(57)【要約】  本発明は、疼痛を処置するための薬剤の製造のための化合物の使用を提供し、該化合物は、式（０）：【化１】2009544602.tif 000109［式中、Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−または５員もしくは６員の炭素環式もしくは複素環式環であり；Ａは、結合、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒ９は水素、または、所望によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルである。）であり；Ｙは、結合または長さが１、２もしくは３個の炭素原子であるアルキレン鎖であり；Ｒ１は、水素；３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基；または、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基から選択される１個以上の置換基によって置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、該ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていてよい。）であり；Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；または、所望によりハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；Ｒ３は、水素および３〜１２員環を有する炭素環式および複素環式基から選択され；そして、Ｒ４は、水素、または所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］で示される化合物またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物である。本発明はまた、卒中の処置および多嚢胞性腎疾患の処置のための式（０）の化合物の使用も提供する。
2009544602.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を処置するための医薬を製造するための、式（０）：
【化１】
2009544602.tif 000096
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−または５員もしくは６員の炭素環式もしくは複素環式環であり；
Ａは、結合、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは水素、または、所望によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルである。）であり；
Ｙは、結合または長さが１、２もしくは３個の炭素原子であるアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基；または、所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基から選択される１個以上の置換基によって置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていてよい。）であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または、所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素および３〜１２員環を有する炭素環式および複素環式基から選択され；そして、
Ｒ４は、水素、または、所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
で示される化合物またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物の使用。
【請求項２】
該化合物が、式（Ｉ０）：
【化２】
2009544602.tif 000097
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−または５員もしくは６員の炭素環式もしくは複素環式環であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは水素、または、所望によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルである。）であり；
Ｙは、結合または長さが１、２もしくは３個の炭素原子であるアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基；または、所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基から選択される１個以上の置換基によって置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていてよい。）であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または、所望により、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素および３〜１２員環を有する炭素環式および複素環式基から選択され；そして、
Ｒ４は、水素、または、所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
で示される化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
該化合物が、式（Ｉｘ）：
【化３】
2009544602.tif 000098
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは、水素、または、所望によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルである。）であり；
Ｙは、結合または長さが１、２もしくは３個の炭素原子であるアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基；または、所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基から選択される１個以上の置換基によって置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていてよい。）であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または、所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素および３〜１２員環を有する炭素環式および複素環式基から選択され；そして、
Ｒ４は、水素、または、所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
で示される化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
該化合物が、式（Ｉａ）：
【化４】
2009544602.tif 000099
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは水素、または、所望により、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルである。）であり；
Ｙは、結合または長さが１、２もしくは３個の炭素原子であるアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基；または、所望により、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基から選択される１個以上の置換基によって置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていてよい。）であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または、所望により、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素および３〜１２員環を有する炭素環式および複素環式基から選択され；そして、
Ｒ４は、水素、または、所望により、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
で示される化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
該化合物が、式（Ｉｂ）：
【化５】
2009544602.tif 000100
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは水素、または、所望によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルである。）であり；
Ｙは、結合または長さが１、２もしくは３個の炭素原子であるアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基；または、所望によりフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基から選択される１個以上の置換基によって置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていてよい。）であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または、所望により、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、３〜１２員環を有する炭素環式および複素環式基から選択され、そして、
Ｒ４は、水素、または、所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
で示される化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
ＡがＣ＝Ｏである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ４が水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ２が、水素またはメチル、好ましくは水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
Ｙが結合である、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ１が、３〜１２員環（例えば、５〜１０員環）を有する炭素環式もしくは複素環式基である、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
該炭素環式および複素環式基が単環式である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
該単環式基がアリール基である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
該アリール基が置換または非置換フェニル基である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
該炭素環式および複素環式基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２員環を有する炭素環式および複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ［ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そして、Ｒｂは、水素、３〜１２員環を有する炭素環式および複素環式基；および所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２員環を有する炭素環式および複素環式基から選択される１個以上の置換基によって置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって置換されていてよい。）から選択され；Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして、Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、そしてＸ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。］から選択される１個以上（例えば、１または２または３または４個）の置換基Ｒ１０によって置換される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
該置換基Ｒ１０が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、基Ｒａ−Ｒｂ［ここで、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、そして、Ｒｂが、水素および、所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシおよび３〜６員環を有する単環非芳香族炭素環式もしくは複素環式基から選択される１個以上の置換基によって置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され；ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が、所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３によって置換されていてよく；Ｘ３が、ＯまたはＳであり；そして、Ｘ４が、＝Ｏまたは＝Ｓである。］からなる基Ｒ１０ａから選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、基Ｒａ−Ｒｂ［ここで、Ｒａが結合またはＯであり、そして、Ｒｂが、水素および、所望によりヒドロキシル、ハロゲン（好ましくは、フッ素）、ならびに５および６員の飽和炭素環式および複素環式基から選択される１個以上の置換基によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。］から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ１が、環の２、３、４、５または６位に位置する、１、２または３個の置換基を有するフェニル環である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
該フェニル基が、２−モノ置換、３−モノ置換、２，６−ジ置換、２、３−ジ置換、２、４−ジ置換、２、５−ジ置換、２、３、６−トリ置換または２、４、６−トリ置換である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
該フェニル基が：
（ｉ）フッ素、塩素、およびＲａ−Ｒｂ（ここで、ＲａがＯであり、そしてＲｂが、Ｃ１−４アルキルである。）から選択される置換基で、２位でモノ置換されているか、または２および３位でジ置換されているか、または２および６位でジ置換されているか；または、
（ｉｉ）フッ素；塩素；所望により、１個以上のフッ素原子によって置換されていてよいＣ１−４アルコキシから選択される置換基で、２位でモノ置換されているか；または、フッ素、塩素およびメトキシから選択される置換基で２および５位でジ置換されている、
請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ＡがＣＯであり、そしてＲ１−ＣＯ−が、本明細書中の表１に列挙されている基から選択され、特に基Ｊ、Ｂ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＬ、ＡＳ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＤ、ＢＨ、ＢＬ、ＢＱおよびＢＳ、更に特に基ＡＪ、ＡＸ、ＢＱ、ＢＳおよびＢＡＩ、および好ましくは基ＡＪおよびＢＱである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
該化合物が、式（ＩＩ’）：
【化６】
2009544602.tif 000101
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、請求項１から２０のいずれか一項に定義されている。）
で示される、請求項１に記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ１が：
（ｉ）所望により、フッ素；塩素；ヒドロキシ；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５および６員の飽和複素環式基(複素環式基は、所望により、１個以上のＣ１−４アルキル基によって置換されていてよい。)；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；および、Ｃ１−４ヒドロカルビル；［ここで、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基は、所望により、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、３〜７員環（より好ましくは、４、５または６員環、例えば５または６員環）を有する飽和炭素環式基、または、Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む、５または６員環の飽和複素環式基から選択される１個以上の置換基によって置換されていてよい。］；または２、３−ジヒドロ−ベンゾ［１、４］ジオキシンから選択される１個以上（例えば、１、２または３個）の置換基によって置換されていてよいフェニル；または、
（ｉｉ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基；または、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール基；［ここで、単環式および二環式ヘテロアリール基は、それぞれ、所望により、フッ素；塩素；Ｃ１−３ヒドロカルビルオキシ；および、所望により、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む５員もしくは６員の飽和炭素環式もしくは複素環式基によって置換されていてよいＣ１−３ヒドロカルビルから選択される１個以上の置換基によって置換されていてよい。］；
（ｉｉｉ）３〜６員環を有する置換または非置換シクロアルキル基；および
（ｉｖ）所望により、フッ素；ヒドロキシ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；および、３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基から選択される１個以上の置換基によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基［ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の一つは、所望により、Ｏ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていてよい。］
から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ１が、非置換フェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−フェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニルおよび２−クロロ−６−フルオロフェニルから選択され；そして所望により、更に５−フルオロ−２−メトキシフェニルから選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
Ｒ１が、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニルおよび２−クロロ−６−フルオロフェニルから選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
該化合物が、式（ＩＶ）：
【化７】
2009544602.tif 000102
［式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から２４のいずれか一項に定義されている通りであり；
所望により、第二の結合が炭素原子番号１と２の間に存在していてもよく；
ＵおよびＴの一方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ（Ｏ）Ｒ１５、ＯおよびＳ（Ｏ）ｔから選択され；そして、ＵおよびＴの他方は、ＮＲ１４、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ（Ｒ１１）２、およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは、０、１、２、３または４であり；ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン（特にフッ素）、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）およびＣ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択され；
Ｒ１３は、水素、ＮＨＲ１４、ＮＯＨ、ＮＯＲ１４およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は、水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは、結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、請求項１４から２０のいずれか一項の定義と同様であり；そして、
Ｒ１５は、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環の５員もしくは６員の炭素環式もしくは複素環式基によって置換されていてよいＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択される。
但し、ＵおよびＴは、同時にＯであることはない。］
で示される化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項２６】
該化合物が、式（ＩＶａ）：
【化８】
2009544602.tif 000103
［式中、
ＵおよびＴの一方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ（Ｏ）Ｒ１５、ＯおよびＳ（Ｏ）ｔから選択され；そして、ＵおよびＴの他方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ（Ｒ１１）２、およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは、０、１または２であり；ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１１は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は、水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは、結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒ１５は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環の５員もしくは６員の炭素環式もしくは複素環式基によって置換されていてよいＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択され、そして、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、請求項１から２５のいずれか一項の定義と同様である。］
で示される化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
該化合物が、式（Ｖａ）：
【化９】
2009544602.tif 000104
［式中、
Ｒ１４ａは、水素、所望により、フルオロ（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよび２、２、２−トリフルオロエチル）、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル（例えば、ベンジル）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル）、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２アルキル（例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル）、ならびにＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）によって置換されていてよいＣ１−４アルキル（ここで、フェニル部分が存在するときは、該フェニル部分は、フッ素、塩素、所望によりフルオロまたはＣ１−２−アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４アルコキシ、および所望によりフルオロまたはＣ１−２−アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてよい。）から選択され；
ｗは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素またはメチル、最も好ましくは、水素であり；
Ｒ１１およびｒは、請求項２５〜２７のいずれか一項に定義されている通りであり；そして、
Ｒ１９は、フッ素；塩素；所望によりフルオロまたはＣ１−２−アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４アルコキシ；および、所望によりフルオロまたはＣ１−２−アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択される。］
で示される化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
フェニル環が、２および６位で、フッ素、塩素およびメトキシから選択される置換基で置換されている、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
Ｒ１１が水素である、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
Ｒ１４ａが水素またはメチルである、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
該化合物が、式（ＶＩａ）：
【化１０】
2009544602.tif 000105
［式中、
Ｒ２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１は、フッ素および塩素から選択され；そして、
Ｒ２２は、フッ素、塩素およびメトキシから選択されるか；または、
Ｒ２１およびＲ２２の一方は、水素であり、そして他方は、塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルオキシから選択される。］
で示される化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
該化合物が、式（ＶＩｂ）：
【化１１】
2009544602.tif 000106
［式中、
Ｒ２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１ａは、フッ素および塩素から選択され；そして、
Ｒ２２ａは、フッ素、塩素およびメトキシから選択される。］
で示される化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
式（ＶＩｂ）の化合物が、
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；および
４−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
から選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
式（ＶＩｂ）の化合物が、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドである、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
式（０）の化合物が塩形態である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドが、塩形態、好ましくは酸付加塩である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３７】
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドが、塩酸、メタンスルホン酸および酢酸を用いて形成される酸付加塩から選択される形態である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの塩が、塩酸を用いて形成される塩である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの塩が、メタンスルホン酸を用いて形成される塩である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４０】
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの塩が、酢酸を用いて形成される塩である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４１】
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩が、結晶形態である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
該化合物が、式（Ｉ”’）：
【化１２】
2009544602.tif 000107
［式中、
Ｒ１は、２，６−ジクロロフェニルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、両方とも水素であり；
そして、Ｒ３は、基：
【化１３】
2009544602.tif 000108
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。）である。］
で示される化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくは溶媒和物およびＮ−オキシドである、請求項１に記載の使用。
【請求項４３】
Ｒ４がＣ１−３アルキルである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
Ｒ４がメチルである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
Ｒ４がエチルである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
Ｒ４がｎ−プロピルである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４７】
Ｒ４がイソプロピルである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４８】
該化合物が塩形態またはＮ−オキシド形態ではない、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４９】
該化合物が、塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形態である、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５０】
式（Ｉ’）の化合物が、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドである、請求項４２に記載の使用。
【請求項５１】
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドが結晶形態である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
該疼痛が、哺乳動物の疾患または病態に伴う疼痛である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５３】
疼痛の処置における使用のための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５４】
疼痛を有する対象（例えば、ヒトのような哺乳動物）のおける疼痛の減少または除去に使用するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
疼痛を有する対象（例えば、ヒトのような哺乳動物）における疼痛の減少または除去に使用する薬剤を製造するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
侵害受容性疼痛、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、アロディニア、術後疼痛、過敏症による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ性、歯、月経困難症または感染）、神経性疼痛、筋骨格疼痛、癌関連疼痛または血管性疼痛の何れか１種以上を処置するための薬剤を製造するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５７】
侵害受容性疼痛、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、アロディニア、術後疼痛、過敏症による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ性、歯、月経困難症または感染）、神経性疼痛、筋骨格疼痛、癌関連疼痛または血管性疼痛の何れか１種以上を処置するのに使用するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の疼痛を処置する方法であって、該方法が、治療的有効量の請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項５９】
疼痛を有する対象（例えば、ヒトのような哺乳動物）の疼痛を減少または除去する方法であって、該方法が、疼痛を減少させるか、または疼痛を除去するのに有効な量の請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項６０】
侵害受容性疼痛、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、アロディニア、術後疼痛、過敏症による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ性、歯、月経困難症または感染）、神経性疼痛、筋骨格疼痛、癌関連疼痛または血管性疼痛の何れか１種以上を処置する方法であって、該方法が治療的有効量の請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項６１】
卒中を予防または処置するための薬剤を製造するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６２】
卒中を予防または処置するのに使用するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の卒中を予防または処置する方法であって、該方法が治療的有効量の請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項６４】
神経保護剤として使用するための薬剤を製造するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６５】
神経保護剤として使用するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
卒中を有する対象の神経損傷を防止または減少させる方法であって、該方法が神経保護に有効量の請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項６７】
卒中の危険のある対象、例えば血管炎症、アテローム性硬化症、動脈性高血圧症、糖尿病、高脂血症および心房細動から選択される１個以上の危険因子を示す対象の卒中の危険を防止または減少させる薬剤の製造のための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
卒中の危険のある対象、例えば血管炎症、アテローム性硬化症、動脈性高血圧症、糖尿病、高脂血症および心房細動から選択されるいずれか１個以上の危険因子を示す対象の卒中の危険を防止または減少させる、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
卒中の危険のある対象、例えば血管炎症、アテローム性硬化症、動脈性高血圧症、糖尿病、高脂血症および心房細動から選択されるいずれか１個以上の危険因子を示す対象の卒中の危険を防止または減少させる方法であって、該方法が、治療的有効量の請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項７０】
多嚢胞性腎疾患（ＰＫＤ）の予防または処置に使用するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の多嚢胞性腎疾患を予防または処置する方法であって、該方法が、治療的有効量の請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項７２】
哺乳動物（例えば、ヒト）身体における嚢胞形成を防止または処置するのに使用するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
哺乳動物（例えば、ヒト）身体における嚢胞形成を防止または処置するのに使用する薬剤の製造のための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７４】
哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の嚢胞形成を防止または処置する方法であって、該方法が、治療的有効量の請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項７５】
哺乳動物（例えば、ヒト）の嚢胞形成を予防または処置するのに使用するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の多嚢胞性腎疾患の進行を防止または遅延する方法であって、該方法が、治療的有効量の請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項７７】
多嚢胞性腎疾患の進行を防止また遅延するのに使用するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
多嚢胞性腎疾患の進行を防止また遅延するのに使用するための薬剤を製造するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７９】
哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の多嚢胞性腎疾患の症状（ＰＫＤに伴う高血圧、嚢胞内出血、または嚢胞拡大に伴う疼痛のような）の進行を防止または遅延するための方法であって、該方法が、治療的有効量の請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項８０】
多嚢胞性腎疾患の症状（ＰＫＤに伴う高血圧、嚢胞内出血、または嚢胞拡大に伴う疼痛のような）の進行を防止または遅延するのに使用するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
多嚢胞性腎疾患の症状（ＰＫＤに伴う高血圧、嚢胞内出血、または嚢胞拡大に伴う疼痛のような）の進行を防止または遅延するのに使用するための薬剤の製造のための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８２】
哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の嚢胞性腎疾患の進行に伴う進行性腎不全を処置する方法であって、該方法が治療的有効量の請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項８３】
嚢胞性腎疾患の進行に伴う進行性腎不全を処置するのに使用するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
嚢胞性腎疾患の進行に伴う進行性腎不全を処置するのに使用するための薬剤の製造のための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の使用
【請求項８５】
哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の多嚢胞性腎疾患に伴う高血圧症を処置する方法であって、該方法が、治療的有効量の請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項８６】
多嚢胞性腎疾患に伴う高血圧症の処置に使用するための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
多嚢胞性腎疾患に伴う高血圧症の処置に使用するための薬剤の製造のための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、疼痛の予防または処置における使用のためのピラゾールアミド化合物および疼痛の予防または処置方法に関する。本発明はまた、卒中を処置するため、および神経保護薬として使用するための化合物、並びに卒中の処置方法および卒中後の神経保護方法も提供する。本発明は、更に多嚢胞性腎疾患の処置において使用するための化合物、および多嚢胞性腎疾患の処置方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
タンパク質キナーゼは、細胞内で広範にわたる種々のシグナル伝達過程を制御する役目をしている、構造的に関連する酵素の大きな一団のファミリーから構成されている(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。このキナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）によってファミリーに類別することができる。通例、こうしたキナーゼファミリーにそれぞれ対応する配列モチーフが、同定されてきている(例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 9:576−596(1995)； Knighton, et al., Science, 253:407−414(1991）；Hiles, et al., Cell, 70:419−429(1992)； Kunz, et al., Cell, 73:585−596(1993)； Garcia−Bustos, et al., EMBO J., 13:2352−2361(1994))。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、それらの制御メカニズムによって特徴づけることができる。こうしたメカニズムには、例えば自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸転移反応、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用が含まれる。個々のタンパク質キナーゼは、一つ以上のメカニズムによって制御され得る。
【０００４】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質に付加することによって、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達過程を含み、これらに限定されない多くの異なる細胞過程を制御している。こうしたリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御することができる、分子のオン／オフスィッチとしての働きをする。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外のシグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖および分化因子など）、細胞周期現象、環境または栄養ストレスなどに応答して起こる。適当なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路で、例えば、代謝酵素、制御タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルまたはポンプ、または転写因子を（直接的または間接的に）活性化するかまたは不活性化するように機能している。タンパク質リン酸化の不完全な制御のための無制御なシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系疾患および状態、中枢神経系疾患および状態、および血管形成(angiogenesis)を含む多くの疾患に関わってきている。
【０００５】
真核細胞分裂の過程は、大まかに、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと呼ばれる一連の連続的な期に分類される。細胞周期の種々の期を経由する正しい進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）として公知のタンパク質ファミリーおよびサイクリンと称される種々の同種タンパク質パートナーの立体的および時間的制御に厳密に依存していることが示されてきた。Ｃｄｋは、配列依存的状況で種々のポリペプチドのリン酸化における基質としてＡＴＰを利用できるｃｄｃ２（ｃｄｋ１とも称される）相同セリン−トレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特定のｃｄｋパートナータンパク質に結合し、そしてこれに対する選択性を明確にするのに用いられる“サイクリンボックス”と呼ばれている、約１００個のアミノ酸を含んでいる相同領域によって特徴付けられるタンパク質ファミリーである。
【０００６】
細胞周期を介した種々のＣｄｋおよびサイクリンの発現レベル、分解率および活性化レベルの調節は、Ｃｄｋが酵素的に活性である一連のＣｄｋ／サイクリン複合体の周期的形成に至る。こうした複合体の形成によって、個別的な細胞周期チェックポイントを経由しての移行が制御され、それによって細胞分裂過程の持続を可能にする。予め必要な生化学基準を所与の細胞周期チェックポイントで満たしていないとき、すなわち、必要なＣｄｋ／サイクリン複合体を形成しないときは、細胞周期の停止および／または細胞アポトーシスに至ることになる。癌で明らかなように、異常な細胞増殖は、しばしば、正しい細胞周期制御の喪失に起因し得る。それ故、Ｃｄｋ酵素活性の阻害によって、異常に分裂する細胞にそれらの分裂を停止させ、そして／または死滅させることが可能な手段が提供される。Ｃｄｋ、およびＣｄｋ複合体の多様性、およびそれらの細胞周期を仲介する際の重要な役割は、確定している生化学的理論的根拠に基づいて選択される広範な範囲の可能性のある治療標的を提供する。
【０００７】
大部分のｃｄｋは、細胞周期の制御に関与してきているが、ｃｄｋファミリーのあるものは、他の生化学的過程に関与している証拠が存在する。このことは、正しい神経細胞成長に必要であり、そしてまたＴａｕ、ＮＵＤＥ−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２およびＭｕｎｃ１８／シンタキシン１Ａ複合体のようないくつかのニューロンタンパク質のリン酸化にも関与している、ｃｄｋ５によって実証されている。ニューロンのｃｄｋ５は、通例は、ｐ３５／ｐ３９タンパク質に結合することによって活性化される。しかしながら、ｃｄｋ５活性は、ｐ３５の短縮版であるｐ２５の結合によって脱制御され得る。ｐ３５からｐ２５への変換、およびそれに続くｃｄｋ５活性の脱制御が、虚血、興奮毒性、およびβ−アミロイドペプチドによって誘発され得る。その結果、ｐ２５は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の発病に関与しており、それ故、こうした疾患を対象とする治療の標的として関心をもたれている。
【０００８】
Ｃｄｋ５は、疼痛シグナル伝達を仲介する役割をしていると示されてきている。Ｃｄｋ５は、ｐ３５またはそのカルパイン分解生成物ｐ２５による活性化を必要とする。Ｃｄｋ５とｐ３５の両方とも、疼痛を与えるニューロン中で発現されることが示されてきている。実質的にＣｄｋ５活性が減少されることを示す、ｐ３５ノックアウトマウスにおいては、有痛性温度刺激に対する応答が遅れる(Pareek, T.K., et al., Proceedings of the National Academy of Sciences., 103:791−796 (2006)。サイクリン−依存性キナーゼ５（Ｃｄｋ５）阻害剤、ロスコビチンを更に投与することによって、ラットにおいては、ホルマリンによって誘発される疼痛を与える応答が弱められることが示されている(Wang, Cheng−haung, et al., Acta Pharmacologica Sinica., 26:46−50 (2005)。カルパインの活性化は、カルシウム依存性であり、そしてＮＭＤＡ受容体カルシウムチャネルの活性化によって影響されることが知られている(Amadoro, G； Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,103, 2892−2897 (2006))。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、神経障害性疾患状態に対して臨床的に有効であることが知られている(Christoph, T； et al., Neuropharmacology, 51,12−17 (2006))。こうした有効性は、ＮＭＤＡ受容体関連カルシウム流入のカルパイン活性に対する効果、そしてそれに引き続くＣｄｋ５の活性に対する効果に結びつくことができる。こうしたものであるので、Ｃｄｋ５を阻害する化合物は、疼痛の処置または予防に有効であり得る。
【０００９】
疼痛を軽減する処置のための、すなわち、疼痛の原因である潜在する疾患または医学的状態の改善の結果としての疼痛の除去に加えて、疼痛の直接的な除去のための薬剤を有することが望ましい。
【００１０】
種々のＣｄｋ（特にＣｄｋ４、５および６）は、低酸素または虚血性傷害後の神経細胞死に関連するか、またはこれを仲介することが示されてきた(Rashidan, J.； et al.； Proceedings of the National Academy of Sciences., 102:14080−14085 (2005)。更に、Ｃｄｋ阻害剤、フラボピリドールは、限局性(focal)脳虚血のラットモデルにおける神経細胞死を顕著に減少させることが示されてきた(Osuga, H.； et al.； Proceedings of the National Academy of Sciences., 97:10254−10259 (2000)。Ｃｄｋ５阻害剤は、神経細胞死の壊死性およびアポトーシスパラダイムの両方において保護効果を有していることが示されてきた(Weishaupt, J.； et al.； Molecular and Cellular Neuroscience., 24:489−502 (2003)。こうした観察に基づいて、Ｃｄｋ阻害剤、特にＣｄｋ４、５および６阻害剤は、障害が低酸素のために誘発され得る脳および他の例における脳血管事象後神経保護効果を有しているであろうということが期待される。
【００１１】
卒中(stroke)は、脳への通常の血流が中断され、そして脳が過剰または不足する血液を受容する時に起こる脳血管事象である。卒中は、世界で主要な死因の一つであり、また、神経性身体障害の最もよく見られる原因の一つである。
【００１２】
虚血性卒中は、卒中の最もよく見られるタイプであり、動脈血の流入が遮断されることによって引き起こされる、不十分な脳の血液循環から生じる。通例、十分な脳血液供給は、脳内の動脈システムによって確保されている。しかしながら、炎症およびアテローム性動脈硬化症を含む種々の障害によって、血栓、すなわち、血管に形成する血餅(blood clot)が生じ得る。この血栓によって、動脈血流が邪魔され、脳虚血そしてその結果神経症状が生じ得る。虚血性卒中は、また、頭蓋内血管中に心臓からの塞栓（気泡）が留まることによって引き起こされ、不十分な脳血流で潅流圧の低下、または血液粘度の上昇が起こる。塞栓は、心房細動およびアテローム性動脈硬化を含む種々の障害によって引き起こされ得る。
【００１３】
第二の卒中のタイプ、出血性卒中には、脳に繋がっている動脈の出血または破裂が含まれる。出血性卒中では、脳の硬膜外、硬膜下、くも膜下空間を含む脳組織中へ出血することになる。出血性卒中は、通例、動脈性高血圧あるいは血栓症に暴露されているアテローム性動脈硬化血管の破裂から生じる。
【００１４】
卒中の治療の一つの機会は、卒中の危険のある患者の卒中の危険を予防または減少させることである。卒中の危険因子は多く知られており、血管炎症、アテローム性動脈硬化、動脈性高血圧、糖尿病、高脂血症および心房細動を含む。危険のある患者は、血圧を制御するか、または血中脂質レベルを管理する薬剤で処置され、そして抗血小板剤（クロピドロゲルのような）および抗凝固剤で処置されていた。第二の機会は、急性卒中の処置である。しかしながら、急性卒中を処置する現在の薬理学的治療は、卒中後３時間以内という短い治療的猶予時間(time window)内で血流を回復することに制限されている。より長い治療的猶予時間内で効果のある薬剤の必要性が依然として存在している。別の機会は、急性卒中期後の治癒または回復、すなわち、周縁部(penumbra)内の二回目の細胞損傷の減少または防止である。卒中後の二回目の細胞損傷を減少させるか、または防止するのに有効な薬剤の必要性が依然としてある。
【００１５】
卒中を処置するための上記の機会の二つ以上に使用することができる単一医薬を得ることが望まれ得る。こうした薬剤は、卒中の危険のある患者に投与することができ、また、急性卒中を有する患者、または、急性卒中期後の治癒または回復のための処置を受けている患者に投与することも可能である。こうした薬剤は、卒中の生化学的カスケードにおいて二以上の異なったメカニズムを標的とすることもできる。
【００１６】
ＣＤＫ阻害剤が、多嚢胞性腎疾患のような腎疾患を処置するのに有用であり得ることも明らかである。
【００１７】
多嚢胞性腎疾患（ＰＫＤ）は、最も一般的な遺伝性腎疾患であり、長期血液透析患者の５％以上を占める。ＰＫＤは、嚢胞が腎臓皮質および／または髄質の至る所に分布される腎嚢胞障害の下位集団を構成する。通例、この疾患は、上皮細胞の増殖、腎嚢胞、肝嚢胞、頭蓋内動脈瘤の形成、重篤な集合管の拡張、および進行性腎不全によって特徴付けられる。腎嚢胞は、腎実質中に生じ、そして存在するネフロンまたは集合管からの、またはこうした構造の発達する対応物からの拡張または嚢形成で始まる。腎嚢胞は、おそらく親ネフロンから誘導され、および／または局所的に分泌される液体を含む。腎嚢胞の進行は、遺伝性であり、発達性であり、または後天的であり、そして、皮質、髄質またはその両方に起こり得る。更に詳しくは、例えば、Brenner ＆ Rector, The Kidney, Fourth Edition, 1991, Vol. 11, pp. 1657−1659 参照。
【００１８】
ＰＫＤは、常染色体優性（ＡＤ）または常染色体劣性（ＡＲ）形質として遺伝され得るが、また種々の臨床状態に伴ってか、または潜在的に非嚢胞性腎疾患を有する患者によって生涯のある時点において後天性であることが判明し得る。ヒトにおいては、常染色体優性多嚢胞性腎疾患（ＡＤＰＫＤ）は、常染色体劣性多嚢胞性腎疾患（ＡＲＰＫＤ）に比べて遅発性であり、そして進行が遅く、これは通例、新生児または乳幼児に起こる。成人ＰＫＤ（ＡＤＰＫＤ）は、約５００、０００名のアメリカ人が罹患しており、毎年、約７、０００名の新規な患者が確認されている。ＡＲＰＫＤを有する小児は、急速に進行する状態を遺伝しており、これは、新生児期における腎不全をもたらし得る。
【００１９】
ＡＤＰＫＤは、最もよくみられる優性遺伝性腎疾患であり、通常、中年に発症し、形態学的には、大きな塊からなる嚢胞拡大、中程度の間質への単核細胞浸潤および広範な線維症によって特徴付けられている。特徴的な症状としては、蛋白尿、腹部痛および触知可能の腎腫瘍、引き続いて、血尿、高血圧、膿尿、尿毒症および結石が含まれる。約１５％の患者には、脳動脈瘤のために死が生じる。ＡＤＰＫＤは、三つの遺伝子のうち一つの突然変異によって引き起こされる：染色体１６のＰＫＤ１が約８５％のケースを占め、一方、染色体４のＰＫＤ２が約１５％を占める。現在までマップ化されていないＰＫＤ３遺伝子中での突然変異は、まれである(Reeders et al., Nature 317:542−544 [19851； Kimberling et al., Genomics 18:467−472 [19931； Daoust et al., Genomics 25:733−736 [19951； Koptides et al., Hum. Mol. Genet. 8:509−513 [19991)。ヒトにおける常染色体優性多嚢胞性腎疾患（ＡＤＰＫＤ）の症例の約８５％において突然変異している遺伝子であるＰＫＤ１は、最近になって同定された(The European Polycystic Kidney Disease Consortium, 1994)。最近の証拠によれば、ツーヒットメカニズム(two−hit mechanism)（このメカニズムで正常なＰＫＤ１対立遺伝子もまた不活性化される）が、嚢胞成長に必要であり得るということが示唆されている。
【００２０】
ＡＤＰＫＤでは、腎臓の嚢胞は、３０〜４０年間小さいままである。その後、これは、正常に機能している腎臓実質に代わって進行的に拡大し始める。嚢胞拡大に関連している因子は、上皮分化の欠如、細胞増殖の障害よびアポトーシス、塩化物および他のイオンの嚢胞液中分泌、および嚢胞壁の外周周りの炎症の進行が含まれる(Grantham, J, Am J.Kid.Dis. 28:788−803 [19961)。現時点では、腎臓移植または透析を必要とする患者の８〜１０％を占めるＡＤＰＫＤの治療法は存在しない(Gabow P.A., 1993, N.  Engl. J. Med. 329: 332−342) 。
【００２１】
ＡＲＰＫＤは、まれな遺伝性疾患であり、ＡＲＰＫＤの症状が生涯の遅い時期にも観察されることもあるが、通常、幼少期に臨床的に現れる。ＡＲＰＫＤは、大きな塊からなる両側の腎臓の拡大を引き起こし得る。新生児期を乗り越えたほとんどの個体は、最終的には、腎不全を発現する。ＡＲＰＫＤは、それが自発的に生じたC57BL16Jマウスで最初に研究された(Prominger at al., J. Urol. 127:556−560 [19821)。この疾患を特徴付けているｃｐｋ突然変異は、マウス染色体１２にマッピングされている(Davisson at al., Genomics 9:778−781 [19911)。ヒトにおけるＡＲＰＫＤの原因である遺伝子は、染色体６ｐにマッピングされた。ごく最近では、常染色体劣性多嚢胞性腎疾患遺伝子座（ＰＫＨＤ １）の優れたマッピングが報告されている(Mucher at al., Genomics 48:40−45 1998)。
【００２２】
ＰＫＤの発症の重篤性および頻度に鑑みて、嚢胞形成および嚢胞拡大を含む疾患の防止および／または処置のための処置法の同定のための必要性がある。
【００２３】
ＰＤＫを有するヒトおよびげっ歯動物に由来する嚢胞性腎臓における異常発現を示す非常に多くの遺伝子は、シグナル伝達、転写性制御、および細胞周期制御に伴う細胞過程が嚢胞形成に関連しており、そしてＰＤＫにおけるこの細胞性欠陥が、上皮分化の制御に直接影響を与えることを示唆している(Calvet, 1998； Torres, 1998)。
【００２４】
タキソールおよびタキソール誘導体が、ＰＫＤの進行を阻止し、そして多嚢胞性ｃｐｋマウスの生存を延長することが報告されている(Woo at al., Nature 368:750−753 1994； ＰＣＴ公報 ＷＯ ９４／０８０４１)。
【００２５】
細胞周期の制御不全は、細胞形成の最も直接的な原因(proximal cause)であり、そして、この点を標的としている治療(intervention)は、ＰＫＤに対して顕著な治療利益を提供し得る。最近になって、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤である（Ｒ）−ロスコビチンを用いる処置が、ＰＫＤのｊｃｋおよびｃｐｋマウスモデルにおける嚢胞性疾患の効果的な阻止を生じることが示された。該薬物を毎日継続的に投与することが、効果を発揮するために要されない；パルス処理(pulse treatment)によって、ロバスト性の、長期間続く効果が提供され、生涯にわたる治療のための臨床的利益の可能性が示された。作用メカニズムの分子研究によって、有効な細胞周期阻止、転写阻害およびアポトーシスの減衰が示された。更に、ロスコビチンは、ネフロンの異なった部分から生じる嚢胞に対して活性があるということ（このことは、嚢胞が多数のネフロン部分で形成されるＡＤＰＫＤの処置に望ましい特徴である。）が発見された。このことは、ＣＤＫの阻害は、ＰＫＤの処置に新規の有効なアプローチをもたらすことができる。
【００２６】
ＣＤＫ阻害剤は、これらが細胞周期ＣＤＫの活性を強力に阻害し、それにより増殖する細胞の細胞周期停止を直接もたらし得るという主要な理由のため、増殖性腎臓疾患の治療剤として興味深いものである(Nelson, P.J. and Shankland, S.J. Therapeutics in renal disease: the road ahead for antiproliferative targets. Nephron Exp Nephrol 2006, 103: e6−e15)。
【００２７】
加えて、Drug News Perspect. 2006 Jul−Aug；19(6):325−8) では、ＣＤＫキナーゼを阻害することによって、種々の増殖性腎臓疾患の新規な治療が提供され得ることも提唱されている。更に、Nature (Nature, 2006, vol. 444, 949−952)の論文では、インビボ研究によって、多嚢胞性腎疾患の処置において、ＣＤＫ阻害剤ＣＹＣ２０２が治療的にポテンシャルを有していることが示されているということがレポートされている。。ＷＯ ２００５／０１２２５６(Astex Technology Limited)は、癌のような疾患症状および状態の処置に使用する種々のキナーゼ阻害剤として活性を有する種々の式（０）の化合物(下記参照)を開示している。
【００２８】
ＷＯ２００６／０７７４２６(Astex Therapeutics Limited)は、サイクリン依存性キナーゼ、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害剤としての活性を有する式（０）の化合物および塩を開示している。
【００２９】
ＷＯ ２００６／０７７４１６(Astex Therapeutics Limited)は、サイクリン依存性キナーゼ、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害剤としての活性を有する種々の式（Ｉ’’’）の化合物を開示している。
【発明の概要】
【００３０】
発明の概要
式（０）の化合物が、Ｃｄｋ５キナーゼに対して優れた活性を有し、こうした活性に基づいて、これらの化合物が疼痛の処置に有用であることが、現在見出された。
【００３１】
従って最初の局面では、本発明は、疼痛を処置する薬剤の製造のための化合物の使用を提供する。その化合物は、式（０）：
【化１】
2009544602.tif 000003
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−または５員もしくは６員の炭素環式もしくは複素環式環であり；
Ａは、結合、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり（ここで、Ｒｇは、水素、または、所望によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルである。）；
Ｙは、結合または長さが１、２もしくは３個の炭素原子であるアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基；または所望により、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基から選択される１個以上の置換基によって置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていてよい。）であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または、所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素、および３〜１２員環を有する炭素環式および複素環式基から選択され、そして、
Ｒ４は、水素、または所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
で示される化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物である。
【００３２】
式（０）の化合物は、ＷＯ２００５／０１２２５６（ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９）中の式（０）に相当し、そして本明細書中の式（０）への言及は、ＷＯ２００５／０１２２５６中に定義されている、その種々の可能性のある置換基、下位群、態様および実施例をそれぞれ含むことが理解され得る。特に基の定義は、ＷＯ２００５／０１２２５６中の２３〜３７ページに定義されている通りである。Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒｇ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ１０の特定の態様および好適例は、ＷＯ２００５／０１２２５６の３７〜８１ページに詳細に説明されている。
【００３３】
式（０）およびその下位群の特定および好ましい化合物は、本明細書に添付の特許請求の範囲に述べられている通りであり、ＷＯ２００５／０１２２５６の特許請求の範囲および実施例に述べられている通りである。
【００３４】
式（０）のうち一つの好ましい下位群の化合物では、該化合物は、式（Ｉ”’）：
【化２】
2009544602.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、２，６−ジクロロフェニルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、両方とも水素であり；
そしてＲ３は、基：
【化３】
2009544602.tif 000005
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。）である。］
で示される化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物またはＮ−オキシドである。
【００３５】
もう一つの局面では、本発明は、卒中を予防または処置する薬剤の製造のための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物の使用を提供する。
【００３６】
更なる局面では、本発明は、神経保護剤として使用する薬剤の製造のための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物の使用を提供する。
【００３７】
更なる局面では、本発明は、多嚢胞性腎疾患の処置または予防に使用する薬剤の製造のための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物の使用を提供する。
【００３８】
他の局面では、本発明は、以下を提供する。
・疼痛の処置における使用のための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物。
【００３９】
・疼痛を有する対象（例えば、ヒトのような哺乳動物）の疼痛を減少または除去するのに使用するための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物。
【００４０】
・疼痛を有する対象（例えば、ヒトのような哺乳動物）の疼痛を減少または除去するのに使用する薬剤の製造のための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物の使用。
【００４１】
・侵害受容性疼痛(nociception)、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、アロディニア、術後疼痛、過敏症による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ性、歯、月経困難症または感染）、神経性疼痛、筋骨格疼痛、癌関連疼痛または血管性疼痛の何れか１種以上を処置するための薬剤を製造するための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物の使用。
【００４２】
・侵害受容性疼痛(nociception)、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、アロディニア、術後疼痛、過敏症による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ性、歯、月経困難症または感染）、神経性疼痛、筋骨格疼痛、癌関連疼痛または血管性疼痛の何れか１種以上の処置に使用するための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物。
【００４３】
・哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の疼痛を処置する方法であって、該方法が、治療的有効量の式（０）の化合物または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物を該対象に投与することを含んでなる方法。
【００４４】
・疼痛を有する対象（例えば、ヒトのような哺乳動物）の疼痛を減少または除去する方法であって、該方法が、疼痛を減少させるか、または疼痛を除去するのに有効量の式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物を該対象に投与することを含んでなる方法。
【００４５】
・侵害受容性疼痛(nociception)、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、アロディニア、術後疼痛、過敏症による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ性、歯、月経困難症または感染）、神経性疼痛、筋骨格疼痛、癌関連疼痛または血管性疼痛の何れか１種以上を処置する方法であって、該方法が治療的有効量の式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物を該対象に投与することを含んでなる方法。
【００４６】
・卒中を予防または処置するのに使用するための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物。
【００４７】
・哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の卒中を予防または処置する方法であって、該方法が、治療的有効量の式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物を該対象に投与することを含んでなる方法。
【００４８】
・神経保護剤として使用するための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物。
【００４９】
・卒中を有する対象の神経損傷を防止または減少させる方法であって、該方法が、神経を保護するのに有効量の式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物を該対象に投与することを含んでなる方法。
【００５０】
・卒中の危険のある対象、例えば血管炎症、アテローム性硬化症、動脈性高血圧症、糖尿病、高脂血症および心房細動から選択される１個以上の危険因子を示す対象の卒中の危険を防止または減少させる薬剤の製造のための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物の使用。
【００５１】
・卒中の危険のある対象、例えば血管炎症、アテローム性硬化症、動脈性高血圧症、糖尿病、高脂血症および心房細動から選択されるいずれか１個以上の危険因子を示す対象の卒中の危険を防止または減少させるための、式（０）の化合物または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物。
【００５２】
・卒中の危険のある対象、例えば血管炎症、アテローム性硬化症、動脈性高血圧症、糖尿病、高脂血症および心房細動から選択されるいずれか１個以上の危険因子を示す対象の卒中の危険を防止または減少させる方法であって、該方法が、有効な治療量の式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物を該対象に投与することを含んでなる方法。
【００５３】
・多嚢胞性腎疾患の予防または処置に使用するための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物。
【００５４】
・哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の多嚢胞性腎疾患を予防または処置する方法であって、該方法が、治療的有効量の式（０）の化合物または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物を該対象に投与することを含んでなる方法。
【００５５】
・哺乳動物（例えば、ヒト）身体における嚢胞形成を防止または処置するために使用するための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物。
【００５６】
・哺乳動物（例えば、ヒト）身体における嚢胞形成を防止または処置するのに使用するための薬剤の製造のための、式（０）の化合物または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物の使用。
【００５７】
・哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の嚢胞形成を防止または処置する方法であって、該方法が、治療的有効量の式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物を該対象に投与することを含んでなる方法。
【００５８】
・哺乳動物（例えば、ヒト）の嚢胞形成を予防または処置するために使用するための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物。
【００５９】
・哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の多嚢胞性腎疾患の進行を防止または遅延する方法であって、該方法が、治療的有効量の式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物を該対象に投与することを含んでなる方法。
【００６０】
・多嚢胞性腎疾患の進行を防止また遅延するために使用するための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物。
【００６１】
・多嚢胞性腎疾患の進行を防止また遅延するために使用する薬剤を製造するための、式（０）の化合物または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物の使用。
【００６２】
・哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の多嚢胞性腎疾患の症状（例えば、ＰＫＤに伴う高血圧、嚢胞内出血、または嚢胞拡大に伴う疼痛）の進行を防止または遅延する方法であって、該方法が、治療的有効量の式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物を該対象に投与することを含んでなる方法。
【００６３】
・多嚢胞性腎疾患の症状（例えば、ＰＫＤに伴う高血圧、嚢胞内出血、または嚢胞拡大に伴う疼痛）の進行を防止または遅延するのに使用するための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物。
【００６４】
・多嚢胞性腎疾患の症状（例えば、ＰＫＤに伴う高血圧、嚢胞内出血、または嚢胞拡大に伴う疼痛のような）の進行を防止または遅延するのに使用する薬剤の製造のための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物の使用。
【００６５】
・哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の嚢胞性腎疾患の進行に伴う進行性腎不全を処置する方法であって、該方法が、治療的有効量の式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物を該対象に投与することを含んでなる方法。
【００６６】
・嚢胞性腎疾患の進行に伴う進行性腎不全を処置するのに使用するための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物。
【００６７】
・嚢胞性腎疾患の進行に伴う進行性腎不全の処置に使用する薬剤の製造のための、式（０）の化合物または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物の使用。
【００６８】
・哺乳動物（例えば、ヒト）のような対象の多嚢胞性腎疾患に伴う高血圧症を処置する方法であって、該方法が、治療的有効量の式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物を該対象に投与することを含んでなる方法。
【００６９】
・多嚢胞性腎疾患に伴う高血圧症の処置に使用するための、式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物。
【００７０】
・多嚢胞性腎疾患に伴う高血圧症の処置に使用する薬剤の製造のための、式（０）の化合物または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物の使用。
【００７１】
・薬学的に許容される担体と混合した有効量の式（０）または式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物を含んでなる、嚢胞形成または嚢胞拡大を含む疾患の処置のための医薬組成物。
【００７２】
・サイクリン依存性キナーゼ５によって仲介される疾患の病状または状態の予防または処置に使用するための、本明細書に定義されている式（０）または（Ｉ”’）またはその任意の下位群または実施例の化合物の使用。
【００７３】
・サイクリン依存性キナーゼ５によって仲介される疾患の病状または状態を予防または処置する薬剤の製造のための、本明細書に定義されている式（０）または（Ｉ”’）またはその任意の下位群または実施例の化合物の使用。
【００７４】
・サイクリン依存性キナーゼ５によって仲介される疾患の病状または状態を予防または処置する方法であって、該方法が、本明細書に定義されている式（０）または（Ｉ”’）またはその任意の下位群または実施例の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる方法。
【００７５】
・サイクリン依存性キナーゼ５によって仲介される疾患の病状または状態の発生率を軽減または減少させる方法であって、該方法が、本明細書に定義されている式（０）または（Ｉ”’）またはその任意の下位群または実施例の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる方法。
【００７６】
一般的な選択および定義
本明細書では、文脈中他に述べない限り、式（０）への言及は、ＷＯ２００５／０１２２５６中で述べられている式（Ｉ）、（Ｉ０）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびＷＯ２００５／０１２２５６中で述べられている式（０）、（Ｉ０）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の下位群、実施例または態様を含む。更に、一般に本明細書では、文脈中他に述べない限り、ＷＯ２００６／０７７４１６中に述べられている式（Ｉ”’）の化合物への言及は、本明細書中で定義されている式（Ｉ”’）の下位群をすべて含み、そして‘下位群(subgroups)’という用語は、本明細書中で定義されている好適例(preferences)、態様、実施例および特定の化合物をすべて含む。本明細書中での式（Ｉ”’）のいかなる言及も、文脈中他に述べない限り、式(I”’)内のいかなる下位群の化合物およびそのいかなる好適例および実施例をも言及しているものと理解されるものとする。
【００７７】
上記のパラグラフのそれぞれ、および本明細書の他の部分での、式（０）もしくは（Ｉ”’）の化合物またはそのいかなる下位群または実施例の言及は、また、文脈中他に述べない限り、化合物のいかなる塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドをその範囲内に含む。
【００７８】
本明細書中では、文脈中他に述べない限り、式（０）の言及は、式（Ｉ０）、（Ｉｘ）、（Ｉ”’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）および本明細書中で定義されているすべてのその他のその下位群、選択および実施例の言及をも含むものと理解されるべきである。
【００７９】
本明細書では、文脈中他に述べない限り、式（Ｉ）の言及は、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉｘ）、（Ｉ”’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）および本明細書中で定義されているすべてのその他のその下位群、選択および実施例の言及をも含むものと理解されるべきである。
【００８０】
本明細書中に使用されている、用語“処置(treatment)”およびその関連用語“処置する(treat)”および“処置すること(treating)”は、疼痛の予防的または防止的処置および治療的または軽減的処置の両方を意味する。従って、この用語は、対象または患者が疼痛をすでに体験している状態、および疼痛をまだ体験していないが、起こることが予測される状態を含む。用語“処置”、“処置する”、“処置すること”および関連する用語は、また、疼痛を完全に、および部分的に減少または防止することの両方を含んでいる。従って、例えば、本発明化合物は、存在する疼痛が、悪化することを防止することができるか、または疼痛を減少または除去もすることができる。予防的意味で使用される場合は、これらの化合物は、どんな疼痛も発症を防止することができるか、または、発症し得る疼痛の程度を緩和することができる。
【００８１】
本明細書で使用される、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）の活性に適用される“調節(modulation)”という用語は、キナーゼの生物学的活性のレベルの変化を定義することを意図する。従って、調節は、関連するキナーゼ活性の増加または減少をもたらす生理学的な変化を含む。後者の場合、調節は、“阻害(inhibition)”とも称され得る。この調節は、直接的または間接的に起こってもよく、いかなるメカニズムによって、そして任意の生理学的レベルで仲介してもよく、例えば、遺伝子発現のレベルで（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）、直接または間接的にサイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）レベルに作用する制御エレメント(regulatory elements)をコードしている遺伝子発現のレベルで、または酵素（例えば、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５））活性（例えば、アロステリックメカニズム、競合阻害、活性部位不活化、フィードバック阻害経路の混乱(perturbation)などによる）のレベルを含む。従って、調節は、遺伝子増幅（すなわち、遺伝子コピー数増加)および／または転写効果による発現の増加もしくは減少、および突然変異による（脱）活性を含むサイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）の過剰（または過少）活性および（脱）活性を含み、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）の発現の増大／抑制または過剰もしくは過少発現を意味し得る。従って、用語“調節された(modulated)”、“調節すること(modulating)”および“調節する(modulate)”は、そのように理解すべきである。
【００８２】
本明細書で使用されている“仲介される(mediated)”という用語は、例えば、本明細書中でサイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）と関連して（例えば、種々の生理学的過程、疾患、段階、状態、治療、処置または介入に適用されている）使用されており、この用語が適用される種々の過程、疾患、段階、状態、処置および介入が、そこでサイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）が生物学的役割を果たすものとして限定的に作用する意図である。この用語が疾患、症状または状態に適用される場合に、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）によって果たされる生物学的役割は、直接的でも間接的であってもよいし、疾患の症状、病状、または状態（またはその病因または進行）の兆候の出現に必要であるかおよび／または十分であってもよい。従って、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）活性（そして、特に異常なレベルのサイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）活性、例えば、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）の過剰発現）は、疾患、段階または状態の必ずしも主要な原因あるとは限らない：むしろ、ＣＤＫ５仲介疾患、段階または状態は、ＣＤＫ５が関与する複数の病因および複合的進行を有する疾患を含む。この用語が処置、予防または介入（例えば、本発明の“ＣＤＫ５によって仲介される処置”)に適用される場合は、ＣＤＫ５によって果たされる役割は、直接的でも間接的でもよいし、そして、処置、予防の働きまたは介入の帰趨に必要でありおよび／または十分であり得る。従って、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ）によって仲介される疾患の病状、または状態は任意の特定の癌の薬または処置に対する耐性の進展（特に、本明細書中で述べられている１個以上の化合物に対する耐性を含む）の結果として生じる疾患の病状または状態を含む。
【００８３】
“介入”という用語は、本明細書で使用されている専門技術用語であり、任意のレベルでの生理学的変化をもたらす何らかの作用を定義している。従って、介入は、任意の生理学的過程、事象、生化学的経路または細胞学的／生化学的事象の誘導または抑制を含み得る。本発明のこの介入は、通例、疾患または状態の治療、処置または予防をもたらす（またはそれらに貢献する）。
【００８４】
本明細書に使用されている、“薬剤キット”という用語は、投与手段（例えば、定量デバイス）および／または送達手段（例えば、吸入器またはシリンジ）を一緒に加えたひとそろいの１個以上の単位投与量の医薬組成物を定義しており、所望により、共通の外包装内にすべてが含まれている。２種以上の化合物／薬剤の組合せを含む薬剤キットでは、それぞれの化合物／薬剤が一体であってもまたは非一体の製剤であってもよい。単位投与量は、ブリスターパック内に包含されてもよい。この薬剤キットは、所望により、更に使用のための指示書を含んでいてもよい。
【００８５】
本明細書に使用されている、“薬剤パック”という用語は、一そろいの１個以上の単位投与量の医薬組成物を定義しており、所望により、共通の外包装内に包含されていてよい。２種以上の化合物／薬剤の組合せを含む薬剤パックでは、それぞれの化合物／薬剤は一体であっても、非一体の製剤であってもよい。単位投与量は、ブリスターパック内に包含されてもよい。この薬剤パックは、所望により、更に使用のための指示書を含んでいてもよい。
【００８６】
本明細書に使用されている、“患者パック”という用語は、処置の全コース用の医薬組成物を含む、患者に処方されたパッケージを定義している。患者パックは、通例、１個以上のブリスターパックを含む。患者パックは、患者が患者パック中に含まれている、添付文書(package insert)に常にアクセスできるという点で、通例患者の処方には存在しない、薬剤師がバルク供給から患者の分量を分割する従来処方よりも利点を有している。添付文書が含まれていることにより、医師の指示に対する患者のコンプライアンスを改善することが判明している。
【００８７】
式（０）の化合物の一般的好適例および定義
式（０）の広範な種々の化合物により治療的使用における応用が見出され、本発明は、それに基づいている。疼痛の処置におけるまたは卒中を処置する使用のための式（０）の化合物は、ＷＯ２００５／０１２２５６（ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９）中に述べられている式（０）の化合物に相当し、その内容は、本明細書中に引用によって包含されており、そしてそこに定義されている種々の可能な置換基、その下位群、態様および実施例を含む。式（０）の化合物の種々の可能な置換基、その下位群、態様および実施例を記載しているＷＯ２００５／０１２２５６（ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９）の内容は、参照により本明細書に包含される。
【００８８】
ＷＯ２００５／０１２２５６（ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９）の式（０）は、本明細書中でも、式（０）と呼称され、従って、本明細書中での式（０）の言及は、そのように解釈されるべきである。
【００８９】
従って、本発明で用する式（０）の化合物は、式：
【化４】
2009544602.tif 000006
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−または５員もしくは６員の炭素環式もしくは複素環式環であり；
Ａは、結合、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは水素、または、所望によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルである。）であり；
Ｙは、結合または長さが１、２もしくは３個の炭素原子であるアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基；または、所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２員環を有する炭素環式もしくは複素環式基から選択される１個以上の置換基によって置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていてよい。）であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または、所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素および３〜１２員環を有する炭素環式および複素環式基から選択され；そして、
Ｒ４は、水素、または所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
で示される化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物である。
【００９０】
本明細書中で使用される式（０）は、ＷＯ２００５／０１２２５６（ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９）中で定義されているその種々の可能な置換基、下位群、態様および実施例を含み、その結果、ＷＯ２００５／０１２２５６（ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)中で定義されている一般的な選択および定義は、文脈中他に述べない限り、部分Ｘ、Ｙ、Ｒｇ、Ｒ１〜Ｒ４および何らかの置換基、部分、下位定義(sub−definition)、下位群または態様に、それぞれ適用されるものとする。
【００９１】
特に、Ｘ、Ｒ１およびＲ３の一部を形成している炭素環式および複素環式基は、所望によりＷＯ２００５／０１２２５６中で定義されているように置換されていてもよい。
【００９２】
式（０）の特定の化合物は、例えば、式（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物、およびＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９（ＷＯ２００５／０１２２５６）中のその任意の下位群、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９（ＷＯ２００５／０１２２５６）に挙げられている化合物およびＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９（ＷＯ２００５／０１２２５６）の実施例部分中に例示されている化合物中に説明されている化合物であり、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９（ＷＯ２００５／０１２２５６）の上記セクションは、本明細書中に引用によって組み込まれている。
【００９３】
ＷＯ２００５／０１２２５６内の好ましい下位群のＣＤＫ阻害剤の化合物は、式（Ｖａ）：
【化５】
2009544602.tif 000007
｛式中、
Ｒ１４ａは、水素、所望によりフルオロ（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよび２、２、２−トリフルオロエチル）、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル（例えば、ベンジル）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル）、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２アルキル（例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル）およびＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）によって置換されていてよいＣ１−４アルキル［ここで、フェニル部分が存在するときは、該フェニル部分は、フッ素、塩素、所望により、フルオロまたはＣ１−２−アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４アルコキシ、および所望により、フルオロまたはＣ１−２−アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基によって所望により置換されていてよい。］から選択され；
ｗは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素またはメチル、最も好ましくは、水素であり；
ｒは、０、１または２であり；
Ｒ１１は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；（そして、より好ましくは水素およびメチルから選択され、そして、最も好ましくは水素である。）；そして、
Ｒ１９は、フッ素；塩素；所望により、フルオロまたはＣ１−２−アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４アルコキシ；および、所望によりフルオロまたはＣ１−２−アルコキシによって置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択される。｝
で示される化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物である。
【００９４】
ＷＯ２００５／０１２２５６の式（ＶＩｂ）内の特定の化合物は：
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；および
４−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含む。
【００９５】
式（０）の好ましい化合物は、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドである。
【００９６】
化合物４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドは、酸付加塩の形態で存在することができ、この酸付加塩は、塩酸と形成される塩、またはＷＯ２００６／０７７４２６中に述べられているような塩であってもよく、その内容は、引用によって本明細書中に組み込まれる。この塩は、ＷＯ２００６／０７７４２６中に述べられている方法によって４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドから製造することができる。
【００９７】
一つの好ましい態様では、式（０）の化合物は、塩酸、メタンスルホン酸および／または酢酸で形成される酸付加塩から選択される塩の形態での４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドである。
【００９８】
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの一つの特定の塩は、メタンスルホン酸塩であり、そして、特に結晶形態の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・メタンスルホン酸塩である。
【００９９】
一つの態様において、この塩は結晶形であり、以下のパラメーターのいずれか１個以上（任意の組合せ）またはすべてのパラメーターによって特徴付けられる４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメシラート塩のメタンスルホン酸塩であり、すなわち、塩は：
（ａ）ＷＯ２００６／０７７４２６の図１および２に記載されている結晶構造を有し；および／または、
（ｂ）ＷＯ２００６／０７７４２６の実施例２の座標によって明確にされている結晶構造を有し；および／または、
（ｃ）９３Ｋで結晶格子パラメーター ａ＝８．９０（１０）、ｂ＝１２．４４（１０）、ｃ＝３８．４９（４）Å、α＝β＝γ＝９０°を有すること；および／または、
（ｄ）Ｐｂｃａ（＃６１）のような斜方晶系空間群に属する結晶構造を有し；および／または、
（ｅ）ＷＯ２００６／０７７４２６の表Ａ、および所望によりＷＯ２００６／０７７４２６表Ｂ中で述べられている、回折角（２θ）および面間距離（ｄ）での主要なピークの存在によって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有し；例えば、そこで、Ｘ線粉末回折パターンが、ＷＯ２００６／０７７４２６の表Ｃに記載されている回折角（２θ）および面間距離（ｄ）および強度での主要なピークの存在によって特徴付けられ；
および／または、
（ｆ）ＷＯ２００６／０７７４２６の図３中に示されているＸ線粉末回折パターンと同一の回折角でピークを示し、そして所望により、その中でピークがＷＯ２００６／０７７４２６の図３中のピークと同一の相対強度を有し；および／または、
（ｇ）ＷＯ２００６／０７７４２６の図３中に示されているＸ線粉末回折パターンを実質的に有し；および／または、
（ｈ）無水物であり、そしてＤＳＣに処した場合、３７９〜３８０℃、例えば、３７９．８℃で吸熱ピークを示し；および／または、
（ｉ）ＫＢｒディスク法を用いて分析した場合、３２３３、３００２、２８２９、１６７９、１６３２、１５６０、１４３０、１１９８、１０３７、９０９および７８４ｃｍ−１で特徴的なピークを含んでいる、赤外線スペクトルを示す。
【０１００】
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩（例えば、メシラートおよびアセテートおよびその混合物、そして好ましくはメシラート）を含む水溶液を含んでなる特定の医薬組成物もまた、ＷＯ２００６／０７７４２６中に述べられている。
【０１０１】
式（０）の化合物を用いる処置方法は、ＷＯ２００５／０１２２５６の１０５〜１０７頁、およびＷＯ２００６／０７７４２６の５８〜６１頁に述べられ、そして、更に本明細書中に述べられている。患者が患っているか、または患っている可能性のある疾患または状態が、ＣＤＫに対して活性を有する化合物での処置に感受性があるか否かを決定するための患者の診断方法は、ＷＯ２００５／０１２２５６の１０７〜１１１頁、およびＷＯ２００６／０７７４２６の６２〜６５頁に述べられ、並びに更に本明細書中に述べられている。
【０１０２】
式（０）の化合物の製造方法は、ＷＯ２００５／０１２２５６、ＷＯ２００６／０７７４１６およびＷＯ２００６／０７７４２６中に述べられており、その内容は、引用によって本明細書中に組み込まれている。特に９１〜１０１頁での関連過程に関するＷＯ２００５／０１２５５６の内容は、これにより、引用によって本明細書中に組み込まれている。特に、３３〜３９頁での関連過程に関するＷＯ２００６／０７４４１６の内容は、これにより、引用によって本明細書中に組み込まれている。特に、３０〜３６頁での関連過程に関するＷＯ２００６／０７７４２６の内容は、これにより、引用によって本明細書中に組み込まれている。
【０１０３】
式（Ｉ”’）の化合物の一般的選択および定義
広範な種々の式（Ｉ”’）の化合物によって、下記に詳細に述べられているように、本発明の組合せの応用が見出される。本発明の組合せに用いるための式（Ｉ”’）の化合物は、ＷＯ２００６／０７７４１６中に述べられている式（Ｉ）の化合物に相当し、そして、本明細書で定義されているように種々の可能性のあるその置換基、下位群、態様および実施例を含む。種々の可能性のあるその置換基、下位群、態様および実施例の式（Ｉ）（すなわち、本明細書中（Ｉ”’））の化合物を述べているＷＯ２００６／０７７４１６の内容は、参照により本明細書中に包含される。ＷＯ２００６／０７７４１６の式（Ｉ）は、本明細書では式（Ｉ”’）と称され、従って、本明細書中の式（Ｉ”’）への言及は、そのように理解すべきである。
【０１０４】
本明細書では一般に（そして特にこのセクション）、文脈中他に述べない限り、式（Ｉ”’）の化合物の言及は、本明細書中で定義されている式（Ｉ”’）の下位群をすべて含み、そして、‘下位群’という用語は、本明細書で定義されている、すべての選択、態様、実施例および特定の化合物を含む。本明細書中、式（Ｉ”’）のいかなる言及も、本文脈で他に記載されない限り、式（Ｉ”’）の化合物およびその全ての下位群、ならびにその全ての好適例および実施例を言及しているものと理解すべきである。
【０１０５】
式（Ｉ”’）の化合物は、式：
【化６】
2009544602.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、２，６−ジクロロフェニルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、両方とも水素であり；
そして、Ｒ３は、基：
【化７】
2009544602.tif 000009
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。）である。］
で示される化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０１０６】
本明細書中の式（Ｉ”’）のいかなる言及も、本文脈で他に記載されない限り、式（Ｉ”’）の化合物およびその全ての下位群、ならびにその全ての好適例および実施例を言及しているものと理解すべきである。次のセクションでは、本発明の組合せでの使用のための式（Ｉ”’）の化合物に関連する一定の一般的好適例および定義が述べられている。
【０１０７】
Ｃ１−４アルキル基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキル基であり得る。
【０１０８】
Ｃ１−４アルキル基の群の中には、下記の下位群がある：
・Ｃ１−３アルキル基；
・Ｃ１−２アルキル基；
・Ｃ２−３アルキル基；そして、
・Ｃ２−４アルキル基。
【０１０９】
一つの特定の下位群は、Ｃ１−３アルキルである。
【０１１０】
特定のＣ１−４アルキル基は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基である。
【０１１１】
Ｃ１−４アルキル基のもう一つの下位群は、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびｎ−プロピル基から構成される。
【０１１２】
一つの好ましい基は、メチル基である。
【０１１３】
他の特定の基Ｒ４は、エチルおよびイソプロピルである。
【０１１４】
式（Ｉ”’）内の好ましい化合物は、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドである。
【０１１５】
一つの態様では、この４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドは、実質的に結晶形であるか、またはその結晶形態である。
【０１１６】
化合物４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドは、実質的に結晶形であり得る；すなわち、それは５０％〜１００％が結晶形である。４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの結晶形態は、本発明者らの出願、ＵＳ ６０／７４６、５４１およびＵＳ ６０／８３０、９６７中に開示されており、その内容は、引用によって本明細書中にそれぞれ包含される。
【０１１７】
一つの態様では、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの結晶形態は、以下のパラメーターのいずれか一つ以上（任意の組合せで）または全てによって特徴付けられる結晶形態である、すなわち、結晶形態が：
・本明細書中の図３および４に記載されている結晶構造を有し（そしてＵＳ６０／７４６、５４１およびＵＳ６０／８３０、９６７中に記載されているように）；および／または、
・本明細書中の表１の座標によって明確にされている結晶構造を有し（そしてＵＳ６０／７４６、５４１およびＵＳ６０／８３０、９６７中に記載されているように）；および／または、
・ａ＝９．１５、ｂ＝３１．３２、ｃ＝７．９３Å、β＝１１３．３°、α＝γ＝９０°の結晶格子パラメーターを有し；および／または、
・Ｃ２／ｃ（＃１５）のような単斜晶系空間群に属する結晶構造を有すること；および／または、
・本明細書中に記載の表Ａ、および所望により表Ｂ中に記載の、回折角（２θ）および面間距離（ｄ）での主要なピークの存在によって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
および／または、
・本明細書中図５（そしてＵＳ６０／７４６、５４１およびＵＳ６０／８３０、９６７中図３に記載されているように）で示されているＸ線粉末回折パターンの角度と同一の回折角でピークを示し、そして所望により、このピークは、本明細書中の図５中（そしてＵＳ６０／７４６、５４１およびＵＳ６０／８３０、９６７中に記載されているように）のピークと同一の相対強度を有し；および／または、
・本明細書中の図５（そしてＵＳ６０／７４６、５４１およびＵＳ６０／８３０、９６７中に記載されているように）で示されているＸ線粉末回折パターンを実質的に有し；および／または、
・無水であり、そしてＤＳＣに処した場合、２９３〜２９６℃、例えば、２９４．５〜２９５℃で吸熱ピークを示し；および／または、
・Universal Attenuated Total Reflectance （ＵＡＴＲ）方法を用いて分析した場合、３３６２、３０１９、２８４３、１６７７、１５７７、１５４７、１５３３、１３２６、１１５０、９２６、７８１、６６７ｃｍ−１で特徴的なピークを含んでいる、赤外スペクトルを示す。
【０１１８】
経口投与のために適切な形態で式（Ｉ”’）の化合物と薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物は、ＷＯ２００６／０７７４１６の３７〜４８頁に述べられている。
【０１１９】
特に、医薬組成物は、実質的に、非晶形固体溶液を含んでなり、該固体溶液は、（ａ）式（Ｉ”’）の化合物、例えば、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド；および（ｂ）ポリビニルピロリドン（ポビドン）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、架橋ポリアクリル酸（カルボマー）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、メタクリル酸共重合体、メタクリレート共重合体、およびメタクリル酸およびメタクリレート共重合体のナトリウムおよびアンモニウム塩のような水溶性塩、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびプロピレングリコールアルギナート；からなる群より選択されるポリマー、を含んでなる（上記において、該化合物と該ポリマーの割合は、約１：１〜約１：６、例えば、１：３の割合であり、クロロホルムまたはジクロロメタンの何れか一つと、メタノールまたはエタノールの何れか一つの混合物、好ましくは１：１割合のジクロロメタン／エタノールから噴霧乾燥する）。
【０１２０】
更なる組成物が、我々の出願ＵＳ６０／７４６、５４１およびＵＳ６０／８３０、９６７に開示されており、その内容はそれぞれ参照により本明細書中に包含される。
【０１２１】
この化合物を用いる処置方法は、ＷＯ２００６／０７７４１６の４８〜５２頁に述べられており、更に本明細書中に述べられている。患者が患っているか、または患っている可能性のある疾患または状態が、ＣＤＫに対して活性を有する化合物での処置に感受性があるか否かを決定するための患者の診断方法は、５２〜５６頁に述べられておりおよび更に本明細書中に述べられている。
【０１２２】
式（Ｉ”’）の化合物の製造方法も、ＷＯ２００５／０１２２５６、ＷＯ２００６／０７７４１６およびＷＯ２００６／０７７４２６中に述べられている通りであり、その内容は、引用によって、本明細書中に組み込まれている。特に、３３〜３９頁に関連する過程に関するＷＯ２００６／０７４４１６の内容は、これによって、本明細書中に引用によって組み込まれている。式（Ｉ”’）の化合物の精製方法は、ＷＯ２００６／０７７４１６の３６〜３７頁に述べられている（この開示は、これによって本明細書中に引用によって組み込まれている）。
【０１２３】
式（Ｉ”’）の化合物の塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル類、プロドラッグおよび同位体
式（Ｉ”’）の特定の化合物またはその下位群もしくは実施例の言及は、例えば下記のようなそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびその保護形態を含む；その塩もしくは互変異性体もしくは異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物が好ましく；その塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物がより好ましい。
【０１２４】
式（Ｉ”’）の多くの化合物が、塩、例えば酸付加塩の形で、あるいは、ある場合は有機および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩として存在できる。こうした塩のすべては本発明の範囲内であり、そして、化合物への言及（例えば、式（０）または（Ｉ”’）の化合物への言及）は化合物の塩形を含む。
【０１２５】
該塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3−90639−026−8, Hardcover, 388 pages, August 2002中に記載されている方法のような従来の化学的方法によって、塩基または酸部分を含む親化合物から合成することができる。通例、こうした塩は、こうした遊離酸または塩基形態の化合物を、水または有機溶媒中、またはその二つの混合物中で、適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる；通例、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水溶性媒体が使用される。
【０１２６】
酸付加塩は、広範な無機および有機両方の酸を用いて形成することができる。酸付加塩の例としては、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、Ｌ−アスコルビン酸)、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、(＋)カンホ酸、カンファー−スルホン酸、(＋)−(１Ｓ)−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、Ｄ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、Ｌ−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、(＋)−Ｌ−乳酸、(±)−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、(±)−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、蓚酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(＋)−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸およびバレリアン酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂を用いて形成される塩が含まれる。
【０１２７】
一つの特定の群の塩には、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシラート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、バレリアン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩が含まれる。
【０１２８】
塩の一つの下位群には、塩酸、酢酸、メタンスルホン酸、アジピン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびＤＬ−乳酸から形成される塩が含まれる。
【０１２９】
塩のもう一つの下位群には、酢酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ＤＬ−乳酸塩、アジピン酸塩、Ｄ−グルクロン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩および塩酸塩が含まれる。
【０１３０】
本明細書中に述べられている式（Ｉ”’）の化合物およびその下位群および実施例の液体（例えば、水溶性の）組成物の製造に使用する特定の塩は、所与の液体担体（例えば、水）中、１０μｇ／ｍｌより大きい、更に通例的には、０．５ｍｇ／ｍｌより大きい、そして好ましくは、１ｍｇ／ｍｌより大きい溶解度を有する塩である。
【０１３１】
本発明の態様の一つは、液体担体（例えば、水）中、１０μｇ／ｍｌより大きい、更に通例的には、０．５ｍｇ／ｍｌより大きい、そして好ましくは、１ｍｇ／ｍｌより大きい濃度の塩の形態で、本明細書中に述べられている式（Ｉ”’）の化合物およびその下位群および実施例を含む水溶液を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１３２】
化合物が、アニオンである場合、またはアニオンであり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になり得る）を有している場合は、塩が適切なカチオンで形成され得る。適切な無機カチオンの例としては、Ｎａ＋およびＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋のようなアルカリ土類金属カチオン、そしてＡｌ３＋のような他のカチオンが含まれるが、これらに限定はされない。適切な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が含まれるが、これらに限定されない。適切な置換アンモニウムイオンのいくつかの例を挙げれば、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン並びにリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸から誘導される置換アンモニウムイオンがある。通常の四級アンモニウムイオンの例には、Ｎ（ＣＨ３）４＋がある。
【０１３３】
化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば、当業者によく知られている方法によるアルキル化剤を用いる反応に従って、四級アンモニウム塩を形成することができる。こうした四級アンモニウム化合物は、本明細書中に定義されている式（Ｉ”’）の範囲内である。
【０１３４】
化合物の塩の形態は、一般に薬学的に許容される塩であり、そして、薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1−19において扱われている。しかしながら、薬学的に許容されない塩もまた、薬学的に許容される塩にその後に変換できる中間体として製造できる。例えば、本発明の化合物の精製または分離に役立つことができる、この種の薬学的に許容されない塩の形もまた、本発明の一部を形成する。
【０１３５】
アミン官能基を含んでいる式（Ｉ”’）の化合物は、また、Ｎ−オキシドも形成することができる。アミン官能基を含む式（Ｉ”’）の化合物の本明細書中での言及には、またＮ−オキシドも含まれる。
【０１３６】
化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成できる。Ｎ−オキシドの具体例は、三級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０１３７】
Ｎ−オキシドは、対応するアミンを酸化剤、例えば、過酸化水素または過酸(例えば、過酸化カルボン酸)で処理することによって形成できる、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.参照。より詳しくは、Ｎ−オキシドは、アミン化合物に、例えば、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中でｍ−クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)を反応させる、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509−514)の手順によって製造できる。
【０１３８】
式（Ｉ”’）の化合物は、多くの異なる幾何学的な異性体および互変異性体の形で存在でき、そして、式（Ｉ”’）の化合物の言及は全てこの種の形を含む。疑問の回避のためにいえば、化合物がいくつかの幾何学的な異性体または互変異性体の形のうちの一つとして存在でき、そして、一つだけが具体的に記載されまたは示される場合であっても、他のすべてものも意図されている（そして、例えば、式（０）または（Ｉ”’）によって包含されている）。
【０１３９】
例えば、式（Ｉ”’）の化合物では、ピラゾール環は、下記の二つの互変異性体の形態ＡおよびＢのどちらでも存在することができる。簡単にするため、一般式（Ｉ”’）は、形態Ａを例示するが、しかしその式は両方の互変異性体の形を包含すると理解されるべきである。
【化８】
2009544602.tif 000010
【０１４０】
同様の考慮が式（０）にも適用される。
【０１４１】
互変異性体の形の他の例は、例えば、次の互変異性体の対：ケト／エノール(下記に図解される)、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシ−ニトロ(aci−nitro)におけるように、例えば、ケト−、エノール−、およびエノラート−の形態を含む。
【化９】
2009544602.tif 000011
【０１４２】
式（Ｉ”’）のいずれかの化合物が１個以上のキラル中心（例えば、Ｒ４が２−ブチルである化合物の場合のように）を含み、そして２以上の光学異性体の形で存在できる場合、文脈に他に記載がない限り、式（Ｉ”’）の化合物の言及は、個々の光学異性体、または混合物(例えば、ラセミ混合物)か、または２以上の光学異性体のような、その光学的異性体の形態(例えば、エナンチオマー、エピマーおよびジアステレオマー)の全てを含む。
【０１４３】
光学異性体は、それらの光学活性(すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として)によって特徴付けられ、そして特定化でき、または、それらは、Cahn, Ingold and Prelogによって開発された“ＲおよびＳ”命名法を使用して、それらの絶対的立体化学面から特徴付けられうる(Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley ＆ Sons, New York, 1992, pages 109−114、およびまた、Cahn, Ingold ＆ Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385−415)参照。
【０１４４】
光学異性体はキラルクロマトグラフィー(キラル支持体を用いるクロマトグラフィー)を含む多くの技法によって分離でき、そして、この種の技法は当業者にとって周知である。
【０１４５】
キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体は、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸のようなキラル酸で、ジアステレオマー塩を形成させ、このジアステレオマーを選択的結晶化によって分離し、次いでこの塩を解離し、個々の遊離塩基のエナンチオマーを生じさせることによって分離することができる。
【０１４６】
式（Ｉ”’）の化合物が２以上の光学異性体形態として存在する場合、エナンチオマー対の一方のエナンチオマーが、他方のエナンチオマーより利点（例えば生物活性の面で）を示すことがあり得る。従って、ある状況では、エナンチオマー対の一方のみ、または複数のジアステレオマーの一つのみを治療薬として使用することが望ましいことがあり得る。それ故、本発明は、１個以上のキラル中心を有する式（Ｉ”’）の化合物を含んでいる組成物を提供し、式（Ｉ”’）の化合物の少なくとも５５％(例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％)が単一の光学異性体(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー)として存在する。一つの一般的な態様において、式（Ｉ”’）の化合物の総量の９９％またはそれ以上(例えば、実質的に全て)は、単一の光学異性体(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー)として存在し得る。
【０１４７】
この化合物は、１個以上の同位体置換した化合物を含み、そして特定の元素の言及は、その範囲内にその元素の同位体のすべてを含む。例えば、水素の言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ(Ｄ)、および３Ｈ(Ｔ)を含む。同様に、炭素および酸素の引用は、その範囲内に、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、そして１６Ｏおよび１８Ｏをそれぞれ含む。
【０１４８】
同位体は、放射性であってよいし、または非放射性であってもよい。本発明の一つの態様では、化合物は放射性同位体を含まない。こうした化合物は、治療の用途のために好ましい。しかしながら、もう一つの態様では、化合物は１個以上の放射性同位体を含んでいてもよい。こうした放射性同位体を含んでいる化合物は、診断の関係で有用であり得る。
【０１４９】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ”’）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルのようなエステル類もまた意図され、そして式（Ｉ”’）によって包含される。エステル類の例は、基−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ（ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）を含んでいる化合物である。エステル基の具体例は、これらに限定されるものではないが、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＰｈを含む。アシルオキシ(逆エステル)基の例は、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒによって示され、そこでは、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の具体例は、これに限定されるものではないが、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３(アセトキシ)、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｐｈおよび−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２Ｐｈを含む。
【０１５０】
いかなる多形体形態の化合物、溶媒和物(例えば、水和物)、化合物の複合体(例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接複合体または包接化合物(clathrates)、あるいは金属との複合体)、および式（Ｉ”’）の化合物のプロドラッグもまた式（Ｉ”’）によって包含される。“プロドラッグ”とは、例えば、生体内で式（Ｉ”’）の生物学的に活性化合物に（例えば、式（Ｉ”’）の化合物に）変換される任意の化合物を意味する。
【０１５１】
例えば、いくつかのプロドラッグには、活性化合物のエステル類(例えば、生理的に許容される代謝的に変化しやすいエステル)がある。代謝中に、エステル基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ)は切断されて活性薬物を与える。例えば、こうしたエステル類は、親化合物におけるいずれかのカルボン酸基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)に、必要に応じて、親化合物に存在するいずれかの他の反応性基を事前に保護した上、エステル化を行い、必要であれば、引き続いて脱保護を行うことにより形成できる。
【０１５２】
こうした代謝的に変化しやすいエステル類の例には、式−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲのエステル類が含まれる：
ここでＲは：
Ｃ１−７アルキル(例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ)；
Ｃ１−７アミノアルキル(例えば、アミノエチル；２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エチル；２−(４−モルホリノ)エチル)；そして、
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル
(例えば、アシルオキシメチル；
アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
１−アセトキシエチル；
１−(１−メトキシ−１−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル；
１−(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；
(４−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；
１−(４−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；
(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；そして
１−(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル）
である。
【０１５３】
また、いくつかのプロドラッグの中には、酵素的に活性化されると活性化合物、または、更なる化学反応により、活性化合物を生じる化合物が生成されることもある(例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどにおけるように)。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体であってもよいし、あるいはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０１５４】
式（０）の化合物の塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル類、プロドラッグおよび同位体
式（０）の化合物の塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル類、プロドラッグおよび同位体およびその下位群は、ＷＯ２００５／０１２２５６中、８１〜８８頁に定義付けがなされている。
【０１５５】
化合物４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドおよびその酸付加塩の言及は、その範囲内に、その溶媒和物、互変異性体および同位体、文脈が許容する場合は、Ｎ−オキシド、他のイオン形態およびプロドラッグのすべてを含む。
【０１５６】
酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、Ｌ−アスコルビン酸)、アスパラギン酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホ酸（例えば、(＋)カンホ酸）、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、Ｄ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、Ｌ−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸(例えば、（＋)−Ｌ−乳酸および(±)−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、蓚酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（例えば、(＋)−Ｌ−酒石酸）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、バレリアン酸およびキナホイック酸からなる群から選択される酸で形成される塩から選択することができる。
【０１５７】
一つの下位群の酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(例えば、Ｌ−アスコルビン酸)、アスパラギン酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸）、カプロン酸、炭酸、クエン酸、ドデカン酸、フマル酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えば、Ｄ−グルコン酸）、グルクロン酸(例えば、Ｄ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、Ｌ−グルタミン酸)、グリコール酸、馬尿酸、乳酸(例えば、（＋)−Ｌ−乳酸および(±)−ＤＬ−乳酸）、マレイン酸、パルミチン酸、リン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（例えば、(＋)−Ｌ−酒石酸）およびチオシアン酸からなる群から選択される酸で形成される塩を含む。
【０１５８】
より詳しくは、この塩は、メタンスルホン酸および酢酸、並びにその混合物から選択される酸と形成される酸付加塩である。
【０１５９】
一つの態様では、この塩は、メタンスルホン酸と形成される酸付加塩である。
【０１６０】
もう一つの態様では、この塩は、酢酸と形成される酸付加塩である。
【０１６１】
便宜上、メタンスルホン酸および酢酸から形成される塩は、本明細書中では、それぞれ、メタンスルホナートまたはメシラート塩およびアセテート塩と称することがある。
【０１６２】
固体状態では、この塩は、結晶または非晶形またはその混合物であり得る。
【０１６３】
一つの態様では、この塩は、非晶形である。
【０１６４】
非晶形の個体では、通常結晶形で存在する三次元構造が存在せず、非晶形内で互いに関連する分子の位置が、本質的にランダムである(例えば、Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1 参照）。
【０１６５】
もう一つの態様では、塩は、実質的に結晶形である；すなわち、これらは、５０％〜１００％結晶形であり、そしてより詳しくは、それらは少なくとも５０％結晶形であるか、または少なくとも６０％結晶形、または少なくとも７０％結晶形であるか、または少なくとも８０％結晶形であるか、または少なくとも９０％結晶形であるか、または少なくとも９５％結晶形であるか、または少なくとも９８％結晶形であるか、または少なくとも９９％結晶形であるか、または少なくとも９９．５％結晶形であるか、または少なくとも９９．９％結晶形、例えば、１００％結晶形であり得る。
【０１６６】
更なる態様では、この塩は、５０％〜１００％結晶形である塩、少なくとも５０％結晶形である塩、少なくとも６０％結晶形である塩、少なくとも７０％結晶形である塩、少なくとも８０％結晶形である塩、少なくとも９０％結晶形である塩、少なくとも９５％結晶形である塩、少なくとも９８％結晶形である塩、少なくとも９９％結晶形である塩、少なくとも９９．５％結晶形である塩、そして少なくとも９９．９％結晶形である塩、例えば、１００％結晶形である塩からなる群より選択される。
【０１６７】
より好ましくは、この塩は、９５％〜１００％結晶形、例えば、少なくとも９８％結晶形、または少なくとも９９％結晶形、または少なくとも９９．５％結晶形、または少なくとも９９．６％結晶形、または少なくとも９９．７％結晶形、または少なくとも９９．８％結晶形、または少なくとも９９．９％結晶形、例えば、１００％結晶形である塩であり得る（または、これらからなる群より選択されうる）。
【０１６８】
実質的に結晶形塩の一つの例は、メタンスルホン酸で形成される結晶形塩である。
【０１６９】
実質的に結晶形塩のもう一つの例は、酢酸で形成される結晶形塩である。
【０１７０】
塩は、固体状態では、溶媒和物（例えば、水和物）になり得るか、または非溶媒和物（例えば、無水物）になり得る。
【０１７１】
一つの態様では、この塩は、非溶媒和物（例えば、無水物）である。非溶媒和物塩の例は、本明細書中に定義されているメタンスルホン酸で形成される結晶形塩である。
【０１７２】
本明細書中で使用されている、“無水”という用語は、塩（例えば、塩結晶）上または内の少しの水の存在の可能性を排除はしていない。例えば、塩（例えば、塩結晶）の表面上に若干の水が存在するか、塩（例えば、結晶）の本体内に微量の水が存在することがあり得る。通例、無水形は、化合物１分子あたり、０．４分子より少量の水を含み、そしてより好ましくは化合物１分子あたり、０．１分子より少ない量の水を含んでいる（例えば、０分子の水）。
【０１７３】
もう一つの態様では、この塩は溶媒和されている。この塩が水和されている場合、それらは、例えば、最高３分子まで（より普通には、最高２分子までの水、例えば、１分子の水または２分子の水）の結晶水を含み得る。存在する水分子の数が１より少ないか、さもなければ整数でない非化学量論的水和物もまた形成され得る。例えば、１分子以下の水が存在する場合は、化合物１分子に付き、例えば、０．４または０．５、または０．６、または０．７、または０．８、または０．９分子の水が存在し得る。
【０１７４】
他の溶媒和物には、エタノラートおよびイソプロパノラートのようなアルコラートが含まれる。
【０１７５】
この塩は、親化合物４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドから、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3−90639−026−8, Hardcover, 388 pages, August 2002中に述べられている方法ような従来の化学的方法によって合成することができる。通例、こうした塩は、親化合物４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを水中または有機溶媒中または二つの混合物中で、適当な酸と反応させることにより製造することができる；一般的にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水溶性媒体が使用される。
【０１７６】
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩を製造する方法のひとつは、その方法は、溶媒（通例、有機溶媒）または溶媒の混合物中の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド遊離塩基の溶液を形成し、そしてこの溶液を酸で処理し、酸付加塩の析出物を形成することを含んでなる。
【０１７７】
この酸は、遊離塩基が溶解する溶媒と混和する溶媒中の溶液として加えることができる。遊離塩基をはじめに溶解する溶媒は、その酸付加塩が不溶性である溶媒であってもよい。あるいは、遊離塩基をはじめに溶解する溶媒は、酸付加塩が少なくとも部分的に溶解する溶媒であってもよいし、酸付加塩があまり溶解しない別の溶媒であっても、続いて、塩を溶液から析出させるように添加してもよい。
【０１７８】
酸付加塩を形成する別の方法では、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを、揮発性酸および所望により共溶媒を含む溶媒に溶解し、それによって、揮発性酸で酸付加塩の溶液を形成し、次いでその結果生じる溶液を濃縮し、または蒸発させ、塩を単離させる。このようにして製造することができる酸付加塩の例は、酢酸塩である。
【０１７９】
もう一つの局面では、本発明は、本明細書中で定義されているＣＤＫ５仲介疾患、特に卒中または疼痛の処置に使用するための、本明細書中で定義されている４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩を提供するが、ここで、この酸付加塩は、式（Ｘ）：
【化１０】
2009544602.tif 000012
の化合物を、本明細書中で定義されている有機または無機酸（塩酸以外）で、有機溶媒中で処理し、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を取り除き、そして、有機または無機酸を加えて、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩を形成し、そしてこうして形成された酸付加塩を単離することを含んでなる方法によって形成された。
【０１８０】
この塩は、通例、それが形成される有機溶媒から析出し、従って、溶液から固体を分離することによって単離することができる（例えば、濾過によって）。
【０１８１】
一つの塩の形態は、当業者によく知られた方法で、遊離塩基に、また所望により他の塩形態に変換することができる。例えば、遊離塩基は、塩溶液をアミン固定相を含むカラム（例えば、ストラタ−ＮＨ２カラム）を通過させることによって形成することができる。あるいは、水中の塩の溶液は、炭酸水素ナトリウムで処理して塩を分解し、そして遊離塩基を析出させることができる。次いでこの遊離塩基は、上記または本明細書中の他の所で述べた方法の一つによって他の酸に結合させることができる。
【０１８２】
メタンスルホン酸塩形態は、高温および高い相対湿度の状態における優れた安定性、非吸湿性（本明細書で定義したように）、多形および水和物形成の非存在、および水溶性条件での安定性のために特に有利である。更に、非常に優れた水溶解性をもち、また他の塩と比較して良好な生理化学的特性（例えば、高い融点）を有する。
【０１８３】
本明細書で用いられている‘安定な’または‘安定性’という用語は、化学的安定性および固体状態（物理的）安定性を含む。‘化学的安定性’という用語は、化合物が単離された形態で、または例えば、本明細書で述べられている薬学的に許容される担体、希釈剤または補助剤と混合して提供された製剤の形態中で化学変性または分解をほとんど、若しくはまったく伴わずに通常の貯蔵条件の下で貯蔵できることを意味する。‘固体状態安定性’とは、化合物が、遊離固体形態で、または例えば、本明細書で記載の薬学的に許容される担体、希釈剤または補助剤と共に混合して提供された固形製剤の形態で、通常の貯蔵条件でほとんどまたはまったく固体状態変形（例えば、水和、脱水、溶媒和(solvatisation)、脱溶媒和、結晶化、再結晶または固体状態相転移）を伴わずに、貯蔵することができることを意味する。
【０１８４】
本明細書中で使用されている“非吸湿性の(non−hygroscopic)”および“非吸湿性(non−hygroscopicity)”および関連用語は、高相対的湿度（例えば、９０％相対湿度）の条件に暴露された場合に、５％（重量）（それら自身の重量と比較して）未満の水を吸収し、および／または高湿度の条件で結晶形態の変化を受けることなく、および／または高相対湿度の条件で結晶の本体中に水を吸収しない物質（内部水）を意味する。
【０１８５】
液体（例えば、水溶性）医薬組成物を調製する際に用いる好適な塩は、液体担体（例えば、水）の１５ｍｇ/ｍｌ以上、より通例的には、２０ｍｇ/ｍｌ以上、好ましくは、２５ｍｇ/ｍｌ以上、そしてより好ましくは３０ｍｇ/ｍｌ以上の所与の液体担体（例えば、水）中の溶解度を有している酸付加塩（例えば、本明細書で定義したようなメシラートおよびアセテートおよびその混合物）である。
【０１８６】
別の局面では、卒中または疼痛の処置に使用するために、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩（例えば、本明細書で定義したようなメシラートおよびアセテートおよびその混合物、そして好ましくはメシラート）を、１５ｍｇ/ｍｌ以上、通例的には２０ｍｇ/ｍｌ以上、好ましくは２５ｍｇ/ｍｌ以上、そしてより好ましくは３０ｍｇ/ｍｌ以上の濃度で含む水溶液を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１８７】
好適な態様では、この医薬組成物は、アセテートまたはメタンスルホナート塩またはその混合物から選択される４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩を、１５ｍｇ/ｍｌ以上、通例的には２０ｍｇ/ｍｌ以上、好ましくは２５ｍｇ/ｍｌ以上、そしてより好ましくは３０ｍｇ/ｍｌ以上の濃度で含む水溶液を含んでなる。
【０１８８】
別の局面では、本発明は、卒中または疼痛の処置に使用するために、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩（例えば、本明細書で定義したようなメシラートおよびアセテートおよびその混合物）の水溶液を提供する（ここで、この水溶液は、ｐＨ２〜１２、例えば、２〜９、そしてより詳しくは４〜７である。）。
【０１８９】
上記に定義されている水溶液では、酸付加塩は、本明細書中で記載のいかなる塩でもよいが、一つの好適な態様では、本明細書中で定義されているようなメシラートまたはアセテート塩であり、そして特にメシラート塩である。
【０１９０】
本発明は、また、１個以上の対イオンおよび所望により１個以上の別の対イオンと共にプロトン化された形態での、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの水溶液を提供する。一つの態様では、対イオンの一つは、メタンスルホナートおよびアセテートから選択される。もう一つ態様では、対イオンの一つは、アセテートのような本明細書中で述べられているフォーミュレーションバッファー(formulation buffer)に由来する。卒中または疼痛の処置に使用するための更なる態様では、塩素イオン（例えば、塩水から）のような１個以上の別の対イオンであってもよい。
【０１９１】
それ故、本発明は、卒中または疼痛の処置に使用するために、メタンスルホナートおよびアセテートから選択される１個以上の対イオン、そして所望により１個以上の別の対イオン、例えば、塩素イオンと共にプロトン化された形態での、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの水溶液を提供する。
【０１９２】
一つ以上の対イオンが存在する場合には、プロトン化された形態での４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの水溶液は、おそらく、例えば、メタンスルホナートおよびアセテート対イオンおよび所望により、塩素イオンのような１個以上の別の対イオンの混合物のよう対イオンの混合物を含み得る。
【０１９３】
本発明は、それ故、卒中または疼痛の処置に使用するためのメタンスルホナートおよびアセテートから選択される１個以上の対イオン、そして所望により１個以上の別の対イオン、例えば、塩素イオンそしてその混合物と共にプロトン化された形態での、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの水溶液を提供する。
【０１９４】
この水溶液は、とりわけ、アセテートイオン（例えば、アセテートバッファー）溶液中でメシラート塩を溶解するか、メシラートイオン溶液中でアセテートイオンを溶解することによって形成することができる。このメシラートおよびアセテートイオンは、メシラート：アセテート比が１０：１以下、例えば、１０：１〜１：１０、より好ましくは８：１以下、または７：１以下、または６：１以下、または５：１以下、または４：１以下、または３：１以下または２：１以下、または１：１以下、より詳しくは、１：１〜１：１０である溶液中で存在することができる。一つの態様では、メシラートとアセテートイオンは、メシラート：アセテート割合１：１〜１：１０、例えば、１：１から１：８、または１：１〜１：７、または１：１から１：６または１：１〜１：５、例えば、約１：４．８での溶液で存在する。
【０１９５】
この塩の水溶液は、緩衝液で処理されていてもよいし、処理されていなくてもよいが、一つの態様では、緩衝液で処理されている。
【０１９６】
メタンスルホン酸で形成された酸付加塩に関連して、好適な緩衝液は、例えば、約４．６のｐＨ溶液で酢酸および酢酸ナトリウムから形成された緩衝液である。このｐＨで、且つアセテート緩衝液で、メタンスルホン酸塩は、約３５ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【０１９７】
本発明の塩は、通例薬学的に許容される塩であり、そして、薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts” J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1−19中に記載されている。しかしながら、製薬学的に許容されない塩は、また、次いで薬学的に許容される塩に変換することができうる中間体形態として調製することもできる。それ故、こうした製薬学的に許容されない塩形態もまた本発明の一部を形成する。
【０１９８】
式（Ｉ”’）の化合物の結晶形態
本発明の治療方法における使用のための４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドは、実質的に結晶形態であり得る。
【０１９９】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドは、ピラゾール環中の塩基性窒素原子と塩を形成することができ、実質的に結晶形態での化合物の言及は、遊離塩基への言及である。
【０２００】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの言及は、文脈で可能であるかぎり、それらの範囲内に、その溶媒和物、互変異性体および同位体のすべてを含むものである。
【０２０１】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドが実質的に結晶形である場合は、それは５０％〜１００％の結晶形である。
【０２０２】
より詳しくは、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドは、少なくとも５５％結晶形であるか、または少なくとも６０％の結晶形であるか、または少なくとも６５％の結晶形であるか、または少なくとも７０％の結晶形であるか、または少なくとも７５％の結晶形であるか、または少なくとも８０％の結晶形であるか、または少なくとも８５％の結晶形であるか、または少なくとも９０％の結晶形であるか、または少なくとも９５％の結晶形であるか、または少なくとも９８％の結晶形であるか、または少なくとも９９％の結晶形であるか、または少なくとも９９．５％の結晶形であるか、または少なくとも９９．９％の結晶形、例えば、１００％の結晶形であり得る。
【０２０３】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの結晶形は、溶媒和（例えば、水和）されうるか、または非溶媒和（例えば、無水物）である。
【０２０４】
本明細書中で使用されている“無水”という用語は、化合物（例えば、化合物結晶）上、あるいは塩内の少しの水の存在の可能性を排除はしていない。例えば、化合物（例えば、化合物の結晶体）の表面にいくらかの水が存在しうるか、または化合物（例えば、結晶）内に少量存在することがあり得る。通例、無水形態は、化合物１分子あたり、０．４分子より少ない水を含んでおり、そして、より好ましくは、化合物の分子あたり、０．１分子より少ない水、例えば、０分子の水を含んでいる。
【０２０５】
一つの態様では、本発明の治療的使用には、無水４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドが使用される。
【０２０６】
別の態様では、本発明の治療的使用には、溶媒和されている（例えば、水和されている）形態の４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドが使用される。化合物が水和している場合は、これは、例えば、最高３分子までの水の結晶、より通常的には、最高２分子までの水、例えば、１分子の水または２分子の水を含むことができる。存在する水の分子の数が１以下、またはそうでない場合は、非整数である、非化学量論的水和物もまた形成し得る。例えば、１分子に達しない水が存在する場合は、例えば、化合物１分子あたり、０．４、または０．５、または０．６、または０．７、または０．８、または０．９分子の水が存在し得る。
【０２０７】
他の溶媒和物には、エタノラートおよびイソプロパノラートのようなアルコラートが含まれる。
【０２０８】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの結晶およびそれらの結晶構造は、単一の結晶Ｘ線結晶構解析、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）および赤外分光法、例えば、Fourier Transform infra−red spectroscopy （ＦＴＩＲ）を含む多くの技法を用いて特徴づけられる。湿度が変化する条件の基での結晶の反応は、グラビメトリック・ベイパー・ソープション(gravimetric vapour sorption)検討および、またＸＲＰＤによって分析することができる。
【０２０９】
化合物の結晶構造の決定は、例えば、本明細書中およびFundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0−19−855578−4 (p/b), 0−19−85579−2 (h/b))中に述べられている方法のような従来方法に従って行うことができるＸ線結晶構造解析によって行うことができる。この技術には、単一結晶のＸ線回折の分析および解釈が含まれる。
【０２１０】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの実質的な結晶形態では、他の結晶形態が、微量、好ましくは無視できるほどの量で存在し得るが、一つの単一な結晶形態が優位を占めている。
【０２１１】
一つの好ましい態様では、本発明は、化合物が、該化合物の脱水物の単一の結晶形態および５％（重量）以下の該化合物の任意の他の結晶形態を含む、実質的に結晶形である４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドである、本明細書中に定義されている治療的使用を提供する。
【０２１２】
好ましくは、単一の結晶形態は、４％より少ない、または３％より少ない、または２％より少ない、そして特に約１％（重量）より少ない、あるいは約１％に等しい、他の結晶形態を随伴している。より好ましくは、この単一の結晶形態は、０．９％より少ない、または０．８％より少ない、または０．７％より少ない、または０．６％より少ない、または０．５％より少ない、または０．４％より少ない、または０．３％より少ない、または０．２％より少ない、または０．１％より少ない、または０．０５％より少ない、または０．０１％より少ない（重量）の他の結晶形態（例えば、０％（重量）の他の結晶形態）のを随伴している。
【０２１３】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの結晶形態は、ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０００１９３中に記載されている方法または本明細書中に記載されている方法を用いて、化合物を合成し、次いで化合物を１個以上の再結晶工程に処することによって調製することができる。
【０２１４】
本明細書中の“再結晶”という用語の使用は、化合物が再結晶工程前に結晶形態にあることを必要としない。逆に、再結晶過程の出発物質が、結晶形であるか、または一部結晶形であるけれども、それが、もう一つの選択肢として、再結晶前に非晶形態にあってもよい。
【０２１５】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの再結晶は、当業者によく知られている方法によって行うことができる。よく知られているように、満足できる再結晶溶媒では、高温では適当な量の物質が溶解・精製されるが、しかし低温では、ほんの少量の物質しか溶解・精製されない。それは、低温ではすぐに不純物を溶解するか、あるいはまったく溶解しない。最終的には、溶媒は、精製された生成物から容易に取り除かれるべきである。このことは、通例、それが比較的低い沸点を有し、そして当業者であれば、特定物質のための再結晶溶媒を知り得るか、または、こうした情報が利用できない場合であっても、適切な溶媒または溶媒混合物を見出すまでいくつかの溶媒を試験し得る。満足すべき収量の精製物質を得るために、不純物質のすべてを溶解するための最低限の量の高温の溶媒が使用される。実際には、通例、必要な場合より３〜５％多い溶媒が使用され、その結果、溶液は飽和されない。不純な化合物がこの溶媒に不溶な不純物を含んでいる場合は、次いでそれを、濾過によって取り除き、次いで、この溶液を結晶化させることができる。加えて、不純な化合物が、化合物に特有なものではない、ごく微量の着色物質を含む場合は、それらは、少量の脱色用炭をこの高温の溶液に加え、それを濾過し、次いでそれを結晶化させることによって取り除くことができる。結晶化は、溶液を冷却すると自発的に起こり得る。しかしながら、自発的に起こらない場合は、次いで、結晶化は、室温以下の温度で溶液を冷却するか、または単一の純粋な物質の結晶（種結晶）を加えることによって誘発することができる。貧溶媒(anti−solvent)を用いることによって、再結晶もまた行うこともできるし、および／または収量を最適化することができる。このような場合、化合物は、高温度で適切な溶媒中に溶解し、濾過し、次いで必須化合物が低溶解度を持つ更なる溶媒を加え、結晶化を促進する。次いで、通例、この結晶を、真空濾過を用いて単離し、洗浄し、次いで乾燥する（例えば、オーブン中または乾燥機によって）。
【０２１６】
結晶化の方法の他の例には、蒸気から結晶化することが含まれ、これは、蒸発工程（例えば、密封された管中または空気流で）、そして溶融からの結晶化が含まれる(Crystallization Technology Handbook 2nd Edition, edited by A. Mersmann, 2001)。
【０２１７】
一つの特定の態様では、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの結晶形態、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの結晶形態は、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトンおよび水の混合物を用いて化合物を再結晶することによって調製する。
【０２１８】
例えば、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドは、次の工程を含む方法によって再結晶することができる。
（ａ）この化合物を、加熱しながら（例えば、最高約５０℃までの温度、例えば、４０〜５０℃に）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびアセトン（例えば、１．５：２の量比で）の混合物中に溶解すること；
（ｂ）所望により、必要に応じ、濾過によってこの溶液を透明にすること；
（ｃ）加熱を維持するか、または加熱温度を上げながら（例えば、６０〜８０℃の温度まで）、水を加えること；
（ｄ）結晶化を可能にするために、この溶液を冷却するか、またはこの溶液を冷却せしめること；そして、
（ｅ）化合物の結晶形態を単離すること（例えば、濾過によって）。
【０２１９】
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド／アセトン／水溶媒システムを用いて調製される４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの結晶は、Ｘ線結晶構造解析によって特徴付けを行った。
【０２２０】
表１によって、結晶構造解析情報ファイル（ＣＩＦ）フォルマット(Hall, Allen and Brown, Acta Cryst. (1991). A47, 655−685； http://www.iucr.ac.uk/iucr−top/cif/home.html参照）中の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの結晶の座標データが与えられている。ＰＤＢファイルフォルマットのような代替的ファイルフォーマット（例えば、EBI Macromolecular Structure Database (Hinxton, UK)のフォーマットに一致するフォーマット）が、当業者によって使用することができるかまたは好まれる。しかしながら、表の座標を提供し、または操作する別のファイルフォーマットを使用することは、本発明の範囲内であることは明白であり得る。化合物の結晶構造は、図３および図４に図解されており、Ｘ線回折検討によって生じた構造の熱振動楕円体表示(thermal ellipsoid representation）が図３に提供されており、そして結晶構造図(packing diagram)が図４に提供されている。
【０２２１】
Ｘ線結晶構造解析検討から、本発明化合物が、結晶格子パラメーター ａ＝９．１５、ｂ＝３１．３２、ｃ＝７．９３Å、β＝１１３．３°、α＝γ＝９０°を有するＣ２／ｃ（＃１５）のような単斜晶系空間群に属している結晶構造を有していることが見出された。
【０２２２】
従って、もう一つの態様では、本発明は、本発明の任意の治療的使用のための４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの結晶形態、すなわち、
（ａ）図３および４に示されている結晶構造を有する；および／または、
（ｂ）本明細書中の表１の座標によって定義されている結晶構造を有する；および／または、
（ｃ）結晶格子パラメーター ａ＝９．１５、ｂ＝３１．３２、ｃ＝７．９３Å、β＝１１３．３°、α＝γ＝９０°を有する；および／または、
（ｄ）Ｃ２／ｃ（＃１５）のような単斜晶系空間群に属する結晶構造を有する、結晶形態を提供する。
【０２２３】
代替的、あるいは更に、本発明の結晶形化合物の結晶構造は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の固体状態技法によって分析することができる。ＸＲＰＤは、本明細書中（実施例参照）およびIntroduction to X−ray Powder Diffraction, Ron Jenkins and Robert L. Snyder (John Wiley ＆ Sons, New York, 1996)中に述べられている方法のような従来方法に従って行うことができる。ＸＲＰＤディフラクトグラム中の明確なピーク（ランダムなバックグラウンドノイズに対して）の存在によって、この化合物がある程度の結晶性を有していることが示されている。
【０２２４】
化合物の粉末Ｘ線パターンは、回折角（２θ）と、Ｘ線 回折スペクトルの面間距離(interplanar spacing)(d)パラメーターによって特徴付けられる。これらは、ブラッグの式、ｎλ＝２ｄ Ｓｉｎθ、(ここでｎ＝１； λ＝使用電極の波長； d＝面間距離；そしてθ＝回折角)によって関連付けられる。ここで、面間距離、回折角および全パターンは、データの特徴によってＸ線粉末回折中の結晶の特定化に重要である。相対強度は、結晶の成長方向、粒子の大きさおよび測定条件次第で変化しうるので厳密に解釈されるべきではない。更に、この回折角は、通例、２θ±０．２°の範囲で一致する角度を意味する。このピークは、主要なピークを意味し、上記に述べられている角度以外の回折角で中程度(medium)より大きくないピークを含む。
【０２２５】
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド／アセトン／水溶媒システムを用いて調製された、化合物４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの結晶形態は、ＸＲＰＤによって特徴付けられており、そして本質的に図５に示されているようなＸ線粉末回折パターンを有している。
【０２２６】
Ｘ線粉末回折パターンは、回折角（２θ）、面間距離（ｄ）および相対強度によって表現される。
【０２２７】
従って、もう一つ態様では、本発明は本明細書中で定義されている任意の本発明の治療的使用のために、表Ａ中で述べられている回折角（２θ）および面間距離（ｄ）での主要なピークの存在によって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に結晶形態の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドを提供する。
【０２２８】
表Ａ
【表１】
2009544602.tif 000013
【０２２９】
Ｘ線粉末回折パターンは、好ましくは、更に、表Ｂ中で述べられている回折角（２θ）および面間距離（ｄ）での更なるピークの存在によって特徴付けられる。
【０２３０】
表Ｂ
【表２】
2009544602.tif 000014
【０２３１】
本発明は、更に、本明細書中で定義されている本発明の任意の治療的使用のために、図５で示されているＸ線粉末回折パターンの角度と同一の回折角でピークを示す、実質的に結晶形態の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドを提供する。好ましくは、このピークは、図５中のピークと同一の相対強度を有する。
【０２３２】
好ましい態様では、本発明は、本明細書中で定義されている本発明の任意の治療的使用のために、図５に示されているＸ線粉末回折パターンを実質的に有している、実質的に結晶形態の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドを提供する。
【０２３３】
本発明化合物の結晶形態は、また示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって特徴づけることもできる。
【０２３４】
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド／アセトン／水溶媒システムを用いて調製された、結晶形態の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドは、ＤＳＣによって分析され、そして２９３〜２９６℃、例えば、２９４．５〜２９５℃で吸熱性のピークを示し、結晶格子の熱誘導溶融を示す。主要な融解吸熱以前に、有意な転移はなく、従って、本発明化合物の結晶形態は無水であることを示した。ＤＳＣスキャンは、図６に示されている。
【０２３５】
従って、もう一つ局面では、本発明は、本明細書中で定義されている本発明の任意の治療的使用のために、無水であり、そしてＤＳＣに処した場合、２９３〜２９６℃、例えば、２９４．５〜２９５℃で吸熱ピークを示す、実質的に結晶形態の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドを提供する。
【０２３６】
結晶形態の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドは、更に、赤外スペクトル、例えば、ＦＴＩＲによって特徴付けられる。
【０２３７】
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド／アセトン／水溶媒システムを用いて調製された化合物の結晶形態の赤外スペクトルは、Universal Attenuated Total Reflectance （ＵＡＴＲ）方法を用いて分析した場合、３３６２、３０１９、２８４３、１６７７、１５７７、１５４７、１５３３、１３２６、１１５０、９２６、７８１、６６７ｃｍ−１で特徴的なピークを含んでいる。
【０２３８】
いかなる理論にも拘束されようとは思わないが、赤外ピークは、塩の構造成分に、次のようにアサインされうると確信する：
【０２３９】
【表３】
2009544602.tif 000015
【０２４０】
従って、更なる態様では、本発明は、本明細書中で定義されている本発明の任意の治療的使用のために、Universal Attenuated Total Reflectance （ＵＡＴＲ）方法を用いて分析した場合、３３６２、３０１９、２８４３、１６７７、１５７７、１５４７、１５３３、１３２６、１１５０、９２６、７８１、６６７ｃｍ−１で特徴的なピークを含んでいる赤外スペクトルを示す、実質的に結晶形態である４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドを提供する。
【０２４１】
上記のパラグラフから明らかであるように、新規な結晶形態の本発明化合物は、多くの異なる物理化学的パラメーターによって特徴付けることができる。従って、好ましい態様では、本発明は、本明細書中で定義されている本発明の任意の治療的使用のために、次のパラメーターのいずれか一つ以上（任意の組合せで）またはすべて、すなわち、結晶形態が、
（ａ）図３および４に記載されている結晶構造を有し；および／または、
（ｂ）本明細書中の表１の座標によって明確にされている結晶構造を有すること；および／または、
（ｃ）ａ＝９．１５、ｂ＝３１．３２、ｃ＝７．９３Å、β＝１１３．３°、α＝γ＝９０°で結晶格子パラメーターを有すること；および／または、
（ｄ）Ｃ２／ｃ（＃１５）のような単斜晶系空間群に属する結晶構造を有し；および／または、
（ｅ）表Ａ、および所望により表Ｂ中で述べられている、回折角（２θ）および面間距離（ｄ）での主要なピークの存在によって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有し；および／または、
（ｆ）図５で示されているＸ線粉末回折パターンの角度と同一の回折角でピークを示し、そして所望により、このピークは、図５中のピークと同一の相対強度を有し；および／または、
（ｇ）図５で示されているＸ線粉末回折パターンを実質的に有し；および／または、
（ｈ）無水であり、そしてＤＳＣに処した場合、２９３〜２９６℃、例えば、２９４．５〜２９５℃で吸熱ピークを示し；および／または、
（ｉ）Universal Attenuated Total Reflectance （ＵＡＴＲ）方法を用いて分析した場合、３３６２、３０１９、２８４３、１６７７、１５７７、１５４７、１５３３、１３２６、１１５０、９２６、７８１、６６７ｃｍ−１で特徴的なピークを含んでいる、赤外スペクトルを示す、ことによって特徴付けられる、実質的に結晶形態である４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドを提供する。
【０２４２】
式（０）および式（Ｉ”’）の化合物の生物学的活性とその使用
式（０）、（Ｉ”’）およびその下位群の化合物は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。例えば、本発明の組合せに使用するための化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、そして特にＣＤＫ５の阻害剤である。
【０２４３】
ＣＤＫキナーゼを調節するか、または阻害する際に、それらの活性の結果として、それらは疼痛または卒中のような状態を処置するために有用であり得る。
【０２４４】
疼痛
体験する疼痛感覚の範囲および関与する多数のメカニズムは、疼痛の正確な定義を難しくしており、それ故、この発明において、“疼痛”という用語は、組織損傷または炎症から生じる侵害性疼痛、有害な刺激に関連する疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、および神経因性疼痛を含む多様な状態を説明するのに、最も広い意味で、使用される。
【０２４５】
本明細書の説明では、“処置”または“処置する”という用語は、疼痛の予防、または防止のための処置並びに疼痛の治療または緩和処置、特に疼痛の抗侵害性および抗アロディニア(anti−allodynic)処置の両方を意味する。
【０２４６】
本発明化合物が処置するのに有効であろう疼痛の種類の例としては、侵害受容性疼痛、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、アロディニア、術後疼痛、過敏症による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ性、歯、月経困難症または感染）、神経性疼痛、筋骨格疼痛、癌関連疼痛または血管性疼痛が含まれる。
【０２４７】
一つ態様では、疼痛は、癌性疼痛以外であってもよい。
【０２４８】
もう一つ態様では、疼痛は癌性疼痛であり得る。例えば、癌性疼痛は、構造上の損傷、骨膜性刺激、および良性および転移性骨疾患の両方に最も見られる合併症であり、そして病院および実践コミュニティの両方において重要な問題を提供している神経傷害(Coleman, 1997, 癌 80； 1588−1594)から生じる癌疼痛であり得る。癌関連のもう一つ態様では、疼痛は、癌治療に伴う疼痛、例えば、化学療法後症候群、慢性外科術後疼痛症候群、放射線後症候群または骨癌疼痛である。
【０２４９】
一つの下位群の種類の疼痛には、侵害受容性疼痛、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、アロディニア、術後疼痛、過敏症による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ性、歯、月経困難症または感染）、神経性疼痛、筋骨格疼痛または血管性疼痛が含まれる。
【０２５０】
疼痛は、哺乳動物の疾患または病態に伴う疼痛であり得る。
【０２５１】
それ故、本発明の一つ態様では、疾患および医学的状態における疼痛の直接的な処置に使用される。
【０２５２】
急性疼痛は、特定の起源、例えば、柔組織の損傷／外傷（手術後の疼痛を含む）、炎症または感染症を伴う一般に短期的で、永続的な心理的反応がない疼痛である。急性疼痛は、鎮痛剤または根源的な状態を処置すること（例えば、感染症を処置するための抗生物質）によって調節することができる。
【０２５３】
慢性疼痛は、原因が明らかではない場合および生物学的な問題が明らかではない場合もある、長期間にわたって永続的な疼痛を含むより複雑な状態である。慢性疼痛は、しばしば、心理学的な因果関係を有し得る。慢性疼痛の通例の原因は、腰痛、頭痛、癌に伴う疼痛、関節炎疼痛および線維筋痛または筋筋膜疼痛を含む。
【０２５４】
神経障害性疼痛は、“通例の(normal)”または神経受容疼痛とは異なり、通常、神経学的機能障害から生じ、複雑でかつ変わりやすい病因を有している。それは、しばしば、痛覚過敏症（痛覚閾値が低くなり、知覚が高められる）およびアロディニア（疼痛の知覚を引き起こす無害の熱的または機械的刺激）によって特徴付けられる。神経障害性疼痛は、しばしば、神経受容状態と同様の薬剤に反応せず、それ故、処置するのがより困難である。神経障害性疼痛は、神経が、外傷または切断、疾患（帯状疱疹、糖尿病、癌）、または化学的損傷（例えば、ヌクレオチド抗ＨＩＶまたはある種の抗新生物薬での薬物療法の副作用として）によって損傷されるときは、必ず起こり得る。例としては、神経根傷害(monoradiculopathies)、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、複合性局所疼痛症候群および末梢神経炎が含まれ得る。
【０２５５】
末梢神経炎は、通例、運動性、知覚、知覚運動、または自律神経機能不全のひとつまたは組合せとして表される末梢神経に影響を与える神経変性状態である。末梢神経炎は、疾患、例えば、糖尿病（糖尿病性ニューロパシー）、アルコール依存症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、薬物治療、例えば、細胞増殖抑制剤での処置、または遺伝的素因（例えば、異染色性脳白質ジストロフィー）から生じ得る。末梢神経炎は、しばしば、疼痛状態を伴う。
【０２５６】
加えて、式（０）および（Ｉ”’）の化合物は、とりわけ、急性および慢性疼痛（および癌、手術、関節炎、歯科手術、傷、筋骨格損傷または疾患、内臓疾患に伴う疼痛があるが、それらに限定されない)および偏頭痛のような疼痛状態の処置に使用することができる。更に、疼痛状態は、神経障害性であり得る；こうした状態の例には、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、薬剤誘発ニューロパシー、ＨＩＶ−仲介ニューロパシー、交感神経反射性ジストロフィーまたはカウザルギー、線維筋痛、顔面筋痛、エントラップメントニューロパシー(entrapment neuropathy)、幻肢痛および三叉神経痛がある。神経障害性状態には、卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、くも膜炎、新生物、脊髄空洞症、パーキンソン病および癲癇に関連する中枢疼痛が含まれる。
【０２５７】
疼痛状態のもう一つの下位群には、癌疼痛、すなわち、癌に伴う疼痛以外の上記の疼痛状態のすべてが含まれる。
【０２５８】
本発明は、特に、疼痛の緩和処置、すなわち、疼痛の原因になっている根本的状態または医学的状態の緩和の結果としての疼痛の軽減に加えて、疼痛の直接的軽減に適応できる。従って、本発明は、疼痛の直接的な鎮痛性または急性処置のための方法および使用を提供するのに有利である。
【０２５９】
疼痛状態を処置する際の本化合物の潜在的活性は、種々のよく知られている技法を用いて試験することができる。こうした技法の例には、適当な対照群と比較して試験化合物にさらした試験種において、自発痛（すなわち、歩行解析／自発足上げ(spontaneous foot lifting)／体重付荷）、誘発要素（例えば、加熱(Hargreaves 試験 およびホットプレート試験)、冷却（アセトンの適用）、足圧試験(paw pressure test) (Randal Siletoe test)または機械的(von Frey hairs)刺激またはラットテイルクリップ試験）の観察または同様／等価アッセイが含まれる。
【０２６０】
こうしたモデルは、更に、感受性をよくし、試験する前に所与の足裏または関節内への炎症剤（ホルマリン、カラゲナン、カプサイシン、完全なフロイントアジュバント、または不完全なフロイントアジュバント）の注入による炎症性疼痛行動を試験するために修飾し得る。神経障害性疼痛状態における化合物の活性は、末梢性ニューロパシーの “Chung”モデルを用いて評価され得る(Kim SH, Chung JM., Pain 1992； 50: 355−363)。インビボの電気生理学的単一細胞記録または神経線維記録が自発および誘発発火頻度を測定するのに使用され得る。
【０２６１】
免疫組織化学上の証拠、例えば、物質Ｐ、ｃＧＲＰ、ガラニン、または他の関連する物質の染色もまた使用され得る。
【０２６２】
疼痛を処置する際の化合物の活性は、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）阻害剤としてのそれらの活性から生じると考えられる。こうした活性は、下記の実施例に述べられているアッセイを用いて測定することができ、そして所与の化合物によって示される活性レベルは、ＩＣ５０値によって明らかにすることができる。この発明において使用する好ましい化合物は、１マイクロモルより小さい、より好ましくは０．１マイクロモルより小さいＩＣ５０値を有している化合物である。
【０２６３】
卒中
式（０）の化合物および式（Ｉ”’）のようなその下位群は、また卒中を有するか、あるいは卒中に罹患する危険性のある患者を処置するのに使用することができる。
【０２６４】
患者が卒中に苦しんでいる場合は、本発明化合物は、神経保護効果を提供し、脳組織への損傷の広がりを防止または減少させるために投与することができる。
【０２６５】
例えば、本発明化合物は、最もよく見られる種類の卒中であり、そして動脈血の流入が遮断されることによって引き起こされる不十分な脳血液循環から生じる、虚血性卒中を処置するのに使用することができる。
【０２６６】
この虚血性卒中は、例えば、血栓、すなわち、血管中に形成する血餅(clot)によって引き起こされ得る。この血栓は、動脈血流を邪魔し、脳虚血そしてこの結果神経症状を引き起こし得る。この血栓は、炎症またはアテローム性動脈硬化の結果として生じるものであり得る。
【０２６７】
虚血性卒中は、また、頭蓋内血管に心臓からの塞栓（気泡）がとどまることによって引き起こされ、灌流圧の減少、あるいは、不十分な脳血流により血液粘度の増大が生じる。塞栓は、心房細動およびアテローム性硬化症を含む種々の障害によって引き起こされ得る。
【０２６８】
本発明化合物は、また、脳に繋がっている動脈の出血または破裂を含む卒中の形態である、出血性卒中を処置するのに使用され得る。
【０２６９】
出血性卒中は、脳の硬膜外、硬膜下またはくも膜下の間隙を含む脳組織への出血に帰着する。出血性卒中は、通例、動脈高血圧または血栓症にさらされてきた動脈硬化血管の破裂から生じる。
【０２７０】
急性虚血性卒中の間、すなわち、脳血管事象から事象後２４時間までの間は、この動脈閉塞は、梗塞脳組織コアにすぐに到達し、そこでは、脳血流が著しく減少し、例えば、正常の血流の２０％以下まで減少する。この梗塞コアは、著しい細胞死によって不可逆性損傷を受ける。虚血が続く時間の長さ、および虚血の重篤さは、損傷の程度の原因となる。梗塞コアの周りのエリアは、虚血周縁部と呼ばれ、遅延型かつ準重篤性梗塞をこうむっている。例えば、急性卒中の間は、該周縁部は正常な血流の約２０〜４０％の血流の減少を有し得る。本発明化合物は、虚血による神経細胞死を減少させるのに有益であり得る。
【０２７１】
本発明化合物は、また、卒中の危険のある患者の卒中の危険の防止または減少のために使用され得る。例えば、患者は、血管炎症、アテローム性硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症および心房細動から選択される任意の１個以上の危険因子を示し得る。
【０２７２】
本発明化合物は、急性卒中期間の後、例えば、該周縁部中の第二の細胞損傷の減少または防止によって、投与して治癒または回復を容易にし得る。
【０２７３】
式（０）および式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物の潜在的有効性は、ｃｄｋキナーゼ活性、そして特に、低酸素または虚血性損傷のあとの神経細胞死に関与しているか、または介在していると言うことが示されている、Ｃｄｋキナーゼ４、５および６をそれらが調節（例えば、阻害）することが可能であることから生じる。
【０２７４】
卒中を処置する際のこの化合物の使用については、この発明の好ましい化合物は、１マイクロモル以下、より好ましくは０．１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有している化合物である。
【０２７５】
多嚢胞性腎疾患(Polycystic kidney disease)
式（０）および式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物は、多嚢胞性腎疾患（ＰＫＤ）の処置または体の他の場所での嚢胞形成の防止または処置のために使用することができる。
【０２７６】
ＰＫＤの処置は、種々の形がとられ得る。
【０２７７】
例えば、本発明化合物は、患者中のＰＫＤの存在が確認されているＰＫＤの進行を防止するか、または遅延するのに使用され得る。
【０２７８】
本発明化合物は、嚢胞性疾患の進行に関連する進行性腎機能不全の処置のために使用し得る。
【０２７９】
あるいは、または更には、本発明化合物は、１個以上のＰＫＤの症状の進行を防止、または遅延するために投与することができる。こうした症状の例には、ＰＫＤに伴う高血圧症、嚢胞内出血、または嚢胞膨張に伴う疼痛が含まれる。
【０２８０】
一つの特定の形態では、本発明は、患者に有効量の本発明化合物を投与することによって多嚢胞性腎疾患（ＰＫＤ）に伴う高血圧症の処置方法を提供する。
【０２８１】
本発明化合物は、体内の他の場所の嚢胞または多嚢胞状態を処置するのに使用されうるけれども、処置疾患は、多嚢胞性腎疾患（ＰＫＤ）であることが好ましい。
【０２８２】
ＰＫＤは、この出願のイントロダクションセクション中で述べられている常染色体性優性多嚢胞性腎疾患（ＡＤＰＫＤ）または常染色体性劣性多嚢胞性腎疾患（ＡＲＰＫＤ）であり得る。
【０２８３】
この出願のイントロダクションセクション中で示されているように、ＡＤＰＫＤは、三つの遺伝子の一つの突然変異によって引き起こされる：すなわち、染色体１６の染色体ＰＫＤ１、染色体４のＰＫＤ２およびまだマッピングされていない(unmapped)ＰＫＤ３遺伝子。この疾患にかかりやすい患者は、ＰＫＤ１、ＰＫＤ２またはＰＫＤ３遺伝子中の突然変異を同定することによって診断することができる。患者は、ＰＫＤの臨床的に重要な症状の進行前に診断することもできるし、あるいは、患者は、一旦臨床的に重要な症状が検出された場合、診断することができる。
【０２８４】
この診断は、当業者によく知られている標準的な方法を用いて行うことができる。突然変異の同定および分析の標準的方法は、直接的シークエンシング、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析(oligonucleotide microarray analysis)、突然変異体特異的抗体(mutant specific antibody)、または逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）または蛍光インサイチュ・ハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）技法のようなインサイチュ・ハイブリダイゼーションを用いることが含まれる。診断試験は、通例、血液サンプル（shed腫瘍細胞の単離および濃縮）、便生検(stool biopsies)、喀痰、染色体分析、肋膜液、腹膜液、バッカルスピア(buccal spears)、生検または尿から選択される生物学的サンプルで行われる。一旦診断されると、患者は本発明化合物で処置され得る。
【０２８５】
ＲＴ−ＰＣＲによってスクリーニングする際は、腫瘍中のｍＲＮＡレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作り出し、次いでＰＣＲによってｃＤＮＡを増幅することによって評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は、本技術分野の当業者に知られている。核酸操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds.  Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley ＆ Sons Inc.,または Innis, M.A. et−al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990 Academic Press, San Diego 中に述べられているように、標準的な方法によって行われる。核酸技術を含む反応および操作は、また、Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press中に述べられている。あるいは、商業上入手できるＲＴ−ＰＣＲ用キット（例えば、Roche Molecular Biochemicals)が、使用しうるか、または方法論的には、米国特許第４、６６６、８２８号；同第４、６８３、２０２号；同第４、８０１、５３１号；同第５、１９２、６５９号；同第５、２７２、０５７号；同第５、８８２、８６４号および同第６、２１８、５２９号（これらは、引例によって本明細書中に組み込まれる）の述べられている方法が使用し得る。
【０２８６】
ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイチュ・ハイブリダイゼーション技術の例は、蛍光インサイチュ・ハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)である(Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649参照)。
【０２８７】
通常、インサイチュ・ハイブリダイゼーションは、下記の主要な工程を含む：(１)分析する組織の固定；(２)目標核酸の接近性を増やし、そして非特異的結合を減らすために、サンプルの前ハイブリダイゼーション処理；(３)生物学的構造または組織における核酸に対する核酸混合物のハイブリダイゼーション；(４)ハイブリダイゼーションにおいて結合されていない核酸断片を除くためのハイブリダイゼーション後の洗浄、そして(５)ハイブリダイズした核酸断片の検出。この種の利用で使用するプローブは、一般的に、例えば、放射性アイソトープまたは蛍光リポーターでラベルする。好適なプローブは、ストリンジェントな条件下で標的核酸(target nucleic acid(s))による特異的ハイブリダイゼーションを可能にするために、十分に長く、例えば約５０、１００、または２００のヌクレオチド〜約１０００またはそれ以上のヌクレオチドまたはそれ以上である。ＦＩＳＨを実施する標準的方法は、Ausubel, F.M. et al., eds.  Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley ＆ Sons Inc 、および Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John  M. S.  Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.； ISBN: 1−59259−760−2； March 2004, pps. 077−088； Series: Methods in Molecular Medicineに記載される。
【０２８８】
より詳しくは、患者は、突然変異形態のＰＤＫ１、ＰＤＫ２またはＰＤＫ３を検出するため、または突然変異形態ＰＤＫ１、ＰＤＫ２またはＰＤＫ３の特徴を有するマーカーを検出するために、診断試験を受けることができる。マーカーとは、例えば、突然変異を同定するためＤＮＡ組成物の測定を含む遺伝的マーカーを含む。マーカーという用語は、また、上述したタンパクの酵素活性、酵素レベル、酵素状態およびｍＲＮＡレベルを含む上方制御を特徴としているマーカーをも含む。用語「上方制御」は、遺伝子増幅（すなわち多数の遺伝子コピー）および転写効果による増加した発現を含んでいる、発現上昇または過剰発現、ならびに突然変異による活性化を含んでいる、活動亢進および活性化を含む。臨床的な観点から、患者は、触診可能な横腹の塊、血圧上昇および異常に多量の尿中のタンパクを有することがあり得る。それ故、診断は、例えば、ＭＲＩまたはＣＴまたは超音波または腎盂レントゲン像を用いる画像および／または本明細書中で述べられているような遺伝子試験に基づくことができる。
【０２８９】
本発明化合物は、一旦疾患の症状が明らかになった場合、ＰＫＤおよび／またはその症状を処置するのに、治療的または緩和する意味で使用することができる。
【０２９０】
あるいは、本発明化合物は、試験を行い、そして上記に述べられているようにＰＫ＼Ｄ１および／またはＰＫＤ２および／またはＰＫＤ３遺伝子での突然変異を受けているものと決定されたが、いまだ臨床的には重大な症状が示されない患者を処置するのに、予防的な意味で使用することができる。
【０２９１】
式（０）の化合物の製造方法
式（０）の化合物は、ＷＯ２００５／０１２２５６の９１−１０１頁に述べられているとおりに製造することができる。
【０２９２】
このセクションでは、文脈中他に述べない限り、この出願の他のセクションのすべてのように、式（０）への言及は、また、式（Ｉ”’）のように本明細書中で定義されているような、その下位群および実施例のすべてを含む。基Ｒ１およびＲ３または他のいかなる“Ｒ”基に言及する場合、当該基の定義は、上記に述べられており、そして文脈他に記載されない限り、本明細書の次のセクション中に記載されている。
【０２９３】
式（０）の化合物は、当業者によく知られている合成方法に従って、そして下記に述べられている方法によって、そして我々の出願 ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９（ＷＯ２００５／０１２２５６）（この内容は、引用によって本明細書中に組み込まれる）中に述べられているように製造することができる。
【０２９４】
例えば、式（０）の化合物は、スキーム１に示されている一連の反応によって製造することができる。
【０２９５】
スキーム１に示されている合成ルートのための出発物質は、商業上得ることができるか、または対応する４−非置換ピラゾールカルボキシ化合物のニトロ化によって製造することができる、４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（Ｘ）である。
【０２９６】
【化１１】
2009544602.tif 000016
【０２９７】
ニトロ−ピラゾールカルボン酸（Ｘ）を、酸触媒または塩化チオニルの存在下で、エタノールのような適当なアルコールと反応させることによって、対応するエステル（ＸＩ）、例えば、メチルまたはエチルエステル（エチルエステルが示されている）に変換する。この反応は、溶媒としてのエステル化アルコールを用いて、周囲温度で行うことができる。
【０２９８】
このニトロ−エステル（ＸＩ）は、ニトロ基をアミノ基に変換する場合の標準的方法によって対応するアミン（ＸＩＩ）に還元することができる。従って、パラジウム／炭触媒で水素添加することによって、例えば、ニトロ基をアミンに還元することができる。この水素添加反応は、周囲温度でエタノールのような溶媒中で行うことができる。
【０２９９】
この結果生じるアミン（ＸＩＩ）は、トリエチルアミンのような非干渉塩基(non−interfering base)の存在下で、式Ｒ１ＣＯＣｌの酸塩化物と反応させることによって、アミド（ＸＩＩＩ）に変換することができる。この反応は、ほぼ室温で、ジオキサンのような極性溶媒中で行うことができる。この酸塩化物は、カルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈを塩化チオニルと反応させるか、または触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、塩化オキサリルと反応させることによって、または酸のカリウム塩を塩化オキサリルと処理させることによって製造することができる。
【０３００】
上記の酸塩化物方法を用いることの代替方法としては、アミン（ＸＩＩ）を、ペプチド結合を形成する際、通例使用されている種類のアミドカップリング試薬の存在下で、カルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈと反応させることによってアミド（ＸＩＩＩ）に変換することができる。こうした試薬の例としては、１、３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書中では、ＥＤＣまたはＥＤＡＣと称するが、また本技術分野ではＥＤＣＩおよびＷＳＣＤＩとも呼ばれている）(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のようなウロニウム系カップリング剤および１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなホスホニウム系カップリング剤(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)が含まれる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024−2034)と組合せて用いるのが有利である。カップリング試薬は、ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣをＨＯＡｔまたはＨＯＢｔと組合せるのが好ましい。
【０３０１】
このカップリング反応は、通例、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンのような非水溶性、非プロトン性溶媒、または、所望により１個以上の混和性の共溶媒と共に水性溶媒中で行う。この反応は、室温で行うか、または反応体が、反応性が低い（例えば、スルホンアミド基のような電子吸引性基を持つ電子不足(electron−poor)アニリンの場合）場合は、温度を適切に上昇させて反応させることができる。この反応は、非干渉塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン）の存在下で行うことができる。
【０３０２】
アミド（ＸＩＩＩ）を、次いで水酸化ナトリウムのような水溶性アルカリ金属水酸化物で処理することによってカルボン酸（ＸＩＶ）に加水分解する。このケン化反応は、アルコール（例えば、メタノール）のような有機共溶媒を用いて行うことができ、そしてこの反応混合物を、通例、過度ではない温度まで、例えば、最高約５０〜６０℃まで加熱する。
【０３０３】
次いで、カルボン酸（ＸＩＶ）を、上記に述べられているアミド形成条件を用いてアミンＲ３−ＮＨ２と反応させることによって、式（Ｉ”’）の化合物に変換することができる。すなわち、例えば、アミドカップリング反応は、ＤＭＦのような極性溶媒中、ＥＤＣおよびＨＯＢｔの存在下で行うことができる。
【０３０４】
式（Ｉ”’）（ここでＲ２ｂは水素である。）の化合物への別の一般的ルートは、スキーム２に示されている。
【０３０５】
【化１２】
2009544602.tif 000017
【０３０６】
スキーム２では、ニトロ−ピラゾール−カルボン酸（Ｘ）、または酸塩化物のようなその活性化誘導体を、上記に述べられているアミド形成条件を用いてＲ３−ＮＨ２と反応させ、ニトロ−ピラゾール−アミド（ＸＶ）を得て、次いでこれを、ニトロ基を還元する標準的な方法（例えば、上記に述べられているようにＰｄ／Ｃ触媒での水素添加を含む方法）を用いて、対応するアミノ化合物（ＸＶＩ）へと還元する。
【０３０７】
次いでこのアミン（ＸＶＩ）を、スキーム１に関して上記に述べられているアミド形成条件のもとで式Ｒ１−ＣＯ２Ｈのカルボン酸または酸塩化物または酸無水物のようなその活性化誘導体とカップリングする。すなわち、例えば、酸塩化物を用いる別のものとしては、このカップリング反応は、ＤＭＦのような溶媒中、ＥＤＡＣ（ＥＤＣ）およびＨＯＢｔの存在下で行うことができ、式（Ｉ”’）（ここでＲ２ｂは水素である。）の化合物に対応する式（Ｉ’）の化合物を得る。
【０３０８】
式（Ｉ”’）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【化１３】
2009544602.tif 000018
の化合物からも製造することもでき、適切なスルホニル化剤、例えば、塩化メタンスルホニルのような塩化スルホニルと反応させることによって製造することができる。
【０３０９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物を、式（Ｉ”’）のスルホニル誘導体に変換することを示している一連の図解反応は、スキーム３に示されている。
【０３１０】
【化１４】
2009544602.tif 000019
【０３１１】
スキーム３に示されているように、式（Ｉ”’）｛ここで、Ｒ３は、スルホニル基
−ＳＯ２Ｒ４［すなわち、式（ＸＩＸ）の化合物］を持っているピペリジン環である。｝の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンのような非干渉塩基の存在下で塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌ（例えば、塩化メタンスルホニル）と反応させることによって製造することができる。この反応は、通例、ジオキサンおよびジクロロメタンのような非水溶性非プロトン性溶媒中、室温で行う。
【０３１２】
式Ｒ４ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルは、商業的供給源から得ることができるか、または多くの方法によって製造することができる。例えば、塩化アルキルスルホニルは、ハロゲン化アルキルを、水／ジオキサンのような水溶性有機溶媒中で加熱しながら、亜硫酸ナトリウムと反応させて、対応するスルホン酸を得、引き続いて、ＤＭＦの存在下塩化チオニルで処理し、塩化スルホニルを得る。
【０３１３】
別の製造では、チオールＲ４ＳＨ／Ｒ４ａＳＨを、硝酸カリウムおよび塩化スルフリル(sulphuryl chloride)と反応させ、必要な塩化スルホニルを得ることができる。
【０３１４】
上記に述べられている多くの反応において、１個以上の基を保護し、反応が望ましくない分子の位置で起こることを防止することが必要であり得る。保護基の例、および官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts； 3rd Edition； John Wiley and Sons, 1999) 中に見出すことができる。
【０３１５】
例えば、アミン基は、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２、２、２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として、保護することができる。他のアミン、例えば、環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基の保護基は、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基およびパラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基のようなベンジル基を含む。カルボン酸基は、エステルとして、例えば、：Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリ−Ｃ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として；またはアミドとして、例えば、メチルアミドとして保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）として；例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０３１６】
化合物の精製方法
この化合物は、当業者によく知られている多くの方法によって単離し、そして精製することができ、そしてこうした方法の例は、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣのようなクロマトグラフィー技法を含む。分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書中で述べられている化合物のような低有機分子の精製に使用される標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析法（ＭＳ）の方法は、粗物質の分離を向上させることおよびＭＳによるサンプルの検出の改善を提供するのに修飾することができる。分取勾配ＬＣ方法を最適化するには、カラム、揮発性容離剤および改質剤、および勾配を変更することが含まれ得る。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、次いで化合物を精製するためにそれらを使用するための方法は、本技術分野でよく知られている。こうした方法は、Rosentreter U, Huber U.； Optimal fraction collecting in preparative LC/MS； J Comb Chem.； 2004； 6(2), 159−64 および Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high−throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries； J Comb Chem.； 2003； 5(3)； 322−9 中に述べられている。
【０３１７】
分取ＬＣ−ＭＳによって化合物を精製するこうした方法の一つは、述べられている方法に代わるシステムおよび方法を本技術分野の当業者であれば、使用することができるということを理解しているであろうが、以下の実験セクション中に述べられている。特に、順相分取ＬＣに基づいた方法は、本明細書中で述べられている逆相方法の代わりに用いられ得る。大部分の分取ＬＣ−ＭＳシステムは、逆相ＬＣおよび揮発性酸改質剤を用いるが、その理由は、このアプローチは、低分子を精製するのに大変有効であり、かつ容離剤が、陽イオンエレクトロスプレー質量分析と適合するからである。上記に述べられている分析方法中で説明されているように、他のクロマトグラフィー溶液、例えば、順相ＬＣ、あるいは緩衝移動相、塩基性改質剤などを用いることは、代替的に化合物を精製するのに使用され得る。
【０３１８】
医薬製剤
本発明の組合せにおいて活性化合物が、単独で投与されることも可能であるが、少なくとも一つ活性化合物を、１以上の薬学的に許容される、当業者によく知られている担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または他の材料と共に、そして所望により他の治療または予防剤（例えば、化学療法に伴ういくつかの副作用を減少させ、または改善する）を含んでなる医薬組成物（例えば、製剤）としてそれらを提供することが好ましい。
【０３１９】
従って、この発明は、更に、上記に定義されているような医薬組成物、および上記に定義されているように少なくとも一つ活性化合物を、化合物および本明細書中で述べられている１個以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、補助剤、安定剤、または他の材料と共に混和することを含んでなる医薬組成物を製造する方法を提供する。
【０３２０】
本明細書中で使用されている、用語“薬学的に許容される”は、適当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を起こすことなく、妥当な利益／危険比率に応じて、対象（例えば、ヒト）の組織に接触して使用するのに適している組合せ、化合物、材料、組成物、および／または投与形態に関する。担体、賦形剤などは、それぞれ、また、製剤の他の成分と適合性があるという意味で“許容され”なければならない。
【０３２１】
従って、更なる局面では、本発明は、医薬組成物の形で、本明細書中で定義されている式（０）およびその下位群の化合物を含んでなる（または本質的に含んでいる）組合せを提供する。
【０３２２】
この医薬組成物は、経口、非経腸、局所、鼻内、目、耳、直腸、膣内、または経皮投与に適した任意の形であることができる。組成物が非経腸投与用を意図している場合は、これらは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用、または標的臓器または組織中に注射、点滴・注入によって直接送達させるために、または他の手段の送達のために製剤化することができる。送達は、大量瞬時投与、短時間注入、または長時間注入によりなされ、また受動的送達を介し、または適切な注入ポンプの利用によってすることができる。
【０３２３】
非経腸投与用に調整された医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体剤、乳化剤（乳化製剤を生成および安定化するため）、リポソームを生成するためのリポソーム成分、ポリマーゲルを生成するためのゲル化できるポリマー、凍結乾燥保護剤およびこれらの組合せ（とりわけ、溶液の形で活性成分を安定化するためおよび製剤を意図するレシピエントの血液と等張化するため）を含み得る水性および非水性の滅菌注射溶液を含む。非経腸投与のための医薬製剤は、また、懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液の形をとってもよい(R.G.Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p201−230)。
【０３２４】
イオン化される薬物分子は、薬物のｐＫａが製剤のｐＨ値と十分にかけ離れている場合には、所望の濃度にｐＨ調整によって可溶化することができる。静脈内および筋肉内投与の場合の許容範囲は、ｐＨ２〜１２であるが、皮下投与には、この範囲はｐＨ２．７〜
９．０である。溶液ｐＨは、薬物の塩形態（塩酸、または水酸化ナトリウムのような強酸／塩基）によるか、あるいは、緩衝剤溶液（グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、または炭酸塩から形成される緩衝溶液を含むがこれらには限定されない）によって制御される。
【０３２５】
水溶液と水溶性有機溶媒／界面活性剤（すなわち、共溶媒）の組合せは、しばしば注射可能な製剤に使用される。注射可能な製剤中に使用される水溶性有機溶媒および界面活性剤は、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ；Pharmasolve）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ソルトールＨＳ １５、クレモフォールＥＬ、クレモフォールＲＨ６０、およびポリソルベート８０を包含するが、これらには限定はされない。こうした製剤は、通常、注射の前に希釈し得るが、常に希釈するわけではない。
【０３２６】
プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、エタノール、クレモフォールＥＬ、クレモフォールＲＨ６０、およびポリソルベート８０は、完全に有機性水混和性溶媒であり、そして、市販の注射可能な製剤中で使用される界面活性剤であり、そして、お互いに組合せて使用することができる。この結果得られる有機製剤は、通常、ＩＶ（静脈内）ボーラスまたはＩＶ注入の前に、少なくとも２倍に希釈される。
【０３２７】
あるいは、水溶解度を増大させるには、シクロデキストリンでの分子複合体形成によって達成することができる。
【０３２８】
この製剤は、一回用量(unit−dose)または多数回用量(multi−dose)容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに供給することができ、そして、滅菌した液体担体、例えば、注射用水を使用の直前に添加することだけを必要とする凍結乾燥条件で保存することができる。
【０３２９】
リポソームは、外側の脂質二重層膜と内部の水のコア(core)からなる、全体の直径が＜１００μｍである密閉された球状の小胞である。薬剤がカプセルに封入されるか、またはリポソーム内に挿入されている場合、疎水性のレベル次第で、適度の疎水性薬剤はリポソームによって可溶化することができる。疎水性薬剤は、また、薬剤分子が脂質二重層膜の不可欠の部分になる場合、リポソームによって可溶化することができ、そして、このような場合、疎水性薬剤は、脂質二重層の脂質部分に溶解される。通例のリポソーム製剤は、５−２０ｍｇ/ｍｌのリン脂質、等張化剤(isotonicifier)、ｐＨ５〜８緩衝、および所望によりコレステロールと共に水を含む。
【０３３０】
医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥することによって製造することができる。凍結乾燥(Lyophilisation)は、組成物を凍結乾燥(freeze−drying)する手順を意味する。それ故、フリーズドライングとリオフィリゼーションは、本明細書では同義語として使用される。通例の工程は、化合物を可溶化し、そしてこの結果得られた製剤を、不純物を除き、無菌濾過し、そして、凍結乾燥に適切な容器（例えば、バイアル）に無菌で移すことである。バイアルの場合、それらは部分的に凍結乾燥栓(lyo−stoppers)で栓をする。この製剤は、凍結するまで冷却することができ、そして、標準的な条件のもとで凍結乾燥を付することができ、そして、次に密閉して、安定な凍結乾燥製剤を製造する。この組成物は、通例、低い残存水含量、例えば、凍結乾燥物の重量を基準にして５％以下、例えば、１％以下（重量）を有し得る。
【０３３１】
凍結乾燥製剤は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、緩衝剤、抗酸化剤、保存剤、および等張化剤を含むことができる。通例の緩衝剤には、ホスファート、アセテート、シトラートおよびグリシンが含まれる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム(sodium bisulphite)、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミンテトラ酢酸塩が含まれる。保存剤は、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムを含むことができる。上記に言及した緩衝剤およびデキストロースおよび塩化ナトリウムは、必要ならば、等張化剤に使用することができる。
【０３３２】
凍結乾燥技術では、通例、増量剤(bulking agent)が、工程を容易にし、および／または凍結乾燥ケーキ（lyophilized cake)に対するバルクおよび／または機械的結着性を提供するために使用される。増量剤は、化合物またはその塩を用いて共凍結乾燥した場合に、物理的に安定な凍結乾燥ケーキ、より最適の凍結乾燥工程および急速・完全な復元を提供する、水によく溶けやすい、固体の粒子希釈剤を意味する。この増量剤もまた、溶液を等張化するのに利用することができる。
【０３３３】
水溶性増量剤は、通例、凍結乾燥に使用される任意の薬学的に許容される不活性固体材料であり得る。こうした増量剤には、例えば、グルコース、マルトース、スクロースおよび乳糖のような糖類；ソルビトールまたはマンニトールのようなポリアルコール；グリシンのようなアミノ酸、ポリビニルピロリドンのようなポリマー；およびデキストランのようなポリサッカライドが含まれる。
【０３３４】
増量剤・重量の活性化合物・重量に対する割合は、通例、約１〜約５までの範囲内、例えば、約１〜約３、例えば、約１〜２の範囲内である。
【０３３５】
あるいは、それらは、適切なバイアル中で濃縮および密封することができる溶液の形態で提供され得る。投与形態の滅菌は、濾過を介して、または製剤工程の適切な段階でバイアルおよびその内容物のオートクレーブによって行うことができる。提供された製剤は、適切な滅菌注入パック内に送付、例えば、希釈する前に更に希釈または調製を必要とすることもある。
【０３３６】
即時調合注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０３３７】
本発明の一つの好ましい態様は、医薬組成物が静脈投与、例えば、注射または注入に適切な形である。
【０３３８】
本発明の非経腸注入医薬組成物には、また、薬学的に許容される滅菌された水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および使用直前に復元して滅菌注入可能な溶液または分散液にするための滅菌粉末が含まれる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびその適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、およびオレイン酸エチルのような注射・注入可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンのような被覆剤を用い、分散液の場合は、必要な粒子サイズを維持し、そして、界面活性剤を用いることによって適切な流動性を保つことができる。
【０３３９】
この発明の組成物は、また、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のような補助剤を含むことができる。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）を含むことによって確実にすることができる。また、糖類および塩化ナトリウムなどのような等張化剤を含むことも望ましいといえる。注射可能な薬剤形態の吸収の延長のためには、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらすことが可能である。
【０３４０】
化合物が水性媒体中で安定でない場合、あるいは、水性媒体中で溶解度が低い場合は、有機溶媒中で濃縮液として製剤化することができる。次いでこの濃縮液は、水性系でより低い濃度まで希釈することができ、短時間の投与中は十分に安定であることができる。それ故、他の局面では、もっぱら１個以上の有機溶媒からなる非水性溶液を含んでなる医薬組成物が提供され、これは、そのままの状態で投与するか、または、通例は、投与前に、適切なＩＶ賦形剤（生理的食塩水、デキストロース；緩衝剤で処理若しくは非処理）で希釈することができる(Solubilizing excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, 21(2), 2004, p201−230)。溶媒および界面活性剤の例には、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、Pharmasolve)、グリセリン、クレモフォールＥＬ(cremophol EL)、クレモフォールＲＨ６０およびポリソルベートがある。特定の非水性溶液は、７０−８０％プロピレングリコール、および２０−３０％エタノールで構成されている。特定の一つの非水性溶液は、７０％プロピレングリコール、および３０％エタノールで構成されている。もう一つは、８０％プロピレングリコール、および２０％エタノールである。通例、こうした溶媒は、組合せて使用され、通常は、ＩＶボーラスまたはＩＶ注入前に、少なくとも２倍に希釈する。ボーラスＩＶ製剤の標準的な量は、グリセリン、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００の場合は、〜５０％であり、エタノールの場合は、〜２０％である。ＩＶ注入製剤の標準的な量は、グリセリンの場合、〜１５％であり、ＤＭＡの場合は、３％であり、そしてプロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００およびエタノールの場合は、〜１０％である。
【０３４１】
本発明の一つの好ましい態様では、医薬組成物は、静脈内投与、例えば、注射または点滴に適する形態である。静脈投与の場合、溶液は、そのまま投与するか、または投与前に、点滴バッグ（０．９％生理食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤を含んでいる）の中に注入することができる。
【０３４２】
もう一つの好ましい態様では、医薬組成物は皮下投与(s.c.)に適した形態である。
【０３４３】
経口投与に適した薬剤投与形態は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ錠(lozenges)、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁液、舌下錠、カシェ剤またはパッチ剤および口内パッチ剤を含む。
【０３４４】
式(Ｉ)の化合物を含んでいる医薬組成物は、公知の技術に従って製剤化できる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA参照）。
【０３４５】
このように、錠剤組成物は、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば；ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムのような非糖誘導希釈剤、またはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースまたはその誘導体、そしてコーンスターチのようなデンプンと共に単位投与量の活性化合物を含有できる。錠剤は、また、ポリビニルピロリドンのような結合剤および造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨張可能な架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、防腐剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸塩緩衝液）および発泡剤、例えば、（クエン酸塩／重炭酸塩混合物）のような標準的成分を含むことができる。こうした賦形剤は、周知であり、本明細書で詳細に述べることは必要でない。
【０３４６】
カプセル剤は、硬質ゼラチンであっても軟質ゼラチンであってもよく、そして活性成分を固体、半固体または液体の形態で含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物性ゼラチンまたはその合成または植物由来の等価物から形成することができる。
【０３４７】
固体投与形態(例えば；錠剤、カプセルなど)は、被覆してもよいし、または被覆しなくてもよいが、通例、コーティング、例えば、保護フイルムコーティング(例えば、ワックスまたはニス)または放出制御コーティングを有する。コーティング(例えば、オイドラギット（ＴＭ）型ポリマー)は、消化管内の所望の位置で活性成分を放出するように設計できる。すなわち、コーティングは、消化管内で特定のｐＨ条件下に分解し、それによって選択的に胃または回腸または十二指腸内中に化合物を放出するように選択することができる。
【０３４８】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、薬剤は、消化管内の種々の酸性度またはアルカリ度の条件下に化合物を選択的に放出するように調節できる、放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含有してなる固体マトリックスとして提供できる。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形態が消化管を通過するに従って、実質的に連続して浸食される、浸食性ポリマー(例えば、無水マレイン酸ポリマー)という形をとることができる。さらなる別法として、活性化合物は、化合物の放出を浸透圧制御することを提供する、送達システムとして製剤化可能である。浸透圧放出およびその他の遅延放出、または持続性放出製剤は、当業者に周知の方法に従って製造できる。
【０３４９】
この医薬組成物は、活性成分を約１％〜約９５％、好ましくは、約２０％〜約９０％含んでなる。本発明による医薬組成物は、例えば、単位投与形態（例えば、アンプル、バイアル、座剤、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態）であることができる。
【０３５０】
経口投与用医薬組成物は、活性成分を固体担体と結合させ（要望に応じてこの結果生じる混合物を造粒する）、そしてこの混合物を処理し、所望または必要に応じ、適切な賦形剤を添加した後、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルにすることによって得ることができる。それらを、活性成分を分散させるか、または測定量で放出することを可能にするプラスチック担体に組み込むことも可能である。
【０３５１】
本発明の組合せに使用する化合物はまた、固体分散体として製剤化することができる。固体分散体は、二種以上の固体の均一の極度に微細な分散相である。固溶体（分子分散システム）は、固体分散の一つの種類であり、製薬技術においての使用がよく知られており((Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281−1300 (1971) 参照)、そして溶解速度を増大させ、水に充分溶解しない薬剤のバイオアバイラビリティを増加させるのに有用である。
【０３５２】
薬剤の固体分散は、通例、融解または溶媒蒸発方法によって製造する。融解過程の場合は、通常、半固体であり、本来蝋状である物質（賦形剤）を加熱して、薬剤物質を融解および溶解し、次いで、非常に低い温度まで冷却し固化させる。次いでこの固体分散物を微粉状にし、篩い分けし、賦形剤を混和し、そして、硬ゼラチンカプセルの中に封入するか、錠剤に圧縮する。あるいは、界面活性剤および自己乳化担体を使用すると、固体分散物が硬ゼラチンカプセル中へ融解物として直接封入される。固体プラグは、融解物が室温まで冷却されると、このカプセルの中に形成される。
【０３５３】
固溶体はまた、薬物および必要な賦形剤を水溶性溶液かまたは薬学的に許容される有機溶媒のどちらかに溶解し、引き続いて、噴霧乾燥のような薬学的に許容される方法を用いて、溶媒を取り除くことによって製造することができる。この結果生じる固体は、必要ならば、粒子サイズにすることができ、所望により、賦形剤と混和し、錠剤にするか、カプセルに充填することができる。
【０３５４】
こうした固体分散体または固溶体を製造するための特に適したポリマー補助剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【０３５５】
本発明は、実質的にアモルファスの固溶体を含んでなる医薬組成物を提供し、前記固溶体は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、例えば、実施例１の化合物；そして、
（ｂ）ポリビニルピロリドン（ポビドン）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、架橋ポリアクリル酸（カルボマー）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、メタクリル酸共重合体、メタクリレート共重合体、およびメタクリル酸およびメタクリレート共重合体のナトリウムおよびアンモニウム塩、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルギン酸プロピレングリコールのような水溶性塩；（上記において、該化合物と該ポリマーの割合は、約１：１〜約１：６、例えば、クロロホルムまたはジクロロメタンのうちの一種と、メタノールまたはエタノールのうちの一種の混合物からの噴霧乾燥物では１：３の割合であり、好ましくは、１：１割合のジクロロメタン/エタノールである）からなる群より選択されるポリマー、
を含んでなる。
【０３５６】
この発明はまた、上記に述べられている固溶体を含んでなる固体投与形態を提供する。固体投与形態には、錠剤、カプセルおよびチュアブル錠が含まれる。公知の賦形剤は、所望の投与形態を提供するために固溶体と混和することができる。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤および滑沢剤、または（ｂ）崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤と混和した固溶体を含むことができる。錠剤は、少なくとも一つの崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤および流動促進剤(glidant)と混和した固溶体を含むことができる。チュアブル錠は、増量剤、滑沢剤、そして所望により付加甘味料（例えば、人口甘味料）および、適当なフレーバーと混和した固溶体を含むことができる。
【０３５７】
この医薬製剤は、単一の包装、通常、ブリスターパック中に全処置コースを含んでいる“患者パック”の形で、患者に供給することができる。患者パックは、薬剤師がバルク供給から薬剤の患者への供給を分割する在来の処方指示より、患者が患者パックに含まれている添付文書(package insert)（通例、患者の処方箋調剤では見ることができない）をいつでも利用する機会を有するという点で利点がある。能書が含まれるということは、医者の指示に対する患者のコンプライアンスを改善するものであることが判明している。
【０３５８】
局所使用のための組成物は、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ剤、ゲル剤、液体点滴薬および挿入物(例えば、眼内挿入物)を含む。こうした組成物は、公知の方法に従って製剤化できる。
【０３５９】
非経腸投与のための組成物は、滅菌水性または油性の溶液または微細な懸濁液として一般的に提供されるか、あるいは注射用滅菌水を用いて即座に製造できる微細滅菌粉末形態として提供できる。
【０３６０】
直腸または膣内投与のための製剤の例は、例えば、活性化合物を含んでいる付形成形材またはワックス材から形成できる、膣坐薬および坐薬を含む。
【０３６１】
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとることができ、そして粉末吸入装置またはエアゾール分配器具を用いて、標準形態で投与できる。こうした装置は周知である。吸入による投与のために、粉末製剤は、一般的にラクトースのような不活性固体粉末希釈剤と共に活性化合物を含有してなる。
【０３６２】
式（０）の化合物は、通常、単位投与形態で提供され、それ自体、一般的に、所望のレベルの生物学的活性を提供するのに十分な化合物を含む。例えば、製剤は、１ｎｇから２ｇまでの活性成分、例えば、１ｎｇから２ｍｇの活性成分を含むことができる。この範囲内で、特に、化合物の下位範囲は、０．１ｍｇから２ｇの活性成分（より通常的には、１０ｍｇから１ｇ、例えば、５０ｍｇから５００ｍｇ）、または１μｇから２０ｍｇ（例えば、１μｇから１０ｍｇ、例えば、０．１ｍｇから２ｍｇの活性成分）である。
【０３６３】
経口組成物の場合は、単位投薬形態は、１ｍｇから２ｇ、より通例的には１０ｍｇから１ｇ、例えば、５０ｍｇから１ｇ、例えば、１００ｍｇから１ｇの活性化合物を含むことができる。
【０３６４】
化合物は、所望の治療効果を達成するのに十分な量で、それを必要とする対象(例えば、ヒトまたは動物対象)に投与される。
【０３６５】
一つ特定の態様では、本発明の治療方法に使用される組成物は、化合物４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドからなり、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドは、固体医薬組成物であり、以下の圧縮混合物からなる：
（ａ）ポリビニルピロリドン中の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの固体分散体；
（ｂ）固体希釈剤：そして、
（ｃ）崩壊剤；そして所望により、
（ｄ）１個以上のさらなる薬学的に許容される賦形剤。
【０３６６】
この固体医薬組成物は、通例、錠剤またはカプセル形態で提供される。
【０３６７】
この固体医薬組成物は錠剤の形であり得る。
【０３６８】
あるいは、この固体医薬組成物は、カプセルの形態である。
【０３６９】
この固体分散体は、（ａ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中に分散している４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドを含む。この分散体は、固溶液の形態をとってもよいし、または、ＰＶＰの周囲マトリックス中の微粉された固体として分散されている本発明化合物から構成されていてもよい。
【０３７０】
ＰＶＰは、分子量範囲で入手可能であり、本発明の製剤中で使用されるＰＶＰの特定のグレードは、４４、０００−５４、０００の範囲の分子量を有している。
【０３７１】
この固体分散体は、通例、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドとＰＶＰを、約１：１〜約１：６、より通例的には、１：２〜１：４、例えば、１：３の重量比で含む。
【０３７２】
この固体分散体は、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドとＰＶＰを共通溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノールおよびエタノールおよびその混合物（例えば、ジクロロメタン／エタノール比率１：１）から選択される溶媒）中に溶解し、次に例えば、ロータリーエバポレーターを用いるか、または噴霧乾燥、特に、この結果生じる溶液を噴霧乾燥することによって溶媒を除去することによって調製することができる。
【０３７３】
噴霧乾燥固体分散体は、それ自体、通例、非常に低密度であり、そして、固体希釈剤は、組成物の密度を増大させ、圧縮することを容易にするのに役立つ。この固体希釈剤は、通例、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；そして、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、およびメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースまたはその誘導体、およびコーンスターチのようなデンプンのような非糖由来希釈剤から選択される薬理学的に不活性な固体物質である。
【０３７４】
特定の希釈剤は、ラクトースおよびリン酸カルシウムである。
【０３７５】
崩壊剤は、医薬組成物の急速な崩壊および４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの放出をもたらす水と接触して急速に膨潤する物質である。
【０３７６】
特定の崩壊剤は、本技術分野において、“超崩壊剤”として公知のものであり、架橋カルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、架橋ポリビニルピロリドン（架橋ＰＶＰまたはクロスポビドン）、およびグリコール酸ナトリウムデンプンを含む。クロスカルロースおよびグリコール酸ナトリウムデンプンが優れた崩壊剤の例として好ましい。
【０３７７】
本発明の医薬組成物中に含まれる他の薬学的に許容される賦形剤（ｄ）の例は、微結晶性セルロースを含み、これは、希釈剤および補助的崩壊剤の両方として作用し得る。ケイ化微結晶セルロース（約１〜３％の二酸化ケイ素、通例、約２％の二酸化ケイ素を含む）は、また、組成物の流動性を高くし、それによってこの組成物を容易に圧縮することができるように改善するのに使用することができる。
【０３７８】
圧縮混合物中に含むことができるもう一つの薬学的に許容される賦形剤（ｄ）は、重炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属重炭酸物である。この重炭酸物は、胃の中で酸と反応し、炭酸ガスを放出し、それによって医薬組成物のより急速な崩壊を容易にする
【０３７９】
成分（ａ）〜（ｄ）の一つの特定の混合物は、次の成分の混合物である：
・成分（ａ）は、ＰＶＰ中の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド（１：３の比率）の噴霧乾燥固体分散体である；
・成分（ｂ）は、リン酸カルシウムである；
・成分（ｃ）は、クロスカルメロースである；そして、
・成分（ｄ）は、ケン化微結晶セルロースである。
【０３８０】
成分（ａ）〜（ｃ）および所望により（ｄ）の混合物は、処理前に圧縮され、最終的な投与形態を得る。すなわち、例えば、それは、圧縮して、圧縮固体塊（例えば、リボンまたはペレットの形で）を得ることができ、次いで圧延し、所望の粒子径の顆粒を形成することができる。次いでこの顆粒は、カプセルに充填するか、または成型し、そして圧縮して錠剤を形成することができる。
【０３８１】
成分（ａ）〜（ｃ）および所望により（ｄ）の混合物は、当業者によく知られている種々の方法によって圧縮することができる。例えば、これらは、ローラーコンパクターを用いて圧縮し、リボン状裂片(ribbon)を形成し、これは次いで粉砕し、圧延して顆粒を形成することができる。
【０３８２】
一態様では、この組成物は、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドを含んで成り、そこで、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドは、本明細書中で定義されている成分（ａ）〜（ｃ）および所望により（ｄ）の圧延・圧縮した混合物を含むカプセルの形の医薬組成物中に存在する。
【０３８３】
もう一つ態様では、この組成物は、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドを含んで成り、そこで、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドは、本明細書中で定義されている成分（ａ）〜（ｃ）および所望により（ｄ）の圧延・圧縮した混合物を含む錠剤の形の医薬組成物中に存在する。
【０３８４】
処置方法
式（０）および（Ｉ”’）のようなその下位式の化合物は、患者の疼痛状態を処置するのに使用することができる。処置前、疼痛状態の診断は、当業者によって行われ得る。これには、疼痛の病歴および特徴、患者の身体検査および任意の適切な診断試験を得ることが含まれ得る。疼痛の種類が一旦決定すれば、式（０）の化合物が、疼痛を処置するのに効果のある量で投与することができる。
【０３８５】
上記に述べられているように、疼痛の文脈における“処置(treatment)”および“処置する(treat)”という用語は、予防的および軽減する処置を両方含む。すなわち、式（０）の化合物は、疼痛の開始を防止し、または疼痛が悪化するのを防止するのに、予防的な意味で使用することができ、または、これらは、疼痛を有する患者の疼痛を軽減または除去するのに使用することができる。
【０３８６】
この化合物は、また、上記に述べられているように、卒中の影響を処置または軽減するのに使用することができる。例えば、この化合物は、神経保護剤として、卒中の後の脳組織の損傷を防止、または軽減するのに使用することができる。これらは、卒中の可能性を示す１個以上の危険因子を示す患者に投与することもできる。
【０３８７】
更に、これらのこれらの化合物は、嚢胞疾患および特に多嚢胞性腎疾患のような嚢胞性腎疾患の防止または処置に使用することができる。
【０３８８】
従って、式（０）および式（Ｉ”’）のようなその下位群の化合物は、通例、こうした投与を必要としている対象、例えば、ヒトまたは動物対象、好ましくはヒトに投与される。
【０３８９】
こうした化合物は、通例、治療的または予防的に有効であり、そして通常非毒性量で投与される。しかしながら、ある状況（例えば、極度の疼痛または末期状態に伴う疼痛の場合）においては、こうした化合物を投与することの利益が、毒性作用または副作用の不利益を補って余りある場合もあり、かかる場合、ある程度の毒性と関係している量でこの化合物を投与することが望ましいと考えられ得る。
【０３９０】
本発明化合物は、長期間にわたって投与し、有利な治療効果を維持することができ、または、短期間だけ投与することもできる。あるいは、これらは、律動的(pulsatile)または連続的に投与することが可能である。
【０３９１】
式（０）の化合物の１日の投与量は、通例、体重１ｋｇあたり、１００ｐｇ〜１００ｍｇの範囲であり、より通例的には、体重１ｋｇあたり、５ｎｇ〜２５ｍｇであり、そして、より通常的には、体重１ｋｇ当たり、１０ｎｇ〜１５ｍｇ（例えば、１０ｎｇ〜１０ｍｇ、そして、より通例的には、１ｋｇあたり１μｇから、１ｋｇあたり２０ｍｇであり、例えば、１ｋｇあたり、１μｇ〜１０ｍｇ）であるが、必要ならば、より高用量またはより低用量が投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、例えば、毎日投与することができる。
【０３９２】
本発明化合物は、経口では、例えば、１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、例えば、２〜２００ｍｇまたは１０〜１０００ｍｇの投与量の範囲で投与することができ、特定の用量例としては、１０、２０、５０および８０ｍｇである。こうした化合物は、疼痛の重篤度および種類次第で、１日１回、またはそれ以上投与することができる。
【０３９３】
しかしながら、究極的には、投与する化合物量および使用する組成物の種類は、処置されている疾患の性質または生理学的状態に見合っているものになり、医師の裁量になろう。
【０３９４】
従って、本技術分野の当業者は、彼らの共通の一般的知識を通して、使用する投与レジメンを知り得る。
【０３９５】
式（０）および式（Ｉ”’）のようなその下位式の化合物は、単独の治療剤としてか、または他の治療剤と組合せて投与することができる。例えば、この化合物は、疼痛の処置に有効な１個以上の他の治療剤と共に投与することができる。例には他の、抗侵害受容性(non−noiceptive)の化合物、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、ＧＡＢＡアナログ、麻薬性鎮痛剤、局所麻酔薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、神経弛緩薬(neuroleptic agents)、鎮痙薬(anticonvulsant)、抗痙攣薬(anti−spasmodics)、抗うつ剤または筋弛緩剤および／または賦形剤／製剤が含まれ、述べられている疼痛状態を処置する。
【図面の簡単な説明】
【０３９６】
【図１】本発明化合物の結晶構造を示す。
【図２】本発明化合物の結晶構造を示す。
【図３】本発明化合物の結晶構造を示す。
【図４】本発明化合物の結晶構造を示す。
【図５】本発明化合物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを示す。
【図６】本発明化合物のＤＳＣスキャンを示す。
【図７】本発明化合物の重量損失プロファイルを示す。
【図８】本発明化合物の水分吸着／脱着プロファイルを示す。
【図９】本発明化合物の溶解実験の結果を示す
【実施例】
【０３９７】
本発明は、次の実施例に記載されている特定態様を引用することによりここで説明するが、これに限定されるものではない。実施例の出発物質は、他に記載がない限り、それぞれ、商業上入手可能である。
【０３９８】
実施例において、製造される化合物は以下に記載のシステムおよび操作条件を用いて、液体クロマトグラフィーおよび質量分析法(ＬＣ−ＭＳ)により特徴付けられた。塩素が存在し、そして単一の質量が示される場合、その化合物に示される質量は３５Ｃｌに対応する。２つのシステムは、同一のクロマトグラフィーカラムを備えており、そして同一操作条件下で作動するように設定された。用いる操作条件もまた以下に記載する。実施例において、保持時間は分単位で記載される。
【０３９９】
実施例において、次の略号が使用され得る。
【０４００】
【表４】
2009544602.tif 000020
【０４０１】
プラットフォーム・システム
システム：    Waters 2790/Platform LC
質量検出器：  Micromass Platform LC
ＰＤＡ検出器：Waters 996 PDA
【０４０２】
分析条件：
容離剤Ａ：    ５％ＣＨ３ＣＮ・９５％Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
容離剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：        １０〜９５％容離剤Ｂ
流量：        １．２ｍｌ／分
カラム：      Synergi 4μm Max−RP C12、80A、50 × 4.6mm(Phenomenex)
【０４０３】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：      ３０Ｖ
イオン源温度：        １２０℃
【０４０４】
FractionLynxシステム
システム：    Waters FractionLynx(dual analytical/prep)
質量検出器：  Waters−Micromass ZQ
ＰＤＡ検出器：Waters 2996 PDA
【０４０５】
分析条件：
容離剤Ａ：    Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
容離剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：        ５〜９５％容離剤Ｂ
流量：        １.５ｍｌ／分
カラム：      Synergi 4μm Max−RP C12、80A、50x4.6mm(Phenomenex)
【０４０６】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：      ３０Ｖ
イオン源温度：        １２０℃
脱溶媒和温度：    ３００℃
【０４０７】
分析用ＬＣ−ＭＳシステム
以下に記述する、いくつかのシステムを用い、そしてこれらは、装備され、ほとんど同じ操作条件下で行えるように設定した。用いられた操作条件もまた以下に記述する。
ＨＰＬＣシステム：Waters 2795
質量検出器：      Micromass Platform LC
ＰＤＡ検出器：    Waters 2996 PDA
【０４０８】
酸性分析条件：
容離剤Ａ：    Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
容離剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：        ３．５分間で５〜９５％容離剤Ｂ
流量：        ０．８ｍｌ／分
カラム：      Phenomenex Synergi 4μ MAX−RP 80A、2.0×50mm
【０４０９】
塩基性分析条件：
容離剤Ａ：    Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.５に調整した１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液)
容離剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ
勾配：        ３.５分間で０５〜９５％の容離剤Ｂ
流量：        ０.８ｍｌ／分
カラム：      Thermo Hypersil−Keystone BetaBasic−18  5μm 2.1 × 50mm
または
カラム：      Phenomenex Luna C18(2)5μm 2.0×50mm
【０４１０】
極性分析条件：
容離剤Ａ：    Ｈ２Ｏ(０．１％ギ酸)
容離剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ(０．１％ギ酸)
勾配：        ３分間で００〜５０％容離剤Ｂ
流量：        ０．８ｍｌ／分
カラム：      Thermo Hypersil−Keystone HyPurity Aquastar,5μ,2.1 × 50mmまたは
カラム：      Phenomenex Synergi 4μMAX−RP 80A, 2.0 × 50mmまたは
【０４１１】
より長時間の分析条件：
容離剤Ａ：    Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
容離剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：        １５分間で０５〜９５％容離剤Ｂ
流量：        ０．４ｍｌ／分
カラム：      Phenomenex Synergi 4μMAX−RP 80A,2.0 × 150mm
【０４１２】
ＭＳ条件:
キャピラリー電圧：３．６ｋＶ
コーン電圧：      ３０Ｖ
イオン源温度：        １２０℃
スキャン範囲：    １６５〜７００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレー ポジティブまたは
エレクトロスプレー ネガティブまたは
エレクトロスプレーポジティブ および ネガティブ
【０４１３】
質量を目的とする精製ＬＣ−ＭＳシステム
下記の分取クロマトグラフィーシステムを本発明の化合物を精製するために用いることができる。
【０４１４】
・ハードウエア：
Waters Fractionlynx system:
2767 Dual Autosampler/Fraction Collector
2525 分取ポンプ
カラム選択のためのＣＦＯ(カラム流体オーガナイザー)
ポンプ形成としてのＲＭＡ(Waters試薬マネージャー)
Waters ZQ 質量分析計
Waters 2996 Photo Diode Array detector
【０４１５】
・ソフトウエア：Masslynx 4.0
【０４１６】
・カラム：
１. 低ｐＨクロマトグラフィー：Phenomenex Synergy MAX−RP, 10μ, 150 x 15mm(あるいは、同一タイプのカラム100 × 21.2mmサイズを用いた)。
２. 高ｐＨクロマトグラフィー：Phenomenex Luna C18(2), 10μ,100 × 21.2mm(あるいは、Thermo Hypersil Keystone BetaBasic C18, 5μ,100 × 21.2mmを用いた）。
【０４１７】
・容離剤：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：    Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、ｐＨ１．５
溶媒Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸
２．高ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：    Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ９．５
溶媒Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ
３．溶媒形成：ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸（両クロマトグラフィータイプ用）
【０４１８】
・方法：
生成した化合物を単離および精製するために分取クロマトグラフィーを使用する前に、分析用ＬＣ−ＭＳ(上述参照)が分取クロマトグラフィーの最適条件を決定するために最初に使用され得る。化合物の構造に最適なクロマトグラフィー種(低ｐＨまたは高ｐＨ)を用いて、分析的ＬＣ−ＭＳを典型的に常法として行う。一旦分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示すと、同一タイプの適当な分取方法が選択できる。
低および高ｐＨクロマトグラフィー法の両方に対する典型的実施条件は、以下のとおりである：
流速：    ２４ｍｌ／分
勾配：一般にすべての勾配は、最初０．４分の工程は、９５％Ａ＋５％Ｂとした。次いで分析トレースに従って、３．６分勾配が、良好な分離(例えば、初期に保持される化合物では５％〜５０％Ｂ；中間に保持される化合物では３５％〜８０％Ｂなど)を得るために選択される。
洗浄：    勾配の終わりに、１分の洗浄工程が行われる。
再平衡：  次の走行に対するシステムを準備するために２.１分の再平衡化工程が行われる。
流速形成：１ｍｌ／分
【０４１９】
・溶媒：
すべての化合物は、通常１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解した。
・ＭＳ実行条件：
キャピラリー電圧：３．２ｋＶ
コーン電圧：      ２５Ｖ
イオン源温度：        １２０℃
マルチプライアー：５００Ｖ
スキャン範囲：    １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレー ポジティブ
【０４２０】
特に明記しない限り、それぞれの実施例に用いた出発物質は商業的に入手可能である。
【０４２１】
実施例１
一般的方法Ａ：アミノ−ピラゾールからアミドの製造
【化１５】
2009544602.tif 000021
【０４２２】
５ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の適当な４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５２ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３７ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、対応するカルボン酸（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの混合物を室温で一晩放置した。この反応混合物を、蒸発させ、そしてこの残渣を、分取ＬＣ／ＭＳによって精製すると、生成物が得られる。
【０４２３】
一般的方法Ｂ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去によるピペリジン環窒素の脱保護
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）保護基（４０ｍｇ）を有しているピペリジン基を含んでいる方法Ａの生成物を、飽和酢酸エチル／ＨＣｌで処理し、室温で１時間撹拌した。固形物がこの反応混合物から沈殿し、これを濾過し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥すると、２５ｍｇの生成物が得られた。
(LC/MS: [M+H]＋ 364)
【０４２４】
【表５】
2009544602.tif 000022
【０４２５】
実施例２：４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・塩酸塩の製造
２Ａ．４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（８．２ｇ；３９．０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１６５Ｂに準じた方法で製造した）（５ｇ；３５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．９５ｍｌ；４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、注意深く加え、次いで室温で５時間撹拌した。この反応混合物を、濾過し、そして、ろ液をメタノール（５０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で処理し、５０℃で４時間加熱し、次いで蒸発させた。１００ｍｌの水をこの残渣に加え、次いで濃塩酸で酸性にした。この固形物を濾過によって回収し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして吸引乾燥すると、１０．０５ｇの４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸が淡紫色固体として得られた。
【０４２６】
２Ｂ．４−｛［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン（４．７６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、そしてこの残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の間に分配させた。この有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。この残渣を、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（〜３０ｍｌ）中に加えた。この不溶性物質を、濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、そして真空下で乾燥すると、４−｛［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３８ｇ）が白色固体として得られた。ろ液を真空下で濃縮し、この残渣を、勾配溶液１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４−｛［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５４ｇ）が白色固体として更に得られた。
【０４２７】
２Ｃ．４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中の４−｛［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．９ｇ）の溶液を、飽和ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で処理し、次いで室温で一晩撹拌した。この生成物は、メタノールの存在のため結晶化しなかったので、次にこの反応混合物を、蒸発させ、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃで粉末化した。この結果生じるオフホワイト色固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてシンター上で吸引乾燥すると、６．３ｇの４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドが塩酸塩として得られた。
（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ ５．８９、［Ｍ＋Ｈ］＋３８２／３８４）。
【０４２８】
実施例３：４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・酢酸塩の製造
【化１６】
2009544602.tif 000023
【０４２９】
周囲温度で撹拌水（５００ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・塩酸塩（実施例２Ｃ）２０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（４．５ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、そしてこの形成された固体を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥し、トルエン（×３）で共沸し、対応する４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの遊離塩基が得られた。
１H NMR (400 MHz, DMSO−d６) δ10.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.60 − 7.50 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.50 (m, 2H)。
【０４３０】
メタノール（１５０ｍｌ）中の、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１０．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、周囲温度で氷酢酸（１５ｍｌ、２６２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、透明な溶液が得られ、これを真空下で濃縮し、トルエン（×２）で共沸した。次いでこの残渣を、アセトニトリル（２×１００ｍｌ）で粉末化し、そしてこの固体を真空下で乾燥すると、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・酢酸塩（１０．３ｇ）が白色固体として得られた。
１H NMR (400 MHz, DMSO−d６) δ 10.20 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 − 7.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (d, 2H), 1.55 (m, 2H)。
【０４３１】
実施例４：４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・メタンスルホン酸塩の合成
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・メタンスルホン酸塩は、下記のスキームに示されている合成ルートによって製造することができる。
【０４３２】
【化１７】
2009544602.tif 000024
【０４３３】
ステージ１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１８】
2009544602.tif 000025
【０４３４】
デジタル温度計およびスターラーを備えた２０Ｌ反応容器に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．１１７Ｋｇ、７．１１ｍｏｌ、１ｗｔ）およびメタノール（８．９５０Ｌ、８ｖｏｌ）を入れる。この反応混合物を、窒素下撹拌し、０〜５℃に冷却し、塩化チオニル（０．５８１Ｌ、８．０ｍｏｌ、０．５２ｖｏｌ）を１８０分にわたって加え、そしてこの結果生じる混合物を、１８〜２２℃に暖め、一晩撹拌し、この後、１Ｈ ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）によると、反応完了が示された。この反応混合物を、減圧下、４０〜４５℃で濃縮し、この残渣を、トルエンで処理し、そして減圧下、４０〜４５℃で再び濃縮（３×２、２５０Ｌ、３×２ｖｏｌ）すると、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルがオフホワイト色固体（１．２１０Ｋｇ、９９．５％）として得られた。
【０４３５】
ステージ２：４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１９】
2009544602.tif 000026
【０４３６】
デジタル温度計とスターラーを備えた２０Ｌ反応容器に、窒素下、パラジウム・炭素（１０％ウエットペースト(wet paste)、０．１７０Ｋｇ、０．１４ｗｔ）を入れた。別の容器にエタノール（１２．１０Ｌ、１０ｖｏｌ）中のスラリー状の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．２１０Ｋｇ、７．０７ｍｏｌ、１ｗｔ）を、３０〜３５℃に暖めて溶解させ、そしてこの溶液を窒素下、触媒に加えた。連続窒素−水素パージの後、水素雰囲気を導入し、そしてこの反応混合物を、反応完了（５〜１０時間）が、１Ｈ ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）によって認められるまで、２８〜３０℃に維持した。パージサイクルの後この反応混合物を、窒素下で濾過し、この液体を減圧下で濃縮すると、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．９８７Ｋｇ、９８．９％）が得られた。
【０４３７】
ステージ３：４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化２０】
2009544602.tif 000027
【０４３８】
窒素下、１，４−ジオキサン（８．９０Ｌ、９ｖｏｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．６３４Ｋｇ、４．４９ｍｏｌ、１ｗｔ）の溶液を、トリエチルアミン（０．７６１Ｌ、５．４６ｍｏｌ、１．２ｖｏｌ）、次いで２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７１０Ｌ、４．９６ｍｏｌ、０．７２ｖｏｌ）で、内部の温度が２０〜２５℃の範囲に維持できるようにして処理した。残存している２，６−ジクロロベンゾイルクロリドを、１，４−ジオキサン（０．９９０Ｌ、１ｖｏｌ）で濯ぎ、この反応混合物を、ＴＬＣ分析（溶出液：酢酸エチル：ヘプタン３：１；Ｒｆ アミン ０．２５、Ｒｆ 生成物 ０．６５）によって完了が示されるまで１６時間、１８〜２５℃で撹拌した。この反応混合物を、濾過し、濾過ケーキを１，４−ジオキサン（２×０．９９０Ｌ、２×１ｖｏｌ）で洗浄し、そして集められたろ液（赤色）は、更に単離することなくステージ４に進めた。
【０４３９】
ステージ４：４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化２１】
2009544602.tif 000028
【０４４０】
水（６．０５Ｌ）中の水酸化ナトリウム（０．４８４Ｋｇ、１２．１ｍｏｌ）の溶液に、ステージ３のエステルの溶液を１回で加える：（６．００Ｌ中、１．０９９Ｋｇ、３．５０ｍｏｌ）。この反応混合物を、２０〜２５℃で完了まで撹拌した（ＴＬＣ分析（溶出液：酢酸エチル：ヘプタン３：１；Ｒｆ エステル ０．６５、Ｒｆ ステージ４ ベースライン）によって決定された）。この反応混合物を、減圧下、４５〜５０℃で濃縮し、この油状残渣を、温度を３０℃以下に維持するようにして、水（９．９０Ｌ）で希釈し、濃塩酸でｐＨ１まで酸性にした。この結果生じる沈殿物を、濾過により回収し、水（５．００Ｌ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥し(pulled dry)、次いで、ヘプタン（５．００Ｌ）で洗浄した。濾過ケーキを、２０Ｌロータリーエバポレーターフラスコに入れ、トルエン（２×４．５０Ｌ）と共沸して乾燥を完了すると、４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸が、黄色固体として得られた（１．０４４Ｋｇ、約９９．５％）。
【０４４１】
ステージ５：４−｛［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２２】
2009544602.tif 000029
【０４４２】
ステージ４の生成物（１．０ｗｔ）とトルエン（１０．０ｖｏｌ）を、磁性スターラー、滴下ロートおよび温度計を備えた適切な大きさのフランジ付きフラスコに入れる。この内容物を窒素下、１６〜２５℃で撹拌し、そして塩化チオニル（０．３ｖｏｌ）をゆっくり加えた。次いでこの内容物を、８０〜１００℃に加熱し、この温度で、反応が完了したと１Ｈ ＮＭＲで判断されるまで撹拌した。更に、トルエン（最高１０ｖｏｌまで）を、内容物が撹拌できないくらい濃密になった場合にはこのステージで加えることができる。一旦完了したら、この混合物を４０ないし５０℃の間に冷却し、次いで真空下、４５〜５０℃で、濃縮・乾燥した。次いでこの残渣を、トルエン（３×２．０ｖｏｌ）で共沸−乾燥した。
【０４４３】
単離された固体を、適切な大きさのフラスコに移し、そしてテトラヒドロフラン（５．０ｖｏｌ）を加えた。この内容物を、窒素下、１６〜２５℃で撹拌し、そしてトリエチルアミン（０．５１２ｖｏｌ）を加えた。別のフラスコに、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０４ｗｔ）およびテトラヒドロフラン（５．０ｖｏｌ）を加えた。この内容物を、完全に溶解するまで撹拌し、次いでこの溶液を反応フラスコに入れ、１６ないし３０℃の間の温度に維持した。次いでこの反応混合物を、４５と５０℃の間で加熱し、この内容物を、１Ｈ ＮＭＲによって完了したと判断されるまで撹拌した。次いでこの内容物を１６ないし２５℃の間に冷却し、そして水（５．０ｖｏｌ）を加えた。混合ヘプタン(Mixed heptanes)（０．５ｖｏｌ）を加え、この内容物を最高１０分まで撹拌すると、層分離した。次いでこの水相をテトラヒドロフラン：混合ヘプタン［（９：１）、３×５．０ｖｏｌ］で抽出した。有機相を集め、水（２．５ｖｏｌ）で洗浄し、次いで真空下、４０〜４５℃で濃縮した。この残渣を、トルエン（３×５．０ｖｏｌ）で共沸し、濃縮・乾燥すると、粗ステージ５生成物が生じた。
【０４４４】
次いでこの固体を、適切な大きさのフラスコに移し、メタノール：トルエン［（２．５：９７．５）、５．０ｖｏｌ］を加え、そしてこのスラリーを、窒素下、３〜１８時間撹拌した。この内容物を、濾過し、濾過ケーキをトルエン（２×０．７ｖｏｌ）で洗浄し、次いでこの固体を、真空下、４０〜５０℃で乾燥すると、４−｛［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが、オフホワイト色固体として生じた。
【０４４５】
ステージ４生成物の二つのバッチ（バッチ当たり０．８３１ｋｇ）を、このようにして処理して全量で２．３６６ｋｇ（収率８８．６％）の４−｛［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０４４６】
ステージ６：メタンスルホン酸４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの製造
【化２３】
2009544602.tif 000030
【０４４７】
ステージ５の生成物（１．０ｗｔ）および１，４−ジオキサン（３０．０ｖｏｌ）を、磁性スターラー、滴下ロートおよび温度計を備えた適切な大きさのフランジ付きフラスコに入れた。この内容物を窒素下、撹拌し、８０ないし９０℃の間に加熱した。メタンスルホン酸（０．５４ｖｏｌ）を３０〜６０分にわたって加え、次いでこの内容物を９５〜１０５℃に加熱し、そしてこの温度範囲で、反応が１Ｈ ＮＭＲによって完了したと判断されるまで撹拌した。一旦完了すると、内容物を２０ないし３０℃の間に冷却し、この結果生じる沈殿物を濾過によって回収した。濾過ケーキを２−プロパノール（２×２．０ｖｏｌ）で洗浄し、フィルター上で３〜２４時間吸引乾燥すると、粗メタンスルホン酸４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドが流動性のオフホワイト色固体として得られた（８０．０〜１２０．０％ｗ／ｗ、不純度または溶質に対する補正はなされていない）。
【０４４８】
ステージ５生成物のいくつかのバッチは、このようにして処理され、そして、各バッチの出発物質および生成物の量の詳細は、下記の表１に述べられている。
【０４４９】
表１−脱保護工程からの収量−ステージ６
【表６】
2009544602.tif 000031
【０４５０】
ステージ６ａ：メタンスルホン酸４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの再結晶
ステージ６の生成物を再結晶し、ステージ５のＢｏｃ−保護生成物の任意の残存レベルが０．２５％以上ではないことを確認した。ステージ６生成物の四つのバッチを、次のプロトコールを用いて再結晶した。
【０４５１】
粗ステージ６生成物および２−プロパノール（１０．０ｖｏｌ）を、磁性スターラー、滴下ロート、および温度計を備えた適切な大きさのフラスコに入れた。この内容物を、窒素下、撹拌し、７５ないし８５℃の間に加熱した。次いで水（最高２．５ｖｏｌまで）を、透明な溶液が得られるまでこの内容物に加えた。次いでこの内容物を４０ないし６０℃の間にに冷却し、真空下、４０〜５０℃で、この反応量が約５０％まで減少するまで濃縮した。２−プロパノール（３．０ｖｏｌ）を、フラスコに加え、そしてこの内容物を４０〜５０℃で、約３．０ｖｏｌの溶媒が除去されるまで濃縮した。次いで、この過程を更に２回、２−プロパノール（２×３．０ｖｏｌ）を用いて繰り返し、そして、水含量をチェックした。次いでこの結果生じるスラリーを、０ないし５℃の間に冷却し、そしてこの温度で１〜２時間撹拌した。この内容物を濾過し、濾過ケーキを２−プロパノール（２×１．０ｖｏｌ）で洗浄し、次いでフィルター上で最高２４時間まで吸引乾燥した。この固体を、乾燥トレイに移し、そして真空下、４５〜５０℃で一定の重量まで乾燥し、メタンスルホン酸４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドがオフホワイト色固体として得られた（６０．０〜１００．０％ｗ／ｗ）。
【０４５２】
この四つのバッチの再結晶収量は、８５．６％と９０．４％の間の範囲にあり、そしてこの再結晶生成物の純度は、９９．２９％〜９９．３９％の範囲にあった。二番目の再結晶では、更に純度が増加していた。
このルートで製造されたメタンスルホン酸４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドは、３７９．８℃の融点（ＤＳＣによる）を有していた。
【０４５３】
ステージ５の残存Ｂｏｃ−保護生成物の除去
いくつかのケースでは、メタンスルホン酸塩が、酢酸緩衝液に溶解されている場合、残存するわずかのＢｏｃ−保護遊離塩基を含んでいる微細な沈殿物が得られた。下記に述べられているように、いくつかの技法がこの沈殿物の形成を除去または防止するために使用することができる。
【０４５４】
（ａ）濾過
２００ｍＭの酢酸緩衝液中のメタンスルホン酸塩の混合物を、バイアルから滅菌針を用いている２０ｍＬの使い捨てのシリンジの中に入れ、次いで臨床グレードの０．２μｍフィルター(Sartorius Minisart sterile single use filter unit)をこのシリンジにつけた。このシリンジのプランジャーを、ゆっくり押し下げ、そしてろ液を汚れのない、透明なガラスバイアル中に集めた。このバイアルの内容物は、粒状物質を含まないメタンスルホン酸塩の透明な無色の溶液であった。
【０４５５】
（ｂ）水溶性酸での加熱
水（１０ｖｏｌ）中のメタンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸（０．４当量）の混合物を、１００℃で４時間加熱し、次いで６０℃に冷却した。ＴＬＣ分析により、メタンスルホン酸塩が単独成分として存在していることが示された。２−プロパノール（１０ｖｏｌ）を加え、そしてこの混合物を４０℃に冷却した。この混合物を真空下で濃縮し、約１０容量とし、次いで更に２−プロパノール（１０ｖｏｌ）を加え、そしてこの混合物を再び１０容量に濃縮した。このサイクルを更に３回繰り返した。この混合物を氷浴で冷却し、そしてこの形成された固体を濾過によって回収し、２−プロパノール（５ｖｏｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥し、メタンスルホン酸塩が白色からオフホワイト色固体として得られた。
【０４５６】
（ｃ）有機−水性抽出
水（１０ｖｏｌ）中のメタンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸（０．４当量）の混合物を、１００℃で３時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。この混合物に、ＴＨＦ−ヘプタン（９：１、１０ｖｏｌ）を加え、そしてこの結果生じる混合物を激しく撹拌すると、溶液が得られた。層分離し、そしてこの水相をＴＨＦ−ヘプタン（９：１、２×１０ｖｏｌ）、次いで酢酸エチル（２×１０ｖｏｌ）で洗浄した。この水相に２−プロパノール（１０ｖｏｌ）を加え、そしてこの溶液を真空下で濃縮し、約５容量にし、次いで更に２−プロパノール（１０ｖｏｌ）を加え、そしてこの混合物を再び５容量に濃縮した。このサイクルを更に３回繰り返した。この形成された固体を濾過によって回収し、２−プロパノール（５ｖｏｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥し、メタンスルホン酸塩が白色からオフホワイト色固体として得られた。
【０４５７】
（ｄ）クロマトグラフィー
クロマトグラフィー技法を用いることによって、メタンスルホン酸塩から非極性不純物を取り除くためのルートが提供される。逆相方法の使用が特に有用であろうということが想定される。
【０４５８】
実施例５：Ｘ線回折によるメタンスルホン酸４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの結晶構造の決定
化合物メタンスルホン酸４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドは、実施例１に記載されているように製造された。回折実験のために使用される結晶は、２−プロパノールによって水溶液からの析出によって得られる大きさ０．０５×０．０８×０．１４ｍｍ３の無色のプレートであった。結晶学的なデータがRigaku 回転電極(Rigaku rotating anode)ＲＵ３ＨＲ、Osmic blue confocal optics およびRigaku Jupiter CCD detectorに起源するＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いて９３Ｋで収集された。画像は、結晶距離６７ｍｍまでの検出器を用いて２θ＝１５および９０°で、二つのωスキャン中で収集された。データ収集は、CrystalClearソフトウエアによって制御し、画像は、Dtrekによって処理され、尺度化された(scaled)。高吸収係数のため（μ＝４．０１ｍｍ−１）、データは、４thorder Fourier absorption correctionを用いて補正されなければならなかった。この結晶は、結晶格子パラメーターが９３Ｋで、ａ＝８．９０（１０）、ｂ＝１２．４４（１０）、ｃ＝３８．４９（４）Å、α＝β＝γ＝９０°であり、斜方晶系空間群Ｐｂｃａ（#６１）に属していることが判明した。ブラケットの中の数は、偏差（ｓ．ｕ．、標準不確定性(standard uncertainty))を表す。
【０４５９】
上記に述べられている結晶および結晶構造は、本発明の更なる局面を形成する。
【０４６０】
この結晶構造は、ＳＨＥＬＸＳ−９７中で実行された直接的な方法を用いて解明された。解像度範囲２０−０．９Å（２．３＜θ＜５８．８７）の合計２７１０のユニークな総反射の強度データは、ＳＨＥＬＸＬ−９７による２７１結晶学的パラメーターの精密化に使用された。最終的な統計学的パラメーターは、ｗＲ２＝０．２１１５（全データ）、Ｒ１＝０．０８６９（Ｉ＞２σ（Ｉ）を有するデータ）および適合度（goodness of fit Ｓ＝１．２６４）であった。
【０４６１】
一分子のプロトン化遊離塩基および一つのメシラートアニオンが、非対称ユニット中に見出された。非対称ユニットの元素組成は、Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓであり、そして、この結晶の計算された密度は、１．４９Ｍｇ/ｍ３であった。水素原子は、幾何学的根拠で生じ、一方、ヘテロ原子に結合した水素原子の位置は、Ｆｏ−Ｆｃ差の分布図(difference map)の精査から確認された。水素原子の位置および熱パラメーターは、対応する非水素原子に乗るように狭められていた(constricted)。非水素原子の熱運動は、異方性の熱因子によって製造された（図１参照）。
【０４６２】
この結晶構造は、１個の分子内の水素結合（Ｎ１５Ｈ．．．Ｏ７ ２．６９０Å）および５個の分子間の水素結合を含む（添付の図２参照）。これらのうちの３個によって、プロトン化ピペリジン窒素が２個のメシラートアニオンと結合している。第一のメシラートアニオンは、単一の水素結合Ｎ１２Ｈ１２Ａ．．．Ｏ２Ｍ ２．７７１Åを介して結合しており、第二のメシラートアニオンは、Ｎ１２Ｈ１２Ｂ．．．Ｏ１Ｍ ２．８６４ÅおよびＮ１２Ｈ１２Ｂ．．．Ｏ２Ｍ ３．０５７Åの相互作用を有する分岐水素結合に包含されている。残存するメシラート酸素(mesylate oxygen) Ｏ３Ｍは、水素結合Ｎ８Ｈ８．．．Ｏ３Ｍ ２．９２８Åに包含されている。隣接するプロトン化遊離塩基分子は、水素結合 Ｎ１５Ｈ１５．．．Ｏ７ ２．８７６Åおよび比較的長い接触であるＮ１５Ｈ１５．．．Ｎ２ ３．５６２Åおよびフェニルおよびピラゾール環のスタッキング(stacking)によって、一緒に結合している。こうした相互作用は、ｂ軸に沿って無限に増える。結晶充填は、二つの層のプロトン化遊離塩基カチオンとの荷電水素結合の広範なネットワークによってサンドイッチ状に挟まれたメシラートアニオン２Ｄ層（ａｂ面に）を含む。このコンパクトな２Ｄサンドイッチ層は、フェニル環のスタッキングにより、そしてＣｌ２．．．Ｃ１８ ３．３４１Åとの塩素．．．フェニル相互作用を包含していることによって、ｃ軸に沿って共に結合している。
【０４６３】
Ｘ線回折試験によって作成した構造のグラフィカルな描写が図２に提供される。
【０４６４】
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・メタンスルホナート構造を製造する原子座標が表２に述べられている。
【０４６５】
表２
space group: Pbca
unit cell at 93K with a, b ＆ c having 5% s.u.:
a＝ 8.9
b＝12.4
c＝38.5
alpha＝beta＝gamma＝90
Coordinates in cif format:
loop_ 
_atom_site_label 
_atom_site_type_symbol 
_atom_site_fract_x 
_atom_site_fract_y 
_atom_site_fract_z 
_atom_site_U_iso_or_equiv 
_atom_site_adp_type 
_atom_site_occupancy 
_atom_site_symmetry_multiplicity 
_atom_site_calc_flag 
_atom_site_refinement_flags 
_atom_site_disorder_assembly 
_atom_site_disorder_group 
S1M S 0.13517(17) 0.18539(13) 0.03193(5) 0.0286(5) Uani 1 1 d . . . 
O1M O 0.1193(5) 0.2208(3) −0.00409(14) 0.0326(13) Uani 1 1 d . . . 
O2M O 0.1551(5) 0.0681(3) 0.03330(13) 0.0331(13) Uani 1 1 d . . . 
O3M O 0.0151(5) 0.2217(4) 0.05453(14) 0.0368(13) Uani 1 1 d . . . 
C4M C 0.3036(8) 0.2420(6) 0.0475(2) 0.0355(19) Uani 1 1 d . . . 
H4M1 H 0.3855 0.2197 0.0329 0.053 Uiso 1 1 calc R . . 
H4M2 H 0.3212 0.2181 0.0708 0.053 Uiso 1 1 calc R . . 
H4M3 H 0.2959 0.3189 0.0471 0.053 Uiso 1 1 calc R . . 
Cl1 Cl 0.26158(17) 0.18137(12) 0.34133(5) 0.0325(5) Uani 1 1 d . . . 
Cl2 Cl 0.75698(19) 0.16766(13) 0.26161(5) 0.0366(6) Uani 1 1 d . . . 
N1 N 0.6277(6) −0.2419(4) 0.34903(16) 0.0276(14) Uani 1 1 d . . . 
H1 H 0.5932 −0.3064 0.3484 0.033 Uiso 1 1 calc R . . 
N2 N 0.7505(5) −0.2150(4) 0.36663(16) 0.0286(15) Uani 1 1 d . . . 
C3 C 0.7635(7) −0.1082(5) 0.36163(19) 0.0265(17) Uani 1 1 d . . . 
C4 C 0.6453(7) −0.0708(5) 0.34039(18) 0.0211(16) Uani 1 1 d . . . 
C5 C 0.5616(7) −0.1594(5) 0.3322(2) 0.0277(18) Uani 1 1 d . . . 
H5 H 0.4770 −0.1623 0.3181 0.033 Uiso 1 1 calc R . . 
C6 C 0.8878(7) −0.0454(5) 0.3760(2) 0.0269(17) Uani 1 1 d . . . 
O7 O 0.9037(5) 0.0506(3) 0.36722(14) 0.0368(13) Uani 1 1 d . . . 
N8 N 0.9821(6) −0.0939(4) 0.39821(15) 0.0267(14) Uani 1 1 d . . . 
H8 H 0.9626 −0.1584 0.4048 0.032 Uiso 1 1 calc R . . 
C9 C 1.1147(7) −0.0417(5) 0.41139(19) 0.0253(17) Uani 1 1 d . . . 
H9 H 1.1272 0.0261 0.3987 0.030 Uiso 1 1 calc R . . 
C10 C 1.1019(8) −0.0148(5) 0.4502(2) 0.0330(18) Uani 1 1 d . . . 
H10A H 1.0156 0.0315 0.4540 0.040 Uiso 1 1 calc R . . 
H10B H 1.0866 −0.0804 0.4633 0.040 Uiso 1 1 calc R . . 
C11 C 1.2429(7) 0.0412(5) 0.4630(2) 0.0349(19) Uani 1 1 d . . . 
H11A H 1.2533 0.1102 0.4515 0.042 Uiso 1 1 calc R . . 
H11B H 1.2355 0.0538 0.4878 0.042 Uiso 1 1 calc R . . 
N12 N 1.3784(6) −0.0279(4) 0.45532(16) 0.0258(14) Uani 1 1 d . . . 
H12A H 1.4618 0.0069 0.4623 0.031 Uiso 1 1 calc R . . 
H12B H 1.3716 −0.0892 0.4676 0.031 Uiso 1 1 calc R . . 
C13 C 1.3929(7) −0.0546(6) 0.4181(2) 0.0314(18) Uani 1 1 d . . . 
H13A H 1.4790 −0.1013 0.4147 0.038 Uiso 1 1 calc R . . 
H13B H 1.4098 0.0107 0.4049 0.038 Uiso 1 1 calc R . . 
C14 C 1.2538(7) −0.1097(6) 0.4049(2) 0.0356(19) Uani 1 1 d . . . 
H14A H 1.2425 −0.1785 0.4165 0.043 Uiso 1 1 calc R . . 
H14B H 1.2639 −0.1231 0.3802 0.043 Uiso 1 1 calc R . . 
N15 N 0.6215(5) 0.0371(4) 0.33108(16) 0.0256(14) Uani 1 1 d . . . 
H15 H 0.6768 0.0852 0.3408 0.031 Uiso 1 1 calc R . . 
C16 C 0.5183(7) 0.0697(5) 0.30805(18) 0.0213(15) Uani 1 1 d . . . 
O17 O 0.4336(5) 0.0082(3) 0.29260(13) 0.0309(12) Uani 1 1 d . . . 
C18 C 0.5120(6) 0.1890(5) 0.30170(17) 0.0195(15) Uani 1 1 d . . . 
C19 C 0.3923(7) 0.2486(5) 0.31620(19) 0.0252(16) Uani 1 1 d . . . 
C20 C 0.3785(7) 0.3569(5) 0.30904(19) 0.0267(17) Uani 1 1 d . . . 
H20 H 0.2991 0.3957 0.3185 0.032 Uiso 1 1 calc R . . 
C21 C 0.4814(7) 0.4078(5) 0.28805(19) 0.0270(17) Uani 1 1 d . . . 
H21 H 0.4708 0.4808 0.2834 0.032 Uiso 1 1 calc R . . 
C22 C 0.6005(7) 0.3518(5) 0.27375(19) 0.0294(18) Uani 1 1 d . . . 
H22 H 0.6702 0.3865 0.2597 0.035 Uiso 1 1 calc R . . 
C23 C 0.6142(7) 0.2425(5) 0.2807(2) 0.0286(17) Uani 1 1 d . . .
【０４６６】
実施例６：４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド酢酸塩の製造
【化２４】
2009544602.tif 000032
【０４６７】
水（５００ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩（２０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で撹拌しながら、重炭酸ナトリウム（４．５ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、そして、この形成された固体を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥し、トルエン（×３）で共沸し、対応する４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの遊離塩基が得られた。
１H NMR (400 MHz, DMSO−d６) δ 10.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.60 − 7.50 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.50 (m, 2H)。
【０４６８】
メタノール（１５０ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１０．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、周囲温度で氷酢酸（１５ｍｌ、２６２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、透明な溶液が得られ、これを真空下で濃縮し、トルエン（×２）で共沸した。次いでこの残渣をアセトニトリル（２×１００ｍｌ）で粉末化し、そしてこの固体を、真空下で乾燥し、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・酢酸塩（１０．３ｇ）が白色固体として得られた。
１H NMR (400 MHz, DMSO−d６) δ 10.20 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (d, 2H), 1.55 (m, 2H)。
【０４６９】
次の合成実施例では、使用される液体クロマトグラフィーおよび質量分析法は、次の方法から選択された。
【０４７０】
分析ＬＣ−ＭＳシステムおよび方法説明
実施例において製造される化合物は、以下に記載されているシステムおよび操作条件を用いて、液体クロマトグラフィーおよび質量分析法により特徴付けられた。異なる同位元素を有している原子が存在し、そして単一の質量が見積もられるとき、この化合物について見積もられた質量は、モノアイソトピック質量（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）である。下記に述べられているように、いくつかのシステムが使用され、そしてこれらは極めてよく似ている操作条件を備え、極めてよく似ている操作条件のもとで作動されるように設定された。用いられた操作条件もまた以下に記載されている。
【０４７１】
WatersプラットフォームＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：    Waters 2795
質量検出器：  Micromass Platform LC
ＰＤＡ検出器：Waters 2996 PDA
【０４７２】
酸性分析条件：
容離剤Ａ：    Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
容離剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：        ３．５分にわたる５〜９５％容離剤Ｂ
流量：        ０．８ｍｌ／分
カラム：      Phenomenex Synergi 4μ MAX−RP 80A, 2.0 × 50 mm
【０４７３】
長期間分析酸性条件(Analytical Long Acidic conditions)：
容離剤Ａ：    Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
容離剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：        １５分にわたる０５〜９５％容離剤Ｂ
流量：        ０．４ｍｌ／分
カラム：      Phenomenex Synergi 4μ MAX−RP 80A, 2.0 × 150 mm
【０４７４】
プラットフォームＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．６ｋＶ（３．４０ｋＶ(ES negative)）
コーン電圧：      ２５Ｖ
イオン源温度：        １２０℃
スキャン範囲：    １００−８００amu
イオン化モード：  エレクトロスプレー ポジティブまたは
エレクトロスプレー ネガティブまたは
エレクトロスプレー ポジティブ および ネガティブ
【０４７５】
Waters Fractionlynx ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：2767 autosampler - 2525 binary gradient pump
質量検出器：      Waters ZQ
ＰＤＡ検出器:     Waters 2996 PDA
【０４７６】
酸性分析条件：
容離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
容離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ５−９５％容離剤Ｂ（４分にわたり）
流量：            ２．０ｍｌ／分
カラム:           Phenomenex Synergi 4μ MAX−RP 80A, 4.6 × 50 mm
【０４７７】
Fractionlynx MS conditions:
キャピラリー電圧:３．５ｋＶ（３．２ｋＶ(ES negative))
コーン電圧:      ２５Ｖ（３０Ｖ(ES negative)）
イオン源温度:    １２０℃
スキャン範囲:    １００−８００amu
イオン化モード:  エレクトロスプレー ポジティブまたは
エレクトロスプレー ネガティブまたは
エレクトロスプレー ポジティブ および ネガティブ
【０４７８】
質量を目的とした精製ＬＣ−ＭＳシステム
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書中に述べられている化合物のような、低有機分子化合物を精製するのに使用される標準的でかつ有効な方法である。液体クラマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、変えることができ、それによりＭＳによって粗物質をより適切に分離し、サンプルの検出を改善することが提供される。分取勾配ＬＣ方法を最適化するには、カラム、揮発性容離剤および改質剤、および勾配を変更することが含まれる。分取ＬＣ−ＭＳの方法を最適化し、そして化合物を精製するのにそれらを用いる方法は、本技術分野でよく知られている。こうした方法は、Rosentreter U, Huber U.； Optimal fraction collecting in preparative LC/MS； J Comb Chem.； 2004； 6(2), 159−64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high−throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries； J Comb Chem.； 2003； 5(3)； 322−9 中に述べられている。
【０４７９】
当業者であれば、述べられているものの別のシステムおよび方法が使用できることを理解するであろうが、下記に、分取ＬＣ−ＭＳによリ化合物を精製するこうしたシステムの一つが述べられている。特に、順相分取ＬＣに基づく方法は、本明細書に記載の逆相方法に代わって使用され得る。このアプローチは、低分子の精製にかなり有効であり、容離剤が、陽イオンエレクトロスプレー質量分析法と適合するので、たいていの分取ＬＣ−ＭＳシステムは、逆相ＬＣおよび揮発性酸性改質剤を利用する。上記に述べられている分析方法中に説明されている他のクロマトグラフィー溶液、例えば、順相ＬＣ、あるいは、緩衝化移動相、塩基性改質剤などの使用もまた、化合物を精製するのに使用されることができる。
【０４８０】
分取ＬＣ−ＭＳシステム：
Waters Fractionlynx System：
・ハードウエア：
2767 Dual Loop Autosampler/Fraction Collector
２５２５ 分取ポンプ(preparative pump)
カラム選択のためのＣＦＯ（column fluidic organiser）
ポンプ形成としてのＲＭＡ（Waters reagent manager）
Waters ZQ Mass Spectrometer
Waters 2996 Photo Diode Array detector
Waters ZQ Mass Spectrometer
【０４８１】
・ソフトウエア：
Masslynx ４．０
【０４８２】
・Waters ＭＳ走行条件：
キャピラリー電圧：    ３．５ｋＶ（３．２ｋＶ(ES Negative)）
コーン電圧：          ２５Ｖ
イオン源温度：            １２０℃
マルチプライアー：    ５００Ｖ
スキャン範囲：      １２５−８００ａｍｕ
イオン化モード：      エレクトロスプレー ポジティブまたは
エレクトロスプレー ネガティブ
【０４８３】
Agilent 1100LC−MS分取システム：
・ハードウエア：
自動サンプラー(Autosampler)：１１００シリーズ“prepALS”
ポンプ：分取流量勾配のための１１００シリーズ“PrepPump”および分取流量中の改質剤をポンプでくみ上げる１１００シリーズ  “QuatPump”
ＵＶ検出器：１１００シリーズ“MWD”Multi Wavelength Detector
ＭＳ検出器：１１００シリーズ“ＬＣ−ＭＳＤ ＶＬ”
フラクションコレクター：２×“Prep−FC”
ポンプ形成：“Waters RMA”
Agilent Active Splitter
【０４８４】
・ソフトウエア:
Chemstation: Chem32
【０４８５】
・Agilent MS泳動条件：
キャピラリー電圧：４０００Ｖ（３５００Ｖ(ES Negative)）
フラグメンタ(Fragmentator)／ゲイン(Gain)：１５０／１
乾燥ガスフロー(Drying gas flow)：１３．０Ｌ／分
ガス温度：３５０℃
ネビュライザ圧(Nebuliser Pressure)：５０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：１２５−８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレー ポジティブまたは
エレクトロスプレー ネガティブ
【０４８６】
クロマトグラフィー条件：
・カラム：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
Phenomenex Synergy MAX−RP、１０μ、１００×２１．２ｍｍ
（あるいは、より極性がある化合物のためにはThermo Hypersil−Keystone HyPurity Aquastar、５μ、１００×２１．２ｍｍ使用）
２．高ｐＨクロマトグラフィー：
Phenomenex Luna C18 (2)、１０μ、１００×２１．２ｍｍ
（あるいは、Phenomenex Gemini、５μ、１００×２１．２ｍｍ使用）
【０４８７】
・容離剤：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：    Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、ｐＨ〜１．５
溶媒Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸
２．高ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：    Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ＝９．２
溶媒Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ
３．溶媒形成：
ＭｅＯＨ＋０．２％ギ酸（両クロマトグラフィータイプ用）
【０４８８】
・方法：
分析トレースに応じて、最も適切な分取クロマトグラフィータイプが選択された。典型的な日常業務は、化合物構造に最も適切なクロマトグラフィー（低または高ｐＨ）のタイプを用いて分析ＬＣ−ＭＳを行うことであった。一旦分析トレースが、良好なクロマトグラフィーを示すと、同一のタイプの適切な分取方法が選択された。低および高ｐＨの両方のクロマトグラフィー方法のための通例の走行条件は、以下のとおりであった：
流速：２４ｍｌ／分
勾配：一般に勾配のすべては、９５％Ａ＋５％Ｂによる最初の０．４分工程を有していた。次いで分析トレースに応じて、良好な分離(例えば、初期保持の化合物に対して５％〜５０％Ｂ；中期に保持の化合物に対して３５％〜８０％Ｂなど)を実現させるために、３．６分勾配が選択された。
洗浄：勾配の終わりに、１．２分の洗浄工程が行われた。
再平衡：次の泳動用のシステムを準備するために２．１分の再平衡工程が行われた。
流速形成：１ｍｌ／分
【０４８９】
・溶媒：
化合物のすべては、通例１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解した。
【０４９０】
実施例７
７Ａ．４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化２５】
2009544602.tif 000033
【０４９１】
塩化チオニル（２．９０ｍｌ、３９．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（５．６８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度でゆっくり加え、そしてこの混合物を４８時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そしてトルエンを加えた共沸混合物で乾燥すると、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルが白色固体として生じた。
１H NMR (400 MHz, DMSO−d６) δ 14.4 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 3.9 (s, 3H)。
【０４９２】
７Ｂ．４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化２６】
2009544602.tif 000034
【０４９３】
ＥｔＯＨ中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルと１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、水素の雰囲気下で２０時間撹拌した。この混合物をセライト・プラグ(a plug of Celite)を通して濾過し、真空下で濃縮し、そしてトルエンを加えた共沸混合物で乾燥すると、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルが生じた。
１H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.2 (s, 1H), 3.9 (s, 3H)。
【０４９４】
７Ｃ．４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２７】
2009544602.tif 000035
【０４９５】
２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（８．２ｇ；３９．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５ｇ；３５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．９５ｍｌ；４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に注意深く加え、次いで室温で５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして、このろ液をメタノール（５０ｍｌ）と２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で処理し、５０℃で４時間加熱し、次いで蒸発させた。１００ｍｌの水をこの残渣に加え、次いで濃塩酸で酸性にした。固体を濾過によって回収し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥すると、１０．０５ｇの４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸が、淡紫色固体として得られた。
(LC/MS: Rｔ 2.26, [M+H]＋ 300 / 302)。
【０４９６】
７Ｄ．４−｛［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン（４．７６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、この残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）との間に分配させた。有機層を、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして、真空下で濃縮した。この残渣を、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（〜３０ｍｌ）中に加えた。不溶性物質を濾過により回収し、そしてＤＣＭで洗浄し、そして真空下で乾燥すると、４−｛［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３８ｇ）が、白色固体として得られた。ろ液を真空下で濃縮し、この残渣を勾配溶出１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製すると、更に４−｛［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５４ｇ）が白色固体として得られた。
【０４９７】
７Ｅ．４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・塩酸塩
【化２８】
2009544602.tif 000036
【０４９８】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中、４−｛［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．９ｇ）の溶液を、飽和ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で処理し、次いで室温で一晩撹拌した。この生成物は、メタノールの存在のため結晶化しない、それ故、この反応混合物を蒸発させ、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃで粉末化した。この結果生じるオフホワイトの固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてシンター上で吸引乾燥すると、６．３ｇの４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドが、塩酸塩として得られた。
(LC/MS: Rｔ 5.89, [M+H]＋ 382 / 384)。
【０４９９】
７Ｆ．４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化２９】
2009544602.tif 000037
【０５００】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・塩酸塩（１ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｍｏｌ）、次いで、メタンスルホニルクロリド（１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、層分離し、そして有機部分を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空下で濃縮すると、表題化合物が得られた。
[M+H]＋ 460 Rｔ 2.67. LC/MS. 室温 2.67分； m/z 460.11
１H NMR: (400 MHz, DMSO−d６) δ 13.51 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 3H), 3.95 − 3.89 (m, 1H), 3.61 (d, J ＝ 12.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.84 (t, J ＝ 12.0 Hz, 2H), 1.89 − 1.86 (m, 2H), 1.79 − 1.70 (m, 2H)。
【０５０１】
実施例８
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−イソプロピル−スルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化３０】
2009544602.tif 000038
【０５０２】
この表題化合物は、実施例７に述べられている方法によって製造し（ただし、塩化メタンスルホニルの代わりに塩化イソプロピルスルホニルを用いた）、そして分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。室温 2.83分；  m/z 488.22。
１H NMR: (400 MHz, DMSO−d６) δ 13.42 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.46 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 − 7.51 (m, 3H), 3.92 − 3.87 (m, 1H), 3.65 (d, J ＝ 12.0 Hz, 2H), 3.35 − 3.27 (m, 1H), 2.95 (t, J ＝ 12.0 Hz, 2H), 1.80 − 1.76 (m, 2H), 1.66 − 1.59 (m, 2H), 1.22 (d, J ＝ 8.0 Hz, 6H)。
【０５０３】
実施例９
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−エチル−スルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化３１】
2009544602.tif 000039
【０５０４】
この表題化合物は、実施例７に述べられている方法によって製造し（ただし、塩化メタンスルホニルの代わりに塩化エチルスルホニルを用いた）、そして、Ｐ．Ｅ．−ＥｔＯＡｃ（１：１−０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LC/MS.  室温 2.74 分； m/z 474.17。
１H NMR (400 MHz, DMSO−d６)  δ 13.45 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.51 (d, J＝ 8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.60 − 7.51 (m, 3H), 3.91 − 3.85 (m, 1H), 3.61 (d, J ＝ 12.0 Hz, 2H), 3.04 (q, J ＝ 8.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J ＝ 12.0 Hz, 2H), 1.80 − 1.78 (m, 2H), 1.69 − 1.60 (m, 2H), 1.21 (t, J ＝ 8.0 Hz, 3H)。
【０５０５】
実施例１０
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−プロピル−スルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化３２】
2009544602.tif 000040
【０５０６】
この表題化合物は、実施例７に述べられている方法によって製造し（ただし、塩化メタンスルホニルの代わりに塩化プロパンスルホニルを用いた）、そして、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。室温. 3.11 分；  m/z 488.18。
１H NMR: (400 MHz, DMSO−d６)  δ 13.42 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.46 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.60 (d, J ＝ 12.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J ＝ 8.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J ＝ 12.0 Hz, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 4H), 0.99 (t, J ＝ 8.0 Hz, 3H)。
【０５０７】
実施例１１
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドおよびその結晶の合成
化合物４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドは、上記スキーム１に図解され、そして下記により詳しく述べられている一連の合成法によって製造することができる。
【０５０８】
ステージ１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化３３】
2009544602.tif 000041
【０５０９】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．３５０Ｋｇ、８．５９Ｍｏｌ、１．０ｗｔ）およびメタノール（１０．８０Ｌ、８．０ｖｏｌ）を、磁性スターラー、コンデンサーおよび温度計を備えているフランジ付きフラスコに加える。この懸濁液を窒素下、０〜５℃に冷却し、塩化チオニル（０．７０２Ｌ、９．６２Ｍｏｌ、０．５２ｖｏｌ）をこの温度で加えた。この混合物を、１６〜２４時間にわたって１５〜２５℃に暖めた。反応終了は、１Ｈ ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）によって決定された。この混合物を、真空下、３５〜４５℃で濃縮し、そして、トルエン（２．７０Ｌ、２．０ｖｏｌ）を、この残渣に加え、真空下、３５〜４５℃で除去した。このトルエン共沸を、トルエン（２．７０Ｌ、２．０ｖｏｌ）を用いて、２回繰り返すと、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル［１．４６７Ｋｇ、９９．８％ｔｈ、１０８．７％ｗ／ｗ、１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（構造と一致、同伴溶媒なし］がオフホワイト色固体として得られた。
【０５１０】
ステージ２：４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化３４】
2009544602.tif 000042
【０５１１】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．４６７Ｋｇ、８．５７Ｍｏｌ、１．０ｗｔ）とエタノール（１４．７０Ｌ、１０．０ｖｏｌ）の懸濁液を、３０〜３５℃に加熱し、この温度を完全に溶解するまで維持した。１０％パラジウム・炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ 湿式ペースト、０．２０５Ｋｇ、０．１４ｗｔ）を、窒素下で別のフラスコに加え、そして真空／窒素パージサイクルを行った（×３）。エタノール中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの溶液を、この触媒に加え、そして真空／窒素パージサイクルを繰り返した（×３）。真空／水素パージサイクルを行い（×３）、そしてこの反応物を水素雰囲気のもとにおいた。この反応混合物を２８〜３０℃で、１Ｈ ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）によって完了したとみなされるまで撹拌した。この混合物を窒素下で濾過し、そして、真空下、３５〜４５℃で濃縮すると、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル［、１．１８４Ｋｇ、９７．９％ｔｈ、８０．７％ｗ／ｗ、１ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（構造と一致）、０．２７％ｗ／ｗ 同伴エタノールに対して補正］がオフホワイト色固体として得られた。
【０５１２】
ステージ３：４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化３５】
2009544602.tif 000043
【０５１３】
トリエチルアミン（１．４２Ｌ、１０．２０Ｍｏｌ、１．２ｖｏｌ）を、窒素下、１５〜２５℃で、１，４−ジオキサン（１０．６６Ｌ、９．０ｖｏｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．１８４Ｋｇ、８．３９Ｍｏｌ、１．０ｗｔ）の溶液に加えた。２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．３３Ｌ、９．２８Ｍｏｌ、１．１２ｖｏｌ）を、１５〜２５℃で加え、次いで、１，４−ジオキサン（１．１８Ｌ、１．０ｖｏｌ）で濯ぎ、この反応混合物を１４〜２４時間１５〜２５℃で撹拌した。反応終了は、１Ｈ ＮＭＲ分析（注、反応混合物のサンプルは、濾過し、このろ液をｄ６−ＤＭＳＯに溶解し、そして１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た）によって決定された。この反応混合物を濾過し、濾過ケーキを１，４−ジオキサン（２×１．１８Ｌ、２×１．０ｖｏｌ）で洗浄し、集められたろ液は、更に単離することはせずにステージ４に進めた。
【０５１４】
ステージ４：４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化３６】
2009544602.tif 000044
【０５１５】
１，４−ジオキサン（６．４７Ｌ、５．０ｖｏｌ）中の４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．３０８Ｋｇ、４．１６Ｍｏｌ、１．０ｗｔ）の溶液を、１回で、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７．１９Ｌ、１４．３８Ｍｏｌ、５．５ｖｏｌ）に、３５〜４５℃で加えた。この反応混合物を１５〜２５℃に、１４〜２４時間にわたって冷却した。反応終了は、ＴＬＣ分析（注、溶出液：酢酸エチル、ＵＶ可視化(visualisation)、Ｒｆ エステル０．５、Ｒｆ ステージ４０．０）によって決定された。この反応混合物を、真空下、４５〜５０℃で濃縮した。この結果生じる油状の残渣を、水（１１．７７Ｌ、９．０ｖｏｌ）で希釈し、１５〜３０℃で、濃塩酸水溶液でｐＨ１まで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（５．８８Ｌ、４．５ｖｏｌ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥し、そして、ヘプタン（５．８８Ｌ、４．５ｖｏｌ）での置換洗浄を行った。この濾過ケーキを２０Ｌのロータリーエバポレーターフラスコに入れ、そしてトルエン（２×５．２３Ｌ、２×４．０ｖｏｌ）で共沸乾燥すると、４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１．２０７Ｋｇ、９６．６％ｔｈ、９２．３％ｗ／ｗ、１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（構造と一致）、９８．３１％（ＨＰＬＣ面積）］が、
黄色固体として得られた。
【０５１６】
ステージ５：４−｛［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３７】
2009544602.tif 000045
【０５１７】
塩化チオニル（０．２５Ｌ、３．４３Ｍｏｌ、０．３ｖｏｌ）を、窒素下、１６〜２５℃で、トルエン（８．００Ｌ、１０．０ｖｏｌ）中の４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．８０６Ｋｇ、２．６９Ｍｏｌ、１．０ｗｔ）の撹拌懸濁液に加えた。次いでこの内容物を、８０〜１００℃で、１６〜２４時間、加熱・撹拌した。反応終了は、１Ｈ ＮＭＲ分析によって決定された。この反応混合物を４０〜５０℃に冷却し、真空下、４５〜５０℃で濃縮・乾燥し、そしてこの残渣をトルエン（３×１．６０Ｌ、３×２．０ｖｏｌ）で、真空下、４５〜５０℃で共沸乾燥すると、白色固体が得られた。この固体を適切な容器に移し、テトラヒドロフラン（４．００Ｌ、５．０ｖｏｌ）を加え、この内容物を窒素下で撹拌し、そしてトリエチルアミン（０．４２Ｌ、３．０１Ｍｏｌ、０．５１２ｖｏｌ）を１６〜２５℃で加えた。次いでテトラヒドロフラン（４．００Ｌ、５．０ｖｏｌ）中の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６９Ｋｇ、２．８４Ｍｏｌ、０．７０４ｗｔ）の溶液を、１６〜３０℃で反応フラスコに加え、そしてこの反応混合物を４５〜５０℃で２〜１６時間、加熱・撹拌した。反応終了は、１Ｈ ＮＭＲ分析によって決定された。この反応混合物を１６〜２５℃に冷却し、そして水（４．００Ｌ、５．０ｖｏｌ）でクエンチし、ヘプタン（０．４０Ｌ、０．５ｖｏｌ）と混和した。この内容物を、最高１０分まで撹拌し、層分離させ、そして、水相を、テトラヒドロフラン：混合ヘプタン［（９：１）、３×４．００Ｌ、３×５．０ｖｏｌ］で抽出した。集められた有機相を水（１．８１Ｌ、２．５ｖｏｌ）で洗浄し、そして真空下、４０〜４５℃で濃縮した。この残渣をトルエン（３×４．００Ｌ、３×５．０ｖｏｌ）で共沸乾燥すると、粗４−｛［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（、１．２５７Ｋｇ、９７．１％ｔｈ、１５６．０％ｗ／ｗ、混入溶媒に対して０．９０％ｗ／ｗ補正(corrected for 0.90%w/w entrained solvent)）が生じた。いくつかのバッチ化合物は、このように製造し、このバッチを精製のために集めた。
【０５１８】
粗４−｛［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２２Ｍｏｌ、１．０ｗｔ）、トルエン（１２．００Ｌ、４．８７ｖｏｌ）およびメタノール（０．３０Ｌ、０．１３ｖｏｌ）を、窒素下、１６〜２５℃で３〜１８時間撹拌した。この固体を濾過によって単離し、濾過ケーキをトルエン（２×１．６０Ｌ、２×０．７ｖｏｌ）で洗浄し、そして真空下、４０〜５０℃で乾燥すると、４−｛［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２．２４２Ｋｇ、８６．６％ｔｈ、１３９．２％ｗ／ｗ、1ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）一致、９９．４１％ＨＰＬＣ面積(area)］が、オフホワイト色固体として生じた。
【０５１９】
ステージ６：メタンスルホン酸４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの製造
【化３８】
2009544602.tif 000046
【０５２０】
４−｛［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６１Ｋｇ、１．１６Ｍｏｌ、１．０ｗｔ）および１，４−ジオキサン（１４．００Ｌ、２６．０ｖｏｌ）を、窒素下、撹拌し、８０〜９０℃に加熱した。メタンスルホン酸（０．３０Ｌ、４．６２Ｍｏｌ、０．５４ｖｏｌ）を、８０〜９０℃で３０〜６０分にわたって加え、そしてこの内容物を、９５〜１０５℃に、１〜２４時間加熱・維持した。反応終了は、１Ｈ ＮＭＲ分析によって決定された。この反応混合物を２０〜３０℃に冷却し、この結果生じる沈殿物を濾過によって回収した。この濾過ケーキを、プロパン−２−オール（２×１．１０Ｌ、２×２．０ｖｏｌ）で洗浄し、そしてフィルター上で３〜２４時間吸引乾燥すると、メタンスルホン酸４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド［０．５５８Ｋｇ、１００．２％ｔｈ、９９．４％ｗ／ｗ、１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（構造と一致）、９８．１３％ ＨＰＬＣ面積］が、オフホワイト色固体として得られた。
【０５２１】
ステージ７：４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの製造
【化３９】
2009544602.tif 000047
【０５２２】
メタンスルホン酸（０．０５５Ｌ、０．８５Ｍｏｌ、０．１ｖｏｌ）を、水（５．６０Ｌ、１０．０ｖｏｌ）中のメタンスルホン酸４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（０．５６２Ｋｇ、１．１７Ｍｏｌ、１．０ｗｔ）の撹拌懸濁液に１５〜４０℃で加えた。この反応混合物を９５〜１０５℃で８０〜１００分加熱・撹拌した。反応終了は、ＨＰＬＣ分析によって決定された。この混合物を１５〜２０℃に冷却し、１５〜２５℃で、炭酸水素ナトリウム（１．２２４Ｋｇ、１４．５７Ｍｏｌ、２．１８ｗｔ）を、次いで、酢酸エチル（４．２０Ｌ、７．５ｖｏｌ）を加え、必要に応じて温度を１５〜２５℃に調整した。塩化メタンスルホニル（０．４５５Ｌ、５．８８Ｍｏｌ、０．８１ｖｏｌ）を１５〜２５℃で、１２０〜１８０分にわたり、５回に分けて加え、そしてこの反応混合物を、更に３０〜４５分撹拌した。反応終了は、ＨＰＬＣ分析によって決定された。この酢酸エチルを真空下、３５〜４５℃で取り除き、この結果生じるスラリーを濾過し、濾過ケーキを水（０．５６Ｌ、１．０ｖｏｌ）で洗浄し、適切な大きさのフラスコに移した。水（２．８１Ｌ、５．０ｖｏｌ）を加え、そしてこの混合物を１５〜２５℃で、３０〜４０分撹拌し、次いで濾過し、この濾過ケーキを水（０５６Ｌ、１．０ｖｏｌ）で洗浄し、１〜２４時間、パッド上で吸引乾燥した。回収した固体を、真空下、４０〜５０℃で乾燥すると、粗４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド［０．４９０Ｋｇ、９０．７％ｔｈ、８７．２％ｗ／ｗ、１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（構造一致）、９８．０５％ ＨＰＬＣ面積］が、オフホワイト色固体として得られた。
【０５２３】
ステージ８：４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの再結晶化
【化４０】
2009544602.tif 000048
【０５２４】
粗４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド（５．５０６Ｋｇ、１１．９６Ｍｏｌ、１．０ｗｔ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（８．００Ｌ、１．５ｖｏｌ）およびアセトン（１１．００Ｌ、２．０ｖｏｌ）を、窒素下、撹拌し、そして４０〜５０℃に加熱した。この結果生じる溶液を、ガラスマイクロファイバーペーパー(glass microfibre papaer)を通して濾過することによって透明な液体にし、このろ液を６０〜８０℃に加熱した。水（１０．５０Ｌ、２．０ｖｏｌ）を６０〜８０℃で加え、その間還流を維持した。この混合物を冷却し、１５〜２５℃で１４〜２４時間放置し、結晶化固体を濾過によって単離し、濾過ケーキを水（６．００Ｌ、１．０ｖｏｌ）で洗浄し、そして適切な容器に移した。水（１１．００Ｌ、２．０ｖｏｌ）を入れ、この混合物を１５〜２５℃で、３０〜４０分撹拌し、次いで濾過した。この濾過ケーキを水（６．００Ｌ、１．０ｖｏｌ）で洗浄し、少なくとも３０分フィルター上で吸引乾燥した。この固体を、真空下、４０〜５０℃で乾燥すると、４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド［４．５３０Ｋｇ、８２．３％ｔｈ、８２．３％ｗ／ｗ、１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（構造と一致）、９９．２９％ ＨＰＬＣ面積］が白色固体として生じた。
【０５２５】
実施例１２
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの別の合成
工程１：４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４１】
2009544602.tif 000049
【０５２６】
４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ、１２７．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９９：１、４００ｍＬ）に懸濁し、塩化オキサリル（１１．６ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）で注意深く処理し、次いで室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、次いでトルエン（×３）で再蒸発させると黄色固体が生じた。この結果生じる酸塩化物をジオキサン（４００ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（２６．４ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）次いで４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン（２５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてこの回収された固体を水（５００ｍＬ）で撹拌し、次いで再濾過した。この回収された固体を真空下で乾燥し、トルエンと共沸させると、表題化合物が得られた（３７．６ｇ）。
【０５２７】
工程２：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの合成
【化４２】
2009544602.tif 000050
【０５２８】
４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、４００ｍｌ）中に懸濁し、そしてジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、そしてこの形成された固体を濾過によって回収し、そして真空下乾燥すると、表題化合物が、白色固体として得られた（１３．８ｇ）。
【０５２９】
工程３：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの合成
【化４３】
2009544602.tif 000051
【０５３０】
ジオキサン−アセトニトリル（１：１、２５０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１３．７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１７．４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（４．２６ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃で５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この残渣に水（５００ｍＬ）を加え、この混合物を２０分撹拌し、そして固体を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥し、トルエン（×３）で共沸すると、表題化合物が、オフホワイト色固体として得られた（１２．８ｇ）。
【０５３１】
工程４：４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの合成
【化４４】
2009544602.tif 000052
【０５３２】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド（５．０ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、１０％パラジウム・炭素（０．５ｇ）で処理し、次いで反応が完了が示されるまで室温、４５ｐｓｉで水素添加した。この反応混合物をセライトを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を水（２００ｍＬ）で粉末化し、そしてその結果生じる固体を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥し、トルエン（×３）を用いて共沸すると、表題化合物が、主要生成物として得られた（３．５ｇ）。
【０５３３】
工程５：４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの合成
【化４５】
2009544602.tif 000053
【０５３４】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド（３．４ｇ、〜１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、４５℃でゆっくり加えた。この混合物を、４５℃で２時間加熱し、水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。集められた有機抽出物を真空下で濃縮し、Ｐ．Ｅ−ＥｔＯＡｃ（１：０−０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含んでいる画分を真空下で濃縮し、この残渣を２Ｍ ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ水溶液（１：１、５０ｍＬ）に加え、周囲温度で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＥｔＯＨとともに熱いままのスラリーによって精製すると、表題化合物がオフホワイト色固体として得られた（２．５２ｇ）。
【０５３５】
実施例１３
Ｘ線回折による４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの結晶構造の決定
結晶が、実施例６に記載されている通りに製造された化合物４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドのＣＨＣｌ３溶液を蒸発させることによって得られた。
【０５３６】
回折実験のために使用されるこの結晶は、大きさ０．１５×０１５×０．０４ｍｍ３の無色で、そして不規則な形であった。結晶学的なデータがRigaku 回転電極(Rigaku rotating anode)ＲＵ３ＨＲ、Osmic blue confocal optics、ＡＦＣ９ 1/4χ ゴニオメーター(goniometer)およびRigaku Jupiter CCD detectorに起源するＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いて１０４Ｋで収集された。画像は、結晶距離６７ｍｍの検出器を用いて、三つのωスキャン中、２θ＝１５°で、そして四つのスキャン中２θ＝９０°で収集された。データ収集は、CrystalClearソフトウエアによって制御され、そして画像は、Dtrekによって処理され、尺度化された(scaled)。高吸収係数（μ＝４．０４ｍｍ−１）のため、データは、４thorder Fourier absorption correctionを用いて修正されなければならなかった。この結晶は、結晶格子パラメーターがａ＝９．１５、ｂ＝３１．３２、ｃ＝７．９３Å、β＝１１３．３°、α＝γ＝９０°である、単斜晶系空間群Ｃ２／ｃ（＃１５）に属していることが判明した。短時間の室温でのスキャンによって(one short room temperature scan)、結晶格子パラメーターおよび対称性をチェックした。対称性は、１０４Ｋで同一であり、そして結晶格子パラメーターは、同様である（室温 ａ＝９．１９、ｂ＝３１．３１、ｃ＝８．０９Å、β＝１１５．２°）ことが判明した。単位セルのディメンジョンａ、ｂおよびｃは、５％の偏差（ｓ．ｕ．標準不確定性)を有する。
【０５３７】
この結晶構造は、ＳＨＥＬＸＳ−９７中で実行された直接的な方法を用いて解明された。解像度範囲１５．６７−０．８４Å（２．８２＜θ＜６６．５４）における、全２６８２固有反射の強度データは、ＳＨＥＬＸＬ−９７による２６３結晶学的パラメーターの精密化に使用された。最終的な統計学的パラメーターは：ｗＲ２＝０．１７４９（全データ）、ＲＦ＝０．０６６３（Ｉ＞２σ（Ｉ）を有するデータ）および適合度Ｓ＝１．０３５であった。
【０５３８】
一分子の遊離塩基のみが、非対称ユニット中に見出された。非対称ユニットの元素組成は、Ｃ１７Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓであり、そして、この結晶の計算密度は、１．４７Ｍｇ/ｍ３であった。水素原子は、幾何学的根拠で生じ、一方、ヘテロ原子に結合した水素原子の位置は、Ｆｏ−Ｆｃ差の分布図(difference map)の精査から確認された。水素原子の位置および熱パラメーターは、対応する非水素原子に乗るように狭められていた(constricted)。非水素原子の熱運動は、異方性の熱因子によって製造された（図３参照）。
【０５３９】
この結晶構造は、１個の分子内の水素結合（Ｎ６Ｈ．．．Ｏ１４ ２．８１２Å）および１個の分子間の水素結合を含む（図４参照）。この分子は、分子間水素結合 Ｎ１−Ｈ．．．Ｏ２２ ２．８４５Åによって一緒に鎖の中に結合している。異なった鎖からのジクロロフェニル部分は、コンパクトな３Ｄパッキングを形成して、積み重ねられている(stack together)。
【０５４０】
このＸ線回折試験によって作成される構造の熱による楕円の表示が、図３中に提供され、装図(packing diagram)は図４である。
【０５４１】
４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）アミドの遊離塩基構造を形成する原子座標(coordinates)が下記の表１のcifフォルマットに述べられている。
【０５４２】
表１
space group: C2/c (# 15)
unit cell at 104K with a, b ＆ c having 5% s.u.:
a ＝ 9.150
b ＝ 31.320
c ＝ 7.930
alpha ＝ gamma ＝ 90.00 
beta ＝ 113.30
loop_ 
_atom_site_label 
_atom_site_type_symbol 
_atom_site_fract_x 
_atom_site_fract_y 
_atom_site_fract_z 
_atom_site_U_iso_or_equiv 
_atom_site_adp_type 
_atom_site_occupancy 
_atom_site_symmetry_multiplicity 
_atom_site_calc_flag 
_atom_site_refinement_flags 
_atom_site_disorder_assembly 
_atom_site_disorder_group 
Cl1 Cl 1.55055(16) 0.20997(4) 1.6202(2) 0.0376(4) Uani 1 1 d . . . 
Cl2 Cl 0.97743(17) 0.20548(4) 1.6837(3) 0.0447(5) Uani 1 1 d . . . 
S1 S 0.57041(12) 0.07771(3) 0.25572(15) 0.0212(3) Uani 1 1 d . . . 
O7 O 1.3597(5) 0.14890(12) 1.8380(5) 0.0376(10) Uani 1 1 d . . . 
O14 O 1.0227(4) 0.12633(10) 1.1610(5) 0.0266(8) Uani 1 1 d . . . 
O22 O 0.4600(4) 0.04232(10) 0.1911(5) 0.0285(9) Uani 1 1 d . . . 
O23 O 0.6695(4) 0.08741(13) 0.1578(5) 0.0282(9) Uani 1 1 d . . . 
N1 N 1.2370(5) 0.02604(12) 1.5929(6) 0.0215(9) Uani 1 1 d . . . 
H1 H 1.2665 0.0019 1.6538 0.026 Uiso 1 1 calc . . . 
N2 N 1.1481(5) 0.02788(12) 1.4095(6) 0.0241(10) Uani 1 1 d . . . 
N6 N 1.2053(5) 0.13987(12) 1.5365(6) 0.0226(9) Uani 1 1 d . . . 
H6 H 1.1513 0.1533 1.4330 0.027 Uiso 1 1 calc . . . 
N15 N 0.9606(5) 0.05870(11) 1.0508(6) 0.0192(9) Uani 1 1 d . . . 
H15 H 0.9804 0.0313 1.0720 0.023 Uiso 1 1 calc . . . 
N19 N 0.6881(4) 0.06785(12) 0.4705(5) 0.0185(9) Uani 1 1 d . . . 
C3 C 1.1279(5) 0.06988(14) 1.3718(7) 0.0196(10) Uani 1 1 d . . . 
C4 C 1.2051(5) 0.09437(14) 1.5332(7) 0.0210(10) Uani 1 1 d . . . 
C5 C 1.2765(6) 0.06537(16) 1.6738(8) 0.0240(11) Uani 1 1 d . . . 
H5 H 1.3393 0.0714 1.7992 0.029 Uiso 1 1 calc . . . 
C7 C 1.2811(6) 0.16340(14) 1.6846(7) 0.0243(11) Uani 1 1 d . . . 
C8 C 1.2638(7) 0.21135(14) 1.6550(8) 0.0239(11) Uani 1 1 d . . . 
C9 C 1.3834(6) 0.23627(16) 1.6278(7) 0.0260(11) Uani 1 1 d . . . 
C10 C 1.3723(7) 0.27967(18) 1.6094(8) 0.0331(13) Uani 1 1 d . . . 
H10 H 1.4564 0.2955 1.5978 0.040 Uiso 1 1 calc . . . 
C11 C 1.2352(7) 0.30098(16) 1.6076(8) 0.0333(14) Uani 1 1 d . . . 
H11 H 1.2266 0.3311 1.5928 0.040 Uiso 1 1 calc . . . 
C12 C 1.1136(7) 0.27794(18) 1.6273(8) 0.0354(14) Uani 1 1 d . . . 
H12 H 1.0207 0.2921 1.6242 0.043 Uiso 1 1 calc . . . 
C13 C 1.1291(6) 0.23383(16) 1.6518(8) 0.0321(14) Uani 1 1 d . . . 
C14 C 1.0327(5) 0.08684(14) 1.1863(7) 0.0218(11) Uani 1 1 d . . . 
C16 C 0.8492(5) 0.07270(14) 0.8678(7) 0.0184(10) Uani 1 1 d . . . 
H16 H 0.7916 0.0985 0.8838 0.022 Uiso 1 1 calc . . . 
C17 C 0.9342(5) 0.08479(14) 0.7426(7) 0.0211(11) Uani 1 1 d . . . 
H17A H 0.9903 0.0595 0.7223 0.025 Uiso 1 1 calc . . . 
H17B H 1.0142 0.1073 0.8019 0.025 Uiso 1 1 calc . . . 
C18 C 0.8119(5) 0.10120(15) 0.5567(7) 0.0225(10) Uani 1 1 d . . . 
H18A H 0.7612 0.1276 0.5760 0.027 Uiso 1 1 calc . . . 
H18B H 0.8665 0.1080 0.4743 0.027 Uiso 1 1 calc . . . 
C20 C 0.6048(5) 0.05454(15) 0.5920(7) 0.0242(11) Uani 1 1 d . . . 
H20A H 0.5265 0.0319 0.5305 0.029 Uiso 1 1 calc . . . 
H20B H 0.5466 0.0792 0.6132 0.029 Uiso 1 1 calc . . . 
C21 C 0.7264(6) 0.03785(14) 0.7776(7) 0.0234(11) Uani 1 1 d . . . 
H21A H 0.6712 0.0302 0.8584 0.028 Uiso 1 1 calc . . . 
H21B H 0.7798 0.0120 0.7578 0.028 Uiso 1 1 calc . . . 
C24 C 0.4560(6) 0.12321(16) 0.2544(8) 0.0279(12) Uani 1 1 d . . . 
H24A H 0.5263 0.1479 0.2999 0.042 Uiso 1 1 calc . . . 
H24B H 0.3984 0.1181 0.3338 0.042 Uiso 1 1 calc . . . 
H24C H 0.3796 0.1288 0.1288 0.042 Uiso 1 1 calc . . . 
【０５４３】
実施例１４
４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド結晶Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の検討
４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド結晶が、実施例５工程８に述べられている再結晶方法を用いて調製された。
【０５４４】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ収集用の結晶サンプルをマーブル粉砕機によって丁寧に砕いて粉末化し、そして結晶用キャピラリー(Hampton Researchから, QuartzまたはGlass Type 10、０．４または０．７ｍｍ（直径））に充填した。回折パターンが、室温でRigaku回転電極(Rigaku rotating anode)RU3HR、Osmic blue confocal optics、1/4χ ゴニオメーター(goniometer)およびRigaku HTCイメージプレート検出器(image plate detector)に起源するＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いて収集された。２Ｄ画像を、結晶距離２５０ｍｍまでの検出器を用いて、φ軸をスピンさせながら収集した。データ収集は、CrystalClearソフトウエアによって制御され、そして２Ｄ画像は、Datasqueeze(方位角０＜Ｘ＜３６０°にわたる平均強度（０．０１゜または０．０２゜ステップ中の２θ範囲３−３０゜の場合））によって、１Ｄプロット（強度に対して２θ）に変換した。イン・ハウスプログラムAstex ＸＲＰＤが、１Ｄ ＸＲＰＤパターンの操作および視覚化(visualisation)のために使用された（図５）。
【０５４５】
表２．２θ、ｄ−間隔および主要ピークの相対的強度
【表７】
2009544602.tif 000054
【０５４６】
実施例１５
４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドに関する物理化学的検討
実施例１１工程８の再結晶方法によって調製された４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの結晶に対し、示差走査熱量測定検討および熱重量分析を行った。
【０５４７】
示差走査熱量測定検討
約１−３ｍｇのサンプル（正確に秤量する）を、完全に密封するために、アルミニウムの蓋を用いてアルミニウムＤＳＣパンの中に入れ、圧着した。次いでこのサンプルを、液体窒素冷却ユニットを備えているPyris Diamond DSC (Perkin−Elmer)の中に入れ、そして、安定な熱流応答(heat flow response)が見られるまで２５℃で平衡にした。乾燥ヘリウムパージガスが、流速２０ｍｌ／分で不活性な雰囲気を製造し、そして加熱の間サンプルの酸化を防止するために使用された。次いでこのサンプルを、２５−４００℃、２００℃／分のスキャン速度でスキャンし、そして、この結果生じる熱流応答（ｍＷ）が温度に対して測定された。こうした器具は、実験分析に先立って温度と熱流を、インジウム参照標準器を用いて較正した。
【０５４８】
化合物のＤＳＣスキャンは、図６に示されている。
【０５４９】
熱重量分析
約５ｍｇのサンプル（正確に秤量する）を、白金ＴＧＡパンに入れ、そして、ＴＧＡ７重量分析装置に充填した。次いでこの検討中のサンプルを、１０℃／分 (周囲温度〜３００℃)の割合で加熱し、そしてこの結果生じる重量変化をモニタリングした。乾燥窒素パージガスが、流速２０ｍｌ／分で不活性な雰囲気を製造し、そして加熱の間サンプルの酸化を防止するために使用された。分析に先立って優先するのは、こうした器具は、１００ｍｇ参照標準器を用いて正しく調整された重量、そしてアルメル参照標準器(Alumel reference standard)(キュリー点移行温度を用いた）を用いて正しく調整された温度であった。
【０５５０】
化合物の重量損失プロファイルは、図７に示されている。
【０５５１】
結果および結論
この結果生じる得られたＤＳＣサーモグラムから、結晶格子の熱誘発融解を示し、単一の明らかで且つ協力的な(co−operative)吸熱転移が約２９４．５−２９５℃で開始されるのが見られた。主要な融解吸熱前、有意な転移は、明らかではなく、このことは、サンプルからの化学吸着（結合）揮発分の喪失がほとんど／全くないこと（脱水／脱溶媒和の結果として）および非晶性含有量が検出できない存在であることを示していた。こうした水和または溶媒和状態の欠如は、１５０℃までで、約０．２％の質量ロスを示しているＴＧＡ（図７）を用いて確認された。これによって、検出可能な多形不純物または多形変換はおこっておらず、この薬剤形態の存在は、単に無水結晶状態であることが示唆される。
【０５５２】
このＴＧＡプロット（図７）は、主要な融解転移前の開始に生じた約２８８℃で有意の事象を示し、融解前および融解中のサンプルの小程度の熱誘発部分分解を示唆している。分解過程は、３００℃以上の温度で加速された。
【０５５３】
実施例１６
４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの水分収／脱着 (Vapour Sorption/Desorption) 分析
実施例１１工程８の再結晶化方法によって調製された４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの結晶を、このサンプルが水和状態を形成する傾向の有無を試験するために、蒸気収／脱着分析に処した。
【０５５４】
約２０ｍｇのサンプルを、ワイヤメッシュ蒸気吸着天秤皿の中に置き、２５＋／−０．１℃に維持した‘IgaSorp’水分吸着天秤(vapour sorption balance)(Hiden Analytical Instruments)中に載せた。次いでこのサンプルを、更なる重量変化が記録されなくなるまで、０％湿度環境（マスフローコントロール装置を用いて）を維持することによって乾燥した。次いで、このサンプルを、０−９０％相対湿度（％ＲＨ）、１０％ＲＨインクリメントでランピングプロファイル(ramping profile)に処し、各工程でのこのサンプルを、平衡に達するまで維持した（９５％工程完了）。
【０５５５】
平衡に達してすぐに、この装置内％ＲＨを、次の工程に上げ(rampted)、そしてこの平衡手順を繰り返した。この吸着サイクル(sorption cycle)の完成後、次いでこのサンプルを同様な手順を用いて乾燥した。次いで吸／脱着サイクルの間の重量変化をモニタリングし、決定すべきサンプルの吸湿性性質を斟酌した。
【０５５６】
化合物の水分吸／脱着プロファイルが、図８に示されている。
【０５５７】
サンプル（０％ＲＨ）の最初の乾燥の間、分析前粒子上に存在する結合性が弱い物理吸着または非結合表面吸着水の除去に対応して、約０．０１％の重量損失が見られた。次いで、徐々に９０％ＲＨまで相対湿度が増大すると、対応してわずかに漸増する重量増加という結果に至り、９０％ＲＨでの平衡に達すると合計０．２４％になる。変動する湿度での保管時に見られるこうした小程度の質量取り込みは、該当する結晶水和物形成事象はなく、単なる表面の単層の水の粒子表面への吸着の結果であった。このことによって、この化合物は、吸湿性について物理的に安定であり、湿度が上昇した条件において貯蔵時に水和状態に変換することはないことが示唆される。
【０５５８】
生物学的活性
化合物（０）、（Ｉ０）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびＷＯ２００５／０１２２５６（ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９）中に定義されている、その下位群（そして、それ故、本明細書中では、また、ＷＯ２００５／０１２２５６（ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９）の該当するサブジェクトマターの引用によって組み込まれている、以下参照）およびＣＤＫ４、５および６キナーゼの阻害剤としての式（Ｉ”’）の化合物の生物学的活性は、下記に記載されている実施例によって示されている。
【０５５９】
実施例１７
アッセイＡ
ＣＤＫ４のアッセイ手順
ＣＤＫ４阻害活性有無のアッセイは、ドイツ、フライブルグ、プロキナーゼ社(Proqinase GmbH)の、彼らの自社開発の３３PanQinase（登録商標）活性アッセイを使用して行われた。アッセイは９６ウェルFlashPlates（登録商標）(PerkinElmer)中で実施された。いずれの場合においても、反応カクテル(終容量５０μｌ)は、下記の構成である；２０μｌ アッセイ緩衝液(最終組成 ６０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７.５、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３μＭ オルトバナジウム酸Ｎａ、１.２ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇ/ｍｌ ＰＥＧ２０００、５μｌ ＡＴＰ溶液(終濃度 １μＭ[γ−３３Ｐ]−ＡＴＰ(ウェルあたり約５×１０５ｃｐｍ))、５μｌの試験化合物(１０％ ＤＭＳＯ中で)、１０μｌの基質／１０μｌ 酵素溶液(予め混合)。酵素および基質の最終量は以下のとおりであった。
【０５６０】
【表８】
2009544602.tif 000055
【０５６１】
反応カクテルを３０℃で８０分間インキュベートする。５０μｌの２％Ｈ３ＰＯ４を用いて反応を止め、プレートを吸引し、そして２００μｌの０．９％ＮａＣｌで２回洗浄した。３３Ｐの取込をマイクロプレートシンチレーションカウンターで決定する。背景値は、それぞれのウェルの場合の残余活性を算出する前に、データから差引いた。プリズム(Prism)３．０３を使用して、ＩＣ５０を算出する。
【０５６２】
アッセイＢ
本発明化合物は、次のプロトコールを用いてキナーゼ阻害活性有無をテストすることができる。
【０５６３】
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１(Proqinase)を、５ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５μＭ ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ ＤＴＴおよび１２５μＭ ＡＴＰ中、１２．５ｎＭに希釈する。１０μｌの酵素溶液を、１００μｌ ビオチン−ＫＡＰＬＳＰＫＫＡＫ４(Altabioscience、１ｍＭ ストック−２、２５０μｌＨ２０中１０ｍｇ）の１０μｌ、９００μｌ Ｈ２Ｏ、１μｌ １０％トリトンおよび３５μＣｉ γ３３Ｐ−ＡＴＰ）と混和し、そしてＤＭＳＯ中の試験化合物の５μｌの種々の希釈液（最高４％まで）と共に９６ウェルプレートに加える。この反応は、２時間進行させ、その後、過剰のオルトリン酸（２０μｌ（２％））で停止させる。
【０５６４】
ビオチン−ＫＡＰＬＳＰＫＫＡＫ４にまだ取り込まれていないままのγ３３Ｐ−ＡＴＰを、Millipore MAPH フィルタープレートを用いて、リン酸化ビオチン−ＫＡＰＬＳＰＫＫＡＫ４から分離する。ＭＡＰＨプレートのウェルを、０．５％オルトリン酸で湿らし、次いでこの反応結果物を、ウェルを介して、Millipore vacuum filtrationで濾過する。濾過後、残渣を２００μｌの０．５％オルトリン酸で２回洗浄する。一旦フィルターを乾燥し、２０μｌのMicroscint 20 scintillantを加え、次いで３０秒間Packard Topcountでカウントする。
【０５６５】
ＣＤＫ４活性の阻害％が、計算され、そして、ＣＤＫ４活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するためにプロットする。
【０５６６】
実施例１８
更なるＣＤＫアッセイ
キナーゼを、２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％γ−メルカプトエタノール、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ中、１０× 作業ストック(working stock)に希釈する。１単位は、１分当たりホスファート(phosphate)を、３０℃での０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、またはＣＤＫ７基質ペプチド中への取り込みに等しく、最終ＡＴＰ濃度は、１００μＭである。
【０５６７】
このＣＤＫアッセイ（ＣＤＫ７を除く）のすべての基質は、ヒストンＨ１であり、使用前に２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．４中、１０×作業ストックに希釈する。ＣＤＫ７の基質は、Upstateから得られる特定のペプチドであり、脱イオン水中、１０×作業ストックに希釈する。
【０５６８】
ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＣＤＫ５／ｐ３５、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３のアッセイ手順： 
最終反応容量２５μｌにおいて、この酵素（５−１０ｍＵ）を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、１０ｍＭ 酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）でインキュベートする。この反応は、Ｍｇ２＋［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］を添加することによって開始される。室温で４０分間インキュベーション後、この反応を５μｌの３％リン酸溶液を添加することによって停止させる。１０ｍｌの反応物を、Ｐ３０フィルターマット上にスポットし、７５ｍＭリン酸中、５分間で３回、次いでメタノールで１回洗浄し、その後乾燥および計数する。
【０５６９】
実施例１９
別のＣＤＫ５アッセイ
９６ウェルポリプロピレンプレート中で、ウェルあたり、５×試験化合物（１２．５％ＤＭＳＯ中）５μｌを加える。２．５μＭ ビオチン化ヒストンＨ１ペプチド(Bachem)、１×アッセイ緩衝液中の２．５ｍＭ ＤＴＴ（１０×アッセイ緩衝液は、２５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０２５ Ｂｒｉｊ−３５、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含んでいる）のアッセイミックスを調製する。ウェルあたりアッセイミックス１０μｌを加える。Ｃｄｋ５／ｐ３５酵素(Upstate)を、３７．５μＭ ＡＴＰを加えた１×アッセイ緩衝液中０．６２５ｎＭで、氷上で調製する。ウェルあたり、１０μlを加え、反応を開始させ、密封フィルムでシールし、室温で３０分間、プレートシェイカーを用いてインキュベートする。この反応を１００μｌの停止バッファー（１×Blocker BSA−Pierce、０．０５％ surfact−ＡＭＰＳ−２０、１００ｍＭ ＥＤＴＡ）を添加することによって停止する。プレートを１分間振とうさせる。１００μｌの停止反応物を、黒色 Neutravidin 被覆プレートに移す。室温で３０分間振とうさせる。プレートを、２００μｌＴＢＳ−トゥイーン（５×）で洗浄する。１００μｌの抗リン酸化(anti−phospho)ｃｄｋ１−基質抗体(Calbiochem)を、１× ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液(Perkin Elmer)中、１：１５００で各ウェルに加える。室温で１時間振とうさせる。２００μｌ ＴＢＳ−トゥイーン（５×）を用いてプレートを洗浄する。１００μｌのＥｕ標識抗ウサギＩｇＧを、ウェルあたり、１× ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液中、１：３００で加える。室温で１時間振とうさせる。プレートを、２００μｌＴＢＳ−トゥイーン（５×）で洗浄する。ウェルあたり、１００μｌのＤＥＬＦＩＡ増強溶液(enhancement solution) (Perkin Elmer)を加え、５分プレートシェイカーを用いて＜９００ｒｐｍでインキュベートする。ＴＲＦ測定可能な蛍光光度計(fluorimeter)を用いて、３３５ｅｘ／６２０ｅｍで読み取る。
【０５７０】
実施例６および１２の化合物は、上記のアッセイで０．１マイクロメーターより小さいＩＣ５０値を有している。
【０５７１】
実施例２０
医薬製剤
（ｉ）錠剤
本明細書で定義されている式（０）もしくは（Ｉ”’）の化合物またはその酸付加塩を含む錠剤組成物は、５０ｍｇの化合物またはその塩を、１９７ｍｇの希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）および３ｍｇの滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムと混合し、そして既知の方法で圧縮し錠剤を形成することによって調製される
【０５７２】
（ｉｉ）カプセル剤
カプセル製剤は、１００ｍｇの式（０）もしくは（Ｉ”’）の化合物を、１００ｍｇのラクトースと混合し、そして得この結果生じる混合物を標準不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製される。
【０５７３】
（ｉｉｉ）注入製剤Ｉ
注射投与用非経腸組成物は、式（０）の化合物（例えば、塩形態で）を、１０％プロピレングリコールを含んでいる水に溶解し、１．５重量％濃度の活性化合物を得ることによって調製できる。次いでこの溶液を滅菌濾過し、アンプルに充填し、密封する。
【０５７４】
（ｉｖ）注入製剤ＩＩ
注射投与用非経腸組成物は、式（０）の化合物（例えば、塩形態で）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を、水に溶解し、溶液を滅菌濾過し、そして密封できる１ｍｌバイアルまたはアンプルに充填することによって調製される。
【０５７５】
（ｖ）注入製剤ＩＩＩ
注射または注入による静脈内送達用製剤は、式（０）の化合物（例えば、塩形態で）を水に２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより調製できる。次いでこのバイアルを密封し、オートクレーブにより滅菌する。
【０５７６】
（ｖｉ）注入製剤ＩＶ
注射または注入による静脈内送達用製剤は、式（０）の化合物（例えば、塩形態で）を、緩衝液（例えば、０．２Ｍ酢酸、ｐＨ４．６）を含んでいる水に２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより調製できる。次いでこのバイアルを密封し、オートクレーブにより滅菌する。
【０５７７】
（ｖｉｉ）皮下注射製剤
皮下投与のための組成物は、式（０）もしくは（Ｉ”’）の化合物を、製薬グレードのコーン油と混和し、５ｍｇ／ｍｌの濃度を与えることによって調製する。この組成物を滅菌し、適切な容器に充填する。
【０５７８】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
式（Ｉ”’）または（０）の化合物またはその酸付加塩の製剤化された試料を、５０ｍＬのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥の間、組成物を（−４５℃）で一段階フリーズプロトコールを使用して凍結させる。温度をアニーリングのために−１０℃に上げ、次いで下げて−４５℃で凍結し、次いで＋２５℃、約３４００分間で初期乾燥し、更に次いで温度が５０℃にする場合の上昇工程で２回目の乾燥をする。初期および２回目の乾燥中の圧力は８０ミリリットルに設定されている。
【０５７９】
（ｉｘ）静脈内投与において使用する場合の濃度
バッファー水溶液を、０．２Ｍの酢酸ナトリウム／酢酸バッファー中（ｐＨ４．６）に２０ｍｇ／ｍｌの濃度で４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホナートを溶解することにより調製する。
【０５８０】
緩衝溶液を、濾過して微粒子状物質を取り除き、容器（例えばクラス１ガラスバイアル）に充填し、次いでこれを密封（例えばFlorotec栓によって）し、そして固定する（例えばアルミニウムクリンプで）。化合物および製剤が十分に安定である場合は、この製剤をオートクレーブにより１２１℃で適切な時間滅菌する。製剤がオートクレーブに対して不安定であるとき、それを適切なフィルターを用いて滅菌し、滅菌条件下で滅菌バイアルに充填することができる。静脈内投与に関して、溶液をそのままで投与できるか、または投与前に、注入バッグ（薬学的に許容される賦形剤、例えば０．９％の塩水または５％のデキストロースを含む）に注入することができる。
【０５８１】
（ｘ）固体溶液製剤
化合物４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドおよびＰＶＰを、５〜５０％（例えば、１６または２０％）の濃度でジクロロメタン／エタノール（１：１）に溶解し、そしてこの溶液を下記の表に述べられているような条件に対応する条件を使用して、噴霧乾燥する。この表に与えられているデータは、実施例１の化合物の濃度を含み、噴霧乾燥の入り口および出口温度、噴霧乾燥固体の全収量、噴霧乾燥固体（アッセイ）中の実施例１の化合物の濃度、および噴霧乾燥固体を形成している粒子の粒子径分布（Ｐ．Ｓ．Ｄ．）を含む。
【０５８２】
【表９】
2009544602.tif 000056
【０５８３】
化合物とＰＶＰの固体溶液は、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセル中に直接に充填することができるか、または充填剤、流動促進剤(glidant)または分散剤のような薬学的に許容される賦形剤と混和することができる。このカプセルは、化合物を、２ｍｇと２００ｍｇの間、例えば、１０、２０および８０ｍｇの量で含むことができ得る。あるいは、このカプセルは、４０ｍｇの化合物を含むことができ得る。
【０５８４】
実施例２１
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの固体分散を含む医薬製剤
この実施例には、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドと、Ｋ３０グレードのポリビニルピロリドン(Kollidon K30)（BASF ChemTrade GmbH of Burgbernheim, Germanyから入手可能）の噴霧乾燥固体分散を含んでいる顆粒組成物の製造が述べられている。ＰＶＰの分子量は、４４、０００−５４、０００の範囲である。
【０５８５】
固体分散は、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドを、エタノールとジクロロメタンの１：１(V/V)混合物中に溶解し、化合物濃度５０ｍｇ／ｍＬを得、そして、ＰＶＰ Ｋ３０を化合物がＰＶＰに対して１：３の割合で、加えることによって調整された。
【０５８６】
次いで溶質を、Niro Mobile Minor 2000 spray dryerで噴霧乾燥した。噴霧乾燥から収集した粉末は、真空下で乾燥した。
【０５８７】
噴霧乾燥条件は、次の通りであった：
ノズル内径（ＩＤ）：          １ｍｍ
管ＩＤ：                      ３ｍｍ
入口温度：                    １８０℃
出口温度(Exhaust temperature)： ８５℃
噴霧圧：                      １．０ｂａｒ
過程ガス流：                  ３．２ｍｂａｒ（窒素８３ｋｇ／時間）
過程ガス：                    窒素
溶液乾燥重量(Solution dry weight)（化合物＋ＰＶＰ）：１９８０ｇ
流速：                            １２３ｇ／分
収量：                            ８４．８５％
【０５８８】
乾燥後の噴霧乾燥固体の分散粒子サイズ分布は、レーザー回折装置を用いて測定され、次のようなＤ１０、Ｄ５０およびＤ９０の数値が得られた。
Ｄ１０／μｍ    １７．５３
Ｄ５０／μｍ    ４９．０８
Ｄ９０／μｍ    ９３．２６
【０５８９】
次の実施例では、ＰＶＰ中の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの固体分散は、“式（Ｉ）の化合物／ＰＶＰ”と呼ぶ。
【０５９０】
次の材料を、高速型せん断ミキサー(high shear mixer)中で３０秒間混合した：
リン酸二カルシウム(EmcompressＴＭ)                 ３２．８ｇ
ケイ化微結晶セルロース (ProSolv HD90ＴＭ)            １０．９ｇ
式（Ｉ）の化合物／ＰＶＰ                             ３５．２ｇ
クロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−SolＴＭ)           １１．１ｇ
【０５９１】
次いで粉末混合物を、フロイントローラーコンパクター(Freund roller compactor)を用いて、圧縮した。次のセッティングが、リボン状裂片(ribbon)を製造するのに必要である。
フィード速度(Feed speed)：          ６０ｒｐｍ
ローラー速度(Roller speed):          ２ｒｐｍ
ローラー圧(Roller pressure):         １８０ｋｇｆ／ｃｍ２
【０５９２】
圧縮粉末のリボン状裂片(ribbon)を、７１０μｍ篩を通してすりつぶし、その結果生じた顆粒を適切な容器に回収した。一部の顆粒塊（９．０ｇ）を更に一部のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（１．０ｇ）と混和する。サイズ０カプセル中に充填できる顆粒塊の量を決定した（軽く充填(flush-filled)およびきつく充填(tightly packed)の両方）。
【０５９３】
結果を下記にまとめる。
【０５９４】
【表１０】
2009544602.tif 000057
【０５９５】
崩壊試験
急速放出経口製剤の場合、投与形態の崩壊および活性成分の放出が、１５分以内に起こることが望ましい。それ故、述べられているカプセル製剤は、標準錠剤／カプセル崩壊装置(European Pharmacopoeia, 4ｔｈ Edition)を用いて崩壊試験に処された。蒸留水を、崩壊媒体として用いた。崩壊媒体の量は、８００ｍＬであり、そして温度は、３７℃（＋／−１℃）に維持した。製剤の分散／溶解挙動の評価は、観察のみによってなされた。崩壊時間は、下記の表に記載されている。
【０５９６】
【表１１】
2009544602.tif 000058
【０５９７】
溶解試験
カプセル製剤の溶解速度を、（１）ＰＶＰと式（Ｉ）の化合物（更に賦形剤は含まない）の非カプセル封入の固体分散体、および（２）サイズ（０）カプセル中にぎっしり詰め込んだ固体分散体（１）、および（３）剤形サンプルの溶解速度と比較した。
【０５９８】
この溶解試験は、European Pharmacopoeia, 4ｔｈ Edition中に述べられているパドル装置(paddle apparatus)を用いて行われた。
【０５９９】
溶解研究の結果は、図９に示されている。そこで、（１）は、ＰＶＰおよび式（Ｉ）の化合物（更に賦形剤は含まない）の非カプセル封入の固体分散体を示し；（２）は、サイズ（０）カプセル中に強く詰め込んだ固体分散（１）を示し、そして（３）は、製剤化サンプルを示す。
【０６００】
この結果によると、非カプセル封入の固体分散体の溶解は、カプセルサンプルの溶解に比較して速いことが示される。ぎっしりと詰め込まれたカプセル封入サンプルでは、ＰＶＰは、おそらく粒子と結合し、こうして式（Ｉ）の化合物の放出を遅らせている。興味深いことに、製剤化サンプルは、非製剤化、カプセル封入サンプルと比較して大変速い化合物放出プロファイルを示し、このことは、製剤中の高比率の崩壊剤が、ＰＶＰの結合能を打ち消すのに効果的であることを示している。
【０６０１】
実施例２３
疼痛減少または疼痛防止活性の有無の試験方法
（ｉ）炎症性痛覚過敏試験
機械的な痛覚過敏を炎症性疼痛のラットモデルで試験することができる。加圧刺激を増加させることに対する機械的な痛覚過敏性足引っ込め閾値が、無痛覚計(Ugo Basile, Milan)を用いてRandal−Sellito技法によって、未処置動物において完全なフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）の左後ろ足底に皮下注射(intraplantar injection)前に測定された。２４時間後、足引っ込め閾値を、投与前(predose)、次いで薬物またはビヒクル投与の１０分〜６時間後に再び測定する。同側の足における痛覚過敏の逆転パーセントが次の式により計算される：
【数１】
2009544602.tif 000059
【０６０２】
（ｉｉ）神経障害性痛覚過敏試験
機械的痛覚過敏は、左坐骨神経を部分的結紮することによって誘発された神経障害性疼痛のラットモデルにおいて検討することができる。手術の約１４日後、結紮（同側）と非結紮（対側）の足の両方の機械的足引っ込め閾値を、投与前(predose)、次いで薬物またはビヒクル投与の１０分〜６時間後に測定する。各時点での痛覚過敏の逆転パーセントを次の式に従って計算する：
【数２】
2009544602.tif 000060
【０６０３】
実験は、６匹の動物群を用いてすべて行われる。薬物の貯蔵濃縮液を、蒸留水に溶解し、次に次いで希釈を、皮下投与のために０．９％生理食塩水中、容量４ｍｌｋｇ−１で行った。薬物は、プラステックバイアル中ですべて作製され、暗所に保管した。
【０６０４】
引き込み閾値読み取り値（ｇ）に関する統計学的分析が、ＡＮＯＶＡを用いて繰り返し計測し、次いでTukey’s HSDテストを加えて行われた。有効性とは、使用投与量で観察される痛覚過敏の最大の逆転を表す。
【０６０５】
（ｉｉｉ）骨癌性疼痛ラットモデルに対する式（０）の化合物の効果試験
成体雌ラットに、ＭＲＭＺ−１ラット乳腺癌細胞（３μｌ、１０７細胞／ｍｌ）の脛骨内注入をした。動物は、通例、徐々に機械的痛覚過敏、機械的アロディニア（有害でない刺激に対する皮膚感受性）および後肢温存が出現し、細胞注射の１２−１４日後に始まる。式（０）の化合物（例えば、１０および３０μｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．の投与量で）を細胞注入の日からら週に３回投与し、そして、後肢温存および機械的アロディニアの阻害の程度が、ビヒクル処理対照群と比較して決定される。
【０６０６】
実施例２４
本発明による更なる化合物
ＷＯ２００５／０１２２５６ １２１〜２２２頁の実施例１〜２５４は、引用によって本明細書中に組み込まれ、その結果、次の化合物の製造の例が本明細書中に特に述べられる：
・４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
・４−アセチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２、２、２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−フェニルアセチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２−ベンゼンスルホニル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−［２−（５−アミノ−テトラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−ヒドロキシ−ニコチンアミド
・４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（３−４Ｈ−［１、２、４］トリアゾール−３−イル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−［（１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
・４−［３−（４−メチル−ピペラジン１−イル）−プロピオニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド
・４−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド
・４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０６０７】
・４−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド
・４−（１−エチル−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（３−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（ピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−ベンゾイルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−［（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２、２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−［（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０６０８】
・４−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−［（３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
・４−（４−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−［（２−メチル−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・キノリン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
・４−［（チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−フルオロフェニルアミド
・４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
・４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−［（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−｛［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
・４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−フルオロ−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド
【０６０９】
・４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−フルオロ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
・４−（４−メチル−ピペラジン１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２、４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン１−イル）−ベンジルアミド
・４−（２、４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−メチルスルファモイルメチルベンジルアミド
・４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
・４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
・４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン１−イル）−ベンジルアミド
・４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）アミド
・４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン１−イル）−ベンジルアミド
・４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン１−イル）−ベンジルアミド
・４−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２、５−ジメチル−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
・４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・塩酸塩
・４−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
・４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
・４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド
・４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アミド
・４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
・４−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
・４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−（２、２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
・４−［３−（４−メチル−ピペラジン１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
・４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・酢酸塩
・４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・メタンスルホン酸塩。
【０６１０】
下記の表中に化合物が述べられている。
【０６１１】
【表１２】
2009544602.tif 000061
【表１３】
2009544602.tif 000062
【表１４】
2009544602.tif 000063
【０６１２】
【表１５】
2009544602.tif 000064
【表１６】
2009544602.tif 000065
【表１７】
2009544602.tif 000066
【０６１３】
【表１８】
2009544602.tif 000067
【表１９】
2009544602.tif 000068
【表２０】
2009544602.tif 000069
【０６１４】
【表２１】
2009544602.tif 000070
【表２２】
2009544602.tif 000071
【表２３】
2009544602.tif 000072
【表２４】
2009544602.tif 000073
【０６１５】
【表２５】
2009544602.tif 000074
【表２６】
2009544602.tif 000075
【表２７】
2009544602.tif 000076
【０６１６】
【表２８】
2009544602.tif 000077
【表２９】
2009544602.tif 000078
【表３０】
2009544602.tif 000079
【０６１７】
【表３１】
2009544602.tif 000080
【表３２】
2009544602.tif 000081
【表３３】
2009544602.tif 000082
【０６１８】
【表３４】
2009544602.tif 000083
【表３５】
2009544602.tif 000084
【表３６】
2009544602.tif 000085
【０６１９】
【表３７】
2009544602.tif 000086
【表３８】
2009544602.tif 000087
【表３９】
2009544602.tif 000088
【０６２０】
【表４０】
2009544602.tif 000089
【表４１】
2009544602.tif 000090
【表４２】
2009544602.tif 000091
【０６２１】
【表４３】
2009544602.tif 000092
【表４４】
2009544602.tif 000093
【表４５】
2009544602.tif 000094
【０６２２】
【表４６】
2009544602.tif 000095
【０６２３】
均等物
上記の実施例は、本発明を説明する目的のために提供されているもので、いかなる限定を本発明の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。非常に多くの改変および変更が、本発明の基本的原則から逸脱することなく、実施例中に説明されている発明の特定の態様になされ得ることが容易に明らかであり得る。こうした改変および変更は、この出願によって包含されていることを意図している。
【図１】
2009544602.tif 000110
【図２】
2009544602.tif 000111
【図３】
2009544602.tif 000112
【図４】
2009544602.tif 000113
【図５】
2009544602.tif 000114
【図６】
2009544602.tif 000115
【図７】
2009544602.tif 000116
【図８】
2009544602.tif 000117
【図９】
2009544602.tif 000118
【国際調査報告】
2009544602.tif 000119
2009544602.tif 000120
2009544602.tif 000121