(57)【要約】本発明は、ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む前立腺肥大症（ＢＰＨ）、それと係わる下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の予防及び治療剤、及び尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤に関するもので、本発明によると、ｃ−ＧＭＰを分解するＰＤＥ５を阻害することで酸化窒素を提供することができ、提供された酸化窒素が尿道平滑筋または前立腺平滑筋を弛緩させて尿道圧を低めることにより、陽性前立腺肥大症及びそれにより随伴する下部尿路症状を治療することができる。さらに、本発明の治療剤は、他のＰＤＥ５阻害剤と比較して最高血中濃度に到達する時間が短くて半減期が長いので、服用回数を減らすことができ、副作用の発生頻度が低い安全な治療剤として有用に使用することができる。
2009532463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１の化合物を有効成分として含む、前立腺肥大症予防及び治療剤。
【化１】
2009532463.tif 000007
【請求項２】
請求項１に記載の化学式１の化合物を有効成分として含む、下部尿路症状予防及び治療剤。
【請求項３】
ＰＤＥ５活性を抑制することを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤。
【請求項４】
ＰＤＥ５活性は抑制するが、ＰＤＥ１１活性は抑制しないことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤。
【請求項５】
ＰＤＥ１１活性抑制能がないため、睾丸毒性または筋肉痛がないことを特徴とする、請求項４に記載の前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤。
【請求項６】
尿道圧を低下させることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤。
【請求項７】
少ない投薬頻度で長期間薬効が持続することを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤。
【請求項８】
１回の投薬で薬物の蓄積なしに１２〜２４時間薬効が持続することを特徴とする、請求項７に記載の前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤。
【請求項９】
最高血中濃度に到達する時間が５０〜７０分であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤。
【請求項１０】
半減期が９〜１５時間であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤。
【請求項１１】
請求項１に記載の化学式１の化合物を有効成分として含む、尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤。
【請求項１２】
ＰＤＥ５を抑制することを特徴とする、請求項１１に記載の尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤。
【請求項１３】
ＰＤＥ５活性は抑制するが、ＰＤＥ１１活性は抑制しないことを特徴とする、請求項１１に記載の尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤。
【請求項１４】
ＰＤＥ１１活性抑制能がないため、睾丸毒性または筋肉痛がないことを特徴とする、請求項１３に記載の尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤。
【請求項１５】
尿道圧を低下させることを特徴とする、請求項１１に記載の尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤。
【請求項１６】
少ない投薬頻度で長期間薬効が持続することを特徴とする、請求項１１に記載の尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤。
【請求項１７】
１回の投薬で薬物の蓄積なしに１２〜２４時間薬効が持続することを特徴とする、請求項１６に記載の尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤。
【請求項１８】
最高血中濃度に到達する時間が５０〜７０分であることを特徴とする、請求項１１に記載の尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤。
【請求項１９】
半減期が９〜１５時間であることを特徴とする、請求項１１に記載の尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む前立腺肥大症（Benign Prostatic Hyperplasia，ＢＰＨ）、これと係わる下部尿路症状（Lower Urinary Tract Symptoms，ＬＵＴＳ）の予防及び治療剤、並びに尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
前立腺は、男性にのみ存在する器官であり、膀胱のすぐ下に位置して尿道を取り囲んでいる胡桃程度の大きさの一種のホルモン器官である。前立腺前面に近い方に尿道がななめに貫通している。前立腺両側の射精管は、尿道の裏側で腺実質（parenchyma）を貫通していて、前立腺実質は、３個の腺葉に分離している。射精管貫通部を基準に上側が中葉で、その後下方は尿道を中心として左右の側葉に分かれている。管胞状の構造であり、腺組織と間質に大別される。この間質は、３０〜５０個の小腺葉に分かれて、そこから排泄管は後部尿道の清丘の両側に開口している。
【０００３】
前立腺は、睾丸、精嚢とともに生殖機能を担当する性付属器官中の一つである。前立腺は、男性精液の液体成分の中で約１／３を作り出し、前記前立腺液は、睾丸で作られた精子に栄養を供給するだけでなく、射精された精液の固化を防止して精子の運動性を増加させることで、精子の受胎能力を助ける。また、前立腺液は、アルカリ性であるので女性の卵管の強酸性を中和させて、卵管に到達した精子が無事に卵子と受精するように助けるなど、精子活動に重要な媒介体の役割をする。
【０００４】
陽性前立腺肥大症（Benign Prostate Hyperplasia；ＢＰＨ）は、５０代以上の男性に最も多くみられる疾患であり、下部尿路症状を伴うことにより、生活の質を落とす。前立腺肥大症発生の最大の誘発因子としては、年齢増加と男性ホルモンの存在がある。先天的に睾丸機能不全があったり睾丸の除去されたりした男性は、前立腺肥大症にかからないことからして、その誘発因子として男性ホルモンが密接に関与していることが分かる。その他にも、人種と環境、食生活の差なども前立腺肥大症発生の原因になり得る。
【０００５】
一般的に、３０〜４０代に始まり、たいてい６０歳以後に症状が現われて、歳をとるにつれて顕微鏡的肥大前立腺の５０％以上が触診可能な肥大前立腺に発展する（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  １９９６年（ｓｕｐｐｌ．６）６７−７３頁）。概略的に、前立腺内にある組織の３０％以上が繊維筋性特性を有し解剖学的、機能的に膀胱と関係がある（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  １９８１年，第２巻，３５−４９頁）。
【０００６】
前立腺肥大症の症状では、尿を長く溜めることができずに尿流が細くて力がなく、尿意を感じてもすぐには排出されず、排尿後にも残尿感を感じるなどがある。特に、夜間には尿意を頻繁に感じるようになってよく眠れない場合が多い。このような症状は、徐々に長期間にわたって進行されるので、単純に老化症状であると考えてそのまま見過ごしやすい。その結果、水腎症や尿毒症のような深刻な状態にまで発展する場合もある。
【０００７】
前立腺肥大症の診断は、症状の程度及び直腸内前立腺触診などによって行なわれ、正確な診断のために尿流力学や超音波検査のような精密検査を参照にして、それを基に治療方針を決定するようになる。
【０００８】
下部尿路症状（ＬＵＴＳ）は、上皮細胞と平滑筋で構成された肥大した前立腺による閉鎖とそれに対する膀胱平滑筋の反応及びα交感神経の刺激による平滑筋の力強い収縮によって誘発される。下部尿路症状は、尿の貯蔵及び排出過程に係わって現われる様々な症状を通称するもので、貯蔵障害症状では、頻尿、切迫尿、切迫尿失禁、夜間頻尿、排尿痛等があり、排出障害症状は、尿躊躇、腹圧排尿、尿線弱化、残尿感、尿閉などがある。下部尿路症状の原因は非常に多様で前立腺肥大症による膀胱出口閉塞、排尿筋収縮力異常、排尿筋過活動性などがその原因と知られているが、前立腺肥大症による尿道閉塞が主な原因であり、したがって前立腺肥大症による尿道閉塞の緩和が下部尿路症状の緩和につながると考えられてきた。
【０００９】
下部尿路症状の主原因である前立腺肥大症の治療は、大きく分けて手術と薬物治療に分けることができる。１０数年前まで前立腺肥大症の治療は手術が大部分であったが、最近では前立腺を取り囲んでいる筋肉を弛緩させる薬物であるα受容体遮断剤（alpha-receptor blocker）と前立腺の大きさを減少させる薬物である５−α−還元酵素阻害剤（5-alpha-reductase inhibitor）などを使用する薬物療法が導入された。また、医工学分野の発達によって風船拡張術、温熱療法、レーザー療法、経尿道的ニードルアブレーション（transurethral needle ablation；ＴＵＮＡ）など、手術に頼らなくても治療ができる新しい方法が開発されて多く使用されている。
【００１０】
前記α受容体は、多くの組織で平滑筋の緊張状態に重要な役割をすることが知られていて、早くからその遮断剤は高血圧に使用されてきた。α遮断剤には、アルフゾシン（alfuzocin）、テラゾシン（Terazosin）、ドキサゾシン（Doxazosin）、プラゾシン（Prazosin）、タムスロシン（tamsulosin）などのキナゾリン（quinazoline）系α遮断剤が代表的である。これらは、尿道や前立腺周囲の平滑筋に作用して筋肉を弛緩させることで、前立腺肥大症による尿道閉塞及び排尿障害に使用することができる。これら薬物は、高血圧治療にも使用することができる。初めて服用後３０−１２０分間、深刻な低血圧を起こして目眩などが現われるので、なるべく夜に薬を服用しなければならないし、座ったり横になったりしてから起きる時は気を付けなければならない。
【００１１】
最近開発されたタムスロシンのような泌尿器選択性α遮断剤（uroselective alpha blockers）は、既存のα遮断剤より前立腺平滑筋収縮に選択的に作用する物質であるので、比較的副作用が少なくて患者の順応度を高めることができる長所がある。しかし、α遮断剤は、尿道を直接的に拡張させて排尿障害を解決するので、投薬中断時は原点に戻るという欠点がある。一方、フィナステライド（finasteride）に大別される５−α還元酵素阻害剤（5-alpha reductase inhibitor）は、漸進的に前立腺の体積を縮小する原因治療剤で、前立腺組織で前立腺を肥厚させるジヒドロテストステロン（dihydrotestosterone；ＤＨＴ）を遮断して、肥大した前立腺の体積を縮小して長期的に尿速を増加させて排尿障害症状を緩和させる。またこの薬は、薬物相互作用がなくて高血圧治療剤や循環器薬物、抗生剤などとも一緒に投薬することができることが長所である。しかし、最小６ヶ月以上休まずに服用しなければならないし、性欲減退、勃起不能、射精液減少などの副作用が現われ得るという短所がある。
【００１２】
下部尿路症状の大きな原因の一つは、前立腺平滑筋の収縮と弛緩の不均衡によって、α受容体が前立腺幕（prostatic capsule）及び膀胱頚部で平滑筋の緊張状態を増加させるということである。したがって、α受容体遮断剤は前立腺の平滑筋を弛緩させることにより下部尿路症状を改善する。しかし、このようなα受容体遮断剤は、三種類タイプのα１−受容体を区別することができる選択能力がないので、これらと同一の親和力を有する。その結果、血管拡張による副作用、例えば、目眩や無気力症を伴う（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００５年，第４７巻，８２４−８３７頁）。
【００１３】
前立腺肥大症の要因の一つであるホルモン、すなわちテストステロンは、前立腺内で５−α還元酵素によって、５−α−ジヒドロテストステロンに転換される。まさにこの５−α−ジヒドロテストステロンが、前立腺の発達と肥大に影響を及ぼす。したがって、５−α還元酵素阻害剤は、テストステロンが５α−ジヒドロテストステロンに転換されることを阻害して、前立腺の大きさを減らすようにすることで下部尿路症状に好ましい効果を示す（ＢＪＵ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２００５年，第９６巻，２３７−２４３頁，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００６年，第２８巻，１３−２５頁）。しかし、５−α還元酵素阻害剤は、前立腺の大きさを減らすようにする一方、性機能異常を誘発することが知られている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００５年，第４７巻，８２４−８３７頁）。
【００１４】
一方、男性勃起不全治療剤の有効成分として広く知られたホスホジエストラーゼ５型（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ，以下「ＰＤＥ５」とする）阻害剤は、最近前立腺肥大症及びこれと係わる疾病にも効能があることが報告された（Ｕｒｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｎ  Ａｍ  ２００５年，第３２巻，５１１−５２５頁；ＢＪＵ  Ｉｎｔ  ２００２年，第９０巻，８３６−８３９頁）。これを具体的に詳しくみてみる。
【００１５】
尿を貯蔵して排出する下部尿路の機能は、尿道出口（ｕｒｅｔｈｒａｌ  ｏｕｔｌｅｔ）の多様な構成成分と膀胱の活動を調節する神経機序に依存する。一般的に、排尿時には神経系が膀胱筋、尿道の基部、外尿道括約筋を調節して尿の流れを調節する（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  １９９５年，第１５３巻，２００４−２００９頁）。酸化窒素（nitric oxide、ＮＯ）は、非アドレナリン性非コリン性（nonadrenergic noncholinergic、ＮＡＮＣ）神経から放出される神経伝達物質であり、尿道平滑筋に作用して尿道を弛緩するように助ける（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９８年，第３５７巻，２１３−２１９頁）。
【００１６】
また、下部尿路症状と係わる機序の一つは、血管内皮細胞障害（endothelial dysfunction）である。これは、酸化窒素の活性が減少して内皮細胞依存的な血管拡張が弱化された状態をいう。内皮細胞性酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）によって生成された酸化窒素は、グアニル酸シクラーゼ（guanylate cyclase）を活性化させる。活性化したグアニル酸シクラーゼは、ｃ−ＧＭＰを増加させた結果、血管の拡張を誘発する。一方、酸化窒素活性の減少は、抗酸化防御体系の変質、ｅＮＯＳの発現または活性の変質及び活性酸素による破壊に起因する。酸化窒素は、前立腺に存在して前立腺平滑筋を調節し、膀胱過多活動を誘発する膀胱の収縮を防止して下部尿路症状を軽減させる（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００５年，第４７巻，８２４−８３７頁）。したがって、尿道平滑筋と前立腺平滑筋を弛緩させる酸化窒素供与体が下部尿路症状を改善することができる。
【００１７】
従来のＰＤＥ５阻害剤の一種であるシルデナフィル（sildenafil）は、ｃ−ＧＭＰを分解するＰＤＥ５の活性を阻害することで、酸化窒素と関連したｃ−ＧＭＰ経路を通じて前立腺平滑筋を弛緩させて下部尿路症状の治療に使用することができる（ＢＪＵ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２００２年，第９０巻，８３６−８３９頁）。
【００１８】
本発明者等は、新規なピラゾロピリミジノン化合物を合成して、この化合物がＰＤＥ５阻害効果があることを報告したことがある（ＷＯ００／０２７８４８、対応特許大韓民国登録特許第０３５３０１４号）。その後、本発明者等は、ＰＤＥ５阻害剤である前記ピラゾロピリミジノン化合物に対する研究を継続遂行中、前記ピラゾロピリミジノン化合物が前立腺肥大症及びそれに随伴する下部尿路症状に対して、従来のＰＤＥ５阻害剤の一種であるシルデナフィルよりさらに優れた効果を示すことを確認した。また、他のＰＤＥ５阻害剤に比較して生体内半減期が長いので、服薬の便利性が増大され、最高血中濃度に到達する時間が短くて、副作用の程度が低く、他の治療剤に比較して肝代謝をあまり受けず、薬物相互作用の副作用可能性も低い（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ２００４年，第３４巻，９７３−９８２頁）ことを確認して、本発明を完成した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、化学式１で表わされるピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む前立腺肥大症予防及び治療剤を提供することにある。
【００２０】
本発明の他の目的は、化学式１で表わされるピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む下部尿路症状予防及び治療剤を提供することにある。
【００２１】
本発明のまた他の目的は、化学式１で表わされるピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
前記の目的を達成するため、本発明はピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む前立腺肥大症予防及び治療剤を提供する。
【００２３】
また、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む下部尿路症状予防及び治療剤を提供する。
【００２４】
さらに、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤を提供する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によると、化学式１のピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含むことで、ｃ−ＧＭＰを分解するＰＤＥ５を阻害して尿道平滑筋または前立腺平滑筋を弛緩させることができ（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｈｉｎｙｏｋｉｋａ  Ｇａｋｋａｉ  Ｚａｓｓｈｉ  １９９４年，第８５巻，第１１２４−１１３０頁；Ｊ  Ｕｒｏｌ  １９９５年，第１５３巻，２００４−２００９頁；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９８年，第３５７巻，２１３−２１９頁）、尿道圧を低めて前立腺肥大症による下部尿路症状を改善することができる。また、本発明の化学式１のピラゾロピリミジノン化合物は、同一作用機序の他のＰＤＥ５阻害剤と比較すると、人体内半減期が同一機序の他の薬物に比較して３倍以上長いので、服用回数を減らすことができ、最高血中濃度に到達する時間が短くて副作用の発生頻度も低いという長所がある。また、既存治療剤がシトクロム  Ｐ４５０  ３Ａ４を通じて代謝される薬物であるのとは異なり、前記化学式１のピラゾロピリミジノン化合物は、肝代謝をあまり受けないので薬物相互作用の副作用可能性も低く（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ２００４年，第３４巻，９７３−９８２頁）、他のＰＤＥ５阻害剤と比較して安全域が広いという長所を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、下記化学式１で表わされるピラゾロピリミジノン化合物（５−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン：5-[2-propyloxy-5-(1-methyl-2-pyrolidinylethylamidosulphonyl)phenyl]-1-methyl-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-one）を有効成分として含む前立腺肥大症予防及び治療剤を提供する。
【００２７】
【化１】
2009532463.tif 000003
【００２８】
前記化学式１のピラゾロピリミジノン化合物は、ＰＤＥ５阻害剤の一種で、ＰＤＥ５に対する阻害活性が強力かつ選択性が優秀で、溶解度が改善されて吸収が早くて生体使用率及び体内分布容積が大きいので、同一機序の薬物であるシルデナフィルまたはバデナフィルと比較して体内半減期が３倍程度長いという特徴がある。
【００２９】
前記化学式１のピラゾロピリミジノン化合物の理化学的性質を詳しくみると、水には溶解されにくいが、酢酸、メタノール、クロロホルムにはよく溶解して、１５８〜１６１℃の融点、各々６．５及び１２．５程度のｐＫａ１、ｐＫａ２値を有する水和物や溶媒化物ではない白色または微白色を帯びた粉末である。
【００３０】
前記化学式１のピラゾロピリミジノン化合物は、大きく３段階の合成過程を経て製造される。本発明者等は、その製造方法を国際公開特許ＷＯ００／０２７８４８（対応特許大韓民国登録特許第０３５３０１４号）に紹介したことがあり、これを概略的に見ると下記のようになる。
【００３１】
まず、第１段階では、４−［２−プロピルオキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを製造する。その製造のために、一定量の４−［２−プロピルオキシベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを０℃に冷却した一定量のクロロスルホン酸に添加して、前記反応混合物を撹拌、ろ過、洗浄及び乾燥などの過程を経て４−［２−プロピルオキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを得る。
【００３２】
第２段階では、前記第１段階で製造されたピラゾール化合物から４−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを製造する。その製造のために、０℃で第１段階で製造された一定量の４−［２−プロピルオキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールのジクロロメタン溶液に、一定量の２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを加えて撹拌して。反応終了後、前記反応溶液をジクロロメタンで希釈して、この有機層を洗浄、乾燥、濃縮及びろ過などの過程を経て４−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを得る。
【００３３】
最後に、第３段階では前記第２段階で得た化合物から本発明のピラゾロピリミジノン化合物である５−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンを製造する。このために、第２段階で合成された一定量のピラゾール化合物をｔ−ブタノールに溶解してその溶液に一定量のカリウムｔ−ブトキシドを加えて一定時間還流撹拌する。反応完結後、反応液を冷却、希釈、洗浄、乾燥させた後、減圧蒸留、溶媒除去及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーを遂行して一定量の純粋な本発明のピラゾロピリミジノン化合物を得ることができるようになる。
【００３４】
本発明は、ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む前立腺肥大症及びそれと係わる下部尿路症状の予防及び治療剤、または尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤に関するもので、これは次のように説明することができる。
【００３５】
本発明は、１）尿道または前立腺を構成する平滑筋を弛緩させる尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤を提供して、２）前記弛緩剤によって尿道平滑筋または前立腺平滑筋を弛緩させることで、前立腺肥大症を予防及び治療することができる治療剤を提供し、さらに、３）前記前立腺肥大症に随伴する下部尿路症状を予防及び治療するのに使用することができる、ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む弛緩剤及び治療剤を提供する。
【００３６】
より詳細には、本発明はピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む前立腺肥大症予防及び治療剤を提供する。
【００３７】
また、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む下部尿路症状予防及び治療剤を提供する。
【００３８】
さらに、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、ＰＤＥ５活性を抑制する前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤を提供する。
【００３９】
また、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、ＰＤＥ５活性は抑制するが、ＰＤＥ１１活性は抑制しない、前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤を提供する。
【００４０】
さらに、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、ＰＤＥ１１活性抑制能がないから、睾丸毒性または筋肉痛がない、前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤を提供する。
【００４１】
また、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、尿道圧を低下させる、前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤を提供する。
【００４２】
さらに、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、少ない投薬頻度で長期間薬効が持続する、前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤を提供する。
【００４３】
また、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、１回の投薬で薬物の蓄積なしに１２〜２４時間薬効が持続する、前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤を提供する。
【００４４】
さらに、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、最高血中濃度に到達する時間が５０〜７０分、好ましくは６０分である前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤を提供する。
【００４５】
また、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、半減期が９〜１５時間の前立腺肥大症または下部尿路症状予防及び治療剤を提供する。
【００４６】
本発明は、前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤を提供する。
【００４７】
また、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、ＰＤＥ５を抑制する尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤を提供する。
【００４８】
さらに、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、ＰＤＥ５活性は抑制するが、ＰＤＥ１１活性は抑制しない尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤を提供する。
【００４９】
また、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、ＰＤＥ１１活性抑制能がないから、睾丸毒性または筋肉痛がないことを特徴とする尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤を提供する。
【００５０】
さらに、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、尿道圧を低下させる尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤を提供する。
【００５１】
また、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、少ない投薬頻度で長期間薬効が持続する尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤を提供する。
【００５２】
さらに、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、１回の投薬で薬物の蓄積なしに１２〜２４時間薬効が持続する尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤を提供する。
【００５３】
また、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、最高血中濃度に到達する時間が５０〜７０分、好ましくは６０分である尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤を提供する。
【００５４】
さらに、本発明は前記ピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む、半減期が９〜１５時間の尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤を提供する。
【００５５】
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
【００５６】
尿道を取り囲んでいる前立腺組織が異常に増殖するようになると尿道内圧が増加することによって排尿障害を起こすようになる前立腺肥大症が発生する。このような前立腺肥大症は、下部尿路症状の原因になり得る。下部尿路症状は、尿の貯蔵及び排出過程に係わって現われる様々な症状を総称する疾患である。前記貯蔵障害症状では、頻尿、切迫尿、切迫尿失禁、夜間頻尿、排尿痛等を挙げることができ、排出障害症状は、尿躊躇、腹圧排尿、尿線弱化、残尿感、尿閉などを挙げることができる。下部尿路症状の原因は非常に多様で前立腺肥大症による膀胱出口閉塞、排尿筋収縮力異常、排尿筋過活動性などが知られているが、これらの中で前立腺肥大症による尿道閉塞が主な原因である。したがって、前立腺肥大症による尿道閉塞の緩和は、下部尿路症状の緩和につながり得る。
【００５７】
これら症状の治療は、手術及び薬物治療に大別することができるが、手術は最後の治療手段であり、最近では薬物治療が増加している。前立腺肥大症の症状を治療する薬物では、α遮断剤が代表的である。これらは、尿道または前立腺周囲の平滑筋に作用して前記平滑筋を弛緩させることで、前立腺肥大症による尿道閉塞及び排尿障害を治療することができる。したがって、尿道平滑筋弛緩を改善することができる薬物は、前記前立腺肥大症及び下部尿路症状を予防または治療するのに寄与することができる。
【００５８】
一方、前立腺肥大症治療に対する研究は、男性勃起不全治療剤の有効成分として広く知られたＰＤＥ５阻害剤が前立腺肥大症及びこれと係わる疾患、例えば、下部尿路症状などに対しても効能があることを報告している。
【００５９】
すなわち、下部尿路の生理機能において、酸化窒素（ＮＯ、nitric oxide）は、前立腺平滑筋と尿道平滑筋の弛緩及び収縮を調節することにより、前立腺肥大症及びこれと係わる下部尿路症状も軽減させることが明らかにされた（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｈｉｎｙｏｋｉｋａ  Ｇａｋｋａｉ  Ｚａｓｓｈｉ  １９９４年，第８５巻，第１１２４−１１３０頁；Ｊ  Ｕｒｏｌ  １９９５年，第１５３巻，２００４−２００９頁；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９８年，第３５７巻，２１３−２１９頁）。
【００６０】
また、内皮細胞性酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）によって生成された酸化窒素は、グアニル酸シクラーゼを活性化させて、この酵素は、ｃＧＭＰを増加させることにより尿道平滑筋を弛緩させる。一方、前立腺の平滑筋を調節して膀胱の収縮を抑制する酸化窒素の活性が減少すると、酸化窒素依存的な前立腺平滑筋弛緩が弱化される（Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  ２００５年，第４７巻，第８２４−８３７頁）。したがって、尿道平滑筋と前立腺平滑筋を弛緩させる酸化窒素供与体は、下部尿路症状を改善することができ、結果的に前立腺肥大症治療にも効果的に使用することができる。
【００６１】
さらに、ＮＯ−ｃＧＭＰ経路を作用機序に有する非特異的なＰＤＥ５阻害剤であるザプリナスト（zaprinast）がウサギの尿道平滑筋を弛緩させることが知られて以来、本発明の化学式１の化合物のようなＰＤＥ５阻害剤の前立腺肥大症に対する活用可能性に対する研究が多く進行されてきた（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９４年，第２６６巻，２６９−２７５頁）。実際、バイアグラは臨床試験の結果、前立腺肥大症による下部尿路症状を改善した。これは、ＮＯ−ｃＧＭＰ経路と連関した前立腺平滑筋弛緩作用によるものであると報告され、より最近にはまた他の勃起不全治療剤であるシアリスの場合にも、第２相臨床試験の結果、前立腺肥大症による下部尿路症状に対する改善効果があることが報告された（ＢＪＵ  Ｉｎｔ  ２００３年，第９０巻，８３６−８３９頁；ＢＪＵ  Ｉｎｔ  ２００３年，第９２巻，５３４−５３８頁；http://www.ICOS.com）。バイアグラ臨床試験では、３００人の患者にシルデナフィルを１２週間服用させた結果、刺激性及び閉鎖性下部尿路症状のみならず、勃起不全、自負心、生活の質（quality of life）改善程度も有意に増加したしたことが示され、国内で実施した臨床試験でも６８人を対象に１２週間服用した結果、下部尿路症状は、国際前立腺症状点数基準で１５．３点から１２．３点に減少し、勃起不全改善程度は、国際勃起機能指数が平均２７．４点から４１．５点に上昇した（http://www.medscape.com/viewarticle/517500、ファイナンシャルニュース  ２００４．１１．１１）。シアリスは、異種盲検、偽薬対照、ＰＯＣ第２相臨床試験で５ｍｇを１日１回６週間服用時の国際前立腺指数が２．８点上昇することを（偽薬対照群、１．２点増加）報告し、試験物質の服用量を２０ｍｇに増量して６週間さらに服用した場合、国際前立腺指数が３．８点増加（偽薬対照群、１．７点増加）し、二種の用量で統計学的に有意性があることを報告した。一方、副作用は、消化不良、背部筋肉痛（back pain）、頭痛などがあり、副作用による投薬中断率は、３．６％（偽薬対照群、１．４％）であった（http://www.ICOS.com）。
【００６２】
このように、尿道平滑筋及び前立腺平滑筋弛緩と下部尿路症状及び前立腺肥大症の治療がお互いに密接に連関していることを考慮すると、本発明のピラゾロピリミジン化合物を有効成分として含む組成物は、ｃ−ＧＭＰを分解するＰＤＥ５を阻害することで酸化窒素と連関したｃ−ＧＭＰ経路を通じて尿道平滑筋と前立腺平滑筋を弛緩させることにより、前立腺肥大症及びそれによる下部尿路症状の治療に効果的に使用することができると判断して、これに対する実験を実施した。すなわち、前立腺肥大症による尿道内圧増加を有意に抑制することを観察した。また、前立腺肥大症ラットモデルで反復投与または単回投与による尿路内圧増加を用量依存的かつ統計学的に有意に抑制することを確認した（図１〜図８参照）。また、尿道平滑筋及び前立腺平滑筋を弛緩させることを確認した。
【００６３】
また、本発明は化学式１のピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含むことで、従来から知られた他のＰＤＥ５阻害剤と比較して、薬物動力学的面において優秀で安定した前立腺肥大症及びそれと係わる下部尿路症状の予防及び治療剤を提供する。
【００６４】
実際に、本発明の化学式１のピラゾロピリミジノン化合物を従来の他のＰＤＥ５阻害剤と比較すると、泌尿生殖器系臓器内での組織親和度が大きいことが示され、他のＰＤＥ５阻害剤が時間経過につれて組織内の濃度が急激に減少するのとは異なり、継続して濃度が維持されることが示された（表２参照）。
【００６５】
一方、勃起不全治療剤として開発する過程で、本発明の化学式１の化合物の安全性、耐薬性及び薬動学／薬力学的特性を評価するための１相臨床試験を２００１年８月に国内で健康な成人を対象に実施して２００２年８月に完了し、同年４月には海外開発のためにイギリスで着手して１２月に成功のうちに完了した。試験結果、本発明の化学式１の化合物は、経口投与時のＴｍａｘが１〜２時間で迅速に吸収され、半減期は用量に関わらず約９〜１５時間であった。また、１日１回、７日間反復投与時に有意な薬物の蓄積は観察されなかった。このような結果は、薬物の蓄積なしに１回服用で１２〜２４時間まで薬効が持続することを示唆するもので、実際３相臨床で薬効持続性を確認したことがある。
【００６６】
試験物質による異常反応を調査した結果でも、１相臨床試験で韓国人及び白色人種（Caucasian）で化学式１の化合物による重大な異常反応は、全く発生せず、大部分は軽度で一時的であった。そればかりでなく、２相及び３相臨床試験で得られた副作用類型を見ても、副作用の程度と頻度の両方が既存の経口用勃起不全治療剤と比較して低いことが示された。
【００６７】
下記表１の勃起不全治療剤で開発時の副作用による投薬中断率から分かるように、本発明の化学式１の化合物は、ＰＤＥ５阻害剤の中で投薬中断頻度が最も低かった。また、最近発売されたシアリスは、ＰＤＥ１１を阻害して精子生成抑制など睾丸毒性と筋肉痛の副作用が憂慮されているが、本発明の化学式１の化合物は、ＰＤＥ１１に対する抑制能がないので、このような副作用も発現しなかった。
【００６８】
さらに、本発明の化学式１化合物の肝代謝後の残存率は９３．０％で、従来のＰＤＥ５阻害剤であるシルデナフィルの肝代謝後残存率３４．６％と比較すると、本発明の化学式１の化合物は肝代謝を受けないので薬物相互作用による副作用の可能性が低い（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ２００４年，第３４巻，９７３−９８２頁）。
【００６９】
【表１】
2009532463.tif 000004
【００７０】
前記表で「−」は、臨床実験を実施していないことを示す。
【００７１】
このような結果は、本発明の化学式１の化合物がバイアグラやシアリスなど従来の治療剤に比べて副作用が少なく優秀な薬動力学的特性を有することにより、安全性及び薬効持続時間を改善したことを示している。このような安全性と薬動力学的指標の特性は、勃起不全治療分野のみならず、前立腺肥大症及びそれによる下部尿路症状治療分野でも同一に適用される。その結果、本発明の化学式１の化合物は、１日１回服用するだけでも同等な薬効を示すので、１日３回服用する従来の治療剤より服用性がずっと便利であり、非常に低い副作用を示す。したがって、安全で効果的な前立腺肥大症及びそれによる下部尿路症状治療剤、または尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤であることが確認された。
【００７２】
したがって、本発明の化学式１のピラゾロピリミジノン化合物は、前立腺肥大症及びそれと係わる下部尿路症状の予防及び治療剤、または尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤として効果的かつ安全便利に使用することができる。
【００７３】
本発明による化学式１のピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む予防及び治療剤は、一般的な医薬品製剤の形態で使用することができる。すなわち、本発明のピラゾロピリミジノン化合物は、実際臨床投与時に経口及び非経口のさまざまな剤形で投与することができ、本発明では経口投与が好ましい。また、製剤化する場合には一般に使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して調剤する。
【００７４】
経口投与のための固形製剤では、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ得る。このような固形製剤は、化学式１のピラゾロピリミジノン化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを混合して調剤される。また、単純な賦形剤以外にステアリン酸マグネシウムタルクのような潤滑剤も使用される。
【００７５】
また、経口投与のための液状製剤では、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当し、よく使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味料、芳香剤、保存剤などを含むことができる。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐薬が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレイン酸のような注射可能なエステルなどが使用できる。坐剤の基剤では、ハードファット（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴ−ル、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用できる。
【００７６】
併せて、本発明の化学式１のピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む薬学的組成物の投与量または服用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率及び疾患の重症度によってその範囲が多様であり、服用する場合、成人を基準に１日２０〜２００ｍｇを１回ないし数回に分けて服用することが好ましい。
【００７７】
以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。
【００７８】
＜実施例１＞前立腺肥大ラットモデルの尿道圧増加に対する化学式１のピラゾロピリミジノン化合物の反復投与効果測定
本発明の化学式１のピラゾロピリミジノン化合物反復投与による尿道圧（Intraurethral Pressure、ＩＵＰ）低下効果を調べるために、下記のような実験を実施した。
【００７９】
Ｗｉｓｔａｒ系の３００−３５０ｇの雄ラットを無作為に６匹ずつ６群に分離した。第１群は未処置正常対照群（１）にして、残りの群は睾丸切除術を施した。第３群ないし第６群は睾丸切除術後二日目から、それぞれにテストステロン１ｍｇと１７ベータエストラジオール０．０１ｍｇを  ８週間毎日皮下注射した。第２群は、睾丸切除処理のみを施した群（２）で、第３群は溶媒を処理した群で（３）、第４群は化学式１のピラゾロピリミジノン化合物１ｍｇ／ｋｇを処理した群で（４）、第５群は化学式１のピラゾロピリミジノン化合物５ｍｇ／ｋｇを処理した群で（５）、第６群は化学式１のピラゾロピリミジノン化合物２０ｍｇ／ｋｇを処理した群（６）として、８週間毎日経口投与した。８週後、ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔後、ポリエチレンニードルで尿道に挿管した。シリンジポンプを使用して食塩水を０．５ｍｌ／１０分速度で貫流させて尿道圧を測定した。測定時、下腹部神経にステンレススチール陽極電極を使用して５、１０、２０Ｈｚの電気刺激を与え、測定された結果を図１〜図４に示した。
【００８０】
図１〜図４に示したように、正常群（１）と比較すると睾丸切除術モデル（２）でのベースライン（Baseline）は低く現われ、ＢＰＨモデル（３、４、５、６）では高く現われた。これから、前立腺肥大症によって尿道圧増加が誘発されたことを分かった。また、本発明の化学式１のピラゾロピリミジノンを投与した時（４、５、６）には、それぞれの刺激に対して尿道圧が用量依存的に有意に減少することを確認することができた。これから、本発明は、化学式１のピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含むことで、前立腺肥大症及びそれと係わる下部尿路症状の予防及び治療剤として有用に使用できることが分かる。
【００８１】
＜実施例２＞前立腺肥大ラットモデルの尿道圧増加に対する化学式１のピラゾロピリミジノン化合物の単回投与効果測定
本発明の化学式１のピラゾロピリミジノン化合物単回投与による尿道圧低下効果を調べるために、下記のような実験を遂行した。
【００８２】
Ｗｉｓｔａｒ系の３００−３５０ｇの雄ラットを無作為に６匹ずつ５群に分離した。第１群は未処置正常対照群（１’）にして、残りの群は睾丸切除術を施した。第３群ないし第５群は、睾丸切除術後二日目から、各群にテストステロン１ｍｇと１７ベータエストラジオール０．０１ｍｇを８週間毎日皮下注射した。８週後、動物をペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔して、ポリエチレンニードルで尿道に挿管した。第２群は、睾丸切除処理のみを施した群で（２’）、第３群は溶媒を処理した群で（３’）、第４群は化学式１のピラゾロピリミジノン化合物０．３ｍｇ／ｋｇを処理した群で（４’）、第５群は化学式１のピラゾロピリミジノン化合物１ｍｇ／ｋｇを処理した群（５’）として、静脈内投与した。その後、シリンジポンプを使用して食塩水を０．５ｍｌ／１０分の速度で貫流させて尿道圧を測定した。測定時の下腹部神経にステンレススチール陽極電極を使用して５、１０、２０Ｈｚの電気刺激を与え、測定された結果を図５〜図８に示した。
【００８３】
図５〜図８に示されたように、正常群（１’）と比較すると睾丸切除モデル（２’）でのベースライン（ｂａｓｅｌｉｎｅ）は、図１〜図４の場合と同じく低く現われ、ＢＰＨモデル（３’、４’、５’）では高く現われた。このことから、前立腺肥大症によって尿道圧の増加が誘発されることを確認することができた。このような動物に本発明のピラゾロピリミジノン化合物を静脈内に投与した場合、用量依存的に尿道圧増加が抑制されることを確認することができた（４’、５’）。化学式１のピラゾロピリミジノン化合物０．３ｍｇ／ｋｇ投与群は、５及び１０Ｈｚで有意な減少を示さなかったが、２０Ｈｚでは有意な減少を示した。また、ＰＤＥ５阻害剤であるシルデナフィルと同一用量で比較した時にも、尿道圧増加抑制効果が優れていることを確認することができた。これから、本発明は化学式１のピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含むことで、前立腺肥大症及びそれと係わる下部尿路症状の予防及び治療剤として有用に使用できることが分かる。
【００８４】
＜実施例３＞泌尿生殖器内組織分布
本発明の化学式１のピラゾロピリミジノン化合物投与による泌尿生殖器内の分布を調べるために、下記のような実験を実施した。
【００８５】
ＳＤ系列の雄ラットを無作為に４〜５匹ずつ各時間帯別に割り当てた。化学式１のピラゾロピリミジノン化合物及びシルデナフィルを３０ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌの用量で０．０５Ｎクエン酸に溶解して投与した。投与３０分、２時間及び６時間後に腹大動脈を通じて血液を採取して泌尿生殖器系臓器を摘出した。摘出された臓器にホスファート緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて均質化した後、遠心分離して上澄み液内の化学式１のピラゾロピリミジノン化合物及びシルデナフィルの含量をＨＰＬＣを使用して定量した。分析条件は、カラムはハイクロム（Ｈｉｃｈｒｏｍ）ＨＩＲＰＢ（１５０×４．６ｍｍ、粒子サイズ：５μｍ）、分析波長は２９２ｎｍ、移動相は２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４とアセトニトリルを体積比７０：３０で混合して使用した。移動相の流速は１ｍｌ／分、試料注入量は１００μｌであった。内部標準物質との面積比として化学式１のピラゾロピリミジノン化合物及びシルデナフィルを定量した。
【００８６】
【表２】
2009532463.tif 000005
【００８７】
表２に示したように、化学式１のピラゾロピリミジノン化合物がシルデナフィルに比較して泌尿生殖器内組織親和度が大きいことが示された。また、最高点に到達したシルデナフィルの組織内の濃度は、時間経過につれて急激に減少するのと比較して、化学式１のピラゾロピリミジノン化合物は、投与後６時間が経過した後にも最大濃度から大きく減少しない組織内濃度を示した。特に、シルデナフィルと比較すると６時間経過後にも２倍以上の組織内濃度を維持していることが分かる。
【００８８】
したがって、本発明の化学式１のピラゾロピリミジノン化合物は、前立腺肥大症及びそれと係わる下部尿路症状の予防及び治療剤、及び尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤として効果的かつ安定に使用することができる。
【００８９】
＜実施例４＞ピラゾロピリミジノン化合物の人体内薬物動力学的実験
前立腺肥大症患者で４５歳から６５歳の間の年齢に属する志願者を対象にして、体重が４５ｋｇ以上で理想体重（ideal body weight）の１５％偏差以内である人、自分の考えで参加を決めて書面同意した人、信頼かつ喜んで協調して制限事項を順守する人を選定して無作為に割当て、本発明の化学式１の化合物及びシルデナフィルをそれぞれ１００、５０及び１０ｍｇの用量で服用するようにした。参加人員は、総１０人であり、そのうち５人は化学式１の化合物を、他の５人はシルデナフィルを服用するようにした。
【００９０】
試験は、二重盲検法で進行し、試験当日午前８〜９時頃に試験薬物を２４０ｍｌの水とともに服用するようにした。服用後４時間の間は、禁食するようにし、４時間後に昼食、９時間後に夕食を標準食で提供した。採血は、服用当日試験薬物服用以前、服用０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、８、１２、２４及び３２時間に実施し、血漿を分離して高性能液体クロマトグラフィー法を使用して分析した。血漿０．５ｍｌに０．１Ｍ炭酸ナトリウム１００μｌとエチルエーテル１．０ｍｌを加えて１分間よく混合した後、１２，０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。以後、上澄み液を採取して有機溶媒をスピードバク（ｓｐｅｅｄ  ｖａｃ）を使用して揮発させた後、移動相１００μｌを添加して撹拌して高性能液体クロマトグラフィーの注入器に注入した。その結果を表３に示した。
【００９１】
【表３】
2009532463.tif 000006
【００９２】
表３に示されたように、化学式１の化合物の半減期は、約９〜１５時間でシルデナフィルの約３〜５時間の半減期と比較して３倍以上長いことが示された。したがって、本発明の化学式１の化合物は、他のＰＤＥ５抑制剤と比較して半減期が長くて投薬回数を減少させることで、前立腺肥大症及びそれと連関した下部尿路症状患者の服薬順応度を大きく増加させることができることが分かる。
【００９３】
下記に本発明の治療剤のための製剤例を例示する。
＜製剤例＞経口投与のための薬学的製剤の製造
１．散剤の製造
化学式１のピラゾロピリミジノン化合物         ２ｇ
乳糖                                         １ｇ
前記の成分を混合して気密包に充填して散剤を製造した。
【００９４】
２．錠剤の製造
化学式１のピラゾロピリミジノン化合物     １００ｍｇ
とうもろこし澱粉                         １００ｍｇ
乳糖                                     １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                     ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法にしたがって打錠して錠剤を製造した。
【００９５】
３．カプセル剤の製造
化学式１のピラゾロピリミジノン化合物         １００ｍｇ
とうもろこし澱粉                             １００ｍｇ
乳糖                                         １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                         ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法にしたがってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【００９６】
本発明のピラゾロピリミジノン化合物を有効成分として含む前立腺肥大症及びそれと係わる下部尿路症状予防及び治療剤、及び尿道平滑筋または前立腺平滑筋弛緩剤は、同一作用機序の他のＰＤＥ５阻害剤と比較して、副作用の発生頻度が低く、服薬順応度が高くて、体内半減期が長いので、投薬頻度を減らすことができる効果があるため、産業上利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】本発明のピラゾロピリミジノン化合物を反復投与した場合、前立腺肥大症モデルでの電気刺激を異にして測定した、尿道圧低下を示したグラフである。
【図２】本発明のピラゾロピリミジノン化合物を反復投与した場合、前立腺肥大症モデルでの電気刺激を異にして測定した、尿道圧低下を示したグラフである。
【図３】本発明のピラゾロピリミジノン化合物を反復投与した場合、前立腺肥大症モデルでの電気刺激を異にして測定した、尿道圧低下を示したグラフである。
【図４】本発明のピラゾロピリミジノン化合物を反復投与した場合、前立腺肥大症モデルでの電気刺激を異にして測定した、尿道圧低下を示したグラフである。
【図５】本発明のピラゾロピリミジノン化合物を単回投与した場合、前立腺肥大症モデルでの電気刺激を異にして測定した、尿道圧低下を示したグラフである。
【図６】本発明のピラゾロピリミジノン化合物を単回投与した場合、前立腺肥大症モデルでの電気刺激を異にして測定した、尿道圧低下を示したグラフである。
【図７】本発明のピラゾロピリミジノン化合物を単回投与した場合、前立腺肥大症モデルでの電気刺激を異にして測定した、尿道圧低下を示したグラフである。
【図８】本発明のピラゾロピリミジノン化合物を単回投与した場合、前立腺肥大症モデルでの電気刺激を異にして測定した、尿道圧低下を示したグラフである。
【符号の説明】
【００９８】
＊：正常動物に比較して有意な差を示す（ｐ＜０．０５）
＊＊：ＢＰＨ対照動物群に比較して有意な差を示す（ｐ＜０．０５）
１、１’：正常対照群
２、２’：睾丸切除群
３、３’：ＢＰＨで処理された睾丸切除群
４：本発明の化学式１の化合物１ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ）＋ＢＰＨで処理された睾丸切除群
４’：本発明の化学式１の化合物０．３ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ）＋ＢＰＨで処理された睾丸切除群
５：本発明の化学式１の化合物５ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ）＋ＢＰＨで処理された睾丸切除群
５’：本発明の化学式１の化合物１ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ）＋ＢＰＨで処理された睾丸切除群
６：本発明の化学式１の化合物１０ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ）＋ＢＰＨで処理された睾丸切除群
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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