(57)【要約】  式（Ｉ）2009528332.tif 000127（Ｒ、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、明細書中に定義されているとおりである。）を有する化合物及びその医薬処方、並びにキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用方法。
2009528332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009528332.tif 000119
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物
（式中：
Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２（同一又は別異であり得る。）は、各々独立に、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ａは、
【化２】
2009528332.tif 000120
からなる群から選択され；
Ｒ３は、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＲ７、ニトロ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
又はＲ４及びＲ５は、これらが結合されている炭素原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）は、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、イソプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３及びピロリジン−２−イルからなる群から選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−（５−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−フェノキシ−ベンズアミド；
４−フェノキシ−Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸［５−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
Ｎ−（５−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［５−（トルエン−４−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；又は
４−メトキシ−Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
ではない。）。
【請求項２】
Ｒが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びアリールからなる群から選択され；
Ａが、
【化３】
2009528332.tif 000121
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ３が、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
又はＲ４及びＲ５が、これらが結合されている炭素原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６が、ハロゲン、アミノ及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３及びピロリジン−２−イルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びアリールからなる群から選択され；
Ａが、
【化４】
2009528332.tif 000122
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ３が、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合されている炭素原子とともに、好ましくはジヒドロオキサジン又はテトラヒドロピラジンであるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６が、ハロゲン、アミノ及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１は、イソプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びピロリジン−２−イルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、アリールであり；
Ａが、
【化５】
2009528332.tif 000123
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ３が、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、ハロゲン及びＮＨＣＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びピロリジン−２−イルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、アリールであり；
Ａが、
【化６】
2009528332.tif 000124
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチルであり；
Ｒ３が、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、ハロゲン及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、フェニル、２−置換されたフェニル、３−置換されたフェニル、２，６−二置換されたフェニル及び３，５−二置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ａが、
【化７】
2009528332.tif 000125
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチルであり；
Ｒ３が、六員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及び六員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、ハロゲン及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２−からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、フェニル、３−置換されたフェニル及び３，５−二置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ａが、
【化８】
2009528332.tif 000126
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチルであり；
Ｒ３が、モルホリン及び置換されたピペラジンからなる群から選択され；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９、モルホリン及び置換されたピペラジンからなる群から選択され；
Ｒ６が、フッ素及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９が、それぞれメチルであり；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２−からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（チオフェン−２−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（ブタン−１−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペラジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（トルエン−２−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（トルエン−３−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（トルエン−４−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−スルホニル｝−安息香酸；
Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−アミノ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド；
４−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（２−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−メトキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（３−ベンジルオキシメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（３−ベンジルオキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
１−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド
Ｎ−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド； 
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド；
２−アセチルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−イソブチリルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド；
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンズアミド；
ピロリジン−2−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；及び
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の一定量及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物において疾患又は症状を治療する方法であり、前記疾患又は症状が調節不全のタンパク質キナーゼ活性に起因又は関連し、前記治療を必要としている前記哺乳動物に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
哺乳動物において疾患又は症状を治療する方法であり、前記疾患又は症状がＩＧＦ−１Ｒ又はオーロラキナーゼ活性に起因又は関連し、前記治療を必要としている前記哺乳動物に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
哺乳動物において疾患又は症状を治療する方法であり、前記疾患又は症状がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性に起因又は関連し、前記治療を必要としている前記哺乳動物に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
哺乳動物において疾患又は症状を治療する方法であり、前記疾患又は症状がＩＧＦ−１Ｒタンパク質キナーゼの調節不全の活性に起因又は関連し、前記治療を必要としている前記哺乳動物に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
ＩＧＦ−１Ｒ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する方法であり、ＩＧＦ−１Ｒ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する上で有効である請求項１に記載の化合物の一定量をＩＧＦ−１Ｒ受容体に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
哺乳動物において疾患又は症状を治療する方法であり、前記哺乳動物中でＩＧＦ−１Ｒ受容体のチロシンキナーゼ活性の阻害が必要とされ、ＩＧＦ−１Ｒ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する上で有効である請求項１に記載の化合物の一定量を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
哺乳動物において疾患又は症状を治療する方法であり、前記哺乳動物中でＩＧＦ−１Ｒ受容体のチロシンキナーゼ活性の阻害が必要とされ、前記疾患又は症状を治療する上で有効である請求項１に記載の化合物の一定量を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
哺乳動物において、癌、細胞増殖性疾患、ウイルス感染症、網膜症、加齢性黄斑変性、アテローム性動脈硬化症、血管平滑筋増殖又は新生内膜形成を伴う症状、血管形成術又は手術後の再狭窄、移植片脈管疾患、末端肥大症、末端肥大症に続発する疾患、ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達の関与が推測される肥大性症状、良性前立腺肥大症、乾癬、肺繊維症、慢性若しくは急性の酸化的ストレス又は過酸化症によって誘導される組織損傷に関連する病変、上昇したＩＧＦレベル又はＩＧＦ−１Ｒ活性の関与が推測される代謝性疾患及び肥満からなる群から選択される疾患又は症状を治療する方法であり、前記治療を必要とする前記哺乳動物に、前記疾患又は症状を治療する上で有効である請求項１に記載の化合物の一定量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
哺乳動物において、癌、細胞増殖性疾患、ウイルス感染症、網膜症、加齢性黄斑変性、アテローム性動脈硬化症、血管平滑筋増殖又は新生内膜形成を伴う症状、血管形成術又は手術後の再狭窄、移植片脈管疾患、末端肥大症、末端肥大症に続発する疾患、ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達の関与が推測される肥大性症状、良性前立腺肥大症、乾癬、肺繊維症、慢性若しくは急性の酸化的ストレス又は過酸化症によって誘導される組織損傷に関連する病変、上昇したＩＧＦレベル又はＩＧＦ−１Ｒ活性の関与が推測される代謝性疾患及び肥満からなる群から選択される疾患又は症状を治療する方法であり、前記治療を必要とする前記哺乳動物に、ＩＧＦ−１Ｒ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する上で有効である請求項１に記載の化合物の一定量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
前記癌が、癌腫、扁平上皮細胞癌、骨髄又はリンパ系列の造血性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌及びカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記細胞増殖性疾患が、家族性腺腫ポリープ症症、神経線維腫症、関節炎及び糸球体腎炎からなる群から選択される、請求項１７に記載の疾患又は症状を治療する方法。
【請求項２１】
前記細胞増殖性疾患が、家族性腺腫ポリープ症症、神経線維腫症、関節炎及び糸球体腎炎からなる群から選択される、請求項１８に記載の疾患又は症状を治療する方法。
【請求項２２】
哺乳動物において調節不全のタンパク質キナーゼ活性によって媒介される疾病を治療する方法であり、前記治療を必要としている前記哺乳動物に、１つ又はそれ以上の化学療法剤又は放射線治療と組み合わせて、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
前記化学療法剤が、抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、プラチンをベースとする薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤又は挿入剤、抗新生物性代謝拮抗薬、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、キネシンの阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤及び低酸素性応答の阻害剤からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の二環式ピラゾール化合物、その医薬組成物及びある種の疾病の治療におけるこれらの二環式ピラゾール化合物又はその医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
インシュリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＧＦ１Ｒ）は、ＲＴＫのインシュリン受容体サブファミリーのメンバーである。ＩＧＦ−１Ｒは組織発現の比較的遍在的なパターンを有しており、細胞外性であり、及びリガンド結合機能を含有する２つのα鎖と、細胞膜を貫通し、及び細胞内キナーゼドメインを含有する２つのβ鎖からなる。成熟した受容体は、α／βサブユニットの二対のジスルフィド結合されたヘテロ二量体からなり、（α／β）２複合体がもたらされる。ＩＧＦ−１Ｒは、インシュリン様成長因子−１及び−２（ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２）というリガンドによって結合され、活性化され得る。インシュリンもＩＧＦ−１Ｒを活性化するが、生理的濃度を超える濃度で（すなわち、概ね１００ｎＭから１μＭの範囲で）活性化するに過ぎない。
【０００３】
ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２は、成長ホルモン（ＧＨ）の効果の多くを媒介し、従って、胎児及び出生後の成長と代謝において重要な役割を果たしている循環型成長因子である。ＩＧＦ−１Ｒは、ＥＧＦ及びＰＤＧＦ受容体ファミリーなどの他の幾つかのＲＴＫのように、多岐にわたる細胞種中で強力な有糸分裂促進活性、アポトーシス抑制活性及び形質転換活性を有している。注目すべきことに、ＩＧＦ−１Ｒは、少なくとも２つの主要な細胞シグナル伝達経路を直接活性化し、ＳＨＣの動員を通じてｒａｓ／ＭＡＰＫ経路を、ＩＲＳアダプタータンパク質の動員とリン酸化を通じてＰＩ−３キナーゼ／ＡＫＴ（ＰＫＢ）経路を活性化する。
【０００４】
ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達が腫瘍形成に寄与し得ること、及びＩＧＦ−１Ｒ機能の妨害が癌における治療上の有効な選択肢となることを示唆する複数の証拠が存在する。ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達は、複数の機序を通じて、腫瘍形成を促進することができる。ＩＧＦ−１Ｒを発現する全ての細胞というわけではないが、殆どの細胞に対して有糸分裂を促進するだけでなく、細胞の種類に応じて、ＰＩ−３Ｋ／ＡＫＴ及びｒａｓ／ＭＡＰＫ並びに他のシグナル伝達経路の活性化を通じて、細胞の生存を促進し、アポトーシスを抑制する。
【０００５】
ＩＧＦ−１Ｒ機能の妨害が多岐にわたる腫瘍細胞種において抗腫瘍効果をもたらし得ることが、様々な実験戦略によって示されてきた。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性の低分子量選択的阻害剤も記載されており、これらの因子は、多岐にわたるヒト腫瘍細胞のインビトロ及びインビボでの成長を阻害する。
【０００６】
ＩＧＦ−１Ｒは、多岐にわたる細胞種において、多様な刺激との協調に応答して、細胞増殖、形質転換及びアポトーシスからの保護を促進するので、ＩＧＦ−１Ｒ機能の阻害は、多様な作用機序を有する化学療法剤の効果を強化し得ることになる。選択的ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤などの上記戦略を用いたＩＧＦ−１Ｒ機能の遮断が、Ｇｌｅｅｖｅｃ、抗ＥＧＦＲ及び抗−ＨＥＲ２遮断抗体などのシグナル伝達阻害剤、アドリアマイシン、ドキソルビシン、５−ＦＵ、ビノレルビンなどの細胞毒性因子並びに抗ホルモン療法を含む幅広い因子のインビトロ及び／又はインビボ活性を増強することが見出されている。
【０００７】
癌以外に、ＩＧＦ−１Ｒ活性は、受容体活性の阻害が臨床的な有用性をもたらすと予測され得る多様な病態生理学的プロセスにも関与していると推測される。これらには、末端肥大症、乾癬及び繊維性肺疾患などの持続的炎症及び／又は細胞増殖を伴う症状ならびに良性前立腺肥大症が含まれるが、これらに限定されない。ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達の低減は、幾つかの動物モデルで寿命の増加も伴うが、これは、高酸素症の間に生じるような酸化的ストレスの増加した耐性によるものである可能性があり、本受容体を阻害することによって、関連する状態も、治療上の標的とすることができる。
【０００８】
ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達は、少なくとも部分的には、ＶＥＧＦ発現の上方制御を含む低酸素応答の刺激を通じて、多くの組織内に血管新生刺激を与える。従って、モノクローナル抗体を用いるＩＧＦ−１Ｒの全身的遮断は、不適切なＶＥＧＦ発現を伴う症状である糖尿病性網膜症の動物モデルにおいて有効な治療であることが明らかとなっている。同様に、ＩＧＦ−１Ｒ機能は、未熟児の網膜症及び加齢性黄斑変性の発達にも寄与していることが強く推定されている。ＩＧＦ−１が血管の新生内膜形成及びアテローム性動脈硬化プロセスに関与しているという証拠も存在する。
【０００９】
従って、ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒは、多様なヒト腫瘍における発癌プロセスにおいて重要な役割を果たしており、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性の阻害剤を含むアプローチを通じたＩＧＦ−１Ｒ機能の阻害は、単独で、又は多くの因子と組み合わせて、治療上の有用性をもたらすと予想することができる。このような治療法は、不適切なＩＧＦ−１Ｒ活性を伴う幾つかの他の病変にも拡張することができる。従って、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性を阻害することができる新しい化合物に対する要求が存在する。
【発明の開示】
【００１０】
（発明の概要）
以下に記載されている式（Ｉ）の化合物はＩＧＦ−１Ｒのチロシンキナーゼ活性の阻害剤であることが明らかとなった。二環式ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール系のジヒドロピロール環の窒素に結合されたスルホニル基の存在は、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の活性にとって重要である。
【００１１】
従って、本発明の一態様は、式（Ｉ）
【００１２】
【化９】
2009528332.tif 000003
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１３】
（式中：
Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２（同一又は別異であり得る。）は、各々独立に、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ａは、
【００１４】
【化１０】
2009528332.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｒ３は、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＲ７、ニトロ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
又はＲ４及びＲ５は、これらが結合されている炭素原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）は、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、イソプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３及びピロリジン−２−イルからなる群から選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−（５−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−フェノキシ−ベンズアミド；
４−フェノキシ−Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−｛４−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸［５−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
Ｎ−（５−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［５−（トルエン−４−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；又は
４−メトキシ−Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
ではない。）
【００１５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の一定量及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、哺乳動物において疾患又は症状を治療する方法であり、前記疾患又は症状が、調節不全のタンパク質キナーゼ活性、特に、ＩＧＦ−１Ｒ若しくはオーロラキナーゼ活性、さらに具体的にはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性によって引き起こされ又は調節不全のタンパク質キナーゼ活性、特に、ＩＧＦ−１Ｒ若しくはオーロラキナーゼ活性、さらに具体的にはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性を伴い、前記治療を必要としている前記哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、前記方法に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、ＩＧＦ−１Ｒのチロシンキナーゼ活性を阻害する方法であり、ＩＧＦ−１Ｒのチロシンキナーゼ活性を阻害する上で有効である式（Ｉ）の化合物の一定量をＩＧＦ−１Ｒに投与することを含む、前記方法に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、哺乳動物において疾患又は症状を治療する方法であり、前記哺乳動物中でＩＧＦ−１Ｒのチロシンキナーゼ活性の阻害が必要とされ、ＩＧＦ−１Ｒのチロシンキナーゼ活性を阻害する上で有効である式（Ｉ）の化合物の一定量を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、その中でＩＧＦ−１Ｒのチロシンキナーゼ活性の阻害が必要とされる哺乳動物において疾患又は症状を治療する方法であり、Ｉ前記疾患又は症状を治療する上で有効である式（Ｉ）の化合物の一定量を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、哺乳動物において、癌、細胞増殖性疾患、ウイルス感染症、網膜症、加齢性黄斑変性、アテローム性動脈硬化症、血管平滑筋増殖又は新生内膜形成を伴う症状、血管形成術又は手術後の再狭窄、移植片脈管疾患、末端肥大症、末端肥大症に続発する疾患、ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達の関与が推測される肥大性症状、良性前立腺肥大症、乾癬、肺繊維症、慢性若しくは急性の酸化的ストレス又は過酸化症によって誘導される組織損傷に関連する病変、上昇したＩＧＦレベル又はＩＧＦ−１Ｒ活性の関与が推測される代謝性疾患及び肥満からなる群から選択される疾患又は症状を治療する方法であり、前記治療を必要とする前記哺乳動物に、前記疾患又は症状を治療する上で有効である式（Ｉ）の化合物の一定量を投与することを含む、前記方法に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、哺乳動物において、癌、細胞増殖性疾患、ウイルス感染症、網膜症、加齢性黄斑変性、アテローム性動脈硬化症、血管平滑筋増殖又は新生内膜形成を伴う症状、血管形成術又は手術後の再狭窄、移植片脈管疾患、末端肥大症、末端肥大症に続発する疾患、ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達の関与が推測される肥大性症状、良性前立腺肥大症、乾癬、肺繊維症、慢性若しくは急性の酸化的ストレス又は過酸化症によって誘導される組織損傷に関連する病変、上昇したＩＧＦレベル又はＩＧＦ−１Ｒ活性の関与が推測される代謝性疾患及び肥満からなる群から選択される疾患又は症状を治療する方法であり、前記治療を必要とする前記哺乳動物に、ＩＧＦ−１Ｒ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する上で有効である式（Ｉ）の化合物の一定量を投与することを含む、前記方法に関する。
【００２２】
別の実施形態において、上記方法における前記癌は、癌腫、扁平上皮細胞癌、骨髄又はリンパ系列の造血性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌及びカポジ肉腫からなる群から選択される。
【００２３】
別の実施形態において、上記方法における増殖性疾患は、家族性腺腫ポリープ症症、神経線維腫症、関節炎及び糸球体腎炎からなる群から選択される。
【００２４】
本発明の別の態様は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）及びセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ（ＳＴＫ）を含む調節不全のタンパク質キナーゼ活性によって媒介される哺乳動物において疾病を治療する方法であり、前記治療を必要としている前記哺乳動物に、１つ又はそれ以上の化学療法剤又は放射線治療と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法に関する。このような化学療法剤は、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤などの抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、プラチンをベースとする薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤又は挿入剤、抗新生物性代謝拮抗薬、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生剤、キネシンの阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤及び低酸素性応答の阻害剤を含み得るが、これらに限定されない。
【００２５】
式Ｉの化合物には、式（Ｉ）の化合物の誘導体も含まれる。式（Ｉ）のピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール誘導体は、標準的な合成的変換からなる合成プロセスを通じて調製することが可能であり、前記合成プロセスは本発明の範囲に含まれ、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ，Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ｌｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （ＮＹ），２００１（参照により本明細書に組み込まれる。）に報告されている。化学的官能基の別の官能基への変換は、望ましくない副反応を避けるために、この官能基を含有する化合物中の１つ又はそれ以上の反応中心を保護する必要があり得ることが当業者に公知である。このような反応性中心の保護及び合成的変換の終了時におけるその後の脱保護は、「Ｇｒｅｅｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  −Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ｌｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （ＮＹ），１９９９」（参考文献として、本明細書に組み込まれる。）に記載されている標準的な操作に従って達成され得る。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の類縁体は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００２０１２２４２に記載されている。
【００２７】
本発明は、１つ若しくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩及び医薬として許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００２８】
（発明の詳細）
本発明は、式（Ｉ）
【００２９】
【化１１】
2009528332.tif 000005
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【００３０】
（式中：
Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２（同一又は別異であり得る。）は、各々独立に、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ａは、
【００３１】
【化１２】
2009528332.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｒ３は、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＲ７、ニトロ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
又はＲ４及びＲ５は、これらが結合されている炭素原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）は、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、イソプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３及びピロリジン−２−イルからなる群から選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−（５−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−フェノキシ−ベンズアミド；
４−フェノキシ−Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−｛４−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸［５−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
Ｎ−（５−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［５−（トルエン−４−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；又は
４−メトキシ−Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
ではない。）
【００３２】
ピラゾール部分を含み、キナーゼ阻害活性を有する縮合二環式化合物は、全て本出願人の名で、ＷＯ００／６９８４６、ＷＯ０２／１２２４２、ＷＯ０３／０２８７２０及びＷＯ０４／０５６８２７に開示された。
【００３３】
上記のほかに、Ｖｅｒｔｅｘの名でＷＯ２００５／０３０７７６に類似の誘導体が開示された。本発明の式（Ｉ）の化合物は、先述のＷＯ０２／１２２４２の一般式に含まれるが、その中に具体的に含まれなかった。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を有することができ、従って、個別の光学異性体又はラセミ混合物として存在することができる。従って、式（Ｉ）の化合物の可能な全ての異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲に属する。哺乳動物中での代謝から生じた式（Ｉ）の化合物の誘導体及び式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される生物前駆体（プロドラッグとも称される。）も、本発明の範囲の属する。
【００３５】
上記のほかに、当業者に公知のように、式（Ｉ）の化合物の置換されていないピラゾール環は、迅速に溶液中で平衡化して、以下に図示されているように、互変異性体の混合物を形成する。
【００３６】
【化１３】
2009528332.tif 000007
【００３７】
従って、本発明において、式（Ｉ）の化合物に関して１つの互変異性体のみが記されている場合、別段の記載がなければ、他の互変異性体（Ｉａ）も本発明の範囲に属する。
【００３８】
本明細書において使用される一般的な用語は、別段の記載がなければ、以下に報告されている意味を有する。
【００３９】
別段の記載が為されている場合を除き、本明細書及び特許請求の範囲を通じて、以下の定義が適用される。これらの定義は、用語が単独で使用されているかどうか、又は他の用語と組み合わせて組み合わされているかどうかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」の他、「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」などの「アルキル」部分に対しても適用される。
【００４０】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを表す。アルキル基は、置換又は非置換であり得る。置換される場合、置換基は、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキサミド、モノアルキルカルボキサミド及びジアルキルカルボキサミドからなる群から独立に選択される、好ましくは１から３個の、より好ましくは１又は２個の置換基である。
【００４１】
「（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル」は、３員から５員の全ての炭素単環式環を表し、１つの二重結合を含有することができる。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテンである。シクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。置換される場合、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキサミド、モノアルキルカルボキサミド及びジアルキルカルボキサミドからなる群から独立に選択される、好ましくは１又は２個の置換基である。
【００４２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つ又はそれ以上の炭素原子が窒素、酸素及び硫黄などのヘテロ原子によって置換されている飽和又は部分不飽和の５員又は６員炭素環式環を表す。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、例えば、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、ピラゾリン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリン、ジオキサン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどである。ヘテロシクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。置換される場合、置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキサミド、モノアルキルカルボキサミド及びジアルキルカルボキサミドからなる群から独立に選択される、好ましくは１又は２個の置換基である。
【００４３】
「ヘテロアリール」という用語は、単結合によって互いに縮合又は連結された１から４個の環系を有する単環、二環又は複素環を表し、複素環の少なくとも１つは芳香環である。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピロリル、フロイル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルなどが含まれる。
【００４４】
「アリール」という用語は、単結合によって互いに縮合又は連結された１から４個の環系を有する単、二又は多炭素環を表し、炭素環式環の少なくとも１つは芳香族である。アリール基の非限定的な例には、フェニル、インダニル、ビフェニル、α−又はβ−ナフチル、フルオレニル、９、１０−ジヒドロアントラセニルなどが含まれる。
【００４５】
「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、それぞれ、非芳香族複素環、典型的には５員から７員の複素環にさらに縮合又は連結された芳香族炭素環式又は複素環式環も表し得る。このようなアリール及びヘテロアリール基の非限定的な例は、例えば、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニルなどである。アリール又はヘテロアリール基は、非置換であり得、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキサミド、モノアルキルカルボキサミド及びジアルキルカルボキサミドから選択される１から３個の、好ましくは１又は２個の置換基によって置換され得る。
【００４６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
【００４７】
「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ３基を表す。
【００４８】
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を表す。
【００４９】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に結合されたヒドロキシ基を表す。ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、２−ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）などである。
【００５０】
「アルコキシ」という用語は、アルキル置換がヒドロキシの水素を置換している残分（−Ｏ−アルキル）を表す。アルコキシ基の例は、メトキシ（−ＯＣＨ３）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピルオキシ［−ＯＣＨ（ＣＨ３）２］などである。
【００５１】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子に結合されたアルキル基（−Ｓ−アルキル）を表す。アルキルチオ基の例は、メチルチオ（−ＳＣＨ３）、エチルチオ（−ＳＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピルチオ［−ＳＣＨ（ＣＨ３）２］などである。
【００５２】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ残分を表す。
【００５３】
「ホルミル」という用語は、−ＣＨＯ残分を表す。
【００５４】
「アルキルカルボニル」という用語は、ＣＯ基に結合されたアルキル残分［−Ｃ（＝Ｏ）アルキル］を表す。アルキルカルボニルの例は、メチルカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３］、エチルカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３］などである。
【００５５】
「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２アルキル基を表す。アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル（−ＳＯ２ＣＨ３）、エチルスルホニル（−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３）などである。
【００５６】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を表す。
【００５７】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を表す。
【００５８】
「モノアルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」という用語は、１つ又は両方の水素がアルキル基によって置換されているアミノ基を表す。モノアルキルアミノの例は、メチルアミノ（−ＮＨＣＨ３）、エチルアミノ（−ＮＨＣＨ２ＣＨ３）などである。ジアルキルアミノの例は、ジメチルアミノ［−Ｎ（ＣＨ３）２］、ジエチルアミノ［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２］などである。
【００５９】
「アリールアルキルアミノ」という用語は、アルキル基を通じてアミノ官能基に結合されたアリール基を表す。アリールアルキルアミノの例は、ベンジルアミノ（−ＮＨＣＨ２フェニル）、フェネチルアミノ（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニル）などである。
【００６０】
「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨ基を表す。
【００６１】
「カルボキサミド」という用語は、−ＣＯＮＨ２基を表す。
【００６２】
「モノアルキルカルボキサミド」又は「ジアルキルカルボキサミド」という用語は、１つ又は両方の水素がアルキル基によって置換されているカルボキサミド基を表す。モノアルキルカルボキサミドの例は、メチルカルボキサミド（−ＣＯＮＨＣＨ３）、エチルカルボキサミド（−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３）などである。ジアルキルカルボキサミドの例は、ジメチルカルボキサミド［−ＣＯＮ（ＣＨ２）２］、ジエチルカルボキサミド［−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２］などである。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の「医薬として許容される塩」という用語は、親化合物の生物学的有効性及び特性を保持している塩を表す。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸との酸付加塩、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、（Ｄ）若しくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、桂皮酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸との酸付加塩；式（Ｉ）の化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、ナトリウム若しくはカリウムなどのアルカリ金属イオン若しくはカルシウム若しくはマグネシウムなどのアルカリ土類イオンによって置換されており、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩が含まれる。
【００６４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びアリールからなる群から選択され；
Ａが、
【００６５】
【化１４】
2009528332.tif 000008
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ３が、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
又はＲ４及びＲ５が、これらが結合されている炭素原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６が、ハロゲン、アミノ及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３及びピロリジン−２−イルからなる群から選択される、化合物である。
【００６６】
他の式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びアリールからなる群から選択され；
Ａが、
【００６７】
【化１５】
2009528332.tif 000009
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ３が、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
又は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合されている炭素原子とともに、好ましくはジヒドロオキサジン又はテトラヒドロピラジンであるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６が、ハロゲン、アミノ及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びピロリジン−２−イルからなる群から選択される、化合物である。
【００６８】
式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、
Ｒが、アリールであり；
Ａが、
【００６９】
【化１６】
2009528332.tif 000010
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ３が、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、ハロゲン及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びピロリジン−２−イルからなる群から選択される、化合物である。
【００７０】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ｒが、アリールであり；
Ａが、
【００７１】
【化１７】
2009528332.tif 000011
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチルであり；
Ｒ３が、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、ハロゲン及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２−からなる群から選択される、化合物である。
【００７２】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
Ｒが、フェニル、２−置換されたフェニル、３−置換されたフェニル、２，６−二置換されたフェニル及び３，５−二置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ａが、
【００７３】
【化１８】
2009528332.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチルであり；
Ｒ３が６員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及び６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、ハロゲン及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２−からなる群から選択される、化合物である。
【００７４】
式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、
Ｒが、フェニル、３−置換されたフェニル及び３，５−二置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ａが、
【００７５】
【化１９】
2009528332.tif 000013
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチルであり；
Ｒ３が、モルホリン及び置換されたピペラジンからなる群から選択され；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９、モルホリン及び置換されたピペラジンからなる群から選択され；
Ｒ６が、フッ素及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９が、それぞれメチルであり；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２−からなる群から選択される、化合物である。
【００７６】
（適切な場合は常に、医薬として許容される形態の）本発明の化合物の具体的で非限定的な例は、以下のとおりである。
【００７７】
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（チオフェン−２−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−[５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（ブタン−１−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペラジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（トルエン−２−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（トルエン−３−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（トルエン−４−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−スルホニル｝−安息香酸；
Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−アミノ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド；
４−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（２−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−メトキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（３−ベンジルオキシメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（３−ベンジルオキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
１−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド
Ｎ−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド； 
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド；
２−アセチルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−イソブチリルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド；
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンズアミド；
ピロリジン−2−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；及び
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド。
【００７８】
先述のように、本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容されるその塩を調製する方法によって表され、該方法は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物
【００７９】
【化２０】
2009528332.tif 000014
【００８０】
（Ａ、Ｒ１及びＲ２は上記定義のとおりであり、Ｑは低級アルキル基、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、より好ましくは、メチル又はエチルであり、ｔｂｕはｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｚはヒドロキシ、ハロゲン又は適切な脱離基を表す。）
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【００８１】
【化２１】
2009528332.tif 000015
を取得すること、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物（Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＱは、上記定義のとおりである。）を酸性条件下で反応させて、式（Ｖ）の化合物
【００８２】
【化２２】
2009528332.tif 000016
を取得すること；
ｃ）式（Ｖ）の化合物（Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＱは、上記定義のとおりである。）を、式（ＶＩ）の化合物
【００８３】
【化２３】
2009528332.tif 000017
【００８４】
（Ｒ及びＺは、上記定義のとおりである。）
と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物
【００８５】
【化２４】
2009528332.tif 000018
を取得すること；
ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物（Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＱは、上記定義のとおりである。）を塩基性条件下で反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を取得すること、及び、所望であれば、対応する式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩に転化させることを含む。
【００８６】
あるいは、上に定義されている式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の別の化合物へ転化され得る。このような変換は、
ｅ）Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＱが上記定義のとおりであり、ＡがＡ１又はＡ２であり、及びＲ５又はＲ６がＮＯ２である式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｒ５又はＲ６がＮＨ２であり、並びにＡ１、Ａ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＱが上記定義のとおりである式（ＶＩＩ）の別の化合物へ転化させること；
ｆ）このようにして得られた式（ＶＩＩ）の化合物（Ａは、式（Ａ１）の残分：
【００８７】
【化２５】
2009528332.tif 000019
【００８８】
（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＱは上に定義されているとおりであり、並びにＲ５はＮＨ２である。）を表す。）
を、式（ＶＩＩ）の化合物
【００８９】
【化２６】
2009528332.tif 000020
【００９０】
（Ｒ１０及びＺは上に定義されているとおりである。）
と反応させて、Ｒ５がＮＨＣＯＲ１０であり、並びにＡ、Ｒ、Ｒ１０、Ｒ１、Ｒ２及びＱが上に定義されているとおりである式（ＶＩＩ）の別の化合物を取得することを含む。このような化合物は、式（Ｉ）の化合物を取得するために、ｄ）で記載されているとおりに反応させることができ、式（Ｉ）の化合物は、所望であれば、医薬として許容されるその塩へ転化させることができる。あるいは、Ａが式（Ａ１）の残分を表し、並びにＲ、Ｒ１、Ｒ２及びＱは上に定義されているとおりであり、並びにＲ５がＮＨ２である式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を得るために、まず、ｄ）に記載されているとおりに反応させることができ、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物
【００９１】
【化２７】
2009528332.tif 000021
【００９２】
（Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０は上に定義されているとおりであり、並びにＲ５はＮＨＣＯＲ１０である。）
を得るために、式（ＶＩＩＩ）の化合物とさらに反応させることができる。
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を得るために、ｄ）に記載されているように反応させることができ、式（Ｉ）の化合物は、所望であれば、医薬として許容されるその塩へ転化させることができる。
【００９３】
ｇ）式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｒ６がＮＨＣＯＲ１１であり、並びにＡ、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１、Ｒ２及びＱが上記定義のとおりである式（ＶＩＩ）の別の化合物を取得するために、式（Ｘ）の化合物：
【００９４】
【化２８】
2009528332.tif 000022
【００９５】
（Ｒ１１及びＺは上記定義のとおりであり、Ａは式（Ａ２）の残分：
【００９６】
【化２９】
2009528332.tif 000023
【００９７】
（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＱは上記定義のとおりであり、並びにＲ６はＮＨ２である。）
を表す。）
と反応させることができる。このような化合物は、式（Ｉ）の化合物を得るために、ｄ）に記載されているように反応させることができ、式（Ｉ）の化合物は、所望であれば、医薬として許容されるその塩へ転化させることができる。
【００９８】
ｈ）次いで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑが上に定義されているとおりであり、Ａが式（Ａ１）の残分を表し、Ｒ４が上記定義のとおりであり、並びにＲ５がＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８又はＲ９の一方は水素であり、他方は、場合によってさらに置換された直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（ＶＩＩ）の別の化合物を得るために、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＱが上記定義のとおりであり、Ａが式（Ａ１）の残分を表し、Ｒ４が上記定義のとおりであり、並びにＲ５がＮＨ２である式（ＶＩＩ）の化合物を適切なアルデヒド又はケトンと反応させることができる。このような化合物は、次いで、式（Ｉ）の化合物を得るために、ｄ）に記載されているように反応させることができ、式（Ｉ）の化合物は、所望であれば、医薬として許容されるその塩へ転化させることができる。
【００９９】
あるいは、Ｒ、Ｒ１及びＲ２が上記定義のとおりであり、Ａが式（Ａ１）の残分を表し、並びにＲ５がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を得るために、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＱが上記定義のとおりであり、Ａが式（Ａ１）の残分を表し、Ｒ４が上記定義のとおりであり、並びにＲ５がＮＨ２である式（ＶＩＩ）の化合物を、まず、ｄ）で記載されているように反応させる。次いで、上述のように、このような化合物を適切なアルデヒド又はケトンと反応させて、Ｒ、Ｒ１及びＲ２が上記定義のとおりであり、Ａが式（Ａ１）の残分を表し、Ｒ４が上記定義のとおりであり、並びにＲ５がＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８又はＲ９の一方は水素であり、他方は場合によってさらに置換された直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）である式（Ｉ）の別の化合物を得る。
【０１００】
ｉ）次いで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＱが上記定義のとおりであり、Ａが式（Ａ１）の残分を表し、Ｒ４が上記定義のとおりであり、並びにＲ５がＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８又はＲ９の一方は水素であり、他方は場合によってさらに置換された直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）である式（ＶＩＩ）の化合物を、適切なアルデヒド又はケトンと反応させて、Ｒ５がＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８及びＲ９は何れも、場合によってさらに置換された直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）である式（ＶＩＩ）の別の化合物を取得することができる。次いで、このような化合物は、上記定義の式（Ｉ）の化合物を得るために、ｄ）に記載されているように反応させることができる。あるいは、Ｒ、Ｒ１及びＲ２が上記定義のとおりであり、Ａが式（Ａ１）の残分を表し、Ｒ４が上記定義のとおりであり、並びにＲ５がＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８又はＲ９の一方は水素であり、他方は場合によってさらに置換された直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）である式（Ｉ）の別の化合物から出発して、同じ操作を適用することができる。上記定義の式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、その異性体形態ａ又はｂ：
【０１０１】
【化３０】
2009528332.tif 000024
の何れの１つでもあり得ることに留意すべきである。
【０１０２】
上記合成プロセスに従う式（Ｉ）の化合物の合成は、段階的な様式で実施することが可能であり、各中間体は、その後の反応を実施する前に、例えば、カラムクロマトグラフィーのような標準的精製技術によって単離及び精製される。あるいは、合成系列の２つ又はそれ以上の工程は、２つ又はそれ以上の工程から得られた化合物のみが単離及び精製される、本分野において公知のいわゆる「１ポット」操作で実施することが可能である。
【０１０３】
以下の操作は、本発明の化合物の非限定的調製例を与える。
【０１０４】
本プロセスの工程（ａ）に従って、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は、アミノ誘導体をアシル化するための慣用的方法に従って、様々な様式で実施することが可能である。例として、式（ＩＩ）の化合物は、Ｚが塩素原子を表す式（ＩＩＩ）の塩化アシルと反応させることができる。好ましくは、この反応は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどの適切な溶媒中において、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのプロトン捕捉剤の存在下で、室温から還流温度の範囲の温度で、適切な時間、典型的には、約３０分から約９６時間実施される。
【０１０５】
プロセスの工程（ｂ）に従って、式（ＩＶ）の化合物は、酸性処理によって、ジヒドロピロール窒素原子で容易に脱保護される。この反応は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸などの無機酸又は有機酸の存在下で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、低級アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）などの適切な溶媒中で、室温から約４０℃の範囲の温度で、約１時間から約９６時間の範囲の時間、都合よく実施することができる。
【０１０６】
このようにして得られた式（Ｖ）の化合物を、プロセスの工程（ｃ）に従って、式（ＶＩ）の化合物とさらに反応させる。上記から、このスルホニル化反応は、スルホンアミドを調製するために本分野で広く知られている様々な方法と操作条件で達成可能であることが当業者に自明である。一例として、式（Ｖ）と塩化スルホニル（ＶＩ）の化合物（Ｚは塩素原子である。）の間の反応は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどの適切な溶媒中において、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのプロトン捕捉剤の存在下で、約−１０℃から還流温度の範囲の温度で、適切な時間、典型的には、約３０分から約９６時間実施することができる。
【０１０７】
プロセスの工程（ｄ）に従い、例えば、カルバマート基の選択的加水分解を可能にする慣用の方法に従って作業することによって、式（ＶＩＩ）の化合物は、ピラゾール窒素原子において脱保護される。一例として、この反応は、塩基性条件下で、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウム又はトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、並びにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水及びこれらの混合物などの適切な溶媒中で実施することができる。典型的には、反応は、室温から約６０℃の範囲の温度で、約３０分から約９６時間の範囲の時間実施される。
【０１０８】
本プロセスの工程（ｅ）に従い、上記定義の式（ＶＩＩ）の化合物は、様々な様式で、ニトロをアミノ基へ還元するための慣用法に従って、Ｒ５又はＲ６がＮＨ２である式（ＶＩＩ）の別の化合物へ転化することができる。好ましくは、この反応は、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸又はこれらの混合物などの適切な溶媒中において、例えば、水素及び水素添加触媒若しくは塩酸などの無機酸の存在下の鉄若しくは亜鉛などの金属などの適切な還元剤の存在下で、又は塩化スズ（ＩＩ）での処理によって、又はシクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸又はギ酸アンモニウム及び水素添加触媒での処理によって、０℃から還流温度の範囲の温度で、約１時間から約９６時間の範囲の時間、実施される。水素添加触媒は、通常、金属、最も多くはパラジウムであり、これは、そのまま使用することができ又は炭素上に支持されることができる。
【０１０９】
Ｒ５若しくはＲ６がＮＨ２である式（ＶＩＩ）の化合物又はＲ５若しくはＲ６がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、プロセスの工程（ｆ）又は（ｇ）に従って、それぞれ、式（ＶＩＩＩ）又は（Ｘ）の化合物とさらに反応させることができる。上記から、このアシル化反応は、カルボキサミドを調製するために本分野で広く知られている様々な方法と操作条件でも達成可能であることが当業者に自明である。一例として、式（ＶＩＩ）又は式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）又は（Ｘ）のカルボン酸誘導体（Ｚは適切な脱離基である。）との間の反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの第三級塩基の存在下で、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニロリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中において、約−１０℃から還流温度の範囲の温度で、約１時間から約９６時間の範囲の時間にわたって実施することができる。このようにして得られた式（ＶＩＩ）又は式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を得るために、ｄ）に記載されているように反応させることができる。
【０１１０】
本プロセスの工程（ｈ）に従って、上記式（ＶＩＩ）の化合物とアルデヒド又はケトンの間の反応は、還元的アルキル化のための慣用的方法に従って、様々な様式で実施することが可能である。好ましくは、この反応は、例えば、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物などの適切な溶媒中において、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素及び水素添加触媒などの適切な還元剤の存在下、並びに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸触媒の存在下で、０℃から還流温度の範囲の温度で、約１時間から約９６時間の範囲の時間、実施される。Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＱが上記定義のとおりであり、Ａが式（Ａ１）の残分を表し、Ｒ４が上記定義のとおりであり、並びにＲ５がＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８又はＲ９の一方は水素であり、他方は、場合によってさらに置換された直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）である式（ＶＩＩ）の化合物に対して、この操作を反復して、Ｒ５がＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８及びＲ９は何れも、場合によってさらに置換された直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）である式（ＶＩＩ）の別の化合物を取得することができる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物が１つ又はそれ以上の不斉中心を含有する場合には、前記化合物は、当業者に公知の操作によって、単一の異性体へ分割され得る。このような操作は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーを含む標準的なクロマトグラフィー技術又は結晶化を含む。１つ又はそれ以上の不斉中心を含有する化合物を分離するための一般的な方法は、例えば、「Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ，Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ，−Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ｌｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９８１」（参照のために、本明細書に組み込まれる。）に報告されている。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準的な操作に従って、医薬として許容される塩に変換することもできる。あるいは、塩として得られる式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準的な操作に従って遊離の塩基又は遊離の酸へ変換することが可能である。
【０１１３】
本発明の方法の出発材料は公知であり、又は公知の方法に従って調製することができる。
【０１１４】
一例として、Ｑがエチルを表し、並びにＲ１及びＲ２がそれぞれ水素である式（ＩＩ）の化合物の調製が、国際出願ＷＯ０２／１２２４２に開示されており（特に、２４９ページの実施例２６を参照）、この同じ化合物は、同国際出願において、３−アミノ−４，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールー１，５−二カルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル）と命名されている。さらに、Ｑがエチルを表し、並びにＲ１及びＲ２がメチルである式（ＩＩ）の化合物の調製が、国際出願ＷＯ０４／０５６８２７に開示されており（特に、５０ページの実施例６を参照）、この同じ化合物は、同国際出願において、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ、６Ｈ）−ジカルボキシラート）と命名されている。
【０１１５】
Ｑがエチル以外の低級アルキル基を表す式（ＩＩ）のさらなる化合物は、上記特許出願中に開示されている操作と類似の操作を適用することによって調製することができる。
【０１１６】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（Ｘ）の化合物、例えば、Ｚがハロゲン原子、例えば塩素原子を表す化合物は、公知であり、又は対応するカルボン酸から取得することができる。これらの対応するカルボン酸は、公知であり、又は慣用の方法に従って調製することができる。
【０１１７】
式（ＶＩ）の化合物、例えば、Ｚがハロゲン原子、例えば塩素原子を表す化合物は、公知であり、又は慣用の方法に従って、スルホン酸から調製することができる。
【０１１８】
アッセイ
本発明の化合物は、以下に記載されているように、生化学的アッセイ及び細胞をベースとしたアッセイで検査された。
【０１１９】
使用されている短縮形態及び略号は、以下の意味を有する。
【０１２０】
Ｃｉ  キュリー
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＩＤ  同一性
ＫＤａ  キロダルトン
μＣｉ  マイクロキュリー
ｍｇ  ミリグラム
μｇ  マイクログラム
ｍＬ  ミリリットル
μＬ  マイクロリットル
Ｍ  モラー
ｍＭ  ミリモラー
μＭ  マイクロモラー
ｎＭ  ナノモラー
【０１２１】
生化学的アッセイにおいて使用するためのＩＧＦ−１Ｒの調製
クローニング及び発現
キナーゼドメイン全体を含むＩＧＦ−１Ｒの細胞質部分の全体（アミノ酸残分９６０から１３６７）のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による増幅のためのテンプレートとして、ヒトｃＤＮＡを使用した。フォワードプライマー配列５’−ＣＴＣＧＧＡＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＴＡＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＧ−３’（配列番号１）及びリバースプライマー配列５’−ＣＴＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＣＡＧＧＴＣＧＡＡＧＡＣＴＧＧＧＧＣＡＧＣＧＧ−３’（配列番号２）を使用して、ＰＣＲを実施した。その後のクローニング工程を容易にするために、両プライマーは、ＢａｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ部位配列を含む。グルタチオンＳ−転移酵素（ＧＳＴ）融合タンパク質をコードする配列及び挿入される目的の遺伝子の上流に位置するＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎ切断部位を含むように修飾されたバキュロウイルス発現系のためのトランスファーベクターｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の中に、ＰＣＲ産物をクローニングした。ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒコード領域は、４１６８から６０８４の核酸残分に対応する。翻訳領域によってコードされる最終タンパク質は、配列番号３に示されている６３９アミノ酸の融合タンパク質に対応する（図１）。この融合タンパク質は、実質的に、Ｎ末端のＧＳＴ／リンカーペプチド部分（配列番号３のアミノ酸１から２３１）及びヒトＩＧＦ−１Ｒ細胞内ドメインに相当するＣ末端部分（配列番号３のアミノ酸２３２から６３９）からなる。融合タンパク質は、７２．８ｋＤａの予想される分子量を有する。融合タンパク質を得るために、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ指示マニュアル（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）に記載されているように、Ｓｆ２１昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、精製されたプラスミド２μｇとウイルスＤＮＡ１μｇ（ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄＴＭＴｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ，Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を同時形質移入した。同時形質移入されたウイルス６００μＬを用いて、培地（ＴＮＭ−ＦＨ  Ｇｒａｃｅの培地−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）１２ｍＬ中で、単層培養中の６×１０６個のＳｆ２１に対して、ウイルスの最初の増幅を行った。３日後、培地を集め、遠心し、無菌のチューブに移した。培地４０ｍＬ中に希釈された３×１０７個の細胞に対して、２ｍＬを使用する同一の方法を用いて、第二の増幅を調製した。ウイルスの第三の増幅のために、培地４０ｍＬ中に希釈された３×１０７個の細胞当り第二巡から得られた上清１ｍＬを使用した。
【０１２２】
２７℃で震盪しながら、６５時間、１４ｍＬウイルス／１×１０９昆虫細胞（ＭＯＩ＝１．５）に感染させたＨ５昆虫細胞中で、タンパク質発現を行った。１２００×ｇで１０分間の遠心によって、細胞を採集した。
【０１２３】
タンパク質精製
リン酸緩衝化生理的食塩水溶液（ＰＢＳ）、２０ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ＣＨＡＰＳ０．２％、２０％グリコール、１ｍＭＯＶＡ、「完全なプロテアーゼ阻害剤カクテル」（１錠／５０ｍＬ緩衝液；Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）中に細胞を再懸濁し、Ｇａｕｌｉｎ破砕機（Ｎｉｒｏ  Ｓｏａｖｉ，Ｉｔａｌｙ）を用いた液体射出によって溶解した。１４０００×ｇで４５分間、可溶化液を遠心し、１０ｍＬグルタチオンセファロース（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有するカラムに上清をかけた。まず、５カラム容積のＰＢＳ緩衝液でカラムを洗浄した後、５カラム容積の１００ｍＭＴｒｉｓｐＨ８．０、２０％グリセロールで洗浄し、最後に、１００ｍＭＴｒｉｓｐＨ８．０、２０％グリセロール中の１０ｍＭグルタチオンで溶出した。１０ｍＬの画分を集め、プロテインが豊富に存在する画分をプールした。典型的には、融合タンパク質２０ｍｇを１×１０９個の細胞から回収し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに続くＣｏｏｍａｓｓｉｅ染色によって判断されたところによると、これは、典型的には８５％超純粋であった。精製されたタンパク質は、生化学的アッセイでのその使用前に、−８０℃で保存した。
【０１２４】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性のための阻害アッセイ
キナーゼ阻害剤の候補の阻害活性及び選択された化合物の効力は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットでシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して求めた。本アッセイは、ストレプトアビジンで被覆されたＳＰＡビーズがＩＧＦ−１Ｒキナーゼによってリン酸化され得る部位を含有するビオチン化されたペプチドを捕捉する能力に基づく。放射線標識されたリン酸部分が、キナーゼによって、ビオチン化されたペプチドへ転移されると、これがビーズによる光放出を刺激し、シンチレーションカウンターで刺激が測定される。
【０１２５】
本アッセイで使用される緩衝液／成分は、以下のとおりであった。キナーゼ緩衝液（緩衝液ＫＢ）は、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、３ｍＭＭｎＣｌ２、１ｍＭＤＴＴ、３μＭＮａ３ＶＯ４、ｐＨ７．９から構成された。酵素緩衝液（緩衝液ＥＢ）は、０．６ｍｇ／ｍＬＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有する緩衝液ＫＢから構成された。ＳＰＡシンチレーションビーズ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｏｄｅ  Ｎｕｍｂｅｒ  ＲＰＮＱ０００７，Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ  ＵＳＡ）は、３２ｍＭＥＤＴＡ、５００μＭ非標識ＡＴＰ及び０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有するＰＢＳ中の１０ｍｇ／ｍＬ懸濁液として調製された。この調製物は、以下で、「ＳＰＡビーズ懸濁液」と称される。アッセイの当日、反応速度論を線形化するために、ＩＧＦ−１Ｒを予めリン酸化させた。これを達成するために、３０分間、２８℃で、１００μＭの非標識ＡＴＰを含有する緩衝液ＥＢ中の１０５０ｎＭ酵素の濃度で、酵素の所望される量を温置した。予め温置した後、及びアッセイの直前に、緩衝液ＫＢの１６．５容量の添加によって、６０ｎＭの酵素濃度になるように、この予めリン酸化されたＩＧＦ−１Ｒキナーゼ調製物を希釈した。この希釈された、予めリン酸化された酵素は、以下で、「酵素ミックス」と称される。
【０１２６】
本アッセイで使用される基質は、カルボキシ末端がビオチン化された以下の配列ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧＧＧＧＧＫ−ビオチン（配列番号４）のペプチドであった。ペプチドは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）から、９５％超のペプチド純度のバッチで取得した。以下で引用されている「ＡＴＰミックス」は、６ｎＭ３３Ｐγ−ＡＴＰ（γリン酸標識、ＲｅｄｉｖｕｅＴＭ  Ｃｏｄｅ  Ｎｕｍｂｅｒ  ＡＨ９９６８、１０００から３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ  ＵＳＡ）、１８μＭ非標識ＡＴＰ及び３０μＭビオチン化された基質ペプチドを含有する緩衝液ＫＢからなった。この溶液は、最終反応濃度の３倍で、これらの成分を含有した。検査されるべき化合物は、適切な濃度で、１００％ＤＭＳＯ中に調製された。次いで、３％ＤＭＳＯを含有する緩衝液ＫＢ中に、所望される最終アッセイ濃度の３倍の化合物を得るために、これらの調製物は、緩衝液ＫＢを用いて３３倍希釈された。この３倍調製物は、以下で、「化合物作業溶液」と称される。
【０１２７】
キナーゼ反応：反応は、３０μＬの最終反応容積で９６ウェルＵ底マイクロタイタープレート（Ｐｒｏｄｕｃｔ  ＃６５０１０１、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｋｒｅｍｓｍｕｅｎｓｔｅｒ  Ａｕｓｔｒｉａなど）中で行われた。各試験ウェルに、化合物の適切な希釈を含有する「化合物作業溶液」の１０μＬ、続いて、「ＡＴＰミックス」１０μＬ及び「酵素ミックス」１０μＬを添加して、反応を開始させる。ウェルの内容物は、ピペット操作によって直ちに混合され、室温で６０分間、反応を温置した。温置後、「ＳＰＡビーズ懸濁液」１００μＬ／ウェルを添加することによって、反応を停止した。室温でさらに１５分間、ウェルを温置した後、各ウェルから１１０μＬを採取し、それぞれ１００μＬ／ウェルの５ＭＣｓＣｌを含有する９６ウェルの不透明なシンチレーションカウンティングプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅＴＭ−９６、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＳ，Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）の別々のウェルに移した。ＳＰＡビーズを浮遊させるために室温で４時間静置した後に、各ウェルから放出された光（キナーゼ反応の間に、基質ペプチド内に取り込まれたリン酸の量に比例）を定量するために、シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＳ，Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて、これらのプレートを読み取った。
【０１２８】
化合物の希釈、反応への混合物の添加及び完了した反応のカウンティングプレートへの転送を含む工程など、上記工程の多くは、ロボット化されたピペット操作端末（Ｍｕｉｔｉｍｅｋ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｋ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒｓ，Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｉｅｒｔｏｎ  ＣＡ  ＵＳＡなど）を用いて自動化することが可能であり、ＩＧＦ−１Ｒ阻害のための陽性対照として、スタウロスポリンなどの既知のキナーゼ阻害剤の希釈曲線を一般に含めることができる。
【０１２９】
結果：データは、「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」ソフトウェアパッケージ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ  ９４５７７）を用いて分析した。単一の化合物濃度に関しては、阻害活性は、通例、阻害剤が省略された場合に得られる酵素の総活性と比べた、化合物の存在下で得られた％阻害として表された。
【０１３０】
所望の阻害を示す化合物は、ＩＣ５０の計算を通じて阻害剤の効力を研究するために、さらに分析することができる。この場合には、阻害剤の系列希釈を用いて得られた阻害データは、以下の式を用いた非線形回帰によってフィッティングすることができる。
【０１３１】
【数１】
2009528332.tif 000025
【０１３２】
（ｖｂはベースライン速度であり、ｖは観察された反応速度であり、Ｖ０は阻害剤の不存在下での速度であり、［Ｉ］は阻害剤濃度である。）
【０１３３】
オーロラ−２キナーゼ活性のための阻害アッセイ
選択された化合物の阻害活性及び効力は、９６ウェルプレート中で行われる、ストレプトアビジンシンチレーション近接アッセイビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ｂｉｏｔｅｃｈ）の使用に基づいたアッセイ方法を通じて測定された。反応の終わりに、ビーズを用いて、ビオチン化されたペプチド基質を捕捉し、続いて、ＣｓＣｌを用いて重層化させた。
【０１３４】
放射線標識されたリン酸部分が、キナーゼによって、ビーズが結合されたペプチドへ転移されると、放出された光がシンチレーションカウンター中で測定された。
【０１３５】
オーロラ−２活性の阻害アッセイは、以下のプロトコールに従って、９６ウェルプレート中で行われた。
【０１３６】
キナーゼ反応：緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＤＴＴ、０．１２５ｍｇ／ｍＬＢＳＡ、３μＭオルトバナダート）６０μＬの最終容積中の８μＭビオチン化ペプチド（ＬＲＲＷＳＬＧの４反復）、１０μＭＡＴＰ（０．５μＣｉ３３Ｐγ−ＡＴＰ）、１０ｎＭオーロラ２、１０μＭ阻害剤を、９６Ｕ底ウェルプレートの各ウェルに添加した。室温での３０分の温置後、反応を停止し、ビーズ懸濁液１００μＬを添加することによって、ビオチン化ペプチドを捕捉した。
【０１３７】
重層化：７．５ＭＣｓＣｌの１００μＬを各ウェルに添加し、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置中で放射能を計測する前に、１時間放置した。
【０１３８】
結果：データを分析し、酵素の総活性（＝１００％）に対する％阻害として表した。
【０１３９】
６０％以上の阻害を示す全ての化合物は、ＩＣ５０の計算を通じて阻害剤の効力を研究するために、さらに分析した。
【０１４０】
阻害剤の系列希釈を用いたことを除き、使用したプロトコールは上記と同じであった。以下の式を用いる非線形回帰によって、実験データをフィッティングした。
【０１４１】
【数２】
2009528332.tif 000026
【０１４２】
（ｖｂはベースライン速度であり、ｖは観察された反応速度であり、Ｖ０は阻害剤の不存在下での速度であり、［Ｉ］は阻害剤濃度である。）
【０１４３】
ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞中におけるＩＧＦ−１での刺激後の受容体リン酸化のウェスタンブロット分析
Ｅ−ＭＥＭ培地（ＭＥＭ＋ＥａｇｌｅのＢＳＳ＋２ｍＭグルタミン＋０．１ｍＭ非必須アミノ酸）＋１０％ＦＣＳ中、２×１０５細胞／ウェルで１２ウェル組織培養プレート中に、ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−２２）を播種し、３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度で一晩温置した。次いで、Ｅ−ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳをＥ−ＭＥＭ＋０．１％ＢＳＡで置き換えることによって、細胞を飢餓状態にし、一晩温置した。この温置後に、３７℃で１時間、化合物の所望の濃度でウェルを処理し、次いで、１０ｎＭ組換えヒトＩＧＦ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）で１０分間、３７℃で刺激した。次いで、ＰＢＳで細胞を洗浄し、１００μＬ／ウェルの細胞溶解液（Ｍ−ＰＥＲＭａｍｍａｌｉａｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ［Ｐｒｏｄｕｃｔ  ＃７８５０１，Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，ＵＳＡ］＋１０ｍＭＥＤＴＡ＋Ｐｒｏｔｅａｓｅ阻害剤カクテル［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号Ｐ８３４０］＋ホスファターゼ阻害剤カクテル［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号Ｐ２８５０及びＰ５７２６］中に溶解した。１０，０００×ｇでの５分間の遠心によって細胞可溶化液を清澄化し、ＭＯＰＳ走行緩衝液を用いて、清澄化された可溶化タンパク質の１０μｇ／レーンをＮｕＰＡＧＥゲル（ＮｕＰＡＧＥ４から１２％１０レーンＢｉｓ−Ｔｒｉｓゲル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上を走行させ、次いで、ＭｉｎｉＰＲＯＴＥＡＮＩＩチャンバー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、Ｈｙｂｏｎｄ−ＥＣＬニトロセルロースフィルター（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｉｔｔｌｅ  Ｃｈａｌｆｏｎｔ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）上に転写した。転写されたタンパク質を有するフィルターを、ブロッキング緩衝液（ＴＢＳ＋５％ＢＳＡ＋０．１５％Ｔｗｅｅｎ２０）中で１時間温置し、リン酸化されたＩＧＦ−１Ｒを検出するために、ウサギ抗ホスホＩＧＦ−１ＲＴｙｒ１１３１／ＩｎｓＲＴｙｒ１１４６抗体の１／１０００（製品番号３０２１，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，ＵＳＡ）を含有する同じ緩衝液中で、又は総ＩＧＦ−１Ｒβ鎖を検出するために、ウサギＩＧＦ−Ｉｒβ（Ｈ−６０）抗体（製品番号ｓｃ−９０３８，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ，ＵＳＡ）の１／１０００希釈を含有する同じ緩衝液中で、プローブ操作を２時間行った。何れの事例においても、その後、ＴＢＳ＋０．１５％Ｔｗｅｅｎ２０を数回変更しながら、フィルターを３０分間洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ抱合抗ウサギＩｇＧ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，製品番号ＮＡ９３４）の１／５０００希釈を含有する洗浄緩衝液中で１時間温置した後、再度洗浄し、製造業者の推奨に従って、ＥＣＬ化学発光システム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて発色させた。別段の記載がなければ、用いた試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから入手した。
【０１４４】
初代ヒト繊維芽細胞中での、成長因子によって誘導されたＳ６リボソームタンパク質のリン酸化
ＩＧＦ−１によって誘導された細胞内のシグナル伝達を阻害する上での化合物の効力並びにＥＧＦ及びＰＤＧＦ刺激に対する選択性を評価するために、正常なヒト皮膚繊維芽細胞（ＮＨＤＦ）の成長因子刺激に応答したＳ６リボソームタンパク質のリン酸化を使用した。ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から得られたＮＨＤＦ細胞を、完全な繊維芽細胞増殖培地（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ）中で、５％ＣＯ２を有する加湿された雰囲気中にて、３７℃に維持した。アッセイのために、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する無血清培地中の５０００細胞／ウェルの密度で、３８４ウェル組織培養プレート（透明で、平底の黒いプレート；Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｉｎｃ．，Ｈｕｄｓｏｎ，ＮＨ，ＵＳＡ）中にＮＨＤＦを播種し、５日間温置した。飢餓状態の細胞を、化合物の所望の用量で１時間処理し、次いで、１０ｎＭＩＧＦ−１（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐ．，ＣＡ，ＵＳＡ）、１０ｎＭＥＧＦ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，ＵＳＡ）又は１ｎＭＰＤＧＦ−Ｂ／Ｂ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の何れかで、さらに２時間刺激した。次いで、室温で２０分間、ＰＢＳ／３．７％パラホルムアルデヒド中で細胞を固定し、ＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ／０．３％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で１５分間透過処理した。次いで、ＰＢＳ／１％無脂肪ドライミルク（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）で１時間、ウェルを飽和させた後、ＰＢＳ／１％ミルク／０．３％Ｔｗｅｅｎ２０中に１／２００希釈した抗ホスホ−Ｓ６（Ｓｅｒ２３５／２３６）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，ＵＳＡ，カタログ番号２２１１）とのプローブ操作を、３７℃で１時間行った。次いで、ＰＢＳでウェルを２回洗浄し、ＰＢＳ／１％ミルク／０．３％Ｔｗｅｅｎ＋１μｇ／ｍＬＤＡＰＩ（４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）＋１／５００ヤギ抗ウサギＣｙ５ＴＭ抱合二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｉｔｔｌｅ  Ｃｈａｌｆｏｎｔ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）とともに、３７℃で１時間温置した。次いで、ＰＢＳで２回ウェルを洗浄し、免疫蛍光分析のために、各ウェル中に４０μＬＰＢＳを放置した。ＤＡＰＩ及びＣｙ５ＴＭチャンネル中の蛍光画像は、ＣｅｌｌｏｍｉｃｓＡｒｒａｙＳｃａＴＭＩＶ装置（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＵＳＡ）を用いて自動的に獲得され、保存され、分析された。１０視野／ウェル中の各ウェルに対して、ホスホ−Ｓ６（Ｃｙ５ＴＭシグナルパラメータ：「Ｍｅａｎ  Ｌｙｓｏ  Ｍａｓｓ−ｐＨ」に伴う細胞質の蛍光を定量するために、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍが使用され、最終的に、平均集団値として表された。別段の記載がなければ、試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから取得した。
【０１４５】
代表的な化合物に対する生化学的アッセイ及び細胞をベースとしたアッセイのデータが、表１に報告されている。
【０１４６】
【表１】
2009528332.tif 000027
【０１４７】
ＭＣＦ−７細胞中でのＩＧＦ−１によって誘導されたＩＧＦ１Ｒリン酸化の阻害に関して、同じ化合物を検査し、結果が図２に示されている。
【０１４８】
本発明の化合物は、単一の因子として、あるいは、放射線療法又は化学療法計画などの既知の抗癌治療と組み合わせて、例えば、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤などの抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、プラチンをベースとする薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤又は挿入剤、抗新生物性代謝拮抗薬、他のキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、キネシンの阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤及び低酸素性応答の阻害剤などと組み合わせて投与することができる。
【０１４９】
固定された用量として調合される場合には、このような組み合わせ製品は、下記の投薬量範囲内の本発明の化合物及び承認された投薬量範囲内の医薬として活性な他の因子を使用する。式（Ｉ）の化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤とともに、順次に使用され得る。
【０１５０】
哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適した本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路によって投与されることができ、投薬量レベルは、患者の年齢、体重及び症状並びに投与経路に依存する。
【０１５１】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に適合された適切な投薬量は、１日１回から５回、約１０から約５００ｍｇ／用量の範囲であり得る。本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば、錠剤形態、カプセル、糖衣錠又はフィルム被覆錠、液体溶液又は懸濁液で経口的に、坐剤形態で経直腸的に、非経口的に、例えば、筋肉内に、又は静脈内及び／又はくも膜内及び／又は脊髄内注射若しくは注入を通じて投与することが可能である。
【０１５２】
本発明には、医薬として許容される賦形剤（担体又は希釈剤であり得る。）とともに、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物も含まれる。
【０１５３】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、慣用的な方法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。例えば、固体剤形は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ又はポテトスターチ；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギナート又はデンプングリコール酸ナトリウム；発泡性混合物；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルファートなどの湿潤剤；並びに、医薬製剤中で使用される無毒で、薬理学的に不活性な物質全般を含有し得る。これらの医薬調製物は、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティング工程を用いて、既知の様式で製造され得る。経口投与用の液体分散液は、例えば、シロップ、エマルジョン及び懸濁液であり得る。一例として、シロップは、担体、サッカロース又はグリセリンを加えたサッカロース及び／又はマニトール及びソルビトールを担体として含有し得る。
【０１５４】
懸濁液及びエマルジョンは、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有し得る。
【０１５５】
筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物とともに、医薬として許容される担体、例えば、無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、及び、所望であれば、リドカイン塩酸塩の適切な量を含有し得る。
【０１５６】
静脈内注射又は注入用の溶液は、担体として、無菌水を含有し得、又は、好ましくは、それらは無菌の水性等張生理的食塩溶液の形態であり得、又は、それらはプロピレングリコールを担体として含有し得る。
【０１５７】
坐剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含有し得る。
【０１５８】
ここで、本発明をさらに説明する目的で、本発明を何ら限定することなく、以下の実施例を記載する。
【０１５９】
実施例
一般的方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋグレード９３９５、６０Ａ）上で行った。９９６ＷａｔｅｒｓＰＤＡ検出器及びＭｉｃｒｏｍａｓｓモジュールを備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムを使用して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラム上にてＨＰＬＣを行った。ＺＱシングル四重極質量分析計は、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えている。移動相Ａは、酢酸アンモニウムの５ｍＭ緩衝液（酢酸／アセトニトリル９５：５を用いてｐＨ５．５）で、移動相Ｂは、水−アセトニトリル（５：９５）であった。８分で１０％から９０％Ｂへの勾配、９０％Ｂを２分間維持。２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにおけるＵＶ検出。１ｍＬ／分の流速。注入容量は１０μＬ。フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２．５ＫＶで、源温度は１２０℃であり、コーンは１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣの保持時間）は、２２０ｎｍ又は２５４ｎｍにおいて、分で表されている。質量は、ｍ／ｚ比で示されている。
【０１６０】
必要に応じて、９９６ＷａｔｅｒｓＰＤＡ検出器及びＭｉｃｒｏｍａｓｓモジュールを備えたＷａｔｅｒｓ分取用ＨＰＬＣ６００を使用し、ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラム又はＷａｔｅｒｓＸ  ＴｅｒｒａＲＰ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラム上において、化合物を分取用ＨＰＬＣにより精製した。ＺＭＤシングル四重極質量分析計、電子スプレーイオン化、陽性モード。移動相Ａは水／０．０１％トリフルオロ酢酸で、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分で１０％から９０％Ｂへの勾配、９０％Ｂを２分間維持。２０ｍＬ／分の流速。別の方法では、移動相Ａは水／０．１％ＮＨ３であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分で１０％から１００％Ｂへの勾配、９０％Ｂを２分間維持。２０ｍＬ／分の流速。
【０１６１】
４００．４５ｍＨｚで操作する５ｍｍの二重共鳴プローブを備えたＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ４００において、１Ｈ−ＮＭＲスペクトロメトリを行った[１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ]。
【実施例１】
【０１６２】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸の調製
【０１６３】
【化３１】
2009528332.tif 000028
【０１６４】
段階１
４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１６５】
【化３２】
2009528332.tif 000029
【０１６６】
ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（２当量、２３．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．３当量、１．９８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。表題化合物を淡黄色の油状物（定量）として得て、更に精製することなく次の段階で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）
【０１６７】
段階２
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１６８】
【化３３】
2009528332.tif 000030
【０１６９】
４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−ピペラジン（１７ｍＬ）の溶液を室温で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、２０時間磁気攪拌下で維持した。生じた固体をろ過し、水で十分に洗浄し、４０℃にて真空下で乾燥させた。表題化合物を黄色の固体（１６．４ｇ、９４％の収率）として得て、更に精製することなく次の段階で使用した。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（２，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ１＝８．９０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１７１】
実施例１に基づき、及び適切なアミンを使用し、次の化合物を得た：
４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７２】
【化３４】
2009528332.tif 000031
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ１＝８．７７Ｈｚ，Ｊ２＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１７４】
４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７５】
【化３５】
2009528332.tif 000032
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ１＝８．９０Ｈｚ，Ｊ２＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１７７】
段階３
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸ヒドロクロリドの調製
【０１７８】
【化３６】
2009528332.tif 000033
【０１７９】
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンゾアート（１６．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）及び３７％ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。生じた固体をろ過し、１，４−ジオキサンで十分洗浄して、４５℃にて真空下で乾燥させた。表題化合物を淡黄色の固体（１３．４５ｇ、８７．５％の収率）として得て、更に精製することなく次の段階で使用した。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２７（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ１＝８．９０Ｈｚ，Ｊ２＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｓ，２Ｈ），３．５５−３．０６（ｂｓ，６Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１８１】
同様の方法で操作し、次の化合物を得た：
４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−安息香酸
【０１８２】
【化３７】
2009528332.tif 000034
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．９８（ｂｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ１＝８．９１Ｈｚ，Ｊ２＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ）。
【０１８４】
４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−安息香酸
【０１８５】
【化３８】
2009528332.tif 000035
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８１（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ１＝８．９０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）。
【実施例２】
【０１８７】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−安息香酸の調製
【０１８８】
【化３９】
2009528332.tif 000036
【０１８９】
段階１
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルの調製
【０１９０】
【化４０】
2009528332.tif 000037
【０１９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬ中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）及び１−メチル−ピペラジン（１１．２ｍＬ、１００．４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発し、残留物を水で取り出し、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。ジクロロメタン−ＭｅＯＨ９：１の混合物を溶出剤として使用し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより未精製物を精製し、表題化合物１４ｇをオレンジ色の油状物として得た。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ１＝２．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｂｓ，３Ｈ）。
【０１９３】
段階２
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−安息香酸ヒドロクロリドの調製
【０１９４】
【化４１】
2009528332.tif 000038
【０１９５】
５Ｎ  ＨＣｌ３５ｍＬ中の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、更に精製することなく次の段階で使用する表題化合物（定量）を得た。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．０９（ｂｓ，１Ｈ），１０．２５（ｂｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ１＝２．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６−３．１（ｍ，８Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１９７】
上記と同様の手順の適用により、次の化合物を調製した。
【０１９８】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸ヒドロクロリド
【０１９９】
【化４２】
2009528332.tif 000039
【０２００】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−安息香酸ヒドロクロリド
【０２０１】
【化４３】
2009528332.tif 000040
【０２０２】
段階１
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【０２０３】
【化４４】
2009528332.tif 000041
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１９−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
【０２０６】
【化４５】
2009528332.tif 000042
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７１（ｄｄ，Ｊ１＝１．９Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１．９Ｈｚ，Ｊ２＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｂｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
段階２
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸ヒドロクロリド
【０２０９】
【化４６】
2009528332.tif 000043
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１７（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．０５（ｍ，８Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−安息香酸ヒドロクロリド
【０２１２】
【化４７】
2009528332.tif 000044
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１．９Ｈｚ，Ｊ２＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝１．９Ｈｚ，Ｊ２＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７−３．０（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３】
【０２１４】
２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸の調製
【０２１５】
【化４８】
2009528332.tif 000045
【０２１６】
段階１
２，４−ジフルオロ−安息香酸メチルエステルの調製
【０２１７】
【化４９】
2009528332.tif 000046
【０２１８】
メタノール１００ｍＬヘ、２，４−ジフルオロ−ベンゾイルクロリド（１０ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発し、表題化合物を淡黄色の油状物（定量）として得た。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２０】
段階２
２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル及び４−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステルの調製
【０２２１】
【化５０】
2009528332.tif 000047
【０２２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（４．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（４．３６ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（３．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を１００℃で４時間攪拌した。次いで、混合物を水２００ｍＬ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。ジクロロメタン−ＭｅＯＨ−３０％ＮＨ４ＯＨ９５：５：０．５の混合物を溶出剤として使用し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより未精製物を精製し、２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（最初に溶出、淡黄色の固体）１．６５ｇ及び４−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（二番目に溶出、黄色の油状物）３．０４ｇを得た。
【０２２３】
２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７２（ｔ，Ｊ＝９０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４−３．３（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｂｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
４−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｂｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
段階３
２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸の調製
【０２２６】
【化５１】
2009528332.tif 000048
【０２２７】
メチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンゾアート（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加した。続いて、溶液を蒸発乾固し、表題化合物及びＮａＣｌの混合物を得て、更に精製することなく次の段階で使用した。
【実施例４】
【０２２８】
３−[（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸の調製
【０２２９】
【化５２】
2009528332.tif 000049
【０２３０】
段階１
３−ブロモ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステルの調製
【０２３１】
【化５３】
2009528332.tif 000050
【０２３２】
メタノール１００ｍＬ中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸５ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、硫酸１ｍＬを添加し、反応混合物を室温で４８時間放置した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン中で取り出し、飽和水素炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発し、残留物を精製することなく次の段階でそのまま使用する。
【０２３３】
未精製の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルエステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍＬ中で溶解し、Ｎ−メチルピペラジン４．３２ｇ（４３．１ｍｍｏｌ、２当量）及び炭酸カリウム４．４６ｇ（３２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加して、反応混合物を８０℃で８時間加熱した。混合物を水３００ｍＬ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８，４２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３５】
段階２
３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステルの調製
【０２３６】
【化５４】
2009528332.tif 000051
【０２３７】
二首の丸底フラスコ内における無水ジオキサン５ｍＬ中の３−ブロモ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル５００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、アルゴン雰囲気下において、炭酸セシウム７８０ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＢＩＮＡＰ３０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ、０．０３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３１４．５５ｍｇ（０．０１５９ｍｍｏｌ、０．１当量）、２−メトキシ−エタノール−アミン２８５μＬ（１．４当量）を添加し、生じた混合物を１００℃で４８時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発して、ジクロロメタン−メタノール９５：５を溶出剤として使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、所望の生成物２８０ｍｇを得た。
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５８，（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３９】
段階３
３−[（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステルの調製
【０２４０】
【化５５】
2009528332.tif 000052
【０２４１】
酢酸５ｍＬ中の３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル１７０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液へ、ホルムアルデヒド水溶液３ｍＬを添加し、生じた混合物を室温で１０分間攪拌して、次いでＭｅＯＨ３ｍＬ中のＮａＣＮＢＨ３（６８０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ、２０当量）の溶液を０℃で添加し、溶液を５分間攪拌した。溶媒を除去し、未精製物を水及びジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を蒸発し、ジクロロメタン−メタノール９５：５を溶出剤として使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより未精製物を精製して、所望の生成物１５０ｍｇを得た。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，１１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
段階４
３−[（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸の調製
【０２４４】
【化５６】
2009528332.tif 000053
【０２４５】
メタノール５ｍＬ中の３−[（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル１５０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液０．９ｍＬ（０．９３ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩放置した。次いで、溶液を２Ｎ塩酸０．４７ｍＬと添加し、溶媒を蒸発して、残留物を７０℃にて真空下で乾燥させた。化合物を後の段階でそのまま使用した。
【０２４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｍ，８Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５】
【０２４７】
６，６−ジメチル−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの調製
【０２４８】
【化５７】
2009528332.tif 000054
【０２４９】
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸（１５ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５当量、１８．１ｍＬ、２８４．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴とともに、８０℃にて約１４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、磁気攪拌下で８０℃に維持された、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の３−アミノ−６，６−ジメチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１６．１ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（５当量、４３．４ｍＬ、２４８．７ｍｍｏｌ）の溶液ヘ、未精製物質を少量ずつ添加した。反応混合物を８０℃で約６時間攪拌した。溶媒を除去した後、未精製物質をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固し、アセトンを溶出剤として使用し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を淡黄色の粉末（１３．５ｇ、４７％の収率）として得た。
【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７０，１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．６８，７．６６（ｄ，Ｊ１＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ１＝８．７８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３９（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６３，１．６２（ｓ，６Ｈ），１．４９，１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７，１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。
【０２５１】
実施例５に基づいて、適切な酸塩化物を使用し、実施例６−１５における次の化合物を得た：
【実施例６】
【０２５２】
６，６−ジメチル−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
【０２５３】
【化５８】
2009528332.tif 000055
【０２５４】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５７２（ＭＨ＋）。
【実施例７】
【０２５５】
３−[２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−６，６−ジメチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
【０２５６】
【化５９】
2009528332.tif 000056
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０５，１１．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６，７．７２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８６，６．８３−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．６１，４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｂｓ，３Ｈ），１．６３，１．６１（ｓ，６Ｈ），１．５０，１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。
【実施例８】
【０２５８】
３−[３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
【０２５９】
【化６０】
2009528332.tif 000057
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３４（ｓ，１Ｈ），７．９−７．８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｓ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７３．１８（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｂｓ，３Ｈ），１．７８，１．７７（２ｓ，６Ｈ），１．５０，１．４７（２ｓ，９Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。
【実施例９】
【０２６１】
６，６−ジメチル−３−（４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２，５−ジカルボン酸−５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
【０２６２】
【化６１】
2009528332.tif 000058
【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．６８，７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３６（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），１．６１，１．５９（ｓ，６Ｈ），１．４７，１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３４，１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。
【実施例１０】
【０２６４】
３−（４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
【０２６５】
【化６２】
2009528332.tif 000059
【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６５，１０．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．６７，７．６６（ｄ，Ｊ１＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ１＝８．７０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），１．６３，１．６１（ｓ，６Ｈ），１．４９，１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７，１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。
【実施例１１】
【０２６７】
３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ]−４，６−ジヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
【０２６８】
【化６３】
2009528332.tif 000060
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｂｓ，３Ｈ），１．４７，１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３５，１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。
【実施例１２】
【０２７０】
３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ]−４，６−ジヒドロピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
【０２７１】
【化６４】
2009528332.tif 000061
【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．３８，８．３０，８．１４（３ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｂｓ，３Ｈ），１．４８（ｂｓ，９Ｈ），１．３６，１．３５（２ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），回転異性体の混合物。
【実施例１３】
【０２７３】
３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−４，６−ジヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
【０２７４】
【化６５】
2009528332.tif 000062
【０２７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ１＝２．３Ｈｚ，Ｊ２＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ１＝２．６Ｈｚ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｂｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例１４】
【０２７６】
３−[３−[（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−４，６−ジヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
【０２７７】
【化６６】
2009528332.tif 000063
【０２７８】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５８６（ＭＨ＋）。
【実施例１５】
【０２７９】
６，６−ジメチル−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
【０２８０】
【化６７】
2009528332.tif 000064
【０２８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｂｓ，３Ｈ），１．６２，１．６３（２ｓ，６Ｈ），１．５０，１．４７（２ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。
【実施例１６】
【０２８２】
６，６−ジメチル−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステルジヒドロクロリドの調製
【０２８３】
【化６８】
2009528332.tif 000065
【０２８４】
室温にて、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の６，６−ジメチル−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１０．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、１，４−ジオキサン（４当量、１８．４ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液を添加した。攪拌を３０時間続行した。溶媒を除去した後、未精製物質をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で処理し、蒸発乾固した。ジエチルエーテルからの結晶化後、表題化合物を黄色の固体（１０ｇ、定量）として得た。
【０２８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８８（ｓ，２Ｈ），９．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ１＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ１＝８．７８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４３（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８６】
実施例１６に基づいて、実施例１７−２６における次の化合物を得た。
【実施例１７】
【０２８７】
６，６−ジメチル−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステルジヒドロクロリド
【０２８８】
【化６９】
2009528332.tif 000066
【０２８９】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【実施例１８】
【０２９０】
６，６−ジメチル−３−（４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド
【０２９１】
【化７０】
2009528332.tif 000067
【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ１＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ２＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ１＝８．６６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，９Ｈ）。
【実施例１９】
【０２９３】
３−（４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド
【０２９４】
【化７１】
2009528332.tif 000068
【０２９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｓ，ＮＨ２＋），７．６７（ｄ，Ｊ１＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ１＝８．９０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例２０】
【０２９６】
３−[２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステルジヒドロクロリド
【０２９７】
【化７２】
2009528332.tif 000069
【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１３，１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．９１，７．７８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．００，６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．６４，４．６３（ｂｓ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，ｂｓ，２Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，ｂｓ，２Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，ｂｓ，２Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，ｂｓ，２Ｈ），２．８７，２．８３（ｂｓ，３Ｈ），１．６８，１．６５（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。
【実施例２１】
【０２９９】
３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステルジヒドロクロリド
【０３００】
【化７３】
2009528332.tif 000070
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６４（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｂｓ，ＮＨ２＋），７．６１（ｄ，Ｊ１＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，ｂｓ，Ｊ２＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ１＝８．６６Ｈｚ，Ｊ２＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，ｂｓ，２Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｍ，ｂｓ，２Ｈ），３．５２（ｍ，ｂｓ，２Ｈ），３．２６−３．０９（ｍ，ｂｓ，４Ｈ），２．８５，２．８４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。
【実施例２２】
【０３０２】
３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステルジヒドロクロリド
【０３０３】
【化７４】
2009528332.tif 000071
【０３０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９０，１０．４５，１０．２７，１０．１７（４ｂｓ，４Ｈ），８．４３（ｍ．１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５−３．１（ｍ，８Ｈ），２．８９（ｂｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例２３】
【０３０５】
３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド
【０３０６】
【化７５】
2009528332.tif 000072
【０３０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８３（ｓ，１Ｈ），１０．５８，１０．２０，１０．０５（３ｂｓ，２Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ１＝２．３Ｈｚ，Ｊ２＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．１（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｂｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例２４】
【０３０８】
３−[３−[（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド
【０３０９】
【化７６】
2009528332.tif 000073
【０３１０】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４８６（ＭＨ＋）。
【実施例２５】
【０３１１】
６，６−ジメチル−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステルジヒドロクロリド
【０３１２】
【化７７】
2009528332.tif 000074
【０３１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３９（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｂｓ，１Ｈ），１０．２２（ｂｓ，２Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８４，２．８３（２ｂｓ，３Ｈ），１．８０（ｂｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例２６】
【０３１４】
３−[３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
【０３１５】
【化７８】
2009528332.tif 000075
【０３１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ），１０．１９（ｂｓ，２Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｂｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例２７】
【０３１７】
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【０３１８】
【化７９】
2009528332.tif 000076
【０３１９】
室温にて、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の６，６−ジメチル−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステルジヒドロクロリド（１０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６当量、１９．３ｍＬ、１１０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１当量、３．９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。攪拌を約４時間続行した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固して、アセトンを溶出剤と使用し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色の固体（９ｇ、６５％の収率）として得た。
【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ２＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ１＝９．０３Ｈｚ，Ｊ２＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），４，５８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），２，５０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２１】
実施例２７に基づき、実施例２８−３８における次の化合物を得た。
【実施例２８】
【０３２２】
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
【０３２３】
【化８０】
2009528332.tif 000077
【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２。２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ１＝２．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７−７．６（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｓ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例２９】
【０３２５】
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−（４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０３２６】
【化８１】
2009528332.tif 000078
【０３２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ１＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ１＝８．７８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例３０】
【０３２８】
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０３２９】
【化８２】
2009528332.tif 000079
【０３３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ１＝８．９０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例３１】
【０３３１】
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−[２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０３３２】
【化８３】
2009528332.tif 000080
【０３３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０５，１１．０２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｂｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。
【実施例３２】
【０３３４】
５−ベンゼンスルホニル−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
【０３３５】
【化８４】
2009528332.tif 000081
【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４１（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例３３】
【０３３７】
５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
【０３３８】
【化８５】
2009528332.tif 000082
【０３３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４２（ｓ，１Ｈ），７．５−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．４７−２，５６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例３４】
【０３４０】
５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−[４−メチル−ピペラジン−１−イル]−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミン]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
【０３４１】
【化８６】
2009528332.tif 000083
【０３４２】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ６２５（ＭＨ＋）。
【実施例３５】
【０３４３】
５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
【０３４４】
【化８７】
2009528332.tif 000084
【０３４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ１＝２．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例３６】
【０３４６】
５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−[３−[（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ]−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
【０３４７】
【化８８】
2009528332.tif 000085
【０３４８】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ６４４（ＭＨ＋）。
【実施例３７】
【０３４９】
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０３５０】
【化８９】
2009528332.tif 000086
【０３５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），２．６−２．２（ｍ，７Ｈ），１．６７（ｂｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例３８】
【０３５２】
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−[３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
【０３５３】
【化９０】
2009528332.tif 000087
【０３５４】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ６２１（ＭＨ＋）。
【実施例３９】
【０３５５】
３−[２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステルジヒドロクロリドの調製
【０３５６】
【化９１】
2009528332.tif 000088
【０３５７】
テトラヒドロフラン−水−エタノール（２：１：１．５、５０ｍＬ）中の５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（１５当量、２０ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（１３当量、１５ｍＬ）の懸濁液を１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５５ｇ）で処理した。反応混合物を７０℃で３時間攪拌し、次いでＤｅｃａｌｉｔｅパッド上でろ過した。ろ過パッドをテトラヒドロフラン及びエタノールで十分に洗浄した。その後、ろ液を蒸発乾固し、表題化合物をベージュ色の粉末（１．４ｇ、９３％収率）として得て、更に精製することなく次の段階で使用した。
【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６０，１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ１＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｓ，ＮＨ３＋），６．３９（ｄｄ，Ｊ１＝９．０２Ｈｚ，Ｊ２＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ２＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３，１１（ｍ，４Ｈ），２．８１，２．８０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。
【０３５９】
実施例３９に基づき、実施例４０−４１における次の化合物も得た。
【実施例４０】
【０３６０】
３−（２−アミノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
【０３６１】
【化９２】
2009528332.tif 000089
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ１＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ１＝９．０３Ｈｚ，Ｊ２＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ２＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。
【実施例４１】
【０３６３】
３−（２−アミノ−４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０３６４】
【化９３】
2009528332.tif 000090
【０３６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ１＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ１＝９．０３Ｈｚ，Ｊ２＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ２＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。
【実施例４２】
【０３６６】
３−[３−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
【０３６７】
【化９４】
2009528332.tif 000091
【０３６８】
６０℃にて、エタノール３ｍＬ中のＳｎＣｌ２３６０ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ、５当量）の溶液へ、エタノール２ｍＬ及び濃塩酸２ｍＬ中の５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル２３０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン−メタノール９：１を溶出剤として使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、３−[３−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇ（５４％収率）を白い固体として得た。
【０３６９】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５７２（ＭＨ＋）。
【実施例４３】
【０３７０】
Ｎ−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドの調製
【０３７１】
【化９５】
2009528332.tif 000092
【０３７２】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）中の５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、粗残留物を酢酸エチルから結晶化して、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥させ、表題化合物を白い固体（１．２ｇ）として得た。
【０３７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４４，１２．１１（二つのｂｓ，１Ｈ），１０．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５６（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｂｓ，３Ｈ），１．６７（ｂｓ，６Ｈ）；回転異性体の混合物。
【０３７４】
実施例４３に基づいて、適切な前駆体から開始し、実施例４４−５６における次の化合物を得た。
【実施例４４】
【０３７５】
Ｎ−[５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド
【０３７６】
【化９６】
2009528332.tif 000093
【０３７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３９（ｂｓ，１Ｈ），１１．０２（ｂｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；互変異性体の混合物。
【実施例４５】
【０３７８】
Ｎ−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド
【０３７９】
【化９７】
2009528332.tif 000094
【０３８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５１，１２．３９（ｂｓ，１Ｈ），１１．１５，１１．０７（ｂｓ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），４．６０−４．４１（ｂｓ，２Ｈ），３．４２−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｂｓ，６Ｈ）；互変異性体の混合物。
【実施例４６】
【０３８１】
Ｎ−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド
【０３８２】
【化９８】
2009528332.tif 000095
【０３８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５５，１２．２８（２ｂｓ，１Ｈ），１１．０６，１１．００（２ｂｓ，１Ｈ），８．５２−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｂｓ，３Ｈ），１．６８（ｂｓ，６Ｈ），互変異性体の混合物。
【実施例４７】
【０３８４】
２−アミノ−Ｎ−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
【０３８５】
【化９９】
2009528332.tif 000096
【０３８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３５，１１．９６（ｂｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｂｓ，２Ｈ），６．２２（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）；互変異性体の混合物。
【実施例４８】
【０３８７】
２−アミノ−Ｎ−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【０３８８】
【化１００】
2009528332.tif 000097
【０３８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３７，１１．９９（ｂｓ，１Ｈ），１０．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｂｓ，２Ｈ），６．３０−６．１５（ｍ，ｂｓ，２Ｈ），４．５６（ｂｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，ｂｓ，４Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｂｓ，６Ｈ）；互変異性体の混合物。
【実施例４９】
【０３９０】
Ｎ−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【０３９１】
【化１０１】
2009528332.tif 000098
【０３９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４７，１２．１８（ｂｓ，１Ｈ），１０．２７，１０．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．７５（ｍ，ｂｓ，２Ｈ），４．６０，４．５５（ｂｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，ｂｓ，４Ｈ），２．２６（ｂｓ，３Ｈ），１．６７，１．６４（ｂｓ，６Ｈ）；互変異性体の混合物。
【実施例５０】
【０３９３】
Ｎ−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【０３９４】
【化１０２】
2009528332.tif 000099
【０３９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５１，１２．２４（２ｂｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｂｓ，３Ｈ），１．６７（ｂｓ，６Ｈ），互変異性体の混合物。
【実施例５１】
【０３９６】
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３９７】
【化１０３】
2009528332.tif 000100
【０３９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２８（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．５６（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５２】
【０３９９】
Ｎ−[５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４００】
【化１０４】
2009528332.tif 000101
【０４０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３７（ｂｓ，１Ｈ），１１．０３，１０．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．７６−７．１３（ｍ，７Ｈ），４．５４，４．４３（ｍ，ｂｓ，４Ｈ），３．４１−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｍ，ｂｓ，４Ｈ），２．３９（ｂｓ，３Ｈ）；互変異性体の混合物。
【実施例５３】
【０４０２】
Ｎ−[５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４０３】
【化１０５】
2009528332.tif 000102
【０４０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４７，１２．３０（２ｂｓ，１Ｈ），１１．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．８４−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．３７（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｂｓ，３Ｈ），互変異性体の混合物。
【実施例５４】
【０４０５】
Ｎ−[５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド
【０４０６】
【化１０６】
2009528332.tif 000103
【０４０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４５，１２．２６（２ｂｓ，１Ｈ），１１．００（ｂｓ，１Ｈ），８．５２−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．３８（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｂｓ，３Ｈ），互変異性体の混合物。
【実施例５５】
【０４０８】
２−アミノ−Ｎ−[５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【０４０９】
【化１０７】
2009528332.tif 000104
【０４１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２７，１１．９５（ｂｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．７７−７．５１（ｍ，５Ｈ），６．６６，６．５５（ｂｓ，２Ｈ），６．２６−６．１７（ｍ，ｂｓ，２Ｈ），４．５５−４．４１（ｍ，ｂｓ，４Ｈ），３．２１（ｍ，ｂｓ，４Ｈ），２．４７（ｍ，ｂｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；互変異性体の混合物。
【実施例５６】
【０４１１】
３−アミノ−Ｎ−[５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【０４１２】
【化１０８】
2009528332.tif 000105
【０４１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３５，１２．１２（２ｂｓ，１Ｈ），１０．６５，１０．５４（２ｂｓ，１Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ），４．６−４．３（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｂｓ，３Ｈ），互変異性体の混合物。
【実施例５７】
【０４１４】
Ｎ−[５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−３−[（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドの調製
【０４１５】
【化１０９】
2009528332.tif 000106
【０４１６】
ジクロロメタン中における１Ｍ  ＢＢｒ３５ｍＬ中の５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−[３−[（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、合わせた有機層を蒸発乾固した。次いで、生じた未精製物（１１０ｍｇ）をＭｅＯＨ４ｍＬ及びトリエチルアミン０．５ｍＬ中で溶解し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水溶液９：１：０．５を溶出剤として使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより最終生成物を精製し、黄色の固体７０ｍｇを得た。
【０４１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３９，１２．１４（２ｂｓ，１Ｈ），１０．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．８０−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），４．６−４．４（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｂｓ，３Ｈ），互変異性体の混合物。
【実施例５８】
【０４１８】
２−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−Ｎ−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−ベンズアミドの調製
【０４１９】
【化１１０】
2009528332.tif 000107
【０４２０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）中の３−[２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ]−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、シクロブタンカルボニルクロリド（２８．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。続いて、粗油状物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）で処理し、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタン−ＭｅＯＨ−３０％ＮＨ４ＯＨ１００：１０：１の混合物を溶出剤として使用し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白色の固体（２１ｍｇ）として得た。
【０４２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５３，１２．１６（ｂｓ，１Ｈ），１１．６２，１１．３７（ｂｓ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ２＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８，７．７５（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），６．７５，６．６７（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），４．５７，４．５２（ｂｓ，２Ｈ），３．３６−３．２１（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０，１．６６（ｂｓ，６Ｈ）；互変異性体の混合物。
【０４２２】
実施例５８に基づいて、適切な酸塩化物を使用し、実施例５９−６１における次の化合物を得た。
【実施例５９】
【０４２３】
Ｎ−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−２−イソブチリルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【０４２４】
【化１１１】
2009528332.tif 000108
【０４２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５３，１２．１９（ｂｓ，１Ｈ），１１．６９，１１．４７（ｂｓ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ２＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７，７．７６（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），６．７６，６．６８（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），４．５７，４．５２（ｂｓ，２Ｈ），３．４２−３．２５（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７０，１．６６（ｂｓ，６Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，６Ｈ）；互変異性体の混合物。
【実施例６０】
【０４２６】
Ｎ−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【０４２７】
【化１１２】
2009528332.tif 000109
【０４２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２１，１２．０８（ｂｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２，７．８５（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），６．７６，６．６８（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），４．６４，４．５７（ｂｓ，２Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｂｓ，６Ｈ）；互変異性体の混合物。
【実施例６１】
【０４２９】
Ｎ−[５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【０４３０】
【化１１３】
2009528332.tif 000110
【０４３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４１，１２．１９，１０．８５，９．２７，８．７７（５ｂｓ，３Ｈ），７．８−７．１（ｍ，７Ｈ），４．６−４．４（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．７−２．３（ｍ，８Ｈ），２．９４（ｂｓ，３Ｈ），互変異性体の混合物。
【実施例６２】
【０４３２】
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−{[（Ｓ)−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステルの調製
【０４３３】
【化１１４】
2009528332.tif 000111
【０４３４】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のエチル３−（２−アミノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍＬ）の溶液へ、（Ｓ）−２−クロロカルボニル−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ピロリジン（０．２６６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、ヘキサン−酢酸エチル１：１の混合物を溶出剤として使用し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより粗残留物を精製し、表題化合物を黄色の粉末（０．３３ｇ）として得た。
【０４３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９５，１１．７５（２ｂｓ，１Ｈ），１０．７６，１０．６６（２ｂｓ，１Ｈ），８．２６，８．１５（２ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），４．４２−４．１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６７，１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５７，１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。
【０４３６】
実施例６２に基づいて、適切な酸塩化物を使用し、実施例６３−６４における次の化合物を得た。
【実施例６３】
【０４３７】
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−ジメチルアミノ−２−{２−[（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−メチル−アミノ]−アセチルアミノ}−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０４３８】
【化１１５】
2009528332.tif 000112
【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９２，１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６７，１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．１−７．８（ｍ，３Ｈ）。７．７５−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．７３，４．７１（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．１２，３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０５，３．０２（ｓ，６Ｈ），１．５６，１．５５（ｂｓ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）；回転異性体の混合物。。
【実施例６４】
【０４４０】
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−{２−[（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−メチル−アミノ]−アセチルアミノ}−４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０４４１】
【化１１６】
2009528332.tif 000113
【実施例６５】
【０４４２】
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸{２−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イルカルバモイル]−５−モルホリン−４−イル−フェニル}−アミドの調製
【０４４３】
【化１１７】
2009528332.tif 000114
【０４４４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）中のエチル５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−{[（Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピペリジン（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。蒸発乾固した後、残留物を石油エーテルで洗浄し、ジクロロメタン−ＭｅＯＨ９５：５の混合物を溶出剤として使用し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の粉末（０．１５ｇ）として得た。
【０４４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４９−１２．１９（ｂｓ，２Ｈ），１０．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），４．６６−４．５３（ｍ，ｂｓ，２Ｈ），３．７４（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．６１（ｍ，１０Ｈ）；互変異性体の混合物。
【０４４６】
実施例６５に基づいて、適切な前駆体から開始し、実施例６６における次の化合物を得た。
【実施例６６】
【０４４７】
Ｎ−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
【０４４８】
【化１１８】
2009528332.tif 000115
【０４４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５０，１２．１７（ｂｓ，１Ｈ），１０．５４（ｂｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．６７（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），４．６２，４．５６（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）；互変異性体の混合物。
【実施例６７】
【０４５０】
２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−Ｎ−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドの調製
【０４５１】
【化１１９】
2009528332.tif 000116
【０４５２】
２−アミノ−Ｎ−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（０．１８８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液へ、（Ｓ）−２−[（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノ]−プロピオニルクロリド（０．４４８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。蒸発乾固した後、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理し、混合物を室温で７２時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物を白色の固体（０．１０５ｇ）として得た。
【０４５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４７（ｂｓ，１Ｈ），１２．２５（ｂｓ，１Ｈ），１０．７７（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ２＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｂｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；互変異性体の混合物。
【０４５４】
実施例６７に基づき、実施例６８−６９における次の化合物を得た。
【実施例６８】
【０４５５】
Ｎ−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イル]−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【０４５６】
【化１２０】
2009528332.tif 000117
【０４５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５０，１２．２２（ｂｓ，１Ｈ），１０．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，ｂｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｂｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｓ，２Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｂｓ，６Ｈ）；互変異性体の混合物。
【実施例６９】
【０４５８】
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸[２−[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ[３，４−ｃ]ピラゾール−３−イルカルバモイル]−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−アミド
【０４５９】
【化１２１】
2009528332.tif 000118
【０４６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４８（ｂｓ，１Ｈ），１２．１８（ｂｓ，１Ｈ），１０．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６１（ｍ，９Ｈ）；互変異性体の混合物。
【図面の簡単な説明】
【０４６１】
【図１】図１は、Ｎ末端ＧＳＴ／リンカーペプチド部分（配列番号３のアミノ酸１から２３１）及びヒトＩＧＦ−１Ｒ細胞内ドメインに相当するＣ末端部分（配列番号３のアミノ酸２３２から６３９）から実質的になる融合タンパク質である配列番号３に相当する。
【図２】図２は、ＭＣＦ−７飢餓状態細胞中でのＩＧＦ−１Ｒ自己リン酸化の阻害が、１０ｎＭＩＧＦ１を用いて、実施例４３と４９の化合物によって例示される式（Ｉ）の化合物によって刺激されることを示している。リン酸化されたＩＧＦ１Ｒ（ｐＩＧＦ１Ｒ）のより明瞭なバンドの出現によって示されるように、飢餓状態のＭＣＦ−７細胞の１０ｎＭＩＧＦ１での処理は受容体の自己リン酸化を誘導した。リン酸化されたＩＧＦ１Ｒ（ｐＩＧＦ１Ｒ）のバンドの強度の減少又は消失によって示されるように、ＩＧＦ１での処理の前に、実施例４３と４９に記載されている化合物の濃度を増加させながら細胞を温置することによって、ＩＧＦ１によって誘導されたＩＧＦ１Ｒ自己リン酸化の阻害がもたらされた。
【図１】
2009528332.tif 000128
【図２】
2009528332.tif 000129
【配列表】
2009528332000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月4日(2008.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009528332.tif 000130
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物
（式中：
Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２（同一又は別異であり得る。）は、各々独立に、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ａは、
【化２】
2009528332.tif 000131
からなる群から選択され；
Ｒ３は、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＲ７、ニトロ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
又はＲ４及びＲ５は、これらが結合されている炭素原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）は、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、イソプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３及びピロリジン−２−イルからなる群から選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−（５−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−フェノキシ−ベンズアミド；
４−フェノキシ−Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸［５−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
Ｎ−（５−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［５−（トルエン−４−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；又は
４−メトキシ−Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
ではない。）。
【請求項２】
Ｒが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びアリールからなる群から選択され；
Ａが、
【化３】
2009528332.tif 000132
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ３が、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
又はＲ４及びＲ５が、これらが結合されている炭素原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６が、ハロゲン、アミノ及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３及びピロリジン−２−イルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びアリールからなる群から選択され；
Ａが、
【化４】
2009528332.tif 000133
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ３が、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
又は、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合されている炭素原子とともに、好ましくはジヒドロオキサジン又はテトラヒドロピラジンであるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６が、ハロゲン、アミノ及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１は、イソプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びピロリジン−２−イルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、アリールであり；
Ａが、
【化５】
2009528332.tif 000134
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ３が、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ１０及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、ハロゲン及びＮＨＣＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びピロリジン−２−イルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、アリールであり；
Ａが、
【化６】
2009528332.tif 000135
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチルであり；
Ｒ３が、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、ハロゲン及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、フェニル、２−置換されたフェニル、３−置換されたフェニル、２，６−二置換されたフェニル及び３，５−二置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ａが、
【化７】
2009528332.tif 000136
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチルであり；
Ｒ３が、六員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９及び六員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、ハロゲン及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、各々独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２−からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、フェニル、３−置換されたフェニル及び３，５−二置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ａが、
【化８】
2009528332.tif 000137
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチルであり；
Ｒ３が、モルホリン及び置換されたピペラジンからなる群から選択され；
Ｒ４が、ＮＲ８Ｒ９、モルホリン及び置換されたピペラジンからなる群から選択され；
Ｒ６が、フッ素及びＮＨＣＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９が、それぞれメチルであり；並びに
Ｒ１１が、イソプロピル、シクロブチル及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２−からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（チオフェン−２−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（プロパン−２−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（ブタン−１−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェニルメタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペラジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（トルエン−２−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（トルエン−３−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（トルエン−４−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−スルホニル｝−安息香酸；
Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−アミノ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−アミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド；
４−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（２−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−メトキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（３−ベンジルオキシメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（３−ベンジルオキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド；
３−アミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
１−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド
Ｎ−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド； 
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド；
２−アセチルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−イソブチリルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド；
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンズアミド；
ピロリジン−2−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；及び
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
哺乳動物において疾患又は症状を治療する方法であり、前記疾患又は症状が調節不全のタンパク質キナーゼ活性に起因又は関連し、前記治療を必要としている前記哺乳動物に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【国際調査報告】
2009528332.tif 000138
2009528332.tif 000139
2009528332.tif 000140