(57)【要約】  本発明は、肺動脈高血圧および他の形態の肺高血圧の処置および／または予防のための式（Ｉ）の１,４−ジアリール−ジヒドロピリミジン−２−オン誘導体、および、肺動脈高血圧および他の形態の肺高血圧の処置および／または予防用の薬物を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009541384.tif 000052
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、式−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１ＢＲ１Ｃの基、または、式
【化２】
2009541384.tif 000053
の基であり
｛式中、＊は、Ｎ原子への結合点を意味し、
ｎは、１または２の数であり、
Ｒ１Ａは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
そして、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝、
Ｒ２は、シアノ、または、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２Ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２Ａの基であり
｛式中、Ｒ２Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、これらの各々は、２個までの同一かまたは異なるヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−および／またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、各場合で、ＣＨ２基は、Ｏ原子により置き換えられていてもよい｝、
そして、
Ｒ３は、水素であり、かつ、Ｒ４は、水素、フッ素または塩素であるか、
または、
Ｒ３は、フッ素または塩素であり、かつ、Ｒ４は水素である］
の化合物、または、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の１つの、肺動脈高血圧および他のタイプの肺高血圧の処置および／または予防用の医薬を製造するための使用。
【請求項２】
式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、式−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２の基、または、式
【化３】
2009541384.tif 000054
の基であり
｛式中、＊は、Ｎ原子への結合点を意味する｝、
Ｒ２が、シアノ、アセチル、シクロブチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは２−ヒドロキシエトキシカルボニルであり、
Ｒ３が、水素であり、
そして、
Ｒ４が、水素またはフッ素である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の１つの、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
【化４】
2009541384.tif 000055
【化５】
2009541384.tif 000056
からなる化合物の群から選択される、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、および、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
【化６】
2009541384.tif 000057
からなる化合物の群から選択される、請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、および、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
以下の構造：
【化７】
2009541384.tif 000058
の１つを有する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、キナーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および活性化剤、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン受容体アンタゴニストおよびホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む、組合せ。
【請求項８】
肺動脈高血圧および他のタイプの肺高血圧の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項７に記載の組合せの使用。
【請求項９】
特発性または家族性肺動脈高血圧、または、医薬、毒物または他の障害と関連する肺動脈高血圧の処置および／または予防用の、左心房または左心室の障害、左心の弁障害、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気を伴う障害、高山病、肺発達の障害、慢性血栓性および／または塞栓性障害、または、サルコイドーシス、組織球症Ｘもしくはリンパ脈管筋腫症に関するものの処置および／または予防用の、血管の外部圧迫に起因する肺高血圧の処置および／または予防用の、医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、請求項７に記載の組合せの使用。
【請求項１０】
請求項５に記載の化合物を、必要に応じて１種またはそれ以上の不活性な非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項７に記載の組合せを、必要に応じて１種またはそれ以上の不活性な非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
肺動脈高血圧および他のタイプの肺高血圧の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、請求項７に記載の組合せ、または、少なくとも１種の請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における肺動脈高血圧および他のタイプの肺高血圧の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、肺動脈高血圧および他のタイプの肺高血圧の処置および／または予防のための式（Ｉ）の１,４−ジアリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体の使用、および、肺動脈高血圧および他のタイプの肺高血圧の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺動脈高血圧（ＰＡＨ）は、処置しなければ診断後平均２.８年で死に至る進行性肺障害である。増大する肺循環の収縮は、右心へのストレスの増大を導き、それは、右心不全に発展し得る。定義では、慢性肺高血圧の場合の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）は、安静時に＞２５ｍｍＨｇ、または、労作中に＞３０ｍｍＨｇ（正常値＜２０ｍｍＨｇ）である。肺動脈高血圧の病態生理は、肺血管の血管収縮および再構築を特徴とする。慢性ＰＡＨでは、最初は筋肉化されていない肺血管の筋肉新生（neomuscularization）があり、既に筋肉化された血管の血管筋の周径は増大する。この増大する肺循環の閉塞は、右心に進行性ストレスをもたらし、それは、右心からの拍出の減少を導き、そして、最終的には右心不全に終わる (M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S)。ＰＡＨは、百万人当たり１−２人の罹患率の極めて稀少な障害である。患者の平均年齢は、３６歳と推定され、患者の１０％のみが６０歳を超える。明確に、男性よりも女性の方が多く罹患する（G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349)。
【０００３】
肺動脈高血圧の治療におけるあらゆる進歩にも拘わらず、依然としてこの深刻な障害の治癒の見通しはない。市場で入手できる標準的な治療薬（例えば、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤）は、生活の質、運動耐容能および患者の予後を改善できる。これらの治療の原理は、主として血行動態的であり、血管の緊張に影響を与えるが、病的再構築過程に対する直接的影響はない。加えて、これらの薬物を使用する可能性は、深刻な副作用および／または複雑な投与形態により制限されるときもある。特定の単剤療法により患者の臨床的状況が改善または安定化され得る期間は、限られている。最終的に、治療は拡大し、かくして、複数の薬物が同時に与えられなければならない併用療法が適用される。
【０００４】
新しい併用療法は、肺動脈高血圧の処置のために最も将来有望な治療選択肢の一つである。これに関して、ＰＡＨの処置用の新規の薬理的メカニズムの発見は、特に興味深い（Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733）。再構築事象に直接介入する治療選択肢（抗再構築メカニズム）は、特に、より原因的な処置の基礎を形成し得、従って患者にとって非常に有利であろう。これに関して、既知および新規の治療を組み合わせることが可能であるべきである。そのような併用療法において妨害する薬物−薬物相互作用のリスクを最小化するために、これらの新規有効成分は、代謝性Ｐ４５０ ＣＹＰ酵素を非常に低い程度でのみ阻害するか、全く阻害しないべきである。
【０００５】
用語「肺動脈高血圧」には、例えば世界保健機関（ＷＨＯ）により指定される、特定のタイプの肺高血圧が含まれる（Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S)。
【０００６】
この分類によると、肺動脈高血圧には、特発性肺動脈高血圧（ＩＰＡＨ、以前は原発性肺高血圧とも呼ばれた）、家族性肺動脈高血圧（ＦＰＡＨ）、並びに、膠原線維症、先天性全身−肺シャント（congenital systemic-pulmonary shunts）、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、特定の薬物および医薬の摂取に、他の障害（甲状腺障害、糖原貯蔵障害、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾摘出）に、肺静脈閉塞症および肺毛細血管腫症などの重大な静脈／毛細血管の関与のある障害、および、新生児の持続性肺高血圧に関連する、随伴性肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）が含まれる。
【０００７】
他のタイプの肺高血圧には、例えば、左心障害に、例えば、心室または心臓弁の障害に関連する肺高血圧、気道および／または肺の障害に、例えば、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、または、肺線維症に関連する肺高血圧、慢性血栓性および／または塞栓性障害に起因し得る、例えば、肺動脈の血栓塞栓性閉塞に関連する肺高血圧、並びに、一般的な炎症性疾患の過程または特定の原因により引き起こされる（例えば、住血吸虫症、サルコイドーシス、新生物疾患に関連する）肺高血圧が含まれる。
【０００８】
ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ、ＥＣ３.４.２１.３７）は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ、ｈＮＥ）とも呼ばれ、セリンプロテアーゼのファミリーに属する。このタンパク質分解酵素は、多形核白血球（ＰＭＮ白血球）のアズール顆粒に見られる。細胞内エラスターゼは、食作用により取り込まれた外来粒子を分解することにより、病原体に対する防御において重要な機能を担う。活性化された好中球細胞は、ＨＮＥを顆粒から細胞外空間に放出し（細胞外ＨＮＥ）、放出されたＨＮＥのいくらかは、好中球細胞膜の外側に残る（膜結合ＨＮＥ）。この活性の高い酵素は、多数の結合組織のタンパク質、例えば、タンパク質エラスチン、コラーゲンおよびフィブロネクチンを分解できる。エラスチンは、高い弾力を示す全ての組織タイプに、例えば肺および動脈に、高濃度で存在する。ＨＮＥは、多数の病的過程（例えば組織損傷）に関連する、組織の分解および変形（組織再構築）に関与する。ＨＮＥは、また、重要な炎症過程のモジュレーターである。ＨＮＥは、例えば、インターロイキン−８（ＩＬ−８）遺伝子発現の増大を誘導する。従って、ＨＮＥは多くの肺障害（例えば慢性閉塞性肺疾患、ＣＯＰＤ；急性呼吸促迫症候群、ＡＲＤＳ；嚢胞性線維症、ＣＦ；肺気腫）において、そしてまた、心血管系の障害（例えば、心筋梗塞後の、そして、心不全に関連する、組織変化）において、重要な役割を果たすと想定される。
【０００９】
肺動脈圧が上昇した（肺動脈高血圧の）動物モデルおよび患者において、結合組織（内弾性板）の断片化を見出すことができた [Rabinovitch et al., Lab. Invest. 55, 632-653 (1986)］。肺動脈高血圧の動物モデル（低酸素およびモノクロタリンラットモデル）において、エラスターゼ活性が増大し、結合組織の断片化と関連することを示すことができた［Todorovich-Hunter et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 213-223 (1992)]。肺動脈高血圧の疾患過程で観察される組織再構築は、エラスターゼに媒介される結合組織関連増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子ｂＦＧＦの放出により誘導されることが疑われる［Rabinovitch, Am. J. Physiol. 277, L5-L12 (1999)]。肺動脈高血圧の低酸素マウスモデルにおいて、過剰発現したエラスターゼ阻害タンパク質による正の効果を示すことができた［Zaidi et al., Circulation 105, 516-521 (2002)]。肺動脈高血圧のモノクロタリンラットモデルにおいて、合成低分子量エラスターゼ阻害剤による正の効果を示すことができた [Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)]。しかしながら、全ての過去に開示された低分子量エラスターゼ阻害剤は、選択性が低く、化学的に反応性であり、かつ／または、限定された経口アベイラビリティーしかなく、従って、今日まで、これらの適応症のための経口エラスターゼ阻害剤の開発を不都合にしている。
【００１０】
一般的に、エラスターゼに媒介される病的過程は、遊離エラスターゼと内在性エラスターゼ阻害タンパク質（主にアルファ−１アンチトリプシン、ＡＡＴ）との平衡のずれに基づくと想定される［Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 49-52 (1999)］。ＡＡＴは、血漿中に大過剰に存在し、従って、非常に迅速に遊離ＨＮＥを中和する。遊離エラスターゼの濃度は、プロテアーゼとプロテアーゼ阻害剤とのバランスにおけるプロテアーゼに有利な局所的移動があるように、様々な病的過程で上昇する。加えて、活性化ＰＭＮ細胞の膜結合エラスターゼは、極めて実質的に、ＡＡＴによる阻害から保護されている。同じことが、好中球細胞と隣接する組織細胞（例えば内皮細胞）との間にある接近困難な微小区画に位置する遊離エラスターゼにも適用される。加えて、活性化白血球の近傍には強い酸化条件が行き渡り（酸化バースト）、従って、ＡＡＴは酸化され、桁違いに阻害効果を失う。
【００１１】
新規エラスターゼ阻害性有効成分（外来性に投与されるＨＮＥの阻害剤）は、従って、膜結合ＨＮＥおよび保護された微小区画（上記参照）に存在するＨＮＥに到達し、阻害できるように、低分子量であるべきである。この目的でまた必要なのは、良好なインビボでの物質の安定性（低いインビボクリアランス）である。加えて、これらの化合物は、病的過程において阻害力を失わないように、酸化条件下で安定であるべきである。併用療法が実施されるか、または将来的に予想される適応症、例えばＰＡＨには、特に、活性医薬成分を変形および分解できる酵素（Ｐ４５０ＣＹＰ酵素）との相互作用が、わずかのみであることが有利である。
【００１２】
ＷＯ２００４／０２４７００、ＷＯ２００４／０２４７０１、ＷＯ２００５／０８２８６３およびＷＯ２００５／０８２８６４は、様々な１,４−ジアリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体を、慢性閉塞性肺疾患、急性冠血管症候群、心筋梗塞および心不全の処置用のＨＮＥ阻害剤として開示している。
【００１３】
この度、驚くべきことに、ある種の１,４−ジアリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体が、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の処置に特に適することが見出された。後述するこれらの化合物は、低分子量、非反応性、選択的かつ強力な好中球エラスターゼの阻害剤であり、それは、経口投与後の十分に高いバイオアベイラビリティー、および／または、非経腸投与のための良好な溶解性を有し、肝細胞に関して低いインビトロクリアランスを示し、そして、ミクロソームからのＣＹＰ酵素の阻害はわずかにすぎない。従って、それらは、単剤療法として、または他の有効成分との併用において、肺動脈高血圧の処置用の新規医薬のために非常に有望な出発点である。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2009541384.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、式−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１ＢＲ１Ｃの基、または、式
【化２】
2009541384.tif 000003
の基であり
｛式中、＊は、Ｎ原子への結合点を意味し、
ｎは、１または２の数であり、
Ｒ１Ａは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
そして、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝、
Ｒ２は、シアノ、または、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２Ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２Ａの基であり
｛式中、Ｒ２Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、これらの各々は、２個までの同一かまたは異なるヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−および／またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、各場合で、化学的に安定な化合物が得られる限り、ＣＨ２基は、Ｏ原子により置き換えられていてもよい｝、
そして、
Ｒ３は、水素であり、かつ、Ｒ４は、水素、フッ素または塩素であるか、
または、
Ｒ３は、フッ素または塩素であり、かつ、Ｒ４は水素である］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の、肺動脈高血圧および他のタイプの肺高血圧の処置および／または予防用の医薬を製造するための使用に関する。
【００１５】
これに関して、好ましいのは、式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、式−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２の基、または、式
【化３】
2009541384.tif 000004
の基であり
｛式中、＊は、Ｎ原子への結合点を意味する｝、
Ｒ２が、シアノ、アセチル、シクロブチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは２−ヒドロキシエトキシカルボニルであり、
Ｒ３が、水素であり、
そして、
Ｒ４が、水素またはフッ素である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用である。
【００１６】
特に好ましいのは、以下の構造：
【化４】
2009541384.tif 000005
【化５】
2009541384.tif 000006
を有する式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用である。
【００１７】
ことさら特に好ましいのは、以下の構造：
【化６】
2009541384.tif 000007
を有する式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用である。
【００１８】
式（Ｉ）の１,４−ジアリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体のいくつかは、それ自体新規である。従って、本発明は、さらに、以下の構造：
【化７】
2009541384.tif 000008
を有する式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に、そして、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用に関する。
【００１９】
本発明の化合物、または、本発明に従い使用できる化合物（また、以後、包括的に本発明の化合物と呼ばれる）は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される上述および後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００２０】
本発明の化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な構成分を、既知方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
【００２１】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬的使用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００２２】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２３】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２４】
本発明の目的上、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。
【００２５】
加えて、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば、代謝または加水分解により）本発明の化合物に変換される化合物を包含する。
【００２６】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り、以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明の目的上、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００２７】
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、本発明の目的上、３個ないし６個の炭素原子を有する単環式の飽和シクロアルキル基を表す。好ましく言及し得る例は：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２８】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明の目的上、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましく言及し得る例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００２９】
モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明の目的上、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましく言及し得る例は：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノである。
【００３０】
ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明の目的上、各々が１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましく言及し得る例は：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、大部分、ＷＯ２００４／０２４７００、ＷＯ２００５／０８２８６３およびＷＯ２００５／０８２８６４で開示されている。それらは、そこで詳述されている通りに、または、それらと同様に、製造できる。一般に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化８】
2009541384.tif 000009
（式中、Ｘは上記の意味を有する）
の化合物を、酸または酸無水物の存在下、３成分のワンポット反応で、または連続的に、式（ＩＩＩ）
【化９】
2009541384.tif 000010
（式中、Ｒ２は上記の意味を有する）
の化合物、および式（ＩＶ）
【化１０】
2009541384.tif 000011
（式中、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化１１】
2009541384.tif 000012
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、Ｒ１が水素ではない場合、後者を、塩基の存在下で、式（Ｖ）
Ｒ１＊−Ｚ      （Ｖ）
（式中、Ｒ１＊は、上記Ｒ１の意味を有するが、水素ではなく、
そして、Ｚは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基である）
の化合物と反応させ、かくして得られる式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ）の化合物を、当業者に知られている方法によりそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することにより製造する。
【００３２】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素類、または、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることが同様に可能である。好ましくは、テトラヒドロフランまたはジオキサンを使用する。
【００３３】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）に適する酸は、通常の無機または有機酸または酸無水物である。これらには、好ましくは、カルボン酸、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、ホスホン酸またはリン酸もしくはホスホン酸無水物、例えばポリリン酸、ポリリン酸エチルエステルまたはプロパンホスホン酸無水物が含まれる。好ましくは、ポリリン酸エチルエステルを使用する。一般的に、化合物（ＩＩＩ）１ｍｏｌを基準として、０.２５ｍｏｌないし１００ｍｏｌの量で酸を用いる。
【００３４】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋６０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で行うことができる。それは、一般的に大気圧下で実施する。
【００３５】
工程（Ｉ−Ａ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素類、または、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。好ましくは、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドを使用する。
【００３６】
工程（Ｉ−Ａ）＋（Ｖ）→（Ｉ）の塩基として適するのは、通常の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウム、アルカリ金属アルコラート、例えば、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム、アミド、例えば、リチウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または、有機アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンが含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムを好ましくは使用する。塩基は、一般的に、化合物（Ｉ−Ａ）１ｍｏｌを基準として、０.１ｍｏｌないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌないし３ｍｏｌの量で用いる。
【００３７】
工程（Ｉ−Ａ）＋（Ｖ）→（Ｉ）は、一般的に、０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋２０℃ないし＋８０℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で行うことができる。それは、一般的に大気圧下で実施する。
【００３８】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献からわかる方法と同様に製造できる。
【００３９】
本発明に従い使用できる式（Ｉ）の化合物は、必要および便宜に応じて、上記の方法で得られる他の式（Ｉ）の化合物から出発して、個々の置換基、特に、Ｒ１およびＲ２で列挙されるものの官能基の変形によっても製造できる。これらの変形は、通常の方法により実施され、例えば、エステル化、エステル開裂または加水分解、還元、触媒的水素化、酸化、水酸化、アミノ化またはアルキル化、および、一時的な保護基の導入および除去などの反応を含む。
【００４０】
上記の方法は、以下の反応スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化１２】
2009541384.tif 000013
【００４１】
スキーム２
【化１３】
2009541384.tif 000014
【００４２】
本発明の化合物は、好都合な物理化学的および薬物動態的特性を有する、低分子量、非反応性、選択的かつ強力な好中球エラスターゼ阻害剤である。特に、それらの経口投与後のバイオアベイラビリティーは、十分に高く、かつ／または、それらの溶解性は、非経腸投与に申し分なく、そして、それらは、肝細胞に関して低いインビトロクリアランスを示し、そして、ミクロソームからのＣＹＰ酵素の阻害はわずかにすぎない。
【００４３】
従って、本発明の化合物は、特発性および家族性肺動脈高血圧などのサブタイプを含む肺動脈高血圧、および、例えば、門脈圧亢進症、繊維性障害、ＨＩＶ感染または不適切な薬物または毒物に関連する肺動脈高血圧の処置および／または予防に特に適する。
【００４４】
本発明の化合物は、また、他のタイプの肺高血圧の処置および／または予防に使用できる。従って、例えば、それらは、左心房または左心室の障害、および、左心の弁障害に関連する肺高血圧の処置および／または予防に用いることができる。加えて、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気を伴う障害、高山病および肺発達の障害に関連する肺高血圧の処置および／または予防に適する。
【００４５】
本発明の化合物は、さらに、慢性血栓性および／または塞栓性障害、例えば、近位肺動脈の血栓塞栓症、遠位肺動脈の閉塞および肺栓塞を基礎とする肺高血圧の処置および／または予防に適する。本発明の化合物は、さらに、サルコイドーシス、組織球症Ｘまたはリンパ脈管筋腫症に関連する肺高血圧、そして、肺高血圧が血管の外部圧迫（リンパ節、腫瘍、繊維化縦隔炎（fibrosing mediastinitis））に起因する場合の肺高血圧の処置および／または予防に使用できる。
【００４６】
本発明の化合物は、それらの薬理的作用プロフィールのために、肺動脈高血圧、および、慢性閉塞性および／または繊維性肺障害に関連する肺高血圧、および、慢性血栓性および／または塞栓性障害に起因し得る肺高血圧の処置および／または予防に特に適する。
【００４７】
本発明の化合物は、単独で、または、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。組合せに適する有効成分は、例えば、そして好ましくは、以下のものである：
・例えば、そして好ましくは、キナーゼ阻害剤の群からの、特に、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の群からの、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物；
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存する可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しない可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・プロスタサイクリン類似体、例えば、そして好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニルまたはエポプロステノール；
・可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルウレア、１２−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）ドデカン酸または１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝ウレア；
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓作用を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
【００４８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、キナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ボルテゾミブ、カネルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファーニブ、ペガプタニブ、ペリチニブ（pelitinib）、セマキシニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンズチニブ（tandutinib）、ティピファニブ、バタラニブ、ファスジル、ロニダミン、レフルノミド、ＢＭＳ−３３５４８２５またはＹ−２７６３２と組み合わせて用いる。
【００４９】
抗血栓作用を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【００５０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００５１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【００５２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００５３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００５４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００５５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００５６】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００５７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００５８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アルファ−１受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【００５９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００６０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００６１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【００６２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【００６３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【００６４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【００６５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５、ＳＢ−７７２０７７、ＧＳＫ−２６９９６２ＡまたはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与する。
【００６６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【００６７】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【００７０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【００７３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【００８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【００８１】
本発明は、さらに、特発性または家族性肺動脈高血圧、または、医薬、毒物または他の障害と関連する肺動脈高血圧の処置および／または予防用の、左心房または左心室の障害、左心の弁障害、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気を伴う障害、高山病および肺発達の障害、慢性血栓性および／または塞栓性障害、例えば、近位肺動脈の血栓塞栓症、遠位肺動脈の閉塞および肺栓塞に関連する、または、サルコイドーシス、組織球症Ｘもしくはリンパ脈管筋腫症に関する、肺高血圧の処置および／または予防用の、そして、血管の外部圧迫に起因する肺高血圧の処置および／または予防用の、医薬を製造するための、単独で、または、１種またはそれ以上の上述の有効成分と組み合わせた、本発明の化合物の使用に関する。
【００８２】
本発明は、さらに、有効量の少なくとも１種の本発明の化合物または少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における肺動脈高血圧および他のタイプの肺高血圧の処置および／または予防方法に関する。
【００８３】
本発明による使用に準じて製造される医薬、または、本発明に従って使用される医薬は、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む。
【００８４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、上述の障害の処置および／または予防のための医薬に関する。
【００８５】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的作用を有し得る。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明の化合物を、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【００８６】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速に、かつ／または、改変された方法で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有するものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、不溶であるかもしくは遅延して溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００８７】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【００８８】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【００８９】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【００９０】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００９１】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分配するのが望ましいことがある。
【００９２】
下記の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、断りの無い限り、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【００９３】
Ａ. 実施例
略号：
【表１】
2009541384.tif 000015
【００９４】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（分析ＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD; カラム: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９５】
方法２（分析ＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1050 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2 μ Max-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋０.０５％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９６】
方法３（分析ＨＰＬＣ）：
装置：DAD 検出を備えたHP 1100; カラム: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１Ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９７】
方法４（分析ＨＰＬＣ）：
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１Ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９８】
方法５（キラル相の分析ＨＰＬＣ）：
セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルアミドをベースとするキラルシリカゲル相；カラム：250 mm x 4.6 mm；溶離剤：酢酸エチル；流速：２.０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。
【００９９】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795/HP 1100; カラム: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１００】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０１】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１０２】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3 μ 50 mm x 2.1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０３】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD; カラム: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.0 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０４】
方法１１（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Gilson Abimed HPLC; バイナリー・ポンプ・システム; カラム: Kromasil-100A C18, 5 μm, 250 mm x 21 mm；溶離剤Ａ：水／０.５％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；０−１０分１０％Ｂ、勾配１０.０１−５５分１００％Ｂ；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０５】
方法１２（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Gilson Abimed HPLC; バイナリー・ポンプ・システム; カラム: Kromasil-100A C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤Ａ：水／０.０５％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；０−１分１０％Ｂ、勾配１.０１−３０分９５％Ｂ、３０.０１−３４分９５％Ｂ、３４.０１−３５分１０％Ｂ；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０６】
方法１３（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Gilson Abimed HPLC; バイナリー・ポンプ・システム; カラム: Kromasil-100A C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤Ａ：水／０.１％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；０−１分１０％Ｂ、勾配１.０１−４０分９０％Ｂ、４０−４５分９０％Ｂ；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０７】
方法１４（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Gilson Abimed HPLC; バイナリー・ポンプ・システム; カラム: GromSil 120 ODS-4HE, 250 mm x 40 mm, 10 μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；０−３分１０％Ｂ、勾配３.０１−２７分９８％Ｂ、２７.０１−３４分９８％Ｂ、３４.０１−３８分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１４ｎｍ。
【０１０８】
方法１５（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; カラム: GromSil 120 ODS 4HE, 10 μm, 250 mm x 30 mm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０.０分３０％Ｂ→３分３０％Ｂ→３１分９５％Ｂ→４４分９５％Ｂ→４５分３０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：ＲＴ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０９】
方法１６（キラル相の分取ＨＰＬＣ）：
セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相でのエナンチオマー分離；カラム：125 mm x 20 mm；サンプルを１：５ＴＨＦ／酢酸エチル混合物に溶解する；溶離剤：酢酸エチル；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ；温度：２４℃。
【０１１０】
方法１７（キラル相の分取ＨＰＬＣ）：
セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンＤ−メンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相でのエナンチオマー分離；カラム：250 mm x 30 mm；溶離剤：段階的グラジエント１００％酢酸エチル→１００％メタノール；流速：５０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。分析用カラム：250 mm x 4.6 mm；溶離剤：酢酸エチル／メタノール１０：１；流速：２ｍｌ／分。
【０１１１】
方法１８（キラル相の分取ＨＰＬＣ）：
セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンｌ−メンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相でのエナンチオマー分離；カラム：680 mm x 40 mm；溶離剤：段階的グラジエント１００％酢酸エチル→１００％メタノール；流速：５０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。分析用カラム: 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：酢酸エチル；流速：２ｍｌ／分。
【０１１２】
方法１９（キラル相の分取ＨＰＬＣ）：
セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンＤ−メンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相でのエナンチオマー分離；カラム：250 mm x 30 mm；溶離剤：段階的グラジエント１００％酢酸エチル→１００％メタノール；流速：３０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。分析用カラム：２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；溶離剤：酢酸エチル／メタノール５：１；流速：２ｍｌ／分。
【０１１３】
方法２０（キラル相の分取ＨＰＬＣ）：
セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相でのエナンチオマー分離；カラム：500 mm x 63 mm；溶離剤：段階的グラジエント１００％酢酸エチル（０−１６.３３分）→１００％メタノール（１６.３４−２４.１２分）→１００％酢酸エチル（２４.１３−３５.０分）；流速：１００ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：３４０ｎｍ。
【０１１４】
方法２１（キラル相の分取ＨＰＬＣ）：
セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相でのエナンチオマー分離；カラム：250 mm x 20 mm；溶離剤：段階的グラジエントイソヘキサン／酢酸エチル（４０：６０）（０−８分）→１００％酢酸エチル（８.０１−１２分）→イソヘキサン／酢酸エチル（４０：６０）（１２.０１−２０分）；流速：２５ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２８０ｎｍ。分析用カラム: 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：酢酸エチル／イソヘキサン１：１；流速：２ｍｌ／分。
【０１１５】
方法２２（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Gilson Abimed HPLC；バイナリー・ポンプ・システム；カラム：GromSil 120 ODS-4HE, 250 mm x 40 mm, 10 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；１０％Ｂ、９０％Ｂまで４５分間で勾配。
【０１１６】
方法２３（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806；カラム：GromSil C18, 250 mm x 30 mm, 10 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−３分１０％Ｂ、勾配３.０１−３４分９５％Ｂ、３４.０１−３８分９５％Ｂ、３８.０１−４０分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１７】
方法２４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１８】
方法２５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１９】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【化１４】
2009541384.tif 000016
５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン３４ｇ（１８９.８１９ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール２２７ｍｌに溶解し、５０℃で、トリメチルシリルイソシアネート３２.８０３ｇ（２８４.７２８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して添加する。混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をジクロロメタンで撹拌し、固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥する。標的化合物２５.０ｇ（理論値の５９％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.69 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 223.0 (100) [M+H]+
HPLC (方法 3): Rt = 3.88 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.12 (br. s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 9.12 (br. s, 1H).
【０１２０】
実施例２Ａ
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【化１５】
2009541384.tif 000017
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン２５００ｍｇ（１３.９５７ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸１５ｍｌに溶解し、シアン酸カリウム１１３２ｍｇ（１３.９５７ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、透明な２相溶液を得る。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール８０：１、次いで１０：１）。標的化合物２１８０ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.82 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 223.0 (100) [M+H]+.
【０１２１】
実施例３Ａ
４−｛（４Ｒ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【化１６】
2009541384.tif 000018
アルゴン保護ガス雰囲気下、（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１［３（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（２.０５ｇ、５ｍｍｏｌ；ＷＯ２００５／０８２８６３、実施例１０Ａに従い製造）を、乾燥ＤＭＦ（２１ｍｌ）に導入し、１,１'−カルボニルジイミダゾール（２.４３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。次いでそれを濃縮し、酢酸エチル（約１５０ｍｌ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。表題化合物を粗生成物（２.８７ｇ、定量的収量、純度約８０％）として得、それをさらに精製せずに反応させる。
HPLC (方法 2): Rt = 2.3 分.
【０１２２】
実施例４Ａ
（４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化１７】
2009541384.tif 000019
この反応はアルゴン下で実施する。アリル（４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（２.５０ｇ、４.５ｍｍｏｌ；ラセミ化合物の製造には、ＷＯ２００５／０８２８６３、実施例２３Ａ参照）およびモルホリン（５８８ｍｇ、６.８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）に導入する。混合物を注意深く排気し、次いでアルゴンを導入する。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６０ｍｇ、０.２２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで６０分間撹拌する。その後、ＨＰＬＣチェックは完全な変換を示す。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に取る。次いで、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（７５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Kromasil 5μm；溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）により精製する。かくして、表題化合物を固体（１.９ｇ、理論値の８２％）として得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.4 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 516 (5) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 514.2 (100) [M-H].
【０１２３】
例示的実施態様：
実施例１
エチル（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化１８】
2009541384.tif 000020
ラセミのエチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（６０ｇ；製造には、ＷＯ２００４／０２４７００、実施例１参照）を、酢酸エチル（３６０ｍｌ）に溶解し、クロマトグラフィー（方法２０）によりエナンチオマーに分画する。表題化合物（２９.９ｇ、理論値の９９％、９９.１％ｅｅ）および異性体のエチル（４Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２オキソ−１［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレートを得る。
HPLC (方法 5): Rt = 1.55 分.
さらなる分析データは、ラセミ化合物について報告されたものに相当する（ＷＯ２００４／０２４７００、実施例１参照）。
【０１２４】
実施例２
４−｛（４Ｒ）−５−イソブチリル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【化１９】
2009541384.tif 000021
５−メチルヘキサン−２,４−ジオン２０００ｍｇ（１５.６０４ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゾニトリル２０４６ｍｇ（１５.６０４ｍｍｏｌ）および１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア３１８６ｍｇ（１５.６０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ６０ｍｌに溶解し、エチルポリホスフェート（ＰＰＥ）１０ｇを添加する。混合物を８０℃で終夜撹拌し、次いで水と酢酸エチルとに分配する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を最初にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により、次いでキラル相の分取ＨＰＬＣ（方法１８）により精製し、かくして、エナンチオマーを分離する（所望のエナンチオマー：Ｒｔ＝４.７０分）。分取ＨＰＬＣ（方法１５）によるさらなる精製により、表題化合物５３０ｍｇ（理論値の８％）を得る。
MS (ESIpos): m/z (%) = 428 (100) [M+H]+
HPLC (方法 3): Rt = 8.33 分 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.95 (tt, 1H), 5.48 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.41 (d, 1H).
【０１２５】
実施例３
４−｛（４Ｒ）−５−（シクロブチルカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【化２０】
2009541384.tif 000022
ラセミ化合物をＷＯ２００５／０８２８６４（実施例２０）に記載の通りに製造する。ラセミ体をキラル相の分取ＨＰＬＣ（方法１９）によりエナンチオマーに分離する。
HPLC (方法 19): Rt = 2.68 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.67 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.96-2.19 (m, 3H), 3.49 (dt, 1H), 5.37 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.42 (d, 1H).
【０１２６】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロブチルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化２１】
2009541384.tif 000023
４−｛（４Ｒ）−５−（シクロブチルカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル１７０ｍｇ（０.３８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート９１ｍｇ（０.４６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９６ｍｇ（０.６９６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、さらにｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート９１ｍｇ（０.４６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５０ｍｇ（０.３６２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を５０℃で６時間にわたり撹拌する。後処理に、混合物を水３０ｍｌに添加する。水相を数回酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をメタノールに取り、分取ＨＰＬＣ（方法１４）により精製する。標的化合物１９６ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
LC-MS (方法 10): Rt = 3.06 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 554.2 (18) [M+H]+.
【０１２７】
実施例５
ｔｅｒｔ−ブチル［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化２２】
2009541384.tif 000024
アルゴン保護ガス雰囲気下、エチル（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１０.７４ｇ、２５ｍｍｏｌ）および固体炭酸カリウム（５.５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に導入する。撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（７.８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで６０℃でさらに３時間反応させる。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に取る。次いで、有機相を水（２ｘ各回５０ｍｌ）で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル６：４のグラジエント）。表題化合物１２.５ｇ（理論値の９１％）を固体として得る。
LC-MS (方法 8): Rt = 2.94 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 488.1 (100) [M+H-C4H8]+;
MS (ESIneg): m/z (%) = 542.2 (100) [M-H]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 1.25 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 3.85 (d, 1H), 4.0 (m, 3H), 5.55 (s, 1H), 7.60-7.90 (m, 8H).
【０１２８】
実施例６
２,３−ジヒドロキシプロピル（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化２３】
2009541384.tif 000025
アリル（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（ＷＯ２００５／０８２８６３、実施例６Ａに従い製造）２００ｍｇ（０.４５３ｍｍｏｌ）を、アセトン／水（３：１）２０ｍｌに溶解する。溶液を０℃に冷却し、アセトン／水（３：１）１０ｍｌ中の過マンガン酸カリウム７２ｍｇ（０.４５３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。室温で９０分間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌する。少量のメタノールで溶出する珪藻土カラムでの吸引濾過により、混合物を後処理する。有機相を分離した後、水相を酢酸エチルで２回逆抽出する。合わせた有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１４）により精製する。表題化合物１１９ｍｇ（理論値の５４％）を得る。
LC-MS (方法 8): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 476.1 (100) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 3.19-3.31 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.89 (ddd, 1H), 4.05 (ddd, 1H), 4.61 (q, 1H), 4.92 (dd, 1H), 5.44 (m, 1H), 7.57 (br. s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.41 (m, 1H).
【０１２９】
実施例７
４−｛（４Ｒ）−５−アセチル−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【化２４】
2009541384.tif 000026
２,４−ペンタンジオン４６５ｍｇ（４.６４６ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゾニトリル６０９ｍｇ（４.６４６ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア１２００ｍｇ（４.６４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１２ｍｌに溶解し、エチルポリホスフェート（ＰＰＥ）３０００ｍｇを添加する。混合物を還流下で６時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を最初にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→２：１→１：１）により、次いで分取ＨＰＬＣ（方法１４）により精製する。得られるラセミ体をキラル相の分取ＨＰＬＣ（方法１７）により分画する。かくして、表題化合物３０３ｍｇ（理論値の１６％）を得る。
HPLC (方法 17): Rt = 4.70 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.02 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 5.47 (d, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.74 (br. s, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.48 (d, 1H).
【０１３０】
実施例８
［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロブチルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化２５】
2009541384.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロブチルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート１９０ｍｇ（０.３４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸３ｍｌを添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１４）により精製する。表題化合物１６０ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.62 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 498.1 (100) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.66 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 3.53 (dt, 1H), 3.84 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.65-7.74 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 12.70 (s, 1H).
【０１３１】
実施例９
５−｛（４Ｒ）−５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル
【化２６】
2009541384.tif 000028
ＷＯ２００４／０２４７００（実施例７４）に記載の通りに、表題化合物を製造する。
【０１３２】
実施例１０
２−ヒドロキシエチル（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化２７】
2009541384.tif 000029
ＷＯ２００４／０２４７００（実施例７２）に記載の通りに、表題化合物を製造する。
【０１３３】
実施例１１
２−（ジメチルアミノ）エチル（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化２８】
2009541384.tif 000030
アルゴン保護ガス雰囲気下、４−｛（４Ｒ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例３Ａ；２.２６ｇ、５ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２０ｍｌ）に溶解し、次いで１００℃で３時間撹拌する。混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に取り、次いで水（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２２）により精製する。表題化合物２.３８ｇ（理論値の７７％）を得る。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.2 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 473.5 (100) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.10 (br. s, 6H), 2.40 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.40 (d, 1H), 7.55-7.70 (m, 5H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.40 (d, 1H).
【０１３４】
実施例１２
４−｛（４Ｒ）−５−アセチル−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【化２９】
2009541384.tif 000031
アルゴン保護ガス雰囲気下、２,４−ペンタンジオン（９０.１ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に導入する。４−シアノベンズアルデヒド（１１８ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２００ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）およびエチルポリホスフェート（５５１ｍｇ）を連続的に添加する。ＴＬＣチェックが完全な変換を示すまで（約４時間）、混合物を還流下で撹拌する。混合物を真空で濃縮し、残渣を直接クロマトグラフィーする（biotage 中圧システム、シリカゲルカラム、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→３：１→２：１→１：１）。ラセミの表題化合物１８８ｍｇ（理論値の５０％）を得る。続いて、ラセミ体をクロマトグラフィー（方法１６）によりエナンチオマーに分離する。エナンチオマーピュアな表題化合物（＞９９.５％ｅｅ）２８ｍｇを、ラセミ体６５ｍｇから得る。
HPLC (方法 16): Rt = 23.27 分
LC-MS (方法 7): Rt = 2.2 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 418.1 (100) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 5.44 (d, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.75 (br. s, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.45 (d, 1H).
【０１３５】
実施例１３
［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化３０】
2009541384.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート（１６５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を、アルゴン保護ガス雰囲気下、ジクロロメタン（１.５ｍｌ）に導入し、トリフルオロ酢酸（１.５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製する。表題化合物１３２ｍｇ（理論値の８９％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 3.0 分
LC-MS (方法 7): Rt = 2.3 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 488.1 (100) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.75 (d, 1H), 4.05 (q, 2H), 4.10 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 5H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 12.70 (s, 1H).
【０１３６】
実施例１４
［（６Ｒ）−５−｛［２−（カルボキシメトキシ）エトキシ］カルボニル｝−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化３１】
2009541384.tif 000033
表題化合物を、ＷＯ２００５／０８２８６４（実施例５）に記載の通りに製造する。
【０１３７】
実施例１５
ｔｅｒｔ−ブチル［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−イソブチリル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化３２】
2009541384.tif 000034
アルゴン保護ガス雰囲気下、水素化ナトリウム（１.１７ｇ、２９.２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に導入する。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の実施例２の化合物（５.０ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと添加し、反応混合物を室温で発泡させながら１時間撹拌する。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（３.４ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。２時間後、薄層クロマトグラムは、完全な変換を示す。水（３００ｍｌ）を注意深く混合物に添加する。水相を固体塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルに吸収させ、ＭＰＬＣ（シリカゲル２００ｇ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。純度７９％で５ｇ、純度７０％で４.４ｇの表題化合物を得、さらに分取ＨＰＬＣにより精製できる。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.8 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 486 (100) [M-C4H8+H]+;
MS (ESIneg): m/z (%) = 540 (100) [M-H].
さらなる分析データについて、ラセミ化合物（ＷＯ２００５／０８２８６３、実施例３４Ａ）について報告されたものを参照せよ。
【０１３８】
実施例１６
［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−イソブチリル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化３３】
2009541384.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−イソブチリル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート（４.４３ｇ、８.２ｍｍｏｌ）を、アルゴン保護ガス雰囲気下、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に導入し、トリフルオロ酢酸（１８.７ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で約４時間（ＴＬＣチェックが完全な変換を示すまで）撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（Biotage クロマトグラフィーシステム、シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１００：１→５０：１）により精製する。表題化合物１.４４ｇ（理論値の３４％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.3 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 486.1 (100) [M+H]+;
MS (ESIneg): m/z (%) = 484.2 (80) [M-H], 969.5 (100)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.60 (d, 3H), 0.70 (d, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.35-7.50 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 12.50 (br. s, 1H).
【０１３９】
実施例１７
３−｛［（６Ｒ）−５−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸
【化３４】
2009541384.tif 000036
表題化合物を、ＷＯ２００５／０８２８６３（実施例２１）に記載の通りに製造する。
【０１４０】
実施例１８
４−｛［（６Ｒ）−５−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸
【化３５】
2009541384.tif 000037
表題化合物を、ＷＯ２００５／０８２８６３（実施例２２）に記載の通りに製造する。
【０１４１】
実施例１９
ｔｅｒｔ−ブチル［（６Ｒ）−５−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化３６】
2009541384.tif 000038
この反応は、アルゴン下で実施する。固体水素化ナトリウム（３.７６ｇ、９３.９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５０ｍｌ）中の｛４Ｒ｝−４−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（１５.０ｇ、３７.６ｍｍｏｌ；ＷＯ２００５／０８２８６４、実施例１８Ａ）の溶液に、数回に分けて添加する。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１１ｇ、５６.３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を再度ＲＴで１時間撹拌する。ＴＬＣチェックは、完全な変換を示す。水（５００ｍｌ）を混合物に注意深く添加する。飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をＭＰＬＣによりシリカゲル（溶離剤：シクロヘキサン／塩化メチレン１：１）で精製する。無色固体を生成物として得（９.９４ｇ、理論値の５１％）、さらなる精製段階を経ずに、次の反応で用いることができる。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (s, 9H), 2.00 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.95 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.60-7.90 (m, 8H).
【０１４２】
実施例２０
［（６Ｒ）−５−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化３７】
2009541384.tif 000039
この反応は、アルゴン下で実施する。トリフルオロ酢酸（３６.５ｍｌ、４７３.２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１６０ｍｌ）中の実施例１９の化合物（１２.２ｇ、２３.７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。次いで、ＴＬＣチェックは、完全な変換を示す。続いて、混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン→塩化メチレン／メタノール１００：１→塩化メチレン／メタノール５０：１）により精製する。生成物として固体を得る（７.５５ｇ、理論値の７０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.95 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 7.55-7.90 (m, 8H).
【０１４３】
実施例２１
２−［（６Ｒ）−５−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【化３８】
2009541384.tif 000040
この反応は、アルゴン下で実施する。実施例２０の［（６Ｒ）−５−アセチル−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（１２.０ｇ、２６.２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）に導入し、０℃で、ＨＡＴＵ（１９.９５ｇ、５２.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌する。次いで、塩化アンモニウム（７.０ｇ、１３１.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３.７ｇ、１８３.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで９０分間撹拌する。次いで、ＨＰＬＣまたはＴＬＣチェックは、完全な変換を示す。反応混合物を真空で濃縮する。次いで、残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）に取り、重炭酸ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）、１０％強度クエン酸溶液（３ｘ各回７０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（７０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（７０ｍｌ）で連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。この目的で、粗生成物をアセトニトリル（８０ｍｌ）、メタノール（６０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物に溶解する。Kromasil 100 C18 5 μm を固定相（カラム寸法：２５０ｍｍｘ２０ｍｍ）として使用する。０.２％強度ＴＦＡ／アセトニトリル１：１で、均一溶媒の溶出を実施する。かくして、無色固体を生成物として得る（９.１ｇ、理論値の７６％）。
LC-MS (方法 8): Rt = 2.2 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 457.0 (100) [M+H]+, 439.9 (60);
MS (ESIneg): m/z (%) = 455.0 (100) [M-H]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.40 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.60-7.90 (m, 8H).
【０１４４】
実施例２２
エチル（４Ｒ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化３９】
2009541384.tif 000041
実施例１３の［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸１００ｍｇ（０.２０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ７.５ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却する。Ｎ−メチルモルホリン５２ｍｇ（０.５１３ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート５６ｍｇ（０.５１３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加する。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ１.５ｍｌ中の３５％強度アンモニア水溶液０.２ｍｌの混合物を添加する。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に到達させ、次いで、フラスコの内容物を３Ｎ塩酸に入れる。水相を酢酸エチルで抽出し、分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２３）により精製する。かくして、表題化合物７８ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
MS (ESIpos): m/z (%) = 487 (100) [M+H]+
HPLC (方法 4): Rt = 4.31 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H), 2.03 (s, 3H), 3.31 (d, 1H), 4.05 (dq, 2H), 4.12 (d, 1H), 5.51 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.63-7.66 (m, 3H), 7.73 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.89 (d, 2H).
【０１４５】
実施例２３
（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化４０】
2009541384.tif 000042
表題化合物を、ＷＯ２００５／０８２８６３（実施例１５Ａ）に記載の通りに製造する。
【０１４６】
実施例２４
ｔｅｒｔ−ブチル［（６Ｒ）−５−シアノ−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化４１】
2009541384.tif 000043
（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル５９００ｍｇ（１５.４３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム７６７７ｍｇ（５５.５５１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート７２２４ｍｇ（３７.０３４ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、反応混合物を６０℃で終夜撹拌する。続いて、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に取る。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルのＭＰＬＣにより精製する（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：２）。かくして、表題化合物５５７０ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.65 分; MS (ESIneg): m/z (%) = 495.2 (100) [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 9H), 1.86 (s, 3H), 3.71 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.96 (d, 2H).
【０１４７】
実施例２５
［（６Ｒ）−５−シアノ−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化４２】
2009541384.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル［（６Ｒ）−５−シアノ−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート５８４０ｍｇ（１１.７６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１３４１２ｍｇ（１１７.６２５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃で５時間撹拌する。次いで、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシリカゲルのＭＰＬＣにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。かくして、表題化合物３１２０ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 441.1 (100) [M+H]+.
【０１４８】
実施例２６
２−［（６Ｒ）−５−シアノ−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【化４３】
2009541384.tif 000045
［（６Ｒ）−５−シアノ−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸１００ｍｇ（０.２２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却する。Ｎ−メチルモルホリン５７ｍｇ（０.５６８ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート６２ｍｇ（０.５６８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加する。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ１.５ｍｌ中の３５％強度アンモニア水溶液０.１５ｍｌの混合物を添加する。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に到達させ、次いで、フラスコの内容物を３Ｎ塩酸に入れる。水相を酢酸エチルで抽出し、分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２３）により精製する。かくして、表題化合物４４ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
MS (DCI): m/z (%) = 457 (100) [M+NH4]+, 440 (6) [M+H]+
HPLC (方法 3): Rt = 4.19 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.82 (s, 3H), 3.20 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 4H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.89 (d, 2H).
【０１４９】
実施例２７
ｔｅｒｔ−ブチル［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化４４】
2009541384.tif 000046
（４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（実施例４Ａ；５１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（５２１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、７０℃で２４時間撹拌する。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取る。有機相を水で、次いで濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。次いで、それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１：２）。無色固体を生成物として得る（４７２ｍｇ、理論値の８４％）。
LC-MS (方法 8): Rt = 2.6 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 504.1 (100), 560 (20) [M+H]+;
MS (ESIneg): m/z (%) = 558.4 (100) [M-H].
【０１５０】
実施例２８
［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化４５】
2009541384.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート（実施例２７；２３５ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に導入する。次いで、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、混合物をＲＴで２４時間撹拌する。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Kromasil 5 μm；溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）により精製する。表題化合物を固体として得る（１１５ｍｇ、理論値の５４％）。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.9 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 504.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 502.1 (70) [M-H].
【０１５１】
実施例２９
２−ヒドロキシエチル（４Ｒ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化４６】
2009541384.tif 000048
この反応は、アルゴン下で実施する。［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（実施例２８；４０ｍｇ、７９μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に導入し、０℃で、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌する。次いで、塩化アンモニウム（２１ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０３ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌する。得られる粗混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製する（カラム：Gromsil C18 10 μm；溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ１０：９０→９０：１０）。表題化合物を無色固体として得る（１６ｍｇ、理論値の４０％）。
LC-MS (方法 24): Rt = 2.9 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 503.2 (60) [M+H]+, 441.2 (100);
MS (ESIneg): m/z (%) = 501.2 (100) [M-H]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 3.50 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 7.50 (br. s, 1H), 7.60-7.90 (m, 8H).
【０１５２】
実施例３０
エチル（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
【化４７】
2009541384.tif 000049
［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（実施例１３）９７５ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４ｍｌに溶解し、２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液２.２ｍｌ（４.４０１ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン４４９ｍｇ（４.００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５９５ｍｇ（４.４０１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８４４ｍｇ（４.４０１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌する。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２３）により精製する。かくして、表題化合物７９５ｍｇ（理論値の７７％）を得る。
LC-MS (方法 25): Rt = 3.67 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 515.4 (100) [M+H]+.
【０１５３】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明の化合物の薬理的効果は、下記のアッセイで示すことができる：
略号：
【表２】
2009541384.tif 000050
【０１５４】
Ｂ−１. インビトロＨＮＥ阻害アッセイ
本発明の化合物の効力を、インビトロの阻害アッセイで確認する。これに関して、ＨＮＥに媒介される適当なペプチド基質のアミド分解的開裂は、蛍光の増大を導く。蛍光のシグナル強度は、酵素活性に直接比例する。酵素の半分が阻害される試験化合物の有効濃度（蛍光のシグナル強度５０％）を、ＩＣ５０として示す。
【０１５５】
方法：
酵素（８０ｐＭ ＨＮＥ；Serva, Heidelbergより）および基質（２０μＭ ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ；Bachem, Weil am Rheinより）を、全部で５０μｌのアッセイバッファー（０.１Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、０.５Ｍ ＮａＣｌ、０.１％ ｗ／ｖ ＢＳＡ、１％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）のアッセイ体積で、３８４ウェルのマイクロタイタープレート中、試験物質の存在下および非存在下で、３７℃で、２時間インキュベートする。アッセイ混合物からの蛍光の強度を測定する（Ｅｘ.３８０ｎｍ、Ｅｍ.４６０ｎｍ）。蛍光の強度を活性物質の濃度に対してプロットすることにより、ＩＣ５０値を決定する。
【０１５６】
本発明の化合物の代表的なＩＣ５０値を、下表に示す：
表：ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害
【表３】
2009541384.tif 000051
【０１５７】
Ｂ−２. 肺動脈高血圧の動物モデル
ラットでモノクロタリンにより誘導される肺高血圧は、幅広く使用される肺動脈高血圧の動物モデルである。ピロリジジンアロカロイドのモノクロタリンは、皮下注射後、肝臓で毒性のモノクロタリンピロールに代謝され、数日内に肺循環に内皮損傷をもたらし、続いて小さい肺動脈の再構築が起こる（中膜肥厚（media hypertrophy）、新規筋肉化（de novo muscularization））。単回の皮下注射は、ラットで４週間以内に明白な肺高血圧を誘導するのに十分である [Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)]。
【０１５８】
雄の Sprague-Dawley ラットをこのモデルに使用する。０日目に、動物はモノクロタリン６０ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受ける。動物の処置は、モノクロタリン注射の１４日後より早くには開始せず、少なくとも１４日間続く。試験の終了時に、動物は血行動態的調査を受け、動脈および中心静脈の酸素飽和度を測定する。血行動態的測定のために、まず、ラットをペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔する。次いで、動物を気管切開し、人工呼吸器をつける（速度：呼気数６０／分；呼気・吸気比：５０：５０；呼気終末陽圧：１ｃｍＨ２Ｏ；一回換気量：１０ｍｌ／体重ｋｇ；ＦＩＯ２：０.５）。イソフルラン吸入麻酔により麻酔を維持する。Millar マイクロチップカテーテルを使用して、全身の血圧を左頸動脈で測定する。ポリエチレンカテーテルを、右頸静脈を通して右心室に進め、右室圧を測定する。温度希釈により心拍出を測定する。血行動態測定に続き、心臓を取り出し、右心室と、中隔を含む左心室との比を決定する。加えて、血漿サンプルを得、バイオマーカー（例えばｐｒｏＢＮＰ）および血漿の物質レベルを測定する。
【０１５９】
Ｂ−３. ＣＹＰ阻害アッセイ
ヒトのＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を阻害し得るであろう物質の能力を、酵素供給源としてプールしたヒト肝臓ミクロソームを用いて、ＣＹＰ特異的代謝物を形成する標準的基質（後述）の存在下で調べる。６つの異なる濃度の試験化合物（２.８、５.６、８.３、１６.７、２５および５０μＭ）を用いて、試験化合物の非存在下の標準的基質のＣＹＰ特異的代謝物の形成の程度と比較して、阻害効果を調べ、対応するＩＣ５０値を算出する。異なるシリーズ間で結果を比較可能にするために、単一のＣＹＰアイソフォームを特異的に阻害する標準的阻害剤を常にインキュベーションに含める。
【０１６０】
方法：
フェナセチン、ジクロフェナク、トルブタミド、デキストロメトルファンまたはミダゾラムの、ヒト肝臓ミクロソームとのインキュベーションを、各場合で６つの異なる濃度の試験化合物（潜在的な阻害剤として）の存在下で、ワークステーション（Tecan, Genesis, Crailsheim, Germany）上で実施する。標準的インキュベーション混合物は、１.３ｍＭ ＮＡＤＰ、３.３ｍＭ ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ、３.３ｍＭグルコース６−ホスフェート、グルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（０.４Ｕ／ｍｌ）および１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７.４）を、全量２００μｌ中に含む。試験化合物を、好ましくはアセトニトリルに溶解する。９６ウェルのプレートを、プールしたヒト肝臓ミクロソームと、３７℃で、定められた時間にわたりインキュベートする。アセトニトリル１００μｌの添加により、反応を停止し、その中には適する内部標準が常に存在する。沈殿したタンパク質を遠心分離により除去し、上清を合わせ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０１６１】
Ｂ−４. 代謝安定性を測定するための肝細胞アッセイ
実験中に可能な限り線形の動態学的条件を確保するために、化合物を低濃度（好ましくは１μＭ未満）で、そして低細胞数（好ましくは１＊１０６細胞／ｍｌ）でインキュベートすることにより、肝細胞の存在下での試験化合物の代謝安定性を測定する。化合物の半減期（即ち、分解）を測定するために、インキュベーション溶液の７つのサンプルを、ＬＤ−ＭＳ分析用に固定した時間パターンで取る。様々なクリアランスパラメーター（ＣＬ）およびＦｍａｘ値を、この半減期から算出する（下記参照）。
【０１６２】
ＣｌおよびＦｍａｘ値は、肝細胞における化合物の第１相および第２相代謝の測定値を表す。インキュベーション混合物中の有機溶媒の酵素に対する影響を最小化するために、この濃度を一般的に１％（アセトニトリル）または０.１％（ＤＭＳＯ）に限定する。
【０１６３】
肝臓中の肝細胞の細胞数１.１＊１０８細胞／肝臓ｇを、全ての種（species and breeds）について計算に使用する。インキュベーション時間（通常９０分間）を超えて延びる半減期に基づいて算出したＣＬパラメーターは、大まかなガイドラインと見なし得るだけである。
【０１６４】
算出したパラメーターおよびそれらの意味は、以下の通りである：
Ｆｍａｘ十分に撹拌［％］    経口投与後の最大の可能なバイオアベイラビリティー
計算：    （１−ＣＬ血液十分に撹拌／ＱＨ）＊１００
ＣＬ血液十分に撹拌［Ｌ／（ｈ＊ｋｇ）］    算出される血液クリアランス（十分に撹拌したモデル）
計算：    （ＱＨ＊ＣＬ'内因性）／（ＱＨ＋ＣＬ'内因性）
ＣＬ'内因性［ｍｌ／（分＊ｋｇ）］    化合物を代謝する肝臓の（肝細胞の）最大能力（肝臓の血流が律速ではないと仮定して）
計算：    ＣＬ'内因性、明白＊種特異的肝細胞数［１.１＊１０８／肝臓ｇ］＊種特異的肝臓重量［ｇ／ｋｇ］
ＣＬ'内因性、明白［ｍｌ／（分＊ｍｇ）］    用いた肝細胞の細胞数ｘ（ｘ＊１０６／ｍｌ）で除去定数（elimination constant）を除すことにより、それを標準化する
計算：    ｋｅｌ［１／分］／（細胞数［ｘ＊１０６］／インキュベーション体積［ｍｌ］）
（ＱＨ＝種特異的な肝臓の血流）
【０１６５】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF Co., Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０１６６】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。
【０１６７】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。
【０１６８】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。
【国際調査報告】
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