(57)【要約】  エリスロマイシン化合物の３’−ジメチルアミノ基を脱メチルするための方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物ＩＩを
【化１】
2009518396.tif 000011
化合物Ｉから
【化２】
2009518396.tif 000012
調製する方法であって、約５〜約６の範囲でｐＫｂを有するアミンの存在下で化合物Ｉをヨウ素で処理することを含み、
式中、
Ｒ１は、
【化３】
2009518396.tif 000013
であり、
Ｒ２は、Ｈであり、またはＲ１とＲ２は一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ５とＲ６の一方は、Ｈであり、他方は、ＯＨであり、またはＲ５とＲ６は一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＮＯＲ１１を形成し、
Ｒ７は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、かつ
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、または保護されたヒドロキシルであり、
Ｒ９は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、または保護されたヒドロキシルであり、かつ
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ２〜Ｃ４アルキニルである、方法。
【請求項２】
化合物Ｉが、エリスロマイシンＡ、エリスロマイシンＢ、クラリスロマイシン、または９−ジヒドロエリスロマイシンＡである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アミンが、第一級アミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アミンが、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アミンが、第二級アミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記アミンが、モルホリンである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エリスロマイシン化合物の３’−ジメチルアミノ基を脱メチルするための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃腸（「ＧＩ」）の運動性は、摂取された物質の秩序立った運動を腸によって制御して、栄養素、電解質、および液体の十分な吸収を確実にする。ＧＩ内容物の食道、胃、小腸、および結腸への適切な通過は、それらの前進運動を調節し、かつ逆流を防ぐ、腔内圧およびいくつかの括約筋の局所制御によって決まる。正常なＧＩ運動性パターンは、疾患および手術を含めた種々の状況によって損なわれていることがある。
【０００３】
ＧＩ運動性障害には、胃不全麻痺および胃食道逆流症（「ＧＥＲＤ」）がある。その症状に胃の不調、胸焼け、悪心、および嘔吐が含まれる胃不全麻痺は、胃の内容物が空になることを遅らせる。ＧＥＲＤは、胃および十二指腸の内容物が食道に逆流する様々な臨床症状を意味する。最もよく見られる症状は、胸焼けおよび不全失語症であり、食道のびらんからの失血も起こることが知られている。ＧＩ運動性の低下が関与しているＧＩ障害の他の例には、摂食障害、胆嚢うっ滞、術後麻痺性イレウス、強皮症、腸偽妨害、過敏性腸症候群、胃炎、嘔吐、および慢性便秘（結腸活動力欠如）がある。
【０００４】
モチリンは、腸粘膜中の内分泌細胞によって分泌される２２−アミノ酸ペプチドホルモンである。それが胃腸管中のモチリン受容体と結合することは、ＧＩ運動性を刺激する。モチリンアゴニスト（「運動促進剤」）として作用する治療薬の投与が、ＧＩ障害の治療として提案されている。
【０００５】
エリスロマイシンは、放線菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ  ｅｒｙｔｈｒａｅａの発酵によって作製されたマクロライド抗生物質のファミリーである。よく使用される抗生物質であるエリスロマイシンＡは、ファミリーの最も豊富で重要なメンバーである。
【０００６】
【化１】
2009518396.tif 000002
（１）エリスロマイシンＡ    Ｒａ＝ＯＨ    Ｒｂ＝Ｍｅ
（２）エリスロマイシンＢ    Ｒａ＝Ｈ      Ｒｂ＝Ｍｅ
（３）エリスロマイシンＣ    Ｒａ＝ＯＨ    Ｒｂ＝Ｈ
（４）エリスロマイシンＤ    Ｒａ＝Ｈ      Ｒｂ＝Ｈ
【０００７】
エリスロマイシンＡの副作用には、悪心、嘔吐、および腹部不快感がある。これらの作用は、エリスロマイシンＡ（１）のモチリンアゴニスト活性に由来し、かつその初期の酸触媒分解生成物（５）により多く由来する。（二次的な分解生成物、スピロケタール（６）は不活性である。）
【０００８】
【化２】
2009518396.tif 000003
【０００９】
エリスロマイシンＡのモチリンアゴニスト活性および分解生成物５の発見によって刺激されて、研究者らは、運動促進活性を有するマクロライドが求められているように、新しいモチライドを発見しようと努めてきた。研究の多くは、自然に生成したエリスロマイシンの発酵後の化学的形質転換または発酵プロセスの変更（遺伝子操作を含む）による新しいエリスロマイシン類似体の生成に重点を置いた。
【００１０】
新しいモチライドの開発における重要な事柄は、それらが抗生物質耐性株の発生を促進する腸内細菌に対して選択的な圧力を与えないように、抗生物質活性がほとんどまたは全くないべきである。エリスロマイシンのデソサミン部分中の３’−ジメチルアミノ基は、抗菌活性に関して重要である。ＳａｋａｋｉｂａｒａおよびＯｍｕｒａ、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ」、Ｏｍｕｒａ編、Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｌｏｇｙ、ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、８５〜８９頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９８４、米国フロリダ州Ｏｒｌａｎｄｏ）を参照のこと。さらに、より大きいエチルまたはイソプロピル基によるメチル基の置換は、動促進活性を有するが、抗菌活性がほとんどまたは全くない化合物をもたらすこと−すなわち、２種類の活性の分離が示されている。Ｔｓｕｚｕｋｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８９、３７（１０）、２６８７〜２７００。ジメチルアミノ基の第四級化は、類似の結果をもたらす。Ｓｕｎａｚｕｋａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９８９、３７（１０）、２７０１〜２７０９。これらの観察は、モチライドにおいてくり返し発生するモチーフとしての修飾された３’−ジメチルアミノ基をもたらした。例えば：Ｏｍｕｒａら、Ｏｍｕｒａら、ＵＳ５，００８，２４９（１９９１）；Ｏｍｕｒａら、ＵＳ５，１７５，１５０（１９９２）；Ｈａｒａｄａら、ＵＳ５，４７０，９６１（１９９５）；Ｆｒｅｉｂｅｒｇら、ＵＳ５，５２３，４０１（１９９６）；Ｆｒｅｉｂｅｒｇら、ＵＳ５，５２３，４１８（１９９６）；Ｆｒｅｉｂｅｒｇら、ＵＳ５，５３８，９６１（１９９６）；Ｆｒｅｉｂｅｒｇら、ＵＳ５，５５４，６０５（１９９６）；Ｌａｒｔｅｙら、ＵＳ５，５７８，５７９（１９９６）；Ｌａｒｔｅｙら、ＵＳ５，６５４，４１１（１９９７）；Ｌａｒｔｅｙら、ＵＳ５，７１２，２５３（１９９８）；Ｌａｒｔｅｙら、ＵＳ５，８３４，４３８（１９９８）；Ｋｏｇａら、ＵＳ５，６５８，８８８（１９９７）；Ｍｉｕｒａら、ＵＳ５，９５９，０８８（１９９８）；Ｐｒｅｍｃｈａｎｄｒａｎら、ＵＳ５，９２２，８４９（１９９９）；Ｋｅｙｅｓら、ＵＳ６，０８４，０７９（２０００）；Ａｓｈｌｅｙら、ＵＳ６，５６２，７９５Ｂ２（２００３）；Ａｓｈｌｅｙら、ＵＳ２００２／００９４９６２Ａ１（２００２）；Ｃａｒｒｅｒａｓら、ＵＳ６，８７５，５７６Ｂ２（２００５）；Ｉｔｏら、ＪＰ  ６０−２１８３２１（１９８５）（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ抄録番号１０４：８２０４７に対応）；Ｓａｎｔｉら、ＵＳ６，９４６，４８２Ｂ２（２００５）；Ｃａｒｒｅｒａｓら、ＵＳ２００５／０１１９１９５Ａ１（２００５）；Ｃａｒｒｅｒａｓら、ＵＳ２００５／０１１９１９５Ａ１（２００５）；Ｌｉｕら、ＵＳ２００５／０２５６０６４Ａ１；２００６年５月２日出願のＬｉｕら、ＵＳＳｅｒ．Ｎｏ．１１／４１６，５１９；Ｇｉｄｄａら、ＵＳ４，９２０，１０２（１９９０）；Ｏｍｕｒａら、ＵＳ４，９４８，７８２（１９９０）；Ｈｏｅｌｔｊｅら、ＵＳ５，４１８，２２４（１９９５）；Ｈｏｅｌｔｊｅら、ＵＳ５，９１２，２３５（１９９９）；Ｏｍｕｒａら、ＵＳ６，０７７，９４３（２０００）；Ａｔａｋａら、ＵＳ６，１００，２３９（２０００）；Ｊａｓｓｅｒａｎｄら、ＵＳ６，１６５，９８５（２０００）；Ｓｈｉｍｉｚｕら、ＷＯ０２／１８４０３（２００２）；Ｙｏｓｈｉｄａら、ＷＯ０３／０２２２８９Ａ１（２００３）；Ｏｍｕｒａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９８５、３８、１６３１〜２；Ｆａｇｈｉｈら、Ｂｉｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８、８、８０５〜８１０；Ｆａｇｈｉｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１、３４０２〜３４０８；Ｆａｇｈｉｈら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、１９９８、２３（８）、８６１〜８７２；およびＬａｒｔｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、３８、１７９３〜１７９８を参照のこと。
【００１１】
３’−ジメチルアミノ基の修飾は、２段階プロセスによって達成される。まず、メチル基の一方を除去し（脱メチルステップ）、次いで得られたモノメチルアミノ基をアルキル化剤ＲＸでアルキル化し（アルキル化ステップ）、エチルまたはイソプロピルなどの非メチルアルキル基になる。
【００１２】
【化３】
2009518396.tif 000004
【００１３】
脱メチルステップを行うための従来の方法は、オキシ塩基、例えば水酸化アルカリ、アルカリメトキシド、ならびにカルボン酸のアルカリ塩、例えば酢酸、プロピオン酸、および安息香酸ナトリウムの存在下でヨウ素を用いてジメチルアミノ化合物を処理することである。Ｆｒｅｉｂｅｒｇ、ＵＳ３，７２５，３８５（１９７３）およびＰｒｅｍｃｈａｎｄｒａｎら、ＵＳ５，９２２，８４９（１９９９）を参照のこと。しかしながら、従来技術の方法には、以下に述べた通り、いくつかの制限がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、エリスロマイシン化合物の３’−ジメチルアミノ基を脱メチルするための改良した方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一態様では、本発明は、化合物ＩＩを
【００１６】
【化４】
2009518396.tif 000005
化合物Ｉから
【００１７】
【化５】
2009518396.tif 000006
調製する方法を提供するものであって、約５〜約６の範囲でｐＫｂを有するアミンの存在下で化合物Ｉをヨウ素で処理することを含み、
式中、
Ｒ１は、
【００１８】
【化６】
2009518396.tif 000007
であり、
Ｒ２は、Ｈであり、またはＲ１とＲ２は一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ５とＲ６の一方は、Ｈであり、他方は、ＯＨであり、またはＲ５とＲ６は一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＮＯＲ１１を形成し、
Ｒ７は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、かつ
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、または保護されたヒドロキシルであり、
Ｒ９は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、または保護されたヒドロキシルであり、かつ
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ２〜Ｃ４アルキニルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
「脂肪族」は、指定の数の炭素原子（例えば、「Ｃ３脂肪族」、「Ｃ１〜Ｃ５脂肪族」、または「Ｃ１からＣ５脂肪族」のように、後者の２つの表現は、１〜５個の炭素原子を有する脂肪族部分と同義である）、または炭素原子の数が指定されていない場合、１〜４個の炭素原子（不飽和脂肪族部分の場合２〜４個の炭素）を有する、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和、非芳香族炭化水素部分を表す。
【００２０】
「アルキル」は、飽和脂肪族部分を表し、炭素原子の数を示すための同一規則が適用できる。例示として、Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−ブチル、２−ブチルなどがあるが、それだけには限定されない。
【００２１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族部分を表し、炭素原子の数を示すための同一規則が適用できる。例示として、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル部分には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル（アリルまたはプロパ−２−エニル）、ｃｉｓ−１−プロペニル、ｔｒａｎｓ−１−プロペニル、Ｅ−（またはＺ−）２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル（ブト−１，３−ジエニル）などがあるが、それだけには限定されない。
【００２２】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族部分を表し、炭素原子の数を示すための同一規則が適用できる。例示として、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基には、エチニル（アセチレニル）、プロパルギル（プロパ−２−イニル）、１−プロピニル、ブタ−２−イニル、などがある。
【００２３】
「保護されたヒドロキシル」または「ヒドロキシル保護基」にあるような保護基は、化合物上のヒドロキシル基に選択的に結合させて、ヒドロキシル基を、その化合物が曝露されているいくつかの化学反応条件に対して不活性にさせ、かかる曝露後、選択的に除去できる基である。ヒドロキシル保護基の多くの例が知られている。例えば、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、１７〜２４５頁（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９）を参照のこと。式Ｉの化合物に使用するための例示的な適当なヒドロキシル保護基には、ｔ−ブチルジメチルシリル（「ＴＢＤＭＳ」または「ＴＢＳ」）、トリエチルシリル（「ＴＥＳ」）およびトリフェニルシリル（「ＴＰＳ」）がある。
【００２４】
特定の立体異性体が具体的に指示されていない限り（例えば、構造式中の関連した立体中心における太字もしくは破線の結合によって、構造式中にＥもしくはＺ配置を有しているように二重結合を示すことによって、または立体化学指定命名法を用いることによって）、全ての立体異性体は、純粋な化合物ならびにその混合物として本発明の範囲内に含まれている。特に指示がない限り、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、ならびにその組合せおよび混合物は、本発明によって全て包含されている。
【００２５】
化合物は、本明細書において使用している構造式中に示されているものに相当する互変異性形態（例えば、ケトおよびエノール形態）、共鳴形態、および双性イオン形態を有していてよく、かつその構造式にはかかる互変異性、共鳴、または双性イオン形態が包含されることが当業者には理解されよう。
【００２６】
化合物および方法
デソサミンジメチルアミノ基を脱メチルするための従来技術の方法には、いくつかの欠点がある。脱メチル反応は、ｐＨ範囲が約８〜９で最適に進むが、反応が進むにつれて、ヨウ化水素が生成し、反応混合物のｐＨを下げる傾向がある。しかし、それ以上の塩基性の反応条件を使用してヨウ化水素の生成を補うと、ヨウ素の不均化が生じる。従来技術の一教示によれば、反応ｐＨは、酢酸ナトリウムを用いて、かつヨウ素と一緒に水酸化ナトリウム溶液を段階的に加えることによって制御する。本発明によれば、ｐＨ制御は、ｐＫｂの範囲が約５〜約６のアミンを用いてより効率的に達成される。このような方法で、反応はより早く、かつヨウ素が化学量論量より僅かに多い量しか必要でなかったことを発見した。
【００２７】
我々の発明の方法によって取り組んだ別の潜在的な問題は、脱メチル反応がホルムアルデヒドを生成し（Ｓｔｅｎｍａｒｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、３８７５〜３８７６）、反応がしばしば不完全な平衡状態になることである。その結果、反応は完了まで進まず、収率を下げ、かつ生成物の精製を複雑にする未反応出発原料の残留物が残る。Ｐｒｅｍｃｈａｎｄｒａｎら、ＵＳ５，９２２，８４９（１９９９）は、反応を２段階で実施することによって、または不活性ガスを注入してホルムアルデヒドを除去することによってこの課題に取り組んだ。我々の発明の方法では、アミンがホルムアルデヒドと反応でき、それによって反応が完了に向かって促進される。
【００２８】
本発明で使用するのに適したアミンは、周囲温度近く（２５℃）でｐＫｂの範囲が約５〜約６のアミンである。または、逆に言えば、これは、
ｐＫａ＝１４−ｐＫｂ
の関係に照らして、アミンの共役酸（プロトン化形態）は、ｐＫａの範囲が約８〜約９であることを表す。
【００２９】
好ましい一実施形態では、アミンは、第一級アミンであり、その具体例は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ｐＫｂ  ５．９、ＴＲＩＳ、ＴＨＡＭまたはトロメタミンとしても知られている）である。別の好ましい実施形態では、アミンは、第二級アミンであり、その具体例は、モルホリン（ｐＫｂ  ５．６）である。
【００３０】
本発明の方法で使用できる好ましい化合物Ｉには、エリスロマイシンＡ（１）、エリスロマイシンＢ（２）、クラリスロマイシン（７、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ）、および９−ジヒドロエリスロマイシンＡ（８、特に９−Ｓ立体異性体）がある。
【００３１】
【化７】
2009518396.tif 000008
【００３２】
適当な反応溶媒は、メタノール、水性メタノール、ジオキサン、水性ジオキサン、ＴＨＦ、水性ＴＨＦなど、またはその混合物である。溶媒は、メタノールまたは水性メタノールであることが好ましい。アミンの量は、エリスロマイシン誘導体の当量当たり２〜１０当量まで変わり得る。最良の結果は、約５当量のアミンで得られる。ヨウ素（１．２〜２当量、好ましくは約１．５当量）を最初に一度に加える。反応は、一般に４０℃〜７０℃、好ましくは５０℃〜６０℃の温度で実施する。反応は、規模に応じて、一般に１〜５時間で完了する。
【００３３】
本発明の方法は、Ｎ−デメチルエリスロマイシン化合物を作製するのに使用でき、この化合物は、上で述べたように、さらに誘導体化して３’−ジメチルアミノ基が修飾されたモチライドを作製でき、かかるモチライドは、運動促進剤として有用である。
【００３４】
本発明の実施は、限定としてではなく例示として提供している以下の実施例を参照することによりさらに理解することができる。
【００３５】
一般的な手順
融点は、温度計が補正されていない、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置１００１型で測定した。エリスロマイシンＡは、ＮａｔｒｏＣｈｅｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、ナトリウム−ベンゾフェノンに対して蒸留した。全ての他の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａから購入し、精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ４００分光計を用いてＣＤＣｌ３溶液中で記録した。化学シフトは、１Ｈおよび１３Ｃスペクトルに関して、それぞれδ７．２６および７７．０ｐｐｍを参照した。薄層クロマトグラフィープレートは、シリカゲルの任意の酸性度を中和するためにアンモニアで前処理したシリカゲル  ６０  Ｆ  プレートを用いて行った。シリカゲル  ６０上でフラッシュクロマトグラフィーを行った。両タイプのクロマトグラフ媒体は、ＥＭＤ製であった。
【実施例】
【００３６】
（実施例１）
本実施例は、本発明の方法で使用できる化合物Ｉである（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９）の調製について説明する。
【００３７】
【化８】
2009518396.tif 000009
【００３８】
メカニカルスターラーおよび内部熱電対プローブを備えた１０リットル三つ口丸底フラスコに、メチルｔ−ブチルエーテル（２，４００ｍＬ）およびエリスロマイシンＡ（４００ｇ、５４５ｍｍｏｌ、１．０等量）を充填した。この懸濁液にＭｅＯＨ（８００ｍＬ）を加えた。透明になるまで（約５〜１５分）溶液を撹拌した。内部温度２℃まで溶液を氷浴で冷却した。次いで固体ＮａＢＨ４（３０．９ｇ、８１６ｍｍｏｌ、１．５等量）を一度に加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、その期間中溶液は透明なままであった。０℃で１時間経った後、氷浴を取り外した。混合物を２２℃まで温めておき、さらに３時間撹拌した。混合物は、徐々に不透明になった。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）によってモニターした通りに反応は完了した。アセトン（１２０ｍＬ；発熱反応：内部温度を３０℃未満に維持する速度でアセトンを加えた）およびリン酸緩衝液（５％、ｐＨ６．０、１２０ｍＬ）を慎重に加えることによって、過剰ＮａＢＨ４を無効にした。反応液は、若干の白色沈殿物を含んだ透明な溶液に変化した。エリスロマイシン−ホウ素錯体の分解を助けるためにトリエタノールアミン（４００ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３，２００ｍＬ）を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２，０００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で１回およびブラインで１回洗浄し（各２，０００ｍＬ）、固体Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を真空乾燥機（１６時間、５０℃）中で乾燥させた。白色固体が得られ（４１６ｇ、融点１８２〜１８５℃）、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。
【００３９】
化合物（９）の小試料をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  アセトン−ヘキサン、１％トリエチルアミン）によって精製した。ｍ／ｚ：７３７．０（ＭＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７７．１、１０３．３、９６．４、８４．４、８３．２、７９．３、７７．８、７７．７、７５．１、７４．５、７２．７、７０．８、７０．７、６９．４、６６．２、６５．１、４９．４、４５．６、４１．８、４０．４（２ｘ）、３７．０、３４．９、３４．３、３２．０、２８．９、２５．２、２１．７、２１．５、２１．２、２０．１、１８．１、１６．５、１５．１、１４．８、１１．２、９．４ｐｐｍ。
【００４０】
（実施例２）
本実施例は、Ｎ−デスメチル−（９Ｓ）−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ（１０）を生成するための（９Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９）の脱メチルについて説明する。
【００４１】
【化９】
2009518396.tif 000010
【００４２】
メカニカルスターラーおよび内部熱電対プローブを備えた６リットル三つ口丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２，０００ｍＬ）、前実施例（１５０ｇ、理論的に１９７ｍｍｏｌ、１．０等量）からの化合物９およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１１９ｇ、５等量）を充填した。混合物を内部温度５５℃まで温め、その間全ての物質が溶解した。僅かな発熱反応によって内部温度が６０℃より高く上がらないような速度でヨウ素（７５ｇ、１．５等量）を慎重に加えた。混合物を５５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１５％ＭｅＯＨ）が反応の完了を示した。反応混合物を室温まで冷却した。飽和チオ硫酸ナトリウムを使用して、ヨウ素色が全て消失するまで任意の過剰ヨウ素を無効にした。あまりに除去しすぎないように注意しながら約半分のＭｅＯＨを除去することによって混合物を濃縮した−これにより水溶液を続いて加えた場合に生成物の沈殿が起こり、この沈殿物はその後の抽出で溶解しにくい。濃縮液を水性ＮａＨＣＯ３（１，５００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１，０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１，５００ｍＬ）で１回洗浄してからＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、真空乾燥機で乾燥させた（１６時間、５０℃）後に、粗製生成物１０（１１３ｇ、融点１１８〜１２３℃）が得られた。この物質は、さらに精製せずにその後の合成手順で使用するのに適していた。
【００４３】
シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％〜１０％メタノール、１％トリエチルアミン）後に化合物（１０）の純粋な試料が得られた。ｍ／ｚ：７２３．０（ＭＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７６．４、１０４．２、９７．６、８８．４、８２．６、８０．０、７８．３、７７．４、７４．６、７３．７（２ｘ）、７２．７、７１．６、６９．３、６６．５、６０．０、４９．３、４７．７、４１．７、３７．９、３６．５、３５．０、３４．０、３３．０、３２．１、２４．５、２１．９、２１．４、２０．８（２ｘ）、１７．９、１６．８、１６．０、１５．４、１１．１、１０．０ｐｐｍ。
【００４４】
（実施例３）
本実施例は、異なるアミンを用いた、化合物（１０）の別の合成について説明する。
【００４５】
化合物９（５．００ｇ、理論的に６．７９ｍｍｏｌ、１．０等量）およびモルホリン（２．９６ｍＬ、５等量）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液を内部温度５５℃まで温めた。ヨウ素（２．５９ｇ、１．５等量）を慎重に一度に加えた。混合物を５５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１５％ＭｅＯＨ）が反応の完了を示した。反応は上記と同様に徐々に進んで、粗製生成物１０（３．９５ｇ）を得た。
【００４６】
前述の本発明の詳細な説明には、本発明の特定の部分または態様と主にまたは排他的に関与している節が含まれている。これは明確さおよび簡便さのためであり、特定の特徴が、それが開示されている節のみではなく、それ以上に関連していてもよく、また本明細書における開示には、異なる節に見られる情報の全ての適切な組合せが含まれていることが理解されたい。同様に、本明細書における種々の図および説明が本発明の具体的な実施形態に関するものであっても、具体的な特徴が特定の図または実施形態に関連して開示されている場合、かかる特徴は、別の特徴と併せて、または一般に本発明で、別の図もしくは実施形態に関連して、適切な程度まで使用してもよいことが理解されたい。
【００４７】
さらに、本発明は、いくつかの好ましい実施形態の形で特に記載されているが、本発明は、かかる好ましい実施形態に限定されない。むしろ、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されている。
【国際調査報告】
2009518396.tif 000014