を合わせてカプセル内に入れる。
【００９１】
実施例６に詳述される方法に従って、目標重量のトラマドールと等価である粒子（即放性または徐放性）の量を決定し得る。この場合において、粒子の集合体についての薬物添加量（質量％で示されるかまたは粒子１００ｍｇあたりのトラマドールのｍｇとして示される）が決定される。例えば、１バッチの即放性粒子が５０％の薬物添加量（粒子１００ｍｇあたり５０ｍｇの塩酸トラマドール）である場合、５０ｍｇの塩酸トラマドールを提供するために１００ｍｇの粒子をカプセルに加える必要がある。
【００９２】
図１１は、実施例３、方法Ｄに従って調製した徐放性カプセル剤形によって提供される組み合わせのインビトロ放出特性を示す。水性流体への暴露後１５分以内に、その剤形はその中に装入されているトラマドールの約２５％を放出し、その後２０〜３０時間にわたり、その剤形はトラマドール装入量（残りの７５％）の放出を完了する。その結果は、トラマドールの放出が実質的にｐＨ非依存的であることを示している。この剤形の徐放性部分を調製するために使用した方法において、充填ビーズは使用していない。
【００９３】
図１４は１００ｍｇの塩酸トラマドールを含有する即放性形態（図４の粒子を使用する）および１００ｍｇの塩酸トラマドールを含有する徐放性形態（２４００ｇのコーティングをしたものとして示された図５の粒子を使用する）を含有する徐放性カプセル剤形によって提供される組み合わせのインビトロ放出特性を示す。この特性は、溶液中に存在するトラマドールの量の急速な増加後、トラマドールの放出が完了するまでトラマドールの量が徐々に増加していることを示している。この特定のバッチの徐放性粒子は、水環境への暴露後１２時間以内にトラマドールの放出をほとんど完了する（＞９５％）ので、１日２回の投与に特に適切である。
【００９４】
徐放性剤形のインビボ性能を実施例５、試験ＡおよびＢに従って評価した。本発明の徐放性カプセルをビーグル犬に経口投与し、投与後のそれらの結晶中に存在するトラマドールの濃度を定期的に測定した。実施例５、試験Ａからのトラマドールの血漿濃度特性を図１２に示す。このデータは、本発明の即放性部分は、１単位用量のＵＬＴＲＡＭ（登録商標）と等しい初期血漿濃度を提供し、徐放性粒子は１２時間よりも長い時間上昇するかまたは持続するトラマドール血漿濃度を提供することを示している。実施例５、試験Ｂのトラマドールの血漿濃度特性は、図１３に示す。このデータは、本発明は、餌を与えた状態および絶食状態のどちらにおいてもトラマドールの持続した血漿濃度を示すことを表している。
【００９５】
５０ｍｇのトラマドール（遊離塩基または塩）を含有する即放性粒子と１５０ｍｇのトラマドール（遊離塩基または塩）を含有する徐放性粒子とを含有する剤形をヒト被験体に投与した場合、血漿トラマドール濃度は投与後最初の６０分間で急速に１００〜４５０ｎｇ−トラマドール／ｍｌ−血漿の濃度まで上昇ことが予想され得る。その後、平均の血漿
トラマドール濃度は投与後少なくとも１２時間、１００ｎｇ／ｍｌより多いままであり得る。このことから、本明細書に記載したように、トラマドール即放性粒子および徐放性粒子を含有する本発明の剤形が、トラマドールについて広範囲に異なる血漿特性を提供するのに適合し得ると言える。
【００９６】
上記の説明および下記の実施例を考慮して、当業者は過度の実験を行なうことなく特許請求された本発明を実施することができる。前記の説明は本発明の実施形態の調製物を製造するための特定の手順を詳細に記載している次の実施例を参照するとより良く理解されよう。これらの実施例でなされた言及はすべて説明のためである。次の実施例は完全なものとして理解すべきではなく、単に本発明の範囲内と考えられる多くの実施形態のうちの幾つかの例示に過ぎない。
【実施例】
【００９７】
［実施例１］
即放性粒子の調製
方法Ａ：４０％の薬物添加の塩酸トラマドールビーズの調製
以下の成分を示された量で提供した。
【表４】
2009543791.tif 000005
【００９８】
これらの固形物を、４４ｇの水をゆっくりと加えながら２０分間にわたってプラネタリーミキサー（ｐｌａｎｅｔａｒｙ  ｍｉｘｅｒ）中で混合し、造粒した。この湿った生地を１.２ｍｍのスクリーンを備えたＮｉｃａ  Ｅ−１４０押し出し機を用いて押し出した。この押し出し物を、１０００ｒｐｍで回転している２ｍｍのＶ字溝付き（Ｖ−ｇｒｏｖｅｄ）プレートを備えたマルメライザー（Ｌｕｗａ  ＱＪ−２３０）に加え、５分間球体化した。この球体を室温にてトレー乾燥した。１〜１.４ｍｍの範囲内のビーズが７２％収率で得られた。トラマドールのインビトロ放出特性を、実施例４に従って測定した。その薬物放出はｐＨ非依存性であり、９５％を超える薬物が、水性検定溶液に曝露後１０分以内に放出された。
【００９９】
方法Ｂ：５０％の薬物添加の塩酸トラマドールビーズの調製
以下の成分を示された量で提供した。
【表５】
2009543791.tif 000006
【０１００】
これらの固形物を、６７ｇの水をゆっくりと加えながら２０分間にわたってプラネタリーミキサー中で混合し、造粒した。この湿った生地を１.２ｍｍのスクリーンを備えたＮｉｃａ  Ｅ−１４０押し出し機を用いて押し出した。この押し出し物を、１０００ｒｐｍで回転している２ｍｍのＶ字溝付きプレートを備えたマルメライザー（Ｌｕｗａ  ＱＪ−２３０）に加え、１０分間球体化した。この球体を室温にてトレー乾燥した。１〜１.４ｍｍの範囲内のビーズが３７％の収率で得られた。トラマドールのインビトロ放出特性を、実施例４に従って決定した。その薬物放出はｐＨ非依存性であり、９５％を超える薬物
が、１０分間で放出された。
【０１０１】
方法Ｃ：６０％の薬物負荷の塩酸トラマドールビーズの調製
以下の成分を示された量で提供した。
【表６】
2009543791.tif 000007
【０１０２】
これらの固形物を、５６ｇの水をゆっくりと加えながら２０分間にわたってプラネタリーミキサー中で混合し、造粒した。この湿った生地を１.２ｍｍのスクリーンを備えたＮｉｃａ  Ｅ−１４０押し出し機を用いて押し出した。この押し出し物を、１０００ｒｐｍで回転している２ｍｍのＶ字溝付きプレートを備えたマルメライザー（Ｌｕｗａ  ＱＪ−２３０）に加えた。この材料は、非常に大きな１つのビーズを形成した。この材料を収集して再度押し出し、この押し出し物を５分間乾燥した。この押し出し物をマルメライザーに加えると、粉砕したが球体化しなかった。噴霧容器から適度の水をこの物質に噴霧すると、この材料は１５分後に球体化した。この球体を室温にてトレー乾燥した。１〜１.４ｍｍの範囲内のビーズが５７％の収率で得られた。
【０１０３】
方法Ｄ：ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５８１を使用した、５０％の薬物添加の塩酸トラマドールビーズの調製
以下の成分を示された量で提供した。
【表７】
2009543791.tif 000008
【０１０４】
これらの固形物を、８２ｇの水をゆっくりと加えながら２０分間にわたってプラネタリーミキサー中で混合し、造粒した。この湿った生地を１.０ｍｍのスクリーンを備えたＮｉｃａ  Ｅ−１４０押し出し機を用いて押し出した。この押し出し物を、１０００ｒｐｍで回転している２ｍｍのＶ字溝付きプレートを備えたマルメライザー（Ｌｕｗａ  ＱＪ−２３０）に加えた。この材料は、非常に大きな１つのビーズを形成した。この材料を収集して再度押し出し、この押し出し物を５分間乾燥した。この押し出し物をマルメライザーに加えると、粉砕したが球体化しなかった。噴霧容器から水をこの材料に噴霧すると、この材料は１５分間で球体化した。これらのビーズはあまり球状ではなく、ダンベル形であった。これらの球を室温にてトレー乾燥した。１〜１.４ｍｍの範囲内のビーズが７１％の収率で得られた。
【０１０５】
方法Ｅ：ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５８１およびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ−１００を使用した、５０％の薬物添加の酸トラマドールビーズの調製
以下の成分を示された量で提供した。
【表８】
2009543791.tif 000009
【０１０６】
これらの固形物を、７４ｇの水をゆっくりと加えながら２０分間にわたってプラネタリーミキサー中で混合し、造粒した。この湿った生地を１.２ｍｍのスクリーンを備えたＮｉｃａ  Ｅ−１４０押し出し機を用いて押し出した。この押し出し物を、１０００ｒｐｍで回転している２ｍｍのＶ字溝付きプレートを備えたマルメライザー（Ｌｕｗａ  ＱＪ−２３０）に加えた。この材料は、非常に大きな１つのビーズを形成した。この物質を収集して再度押し出した。この押し出し物をマルメライザーに加えると、粉砕したが球体化しなかった。ビーズのバルクは、１.４ｍｍよりも多少大きかった。この球体を室温にてトレー乾燥した。１〜１.４ｍｍの範囲内のビーズが３４％の収率で得られた。
【０１０７】
方法Ｆ：ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５８１およびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ−１００を使用した、５０％の薬物添加の塩酸トラマドールビーズの調製
以下の成分を示された量で提供した。
【表９】
2009543791.tif 000010
【０１０８】
これらの固形物を、６４ｇの水をゆっくりと加えながら２０分間にわたってプラネタリーミキサー中で混合し、造粒した。この湿った生地を１.０ｍｍのスクリーンを備えたＮｉｃａ  Ｅ−１４０押し出し機を用いて押し出した。この押し出し物を、１０００ｒｐｍで回転している２ｍｍのＶ字溝付きプレートを備えたマルメライザー（Ｌｕｗａ  ＱＪ−２３０）に加えた。この押し出し物をマルメライザーに加えると、粉砕し、球体化した。ビーズのバルクは、１〜１.４ｍｍの間であった。この球体を室温にてトレー乾燥した。１〜１.４ｍｍの範囲内のビーズが７２％の収率で得られた。
この実施例に従って調製した即放性粒子を実施例２の徐放性粒子と組み合わせて使用して、本発明のマルチパーティキュレート組成物を形成した。
【０１０９】
［実施例２］
徐放性粒子の調製
方法Ａ：実施例１に従って調製したビーズのコーティング
以下の成分を示された量で提供した。
【表１０】
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【０１１０】
いくつかのバッチのコーティング溶液を調製し、充填ビーズ（０.７〜０.８４ｍｍ）８００ｇを使用したＵｎｉＧｌａｔｔ流動床コーターでビーズ（１.２〜１.４ｍｍ）４０ｇをコーティングした。充填ビーズを使用したのは、使用したＵｎｉＧｌａｔｔコーターは、コーティングを行うのに約８００ｇ〜９００ｇのビーズが必要であるからである。これでは、一回のコーティングを行うのに約５００ｇの塩酸トラマドールが必要とされる。ビーズを調製するための薬物および時間を節約するために、充填ビーズを使用してコーティング充填物（ｃｈａｒｇｅ）を作製することが便利でありコスト効率が良い。活性（ａｃｔｉｖｅ）ビーズは、標準的なメッシュのスクリーンを使用して篩がけすることにより充填ビーズと分けることが可能である。
コーターの操作条件は以下のとおりである。
【表１１】
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【０１１１】
１２００ｇ、１６００ｇ、２０００ｇ、２８００ｇ、３６００ｇおよび４４００ｇのコーティング溶液を適用したのちに活性ビーズのサンプルを除去した。塩酸トラマドールのビーズから水への放出（ＵＳＰ溶解装置Ｎｏ.２を使用して３７℃、５０ｒｐｍで、９００ｍＬの水中で測定した場合）を図６に示す。貫流システムを用いて２０時間にわたり５分ごとに各溶解フラスコ中で吸収を測定した。ビーズを粉砕し、２７０ｎｍにおける吸収から薬物の量を測定することによって、１００％の値を決定した。ビーズのコーティングが増加すると塩酸トラマドールの放出速度は減少することがわかる。
【０１１２】
方法Ｂ：実施例１に従って調製したビーズのコーティング
以下の成分を示された量で提供した。
【表１２】
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【０１１３】
５０ｇのビーズ（１.２〜１.４ｍｍ）を、８００ｇの充填ビーズ（０.７〜０.８４ｍｍ）を使用してＵｎｉＧｌａｔｔ流動床コーターでコーティングした。活性ビーズは、標準的なメッシュのスクリーンを用いて篩がけすることによって充填ビーズから分けることができる。
コーターの操作条件は以下のとおりである。
【０１１４】
【表１３】
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【０１１５】
３３００ｇのコーティング溶液を適用した後、活性ビーズを充填ビーズから分離した。ビーズからの塩酸トラマドールの放出特性（方法Ａに記載したとおりに測定した）を、図７に示す。
この実施例に従って調製した徐放性粒子を実施例１の即放性粒子と組み合わせて使用して本発明のマルチパーティキュレート組成物を形成した。
【０１１６】
［実施例３］
即放性粒子および徐放性粒子のマルチパーティキュレート組成物を含有するカプセルの調製方法Ａ：即放性ビーズと徐放性ビーズとを合わせてハードゼラチンカプセルに入れたコンビネーション生成物を得る調製方法
５０ｍｇ用量の塩酸トラマドールを得るのに必要な即放性粒子の量（重量１０５ｍｇ）を、使用する即放性粒子（実施例１に従って調製された）のバッチに基づいて計算した。１５０ｍｇ用量の塩酸トラマドールを得るのに必要な徐放性粒子の量（重量４０１ｍｇ）を、使用する徐放性粒子（実施例２に従って調製した）のバッチに基づいて計算した。算出された量の即放性粒子と算出された量の徐放性粒子とを合わせてカプセルシェル内に入れ、必要に応じてシールして２００ｍｇ単位用量の塩酸トラマドールを含むカプセル剤形を得た。
【０１１７】
方法Ｂ：即放性ビーズと徐放性ビーズとを合わせてハードゼラチンカプセルに入れたコンビネーション生成物を得る調製方法
実施例１（方法Ａ）のコーティングされていないビーズ内の塩酸トラマドールの濃度を測定すると４７.６質量％であった。従って、合わせた生成物の即放性部分が５０ｍｇ用量の塩酸トラマドールを得るためには１０５ｍｇのビーズが必要である。
使用されるコーティングされたビーズ（徐放性ビーズ）のバッチは、４４００ｇのコーティングを受けた実施例２（方法Ａ）のバッチである。これらのビーズのアッセイによって薬物含有量が３７.４質量％であると示された。従って、１５０ｍｇ用量の塩酸トラマドールのためにはこれらのビーズが４０１ｍｇ必要となる。
【０１１８】
必要量の即放性ビーズおよび徐放性ビーズを０番のハードゼラチンカプセルに充填した。ＳＧＦ、水またはＳＩＦを使用して本明細書に記載したとおりにＳＧＦ、水、およびＳＩＦ媒体中での溶解試験を実施するためにいくつかのカプセルを調製した。この結果を図９に示す。見られるようにそのペレットからのトラマドールの放出は実質的にｐＨ非依存的である。
【０１１９】
方法Ｃ：即放性ビーズと徐放性ビーズとを合わせてハードゼラチンカプセルに入れたコンビネーション生成物を得る調製方法
実施例１（方法Ｂ）のコーティングされていないビーズ内の塩酸トラマドールの濃度を測定すると４９質量％であった。従って、合わせた生成物の即放性部分が５０ｍｇ用量の塩酸トラマドールを得るためには１０２ｍｇのビーズが必要である。
使用されたコーティングされたビーズ（徐放性粒子）は、３３００ｇのコーティングを受けた実施例２（方法Ｂ）のビーズであった。これらのビーズのアッセイによって薬物含有量が３８.７質量％であると示された。従って、１５０ｍｇ用量の塩酸トラマドールの
ためにはこれらのビーズが３８８ｍｇ必要となる。必要量のコーティングしたビーズおよびコーティングしていないビーズを０番のハードゼラチンカプセルに充填した。上述したとおりに、ＳＧＦ、水、およびＳＩＦ媒体中で溶解試験を実施するためにいくつかのカプセルを調製した。図１０に示す結果は、塩酸トラマドールの最初の即放の後に徐放が続くことを示している。この薬物放出は、実質的にｐＨ非依存的である。
【０１２０】
方法Ｄ：即放性ビーズと徐放性ビーズとを合わせてハードゼラチンカプセルに入れたコンビネーション生成物を得る調製方法
充填ビーズを使用せずに大きいバッチをコーティングするために、実施例２の方法Ｆを使用していくつかのバッチの粒子を調製した。使用した粒子は、１４メッシュを通過し、１８メッシュに保持される粒子（１.４〜１ｍｍの間）を含んでいた。
コーティングされていないビーズ（実施例１、方法Ｆ）内の塩酸トラマドールの濃度を測定すると４８.３質量％であった。従って、合わせた生成物の即放性部分が５０ｍｇ用
量の塩酸トラマドールを得るためには１０４ｍｇのビーズが必要である。
【０１２１】
これらのコーティングされていないビーズ約８００ｇを実施例２方法Ｂを用いてコーティングした。これらのビーズは２５００ｇのコーティングを受けた。これらのビーズのアッセイによって薬物含有量が３９.０質量％であると示された。従って、１５０ｍｇ用量の塩酸トラマドールのためにはこれらのビーズが３８５ｍｇ必要となる。必要量のコーティングされたビーズおよびコーティングされていないビーズを０番のハードゼラチンカプセルに充填した。ＳＧＦ中で、水中で、ＳＩＦ中でおよびＳＧＦに２時間の後ＳＩＦ媒体中に残りの時間配置して、溶解試験を実施するためにいくつかのカプセルを調製した。図１１に示す結果は、塩酸トラマドールの最初の即放の後徐放が続いていることを示している。この薬物放出は、検討されたすべての条件下にて実質的にｐＨ依存的でないことを示している。
実施例１および実施例２に従って調製された粒子を組み合わせて使用して、本発明のマルチパーティキュレート組成物を形成する。
【０１２２】
［実施例４］
インビトロ溶解アッセイ
方法Ａ：即放性ビーズについて
このビーズからの塩酸トラマドールの放出を５０ｒｐｍのパドル回転および３７℃の媒質でＵＳＰ溶解方法Ｎｏ.２を用いて測定した。この放出を水中、人工胃液（酵素なし）
（ＳＧＦ）および人工腸液ｐＨ６.８（酵素なし）（ＳＩＦ）中で測定した。放出された
塩酸トラマドールの濃度を、ＵＶ分光光度計を用いて２７０ｎｍの波長で６分間、１／２分ごとに分光光度的に測定した。
【０１２３】
方法Ｂ：徐放性ビーズについて
２０時間または２４時間、５分ごとに塩酸トラマドールの濃度を測定したこと以外は方法Ａと同じようにアッセイを実施した。
【０１２４】
［実施例５］
インビボ評価
試験Ａ：実施例３、方法ＣのトラマドールＥＲ剤形のインビボ評価
３匹の絶食させたオスのビーグル犬に即放性ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｎｔｒｏｌ  ５ＧＧ１０３）の５０ｍｇ錠を２錠、または本発明の２００ｍｇカプセル剤形（実施例３、方法Ｃに従って調製した５０ｍｇが即放性、１５０ｍｇが徐放性のもの）を２錠のいずれかを与えた後、水を３０ｍｌ与えた。血液サンプルを予め決めておいた時点で収集し、質量検出を備える公認された（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）ＨＰＬＣアッセイによってトラマドールおよ
びその主要な代謝物を分析した。図１２は、ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）（黒三角）および本発明の徐放性処方物（黒四角）の両方について、時間の関数としての平均トラマドール血漿濃度（±ＳＤ）のプロットである。見られるように、本発明の処方物の血漿濃度は、即放性ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）処方物と同じように迅速に上昇している。しかしながら、本発明の処方物の血漿濃度は、少なくとも１２時間にわたり比較的一定なままであり、２４時間にわたってトラマドール濃度が上昇したままである。
【０１２５】
試験Ｂ：実施例３、方法ＤのトラマドールＥＲ剤形のインビボ評価
４匹のオスのビーグル犬に本発明の２００ｍｇカプセル剤形（実施例３、方法Ｄにしたがって調製した５０ｍｇが即放性、１５０ｍｇが徐放性のもの）を２錠与えた後、水を３０ｍｌ与えた。検討の間は、少なくとも２週間のウオッシュアウト期間をもたせ、餌を与えた状態または絶食させた状態のいずれかでその処方物を与えた。餌を与える方の検討では、犬に薬物投与の寸前に餌を摂らせた。全ての検討において、犬に８時間後および２４時間後に餌を与えた。血液サンプルを予め決めておいた時点で収集し、質量検出を備えた公認された（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）ＨＰＬＣアッセイによってトラマドールおよびその主要な代謝物を分析した。図１３は、餌を与えた状態（黒四角）および絶食させた状態（白四角）で、本発明の徐放性処方物について時間の関数としての平均トラマドール血漿濃度（±ＳＤ）のプロットである。見られるように、本発明の処方物の血漿濃度は、餌を与えた状態と絶食させた状態のどちらにおいても迅速に上昇し、少なくとも８時間は比較的一定である。血漿トラマドール濃度の時間曲線下面積は、餌を与えた状態が２２０,８７９±２７,０４７ｎｇ・ｍｉｎ／ｍＬであり、絶食した状態が１８９,３１３±８２,５５１ｎｇ・ｍｉｎ／ｍＬであり、両方の状態において実質的に等価なトラマドール暴露を示している。
【０１２６】
［実施例６］
本発明の粒子中の薬物添加量の測定
許容範囲の吸収値を得るために秤量したコーティングされたビーズまたはコーティングされていないビーズを砕き、その砕いたビーズを既知の量の水に溶解することによって、分光光度計によってビーズの薬物含有量を測定した。塩酸トラマドールのＵＶスペクトログラムは、約２２０ｎｍ、２７０ｎｍ、および２７５ｎｍの波長で特異的なピークを示している。２７０ｎｍにおける薬物の測定された吸光係数から、このサンプル中の薬物の濃度を測定した。
【０１２７】
上記は本発明の特定の実施形態の詳細な説明である。本発明の特定の実施形態を例示するために本明細書で開示したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更をすることができることは理解されよう。従って、本発明は添付した特許請求の範囲による以外には限定されない。本明細書で開示され、特許請求された実施形態はすべて本発明の開示に照らして過度の実験を行なうことなく製造および実施することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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