(57)【要約】アルキル、置換アリール若しくは置換ヘテロアリールを用いてスルホン化若しくはアシル化されたアミドの調製において有用なキラル２Ｓ−アミノアルコールを選択的に調製する方法について記載する。本方法は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−（［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−カルボニル｝−トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートを得るために、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートと（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−トリフルオロメチル−アルキル置換アルカノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンと反応させる工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキル、置換アリール若しくは置換ヘテロアリール基を含有する残基を用いてスルホン化若しくはアシル化されたアミンの調製において有用なキラルアミノアルコールを選択的に調製する方法であって、
（ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−（［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−カルボニル｝−トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートを得るために、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートと（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−トリフルオロメチル−アルキル置換アルカノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン由来のアニオンとを反応させる工程；
（ｂ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−［トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル］ヒドラジン−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジカルボキシレートを産生するために（ａ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−（１−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−カルボニル｝−トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートを還元する工程；
（ｃ）（２Ｓ，３Ｓ）−トリフルオロ−ヒドラジノ−メチルアルカン−１−オールの酸付加塩を産生するために、酸を用いて（ｂ）の生成物をデブロッキングする工程；及び
（ｄ）アミノアルコール（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−トリフルオロ−メチルアルカン−１−オールＨＣｌを産生するために、適切な金属触媒の存在下で（２Ｓ，３Ｓ）−トリフルオル−２−ヒドラジノ−メチルアルカン−１−オールの酸付加塩を水素化する工程
を含む方法。
【請求項２】
封入された金属汚染物質を前記触媒から除去するために適切な溶媒中の（ｄ）の生成物を粉砕する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応させる工程（ａ）は、低温条件下で実施される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記反応させる工程（ａ）は、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−トリフルオロメチル−アルキル置換アルカノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを適切な溶媒系中でリチウムジイソプロピルアミド若しくはカリウムビス（トリメチル）シリルアミドと反応させる工程をさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒は、テトラヒドロフランを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記反応させる工程（ａ）は、氷酢酸を用いて前記反応をクエンチする工程をさらに含む、請求項４又は請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記還元する工程（ｂ）は、溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−（１−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−カルボニル｝−トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートと、テトラヒドロフラン及び水又はｔ−ブチルメチルエーテル及び水の中のＬｉＢＨ4との反応によって実施される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記デブロッキングする工程（ｃ）は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−［トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル］ヒドラジン−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジカルボキシレート及びＨＣｌを混合する工程を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
濃ＨＣｌは、３０℃〜５０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−［トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル］ヒドラジン−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジカルボキシレートに加えられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記水素化する工程における触媒は、ＰｔＯ2、ＰｄＯ2、及びＲａＮｉからなる群より選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応させる工程は、
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−カルボニル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートを得るために、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンに由来するアニオンと反応させる工程
を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記還元する工程は、
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートを産生するために（ａ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−カルボニル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートを還元する工程
を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記デブロッキングする工程は、（２Ｓ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドラジノ−３−メチル−ブタン−１−オールの酸付加塩を産生するために、酸を用いて（ｂ）の生成物をデブロッキングする工程を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記水素化する工程は、
アミノアルコール（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブタン−１−オールＨＣｌを産生するために、適切な金属触媒の存在下で（２Ｓ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドラジノ−３−メチル−ブタン−１−オールの酸付加塩を水素化する工程
を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
キラル１Ｓ、２Ｓ、アリール若しくは複素環式スルホンアミドを選択的に調製する方法であって、
（ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−（［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−カルボニル｝−トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートを得るために、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートを（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−トリフルオロメチル−アルキル置換アルカノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンと反応させる工程；
（ｂ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−［トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル］ヒドラジン−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジカルボキシレートを産生するために、（ａ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−（１−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−カルボニル｝−トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートを還元する工程；
（ｃ）（２Ｓ，３Ｓ）−トリフルオロ−ヒドラジノ−メチルアルカン−１−オールの酸付加塩を産生するために、酸を用いて（ｂ）の生成物をデブロッキングする工程；
（ｄ）アミノアルコール（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−トリフルオロ−メチルアルカン−１−オールＨＣｌを産生するために、適切な金属触媒の存在下で（２Ｓ，３Ｓ）−トリフルオル−２−ヒドラジノ−メチルアルカン−１−オールの酸付加塩を水素化する工程；
（ｅ）前記触媒から封入された金属汚染物質を除去するために、適切な溶媒中で（ｄ）の生成物を粉砕する工程；及び
（ｆ）アミノアルコール若しくはその塩を複素環式若しくはアリール置換スルホニルクロライドと反応させる工程
を含む方法。
【請求項１６】
前記反応させる工程（ｅ）は、アミノアルコール若しくはその塩を適切な溶媒及び第３級塩基と混合する工程をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法は、５−ハロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミドを産生するために、反応させる工程（ｆ）の前に前記アミノアルコールをシリル化によって保護する工程、及び反応させる工程（ｆ）の後に、デブロッキングする工程をさらに含む、請求項１５又は請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記複素環式スルホニルクロライドは、５−ハロチオフェンスルホニルクロライドである、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記５−ハロ−チオフェン−スルホニルクロライドは、５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロライドである、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
５−ハロ−チオフェン−スルホニルクロライドは、ジクロロメタン中に溶解させられる、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者における認知症（記憶消失）の最も一般的な形態である。脳内で見いだされるＡＤの主要な病理的病変は、プラーク及び血管障害の形態にあるβアミロイドタンパク質の細胞外沈着物及び凝集した高リン酸化タウタンパク質の細胞内神経細線維のもつれからなる。近年の証拠は、脳内の上昇したβアミロイドレベルがタウ病理に先行するだけではなく、認識衰退とも結び付いていることを明らかにしている。最近の研究から、ＡＤにおいてβアミロイドが原因となる役割を果たすことがさらに示唆されており、凝集したβアミロイドが細胞培養中でニューロンにとって毒性であり、記憶に有害な作用を及ぼすことが示されている。このことから、βアミロイドレベルを減少させることが、ＡＤを処置するために実行可能な治療戦略であることが示唆される。
【０００２】
βアミロイドタンパク質は、主として３９〜４２アミノ酸ペプチドから構成され、プロテアーゼであるβ及びγセクレターゼの連続作用によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれる大きな前駆体タンパク質から生成される。まれではあるが、若年発症性ＡＤの症例は、全βアミロイドタンパク質若しくはそのより凝集傾向のある４２個のアミノ酸アイソフォームいずれかの過剰産生をもたらすＡＰＰにおける遺伝子変異に帰せられてきた。さらに、ダウン症候群を有する人々は、ＡＰＰをコードする遺伝子を含有する余分な染色体を有し、そこで上昇したβアミロイドレベルを有し、後になって生存中に必ずＡＤを発症する。
【０００３】
βアミロイド阻害剤として有用な置換ヘテロアリールスルホンアミド化合物を生成する方法は、記載されている（米国特許第６，６１０，７３４号；米国特許第６，８７８，７４２号）。これらの方法は、アシル化されたＥｖａｎｓオキサゾリドンキラル補助基の構築を含み、これは次に所望の重要な中間体を得るために、対応するエノラートへ変換させられ、トリシルアジドを用いて親電子的にアミノ化される（J. Am. Chem. Soc. 109:6881-6883 (1987)）。アジド中間体は、次にα−アジド酸へ加水分解され、対応するＮ−スルホニル２−アミノアルコールへ変換させることのできるキラル的に純粋な（chirally pure）α−アミノ酸へ還元される。しかし本方法は、試薬、特にトリシルアジドを利用するが、これは大規模製造には適合しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
必要とされるのは、βアミロイド産生を減少させることに有効である化合物を製造する改良された方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
１つの態様では、本発明は、多数の標的化合物の製造において有用である、２つのキラル中心を有する１Ｓ，２Ｓ−アミノアルコールを製造する方法を提供する。本発明の方法は、スケールアップには使用できない試薬を回避し、クロマトグラフィーを使用することなく標的化合物の調製並びに優れたキラル純度、化学的純度及び安定性を可能にする。
【０００６】
本発明は、１Ｓ，２Ｓ立体配置を有する標的化合物を調製するためにキラル２Ｓ−アミノアルコール内にＳ−窒素を立体選択的に導入する方法をさらに提供する。
【０００７】
本発明の他の態様及び長所は、以下の本発明の詳細な説明から明白である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、１Ｓ，２Ｓアミノアルコール、若しくはその塩を製造する方法であって、前記アミノアルコールからの少なくとも１つのキラル中心が、アルキル、置換アリール若しくは置換ヘテロアリール基を含有する残基を用いてスルホニル化若しくはアシル化されている方法を提供する。
【０００９】
２つのキラル中心を有するアミノアルコール、それらの塩及び誘導体、並びに中間体は、本発明によって調製できる。典型的には、２Ｓ−アミノアルコールは、式、
【化１】
2009534385.tif 000002
によって特徴付けられる。適切には、上記の式中では、ｎは０〜約１０である；Ｒ1及びＲ2は、独立して低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、ＣＦ3、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ2シクロアルキル、ＣＨ2−３−インドール、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニル、若しくはＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ3−フェニルからなる群より選択される；及びＲ’は、適切な基の中でも、特にＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、ＣＦ3、複素環、置換複素環、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルより選択される。１つの実施形態では、置換低級アルキルは、フルオロアルキルである。これらの化合物は、対応するアルデヒド、オキシム、並びにそれらの医薬上許容される塩、水和物、及びプロドラッグを含む（限定されない）所望の化合物へ容易に変換させることができる。しかし、本発明の方法によって製造された化合物は、上記の式によって限定されない。
【００１０】
本明細書で使用する場合、用語「キラル的に純粋」は、キラル高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される約１００％のＳ−（又はＲ）エナンチオマー形態にある化合物をいう。本明細書に提供した多数の実施例はＳ−エナンチオマーの形成を例示しているが、本発明は、補助基（auxillary）を取り替えればＲエナンチオマーを生じさせることができる。キラル純度を測定する他の方法には、比旋光度を含む従来型の分析方法、及び従来型の化学的方法が含まれる。しかし、キラル純度を測定するために使用される技術は、本発明に対する限定ではない。
【００１１】
本明細書で使用する場合、用語「医薬上有用な」は、治療薬、免疫刺激剤若しくは抑制剤、アジュバント、又はワクチン剤としてのいずれであれ、所望の生物学的作用を有する化合物いう。同様に、非医薬的用途、例えば、特に診断薬、マーカーなどに使用するために適切である様々な化合物を本発明の方法によって製造することができる。しかし、他の医薬上有用な化合物は、本方法によって製造することができる。
【００１２】
本発明によって製造された化合物及びそれらに変換される任意の標的化合物は、医薬上若しくは生理学的に許容される酸若しくは塩基に由来する塩の形態で使用できる。他の塩には、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属、例えばナトリウム（例えば、ナトリウムヒドロキシド）、カリウム（例えば、カリウムヒドロキシド）、カルシウム又はマグネシウムなどを備える塩が含まれる。
【００１３】
これらの塩、並びに本発明の方法によって製造された他の化合物は、エステル、カルバメートの形態、及びそのような形態で投与されると、インビボで活性部分に変換する他の従来型「プロドラッグ」形態であってよい。１つの望ましい実施形態では、プロドラッグはエステルである。例えば、B. Testa and J. Caldwell, 「Prodrugs Revisited:The 「Ad Hoc」 Approach as a Complement to Ligand Design」, Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons (1996)を参照されたい。
【００１４】
用語「アルキル」は、本明細書では１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、及び最も好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝状両方の飽和脂肪族炭化水素基をいうために使用する。本明細書で使用する場合、用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝状の飽和脂肪族炭化水素基をいう。
【００１５】
用語「置換アルキル」は、直前に記載したようにハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環式、置換アリール、置換複素環式、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、及びアリールチオを含む群より選択される１〜３個の置換基を有する。これらの置換基は、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基の任意の炭素に付着させることができるが、ただしその付着は安定な化学的部分を構成する。
【００１６】
本明細書で使用する場合、フルオロアルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されている置換アルキルである。本明細書で使用する場合、トリフルオロメチル、すなわちＣＦ3は、１つの炭素原子を有するフルオロアルキルをいい、その炭素原子は付着点である。
【００１７】
用語「アリール」は、本明細書では単環、又は縮合環若しくは連結環の少なくとも一部が結合芳香族系を形成するように、一緒に縮合若しくは連結した複数の芳香族環であってよい炭素環芳香族系をいう。アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、及びインダンが含まれるがそれらに限定されない。
【００１８】
用語「置換アリール」は、直前に記載したようにハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、及びアリールチオを含む群より１〜４個の置換基を有するアリールをいう。
【００１９】
用語「置換ベンジル」は、ベンゼン環上で置換された、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、及びアリールチオを含む群より１〜５個の置換基を有するベンジル（Ｂｎ）基をいう。
【００２０】
用語「複素環式」は、本明細書では飽和、部分不飽和、若しくは不飽和である安定性の４〜７員の単環式複素環、又は安定性の多環式複素環であって、炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳ原子を含む群より選択される１〜４個のへテロ原子からなる環を記載するために使用する。Ｎ及びＳ原子は酸化されてよい。複素環はまた、その中で上記に規定した複素環のいずれかがアリール環に縮合している任意の多環式環を含む。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子で付着させることができるが、ただし結果として生じる構造は、化学的に安定性である。そのような複素環基には、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、イソキノリニル、及びテトラヒドロチオピランが含まれる。
【００２１】
用語「置換複素環式」は、本明細書ではハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、置換アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールチオ、又は置換アリールチオを含む群より選択される１〜４個の置換基を有する直前に記載した複素環式を記載するために使用する。
【００２２】
用語「置換シクロアルキル」は、本明細書では安定性環を形成する３個より多い炭素原子を有し、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールチオ、複素環式、置換複素環式、アミノアルキル、及び置換アミノアルキルからなる群より選択される１〜５個の置換基を有する炭素ベースの環を記載するために使用する。
【００２３】
用語「アルコキシ」は、本明細書ではＯ（アルキル）基をいうために使用するが、このとき付着点は酸素原子を介し、上記アルキルは場合により置換されてよい。用語「アリールオキシ」は、本明細書ではＯ（アリール）基をいうために使用するが、このとき付着点は酸素原子を介し、上記アリールは場合により置換されてよい。用語「アルキルカルボニル」は、本明細書ではＣＯ（アルキル）基をいうために使用するが、このとき上記アルキルは場合により置換されていてよく、付着点はカルボニル基の炭素原子を介している。用語「アルキルカルボキシ」は、本明細書ではＣＯＯ（アルキル）基をいうために使用するが、このとき上記アルキルは場合により置換されていてよく、付着点はカルボキシ基の炭素原子を介している。用語「アミノアルキル」は、第２級及び第３級の両方のアミンをいい、このとき１〜８個の炭素原子を含有するアルキル若しくは置換アルキル基は同一であっても相違していてもよく、付着点は窒素原子上にある。
【００２４】
用語「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、若しくはＩをいう。
【００２５】
用語「非求核強塩基（strong non-nucleophilic base）」は、反応において利用される反応物質に向けられる求核試薬として作用しない塩基性試薬をいう。多数の非求核塩基が当該分野において公知であり、ナトリウムヒドリド、カリウムヒドリド、リチウムジイソプロピルアミド及びカリウムヘキサメチルジシラジドが含まれる。
【００２６】
用語「塩基水溶液（aqueous base）」は、最小限として、１種の塩基及び水から構成される溶液をいう。水中に容易に溶解する多数の塩基は当該分野において公知であり、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば特にリチウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド若しくはカリウムヒドロキシドなどが含まれる。塩基水溶液は、本発明の反応を妨害しない他の試薬をさらに含有していてよく、有機溶媒、特に、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、又は炭化水素溶媒、塩、例えばナトリウムクロライド、及びバッファーを含むことができる。
【００２７】
用語「酸水溶液（aqueous acid）」は、最小限として、１種の酸及び水から構成される溶液をいう。酸水溶液は、本発明の反応を妨害しない他の試薬をさらに含有していてよい。
【００２８】
用語「強酸」又は「強塩基」は、溶液中で高度にイオン化されている酸又は塩基をいう。一般的な強酸には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＮＯ3、Ｈ2ＳＯ4、及びＨＣｌＯ4が含まれる。一般的な強塩基には、アルカリ金属（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ）の水酸化物及び重アルカリ土類（heavy alkaline earth）（Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ）の水酸化物が含まれる。
【００２９】
用語「無機」酸又は「無機」塩基には、炭素を含有しない酸及び塩基が含まれる。
【００３０】
用語「有機溶媒」は、反応に利用する試薬と反応しない、当該分野において公知の任意の炭素含有溶媒を含むことができ、特に飽和炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒を含む不飽和炭化水素溶媒、アルコール、ハロカーボン、エーテル、及びアセテートを含む。
【００３１】
合成
本発明の合成方法を以下のスキームにおいて説明する。これらの方法は、合成有機分野において公知の合成方法又は当業者によるこれらの変形の方法とともに、本発明において使用される。例えば、一般に、Comprehensive Organic Synthesis, 「Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry」, ed., I. Fleming, Pergamon Press, New York (1991);Comprehensive Organic Chemistry, 「The Synthesis and Reactions of Organic Compounds」, ed. J.F. Stoddard, Pergamon Press, New York (1979))を参照されたい。以下のスキームでは、用語「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基をいう。
【化２】
2009534385.tif 000003
【００３２】
出発材料中の酸は活性化される。図示したように、アシルハライドが調製される。代替的な方法、例えば混合アンヒドリドの調製を利用できる。スキームＩに図示したように、ジアルキルアゾジカルボキシレートは、低温条件下の第２位のカルバニオンで、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）若しくはカリウムビス（トリメチル）シリルアミド、及び適切な溶媒系（例えば、テトラヒドロフラン、ＴＨＦ）中に溶解させられている（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−トリフルオロメチル−アルキル置換アルカノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンと反応させられる。このアプローチは、Ｅｖａｎｓグループ（Tetrahedron 44, (1988), 5525, JACS, 104, (1982), 1734）によって報告された。本明細書に提供した実施例では、適切な反応における容易な除去のためにジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートが使用される。別の実施形態では、置換基は、ジベンジル、ビス（２−トリクロロエチル）、ジアルキル若しくはジアリール又は当業者により選択される別の適切な基であってよい。同様に、本明細書に提供した実施例では、４（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジノンがキラル補助基として使用されるが、当業者に公知である他の４−及び３，４二置換キラルオキサゾリジン（例えば、（４Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジノン）を使用できる。
【００３３】
１つの実施形態では、ＬＤＡのための溶媒系は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。溶媒は、例えば、ヘプタン、エチルベンゼン、又はそれらの混合物を含む他の溶媒をさらに含有していてよい。典型的には、ＴＨＦが溶媒系の主要成分である。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートとアシル化オキサゾリジノンから形成されたアニオンとの反応は、氷酢酸を用いてクエンチすることができる。ＴＨＦは、蒸留及びトルエンとの置換、層の分離によって除去され、飽和ＮａＨＣＯ3及び水を用いた２回の洗浄はトルエン溶液を提供する。トルエンは、真空蒸留によって除去される。結果として生じる生成物は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−（［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−カルボニル｝−トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートである。本方法は、非フッ素化系へ適用することもできる。
【００３４】
結果として生じるジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−（［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−カルボニル）−トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートは還元される。還元は、溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−（１−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−カルボニル｝−トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートと、テトラヒドロフラン及び水中、又は代替的には、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）及び水中のＬｉＢＨ4との反応を含む。典型的には、この反応は、反応混合物へ酸（例えば、ＨＣｌ）を加える前に少なくとも約１６時間進行させられる。水相は分離され、有機相は洗浄される。溶液は次に、固体が入手されるまでストリッピングされる。溶液は冷却され、固体は濾過され、アセトニトリルを用いて洗浄される。その後、固体のサンプルは、生成物が１８１℃を超える融点を有することを確認するためにアッセイできる。
【００３５】
結果として生じるジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−［トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル］ヒドラジン−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジカルボキシレートは、（２Ｓ，３Ｓ）−トリフルオロ−ヒドラジノ−メチルアルカン−１−オールの酸付加塩を産生するためにデブロッキング（debloked）される。デブロッキングは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｓ，２Ｓ）−［トリフルオロメチル−アルキル置換アルキル］ヒドラジン−１−（ヒドロキシメチル−１，２−ジカルボキシレートを強酸、例えばＨＣｌと混合する工程によって達成される。典型的には、これは約３０℃〜５０℃の温度で実施される。代替的には、ｔｅｒｔ−ブチルエステルよりむしろジベンジルエステルが利用される場合は、例えばO. Pouparbid, C. Greek and J-P, Genet, Synlett, 1998, 1279による他のデブロッキング法を使用できる。
【００３６】
アミノアルコールである（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−トリフルオロメチルメチルアルカン−１−オールＨＣｌは、（２Ｓ，３Ｓ）−トリフルオル−２−ヒドラジノ−メチルアルカン−１−オールの酸付加塩を用いて適切な金属触媒の存在下で水素化される。適切な金属触媒の例には、例えば、ＰｔＯ2、Ｐｄ、及びＲａＮｉが含まれる。その他の触媒は、容易に置換することができる。
【００３７】
１つの実施形態では、本発明の方法は、封入された金属汚染物質を触媒から除去するために、適切な溶媒中の結果として生じた生成物を粉砕する工程をさらに含む。これは主として不溶性のアミノアルコールＨＣｌ塩からアミノアルコール−触媒複合体を除去するために、アセトニトリル若しくは２０％（ｗ／ｗ）のアセトニトリル／ＥｔＯＡｃを用いて遂行できる。
【００３８】
有益にも、本発明の方法は、大規模生産のためには適切でないトリシルアジド及び他の試薬を回避するαアミノアシル化されたＥｖａｎｓオキサゾリドンを構築する新規な方法を提供する。生じた生成物は、アミノアルコールからのアミンがスルホンアミドを形成するために反応させられる、又はアルキル、置換アリール若しくは置換ヘテロアリールを用いてアシル化される、医薬的に有用な様々な標的化合物の合成において有用である。
【００３９】
結果として生じるアミノアルコールは、次に様々な所望の生成物の合成において使用できる。例えば、本発明の方法によって製造されたアミノアルコールは、本出願と同一日の２００６年４月２１日に出願されたPorte et al.の「Trifluoromethyl-Containing Phenylsulfonamide Beta Amyloid Inhibitors」と題する米国仮特許出願第６０／７９３，８５２号、米国特許第６，８７８，７４２号、同第６，６１０，７３４号、ＷＯ０９２１５２Ａ１に記載された、置換アリール若しくは置換ヘテロアリールスルホンアミド化合物を生成するために使用できる。本明細書に記載したアシル化反応のために適切な技術は、当業者によって容易に選択することができる。一般にVogel's Textbook of Practical Organic Chemistry and Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G.M. Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1991)を参照されたい。
【００４０】
置換アリール若しくはヘテロアリールスルホンアミド化合物、例えば上記に記載した例示的文書に記載された化合物のためには、２Ｓ−アミノアルコール若しくはそれらの塩は、適切な溶媒及び第３級塩基（tertiary base）と、置換アリールスルホニルハライド（例えば、スルホニルクロライド）若しくは置換ヘテロアリールスルホニルスルホネートエステル（例えば、ペンタフルオロフェニルスルホニルエステル）の存在下で反応させることができる。
【００４１】
適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、ＴＨＦ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、及びピリジンが含まれる。適切な第３級塩基の例には、例えば、メチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、エチルメチルプロピルアミン、ＤＭＡＰ、及びジソプロピルエチルアミン（disopropyl ethyl amine）が含まれる。
【００４２】
１つの実施形態では、本発明は、アミノアルコールを置換アリールスルホニル化合物若しくは置換ヘテロアリールスルホニル化合物と反応させる前にアミノアルコールをシリル化によって保護する工程をさらに含む。反応の完了時には、生成物は、所望の置換アリール若しくは置換ヘテロアリールスルホンアミドを産生するためにデブロッキングされる。
【００４３】
本発明の１Ｓ，２Ｓ−アミノアルコールを用いて調製された置換アリール若しくは置換ヘテロアリールスルホンアミド化合物は、脳血管疾患を含むβアミロイド産生を含む障害の防止及び処置のための有用性を有する。本発明の化合物は、それらがβアミロイド産生を減少させる能力によってＡＤの予防及び処置のための有用性を有する。
【００４４】
以下の実施例は、本発明によって２Ｓ−アミノアルコールを合成する方法、及びそれを合成する方法の例示である。当業者には、本明細書に記載したこれらの化合物を製造するための特定条件は、本発明の範囲から逸脱せずに変化させることができることは容易に理解される。さらに、他の化合物、並びにそれらの他の塩、水和物、及び／又はプロドラッグが本発明の方法を用いて合成できることも理解される。
【実施例】
【００４５】
実施例１  （２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブタン−１−オールＨＣｌの調製
Ａ．  （４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブト−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの調製
（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８２８ｇ、４．６７モル）を６．８Ｌ ＴＨＦ中に溶解させ、−４０から−５０℃へ冷却した。（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの溶液に、＜−４０℃の温度を維持しながらヘキサン中の２．５Ｍ ＢｕＬｉ（１３０２ｇ、１８８０ｍＬ、４．７０モル、１．０１当量）を加えた。（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンのＬｉ塩の低温溶液に、４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−２−ブテン酸クロライド（８８７ｇ、５．１４モル、１．１当量）を１０〜３０分間かけて加え、温度を上昇させ、０．４Ｌ ＴＨＦを用いて洗浄した。反応液を２０〜２５℃へ加温し、２時間にわたり攪拌した。０．９Ｌの水を加え、１６時間にわたり攪拌した。ＴＨＦを３５℃の浴温及び＜４０ｍｍＨｇの真空で蒸留して除去した。トルエン（５．８Ｌ）を加え、分相させた。４Ｌの飽和ＮａＨＣＯ3を使用して洗浄し（２回）、混合液をセライトに通して濾過し、分相させた。２．５Ｌの水を洗浄液として使用し（２回）、トルエン層をセライトに通して濾過した。残留水を除去した。トルエンを４０℃の浴温及び＜４０ｍｍＨｇの真空で蒸留して除去した。蒸留の終了時に、生成物は３０℃のポット温度を用いると結晶化し始めた。蒸留を３５℃のポット温度まで継続すると、１４５６ｇの固体移動塊が得られる。この固体を２．９Ｌ（２容量）のＥｔＯＨ（９９．５％ＥｔＯＨ：０．５％トルエン）中に溶解させる。２０〜２５℃で攪拌しながら、水（１．０９Ｌ、０．７５容量）を１時間かけて加えると結晶が形成された。攪拌を１５〜２５℃で１６時間継続し、次に０〜５℃へ冷却し、１時間保持する。結晶を濾過し、濾液を用いて洗浄し、１６時間にわたり５０℃で乾燥させると、１２２９ｇ、８４％の（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブト−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンが得られる。
【００４６】
Ｂ．  （４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの調製
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブト−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４）（１３２７ｇ、４．２４モル）及び５０．６ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）を水素化容器に加え、空気を除去するためにＮ2を用いてパージした。１６．８ＬのＥｔＯＨ（９９．５％ＥｔＯＨ：０．５％トルエン）を０〜−５℃へ冷却し、容器に加え、温度を０〜−５℃で保持しながら、水素化のためにパージした。水素化は２０ｐｓｉｇ Ｈ2を用いて開始し、理論量のＨ2が消費されるまで１７〜３４時間にわたり０〜−５℃の温度を保持した。混合液は０．２μフィルターに通して濾過し、このフィルターは２４Ｌ ＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。Ｐｄを除去するためには、ＥｔＯＨを除去し、それをトルエンと置換し、トルエン溶液を濾過することが必要であった。溶媒を除去すると固体が得られたので、これを６Ｌのトルエン中に溶解させ、次に０〜５℃で２時間にわたり攪拌し、１ｋｇのセライトパッド上で濾過した。トルエン（４Ｌ）を洗浄液として使用した。トルエンを除去し、１Ｌ ＥｔＯＨを加え、次に１０℃で２時間にわたり攪拌した。濾過及び洗浄には０．２Ｌ ＥｔＯＨ及び１Ｌヘプタンを用いた。生成物を３５℃で１５時間にわたり乾燥させるとＳＳ対ＲＳ比が９６：４で８１０ｇ、収率６１％の５が得られた。濾液を４１２ｇの柔らかな黄色固体へ濃縮した。
【００４７】
Ｃ．  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−カルボニル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５）（９２％ｅｅ）（２６８．４ｇ、０．８５１モル）を１．８Ｌ ＴＨＦ中に溶解させた。この溶液をＮ2下で攪拌し、−７５℃へ冷却した。−７０から−７６℃でヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ ＬＤＡ（４７０ｍＬ、０．９４０モル、１．１当量）を２時間かけて加えた。この溶液を＜−７０℃で３０分間にわたり攪拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２４０ｇ、１．０２モル、１．２当量）を９００ｍＬ ＴＨＦ中に溶解させ、この溶液を０〜５℃へ冷却した。１４６ｍＬの氷酢酸の溶液を２００ｍＬ ＴＨＦ中で調製した。＜−７０℃の温度を保持しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの溶液をできる限り迅速に加えた。これには通常、約１時間かかる。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを加えた後、３分間攪拌し、酢酸の溶液は、それを添加するにつれて温度を上昇させながらできる限り迅速に加えた。溶液は２時間かけて室温へ加温する。フラスコを蒸留のために準備し、ＴＨＦは６０〜７０ｍｍＨｇで３５℃のジャケット温度を用いて除去した。２Ｌのトルエン及び１．２Ｌの水を加えた。分相させ、１Ｌの水、１Ｌの０．２５Ｍ ＨＣｌ、０．５Ｌの飽和ＮａＨＣＯ3で２回、及び０．５Ｌの水で２回洗浄した。トルエン溶液は、３０℃のジャケット温度及び２０〜１ｍｍＨｇを用いる真空蒸留のために準備したフラスコへ加えた。油状物としての７（４６４ｇ）の定量的収量が、通常の結果である。
【００４８】
Ｄ．  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
工程Ｃからのジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−カルボニル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート油状物（４６４ｇ、０．８５１モル）を５．８Ｌのメチルｔ−ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）中に溶解させ、１５．３ｇの水（０．８５１モル、１当量）を加えた。この溶液を０〜５℃へ冷却した。ＴＨＦ（６９０ｍＬ）中のＬｉＢＨ4（３１．３７ｇ、１．４４モル、１．７当量）の溶液は、ＴＨＦを０〜１０℃へ冷却し、Ｎ2下でＬｉＢＨ4を緩徐に加えることによって調製した。ＬｉＢＨ4溶液を１時間かけて０〜５℃で加え、１００ｍＬのＴＢＭＥを用いて洗浄した。混合液を１６時間にわたり攪拌し、室温へ加温した。２Ｌの水を加え、ガスの発生が終了するまで攪拌する。１Ｍ ＨＣｌの１Ｌ溶液を調製し、ｐＨが１〜２に達するまで反応混合液に加えた（約８５０ｍＬを必要とした）。水相を分離し、有機相は１Ｌの水（第２回洗浄後にｐＨ４）、水で９：１に希釈した１Ｌの飽和ＮａＨＣＯ3（ｐＨ９）で２回洗浄し、０．５Ｌの食塩液を用いて２回洗浄し、３００ｇのＭｇＳＯ4の上方に通して乾燥させた。溶液を濾過した。高真空（＜１０ｍｍＨｇ）下で固体が得られるまで溶液をストリッピングすると４２０ｇが得られた。２．５容量（１０５０ｍＬ）のＣＨ3ＣＮを加え、還流させて固体を溶解させた。溶液を２０〜２５℃へ冷却し、１６時間にわたり攪拌した。固体を濾過し、ＣＨ3ＣＮを用いて洗浄すると２１４．４ｇ、６８％の収率が得られた。キラル純度を保証するためには、融点（m.p.）は＞１８１℃でなければならない。ＨＰＬＣを実施して、（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンが生成物中に存在しないことを確認した。
【００４９】
Ｅ．  （２Ｓ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドラジノ−３−メチル−ブタン−１−オールＨＣｌの調製
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（２１４．４ｇ、０．５７６モル）を６４０ｍＬ ＴＨＦ中に溶解させた。この溶液を３０℃へ加温し、濃ＨＣｌ（２４０ｍＬ、２．８７モル、５当量）を３０〜５０℃で２０分かけて滴下した。この溶液を５０℃で２時間保持し、ＴＨＦを３０〜６０℃において吸引真空を用いて除去した。ＨＣｌ溶液は、３００ｍＬ ＴＢＭＥを用いて２回洗浄した。水相を次に、５０〜６０℃で吸引装置及び真空ポンプを用いて白色固体へストリッピングした。生じた固体を５０℃の＜１０ｍｍＨｇの真空下で乾燥させると、１０８．３ｇ、９０％の収率の（２Ｓ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドラジノ−３−メチル−ブタン−１−オールＨＣｌが得られた。
【００５０】
Ｆ．  （２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブタン−１−オールＨＣｌの調製
（２Ｓ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドラジノ−３−メチル−ブタン−１−オールＨＣｌ（１３０ｇ、０．６２３モル）を、６０ｍＬの濃ＨＣｌを含む１．４Ｌ ＭｅＯＨ中に溶解させた。この溶液を１２時間にわたり５０ｐｓｉｇで１０ｇ ＰｔＯ2を用いて水素化した。混合液を濾過し、フィルターを１Ｌ ＭｅＯＨにより洗浄した。ＭｅＯＨを３０〜４０℃の真空下で乾燥するまで除去した。固体は２部の１Ｌ ＭｅＯＨを用いて取り出した。固体を０．５Ｌ ＭｅＯＨと一緒に１時間にわたり攪拌し、濾過によってＮＨ4Ｃｌを除去した。より多くのＮＨ4Ｃｌを除去するために、濾液を２／３容量へ濃縮し、結晶化したＮＨ4Ｃｌを濾過によって除去することができる。濾液を乾燥するまで濃縮し、３５℃の＜１０ｍｍＨｇで乾燥させた。ヒドロクロライドは２０％ｖ／ｖ ＣＨ3ＣＮ：ＥｔＯＡｃと一緒に攪拌して緑色を除去し、本質的に全Ｐｔを１０ｐｐｍレベルへ除去することによって精製できる。
【化３】
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【００５１】
実施例２  ５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミドの調製
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブタン−１−オールＨＣｌ（１０）（３８５．５ｇ、１．９９モル）を３．８Ｌ ＣＨ2Ｃｌ2と一緒に攪拌し、１００７ｇ（９．９６モル、５当量）の１−メチルモルホリンを２００ｍＬ ＣＨ2Ｃｌ2の洗浄液とともに加えた。２０〜３０℃で、Ｍｅ3ＳｉＣｌ（４４３ｇ、４．０８モル、２．０５当量）を１５〜３０分にわたり加えた。この溶液を２０〜３０℃で１時間にわたり攪拌し、次に１５〜２０℃へ冷却した。４５４ｇ（２．０９モル、１．０５当量）の５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロライドを１８〜２４℃で１０〜１５分間かけて加え、１９０ｍＬ ＣＨ2Ｃｌ2を用いて洗浄した。温度は、反応装置を３０℃の浴内に入れて３０分間かけて３１．５℃へ上昇させた。混合液を１６時間にわたり攪拌し、ＨＰＬＣによって試験して過剰（１〜１０％）の５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロライドが残留していることを確認した。２２ｍＬの１−メチルピペラジン（０．１９９モル、０．１当量）を加えた。溶媒は、２０〜３０℃の浴内で９０ｍｍＨｇの真空下での蒸留によって除去した。３．６５Ｌのイソプロピルアセテート及び２Ｎ Ｈ2ＳＯ4（２Ｌ）を加え、この混合液を２０分間攪拌し、層を分離させた。水層は０．５ｍＬのイソプロピルアセテートを用いて逆抽出した。２Ｌ ２Ｎ Ｈ2ＳＯ4、２Ｌ １／２飽和ＮａＨＣＯ3及び２Ｌの水を洗浄液として使用した。層は、０．２μＭフィルターに通す濾過によって浄化した。イソプロピルアセテートを乾燥するまで真空（４０から＜１０ｍｍＨｇ）下で除去すると、６７５ｇの粗５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミドが得られた。生成物を１０容量の１：４のＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化させると、５５℃で１６時間にわたり乾燥させた後に４９９ｇが得られた。母液から４９ｇの第２生成物を得ることができるので、総収率は５４８ｇ、８１％となる。
【００５２】
本明細書に引用したすべての刊行物は、本明細書において参考として援用される。本発明は特に好ましい実施形態を参照しながら記載してきたが、本発明の趣旨から逸脱せずに変更を加えられることは理解される。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されている。
【国際調査報告】
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