(57)【要約】  本発明は、軽度〜中等度の尋常性ざ瘡患者に対する単一薬剤療法として驚くべき治療効果をもたらす、局所適用のためのバルプロ酸（ＶＰＡ）の使用を提供する。局所適用したＶＰＡは、本適応症の市販標準薬イソトレチノインに匹敵する臨床有効性を有する。さらに、局所適用したＶＰＡの耐容性は、概して、良好〜極めて良好である。本発明は、尋常性ざ瘡の治療として、医療用にＶＰＡを局所使用することに関する。また、本発明はＶＰＡまたはその医薬上許容される塩を局所適用することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
軽度または中等度の尋常性ざ瘡の局所治療薬の製造のための、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の使用。
【請求項２】
前記治療薬が、非炎症性ざ瘡病変の治療に使用される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、バルプロ酸（ＶＰＡ）ならびに、ＶＰＡの医薬上許容される誘導体およびプロドラッグからなる群より選択される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、ヒドロキサム酸誘導体、ベンズアミド、ピロキサミドおよびその誘導体、ＨＤＡＣ阻害活性を示す微生物代謝産物、脂肪酸およびその誘導体、環状テトラペプチド、ペプチド化合物、ＨＤＡＣクラスＩＩＩ阻害剤およびＳＩＲＴ阻害剤からなる群より選択される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、トリコスタチンＡ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ＣＢＨＡ、ピロキサミド、スクリプタイド、ＣＩ−９９４、ＣＧ−１５２１、クラミドシン、例えばＡ−１６１９０６などのビアリールヒドロキサメート、二環式アリール−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド、ＰＸＤ−１０１、ＭＧＣＤ０１０３、ＴＰＸ−ＨＡ類縁体（ＣＨＡＰ）、オキサムフラチン、トラポキシン、デプデシン、アピジシン、ＭＳ−２７５、ピバネクス（ピバロイルオキシメチルブチレート）、トラポキシンＡ、デプシペプチド（ＦＫ−２２８）、タセジナリン、ＭＧ２８５６からなる群より選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
組成物が、前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を１〜４重量％含有し、活性成分が皮膚科学的に許容される担体に懸濁されている、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を１日に１〜３回局所適用し、１日の累積用量が病変１ｃｍ２につき０．５ｍｇ〜２００ｍｇである、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記１日の累積用量が、病変１ｃｍ２につき２．０ｍｇ〜５０ｍｇである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
局所適用される前記治療薬の合計量が１日当たり２，０００ｍｇ以下であり、局所適用されるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の合計量が１日当たり６０ｍｇ以下である、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
治療患者における前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の血清濃度が、少なくとも５６日間にわたる継続治療後に、１２．０μｇ／ｍｌ未満である、請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
前記血清濃度が４μｇ／ｍｌ未満である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
治療によって、適用部位に紅斑または痛みを生じない、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
前記治療薬の局所耐容性が、イソトレチノインの局所耐容性より高い、請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
前記治療に、他の活性剤を投与することをさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
前記他の活性剤が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤でない、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記他の活性剤が、抗生物質、レチノイド、ホルモン剤および局所殺菌剤からなる群より選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記治療薬が、１つのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を、ざ瘡治療用の単一活性剤として含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
（ｉ）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である第一活性剤、および（ｉｉ）第一活性剤以外のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、抗生物質、レチノイド、ホルモン剤および局所殺菌剤からなる群より選択される第二活性剤、を含む、局所医薬組成物。
【請求項１９】
（ｉ）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である第一活性剤、および（ｉｉ）第一活性剤以外のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、抗生物質、レチノイド、ホルモン剤および局所殺菌剤からなる群より選択される第二活性剤、を含む、ざ瘡治療用の医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、軽度〜中等度の尋常性ざ瘡患者に対する単一薬剤療法として驚くべき治療効果をもたらす、局所適用のためのバルプロ酸の使用を提供する。治療効果とは、局所適用したＶＰＡが、本適応症の市販標準薬、イソトレチノインに匹敵する臨床有効性を有することを意味する。本発明は、尋常性ざ瘡の治療として、医療用にＶＰＡを局所使用することに関する。また、本発明はＶＰＡまたはその医薬上許容される塩、および皮膚科学的に許容される担体を局所適用することを含む。さらに、局所適用したＶＰＡの耐容性は、概して、良好〜極めて良好である。
【背景技術】
【０００２】
クロマチン制御と疾患
クロマチンの局在リモデリングは、遺伝子の転写活性化における重要な過程の一つである。転写タンパク質がＤＮＡの鋳型に接触するためには、ＤＮＡが折り畳まれたヌクレオソーム構造に動的変化が起こることが必要である。クロマチンリモデリングおよび遺伝子転写に影響を及ぼす最も重要なメカニズムの１つは、ヒストンおよび他の細胞性タンパク質のアセチル化による翻訳後修飾、およびそれに続くクロマチン構造の変化である（Ｄａｖｉｅ，１９９８，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  Ｄｅｖ  ８，１７３−８；Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ，１９９９，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  Ｄｅｖ  ９，４０−８；ＳｔｒａｈｌおよびＡｌｌｉｓ，２０００，Ｎａｔｕｒｅ  ４０３，４１−４）。ヒストンが高度にアセチル化されると、疎水性アセチル基によってＤＮＡに対する静電引力および立体障害が変化し、ヒストンとＤＮＡとの相互作用が不安定になる。結果として、ヒストンのアセチル化によりヌクレオソームが解離し、ＤＮＡは転写装置に接近することができる。アセチル基が外れると、ヒストンはＤＮＡおよび隣接するヌクレオソームにさらに強固に結合できるため、転写抑制のかかったクロマチン構造を維持することが可能になる。アセチル化は、ヒストンアセチル化酵素（ＨＡＴ）活性を有する一連の酵素によって行われる。逆に、アセチル基は、特異的なヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）によって除去される。これらのメカニズムが異常をきたすと、転写の誤調節が起こり、自己免疫性、炎症性、代謝性または過剰増殖性の疾患（腫瘍化および腫瘍進行を含む）を含む様々なヒト疾患の原因となる可能性がある。
【０００３】
核内受容体およびヒストン脱アセチル化酵素
核ホルモン受容体は、リガンド依存性転写因子で、遺伝子発現の正負両方の制御によって、発生および恒常性を制御する。これらの調節過程の異常は多くの疾患の根源となり、癌の発生に大きく関与する。Ｔ３Ｒ、ＲＡＲおよびＰＰＡＲなどの多くの核内受容体は、リガンドの非存在下では、例えばＮ−ＣｏＲおよびＳＭＲＴなどのコリプレッサーと相互作用して転写を阻害し得る。さらに、Ｎ−ＣｏＲは、アンタゴニストが結合したプロゲステロンおよびエストロゲン受容体と相互作用することも報告されている。非常に興味深いことに、Ｎ−ＣｏＲおよびＳＭＲＴは、ｍＳｉｎ３タンパク質およびヒストン脱アセチル化酵素を含有する巨大タンパク質複合体内に存在することが報告されている（ＰａｚｉｎおよびＫａｄｏｎａｇａ，１９９７；Ｃｅｌｌ  ８９，３２５−８）。従って、リガンドによる核内受容体の抑制から活性化への切り替えは、拮抗酵素活性を有するコリプレッサーおよびコアクチベーター複合体の交換を反映している。
【０００４】
ヒストン脱アセチル化酵素のタンパク質ファミリー
細胞の増殖および分化で重要な役割を担う多くの遺伝子の動的調節において、ヒストンアセチル化酵素（ＨＡＴ）およびヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の動員は、重要な要素であると考えられる。ヒストンＨ３およびＨ４のＮ末端テール領域の高度なアセチル化は遺伝子の活性化に相関し、脱アセチル化は転写抑制を媒介し得る。従って、転写因子に影響を与える変異に起因した遺伝子発現の変化は、多くの疾患と関係がある。例えばＰＭＬ−ＲＡＲ、ＰＬＺＦ−ＲＡＲ、ＡＭＬ−ＥＴＯおよびＳｔａｔ５−ＲＡＲなどの白血病融合タンパク質による異常抑制は、この典型例である。こういった全ての事例において、染色体転座が原因となって転写活性化因子が抑制因子に変換され、該抑制因子は、例えば、ＨＤＡＣの動員を介して、造血分化に重要な標的遺伝子を構成的に抑制する。当然のことながら、同様の現象が、他の様々な疾患の病因にもなり得る。同じことが自己免疫性、炎症性、代謝性または過剰増殖性の疾患についても当てはまることが、次第に明らかになってきている。
【０００５】
哺乳類ヒストン脱アセチル化酵素は、３つのサブクラスに分類できる（ＧｒａｙおよびＥｋｓｔｒｏｍ、２００１）。酵母ＲＰＤ３タンパク質と相同性があるＨＤＡＣ１、２、３および８は、クラスＩを構成する。ＨＤＡＣ４、５、６、７、９および１０は、酵母Ｈｄａ１タンパク質に類似し、クラスＩＩを構成する。最近、酵母Ｓｉｒ２タンパク質の哺乳類ホモログがいくつか同定され、ＮＡＤ依存性の脱アセチル化酵素として第三クラスを構成している。さらに、ＨＤＡＣ１１は、これまで、クラスＩＩのＨＤＡＣの構造的特徴を有するクラスＩのヒストン脱アセチル化酵素として分類されてきた。これらのＨＤＡＣは全て、細胞内で、多くのマルチタンパク質複合体のサブユニットとして存在すると考えられている。特に、クラスＩおよびＩＩのＨＤＡＣは、転写コリプレッサーであるｍＳｉｎ３、Ｎ−ＣｏＲおよびＳＭＲＴと相互作用することが示されており、該転写コリプレッサーは、ＨＤＡＣの転写因子群への動因に必要な架橋因子として作用する。
【０００６】
ＨＤＡＣ阻害剤を用いた治療
ＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害の原理に基づいた癌患者の全身的な臨床治療を進展させるために、近年さらなる臨床研究が始められている。現在までに、近縁酪酸誘導体Ｐｉｖａｎｅｘ（Ｔｉｔａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を単独療法として用いた第ＩＩ相臨床試験が終了し、病期第ＩＩＩ／ＩＶの非小細胞肺癌における活性が示されている（Ｋｅｅｒら、２００２，ＡＳＣＯ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．１２５３）。さらに多くのＨＤＡＣ阻害剤が同定されてきており、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＡＨＡ（Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．，現在のＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）およびＰＸＤ１０１（Ｔｏｐｏ  Ｔａｒｇｅｔ  Ａ／Ｓ）は、第ＩＩ相臨床試験の試験薬として用いられたヒドロキサム酸の構造クラスに属するものである（Ｍａｒｋｓら、２００１，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １９４−２０２）。他のクラスに属する化合物としては、環状テトラペプチドが挙げられ、例としては、Ｔ細胞リンパ腫の治療薬として第ＩＩ相試験で成果がみられたデプシペプチド（ＦＲ９０１２２８−Ｆｕｊｉｓａｗａ）などが挙げられる（Ｐｉｅｋａｒｚら、２００１，Ｂｌｏｏｄ  ９８，２８６５−８）。さらに、ベンズアミド類の関連化合物であるＭＳ−２７−２７５（Ｍｉｔｓｕｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、悪性血液疾患の患者に対する治療薬として第Ｉ相試験において現在治験が行われている。
【０００７】
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤としてのバルプロ酸
バルプロ酸（ＶＰＡ）は、癲癇の治療薬として開発されてきた。従って、ＶＰＡは全身、経口または静脈内投与された後、血液脳関門を通過して脳組織の癲癇標的領域に到達し、その抗癲癇作用を十分に発揮することができる。さらに、種々のヒト癌の治療に、ＶＰＡを単独で、またはそれぞれ顕著に異なる作用機序に基づいた他の様々な抗腫瘍療法と併用で使用した場合に、ＶＰＡはＨＤＡＣ活性を有する特定の組の酵素を阻害し、それによって分化および／またはアポトーシスを誘導することで、特定の有益な効果を有する可能性が示されている（ＷＯ  ０２／０７７２２  Ａ２、ＥＰ  １１７０００８；ＷＯ  ０３／０２４４４２  Ａ２、ＥＰ  １２９３２０５  Ａ１）。また、悪性疾患、自己免疫疾患、または他の炎症性または過剰増殖性の疾患の治療または予防として、ＶＰＡを全身、経口または静脈内投与してもよい。さらに、ＶＰＡはヒト皮膚を効果的に透過するため、皮膚に局所投与することも可能で、自己免疫性、炎症性または過剰増殖性ヒト皮膚疾患（例えば、乾癬およびヒト皮膚癌）の局所治療または予防に使用した場合に、有益な効果を発揮することが示されている（ＷＯ  ２００５／０００２８９）。
【０００８】
バルプロ酸
バルプロ酸（ＶＰＡ；２−プロピル−ペンタン酸＝２ＰＰＡ）は、異なる分子作用機序によって多様な生理活性を有する：
−  ＶＰＡは、抗癲癇薬である。
−  ＶＰＡは、催奇性がある。妊娠中に抗癲癇薬として使用した場合、ＶＰＡによって新生児の数％で出生時欠損（神経管閉鎖欠損およびその他の奇形）が生じる。マウスでは、ＶＰＡを適量投与した場合に、大部分のマウス胎児において催奇性を示す。
−  ＶＰＡは、核ホルモン受容体（ＰＰＡＲδ）を活性化する。他の転写因子の中には脱抑制されるものがあるが、有意に脱抑制されない転写因子（グルココルチコイド受容体、ＰＰＡＲα）もある。
−  ＶＰＡは、肝毒性を引き起こすことがあるが、これはエステルが補酵素Ａで充分に代謝されていないことに起因する。
−  ＶＰＡは、ＨＤＡＣの阻害剤である。
−  ＶＰＡは、細胞、例えば免疫細胞のサイトカイン発現プロフィールを調節する。
−  ＶＰＡは、細胞、例えば免疫細胞の炎症性サイトカインの分泌を抑制し得る。
【０００９】
ＶＰＡ誘導体を用いることによって、それぞれの活性は、異なる分子作用機序を介して生じることが解明された。催奇性または抗癲癇作用のいずれかを優位に示す化合物が単離できることから、催奇性および抗癲癇作用は、異なる作用機序に基づくものである（Ｎａｕら、１９９１，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．６９，３１０−３２１）。ＰＰＡＲδの活性化は、催奇性と厳密に相関することが示されており（Ｌａｍｐｅｎら、１９９９，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６０，２３８−２４９）、このことは、ＰＰＡＲδ活性化および催奇性の両方が、ＶＰＡの有する同一の分子活性を必要とすることを示唆している。さらに、Ｆ９細胞の分化と、ＰＰＡＲδ活性化および催奇性とが厳密に相関していることが、Ｌａｍｐｅｎら、１９９９によって示唆されており、また分化マーカーの分析によっても立証されている（Ｗｅｒｌｉｎｇら、２００１，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９，１２６９−１２７６）。また、ＰＰＡＲδ活性化は、ＶＰＡおよびその誘導体の有するＨＤＡＣ阻害活性によって生じることが示された（ＰＣＴ／ＥＰ０１／０７７０４；ＷＯ  ０３／０２４４４２  Ａ２）。さらに、周知のＨＤＡＣ阻害剤ＴＳＡは、ＰＰＡＲδを活性化し、ＶＰＡの場合と同種のＦ９細胞を分化誘導することが示された。これらの結果から、ＶＰＡまたはＶＰＡ誘導体によるＰＰＡＲδの活性化だけでなく、Ｆ９細胞の分化誘導および催奇性も、ＨＤＡＣ阻害によって生じると結論付けることができる。
【００１０】
抗癲癇作用および鎮静作用は、異なる構造活性相関を有することから、両作用は、ＨＤＡＣ阻害とは明らかに異なるＶＰＡの第一義的な（ｐｒｉｍａｒｙ）活性によるものである。肝毒性のメカニズムは、充分に解明されておらず、ＶＰＡ−ＣｏＡエステルの形成が関与しているのかどうかは不明である。しかし、ＨＤＡＣ阻害は、ＣｏＡエステル形成を必要としないと考えられる。
【００１１】
レチノイド
レチノイン酸（ＲＡ）および誘導体は、レチノイドとして知られている化合物群に属し、該化合物群には９−ｃｉｓＲＡ、イソトレチノイン、ｔｒａｎｓＲＡ、オール−ｔｒａｎｓＲＡ、タザラトン（Ｇｕｅｎｔｈｅｒ，２００３，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．４，１９７−２０２；Ｐｅｒｉｓ  Ｋら、１９９９，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４１，１７６７−１７６８）などが含まれるが、これらに限定されない。レチノイドは、遺伝子の転写調節において重要な役割を果たしており、このため、生体内における多くの機能、例えば、細胞の分裂および分化、免疫反応および胚発生などを制御している。また、癌細胞の発生および転移も制御し、レチノイドの中にはＲＡなど、癌細胞の増殖を抑制することによって腫瘍成長を阻害することができるものがある（ＡｌｔｕｃｃｉおよびＧｒｏｎｅｍｅｙｅｒ，２００１，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １，１８１−１９３）。
【００１２】
免疫細胞の機能が誤調節されたことに少なくとも一部起因する多くの疾患に対して、特定のレチノイドによる薬物治療が承認されている。その適応症としては、例えば、尋常性ざ瘡および乾癬などが挙げられる。
【００１３】
レチノイドの作用は、主に２種類の核内受容体、ＲＡ受容体（ＲＡＲ）およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）を介して生じる（Ｚｈａｎｇ  ＆  Ｐｆａｈｌ  １９９３，Ｋａｓｔｎｅｒら、１９９５，Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ  ＆  Ｅｖａｎｓ  １９９５）。ＲＡＲおよびＲＸＲは、３つの異なる遺伝子（α、βおよびγ）によってコードされている。さらに、多くのレチノイド受容体アイソフォームがそれぞれ異なるプロモーターを用いて産生されるため、多くの異なるレチノイド受容体タンパク質が生じる。これまでに、レチノイドの作用を媒介する多くの受容体の存在が知られている。９−ｃｉｓＲＡは、ＲＡＲおよびＲＸＲの両方の高親和性リガンドであり、ｔｒａｎｓ−ＲＡはＲＡＲのみのリガンドである。レチノイド受容体は、多くのホルモン、ビタミンおよび薬剤の生理作用を媒介する大きいステロイド／甲状腺受容体スーパーファミリーに属する。ＲＡＲおよびＲＸＲは、活性化クロマチン構造内の標的遺伝子のプロモーター領域にあるレチノイン酸応答エレメント（ＲＡＲＥ）に結合することによって、標的遺伝子の発現を正負に調節する転写因子として作用し、標的遺伝子の転写を誘導する。転写における直接的作用だけではなく、リガンド結合ＲＡＲは、他の転写因子、例えばＡＰ−１などの活性を調節することができる（Ｐｆａｈｌ  １９９３）。活性化レチノイド受容体は、ＡＰ−１の活性を阻害することによって、ＡＰ−１標的遺伝子の発現を調節することができる。ＡＰ−１活性の阻害は、レチノイドの抗増殖作用に関与し、レチノイド標的遺伝子の転写を直接活性化する機構とは別であると考えられる。
【００１４】
これまで、医師たちは、数種の癌、特に前立腺癌および白血病の治療に、ＲＡ誘導体を使用してきたが、現在は、他の種類の癌の治療にこの薬剤を用いる試みを行っている。ＲＡを用いた一般的な治療は、好ましい遺伝子の発現をオンにするためにＲＡＲを活性化しようとするものである。しかし、ＲＡの重大な欠点は、遺伝子発現を「オン」および「オフ」にするために高用量の投薬を必要とし、多くの場合、破壊的で致死に至る可能性のある副作用を引き起こすことである（ＡｌｔｕｃｃｉおよびＧｒｏｎｅｍｅｙｅｒ，２００１，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １，１８１−１９３）。
【００１５】
ＲＡまたは他のレチノイド、例えば、タザロテン（Ｇｕｅｎｔｈｅｒ，２００３，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．４，１９７−２０２）は、軽度〜中等度のざ瘡および日光損傷（光加齢）をうけた皮膚の治療にも、局所的に使用することができる。レチノイドは、ある特定の皮膚癌、例えば基底細胞癌の治療に使用されている（Ｐｅｒｉｓ  Ｋら、１９９９，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４１，１７６７−１７６８）。ＲＡを局所投与すると、細胞の分裂および代謝回転の速度が増加すると考えられ、皮膚の外側部分における細胞層の数が減少する。丘疹があれば、それらはより速やかに消失する。ＲＡの局所投与は、日光への過剰暴露に関わる微細なシワ、斑状色素沈着過剰および肌荒れの軽減に有効である。治療効果は、即時性ではないが、数週間〜数ヶ月後で目に見える形で現れる。通常、治療を中止すると、ＲＡの効果が失われる。
【００１６】
自己免疫および炎症におけるサイトカインの役割
サイトカインは、個々の細胞および組織の機能活性を調節する調節因子として働く多様な可溶性タンパク質およびペプチド群である。サイトカインは、異物および変性した内因性物質に対する防御として、炎症反応を誘発することを目的としている。サイトカインの生理活性は、特定の腺組織によって産生される古典的なホルモンの生理活性と多くの点で類似しており、双方とも全身レベルで作用して、炎症、急性期反応および自己免疫のような生理現象を誘導する。しかし、炎症反応の不適切な活性化は、多くの一般的な疾患の根源となるため、炎症反応も薬剤開発の重要なターゲットである。
【００１７】
多くのサイトカインは、直接的に、またはある特定の細胞において細胞接着分子または他のサイトカインの合成を誘導することによって、炎症を促進し、局所的または全身的な炎症反応を調節する。初期反応に関与している主要なサイトカインは、ＩＬ１、ＩＬ６およびＴＮＦ−αである。他の炎症誘発性メディエーターは、ＬＩＦ、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＩＬ１８、および種々の他のケモカインである。
【００１８】
しかし、サイトカインの役割は、炎症反応だけに限定されず、自己免疫疾患の発症および進展においても主要な役割を有している。古典的な例は慢性関節リウマチであり、特定のＣＤ４＋Ｔ細胞が、多くの場合、未知の外因性または内因性抗原への反応として、患部の関節において免疫反応を誘発する（Ｏｌｓｅｎら、２００３，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３５０，２１６７−７９）。次いで、動員された単球、マクロファージおよび線維芽細胞が、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１などのサイトカインを滑液腔内に産生する。これらのサイトカインが、傷害カスケードの中心となって、最終的にマトリックスメタロプロテアーゼおよび破骨細胞の産生を誘導し、その結果、軟部組織および骨に不可逆性傷害が生じる。
【００１９】
ＴＮＦ−α（活性化された単球、マクロファージおよびＴリンパ球によって分泌される炎症性サイトカイン）は、慢性関節リウマチの発症に大きく関与する炎症反応を促進する。慢性関節リウマチの患者の滑液中のＴＮＦ−α濃度は高い。ＴＮＦ−αは、炎症パンヌスと正常な軟骨との接触部に局在し、滑液中に存在する高濃度のＴＮＦ−αが、骨の侵食に関与している。
【００２０】
当然のことながら、ＴＮＦアンタゴニストは、慢性関節リウマチの最も有効な治療法の１つと考えられる。その効果は、一般に即時性で、数週間で現れる場合が多いが、全ての患者に見られるわけではない。
【００２１】
ＴＮＦ−α拮抗薬は、慢性関節リウマチのような慢性自己免疫疾患の治療だけでなく、クローン病、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、強皮症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、治療抵抗性ブドウ膜炎、ベーチェット病、成人発症スティル病およびヴェーゲナー肉芽腫症の治療においても有効である。
【００２２】
他の例としては、乾癬が挙げられる。乾癬では、ケラチノサイトに対して、Ｔ細胞性の免疫反応が起こる。これらのＴリンパ球は、真皮または表皮で初期抗原と遭遇し、１型サイトカイン（Ｔｈ１）、特に、インターフェロン−γ、インターロイキン２およびＴＮＦ−αを分泌する。これらの分泌物によって、ケラチノサイトが未成熟なまま増殖を繰り返し、これに関連した血管変化も生じる。インターロイキン８のような他のサイトカインの分泌によって、乾癬の完成形へと導かれる（Ｌｅｂｗｏｈｌ，２００４，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ３６１，１１９７−１２０４）。
【００２３】
種々の疾患の治療にサイトカインを使用して得られた知見から、自己免疫疾患の原因としてサイトカインが関与することが、さらに明らかになってきている（Ｋｒａｕｓｅら、２００３，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１５，３９０−３９７）。興味深いことに、サイトカインは免疫および自己免疫状態の誘発および増悪といった副作用に関連し、該副作用は顕性自己免疫疾患に発展する可能性がある。このような自己免疫の出現は、以前から自己免疫傾向を有する患者において、よく見られる傾向がある。
【００２４】
多発性硬化症の憎悪は、インターフェロン−γを用いた治療中に見られる。インターフェロン−γ療法に関連した自己免疫の出現頻度は低いと考えられるが、骨髄増殖性疾患をインターフェロン−γ単独で、ならびにインターフェロン−γとの併用で治療した患者で、全身性エリテマトーデスが報告されている。インターフェロン−γは、動物モデルにおける全身性エリテマトーデスの発症に関係している。インターフェロン−γの投与によって、狼瘡易発性（ＮＺＢＸＮＺＷ）Ｆ１マウスで、糸球体腎炎への進行速度が加速する。これは、抗インターフェロン−γ抗体を用いた治療を行うことで抑制される。全身性エリテマトーデスの患者で、インターフェロン−γの血清レベルが高いことが報告されている。インターフェロン−γは、ナチュラルキラー細胞によって産生され、ＩＩ型インターフェロン受容体に結合する。それは、ナチュラルキラー細胞の活性化において、インターフェロン−γより有効性が低く、抗ウイルス作用および抗腫瘍作用に対しても効力が低い。しかし、インターフェロン−γは、最も強力なマクロファージ活性誘導物質であり、主要な組織適合性クラスＩＩ分子である。インターフェロン−γは、Ｂ細胞による免疫グロブリン分泌を促進し、Ｔ細胞のＴヘルパー１型への分化を促進する。
【００２５】
インターロイキン２は、抗腫瘍活性を有する活性化Ｔ細胞より分泌される。インターロイキン２は、転移性悪性黒色腫および腎細胞癌の治療に有効である。インターロイキン２は、Ｔ細胞の増殖を誘導し、Ｂ細胞の増殖を促し、ナチュラルキラー細胞および単球の活性化を促進する。インターロイキン２療法において見られる最も一般的な自己免疫性の副作用は、免疫性甲状腺疾患である。可逆性甲状腺機能不全は、インターロイキン単独で、またはリンフォカイン活性化キラー細胞もしくはインターフェロン−γと併用で治療している癌患者において高頻度で起こる。転移性腎細胞癌の患者に対してインターロイキン２を用いた試験では、患者の１８％（６０／３２９）で抗甲状腺抗体が検出された。あまり一般的ではないが、他にも自己免疫と考えられる現象が、インターロイキン２療法に関して記載されている。例としては、慢性関節リウマチ、乾癬性関節症、強直性脊椎炎およびライター症候群が挙げられる。関節炎の誘発は、関節に浸潤するＴ細胞によって自己抗原が認識され、それが炎症に発展すると説明することが可能である。インターロイキン２によって、筋肉特異性抗原および腫瘍抗原に対する免疫寛容の破綻が進み、その結果、腫瘍および筋肉細胞の両方が攻撃される可能性がある。インターロイキン２およびリンフォカイン活性化キラー細胞で治療した転移性腎細胞癌のある患者では、全身性硬化症の急性憎悪が起こった。全身性硬化症の患者において、インターロイキン２および可溶性インターロイキン２受容体の血清レベルは高く、疾患の期間および疾患活動性と相関する。これらの知見によって、インターロイキン２療法と、全身性硬化症の発症との関係を説明できる可能性がある。
【００２６】
ＶＰＡおよび尋常性ざ瘡
癲癇発作の治療および予防としてのＶＰＡの使用に関しては、ほぼ３０年にわたって膨大な臨床経験が蓄積されている。この薬剤は経口および静脈内投与用に承認されている。ＶＰＡの全身適用は、血清濃度が０．３〜０．９ｍＭになる１日用量約１２００ｍｇ〜２１００ｍｇ／日の範囲で、長期治療においても、安全かつ耐容性が良好であると考えられる。最も一般的に報告されている副作用は、下痢、吐き気および嘔吐などの胃腸障害である。神経学的作用としては、鎮静、運動失調および振せんなどが見られる。これらの症状はまれに起こるもので、一般に、投与量の減少に呼応している。発疹、ざ瘡、脱毛および食欲増進が見られることもある。極めてまれな場合に、致死的な肝不全および膵臓炎も報告されているが、一般に、これらは以前から肝臓または膵臓機能不全を有する患者に見られる。
【００２７】
ざ瘡は、ＶＰＡを抗癲癇薬として服用する患者で起こる副作用で、このことはこれまで十分に実証されている（Ｇｅｎｔｏｎら、２００１，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ４２：２９５−３０４；Ｍｏｒｒｅｌｌ  ２００３，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ４４［Ｓｕｐｐｌ．４］１１−２０）。ざ瘡は、生涯のある時期に８５〜１００％の人が罹患する一般的な皮膚疾患であり、１５〜２４才で罹患率が高い。ざ瘡病変は一般に、顔、首、背、胸および肩に生じる。
【００２８】
濾胞上皮過剰増殖および角質増殖は、ざ瘡病変の発生における初期現象の１つであると考えられる。この過剰増殖は、ざ瘡病変における皮脂および脂質レベルの変化によって刺激される可能性があり、閉塞孔（黒色面ぽう、および白色面ぽう）、炎症性丘疹（膿疱）、およびより深いしこり（嚢腫または小結節）へとつながる。
【００２９】
本発明は、ざ瘡の予防または治療として改良治療を提供することを目的としている。
【００３０】
ＶＰＡは、癲癇の治療薬として開発されてきた。従って、ＶＰＡは全身、経口または静脈内投与された後、血液脳関門を通過して脳組織の癲癇標的領域に到達し、その抗癲癇作用を十分に発揮することができる。従って、治療効果を得るためには、ＶＰＡは全身的に適用すべき薬剤と考えられる。
【００３１】
驚くべきことに、ＶＰＡは、ざ瘡の局所治療に使用した場合に、実際予期しない有益な効果を有することが見出された。ここでは、ＶＰＡの明確な作用機序は十分には理解されていないが、ＶＰＡは、炎症反応においてサイトカインの分泌を阻害する能力を有する。ＶＰＡのこの驚くべき能力は、ＨＤＡＣ活性をもつ特定の酵素群に対する阻害活性に基づいている可能性がある。
【００３２】
ざ瘡は、ＶＰＡを抗癲癇薬として服用する患者に見られる公知の副作用であるという事実を鑑みると（上記参照）、この発見は極めて驚くべき事実である。さらに、ざ瘡のインビボ治療に、ＶＰＡまたは他のいずれのＨＤＡＣ阻害剤を使用することも、これまでに報告されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
本発明は、ＶＰＡを単一薬剤として局所適用することで、尋常性ざ瘡または他の種類のざ瘡に罹患した患者に対して、驚くべき新規医療用途を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
よって、本発明は、ざ瘡の局所治療薬を製造するための、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の使用に関する。
【００３５】
該治療薬は、非炎症性および炎症性ざ瘡病変の治療に使用することができる。
【００３６】
好ましいヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、バルプロ酸（ＶＰＡ）またはその医薬上許容される誘導体もしくはプロドラッグである。さらに、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ヒドロキサム酸誘導体、ベンズアミド、ピロキサミドおよびその誘導体、ＨＤＡＣ阻害活性を示す微生物代謝産物、脂肪酸およびその誘導体、環状テトラペプチド、ペプチド化合物、ＨＤＡＣクラスＩＩＩ阻害剤およびＳＩＲＴ阻害剤を包含する。その例としては、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、トリコスタチンＡ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ＣＢＨＡ、ピロキサミド、スクリプタイド、ＣＩ−９９４、ＣＧ−１５２１、クラミドシン、例えばＡ−１６１９０６などのビアリールヒドロキサメート、二環式アリール−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド、ＰＸＤ−１０１、ＭＧＣＤ０１０３、ＴＰＸ−ＨＡ類縁体（ＣＨＡＰ）、オキサムフラチン、トラポキシン、デプデシン、アピジシン、ＭＳ−２７５、Ｐｉｖａｎｅｘ（ピバロイルオキシメチルブチレート）、トラポキシンＡ、デプシペプチド（ＦＫ−２２８）、タセジナリン、ＭＧ２８５６などが挙げられる。
【００３７】
患者の皮膚に局所適用する組成物はヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ＶＰＡ）を１重量％〜４重量％の濃度で含有し、活性成分は医薬上許容される担体に懸濁されているのが好ましい。
【００３８】
好ましい態様において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は１日に１〜３回局所適用され、その１日の累積用量は病変１ｃｍ２につき０．５ｍｇ〜２００ｍｇ、より好ましくは病変１ｃｍ２につき２．０ｍｇ〜５０ｍｇである。局所適用される治療薬の合計量は、１日当たり２，０００ｍｇ以下であってよく、局所適用されるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の合計量は、１日当たり６０ｍｇ以下であってよい。
【００３９】
少なくとも５６日間、例えば、５６〜８５日間の継続的な局所投与後における、治療患者のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の血清濃度は、通常１２．０μｇ／ｍＬ未満、好ましくは４μｇ／ｍＬ未満である。
【００４０】
驚くべきことに、本発明における治療は極めて高い耐容性を示し、例えば、通常、適用部位に紅斑または痛みを生じない。一般に、上記治療薬の局所耐容性は、イソトレチノインの局所耐容性より高い。
【００４１】
本発明における治療は、併用療法として他の活性剤の投与をさらに含んでよい。他の活性剤は、ＶＰＡ以外のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であってよく、またはＨＤＡＣ阻害剤でない化合物であってもよい。他の活性剤の例としては、抗生物質、レチノイド、ホルモン剤、および過酸化ベンゾイルなどの局所殺菌剤が挙げられる。
【００４２】
他の実施形態において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ＶＰＡ）は、本発明における治療における単一活性剤であり、即ち、ざ瘡治療の単独療法において使用される。
【００４３】
本発明は、さらに（ｉ）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である第一活性剤、および（ｉｉ）第一活性剤以外のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、抗生物質、レチノイド、ホルモン剤および局所殺菌剤からなる群より選択される第二活性剤からなる医薬組成物にも関する。本発明は、さらに（ｉ）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である第一活性剤、および（ｉｉ）第一活性剤以外のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、抗生物質、レチノイド、ホルモン剤および局所殺菌剤からなる群より選択される第二活性剤からなるざ瘡治療用の医薬キットにも関する。
【００４４】
一般に、本発明は、尋常性ざ瘡の治療における新たな可能性を提供する。本出願人は、ＶＰＡ単独で、即ち新規単独療法として、ＶＰＡのＨＤＡＣ阻害活性および細胞分化誘導活性を、尋常性ざ瘡の局所治療に効果的に利用することができること、ならびにそれによって、患者に対して優れた局所耐容性を示すことを見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本発明は、ざ瘡治療薬の製造のための、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤の使用に関する。好ましくは、該治療は局所治療であり、即ち上記治療薬の局所適用も含む。本明細書において使用される「局所適用」という用語は、本明細書に記載する組成物を、皮膚の表面に塗布するかまたは展延することを意味する。
【００４６】
ざ瘡
尋常性ざ瘡、しゅさ性ざ瘡、集簇性ざ瘡、劇症ざ瘡、化学的ざ瘡、塩素ざ瘡、熱帯ざ瘡、インバーサ（ｉｎｖｅｒｓａ）ざ瘡およびコルチコステロイドざ瘡などの種々のざ瘡が存在する。本発明によれば、これらのざ瘡のいずれの治療にも、ＨＤＡＣ阻害剤を使用することができる。好ましくは、尋常性ざ瘡の治療に、ＨＤＡＣ阻害剤を使用する。
【００４７】
尋常性ざ瘡は、多因子性の病因による疾患であり、病変の種類、大きさ、数、瘢痕および炎症後色素変化によって重症度が異なる、脂腺性毛包の慢性疾患である。ざ瘡は、顔面でよく見られるが、顔面の皮膚以外でも起こり得る（例えば、背、肩、胸）。
【００４８】
ざ瘡病変は、非炎症性および炎症性の主に２つの種類に分けられる。ざ瘡の非炎症性病変は、開放（黒色面ぽう）または閉鎖（白色面ぽう）面ぽうである。これらの病変、特に閉鎖面ぽうは、さらに大きい炎症性病変の前段階となるため、臨床的に重要である。炎症性病変は、真皮における炎症の重症度および位置に応じて、丘疹、膿疱および小結節／小結節嚢胞性病変に分類される。丘疹および膿疱は、紅斑の周縁に輪紋があり、炎症性として特徴づけられる。小結節は、一般に紅斑性であり、多くの場合、柔らかくかつ／または触ると痛みを感じる。さらに、小結節は皮膚の深部に存在する（即ち、真皮または皮下結合組織を中心とする）。小結節は、直径が５ｍｍより大きいものとして定義されている。
【００４９】
１つの態様において、ＨＤＡＣ阻害剤は、炎症性ざ瘡病変の治療に使用される。好ましい態様において、ＨＤＡＣ阻害剤は、非炎症性ざ瘡病変の治療に使用される。第三の態様において、ＨＤＡＣ阻害剤は、炎症性および非炎症性ざ瘡病変の治療に使用される。
【００５０】
尋常性ざ瘡は、疾患の重症度に応じて種々の形態がある：
・軽度ざ瘡  −  表在性病変、大部分は面ぽう、いくつかの炎症性丘疹および膿疱を有する。瘢痕の形跡はなく、小結節もない。
・中等度ざ瘡  −  顔および体幹に丘疹、膿疱、面ぽう、および少数の小結節などの病変を有する。軽度表在性瘢痕が見られる場合もある。この場合、小結節は主要な病変ではない。
・重度ざ瘡  −  ざ瘡が、持続性の痛みを有する小結節、面ぽう、丘疹を生じ、深い瘢痕を有する場合もある。
（参照：  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｍｃ．ａｍｅｄｄ．ａｒｍｙ．ｍｉｌ／Ｒｅｆｅｒｒａｌ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ｄｅｒｍ ａｃｎｅ．ｈｔｍ）
【００５１】
ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＶＰＡ）は、軽度、中等度および／または重度の尋常性ざ瘡の治療に使用することができる。しかし、好ましくは、軽度または中等度の尋常性ざ瘡の治療に使用される。
【００５２】
治療患者は、どのような年齢であってもよい。患者の年齢としては、好ましくは１３〜４０才、さらに好ましくは１４〜３０才、最も好ましくは１５〜２５才である。
【００５３】
ＨＤＡＣ阻害剤
ＨＤＡＣ阻害剤は、１つまたはそれ以上のＨＤＡＣ酵素の酵素活性を阻害することができる化合物である。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の阻害活性は、ＷＯ  ２００５／１０５０５５の実施例１に記載されているインビトロアッセイによって測定することができる。該アッセイの内容は参照することによって、本明細書に援用される。ＩＣ５０値は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の阻害活性の指標として使用することができる。ＩＣ５０値が低い場合は、阻害活性が高いことを意味し、ＩＣ５０値が高い場合は、阻害活性が低いことを意味する。本発明で使用するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、少なくとも１つのヒストン脱アセチル化酵素に関して、好ましくは１ｍＭ未満、より好ましくは５００μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００５４】
本発明によって使用される好ましいＨＤＡＣ阻害剤は、ＶＰＡまたはその医薬上許容される誘導体またはプロドラッグである。ＶＰＡの誘導体は、特に、ＶＰＡの医薬上許容される塩を包含する。最も好ましいＨＤＡＣ阻害剤は、ＶＰＡおよびその医薬上許容される塩である。
【００５５】
よって、本発明は、上記に記載した疾患の局所治療薬を製造するための、ＶＰＡまたはその誘導体の使用にも関する。ＶＰＡの誘導体は、下記の式（１）で示される炭素分岐状のカルボン酸またはカルボン酸誘導体を包含する：
【化１】
2009534306.tif 000002
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、直鎖状または分岐状で飽和または不飽和の脂肪族Ｃ３〜２５炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖は、１個または複数個のヘテロ原子を有していてもよく、かつ置換されてもよく；Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアルコキシ基であり、またはアルキル化されたアミノ基であってもよい］。Ｒ１およびＲ２が異なる場合、キラル化合物を生じる。一般に、立体異性体の一方は、他方より強い催奇作用を有し（Ｎａｕら、１９９１，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．６９，３１０〜３２１）、催奇性の強い異性体ほど、より効果的にＰＰＡＲδを活性化する（Ｌａｍｐｅｎら、１９９９）。従って、そのような異性体は、ＨＤＡＣをより強く阻害すると予想される（ＰＣＴ／ＥＰ０１／０７７０４）。本発明は、それぞれの化合物のラセミ混合物を包含するが、特により活性の強い異性体を包含する。炭化水素鎖Ｒ１およびＲ２は、炭化水素鎖の炭素原子の代わりに、１個または複数個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含んでいてもよい。この理由としては、ヘテロ原子が、対応する炭素基と同じ種類の混成軌道を有する場合、炭素基の構造と極めて類似した構造が、ヘテロ原子基によって得られることが挙げられる。
【００５６】
Ｒ１およびＲ２は置換されていてもよい。可能な置換基としては、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルおよびアルコキシ基、ならびにアリールおよびヘテロアリール基が挙げられる。
【００５７】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、３〜１０個、より好ましくは４〜１０個または５〜１０個の炭素原子を有する。Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、飽和の炭化水素鎖である、もしくは１個の二重結合または１個の三重結合を有する、のいずれかであることも好ましい。特に、側鎖の１つ（Ｒ１）は、２位および３位においてｓｐ１炭素原子、または類似構造を生じるヘテロ原子を有するのが好ましい。この側鎖は、３個の炭素原子またはヘテロ原子を有するのがよいが、より長鎖でも、ＨＤＡＣ阻害分子が生じ得る。さらに、Ｒ２に芳香環またはヘテロ原子が存在すると、ＨＤＡＣ阻害活性を有する化合物が生じると考えられる。その理由としては、ＨＤＡＣタンパク質の触媒部位が、多様な結合分子に適合すると考えられることがあげられる。催奇性のあるＶＰＡ誘導体がＨＤＡＣ阻害剤であるという見解から、これまで適切な抗癲癇薬としては認められなかった化合物もＨＤＡＣ阻害剤であると考えられる（ＰＣＴ／ＥＰ０１／０７７０４）。限定するものでないが、特に、Ｒ１としてプロピニル基を有し、Ｒ２として炭素数７個以上の炭素鎖を有する化合物も提案されている（Ｌａｍｐｅｎら、１９９９）。
【００５８】
好ましくは、Ｒ３はＯＨであり、隣接カルボニル基と一緒にカルボキシル基を形成する。さらに、カルボキシル基の誘導体化によって、有望なＨＤＡＣ阻害活性を有する化合物が生じると考えられる。そのような誘導体として、ハロゲン化物（例えば、塩化物）、エステルまたはアミドが挙げられる。
【００５９】
Ｒ３がアルコキシである場合、アルコキシ基は、１〜２５個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する。Ｒ３がモノ−またはジ−アルキル化アミノ基である場合、アルキル置換基は、１〜２５個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する。
【００６０】
本発明によれば、式（１）の化合物の医薬上許容される塩も製剤に使用することができる。本発明によれば、ヒトの体内で代謝されて式（１）で示される化合になる物質、または例えばエステル加水分解によって、式（１）で示される化合物を生成する物質も使用することができる。
【００６１】
具体的な実施形態において、本発明は、式（１）で示されるα−炭素分岐状カルボン酸またはその医薬上許容される塩の、ヒストン脱アセチル化酵素活性を有する酵素の阻害剤としての使用、および癌の局所治療におけるその使用に関する。式中、Ｒ１は、直鎖状または分岐状で飽和または不飽和の脂肪族Ｃ２〜２５炭化水素鎖であり、Ｒ２は、Ｒ１とは独立して、直鎖状または分岐状で飽和または不飽和の脂肪族Ｃ２〜２５炭化水素鎖であるが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３ではなく、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アルコキシ、アリールおよび／または複素環基で置換されてもよく、Ｒ３はヒドロキシル基である。
【００６２】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（１）で示されるα−炭素分岐状カルボン酸またはその医薬上許容される塩の、癌の局所治療における使用に関する。式中、Ｒ１は、直鎖状または分岐状で飽和または不飽和の脂肪族Ｃ３〜２５炭化水素鎖であり、Ｒ２は、Ｒ１とは独立して、直鎖状または分岐状で飽和または不飽和の脂肪族Ｃ３〜２５炭化水素鎖であり、Ｒ１またはＲ２は、炭化水素鎖の炭素原子の代わりに、１個または複数個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を有していてもよく、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アルコキシ、アリールおよび／または複素環基で置換されてもよく、Ｒ３はヒドロキシル基である。
【００６３】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はエステル基（−ＣＯ−Ｏ−）を有さない。Ｒ１およびＲ２は、ヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳを有さない炭化水素鎖であってもよい。
【００６４】
本発明で使用するのに最も好ましい化合物は、ＶＰＡおよび／または４−インＶＰＡである。
【００６５】
本発明のさらなる態様において、他のＨＤＡＣ阻害剤を使用する。
【００６６】
ＶＰＡと同様にヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤として作用する他の活性化合物も、ざ瘡、特に尋常性ざ瘡の治療に同様に使用することができる。該活性化合物としては、下記のような化合物およびその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない：ＬＡＱ８２４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＢＨ５８９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、トリコスタチンＡ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（Ａｔｏｎ／Ｍｅｒｃｋ）、ＣＢＨＡ（Ａｔｏｎ／Ｍｅｒｃｋ）、ピロキサミド（Ａｔｏｎ／Ｍｅｒｃｋ）、スクリプタイド（Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ）、ＣＩ−９９４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＧ−１５２１（ＣｉｒｃａＧｅｎ）、クラミドシン（Ｊａｎｓｓｅｎ）、例えばＡ−１６１９０６（Ａｂｂｏｔｔ）などのビアリールヒドロキサメート、二環式アリール−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（Ｋａｎｓａｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＰＸＤ−１０１（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ）、ＭＧＣＤ０１０３（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＴＰＸ−ＨＡ類縁体（ＣＨＡＰ）（Ｊａｐａｎ  Ｅｎｅｒｇｙ）、オキサムフラチン、トラポキシン、デプデシン、アピジシン（Ｋｙｏｎｇｊｉ）、例えばＭＳ−２７５（Ｍｉｔｓｕｉ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）などのベンズアミド、ピロキサミドおよびその誘導体、例えば酪酸などの短鎖脂肪酸およびその誘導体（例えばＰｉｖａｎｅｘ（ピバロイルオキシメチルブチレート））、例えばトラポキシンＡ、デプシペプチド（ＦＫ−２２８；Ｆｕｊｉｓａｗａ／ＮＣＩ）および関連ペプチド化合物などの環状テトラペプチド、タセジナリン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＧ２８５６（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、およびＨＤＡＣクラスＩＩＩ阻害剤またはＳＩＲＴ阻害剤（Ｋｅｌｌｙ，Ｏ‘Ｃｏｎｎｏｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，２００２；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １１（１２），１６９５−１７１３参照）が挙げられる。
【００６７】
単独療法および併用療法
１つの態様において、本発明の治療に１つのＨＤＡＣ阻害剤のみを使用する。即ち、該治療は単独療法である。好ましくは、ＶＰＡまたはその医薬上許容される誘導体またはプロドラッグを、軽度または中等度の尋常性ざ瘡治療のための単独療法において、単一活性剤として使用する。
【００６８】
他の態様において、本発明の治療は併用療法であり、即ち、少なくとも２種類の療法をざ瘡の治療に使用する。本明細書に記載されるようなＨＤＡＣ阻害剤による治療は、既に確立されている他のざ瘡治療方法、例えば、抗生物質（全身または局所）、レチノイド、過酸化ベンゾイルなどの局所殺菌剤、光線療法剤またはホルモン剤の投与と併用することができる。局所抗生物質の例としては、エリスロマイシン、クリンダマイシンおよびテトラサイクリンであり、全身性抗生物質の例としては、エリスロマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびリメサイクリンが挙げられる。局所レチノイドの例としては、トレチノイン、アダパレン、タザロテンおよびイソトレチノインが挙げられる。イソトレチノインは、経口投与も可能である。ホルモン剤の例としては、経口避妊薬が挙げられる。
【００６９】
また別の態様において、少なくとも２つの異なるＨＤＡＣ阻害剤を併用療法に使用する。少なくとも２つのＨＤＡＣ阻害剤は、上述のＨＤＡＣ阻害剤から選択されるのが好ましい。
【００７０】
併用療法の場合、種々の活性剤を、同時に、または任意の順序で逐次的に、投与することができる。種々の活性剤を同時に投与する場合、それらは、通常、同じ組成物中に含有される。種々の活性剤を逐次的に投与する場合、第一活性剤および第二活性剤の投与の間隔は、１０日以下、好ましくは７日以下、より好ましくは５日以下であるのがよい。この期間は、極めて短い時間（１分間以下）〜５日間でもよく、好ましくは１時間〜３日間、最も好ましくは６時間〜２日間（例えば、約２４時間）であるのがよい。
【００７１】
治療薬は、１日に１回、２回、３回、４回または５回適用してもよい。好ましくは、１日に１回〜３回適用される。治療は、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも２週間、より好ましくは少なくとも４週間、さらにより好ましくは少なくとも６週間または少なくとも８週間継続してもよい。
【００７２】
治療開始前のベースラインにおけるざ瘡病変数に対する、８５日間の継続治療後のざ瘡病変数の平均減少率は、一般に少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、最も好ましくは少なくとも５０％である。
【００７３】
治療開始前のベースラインにおける炎症性ざ瘡病変数に対する、８５日間の継続治療後の炎症性ざ瘡病変数の平均減少率は、一般に少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、最も好ましくは少なくとも５０％である。
【００７４】
治療開始前のベースラインにおける非炎症性ざ瘡病変数に対する、８５日間の継続治療後の非炎症性ざ瘡病変数の平均減少率は、一般に少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、最も好ましくは少なくとも５０％である。
【００７５】
治療した患者の少なくとも５０％において、治療した全ざ瘡病変数のうち３０％以上の減少が見られるまでの時間は、好ましくは８週間未満、より好ましくは６週間未満、より好ましくは４週間未満、最も好ましくは３週間未満または２週間未満である。１４日間の継続治療後において、通常、治療した患者の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも４０％または少なくとも５０％で、治療した全ざ瘡病変数のうち３０％以上の減少が見られる。
【００７６】
本発明の治療によって、通常、治療した患者の７５％未満、好ましくは５０％未満、より好ましくは２５％未満で、部位刺激、部位紅斑または部位疼痛の症状が見られる。
【００７７】
本発明の別の態様は、ざ瘡の予防薬または治療薬の製造のための、ＶＰＡおよび／またはその医薬上許容される塩の使用である。この使用では、少なくとも約０．１％のＶＰＡまたはその誘導体を含む予防薬または治療薬を、各人の皮膚の必要な箇所に局所適用する。
【００７８】
ＶＰＡまたはその誘導体は、例えば、尋常性ざ瘡、乾癬またはアトピー性皮膚炎などの皮膚および／または粘膜の炎症の治療に使用することができる。
【００７９】
組成物
本発明の局所適用剤は、通常、
（ｉ）  ＨＤＡＣ阻害剤、ＶＰＡおよびその医薬上許容される塩、ＶＰＡの誘導体およびプロドラッグならびにその医薬上許容される塩からなる群より選択される活性剤を少なくとも約０．１％含有し、
（ｉｉ）  皮膚科学的に許容される担体を含有する
ざ瘡の予防用または治療用の医薬組成物である。
【００８０】
本明細書において使用される「局所適用」という用語は、本発明の組成物を皮膚表面に塗布または展延することを意味する。
【００８１】
本明細書において使用される「皮膚科学的に許容される」という用語は、そのように記述された組成物またはその成分が、過度な毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応等を示すことなく、ヒト皮膚に接触して使用するのに好適であることを意味する。
【００８２】
特に記載がなければ、本明細書において示されるパーセント値は、重量％（ｗ／ｗ）である。
【００８３】
本発明の組成物は、好ましくは約０．１％〜約２５％、より好ましくは約０．１％〜約６％、さらにより好ましくは約０．３％〜約５％、なおより好ましくは約０．５％〜約４％、なおより好ましくは約１％〜約４％、最も好ましくは約２％〜約４％の活性剤を含む。
【００８４】
本発明の組成物は、より好ましくはＶＰＡおよび／またはその医薬上許容される塩を、約０．１％〜約１０％、より好ましくは約０．５％〜約６％、さらにより好ましくは約０．５％〜約４％、なおより好ましくは約１％〜約４％、最も好ましくは約２％〜約４％の濃度で含む。
【００８５】
本発明の組成物は、通常約１％〜約９９．９％の皮膚科学的に許容される担体を含有してなり、本発明の組成物に配合された担体によって、活性剤ならびに他の任意の活性剤が、適切な濃度で皮膚に送達される。
【００８６】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、大気圧下、２５℃で半固体である。この実施形態によれば、該組成物の剤形は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤またはペースト剤であってよい。該組成物の剤形は、液体分散物、即ちローション剤であってもよい。
【００８７】
好ましい実施形態において、担体は溶液でない。別の好ましい実施形態において、担体は、クリーム、ペースト、軟膏、ローションまたはゲルである。
【００８８】
本発明の別の態様は、ざ瘡の予防薬または治療薬の製造のための、ＶＰＡ、その医薬上許容される塩、ＶＰＡの誘導体またはその医薬上許容される塩の使用である。この使用では、少なくとも約０．１％のＶＰＡまたはその誘導体を含む予防薬または治療薬を、各人の皮膚の必要な箇所に局所適用する。
【００８９】
他の活性剤としては、ＶＰＡと異なる下記のようなヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない：ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＢＨ−５８９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、トリコスタチンＡ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（Ａｔｏｎ／Ｍｅｒｃｋ）、ＣＢＨＡ（Ａｔｏｎ／Ｍｅｒｃｋ）、ピロキサミド（Ａｔｏｎ／Ｍｅｒｃｋ）、スクリプタイド（Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ）、ＣＩ−９９４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＧ−１５２１（ＣｉｒｃａＧｅｎ）、クラミドシン（Ｊａｎｓｓｅｎ）、例えばＡ−１６１９０６（Ａｂｂｏｔｔ）などのビアリールヒドロキサメート、二環式アリール−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（Ｋａｎｓａｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＰＸＤ−１０１（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ）、ＭＧＣＤ０１０３（Ｍｅｔｈｙｌ  Ｇｅｎｅ）、ＴＰＸ−ＨＡ類縁体（ＣＨＡＰ）（Ｊａｐａｎ  Ｅｎｅｒｇｙ）、オキサムフラチン、トラポキシン、デプデシン、アピジシン（Ｋｙｏｎｇｊｉ）、例えばＭＳ−２７５（Ｍｉｔｓｕｉ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）などのベンズアミド、ピロキサミドおよびその誘導体、例えば酪酸などの短鎖脂肪酸およびその誘導体（例えばＰｉｖａｎｅｘ（ピバロイルオキシメチルブチレート））、例えばトラポキシンＡ、デプシペプチド（ＦＫ−２２８；Ｆｕｊｉｓａｗａ／ＮＣＩ）および関連ペプチド化合物などの環状テトラペプチド、タセジナリン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＧ２８５６（Ｍｅｔｈｙｌ  Ｇｅｎｅ）、およびＨＤＡＣクラスＩＩＩ阻害剤またはＳＩＲＴ阻害剤（Ｋｅｌｌｙ，Ｏ‘Ｃｏｎｎｏｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，２００２；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １１（１２），１６９５−１７１３参照）、分化誘導薬（例えば、ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体、レチノイド、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄｅ）などの受容体結合剤）、放射線療法（例えば、Ｘ線またはγ線）、免疫学的方法（抗体療法、ワクチン接種）、組み合わせ免疫療法的／細胞傷害的方法（細胞傷害成分と結合した抗体）等が挙げられる。上記のような他の活性剤は、ＶＰＡの代わりに、またはＶＰＡと組み合わせて、使用することができる。
【００９０】
本発明はさらに、ざ瘡の局所治療に、単独でまたはレチノイドと併用で使用するバルプロ酸またはその誘導体を含有する局所適用可能な製剤も提供する。従って、本発明の１つの態様は、ざ瘡の局所治療に、単独でまたはレチノイドと併用で使用するＶＰＡまたはその誘導体を含有する局所適用可能な製剤の使用である。この場合、併用局所療法では、各成分の単独療法と比べて抗ざ瘡活性を向上させることができるため、各薬剤の単独治療で生じる望ましくない副作用を減少させるために、併用療法では、所望であれば、各成分の用量を減少させてもよい。
【００９１】
製剤
本発明の組成物は、約１％〜約９９．９％の皮膚科学的に許容される担体を含有してなり、本発明の組成物に配合された担体によって、活性剤ならびに他の任意の活性剤が、適切な濃度で皮膚に送達される。担体は、１つまたはそれ以上の皮膚科学的に許容される固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、溶媒、増量剤等を含有してもよい。担体は、固体、半固体または液体であってよい。好ましい担体は、実質的に半固体である。担体はそれ自体不活性である、もしくはそれ自体の皮膚科学的効果を有する、のいずれかであってよい。担体の濃度は、担体の種類、ならびに活性剤および任意成分の所望の濃度に応じて異なってもよい。
好適な担体は、皮膚科学的に許容される慣用またはその他の公知の担体を含む。担体は、本明細書に記載する必須成分と物理的および化学的な適合性がよく、本発明の組成物に関わる安定性、有効性または他の使用効果を過度に損なわないものがよい。本発明の組成物の成分は、通常の使用状況下で該組成物の有効性を実質的に減少させる相互作用が生じないように混合できるものが好ましい。本発明に使用される担体の種類は、該組成物の所望の剤形によって異なる。本発明に有用な局所組成物は、当技術分野において公知の多様な剤形にすることができる。例としては、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、スティック剤、スプレー剤、軟膏剤、オイル状剤形、泡状剤形、パウダー状剤形およびペースト剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの剤形は、溶液、エアロゾル、エマルジョン、ゲル、固形物およびリポソームなどのいくつかの種類の担体を含んでいてもよいが、該担体はこれらに限定されない。好ましい担体は、皮膚科学的に許容される親水性希釈剤を含有する。本明細書において使用される「希釈剤」とは、粒子状物質を分散、溶解、または他の方法で配合することができる物質を意味する。親水性希釈剤としては、例えば、水および有機親水性希釈剤が挙げられ、有機親水性希釈剤としては、例えば、低級一価アルコール（例えば、Ｃ１〜Ｃ４）および低分子量グリコールおよびポリオールであり、具体的にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、分子量２００〜６００ｇ／モル）、ポリプロピレングリコール（例えば、分子量４２５〜２０２５ｇ／モル）、グリセロール、ブチレングリコール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、ブタンジオール、エーテルプロパノール、エトキシ化エーテル、プロポキシ化エーテルおよびそれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい希釈剤としては水である。該組成物は、約６０％〜約９９．９９％の親水性希釈剤を含むのが好ましい。
【００９２】
本発明の溶液としては、一般に、皮膚科学的に許容される親水性希釈剤が挙げられる。本発明に有用な溶液は、約６０％〜約９９．９９％の親水性希釈剤を含むのが好ましい。
【００９３】
本発明のエアロゾルは、上述の溶液に、噴射剤を添加することによって得ることができる。噴射剤の例としては、低分子塩化フッ化炭化水素が挙げられる。エアロゾルは、一般に、スプレー製品として皮膚に適用される。
【００９４】
好ましい担体は、水または他の親水性希釈剤などの親水性成分を含む親水相、および脂質、油または油性物質などの疎水性成分を含む疎水相からなるエマルジョンよりなる。当業者に周知のように、組成物の成分に応じて、親水相を疎水相に分散させるか、またはその逆で分散させ、それぞれ親水性または疎水性の分散相および連続相を形成する。エマルジョン技術において、「分散相」という用語は当業者に周知の用語であり、相が小さい粒子または液滴として、別の連続相に懸濁され、囲まれている状態を意味する。分散相は、内相または不連続相という語でも知られている。エマルジョンは、水中油型エマルジョン、またはシリコーン中水型エマルジョンなどの油中水型エマルジョンであってもよく、またはそれを含んでいてもよい（例えば、三相または他の多相エマルジョン）。水中油型エマルジョンは、一般に、約１％〜約５０％の分散疎水相および約１％〜約９８％の連続親水相からなり；油中水型エマルジョンは、一般に、約１％〜約９８％の分散親水相および約１％〜約５０％の連続疎水相から成る。エマルジョンは、ゲル網状構造から成っていてもよい。好ましいエマルジョンとして、さらに以下に記載する。
【００９５】
本発明の局所組成物としては、限定するものではないがローション剤およびクリーム剤が挙げられ、該組成物は皮膚科学的に許容される皮膚軟化剤を含んでいてもよい。そのような組成物は、好ましくは、約２％〜約５０％の皮膚軟化剤を含有する。
【００９６】
皮膚軟化剤は、皮膚を潤滑にし、皮膚の滑らかさおよび柔軟さを増加させ、皮膚の乾燥を予防または緩和し、かつ／または皮膚を保護する傾向がある。皮膚軟化剤は、一般に、水非混和性の油性または蝋状物質である。皮膚軟化剤を本明細書で例示するが、それらに限定されない。
【００９７】
本発明のローション剤およびクリーム剤は、好ましくは、溶液担体系および１つまたはそれ以上の皮膚軟化剤から成る。ローション剤は、一般に、約１％〜約２０％、好ましくは約５％〜約１０％の皮膚軟化剤；約５０％〜約９０％、好ましくは約６０％〜約８０％の水から成る。クリーム剤は、一般に、約５％〜約５０％、好ましくは約１０％〜約２０％の皮膚軟化剤；および、約４５％〜約８５％、好ましくは約５０％〜約７５％の水から成る。
【００９８】
本発明の軟膏剤は、動物性または植物性油あるいは半固体炭化水素（油性）の単純担体ベース；水を吸収してエマルジョンを形成する吸収軟膏ベース；または、水溶性溶液担体などの水溶性担体；からなるのがよい。軟膏剤はさらに、粘稠化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有してもよい。例えば、軟膏剤は、約２％〜約１０％の皮膚軟化剤；および０．１％〜約２％の粘稠化剤から成ってもよい。粘稠化剤を本明細書で例示するが、それらに限定されない。
【００９９】
本発明の局所組成物は、エマルジョンからなるのが好ましい。本発明のエマルジョンは下記から選ばれる１つまたはそれ以上の成分を含有してもよい。
【０１００】
ａ）  疎水性成分
本発明のエマルジョンは、脂質、油、油性または他の疎水性成分から成る疎水相を含む。本発明の組成物は、組成物の重量の約１％〜約５０％、好ましくは約１％〜約３０％、およびより好ましくは約１％〜約１０％の疎水性成分を含むのが好ましい。疎水性成分は、動物、植物または石油由来のものでもよく、天然のものでも、合成（即ち、人工）されたものでもよい。好ましい疎水性成分は、実質的に水不溶性であり、より好ましくは本質的に水不溶性である。好適な疎水性成分としては、下記からなる群より選択される成分が例示されるが、これらに限定されない。
【０１０１】
（１）  流動ワセリンとしても公知の鉱物油は、石油から得られる液化炭化水素の混合物である。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｎｔｒｙ  ７０４８，Ｐ．１０３３（１９８３）参照。
【０１０２】
（２）  石油ゼリーとしても公知のワセリンは、非直鎖状固体炭化水素と高沸点液化炭化水素とからなるコロイド系であり、大部分の液化炭化水素はミセル内に保持されている。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｎｔｒｙ  ７０４７，Ｐ．１０３３（１９８３）；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，Ｄｒｕｇ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｉｎｄ．，８９，３６−３７，７６，７８−８０，８２（１９６１）参照。
【０１０３】
（３）  炭素数約７〜約４０の直鎖状および分岐状炭化水素。この炭化水素物質の例としては、ドデカン、イソドデカン、スクアラン、コレステロール、水素化ポリイソブチレン、ドコサン、ヘキサデカン、イソヘキサデカンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ７〜Ｃ４０分岐状炭化水素であるＣ７〜Ｃ４０イソパラフィン（例えば、Ｃ１３〜Ｃ１４イソパラフィン）も有用である。
【０１０４】
（４）  直鎖状および分岐状物質ならびに芳香族誘導体を包含するＣ１〜Ｃ３０カルボン酸およびＣ２〜Ｃ３０ジカルボン酸のＣ１〜Ｃ３０アルコールエステル（疎水性成分に関して本明細書において使用されるモノ−およびポリ−カルボン酸は、直鎖状、分岐状およびアリールカルボン酸を包含する）。例としては、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、プロピオン酸ミリスチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ネオペンタン酸イソデシル、マレイン酸ジ−２−エチルヘキシル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸メチル、ステアリン酸セチル、ベヘン酸ベヘニル、マレイン酸ジオクチル、セバシン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、オクタン酸セチル、ジリノール酸ジイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
（５）  Ｃ１〜Ｃ３０カルボン酸のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド。
【０１０６】
（６）  Ｃ１〜Ｃ３０カルボン酸のエチレングリコールモノ−およびジ−エステル、ならびにプロピレングリコールモノ−およびジ−エステルなどのＣ１〜Ｃ３０カルボン酸のアルキレングリコールエステル、例としてはエチレングリコールジステアレートが挙げられる。
【０１０７】
（７）  上記の物質のプロポキシ化およびエトキシ化誘導体。
【０１０８】
（８）  糖および関連物質のＣ１〜Ｃ３０モノ−およびポリ−エステル。このエステルは、糖またはポリオール基、および１つまたはそれ以上のカルボン酸基から誘導される。構成成分の酸および糖によって異なるが、これらのエステルは、室温で液体または固体のいずれかである。液体エステルの例としては、以下の物質が挙げられる：グルコーステトラオレエート、ダイズ油脂肪酸（不飽和）のグルコーステトラエステル、混合ダイズ油脂肪酸のマンノーステトラエステル、オレイン酸のガラクトーステトラエステル、リノール酸のアラビノーステトラエステル、キシローステトラリノレエート、ガラクトースペンタオレエート、ソルビトールテトラオレエート、不飽和ダイズ油脂肪酸のソルビトールヘキサエステル、キシリトールペンタオレエート、スクローステトラオレエート、スクロースペンタオレエート、スクロースヘプタオレエート、スクロースヘキサオレエート、スクロースオクタオレエート、およびそれらの混合物。固体エステルの例としては、以下の物質が挙げられる：カルボン酸エステル基が１：２のモル比のパルミトオレエートおよびアラキデートであるソルビトールヘキサエステル；カルボン酸エステル基が１：３のモル比のリノレエートおよびベヘネートであるラフィノースのオクタエステル；エステル化カルボン酸基が３：４のモル比のヒマワリ種子油脂肪酸およびリグノセレートであるマルトースのヘプタエステル；エステル化カルボン酸基が２：６のモル比のオレエートおよびベヘネートであるスクロースのオクタエステル；およびエステル化カルボン酸基が１：３：４のモル比のラウレート、リノレエートおよびベヘネートであるスクロースのオクタエステル。好ましい固体エステルは、脂肪酸基が、モル比１：７〜３：５のＣ１８モノ−および／またはジ−不飽和脂肪酸およびベヘン酸であって、エステル化度が７〜８のショ糖ポリエステルである。特に好ましい固体ショ糖ポリエステルは、１分子中に約７個のベヘン酸脂肪酸基および約１個のオレイン酸基を含有するスクロースのオクタエステルである。他のエステルとしては、スクロースの綿実油またはダイズ油脂肪酸エステルが挙げられる。
【０１０９】
（９）  オルガノポリシロキサン油。オルガノポリシロキサン油は、揮発性シリコーン、不揮発性シリコーン、または揮発性および不揮発性シリコーンの混合物であってよい。本発明において使用される「不揮発性」という用語は、周囲条件下において液体であるシリコーンを意味する。本発明において使用される「揮発性」という用語は、他の全てのシリコーン油を意味する。好適なオルガノポリシロキサンは、様々な揮発性および粘性をもつ種々のシリコーンから選択することができる。好ましいのは、不揮発性ポリシロキサンである。好適なオルガノポリシロキサン油の例としては、ポリアルキルシロキサン、環状ポリアルキルシロキサンおよびポリアルキルアリールシロキサンが挙げられる。本発明で使用するのに好ましいのは、下記からなる群より選択されるオルガノポリシロキサンである：ポリアルキルシロキサン、アルキル置換ジメチコーン、シクロメチコーン、トリメチルシロキシシリケート、ジメチコノール、ポリアルキルアリールシロキサン、およびそれらの混合物。本発明で使用するのにより好ましいのは、ポリアルキルシロキサンおよびシクロメチコーンである。米国特許第５，９６８，５２８号に記載されているように、ポリアルキルシロキサンの中で好ましいのはジメチコーンである。
【０１１０】
（１０）  植物油および硬化植物油。植物油および硬化植物油の例としては、以下の油が挙げられる：ベニバナ油、ヒマシ油、ヤシ油、綿実油、メンヘーデン油、パーム核油、パーム油、ラッカセイ油、ダイズ油、ナタネ油、アマニ油、米ぬか油、パイン油、ゴマ油、ヒマワリ種子油、硬化ベニバナ油、硬化ヒマシ油、硬化ヤシ油、硬化綿実油、硬化メンヘーデン油、硬化パーム核油、硬化パーム油、硬化ラッカセイ油、硬化ダイズ油、硬化ナタネ油、硬化アマニ油、硬化米ぬか油、硬化ゴマ油、硬化ヒマワリ種子油、およびそれらの混合物。
【０１１１】
（１１）  例えばラノリンおよびその誘導体、タラ肝油などの動物性油脂。
【０１１２】
（１２）  ポリプロピレングリコールのＣ４〜Ｃ２０アルキルエーテル、ポリプロピレングリコールのＣ１〜Ｃ２０カルボン酸エステル、およびジ−Ｃ８〜Ｃ３０アルキルエーテルも有用である。これらの物質の例としては、ＰＰＧ−１４ブチル−エーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、ジオクチルエーテル、ドデシルオクチルエーテル、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
ｂ）  親水性成分
本発明のエマルジョンは、水または他の親水性希釈剤などの親水性成分も含む。従って、親水相は、水、または水と１つまたはそれ以上の水溶性または水分散性成分との組み合わせから成ることができる。好ましいのは、水を含む親水性成分である。
【０１１４】
ｃ）  他の成分
本発明のエマルジョンおよび他の局所組成物は、本明細書で開示される種々の他の成分を含有してよい。当業者には周知であるが、組成物中の所与の成分は、その親水度によって、親水相または疎水相のいずれかに主に分布される。
【０１１５】
本発明のエマルジョンは、乳化剤、界面活性剤、構造化剤（ｓｔｒｕｃｔｕｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および増粘剤から選択される１つまたはそれ以上の化合物を含有するのが好ましい。
【０１１６】
（１）乳化剤／界面活性剤
エマルジョンは、一般に、連続相内での不連続相の分散および懸濁を助けるために、乳化剤および／または界面活性剤を含有してよい。種々のそのような物質を使用することができる。組成物の必須成分と化学的および物理的な適合性がよく、所望の分散特性を与える限りにおいては、公知のまたは慣用の乳化剤／界面活性剤を組成物に使用することができる。好適な物質としては、非シリコーン系乳化剤／界面活性剤、シリコーン系乳化剤／界面活性剤、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１１７】
好ましい実施形態において、該組成物は、親水性の乳化剤または界面活性剤を含む。本発明の組成物は、好ましくは約０．０５％〜約５％、より好ましくは約０．０５％〜約１％の少なくとも１つの親水性界面活性剤を含む。
【０１１８】
好ましい親水性界面活性剤は、非イオン性界面活性剤から選択される。本発明に有用な非イオン性界面活性剤には、例えばＣ８〜３０アルコールなどの長鎖アルコールと、糖またはデンプンポリマーとの広義の縮合生成物、即ちグリコシドが含まれる。アルキル基を誘導することができる長鎖アルコールの例としては、デシルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール等が挙げられる。例えば、これらの界面活性剤のうち、デシルポリグルコシド（ＨｅｎｋｅｌからＡＰＧ  ３２５  ＣＳとして入手可能）およびラウリルポリグルコシド（ＨｅｎｋｅｌからＡＰＧ  ６００  ＣＳおよび６２５  ＣＳとして入手可能）などが市販されている。
【０１１９】
他の有用な非イオン性界面活性剤としては、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（即ち、脂肪酸のアルキレンオキシドエステル）が挙げられる。他の非イオン性界面活性剤としては、アルキレンオキシドと脂肪族アルコールとの縮合生成物（即ち、脂肪族アルコールのアルキレンオキシドエーテル）が挙げられる。さらに他の非イオン性界面活性剤としては、アルキレンオキシドと、脂肪酸および脂肪族アルコールの両方との縮合生成物が挙げられる［即ち、ポリアルキレンオキシド部分の、一端が脂肪酸によってエステル化され、他端が脂肪族アルコールによってエーテル化（即ち、エーテル結合によって結合）されている］。これらのアルキレンオキシド誘導非イオン性界面活性剤の例としては、以下の物質が挙げられるが、これらに限定されない：セテス−６、セテス−１０、セテス−１２、セテアレス−６、セテアレス−１０、セテアレス−１２、ステアレス−６、ステアレス−１０、ステアレス−１２、ＰＥＧ−６ステアレート、ＰＥＧ−１０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−１２ステアレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−８０グリセリルタローエート（ｔａｌｌｏｗａｔｅ）、ＰＥＧ−１０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−３０グリセリルココエート、ＰＥＧ−８０グリセリルココエート、ＰＥＧ−２００グリセリルタローエート、ＰＥＧ−８ジラウレート、ＰＥＧ−１０ジステアレート、およびそれらの混合物。
【０１２０】
さらに別の有用な非イオン性界面活性剤としては、ポリヒドロキシ脂肪酸アミド界面活性剤が挙げられる。
【０１２１】
非イオン性界面活性剤の中で好ましいのは、ステアレス−２１、セテアレス−２０、セテアレス−１２、スクロースココエート、ステアレス−１００、ＰＥＧ−１００ステアレートおよびそれらの混合物からなる群より選択されるものである。
【０１２２】
本発明に使用するのに好適な他の非イオン性界面活性剤としては、以下が挙げられる：糖エステルおよびポリエステル、アルコキシ化糖エステルおよびポリエステル、Ｃ１〜Ｃ３０脂肪族アルコールのＣ１〜Ｃ３０脂肪酸エステル、Ｃ１〜Ｃ３０脂肪族アルコールのＣ１〜Ｃ３０脂肪酸エステルのアルコキシ化誘導体、Ｃ１〜Ｃ３０脂肪族アルコールのアルコキシ化エーテル、Ｃ１〜Ｃ３０脂肪酸のポリグリセリルエステル、ポリオールのＣ１〜Ｃ３０エステル、ポリオールのＣ１〜３０エーテル、アルキルホスフェート、ポリアルキレン脂肪族エーテルホスフェート、脂肪酸−アミド、アシルラクチレート、およびそれらの混合物。これらの非シリコーン系乳化剤の例としては、ポリエチレングリコール２０ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）、ポリエチレングリコール５、ダイズステロール、ステアレス−２０、セテアレス−２０、ＰＰＧ−２メチルグルコースエーテルジステアレート、セテス−１０、ポリソルベート８０、リン酸セチル、セチルリン酸カリウム、ジエタノールアミン、リン酸セチル、ポリソルベート６０、グリセリルステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリオレエート（ポリソルベート８５）、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン４ラウリルエーテル、ステアリン酸ナトリウム、ポリグリセリル−４イソステアレート、ヘキシルラウレート、ＰＰＧ−２メチルグルコースエーテルジステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本発明に有用な別の乳化剤は、ソルビタンまたはソルビトール脂肪酸エステルとスクロース脂肪酸エステルとの混合物に基づく脂肪酸エステル混合体である。好ましい脂肪酸エステル乳化剤は、ソルビタンまたはソルビトールＣ１６〜Ｃ２０脂肪酸エステルとスクロースＣ１０〜Ｃ１６脂肪酸エステルとの混合体で、特にソルビタンステアレートとスクロースココエートとの混合体である。これは、ＩＣＩからＡｒｌａｔｏｎｅ  ２１２１の商品名で市販されている。
【０１２４】
本発明に有用な親水性界面活性剤は、上述したものの代わりに、もしくは上述したものに加えて、当技術分野において公知の種々の陽イオン、陰イオン、両性イオンおよび両性界面活性剤のいずれであってもよい。（例えば、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ，Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８６），Ａｌｌｕｒｅｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ発行を参照。）
【０１２５】
本発明に有用な陽イオン界面活性剤の例としては、米国特許第５，９６８，５２８号に開示されている陽イオン界面活性剤が挙げられる。本発明に有用な陽イオン界面活性剤としては、第四級アンモニウム塩などの陽イオンアンモニウム塩およびアミノ−アミドが挙げられる。
【０１２６】
種々の陰イオン界面活性剤も、本発明に有用である。米国特許第５，９６８，５２８号参照。陰イオン界面活性剤の例としては、アルコイルイセチオネート（例えば、Ｃ１２〜Ｃ３０）、アルキルおよびアルキルエーテルスルフェートおよびそれらの塩、アルキルおよびアルキルエーテルホスフェートおよびそれらの塩、アルキルメチルタウレート（例えば、Ｃ１２〜Ｃ３０）、および脂肪酸の石鹸（例えばナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
両性および両性イオン界面活性剤も本発明に有用である。本発明の組成物に使用できる両性および両性イオン界面活性剤の例としては、脂肪族第二級および第三級アミンの誘導体として広く記述されるものであり、この誘導体において脂肪族ラジカルは直鎖状でも分岐状でもよく、脂肪族置換基の１つは、炭素数約８〜約２２（好ましくはＣ８〜Ｃ１８）からなり、もう１つの置換基はカルボキシ、スルホネート、スルフェート、ホスフェートまたはホスホネートなどの水溶性陰イオンを含む。例としては、アルキルイミノアセテート、イミノジアルカノエートおよびアミノアルカノエート、イミダゾリニウムおよびアンモニウム誘導体である。他の好適な両性および両性イオン界面活性剤は、ベタイン、スルタイン、ヒドロキシスルタイン、アルキルサルコシネート（例えば、Ｃ１２〜Ｃ３０）、およびアルカノイルサルコシネートからなる群より選択される。
【０１２８】
本発明の好ましいエマルジョンは、シリコーン系乳化剤または界面活性剤を含有する。種々のシリコーン系乳化剤が本発明に有用である。これらのシリコーン系乳化剤は、一般に有機変性オルガノポリシロキサンであり、シリコーン系界面活性剤としても当業者に公知である。有用なシリコーン系乳化剤としては、ジメチコーンコポリオールが挙げられる。このような物質は、ポリエーテル側鎖、例えば、ポリエチレンオキシド鎖、ポリプロピレンオキシド鎖、これらの鎖の混合物、ならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの両方から誘導された基を含有するポリエーテル鎖などを有するように変性された、ポリジメチルシロキサンである。他の例としては、アルキル変性ジメチコーンコポリオール、即ち、Ｃ２〜Ｃ３０ペンダント側鎖を有する化合物が挙げられる。さらに他の有用なジメチコーンコポリオールとしては、種々の陽イオン、陰イオン、両性および両性イオンペンダント基を有する物質が挙げられる。
【０１２９】
本発明において乳化剤として有用なジメチコーンコポリオールおよび他のシリコーン系界面活性剤の例としては、ポリエチレンオキシドペンダント側鎖を有するポリジメチルシロキサンポリエーテルコポリマー、ポリプロピレンオキシドペンダント側鎖を有するポリジメチルシロキサンポリエーテルコポリマー、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド混合ペンダント側鎖を有するポリジメチルシロキサンポリエーテルコポリマー、ポリ（エチレン）（プロピレン）オキシド混合ペンダント側鎖を有するポリジメチルシロキサンポリエーテルコポリマー、オルガノベタインペンダント側鎖を有するポリジメチルシロキサンポリエーテルコポリマー、カルボキシレートペンダント側鎖を有するポリジメチルシロキサンポリエーテルコポリマー、第四級アンモニウムペンダント側鎖を有するポリジメチルシロキサンポリエーテルコポリマー；および、Ｃ２〜Ｃ３０の直鎖状、分岐状または環状アルキルペンダント基を有する上記コポリマーのさらなる変性物が挙げられるが、これらに限定されない。Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって市販されている本発明に有用なジメチコーンコポリオールの例としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）１９０、１９３、Ｑ２−５２２０、２５０１  Ｗａｘ、２−５３２４  ｆｌｕｉｄ、および３２２５Ｃが挙げられる（この最後の物質は、シクロメチコーンとの混合物として市販されている）。セチルジメチコーンコポリオールは、ポリグリセリル−４イソステアレート（および）ヘキシルラウレートとの混合物として、商品名ＡＢＩＬ（登録商標）ＷＥ−Ｏ９で市販されている（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔから入手可能）。セチルジメチコーンコポリオールは、ヘキシルラウレート（および）ポリグリセリル−３オレエート（および）セチルジメチコーンとの混合物としても、商品名ＡＢＩＬ（登録商標）ＷＳ−０８で市販されている（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔから入手可能）。ジメチコーンコポリオールの他の例としては、ラウリルジメチコーンコポリオール、ジメチコーンコポリオールアセテート、ジメチコーンコポリオールアジペート、ジメチコーンコポリオールアミン、ジメチコーンコポリオールベヘネート、ジメチコーンコポリオールブチルエーテル、ジメチコーンコポリオールヒドロキシステアレート、ジメチコーンコポリオールイソステアレート、ジメチコーンコポリオールラウレート、ジメチコーンコポリオールメチルエーテル、ジメチコーンコポリオールホスフェート、およびジメチコーンコポリオールステアレートが挙げられるが、これらに限定されない。本発明に有用なジメチコーンコポリオール乳化剤は、例えば、米国特許第５，９６８，５２８号に記載されている。
【０１３０】
（２）  構造化剤
本発明の組成物、および特に本発明のエマルジョンは、構造化剤を含有してもよい。構造化剤は、本発明の水中油型エマルジョンに特に好ましい。理論にとらわれることなく、構造化剤は、組成物の安定性に寄与する流動学的特性を、組成物に付与するのを補助すると考えられている。例えば、構造化剤は、液体結晶性ゲル網状構造の形成を補助する傾向がある。構造化剤は、乳化剤または界面活性剤としても機能し得る。好ましい本発明の組成物は、約１％〜約２０％、より好ましくは約１％〜約１０％、最も好ましくは約２％〜約９％の、１つまたはそれ以上の構造化剤を含む。好ましくは、ＨＬＢ値が約１〜約８で、少なくとも約４５℃の融点を有する構造化剤である。好適な構造化剤は、下記からなる群より選択される：Ｃ１４〜Ｃ３０飽和脂肪族アルコール、約１〜約５モルのエチレンオキシドを含有するＣ１６〜Ｃ３０飽和脂肪族アルコール、Ｃ１６〜Ｃ３０飽和ジオール、Ｃ１６〜Ｃ３０飽和モノグリセロールエーテル、Ｃ１６〜Ｃ３０ヒドロキシ飽和脂肪酸、Ｃ１４〜Ｃ３０ヒドロキシル化および非ヒドロキシル化飽和脂肪酸、Ｃ１４〜Ｃ３０エトキシ化飽和脂肪酸、約１〜約５モルのエチレンオキシドジオールを含有するアミンおよびアルコール、少なくとも４０％のモノグリセリドを含有するＣ１４〜Ｃ３０飽和グリセリルモノエステル、約１〜約３個のアルキル基および約２〜約３個の飽和グリセロール単位を有するＣ１４〜Ｃ３０飽和ポリグリセロールエステル、Ｃ１４〜Ｃ３０グリセリルモノエーテル、Ｃ１４〜Ｃ３０ソルビタンモノ／ジエステル、約１〜約５モルのエチレンオキシドを有するＣ１４〜Ｃ３０飽和エトキシ化ソルビタンモノ／ジエステル、Ｃ１４〜Ｃ３０飽和メチルグルコシドエステル、Ｃ１４〜Ｃ３０飽和スクロースモノ／ジエステル、約１〜約５モルのエチレンオキシドを有するＣ１４〜Ｃ３０飽和エトキシ化メチルグルコシドエステル、平均１〜２個のグルコース単位を有するＣ１４〜Ｃ３０飽和ポリグルコシド、およびそれらの混合物（上記物質は少なくとも約４５℃の融点を有する）。
【０１３１】
好ましい本発明の構造化剤は、下記からなる群より選択される：ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール、ステアリン酸、パルミチン酸、平均約１〜約５個のエチレンオキシド単位を有するステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、平均約１〜約５個のエチレンオキシド単位を有するセチルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、およびそれらの混合物。より好ましい本発明の構造化剤は、下記からなる群より選択される：ステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール、平均約２個のエチレンオキシド単位を有するステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル（ステアレス−２）、平均約２個のエチレンオキシド単位を有するセチルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、およびそれらの混合物。さらに好ましい構造化剤は、下記からなる群より選択される：ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール、ステアレス−２、およびそれらの混合物。
【０１３２】
（３）  粘稠化剤（増粘剤およびゲル化剤を包含する）
本発明の組成物は、好ましくは約０．１％〜約５％、より好ましくは約０．１％〜約３％、最も好ましくは約０．２５％〜約２％の粘稠化剤も含むことも可能である。粘稠化剤の例としては、下記からなる群より選択されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
（ｉ）  カルボン酸ポリマー
これらのポリマーは、アクリル酸、置換アクリル酸、およびこれらのアクリル酸および置換アクリル酸の塩およびエステルから誘導された１つまたはそれ以上のモノマーを含有する架橋化合物である。架橋剤として、２個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、多価アルコールから誘導されるものが含まれる。好ましいカルボン酸ポリマーは、一般的に２種類に大別される。一つは、アクリル酸モノマーまたはその誘導体の架橋ホモポリマーである（例えば、アクリル酸の２つおよび３つの炭素原子上に、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨおよびそれらの混合物からなる群より選択される置換基をそれぞれ有する）。もう一つは、アクリル酸モノマーまたはその誘導体（直前の文に記載の通り）、短鎖アルコール（即ち、Ｃ１〜４）アクリル酸エステルモノマーまたはその誘導体（例えば、エステルのアクリル酸部分の２つおよび３つの炭素原子上に、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨおよびそれらの混合物からなる群より選択される置換基をそれぞれ有する）、およびそれらの混合物からなる群より選択される第一モノマー；および、長鎖アルコール（即ち、Ｃ８〜４０）アクリル酸エステルモノマーまたはその誘導体（例えば、エステルのアクリル酸部分の２つおよび３つの炭素原子上に、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨおよびそれらの混合物からなる群より選択される置換基をそれぞれ有する）である第二モノマーを有する架橋コポリマーである。これら２つの型のポリマーの組み合わせも、本発明に有用である。
【０１３４】
第一型の架橋ホモポリマーにおいて、モノマーを、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸およびそれらの混合物からなる群より選択するのが好ましく、アクリル酸が最も好ましい。第二型の架橋コポリマーにおいて、アクリル酸モノマーまたはその誘導体を、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸およびそれらの混合物からなる群より選択するのが好ましく、アクリル酸、メタクリル酸およびそれらの混合物が最も好ましい。短鎖アルコールアクリル酸エステルモノマーまたはその誘導体は、Ｃ１〜４アルコールアクリル酸エステル、Ｃ１〜４アルコールメタクリル酸エステル、Ｃ１〜４アルコールエタクリル酸エステルおよびそれらの混合物からなる群より選択するのが好ましく、Ｃ１〜４アルコールアクリル酸エステル、Ｃ１〜４アルコールメタクリル酸エステルおよびそれらの混合物が最も好ましい。長鎖アルコールアクリル酸エステルモノマーは、Ｃ８〜４０アルキルアクリル酸エステルから選択され、Ｃ１０〜３０アルキルアクリル酸エステルが好ましい。
【０１３５】
これら両方の型のポリマーに含まれる架橋剤は、１分子当たり１より多いアルケニルエーテル基を有する多価アルコールのポリアルケニルポリエーテルである。親化合物である該多価アルコールは、少なくとも３個の炭素原子および少なくとも３個のヒドロキシル基を有する。好ましい架橋剤は、スクロースのアリルエーテル、ペンタエリスリトールのアリルエーテル、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【０１３６】
本発明に有用な第一型の市販ホモポリマーの例としては、カルボマーが挙げられる。カルボマーは、スクロースまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸のホモポリマーである。カルボマーは、Ｂ．Ｆ．ＧｏｏｄｒｉｃｈからＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９００シリーズ（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９５４）として入手可能である。本発明に有用な第二型の市販コポリマーの例としては、アクリル酸、メタクリル酸、またはそれらの短鎖（即ち、Ｃ１〜４アルコール）エステルから選ばれる１つまたはそれ以上のモノマーと、Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートとのコポリマーが挙げられる。架橋剤としては、スクロースまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルが含まれる。これらのコポリマーは、アクリレートＣ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマーとして公知であり、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）１３４２、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）１３８２、Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−Ｉ、およびＰｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−２として、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈより市販されている。すなわち、本発明に有用なカルボン酸ポリマー増粘剤の例としては、カルボマー、アクリレート／Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートクロスポリマー、およびそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。
【０１３７】
（ｉｉ）  架橋ポリアクリレートポリマー
増粘剤またはゲル化剤として有用な架橋ポリアクリレートポリマーとしては、陽イオンおよび非イオンポリマーの両方が挙げられ、一般的に陽イオンポリマーが好ましい。好適な架橋ポリアクリレートポリマーの例は、米国特許第５，９６８，５２８号に開示されているが、これに限定されない。
【０１３８】
（ｉｉｉ）  ポリアクリルアミドポリマー
ポリアクリルアミドポリマー、特に非イオンポリアクリルアミドポリマーも本発明に有用であり、置換された分岐状または非分岐状ポリマーを含む。これらのポリマーは、非置換もしくは１個もしくは２個のアルキル基（Ｃ１〜Ｃ５）で置換されたアクリルアミドおよびメタクリルアミドを含む種々のモノマーから形成される。好ましくは、アミド窒素が非置換もしくは１個もしくは２個のＣ１〜Ｃ５アルキル基（好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル）で置換されたアクリレートアミドおよびメタクリレートアミドモノマーであり、例えば、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−メタクリルアミド、Ｎ−メチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド、およびＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドである。これらのポリマーの分子量は、約１，０００，０００〜約３０，０００，０００、好ましくは約１，５００，０００〜約３０，０００，０００である。これらのポリアクリルアミドポリマーの中で最も好ましいのは、  ＣＴＦＡ名称ポリアクリルアミド／イソパラフィン／ラウレス−７で、商品名Ｓｅｐｉｇｅｌ  ３０５としてＳｅｐｐｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ，Ｎ．Ｊ．）より市販されている非イオンポリマーである。
【０１３９】
本発明に有用な他のポリアクリルアミドポリマーは、アクリルアミドおよび置換アクリルアミドとアクリル酸および置換アクリル酸とのマルチブロックコポリマーを含む。例えば、これらのマルチブロックコポリマーは、Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）よりＨｙｐａｎ  ＳＲ１５０Ｈ、ＳＳ５００Ｖ、ＳＳ５００Ｗ、ＳＳＳＡ１００Ｈとして市販されている。
【０１４０】
（ｉｖ）  多糖
種々の多糖が本発明に有用である。「多糖」とは、糖（即ち、炭水化物）を構成単位とする基本骨格をもつゲル化剤を意味する。多糖ゲル化剤の例としては、下記からなる群より選択されるものが挙げられるが、これらに限定されない：セルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートプロピオネートカルボキシレート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、セルロース硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。アルキル置換セルロースも本発明に有用である。これらのポリマーは、セルロースポリマーのヒドロキシ基が、ヒドロキシアルキル化（好ましくは、ヒドロキシエチル化またはヒドロキシプロピル化）されて、ヒドロキシアルキル化セルロースを形成し、次いで、エーテル結合によってＣ１０〜Ｃ３０直鎖状または分岐状アルキル基でさらに変性したものである。一般に、これらのポリマーは、Ｃ１０〜Ｃ３０直鎖状または分岐状アルコールとヒドロキシアルキルセルロースとのエーテルである。本発明に有用なアルキル基の例としては、下記からなる群より選択されるものが挙げられる：ステアリル、イソステアリル、ラウリル、ミリスチル、セチル、イソセチル、ココイル（即ち、ヤシ油のアルコールから誘導されるアルキル基）、パルミチル、オレイル、リノレイル、リノレニル、リシノレイル、ベヘニル、およびそれらの混合物。アルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルの中でも、セチルアルコールとヒドロキシエチルセルロースとのエーテルであるＣＴＦＡ名称セチルヒドロキシエチルセルロースが好ましい。この物質は、商品名Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）ＣＳ  ＰｌｕｓとしてＡｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって市販されている。
【０１４１】
ｖ）  ゴム
本発明に有用な他の粘稠化剤およびゲル化剤としては、本来天然物に由来する物質が挙げられる。これらのゴム系ゲル化剤の例としては、下記からなる群より選択される物質が挙げられるが、これらに限定されない：アカシア、寒天、アルギン、アルギン酸、アルギン酸アンモニウム、アミロペクチン、アルギン酸カルシウム、カラギーナンカルシウム、カミチン、カラギーナン、デキストリン、ゼラチン、ジェランガム、グアーゴム、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、ヘクトライト、ヒアルロン酸、含水シリカ、ヒドロキシプロピルキトサン、ヒドロキシプロピルグアー、カラヤガム、ケルプ、ローカストビーンガム、ナットーゴム、アルギン酸カリウム、カラギーナンカリウム、アルギン酸プロピレングリコール、菌核（ｓｃｌｅｒｏｔｉｕｍ）ゴム、カルボキシメチルデキストランナトリウム、カラギーナンナトリウム、トラガカントゴム、キサンタンゴム、およびそれらの混合物。
【０１４２】
（ｖｉ）  架橋ビニルエーテル無水マレイン酸コポリマー
本発明に有用な他の粘稠化剤およびゲル化剤としては、アルキルビニルエーテルと無水マレイン酸との架橋コポリマーが挙げられる。
【０１４３】
（ｖｉｉ）  架橋ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）
他の粘稠化剤およびゲル化剤として、架橋ポリビニル（Ｎ−ピロリドン）が本発明に有用である。これらのゲル化剤は、一般に、下記からなる群より選択される架橋剤を約０．２５重量％〜約１重量％で含有する：炭素数約２〜約１２の末端ジオールのジビニルエーテルおよびジアリルエーテル、約２〜約６００構成単位を有するポリエチレングリコールのジビニルエーテルおよびジアリルエーテル、炭素数約６〜約２０のジエン、ジビニルベンゼン、ペンタエリスリトールのビニルおよびアリルエーテル等。
【０１４４】
好ましい本発明の組成物は、カルボン酸ポリマー、架橋ポリアクリレートポリマー、ポリアクリルアミドポリマーおよびそれらの混合物からなる群より選択される粘稠化剤、より好ましくは、架橋ポリアクリレートポリマー、ポリアクリルアミドポリマーおよびそれらの混合物からなる群より選択される粘稠化剤を含有する。
【０１４５】
任意成分
本発明の局所組成物は、種々の任意成分を含んでもよいが、該任意成分が、本明細書に記載する必須成分と物理的および化学的な適合性がよく、本発明組成物に関わる安定性、有効性または他の使用効果を過度に損なわないものとする。任意成分は、本発明組成物の担体に、分散または溶解等させてもよい。
【０１４６】
任意成分としては、美容剤および活性剤が挙げられる。例えば、組成物は、本発明の必須成分に加えて、下記を含有してもよい：吸収剤（クレーおよび高分子吸収剤のような油吸収剤を包含する）、研磨剤、凝結防止剤、消泡剤、抗微生物剤（例えば、微生物を殺すか、微生物の発生を防止するか、または微生物の病原作用を抑制することができ、例えば、ざ瘡の抑制および／または局所組成物の保存に有用な化合物）、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、増量剤、化学添加剤、化粧用殺生物剤、変性剤、化粧用収れん剤、薬用収れん剤、外用鎮痛剤、皮膜形成剤、湿潤剤、乳白剤、芳香剤、香料、顔料、着色剤、精油、皮膚知覚剤（ｓｋｉｎ  ｓｅｎｓａｔｅ）、皮膚軟化剤、皮膚鎮静剤、皮膚修復剤、ｐＨ調整剤、可塑剤、防腐剤、防腐増強剤、噴射剤、還元剤、皮膚状態調整剤、皮膚浸透促進剤、皮膚保護剤、溶媒、懸濁化剤、乳化剤、粘稠化剤、可溶化剤、組成物の皮膜形成性およびその持続性を補助するポリマー（例えばエイコセンとビニルピロリドンとのコポリマー、その一例として、ＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎよりＧａｎｅｘ（登録商標）Ｖ−２２０として市販されている）、蝋、遮光剤、日焼け止め剤、紫外線吸収剤または散乱剤、サンレスタンニング剤（ｓｕｎｌｅｓｓ  ｔａｎｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、酸化防止剤および／またはラジカルスカベンジャー、キレート化剤、金属イオン封鎖剤、抗ざ瘡剤、抗炎症剤、抗アンドロゲン、脱毛剤、落屑剤／剥離剤、有機ヒドロキシ酸、ビタミンおよびその誘導体（例えばビタミンＣおよびアスコルビルホスフェートなどの水分散性または水溶性のビタミン）、コラーゲン産生促進化合物、および天然抽出物。上記の物質は、当技術分野において公知であり、その例として、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ−Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ  ＆  Ｂａｎｋｅｒ，Ｖｏｌｓ．１（１９８８）＆２（１９８９）；または米国特許第５，９６８，５２８号に記載されているが、これらに限定されない。
【０１４７】
本発明の組成物は、皮膚軟化剤を含んでもよい。皮膚軟化剤は、下記の種類の１つまたはそれ以上から選択することができる。
（１）トリグリセリドエステル
例えば、ヒマシ油、カカオ脂、ベニバナ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、ゴマ油、スクアレン、ククイ（ｋｉｋｕｉ）油およびダイズ油などの植物性および動物性油脂が挙げられるが、これらに限定されない。
（２）アセトグリセリドエステル
例えば、アセチル化モノグリセリド。
（３）エトキシ化グリセリド
例えば、エトキシ化グリセリルモノステアレート。
（４）炭素数１０〜２０の脂肪酸のアルキルエステル
例えば、ヘキシルラウレート、イソヘキシルラウレート、イソヘキシルパルミテート、イソプロピルパルミテート、メチルパルミテート、デシルオレエート、イソデシルオレエート、ヘキサデシルステアレート、デシルステアレート、イソプロピルイソステアレート、メチルイソステアレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソヘキシルアジペート、ジヘキシルデシルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテートおよびセチルラクテートなどの脂肪酸のメチル、イソプロピルおよびブチルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
（５）炭素数１０〜２０の脂肪酸のアルケニルエステル
例えば、オレイルミリステート、オレイルステアレートおよびオレイルオレエート。
（６）炭素数１０〜２０の脂肪酸
例えば、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキジン酸、ベヘン酸、およびエルカ酸。
（７）炭素数１０〜２０の脂肪族アルコール
例えば、ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイル、リシノレイル、ベヘニル、エルシル、および２−オクチルドデカニルアルコール。
（８）ラノリンおよびラノリン誘導体
例えば、ラノリン、ラノリン油、ラノリン蝋、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、イソプロピルラノレート、エトキシ化コレステロール、プロポキシ化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリンアルコールリノレエート、ラノリンアルコールリシノレエート、ラノリンアルコールリシノレエートのアセテート、エトキシ化アルコールエステルのアセテート、ラノリンの水素化分解物、エトキシ化水素化ラノリン、ならびに液体および半固体ラノリン吸収ベース。
（９）多価アルコールエステル
例えば、エチレングリコールモノおよびジ−脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００〜６０００）モノ−およびジ−脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシ化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシ化グリセリルモノステアレート、１，２−ブチレングリコールモノステアレート、１，２−ブチレングリコールジステアレート、ソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル。
（１０）蝋エステル
例えば、蜜蝋、鯨蝋、ミリスチルミリステートおよびステアリルステアレート。
（１１）蜜蝋誘導体
例えば、ポリオキシエチレンソルビトール蜜蝋（蜜蝋と、各種付加量のエチレンオキシドを有するエトキシ化ソルビトールとの反応生成物であり、エーテルエステルの混合物を形成する）。
（１２）植物蝋
例えば、カルナウバ蝋およびキャンデリラ蝋が挙げられるが、これらに限定されない。
（１３）レシチンなどのリン脂質およびその誘導体
（１４）ステロール
例えば、コレステロールおよびコレステロール脂肪酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
（１５）アミド
例えば、脂肪酸アミド、エトキシ化脂肪酸アミド、および固体の脂肪酸アルカノールアミド。
【０１４８】
組成物は、例えば多価アルコール系の湿潤剤を含んでもよい。一般的な多価アルコールとしては、ポリアルキレングリコール、より好ましくはアルキレンポリオールおよびそれらの誘導体が挙げられる。具体的には例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、エリスリトール、トレイトール、ペンタエリスリトール、キシリトール、グルシトール、マンニトール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール（例えば、１，３−ブチレングリコール）、ヘキサントリオール（例えば、１，２，６−ヘキサントリオール）、グリセロール、エトキシ化グリセロール、プロポキシ化グリセロール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、ジブチルフタレート、ゼラチン、およびそれらの混合物などである。
【０１４９】
さらなる任意成分としては、グアニジン；グリコール酸およびグリコール酸塩（例えば、アンモニウムおよび第四級アルキルアンモニウム）；乳酸および乳酸塩（例えば、アンモニウムおよび第四級アルキルアンモニウム）；あらゆる形態のアロエベラ（例えば、アロエベラゲル）；糖およびデンプン誘導体（例えば、アルコキシ化グルコース）；ヒアルロン酸およびその誘導体（例えば、ヒアルロン酸ナトリウムのような塩誘導体）；ラクトアミドモノエタノールアミン；アセトアミドモノエタノールアミン；尿素；パンテノール；糖；デンプン；シリコーン油；シリコーンゴム；およびそれらの混合物が挙げられる。また、プロポキシ化グリセロールも有用である。
【０１５０】
好ましい実施形態：
親水性および疎水性クリームの両方について検査した。これらのクリームは、生体適合性の高い成分で構成される。具体的には、これらのクリーム系の脂質相は、オリーブ油、スイートアーモンド油、アボカド油、ホホバ油等の任意の植物油、ワセリン等の鉱物油、および／または脂肪酸エステルや短、中および長鎖トリグリセリドなどの任意の合成油相から構成し得る。これらのクリーム系を調製するために、一定の生理化学的安定性をクリームに付与することが可能で、皮膚科学的に許容される界面活性剤（例えば、レシチン、Ｔｗｅｅｎ  ８０等）を使用することができる。また、ゲル性製剤も、バルプロ酸、その塩および誘導体の局所適用のための有望な製剤として調査した。ゲル剤は、製剤に所望の流動学的特性を付与できる任意の粘性剤（ｖｉｓｃｏｓｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を使用して調製することができる。この場合も、ゲル性製剤の調製に使用される物質、即ち、セピゲル（ｓｅｐｉｇｅｌ）、ジルゲル（ｚｉｌｇｅｌ）、カルボポール、キサンタンゴム、ゼラチン、ＰＶＰ、ＰＥａ等は、ある一定のヒト皮膚耐容性を有する必要がある。
【０１５１】
投与
具体的には、特定の患者のための局所投与量を、下記の種々の要因に応じて決定するのがよい：年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事および以前の投薬歴、および患者の特定疾患の重症度、および使用する特定化合物の活性、投与時期、排泄速度、治療期間、併用する他の薬剤、化合物および／または物質。当然のことながら、活性化合物、および活性化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者によって異なる可能性がある。一般的に、最適投与量は、本発明の治療のあらゆるリスクまたは有害副作用と、治療効果レベルとのバランスをとることで決定される。
【０１５２】
一般に、活性化合物、即ちＶＰＡまたはその医薬上許容される塩の好適な用量は、少なくとも約０．１重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、より好ましくは約０．５重量％〜約６重量％、さらにより好ましくは約０．５重量％〜約４重量％、なおより好ましくは約１重量％〜約４重量％、最も好ましくは約２重量％〜約４重量％であり、活性成分は医薬上許容される担体に懸濁される。活性成分が、ＶＰＡ、ＶＰＡの医薬上許容される塩、ならびにＶＰＡから誘導されるエステルおよびプロドラッグ等である場合、投与量は親化合物に基づいて計算されるため、使用する実重量は比例的に増加する。
【０１５３】
局所適用：
本発明の好ましい実施形態において、ＶＰＡは、約１ｃｍ２（ｑｃｍ）の病変につき０．５ｍｇ（ミリグラム）〜２００ｍｇ（ミリグラム）の用量で、１日に１回〜３回局所適用される。より好ましい実施形態において、ＶＰＡは、約１ｃｍ２（ｑｃｍ）の病変につき１．０ｍｇ（ミリグラム）〜１００ｍｇ（ミリグラム）の用量で、１日に１回〜３回局所適用され、さらにより好ましい実施形態において、ＶＰＡは、約１ｃｍ２（ｑｃｍ）の病変につき２．０ｍｇ（ミリグラム）〜５０ｍｇ（ミリグラム）の用量で、１日に１回〜３回局所適用される。
【０１５４】
実際の１日用量は、治療する病変の大きさに依存するため、病変の大きさに応じて増加する。この種の複数の病変を治療してもよい。
【０１５５】
薬物動態：
本発明の好ましい実施形態において、ＶＰＡは１日に１回〜３回局所適用される。継続的に局所適用した患者のＶＰＡの血清レベルは、合計１日用量２，０００ｍｇ以下の３％ＶＰＡ含有薬を顔面尋常性ざ瘡の治療に使用した場合、最大約１２．０μｇ／ｍｌ（マイクログラム／ミリリットル）に達し得る。より好ましい実施形態において、ＶＰＡの血清レベルは８μｇ／ｍｌ（マイクログラム／ミリリットル）未満、より好ましい実施形態において、ＶＰＡの血清レベルは６μｇ／ｍｌ（マイクログラム／ミリリットル）未満、さらにより好ましい実施形態において、ＶＰＡの血清レベルは４μｇ／ｍｌ（マイクログラム／ミリリットル）未満である。１日約２，０００ｍｇ（ミリグラム）以下の３％ＶＰＡ含有薬、すなわち６０ｍｇ以下のＶＰＡを毎日局所適用することで、上記の血清レベルに達し得る。
【０１５６】
インビボ局所投与は、一用量で、治療期間を通して継続的または間欠的に行うことができる。最も有効な投与方法および用量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用する製剤、治療目的、治療対象細胞、および治療対象者によって異なる。治療を施す医師が選択する用量およびパターンに従って、単回または複数回に分けて投与することができる。一般に、活性化合物、即ちＶＰＡまたはＶＰＡ誘導体の好適な用量は、少なくとも約０．１重量％、好ましくは０．１重量％〜６重量％、より好ましくは０．３重量％〜５重量％、より好ましくは０．５重量％〜４重量％、さらにより好ましくは１重量％〜４重量％の濃度であり、活性成分は、医薬上許容される担体に懸濁される。活性成分が、塩、エステル、プロドラッグ等である場合、投与量は、親化合物に基づいて計算されるため、使用する実重量は比例的に増加する。
【０１５７】
活性化合物、即ちＶＰＡまたはＶＰＡ誘導体を、レチノイドと併用する場合、この活性化合物の好適な用量は、少なくとも０．１重量％、好ましくは０．１重量％〜６重量％、より好ましくは０．３重量％〜５重量％、より好ましくは０．５重量％〜４重量％、さらにより好ましくは１重量％〜４重量％であり、使用するレチノイドに関しては、活性化合物の好適な用量は、約０．０１重量％〜約１重量％、好ましくは０．０５重量％〜０．５重量％の範囲である。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態において、ＶＰＡは１日に１回〜３回局所適用され、その１日の累積用量は約１ｃｍ２（ｑｃｍ）の病変につき、０．５ｍｇ（ミリグラム）〜１０ｍｇ（ミリグラム）である。より好ましい実施形態において、ＶＰＡは１日に１回〜３回局所適用され、その１日の累積用量は約１ｃｍ２（ｑｃｍ）の病変につき、１ｍｇ（ミリグラム）〜８ｍｇ（ミリグラム）である。さらにより好ましい実施形態において、ＶＰＡは１日に１回〜３回局所適用され、その１日の累積用量は約１ｃｍ２（ｑｃｍ）の病変につき、２ｍｇ（ミリグラム）〜６ｍｇ（ミリグラム）である。
【０１５９】
実際の１日用量は、治療する病変の大きさに依存するため、病変の大きさに応じて増加する。病変の大きさは最大約１００ｃｍ２（ｑｃｍ）まで包含し、大きさに相応して１日用量が増加する。
【０１６０】
本発明の他の好ましい実施形態において、ＶＰＡを含有する局所製剤は、下記に記載した成分を含有する下記の３つの製剤のいずれかからなる（含有量は％［ｗ／ｗ］で示す）。
【０１６１】
製剤例１：
白色鉱物油                      ２０
セチルアルコール                ２４
セトマクロゴール１０００        ６
バルプロ酸                      ＞０．１、例えば、０．１〜６
白色ワセリン                    加えて全体を１００とする
【０１６２】
製剤例２：
酸化亜鉛                        ２５
デンプン                        ２５
バルプロ酸                      ＞０．１、例えば、０．１〜６
白色ワセリン                    加えて全体を１００とする
【０１６３】
製剤例３：
白色ワセリン                      ２５
セチルアルコール                  １０
Ｔｗｅｅｎ  ６０                  ５
グリセリン                        １０
ＥＤＴＡ                          ０．２
香料（任意）                      ２滴
バルプロ酸ナトリウム              ＞０．１、例えば、０．１〜６
高純度蒸留水                      加えて全体を１００とする
【０１６４】
本明細書に記載する種々の実施形態を、互いに組み合わすことができる。
【実施例】
【０１６５】
実施例１
本発明は、軽度〜中等度の尋常性ざ瘡患者で行った臨床試験から得られた驚くべき治療効果に基づいている。この試験は、二重盲検無作為試験として実施した。インフォームドコンセントの下に、軽度〜中等度の顔面尋常性ざ瘡の患者が試験に参加した。治療期間は１２週間であった。
【０１６６】
方法：
被験者選択のための診断および主要基準
本試験実施にあたり、局所治療を必要とする顔面皮膚の尋常性ざ瘡を有する１８〜３５才の患者を、軽度〜中等度（改訂Ｌｅｅｄｓ  Ｓｃａｌｅ  ｏｆ  Ａｃｎｅ  Ｇｒａｄｉｎｇによる等級２〜８）の顔面の面ぽう性ざ瘡または丘疹性膿疱性ざ瘡の確定診断という主要選択基準に基づいて選定した。
【０１６７】
試験薬剤、投与量および投与方法
ＶＰＡとして、透明でオフホワイト色の半固体状の３％ゲル剤（３０ｍｇ／ｍｌ  ＶＰＡ）を準備した。低刺激性の洗顔料で洗顔した後に、上記ゲルを清潔で乾いた皮膚に１日１回、毎日適用した。
【０１６８】
対照治療および偽薬、投与量および投与方法
比較対照治療として、レチノイド系のイソトレチノイン０．０５％ゲル剤（０．５ｍｇ  イソトレチノイン／ｇ）を準備した。
【０１６９】
評価の基準
有効性
−  ベースラインと比較した治療有効性を、７点尺度法によって、調査者および患者がそれぞれ評価した
−  顔全体の病変の計数
−  写真判定に基づく、調査者による改善の総合評価
安全性および耐容性
−  安全性実験室パラメータ
−  臨床安全性試験
−  有害事象
−  ５点尺度法を用いた、患者による局所耐容性の評価
試験エンドポイント：
一次エンドポイント：
有効性：              −  ベースラインから第１２週の終りまでの、顔面ざ瘡病変の合計数の変化（１日目と８５日目、即ち、ｄ１、ｄ８５の比較）
二次エンドポイント：
有効性：              −  ざ瘡病変減少率が３０％を超えるまでの時間
−  治療開始２週間後、４週間後、８週間後および１２週間後における、顔のざ瘡病変数、ならびにベースラインに対するそのパーセントおよび絶対変化数
安全性／耐容性：      −  安全性実験室パラメータ
−  臨床安全性
−  患者による局所耐容性の評価
【０１７０】
実施例１に記載した臨床試験において、治療した全ざ瘡病変数のうち３０％以上が減少するまでの時間についても、患者が治験病院へ来院する際に毎回調査した。減少が３０％以上に達した場合、その時点での実際の概算減少率および来院日を記録した。得られたデータを図１ｂに示す。図は、それぞれ１４日目、２８日目または８５日目にあたる来院時に減少率が３０％以上に達した際の実際の減少率を示す。
【０１７１】
結果：
図１ａにおいて、ＶＰＡ単独で局所治療をした患者（患者１、２および３）、またはレチノイド系の比較薬剤イソトレチノインで局所治療をした患者（患者４および５）の代表的写真が示されている。左側パネル（ｄ１）が示すような治療開始前の全患者に見られた病変（病変領域を示す丸印を参照）に対して治療効果が現われていることが、治療終了後を示す右側パネル（ｄ８５）からわかる。
さらに、治療した全ざ瘡病変数のうち３０％以上が減少するまでの時間を、図１ｂに示す。図は、それぞれ１４日目、２８日目または８５日目にあたる患者の来院時に減少率が３０％以上に達した際の実際の減少率を示す。驚くべきことに、ＶＰＡの治療は、イソトレチノインの治療と比較して、臨床効果が現れるのが早かった。１４日目に、ＶＰＡで治療した５人の患者で、既に顔面ざ瘡病変合計数が少なくとも３０％減少していることが報告され、一方、イソトレチノンで治療した患者では、顔面ざ瘡病変合計数が少なくとも３０％減少したのは、３人のみであった。
【０１７２】
実施例２
実施例１に記載した臨床試験に基づいて、試験結果を集計表にまとめ、図２に示す。この表は、１日目（治療開始前）および８５日目（ｄ８５）の治療終了後の病変数を比較した際の、治療患者の顔面におけるざ瘡病変数のパーセント変化を示している。
【０１７３】
結果：
図２の表は、ざ瘡病変数の減少を、平均値および相対減少パーセントで示している。この表では、治療開始前のベースラインにおけるざ瘡病変数を、治療後（８５日目）のざ瘡病変数と比較している。要約すると、ベースラインの病変数と比較した場合、８５日目において、単一活性剤として用いたＶＰＡの局所治療では、驚くことに、ざ瘡病変数の平均減少率が約５７％を示し、一方、比較薬剤イソトレチノインの治療では、ざ瘡病変の平均減少率が約５４％であった。これらのデータは、単独療法として用いたＶＰＡの治療が、驚くべきことに、本適応症向けに市販されている化合物イソトレチノインに匹敵する治療効果を有することを示している。
【０１７４】
実施例３
同時に、３％ＶＰＡ含有薬で局所治療した尋常性ざ瘡患者の血中ＶＰＡ含量を、ＨＰＬＣを用いた方法で分析した。その結果を図３に示す。測定したＶＰＡの血清レベルは、５６日目に最大２．４３６μｇ／ｍｌに達し、８５日目に最大１．５８６μｇ／ｍｌに達した。この血清濃度レベルは、１日約２，０００ｍｇ（これはＶＰＡの合計１日用量として約６０ｍｇを意味する）以下の３％ＶＰＡ含有薬を局所適用して毎日治療した後に測定した。より多くのまたはより大きい病変を治療するために、１日用量としてより多いＶＰＡを局所適用する場合、それに相応して、より高い血清レベルが得られると予想される。
【０１７５】
実施例１に記載した臨床試験において、治療有効性の評価に加えて、患者による局所耐容性の評価および副作用プロフィールを記録した。試験期間中、患者の各来院時に記録した局所耐容性に関する患者評価を図４にまとめた。上記評価は治療開始後１４、２４、５６および８５日目に行われた。患者は、下記の評価尺度に従って、局所耐容性を主観的に評価した。
【表１】
2009534306.tif 000003
【０１７６】
結果：
治験薬の局所耐容性に関する患者の評価データを、図４にまとめた。３％ＶＰＡで局所治療した患者の全評価のうち６１．９％が、このＶＰＡ治療の局所耐容性を「良好」とし、さらに２３．８％が「許容できる」であった。これに対して、レチノイド系のイソトレチノインでの局所治療の局所耐容性に関する患者評価のうち、「良好」だったのは３８．１％のみで、さらに、これらの患者評価の４０．５％が「許容できる」であった。イソトレチノインの局所耐容性と比較して、ＶＰＡを用いた局所治療の局所耐容性の方がより高値にシフトしているのは、耐容性が「不良」とした患者評価のパーセントだけを見ても明らかであり、即ち、ＶＰＡで治療した患者の評価では、４．８％のみが「不良」であるのに対し、一方、イソトレチノインで治療した患者の評価では、１１．９％が「不良」であった。
【０１７７】
ＶＰＡで局所治療した患者で見られた有害事象として、適用部位に関する部位刺激、部位紅斑または部位疼痛などは、主として軽度〜中等度であった。全ての有害事象は、臨床試験の終了後に回復した。
【０１７８】
実施例４
実施例１に記載した臨床試験において、治療したざ瘡病変数を種類別に評価した。即ち、炎症性病変の数および非炎症性病変の数を、別々に記録した。
【０１７９】
結果：
図５は、ＶＰＡで局所治療したざ瘡患者の、炎症性および非炎症性病変数の減少を示す。１日目の治療開始前における炎症性病変の中央値は３０と推定され、８５日目の治療終了時において１４．４に減少したと評価された。同時に、１日目の治療開始前における非炎症性病変の中央値は４１と推定され、８５日目の治療終了時において１１．５に減少したと評価された。
【０１８０】
これらのデータは、驚くべきことに、ＶＰＡが全ざ瘡病変数を減少させるだけでなく、予想していなかった効果として、炎症性および非炎症性病変数も同程度に減少させることを示している。
【図面の簡単な説明】
【０１８１】
【図１ａ】ＶＰＡを用いた局所治療前および後の尋常性ざ瘡患者の写真    図１ａは、１２週間にわたるＶＰＡ（患者１、２および３）またはレチノイド系の比較薬剤イソトレチノイン（患者４および５）の局所治療前および後の、尋常性ざ瘡患者を撮影した代表的写真を示す。治療開始前（ｄ１；１日目）に上記患者に見られた病変を、左側パネルに示す（病変領域を示す丸印を参照）。これらの病変に対して治療効果が現れていることが、右側パネルの治療終了後（ｄ８５；８５日目）の写真からわかる。
【図１ｂ】全ざ瘡病変数のうち３０％以上が減少するまでの時間    図１ｂは、ＶＰＡ（Ａ）で局所治療した患者のうち、５人が１４日目に、３人が２８日目に、２人が８５日目に、初めて、治療した全ざ瘡病変数のうち３０％以上が減少した。比較化合物イソトレチノイン（Ｂ）で治療した患者のうち、３人が１４日目に、３人が２８日目に、２人が８５日目に、初めて、治療した全ざ瘡病変数のうち３０％以上が減少した。  これらの結果から、驚くべきことに、ＶＰＡを用いた局所治療は尋常性ざ瘡治療において治療効果を有し、その効果はイソトレチノインで得られる治療効果に少なくとも匹敵し、それに加えて、加速的に、従ってより速く、臨床効果を生じ得ると考えられる。
【図２】ＶＰＡを用いた局所治療の臨床治療有効性データ    図２は、ＶＰＡを用いた尋常性ざ瘡患者の局所治療と、活性化合物イソトレチノイン含有標準薬を用いた局所治療とを比較した集計表を示す。表は、ざ瘡病変数の減少を、平均値および相対減少パーセントで示している。この表では、ＶＰＡで治療した患者およびイソトレチノインで治療した患者の、治療開始前のベースラインにおけるざ瘡病変数と治療後（８５日目）のざ瘡病変数とを比較している。要約すると、単一活性化合物として用いたＶＰＡの局所治療では、驚くことに、ざ瘡病変数の平均減少率が約５７％を示し、一方、比較薬剤イソトレチノインの治療では、ざ瘡病変数の平均減少率が約５４％であった。これらのデータは、単独療法として用いたＶＰＡでの治療が、驚くべきことに、本適応症の市販標準薬である化合物イソトレチノインに匹敵する治療効果を有することを示している。
【図３】薬物動態：局所適用後の患者におけるＶＰＡ含量    図３は、１日約２，０００ｍｇ（ミリグラム）（これはＶＰＡ約６０ｍｇ（ミリグラム）を意味する）以下の３％ＶＰＡ含有薬を局所適用して毎日治療した患者で測定した血清濃度レベルを示す。測定したＶＰＡの血清レベルは、５６日目に最大２．４３６μｇ／ｍｌ（マイクログラム／ミリリットル）、８５日目に最大１．５８６μｇ／ｍｌ（マイクログラム／ミリリットル）に達した。
【図４】ＶＰＡを用いた局所治療の臨床局所耐容性    図４は、患者のコンプライアンスおよび安全性の指標として、患者による局所耐容性の評価を、イソトレチノインの局所適用における局所耐容性と比較した集計表を示す。これらの評価は、試験期間中の各来院時に行われるように計画されていた。ＶＰＡで局所治療した患者の全評価のうち６１．９％が、このＶＰＡ治療の局所耐容性を「良好」とし、さらに２３．８％が、「許容できる」であった。これに対して、レチノイド系のイソトレチノインの局所治療の局所耐容性に関する患者評価のうち、「良好」だったのは３８．１％のみで、さらに、これらの患者評価の４０．５％が「許容できる」であった。イソトレチノインの局所耐容性と比較して、ＶＰＡを用いた局所治療の局所耐容性の方がより高値にシフトしているのは、耐容性が「不良」とした患者評価のパーセントだけを見ても明らかであり、即ち、ＶＰＡで治療した患者の評価では、４．８％のみが「不良」であるのに対し、一方、イソトレチノインで治療した患者の評価では、１１．９％が「不良」であった。注：図４におけるバー（例えば、｜｜｜｜）は、特定のレベルに対応する評価数を示し、括弧内の数値は、全評価に対するパーセントを示す。
【図５】ＶＰＡの局所治療によるざ瘡病変数の減少    図５は、ＶＰＡの局所治療が、炎症性および非炎症性ざ瘡病変の両方を減少させることを示す。
【図１ａ】
2009534306.tif 000004
【図１ｂ】
2009534306.tif 000005
【図２】
2009534306.tif 000006
【図３】
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【図４】
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【図５】
2009534306.tif 000009
【国際調査報告】
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2009534306.tif 000011