(57)【要約】  本発明は、新規クラスの化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、および異常なもしくは無制御なキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にイノシトール １，４，５−トリスリン酸 ３−キナーゼＢ（ＩＴＰＫｂ）の異常な活性と関係する疾患または障害を処置または予防するためにかかる化合物を使用する方法、を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009544626.tif 000030
［式中、
ｎは、０、１、２および３から選択され；
ｍは、０、１、２および３から選択され；
Ａは、Ｎで置換された−ＣＲ１＝、−ＣＲ２＝、−ＣＲ３＝、−ＣＲ４＝および−ＣＲ５＝から選択される３個までの基を有していてよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、−ＸＳＯ２Ｒ１１、−ＸＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＳＯ２ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＸＣ（ＮＲ１１）ＮＲ１１ＯＲ１２、−ＸＣＲ１１＝ＮＯＲ１２、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＸＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＮＲ１１ＸＯＲ１２、−ＸＮ（ＸＯＲ１２）２、−ＸＮＲ１１ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＸＮＲ１１ＸＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＸＮＲ１１ＸＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から独立して選択され；ここで、Ｘは、それぞれ独立して、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１１は、水素およびＣ１−６アルキルからそれぞれ選択され；そして、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ６−１０アリールから選択されるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一体となって、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびカルボキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択されるか；または、Ｒ６およびＲ７は、それらが共に結合する炭素と一体となって、Ｃ３−７シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＨ２ＯＲ８ａ、−ＣＯＯＲ８ａおよびＣ２−６アルケニルから選択されるか；または、異なる炭素原子に結合している２個のＲ８基は、合してアルキル架橋を形成していてよいか；または、同一炭素に結合している２個のＲ８基は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはカルボニル基を形成していてよく；ここで、Ｒ８ａは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ９の該アリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−３アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６から選択され；ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；
ＹおよびＺは、ＣＲ２０およびＮから独立して選択され；ここで、Ｒ２０は、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩（ただし、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を包含しない。）。
【請求項２】
ｎが、１および２から選択され；
ｍが、０、１および２から選択され；
Ａが、Ｎで置換された−ＣＲ１＝、−ＣＲ２＝、−ＣＲ３＝、−ＣＲ４＝および−ＣＲ５＝から選択される３個までの基を有していてよく；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、−ＸＳＯ２Ｒ１１、−ＸＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＳＯ２ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＸＣ（ＮＲ１１）ＮＲ１１ＯＲ１２、−ＸＣＲ１１＝ＮＯＲ１２、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＸＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＮＲ１１ＸＯＲ１２、−ＸＮ（ＸＯＲ１２）２、−ＸＮＲ１１ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＸＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から独立して選択され；ここで、Ｘが、それぞれ独立して、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１１が、水素およびＣ１−６アルキルからそれぞれ選択され；そして、Ｒ１２が、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ６−１０アリールから選択され；ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびカルボキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ５が、水素であり；
Ｒ６およびＲ７が、水素であり；
Ｒ８が、Ｃ１−２アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＨ２ＯＲ８ａ、−ＣＯＯＲ８ａおよびＣ２−６アルケニルから選択されるか；または、異なる炭素原子に結合している２個のＲ８基が、合してアルキル架橋を形成していてよいか；または、同一炭素に結合している２個のＲ８基が、Ｃ３−８シクロアルキル基またはカルボニル基を形成していてよく；ここで、Ｒ８ａは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ９の該アリールまたはヘテロアリールが、所望により、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−３アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、
Ｒ１０が水素である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＮであり；そして、Ａが、Ｎで置換された−ＣＲ１＝、−ＣＲ２＝、−ＣＲ３＝、−ＣＲ４＝および−ＣＲ５＝から選択される基を有していてよい、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−メチル、テトラゾリル、アミジノ、メチル−カルボニル、１−（ヒドロキシ−イミノ）エチル、アミノ−メチル、ジメチル−アミノ−メチル、Ｎ−エチルホルムアミド、メチル−アミノ−カルボニル、ジメチル−アミノ、カルボキシ−メチル、メチル−アミノ−カルボキシ、エチル−アミノ−カルボキシ、イミダゾリル、ピラゾリル、３−エチルウレイド、イソプロピル−アミノ−カルボキシ、フェニル−アミノ−カルボキシ、ヒドロキシ−カルボニル−メチル−アミノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−ヒドロキシプロピルアミノ、アミノ−カルボキシ、ヒドロキシ−エチル−アミノ、カルボキシで置換されたピロリジニル、イソオキサゾリル、２−ヒドロキシ−メチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、所望によりシアノで置換されていてよいピロリル、メチル−アミノ−スルホニル、メチル−スルホニル、メチル−カルボニル−アミノ−スルホニル、カルボキシ、テトラゾリル、テトラゾリル−メチル、ジヒドロキシエチル−アミノ、オキサゾリル、所望によりメチルで置換されていてよいイミダゾリル、ピラゾリルおよび１，２，４−トラゾリルから独立して選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が、メチル、エチル、メトキシ−カルボニル、カルボキシ、トリフルオロメチルおよびフルオロメチルから選択されるか；または、２個のＲ８基が、合してエチルまたはプロピル架橋を形成していてよいか；または、同一炭素に結合している２個のＲ８基が、シクロプロピルを形成していてよい、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９が、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルから選択され；ここで、該フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルが、所望により、トリフルオロメチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシ−メチル、メチル−カルボニル、メチル、アミノ−カルボニル、ニトロ、ヨード、フルオロ、メトキシ−カルボニル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシおよびメトキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよい、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、メチル−カルバミン酸 ４−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルエステル、４−［３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、４−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、（６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール、１−（６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル、２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル、１−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−ピリジン−２−イル−ピペラジ��、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、
６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド、４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−フロ［３，２−ｃ］ピリジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド、１−｛３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミジン、１−（４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−エタノン、１−（４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−エタノン・オキシム、４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−安息香酸メチルエステル、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、１−（４−ブロモ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェノール、６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イルアミン、１−（３，４−ジメチル−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（２−フルオロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸、４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、
１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソニコチノニトリル、２−フルオロ−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、２−フルオロ−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド、４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、２−フルオロ−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンジルアミン、（２−フルオロ−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンジル）−ジメチル−アミン、Ｎ−（２−フルオロ−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンジル）−ホルムアミド、１−（４−クロロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−ｐ−トリル−ピペラジン、１−（３−クロロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジメチル−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、
１−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、４−｛４−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、２−｛４−［３−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソニコチノニトリル、４−｛４−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、２−シアノ−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド、２−シアノ−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド、２−シアノ−Ｎ−メチル−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド、４−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［２−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［２−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［３，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェノール、
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、エチル−カルバミン酸 ４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルエステル、１−［３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、２−メチル−４−｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、４−｛４−［３，３−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［２，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、エチル−カルバミン酸 ４−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルエステル、４−｛４−［３−エチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、１−エチル−３−（４−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−ウレア、メチル−カルバミン酸 ４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルエステル、（４−｛４−［３−メチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−アセトニトリル、２−（４−｛４−［３−メチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド、ジメチル−（５−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−アミン、（４−｛４−［３−メチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−酢酸、イソプロピル−カルバミン酸 ４−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルエステル、フェニル−カルバミン酸 ４−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルエステル、５−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル���−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル、
６−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ニコチノニトリル、２−（５−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、カルバミン、５−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イル・エステル、（Ｓ）−メチル ４−（（３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート；（Ｓ）−４−（（３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボン酸；（Ｓ）−４−（４−（（３−（メトキシメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−２−（４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルアミノ）エタノール；（Ｒ）−５−（４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）イソオキサゾール；（Ｒ）−４−（（３−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−２−メチル−４−（（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルスルホニル）アセトアミド；（Ｒ）−４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−４−（（３−（４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−２−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）エタノール；（Ｒ）−２，２’−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルアザンジイル）ジエタノール；（Ｓ）−４−（４−（（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−４−｛４−［３−トリフルオロメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル；（Ｓ）−４−（４−（（２−（トリフルオロメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−４−（４−（（２−（トリフルオロメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−４−（４−（（２−（フルオロメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；（Ｓ）−４−（４−（（２−（フルオロメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；４−（４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；４−（４−（（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−５−（４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）オキサゾール；（Ｒ）−４−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；
（Ｒ）−４−（（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−２−（４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルアミノ）酢酸；（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；（Ｒ）−１−（４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；４−（４−（（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；４−（４−（（８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−２−メチル−４−（（３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−２−メチル−４−（（３−（４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−２−メチル−４−（（３−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド；（Ｒ）−Ｎ１−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン；（Ｒ）−４−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリノ；（Ｒ）−５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン；（Ｒ）−４−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸；
１−（５−（４−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール；４−（４−（（７−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；４−（４−（（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；１−（５−（４−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール；（（Ｓ）−１−（５−（４−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；（Ｒ）−１−（５−（４−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール；（Ｓ）−１−（５−（４−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール；（Ｒ）−２−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）エタノール；および、（Ｒ）−１−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オールから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
自己免疫疾患の処置のための対象におけるＢリンパ球増殖および機能の調節方法であって、ＩＴＰＫｂ分子のキナーゼ活性または細胞内レベルを調節し；それにより、対象におけるＢリンパ球分化および機能を調節する有効量の薬剤を含む医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項９】
該薬剤が、ＩＴＰＫｂ分子の細胞内レベルを下方制御する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
該薬剤が、請求項１記載の化合物である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該薬剤が、ＩＴＰＫｂ分子のキナーゼ活性を阻害する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該対象がヒトであり、該ＩＴＰＫｂ分子がヒトＩＴＰＫｂである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
該自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎および全身性エリテマトーデスから選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該対象がＢ細胞リンパ腫を有する、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２００６年７月２１日出願の米国仮特許出願第６０／８３２，６８１号、および２００７年３月８日出願の米国仮特許出願第６０／８９３，８７４号に基づく優先権の利益を享受することを主張する。これらの出願の全開示内容は、引用により、その全体をおよびあらゆる目的のために本明細書中に包含される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、新規クラスの化合物、かかる化合物を含む医薬組成物および異常なもしくは無制御なキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にイノシトール １，４，５−トリスリン酸 ３−キナーゼＢ（ＩＴＰＫｂ）の異常な活性と関係する疾患または障害を処置するか、または予防するためにかかる化合物を使用する方法、を提供する。
【０００３】
背景
タンパク質キナーゼは、種々の細胞過程で中心的な役割を果たし、そして細胞機能にわたる制御を維持する大きなタンパク質ファミリーを示す。部分的、非限定的なこれらのキナーゼの一覧は、ＩＰＴＫｂのような非タンパク質基質キナーゼ；受容体チロシンキナーゼ、例えば、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦ−Ｒ）、神経増殖因子受容体、ｔｒｋＢ、Ｍｅｔ、および線維芽細胞増殖因子受容体、ＦＧＦＲ３；非受容体チロシンキナーゼ、例えば、Ａｂｌおよび融合キナーゼＢＣＲ−Ａｂｌ、；Ｌｃｋ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、Ｂｍｘおよびｃ−ｓｒｃ；ならびにセリン/スレオニンキナーゼ、例えば、ｂ−ＲＡＦ、ｃ−ＲＡＦ、ｓｇｋ、ＭＡＰキナーゼ（例えば、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６など）およびＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２βおよびＳＡＰＫ３、を含む。異常なキナーゼ活性は、良性および悪性増殖性障害ならびに免疫系および神経系の不適当な活性化から生じる疾患を含む多くの疾患状態で観察されている。
【０００４】
本発明の新規化合物は、ＩＴＰＫｂの活性を阻害し、それにより、ＩＴＰＫｂ関連疾患の処置において有用であることが期待される。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
一局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009544626.tif 000002
［式中、
ｎは、０、１、２および３から選択され；
ｍは、０、１、２および３から選択され；
Ａは、Ｎで置換された−ＣＲ１＝、−ＣＲ２＝、−ＣＲ３＝、−ＣＲ４＝および−ＣＲ５＝から選択される３個までの基を有していてよく；
【０００６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、−ＸＳＯ２Ｒ１１、−ＸＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＳＯ２ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＸＣ（ＮＲ１１）ＮＲ１１ＯＲ１２、−ＸＣＲ１１＝ＮＯＲ１２、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＸＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＮＲ１１ＸＯＲ１２、−ＸＮ（ＸＯＲ１２）２、−ＸＮＲ１１ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＸＮＲ１１ＸＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＸＮＲ１１ＸＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から独立して選択され；ここで、Ｘは、それぞれ独立して、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１１は、水素およびＣ１−６アルキルからそれぞれ選択され；そして、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ６−１０アリールから選択されるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一体となって、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびカルボキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；
【０００７】
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択されるか；または、Ｒ６およびＲ７は、それらが共に結合する炭素と一体となって、Ｃ３−７シクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＨ２ＯＲ８ａ、−ＣＯＯＲ８ａおよびＣ２−６アルケニルから選択されるか；または、異なる炭素原子に結合している２個のＲ８基は、合してアルキル架橋を形成していてよいか；または、同一炭素に結合している２個のＲ８基は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはカルボニル基を形成していてよく；ここで、Ｒ８ａは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ９の該アリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−３アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
【０００８】
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６から選択され；ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；
ＹおよびＺは、ＣＲ２０およびＮから独立して選択され；ここで、Ｒ２０は、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩（ただし、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を包含しない。）、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物；ならびに、かかる化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。
【０００９】
第二局面において、本発明は、１個以上の適当な賦形剤との混合物中に、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
【００１０】
第三局面において、本発明は、キナーゼ活性、特にＩＴＰＫｂ活性が、疾患の病理および／または症状を予防、阻止または軽減し得る、動物における疾患の処置方法であって、該動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはＮ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
第四局面において、本発明は、キナーゼ活性、特にＩＴＰＫｂ活性が、疾患の病理および／または症状に関与する、動物における疾患を処置するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１２】
第五局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物、ならびにその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００１３】
発明の詳細な説明
定義
基および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造成分としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ１−４−アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換−アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１４】
“アリール”は、６ないし１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基に由来する二価ラジカルを意味する。
【００１５】
“ヘテロアリール”は、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される５ないし７個の環メンバーを含む飽和、不飽和または部分的飽和単環式環を意味し、例えば、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニノンなどが含まれる。
【００１６】
“Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される８ないし１４個のメンバーを含む架橋または縮合二環式環系（飽和、不飽和または部分的飽和であり得る）は、例えばインダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオ−ピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ−イミダゾリル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イルなどを含む。
【００１７】
“式ＩＩの化合物”は、１−（２−エトキシフェニル）−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、１−（２−エトキシフェニル）−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、１−（２−エトキシフェニル）−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、１−（（３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン、１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、１−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン、１−（２−エトキシフェニル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、１−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、１−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン、および１−（４−フルオロフェニル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジンから選択される化合物である。
【００１８】
“シクロアルキル”は、示される数の環原子を含む、飽和または部分的不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００１９】
“ヘテロシクロアルキル”は、３個までの環炭素が、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ３０、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２（ここで、Ｒ３０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から選択される基で置換されていてよいことを除き、上記のシクロアルキルと同じ意味である。ヘテロシクロアルキルには、イミダゾリジン、ピロリジン、ピペリジンなどが含まれる。例えば、置換基Ｒ１からＲ５を記載するために本明細書で用いるＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルには、ピロリジニル−メチル（ここで、メチルは、環Ａとの結合点である。）が含まれる。
【００２０】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロを示すが、またブロモまたはヨードであり得る。
【００２１】
“処置”、“処置し”および“処置する”は、疾患および／または附随する症状を軽減するまたは除去するための方法を意味する。
【００２２】
好ましい態様の記載
本発明は、キナーゼ関連疾患、特にＩＰＴＫｂ関連疾患の処置のための、化合物、組成物および方法を提供する。例えば、自己免疫疾患、特にＢ細胞関連疾患がＩＰＴＫｂと関係する。例えば、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）および溶血性貧血である。
【００２３】
ある態様において、式Ｉの化合物に関して、ｎは、１および２から選択され；ｍは、０、１および２から選択され；そして、Ａは、Ｎで置換された−ＣＲ１＝、−ＣＲ２＝、−ＣＲ３＝、−ＣＲ４＝および−ＣＲ５＝から選択される３個までの基を有していてよい。
【００２４】
別の態様において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、−ＸＳＯ２Ｒ１１、−ＸＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＳＯ２ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＸＣ（ＮＲ１１）ＮＲ１１ＯＲ１２、−ＸＣＲ１１＝ＮＯＲ１２、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＸＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＸＮＲ１１ＸＯＲ１２、−ＸＮ（ＸＯＲ１２）２、−ＸＮＲ１１ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＸＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選択され；ここで、Ｘは、それぞれ独立して、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ１１は、水素およびＣ１−６アルキルからそれぞれ選択され；そして、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ６−１０アリールから選択され；ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびカルボキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよい。
【００２５】
別の態様において、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素であり；そして、Ｒ８は、Ｃ１−２アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＨ２ＯＲ８ａ、−ＣＯＯＲ８ａおよびＣ２−６アルケニルから選択されるか；または、異なる炭素原子に結合している２個のＲ８基は、合してアルキル架橋を形成していてよいか；または、同一炭素に結合している２個のＲ８基は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはカルボニル基を形成していてよく；ここで、Ｒ８ａは、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。
【００２６】
別の態様において、Ｒ９は、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ９の該アリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−３アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択された１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１０は水素である。
【００２７】
別の態様において、Ｙは窒素であり；そして、Ａは、窒素で置換された−ＣＲ１＝、−ＣＲ２＝、−ＣＲ３＝、−ＣＲ４＝および−ＣＲ５＝から選択される基を有していてよい。
【００２８】
別の態様において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−メチル、テトラゾリル、アミジノ、メチル−カルボニル、１−（ヒドロキシ−イミノ）エチル、アミノ−メチル、ジメチル−アミノ−メチル、Ｎ−エチルホルムアミド、メチル−アミノ−カルボニル、ジメチル−アミノ、カルボキシ−メチル、メチル−アミノ−カルボキシ、エチル−アミノ−カルボキシ、イミダゾリル、ピラゾリル、３−エチルウレイド、イソプロピル−アミノ−カルボキシ、フェニル−アミノ−カルボキシ、ヒドロキシ−カルボニル−メチル−アミノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−ヒドロキシプロピルアミノ、アミノ−カルボキシ、ヒドロキシ−エチル−アミノ、カルボキシで置換されたピロリジニル、イソオキサゾリル、２−ヒドロキシ−メチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、所望によりシアノで置換されていてよいピロリル、メチル−アミノ−スルホニル、メチル−スルホニル、メチル−カルボニル−アミノ−スルホニル、カルボキシ、テトラゾリル、テトラゾリル−メチル、ジヒドロキシエチル−アミノ、オキサゾリル、所望によりメチルで置換されていてよいイミダゾリル、ピラゾリルおよび１，２，４−トラゾリルから選択される。
【００２９】
別の態様において、Ｒ８は、メチル、エチル、メトキシ−カルボニル、カルボキシ、トリフルオロメチルおよびフルオロメチルから選択されるか；または、同一炭素に結合している２個のＲ８基は、シクロプロピルを形成していてよいか；または、２個のＲ８基は、合してメチル、エチルまたはプロピル架橋、例えば、それぞれ式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
【化２】
2009544626.tif 000003
で示される二価ラジカルを形成していてよい。
【００３０】
別の態様において、Ｒ９は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルから選択され；ここで、該フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルは、所望により、トリフルオロメチル、シアノ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシ−メチル、メチル−カルボニル、メチル、アミノ−カルボニル、ニトロ、ヨード、フルオロ、メトキシ−カルボニル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシおよびメトキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよい。
【００３１】
別の態様において、式Ｉの化合物は、
４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、メチル−カルバミン酸 ４−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルエステル、４−［３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、４−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、（６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノール、１−（６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル、２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル、１−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン、
【００３２】
１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチンアミド、４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−フロ［３，２−ｃ］ピリジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド、１−｛３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミジン、１−（４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−エタノン、１−（４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−エタノン・オキシム、４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−安息香酸メチルエステル、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、１−（４−ブロモ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェノール、６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イルアミン、１−（３，４−ジメチル−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（２−フルオロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、６−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸、
【００３３】
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソニコチノニトリル、２−フルオロ−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、２−フルオロ−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド、４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、２−フルオロ−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンジルアミン、（２−フルオロ−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンジル）−ジメチル−アミン、Ｎ−（２−フルオロ−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンジル）−ホルムアミド、１−（４−クロロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−ｐ−トリル−ピペラジン、１−（３−クロロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、
【００３４】
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジメチル−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、４−｛４−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、２−｛４−［３−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソニコチノニトリル、４−｛４−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ピペラジン、２−シアノ−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド、２−シアノ−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド、２−シアノ−Ｎ−メチル−５−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド、４−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［２−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［２−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［３，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
【００３５】
４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェノール、１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、エチル−カルバミン酸 ４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルエステル、１−［３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、２−メチル−４−｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、４−｛４−［３，３−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、４−｛４−［２，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、エチル−カルバミン酸 ４−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルエステル、４−｛４−［３−エチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、１−エチル−３−（４−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−ウレア、メチル−カルバミン酸 ４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルエステル、（４−｛４−［３−メチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−アセトニトリル、２−（４−｛４−［３−メチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
【００３６】
ジメチル−（５−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−アミン、（４−｛４−［３−メチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−酢酸、イソプロピル−カルバミン酸 ４−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルエステル、フェニル−カルバミン酸 ４−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルエステル、５−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル、６−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ニコチノニトリル、２−（５−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
カルバミン酸・５−｛４−［３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イル・エステル、（Ｓ）−メチル ４−（（３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート；（Ｓ）−４−（（３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボン酸；
【００３７】
（Ｓ）−４−（４−（（３−（メトキシメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−２−（４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルアミノ）エタノール；（Ｒ）−５−（４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）イソオキサゾール；（Ｒ）−４−（（３−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−２−メチル−４−（（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルスルホニル）アセトアミド；（Ｒ）−４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸；（Ｒ）−４−（（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−４−（（３−（４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−２−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）エタノール；（Ｒ）−２，２’−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルアザンジイル）ジエタノール；（Ｓ）−４−（４−（（３−（トリフルオロメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−４−｛４−［３−トリフルオロメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル；（Ｓ）−４−（４−（（２−（トリフルオロメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−４−（４−（（２−（トリフルオロメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−４−（４−（（２−（フルオロメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；（Ｓ）−４−（４−（（２−（フルオロメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；４−（４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；４−（４−（（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−５−（４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）オキサゾール；
【００３８】
（Ｒ）−４−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−４−（（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−２−（４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルアミノ）酢酸；（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；（Ｒ）−１−（４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；４−（４−（（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；４−（４−（（８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−２−メチル−４−（（３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−２−メチル−４−（（３−（４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−２−メチル−４−（（３−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン；（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド；（Ｒ）−Ｎ１−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン；（Ｒ）−４−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリノ；（Ｒ）−５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン；（Ｒ）−４−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸；１−（５−（４−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール；４−（４−（（７−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；４−（４−（（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル；１−（５−（４−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール；（（Ｓ）−１−（５−（４−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；（Ｒ）−１−（５−（４−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール；（Ｓ）−１−（５−（４−（（（Ｒ）−３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール；（Ｒ）−２−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）エタノール；および、（Ｒ）−１−（５−（４−（（３−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オールから選択される。
【００３９】
本発明のさらなる化合物は下記実施例および表１において記載される。
【００４０】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＩＰＴＫｂ活性を調節し、それ自体、ＩＰＴＫｂの異常な活性がその疾患の病理および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。
【００４１】
Ｂ細胞活性および増殖を阻害することにより、本発明のＩＴＰＫｂ阻害剤は、種々の治療適用において有用である。ＩＴＰＫｂの薬理学的阻害は、病理学的環境においてＢ細胞機能不全を阻止するための手段を提供する。例えば、Ｂ細胞は、慢性移植拒絶反応、および自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、ＳＬＥ、狼瘡など）、乾癬、アレルギー（喘息、鼻炎、ＣＯＰＤ、皮膚炎）およびアナフラキシーならびに多くの補体仲介疾患を含むその他の発生において病理学的役割を果たす。ＩＴＰＫｂを阻害する本発明の化合物は、ＩＴＰＫｂが発症を促進するように作用するこれらの疾患を処置するための有効な薬剤であり得る。
【００４２】
処置される可能性のある他の疾患および状態には、異常なＢ細胞増殖と関係するか、またはそれにより仲介される疾患、例えばＢ細胞リンパ腫が含まれる。それらにはまた、他の抗体仲介障害、例えばアレルギー、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、および特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）も包含される。これらの疾患または状態の処置に加えて、Ｉ本発明のＴＰＫｂ阻害剤はまた、かかる疾患または障害を有する可能性のある、または有することが知られている、または有する傾向のある対象（ヒトおよび他の哺乳動物のような動物を含む）におけるかかる疾患または障害の発症を阻止または調節するのに有用である。本発明の治療適用に用いられ得るＢ細胞調節剤には、下記の実施例および表に記載の特定のＩＴＰＫｂ阻害剤が包含される。
【００４３】
故に、本発明は、自己免疫疾患の処置のための、対象（ヒトまたは他の哺乳動物）における，Ｂリンパ球増殖および機能の調節方法であって、ＩＴＰＫｂのキナーゼ活性または細胞内レベル（以下に記載のインビトロアッセイにより証明される通り）を調節し；それにより、対象におけるＢリンパ球分化および機能を調節する有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。化合物は、ＩＴＰＫｂのキナーゼ活性を阻害することによりＩＴＰＫｂ分子の細胞内レベルを下方制御し得る。
【００４４】
上記に従い、本発明はさらに、そのような処置を必要とする対象において上記の疾患または障害の何れかを予防、処置および／または改善するための方法であって、治療的有効量（以下の“投与および医薬組成物”を参照のこと）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。式Ｉの化合物は、上記のインビトロアッセイに記載される通り、ＩＴＰＫｂのキナーゼ活性を阻害することによりＩＴＰＫｂ分子の細胞内レベルを下方制御し得る。上記の使用のいずれかに関して、必要な投与量は、投与の方法、処置すべき特定の状態および所望の効果によって変わり得る。
【００４５】
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の常套法および許容される方法の何れかにより、単独でまたは１個以上の治療剤との組み合わせで治療的有効量を投与され得る。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、用いる化合物の有効性および他の因子によって広く変化し得る。一般的に、満足のいく結果は、体重１ｋｇ当たり約０．０３ないし２．５ｍｇの１日投与量で全身的に得られることが示される。大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて指示された１日投与量は、約０．５ｍｇないし約１００ｍｇの範囲であり、都合よくは、例えば、１日４回までの分割用量でまたは遅延形態で投与される。経口投与に適する単位投与量形態には、約１ないし５０ｍｇの活性成分が含まれる。
【００４６】
本発明の化合物は、医薬組成物として、何れかの常套経路で、特に経腸的に、例えば錠剤またはカプセルの形態で、例えば経口で、または例えば、注射溶液または懸濁液の形態で非経腸的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻または坐剤形態で局所的に投与され得る。遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合法、造粒法またはコーティング法により常套的態様で製造され得る。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた、ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；要すれば、ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射可能組成物は、等張の水溶液または懸濁液であってよく、坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造され得る。組成物は、滅菌可能であり、および／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解プロモーター、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤を含んでいてよい。加えて、それらはまた、他の治療的に有効な他の物質を含んでいてよい。経皮的適用に適する製剤には、有効量の本発明の化合物と担体が含まれる。担体には、宿主の皮膚を通過するのを補助する吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれ得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と含む貯蔵部、所望により、化合物の宿主の皮膚への送達を制御されかつ予定された速度で長時間送達するための速度制御バリアおよび、該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用され得る。例えば皮膚および眼への、局所適用に適する製剤は、好ましくは当技術分野で既知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増強剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００４７】
本発明の化合物は、治療有効量で、１個以上の治療剤との組合せ（薬学的組合せ剤）で投与され得る。例えば、シクロスポリン、ラパマイシン、もしくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制剤類似体、例えばシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、もしくは同等な化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール（brequinar）、レフルノミド、ミゾルビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制性抗体、とりわけ白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８もしくはそれらのリガンド、または他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇと共に使用されるとき、例えば相乗効果が、他の免疫調節剤もしくは抗炎症剤と生じ得る。本発明の化合物が他の治療と共に投与されるとき、共投与される化合物の用量は、もちろん使用される共薬剤のタイプ、使用される特定の薬剤、処置される状態などによって変化し得る。
【００４８】
本発明はまた、ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形態の本明細書に記載の本発明の化合物である第一薬剤、およびｂ）少なくとも１つの共薬剤を含む薬学的組合せ剤、例えばキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００４９】
本明細書で用いる用語“共投与”または“組合せ投与”は、個々の患者に選択された治療剤を投与することを含むことを意味し、そして必ずしも薬剤が同じ投与経路によりまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
【００５０】
本明細書で用いる用語“薬学的組合せ剤”は、２種以上の活性成分の混合または組合せから得られる製品を意味し、活性成分の固定されたまたは固定されていない組合せ剤の両方を含む。用語“固定された組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に同時に単一の薬物（entity）または投与量として投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、患者に、別個の物として、同時に、共にまたは特定の時間制限なしに連続して投与し、ここで、このような投与が患者の体内で２種の化合物の治療的有効レベルを提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば、３種またはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。
【００５１】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を包含する。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物で望まれるとき、それらの望ましくない反応への参加を避けるために保護する必要があり得る。慣用の保護基は、標準的技法に従い用いることができ、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照。
【００５２】
Ｙが窒素であり、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素である式Ｉの化合物は、下記反応スキームＩの通りに行うことにより製造できる：
反応スキームＩ
【化３】
2009544626.tif 000004
【００５３】
式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本発明の概要に定義の通りである。
【００５４】
式Ｉの化合物は、適する溶媒（例えば、ＤＣＭ）の存在下で、適当な還元剤（例えば、ＮａＣＮＢＨ３）を用いて、式３の化合物と式４の化合物を反応させることにより製造され得る。式３の化合物は、式２の化合物とＰＯＣｌ３およびＤＭＦの混合物を反応させ、次いで適当な塩基（例えば、ＮａＯＨ）を添加することにより製造され得る。
【００５５】
式Ｉの化合物の合成の詳しい実施例を、下記の実施例で見いだすことができる。
【００５６】
本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物は、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造され得る。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。
【００５７】
あるいは、塩形態の本発明の化合物を出発物質または中間体の塩を用いて製造できる。
【００５８】
遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩形または酸付加塩形、各々から製造できる。例えば酸付加塩形態の本発明の化合物は、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）と処理することにより対応する遊離塩基に変換され得る。塩基付加塩形の本発明の化合物は、適当な酸（例えば、塩酸など）と処理することにより対応する遊離酸に変換され得る。
【００５９】
非酸化形の本発明の化合物を、適当な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン溶液など）中で、０から８０℃で還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、リン三塩化物、三臭化物など）と処理することにより本発明の化合物のＮ−オキシドから製造できる。
【００６０】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を当業者に既知の方法で製造できる（例えば、さらなる詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照）。例えば、適当なプロドラッグを本発明の化合物（誘導体化されていないもの）を適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより製造できる。
【００６１】
本発明の化合物の保護された誘導体を当業者に既知の方法で製造できる。保護基の構築およびその除去に適用できる技術の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見出され得る。
【００６２】
本発明の化合物は、本発明の工程中に溶媒和物（例えば、水和物）として都合良く製造または形成され得る。本発明の化合物の水和物を、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより都合良く製造できる。
【００６３】
本発明の化合物は、該化合物のラセミ混合物と光学活性分割剤を反応させ、一組のジアステレオ異性体化合物を形成させ、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分割を、本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行うことができるが、分離可能な複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）が好ましい。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の差異を利用した分離／分割法により分離できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさないであろう実用的手段により、分割剤と共に回収する。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分離に適用可能な技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolution”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見出され得る。
【００６４】
まとめると、式Ｉの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
(ａ)反応スキーム１のもの；および
(ｂ)所望により、本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｃ)所望により、塩形態の本発明の化合物の非塩形態への変換；
(ｄ)所望により、酸化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｅ)所望により、本発明の化合物のＮ−オキシド形態の、その酸化されていない形態への変換；
(ｆ)所望により、異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分割；
(ｇ)所望により、誘導体化されていない本発明の化合物の、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｈ)所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体の、その誘導体化されていない形態への変換。
【００６５】
出発物質の製造方法が特に他に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、当技術分野で既知の方法と同様の方法により製造できるか、または、下記の実施例に記載の通りに製造できる。
【００６６】
当業者には、上記の変換が本発明の化合物の製造方法の代表例のみであって、他の既知の方法を同様に使用できることは明白であろう。
【実施例】
【００６７】
実施例
本発明は、本発明の式Ｉの化合物の製造方法を説明する下記実施例によりさらに例示されるが、限定されない。
【００６８】
実施例１
４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
【化４】
2009544626.tif 000005
【００６９】
工程１：水（５０ｍｌ）中、酢酸ナトリウム（５１．５ｇ、３８１ｍｍｏｌ）および塩酸セミカルバジド（２３ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（３５ｍｌ）中、４−アセチル・ベンゾニトリル（２５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応混合物を還流下で３時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、溶液から結晶物質を形成させ、それを濾取して、真空下で乾燥させて、４−アセチル−ベンゾニトリル・セミカルバゾンを白色固体として得る。1H NMR 400 MHz (d−DMSO ) δ 9.60 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J＝8.8 Hz), 7.81 (d, 2H, J＝8.8 Hz), 6.50 (s, br, 2H), 3.41 (s,br, 1H), 2.20 (s, 3H)。
【００７０】
工程２：４−アセチル−ベンゾニトリル（１０．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、リン−ジメチルホルムアミド混合物に撹拌しながら少しずつ添加する。該リン−ジメチルホルムアミド混合物は、５℃以下で、オキシ塩化リン（１０．２５ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２５ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ）にゆっくり添加することにより調製される。反応混合物を６５℃で約４時間加熱し、次いで、冷却後に氷中に注ぐ。水酸化ナトリウム（８０ｍｌ水中２０グラム）で中和し、次いで５５℃で１０分間加熱し、冷却して、濃塩酸水溶液で酸性化する。懸濁液を一晩放置する。沈殿した固体を濾取し、真空下で乾燥させて、３．４ｇの生成物を暗黄色固体として得る。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で３回抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／５）により精製して、４−（４−ホルミル−１Ｈ−３−イル）−ベンゾニトリル（２．０ｇ）を黄色固体として得る。1H NMR 400 MHz (d−DMSO ) δ 9.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.12 (d, 2H, J＝8 Hz), 7.92 (d, 2H, J＝8 Hz)。
【００７１】
工程３：メタノール（５ｍＬ）中、４−（４−ホルミル−１Ｈ−３−イル）−ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−［５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］ピペラジン（３４．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２５μＬ）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を一度に添加する。得られる混合物を、４０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却する。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。得られるトリフルオロ酢酸塩を濃重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、４−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンゾニトリルを白色固体として得る。1H NMR 400 MHz (CDCl3 ) δ 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J＝8.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J＝8.4 Hz), 7.56−7.54 (m, 2H), 6.56 (d, 1H, J＝8.8 Hz), 3.59−3.56 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.52−2.50 (m, 4H)。
【００７２】
実施例２
４−（４−（（（Ｒ）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルメチルカルバメートの合成
【化５】
2009544626.tif 000006
【００７３】
工程１：１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（３）（５４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸メチル（５００ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、密封管中、トルエン（５ｍｌ）中で混合する。混合物にトリエチルアミン（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２時間加熱する。反応を（３）が存在しなくなるまでＬＣ−ＭＳでモニターする。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液によりクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（２０ｍｌ×５）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−アセチルフェニルメチルカルバメート（４）を白色固体として得る。１００％（ＥＬＳＤ）、ｍ／ｅ：１９４（Ｍ＋１）。
【００７４】
工程２：４−アセチルフェニルメチルカルバメート（４）（７５０ｍｇ）および塩酸セミカルバジド（６６９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中で混合する。混合物に触媒量の酢酸（０．１ｍｌ）を添加する。反応混合物を還流下で３時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、結晶化物質を溶液から形成させ、それを濾取し、真空下で乾燥させて、４−（１−セミカルバジドエチル）フェニルメチルカルバメート（５）を白色固体として得る。1H NMR 400 MHz (d−メタノール) δ 7.84−7.81 (m, 2H,), 7.13−7.11 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 100% (ELSD), m/e: 251 (M＋1)。
【００７５】
工程３：４−（１−セミカルバジドエチル）フェニルメチルカルバメート（５）（３３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらリン−ジメチルホルムアミド混合物に少しずつ添加する。該リン−ジメチルホルムアミド混合物は、５℃以下で、オキシ塩化リン（０．４１ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．７１ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）にゆっくり添加することによって調製される。反応混合物を６５℃で約４時間加熱し、次いで、冷却後に氷中に注ぐ。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で中和し、次いで５５℃で１０分間加熱し、冷却して、濃塩酸水溶液で酸性化する。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で３回抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／５）により精製して、４−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルメチルカルバメートを黄色固体として得る。９６％（ＥＬＳＤ）。ｍ／ｅ：２４６（Ｍ＋１）。
【００７６】
工程４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルメチルカルバメート（６）（３５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン（７）（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１７μＬ）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を一度に添加する。得られる混合物を、４０℃で４時間加熱し、次いで室温まで冷却する。粗残渣を、移動相として酢酸を用いて分取ＨＰＬＣにより精製して４−（４−（（（Ｒ）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルメチルカルバメートを白色固体として得る。1H NMR 400 MHz (d−メタノール) δ 8.25 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J＝8.0 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.12 (d, 2H, J＝ 8.4Hz), 7.74 (d, 1H J＝9.2 Hz), 4.62 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.10 (t, 2H, J＝12Hz), 2.97 (m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.56(s, 3H, HPLCからのアセテート), 2.52(m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J＝6.8Hz). 100 (ELSD), m/e: 475 (M＋1)。
【００７７】
実施例３
４−［３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
【化６】
2009544626.tif 000007
【００７８】
工程１：ジクロロメタン（３ｍｌ）中、３−メチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を真空下で除去する。残渣を１、２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中に溶解する。３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（１３２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃で一晩加熱する。冷却後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、その後乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濃縮し、ＴＬＣ（Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝３／５／９２）により精製して、４−［３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを得る。
【００７９】
工程２：乾燥した純粋なアルゴンを用いる排気および再充填（back-fill）の標準サイクルによる雰囲気置換の後に、磁性スターラーバーを備えるオーブン乾燥したシュレンク管に、Ｃｕ２Ｏ（２．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、サリチルアルデヒドヒドラゾン（７．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および４−［３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を充填する。該チューブを排気し、アルゴンで再充填する。１ｍｌの無水脱気アセトニトリルをアルゴン流下で添加後、該チューブを陽圧のアルゴン下で密閉し、８５℃で週末中加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、セライトパッドを通して濾過する。濃縮後、粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。得られるＴＦＡ塩をＮａＨＣＯ３水溶液により中和して、（Ｒ）−４−［３−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−メチル−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペラジンを得る。1H NMR 400 Hz (MeOH−d4) δ 8.24 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.02 (d, 2H, J＝8.8Hz), 7.62−7.56(m, 5H), 7.13 ( s, 1H), 6.72 (d, 2H, J＝9.2Hz), 4.52(s, 1H), 4.07(d, 1H, J＝12.8), 3.41(s, 2H), 3.08(td, 1H, J＝12.8, J’＝3.2), 2.96(d, 1H, J＝11.2), 2.83(d, 1H, J＝11.2), 2.21(dd, 1H, J＝11.2, J’＝4.0), 2.02(td, 1H, J＝11.2, J’＝3.2) 1.15(d, 3H, J＝6.4)。
【００８０】
実施例４
４−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−（Ｒ）−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
【化７】
2009544626.tif 000008
【００８１】
工程１：無水エタノール（２０ｍｌ）中、５−アセチル−２−ブロモピリジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸セミカルバジド（０．６１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍｌ）を添加する。反応混合物を還流下で３時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、５−アセチル−２−ブロモピリジン・セミカルバゾンを得る。ＭＳ、ｍ／ｅ、２５７（Ｍ＋１）。
【００８２】
工程２：ＤＭＦ（０．５４ｍｌ、７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．６５ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を、別個に０℃で冷却し、その後、ＰＯＣｌ３を少しずつＤＭＦに添加する。ＤＭＦ（５ｍｌ）中、５−アセチル−２−ブロモピリジン・セミカルバゾン（６００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、この反応混合物にゆっくり添加する。その後、得られる懸濁液を室温まで温め、７０℃で３時間加熱する。室温まで冷却後、混合物を氷に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化する。溶液を６０℃で１０分間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを得る。ＭＳ、ｍ／ｅ、２０８（Ｍ＋１）。
【００８３】
工程３：無水１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中、３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−（Ｒ）−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２ｍｌ）の溶液を、５０℃で３０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加する。得られる混合物を５０℃でさらに３時間加熱し、次いで室温まで冷却する。氷水を添加し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣を質量によるＨＰＬＣにより精製する。得られるトリフルオロ酢酸塩を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、４−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−２−（Ｒ）−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを得る。1H NMR 400 MHz (CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J＝8.0 Hz), 8.33 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J＝8.0 Hz), 7.53 (d, 1H, J＝8.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J＝ 8 Hz), 4.62 (broad, 1H), 4.20 (broad d, 1H), 3.6−2.8 (m, 5H), 2.4−2.0 (m, 2H), 1.16 (d, 3H, J＝7 Hz)。ＭＳ、ｍ／ｅ、４３７（Ｍ＋１）。
【００８４】
適当な出発物質を用いて上記の実施例に記載の方法を繰り返し、表１に定義する下記の式Ｉの化合物を得る。
【００８５】
【表１】
2009544626.tif 000009
【表２】
2009544626.tif 000010
【表３】
2009544626.tif 000011
【００８６】
【表４】
2009544626.tif 000012
【表５】
2009544626.tif 000013
【表６】
2009544626.tif 000014
【００８７】
【表７】
2009544626.tif 000015
【表８】
2009544626.tif 000016
【表９】
2009544626.tif 000017
【００８８】
【表１０】
2009544626.tif 000018
【表１１】
2009544626.tif 000019
【表１２】
2009544626.tif 000020
【００８９】
【表１３】
2009544626.tif 000021
【表１４】
2009544626.tif 000022
【表１５】
2009544626.tif 000023
【００９０】
【表１６】
2009544626.tif 000024
【表１７】
2009544626.tif 000025
【表１８】
2009544626.tif 000026
【００９１】
【表１９】
2009544626.tif 000027
【表２０】
2009544626.tif 000028
【表２１】
2009544626.tif 000029
【００９２】
アッセイ
本発明の化合物を、それらのＩＴＰＫｂを阻害する能力を測定するために下記のアッセイ法に従いアッセイする。
【００９３】
ＩＴＰＫｂの精製：マウスＩＴＰＫｂ残基６４０−９４２をコード化するＤＮＡ配列を、哺乳動物発現ベクターｐＫＤＮＺ中の全長コンストラクトからＰＣＲにより増幅させる。３’−プライマーには、停止コドンおよび過剰ＰａｃＩ部位を組み込む。生成物をＰａｃＩで消化し、その後、ＰｍｌＩおよびＰａｃＩで消化されて調製されたＭＨ４プラスミド中にライゲートする。ＭＨ４プラスミド中クローニング産物は、配列ＭＧＳＤＫＩＨＨＨＨＨＨを翻訳領域のＮ末端に付加する。変異酵素は、Stratagene Quikchange キットを用いて部位特異的変異導入により製造される。
【００９４】
ＩＴＰＫｂは、大腸菌ＨＫ１００株中で発現される。典型的に、４Ｌの細胞のバッチを、０．１μｇ／ｍＬアンピシリン含有ＬＢ中で、約３０℃で０．５Ａ６００まで増殖させ、その後、０．０２％Ｌ−アラビノースを添加して６時間インキュベートする。細胞を遠心により収集し、ペレットを、１コンプリート・プロテアーゼ阻害剤錠剤（Roche）を含む、５０ｍＬの５０ｍＭトリス（ｐＨ８）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、および０．１ｍｇ／ｍＬリゾリーム中に再懸濁する。細胞をソニケーションにより破壊し、細胞片を４０分間、３５０００ｇでの遠心により除去する。
【００９５】
最初の精製を、順に連結させた３個のニッケル−セファロース Ｈｉ−Ｔｒａｐ・ＨＰ １ｍＬカラム（Amersham）を用いて行う。ペレット上清を適用後、結合物質を２０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、２０ｍＭイミダゾール、１０％グリセロール（ｖ／ｖ）および１ｍＭ ＴＣＥＰで洗浄し、その後、２００ｍＭまでのイミダゾール勾配で溶出する。
【００９６】
ＩＴＰＫｂを含む画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥで同定し、純粋画分を濃縮し、centriprep ２０ １５ｋＤａカラムを用いて２０ｍＭトリス（ｐＨ８）、２００ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロール、１Ｍ ＩＰ３、および２０Ｍ ＡＴＰに緩衝液交換して、７ｍｇ／ｍＬの最終タンパク質濃度にする。
【００９７】
ＩＴＰＫｂ活性の生化学的測定：ＩＴＰＫｂ活性を、キナーゼ−Ｇｌｏ（Promega）ＡＴＰ減少アッセイを用いて決定する。該アッセイ反応緩衝液は、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロール、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１μＭ ＡＴＰ、および１０μＭ ＩＰ３（Alexis Biochemicals）からなる。次いで、５０ｎｌの阻害剤を各４０μＬの反応液に添加し、その後、１０μＬの精製ＩＴＰＫｂを添加する（終濃度６０ｎＭ）。反応混合物を室温で６０分間インキュベートし、等量のキナーゼ−ｇｌｏ反応剤（Promega）を添加して反応を停止させる。蛍光を、Ｍolecular Devices Acquest装置を用いて測定する。
【００９８】
式Ｉの化合物は、ＩＰ３のリン酸化の阻害において、好ましくは、５００ｎＭ未満、好ましくは２５０ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００９９】
ＨＰＬＣによる細胞内ＩＰ３、ＩＰ４およびＩＰ５レベルの測定：Ｊｕｒｋａｔ細胞を、ＡＴＣＣから得る（クローンＥ６−１）（www.ATCC.org Cat#TIB−152）。１ｍｌのイノシトール不含有ＲＰＭＩ−１６４０ｗ／ｏ血清中、１０７細胞を、３７℃で６時間、イノシトール中、１５ｕＣｉの３Ｈ ｍｙｏ−イノシトールを用いてパルス標識する。その後、細胞を４ｍｌの１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０中に希釈し、一晩、３７℃でインキュベートする。その後、細胞を濃縮し、１ｍｌの１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０中に再懸濁する。その後、１μｌのＤＭＳＯ中阻害剤を添加する。５０μｇのＯＫＴ３および１０μｇの抗ヒトＣＤ２８（ＢＤ Pharmingen クローンＣＤ２８．２）を添加し、次いで、５分間３７℃でインキュベーションする。その後、細胞を濃縮し、反応を、１００μＬの３５０ｍＭ ＨＣｌ含有ＰＢＳ中、細胞ペレットの再懸濁液でクエンチする。その後、抽出物を遠心してタンパク質および細胞片を除去する。その後、抽出物中標識したイノシトールポリホスフェートをPartisphere SAX カラム（１５ｃｍ×４．６ｍｍ）でのＨＰＬＣにより分解する。サンプルを、緩衝液Ａ（１０ｍＭ（ＮＨ４）Ｈ２ＰＯ４、ｐＨ３．３５、Ｈ３ＰＯ４含有）と緩衝液Ｂ（１．７Ｍ（ＮＨ４）Ｈ２ＰＯ４、ｐＨ３．３５、Ｈ３ＰＯ４含有）を混合して生じた勾配により溶出する。０−１２．５分、０−１００％緩衝液Ｂ；１２−５−２５分、１００％緩衝液Ｂ；２５−３０分、０−１００％緩衝液Ａ；３０−４５分、１００％緩衝液Ａ。放射能をIN/US systemsのオンラインβ−Ｒａｍ検出器を用いて検出する。
【０１００】
式Ｉの化合物は、好ましくは、ＩＰ３からＩＰ４への変換の阻害において、１μＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１０１】
本明細書に記載の実施例および態様は、説明の目的のためのみであり、それに照らした様々な修飾または変形が当業者に示唆され、それらは本発明の精神および範囲内、ならびに添付の特許請求の範囲内に包含されることは理解されるべきである。本明細書で引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的に関して参照により本明細書中に包含される。
【国際調査報告】
2009544626.tif 000031
2009544626.tif 000032
2009544626.tif 000033
2009544626.tif 000034