(57)【要約】  本発明は、一般的には、治療用化合物の分野に関し、より具体的には、中でもタンパク質キナーゼD(PKD)(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)を阻害する、ある種のアミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物に関する。本発明は、また、当該化合物を含む医薬組成物、ならびにPKDを阻害するための、そしてPKDに媒介される、PKDの阻害によって改善される等の、癌等の増殖状態を始めとする疾患および状態の治療における、インビボおよびインビトロ双方での当該化合物および組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物、ならびに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、エーテル、エステル、化学的保護形態およびプロドラッグから選択される、化合物：
【化１】
2009534458.tif 000291
(式中、
Jは、独立に、NまたはCHであり;そして
(1)R8およびR9の各々は、独立に、-Hまたは環B置換基であり;あるいは
(2)R8およびR9は、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど5個の環原子またはちょうど6個の環原子を有する芳香族環Cを形成し、各環原子は、炭素環原子または窒素環原子であり、環Cは、ちょうど0個、ちょうど1個またはちょうど2個の窒素原子を有し、環Cは、環Bと縮合しており;そして
(1)R10、R11、R12およびR13の各々は、独立に、-Hまたは環A置換基であり;あるいは
(2)R12およびR13の各々は、独立に、-Hまたは環A置換基であり;R10およびR11は、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど6個の環原子を有する芳香族環Dを形成し、各環原子は、炭素環原子であり、環Dは、環Aと縮合しており;あるいは
(3)R10およびR13の各々は、独立に、-Hまたは環A置換基であり;R11およびR12は、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど6個の環原子を有する芳香族環Eを形成し、各環原子は、炭素環原子であり、環Eは、環Aと縮合しており;あるいは
(4)R10およびR11の各々は、独立に、-Hまたは環A置換基であり;R12およびR13は、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど6個の環原子を有する芳香族環Fを形成し、各環原子は、炭素環原子であり、環Fは、環Aと縮合しており;そして
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立に、-Hまたは基Gであり;さらに、
R3、R4、R5およびR6の各々は、基Yであってもよく;
R1、R2およびR7の各々は、基Zであってもよく;
R3およびR4は、一緒になって、基=Oを形成してもよく;
R5およびR6は、一緒になって、基=Oを形成してもよく;
R14は、独立に、-Hまたは基Wであり;
各環A置換基は、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基(1°carbo-substituent)または1°ヘテロ置換基であり;
各環B置換基は、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基であり;
基Wは、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基であり;
各基Gは、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基であり;
各基Yは、存在する場合には、独立に、1°ヘテロ置換基であり;
各基Zは、存在する場合には、独立に、(H-10)、(H-12)、(H-13)および(H-18)から選択される1°ヘテロ置換基であり;ここで、
各1°炭素置換基は、独立に、
(C-1)C1〜7アルキル、
(C-2)C2〜7アルケニル、
(C-3)C2〜7アルキニル、
(C-4)C3〜7シクロアルキル、
(C-5)C3〜7シクロアルケニル、
(C-6)C3〜14ヘテロシクリル、
(C-7)C6〜14カルボアリール、
(C-8)C5〜14ヘテロアリール、
(C-9)C6〜14カルボアリール-C1〜7アルキル、および
(C-10)C5〜14ヘテロアリール-C1〜7アルキル
から選択され、ここで、
各C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキルおよびC3〜7シクロアルケニルは、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており;
各C3〜14ヘテロシクリル、C6〜14カルボアリールおよびC5〜14ヘテロアリールは、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基および2°炭素置換基から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており;そして
各2°炭素置換基は、独立に、
各C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキルおよびC3〜7シクロアルケニルは、独立に、置換されていないか、または2°ヘテロ置換基から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、
各C3〜14ヘテロシクリル、C6〜14カルボアリールおよびC5〜14ヘテロアリールは、独立に、置換されていないか、または2°ヘテロ置換基および3°炭素置換基から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている
という点を除いて、1°炭素置換基について定義した通りであり;
各3°炭素置換基は、独立に、
各C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキルおよびC3〜7シクロアルケニルは置換されておらず;
各C3〜14ヘテロシクリル、C6〜14カルボアリールおよびC5〜14ヘテロアリールは置換されていない
という点を除いて、1°炭素置換基について定義した通りであり;
各1°ヘテロ置換基は、独立に、
(H-1)-F、-Cl、-Br、-I;
(H-2)-OH;
(H-3)-ORA1(RA1は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-4)-SH;
(H-5)-SRA2(RA2は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-6)-NH2、-NHRA3、-NRA4RA5(RA3、RA4およびRA5の各々は、独立に、2°炭素置換基であり;あるいはRA4およびRA5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する);
(H-7)-NHC(=O)RA6、-NRA7C(=O)RA6(RA6およびRA7の各々は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-8)-NHC(=O)ORA9、-NRA10C(=O)ORA9(RA9およびRA10の各々は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-9)-NHC(=O)NH2、-NRA10C(=O)NH2、-NHC(=O)NHRA11、-NRA10C(=O)NHRA11、-NHC(=O)NRA11RA12、-NRA10C(=O)NHRA11RA12(RA10、RA11およびRA12の各々は、独立に、2°炭素置換基であり;あるいはRA11およびRA12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する);
(H-10)-C(=0)RA13(RA13は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-11)-C(=O)OH;
(H-12)-C(=O)ORA14(RA14は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-13)-C(=O)NH2、-C(=O)NHRA15、-C(=O)NRA15RA16(RA15およびRA16の各々は、独立に、2°炭素置換基であり;あるいはRA15およびRA16は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する);
(H-14)-OC(=O)RA17(RA17は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-15)-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRA18、-OC(=O)NRA18RA19(RA18およびRA19の各々は、独立に、2°炭素置換基であり;あるいは、RA18およびRA19は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する);
(H-16)-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRA20、-S(=O)2NRA20RA21(RA20およびRA21の各々は、独立に、2°炭素置換基であり;あるいは、RA20およびRA21は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する);
(H-17)-NHS(=O)2RA22、-NRA23S(=O)2RA22(RA22およびRA23の各々は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-18)-S(=O)2RA24(RA24は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-19)-S(=O)2OH;
(H-20)-S(=O)2ORA25、-OS(=O)2RA26(RA25およびRA26の各々は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-21)-NO2
から選択され;
各2°ヘテロ置換基は、独立に、各2°炭素置換基が3°炭素置換基である点を除いて、1°ヘテロ置換基について定義した通りであり;
但し、該化合物は、
(A1)2-{7-クロロ-4-[イソプロピル-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-フェノール;
(A2)2-{7-メチル-4-[イソプロピル-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-フェノール;
(A3)2-{6-フルオロ-4-[イソプロピル-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-フェノール;
(A4)2-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-フェノール(XX-110);
(A5)2-{4-[ベンジル-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-フェノール(XX-111);
(A6)2-{4-[メチル-(2-メチルアミノ-エチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-フェノール(XX-113);
(B1)2-[4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-6-メトキシ-フェノール;
(B2)2-[4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-フェノール;
(B3)2-{4-[2-(2-アミノ-エチルアミノ)-エチルアミノ]-キナゾリン-2-イル}-フェノール;
(B4)2-[4-(2-アミノ-エチルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-フェノール(XX-100);
(C1)2-{4-[2-(2-アミノ-エチルアミノ)-エチルアミノ]-6-メチル-ピリミジン-2-イル}-フェノール;
(C2)2-[4-(2-アミノ-エチルアミノ)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-フェノール;
(D1)N'-[2-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-キノリン-4-イル]-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン;または
(E1)N'-[2-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-キノリン-4-イル]-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンビス(ヒドロブロミド)
ではない)。
【請求項２】
Jが、独立に、Nである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Jが、独立に、CHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R8およびR9の各々が、独立に、-Hまたは環B置換基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R8およびR9の各々が、独立に、環B置換基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
各環B置換基が、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-C1〜7アルキル、-O-C1〜7ハロアルキル、-S-C1〜7アルキル、-NH2、-NH-C1〜7アルキル、-N(C1〜7アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1〜7アルキル、-C(=O)NH2、-OC(=O)-C1〜7アルキル、-NO2、C1〜7アルキル、-C1〜7ハロアルキル、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-C1〜7ハロアルキルから選択される、請求項4または5に記載の化合物。
【請求項７】
R8およびR9の各々が、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、C1〜7アルキル、ピラゾールまたはフェニルから選択され;各ピラゾールおよびフェニルは、存在する場合には、例えば-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1〜7アルキルおよび-O-C1〜4アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R8が、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、C1〜7アルキル、ピラゾールまたはフェニルから選択され;各ピラゾールおよびフェニルは、存在する場合には、例えば-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1〜7アルキルおよび-O-C1〜4アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており;
R9が、独立に、-HおよびC1〜4アルキルから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R8およびR9の各々が、独立に、Hである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R8およびR9が、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど5個の環原子またはちょうど6個の環原子を有する芳香族環Cを形成し、各環原子は、炭素環原子または窒素環原子であり、環Cは、ちょうど0個、ちょうど1個またはちょうど2個の環窒素原子を有し、環Cは、環Bと縮合している、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R8およびR9が、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど6個の環原子を有する芳香族環Cを形成し、各環原子は、炭素環原子であり、環Cは、環Bと縮合している、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
環Cが、独立に、置換されていないか、または1つもしくは複数の環C置換基で置換されており、各環C置換基は、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項１３】
環Cが、独立に、置換されていないか、または1つもしくは複数の環C置換基で置換されており、各環C置換基は、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-C1〜7アルキル、-O-C1〜7ハロアルキル、-S-C1〜7アルキル、-NH2、-NH-C1〜7アルキル、-N(C1〜7アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1〜7アルキル、-C(=O)NH2、-OC(=O)-C1〜7アルキル、-NO2、C1〜7アルキル、-C1〜7ハロアルキル、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-C1〜7ハロアルキルから選択される、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項１４】
環Cが、置換されていない、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項１５】
R10、R11、R12およびR13の各々が、独立に、-Hまたは環A置換基である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
R10、R11、R12およびR13の各々が、独立に、環A置換基である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
R10、R12およびR13の各々が、独立に、-Hであり、R11が、独立に、環A置換基である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R10、R12およびR13の各々が、独立に、-Hであり、
R11が、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり;前記フェニル、ピラゾリルまたはピリジルは、-F、-Cl、-Br、-I、C1〜6アルキル、-CF3、-OH、-O-C1〜6アルキルおよび-OCF3から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
R10、R12およびR13の各々が、独立に、-Hであり、
R11が、独立に、ピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、1つまたは複数のC1〜6アルキル基で場合により置換されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
R10、R11、R12およびR13の各々が、独立に、-Hである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R12およびR13の各々が、独立に、-Hまたは環A置換基であり;R10およびR11が、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど6個の環原子を有する芳香族環Dを形成し、各環原子は、炭素環原子であり、環Dは、環Aと縮合している、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
R12およびR13の各々が、独立に、-Hである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
環Dが、独立に、置換されていないか、または1つもしくは複数の環D置換基で置換されており、各環D置換基は、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である、請求項21または22に記載の化合物。
【請求項２４】
環Dが、独立に、置換されていないか、または1つもしくは複数の環D置換基で置換されており、各環D置換基は、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-C1〜7アルキル、-O-C1〜7ハロアルキル、-S-C1〜7アルキル、-NH2、-NH-C1〜7アルキル、-N(C1〜7アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1〜7アルキル、-C(=O)NH2、-OC(=O)-C1〜7アルキル、-NO2、C1〜7アルキル、-C1〜7ハロアルキル、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-C1〜7ハロアルキルから選択される、請求項21または22に記載の化合物。
【請求項２５】
環Dが、置換されていない、請求項21または22に記載の化合物。
【請求項２６】
R10およびR13の各々が、独立に、-Hまたは環A置換基であり;R11およびR12が、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど6個の環原子を有する芳香族環Eを形成し、各環原子は、炭素環原子であり、環Eは、環Aと縮合している、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
R10およびR13の各々が、独立に、-Hである、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
環Eが、独立に、置換されていないか、または1つもしくは複数の環E置換基で置換されており、各環E置換基は、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である、請求項26または27に記載の化合物。
【請求項２９】
環Eが、独立に、置換されていないか、または1つもしくは複数の環E置換基で置換されており、各環E置換基は、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-C1〜7アルキル、-O-C1〜7ハロアルキル、-S-C1〜7アルキル、-NH2、-NH-C1〜7アルキル、-N(C1〜7アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1〜7アルキル、-C(=O)NH2、-OC(=O)-C1〜7アルキル、-NO2、C1〜7アルキル、-C1〜7ハロアルキル、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-C1〜7ハロアルキルから選択される、請求項26または27に記載の化合物。
【請求項３０】
環Eが、置換されていない、請求項26または27に記載の化合物。
【請求項３１】
R10およびR11の各々が、独立に、-Hまたは環A置換基であり;R12およびR13が、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど6個の環原子を有する芳香族環Fを形成し、各環原子は、炭素環原子であり、環Fは、環Aと縮合している、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
R10およびR11の各々が、独立に、-Hである、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
環Fが、独立に、置換されていないか、または1つもしくは複数の環F置換基で置換されており、各環F置換基は、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である、請求項31または32に記載の化合物。
【請求項３４】
環Fが、独立に、置換されていないか、または1つもしくは複数の環F置換基で置換されており、各環F置換基は、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-C1〜7アルキル、-O-C1〜7ハロアルキル、-S-C1〜7アルキル、-NH2、-NH-C1〜7アルキル、-N(C1〜7アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1〜7アルキル、-C(=O)NH2、-OC(=O)-C1〜7アルキル、-NO2、C1〜7アルキル、-C1〜7ハロアルキル、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-C1〜7ハロアルキルから選択される、請求項31または32に記載の化合物。
【請求項３５】
環Fが、置換されていない、請求項31または32に記載の化合物。
【請求項３６】
各環A置換基が、存在する場合には、独立に、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RD1、
-CF3、
-OH、
-L1-OH、
-ORD1、
-L1-ORD1、
-OCF3、
-SH、
-SRD1、
-SCF3、
-CN、
-NO2、
-NH2、-NHRD1、-NRD12、-NRN1RN2、
-L1-NH2、-L1-NHRD1、-L1-NRD12、-L1-NRN1RN2、
-C(=O)OH、
-C(=O)ORD1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRD1、-C(=O)NRD12、-C(=O)NRN1RN2、
-NHC(=O)RD1、-NRD1C(=O)RD1、
-OC(=O)RD1、
-C(=O)RD、
-NHS(=O)2RD1、-NRD1S(=O)2RD1、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRD1、-S(=O)2NRD12、-S(=O)2NRN1RN2、
-S(=O)2RD1、
-OS(=O)2RD1、または
-S(=O)2ORD1であり、
さらに、2つの隣接する環A置換基は、存在する場合には、一緒になって基-O-L2-O-を形成してもよく;ここで、
各-L1-は、独立に、飽和脂肪族C2〜5アルキレンであり;
各-L2-は、独立に、飽和脂肪族C1〜3アルキレンであり;
各基-NRN1RN2において、RN1およびRN2は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ちょうど1個の環ヘテロ原子またはちょうど2個の環ヘテロ原子を有する5、6または7員の非芳香族環を形成し、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の一方がNであり、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の他方が、独立に、NまたはOであり;
各RD1は、独立に、
-RE1、-RE2、-RE3、-RE4、-RE5、-RE6、-RE7、-RE8、
-L3-RE4、-L3-RE5、-L3-RE6、-L3-RE7または-L3-RE8であり;ここで、
各-RE1は、独立に、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり;
各-RE2は、独立に、脂肪族C2〜6アルケニルであり;
各-RE3は、独立に、脂肪族C2〜6アルキニルであり;
各-RE4は、独立に、飽和C3〜6シクロアルキルであり;
各-RE5は、独立に、C3〜6シクロアルケニルであり;
各-RE6は、独立に、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり;
各-RE7は、独立に、C6〜14カルボアリールであり;
各-RE8は、独立に、C5〜14ヘテロアリールであり;
各-L3-は、独立に、飽和脂肪族C1〜3アルキレンであり;ここで、
各C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、非芳香族C3〜7ヘテロシクリル、C6〜14カルボアリール、C5〜14ヘテロアリールおよびC1〜3アルキレンは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RF1、
-CF3、
-OH、
-ORF1、
-OCF3、
-SH、
-SRF1、
-SCF3、
-CN、
-NO2、
-NH2、-NHRF1、-NRF12、-NRN3RN4、
-C(O)OH、
-C(=O)ORF1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRF1、-C(=O)NRF12、-C(=O)NRN3RN4、
-L4-OH、-L4-ORF1、
-L4-NH2、-L4-NHRF1、-L4-NRF12または-L4-NRN3RN4
から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており;ここで、
各-RF1は、独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;
各-L4-は、独立に、飽和脂肪族C2〜5アルキレンであり;
各基-NRN3RN4において、RN3およびRN4は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ちょうど1個の環ヘテロ原子またはちょうど2個の環ヘテロ原子を有する5、6または7員の非芳香族環を形成し、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の一方がNであり、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の他方が、独立に、NまたはOである、
請求項1〜17および20〜35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
各環A置換基が、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-C1〜7アルキル、-O-C1〜7ハロアルキル、-S-C1〜7アルキル、-NH2、-NH-C1〜7アルキル、-N(C1〜7アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1〜7アルキル、-C(=O)NH2、-OC(=O)-C1〜7アルキル、-NO2、C1〜7アルキル、-C1〜7ハロアルキル、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-C1〜7ハロアルキルから選択される、請求項1〜17および20〜35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
基:
【化２】
2009534458.tif 000292
が、独立に、以下の基：
【化３】
2009534458.tif 000293
(式中、
各nは、独立に、0、1または2であり;
各mは、独立に、0、1、2、3または4であり;
各pは、独立に、0、1、2、3または4であり;
各qは、独立に、0、1または2であり;
各Rは、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である)
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３９】
基:
【化４】
2009534458.tif 000294
が、独立に、以下の基：
【化５】
2009534458.tif 000295
(式中、
各nは、独立に、0、1または2であり;
各mは、独立に、0、1、2、3または4であり;
各pは、独立に、0、1、2、3または4であり;
各Rは、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である)
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４０】
基:
【化６】
2009534458.tif 000296
が、独立に、以下の基：
【化７】
2009534458.tif 000297
(式中、
各nは、独立に、0、1または2であり;
各mは、独立に、0、1、2、3または4であり;
各Rは、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である)
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４１】
基:
【化８】
2009534458.tif 000298
が、独立に、以下の基：
【化９】
2009534458.tif 000299
(式中、
各nは、独立に、0、1または2であり;
各Rは、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である)
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４２】
基:
【化１０】
2009534458.tif 000300
が、独立に、以下の基：
【化１１】
2009534458.tif 000301
(式中、
各mは、独立に、0、1または2であり;
各Rは、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である)
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４３】
Jが、独立に、Nである、請求項38〜42のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Jが、独立に、CHである、請求項38〜42のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
各Rが、存在する場合には、独立に、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RD1、
-CF3、
-OH、
-L1-OH、
-ORD1、
-L1-ORD1、
-OCF3、
-SH、
-SRD1、
-SCF3、
-CN、
-NO2、
-NH2、-NHRD1、-NRD12、-NRN1RN2、
-L1-NH2、-L1-NHRD1、-L1-NRD12、-L1-NRN1RN2、
-C(=O)OH、
-C(=O)ORD1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRD1、-C(=O)NRD12、-C(=O)NRN1RN2、
-NHC(=O)RD1、-NRD1C(=O)RD1、
-OC(=O)RD1、
-C(=O)RD、
-NHS(=O)2RD1、-NRD1S(=O)2RD1、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRD1、-S(=O)2NRD12、-S(=O)2NRN1RN2、
-S(=O)2RD1、
-OS(=O)2RD1、または
-S(=O)2ORD1であり、
さらに、2つの隣接するR基が、存在する場合には、一緒になって基-O-L2-O-を形成してもよく;ここで、
各-L1-は、独立に、飽和脂肪族C2〜5アルキレンであり;
各-L2-は、独立に、飽和脂肪族C1〜3アルキレンであり;
各基-NRN1RN2において、RN1およびRN2は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ちょうど1個の環ヘテロ原子またはちょうど2個の環ヘテロ原子を有する5、6または7員の非芳香族環を形成し、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の一方がNであり、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の他方が、独立に、NまたはOであり;
各-RD1は、独立に、
-RE1、-RE2、-RE3、-RE4、-RE5、-RE6、-RE7、-RE8、
-L3-RE4、-L3-RE5、-L3-RE6、-L3-RE7または-L3-RE8であり;ここで、
各-RE1は、独立に、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり;
各-RE2は、独立に、脂肪族C2〜6アルケニルであり;
各-RE3は、独立に、脂肪族C2〜6アルキニルであり;
各-RE4は、独立に、飽和C3〜6シクロアルキルであり;
各-RE5は、独立に、C3〜6シクロアルケニルであり;
各-RE6は、独立に、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり;
各-RE7は、独立に、C6〜14カルボアリールであり;
各-RE8は、独立に、C5〜14ヘテロアリールであり;
各-L3-は、独立に、飽和脂肪族C1〜3アルキレンであり;ここで、
各C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、非芳香族C3〜7ヘテロシクリル、C6〜14カルボアリール、C5〜14ヘテロアリールおよびC1〜3アルキレンは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RF1、
-CF3、
-OH、
-ORF1、
-OCF3、
-SH、
-SRF1、
-SCF3、
-CN、
-NO2、
-NH2、-NHRF1、-NRF12、-NRN3RN4、
-C(O)OH、
-C(=O)ORF1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRF1、-C(=O)NRF12、-C(=O)NRN3RN4、
-L4-OH、-L4-ORF1、
-L4-NH2、-L4-NHRF1、-L4-NRF12または-L4-NRN3RN4
から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており;ここで、
各-RF1は、独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;
各-L4-は、独立に、飽和脂肪族C2〜5アルキレンであり;
各基-NRN3RN4において、RN3およびRN4は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ちょうど1個の環ヘテロ原子またはちょうど2個の環ヘテロ原子を有する5、6または7員の非芳香族環を形成し、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の一方がNであり、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の他方が、独立に、NまたはOである、請求項38〜42のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
基-O-R14に対してパラ位にある環A上の置換基が、存在する場合には、独立に-RG1であり、-RG1は、独立に、-RH7または-RH8であり、-RH7は、存在する場合には、独立にフェニルであり、-RH8は、存在する場合には、独立に、ピラゾリルまたはピリジルであり;前記フェニル、ピラゾリルまたはピリジルは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RJ1、
-CF3、
-OH,
-ORJ1、
-OCF3、
-SH、
-SRJ1、
-SCF3、
-CN、
-NO2、
-NH2、-NHRJ1、-NRJ12、-NRN5RN6、
-C(=O)OH、
-C(=O)ORJ1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRJ1、-C(=O)NRJ12、-C(=O)NRN5RN6、
-L5-OH、-L5-ORJ1、
-L5-NH2、-L5-NHRJ1、-L5-NRJ12または-L5-NRN5RN6
から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており;ここで、
各-RJ1は、独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;
各-L5-は、独立に、飽和脂肪族C2〜5アルキレンであり;
各基-NRN5RN6において、RN5およびRN6は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ちょうど1個の環ヘテロ原子またはちょうど2個の環ヘテロ原子を有する5、6または7員の非芳香族環を形成し、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の一方がNであり、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の他方が、独立に、NまたはOである、請求項38〜45のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
基-O-R14に対してパラ位にある環A上の置換基が、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり;前記フェニル、ピラゾリルまたはピリジルは、例えば、-F、-Cl、-Br、-I、C1〜6アルキル、-CF3、-OH、-O-C1〜6アルキルおよび-OCF3から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている、請求項38〜45のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
基-O-R14に対してパラ位にある環A上の置換基が、存在する場合には、独立に、ピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、例えば1つまたは複数のC1〜6アルキル基で場合により置換されている、請求項38〜45のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
R8およびR9の各々が、存在する場合には、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、C1〜7アルキル、ピラゾールまたはフェニルから選択され;各ピラゾールおよびフェニルは、存在する場合には、例えば-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1〜7アルキルおよび-O-C1〜4アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている、請求項38〜48のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
R8が、存在する場合には、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、C1〜7アルキル、ピラゾールまたはフェニルから選択され;各ピラゾールおよびフェニルは、存在する場合には、例えば-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1〜7アルキルおよび-O-C1〜4アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており;
R9が、存在する場合には、独立に、-HおよびC1〜4アルキルから選択される、請求項38〜48のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
各Rが、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-C1〜7アルキル、-O-C1〜7ハロアルキル、-S-C1〜7アルキル、-NH2、-NH-C1〜7アルキル、-N(C1〜7アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1〜7アルキル、-C(=O)NH2、-OC(=O)-C1〜7アルキル、-NO2、C1〜7アルキル、-C1〜7ハロアルキル、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-C1〜7ハロアルキルから選択される、請求項38〜44のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
基Wが、存在する場合には、独立に、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-tBu、-Ph、-CH2-Phから選択される、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
R14が、独立に、-Hである、請求項1〜52のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
基:
【化１２】
2009534458.tif 000302
が、以下の基：
【化１３】
2009534458.tif 000303
である、請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々が、独立に、-Hまたは基Gであり;さらに、
R3、R4、R5およびR6の各々が、基Yであってもよく;
R1、R2およびR7の各々が、基Zであってもよい、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々が、独立に、-Hまたは基Gであり;さらに、
R3およびR4が、一緒になって、基=Oを形成してもよく;
R5およびR6が、一緒になって、基=Oを形成してもよい、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々が、独立に、-Hまたは基Gである、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7のうちちょうど1つまたはちょうど2つまたはちょうど3つが、-H以外であり、他の各々が、-Hである、請求項1〜57のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7のうちちょうど1つが、-H以外であり、他の各々が、-Hである、請求項1〜57のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
基:
【化１４】
2009534458.tif 000304
が、独立に、以下の基：
【化１５】
2009534458.tif 000305
から選択される、請求項1〜57のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7のうちちょうど2つが、-H以外であり、他の各々が、-Hである、請求項1〜57のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
基:
【化１６】
2009534458.tif 000306
が、独立に、以下の基：
【化１７】
2009534458.tif 000307
から選択される、請求項1〜57のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7のうちちょうど3つが、-H以外であり、他の各々が、-Hである、請求項1〜57のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
基:
【化１８】
2009534458.tif 000308
が、独立に、以下の基：
【化１９】
2009534458.tif 000309
から選択される、請求項1〜57のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
基:
【化２０】
2009534458.tif 000310
が、独立に、以下の基：
【化２１】
2009534458.tif 000311
から選択される、請求項1〜57のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
R3およびR4が、一緒になって、基=Oを形成するか、または、R5およびR6が、一緒になって、基=Oを形成する、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
基:
【化２２】
2009534458.tif 000312
が、独立に、以下の基：
【化２３】
2009534458.tif 000313
から選択される、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
各基Gが、存在する場合には、独立に、(C-1)、(C-4)、(C-7)、(C-8)、(C-9)および(C-10)から選択される1°炭素置換基である、請求項1〜67のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
各基Gが、存在する場合には、独立に、(C-1)、(C-7)および(C-9)から選択される1°炭素置換基である、請求項1〜67のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
各基Gが、存在する場合には、独立に、C1〜7アルキルであり、かつ、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている、請求項1〜67のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
各基Gが、存在する場合には、独立に、C1〜7アルキルであり、かつ、独立に、置換されていないか、または-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OCF3、-SMe、-NH2、-NHMe、-NMe2、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、-OC(=O)Me、-NO2、-Ph、-Ph-CF3から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている、請求項1〜67のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
各基Gが、存在する場合には、独立に、C1〜7アルキルであり、かつ置換されていない、請求項1〜67のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
各基Yが、存在する場合には、独立に、(H-11)、(H-12)および(H-13)から選択される1°ヘテロ置換基である、請求項1〜72のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
各基Yが、存在する場合には、独立に、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)OPh、-C(=O)OCH2Ph、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(O)NHEt、-C(=O)NMe2、-C(=O)NEt2から選択される、請求項1〜72のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
各基Zが、存在する場合には、独立に、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)OPh、-C(=O)OCH2Ph、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt、-C(=O)NMe2、-C(=O)NEt2、-S(=O)2Me、-S(=O)2Et、-S(=O)2Ph、-S(=O)2Ph-Meから選択される、請求項1〜72のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
R3およびR4の一方が、独立に、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり;
R3およびR4の他方が、独立に、-Hであり;
R7が、独立に、-HまたはC1〜6アルキルであり;
R1、R2、R5およびR6の各々が、独立に、-Hである、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
R3およびR4の一方が、独立に、C1〜4アルキルまたはC3〜4シクロアルキルであり;
R3およびR4の他方が、独立に、-Hであり;
R7が、独立に、-HまたはC1〜4アルキルであり;
R1、R2、R5およびR6の各々が、独立に、-Hである、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
以下の化合物：化合物XX-001〜XX-099、XX-101〜XX-109、XX-112、XX114〜XX-125およびYY-001〜YY-002、ならびに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、エーテル、エステル、化学的保護形態およびプロドラッグ、から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７９】
以下の化合物：化合物XX-001〜XX-099、XX-101〜XX-109、XX-112、XX114〜XX-344およびYY-001〜YY-003、ならびに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、エーテル、エステル、化学的保護形態およびプロドラッグ、から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８０】
請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項８１】
請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物と、医薬として許容し得る担体または希釈剤とを混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項８２】
治療法によりヒトまたは動物の体を処置する方法に使用するための、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)によって媒介される疾患または状態の治療方法に使用するための、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)の阻害によって改善される疾患または状態の治療方法に使用するための、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
増殖状態の治療方法に使用するための、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
癌の治療方法に使用するための、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、光線性角化症または非黒色腫性皮膚癌の治療方法に使用するための、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
不適切な、過剰の、および/または望ましくない血管形成を特徴とする疾患または状態の治療方法に使用するための、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
炎症性疾患の治療方法に使用するための、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
心臓リモデリング、心臓の筋細胞肥大、心臓の収縮障害、心臓のポンプ不全、病的心臓肥大および/または心不全を伴う疾患または障害の治療方法に使用するための、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)によって媒介される疾患または状態の治療のための医薬の製造における、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９２】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)の阻害によって改善される疾患または状態の治療のための医薬の製造における、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９３】
増殖状態の治療のための医薬の製造における、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９４】
癌の治療のための医薬の製造における、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９５】
過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、光線性角化症または非黒色腫性皮膚癌の治療のための医薬の製造における、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９６】
不適切な、過剰の、および/または望ましくない血管形成を特徴とする疾患または状態の治療のための医薬の製造における、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９７】
炎症性疾患の治療のための医薬の製造における、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９８】
心臓リモデリング、心臓の筋細胞肥大、心臓の収縮障害、心臓のポンプ不全、病的心臓肥大および/または心不全を伴う疾患または障害の治療のための医薬の製造における、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９９】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、投与する工程を含む方法。
【請求項１００】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)の阻害によって改善される疾患または状態を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、投与する工程を含む方法。
【請求項１０１】
増殖状態を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、投与する工程を含む方法。
【請求項１０２】
癌を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、投与する工程を含む方法。
【請求項１０３】
過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、光線性角化症または非黒色腫性皮膚癌を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、投与する工程を含む方法。
【請求項１０４】
不適切な、過剰の、および/または望ましくない血管形成を特徴とする疾患または状態を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、投与する工程を含む方法。
【請求項１０５】
炎症性疾患を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、投与する工程を含む方法。
【請求項１０６】
心臓リモデリング、心臓の筋細胞肥大、心臓の収縮障害、心臓のポンプ不全、病的心臓肥大および/または心不全を伴う疾患または障害を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に対して、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、投与する工程を含む方法。
【請求項１０７】
インビトロまたはインビボで細胞におけるPKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)を阻害する方法であって、該細胞と、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む方法。
【請求項１０８】
細胞増殖の阻害、細胞周期進行の阻害、アポトーシスの促進、またはこれらのうち1つまたは複数の組合せをインビトロまたはインビボで行う方法であって、該細胞と、前記但書を伴わない、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、それぞれの開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている2006年4月26日出願の英国特許出願第0608269.7号および2006年4月26日出願の米国特許出願第60/745,630号に関連する。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般的には、治療用化合物の分野に関し、より具体的には、とりわけタンパク質キナーゼD(PKD)(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)を阻害する、ある種のアミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物に関する。本発明は、また、当該化合物を含む医薬組成物、ならびにPKDを阻害するための、そしてPKDによって媒介される、PKDの阻害等によって改善される等の、癌等の増殖状態を始めとする疾患および状態の治療におけるインビトロおよびインビボ双方での当該化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
本発明および本発明に関する先端技術をより詳細に説明／開示するために、いくつかの特許および文献を本明細書に引用する。これらの参考文献の各々は、個々の参考文献が具体的かつ個別的に参照により組み込まれていることが示されるごとく同程度にその全体が参照により本開示に組み込まれている。
【０００４】
それに続く請求項を含む本明細書全体を通じて、特に指定した場合を除いて、「含む(comprise)」という用語、ならびに「含む(comprises)」および「含む(comprising)」の如き変形は、記載の整数または工程あるいは整数群または工程群を包含するが、任意の他の整数または工程あるいは整数群または工程群を排除しないことを意味するものと理解される。
【０００５】
本明細書および添付の特許請求の範囲に用いられているように、単数形「a」、「an」および「the」は、そうでないことが明記されていなければ、複数の意味を含むことに留意すべきである。したがって、例えば、「医薬担体(a pharmaceutical carrier)」の言及は、2つ以上の当該担体の混合物等を含む。
【０００６】
範囲は、本明細書において、「約」1つの特定値から、および/または「約」別の特定値までとしてしばしば表現される。そのような範囲が表される場合に、別の実施形態では、その1つの特定値から、および/またはその他方の特定値までを含む。同様に、先行する「約」を用いることによって値を概数として表現する場合は、特定値は、別の実施形態を形成することが理解される。
【０００７】
タンパク質キナーゼD
タンパク質キナーゼC mu(PKCμ)としても知られるタンパク質キナーゼD1(PKD)は、3つの高度に関連したセリン/トレオニンキナーゼイソ型PKD1、PKD2およびPKD3(正式にはPKDv)のファミリーの原型メンバーである。これらは、最初は、C1ドメインという形でPKCスーパーファミリーのメンバーとして分類された(例えば、Van Lint、2000参照)。多くの関連するPKCイソ型が別個の群、すなわちカルシウム、DAGおよびリン脂質によって調節される古典的PKC(α、βI、βIIおよびγ);DAGおよびリン脂質によって調節される新規のPKC(δ、ε、ηおよびθ);ならびにカルシウムまたはDAG結合ドメインが欠如した非定型PKC(ζおよびλ)に、分類されている。より最近では、配列類似性に基づいて、PKDはキナーゼのカルシウムカルモジュリン依存性キナーゼ(CAMK)ファミリーに分類されている(例えば、Doppler、2005参照)。別途記載する場合を除き、PKDへの言及は、PKD1、PKD2およびPKD3のうち1種以上またはそのすべてへの言及であることを意図する。
【０００８】
PKDファミリーの活性は、少なくとも3つの異なる手段によって調節される。第1に、既知の腫瘍プロモータであるホルボールエステルの作用の標的である(例えば、Van Lintら、1995参照)。ホルボールエステルは、保存されたDAG結合システインリッチドメイン(C1ドメイン)を含むタンパク質の細胞局在化および活性を調節する。第2に、PKDは、ボンベシンおよびPDGFを含む多数のマイトジェンシグナルに応答して、PKCおよび/またはチロシンキナーゼに依存して活性化される(例えば、Zugazaら、1996;Matthewesら、2000b;Storzら、2004a参照)。第3に、PKDの活性は、また、それらの細胞内局在化を調節する脂質および/またはタンパク質とのそれらの相互作用によって調節され得る(例えば、Woodら、2005参照)。
【０００９】
PKD1は、インビボ活性化の際に多数の部位でリン酸化されることが最近の知見によって示された。PKD1において5つのリン酸化部位、すなわち調節領域における2つの部位、触媒ドメインにおける2つの部位およびC-末端における1つの部位が特定された。(ともに活性化ループ中の)Ser744およびSer748は、PKD1の活性化において重要な役割を果たす。これらのアミノ酸をアラニンで置換すると、PKD活性化が完全に阻止されるのに対して、グルタミン酸による置換(模擬リン酸化)は、構成的活性化を引き起こす。Ser916(C末端)は、活性化に必要とされないが、PKD1の立体構造を調節する自己リン酸化部位である。Ser203(調節領域)は、自己リン酸化部位であり、14-3-3タンパク質と相互作用する領域に位置する。(調節ドメイン中の)Ser255は、PKCまたはPKC活性化キナーゼの標的となるトランスリン酸化部位である。
【００１０】
PKDファミリーは、多くの病的状態で異常に活性化されるいくつかのシグナル伝達カスケードの不可欠な部分である。活性化したPKDは、治療介入の好適なポイントであることが実証されたいくつかの細胞内プロセスに必要であることが知られる。
【００１１】
癌
PKDは、細胞増殖、浸潤およびアポトーシスの阻害を促進する上で重要な役割を果たし、そのことは、それらが抗癌治療の好適な標的であることを示している。これらの活性についての証拠は、以下の観察から導かれる。  
・  PKD1およびPKD2の増殖関連発現は、CML、前立腺癌、小細胞肺癌および膵癌系統において観察された(例えば、Mihailovicら、2004;StewartおよびO'Brian、2004;PaolucciおよびRozengurt、1999;Guhaら、2002、2003参照)。  
・  PKD1は、コロニー形成の増加、MEK/ERK経路の活性化(例えば、Guhaら、2003参照)およびアポトーシス遮断(例えば、Trauzoldら、2003)に寄与する小細胞肺癌(例えば、Paolucci & Rozengurt、1999参照)および膵癌細胞系(例えば、Guhaら、2002)の両方における成長刺激によって活性化される。  
・  既知の薬理物質(例えば、GF 109203X、U0126)によるPKD1およびPKD2活性化の阻害は、膵癌および小細胞肺癌細胞系における増殖およびコロニー形成を阻止する(例えば、Guhaら、2002、2003)。  
・  癌誘導細胞系等においてはPKD1シグナル伝達と他の伝達経路(例えば、増殖のc-JUN、EGF刺激)との相互作用が変化させられる(例えば、Hurd、2002;HurdおよびRozengurt、2003)。  
・  マウス皮膚癌は、PKD発現の増加を示し、PKD1の過剰発現は、DNA合成、ならびにボンベシン、バソプレシンおよびホルボールエステルによって誘発される細胞増殖を増強させる(例えば、Zugazaら、1997参照)。  
・  乳癌において、PKD1は、アクチン結合タンパク質コンタクチンおよび焦点接着タンパク質パキシリンと複合体を形成する周囲組織に浸潤する細胞の先端に動員される(例えば、Bowdenら、1999参照)。  
・  PKD1の活性化は、アラキドン酸に応答した乳癌細胞のコラーゲンへの接着の強化に必要である(例えば、Kennettら、2004)。  
・  PKD1の発現は、ケラチノサイト増殖(例えば、Penneckeら、1999)と相関し、基底分裂細胞中で高いが、分化中の細胞では低い。  
・  PKD1の過剰発現は、いくつかの細胞型(ヒトおよびマウス)のTNF誘発アポトーシスに対する感受性を低下させる(例えば、Johannesら、1998参照)。  
・  RIN1のPKD1リン酸化は、Cos7細胞中でRAS/RAF相互作用を増加させる。著者は、これが腫瘍発生経路の負の調節因子の重要な阻害であると考える(例えば、Wang、2002参照)。
【００１２】
PKD1およびPKD2は、HSP27オリゴマー化および活性を調節（modulate）する事象であるセリン82におけるHSP27の選択的リン酸化を行うことが証明された。HSP27は、前立腺癌、乳癌および結腸癌における生存要因および/または不十分な予後の指標として報告されているため、この反応の阻害は、潜在的に治療有益性を有することになる(例えば、Doppler、2005、Garrido、2003参照)。
【００１３】
ヒトキナーゼのsiRNAスクリーニングの結果により、生存キナーゼとしてPKD2が同定された(例えば、Mackeiganら、2005参照)。
【００１４】
また、PKD1およびPKD2活性は、特にDNA損傷物質が使用されている場合に悪性腫瘍に関連し得る酸化ストレスに応答して、NF-κBによって媒介される細胞生存に必要である(例えば、Storz & Toker、2003;Storzら、2004a;Storzら、2004b参照)。したがって、PKD1およびPKD2の阻害剤は、化学または放射線増強剤としても有用であり得る。
【００１５】
過剰増殖性皮膚疾患
ケラチノサイトは、保護バリヤとしての皮膚の機能に不可欠である独特のパターンの増殖および分化を経験する。増殖と分化の平衡の欠陥は、皮膚のバリヤ機能を低下させ、乾癬および非黒色腫性皮膚癌などのヒトの疾患を生じさせる。腫瘍促進性ホルボールエステルの主要な細胞標的としてタンパク質キナーゼC(PKC)が同定されたことにより、この酵素がケラチノサイト増殖および腫瘍形成の調節に関与することが示唆された。しかし、ケラチノサイトおよび他の細胞型に別のジアシルグリセロール/ホルボールエステル応答性タンパク質キナーゼである、タンパク質キナーゼD1(PKD1)が存在することが結果によって実証された。
【００１６】
過剰増殖性皮膚疾患に対する現行の治療手法は、有効性を欠くことにより、または有害な副作用または審美的配慮による禁忌によりしばしば最適とは言えない。したがって、小分子PKD1阻害剤は、乾癬、光線性角化症および非黒色腫性皮膚癌の如き過剰増殖性皮膚疾患の治療に有用であり得た(例えば、Bollagら、2004;Ristich、2006)。
【００１７】
血管形成
PKD1の活性は、血管内皮細胞成長因子(VEGF)刺激内皮細胞増殖に必要とされることが知られる(例えば、WongおよびJin、2005)。VEGFは、正常な状態および病的状態の双方における多くの血管形成過程に不可欠である。VEGFは、VEGF受容体2(VEGFR2)を介して内皮細胞におけるPKD1リン酸化および活性化を迅速かつ強力に刺激した。PKD1およびPKCアルファ発現の干渉性小RNAノックダウンは、VEGFによる内皮細胞におけるERK活性化およびDNA合成を著しく減衰させた。PKD1発現の干渉性小RNAノックダウンは、マトリゲルのインビボ試験において血管形成を著しく減衰させる(Qin、2006)。総合すると、これは、VEGFがVEGFR2/PLCガンマ/PKCアルファ経路を介してPKD1を活性化させることを実証するとともに、血管形成、VEGF誘発ERKシグナル伝達および内皮細胞増殖におけるPKD1の重要な役割を示すものである。
【００１８】
炎症
PKD1は、Tリンパ球およびBリンパ球の双方において高度に発現され、抗原受容体エンゲージメントは、PKD1活性を迅速に刺激する(例えば、Matthewsら、2000a、2000b参照)。T細胞において、PKD1は、迅速に活性化され、原形質膜に動員される(例えば、Matthewsら、2000a参照)。原形質膜におけるPKD1の滞留は、比較的短く、長時間にわたる抗原-受容体活性化の間に、PKD1は、サイトゾルに移動して、そこで数時間活性を維持する。したがって、PKD1は、原形質膜で抗原受容体によって生成された一過性シグナルを細胞内部の持続シグナルに変換することも可能である。その結果、PKD1の阻害剤は、TおよびB細胞リンパ球、好中球および肥満細胞の病的活性化を含む炎症性疾患の治療に有用であり得た。
【００１９】
心不全
急性および慢性ストレスに応答して、心臓は、筋細胞肥大、収縮障害およびポンプ不全を伴うリモデリング過程をしばしば経験し、よく突然死に至る。心不全を誘発する重複したシグナル伝達経路の存在は、治療介入の課題を提示する。心臓リモデリングは、心臓性能を弱める病的遺伝子プログラムの活性化に関連づけられる。したがって、遺伝子発現レベルで疾患過程を標的とすることは、潜在的に強力な治療手法である(例えば、Vegaら、2004;McKinseyおよびOlson 2005;WO04112763参照)。
【００２０】
PKD1、PKD2およびPKD3は、HDAC5(Huynk QK、2006)をリン酸化して、HDACの核輸送を引き起こす。重要なことは、PKCならびにPKD1、PKD2およびPKD3を標的とし、CaMKを標的としない小分子阻害薬が、HDAC5心筋細胞のアゴニスト媒介核輸送を無効化することであり、これは心臓のHDAC5の制御におけるこの経路の主たる役割を示唆する。この過程における介入の1つのポイントは、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害によるものである。したがって、小分子PKD阻害薬を使用して、病的心臓肥大または心不全を阻止することが可能であった。
【００２１】
WO2004/078733(Vertix Pharmaceuticals Incorporated)には、電位開口型ナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルの阻害薬として、また疼痛の治療に、有用であると思われる多くの化合物が記載されている。これらの化合物のいくつかは、以下のものであると思われる。
【００２２】
2009534458.tif 000002
2009534458.tif 000003
【００２３】
以下の化合物も知られている(例えば、市販供給源から入手可能)。
【００２４】
2009534458.tif 000004
【００２５】
以下の化合物も知られている(例えば、市販供給源から入手可能)。
【００２６】
2009534458.tif 000005
【００２７】
以下の化合物も知られている(例えば、市販供給源から入手可能)。
【００２８】
2009534458.tif 000006
【００２９】
WO2000/076982(University of Iowa Research Foundation)には、免疫系の阻害薬として有用であると思われる多くの化合物が記載されている。これらの化合物の1つは、以下のものであると思われる(当該出願中の図1Jの化合物7.26を参照)
2009534458.tif 000007
【発明の開示】
【００３０】
発明の要旨
本発明の一態様は、本明細書に記載のある種のアミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載のAEAA化合物および医薬として許容し得る担体または希釈剤を含む組成物(例えば医薬組成物)に関する。
【００３２】
本発明の別の態様は、組成物(例えば医薬組成物)を調製する方法であって、本明細書に記載のAEAA化合物と、医薬として許容し得る担体または希釈剤とを混合する工程を含む方法に関する。
【００３３】
本発明の別の態様は、細胞内のPKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、該細胞と、本明細書に記載のAEAA化合物の有効量とを接触させる工程を含む方法に関する。
【００３４】
本発明の別の態様は、インビトロまたはインビボで細胞増殖(例えば細胞の増殖)を調節する、細胞周期の進行を阻害する、アポトーシスを促進する、またはこれらの1つ以上の組合せを行う方法であって、細胞(または該細胞)を、AEAA化合物の有効量と接触させる工程を含む方法に関する。
【００３５】
本発明の別の態様は、治療を必要とする被験体に対して、本明細書に記載のAEAA化合物の治療有効量を好ましくは医薬組成物の形態で投与する工程を含む治療方法に関する。
【００３６】
本発明の別の態様は、治療法によりヒトまたは動物の体を処置する方法に使用するための本明細書に記載のAEAA化合物に関する。
【００３７】
本発明の別の態様は、治療に使用するための医薬の製造における本明細書に記載のAEAA化合物の使用に関する。
【００３８】
一実施形態において、該治療は、PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)によって媒介される疾患または状態の治療である。
【００３９】
一実施形態において、該治療は、PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)の阻害によって改善される疾患または状態の治療である。
【００４０】
一実施形態において、該治療は、増殖状態の治療である。
【００４１】
一実施形態において、該治療は、癌の治療である。
【００４２】
一実施形態において、該治療は、過剰増殖性皮膚疾患、例えば、乾癬、光線性角化症および/または非黒色腫性皮膚癌の治療である。
【００４３】
一実施形態において、該治療は、不適切な、過剰の、および/または望ましくない血管形成を特徴とする疾患または状態、例えば、黄斑変性症、癌(固形腫瘍)、乾癬および肥満の治療である。
【００４４】
一実施形態において、該治療は、炎症性疾患の治療である。
【００４５】
一実施形態において、該治療は、心臓リモデリング、心臓の筋細胞肥大、心臓の収縮障害、心臓のポンプ不全、病的心臓肥大および/または心不全を伴う疾患または障害の治療である。
【００４６】
本発明の別の態様は、(a)好ましくは医薬組成物として好適な容器でおよび/または好適な包装により提供される、本明細書に記載のAEAA化合物と、(b)使用説明書、例えば、該化合物の投与方法に関する説明書とを含むキットに関する。
【００４７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法または本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得られうる、AEAA化合物に関する。
【００４８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法または本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得られた、AEAA化合物に関する。
【００４９】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法における使用に好適である本明細書に記載の新規の中間体に関する。
【００５０】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法における本明細書に記載の当該新規の中間体の使用に関する。
【００５１】
当業者が理解するように、本発明の一態様の特徴および好ましい実施形態は、また、本発明の他の態様にも関連する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
本発明の詳細な説明
化合物
本発明の一態様は、以下の式の化合物、ならびにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エーテル、エステル、化学的保護形態およびプロドラッグ(「アミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物」と総称する)から選択される化合物に関する：
【化１】
2009534458.tif 000008
【００５３】
(式中、
Jは、独立に、NまたはCHであり;そして
(1)R8およびR9の各々は、独立に、-Hまたは環B置換基であり;あるいは
(2)R8およびR9は、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど5個の環原子またはちょうど6個の環原子を有する芳香族環Cを形成し、各環原子は、炭素環原子または窒素環原子であり、環Cは、ちょうど0個、ちょうど1個またはちょうど2個の窒素原子を有し、環Cは、環Bと縮合しており;そして
(1)R10、R11、R12およびR13の各々は、独立に、-Hまたは環A置換基であり;あるいは
(2)R12およびR13の各々は、独立に、-Hまたは環A置換基であり;R10およびR11は、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど6個の環原子を有する芳香族環Dを形成し、各環原子は、炭素環原子であり、環Dは、環Aと縮合しており;あるいは
(3)R10およびR13の各々は、独立に、-Hまたは環A置換基であり;R11およびR12は、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど6個の環原子を有する芳香族環Eを形成し、各環原子は、炭素環原子であり、環Eは、環Aと縮合しており;あるいは
(4)R10およびR11の各々は、独立に、-Hまたは環A置換基であり;R12およびR13は、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど6個の環原子を有する芳香族環Fを形成し、各環原子は、炭素環原子であり、環Fは、環Aと縮合しており;そして
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立に、-Hまたは基Gであり;さらに、
R3、R4、R5およびR6の各々は、基Yであってもよく;
R1、R2およびR7の各々は、基Zであってもよく;
R3およびR4は、一緒になって、基=Oを形成してもよく;
R5およびR6は、一緒になって、基=Oを形成してもよく;
R14は、独立に、-Hまたは基Wである)。
【００５４】
任意の但書
本発明の1つまたは複数の態様(例えば、化合物、組成物、治療方法、治療に使用するための化合物、医薬の製造における化合物の使用等)において、該化合物は、場合により本明細書に定義されている通りであり、しかし本明細書に定義された1つまたは複数の任意の但書を伴う。
【００５５】
一実施形態において、該但書は、本発明の化合物が、
(A1)2-{7-クロロ-4-[イソプロピル-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-フェノール;
(A2)2-{7-メチル-4-[イソプロピル-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-フェノール;
(A3)2-{6-フルオロ-4-[イソプロピル-(2-イソプロピルアミノ-エチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-フェノール;
(A4)2-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-フェノール(XX-110);
(A5)2-{4-[ベンジル-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-フェノール(XX-111);
(A6)2-{4-[メチル-(2-メチルアミノ-エチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-フェノール(XX-113);
(B1)2-[4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-6-メトキシ-フェノール;
(B2)2-[4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-フェノール;
(B3)2-{4-[2-(2-アミノ-エチルアミノ)-エチルアミノ]-キナゾリン-2-イル}-フェノール;
(B4)2-[4-(2-アミノ-エチルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-フェノール(XX-100);
(C1)2-{4-[2-(2-アミノ-エチルアミノ)-エチルアミノ]-6-メチル-ピリミジン-2-イル}-フェノール;
(C2)2-[4-(2-アミノ-エチルアミノ)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-フェノール;
(D1)N'-[2-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-キノリン-4-イル]-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン;または
(E1)N'-[2-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-キノリン-4-イル]-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンビス(ヒドロブロミド)
ではないというものである。
【００５６】
本発明の1つまたは複数の態様(例えば、化合物、組成物、治療方法、治療に使用するための化合物、医薬の製造における化合物の使用等)において、該化合物は、場合により本明細書に定義されている通りであるが、本明細書に定義されている但書を伴わない。
【００５７】
例えば、「前記但書を伴わない」特定の化合物群(例えば、治療に使用するためのもの)への言及は、定義されている化合物への言及であるが、その定義は、記載された但書をもはや含まないことを意図する。そのような場合、記載の但書は、化合物の定義から削除されており、その定義は、そうでなければ記載の但書によって除外されていた化合物を包含するように拡張されたものとされる。
【００５８】
構造区分
便宜上、該化合物の構造は以下の3つの成分に区分され：
(1)アミノ-エチレン-アミノ基(M)、
(2)ヘテロ芳香族コア(Q)、および
(3)炭素芳香族(carboaromatic)コア(T)
それらは以下に例示される通りである：
【化２】
2009534458.tif 000009
【００５９】
便宜上、化合物の構造をM-Q-Tで表すことができる。
【化３】
2009534458.tif 000010
【００６０】
立体異性
疑義を回避するために、これら3つの成分は、示されているようにしか結合しないことを意図する。例えば、R7およびR8が一緒になって1つの基を形成することを意図しない。同様に、R9およびR14が1つの基を形成することを意図しない。
【００６１】
本明細書に示される化学構造の多くは、1つまたは複数の特定の立体異性構造を示す。同様に、本明細書に示される化学構造の多くは、この点において静的であり、立体異性構造を示さない。同様に、本明細書に示される化学構造の多くは、1つまたは複数の位置において特定の立体異性構造を示すが、1つまたは複数の他の位置において静的である。本明細書における化学構造がある位置の立体異性構造に対して静的である場合は、その構造は、その位置におけるすべての可能な立体異性構造を、各可能な立体異性構造が個々に示されているかの如く個々に、また立体異性体の混合物(例えばラセミ混合物)として示すことを意図する。例えば、S1は、S4、S5、S6およびS7を示す。同様に、S2は、S4およびS5の両方を示し、S3は、S6およびS7の両方を示す。
【化４】
2009534458.tif 000011
【００６２】
基J
一実施形態において、Jは、独立に、Nである。  
一実施形態において、Jは、独立に、CHである。
【００６３】
基R8およびR9:環Cが不在
一実施形態において、R8およびR9の各々は、独立に、-Hまたは環B置換基である。
【００６４】
一実施形態において、R8およびR9の各々は、独立に、環B置換基である。
【００６５】
一実施形態において、R8は、独立に、環B置換基であり;R9は、独立に、-Hである。
【００６６】
一実施形態において、R9は、独立に、環B置換基であり;R8は、独立に、-Hである。
【００６７】
一実施形態において、R8およびR9の各々は、独立に、例えば以下の式のように、独立にHである。  
【化５】
2009534458.tif 000012
【００６８】
基R8およびR9:環Cが存在する
一実施形態において、R8およびR9は、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど5個の環原子またはちょうど6個の環原子を有する芳香族環Cを形成し、各環原子は、炭素環原子または窒素環原子であり、環Cは、ちょうど0個、ちょうど1個またはちょうど2個の環窒素原子を有し、環Cは、環Bと縮合している。
【００６９】
一実施形態において、環Cは、存在する場合には、ちょうど5個の環原子を有する。
【００７０】
一実施形態において、環Cは、存在する場合には、ちょうど6個の環原子を有する。
【００７１】
一実施形態において、環Cは、存在する場合には、ちょうど0個の環窒素原子を有する。
【００７２】
一実施形態において、環Cは、存在する場合には、ちょうど1個の環窒素原子を有する。
【００７３】
一実施形態において、環Cは、存在する場合には、ちょうど2個の環窒素原子を有する。
【００７４】
一実施形態において、R8およびR9は、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど5個の環原子を有する芳香族環Cを形成し、各環原子は、炭素環原子または窒素環原子であり、環Cは、ちょうど0個、ちょうど1個またはちょうど2個の環窒素原子を有し、環Cは、環Bと縮合している。
【００７５】
一実施形態において、R8およびR9は、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど6個の環原子を有する芳香族環Cを形成し、各環原子は、炭素環原子または窒素環原子であり、環Cは、ちょうど0個、ちょうど1個またはちょうど2個の環窒素原子を有し、環Cは、環Bと縮合している。
【００７６】
一実施形態において、R8およびR9は、例えば以下の基のように、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど6個の環原子を有する芳香族環Cを形成し、各環原子は、炭素環原子であり、環Cは、環Bと縮合している。  
【化６】
2009534458.tif 000013
【００７７】
一実施形態において、環Cは、存在する場合には、独立に、置換されていないか、または1つもしくは複数の(例えば、1、2、3、4個の)環C置換基で置換されている。
【００７８】
疑義を回避するために、環C置換基は、存在する場合には、環C、および/または環Cおよび環Bと縮合環を形成することを意図しない。
【００７９】
一実施形態において、環Cは、存在する場合には、独立に、置換されていない。
【００８０】
ヘテロ芳香族コア、Q
一実施形態において、以下：
【化７】
2009534458.tif 000014
に示す「ヘテロ芳香族コア」Qは、独立に、
【化８】
2009534458.tif 000015
【００８１】
(式中、
各nは、独立に、0、1または2であり;
各mは、独立に、0、1、2、3または4であり;
各Rは、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である)
から選択される。
【００８２】
一実施形態において、各nは、独立に、0である。
【００８３】
一実施形態において、各nは、独立に、1である。  
一実施形態において、各nは、独立に、2である。  
一実施形態において、各mは、独立に、0である。  
一実施形態において、各mは、独立に、1である。  
一実施形態において、各mは、独立に、2である。  
一実施形態において、各mは、独立に、3である。  
一実施形態において、各mは、独立に、4である。
【００８４】
一実施形態において、「ヘテロ芳香族コア」は、独立に、
【化９】
2009534458.tif 000016
から選択される。
【００８５】
一実施形態において、「ヘテロ芳香族コア」は、
【化１０】
2009534458.tif 000017
である。
【００８６】
一実施形態において、「ヘテロ芳香族コア」は、
【化１１】
2009534458.tif 000018
である。
【００８７】
一実施形態において、R8およびR9の各々は、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、C1〜7アルキル、ピラゾールまたはフェニルから選択され;各ピラゾールおよびフェニルは、存在する場合には、例えば-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1〜7アルキルおよび-O-C1〜4アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている。
【００８８】
一実施形態において、R8は、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、C1〜7アルキル、ピラゾールまたはフェニルから選択され;各ピラゾールおよびフェニルは、存在する場合には、例えば-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1〜7アルキルおよび-O-C1〜4アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており;R9は、独立に、-HおよびC1〜4アルキルから選択される。
【００８９】
基R10、R11、R12およびR13:環D、環Eおよび環Fが不在
一実施形態において、R10、R11、R12およびR13の各々は、独立に、-Hまたは環A置換基である。
【００９０】
一実施形態において、R10、R11、R12およびR13の各々は、独立に、環A置換基である。
【００９１】
一実施形態において、R10、R12およびR13の各々は、-Hであり、R11は、独立に、環A置換基である。
【００９２】
一実施形態において、R10、R11、R12およびR13の各々は、独立に、-Hである。
【００９３】
基R10、R11、R12およびR13:環Dが存在する
一実施形態において、R12およびR13の各々は、独立に、-Hまたは環A置換基であり;R10およびR11は、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど(exactly)6個の環原子を有する芳香族環Dを形成し、各環原子は、炭素環原子であり、環Dは、環Aと例えば以下の基で縮合している。  
【化１２】
2009534458.tif 000019
【００９４】
一実施形態において、R12およびR13の各々は、独立に、-Hである。
【００９５】
一実施形態において、環Dは、存在する場合には、独立に、置換されていないか、または1つもしくは複数の(例えば1、2、3、4個の)環D置換基で置換されている。
【００９６】
疑義を回避するために、環D置換基は、存在する場合には、環D、および/または環Dおよび環Aとの縮合環を形成することを意図しない。
【００９７】
一実施形態において、環Dは、存在する場合には、独立に置換されていない。
【００９８】
基R10、R11、R12およびR13:環Eが存在する
一実施形態において、R10およびR13の各々は、独立に、-Hまたは環A置換基であり;R11およびR12は、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど6個の環原子を有する芳香族環Eを形成し、各環原子は、炭素環原子であり、環Eは、環Aと例えば以下の基で縮合している。  
【化１３】
2009534458.tif 000020
【００９９】
一実施形態において、R10およびR13の各々は、独立に、-Hである。
【０１００】
一実施形態において、環Eは、存在する場合には、独立に、置換されていないか、または1つもしくは複数の(例えば1、2、3、4個の)環E置換基で置換されている。
【０１０１】
疑義を回避するために、環E置換基は、存在する場合には、環E、および/または環Eおよび環Aとの縮合環を形成することを意図しない。
【０１０２】
一実施形態において、環Eは、存在する場合には、独立に置換されていない。
【０１０３】
基R10、R11、R12およびR13:環Fが存在する
一実施形態において、R10およびR11の各々は、独立に、-Hまたは環A置換基であり;R12およびR13は、それらが結合した原子と一緒になって、ちょうど6個の環原子を有する芳香族環Fを形成し、各環原子は、炭素環原子であり、環Fは、環Aと例えば以下の基で縮合している。  
【化１４】
2009534458.tif 000021
【０１０４】
一実施形態において、R10およびR11の各々は、独立に、-Hである。
【０１０５】
一実施形態において、環Fは、存在する場合には、独立に、置換されていないか、または1つもしくは複数の(例えば1、2、3、4個の)環F置換基で置換されている。
【０１０６】
疑義を回避するために、環F置換基は、存在する場合には、環F、および/または環Fおよび環Aとの縮合環を形成することを意図しない。
【０１０７】
一実施形態において、環Fは、存在する場合には、独立に置換されていない。
【０１０８】
炭素芳香族コア、T
一実施形態において、以下：
【化１５】
2009534458.tif 000022
【０１０９】
に示す「炭素芳香族コア」は、独立に、
【化１６】
2009534458.tif 000023
【０１１０】
(式中、
各pは、独立に、0、1、2、3または4であり;
各qは、独立に、0、1または2であり;
各Rは、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である)
から選択される。
【０１１１】
一実施形態において、各pは、独立に、0である。  
一実施形態において、各pは、独立に、1である。  
一実施形態において、各pは、独立に、2である。  
一実施形態において、各pは、独立に、3である。  
一実施形態において、各pは、独立に、4である。  
一実施形態において、各qは、独立に、0である。  
一実施形態において、各qは、独立に、1である。  
一実施形態において、各qは、独立に、2である。
【０１１２】
一実施形態において、「炭素芳香族コア」は、独立に、
【化１７】
2009534458.tif 000024
から選択される。
【０１１３】
一実施形態において、「炭素芳香族コア」は、独立に、
【化１８】
2009534458.tif 000025
から選択される。
【０１１４】
一実施形態において、「炭素芳香族コア」は、独立に、
【化１９】
2009534458.tif 000026
から選択される。
【０１１５】
ヘテロ芳香族コア(Q)と炭素芳香族コア(T)の組合せ
一実施形態において、ヘテロ芳香族コアと炭素芳香族コアの組合せ(-Q-T)は、独立に以下の成分から選択される成分である。  
【化２０】
2009534458.tif 000027
2009534458.tif 000028
【０１１６】
一実施形態において、ヘテロ芳香族コアと炭素芳香族コアの組合せ(-Q-T)は、独立に成分(I)、(II)、(VI)および(VII)から選択される成分である。
【０１１７】
一実施形態において、ヘテロ芳香族コアと炭素芳香族コアの組合せ(-Q-T)は、独立に成分(II)および(VII)から選択される成分である。
【０１１８】
一実施形態において、ヘテロ芳香族コアと炭素芳香族コアの組合せ(-Q-T)は、独立に、成分(II)である。
【０１１９】
一実施形態において、ヘテロ芳香族コアと炭素芳香族コアの組合せ(-Q-T)は、独立に、成分(VII)である。
【０１２０】
一実施形態において、ヘテロ芳香族コアと炭素芳香族コアの組合せ(-Q-T)は、上記成分から選択され、JはNである。
【０１２１】
一実施形態において、ヘテロ芳香族コアと炭素芳香族コアの組合せ(-Q-T)は、上記成分から選択され、JはCHである。
【０１２２】
一実施形態において、各Rは、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である。
【０１２３】
一実施形態において、各Rは、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている(C-1)、(C-3)、(C-7)、(C-8)、(C-9)および(C-10)から選択される1°炭素置換基、または本明細書に定義されている(H-1)、(H-2)、(H-3)、(H-5)、(H-6)、(H-10)、(H-11)、(H-12)、(H-13)、(H-14)、(H-21)および(H-22)から選択される1°ヘテロ置換基である。
【０１２４】
一実施形態において、各Rは、存在する場合には、独立に、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RD1、
-CF3、
-OH、
-L1-OH、
-ORD1、
-L1-ORD1、
-OCF3、
-SH、
-SRD1、
-SCF3、
-CN、
-NO2、
-NH2、-NHRD1、-NRD12、-NRN1RN2、
-L1-NH2、-L1-NHRD1、-L1-NRD12、-L1-NRN1RN2、
-C(=O)OH、
-C(=O)ORD1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRD1、-C(=O)NRD12、-C(=O)NRN1RN2、
-NHC(=O)RD1、-NRD1C(=O)RD1、
-OC(=O)RD1、
-C(=O)RD、
-NHS(=O)2RD1、-NRD1S(=O)2RD1、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRD1、-S(=O)2NRD12、-S(=O)2NRN1RN2、
-S(=O)2RD1、
-OS(=O)2RD1、または
-S(=O)2ORD1であり、
さらに、2つの隣接するR基は、存在する場合には、一緒になって-O-L2-O-を形成してもよく;ここで、
各-L1-は、独立に、飽和脂肪族C2〜5アルキレンであり;
各-L2-は、独立に、飽和脂肪族C1〜3アルキレンであり;
各基-NRN1RN2において、RN1およびRN2は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ちょうど1個の環ヘテロ原子またはちょうど2個の環ヘテロ原子を有する5、6または7員の非芳香族環を形成し、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の一方がNであり、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の他方が、独立に、NまたはOであり;
各RD1は、独立に、
-RE1、-RE2、-RE3、-RE4、-RE5、-RE6、-RE7、-RE8、
-L3-RE4、-L3-RE5、-L3-RE6、-L3-RE7または-L3-RE8であり;ここで、
各-RE1は、独立に、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり;
各-RE2は、独立に、脂肪族C2〜6アルケニルであり;
各-RE3は、独立に、脂肪族C2〜6アルキニルであり;
各-RE4は、独立に、飽和C3〜6シクロアルキルであり;
各-RE5は、独立に、C3〜6シクロアルケニルであり;
各-RE6は、独立に、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり;
各-RE7は、独立に、C6〜14カルボアリールであり;
各-RE8は、独立に、C5〜14ヘテロアリールであり;
各-L3-は、独立に、飽和脂肪族C1〜3アルキレンであり;ここで、
各C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、非芳香族C3〜7ヘテロシクリル、C6〜14カルボアリール、C5〜14ヘテロアリールおよびC1〜3アルキレンは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RF1、
-CF3、
-OH、
-ORF1、
-OCF3、
-SH、
-SRF1、
-SCF3、
-CN、
-NO2、
-NH2、-NHRF1、-NRF12、-NRN3RN4、
-C(O)OH、
-C(=O)ORF1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRF1、-C(=O)NRF12、-C(=O)NRN3RN4、
-L4-OH、-L4-ORF1、
-L4-NH2、-L4-NHRF1、-L4-NRF12または-L4-NRN3RN4
から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており;
各-RF1は、独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;
各-L4-は、独立に、飽和脂肪族C2〜5アルキレンであり;
各基-NRN3RN4において、RN3およびRN4は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ちょうど1個の環ヘテロ原子またはちょうど2個の環ヘテロ原子を有する5、6または7員の非芳香族環を形成し、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の一方がNであり、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の他方が、独立に、NまたはOである。
【０１２５】
一実施形態において、各-NRN1RN2は、存在する場合には、独立に、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノまたはジアゼピノであり、かつ、独立に、置換されていないか、またはC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1つもしくは複数の基で置換されている。
【０１２６】
一実施形態において、各-NRN1RN2は、存在する場合には、独立に、ピロリジノ、ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)またはモルホリノであり、独立に、置換されていないか、またはC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1つもしくは複数の基で置換されている。
【０１２７】
一実施形態において、各-L2-は、存在する場合には、独立に、-CH2-である。
【０１２８】
一実施形態において、各-RD1は、存在する場合には、独立に、-RE1、-RE4、-RE7、-RE8、-L3-RE4、-L3-RE7または-L3-RE8である。
【０１２９】
一実施形態において、各-RE7は、存在する場合には、独立にフェニルであり、かつ、場合により置換されている。
【０１３０】
一実施形態において、各-RE8は、存在する場合には、独立にC5〜6ヘテロアリールであり、かつ、場合により置換されている。
【０１３１】
一実施形態において、各-RE8は、存在する場合には、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニルであり、かつ、場合により置換されている。
【０１３２】
一実施形態において、各-NRN3RN4は、存在する場合には、独立に、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノまたはジアゼピノであり、かつ、独立に、置換されていないか、またはC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1つもしくは複数の基で置換されている。
【０１３３】
一実施形態において、各-NRN3RN4は、存在する場合には、独立に、ピロリジノ、ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)またはモルホリノであり、かつ、独立に、置換されていないか、またはC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1つもしくは複数の基で置換されている。
【０１３４】
一実施形態において、各Rは、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-C1〜7アルキル、-O-C1〜7ハロアルキル、-S-C1〜7アルキル、-NH2、-NH-C1〜7アルキル、-N(C1〜7アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1〜7アルキル、-C(=O)NH2、-OC(=O)-C1〜7アルキル、-NO2、C1〜7アルキル、-C1〜7ハロアルキル、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-C1〜7ハロアルキルから選択される。
【０１３５】
一実施形態において、各Rは、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OCF3、-SMe、-NH2、-NHMe、-NMe2、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(O)NH2、-OC(=O)Me、-NO2、-Me、-CF3、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-CF3から選択される。
【０１３６】
一実施形態において、(例えば、成分(II)および(VII)中の-Rならびに本明細書に記載の式中の-R11のように)基-O-R14に対してパラ位にある環A上の置換基は、存在する場合には、独立に-RG1であり、-RG1は、独立に、-RH7または-RH8であり、-RH7は、存在する場合には、独立にフェニルであり、-RH8は、存在する場合には、独立に、ピラゾリルまたはピリジルであり;前記フェニル、ピラゾリルまたはピリジルは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RJ1、
-CF3、
-OH,
-ORJ1、
-OCF3、
-SH、
-SRJ1、
-SCF3、
-CN、
-NO2、
-NH2、-NHRJ1、-NRJ12、-NRN5RN6、
-C(=O)OH、
-C(=O)ORJ1、
C(=O)NH2、-C(=O)NHRJ1、-C(=O)NRJ12、-C(=O)NRN5RN6、
-L5-OH、-L5-ORJ1、
-L5-NH2、-L5-NHRJ1、-L5-NRJ12または-L5-NRN5RN6
から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されており;ここで、
各-RJ1は、独立に、飽和脂肪族C1〜4アルキルであり;
各-L5-は、独立に、飽和脂肪族C2〜5アルキレンであり;
各基-NRN5RN6において、RN5およびRN6は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ちょうど1個の環ヘテロ原子またはちょうど2個の環ヘテロ原子を有する5、6または7員の非芳香族環を形成し、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の一方がNであり、前記ちょうど2個の環ヘテロ原子の他方が、独立に、NまたはOである。
【０１３７】
一実施形態において、各-NRN5RN6は、存在する場合には、独立に、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)、モルホリノ、アゼピノまたはジアゼピノであり、かつ、独立に、置換されていないか、またはC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1つもしくは複数の基で置換されている。
【０１３８】
一実施形態において、各-NRN5RN6は、存在する場合には、独立に、ピロリジノ、ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)またはモルホリノであり、かつ、独立に、置換されていないか、またはC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1つもしくは複数の基で置換されている。
【０１３９】
一実施形態において、(例えば、成分(II)および(VII)における-Rならびに本明細書に記載の式中の-R11のように)基-O-R14に対してパラ位にある環A上の置換基は、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり;前記フェニル、ピラゾリルまたはピリジルは、例えば、-F、-Cl、-Br、-I、C1〜6アルキル、-CF3、-OH、-O-C1〜6アルキルおよび-OCF3から独立に選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている。
【０１４０】
一実施形態において、(例えば、成分(II)および(VII)における-Rならびに本明細書に記載の式中の-R11のように)基-O-R14に対してパラ位にある環A上の置換基は、存在する場合には、独立に、ピラゾリルであり;前記ピラゾリルは、例えば、1つまたは複数のC1〜6アルキル基で場合により置換されている。
【０１４１】
環A置換基
一実施形態において、各環A置換基は、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である。
【０１４２】
一実施形態において、各環A置換基は、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている(C-1)、(C-7)、(C-8)、(C-9)および(C-10)から選択される1°炭素置換基、または本明細書に定義されている(H-1)、(H-2)、(H-3)、(H-5)、(H-6)、(H-11)、(H-12)、(H-13)、(H-14)および(H-21)から選択される1°ヘテロ置換基である。
【０１４３】
一実施形態において、各環A置換基は、存在する場合には、独立に、Rについて上記に定義した通りである。
【０１４４】
一実施形態において、各環A置換基は、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-C1〜7アルキル、-O-C1〜7ハロアルキル、-S-C1〜7アルキル、-NH2、-NH-C1〜7アルキル、-N(C1〜7アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1〜7アルキル、-C(=O)NH2、-OC(=O)-C1〜7アルキル、-NO2、C1〜7アルキル、-C1〜7ハロアルキル、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-C1〜7ハロアルキルから選択される。
【０１４５】
一実施形態において、各環A置換基は、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OCF3、-SMe、-NH2、-NHMe、-NMe2、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(O)NH2、-OC(=O)Me、-NO2、-Me、-CF3、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-CF3から選択される。
【０１４６】
一実施形態において、各環A置換基は、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている(C-7)および(C-8)から選択される1°炭素置換基、または本明細書に定義されている(H-3)、(H-5)、(H-6)および(H-12)から選択される1°ヘテロ置換基である。
【０１４７】
一実施形態において、R11またはR11の位置の基R(例えば、式(II)および式(VII)の基Rを含む)は、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている(C-7)および(C-8)から選択される1°炭素置換基、または本明細書に定義されている(H-3)、(H-5)、(H-6)および(H-12)から選択される1°ヘテロ置換基である。
【０１４８】
一実施形態において、各環A置換基は、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている(C-7)および(C-8)から選択される1°炭素置換基である。
【０１４９】
一実施形態において、R11またはR11の位置の基R(例えば、式(II)および式(VII)の基Rを含む)は、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている(C-7)および(C-8)から選択される1°炭素置換基である。
【０１５０】
一実施形態において、各環A置換基は、存在する場合には、独立に、「いくつかの好ましい実施形態」という見出しの下に例示されている置換基から選択される。
【０１５１】
環B置換基
一実施形態において、各環B置換基は、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である。
【０１５２】
一実施形態において、各環B置換基は、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている(C-1)、(C-7)、(C-8)、(C-9)および(C-10)から選択される1°炭素置換基、または本明細書に定義されている(H-1)、(H-2)、(H-3)、(H-5)、(H-6)、(H-11)、(H-12)、(H-13)、(H-14)および(H-21)から選択される1°ヘテロ置換基である。
【０１５３】
一実施形態において、各環B置換基は、存在する場合には、独立に、Rについて上記に定義した通りである。
【０１５４】
一実施形態において、各環B置換基は、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-C1〜7アルキル、-O-C1〜7ハロアルキル、-S-C1〜7アルキル、-NH2、-NH-C1〜7アルキル、-N(C1〜7アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1〜7アルキル、-C(=O)NH2、-OC(=O)-C1〜7アルキル、-NO2、C1〜7アルキル、-C1〜7ハロアルキル、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-C1〜7ハロアルキルから選択される。
【０１５５】
一実施形態において、各環B置換基は、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OCF3、-SMe、-NH2、-NHMe、-NMe2、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(O)NH2、-OC(=O)Me、-NO2、-Me、-CF3、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-CF3から選択される。
【０１５６】
一実施形態において、各環B置換基は、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている(C-7)および(C-8)から選択される1°炭素置換基、または本明細書に定義されている(H-3)、(H-5)、(H-6)および(H-12)から選択される1°ヘテロ置換基である。
【０１５７】
一実施形態において、各環B置換基は、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている(H-7)、(H-12)、(H-13)および(H-14)から選択される1°ヘテロ置換基である。
【０１５８】
一実施形態において、各環B置換基は、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、C1〜7アルキル、ピラゾールまたはフェニルから選択され;各ピラゾールおよびフェニルは、存在する場合には、例えば、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1〜7アルキルおよび-O-C1〜4アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている。
【０１５９】
一実施形態において、各環B置換基は、存在する場合には、独立に、「いくつかの好ましい実施形態」という見出しの下に例示されている置換基から選択される。
【０１６０】
環C置換基
一実施形態において、各環C置換基は、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である。
【０１６１】
一実施形態において、各環C置換基は、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている(C-1)、(C-7)、(C-8)、(C-9)および(C-10)から選択される1°炭素置換基、または本明細書に定義されている(H-1)、(H-2)、(H-3)、(H-5)、(H-6)、(H-11)、(H-12)、(H-13)、(H-14)および(H-21)から選択される1°ヘテロ置換基である。
【０１６２】
一実施形態において、各環C置換基は、存在する場合には、独立に、Rについて上記に定義した通りである。
【０１６３】
一実施形態において、各環C置換基は、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-C1〜7アルキル、-O-C1〜7ハロアルキル、-S-C1〜7アルキル、-NH2、-NH-C1〜7アルキル、-N(C1〜7アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1〜7アルキル、-C(=O)NH2、-OC(=O)-C1〜7アルキル、-NO2、C1〜7アルキル、-C1〜7ハロアルキル、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-C1〜7ハロアルキルから選択される。
【０１６４】
一実施形態において、各環C置換基は、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OCF3、-SMe、-NH2、-NHMe、-NMe2、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(O)NH2、-OC(=O)Me、-NO2、-Me、-CF3、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-CF3から選択される。
【０１６５】
一実施形態において、各環C置換基は、存在する場合には、独立に、「いくつかの好ましい実施形態」という見出しの下に例示されている置換基から選択される。
【０１６６】
環D、環Eおよび環F置換基
一実施形態において、存在する場合の各環D置換基、存在する場合の各環E置換基および存在する場合の各環F置換基は、独立に、1°炭素置換基または1°ヘテロ置換基である。
【０１６７】
一実施形態において、存在する場合の各環D置換基、存在する場合の各環E置換基および存在する場合の各環F置換基は、独立に、本明細書に定義されている(C-1)、(C-7)、(C-8)、(C-9)および(C-10)から選択される1°炭素置換基、または本明細書に定義されている(H-1)、(H-2)、(H-3)、(H-5)、(H-6)、(H-11)、(H-12)、(H-13)、(H-14)および(H-21)から選択される1°ヘテロ置換基である。
【０１６８】
一実施形態において、存在する場合の各環D置換基、存在する場合の各環E置換基および存在する場合の各環F置換基は、独立に、Rについて上記に定義した通りである。
【０１６９】
一実施形態において、存在する場合の各環D置換基、存在する場合の各環E置換基および存在する場合の各環F置換基は、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-C1〜7アルキル、-O-C1〜7ハロアルキル、-S-C1〜7アルキル、-NH2、-NH-C1〜7アルキル、-N(C1〜7アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1〜7アルキル、-C(=O)NH2、-OC(=O)-C1〜7アルキル、-NO2、C1〜7アルキル、-C1〜7ハロアルキル、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-C1〜7ハロアルキルから選択される。
【０１７０】
一実施形態において、存在する場合の各環D置換基、存在する場合の各環E置換基および存在する場合の各環F置換基は、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OCF3、-SMe、-NH2、-NHMe、-NMe2、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(O)NH2、-OC(=O)Me、-NO2、-Me、-CF3、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-CF3から選択される。
【０１７１】
一実施形態において、存在する場合の各環D置換基、存在する場合の各環E置換基および存在する場合の各環F置換基は、独立に、「いくつかの好ましい実施形態」という見出しの下に例示されている置換基から選択される。
【０１７２】
基R14
一実施形態において、R14は、独立に、-Hまたは基Wである。
【０１７３】
一実施形態において、R14は、独立に、-Hである。
【０１７４】
一実施形態において、R14は、独立に、基Wである。
【０１７５】
基W
一実施形態において、基Wは、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基である。
【０１７６】
一実施形態において、基Wは、存在する場合には、独立に、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-tBu、-Ph、-CH2-Phから選択される。
【０１７７】
一実施形態において、基Wは、存在する場合には、独立に、「いくつかの好ましい実施形態」という見出しの下に例示されている基から選択される。
【０１７８】
アミノ-エチレン-アミノ基:立体異性
一実施形態において、以下：
【化２１】
2009534458.tif 000029
に示される「アミノ-エチレン-アミノ」基Mは、以下：
【化２２】
2009534458.tif 000030
の基である。
【０１７９】
R3およびR4が、一緒になって=Oを形成する場合は、それらが結合した炭素にキラリティが存在しないことに留意されたい。同様に、R5およびR6が、一緒になって=Oを形成する場合は、それらが結合した炭素にキラリティが存在しない。これを以下の式に例示する。
【化２３】
2009534458.tif 000031
【０１８０】
基R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7
疑義を回避するために、基R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の任意の2つ以上が、それらが結合した原子と一緒になって環の一部を形成することを意図しない。例えば、R7およびR3が、それらが結合した-N-C-C-骨格と一緒になって環を形成することを意図しない。同様に、R1およびR2が、それらが結合したN原子と一緒になって環を形成することを意図しない。
【０１８１】
一実施形態において、
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立に、-Hまたは基Gであり;さらに、
R3、R4、R5およびR6の各々は、基Yであってもよく;
R1、R2およびR7の各々は、基Zであってもよく;
R3およびR4は、一緒になって、基=Oを形成してもよく;
R5およびR6は、一緒になって、基=Oを形成してもよい。
【０１８２】
一実施形態において、
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立に、-Hまたは基Gであり;さらに、
R3、R4、R5およびR6の各々は、基Yであってもよく;
R1、R2およびR7の各々は、基Zであってもよい
(すなわち、R3およびR4は、一緒になって、基=Oを形成せず;R5およびR6は、一緒になって、基=Oを形成しない)。
【０１８３】
一実施形態において、
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立に、-Hまたは基Gであり;さらに、
R3およびR4は、一緒になって、基=Oを形成してもよく;
R5およびR6は、一緒になって、基=Oを形成してもよい
(すなわち、R3、R4、R5およびR6は、いずれも基Yでなく;R1、R2およびR7は、いずれも基Zでない)。
【０１８４】
一実施形態において、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立に、-Hまたは基Gである
(すなわち、R3、R4、R5およびR6は、いずれも基Yでなく;R1、R2およびR7は、いずれも基Zでなく;R3およびR4は、一緒になって、基=Oを形成せず;R5およびR6は、一緒になって、基=Oを形成しない)。
【０１８５】
一実施形態において、
R3およびR4の一方が、独立に、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり;
R3およびR4の他方が、独立に、-Hであり;
R7は、独立に、-HまたはC1〜6アルキルであり;
R1、R2、R5およびR6の各々は、独立に、-Hである。
【０１８６】
一実施形態において、
R3およびR4の一方が、独立に、C1〜4アルキルまたはC3〜4シクロアルキルであり;
R3およびR4の他方が、独立に、-Hであり;
R7は、独立に、-HまたはC1〜4アルキルであり;
R1、R2、R5およびR6の各々は、独立に、-Hである。
【０１８７】
アミノ-エチレン-アミノ基:置換基の組合せ
一実施形態において、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7のうちのちょうど1つまたはちょうど2つまたはちょうど3つが、-H以外であり、他の各々が-Hである。
【０１８８】
一実施形態において、例えば以下の式のように、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7のうちのちょうど1つが-H以外であり、他の各々が-Hである。  
【化２４】
2009534458.tif 000032
【０１８９】
一実施形態において、例えば以下の式のように、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7のうちのちょうど2つが-H以外であり、他の各々が-Hである。  
【化２５】
2009534458.tif 000033
【０１９０】
一実施形態において、例えば以下の式のように、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7のうちのちょうど3つが-H以外であり、他の各々が-Hである。  
【化２６】
2009534458.tif 000034
【０１９１】
一実施形態において、R3が-H以外であり、あるいはR4が-H以外である。  
一実施形態において、R3が-H以外である。  
一実施形態において、R4が-H以外である。
【０１９２】
一実施形態において、例えば以下の式のように、R3が-H以外であり、R1、R2、R4、R5、R6およびR7の各々が-Hであるか;あるいはR4が-H以外であり、R1、R2、R3、R5、R6およびR7の各々が-Hである。  
【化２７】
2009534458.tif 000035
【０１９３】
一実施形態において、例えば以下の式のように、R3が-H以外であり、R1、R2、R4、R5、R6およびR7の各々が-Hである。  
【化２８】
2009534458.tif 000036
【０１９４】
一実施形態において、例えば以下の式のように、R4が-H以外であり、R1、R2、R3、R5、R6およびR7の各々が-Hである。  
【化２９】
2009534458.tif 000037
【０１９５】
一実施形態において、R3およびR4が、一緒になって、基=Oを形成し、あるいはR5およびR6が、一緒になって、基=Oを形成する。
【０１９６】
一実施形態において、R3およびR4は、例えば以下の式のように、基=Oを形成してもよい。  
【化３０】
2009534458.tif 000038
【０１９７】
一実施形態において、R3およびR4は、一緒になって、基=Oを形成しなくてもよい(すなわち、R3およびR4が、一緒になって、基=Oを形成する場合を除く)。
【０１９８】
一実施形態において、R5およびR6は、例えば以下の式のように、基=Oを形成してもよい。  
【化３１】
2009534458.tif 000039
【０１９９】
一実施形態において、R5およびR6は、一緒になって、基=Oを形成しなくてもよい(すなわち、R5およびR6が、一緒になって、基=Oを形成する場合を除く)。
【０２００】
一実施形態において、R3およびR4が、一緒になって、基=Oを形成するか、あるいはR5およびR6が、一緒になって、基=Oを形成する。
【０２０１】
基G
一実施形態において、各基Gは、存在する場合には、独立に、1°炭素置換基である。
【０２０２】
一実施形態において、各基Gは、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている(C-1)、(C-4)、(C-7)、(C-8)、(C-9)および(C-10)から選択される1°炭素置換基である。
【０２０３】
一実施形態において、各基Gは、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている(C-1)、(C-7)および(C-9)から選択される1°炭素置換基である。
【０２０４】
一実施形態において、各基Gは、存在する場合には、独立に、C1〜7アルキルであり、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3、4個)の置換基で置換されている。
【０２０５】
一実施形態において、基Gは、存在する場合には、独立に、C1〜7アルキルであり、置換されていない。
【０２０６】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C1〜6アルキルである。
【０２０７】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C1〜5アルキルである。
【０２０８】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C1〜4アルキルである。
【０２０９】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C1〜3アルキルである。
【０２１０】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C2〜7アルキルである。
【０２１１】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C2〜6アルキルである。
【０２１２】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C2〜5アルキルである。
【０２１３】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C2〜4アルキルである。
【０２１４】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C1アルキルである。
【０２１５】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C2アルキルである。
【０２１６】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C3アルキルである。
【０２１７】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C4アルキルである。
【０２１８】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C5アルキルである。
【０２１９】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C6アルキルである。
【０２２０】
上記実施形態の代替的なより狭い範囲の実施形態において、C1〜7アルキルは、C7アルキルである。
【０２２１】
一実施形態において、各基Gは、存在する場合には、独立に、以下の基から選択され、かつ、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3、4個)の置換基で置換されている。  
【化３２】
2009534458.tif 000040
【０２２２】
一実施形態において、各基Gは、存在する場合には、独立に、以下の基から選択され、かつ、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3、4個)の置換基で置換されている。  
【化３３】
2009534458.tif 000041
【０２２３】
一実施形態において、各基Gは、存在する場合には、独立に、以下の基から選択され、かつ、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3、4個)の置換基で置換されている。  
【化３４】
2009534458.tif 000042
【０２２４】
一実施形態において、G上の1°ヘテロ置換基は、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている(H-1)、(H-2)、(H-3)、(H-5)、(H-6)、(H-11)、(H-12)、(H-13)、(H-14)および(H-21)から選択される。
【０２２５】
一実施形態において、G上の1°ヘテロ置換基は、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-C-1〜7アルキル、-O-C1〜7ハロアルキル、-S-C1〜7アルキル、-NH2、-NH-C1〜7アルキル、-N(C1〜7アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1〜7アルキル、-C(=O)NH2、-OC(=O)-C1〜7アルキル、-NO2から選択される。
【０２２６】
一実施形態において、G上の1°ヘテロ置換基は、存在する場合には、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OCF3、-SMe、-NH2、-NHMe、-NMe2、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、-OC(=O)Me、-NO2から選択される。
【０２２７】
一実施形態において、G上の2°炭素置換基は、存在する場合には、独立に、C1〜7アルキル、C1〜7ハロアルキル、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-C1〜7ハロアルキルから選択される。
【０２２８】
一実施形態において、G上の2°炭素置換基は、存在する場合には、独立に、-Me、-CF3、-CH2-Ph、-Ph、-Ph-CF3から選択される。
【０２２９】
一実施形態において、各基Gは、独立に、以上に定義されている通りであり、置換されていない。
【０２３０】
基Y
本明細書に記載されているように、R3、R4、R5およびR6の各々は、基Yであってもよい。
【０２３１】
一実施形態において、各基Yは、存在する場合には、独立に、1°ヘテロ置換基である。
【０２３２】
一実施形態において、各基Yは、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている(H-11)、(H-12)および(H-13)から選択される1°ヘテロ置換基である。
【０２３３】
一実施形態において、各基Yは、存在する場合には、独立に、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)OPh、-C(=O)OCH2Ph、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(O)NHEt、-C(=O)NMe2、-C(=O)NEt2から選択される。
【０２３４】
基Z
本明細書に記載されているように、R1、R2およびR7の各々は、基Zであってもよい。
【０２３５】
一実施形態において、各基Zは、存在する場合には、独立に、本明細書に定義されている  (H-10)、(H-12)、(H-13)および(H-18)から選択される1°ヘテロ置換基である。
【０２３６】
一実施形態において、各基Yは、存在する場合には、独立に、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)OPh、-C(=O)OCH2Ph、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt、-C(=O)NMe2、-C(=O)NEt2、-S(=O)2Me、-S(=O)2Et、-S(=O)2Ph、-S(=O)2Ph-Meから選択される。
【０２３７】
アミノ-エチレン-アミノ基:いくつかの好ましい基:R3およびR4
一実施形態において、「アミノ-エチレン-アミノ」基Mは、以下の基のうちの1つである。  
【化３５】
2009534458.tif 000043
【０２３８】
一実施形態において、「アミノ-エチレン-アミノ」基Mは、以下の基のうちの1つである。  
【化３６】
2009534458.tif 000044
【０２３９】
一実施形態において、「アミノ-エチレン-アミノ」基Mは、以下の基から選択され、かつ、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3、4個)の置換基で置換されている。  
【化３７】
2009534458.tif 000045
2009534458.tif 000046
【０２４０】
一実施形態において、「アミノ-エチレン-アミノ」基Mは、α(アルファ)の記号を付した結合が、存在する場合には、例えば、
【化３８】
2009534458.tif 000047
のように「上向き」であることを除いて、以上に定義した通りである。
【０２４１】
一実施形態において、「アミノ-エチレン-アミノ」基Mは、α(アルファ)の記号を付した結合が、存在する場合には、例えば、
【化３９】
2009534458.tif 000048
のように「下向き」であることを除いて、以上に定義した通りである。
【０２４２】
アミノ-エチレン-アミノ基:いくつかの他の好ましい基
一実施形態において、「アミノ-エチレン-アミノ」基Mは、以下の基から選択され、かつ、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3、4個)の置換基で置換されている。  
【化４０】
2009534458.tif 000049
【０２４３】
いくつかの置換された「アミノ-エチレン-アミノ」基の例としては、以下が挙げられる。  
【化４１】
2009534458.tif 000050
【０２４４】
「アミノ-エチレン-アミノ」基のさらなる例としては、以下が挙げられる。  
【化４２】
2009534458.tif 000051
【０２４５】
炭素置換基およびヘテロ置換基:概要
1°炭素置換基、2°炭素置換基、3°炭素置換基、1°ヘテロ置換基および2°ヘテロ置換基の各々が、本明細書に定義されている。
【０２４６】
1°炭素置換基は、1つまたは複数(例えば、1、2、3または4個)の1°ヘテロ置換基および/または1つまたは複数(例えば、1、2、3または4個)の2°炭素置換基(例えば、C3〜14ヘテロシクリル、C6〜14カルボアリールおよびC5〜14ヘテロアリール上)を担持していてもよい。1°ヘテロ置換基(または各1°ヘテロ置換基)は、1つまたは複数(例えば、1、2、3または4個)の2°炭素置換基を含んでいてもよい。2°炭素置換基(または各2°炭素置換基)は、1つまたは複数(例えば、1、2、3または4個)の3°炭素置換基(例えば、C3〜14ヘテロシクリル、C6〜14カルボアリールおよびC5〜14ヘテロアリール上)および/または1つまたは複数(例えば、1、2、3または4個)の2°ヘテロ置換基をさらに担持していてもよい。2°ヘテロ置換基(または各2°ヘテロ置換基)は、1つまたは複数(例えば、1、2、3または4個)の3°炭素置換基を含んでいてもよい。3°炭素置換基(または各炭素置換基)は、置換されていない。これは、以下の例によって例示される。
【０２４７】
2009534458.tif 000052
【０２４８】
炭素置換基
本明細書に用いられる「1°炭素置換基」という用語は、独立に、
(C-1)C1〜7アルキル、
(C-2)C2〜7アルケニル、
(C-3)C2〜7アルキニル、
(C-4)C3〜7シクロアルキル、
(C-5)C3〜7シクロアルケニル、
(C-6)C3〜14ヘテロシクリル、
(C-7)C6〜14カルボアリール、
(C-8)C5〜14ヘテロアリール、
(C-9)C6〜14カルボアリール-C1〜7アルキル、および
(C-10)C5〜14ヘテロアリール-C1〜7アルキル
から選択される置換基であって、
各C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキルおよびC3〜7シクロアルケニルは、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3または4個)の置換基で置換されており;
各C3〜14ヘテロシクリル、C6〜14カルボアリールおよびC5〜14ヘテロアリールは、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基および2°炭素置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3または4個)の置換基で置換されている、置換基を指す。
【０２４９】
本明細書に用いられる「2°炭素置換基」という用語は、
各C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキルおよびC3〜7シクロアルケニルは、独立に、置換されていないか、または2°ヘテロ置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3または4個)の置換基で置換されており、
各C3〜14ヘテロシクリル、C6〜14カルボアリールおよびC5〜14ヘテロアリールは、独立に、置換されていないか、または2°ヘテロ置換基および3°炭素置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3または4個)の置換基で置換されている、
という点を除いて、「1°炭素置換基」について定義したのと同様の置換基を指す。
【０２５０】
本明細書に用いられる「3°炭素置換基」という用語は、
各C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜7シクロアルキルおよびC3〜7シクロアルケニルが置換されておらず、
各C3〜14ヘテロシクリル、C6〜14カルボアリールおよびC5〜14ヘテロアリールが置換されていない、
という点を除いて、「1°炭素置換基」について定義したのと同様の置換基を指す。
【０２５１】
一実施形態において、1°炭素置換基または各1°炭素置換基は、独立に、
(C-1)C1〜7アルキル、
(C-4)C3〜7シクロアルキル、
(C-7)C6〜14カルボアリール、
(C-8)C5〜14ヘテロアリール、
(C-9)C6〜14カルボアリール-C1〜7アルキル、および
(C-10)C5〜14ヘテロアリール-C1〜7アルキル
から選択され、ここで、
各C1〜7アルキルおよびC3〜7シクロアルキルは、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3または4個)の置換基で置換されており、
各C6〜14カルボアリールおよびC5〜14ヘテロアリールは、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基および2°炭素置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3または4個)の置換基で置換されている。
【０２５２】
一実施形態において、2°炭素置換基または各2°炭素置換基も同様に定義される。
【０２５３】
一実施形態において、3°炭素置換基または各3°炭素置換基も同様に定義される。
【０２５４】
一実施形態において、1°炭素置換基または各1°炭素置換基は、独立に、
(C-1)C1〜7アルキル、
(C-4)C3〜7シクロアルキル、
(C-7)C6カルボアリール、
(C-8)C5〜6ヘテロアリール、
(C-9)C6カルボアリール-C1〜7アルキル、および
(C-10)C5〜6ヘテロアリール-C1〜7アルキル
から選択され、ここで、
各C1〜7アルキルおよびC3〜7シクロアルキルは、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3または4個)の置換基で置換されており、
各C6カルボアリールおよびC5〜6ヘテロアリールは、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基および2°炭素置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3または4個)の置換基で置換されている。
【０２５５】
一実施形態において、2°炭素置換基または各2°炭素置換基も同様に定義される。
【０２５６】
一実施形態において、3°炭素置換基または各3°炭素置換基も同様に定義される。
【０２５７】
一実施形態において、1°炭素置換基または各1°炭素置換基は、独立に、
(C-1)C1〜7アルキル、
(C-4)C3〜7シクロアルキル、
(C-7)C6カルボアリール、
(C-8)C5〜6ヘテロアリール、
(C-9)C6カルボアリール-C1〜7アルキル、および
(C-10)C5〜6ヘテロアリール-C1〜7アルキル
から選択され、かつ、それは置換されていない。
【０２５８】
一実施形態において、2°炭素置換基または各2°炭素置換基も同様に定義される。
【０２５９】
一実施形態において、3°炭素置換基または各3°炭素置換基も同様に定義される。
【０２６０】
一実施形態において、1°炭素置換基または各1°炭素置換基は、独立に、(C-1)C1〜7アルキルであり、かつ、独立に、置換されていないか、または1°ヘテロ置換基から選択される1つもしくは複数(例えば、1、2、3または4個)の置換基で置換されている。
【０２６１】
一実施形態において、2°炭素置換基または各2°炭素置換基も同様に定義される。
【０２６２】
一実施形態において、3°炭素置換基または各3°炭素置換基も同様に定義される。
【０２６３】
一実施形態において、1°炭素置換基または各1°炭素置換基は、置換されていない。
【０２６４】
一実施形態において、2°炭素置換基または各2°炭素置換基は、置換されていない。
【０２６５】
一実施形態において、3°炭素置換基または各3°炭素置換基は、置換されていない。
【０２６６】
一実施形態において、各C1〜7アルキル基は、存在する場合には、独立に、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチルおよびn-ヘキシルから選択される。
【０２６７】
一実施形態において、各C3〜7シクロアルキル基は、存在する場合には、独立に、シクロプロピル、シクロプロピル-メチル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
【０２６８】
一実施形態において、各C6〜14カルボアリール基(または各C6カルボアリール基)は、存在する場合には、独立に、フェニルである。
【０２６９】
一実施形態において、各C5〜14ヘテロアリール基(または各C5〜6ヘテロアリール基)は、存在する場合には、独立に、ピリジルである。
【０２７０】
一実施形態において、各C6〜14カルボアリール-C1〜7アルキル基(または各C6カルボアリール-C1〜7アルキル基)は、存在する場合には、独立に、ベンジルである。
【０２７１】
一実施形態において、各C5〜14ヘテロアリール-C1〜7アルキル基(または各C5〜6ヘテロアリール-C1〜7アルキル基)は、存在する場合には、独立に、ピリジル-メチルである。
【０２７２】
1つまたは複数(例えば、1、2、3、4個)の1°ヘテロ置換基で置換されたC1〜7アルキル基である1°炭素置換基のいくつかの例としては、
ハロ-C1-7アルキル;
(例えば、-CF3、-CH2CF3);
アミノ-C1〜7アルキル;
(例えば、wが1、2、3または4である-(CH2)W-NH2、-(CH2)W-NHRA3、-(CH2)W-NRA4RA5);
ヒドロキシ-C1〜7アルキル;
(例えば、wが1、2、3または4である-(CH2)W-OH);
カルボキシ-C1〜7アルキル;
(例えば、wが1、2、3または4である-(CH2)W-C(=O)OH);
C1〜7アルコキシ-C1〜7アルキル;
(例えば、wが1、2、3または4である-(CH2)W-O-C1〜7アルキル);
アシル-C1〜7アルキル;
(例えば、wが1、2、3または4である-(CH2)W-C(=O)RA13)
が挙げられる。
【０２７３】
ヘテロ置換基
本明細書に用いられる「1°ヘテロ置換基」という用語は、独立に、
(H-1)-F、-Cl、-Br、-I;
(H-2)-OH;
(H-3)-ORA1(RA1は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-4)-SH;
(H-5)-SRA2(RA2は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-6)-NH2、-NHRA3、-NRA4RA5(RA3、RA4およびRA5の各々は、独立に、2°炭素置換基であり;あるいはRA4およびRA5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する);
(H-7)-NHC(=O)RA6、-NRA7C(=O)RA6(RA6およびRA7の各々は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-8)-NHC(=O)ORA9、-NRA10C(=O)ORA9(RA9およびRA10の各々は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-9)-NHC(=O)NH2、-NRA10C(=O)NH2、-NHC(=O)NHRA11、-NRA10C(=O)NHRA11、-NHC(=O)NRA11RA12、-NRA10C(=O)NHRA11RA12(RA10、RA11およびRA12の各々は、独立に、2°炭素置換基であり;あるいはRA11およびRA12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する);
(H-10)-C(=0)RA13(RA13は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-11)-C(=O)OH;
(H-12)-C(=O)ORA14(RA14は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-13)-C(=O)NH2、-C(=O)NHRA15、-C(=O)NRA15RA16(RA15およびRA16の各々は、独立に、2°炭素置換基であり;あるいはRA15およびRA16は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する);
(H-14)-OC(=O)RA17(RA17は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-15)-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRA18、-OC(=O)NRA18RA19(RA18およびRA19の各々は、独立に、2°炭素置換基であり;あるいは、RA18およびRA19は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する);
(H-16)-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRA20、-S(=O)2NRA20RA21(RA20およびRA21の各々は、独立に、2°炭素置換基であり;あるいは、RA20およびRA21は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する);
(H-17)-NHS(=O)2RA22、-NRA23S(=O)2RA22(RA22およびRA23の各々は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-18)-S(=O)2RA24(RA24は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-19)-S(=O)2OH;
(H-20)-S(=O)2ORA25、-OS(=O)2RA26(RA25およびRA26の各々は、独立に、2°炭素置換基である);
(H-21)-NO2;および
(H-22)-C≡N
から選択される基を指す。
【０２７４】
一実施形態において、1°ヘテロ置換基または各1°ヘテロ置換基は、以上に定義した通りであるが、(H-22)-C≡Nでない。
【０２７５】
本明細書に用いられる「2°ヘテロ置換基」という用語は、各2°炭素置換基が3°炭素置換基である点を除いて、「1°ヘテロ置換基」について定義したのと同様の置換基を指す。
【０２７６】
一実施形態において、2°ヘテロ置換基または各2°ヘテロ置換基は、以上に定義した通りであるが、(H-22)-C≡Nでない。
【０２７７】
RaおよびRbが、それらが結合した窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する基-NRaRbの例としては、ピペリジノ(piperidino)、ピペリジノ(piperizino)およびモルホリノが挙げられる。
【０２７８】
一実施形態において、1°ヘテロ置換基または各1°ヘテロ置換基(および/または1°ヘテロ置換基または各1°ヘテロ置換基)は、独立に、
(H-1)-F、-Cl、-Br、-I;
(H-2)-OH;
(H-3)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph;
-OCF3、-OCH2CF3;
-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt;
-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2;
-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I;
(H-4)-SH;
(H-5)-SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph;
(H-6)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2;
-NHPh、-NHCH2Ph;ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ;
(H-7)-NH(C=O)Me、-NH(C=O)Et、-NH(C=O)(nPr)、-NH(C=O)Ph、-NHC(=O)CH2Ph;
-NMe(C=O)Me、-NMe(C=O)Et、-NMe(C=O)Ph、-NMeC(=O)CH2Ph;
(H-8)-NH(C=O)OMe、-NH(C=O)OEt、-NH(C=O)O(nPr)、-NH(C=O)OPh、-NHC(=O)OCH2Ph;
-NMe(C=O)OMe、-NMe(C=O)OEt、-NMe(C=O)OPh、-NMeC(=O)CH2OPh;
(H-9)-NH(C=O)NH2、-NH(C=O)NHMe、-NH(C=O)NHEt、-NH(C=O)NPh、-NH(C=O)NHCH2Ph;
(H-10)-(C=O)Me、-(C=O)Et、-(C=O)(tBu)、-(C=0)-cHex、-(C=O)Ph、-(C=O)CH2Ph;
(H-11)-C(=O)OH;
(H-12)-OC(=O)Me、-OC(=O)Et、-OC(=O)(iPr)、-OC(=O)(tBu);-OC(=O)(cPr);
-OC(=O)CH2CH2OH、-OC(=O)CH2CH2OMe、-OC(=O)CH2CH2OEt;
-OC(=O)Ph、-OC(=O)CH2Ph;
(H-13)-(C=O)NH2、-(C=O)NMe2、-(C=O)NEt2、-(C=O)N(iPr)2、-(C=O)N(CH2CH2OH)2;
-(C=O)-ピペリジノ、-(C=O)-モルホリノ、-(C=O)NHPh、-(C=O)NHCH2Ph;
(H-14)-OC(=O)Me、-OC(=O)Et、-OC(=O)(iPr)、-OC(=O)(tBu);-OC(=O)(cPr);
-OC(=O)CH2CH2OH、-OC(=O)CH2CH2OMe、-OC(=O)CH2CH2OEt;-OC(=O)Ph、-OC(=O)CH2Ph;
(H-15)-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHMe、-OC(=O)NMe2、-OC(=O)NHEt、-OC(=O)NEt2、-OC(=O)NHPh、-OC(=O)NCH2Ph;
(H-16)-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHMe、-S(=O)2NHEt、-S(=O)2NMe2、-S(=O)2NEt2、-S(=O)2-ピペリジノ、-S(=O)2-モルホリノ、-S(=O)2NHPh、-S(=O)2NHCH2Ph;
(H-17)-NHS(=O)2Me、-NHS(=O)2Et、-NHS(=O)2Ph、-NHS(=O)2PhMe、-NHS(=O)2CH2Ph、-NMeS(=O)2Me、-NMeS(=O)2Et、-NMeS(=O)2Ph、-NMeS(=O)2PhMe、-NMeS(=O)2CH2Ph;
(H-18)-S(=O)2Me、-S(=O)2CF3、-S(=O)2Et、-S(=O)2Ph、-S(=O)2PhMe、-S(=O)2CH2Ph;
(H-19)-S(=O)2OH;
(H-20)-OS(=O)2OMe、-OS(=O)2OCF3、-OS(=O)2OEt、-OS(=O)2OPh、-OS(=O)2OPh-Me、-OS(=O)2OCH2Ph;
(H-21)-NO2;および
(H-22)-C≡N
から選択される。
【０２７９】
一実施形態において、1°ヘテロ置換基または各1°ヘテロ置換基(および/または2°ヘテロ置換基または各2°ヘテロ置換基)は、以上に定義した通りであるが、(H-22)-C≡Nでない。
【０２８０】
一実施形態において、1°ヘテロ置換基または各1°ヘテロ置換基(および/または2°ヘテロ置換基または各2°ヘテロ置換基)は、独立に、本明細書に定義されている(H-1)、(H-2)、(H-3)、(H-5)、(H-6)、(H-11)、(H-12)、(H-13)、(H-14)、(H-21)から選択される。
【０２８１】
一実施形態において、1°ヘテロ置換基または各1°ヘテロ置換基(および/または2°ヘテロ置換基または各2°ヘテロ置換基)は、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OCF3、-SMe、-NH2、-NHMe、-NMe2、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、-OC(=O)Me、-NO2から選択される。
【０２８２】
定義および例
本明細書に用いられる「アルキル」という用語は、(特に指定する場合を除いて)1〜20個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の成分に関する。
【０２８３】
(置換されていない)アルキル基の例としては、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)、ブチル(C4)、ペンチル(C5)、ヘキシル(C6)、ヘプチル(C7)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８４】
(置換されていない)直鎖状アルキル基の例としては、メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、n-ブチル(C4)、n-ペンチル(アミル)(C5)、n-ヘキシル(C6)およびn-ヘプチル(C7)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８５】
(置換されていない)分枝状アルキル基の例としては、イソプロピル(C3)、イソブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、イソペンチル(C5)およびネオペンチル(C5)が挙げられる。
【０２８６】
本明細書に用いられる「アルケニル」という用語は、(特に指定する場合を除いて)1〜20個の炭素原子を有し、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の成分に関する。
【０２８７】
(不飽和)アルケニル基の例としては、エテニル(ビニル、-CH=CH2)、1-プロペニル(-CH=CH-CH3)、2-プロペニル(アリル、-CH-CH=CH2)、イソプロペニル(1-メチルビニル、-C(CH3)=CH2)、ブテニル(C4)、ペンテニル(C5)およびヘキセニル(C6)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８８】
本明細書に用いられる「アルケニル」という用語は、(特に指定する場合を除いて)1〜20個の炭素原子を有し、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の成分に関する。
【０２８９】
(不飽和)アルキニル基の例としては、エチニル(エチニル、-C≡CH2)および2-プロピニル(プロパルギル、-CH2-C≡H)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２９０】
本明細書に用いられる「シクロアルキル」という用語は、少なくとも1つの炭素環を有し、(特に指定する場合を除いて)3〜20個の環原子を含む(特に指定する場合を除いて)3〜20個の炭素原子を有する飽和炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の成分に関する。
【０２９１】
(不飽和)シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘプチル(C7)、メチルシクロプロピル(C4)、ジメチルシクロプロピル(C5)、メチルシクロブチル(C5)、ジメチルシクロブチル(C6)、メチルシクロペンチル(C6)、ジメチルシクロペンチル(C7)、メチルシクロヘキシル(C7)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２９２】
(不飽和)シクロアルキル基のさらなる例としては、シクロプロピルメチル(C4)、シクロブチルメチル(C5)、シクロペンチルメチル(C6)、シクロヘキシルメチル(C7)、シクロプロピルエチル(C5)、シクロブチルエチル(C6)、シクロペンチルエチル(C7)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２９３】
本明細書に用いられる「シクロアルケニル」という用語は、環の一部として少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する少なくとも1つの炭素環を有し、(特に指定する場合を除いて)3〜20個の環原子を含む(特に指定する場合を除いて)3〜20個の炭素原子を有する不飽和炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の成分に関する。
【０２９４】
(不飽和)シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル(C3)、シクロブテニル(C4)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキセニル(C6)、メチルシクロプロペニル(C4)、ジメチルシクロプロペニル(C5)、メチルシクロブテニル(C5)、ジメチルシクロブテニル(C6)、メチルシクロペンテニル(C6)、ジメチルシクロペンテニル(C7)、メチルシクロヘキセニル(C7)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２９５】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1つの非芳香族複素環を有し、(特に指定する場合を除いて)1〜10個が環ヘテロ原子である(特に指定する場合を除いて)3〜20個の環原子を含む(特に指定する場合を除いて)3〜20個の炭素原子を有する化合物の非芳香族環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の成分に関する。好ましくは、化合物の各環が3〜7個の環原子を有し、そのうち1〜4個が環ヘテロ原子である。
【０２９６】
この文脈において、接頭語(例えば、C3〜20、C3〜7、C5〜6等)は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかにかかわらず、環原子の数または環原子の数の範囲を表す。例えば、本明細書に用いられる「C5〜6ヘテロシクリル」という用語は、5または6個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基の例としては、C3〜14ヘテロシクリル、C5〜14ヘテロシクリル、C3〜12ヘテロシクリル、C5〜12ヘテロシクリル、C3〜10ヘテロシクリル、C5〜10ヘテロシクリル、C3〜7ヘテロシクリル、C5〜7ヘテロシクリルおよびC5〜6ヘテロシクリルが挙げられる。
【０２９７】
単環式ヘテロシクリル基の例としては、
N1:アジリジニル(C3)、アゼチジニル(C4)、ピロリジニル(テトラヒドロピロリル)(C5)、ピロリニル(例えば、3-ピロリニル、2,5-ジヒドロピロリル)(C5)、2H-ピロリルまたは3H-ピロリル(イソピロリル、イソアゾリル)(C5)、ピペリジニル(C6)、ジヒドロピリジニル(C6)、テトラヒドロピリジニル(C6)、アゼピニル(C7);
O1:オキシラニル(C3)、オセタニル(C4)、オキソラニル(テトラヒドロフラニル)(C5)、オキソリル(ジヒドロフラニル)(C5)、オキサニル(テトラヒドロピラニル(C6)、ジヒドロピラニル(C6)、ピラニル(C6)、オキセピニル(C7);
S1:チイラニル(C3)、チエタニル(C4)、チオラニル(テトラヒドロチエニル)(C5)、チアニル(テトラヒドロチオピラニル)(C6)、チエパニル(C7);
O2:ジオキソラニル(C5)、ジオキサニル(C6)およびジオキセパニル(C7);
O3:チオキサニル(C6)
N2:イミダゾリジニル(C5)、ピラゾリジニル(ジアゾリジニル)(C5)、イミダゾリニル(C5)、ピラゾリニル(ジヒドロピラゾリル)(C5)、ピペラジニル(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾリル(C5)、ジヒドロオキサゾリル(C5)、テトラヒドロイソキサゾリル(C5)、ジヒドロイソキサゾリル(C5)、モルホリニル(C6)、テトラヒドロオキサジニル(C6)、ジヒドロオキサジニル(C6)、オキサジニル(C6);
N1S1:チアゾリニル(C5)、チアゾリジニル(C5)、チオモルホリニル(C6);
N2O1:オキサジアジニル(C6);
O1S1:オキサチオリル(C5)およびオキサチアニル(チオキサニル)(C6);および
N1O1S1:オキサチアジニル(C6)
が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２９８】
本明細書に用いられる「アリール」という用語は、(特に指定する場合を除いて)その成分が3〜20個の環原子を有する芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の成分に関する。好ましくは、各環は、その0〜4個が環ヘテロ原子である5〜7個の環原子を有する。
【０２９９】
この文脈において、接頭語(例えば、C3〜20、C5〜7、C5〜6等)は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかにかかわらず、環原子の数または環原子の数の範囲を表す。例えば、本明細書に用いられる「C5〜6アリール」という用語は、5または6個の環原子を有するアリール基に関する。アリール基の例としては、C5〜14アリール、C5〜12アリール、C5〜10アリール、C5〜9アリール、C5〜6アリール、C5アリールおよびC6アリールが挙げられる。
【０３００】
環原子は、「カルボアリール基」のように、すべて炭素原子であってもよい。カルボアリール基の例としては、C6〜14カルボアリール、C6〜12カルボアリール、C6〜10カルボアリール、C6〜9カルボアリール、C6〜6カルボアリールおよびC6カルボアリールが挙げられる。
【０３０１】
カルボアリール基の例としては、フェニル(C6)、ナフチル(C10)、アズレニル(C10)、アントラセニル(C14)およびフェナントレニル(C14)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３０２】
縮合環を含むカルボアリール基の例としては、インダニル(C9)、インデニル(C9)、イソインデニル(C9)、テトラリニル(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(C10))、アセナフタニル(C12)、フルオレニル(C13)およびフェナレニル(C13)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３０３】
あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」のように、1つまたは複数のヘテロ原子(例えば、N、Oおよび/またはS)を含んでいてもよい。この文脈において、接頭語(例えば、C5〜20、C5〜7、C5〜6等)は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかにかかわらず、環原子の数または環原子の数の範囲を表す。例えば、本明細書に用いられる「C5〜6ヘテロアリール」という用語は、5または6個の環原子を有するヘテロアリール基に関する。ヘテロアリール基の例としては、C5〜14ヘテロアリール、C5〜12ヘテロアリール、C5〜10ヘテロアリール、C5〜9ヘテロアリール、C5〜6ヘテロアリール、C5ヘテロアリールおよびC6ヘテロアリールが挙げられる。
【０３０４】
ヘテロアリール基の例としては、
N1:ピロリル(アゾリル)(C5)、ピリジニル(アジニル)(C6);
O1:フラニル(オキソリル)(C5);
S1:チオフェニル(チオリル)(C5);
N1O1:オキサゾリル(C5)、イソキサゾリル(C5)、イソキサジリル(C6);
N2O1:オキサジアゾリル(フラザニル)(C5);
N3O1:オキサトリアゾリル(C5);
N1S1:チアゾリル(C5)、イソチアゾリル(C5);
N2:イミダゾリル(1,3-ジアゾリル)(C5)、ピラゾリル(1,2-ジアゾリル)(C5)、ピリダジニル(1,2-ジアジニル)(C6)、ピリミジニル(1,3-ジアジニル)(C6)(例えば、シトシニル、チミニル、ウラシリル)、ピラジニル(1,4-ジアジニル)(C6);
N3:トリアゾリル(C5)、トリアジニル(C6);および
N4:テトラゾリル(C5)
が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３０５】
縮合環を含むヘテロアリール基の例としては、
(2つの縮合環を有する)C9複素環式基:ベンゾフラニル(O1)、イソベンゾフラニル(O1)、インドリル(N1)、イソインドリル(N1)、インドリジニル(N1)、インドリニル(N1)、イソインドリニル(N1)、プリニル(N4)(例えば、アデニニル、グアニニル)、ベンズイミダゾリル(N2)、インダゾリル(N2)、ベンゾキサゾリル(N1O1)、ベンズイソキサゾリル(N1O1)、ベンゾジオキソリル(O2)、ベンゾフラニル(N2O1)、ベンゾトリアゾリル(N3)、ベンゾチオフラニル(S1)、ベンゾチアゾリル(N1S1)、ベンゾチアジアゾリル(N2S);
(2つの縮合環を有する)C10複素環式基:クロメニル(O1)、イソクロメニル(O1)、クロマニル(O1)、イソクロマニル(O1)、ベンゾジオキサニル(O2)、キノリニル(N1)、イソキノリニル(N1)、キノリジニル(N1)、ベンゾキサジニル(N1O1)、ベンゾジアジニル(N2)、ピリドピリジニル(N2)、キノキサリニル(N2)、キナゾリニル(N2)、シノリニル(N2)、フタラジニル(N2)、ナフチリジニル(N2)、プテリジニル(N4);
(2つの縮合環を有する)C11複素環式基:ベンゾジアゼピニル(N2);
(3つの縮合環を有する)C13複素環式基:カルバゾリル(N1)、ジベンゾフラニル(O1)、ジベンゾチオフェニル(S1)、カルボリニル(N2)、ピリドインドリル(N2);および
(3つの縮合環を有する)C14複素環式基:アクリジニル(N1)、キサンテニル(O1)、チオキサンテニル(S1)、オキサントレニル(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジニル(N2)、フェノキサジニル(N1O1)、フェノチアジニル(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)
が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３０６】
窒素環原子を-NH-基の形態で有するヘテロアリール基は、N置換されていてよく、すなわち-NR-であってもよい。例えば、ピロリルは、N-メチルピロリルを与えるようにNメチル置換されていてもよい。N置換基の例としては、C1〜7アルキル、C5〜14アリール、C5〜14アリール-C1〜7アルキル、C1〜7アルキル-アシルおよびC5〜14アリール-C1〜7アルキル-アシル基が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３０７】
窒素環原子を-N=基の形態で有するヘテロアリール基は、N-オキシドの形で、すなわち-N(→O)=(-N+(→O-)=の形で表されることもある)として置換されていてもよい。例えば、キノリンは、キノリンN-オキシドを与えるように置換され;ピリジンは、ピリジンN-オキシドを与えるように置換され;ベンゾフラザンは、ベンゾフラザンN-オキシド(ベンゾフロキサンとしても知られる)を与えるように置換されていてもよい。
【０３０８】
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環式基、カルボアリール基およびヘテロアリール基は、環炭素原子(または存在する場合には環硫黄原子)上に1つまたは複数のオキソ(=O)基をさらに担持していてもよい。
【０３０９】
当該基のいくつかの単環式基の例としては、
C5:シクロペンタノニル、シクロペンテノニル、シクロペンタジエノニル;
C6:シクロヘキサノニル、シクロヘキセノニル、シクロヘキサジエノニル;
O1:フラノニル(C5)、ピロニル(C6);
N1:ピロリドニル(ピロリジノニル)(C5)、ピペリジノニル(ピペリドニル)(C6)、ピペリジンジオニル(C6);
N2:イミダゾリドニル(イミダゾリジノニル)(C5)、ピラゾロニル(ピラゾリノニル)(C5)、ピペラジノニル(C6)、ピペラジンジオニル(C6)、ピリダジノニル(C6)、ピリミジノニル(C6)(例えばシトシニル)、ピリミジンジオニル(C6)(例えばチミニル、ウラシリル);
N1S1:チアゾロニル(C5)、イソチアゾロニル(C5);
N1O1:オキサゾリノニル(C5)
が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３１０】
当該基のいくつかの多環式基の例としては、
C9:インデンジオニル;
C10:テトラノニル、デカロニル;
C14:アントロニル、フェナントロニル;
N1:オキシンドリル(C9);
O1:ベンゾピロニル(例えば、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル)(C10);
N1O1:ベンゾキサゾリノニル(C9)、ベンゾキサゾリノニル(C10);
N2:キナゾリンジオニル(C10);ベンゾジアゼピノニル(C11);ベンゾジアゼピネジオニル(C11);
N4:プリノニル(C9)(例えばグアニニル)
が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３１１】
環炭素原子上の1つまたは複数のオキソ(=O)基を担持する環式基のさらなる例としては、以下：
無水マレイン酸(C5)、無水コハク酸(C5)および無水グルタル酸(C6)を包含するが、それらに限定されない環式無水物(環の形の-C(=O)-O-C(=O)-);
炭酸エチレン(C5)および炭酸1,2-プロピレン(C5)の如き環式炭酸塩(環の形の-O-C(=O)-O-);
スクシンイミド(C5)、マレイミド(C5)、フタルイミドおよびグルタルイミド(C6)を包含するが、それらに限定されないイミド(環内の-C(=O)-NR-C(=O)-);
β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン(2-ピペリドン)およびε-カプロラクトンを包含するが、それらに限定されないラクトン(環式エステル、環内の-O-C(=O)-);
β-プロピオラクタム(C4)、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)(C5)、δ-バレロラクタム(C6)およびε-カプロラクタム(C7)を包含するが、それらに限定されないラクタム(環式アミド、環内の-NR-C(=O)-);
2-オキサゾリドン(C5)の如き環式カルバメート(環内の-O-C(=O)-NR-);
2-イミダゾリドン(C5)およびピリミジン-2,4-ジオン(例えば、チミン、ウラシル)(C6)の如き環式尿素(環内の-NR-C(=O)-NR)
に見いだされる基が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３１２】
分子量
一実施形態において、本発明の化合物は、229〜1200の分子量を有する。
【０３１３】
一実施形態において、その範囲の下限は、230、250、275、325、350、375、400、425、450である。
【０３１４】
一実施形態において、その範囲の上限は、1100、1000、900、800、700、600、500である。
【０３１５】
一実施形態において、その範囲は、250〜1100である。
【０３１６】
一実施形態において、その範囲は、250〜1000である。
【０３１７】
一実施形態において、その範囲は、250〜900である。
【０３１８】
一実施形態において、その範囲は、250〜800である。
【０３１９】
一実施形態において、その範囲は、250〜700である。
【０３２０】
一実施形態において、その範囲は、250〜600である。
【０３２１】
一実施形態において、その範囲は、250〜500である。
【０３２２】
いくつかの好ましい実施形態
上記実施形態の適合性のある全組合せは、各々の適合性のある組合せが個々にかつ明確に記載されているのと同様に、本明細書に明確に開示されているものとされる。
【０３２３】
いくつかの化合物の例(JはNである)を以下に示す。
【０３２４】
2009534458.tif 000053
2009534458.tif 000054
2009534458.tif 000055
2009534458.tif 000056
2009534458.tif 000057
【０３２５】
2009534458.tif 000058
2009534458.tif 000059
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2009534458.tif 000061
2009534458.tif 000062
【０３２６】
2009534458.tif 000063
2009534458.tif 000064
2009534458.tif 000065
2009534458.tif 000066
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【０３２７】
2009534458.tif 000068
2009534458.tif 000069
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2009534458.tif 000071
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【０３２８】
2009534458.tif 000073
2009534458.tif 000074
2009534458.tif 000075
2009534458.tif 000076
2009534458.tif 000077
【０３２９】
2009534458.tif 000078
2009534458.tif 000079
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【０３３０】
2009534458.tif 000083
2009534458.tif 000084
2009534458.tif 000085
2009534458.tif 000086
【０３３１】
いくつかの化合物のさらなる例(JはNである)を以下に示す。
【０３３２】
2009534458.tif 000087
2009534458.tif 000088
2009534458.tif 000089
2009534458.tif 000090
2009534458.tif 000091
【０３３３】
2009534458.tif 000092
2009534458.tif 000093
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2009534458.tif 000095
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【０３３４】
2009534458.tif 000097
2009534458.tif 000098
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2009534458.tif 000100
2009534458.tif 000101
【０３３５】
2009534458.tif 000102
2009534458.tif 000103
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2009534458.tif 000105
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【０３３６】
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2009534458.tif 000108
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【０３３７】
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【０３３８】
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2009534458.tif 000118
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【０３３９】
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2009534458.tif 000123
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【０３４０】
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【０３４１】
2009534458.tif 000132
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【０３４２】
2009534458.tif 000137
2009534458.tif 000138
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【０３４３】
2009534458.tif 000142
2009534458.tif 000143
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2009534458.tif 000146
【０３４４】
いくつかの化合物の例(JはCHである)を以下に示す。
【０３４５】
2009534458.tif 000147
【０３４６】
他の形態を包含する
別途特定する場合を除いて、特定の基への言及は、よく知られているそのイオン、塩、水和物、溶媒和物および保護された形態をも含む。例えば、カルボン酸(-COOH)への言及は、そのアニオン(カルボキシレート)形態(-COO-)、塩または水和物もしくは溶媒和物、ならびに従来の保護形態をも含む。同様に、アミノ基への言及は、アミノ基のプロトン化形態(-N+HR1R2)、塩または水和物もしくは溶媒和物、例えば、塩酸塩ならびにアミノ基の従来の保護形態をも含む。同様に、ヒドロキシル基への言及は、そのアニオン形態(-O-)、塩または水和物もしくは溶媒和物、ならびに従来の保護形態をも含む。
【０３４７】
異性体
ある種の化合物は、以降、総称的に「異性体(isomer)」(または「異性型(isomeric form)」)と称する、限定するものではないが、シスおよびトランス型;EおよびZ型;c-、t-およびr-型;エンドおよびエキソ型;R-、S-およびメソ型;D-およびL-型;d-およびl-型;(+)および(-)型;ケト、エノールおよびエノラート型;同および逆型;向斜および背斜型;α-およびβ-型;軸および赤道型;舟型、椅子型、ねじれ形型、封筒型および半椅子型;ならびにそれらの組合せを含む、1つまたは複数の特定の幾何学形態、光学形態、鏡像異性形態、ジアステレオ異性形態、エピマー形態、アトロピン形態、立体異性形態、互変異性形態、立体配座形態またはアノマー形態で存在してもよい。
【０３４８】
互変異性形態について以下に述べる点を除き、本明細書に用いられる「異性体」という用語から具体的に除外されるのは、構造(structural)(または構成(constitutional))異性体(すなわち、単に空間における原子の位置が異なるというよりは、原子間の結合が異なる異性体)であることに留意されたい。例えば、メトキシ基-OCH3-への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH2OH-への言及とは解釈されない。同様に、オルト-クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルへの言及とは解釈されない。しかし、あるクラスの構造への言及は、そのクラスに入る構造異性型を十分に含みうる(例えば、C1〜7アルキルは、n-プロピルおよびイソプロピルを含み;ブチルは、n-、iso-、sec-およびtert-ブチルを含み;メトキシフェニルは、オルト、メタおよびパラ-メトキシフェニルを含む)。
【０３４９】
上記の除外は、互変異性型、例えば、以下の互変異性型ペア：(以下に例示する)ケト/エノール、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エネチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾおよびニトロ/アシ-ニトロに見られるような、例えば、ケト-、エノール-およびエノラート形態に関するものではない。  
【化４３】
2009534458.tif 000148
【０３５０】
「異性体」という用語に具体的に含まれるのは、1つまたは複数の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Hは、1H、2H(D)および3H(T)を含む任意の同位体形態であってよく;Cは、12C、13Cおよび14Cを含む任意の同位体形態であってよく;Oは、16Oおよび18Oを含む任意の同位体形態であってよい等である。
【０３５１】
特記した場合を除いて、特定の化合物への言及は、それらの混合物(例えば、ラセミ混合物)を含むすべての当該異性型を包含する。当該異性型の調製方法(例えば非対称的合成)および分離方法(例えば分別結晶化およびクロマトグラフィー手法)は、当該技術分野で知られているか、または本明細書に教示した方法、または公知方法を公知のようにして適合させることによって容易に得られるものである。
【０３５２】
塩
該化合物の対応する塩、例えば、医薬として許容し得る塩を調製、精製および/または取り扱うことが便利または望ましい場合がある。医薬として許容し得る塩の例は、Bergeら、1977、「医薬として許容し得る塩(Pharmaceutically Acceptable Salts)」、J.Pharm、Sci.、第66巻、1〜19頁に記載されている。
【０３５３】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基を有する(例えば、-COOHが-COO-であり得る)場合は、好適なカチオンで塩を形成することができる。好適な無機カチオンの例としては、Na+およびK+の如きアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+の如きアルカリ土類カチオンおよびAl+3の如き他のカチオンが挙げられるが、それらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわちNH4+)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンの如きアミノ酸から誘導されるものが挙げられるが、それらに限定されない。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4+である。
【０３５４】
化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基を有する(例えば、-NH2が-NH3+であり得る)場合は、好適なアニオンで塩を形成することができる。好適な無機アニオンの例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸およびホスホン酸のような無機酸から誘導されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０３５５】
好適な有機アニオンの例としては、2-アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および吉草酸のような有機酸から誘導されるものが挙げられるが、それらに限定されない。好適なポリマー有機アニオンの例としては、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースのようなポリマー酸から誘導されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０３５６】
特記した場合を除いて、特定の化合物への言及は、その塩形態をも含む。
【０３５７】
溶媒和物および水和物
該化合物の対応する溶媒和物を調製、精製および/または取扱うことが便利または望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒の複合体を指すように従来の意味で用いられる。溶媒が水である場合は、溶媒和物は、便宜上、水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物等として称され得る。
【０３５８】
特記した場合を除いて、特定の化合物への言及は、その溶媒和物および水和物の形態をも含む。
【０３５９】
化学的保護形態
化学的に保護された形態の化合物を調製、精製および/または取扱うことが便利または望ましい場合がある。「化学的保護形態」という用語は、本明細書において、従来の化学的な意味で用いられ、1つまたは複数の反応性官能基が、特定の条件(例えば、pH、温度、放射線および溶媒等)下で望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際には、よく知られている化学法を用いて、そうしなければ特定の条件下で反応性を有する官能基を可逆的に非反応性にする。化学的に保護された形態において、1つまたは複数の反応性官能基は、保護された基または保護基(マスキングされた基またはマスキング基、またはブロッキングされた基もしくはブロッキング基としても知られる)の形態である。反応性官能基を保護することによって、保護された基に影響を及ぼすことなく、他の保護されていない反応性官能基を用いる反応を行うことができ;通常はその後の工程において、残りの分子に実質的に影響を及ぼすことなく、その保護基を除去しうる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T.GreenおよびP.Wuts;第3版;John Wiley and Sons、1999)参照。
【０３６０】
特記した場合を除いて、特定の化合物への言及は、その化学的保護形態をも含む。
【０３６１】
有機合成では、多種多様なそういった「保護」、「ブロッキング」または「マスキング」の手法が広く用いられ、よく知られている。例えば、双方が特定条件下で反応性を有する2つの同等でない反応性官能基を有する化合物を誘導体化してその官能基のうち一方が特定条件下で「保護され」、従って非反応性であるようにし、そのように保護された化合物を、事実上１つの反応性官能基のみを有する反応物質として使用することができる。(他方の官能基を用いる)所望の反応が完了した後に、保護された基を「脱保護」して、その本来の官能性に戻すことができる。
【０３６２】
例えば、ヒドロキシ基をエーテル(-OR)またはエステル(-OC(=O)R))として、例えば、t-ブチルエーテル;ベンジル、ベンズヒドル(ジフェニルメチル)もしくはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリルもしくはt-ブチルジメチルシリルエーテル;またはアセチルエステル(-OC(=O)CH3、-OAc)として保護することができる。
【０３６３】
例えば、アルデヒド基またはケトン基をそれぞれアセタール(R-CH(OR)2)またはケタール(R2C(OR)2)として保護することができ、その場合、カルボニル基(>C=O)が例えば一級アルコールとの反応によってジエーテル(>C(OR)2)に変換される。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で大過剰水を使用して加水分解することによって容易に再生される。
【０３６４】
例えば、アミン基を、例えば、アミド(-NRCO-R)またはウレタン(-NRCO-OR)として、例えば、メチルアミド(-NHCO-CH3)として;ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)として;t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)として;2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)として、9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)として、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)として、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として;あるいは好適な場合(例えば環式アミン)においては、窒素酸化物ラジカル(>N-O・)として保護することができる。
【０３６５】
例えば、カルボン酸基をエステルとして、例えば、C1〜7アルキルエステル(例えば、メチルエステル;t-ブチルエステル);C1〜7ハロアルキルエステル(例えば、C1〜7トリハロアルキルエステル);トリC1〜7アルキルシリル-C1〜7アルキルエステル;またはC5〜20アリール-C1〜7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル;ニトロベンジルエステル)として;あるいはアミドとして、例えばメチルアミドとして保護することができる。
【０３６６】
例えば、チオール基をチオエーテル(-SR)として、例えば、ベンジルチオエーテル;アセトアミドメチルエーテル(-S-CH2NHC(=O)CH3)として保護することができる。
【０３６７】
プロドラッグ
活性化合物をプロドラッグの形態で調製、精製および/または取扱うことが便利または望ましい場合がある。本明細書に用いられる「プロドラッグ」という用語は、(例えばインビボで)代謝されるときに所望の活性化合物を生成する化合物に関する。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、または活性化合物より低活性であるが、有利な取扱い特性、投与特性または代謝特性をもたらすことができる。
【０３６８】
特記した場合を除いて、特定の化合物への言及は、そのプロドラッグをも含む。
【０３６９】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理的に許容し得る代謝不安定性エステル)である。代謝の際に、エステル基(-C(=O)OR)は、開裂されて、活性薬物を生成する。当該エステルは、例えば親化合物におけるカルボン酸基(-C(=O)OH)のいずれかを、エステル化し、その際、必要に応じて、親化合物に存在する任意の他の反応性基を適宜予め保護し、その後必要であれば脱保護することによって、形成させることができる。
【０３７０】
また、いくつかのプロドラッグを酵素的に活性化して、活性化合物、あるいは(例えばADEPT、GDEPT、LIDEPT等のように)さらなる化学反応により活性化合物を生成する化合物を、生成する。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコシド複合体であってもよいし、アミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０３７１】
化学合成
本発明のAEAA化合物の化学合成のためのいくつかの方法が本明細書に記載されている。本発明の範囲内でさらなる化合物の合成を容易にするように、これらおよび/または他の周知の方法を公知方法で改変および/または適合化することができる。
【０３７２】
使用
本明細書に記載されているAEAA化合物は、例えば、増殖状態、癌等の如き、PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)の阻害によって改善される疾患および状態の治療に有用である。
【０３７３】
PKDの阻害方法における使用
本発明の一態様は、細胞におけるPKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞を、本明細書に記載されているAEAA化合物の有効量と接触させる工程を含む方法に関する。
【０３７４】
PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)阻害を測定するための好適なアッセイは、当該技術分野で知られているか、および/または本明細書に記載されている。
【０３７５】
細胞増殖等を阻害する方法における使用
本明細書に記載のAEAA化合物は、例えば、(a)細胞増殖の調節(例えば阻害)するか;(b)細胞周期進行を阻害するか;(c)アポトーシスを促進するか;またはこれらのうちの1つまたは複数の組合せである。
【０３７６】
本発明の一態様は、細胞増殖(例えば細胞の増殖)の調節(例えば阻害)、細胞周期進行の阻害、アポトーシスの促進、またはこれらの1つまたは複数の組合せをインビトロまたはインビボで行う方法であって、細胞(または該細胞)を、本明細書に記載されているAEAA化合物の有効量と接触させる工程を含む方法に関する。
【０３７７】
一実施形態において、該方法は、インビトロまたはインビボで、細胞増殖(例えば細胞の増殖)を調節(例えば阻害)する方法であって、細胞(または該細胞)を、本明細書に記載されているAEAA化合物の有効量と接触させる工程を含む方法に関する。
【０３７８】
一実施形態において、該方法をインビトロで行う。
【０３７９】
一実施形態において、該方法をインビボで行う。
【０３８０】
一実施形態において、AEAA化合物は、医薬として許容し得る組成物の形態で提供される。
【０３８１】
肺、胃腸(例えば、腸、結腸を含む)、胸(乳房)、卵巣、前立腺、肝臓(肝)、腎臓(腎)、膀胱、膵臓、脳および皮膚が包含されるがそれらに限定されない任意の細胞型の細胞を、治療することができる。
【０３８２】
当業者は、候補化合物が細胞増殖等を調節(例えば阻害)するか否かを容易に判断することができる。例えば、特定の化合物が提供する活性を評価するのに便利に使用できるアッセイが本明細書に記載されている。
【０３８３】
例えば、(例えば腫瘍の)細胞のサンプルをインビトロで増殖させ、化合物を前記細胞に接触させ、該化合物のそれらの細胞に対する効果を観察することができる。「効果」の例として、細胞の形態学的状態(例えば生存または死等)を判定することができる。化合物が細胞に影響を及ぼしていることが認められる場合は、同じ細胞型の細胞を有する患者を治療する方法において、これを該化合物の有効性の予後または診断マーカーとして使用することができる。
【０３８４】
治療方法における使用
本発明の別の態様は、治療法によるヒトまたは動物の体の処置方法に使用するための本明細書に記載のAEAA化合物に関する。
【０３８５】
医薬の製造における使用
本発明の別の態様は、治療に使用するための医薬の製造における本明細書に記載のAEAA化合物の使用に関する。
【０３８６】
一実施形態において、医薬は、AEAA化合物を含む。
【０３８７】
治療方法
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に対して、好ましくは医薬組成物の形態で本明細書に記載のAEAA化合物の治療有効量を投与する工程を含む治療方法に関する。
【０３８８】
治療される状態-PKDに媒介される状態
(例えば、治療法における使用、医薬の製造における使用、治療方法の)一実施形態において、治療は、PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)によって媒介される疾患または状態の治療である。
【０３８９】
治療される状態-PDKの阻害によって改善される状態
(例えば、治療法における使用、医薬の製造における使用、治療方法の)一実施形態において、治療は、PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)の阻害によって改善される疾患または状態の治療である。
【０３９０】
治療される状態-増殖状態および癌
(例えば、治療法における使用、医薬の製造における使用、治療方法の)一実施形態において、治療は、増殖状態の治療である。
【０３９１】
「増殖状態」という用語は、本明細書に用いられているように、新生物性または過形成性増殖の如き、望ましくない過剰または異常細胞の望ましくない、または無制御の細胞増殖に関する。
【０３９２】
一実施形態において、治療は、新生物、過形成および腫瘍(例えば、組織細胞腫、膠腫、星状細胞腫、骨腫)、癌(以下参照)、乾癬、骨疾患、(例えば結合組織の)線維増殖障害、肺線維症、アテローム硬化症、血管形成に続く狭窄または再狭窄の如き血管における平滑筋細胞増殖を含むが、それらに限定されない良性、前悪性または悪性細胞増殖を特徴とする増殖状態の治療である。
【０３９３】
一実施形態において、治療は、癌の治療である。
【０３９４】
一実施形態において、治療は、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、胃癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、腎細胞癌、膀胱癌、膵臓癌、脳腫瘍、膠腫、肉腫、骨肉腫、骨腫、皮膚癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、リンパ腫または白血病の治療である。
【０３９５】
一実施形態において、治療は、以下：
癌腫、例えば、膀胱の癌腫、胸の癌腫、結腸の癌腫(例えば、結腸腺癌および結腸腺腫の如き結腸直腸癌腫)、腎臓の癌腫、表皮の癌腫、肝臓の癌腫、肺の癌腫(例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、食道の癌腫、胆嚢の癌腫、卵巣の癌腫、膵臓の癌腫(例えば、外分泌膵臓癌腫)、胃の癌腫、子宮頚部の癌腫、甲状腺の癌腫、前立腺の癌腫、皮膚の癌腫(例えば、扁平上皮細胞癌腫);
リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫;
骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形性異常性症候群または前骨髄球性白血病;
間葉起源の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫;
中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫またはシュワン細胞腫;
黒色腫;精上皮腫;奇形癌腫、骨癌、外来種、色素細胞腫;角化嚢腫;甲状腺濾胞状癌;またはカポジ肉腫、
の治療である。
【０３９６】
一実施形態において、治療は、固形腫瘍癌の治療である。
【０３９７】
抗癌効果は、細胞増殖の調節、細胞周期進行の阻害、血管形成(新血管の形成)の阻害、転移(腫瘍起源からの拡散)の阻害、浸潤(近隣の正常な構造体への腫瘍細胞の拡散)の阻害、またはアポトーシス(プログラム細胞死)の促進を含むが、それらに限定されない1つまたは複数のメカニズムを介して生じ得る。本発明の化合物は、本明細書に記載のメカニズムと関係なく、本明細書に記載の癌の治療に使用することができる。
【０３９８】
(例えば、治療法における使用、医薬の製造における使用、治療方法の)一実施形態において、治療は、過剰増殖性皮膚疾患の治療である。
【０３９９】
一実施形態において、治療は、乾癬、光線性角化症および/または非黒色腫性皮膚癌の治療である。
【０４００】
治療される状態-病的血管形成を特徴とする状態
(例えば、治療法における使用、医薬の製造における使用、治療方法の)一実施形態において、治療は、不適切な、過剰の、および/または望ましくない血管形成を特徴とする疾患または状態の(「抗血管形成薬」としての)治療である。
【０４０１】
当該状態の例としては、黄斑変性症、癌(固形腫瘍)、乾癬および肥満が挙げられる。
【０４０２】
治療される状態-炎症等
(例えば、治療法における使用、医薬の製造における使用、治療方法の)一実施形態において、治療は、炎症性疾患の治療である。
【０４０３】
一実施形態において、治療は、T細胞リンパ球およびB細胞リンパ球、好中球および/または肥満細胞の病的活性化を含む炎症性疾患の治療である。
【０４０４】
一実施形態において、治療は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、乾癬関節炎および他の関節炎状態の如き炎症性疾患;アルツハイマー病;毒素ショック症候群、内毒素に誘発される炎症反応、または炎症性腸疾患;結核症;アテローム硬化症、筋肉退化、ライター症候群;痛風;急性滑膜炎;敗血症;敗血症性ショック;内毒素ショック;グラム陰性敗血症;成人呼吸促迫症候群;大脳マラリア;慢性肺炎症疾患;珪肺症;肺類肉腫;骨吸収疾患;再灌流傷害;移植片対宿主反応;同種異系移植片拒絶;インフルエンザ、悪液質、特に感染または腫瘍に付随する悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に付随する悪液質の如き感染による熱および筋肉痛;AIDS;ARC(AIDS関連併発症);ケロイド形性;瘢痕組織形成;クローン病;潰瘍性結腸炎;発熱;慢性閉塞性肺疾患(COPD);急性呼吸疾患症候群(ARDS);喘息;肺線維症;細菌性肺炎の治療である。
【０４０５】
1つの好ましい実施形態において、治療は、リウマチ性関節炎およびリウマチ様脊椎炎を含む関節炎状態;クローン病および潰瘍性結腸炎を含む炎症性腸疾患;ならびに慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療である。
【０４０６】
1つの好ましい実施形態において、治療は、T細胞増殖(T細胞活性化および成長)を特徴とする炎症性障害、例えば、組織移植片拒絶、内毒素ショックおよび糸球体腎炎の治療である。
【０４０７】
治療される状態-心不全
本発明のAEAA化合物は、心臓リモデリングを伴う状態の治療に有用である。
【０４０８】
一実施形態において、治療は、心臓の筋細胞肥大、心臓の収縮障害および/または心臓のポンプ不全の治療である。
【０４０９】
一実施形態において、治療は、病的心臓肥大の治療である。
【０４１０】
一実施形態において、治療は、心不全の治療である。
【０４１１】
治療
本明細書である状態の治療の文脈で用いられる「治療」という用語は、一般的には、ヒトであっても(例えば獣医用途における)動物であっても、何らかの所望の治療的効果、例えば、その状態の進行の阻害、を達成する処置および治療法に関し、それは、進行速度の低減、進行速度の停止、その状態の症状の緩和、その状態の改善およびその状態の治癒を含む。予防的処置(すなわち予防法)としての処置も含まれる。例えば、その状態をまだ生じていないが、その状態を生じるリスクのある患者に対する使用も「治療」という用語に包含される。
【０４１２】
例えば、癌の治療は、癌の予防法、癌の発病率の低減、癌の症状の緩和等を含む。
【０４１３】
本明細書に用いられる「治療有効量」という用語は、望ましい治療計画に従って投与される場合に、合理的な利益/リスク比に見合う何らかの望ましい治療効果をもたらすのに有効である化合物、材料、組成物、または化合物を含む剤形の量に関する。
【０４１４】
組合せ治療
「治療」という用語は、2つ以上の治療または療法を例えば順次または同時に組み合わせる組合せ治療および療法を含む。例えば、本明細書に記載のAEAA化合物を例えば他の薬剤、例えば、細胞毒、抗癌薬等と併用して組合せ治療に使用することもできる。治療および療法の例としては、化学療法(薬物、(例えば免疫療法のような)抗体を含む活性薬の投与)、(光力学療法、GDEPT、ADEPT等のような)プロドラッグ;外科手術;放射線療法;光力学療法;遺伝子療法;および食事管理が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４１５】
例えば、本明細書に記載のAEAA化合物による治療と、異なるメカニズムを介して細胞の成長または生存または分化を調節する1つまたは複数の他の(例えば1、2、3、4種の)薬剤または療法と組み合わせることで、癌発生のいくつかの特異的特徴を治療することが有益であり得る。
【０４１６】
本発明の一態様は、以下に記載するように、1つまたは複数のさらなる治療薬と組み合わせた本明細書に記載のAEAA化合物に関する。
【０４１７】
具体的な組合せは、一般的な共通知識および経験を積んだ開業医に公知の投薬計画を用いて投与量を選択するであろう医師の裁量に委ねられる。
【０４１８】
薬剤(すなわち、本明細書に記載のAEAA化合物＋1つまたは複数の他の薬剤)を同時または逐次投与することができ、個々に異なる投与スケジュールで、異なる経路を介して投与することができる。例えば、逐次投与する場合は、薬剤を接近した間隔(例えば、5〜10分間隔)で、またはより長い間隔で(例えば、1、2、3、4またはそれ以上の時間をおいて、あるいは必要に応じてさらに長時間をおいて)薬剤を投与することができ、正確な投薬計画は、治療薬の特性に見合ったものである。
【０４１９】
薬剤(本明細書に記載のAEAA化合物＋1つまたは複数の他の薬剤)を単一剤形で一緒に製剤化することもできるし、あるいは個々の薬剤を個別に製剤化して、場合によりその使用説明書とともに、キットの形態で一緒に提供することもできる。
【０４２０】
他の使用
本明細書に記載のAEAA化合物を細胞培養添加剤として使用して、PKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)を阻害し、細胞増殖等を阻害することができる。
【０４２１】
例えば、候補宿主が目的の化合物による処置から利益を受ける可能性が高いかどうかを判断するために、本明細書に記載のAEAA化合物をインビトロアッセイの一部として使用することもできる。
【０４２２】
他の化合物、他のPKD(例えば、PKD1、PKD2、PKD3)阻害薬、他の抗増殖薬、他の抗癌薬等を特定するために、本明細書に記載のAEAA化合物を例えばアッセイにおける標準品として使用することもできる。
【０４２３】
キット
本発明の一態様は、(a)例えば、好ましくは好適な容器で、および/または好適な包装により提供される、本明細書に記載のAEAA化合物または本明細書に記載の化合物を含む組成物と、(b)使用説明書、例えば、化合物または組成物の投与法に関する説明書とを含むキットに関する。
【０４２４】
使用説明書は、活性成分が好適な治療薬となる対象の兆候の一覧を含むこともできる。
【０４２５】
投与経路
AEAA化合物、またはAEAA化合物を含む医薬組成物を、全身/末梢投与であっても局所投与(すなわち、所望の作用の部位に対する投与)であっても、任意の便利な投与経路によって被験体に投与することができる。
【０４２６】
投与経路としては、経口投与(例えば消化による);バッカル投与;舌下投与;経皮投与(例えば、パッチ剤、硬膏剤による投与を含む);経粘膜投与(例えば、パッチ剤、硬膏剤による投与を含む);鼻内投与(例えば、鼻内噴霧による);眼投与(例えば、眼滴による);肺投与(例えば、口または鼻を介して、例えばエアロゾル剤を使用する吸入または吹送療法による);直腸投与(例えば、坐薬または浣腸による);膣投与(例えば、膣坐薬);皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、心臓内投与、鞘内投与、脊髄内投与、被膜内投与、被膜下投与、眼窩内投与、腹腔内投与、気管内投与、表皮下投与、関節内投与、クモ膜下投与および胸骨内投与を含む、例えば注射による非経口投与;例えば皮下または筋肉内によるデポー剤またはリザーバー剤の埋め込みによる投与が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４２７】
被験体/患者
被験体/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳類、胎盤性哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォムバット)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、豚(例えば、ブタ)、羊(例えば、ヒツジ)、ウシ(例えば、乳牛)、霊長類、サル(例えば、サルまたは類人猿)、サル(例えば、キヌザル、ヒヒ)、類人猿(ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン)またはヒトであってもよい。
【０４２８】
また、被験体/患者は、その発達形態の任意のもの、例えば、胎児であり得る。
【０４２９】
1つの好ましい実施形態において、被験体/患者は、ヒトである。
【０４３０】
製剤
AEAA化合物を単独で投与することが可能であるが、医薬として許容し得る担体、希釈剤、賦形剤、補助剤、充填剤、緩衝化剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香料および甘味料を含むが、それらに限定されない、当業者によく知られる1つまたは複数の他の医薬として許容し得る成分とともに、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬製剤(例えば、組成物、調製品、医薬品)を提供するのが好ましい。製剤は、他の活性薬、例えば、他の治療薬または予防薬をさらに含むことができる。
【０４３１】
したがって、本発明は、上記で定義した医薬組成物、および少なくとも1つのAEAA化合物を、当業者によく知られる1つまたは複数の医薬として許容し得る成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤等とともに混合する工程を含む医薬組成物の製造方法をさらに提供する。個別の単位(例えば、錠剤等)として製剤化する場合は、各単位は、化合物の所定量(投与量)を含む。
【０４３２】
本明細書に用いられる「医薬として許容し得る」という用語は、合理的な利益/リスク比に見合い、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずに、有効な医学的判断の範囲内で問題の被験体(例えばヒト)の組織に接触させて使用するのに好適である化合物、成分、材料、組成物、剤形等に関する。各担体、希釈剤、賦形剤等は、製剤の他の成分と適合するという意味において「許容し得る」ものでなければならない。
【０４３３】
好適な担体、希釈剤、賦形剤等を標準的な医薬文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1990;およびHandbook of Pharmaceutical Excipients、第2版、1994に見いだすことができる。
【０４３４】
製剤を医薬の技術分野でよく知られているあらゆる方法によって調製することができる。当該方法は、化合物を、1つまたは複数の補助成分を構成する担体と合わせる工程を含む。概して、製剤は、化合物を担体(例えば、液体担体、微細固体担体等)と均一かつ均質に合わせること、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０４３５】
製剤を急速または緩慢放出;即時放出、遅延放出、時限放出または持続放出;あるいはその組合せに対応するように調製することができる。
【０４３６】
製剤は、好適には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、エマルジョン剤(例えば、水中油、油中水)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口剤、滴剤、錠剤(例えば、被覆錠剤を含む)、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、香錠、カプセル剤(例えば、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤を含む)、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、巨丸剤、坐薬、膣坐薬、チンキ剤、ゲル剤、糊剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、泡沫、噴霧剤、ミスト剤またはエアロゾル剤の形態であってもよい。
【０４３７】
製剤を、好適には、1つまたは複数の化合物、および場合により、例えば、浸透、透過および吸収エンハンサーを含む1つまたは複数の他の医薬として許容し得る成分が含浸されたパッチ剤、接着性硬膏剤、包帯または包帯剤として提供することができる。製剤を、好適には、デポー剤またはリザーバー剤の形で提供することができる。
【０４３８】
化合物を1つまたは複数の他の医薬として許容し得る成分に溶解、懸濁、またはそれらと混合することができる。化合物を、リポソーム、または化合物を例えば血液構成要素あるいは1つまたは複数の器官に標的化するように設計された他の微粒子で提供することができる。
【０４３９】
経口投与(例えば、消化による)に好適な製剤としては、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、エマルジョン剤(例えば、水中油、油中水)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤が挙げられる。
【０４４０】
バッカル投与に好適な製剤としては、洗口剤、トローチ剤、香錠、ならびにパッチ剤、接着性硬膏剤、デポー剤およびリザーバー剤が挙げられる。トローチ剤は、典型的には、化合物を香味基質、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントに含む。香錠は、典型的には、化合物をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアの如き不活性マトリックスに含む。洗口剤は、典型的には、化合物を好適な液体担体に含む。
【０４４１】
舌下投与に好適な製剤としては、錠剤、トローチ剤、香錠、カプセル剤および丸剤が挙げられる。
【０４４２】
口腔経粘膜投与に好適な製剤としては、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、エマルジョン剤(例えば、水中油、油中水)、洗口剤、トローチ剤、香錠ならびにパッチ剤、接着性硬膏剤、デポー剤およびリザーバー剤が挙げられる。
【０４４３】
非口腔経粘膜投与に好適な製剤としては、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、エマルジョン剤(例えば、水中油、油中水)、坐薬、膣坐薬、ゲル剤、糊剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤ならびにパッチ剤、接着性硬膏剤、デポー剤およびリザーバー剤が挙げられる。
【０４４４】
経皮投与に好適な製剤としては、ゲル剤、糊剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤および油剤ならびにパッチ剤、接着性硬膏剤、包帯、包帯剤、デポー剤およびリザーバー剤が挙げられる。
【０４４５】
錠剤を従来の手段、例えば、圧縮または成形によって、場合により1つまたは複数の補助成分とともに製造することができる。化合物を、1つまたは複数の結着剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤または希釈剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例えば、デンプンリン酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース);界面活性剤または分散剤または湿潤剤(例えば、硫酸ラウリルナトリウム);防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸);香料、香味増強剤および甘味料と場合により混合した粉剤または顆粒剤の如き自由流動形で好適な機械により圧縮することによって圧縮錠剤を調製することができる。不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な装置で成形することによって、成形錠剤を製造することができる。錠剤にコーティングするか、または刻み目を入れることができ、例えば、ヒドロキシルメチルセルロースを異なる割合で使用してその内部の化合物を緩慢または制御放出させて、所望の放出プロファイルを提供するように、製剤化することができる。錠剤に例えば放出に影響を与えるためのコーティング、例えば、胃以外の消化管の部分に放出するための腸溶コーティングを場合により施すことができる。
【０４４６】
軟膏は、典型的には、化合物およびパラフィンまたは水和性軟膏基質から調製される。
【０４４７】
クリーム剤は、典型的には、化合物および水中油クリーム基質から調製される。望まれる場合は、クリーム基質の水相は、例えば、少なくとも約30%w/wの多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物の如き2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局部製剤は、望ましくは、皮膚または他の影響部分への化合物の吸収または浸透を向上させる化合物を含むことができる。当該皮膚浸透エンハンサーとしては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０４４８】
エマルジョン剤は、典型的には、化合物、ならびに単に乳化剤(あるいはエマルゲントとして知られる)を場合により含むことができる、あるいは少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油との混合物あるいは脂肪および油との混合物を含むことができる油相から調製される。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、油および脂肪の両方を含むのが好ましい。それとともに、安定剤を含む、または含まない乳化剤は、いわゆる乳化蝋を構成し、該蝋は油および/または脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基質を構成する。
【０４４９】
好適なエマルジェントおよびエマルジョン安定剤としては、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよび硫酸ラウリルナトリウムが挙げられる。医薬エマルジョン製剤に使用される可能性の高いたいていの油に対する化合物の溶解度は、非常に低いと思われるため、製剤のための好適な油または脂肪の選択は、所望の装飾特性に基づく。したがって、クリーム剤は、管または他の容器からの漏れを回避するために、好適な堅さを有する非脂肪性、非汚染性かつ洗浄可能な製品である必要がある。ジイソアジピンサン塩、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルまたはクロダモールCAPとして知られる分枝鎖エステルの混合物の如き直鎖または分枝鎖、一または二塩基性アルキルエステルを使用することができ、最後の3つが好ましいエステルである。これらを必要な特性に応じて単独または組み合わせて使用することができる。あるいは、白色軟性パラフィンおよび/または液体パラフィンまたは他の鉱油の如き高融点脂質を使用することができる。
【０４５０】
担体が液体である鼻内投与に好適な製剤としては、例えば、鼻内噴霧剤、鼻滴、または化合物の水性もしくは油性溶液を含むネブライザーによるエアロゾル投与によるものが挙げられる。
【０４５１】
担体が固体である鼻内投与に好適な製剤としては、例えば、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻路を介して迅速吸入することによって、嗅剤を摂取する方法で投与される、粒径が例えば約20から500ミクロンの粗粉末として提供されるものが挙げられる。
【０４５２】
肺投与(例えば、吸入または吹送療法による)に好適な製剤としては、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体の如き好適な推進剤を使用して、加圧パックからエアロゾル噴霧剤として提供されるものが挙げられる。
【０４５３】
眼投与に好適な製剤としては、化合物が好適な担体、特に化合物に応じた水性溶媒に溶解または懸濁された眼滴が挙げられる。
【０４５４】
直腸投与に好適な製剤を、例えば、天然油または硬化油、蝋、脂肪、半液体または液体ポリオール、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基質を有する坐薬として、あるいは浣腸による治療のための溶液剤または懸濁剤として提供することができる。
【０４５５】
膣投与に好適な製剤を膣坐薬、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、糊剤、泡沫、または化合物に加えて当該技術分野で適切であることが知られているような担体を含む噴霧製剤として提供することができる。
【０４５６】
非経口投与(例えば、注射による)に好適な製剤としては、化合物が、溶解、懸濁、または他の形で(例えば、リポソームまたは他の微粒子で)提供される水性または非水性液、等張液、発熱性物質なしの液体、無菌液(例えば、溶液、懸濁液)が挙げられる。当該液体は、酸化防止剤、緩衝化剤、防腐剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、および意図する受給者の血液(または他の適切な体液)に対する等張性を製剤に付与する溶質の如き他の医薬として許容し得る成分をさらに含むことができる。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油等が挙げられる。当該製剤での使用に好適な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液または乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。典型的には、液体における化合物の濃度は、約1ng/ml〜10μg/ml、例えば、約10ng/ml〜約1μgである。製剤を単位投与または多投与密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提供し、使用直前に無菌液担体、例えば注射用水を添加することのみが必要な凍結乾燥条件で保存することができる。即時注射液および懸濁液を無菌の粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０４５７】
投与量
AEAA化合物、およびAEAA化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者毎に異なり得ることを、当業者は理解されるであろう。最適投与量の決定は、一般には、あらゆるリスクまたは有毒副作用に対する治療便益のレベルの均衡化を含むことになる。選択される投与量は、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄率、治療の継続時間、他の薬物、化合物および/または併用される材料、状態の重度、ならびに生物種、性別、年齢、体重、状態、総合的健康状態および患者の過去の病歴を含むが、それらに限定されない様々な要因に依存することになる。化合物の量および投与経路は、究極的には、医師、獣医師または臨床家の裁量に委ねられるが、一般には、投与量は、実質的に有害または有毒な副作用を生じることなく、所望の効果を達成する作用の部位への局部的集中を達成するように選択される。
【０４５８】
治療の過程全体を通じて投与を連続的に1回の投与で、または断続的に(適切な間隔での分割投与で)行うことができる。最も効果的な投与手段および投与量の決定方法は、当業者によく知られており、治療に使用する製剤、治療の目的、治療される標的細胞、治療される被験体に応じて異なる。投与量および投与パターンを、治療する医師、獣医師または臨床家が選択しながら、単回投与または複数回投与を実施することができる。
【０４５９】
概して、AEAA化合物の好適な投与量は、1日当たり被験体の体重1キログラム当たり約100μg〜250mg(より典型的には約100μg〜約25mg)の範囲である。化合物が塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ等である場合は、投与量は、親化合物に基づいて計算されるため、使用される実際の重量は、それに比例して増加する。
【実施例】
【０４６０】
以下の実施例は、本発明を例証するためだけに提供され、以下に記載する通り、発明の範囲を制限するものではない。
【０４６１】
合成例
一般的方法:フラッシュクロマトグラフィー
BDHシリカゲル60を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０４６２】
一般的方法:NMR
プロトンNMRスペクトルは、300MHzでBruker AMX-300 NMR機械を用いて記録した。内部標準であるテトラメチルシラン(TMS)または残ったプロトン性溶媒と比較したppm値でシフトを記録した。以下の略語は分割パターンを記載するために使用した:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、dd(二重項-二重項)、dt(二重項-三重項)、br(幅広)。
【０４６３】
一般的方法:LCMS方法
以下の条件を用いた高速液体クロマトグラフィー-質量分析により試料を分析した。
【０４６４】
方法1
方法1は、Gilson 306ポンプ、Gilson 811C混合器、Gilson 806マノメトリックモジュールおよび254nm波長でのGilson UV/VIS 152検出器を使用した。質量分析計はFinnigan AQAであり、Phenomenex Luna、5μm孔径、寸法50×4.60mmのC18カラムを使用した。注入量は10μLであった。
【０４６５】
移動相は、0.1%ギ酸を含む水とアセトニトリルとの混合物で構成された。溶離液の流速は1mL/分であり、95%水:5%アセトニトリルを使用し、3分かけて2%水:98%アセトニトリルに線形的に変化させ、次いでこの混合物で5分間維持した。
【０４６６】
方法2
方法2は、Gilson 306ポンプ、Gilson 811C混合器、Gilson 806マノメトリックモジュール、および254nm波長でのGilson UV/VIS 152検出器を使用した。質量分析計はFinnigan AQAであり、Waters SunFire、5μm孔径、寸法50×4.60mmのC18カラムを使用した。注入量は10μLであった。
【０４６７】
移動相は、0.1%ギ酸を含む水とアセトニトリルとの混合物で構成された。溶離液の流速は1.5mL/分であり、95%水:5%アセトニトリルを使用し、5.5分かけて5%水:95%アセトニトリルに線形的に変化させ、次いでこの混合物で2分間維持した。
【０４６８】
方法3
方法3は、Waters 515ポンプ、Waters 2525混合器およびWaters 2996ダイオードアレイ検出器を使用した。検出は210nmと650nmとの間で行った。質量分析計はWatersマイクロ質量ZQであり、Waters SunFire、5μm孔径、寸法50×4.60mmのC18カラムを使用した。注入量は10μLであった。
【０４６９】
移動相は、0.1%ギ酸を含む水とアセトニトリルとの混合物で構成された。溶離液の流速は1.5mL/分であり、95%水:5%アセトニトリルを使用し、5.5分かけて5%水:95%アセトニトリルに線形的に変化させ、次いでこの混合物で2分間維持した。
【０４７０】
一般的方法:分取HPLC
以下の条件を用いた質量分析指向型高速液体クロマトグラフィーにより、試料を精製した。
【０４７１】
Waters 515ポンプ、Waters 2525混合器およびWaters 2996ダイオードアレイ検出器。検出は、210nmと650nmとの間で行った。質量分析計はWatersマイクロ質量ZQであり、SunFire、5μm孔径、寸法50×19mmのC18カラムを使用した。注入量は、最大濃度50mg/mLで溶液500μLまでであった。移動相は、0.1%ギ酸を含む水とアセトニトリルとの混合物で構成された。溶離液の流速は25mL/分であり、95%水、5%アセトニトリルを使用し、5.3分かけて95%MeCN、5%水に線形的に変化させ、0.5分間維持した。
【０４７２】
一般的合成手順A
以下に例示したスキームに従い、市販されているアントラニル酸またはビス-クロロキナゾリンのいずれかを出発物質として化合物を合成した。
【化４４】
2009534458.tif 000149
【０４７３】
4-トリフルオロメチルアントラニル酸(6.15g、30mmol)を含む水(200mL)の攪拌懸濁液に、攪拌しながら酢酸(2mL)およびシアン化カリウム(3.11g、38mmol)を加えた。懸濁液を室温で16時間攪拌した。固体の水酸化ナトリウム(40g)を氷冷しながら少しずつ加えた。反応混合物を室温でさらに15時間攪拌した。沈殿物が生成し、これを濾別し、熱水(100mL)に溶解した。溶液をpH5になるまで酢酸で処理すると、生成物が沈殿した。懸濁液を氷中冷却し、固体を濾別し、濾紙上で水でよく洗浄した。固体を丸底フラスコに移し、トルエンおよびメタノール中に懸濁し、蒸発させて、白色固体とした。収量:1.5g、22%。分析LCMS方法1、保持時間:5.09分。1H NMR(d-6 DMSO)δ:11.48(br,s,2H)、8.08(d,1H)、7.48(d,1H)、7.45(s,1H)。生成物をさらには精製せずに引き続く工程に使用した。
【０４７４】
合成2
2,4-ジクロロ-7-トリフルオロメチル-キナゾリン
【化４５】
2009534458.tif 000150
【０４７５】
丸底フラスコに、7-トリフルオロメチル-キナゾリン-2,4-ジオール(1.61g、7.0mmol)を仕込み、これをオキシ塩化リン(20mL)で処理し、窒素下105℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、オキシ塩化リンを減圧下に蒸発させて、淡茶褐色固体とした。これを氷水(70mL)で処理し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて白色固体とした。収量:0.45g、24%。分析LCMS方法1、保持時間5.61分、M+H=248。生成物をさらには精製せずに引き続く工程に使用した。
【０４７６】
合成3
[2-(2-クロロ-7-トリフルオロメチル-キナゾリン-4-イル-アミノ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化４６】
2009534458.tif 000151
【０４７７】
丸底フラスコ中2,4-ジクロロ-7-トリフルオロメチル-キナゾリン(0.45g、1.70mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)に溶解し、(2-アミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.32mL、2.0mmol)およびジ-イソ-プロピルエチルアミン(0.91mL、5.1mmol)で処理し、室温で2日間攪拌した。反応混合物を、水(100mL)を含む分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機物を水(100mL)で、次いでブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、黄色ゴム状物とした。収量:0.45g、68%。分析LCMS方法1、保持時間6.23分、M+H=391。生成物をさらには精製せずに引き続く工程に使用した。
【０４７８】
合成4
2-[4-(2-アミノ-エチルアミノ)-7-トリフルオロメチル-キナゾリン-2-イル]-フェノール(XX-090)
【化４７】
2009534458.tif 000152
【０４７９】
丸底フラスコに、トルエン(1mL)、n-ブタノール(1.5mL)および2M炭酸ナトリウム溶液(1.5mL)を加え、混合物に窒素ガスを20分間吹き込むことにより混合物を脱気した。他のフラスコに、[2-(2-クロロ-7-トリフルオロメチル-キナゾリン-4-イルアミノ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.20g、0.50mmol)、2-ヒドロキシベンゼンボロン酸(0.20g、1.50mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.040g、0.035mmol)を加えた。フラスコを窒素で2回排気および再充填し、窒素下固体の試薬に溶媒を加えた。反応フラスコに還流冷却器を装着し、反応混合物を窒素下110℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶褐色固体とした。これを酢酸エチルに溶解し、1:1酢酸エチル:シクロヘキサンで溶離するシリカゲルのショートカラムに通した。溶媒を蒸発させ、残渣をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、室温で15時間攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に直接加え、よく攪拌すると、黄色固体が沈殿した。酢酸エチル(20mL)を加えて固体を溶解し、層を分離した。有機物をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体とした。粗生成物を分取HPLCにより精製した。分析LCMS方法1、保持時間4.91分、M+H=349。
【０４８０】
同様の一般的方法を用いて以下の化合物を合成した。
【０４８１】
2009534458.tif 000153
【０４８２】
一般的合成手順B
以下に例示したスキームに従い、市販されているベンゾニトリルを出発物質として化合物を合成した。
【化４８】
2009534458.tif 000154
【０４８３】
合成5
7-クロロ-2-(2-メトキシ-フェニル)-キナゾリン-4-オール
【化４９】
2009534458.tif 000155
【０４８４】
3ッ口丸底フラスコ中2-アミノ-4-クロロベンゾニトリル(7.63g、50.0mmol)および炭酸カリウムをジエチルエーテル(400mL)に加え、加熱還流した。懸濁液を2-メトキシベンゾイルクロリド(8.05mL、60mmol)で5分かけて滴下処理した。得られた混合物を窒素下24時間加熱還流し、室温に冷却し、固体の沈殿物を濾別し、焼結物上で水で、続いてジエチルエーテルでよく洗浄した。淡黄色固体が得られた。分析LCMS方法1、保持時間6.68分、M+H=287。
【０４８５】
固体を16%水酸化ナトリウム(200mL)および過酸化水素(50mL)に懸濁し、15時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸でpH6にまで処理し、得られた沈殿物を濾過し、水でよく洗浄した。固体をジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、次いでメタノールに溶解し、蒸発させて、黄色固体を得た。収量:3.7g、26%。分析LCMS方法1、保持時間6.19分、M+H=287。1H NMR(d-6 DMSO)δ:8.12,(d,1H)、7.74(s,1H)、7.66(dd,1H)、7.56〜7.50(m,2H)、7.18(d,1H)、7.09(t,1H)。生成物をさらには精製せずに次の工程に使用した。
【０４８６】
合成6
4,7-ジクロロ-2-(2-メトキシ-フェニル)-キナゾリン
【化５０】
2009534458.tif 000156
【０４８７】
7-クロロ-2-(2-メトキシ-フェニル)-キナゾリン-4-オール(3.73g、13mmol)を丸底フラスコに秤量し、オキシ塩化リン(60mL)で処理した。得られた懸濁液を110℃で4.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで蒸発させてオレンジ色油とし、これを氷水(150mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)で処理した。混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体とした。収量:3.20g、81%。分析LCMS方法1、保持時間6.64分、M+H=305。生成物をさらには精製せずに使用した。
【０４８８】
合成7
2-(4,7-ジクロロ-キナゾリン-2-イル)-フェノールおよび2-(4-ブロモ-7-クロロ-キナゾリン-2-イル)-フェノール
【化５１】
2009534458.tif 000157
【０４８９】
3ッ口丸底フラスコに4,7-ジクロロ-2-(2-メトキシ-フェニル)-キナゾリン(0.92g、3mmol)を仕込み、ジクロロメタン(10mL)に溶解した。フラスコを窒素でフラッシュし、窒素下-5℃で3臭化ホウ素(30mL、30mmol、ジクロロメタン中1M)を用いて圧力等化滴下漏斗より滴下処理した。反応混合物を室温に加温し、35時間攪拌した。反応混合物を氷(300mL)に加え、ジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。有機物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体とした。収量:0.82g、94%。分析LCMS方法1、保持時間7.58分、M+H=291。(クロロ類似体)、保持時間7.84分、M+H=335(ブロモ類似体)。粗製物をさらには精製せずに次の工程に使用した。
【０４９０】
合成8
{2-[7-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化５２】
2009534458.tif 000158
【０４９１】
2-(4,7-ジクロロ-キナゾリン-2-イル)-フェノールと2-(4-ブロモ-7-クロロ-キナゾリン-2-イル)-フェノールとの混合物(0.80g、2.75mmol)を丸底フラスコ中に秤量し、N,N-ジメチルアセトアミド(5mL)に溶解し、(2-アミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.53g、3.3mmol)、ジ-イソ-プロピルエチルアミン(1.42mL、8.25mmol)で処理し、室温で2時間攪拌した。水(150mL)を含む分液漏斗に反応混合物を注ぎ入れ、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。有機物を水(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体とした。収量:0.9g、79%。分析LCMS方法1、保持時間6.85分、M+H=415。1H NMR(d-6 DMSO)δ:14.36(s,1H)、8.78(t,1H)、8.50(d,1H)、8.27(d,1H)、7.88(s,1H)、7.58(d,1H)、7.37(t,1H)、7.04(t,1H)、6.94〜6.88(m,2H)、3.70〜3.66(m,2H)、3.35〜3.31(m,2H)、1.34(s,9H)。
【０４９２】
合成9
2-[4-(2-アミノ-エチルアミノ)-7-クロロ-キナゾリン-2-イル]-フェノール(XX-087)
【化５３】
2009534458.tif 000159
【０４９３】
{2-[7-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.12g、0.05mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機物を濾過して、少量の黄色固体を得た。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、淡黄色固体とした。粗生成物を分取HPLCにより精製した。分析LCMS方法1、保持時間4.80分、M+H=315。
【０４９４】
同様の一般的方法を用いて以下の化合物を合成した。
【０４９５】
2009534458.tif 000160
【０４９６】
3臭化ホウ素で媒体する脱メチル化工程を除き、方法Bに従ってXX-106を合成し、中間体{2-[2-(2-メトキシ-フェニル)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イルアミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。次いでこれを以下のようにさらに操作した:
合成10
{2-[6-アミノ-2-(2-メトキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化５４】
2009534458.tif 000161
【０４９７】
丸底フラスコに、{2-[2-(2-メトキシ-フェニル)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イルアミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.13g、0.3mmol)、磁気攪拌子および炭素担持5%パラジウム(5mg)を加えた。フラスコを窒素で2回排気および再充填した。フラスコを風船から水素でフラッシュし、次いで室温で15時間攪拌した。セライトのパッドを通して溶液を濾過し、蒸発させて、黄色発泡体を得た。収量:0.105g、83%。分析LCMS方法1、保持時間4.87分、M+H=410。生成物を次の工程に直接使用した。
【０４９８】
合成11
2-[6-アミノ-4-(2-アミノ-エチルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-フェノール
【化５５】
2009534458.tif 000162
【０４９９】
25mLの丸底フラスコに、{2-[6-アミノ-2-(2-メトキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.25g、0.10mmol)を加え、これをジクロロメタン(5mL)に溶解し、-78℃に冷却し、3臭化ホウ素(1.25mL、1.25mmol、ジクロロメタン中1M)で処理した。反応混合物を-78℃で1時間攪拌し、次いで室温にゆっくり加温した。さらに3日間攪拌を続けた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)で処理し、水層をジクロロメタン(2×20mL)で2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を分取HPLCにより精製した。黄色固体をアセトニトリルを用いて摩砕した。分析LCMS方法1、保持時間0.84分、M+H=296。
【０５００】
一般的合成手順C
最初に手順Bを用いて、2-[7-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得、さらに以下のスキームに例示した通りに手順Cの工程に従って、さらなる化合物を合成した。
【化５６】
2009534458.tif 000163
【０５０１】
合成12
2-[4-(2-アミノ-エチルアミノ)-7-フェニル-キナゾリン-2-イル]-フェノール(XX-089)
【化５７】
2009534458.tif 000164
【０５０２】
丸底フラスコに、トルエン(1mL)、n-ブタノール(1.5mL)および2M炭酸ナトリウム溶液(1.5mL)を加え、混合物に窒素ガスを20分間吹き込むことにより混合物を脱気した。Radleys温室チューブに、{2-[7-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.08g、0.20mmol)、ベンゼンボロン酸(0.073g、0.60mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.010g、0.012mmol)を加えた。窒素雰囲気下、温室内にチューブを置いた。窒素下セプタムを通して固体の試薬に脱気した溶媒を加えた。反応混合物を100℃で24時間加熱した。層を分離し、ピペットを用いて有機層をデカントし、1:1酢酸エチル:ヘキサン類で溶離するシリカを含むSPEカートリッジを通した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、室温で3時間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50mL)に加えた。水層を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機物をブライン(20mL)で洗浄し、分離し、減圧下に蒸発させた。残渣をDMSO(2mL)に溶解し、分取HPLCにより精製した。分析LCMS方法1、保持時間4.93分、M+H=357。
【０５０３】
同様の一般的方法を用いて、以下の化合物を合成した。
【０５０４】
2009534458.tif 000165
【０５０５】
一般的合成手順D
以下に例示したスキームに従い、市販されているアントラニルアミド類、酸クロリド類(市販されているかまたは文献手順に従ってこれらの対応するサリチル酸類から合成した)、および市販されているアミン類、アルコール類、またはチオール類もしくは知られているアミン類(文献手順に従ってこれらの対応するアミノアミド類またはアミノ酸類から合成した)を出発物質として化合物を合成した。
【化５８】
2009534458.tif 000166
【０５０６】
合成13
2-(2-メトキシ-フェニル)-キナゾリン-4-オール
【化５９】
2009534458.tif 000167
【０５０７】
アントラニルアミド(10.21g、75mmol)を、炭酸カリウム(14.51g、105mmol)を含むジエチルエーテル(500mL)に溶解し、o-アニソイルクロリド(95mmol、12.7mL)で5分間処理した。反応混合物を5時間還流し、室温に冷却した。ジエチルエーテルを減圧下に除去し、残渣を5%水酸化ナトリウム溶液(300mL)に懸濁し、1.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いでさらに氷冷し、酢酸でpH6に中和した。得られた懸濁液を濾過し、水(5×100mL)で洗浄した。メタノールを用いて湿潤した固体を丸底フラスコに移して溶解し、蒸発させた。次いで固体をトルエンに懸濁し、2回蒸発乾固した。生成物をオフホワイト色粉末として得た。収量:14g、75%。分析LCMS方法1、保持時間5.78分、M+H=253.2。1H NMR(d-6 DMSO)δ:12.12(s,br,1H)8.14(dd,1H)、7.85〜7.80(m,1H)、7.71〜7.68(m,2H)、7.56〜7.50(m,2H)、7.19(d,1H)、7.09(dt,1H)、3.86(s,3H)。生成物をさらには精製せずに次の工程に使用した。
【０５０８】
合成14
4-クロロ-2-(2-メトキシ-フェニル)-キナゾリン
【化６０】
2009534458.tif 000168
【０５０９】
N,N-ジメチルアニリン(10.5mL、83.2mmol)を、2-(2-メトキシ-フェニル)-キナゾリン-4-オール(14g、55.5mmol)のトルエン(250mL)溶液に加え、得られた溶液を90℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、オキシ塩化リン(5.1mL、55.5mmol)で処理した。反応混合物を90℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウムで中和した。層を分離し、水溶液をトルエン(3×150mL)で抽出した。有機物をブライン(300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、オレンジ色油を得た。これを冷蔵庫中終夜冷却すると、固体が結晶化した。これを濾別し、シクロヘキサンを用いて5回、ジエチルエーテルを用いて1回摩砕して、淡紅色固体を得た。濾液を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:9酢酸エチル:シクロヘキサンから徐々に2:3酢酸エチル:シクロヘキサンに増加)により精製した。収量:6.5g、60%。分析LCMS方法1、保持時間6.24分、M+H=271。1H NMR(CDCl3)δ:8.31〜8.28(m,1H)、8.15〜8.12(m,1H)、7.98〜7.93(m,1H)、7.81〜7.68(m,2H)、7.48〜7.42(m,1H)、7.12〜7.04(m,2H)、3.89(s,3H)。
【０５１０】
合成15
2-(4-クロロキナゾリン-2-イル)-フェノールおよび2-(4-ブロモキナゾリン-2-イル)-フェノール
【化６１】
2009534458.tif 000169
【０５１１】
3ッ口丸底フラスコに4-クロロ-2-(2-メトキシ-フェニル)-キナゾリン(5g、18.47mmol)を仕込んだ。フラスコに低温熱電対、圧力等化滴下漏斗および窒素吹き込み管を装着した。フラスコを窒素でフラッシュし、ジクロロメタン(100mL)を加えた。得られた溶液を-78℃に冷却し、3臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M、92.3mL、92.34mmol)で10分かけて滴下処理した。溶液をこの温度で1.5時間攪拌し、次いで冷却浴を除去した。溶液を窒素下室温で3.5時間攪拌し、次いで氷と炭酸水素ナトリウム溶液とを含むビーカーにゆっくり注ぎ入れた。得られた懸濁液を分液漏斗に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。有機物をブライン(200mL)で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体とした。収量:2.9g。分析LCMS方法1、保持時間7.02分、M+H=257(クロロ類似体);保持時間7.18分、M+H=301(ブロモ類似体)。混合物をさらには精製せずに使用した。
【０５１２】
合成16
2-[4-((R)-2-アミノプロピルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-フェノール(XX-063)
【化６２】
2009534458.tif 000170
【０５１３】
試験管に、2-(4-クロロキナゾリン-2-イル)フェノールと2-(4-ブロモキナゾリン-2-イル)フェノールとの混合物(0.09g、0.35mmol)およびN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)を加えた。溶液を(R)-プロパン-1,2-ジアミン二塩酸塩(0.37mL、2.10mmol)およびジ-イソ-プロピルエチルアミン(0.16mL、1mmol)で処理し、室温で18時間攪拌した。溶液を水(50mL)で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。有機物をブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した。分析LCMS方法1、保持時間4.50分、M+H=309。1H NMR(d-6DMSO)δ:14.90(brs,1H)9.25(brs,1H)、8.50〜8.34(m,3H)、7.85〜7.75(m,2H)、7.56(t,1H)、7.36(td,1H)、6.92(t,2H)、3.83〜3.65(m,2H)、3.57〜3.50(m,1H)、1.23(d,3H)。
【０５１４】
同様の一般的方法を用いて、以下の化合物を合成した。
【０５１５】
2009534458.tif 000171
2009534458.tif 000172
2009534458.tif 000173
2009534458.tif 000174
【０５１６】
同様の一般的方法を用いて、以下の化合物も合成した。
【０５１７】
2009534458.tif 000175
2009534458.tif 000176
2009534458.tif 000177
【０５１８】
Rbとしてアリールまたはヘテロアリール基を有する化合物を、市販されている5-ブロモ-2-ヒドロキシ-安息香酸を出発物質として合成し、文献で知られている方法により5-ブロモ-2-メトキシ-ベンゾイルクロリドに変換した。Rbがアリールまたはヘテロアリールである最終生成物にアリールブロミドを変換する最終工程は、手順K、合成54に示した実施例として行った。
【０５１９】
手順Dを用いてXX-345、XX-283、XX-282、およびXX-281を合成し、2-(4-クロロ-キナゾリン-2-イル)-ベンゼン-1,4-ジオールを得、次いで手順Tに記載した通りにさらに操作した。
【０５２０】
手順DによりXX-231、XX-234、およびXX-237を合成し、次いで手順Sに記載した通りにさらに操作した。
【０５２１】
手順DによりXX-236を合成し、((R)-1-{[2-(2-ヒドロキシ-5-ヨード-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得、TBAF脱保護化工程を除き一般的合成手順Uに記載した通りに、プロパギルアルコールとカップリングした。
【０５２２】
手順Dの方法によりXX-152およびXX-244を合成し、次いで手順Pを用いて最終化合物へとさらに操作した。
【０５２３】
手順Dを用いてXX-125を合成し、中間体4-クロロ-2-(2-メトキシ-フェニル)-キナゾリンを得た。次いでこれを以下の通りにさらに操作した:
合成17
1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イル]-エタン-1,2-ジアミン(XX-125)
【化６３】
2009534458.tif 000178
【０５２４】
4-クロロ-2-(2-メトキシ-フェニル)-キナゾリン(0.05g、0.2mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(1mL)溶液に、(2-アミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.16g、1mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。溶液を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機物をブライン(50mL)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。次いで粗製物をトリフルオロ酢酸(1mL)に溶解し、室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を分取HPLCにより精製した。分析LCMS方法1、保持時間0.73分、M+H=295。
【０５２５】
合成18
(±)-2-アミノ-3-[2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-プロピオン酸(XX-115)
【化６４】
2009534458.tif 000179
【０５２６】
XX-115は、以下の通りXX-114から合成した。2-アミノ-3-[2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-プロピオン酸メチルエステル(0.05g、0.147mmol)のテトラヒドロフラン/水10:1混合物(3mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.007g、0.15mmol)を加えた。溶液を18時間攪拌し、次いで1MのHClで酸性化した。ジクロロメタンを加え、2層を分離した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。分析LCMS方法1、保持時間4.60分、M+H=325。1H NMR(DMSO)δ:3.88(dd,1H)、3.99(dd,1H)、4.12〜4.25(m,1H)、6.88〜6.92(m,2H)、7.34(td,1H)、7.51(td,1H)、7.73〜7.82(m,2H)、8.28(d,1H)、8.55(dd,1H)、9.22(brs,1H)、14.78(s,1H)。
【０５２７】
合成19
(±)-2-[4-(2-アミノ-3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-フェノール(XX-078)
【化６５】
2009534458.tif 000180
【０５２８】
XX-078は、以下の通りXX-115から合成した。水素化アルミニウムリチウム(0.011g、0.3mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に、2-アミノ-3-[2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-プロピオン酸メチルエステル(0.05g、0.15mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、2MのNaOH(0.05mL)および水0.1mLにより加水分解した。セライトパッドを通してアルミン酸塩を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。分析LCMS方法1、保持時間4.43分、M+H=311。1H NMR(DMSO)δ:3.50〜3.88(m,5H)、6.84〜6.92(m,2H)、7.36(t,1H)、7.54(t,1H)、7.74〜7.84(m,2H)、8.35(d,1H)、8.41(s,1H)、8.50(dd,1H)、9.30(brs,1H)。
【０５２９】
合成20
2-[4-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-4-クロロ-フェノール(XX-067)
【化６６】
2009534458.tif 000181
【０５３０】
(S)-2-アミノ-3-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-プロピオン酸メチルエステル(XX-003)を出発物質として、XX-115およびXX-078について上記した方法を用いて、XX-067を合成した。分析LCMS方法2、保持時間3.50分、M+H=339。
【０５３１】
一般的合成手順E
以下に例示したスキームに従い、市販されているジクロロ-ピリミジン類を出発物質として、化合物を合成した。
【化６７】
2009534458.tif 000182
【０５３２】
合成21
[2-(2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化６８】
2009534458.tif 000183
【０５３３】
丸底フラスコに、2,4-ジクロロピリミジン(1.49g、10.0mmol)およびメタノール(10mL)を仕込んだ。溶液を0℃に冷却し、(2-アミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.52g、22mmol)を2分かけて滴下添加し、溶液を0℃で15分間攪拌した。冷却浴を除去し、TLC分析により出発物質が100%転換したことを示すまで溶液を室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(100mL)に溶解した。有機物を水(100mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、次いで有機物をブライン(200mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、油を得た。溶離液として98%酢酸エチル2%トリエチルアミンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこれを精製した。生成物を白色固体として得た。収量:1.51g、55%。分析LCMS方法1、保持時間5.79分、M+H=273。1H NMR(CDCl3)δ:7.94(s,br,1H)、6.27〜6.26(m,br,2H)、5.10(s,br,1H)、3.47(s,br,2H)、3.37〜3.31(m,2H)、1.40(s,9H)。生成物をさらには精製せずに引き続く工程に使用した。
【０５３４】
合成22
2-[4-(2アミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-フェノール(XX-096)
【化６９】
2009534458.tif 000184
【０５３５】
丸底フラスコに、トルエン(1mL)、n-ブタノール(1mL)および2M炭酸ナトリウム溶液(1mL)を加え、混合物に窒素ガスを20分間吹き込むことにより混合物を脱気した。他のフラスコに、[2-(2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.08g、0.3mmol)、2-ヒドロキシベンゼンボロン酸(0.124g、0.9mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.017g、0.015mmol)を仕込んだ。フラスコを窒素で2回排気および再充填し、窒素下で固体の試薬に溶媒を加えた。反応フラスコに還流冷却器を装着し、反応混合物を窒素下110℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、有機層を分離し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのショートカラムに通し、再度蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、室温で2時間攪拌し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40mL)に入れてクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機物を蒸発させ、分取HPLCにより精製して、白色固体を得た。分析LCMS方法1、保持時間0.74分、M+H=231。
【０５３６】
同様の一般的方法を用いて以下の化合物を合成した。  
2009534458.tif 000185
【０５３７】
同様の一般的方法を用いて以下の化合物も合成した。  
2009534458.tif 000186
【０５３８】
一般的合成手順F
以下に例示したスキームに従い、市販されているジクロロ-ピリミジン類と保護化したジアミン類とを出発物質として、化合物を合成した。
【化７０】
2009534458.tif 000187
【０５３９】
合成23
(R)-(2-アミノ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化７１】
2009534458.tif 000188
【０５４０】
(R)-プロパン-1,2-ジアミン二塩酸塩(40mmol、5.88g)をエタノール(150mL)に溶解し、トリエチルアミン(21.04mL、150mmol)およびtert-ブチルフェニルカルボネート(80mmol、50.54g)で処理した。反応混合物を窒素下48時間加熱還流し、冷却し、水(150mL)で希釈し、1M塩酸でpH3に注意深く酸性化した。水相をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、2M水酸化ナトリウムでpH11に塩基性化し、ジクロロメタン(3×150mL)で再度抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。分析LCMS方法1、M+H=175。化合物をさらには精製せずに使用した。
【０５４１】
合成24
(R)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化７２】
2009534458.tif 000189
【０５４２】
(R)-2アミノ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(14.7mmol、2.56g)をジクロロメタン(70mL)に溶解し、ベンジルクロロホルメート(17.64mmol、2.48g)およびトリエチルアミン(28.4mmol、4.08g)を加えた。反応物を室温で3時間攪拌し、水に注ぎ入れ、希薄アンモニアで処理し、酢酸エチルで数回抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、無色ゴム状物を得た。分析LCMS方法1、M+H=309。化合物をさらには精製せずに使用した。
【０５４３】
合成25
(R)-2-(アミノ-1-メチル-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル
【化７３】
2009534458.tif 000190
【０５４４】
(R)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(14.7mmol、4.53g)をトリフルオロ酢酸(50mL)に溶解し、室温で16時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を真空下に除去し、残った残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に加え、pHが塩基性になるまで固体の炭酸水素ナトリウムを加え、次いで混合物をジクロロメタンで数回抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。分析LCMS方法2、M+H=209。生成物をさらには精製せずに使用した。
【化７４】
2009534458.tif 000191
【０５４５】
合成26
(R)-2-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
【化７５】
2009534458.tif 000192
【０５４６】
2,4-ジクロロピリミジン(3.35mmol、0.5g)をN,N-ジメチルアセトアミド(20mL)に溶解し、((R)-2-アミノ-1-メチル-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(5.02mmol、1.05g)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。ジ-イソ-プロピルエチルアミン(1.2mL、6.7mmol)を加え、反応物を室温でさらに48時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで数回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。7:3酢酸エチル:シクロヘキサンの溶離液系を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製の化合物を精製した。収量:282mg。分析LCMS方法1、保持時間4.33分、M+H=321。生成物をさらには精製せずに使用した。
【０５４７】
合成27
{(R)-2-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-1-メチル-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル
【化７６】
2009534458.tif 000193
【０５４８】
(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.6mmol、0.1g)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.01mmol、0.011g)をチューブに秤量し、窒素雰囲気下に置いた。予め脱気しておいた炭酸ナトリウム溶液(2M、1mL)を加えた。(R)-2-(2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.2mmol、0.06g)を、トルエン(1mL)とブタノール(1mL)との脱気した混合物に溶解し、もう一方の試剤に加えた。反応混合物を100℃に48時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、試験管中で水を加え、少量の酢酸エチルを加え、有機層をデカンテーション除去し、シリカのプラグを通して濾過し、酢酸エチルで溶離した。溶媒を減圧下に除去して、粗製物を得た。分析LCMS方法1、保持時間5.01分、M+H=413。生成物をさらには精製せずに次の工程に使用した。
【０５４９】
合成28
2-[4-((R)-2-アミノ-プロピルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-4-クロロ-フェノール(XX-044)
【化７７】
2009534458.tif 000194
【０５５０】
丸底フラスコを2回窒素で排気および再充填した後、酢酸エチル(2mL)に溶解した{(R)-2-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-1-メチル-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル(0.339mmol、0.14g)を、セプタムを通して注射器により加え、少量の炭素担持5%パラジウムをスパチュラ先端から加え、水素気流を5分間フラスコに通した。次いでフラスコに水素風船を装着し、室温で終夜反応させた。反応は完了しなかったので、2滴の塩酸およびさらにスパチュラ先端量の炭素担持5%パラジウムを加え、混合物を24時間攪拌した。セライトを通して反応混合物を濾過してパラジウムを除去し、酢酸エチルを通して洗浄し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。分析LCMS方法2、保持時間0.50分、M+H=279。
【０５５１】
同様の一般的方法を用いて以下の化合物を合成した。  
2009534458.tif 000195
【０５５２】
一般的合成手順G
例えば以下に例示したスキームに従い、市販されているアニリン類とアルコキシアセトフェノン類とを出発物質として、化合物を合成した。
【化７８】
2009534458.tif 000196
【０５５３】
合成29
[1-(2-メトキシ-フェニル)-エト-(E)-イリデン]-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【化７９】
2009534458.tif 000197
【０５５４】
500mL丸底フラスコに、2-(トリフルオロメチル)-アニリン(9.67g、60mmol)、2-メトキシアセトフェノン(9.99mL、72mmol)、パラ-トルエンスルホン酸(0.11g、0.57mmol)およびトルエン(250mL)を仕込んだ。溶液を窒素下ディーンスターク条件下で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、濃茶褐色油を得た。クーゲルロール蒸留によりこれを精製して、淡緑色油を得た。トルエン(2mL)およびヘキサン(10mL)を加え、溶液を冷蔵庫中終夜置き、これにより白色固体が結晶化した。固体を濾別し、ヘキサン類で洗浄して、白色結晶性固体を得た。収量:4.2g、24%。この化合物をさらには精製せずに引き続く工程に使用した。
【０５５５】
合成30
4-tert-ブトキシ-2-(2-メトキシ-フェニル)-キノリン
【化８０】
2009534458.tif 000198
【０５５６】
500mL丸底フラスコに、[1-(2-メトキシ-フェニル)-エト-(E)-イリデン]-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン(4.99g、17mmol)、テトラヒドロフラン(250mL)およびカリウム-tert-ブトキシド(9.53g、85mmol)を仕込んだ。溶液を窒素下3時間還流させ、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。水(100mL)を加え、層を分離した。水溶液を酢酸エチル(2×100mL)でさらに抽出した。有機画分を合わせ、2M塩酸(200mL)で洗浄し、層を分離し、有機物を固体の炭酸水素ナトリウムで中和した。有機物を分離し、酢酸エチル(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機物をブライン(300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、薄茶褐色油を得た。溶離液として2%トリエチルアミンを含む1:4酢酸エチル:ヘキサン類を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。収量:2.6g、黄色油の48%。1H NMR:(CDCl3)δ:8.20(1H,dd)、8.08(1H,d)、7.91(1H,dd)、7.69〜7.63(1H,m)、7.50〜7.39(2H,m)、7.14(1H,t)、7.03(1H,d)、3.87(3H,s)、1.66(9H,s)、1.43(9H,s)。化合物をさらには精製せずに引き続く工程に使用した。
【０５５７】
合成31
2-(2-メトキシ-フェニル)-キノリン-4-オールトルエン-4-スルホン酸塩
【化８１】
2009534458.tif 000199
【０５５８】
丸底フラスコに、4-tert-ブトキシ-2-(2-メトキシ-フェニル)-キノリン(2.49g、8.1mmol)およびパラ-トルエンスルホン酸(2.31g、12.15mmol)を仕込んだ。テトラヒドロフラン(50mL)を加え、混合物を4時間還流し、終夜冷却した。冷蔵庫中でさらに冷却した後、固体を濾過し、シクロヘキサンで洗浄した。分析LCMS方法1、保持時間5.02分、M+H=252。生成物をさらには精製せずに引き続く反応に使用した。
【０５５９】
合成32
4-クロロ-2-(2-メトキシ-フェニル)-キノリン
【化８２】
2009534458.tif 000200
【０５６０】
丸底フラスコに、2-(2-メトキシ-フェニル)-キノリン-4-オールトルエン-4-スルホン酸塩(1.49g、3.5mmol)を仕込んだ。オキシ塩化リン(10mL)を加え、混合物を100℃で2時間加熱し、室温に冷却した。オキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(75mL)に加え、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。有機物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、白色固体とした。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:9酢酸エチル:シクロヘキサン)により物質を精製して、生成物を白色固体として得た。収量:0.40g、73%を純粋物として得、引き続く反応に使用した。
【０５６１】
合成33
2-(4-クロロ-キノリン-2-イル)-フェノール
【化８３】
2009534458.tif 000201
【０５６２】
丸底フラスコに、4-クロロ-2-(2-メトキシ-フェニル)-キノリン(0.26g、0.96mmol)を仕込んだ。フラスコを窒素でフラッシュし、ジクロロメタン(2.5mL)を加えた。得られた溶液を-78℃に冷却し、3臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M、2.9mL、3mmol)で10分かけて滴下処理した。溶液をこの温度で1時間攪拌し、次いで冷却浴を除去した。溶液を窒素下室温で3時間攪拌し、次いで氷を含むビーカーにゆっくり注ぎ入れた。混合物を固体の炭酸水素ナトリウムで中和した。得られた懸濁液を分液漏斗に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得た。収量0.15g、62%。分析LCMS方法1、保持時間7.16分、M+H=256。1H NMR(CDCl3)δ:14.77(1H,s)、8.22(1H,dd)、8.11(1H,s)、8.04(1H,s)、7.88(1H,dd)、7.82〜7.77(1H,m)、7.66〜7.61(1H,m)、7.41〜7.35(1H,m)、7.08(1H,dd)、7.00〜6.94(1H,m)。
【０５６３】
合成34
{2-[2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-キノリン-4-イルアミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化８４】
2009534458.tif 000202
【０５６４】
2-(4-クロロ-キノリン-2-イル)-フェノール(0.10g、0.38mmol)、(2-アミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.31g、1.94mmol)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1mL)をマイクロ波チューブに加え、反応物を180℃に15分間加熱した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。分析LCMS方法1、保持時間4.84分、M+H=380。
【０５６５】
合成35
2-[4-(2-アミノ-エチルアミノ)-キノリン-2-イル]-フェノール(YY-002)
【化８５】
2009534458.tif 000203
【０５６６】
{2-[2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-キノリン-4-イルアミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.04g、0.1mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL)に溶解し、室温で4時間攪拌した。トリフルオロ酢酸をGenevacエバポレーター中で除去した。分析LCMS方法1、保持時間5.88分、M+H=280。
【０５６７】
一般的合成手順H
例えば以下に例示したスキームに従い、市販されている2,4-キノリンジオール類を出発物質として、化合物を合成した。
【化８６】
2009534458.tif 000204
【０５６８】
合成36
2,4-ジクロロキノリン
【化８７】
2009534458.tif 000205
【０５６９】
2,4-キノリンジオール(3.22g、20mmol)をオキシ塩化リン(50mL)に懸濁し、110℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、オキシ塩化リンを減圧下に除去した。残った油を氷に加え、次いでジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機物を合わせ、水(100mL)、次いでブライン(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、淡赤色固体を得た。分析LCMS方法2、保持時間6.15分、M+H=198。収量2.50g、63%。生成物をさらには精製せずに次の工程に使用した。
【０５７０】
合成37
4-クロロ-2-(4-クロロ-キノリン-2-イル)-フェノール
【化８８】
2009534458.tif 000206
【０５７１】
2,4-ジクロロキノリン(0.29g、1.5mmol)、2-ヒドロキシ-5-クロロボロン酸(0.24g、1.44mmol)、炭酸ナトリウム(0.31g、3mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.086g、0.075mmol)を、トルエン(3mL)と水(1mL)との予め脱気しておいた混合物に懸濁した。反応混合物を窒素下15時間還流し、室温に冷却した。フラスコの内容物を酢酸エチル(100mL)および水(100mL)に溶解し、層を分離した。水層をさらに酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機物を合わせ、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、淡赤色固体を得た。固体を酢酸エチルを用いて摩砕して、黄色固体を得た。収量:100mg、22%。分析LCMS方法2、保持時間7.91分、M+H=290。
【０５７２】
合成38
2-[4-(R)-2-アミノ-プロピルアミノ)-キノリン-2-イル]-4-クロロ-フェノール(YY-001)
【化８９】
2009534458.tif 000207
【０５７３】
4-クロロ-2-(4-クロロ-キノリン-2-イル)-フェノール(0.06g、0.2mmol)をジメチルスルホキシド(1mL)に溶解した。DMSO(2mL)中のR-(+)-プロピレンジアミン二塩酸塩(0.15g、1mmol)およびトリエチルアミン(0.7mL、5mmol)を5分間攪拌し、次いでジメチルスルホキシド中の4-クロロ-2-(4-クロロ-キノリン-2-イル)-フェノール(1mL)を加えた。懸濁液をマイクロ波反応器中200℃で5分間加熱した。酢酸エチルを蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製した。化合物を茶褐色油として得、これをメタノールに溶解し、活性炭と2時間攪拌した。セライトを通して溶液を濾過し、蒸発させて、茶褐色固体とした。分析LCMS方法2、保持時間0.38分、M+1=328。
【０５７４】
同様の一般的手順により、以下の化合物を合成した。  
2009534458.tif 000208
【０５７５】
一般的合成手順I
以下の方法によりさらに化合物を調製した。以下に示した手順により第一級アミン類を合成した。以下に示したさらに最後の2工程により、第二級アミン類を合成することもできた。
【化９０】
2009534458.tif 000209
【０５７６】
合成39
((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化９１】
2009534458.tif 000210
【０５７７】
ジ-tert-ブチルジカルボネート(144mmol、31.42g)をジクロロメタン(200mL)およびトリエチルアミン(144mmol、20.13ml)に溶解し、0℃に冷却した。溶液を(R)-(-)-2-アミノ-1-ブタノール(120mmol、10.70g)で5分かけて滴下処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで窒素下15時間攪拌した。反応混合物を水(200mL)で処理し、層を分離した。水層をジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、合わせ、ブライン400mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色油とした。1:4酢酸エチル:シクロヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこれを精製して、標題化合物を無色油として得た。収量17.2g、76%。分析LCMS方法2、保持時間5.30分、M+H=190。1H NMR:(CDCl3)δ:4.62(s,br,1H)、3.69〜3.65(m,1H)、3.58〜3.54(m,2H)2.49(s,br,1H)、1.69〜1.39(m,11H)、0.95(t,3H)。
【０５７８】
合成40
メタンスルホン酸(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブチルエステル
【化９２】
2009534458.tif 000211
【０５７９】
((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(135mmol、25.55g)をジクロロメタン(750mL)に溶解し、トリエチルアミン(148.5mmol、20.83mL)で処理した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(270mmol、21.03mL)で処理した。反応混合物を0℃で1時間、次いで室温でさらに2時間攪拌した。溶液を水(500mL)で処理し、層を分離した。水溶液をジクロロメタン(2×250mL)で抽出し、次いで有機物を合わせ、ブライン500mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、ゴム状白色固体を得た。シクロヘキサンを用いて摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。収量26.9g、75%。分析LCMS方法2、保持時間4.72分、M+H=285。
【０５８０】
合成41
((R)-1-アジドメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化９３】
2009534458.tif 000212
【０５８１】
メタンスルホン酸(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブチルエステル(100mmol、26.74g)をジメチルホルムアミド(200mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(500mmol、32.50g)で処理した。反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水(1L)を含む分液漏斗に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル(6×400mL)で抽出し、有機物を合わせ、ブライン500mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色油とした。1:1酢酸エチル:シクロヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油として得た。収量15.0g、70%。分析LCMS方法2、保持時間5.35分、M+H=215。1H NMR:(CDCl3)δ:4.54(s,br,1H)、3.62(s,br,1H)、3.41〜3.36(m,2H)、1.59〜1.44(m,11H)、0.94(t,3H)。
【０５８２】
合成42
((R)-1-アミノメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化９４】
2009534458.tif 000213
【０５８３】
水素化アルミニウムリチウム(179mmol、6.8g)をテトラヒドロフラン(300mL)に懸濁し、0℃に冷却し、THF20mL中の((R)-1-アジドメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(70mmol、15g)で20分かけて滴下処理した。得られた溶液を0℃で3時間攪拌した。反応混合物を-40℃に冷却し、2Mの水酸化ナトリウム6.8mL続いて水6.90mLで滴下処理し、濃厚懸濁液を室温で週末をかけて攪拌した。セライトのプラグを通して反応混合物を濾過し、蒸発させて、淡黄色油を得た。収量13.05g、99%。分析LCMS方法2、保持時間0.60分、M+H=189。1H NMR:(CDCl3)δ:4,54(s,br,1H)、3.44(s,br,1H)、2.75(dd,1H)、2.61(dd,1H)、1.52〜1.31(m,13H)、0.92(t,3H)。
【０５８４】
合成43
((R)-1-ホルミルアミノメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化９５】
2009534458.tif 000214
【０５８５】
((R)-1-アミノメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.0mmol、0.94g)をギ酸エチル(25mL)に溶解し、60℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却した。分析LCMS方法1、保持時間3.50分、M=217。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を無色ゴム状物として得た。収量1.08g。
【０５８６】
合成44
((R)-1-メチルアミノメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化９６】
2009534458.tif 000215
【０５８７】
水素化アルミニウムリチウム(15mmol、0.56g)をテトラヒドロフラン(15mL)に懸濁し、窒素下0℃に冷却した。懸濁液をテトラヒドロフラン(10mL)中の((R)-1-ホルミルアミノメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.0mmol、1.08g)で5分かけて滴下処理した。得られた懸濁液を0℃で1時間次いで室温で4時間攪拌した。反応混合物を-20℃に冷却し、2Mの水酸化ナトリウム(0.56mL)次いで水(0.56mL)で滴下処理した。反応混合物を室温で2日間攪拌し、次いでセライトのプラグを通して濾過し、ジエチルエーテル(200mL)で洗浄した。溶媒を減圧下に蒸発させて、標題化合物を淡黄色油として得た。収量1.0g、99%。分析LCMS方法2、保持時間0.60分、M+H=203。
【０５８８】
一般的合成手順J
以下の方法によりさらに化合物を調製した。以下に例示した手順を用いて、以下に示すアミン類を合成し、精製せずに使用した。
【化９７】
2009534458.tif 000216
【０５８９】
合成45
(R)-2-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
【化９８】
2009534458.tif 000217
【０５９０】
シクロヘキシル-D-アラニン-D-2-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオン酸(5.85mmol、1g)をメタノール(20mL)に懸濁し、0℃に冷却した。反応混合物を塩化チオニル(121.0mmol、0.9mL)で滴下処理し、窒素下室温で15時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、標題化合物をオフホワイト色固体として得た。収量1g。分析LCMS方法2、保持時間1.03分、M+H=186.3。
【０５９１】
合成46
(R)-2-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド
【化９９】
2009534458.tif 000218
【０５９２】
(R)-2-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(5.85mmol、1.00g)を密閉可能なバイアル中メタノール(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。窒素ガスを30分間溶液に吹き込んだ後、バイアルを密閉した。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。分析LCMS方法2、保持時間0.78分、M+H=171.3。
【０５９３】
合成47
(R)-3-シクロヘキシル-プロパン-1,2-ジアミン
【化１００】
2009534458.tif 000219
【０５９４】
水素化アルミニウムリチウム(14.6mmol、0.55g)をテトラヒドロフラン(40mL)に懸濁し、0℃に冷却した。(R)-2-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオンアミドを反応混合物に少しずつ加えた。添加完了後、反応混合物を終夜加熱還流し、次いで0℃に冷却した。反応物を2MのNaOH(0.5mL)および水(2×0.5mL)でクエンチした。セライトのプラグを通して反応混合物を濾過し、酢酸エチル、ジクロロメタン、およびメタノールで洗浄し、標題化合物を無色ゴム状物として得た。収量0.91g。分析LCMS方法2、保持時間1.34分、M+H=157.3。
【０５９５】
一般的合成手順K
市販されているベンゾニトリル類またはベンズアルデヒド類を用いて、以下の方法に従い、さらに化合物を調製した。以下に記載した方法を用いて、アミン類を合成した。
【化１０１】
2009534458.tif 000220
【０５９６】
合成48
5-ブロモ-2-メトキシ-ベンゾニトリル
【化１０２】
2009534458.tif 000221
【０５９７】
5-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(20.00mmol、4.30g)をギ酸(20mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(21.00mmol、1.45g)および酢酸ナトリウム(26.00mmol、2.13g)で処理した。反応混合物を15時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル(250mL)に溶解した。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×200mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。有機物を濾過し、減圧下に蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。収量=4.10g、97%。分析LCMS方法2、保持時間6.07分、M+H=214、216。1H NMR:(CDCl3)δ:7.66〜7.61(m,2H)、6.87(d,1H)、3.92(s,3H)。
【０５９８】
合成49
5-ブロモ-2-メトキシ-ベンズアミジン
【化１０３】
2009534458.tif 000222
【０５９９】
リチウムビス-ヘキサメチルシラジド(220mmol、220mL)のテトラヒドロフラン1M溶液を、3ッ口丸底フラスコに移した。溶液を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン中5-ブロモ-2-メトキシ-ベンゾニトリル(100mmol、21.21g)で20分かけて滴下処理した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで室温で4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2M塩酸(350mL)で滴下処理した。反応混合物を室温で15時間攪拌し、分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、有機物を2M塩酸(100mL)で洗浄した。水層を2MのNaOH溶液(400mL)で処理した。水層をクロロホルム(3×200mL)で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、暗黄色固体を得た。これをジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物を黄色固体として得た。収量9.8g、43%。分析LCMS方法2、保持時間0.40分、M+H=229。1H NMR:(CDCl3)δ:7.71(d,1H)、7.46(dd,1H)、6.83(d,1H)、5.48(br,s,3H)、3.86(s,3H)。
【０６００】
合成50
2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-オール
【化１０４】
2009534458.tif 000223
【０６０１】
5-ブロモ-2-メトキシ-ベンゾニトリル(25.00mmol、5.73g)をエタノール(35mL)に溶解し、プロピオール酸エチル(28.75mmol、2.93g)で処理した。反応混合物を60℃で30分間加熱し、次いで水酸化カリウム(28.75mmol、1.63g)のエタノール(35mL)溶液で処理した。次いで反応混合物を3時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水300mLに溶解した。混合物を濃塩酸でpH4に調整し、得られた固体を濾別し、水で洗浄した。固体を丸底フラスコに移し、トルエンに懸濁し、2回蒸発乾固して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た。収量=4.4g、63%。分析LCMS方法2、保持時間4.28分、M+H=281。1H NMR:(CDCl3)δ:11.0(br,s,1H)、8.57(d,1H)、8.04(d,1H)、7.61(dd,1H)、6.95(d,1H)、6.37(d,1H)、4.04(s,3H)。
【０６０２】
合成51
2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-4-クロロ-ピリミジン
【化１０５】
2009534458.tif 000224
【０６０３】
2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-オール(15.65mmol、4.40g)およびN,N-ジメチルアニリン(21.90mmol、2.76mL)をトルエン(120mL)に溶解し、1時間加熱還流した。次いで反応混合物をオキシ塩化リン(18.70mmol、2.14mL)で処理し、110℃で4時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を氷水(250mL)に加え、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機物をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶褐色固体を得た。これをジ-イソ-プロピルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物を薄茶褐色固体として得た。収量3.8g、81%。分析LCMS方法2、保持時間5.49分、MI=299。1H NMR:(CDCl3)δ:8.72(d,1H)、7.87(d,1H)、7.53(dd,1H)、7.30(d,1H)、6.91(d,1H)、3.86(s,3H)。
【０６０４】
合成52
((R)-1-{[2-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１０６】
2009534458.tif 000225
【０６０５】
4-ブロモ-2-(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-フェノール(12.50mmol、3.57g)をN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)に溶解し、((R)-1-アミノメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(15.00mmol、2.82g)およびトリエチルアミン(15.00mmol、2.10g)で処理した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。水700mLを含む分液漏斗に反応混合物を注ぎ入れた。水溶液を酢酸エチル(3×250mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、標題化合物をオレンジ色固体として得た。収量5.04g、92%。分析LCMS方法2、保持時間6.15分、MI=437。1H NMR:(CDCl3)δ:8.45(s,1H)、8.07(br,s,1H)、7.39(dd,1H)、7.26(s,1H)、6.86(d,1H)、6.27(br,s,1H)、5.95(br,s,1H)、4.59(br,s,1H)、3.75(br,s,1H)、3.55(br,s,1H)、1.73〜1.45,(m,2H)、1.45(s,9H)、1.04(t,3H)。
【０６０６】
合成53
2-[4-((R)-2-アミノ-ブチルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-4-ブロモ-フェノール(XX-220)
【化１０７】
2009534458.tif 000226
【０６０７】
((R)-1-{[2-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.2mmol、0.09g)をトリフルオロ酢酸(0.5mL)に溶解し、室温で3時間攪拌した。溶液を炭酸ナトリウム水溶液(50mL)に加え、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機物を蒸発させて、黄色固体を得、これをジメチルスルホキシドに溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。分析LCMS方法2、保持時間2.88分、MI=337。1H NMR:(d-6 DMSO)δ:8.49(br,s,1H)、8.39(d,1H)、8.33(s,1H)、7.47(dd,1H)、6.86(d,1H)、6.54(d,1H)、3.72〜3.67(m,1H)、3.40〜3.37(m,1H)、3.15〜3.11(m,1H)、1.58〜1.53(m,2H)、1.00,(t,3H)。
【０６０８】
合成54
3-[4-((R)-2-アミノ-ブチルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-4'-フルオロ-ビフェニル-4-オール(XX-299)
【化１０８】
2009534458.tif 000227
【０６０９】
4-フルオロベンゼンボロン酸(0.120mmol、0.016g)、リン酸カリウム(0.240mmol、0.051g)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.024mmol、0.027g)を、マイクロ波反応管に秤量し、((R)-1-{[2-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.120mmol、0.05g)のN,N-ジメチルアセトアミド(0.7ml)および水(0.3ml)溶液で処理した。管に蓋をし、反応混合物をマイクロ波反応器中150℃で10分間加熱した。酢酸エチルで溶離するシリカの予め充填したショートカラムを通して反応混合物を濾過した。有機物を蒸発させ、トリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液(5mL)中にクエンチし、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た。分析LCMS方法2、保持時間3.48分、M+H=353。1H NMR:(d-6 DMSO)δ:8.55(dd,1H)、8.33(s,1H)、8.16(d,1H)、7.68〜7.62(m,2H)、7.27(m,1H)、6.98(t,1H)、6.54(d,1H)、3.77(m,1H)、3.37〜3.16(m,2H)、1.58〜1.52(m,1H)、0.99(t,3H)。
【０６１０】
同様の一般的方法を用いて、以下の化合物を合成した。
【０６１１】
2009534458.tif 000228
2009534458.tif 000229
2009534458.tif 000230
【０６１２】
手順K次いで手順Uに従い、XX-221を最終生成物に変換した。
【０６１３】
知られている文献方法により、市販されている5-ヨードサリチルアルデヒドからXX-223を誘導し、5-ヨード-2-メトキシ-ベンズアルデヒドに変換した。
【０６１４】
手順Kに従ってXX-341およびXX-259を合成し、次いで手順Lにより最終生成物に変換した。
【０６１５】
手順Kに従ってXX-340およびXX-258を合成し、次いで手順Mにより最終生成物に変換した。
【０６１６】
手順Kを用いてXX-128およびXX131を合成して4-クロロ-2-(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-フェノールを得、次いで手順Vを用いて最終生成物に変換した。
【０６１７】
手順Kを用いてXX-263を合成して4-クロロ-2-(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-フェノールを得、次いで手順Qにより合成した(R)-2-アミノ-2-シクロプロピル-アセトアミドを用いて最終生成物に変換した。
【０６１８】
手順Kを用いてXX-226を合成した。出発物質2-メトキシ-5-ピラゾール-1-イル-ベンゾニトリルは、手順Wを用いて合成した。
【０６１９】
手順Kを用いてXX-252を合成し、次いで手順Pを用いてさらに操作した。
【０６２０】
一般的合成手順L
以下の方法により、さらに化合物を調製した。
【化１０９】
2009534458.tif 000231
【０６２１】
合成55
N-((R)-1-{[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}プロピル)-ホルムアミド
【化１１０】
2009534458.tif 000232
【０６２２】
2-[4-((R)-2-アミノ-ブチルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-4-クロロ-フェノール(1.02mmol、300mg)をギ酸エチル(50mL)に溶解し、60℃で8時間加熱した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を淡黄色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに使用した。分析LCMS方法2、保持時間4.09分、MI=421。
【０６２３】
合成56
4-クロロ-2-[4-((R)-2-メチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-フェノール(XX-341)
【化１１１】
2009534458.tif 000233
【０６２４】
N-((R)-1-{[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-ホルムアミド(0.51mmol、160mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、窒素下0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(2.57mmol、100mg)を加え、0℃で1時間、次いで室温で15時間攪拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、2M水酸化ナトリウム(0.1mL)次いで水(0.1mL)でクエンチし、室温で1時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下に除去して、黄色油を得た。粗生成物をDMSOに溶解し、質量分離HPLCにより精製した。分析LCMS方法2、保持時間3.03分、MI=307。1H NMR(d-6 DMSO)δ:8.53(1H,s)、8.12〜8.10(1H,d)、7.35〜7.31(1H,m)、6.90〜6.87(1H,d)、6.56〜6.51(1H,d)、3.76〜3.55(2H,m)、3.07(1H,s)、2.46(3H,s)、1.66〜1.52(2H,m)、1.01〜0.96(3H,t)。
【０６２５】
一般的合成手順M
以下の方法により、さらに化合物を調製した。  
【化１１２】
2009534458.tif 000234
【０６２６】
合成57
4-クロロ-2-[4-((R)-2-ジメチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-フェノール(XX-340)
【化１１３】
2009534458.tif 000235
【０６２７】
2-[4-((R)-2-アミノ-ブチルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-4-クロロ-フェノール(0.165mmol、50mg)をメタノール(1mL)に溶解し、ホルムアルデヒド(メタノール中1M、0.18mL)およびマクロ多孔質ポリマー担持シアノボロヒドリド樹脂(0.33mmol、165mg)続いて酢酸(1mL)で処理した。反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣を質量分離HPLCにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た。分析LCMS方法2、保持時間3.19分、M+H=321。1H NMR d-6(d-6 DMSO)δ:8.27〜8.02(4H,m)、7.36〜7.33(1H.m)、6.92〜6.89(1H,d)、6.55〜6.53(1H,d)、3.51〜3.47(1H,m)、2.74〜2.70(1H,m)、2.36(6H,s)、1.60〜1.54(1H,m)、1.41〜1.31(1H,m)、0.99〜0.95(3H,t)。
【０６２８】
一般的合成手順N
以下の方法により、さらに化合物を調製した。手順Kを用いてピリミジノールを合成し、次いで示すように仕立てた。
【化１１４】
2009534458.tif 000236
【０６２９】
合成58
5-ブロモ-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-オール
【化１１５】
2009534458.tif 000237
【０６３０】
2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-オール(29.79mmol、7.05g)を最小量の酢酸に溶解し、0℃に冷却し、臭素(208.53mmol、16.7mL)で15分かけて滴下処理した。反応物を室温に加温し、48時間攪拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を用いて0℃でクエンチした。黄色沈殿物を濾取し、濾液をジクロロメタンで数回抽出した。有機画分を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、オレンジ色固体を得た。これを固体の沈殿物と合わせ、トルエン(3×100mL)と共沸して、標題化合物をオレンジ色固体として得た。収量8.08g、86%。分析LCMS方法1、保持時間5.14分、M+H=317。1H NMR(d-6 DMSO)δ:8.37(1H,s)、7.64〜7.63(1H,m)7.57〜7.53(1H,m)、7.21〜7.18(2H,d)、1.36(3H,m)。
【０６３１】
合成59
5-ブロモ-4-クロロ-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン
【化１１６】
2009534458.tif 000238
【０６３２】
5-ブロモ-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-オール(23.99mmol、7.57g)をオキシ塩化リン(100mL)に溶解し、110℃に5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、オキシ塩化リンを減圧下に除去した。残った油を氷に加え、次いでジクロロメタン(3×400mL)で抽出した。有機物を合わせ、水(400mL)、次いでブライン(500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、淡赤色固体を得た。分析LCMS方法2、保持時間5.74分、M+H=335。
【０６３３】
合成60
2-(5-ブロモ-4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-4-クロロ-フェノール
【化１１７】
2009534458.tif 000239
【０６３４】
丸底フラスコに5-ブロモ-4-クロロ-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン(17.18mmol、5.74g)を仕込んだ。フラスコを窒素でフラッシュし、ジクロロメタン(100mL)を加えた。得られた溶液を-78℃に冷却し、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M、60mmol、60mL)で10分かけて滴下処理した。溶液をこの温度で1時間攪拌し、次いで冷却浴を除去した。溶液を窒素下室温で2時間攪拌し、次いで氷を含むビーカーにゆっくり注ぎ入れた。得られた懸濁液を分液漏斗に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×500mL)で抽出した。有機物をブライン(500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を茶褐色固体として得た。収量5.30g、98%。分析LCMS方法2、保持時間7.09分、イオン化せず。
【０６３５】
合成61
((R)-1-{[5-ブロモ-2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１１８】
2009534458.tif 000240
【０６３６】
丸底フラスコに、2-(5-ブロモ-4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-4-クロロ-フェノール(9.38mmol、3.0g)、(R)-1-アミノメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、トリエチルアミンおよびN,N-ジメチルアセトアミドを仕込み、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。収量4.20g、94%。分析LCMS方法2、保持時間7.38分、M+H=473。1H NMR(d-6 DMSO)δ:8.48(1H,s)、7.66〜7.63(1H,m)、7.42〜7.38(1H,m)6.96〜6.91(1H,d)、3.75〜3.71(1H,m)、3.60〜3.37(2H,m)、3.44〜3.37(1H,m)、1.35(9H,s)、1.15(2H,t)、0.92〜0.88(3H,m)。
【０６３７】
合成62
2-[4-((R)-2-アミノ-ブチルアミノ)-5-フェニル-ピリミジン-2-イル]-4-クロロ-フェノール(XX-173)
【化１１９】
2009534458.tif 000241
【０６３８】
4-メトキシベンゼンボロン酸(0.095mmol、14.44mg)をマイクロ波バイアルに秤量し、N,N-ジメチルアセトアミド(0.7mL)に溶解した((R)-1-{[5-ブロモ-2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.095mmol、40mg)および水(0.3mL)に溶解したリン酸カリウム(0.19mmol、20mg)を加えた。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.004mmol、4.6mg)を加え、チューブを密閉し、マイクロ波中150℃で10分間加熱した。水(2mL)をチューブに加え、水溶液を酢酸エチル(3×2mL)で抽出した。有機物を合わせ、シリカのプラグを通して濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油を得た。トリフルオロ酢酸(1mL)を黄色油に加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。水溶液を酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、有機物を合わせ、減圧下に濃縮した。粗生成物をDMSOに溶解し、質量分離HPLCにより精製して、標題化合物を得た。分析LCMS方法2、保持時間3.85分、MI=399。1H NMR(d-6 DMSO)δ:8.31〜8.30(2H,m)、8.10(1H,s)、7.49〜7.46(2H,m)、7.41〜7.37(1H,m)、7.32〜7.18(1H,bs)、7.10〜7.07(2H,d)、6.97〜6.94(1H,d)、6.82(3H,s)、3.75〜3.69(1H,m)、3.40〜3.15(2H,m)、1.57〜1.50(2H,m)、1.04〜0.99(3H,t)。
【０６３９】
同様の一般的方法を用いて、以下の化合物を合成した。  
2009534458.tif 000242
【０６４０】
一般的合成手順O
以下の方法によりさらに化合物を調製した。手順Kに既に記載した通りにアミジン類を合成し、次いで市販されているアセトアセテート類から以下の通りに変換した。次いでピリミジノール類を手順Kに記載した通りに最終生成物に変換した。
【化１２０】
2009534458.tif 000243
【０６４１】
合成63
2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-6-フェニル-ピリミジン-4-オール
【化１２１】
2009534458.tif 000244
【０６４２】
5-クロロ-2-メトキシ-ベンズアミジン(5.50mmol、1.02g)をエタノール(5mL)に溶解し、ベンゾイル酢酸エチル(5.80mmol、1mL)およびナトリウムエトキシド(6.60mmol、0.45g)で処理した。反応混合物を80℃で15時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、2M塩酸を加えることによりpH5に調整し、水(100mL)で希釈した。水溶液を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、ゴム状茶褐色固体を得、これをジ-イソ-プロピルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物を淡茶褐色固体として得た。分析LCMS方法2、保持時間5.77分、M+H=313。1H NMR d-6(d-6 DMSO)δ:8.62(d,1H)、8.07〜8.04(m,2H)、7.51〜7.41(m,4H)、7.02(d,1H)、6.80(s,1H)、4.06(s,3H)。
【０６４３】
同様の一般的方法を用いて、以下の化合物を合成した。  
2009534458.tif 000245
【０６４４】
一般的合成手順P
以下の方法によりさらに化合物を調製した。手順Dに従ってキナゾリン出発物質を合成し、手順Kに従ってピリミジン出発物質を合成し、次いで以下の方法で最終生成物へと仕立てた。
【化１２２】
2009534458.tif 000246
【０６４５】
合成64
2-[4-((R)-2-アミノ-4-メチル-ペンチルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-4-メトキシ-フェノール(XX-152)
【化１２３】
2009534458.tif 000247
【０６４６】
((R)-1-{[2-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-メチル}-3-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.073mmol、30mg)をアセトニトリル(0.37mL)に溶解した。炭酸カリウム(1.09mmol、15.1mg)を加え、反応物を20分間加熱還流した。ジメチル硫酸(0.080mmol、7.6μL)を滴下添加し、反応物を終夜攪拌還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン(1mL)およびトリフルオロ酢酸(1mL)に溶解し、室温で4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、炭酸カリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣を質量分離HPLCにより精製して、標題化合物を得た。分析LCMS方法2、保持時間3.31分、M+H=367。1H NMR(d-6 DMSO)δ:8.35〜8.32(d,1H)、7.98(d,1H)、7.82〜7.44(m,2H)、7.54(t,1H)、6.02〜7.98(m,1H)、6.86(d,1H)、3.74〜3.85(m,1H)、3.32、(s,2H)、1.90〜1.80(m,1H)、1.39〜1.32(t,2H)、0.92〜0.84(dd,6H)。
【０６４７】
一般的合成手順Q
以下の方法により、さらに化合物を調製した。(R)-2-アミノ-2-シクロプロピル-アセトアミドを以下に示す通りに合成した。
【化１２４】
2009534458.tif 000248
【０６４８】
合成65
(R)-1-シクロプロピル-N*1*-メチル-エタン-1,2-ジアミン
【化１２５】
2009534458.tif 000249
【０６４９】
トリエチルアミン(2.63mmol、0.37mL)およびクロロギ酸エチル(2.1mmol、0.2mL)を、(R)-2-アミノ-2-シクロプロピル-アセトアミド(1.75mmol、0.20g)のジクロロメタン(5mL)溶液に0℃で加え、得られた溶液を室温に加温し、終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗製物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。0℃で、水素化アルミニウムリチウム(8.76mmol、0.33g)を少しずつ加え、混合物を終夜攪拌した。混合物を2MのNaOH(0.4mL)およびH2O(0.8mL)で加水分解し、終夜攪拌した。セライトパッドを通して白色沈殿物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油(0.2g、100%)として得、これをさらには精製せずに使用した。分析LCMS方法2、保持時間0.45分、M+H=115、UV痕跡物無し。
【０６５０】
一般的合成手順R
以下の方法により、さらに化合物を調製した。市販品からジクロロピリミジンを得、以下の方法で最終生成物に変換した。
【化１２６】
2009534458.tif 000250
【０６５１】
合成66
6-((R)-2-アミノ-ブチルアミノ)-2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド(XX-343)
【化１２７】
2009534458.tif 000251
【０６５２】
6-((R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブチルアミノ)-2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボン酸(0.137mmol、0.06g)のジメチルアセトアミド(2mL)溶液に、4-フルオロアニリン、ジ-イソ-プロピルエチルアミン、およびHBTUを順次加え、混合物を室温で終夜攪拌した。水を加え、化合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。トリフルオロ酢酸を残渣に加え、溶液を室温で1時間攪拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、続いて酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。分析LCMS方法2、保持時間4.05分、M+H=430。1H NMR(d-6 DMSO)δ:0.97(t,3H)、1.49〜1.58(m,2H)、(側鎖プロトンは水のピークに隠れている)、6.97(d,1H)、7.16〜7.27(m,4H)、7.36(dd,1H)、7.83〜7.96 m,2H)。
【０６５３】
同様の一般的方法を用いて、以下の化合物を合成した。  
2009534458.tif 000252
【０６５４】
一般的合成手順S
以下の方法により、さらに化合物を調製した。手順Dを用いてキナゾリン類を合成し、以下の方法で最終生成物に仕立てた。
【化１２８】
2009534458.tif 000253
【０６５５】
手順Dを用いて((R)-1-{[2-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを合成し、以下の通りに仕立てた。
【０６５６】
合成67
2-[4-((R)-2-アミノ-ブチルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェノール
【化１２９】
2009534458.tif 000254
【０６５７】
((R)-1-{[2-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.141mmol、0.06g)のアセトニトリル(2mL)溶液に、炭酸カリウム(2.83mmol、0.04g)および4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(2.12mmol、0.04g)を順次加えた。反応混合物を終夜攪拌し、混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、溶液を1時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3溶液で処理した。酢酸エチルで抽出した後、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した。分析LCMS方法2、保持時間3.55分、M+H=438。1H NMR(d-6 DMSO)δ:1.08(t,3H)、1.66〜1.73(m,2H)、2.98〜4.07(m,16H)、4.32(brs,1H)、6.90(d,1H)、7.10(dd,1H)、7.59(t,1H)、7.78〜7.88(m,2H)、8.00(d,1H)、8.28(d,1H)、8.81(brs,1H)。
【０６５８】
一般的合成手順T
以下の方法により、さらに化合物を調製した。手順Dに従ってクロロキナゾリンを合成し、以下の方法で最終生成物に仕立てた。
【化１３０】
2009534458.tif 000255
【０６５９】
手順Dを用いて2-(4-クロロ-キナゾリン-2-イル)-ベンゼン-1,4-ジオールを合成し、以下の通りに仕立てた。
【０６６０】
合成68
酢酸3-(4-クロロ-キナゾリン-2-イル)-4-ヒドロキシ-フェニルエステル
【化１３１】
2009534458.tif 000256
【０６６１】
2-(4-クロロ-キナゾリン-2-イル)-ベンゼン-1,4-ジオール(0.183mmol、0.05g)のジクロロメタン(5mL)溶液に、無水酢酸(0.2mmol、0.02mL)およびピリジン(0.275mmol、0.022mL)を順次加えた。混合物を終夜攪拌し、加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機物をMgSO4で乾燥し、さらには精製せずに使用した。分析LCMS方法2、保持時間6.51分、M+H=315。
【０６６２】
合成69
酢酸3-[4-((R)-2-アミノ-プロピルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-4-ヒドロキシ-フェニルエステル(XX-130)
【化１３２】
2009534458.tif 000257
【０６６３】
酢酸3-(4-クロロ-キナゾリン-2-イル)-4-ヒドロキシ-フェニルエステル(0.19mmol、0.06g)のジメチルアセトアミド(2mL)溶液に、R-(+)-1,2-プロピレンジアミン二塩酸塩(0.34mmol、0.05g)およびトリエチルアミン(0.5mL)を加え、混合物を終夜攪拌した。溶液を加水分解し、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥した。残渣を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。分析LCMS方法2、保持時間3.02分、M+H=353。1H NMR(d-6 DMSO)δ:1.15(d,3H)、2.28(s,3H)、3.54〜3.60(m,1H)、3.71〜3.86(m,2H)、6.92(d,1H)、7.12(dd,1H)、7.55(t,1H)、7.76〜7.85(m,2H)、8.14(d,1H)、8.37(d,1H)、8.47(brs,1H)。
【化１３３】
2009534458.tif 000258
【０６６４】
一般的手順Dを用いて((R)-1-{[2-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを合成し、以下の通りに仕立てた。
【０６６５】
合成70
2-メトキシ-安息香酸3-[4-((R)-2-アミノ-ブチルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-4-ヒドロキシ-フェニルエステル(XX-281)
【化１３４】
2009534458.tif 000259
【０６６６】
((R)-1-{[2-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.1mmol、0.04g)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.15mmol、0.03mL)および2-メトキシ-ベンゾイルクロリド(0.12mmol、0.02mL)を順次加え、溶液を終夜攪拌した。溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、混合物を2時間攪拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、続いて酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した。分析LCMS方法2、保持時間3.72分、M+H=459。1H NMR(d-6 DMSO)δ:0.96(t,1H)、1.57〜1.65(m,1H)、3.38〜3.40(m,1H)、3.54(dd,1H)、3.88(s,3H)、4.03(d,1H)、6.99(d,1H)、7.01(t,1H)、7.22〜7.27(m,2H)、7.53〜7.63(m,2H)、7.77〜7.83(m,2H)、7.88(d,1H)、8.22(d,1H)、8.36(d,1H)、8.45(s,1H)。
【０６６７】
一般的合成手順U
以下の方法により、さらに化合物を調製した。手順Kを用いて((R)-1-{[2-(2-ヒドロキシ-5-ヨード-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを合成し、以下の方法で最終生成物に仕立てた。
【化１３５】
2009534458.tif 000260
【０６６８】
手順Kを用いて((R)-1-{[2-(2-ヒドロキシ-5-ヨード-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを合成し、以下の通りに仕立てた。
【０６６９】
合成71
((R)-1-{[2-(5-エチニル-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１３６】
2009534458.tif 000261
【０６７０】
((R)-1-{[2-(2-ヒドロキシ-5-ヨード-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.15mmol、0.070g)、ヨウ化銅(0.010mmol、0.0019g)、およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.007mmol、0.0086g)を、マイクロ波バイアルに秤量し、(トリメチルシリル)-アセチレン(0.45mmol、0.064mL)、トリエチルアミン(0.75mmol、0.105mL)およびアセトニトリル(0.5mL)で処理した。バイアルに蓋をし、150℃で10分間加熱した。反応混合物を冷却した。反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、ブライン(40ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、セライトを通して濾過し、蒸発させて、茶褐色ゴム状物を得た。残渣をTHF(1mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.5mmol、1.5mL、THF中1M)で処理し、室温で4時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、ブライン(40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た。分析LCMS方法2、保持時間7.34分、M+H=455。
【０６７１】
合成72
1-{3-[4-((R)-2-アミノ-ブチルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシ-フェニル}-エタノン(XX-221)
【化１３７】
2009534458.tif 000262
【０６７２】
((R)-1-{[2-(5-エチニル-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.15mmol、0.060g)をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、室温で2時間攪拌し、反応混合物を2M炭酸ナトリウム溶液(20mL)に入れてクエンチし、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た。分析LCMS方法2、保持時間0.73分、M+H=301。
【０６７３】
一般的合成手順V
以下の方法により、さらに化合物を調製した。  
【化１３８】
2009534458.tif 000263
【０６７４】
合成73
(R)-2-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ブチルアミド(XX-128)
【化１３９】
2009534458.tif 000264
【０６７５】
4-クロロ-2-(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-フェノール(0.622mmol、0.15g)のジメチルアセトアミド(2mL)溶液に、(R)-2-アミノ-ブチルアミド(0.746mmol、0.077g)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を水(20mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機物を蒸発させ、残渣を分取LCMSにより精製して、標題化合物を得た。分析LCMS方法2、保持時間3.85分、M+H=307。
【０６７６】
合成74
2-[4-((R)-1-アミノメチル-プロピルアミノ)-ピリミジン-2-イル]-4-クロロ-フェノール(XX-131)
【化１４０】
2009534458.tif 000265
【０６７７】
(R)-2-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ブチルアミド(0.326mmol、0.1g)に、BH3-THFの1M溶液(1.63mmol、1.63ml)を滴下添加し、溶液を4時間攪拌し、次いでメタノールでクエンチした。溶媒を減圧下に除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。分析LCMS方法2、保持時間2.82分、M+H=293。
【０６７８】
一般的合成手順W
以下に示すさらなる手順を含む手順Kを用いて、XX-226を合成した。文献手順を用いて、市販されている5-ヨードサリチルアルデヒドからヨードベンゾニトリルを合成した。
【化１４１】
2009534458.tif 000266
【０６７９】
合成75
2-メトキシ-5-ピラゾール-1-イル-ベンゾニトリル
【化１４２】
2009534458.tif 000267
【０６８０】
5-ヨード-2-メトキシ-ベンゾニトリル(7mmol、1.81g)、ピラゾール(10.5mmol、0.72g)、炭酸セシウム(14mmol、4.56g)、およびヨウ化銅を、マイクロ波バイアルに秤量した。混合物を(±)-トランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(1.40mmol、0.16g)およびジメチルアセトアミド(1mL)で処理した。バイアルを密閉し、180℃で15分間加熱した。反応混合物を冷却した。水(500mL)を含む分液漏斗に反応混合物を注ぎ入れ、次いで酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。有機物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて暗色油とした。1:4酢酸エチル:シクロヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこれを精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。分析LCMS方法2、保持時間4.34分、M+H=200。1H NMR CDCl3 δ:7.90〜7.84(m,3H)、7.72(d,1H)、7.06(d,1H)、6.48(dd,1H)、3.98(s,3H)。
【０６８１】
一般的合成手順X
以下の方法により、さらに化合物を調製した。  
【化１４３】
2009534458.tif 000268
【０６８２】
合成76
酢酸4-メトキシ-フェニルエステル
【化１４４】
2009534458.tif 000269
【０６８３】
4-メトキシフェノール(100mmol、12.41g)をジクロロメタン(250mL)に溶解し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(120mmol、16.83mL)で、次いで塩化アセチル(110mmol、7.85mL)で少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、室温で3日間攪拌した。水(250mL)を含む分液漏斗に反応混合物を注ぎ入れ、層を分離した。水溶液をジクロロメタン(1×100mL)で抽出した。有機物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(100mL)、次いでブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、標題化合物を茶褐色油として得、これを放置すると固化した。分析LCMS方法2、保持時間4.51分、M+H=208。
【０６８４】
合成77
酢酸3-ブロモ-4-メトキシ-フェニルエステル
【化１４５】
2009534458.tif 000270
【０６８５】
酢酸4-メトキシ-フェニルエステル(100mmol、16.6g)を酢酸(70mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(200mmol、16.4g)で処理した。反応混合物を氷浴中0℃に冷却し、酢酸(70mL)中臭素(120mmol、6.1mL)で30分かけて滴下処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(300mL)、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(200mL)で有機物を洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色油として得、これを放置すると固化した。分析LCMS方法2、保持時間4.94分、M+H=イオン化せず。1H NMR CDCl3 δ:7.33〜7.31(m,1H)、7.04〜6.99(m,1H)、6.90〜6.86(m,1H)、3.88(s,3H)、2.27(s,3H)。
【０６８６】
合成78
酢酸4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルエステル
【化１４６】
2009534458.tif 000271
【０６８７】
酢酸3-ブロモ-4-メトキシ-フェニルエステル(2mmol、0.49g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(3mmol、0.76g)、PdCl2(dppf)(0.20mmol、0.14g)、dppf(0.2mmol、0.11g)および酢酸カリウム(3mmol、0.29g)を、丸底フラスコに秤量し、ジオキサン(5mL)で処理した。反応混合物を24時間加熱還流した。酢酸エチルで溶離するシリカのショートプラグを通して反応混合物を濾過し、蒸発させて、暗茶褐色油を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル:シクロヘキサン、KMnO4浸漬で可視化)により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た。収量0.42、72%。分析LCMS方法2、保持時間5.26分、M+H=293。
【０６８８】
合成79
{(R)-1-[(2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-メチル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１４７】
2009534458.tif 000272
【０６８９】
2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(3mmol、0.50g)をアセトニトリル(4mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで溶液をトリエチルアミン(4.2mmol、0.58mL)および、添加前に氷浴中で冷却しアセトニトリル(1mL)に溶解した((R)-1-アミノメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.2mmol、0.58g)で処理した。反応混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで室温に加温した。溶媒を減圧下に除去し、水(100mL)を残渣に加えた。水溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機物をブライン(100mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を透明油として得た。収量0.96、100%。分析LCMS方法2、保持時間4.98分、M+H=319。
【０６９０】
合成80
((R)-1-{[5-フルオロ-2-(5-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１４８】
2009534458.tif 000273
【０６９１】
{(R)-1-[(2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-メチル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.0mmol、0.32g)、酢酸4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルエステル(1.1mmol、0.32g)、リン酸カリウム(2mmol、0.42g)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.2mmol、0.23g)をマイクロ波バイアルに秤量し、ジメチルアセトアミド(2mL)および水(0.5mL)で処理した。反応混合物をマイクロ波反応器中150℃で15分間加熱し、冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶褐色油とした。溶離するために酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量0.36、88%。分析LCMS方法2、保持時間3.17分、M+H=407。
【０６９２】
合成81
トリフルオロ-メタンスルホン酸3-[4-((R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブチルアミノ)-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル]-4-メトキシ-フェニルエステル
【化１４９】
2009534458.tif 000274
【０６９３】
((R)-1-{[5-フルオロ-2-(5-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.2mmol、0.08g)をDCM(2mL)に溶解し、トリエチルアミン(2mmol、0.28mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.4mmol、0.068mL)で処理した。反応混合物を室温で15時間攪拌した。さらに等量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.4mmol、0.068mL)を加え、室温で3時間攪拌した。水(5mL)を加え、反応混合物を相分離カートリッジに加え、水溶液をDCM(2×5mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を茶褐色油として得た。収量0.11g、100%。分析LCMS方法2、保持時間4.83分、M+H=539。
【０６９４】
合成82
[(R)-1-({5-フルオロ-2-[2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１５０】
2009534458.tif 000275
【０６９５】
トリフルオロ-メタンスルホン酸3-[4-((R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブチルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イル]-4-メトキシ-フェニルエステル(0.20mmol、0.11g)、メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.20mmol、0.041g)、リン酸カリウム(0.40mmol、0.084g)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.40mmol、0.046g)をマイクロ波バイアルに秤量し、ジメチルアセトアミド(1mL)で処理した。反応混合物をマイクロ波反応器中150℃で15分間加熱した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機物をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶褐色油を得た。油をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル:シクロヘキサン、次いで100%酢酸エチルで溶離)により精製して、標題化合物を黄色ゴム状物として得た。収量28mg、33%。分析LCMS方法2、保持時間3.37分、M+H=471。
【０６９６】
合成83
2-[4-((R)-2-アミノ-ブチルアミノ)-5-フルオロ-ピリミジン-2-イル]-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェノール
【化１５１】
2009534458.tif 000276
【０６９７】
[(R)-1-({5-フルオロ-2-[2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.060mmol、0.03g)をDCM(2mL)に溶解し、-78℃に冷却した。溶液を3臭化ホウ素(0.6mmol、0.6mL、DCM中1M)で滴下処理し、-78℃で2時間次いで室温で4時間攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)に注意深く注ぎ入れ、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶褐色油を得、これを質量分離HPLCにより精製した。画分の蒸発により、標題化合物を黄色固体として得た。分析LCMS方法2、保持時間3.00分、M+H=357。
【０６９８】
同様の一般的方法を用いて、以下の化合物を合成した。
【０６９９】
2009534458.tif 000277
【０７００】
生物学的方法
PKD1タンパク質の発現および精製
標準的な分子生物技術を用いて、マウスPKD1(図1参照)に対応するDNA配列をBamH1およびEcoR1部位においてpFastBAc Htb(Invitrogen、米国)に挿入した。
【０７０１】
昆虫細胞培養物においてタンパク質の生成を誘発する市販のバキュロウィルス発現システム(Bac-to-Bac(登録商標)、HT Baculovirus Expression System、Invitrogen)を使用して、上記PKD1をヘキサヒスチジンタグ付加タンパク質構造体として発現した。タンパク質は、典型的には、PKD1のキナーゼドメインに対する遺伝子を含む遺伝子操作バキュロウィルスを1Lのsf9細胞に接種することによって発現させた。Sf9細胞はICR Ltdから入手した。
【０７０２】
PKD1の精製を標準的なクロマトグラフィー処理によって達成した。金属親和性クロマトグラフィー(GE Healthcare Life Sciences、HiTrap Chelatingクロマトグラフィーカラム)を用いて、粗製遠心分離した溶解細胞上清からの捕捉を達成し、(ゲル電気泳動およびウェスタンブロットによって評価する場合に)PKD1を示す断片を単一精製工程によってさらに精製した。これを、mono Q陰イオン交換クロマトグラフィーシステム(GE Healthcare Life Sciences、HiTrap HP Qカラム)を用いて実施した。精製したPKD1(アミノ酸配列が図2に示される)を市販のキナーゼアッセイ(Molecular Devices IMAPキナーゼアッセイキット;例えば、Singhら、2005参照)で活性について試験した。このプロトコルは、Biomek FXを使用して実施される384ウェルマイクロプレート型蛍光偏光IMAPアッセイでタンパク質キナーゼD活性の阻害剤として化合物をスクリーニングする方法を示す。
【０７０３】
PKD1(マウスキナーゼドメイン)酵素活性アッセイ
試薬
キナーゼアッセイ反応緩衝液:これは、0.22μMの濾過された25mM HEPESおよび2mMのMgCl2(pH7.5)で構成されていた。
【０７０４】
キナーゼ酵素:(上記の)バキュロウィルスから精製され、-70℃で保存されたアリコートから得られた約100μg/mLのマウスPKD1キナーゼドメイン。反応緩衝液で1:300に希釈(9mL当たり30μL-さらなる4mLのデッドボリュームを有するプレート毎に5mL)し、使用前にボルテックスすることによって最終濃度が0.1μg/mLのPKD1を調製した。酵素変性に備えて、この濃度を定期的に確認することが必要であった。
【０７０５】
基質:Molecular Devicesから得られたフルオレセイン標識グリコーゲンシンターゼ由来ペプチド(F1)-KKLNRTLSVA(MAPKAP K2基質としても知られる)(製品コードR7127)。20μMの原液をキナーゼ/反応緩衝液中に1:66に希釈(9mL当たり135μL;さらなる4mLのデッドボリュームを有する箇所当たり1mL未満を必要とするブランクウェルについては反応緩衝液5mL当たり75μL)することによって300nMで使用した。
【０７０６】
ATP:Sigmaによって供給された(製品コードA-7699)。20mMのNaOH中10mMの原液から反応緩衝液中1mMのATP原液を調製し、-70℃でアリコートとして保存した。1mM原液を反応緩衝液で1:25に希釈(6mL当たり240μL-さらなる4mLのデッドボリュームを有するプレート毎に2mL)し、使用前にボルテックスすることによってそれを40μMで使用した。
【０７０７】
IMAP試薬:IMAP結合試薬(製品コードR7207)および結合緩衝液(製品コードR7208)をMolecular Devicesから入手した。双方を+4℃で保存した。ビーズを静かに再懸濁させてから緩衝液中に1:400に希釈(結合緩衝液を5X原液として供給し、それを使用前に水で希釈した)し、次いでボルテックスしてからウェルに添加した。4mLの結合緩衝液を含む16mLの水および50μL結合試薬をプレート毎に使用した(さらなる3mLのデッドボリュームを有するプレート毎に17mL)。
【０７０８】
方法
反応緩衝液中13μLキナーゼ/基質をコーニングブラック低結合性384ウェル(90μL容量)マイクロプレートの「試験」およびすべての「対照」ウェルに添加して、それぞれ0.2μg/mlおよび200nMの反応濃度を得た。反応緩衝液中13μLの基質を「ブランク」ウェルに添加して、200nMの反応濃度を得た。10% DMSO/水中2μLの試験化合物を「試験」ウェルに添加して、100〜0.001μMの最終濃度を得た。2μLの10%DMSO/水を「ブランク」および「対照」ウェルに添加した。反応緩衝液中5μLのATPをすべてのウェルに添加して、10μMの反応濃度を得た。次いで、反応混合物を室温で25分間インキュベートした。インキュベート時間に続いて、結合緩衝液中40μLのIMAP結合試薬をすべてのウェルに添加した。反応物を室温で30分間さらにインキュベートした。Ex485 Em535(アナリスト設定:Z高さ5mm、G因子0.95、ウェル当たりの読取1、集積度100000μs、感度増幅2)での1回の読取によりアナリストマイクロプレート読取装置(Molecular Devices)を使用して各ウェルにおける基質の蛍光偏光を記録した。
【０７０９】
対照ウェルで測定した平均値からブランクウェルにおける平均値を差し引いた値と比較した、試験サンプルの活性からブランクウェルにおける平均値を差し引いた値に基づいて、阻害率(%)を計算した。
【０７１０】
Xlfitソフトウェア(IDBS Inc.、米国)を使用して、10点用量シグモイド「用量-応答」曲線から、IC50値を計算した。データを、以下の4パラメータロジスティックモデル/シグモイド用量応答に、フィットさせた。  
【数１】
2009534458.tif 000278
【０７１１】
(式中、
A=最小フィット(0に固定)
B=最大フィット(100に固定)
C=中間フィット(予め1にフィットさせた)
D=曲線の直線部の勾配、ヒルスロープ(予め0.1にフィットさせた))。
【０７１２】
Cの値は、試験化合物のIC50を表す。
【０７１３】
PKD1(ヒト全長)酵素活性アッセイ
キナーゼアッセイ反応緩衝液:これは、0.22μMの濾過された25mM HEPESおよび2mMのMgCl2(pH7.5)で構成されていた。
【０７１４】
キナーゼ酵素:Update Ltdから購入した約100μg/mLのヒト全長PKD1(製品コード14-508)を-70℃で保存されたアリコートから得た。反応緩衝液中に1:300に希釈(9mL当たり30μL-さらなる4mLのデッドボリュームを有するプレート毎に5mL)し、使用前にボルテックスすることによって最終濃度が0.3μg/mLのそれを調製した。
【０７１５】
基質:Molecular Devicesから、フルオレセイン標識グリコーゲンシンターゼ由来ペプチド(F1)-KKLNRTLSVA(MAPKAP K2基質としても知られる)を得た(製品コードR7127)。20μMの原液をキナーゼ/反応緩衝液中に1:66に希釈(9mL当たり135μL;さらなる4mLのデッドボリュームを有する箇所当たり1mL未満を必要とするブランクウェルについては反応緩衝液5mL当たり75μL)することによって200nMで使用した。
【０７１６】
ATP:(Sigmaから入手、製品コードA-7699)。20mMのNaOH中10mMの原液から反応緩衝液中1mMのATP原液を調製し、-70℃でアリコートとして保存した。1mM原液を反応緩衝液中に1:25に希釈(6mL当たり240μL-さらなる4mLのデッドボリュームを有するプレート毎に2mL)し、使用前にボルテックスすることによってそれを40μMで使用した。
【０７１７】
IMAP試薬:IMAP結合試薬(製品コードR7207)および結合緩衝液(製品コードR7208)をMolecular Devicesから入手し、+4℃で保存した。ビーズを静かに再懸濁させてから緩衝液中に1:400に希釈(結合緩衝液を5X原液として供給し、それを使用前に水で希釈した)し、次いでボルテックスしてからウェルに添加した。4mLの結合緩衝液を含む16mLの水および50μL結合試薬をプレート毎に使用した(さらなる3mLのデッドボリュームを有するプレート毎に17mL)。
【０７１８】
方法
反応緩衝液中13μLキナーゼ/基質をコーニングブラック低結合性384ウェル(90μL容量)マイクロプレートの「試験」およびすべての「対照」ウェルに添加して、それぞれ0.2μg/mlおよび200nMの反応濃度を得た。反応緩衝液中13μLの基質を「ブランク」ウェルに添加して、200nMの反応濃度を得た。10% DMSO/水中2μLの試験化合物を「試験」ウェルに添加して、100〜0.001μMの最終濃度を得た。2μLの10%DMSO/水を「ブランク」および「対照」ウェルに添加した。反応緩衝液中5μLのATPをすべてのウェルに添加して、10μMの反応濃度を得た。次いで、反応混合物を室温で25分間インキュベートした。インキュベート時間に続いて、結合緩衝液中40μLのIMAP結合試薬をすべてのウェルに添加した。次いで、反応物を室温で30分間以上さらにインキュベートした。
【０７１９】
Ex485 Em535(アナリスト設定:Z高さ5mm、G因子0.95、ウェル当たりの読取1、集積度100000μs、感度増幅2)での1回の読取によるアナリストマイクロプレート読取装置(Molecular Devices)を使用して、各ウェルにおける基質の蛍光偏光を記録した。
【０７２０】
対照ウェルで測定した平均値からブランクウェルにおける平均値を差し引いた値と比較した、試験サンプルの活性からブランクウェルにおける平均値を差し引いた値に基づいて、阻害率(%)を計算した。
【０７２１】
Xlfitソフトウェア(IDBS Inc.、米国)を使用して、10点用量シグモイド「用量-応答」曲線からIC50値を計算した。データを、以下の4パラメータロジスティックモデル/シグモイド用量応答にフィットさせた。  
【数２】
2009534458.tif 000279
【０７２２】
(式中、
A=最小フィット(0に固定)
B=最大フィット(100に固定)
C=中間フィット(予め1にフィットさせた)
D=曲線の直線部の勾配、ヒルスロープ(予め0.1にフィットさせた))。
【０７２３】
Cの値は、試験化合物のIC50を表す。
【０７２４】
PKD2(ヒト全長)酵素活性アッセイ
試薬
キナーゼアッセイ反応緩衝液:これは、0.22μMの濾過された25mM HEPESおよび10mMのMgCl2(pH7.5)で構成されていた。
【０７２５】
キナーゼ:約100μg/mLのヒト全長PKD2(製品コード14-506)をUpstate Ltdから購入し、-70℃で保存されたアリコートから得た。反応緩衝液中に1:300に希釈(9mL当たり30μL-さらなる4mLのデッドボリュームを有するプレート毎に5mL)し、使用前にボルテックスすることによって最終濃度が0.1μg/mLのそれを調製した。酵素変性に備えて、この濃度を定期的に確認することが必要である。
【０７２６】
基質:Molecular Devicesから、フルオレセイン標識グリコーゲンシンターゼ由来ペプチド(F1)-KKLNRTLSVA(MAPKAP K2基質としても知られる)を得た(製品コードR7127)。20μMの原液をキナーゼ/反応緩衝液中に1:10に希釈(9mL当たり900μL;さらなる4mLのデッドボリュームを有する箇所当たり1mL未満を必要とするブランクウェルについては反応緩衝液5mL当たり500μL)することによって2μMで使用した。
【０７２７】
ATP:(Sigmaから入手、製品コードA-7699)。20mMのNaOH中10mMの原液から反応緩衝液中1mMのATP原液を調製し、-70℃でアリコートとして保存した。100mM原液を反応緩衝液中に1:166.6に希釈(6mL当たり36μL-さらなる4mLのデッドボリュームを有するプレート毎に2mL)し、使用前にボルテックスすることによってそれを600μMで使用した。
【０７２８】
IMAP試薬:IMAP結合試薬(製品コードR7207)および結合緩衝液(製品コードR7208)をMolecular Devicesから入手した。双方を+4℃で保存した。ビーズを静かに再懸濁させてから緩衝液中に1:400に希釈し(結合緩衝液を5×原液として供給し、それを使用前に水で希釈する)、次いでボルテックスしてからウェルに添加した。4mLの結合緩衝液を含む16mLの水および50μL結合試薬をプレート毎に使用した(さらなる3mLのデッドボリュームを有するプレート毎に17mL)。
【０７２９】
方法
反応緩衝液中5μLキナーゼ/基質をコーニングブラック低結合性384ウェル(90μL容量)マイクロプレートの「試験」およびすべての「対照」ウェルに添加して、それぞれ0.1μg/mlおよび2μMの反応濃度を得た。反応緩衝液中5μLの基質を「ブランク」ウェルに添加して、2μMの反応濃度を得た。40% DMSO/水中1μLの試験化合物を「試験」ウェルに添加して、100〜0.001μMの最終濃度を得た。1μLの10%DMSO/水を「ブランク」および「対照」ウェルに添加した。反応緩衝液中4μLのATPをすべてのウェルに添加して、10μMの反応濃度を得た。次いで、反応混合物を室温で90分間インキュベートした。インキュベート時間に続いて、90μLの冷1×反応緩衝液を添加した。続いて、得られた溶液の20μLを新しい同一のマイクロプレートに移した。結合緩衝液中40μLのIMAP結合試薬をこの新しいマイクロプレートのすべてのウェルに添加した。反応物を室温で30分間以上さらにインキュベートした。Ex485 Em535(アナリスト設定:Z高さ5mm、G因子0.95、ウェル当たりの読取1、集積度100000μs、感度増幅2)での1回の読取によりアナリスト(Molecular devices)マイクロプレート読取装置を使用して、ペプチド基質の蛍光偏光を測定した。
【０７３０】
対照ウェルで測定した平均値からブランクウェルにおける平均値を差し引いた値と比較した、試験サンプルの活性からブランクウェルにおける平均値を差し引いた値に基づいて、阻害率(%)を計算した。
【０７３１】
Xlfitソフトウェア(IDBS Inc.、米国)を使用して、10点用量シグモイド「用量-応答」曲線からIC50値を計算した。データを、以下の4パラメータロジスティックモデル/シグモイド用量応答にフィットさせた。  
【数３】
2009534458.tif 000280
【０７３２】
(式中、
A=最小フィット(0に固定)
B=最大フィット(100に固定)
C=中間フィット(予め1にフィットさせた)
D=曲線の直線部の勾配、ヒルスロープ(予め1にフィットさせた))。
【０７３３】
Cの値は、試験化合物のIC50を表す。
【０７３４】
ウェスタンブロット916(ホスホ-Ser916 PKD1)アッセイ
PANC-1(ATCC CRL-1469)細胞を6ウェルプレートに接種した。細胞を一晩血清枯渇させた後、細胞をウェル毎に1mLの無血清培地で2回洗浄し、次いで無血清培地中で処理を加えた。
【０７３５】
細胞を2μM、5μM、10μMまたは30μMのアミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物、あるいは比較のための3μMのGF1(2-[1-(3-ジメチルアミノプロピル)-1H-インドール-3-イル]-3-(1H-インドール-3-イル)-マレイミド、PKC阻害剤)で1時間にわたって処理した。次いで、200nMのPDBu(ホルボール、12,13-ジブチレート)を10分間にわたってウェルに添加した。処理毎に2つのウェルを使用した。
【０７３６】
次いで、細胞を溶解緩衝液(ウェル毎に40μL)に擦り取り、サンプルをホモジナイズし、タンパク質濃度を測定した。抗PKD1(ヒト)抗体(Cell Signaling Technology、No.2052、Lot 3)および抗ホスホ-PKD1(ヒト)(Ser916)抗体(Cell Signaling Technology、No.2051、Lot 3)を使用してウェスタン分析を行うために、等量のタンパク質溶解物(26μg)をプレキャストゲル(10%)にローディングした。
【０７３７】
結果を図4および図5に示す。
【０７３８】
図4は、アミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物(XX-032)の漸増量(2、5、10、30μM)で処理されたPANC-1細胞の細胞溶解物のウェスタンブロット分析の写真である。抗PKD1抗体(中央パネル)、抗ホスホ-PKD1(Ser916)抗体(上部パネル)および抗チューブリン抗体(下部パネル)を使用して細胞溶解物を分析した。
【０７３９】
図5は、図4に示されるウェスタンブロットの定量化を示した図である。示したカラムは、ホスホ-PKD1(Ser916)レベルの濃度測定によって測定されたリン酸化率(%)を表す。それらの結果を、測定されたPKD1レベルに対して標準化し、PDBu刺激対照におけるリン酸化のレベルの百分率で表した。
【０７４０】
両図は、アミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物が、およそ4μMのIC50で、用量-応答形式で、PANC-1細胞におけるPDBu刺激されたPKD1 Ser916のリン酸化を阻害したことを示す。
【０７４１】
ニューロテンシン増殖アッセイ
PANC-1細胞のニューロテンシン刺激型増殖は、PKD依存性経路によって媒介されることが既に示されている(例えば、Guhaら、2002参照)。
【０７４２】
PANC-1細胞へのBrdUの取込みを利用して、DNA合成、そして細胞増殖のレベルを測定した。細胞を10cm2細胞培養皿に接種した(E4+10%FCS中1×106個/ウェル)。血清枯渇後(24時間後)、細胞をアミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物で1時間処理してからニューロテンシンを添加した(最終濃度50nM)。次いで、細胞をさらに23時間インキュベートしてから、最後に1時間にわたってBrdU(10μM)を添加した。サンプルを、70%エタノールを使用して固定し、抗BrdU抗体(Becton Dickinson Cat No.347580、Lot No.13467)で標識した後、ウサギポリクローナル抗マウス-FITC抗体(DakoCytomation Cat No.F0313、Lot No.00015066)およびヨウ化プロピジウムで標識した。次いで、サンプルを蛍光活性化細胞選別(FACS)によって分析した。測定した蛍光は、取り込まれたBrdUに正比例していた。
【０７４３】
血清枯渇細胞を50nMのニューロテンシン(NT)で刺激すると、細胞増殖が約2.7倍になった。細胞を5μMのアミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物(XX-032)で処理することによって、ニューロテンシン刺激型PANC-1増殖を基底レベルまで抑制した。ウェスタンブロットは、測定可能なレベルのpSer916 PKD1リン酸化、そしてPKD活性を刺激するのに50nMのニューロテンシンが十分であることを実証していた(図6参照)。
【０７４４】
図6は、ニューロテンシン増殖アッセイの結果のグラフである。グラフの各カラムは、細胞増殖の指標としての、PANC-1細胞へのBrdUの平均取込み率(%)を表す。左側の2つのカラムは、DMSOの対照(基底レベルの非刺激細胞増殖)およびDMSO+50nMニューロテンシン(刺激された細胞増殖)を表す。右側の2つのカラムは、ニューロテンシン刺激細胞増殖に対する、2つの異なる濃度(5μMおよび2μM)のアミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物の影響を表す。グラフは、アミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物の量の増加によって細胞増殖の刺激が抑制されたことを示している。
【０７４５】
MTTアッセイ
MTT(臭化3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウム)アッセイを使用して、細胞生存度および細胞増殖に対する化合物の影響を評価し、化合物が細胞毒性を有するかどうかを判定することができる。生細胞において、テトラゾリウム塩(MTT)は、定量することができる着色ホルマザン生成物(1-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]3,5-ジフェニルホルマザン)に還元される。MTTの還元は、細胞のミトコンドリアの機能によるものである。
【０７４６】
PANC-1細胞を96ウェルプレートに接種し(E4+10% FCS中1×104個/ウェル)、37℃、5%CO2の条件で一晩インキュベータに置いた。細胞を16時間にわたって血清枯渇(E4+0.5%FCS)し、次いで完全培地中アミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物(XX-032)で1時間処理してから、ニューロテンシン(50nM)でさらに23時間または47時間処理した(E4+0.5%FCS;試験化合物に対する全曝露時間は、24時間または48時間であった;37℃、5% CO2)。適切な時点で、プレートをインキュベータから取り出し、培地を吸引除去した。ウェル毎に2mg/mLのMTT溶液を50μL添加し、2.5〜4時間にわたってプレートをインキュベータに戻した。インキュベーション後、プレートをインキュベータから取り出し、MTT溶液を細胞から完全に吸引除去した。50μLのDMSOを各ウェルに添加し、泡をウェルに導入することなく、プレートを1分間にわたって激しく攪拌した。プレートを562nmで96ウェルプレート読取装置(Lab Systems、Ascent Multiscan)で読み取った。それらの結果を図7に示す。
【０７４７】
アポトーシスアッセイ
PKD2は、アポトーシスに対する細胞の抵抗性を強化することにより細胞生存において役割を果たすことが示された(例えば、Trauzoldら、2003;Storzら、2005参照)。加えて、ヒトキナーゼのsiRNAスクリーニングの結果により、PKD2が生存キナーゼとして同定された(Mackeiganら、2005)。
【０７４８】
PANC-1細胞を96ウェルプレートに接種し(E4+10%FCS中1×104個/ウェル)、37℃、5%CO2の条件で一晩インキュベータに置いた。細胞を16時間にわたって血清枯渇(E4+0.5%FCS)し、次いで完全培地中アミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物で1時間処理してから、ニューロテンシン(NT;50nM)でさらに23時間または47時間処理した(E4+0.5%FCS;試験化合物に対する全曝露時間は、24時間または48時間であった)。次いで、製造元の説明書に従って、細胞をカスパーゼ3/7活性(カスパーゼ-Glo;プロメガ)についてアッセイした。
【０７４９】
カスパーゼ-Gloアッセイは、カスパーゼ3および7活性を測定する均質発光アッセイである。そのアッセイキットは、カスパーゼ活性、ルシフェラーゼ活性および細胞溶解について製造元が最適化した試薬にテトラペプチドDEVDを含む、発光性カスパーゼ3および7基質を提供する。これらの試薬は、細胞サンプルに添加されると、細胞溶解を引き起こし、続いて、基質をカスパーゼ切断させ、ルシフェラーゼによって生成された発光シグナルが生成され、それにより発光が、存在するカスパーゼ活性の量に比例することとなる。カスパーゼ活性の増加は、アポトーシスの増加に比例する。
【０７５０】
PANC-1細胞を5μMのアミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物(XX-032)で48時間処理すると、カスパーゼ3/7活性が5倍に増加し、対応して細胞生存度が2倍減少した。これらのデータは、試験化合物がアポトーシスによる細胞死を誘導したことを示唆している(図7参照)。
【０７５１】
図7は、このアッセイで得られた結果のグラフを示す。示されたカラムは、アミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物(XX-032)の存在下での生存度またはアポトーシスの誘導における変化を示す。細胞生存度を2つの異なる時点(24時間および48時間)でMTTアッセイにより測定し、アポトーシスの誘導を2つの異なる時点(24時間および48時間)でカスパーゼアッセイにより測定した。データを対応する対照に対するそのレベルの百分率で表す。
【０７５２】
透過性
脂質-PAMPA(並行人工膜透過アッセイ)法は、薬物の受動的細胞横断透過性を予測するために設計された非細胞ベースのアッセイである。メタノールを「生体膜」対照として使用した。
【０７５３】
試験化合物含有供与体溶液(500μM)を、以下の表に示されるように10mM原液である試験化合物のPBS中への希釈(150μL/ウェル)によって1.5mLエッペンドルフ管中に調製した。水性受容体緩衝液は、30mL管中に調製されたPBS中5%DMSO溶液(pH7.4;300μL/ウェル)であった。
【０７５４】
2009534458.tif 000281
【０７５５】
レシチンを不活性ガス(窒素)下で-20℃に維持した。1.5mLエッペンドルフ管において、レシチンをドデカン(±500μL/プレート)に溶解させた1%溶液(w/v;5mg/500μL)を調製した。その混合物を超音波処理して、(レシチン溶液が水の透明さに近づくまでの)完全な溶解を確保した。マルチスクリーンフィルタプレート(供与体プレート)の暗渠を除去した。膜の裏面がいずれの表面にも接触しないように、供与体プレートを真空マニホールドにセットした。5μLのレシチン/ドデカン混合物を各「供与体」プレートウェルに添加し、また5μLのメタノールを対照とした。人工膜の塗布直後(レシチン/ドデカンの場合は最大10分間以内およびメタノールの場合は3分間以内)に、150μLの試験化合物含有供与体溶液を供与体プレートの各ウェルに添加した。300μLの水性受容体緩衝液を受容体プレートの各ウェルに添加した。試験化合物が充填された供与体プレートを受容体プレートに入れ、膜の裏面がすべてのウェルの緩衝液と接触していることを確認した。プレート蓋を交換し、プレートを室温で16時間インキュベートした。インキュベーション後、50μL/ウェルの供与体および受容体溶液をUV-star用96ウェルプレートに移し、50μLのDMSOを添加した。この後にプレートを走査した。透過率(Pe)を以下のように決定した。標準較正によって相関係数(r2)が0.85より大きい線形曲線が生成された場合は、UV/Vis分光法を用いて透過率を決定することが可能であった。そうでない場合(r2<0.85の場合)は、代替的な方法(HPLC)の方が適切であった。
【０７５６】
較正曲線のY切片を実測吸光度(Abs)から差し引き、この結果値を較正曲線の勾配で割り、希釈率を乗ずることによって、供与体区画および受容体区画における最終薬物濃度を求めた。  
【数４】
2009534458.tif 000282
【０７５７】
供与体区画および受容体区画における濃度値から、以下の式を用いて透過率Pe (cm/s)を計算することができる。 
【数５】
2009534458.tif 000283
この式中、
【数６】
2009534458.tif 000284
であり、ここで、
2009534458.tif 000285
である。
【０７５８】
以下の17種の化合物について透過率(Pe)を測定した。
【０７５９】
2009534458.tif 000286
【０７６０】
透過率(Pe)の値は、以下の通りであった。  
試験した少なくとも3種の化合物は、透過率が少なくとも10-5cm/sである。  
試験した少なくとも6種の化合物は、透過率が少なくとも5×10-6cm/sである。  
試験した少なくとも12種の化合物は、透過率が少なくとも10-6cm/sである。
【０７６１】
さらなる生物学的データ
XX-001〜XX-125およびYY-001〜YY-002の127種の化合物について上記のPKD1(マウスキナーゼドメイン)酵素活性アッセイを用いて生物学的データを得た。
【０７６２】
PKD1(マウスキナーゼドメイン)酵素活性アッセイでは、IC50(μM)値は以下の通り：
試験した少なくとも11種の化合物は、IC50が0.001μM以下であり;
試験した少なくとも28種の化合物は、IC50が0.01μM以下であり;
試験した化合物の少なくとも57種は、IC50が0.1μM以下であり;
試験した化合物の少なくとも97種は、IC50が1μM以下であり;
試験した化合物の少なくとも114種は、IC50が10μM以下であった。
【０７６３】
PKD1(マウスキナーゼドメイン)酵素活性アッセイでは、XX-097のIC50(μM)値は、0.016μMであった。
【０７６４】
XX-001〜XX-143およびXX-145〜XX-344およびYY-001〜YY-003の346種の化合物について、上記のPKD1(マウスキナーゼドメイン)酵素活性アッセイを用いて生物学的データを得た。
【０７６５】
PKD1(マウスキナーゼドメイン)酵素活性アッセイでは、IC50(μM)値は以下の通り：
試験した少なくとも47種の化合物は、IC50が0.001μM以下であり;
試験した少なくとも153種の化合物は、IC50が0.01μM以下であり;
試験した化合物の少なくとも228種は、IC50が0.1μM以下であり;
試験した化合物の少なくとも305種は、IC50が1μM以下であり;
試験した化合物の少なくとも333種は、IC50が10μM以下であった。
【０７６６】
XX-026、XX-168、XX-183、XX-184、XX-190、XX-201、XX-202、XX-207、XX-209、XX-210、XX-227、XX-230、XX-265、XX-266、XX-267、XX-276の16種の化合物について、上記のPKD1(ヒト全長)酵素活性アッセイを用いて生物学的データを得た。
【０７６７】
PKD1(ヒト全長)酵素活性アッセイでは、IC50(μM)値は以下の通り：
試験した化合物の少なくとも9種は、IC50が0.001μM以下であり;
試験した化合物すべてが、0.01μM以下のIC50を有していた。
【０７６８】
PKD1(ヒト全長)酵素活性アッセイでは、化合物XX-276は、IC50(μM)値が0.0009μMであった。
【０７６９】
XX-207、XX-210、XX-202、XX-230、XX-209、XX-168、XX-276、XX-227、XX-267、XX-190、XX-184、XX-183、XX-201、XX-026、XX-265、XX-266の16種の化合物について、上記のPKD2(ヒト全長)酵素活性アッセイを用いて生物学的データを得た。
【０７７０】
PKD2(ヒト全長)酵素活性アッセイでは、IC50(μM)値は以下の通り：
試験した化合物の少なくとも9種は、IC50が0.01μM以下であり;
試験した化合物すべてが、0.1μM以下のIC50を有していた。
【０７７１】
PKD2(ヒト全長)酵素活性アッセイでは、化合物XX-276は、IC50(μM)値が0.0041μMであった。
【０７７２】
以上に、本発明の原理、好ましい実施形態および使用形態を記載した。しかし、本発明は、記載の特定の実施形態に限定されるものと見なされるべきではない。その代わり、上記実施形態は、限定的でなく例示的なものと見なされるべきであり、本発明の範囲を逸脱することなく、当業者がそれらの実施形態に変更を加えることができることを理解すべきである。
【０７７３】
参考文献
本発明、および本発明が関する技術水準をより十分に説明／開示するために、いくつかの特許および文献が引用されている。これらの参考文献の全リストを以下に提示する。これらの参考文献の各々は、個々の参考文献が具体的かつ個別に参照により組み込まれていることが示されているのと同程度に、その全体が参照により本開示に組み込まれる。
【０７７４】
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【図面の簡単な説明】
【０７７５】
【図１】マウスPKD1に相当するDNA配列を0す図である。
【図２】生物学的研究に使用したマウスPKD1タンパク質のアミノ酸配列を示す図である。
【図３】マウスPKD1(mPKD1)のキナーゼドメインの、ヒトPKD1、PKD2、およびPKD3(それぞれhPKD1、hPKD2、hPKD3)のキナーゼドメインとのアラインメントを示す図である。ATP結合部位内のこれらの残基を太字で示し、それらは配列間で完全に保存されている。マウスPKD1のキナーゼドメインは、ヒトPKD1、PKD2、およびPKD3のそれぞれに対して、99.6%、91.8%および93.8%の同一性を示し、99.7%、95.4%および96.5%の類似性を示す。マウスPKD1を用いて化合物に関して得られた生物学的データから、そのヒトPKDイソ型のいずれについてもこれらの活性が予測される。
【図４】ウェスタンブロット916(Phospho-Ser916 PKD1)アッセイについて下記に記載したようにして、アミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物(XX-032)の漸増量(2、5、10、30μM)で処理したPANC-1細胞の細胞溶解物のウェスタンブロット分析の写真である。抗ヒトPKD1抗体(中央のパネル)、抗ホスホ-ヒトPKD1(Ser916)抗体(一番上のパネル)および抗チューブリン抗体(一番下のパネル)を用いて細胞溶解物を分析した。
【図５】図4に示したウェスタンブロットの定量化を示す図である。示したカラムは、ウェスタンブロット916アッセイについて上記に記載したようにして、ホスホ-ヒトPKD1(Ser916)レベルの濃度測定により測定したリン酸化百分率を示す。測定したPKDレベルに対して結果を標準化し、PDBuで刺激した対照に対するリン酸化レベルの百分率として表した。
【図６】上記に記載した通り、増殖アッセイの結果を示すグラフである。グラフ中のカラムは、細胞増殖の指標としてPANC-1細胞へのBrdU取り込みの平均百分率を示す。左側の2つのカラムは、DMSOの対照(刺激されていない細胞増殖の基底レベル)およびDMSO＋50nMニューロテンシンの対照(刺激された細胞増殖)を示す。右側の2つのカラムは、2種の異なる濃度(5μMおよび2μM)のアミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物(XX-032)の、ニューロテンシンで刺激された細胞増殖に対する効果を示す。グラフは、アミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物の量の増加により、刺激された細胞増殖が阻害されたことを示している。
【図７】上記に記載した、アポトーシスアッセイで得られた結果を示すグラフである。描かれたカラムは、アミノ-エチル-アミノ-アリール(AEAA)化合物(XX-032)の存在下で、生存率またはアポトーシス誘導が変化することを示している。細胞生存率は2種の異なる時点(24および48時間)でのMTTアッセイにより測定し、アポトーシス誘導は2種の異なる時点(24および48時間)でのカスパーゼアッセイにより測定した。データは、対応する対照に対するそのレベルの百分率として表している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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