(57)【要約】  本発明は、３−置換Ｎ−(アリール−またはヘテロアリール)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン化合物、キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、該化合物を含む新規医薬製剤、温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置に使用するための該化合物、疾患の処置におけるキナーゼ、とりわけｔｉｅ−２キナーゼ活性の調節に応答する疾患の処置に有用な医薬製剤の製造におけるそれらの使用、温血動物、とりわけヒトに該化合物を投与することを含む処置方法、および該化合物の製造方法に関する。
2009532401.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
2009532401.tif 000069
〔式中、
Ｒ１およびＲ２の各々は、互いに独立して、非置換もしくは置換低級アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールまたは３〜１４個の環原子の非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、そしてＹはＮであるか、
またはＲ１、ＹおよびＲ２は、一体となって、３〜１４個の環原子および少なくとも１個の窒素ヘテロ原子の、環窒素を介して結合している非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成するかのいずれかであり；
２個のＸの各々は水素を意味するか、または両方が一体となってオキソまたはチオキソを形成し；
Ｒ３は水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり；
Ｒ５はアシルであり；
Ｂ１はＮまたはＣＲｏであり、
Ｂ２はＮまたはＣＲｍであり、
そして、ＲｏおよびＲｍの各々は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロまたは低級アルコキシである。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ｒ５は、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニル(これはとりわけ好ましい)、ヘテロシクリルが３〜１４個の環原子を有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル(これはとりわけ好ましい)、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルが３〜１４個の環原子を有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニル、非置換もしくは置換低級アルカンスルホニル(これはとりわけ好ましい)、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールスルホニル(これはとりわけ好ましい)、ヘテロシクリルが３〜１４個の環原子を有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルスルホニル、または非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニルであり、
そして、他の記号Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ１、Ｂ２、ＲｏおよびＲｍが、請求項１に記載の意味を有する、
請求項１に記載の式Ｉの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩。
【請求項３】
Ｒ５がフェニルアミノカルボニル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、ハロ(非常に好ましい)、とりわけクロロ；ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノから独立して選択される１個以上の部分で置換されている)；
ピラゾリル−アミノカルボニルまたはイソオキサゾリルアミノカルボニル(ここで、ピラゾリルまたはイソオキサゾリルは非置換であるか、または低級アルキルおよび、非置換であるかもしくはハロ、低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルキル、４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルおよびモルホリノ−低級アルキルで置換されているフェニルから成る群から独立して選択される１個または２個の部分で置換されている)；
ピラゾリル−アミノスルホニルまたはイソオキサゾリルアミノスルホニル(ここで、各ピラゾリルまたはイソオキサゾリルは、非置換であるか、または低級アルキルおよび非置換であるか、またはハロ、低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルキル、４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルおよびモルホリノ−低級アルキルで置換されているフェニルから成る群から独立して選択される１個または２個の部分で置換されている)；
フェニル−低級アルカンスルホニル(ここで、フェニルは非置換(好ましい)であるか、または、低級アルキル、ハロ(とりわけ好ましい)、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されている)；または
フェニルスルホニル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、ハロ(好ましい)、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上の部分で置換されている)であり；
そして他の記号Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ１、Ｂ２、ＲｏおよびＲｍが、請求項１に記載の意味を有する、
請求項１に記載の式Ｉの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩。
【請求項４】
Ｒ５が３−トリフルオロメチル−フェニルアミノカルボニル、４−フルオロフェニルアミノカルボニル、３−または２−クロロフェニルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−フルオロフェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−メトキシフェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−(４−メチル−ピペラジノメチル)−フェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(３−(４−メチル−ピペラジノメチル)−フェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−(モルホリノメチル)−フェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−フルオロフェニル)−ピラゾール−５−イルアミノスルホニル、フェニルメチルスルホニルまたは２−フェニルエチルスルホニル、２,３−ジメチルフェニルスルホニル、２−、３−または４−メチルフェニルスルホニル、２−、３−または４−メトキシフェニルスルホニル、２−メチル−４,５−ジメトキシフェニルスルホニル、２,５−ジメトキシフェニルスルホニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、またはとりわけ２−、３−または４−クロロフェニルスルホニル、２,３−、２,４−、２,５−、３,５−または２,６−ジクロロフェニルスルホニル、２−クロロ−４−シアノフェニルスルホニルまたは４−フルオロ−２−クロロフェニルスルホニルであり；
そして他の記号Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ１、Ｂ２、ＲｏおよびＲｍが、請求項１に記載の意味を有する、
請求項１に記載の式Ｉの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩。
【請求項５】
Ｒ１Ｒ２Ｙ  −  一体となって  −  が低級アルキルアミノ、ジ−(低級アルキル)−アミノ、非置換アミノ−低級アルキルアミノ、Ｎ−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−またはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(低級アルキル)−アミノ−低級アルキル−アミノ、低級アルコキシ−低級アルキルアミノ、ピロリジニル−低級アルキルアミノ、オキソピロリジニル−低級アルキルアミノ、ピペリジニル−低級アルキルアミノ、(Ｎ−低級アルキルピペリジニル)−低級アルキルアミノ、ピリジル−低級アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ、ピペリジニルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペリジニルアミノ、ピロリジノ、アミノ−、Ｎ−低級アルキルアミノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−ピロリジノ、アミノ−、Ｎ−低級アルキルアミノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、Ｎ−低級アルカノイル−ピペラジノ、Ｎ−低級アルカンスルホニル−ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノであり；
Ｒ５が請求項１から４のいずれかに定義の通りであり；
そして他の記号Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｂ１、Ｂ２、ＲｏおよびＲｍが、請求項１に記載の意味を有する、
請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２およびＹが請求項１または５に定義の通りであり、
Ｒ５が請求項１から４のいずれかに定義の通りであり、
Ｒ３が水素またはメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
各Ｘが水素であり、
Ｂ１がＮまたはＣＲｏであり、
Ｂ２がＣＲｍであり、
そして、ＲｏおよびＲｍの各々が、互いに独立して、水素、メチル、フルオロ、クロロまたはメトキシ、好ましくはクロロである、
請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２およびＹが請求項１または５に定義の通りであり、
Ｒ５が請求項１から４のいずれかに定義の通りであり、
Ｒ３が水素またはメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
両方のＸが一体となってオキソを形成し、
Ｂ１がＮまたはＣＲｏであり、
Ｂ２がＣＲｍであり、
そして、ＲｏおよびＲｍの各々が、互いに独立して、水素、メチル、フルオロ、クロロまたはメトキシ、好ましくはクロロである、
請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｎ−{４−[７−アミノ−３−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
１−{４−[７−アミノ−３−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−３−メチル−フェニル}−３−(２−クロロ−フェニル)−ウレア
Ｎ−[４−(７−アミノ−３−{[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−クロロフェニル]−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−[４−(７−アミノ−３−{[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−クロロフェニル]−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、および
Ｎ−[４−(７−アミノ−３−ジメチルアミノメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
の名称を有する化合物の群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
以下の表に示す化合物の群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物：
【表１】
2009532401.tif 000070
【表２】
2009532401.tif 000071
【表３】
2009532401.tif 000072
【表４】
2009532401.tif 000073
【表５】
2009532401.tif 000074
【表６】
2009532401.tif 000075
【表７】
2009532401.tif 000076
【表８】
2009532401.tif 000077
【表９】
2009532401.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ)  式II
【化２】
2009532401.tif 000079
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｒｏ、ＲｍおよびＲ４は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の化合物と、式III
Ｒ５−ＯＨ      (III)
〔式中、Ｒ５は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の酸、または式Ｉの化合物について定義の通りの部分Ｒ５を導入できるその反応性誘導体を反応させるか、または
ｂ)  ２個の記号Ｘが一体となってオキソ(＝Ｏ)であり、そして残りの記号が式Ｉの化合物について定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式IV
【化３】
2009532401.tif 000080
〔式中、Ｒ２、Ｒｏ、Ｒｍ、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ４およびＲ５は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の酸、またはその反応性誘導体と、式Ｖ
【化４】
2009532401.tif 000081
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか、または
ｃ)  各Ｘが水素であり、そして他の記号が式Ｉの化合物について定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式VI
【化５】
2009532401.tif 000082
〔式中、Ｌは脱離基であり、そしてＲ３、Ｒｏ、Ｒｍ、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ１およびＢ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の化合物と、ｂ)の下に定義の式Ｖの化合物を反応させ；
そして、望むならば、式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する
ことを含む、方法。
【請求項１１】
式XIII
【化６】
2009532401.tif 000083
〔式中、Ｑはヒドロキシルまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシルであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ０およびＲｍは請求項１から９のいずれかで定義の通りである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｑがヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルコキシ−低級アルコキシであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ０およびＲｍが請求項１から９のいずれかで定義の通りである、請求項１１に記載の式XIIIの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
以下の名前の化合物の群から選択される、請求項１１または１２に記載の式XIIIの化合物：
Ｎ−[４−(７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−クロロフェニル]−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−フルオロフェニル]−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−フルオロフェニル]−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(７−アミノ−３−メトキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−フルオロフェニル]−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(７−アミノ−３−(２−メトキシエトキシメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−フルオロフェニル]−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−[４−(７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式XII
【化７】
2009532401.tif 000084
〔式中、Ａｌｋは非置換もしくは置換低級アルキル、好ましくは低級アルキルであり、そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ１、Ｂ２、ＲｏおよびＲｍは、請求項１から９のいずれかに定義の通りである〕
の化合物。
【請求項１５】
７−アミノ−６−[２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル；および
７−アミノ−６−[２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−３−フルオロ−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル；
の名前の化合物の群から選択される、請求項１４に記載の式XIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
タンパク質キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２キナーゼの活性に依存する疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、請求項１１から１３のいずれかに記載の式XIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩または請求項１４もしくは１５に記載の式XIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
タンパク質キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２キナーゼの活性に依存する疾患の処置のための、請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、請求項１１から１３のいずれかに記載の式XIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩または請求項１４もしくは１５に記載の式XIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、請求項１１から１３のいずれかに記載の式XIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩または請求項１４もしくは１５に記載の式XIIの化合物、および少なくとも１個の薬学的に許容される担体物質を含む、医薬製剤。
【請求項１９】
処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに、薬学的に有効量の請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、請求項１１に記載の式XIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩または請求項１４もしくは１５に記載の式XIIの化合物を投与することを含む、キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２キナーゼの活性に依存する疾患の処置方法。
【請求項２０】
動物またはヒトの診断的または治療的処置、とりわけキナーゼ依存性疾患、好ましくはＴｉｅ−２に依存する疾患の処置に使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、請求項１１から１３のいずれかに記載の式XIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩または請求項１４もしくは１５に記載の式XIIの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−置換Ｎ−(アリール−またはヘテロアリール)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン化合物、それらのキナーゼ阻害剤としての使用、該化合物を含む新規医薬製剤、温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置に使用するための該化合物、キナーゼ活性、とりわけｔｉｅ−２キナーゼ活性の調節に応答する疾患の処置におけるまたは該疾患の処置に有用な医薬製剤の製造におけるそれらの使用、温血動物、とりわけヒトに該化合物を投与することを含む処置方法、および該化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
用語キナーゼは、受容体型キナーゼおよび非受容体型キナーゼの両方、ならびにチロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼを含む。受容体型チロシンキナーゼの中で、Ｔｉｅ−２(ＴＥＫとも呼ばれる)は、血管の管腔を裏打ちする内皮細胞で発現される。それは、血管形成中の内皮細胞移動、発芽、生存および内皮周囲(periendothelic)細胞集合に関与することが示されている。
【０００３】
血管形成の発生を制御するＶＥＧＦＲ(血管内皮細胞増殖因子受容体)とは対照的に、アンギオポエチン(Ｔｉｅ−２のリガンド)およびＴｉｅ−２は、血管安定化および血管リモデリングに関与する。Ｔｉｅ−２がそのリガンドの一つであるアンギオポエチン−１により活性化され、それは第二のリガンドであるアンギオポエチン−２(ａｎｇ２)により拮抗されることが示すことができた。血管形成が起こる場所で、アンタゴニストａｎｇ２は上方制御される。それ故に、今日まで、Ｔｉｅ−２の阻害が血管形成を促進するのか阻害するかの合理的な仮説を立てることを可能にする直接の手がかりはなかったが、この概念はその間に確認された。
【０００４】
他方で、腫瘍および他の増殖性疾患の病因に関与する可能性のある多くの機構の観点から、それらの発生にしばしば関与するキナーゼ活性の新規で有用なモジュレーターを発見する必要性が続いている。それ故に、とりわけ、ＶＥＧＦＲ阻害剤で効果が見られない場合での、増殖性疾患の処置において有用であるとして既に確立されている化合物以外で他のキナーゼ活性を調節し、および腫瘍増殖に影響を与え得る新規化合物が非常に望まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それ故に、本発明において解決すべき課題は、腫瘍疾患のような増殖性疾患の処置に有用な有利な医薬特性を有する新規化学化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに、３−置換Ｎ−(アリール−またはヘテロアリール)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン化合物の一群が、血管形成に依存する腫瘍モデルにおける腫瘍増殖を阻害できることを確立することが可能であった。とりわけ、これらの化合物が、Ｔｉｅ−２キナーゼをかなり特異的に阻害し、例えば、皮下増殖因子チャンバーインプラントモデルで試験したとき、ＶＥＧＦ誘発血管形成をインビボで阻害するのに十分であり、そして、例えば、ＶＥＧＦＲ２阻害剤との質的差異を示し得ることが判明した。
【０００７】
それ故に、本発明は、式Ｉ
【化１】
2009532401.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ２の各々は、互いに独立して、非置換もしくは置換低級アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールまたは３〜１４個の環原子の非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、そしてＹはＮであるか、
またはＲ１、ＹおよびＲ２は、一体となって、３〜１４個の環原子および少なくとも１個の窒素ヘテロ原子の、環窒素を介して結合している非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成するかのいずれかであり；
２個のＸの各々は水素を意味するか、または両方が一体となってオキソ(＝Ｏ)またはチオキソ(＝Ｓ)を形成し；
Ｒ３は水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり；
Ｒ５はアシルであり；
Ｂ１はＮまたはＣＲｏであり、
Ｂ２はＮまたはＣＲｍであり、
そして、ＲｏおよびＲｍの各々は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロまたは低級アルコキシである。〕
の新規化合物、またはその塩に関する。
【０００８】
以下に挙げるのは本発明の化合物ならびにそれらの使用および合成、出発物質および中間体等の記載に使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、本明細書で使用している１個、１個を超えるまたは全ての一般的表現および記号のいずれかを置換え、そうして本発明の好ましい態様をもたらし、好ましくは個々にまたはより大きな群の一部として個々の例で他に限定されていない限り、これらの用語が本明細書を通して使用されている限り、適用される：互いに独立して、１個以上のより一般的な表現をより具体的な定義に置換え、そうして本発明の好ましい態様に至り得る。
【０００９】
用語“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”は、７個まで(７個を含む)、とりわけ４個まで(４個を含む)の炭素原子の部分を規定し、該部分は分枝鎖(一個所以上)または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００１０】
非置換もしくは置換低級アルキルは、好ましくは、非置換であるか、または、例えば末端炭素原子を、下記の通りの非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニルまたはナフチル(それら(各々)は、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールについて下記の通り非置換もしくは置換である)、(置換低級アルキルＲ１および／またはＲ２の場合における好ましい態様の一つとして)下記の通りの３〜１４個の環原子の非置換もしくは置換ヘテロシクリル(これは、非置換もしくは置換ヘテロシクリルについて下記の通り非置換もしくは置換である)、とりわけピペリジノ、Ｎ−低級アルキルピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、ピリジル、例えばピリジン−２−イル、−３−イルまたは４−イル、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換または非置換ピロリジノ、下記の通りの非置換もしくは置換シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(この各々は、非置換もしくは置換シクロアルキルについて下記の通り非置換もしくは置換である)、例えばトリフルオロメチルにおける、ハロ、ヒドロキシ、(置換低級アルキルＲ１および／またはＲ２の場合の一つの好ましい態様として)Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルクチオ(alkthio)、例えばトリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、(置換低級アルキルＲ１および／またはＲ２の場合の一つの好ましい態様として)モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１〜３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−���１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１〜３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば１〜３個の置換基で置換されている(直鎖または分枝鎖)低級アルキルである。
【００１１】
非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロ(cyco)ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、置換低級アルキル(非置換もしくは置換シクロアルキル以外)について記載の１個以上の置換基で置換されているかまたは(好ましくは)非置換である。
【００１２】
非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールは、好ましくは６〜１４個の環炭素原子の単または多環式、とりわけ単環式、二環式または三環式アリール部分、とりわけフェニル(非常に好ましい)、ナフチル(好ましい)、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、非置換であるか、または好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル(Ｒ５)、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ５)、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルまたはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル(Ｒ５)、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１〜３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ(これはＲ５の一部を形成するアリール部分における置換基としてとりわけ好ましい)、とりわけフルオロ、クロロ(これはとりわけ好ましい)またはブロモ(Ｒ５)、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(Ｒ５)、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルクチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１〜３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−カルボニル、例えばＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シアノ(Ｒ５)、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１〜３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノから成る群から独立して��択される１個以上、とりわけ１個から３個の部分で置換されている。
【００１３】
とりわけ好ましくはアリールは、フェニルまたはナフチルであり、この各々は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ニトロ、シアノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、およびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノから独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されていてよい。
【００１４】
３〜１４個の環原子の非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは、結合している環が不飽和、飽和または一部飽和であるヘテロ環式ラジカルであり、好ましくは単環式であるかまたは本発明のより広い局面において多、例えば二または三環式環であり；３〜１４個の環原子を有し；ここで、少なくとも式Ｉの分子の残りの部分に結合している環において、１個以上、好ましくは１〜４個、とりわけ１個または２個の炭素環原子が、窒素(これはＲ１、ＹおよびＲ２が一体となって形成されるヘテロシクリルの場合、常にＹとして存在する)、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されており、結合している環は、好ましくは４〜１２個、とりわけ５〜７個の環原子を有し；ヘテロシクリルは、非置換であるか、または“置換アルキル”または“置換アリール”の下に上で定義した置換基から成る群から独立して選択される１個以上、とりわけ１〜３個の置換基で置換されており；とりわけオキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオールａｎｙｌ、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、例えばピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、例えば２−オキソピロリジノ、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラピラノイル(pyranyol)、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、例えばイソキサゾール−３−イル、(Ｒ５)、ピリジル、例えばピリジン−２−、−３−または−４−イル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、例えばピペリジノまたはピペリジン−４−イル、ピペラジニル、例えばピペラジノ、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、インドーリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルから成る群から選択されるヘテロシクリル(hetercyclyl)ラジカルであり、これらのラジカルの各々は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはナフチル(この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロ、低級アルコキシ、ピロリジニル−低級アルキル(とりわけ−メチル)、ピペリジニル−低級アルキル(とりわけ−メチル)、ピペラジノ−低級アルキル(とり���け−メチル)、Ｎ−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル(とりわけ−メチル)、モルホリノ−低級アルキル(とりわけ−メチル)およびチオモルホリノ−低級アルキル(とりわけ−メチル)、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルまたはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されている)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１〜３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−��７−アルクチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１〜３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−カルボニル、例えばＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル(＝低級アルカンスルホニル)、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１〜３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、およびフェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば１〜３個のラジカルで置換されている。
【００１５】
Ｒ１、ＹおよびＲ２が、一体となって、環窒素を介して結合している、結合している３〜１４個の環原子および少なくとも１個の窒素ヘテロ原子の非置換もしくは置換ヘテロシクリルを形成するとき、該ヘテロ環は、好ましくは非置換もしくは置換ヘテロシクリルについて上記の通り非置換であるかまたは置換されている上記の窒素含有ヘテロ環、とりわけピロリジニル、例えばピロリジノ、オキソピロリジノ、例えば２−オキソピロリジノ、ピペリジニル、例えばピペリジノまたはピペリジン−４−イル、Ｎ−低級アルキルピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノおよびピペラジニル、例えばピペラジノから選択され、この各々は、置換ヘテロシクリルについて定義の通り、非置換であるか、または、とりわけ低級アルキル、例えばメチル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル)−アミノまたは低級アルカンスルホニル、例えばメタンスルホニルで置換されている。
【００１６】
各Ｘが水素である式Ｉの化合物の一つの群が好ましい。他の好ましい式Ｉの化合物の群において、ＸおよびＸは一体となってオキソである。
低級アルキルＲ３は好ましくはメチルである。
【００１７】
アシルは、好ましくは(置換基を含まず)１〜２２個の炭素原子の有機炭酸またはスルホン酸の(酸性水素除去後に残った)部分であり、好ましくは非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニル(＝Ｃ６−Ｃ１４−アリール−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−)(これはとりわけ好ましい)、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル(＝ヘテロシクリル−Ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−)(ここで、ヘテロシクリルは３〜１４個の環原子を有する(これはとりわけ好ましい))、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノスルホニル(＝アリール−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−)、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニル(＝ヘテロシクリル(heterocylyl)−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２)(ここで、ヘテロシクリルは３〜１４個の環原子を有する)、非置換もしくは置換低級アルカンスルホニル(＝低級アルカン−Ｓ(Ｏ)２−)(これはとりわけ好ましい)、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールスルホニル(＝アリール−Ｓ(Ｏ)２−)(これはとりわけ好ましい)、非置換もしくは置換ヘテロシクリルスルホニル(＝ヘテロシクリル−Ｓ(Ｏ)２−)(ここで、ヘテロシクリルは３〜１４個の環原子を有する)、および非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニル(＝アリール−Ｃ(＝Ｏ)−)である。
【００１８】
非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニルにおいて、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールは、好ましくは上記で定義の通りである；より好ましいのは、フェニルアミノカルボニル(ここで、フェニルが、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチル、ハロ(非常に好ましい)、とりわけクロロから独立して選択される１個以上、とりわけ２個までの部分で置換されている)；ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、およびシアノから選択される部分である。非常に好ましいのは、３−トリフルオロメチル−フェニルアミノカルボニル、より好ましい４−フルオロフェニルアミノカルボニルおよび最も好ましい３−または２−クロロフェニルアミノカルボニルである。
【００１９】
非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは３〜１４個の環原子を有する)において、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは上記で定義の通りである；より好ましいのは、ピラゾリル−アミノカルボニル(とりわけピラゾール−５−イルアミノカルボニル)またはイソオキサゾリルアミノカルボニル(とりわけイソキサゾール−３−イルアミノカルボニル)であり、ここで、各ピラゾリルまたはイソオキサゾリルは、非置換であるか、または低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、および非置換であるか、またはハロ、とりわけフルオロまたは好ましくはクロロ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ピペラジノ−低級アルキル、とりわけピペラジノメチル、４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル、例えば４−メチルピペラジノ−メチル、およびモルホリノ−低級アルキル、とりわけモルホリノメチルで置換されているフェニルで置換されている。非常に好ましいのは、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−フルオロフェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−メトキシフェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−(４−メチル−ピペラジノメチル)−フェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(３−(４−メチル−ピペラジノメチル)−フェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−(モルホリノメチル)−フェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニルまたは５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イルアミノカルボニルである。
【００２０】
非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノスルホニルにおいて、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールは、好ましくは上記の通りである。非常に好ましいのは、３−トリフルオロメチル−フェニルアミノスルホニル、より好ましい４−フルオロフェニルアミノスルホニルおよび最も好ましい３−または２−クロロフェニルアミノスルホニルである。
【００２１】
非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニル(ここで、ヘテロシクリルは３〜１４個の環原子を有する)において、非置換もしくは置換ヘテロシクリル(heterocylyl)は、好ましくは上記で定義の通りである；より好ましいのは、ピラゾリル−アミノスルホニル(とりわけピラゾール−５−イルアミノスルホニル)またはイソオキサゾリルアミノスルホニル(とりわけイソキサゾール−３−イルアミノスルホニル)であり、ここで、各ピラゾリルまたはイソオキサゾリルは、非置換であるか、または低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、および非置換であるか、またはハロ、とりわけフルオロまたは好ましくはクロロ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ピペラジノ−低級アルキル、とりわけピペラジノメチル、４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル、例えば４−メチルピペラジノ−メチル、およびモルホリノ−低級アルキル、とりわけモルホリノメチルで置換されているフェニルから独立して選択される１個または２個の部分で置換されている。非常に好ましいのは３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−フルオロフェニル)−ピラゾール−５−イルアミノスルホニルである。
【００２２】
非置換もしくは置換低級アルカンスルホニルにおいて、非置換もしくは置換低級アルキルは、好ましくは上記で定義の通りである；より好ましいのは、フェニル−低級アルカンスルホニル、例えばフェニルメチルスルホニルまたは２−フェニルエチルスルホニルであり、ここで、各フェニルは、非置換(好ましい)であるか、または低級アルキル、例えばメチル、ハロ、例えばクロロまたはフルオロ、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、およびシアノから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されている。非常に好ましいのは、フェニルメチルスルホニルまたは２−フェニルエチルスルホニルである。
【００２３】
非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールスルホニルにおいて、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールは、好ましくは上記で定義の通りである；より好ましいのは、フェニルスルホニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、または、低級アルキル、例えばメチル、ハロ(好ましい)、例えばクロロ(非常に好ましい)またはフルオロ、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ；およびシアノから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個まで、より好ましくは２個までの部分で置換されている。非常に好ましいのは、２,３−ジメチルフェニルスルホニル、２−、３−または４−メチルフェニルスルホニル、２−、３−または４−メトキシフェニルスルホニル、２−メチル−４,５−ジメトキシフェニルスルホニル、２,５−ジメトキシフェニルスルホニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、およびとりわけ２,−３−または４−クロロフェニルスルホニル、２,３−、２,４−、２,５−、３,５−または２,６−ジクロロフェニルスルホニル、２−クロロ−４−シアノフェニルスルホニルまたは４−フルオロ−２−クロロフェニルスルホニルである。
【００２４】
非置換もしくは置換ヘテロシクリルスルホニル(ここで、ヘテロシクリルは３〜１４個の環原子を有する)において、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは上記の通りである；より好ましいのは、イソオキサゾリルスルホニルであり、ここで、イソオキサゾリルは、非置換であるか、または独立して選択される１個以上、例えば２個までの低級アルキル部分で置換されている。非常に好ましいのは、５−メチル−または３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルスルホニルである。
【００２５】
非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニルにおいて、非置換もしくは置換アリールは、好ましくは上記で定義の通りである；より好ましいのは、１個以上、例えば２個までの独立して選択されるハロ部分、とりわけクロロで置換されているベンゾイルである。非常に好ましいのは、２−または３−クロロベンゾイルである。
【００２６】
Ｂ１はＮまたはＣＲｏであり、Ｂ２は好ましくはＣＲｍである。
ＲｏおよびＲｍ低級アルキルは、好ましくはメチルであり、ハロ(これはとりわけ好ましい)はとりわけクロロ(非常に好ましい)またはフルオロであり、そして低級アルコキシは好ましくはメトキシである。
【００２７】
ＹＲ１Ｒ２は、好ましくは低級アルキルアミノ、例えばエチルアミノ、ジ−(低級アルキル)−アミノ、例えばジメチルアミノ、非置換アミノ−低級アルキルアミノ、Ｎ−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−またはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(低級アルキル)−アミノ−低級アルキル−アミノ、例えば２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチルアミノ、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチルアミノプロピルアミノ、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ブチルアミノ、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチル−Ｎ'−メチルアミノまたは３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピル−Ｎ'−メチルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−メトキシエチルアミノまたは３−メトキシプロピルアミノ、ピロリジニル−低級アルキルアミノ、例えばピロリジノ−低級アルキルアミノ、例えば２−ピロリジノエチルアミノまたは３−ピロリジノプロピルアミノ、ピペリジニル−低級アルキルアミノ、例えばピペリジン−４−イルメチルアミノ、ピリジル−低級アルキルアミノ、例えば２−または３−ピリジルメチルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ、例えばシクロプロピルアミノ、ピペリジニルアミノ、例えばピペリジン−４−イルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペリジニルアミノ、例えばＮ−メチルピペリジン−４−イルアミノ、ピロリジノ、アミノ−、Ｎ−低級アルキルアミノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−ピロリジノ、例えば３−ジメチルアミノ−ピロリジノ、アミノ−、Ｎ−低級アルキルアミノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−ピペリジノ、例えば４−ジメチルアミノ−ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、例えば４−メチルピペラジノ、Ｎ−低級アルカノイル−ピペラジノまたはＮ−低級アルカンスルホニル−ピペラジノ、例えば４−メタンスルホニルピペラジノである。
【００２８】
エステル化ヒドロキシル(式XIIIの化合物のＱとして)は、好ましくは上記で定義の、とりわけ上記で好ましいとして定義のアシルを有するアシルオキシである。例は、低級アルカノイルオキシまたはベンズオキシルオキシである。
【００２９】
エーテル化ヒドロキシル(式XIIIの化合物のＱとしてエステル化ヒドロキシルよりも好ましい)は、好ましくは
−  上記で定義の非置換もしくは置換低級アルキルを有する非置換もしくは置換低級アルキルオキシ(好ましい置換基)；より具体的に低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシル−低級アルコキシ、例えば２−ヒドロキシ−エトキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、例えば２−メトキシエトキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ、例えば２−(２−(メトキシ)−エトキシ)−エトキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、またはフェニル−またはナフチル−低級アルコキシ；
−  非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルオキシ(ここで、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、好ましくは上記で定義の通りである)；
−  非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールオキシ(ここで、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールは、好ましくは上記で定義の通りである)；または
−  ３〜１４個の環原子のヘテロシクリルを有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ(ここで、３〜１４個の環原子の非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは上記で定義の通りである)
である。
【００３０】
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。それらは、例えば水性環境中、４〜１０のｐＨ範囲で少なくとも一部溶解された形で存在でき、またはとりわけ固体形態で単離でき、塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在するとき、形成できる。
【００３１】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン性酸、例えばアスコルビン酸である。
【００３２】
負に荷電したラジカル、例えばカルボキシまたはスルホの存在下、塩または塩基と形成でき、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。
【００３３】
塩基性基および酸基が同じ分子内に存在するとき、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成し得る。
【００３４】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを用い(適用可能であれば医薬製剤中に包含されて)、それ故にそれらが好ましい。
【００３５】
遊離形および中間体、例えば化合物またはその塩の精製または単離に使用できる塩を含むそれらの塩の形の化合物に密接な関係の観点から、前記および後記の“化合物”(出発物質および“中間体”も含む)、とりわけ式Ｉの化合物への言及は、適当であり、好都合であるならば、そして特記されない限り、それらの１種以上の塩または遊離化合物とその１種以上の塩の混合物を意味すると理解すべきであり、この各々はまた全ての溶媒和物、代謝前駆体、例えば式Ｉの化合物のエステルまたはアミド、またはこれらの１種以上の塩を含むことを意図する。異なる結晶形態が得られることがあり、そのときそれらも含む。
【００３６】
化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害等について複数表現を使用するとき、これはまた単一の化合物、塩、医薬製剤、疾患等も意味することを意図し、そして逆もそうである。
【００３７】
ある場合、本発明の化合物は、１個以上キラル中心を含み、または他の不斉性(エナンチオマーに至る)または、例えば１個以上のキラル中心または１個以上の不斉性またはＺ／Ｅ(またはｃｉｓ−ｔｒａｎｓ)異性(ジアステレオマー)を可能にする環または二重結合の存在のために他の方法で１個以上の立体異性体の形で存在できる。本発明は、２個以上のこのような異性体の混合物、例えばエナンチオマー混合物、とりわけラセミ体、ならびに好ましくは精製された異性体、とりわけ精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー富化混合物の両方を含む。
【００３８】
式Ｉの化合物(ならびに好ましいとして以下に記載のいくつかの中間体)は、価値ある薬理学的特性を有し、キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２、依存性疾患の処置に、例えば、１種以上の増殖性疾患を処置するための医薬として、有用である。
【００３９】
用語“処置”または“治療”(とりわけチロシンタンパク質キナーゼ依存性疾患または障害の)は、該疾患、とりわけ下記の疾患の予防的または好ましくは治療的(軽減的、治癒的、症状軽減的、症状減少的、キナーゼ制御的および／またはキナーゼ阻害的)処置を意味する。
温血動物(または患者)は、好ましくは哺乳動物、とりわけヒトである。
【００４０】
後記および前記で用語“使用”が記載されているとき(動詞または名詞として)(式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関して)、これは(異なって示されないか、または文脈から異なって示唆されない限り)以下の本発明の態様の何れか１個以上を各々含む(特記しない限り)：適当であり、好都合である限り、特記しない限り、タンパク質(とりわけチロシン、より具体的にＴｉｅ−２)キナーゼ依存性疾患の処置における使用、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造における使用、１種以上の式Ｉの化合物のタンパク質キナーゼ依存性および／または増殖性疾患の処置における使用方法、該タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための１種以上の式Ｉの化合物を含む医薬製剤、および該タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における１種以上の式Ｉの化合物。特に、処置すべきおよび故に式Ｉの化合物の“使用”に好ましい疾患は、下記の(とりわけチロシン)タンパク質キナーゼ依存性(“依存性”は“単に依存性”だけでなく、“支持”も意味する)疾患、とりわけ下記の増殖性疾患、より具体的にＴｉｅ−２、例えば以上に高度に発現された、構成的に発現された、正常および／または変異Ｔｉｅ−２キナーゼに依存するこれらまたは他の疾患の何らかの１種以上から選択される。
【００４１】
Ｔｉｅ−２キナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物の(とりわけ重要で好ましい)効果は以下の通り証明できる：
Ｔｉｅ−２受容体自己リン酸化
Ｔｉｅ−２受容体自己リン酸化阻害は、永続的にヒトＴｉｅ−２(SwissProt AccNo Q02763)を発現する細胞、例えばトランスフェクトＣＯＳ細胞(ATCC Number:CRL-1651)でのインビトロ実験により確認でき、そのような細胞を６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地(１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳ)に播種し、３７℃で５％ＣＯ２下、それらが約９０％コンフルエンシーを示すまでインキュベートする。次いで、試験すべき化合物を培養培地(ＦＣＳ無し、０.１％ウシ血清アルブミン含有)で希釈し、細胞に添加する。対照は、試験化合物無しの培地を含む。３７℃で４０分間インキュベーション後、オルトバナジン酸を添加して、最終濃度１０mMとする。さらに２０分間、３７℃でインキュベーション後、細胞を２回氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝化食塩水)で洗浄し、直ぐに１００μl溶解緩衝液／ウェルに溶解する。次いで、溶解物を遠心分離して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を市販のタンパク質アッセイ(ＢＩＯＲＡＤ)を使用して決定する。次いで、溶解物を直ぐに使用するか、または必要であれば、−２０℃に貯蔵する。
【００４２】
サンドイッチＥＬＩＳＡを行い、Ｔｉｅ−２リン酸化を測定する：Ｔｉｅ−２に対するモノクローナル抗体(例えば抗Ｔｉｅ２クローンＡＢ３３、Upstate, Cat Nr. 05-584または同等なモノクローナル抗体)を、０.１mlの２μg／ml溶液を使用して黒色ＥＬＩＳＡプレート(PackardからのOptiPlateTM HTRF-96)に固定化する。次いで、プレートを洗浄し、残っている遊離タンパク質結合部位を、Ｔｗｅｅｎ  ２０(登録商標)(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート、ICI/Uniquema)(PBST)含有リン酸緩衝化食塩水中で３％TopBlock(登録商標)(Juro, Cat. # TB232010)を使用して、飽和させる。次いで、細胞溶解物(１００μg  タンパク質／ウェル)を、これらのプレートで一晩、４℃でアルカリホスファターゼに結合した抗ホスホチロシン抗体(ZymedからのPY20:AP)と共にインキュベートする。(プレートを再び洗浄し)抗ホスホチロシン抗体の捕捉リン酸化受容体への結合を、次いで発光ＡＰ基質(CDP-Star、直ぐ使用可能、Emerald IIと共に;Applied Biosystems)を使用して証明する。発光をPackard Top Countマイクロプレートシンチレーションカウンターで測定する。陽性対照(バナジン酸で刺激)由来のシグナルと陰性対照(刺激無し)由来のシグナルの差異が最大Ｔｉｅ−２リン酸化(＝１００％)に相当する。試験物質の活性を、最大Ｔｉｅ−２リン酸化の阻害パーセントとして計算し、最大阻害の半分を誘発する物質の濃度をＩＣ５０として定義する(５０％阻害のための阻害用量)。式Ｉ、XIIまたはXIIIの化合物について、好ましくは０.００５〜１０μM、例えばより好ましくは０.００５〜６μMの範囲のＩＣ５０値を見ることができる。
【００４３】
ＫＤＲ自己リン酸化
本発明の化合物の、ＫＤＲタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての活性を以下の通り試験できる：ＶＥＧＦ誘発受容体自己リン酸化の阻害を、永続的にヒトＶＥＧＦ−Ｒ２受容体(ＫＤＲ)を発現する細胞、例えばトランスフェクトＣＨＯ細胞で確認でき、そのような細胞を、６ウェル細胞培養プレート中、完全培養培地(１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳ含有)に播種し、３７℃で５％ＣＯ２下、それらが約８０％コンフルエンシーを示すまでインキュベートした。次いで、試験すべき化合物を培養培地(ＦＣＳ無し、０.１％ウシ血清アルブミン含有)で希釈し、細胞に添加する。対照は、試験化合物無しの培地を含む。３７℃で２時間インキュベーション後、組み換えＶＥＧＦを添加する；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ng／mlである。さらに５分間、３７℃でのインキュベーション後、細胞を２回氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝化食塩水)で洗浄し、直ぐに１００μl溶解緩衝液／ウェルに溶解する。次いで、溶解物を遠心分離して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を市販のタンパク質アッセイ(ＢＩＯＲＡＤ)を使用して決定する。次いで、融解物を直ぐに使用するか、または必要であれば、−２０℃に貯蔵する。このアッセイで、本発明の化合物は、Ｔｉｅ−２アッセイよりも高い阻害のＩＣ５０値(少ない阻害)を示し得る。とりわけＲ５が非置換もしくは置換(アリール、ヘテロシクリルまたはアルカン)スルホニルである式Ｉの化合物は、Ｔｉｅ−２に選択的であり、他の式Ｉの化合物もまたＫＤＲおよびＴｉｅ−２両方の二重阻害剤として有用であり得る。
【００４４】
ＣＤＫ１；ＩＧＦ−Ｒ、インスリン受容体キナーゼ、Ｅｐｈ−Ｂ４、Ｒａｆ(例えばｂ−および／またはｃ−Ｒａｆ)、Ｆｌｔ−３、Ｈｅｒ−１およびＦＧＦ−Ｒ３から成る群から選択される１種以上のキナーゼに対する既知のインビトロアッセイを使用して、また良好な選択性を見ることができる。これらのための多くの試験系は既知であり、例えばＷＯ２００５／０７０４３１を参照のこと。
【００４５】
結果は、式Ｉの化合物の有利な選択性プロファイルをＴｉｅ−２キナーゼの想到に特異的な阻害と共に示し、ここで、選択性は必ずしもＴｉｅ−２キナーゼのみを有利なおよび薬学的に適切な程度まで阻害することを意味しない  −  むしろ、他のキナーゼ、例えばｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、ＫＤＲ、Ｈｅｒ−１、ＰＤＧＦＲ−キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃ、ＲＥＴ−受容体キナーゼ、ＦＧＦ−Ｒ１、ＦＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ３、ＦＧＦ−Ｒ４、Ｅｐｈｒｉｎ受容体キナーゼ(例えば、ＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼおよび関連Ｅｐｈキナーゼ)、カゼインキナーゼ(ＣＫ−１、ＣＫ−２、Ｇ−ＣＫ)、Ｐａｋ、ＡＬＫ、ＺＡＰ７０、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ａｘｌ、Ｃｄｋ１、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、Ｍｅｔ、ＦＡＫ、Ｐｙｋ２、Ｓｙｋ、インスリン受容体キナーゼ、または例えばＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−３、ＦＧＦ−Ｒ３、ＰＤＧＦ−受容体、ＲＥＴ、およびＭｅｔキナーゼの(とりわけ構成的に活性化された)変異(活性化キナーゼ)もまたＴｉｅ−２阻害に関連した有用性を支持する程度まで阻害し得る。
【００４６】
腫瘍増殖阻害剤としての式Ｉの化合物の効果は、以下の通り証明できる：
例えば、式Ｉの化合物がインビボでＶＥＧＦ仲介血管形成を阻害するか否かを試験するために、マウスでの増殖因子インプラントモデルにおけるＶＥＧＦで誘発した血管新生応答に対するその効果を試験できる：多孔性テフロンチャンバー(容積０.５mL)を、ヘパリン(２０単位／ml)を含む増殖因子(２μg／ml  ヒトＶＥＧＦ)含有または不含有０.８％ｗ／ｖ寒天で満たし、５７／Ｃ６マウスの背面脇腹に皮下的にインプラントする。マウスの試験化合物(例えば２５、５０または１００mg／kg  ｐ.ｏ．１日１回)または媒体での処置を、インプラントの日に開始して、その後４日間続ける。処置の最後に、マウスを殺し、チャンバーを摘出する。チャンバー周囲に増殖した血管新生組織を注意深く取って秤量し、血液含量を組織のヘモグロビン含量を測定することにより評価する(Drabkins method;Sigma, Deisenhofen, Germany)。これらの増殖因子は、チャンバー周囲に増殖するこの組織(組織学的に線維芽細胞および小血管により特徴付けられる)の重量および血液含量の用量依存性増加を誘発し、そしてこの応答がＶＥＧＦを特異的に中和する抗体で遮断されることが以前に示されている(Wood JM et al., Cancer Res. 60(8), 2178-2189, (2000);およびSchlaeppi et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)参照)。
【００４７】
血管形成が起こっている部位でその発現が上方制御されている、Ｔｉｅ−２アンタゴニストアンギオポエチン−２の高い発現の観点から、この結果は驚くべき前の発見を捕捉する。加えて、ＶＥＧＦがインビボモデルで血管形成の促進に使用されているが、選択的Ｔｉｅ−２阻害剤は血管形成の阻害に十分である。それ故に、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ駆動血管形成を阻害する処置を、とりわけそれが成功していないとき、支持できるかまたは置き換えることができ、故に、抗腫瘍剤および治療の選択肢(arsenal)に非常に良い追加となる。
【００４８】
血管形成は、約１−２mmの最大直径を超えて増殖する腫瘍に必須条件であると見なされている；この限界まで、酸素および栄養素は拡散により腫瘍細胞に供給され得る。全ての腫瘍は、その起源および原因に関係なく、故に、一定サイズに到達後はその増殖を血管形成に依存している。３つの主要機構が腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性において役割を有する：１)アポトーシスと増殖の間のバランスにより達成される正味の腫瘍増殖がないとの結果をもたらす、血管、とりわけ毛細管の無血管性の残りの腫瘍への増殖の阻害；２)腫瘍へのおよび腫瘍からの血流がないことによる、腫瘍細胞の移動阻止；および３)内皮細胞増殖の阻止、故に通常血管を裏打ちする内皮細胞により周りの組織に及ぼすパラクリン増殖刺激効果を無くす。
【００４９】
本発明の好ましい意味で、式Ｉの化合物を使用できるタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２の活性に依存する疾患または障害は、増殖性疾患(過増殖性状態を含む、不適当に依存性のもの)、例えば白血病、過形成、線維症(とりわけ肺であるが、他のタイプの線維症、例えば腎臓線維症も)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管の平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄の１種以上である。さらに、式Ｉの化合物を血栓症および／または強皮症の処置に使用できる。
【００５０】
好ましいのは、腫瘍または癌疾患から選択される増殖性障害(とりわけ(例えば不適切な)Ｔｉｅ−２に依存性のもの)、とりわけ好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍または癌疾患、より好ましくは固形腫瘍、例えば脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、子宮頸、子宮内膜、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺(例えば小または大細胞肺癌腫)、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、骨髄腫、とりわけ多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、皮膚癌、例えば黒色腫、カポジ肉腫、頭頚部腫瘍、例えば頭頚部の扁平上皮癌腫(例えば乳房癌腫の場合、とりわけ上皮性特性の腫瘍形成を含む)；上皮過増殖(癌以外)、とりわけ乾癬；前立腺肥大；悪性胸膜中皮腫(mesotherioma)；リンパ腫；またはさらに液性腫瘍、例えば白血病の治療(予防を含む)における式Ｉの化合物の使用である。
【００５１】
式Ｉの化合物またはその使用は、腫瘍緩解をもたらすことおよび腫瘍転移および(微小も含む)転移の増殖の予防を可能にする。
式Ｉの化合物は、そのＴｉｅ−２キナーゼ阻害能力、故に血管形成の調節に関して、Ｔｉｅ−２キナーゼの不適切な活性、とりわけその過剰発現に関連する疾患または障害に対する使用にとりわけ適する。
【００５２】
式Ｉの化合物は、とりわけ記載のおよび永続性血管形成により引き金を引かれる疾患、例えば再狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄；クローン病；ホジキン疾患；悪性腎硬化症；血栓性微小血管症性症候群；(例えば慢性)移植片拒絶反応および糸球体症；メサンギウム細胞増殖性疾患；神経組織傷害の予防または処置に；およびバルーンカテーテル処置後の血管再閉塞の阻止のために、血管プロテーゼにおけるまたは例えばステントのような血管開口を維持するための機械的デバイスの挿入後の使用のために、免疫抑制剤として、無瘢痕創傷治癒における助けとして、および老人斑および接触性皮膚炎の処置のために、眼血管新生が原因の疾患、とりわけ(例えば虚血性)網膜症、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障または(例えば加齢性)黄斑変性症、フォンヒッペル・リンダウ病、血管芽腫、血管腫、メサンギウム細胞増殖性障害、例えば慢性または急性腎臓疾患、例えば糖尿病性腎症、肥満、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症性症候群または移植拒絶反応、またはとりわけ炎症性腎臓疾患、例えば糸球体腎炎、とりわけメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性および／または炎症性疾患、例えば急性炎症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、リウマチ様炎症性疾患または他の慢性炎症性障害、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、およびとりわけ新生物疾患、例えば癌ｓ(とりわけ固形腫瘍だけでなく、上記の白血病も)、骨髄異形成症候群、ＡＭＬ(急性骨髄性白血病)、ＡＭＭ(原発性骨髄線維症)、中皮腫、神経膠腫および神経膠芽腫の処置に使用する。
【００５３】
好ましくは、本発明は、ここに記載の固形腫瘍の処置における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００５４】
後記および前記で用語“使用”が記載されているとき、これは以下の本発明の態様の何れか１個以上を各々含む(特記しない限り)：適当であり、好都合である限り、特記しない限り、タンパク質(とりわけチロシン)キナーゼ依存性疾患の処置における使用、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造における使用、１種以上の式Ｉの化合物のタンパク質キナーゼ依存性および／または増殖性疾患の処置における使用方法、該タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための式Ｉの化合物を含む医薬製剤、および該タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における式Ｉの化合物。特に、処置すべきおよび故に式Ｉの化合物の“使用”に好ましい疾患は、上記の(とりわけチロシン)タンパク質キナーゼ依存性(“依存性”は“単に依存性”だけでなく、“支持”も意味する)疾患、Ｔｉｅ−２に依存する疾患から選択される。
【００５５】
製造方法
式Ｉの化合物は、他の化合物について本質的に当分野で既知であり、新規式Ｉの化合物については新規な方法である、方法に準じて製造でき、好ましくは
ａ)  式II
【化２】
2009532401.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｒｏ、ＲｍおよびＲ４は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の化合物と、式III
Ｒ５−ＯＨ        (III)
〔式中、Ｒ５は式Ｉの化合物について定義の通りである〕
の酸、または式Ｉの化合物について定義の通りの部分Ｒ５を導入できるその反応性誘導体を反応させるか、または
【００５６】
ｂ)２個の記号Ｘが一体となってオキソ(＝Ｏ)であり、そして残りの記号が式Ｉの化合物について定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式IV
【化３】
2009532401.tif 000005
〔式中、Ｒ２、Ｒｏ、Ｒｍ、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ４およびＲ５は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の酸、またはその反応性誘導体と、式Ｖ
【化４】
2009532401.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか、または
【００５７】
ｃ)  各Ｘが水素であり、そして他の記号が式Ｉの化合物について定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式VI
【化５】
2009532401.tif 000007
〔式中、Ｌは脱離基であり、そしてＲ３、Ｒｏ、Ｒｍ、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ１およびＢ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の化合物と、ｂ)の下に定義の式Ｖの化合物を反応させ；
そして、望むならば、式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する
ことを含む、方法により製造する。
【００５８】
ａ)の下の反応は、好ましくはアミド結合の形成について一般的な条件下で行い、そして式IIIの酸をそのままで、またはその場で反応性誘導体を形成するかのいずれかで使用し、例えば式IIおよびIIIの化合物を適当な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはこのような溶媒の２種以上の混合物に、および／または少なくとも１個の適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ),Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンと、その場で式IIIの炭酸の好ましい反応性誘導体を形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；または１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ)(他の可能なカップリング剤のレビューのために、例えばKlauser;Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照)の存在下で溶解させることにより行い、好ましくは反応は約−２０から５０℃、とりわけ０℃から室温の間であり、式Ｉの化合物を得る。あるいは、式IIIの酸を、好ましくは直前に記載の塩基および／または溶媒の存在下および好ましい温度で、反応性誘導体、例えば酸ハライド、例えばクロライドの形で、無水物として、活性エステルとして、または、導入すべき部分Ｒ５が置換アミノカルボニル部分、とりわけ非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニル(arbonyl)または非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニルであるとき、対応するイソシアネート前駆体を使用し、ここで、反応中、イソシアナト基がアミノカルボニル基を形成する。
【００５９】
ｂ)の下の反応のために炭酸または反応性誘導体のいずれかは式IIの炭酸の酸ハライド、例えばクロライド、無水物または活性エステルのいずれかであり、または好ましくは活性誘導体をその場で形成する。適当な溶媒、反応温度および／または添加すべき塩基および他の反応条件は、例えば反応ａ)の下に定義の通りである。
【００６０】
反応ｃ)における脱離基Ｌは、好ましくはハロまたはアリールスルホニルオキシ、例えばトリルスルホニルオキシ、またはアルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシである。本反応は、好ましくは一般的な置換条件下、例えば適当な溶媒または溶媒混合物、例えばテトラヒドロフランの存在下、０〜５０℃の好ましい温度範囲で、例えば室温で行う。
【００６１】
所望の反応および変換
式Ｉの化合物、またはその保護された形は、前記の方法のいずれか１つに従い、または、新たに保護基を導入することにより得ることができ、これらの化合物は、その後に変換のための出発物質として含まれ、そして、特記しない限り、既知の方法により異なる式Ｉの化合物に変換でき、必要であれば保護基の除去が続く。
【００６２】
例えば、２個の置換基Ｘが一体となってオキソである式Ｉの化合物において、該オキソを、例えば適当なチオネーション試薬、例えばローウェッソン試薬の存在下、適当な一般的な条件下にチオキソに変換できる。
【００６３】
Ｒ４が水素であり、そして他の記号が式Ｉの下に定義の意味を有する式Ｉの化合物において、部分Ｒ４＝非置換もしくは置換アルキルを、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物と、アルキル化剤、例えば式VII
Ｒ４−Ｇ      (VII)
〔式中、Ｒ４は非置換もしくは置換アルキルであり、そしてＧは脱離基、例えばハロ、とりわけクロロ、ブロモまたはヨード、アリールスルホニルオキシ、例えばトルオールスルホニルオキシ、またはアルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を、一般的な反応条件下および適当な溶媒の存在下反応させることにより導入できる。必要であれば、中央ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン環の７−アミノ基を予め保護し(またはすでに中間体段階で)、通常の方法でアルキル化後に脱保護する。
【００６４】
実施例において、適当な反応条件を見ることができ、それは異なる式Ｉの化合物の類似の変換に使用し得る。
【００６５】
少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造し得る。例えば、酸基を有する式Ｉの化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量またはわずかに過剰量の塩形成剤を好ましくは使用する。式Ｉの化合物の酸付加塩は、一般的な方法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得る。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の分子内塩は、例えば塩、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの中和により、またはイオン交換体での処理により形成できる。
【００６６】
式Ｉの化合物の塩を、一般的な方法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩を、例えば、適当な酸での処理により、および酸付加塩を、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。両方の場合、適当なイオン交換体を使用し得る。
【００６７】
立体異性混合物、例えばジアステレオマー混合物を、それ自体既知の方法で適当な分割方法の手段により対応する異性体に分割できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似法で分割できる。この分割は、出発化合物のレベルでまたは式Ｉの化合物それ自体で行ってよい。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー純粋キラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドを有するクロマトグラフ基質を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分割できる。
【００６８】
中間体および最終生成物を、標準法に従い、例えば、クロマトグラフ法、分散法、(再)結晶化等を使用して、後処理および／または精製できる。
【００６９】
出発物質
式Ｉの化合物のための、中間体を含む出発物質、例えば式II、III、IV、ＶおよびVIの化合物は、例えば、当分野で既知の方法に従って、実施例および表題実施例の下の章に記載のものに記載の方法に従って、または実施例または表題実施例の下の章に記載のものに準じた方法に従って製造でき、および／またはそれらは既知であるかまたは市販されている。
【００７０】
出発物質および中間体およびそれらの合成に以下の記載において(ならびに実施例の一般的な部分において)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｒｏ、Ｒｍ、Ｂ１およびＢ２は、直接または文脈から他の解釈が必要でない限り、各々の出発物質または中間体について、上記で対応する出発物質について記載のまたはここで式Ｉの化合物について記載のまたはとりわけ実施例において記載の意味を有する。保護基は、特に記載していないならば、その反応が対応する１個または複数の反応工程において望まれない官能基を、保護基を用いて保護するために適当な段階で導入および除去でき、それらの導入および除去のための方法は上記または下記の通り、例えば“一般的方法条件”の下に記載の参考文献に記載の通りである。当業者は、保護基が有用であるかまたは必要であるか、およびどの保護基が有用であるかまたは必要であるかを容易に決定できる。
【００７１】
ＸおよびＸが一体となってオキソ(＝Ｏ)を形成し、そして他の記号が式Ｉの化合物について定義の通りである式IIの中間体は、実施例セクションの一般的スキームにおいて中間体ＩＮＴ７(これは式Ｉに入る)について記載の通り、またはそれに準じて製造できる。
【００７２】
各Ｘが水素である式IIの中間体は、式Ｉの化合物ＮＴ２(実施例セクションの一般的スキーム１および２参照)を、必要であればアミノ基(複数もある)を保護し、適当な段階で脱保護して、適当な還元剤、例えばリチウム−アルミニウム−ハイドライド(ＬＡＨ)の存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば０〜５０℃の温度で反応させて、式VIII
【化６】
2009532401.tif 000008
〔式中、Ｒ３、Ｒｏ、Ｒｍ、Ｂ１およびＢ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の化合物を得て、次いで、それを例えばアリールスルホニル−またはアルカンスルホニルハロゲニド(アリールスルホニルオキシまたはアルカンスルホニルオキシ基Ｌとするため)または無機酸クロライド、例えばチオニルクロライドでの、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば０〜５０℃の温度、例えば環境温度での脱離基Ｌの導入により各Ｘが水素である式IIの化合物に変換できる。
【００７３】
式IVの中間体は、例えば、中間体ＩＮＴ４−１、ＩＮＴ４−２、ＩＮＴ４−３およびＩＮＴ４−４および実施例セクションの反応スキームに示す方法により前駆体を含む先立つ工程の通りまたはそれらに準じて得ることがでる。
【００７４】
式VIの中間体は、例えば、式IX
【化７】
2009532401.tif 000009
〔式中、Ｒ３、Ｒｏ、Ｒｍ、Ｂ１およびＢ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
(例えばＷＯ２００５／０５４２３８に記載の通り得られる)の化合物を、適当な還元剤(reductanct)、例えば水素の存在下、触媒、例えばラネイニッケルの存在下、適当な溶媒、例えばメタノール中、例えば０〜５０℃の温度で還元し、対応する式Ｘ
【化８】
2009532401.tif 000010
のアミンを得て、次いで、それを式IIIの化合物で方法ａ)の製造方法に準じてアシル化し、次いで望むならば水素Ｒ４を、式Ｉの化合物の変換反応について記載のアルキル化条件下で式VIIの化合物と反応させて非置換もしくは置換アルキルＲ４に置換し、式XI
【化９】
2009532401.tif 000011
の化合物を得て、
【００７５】
次いで、これを５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸低級アルキル(例えばエチル)エステルと反応させて、式XII
【化１０】
2009532401.tif 000012
〔式中、Ａｌｋは非置換もしくは置換低級アルキル、好ましくは低級アルキル、例えばエチルである。〕
の化合物(これは式IVの化合物のエステルである)を得て、次いで、これを式XIII
【化１１】
2009532401.tif 000013
〔式中、Ｑはヒドロキシルである。〕
の化合物に還元し、これは、例えばアシルハロゲニドでの、３級窒素塩基存在下でのアシルの導入により、または式IVおよびＶ)の化合物の間の上記反応ｂ)と同等な他のアシル化条件下、適当な還元剤、例えばリチウム−アルミニウム−ハイドライド(ＬＡＨ)の存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば０〜５０℃の温度で、Ｑがエステル化ヒドロキシルである式XIIIの化合物に変換し、次いで、これを例えばアリールスルホニル−またはアルカンスルホニルハロゲニド(アリールスルホニルオキシまたはアルカンスルホニルオキシ基Ｌを得る)でのまたは無機酸クロライド、例えばチオニルクロライドでの、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば０〜５０℃、例えば環境温度での脱離基Ｌの導入により式VIの化合物に変換できる。
【００７６】
Ｑがエーテル化アルコキシである式XIIIの化合物の製造のために、エーテル化アルコールと式VIの化合物を、式VIとＶの化合物の間の反応について上記ｃ)の下に記載したのと同等な反応条件で反応させることが可能である。
【００７７】
他の出発物質、例えば式III、ＶまたはVIIの出発物質は当分野で既知であるか、市販されているか、および／または標準法に従って、例えば、実施例に記載の方法に準じてまたはその方法により製造できる。
【００７８】
一般的方法条件
以下を一般に前記および後記の全ての方法に適用するが、前記および後記で特に記載した反応条件が好ましい：
前記および後記の全ての反応において、適当であるかまたは望むならば、具体的に書いてなくても保護基を使用して、ある反応に参加することを意図しない官能基を保護し、そして、当該保護基を適当なまたは望む段階で導入および／または除去できる。保護基の使用を含む反応は、それ故、本明細書に保護および／脱保護の具体的な記載がない反応でも全て可能であれば包含される。
【００７９】
本明細書の範囲内で、特記されない限り、特性の式Ｉの最終生成物の構成要素ではない容易に除去される基のみを“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それら自体、およびそれらの除去に適当な反応は、標準参考書、例えば J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に(すなわち望まない二次反応なしに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解またはあるいは生理学的条件下(例えば酵素開裂により)、除去できることである。
【００８０】
上記の方法の全てはそれ自体既知の、好ましくは具体的に記載の反応条件下で、溶媒または希釈剤(好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤)の非存在下、または慣習的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形態の、例えばカチオン交換体の存在下または非存在下、反応および／または反応体に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温で、−２０〜４０℃または還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば圧力下、および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下行う。
【００８１】
いずれかの特定の反応に適する溶媒を選択し得る溶媒は、具体的に記載のものか、または例えば、方法の記載において特に指示がない限り、例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝鎖状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの混合物、例えば水性溶液である。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用できる。
【００８２】
中間体および最終生成物は、標準法に従い、例えばクロマトグラフ法、分配法、(再)結晶化、蒸留(常圧または減圧下)、水蒸気蒸留等を使用して、後処理および／または精製できる。
【００８３】
本発明は、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行う、または出発物質を反応条件下で形成するまたは誘導体、例えば保護された形または塩の形で使用し、または本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、さらにその場で処理する方法の形にも関する。本発明の方法において、好ましくは、好ましいとして記載の式Ｉの化合物をもたらす出発物質を使用する。実施例に記載のものと同一のまたはそれに準じた反応条件が特に優先される。本発明はまた新規出発物質およびまたとりわけ式XIIの化合物(また出発物質)または式XIIIの化合物(Ｑ＝ヒドロキシルである出発物質またはその誘導体)にも関し、式については上記を参照のこと。
【００８４】
本発明の好ましい態様：
以下の好ましい態様ならびに前記および後記のより一般的な態様において、全ての１個以上または全ての一般的な表現を、対応する上記および下記のより具体的な定義に置き換え、そうしてより強く好ましい本発明の態様をもたらす。
【００８５】
好ましいのは、
Ｒ５が非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニル(これはとりわけ好ましい)、ヘテロシクリルが３〜１４個の環原子を有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル(これはとりわけ好ましい)、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルが３〜１４個の環原子を有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニル、非置換もしくは置換低級アルカンスルホニル(これはとりわけ好ましい)、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールスルホニル(これはとりわけ好ましい)、ヘテロシクリルが３〜１４個の環原子を有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルスルホニル、または非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニルであり、
そして他の記号Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ１、Ｂ２、ＲｏおよびＲｍが、請求項１に記載の意味を有する、
式Ｉの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩である。
【００８６】
また好ましいのは、
Ｒ５がフェニルアミノカルボニル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、ハロ(非常に好ましい)、とりわけクロロ；ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノから独立して選択される１個以上の部分で置換されている)；
ピラゾリル−アミノカルボニルまたはイソオキサゾリルアミノカルボニル(ここで、ピラゾリルまたはイソオキサゾリルは非置換であるか、または低級アルキルおよび、非置換であるかもしくはハロ、低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルキル、４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルおよびモルホリノ−低級アルキルで置換されているフェニルから成る群から独立して選択される１個または２個の部分で置換されている)；
ピラゾリル−アミノスルホニルまたはイソオキサゾリルアミノスルホニル(ここで、各ピラゾリルまたはイソオキサゾリルは、非置換であるか、または低級アルキルおよび非置換であるか、またはハロ、低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルキル、４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルおよびモルホリノ−低級アルキルで置換されているフェニルから成る群から独立して選択される１個または２個の部分で置換されている)；
フェニル−低級アルカンスルホニル(ここで、フェニルは非置換(好ましい)であるか、または、低級アルキル、ハロ(とりわけ好ましい)、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されている)；
フェニルスルホニル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、ハロ(好ましい)、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上の部分で置換されている)であり；
そして他の記号Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ１、Ｂ２、ＲｏおよびＲｍが請求項１において式Ｉの化合物について定義の意味を有する、
式Ｉの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩である。
【００８７】
より好ましいのは、
Ｒ５が３−トリフルオロメチル−フェニルアミノカルボニル、４−フルオロフェニルアミノカルボニル、３−または２−クロロフェニルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−フルオロフェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−メトキシフェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−(４−メチル−ピペラジノメチル)−フェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(３−(４−メチル−ピペラジノメチル)−フェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−(モルホリノメチル)−フェニル)−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−(４−フルオロフェニル)−ピラゾール−５−イルアミノスルホニル、フェニルメチルスルホニルまたは２−フェニルエチルスルホニル、２,３−ジメチルフェニルスルホニル、２−、３−または４−メチルフェニルスルホニル、２−、３−または４−メトキシフェニルスルホニル、２−メチル−４,５−ジメトキシフェニルスルホニル、２,５−ジメトキシフェニルスルホニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、またはとりわけ２,−３−または４−クロロフェニルスルホニル、２,３−、２,４−、２,５−、３,５−または２,６−ジクロロフェニルスルホニル、２−クロロ−４−シアノフェニルスルホニルまたは４−フルオロ−２−クロロフェニルスルホニルであり；
そして他の記号Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ１、Ｂ２、ＲｏおよびＲｍが、請求項１に記載の意味を有する、
式Ｉの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩である。
【００８８】
非常に好ましいのはまた、
Ｒ１Ｒ２Ｙ  −  一体となって  −  が低級アルキルアミノ、ジ−(低級アルキル)−アミノ、非置換アミノ−低級アルキルアミノ、Ｎ−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−またはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(低級アルキル)−アミノ−低級アルキル−アミノ、低級アルコキシ−低級アルキルアミノ、ピロリジニル−低級アルキルアミノ、オキソピロリジニル−低級アルキルアミノ、ピペリジニル−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペリジニル−低級アルキルアミノ、ピリジル−低級アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ、ピペリジニルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペリジニルアミノ、ピロリジノ、アミノ−、Ｎ−低級アルキルアミノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−ピロリジノ、アミノ−、Ｎ−低級アルキルアミノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、Ｎ−低級アルカノイル−ピペラジノ、Ｎ−低級アルカンスルホニル−ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノであり；
Ｒ５が請求項１から４のいずれかに定義の通りであり；
そして他の記号Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｂ１、Ｂ２、ＲｏおよびＲｍが、請求項１に記載の意味を有する、
請求項１または好ましい態様のこの章の前の段落のいずれかに記載の化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩である。
【００８９】
非常に好ましいのは、
Ｒ１、Ｒ２およびＹが請求項１または前段落のいずれかで定義の通りであり、
Ｒ５が請求項１または前段落のいずれかで定義の通りであり、
Ｒ３が水素またはメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
各Ｘが水素であり、
Ｂ１がＮまたはＣＲｏであり、
Ｂ２がＣＲｍであり、
そして、ＲｏおよびＲｍの各々が、互いに独立して、水素、メチル、フルオロ、クロロまたはメトキシ、好ましくはクロロである
請求項１または好ましい態様のこの章の前の段落のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
【００９０】
または
Ｒ１、Ｒ２およびＹが請求項１または前段落のいずれかで定義の通りであり、
Ｒ５が請求項１または前段落のいずれかで定義の通りであり；
Ｒ３が水素またはメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
両方のＸが一体となってオキソを形成し、
Ｂ１がＮまたはＣＲｏであり、
Ｂ２がＣＲｍであり、
そして、ＲｏおよびＲｍの各々が、互いに独立して、水素、メチル、フルオロ、クロロまたはメトキシ、好ましくはクロロである、
請求項１または好ましい態様のこの章の前の段落のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
本発明はまた、式XIIの化合物、または(とりわけ薬学的に許容される)その塩にも関し、ここで、記号は式Ｉの化合物について定義の通りである(とりわけ“本発明の好ましい態様”の本章の前段落のいずれかに記載の通りのその好ましい態様の一つの通り)。
【００９２】
本発明はまた、式XIIIの化合物、または(とりわけ薬学的に許容される)その塩に関し、ここで、Ｑはヒドロキシルまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシル(とりわけヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルコキシ−低級アルコキシ)であり、そして他の記号は式Ｉの化合物について定義の通りである(とりわけ“本発明の好ましい態様”の本章の前段落のいずれかに記載の通りのその好ましい態様の一つの通り)。
【００９３】
最も好ましいのは、‘実施例’の下に例示される、式Ｉ、XIIまたはXIIIの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)それらの塩、または上記で定義のその使用である。
【００９４】
医薬組成物
本発明はまた、(好ましくは新規の)式Ｉの化合物を含む医薬組成物、不適切なタンパク質(とりわけＴｉｅ−２)キナーゼ活性に依存する疾患または障害、とりわけ上記の好ましい障害または疾患の治療的(本発明のより広い局面においてまた予防的)処置または処置方法におけるそれらの使用、該使用および医薬製剤のための化合物および、とりわけ該使用のためのそれらの製造法に関する。より一般的に、医薬製剤は、式Ｉの化合物の場合有用である。
【００９５】
本発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、活性成分として１種以上の無機または有機、固体または液体、薬学的に許容される担体(担体物質)と共にまたは混合して含む医薬組成物として提示してよく、またはその製造のために用い得る。
【００９６】
本発明はまた、タンパク質(とりわけＴｉｅ−２)キナーゼ活性の阻害に応答する疾患を処置(これは、本発明のより広い局面において、また予防(＝に対する防御)も含む)するための、好ましくは該阻害に有効な一定量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物、とりわけヒト(または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞株、例えばリンパ球)に投与するのに適当な医薬組成物にも関する。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を、単独で、または相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(とりわけヒト)への経腸、例えば経鼻、直腸または経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内投与用組成物である。活性成分の量は、温血動物種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置すべき疾患および投与の方式による。
【００９８】
本発明はまたタンパク質(とりわけＴｉｅ−２)キナーゼの不適切な活性に依存する疾患の処置方法にも関し；これは、予防的またはとりわけ治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、とりわけ記載の疾患のためにこのような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含む。
【００９９】
体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与すべき式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約３mg〜約１０ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ、最も好ましくは約１００mg〜約１０００mg／人／日であり、好ましくは、例えば同じサイズである１−３単一量に分ける。通常、小児は成体の半量を投与する。
【０１００】
医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形態、例えばアンプル剤、バイアル剤、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形であり得る。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程により製造する。
【０１０２】
活性成分の溶液、およびまた懸濁液、およびとりわけ等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば、活性成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥物の場合、このような溶液または懸濁液を使用前に作ることが可能である。医薬組成物は滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよく、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥法により製造する。該溶液または懸濁液は、増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
【０１０３】
油中懸濁液は、油成分として、慣用的に注射目的の合成または半合成油を含む。そのようなものとして、とりわけ、酸成分として、８−２２個、とりわけ１２−２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキジン性(arachidic)酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルを特記し得て、望むならば抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加する。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体だけでなく、とりわけグリコールおよびグリセロールである。以下の脂肪酸エステルの例を、故に特記する：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(Ｃ８〜Ｃ１２鎖長の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany)だけでなく、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油および落花生油である。
【０１０４】
注射または輸液成分を滅菌条件下で一般的な方法により製造する；同様のことが組成物のアンプルまたはバイアルへの充填および容器の密封にも適用される。
【０１０５】
経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、望むならば得られた混合物を造粒し、そして該混合物を、望むならばまたは必要であれば、適当な賦形剤添加後、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工する。それらを、活性成分が一定量で拡散または放出することを可能にする可塑性担体に包含させることも可能である。
【０１０６】
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばコーン、小麦、米またはジャガイモデンプンを使用した例えばデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、望むならば、崩壊剤、例えば上記デンプン、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動調節剤および平滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、所望により腸溶性のコーティングを備えてよく、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含む糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティング製剤製造のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルは、ゼラチン製の硬充填カプセルおよびゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟密閉カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および望むならば安定化剤と共に顆粒の形の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは適当な油性賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁されており、安定化剤および／または抗細菌剤を添加することも可能である。錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセルコーティングに、例えば同定目的でまたは異なる量の活性成分を示すために、に色素または着色剤を添加してよい。
【０１０７】
式Ｉの化合物はまた有利には他の抗増殖剤と組み合わせて用い得る。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、低下または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性物の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的、低下または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；およびテモゾロミド(TEMODAL(登録商標))。
【０１０８】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオール各々への変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含み、これに限定されない。エキセメスタンは、例えば、AROMASINの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、LENTARONの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、AFEMAの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、ARIMIDEXの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。レトロゾールは、例えば、フェマーラまたはFEMARの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、ORIMETENの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【０１０９】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含み、これに限定されない。タモキシフェンは、例えば、NOLVADEXの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、EVISTAの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６に開示の通り製剤でき、またはそれは、例えば、FASLODEXの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【０１１０】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻止できる全ての物質に関し、ビカルタミド(CASODEX)(これは、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り製剤できる)を含み、これに限定されない。
【０１１１】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含み、これに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、ZOLADEXの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に開示の通り製剤できる。
【０１１２】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシアン(camptothecian)およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含み、これに限定されない。イリノテカンは、例えば、商標名CAMPTOSARの下に、例えば市販の形で投与できる。トポテカンは、例えば、HYCAMTINの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。
【０１１３】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含み、これに限定されない。エトポシドは、例えば、商標名ETOPOPHOSの下に、例えば市販の形で投与できる。テニポシドは、例えば、商標名VM 26-BRISTOLの下に、例えば市販の形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商標名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に、例えば市販の形で投与できる。エピルビシンは、例えば、商標名FARMORUBICINの下に、例えば市販の形で投与できる。イダルビシンは、例えば、商標名ZAVEDOSの下に、例えば市販の形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商標名NOVANTRONの下に、例えば市販の形で投与できる。
【０１１４】
用語“微小管活性剤”は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンとりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コルヒチン(cochicine)およびエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体を含み、これに限定されない微小管安定化、微小管脱安定化剤および微小管重合化阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、市販の形で、例えばタキソールで投与できる。ドセタキセルは、例えば、タキソテールの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、VINBLASTIN R.P.の商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、FARMISTINの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示の通り得ることができる。また含まれるのは、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示のエポチロン誘導体である。とりわけ好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１１５】
ここで使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはグリアデル)を含み、これに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、CYCLOSTINの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。イホスファミドは、例えば、HOLOXANの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。
【０１１６】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”はヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物に関する。これはＷＯ０２／２２５７７に開示の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるそれらの塩を含む。それは、さらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
【０１１７】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートを含み、これに限定されない。カペシタビンは、例えば、XELODAの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、GEMZARの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。また包含されるのは、例えば、HERCEPTINの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる、モノクローナル抗体トラスツマブである。
【０１１８】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、ボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含み、これに限定されないカル。カルボプラチンは、例えば、CARBOPLATの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、ELOXATINの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。
【０１１９】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物”はタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば以下である：
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的、低下または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、低下または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)の活性を標的、低下または阻害する化合物線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)の活性を標的、低下または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的、低下または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−１Ｒ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示の化合物；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、低下または阻害する化合物；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、低下または阻害する化合物；
ｆ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、低下または阻害する化合物；
ｇ)ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的、低下または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、低下または阻害する化合物、とりわけ  ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ)ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)の活性を標的、低下または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーの活性を標的、低下または阻害する化合物およびそれらの遺伝子融合産物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ  ６８０４１０；またはParkeDavisのＰＤ１７３９５５；
ｉ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバーＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリー、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバーおよび／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、低下または阻害する化合物は、とりわけＵＳ５,０９３,３３０に開示のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンであり；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ  ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示のもの；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７(Ｐ１３Ｋ阻害剤)を含む；
【０１２０】
ｊ)タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的、低下または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート(GLIVEC／GLEEVEC)またはチロホスチン。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、とりわけベンジリデンマロニトリル・クラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたはビサブストレートキノリン・クラスの化合物から選択される化合物、より具体的にチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ  ９９；チロホスチンＡＧ  ２１３；チロホスチンＡＧ  １７４８；チロホスチンＡＧ  ４９０；チロホスチンＢ４４；チロホスチンＢ４４(＋)エナンチオマー；チロホスチンＡＧ  ５５５；ＡＧ  ４９４；チロホスチンＡＧ  ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ  ６８０４１０、アダホスチン)から成る群から選択される任意の化合物；
ｋ)受容体チロシンキナーゼ(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、低下または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、低下または阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に一般的にまたは具体的にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ  ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ  １８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)に開示の合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerpetinR)、セツキシマブ、Iressa、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；および
ｌ)  血管内皮細胞増殖因子−受容体(ＶＥＧＦＲ)の活性を標的、低下または阻害する化合物、例えばPTK-787またはAvastin。
【０１２１】
さらなる抗血管形成化合物は、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係の、他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(ＴＨＡＬＯＭＩＤ)およびＴＮＰ−４７０またはＲＡＤ００１である。
【０１２２】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、低下または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０１２３】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−γ−またはδ−トコフェロールまたはα−γ−またはδ−トコトリエノールである。
【０１２４】
ここで使用する用語“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含み、これに限定されない。
【０１２５】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１２６】
ここで使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含み、これに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、DIDRONELの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、BONEFOSの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、SKELIDの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商標名AREDIAＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、FOSAMAXの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、BONDRANATの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、ACTONELの商標名の下に、例えば市販の形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商標名ZOMETAの下に、例えば市販の形で投与できる。
【０１２７】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ヘパリンスルフェートを標的、低下または阻害する化合物に関する。本用語は、ＰＩ−８８を含み、これに限定されない。
【０１２８】
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγに関する。
【０１２９】
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤”は、Ｒａｓの発癌性活性を標的、低下または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(Zarnestra)に関する。
【０１３０】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的、低下または阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的、低下または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体、例えばテロメスタチンを阻害する化合物である。
【０１３１】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、低下または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、低下または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１３２】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的、低下または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的、低下または阻害する化合物は、例えばＰＳ−３４１およびＭＬＮ  ３４１を含む。
【０１３３】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ阻害剤”)は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能マリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(ＡＧ３３４０)、メタスタット(ＮＳＣ  ６８３５５１)ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含み、これに限定されない。
【０１３４】
ここで使用する用語“血液学的悪性物の処置に使用する薬剤”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦｌｔ−３の活性を標的、低下または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的、低下または阻害する化合物を含み、これに限定されない。
【０１３５】
用語“Ｆｌｔ−３の活性を標的、低下または阻害する化合物”は、とりわけＦｌｔ−３、を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１３６】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、低下または阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、低下または阻害する化合物を含み、これに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、低下または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１３７】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含み、これに限定されない。抗体は、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特異性抗体、および望む生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０１３８】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式Ｉの化合物を、標準白血病治療と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Ｉの化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【０１３９】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１４０】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、例えば上記で引用した文献におけるような、当分野で記載の通り製造および投与できる。
【０１４１】
式Ｉの化合物はまた既知の治療方法、例えばホルモンまたはとりわけ放射線の投与と組み合わせて使用するのにも有利であり得る。
【０１４２】
式Ｉの化合物は、特に放射線増感剤として、とりわけ放射線療法に低い感受性を示す腫瘍の処置のために、使用し得る。
【０１４３】
“組合せ”により、一つの投与単位形態の固定された組合せ、または、組合せ投与のための複数パーツのキットのいずれかを意味し、ここで、式Ｉの化合物と組合せパートナーを、同時にまたは、該組合せパートナーが協同的な、例えば相乗的効果を示すことを可能にする時間間隔内で別々に、または、それらの任意の組合せを表す投与スケジュールの使用により投与してよい。
【実施例】
【０１４４】
実施例：
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を説明するために提供する：
【表１】
2009532401.tif 000014
【０１４５】
合成
フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル(Merck；４０−６３μm)を使用して行う。薄層クロマトグラフィーについては、プレコートされたシリカゲル(Merck 60 F254;Merck KgaA, Darmstadt, Germany))プレートを使用する。１ＮＭＲ測定は、内部標準としてテトラメチルシランを使用して、Varian Gemini 400またはVarian Gemini 300分光計を使用して行う。化学シフト(δ)は、テトラメチルシランから低磁場のppmで示す。電子スプレーマススペクトルは、Fisons Instruments VG Platform IIで得る。市販の溶媒および化学物を合成に使用する。
【０１４６】
ＨＰＬＣ条件Ａ
カラム：Nucleosil 100-3 C18、７０×４.０mm。
流速：１.０ml／分
移動相：Ａ)ＴＦＡ／水(０.１／１００、ｖ／ｖ)、Ｂ)ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００,ｖ／ｖ)
勾配：７分で２０％Ｂから１００％Ｂに直線勾配
検出：２１５nmのＵＶ
【０１４７】
ＨＰＬＣ条件Ｂ
カラム：Speed ROD RP18e、５０×４.６mm。
流速：２.０ml／分
移動相：Ａ)ＴＦＡ／水(０.１／１００、ｖ／ｖ)、Ｂ)ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００,ｖ／ｖ)
勾配：２分で０％Ｂから１００％Ｂに直線勾配、次いで１００％Ｂ  ２分
検出：２１５nmのＵＶ
【０１４８】
ＨＰＬＣ条件Ｃ
カラム：YMC-pack ODS-AQ、５０×４.６mm。
流速：２.５ml／分
移動相：Ａ)ＴＦＡ／水(０.１／１００、ｖ／ｖ)、Ｂ)ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００,ｖ／ｖ)
勾配：６分で１０％Ｂから８０％Ｂに直線勾配、次いで８０％Ｂ  ２分
検出：２１５nmのＵＶ
【０１４９】
ＨＰＬＣ条件Ｄ
カラム：YMC-pack ODS-AQ、５０×４.６mm。
流速：３.０ml／分
移動相：Ａ)ＴＦＡ／水(０.１／１００、ｖ／ｖ)、Ｂ)ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００,ｖ／ｖ)
勾配：５分で１０％Ｂから８０％Ｂに直線勾配、次いで８０％Ｂ  １.５分
検出：２１５nmのＵＶ
【０１５０】
ＨＰＬＣ条件Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを、実施例に記載のＴＲｅｔ値の下付接頭辞として同定できる。例えば、ＢｔＲｅｔ＝・・・分におけるＢは、ＨＰＬＣの場合の条件Ｂを意味する。
【０１５１】
一般的スキーム１：
【化１２】
2009532401.tif 000015
【０１５２】
一般的スキーム２：
【化１３】
2009532401.tif 000016
【０１５３】
一般的スキーム３：
【化１４】
2009532401.tif 000017
【０１５４】
一般的スキーム４：
【化１５】
2009532401.tif 000018
【０１５５】
中間体ＩＮＴ６、ＩＮＴ７を、ラセミまたはキラルアミンを使用したとき、ラセミ混合物として得ることができ、または適当なキラル酸(例えば酒石酸等)を使用したＩＮＴ６およびＩＮＴ７の光学分割は、対応するエナンチオマー純粋なＩＮＴ６およびＩＮＴ７を提供し得る。そして、最終生成物ＩＮＴ５−１、ＩＮＴ５−２、ＩＮＴ５−３およびＩＮＴ５−４を、キラルクロマトグラフィーのような一般的な技術で純粋エナンチオマーに分割できる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒｏ、Ｒｍ、Ｂ１、Ｂ２およびＹ(これはより好ましくはＮ)は、好ましくは式Ｉの下に記載の通り、そしてより好ましくは実施例において記載の通りであり、Ｒ５＊は、とりわけ実施例において記載の通り式Ｉの化合物において対応する部分Ｒ５をもたらすために反応スキームにおいて示す式を補う部分である。
【０１５６】
実施例１  Ｎ−{４−[７−アミノ−３−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
2009532401.tif 000019
７−アミノ−６−[４−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１００mg、０.２１mmol)、３−(ジメチルアミノ)−ピロリジン(４８mg、０.４２mmol)、ＥＤＣ(６１mg、０.３２mmol)およびＨＯＡｔ(４４mg、０.３２mmol)のＤＭＦ(１.１mL)溶液、Ｅｔ３Ｎ(０.２９mL、２.１mmol)の混合物を２０時間、室温で、および２時間、４０℃で撹拌する。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発する。残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色結晶として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５７６.８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２.９４分。
【０１５７】
中間体１.１  ７−アミノ−６−[４−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸
【化１７】
2009532401.tif 000020
７−アミノ−６−[４−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル(１.０３ｇ、２.０３mmol)およびＮａＯＨ(２ｇ)のＥｔＯＨ(２０mL)およびＨ２Ｏ(５mL)中の混合物を２時間還流する。得られた混合物を氷と水の混合物に注ぎ、ＡｃＯＨで中和後、生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて、表題化合物を無色結晶として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝４７８.０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.２６分。
【０１５８】
中間体１.２  ７−アミノ−６−[４−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化１８】
2009532401.tif 000021
７−アミノ−６−(４−アミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル(１.４６ｇ、４.３７mmol)および２,３−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド(１.２９ｇ、５.２４mmol)のピリジン(２０mL)中の混合物を、５時間室温で撹拌する。得られた混合物を氷と水の混合物に注ぎ、生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて、表題化合物を黄色粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０７.８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.７９分。
【０１５９】
中間体１.３  ７−アミノ−６−(４−アミノ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化１９】
2009532401.tif 000022
７−アミノ−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル(２.０ｇ、５.５mmol)および５％Ｐｄ／Ｃ(０.１ｇ)のＥｔＯＨ(２００mL)およびＴＨＦ(１００mL)中の混合物を、Ｈ２雰囲気(１バール)中、振盪する。２４時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＴＨＦで注意深く洗浄する。真空での濃縮により、表題化合物を無色結晶として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８.１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１.２８分。
【０１６０】
中間体１.４  ７−アミノ−６−(４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化２０】
2009532401.tif 000023
３−ジメチルアミノ−２−(４−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル(３.０ｇ、１３.８mmol)(例えばBulletin des Societes Chimiques Belges 1994, 103(12), 697-703参照)および５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(２.１４ｇ、１３.８mmol)のＡｃＯＨ(２５mL)および１.２５Ｍ  ＨＣｌのＥｔＯＨ溶液(２５ml)の混合物を１４時間還流する。得られた混合物を真空で濃縮し、生成物を濾過により単離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、減圧下乾燥させて、表題化合物を無色結晶として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２８.０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２.９８分。
【０１６１】
実施例２  １−{４−[７−アミノ−３−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル]−３−メチル−フェニル}−３−(２−クロロ−フェニル)−ウレア
【化２１】
2009532401.tif 000024
[７−アミノ−６−(４−アミノ−２−メチル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノン(８０mg、０.２１mmol)および２−クロロフェニルイソシアネート(４２mg、０.２７mmol)のピリジン(１.１mL)中の混合物を、３時間、室温で撹拌する。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発する。残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色結晶として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５３３.０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.０６分。
【０１６２】
中間体２.１  [７−アミノ−６−(４−アミノ−２−メチル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノン
【化２２】
2009532401.tif 000025
[７−アミノ−６−(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノン(３.５ｇ、８.５５mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(３５０mg)のＭｅＯＨ(２００mL)中の混合物を、Ｈ２雰囲気(１バール)下で振盪する。３時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨおよびＴＨＦで注意深く洗浄する。真空での濃縮により、表題化合物を無色粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８０.１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝０.９０分。
【０１６３】
中間体２.２  [７−アミノ−６−(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−イル]−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノン
【化２３】
2009532401.tif 000026
７−アミノ−６−(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(２００mg、０.６３mmol)、３−(ジメチルアミノ)−ピロリジン(１１０mg、０.９６mmol)、触媒量のＤＭＡＰおよびＰｒｏｐ−ｓｏｌ(０.７４mL、２.５２mmol)のＤＭＦ(４mL)、Ｅｔ３Ｎ(４mL)の混合物を、１７時間、室温で撹拌する。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発する。残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１０.１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１.６７分。
【０１６４】
中間体２.３  ７−アミノ−６−(２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸
【化２４】
2009532401.tif 000027
中間体２.４(４.０ｇ、１１.７mmol)のＥｔＯＨ(３６mL)溶液および水性４Ｍ  ＮａＯＨ(１５mL)の混合物を６.５時間還流する。得られた混合物を氷と水の混合物に注ぎ、およびＡｃＯＨで中和後、生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて、中間体２.３を白色結晶として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝３１３.１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２.２３分。
【０１６５】
中間体２.４
【化２５】
2009532401.tif 000028
３−ジメチルアミノ−２−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル(１.２ｇ、５.１９mmol)(例えばBulletin des Societes Chimiques Belges 1994, 103(12), 697-703参照)および５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(８１０mg、５.１９mmol)のＡｃＯＨ(１５mL)および１.２５Ｍ  ＨＣｌのＥｔＯＨ溶液(１５ml)中の混合物を５.５時間還流する。得られた混合物を真空で濃縮し、生成物を濾過により単離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、減圧下乾燥させて、中間体２.４を無色結晶として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３２.１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.１２分。
【０１６６】
中間体２.５
【化２６】
2009532401.tif 000029
中間体２.６(１.６１ｇ、９.１３mmol)をトルエン(２０mL)に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(２.４mL、１８.２mmol)をｒｔで添加する。次いで反応を１２０℃に加熱し、１２時間撹拌する。次いでそれを再び冷却し、全揮発物を減圧下除去する。残った粗生成物を高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色油状物として得て、次工程に直接使用する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３２.１。
【０１６７】
中間体２.６
【化２７】
2009532401.tif 000030
表題化合物を、４−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼン(ＷＯ２００５／０５４２３８参照)および２,３−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドから出発して、同じ方法で製造する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１７４.９、ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.９０分。
【０１６８】
表１：以下の実施例は、実施例１または２に準じておよび／またはここに記載の通り、適当に置き換えた出発物質を使用して製造する：
【表２】
2009532401.tif 000031
【表３】
2009532401.tif 000032
【表４】
2009532401.tif 000033
【表５】
2009532401.tif 000034
【表６】
2009532401.tif 000035
【表７】
2009532401.tif 000036
【表８】
2009532401.tif 000037
【表９】
2009532401.tif 000038
【表１０】
2009532401.tif 000039
【表１１】
2009532401.tif 000040
【表１２】
2009532401.tif 000041
【表１３】
2009532401.tif 000042
【表１４】
2009532401.tif 000043
【０１６９】
実施例９５  Ｎ−[４−(７−アミノ−３−{[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−クロロフェニル]−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2009532401.tif 000044
Ｎ−[４−(７−アミノ−３−クロロメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−クロロフェニル]−ベンゼンスルホンアミド(１９５mg、０.４０mmol)をＴＨＦ(４mL)に溶解し、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−１,３−プロピルジアミン(０.０７７mL、０.５２mmol)を環境温度で添加する。反応を２時間撹拌し、次いで濃縮する。固体残渣をＨ２Ｏに溶解し、希ＮａＯＨで希釈し、表題化合物の白色沈殿を得て、これを濾過により単離し、真空下で乾燥させる。1H NMR(DMSO-d6)8.33(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.45-7.38(m, 4H), 6.98(m, 2H), 6.48(d, 1H), 4.61(s, 1H), 3.02(m, 2H), 3.01(s, 6H), 2.29(s, 3H), 2.19-2.14(m, 2H), 2.01 -1.93(m, 2H). 
【０１７０】
中間体９５.１  Ｎ−[４−(７−アミノ−３−クロロメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−クロロフェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
2009532401.tif 000045
Ｎ−[４−(７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−クロロフェニル]−ベンゼンスルホンアミド(１５０mg、０.３２mmol)をＴＨＦ(３mL)に溶解し、チオニルクロライド(０.１５４mL、１.２９mmol)で環境温度で処理する。反応混合物を１.５時間撹拌し、次いで水性後処理に付す。表題化合物を黄色固体として得て、これは直接次工程の対象とする。
【０１７１】
中間体９５.２  Ｎ−[４−(７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−クロロフェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2009532401.tif 000046
７−アミノ−６−[２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)３−クロロ−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル(５００mg、０.９８mmol)をＴＨＦ(６mL)に環境温度で溶解する。これをＬＡＨ(１１２mg、２.９７mmol)で少しずつ処理し、２時間撹拌する。反応混合物を水性後処理に付す。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４６３.６、ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.００分。
【０１７２】
中間体９５.３  ７−アミノ−６−[２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３１】
2009532401.tif 000047
２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−((−１−シアノ−２−ジメチルアミノ−ビニル)フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(３.３ｇ、８.０mmol)をＨＣｌ／ＥｔＯＨ(１.２５Ｍ)に溶解し、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１.２ｇ、８.０mmol)で環境温度で処理する。次いで反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、再び環境温度に冷却する。それをＨ２Ｏで希釈し、表題化合物の黄色沈殿を得て、これを濾過により単離し、高真空下で乾燥させて、黄色粉末を得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５０６.１；1H NMR(MeOH-d4)8.49(s, 1H), 8.23, (d, 1H), 8.05(s, 1H), 7.63(d, 2H), 7.57-7.53(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.27(d, 1H), 4.39(d, 2H), 1.42(t, 3H)。
【０１７３】
中間体９５.４  ２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−((−１−シアノ−２−ジメチルアミノ−ビニル)フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2009532401.tif 000048
(Ｚ)−２−(４−アミノ−２−クロロ−フェニル)−３−ジメチルアミノアクリロニトリル(１.５７ｇ、７.１mmol)をピリジン(３０mL)に溶解する。２−クロロベンゼンスルホニルクロライド(０.９８mL、７.１mmol)を環境温度で滴下し、反応混合物を４５分間撹拌する。それを減圧下で濃縮し、残存粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：０−５％ＭｅＯＨで精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝３４１.９、ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝２.２７分。
【０１７４】
中間体９５.５(Ｚ)−２−(４−アミノ−２−クロロ−フェニル)−３−ジメチルアミノアクリロニトリル
【化３３】
2009532401.tif 000049
(Ｚ)−２−(２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−３−ジメチルアミノアクリロニトリル(２.９ｇ、１１.５mmol)をＭｅＯＨ(１５０mL)に溶解し、大気圧および環境温度で４時間ラネイニッケル(０.８ｇ)での水素化に付す。次いで、反応混合物をセライトのパッドで濾過する。濾液を濃縮し、高真空下乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２２.１、ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.６１分
【０１７５】
中間体９５.６(Ｚ)−２−(２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−３−ジメチルアミノアクリロニトリル
【化３４】
2009532401.tif 000050
２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(ＷＯ２００５／０５４２３８、実施例５７ｂ参照；５.５ｇ、２６mmol)をトルエン(５５mL)に溶解し、ジメトキシメチル−ジメチルアミン(３.０ｇ、２６mmol)で処理する。反応混合物を続いて６時間加熱還流し、再びｒｔに冷却し、濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得て、それを次工程に直接使用した。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２５３.７；1H NMR(CDCl3)7.96(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.37(s, 1H)。
【０１７６】
実施例９６  Ｎ−[４−(７−アミノ−３−{[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−クロロフェニル]−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2009532401.tif 000051
Ｎ−[４−(７−アミノ−３−クロロメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−クロロフェニル]−ベンゼンスルホンアミド(１９５mg、０.４０mmol)をＴＨＦ(４mL)に溶解し、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−１,３−プロピルジアミン(０.０７７mL、０.５２mmol)を環境温度で添加する。反応を２時間撹拌し、次いで濃縮する。固体残渣をＨ２Ｏに溶解し、希ＮａＯＨで塩基性化して、表題化合物の白色沈殿を得て、これを濾過により単離し、真空下で乾燥させる。1H NMR(DMSO-d6)8.33(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.45-7.38(m, 4H), 6.98(m, 2H), 6.48(d, 1H), 4.61(s, 1H), 3.02(m, 2H), 3.01(s, 6H), 2.29(s, 3H), 2.19-2.14(m, 2H), 2.01 -1.93(m, 2H)。
【０１７７】
中間体９６.１  Ｎ−[４−(７−アミノ−３−クロロメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−クロロフェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2009532401.tif 000052
Ｎ−[４−(７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−クロロフェニル]−ベンゼンスルホンアミド(１５０mg、０.３２mmol)をＴＨＦ(３mL)に溶解し、チオニルクロライド(０.１５４mL、１.２９mmol)で環境温度で処理する。反応混合物を１.５時間撹拌し、次いで水性後処理に付す。表題化合物を黄色固体として得て、これを直接次工程に付す。
【０１７８】
中間体９６.２(式XIIIの化合物)  Ｎ−[４−(７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−クロロフェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
2009532401.tif 000053
７−アミノ−６−[２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル(５００mg、０.９８mmol)をＴＨＦ(６mL)に環境温度で溶解する。それをＬＡＨ(１１２mg、２.９７mmol)で少しずつ処理し、２時間撹拌する。反応混合物を水性後処理に付す。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４６３.６、ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.００分。
【０１７９】
中間体９６.３(式XIIの化合物)  ７−アミノ−６−[２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−３−クロロフェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３８】
2009532401.tif 000054
２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−((−１−シアノ−２−ジメチルアミノ−ビニル)フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(３.３ｇ、８.０mmol)をＨＣｌ／ＥｔＯＨ(１.２５Ｍ)に溶解し、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１.２ｇ、８.０mmol)で環境温度で処理する。次いで、反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、再び環境温度に冷却する。それをＨ２Ｏで希釈し、表題化合物の黄色沈殿を得てこれを濾過により単離し、高真空下乾燥させて、黄色粉末を得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５０６.１；1H NMR(MeOH-d4)8.49(s, 1H), 8.23, (d, 1H), 8.05(s, 1H), 7.63(d, 2H), 7.57-7.53(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.27(d, 1H), 4.39(d, 2H), 1.42(t, 3H)。
【０１８０】
中間体９６.４  ２−クロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−((−１−シアノ−２−ジメチルアミノ−ビニル)フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2009532401.tif 000055
(Ｚ)−２−(４−アミノ−２−クロロ−フェニル)−３−ジメチルアミノアクリロニトリル(１.５７ｇ、７.１mmol)をピリジン(３０mL)に溶解する。２−クロロベンゼンスルホニルクロライド(０.９８mL、７.１mmol)を環境温度で滴下し、反応混合物を４５分間撹拌する。それを減圧下で濃縮し、残存粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：０−５％ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝３４１.９、ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝２.２７分。
【０１８１】
中間体９６.５(Ｚ)−２−(４−アミノ−２−クロロ−フェニル)−３−ジメチルアミノアクリロニトリル
【化４０】
2009532401.tif 000056
(Ｚ)−２−(２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−３−ジメチルアミノアクリロニトリル(２.９ｇ、１１.５mmol)をＭｅＯＨ(１５０mL)に付し、大気圧および環境温度で４時間ラネイニッケル(０.８ｇ)での水素化に付す。次いで、反応混合物をセライトのパッドで濾過する。濾液を濃縮し、高真空下乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２２.１、ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１.６１分
【０１８２】
中間体９６.６(Ｚ)−２−(２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−３−ジメチルアミノアクリロニトリル
【化４１】
2009532401.tif 000057
２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(ＷＯ２００５／０５４２３８、実施例５７ｂ参照；５.５ｇ、２６mmol)をトルエン(５５mL)に溶解し、ジメトキシメチル−ジメチルアミン(３.０ｇ、２６mmol)で処理する。反応混合物を続いて６時間加熱還流し、再びｒｔに冷却し、濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得て、それを次工程に直接使用する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２５３.７；1H NMR(CDCl3)7.96(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.37(s, 1H)。
【０１８３】
実施例９７(式XIIの化合物  −  式Ｉの化合物の中間体としてまた有用)：７−アミノ−６−[２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−３−フルオロ−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化４２】
2009532401.tif 000058
表題化合物を、中間体９６.３に準じて、２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(ＷＯ２００５／０５４２３８参照)から出発して製造する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４９０.９、ｍ.ｐ. ２７１−２７３℃
【０１８４】
実施例９８(式XIIIの化合物  −  式Ｉの化合物の中間体としてまた有用)：Ｎ−[４−(７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−フルオロフェニル]−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2009532401.tif 000059
表題化合物を、中間体９６.２に準じて、７−アミノ−６−[２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−３−フルオロ−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルから製造する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４４８.６、ｍ.ｐ. ２０４−２０８℃
【０１８５】
実施例９９(式XIIの化合物  −  式Ｉの化合物の中間体としてまた有用)：７−アミノ−６−[２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−３−フルオロ−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化４４】
2009532401.tif 000060
表題化合物を、中間体９６.３に準じて、２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(ＷＯ２００５／０５４２３８参照)および２,３−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドから出発して製造する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５２５.４、ｍ.ｐ. ２００−２０５℃
【０１８６】
実施例１００(式XIIIの化合物  −  式Ｉの化合物の中間体としてまた有用)：Ｎ−[４−(７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−フルオロフェニル]−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2009532401.tif 000061
表題化合物を、中間体９６.２に準じて、７−アミノ−６−[２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−３−フルオロ−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルから製造する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４８１.６；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝２.００分。
【０１８７】
実施例１０１(エーテル化ヒドロキシを有する式XIIIの化合物の例)：Ｎ−[４−(７−アミノ−３−メトキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−フルオロフェニル]−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2009532401.tif 000062
表題化合物を、実施例９６に準じて、Ｎ−[４−(７−アミノ−３−クロロメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２,３−ジクロロフェニル]−ベンゼンスルホンアミドのＭｅＯＨでｒｔでの直接のクエンチングにより製造する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４９５.６；1H NMR(MeOH-d4)8.19(d, 1H), 8.09(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 7.08(s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.36(s, 3H)。ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝２.０３分。
【０１８８】
中間体１０１.１：Ｎ−[４−(７−アミノ−３−クロロメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２,３−ジクロロフェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
2009532401.tif 000063
中間体９６.１に準じて、Ｎ−[４−(７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−フルオロフェニル]−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミドから製造し、次工程に直接使用する。
【０１８９】
実施例１０２：(エーテル化ヒドロキシを有する式XIIIの化合物の例)Ｎ−[４−(７−アミノ−３−(２−メトキシエトキシメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−フルオロフェニル]−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2009532401.tif 000064
表題化合物を、実施例９６に準じて、Ｎ−[４−(７−アミノ−３−クロロメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２,３−ジクロロフェニル]−ベンゼンスルホンアミドのメトキシエタノールでのｒｔでの直接クエンチングにより製造する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５３９.８；1H NMR(MeOH-d4)8.19(d, 1H), 8.11(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 7.08(s, 1H), 4.71(s, 2H), 3.66-3.63(m, 2H), 3.55-3.52(m, 2H)3.28(s, 3H)。ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝２.０９分。
【０１９０】
実施例１０３：(式XIIIの化合物の例)Ｎ−[４−(７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2009532401.tif 000065
表題化合物を、中間体９６.２に準じて、７−アミノ−６−[２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル(中間体１.１)から製造する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４６３.７；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝１.９９分
【０１９１】
実施例１０４：Ｎ−[４−(７−アミノ−３−ジメチルアミノメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−フェニル]−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
2009532401.tif 000066
表題化合物を、実施例９６に準じて、Ｎ−[４−(７−アミノ−３−クロロメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２,３−ジクロロフェニル]−ベンゼンスルホンアミドから、ジメチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液でｒｔでの直接クエンチングにより製造する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４４５.７；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝１.９４分。
【０１９２】
実施例１０５：軟カプセル
各々上記の実施例のいずれか一つに記載の式Ｉの化合物の０.０５ｇを活性成分として含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを、以下の通り製造する：
【表１５】
2009532401.tif 000067
製剤法：粉砕した活性成分をLauroglykolＴｍ￥Ｍ(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に溶解し、湿式粉砕機で粉砕して約１〜３μmの粒子径とする。次いで、混合物の０.４１９ｇずつを、カプセル充填機を使用してゼラチンカプセルに入れる。
【０１９３】
実施例１０６：式Ｉの化合物を含む錠剤
活性成分として、実施例１〜１０４のいずれか一つの式Ｉの化合物を１００mg含む錠剤を、以下の組成で、標準法に従い製造する：
【表１６】
2009532401.tif 000068
製造：活性成分を担体物質と混合し、打錠機の手段により圧縮する(Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10mm)。
Avicel(登録商標)は、微結晶性セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。PVPPXLは、架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。Aerosil(登録商標)は二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である. 
【国際調査報告】
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