(57)【要約】  メンチルハリド類とマグネシウムまたはリチウムとの反応、およびイソシアネート化合物、複素環化合物、またはカルバモイルクロリド化合物との後続反応により、メンチルアミド類の改良された調製方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009527516.tif 000009
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ２０−ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０−アシルオキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２０−アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−アルキルチオアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−アミノアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０−アシルアミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−カルボキシアルキル、−ＣｎＨ２ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４基、または−ＣｎＨ２ｎＣＯＯＲ４基であり、ここで、−ＣｎＨ２ｎは、ｎが１〜１０の整数である直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基であり、そしてＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ８−アシルオキシアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１と同一の意味を有することが可能であり、水素または−Ｘ−ＯＨ基であってもよく、ここで、Ｘは、１個以上のヘテロ原子が場合により介在していてもよい直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ２０−アルキレン基であり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子が場合により介在していてもよいアルキレン鎖を形成し、このアルキレン鎖は、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と一緒になって、最大１０員の環を形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル、またはＣ６〜Ｃ２４−アリールアルキルであり、
そしてメチル基さらにはイソプロピル基は、シクロヘキシル環のすべての利用可能な炭素原子上に存在可能であるが、両方の基が同一の炭素原子上に配置されることはない〕
で示される化合物類の調製方法であって、
最初に、一般式（ＩＩ）
【化２】
2009527516.tif 000010
〔式中、
Ｈａｌは、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
Ｒ３は、一般式（Ｉ）に対して指定された意味を有し、
そしてメチル基さらにはイソプロピル基は、シクロヘキシル環のすべての利用可能な炭素原子上に存在可能であるが、両方の基が同一の炭素原子上に配置されることはない〕
で示される化合物を、マグネシウムまたはリチウム、および場合によりヨウ素元素またはアルキルハリド化合物と、反応させ、そして次に、
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2009527516.tif 000011
〔式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）に対して指定された意味を有する〕
で示されるイソシアネート化合物、
または一般式（ＩＶ）
【化４】
2009527516.tif 000012
〔式中、Ｒ１およびＸは、一般式（Ｉ）に対して指定された意味を有する〕
で示される複素環化合物、
または一般式（Ｖ）
【化５】
2009527516.tif 000013
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）に対して指定された意味を有する〕
で示されるカルバモイルクロリド化合物、
のいずれかと反応させることによる方法。
【請求項２】
使用される一般式（ＩＩ）で示される化合物類が、
【化６】
2009527516.tif 000014
のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、またはＣ６〜Ｃ１１−アリールアルキル、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、またはベンジルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
一般式（ＩＩＩ）で示されるイソシアネート類が使用され、式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０−シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０−シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０−ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−アシルオキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１０−アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキルチオアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アミノアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−アシルアミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−カルボキシアルキル、−ＣｎＨ２ｎＣ（＝）ＯＲ４基、または−ＣｎＨ２ｎＣＯＯＲ４基であり、ここで、−ＣｎＨ２ｎは、ｎが１〜６の整数である直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基であり、そしてＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ８−アシルオキシアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）で示されるイソシアネート類が使用され、式中、Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、またはｎ−デシルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
一般式（ＩＶ）で示される複素環化合物が使用され、式中、Ｒ１が、請求項１〜５のいずれか一項でＲ１に対して指定された意味をすべて呈することが可能であり、かつＸが、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ８−アルキレン基、とくに好ましくは、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレンであり、ここで、このアルキレン基は、１個以上のヘテロ原子、好ましくは酸素または硫黄が場合により介在していてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
一般式（Ｖ）で示されるカルバモイルクロリド類が使用され、式中、Ｒ１およびＲ２が、請求項１〜５のいずれか一項でＲ１およびＲ２に対して指定された意味をすべて呈することが可能である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
マグネシウムまたはリチウムを最初に不活性ガス下で導入して溶媒と混合し、次に、場合により、ヨウ素元素またはアルキルハリド化合物、好ましくは、エチルブロミド、１，２−ジクロロエタン、または１，２−ジブロモエタンを添加し、ここで、温度を２０℃〜８０℃の範囲内に保持し、次に、一般式（ＩＩ）で示される化合物を添加し、そして一般式（ＩＩＩ）で示されるイソシアネート化合物、一般式（ＩＶ）で示される複素環化合物、または一般式（Ｖ）で示されるカルバモイルクロリド化合物と反応させることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メンチルアミド類の改良された調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メントールは、皮膚および口腔粘膜に対する生理的冷却作用を有することが知られており、食品、飲料品、デンタルクリーム、マウスウォッシュにおける風味剤として、さらには局所適用に供される多数の洗面化粧品、軟膏、ローションの成分として広く使用されている。この冷却作用は、暑さまたは寒さの知覚に関与する人体の神経終末に対するメントールの直接作用により生じる生理的作用であり、蒸発の潜熱に基づくものではない。メントールは、中枢神経系を刺激する役割を果たす神経終末の冷受容器に対する直接刺激作用を有すると推定される。
【０００３】
しかしながら、ペパーミント様香気が強くかつ揮発性が比較的高いので、メントールの使用は制限される。
【０００４】
（特許文献１）および（特許文献２）には、同様に皮膚および生体粘膜、特定的には、鼻腔粘膜、口腔粘膜、咽喉粘膜、および胃腸管粘膜に対する強力な生理的冷却作用を有する特定のメンチルアミド類が初めて記載された。この冷却作用は、多くの場合、メントールを用いて達成されるよりもかなり長時間持続するが、強い香気を伴わない。この化合物類はまた、メントールよりも低い揮発性を有し、食品工業においていわゆる清涼剤として使用されている。したがって、その経済的な製造に大きな関心が寄せられている。
【０００５】
（特許文献２）および（特許文献１）には、メンチルクロリドから出発して最初にグリニャール試薬を生成し、これを後続工程で二酸化炭素と反応させてメンチルカルボン酸を与えることを含むメンチルアミド類の調製方法が開示されている。次に、この中間体をチオニルクロリドなどの塩素化剤と反応させて対応するメンチル酸クロリドを与え、これをさらなる段階で水酸化ナトリウムなどの塩化水素受容体の存在下で好適な一置換型もしくは二置換型のアミンと反応させて所望のメンチルアミドを与える。この手順は、メンチルクロリドから出発して目標分子に到達する前に４つの化学合成段階を必要とする点で不利である。
【特許文献１】ＤＥ−Ａ−２４１３６３９
【特許文献２】ＤＥ−Ａ−２２０５２５５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、食品工業においてメンチルアミド類およびその誘導体が広く使用されていることから、技術的にできるかぎり簡単であるこうしたメンチルアミド類の経済的な調製方法が必要であった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
意外なことに、メンチルハリド化合物とマグネシウムまたはリチウムとの反応およびその後のイソシアネート化合物、複素環化合物、またはカルバモイルクロリド化合物との反応により、所望のメンチルアミド化合物が直接生成されることを見いだした。この方法は、これまでの合成経路を著しく短縮する。
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2009527516.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ２０−ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０−アシルオキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２０−アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−アルキルチオアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−アミノアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０−アシルアミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−カルボキシアルキル、−ＣｎＨ２ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４基、または−ＣｎＨ２ｎＣＯＯＲ４基であり、ここで、−ＣｎＨ２ｎは、ｎが１〜１０の整数である直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基であり、そしてＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ８−アシルオキシアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１と同一の意味を有することが可能であり、水素または−Ｘ−ＯＨ基であってもよく、ここで、Ｘは、１個以上のヘテロ原子が場合により介在していてもよい直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ２０−アルキレン基であり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子が場合により介在していてもよいアルキレン鎖を形成し、このアルキレン鎖は、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と一緒になって、最大１０員の環を形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル、またはＣ６〜Ｃ２４−アリールアルキルであり、
そしてメチル基さらにはイソプロピル基は、シクロヘキシル環のすべての利用可能な炭素原子上に存在可能であるが、両方の基が同一の炭素原子上に配置されることはない〕
で示される化合物類の調製方法であって、
最初に、一般式（ＩＩ）
【００１０】
【化２】
2009527516.tif 000003
〔式中、
Ｈａｌは、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
Ｒ３は、一般式（Ｉ）に対して指定された意味を有し、
そしてメチル基さらにはイソプロピル基は、シクロヘキシル環のすべての利用可能な炭素原子上に存在可能であるが、両方の基が同一の炭素原子上に配置されることはない〕
で示される化合物を、マグネシウムまたはリチウム、および場合によりヨウ素元素またはアルキルハリド化合物と、反応させ、そして次に、一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化３】
2009527516.tif 000004
〔式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）に対して指定された意味を有する〕
で示されるイソシアネート化合物、または一般式（ＩＶ）
【００１２】
【化４】
2009527516.tif 000005
〔式中、Ｒ１およびＸは、一般式（Ｉ）に対して指定された意味を有する〕
で示される複素環化合物、または一般式（Ｖ）
【００１３】
【化５】
2009527516.tif 000006
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）に対して指定された意味を有する〕
で示されるカルバモイルクロリド化合物のいずれかと反応させることによる方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物類において、メチル基さらにはイソプロピル基は、シクロヘキシル環のすべての利用可能な炭素原子上に存在可能であるが、両方の基が同一の炭素原子上に配置されることはない。
【００１５】
より簡単にするために、一般式（Ｉ）で示される化合物類をメンチルアミド類とも記す。
【００１６】
好ましいのは、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル基、４−イソプロピル−３−メチルシクロヘキシル基、または２−イソプロピル−４−メチルシクロヘキシル基を有する式（ＩＩ）で示される以下の化合物類である。
【００１７】
【化６】
2009527516.tif 000007
それらを用いると、それらに対応して置換された一般式（Ｉ）で示される化合物類が得られる。
【００１８】
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル、またはＣ６〜Ｃ２４−アリールアルキル、好ましくは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、またはＣ６〜Ｃ１１−アリールアルキル、特定的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、またはベンジルである。
【００１９】
一般式（ＩＩ）で示される出発原料の調製は、当業者に公知の方法により実施可能である。したがって、例えば、メントールからの特定のメンチルクロリドの調製については、有機化学誌（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、２０００年、第６５巻、２３３７頁などの文献に詳細に記載されている。
【００２０】
グリニャール試薬を与える一般式（ＩＩ）で示される出発原料の反応は、種々の溶媒中で実施可能である（例えば、グリニャール試薬の調製に利用可能な溶媒に関しては、有機化学誌（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、２０００年、第６５巻、２３３７頁を参照されたい）。好適な溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサン、メチル−ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル、または以上に挙げた溶媒とトルエンやキシレンなどの芳香族溶媒との混合物である。
【００２１】
使用可能なイソシアネート類は、Ｒ１が以下の一般的な、好ましい、もしくはとくに好ましい意味を有する一般式（ＩＩＩ）で示されるイソシアネート類である。これらは、Ｒ１が対応する一般的な、好ましい、もしくはとくに好ましい意味を有しかつＲ２が水素である一般式（Ｉ）で示される化合物類を与える。
【００２２】
一般式（Ｉ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ２０−ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０−アシルオキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２０−アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−アルキルチオアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−アミノアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０−アシルアミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−カルボキシアルキル、−ＣｎＨ２ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４基、または−ＣｎＨ２ｎＣＯＯＲ４基でありうるが、ここで、−ＣｎＨ２ｎは、ｎが１〜１０の整数である直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基であり、そしてＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ８−アシルオキシアルキルである。
【００２３】
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を有するＲ１基に対して以上に挙げた意味はすべて、いずれの場合も、分岐状もしくは非分岐状でありうる。
【００２４】
好ましくは、一般式（Ｉ）および（ＩＩＩ）におけるＲ１は、Ｃ１〜Ｃ１４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０−シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０−シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０−ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−アシルオキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１０−アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキルチオアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アミノアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−アシルアミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−カルボキシアルキル、−ＣｎＨ２ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４基、または−ＣｎＨ２ｎＣＯＯＲ４基であり、ここで、−ＣｎＨ２ｎは、ｎが１〜６の整数である直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基であり、そしてＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ８−アシルオキシアルキルである。
【００２５】
とくに好ましくは、一般式（Ｉ）および（ＩＩＩ）におけるＲ１は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ１０−アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、またはｎ−デシルである。
【００２６】
一般式（ＩＩＩ）で示されるイソシアネート類の代わりに、一般式（ＩＶ）〔式中、Ｒ１は、Ｒ１が一般式（ＩＩ）において有しうる一般的な、好ましい、もしくはとくに好ましい意味をすべて呈することが可能であり、そしてＸは、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ２０−アルキレン基、好ましくは、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ８−アルキレン基、とくに好ましくは、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、ｎ−ブチレン基、またはｎ−ペンチレン基であり、これらの一般的な、好ましい、もしくはとくに好ましいアルキレン基は、１個以上のヘテロ原子、好ましくは酸素または硫黄が場合により介在していてもよい〕で示される複素環化合物を使用することも可能である。
【００２７】
一般式（ＩＩＩ）で示されるイソシアネート化合物の代わりに一般式（ＩＶ）で示される複素環化合物を使用した場合、ヒドロキシ官能化アミド類が得られる。
【００２８】
一般式（ＩＩＩ）で示されるイソシアネート類および一般式（ＩＶ）で示される複素環化合物の代わりに、一般式（Ｖ）
【００２９】
【化７】
2009527516.tif 000008
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）に対して以上で指定された一般的な、好ましい、およびとくに好ましい意味をすべて有しうる〕
で示されるカルバモイルクロリド類を使用することも可能である。
【００３０】
一般式（Ｉ）で示される化合物類は、幾何異性体さらには光学異性体の両方を有し、その調製に使用される出発原料および方法に依存して、異性体的に純粋でありうるか、すなわち、１つの幾何異性体または光学異性体だけからなりうるか、さもなければ幾何学的および光学的の両方の意味で異性体混合物でありうる。
【００３１】
シクロヘキシル環の基本構造は、メチル基およびイソプロピル基に関してシス形またはトランス形で存在可能な椅子形分子である。２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカルボキサミドの例を用いると、このことは、シクロヘキシル環の置換により、１位のカルボキサミド基−ＣＯＮＨＲ１を介して、置換がシスもしくはトランスの異性体でアキシアルであるかエクアトリアルであるかに依存して、４つの立体配置すなわち幾何異性体が得られることを意味する。さらに、以上に挙げた幾何異性体のそれぞれに対して光学異性体を生じる。したがって、一般式（Ｉ）は、すべての可能な立体異性体のほかにすべての可能なジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含することが意図される。
【００３２】
通常、本発明による方法は、最初に不活性ガス下でマグネシウムまたはリチウムを導入して溶媒と混合することにより行われる。次に、場合により、ヨウ素元素またはアルキルハリド化合物、例えば、エチルブロミド、１，２−ジクロロエタン、または１，２−ジブロモエタンなど、好ましくはエチルブロミドが添加される。ヨウ素元素またはアルキルハリド化合物の添加は、主にマグネシウムを使用する場合に有用であることが判明している。この場合の温度は、２０℃〜８０℃の範囲内に保持され、使用される溶媒に応じて調整される。次に、一般式（ＩＩ）で示される化合物が添加される。最初に導入されたものと同一の溶媒中に一般式（ＩＩ）で示されるこの化合物を溶解することが有用であることが判明している。通常、マグネシウムまたはリチウムと一般式（ＩＩ）で示される化合物とのモル比は、（０．９〜１．６）：１、好ましくは（１．０〜１．４）：１である。添加は、反応混合物の温度が２０℃〜８０℃の範囲内の変動になるように行われる。この場合も、使用される溶媒に合わせて調整を行うことが可能である。次に、反応混合物は、通常、特定の時間にわたり後攪拌され、２０℃〜５０℃の温度に冷却され、そして濾過または傾瀉により分離される。
【００３３】
次に、一般式（ＩＩＩ）で示されるイソシアネート化合物の形態のさらなる試薬との反応、一般式（ＩＶ）で示される複素環化合物の反応、または一般式（Ｖ）で示されるカルバモイルクロリド化合物の反応が行われる。これらの化合物は、そのままの状態で、すなわち、希釈剤を用いることなく、使用可能であるか、さもなければ有機溶媒中に希釈可能である。
【００３４】
手順の一変形形態は、一般式（ＩＩ）で示される化合物とマグネシウムまたはリチウムとの反応で得られる反応混合物にさらなる試薬を添加することにある。しかしながら、添加順序を逆にすることも可能である。すなわち、一般式（ＩＩ）で示される化合物とマグネシウムまたはリチウムとの反応からの反応混合物を、式（ＩＩＩ）（ＩＶ）、または（Ｖ）で示されるさらなる試薬に添加することも可能である。
【００３５】
通常、一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）で示される化合物と一般式（ＩＩ）で示される化合物とのモル比は、（０．９５〜１．４）：１、好ましくは（１．０〜１．２）：１である。これらの試薬を添加する前に、マグネシウムまたはリチウムとの反応に使用した溶媒を部分的に留去することも可能である。この場合、添加される試薬は、次に、有利には、有機溶媒、例えば、トルエンまたはキシレンに溶解された形態で使用される。反応が終了したとき、マグネシウムまたはリチウムとの反応に最初に使用した低沸点溶剤が依然として存在するのであれば、それをさらに留去し、場合により、循環させることが可能である。
【００３６】
反応が終了したとき、反応混合物は、酸水溶液と混合され、混合物は、例えば、相分離または有機溶媒による抽出により、後処理される。一般式（Ｉ）で示される所望の化合物は、有機相を介して取り出され、乾燥され、そして単離される。
【００３７】
以上に挙げた反応の工程さらには後処理の工程は、非連続的だけでなく連続的にも実施可能である。
【００３８】
連続操作を使用する場合、一般式（ＩＩ）で示される化合物とマグネシウムまたはリチウムとを反応させた後で得られる溶液は、有利には、オーバーフロー装置を介して次の反応容器に移され、それによりマグネシウムまたはリチウムの過剰量が分離除去される。
［実施例］
【００３９】
実施例１：
最初に窒素下で導入されるマグネシウムダライ粉（０．８７ｇ）を加熱乾燥されたフラスコ中に最初に導入して７．６ｍｌのＴＨＦと混合した。５０℃で約９２ｍｇのエチルブロミドを添加して反応を開始させた。次に、１０．２ｍｌのＴＨＦ中の５ｇのメンチルクロリドの溶液を５５℃で３．５時間かけて混合物に添加した。次に、混合物を７０℃でさらに１．３時間攪拌した。混合物を２２℃に冷却させた後、それを濾過してさらなるフラスコに移した。濾過された反応溶液に３．０５ｇのブチルイソシアネートを添加してさらに１時間攪拌した。冷却および攪拌を行いながら、この混合物を１２７ｇの濃度２％の塩酸に添加した。混合物を３×２０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、エバポレーションにより濃縮させた。
【００４０】
これにより、ガスクロマトグラフィー分析によれば５３％の生成物を含む５．７０ｇの淡黄色油を得た。これは、理論量の４５％の収量に対応する。
【００４１】
実施例２：
最初に窒素下で導入されるマグネシウムダライ粉（０．８７ｇ）を加熱乾燥されたフラスコ中に最初に導入して７．６ｍｌのＴＨＦと混合した。５０℃で約９２ｍｇのエチルブロミドを添加して反応を開始させた。次に、１０．２ｍｌのＴＨＦ中の５ｇのメンチルクロリドの溶液を５５℃で３．５時間かけて混合物に添加した。次に、混合物を７０℃でさらに１．３時間攪拌した。混合物を２２℃に冷却させた後、それを濾過してさらなるフラスコに移した。濾過された反応溶液に２．２３ｇのエチルイソシアネートを添加してさらに１時間攪拌した。冷却および攪拌を行いながら、この混合物を１２７ｇの濃度２％の塩酸に添加した。混合物を３×２０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、エバポレーションにより濃縮させた。
【００４２】
これにより、ガスクロマトグラフィー分析によれば４３％の生成物を含む５．３０ｇの淡黄色油を得た。これは、理論量の３９％の収量に対応する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月20日(2008.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009527516.tif 000015
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ２０−ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０−アシルオキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２０−アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−アルキルチオアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−アミノアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０−アシルアミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０−カルボキシアルキル、−ＣｎＨ２ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４基、または−ＣｎＨ２ｎＣＯＯＲ４基であり、ここで、−ＣｎＨ２ｎは、ｎが１〜１０の整数である直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基であり、そしてＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ８−アシルオキシアルキルであり、
Ｒ２は、Ｒ１と同一の意味を有することが可能であり、水素または−Ｘ−ＯＨ基であってもよく、ここで、Ｘは、１個以上のヘテロ原子が場合により介在していてもよい直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ２０−アルキレン基であり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子が場合により介在していてもよいアルキレン鎖を形成し、このアルキレン鎖は、Ｒ１およびＲ２が結合されている窒素原子と一緒になって、最大１０員の環を形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル、またはＣ６〜Ｃ２４−アリールアルキルであり、
そしてメチル基さらにはイソプロピル基は、シクロヘキシル環のすべての利用可能な炭素原子上に存在可能であるが、両方の基が同一の炭素原子上に配置されることはない〕
で示される化合物類の調製方法であって、
最初に、一般式（ＩＩ）
【化２】
2009527516.tif 000016
〔式中、
Ｈａｌは、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
Ｒ３は、一般式（Ｉ）に対して指定された意味を有し、
そしてメチル基さらにはイソプロピル基は、シクロヘキシル環のすべての利用可能な炭素原子上に存在可能であるが、両方の基が同一の炭素原子上に配置されることはない〕
で示される化合物を、マグネシウムまたはリチウム、および場合によりヨウ素元素またはアルキルハリド化合物と、反応させ、そして次に、
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2009527516.tif 000017
〔式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）に対して指定された意味を有する〕
で示されるイソシアネート化合物、
または一般式（ＩＶ）
【化４】
2009527516.tif 000018
〔式中、Ｒ１およびＸは、一般式（Ｉ）に対して指定された意味を有する〕
で示される複素環化合物、
または一般式（Ｖ）
【化５】
2009527516.tif 000019
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）に対して指定された意味を有する〕
で示されるカルバモイルクロリド化合物、
のいずれかと反応させることによる方法。
【国際調査報告】
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