(57)【要約】  溶媒抽出、不正変更、破砕または粉砕に対する抵抗性を特徴とし、薬剤の初期急速放出を行ってから制御可能な薬剤放出の長い期間を提供する、薬剤、特に乱用の薬剤を送達するための製剤および方法。
2009523833.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶融加工混合物を含み、この溶融加工混合物は、
ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、
ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステル、および
ｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせ
を含み、
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤からインビトロ抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり；
前記薬剤製剤は、ヒトに対して１日３、２または１回経口投与するのに有用となるように作られる
乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項２】
前記セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記アルキルアルクアクリレートまたは前記アルクアクリレートポリマーが、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリレートのモノマー単位を有する請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記アルクアクリレートポリマーがアクリルポリマーまたはメタクリルポリマーである請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記アルクアクリレートポリマーがイオン性アクリルポリマーまたはイオン性メタクリルポリマーである請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記アルクアクリレートポリマーがカチオン性アクリルポリマーまたはカチオン性メタクリルポリマーである請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記アルクアクリレートポリマーが、アクリルポリマーおよび４級アンモニウム基を有するメタクリルポリマーエステルのコポリマーである請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記乱用関連薬剤が、アトロピン、ヒヨスチアミン、フェノバルビタール、スコポラミンの塩、エステル、プロドラッグおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記乱用関連薬剤が鎮痛薬である請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記乱用関連薬剤がオピオイドである請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パプブレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、レミフェンタニル、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジンおよびトラマドールならびにこれらの塩、エステル、プロドラッグおよび混合物からなる群から選択される請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
少なくとも一つの別の薬剤をさらに含む請求項８から１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記乱用関連薬剤が、固溶体の状態で前記製剤中に分散している請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記乱用関連薬剤の１１％から４７％が０．０１Ｎ塩酸中にて３７℃で２時間以内にインビトロで放出される請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記乱用関連薬剤の２０％未満が２０％エタノール水溶液中にて３７℃で１時間以内にインビトロで放出される請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
前記製剤がモノリシックである請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
溶融加工混合物を含み、この溶融加工混合物は、
ａ）鎮痛上有効量の少なくとも一つの乱用関連薬剤、
ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステルおよび
ｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせ
を含み、
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤からインビトロ抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり；
前記薬剤製剤は、ヒトに対して１日３、２または１回経口投与するのに有用となるような徐放向けに作られる
モノリシックな徐放経口製剤。
【請求項１８】
前記セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
前記アルクアクリレートポリマーがアクリルポリマーまたはメタクリルポリマーである請求項１７に記載の製剤。
【請求項２０】
前記アルクアクリレートポリマーがイオン性アクリルポリマーまたはイオン性メタクリルポリマーである請求項１７に記載の製剤。
【請求項２１】
前記アルクアクリレートポリマーがカチオン性アクリルポリマーまたはカチオン性メタクリルポリマーである請求項１７に記載の製剤。
【請求項２２】
前記アルクアクリレートポリマーが、アクリルポリマーおよび４級アンモニウム基を含むメタクリルポリマーエステルのコポリマーである請求項１７に記載の製剤。
【請求項２３】
前記乱用関連薬剤が鎮痛薬である請求項１７に記載の製剤。
【請求項２４】
前記乱用関連薬剤がオピオイドである請求項１７に記載の製剤。
【請求項２５】
少なくとも一つの別の薬剤をさらに含む請求項２３から２４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２６】
前記乱用関連薬剤が、固溶体の状態で前記製剤中に分散している請求項１７に記載の製剤。
【請求項２７】
前記乱用関連薬剤の１１％から４７％が０．０１Ｎ塩酸中にて３７℃で２時間以内にインビトロで放出される請求項１７に記載の製剤。
【請求項２８】
前記乱用関連薬剤の２０％未満が２０％エタノール水溶液中にて３７℃で１時間以内にインビトロで放出される請求項１７に記載の製剤。
【請求項２９】
ａ）インビトロで３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤がインビトロで３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であること、
ｂ）前記製剤が「ファーマテストＰＴＢ５０１」硬度計による測定で１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、さらに好ましくは５００ニュートンの力下に破壊しないこと、ならびに
ｃ）前記製剤が、インビトロ溶解試験の最初の１時間で、そして好ましくはインビボでも、一つの薬剤の少なくとも１５％および一つの薬剤の４５％以下を放出すること
という特徴のうちの少なくとも２つを特徴とする薬剤の経口徐放製剤。
【請求項３０】
前記製剤が経鼻投与で吸入できない請求項２９に記載の経口徐放製剤。
【請求項３１】
前記薬剤がオピオイド、アンフェタミンまたはメタンフェタミンである請求項２９に記載の経口徐放製剤。
【請求項３２】
前記製剤が、
ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、
ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステル、および
ｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせ
の溶融加工混合物によって製造される乱用抑止性薬剤を含み、
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量が、３７℃で１時間以内にインビトロで０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり；
前記薬剤製剤が、ヒトに対して１日３、２または１回経口投与するのに有用となるように作られる
請求項２９に記載の経口徐放製剤。
【請求項３３】
前記セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項３２に記載の経口徐放製剤。
【請求項３４】
前記アルキルアルクアクリレートまたは前記アルクアクリレートポリマーが、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリレートのモノマー単位を有する請求項３２に記載の経口徐放製剤。
【請求項３５】
前記アルクアクリレートポリマーがアクリルポリマーまたはメタクリルポリマーである請求項３２に記載の経口徐放製剤。
【請求項３６】
前記アルクアクリレートポリマーがイオン性アクリルポリマーまたはイオン性メタクリルポリマーである請求項３２に記載の経口徐放製剤。
【請求項３７】
前記アルクアクリレートポリマーがカチオン性アクリルポリマーまたはカチオン性メタクリルポリマーである請求項３２に記載の経口徐放製剤。
【請求項３８】
前記アルクアクリレートポリマーが、アクリルポリマーおよび４級アンモニウム基を有するメタクリルポリマーエステルのコポリマーである請求項３２に記載の経口徐放製剤。
【請求項３９】
前記アルクアクリレートポリマーがコポリマーまたはコポリマーの混合物であり、カチオン性基の中性エステルに対するモル比が、平均で約１：２０から１：３５の範囲である請求項３２に記載の経口徐放製剤。
【請求項４０】
乱用の可能性のある薬剤を含む非粉砕溶融押出薬剤製剤。
【請求項４１】
前記製剤が経鼻投与を介して吸入できない請求項４０に記載の製剤。
【請求項４２】
前記薬剤がオピオイド、アンフェタミンまたはメタンフェタミンである請求項４０に記載の製剤。
【請求項４３】
前記製剤が、（中間の）粉砕段階を行わずに前記溶融押出物から直接成形されて製剤とされる請求項４０に記載の製剤。
【請求項４４】
前記製剤が、（中間の）多粒子化段階を行わずに前記溶融押出物から直接成形されて製剤とされる請求項４０に記載の製剤。
【請求項４５】
前記製剤が、カレンダー処理の工程によって前記溶融押出物から直接成形されて製剤とされる請求項４０に記載の製剤。
【請求項４６】
直径が約少なくとも５．１ｍｍから約１０ｍｍの直径および約５．１ｍｍから約３０ｍｍの長さを有する乱用の可能性のある薬剤を含む、モノリシックで非粉砕非多粒子化の溶融押出薬剤製剤。
【請求項４７】
前記製剤が、（中間の）粉砕段階を行わずに前記溶融押出物から直接成形されて製剤とされる請求項４６に記載の製剤。
【請求項４８】
前記製剤が、（中間の）多粒子化段階を行わずに前記溶融押出物から直接成形されて製剤とされる請求項４６に記載の製剤。
【請求項４９】
前記製剤が、カレンダー処理の工程によって前記溶融押出物から直接成形されて製剤とされる請求項４６から４８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５０】
前記製剤が、
ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、
ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステル、および
ｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせ
の溶融加工混合物によって製造される乱用抑止性薬剤を含み、
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤からインビトロ抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり；
前記薬剤製剤は、ヒトに対して１日３、２または１回経口投与するのに有用となるように作られる請求項４６に記載の製剤。
【請求項５１】
前記アルクアクリレートポリマーが、アクリルポリマーおよび４級アンモニウム基を含むメタクリルポリマーエステルのコポリマーである請求項５０に記載の製剤。
【請求項５２】
少なくとも一つの治療薬剤を含む製剤を溶融押出する段階、（中間の）粉砕段階または多粒子化段階を行わずに前記押出物を直接成形して製剤とする段階を有する方法によって形成される乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項５３】
前記治療薬剤が、
ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、
ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステル、および
ｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせ
を有する乱用抑止性薬剤を含み、
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤からインビトロ抽出される薬剤の量が、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり；
前記薬剤製剤が、ヒトに対して１日３、２または１回経口投与するのに有用となるように作られる請求項５２に記載の製剤。
【請求項５４】
少なくとも一つの治療薬剤を含む製剤を溶融押出する段階、さらに（中間の）粉砕段階または多粒子化段階を行わずに前記押出物を直接成形して製剤とする段階を有する、乱用抵抗性薬剤製剤の製造方法。
【請求項５５】
前記溶融押出物が、
ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、
ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステル、および
ｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせ
を有する乱用抑止性薬剤を含み、
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤からインビトロ抽出される薬剤の量が、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり；
前記薬剤製剤が、ヒトに対して１日３、２または１回経口投与するのに有用となるように作られる請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
乱用の可能性のある薬剤を含むモノリシックな非粉砕溶融押出薬剤製剤であって、前記モノリシック製剤は、前記モノリシック製剤をコーヒー粉砕機にて約６０秒間、約２００００ｒｐｍから約５００００ｒｐｍで粉砕した前記モノリシック製剤の粉砕形態と実質的に同様の薬剤放出プロファイルを有する溶融押出薬剤製剤。
【請求項５７】
前記溶融押出物が、
ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、
ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステル、および
ｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせ
を有する乱用抑止性薬剤を含み、
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤からインビトロ抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり；
前記薬剤製剤は、ヒトに対して１日３、２または１回経口投与するのに有用となるように作られる
請求項５６に記載の溶融押出薬剤製剤。
【請求項５８】
前記薬剤製剤が、製造ならびに２５℃／６０％相対湿度もしくは４０℃／７５％相対湿度またはその両方で最低６ヶ月間の保存後に、遺伝毒性化合物を０．５％を超えて含まない請求項５７に記載の溶融押出薬剤製剤。
【請求項５９】
前記製剤がポリエチレンオキサイドおよび酸化防止剤を含む請求項５８に記載の溶融押出薬剤製剤。
【請求項６０】
前記遺伝毒性化合物がＮ−オキサイドまたはオピオイドである請求項５８に記載の溶融押出薬剤製剤。
【請求項６１】
少なくとも一つの乱用関連薬剤、および
少なくとも一つの速度変更性の製薬上許容されるポリマー、コポリマーまたはこれらの組み合わせ
の溶融加工混合物を含む乱用抑止性薬剤製剤であって、
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり、
前記薬剤製剤は、ヒトに１日３、２または１回経口投与する上で有用なように作られる乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項６２】
前記ポリマーが、セルロースエーテルまたはセルロースエステルポリマーである請求項６１に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項６３】
前記ポリマーが、Ｎ−ビニルラクタム類、窒素含有モノマー類、酸素含有モノマー類、ビニルアルコール、エチレングリコール、アルキレンオキサイド類、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、アクリルアミド、酢酸ビニル、ヒドロキシ酸のモノマーのホモポリマー、コポリマーまたは組み合わせからなる群から選択される請求項６１に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項６４】
前記ポリマーが、過酸化水素ポリビニルピロリドンポリマーである請求項６１に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項６５】
前記ポリマー、コポリマーまたはこれらの組み合わせが、少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせを含む請求項６１に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項６６】
前記セルロースエーテルが、アルキル置換度１．３から２．０およびヒドロキシアルキルモル置換率０．８５以下を有する請求項６２に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項６７】
前記アルキル置換がメチルである請求項６６に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項６８】
前記ヒドロキシアルキル置換がヒドロキシプロピルである請求項６７に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項６９】
前記セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項６２に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項７０】
前記アルキルアルクアクリレートまたは前記アルクアクリレートポリマーが、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリレートのモノマー単位を有する請求項６１に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項７１】
前記アルクアクリレートポリマーがアクリルポリマーまたはメタクリルポリマーである請求項６１に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項７２】
前記アルクアクリレートポリマーがイオン性アクリルポリマーまたはイオン性メタクリルポリマーである請求項６１に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項７３】
前記アルクアクリレートポリマーがカチオン性アクリルポリマーまたはカチオン性メタクリルポリマーである請求項６１に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項７４】
前記アルクアクリレートポリマーが、アクリルポリマーと４級アンモニウム基を含むメタクリルポリマーエステルのコポリマーである請求項６１に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項７５】
前記アルクアクリレートポリマーが、カチオン性基の中性エステルに対するモル比が平均で約１：２０から１：３５の範囲のものであるコポリマーまたはコポリマーの混合物である請求項６１に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項７６】
ａ）ヒドロコドンである少なくとも一つの乱用関連薬剤、
ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステル、および
ｃ）少なくとも一つのアクリルポリマー、メタクリルポリマーまたはこれらの組み合わせの溶融加工混合物を含む乱用抑止性薬剤製剤であって、
前記薬剤製剤がヒトに１日３、２または１回経口投与する上で有用なように作られ、
前記ヒドロコドンの約９０％が、インビトロにて１日３回投与するように作られた場合には約４から６時間で、１日２回投与するように作られた場合には約６から１０時間で、１日１回投与するように作られた場合には約１６から２２時間で放出される乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項７７】
前記ヒドロコドンの３０％を超える量が、０．０１Ｎ塩酸中３７℃で約１時間で前記製剤から抽出される請求項７６に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項７８】
前記ヒドロコドンの約１２％から約２５％が、０．０１Ｎ塩酸中３７℃で約１時間で前記製剤から抽出される請求項７６に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項７９】
少なくとも一つのオピオイド、および
少なくとも一つの速度変更性の製薬上許容されるポリマー、コポリマーまたはこれらの組み合わせ
の溶融加工混合物を含み、
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の約７０％から約１１０％であり、
前記薬剤製剤はヒトに１日３、２または１回経口投与する上で有用なように作られている
乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項８０】
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から溶出される薬剤の量が、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の約７０％から約１００％である請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項８１】
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量が、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の約７０％から約９０％である請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項８２】
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量が、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の約７５％から約９０％である請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項８３】
前記乱用関連薬剤がさらに、非オピオイド系鎮痛薬を含む請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項８４】
前記非オピオイド系鎮痛薬がアセトアミノフェンまたはイブプロフェンである請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項８５】
前記オピオイドがヒドロコドンもしくはオキシコドンまたはこれらの製薬上許容される塩もしくはエステルである請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項８６】
前記オピオイドがヒドロコドンであり、ヒト患者に投与した場合に、前記製剤が単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項８７】
前記オピオイドがヒドロコドンであり、ヒト患者に投与した場合に、前記製剤が単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項８８】
前記オピオイドがヒドロコドンであり、ヒト患者に投与した場合に、前記製剤が単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項８９】
前記オピオイドがヒドロコドンであり、ヒト患者に投与した場合に、前記製剤が単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇもしくは適宜に０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍｉｎを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項９０】
前記オピオイドがヒドロコドンであり、ヒト患者に投与した場合に、前記製剤が約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの最小ＡＵＣから約２６．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの最大ＡＵＣを生じる請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項９１】
前記オピオイドがヒドロコドンであり、ヒト患者に投与した場合に、前記製剤が約９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの最小ＡＵＣから約１９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの最大ＡＵＣを生じる請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項９２】
前記製剤の前記インビトロ放出速度が二相放出プロファイルを有し、前記インビトロ放出速度の各相がゼロレベルであるか上昇する請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項９３】
前記オピオイドの少なくとも３０から４５％が約１時間以内に前記製剤からインビトロで放出される請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項９４】
前記オピオイドの少なくとも９０％が約６時間から約１０時間以内に前記製剤から放出される請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項９５】
前記オピオイドの少なくとも９０％が約１５時間から約２０時間以内に前記製剤から放出される請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項９６】
前記オピオイドの少なくとも９０％が約６時間から約９時間以内に前記製剤から放出される請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項９７】
前記オピオイドの少なくとも９５％が約６時間から約１０時間以内に前記製剤から放出され、
前記オピオイドの少なくとも９５％が約７時間から約９時間以内に前記製剤から放出される請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項９８】
前記オピオイドの少なくとも９９％が約１０時間から約１１時間以内に前記製剤から放出される請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項９９】
前記オピオイドの少なくとも９９％が約１２時間未満以内に前記製剤から放出される請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項１００】
１時間での前記ＡＵＣが０．２２から約０．５１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇである請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項１０１】
２時間での前記ＡＵＣが１．０７から約１．７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇである請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項１０２】
３時間での前記ＡＵＣが２．０６から約３．０８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇである請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項１０３】
４時間での前記ＡＵＣが３．１２から約４．４４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇである請求項７９に記載の乱用抑止性薬剤製剤。
【請求項１０４】
ヒト患者に対して、請求項１から１０３のいずれか１項に記載の製剤を経口投与する段階を有する、ヒト患者での疼痛の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用の組成物に関する。本発明は好ましくは、乱用の可能性がある薬剤を送達するための少なくとも一つの乱用しにくい薬剤送達組成物、関連するこれら製剤の製造方法、ならびに本発明の組成物を患者に投与する段階を有する処置を必要とする患者の治療方法を含むものである。
【背景技術】
【０００２】
多くの社会で処方薬の乱用が公衆衛生上の問題となっている。乱用されるある一般的な種類の薬物は、オピオイド類である。オピオイド類は、有効性、力価決定の容易さおよび好ましいリスク／利益比があることから、米国において中等度ないし重度の疼痛の管理において有用な主要な種類の鎮痛剤である。
【０００３】
オピオイド投与の効果の一つは、そのような薬剤が個人によっては気分および感情を変えて、治療緩解効果から解離した望ましい「幸福」感を与える能力である。この気分変容効果は、一部の個人には極度に楽しいものと認められ、一部のユーザーがその薬剤を違法に用い、オピオイド依存症になる危険性が高いことに関係し得る。
【０００４】
オピオイド乱用の３つの基本パターンが米国において確認されている。一つは、薬剤使用を医学的治療の文脈で開始し、最初に医療関係のルートからその薬剤を入手する個人が関与するものである。別のものには、試行的または「娯楽的」薬物使用で薬剤使用を開始し、より強い薬剤使用に進む人が関与する。最後に、医療関係のルートから、または娯楽的薬剤ルートを介して得た薬剤を用いて始めるが、後に組織化された依存投与プログラムから得た経口オピオイドに切り換えるユーザーがいる。
【０００５】
経口経路によるオピオイドの乱用は重大である。しかしながら、オピオイド乱用に関する別の重大な問題は、非経口投与による、特に注射による薬剤の乱用であるように思われる。オピオイド作働薬の急速な注射は、皮膚および感覚の暖かい紅潮を生じることが知られている。別称で「ラッシュ」、「キック」または「スリル」と称されるその状態は代表的には約４５秒しか続かないが、常習者には極めて快感の強いものであることがわかる。中毒状態の個人は、オピオイドの固体製剤を抽出し、次にそれを注射してそのような状態を得るようになる。オピオイドは、経鼻投与によって乱用されることも知られており、その場合には可能な乱用薬剤を粉砕し、粉末とし、鼻で吸い込む。
【０００６】
経口オピオイドの抽出を制止する一部の現在提案されている薬理的方法は、オピオイド拮抗薬、混合オピオイド作働薬−拮抗薬および他の向反医薬と治療的オピオイド作働薬との混合物の１以上を組み込むものである。ほとんどの提案されている系では、薬剤を溶かして作働薬（または混合作働薬−拮抗薬剤）を得る場合には、オピオイド拮抗薬の用量に経口活性はなく、作働薬または混合作働薬−拮抗薬剤の乱用者が望む効果を遮断し、その後にオピオイドを非経口的に投与することになる。しかしながらこれらの場合、医師は向反薬剤の不適切な放出が害を生じる可能性があることを懸念する場合があり、一部の医師は向反剤と一緒に製剤したオピオイドを処方することに難色を示している。
【０００７】
例えば、オピオイド拮抗薬をオピオイド製剤に組み込んで乱用を抑えるという手法の欠点は、オピオイド拮抗薬自体が、不利になり得る副作用を有するという点である。例えば、ナロルフィンは、不安、非合理的感情、幻覚、呼吸抑制および縮瞳などの不快な反応を引き起こす。希ではあるがナロキソンで発作が報告されており、術後患者では、肺浮腫および心室細動が高用量で見られている。ナルトレキソンは、治療用量の５倍以下という低い用量で与えた場合に肝細胞損傷を引き起こす可能性を有することが報告されている。ナルメフェンは、通常は良好に耐容されるが、一部の人で吐き気、嘔吐および頻脈を生じさせることが報告されている。これらいずれのオピオイド拮抗薬も少ない用量で、低用量であってもオピオイド常習者において禁断症状をきたす可能性があり、その現象は常習者が麻薬を摂取しているか否かに応じて非常に危険なものとなり得る。
【０００８】
オピオイド類と同様に、多くの他の種類の薬剤も乱用されるが、乱用のパターンおよび効果は幾分異なる。
【０００９】
ＷＯ２００５／０７９７６０（Euroceltique）には、中性ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）コポリマーおよび有効成分を含む溶融押出多粒子化徐放製剤が開示されている。その製剤は、不正変更に対して高い抵抗性を示すようにゴム様特性を示すと言われている。
【００１０】
ＵＳ２００３／０１１８６４１（Boehringer Ingelheim）は、一般に入手可能な家庭用溶媒によって抽出可能なオピオイドの経口製剤の乱用の可能性を低下させる方法であって、治療上有効量のオピオイド化合物、基材形成ポリマーおよびイオン交換樹脂を組み合わせる段階を有する方法に関するものである。強酸性であるイオン交換樹脂が好ましい。
【００１１】
ＷＯ００／０４１４８１（Knoll）は、アクリレートポリマー系の基材中に高い水溶解度を有する活性物質を含む医薬形態に関するものである。
【００１２】
ＵＳ特許出願公開番号２００６／０００２８６０（Bartholomaus et al.）は、乱用薬物の文脈で有用な不正変更抵抗性の薬剤製剤に関するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
薬物の乱用を扱う上で多くの組成物、製剤および方法が存在するが、全ての組成物、製剤および方法に、程度の差があるが制限がある。従って、乱用の可能性を有する薬剤の乱用を防止する新規ないしは改善された製剤、組成物および方法を提供することが必要とされている。
【００１４】
この背景情報は、出願人が本発明に関連がある可能性のあると考えた一部の情報を知らせることを目的として提供されているものである。上記の情報が本発明に対する先行技術を構成することを承認するものでもなく、そのように解釈すべきでもない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の要旨
本発明のある好ましい実施形態は、溶媒抽出に対する抵抗性、不正変更、破砕または粉砕に対する抵抗性を特徴とし、ならびに最初に多量の薬剤放出を行ってから、長期間にわたる制御可能な薬剤放出を行うことを特徴とする、薬剤、特には乱用薬剤の送達のための製剤および方法を提供する。
【００１６】
本発明のある１例の実施形態は、ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステル、およびｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはそれらの組み合わせの溶融加工混合物を含む乱用抑止性薬剤製剤を提供する。この実施形態では、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり；この薬剤製剤は、ヒトに対して１日３、２または１回経口投与するのに有用となるように作られる。
【００１７】
本発明の別の１例の実施形態は、ａ）鎮痛上有効量の少なくとも一つの乱用関連薬剤、ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステルおよびｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはそれらの組み合わせの溶融加工混合物を含むモノリシックな徐放経口製剤を提供する。この実施形態では、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり；この薬剤製剤は、ヒトに対して１日３、２または１回経口投与するのに有用となるような徐放向けに作られる。
【００１８】
さらに別の本発明の１例の実施形態は、ａ）３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であること、ｂ）前記製剤が「ファーマテスト（PharmaTest）ＰＴＢ５０１」硬度計による測定で１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、さらに好ましくは５００ニュートンの力下に破壊しないこと、ならびにｃ）前記製剤が、インビトロ溶解試験の最初の１時間で、そして好ましくはインビボでも、一つの薬剤の少なくとも１５％および一つの薬剤の４５％以下を放出することという特徴のうちの少なくとも２つを特徴とする、薬剤の経口徐放製剤を提供する。
【００１９】
別の本発明の１例の実施形態は、乱用の可能性のある薬剤を含む非粉砕溶融押出薬剤製剤を提供する。
【００２０】
本発明の１例の実施形態は、少なくとも約５．１ｍｍから約１０ｍｍの直径および約５．１ｍｍから約３０ｍｍの長さを有する乱用の可能性のある薬剤を含むモノリシックな非粉砕非多粒子化溶融押出薬剤製剤をも提供する。
【００２１】
別の本発明の１例の実施形態は、少なくとも一つの治療薬剤を含む製剤を溶融押出する段階、（中間の）粉砕段階や多粒子化段階を行わずに押出物を直接成形して製剤とする段階をさらに有する乱用抵抗性薬剤製剤の製造方法を提供する。
【００２２】
さらに別の本発明の１例の実施形態は、乱用の可能性のある薬剤を含むモノリシックな非粉砕溶融押出薬剤製剤を提供し、前記モノリシック製剤は、前記モノリシック製剤をコーヒー粉砕機にて、ステンレス製の刃を有するグラインダー、約１５０ワットのモーターおよびコーヒー豆約９０ミリリットル（すなわち、約３オンス）用の収容量で約６０秒間、約２００００ｒｐｍから約５００００ｒｐｍで粉砕した前記モノリシック製剤の粉砕形態と実質的に同様の薬剤放出プロファイルを有する。
【００２３】
さらに別の本発明の１例の実施形態は、ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、ｂ）少なくとも一つの速度変更性の製薬上許容されるポリマー、コポリマーまたはこれらの組み合わせの溶融加工混合物を含む乱用抑止性薬剤製剤を提供する。この実施形態では、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり；この薬剤製剤は、ヒトに対して１日３、２または１回経口投与するのに有用となるように作られる。
【００２４】
さらに別の本発明の１例の実施形態は、ａ）ヒドロコドン（またはヒドロコドン二酒石酸塩５半水和物などの製薬上許容される塩）である少なくとも一つの乱用関連薬剤、ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステルおよびｃ）少なくとも一つのアクリルポリマー、メタクリルポリマーまたはこれらの組み合わせの溶融加工混合物を含む乱用抑止性薬剤製剤を提供する。この実施形態では、この薬剤製剤は、ヒトに対して１日３、２または１回経口投与するのに有用となるように作られ、前記ヒドロコドンの約９０％がインビトロにて、１日３回投与するように作られた場合には約４から６時間で、１日２回投与するように作られた場合には約６から１０時間で、１日１回投与するように作られた場合には約１６から２２時間で放出される。
【００２５】
別の本発明の１例の実施形態は、ａ）少なくとも一つのオピオイド；およびｂ）少なくとも一つの速度変更性の製薬上許容されるポリマー、コポリマーまたはこれらの組み合わせの溶融加工混合物を含む乱用抑止性薬剤製剤をも提供する。この実施形態では、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の約７０％から約１１０％であり；この薬剤製剤は、ヒトに対して１日３、２または１回経口投与するのに有用となるように作られる。この実施形態および他の実施形態は、望ましい薬物動態プロファイルを有する。
【００２６】
別の１例の実施形態において本発明は、ヒト患者に対して、上記いずれかの実施形態からの製剤を経口投与する段階を有する、ヒト患者での疼痛を治療する方法を提供する。
【００２７】
本発明の以上および他の目的、利点および特徴については、下記でより詳細に説明される本発明の方法およびそれに用いられる組成物についての詳細を読むことで、当業者には明らかになろう。
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明は、変動可能である記載された特定の方法、プロトコール、動物試験および試薬に限定されるものではない。本明細書で使用されている用語は特定の実施形態のみを説明するためのものであって、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲に限定されるものではないことも理解すべきである。
【００２９】
留意すべき点として、本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合に、単数形である「一つの」、「ある」および「この」は、文脈が明瞭に別の意味を表していない限りにおいて、複数についての言及を含むものである。そこで例えば、「ある化合物」についての言及は、複数のそのような化合物ならびに当業者には公知のそれの均等物などを包含するものである。同様に、「一つの」（または「１個の」）、「１以上の」および「少なくとも一つの」は、本明細書においては互換的に用いることができる。さらに留意すべき点として、「含む」、「包含する」および「有する」という用語は、互換的に用いることができる。
【００３０】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者が共通に理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様または等価である方法および材料を本発明の実施または試験で用いることが可能であるが、ここでは好ましい方法および材料について説明する。本明細書で言及されるいずれの刊行物も、本発明に関連して使用されると考えられるそれら刊行物中で報告されている化学物質、動物、装置、統計解析および方法の説明および開示に関して言及することで本明細書に組み込まれるものとする。本明細書におけるいずれの記載も、本発明が先行発明によりそのような開示を予測することができることを認めるものと解釈すべきではない。
【００３１】
商標は、公知の材料についての従来の略称として、この説明において用いられる。当業者には明らかと思われるように、下記の商品名は、下記に示した物質を示すものである。
【００３２】
オイドラギット（登録商標）：アクリル酸およびメタクリル酸のエステルから誘導されるポリマー；
メトセル（登録商標）：メチルまたはメトキシルセルロース
コリコート（登録商標）：ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー
プラスドン（登録商標）：ポリビニルピロリドンポリマーまたはコポリマー
ラウログリコール（LAUROGLYCOL）（登録商標）：プロピレングリコール・ラウリル酸エステル
スパン（SPAN）（登録商標）：ソルビタン脂肪酸エステル類
クレモホル（登録商標）：ポリエトキシル化ヒマシ油
ポロキサマー（登録商標）：ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー類またはポリオキシエチレンポリプロピレングリコール
ツイン（TWEEN）（登録商標）：ポリエトキシル化ソルビタンエステル類
クルーセル（登録商標）：ヒドロキシプロピルセルロース
コリドン（登録商標）：ポリビニルピロリドンホモまたはコポリマー
キシリトール（登録商標）：（２，３，４，５）テトラヒドロキシ−ペンタノール
イソマルト（登録商標）：６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシド−Ｄ−ソルビトール（１，６−ＧＰＳ）および１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシド−Ｄ−マニトール・２水和物（１，１−ＧＰＭ・２水和物）の等モル組成物
ポリオクス（POLYOX）（登録商標）：ポリエチレンオキサイドに基づく水溶性樹脂
キシリット（XYLIT）（登録商標）：（２，３，４，５）テトラヒドロキシ−ペンタノール
プルロール・オレイク（PLUROL OLEIQUE）（登録商標）：ポリグリセリンのオレイン酸エステル類
ルトロール（登録商標）：ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー類またはポリオキシエチレンポリプロピレングリコール
エトセル（登録商標）：エチルセルロース
プリモジェル（PRIMOJEL）（登録商標）：デンプングリコール酸ナトリウム。
【００３３】
本発明は、乱用される可能性があり、頻繁に乱用されていることが明らかな医薬活性化合物（「薬剤」）ならびにそれの塩、エステル、プロドラッグおよび他の製薬上許容される均等物のインビボでの徐放を行う改善された固体または固溶体の経口製剤を提供する。
【００３４】
「ＡＵＣ」という用語は、台形法則およびＣｌａｓｔ／ｋを用いて計算される濃度時間曲線下の面積を指し、Ｃｌａｓｔは最終観察濃度であり、ｋは排出速度定数計算値である。
【００３５】
「ＡＵＣｔ」という用語は、台形法則を用いて計算される最終観察濃度に対する濃度時間曲線下の面積を指す。
【００３６】
「Ｃｍａｘ」という用語は、本発明の組成物の経口摂取によって生じるそれぞれｎｇ／ｍＬおよびμｇ／ｍＬとして表されるＴｍａｘでの指示された乱用関連薬剤の血漿濃度を指す。具体的に示されていない限り、Ｃｍａｘは全体の最大観察濃度を指す。
【００３７】
「Ｃｍｉｎ」という用語は、５用量連続投与間隔において投与される本発明の製剤の所期の投与間隔内での、例えば１２時間ごとまたは必要に応じて投与するのに適しているとラベル表示された製剤の場合には１２時間の投与間隔内での最小観察濃度を指す。
【００３８】
「ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ」という用語は、動物またはヒトに投与される乱用関連薬剤のミリグラム数で割った血液１ミリリットル当たりの測定物質量に時間数を掛けた値を指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「上向き放出速度」という表現は、経時的に増加することで、薬剤が、その製剤が薬剤の約８０％を失うまで、一定のままや低下するのではなく、時間に伴って上昇する速度で使用環境にて流体中に溶解する溶解速度を指す。
【００４０】
ある好ましい実施形態において本発明は、例えば蒸留エタノール水溶液など（これに限定されるものではない）の一般的な溶媒による製剤からの薬剤の抽出を阻害する製剤を提供する。この製剤は、人が製剤からオピオイドを抽出（意図的にまたは無意識に）する能力を制限して、オピオイドが非経口投与用に容易には濃縮できないようにすることで乱用を抑制する。さらに、これらの乱用抵抗性製剤は、経鼻吸入によって容易に乱用される比較的小さい粒子や粉末形態には容易に破砕できない。このような乱用抵抗性製剤は、オピオイド拮抗薬（ただし、オピオイド拮抗薬を製剤に添加して、さらに乱用を抑制することができる。）の組み込みを必要とするものではない。何らかの特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ヒドロキシメチルセルロース類（これに限定されるものではない）、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース類などのアルキルセルロース類の組み込みが、アルコール、特に２０％または４０％エタノール水溶液での抽出に対する薬剤の抵抗性に寄与していると考えられている。アルキルセルロースは好ましくは、アルキル置換基による少なくとも１２％置換、より好ましくはアルキル置換基による少なくとも１６％置換、最も好ましくはアルキル置換基による少なくとも１９％置換を有する。約４０％以下、より好ましくは約３０％以下のセルロースのアルキル置換が、本発明の文脈では好ましい。さらに、前記アルキル置換基は、好ましくはＣ１からＣ６、より好ましくはＣ１、Ｃ２またはＣ４、最も好ましくはＣ３であり、アルキル置換基が３以上の炭素原子を含む場合には直鎖または分岐であることができる。
【００４１】
別の好ましい実施形態では、製剤は、切断、粉砕、微粉化などに抵抗性であっても良い。本発明のこの側面についての簡便な尺度は、「ファーマテストＰＴＢ５０１」硬度計によって測定される「破壊強度」である。本発明の製剤は好ましくは、少なくとも１５０ニュートン（１５０Ｎ）の破壊強度を有する。より好ましくは、本発明の製剤は、少なくとも３００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも４５０Ｎ、さらに好ましくは少なくとも６００Ｎの破壊強度を有する。
【００４２】
本発明による破壊強度は、欧州薬局方１９９７、１４３頁、１４４頁、方法番号２．９．８に発表されている錠剤の破壊強度測定方法に従い、直径１０ｍｍおよび幅５ｍｍの錠剤を用いて測定することができる。破壊強度を測定するのに用いられる好ましい装置は、「ツウィック（Zwick）２２．５」材料試験器であり、カラムおよびスピンドルを含む構成でＦｍａｘ＝２．５ｋＮ、延伸ｍａｘ１１５０ｍｍ、クリアランス・ビハインド（clearancebehind）００ｍｍ、および試験速度０．１８００ｍｍ／分である。測定は、ねじ込みインサートおよびシリンダー（直径１０ｍｍ）を有する圧力ピストン、力変換器（Ｆｍａｘ  １ｋＮ、直径＝８ｍｍ、クラス０．５から１０Ｎ、クラス１  ２ＮからＩＳＯ７５００−１、ツウィック総力（gross force）Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）を用いて行うことができる。この装置は、ツウィック社（Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Germany）から入手しても良い。
【００４３】
いずれか好適な手段を用いて、本発明の組成物を製造することができる。好ましい実施形態では、製剤は好ましくは溶融加工され、より好ましくは溶融押出され、次にいずれの場合も製剤の破砕や粉砕を行わずに直接成形する。そうではあっても、製剤の直接成形錠剤を、ゼラチンコーティングなど（これに限定されるものではない）の嚥下補助剤でコーティングしても良いことが想到される。いずれか特定の理論に拘束されることを望むものではないが、中間の粉砕段階なしで、望ましくない鋭い部分を製剤上に形成しないように直接成形することが、製剤の優れた破壊強度に寄与するものと考えられている。さらに、本発明の製剤の実施形態は、少なくとも２つの溶融加工ポリマーを用いることでさらなる破壊強度を得ても良い。特定の理論に帰するものではないが、第２の溶融加工ポリマーが第一の溶融加工ポリマーと優先的に相互作用して、錠剤形成時に全体としての組成物のガラス転移温度が有利に調節されると考えられている。
【００４４】
１実施形態において、製剤にポリマーもしくはコポリマーまたはこれらの組み合わせを用いて、溶融加工、より好ましくは溶融押出直接成形製剤を作ることができる。薬理的に不活性で、製剤の腸溶コーティングまたは除法プロファイルを提供するポリマーも用いることができる。１実施形態において、好適なポリマー／コポリマーには、薬理的に不活性であるオイドラギットＬ型またはＳ型などのポリ（メタ）アクリレート等がある。
【００４５】
オイドラギット（登録商標）は、本発明での使用に好適で、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルから誘導されるいくつかの好ましいポリマーの商標名である。オイドラギットポリマーの特性は主として、オイドラギットポリマーのモノマーに組み込まれた官能基によって決まる。個々のオイドラギット（登録商標）の等級は、それの中性基、アルカリ性基または酸性基の割合において異なることから、物理化学的特性に関して異なるものである。下記式を有するアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーまたはメタクリレートコポリマーを用いることができる。
【００４６】
【化１】
2009523833.tif 000003
【００４７】
２００７  ＵＳ薬局方によれば、オイドラギットは、ＵＳＰ３０／ＮＦ２５に従って、
メタクリル酸コポリマー、Ａ型ＮＦ＝オイドラギットＬ−１００
メタクリル酸コポリマー、Ｂ型ＮＦ＝オイドラギットＳ−１００
メタクリル酸メタクリル酸コポリマー、Ｃ型ＮＦ＝オイドラギットＬ−１００−５５（少量の洗剤を含む）
アンモニオメタクリレートコポリマー、Ａ型ＮＦ＝オイドラギットＲＬ−１００（顆粒）
アンモニオメタクリレートコポリマー、Ａ型ＮＦ＝オイドラギットＲＬ−ＰＯ（粉末）
アンモニオメタクリレートコポリマー、Ｂ型ＮＦ＝オイドラギットＲＳ−１００（顆粒）
アンモニオメタクリレートコポリマー、Ｂ型ＮＦ＝オイドラギットＲＳ−ＰＯ（粉末）
ポリアクリレート分散液３０％欧州薬局方＝オイドラギットＮＥ３０Ｄ（＝３０％水系分散液）
塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー欧州薬局方＝オイドラギットＥ−１００
と定義され、
前記官能基は４級アンモニウム（トリメチルアンモニオエチルメタクリレート）部分すなわちＲ＝ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ｃｌ−［オイドラギット（登録商標）（ＲＬまたはＲＳ）として市販］を有するか、その官能基はカルボン酸すなわちＲ＝ＣＯＯＨ［オイドラギット（登録商標）（Ｌ）として市販］である。官能基がカルボン酸部分である場合、オイドラギット（登録商標）（Ｌ）ポリマーは胃で耐性であり、腸で溶解性である。従って、オイドラギット（登録商標）（Ｌ）を用いる製剤は、胃液に対して耐性であり、結腸で活性薬剤を放出する。官能基がトリメチルアンモニオエチルメタクリレート部分である場合、オイドラギット（登録商標）（ＲＬまたはＲＳ）ポリマーは、不溶性、浸透性、分散性およびｐＨ依存性である。従って、これらのオイドラギット（登録商標）（ＲＬまたはＲＳ）ポリマーは、徐放製剤用の遅延薬剤放出に用いることができる。オイドラギット（登録商標）は、固体（オイドラギット（登録商標）Ｌ１００／Ｓ１００／Ｌ−１００−５５、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ、オイドラギットＲＳＰＯ）、顆粒（オイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）ＲＬ１００／ＲＳ１００）、分散液（Ｌ３０Ｄ−５５／ＦＳ３０Ｄ３０％、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／４０Ｄ３０％／４０％ポリマー含有量、オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０ＤＲＳ３０Ｄ３０％）および有機溶液（オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５、オイドラギット（登録商標）Ｅ１２．５、オイドラギット（登録商標）ＲＬ１２．５／ＲＳ１２．５−１２．５％有機溶液）などの各種形態で販売されている。
【００４８】
少なくとも２つの溶融加工ポリマーを用いる場合、一方は好ましくはセルロース誘導体であり、より好ましくはヒドロキシアルキルセルロース誘導体、適宜にヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、それとは独立に他方のポリマーは、好ましくは（メタ）アクリレートポリマー（いずれか好適なオイドラギットポリマーなど）である。（メタ）アクリレートポリマーの中では、本発明の文脈において好ましいポリマーはオイドラギットＬおよびオイドラギットＲＳである。本発明の文脈における一つのより好ましいポリマーはオイドラギットＲＬである。オイドラギットポリマー類は組み合わせて用いることが可能であり、オイドラギットＲＳおよびＲＬの混合物が好ましい。
【００４９】
医師処方の医薬を服用する時にかなりの量のアルコール飲料を飲む（不適切ではあるが）人は、胃に含まれる胃液の組成がかなり変わっている可能性があり、極端な場合にはその胃液は４０％ものアルコールを含む可能性がある。有利には、本発明の乱用抑止性製剤の実施形態は、少なくとも一つの乱用関連薬剤、少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステルおよび少なくとも一つの（メタ）アクリルポリマーの溶融加工混合物を含んでいても良く、３７℃で１時間以内に製剤から２０％エタノール水溶液もしくは４０％エタノール水溶液またはその両方によって抽出される薬剤の量は、３７℃もしくは２５℃またはその両方で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下である。４０％エタノールによる抽出に対する抵抗性は、個人が意図的に乱用関連薬剤を含む医薬から乱用関連薬剤を抽出しようとする状況で有利である。
【００５０】
２０％または４０％エタノール水溶液または０．０１Ｎ塩酸それぞれによる抽出のプロトコールについては、下記の実験の部に記載している。より好ましい実施形態では、製剤から２０％または４０％エタノール水溶液によって抽出される薬剤の量は、１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の１．５倍以下である。さらに好ましい実施形態では、製剤から２０％または４０％エタノール水溶液によって抽出される薬剤の量は、１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量以下である。さらに好ましい実施形態では、製剤から２０％または４０％エタノール水溶液によって抽出される薬剤の量は、１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の０．９倍以下である。
【００５１】
本発明は、イソプロピルアルコール、ウォッカなどの蒸留アルコール、ホワイトビネガー、水およびエタノール水溶液（例：２０％エタノール）などの一般に入手可能な家庭の抽出溶媒を用いた溶媒抽出によって抽出が行われる場合、製剤から薬剤の抽出を妨害する少なくとも一つの乱用関連薬剤の除法製剤をも提供する。その製剤は溶媒抽出に対して非常に抵抗性であるが、胃液などの水溶液中ではなおも十分な薬剤放出を提供する。この製剤を破砕または粉砕しても、胃液などの水溶液中で十分な薬剤放出が生じる。幸運なことに、本発明のある種の好ましい実施形態では、上記で挙げた家庭の溶媒１種類または２種類または３種類または３種類超約８１ｇ（３オンス）に入れた時間（すなわち、０時間）から１時間で放出される乱用関連薬剤の量は、通常のヒトが飲み込む場合と同じ時間にわたって放出される量より多いのが１５％以下であり、１時間より長く約４時間までの量が、通常のヒトが飲み込む場合と同じ時間にわたって放出される量より多いのが１５％以下であり、またはその両方である。
【００５２】
本発明の例示的な好ましい組成物は、下記のものを含む。
【００５３】
本発明において単独または組み合わせて使用可能なセルロースエーテルおよびセルロースエステルは、５００００から１２５００００ダルトンの範囲の好ましい分子量を有する。セルロースエーテルは好ましくは、アルキルセルロース類、ヒドロキシアルキルセルロース類、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース類またはこれらからの混合物から選択され、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＦ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＮＦ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ）またはこれらの組み合わせがある。有用なセルロースエステル類には、酢酸セルロース（ＮＦ）、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびこれらの混合物があるが、これらに限定されるものではない。最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのノニオン系ポリマーを用いることができる。
【００５４】
セルロースの無水グルコース単位に対する置換基の量は、その環に結合した置換基の平均数によって呼ぶことができ、これはセルロース化学者には「置換度」（Ｄ．Ｓ．）として知られる概念である。各単位上の３つ全ての利用可能な位置が置換されている場合、Ｄ．Ｓ．は３と称され、各環上の平均２個が反応する場合は、Ｄ．Ｓ．は２と称される等である。
【００５５】
好ましい実施形態において、セルロースエーテルは、アルキル置換度１．３から２．０およびヒドロキシアルキルモル置換率０．８５以下を有する。
【００５６】
好ましい実施形態において、アルキル置換はメチルである。さらに、好ましいヒドロキシアルキル置換はヒドロキシプロピルである。メトキシ置換およびヒドロキシプロポキシ置換の異なる置換度を有するこれらの種類のポリマーについては、「ヒプロメロース（Hypromellose）」という名称で薬局方、例えばＵＳＰにまとめて挙げてある。
【００５７】
メチルセルロースは、商品名メトセルＡで入手可能である。メトセルＡは、メチル（またはメトキシル）Ｄ．Ｓ．１．６４から１．９２を有する。これらの種類のポリマーについては、「メチルセルロース」という名称で薬局方、例えばＵＳＰに挙げてある。
【００５８】
特に好ましいセルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、商品名メトセルＥ（メチルＤ．Ｓ．約１．９、ヒドロキシプロピルモル置換約０．２３）、メトセルＦ（メチルＤ．Ｓ．約１．８、ヒドロキシプロピルモル置換約０．１３）およびメトセルＫ（メチルＤ．Ｓ．約１．４、ヒドロキシプロピルモル置換約０．２１）下で入手可能である。メトセルＦおよびメトセルＫが、本発明で使用するのに好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００５９】
アクリルポリマーは好適には、アクリル酸および／またはアルクアクリル酸および／またはアルキル（アルク）アクリレートのモノマーを含むホモポリマーおよびコポリマー（それらの用語は、２個より多い異なる反復単位を有するポリマーを含む）などがある。本明細書で使用される場合、「アルキル（アルク）アクリレート」という用語は、通常はそれぞれ相当するアクリル酸またはアルクアクリル酸から形成される相当するアクリレートまたはアルクアクリレートエステルを指す。すなわち、「アルキル（アルク）アクリレート」という用語は、アルキルアルクアクリレートまたはアルキルアクリレートを指す。
【００６０】
好ましくは、アルキル（アルク）アクリレートは（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートである。アルキル（アルク）アクリレートのＣ１−Ｃ２２アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ベヘニルおよびそれらの異性体などがある。このアルキル基は、直鎖または分岐鎖であることができる。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル基は、上記で定義の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、より好ましくは上記で定義の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。アルキル（アルク）アクリレートのアルク基のＣ１−１０アルク基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびこれらの異性体などがある。このアルク基は、直鎖または分岐鎖であることができる。好ましくは（Ｃ１−Ｃ１０）アルク基は、上記で定義の（Ｃ１−Ｃ６）アルク基、より好ましくは上記で定義の（Ｃ１−Ｃ４）アルク基を表す。
【００６１】
好ましくは、アルキル（アルク）アクリレートは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルク）アクリレート、最も好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メタ）アクリレートである。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メタ）アクリレートという用語が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアクリレートまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルメタクリレートのいずれかを指すことは明らかであろう。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メタ）アクリレートの例には、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、エチルメタクリレート（ＥＭＡ）、ｎ−プロピルメタクリレート（ＰＭＡ）、イソプロピルメタクリレート（ＩＰＭＡ）、ｎ−ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）、イソブチルメタクリレート（ＩＢＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート（ＴＢＭＡ）、メチルアクリレート（ＭＡ）、エチルアクリレート（ＥＡ）、ｎ−プロピルアクリレート（ＰＡ）、ｎ−ブチルアクリレート（ＢＡ）、イソプロピルアクリレート（ＩＰＡ）、イソブチルアクリレート（ＩＢＡ）およびこれらの組み合わせなどがある。
【００６２】
好ましくは、アルクアクリル酸モノマーは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリル酸である。（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリル酸の例には、メタクリル酸、エタクリル酸、ｎ−プロパクリル酸、イソ−プロパクリル酸、ｎ−ブタクリル酸、イソ−ブタクリル酸、ｔｅｒｔ−ブタクリル酸、ペンタクリル酸、ヘキサクリル酸、ヘプタクリル酸およびそれらの異性体などがある。好ましくは（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリル酸は、（Ｃ１−Ｃ４）アルクアクリル酸、最も好ましくはメタクリル酸である。
【００６３】
ある種の実施形態において、アルキル基はアリール基によって置換されていても良い。本明細書で使用される場合、「アルキル」基は、直鎖、分岐または環状の飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素を指す。そのアルキル基は１から１６個の炭素を有し、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよびチオアルキルから選択される１以上の基によって置換されていても良い。「ヒドロキシ」基は、ＯＨ基を指す。「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは上記で定義の通りである。「チオ」基は−ＳＨ基を指す。「チオアルキル」基は−ＳＲ基を指し、Ｒは上記で定義のアルキルである。「アミノ」基は−ＮＨ２基を指す。「アルキルアミノ」基は、−ＮＨＲ基を指し、Ｒは上記で定義のアルキルである。「ジアルキルアミノ」基は、−ＮＲＲ′基を指し、ＲおよびＲ′はいずれも上記で定義の通りである。「アミド」基は−ＣＯＮＨ２を指す。「アルキルアミド」基は、−ＣＯＮＨＲ基を指し、Ｒは上記で定義のアルキルである。「ジアルキルアミド」基は、−ＣＯＮＲＲ′基を指し、ＲおよびＲ′は上記で定義の通りである。「ニトロ」基はＮＯ２基を指す。「カルボキシル」基はＣＯＯＨ基を指す。
【００６４】
ある種の実施形態において、アルキル基はアリール基によって置換されていても良い。本明細書で使用される場合、「アリール」には、炭素芳香環および複素芳香環の両方が含まれ、単環式および縮合多環式の両方があり、その芳香環は５員環または６員環であることができる。代表的な単環式アリール基には、フェニル、フラニル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。縮合多環式アリール基は、縮合環系中の１以上の環として５員もしくは６員の芳香族もしくはヘテロ芳香族環を含む芳香族基である。代表的な縮合多環アリール基には、ナフタレン、アントラセン、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキザリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンおよびアズレンなどがある。さらに、本明細書で使用される場合、アリール基にはアリールアルキル基も含まれる。さらに、本明細書で使用される場合「アリールアルキル」は、ベンジルなどの部分を指し、この場合に芳香族はアルキル基に連結している。
【００６５】
好ましくは、アクリルポリマーは、アクリルコポリマーである。好ましくはアクリルコポリマーは、本明細書において前記で定義のアルキル（アルク）アクリレートおよび／またはアクリル酸および／またはアルクアクリル酸から誘導されるモノマーを含む。最も好ましくは、アクリルコポリマーは、アルキル（アルク）アクリレートから誘導されるモノマー、すなわち本明細書において前記で定義の共重合可能なアルキルアクリレートおよびアルキルアルクアクリレートモノマーを含む。特に好ましいアクリルコポリマーには、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアクリレートモノマーおよび共重合可能な（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルクアクリレートコモノマーなどがあり、特にはメチルメタクリレートから形成されるコポリマーおよびメチルアクリレートおよび／またはエチルアクリレートおよび／またはｎ−ブチルアクリレートの共重合可能なコモノマーである。
【００６６】
好ましくは、（メタ）アクリルポリマーはイオン系（メタ）アクリルポリマーであり、特にはカチオン系（メタ）アクリルポリマーである。イオン系（メタ）アクリルポリマーは、イオン性基を有する（メタ）アクリル酸モノマーを中性（メタ）アクリル酸モノマーと共重合させることで製造される。そのイオン性基は好ましくは、４級アンモニウム基である。
【００６７】
（メタ）アクリルポリマーは通常は水不溶性であるが、水溶液および消化液中では膨潤性で浸透性である。カチオン性基の中性（メタ）アクリル酸エステルに対するモル比によって、製剤の水浸透性の制御が可能である。好ましい実施形態では、（メタ）アクリルポリマーはコポリマーまたはコポリマーの混合物であり、この場合にカチオン性基の中性（メタ）アクリル酸エステルに対するモル比は、平均で約１：２０から１：３５の範囲である。この比は、適切な市販のカチオン系（メタ）アクリルポリマーを選択するかまたはカチオン系（メタ）アクリルポリマーを好適な量の中性（メタ）アクリルポリマーと混合することで調節することができる。
【００６８】
好適な（メタ）アクリルポリマーは、オイドラギット、好ましくはオイドラギットＲＬおよびオイドラギットＲＳの商標名下にローム・ファーマ（RohmPharma）から市販されている。オイドラギットＲＬおよびオイドラギットＲＳは、４級アンモニウム基の含有率が低いアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基の残りの中性（メタ）アクリル酸エステルに対するモル比はオイドラギットＲＬで１：２０、オイドラギットＲＳで１：４０である。平均分子量は約１５００００である。
【００６９】
（メタ）アクリルポリマー以外に、さらに別の製薬上許容されるポリマーを本発明の製剤に組み込んで、その製剤の特性を調節したり、ないしはそれの製造の容易さを改善することができる。これらのポリマーは、
Ｎ−ビニルラクタム類、特にはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のホモポリマー、
Ｎ−ビニルラクタムおよびそれと共重合可能な１以上のコモノマーのコポリマー、このコモノマーは窒素含有モノマーおよび酸素含有モノマーから選択され、特にはＮ−ビニルピロリドンおよびカルボン酸ビニルのコポリマー、好ましい例としてＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーまたはＮ−ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルのコポリマーがある；
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー（例えばＢＡＳＦ社（BASFAG, Ludwigshafen, Germany）からコリコート（Kollicoat（登録商標））ＩＲとして入手可能）；
ポリエチレンオキサイドおよびポリプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのコポリマーなどの高分子量ポリアルキレンオキサイド類；
ポリアクリルアミド類；
酢酸ビニルおよびクロトン酸のコポリマー、部分加水分解ポリ酢酸ビニル（部分ケン化「ポリビニルアルコール」とも称される）などの酢酸ビニルポリマー類；
ポリビニルアルコール；
ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）およびポリ（３−ヒドロキシブチレート−コ−３−ヒドロキシバレレート）などのポリ（ヒドロキシ酸）類；
またはこれらの１以上の混合物を含む群から選択することができる。
【００７０】
「乱用関連薬剤」は、生理的に有効な成分であり、その配布が規制当局の制限を受けるいずれのものも意味することを意図する。本発明の文脈で有用に製剤可能な乱用の薬剤はには、シュードエフェドリン、抗鬱薬、強い刺激剤、ダイエット薬、ステロイド類および非ステロイド系抗炎症剤などがあるが、これらに限定されるものではない。強刺激剤の範疇では、メタンフェタミンが乱用の薬剤として現在一般の関心を引いている薬剤である。現時点では、アトロピン、ヒヨスチアミン、フェノバルビタール、スコポラミンなどの乱用の可能性について若干の懸念もある。別の主要な種類の乱用関連薬剤には、鎮痛剤、特にはオピオイド類がある。
【００７１】
「オピオイド」という用語は、作働薬であるか、拮抗薬であるか、混合作働薬−拮抗薬であるかは問わず、エンケファリン類、エンドルフィ類およびダイノルフィン類などの内因性オピオイドペプチドによって結合した１以上の受容体部位と反応する物質を意味する。オピオイド類には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル（dioxaphetyl）、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン（myrophine）、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ（nicomorphine）、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パプブレツム（papvretum）、ペンタゾシン、フェナドキソン（phenadoxone）、フェナゾシン、フェノモルファン（phenomorphan）、レミフェンタニル、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジンおよびトラマドールならびに塩および混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
一部の好ましい実施形態では、本発明の製剤は、少なくとも一つの別の治療薬剤を含む。さらに好ましい実施形態では、この別の治療薬は非ステロイド系非オピオイド系鎮痛剤からなる群（これらに限定されるものではない。）から選択することができ、さらにアセトアミノフェン、アスピリン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダクおよびインターフェロン−αからなる群から選択しても良い。特に好ましいものは、米国食品医薬品局など（例えば）の適切な国家または地域の規制当局の権限下に公衆に対して固定用量の組み合わせとして販売されている薬剤の組み合わせである。そのような薬剤には、ヒドロコドンとアセトアミノフェンの（固定用量）組み合わせまたはヒドロコドンとイブプロフェンの（固定用量）組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
乱用関連薬剤は好ましくは、好ましくはセルロースエーテルまたはセルロースエステル、および一つのアクリルまたはメタクリルポリマーならびに製剤の他の適宜の成分によって形成される基材を通じて均等に分散している。この説明は、基材相中に代表的には直径１μｍ未満の小さい粒子を有する系をも包含するものである。これらの系は好ましくは、熱分析（ＤＳＣ）またはＸ線回折分析（ＷＡＸＳ）によって明らかな、結晶状態または微結晶状態で活性オピオイド成分はあまり多く含まない。薬剤の総量の少なくとも９８％（重量基準）が、好ましくは非晶質状態で存在する。本発明による製剤中に例えばアセトアミノフェンなどの別の非乱用関連薬剤活性成分がさらに存在する場合、この別の薬剤活性成分は、その製剤に包埋された結晶状態であっても良い。
【００７４】
成分の分散液が、系が化学的または物理的に均一であるまたは一つの熱力学的相を通じて実質的に均質であるかその相からなるようなものである場合、そのような分散液は「固溶体」と称される。乱用関連活性成分の固溶体が好ましい。
【００７５】
製剤は、糖アルコール類またはそれの誘導体、マルトデキストリン類；製薬上許容される界面活性剤、流動調節剤、崩壊剤、増量剤および潤滑剤から選択される１以上の添加剤を含むこともできる。有用な糖アルコール類の例としては、マニトール、ソルビトール、キシリトールがあり、有用な糖アルコール誘導体には、イソマルト、水素化濃縮パラチノースおよび同種および異種の両方の他のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
製薬上許容される界面活性剤は、好ましくは製薬上許容されるノニオン系界面活性剤である。界面活性剤の組み込みは、水溶性の低い有効成分を含む基材に、さらには製剤の濡れ性を高めるために特に好ましい。界面活性剤は、製剤から放出される有効成分の即時乳化を生じさせ、消化管の水系流体中での有効成分の沈澱を防ぐことができる。
【００７７】
好ましい添加剤をいくつか挙げると、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、例えばポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル類、例えばポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテルまたはポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレートまたはＰＥＧ−３００ジオレエート；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えばプロピレングリコールモノおよびジラウレート（ラウログリコール（Lauroglycl；登録商標）；ショ糖脂肪酸エステル、例えばショ糖モノステアレート、ショ糖ジステアレート、ショ糖モノラウレートまたはショ糖ジラウレート；ソルビタンモノラウレート（スパン（登録商標）２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（スパン（登録商標）４０）またはソルビタンステアレートなどのソルビタン脂肪酸モノおよびジエステル類、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えばポリオキシエチレングリセリン・トリリシノレートまたはポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォル（登録商標）ＥＬ；ＢＡＳＦ社）またはポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油（クレモホル（登録商標）ＲＨ４０）またはポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油（クレモホル（登録商標）ＲＨ６０）などのポリオキシエチレングリセリンオキシステアレート；またはポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーとも称されるエチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマーまたはプルロニク（登録商標）Ｆ６８、プルロニク（登録商標）Ｆ１２７、ポロキサマー（登録商標）１２４、ポロキサマー（登録商標）１８８、ポロキサマー（登録商標）２３７、ポロキサマー（登録商標）３８８またはポロキサマー（登録商標）４０７（BASF Wyandotte Corp.）などのポリオキシエチレンポリプロピレングリコール；またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル類、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ツイン（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（ツイン（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（ツイン（登録商標）４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ツイン（登録商標）２０）などならびにこれらの２、３、４、５またはそれ以上の混合物などがある。
【００７８】
各種の他の添加剤を溶融物で含有させることができ、例えばコロイド状シリカなどの流動調節剤；潤滑剤、充填剤、崩壊剤、可塑剤、酸化防止剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤もしくは細菌攻撃に対する安定剤などの安定剤がある。
【００７９】
本発明の製剤は、加熱プレス使用などの好適な溶融プロセスで得ることができ、好ましくは溶融押出によって製造される。薬剤の均一な分布および十分な分散度を得るために、薬剤含有溶融物を、十分な滞留時間で溶融押出機の加熱バレル中に入れておくことができる。溶融は液体状態またはゴム状態への転移で起こり、そこで、一つの成分が他の成分中に均一に包埋され得る。溶融では通常、セルロースエーテル／エステルまたは（メタ）アクリルポリマーの軟化点を超える加熱が行われる。溶融物の製造は、多様な方法で行うことができる。
【００８０】
通常、溶融温度は、７０から２５０℃、好ましくは８０から１８０℃、最も好ましくは１００から１４０℃の範囲である。
【００８１】
溶融プロセスで溶融押出を行う場合、溶融および／または混合をそれに関して通常用いられる装置で行うことができる。特に好適なものは、押出機および混錬機である。好適な押出機には、単軸押出機、インターメッシュ型軸押出機および多軸押出機などがあり、好ましくは共回転またはまたは逆回転であることができ、混錬ディスクを搭載していても良い２軸押出機である。作業温度も押出機の種類または使用される押出機内の構成の種類によって決まることは明らかであろう。押出機中の成分を溶融、混合および溶解させるのに必要なエネルギーの一部は、加熱要素によって得ることができる。しかしながら、押出機中での材料の摩擦および剪断によっても、かなりの量のエネルギーが混合物に与えられ、成分の均質な溶融物を形成する上で役立ち得る。
【００８２】
別の実施形態では本発明は、（ａ）攪拌を行う場合も行わない場合も、３７℃で１時間以内にエタノール系溶媒、例えば４０％または２０％エタノール水溶液またはその両方によって製剤から抽出される薬剤が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であること、（ｂ）前記製剤が妨害に対して抵抗性で、「ファーマテストＰＴＢ５０１」硬度計による測定で３００ニュートン、好ましくは６００ニュートン、より好ましくは１２００ニュートンの力下に破壊しないこと、ならびに（ｃ）前記製剤が、初期時間インビトロ溶解試験の、および適宜にインビボ（すなわち、動物またはヒトの消化管で）でも、３０分、最初の１時間または最初の２時間で、薬剤の少なくとも１５％、より好ましくは３９％、適宜に２４％、およびその薬剤の４５％以下、より好ましくは３８％以下、適宜に３４％以下を放出することという特徴のうちの少なくとも２つを特徴とする、薬剤の経口徐放製剤を提供する。特定の理論によって拘束されることを望むものではないが、製剤からの薬剤の高い初期放出速度は製剤中の薬剤負荷量を高くすることで行われると考えられている。本発明の一部の実施形態におけるアセトアミノフェンなどの単一有効成分についての薬剤負荷量は、重量基準で約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％を超えるものであることができる。アセトアミノフェンの薬剤負荷量は、８０％に制限することができる。
【００８３】
この製剤の好ましい実施形態は、モノリシック形態または固溶体である。「モノリシック」という用語は、「単一」および「石」を意味する語源に由来するものである。モノリシック形態または固体は好ましくは、５ｍｍを超える少なくとも一つの寸法を有する。本発明のモノリシック実施形態では、乱用関連薬剤は好ましくは、単一の固体または単一の固溶体、要素に含まれる。モノリシック固体または固溶体は、他の材料で上塗りされていても良く、他の材料と組み合わせても良い。これらの他の材料は好ましくは、乱用関連薬剤をあまり多く含まず、これらの材料は好ましくはインビボまたはインビトロでの乱用関連薬剤の溶解や分散の速度にあまり影響しない。ほぼ最初の１時間後の乱用関連薬剤または乱用関連薬剤のインビトロおよび／またはインビボの放出速度は、好ましくは少なくとも約６、８、１０、１２または１６時間にわたって実質的に一定である。従って、本発明の実施形態は、乱用関連薬剤の一気放出を行うことで、患者または動物の血中でその薬剤の治療レベルを迅速に得ることができるようにし、少なくとも約８、１２または２４時間にわたって治療量の提供を維持するように調節可能な単一相薬剤製剤を提供する。さらに、その薬剤製剤は好ましくは、ヒトまたは動物に対して１日１回、２回または３回繰り返し投与するのに好適である。
【００８４】
有利には、本発明の製剤の好ましい実施形態は、製剤中に組み込まれた実質的に乱用関連薬剤全量を放出する。例えば本発明の製剤は、約１６時間以内、適宜に１２または９時間以内でインビトロ溶解試験で薬剤の９０％、好ましくは９５％を超える量を送達するよう作ることができる。累積血中濃度またはＡＵＣは、薬剤の９０％が製剤から放出される時間から直接知ることはできないが、薬剤を吸収して患者の（動物の）血液系に送ることができる消化管の部分に乱用関連薬剤の実質的に全量または全量を薬剤製剤が放出する場合には、乱用関連薬剤１ｍｇ当たりのＡＵＣを高くすることができる。
【００８５】
さらに別の好ましい実施形態では本発明は、乱用抵抗性薬剤製剤の製造方法を提供し、この方法は、少なくとも一つの治療薬剤を含む製剤を溶融押出する段階を有し、さらに（中間の）粉砕段階を行わずに押出物を直接成形して製剤とする段階を有する。溶融押出物は好ましくはセルロース誘導体を含み、好ましくはオイドラギットポリマーも含む。好ましいオイドラギットポリマーには、オイドラギットＬまたはオイドラギットＲＳまたはその両方があり、特に好ましいものは、オイドラギットＲＬまたはオイドラギットＲＬとオイドラギットＲＳの組み合わせである。
【００８６】
溶融物はペースト状から粘稠性の範囲のものであることができる。溶融物を固化させる前に、溶融物を視覚的に望ましい形状に成形しても良い。簡便には、押出物の成形は、好ましくは表面上の互いに一致する凹部を有する２個の反対方向に回転するローラーを有するカレンダーによって行っても良い。広範囲の錠剤形態を、各種形態の凹部を有するローラーを用いることで得ることができる。あるいは、固化する前（「ホットカット」）または固化した後に（「コールドカット」）押出物を切断して小片とするまたは押出物をダイス射出プロセスにおいて用いることができる。加熱プレスを用いる溶融プロセスでもカレンダー加工しても良い。
【００８７】
形成された溶融物は、乱用の可能性のある薬剤をほとんど含まない材料で上塗りしても良い。例えば、乱用の薬剤を含むモノリシック製剤は、カラーコート、嚥下助剤または製薬上許容される材料の別の層で上塗りすることができる。モノリシック形態の上に層化させた材料は好ましくは、製剤からの有効成分の放出速度をほとんど変えない。
【００８８】
哺乳動物によるそのような製剤の摂取を促進するため、製剤に適切な形状を与えることが有利である。従って、楽に飲み込むことができる大きい錠剤は、好ましくは丸い形ではなく細長い形のものである。
【００８９】
製剤上のフィルムコートはさらに、それを飲み込む上で楽になるようにするものである。フィルムコートはさらに、味を改善し、優れた見た目を与える。望ましい場合は、フィルムコートは腸溶コートであることができる。フィルムコートは通常、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリレートまたはメタクリレートコポリマーなどのポリマーフィルム形成性材料を含む。フィルム形成性ポリマー以外に、フィルムコートはさらに可塑剤（例：ポリエチレングリコール）、界面活性剤（例：ツイン（登録商標）型）、適宜に顔料（例：二酸化チタンまたは酸化鉄類）を含むことができる。フィルムコーティングは、粘着防止剤としてタルクを含むこともできる。フィルムコートは通常、製剤の約５重量％未満を占める。
【００９０】
１実施形態において本発明は、ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステル、およびｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせの溶融加工混合物を含む乱用抑止性薬剤製剤を提供する。この実施形態において、３７℃で１時間以内に製剤から４０％エタノール水溶液によって抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり、薬剤製剤は、ヒトに１日３、２または１回経口投与する上で有用なように作られる。
【００９１】
好ましくはこの実施形態では、セルロースエーテルは、アルキル置換度１．３から２．０およびヒドロキシアルキルモル置換率０．８５以下を有する。より好ましくは、このアルキル置換はメチルである。最も好ましくは、ヒドロキシアルキル置換はヒドロキシプロピルである。この実施形態の別の態様では、好ましくはセルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００９２】
この実施形態のさらに別の態様では、アルキルアルクアクリレートまたはアルクアクリレートポリマーは、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリレートのモノマー単位を有する。より好ましくは、アルクアクリレートポリマーはアクリルポリマーまたはメタクリルポリマーである。やはりより好ましくは、アルクアクリレートポリマーはイオン性アクリルポリマーまたはイオン性メタクリルポリマーである。やはりより好ましくは、アルクアクリレートポリマーはカチオン性アクリルポリマーまたはカチオン性メタクリルポリマーである。最も好ましくは、アルクアクリレートポリマーは、アクリルポリマーと４級アンモニウム基を含むメタクリルポリマーエステルのコポリマーである。最も好ましい実施形態では、アルクアクリレートポリマーは、カチオン性基の中性エステルに対するモル比が平均で約１：２０から１：３５の範囲のものであるコポリマーまたはコポリマーの混合物である。
【００９３】
この実施形態の１態様では、乱用関連薬剤は、アトロピン、ヒヨスチアミン、フェノバルビタールおよびスコポラミンの塩、エステル、プロドラッグおよびこれらの混合物からなる群から選択される。別の態様では、乱用関連薬剤は鎮痛剤であり、さらに別の態様では乱用関連薬剤はオピオイドである。オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パプブレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、レミフェンタニル、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジンおよびトラマドールならびにこれらのおよび塩、エステル、プロドラッグおよび混合物からなる群から選択することができる。別の態様において乱用関連薬剤は、シュードエフェドリン、抗鬱薬、強い刺激剤、ダイエット薬および非ステロイド系抗炎症剤、これらの塩、エステル、プロドラッグおよび混合物からなる群から選択される。好ましくは前記強刺激剤は、メタンフェタミンまたはアンフェタミンである。上記で言及した製剤はさらに、少なくとも一つの別の薬剤を含む。１態様において、さらなる治療薬剤は、非ステロイド系非オピオイドの鎮痛薬からなる群から選択され、さらにはアセトアミノフェン、アスピリン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダクおよびインターフェロン−αからなる群から選択されても良い。
【００９４】
これらの製剤において、乱用関連薬剤は好ましくは、固溶体の状態で製剤中に分散されている。１態様において、これら全ての製剤はさらに、独立に界面活性剤、流動調節剤、崩壊剤、増量剤、潤滑剤、発泡剤、着色剤、香味剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つの添加剤をさらに含むことができる。
【００９５】
本発明の１実施形態において、１１％および４７％の乱用関連薬剤が、３７℃で２時間以内に０．０１Ｎ塩酸中に放出される。別の実施形態では、２０％未満の乱用関連薬剤が、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液中に放出される。
【００９６】
別の実施形態では本発明は、モノリシック徐放経口製剤を提供する。この薬剤製剤は、ａ）鎮痛上有効量の少なくとも一つの乱用関連薬剤、ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステル、およびｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせの溶融加工混合物を含む。この製剤において、３７℃で１時間以内に製剤から４０％エタノール水溶液によって抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり、薬剤製剤は、ヒトに１日３、２または１回経口投与する上で有用なように徐放用に作られる。さらに好ましくはこの実施形態では、セルロースエーテルは、アルキル置換度１．３から２．０およびヒドロキシアルキルモル置換率０．８５以下を有する。別の態様では、そのアルキル置換はメチルである。別の態様では、ヒドロキシアルキル置換はヒドロキシプロピルである。好ましくはセルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００９７】
この実施形態のさらに別の態様では、アルクアクリレートポリマーはアクリルポリマーまたはメタクリルポリマーである。好ましくは、アルクアクリレートポリマーはイオン性アクリルポリマーまたはイオン性メタクリルポリマーである。より好ましくは、アルクアクリレートポリマーは、カチオン性アクリルポリマーまたはカチオン性メタクリルポリマーである。最も好ましくは、アルクアクリレートポリマーは、アクリルポリマーと４級アンモニウム基を含むメタクリルポリマーエステルのコポリマーである。やはりより好ましくは、アクリルポリマーまたはメタクリルポリマーは、カチオン性基の中性エステルに対するモル比が平均で約１：２０から１：３５の範囲のものであるコポリマーまたはコポリマーの混合物である。
【００９８】
この実施形態の別の態様において、乱用関連薬剤は、アトロピン、ヒヨスチアミン、フェノバルビタールおよびスコポラミンの塩、エステル、プロドラッグおよびこれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、乱用関連薬剤は鎮痛剤である。より好ましくは乱用関連薬剤はオピオイドである。最も好ましくはオピオイドはヒドロコドン、これの塩およびエステルである。やはり前述したように、オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パプブレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、レミフェンタニル、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジンおよびトラマドールならびにこれらのおよび塩、エステル、プロドラッグおよび混合物からなる群から選択される。さらに乱用関連薬剤は、シュードエフェドリン、抗鬱薬、強い刺激剤、ダイエット薬および非ステロイド系抗炎症剤、これらの塩、エステル、プロドラッグおよび混合物からなる群から選択される。好ましくは前記強刺激剤は、メタンフェタミンまたはアンフェタミンである。前記製剤の別の実施形態は、少なくとも一つの別の薬剤を提供する。この実施形態において、さらなる治療薬剤は、非ステロイド系非オピオイドの鎮痛薬からなる群から選択され、さらにはアセトアミノフェン、アスピリン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダクおよびインターフェロン−αからなる群から選択されても良い。好ましくは、乱用関連薬剤は好ましくは、固溶体の状態で製剤中に分散されている。別の実施形態において、製剤はさらに、界面活性剤、流動調節剤、崩壊剤、増量剤、潤滑剤、発泡剤、着色剤、香味剤からなる群から選択される少なくとも一つの添加剤をさらに含む。この実施形態の１態様において、１１％および４７％の乱用関連薬剤が、３７℃で２時間以内に０．０１Ｎ塩酸中に放出される。別の態様では、前記製剤は、２０％未満の乱用関連薬剤が３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液中に放出される製剤も提供する。
【００９９】
本発明の別の実施形態は、ａ）３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であること、ｂ）製剤が「ファーマテストＰＴＢ５０１」硬度計による測定で１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、さらに好ましくは５００ニュートンの力下に破壊しないこと、およびｃ）製剤が、インビトロの溶解試験での最初の１時間で、好ましくはインビボでも一つの薬剤の少なくとも１５％、その一つの薬剤の４５％以下を放出することという特徴のうちの少なくとも２つを特徴とする薬剤の経口徐放製剤を提供する。好ましくは、この実施形態では、製剤は経鼻投与によって吸い込むことはできず、すなわちコーヒー粉砕器（本明細書で上記にて定義）６０秒間処理した場合に、材料は吸い込むには不快なものであり、水とともに飲み込んだ場合または２０％エタノール水溶液もしくは４０％エタノール水溶液またはその両方とともに飲み込んだ場合と比較して、４０％より速く乱用関連薬剤を放出せず、より好ましくは約３０％以下の速さであり、さらに好ましくは約２０％未満の速さである。やはり好ましくは、この薬剤はオピオイド、アンフェタミンまたはメタンフェタミンである。より好ましくは、この製剤は、ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステルおよびｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせの溶融加工混合物によって製造される乱用抑止性薬剤製剤を含む。この製剤では、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり、薬剤製剤は、ヒトに１日３、２または１回経口投与する上で有用なように作られる。この実施形態では好ましくは、セルロースエーテルは、アルキル置換度１．３から２．０およびヒドロキシアルキルモル置換率０．８５以下を有する。より好ましくは、このアルキル置換はメチルである。さらに好ましくは、ヒドロキシアルキル置換はヒドロキシプロピルである。最も好ましくはセルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。さらに、この実施形態では、アルキルアルクアクリレートまたはアルクアクリレートポリマーは、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリレートのモノマー単位を有する。好ましくは、アルクアクリレートポリマーはアクリルポリマーまたはメタクリルポリマーである。より好ましくは、アルクアクリレートポリマーはイオン性アクリルポリマーまたはイオン性メタクリルポリマーである。さらに好ましくは、アルクアクリレートポリマーはカチオン性アクリルポリマーまたはカチオン性メタクリルポリマーである。最も好ましくは、アルクアクリレートポリマーは、アクリルポリマーと４級アンモニウム基を含むメタクリルポリマーエステルのコポリマーである。この最も好ましい実施形態では、さらに、アルクアクリレートポリマーは、カチオン性基の中性エステルに対するモル比が平均で約１：２０から１：３５の範囲のものであるコポリマーまたはコポリマーの混合物である。
【０１００】
本発明のさらに別の実施形態は、乱用の可能性のある薬剤を含む非粉砕溶融押出薬剤製剤を提供する。この好ましい実施形態では、製剤は経鼻投与によって吸い込むことはできない。やはり好ましくは、薬剤はオピオイド、アンフェタミンまたはメタンフェタミンである。最も好ましくは、製剤は、（中間の）粉砕段階を行わずに溶融押出物から製剤に直接成形する。やはりより好ましくは、製剤は、（中間の）多粒子化段階を行わずに溶融押出物から製剤に直接成形する。最も好ましくは製剤は、カレンダー加工のプロセスによって溶融押出物から製剤に直接成形する。
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、少なくとも約５．１ｍｍから約１０ｍｍの直径および約５．１ｍｍから約３０ｍｍの長さを有する乱用の可能性のある薬剤を含むモノリシックな非粉砕非多粒子化溶融押出薬剤製剤を提供する。この実施形態では好ましくは、製剤は、（中間の）粉砕段階を行わずに溶融押出物から製剤に直接成形する。さらに好ましくは、製剤は、（中間の）多粒子化段階を行わずに溶融押出物から製剤に直接成形する。上記の実施形態において最も好ましくは製剤は、カレンダー加工のプロセスによって溶融押出物から製剤に直接成形する。やはり上記のように好ましくは、この製剤は、ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステルおよびｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせの溶融加工混合物によって製造される乱用抑止性薬剤製剤を含む。この実施形態では、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり、薬剤製剤は、ヒトに１日３、２または１回経口投与する上で有用なように作られる。好ましくはこの実施形態では、セルロースエーテルは、アルキル置換度１．３から２．０およびヒドロキシアルキルモル置換率０．８５以下を有する。やはり好ましくは、このアルキル置換はメチルである。さらに好ましくは、ヒドロキシアルキル置換はヒドロキシプロピルである。最も好ましくはセルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。やはりこの実施形態でも、アルキルアルクアクリレートまたはアルクアクリレートポリマーは、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリレートのモノマー単位を有する。好ましくは、アルクアクリレートポリマーはアクリルポリマーまたはメタクリルポリマーである。より好ましくは、アルクアクリレートポリマーはイオン性アクリルポリマーまたはイオン性メタクリルポリマーである。最も好ましくは、アルクアクリレートポリマーはカチオン性アクリルポリマーまたはカチオン性メタクリルポリマーである。この最も好ましい実施形態では、アルクアクリレートポリマーは、アクリルポリマーと４級アンモニウム基を含むメタクリルポリマーエステルのコポリマーである。やはり好ましくはこの実施形態では、アルクアクリレートポリマーは、カチオン性基の中性エステルに対するモル比が平均で約１：２０から１：３５の範囲のものであるコポリマーまたはコポリマーの混合物である。
【０１０２】
本発明は、少なくとも一つの治療薬剤を有する製剤を溶融押出する段階ならびに（中間の）粉砕段階や多粒子化段階を行わずに溶融押出物から製剤に直接成形する段階を有する方法によって形成される乱用抑止性薬剤製剤について記載する別の実施形態を提供する。この実施形態では好ましくは、前記治療薬剤はａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステルおよびｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせを有する乱用抑止性薬剤を含む。この実施形態では、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり、薬剤製剤は、ヒトに１日３、２または１回経口投与する上で有用なように作られる。この製剤において、セルロースエーテルは、アルキル置換度１．３から２．０およびヒドロキシアルキルモル置換率０．８５以下を有する。好ましくは、このアルキル置換はメチルである。より好ましくは、ヒドロキシアルキル置換はヒドロキシプロピルである。および、最も好ましくはセルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。やはりこの実施形態でも、アルキルアルクアクリレートまたはアルクアクリレートポリマーは、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリレートのモノマー単位を有する。より好ましくは、アルクアクリレートポリマーはアクリルポリマーまたはメタクリルポリマーである。やはりより好ましくは、アルクアクリレートポリマーはイオン性アクリルポリマーまたはイオン性メタクリルポリマーである。さらに好ましくは、アルクアクリレートポリマーはカチオン性アクリルポリマーまたはカチオン性メタクリルポリマーである。および、最も好ましくは、アルクアクリレートポリマーは、アクリルポリマーと４級アンモニウム基を含むメタクリルポリマーエステルのコポリマーである。この好ましい実施形態では、アルクアクリレートポリマーは、カチオン性基の中性エステルに対するモル比が平均で約１：２０から１：３５の範囲のものであるコポリマーまたはコポリマーの混合物である。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、少なくとも一つの治療薬剤を含む製剤を溶融押出する段階ならびに（中間の）粉砕段階や多粒子化段階を行わずに溶融押出物から製剤に直接成形する段階を有する乱用抑止性薬剤製剤の製造方法を提供する。この方法では好ましくは、溶融押出物はセルロース誘導体を含む。より好ましくは、このセルロース誘導体は、市販のオイドラギットポリマーを含む。さらに好ましくは、溶融押出物はオイドラギット（登録商標）Ｌもしくはオイドラギット（登録商標）ＲＳまたはその両方を含む。最も好ましくは、溶融押出物は、オイドラギット（登録商標）ＲＬまたはオイドラギット（登録商標）ＲＳとオイドラギット（登録商標）ＲＬの両方を含む混合物を含む。
【０１０４】
別の実施形態において、溶融押出物は、ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステルおよびｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせを有する乱用抑止性薬剤を含む。この実施形態では、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり、薬剤製剤は、ヒトに１日３、２または１回経口投与する上で有用なように作られる。好ましくはこの製剤において、セルロースエーテルは、アルキル置換度１．３から２．０およびヒドロキシアルキルモル置換率０．８５以下を有する。より好ましくは、そのアルキル置換はメチルである。さらに好ましくは、ヒドロキシアルキル置換はヒドロキシプロピルである。最も好ましくはセルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。やはり上記のように、この実施形態では、アルキルアルクアクリレートまたはアルクアクリレートポリマーは、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリレートのモノマー単位を有する。好ましくは、アルクアクリレートポリマーはアクリルポリマーまたはメタクリルポリマーである。より好ましくは、アルクアクリレートポリマーはイオン性アクリルポリマーまたはイオン性メタクリルポリマーである。そして最も好ましくは、アルクアクリレートポリマーはカチオン性アクリルポリマーまたはカチオン性メタクリルポリマーである。この最も好ましい実施形態では、アルクアクリレートポリマーは、アクリルポリマーと４級アンモニウム基を含むメタクリルポリマーエステルのコポリマーである。やはりこの最も好ましい実施形態では、アルクアクリレートポリマーは、カチオン性基の中性エステルに対するモル比が平均で約１：２０から１：３５の範囲のものであるコポリマーまたはコポリマーの混合物である。
【０１０５】
本発明のさらに別の実施形態は、乱用の可能性のある薬剤を含むモノリシックな非粉砕溶融押出薬剤製剤を提供し、このモノリシック製剤は、前記モノリシック製剤をコーヒー粉砕機にて、約６０秒間、約２００００ｒｐｍから約５００００ｒｐｍで粉砕した前記モノリシック製剤の粉砕形態と実質的に同様の薬剤放出プロファイルを有する。好ましくはこの実施形態において、溶融押出物は、ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステルおよびｃ）少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせを有する乱用抑止性薬剤を含む。この製剤では、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり、薬剤製剤は、ヒトに１日３、２または１回経口投与する上で有用なように作られる。好ましくは、セルロースエーテルは、アルキル置換度１．３から２．０およびヒドロキシアルキルモル置換率０．８５以下を有する。より好ましくは、そのアルキル置換はメチルである。やはり好ましくは、ヒドロキシアルキル置換はヒドロキシプロピルである。最も好ましくはセルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。さらに、この実施形態では、アルキルアルクアクリレートまたはアルクアクリレートポリマーは、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリレートのモノマー単位を有する。好ましくは、アルクアクリレートポリマーはアクリルポリマーまたはメタクリルポリマーである。より好ましくは、アルクアクリレートポリマーはイオン性アクリルポリマーまたはイオン性メタクリルポリマーである。さらに好ましくは、アルクアクリレートポリマーはカチオン性アクリルポリマーまたはカチオン性メタクリルポリマーである。最も好ましくは、アルクアクリレートポリマーは、アクリルポリマーと４級アンモニウム基を含むメタクリルポリマーエステルのコポリマーである。この最も好ましい実施形態では、アルクアクリレートポリマーは、カチオン性基の中性エステルに対するモル比が平均で約１：２０から１：３５の範囲のものであるコポリマーまたはコポリマーの混合物である。さらにある種の好ましい実施形態では、薬剤製剤は、乱用関連薬剤から誘導される遺伝毒性化合物またはその製剤に含まれる別の活性医薬成分を０．５％を超えて含まない。例えば、ポリエチレンオキサイドが一部のオピオイドを酸化して、遺伝毒性となり得るＮ−オキサイド誘導体を形成することが認められている。従って、ポリエチレンオキサイドまたは他のポリマーまたはオピオイド、他の乱用関連薬剤または酸化可能な非乱用関連薬剤のかなりの酸化を引き起こす物質を含む本発明の実施形態では、本発明の製剤は好ましくは、遺伝毒性となり得る誘導体の蓄積を防止するのに十分な量の酸化防止剤を含み、製剤に組み込まれた薬剤の総重量として遺伝毒性化合物を、重量基準で好ましくは１％未満、より好ましくは０．５％未満、さらに好ましくは０．３％未満、さらに好ましくは０．１％未満、最も好ましくは０．０５％未満とする。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤、ｂ）少なくとも一つの速度変更性の製薬上許容されるポリマー、コポリマーまたはこれらの組み合わせの溶融加工混合物を含む乱用抑止性薬剤製剤を提供する。この実施形態では、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の２倍以下であり、薬剤製剤は、ヒトに１日３、２または１回経口投与する上で有用なように作られる。好ましくは、速度変更性ポリマーは、セルロースエーテルまたはセルロースエステルポリマーである。別の実施形態では、速度変更性ポリマーは、Ｎ−ビニルラクタム類、窒素含有モノマー類、酸素含有モノマー類、ビニルアルコール、エチレングリコール、アルキレンオキサイド類、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、アクリルアミド、酢酸ビニル、ヒドロキシ酸のモノマーのホモポリマー、コポリマーまたは組み合わせからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、速度変更性ポリマーは、過酸化水素ポリビニルピロリドンポリマーである。別の好ましい実施形態では、速度変更性ポリマー、コポリマーまたはそれらの組み合わせは、少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせを含む。より好ましくは、セルロースエーテルは、アルキル置換度１．３から２．０およびヒドロキシアルキルモル置換率０．８５以下を有する。やはりより好ましくは、このアルキル置換はメチルである。さらに好ましくは、ヒドロキシアルキル置換はヒドロキシプロピルである。最も好ましくはセルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の実施形態では、アルキルアルクアクリレートまたはアルクアクリレートポリマーは、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリレートのモノマー単位を有する。より好ましくは、アルクアクリレートポリマーはアクリルポリマーまたはメタクリルポリマーである。さらに好ましくは、アルクアクリレートポリマーはイオン性アクリルポリマーまたはイオン性メタクリルポリマーである。最も好ましくは、アルクアクリレートポリマーはカチオン性アクリルポリマーまたはカチオン性メタクリルポリマーである。さらに、最も好ましい実施形態では、アルクアクリレートポリマーは、アクリルポリマーと４級アンモニウム基を含むメタクリルポリマーエステルのコポリマーである。この最も好ましい実施形態では、アルクアクリレートポリマーは、カチオン性基の中性エステルに対するモル比が平均で約１：２０から１：３５の範囲のものであるコポリマーまたはコポリマーの混合物である。速度変更性ポリマーは、徐放製薬上許容されるポリマーの基材を形成する上で有用となり得る。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、ａ）少なくとも一つの乱用関連薬剤であって、ヒドロコドンであるもの；ｂ）少なくとも一つの粘度変更剤、およびｃ）少なくとも一つの徐放ポリマー、コポリマーまたはこれらの組み合わせの溶融加工混合物を含む乱用抑止性薬剤製剤を提供する。この実施形態において、０．０１Ｎ塩酸で３７℃にて薬１時間で、製剤から３０％を超えるヒドロコドンが抽出され、前記薬剤製剤はヒトに１日３、２または１回経口投与する上で有用なように作られる。この実施形態では、粘度変更剤は、徐放製剤に用いられるポリマー溶融物の粘度またはガラス転移温度を変えるのに用いることができる製薬上許容されるポリマーである。ある好ましい実施形態において、粘度変更剤はセルロースエーテルまたはセルロースエステルである。別の好ましい実施形態において、前記徐放ポリマー、コポリマーまたはこれらの組み合わせは、少なくとも一つのアルキルアルクアクリレートポリマー、アルクアクリレートポリマーまたはこれらの組み合わせを含む。やはり、好ましくはこの実施形態において、セルロースエーテルは、アルキル置換度１．３から２．０およびヒドロキシアルキルモル置換率０．８５以下を有する。より好ましい実施形態では、このアルキル置換はメチルである。別の好ましい実施形態では、ヒドロキシアルキル置換はヒドロキシプロピルである。最も好ましくはセルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。やはり本発明の別の実施形態では、アルキルアルクアクリレートまたはアルクアクリレートポリマーは、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルクアクリレートのモノマー単位を有する。好ましくは、アルクアクリレートポリマーはアクリルポリマーまたはメタクリルポリマーである。さらに好ましくは、アルクアクリレートポリマーはイオン性アクリルポリマーまたはイオン性メタクリルポリマーである。より好ましくは、アルクアクリレートポリマーはカチオン性アクリルポリマーまたはカチオン性メタクリルポリマーである。最も好ましくは、アルクアクリレートポリマーは、アクリルポリマーと４級アンモニウム基を含むメタクリルポリマーエステルのコポリマーである。この最も好ましい実施形態では、アルクアクリレートポリマーは、カチオン性基の中性エステルに対するモル比が平均で約１：２０から１：３５の範囲のものであるコポリマーまたはコポリマーの混合物である。
【０１０８】
本発明の別の実施形態は、ａ）ヒドロコドンまたはヒドロコドン二酒石酸塩ペンタ半水和物である少なくとも一つの乱用関連薬剤、ｂ）少なくとも一つのセルロースエーテルまたはセルロースエステル、およびｃ）少なくとも一つのアクリルポリマー、メタクリルポリマーまたはこれらの組み合わせの溶融加工混合物を含む乱用抑止性薬剤製剤を提供する。この実施形態では、前記薬剤製剤はヒトに１日３、２または１回経口投与する上で有用なように作られ、約９０％のヒドロコドンが、インビトロにて、１日３回投与するように作られた場合には約４から６時間で、１日２回投与するように作られた場合には約６から１０時間で、１日１回投与するように作られた場合には約１６から２２時間で放出される。本発明の１態様において、０．０１Ｎ塩酸中３７℃で約１時間で、製剤から３０％を超えるヒドロコドンが抽出される。この製剤の別の態様において、０．０１Ｎ塩酸中３７℃で約１時間で、製剤から３０％未満のヒドロコドンが抽出される。
【０１０９】
本発明の別の実施形態は、ａ）オピオイドである少なくとも一つの乱用関連薬剤；およびｂ）少なくとも一つの速度変更性の製薬上許容されるポリマー、コポリマーまたはこれらの組み合わせの溶融加工混合物を含む乱用抑止性薬剤製剤を提供する。この実施形態において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の約７０％から約１１０％であり、前記薬剤製剤はヒトに１日３、２または１回経口投与する上で有用なように作られている。別の態様において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の約７０％から約１００％である。さらに別の態様において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の約７０％から約９０％である。さらに別の好ましい態様において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液によって製剤から抽出される薬剤の量は、３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によって抽出される薬剤の量の約７５％から約９０％である。好ましくは、この実施形態において、乱用関連薬剤はさらに、非オピオイド系鎮痛薬を含む。非オピオイド系鎮痛薬は非ステロイド系鎮痛薬であることもでき、さらにアセトアミノフェン、アスピリン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダクおよびインターフェロン−αからなる群から選択されても良い。別の実施形態では、非オピオイド系鎮痛薬は、好ましくはアセトアミノフェンまたはイブプロフェンである。さらに、この実施形態では、最も好ましくは、前記オピオイドヒドロコドンまたはそれの塩もしくはエステルである。
【０１１０】
本発明の製剤は好ましくは、ＵＳＰＩＩ型装置でインビトロにて好適な水系媒体に曝露された場合に、乱用薬の二相放出速度を与えるよう作られる。二相のインビトロ放出速度の各相は、より好ましくはゼロレベルである、または、ヒトに対して８時間ごとに投与（すなわち、１日３回）するのに好適なように製剤を作った場合に少なくとも約４時間、ヒトに対して１２時間ごとに投与（すなわち、１日２回）するのに好適なように製剤を作った場合に少なくとも約７時間、およびヒトに対して２４時間ごとに投与（すなわち、１日１回）するのに好適なように製剤を作った場合に少なくとも約１６時間、にわたり上昇する。
【０１１１】
本発明の製剤は好ましくは、インビトロ、特にはヒトに対して１２時間ごとに投与（すなわち、１日２回）するのに好適なように製剤を作った場合に約１時間以内に少なくとも３０から４５％のオピオイドを放出する。同様に、この製剤は好ましくは、ＵＳＰ  ＩＩ型装置でインビトロでまたは健常な北米人もしくは西ヨーロッパ人の群に投与した場合、特に必要に応じて１２時間ごとにヒトに投与するのに好適なもしくはそれを意図して製剤を作る場合にインビボ（平均に関して）での、両方において、約６時間から約９または約１０時間以内に製剤からオピオイドの少なくとも９０％を放出する。しかしながら、製剤を、必要に応じてヒトに対して２４時間ごとに投与するのに好適なようにまたはそれを意図して製剤を作った場合に、この製剤は好ましくは、（ＵＳＰ  ＩＩ型装置で）インビトロでまたは健常な北米人もしくは西ヨーロッパ人の群に投与した後にインビボで観察した後に、特に必要に応じて２４時間ごとにヒトに投与するのに好適なもしくはそれを意図して製剤を作る場合に、約１５時間から約２０時間以内に製剤からオピオイドの少なくとも９０％を放出する。
【０１１２】
本発明の製剤は好ましくは、乱用関連薬剤の比較的完全な送達を提供する。１実施形態において、本発明の製剤は、ＵＳＰ  ＩＩ型装置に入れた後に約６時間または７時間から約９時間または１０時間以内にオピオイドの少なくとも９５％を放出する。本発明の製剤は、約１２時間未満以内に、適宜に約１０時間から約１１時間以内に、オピオイドの少なくとも９９％を送達するものであっても良い。
【０１１３】
本発明の製剤はやはり好ましくは、比較的急速な鎮痛開始を提供し、これはヒトにおける中等度ないし中等度に強い疼痛の治療において好ましい。従って、この製剤は好ましくは、投与から最初の１時間以内に約０．２２から約０．５１、投与から２時間以内に約１．０７から約１．７６、投与から３時間以内に約２．０６から約３．０８、および投与から４時間以内に約３．１２から約４．４４の乱用関連薬剤のＡＵＣを提供するように作られ、この場合にＡＵＣは、少なくとも１５名の健常北米人または西ヨーロッパ人の群で認められる平均値として求められる。ＡＵＣの値は、ｎｇ・ｈ／血漿ｍＬ／ヒドロコドンｍｇの単位で測定される。／ヒドロコドンｍｇの値は、塩および水和の重量を無視しており、参照のためにヒドロコドン部分の重量のみに言及しており、ヒドロコドン二酒石酸塩５半水和物１５ｍｇは、遊離ヒドロコドン９．０８ｍｇに等しい。１時間以内でのヒドロコドンの濃度も、約０．７０から約１．２１ｎｇ／血漿ｍＬ／ヒドロコドンｍｇである。２時間以内でのヒドロコドンの濃度は、約０．９１から約１．３０ｎｇ／血漿ｍＬ／ヒドロコドンｍｇである。３時間以内でのヒドロコドンの濃度は、約０．９９から約１．３５ｎｇ／血漿ｍＬ／ヒドロコドンｍｇである。４時間でのヒドロコドンの濃度は、約１．０７から約１．４３ｎｇ／血漿ｍＬ／ヒドロコドンｍｇである。
【０１１４】
本発明の製剤はヒドロコドンを含むことができ、この場合には好ましくは、約１２時間にわたる中等度ないし中等度に強い疼痛の治療に好適な単一用量後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ、より好ましくは約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ、適宜に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍａｘを特徴とする、少なくとも１０名の健常な北米または西ヨーロッパの住人の正常群での平均血漿プロファイルを与えるように作られる。本発明の製剤がヒドロコドンを含む場合、この製剤は好ましくは、約１２時間にわたる中等度ないし中等度に強い疼痛の治療に好適な単一用量後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇから約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンのＣｍｉｎを特徴とする血漿プロファイルも与える。さらに、本発明の製剤は、ヒドロコドンを含む実施形態において、患者の血漿のヒドロコドンへの望ましい総曝露を生じさせることができる。例えば、本発明の製剤は、約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または適宜に約９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの最小ＡＵＣから約１９．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは適宜に約２６．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンの最大ＡＵＣが得られるように作ることができる。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は、ヒト患者における疼痛治療方法を提供し、この方法は、上記の実施形態または下記に提供される実施例のいずれかに記載の製剤を前記ヒト患者に経口投与する。
【０１１６】
下記の実施例は、本発明をさらに説明する上で役立つものであり、本発明はこれらに限定されるものではない。これらの実施例において、「ＵｐＭ」または「ｒｐｍ」は、毎分の回転数を指し、「ｈ」は時間を指す。各種製剤組成物の実施例における「ヒドロコドン」という用語は、ヒドロコドン二酒石酸塩５半水和物を指し、これは下記の製剤組成物例の全てにおいて原料として用いられている。
【０１１７】
実施例Ｉ：ＨＣｌおよびエタノール水溶液での溶解
下記は、ＨＣｌおよび２０％エタノール水溶液でのある種の組成物の溶解速度を調べる方法の例についての説明である。同様の方法を、４０％エタノール水溶液での溶解速度を調べるのに用いることができる。
【０１１８】
（ｉ）方法の説明：０．０１Ｎ  ＨＣｌでの溶解
装置：ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（羽根）
回転速度：５０ｒｐｍ
媒体：０．０１Ｎ  ＨＣｌ
媒体容量：９００ｍＬ
温度：３７℃
サンプリング時間：１／２／３／４／６／８時間
サンプル容量：１０ｍＬ（容量の交換なし）
サンプル調製：そのまま使用
分析最終操作：ＵＶ検出、波長２８０ｎｍ。
【０１１９】
（ｉｉ）方法の説明：２０または４０％エタノール水溶液での溶解
装置：ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（羽根）
回転速度：５０ｒｐｍ
媒体：２０または４０％エタノール水溶液
媒体容量：５００ｍＬ
温度：３７℃
サンプリング時間：１５／３０／４５／６０／９０／１２０／１８０／２４０／３６０／４２０／４８０分
サンプル容量：１０ｍＬ（容量の交換なし）
サンプル調製：２０％または４０％エタノール水溶液で１＋１希釈
分析最終操作：ＵＶ検出、波長２８０ｎｍ。
【０１２０】
（実施例ＩＩ）
特定の製剤の各種組成について、下記のセクションで説明する。
【０１２１】
（ｉ）特定の検討した製剤１から６の組成を表１にまとめてある。これらの製剤は、乱用される薬剤を含まず、これらは概念の実証として提供されたものである。
【０１２２】
【表１】
2009523833.tif 000004
【０１２３】
本発明の１実施形態において、粉砕、多粒子化または粉末化した成分の混合物を、共回転二軸押出機に送り込むことができる。ある好ましい実施形態では、成分の均質な粉末状混合物を、共回転２軸押出機（スクリュー直径１８ｍｍ）に送り込んだ。押出は、スクリュー回転速度１１４ｒｐｍおよびスループット１．５ｋｇ／時で、１３４℃にて行った（押出機ダイス一時セクションでの溶融温度）。やや色のくすんだ押出物を得て、このび押出物をカレンダーに送って、重量約９１０ｍｇの細長い錠剤を形成した。これらの錠剤を冷却して室温、すなわち約２５℃とした。
【０１２４】
錠剤の溶解挙動を、上記で示したプロトコールに従って、０．０１Ｎ  ＨＣｌおよび２０％エタノール水溶液中で行った。
【０１２５】
０．０１Ｎ塩酸（図１）中で、製剤１は、８時間後に約９５％の有効成分が放出されて、有効成分の最も速い放出を示した（留意すべき点として、６時間および８時間の値が高い変動性を示した。）。製剤２および６は、最初の２時間では約２０％有効成分という速い初期放出を示し、その後は次の６時間にわたって別の２５％有効成分の相対的に遅いほぼ直線性の放出を示した。製剤２および６についての総放出有効成分総パーセントは、それぞれ４７％および４４％であった。製剤３および５は、全８時間にわたり、それぞれ３３％および３６％の有効成分のほぼ線形の放出を示した。有効成分の最も遅い放出は、製剤４（唯一の基材成分としてオイドラギットＲＳ−ＰＯ）で認められ、８時間後に放出された薬剤はわずか１３％であった。
【０１２６】
２０％エタノール水溶液中での放出プロファイルを図２に示してある。製剤１、２および４は急速に溶解し、最初の４５分以内に有効成分全量を放出した。製剤６でのように基材にクルーセルＥＦを加えることで、遅くはなったが、約７時間後には有効成分がやはり全量放出された。２つのメトセルＫ１００Ｍを含む押出物（製剤３および５）は、間違いなく有効成分の最も遅い放出を示した２０％エタノール水溶液中で８時間後、製剤３は薬剤の４２％を放出し、製剤５は４６％を放出した。
【０１２７】
（ｉｉ）特定の他の調べた製剤７から９の組成を表２にまとめてある。
【０１２８】
【表２】
2009523833.tif 000005
【０１２９】
錠剤の溶解挙動を、上記で示したプロトコールに従って、０．０１Ｎ  ＨＣｌおよび４０％エタノール水溶液で調べた。
【０１３０】
さらに、下記の表３および図３で示したように、ヒドロコドンの０．１Ｎ  ＨＣｌ中での溶解速度を、約４８０分間にわたり、各種製剤７、８および９で測定した。
【０１３１】
【表３】
2009523833.tif 000006
【０１３２】
さらに、下記の表４および図４に示したように、０．１Ｎ  ＨＣｌ中でのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の溶解速度を、約４８０分間にわたり、各種製剤７、８および９で測定した。
【０１３３】
【表４】
2009523833.tif 000007
【０１３４】
さらに、下記の表５および図５に示したように、４０％エタノール水溶液中でのヒドロコドンの溶解速度を、約４８０分間にわたり各種製剤７、８および９で測定した。
【０１３５】
【表５】
2009523833.tif 000008
【０１３６】
下記の表６および図６に示したように、４０％エタノール水溶液中でのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の溶解速度を、約４８０分間にわたり各種製剤７、８および９で測定した。
【０１３７】
【表６】
2009523833.tif 000009
【０１３８】
各種製剤７、８および９の表３から６に示した薬剤放出プロファイルは、ヒドロコドンが４０％エタノール水溶液中で相対的にゆっくり放出されることを示している（０．０１Ｎ  ＨＣｌと比較して、８時間後に約１０％少ない薬剤が放出される。）。さらに、これら製剤におけるＡＰＡＰの薬剤放出は、０．０１Ｎ  ＨＣｌと比較して４０％エタノール水溶液での方が速い。
【０１３９】
（ｉｉｉ）製剤３１の組成を表７にまとめてある。
【０１４０】
【表７】
2009523833.tif 000010
【０１４１】
下記の表８および図１６に示したように、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中のヒドロコドンの溶解速度を、製造直後および２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度および６０℃乾燥でそれぞれ１ヶ月保存した後に、約４８０分間にわたり製剤３１で測定した。
【０１４２】
下記の表８および図１６に示したように、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中のヒドロコドンの溶解速度を、約４８０分間にわたり各種製剤３１−３４で測定した。
【０１４３】
【表８】
2009523833.tif 000011
【０１４４】
下記の表９および図１７に示したように、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中のアセトアミノフェンの溶解速度を、製造直後および２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度および６０℃乾燥でそれぞれ１ヶ月保存した後に、約４８０分間にわたり製剤３１で測定した。
【０１４５】
【表９】
2009523833.tif 000012
【０１４６】
（ｉｖ）特定の他の調べた製剤３２から３７の組成を表１０にまとめてある。
【０１４７】
【表１０】
2009523833.tif 000013
【０１４８】
錠剤の溶解挙動を、上記で示したプロトコールに従って、０．０１Ｎ  ＨＣｌおよび２０％エタノール水溶液で調べた。
【０１４９】
さらに、下記の表１１および図１４で示したように、ヒドロコドンの２０％エタノール水溶液中での溶解速度を、約４８０分間にわたり、各種製剤３２から３７で測定した。
【０１５０】
【表１１】
2009523833.tif 000014
【０１５１】
下記の表１２および図１５に示したように、ヒドロコドンの０．０１Ｎ  ＨＣｌ中での溶解速度を、約４８０分間にわたり、各種製剤３２から３７で測定した。
【０１５２】
【表１２】
2009523833.tif 000015
【０１５３】
上記の実験に基づいて、２０％エタノール水溶液中にて、（ｉ）製剤３２錠剤が非常にゆっくり溶解し、（ｉｉ）製剤３３錠剤が部分的にゲル状コーティングを形成し、残りの部分が未変化であり、（ｉｉｉ）製剤３４錠剤が羽根の底部に小さい錠剤コアを形成し、（ｉｖ）製剤３５錠剤が周囲に透明な綿毛部分を有する実質的に未変化の錠剤コアを有しており、（ｖ）製剤３６錠剤が８時間後に約８０％未変化の錠剤を有しており、（ｖｉ）製剤３７において、錠剤３、４、６が５時間後に溶解し、錠剤５が６時間後に溶解し、錠剤２が７時間後に溶解し、８時間後に少量の錠剤１が残ることが肉眼で観察された。さらに、上記の実験に基づいて、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で、（ｉ）製剤３２が８時間後に、綿毛化のある約９０％の未変化錠剤を有し、（ｉｉ）製剤３３が８時間後に、綿毛化のある約９０％の未変化錠剤を有し、（ｉｉｉ）製剤３４が８時間後に、綿毛化のある約９０％の未変化錠剤を有し、（ｉｖ）製剤３５が８時間後に、綿毛化のある約９０％の未変化錠剤を有し、（ｖ）製剤３６が８時間後に、約８０％の未変化錠剤を有し、その状態の外側の層が綿毛化して非常にざらついており、（ｖｉ）製剤３７が８時間後に実質的に未変化であることが肉眼で観察された。上記の実験に基づいた試験の特徴的結果から、下記の表１３および１４に示したように、曲げ強度ならびに破壊強度が得られた。
【０１５４】
【表１３】
2009523833.tif 000016
【０１５５】
【表１４】
2009523833.tif 000017
【０１５６】
（ｖ）製剤３２、３４および３６の錠剤の溶解挙動を、上記で示したものと実質的に同様のプロトコールに従って、０．０１Ｎ  ＨＣｌ＋５％ＮａＣｌ、０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．７８／５０ｒｐｍ、０．０１Ｎ  ＨＣｌ＋０．９％ＮａＣｌ／５０ｒｐｍおよび０．０１Ｎ  ＨＣｌ／２００ｒｐｍで調べた。
【０１５７】
さらに、下記の表１５および図１８で示したように、アセトアミノフェンの０．０１Ｎ  ＨＣｌ＋５％ＮａＣｌ中での溶解速度を、約４８０分間にわたり、各種製剤３２、３４および３６で測定した。
【０１５８】
【表１５】
2009523833.tif 000018
【０１５９】
さらに、下記の表１６および図１９で示したように、アセトアミノフェンの０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．７８／５０ｒｐｍ中での溶解速度を、約４８０分間にわたり、各種製剤３２、３４および３６で測定した。
【０１６０】
【表１６】
2009523833.tif 000019
【０１６１】
さらに、下記の表１７および図２０で示したように、アセトアミノフェンの０．０１Ｎ  ＨＣｌ＋０．９％ＮａＣｌ／５０ｒｐｍ中での溶解速度を、約４８０分間にわたり、各種製剤３２、３４および３６で測定した。
【０１６２】
【表１７】
2009523833.tif 000020
【０１６３】
下記の表１８および図２１で示したように、アセトアミノフェンの０．０１Ｎ  ＨＣｌ／２００ｒｐｍ中での溶解速度を、約４８０分間にわたり、各種製剤３２、３４および３６で測定した。
【０１６４】
【表１８】
2009523833.tif 000021
【０１６５】
（ｖｉ）特定の他の調べた製剤３８から４０の組成を表１９にまとめてある。
【０１６６】
【表１９】
2009523833.tif 000022
【０１６７】
製剤３８、３９および４０の錠剤の溶解挙動を、上記で提供のプロトコールに従って、０．０１Ｎ  ＨＣｌおよび４０％エタノール水溶液中で調べた。
【０１６８】
下記の表２０および図２２で示したように、ヒドロコドンの０．０１Ｎ  ＨＣｌ中での溶解速度を、約４８０分間にわたり、各種製剤３８、３９および４０で測定した。
【０１６９】
【表２０】
2009523833.tif 000023
【０１７０】
下記の表２１および図２３で示したように、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の０．０１Ｎ  ＨＣｌ中での溶解速度を、約４８０分間にわたり、各種製剤３８、３９および４０で測定した。
【０１７１】
【表２１】
2009523833.tif 000024
【０１７２】
下記の表２２および図２４で示したように、ヒドロコドンの４０％エタノール水溶液中での溶解速度を、約４８０分間にわたり、各種製剤３８、３９および４０で測定した。
【０１７３】
【表２２】
2009523833.tif 000025
【０１７４】
下記の表２３および図２５で示したように、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の４０％エタノール水溶液中での溶解速度を、約４８０分間にわたり、各種製剤３８、３９および４０で測定した。
【０１７５】
【表２３】
2009523833.tif 000026
【０１７６】
実施例ＩＩＩ
錠剤の破壊強度の測定方法
直径約５．１ｍｍから約１０ｍｍで、長さ約５．１ｍｍから約３０ｍｍの楕円形錠剤を、錠剤ホルダーに平らに入れて、継ぎ目を上に向けるようにし（楔から離して）、すなわち継ぎ目に対して破壊強度を測定する。図７に示したように、楔形シリンダーを錠剤の長い辺に対して垂直に押して、錠剤が破壊するまで一定速度で錠剤中に進入させる。錠剤を破壊するのに必要な力を記録する。加えることができる最大の力は５００ニュートンである。
【０１７７】
測定に用いる装置は、「ファーマテストＰＴＢ５０１」硬度計、Ｆｍａｘ＝５００Ｎ、延伸ｍａｘ４０ｍｍ、全身速度約３ｍｍ／ｓである。測定は、図８に描いた寸法を有する楔形先端を持つ円柱（直径１４ｍｍ）を用いて行った（装置はいずれも、PharmaTest Apparatebau, Hainburg, Germanyからのものである。）。
【０１７８】
特定の調べた製剤１０から１８の下記の組成は、多様な強度を有する各種製剤を説明するためのものである。
【０１７９】
Ｉ．１５０Ｎより大きい破壊強度を有する錠剤
【０１８０】
【表２４】
2009523833.tif 000027
【０１８１】
製剤１０の破壊強度は約１９０Ｎであるが、製剤１１の破壊強度は約２５０Ｎである。
【０１８２】
ＩＩ．３００Ｎより大きい破壊強度を有する錠剤
【０１８３】
【表２５】
2009523833.tif 000028
【０１８４】
製剤１２の破壊強度は約３３９Ｎであるが、製剤１３の破壊強度は約４１０Ｎである。
【０１８５】
ＩＩＩ．４５０Ｎより大きい破壊強度を有する錠剤
【０１８６】
【表２６】
2009523833.tif 000029
【０１８７】
製剤１４の破壊強度は約４５４Ｎであるが、製剤１５の破壊強度は約４８４Ｎである。
【０１８８】
ＩＶ．５００Ｎより大きい破壊強度を有する錠剤
【０１８９】
【表２７】
2009523833.tif 000030
【０１９０】
製剤１６、１７および１８の破壊強度は約５００Ｎより大きい。
【０１９１】
実施例ＩＶ
特定の調べた製剤１９から２２の下記の組成は、ヒドロコドンについての一定の放出プロファイルを有する各種製剤を説明するためのものであり、３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌ中１時間後に３０％未満のヒドロコドンである。
【０１９２】
３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌ中１時間後に３０％未満のヒドロコドンを放出する錠剤
例示的な実施形態で、４０％エタノール水溶液および０．０１Ｎ  ＨＣｌ中での完全形態の錠剤および破砕した錠剤の各種製剤に関して放出プロファイルが提供される。下記の実施例に示したように、完全形態の状態についてのある好ましい実施形態では、４０％エタノール水溶液中での最初の１時間以内での薬剤放出は、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で放出される量の２倍以下である。完全形態の錠剤におけるより好ましい実施形態では、４０％エタノール水溶液中での最初の１時間以内での薬剤放出は、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で放出される量の１．５倍以下である。完全形態の錠剤における最も好ましい実施形態では、４０％エタノール水溶液中での最初の１時間以内の薬剤放出は、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で放出される量の０．９０以下である。
【０１９３】
破砕錠剤の別の好ましい実施形態では、４０％エタノール水溶液中での最初の１時間以内での薬剤放出は、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で放出される量の３倍以下である。この実施形態では、完全放出は、４０％アルコール水溶液で約３時間以降に起こる。破砕錠剤のより好ましい実施形態では、４０％エタノール水溶液中での最初の１時間以内での薬剤放出は、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で放出される量の２．５倍以下である。この実施形態では、完全放出は、４０％アルコール水溶液で約８時間以降に起こる。破砕錠剤の最も好ましい実施形態では、４０％エタノール水溶液中での最初の１時間以内での薬剤放出は、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で放出される量の２倍以下である。この実施形態では、完全放出は、４０％アルコール水溶液で約８時間以降に起こる。
【０１９４】
完全形態の錠剤
ａ）表２４に示した、製剤１９についての０．０１Ｎ  ＨＣｌ中での放出の２倍以下の、３７℃の４０％エタノール中１時間後の放出
【０１９５】
【表２８】
2009523833.tif 000031
【０１９６】
ｂ）表２５に示した、製剤２０についての０．０１Ｎ  ＨＣｌ中での放出の１．５倍以下の、３７℃の４０％エタノール中１時間後の放出
【０１９７】
【表２９】
2009523833.tif 000032
【０１９８】
２．破砕錠剤
ａ）やはり表２６に示した、製剤２１についての０．０１Ｎ  ＨＣｌ中での放出の３倍以下の、３７℃の４０％エタノール中１時間後の放出
【０１９９】
【表３０】
2009523833.tif 000033
【０２００】
ｂ）表２７に示した、製剤２２についての０．０１Ｎ  ＨＣｌ中での放出の２．５倍以下の、３７℃の４０％エタノール中１時間後の放出
【０２０１】
【表３１】
2009523833.tif 000034
【０２０２】
実施例Ｖ
特定の調べた製剤２３から２５の下記の組成は、ヒドロコドンについての一定の放出プロファイルを有する各種製剤を説明するためのものであり、３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌ中１時間後に３０％未満のヒドロコドンが放出される。
【０２０３】
３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌ中１時間後に３０％より多くのヒドロコドンを放出する錠剤
例示的な実施形態で、４０％エタノール水溶液および０．０１Ｎ  ＨＣｌ中での完全形態の錠剤および破砕した錠剤の各種製剤に関して放出プロファイルが提供される。下記の実施例に示したように、完全形態の状態についてのある好ましい実施形態では、４０％エタノール水溶液中での最初の１時間以内での薬剤放出は、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で放出される量の１．５倍以下である。完全形態の状態についてのより好ましい実施形態では、４０％エタノール水溶液中での最初の１時間以内での薬剤放出は、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で放出される量の０．９０以下である。
【０２０４】
破砕錠剤の別の好ましい実施形態では、４０％エタノール水溶液中での最初の１時間以内での薬剤放出は、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で放出される量の２倍以下である。
【０２０５】
１．完全形態の錠剤
ａ）表２８に示した、製剤２３についての０．０１Ｎ  ＨＣｌ中での放出の１．５倍以下の、３７℃の４０％エタノール中１時間後の放出
【０２０６】
【表３２】
2009523833.tif 000035
【０２０７】
ｂ）表２９に示した、製剤２４についての０．０１Ｎ  ＨＣｌ中での放出の０．９倍以下の、３７℃の４０％エタノール中１時間後の放出
【０２０８】
【表３３】
2009523833.tif 000036
【０２０９】
２．破砕錠剤
ａ）表３０に示した、製剤２５についての０．０１Ｎ  ＨＣｌ中での放出の２倍以下の、３７℃の４０％エタノール中１時間後の放出
【０２１０】
【表３４】
2009523833.tif 000037
【０２１１】
実施例ＶＩ
製剤（製剤２６、２７、２８および２９）の薬物動態分析
一連の探求的試験を行って、クルツら（Cruz et al.、米国特許出願公開２００５／０１５８３８２）の実施例４に開示の製剤と同様の対照１の製剤と比較して、本発明の製剤（製剤２６から２９）の生物学的同等性を評価した。雄ミニ豚での経口用量投与後の４つの本発明の実施形態、一つのカプセル製剤および対照１製剤のＰＫプロファイルの比較を示してあり、図１２および１３にも示してある。これら製剤のＰＫプロファイルを、肝機能が正常なヒトで投与した場合のＡＬＺＡからの対照１製剤のＰＫプロファイルとも比較する。そのヒトデータは、別の試験から収集したものである。
【０２１２】
これらの試験で用いた６頭の雄ゲッチンゲン（Gottingen）ミニ豚（１１から１５ｋｇ；Ellegard, Denmark）について、無作為的に下記で言及する製剤を経口投与した。動物を終夜絶食させてから投与を行ったが、飲料水は自由に摂取させ、通常投与から１２時間経ったら飼料も摂取させた。ミニ豚は、試験中、囲いの中で個別に飼育した。錠剤の経口投与には、投薬銃を用い、次に水５０ｍＬを用いた。用量投与の前に、各動物から採血を行った。製剤２６から２９を下記で表３１に示してある。
【０２１３】
【表３５】
2009523833.tif 000038
【０２１４】
カリウム−ＥＴＤＡ血液検体を、用量投与から約０、０．５、１．０、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４、３２、４８および７２時間で各動物から抜き取った。採血したら、検体は約４℃で遠心した。得られた血漿検体について、液体クロマトグラフィー−質量分析法を用いてアセトアミノフェン、ヒドロコドンおよびヒドロモルフォンについてのアッセイを行った。
【０２１５】
観察
全ての製剤についてアセトアミノフェン血漿時間プロファイルを確立することができ。ヒドロコドンは、製剤２７および２８の投与後のみに検出した。投与後の全ての動物で鎮静の徴候が認められた。
【０２１６】
アセトアミノフェンプロファイル
製剤２６（５．８時間）および製剤２７（５．９時間）の製剤の場合に認められた半減期は類似していた。製剤２７の場合、認められたｔ１／２（半減期）は４．９時間であった。それに対して、製剤２９および対照１および対照２では、製剤はそれぞれ３．５時間、３．６時間および３．５時間の類似の半減期を示したことから、他の３つの製剤より短かった。ヒト対照１データと比較した場合、３つの製剤（２６、２７および２８）の半減期は若干長かったが、製剤２９、対照２および対照１の場合、製剤はより短い半減期を有している。
【０２１７】
図１２および１３に示したように、ミニ豚での最高Ｃｍａｘは、対照１製剤で認められた。対照１製剤で２頭のミニ豚で認められたＣｍａｘは、ヒトで認められたものの３倍高い。製剤２６、２７、２８および２９；対照２および対照１製剤でのミニ豚におけるＣｍａｘは、対照１製剤でのヒトの場合に認められたものよりほぼ２から３倍高かった。
【０２１８】
製剤２６、２７、２８および２９；対照２および対照１製剤でのミニ豚におけるＡＵＣは、ヒトの場合に認められたものより約４倍高かった。ミニ豚で最も高いＡＵＣは、製剤２９で認められた。製剤２７でのＡＵＣ（±ｓｅｍ）は、８７５６７（±４５０４）ｎｇ・ｈ／ｍＬ、製剤２８では９８１００（±９７５９）ｎｇ・ｈ／ｍＬ、製剤２６では１０１４３３（±１３０５３）ｎｇ・ｈ／ｍＬ、製剤２９では１２００００（±４４５０）ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。
【０２１９】
いずれの動物においても、用量投与から４８時間後にはアセトアミノフェンは血漿では全く定量されなかった。血漿中のアセトアミノフェンレベルが用量投与から６０時間後まで定量可能であった１名の被験者を除き、ヒトでも同様の現象が認められた。
【０２２０】
ヒドロコドンおよびヒドロモルフォンプロファイル
ヒドロコドンは、用量投与から３６時間後まで、全てのヒト検体で定量可能であった。それに対して、ミニ豚の場合には、３つの異なる製剤（製剤２７および２８および対照２）を投与した動物２頭を除き、血漿中でＬＯＱ（１．２ｎｇ／ｍＬ）を超えてヒドロコドンは定量できなかった。
【０２２１】
製剤２８の場合、ヒドロコドンレベルは動物１頭で用量投与から８時間後まで定量できたが、別の動物での製剤２７の場合、ヒドロコドンレベルは用量投与から３時間後まで定量することができた。対照２製剤では、ヒドロコドンレベルは、用量投与から２時間から４時間の間でのみ観察された。１頭の動物のみが、異なる日に、製剤２７および対照２製剤の２つの異なる製剤でヒドロコドンレベルを示した。
【０２２２】
ヒトおよびミニ豚のいずれの血漿検体でも、ヒドロモルフォンは認められなかった。これらの所見は、ヒトと比較した生物種特異的なヒドロコドン代謝を示している。アセトアミノフェンおよびヒドロコドン血漿レベルに関する動物間変動が認められた。
【０２２３】
実施例ＶＩＩ
製剤３０の薬物動態分析
これらの試験で用いた６頭の雄ゲッチンゲンミニ豚（１１から１５ｋｇ；Eilegard, Denmark）について、製剤３０を経口投与した（表３２参照）。動物を終夜絶食させてから投与を行ったが、飲料水は自由に摂取させ、通常投与から１２時間経ったら飼料も摂取させた。ミニ豚は、試験中、囲いの中で個別に飼育した。錠剤の経口投与には、投薬銃を用い、次に水５０ｍＬを用いた。用量投与の前に、各動物から採血を行った。カリウム−ＥＴＤＡ血液検体を、薬剤投与から約０、０．５、１．０、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４、３２、４８および７２時間で各動物から抜き取った。採血したら、検体は約４℃で遠心した。得られた血漿検体について、図９に示したように、液体クロマトグラフィー−質量分析法を用いてアセトアミノフェンについてのアッセイを行った。
【０２２４】
【表３６】
2009523833.tif 000039
【０２２５】
観察：アセトアミノフェン血漿時間プロファイルを全ての動物で確立した。
【０２２６】
製剤３０の場合に認められた見かけの最終半減期（ｔ１／２）は５．２時間であった。Ｃｍａｘは７０２５ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは１０６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬであることが認められた。
【０２２７】
ミニ豚についての製剤３０、対照１および対照２製剤で認められた薬物動態パラメータの比較を図１０および１１に示してある。
【０２２８】
実施例ＶＩＩＩ
特定の例示的な乱用抑止性製剤を、遅延剤およびエタノールに不溶もしくは難溶のポリマーの組み合わせに基づいて製剤した。下記で表３２に挙げた製剤は、乱用薬剤の抽出をより困難にすることで、乱用関連薬剤（例：オピオイド類）の乱用を阻止する。これは、製剤を破砕および／または粉砕した後であっても製剤の徐放特性を維持することで行われ、好ましくは媒体とは無関係である。下記の実施例およびそれらに類似の実施形態では、コーヒー粉砕機での破砕または粉砕の放出速度（上記で定義の通り）については、好ましくはあまり高い速度で薬剤を放出するものではなく、例えば０．０１Ｎ  ＨＣｌまたは２０％もしくは４０％エタノール水溶液中、特には水系媒体または家庭用溶媒中に入れてから１から４時間にわたって測定して、完全状態の製剤と比べて、４０％未満だけ速く、より好ましくは約３０％未満だけ速く、さらに好ましくは約２０％未満だけ速い。
【０２２９】
特定の例示的な好ましい実施形態では、乱用抑止性製剤の成分には下記のものなどがある。
【０２３０】
１．例えばＵＳＰ／ＮＦまたは欧州局方などの薬局方によるオイドラギットＲＳまたはＲＬ（アンモニオメタクリレートコポリマーＢ型またはＡ型）、
２．カテゴリーＩからＩＩＩのポリマー（ＥｔＯＨでの溶解度が低く、下記でさらに定義する。）
【０２３１】
いずれか好適な質量比を用いることができるが、ある好ましい比には、オイドラギット（ＲＳ、ＲＬ）／ポリマー（ＩからＩＩＩ）０．６から１．４：１、より好ましくは０．８から１．２：１、適宜に約１：１などがある。
【０２３２】
（ａ）本発明の特定の製剤の組成（重量％）を下記によって定義する。
１．活性医薬成分：７０％以下、
２．ポリマーＡ：オイドラギット（ＲＳ、ＲＬ）：２０から８０％（Ａ＋Ｂの合計）
ポリマーＢ：下記リストからのカテゴリーＩからＩＩＩのポリマー
３．他の賦形剤：０から２５％。
【０２３３】
（ｂ）成形：特定の実施形態では、錠剤の好ましい成形方法はカレンダー加工であるが、ポリマー溶融物の直接成形（例えば、射出成形）など（それに限定されるものではない）の好適な方法も使用可能である。他方、粉砕および打錠は、家庭用溶媒（本明細書で定義）または他の水溶液に曝露した時に、製剤の徐放プロファイルを実質的に壊す不正変更（すなわち破砕または粉砕）を受けやすくなる錠剤を生じる傾向があることから、錠剤成形の好まし別法とはならない。
【０２３４】
（ｃ）特定のポリマーを、下記のカテゴリーに基づいて各種製剤で用い、カテゴリーＩは最も好ましいポリマーを反映し、カテゴリーＩＩは好ましいポリマーを反映し、カテゴリーＩＩＩは本発明の文脈で有用な別のポリマーを反映し、カテゴリーＩＶは使用可能であるが、ただし追加の賦形剤としてであるポリマーを反映している。
【０２３５】
一部の好ましい製剤は、エタノール水溶液中での溶解度、および溶融押出プロセスでの基材ポリマーとして用いるのに必要となり得るポリマーの熱可塑性に基づいたものである。これらの中では、ノニオン系ポリマーが好ましかった。
【０２３６】
（ｄ）エタノール水溶液での溶解度は、下記の基準に基づいたものであった。
カテゴリー：溶解度
Ｉ：Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（８０／２０）中＜３重量％、
ＩＩ：２０％エタノール水溶液中３重量％から６重量％、
ＩＩＩ：２０％エタノール水溶液中６重量％から１０重量％、
ＩＶ：２０％エタノール水溶液中＞１０重量％。
【０２３７】
最も好ましい実施形態では、好ましいポリマーは溶解度が２０％エタノール水溶液で６重量％未満の熱可塑材でなければならない。
【０２３８】
特定の乱用抑止性製剤の例を下記の表３３に示してある。
【０２３９】
【表３７】
2009523833.tif 000040
2009523833.tif 000041
2009523833.tif 000042
【０２４０】
実施例ＩＸ
ヒドでの対照１と比較した製剤４５製剤の相対生物学的利用能
この試験において、目的は、試験製剤製剤である製剤４５および基準対照１の相対的生物学的利用能を比較することにあった。
【０２４１】
製剤４５は、下記に示しようにヒト臨床試験用の錠剤製剤として製造した。アセトアミノフェン１．８ｋｇ、ヒドロコドン二酒石酸塩５半水和物５４．０ｇ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ３７８．０ｇ、メトセル（登録商標）Ｋ１００  １８０．０ｇ、メトセル（登録商標）Ｋ１００Ｍ  １８０．０ｇ、キシリトール３７８．０ｇおよびコロイド状シリカ２９．９ｇ（種類：アエロジル（登録商標）２００）を含む均一粉末混合物を、６バレル二軸押出機（スクリュー直径１８ｍｍ）に供給速度１．５ｋｇ／ｈで供給した。スクリューの回転速度は９４ｒｐｍであり、溶融温度は１４０℃であった。ダイスで押出機に残った白色の均質溶融物を、２本の逆回転するローラーを有するカレンダーによって直接成形して細長い錠剤とした。室温で冷却した後、錠剤を高撹拌下にコンテナー（container）攪拌機で面取りして、カレンダー加工で生じた錠剤上の継ぎ目を除去した。最終的な錠剤は、各錠剤の５００ｍｇ（アセトアミノフェン）および１５ｍｇ（ヒドロコドン二酒石酸塩５半水和物）の薬剤内容量に応じて８３３ｍｇの平均錠剤重量を有していた。
【０２４２】
以下のパラメータで試験を計画した。
【０２４３】
ヒト被験者１６名での単回投与絶食非盲検２期交差試験を下記の計画で実施した。
【０２４４】
製剤４５：（錠剤１個、ヒドロコドン二酒石酸塩１５ｍｇ／アセトアミノフェン５００ｍｇ）
対照１：（錠剤１個、ヒドロコドン二酒石酸塩１５ｍｇ／アセトアミノフェン５００ｍｇ）
試験第１日の投与から０、０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６および４８時間で、採血を行った。
【０２４５】
図２６および２７ならびに下記の表３４に示すように、予備的薬物動態指標は製剤４５と対照１について下記の通りである。
【０２４６】
製剤４５と対照１のいずれも、ヒドロコドンに関して同様のＣｍａｘおよびＡＵＣ値を有している。しかしながら、アセトアミノフェンの場合、Ｃｍａｘは約６１％低く、ＡＵＣｔは約２３％低い。製剤４５と対照１のいずれも、アセトアミノフェンについて同様のＡＵＣ∞を有する。アセトアミノフェンに関して、製剤４５における見かけのｔ１／２は薬２倍長いが、Ｔｍａｘは比較的変動が小さい。
【０２４７】
特定の理論に帰するものではないが、そのｔ１／２値は製剤４５からの放出が遅いことに基づくものである可能性があり、ｔｍａｘ値は、製剤４５が二相性ではないことに基づくものである可能性がある。
【０２４８】
【表３８】
2009523833.tif 000043
【０２４９】
実施例ＩＸでの試験に関して、別の薬物動態の詳細を図２６から３３に示してある。図２６には、製剤４５および対照１についての平均ヒドロコドン濃度−時間プロファイルを示してある。図２７には、製剤４５および対照１についての平均アセトアミノフェン濃度−時間プロファイルを示してある。図２８ＡおよびＢには、製剤４５および対照１それぞれについての個々の被験者におけるヒドロコドン濃度−時間プロファイルを示してある。図２９ＡおよびＢには、製剤４５および対照１それぞれについての個々の被験者におけるアセトアミノフェン濃度−時間プロファイルを示してある。図３０ＡおよびＢには、製剤４５および対照１におけるそれぞれ期間１および２についての平均ヒドロコドン濃度−時間プロファイルを示してある。図３１ＡおよびＢには、製剤４５および対照１におけるそれぞれ期間１および２についての平均アセトアミノフェン濃度−時間プロファイルを示してある。図３２ＡおよびＢには、インビトロ製剤４５、インビトロ対照１についての平均ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン濃度、インビボ対照１濃度および製剤４５についてのインビトロ−インビボ濃度予測を示してある。
図３３ＡおよびＢには、製剤４５および対照１についての平均ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンインビトロ溶解プロファイルを示してある。図２６には、製剤４５および対照１についての平均ヒドロコドン濃度−時間プロファイルを描いてある。
【０２５０】
以上の詳細な説明および添付の実施例は説明のためのものに過ぎず、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものではない。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであり、本発明の一部である。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用方法に関係するものなど（それらに限定されるものではない）のそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて行うことが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０２５１】
【図１】０．０１Ｍ塩酸中での各種薬剤製剤１から６の溶解速度を描いた図である。
【図２】２０％エタノール水溶液中での各種薬剤製剤１から６の溶解速度を描いた図である。
【図３】０．０１Ｍ塩酸中でのヒドロコドンの各種薬剤製剤７から９の溶解速度を描いた図である。
【図４】０．０１Ｍ塩酸中でのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ；パラセタモールとも称される）の各種薬剤製剤７から９の溶解速度を描いた図である。
【図５】４０％エタノール水溶液中でのヒドロコドンの各種薬剤製剤７から９の溶解速度を描いた図である。
【図６】４０％エタノール水溶液中でのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の各種薬剤製剤７から９の溶解速度を描いた図である。
【図７】錠剤の破壊強度測定に用いられる力変換器および錠剤を有する錠剤ホルダーの１例を描いた図である。
【図８】錠剤の高度測定のために「ファーマテストＰＴＢ５０１」を実施する上で有用な一定の寸法例を有する楔形先端を有するシリンダーを描いた図である。
【図９Ａ】アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の化学構造を示す。
【図９Ｂ】雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤（３０）の経口用量投与後のこの製剤（３０）のいくつかの実施形態についての半減期、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣを描いた図である。
【図９Ｃ】雄ミニブタ（Goettingen）における本発明の製剤の１実施形態の経口用量投与後のアセトアミノフェンの平均（±ＳＥＭ）血漿濃度を描いた図である。
【図１０】（Ａ）雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤の特定の実施形態（製剤２６、２７、２８、２９、３０）、対照１および対照２ならびにヒトでの対照１製剤についての半減期、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣを描いた図であり、（Ｂ）雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤の特定の実施形態（製剤２６、２７、２８、２９、３０）、対照１および対照２ならびにヒトでの対照１製剤の経口用量投与後のアセトアミノフェンの平均（±ＳＥＭ）血漿濃度を描いた図である。
【図１１】雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤の特定の実施形態（製剤２６、２７、２８、２９および３０）、対照１および対照２ならびにヒトでの対照１製剤の経口用量投与後のアセトアミノフェンの平均（±ＳＥＭ）血漿濃度を描いた図である。
【図１２】（Ａ）雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤の特定の実施形態（製剤２６、２７、２８および２９）、対照１および対照２ならびに対照１製剤についての半減期、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣを描いた図であり；（Ｂ）は、雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤の特定の実施形態（製剤２６、２７、２８および２９）、対照１および対照２ならびに対照１製剤についての経口用量投与後のアセトアミノフェンの平均（±ＳＥＭ）血漿濃度を描いた図である。
【図１３Ａ】ヒドロコドンの化学構造を描いた図である。
【図１３Ｂ】雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤の特定の実施形態（製剤２６、２７、２８および２９）、対照１および対照２ならびに対照１製剤についての半減期、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣを描いた図である。
【図１３Ｃ】雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤の特定の実施形態（製剤２６、２７、２８および２９）、対照１および対照２ならびに対照１製剤についての経口用量投与後のヒドロコドンの平均（±ＳＥＭ）血漿濃度を描いた図である。
【図１４】２０％エタノール水溶液中のヒドロコドンに関しての各種薬剤製剤３２から３７の溶解速度を描いた図である。
【図１５】０．０１Ｎ塩酸中のヒドロコドンに関しての各種薬剤製剤３２から３７の溶解速度を描いた図である。
【図１６】製造直後ならびにそれぞれ２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度および６０℃で乾燥にて１ヶ月間保存した後の０．０１Ｎ塩酸中でのヒドロコドンに関しての薬剤製剤３１の溶解速度を描いた図である。
【図１７】製造直後ならびにそれぞれ２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度および６０℃で乾燥にて１ヶ月間保存した後の０．０１Ｎ塩酸中でのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）に関しての薬剤製剤３１の溶解速度を描いた図である。
【図１８】０．０１Ｎ塩酸＋５％ＮａＣｌ中のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）に関しての各種薬剤製剤３２、３４および３６の溶解速度を描いた図である。
【図１９】０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．７８中のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）に関しての各種薬剤製剤３２、３４および３６の溶解速度を描いた図である。
【図２０】０．０１Ｎ  ＨＣｌおよび０．０９％ＮａＣｌ中のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）に関しての各種薬剤製剤３２、３４および３６の溶解速度を描いた図である。
【図２１】０．０１Ｎ  ＨＣｌ中のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）に関しての各種薬剤製剤３２、３４および３６の溶解速度を描いた図である。
【図２２】０．０１Ｎ  ＨＣｌ中のヒドロコドンに関しての各種薬剤製剤３８から４０の溶解速度を描いた図である。
【図２３】０．０１Ｎ  ＨＣｌ中のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）に関しての各種薬剤製剤３８から４０の溶解速度を描いた図である。
【図２４】４０％エタノール水溶液中のヒドロコドンに関しての各種薬剤製剤３８から４０の溶解速度を描いた図である。
【図２５】４０％エタノール水溶液中のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）に関しての各種薬剤製剤３８から４０の溶解速度を描いた図である。
【図２６】
【図２７】製剤４５および対照１についての平均アセトアミノフェン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図２８】ＡおよびＢは、それぞれ製剤４５および対照１についての個々の被験者に関するヒドロコドン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図２９】ＡおよびＢは、それぞれ製剤４５および対照１についての個々の被験者に関するアセトアミノフェン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図３０】ＡおよびＢは、それぞれ製剤４５および対照１についての期間１および期間２に関する平均ヒドロコドン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図３１】ＡおよびＢは、製剤４５および対照１についてのそれぞれ期間１および期間２よる平均アセトアミノフェン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図３２】ＡおよびＢは、インビトロ製剤４５、インビトロ対照１についての平均ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン濃度、インビボ対照１濃度および製剤４５についてのインビトロ−インビボ濃度予測を描いた図である。
【図３３】ＡおよびＢは、製剤４５および対照１についての平均ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンインビトロ溶解プロファイルを描いた図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年9月22日(2008.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５１】
【図１】０．０１Ｍ塩酸中での各種薬剤製剤１から６の溶解速度を描いた図である。
【図２】２０％エタノール水溶液中での各種薬剤製剤１から６の溶解速度を描いた図である。
【図３】０．０１Ｍ塩酸中でのヒドロコドンの各種薬剤製剤７から９の溶解速度を描いた図である。
【図４】０．０１Ｍ塩酸中でのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ；パラセタモールとも称される）の各種薬剤製剤７から９の溶解速度を描いた図である。
【図５】４０％エタノール水溶液中でのヒドロコドンの各種薬剤製剤７から９の溶解速度を描いた図である。
【図６】４０％エタノール水溶液中でのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の各種薬剤製剤７から９の溶解速度を描いた図である。
【図７】錠剤の破壊強度測定に用いられる力変換器および錠剤を有する錠剤ホルダーの１例を描いた図である。
【図８】錠剤の高度測定のために「ファーマテストＰＴＢ５０１」を実施する上で有用な一定の寸法例を有する楔形先端を有するシリンダーを描いた図である。
【図９Ａ】アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の化学構造を示す。
【図９Ｂ】雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤（３０）の経口用量投与後のこの製剤（３０）のいくつかの実施形態についての半減期、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣを描いた図である。
【図９Ｃ】雄ミニブタ（Goettingen）における本発明の製剤の１実施形態の経口用量投与後のアセトアミノフェンの平均（±ＳＥＭ）血漿濃度を描いた図である。
【図１０】（Ａ）雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤の特定の実施形態（製剤２６、２７、２８、２９、３０）、対照１および対照２ならびにヒトでの対照１製剤についての半減期、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣを描いた図であり、（Ｂ）雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤の特定の実施形態（製剤２６、２７、２８、２９、３０）、対照１および対照２ならびにヒトでの対照１製剤の経口用量投与後のアセトアミノフェンの平均（±ＳＥＭ）血漿濃度を描いた図である。
【図１１】雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤の特定の実施形態（製剤２６、２７、２８、２９および３０）、対照１および対照２ならびにヒトでの対照１製剤の経口用量投与後のアセトアミノフェンの平均（±ＳＥＭ）血漿濃度を描いた図である。
【図１２】（Ａ）雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤の特定の実施形態（製剤２６、２７、２８および２９）、対照１および対照２ならびに対照１製剤についての半減期、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣを描いた図であり；（Ｂ）は、雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤の特定の実施形態（製剤２６、２７、２８および２９）、対照１および対照２ならびに対照１製剤についての経口用量投与後のアセトアミノフェンの平均（±ＳＥＭ）血漿濃度を描いた図である。
【図１３Ａ】ヒドロコドンの化学構造を描いた図である。
【図１３Ｂ】雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤の特定の実施形態（製剤２６、２７、２８および２９）、対照１および対照２ならびに対照１製剤についての半減期、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣを描いた図である。
【図１３Ｃ】雄ミニブタ（Goettingen）での本発明の製剤の特定の実施形態（製剤２６、２７、２８および２９）、対照１および対照２ならびに対照１製剤についての経口用量投与後のヒドロコドンの平均（±ＳＥＭ）血漿濃度を描いた図である。
【図１４】２０％エタノール水溶液中のヒドロコドンに関しての各種薬剤製剤３２から３７の溶解速度を描いた図である。
【図１５】０．０１Ｎ塩酸中のヒドロコドンに関しての各種薬剤製剤３２から３７の溶解速度を描いた図である。
【図１６】製造直後ならびにそれぞれ２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度および６０℃で乾燥にて１ヶ月間保存した後の０．０１Ｎ塩酸中でのヒドロコドンに関しての薬剤製剤３１の溶解速度を描いた図である。
【図１７】製造直後ならびにそれぞれ２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度および６０℃で乾燥にて１ヶ月間保存した後の０．０１Ｎ塩酸中でのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）に関しての薬剤製剤３１の溶解速度を描いた図である。
【図１８】０．０１Ｎ塩酸＋５％ＮａＣｌ中のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）に関しての各種薬剤製剤３２、３４および３６の溶解速度を描いた図である。
【図１９】０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．７８中のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）に関しての各種薬剤製剤３２、３４および３６の溶解速度を描いた図である。
【図２０】０．０１Ｎ  ＨＣｌおよび０．０９％ＮａＣｌ中のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）に関しての各種薬剤製剤３２、３４および３６の溶解速度を描いた図である。
【図２１】０．０１Ｎ  ＨＣｌ中のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）に関しての各種薬剤製剤３２、３４および３６の溶解速度を描いた図である。
【図２２】０．０１Ｎ  ＨＣｌ中のヒドロコドンに関しての各種薬剤製剤３８から４０の溶解速度を描いた図である。
【図２３】０．０１Ｎ  ＨＣｌ中のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）に関しての各種薬剤製剤３８から４０の溶解速度を描いた図である。
【図２４】４０％エタノール水溶液中のヒドロコドンに関しての各種薬剤製剤３８から４０の溶解速度を描いた図である。
【図２５】４０％エタノール水溶液中のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）に関しての各種薬剤製剤３８から４０の溶解速度を描いた図である。
【図２６】製剤４５および対照１についての平均ヒドロコドン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図２７】製剤４５および対照１についての平均アセトアミノフェン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図２８】ＡおよびＢは、それぞれ製剤４５および対照１についての個々の被験者に関するヒドロコドン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図２９】ＡおよびＢは、それぞれ製剤４５および対照１についての個々の被験者に関するアセトアミノフェン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図３０】ＡおよびＢは、それぞれ製剤４５および対照１についての期間１および期間２に関する平均ヒドロコドン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図３１】ＡおよびＢは、製剤４５および対照１についてのそれぞれ期間１および期間２よる平均アセトアミノフェン濃度−時間プロファイルを描いた図である。
【図３２】ＡおよびＢは、インビトロ製剤４５、インビトロ対照１についての平均ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン濃度、インビボ対照１濃度および製剤４５についてのインビトロ−インビボ濃度予測を描いた図である。
【図３３】ＡおよびＢは、製剤４５および対照１についての平均ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンインビトロ溶解プロファイルを描いた図である。
【国際調査報告】
2009523833.tif 000081
2009523833.tif 000082
2009523833.tif 000083