(57)【要約】  本発明は、式：【化１】2009518338.tif 000134(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は明細書および特許請求の範囲に定義される通り)で示される遊離形態または塩形態のキナゾリノン化合物、それらの製造方法、および特にＴＲＰＶ１アンタゴニストの投与により緩和される障害の治療における医薬としてのそれらの使用に関する。
2009518338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009518338.tif 000128
[式中、
−−−は一重結合または二重結合であり；
Ｒ２は、
(ａ)Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノもしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ；または
(ｂ)ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノ−、アミノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ジ(トリフルオロメチル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、このアルキル鎖は場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよい)、(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、(Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−)Ｃ１−Ｃ６アルキル−、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである)、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノもしくは基−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ２ａ(ここで、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキルである)からなる群から各々独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；またはキナゾリノン環と直接結合しているか、もしくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含み、かつ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、＝Ｏおよびフェニルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよい、５員、６員もしくは７員の、飽和もしくは不飽和複素環式環
から選択され；
Ｒ３は、
(ａ’)：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノまたは基−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ３ａ(ここで、Ｒ３ａはＣ１−Ｃ６アルキルである)からなる群から各々独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニル；あるいは
(ｂ’)：
Ｃ１−Ｃ６アルキル、(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、もしくは(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである)；または
非置換フェニル、−(Ｃ１−Ｃ６アルコキシ)−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−(ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記で定義された通りである)から選択される１個もしくは２個の置換基で、または置換フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有し、かつ、ハロから選択されるさらなる置換基を場合により含んでもよい５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環式環、またはハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される３個もしくは４個の置換基で置換されたフェニル；または
３個、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有し、キナゾリノン環と直接結合しているか、もしくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、かつ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１およびフェニルから選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル環；または
ベンジル、またはフェニル(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、フェノキシ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)もしくはフェニル(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−｛Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、およびフェニルから選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい｝または
キナゾリノン環と直接結合しているか、もしくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含み、かつ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、＝Ｏおよびフェニルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよい、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和複素環式環；または
キナゾリノン環と直接結合しているか、もしくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含み、かつ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１およびフェニルから選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で場合により置換されていてもよい９員もしくは１０員の芳香族または複素環式縮合環
から選択され；
Ｒ７はヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、基：
【化２】
2009518338.tif 000129
または基：
【化３】
2009518338.tif 000130
(ここで、Ｒ７ａはＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである)、または基：
【化４】
2009518338.tif 000131
(式中、Ｒ７ｂはベンジルまたはフェニルエチルである)であり；かつ
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は各々独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、フェニル、(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは(Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(アミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(ジメチルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または(Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル)Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、かつ、Ｒ８はさらに好適にはヒドロキシ置換(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシまたはヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルである]
で示される、遊離形態または塩形態のキナゾリノン化合物[ただし、式(Ｉ)において、Ｒ２が(ａ)群から選択される場合、Ｒ３は(ｂ’)群から選択され、Ｒ３が(ｂ)群から選択される場合、Ｒ３は(ａ’)群から選択され、Ｒ７がヒドロキシルである、また、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が各々独立に水素であり、かつ、Ｒ２がイソプロピルであり、かつ、Ｒ３が２位においてＣｌまたはＣＮで置換されたピリジン−５−イルである化合物を除く]。
【請求項２】
Ｒ２がイソプロピル、エチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシイソプロピル、ジメチルアミノまたは２−イソプロペニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がフェニル、ピリジルまたはピリミジル(各環は、１個または２個のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、シアノまたはヒドロキシルで置換されている)であるか、あるいはＲ３がインダゾリルまたは１−オキソ−インダン−５−イルである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７がヒドロキシルまたはアミノである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が水素またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
バニロイド受容体活性化が役割を果たすか、または関係する疾病または症状の処置または予防のための薬剤の製造を目的とした、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
バニロイド受容体活性化が役割を果たすか、または関係する疾病または症状の処置または予防のための方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効な量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式(Ｉ)のキナゾリノン化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉの請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を医薬担体または希釈剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項１０】
式(ＩＩ)：
【化５】
2009518338.tif 000132
(ＩＩ)
[式中、Ｒ１はＨまたは好適な保護基であり、Ｒ２は
(ａ)Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノもしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ；または
(ｂ)ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノ−、アミノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ジ(トリフルオロメチル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、このアルキル鎖はトリフルオロメチルで場合により置換されていてもよい)、(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、(Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−)Ｃ１−Ｃ６アルキル−、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである)、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノもしくは基−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ２ａ(ここで、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキルである)からなる群から各々独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；またはキナゾリノン環と直接結合しているか、もしくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、＝Ｏおよびフェニルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよい５員、６員もしくは７員の、飽和もしくは不飽和複素環式環から選択される]
の化合物を式(ＩＩＩ)：
【化６】
2009518338.tif 000133
(ＩＩＩ)
の化合物から、下記の一連の工程：
ａ)好適な酸化剤を用いた酸化、好適な還元剤を用いた還元および好適なアシル化剤を用いたアシル化；または
ｂ)好適な還元剤を用いた還元、好適なアシル化剤を用いたアシル化および好適な酸化剤を用いた酸化；または
ｃ)好適な薬剤を用いたメチル基からジアルキルアミノビニル基への変換、好適な酸化剤を用いた酸化、好適な還元剤を用いた還元および好適なアシル化剤を用いたアシル化；または
ｄ)好適な還元剤を用いた還元、好適なアシル化剤を用いたアシル化、好適な薬剤を用いたメチル基からジアルキルアミノビニル基への変換、および好適な酸化剤を用いた酸化、その後の所望による標準的な条件下での保護基の脱保護
の１つにより製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイドアンタゴニストとしてのキナゾリノン誘導体、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第１の態様において、本発明は、式：
【化１】
2009518338.tif 000003
[式中、
−−−は一重結合または二重結合であり；
Ｒ２は、
(ａ)Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノもしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ；または
(ｂ)ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノ−、アミノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ジ(トリフルオロメチル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、このアルキル鎖は場合によりトリフルオロメチルで場合により置換されていてもよい)、(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、(Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−)Ｃ１−Ｃ６アルキル−、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである)、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノもしくは基−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ２ａ(ここで、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキルである)からなる群から各々独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；またはキナゾリノン環と直接結合しているか、もしくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含み、かつ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、＝Ｏおよびフェニルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよい、５員、６員もしくは７員の、飽和もしくは不飽和複素環式環
から選択され；
Ｒ３は、
(ａ’)：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノまたは基−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ３ａ(ここで、Ｒ３ａはＣ１−Ｃ６アルキルである)からなる群から各々独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニル；あるいは
【０００３】
(ｂ’)：
Ｃ１−Ｃ６アルキル、(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、もしくは(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである)；または
非置換フェニル、−(Ｃ１−Ｃ６アルコキシ)−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−(ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記で定義された通りである)から選択される１個もしくは２個の置換基で、または置換フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有し、かつ、ハロから選択されるさらなる置換基を場合により含んでもよい５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環式環、またはハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される３個もしくは４個の置換基で置換されたフェニル；または
３個、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有し、キナゾリノン環と直接結合しているか、もしくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、かつ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１およびフェニルから選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されていてもよいシクロアルキル環；または
ベンジル、またはフェニル(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、フェノキシ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)もしくはフェニル(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−｛Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、およびフェニルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよい｝または
キナゾリノン環と直接結合しているか、もしくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含み、かつ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、＝Ｏおよびフェニルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよい、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和複素環式環；または
キナゾリノン環と直接結合しているか、もしくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含み、かつ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１およびフェニルから選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で場合により置換されていてもよい９員もしくは１０員の芳香族または複素環式縮合環
から選択され；
【０００４】
Ｒ７はヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、基：
【化２】
2009518338.tif 000004
または基：
【化３】
2009518338.tif 000005
(ここで、Ｒ７ａはＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである)、または基：
【化４】
2009518338.tif 000006
(式中、Ｒ７ｂはベンジルまたはフェニルエチルである)であり；かつ
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は各々独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、フェニル、(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは(Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(アミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(ジメチルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または(Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル)Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、かつ、Ｒ８はさらに好適にはヒドロキシ置換(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシまたはヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルである]
で示される、遊離形態または塩形態のキナゾリノン化合物を提供する[ただし、式(Ｉ)において、Ｒ２が(ａ)群から選択される場合、Ｒ３は(ｂ’)群から選択され、Ｒ３が(ｂ)群から選択される場合、Ｒ３は(ａ’)群から選択され、Ｒ７がヒドロキシルである、また、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が各々独立に水素であり、かつ、Ｒ２がイソプロピルであり、かつ、Ｒ３が２位においてＣｌまたはＣＮで置換されたピリジン−５−イルである化合物を除く]。
【０００５】
本発明のさらなる態様において、Ｒ２がフェニルＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−Ｃ６アルキルである式(Ｉ)の化合物も提供される。
【０００６】
式Ｉの化合物に少なくとも１つの不斉炭素原子が存在する場合、このような化合物は光学的に活性な形態または光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。全ての光学異性体およびそれらの混合物(ラセミ混合物を含む)は本発明の一部である。
【０００７】
式Ｉの化合物はバニロイドアンタゴニストとして有用であり、すなわち、それらはヒトバニロイドアンタゴニスト活性を示し、より詳しくは、それらはＴＲＰＶＩ受容体において拮抗作用を示す。式Ｉの化合物はそれ自体、バニロイド受容体活性が役割を果たすか、または関係する疾病または症状の処置に指示される。
【０００８】
式Ｉの化合物において、上記の条件に従って、特定の置換基が独立に、集合的にまたはいずれかの組合せまたは部分的な組合せで好ましい場合がある。
−−−は好ましくは二重結合である。
【０００９】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ２は好ましくはＣ１−Ｃ８アルキルまたはシクロアルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルであり得る。Ｒ２の１つの特に好ましい値はイソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２は好ましくはＮＨ２またはＣ２−Ｃ６アルケニル、例えばＣ２−Ｃ４アルケニル、例えばイソプロペニルであり得る。Ｒ２が上記のような複素環式環である場合、それは好ましくは、Ｎ、Ｏおよびから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員であり、この複素環式環の好ましい置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキル、例えばメチルであり；複素環式環がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばプロピル、エチル、最も好ましくはメチルを介してキナゾリノン環と結合している場合が好ましい。好適な複素環式環としては、ピリジン、フラニル、イソキサゾール、ピロリドン、イミダゾール、チオフェン、モルホリン、ピラジン、ピロール、ピペリジンおよびチアゾールが挙げられる。
【００１０】
Ｒ２がフェニルＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−Ｃ６アルキルである場合、これは好適には１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルである。
好ましくは、Ｒ２はイソプロピル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシイソプロピル、ジメチルアミノまたは２−イソプロペニル、特にイソプロピルである。
【００１１】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル、(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、または(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである)である場合、それは下記のうちの１つであり得：
Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキル、例えばイソプロピル、プロピル、メチルブチル；
(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、例えば(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばアセトニトリル；
Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、例えばＲ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、例えばヒドロキシエチル、メトキシエチル；
Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、例えばＲ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、例えばジメチルアミノエチル、メチルアミノエチル；
Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、例えばＲ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、例えばジメチルアセトアミド；
Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、例えばＲ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、例えばヒドロキシエトキシエチル；
(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、例えば(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、例えばメチルスルホニルエチル；
Ｒ３が非置換フェニルまたは上記に従って置換されたフェニルである場合、それは下記のうちの１つであり得：
非置換フェニル；
Ｃ１−Ｃ６アルコキシフェニル、例えばＣ１−Ｃ４アルコキシフェニル、例えばメトキシフェニル；または上記に従いハロゲンで置換されたフェニル；例えば、ハロゲン、例えば塩素で、またＲ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、例えばＲ１０Ｒ１１Ｎ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、例えばジメチルアミノメチルで置換されたフェニル、または３回もしくは４回置換されたフェニル(ここで、これらの置換基はクロロなどのハロならびにフルオロ、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびメチルから選択される)；
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環式環で置換されたフェニル、例えばオキサゾール、または
ハロ置換フェニルで置換されたフェニル、例えばフルオロ−ビフェニル；
Ｒ３が上記のようなシクロアルキルである場合、それは好ましくは下記のうちの１つであり得：
キナゾリノン(quinzolinone)環と直接結合しているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；
Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキル、例えばプロピル、イソプロピル、エチル、または特にメチルを介してキナゾリノン(quinzolinone)環と直接結合しているＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
例えば、−(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ９、例えば−(Ｃ＝Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキル、例えば−(Ｃ＝Ｏ)ＯＣ１−Ｃ４アルキル、例えば−(Ｃ＝Ｏ)ＯＭｅまたは特に−(Ｃ＝Ｏ)ＯＥｔから選択される単一の置換基を有する置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；
Ｒ３が各々上記で定義されたようなベンジル、またはフェニル(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、フェノキシ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−またはフェニル(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−である場合、それは好ましくは下記のうちの１つであり得：
ベンジル；
Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキル、例えばメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、例えばＣ１−Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシベンジルから選択される１個または２個の置換基で置換されたベンジル；
フェニルエチル；
フェニルプロピル；
フェニル(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、例えばフェニル(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、例えば−ＣＨ２−(Ｃ＝Ｏ)−Ｐｈ；
【００１２】
Ｒ３が上記で定義されたような５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和複素環式環である場合、それは好ましくは下記のうちの１つであり得：
ｉ)キナゾリノン環と直接結合している５員または６員の飽和または不飽和複素環式環；
ｉｉ)メチルまたはエチルリンカーを介してキナゾリノン環と結合している５員または６員の飽和または不飽和複素環式環；
ｉｉｉ)メチルまたはエチルリンカーを介してキナゾリノン環と結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、５員または６員の飽和または不飽和複素環式環；
ｉｖ)シアノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキル、例えばエチルまたは特にメチル；ハロ、例えばフルオロまたは特にクロロ；ハロフェニル、例えばフルオロフェニルまたは特にクロロフェニル；Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、例えばＣ(Ｏ)ＯＭｅまたは特にＣ(Ｏ)ＯＥｔ；または＝Ｏから選択される置換基で置換された上記ｉ)〜ｉｉｉ)のいずれか；
ｖ)５員または６員の飽和または不飽和複素環式環がピリジン、フラニル、イソキサゾール、ピロリドン、イミダゾール、チオフェン、モルホリン、ピラジン、ピロール、ピペリジンおよびチアゾールから選択される上記ｉ)〜ｉｖ)のいずれか；
Ｒ３が上記のような９員もしくは１０員芳香族もしくは複素環式縮合環である場合、それは好ましくは下記のうちの１つであり得：
ｉ)Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１個または２個のヘテロ原子(heteroaton)を有する９員または１０員の芳香族または複素環式縮合環；
ｉｉ)キナゾリノン環と直接結合しているｉ)の９員もしくは１０員芳香族もしくは複素環式縮合環；
ｉｉｉ)メチルまたはエチルリンカーを介してキナゾリノン環と結合しているｉ)の９員または１０員の芳香族または複素環式縮合環；
ｉｖ)ハロ、例えばフルオロまたは好ましくはクロロ、またはヒドロキシルから選択される置換基で場合により置換されていてもよいｉｉ)またはｉｉｉ)の９員または１０員の芳香族または複素環式縮合環；
ｖ)ナフタレン、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソールおよびキノリンから選択される、ｉｉ)、ｉｉｉ)またはｉｖ)の９員または１０員の芳香族または複素環式縮合環；かつ、
Ｒ３が(ａ’)群から選択される場合、それは好ましくはクロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ４アルコキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ３が置換フェニルである場合、置換基は好ましくは４−クロロ、４−クロロ−３−フルオロ、４−メチル、４−メチルカルボニル、４−ヨード、４−エチル、４−クロロ−２−フルオロ、４−シアノ−３−メトキシ、４−クロロ−３−ヒドロキシ、４−クロロ−３−プロポキシ、４−クロロ−３−メトキシメチル、４−クロロ−３−ヒドロキシメチルまたは４−シアノである。
【００１３】
Ｒ３が置換ピリジルである場合、このピリジルは好ましくは３置換型であり、置換基は好ましくは２−クロロ、２−ブロモ、２−トリフルオロメチル、２−シアノ、２−クロロ−３−メチル、２−クロロ−３−ヒドロキシ、２−シアノ−３−メトキシ、２,３−ジクロロ、２−トリフルオロメチル−３−メチル、２−トリフルオロメチル−３−メトキシ、２−シアノ−３−メチル、２−クロロ−３−ヨードまたは２−メチルである。
【００１４】
好ましくは、Ｒ３はフェニル、ピリジルまたはピリミジル(ここで各環は１個または２個のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、シアノもしくはヒドロキシルで置換されている)であるか、またはＲ３はインダゾリルもしくは１−オキソ−インダン−５−イルである。
【００１５】
Ｒ５は好ましくは水素またはヒドロキシル、最も好ましくは水素である。
Ｒ６は好ましくは水素またはヒドロキシル、最も好ましくは水素である。
Ｒ７はほとんどの場合ヒドロキシルまたはアミノであり、最も好ましくはヒドロキシルである。
【００１６】
Ｒ８は好適には水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、フェニル、(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは(Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(アミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(ジメチルアミノ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または(Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル)Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
【００１７】
Ｒ８はまた好適には
−水素、−フェニル、
−ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２,２ジメチル−プロピル、ヒドロキシメチルもしくは１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、
−ヒドロキシ置換(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、ここで、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択され、ヒドロキシル置換アルキルは好適には１−ヒドロキシメチルである、
−ヒドロキシ置換フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、例えば１−ヒドロキシフェニルエチルもしくは１−ヒドロキシベンジル、
−ヒドロキシ置換ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、例えば１−ヒドロキシ−２−もしくは３−ピリジルメチル、
−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、例えばエチルカルボニル、プロピル、アルボニル、イソプロピルカルボニルもしくはメチルカルボニル、
−Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、例えばメトキシエトキシ、または
−ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、例えば２−ピリジルメチル
である。
【００１８】
Ｒ８は最も好ましくは水素またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは１−ヒドロキシプロピルである。
【００１９】
「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表し；「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表し；「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は直鎖または分枝Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、例えば、エテニル、ｎ−プロペニルまたはイソプロペニルを表す。
【００２０】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−オキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシを表す。
「ハロ」はハロゲン(Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり得る)を表す。
「エステル化ヒドロキシ」はアシルオキシ、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルカノイルオキシを表す。
【００２１】
「エーテル化ヒドロキシ」はＣ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシを表す。
「ヘテロアリール」は１以上の窒素、酸素および硫黄原子を含む５〜６員芳香環、適当であれば例えばピリジルまたはピリミジルを表す。
【００２２】
本発明のキナゾリノン化合物は遊離形態または塩形態で存在する。本発明は遊離形態または塩形態の式(Ｉ)の化合物を含むものと理解される。
【００２３】
別の態様によれば、式(ＩＩ)：
【化５】
2009518338.tif 000007
(ＩＩ)
(式中、Ｒ１はＨまたは好適な保護基であり、Ｒ２は上記の通りである)
の中間体化合物を製造する方法が提供される。
【００２４】
式(ＩＩ)の化合物は、本発明の化合物またはＷＯ２００５１２０５１０に記載の化合物の製造に有用であり、これらの化合物は、本発明の利益のためにそのまま本明細書の一部とされる。
【００２５】
式(ＩＩ)の化合物は式(ＩＩＩ)：
【化６】
2009518338.tif 000008
(ＩＩＩ)
(式中、Ｒ１は好適な保護基である)
の化合物から、スキーム１に示される酸化および還元／アシル化工程により製造することができる。
【００２６】
スキーム１：
【化７】
2009518338.tif 000009
【００２７】
ＷＯ２００５１２０５１０は、上記の方法による、Ｒ１がＨである式(ＩＩＩ)の化合物からの、Ｒ１がＨである式(ＩＩ)の化合物の合成を記載している。本発明者らは今般、式(ＩＩ)の化合物がＯＨ位において好適な保護基で保護した場合に化合物(ＩＩ)の全体の収率が高まることを見出した。
【００２８】
好適な保護基としては、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−６アラルキル(aralky)(例えばベンジル)、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル(例えばメトキシメチルまたはメトキシエトキシメチル)、Ｃ１−６アラルコキシＣ１−６アルキル(例えばベンジルオキシメチル)、Ｃ１−６トリアルキルシリルアルコキシＣ１−６アルキル、テトラヒドロピラニル、Ｃ１−６トリアルキルシリル(例えばトリイソプロピルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル(t-butyldimethylslilyl)、またはジアリールＣ１−６アルキルシリル(例えばｔ−ブチルジフェニルシリル)が挙げられる。
【００２９】
式(ＩＩＩ)の化合物は、Ｒ１がＨである対応する化合物から標準的な保護法により製造することができる。
【００３０】
スキームによれば、酸化工程はメチル基上または誘導体化ジアルキルアミノビニル(dialkylaminovinyl)誘導体上で直接行うことができる。酸化は標準的な条件下で任意の好適な酸化試薬、例えばＫＭｎＯ４によって達成することができる。この誘導体化ジアルキルアミノビニル誘導体は対応するメチル誘導体から、標準的な条件下でBredereckの試薬(ｔ−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタンで処理することにより製造することができる。この還元工程は標準的な条件下で任意の好適な還元剤、例えば鉄、亜鉛またはスズなどの金属によって達成することができ、アシル化は標準的な条件下で任意の好適なアシル化剤、例えばＲ２ＣＯＣｌによって達成することができる。
【００３１】
Ｒ１がＨである式(ＩＩ)の化合物は、当業者に周知の標準的な脱保護法によって式(ＩＩ)の化合物の保護形態から製造することができる。あるいは、この式(ＩＩ)の化合物の保護形態を、本発明の化合物または保護無しの同じものを製造するための次工程に進め、その後、最終工程として脱保護することもできる。
【００３２】
よって、Ｒ１がＨまたは好適な保護基であり、Ｒ２が
(ａ)Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノもしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ；または
(ｂ)ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミノ−、アミノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ジ(トリフルオロメチル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、このアルキル鎖はトリフルオロメチルで場合により置換されていてもよい)、(ＮＣ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、(Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−)Ｃ１−Ｃ６アルキル−、(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−(ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである)、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノもしくは基−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ２ａ(ここで、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキルである)からなる群から各々独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；またはキナゾリノン環と直接結合しているか、もしくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ９−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、＝Ｏおよびフェニルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合により置換されていてもよい５員、６員もしくは７員の、飽和もしくは不飽和複素環式環
から選択される式(ＩＩ)の化合物を式(ＩＩＩ)の化合物から、下記の一連の工程：
ａ)好適な酸化剤を用いた酸化、好適な還元剤を用いた還元および好適なアシル化剤を用いたアシル化；または
ｂ)好適な還元剤を用いた還元、好適なアシル化剤を用いたアシル化および好適な酸化剤を用いた酸化；または
ｃ)好適な薬剤を用いたメチル基からジアルキルアミノビニル基への変換、好適な酸化剤を用いた酸化、好適な還元剤を用いた還元および好適なアシル化剤を用いたアシル化；または
ｄ)好適な還元剤を用いた還元、好適なアシル化剤を用いたアシル化、好適な薬剤を用いたメチル基からジアルキルアミノビニル基への変換、および好適な酸化剤を用いた酸化、その後の所望による標準的な条件下での保護基の脱保護
の１つにより製造する方法が提供される。
【００３３】
本発明はまた、上記で定義された式(Ｉ)の化合物を下記反応スキームに示されるようにして製造する方法も提供する。
【００３４】
下記スキーム２は本発明の広範な化合物の製造に適用可能であるが、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が各々水素であり、Ｒ７がヒドロキシルである化合物で例示する。
【００３５】
スキーム２：
【化８】
2009518338.tif 000010
【００３６】
下記スキーム３は本発明の広範な化合物の製造に適用可能であるが、Ｒ３がクロロフェニルであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が各々水素であり、Ｒ７がヒドロキシルである化合物で例示する。
【００３７】
スキーム３：
【化９】
2009518338.tif 000011
【００３８】
式Ｉの他の化合物は上記と同様にして製造することができる。
【００３９】
下記スキーム４は本発明の広範な化合物の製造に適用可能であるが、Ｒ３がＲで置換されたフェニルであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が各々水素であり、Ｒ７がヒドロキシルである場合を例示する。
【００４０】
スキーム４：
【化１０】
2009518338.tif 000012
【００４１】
下記スキーム５は本発明の広範な化合物の製造に適用可能であるが、Ｒ３がＲで置換されたフェニルであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が各々水素であり、Ｒ７がヒドロキシルである場合を例示する。
Ｒ２Ｎ−置換およびＲ３置換キナゾリノン
【００４２】
スキーム５：
【化１１】
2009518338.tif 000013
【００４３】
スキーム６は広範な置換基に適用可能であるが、Ｒ２およびＲ３置換キナゾリノンの合成を示すため、Ｒ３がＲで置換されたフェニルであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が各々水素であり、Ｒ７がヒドロキシルである場合を例示する。
スキーム６：
【化１２】
2009518338.tif 000014
【００４４】
スキーム７は広範な置換基に適用可能であるが、Ｒ２およびＲ３置換キナゾリノンの合成を示すため、Ｒ３がＲで置換されたフェニルであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が各々水素であり、Ｒ７がヒドロキシルである場合を例示する。
【００４５】
スキーム７：
【化１３】
2009518338.tif 000015
【００４６】
スキーム８は広範な置換基に適用可能であるが、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８置換キナゾリノンの合成を示すため、Ｒ３がＲで置換されたフェニルであり、Ｒ５およびＲ６が各々水素であり、Ｒ７がヒドロキシルである場合を例示する。
【００４７】
スキーム８：
【化１４】
2009518338.tif 000016
【００４８】
これに続く反応工程には、アルデヒドの還元または有機金属試薬との反応が含まれる。その後、このヒドロキシアルキル化合物またはヒドロキシアリール化合物を酸化または還元することができる。
【００４９】
スキーム９は広範な置換基に適用可能であるが、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８置換キナゾリノンの合成を示すため、Ｒ３がＲで置換されたフェニルであり、Ｒ５およびＲ６が各々水素であり、Ｒ７がヒドロキシルである場合を例示する。
【００５０】
スキーム９：
【化１５】
2009518338.tif 000017
【００５１】
これに続く８−ヨード−化合物を用いる反応工程には、パラジウムを媒介とする架橋反応が含まれる。
【００５２】
反応混合物を上記の方法に従って後処理し、このようにして得られた化合物の精製は既知の手順に従って行えばよい。
酸付加塩は既知の方法で遊離塩基から製造することができ、また、逆も可能である。
【００５３】
光学的に純粋な形態の式(Ｉ)の化合物は、既知の方法に従い、例えばキラルマトリックスを備えたＨＰＬＣにより、対応するラセミ体から得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用することもできる。
【００５４】
立体異性体混合物、例えばジアステレオマー混合物を、好適な分離方法を用いてそれ自体公知の方法でそれらの対応する異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物を、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配および類似の手法により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は出発化合物または式(Ｉ)の化合物自体のレベルのどちらかで行うことができる。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成、例えばエナンチオマー純粋なキラル酸との塩形成によるか、またはキラルリガンドを有するクロマトグラフィー基質を用いるクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分離することができる。
【００５５】
必要であれば行われる任意の付加的工程において、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は、非保護形態で存在し得るか、または例えば１個以上の下記の保護基により保護され得る。その後、保護基を、そこに記載の方法のうちの１つに従い全部または一部除去する。
【００５６】
保護基は、前駆体中にすでに存在していてもよく、望まれない二次反応に関与する官能基を保護すべきである。それ自体容易に、すなわち、望まれない二次反応なく、一般には加溶媒分解、還元、光分解によるか、または例えば生理条件に類似の条件下で、酵素活性によっても除去されること、および最終産物中に存在しないことが保護基の特徴である。当業者ならば、どの保護基が上記および下記の反応に適しているかを知っているか、または容易に確定することができる。
【００５７】
保護基によるこのような官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、例えば、J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982);およびJochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974)のような、標準的参考文献に記載されている。
【００５８】
本明細書に記載の全ての工程は、既知の反応条件下で、好ましくは具体的に記載されている条件下で、好ましくは用いる試薬に対して不活性であり、これらを溶解し得るような溶媒または希釈剤の不存在下または通常には存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、一般には、例えばＨ＋形態の陽イオン交換体の不存在または存在下、反応および／または反応物の種類によって、低温、常温または高温、例えば、−１００℃から約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば、８０℃から６０℃、室温、−２０℃から４０℃、または用いる溶媒の沸点で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素下で行うことができる。
【００５９】
本発明の別の態様は、式(Ｉ)の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は有益な薬理活性を有し、従って医薬として有用であるという事実に関係する。特に、式(Ｉ)の化合物は、ヒトバニロイドアンタゴニスト活性を示す。より詳しくは、式(Ｉ)の化合物は、カプサイシンを阻害し、かつ／またはＴＲＰＶＩイオンチャネルの低ｐＨ活性化を阻害するそれらの能力により証明されるようにＴＲＰＶＩ受容体において作用する。
【００６０】
ヒト、ラットまたはモルモットＴＲＰＶ１受容体のいずれかを発現させるためにトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１(ＣＨＯ−Ｋ１)細胞を、ウシ胎仔血清(１０％)、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび３５０〜７００μｇ／ｍＬジェネティシンを添加したヌクレオシドを含まない最小必須培地(ＭＥＭ)アルファ培地中で増殖させる。試薬は全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。細胞を、Ｔ−１７５フラスコまたは透明底の９６ウェルもしくは３８４ウェルプレート中で増殖させ、５％ＣＯ２および９５％空気の雰囲気の９０％加湿インキュベーター内、３７℃で維持した。細胞を１週間に２回継代し、試験のため、集密度約８０％で細胞を採取し、１００μＬ培地中、１ウェル当たり３５,０００〜４０,０００細胞で観察用プレートにプレーティングし、一晩増殖させた。
【００６１】
カルシウム可動化アッセイ
アッセイ当日、培地を吸引し、細胞を１０ｍＭ  Ｎ−２−(ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−[２−エタン−スルホン酸](ＨＥＰＥＳ)緩衝ハンクス平衡塩溶液(ＨＢＳＳ)ｐＨ７.４で洗浄した。その後、細胞を、プロベニシドとともに、または伴わずにプルロニックＦ−１２７を含有するＨＥＰＥＳ緩衝ＨＢＳＳ中に調製された蛍光感受性カルシウム結合色素、一般にｆｌｕｏ−４／ＡＭ(Molecular Probesから入手)とともにインキュベートする。ｐＨ分析では、ＨＥＰＥＳを除き、ＨＢＳＳのｐＨを７.４に調整する。洗浄後、細胞を二反復で試験化合物(ＨＢＳＳ中に調製、ｐＨ７.４)とともにインキュベートする。ＴＲＰＶ１受容体を、およそのＥＣ８０濃度のカプサイシンまたは低ｐＨ緩衝溶液[ＨＢＳＳ中、６０ｍＭの２−[Ｎ−モルホリノ]エタンスルホン酸(ＭＥＳ)]のいずれかを最終ｐＨが５.５となるように添加することで刺激する。細胞応答を蛍光プレートリーダー、一般にMolecular Devices Flexstationで追跡する。アンタゴニストの存在下での応答をカプサイシンまたは低ｐＨに対する対照応答の割合％として算出し、アンタゴニスト濃度に対してプロットする。ＩＣ５０値(ｐＨ５.５またはカプサイシンのいずれかに対する応答を５０％阻害するアンタゴニスト濃度)を、シグモイドロジスティック曲線に対する非線形回帰分析により評価する。少なくとも３回の独立した実験で、これらの値の平均を求める(平均値および平均値の標準誤差)。
【００６２】
カルシウム可動化アッセイの具体例は次の通りである。
カプサイシンアッセイ当日、培地を吸引し、細胞を１００μＬの１０ｍＭ  Ｎ−２−(ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−[２−エタン−スルホン酸](ＨＥＰＥＳ)緩衝ハンクス平衡塩溶液(ＨＢＳＳ)ｐＨ７.４で洗浄した。その後、細胞を、０.０１％プルロニックＦ−１２７および２ｍＭプロベニシドを含有するＨＥＰＥＳ緩衝ＨＢＳＳ中に調製された２.３μＭのカルシウム結合色素ｆｌｕｏ−４／ＡＭ(Molecular Probesから入手)とともに４０〜６０分間インキュベートする。ｐＨ分析では、ＨＥＰＥＳを除き、ＨＢＳＳのｐＨを７.４に調整する。１００μＬアッセイバッファーで２回洗浄した後、細胞を二反復で１００μＬの試験化合物(ＨＢＳＳ中に調製、ｐＨ７.４)とともに１０分間インキュベートする。このプレートをMolecular Devices Flexstation中に置く。ＴＲＰＶ１受容体を、カプサイシンまたは低ｐＨのいずれかの適用により刺激する。可能性のある拮抗作用について化合物の効果を試験するため、カプサイシンをおよそ０.０５μＭのＥＣ８０濃度で用いる。ｐＨ試験のために、低ｐＨ緩衝溶液[ＨＢＳＳ中６０ｍＭの２−[Ｎ−モルホリノ]エタンスルホン酸(ＭＥＳ)]を、最終ｐＨが５.５となるようにアッセイウェルに加える。
【００６３】
アンタゴニストＩＣ５０値(ｐＨ５.５またはカプサイシンのいずれかに対する応答を５０％阻害するアンタゴニスト濃度)の決定のため、少なくとも１０種のアンタゴニスト濃度を二反復で測定する。アンタゴニストの存在下での反応を、カプサイシンまたは低ｐＨに対する対照応答の割合％として算出し、アンタゴニスト濃度に対してプロットする。ＩＣ５０を、Activity-Baseソフトウェア(ｖ５.０.１０)またはMicrocal Origin(ｖ７.０３)によりシグモイド−ロジスティック曲線に対する非線形回帰分析により評価する。少なくとも３回の独立した実験で、これらの値の平均を求める(平均値および平均値の標準誤差)。
【００６４】
本発明の薬剤は、ヒトＶＲ１の活性化が役割を果たすか、関係する、従って、ＶＲ１受容体の調節(好ましくは拮抗作用)による処置に感受性のある疾病および症状の予防および処置に有用である。このような症状としては特に、体性または内臓起源の急性または慢性疼痛、炎症性または閉塞性気道疾患、尿失禁または過活動膀胱、炎症性皮膚疾患、消化管の炎症性疾患、肥満および肥満関連疾患、精神障害、および結果としてのＶＲ１アゴニスト曝露の処置が挙げられる。
【００６５】
本発明の薬剤は、関節リウマチなどの炎症成分を伴う慢性疼痛；骨および関節痛(変形性関節症)；例えば第三臼歯抜歯後などの歯痛、乳房切除術後疼痛および捻挫または骨折に伴う疼痛をはじめとする術後痛または外傷痛；繊維筋痛症などの筋骨格痛；筋筋膜疼痛症候群；片頭痛、急性または慢性緊張型頭痛、群発性頭痛、側頭下顎骨痛性頭痛および上顎洞痛性頭痛をはじめとする頭痛；耳痛；会陰切開痛；火傷および特それに不随する原発性痛覚過敏症；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、腹痛、婦人科痛(月経困難痛および陣痛など)などの深部および内臓痛；膀胱炎および外陰部痛などの尿生殖路に関連する疼痛；ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、化学療法により誘導される神経障害、切断(「幻肢痛」)、神経絞扼および腕神経叢裂離、腰痛、坐骨神経および強直性脊椎炎、反射性交感神経性および他の慢性神経損傷に関連する神経因性疼痛などの、神経損傷に関連する慢性痛および／または神経系に影響する疾患；複合性局所痛症候群；舌痛または口腔灼熱症候群；脊髄もしくは脳幹損傷、多発性硬化症または卒中による疼痛などの中枢神経痛；痛風；瘢痕痛；しばしば癌性疼痛と称される癌腫に関連する疼痛；ウイルス(例えばＨＩＶ)誘発性神経障害、アルコールおよび麻薬濫用に関連する疼痛；日焼けもしくは紫外線焼け、ＶＲ１アゴニスト曝露(例えば、カプサイシン、酸、催涙ガスに関連する疼痛および他の症候、有害な熱またはコショウ噴霧)、ヘビ、クモまたは昆虫に咬まれた場合、およびクラゲに刺された場合の治療または予防に特に有用である。
【００６６】
本発明に従って処置される消化管障害としては、消化管過敏症、内臓痛および／または機能性腸障害および機能性消化管障害などの運動応答(電解質／水分泌を含む)の変化、例えば、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、機能性消化不良、胸やけ、非びらん性胃食道逆流疾患、偽性腸閉塞症、機能性腹部鼓脹および機能性腹痛；胃食道逆流疾患および嘔吐をはじめとする内臓過敏症に関連する他の症状、食道炎、術後内臓痛、術後腸閉塞、内臓平滑筋痙攣、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍、慢性便秘、下痢、早期満腹感、上腹部痛、悪心、嘔吐、胃腸内ガスによる諸症状、肛門失禁、便切迫および直腸過敏症、胃不全麻痺、例えば糖尿病性胃不全麻痺、膵炎およびヒルシスプルング病に関連するものが挙げられる。
【００６７】
本発明に従って処置される尿失禁(「ＵＩ」)または過活動膀胱は、切迫ＵＩ、ストレスＵＩ、切迫／ストレス混合型ＵＩ、神経因性ＵＩ、膀胱排尿筋反射亢進(神経因性排尿筋過活動)、排尿筋不安定(特発性排尿筋過活動)、膀胱伸展性の低下、尿道括約筋の弱化、尿道口閉塞、間質性膀胱炎、腎炎、ブドウ膜炎、感覚性尿意切迫、運動切迫(motor urgency)、夜間頻尿、および膀胱関連内臓痛をはじめとする一定の範囲の障害および症候を包含する広い言葉である。
【００６８】
本発明の薬剤はまた、喘息、炎症性気道疾患、例えば、慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)、成人性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎、塵肺、例えば、アルミニウム症、炭粉症、石綿肺症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症、綿肺症；季節性および通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎、および非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎；特発性またはＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、癌、または胃食道逆流などの消化管障害のような呼吸器系疾患と関連する咳の治療のための薬剤としても有用である。
【００６９】
本発明の薬剤はまた、炎症性皮膚疾患、例えば乾癬および湿疹、または不特定起源のかゆみ；接触性皮膚炎および過敏症；クローン病、潰瘍性大腸炎ならびにギラン・バレー症候群および過敏をはじめとする自己免疫性疾患または炎症性疾患；多発性化学物質過敏症；不安、パニック障害、鬱病、統合失調症、認知、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経疾患；脱毛；糖尿病；肥満および肥満関連疾患において；例えば消化管または子宮の痙攣の処置のための抗痙攣薬として；例えば抗血液量減少薬および／または降圧薬として敗血性ショック；脳浮腫の治療のために治療上の利益を有し得る。
【００７０】
上記の適応症に関して、適当な用量はもちろん、例えば、使用される化合物、宿主、投与様式ならびに処置される症状の性質および重篤度によって異なる。しかしながら、一般に、動物における満足な結果は、動物体重ｋｇ当たり約０.０５〜約１５０、好ましくは約０.１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日量で得られるように指示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、指示される１日量は、式(Ｉ)の化合物約０.５〜約５,０００、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり、便宜には、例えば、１日４回までの分割量でまたは徐放性形態で投与される。
【００７１】
本発明の薬剤はin vivoにおいて単独または他の医薬、例えばヒトＶＲ１の活性化が役割を果たすか、または関係する疾病および症状の処置に有用な薬剤と組み合わせて投与することができる。好適な組合せとしては、本発明の化合物と、以下のリスト：ドーパミンＤ２アンタゴニスト、例えば、ドンペリドン(domperidone)、メトクロプラミド(metoclopramide)およびイトプリド(itopride)；ＨＴ４受容体アゴニスト、例えば、シサプリド(cisapride)、シニタプリド(cinitapride)、モサプリド(mosapride)、レンザプリド(renzapride)、プルカロプリド(prucalopride)、テガセロッド(tegaserod)；ならびにＷＯ２００５０６８４６１(Aryx)に記載の化合物(例えばＡＴ−７５０５)、ＵＳ２００５２２８０１４およびＷＯ２００５０８０３８９(Theravance)に記載の化合物(例えばＴＤＩ−２７４９)、ＵＳ２００６１００４２６、ＵＳ２００６１００２３６、ＵＳ２００６１３５７６４、ＵＳ２００６０１８３９０１、ＷＯ２００６１０８２７、ＷＯ２００６０９４０６３、ＷＯ２００６０９０２２４、ＷＯ２００６０９０２７９、ＵＳ２００５２７７６７１、ＷＯ２００５０９２８８２、ＷＯ２００５０７３２２２、ＪＰ２００５１０４８９６、ＪＰ２００５０８２５０８、ＷＯ２００５０２１５３９、ＪＰ２００４２７７３１９、ＪＰ２００４２７７３１８、ＷＯ２００４０２６８６９およびＥＰ１３６２８５７に記載の化合物；
５ＨＴ３アゴニスト、例えば、プロセトラグ(pumosetrag)；
ＣＣＫＡ受容体アンタゴニスト、例えば、ロキシグルミド(loxiglumide)およびデクスロキシグルミド(dexloxiglumide);
モチリン(Motilin)受容体アゴニスト、例えば、モチリン(motilin)、アチルモチリン(atilmotilin)、エリスロマイシン(erythromycin)、アレムシナール(alemcinal)、ミテムシナール(mitemcinal)、ＫＯＳ−２１８７およびＷＯ２００５０６０６９３に記載の化合物；
μ−オピオイドアンタゴニスト、例えば、アルビモタン(alvimopan)およびメチルナルトレキソン(methylnaltrexone)；
オピオイドアゴニスト、例えば、アシマドリン(asimadoline)、ロペラミド(loperamide)およびコデイン(codeine)；
【００７２】
ＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、例えば、ＧＳＫ８７６００８ならびにＷＯ２００４０６９２５７、ＷＯ９９４００８９、ＵＳ６８４４３５１、ＷＯ２００５０１３９９７、ＷＯ２００５０１４５５７、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００５０２６１２６、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ２００５０４４７９３、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５１１５３９９、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００６０４４９５８、ＵＳ２００６０２１１７１０およびＷＯ２００６１０８６９８に記載の化合物；
グルタミン酸受容体アンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ９２７２ならびにＷＯ９９０２４９７、ＷＯ２００００２０００１、ＷＯ２００３０４７５８およびＷＯ２００５０３０７２３に記載の化合物；
ニューロキニン受容体アンタゴニスト、例えば、カソピタント(casopitant)、ネパズトレント・サレズタント(nepadutrent saredutant)、ＤＮＫ−３３３、ＳＬＶ−３１７、ＳＬＶ３２１、ＳＬＶ３１７およびＥＰ９６−８１０２３７に記載の化合物；
５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、アロセトロン(alosetron)、シランセトロン(cilansetron)、ラモセトロン(ramosetron)、アザセトロン(azasetron)、オンダンセトロン(ondansetron)、グラニセトロン(granisetron)、トロピセトロン(tropisetron)およびＤＤＰ２２５；
ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、例えば、ファモチジン(famotidine)、シメチジン(cimetidine)、ランチジン(rantidine)およびニザチジン(nizatidine)；
ヒスタミンＨ４アンタゴニスト、例えば、ＪＮＪ７７７７１２０、ＪＮＪ１０１９１５８４ならびにＵＳ２００６１１１４１６、ＷＯ２００６０５０９６５、ＷＯ２００５０９２０６６、ＷＯ２００５０５４２３９、ＵＳ２００５０７０５５０、ＵＳ２００５０７０５２７およびＥＰ１５０５０６４に記載の化合物；
プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール(omeprazole)、ランソプラゾール(lansoprazole)、ラベプラゾール(rabeprazole)、テントプラゾール(tentoprazole)、パントプラゾール(pantoprazole)、エソメプラゾール(esomeprazole)、レバプラザン(revaprazan)、ソラプラザン(soraprazan)およびＡＧＮ２０１９０４；
塩素チャネルアクチベーター、例えば、ルビプロストン(lubiprostone)；
グアニル酸シクラーゼアクチベーター、例えば、リナクロチド(linaclotide)；
ムスカリンアンタゴニスト、例えば、ダリフェナシン(darifenacin)、ソリフェナシン(solifenacin)、アトロピン(atropine)、ジシクロベリン(dicycloverine)、ヒコシンブチルブロミド(hycosine butyl bromide)、プロパンセリン(propantheline)、オキシブチニン(oxybutinin)、臭化シメトラピウム(cimetropium bromide)、臭化ピナベリウム(inaverium bromide)および臭化オチロニウム(otilonium bromide)；
抗痙攣薬、例えば、メベベリン(mebeverine)、チロプラミド(tiropramide)、アルベリン(alverine)およびペパーミント油；
覚醒剤緩下薬、例えば、ビサコジル(bisacodyl)；
浸透圧緩下薬、例えば、ソルビトール入り活性炭、ラクツロース、水酸化マグネシウムおよびリン酸緩衝生理食塩水；
【００７３】
便軟化剤、例えば、センナ濃縮薬、液体パラフィンおよび落花生油；
吸収剤および繊維補充剤、例えば、ふすま、メチルセルロース(methycellulose)、イスパグラ・サスク(ispaghula husk)およびステルクリア(sterculia)などのバルク繊維緩下薬；
制酸薬、例えば、アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウム制酸薬、シメチコン(simeticone)およびアルギン酸塩含有調製物；
ＧＩ弛緩薬、例えば、コレスチラミン(Cholestyramine)樹脂；
ビスマス化合物、例えば、サブサリチル酸ビスマス；
バニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ２００２０７６９４６、ＷＯ２００４０３３４３５、ＷＯ２００５１２１１１６およびＷＯ２００５１２０５１０に記載の化合物；
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン(carbamazepine)、オキシカルベマゼピン(oxcarbemazepine)、ラモトリジン(lamotrigine)、ガバペンチン(gabapentin)、およびプレガバリン(pregabalin)；
ＮＳＡＩＤＳ、例えば、アスピリン(aspirin)、アセトメタフェン(acetometaphen)、イブプロフェン(ibuprofen)、ジクロフェナク(diclofenac)、ナプロキセン(naproxen)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、インドメタシン(indomethacin)、ピリコキサム(piricoxam)、ケトプロフェン(ketoprofen)、スリンダック(sulindac)およびジフルニサル(diflunisal)；ならびに
ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ(celecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、ルミラコキシブ(lumiracoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、エトリコキシブ(etoricoxib)およびＷＯ２００４０４８３１４に記載の化合物；
オピエート、例えば、モルヒネ(morphine)、ブプレノルフィン(buprenorphine)、ジアモルヒネ(diamorphine)、ジヒドロコデイン(dihydrocodeine)、フェンタニル(fentanyl)およびペチジン(pethidine)；ならびに
【００７４】
ＧＡＢＡｂモジュレーター、例えば、ラセミおよび(Ｒ)−バクロフェン(baclofen)、ＡＺＤ３３５５、ＸＰ１９９８６およびＷＯ２００６００１７５０およびＷＯ２００４０００８５６に記載の化合物；
ＣＢ受容体リガンド、例えば、ＷＯ２００２０４２２４８およびＷＯ２００３０６６６０３に記載の化合物；
カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ジコノチド、ＡＧＩ０−００３、ＰＤ−２１７０１４ならびにＷＯ２００６０３８５９４、ＷＯ２００６０３０２１１およびＷＯ２００５０６８４４８に記載の化合物；
ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ラモトリジンならびにＷＯ２００６０２３７５７、ＷＯ２００５０９７１３６、ＪＰ２００５２０６５９０およびＷＯ２００５０４７２７０に記載の化合物；
三環式抗鬱薬、例えば、クロミプラミン(clomipramine)、アモキサピン(amoxapine)、のるとりピリン(nortripyline)、アミトリプチリン(amitriptyline)、イミプラミン(imipramine)、デシプラミン(desipramine)、ドキセピン(doxepin)、トリミプラミン(trimipramine)およびプロトリピリン(protripyline)；
選択性セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン(fluoxetine)、パロキセチン(paroxetine)、シタプロラム(citaprolam)、セルタリン(sertaline)、フルボキサミン(fluvoxamine)、デュロキセチン(duloxetine)；
抗不安薬、例えば、ミルナシプラン(milnacipran)、チアネプチン(tianeptine)、ＭＣＩ−２２５およびデキストフィソパム(dextofisopam)；
ＣＧＲＰアンタゴニスト、例えば、オルセグパント(olcegepant)およびシゾリルチン(cizolirtine)；
５ＨＴ１ｄアンタゴニスト、例えば、アルモトリプタン(almotriptan)、エレトリプタン(eletriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、リザトリプタン(rizatriptan)、スマトリプタン(sumatriptan)およびゾルマトリプタン(zolmatriptan)；ならびに
ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ２００００７５１０７、ＷＯ２００２０９２５５６およびＷＯ２００５０８５１２９８に記載の化合物
のクラスまたは個々のものから選択される化合物からなる。
【００７５】
組合せ相手の個別投与のため、また、一定の組合せでの投与のための医薬組成物、すなわち本発明の少なくとも２つの組合せ相手を含む単一のガレン組成物は、それ自体公知の方法で製造することができ、治療上有効な量の少なくとも１つの薬理学的に活性な組合せ相手を単独でまたは１以上の医薬上許容される担体、特に経腸適用または非経口適用に好適なものと組み合わせて、ヒトを含む哺乳類に対して経口または経直腸のような経腸投与、および非経口投与するのに好適なものである。
【００７６】
医薬組成物には、例えば、約０.１％〜約９９.９％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分が含まれる。経腸投与または非経口投与のための組合せ療法のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠を含む錠剤、カプセル剤、坐剤およびアンプル剤のような単位投与形である。これらは、それ自体公知の方法、例えば、慣例の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法により製造される。必要な有効量は、複数の投与単位の投与により達成されるので、各投与形の個々の用量に含まれる組合せ相手の単位含量は、それ自体で有効量を構成する必要はないと考えられる。
【００７７】
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される担体または希釈剤および治療上有効な量の遊離型または塩形態の式(Ｉ)の化合物を含む新規な組成物を含む。
【００７８】
前記に従い、本発明はまた、下記のものを提供する。
(１)バニロイド受容体遮断薬としての使用を目的とした、例えば上記の特定の適応症のいずれかにおける使用を目的とした、遊離型または塩形態の式(Ｉ)の化合物；
(２)バニロイド受容体が役割を果たすか、または関係する疾病または症状の処置のための、遊離型または塩形態の式(Ｉ)の化合物；
(３)遊離型または塩形態の式(Ｉ)の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、それを必要とする対象における上記の特定の適応症のいずれかの処置のための方法；
(４)遊離型または塩形態の式(Ｉ)の化合物の治療上有効な量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、バニロイド受容体が役割を果たすか、または関係する疾病または症状を処置または予防するための方法；
(５)バニロイド受容体活性が役割を果たすか、または関係する疾病または症状の処置または予防のための薬剤の製造を目的とした、遊離型または塩形態の式(Ｉ)の化合物の使用；
(６)治療的有効量のバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば遊離型または塩形態の式(Ｉ)の化合物、および第二の薬物(該第二の薬物は、例えば、上記の特定の適応症のいずれかに使用するためのものである)の、共投与、例えば同時投与または逐次投与を含む、上記の方法；および
(７)遊離型または塩形態の式(Ｉ)の化合物の治療上有効な量と第二の薬物(該第二の薬物は、例えば、上記の特定の適応症のいずれかに使用するためのものである)とを含む組合せ。
【００７９】
本発明の範囲を何ら限定することを意図しない下記の実施例において、下記の略語を用いる。
【００８０】
本発明を以下の実施例により説明する。
以下の実施例は本明細書に記載の方法を用いて製造されたものである。
【化１６】
2009518338.tif 000018
【表１】
2009518338.tif 000019
【表２】
2009518338.tif 000020
【００８１】
【表３】
2009518338.tif 000021
【表４】
2009518338.tif 000022
【００８２】
【表５】
2009518338.tif 000023
【表６】
2009518338.tif 000024
【００８３】
【表７】
2009518338.tif 000025
【表８】
2009518338.tif 000026
【００８４】
【表９】
2009518338.tif 000027
【表１０】
2009518338.tif 000028
【００８５】
【表１１】
2009518338.tif 000029
【表１２】
2009518338.tif 000030
【００８６】
略語
ＢＥＭＰ−  ２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ＢＥＭＰジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン(phophorine)；ＢＯＰ−  Ｃｌ−ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド；ｎ−ＢｕＬｉ−  ｎ−ブチルリチウム；ｔ−ＢｕＯＨ  −ｔ−ブタノール；ｔ−ＢｕＯＫ  −カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＤＢＵ  −１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン；ＤＣＭ−  ジクロロメタン；ＤＭＡＰ−  ４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ−  ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ−  ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＰ−  １,３−ビス(ジフェニルホスフィン)プロパン；ＥｔＯＡｃ−  酢酸エチル；ＥｔＯＨ−  エタノール；Ｅｔ２Ｏ−  ジエチルエーテル；Ｅｔ３ＳｉＨ−  トリエチルシラン；ＨＭＤＳ  −ヘキサメチル  ジ−シラザン；ＨＯＢｔ−  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物；ＨＰＬＣ−  高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ−  イソプロピルアルコール；ＭｅＯＨ−  メタノール；ＮＥｔ３  −トリエチルアミン；ＰＳ−ＥＤＣｌ−  ポリマー支持Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル(3-dimethylamniopropyl))−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＴＦＡ−  トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ−  テトラヒドロフラン；ＴＩＰＳＣｌ−  トリプロピルシリルクロリド。
【００８７】
ＬＣＭＳは、Phenomenex Gemini C18 ３.０×５０ｍｍ、３μＭ分析カラムにて、陰イオンエレクトロスプレーイオン化法の場合は２.５分で５〜９５％アセトニトリル＋０.１％ＮＨ３水溶液＋０.１％ＮＨ３または陽イオンエレクトロスプレーイオン化法の場合は２.５分で５〜９５％アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ水溶液＋０.１％ＴＦＡで溶出して記録する。ＬＣＭＳ実験の移動相の流速は１ｍｌ／分である。[Ｍ＋Ｈ]＋はモノアイソトピック分子量を表す。分取キラルＨＰＬＣはChiralpak-AD、Chiralcel-ODまたはChiralcel-OJ ２５ｃｍ×２０ｍｍ、１０μＭ半分取カラムを用い、均一濃度ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ(多くの場合、選択性を高めるために移動相に０.１％ＴＦＡを加える)で溶出して行う。分離したエナンチオマーを任意にそれぞれｅｎｔ１(保持時間が短い)およびｅｎｔ２(保持時間が長い)とする。マイクロ波反応はChemistry Emrys Optimiser(商標)マイクロ波リアクターを用いて行う。
【００８８】
中間体の製造：
中間体Ａ  ２−クロロ−３−(４−クロロフェニル)−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化１７】
2009518338.tif 000031
Ａ１)  Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアミド：
【化１８】
2009518338.tif 000032
トルエン(１００ｍｌ)中、４−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸(２.５ｇ、１２.６８ｍｍｏｌ)および塩化スルフリル(４.６ｍｌ、６３.２ｍｍｏｌ)の懸濁液を９０℃で１時間攪拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空蒸発させ、得られた固体をＴＨＦ(１００ｍｌ)中、４−クロロ−フェニルアミン(０.１５３ｇ、１.１９ｍｍｏｌ)で処理した後、室温で一晩攪拌する。この混合物を水と酢酸エチルで分液し、有機部分を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を褐色固体として得る。(MH+ 307)
【００８９】
Ａ２)  ２−アミノ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−メトキシ−ベンズアミド：
【化１９】
2009518338.tif 000033
氷酢酸(１００ｍｌ)中、Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアミド(Ａ１)(２.５ｇ、８.１５ｍｍｏｌ)および鉄(１.９ｇ、３１５メッシュ、３２.６ｍｍｏｌ)の懸濁液を６０℃で２０分間攪拌する。室温まで冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する(３回)。合わせた有機抽出液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を淡灰白色固体として得る。(MH+ 277)
【００９０】
Ａ３)  ３−(４−クロロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン：
【化２０】
2009518338.tif 000034
ＴＨＦ(４ｍｌ)中、２−アミノ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−メトキシ−ベンズアミド(Ａ２)(０.１ｇ、０.３６ｍｍｏｌ)の懸濁液をホスゲン(トルエン中２０％ｗ／ｖのホスゲン５１０μｌ、１.０４ｍｍｏｌ)で処理した後、Personal Chemistry Emrys(商標)Optimizerマイクロ波リアクターでのマイクロ波照射を用い、１００℃で９０分間加熱する。得られた懸濁液を濾過し、標題化合物を白色固体として得る。(MH+ 303.2)
【００９１】
Ａ４)  ２−クロロ−３−(４−クロロフェニル)−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
【化２１】
2009518338.tif 000035
オキシ塩化リン(２０ｍｌ)中、３−(４−クロロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン(Ａ３)(０.４ｇ、１.３２ｍｍｏｌ)の懸濁液を、Personal Chemistry Emrys(商標)Optimizerマイクロ波リアクターでのマイクロ波照射を用い、１２０℃で３０分間、その後、１５０℃で６０分間加熱する。得られた混合物を真空濃縮し、得られた粗生成物を乾燥ジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物をベージュの固体として得る。(MH+ 321.1)
【００９２】
中間体Ｂ  ２−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン
【化２２】
2009518338.tif 000036
Ｂ１)  トリイソプロピル−(４−メチル−３−ニトロ−フェノキシ)−シラン：
【化２３】
2009518338.tif 000037
ＤＭＦ(３０ｍｌ)中、４−メチル−３−ニトロフェノール(１０ｇ、６５.２ｍｍｏｌ)の溶液にイミダゾール(８.８９ｇ、１３０ｍｍｏｌ)を加える。この溶液を冷却し(０℃)、ＤＭＦ(１０ｍｌ)中、トリイソプロピルシリルクロリド(１３.９ｍｌ、６５.２ｍｍｏｌ)の溶液で処理し、室温で一晩攪拌する。この反応混合物を水(１００ｍｌ)に注ぎ、ジエチルエーテル(２×１００ｍｌ)で抽出する。有機抽出液を合わせ、水(１００ｍｌ)、クエン酸(１００ｍｌ)、ブライン(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得る。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に用いる。
【００９３】
Ｂ２)  ２−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン
【化２４】
2009518338.tif 000038
エタノール(３０ｍｌ)中、トリイソプロピル−(４−メチル−３−ニトロ−フェノキシ)−シラン(Ｂ１)(５ｇ、１６.１５ｍｍｏｌ)の溶液に、塩化スズ(ＩＩ)(１８.２２ｇ、８０.７ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌する。この反応混合物を水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液を加えることでｐＨ７〜８に調整する。エマルションが形成され、これを真空濾過し、生成物を酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出する。有機部分を合わせ、水(１００ｍｌ)、ブライン(１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を褐色油状物として得る。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に用いる。
【００９４】
中間体Ｃ  ２−イソブチリルアミノ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸
【化２５】
2009518338.tif 000039
Ｃ１)  Ｎ−(２−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−イソブチラミド：
【化２６】
2009518338.tif 000040
ＤＣＭ(５００ｍｌ)中、２−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン(Ｂ２)(８０ｇ、０.２８６ｍｏｌ)を含む溶液をＴＥＡ(４３.８ｍｌ、０.３１５ｍｏｌ)で処理した後、イソブチリルクロリド(３３ｍｌ、０.３１５ｍｏｌ)を３０分かけて滴下する。得られた混合物を一晩攪拌した後、水(２×２００ｍｌ)、ブライン(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。この粗生成物を最少量の沸騰ｎ−ヘキサンに溶かした後、室温で２日間静置する。得られた生成物の懸濁液を濾過し、冷ｎ−ヘキサンで洗浄し、標題生成物を無色の結晶性固体として得る。
【００９５】
Ｃ２)  ２−イソブチリルアミノ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸：
【化２７】
2009518338.tif 000041
２−メチルプロパン−２−オール／水(１：１混合物１４０ｍｌ)中、Ｎ−(２−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−イソブチラミド(Ｃ１)(５ｇ、１４.３ｍｍｏｌ)の温溶液に過マンガン酸カリウム(１１.３ｇ、７１.５ｍｍｏｌ)を１時間かけて注意深く、少量ずつ加える。この反応混合物を室温まで冷却し、一晩攪拌する。次に、この混合物を酢酸エチル(１００ｍｌ)と２Ｍ  ＨＣｌ(１００ｍｌ)で分液し、２０分間攪拌した後に分離する。水相を酢酸エチル(２×７０ｍｌ)でさらに抽出し、合わせた有機部分を水(１００ｍｌ)、ブライン(１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を得る。(MH+380.4)
【００９６】
中間体Ｄ
４−クロロ−２−ジメチルアミノメチル−フェニルアミン：
【化２８】
2009518338.tif 000042
Ｄ１)  (５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル)−ジメチル−アミン：
【化２９】
2009518338.tif 000043
ＴＨＦ(１０ｍｌ)中、５−クロロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド(１ｇ、５.３８ｍｍｏｌ)の溶液を、ＴＨＦ中２Ｍのジメチルアミン(２.６９ｍｌ、５.３８ｍｍｏｌ)で処理する。この溶液を冷却し(０℃)た後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.５９ｇ、７.５４ｍｍｏｌ)を注意深く加える。この反応混合物を一晩攪拌した後、水(５０ｍｌ)で希釈する。この生成物を酢酸エチル(３×５０ｍｌ)で抽出し、合わせた有機部分を水(５０ｍｌ)、ブライン(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得る。(MH+ 215)
【００９７】
Ｄ２)  ４−クロロ−２−ジメチルアミノメチル−フェニルアミン：
【化３０】
2009518338.tif 000044
この化合物は、トリイソプロピル−(４−メチル−３−ニトロ−フェノキシ)−シラン(Ｂ１)を(５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル)−ジメチル−アミン(Ｄ１)に置き換えることで、２−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン(Ｂ２)と同様にして製造される。
【００９８】
中間体Ｅ
４−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミン：
【化３１】
2009518338.tif 000045
この化合物は、５−クロロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドを２−クロロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒドに置き換えることで、４−クロロ−２−ジメチルアミノメチル−フェニルアミン(中間体Ｄ)と同様にして製造される。
【００９９】
中間体Ｆ
２−クロロ−３−メチル−５−ピリジン−３−イルアミン：
【化３２】
2009518338.tif 000046
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン(１.０ｇ、５.８ｍｍｏｌ)と塩化スズ(ＩＩ)二水和物(６.５ｇ、２９.０ｍｍｏｌ)の混合物をＥｔＯＨ(５０ｍｌ)中で２時間還流させる。この反応混合物を真空濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２と２Ｍ  ＮａＯＨで分液する。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。有機相を真空濃縮し、標題化合物を得る。(400MHz CDCl3) 1H nmr δH 7.72 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.63 (2H, br s), 2.30 (3H, s)
【０１００】
中間体Ｇ
５−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン：
【化３３】
2009518338.tif 000047
Ｇ１)  ３−メチル−５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン：
【化３４】
2009518338.tif 000048
ジメチルアセトアミド(２０ｍｌ)中、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン(２.０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ)および銅粉末(４.４ｇ、６９.６ｍｍｏｌ)の混合物にジブロモジフルオロメタン(５ｍｌ、５４.８ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を１００℃で１８時間加熱する。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過する。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)後、真空濃縮する。この粗物質を、溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(５０：１〜２５：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。(400MHz CDCl3) 1H nmr δH 9.32 (1H, d), 8.49 (1H, d), 2.69 (3H, s)
【０１０１】
Ｇ２)  ５−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン：
【化３５】
2009518338.tif 000049
標題化合物は、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジンを３−メチル−５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン(Ｇ１)に置き換えることで、中間体Ｆと同様にと同様にして製造される。1H nmr δH (400MHz CDCl3) 7.93 (1H, d), 6.83 (1H, d), 3.95 (1H, bs), 2.40 (3H, s)
【０１０２】
中間体Ｈ
５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン：
【化３６】
2009518338.tif 000050
標題中間体は、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジンを２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロ−ピリジンに置き換えることで、５−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン(中間体Ｇ)と同様にして製造される。1H nmr δH (400MHz CDCl3) 7.70 (1H, d), 6.60 (1H, d), 4.04 (1H, br s), 3.89 (3H, s)
【０１０３】
中間体Ｉ
５−アミノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル：
【化３７】
2009518338.tif 000051
Ｉ１)  ３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル：
【化３８】
2009518338.tif 000052
ジメチルアセトアミド(４ｍｌ)中、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン(１.０ｇ、５.８ｍｍｏｌ)および青酸銅(Ｉ)の混合物をマイクロ波反応槽内にて２００℃で２時間マイクロ波で加熱する。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した後、濾過し、不溶性物質を除去する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１０：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。1H nmr δH (400MHz CDCl3) 9.37 (1H, d), 8.51 (1H, d), 2.73 (3H, s)
【０１０４】
Ｉ２)  ５−アミノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル：
【化３９】
2009518338.tif 000053
標題化合物は、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジンを３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル(Ｉ１)に置き換えることで、中間体Ｆと同様にして製造される。1H nmr δH (400MHz CDCl3) 7.98 (1H, d), 6.82 (1H, d), 4.14 (2H, br s), 2.47 (3H, s)
【０１０５】
中間体Ｊ
５−アミノ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル：
【化４０】
2009518338.tif 000054
標題中間体は、３−メトキシピリジンから出発し、ＵＳ２００４／００７７６０５Ａ１(ｐ２８１)に従って製造される。(400MHz CDCl3) 1H nmr δH 7.72 (1H, d), 6.50 (1H, d), 4.27 (2H, br s), 3.92 (3H, s)
【０１０６】
中間体Ｋ
５−アミノ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル：
【化４１】
2009518338.tif 000055
Ｋ１)  ２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロ−ピリジン：
【化４２】
2009518338.tif 000056
室温で、ＰＯＣｌ３(０.７ｍｌ、７.５２ｍｍｏｌ)とキノリン(０.４４ｍｌ、３.７６ｍｍｏｌ)の混合物に２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−ニトロピリジン(２.０ｇ、７.５２ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を１２０℃で２時間加熱する。次に、この反応混合物を９６℃まで冷却し、水(３２ｍｌ)を滴下することで注意深くクエンチする。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過する。集めた固体をＥｔＯＡｃに溶かし、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)た後、真空濃縮し、標題化合物を得る。
【０１０７】
Ｋ２)  ５−アミノ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル：
【化４３】
2009518338.tif 000057
標題中間体は、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジンを２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロ−ピリジン(Ｋ１)に置き換えることで、中間体Ｆと同様にして製造される。
【０１０８】
中間体Ｌ
４−クロロ−３−プロポキシ−フェニルアミン：
【化４４】
2009518338.tif 000058
Ｌ１)  １−クロロ−４−ニトロ−２−プロポキシ−ベンゼン：
【化４５】
2009518338.tif 000059
２−クロロ−５−ニトロ−フェノール(５００ｍｇ、２.８９ｍｍｏｌ)、１−ブロモプロパン(３５５ｍｇ、２.８９ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(５９３ｍｇ、４.３４ｍｍｏｌ)の混合物を２−ブタノン(１０ｍｌ)中、４０℃で２時間加熱する。この反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ(２０ｍｌ)で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２(２×４０ｍｌ)で抽出する。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を得る。
【０１０９】
Ｌ２)  ４−クロロ−３−プロポキシ−フェニルアミン：
【化４６】
2009518338.tif 000060
氷酢酸(３０ｍｌ)中、１−クロロ−４−ニトロ−２−プロポキシ−ベンゼン(Ｌ１)(５００ｍｇ、２.３３ｍｍｏｌ)の溶液に、鉄粉(３８４ｍｇ、６.９８ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を６０℃で２時間加熱する。反応混合物を真空濃縮し、水(６０ｍｌ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を得る。[M+H]+ 186
【０１１０】
中間体Ｍ
３−(４−クロロ−３−クロロメチル−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
【化４７】
2009518338.tif 000061
Ｍ１)  (５−アミノ−２−クロロ−フェニル)−メタノール：
【化４８】
2009518338.tif 000062
標題中間体は、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジンを(２−クロロ−５−ニトロ−フェニル)−メタノールに置き換えることで、中間体Ｆと同様にして製造される。
【０１１１】
Ｍ２)  ３−(４−クロロ−３−クロロメチル−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
【化４９】
2009518338.tif 000063
標題中間体は、４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミンを(５−アミノ−２−クロロ−フェニル)−メタノール(Ｍ１)に置き換えることで、実施例４と同様にして製造され、標題化合物が得られる。
【０１１２】
中間体Ｎ
２−ピリジルリチウム：
【化５０】
2009518338.tif 000064
−７８℃にて、乾燥Ｅｔ２Ｏ(１０ｍｌ)中、２−ブロモピリジン(３０.５μｌ、０.３２ｍｍｏｌ)の溶液に５分かけてｎ−ＢｕＬｉ(１２８μｌ、０.３２ｍｍｏｌ；ヘキサン中２.５Ｍ)を滴下する。この有機溶液を−７８℃で１０分間攪拌した後、次反応の溶液として用いる。
【０１１３】
中間体Ｏ
３−ピリジルリチウム：
【化５１】
2009518338.tif 000065
標題化合物は、２−ブロモピリジンを３−ブロモピリジンに置き換えることで、中間体Ｎと同様にして製造される。
【０１１４】
中間体Ｐ
２−アミノ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−メトキシ−ベンズアミド：
【化５２】
2009518338.tif 000066
Ｐ１)  ４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイルクロリド：
【化５３】
2009518338.tif 000067
ＤＭＦ(２滴)を含有するＣＨ２Ｃｌ２(２５０ｍｌ)中、４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸(８.０ｇ、４０.５ｍｍｏｌ)の懸濁液に塩化オキサリル(３.８ｍｌ、４４.６ｍｍｏｌ)を滴下する。この懸濁液を室温で２時間攪拌する。この反応溶媒を真空除去し、標題化合物を白色固体として得る。
【０１１５】
Ｐ２)  Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアミド：
【化５４】
2009518338.tif 000068
室温にて、ＴＨＦ(２００ｍｌ)中、４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイルクロリド(Ｐ１)(８.８ｇ、４０.８ｍｍｏｌ)の溶液に４−クロロアニリン(５.７３ｇ、４４.９ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を室温で１８時間攪拌する。この反応溶媒を真空除去し、標題化合物を得る。
【０１１６】
Ｐ３)  ２−アミノ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−メトキシ−ベンズアミド：
【化５５】
2009518338.tif 000069
ＥｔＯＨ(１２５ｍｌ)中、Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアミド(Ｐ２)(７.８ｇ、２５.４ｍｍｏｌ)の懸濁液に塩化スズ(ＩＩ)二水和物(２８.７ｇ、１２７ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を室温で１６時間攪拌する。この反応混合物を水(３５０ｍｌ)に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７まで塩基性化する、この懸濁液を静置し、上清液をデカントし、ＥｔＯＡｃ(２×２００ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下で濃縮乾固させ、標題化合物を得る。[M+H]+ 277
【０１１７】
中間体Ｑ
２−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−４−メトキシ−安息香酸：
【化５６】
2009518338.tif 000070
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)中、２−アミノ−４−メトキシ−安息香酸(５００ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(５６０μｌ、４ｍｍｏｌ)の溶液に塩化ピバロイル(３７０μｌ、４ｍｍｏｌ)を滴下する。この反応混合物を室温で１６時間攪拌する。反応混合物を水(１０ｍｌ)に注ぎ、有機層を分離し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮し、標題化合物を得る。[M+H]+ 252
【０１１８】
中間体Ｒ
２−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸：
【化５７】
2009518338.tif 000071
Ｒ１)  ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−アセトアミド：
【化５８】
2009518338.tif 000072
ＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍｌ)中、２−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン(Ｂ２)(７.３５ｇ、２６.３ｍｍｏｌ)の溶液に室温でピリジン(２.２９ｇ、２９.０ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、トリフルオロ無水酢酸(６.０９ｇ、２９.０ｍｍｏｌ)を滴下する。この反応混合物を攪拌しながら１時間かけて室温まで温める。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を０.１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮した後、溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１０：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。(400MHz CDCl3) 1H nmr δH 7.64 (1H, br s), 7.52 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.72 (1H, d of d), 2.23 (3H, s), 1.29 (3H, m), 1.10 18H, d)
【０１１９】
Ｒ２)  ２−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸：
【化５９】
2009518338.tif 000073
氷浴中で０℃に冷却したｔ−ＢｕＯＨ(１２５ｍｌ)および水(１００ｍｌ)中、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−アセトアミド(８.０ｇ、２１.３ｍｍｏｌ)(Ｒ１)の溶液にＫＭｎＯ４(１６.８ｇ、１０７ｍｍｏｌ)を少量ずつ加える。この反応混合物を１６時間攪拌しながら室温まで温める。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ(２００ｍｌ)で処理し、室温で１０分間攪拌する。ＥｔＯＡｃ(４００ｍｌ)で希釈し、セライト(商標)(濾材)で濾過する。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を得る。(400MHz CDCl3) 1H nmr δH 12.15 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.10 (1H, d), 6.78 (1H, d of d), 1.35 (3H, m), 1.15 (18H, d)
【０１２０】
Ｒ３)  ２−アミノ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸：
【化６０】
2009518338.tif 000074
室温にて、ＭｅＯＨ(５０ｍｌ)中、２−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸(６.６０ｇ、１６.３ｍｍｏｌ)(Ｒ２)の溶液に、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液(１０ｍｌ)を加える。この反応混合物を室温で１６時間攪拌する。さらに１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液(２０ｍｌ)を追加し、この反応混合物を５０℃で６時間加熱する。この溶液を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７まで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を得る。(400MHz CDCl3) 1H nmr δH 7.82 (1H, d), 6.24 (1H, d of d), 6.15 (1H, d), 1.30 (3H, s), 1.12 (18H, d)
【０１２１】
Ｒ４)  ２−(２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸：
【化６１】
2009518338.tif 000075
乾燥ピリジン(５ｍｌ)中、２−アミノ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸(５５０ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ)(Ｒ３)の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍｌ)中、１−クロロカルボニル−１−メチル酢酸エチル(２９３ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。この反応混合物を室温で３０分間攪拌する。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ  ＨＣｌで分液する。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮した後、溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(２：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。(400MHz CDCl3) 1H nmr δH 12.52 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.00 (1H, d), 6.61 (1H, d of d), 2.20 (3H, s), 1.75 (6H, s), 1.33 (3H, m), 1.13 (18H, d)
【０１２２】
Ｒ５)  ２−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸：
【化６２】
2009518338.tif 000076
ＭｅＯＨ(１０ｍｌ)中、２−(２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸(３００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ)(Ｒ４)の溶液にＫ２ＣＯ３(２８４ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ)を加え、この反応混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌで分液する。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。溶媒を真空蒸発させ、粗生成物をイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(３：１)でトリチュレートし、標題化合物を得る。[M+H]+ 396
【０１２３】
中間体Ｓ
２−アミノ−Ｎ−(４−シアノ−フェニル)−４−メトキシ−ベンズアミド：
【化６３】
2009518338.tif 000077
Ｓ１)  ４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイルクロリド：
【化６４】
2009518338.tif 000078
ＣＨ２Ｃｌ２(５００ｍｌ)中、４−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸(１０.０ｇ、５１ｍｍｏｌ)の溶液に塩化オキサリル(４.８ｍｌ、５４ｍｍｏｌ)、次いでＤＭＦ(１ｍｌ)を滴下する。この反応混合物を室温で１時間攪拌する。反応溶媒を真空除去し、標題化合物を得る。
【０１２４】
Ｓ２)  Ｎ−(４−シアノ−フェニル)−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアミド：
【化６５】
2009518338.tif 000079
０℃まで冷却したＣＨ２Ｃｌ２(２００ｍｌ)中、４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイルクロリド(５.１１ｇ、２３.７ｍｍｏｌ)(Ｓ１)の溶液に４−アミノベンゾニトリル(２.９４ｇ、２４.９ｍｍｏｌ)、次いでトリエチルアミン(６.９ｍｌ、５０ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、２Ｍ  ＨＣｌ、水、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。
【０１２５】
Ｓ３)  ２−アミノ−Ｎ−(４−シアノ−フェニル)−４−メトキシ−ベンズアミド：
【化６６】
2009518338.tif 000080
ＭｅＯＨ(２５０ｍｌ)中、Ｎ−(４−シアノ−フェニル)−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアミド(Ｓ２)(６.５７ｇ、２２ｍｍｏｌ)の溶液にギ酸アンモニウム(１３.８６ｇ、２２０ｍｍｏｌ)、次いで１０％パラジウム炭素を加える。この反応混合物を加熱還流した後、室温で１時間攪拌する。反応混合物をセライト(商標)(濾材)で濾過し、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。Ｉｓｏｌｕｔｅ(商標)ＳＣＸ(陽イオン交換)カートリッジを用い、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して精製を行い、標題化合物を得る。
【０１２６】
中間体Ｔ
Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−メチル−アクリロイルアミノ)−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアミド：
【化６７】
2009518338.tif 000081
Ｔ１)  ４−ヒドロキシ−２−ニトロ−安息香酸：
【化６８】
2009518338.tif 000082
４８％ＨＢｒ水溶液(１００ｍｌ)および氷酢酸(１００ｍｌ)中、４−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸(１０ｇ、５０.７２ｍｍｏｌ)の懸濁液を１３０℃で１６時間加熱する。次に、この反応混合物を１５０℃で６時間加熱する。この反応混合物を部分的に真空濃縮し、濾過し、ＥｔＯＡｃに溶かす。飽和ＮａＨＣＯ３(１００ｍｌ)、ブライン(１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得る。
【０１２７】
Ｔ２)  ４−ヒドロキシ−２−ニトロ−ベンゾイルクロリド：
【化６９】
2009518338.tif 000083
標題化合物は、４−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸を４−ヒドロキシ−２−ニトロ−安息香酸(Ｔ１)に置き換えることで、中間体Ｓ１と同様にして製造される。反応混合物を真空濃縮し、そのまま次の工程で用いる。
【０１２８】
Ｔ３)  Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−ヒドロキシ−２−ニトロ−ベンズアミド：Ｅ−１１９６１−１２７  ＤＢ
【化７０】
2009518338.tif 000084
ＣＨ２Ｃｌ２(２５ｍｌ)中、４−クロルアニリン(２.１ｇ、１６.４ｍｍｏｌ)の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中、４−ヒドロキシ−２−ニトロ−ベンゾイルクロリド(３.３ｇ、１６.４ｍｍｏｌ)(Ｔ２)の溶液をゆっくり加える。トリエチルアミン(１.６６ｇ、１６.４ｍｍｏｌ)を加え、この反応混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した後、セライト(商標)(濾材)で濾過する。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮し、標題化合物を得る。
【０１２９】
Ｔ４)  Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−２−ニトロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアミド：
【化７１】
2009518338.tif 000085
室温にて、乾燥ＤＭＦ(２０ｍｌ)中、Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−ヒドロキシ−２−ニトロ−ベンズアミド(２.４ｇ、８.２ｍｍｏｌ)(Ｔ３)およびイミダゾール(１.１２ｇ、１６.４ｍｍｏｌ)の溶液にＴＩＰＳＣｌ(１.５８ｇ、８.２ｍｍｏｌ)をゆっくり加える。この反応混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物をＥｔ２Ｏと０.５Ｍ  ＨＣｌで分液する。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮し、溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１０：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。(400MHz CDCl3) 1H nmr δH 7.58 (2H, d), 7.51 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.20 (1H, d of d), 1.32 (3H, m), 1.14 (18H, d)
【０１３０】
Ｔ５)  ２−アミノ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアミド：
【化７２】
2009518338.tif 000086
ＥｔＯＨ(５０ｍｌ)中、Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−２−ニトロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアミド(１.２ｇ、２.６８ｍｍｏｌ)(Ｔ４)の溶液に、塩化スズ(ＩＩ)二水和物(３.０ｇ、１３.４ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を２時間還流させる。溶媒を真空蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と２Ｍ  ＮａＯＨで分液する。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮し、溶出剤としてイソヘキサン(iseo-hexane)：ＥｔＯＡｃ(１０：１)を用い、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。(400MHz CDCl3) 1H nmr δH 7.62 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.34 (3H, m), 6.27 (1H, d of d), 6.22 (1H, d), 5.61 (2h, s), 1.29 (3H, m), 1.13 (18H, d)
【０１３１】
Ｔ６)  Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−メチル−アクリロイルアミノ)−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアミド：
【化７３】
2009518338.tif 000087
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍｌ)中、２−アミノ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアミド(１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)(Ｔ５)およびトリエチルアミン(４８ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)の溶液に塩化メタクリロイル(３７ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)を滴下する。この反応混合物を室温で３０分間攪拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮し、標題化合物を得る。(400MHz CDCl3) 1H nmr δH 11.60 (1H, s), 8.40 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.53 (3H, m), 7.38 (2H, d), 6.64 (1H, d of d), 6.00 (1H, s), 5.51 (1H, s), 2.10 (3H, s), 1.32 (3H, m), 1.13 (18H, d)
【０１３２】
中間体Ｕ
２−イソブチリルアミノ−６−メトキシ−安息香酸：
【化７４】
2009518338.tif 000088
標題中間体は、２−アミノ−４−メトキシ−安息香酸を２−アミノ−６−メトキシ−安息香酸に、そして塩化ピバロイルをイソブチリルクロリドにそれぞれ置き換えることで、中間体Ｑと同様にして製造される。
【０１３３】
中間体Ｖ
２−アミノ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４,６−ジメトキシ−ベンズアミド：
【化７５】
2009518338.tif 000089
Ｖ１)  ２−アミノ−４,６−ジメトキシ−安息香酸：
【化７６】
2009518338.tif 000090
ＭｅＯＨ(４０ｍｌ)およびＤＭＦ(４ｍｌ)中、２,４−ジメトキシ−６−ニトロ−安息香酸(４.０ｇ、１７.６２ｍｍｏｌ)の溶液に１０％パラジウム炭素(０.８ｇ)を加える。この反応混合物に室温で２４時間、触媒的水素化(０.３５バール)を行う。この反応混合物をセライト(商標)(濾材)で濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固させ、標題化合物を得る。[M+H] 198
【０１３４】
Ｖ２)  ５,７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン：
【化７７】
2009518338.tif 000091
窒素下０℃に冷却したＴＨＦ(６０ｍｌ)中、２−アミノ−４,６−ジメトキシ−安息香酸(４.０ｇ、２０.３ｍｍｏｌ)(Ｖ１)の溶液にトリホスゲン(１.８ｇ、６.１ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を２時間攪拌しながら室温まで温める。反応混合物を氷水混合物(７０ｍｌ)にゆっくり注いだ後、濾過し、水で洗浄し、標題化合物を得る。[M+H]+ 224
【０１３５】
Ｖ３)  ２−アミノ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４,６−ジメトキシ−ベンズアミド：
【化７８】
2009518338.tif 000092
ジメチルアセトアミド(５ｍｌ)中、５,７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(５００ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)(Ｖ２)の溶液にＤＭＡＰ(２６.８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)、次いで４−クロロアニリン(７１１ｍｇ、５.６ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を１１０℃で１６時間加熱する。反応混合物を水(５０ｍｌ)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮し、高真空下で１６時間乾燥させ、標題化合物を得る。[M+H]+ 307
【０１３６】
中間体Ｗ
４−ヒドロキシ−２−イソブチリルアミノ−５−メトキシ−安息香酸：
【化７９】
2009518338.tif 000093
Ｗ１)  ２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸：
【化８０】
2009518338.tif 000094
１０％パラジウム炭素(０.５ｇ)を含有するＭｅＯＨ(１００ｍｌ)中、４−ベンジル−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸(５.０ｇ、１６.４８ｍｍｏｌ)の溶液に対して室温で２４時間、触媒的水素化(０.３５バール)を行う。この反応混合物をセライト(商標)(濾材)で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空下で濃縮乾固させ、標題化合物を得る。[M+H]+ 184
【０１３７】
Ｗ２)  ４−ヒドロキシ−２−イソブチリルアミノ−５−メトキシ−安息香酸：
【化８１】
2009518338.tif 000095
標題中間体は、２−アミノ−４−メトキシ−安息香酸を２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸(Ｗ１)に置き換えることで、中間体Ｑと同様にして製造される。
【実施例】
【０１３８】
実施例の製法
実施例１
３−(４−クロロ−フェニル)−２−ジエチルアミノ−７−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
１ａ)  ３−(４−クロロ−フェニル)−２−ジエチルアミノ−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
【化８２】
2009518338.tif 000096
ジエチルアミン(１.５ｍｌ)およびＴＨＦ(０.５ｍｌ)中、２−クロロ−３−(４−クロロフェニル)−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(中間体Ａ)(０.１１３ｇ、０.３５３ｍｍｏｌ)の懸濁液を、Personal Chemistry Emrys(商標)Optimizerマイクロ波リアクターでのマイクロ波照射を用い、１５０℃で２時間加熱する。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈し、固体が全て溶解するまで攪拌する。有機層を分離し、水性部分を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して粗生成物を得、これを酢酸エチルから再結晶させて未反応の出発材料を除去する。この固体を、ジクロロメタン：酢酸エチル(容量で１００：０)からジクロロメタン：酢酸エチル(容量で９０：１０)まで変化する溶媒勾配を用いて溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し、標題化合物を得る。
【０１３９】
１ｂ)  ３−(４−クロロ−フェニル)−２−ジエチルアミノ−７−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
【化８３】
2009518338.tif 000097
ＨＢｒ(４７％水溶液４ｍｌ)中、３−(４−クロロ−フェニル)−２−ジエチルアミノ−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(０.０５７ｇ、０.１６１ｍｍｏｌ)の溶液を１３０℃まで５時間加熱した後、室温で一晩冷却させる。この粗懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。粗残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル(容量で９５：５)からジクロロメタン：酢酸エチル(容量で５０：５０)まで変化する溶媒勾配を用いて溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色結晶性固体として得る。(MH+ 344.2)
【０１４０】
実施例２
｛(Ｒ)−１−[３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル]−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
２ａ)  [(Ｒ)−１−(２−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル：
【化８４】
2009518338.tif 000098
ＤＣＭ(２００ｍｌ)中、(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(３.１９ｇ、１４.３ｍｍｏｌ)の溶液にポリマー支持ＥＤＣｌ(２０.７ｇ、２８.６ｍｍｏｌ)、次いでＨＯＢｔ(２.１８ｇ、１４.３ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を３０分間穏やかに攪拌した後、ＤＣＭ(１０ｍｌ)中、２−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン(中間体Ｂ)(４ｇ、１４.３ｍｍｏｌ)の溶液で処理する。この反応混合物を３日間穏やかに攪拌した後、濾過してポリマー支持樹脂を取り出す。この樹脂をＤＣＭ(１００ｍｌ)およびＭｅＯＨ(１００ｍｌ)で洗浄し、濾液を真空濃縮する。粗残渣をＤＣＭ(１００ｍｌ)に溶かし、水(１００ｍｌ)、ブライン(１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を暗赤色油状物として得る。(MH+ 485.5)
【０１４１】
２ｂ)  ２−((Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸：
【化８５】
2009518338.tif 000099
この化合物は、Ｎ−(２−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−イソブチラミド(Ｃ１)を[(Ｒ)−１−(２−メチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(２ａ)に置き換えることで、２−イソブチリルアミノ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸(中間体Ｃ)と同様にして製造される。
【０１４２】
２ｃ)  ｛(Ｒ)−１−[３−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−７−トリイソプロピルシラニルオキシ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル]−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル：
【化８６】
2009518338.tif 000100
ＭｅＣＮ(３ｍｌ)中、２−((Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸(０.１０５ｇ、０.２０４ｍｍｏｌ)および４−クロロ−フェニルアミン(３１.２ｍｇ、０.２４４ｍｍｏｌ)を三塩化リン(７１.１μｌ、０.８１６ｍｍｏｌ)で処理した後、Personal Chemistry Emrys(商標)Optimizerマイクロ波リアクターでのマイクロ波照射を用い、１００℃で６０分間加熱する。室温で２時間放置した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機部分を炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、白色固体を得る。この固体をヘキサンで洗浄し、濾過し、標題化合物を得る。
【０１４３】
実施例３
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
３ａ)  ２−イソブチリルアミノ−４−ニトロ−安息香酸：
【化８７】
2009518338.tif 000101
ＤＣＭ(５００ｍｌ)中、２−アミノ−４−ニトロ−安息香酸(２５ｇ、０.１３７ｍｏｌ)の冷却(０℃)溶液にＴＥＡ(４２.０ｍｌ、０.３０２ｍｏｌ)を加え、その後イソブチリルクロリド(１７３ｍｌ、０.１６６ｍｏｌ)を滴下する。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液(２００ｍｌ)、塩化アンモニウム溶液(２００ｍｌ)およびブライン(２００ｍｌ)で洗浄する。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して粗生成物を得、これを酢酸エチル：メタノール(容量で１００：０)から酢酸エチル：メタノール(容量で９０：１０)変化する溶媒勾配を用いて溶出するシリカでもフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。得られた固体を酢酸エチル(５０ｍｌ)に溶かし、１Ｍ  ＨＣｌ(２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、標題化合物を得る。(MH+253.0)
【０１４４】
３ｂ)  ３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
【化８８】
2009518338.tif 000102
ＭｅＣＮ(２９０ｍｌ)中、２−イソブチリルアミノ−４−ニトロ−安息香酸(２１.３ｇ、０.０８５ｍｏｌ)の攪拌溶液を４−クロロ−フェニルアミン(１２.９６ｇ、０.１０ｍｏｌ)、次いでさらなるＭｅＣＮ(１００ｍｌ)で処理する。室温で３０分攪拌した後、三塩化リン(２２ｍｌ、０.２５ｍｏｌ)を１５分かけて滴下した後、この反応混合物を７０℃で９０分間加熱する。溶媒を真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル(３００ｍｌ)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(２００ｍｌ)で分液する。有機部分を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をイソプロピルエーテル(１００ｍｌ)で洗浄し、濾過し、標題化合物を得る。(MH+344.20)
【０１４５】
３ｃ)  ７−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化８９】
2009518338.tif 000103
氷酢酸(７７５ｍｌ)中、３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(２６.０４ｇ、０.０７６ｍｏｌ)の溶液を鉄粉(１９.０５ｇ、０.３４ｍｏｌ)で処理し、６０℃で１時間攪拌する。室温まで冷却した後、２Ｍ  ＨＣｌを加え、残留する鉄粉をクエンチする。溶媒を真空蒸発させ、得られた残渣に水：２Ｍ  ＨＣｌの１：１混合物(５００ｍｌ)を加える。この混合物を酢酸エチル(３×５００ｍｌ)で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をイソプロピルエーテル(１００ｍｌ)で洗浄し、濾過し、標題化合物を得る。(MH+ 300.2)
【０１４６】
３ｄ)  ３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化９０】
2009518338.tif 000104
水(１６.７ｍｌ)中、亜硝酸ナトリウム(６.０７ｇ、０.０８９ｍｏｌ)の溶液に、濃硫酸／水(２：３混合物５９ｍｌ)中、７−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(１８.５７ｇ、０.０５９ｍｏｌ)を含む冷却(０℃)混合物を、温度が５℃を超えないようにしながら滴下する。この混合物を４５分間攪拌した後、濃硫酸／水(７１ｍｌ酸／４６ｍｌ水)でゆっくり処理する。この反応混合物を攪拌し、１５０℃まで２時間加熱した後、室温まで冷却する。ＮａＯＨ溶液(３００ｍｌの水中７１ｇ)を加えて混合物を中和し、これを酢酸エチル(３×２５０ｍｌ)で抽出する。有機抽出液を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をイソプロピルエーテル(１００ｍｌ)で洗浄し、濾過し、標題化合物を得る。(MH+ 301)
【０１４７】
実施例４
３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ＭｅＣＮ(４ｍｌ)中、２−イソブチリルアミノ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸(中間体Ｃ)(０.５ｇ、１.３２ｍｍｏｌ)および４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミン(０.２１ｇ、１.４５ｍｍｏｌ)を酸塩化リン(０.２３ｍｌ、２.６ｍｍｏｌ)で処理した後、Personal Chemistry Emrys(商標)Optimizerマイクロ波リアクターでのマイクロ波照射を用い、１００℃で８０分間加熱する。室温で２日間放置した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機部分を炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、白色固体を得る。この固体をヘキサンで洗浄し、濾過し、標題化合物を得る。[MH+ 333.3]
【０１４８】
実施例５〜３０
これらの化合物、すなわち、
３−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例５)、
３−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(400MHz DMSO) 1H nmr δH (400MHz CDCl3) 10.6 (1H, s), 8.6 (1H, s), 8.1 (1H, d), 7.9 (1H), 7.75 (1H, d), 7.0-6.9 (2H, m), 2.55-2.4 (1H, m), 1.15-1.05 (6H, m); (実施例６)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例７)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例８)、
５−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例９)、
３−(４−アセチル−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−(実施例１０)、
７−ヒドロキシ−３−(４−ヨード−フェニル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１１)、
４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(実施例１２)、
３−(２−クロロ−ピリミジン−５−イル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１３)、
３−(４−エチル−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１４)、
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５)、
ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１６)、
３−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１７)、
３−(６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１８)、
３−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１９)、
４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−２−メトキシ−ベンゾニトリル(４−ヨード−フェニル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例２０)、
３−(４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例２１)、
３−(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例２２)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(５−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例２３)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(５−メチオキシ(methyoxy)−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例２４)、
５−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例２５)、
５−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例２６)、
３−(６−クロロ−５−ヨード−ピリジン−イル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例２７)、
３−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例２８)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(１−オキソ−インダン−５−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例２９)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；1H nmr δH (400 MHz DMSO) 10.6 (1H, s), 8.5 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.0-6.9 (2H, m), 2.6 (3H, s), 1.2-1.0 (7H, m)(実施例３０)
は、４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミンを適当なアミンに置き換えることで、実施例４と同様にして製造される。市販されていないものは、中間体の製造の節に記載されている。
【０１４９】
実施例３１：
実施例３１ａ
３−(４−クロロ−３−メトキシメチル−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
３−(４−クロロ−３−クロロメチル−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(中間体Ｍ)(１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)に１：１  ＭｅＯＨ：１Ｎ  ＮａＯＨ(１０ｍｌ)を加える。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、標題化合物を主生成物として得る。[M+H]+ 359
【０１５０】
実施例３１ｂ
３−(４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標題化合物は製法３１ａに従って製造し、標題化合物を主生成物として得る。[M+H]+ 345
【０１５１】
実施例３２
(＋／−)−４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル：
ａ)  ４−(８−ホルミル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル：ＳＡＦ５０２−ＮＸ−２  Ｅ−１２５８８−１０７  ＤＢ
【化９１】
2009518338.tif 000105
４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(実施例１２)(０.５ｇ、１.６４ｍｍｏｌ)、ヘキサメチレン第三アミン(１.６３ｇ、１１.６ｍｍｏｌ)および氷酢酸(２０ｍｌ)の混合物を１２０℃で２時間加熱する。この反応混合物を真空濃縮し、５Ｍ  ＨＣｌ(２０ｍｌ)を加え、反応混合物を１時間還流させる。混合した反応物を室温まで冷却した後、氷に注ぐ。この溶液／懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、水、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮し、標題化合物を得る。[M+H]+ 334
【０１５２】
ｂ)  (＋／−)−４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル：
【化９２】
2009518338.tif 000106
０℃にて、乾燥ＴＨＦ(２０ｍｌ)中、４−(８−ホルミル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(３２ａ)(０.３ｇ、０.９０ｍｍｏｌ)の溶液に臭化エチルマグネシウム(１.３５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ)を加える。この反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮し、溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(４：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 364
【０１５３】
実施例３３〜５６
これらの化合物、すなわち、
(＋／−)−５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−エチル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例３３)、
(＋／−)−５−[７−ヒドロキシ−８−(ヒドロキシ−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例３４)、
(＋／−)−５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例３５)、
(＋／−)−７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(400MHz DMSO) 1H nmr δH 10.75 (1H, s), 9.0 (1H, s), 8.4 (1H, d), 8.2 (1H, d),  7.9 (1H, d), 7.0 (1H, d),  6.5 (1H, m), 5.25 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.15 (6H, d), 0.95 (3H, d), 0.9 (3H, d);(実施例３６)、
(＋／−)−７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−ブチル)−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例３７)、
(＋／−)−８−(シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例３８)、
(＋／−)−４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル(実施例３９)、
(＋／−)−７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例４０)、
(＋／−)−８−(シクロブチル−ヒドロキシ−メチル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(500MHz DMSO) 1H nmr δH 10.65 (1H, br), 8.96 (1H, m), 8.38 (1H, m), 8.20 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.01 1H, 8.70), 6.44 (1H, br), 5.46 (1H, m), 2.86 (1H, m), 2.48 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.99-1.75 (2H, m), 1.15 (6H, m)；(実施例４１)、
(＋／−)−４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル(実施例４２)、
(＋／−)−７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピル)−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例４３)、
(＋／−)−３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例４４)、
【０１５４】
(＋／−)−５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−ブチル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例４５)、
(＋／−)−５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例４６)、
(＋／−)−５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例４７)、
(＋／−)−８−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン400MHz (DMSO) 10.7 (1H, s), 9.0 (1H, q), 8.4 (1H, m), 8.2 (1H, d), 7.9 (1H, d), 7.0 (1H, d), 6.45 (1H, bs), 5.3 (1H, s), 2.45 (1H, m), 1.9 (2H, m), 1.7 (4H, m), 1.45 (1H, m), 1.25 (3H, m), 1.1 (6H, d); (実施例４８)、
(＋／−)−３−(４−クロロ−フェニル)−８−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチ(methy))−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例４９)、
(＋／−)−５−[８−(シクロブチル−ヒドロキシ−メチル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例５０)、
(＋／−)−５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例５１)、
(＋／−)−７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例５２)、
(＋／−)−７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−３−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例５３)、
(＋／−)−５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例５４)、
(＋／−)−３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−エチル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例５５)、
(＋／−)−４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−エチル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル(実施例５６)
は、４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(実施例１２)を適当なキナゾリノンに置き換え、その後、生成したアルデヒドを同様の条件下、適当なグリニャール試薬で処理することで、実施例３２と同様にして製造される。
【０１５５】
実施例５７：
実施例５７ａ
４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル：(ｅｎｔ１)
【化９３】
2009518338.tif 000107
標題化合物は、(＋／−)−４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル(３２)の分取キラルＨＰＬＣにより製造し、標題化合物を得る。[M+H]+ 364
【０１５６】
実施例５７ｂ
４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル：(ｅｎｔ２)
【化９４】
2009518338.tif 000108
標題化合物は、(＋／−)−４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル(３０)の分取キラルＨＰＬＣにより製造する。[M+H]+ 364
【０１５７】
実施例５８〜７９
これらの化合物、すなわち、
４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル(ｅｎｔ１)(実施例５８)、
４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル(ｅｎｔ２)(実施例５９)、
７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(ｅｎｔ１)(実施例６０)、
７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(ｅｎｔ２)(実施例６１)、
５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(ｅｎｔ１)(実施例６２)、
５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(ｅｎｔ２)(実施例６３)、
５−[８−(シクロブチル−ヒドロキシ−メチル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(ｅｎｔ１)(実施例６４)、
５−[８−(シクロブチル−ヒドロキシ−メチル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(ｅｎｔ２)(実施例６５)、
５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(ｅｎｔ１)(実施例６６)、
５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(ｅｎｔ２)(実施例６７)、
５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル(ｅｎｔ１)(実施例６８)、
５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル(ｅｎｔ２)(実施例６９)、
【０１５８】
５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−ブチル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(ｅｎｔ１)(実施例７０)、
５−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−ブチル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(ｅｎｔ２)(実施例７１)、
８−(シクロブチル−ヒドロキシ−メチル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(ｅｎｔ１)(実施例７２)、
８−(シクロブチル−ヒドロキシ−メチル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(ｅｎｔ２)(実施例７３)、
７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(ｅｎｔ１)(実施例７４)、
７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(ｅｎｔ２)(実施例７５)、
７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(ｅｎｔ１)(実施例７６)、
７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(ｅｎｔ２)(実施例７７)、
７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−ブチル)−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(ｅｎｔ１)(実施例７８)、
７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−ブチル)−２−イソプロピル−３−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(ｅｎｔ２)(実施例７９)
は、実施例５７と同様にして製造される。
【０１５９】
実施例８０
７−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
ａ)  ７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−８−カルバルデヒド：
【化９５】
2009518338.tif 000109
標題化合物は、４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(実施例１２)を」７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例８)に置き換えることで、実施例３２ａと同様にして製造される。[M+H]+ 323
【０１６０】
ｂ)  ７−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化９６】
2009518338.tif 000110
ＭｅＯＨ(５ｍｌ)中、７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−８−カルバルデヒド(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)(８０ａ)の懸濁液にＮａＢＨ４(１１ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を室温で１６時間攪拌する。この反応混合物を１０％クエン酸溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)た後、真空濃縮する。溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(２：１〜４：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 325
【０１６１】
実施例８１
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−オン：
標題化合物は、７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例８)を３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５)に置き換えることで、製法８０と同様にして製造される。[M+H]+ 345
【０１６２】
実施例８２
４−(７−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル：
標題化合物は、７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例８)を４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(実施例１２)に置き換えることで、実施例８０と同様にして製造される。[M+H]+ 336
【０１６３】
実施例８３
５−(７−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピリジン−２−カルボニトリル：
標題化合物は、７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例８)を５−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例９)に置き換えることで、実施例８０と同様にして製造される。[M+H]+ 337
【０１６４】
実施例８４
４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−８−プロピオニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル：
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)中、４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル(３２ｂ)(１１８ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)の溶液にクロロギ酸ピリジニウム(１０４ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を室温で１６時間攪拌する。反応混合物をＥｔ２Ｏ(２０ｍｌ)で希釈し、５分間攪拌する。この混合物を濾過し、真空濃縮する。溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(３：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 362
【０１６５】
実施例８５〜８８
これらの化合物、すなわち、
５−(８−ブチリル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例８５)、
５−[７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−(３−メチル−ブチリル)−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例８６)、
４−(７−ヒドロキシ−８−イソブチリル−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(実施例８７)、
７−ヒドロキシ−８−イソブチリル−２−イソプロピル−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例８８)
は、４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル(３２ｂ)を適当な８−(ヒドロキシアルキル)−置換キナゾリノンに置き換えることで、実施例８４と同様にして製造される。
【０１６６】
実施例８９
(＋／−)−３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−８−(ヒドロキシル−フェニル−メチル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
ａ)  ３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−８−カルバルデヒド：
【化９７】
2009518338.tif 000111
標題化合物は、４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(実施例１２)を３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５)に置き換えることで、実施例３２ａと同様にして製造される。[M+H]+ 343
【０１６７】
ｂ)  (＋／−)−３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−８−(ヒドロキシル−フェニル−メチル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：ＱＢＡ９０６−ＮＸ−１  Ｅ−１５９８５−０８２  ＫＢ
【化９８】
2009518338.tif 000112
窒素下、−７８℃にて、乾燥ＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ(５ｍｌ：１０ｍｌ)中、３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−８−カルバルデヒド(８９ａ)(７０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)の溶液にフェニルリチウム(０.２２ｍｌ、０.４５ｍｍｏｌ；Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ)を滴下する。この反応混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ(２×２０ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせ、水(１０ｍｌ)、ブライン(１０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮した後、溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(５：２)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 421
【０１６８】
実施例９０
(＋／−)−３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−８−(ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
標題化合物は、フェニルリチウムを２−ピリジルリチウム(中間体Ｎ)に置き換えることで、実施例８９ｂと同様にして製造される。[M+H]+ 422
【０１６９】
実施例９１
(＋／−)−３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−８−(ヒドロキシル−ピリジン−３−イル−メチル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
標題化合物は、フェニルリチウムを３−ピリジルリチウム(中間体Ｏ)に置き換えることで、実施例８９ｂと同様にして製造される。[M+H]+ 433
【０１７０】
実施例９２
(＋／−)−３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−オン：
０℃にて、乾燥Ｅｔ２Ｏ(１０ｍｌ)中、ジイソプロピルアミン(９４μｌ、０.６７ｍｍｏｌ)の溶液にｎ−ＢｕＬｉ(２６８μｌ、０.６７ｍｍｏｌ；ヘキサン中２.５Ｍ)を滴下する。この反応混合物を０℃で２０分間攪拌した後、乾燥Ｅｔ２Ｏ(３ｍｌ)中、２−ピコリン(６３μｌ、０.６４ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。この反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、窒素下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ(５ｍｌ)中、３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−８−カルバルデヒド(８９ａ)(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)の溶液に加える。この反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２０ｍｌ)で処理し、室温まで温める。この生成物をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍｌ)で抽出し、有機相を合わせ、水(２０ｍｌ)、ブライン(２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮した後、溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(２：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 435
【０１７１】
実施例９３
４−(８−アセチル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル：
ａ)  ４−(７−ヒドロキシ−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル：
【化９９】
2009518338.tif 000113
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２(３００ｍｌ)中、４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(実施例１２)(５.０ｇ、１６.４ｍｍｏｌ)の懸濁液にＮ−ヨードスクシンイミド(４.４２ｇ、１９.７ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を０℃で２時間攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、下層の有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。有機相を真空濃縮し、標題化合物を得る。[M+H]+ 432
【０１７２】
ｂ)  ４−(８−アセチル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル：
【化１００】
2009518338.tif 000114
ＤＭＦ(１３ｍｌ)中、４−(７−ヒドロキシ−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(９３ａ)(１.０ｇ、２.３ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＰＰＰ(２１０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(３６８ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ)、次いでブチルビニルエーテル(１.５ｍｌ)および水(２ｍｌ)を加える。酢酸パラジウム(ＩＩ)(５２ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)を加え、この反応混合物をマイクロ波にて８０℃で１時間加熱する。さらに、ＤＰＰＰ(２１０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(３６８ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ)、ブチルビニルエーテル(１.５ｍｌ)および酢酸パラジウム(ＩＩ)(５２ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)を追加する。この反応混合物をマイクロ波にて８０℃で１時間加熱する。反応混合物を水(１００ｍｌ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×１００ｍｌ)で抽出する。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮した後、溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(４：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 348
【０１７３】
実施例９４
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−８−ヨード−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
窒素下、０℃にて、乾燥ＴＨＦ(５ｍｌ)中、４−(８−アセチル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(９３ｂ)(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌの溶液に臭化メチルマグネシウム(１９２μｌ、０.５８ｍｍｏｌ；Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ)を加える。この反応混合物を０℃で２時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈し、濾過する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。この粗物質をＭｅＯＨから再結晶させ、標題化合物を得る。[M+H]+ 364
【０１７４】
実施例９５
８−アセチル−３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
標題化合物は、４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(実施例１２)を３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５)に置き換えることで、実施例９３と同様にして製造される。[M+H]+ 35
【０１７５】
実施例９６
４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メトキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)ベンゾニトリル：
ａ)  ４−[８−ホルミル−２−イソプロピル−７−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル：
【化１０１】
2009518338.tif 000115
窒素下、室温で、ＤＭＦ(４０ｍｌ)中、４−(８−ホルミル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(１.９０ｇ、５.７ｍｍｏｌ)(３２ａ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２.４ｇ、１７.１ｍｍｏｌ)、次いで臭化４−メトキシベンジル(１.６４ｍｌ、１１.４ｍｍｏｌ)を少量ずつ加える。この反応混合物を室温で１６時間攪拌する。反応混合物を水(１５０ｍｌ)で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２(２×８０ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)でトリチュレートし、濾過し、標題化合物を得る。[M+H]+ 454
【０１７６】
ｂ)  ４−[８−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−７−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル：
【化１０２】
2009518338.tif 000116
標題化合物は、７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−８−カルバルデヒド(８０ａ)を４−[８−ホルミル−２−イソプロピル−７−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル(９６ａ)に置き換え、(８０ｂ)と同様にして製造される。[M+H]+ 456
【０１７７】
ｃ)  ４−[２−イソプロピル−７−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−８−メトキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル：
【化１０３】
2009518338.tif 000117
乾燥ＴＨＦ(１０ｍｌ)中、４−[８−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−７−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル(９６ｂ)(２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)の溶液にＮａＨ(２６ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ；鉱油中６０％分散物)を加える。この反応混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＩ(６０μｌ、０.９７ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を１６時間攪拌しながら室温まで温める。さらにＮａＨ(１３.２ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)を追加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した後、ＭｅＩ(３０μｌ、０.４９ｍｍｏｌ)を室温で加える。この反応混合物を室温で５時間攪拌する。反応混合物をＭｅＯＨ(１０ｍｌ)でクエンチし、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)で分液する。有機層を分離し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮した後、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９９：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 470
【０１７８】
ｄ)  ４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メトキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)ベンゾニトリル：
【化１０４】
2009518338.tif 000118
４−[２−イソプロピル−７−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−８−メトキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル(１４８ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)(９６ｃ)を５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)に溶かし、この反応混合物を窒素下、室温で７２時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０ｍｌ)で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２(２×２０ｍｌ)で抽出する。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮した後、溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(３：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 350
【０１７９】
実施例９７
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−(２−メトキシ−エトキシメチル)−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
マイクロ波バイアルに７−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)(８０ｂ)および２−メトキシエタノール(３ｍｌ)を入れる。この反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で１５分間加熱する。この反応混合物を真空濃縮し、溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(５：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 383
【０１８０】
実施例９８
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メトキシメチル−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
マイクロ波バイアルに７−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)(８０ｂ)および乾燥ＭｅＯＨ(３ｍｌ)を入れる。この反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で１０分間加熱する。反応混合物を真空濃縮し、溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(５：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 339
【０１８１】
実施例９９
４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル：
トルエン(１ｍｌ)中、４−(７−ヒドロキシ−８−ヨード−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)(９３ａ)の溶液に水(１ｍｌ)中、Ｋ２ＣＯ３(４８ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)を加える。フェニルボロン酸(２１.２ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６.７ｍｇ、０.００５８ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で３０分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮した後、溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(４：１〜２：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ＭｅＯＨでトリチュレートし、固体を濾別し、標題化合物を得る。(400 MHz CDCl3) 1H nmr δH 8.22 (1H,d) ; 7.87 (2H,d) ; 7.38-7.57 (5H,m) ; 7.19 (1H,d) ; 5.93 (1H,s) ; 2.50 (1H,m) ; 1.02 (6H,d)
【０１８２】
実施例１００
４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル：
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍｌ)中、(＋／−)−４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル(２４３ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ)(３２ｂ)の溶液にＥｔ３ＳｉＨ(１７０μｌ、１.０６ｍｍｏｌ)を加える。この溶液を０℃まで冷却し、ＴＦＡ(１.２４ｍｌ、１６.７ｍｍｏｌ)で処理する。この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で１０分間加熱する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２(２×２０ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせ、水(２０ｍｌ)、ブライン(２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。この反応混合物を真空濃縮し、溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(３：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 348
【０１８３】
実施例１０１
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−ピリジン−２−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
標題化合物は、(＋／−)−４−[７−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル]−ベンゾニトリル(３２ｂ)を(＋／−)−３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−８−(ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(９０)に置き換えることで、製法１００と同様にして製造される。[M+H]+ 406
【０１８４】
実施例１０２
３−(４−クロロ−フェニル)−２−エチル−７−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
ａ)  ３−(４−クロロ−フェニル)−２−エチル−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
【化１０５】
2009518338.tif 000119
２−アミノ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−メトキシ−ベンズアミド(中間体Ｐ)(５００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)をオルトプロピオン酸トリエチル(７ｍｌ)に懸濁させ、マイクロ波にて１００℃で３時間加熱する。この反応混合物をさらにマイクロ波にて１４０℃で２時間加熱する。反応混合物を７２時間室温で放置する。結晶性化合物が濾過により単離される。[M+H] 315
【０１８５】
ｂ)  ３−(４−クロロ−フェニル)−２−エチル−７−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
【化１０６】
2009518338.tif 000120
４８％ＨＢｒ水溶液(３ｍｌ)中、３−(４−クロロ−フェニル)−２−エチル−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(１０２ａ)(５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)の懸濁液をマイクロ波にて１２０℃で１時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、水(２×５ｍｌ)で洗浄し、標題化合物を得る。[M+H]+ 301
【０１８６】
実施例１０３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
ａ)  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(４−クロロ−フェニル)−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
【化１０７】
2009518338.tif 000121
標題中間体は、中間体Ｃ２を２−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−４−メトキシ−安息香酸(中間体Ｑ)に、そして４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミンを４−クロロアニリンにそれぞれ置き換えることで、製法４と同様にして製造される。[M+H]+ 343
【０１８７】
ｂ)  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
【化１０８】
2009518338.tif 000122
標題化合物は、３−(４−クロロ−フェニル)−２−エチル−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(１０２ａ)を２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(４−クロロ−フェニル)−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(１０３ａ)に置き換えることで、製法１０２ｂと同様にして製造される。[M+H]+ 329
【０１８８】
実施例１０４
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
標題化合物は、２−イソブチリルアミノ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸(中間体Ｃ)を２−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−安息香酸(中間体Ｒ)に、そして４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミンを４−クロロアニリンにそれぞれ置き換えることで、製法４と同様にして製造される。[M+H]+ 331
【０１８９】
実施例１０５
４−(２−ジエチルアミノ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル：
ａ)  ４−(７−メトキシ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル：
【化１０９】
2009518338.tif 000123
ＣＨ２Ｃｌ２中、２−アミノ−Ｎ−(４−シアノ−フェニル)−４−メトキシ−ベンズアミド(５００ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ)(中間体Ｓ)の溶液にトリホスゲン(５５６ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で１時間加熱する。反応混合物を冷却し、濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得る。マスイオン無し。
【０１９０】
ｂ)  ４−(２−ジエチルアミノ−７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル：
【化１１０】
2009518338.tif 000124
ＭｅＣＮ(１０ｍｌ)中、４−(７−メトキシ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(２９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ)(１０５ａ)の懸濁液にＢＯＰ−Ｃｌ(３３１ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ)、次いでＤＢＵ(２２６μｌ、１.５ｍｍｏｌ)およびジエチルアミン(５２２μｌ、５ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物をマイクロ波にて８０℃で２時間加熱する。反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させる。濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１０：１〜４：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。マスイオン無し。
【０１９１】
ｃ)  ４−(２−ジエチルアミノ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル：
【化１１１】
2009518338.tif 000125
ＤＭＦ(７ｍｌ)中、４−(２−ジエチルアミノ−７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル(２６０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ)(１０５ｂ)の溶液に、ナトリウムメトキシド(１２２ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ)および１−ドデカンチオール(６１２μｌ、２.５５ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を１００℃で１時間加熱した後、冷却し、水で希釈する。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１０：１〜４：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 335
【０１９２】
実施例１０６
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
ＥｔＯＨ(１ｍｌ)中、Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−メチル−アクリロイルアミノ)−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアミド(１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)(中間体Ｔ)の懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４(〜４滴)を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で３０分間加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水で分液した後、Ｉｓｏｌｕｔｅ(商標)パスセパレーターに通す。真空濃縮し、イソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(２：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 313
【０１９３】
実施例１０７
３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
標題化合物は、中間体Ｃ２を２−イソブチリルアミノ−６−メトキシ−安息香酸(中間体Ｕ)に、そして４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミンを４−クロロアニリンにそれぞれ置き換え、製法４と同様にして製造される。[M+H] 329
【０１９４】
実施例１０８
３−(４−クロロ−フェニル)−５,７−ジヒドロｘｙ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
ａ)  ３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−５,７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
【化１１２】
2009518338.tif 000126
１,１,１−トリメトキシ−２−メチルプロパン(５ｍｌ)中、２−アミノ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４,６−ジメトキシ−ベンズアミド(７００ｍｇ、２.２９ｍｍｏｌ)(中間体Ｖ)の溶液を４時間還流下で加熱する。この反応混合物を真空蒸発させ、溶出剤として０.１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏを用い、逆相(Ｃ１８)クロマトグラフィーにより精製する。溶出剤としてイソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(２：１)を用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 359
【０１９５】
ｂ)  ３−(４−クロロ−フェニル)−５,７−ジヒドロｘｙ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
【化１１３】
2009518338.tif 000127
窒素下、０℃にて、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)中、３−(４−クロロ−フェニル)−２−イソプロピル−５,７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(８４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)(１０８ａ)の溶液にＢＢｒ３を加える。この反応混合物を４日間攪拌しながら室温まで温める。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加える。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮し、溶出剤として０.１％ＴＦＡを含入するＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏを用い、逆相クロマトグラフィー(Ｃ１８)により精製し、標題化合物を得る。[M+H]+ 331
【０１９６】
実施例１０９
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
標題化合物は、中間体Ｃ２を４−ヒドロキシ−２−イソブチリルアミノ−５−メトキシ−安息香酸(中間体Ｗ)に、そして４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミンを４−クロロアニリンにそれぞれ置き換え、実施例４と同様にして製造し、標題化合物を得る。[M+H]+ 345
【０１９７】
実施例１１０
３−(４−クロロ−フェニル)−６,７−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
４８％ＨＢｒ水溶液(１.５ｍｌ)および氷酢酸(１.５ｍｌ)中、３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(１０９)(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)の溶液をマイクロ波にて１００℃で１時間、その後１３０℃で２時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ６〜７となるよう処理する。ＥｔＯＡｃ(３×１０ｍｌ)で抽出し、有機相を合わせ、ブライン(２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。(１：１)ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ(４ｍｌ)から再結晶させ、標題化合物を得る。[M+H]+ 331
【０１９８】
実施例１１１
４−(７−アミノ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ベンゾニトリル：
標題化合物は、４−クロロアニリンを４−アミノベンゾニトリルに置き換えることで、実施例３と同様にして製造される。[M+H]+ 305
【０１９９】
以下の化合物、すなわち、
２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１１１)、
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１１２)、
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１１３)、
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１１４)および
２−(２−アミノ−エチルアミノ)−３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１１５)、
５−(２−ジメチルアミノ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピリジン−２−カルボニトリル(実施例１１６)、
３−(４−クロロ−ベンジル)−２−ジメチルアミノ−７−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１１７)、
２−ジメチルアミノ−７−ヒドロキシ−３−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
は、ジエチルアミンを適当なアミンに置き換えることで、３−(４−クロロ−フェニル)−２−ジエチルアミノ−７−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１)と同様にして製造される。これらの例のいくつかでは、２−クロロ−３−(４−クロロフェニル)−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(中間体Ａ)を、工程Ａ１において適当なアニリン／アルキルアミンを用いて中間体Ａと同様にして製造された選択的出発材料に置き換える必要もある。
【０２００】
以下の化合物、すなわち、
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−(２,２,２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１１８)、
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−(１−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１１９)、
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１２０)、
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１２１)、
[３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル]−アセトニトリル(実施例１２２)、
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−(４−クロロ−フェニル)−２−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１２３)、
２−(１−アミノ−エチル)−３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１２４)、
３−(４−クロロ−フェニル)−２−フラン−２−イルメチル−７−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１２５)、
３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１２６)、
２,３−ビス−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１２７)
は、(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(３.１９ｇ、１４.３ｍｍｏｌ)を適当な酸に置き換えることで、｛(Ｒ)−１−[３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル]−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル(実施例２)と同様にして製造することができる。遊離ヒドロキシル基を含む化合物は、例えば、トリイソプロピル−(４−メチル−３−ニトロ−フェノキシ)−シラン(Ｂ１)の製造に記載されているようなトリイソプロピルシリルクロリドなどの試薬を用いて保護すべきである。
【０２０１】
以下の化合物、すなわち、
３−(４−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１２８)、
３−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１２９)、
３−(４−クロロ−２,５−ジメトキシ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１３０)、
３−(４−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１３１)、
３−[４−(４−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１３２)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(３−メチル−イソキサゾール−５−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１３３)、
３−(５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１３４)、
３−(５−クロロ−チアゾール−２−イル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１３５)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１３６)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−プロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン,(実施例１３７)、
７−ヒドロキシ−２,３−ｄｉイソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１３８)、
７−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１３９)、
７−ヒドロキシ−３−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１４０)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(２−メチルアミノ−エチル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１４１)、
３−フラン−３−イルメチル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１４２)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１４３)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１４４)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−ピロリジン−１−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１４５)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(１−フェニル−エチル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１４６)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−[２−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１４７)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１４８)、
【０２０２】
１−[２−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−エチル]−ピロール−２,５−ジオン(実施例１４９)、
３−(２−クロロ−ベンジル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５０)、
３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−イルメチル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５１)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−ナフタレン−１−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５２)、
３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５３)、
３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５４)、
３−シクロプロピルメチル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５５)、
３−シクロブチルメチル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５６)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−イソキサゾール−３−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５７)、
３−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５８)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−ピリジン−４−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１５９)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−ピリジン−２−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１６０)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−ピラジン−２−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１６１)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(３−メチル−イソキサゾール−５−イル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１６２)、
３−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１６３)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(４−メトキシ−フェニル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１６４)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(３−メトキシ−フェニル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１６５)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(２−メトキシ−フェニル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１６６)、
【０２０３】
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−(５−メチル−ピラジン−２−イルメチル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１６７)、
３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１６８)、
７−ヒドロキシ−３−(３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１６９)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−ナフタレン−１−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１７０)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−イソキノリン−１−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１７１)、
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−キノリン−８−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１７２)、
３−ベンゾチアゾール−６−イル−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例１７３)、
４−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−安息香酸メチルエステル(実施例１７４)、
２−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル(実施例１７５)および
２−(７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル)−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル(実施例１７６)
は、４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミンを適当なアニリンに置き換えることで、３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例４)と同様にして製造することができる。これらの化合物のいくつかは、４−クロロ−フェニルアミン(工程１ｂ)を適当なアニリンに置き換えることで、３−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(実施例３)と同様にして製造することもできる。市販されてないものは中間体の製造の節に記載されている。
【国際調査報告】
2009518338.tif 000135
2009518338.tif 000136
2009518338.tif 000137
2009518338.tif 000138
2009518338.tif 000139