(57)【要約】  本発明は、高純度ベンラファキシン塩酸塩１−〔２−ジメチルアミノ−（４−メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノール塩酸塩、及びその中間体の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルと、式（VI）のシクロヘキサノンとを、少なくとも１つのメタノール及びエタノール中、少なくとも１つのアルカリアルコキシドの存在下で反応し、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを形成し；そして
ｂ）前記式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを回収することを含んで成る、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールの調製方法。
【請求項２】
前記アルカリアルコキシドが、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシドに基づかれている請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記アルカリアルコキシドが、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、又はカリウムtert−ブトキシドである請求項１〜２のいずれか１項記載の方法。
【請求項４】
前記アルカリアルコキシドが、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドである請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記縮合が、約−50℃〜約15℃の温度で行われる請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記縮合が、約−10℃〜約15℃の温度で行われる請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記縮合が、約−０℃〜約５℃の温度で行われる請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
約１〜約２モル当量のアルカリアルコキシド及び約１〜約３モル当量の式（VI）のシクロヘキサノンが、段階ａ）において式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルのモル当たり存在する請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
約1.2〜約1.5モル当量のアルカリアルコキシド及び約1.5〜約２モル当量の式（VI）のシクロヘキサノンが、段階ａ）において式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルのモル当たり存在する請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールが、少なくとも約98％の収率で得られる請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
ａ）式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルと、式（VI）のシクロヘキサノンとを、少なくとも１つのメタノール及びエタノール中、少なくとも１つのアルカリアルコキシドの存在下で反応し、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを形成し；
ｂ）式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールに転換し；
ｄ）前記式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを、式（Ｉ）のベンラファキシン（venlafaxine）に転換し；そして
ｅ）任意には前記式（Ｉ）のベンラファキシンを医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、式（Ｉ）のベンラファキシン又は医薬的に許容できるその塩の調製方法。
【請求項１２】
ａ）式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールと、水素及び水素化触媒とを、少なくも１つのアルコール中、少なくとも１つの無機酸の存在下で反応し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを形成し；そして
ｂ）式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを回収することを含んで成る、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールの調製方法。
【請求項１３】
前記水素化触媒が、木炭上パラジウム、木炭上白金、木炭上ロジウム、又はアルミナ上ロジウムである請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記アルコールがC1-C6アルコールである請求項12〜13のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノールである請求項12〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記アルコールが、メタノール、エタノール又はイソプロパノールである請求項12〜15のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記無機酸が、塩酸、塩化アセチルからの塩酸、塩化アンモニウム、臭酸、臭化アセチルからの臭酸、又は臭化アンモニウムである請求項12〜16のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記無機酸が、段階ａ）において式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールのモル当量当たり0.5〜5モル当量の量で存在する請求項12〜17のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記無機酸が、段階ａ）において式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールのモル当量当たり１〜３モル当量の量で存在する請求項12〜18のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
前記水素が、約5〜約25kg/cm2の圧力で添加される請求項12〜19のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
前記水素が、約10〜約20kg/cm2の圧力で添加される請求項12〜20のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
前記水素が、約15〜約20kg/cm2の圧力で添加される請求項12〜21のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
約25℃〜約65℃の温度が、水素化の間、維持される請求項12〜22のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
約35℃〜約60℃の温度が、水素化の間、維持される請求項12〜23のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
約40℃〜約50℃の温度が、水素化の間、維持される請求項12〜24のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
ａ）式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルと、式（VI）のシクロヘキサノンとを、少なくとも１つのメタノール及びエタノール中、少なくとも１つのアルカリアルコキシドの存在下で反応し、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを形成し；
ｂ）式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールと、水素及び水素化触媒とを、少なくも１つのアルコール中、少なくとも１つの無機酸の存在下で反応し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを形成し；そして
ｃ）式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを回収することを含んで成る、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールの調製方法。
【請求項２７】
ａ）式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール、水不混和性溶媒及び塩酸を組合せ、混合物を形成し；そして
ｂ）前記混合物から式（III −a）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩を回収することを含んでなる、式（III -a）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩の調製方法。
【請求項２８】
前記式（III -a）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩が、HPLCによれば、約98％面積よりも高い純度で回収される請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記式（III -a）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩が、HPLCによれば、約99.9％面積の純度で回収される請求項27〜28のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
前記式（III -a）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩が、約70〜80％の収率で回収される請求項27〜29のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
ａ）式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを、少なくとも１つのアルコール中、少なくとも１つの無機酸の存在下で、水素及び水素化触媒により還元し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを形成し；
ｂ）式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール、水不混和性溶媒及び塩酸を組合せ、混合物を形成し；そして
ｃ）前記混合物から式（III −a）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩を回収することを含んでなる、式（III -a）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールの調製方法。
【請求項３２】
ａ）式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールと、ホルムアルデヒド、蟻酸及び水とを組合せ、反応混合物を形成し；
ｂ）前記反応混合物を還流下で、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールのN−メチル化を実施するために十分な時間、加熱し；
ｃ）前記反応混合物を、約25℃〜約20℃の温度に冷却し；
ｄ）前記反応混合物のpHを約9.5〜約11.5に調節するのに十分な量、塩基を添加し；
ｅ）前記水性相を、水不混和性有機溶媒により抽出し、式（Ｉ）のベンラファキシンの沈殿物を入手し；
ｆ）前記式（Ｉ）の沈殿されたベンラファキシンを回収し；そして
ｇ）任意には、式（Ｉ）のベンラファキシンを医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、式（Ｉ）のベンラファキシン又は医薬的に許容できるその塩の調製方法。
【請求項３３】
前記塩基が、前記反応混合物のpHを約9.5〜約10.5に調節するのに十分な量で添加される請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記水不混和性有機溶媒が、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、トルエン又は二酸化メチレンである請求項32〜33のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
前記医薬的に許容できる塩が塩酸塩である請求項32〜34のいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
ａ）式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルと、式（VI）のシクロヘキサノンとを、少なくとも１つのメタノール及びエタノール中、少なくとも１つのアルカリアルコキシドの存在下で反応し、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを形成し；
ｂ）式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールと、水素及び水素化触媒とを、少なくも１つのアルコール中、少なくとも１つの無機酸の存在下で反応し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを形成し；
ｃ）式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールと、ホルムアルデヒド、蟻酸及び水とを組合せ、反応混合物を形成し；
ｄ）前記反応混合物を還流下で、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールのN−メチル化を実施するために十分な時間、加熱し；
ｅ）前記反応混合物を、約25℃〜約20℃の温度に冷却し；
ｆ）前記反応混合物のpHを約9.5〜約11.5に調節するのに十分な量、塩基を添加し；
ｇ）前記水性相を、水不混和性有機溶媒により抽出し、式（Ｉ）のベンラファキシンの沈殿物を入手し；
ｈ）前記式（Ｉ）の沈殿されたベンラファキシンを回収し；そして
ｉ）任意には、式（Ｉ）のベンラファキシンを医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、式（Ｉ）のベンラファキシン又は医薬的に許容できるその塩の調製方法。
【請求項３７】
ａ）式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを供給し；
ｂ）前記式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを、少なくも１つの非プロトン性溶媒中、硼水素化ナトリウム及び三弗化硼素エチルエーテルにより還元し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを現場入手し；
ｃ）得られる反応塊状物を急冷し；
ｄ）前記式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールをホルムアルデヒド及び蟻酸によりN−メチル化し、式（I）のベンラファキシンを形成し；そして
ｅ）任意には、前記式（Ｉ）のベンラファキシンを医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、式（Ｉ）のベンラファキシン又は医薬的に許容できるその塩を調製するためのワン−ポット方法。
【請求項３８】
約２〜約４モル当量の硼水素化ナトリウム及び約１〜約３モル当量の三弗化硼素エチルエーテルが、段階ａ）において式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールのモル当たり存在する請求項37記載の方法。
【請求項３９】
前記式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノール：硼水素化ナトリウム：三弗化硼素エチルエーテルが、段階ａ）において１：４：３のモル比で組み合わされる請求項37〜38のいずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
前記式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノール：硼水素化ナトリウム：三弗化硼素エチルエーテルが、段階ａ）において１：３：２のモル比で組み合わされる請求項37〜39のいずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
前記式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノール：硼水素化ナトリウム：三弗化硼素エチルエーテルが、段階ａ）において１：２：１のモル比で組み合わされる請求項37〜40のいずれか１項記載の方法。
【請求項４２】
前記非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、tert−ブチルメチルエーテル又はジ−イソプロピルメチルエーテルである請求項37〜41のいずれか１項記載の方法。
【請求項４３】
前記環元段階が、約−10℃〜約45℃の温度で実施される請求項37〜42のいずれか１項記載の方法。
【請求項４４】
前記医薬的に許容できる塩が、式（IV）のベンラファキシン塩酸塩である請求項37〜43のいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
前記式（IV）のベンラファキシン塩酸塩が、HPLCによれば約98％面積以上の純度で生成される請求項37〜44のいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
前記式（IV）のベンラファキシン塩酸塩が、HPLCによれば約99％面積以上の純度で生成される請求項37〜45のいずれか１項記載の方法。
【請求項４７】
前記式（IV）のベンラファキシン塩酸塩が、HPLCによれば約99.5％面積以上の純度で生成される請求項37〜46のいずれか１項記載の方法。
【請求項４８】
前記式（IV）のベンラファキシン塩酸塩が、HPLCによれば約99.8％面積以上の純度で生成される請求項37〜47のいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
ａ）式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを供給し；
ｂ）式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールと、水素及び水素化触媒とを、少なくも１つのアルコール中、少なくとも１つの無機酸の存在下で反応し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを形成し；
ｃ）前記式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールをホルムアルデヒド及び蟻酸によりN−メチル化し、式（I）のベンラファキシンを形成し；
ｄ）前記反応混合物から式（Ｉ）のベンラファキシンを回収し；そして
ｅ）任意には、前記式（Ｉ）のベンラファキシンを医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、式（Ｉ）のベンラファキシン又は医薬的に許容できるその塩を調製するためのワン−ポット方法。
【請求項５０】
前記水素化触媒が、木炭上パラジウム、木炭上白金、木炭上ロジウム、又はアルミナ上ロジウムである請求項49記載の方法。
【請求項５１】
前記アルコールがC1-C6アルコールである請求項49〜50のいずれか１項記載の方法。
【請求項５２】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノールである請求項49〜51のいずれか１項記載の方法。
【請求項５３】
前記アルコールが、メタノール、エタノール又はイソプロパノールである請求項49〜52のいずれか１項記載の方法。
【請求項５４】
前記無機酸が、塩酸、塩化アセチルからの塩酸、塩化アンモニウム、臭酸、臭化アセチルからの臭酸、又は臭化アンモニウムである請求項49〜53のいずれか１項記載の方法。
【請求項５５】
前記無機酸が、段階ａ）において式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールのモル当量当たり0.5〜5モル当量の量で存在する請求項49〜54のいずれか１項記載の方法。
【請求項５６】
前記無機酸が、段階ａ）において式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールのモル当量当たり１〜３モル当量の量で存在する請求項49〜55のいずれか１項記載の方法。
【請求項５７】
前記水素が、約5〜約25kg/cm2の圧力で添加される請求項49〜56のいずれか１項記載の方法。
【請求項５８】
前記水素が、約10〜約20kg/cm2の圧力で添加される請求項49〜57のいずれか１項記載の方法。
【請求項５９】
前記水素が、約15〜約20kg/cm2の圧力で添加される請求項49〜58のいずれか１項記載の方法。
【請求項６０】
約25℃〜約65℃の温度が、水素化の間、維持される請求項49〜59のいずれか１項記載の方法。
【請求項６１】
約35℃〜約60℃の温度が、水素化の間、維持される請求項49〜60のいずれか１項記載の方法。
【請求項６２】
約40℃〜約50℃の温度が、水素化の間、維持される請求項49〜61のいずれか１項記載の方法。
【請求項６３】
前記医薬的に許容できる塩が、式（IV）のベンラファキシン塩酸塩である請求項49〜62のいずれか１項記載の方法。
【請求項６４】
前記式（IV）のベンラファキシン塩酸塩が、HPLCによれば約98％面積以上の純度で生成される請求項49〜63のいずれか１項記載の方法。
【請求項６５】
前記式（IV）のベンラファキシン塩酸塩が、HPLCによれば約99％面積以上の純度で生成される請求項49〜64のいずれか１項記載の方法。
【請求項６６】
前記式（IV）のベンラファキシン塩酸塩が、HPLCによれば約99.5％面積以上の純度で生成される請求項49〜65のいずれか１項記載の方法。
【請求項６７】
前記式（IV）のベンラファキシン塩酸塩が、HPLCによれば約99.8％面積以上の純度で生成される請求項49〜66のいずれか１項記載の方法。
【請求項６８】
ａ）式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルと、式（VI）のシクロヘキサノンとを、約10℃〜約25℃の温度で、少なくとも１つのメタノール及びエタノール中、少なくとも１つのアルカリアルコキシドの存在下で反応し、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを形成し；
ｂ）式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールと、水素及び水素化触媒とを、少なくも１つのアルコール中、少なくとも１つの無機酸の存在下で反応し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを形成し；
ｃ）前記式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールをホルムアルデヒド及び蟻酸によりN−メチル化し、式（I）のベンラファキシンを形成し；そして
ｄ）任意には、前記式（Ｉ）のベンラファキシンを医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、式（Ｉ）のベンラファキシン又は医薬的に許容できるその塩を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、高純度ベンラファキシン塩酸塩１−〔２−ジメチルアミノ−（４−メトキシフェニル）エチル〕シクロヘキサノール塩酸塩、及びその中間体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
下記化学式（I）：
【化１】
2009511641.tif 000002
【０００３】
で表される化合物ベンラファキシン（Venlafaxine）、１−〔２−ジメチルアミノ−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール、及び医薬的に許容できるその塩は、中枢神経系の重要な抗うつ薬である。ベンラファキシンは、ノルエピネフリン及びセロトニン選択性再摂取インヒビターの再摂取を阻害することにより作用する。
ベンラファキシンの調製はこれまでいくつかの特許に開示されている。例えばアメリカ特許第4,535,186号（Husbandsなど）は、下記式（V）：
【０００４】
【化２】
2009511641.tif 000003
で表されるｐ−メトキシフェニルアセトニトリルと、下記式（VI）：
【０００５】
【化３】
2009511641.tif 000004
【０００６】
で表されるシクロヘキサノンとを、−50〜−70℃の温度でｎ−ブチルリチウムの存在下で反応せしめ、下記式（II）：
【０００７】
【化４】
2009511641.tif 000005
【０００８】
で表される化合物を形成し（Sauvetre, など, "Factors controlling the regioselectivity of additions to α-enones - VI : Reactions of acetonitrile and phenylacetonitrile anions," Tetrahedron, 34(14), 2135-2140 (1978)を参照のこと）、続いてアルミナ上ロジウム触媒により水素圧力下で還元し、下記式（III ）：
【０００９】
【化５】
2009511641.tif 000006
【００１０】
で表される化合物を形成することによる、式（I）の化合物の調製を記載する。次に、前記化合物は、Tilford, など（Tilford, など, "Diuretics. α,α-Disubstituted 2-Piperidine-ethanols and 3,3-Disubstituted Octahydropyrid[l,2-c]oxazines," J. Am. Chem. Soc., 76(9), 2431-2441 (1954)を参照のこと）により記載のようにして、ホルマリン、蟻酸及び水を用いてN−メチル化される。他方では、前記環元は、シアノ硼水素化ナトリウム及びホルムアルデヒドを用いて、N−メチル化についてBorch and Hassidにより記載される方法により行われ得る。J. Org. Chem., 37, 1663 (1972)を参照のこと。
【００１１】
アメリカ特許第4,535,186号に開示される方法は、式（II）の化合物を得るために、低温、例えば−50〜−70℃でのｎ−ブチルリチウム、すなわち報告によれば難燃性で且つ自燃性の物質を使用する。
【００１２】
PCT公開番号WO00/32556号は、−65℃〜−78℃の温度で、リチウムジイソプロピルアミド、すなわち報告によれば腐食性で且つ不安定な物質の存在下で、式（VI）のシクロへキサノンによる式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルの縮合による、式（II）の化合物の調製方法を記載する。アメリカ特許第4,535,186号に開示される方法に関しては、低温及び報告によれば有害な試薬がこの方法を商業的に魅力のないものにしている。
【００１３】
中国特許代1225356号は、0℃〜5℃の温度でシクロへキサン中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド又は水素化ナトリウムの存在下で、式（VI）のシクロへキサンによる式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルの縮合による式（II）の化合物の調製方法を記載する。次に、式（II）の化合物は、還流温度で硼水素化ナトリウム及び三弗化硼素ジエチルエーテル複合体による式（III ）の化合物に還元される。
【００１４】
中国特許第1225356号は、81％の収率をもたらす還元下での式（II）の化合物の式（III ）の化合物への還元のための還元剤として硼水素化ントリウム及び三弗化硼素エチルエーテルを使用する。
Ciba Specialty Chemicalsにより出願されたPCT公開番号WO02/18325号は、0〜60℃で水性塩基及び相移行触媒の存在下で４−メトキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンとの反応による式（II）の化合物の調製方法を開示する。
【００１５】
PCT公開番号WO02/50017号は、ニッケル又はコバルト触媒の存在下での式（II）の化合物の還元を開示する。
アメリカ特許第6,350,912号は、ラネーニッケルの存在下で式（II）の化合物を還元し、式（III ）の化合物を形成し、続いて15〜28％の収率でベンラファキシンに転換することによる、ベンラファキシンのワン−ポット調製を開示する。
【００１６】
インド特許出願番号IN194085号は、アルコール溶媒下で式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルと式（VI）のシクロヘキサノンを組合せ、式（II）の化合物を生成し、そして非プロトン性溶媒中、カルボン酸の存在下でNaBH4により式（II）の化合物を還元し、式（III ）の化合物を調製することによる、式（I）のベンラファキシンの調製方法を開示する。
【００１７】
アメリカ公開番号2005/0033088号においては、式（II）の化合物が、蟻酸、酢酸又はプロピオン酸から選択された有機酸の存在下で、木炭触媒上パラジウムの存在下で還元された。式（III ）の得られる生成物の収率は、45〜55％として報告されている。
上記方法の多くは、それらを産業規模に基づく使用のためには最適にしない特徴を有する。従って、産業規模に基づく使用のために適切である、ベンラファキシンの調製方法についての必要性が当業界において存在する。
【発明の開示】
【００１８】
発明の要約：
本発明は、下記スキーム１に従っての式（Ｉ）のベンラファキシン及びその中間体の調製方法を包含する：
【００１９】
【化６】
2009511641.tif 000007
【００２０】
１つの態様においては、本発明は、式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルと、式（VI）のシクロヘキサノンとを、少なくとも１つのメタノール及びエタノール中、少なくとも１つのアルカリアルコキシドの存在下で反応し、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを形成し；そして前記式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを回収することを含んで成る、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールの調製方法を包含する。
【００２１】
もう１つの態様においては、本発明は、式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルと、式（VI）のシクロヘキサノンとを、少なくとも１つのメタノール及びエタノール中、少なくとも１つのアルカリアルコキシドの存在下で反応し、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを形成し；式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールに転換し；前記式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを、式（Ｉ）のベンラファキシン（venlafaxine）に転換し；そして任意には前記式（Ｉ）のベンラファキシンを医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、式（Ｉ）のベンラファキシン又は医薬的に許容できるその塩の調製方法を包含する。
【００２２】
もう１つの態様においては、本発明は、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールと、水素及び水素化触媒とを、少なくも１つのアルコール中、少なくとも１つの無機酸の存在下で反応し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを形成し；そして式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを回収することを含んで成る、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールの調製方法を包含する。
【００２３】
もう１つの態様においては、本発明は、式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルと、式（VI）のシクロヘキサノンとを、少なくとも１つのメタノール及びエタノール中、少なくとも１つのアルカリアルコキシドの存在下で反応し、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを形成し；式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールと、水素及び水素化触媒とを、少なくも１つのアルコール中、少なくとも１つの無機酸の存在下で反応し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを形成し；そして式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを回収することを含んで成る、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールの調製方法を包含する。
【００２４】
もう１つの態様においては、本発明は、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール、水不混和性溶媒及び塩酸を組合せ、混合物を形成し；そして前記混合物から式（III −a）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩を回収することを含んでなる、式（III -a）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩の調製方法を包含する。
【００２５】
好ましくは、前記式（III -a）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩が、HPLCによれば、約98％面積よりも高い純度で、及びより好ましくは、HPLCによれば、約99.9％面積の純度で回収される。
【００２６】
もう１つの態様においては、本発明は、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを、少なくとも１つのアルコール中、少なくとも１つの無機酸の存在下で、水素及び水素化触媒により還元し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを形成し；式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール、水不混和性溶媒及び塩酸を組合せ、混合物を形成し；そして前記混合物から式（III −a）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩を回収することを含んでなる、式（III -a）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩の調製方法を包含する。
【００２７】
もう１つの態様においては、本発明は、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールと、ホルムアルデヒド、蟻酸及び水とを組合せ、反応混合物を形成し；前記反応混合物を還流下で、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールのN−メチル化を実施するために十分な時間、加熱し；前記反応混合物を、約25℃〜約20℃の温度に冷却し；前記反応混合物のpHを約9.5〜約11.5に調節するのに十分な量、塩基を添加し；前記水性相を、水不混和性有機溶媒により抽出し、式（Ｉ）のベンラファキシンの沈殿物を入手し；前記式（Ｉ）の沈殿されたベンラファキシンを回収し；そして任意には、式（Ｉ）のベンラファキシンを医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、式（Ｉ）のベンラファキシン又は医薬的に許容できるその塩の調製方法を包含する。
【００２８】
もう１つの態様においては、本発明は、式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルと、式（VI）のシクロヘキサノンとを、少なくとも１つのメタノール及びエタノール中、少なくとも１つのアルカリアルコキシドの存在下で反応し、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを形成し；
式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールと、水素及び水素化触媒とを、少なくも１つのアルコール中、少なくとも１つの無機酸の存在下で反応し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを形成し；
【００２９】
式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールと、ホルムアルデヒド、蟻酸及び水とを組合せ、反応混合物を形成し；
前記反応混合物を還流下で、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールのN−メチル化を実施するために十分な時間、加熱し；
前記反応混合物を、約25℃〜約20℃の温度に冷却し；前記反応混合物のpHを約9.5〜約11.5に調節するのに十分な量、塩基を添加し；
【００３０】
前記水性相を、水不混和性有機溶媒により抽出し、式（Ｉ）のベンラファキシンの沈殿物を入手し；
前記式（Ｉ）の沈殿されたベンラファキシンを回収し；そして任意には、
式（Ｉ）のベンラファキシンを医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、式（Ｉ）のベンラファキシン又は医薬的に許容できるその塩の調製方法を包含する。
【００３１】
もう１つの態様においては、本発明は、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを供給し；
前記式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを、少なくも１つの非プロトン性溶媒中、硼水素化ナトリウム及び三弗化硼素エチルエーテルにより還元し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを現場入手；得られる反応塊状物を急冷し；
【００３２】
前記式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールをホルムアルデヒド及び蟻酸によりN−メチル化し、式（I）のベンラファキシンを形成し；そして任意には、
前記式（Ｉ）のベンラファキシンを医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、式（Ｉ）のベンラファキシン又は医薬的に許容できるその塩を調製するためのワン−ポット方法を包含する。好ましくは、前記医薬的に許容できる塩は、式（IV）のベンラファキシン塩酸塩である。
【００３３】
好ましくは、式（IV）のベンラファキシン塩酸塩は、HPLCによれば約98％面積以上の純度で、より好ましくはHPLCによれば約99％面積以上の純度で、さらにより好ましくはHPLCによれば約99.5％面積以上の純度で、及び最も好ましくはHPLCによれば約99.8％面積以上の純度で得られる。
【００３４】
もう１つの態様においては、本発明は、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを供給し；
式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールと、水素及び水素化触媒とを、少なくも１つのアルコール中、少なくとも１つの無機酸の存在下で反応し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを形成し；
【００３５】
前記式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールをホルムアルデヒド及び蟻酸によりN−メチル化し、式（I）のベンラファキシンを形成し；前記反応混合物から式（Ｉ）のベンラファキシンを回収し；そして任意には、
前記式（Ｉ）のベンラファキシンを医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、式（Ｉ）のベンラファキシン又は医薬的に許容できるその塩を調製するためのワン−ポット方法を包含する。
【００３６】
好ましくは、前記医薬的に許容できる塩は、式（IV）のベンラファキシン塩酸塩である。好ましくは、式（IV）のベンラファキシン塩酸塩は、HPLCによれば約98％面積以上の純度で、より好ましくはHPLCによれば約99％面積以上の純度で、さらにより好ましくはHPLCによれば約99.5％面積以上の純度で、及び最も好ましくはHPLCによれば約99.8％面積以上の純度で得られる。
【００３７】
もう１つの態様においては、本発明は、式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルと、式（VI）のシクロヘキサノンとを、約10℃〜約25℃の温度で、少なくとも１つのメタノール及びエタノール中、少なくとも１つのアルカリアルコキシドの存在下で反応し、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを形成し；式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールと、水素及び水素化触媒とを、少なくも１つのアルコール中、少なくとも１つの無機酸の存在下で反応し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを形成し；
【００３８】
前記式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールをホルムアルデヒド及び蟻酸によりN−メチル化し、式（I）のベンラファキシンを形成し；そして任意には、
前記式（Ｉ）のベンラファキシンを医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、式（Ｉ）のベンラファキシン又は医薬的に許容できるその塩を調製するための方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
発明の特定の記載：
本発明は、下記スキーム１に従っての、産業規模への使用のために適切であるベンラファキシン及びその中間体の調製方法を包含する：
【００４０】
【化７】
2009511641.tif 000008
【００４１】
１つの態様においては、本発明は、中間体式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルと、式（VI）のシクロヘキサノンとを、少なくとも１つのメタノール及びエタノール中、少なくとも１つのアルカリアルコキシドの存在下で反応し、中間体式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを形成し；そして前記式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを回収することを含んで成る、中間体式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールの調製方法を包含する。
【００４２】
典型的には、アルカリアルコキシドは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシドに基づかれている。好ましくは、アルカリアルコキシドは、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、又はカリウムtert−ブトキシドである。好ましくは、アルカリアルコキシドは、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドである。それらのアルカリアルコキシドは、それらが市販されており、そして高価でないので、所望される。
【００４３】
典型的には、反応は、約−50℃〜約15℃の温度で行われる。好ましくは、反応は、約−10℃〜約15℃の温度で行われる。より好ましくは、反応は、約−０℃〜約５℃の温度で行われる。
【００４４】
典型的には、式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリル、アルカリアルコキシド及び式（VI）のシクロヘキサノンは、約１：１〜２：１〜３又はそれ以下のモル比で存在し、すなわち１モル当量の式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリル、１〜２モル当量のアルカリアルコキシド及び１〜３モル当量の式（VI）のシクロヘキサノンが存在する。好ましくは、式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリル、アルカリアルコキシド及び式（VI）のシクロヘキサノンは、約１：1.2〜１.5 ：1.5 〜2のモル比で組合され、すなわち１モル当量の式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリル、1.2〜１.5モル当量のアルカリアルコキシド及び1.5 〜2モル当量の式（VI）のシクロヘキサノンが組合される。
【００４５】
典型的には、中間体式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールは、式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリル及び式（VI）のシクロヘキサノンから、少なくとも約98％の収率で生成される。
このようにして調製された中間体式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールは、従来技術により中間体式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールに還元され、次にヘンラファキシンに転換され得る。
【００４６】
本発明はまた、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールと、水素及び水素化触媒とを、少なくも１つのアルコール中、少なくとも１つの無機酸の存在下で反応し；そして中間体式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを回収することを含んで成る、中間体式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールの調製方法を包含する。
【００４７】
式（II）の出発の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールは、上記方法により、又は当業者に知られているいずれかの方法により得られる。
典型的には、アルコールはC1-C6アルコールである。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノールである。よりこのましくは、アルコールは、メタノール、エタノール又はイソプロパノールである。
【００４８】
典型的には、水素化触媒は、木炭上パラジウム、木炭上白金、木炭上ロジウム、又はアルミナ上ロジウムである。
典型的には、無機酸は、塩酸、塩化アセチルからの塩酸、塩化アンモニウム、臭酸、臭化アセチルからの臭酸、又は臭化アンモニウムである。好ましくは、無機酸は、塩酸である。
【００４９】
典型的には、無機酸は、式（II）の化合物のモル当量当たり0.5〜5モル当量の量で存在する。好ましくは、無機酸は、式（II）の化合物のモル当量当たり１〜３モル当量の量で存在する。
典型的には、水素は、約5〜約25kg/cm2の圧力で適用される。好ましくは、適用される水素圧は、約10〜約20kg/cm2及びより好ましくは約15〜約20kg/cm2である。
【００５０】
典型的には、約25℃〜約65℃の温度が、水素化の間、維持される。好ましくは、約35℃〜約60℃、及びより好ましくは約40℃〜約50℃の温度は、水素化の間、維持される。
中間体式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールは任意には、塩酸との反応により、その塩酸塩、すなわち下記式（III -a）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩に転換され得る：
【００５１】
【化８】
2009511641.tif 000009
【００５２】
好ましくは、前記方法は、中間体式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール、水不混和性溶媒及び塩酸を組合し、混合物を形成し；そして前記混合物から式（III −a）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩を回収することを含んで成る。
【００５３】
典型的には、水不混和性有機溶媒は、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、トルエン又は二酸化メチレンである。
典型的には、前記塩酸は、溶液の形で、例えばイソプロピルアルコールにおいて存在する。
【００５４】
典型的には、式（III -a）の化合物は、式（III ）の化合物から約70〜80％の収率で得られる。典型的には、式（III -a）の化合物は、HPLCによれば、約98％面積以上の純度及び好ましくは、約99.9％の純度で得られる。
このようにして調製された中間体式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール又はその塩酸塩（III -a）は、従来の技法によりベンラファキシンに転換され得る。
【００５５】
式（I）のベンラファキシンは、中間体式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールをホルムアルデヒド及び蟻酸によりN−メチル化することを含んで成る方法により調製され得る。
【００５６】
好ましくは、前記方法は、中間体式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールと、ホルムアルデヒド、蟻酸及び水とを組合し、反応混合物を形成し；前記反応混合物を還流下で、N−メチル化を実施するために十分な時間、加熱し；前記反応混合物を、約25℃〜約20℃の温度に冷却し；前記反応混合物のpHを約9.5〜約11.5に調節するのに十分な量、塩基を添加し；そして前記水性相を、水不混和性有機溶媒により抽出し、式（Ｉ）の１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールの沈殿物を入手することを含んで成る。
【００５７】
式（III ）の出発１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールは、上記方法により、又は当業者に知られているいずれかの方法により得られる。
好ましくは、塩基は、前記反応混合物のpHを約9.5〜約10.5に調節するのに十分な量で添加される。
【００５８】
好ましくは、水不混和性有機溶媒は、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、トルエン又は二酸化メチレンである。
式（I）のベンラファキシンは任意には、医薬的に許容できる塩、例えば塩酸、すなわち下記式（IV）の１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩に転換され得る：
【００５９】
【化９】
2009511641.tif 000010
【００６０】
ベンラファキシンの調製方法は、中間体の回収を伴わないワンポットで実施され得る。１つの態様においては、式（I）のベンラファキシン又は医薬的に許容できるその塩は、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを供給し；前記式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを、還元剤により還元し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを形成し；前記式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールをホルムアルデヒド及び蟻酸によりN−メチル化し、式（I）のベンラファキシンを形成し；そして任意には、前記式（Ｉ）のベンラファキシンを医薬的に許容できるその塩に転換することにより調製される。
【００６１】
典型的には、還元剤は、水素化触媒の存在下でのMBH4（ここでMは金属カチオン又は第四アンモニウムカチオンである）又は水素である。
還元剤が水素化触媒の存在下での水素である場合、還元段階のための反応条件は上記に示されている通りである。
【００６２】
好ましくは、中間体式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールは、少なくとも１つの非プロトン性溶媒の存在下で、硼水素化ナトリウム及び三弗化硼素により還元される。
【００６３】
典型的には、約２〜４モル当量の硼水素化ナトリウム及び約１〜３モル当量の三弗化硼素エチルエーテルが、（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールのモル当たり組み合わされる。好ましくは、式（II）の化合物：硼水素化ナトリウム：三弗化硼素エチルエーテルは、１：４：３のモル比で、より好ましくは１：３：２のモル比で、及び最も好ましくは１：２：１のモル比で組み合わされる。
【００６４】
典型的には、非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、tert−ブチルメチルエーテル又はジ−イソプロピルメチルエーテルである。好ましくは、非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００６５】
典型的には、還元の間の温度は、約−10℃〜約55℃である。好ましくは、還元の間の温度は約−10℃〜約45℃、より好ましくは約0℃〜約5℃である。温度は、還元の進行の間、徐々に高められる。好ましくは、還元の間の初期温度は、−10℃〜20℃、より好ましくは−5℃〜15℃、最も好ましくは−5℃〜10℃である。還元の進行の間、温度は好ましくは、約5℃〜25℃、及び次に約25℃〜45℃に高められる。
【００６６】
還元の完結の後、反応混合物は典型的には、得られる式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールのN−メチル化の前、急冷される。好ましくは、反応混合物は、少なくとも１つの有機又は無機酸の添加により急冷される。
典型的には、有機酸は、蟻酸又はアジピン酸である。好ましくは、有機酸は蟻酸である。
【００６７】
典型的には、無機酸はHCl又はH2SO4である。好ましくは、無機酸はHClである。
典型的には、急冷は、約0℃〜約5℃の温度で実施される。
ワン−ポット方法のための他の反応条件は、上記方法に示される通りである。
【００６８】
もう１つの態様においては、本発明は、式（V）のｐ−メトキシフェニルアセトニトリルと、式（VI）のシクロヘキサノンとを、約10℃〜約25℃の温度で、少なくとも１つのメタノール及びエタノール中、少なくとも１つのアルカリアルコキシドの存在下で反応し、式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールを形成し；
式（II）の１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノールと、水素及び水素化触媒とを、少なくも１つのアルコール中、少なくとも１つの無機酸の存在下で反応し、式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールを形成し；
前記式（III ）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノールをホルムアルデヒド及び蟻酸によりN−メチル化し、式（I）のベンラファキシンを形成し；そして任意には、
前記式（Ｉ）のベンラファキシンを医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、式（Ｉ）のベンラファキシン又は医薬的に許容できるその塩を調製するための方法を包含する。
【００６９】
式（IV）の化合物は、HPLCによれば約98％面積以上の純度で、上記方法により生成される。好ましくは、式（IV）の化合物は、HPLCによれば、約99％面積以上、より好ましくは約99.5％以上及び最も好ましくは約99.8％以上の純度で生成される。
【００７０】
このようにして得られた式（IV）の化合物は、式（IV）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を混合することにより、医薬組成物中に配合され得る。適切な賦形剤は、希釈剤、キャリヤー、充填剤、増量剤、結合剤、砕解剤、砕解インヒビター、吸収促進剤、湿潤剤、滑剤、潤滑剤、界面活性剤、風味剤、及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。賦形剤の選択及び使用する量は、当業界において知られている標準方法及び参照研究の観点から配合科学者により容易に決定され得る。
【００７１】
医薬組成物は、患者への投与のために固体又は液体投与形中に配合され得る。投与形は、錠剤、カプセル、粉末シロップ、懸濁液、エマルジョン、注射製剤及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
本発明は特定の例及び好ましい態様により記載されているが、それらの例及び態様は本発明を制限するものではないことが理解される。従って、本発明は、当業者に明らかなように、本明細書に記載される特定の例及び好ましい態様の変動も包含する。
【実施例】
【００７２】
ベンラファキシンの化学純度を測定するためのHPLC方法：
Zorbax SB-C-18, 250×4.6mmカラム及び230nmでの紫外線検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィーを使用した。注入体積は10μlであり、流速は1ml/分であり、そしてカラム温度は25℃であった。
【００７３】
移動相は、２種の溶離剤（A及びB）から成る。溶離剤Aは30％アセトニトリル及び70％緩衝液であった。緩衝液は、4.0mlのトリフルオロ酢酸及び7.0mlのトリエチルアミンを1Lの水に添加し、そしてトリエチルアミンによりpHを3.0に調節することにより調製された。溶離剤Bは、1.6mlのトリフルオロ酢酸及び2.9mlのトリエチルアミンを700mlのアセトニトリル及び300mlの緩衝液に添加し、そして必要なら、前記溶液のpHを、トリエチルアミン又はトリフルオロ酢酸により3.0に調節することにより調製された。
【００７４】
本明細書に記載される方法により調製されるベンラファキシンのサンプルを、アセトニトリルに溶解し、溶離剤Aにより希釈し、そしてクロマトグラフィー中に注入した。サンプルを、次の条件下でのグラジエント溶出によりカラムを通して集めた：55分の100％溶離剤A、続いて45％溶離剤A：55％溶離剤Bの混合物。
【００７５】
例１：１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノール（II）の調製：
添加用漏斗、温度計ポケット、乾燥管及び機械撹拌機を備えた四つ首フラスコを、25℃〜30℃の温度でメタノール（300ml）及びナトリウムメトキシド（55.05g、1.02モル）により充填し、続いてメタノール（50ml）を添加した。その混合物を0℃〜5℃に冷却し、続いて４−メトキシフェニルアセトニトリル（100g、0.679モル）を0℃〜5℃の温度で15〜20分間にわたって添加した。
【００７６】
その反応混合物をさらに0℃〜5℃の温度で60〜70分間、撹拌した。式（VI）のシクロヘキサノン（116.69g、1.19モル）を0℃〜5℃の温度で60〜70分間にわたってゆっくり添加し、そしてその混合物をこの温度で2.5〜3.0時間、撹拌した。反応塊状物を、水（500ml）中、酢酸（1.02モル）の溶液により急冷し、そして0〜5℃の温度で25〜30分間、撹拌した。続いて、前記塊状物を濾過し、トルエンから結晶化し、そして次に、45℃〜50℃で真空下で乾燥し、142〜150g（85〜90％の収率）の白色固形物１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノール（HPLCによれば99.8％面積の純度）を得た。
【００７７】
例２：１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩（IV）の調製：
添加用漏斗、温度計ポケット、乾燥管及び機械撹拌機を備えた四つ首フラスコを、25℃〜30℃の温度でテトラヒドロフラン（150ml）、硼水素化ナトリウム（35.46g、0.938モル）により充填し、続いてテトラヒドロフラン（50ml）を添加した。その混合物を0℃〜5℃に冷却し、続いてテトラヒドロフラン（100ml）により希釈された三弗化硼素エチルエーテル複合体（115.7g、0.815モル）を0℃〜5℃の温度で60〜90分間にわたって添加した。
【００７８】
テトラヒドロフラン（200ml）中、１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノール（100g、0.408モル）の溶液を、0℃〜5℃の温度で60〜90分間にわたってゆっくり添加した。次に、その混合物を20℃〜25℃の温度で２〜2.5時間、撹拌し、続いて30℃〜40℃の温度でさらに２〜2.5時間、撹拌した。反応混合物を20℃〜25℃に冷却し、そして10℃〜15℃の温度で、90％蟻酸（40ml）を含む蟻酸水溶液（310ml）によりゆっくり冷却し、そして次に、20℃〜25℃で30〜40分間、撹拌した。
【００７９】
有機溶媒を45℃〜95℃で蒸留し、続いて蟻酸（93.9g、1.8モル）、ホルムアルデヒド（33.82g、1.13モル）及び水（500ml）を添加した。その反応塊状物を8〜16時間、加熱還流し、そして続いて、20℃〜25℃に冷却した。水性塊状物のpHを、50％水酸化ナトリウムの溶液を添加することにより9.5〜11.5に調節した。水性相を、酢酸エチル（３×300ml）により抽出し、続いて水（200ml）及び飽和塩化ナトリウム溶液（200ml）により洗浄し、組合された酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【００８０】
溶媒酢酸エチル（400ml）を45℃〜50℃で真空下で蒸留し、遊離塩基溶液を得た。前記遊離塩基溶液に、16％イソプロパノール塩酸溶液（110g）を20℃〜45℃の温度でゆっくり添加し、続いて5℃〜10℃の温度で90〜120分間、撹拌した。分離された固形物を濾過し、酢酸エチル（100ml）により洗浄し、そして次に、35℃〜45℃で真空下で乾燥し、100〜105g（78.25〜82.17％の収率）の白色固形物１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩（HPLCによれば、99.82％面積の純度）を得た。
【００８１】
例３：１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノール（II）の調製：
添加用漏斗、温度計ポケット、乾燥管及び機械撹拌機を備えた四つ首フラスコを、25〜30℃の温度でメタノール（300ml）及びナトリウムメトキシド（55.05g、1.02モル）により充填し、続いてメタノール（50ml）を添加した。その混合物を0〜5℃に冷却し、続いて４−メトキシフェニルアセトニトリル（100g、0.679モル）を0〜5℃の温度で15〜20分間にわたって添加した。その反応混合物をさらに0〜5℃の温度で60〜70分間、撹拌した。
【００８２】
式（VI）のシクロヘキサノン（116.69g、1.19モル）を0〜5℃の温度で60〜70分間にわたってゆっくり添加し、そしてその混合物をこの温度で2.5〜3.0時間、撹拌した。反応塊状物を、水（500ml）により急冷し（３〜５℃）、そして0〜5℃の温度で25〜30分間、撹拌し、そして濾過し、水及びメタノールにより洗浄し、そして次に、35〜40℃で真空下で乾燥し、145.03g（87％の収率）の白色固形物１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノール（HPLCによれば98.86％面積の純度）を得た。
【００８３】
例４：１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール（I）の調製：
オートクレーブを、メタノール（200ml）、１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノール（II）（25g、0.1019モル）、木炭上パラジウム（10％、50％湿分）（25g）及び塩酸（１〜３モル）により充填した。５〜25kg/cm2で水素ガスを供給しながら、その混合物を40℃にゆっくり加熱し、そして次に、15〜20kg/cm2の水素圧下で約７〜12時間、40〜50℃に加熱した。
【００８４】
反応の完結の後、塊状物を25〜30℃に冷却し、そして水素圧をゆっくり開放した。触媒を濾過し、そしてメタノールにより洗浄した。メタノールを45〜50℃で蒸留し、続いて蟻酸（28.14g, 0.6114モル）、ホルムアルデヒド（12.24g, 0.4076モル）及び水（250ml）を添加した。水性反応塊状物を20〜24時間、加熱還流し、そして続いて、20〜25℃に冷却した。水素塊状物のpHを、50％水酸化ナトリウムの溶液の添加により、9.5〜11.5に調節した。
【００８５】
水性相を酢酸エチル（3×75ml）により抽出し、続いて水（50ml）及び飽和塩化ナトリウム溶液（50ml）により洗浄し、そして組合された酢酸エチル抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒酢酸エチルを45〜50℃で真空下で蒸留し、そして材料をｎ−ヘプタン（50ml）の添加により結晶化した。21.75g（77％の収率）の固体１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール（HPLCによれば、99％面積の純度）を得た。
【００８６】
例５：１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール（I）の調製：
オートクレーブを、メタノール（200ml）、１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノール（II）（25g、0.1019モル）、木炭上パラジウム（10％、50％湿分）（25g）、蟻酸（３〜５モル当量）、ホルムアルデヒド（２〜６モル当量）、及び水（125ml）により充填した。５〜25kg/cm2で水素ガスを供給しながら、その混合物を40℃にゆっくり加熱し、そして次に、10〜20kg/cm2の水素圧下で約10〜24時間、40〜50℃に加熱した。
【００８７】
反応の完結の後、塊状物を25〜30℃に冷却し、そして水素圧をゆっくり開放した。触媒を濾過し、そしてメタノールにより洗浄した。溶媒メタノールを蒸留し、続いてn−ヘプタン（250ml）、及び木炭（2g）を60〜70℃で添加した。塊状物のpHを、50％水酸化ナトリウム溶液の添加により10〜11に調節し、そして60〜70℃で20〜30分間、撹拌し、続いて塊状物を60〜70℃で濾過した。濾過層を温水（100ml）、続いて温ｎ−ヘプタン（50ml）により洗浄した。
【００８８】
有機層を分離し、そして温水（100ml）により洗浄した。ｎ−ヘプタンを90〜103℃で蒸留し、ベンラファキシン遊離塩基を得た。遊離塩基を、まず50〜60℃及び次に0〜5℃でｎ−ヘプタン（100ml）から結晶化した。結晶を濾過し、冷却されたｎ−ヘプタン（50ml）により洗浄し、そして50〜60℃で真空下で乾燥し、21.33g（75.5％の収率）のベンラファキシン遊離塩基、すなわち１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール（HPLCによれば、99.6％面積の純度）を得た。
【００８９】
例６：１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール（I）の調製：
オートクレーブを、メタノール（200ml）、１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノール（II）（25g、0.1019モル）、木炭上パラジウム（５％、15g）、蟻酸（３〜５モル当量）、ホルムアルデヒド（２〜６モル当量）、及び水（125ml）により充填した。５〜25kg/cm2で水素ガスを供給しながら、その混合物を40℃にゆっくり加熱し、そして次に、10〜20kg/cm2の水素圧下で約10〜24時間、40〜50℃に加熱した。反応の完結の後、塊状物を25〜30℃に冷却し、そして水素圧をゆっくり開放した。
【００９０】
触媒を濾過し、そしてメタノールにより洗浄した。溶媒メタノールを蒸留し、続いてn−ヘプタン（250ml）、及び木炭（2g）を60〜70℃で添加した。塊状物のpHを、50％水酸化ナトリウム溶液の添加により10〜11に調節し、そして60〜70℃で20〜30分間、撹拌し、続いて塊状物を60〜70℃で濾過した。濾過層を温水（100ml）、続いて温ｎ−ヘプタン（50ml）により洗浄した。有機層を分離し、そして温水（100ml）により洗浄した。
【００９１】
ｎ−ヘプタンを90〜103℃で蒸留し、ベンラファキシン遊離塩基を得た。遊離塩基を、まず50〜60℃及び次に0〜5℃でｎ−ヘプタン（100ml）から結晶化した。結晶を濾過し、冷却されたｎ−ヘプタン（50ml）により洗浄し、そして50〜60℃で真空下で乾燥し、22g（78％の収率）のベンラファキシン遊離塩基、すなわち１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール（HPLCによれば、99％面積の純度）を得た。
【００９２】
例７：１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール（III ）の調製：
オートクレーブを、メタノール（200ml）、１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノール（II）（25g、0.1019モル）、木炭上パラジウム（10％、50％湿分）（25g）及び塩酸（１〜３モル）により充填した。０〜20kg/cm2で水素ガスを供給しながら、その混合物を40℃にゆっくり加熱し、そして次に、15〜20kg/cm2の水素圧下で約７〜12時間、40〜50℃に加熱した。
【００９３】
反応の完結の後、塊状物を25〜30℃に冷却し、そして水素圧をゆっくり開放した。触媒を濾過し、そしてメタノールにより洗浄した。水酸化ナトリウムの50％溶液を、前記透明な溶液に十分な量で添加し、pHを10.5〜11.0にし、そしてセライト層を通して濾過した。溶媒メタノールを蒸留した。残渣を、水により希釈した後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、そして蒸留し、24.15g（85.5％の収率）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール（III ）を得た。
【００９４】
例８：１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩（IV）の調製：
0.25Lの丸底フラスコを、イソプロパノール（125ml）、例２、及び４〜６からのベンラファキシン遊離塩基（25g）、及び16％イソプロパノール塩酸溶液（27.5g）により充填し、そして70〜80℃の温度で撹拌し、続いて５〜10℃の温度で90〜120分間、撹拌した。沈殿された固形物を濾過し、イソプロパノール（25ml）により洗浄し、そして次に、35〜45℃で真空下で乾燥し、21.2g（75％の収率）の白色固形物１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩（HPLCによれば、99.81％面積の純度）を得た。
【００９５】
例９：１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩（III -a）の調製：
添加用漏斗、温度計ポケット、乾燥管及び機械撹拌機を備えた四つ首フラスコを、酢酸エチル（40ml）中、１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール（III ）（20g、0.08モル）により充填し、続いてイソプロパノール塩酸（16％）（22g）を添加し、そして5〜10℃で40〜60分間、撹拌した。分離された固形物を濾過し、そして酢酸エチルにより洗浄し、17.5g（75％）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩（III -a）（HPLCによれば、99.9％面積の純度）を得た。
【００９６】
例10：１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩（III -a）の調製：
オートクレーブを、メタノール（200ml）、１−〔シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル〕−シクロヘキサノール（II）（25g、0.1019モル）、木炭上パラジウム（10％、50％湿分）（25g）及び塩酸（１〜３モル）により充填した。０〜20kg/cm2で水素ガスを供給しながら、その混合物を40℃にゆっくり加熱し、そして次に、15〜20kg/cm2の水素圧下で約７〜12時間、40℃〜50℃に加熱した。反応の完結の後、塊状物を25℃〜30℃に冷却し、そして水素圧をゆっくり開放した。
【００９７】
触媒を濾過し、そしてメタノールにより洗浄した。透明な溶液のpHを、水酸化ナトリウムの50％溶液の添加により、10.5〜11.0に調節した。次に、その溶液をセライト層を通して濾過した。溶媒メタノールを蒸留した。残渣を、水による希釈の後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、そして酢酸エチルを蒸留し、残渣と共に２体積の酢酸エチルを残した。イソプロパノール塩酸（16％）（28g）を残渣に添加し、そしてその得られる混合物を5℃〜10℃で40〜60分間、撹拌した。分離された固形物を濾過し、そして酢酸エチルにより洗浄し、18.2g（72％）の１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩（III -a）（HPLCによれば、99.9％の面積の純度）を得た。
【００９８】
例11：１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール（I）の調製：
添加用漏斗、温度計ポケット、乾燥管及び機械撹拌機を備えた四つ首フラスコを、１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール（III ）（25.4g、0.1019モル）、蟻酸93％（21.53g、0.458モル）、p−ホルムアルデヒド（8.44g、0.2812モル）及び125mlの水により、25℃〜30℃の温度で充填した。得られる反応塊状物を加熱還流し、そして20〜24時間、還流下で維持し、そして続いて60℃〜70℃に冷却した。塊状物のpHを、水酸化ナトリウムの50％溶液の添加により、9.5〜11.5に調節した。
【００９９】
次に、ヘプタン（160ml）及び木炭（5g）を添加し、この間、塊状物の温度は60℃〜70℃で維持され、そして得られる２−相混合物を10〜15分間撹拌した。次に、木炭を、セライト層を通しての温濾過により除去した。濾液を集め、そして層を分離した。有機層を25mlの水により60℃〜70℃で洗浄し、そして溶媒を蒸留した。得られる残渣をｎ−ヘプタンから結晶化した。得られる結晶を濾過し、そして40〜50℃で真空下で乾燥し、18.2〜20g（64.56〜70.94％の収率）の白色固形物１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール（I）（HPLCによれば、99.91％面積の純度）を得た。
【０１００】
例12：１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール（I）の調製：
添加用漏斗、温度計ポケット、乾燥管及び機械撹拌機を備えた四つ首フラスコを、１−〔２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール塩酸塩（III −a）（31.92g、0.1019モル）、47％水酸化ナトリウム溶液（12.79g）、蟻酸98％（21.53g、0.458モル）、p−ホルムアルデヒド（8.44g、0.2812モル）及び125mlの水により、25℃〜30℃の温度で充填した。得られる反応塊状物を加熱還流し、そして20〜24時間、還流下で維持し、そして続いて60℃〜70℃に冷却した。塊状物のpHを、水酸化ナトリウムの50％溶液の添加により、9.5〜11.5に調節した。
【０１０１】
次に、ヘプタン（160ml）及び木炭（5g）を添加し、この間、塊状物の温度は60℃〜70℃で維持され、そして得られる２−相混合物を10〜15分間撹拌した。次に、木炭を、セライト層を通しての温濾過により除去した。濾液を集め、そして層を分離した。有機層を25mlの水により60℃〜70℃で洗浄し、そして溶媒を蒸留した。得られる残渣をｎ−ヘプタンから結晶化した。得られる結晶を濾過し、そして40〜50℃で真空下で乾燥し、18.2〜20g（64.56〜70.94％の収率）の白色固形物１−〔２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル〕−シクロヘキサノール（I）（HPLCによれば、99.91％面積の純度）を得た。
【国際調査報告】
2009511641.tif 000011
2009511641.tif 000012
2009511641.tif 000013