(57)【要約】a)50〜99重量％の結晶性イブプロフェン、b)1〜15重量％の、少なくとも100 m2/gの表面積を有する微粉賦形剤、および c)0〜40重量％の追加の賦形剤（ただし、a)〜c)成分の総量は100重量％に相当する）を含む直接錠剤化可能なイブプロフェン製剤であって、少なくともイブプロフェン結晶の表面の50％が微粉賦形剤で被覆されている、上記直接錠剤化可能なイブプロフェン製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)50〜99重量％の結晶性イブプロフェン、
b)1〜15重量％の、少なくとも100 m2/gの表面積を有する微粉賦形剤、および
c)0〜40重量％の追加の賦形剤(ただし、成分a)〜c)の総量は100重量％に相当する)
を含む直接錠剤化可能なイブプロフェン製剤であって、イブプロフェン結晶の表面の少なくとも50％が微粉賦形剤で被覆されている、上記直接錠剤化可能なイブプロフェン製剤。
【請求項２】
イブプロフェンが遊離酸の形態で、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩として、または塩基性アミンもしくはアミノ酸との塩として存在する、請求項１に記載のイブプロフェン製剤。
【請求項３】
イブプロフェン結晶が20〜200μmの平均粒子サイズを有する、請求項１または２に記載のイブプロフェン製剤。
【請求項４】
イブプロフェン結晶の表面の少なくとも60％が微粉賦形剤で被覆されている、請求項１〜３のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項５】
イブプロフェン結晶の表面の少なくとも70％が微粉賦形剤で被覆されている、請求項１〜４のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項６】
微粉賦形剤が少なくとも150 m2/gの表面積を有する、請求項１〜５のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項７】
微粉賦形剤が少なくとも200 m2/gの表面積を有する、請求項１〜６のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項８】
微粉賦形剤が少なくとも250 m2/gの表面積を有する、請求項１〜７のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項９】
アルミニウム、ケイ素、亜鉛およびチタンの酸化物からなる群から選択される金属酸化物を微粉賦形剤として含む、請求項１〜８のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項１０】
シリカを微粉賦形剤として含む、請求項１〜９のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項１１】
疎水化されたシリカを微粉賦形剤として含む、請求項１〜１０のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項１２】
a)50〜94重量％のイブプロフェン、
b)1〜15重量％の、少なくとも100 m2/gの表面積を有する微粉シリカ、
c)5〜20重量％の微結晶性セルロース、
d)0〜10重量％の架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、または架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、
e)0〜10重量％のヒドロキシアルキルセルロース、および
f)0〜5重量％の従来の潤滑剤
を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項１３】
a)50〜93.5重量％のイブプロフェン、
b)1.5〜10重量％の、少なくとも150 m2/gの表面積を有する微粉シリカ、
c)5〜15重量％の微結晶性セルロース、
d)0〜10重量％の架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、または架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、
e)0〜10重量％のヒドロキシアルキルセルロース、および
f)0〜5重量％の従来の潤滑剤
を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項１４】
充填剤、結合剤、崩壊剤、および潤滑剤、またはその混合物を追加の従来の賦形剤として使用する、請求項１〜１３のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項１５】
微結晶性セルロース、セルロース、リン酸水素カルシウム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、またはラクトースを充填剤として使用する、請求項１〜１４のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項１６】
ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロースを結合剤として使用する、請求項１〜１５のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項１７】
架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、または架橋ポリビニルピロリドンを崩壊剤として使用する、請求項１〜１６のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項１８】
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ロイシン、安息香酸ナトリウム、またはポロキサマーを崩壊剤として使用する、請求項１〜１７のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項１９】
微粉賦形剤で被覆されたイブプロフェン結晶が、150〜1500 μmの凝集塊の平均粒子サイズを有する凝集形態である、請求項１〜１８のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項２０】
凝集塊が200〜1200 μmの平均粒子サイズを有する形態である、請求項１〜１９のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項２１】
凝集塊が250〜1000 μmの平均粒子サイズを有する形態である、請求項１〜２０のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項２２】
凝集塊が250〜1000 μmの平均粒子サイズを有する形態であり、< 85 μmの粒子サイズを有する凝集塊の割合が10重量％未満である、請求項１〜２１のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項２３】
凝集塊が250〜1000 μmの平均粒子サイズを有する形態であり、< 85 μmの粒子サイズを有する凝集塊の割合が6重量％未満である、請求項１〜２２のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項２４】
微粉賦形剤で被覆されたイブプロフェン結晶が、凝集塊になった形態で存在し、凝集塊の表面が微粉賦形剤で少なくとも50％被覆されている、請求項１〜２３のいずれかに記載のイブプロフェン製剤。
【請求項２５】
イブプロフェンを微粉賦形剤と混合することにより請求項１〜２４のいずれかに記載のイブプロフェン製剤を製造するための方法であり、イブプロフェンを、イブプロフェン粒子の表面の少なくとも50％が微粉賦形剤で被覆されるまで、少なくとも100 m2/gの表面積を有する微粉賦形剤と混合することを含む、上記方法。
【請求項２６】
イブプロフェンおよび微粉賦形剤を少なくとも0.5時間混合する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
初めにイブプロフェンまたはイブプロフェン塩を少なくとも0.5時間微粉シリカと混合し、次に残りの添加剤を混入する、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
初めにイブプロフェンまたはイブプロフェン塩を少なくとも0.5時間微粉シリカと混合し、次に残りの添加剤を混合し、この混合物をロール圧縮し、続いてふるいに通して顆粒を生成させる、請求項２５〜２７のいずれかに記載のイブプロフェン製剤を製造するための方法。
【請求項２９】
初めにイブプロフェンまたはイブプロフェン塩を少なくとも0.5時間微粉シリカと混合し、次に残りの添加剤を混合し、この混合物をロール圧縮し、続いてふるいに通して顆粒を生成させ、そして少なくとも0.5重量％の追加の微粉シリカをこれらの顆粒と混合する、請求項２５〜２８のいずれかに記載のイブプロフェン製剤を製造するための方法。
【請求項３０】
混合工程中のイブプロフェンの温度が50℃を超える、請求項２５〜２９のいずれかに記載のイブプロフェン製剤を製造するための方法
【請求項３１】
圧縮により製造された請求項１〜３０のいずれかに記載のイブプロフェン製剤を含む、薬剤の剤形。
【請求項３２】
錠剤のイブプロフェン含有量が少なくとも60重量％である、請求項３１に記載の薬剤の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェンを微粉賦形剤と混合することにより直接錠剤化可能なイブプロフェン製剤を製造するための改良されした方法に関し、また、それに応じて得られる製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
直接打錠は、より簡便で、より費用効率が高いために、錠剤の製造にしばしば使用される。それゆえに、直接打錠の重要性は増してきている。
【０００３】
錠剤当たり最高800 mgまでのイブプロフェンが投与される。確実に飲み込みの問題がないことが望まれるため、イブプロフェン錠剤中のイブプロフェン含有量は、通常非常に高い。イブプロフェン製剤中のこの高いイブプロフェン含有量により、例えば錠剤化用混合物の特性は、殆どが専らイブプロフェンの特性により決定される。それゆえに、わずか75℃というイブプロフェンの低い融点は、製剤の加工において、とりわけ、圧縮機・工具への付着および低い錠剤化速度のような深刻な難点を引き起こす。イブプロフェン結晶は通常約50 μmのサイズを有する形態であるために、高いイブプロフェン含有量は、付着しやすい傾向の他に、しばしば、乏しい流動性をもたらす。
【０００４】
製造サイクルの期間が増大するにつれて、圧縮機・工具への付着という望ましくない現象が増大する。一方、費用上の理由から、製造業者は常に、打錠機（punch tool）を例えば研磨または解体することなしに、できるだけ長時間製造サイクルを実行しようとする。
【０００５】
特に、比較的低い圧縮力でのイブプロフェン含有混合物の加工においても問題が生じる。一方、製薬業者は、高額な圧縮機を磨耗から保護するために、常にできるだけ低い圧縮力で動作させようとする。
【０００６】
一般に、その比較的低い融点による付着しやすい傾向のために、イブプロフェンの加工中に問題が生じる。乾燥イブプロフェン含有混合物を製造するための混合工程中でさえも、特に高エネルギー入力および攪拌器の加熱により、混合器の焼付きが起こる可能性がある。
【０００７】
米国特許第5,191,114号は、直接錠剤化のためのイブプロフェン粉末を製造する方法を開示しており、改良された流動性を有する粉末が、非晶質シリカゲルとイブプロフェンの乾式混合により得られるとされている。熟練者に公知のように、このようにして流動性を改良することができるのは、短い混合時間の後のみである。しかしながら、この方法では実際には錠剤化能が改良されない。
【０００８】
同様に、EP-A 172 014には、イブプロフェン含有製剤の製造法が記載されており、イブプロフェンを、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム、および少量のコロイド状シリカと数分の短い混合時間で混合し、その後ロール圧縮する。これらの製剤で達成される錠剤化能の改良も不十分である。
【０００９】
さらに、国際公開第2005/037192号には、活性成分を製剤補助剤と乾式混合し、続いてロール圧縮することによる、イブプロフェン含有顆粒の製造が記載されている。
【特許文献１】米国特許第5,191,114号
【特許文献２】EP-A 172 014
【特許文献３】国際公開第2005/037192号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
改良されたイブプロフェン製剤、および直接圧縮可能なイブプロフェンを製造するための改良された方法を見出すことが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、この目的が、イブプロフェン結晶の表面が微細分散した賦形剤で少なくとも50％被覆されるまで、イブプロフェンを微細分散した賦形剤と混合することにより、直接圧縮可能なイブプロフェン製剤を製造するための方法によって、達成されることを見出した。この直接圧縮可能なイブプロフェン製剤は、50〜99重量％の結晶性イブプロフェンと、100〜300 m2/gの表面積を有する1〜15重量％の微粉賦形剤および0〜40重量％の追加の賦形剤との混合物（混合成分の総量は100重量％である）を含む。
【００１２】
さらに本発明は、本発明の方法により得られる直接錠剤化可能なイブプロフェン製剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明によると、遊離酸の形態のまたは塩としてのイブプロフェンを使用することが可能であり、適切な塩は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、または塩基性アミンとの塩、または例えばリシナート塩のようなアミノ酸塩の形態である。好ましい塩はナトリウムおよびカリウム塩であり、特にイブプロフェン酸ナトリウムである。本発明によると、イブプロフェンは結晶性粒子の形態で使用される。イブプロフェン粒子の平均粒子サイズは、好ましくは20〜200 μm、特に好ましくは25〜110 μmである。
【００１４】
本発明の方法は、少なくとも60％、特に好ましくは少なくとも70％のイブプロフェン結晶の表面が微粉賦形剤で被覆されるように行われることが好ましい。
【００１５】
微粉賦形剤は、100〜300 m2/g(BET法により測定)、好ましくは少なくとも150 m2/g、特に好ましくは少なくとも200 m2/g、非常に特に好ましくは少なくとも250 m2/gの比表面積を有することができる。賦形剤の一次粒子の平均粒子サイズは、2〜200 nm、好ましくは5〜100、特に好ましくは5〜50 nmであることができる。
【００１６】
適切な微粉賦形剤は、特に金属酸化物、好ましくはアルミニウム、ケイ素、亜鉛およびチタンの酸化物の群から選択される酸化物である。ケイ素の酸化物が、特に好ましく、微粉シリカの他に疎水化されたシリカを使用することもできる。疎水化されたシリカは、例えばシラノール基をジクロロジメチルシラン、オクチルシラン、またはヘキサメチルジシラザンと反応させることにより得ることができる。特に一次粒子の平均粒子サイズが5〜50 nmである、微粉シリカが非常に特に好ましく使用される。
【００１７】
本発明のイブプロフェン製剤は、充填剤、結合剤、崩壊剤、および潤滑剤、またはその混合物のような追加の従来の賦形剤を含んでいてもよい。
【００１８】
使用できる充填剤は、微結晶性セルロース、セルロース、リン酸水素カルシウム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、またはラクトース、好ましくは微結晶性セルロースである。
【００１９】
使用できる結合剤は、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロースである。微結晶性セルロースも結合剤として使用できる。
【００２０】
適切な崩壊剤は、架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロースナトリウム)、または架橋ポリビニルピロリドンである。
【００２１】
使用できる潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ロイシン、安息香酸ナトリウム、またはポロキサマーである。
【００２２】
本発明のイブプロフェン製剤は、好ましくは
a)50〜94重量％のイブプロフェン、
b)1〜15重量％の、少なくとも150 m2/gの表面積を有する微粉シリカ、
c)5〜20重量％の微結晶性セルロース、
d)0〜10重量％の架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、または 架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、
e)0〜10重量％のヒドロキシアルキルセルロース、および
f)0〜5重量％の従来の潤滑剤
を含む。
【００２３】
非常に特に好ましいイブプロフェン製剤は、
a)50〜93.5重量％のイブプロフェン、
b)1.5〜10重量％の、少なくとも150 m2/gの表面積を有する微粉シリカ、
c)5〜15重量％の微結晶性セルロース、
d)0〜10重量％の架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、または架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、
e)0〜10重量％のヒドロキシアルキルセルロース、および
f)0〜5重量％の従来の潤滑剤
を含む。
【００２４】
本発明のイブプロフェン製剤を製造するための方法は、初めにイブプロフェンまたはイブプロフェン塩を微粉賦形剤および任意の追加の賦形剤と少なくとも30分間混合し、次に所望により追加の添加剤を混合するようにして行われる。好ましい実施形態では、イブプロフェンを初めに微粉賦形剤と混合する。
【００２５】
本方法は、それぞれの混合工程において、イブプロフェン混合原料の温度が50℃、好ましくは40℃、特に好ましくは35℃を超えないようにして行うことが好ましい。
【００２６】
混合工程は、いかなる従来の混合装置でも行うことができる。低せん断混合機を使用することが好ましい。混合原料の水平または垂直方向の攪拌により混合が行われる自由落下混合機を使用することが特に好ましい。ターブラー(Turbula)混合機、容器混合機、または V 形混合機が特に適切である。混合機は固定または可動形態の混合補助器を含んでいてもよく、より活発な混合工程がもたらされる。固定混合補助器は広範囲のさまざまな形状の内部構造である; 可動混合補助器は、例えば球もしくは円柱のような物品、または混合原料に入れられて、ともに混合されると混合工程をより活発にする同類の形状の物品を意味する。
【００２７】
混合時間は少なくとも0.5時間である。0.5時間〜8時間、好ましくは1時間〜5時間、特に好ましくは1.25時間〜3時間でもよい。個々の場合に選択される混合時間は、混合機の種類およびエネルギー入力の他に、使用する微粉賦形剤の量にも依存する。
【００２８】
この方法で得られる粒子は、上記のように、イブプロフェン結晶の表面の少なくとも50％が微粉賦形剤で被覆されている。
【００２９】
表面被覆率は、視覚的に、好ましくは画像分析システムの助力によって、評価される。この工程は、SEM顕微鏡写真(SEM: 走査電子顕微鏡法)の分析に基づく。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態では、この方法で得られる微粉賦形剤で被覆されたイブプロフェン結晶は、ロール圧縮により凝集塊に圧縮され、圧縮された凝集塊は、以下本明細書中では成形体とも呼ぶ。次に成形体を0.8〜2.5 mmのメッシュ幅を有するふるいに通して、顆粒を生成させる。
【００３１】
凝集塊になった形態の本発明のイブプロフェン製剤は、150 μm〜1500 μm、好ましくは200 μm〜1200 μm、特に好ましくは250 μm〜1000 μmの平均粒子サイズを有する。さらに、微粉含有率、すなわち85 μm未満の粒子サイズを有する粒子の割合は、10重量％未満が好ましい。
【００３２】
さらに好ましい本発明の実施形態では、第２混合段階において、成形体の量に基づいて少なくとも0.5重量％から最高5重量％までの割合の微粉賦形剤をさらに顆粒と混合する。混合時間は0.3時間〜2時間でよく、通常は約1時間である。この第２混合段階は、自由落下混合機中で行われることが好ましい。
【００３３】
本発明のイブプロフェン製剤を含む薬剤の投薬形態（剤形）は、本発明により得られるイブプロフェン製剤を、適切ならば追加の賦形剤の混合物とともに圧縮することにより、従来の方法で生成させることができる。適切な追加の賦形剤は、従来の充填剤および結合剤、崩壊剤、潤滑剤、表面活性物質、流量調整剤、ならびにマスキングフレーバーである。
【００３４】
この方法で製造される錠剤のイブプロフェン含有量は、錠剤の重量に基づいて少なくとも60重量％でなくてはならない。より高いイブプロフェン含有量も、より高い活性成分用量を有する錠剤が錠剤の重量を低く保つために望ましい。
【００３５】
錠剤から放出される活性成分は、10分後に少なくとも80％、好ましくは5分後に少なくとも80％であり、USP(アメリカ薬局方)28、またはPh.Eur.(ヨーロッパ薬局方)に指定されているとおりに、pH 7.2のリン酸バッファー中、37℃でパドル法により測定される。水性媒体中の錠剤の崩壊時間は2分未満である。
【００３６】
所望により、錠剤にフィルムコーティングを設けてもよい。
【００３７】
本発明のイブプロフェン製剤は、直接錠剤化中、明確に改良された加工特性を示す。
【実施例】
【００３８】
実施例１
3.5重量％の微粉シリカ1)、6.77重量％の微結晶性セルロース、および3重量％のクロスカルメロースナトリウムを800 μmのふるいに通してふるい、ターブラー混合容器(T10B、780 mm x 955 mm x 845 mm)に導入した。さらに、86.72重量％のイブプロフェンを800 μmのふるいに通してふるい、混合機 (総質量: 5.0kg)に入れた。次に混合物を180分間混合した。表面の被覆率は85％であった。この方法で得られたプレミックスを圧縮機(Minipactor 1114、Gerteis)中、6 kN/cmの圧縮力で3時間圧縮した。
【００３９】
49重量％の圧縮原料をターブラー混合容器(T10B、780 mm x 955 mm x 845 mm)に導入した。2重量％のシリカを加え、次に追加の49重量％の成形体を加えた(総質量: 5.0 kg = 100重量％)。次に、混合を60分間続けた。微粉物質を有する凝集塊の表面の被覆率は > 90％であった。
【００４０】
1)Aerosil 200（Degussaから）: 比表面積(BET)200 m2/g
実施例２〜４
1重量％のAerosil 200および99重量％のイブプロフェン50(平均粒子サイズ50 μm)の混合物をターブラー混合機中、3分間混合し、次に1.00 mmのふるいに通してふるった。
【００４１】
次にこの混合物をターブラー混合機中、さまざまな混合時間で混合した。
【００４２】
実施例２)10分
実施例３)30分
実施例４)180分
この方法で得られたプレミックスを、下記の量の賦形剤とともに、ターブラー混合機中、10分間加工して、圧縮混合物を得た。
【表１】
2009511537.tif 000002
【００４３】
これらの圧縮混合物を、Korsch PH 106 ロータリープレス中、15 kN の圧縮力で圧縮した(30 rpm、パンチ: 9 mm、浅い曲率、刻印なし)。
【表２】
2009511537.tif 000003
【国際調査報告】
2009511537.tif 000004
2009511537.tif 000005
2009511537.tif 000006
2009511537.tif 000007
2009511537.tif 000008
2009511537.tif 000009