(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物；それを含んでなる医薬組成物；それを含んでなる組合せ製品；および、治療におけるその使用を対象とする。
2009534436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009534436.tif 000039
｛式中
・Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈから選択される基であり、そして
・Ｒ２は、水素原子であるか；または
・Ｒ１とＲ２は一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、そして炭素原子は、Ｒ２を有しているフェニル環中の炭素原子に結合している。）を形成し、
・Ｒ３は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択され、
・Ｒ４は、水素原子およびハロゲン原子または−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＮＲ７−ＣＯ−ＮＨＲ８、−ＣＯ−ＮＨＲ７、ヒダントイノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ８から選択される基から選択され、
・Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基から選択され、
・Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基であり、
・Ｒ７は、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択され、
・Ｒ８は、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択されるか、
・または、Ｒ７およびＲ８は、基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−［ここで、エチレン結合部分を形成している炭素原子は窒素原子と結合しており（この窒素原子は、フェニル環中の炭素原子にも結合している。）、そしてカルボニル基の炭素原子は、水素原子に結合している窒素原子に結合している。］を形成し、
・Ｒ９は、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択され、
・ｍは、１または２であり、
・ｎは、０、１、２、３または４であり、
・ｑは、０、１または２である。｝
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体。
【請求項２】
ｍ＋ｎが、４、５または６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍ＋ｎが、４または５である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが３である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｑが０または１である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、基−ＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ２が、水素原子であるか；またはＲ１とＲ２は一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、炭素原子は、Ｒ２を有しているフェニル環中の炭素原子に結合している。）を形成している、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がメチル基である、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、ハロゲン原子または−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＮＲ７−ＣＯ−ＮＨＲ８、−ＣＯ−ＮＨＲ７、ヒダントイノおよび−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ８から選択される基から選択される、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２および−ＣＯ−ＮＨ２基から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、残部
【化２】
2009534436.tif 000040
に対してメタ位置にある、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、水素原子である、請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
３−［｛２−［（６−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］ベンズアミド
４−｛２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
３−［（２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
５−｛２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−（３−｛［｛２−［（６−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
Ｎ−（３−｛［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
Ｎ−（３−｛［（２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
４−｛２−［（６−｛３−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロポキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
３−［（３−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
３−［（３−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
３−｛［｛２−［（６−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
３−｛［（２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
１−（３−｛［｛２−［（６−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［［３−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−［２−（｛６−［２−（ベンジルアミノ）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
４−［２−（｛６−［２−（ベンジルアミノ）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
１−（３−｛［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
８−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（５−｛２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝ペンチル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン
５−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［［３−（シクロペンチルスルフィニル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−（３−｛［（２−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項１５】
治療的有効量の請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
治療的有効量の、１個以上の他の治療剤を更に含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
該他の治療剤がコルチコステロイド、抗コリン薬、またはＰＤＥ４阻害剤である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該組成物が吸入投与用に製剤される、請求項１５ないし１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物および１個以上の他の治療剤を含んでなる組合せ剤。
【請求項２０】
該他の治療剤がコルチコステロイド、抗コリン薬、またはＰＤＥ４阻害剤である、請求項１９に記載の組合せ剤。
【請求項２１】
哺乳動物の、β２アドレナリン受容体活性に関連する疾患または病状を処置する方法であって、該方法が治療的有効量の請求項１５ないし１８に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２２】
該疾患または病状が肺疾患である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該肺疾患が喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該疾患または病状が早産(pre−term labor)、緑内障、神経障害、心臓障害、および炎症からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
方法が、治療的有効量の１個以上の他の治療剤を投与することを更に含んでなる、請求項２１ないし２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
該他の治療剤がコルチコステロイド、抗コリン薬、またはＰＤＥ４阻害剤である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項２１ないし２６のいずれか一項に記載の疾患または病状を処置するための医薬の製造における、請求項１５ないし１８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２８】
β２アドレナリン受容体の活性をモジュレートする方法であって、β２アドレナリン受容体を、モジュレート量の請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物で刺激することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なβ２アドレナリン受容体アゴニストを対象とする。本発明は、また、かかる化合物を含む医薬組成物、β２アドレナリン受容体活性に関連する疾患を処置するためのかかる化合物の使用方法、ならびにかかる化合物を製造するために有用な方法および中間体も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
β２アドレナリン受容体アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)のような肺疾患の処置に有効な薬物であると認識されている。β２アドレナリン受容体アゴニストはまた、早産(pre−term labor)、緑内障の処置にも有用であって、神経障害および心臓障害の処置にも潜在的に有用である。
【０００３】
特定のβ２アドレナリン受容体アゴニストによって成功が実現したにもかかわらず、現在使用されている薬剤は、有効性、選択性、作用開始および／または作用の持続性で望ましくない点を有している。従って、改善された特性を有する更に別のβ２アドレナリン受容体アゴニストが必要とされている。薬剤は、様々な特性の中で改良された有効性、選択性、作用開始、改良された安全域、改良された治療濃度域、および／または持続的作用を有することが望ましい。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
本発明は、β２アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する新規な化合物を提供する。従って、式(Ｉ)：
【化１】
2009534436.tif 000003
｛式中
・Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈから選択される基であり、そして
・Ｒ２は、水素原子であるか；または
・Ｒ１とＲ２は一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、炭素原子は、Ｒ２を有しているフェニル環中の炭素原子に結合している。）を形成し、
・Ｒ３は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択され、
・Ｒ４は、水素原子およびハロゲン原子または−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＮＲ７−ＣＯ−ＮＨＲ８、−ＣＯ−ＮＨＲ７、ヒダントイノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ８から選択される基から選択され、
・Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基から選択され、
・Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基であり、
・Ｒ７は、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択され、
・Ｒ８は、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択されるか、
・または、Ｒ７およびＲ８は、基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−［ここで、エチレン結合部分を形成している炭素原子は窒素原子と結合しており（この窒素原子は、フェニル環中の炭素原子にも結合している。）を形成する、そしてカルボニル基の炭素原子は、水素原子に結合している窒素原子に結合している。］を形成し、
・Ｒ９は、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択され、
・ｍは、１または２であり、
・ｎは、０、１、２、３または４であり、
・ｑは、０、１または２である。｝
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である、本発明の化合物が提供される。
【０００５】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。本発明は更に、本発明の化合物および１個以上の他の治療薬を含んでなる組合せ剤、ならびにかかる組合せ剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００６】
本発明はまた、本発明の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるβ２アドレナリン受容体活性に関連する疾患または状態(例えば、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、または炎症)を処置する方法を提供する。本発明は更に、治療的有効量の本発明の化合物と１個以上の他の治療薬の組合せ剤を投与することを含む処置方法を提供する。
【０００７】
別の異なる局面において、本発明はまた、本発明の化合物を調製するために有用な、本明細書に記載の合成方法および中間体を提供する。
【０００８】
本発明はまた、医学的治療における使用ならびに哺乳動物のβ２アドレナリン受容体活性に関連する疾患または状態(例えば、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、または炎症)を処置するための製剤または医薬品の製造における本発明の化合物の使用のための、本明細書に記載の本発明の化合物を提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の化合物、組成物および方法を記載するときには、別途特段の指示がない限り、以下の用語は下記の意味を有する。
【００１０】
“治療的有効量”という用語は、処置を必要とする患者に投与されるとき、処置を成し遂げるのに十分な量を意味する。
【００１１】
本明細書で用いる“処置”という用語は、ヒト患者における疾患もしくは病状の処置を意味し、
(ａ)疾患もしくは病状が起こることを予防すること、即ち、患者の予防的処置；
(ｂ)疾患もしくは病状を緩和すること、即ち、患者における疾患もしくは病状の回復をもたらすこと；
(ｃ)疾患もしくは病状を抑制すること、即ち、患者における疾患もしくは病状の進行を遅延すること；または
(ｄ)患者における疾患もしくは病状の症状を軽減すること：
が含まれる。
【００１２】
“β２アドレナリン受容体活性に関連する疾患または状態”という語句は、β２アドレナリン受容体活性に関連すると現在認識されている、もしくは将来見出されるであろう全ての疾患状態および／または状態を含む。かかる疾患状態には、喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)のような肺疾患ならびに神経障害および心臓障害が含まれるが、それらに限定されない。β２アドレナリン受容体活性は、早産(国際特許出願公開番号第ＷＯ ９８／０９６３２号を参照)、緑内障ならびにあるタイプの炎症(国際特許出願公開番号第ＷＯ ９９/３０７０３号および特許出願公開番号第ＥＰ １０７８６２９号を参照)に関連することもまた知られている。
【００１３】
“薬学的に許容される塩”という用語は、哺乳動物のような、患者への投与に許容される塩基もしくは酸から製造される塩を意味する。かかる塩を、薬学的に許容される無機もしくは有機塩基から、および薬学的に許容される無機もしくは有機酸から誘導することができる。
【００１４】
薬学的に許容される酸から誘導される塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キナホン酸塩(１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸)等が含まれる。特に好ましいのは、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キナホン酸および酒石酸から誘導される塩である。
【００１５】
薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩がある。
【００１６】
薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような、置換アミン、環状アミン、天然由来のアミン等を含む、第一級、第二級および第三級のアミンの塩が含まれる。
【００１７】
“溶媒和物”という用語は、１個以上の溶質分子、即ち、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および１個以上の溶媒分子により形成される複合体もしくは凝集体を意味する。そのような溶媒和物は、溶質および溶媒の実質的に一定の分子比率を有する典型的に結晶性の固体である。代表的な溶媒には、一例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等が含まれる。溶媒が水であるときには、形成される溶媒和物は水和物である。
【００１８】
“またはその薬学的に許容される塩、または立体異性体もしくは溶媒和物”という用語は、式(Ｉ)の化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物のような、塩、溶媒和物および立体異性体の全ての配置(permutation)を含むことを意図することが認識され得る。
【００１９】
“アミノ保護基”という用語は、アミノ窒素における望ましくない反応を阻止するために適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、ホルミル；アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)のようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)および９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)のようなアリールメトキシカルボニル基；ベンジル(Ｂｎ)、トリチル(Ｔｒ)および１,１−ジ−(４'−メトキシフェニル)メチルのようなアリールメチル基；トリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)のようなシリル基等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
“ヒドロキシ保護基”という用語は、ヒドロキシ基における望ましくない反応を阻止するために適当な保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基；アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基；ベンジル(Ｂｎ)、ｐ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)、９−フルオレニルメチル(Ｆｍ)、およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル、ＤＰＭ)のようなアリールメチル基；トリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)のようなシリル基等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明の化合物は、少なくとも一つのキラル中心を含有する。従って、本発明は、ラセミ混合物、鏡像異性体および１個以上の立体異性体が富化された混合物を含む。記載されかつ特許請求される本発明の範囲は、化合物のラセミ形ならびに個別の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび立体異性体が富化された混合物を包含する。
【００２２】
本発明の化合物を定義している式（Ｉ）における態様では、ｍ＋ｎが、４、５または６、より好ましくは４または５である。
【００２３】
本発明の化合物を定義している式（Ｉ）における他の態様では、ｍは１である。
【００２４】
本発明の化合物を定義している式（Ｉ）における更なる他の態様では、ｎは３である。
【００２５】
本発明の化合物を定義している式（Ｉ）における更なる他の態様では、ｑが、０または１、より好ましくは１である。
【００２６】
本発明の化合物を定義している式（Ｉ）における更なる他の態様では、Ｒ１が、基−ＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ２が、水素原子であるか；または、Ｒ１とＲ２は一体となって、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、窒素原子は、Ｒ１を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、炭素原子は、Ｒ２を有しているフェニル環中の炭素原子に結合している。）を形成している。
【００２７】
本発明の化合物を定義している式（Ｉ）における更なる他の態様では、Ｒ３はメチル基である。
【００２８】
本発明の化合物を定義している式（Ｉ）における更なる他の態様では、Ｒ４はハロゲン原子から選択されるか、または−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＮＲ７−ＣＯ−ＮＨＲ８、−ＣＯ−ＮＨＲ７、ヒダントイノおよび−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ８から選択される基から選択される基から選択され、より好ましくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ２基から選択される。
【００２９】
本発明の化合物を定義している式（Ｉ）における更なる他の態様では、基Ｒ４が、残部：
【化２】
2009534436.tif 000004
に対してメタ位にある。
【００３０】
本発明の化合物を定義している式（Ｉ）における更なる他の態様では、Ｒ５は水素原子である。
【００３１】
特に関心があるのは、化合物：
１．３−［｛２−［（６−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］ベンズアミド
２．４−｛２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
３．３−［（２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
４．５−｛２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
５．Ｎ−（３−｛［｛２−［（６−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
６．Ｎ−（３−｛［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
７．Ｎ−（３−｛［（２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
８．４−｛２−［（６−｛３−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロポキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
９．３−［（３−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
１０．３−［（３−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
１１．３−｛［｛２−［（６−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
１２．３−｛［（２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【００３２】
１３．１−（３−｛［｛２−［（６−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１４．５−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［［３−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
１５．５−［２−（｛６−［２−（ベンジルアミノ）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
１６．３−［（３−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
１７．４−［２−（｛６−［２−（ベンジルアミノ）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
１８．１−（３−｛［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１９．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
２０．８−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（５−｛２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝ペンチル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン
２１．５−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［［３−（シクロペンチルスルフィニル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
２２．３−（３−｛［（２−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ならびに、それらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００３３】
一つの局面では、本発明はまた、治療的有効量の上記で定義の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を含む。
【００３４】
本発明の態様では、医薬組成物は、更に治療的有効量の１個以上の他の治療剤を含んでなる。治療剤の中では、コルチコステロイド、抗コリン剤、またはＰＤＥ４阻害剤を用いることが望ましい。
【００３５】
医薬組成物は、吸入によって投与するために製剤されることが、本発明の態様でもある。
【００３６】
上記で定義の本発明の化合物は、また１個以上の他の治療剤、特に、コルチコステロイド、抗コリン剤およびＰＤＥ４阻害剤からなる群より選択される１個以上の医薬と組合せることができる。
【００３７】
本発明の好ましい態様では、この組合せ剤は、上記で定義の式（Ｉ）の化合物と、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［−（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸 Ｓ−フルオロメチルエステル、および６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７アルファ(alpha)−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸 Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステルからなる群より選択される医薬を含んでなる。
【００３８】
本発明はまた、哺乳動物においてβ２アドレナリン受容体活性に関連する疾患または状態を処置する方法も対象とし、該方法は、本発明のβ２アドレナリン受容体アゴニストを含んでなる治療的有効量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む。肺疾患、好ましくは、喘息または慢性閉塞性肺疾患である疾患または状態の処置に適用される方法に、特に関連する。
【００３９】
疾患を処置する方法もまた、本発明の範囲内であり、早産、緑内障、神経障害、心臓障害、および炎症からなる群から選択される疾患または状態の処置に適用することができる。
【００４０】
一般的合成手順
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法および手順を用いて、もしくは同様な方法および手順を用いて、製造することができる。典型的なもしくは好ましい方法条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比率、溶媒、圧力等)が与えられる場合には、他にそれ以外の言及がない限り、他の条件も使用できることが理解され得る。最適な反応条件は、使用される特定の反応物もしくは溶媒で変わり得るが、そのような条件を、常套的な最適化手順によって当業者により決定することができる。
【００４１】
加えて、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを阻止するために必要であり得る。特定の官能基のための適当な保護基の選択ならびに保護および脱保護のための適当な条件は、当分野で周知である。例えば、数多くの保護基、ならびにそれらの導入および除去は、T.W. Greene ＆ G.M. Wutz, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびその中に引用される文献の中で記載されている。
【００４２】
本発明の化合物を製造するための方法は、本発明の更なる態様として提供されて、以下の手順により図示されている。
【００４３】
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されている合成ルートに従って得られる。
【００４４】
スキーム１
【化３】
2009534436.tif 000005
【００４５】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）のアルコール（ここで、Ｐ１は、例えば、ベンジル基のような保護基である）を式（ＩＩＩ）のジブロモ誘導体と反応させることによって得ることができる。この反応は、所望により、テトラブチルアンモニウムブロミドのような相間移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒を用いて、２０℃から１００℃の温度で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基と共に行うことができる。
【００４６】
式（ＩＶ）のブロモ誘導体は、フタルイミドカリウムと反応せしめ、式（Ｖ）の化合物を生成する。この反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で、所望により、（ｎ−ヘキサデシル）トリ−ｎ−ブチルホスホニウムブロミドのような触媒を用いて、室温から溶媒の沸点までの温度で行うことができる。
【００４７】
式（Ｖ）の誘導体から保護基Ｐ１を除去すると、式（ＶＩ）の化合物が得られる。保護基Ｐ１が、ベンジル基であるときは、脱ベンジル化は、水素、およびパラジウム活性炭のような水素添加触媒と共に行われる。この工程は、低級アルコールのような様々な溶媒、中性または若干酸性の媒体を用いて行われる。水素の圧力は、０．０６７および０．２８ＭＰａの間、温度は１０℃および３０℃の間が好都合である。
【００４８】
次の工程では、化合物（ＶＩ）のアルコール官能性が、メタンスルホナート基のような良好な脱離基Ｗに変換される（化合物ＶＩＩ）。これは、塩化メタンスルホニルとの反応によって行うことができ、この際トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で、塩化メチレン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような溶媒を用い、温度は０℃から溶媒の沸点までで行われる。
【００４９】
次いで、化合物（ＶＩＩ）を、対応するアミン（ＶＩＩＩ）と反応させ、化合物（ＩＸ）を得る。この反応は、三級アミンまたは重炭酸ナトリウムのような酸スカベンジャーの存在下、ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシドのような様々な溶媒中で、あるいはまた溶媒なしで、６０℃および１４０℃の間の温度範囲で行うことができる。この工程では、必要ならば、末端のフェニル基の置換基Ｒ４を変換することが可能である。こうした変換の一つの例は、基−Ｓ−Ｒ６を基−ＳＯ−Ｒ６に変換することである。こうした変換はＩＯ４Ｎａ水溶液のような酸化剤を添加してメタノールのような溶媒中で行うことができる。
【００５０】
式（ＩＸ）の化合物をヒドラジンと、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させて、式（Ｘ）のアミンを得る。
【００５１】
これらのアミン（Ｘ）は、中間体（ＸＩ）によってフェニルエタノール部分と結合する［ここで、Ｙは、保護ブロモヒドリン基（−ＣＨＯＰ２ＣＨ２Ｂｒ；式中Ｐ２は、シリルエーテルのようなは酸素保護基である）、グリオキサール基（−ＣＯＣＨＯ）、またはオキシラン基
【化４】
2009534436.tif 000006
を表す］。この反応の条件は、基Ｙの性質に左右される。すなわち、ブロモヒドリンの場合は、この反応は、三級アミンまたは重炭酸ナトリウムのような酸スカベンジャーの存在下、ジオキサン、ジメチルスルホキシドのような様々な溶媒中あるいはまた溶媒なしで、６０℃ないし１４０℃の間の温度範囲で行うことができる。通常シリルエーテルである保護基Ｐ２の除去は、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドのような四級アンモニウム塩の形態のフッ化物アニオンによって行われ、中間体（ＸＩＩ）が得られる。グリオキサールの場合は、この反応は、還元的アルキル化プロセスからなる。この工程は、例えば、ＴＨＦのような様々な溶媒、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールのようなアルコール類、およびメタノール／ＴＨＦまたはジメチルスルホキシド(dimethylsulfoxyde)／メタノールのような溶媒の混合物中で、５℃ないし１００℃の間、より詳しくは１５℃ないし７０℃の間の温度範囲で行うことができる。この還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物並びに水素と、パラジウム・炭素のような水素添加触媒であることができる。中間体（ＸＩ）がオキシランであるときは、この反応は、アルコール、テトラヒドロフランのような多くの溶媒中、または溶媒が全くなしで、２０℃ないし１４０℃の間の温度範囲で行うことができる。
【００５２】
中間体（ＸＩＩ）は、従来方法によって脱保護されて、標的化合物（Ｉ）になる。保護基Ｐ１がベンジル基である場合は、脱ベンジル化は、水素およびパラジウム・炭素のような水素添加触媒で行われる。この工程は、アルコール類、ＴＨＦまたは両者の混合物のような様々な溶媒を用いて、中性または少し酸性媒体中で行われる。水素の圧力は、０．０６７ないし０．２８ＭＰａの間、温度は１０℃ないし３０℃の間である。Ｒ１と、Ｐ１が一体となってアセトニル基（ここでＲ１＝ＣＨ２ＯＨ）を形成するとき、この脱保護は、例えば、６０℃ないし８０℃の間の温度で水中で酢酸と処理することによって、酸性媒体中で行われる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の製造の別ルートを、合成スキーム２に示す。
スキーム２
【００５４】
【化５】
2009534436.tif 000007
【００５５】
中間体（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）は、合成スキーム１中の相同化合物（Ｘ）および（ＸＩＩ）について記載される方法と同様な方法で製造される。
【００５６】
（ＸＩＶ）のアミノアルコール部分は、保護されて、オキサゾリジノン基によって化合物（ＸＶ）を生じる。こうした保護基の導入は、（ＸＩＶ）を１，１’−カルボニルジイミダゾールのようなアシル化剤と処理することによって行われ得る。この反応は、ＴＨＦ、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような様々な溶媒中で、所望により、トリエチルアミンのような三級アミンを加えて、室温から沸点の温度範囲で行うことができる。
【００５７】
あるいは、式（ＸＶ）の化合物は、オキサゾリジノン（ＸＶＩＩＩ）を、スキーム６の化合物（ＸＸＸＶＩＩ）と同様な方法で製造される中間体（ＸＸＸＶＩＩＩ）でアルキル化することによって得ることができる。
【００５８】
このアルキル化工程は、様々な溶媒、好ましくはＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中で、最初にアニオンを塩基、好ましくは水素化ナトリウムで処理することによって生じせしめることによって行うことができる。
【００５９】
式（ＸＶＩ）の化合物を生じせしめる式（ＸＶ）の化合物の反応は、フェニル置換基Ｒ１０を、基Ｒ４に変換せしめることを含み、そして例えば、ニトロ基の還元、次いで対応するアニリンを尿素基に変換することを含む。
【００６０】
オキサゾリジノン（ＸＶＩ）を脱保護して中間体（ＸＩＩ）を生成するには、アルカリ性（例えば、ＴＨＦまたはＴＨＦ／ＤＭＳＯ中のカリウムトリメチルシラノラートとともに）または酸性（例えば、アルコールを加えた希塩酸と共に）の両媒体中で、０〜１００℃の広範囲の温度範囲で行うことができる。
【００６１】
化合物（ＸＩＩ）の最終化合物（Ｉ）への変換は、合成スキーム１の最後の工程の場合に説明したのと同じ条件下で行われる。
【００６２】
スキーム３は、化合物（Ｉ）の製造の別アプローチを示す。
スキーム３
【００６３】
【化６】
2009534436.tif 000008
【００６４】
オキサゾリジノン（ＸＶＩＩＩ）から出発するが、これは、文献に記載のアミノアルコール（ＸＶＩＩ）から製造される（例えば、J.Med.Chem.,1976,19(9),1138,化合物１９;DE2461861、実施例２４参照）。この合成は、１，１’−カルボニルジイミダゾールと処理することによって一工程（スキーム２で（ＸＩＶ）から（ＸＶ）を製造する場合に記載の方法と類似の方法）で行うことができるか；または最初に、アミン（ＸＶＩＩ）を対応するＢＯＣ誘導体に変換し、次いでＢＯＣ誘導体を水素化ナトリウムで処理することを含む連続二工程で（ＷＯ０２／０６６４２２、実施例１, iv部分に記載の通りに）行うことができる。
【００６５】
オキサゾリジノン（ＸＶＩＩＩ）は、中間体（ＸＸ）［スキーム１の中間体（ＩＶ）で記載の方法と同様な方法で、α，ω−アルキルジブロミドを用いてアルキル化することによって保護アミノアルコール（ＸＩＸ）から製造される。］でアルキル化される。
【００６６】
（ＸＸＩ）の合成は、様々な溶媒、好ましくはＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中で、最初にアニオンを塩基、好ましくは水素化ナトリウムで処理することによって生じせしめることによって行うことができる。
【００６７】
（ＸＸＩ）の保護基Ｐ３の除去は、様々な方法、例えば、Ｐ３がベンジル基である場合は、パラジウム活性炭のような触媒を用いて水素添加することにより行うことができ、このプロセスは、ＴＨＦ、アルコール類、またはその混合物中で室温から６０℃の温度範囲で行われる。Ｐ３が、ＢＯＣ基であるとき、酸性加水分解により、例えば、（ＸＩ）を室温でジクロロメタンのような溶媒中でトリフルオロ酢酸と処理することにより、除去することもできる。
【００６８】
中間体（ＸＸＩＩ）から（ＸＶＩ）の製造には、アルデヒド（ＸＸＩＩＩ）をカルボニル成分として用いる還元的アルキル化工程が含まれる。この工程は、アルコール類、ＴＨＦまたはその混合物のような溶媒中で、還元剤として、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物を用いて、あるいはパラジウム活性炭のような触媒を用いる水素添加によって（通常、室温で）行われる。
【００６９】
オキサゾリジノン（ＸＶＩ）の中間体（ＸＩＩ）への変換は、酸性加水分解によって、例えば、０〜５０℃の温度範囲で、ジオキサンまたはＴＨＦのような溶媒中、塩化水素で処理することによって行うことができる。
【００７０】
化合物（ＸＩＩ）を、最終化合物（Ｉ）に変換するには、合成スキーム１の最後の工程で説明したのと同じ条件下で行う。
【００７１】
スキーム４
スキーム４は、Ｒ３が水素原子（化合物（Ｉｂ））である化合物（Ｉ）の製造のアプローチを示す。
【００７２】
【化７】
2009534436.tif 000009
【００７３】
アミノアルコール（ＸＸＩＶ）は、保護基Ｐ４基を用いて保護されるが、これは、ＢＯＣ基のような酸に不安定な保護基であることができる。この変換は、（ＸＸＩＶ）を、−１０℃ないし室温の間の温度範囲でＴＨＦまたはジオキサンのような溶媒を用いる中性または塩基性媒体中でジテルブチルジカルボナート(diterbutyl dicarbonate) と処理することによる従来方法で行うことができる。
【００７４】
この結果生じるアルコール（ＸＸＶ）は、合成スキーム１中の化合物（ＩＶ）の製造で記載の方法と同様な条件を用いてジブロモ誘導体（ＩＩＩ）でアルキル化することができる。
【００７５】
式（ＸＸＶＩ）のブロモ誘導体は、フタルイミドカリウムと反応させ、式（ＸＶＩＩ）の化合物を生成することができる。この反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温〜溶媒の沸点の温度で、所望により、（ｎ−ヘキサデシル）トリ−ｎ−ブチルホスホニウムブロミドのような触媒を用いて行うことができる。
【００７６】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物をヒドラジンと、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）のアミンを得る。
【００７７】
こうしたアミン（ＸＸＶＩＩＩ）は、中間体（ＸＩ）によってフェニルエタノール部分と結合する［ここで、Ｙは、スキーム１に示されているのと同一の説明を有する。］。この反応条件は、基Ｙの性質に左右される。すなわち、ブロモヒドリンの場合は、この反応は、三級アミンまたは重炭酸ナトリウムのような酸スカベンジャーの存在下、ジオキサン、ジメチルスルホキシドのような様々な溶媒中で、あるいはまた溶媒なしで、６０℃ないし１４０℃の間の温度範囲で行うことができる。通常シリルエーテルである保護基Ｐ２を除去するとき、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドのような四級アンモニウム塩の形態のフッ化物アニオンによって行われ、中間体（ＸＸＩＸ）が得られる。グリオキサールの場合は、この反応は、還元的アルキル化プロセスからなる。この工程は、様々な溶媒、例えばＴＨＦ、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールのようなアルコール類、およびメタノール／ＴＨＦまたはジメチルスルホキシド(dimethylsulfoxyde)／メタノールのような溶媒の混合物中で、５℃ないし１００℃、より詳しくは１５℃ないし７０℃の間の温度範囲で行うことができる。この還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物並びに水素と、パラジウム・炭素のような水素添加触媒であることができる。中間体（ＸＩ）がオキシランであるとき、この反応は、アルコール、テトラヒドロフランのような多くの溶媒中、または溶媒が全くなしで、２０℃ないし１４０℃の間の温度範囲で行うことができる。
【００７８】
保護基Ｐ１およびＰ４を除去し、最終化合物（Ｉｂ）にすることは、両者の基の性質によって行われ、そして、同一または別個の合成工程中で行うことができる。Ｐ１が４−メトキシベンジルまたはアセトニル基（Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨの場合）であり、Ｐ４がＢＯＣ基であるような、両方の基が酸性媒体中で容易に除去することができるとき、室温でジクロロメタンのような溶媒を使用しないか、または使用して、トリフルオロ酢酸または塩酸のような強酸で処理することによって、標的構造（Ｉｂ）が得られる。
【００７９】
スキーム５
スキーム５は、Ｒ３が水素原子（化合物（Ｉｂ））である化合物（Ｉ）の製造の別ルートを示す。
【００８０】
【化８】
2009534436.tif 000010
【００８１】
式（ＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸＶＩ）のブロモ誘導体を、三級アミン、ＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ジオキサン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯのような種々の溶媒中、あるいは、また溶媒なしで、室温〜１４０℃の間の温度範囲で、式（ＸＶＩＩ）の中間体と反応させることによって得ることができる。保護基Ｐ１およびＰ４の除去は、スキーム４中に記載の手順によって行う。
【００８２】
スキーム６
一般的構造Ｉの化合物を製造する別ルートを、スキーム６に記載する。
【００８３】
【化９】
2009534436.tif 000011
【００８４】
式（ＩＩ）のアルコールは、式（ＸＸＸＩ）のジオールを、通常、室温で、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基と共に前処理して、シリル化剤(sililating agent)(例えば、テルブチルクロロジメチルシラン）と反応させることによって得ることができる。
【００８５】
Ｐ１が、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル基）である式（ＩＶ）の化合物は、合成スキーム１に記載の手順と同様な手順を用いて、式（ＩＩ）の対応するアルコールを、式（ＩＩＩ）のジブロモ誘導体と反応させることによって得ることができる。
【００８６】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）のブロモ誘導体をベンジルアルコールと反応させることによって得ることができる。この反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、所望により、テトラブチルアンモニウムブロミドのような相間移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒の中で、２０℃から１００℃の温度にて行うことができる。
【００８７】
保護基Ｐ１を除去して、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を得るには、室温〜５０℃の間の温度で、ＴＨＦのような溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて行う。
【００８８】
次の工程では、アルコール官能基が、メタンスルホナート基のような適切な脱離基Ｗ（化合物ＸＸＸＩＶ）に変換される。これは、塩化メタンスルホニルとの反応によって行い、これはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、塩化メチレン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような溶媒の中で、０℃から溶媒の沸点までの温度で行われる。
【００８９】
次の工程では、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を、対応するアミン（ＶＩＩＩ）と、トリエチルアミンまたはＮａＨＣＯ３のような酸スカベンジャーの存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような様々な溶媒中で、あるいは、また溶媒なしで、室温ないし１４０℃の間の温度範囲で反応させる。
【００９０】
式（ＸＸＸＶ）の中間体の脱ベンジル化は、水素およびパラジウム活性炭のような水素添加触媒で行われる。この工程は、酸性媒体中の溶媒として低級アルコールを用いて行われる。この反応の温度は通常２０℃−３０℃である。
【００９１】
式（ＸＸＸＶＩ）の中間体のアルコール官能基は、適切な脱離基Ｗ、例えば、メタンスルホナート基に変換される。これは、化合物（ＸＸＸＩＶ）の場合に記載のと同様な反応条件を用いることによって実現される。
【００９２】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、中間体（ＸＶＩＩ）によってフェニルエタノール部分と結合する。この工程は、種々の反応条件、例えば、室温から溶媒の沸点までの間の温度範囲で、式（ＸＸＶＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させる場合のスキーム５中に記載のような条件、あるいは、所望により、テトラブチルアンモニウムブロミドのような触媒の代わりに塩基を用いて行うことができる。
【００９３】
式（ＸＩＩ）の中間体は合成スキーム１中に記載の従来方法によって脱保護されて、標的化合物（Ｉ）が生じる。
【実施例】
【００９４】
実施例
概要。試薬、出発物質、および溶媒は、商業的供給業者から購入し、受け取った状態のままで使用した。濃縮とは、Buechi回転エバポレーターを用いて真空下での蒸発を意味する。必要ならば、反応生成物を、示される溶媒システムを用いて、シリカゲル（４０−６３μｍ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。分光データを、Varian Gemini 300 分光計およびVarian Inova 400 分光計で記録した。融点を、Buechi 535 装置で記録した。
【００９５】
中間体１
（｛２−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］エトキシ｝メチル）ベンゼン
２−ベンジルオキシエタノール３１．４ｇ（２０６．３ｍｍｏｌ）、１，６−ジブロモへキサン９９．８ｍｌ、５０％ｗ／ｖ ＮａＯＨ７８．３ｍｌおよびテトラブチルアンモニウムブロミド１．３ｇの混合物を室温で激しく５時間撹拌する。過剰の水およびヘキサンを加え、そして有機相を水で完全に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。この残渣を０．２ｍｍＨｇで蒸留すると、主としてジブロモへキサンを含んでいる最初の画分、沸点：５０−７０℃が得られ、そして表題化合物（５０．４ｇ；７８％）、が存在する二番目の画分（沸点１２５−１４０℃）が得られる。
【００９６】
中間体２
２−｛６−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］ヘキシル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の中間体５０．４ｇ（１５９．８ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム３４．０ｇ（１８３．５ｍｍｏｌ）および（Ｎ−ヘキサデシル）トリ−Ｎ−ブチルホスホニウムブロミド０．１ｇの混合物を７５℃で３時間撹拌する。この溶媒を真空下で蒸発させ、そしてこの残渣をエチルエーテル／水で分別する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮すると、５９．９ｇ（９８％）の表題化合物（９５％含量・ＨＰＬＣ）が得られる。
【００９７】
中間体３
２−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ヘキシル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１０％パラジウム活性炭触媒３．０ｇを、５００ｍｌのメタノール中の中間体２（５９．９ｇ）（１５７．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこの全体を０．２７６ＭＰａ、室温で２時間、水素添加する。触媒をろ過し、そして溶媒を真空下で除去すると、表題化合物４５．４ｇ（９９％）が、無色油状物として得られる。
【００９８】
中間体４
２−｛［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ヘキシル］オキシ｝エチル・メタンスルホナート
２０．０ｇ（６８．６ｍｍｏｌ）の中間体３および１０．５ｍｌ（７．５ｇ；７４．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの撹拌溶液に、８０ｍｌのジクロロメタン中の５．５６ｍｌ（８．２ｇ；７１．８ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルの溶液を滴下する。室温で一晩撹拌後、この溶液を、水、４％重炭酸ナトリウムおよび水で順に洗浄する。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮すると、２４．４ｇ（９６％）の表題化合物が無色の油状物として得られる。
【００９９】
中間体５
３−［（２−｛［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
１．２４ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）の中間体４、０．７５ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の３−（メチルアミノ）ベンズアミドおよび１．１５ｍｌ（０．８５３ｇ；６．６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を１２０℃で一晩撹拌する。この残渣を酢酸エチル／ジクロロメタン９／１と水の間に分配させる。有機層を１％クエン酸および水で順に洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、１．２ｇの表題化合物が次の工程で継続して使用するに十分な純度の化合物として得られる。
【０１００】
中間体６
３−［｛２−［（６−アミノヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］ベンズアミド
１２ｍｌのエタノール中の１．２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の中間体５および０．１７ｍｌ（０．１７ｇ；８．７ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物の混合物を室温で１６時間撹拌する。更に０．０４２ｍｌのヒドラジンを加え、そして室温で６時間撹拌を行う。この溶媒を真空下で蒸発させ、この残渣を、カラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール／アンモニア水４０／８／１で溶出して精製すると、０．３３ｇ（３９％）の表題化合物が生じる。
【０１０１】
中間体７
８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
５０ｍｌのテトラヒドロフランおよび５０ｍｌのメタノールの混合物中の８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン５．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液（例えば、ＵＳ ２００４００５９１１６参照）を、０．５ｇ（１３．２１ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加えながら、氷／水浴中で撹拌する。氷浴での撹拌を３０分間行い、次いで２００ｍｌの０．５Ｎ塩酸を、氷浴を維持しながらゆっくり滴下する。１時間後、この固形物をろ過し、水で洗浄し、デシケーター中で乾燥させる。収量：４．５ｇ（８９％）（表題化合物）
【０１０２】
中間体８
８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
１５ｍｌのジメチルホルムアミド中の塩化ジメチルテルブチルシリル２．４８ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０．８ｍｌのジメチルホルムアミド中の３．０８ｇ（８．２ｍｍｏｌ）の中間体７および１．１２ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）のイミダゾールの撹拌溶液中に滴下する。室温で２４時間撹拌後、５０％過剰のイミダゾールおよびクロロシランを加え、そして、全体を更に４８時間撹拌する。１３５ｍｌのシクロヘキサンおよび４５ｍｌの水を加え、そして、有機層を水で数回洗浄し、ろ過し、乾燥させ、そして濃縮する。過剰のクロロシランを、７０℃で、２−３時間真空ポンプで除去する。この結果生じた固体を少し冷たいヘプタンで処理し、ろ過すると、低い融点の固形物として表題化合物３．４ｇ（８５％）が得られる。
【０１０３】
中間体９
３−［（２−｛［６−（｛２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
１．２５ｍｌのジメチルスルホキシド中の、０．５５ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の中間体８、０．３３ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の中間体６、０．２５ｇのヨウ化ナトリウムおよび０．２９ｇの炭酸水素ナトリウムの混合物を窒素雰囲気下で２時間、１４０℃で撹拌する。残渣を、酢酸エチル／テトラヒドロフラン９／１および水中に加え、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮すると、０．８ｇが得られる。この残渣を８ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、そして、０．６４ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリドを加える。１６時間室温で撹拌後、過剰の酢酸エチルおよび水を加える。この有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮する。この残渣をジクロロメタン／メタノール／アンモニア水４０／４／０．２で溶出するカラムクロマトグラフィーに通して精製すると、０．１１ｇ（１６％）の表題化合物を得る。
【０１０４】
実施例１
３−［｛２−［（６−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］ベンズアミド
【化１０】
2009534436.tif 000012
０．０７ｇの１０％パラジウム活性炭触媒（palladium on charcoal catalyst)を、１１ｍｌのメタノール中の０．１１ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の中間体９の溶液に加える。全体を、室温、水素雰囲気下で１６時間撹拌する。触媒をろ別し、そして溶液を濃縮する。この残渣をジクロロメタン／メタノール／アンモニア水４０／８／１で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．０２６ｇ（２７％）の表題化合物を得る。
1H−NMR (d６−DMSO): 1.07−1.44 m (8H); 2.59−2.74 m (2H); 2.93 s (3H); 3.32−3.64 m (8H); 6.39−6.52 m (2H); 6.81−6.87 m (2H); 7.11−7.26 m (4H); 7.93 s (1H); 8.14−8.17 m (2H)。
【０１０５】
中間体１０
（２，６−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミン
エタノール中の１７．５ｍｌ（１２８ｍｍｏｌ）の３３％ｗ／ｖ溶液のメチルアミンを、１０ｍｌのエタノール中の２，６−ジクロロベンジルブロミド３．０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に滴下する。全体を、密封雰囲気中で４時間、穏やかに還流する。濃縮後、残渣をエチルエーテル／水の間に分配させる。有機層を２Ｎ塩酸で逐次抽出し、エチルエーテルで洗浄し、２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性にし、そしてジクロロメタンで抽出する。乾燥・濃縮後、２．２ｇ（９４％）の表題化合物（９２％ＨＰＬＣ 純度）が無色油状物として得られる。
【０１０６】
中間体１１
２−（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３．５７ｇ（９．６７ｍｍｏｌ）の中間体４、２．２ｇ（１１．５７ｍｍｏｌ）の中間体１０および１．８２ｍｌ（１．３５ｇ；１０．４４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を４５℃で１６時間撹拌する。残渣をエチルエーテル／水の間で分配し、そして有機層を水で完全に洗浄し、そして２Ｎ塩酸で抽出する。酸層をジクロロメタンで抽出し、これを５Ｎ ＮａＯＨおよび水で逐次洗浄する。乾燥・濃縮後、３．７ｇ（８３％）の表題化合物が次の工程を継続するのに十分な純度で得られる。
MS (M+): 462.
【０１０７】
中間体１２
６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキサン−１−アミン
３７ｍｌのエタノール中の、３．７ｇ（７．９８ｍｍｏｌ）の中間体１１および０．４７ｍｌ（９．５７ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物の溶液を室温で７２時間撹拌する。７４ｍｌのジイソプロピルエーテルを加え、１０分撹拌の後、この固形物をろ過し、そしてろ液を濃縮する。この残渣をエチルエーテルに溶解し、２Ｎ ＮａＯＨおよび水で順に洗浄する。有機層を２Ｎ ＨＣｌで抽出し、次に今度はジクロロメタンで洗浄する。３２％ｗ／ｖ ＮａＯＨでアルカリ性にした後、生成物をエチルエーテルで抽出し、乾燥させ、そして濃縮する。この残渣をカラムクロマトグラフィーに通して精製する（最初にジクロロメタン／メタノール／アンモニア水４０／４／０．２、次に４０／８／１で溶出）。１．６ｇ（６０％）の表題化合物が、こうして表題化合物を得る。
【０１０８】
中間体１３
２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノール
１０ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノン（ＤＥ３５１３８８５）を、３００ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解する。このを溶液を氷／水浴で冷却し、そして、撹拌しながら、１．３３ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加える。氷浴温度で３０分撹拌した後、冷却しながら飽和塩化アンモニウム溶液４００ｍｌをゆっくり加える。更に３００ｍｌの水を加え、全体をエチルエーテルで３回抽出する。この有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして少量になるまで濃縮する。この固形物をろ過し、少量のエチルエーテルで洗浄する。７．９３ｇ（７９％）の純度な表題化合物がオフホワイトの固形物として得られる。
【０１０９】
中間体１４
［２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
９．５ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）の中間体１３を、９６ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解する。４．５ｇ（６６．２ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加え、そして窒素雰囲気下で、４８ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の１０．０ｇ（６６．２ｍｍｏｌ）の塩化テルブチルジメチルシリルの溶液をゆっくり加える。室温で２０時間撹拌後、溶媒を真空下で蒸発する。この残渣をエチルエーテルで処理し、ろ過する。ろ液を水および塩水で洗浄する。乾燥・蒸発後、過剰のクロロシランを２−３時間、室温にて真空ポンプで除去する。表題化合物（１３．０ｇ，９８％）が無色油状物として得られる。
【０１１０】
中間体１５
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ，２，２，３，３−ペンタメチル−４，１４−ジオキサ−７−アザ−３−シラヘキサデカン(silahexadecan)−１６−アミン
１．３ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）の中間体１４、１．０７ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）の中間体１２、０．６７ｇの炭酸カリウムおよび１３ｍｌのジオキサンの混合物を、１０５℃（窒素雰囲気）で１６時間撹拌する。過剰の水および石油エーテルを加える。不溶物質を捨て、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮すると、１．９７ｇの油状物が得られる。この化合物を１９ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、そして、１．７ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を加える。この溶液を４５℃で３時間撹拌する。この溶液を濃縮し、そして、残渣をエチルエーテルおよび水の間に分配させる。この有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、１．３ｇの表題化合物を得る。
【０１１１】
実施例２
４−｛２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化１１】
2009534436.tif 000013
６３ｍｌの酢酸および１５ｍｌの水中１．３ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）の中間体１６の溶液を、７５℃で３０分撹拌する。この溶媒を真空下で蒸発させ、そして残存している水をエタノール次いでシクロヘキサンで共蒸発によって除去する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水４０／４／０．２で溶出するクロマトグラフィー精製によって、純度な表題化合物０．１８ｇ（１５％）が油状物として得られる。これを、６ｍｌのイソプロパノールに溶解し、そして０．０８４ｇ（１当量）のフマル酸を加える。この溶媒を真空下で除去し、そしてこの残渣をエチルエーテル／酢酸エチルに加え、ろ過し、乾燥する。
１H−NMR (d６−DMSO): 1.02−1.05 m (1H); 1.28 bs (3H); 1.46 bs (2H); 1.59 bs (2H); 2.18 s (3H); 2.60−2.63 t (2H); 2.84−2.89 m (3H); 2.95−3.01 m (1H); 3.32−3.38 t (2H); 3.45−3.51 t (2H); 3.73 s (2H); 4.48 s (2H); 4.74−4.80 m (1H); 6.52 s (2H); 6.73−6.76 m (1H); 7.03−7.05 m (1H); 7.30−7.34 m (2H); 7.44−7.46 m (2H)。
【０１１２】
中間体１６
３−［（２−｛［６−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
３ｍｌのＴＨＦおよび３ｍｌのメタノール中０．３３ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の中間体６および０．３０ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルグリオキサール(glioxal)（ＵＳ ４，７５３，９６２；説明５４）の溶液を室温で１時間撹拌する。氷／水浴で冷却後、０．１ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加え、そして室温で２時間撹拌を行う。濃縮後、この残渣を酢酸エチル／水中で分配し、有機層を２Ｎ ＮａＯＨそして更に水で洗浄する。この溶液を乾燥させ、濃縮して、０．５４ｇの表題化合物（それ自体次の工程で使用される）を得る。
【０１１３】
実施例３
３−［（２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
【化１２】
2009534436.tif 000014
０．５４ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の中間体１６を６０ｍｌのメタノールに溶解する。０．５ｇの１０％パラジウム・炭素触媒を添加後、全体を０．０６９ＭＰａで５時間水素添加する。触媒をろ過し、ろ液を濃縮し、そして残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水４０／８／１で溶出するクロマトグラフィーで精製する。このようにすることにより、０．１２ｇ（２８％）の表題化合物を油状物として得て、これを６ｍｌのイソプロパノールに溶解し、そして０．０３０ｇ（１当量）のフマル酸を加える。この溶媒を真空下で除去し、そしてこの残渣をエチルエーテル／酢酸エチル中に加え、ろ過し、乾燥する。
１H−NMR (d６−DMSO): 1.03−1.10 m (1H); 1.26 bs (3H); 1.43−1.58 m (4H); 2.75−2.87 m (3H) 2.94 s (2H); 3.34−3.39 m (4H); 3.51 bs (4H); 4.47 s (2H); 4.72−4.73 m (1H); 6.45 s (2H); 6.72−6.74 m (1H); 6.81−6.84 m (1H); 7.02−7.04 m (1H); 7.09−7.1 m (1H); 7.16−7.22 m (2H); 7.30 bs (1H); 7.86 bs (1H)。
【０１１４】
中間体１７
８−（ベンジルオキシ）−５−｛１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン
１．６ｍｌのＤＭＳＯ中、０．７ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の中間体８、０．５７ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の中間体１２、０．３２ｇのヨウ化ナトリウムおよび０．３６ｇの炭酸水素ナトリウムの混合物を１４０℃（窒素雰囲気）で２時間撹拌する。過剰の水および酢酸エチルを加える。この有機層を水で完全に洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、１．５ｇの油状物を得て、これを１０ｍｌのＴＨＦに溶解する。０．８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリドを加え、そしてこの系を４５℃で３時間撹拌する。この溶媒を真空下で蒸発させ、そしてこの残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配させる。この有機層を水で洗浄し、０．１Ｎ塩酸で抽出する。酸層をエチルエーテルで洗浄し、炭酸水素ナトリウムで中和し、そして酢酸エチルで抽出する。一旦乾燥させ、そして濃縮して、次の工程を継続するのに十分な純度の０．７ｇの表題化合物を得る。
【０１１５】
実施例４
５−｛２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１３】
2009534436.tif 000015
０．７ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の中間体１７を２４ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、そして０．１５ｇの１０％パラジウム活性炭触媒を加える。全体を０．２０６ＭＰａで６時間水素添加する。触媒をろ過し、そしてろ液を蒸発させる。この残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水５０／６／０．４、次いで６０／８／０．７、次いで７０／１０／１で溶出するクロマトグラフィーで精製すると、０．２ｇ（３３％）の表題化合物が油状物として得られる。これを１０ｍｌのエタノールに溶解し、そして０．０９５ｇ（１当量）のフマル酸を加える。この溶媒を真空下で除去し、そしてこの残渣を酢酸エチル中に加え、ろ過し、乾燥させる。
１H−NMR (d６−DMSO): 1.25−1.30 bs (4H); 1.41−1.63 m (4H); 2.18 s (3H); 2.60−2.63 m (2H); 2.81−3.05 m (4H); 3.37 t (2H); 3.48 t (2H); 3.72 s (2H); 5−29−5.31 m (1H); 6.53 s (2H); 6−52−6.55 m (2H); 6.97−6.99 m (1H); 7.12−7.14 m (1H); 7.29−7.33 m (1H); 7.43−7.45 m (2H); 8.17 s (1H); 8.19 s (1H)。
【０１１６】
中間体１８
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミン
５ｇ（２９．１４ｍｍｏｌ）の塩化３−ニトロベンジルを２０ｍｌのＴＨＦに溶解する。ＴＨＦ中の２Ｍの溶液メチルアミン８７ｍｌ（１７４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、そして全体を室温で一晩撹拌する。この溶媒を除去し、そしてジオキサン中の飽和塩化水素溶液をｐＨが酸性の範囲になるまで残渣に添加する。この固体の塩をジイソプロピルエーテルに加え、ろ過し、そしてさらにジイソプロピルエーテルで洗浄する。この残渣をジエチルエーテル／１Ｎ ＨＣｌ間に分配させ、そして水層を固体の炭酸カリウムを加えることによってアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、そして濃縮する。こうして、４．２６ｇの油状物（８４％純度１Ｈ−ＮＭＲ）の表題化合物を得る（これは、継続させるのに十分な純度である）。
【０１１７】
中間体１９
２−（６−｛２−［メチル（３−ニトロベンジル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
７．２７ｇ（１９．６７ｍｍｏｌ）の中間体４、４．２６ｇ（２１．５３ｍｍｏｌ）の中間体１８および３．７ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの混合物を５０℃で一晩、そして更に６５℃で２時間撹拌する。この残渣をエチルエーテルおよび水の間に分配させる。この有機層を水で数回洗浄し、次いで２Ｎ ＨＣｌで抽出する。酸層をＤＣＭで抽出し、これを２Ｎ ＮａＯＨ、水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、５．４３ｇ（６２％）の表題化合物を得る。
【０１１８】
中間体２０
｛２−［（６−アミノヘキシル）オキシ］エチル｝メチル（３−ニトロベンジル）アミン
５４ｍｌのエタノール中の５．４ｇ（１２．２８ｍｍｏｌ）の中間体１９、および０．７２ｍｌ（０．７４ｇ；１４．８ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物の混合物を室温で一晩撹拌する。更に０．３６ｍｌのヒドラジン水和物を加え、そしてこの系を４時間還流する。全体を氷／水浴で冷却し、１０８ｍｌのジイソプロピルエーテルを一滴ずつ滴下する。１０分撹拌後、この固形物をろ過する。このろ液を濃縮・乾燥させ、そしてこの残渣をエチルエーテル／２Ｎ ＮａＯＨ中に分配させる。このエーテルを含んだ溶液を、更に２Ｎ ＮａＯＨおよび水で順に洗浄し、２Ｎ ＨＣｌで抽出する。水層をＤＣＭで洗浄し、濃ＮａＯＨで塩基性にし、そしてジエチルエーテルで抽出し、これを次に水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮すると、２．８４ｇ（７０％）の表題化合物（９５％純度ＨＰＬＣ／ＭＳ）が得られる。
【０１１９】
中間体２１
８−（ベンジルオキシ）−５−｛１−ヒドロキシ−２−［（６−｛２−［メチル（３−ニトロベンジル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン
０．１６ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＥＰ ０１４７７１９、実施例２（１））を１．６ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解する。０．１６ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の中間体２０を加え、そしてこの系を室温で２時間撹拌する。１．６ｍｌのＭｅＯＨを加え、そしてこの溶液を氷／水浴で冷却する。０．０７９ｇ（１当量）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして２時間撹拌を行う。過剰の水を加えた後、この系を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮する。この残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水４０／４／０．２で溶出するクロマトグラフィーで精製する。０．１４ｇ（４４％）の表題化合物が油状物として得られる。
【０１２０】
中間体２２
８−（ベンジルオキシ）−５−［３−（６−｛２−［メチル（３−ニトロベンジル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１．８４ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の中間体２１を３．０ｍｌのクロロホルムに溶解する。０．６５ｍｌ（０．４７ｇ；４．６６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．７４ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）のカルボニルビスイミダゾールを加える。この溶液を室温で７２時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、そして、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮する。この残渣をＤＣＭで次いでジエチルエーテルで溶出するクロマトグラフィーで精製すると、０．３６ｇ（１９％）の表題化合物を得る。
【０１２１】
中間体２３
５−［３−（６−｛２−［（３−アミノベンジル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
０．３３ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の中間体２２を１１．８ｍｌのエタノール中に溶解し、０．４７ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の塩化錫二水和物(tin dichloride dihydrate)を加える。この系を窒素雰囲気中で２時間還流する。この溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣をＤＣＭ／６Ｎ ＮａＯＨ中に分配させる。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮すると、０．２９ｇ（９２％）の純粋な表題化合物を得る。
【０１２２】
中間体２４
Ｎ−（３−｛［｛２−［（６−｛５−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
０．２９ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の中間体２３を、２ｍｌの酢酸に溶解する。１ｍｌの水を加え、そして、この系を氷／水浴中で冷却する。撹拌しながら、２ｍｌの水中の０．１６ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）のシアン酸カリウムの溶液をゆっくり滴下する。この撹拌を室温で２時間行い、そして過剰の水を加える。この生成物を酢酸エチルで抽出し、これを炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮する。この残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水４０／４／０．２で溶出するクロマトグラフィーで精製する。こうして０．１１ｇ（３５％）の表題化合物が得られる。
【０１２３】
中間体２５
Ｎ−（３−｛［｛２−［（６−｛５−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
０．１１ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の中間体２４をＴＨＦに溶解し、０．１０ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のカリウムトリメチルシラノラート(potassium trimethylsilanolate)を加える。この系を窒素雰囲気で２時間還流する。成分を完全な溶液にすることを確実にするために５ｍｌのＤＭＳＯを加え、還流を２時間行う。更に０．１０ｇのシラノラートを加え、２時間還流し、そしてこの操作をもう一度繰り返すと、この反応は完全になる。過剰なＴＨＦおよび飽和塩化アンモニウム溶液を加える。有機層を乾燥させ、そして濃縮すると、０．０６ｇ（５７％）の表題化合物が次の工程を継続するに十分な純度で得られる。
【０１２４】
実施例５
Ｎ−（３−｛［｛２−［（６−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
【化１４】
2009534436.tif 000016
０．５１ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の中間体２５を５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解する。０．５ｇの１０％パラジウム活性炭触媒を加え、この系を、室温、低圧で４時間水素添加する。触媒をろ過し、ろ液を濃縮した後、この残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水８０／２０／２、次いで７０／３０／３で溶出するクロマトグラフィーで精製する。０．２２ｇ（５１％）の表題化合物がこのようにして得られる。
１H−NMR (d６−DMSO): 1.22−1.30 bs (4H); 1.36−1.48 m (4H); 2.14 s (3H); 2.47−2.56 m (4H); 2.64−2.70 m (2H); 3.33 t (2H); 3.41 s (2H); 3.46 t (2H); 5.00−5.04 m (1H); 5.81 s (2H); 6.48−6.51 m (1H); 6.79−6.82 m (2H); 6.89−6.92 m (1H); 7.05−7.15 m (2H); 7.28−7.30 m (2H); 8.15−8.18 m (1H); 8.52 s (1H)。
【０１２５】
中間体２６
メチル−（３−ニトロ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル
１２．８ｇ（７７．０２ｍｍｏｌ）の中間体１８を４００ｍｌのＤＣＭ中に溶解する。１２．８ｍｌ（９．２１ｇ；９４．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。この溶液を氷／水浴中で冷却し、６０ｍｌのＤＣＭ中の１３．１２ｍｌ（１５．６７ｇ；９１．９ｍｍｏｌ）のベンジルクロロホルマート(benzyl chloroformiate)の溶液を滴下する。撹拌をこの温度で１５分間、室温で１時間行う。この溶液を水で数回洗浄し、乾燥させ、そして濃縮すると、２３．１ｇの表題化合物が無色油状物として得られる。
【０１２６】
中間体２７
（３−アミノ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル
５００ｍｌのエタノール中の２３．１ｇ（７６．９ｍｍｏｌ）の中間体２６および６９．５ｇ（３０７．５ｍｍｏｌ）の塩化錫二水和物(tin dichloride dihydrate)の混合物を２時間還流する。この溶媒を真空下で蒸発させ、そしてこの残渣を２５０ｍｌのＤＣＭ中に再度溶解する。この溶液を、５００＋２５０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ、水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮すると、２０．７ｇ（定量的収量）の表題化合物を得る。
【０１２７】
中間体２８
メチル−（３−ウレイド−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル
２０．５ｇ（７５．８ｍｍｏｌ）の中間体２７を１５０ｍｌの酢酸に溶解する。５０ｍｌの水を加え、そしてこの溶液を氷／水浴中で冷却する。５０ｍｌの水中の２７．１ｇ（３３４．０ｍｍｏｌ）のシアン酸カリウムの溶液を、ゆっくり滴下する。添加が終了したとき、撹拌を室温で３０分間行う。過剰の水を加え、そしてこの生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を４％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮する。この残渣を、エチルエーテルで処理することによって結晶化させる。この固形物をろ過し、そして少量のＤＣＭ／ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。１５．９ｇ（６１％）の表題化合物がこうして得られる。
【０１２８】
中間体２９
（３−メチルアミノメチル−フェニル）−尿素
１５．９ｇ（５０．７４ｍｍｏｌ）の中間体２８を４５０ｍｌのメタノールに溶解する。０．８ｇの１０％パラジウム・炭素触媒を加え、そしてこの系に０．２７６ＭＰａで４時間水素添加する。触媒をろ過した後、ろ液を濃縮し、そしてこの残渣をエチルエーテルで処理する。結晶固体を、ろ過し、少量のジエチルエーテルで洗浄する。こうして８．２ｇ（９０％）の表題化合物が得られる。
【０１２９】
中間体３０
Ｎ−（３−｛［（２−｛［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
８１ｍｌのＤＭＦ中の８．２ｇ（４５．７５ｍｍｏｌ）の中間体２９、１５．４７ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）の中間体４および４．１５ｇの炭酸水素ナトリウムの混合物を、７０℃で７２時間撹拌する。この溶媒を真空下で除去し、そしてこの残渣を酢酸エチル／水中に分配させる。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮すると、油状物が得られる。これを１５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、そして１５０ｍｌのエチルエーテルを加える。着色した油状物を分離し、捨てる。この溶液を濃縮すると、１６．０ｇ（８３％）の表題化合物が油状物として得られ、これは次の工程に継続するのに十分な純度である。
【０１３０】
中間体３１
Ｎ−（３−｛［｛２−［（６−アミノヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
１９０ｍｌのエタノール中の１６．０ｇ（３５．３５ｍｍｏｌ）の中間体３０および２．５６ｍｌ（２．６４ｇ；５２．７ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物の混合物を２時間還流し、次に室温で一晩撹拌する。この溶媒を真空下で蒸発させ、そして残渣を０．２Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）／エチルエーテル（１００ｍｌ）中に分配させる。水層を１００ｍｌのエチルエーテルで洗浄し、ＤＣＭで抽出する。炭酸カリウムの飽和溶液を水層に加えることによって、更なる生成物がＤＣＭで抽出される。この抽出物を乾燥させ、そして濃縮すると、８．９ｇ（７８％）の表題生成物が油状物として得られる。
【０１３１】
中間体３２
Ｎ−（３−｛（１４Ｒ）−１４−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２，１６，１６，１７，１７−ペンタ−メチル−５，１５−ジオキサ−２，１２−ジアザ−１６−シラオクタデカ−１−イル｝フェニル）尿素
７．５ｍｌのＤＭＳＯ中の３．０ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）の８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＵＳ ２００４００５９１１６）、２．０ｇ（６．２０ｍｍｏｌ）の中間体３１、１．４ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムおよび１．５６ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの混合物を、８５℃で２０時間撹拌する。更に０．５ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のブロモ誘導体(bromoderivative)を加え、そして８５℃での撹拌を１８時間行う。過剰の水および酢酸エチルを加え、そして有機層を水で洗浄すし、乾燥させ、そして濃縮する。この残渣をＤＣＭ/ＭｅＯＨ/アンモニア水(aq NH3) ４０/２.５/０.２で溶出するクロマトグラフィーで精製して、０．８０ｇ（１８％）の表題化合物を得る。
【０１３２】
中間体３３
Ｎ−（３−｛［（２−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
０．８ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の中間体３２を１２ｍｌのＴＨＦに溶解し、０．５０ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）のアンモニウムテトラブチルフルオリド（ammnium tetrabutyl fluoride)を加え、この系を室温で２０時間撹拌する。濃縮後、この残渣を酢酸エチル／水中で分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮する。この残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水 ４０／４／０．２で溶出するクロマトグラフィーで精製すると、０．４５ｇ（６６％）の表題化合物を得る。
【０１３３】
実施例６
Ｎ−（３−｛［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
【化１５】
2009534436.tif 000017
０．４５ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の中間体３３を４５ｍｌのメタノールに溶解する。０．４５ｇの１０％パラジウム活性炭触媒を加え、この系に低圧で２０時間水素添加する。触媒をろ過した後、この溶媒を真空下で蒸発させ、この残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水４０／８／１で溶出するクロマトグラフィーで精製すると、０．２２ｇ（５７％）の表題化合物を得る。
１H−NMR (d６−DMSO): 1.25−1.32 bs (4H); 1.39−1.53 m (4H); 2.14 s (3H); 2.47−2.60 m (4H); 2.71−2.73 m (2H); 3.33 t (2H); 3.42 s (2H); 3.46 t (2H); 5.03−5.08 m (1H); 5.83 s (2H); 6.49−6.52 m (1H); 6.80−6.82 m (1H); 6.90−6.93 m (1H); 7.06−7.16 m (2H); 7.28−7.31 m (2H); 8.16−8.19 m (1H); 8.55 s (1H)。
【０１３４】
中間体３４
Ｎ−（３−｛［（２−｛［６−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
１０ｍｌＴＨＦおよび１０ｍｌメタノール中の０．８ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の中間体３１および０．７０ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルグリオキサール(glioxal)（ＵＳ ４，７５３，９６２；説明５４）の溶液を室温で１．５時間撹拌する。氷／水浴で冷却後、０．２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加え、そして室温での撹拌を１．５時間行う、８０ｍｌのＤＣＭを加え、この溶液を２０ｍｌの水で洗浄する。この水溶液を、塩化アンモニウムを添加後、更にＤＣＭで再抽出する。集められたＤＣＭ抽出物を、乾燥させ、そして濃縮する。この残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水４０／４／０．２で溶出するクロマトグラフィーで精製すると、０．３０ｇ（２１％）の表題化合物を得る。
【０１３５】
実施例７
Ｎ−（３−｛［（２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）尿素
【化１６】
2009534436.tif 000018
０．３ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の中間体３４を１２ｍｌのＭｅＯＨに溶解する。０．０１５ｇの１０％パラジウム活性炭触媒を加え、この系に室温低圧で１６時間水素添加する。触媒をろ過し、濃縮した後、この残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水４０／４／０．２で溶出するクロマトグラフィーで精製すると、０．１４ｇ（６０％）の表題化合物を得る。これを５ｍｌのメタノールに溶解し、そしてメタノールに溶解した０．０３３ｇ（１当量）のフマル酸を加える。この溶媒を真空下で除去し、そしてこの残渣を酢酸エチル中に加え、ろ過し、乾燥する。
１H−NMR(d６−DMSO): 1.29 bs (4H); 1.46−1.65 bs (4H); 2.16 s (3H); 2.49−2.53 m (2H); 2.86−2.92 m (2H); 2.98−3.03 m (1H); 3.34 t (2H); 3.44 s (2H); 3.48 t (2H); 4.48 s (2H); 4.79−4.82 m (1H); 5.97 bs (2H); 6.50 s (2H); 6.74−6.82 m (2H); 7.03−7.16 m (2H); 7.29−7.35 m (3H); 8.86 s (1H)。
【０１３６】
中間体３５
（｛３−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］プロポキシ｝メチル）ベンゼン
３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オール（２５ｍｌ，２６．１ｇ，０．１５７ｍｏｌ）、１，６−ジブロモへキサン（８５ｍｌ、１３４．８ｇ，０．５５２ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．０ｇ，０．００３ｍｏｌ）および６０ｍｌのＮａＯＨ水溶液（５０重量％）の混合物を、室温で激しく２０時間撹拌した。反応混合物を２００ｍｌの水で希釈し、ヘキサン（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を集め、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた残渣を減圧下で蒸留によって精製して、表題化合物を無色油状物（２３．６ｇ、４５％）、沸点：１５０℃−１５６℃、０．３ｍｍＨｇ）として得た。
【０１３７】
中間体３６
２−｛６−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］ヘキシル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２２０ｍｌのジメチルホルムアミド中１００．０ｇ（０．３０４ｍｏｌ）の中間体３５の溶液に、６４．７ｇ（０．３４９ｍｏｌ）のカリウムフタルイミド(potassium phtalimide)および０．２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のヘキサデシルトリブチル−ホスホニウムブロミドを加えた。この混合物を７５℃で４時間、次に室温で一晩撹拌した。この反応時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、そして得られた溶液をジエチルエーテル（×３）で抽出する。この有機層を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。表題化合物を油状物として得た（１１５．１ｇ、９６％）。
【０１３８】
中間体３７
２−［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ヘキシル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２００ｍｌのメタノールおよび１５０ｍｌの酢酸エチル中４２．５ｇ（０．１０７ｍｏｌ）の中間体３６の溶液に、２．０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。この混合物を室温、０．２６２ＭＰａで４時間水素添加した。触媒をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。表題化合物を油状物として得た（３０．５ｇ、９３％）。
【０１３９】
中間体３８
３−｛［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ヘキシル］オキシ｝プロピルメタンスルホナート
４０ｍｌのジクロロメタン中の２．６７ｍｌ（３．９５ｇ、０．０３４５ｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルの溶液を、６５ｍｌのジクロロメタン中の１０．０ｇ（０．０３２７ｍｏｌ）の中間体３７および５ｍｌ（３．６３ｇ、０．０３５９ｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。反応時間後、５００μｌ（３．５９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２６７μｌ（３．４５ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰のジクロロメタンを加え、そして得られた溶液を水、ＮａＨＣＯ３（４％溶液）（×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。この得られた残渣を溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（７０：３０→４０：６０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（８．９４ｇ、７１％）。
【０１４０】
中間体３９
２−（６−｛３−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロポキシ｝ヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３．２３ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の中間体３８、２．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の中間体１０および１．５９ｍｌ（１．１８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を、４５℃で１８時間激しく撹拌した。この粗反応物を１５０ｍｌのエチルエーテルで希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。この有機層を２Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で抽出し、この酸性溶液を集め、塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。この塩化メチレン溶液を集め、６Ｎ ＮａＯＨ（遊離塩基を得るため）および水（×２）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そしてこの溶媒を減圧下で除去した。表題化合物が琥珀色の油状物（３．１５ｇ、７８％）として得られるが、これは、更に精製することなく次の工程で使用された。
【０１４１】
中間体４０
｛３−［（６−アミノヘキシル）オキシ］プロピル｝（２，６−ジクロロベンジル）メチルアミン
３０ｍｌのエタノール中の３．１５ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）の中間体３９の溶液に、０．３８ｍｌ（７．８３ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。この混合物を室温で２８時間撹拌した。この後、６３μｌ（１．３２ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加え、そしてこの反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。白色固形物がこのプロセス中に形成された。この反応混合物を、６０ｍｌのイソプロピルエーテルで処理し、そしてろ過した。この固形物を捨て、そしてこのろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をエチルエーテルで希釈し、そして２Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄する。この有機層を２Ｎ ＨＣｌ（×２）で抽出した。この酸性抽出物を集め、塩化メチレンで洗浄し、次に、固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした。塩基性水溶液をエチルエーテル（×３）で抽出した。このエーテル抽出物を集め、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、この溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０．５→９０：１０：１→８０：２０：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を無色油状物として得た（１．０５ｇ、４５％）。
【０１４２】
中間体４１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ，２，２，３，３−ペンタメチル−４，１４−ジオキサ−７−アザ−３−シラペプタデカン−１７−アミン
１２ｍｌのジオキサン中の１．０５ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の中間体４０および１．２１ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の中間体１４の溶液に、０．５２ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）の固体炭酸カリウムを加えた。この混合物を１０５℃、窒素雰囲気下で２０時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてこの溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で処理し、そして酢酸エチル（×２）で抽出した。この有機抽出物を集め、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた褐色の油状物を、クロロホルム／メタノール（３５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を、琥珀色の油状物として得た（７１５ｍｇ、３５％）。
【０１４３】
中間体４２
２−［（６−｛３−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロポキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノール
１４ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の６１０ｍｇ（０．９１３ｍｍｏｌ）の中間体４１の溶液に、１．１５９ｇ（１．１６−１．７４ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリド・ＳｉＯ２（capacity（Ｆ−）：１．０−１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で、室温で１９時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム／メタノール（９：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０．５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を琥珀色の油状物として得た（４３０ｍｇ、８５％）。
【０１４４】
実施例８
４−｛２−［（６−｛３−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロポキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化１７】
2009534436.tif 000019
４８０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の中間体４２、２３．２ｍｌの氷酢酸および５．９ｍｌの水の混合物を７０℃で３０分撹拌した。この反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシクロヘキサンで希釈しそして濃縮し（×２）、この残渣をクロロホルム（エタノールを含まない(ethanol free)）で希釈し、そして再び濃縮した。得られた油状物をクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１→９０：１５：１．５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物が油状物として得られる（３４５ｍｇ、７７％）。
１H−NMR (400 MHz, Cl３CD)δppm : 1.28−1.35 (m, 4H), 1.43−1.56 (m, 4H), 1.80−3.0 (br.s., 4H), 1.77−1.85 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.54−2.82 (m, 6H), 3.36 (t, J＝6.6 Hz, 2H), 3.44 (t, J＝6.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H),  4.58 (dd, J＝8.7, 3.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.82 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 6.99−7.02 (m, 1H), 7.10−7.15 (m, 2H), 7.25−7.31 (m, 2H)。MS: 513 (2 Cl) [M+1]＋。
【０１４５】
中間体４３
３−（メチルアミノ）ベンズアミド
４４５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の１６．２６ｇ（１１９ｍｍｏｌ）の３−アミノベンズアミドの溶液に、１１．７１ｇ（１２５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の１１．８３ｍｌ（１５．７７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の硫酸ジメチルの溶液を、撹拌しながら、得られた懸濁液に滴下した。撹拌を室温で６６時間継続した。この後、この溶媒を減圧下で除いた。この残渣を水で希釈し、得られた溶液を固体の炭酸カリウムで飽和し、そしてエチルエーテルで数回抽出した。このエーテル抽出物を集め、少量の塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶出剤としてクロロホルム／メタノールの混合物（５０：１〜１５：１）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。適当な画分を集め、濃縮した。表題化合物を粘性のガム状物として得て、これをイソプロピルエーテルで処理後、固体を得た（６．７４ｇ、３８％）。
【０１４６】
中間体４４
３−［（３−｛［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ヘキシル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
３．０６ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の中間体３８、１．５０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の中間体４３および２．８ｍｌ（２．０８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を１２０℃で５時間激しく撹拌した。この反応混合物を室温で冷却し、水（１００ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を集め、１０％クエン酸の溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。得られた残渣をクロロホルム／メタノール５０：１→３０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物を油状物として得た（３．０ｇ、８６％）。
【０１４７】
中間体４５
３−［｛３−［（６−アミノヘキシル）オキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］ベンズアミド
３０ｍｌのエタノール中の３．０ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）の中間体４４の溶液に、０．４ｍｌ（８．２５ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。この反応混合物を、室温で２２時間撹拌した。白色固形物がこの過程で形成された。この反応混合物をろ過した。この固形物を捨て、このろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム９０：１０：１→８０：２０：２で溶出しシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（１．２７ｇ、６０％）。
【０１４８】
中間体４６
３−［（３−｛［６−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
４．５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の４３５ｍｇ（１．６０９ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルグリオキサール（ＵＳ ４，７５３，９６２；説明５４）の懸濁液に、４．５ｍｌのメタノール中の５００ｍｇ（１．６２６ｍｍｏｌ）の中間体４５の溶液を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この後、この反応混合物を０℃−５℃に冷却し、および１４５ｍｇ（３．８３３ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４をいくつかに分けて加えた。この混合物を室温に暖め、そして撹拌を２時間継続した。粗反応物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で処理し、そして酢酸エチルで抽出した（２×）。この有機抽出物を集め、２Ｎ ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして、この溶媒を減圧下で除いた。表題生成物を油状物として得た（７７０ｍｇ、８５％）。
【０１４９】
実施例９
３−［（３−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ファニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
【化１８】
2009534436.tif 000020
７７０ｍｇ（１．３６６ｍｍｏｌ）の中間体４６を、７７ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、次に１５５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。この混合物に、室温、０．０６９ＭＰａで、５時間水素添加した。触媒をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。この得られた残渣を溶出剤としてクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム９０：１０：１→８０：２０：０．５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を乾燥泡状物として得た（３９５ｍｇ、６１％）。
１H−NMR (400 MHz, d６−DMSO)δppm: 1.23−1.35 (m, 4H), 1.35−1.44 (m, 2H), 1.45−1.55 (m, 2H),  1.69−1.75 (m, 2H), 2.47−2.62 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.28−3.44 (m, 6H), 4.46 (s, 2H), 4.47−4.52 (m, 1H),  4.84−5.11 (bs, 2H), 6.68 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J＝8.2, 2.3 Hz, 1H),  6.98 (dd, J＝8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.13−7.16 (m, 1H),  7.18 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.21 (bs, 1H), 7.25 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.83 (bs, 1H),  8.86−9.36 (bs, 1H)。
MS: 474 [M+1]＋
【０１５０】
中間体４７
３−［［（１３Ｒ）−１３−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−１５，１５，１６，１６−テトラメチル−４，１４−ジオキサ−１１−アザ−１５−シラヘプタデカ−１−イル］（メチル）アミノ］ベンズアミド
６．５ｍｌのジオキサン中の４９９ｍｇ（１．６２３ｍｍｏｌ）の中間体４５そして６５２ｍｇ（１．６２４ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＵＳ ２００４１６７１６７、調製４３）の溶液に、０．２８１ｇ（２．０３３ｍｍｏｌ）の固体炭酸カリウムを加えた。この混合物を窒素雰囲気下、１０５℃で、２３．５時間、次いで室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で処理し、そして酢酸エチル（×２）で抽出した。有機抽出物を集め、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてクロロホルム→クロロホルム／メタノール（１５０：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１→８０：２０：２）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、濃縮した。表題化合物を油状物として得た（５１５ｍｇ、５０％）。
【０１５１】
中間体４８
３−［｛３−［（６−｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］ベンズアミド
１４．９ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の６２０ｍｇ（０．９８７ｍｍｏｌ）の中間体４７の溶液に、１．２５７ｇ（１．２６−１．８８ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリド・ＳｉＯ２（capacity（Ｆ−：１．０−１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。この混合物を室温、６時間窒素雰囲気下で撹拌した。
【０１５２】
撹拌は、２６時間以上継続し、そしてこの間、９８９ｍｇ（０．９８９−１．４８３ｍｍｏｌ）以上のテトラブチルアンモニウムフルオリド・二酸化ケイ素を数回に分けて加えた（この反応は、ＨＰＬＣ−ＭＳによって制御されていた）。この反応混合物をろ過し、この固形物をテトラヒドロフランおよびクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム９０：１０：１の混合物で洗浄し、このろ液を集め、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム／メタノール（１５：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０．１→９０：１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、濃縮した。表題化合物を油状物として得た（３７４ｍｇ、７４％）。
【０１５３】
実施例１０
３−［（３−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
【化１９】
2009534436.tif 000021
３６９ｍｇ（０．７１８ｍｍｏｌ）の中間体４８、７．７ｍｌの氷酢酸および３．３ｍｌの水の混合物を８０℃で３０分撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシクロヘキサンで希釈し、濃縮し（×２）、この残渣をクロロホルムで希釈し、そして再び濃縮した（×２）。得られた油状物を、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム９０：１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を油状物として得た（２１３ｍｇ、６３％）。
１H−NMR (300 MHz, d６−DMSO) δppm: 1.24−1.36 (m,  4H), 1.36−1.45 (m, 2H), 1.45−1.56 (m, 2H), 1.66−1.78 (m, 2H), 2.46−2.63 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.19−3.50 (m, 6H), 4.46 (s, 2H),  4.52 (t, J＝6.3 Hz, 1H), 4.79−5.24 (bs, 2H),  6.69 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J＝8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J＝8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J＝6.9 Hz, 1H), 7.13−7.16 (m, 1H), 7.18 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.22 (bs, 1 H), 7.24−7.28 (d, 1H), 7.85 (bs, 1H), 8.73−9.56 (bs, 1H)。MS: 474 [M+1]＋。
【０１５４】
中間体４９
３−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）中の商業上入手できるメチルアミン２Ｍの溶液に、１１２ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解された３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル１１．２ｇ（５７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去した。この得られた残渣をエチルエーテルで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌで抽出した。この酸性抽出物を固体炭酸カリウムで塩基性化し、そしてこの塩基性溶液をジクロロメタンで抽出した。この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして減圧下で濃縮した。表題化合物を油状物として得た（７．９８ｇ、９６％）。
【０１５５】
中間体５０
３−［（メチルアミノ）メチル］ベンズアミド
８０ｍｌのイソプロパノール中の７．９８ｇ（５４．６ｍｍｏｌ）の中間体４９の溶液に、７．９８ｇ（１４２．２ｍｍｏｌ）の粉末ＫＯＨ（８５％）を加えた。この混合物を還流温度で２時間撹拌した。この溶媒を減圧下で濃縮した(reduced)。得られた残渣を少量の水に溶解し、そしてジクロロメタンで数回抽出した。有機抽出物を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この残渣をヘキサンで処理し、濃縮した（×３）。得られた残渣をクロロホルムで処理し、そして濃縮し（×３）、そして最終的には残留溶媒を、オイル真空ポンプを用いて除去した。表題化合物を油状物として得て、これをゆっくり室温で固化させた（５．１４ｇ、５７％）。
【０１５６】
中間体５１
３−｛［（２−｛［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
１５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の１．５ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）の中間体５０、３．０７ｇ（８．３０ｍｍｏｌ）の中間体４および０．８ｇ（９．５５ｍｍｏｌ）の固体重炭酸ナトリウムの混合物を７０℃で４８時間加熱した。この溶媒を減圧下で除去した。この残渣を水で処理し、そして酢酸エチルで抽出した（×２）。有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣をクロロホルム／メタノール１５：１→９：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、濃縮した。表題化合物を油状物として得た（２．８１ｇ、７７％）。
【０１５７】
中間体５２
３−｛［｛２−［（６−アミノヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
３３ｍｌのエタノール中の２．８０ｇ（６．４０ｍｍｏｌ）の中間体６２の溶液に、０．４７ｍｌ（９．６０ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。この混合物を３時間還流した。白色固形物がこの過程で形成された。この反応混合物をろ過し、そしてこの固体をエタノールそしてエチルエーテルで洗浄した。この固形は捨てた。ろ液を集め、そして減圧下で濃縮した。この得られた残渣を８０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、ジクロロメタンで抽出した（５×５０ｍｌ）。有機抽出物を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。表題化合物を油状物として得た（１．７８ｇ、９０％）。
【０１５８】
中間体５３
３−｛［（２−｛［６−（｛２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
１０ｍｌのジメチルスルホキシド中の１．０６ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）の８−（ベンジルオキシ）−５−（ジヒドロキシアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＥＰ ０１４７７１９、実施例２（１））および１．０ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）の中間体５２の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を１０ｍｌのメタノールで希釈し、０−５℃に冷却し、そして０．３７ｇ（９．７６ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を数回に分けて加えた。この混合物を０−５℃で１５分間、次に室温で１９時間撹拌した。この反応混合物を１５０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈し、１５０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。有機層を分離し、そして水層をテトラヒドロフラン（×２）で抽出した。この有機抽出物を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノールで希釈し、そして濃縮した。この得られた油状物を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（９：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１→８０：２０：２）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め濃縮した。表題化合物を油状物として得た（１．２３ｇ、６３％）。
【０１５９】
実施例１１
３−｛［｛２−［（６−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化２０】
2009534436.tif 000022
１２３ｍｌのＭｅＯＨ中の１２３０ｍｇ（２．０４７ｍｍｏｌ）の中間体５３の溶液に、３２ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。この混合物に、室温で２２時間水素添加した（Ｈ２バルーン）。この後、６４ｍｇ以上のＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、この水素添加を同一の条件で２２時間継続した。この触媒をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。この結果生じる油状物をクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（８０：２０：２→８０：２０：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を乾燥泡状物として得た（６７０ｍｇ、６４％）。
１H−NMR (300 MHz, d６−DMSO) δppm: 1.20−1.31 (m, 4H), 1.33−1.41 (m, 2H), 1.41−1.52 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.45−2.58  (m, 4H),  2.61−2.73 (m, 2H), 3.33 (t, J＝6.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J＝5.9 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H),  4.97−5.05 (m, 1H),  6.49 (d, J＝9.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.32−7.47 (m, 3H), 7.74 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.96 (bs, 1H), 8.17 (d, J＝10.2 Hz, 1H)。MS: 511 [M+1]＋。
【０１６０】
中間体５４
３−｛［（２−｛［６−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
テトラヒドロフラン中の６１４ｍｇ（２．２７２ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルグリオキサール（ＵＳ ４，７５３，９６２；説明５４）の懸濁液に、メタノール中の７０５ｍｇ（２．２９３ｍｍｏｌ）の中間体５２の溶液を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この後、この反応混合物を０−５℃に冷却し、２０５ｍｇ（５．４１９ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を数回に分けて加えた。この混合物を室温に暖め、そして２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この残渣を水で処理し、そして酢酸エチル（×２）で抽出した。この有機抽出物を集め、２Ｎ ＮａＯＨ、水およ塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。この結果生じる油状物を、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１→８０：２０：２）を溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集めそして濃縮した。得られた残渣をクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０．３→９０：１５：１．５）を溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって再び精製した。表題化合物を油状物として得た（８３０ｍｇ、６５％）。
【０１６１】
実施例１２
３−｛［（２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化２１】
2009534436.tif 000023
７８ｍｌのメタノール中の６４８ｍｇ（１．１５０ｍｍｏｌ）の中間体５４の溶液に、１３ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そしてこの混合物を室温で２３時間水素添加した（Ｈ２バルーン）。この触媒をろ過し、そして、この溶媒を減圧下で除去した。この結果生じる油状物を、クロロホルム／メタノール（１５：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０．１→８０：２０：４）を溶出剤として用いる勾配溶出を行ってシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、濃縮した。この結果生じる油状物（１９６ｍｇ）を、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（８５：１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって再び精製した。表題生成物が油状物として得られた（９７ｍｇ、２５．２％、ＨＰＬＣ：７５％）。
１H−NMR (300 MHz, CDCl３ ＋ ２滴のd６−DMSO) δ ppm:   化合物の混合物。
HPLC−MS: 75.2% 表題化合物、474 [M+1]＋;  23.0% 不純度 , 431 [M+1]＋。
【０１６２】
中間体５５
ベンジル［３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル］メチルカルバメート
４８ｍｌのジオキサン中の２．４０ｇ（７．６６ｍｍｏｌ）の中間体２８の懸濁液に、０．４６ｇ（１１．５０ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱物油中６０％分散）を数回に分けて加えた。この反応混合物を、６０℃で１．５時間撹拌した（Ｈ２形成が観察されなくなるまで）。この後、この混合物を室温に冷却し、そして１．６３ｍｌ（１．７０ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）のメチル３，３−ジメトキシプロパノアートを加えた。この混合物を還流温度でＮ２雰囲気のもとで１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、７６．８ｍｌの酢酸（４０％水溶液）を加え、そして撹拌を１．５時間継続した。この粗反応物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した（×３）。有機抽出物を集め、水、４％溶液のＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（７５：１→２５：１）の混合物を用いる勾配溶出をおこなってシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮した。表題化合物を油状物として得た（６０７ｍｇ、２２％）。
【０１６３】
中間体５６
１−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１８．６ｍｌの飽和エタノール／ＨＣｌ（ｇ）溶液中の６０２ｍｇ（１．６４８ｍｍｏｌ）の中間体５５の溶液を還流温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてこの溶媒を減圧下で除いた。得られた残渣をエタノールで希釈し、そして濃縮した（×２）。この結果生じる生成物をクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（２７１ｍｇ、７１％）。
【０１６４】
中間体５７
２−（６−｛２−［［３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３ｍｌのジメチルホルムアミド中の４５３ｍｇ（１．２２６ｍｍｏｌ）の中間体４および３１２ｍｇ（１．３４９ｍｍｏｌ）の中間体５６の溶液に、１１８ｍｇ（１．４０５ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを加えた。この反応混合物を、７０℃で２１時間撹拌した。この後、これを室温に冷却し、そしてこの溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で処理し、そして酢酸エチルで（×２）抽出した。この有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。表題化合物が油状物として得られ、これは更に精製することなく次の工程に使用された（５９５ｍｇ、９６％）。
【０１６５】
中間体５８
１−（３−｛［｛２−［（６−アミノヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６ｍｌのエタノール中の０．５８２ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の中間体５７の溶液に、０．０７ｍｌ（１．４４ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をクロロホルムで処理して、固形物を得て、これをろ過し、クロロホルムで洗浄し捨てた。このろ液を集めそして、濃縮した。この結果生じる生成物を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１５：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０．１→８０：２０：３）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮した。表題化合物を油状物として得た（２４７ｍｇ、５７％）。
【０１６６】
中間体５９
５−アセチル−８−［（４−メトキシベンジル）オキシ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
３６０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の１４．４０ｇ（０．０７１ｍｏｌ）の５−アセチル−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＵＳ ２００４００５９１１６）、６．６ｇ（０．０７８ｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および触媒量のヨウ化ナトリウムの混合物に、４０℃で撹拌しながら、４７ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の１０．７ｍｌ（１２．４１ｇ，０．０７９ｍｏｌ）の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンの溶液を４時間にわたって加えた。この得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。この反応時間後、３．３ｇ（０．０３９ｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を加え、次に、２３．５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の５．３５ｍｌ（６．２１ｇ，０．０４０ｍｏｌ）の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンの溶液を４０℃で４時間にわたって加えた。撹拌を、温度を維持しながら一晩継続した。この溶媒を減圧下で除去した。この残渣を水で処理し、そして、得られた固形物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。この固体をジクロロメタンに溶解し、そしてこの得られた溶液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４，ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。表題化合物を固体として得て、これをジエチルエーテルで処理し、ろ過した（１８．５ｇ、８０％）。
【０１６７】
中間体６０
｛８−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル｝（オキソ）アセトアルデヒド
２．５ｇ（７．７３ｍｍｏｌ）の中間体５９、３９ｍｌのジオキサン、１．７ｍｌの水および１．２８ｇ（１１．６０ｍｍｏｌ）の二酸化セレンの混合物を還流温度で一晩撹拌した。次いでこの暖かい溶液をセライト（登録商標）を通してろ過した。最初のろ液を捨てた。この固形物を暖かいジオキサンで数回洗浄し、このろ液を集め、減圧下で濃縮した。表題化合物が固体として得られた（２．０１ｇ、７３％）。
【０１６８】
中間体６１
１−（３−｛［［２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−｛８−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル｝エチル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３ｍｌのジメチルスルホキシド中の２１３ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ）の中間体６０および２６３ｍｇ（０．７４０ｍｍｏｌ）の中間体５８の溶液を、Ｎ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を３ｍｌのメタノールで希釈し、０−５℃に冷却し、そして８６．１ｍｇのＮａＢＨ４（２．２７６ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。この反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、０−５℃で１５分、室温で１６時間撹拌した。この反応物を３０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈し、３０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。この有機層を分離し、次いで水層をテトラヒドロフラン（×２）で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノールで希釈し、そして濃縮した（×２）。得られた残渣をクロロホルムおよびメタノールで希釈し、そして濃縮した。得られた油状物を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（９：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１→８０：２０：２）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め濃縮した。表題化合物を乾燥泡状物として得た（２５３ｍｇ、６４％）。
【０１６９】
実施例１３
１−（３−｛［｛２−［（６−｛［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２２】
2009534436.tif 000024
５ｍｌのジクロロメタン中の２４５ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）の中間体６１の溶液に、０．２７０ｍｌ（３．６３４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加えた。この混合物をＮ２のもとで、室温で３．５時間撹拌した。この後、０．１３６ｍｌ（１．８３１ｍｍｏｌ）以上のトリフルオロ酢酸を加え、この混合物を室温で１７時間撹拌した。この混合物をクロロホルムで希釈し、そして、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（８０：２０：２）の混合物で希釈し、そして濃縮し（×２）、この結果生じる生成物をクロロホルムで希釈し、そして再び濃縮した。この残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（９：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１→８０：２０：２）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、濃縮した。表題化合物を油状物として得た（６６ｍｇ、３３％）。
１H−NMR (400 MHz, d６−DMSO) δ ppm:  1.21−1.32 (m, 4H); 1.33−1.41 (m, 2H); 1.41−1.50 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.46−2.58 (m, 4H);  2.61−2.74 (m, 2H); 3.34 (t, J＝6.7 Hz, 2H);  3.48 (t, J＝5.9 Hz, 2H);  3.55 (s, 2H); 4.98− 5.05 (m, 1H);  5.66 (d, J＝7.8 Hz, 1H); 6.49 (d, J＝9.8 Hz, 1H); 6.90 (d, J＝8.2 Hz, 1H); 7.06 (d, J＝8.2 Hz, 1H); 7.26−7.30 (m, 1H); 7.31−7.36 (m, 2H); 7.39−7.45 (m, 1H); 7.69 (d, J＝7.8 Hz, 1H); 8.16 (d, J＝10.2 Hz, 1H)。MS: 578 [M+1]＋。
【０１７０】
中間体６２
メチル ３−メルカプトベンゾアート
３０ｍｌのメタノール中の３ｇ（０．０１９４６ｍｏｌ）の３−メルカプト安息香酸の溶液に（０−５℃に冷却しながら）、０．５３ｍｌの濃硫酸（９５−９８％）を注意深く加えた。この反応混合物を室温に暖め、次いで２．５時間還流した。この後、混合物を０−５℃に冷却し、そして０．１３ｍｌ以上の濃硫酸（９５％−９８％）を注意深く加えた。この反応混合物を１．５時間還流し、次いで室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。得られる溶液を４％水溶液のＮａＨＣＯ３（×２）、水および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。表題化合物を油状物として得た（２．８１ｇ、８５．９％）。
【０１７１】
中間体６３
メチル ３−（シクロペンチルチオ）ベンゾアート
９５ｍｌのアセトニトリル中の２．３５ｇの中間体６２（０．０１４０ｍｏｌ）、１．５０ｍｌのブロモシクロペンタン（２．０８ｇ，０．０１４０ｍｏｌ）および４．５５ｇのＣｓ２ＣＯ３（０．０１４０ｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。この反応時間後、この溶媒を減圧下で濃縮によって除去した。得られた残渣を水で処理し、そして酢酸エチル（×２）で抽出した。有機抽出物を集め、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣を、溶出剤としてクロロホルム／ヘキサン（１：１）→クロロホルム→クロロホルム／メタノール（５０：１〜１５：１）を用いる勾配溶出を行ってシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮した。表題化合物を油状物として得た（２．１８ｇ、６５．９％）。
【０１７２】
中間体６４
メチル ３−（シクロペンチルスルホニル）ベンゾアート
５４ｍｌのジクロロメタン中の２．１６ｇの中間体６３（０．００９１４ｍｏｌ）の溶液に、氷水浴を用いて冷却しながら、４．１０ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０１８２９ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温に暖め、そして６４時間撹拌した。白色固形物がこの過程で形成された。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し（この白色固形物は溶解した）、そして得られた溶液をＮａＨＣＯ３４％水溶液（水層の塩基性ｐＨをチェックする）および水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた残渣を溶出剤としてクロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（２．１４ｇ、８７．３％）。
【０１７３】
中間体６５
３−（シクロペンチルスルホニル）安息香酸
９５ｍｌのテトラヒドロフランおよび９５ｍｌの水中の１９４５ｍｇ（７．２４９ｍｍｏｌ）の中間体６４の溶液に、３４６ｍｇ（１４．４４７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加えた。この反応混合物を、室温で１６時間激しく撹拌した。このテトラヒドロフランを減圧下で濃縮によって除去した。得られた残渣を１５０ｍｌの水で希釈し、そして水溶液をＨＣｌ ２Ｎを用いて酸性にした（ｐＨ＝３）。この酸性の水溶液をクロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１５７０ｍｇ、８５．２％）。
【０１７４】
中間体６６
３−（シクロペンチルスルホニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
４７ｍｌのクロロホルム（エタノールを含まない）中の１４１０ｍｇ（５．５４５ｍｍｏｌ）の中間体６５の溶液に、０−５℃に冷却しながら、３滴の無水ジメチルホルムアミドおよび０．７５ｍｌ（１１２８ｍｇ，８．８８７ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを加えた。この反応混合物を、０−５℃で１５分、そして室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。クロロホルム（エタノールを含まない）をこの残渣に加え、そしてこの溶液を再び濃縮した（×２）。この得られた残渣を２８ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、次に−３０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のメチルアミンの２Ｍ溶液（商業上入手できる）１９ｍｌ（３８ｍｍｏｌ）の溶液を２０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈しながら、ゆっくり加えた。この反応混合物を放置して室温に暖め、そして撹拌を１６時間継続した。この反応時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、そして有機溶液を水（×２）で洗浄した。この有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロロホルムをこの残渣に加え、そしてこの溶液を濃縮・乾燥（×２）した。表題化合物を油状物として得た（１４６７ｍｇ、９９％）。
【０１７５】
中間体６７
［３−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル］メチルアミン
１３０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１４６７ｍｇ（５．４８７ｍｍｏｌ）の中間体６６の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、１９．２ｍｌ（１９．２０ｍｍｏｌ）のボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を室温でゆっくり加えた。この反応混合物を２．５時間還流した。反応時間後、この反応混合物を室温に冷却し、更に９．６ｍｌ（９．６０ｍｍｏｌ）のボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）をゆっくり加えた。この混合物を１．５時間還流し、室温で一晩撹拌した。反応時間後、メタノール（６．７ｍｌ）を１滴ずつ滴下し、得られた混合物を３０分間還流した。溶媒を減圧下で濃縮によって除去した。得られた残渣を１７５ｍｌのメタノールに溶解し、そして２ｍｌの濃ＨＣｌを加えた。この混合物を３０分間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を３００ｍｌの水で処理し、そしてジエチルエーテル（１×６０ｍｌ）で抽出した。水相を分離し、固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした。この塩基性溶液をクロロホルム（３×７５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４），そして濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（２５：１→４：１）を用いる勾配溶出をおこない、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮・乾燥すると、表題化合物を油状物として得た（１１０２ｍｇ、７９．３％）。
【０１７６】
中間体６８
２−（６−｛２−［［３−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の１１０２ｍｇ（４．３５０ｍｍｏｌ）の中間体６７、１４５９ｍｇ（３．９４９ｍｍｏｌ）の中間体４および３８７ｍｇ（４．６０７ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、７０℃で２２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。この残渣を水で処理し、そして酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１００：１→４：１）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮した。表題化合物を油状物として得た（１４３８ｍｇ、６９．１％）。
【０１７７】
中間体６９
６−｛２−［［３−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキサン−１−アミン
１９ｍｌのエタノール中の９２９ｍｇ（１．７６４ｍｍｏｌ）の中間体６８の溶液に、０．３２ｍｌ（０．３３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物をＨＰＬＣ−ＭＳによって反応の進行をフォローしながら数回に分けて加えた。この反応混合物を、還流温度で８時間、室温で７８時間撹拌した。白色固形物がこの過程で形成された。この反応混合物を５ｍｌのエタノールで希釈し、ろ過した。この固形物をジエチルエーテル／エタノール４：１の混合物で洗浄し、そして捨てた。このろ液を集めそして、濃縮した。得られた残渣を６０ｍｌのクロロホルムで処理すると、固形物が得られ、これをろ過し、クロロホルムで洗浄し、そして捨てた。このろ液を集めそして、濃縮した。得られた残渣を溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１５：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１→８０：２０：２）を用いる勾配溶出を行うとシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮した。表題化合物を油状物として得た（３８２ｍｇ、５４．６％）。
【０１７８】
中間体７０
８−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（６−｛２−［［３−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン
１．３１ｍｌの無水ジメチルスルホキシド中の５３８ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＵＳ ２００４００５９１１６）および４３７ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の中間体６９の溶液に、２７８ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および２４７ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のＮａＩを加えた。この混合物を１２０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を冷却し、水で処理し、そして酢酸エチルで抽出した（×２）。この有機抽出物を集め、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮・乾燥させた。この残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（７５：１→１５：１）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮・乾燥させた。表題化合物を油状物として得た（３９９ｍｇ、４５％）。
【０１７９】
中間体７１
８−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［［３−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン
８．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の４２７ｍｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）の中間体７０の溶液に、６７１ｍｇ（０．６７−１．０ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリド・ＳｉＯ２（capacity（Ｆ−：１．０−１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。この混合物を室温で、Ｎ２雰囲気下で２２時間撹拌した。この反応混合物をテトラヒドロフランで希釈し、そしてろ過した。この固形物をテトラヒドロフランおよびクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１）の混合物で洗浄した。このろ液を集めそして、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１５：１〜４：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（３２８ｍｇ、８９．６％）。
【０１８０】
実施例１４
５−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［［３−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２３】
2009534436.tif 000025
３２ｍｌのメタノール中の３２２ｍｇ（０．４６７ｍｍｏｌ）の中間体７１の溶液に、１５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、この混合物に室温で水素添加した（Ｈ２バルーン pressure)（ＨＰＬＣ−ＭＳによって反応の進行をフォローしながら）。更に二つ分のＰｄ／Ｃ（１０％）、７ｍｇおよび１０ｍｇを、この反応混合物にそれぞれ１９時間および９１時間で加えた。この全体の反応時間は１４０時間であった。触媒をろ過し、そしてこの溶媒を減圧下で除去した。この結果生じる油状物を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（１１２ｍｇ、４０％）。
１H−NMR (300 MHz, DMSO−D６) δ ppm:  1.26−1.37 (m, 4H); 1.37−1.71 (m, 8H); 1.75−1.97 (m,  4H); 2.23 (s, 3H); 2.51−2.63 (m, 4H); 2.65−2.80 (m, 2H); 3.35−3.44  (t, J＝6.5 Hz, 2H);  3.49−3.60  (t, J＝5.8 Hz, 2H);  3.68 (s, 2H);  3.72−3.87 (m, 1H); 5.01−5.11 (dd,  J＝7.4 Hz, J＝4.4 Hz, 1H); 6.54 (d, J＝9.9 Hz, 1H);  6.95 (d, J＝8.0 Hz, 1H); 7.11 (d, J＝8.0 Hz, 1H); 7.60−7.74 (m, 2H); 7.77−7.84 (m, 1H);  7.86 (s, 1H);  8.21 (d, J＝9.9 Hz, 1 H)。MS: 600 [M+1]＋。
【０１８１】
中間体７２
ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート
１００ｍｌのジオキサン中の４．７ｍｌ（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルアミノ）エタノールの溶液に、８−１０℃に冷却しながら、１２ｍｌの水中の１．３２ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ溶液をゆっくり加えた。この混合物を５℃で維持し、そして５０ｍｌのジオキサン中の７．２２ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を滴下した。この反応混合物を、５℃で１時間、室温で７２時間撹拌した。反応時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で処理し、酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出物のすべてを集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮・乾燥させた。この結果生じる生成物を、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（９０：１０→５０：５０）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮した。表題化合物を油状物として得た（６．５１ｇ、７８．４％）。
【０１８２】
中間体７３
ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル｛２−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］エチル｝カルバメート
６．５１ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）の中間体７２、１１．９ｍｌ（１８．９ｇ，７７．７ｍｍｏｌ）の１，６−ジブロモへキサン、２５０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミドおよび１９．５ｍｌの３２％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ溶液の混合物を室温で１６時間、機械的に撹拌した。反応時間後、この混合物を１００ｍｌの水で処理した。有機相を分離し、そして水相をジエチルエーテル（２×１２５ｍｌ）で抽出した。この有機相のすべてを集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。最初に、ヘキサンを溶出剤として用い、残渣の１，６−ジブロモへキサンを分離した。このカラムクロマトグラフィーをヘキサン／酢酸エチル（９５：５）を用いて継続し、そして表題化合物を溶出し、表題化合物は油状物として得られた（７．５ｇ、６９．８％）。
【０１８３】
中間体７４
ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル（２−｛［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ヘキシル］オキシ｝エチル）カルバメート
３３ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の７．５ｇ（１８．１９ｍｍｏｌ）の中間体７３の溶液中に、３．８８ｇ（２０．９２ｍｍｏｌ）のフタルイミドカリウムを加えた。この混合物を７５℃で６時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去した。この残渣を水（２５０ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテル（３×１２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を集め、水（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題生成物を油状物として得た（７．２７ｇ、８３．６％）。
【０１８４】
中間体７５
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（６−アミノヘキシル）オキシ］エチル｝ベンジルカルバメート
９１ｍｌのエタノール中の７．２７ｇ（１５．１４ｍｍｏｌ）の中間体７４の溶液に、１．２９ｍｌ（２５．７３ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。この混合物を１００℃で５時間、室温で一晩撹拌した。この溶媒を減圧下で除去した。この得られた残渣をクロロホルムで処理し、そして得られた固形物をろ過し、クロロホルムで洗浄し、捨てた。このろ液を集めそして、濃縮した。クロロホルムを残渣に加え、そしてこの処理を繰り返した（×３）。この得られた残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（４．１３ｇ、７７．９％）。
【０１８５】
中間体７６
ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−｛８−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル｝エチル）アミノ］ヘキシル｝オキシ）エチル］カルバメート
２６．７ｍｌの無水ジメチルスルホキシド中の１２００ｍｇ（３．４２ｍｍｏｌ）の中間体７５、および１５８２ｍｇ（４．４５ｍｍｏｌ）の中間体６０の溶液をＮ２雰囲気下で、室温で５時間撹拌した。反応時間後、１６ｍｌのメタノールを加え、そして得られた混合物を０−５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム、３８８ｍｇ（１０．２６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。この反応混合物を、０−５℃で２０分、そして室温で一晩（Ｎ２下で）撹拌した。この反応混合物を２００ｍｌのテトラヒドロフランで希釈し、そして得られた溶液を２００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水溶液を分離し、そしてテトラヒドロフラン（×２）で抽出した。このテトラヒドロフラン抽出物を集め、減圧下で濃縮した。エタノールをこの残渣に加えそして濃縮した。この得られた残渣をクロロホルムで希釈し、そして再び濃縮した。この得られた油状物を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（７５：１→５０：１）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（６００ｍｇ、２６％）。
【０１８６】
実施例１５
５−［２−（｛６−［２−（ベンジルアミノ）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２４】
2009534436.tif 000026
１５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の４８０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の中間体７６の溶液に、０．５４７ｍｌ（７．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加えた。この混合物を室温で２時間、撹拌し、そして０．５４７ｍｌ（７．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を再び加えた。この撹拌を１時間継続した。反応時間後、この溶媒を減圧下で除去した。この残渣をジクロロメタンで希釈し、そして濃縮した（×２）。この得られた残渣をクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（８０：２０：２）の混合物で希釈し、そして濃縮した（×３）。この残渣をジクロロメタンで希釈し、そして再び濃縮した（×２）。この得られた残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１５：１〜９：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１）を用いる勾配溶出を行うシリカゲル（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮した。この結果生じる生成物を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９５：５：０．５）→（９０：１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Varian Bond Elut Si,10g)によって再び精製した。表題生成物を油状物として得た（８８ｍｇ、２７．２％）。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−D6) δ ppm:  1.27−1.38 (m, 4H); 1.39−1.49 (m, 2H); 1.49−1.60 (m, 2H); 2.53−2.65 (m, 2H); 2.65−2.82 (m, 4H); 3.36−3.44 (t, J＝6.5 Hz, 2H); 3.45−3.53 (t, J＝5.8 Hz, 2H); 3.76 (s, 2H); 5.04−5.13 (dd, J＝7.6, J＝4.3 Hz, 1H); 6.52−6.60 (m, 1H); 6.93−7.01 (m, 1H); 7.09−7.16 (m, 1H); 7.23−7.32 (m, 1H); 7.32−7.41 (m, 4H); 8.20−8.28 (m, 1H)。MS: 454 [M+1]＋。
【０１８７】
中間体７７
３−［｛（１３Ｒ）−１３−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ホルミルアミノ）フェニル］−１５，１５，１６，１６−テトラメチル−４，１４−ジオキサ−１１−アザ−１５−シラヘプタデカ−１−イル｝（メチル）アミノ］ベンズアミド
７．８ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシド中の２．７８ｇ（５．９９ｍｍｏｌ）の［２−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］ホルムアミド（ＷＯ２００４／０１１４１６ 中間体４）、２．０３ｇ（６．５９ｍｍｏｌ）の中間体４５、２．５ｇ（１７．９４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および１．０ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）のＮａＩの混合物を１２０℃で１時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、１００ｍｌの水で処理し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を集め、水（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム／メタノール（９８：２→９５：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は２．２４ｇ（５４％）であった。
【０１８８】
中間体７８
３−［（３−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ホルミルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
２９ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の１．６１ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の中間体７７の溶液に、１．１１ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。反応時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、そして得られた溶液をＮａＨＣＯ３（４％水溶液）、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた残渣をクロロホルム／メタノール（９５：５→９０：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は、９８９ｍｇ（７３．７％）であった。
【０１８９】
実施例１６
３−［（３−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］ベンズアミド
【化２５】
2009534436.tif 000027
２０ｍｌのエタノール中の９８９ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の中間体７８の溶液に、９８ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。この混合物に室温で０．２０７ＭＰａで１７時間水素添加した。触媒をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてクロロホルム→クロロホルム／メタノール（９０：１０）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１）を用いて勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮した。表題化合物を乾燥泡状物として得た（５６２ｍｇ、６７．４％）。
１H−NMR (300 MHz, メタノール−D4) δ ppm: 1.28−1.47 (m, 4H); 1.48−1.67 (m, 4H); 1.74−1.91 (m, 2H); 2.62−2.73 (m, 2H); 2.75−2.87 (m, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.37−3.55 (m, 6H); 4.66−4.73  (m, 1H); 6.80−6.85 (m, 1H); 6.88−6.94 (m,1H); 6.96−7.03 (m, 1H); 7.06−7.13  (m, 1H); 7.18−7.31 (m, 3H); 8.05 (s, 1H);  8.29 (s, 1H)。MS: 487 [M+1]＋。
【０１９０】
中間体７９
ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル｛２−［（６−｛［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝カルバメート
３０ｍｌのアセトニトリル中の、０．６８ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）の中間体７３および０．４３ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノール（ＷＯ２００６／１２２７８８）の溶液に、０．２５ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加えた。この混合物を８５−９０℃で６．５時間撹拌し、この撹拌を室温で一晩継続した。この溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を水で処理した。水溶液を酢酸エチルで抽出した（×３）。この有機抽出物を集め、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣を、溶出剤としてクロロホルム→クロロホルム／メタノール（９０：１０）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１）（最後だけ）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮した。表題化合物を油状物として得た（４６８ｍｇ、５１．２％）。
【０１９１】
実施例１７
４−［２−（｛６−［２−（ベンジルアミノ）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化２６】
2009534436.tif 000028
７ｍｌの酢酸エチル中の６５０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の中間体７９の溶液に、７ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えた。この反応混合物を室温で２０時間激しく撹拌した。この反応時間後、この混合物を水で希釈し、そして固体Ｋ２ＣＯ３を撹拌しながら加えた（ｐＨ＝１０まで）。この得られた混合物を酢酸エチル（×２）で抽出した。この抽出物を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。得られた残渣を、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９７：３：０．３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１９２】
得られた生成物（２１７ｍｇ）を２５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌに溶解し、そして酸性溶液をジエチルエーテル（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。この水溶液を、固体Ｋ２ＣＯ３を用いて中性とし（ｐＨ＝７−８）、少量のジエチルエーテルおよび少量の酢酸エチルで抽出した。この結果得られる水溶液をＮａＣｌで飽和させ、そして酢酸エチルで完全に(exhaustively)で抽出した。この酢酸エチル抽出物を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮・乾燥させ、６５ｍｇ（１３．４％）の表題生成物が得られた。
１H−NMR (300 MHz, メタノールd−4) δppm: 1.27−1.46 (m, 4H); 1.46−1.64 (m, 4H); 2.60−2.71 (m, 2H); 2.71−2.85 (m, 4H); 3.40−3.48 (m, 2H); 3.50−3.59 (m, 2H);  3.77 (s, 2H); 4.65 (s, 2H); 4.68−4.75 (m, 1H); 6.72−6.79 (m, 1H); 7.08−7.14 (m, 1H); 7.23−7.38 (m, 6H). MS: 417 [M+1]＋。
【０１９３】
中間体８０
１−（３−｛（１４Ｒ）−１４−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２，１６，１６，１７，１７−ペンタ−メチル−５，１５−ジオキサ−２，１２−ジアザ−１６−シラオクタデカ−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５．１ｍｌの無水ジメチルスルホキシド中の２０８６ｍｇ（４．２７０ｍｍｏｌ）の８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＵＳ ２００４００５９１１６）および１６０５ｍｇ（４．２８５ｍｍｏｌ）の中間体５８の溶液に、４０１ｍｇ（４．７７３ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および６４ｍｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）のＮａＩを加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、１４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮・乾燥させた。この残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（２５：１〜１０：１）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮・乾燥させた。表題化合物を油状物として得た（１４４８ｍｇ、４３．４％）。
【０１９４】
中間体８１
１−（３−｛［（２−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１３．１ｍｌのテトラヒドロフラン中の１４４２ｍｇ（１．８４４ｍｍｏｌ）の中間体８０の溶液に、８７３ｍｇ（２．７６７ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、４０℃で１時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去した。この残渣を水で処理し、酢酸エチル（×２）で抽出した。この有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮・乾燥させた。表題化合物が乾燥泡状物として得られ（１０９５ｍｇ，８８．９％）、これは、更に精製することなく次の工程で使用された。
【０１９５】
実施例１８
１−（３−｛［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７】
2009534436.tif 000029
１１０ｍｌのメタノール中の１０８９ｍｇ（１．６３１ｍｍｏｌ）の中間体８１の溶液に、５４ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、この混合物を、室温で（Ｈ２バルーン圧(Ｈ２balloon pressure))、ＨＰＬＣ−ＭＳによって反応の進行をフォローしながら、水素添加した。二回以上に分けて２７ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）をそれぞれ４０時間および１１２時間でこの反応混合物に加えた。全体の反応時間は１５６時間であった。この触媒をろ過し、そしてこの溶媒を減圧下で除去した、この結果生じた油状物を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１→８５：１５：１．５→８０：２０：２）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして蒸発させた。表題化合物が乾燥泡状物として得られた（５５７ｍｇ，５９．１％）。
１H−NMR (300 MHz, DMSO−d６) δppm: 1.21−1.32 (m, 4H); 1.36−1.40 (m, 2H); 1.43−1.48 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.46−2.58 (m, 4H); 2.64−2.74 (m, 2H); 3.32−3.36 (t, 2H); 3.46−3.49 (t, 2H); 3.55 (s, 2H); 4.99−5.06 (m, 1H); 5.66 (d, J＝7.9 Hz, 1H); 6.49 (d, J＝9.9 Hz, 1H); 6.91 (d, J＝8.2 Hz, 1H); 7.06 (d, J＝8.0 Hz, 1H); 7.25−7.31 (m, 1H); 7.31−7.37 (m, 2H); 7.38−7.46 (m, 1H); 7.69 (d, J＝7.7 Hz, 1H); 8.17 (d, J＝9.9 Hz, 1H)。MS: 578 [M+1]＋。
【０１９６】
中間体８２
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］安息香酸
０℃で８０ｍｌのジクロロメタン中の５．０ｇ（０．０２２７ｍｏｌ）の３−（クロロスルホニル）安息香酸の溶液に、２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した８．４ｍｌ（０．０７９９ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミンを加えた。この混合物を、０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。白色の固形物がこの反応の間に形成された。この固形物をろ過し、１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。ろ液を捨てた。この固形物を１００ｍｌの水に注ぎ、そして５Ｎ ＨＣｌ水溶液を、酸性のｐＨの溶液になるまでゆっくり加えた（撹拌しながら）。この混合物を室温で３０分間撹拌した。新しい固形物が形成され、これをろ過し、水で洗浄し、４５℃の真空オーブンで乾燥させた（Ｐ２Ｏ５）。４．２１ｇ（７２．１％）の表題化合物が得られた。（ＷＯ ９９／２４４６１中に記載の生成物）。
【０１９７】
中間体８３
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−メチルベンズアミド
１３５ｍｌのクロロホルム（エタノール不含有）中の４．２ｇ（０．０１６３ｍｏｌ）の中間体８２の溶液に、０−５℃で、４滴の無水ジメチルホルムアミドおよび２．２４ｍｌ（０．０２６５ｍｏｌ）の塩化オキサリルを加えた。この反応混合物を０−５℃で１５分間、室温で２時間撹拌した。反応時間後、この混合物を減圧下で濃縮した。クロロホルム（エタノール 不含有）をこの残渣に加え、再び濃縮した（×２）。この得られた残渣を８２ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、そして−３０℃に冷却した。この温度で、テトラヒドロフラン中の商業上入手可能な２Ｍ溶液のメチルアミン５６ｍｌ（０．１１２０ｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を放置して室温にし、そして１６時間撹拌した。この溶媒を蒸発させた。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、この溶液を水（×２）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。クロロホルムをこの残渣に加え、そして再び濃縮した（×２）。表題化合物を固体として得た（３．９４ｇ，８９．３％）。
【０１９８】
中間体８４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［（メチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド
３４ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の３９６ｍｇ（１．４６５ｍｍｏｌ）の中間体８３の溶液に、Ｎ２雰囲気下、５．１２ｍｌ（５．１２ｍｍｏｌ）のボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を室温でゆっくり加えた。この反応混合物を１６時間還流した。反応時間後、混合物を室温に冷却し、新たな量、５．１２ｍｌ（５．１２ｍｍｏｌ）のボランテトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）をゆっくり加えた。この反応混合物を５時間還流し、撹拌を室温で１６時間継続した。メタノール（２．３８ｍｌ）を滴下し、そしてこの混合物を３０分間還流した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を６７ｍｌのメタノールに溶解し、０．５３ｍｌの濃ＨＣｌ水溶液をゆっくり加え、そしてこの混合物を３０分間還流した。溶媒を蒸発させた。得られた残渣を８８ｍｌの水で処理し、そしてジエチルエーテル（２６ｍｌ）で抽出し、不純物を取り除いた。酸性水相を分離して、そして固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした。この塩基性溶液をクロロホルム（×３）で抽出した。この有機抽出物を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。表題化合物を油状物として得た（３２０ｍｇ、８５．３％）。
【０１９９】
中間体８５
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛［（２−｛［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
４．５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の６７５ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の中間体４および４６９ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の中間体８４の溶液に、１７８ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を加え、そしてこの混合物を、７０℃で２０時間（Ｎ２雰囲気下）激しく撹拌した。新たな量のＮａＨＣＯ３（１７８ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を７０℃で６時間以上撹拌した。この反応混合物を、室温に冷却し、この溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣を水で処理し、酢酸エチルで（×２）抽出した。この抽出物を集め、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた生成物を１８０ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、そしてエーテル溶液を２ＮＨＣｌ（３×１８０ｍｌ）で抽出した。酸性抽出物を集め、固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした（ｐＨ＞１２）。この塩基性溶液を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を集め、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮・乾燥させた。表題生成物が油状物として得られた（７１６ｍｇ、７３．９％）。
【０２００】
中間体８６
３−｛［｛２−［（６−アミノヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン−スルホンアミド
７ｍｌのエタノール中の７０９ｍｇ（１．３３８ｍｍｏｌ）の中間体８５の溶液に、０．０９７ｍｌ（１．９９６ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。この反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。この反応の進行は、ＨＰＬＣ−ＭＳによってフォローし、そして更に０．１７５ｍｌ（３．６０ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を数回に分けて１１６時間の間に加えた。全体の反応時間は室温で１３６時間であった。白色固形物がこの過程で形成された。この反応混合物をろ過し、固形物をエタノールで洗浄し、そして捨てた。このろ液を集めそして、減圧下で濃縮した。この残渣をクロロホルムで処理し、そして得られた固形物を、ろ過した。この固形物を捨て、ろ液を濃縮し、そして得られた残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１５：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１〜８０：２０：２）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（２８６ｍｇ、５３．４％）。
【０２０１】
中間体８７
３−｛（１４Ｒ）−１４−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２，１６，１６，１７，１７−ペンタ−メチル−５，１５−ジオキサ−２，１２−ジアザ−１６−シラオクタデカ−１−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
１ｍｌの無水ジメチルスルホキシド中の３４２ｍｇ（０．７０１ｍｍｏｌ）の８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＵＳ ２００４００５９１１６）、および２８０ｍｇ（０．７０１ｍｍｏｌ）の中間体８６の溶液に、６５ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および１１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＮａＩを加えた。この混合物を１４０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水で処理し、そして酢酸エチル（×２）で抽出した。この有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮・乾燥させた。この残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（５０：１〜１５：１）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮・乾燥させた。表題化合物を油状物として得た（２５３ｍｇ、４４．８％）。
【０２０２】
中間体８８
３−｛［（２−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
２．２ｍｌのテトラヒドロフラン中の２４７ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）の中間体８７の溶液に、１４５ｍｇ（０．４５９ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を加えた。この混合物を４０℃、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この残渣を水で処理し、そして酢酸エチル（×２）で抽出した。この有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮・乾燥させた。この残渣を、溶出剤としてクロロホルム→クロロホルム／メタノール（５０：１〜４：１）を用いる勾配溶出を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（１４４ｍｇ、６７．９％）。
【０２０３】
実施例１９
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2009534436.tif 000030
１４ｍｌのメタノール中の１４３ｍｇ（０．２０６４ｍｍｏｌ）の中間体８８の溶液に、７ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、この混合物を室温で、ＨＰＬＣ−ＭＳによって反応の進行をフォローし、水素添加した(Ｈ２バルーン圧)。更にもう１回、７ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を開始から１７時間の時点でこの反応混合物に加えた。全体の反応時間は８５時間であった。この触媒をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。この結果生じる油状物を、溶出剤としてクロロホルム→クロロホルム／メタノール（５０：１〜４：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１〜８０：２０：２）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物が乾燥泡状物として得られた（５２ｍｇ、４１．９％）。
１H−NMR (300 MHz, DMSO−d６) δ ppm: 1.06 (s, 9H); 1.21−1.31 (m, 4H); 1.33−1.41 (m, 2H); 1.41−1.51 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.45−2.57 (m, 4H); 2.60−2.73 (m, 2H); 3.33 (t, J＝6.4 Hz, 2H); 3.48 (t, J＝5.9 Hz, 2H); 3.58 (s, 2H); 4.97−5.04 (m, 1H); 6.49 (d, J＝9.6 Hz, 1H); 6.90 (d, J＝8.2 Hz, 1H); 7.06 (d, J＝8.2 Hz, 1H); 7.46−7.52 (m, 2H); 7.66−7.73 (m, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.16 (d, J＝10.2 Hz, 1H)。MS: 578 [M+1]＋。
【０２０４】
中間体８９
（｛２−［（５−ブロモペンチル）オキシ］エトキシ｝メチル）ベンゼン
２−（ベンジルオキシ）エタノール（１０．０ｇ、０．０６５７ｍｏｌ）、１，５−ジブロモペンタン（３３．３ｍｌ，０．２４４７ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．３ｇ，０．００４０ｍｏｌ）および５０ｍｌ（０．４０ｍｏｌ）の８Ｎ ＮａＯＨ水溶液の混合物を、室温で１７時間激しく撹拌した。この反応混合物を水およびヘキサンの間で分配した。このヘキサン相を分離し、水、メタノール（少量）、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。過剰の１，５−ジブロモペンタンを減圧下で蒸留して除去した。表題化合物を無色油状物として得た（１４．７４ｇ、７４．５％）。
【０２０５】
中間体９０
２−｛５−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］ペンチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
７６ｍｌのジメチルホルムアミド中の１６．１１８ｇ（０．０５３５ｍｏｌ）の中間体８９の溶液に、１１．８９４ｇ（０．０６４２ｍｏｌ）のフタルイミドカリウムおよび触媒量のトリヘキシルテトラデシルホスホニウムブロミドを加えた。この混合物を７５℃で３時間、そして室温で一晩撹拌した。反応時間後、この溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、そして得られた溶液をジエチルエーテル（×３）で抽出した。この有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。表題化合物を油状物として得た（１７．７０ｇ、９０．０３％）。
【０２０６】
中間体９１
２−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ペンチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
９０ｍｌのメタノールおよび７０ｍｌの酢酸エチル中の１７．７０ｇ（０．０４８２ｍｏｌ）の中間体９０の溶液に、０．９ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。この混合物を、室温で、０．２６２ＭＰａで２６時間水素添加した。触媒をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。表題化合物を油状物として得た（１３．６１ｇ、定量的収量）。
【０２０７】
中間体９２
２−｛［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ペンチル］オキシ｝エチルメタンスルホナート
５７ｍｌのジクロロメタン中の４ｍｌ（０．０５１５ｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルの溶液を、１００ｍｌのジクロロメタン中の１３．６１ｇ（０．０４９１ｍｏｌ）の中間体９１および７．５ｍｌ（０．０５４０ｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、０−５℃でゆっくり加えた。この混合物を０−５℃で１５分、そして室温で４時間撹拌した。反応時間後、ジクロロメタンで希釈し、そして得られた溶液をＮａＨＣＯ３（４％水溶液）（×２）および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。この得られた残渣を、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：１〜１：２）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（１２．５１ｇ、７１．７％）。
【０２０８】
中間体９３
２−（５−｛２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝ペンチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２１ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の３．０ｇ（０．００８４４ｍｏｌ）の中間体９２および１．３５ｍｌ（０．００９２８ｍｏｌ）のＮ−メチル−フェネチルアミンの溶液に、０．８２ｇ（０．００９７６ｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を加えた。この反応混合物を、７０℃で１７時間撹拌した。この後、この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。この得られた残渣を水で処理し、そして酢酸エチル（×２）で抽出した。有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。表題化合物を油状物として得、これを溶出剤としてクロロホルム／メタノール（５０：１〜１５：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（２．２２ｇ、６６．７％）。
【０２０９】
中間体９４
５−｛２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝ペンタン−１−アミン
２１．３４ｍｌのエタノール中の２２１４ｍｇ（５．６１２ｍｍｏｌ）の中間体９３の溶液に、０．４０７ｍｌ（８．３７４ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。この反応混合物を、室温で６時間、次いで６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、そして０．２０４ｍｌ（４．１８７ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。撹拌を室温で６８時間継続した。この溶媒を減圧下で除いた。この残渣をクロロホルムで処理し、そしてろ過した。この固形物を捨て、このろ液を濃縮し、そして得られた油状物をジエチルエーテル／ジクロロメタン５：１の混合物に溶解した。得られた溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（×２）、水および塩水で洗浄し、次いで２Ｎ ＨＣｌ（×３）で抽出した。酸性抽出物を集め、そして固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした。この塩基性溶液をクロロホルム（×３）で抽出した。この有機抽出物を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１５：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１〜８０：２０：２）を用いる勾配溶出を行う、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（６３５ｍｇ、４２．８％）。
【０２１０】
中間体９５
８−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（５−｛２−［メチル（２−フェニル−エチル）アミノ］エトキシ｝ペンチル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン
３．４ｍｌの無水ジメチルスルホキシド中の１１６４ｍｇ（２．３８１ｍｍｏｌ）の８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＵＳ ２００４００５９１１６）および６２９ｍｇ（２．３７８ｍｍｏｌ）の中間体１０５の溶液に、４００ｍｇ（４．７５ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および７０．６ｍｇ（０．４７１２ｍｍｏｌ）のＮａＩを加えた。この混合物を１２０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水で処理し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮・乾燥させた。この残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１５：１→１０：１→４：１）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮・乾燥させた。表題化合物を油状物として得た（６４６ｍｇ、４０．４％）。
【０２１１】
中間体９６
８−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（５−｛２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝ペンチル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン
６．８ｍｌのテトラヒドロフラン中の６４０ｍｇ（０．９５２ｍｍｏｌ）の中間体９５の溶液に、４５１ｍｇ（１．４２９ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を加えた。この混合物を４０℃で、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除いた。この残渣を水で処理しそして酢酸エチル（×２）で抽出した。この有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し，乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮・乾燥させた。この残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１５：１〜４：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム９０：１０：１〜８０：２０：２）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（４６８ｍｇ、８８．１％）。
【０２１２】
実施例２０
８−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（５−｛２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝ペンチル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２９】
2009534436.tif 000031
５６ｍｌのメタノール中の４６２ｍｇ（０．８２８ｍｍｏｌ）の中間体９６の溶液に、４６ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。この混合物に室温で、ＨＰＬＣ−ＭＳによって反応の進行をフォローして水素添加した(Ｈ２バルーン圧)。全体の反応時間は、１５１時間（マグネティックスターラーで３１時間、H2バルーン pressureのもとでスタンドバイ１２０時間）であった。この触媒をろ過し、そして溶媒を減圧下で濃縮によって除去した。得られた油状物を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（８０：２０：１〜８０：２０：２）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物が乾燥泡状物として得られた（２９８ｍｇ、７７％）。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.19−1.51 (m, 6H); 2.22 (s, 3H); 2.45−2.60 (m, 6H); 2.60−2.73 (m, 4H); 3.31 (t, J＝6.3 Hz, 2H); 3.4 (t, J＝5.9 Hz, 2H); 5.00 (dd, J＝7.5, 4.5 Hz, 1H); 6.48 (d, J＝9.9 Hz, 1H); 6.89 (d, J＝8.2 Hz, 1H); 7.05 (d, J＝8.0 Hz, 1H); 7.11−7.29 (m, 5H); 8.16 (d, J＝10.2 Hz, 1H)。MS: 468 [M+1]＋。
【０２１３】
中間体９７
３−（シクロペンチルチオ）安息香酸
１００ｍｌのテトラヒドロフランおよび１００ｍｌの水中の２８３０ｍｇ（１１．９７ｍｍｏｌ）の中間体６３の溶液に、５９０ｍｇ（２４．６３ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。得られた残渣を５０ｍｌの水で処理し、そしてこの水溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性にした（ｐＨ＝３）。この酸性溶液をクロロホルム（×２）で抽出した。この抽出物を集め、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮・乾燥すると、表題生成物が得られた（２．５６ｇ、９６．３％）。
【０２１４】
中間体９８
３−（シクロペンチルチオ）−Ｎ−メチルベンズアミド
１００ｍｌのクロロホルム（エタノール不含有）中の２．５６４ｇ（１１．５３ｍｍｏｌ）の中間体９７の溶液に、３滴の無水ジメチルホルムアミドを加えた。この溶液を０−５℃に冷却し、そしての１０ｍｌのクロロホルム（エタノール不含有）に溶解した１．５６ｍｌ（１８．４４ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを加えた。この反応混合物を、０−５℃で１５分、室温で２時間撹拌した。新たな量の塩化オキサリル（０．５０ｍｌ、５．９１ｍｍｏｌ）を０−５℃で加え、そしてこの反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応時間後、減圧下で溶媒を蒸発させた。クロロホルム（エタノール不含有）をこの残渣に加え、そして再び濃縮した（×２）。得られた残渣を６０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、そして−３０℃に冷却した。この温度で、テトラヒドロフラン中の４０ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）の商業的に入手できる２Ｍ溶液のメチルアミンを、４０ｍｌの無水テトラヒドロフランで希釈し、ゆっくり加えた。この反応混合物を放置して室温に暖め、そして２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、そして溶液を水（×２）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。クロロホルムを残渣に加え、そして再び濃縮する（×２）と、表題生成物が得られた（２．７２ｇ、１００％）。
【０２１５】
中間体９９
［３−（シクロペンチルチオ）ベンジル］メチルアミン
１７１ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の２０１０ｍｇ（８．５４０ｍｍｏｌ）の中間体９８の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、２５．７ｍｌ（２５．７ｍｍｏｌ）のボラン−テトラヒドロフラン複合体（１Ｍ溶液（テトラヒドロフラン中））を室温でゆっくり加えた。この反応混合物を、室温で３０分撹拌し、そして３時間還流した。反応時間後、混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。メタノール（１３．７ｍｌ）を滴下した。この混合物を３０分還流した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させた。この得られた残渣を３４２ｍｌのメタノールに溶解し、２．８５ｍｌの濃ＨＣｌ水溶液をゆっくり加え、そしてこの混合物で３０分間還流した。溶媒を蒸発させた。得られた残渣を４２７ｍｌの水で処理し、そしてジエチルエーテル（１４２ｍｌ）で抽出し、不純物を除去した。酸性の水相を分離し、そし固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした。この塩基性溶液をクロロホルム（×３）で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。表題化合物を油状物として得た（１６１３ｍｇ、８５．３％）。
【０２１６】
中間体１００
２−（６−｛２−［［３−（シクロペンチルチオ）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２１ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の３．１７５ｇ（８．５９６ｍｍｏｌ）の中間体４および２．０９３ｇ（９．４５５ｍｍｏｌ）の中間体９９の溶液に、８３０ｍｇ（９．８８５ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を加え、この混合物を７０℃で１７時間（Ｎ２雰囲気下）激しく撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、この溶媒を減圧下で除き、そしてこの残渣を水で処理し、酢酸エチル（×２）で抽出した。この有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた生成物を、溶出剤としてクロロホルム→クロロホルム／メタノール（５０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集めそして濃縮した。表題化合物を油状物として得た（３．５９４ｇ、８４．５％）。
【０２１７】
中間体１０１
２−（６−｛２−［［３−（シクロペンチルスルフィニル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３１．４ｍｌのＭｅＯＨ中の３．５８８ｇの中間体１００（純度８７％，６．３１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３１．４ｍｌの水中の１．３５２ｇ（６．３２１ｍｍｏｌ）のＮａＩＯ４の溶液を滴下した。白色固体がこの添加中に形成された。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応時間後、この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（×２）で抽出した。この有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この得られた残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（６０：１→７５：２）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題生成物を油状物として得た（１．６９８ｇ、５２．７％）。
【０２１８】
中間体１０２
６−｛２−［［３−（シクロペンチルスルフィニル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキサン−１−アミン
１２．５ｍｌのエタノール中の１．６９２ｇ（３．３１３ｍｍｏｌ）の中間体１０１の溶液に、０．５０ｍｌ（１０．３０８ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。この混合物を６０℃で４時間撹拌した。白色固形物がこの過程で形成された。反応時間後、この混合物を室温に冷却し、１２３ｍｌのクロロホルムを加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この固形物をろ過し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。この固形物を捨て、そして、ろ液物を捨て、ろ液を濃縮・乾燥すると、表題化合物が得られ（１０６５ｍｇ、８４．５％）、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２１９】
中間体１０３
８−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（６−｛２−［［３−（シクロペンチル−スルフィニル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン
３．１ｍｌの無水ジメチルスルホキシド中の、１０６４ｍｇ（２．１７８ｍｍｏｌ）の８−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＵＳ ２００４００５９１１６）および８９１ｍｇ（純度９３％、２．１７７ｍｍｏｌ）の中間体１０２の溶液に、３６６ｍｇ（４．３５６ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および６５ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）のＮａＩを加えた。この混合物を１２０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で処理し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮・乾燥させた。この残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮・乾燥させた。表題化合物を油状物として得た（９９０ｍｇ、５７．７％）。
【０２２０】
中間体１０４
８−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［［３−（シクロペンチルスルフィニル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン
９ｍｌのテトラヒドロフラン中の９８４ｍｇ（純度９２％、１．１４８ｍｍｏｌ）の中間体１０３の溶液に、５４１ｍｇ（１．７１５ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を加えた。この混合物を４０℃、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除いた。この残渣を水で処理し、そして酢酸エチル（×２）で抽出した。この有機抽出物を集め、水（×２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮・乾燥させた。この残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（９：１〜４：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油状物として得た（４９１ｍｇ、６３．４％）。
【０２２１】
実施例２１
５−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［［３−（シクロペンチルスルフィニル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化３０】
2009534436.tif 000032
１７ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の３４５ｍｇ（０．５１２ｍｍｏｌ）の中間体１０４の溶液に、Ｎ２雰囲気下、１ｍｌ（１ｍｍｏｌ）の三塩化ボロン（１Ｍ溶液（ジクロロメタン中））を０−５℃で加えた。この反応混合物を、０−５℃で５分間、室温で３０分間撹拌した。この反応の進行は、ＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターされた。更に０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）の三塩化ボロン（１Ｍ溶液（ジクロロメタン中））を０−５℃で加えた。この反応混合物を、０−５℃で５分間、室温で３０分間撹拌した。反応の進行は、ＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターされた。
【０２２２】
この反応混合物を０−５℃に冷却し、そして１７ｍｌのＮａＨＣＯ３（４％水溶液）をゆっくり加えた。この混合物を０−５℃で５分間、室温で５分間撹拌した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（９：１〜４：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０．５〜８０：２０：２）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：５５％）に富んだ画分から３７ｍｇが得られた。
【０２２３】
同等のアッセイで得られた、表題化合物に富んでいるいくつかの画分を集め、１００ｍｇの残渣を得、これをクロロホルム→クロロホルム／メタノール（７５：１〜１５：１）→クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０．５〜８０：２０：３）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Varian Bond Elut Si 5g)によって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮し、３１ｍｇの表題化合物が得られた。
1H−NMR (300 MHz, メタノールd−4) δppm: 1.31−1.44 (m, 4H), 1.48−1.86 (m, 11H), 1.91−2.08 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.56−2.64 (m, 2H), 2.68−2.78 (m, 2H), 2.83−3.0 (m, 2H), 3.25−3.35 (m, 1H), 3.39−3.46 (m, 2H), 3.53−3.60 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 5.23 (dd, J＝9.20, 3.71 Hz, 1H), 6.63 (d, J＝9.89 Hz, 1H), 6.92 (d, J＝8.24 Hz, 1H), 7.10−7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J＝8.24 Hz, 1H) , 7.46−7.60 (m, 3H), 8.36 (d, J＝9.89 Hz, 1H)。
HPLC−MS:７８％、表題化合物(MS: 584 [M+1]＋); ２２％不純度 (MS: 568 [M+1]＋)。
【０２２４】
中間体１０５
エチル Ｎ−｛［（３−｛［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝グリシナート
１００ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の７．５２ｇ（２７．８２ｍｍｏｌ）の中間体２７の溶液に、３．６５ｍｌ（３１．９５ｍｍｏｌ）のエチル２−イソシアネートアセテート(ethyl 2−isocyanatoacetate)を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応時間後、６．２５ｍｌのメタノールを注意深く加え、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣を、溶出剤としてジクロロメタン／ジエチルエーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集めた表題化合物が得られた（１０．６５ｇ、９５．８％）。
【０２２５】
中間体１０６
Ｎ−｛［（３−｛［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝グリシン
３５ｍｌのエタノール中の５．１６８ｇ（１２．９４ｍｍｏｌ）の中間体１１６の溶液に、１８ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応時間後、溶媒を蒸発させた。この残渣を１００ｍｌの水で処理し、そして得られた溶液を２Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性にした。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集め、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮・乾燥させた。表題生成物が黄色乾燥泡状物として得られた（４．６３ｇ、９６．２％）。
【０２２６】
中間体１０７
３−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
１３ｍｌの水中の２．９６ｇ（７．９８ｍｍｏｌ）の中間体１０６および４．１５ｍｌ（４７．４ｍｍｏｌ）の３５％ＨＣｌ水溶液（濃度(density)１．１９ｇ／ｍｌ）の混合物を、１４０℃で１８時間撹拌した。反応時間後、この混合物を室温に冷却し、そして少量のジエチルエーテルで洗浄した。この酸性の溶液を、２Ｎ ＮａＯＨで中性にし（ｐＨ＝７）そして、この中性溶液をジクロロメタンで洗浄した。この水溶液を減圧下で濃縮・乾燥させた。得られた残渣をエタノールで処理し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そして残渣をエタノールに溶解し、そして再び濃縮した。この得られた残渣をクロロホルム（エタノール不含有）に溶解し、そして濃縮・乾燥すると、乾燥泡状物が得られた。この生成物を溶出剤としてクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題生成物が白色固体として得られた（遊離塩基，１．１７ｇ、６６．８％）。
【０２２７】
中間体１０８
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタノール
５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の２ｇ（３２．２２ｍｍｏｌ）のエタン−１，２−ジオールの溶液に、１．２９ｇ（３２．２５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％（鉱物油中））を数回に分けて加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この後、１５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．９ｇ，３２．５１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この時間後、この反応混合物を１２０ｍｌのジエチルエーテルで希釈し、そして１２０ｍｌのＮａＨＣＯ３（４％水溶液）で処理した。この有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３（４％水溶液）、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮・乾燥させた。表題生成物が油状物として得られた（５．５１、９７％）。
【０２２８】
中間体１０９
｛２−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］エトキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
５．５１ｇ（３１．２５ｍｍｏｌ）の中間体１０８、１５ｍｌ（９７．５ｍｍｏｌ）の１，６−ジブロモへキサン、２３．４ｍｌの３２％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液および０．２ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミドの混合物を室温で７日間激しく撹拌した。この反応時間後、この反応混合物をヘキサンと水の間に分配させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣を、増大した極性のヘキサン／クロロホルム混合物（ヘキサン１００％（過剰の１，６−ジブロモへキサンを溶出させる）から始まって、クロロホルム１００％で終了する）を用いる勾配溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮して、表題生成物を油状物として得た（５．３３ｇ、５０．３％）。
【０２２９】
中間体１１０
１３，１３，１４，１４−テトラメチル−１−フェニル−２，９，１２−トリオキサ−１３−シラペンタデカン
０．８５ｇ（７．８６ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール、５．１３ｇ（１５．１２ｍｍｏｌ）の中間体１０９、５．９ｍｌの３２％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液および７６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミドの混合物を、室温で７２時間激しく撹拌した。この反応時間後、この混合物を水で処理し、そしてジエチルエーテルで抽出した。このエーテル相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この得られた残渣を、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０．５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮して、表題生成物を油状物として得た（０．９４１ｇ、３２．７％）。
【０２３０】
中間体１１１
２−｛［６−（ベンジルオキシ）ヘキシル］オキシ｝エタノール
２５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の０．４６２ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の中間体１１０の溶液に、６７６ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を加えた。この混合物を４０℃で１．５時間、室温で７２時間撹拌した。この反応時間後、溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣を水で処理し、そして酢酸エチル（×２）で抽出した。有機相を集め、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（６：１→４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題生成物を油状物として得た（０．２２５ｇ、７０．８％）。
【０２３１】
中間体１１２
２−｛［６−（ベンジルオキシ）ヘキシル］オキシ｝エチル・メタンスルホナート
１３ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の１．０１７ｇ（４．０３ｍｍｏｌ）の中間体１１１および０．７６ｍｌ（５．４８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、０−５℃で、４．５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の０．４１ｍｌ（５．２５ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルの溶液をゆっくり加えた。この混合物を０−５℃で１５分、室温で６時間撹拌した。この反応時間後、この混合物を、５０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を、ＮａＨＣＯ３（４％水溶液）（２×５０ｍｌ）および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮・乾燥させた。表題化合物を油状物として得た（１．２３２ｇ、９２．５％）。
【０２３２】
中間体１１３
３−（３−｛［（２−｛［６−（ベンジルオキシ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
７ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の１．２３２ｇ（３．７３ｍｍｏｌ）の中間体１１２の溶液に、０．９０２ｇ（４．１１ｍｍｏｌ）の中間体１０７および０．３６ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を加えた。反応混合物を、７０℃で１８時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。この反応時間後、溶媒を減圧下で濃縮することによって除去した。この残渣を水で処理し、得られた水溶液を酢酸エチル（×２）で抽出した。この有機抽出物を集め、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この得られた残渣を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮すると、表題生成物が得られた（１．０８ｇ、６３．９％）。
【０２３３】
中間体１１４
３−（３−｛［｛２−［（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
２７ｍｌのエタノール中の５９０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の中間体１１３の溶液を、エタノール中の３ｍｌの１．２５ＭのＨＣｌ（ガス）を加えることによって酸性にした。６０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加後、この混合物を室温で５時間水素添加した(H2バルーン pressure)。この反応時間後、この触媒をろ過し、このろ液を減圧下で濃縮・乾燥すると、表題生成物（５７６ｍｇ）が定量的収量でクロルヒドレート塩(clorhidrate salt)として得られた。
【０２３４】
中間体１１５
６−｛２−［［３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンジル］（メチル）アミノ］エトキシ｝ヘキシル・メタンスルホナート
１８ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の９５０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の中間体１１４および０．９１ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、０．２３ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを滴下した。この反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。この反応時間後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして得られた溶液をＮａＨＣＯ３（４％水溶液）で洗浄した。有機相を、アイソリュート相分離カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器）を用いて分離し、そして濃縮した。この得られた残渣を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール（３０：１→１５：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮すると、表題生成物が得られた（３５５ｍｇ、３０．８％）。
【０２３５】
中間体１１６
３−（３−｛［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
４．５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の３５５ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の中間体１１５の溶液に、２４２ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の（１Ｒ）−２−アミノ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノール（ＷＯ ０２／０７０４９０）および２５９ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロミドを加えた。この混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応時間後、大部分の溶媒を減圧下で濃縮により除去した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、そして得られた溶液を水で洗浄する。有機相をアイソリュート相分離カラム（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器）を用いて分離し、そして濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（１００：６：１）を用いるシリカゲル(Varian Bond Elut Si １０ｇを用いる)カラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮すると、表題生成物（１７１ｍｇ、３７．４％）が得られた。
【０２３６】
実施例２２
３−（３−｛［（２−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化３１】
2009534436.tif 000033
９．２７ｍｌの氷酢酸中の１９８ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）の中間体１１６の溶液に、２．５５ｍｏｌの水を７０℃で６０分加熱する。反応時間後、溶媒を蒸発させる。シクロヘキサンをこの残渣に加え、そして濃縮した（×３）。クロロホルム（エタノール不含有）を残渣に加え、再び濃縮した。得られた残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１）を用いるシリカゲル(Varian Bond Elut Si １０ｇ)カラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集め、そして濃縮・乾燥すると、表題化合物が得られた（遊離塩基、８８ｍｇ、４７．８％）。
１H−NMR (400 MHz, DMSO−d６)δppm: 1.22−1.32 (m, 4H); 1.34−1.42 (m, 2H); 1.42−1.52 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.47−2.60 (m, 6H); 3.28−3.44 (m, 2H); 3.45−3.51 (t, 2H); 3.54 (s, 2H); 4.06 (s, 2H); 4.46 (s, 2H); 4.47−4.53 (m, 1H); 4.89−4.98 (br. s., 1H); 6.67−6.69 (d, 1H); 6.95−7.0 (m, 1H); 7.18−7.24 (m, 1H); 7.24−7.32 (m, 3H); 7.37−7.42 (m, 1H)。MS:  529 [M+1]＋。
【０２３７】
医薬組成物
医薬製剤は、単位投与形態で提供されるのが好都合であり、そして、医薬分野で周知の任意の方法によって製造できる。全ての方法は、活性成分を担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体または両者と均一かつ均質に混合すること、次いで、必要ならば、製品を望ましい剤形に形成することにより製造される。
【０２３８】
経口投与に適切な本発明の製剤は、それぞれが予め定められた量の活性成分を含有しているカプセル、カシェ剤もしくは錠剤のような；粉剤もしくは顆粒剤のような；水性液体もしくは非水性液体の中の液剤または懸濁剤のような；または水中油液体乳剤もしくは油中水液体乳剤のような別個の単位として存在し得る。活性成分は、ボーラス、舐剤もしくはペースト剤としても存在し得る。
【０２３９】
シロップ製剤は、一般的に、風味剤もしくは着色剤を加えて、例えば、エタノール、ピーナツ油、オリーブ油、グリセリンもしくは水のような液体担体中の、化合物または塩の懸濁剤または溶液から構成され得る。
【０２４０】
組成物が錠剤の形態であるとき、固体製剤を製造するために日常的に使用される任意の薬学的担体を使用し得る。こうした担体としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、でん粉、ラクトースおよびショ糖が含まれる。錠剤は、圧縮もしくは成形により、所望により１種以上の副成分と共に、製造することができる。圧縮錠剤は、所望により、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、滑沢性の、表面活性もしくは分散性の薬剤を混合して、散剤または顆粒剤のような易流動性の活性成分を適切な機械の中で圧縮することにより調製することができる。
【０２４１】
成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化した化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。所望により、錠剤は、コーティングするか、もしくは割線を入れてよく、その中の活性成分の徐放もしくは制御放出を供するように製剤化することができる。
【０２４２】
組成物がカプセルの形であるとき、例えば、上記に硬ゼラチンカプセルにおいて記載の担体を用いるような、任意の日常的な封入法が適切である。組成物が軟ゼラチンカプセルの形である場合には、分散剤もしくは懸濁剤を調製するために日常的に用いられる任意の薬学的担体が考慮され得、例えば、水性のゴム、セルロース、ケイ酸塩もしくは油であり、そして軟ゼラチンカプセルの中に組み込まれる。吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器もしくは注入器の中での使用のために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えば、はり合わせアルミニウム箔のブリスターの中に提供することができる。製剤は一般的に、本発明の化合物およびラクトースもしくはでん粉のような適切な粉末ベース(担体物質)の吸入用の粉末ミックスを含有している。ラクトースの使用が望ましい。
【０２４３】
それぞれのカプセルもしくはカートリッジは、２μｇ〜１５０μｇのそれぞれの治療的に活性な成分を一般的に含有することができる。あるいは、活性成分(複数を含む)を、賦形剤を使用せずに提供することができる。
【０２４４】
製剤の包装は、単位投与量のもしくは多回用量の送達のために適当であり得る。多回用量の送達の場合には、製剤を予め定量するかもしくは使用時に定量することができる。従って、乾燥粉末吸入器は、三つの群：(ａ)単回投与量、(ｂ)多回単位量および(ｃ)多回投与装置に分類される。
【０２４５】
第一のタイプの吸入器については、単回投与量は、大抵は硬ゼラチンカプセルである小さい容器の中に製造業者により量り入れられている。カプセルは、別々の箱もしくは容器から取られて、吸入器の受容部位（receptacle area）に挿入されねばならない。次に、カプセルを開封するか、ピンまたは切刃で孔を開けて、吸入の際の遠心力を用いてこれらの孔を通してカプセルから粉末を飛散させるか、排出させるために、吸気流が通ることを可能にしなければならない。吸入後に、空のカプセルは吸入器から再び除去されねばならない。大抵は、カプセルを挿入しかつ除去するために吸入器の分解が必要であり、このことは、ある患者にとって困難でありまたは負担となり得る操作である。
【０２４６】
吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(ａ)環境空気からの湿気の取り込みに対する予防が不十分であること、(ｂ)極度な相対湿度にカプセルが以前暴露されていた後での開封もしくは穿孔に関する問題（破裂もしくは切込みを引き起こす）、および(ｃ)カプセル破片の吸入の可能性である。更に、多くのカプセル吸入器について、不十分な放出が報告されている(例えば、Nielsen et al, 1997)。
【０２４７】
カプセル吸入器の中には、ＷＯ ９２／０３１７５に記載のように、それから個々のカプセルを収納チャンバー(receiving chamber)（その中で穿孔および排出が起こる）へ移動することができる貯蔵庫を有しているものもある。他のカプセル吸入器は、服用量の放出のための空気路と直線上に並び得るカプセルチャンバー有する回転式貯蔵庫を有する（例えば、ＷＯ ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４)。それらは、ディスクまたはストリップ上に供される限定された数の単位用量を有するブリスター吸入器と共に多回単位用量型の吸入器が含まれる。
【０２４８】
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器と比較して、優れた薬剤の湿度保護をもたらす。粉末の利用は、カバーならびにブリスター箔を穿孔すること、またはカバー箔を剥離することにより可能である。ブリスター細片をディスクの代わりに用いるとき、用量の数を増すことができるが、空の細片を除去することが患者にとって不便である。それ故、そのような装置はしばしば、細片の輸送およびブリスターポケットの開口に用いる技術を含む、組み込み用量システムを用い、廃棄可能である。
【０２４９】
多回用量吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を含有していない。それらは、比較的大きい容器および患者により用いられるべき用量測定方式（principle）で構成される。容器は、容量置換により大量の粉剤から個別に単離される多回用量を保持する。回転膜(例えば、ＥＰ ００６９７１５)もしくはディスク(例えば、ＧＢ ２０４１７６３；ＥＰ ０４２４７９０；ＤＥ ４２３９４０２およびＥＰ ０６７４５３３)、回転可能シリンダー(例えば、ＥＰ ０１６６２９４；ＧＢ ２１６５１５９および ＷＯ ９２／０９３２２)および回転可能錐台(例えば、ＷＯ ９２／００７７１)を含む様々な用量測定方式が存在し、それらは全て、容器からの粉末で充填されるべき空洞を有している。他の多回用量デバイスは、一定量の粉末を容器から送達チャンバーもしくは空気路(air conduit)に移動させるための局所のまたは周辺のくぼみを持つ測定用スライド(例えば、ＵＳ ５２０１３０８およびＷＯ ９７／００７０３)もしくは測定用プランジャー（例えば、ＥＰ ０５０５３２１、ＷＯ ９２／０４０６８およびＷＯ ９２／０４９２８）を有している。
【０２５０】
再現性のある投与量の測定は、多回用量吸入デバイスにとって主要な関心の一つである。粉末製剤は、投与量を測定するカップもしくは空洞の充填が大抵は重力の影響下にあるので、良好でかつ安定な流動性特性を示さなければならない。再充填された単回用量および多回用量吸入器については、用量測定精度および再現性は、製造業者により保証され得る。他方、多回用量吸入器は遥かに多数の服用量を含有することができる一方で、投与量を充填するための操作数は一般的により減少する。
【０２５１】
多回用量デバイスの中の吸息性の吸気流は、服用量を測定する空洞の端から端までしばしば直線であるので、そして多回用量吸入器の大量かつ厳格な服用量を測定するシステムは、この吸息性の用量測定空洞によりかき混ぜることができないので、粉末塊は空洞から簡単に飛沫同伴されて、解凝集が放出中にほとんど得られない。
【０２５２】
その結果として、個別の崩壊手段が必要である。しかしながら実際には、それらは必ずしも吸入器のデザインの一部ではない。多回用量デバイスの中の多数の投与量のために、空気導管の内壁の上の粉末付着および解凝集手段は最小でなければならず、そして／もしくはこれらの部分の規則的な洗浄が、デバイス内の残存投与量に影響することなしに、可能でなければならない。ある多回用量吸入器は、規定数の投与量が取られてきた後で、取り替えられ得る使い捨ての薬物容器を有する(例えば、ＷＯ ９７／０００７０３)。使い捨ての薬物容器を持つそのような半永久的な多回用量吸入器のためには、薬物の蓄積を防止する要求がなお更に厳格である。
【０２５３】
乾燥粉剤吸入器による利用とは別に、本発明の組成物を、噴射性のガスを介してもしくはいわゆる噴霧器により操作するエアロゾルで投与することができて、それを介して薬学的に活性な物質の溶液を、吸入可能な粒子の霧が生じるように、高圧下で噴霧することができる。これらの噴霧器の利点は、噴射性のガスの使用を完全に不要にすることができることである。そのような噴霧器は、例えば、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ ９１／１４４６８号および国際特許出願第ＷＯ ９７／１２６８７号の中に記述されていて、それらの内容は、参照により本明細書に包含される。
【０２５４】
吸入による肺への局所送達用の噴霧組成物は、例えば、水性の液剤もしくは懸濁剤としてまたは適当な液化噴射剤を使用して、定量用量吸入器のような、加圧パックから送達されるエアロゾルとして、例えば、製剤する得る。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁剤もしくは液剤のいずれかであることができ、通例、活性成分(複数を含む)およびフルオロカーボンまたは水素含有のクロロフルオロカーボンもしくはそれらの混合液、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、とりわけ１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンもしくはそれらの混合液のような、適当な噴射剤を含有する。二酸化炭素もしくは他の適当なガスもまた、噴射剤として使用することができる。
【０２５５】
エアロゾル組成物は、賦形剤なしであり得るかまたは界面活性剤、例えば、オレイン酸もしくはレシチンおよび共溶媒、例えば、エタノールのような当分野で周知の更なる製剤賦形剤を所望により含有することができる。加圧式製剤は、通例、バルブ(例えば、定量バルブ)で閉じられて、マウスピースを備えた作動装置の中に取り付けた缶(例えば、アルミニウム缶)の中に保有されるであろう。
【０２５６】
吸入による投与用医薬品は、制御された粒子サイズを有することが望ましい。気管支システムの中に吸入するための最適な粒子サイズは、普通は１〜１０μ、好ましくは２〜５μである。２０μ以上のサイズを有する粒子は、吸入されるときに末梢気道に到達するには一般的には大き過ぎる。これらの粒子サイズを達成するために、製造される時に活性成分の粒子を、通常の手段により、例えば、微粉化法により、サイズを縮小することができる。望ましい画分を、空気分類もしくは篩過により分離し得る。好ましくは、粒子は結晶であり得る。
【０２５７】
微分化粉剤で多用量の再現性を達成することは、それらの貧弱な流動性および極度に高い凝集化の傾向のために困難である。乾燥粉剤組成物の効率を改善するために、粒子は、吸入器中では大きいが、気道の中に排出されるときには小さくなければならない。かくして、ラクトースもしくはグルコースのような賦形剤が一般的に使用される。賦形剤の粒子サイズは、本発明内では吸入される医薬品より通常は遥かに大きいであろう。賦形剤がラクトースであるときには、それは、粉末ラクトース、好ましくは、結晶性アルファラクトース一水和物、として通例存在するであろう。加圧エアロゾル組成物は、バルブ、特に定量バルブを備えた缶の中に一般的に充填されるであろう。缶は、ＷＯ ９６／３２１５０に記載のように、例えばフルオロカーボン高分子であるプラスチック材料で所望により被膜することができる。缶は、口腔送達用に適した作動装置の中に組み込まれるであろう。
【０２５８】
経鼻送達用の典型的な組成物には、吸入用に上記のものが含まれ、そして更に、経鼻ポンプにより投与され得る緩衝剤、抗菌剤、等張性修飾剤および粘膜接着剤のような常用の賦形剤を所望により併用する、水のような不活性ビークル中の溶液もしくは懸濁剤の形での非加圧性組成物を含む。
【０２５９】
典型的な皮膚および経皮製剤は、従来の水性のもしくは非水性のビークル、例えば、クリーム、軟膏、ローションもしくはペーストを含むかまたは薬剤添加絆創膏、パッチもしくは膜の形態である。
【０２６０】
好ましくは、組成物は、単位投与量形態、例えば、錠剤、カプセルもしくは定量化エアロゾル服用量にあって、それにより患者は単一の服用量を投与し得る。
それぞれの投与量単位は、適切には、１μｇ〜１００μｇ、そして好ましくは５μｇ〜５０μｇの本発明によるβ２−アゴニストを含有する。
【０２６１】
治療効果を達成するために必要であるそれぞれの活性体の量は、もちろん、特定の活性体、投与経路、処置される対象、および処置されている特定の障害もしくは疾患により変動し得る。
【０２６２】
活性成分は、望ましい活性を呈示するのに十分な、一日１〜６回投与することができる。活性成分を一日一回もしくは二回投与するのが好ましい。
【０２６３】
本発明の組成物は、所望により、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドおよび／または抗コリン薬のような呼吸器障害の処置に有用であることが知られている１個以上の別の活性物質を含むことができる。
【０２６４】
β２−アゴニストと組合せ得る適切なＰＤＥ４阻害剤の例には、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン、アロフィリン、フィラミナスト、ピクラミラスト、メソプラム、塩酸ドロタベリン、リリミラスト、ロフルミラスト、シロミラスト、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセタミド、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン・塩酸塩、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、ＯＮＯ−６１２６(Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)およびＰＣＴ特許出願第ＷＯ ０３／０９７６１３号およびＰＣＴ／ＥＰ ０３／１４７２２号の中でならびにスペイン特許出願第Ｐ２００３０２６１３号において特許請求される化合物がある。
【０２６５】
β２−アゴニスト組合せ得る適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例には、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、デキサメサゾン、ナフロコート、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニソロン、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニソロン、フロン酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニソロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニソン、デキサメサゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、プレドニソロンリン酸ナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテートがある。
【０２６６】
β２−アゴニストと組合せ得る適切なＭ３アンタゴニスト（抗コリン薬）の例には、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、レバトロペート、エスパトロペート、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル塩（ＤＡＵ−５８８４）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（ＮＰＣ−１４６９５）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセタミド（Ｊ−１０４１３５）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセタミド（Ｊ−１０６３６６）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）］−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセタミド（Ｊ−１０４１２９）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロシクロペンタ−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン（Banyu−２８０６３４）、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３，３，３−トリフェニルプロピオンアミド(Banyu ＣＰＴＰ)、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−ブチニルエステル(Ranbaxy ３６４０５７)、ＵＣＢ−１０１３３３、ＭｅｒｃｋのＯｒＭ３、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０（２．４）］ノナン塩、７−（２，２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２．４＊］ノナン塩、７−ヒドロキシ−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２．４＊］ノナン９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩があり、それらの全ては、所望によりそれらのラセミ化合物、その鏡像異性体、そのジアステロマーおよびそれらの混合物の形、ならびに所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩の形である。塩の中では、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
【０２６７】
本発明の組合せ剤は、呼吸器疾患の処置に使用することができ、その際気管支拡張剤の使用は、例えば、喘息、急性のもしくは慢性の気管支炎、肺気腫、または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)に対して有益な効果を有すると期待されている。
【０２６８】
組合せ剤中の活性化合物、即ち、本発明のβ２−アゴニストならびにＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドおよび／または抗コリン薬は、同一のもしくは異なる経路により別々、同時、併用もしくは逐次投与を意図した同一の医薬組成物の中でまたは異なる組成物の中で共に投与することができる。
【０２６９】
全ての活性薬剤は同時にもしくは非常に近い時間に投与されることが、意図されている。あるいは、一つもしくは二つの活性物を朝に、そして他のもの(複数を含む)を同日午後に投与することができる。またはもう一つの計画では、一つもしくは二つの活性物を一日二回、そして他のもの(複数を含む)を一日二回行われる投与のうちの投与の一回のときと同時に、または別個に投与することができる。好ましくは、少なくとも二つの、そして更に好ましくは全ての、活性物が、同時に一緒に投与されるであろう。好ましくは、少なくとも二つの、そして更に好ましくは全ての活性剤を、混合剤として投与し得る。
【０２７０】
本発明の活性物質組成物は、吸入器、特に乾燥粉剤吸入器を適用して送達される吸入用の組成物の形で好ましく投与されるが、しかしながら、任意の他の形態または非経腸もしくは経口適用が可能である。ここで、吸入組成物の適用は、特に閉塞性肺疾患の治療でもしくは喘息の処置のために、好ましい適用形態を具体化している。
【０２７１】
本発明の活性化合物の製剤用のさらに別の適切な担体を「レミントン：薬局の科学および実践、第２０版」(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition)、Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000の中に見出すことができる。下記の非限定的実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示している。
【０２７２】
製剤実施例１(経口懸濁剤)
【表１】
2009534436.tif 000034
【０２７３】
製剤例２(経口投与用の硬ゼラチンカプセル剤)
【表２】
2009534436.tif 000035
【０２７４】
製剤例３(吸入用のゼラチンカートリッジ)
【表３】
2009534436.tif 000036
【０２７５】
製剤例４(ＤＰＩで吸入用の製剤)
【表４】
2009534436.tif 000037
【０２７６】
製剤例５(ＭＤＩ用の製剤)
【表５】
2009534436.tif 000038
【０２７７】
生物学的アッセイ
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、生物学的活性を示し、医学的処置に有用である。βアドレナリン受容体に結合する化合物の能力、ならびにその選択性、アゴニスト有効性、および固有活性を、下記のＡ〜Ｅ試験を用いて実証することができるか、もしくは当分野において公知である他の試験を用いて実証することができる。
【０２７８】
Ａ試験
ヒトアドレナリン作動性β１およびβ２受容体結合アッセイ
ヒトアドレナリン作動性β１およびβ２受容体との結合の試験を、それらが過剰発現されている、Ｓｆ９細胞から調製された市販の膜(Perkin Elmer)を用いて実施した。
【０２７９】
アッセイ用緩衝液、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ｍＭ ＥＤＴＡを含有する７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ＝７．４、中の膜懸濁液（β１については１６μｇ／ウェル、β２については５μｇ／ウェル）を、０．１４ｎＭ ３Ｈ−ＣＧＰ１２１７７(Amersham)および異なる濃度の試験化合物と２５０μｌの最終容積で、＋０．３％ＰＥＩで前処理したＧＦＣマルチスクリーン９６ウェルプレート(Millipore)の中でインキュベートした。１μＭプロパノロール存在下で非特異的結合を測定した。インキュベーションは、穏やかに振盪させながら、室温で６０分間行った。ろ過および２．５容量(2.5 volumes)のＴｒｉｓ／ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ＝７．４での洗浄により結合反応を停止した。受容体に対するそれぞれの試験化合物の親和性を、少なくとも六つの異なる濃度を用いて二回行うことにより測定した。ＩＣ５０値を、ＳＡＳを用いる非線形回帰により得た。
本発明の選択化合物は、β２受容体に対して２５ｎＭ未満のおよびβ１受容体に対しては１４０ｎＭ以上のＩＣ５０値を有することが見出された。
【０２８０】
Ｂ試験
ヒトアドレナリン作動性β３受容体結合アッセイ
the American Type Culture Collection由来のヒトＳＫ−Ｎ−ＭＣ神経腫瘍細胞から調製された膜をβ３受容体の供給源として使用した。細胞を増殖させて、P.K. Curran and P.H. Fishman, Cell. Signal, 1996, 8 (5), 355−364の中に記述されている方法に従って、膜を調製した。
【０２８１】
上記の文献に詳述されているアッセイ法は以下のように要約することができる：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞株はβ１受容体およびβ３受容体の両方を発現し、そしてその理由で、β３への選択的結合のために、５ＯｍＭのHEPES中の１ｎＭの１２５Ｉ−ＣＹＰ((−)−３−[１２５Ｉ]ヨードシアノピンドロール(Amersham))および０.３μMのＣＧＰ２０７１２Ａ(β１アンタゴニスト)、４ｍＭ ＭｇＣｌ２および０.４％ウシ血清アルブミン、ｐＨ＝７.５(アッセイ緩衝液)、ならびに異なる濃度の試検化合物と、膜をインキュベートした。アッセイ液の最終容積は２５０μｌであった。非特異的結合を１００μＭアルプレノロールにより規定した。試料を、３０℃で９０分振盪してインキュベートした。
【０２８２】
結合反応を、BRANDEL M−24ハーベスターを用いて、４℃でアッセイ用緩衝液中予め湿らせた、Whatman GF/C膜を通してろ過することにより停止した。フィルターを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌおよび ４ｍＭ ＭｇＣｌ２ ｐＨ７．４のそれぞれ４ｍｌで３回洗浄して、フィルターに保持された放射能を測定した。
【０２８３】
受容体へのそれぞれの試験化合物の親和性を、少なくとも８個の異なる濃度を用いて二回行って測定した。ＩＣ５０値を、ＳＡＳを用いる非線形回帰により得た。本発明の例示的化合物は、β３受容体に対しては１２００ｎＭ以上のＩＣ５０値を有すると見出された。
【０２８４】
Ｃ試験
単離モルモット気管リングに対するβ２アゴニストの活性および活性持続期間
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水に溶解した。これらのうちいくつかは、１０％ポリエチレングリコール３００および数滴のＨＣｌ ０．１Ｎを用いて溶解する必要があった。イソプレナリンヘミ硫酸塩をSigma(code I 5752)から入手し、蒸留水に溶解した。次いでストック溶液をクレーブスヘンゼライト溶液（ＮａＣｌ １１８ｍＭ、ＫＣｌ ４．７ｍＭ、ＣａＣｌ２ ２．５２ｍＭ、ＭｇＳＯ４ １．６６ｍＭ、ＮａＨＣＯ３ ２４．９ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４ １．１８ｍＭ、グルコース ５．５５ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム ２ｍＭ）中に希釈し、それぞれの化合物毎に異なった濃度範囲を調製した。
【０２８５】
実験手順
気管リング中の化合物の活性を、前に記載の手順(Cortijo et al., Eur J  Pharmacol. 1991, 198, 171−176)に従って評価した。簡単には、雄モルモット成体(400−500g) を、頭部を一撃し、直ちに放血し（腹大動脈）屠殺した。気管を摘出し、ペトリ皿中のクレブス溶液中に入れた。粘着性の結合組織を切断し、そして管腔(lumen)を静かにクレブス溶液で流した。それぞれの気管を切断し、一つのリングとした。最初に、木綿糸を平滑筋の両側でカートリッジに取り付けた。このリングを、平滑筋バンドの反対側で、カートリッジを切ることによって開いた。次いで、このリングの一端をストレインゲージに取り付け、そして他の一端を静止張力１ｇのもとでオーガンバス(organ−bath)に取り付け、そしてこのリングの張力の変化を、アイソメトリックトランスデューサーを用いて測定した。このバスは、３７℃で酸素中に５％ＣＯ２でガス化されているクレブス溶液を含んでいた。次いで、この組織を１時間そのままにして安定化させた。
【０２８６】
本実験のはじめに、イソプレナリンを、試験リング弛緩(relaxation)のために０．１μＭの濃度で投与した。次いで、このリングをクレブス溶液で２回洗浄し、そして１５−３０分間で回復させた。それぞれの化合物は、各投与の間の最大間隔を３０分にして、上昇および累積濃度の範囲で（０．０１ｎＭ〜０．１μＭ）投与された。最大濃度（完全な弛緩の達成）後、リング調製（ring preparation)は、１時間の間に１５分毎に洗浄した。この実験の最後に、０．１μＭのイソプレナリンを各標本に投与し、最大の弛緩バック(relaxation back)を生み出した。
【０２８７】
アゴニスト活性の測定
アゴニスト活性を、クレブス溶液中で調製された試験化合物の累積的増加濃度をアッセイすることによって測定した。各応答のマグニチュードが測定され、そして、イソプレナリンによって誘発された最大弛緩に対するパーセンテージとして表現された。試験化合物の有効性値を、絶対項として表した（５０％弛緩を誘発するのに必要な濃度、ＥＣ５０）。本発明で選択された化合物は、ＥＣ５０値が１．０ｎＭ以下であることが判明した。
【０２８８】
Ｄ試験
覚醒モルモットにおけるヒスタミン誘発性気管支痙攣
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水に溶解した。それらのあるものは、１０％ポリエチレングリコール３００を用いて溶解する必要がある。ヒスタミンＨＣｌは、Sigma(code H 7250)により供給されて、蒸留水の中に溶解された。
【０２８９】
実験手順
雄性モルモット(３２５〜４５０ｇ)はHarlan(Netherlands)により供給されて、２２±２℃の一定温度、湿度４０〜７０％、１時間当り１０サイクルの部屋の換気で維持した。１２時間サイクルの人工照明でそれらを照らした(午前７時から午後７時まで)。最低５日間の馴化期間を置いた後、動物に試験化合物を投与した。動物を実験の前に１８時間絶食させ、水は自由摂取とした。
【０２９０】
一回の実験当り５匹の動物を、超音波噴霧器(Devilbiss Ultraneb 2000, Somerset, PA, USA)に連結されたメタクリレート製の箱(４７×２７×２７cm)の中に入れた。試験化合物(β２アドレナリン作動性アゴニスト)を、０.１〜１０００μｇ／ｍｌの濃度で３０秒の間エアロゾルにより投与した。試験化合物投与後、５もしくは１８０分のいずれかで、ヒスタミン２５０μｇ／ｍｌを３０秒の間噴霧して、気管支痙攣を誘発した。ヒスタミン投与から最初の気管支痙攣までの経過時間は最大５分まで記録された。
【０２９１】
活性測定、作用持続時間、および計算
それぞれの処置および投与量について、気管支痙攣遅延のパーセンテージを以下の式を用いて計算した：％気管支痙攣遅延＝[(ｔ'−ｔ)/(ｔmax−ｔ)]×１００[式中、ｔmax＝最大観察時間(５分)、ｔ＝対照群の動物において最初の気管支痙攣までに経過した時間、およびｔ'＝化合物処置動物において最初の気管支痙攣までに経過した時間]。ＥＣ５０は、気管支痙攣の５０％遅延を引き起こす濃度服用量として定義された。
ヒスタミンチャレンジ前の５分もしくは１８０分に投与された化合物についてＥＣ５０が計算され、５分時ＥＣ５０および１８０分時ＥＣ５０と、それぞれ、命名した。
【０２９２】
試験化合物の作用持続時間は、５分時ＥＣ５０／１８０分時ＥＣ５０の比により測定された。１００未満の５分時ＥＣ５０／１８０分時ＥＣ５０の比を示している化合物は、長期間作用性と考えられた。
【０２９３】
本発明の例示的化合物の選択されたグループ群は、５分で１０μｇ／ｍｌより低いＥＣ５０値を示し、５分時でのＥＣ５０と、１８０分時でのＥＣ５０の間の比は１００以下であった。
【０２９４】
Ｅ試験
モルモットにおけるアセチルコリン誘発性気管支収縮
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水の中に溶解した。それらのあるものは、最大１０％のポリエチレングリコール３００を用いて溶解する必要がある。アセチルコリンＨＣｌは、Sigma(code A 6625)により供給されて、生理食塩水の中に溶解された。
【０２９５】
実験手順
雄モルモット(４５０〜６００ｇ)は、Harlan(Netherlands)により供給されて、２２±２℃の一定温度、湿度４０〜７０％、１時間当り１０サイクルの部屋換気で維持された。１２時間サイクルで，人工照明でそれらを照らした(午前７時から午後７時まで)。最低５日間の馴化期間を置いた後、動物に試験化合物を投与した。動物は実験の前に１８時間絶食させ、水は自由摂取とした。
【０２９６】
モルモットを、試験化合物もしくはビークルのエアロゾルに曝露した。これらのエアロゾルを、Devilbiss噴霧器(Model Ultraneb 2000, Somerset, PA, SA)を用いて水溶液から発生させた。混合ガス(ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％、Ｎ２＝７４％)を３Ｌ／分で噴霧器から流した。この噴霧器は、それぞれの実験当り一匹の動物を入れた、メタクリレート製の箱(１７×１７×２５cm)に連結されていた。それぞれのモルモットは、箱の中に合計１０分間維持された。エアロゾルを、０分および５分時にそれぞれ６０秒の間発生させた(溶液およそ５ｍＬを噴霧した)。
０.１〜３００μg／mlのエアロゾル濃度の化合物を投与した。試験化合物の気管支保護作用を、投与後１時間もしくは２４時間にMumed PR 800システムで評価した。
【０２９７】
気管支保護作用の測定および計算
モルモットを、容量１ｍｌ／ｋｇでケタミン(４３.７５ｍｇ／ｋｇ)、キシラジン(８３.５ｍｇ／ｋｇ)、およびアセプロマジン(１.０５ｍｇ／ｋｇ)の筋肉内注射で麻酔した。手術部位を剃毛後、頚部の２〜３ｃｍの正中切開を行った。頚静脈を単離して、ポリエチレンカテーテル(Portex Ld.)を挿入して、４分間隔でアセチルコリン(１０および３０μｇ／ｋｇ ｉｖ)のボーラス静注を許容した。頚動脈にカニューレを挿入して、Bentley Tracerトランスデューサーにより血圧を測定した。気管を切開して、テフロン（登録商標）チューブを挿入して、気流測定のためにFleisch呼吸気流計で連結した。動物を、Ugo Basileポンプを用いて容積１０ml／kgで、呼吸回数６０回／分の割合で換気した。経肺圧を、Celescoトランスデューサーに連結した食道カニューレ(Venocath−14, Venisystems)で測定した。一旦カニューレ挿入を完了すると、Mumed肺測定コンピュータープログラムが、肺の測定値の収集を可能にした。ベースライン値は、コンプライアンスについては０.３−０.９ｍＬ／ｃｍ Ｈ２Ｏの範囲内でそして肺抵抗(ＲＬ)については１秒当り０.１−０.１９９ｃｍ Ｈ２Ｏ／ｍｌの範囲内であった。
【０２９８】
吸入された化合物の気管支保護作用を、３０μｇ／ｋｇ ｉｖでのアセチルコリンにより誘発される気管支収縮の５０％阻害をもたらしている試験化合物濃度(ＥＣ５０)を用いて測定した。
【０２９９】
作用持続時間の測定
本発明の選択された群の例示的化合物は、２４時間でのＥＣ５０と、１時間でのＥＣ５０の間の比が１０以下であった。
【国際調査報告】
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