(57)【要約】  本発明は、反応器における母液又は二次結晶体の熱処理及び続く結晶化による、医薬目的のために適切なイオプロミドの回収方法を記載する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応器における母液の熱処理及び続く結晶化による、イオプロミド（iopromide）母液から医薬目的のために適切なイオプロミドの回収方法。
【請求項２】
反応器における溶媒に溶解された二次又は続く結晶体の熱処理及び続く結晶化による、医薬目的のために適切なイオプロミドの回収方法。
【請求項３】
前記母液、又は二次又は続く結晶体に含まれるイオプロミドが、医薬目的のために不適切であり、そして管状流反応器における熱処理、室温への続く冷却及び結晶化により得られる異性体比を有する請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
管状流反応器における熱処理が、100〜300℃で行われる請求項１、２又は３記載の方法。
【請求項５】
前記結晶化がアルコールから実施される請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
医薬目的のために適切であり、そして規格に従って存在するイオプロミドの量が、溶媒に溶解されるアトロプ異性体の温度処理により得られる請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
溶媒に溶解されるアトロプ異性体の流体力学的滞留時間が、管状流反応器において１〜60分である請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
水が溶媒として使用される請求項７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反応器における母液、又は溶解された二次結晶体の熱処理及び続く結晶化による、医薬目的のために適切なイオプロミド（iopromide）の回収方法に関する。
イオプロミド、すなわち５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−[（２，３−ジヒドロキシ−N−メチル−プロピル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）]−ジアミド（DE19641178C及びEP0015867B）は、下記化学構造式を有するヨウ素含有X−線対比媒体である：
【０００２】
【化１】
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【０００３】
粗大ヨウ素原子は、芳香環と、N−メチル基の存在によりジヒドロキシプロピル−メチルアミノ基を有するアミド基との間での、前記構造式において１により同定される結合の自由回転をかなりの程度、妨げる。そのようなアトロプ異性体は、"Recent Advances in Atropisomerism" by M. Oki in the journal "Topics in Stereochemistry", 1983, Vol. 14, Pages. 1-81 and Tetrahedron Letters No. 38, Pages 4593 - 4598, 1966に記載されている。１つのアトロプ異性体の場合、置換された窒素原子が環平面上に存在し；他の異性体に関しては、それは環平面下に存在する。２種のアトロプ異性体化合物（異性体１及び２）は、それらの物質において、特に水及び有機溶媒におけるそれらの溶解性において異なる。それらのアトロプ異性体に関する一定の組成物中のイオプロミドのみがX−線対比媒として可能である（40〜51％の異性体１及び49〜60％の異性体２）。
【０００４】
医薬目的のためのイオプロミドは、エタノールからの結晶化により得られる。これに関しては、約48％の異性体１及び約52％の異性体２から成る混合物は規則的に蓄積する。母液は、約60％での異性体１及び約40％までの異性体２を含む。この理由のために、アトロプ異性体に関する誤った組成を含む二次結晶体は、母液（多構造異性体を含む）から回収され得る。
【０００５】
イオプロミドの生成においては、アルコールから成る最終結晶化が行われる。これに関しては、約10％のイオプロミドの割合が母液に溶解された形で存続し、これは収率の損失として明らかに成る。
【０００６】
蓄積する母液から二次結晶化により追加のイオンプロミドを結晶化し、そして従って、収率を高めるための初期試験は、母液から回収されるイオプロミドK2が、アトロプ異性体比に関して、規格に従っていないので、失敗した。この挙動性は、一定のアトロプ異性体が好ましくは、母液に蓄積する事実に寄与する。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の目的：
従来技術から知られているイオプロミドについての生成方法は、収率の高い損失が許容されるべきである欠点を示し、そしてアトロプ異性体比に関しての規格に従って存在し、そして従って医薬目的のために使用され得るイオプロミドの母液からの回収を可能にする技術方法は存在しない。
【０００８】
本発明の解決：
上記欠点は、最初に、K2がイオプロミド、すなわち純粋な母液から、適切な二次結晶化により回収され、次に存在する物質の有意な分解を伴わないで、適切な熱処理により、規格に従って連続管状流反応器において異性体化されることにおいて、驚くべきことには十分に解決され得る。従って、本発明は、二次及び続く結晶体の溶液の管状流反応器における100〜300℃、好都合には200〜220℃での熱処理、及び次に、室温へのすばやい冷却及び結晶化による、医薬目的のために適切なイオプロミド及びイオプロミド母液の回収方法を包含する。管状流反応器における熱処理は好都合には１〜60分の流体力学的滞留時間で水溶液において行われる。この特定の態様は、特許請求の範囲に引用されている。イオプロミドの合計収率は、本発明の方法により有意に高められ、その結果、経済的効率が上昇する。さらに、ハロゲン含有廃棄物の蓄積が少なくなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の詳細な記載：
第１に、二次結晶体は、２〜16倍に蒸発により濃縮され、そして高温でアルコールに溶解されたエタノール性母液により、イオプロミド、すなわち純粋な母液から回収される。適切なアルコールの例は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール及び２−ブタノールである。この溶液からの結晶化は特にすばやく且つ完全に生じ、そして従って経済的であるので、エタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノール、特に好ましくは１−プロパノールが使用される。結晶化を達成するためには、それはイオプロミドにより完全に接種され得る。次に、K2結晶体が、既知方法に従って、単離され、洗浄され、そして乾燥される。
【実施例】
【００１０】
例１：K2結晶体の生成：
12,000gのイオプロミド、すなわち純粋母液（約6.2％の固形分）を、真空下での蒸発により濃縮し、892gの粘性油状物を形成した。877gのこの残留物を、適切な反応容器において65℃の槽温度で439mlの１−プロパノールと共に、撹拌しながら混合する。0.73gのイオプロミドによる接種の後、それを65℃の槽温度で、さらに48時間、十分に撹拌する。次に、結晶懸濁液を20℃に冷却し、この温度で１時間、撹拌し、そして吸引フィルターを通して吸引する。110mlのエタノールを４回にわけて、それぞれにより洗浄した後、二次結晶体を真空乾燥オーブンにおいて40℃で乾燥する。
収量：363.8g（実験の約52％）
母液から得られる二次結晶体は、次のアトロープ異性体比を有する：
【００１１】
【表１】
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【００１２】
次に、回収された二次結晶体を溶液にし、すなわち水に溶解し、そして適切に企画された耐圧性連続解放管反応器において熱−異性体化する。これに関して、１〜60分、好ましくは１〜30分、特に好ましくは１〜10分の流体力学的滞留間が、100〜300℃、好ましくは150〜250℃、好ましくは180〜230℃、特に好ましくは200〜220℃の温度で設定される。次に下流の熱交管器において、熱処理されたイオプロミドK2溶液を、室温に急冷却する。
【００１３】
例２：イオプロミド二次結晶体の熱−異性体化：
280gの例１からのイオプロミド−K2を、520gの水に溶解する。次に、その溶液を、208〜209℃で20バールの圧力弁を備えた流動パイプを通して3ml/分の容積流量で供給する。使用される流動パイプは、1.7526mmの内径及び5.5mの加熱される長さを有する（図１を参照のこと）。
【００１４】
次に、異性体化されたイオプロミド二次結晶体の溶液を、イオン交換カラムを通して精製し、そしてエタノールから結晶化する。
エタノールから結晶化されるイオプロミドの収率は、イオン化に使用される二次結晶体に関する実験の約80％である。
結晶体は、HPLC（標準方法）の後、外部標準に対して97.5％以上の含有率を示し、そして次のアトロプ異性体比を有する：
【００１５】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【００１６】
原文に記載なし
【図１】
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【国際調査報告】
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