(57)【要約】  本発明は、微小血管障害の処置および／または予防のための、および、また微小血管障害を処置および／または予防する薬剤を製造するための、選択的Ｘａ因子阻害剤、特に式（Ｉ）のオキサゾリジノンの使用に関連する。【化１】2009511513.tif 000089
2009511513.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微小血管障害を処置および／または予防する薬剤の製造のための
式（Ｉ）：
【化１】
2009511513.tif 000087
｛式中、
Ｒ１は、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルからなる群からのラジカルによって５の位置で置換されている、２−チオフェンを表し、
Ｒ２は、Ｄ−Ａ−
［ここで、
ラジカル“Ａ”は、フェニレンを表し；
ラジカル“Ｄ”は、飽和した５−員または６−員の複素環
（この複素環は、窒素原子を介して“Ａ”と結合しており、
この結合している窒素原子に隣接してカルボニル基を有しており、そして、
この複素環において、環炭素原子は、群Ｓ、ＮおよびＯからのヘテロ原子によって置換されていてもよい）
を表す；
（ここで、オキサゾリジノンとの結合に関してメタ位の前記に定義された基“Ａ”は、所望により、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノから成る群からのラジカルによってモノ−またはジ置換されていてもよい）］
を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素を表す｝
の化合物またはその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物のひとつの使用。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、式：
【化２】
2009511513.tif 000088
の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
閉塞性症候群、特に皮膚および他の器官に生じる閉塞性症候群、血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）の一次的形態、特に血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）および溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、ＴＭＡの二次的形態、特に感染症、薬物摂取、心内膜炎、コラノゲノシス、悪性腫瘍、移植後および妊娠時に起こるＴＭＡの二次的形態、糖尿病性微小血管障害（特に糖尿病性網膜症、糸球体症、栄養疾患および糖尿病性壊疽）、肝静脈閉塞性疾患、脳血管炎および胎盤微小血栓症、およびそれから生じる反復流産、を処置および／または予防する薬剤の製造のための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物のひとつの使用。
【請求項４】
微小血管障害の場合に生じる有害な毛細管芽状突起を処置および／または予防する薬剤を製造するための請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物のひとつの使用。
【請求項５】
有効な量の、請求項１または２に記載の少なくとも一つの化合物、または請求項１または２に記載の少なくとも一つの化合物と不活性な非毒性の医薬的に適切な賦形剤を組み合わせて含んでなる薬剤を投与することによる、ヒトおよび動物の微小血管障害を制御する方法。
【請求項６】
有効な量の、請求項１または２に記載の少なくとも一つの化合物、または請求項１または２に記載の少なくとも一つの化合物と不活性な非毒性の医薬的に適切な賦形剤を組み合わせて含んでなる薬剤を投与することによる、ヒトおよび動物の微小血管障害の場合に生じる有害な毛細管芽状突起を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微小血管障害の処置および／または予防のための、選択的Ｘａ因子阻害剤、特に式（Ｉ）のオキサゾリジノンの使用、および微小血管障害を処置および／または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）のオキサゾリジノンは、ＷＯ ０１／０４７９１９から知られており、そして特に、血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤として、そして抗凝固剤としての働きをする。
【０００３】
式（Ｉ）のオキサゾリジノンは、選択的Ｘａ因子阻害剤であり、とりわけＦＸａのみを阻害する。非常に多くの動物モデルにおいて(U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM. Scarborough, C K. Marlowe, PW. Wong, P. Hua Lin, SJ. Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in models of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; K. Tsong Tan, A. Makin, G. YH Lip, Factor X inhibitors, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799; J. Ruef, HA. Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781; MM. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, V267; ML. Quan, JM. Smallheer, The race to an orally active Factor Xa inhibitor, Recent advances, J. Current Opinion in Drug discovery & Development 2004, 7, 460-469参照)、また患者での臨床研究において(The Ephesus Study, Blood 2000, 96, 490a; The Penthifra Study, Blood 2000, 96, 490a; The Pentamaks Study, Blood 2000, 96, 490a-491a; The Pentathlon 2000 Study, Blood 2000, 96, 491a参照)、Ｘａ因子阻害剤の抗血栓作用を示すことが可能であった。それ故、Ｘａ因子阻害剤は、血栓塞栓症の予防および／または処置のための薬剤に好んで使用することができる。選択的ＦＸａ阻害剤は、広範な治療領域を示す。非常に多くの動物実験研究において、ＦＸａ阻害剤は、血栓症のモデルで、出血時間の延長作用を伴わないか、またはほんのわずかである、抗血栓作用を示すことが可能であった(RJ Leadly, Coagulation factor Xa inhibition: biological background and rationale, Curr Top Med Chem 2001; 1, 151-159参照)。それ故、選択的ＦＸａ阻害剤を用いる抗凝固の場合、ケースバイケースの投与量は、必要ではない。
【０００４】
微小血管障害は、微小および非常に微小な血管の狭窄と血栓によって引き起こされる症候群である。微小血管障害のしばしば見られる原因は、近位血管の微小血栓が塞栓を起こすこと、過剰な血小板の活性化を伴う内皮損傷および凝固である。すなわち、微小血管障害の病因では、内皮の不具合が重要な病態生理学上のベースである。血管の通常の、損なわれていない内皮ライニングは、非血栓形成性(athrombogenic)である。損傷の場合、内皮の血栓形成特性が支配的となる。その結果生じる血栓は、微小血管障害性溶血、微小血管の閉塞および組織虚血を導く。
【０００５】
驚くべきことに、選択的Ｘａ因子阻害剤、特に式（Ｉ）のオキサゾリジノンが、微小血管障害の処置および予防に適切でもあることが今や見出された。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、微小血管障害を処置および／または予防する薬剤の製造のための選択的Ｘａ因子阻害剤の使用に関する。
【０００７】
本発明は、特に、微小血管障害を処置および／または予防する薬剤の製造のための、式（Ｉ）：
【化１】
2009511513.tif 000003
｛式中：
Ｒ１は、所望により、ベンゾ縮合(benzo-fused)されていることもあるチオフェン（チエニル）［所望により一置換または多置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２は、任意の所望の有機ラジカルを表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または相異なり、そして水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す｝
の化合物、およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物の使用に関する。
【０００８】
式（Ｉ）において、
Ｒ１は、所望により、ベンゾ縮合(benzo-fused)されていることもあるチオフェン（チエニル）［所望により、ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；アミノメチル；（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、所望により、その部分でハロゲンによって一置換または多置換されていてもよい）；（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ；イミダゾリニル；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；カルバモイル；およびモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルから成る群からのラジカルによって、一置換または多置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２は、次の基の一つを表す、
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−、
《上記において、
ラジカル“Ａ”は、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、特にフェニルまたはナフチル、更に特に好ましくはフェニルを表し；
ラジカル“Ｂ”は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯから成る群からの３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖メンバー、特に２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖メンバーを含む、５−員または６−員の芳香族複素環を表し、
ラジカル“Ｄ”は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯから成る群からの３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖メンバーを含んでいる、飽和または部分不飽和の単環または二環式の、所望によりベンゾ縮合されていることもある４〜９員の複素環を表し；
ラジカル“Ｍ”は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または共有結合を表す；
【０００９】
〈上記において、
前記に定義されている基“Ａ”、“Ｂ”、および“Ｄ”は、それぞれの場合において、所望により、ハロゲン;トリフルオロメチル;オキソ;シアノ;ニトロ;カルバモイル;ピリジル; （Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル；（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシメチルオキシ；（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキルカルボニル；−ＣＯＯＲ２７；−ＳＯ２Ｒ２７；−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＲ３０；−ＮＲ３０Ｒ３１；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルから成る群からのラジカルによって一置換または多置換されていてもよい
｛上記において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、所望により、その部分で、シアノ;−ＯＲ２７；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９から成る群からのラジカルによって置換されていてもよい
［上記において、
ｖは、０または１であり、そして、
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、カルバモイル、トリフルオロメチル、フェニルまたはピリジルであり、
および／または、
Ｒ２７およびＲ２８またはＲ２７およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの、同一または相異なる、３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子を有している、飽和または部分不飽和の５−から７−員の複素環を形成する、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９または−ＣＯＲ３３であり
（上記において、
Ｒ３３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、所望により、フェニルまたはアセチルによって置換されていてもよい）、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニルまたはブチロラクトンである）］｝〉》、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または相異なり、そして水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物の使用が本明細書中で好ましい。
【００１０】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ１は、チオフェン（チエニル）、特に２−チオフェン｛これは、所望により、ハロゲン（好ましくは、塩素または臭素）、アミノ、アミノメチルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（好ましくはメチル）［ここで、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルラジカルは、所望により、その部分でハロゲン（好ましくはフッ素）によって一置換または多置換されていてもよい］によって一置換または多置換されていてもよい｝を表し、
Ｒ２は、次の基の一つを表す、
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−、
《上記において：
ラジカル“Ａ”は、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、特にフェニルまたはナフチル、更に特に好ましくはフェニルを表し；
ラジカル“Ｂ”は、群Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯからの３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖メンバー、特に２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖メンバーを含む、５−員または６−員の芳香族複素環を表し、
ラジカル“Ｄ”は、群Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯからの３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖メンバーを含んでいる、
飽和または部分不飽和の４員〜７員の複素環を表し；
ラジカル“Ｍ”は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−または共有結合を表す；
【００１１】
〈上記において、
前記に定義されている基“Ａ”、“Ｂ”、および“Ｄ”は、それぞれの場合において、所望により、ハロゲン;トリフルオロメチル;オキソ;シアノ;ニトロ;カルバモイル;ピリジル; （Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル；（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−ＣＯＯＲ２７；−ＳＯ２Ｒ２７；−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＲ３０；−ＮＲ３０Ｒ３１；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルから成る群からのラジカルによって一置換または多置換されていてもよい
｛上記において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、所望により、その部分で、シアノ;−ＯＲ２７；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９から成る群からのラジカルによって置換されていることもある
［上記において、
ｖは、０または１であり、そして、
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
および／または、
Ｒ２７およびＲ２８またはＲ２７およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの、同一または相異なる、３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子を有している、飽和または部分不飽和の５員−から７−員の複素環を形成する、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールカルボニル、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたは−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９である］｝〉》、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または相異なり、そして水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す、
一般式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物の使用が本明細書中で同様に好ましい。
【００１２】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ１は、チオフェン（チエニル）、特に２−チオフェン｛これは、所望により、ハロゲン（好ましくは、塩素または臭素）、または（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（好ましくはメチル）、［ここで、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルラジカルは、所望により、その部分でハロゲン（好ましくはフッ素）によって一置換または多置換されていてもよい］によって一置換または多置換されていてもよい｝を表し、
Ｒ２は、次の基の一つを表す、
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−、
《上記において、
ラジカル“Ａ”は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルを表し；
ラジカル“Ｂ”は、群Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯからの２個までのヘテロ原子を含む、５−員または６−員の芳香族複素環を表し、
ラジカル“Ｄ”は、群Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯからの２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖メンバーを含んでいる、
飽和または部分不飽和の５−員または６−員の複素環を表し；
ラジカル“Ｍ”は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または共有結合を表す；
〈上記において、
前記に定義されている基“Ａ”、“Ｂ”、および“Ｄ”は、それぞれの場合において、所望により、ハロゲン;トリフルオロメチル;オキソ;シアノ;ピリジル; （Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＨ；−ＮＲ３０Ｒ３１；（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから成る群からのラジカルによって一置換または多置換されていることもある
｛上記において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、所望により、その部分で、シアノ;−ＯＨ；−ＯＣＨ３；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９から成る群からのラジカルによって置換されていてもよい
［上記において、
ｖは、０または１のどちらかであり（好ましくは０）、そして、
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルあるいはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
および／または、
Ｒ２７およびＲ２８またはＲ２７およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの、同一または相異なる、２個までのヘテロ原子を有している、飽和または部分不飽和の５−員から７−員の複素環を形成することができる、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルまたはフェニルカルボニルである］｝〉》、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または相異なり、そして水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す、
一般式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用が本明細書中で特に好ましい。
【００１３】
一般式（Ｉ）において：
Ｒ１は、２−チオフェン［所望により、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群からのラジカルによって、５−位において置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２は、次の基の一つを表す、
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−、
《上記において：
ラジカル“Ａ”は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルを表し；
ラジカル“Ｂ”は、群Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯからの２個までのヘテロ原子を含む、５−員または６−員の芳香族複素環を表し、
ラジカル“Ｄ”は、窒素原子(a nitrogen atom)および所望により、更に群Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯからのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖メンバー(optionally a further heteroatom and /or hetero chain member from the series S, SO,SO2 and O)を含んでいるか；あるいは２個までの群Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯからのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖メンバーを含んでいる、飽和または部分不飽和の５−員または６−員の複素環を表し；
ラジカル“Ｍ”は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または共有結合を表す；
【００１４】
〈上記において、
前記に定義されている基“Ａ”、“Ｂ”、および“Ｄ”は、それぞれの場合において、所望により、ハロゲン;トリフルオロメチル;オキソ;シアノ;ピリジル; （Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＨ；−ＮＲ３０Ｒ３１；（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；およびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから成る群からのラジカルによって一置換または多置換されていることもある
｛上記において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、所望により、その部分で、シアノ;−ＯＨ；−ＯＣＨ３；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９から成る群からのラジカルによって置換されていることもある
［上記において：
ｖは、０または１のどちらかであり（好ましくは０）、そして、
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルあるいはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるか
および／または、
Ｒ２７およびＲ２８またはＲ２７およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの、同一または相異なる、２個までのヘテロ原子を有している、飽和または部分不飽和の５−員から７−員の複素環を形成することができる、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルまたはフェニルカルボニルである］｝〉》、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または相異なり、そして水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す、
一般式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物の使用が本明細書中で特に好ましい。
【００１５】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ１は、２−チオフェン［塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群からのラジカルによって、５−位において置換されている］を表し、
Ｒ２は、Ｄ−Ａ−
（ここで：
ラジカル“Ａ”は、フェニレンを表し；
ラジカル“Ｄ”は、飽和５−員または６−員の複素環を表し、
これは、窒素原子を介して“Ａ”に結合しており、
これは、連結している窒素原子にじかに隣接してカルボニル基を有し、
且つこの中で環炭素メンバーは、群Ｓ、ＮおよびＯからのヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
ここで、
前記に定義されている基“Ａ”は、所望により、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノから成る群からのラジカルによって、オキサゾリジノンへの結合に対してメタ位でモノ−またはジ置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素を表す、
一般式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物の使用が本明細書中で特別に好ましい。
【００１６】
同様に、本明細書において、次の式：
【化２】
2009511513.tif 000004
を有する化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物の使用が特別に好ましい。
【００１７】
オキサゾリジノンは、本来は、本質的には抗生物質としての、散発的にはまたＭＡＯ阻害剤およびフィブリノーゲンアンタゴニスト(概説: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625)として述べられていただけであり、その場合は、小さな５−［アシルアミノメチル］基（好ましくは５−［アセチルアミノメチル］）が抗菌活性に必須であるようである。
【００１８】
モノ−もしくは多置換フェニル基がオキサゾリジノン環のＮ原子に結合していることができ且つオキサゾリジノン環の５−位に非置換Ｎ−メチル−２−チオフェンカルボキサミド基を含むことができる置換アリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノンならびに抗菌的な活性物質としてのその使用は、米国特許明細書ＵＳ５ ９２９ ２４８、ＵＳ５ ８０１ ２４６、ＵＳ５ ７５６ ７３２、ＵＳ５ ６５４ ４３５、ＵＳ５ ６５４ ４２８およびＵＳ５ ５６５ ５７１から知られている。
【００１９】
その上、ベンズアミジン−含有オキサゾリジノンは、Ｘａ因子阻害剤またはフィブリノーゲン拮抗薬の合成における合成中間体として知られている（ＷＯ ９９／３１０９２、ＥＰ ０６２３６１５）。
【００２０】
本発明によって使用することができる化合物、本発明による化合物として下記にも述べられている化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物；下記に言及されている式の式（Ｉ）によって含まれている化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物；そして下記に実施例として言及されている式（Ｉ）によって含まれている化合物、およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物（式（Ｉ）によって含まれ、下記に述べられている化合物が、まだ、塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物ではないならば）である。
【００２１】
その構造によっては、本発明による化合物は立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。それ故、本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物の使用を含む。
【００２２】
本発明による化合物が互変異性体で存在しうる場合は、本発明は、互変異性体形態のすべての使用を含んでなる。
【００２３】
本発明では、好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。それ自身は、医薬的な適用が適切ではないが、たとえば、本発明による化合物を単離または精製する場合に使用することができる塩もまた含まれる。
【００２４】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、および安息香酸のような鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩が含まれる。
【００２５】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、また、例として且つ好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１〜１６Ｃ原子を有する有機アミン類（例として且つ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩のような通例の塩基の塩が含まれる。
【００２６】
本発明では、溶媒和物は、溶媒分子と配位結合して（coordination)、固体または液体状態の複合体を形成する本発明化合物のそれらの形態を指す。水和物は、配位結合が、水との間でおこなわれる溶媒和物の特定の形態である。本発明では、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２７】
更に、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグの使用もまた含んでなる。用語“プロドラッグ”は、それ自身、生物学的に活性であってもよいし、不活性であってもよいが、体内での滞留の間に変換されて（たとえば、代謝的または加水分解によって）本発明による化合物を生成する化合物を含んでなる。
【００２８】
本発明では、別途述べない限り、置換基は次の意味を有する：
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。塩素およびフッ素が好ましい。
（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基を表す。挙げることができる例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアルキル基、例えば（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルはこの定義から同様にして誘導される。一般に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが好ましい。
【００２９】
他のより複雑な置換基の対応する構成要素(constituent)の意味も、この定義から誘導されるが、例えばアルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルカノイルアルキル、アミノアルキルまたはアルキルアミノアルキルのような場合である。
【００３０】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を表す。挙げることができる例は：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。もっと少ない炭素原子を有する対応するシクロアルキル基、例えば（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルはこの定義から同様にして誘導される。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００３１】
他のより複雑な置換基、例えばシクロアルカノイルの対応する構成要素の意味は、同様にして誘導される。
【００３２】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルケニル基を表す。２〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルケニル基が好ましい。挙げることができる例は：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブタ−２−エン−１−イルである。
【００３３】
（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルコキシ基を表す。挙げることができる例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、ｎ−ヘプトキシおよびｎ−オクトキシである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアルコキシ基、例えば（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシはこの定義から同様にして誘導される。一般に（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシが好ましい。
【００３４】
他のもっと複雑な置換基、例えばアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルコキシカルボニルの対応する構成要素の意味は、この定義から同様にして誘導される。
【００３５】
モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており且つそれぞれ１〜４個の炭素原子を有する１個の直鎖状もしくは分枝状または２個の同一もしくは相異なる直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基を有するアミノ基を表す。挙げることができる例は：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００３６】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルは、１−位において二重結合している酸素原子を有し且つ１−位を介して結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基を表す。挙げることができる例は：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイルである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアルカノイル基、例えば（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルはこの定義から同様にして誘導される。一般に（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルが好ましい。
【００３７】
他のもっと複雑な置換基、例えばシクロアルカノイルおよびアルカノイルアルキルの対応する構成要素の意味は、この定義から同様にして誘導される。
【００３８】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルカノイルは、カルボニル基を介して結合している上記で定義した３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。
【００３９】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシメチルオキシは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルカノイルオキシメチルオキシ基を表す。挙げることができる例は：アセトキシメチルオキシ、プロピオンオキシメチルオキシ、ｎ−ブチルオキシ(butyroxy)メチルオキシ、ｉ−ブチルオキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシメチルオキシである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアルカノイルオキシメチルオキシ基、例えば（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルオキシメチルオキシはこの定義から同様にして誘導される。一般に（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルオキシメチルオキシが好ましい。
【００４０】
（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を表す。挙げることができる例は：フェニル、ナフチル、フェナントレニルおよびアントラセニルである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアリール基、例えば（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールはこの定義から同様にして誘導される。一般に（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールが好ましい。
【００４１】
他のもっと複雑な置換基、例えばアリールカルボニルの対応する構成要素の意味は、この定義から同様にして誘導される。
【００４２】
群Ｓ、Ｏ、Ｎおよび／またはＮＯ（Ｎ−オキシド）からの３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖メンバーを有する（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールまたは５員〜１０員の芳香族複素環は、複素環式芳香族の環炭素原子を介して、所望により、また複素環式芳香族の環窒素原子を介して結合している単環式もしくは二環式複素環式芳香族を表す。挙げることができる例は：ピリジル、ピリジル Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルである。もっと小さい環の大きさを有する対応する複素環、例えば５−員もしくは６−員芳香族複素環はこの定義から同様にして誘導される。一般に５員−もしくは６−員芳香族複素環、例えばピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、フリルおよびチエニルが好ましい。
【００４３】
他のもっと複雑な置換基、例えば（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニルの対応する構成要素の意味は、この定義から同様にして誘導される。
【００４４】
群Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）および／またはＯからの３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖メンバーを有する３員〜９員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式の、所望によりベンゾ縮合されていることもある複素環は、１個もしくはそれより多い二重結合を含有することができ、単環式もしくは二環式であることができ、２個の隣接環炭素原子にベンゼン環が縮合していることができ且つ環炭素原子または環窒素原子を介して結合している複素環を表す。挙げることができる例は：テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１,２−ジヒドロピリジニル、１,４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル Ｎ−オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル、１,４−ジアゼピニルおよびシクロヘキシルである。ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
【００４５】
もっと小さい環の大きさを有する対応する環、例えば５員〜７員環はこの定義から同様にして誘導される。
【００４６】
一般式（Ｉ）の化合物は、択一的方法
［Ａ］
〈一般式（ＩＩ）
【化３】
2009511513.tif 000005
［式中、
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で示した意味を有する］
の化合物を
一般式（ＩＩＩ）
【化４】
2009511513.tif 000006
［式中、
基Ｒ１は上記で示した意味を有する］
のカルボン酸と、
あるいは、対応するカルボニルハライド、好ましくは塩化カルボニルと、あるいはまた、上記で定義した一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸の対応する対称もしくは混合カルボン酸無水物と、
不活性溶媒中で、所望により、活性化剤もしくはカップリング剤および／または塩基の存在下で反応させ、一般式（Ｉ）
【化５】
2009511513.tif 000007
［式中、
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で示した意味を有する］
の化合物を生成させる〉に従うか、
【００４７】
あるいはまた、択一的方法
［Ｂ］
〈一般式（ＩＶ）
【化６】
2009511513.tif 000008
［式中、
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で示した意味を有する］
の化合物を、不活性溶媒中で適切な選択的酸化剤を用いて、
一般式（Ｖ）
【化７】
2009511513.tif 000009
［式中、
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で示した意味を有する］
の対応するエポキシドに変換せしめ、
そして、
不活性溶媒中で、所望により、触媒の存在下で、一般式（ＶＩ）
Ｒ２−ＮＨ２ （ＶＩ）
［式中、
基Ｒ２は上記で示した意味を有する］
のアミンと反応させることにより、
一般式（ＶＩＩ）
【化８】
2009511513.tif 000010
［式中、
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で示した意味を有する］
の化合物を最初に製造し、
そして、
引き続いて、不活性溶媒中で、ホスゲンもしくはホスゲン同等物、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、それらを環化して、
一般式（Ｉ）
【化９】
2009511513.tif 000011
［式中、
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で示した意味を有する］
の化合物にせしめる〉に従うかのどちらか
【００４８】
｛Ｒ２が、ＮおよびＳより成る群からの１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なるヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の環式炭化水素基を含んでいる場合、
択一的方法［Ａ］および択一的方法［Ｂ］の両方において、
選択的酸化剤で酸化せしめて、対応するスルホン、スルホキシドまたはＮ−オキシドを生成することを引き続いて行うことができ、
および／または、
このようにして製造された化合物が、分子中にシアノ基を含んでいる場合、
択一的方法［Ａ］および択一的方法［Ｂ］の両方において、
通例の方法を用いてこのシアノ基をアミド化することを引き続いて行うことができ、
および／または、
このようにして製造された化合物が分子中にＢＯＣアミノ−保護基を含んでいる場合、
択一的方法［Ａ］および択一的方法［Ｂ］の両方において、
通例の方法を用いてこのＢＯＣアミノ−保護基を除去させることを通例の方法を用いて引き続いて行うことができ、
および／または、
このようにして製造された化合物が分子中にアニリンまたはベンジルアミン基を含んでいる場合、
択一的方法［Ａ］および択一的方法［Ｂ］の両方において、
このアミノ基を、カルボン酸、カルボン酸無水物、塩化カルボニル、イソシアネート、スルホニルクロリドまたはアルキルハライドのような異なる試薬と反応させることを、引き続いて行い、対応する誘導体を生成することができ、
および／または、
このようにして製造した化合物が分子中にフェニル環を含んでいる場合、
択一的方法［Ａ］および択一的方法［Ｂ］の両方において、
クロロスルホン酸と反応させ、次にアミンと反応させ、対応するスルホンアミドを生成することを、引き続いて行うことができる｝
によって製造することができる。
【００４９】
このプロセスは、例として次の反応スキームによって図解することができる：
［Ａ］
【化１０】
2009511513.tif 000012
【００５０】
［Ｂ］
【化１１】
2009511513.tif 000013
【００５１】
前記に述べられた、所望により行われる酸化工程は、例として次の反応スキームによって図解することができる：
【化１２】
2009511513.tif 000014
【００５２】
本明細書中上記に述べられたプロセスに適切な溶媒は、反応条件下で不活性な有機溶媒である。これらには、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエチレンまたはトリクロロエチレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン、ヘキサメチルホスホルアミド(hexamethylphosphoramide)あるいは水が含まれる。
上記で挙げた溶媒の溶媒混合物も同様に用いることもできる。
【００５３】
本明細書中、上記に述べられた方法に好適な活性化剤またはカップリング剤は、この目的のために通例用いられる試薬、例えばＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・Ｈ２Ｏなどである。
【００５４】
好適な塩基は通例の無機または有機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたはナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドあるいはアミド類、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドあるいはアミン類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはピリジンが含まれる。
【００５５】
塩基は、本明細書では、一般式（ＩＩ）の化合物の１モルを基準として、１〜５モル、好ましくは１〜２モルの量で用いられ得る。
【００５６】
反応は一般に−７８℃〜還流温度の温度範囲内、好ましくは０℃〜還流温度の範囲内で行われる。
【００５７】
大気圧、加圧または減圧（例えば０.５〜５バールの範囲内）で反応を行うことができる。一般に反応は大気圧で行われる。
【００５８】
エポキシドの製造および所望によりスルホン、スルホキシドまたはＮ−オキシドを生成するために行われる酸化の両方のための可能性のある選択的酸化剤は、たとえば、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）、モノペルオキシフタル酸または四酸化オスミウムである。
エポキシドの製造に関しては、この目的のために通例の製造条件が用いられる。
【００５９】
所望により、スルホン、スルホキシドまたはＮ−オキシドを生成するために行われる酸化のためのより詳細なプロセス条件に関しては、以下の文献を参照することができる：M. R. Barbachyn et al.,J . Med. Chem. 1996, 39, 680および、またＷＯ ９７／１０２２３。
更に、実験部分に示す実施例１４〜１６が参照される。
【００６０】
所望により行われるアミド化は、通例の条件下で行われる。更なる詳細に関しては、実施例３１〜３５および１４０〜１４７を参照することができる。
【００６１】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物はこの技術分野における当業者にそれ自体公知であるか、あるいは通例の方法に従って製造することができる。オキサゾリジノンの場合、特に必要な５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジンに関しては、ＷＯ ９８／０１４４６；ＷＯ ９３／２３３８４；ＷＯ ９７／０３０７２；J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673を参照されたい。
【００６２】
本発明によって用いることができる式（Ｉ）の好ましい化合物は、実施例４４からの化合物である５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドである。
【００６３】
本発明の意味において、用語、微小血管障害は、閉塞性症候群を含み、それは、特に、皮膚および他の器官に発生する閉塞性症候群である。
【００６４】
用語、微小血管障害は、更に、血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）の一次的形態(primary forms)、たとえば、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）および溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）を含んでなる。ＴＴＰは、器官のすべてを攻撃することがありうる、微小血管内の微小血栓形成に伴う血管内凝固の発生によって特徴付けられている。ＨＵＳは、微小循環中の血小板凝集、溶血、血栓症およびそれに引き続く多臓器障害が発生する、急性症候群である。用語、ＴＭＡは、また、特に、感染症、薬剤服用(とりわけ、サイクロスポリン、マイトマイシン、メタミゾール)、心内膜炎、コラゲノシス(collagenosis)、悪性腫瘍、移植の後、および妊娠中に起こる、二次的形態(secondary forms)を含む。
【００６５】
更に、たとえば、糖尿病性微小血管障害(糖尿病性網膜症、糸球体症、栄養疾患、糖尿病性壊疽)、そして、また、肝臓静脈閉塞性疾患、脳血管炎、および胎盤微小血栓症およびその結果生じる反復流産、もまた処置できる。
【００６６】
本発明は、更に、閉塞性症候群（特に、皮膚およびその他の器官に発生する閉塞性症候群）、血栓性微小血管障害(ＴＭＡ)の一次的形態(primary forms)、特に、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）および溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、ＴＭＡの二次的形態、特に、感染症、薬剤服用、心内膜炎、コラゲノシス(collagenosis)、悪性腫瘍、移植の後のＴＭＡの二次的形態、および 妊娠中に起こるＴＭＡの二次的形態、糖尿病性微小血管障害(特に、糖尿病性網膜症、糸球体症、栄養疾患および糖尿病性壊疽)、肝臓静脈閉塞性疾患、脳血管炎、および胎盤微小血栓症およびその結果生じる反復流産、を処置および／または予防する薬剤の製造のための選択的Ｘａ因子阻害剤の使用に関する。
【００６７】
本発明は、更に、閉塞性症候群（特に、皮膚およびその他の器官に発生する閉塞性症候群）、血栓性微小血管障害(ＴＭＡ)の一次的形態(primary forms)、特に、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）および溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、ＴＭＡの二次的形態、特に、感染症、薬剤服用、心内膜炎、コラゲノシス(collagenosis)、悪性腫瘍、移植の後のＴＭＡの二次的形態、および妊娠中に起こるＴＭＡの二次的形態、糖尿病性微小血管障害(特に、糖尿病性網膜症、糸球体症、栄養疾患および糖尿病性壊疽)、肝臓静脈閉塞性疾患、脳血管炎、および胎盤微小血栓症 およびその結果生じる反復流産、を処置および／または予防する薬剤の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【００６８】
特に、たとえば、網膜症の場合のような血中酸素減少部分における、進行性損傷の場合は、網膜内での新血管新生（血管形成）そして硝子体出血そして網膜内での網膜はく離が起こる。組織トロンボプラスチン（組織因子；ＴＦ）によって誘起される血液凝固の活性化は、血管形成を促す。多くのプロテアーゼ（因子ＶＩＩａ、ＴＦ−ＶＩＩａ−Ｘａ複合体、因子ＦＸａ、トロンビン）およびそれらの受容体、ＰＡＲ１、ＰＡＲ２（プロテアーゼ活性化受容体(protease-activatable receptors))は、このプロセスに関与している。Ｘａ因子の阻害によって、トロンビンの形成は阻害され、こうしてＰＡＲ１の活性化、更なるトロンビンによるＶＩＩａの発生そして、これに引き続いて、ＴＦ−ＶＩＩａ−によって介在されるＰＡＲ１およびＰＡＲ２の活性化、そして、またＦＸａによるＰＡＲ２の活性化も阻害される。それ故、ＦＸａ阻害剤は、また微小血管障害の場合に生じる有害な毛細管芽状突起(capillary buds)を軽減させ、または防止するため適切である。
【００６９】
本発明は、更に、微小血管障害の場合に生じる有害な毛細管芽状突起を処置および／または予防する薬剤の製造のための選択的Ｘａ因子阻害剤の使用に関する。
【００７０】
本発明は、更に、微小血管障害の場合に生じる有害な毛細管芽状突起(capillary buds)を処置および／または予防する薬剤の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明は、更に、有効量の少なくとも一つの選択的Ｘａ因子阻害剤の、または少なくとも一つの選択的Ｘａ因子阻害剤を、不活性な、非毒性の医薬的に適切な賦形剤と共に含んでなる薬剤の、投与によって、ヒトおよび動物の微小血管障害を制御する方法に関する。
【００７２】
本発明は、更に、有効量の少なくとも一つの本発明による化合物の、または少なくとも一つの本発明による化合物を、不活性な、非毒性の医薬的に適切な賦形剤と共に含んでなる薬剤の、投与によって、ヒトおよび動物の微小血管障害を制御する方法に関する。
【００７３】
本発明は、更に、有効量の少なくとも一つの選択的Ｘａ因子阻害剤の、または少なくとも一つの選択的Ｘａ因子阻害剤を、不活性な、非毒性の医薬的に適切な賦形剤と共に含んでなる薬剤の、投与によって、ヒトおよび動物の微小血管障害の場合に生じる有害な毛細管芽状突起(capillary buds)を制御する方法に関する。
【００７４】
本発明は、更に、有効量の少なくとも一つの本発明による化合物の、または少なくとも一つの本発明に化合物を、不活性な、非毒性の医薬的に適切な賦形剤と共に含んでなる薬剤の、投与によって、ヒトおよび動物の微小血管障害の場合に生じる有害な毛細管芽状突起(capillary buds)を制御する方法(procedure)に関する。
【００７５】
本発明による使用にあわせて調製されるか、あるいは、本発明によって使用される薬剤は、少なくとも一つの本発明による化合物を、通例、一つまたはそれ以上の不活性な、非毒性の医薬的に適切な賦形剤と一緒に含む。
【００７６】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、それは、たとえば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳の経路のような適切な方法で、またはインプラントまたはステントとして投与することができる。
こうした投与ルートに、本発明による化合物は適切な投与形態で投与することができる。
【００７７】
経口投与の場合、適切な投与形態は、先行技術にしたがって機能する形態であり、本発明による化合物を急速および／または改変された形で放出する形態であって、それらは結晶および／または非晶および／または溶解形態で本発明による化合物を含んでおり、たとえば、錠剤（非被覆錠剤または被覆錠剤であり、たとえば、腸溶性コーティング、または遅延溶解コーティング、不溶性コーティングがあり、これらは本発明による化合物の放出を制御する）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（たとえば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または溶液である。
【００７８】
非経口投与は、吸収ステップを回避するか（たとえば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在（たとえば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）しておこなうことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、または無菌散剤の形態での注射および点滴製剤がある。
【００７９】
他の投与ルートの適切な例としては、たとえば、吸入医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザ）、点鼻用滴剤、溶液、スプレー、舌、舌下、または口内へ投与する錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、振蕩剤（shake mixtures)）、脂肪親和性懸濁液（lipophilic suspensions)、軟膏、クリーム、経皮治療系（たとえば、貼付剤）、ミルク、ペースト、発泡剤、ダスティングパウダー（dusting powders）、インプラントまたはステントがある。
経口および非経口投与、特に経口投与が優先される。
【００８０】
本発明による化合物は、上述した投与形態に変換することができる。これは、不活性な非毒性の薬学的に好適な賦形剤と混和することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。こうした賦形剤には、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子(たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（たとえば、酸化鉄のような無機色素）および矯味および／または矯臭剤が含まれる。
【００８１】
通例、非経口投与の場合、約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇ（体重）を投与し、有効な結果を達成することが有利であることが判明している。経口投与の場合は、投与量は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、そして更に特に好ましくは０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【００８２】
しかしながら、所望の場合には、特に、体重、投与ルート、活性物質に対するそれぞれ個々の応答、製剤の特質および投与がなされる時間または間隔いかんによって、言及した量を逸脱することも必要であり得る。したがって、上述の最小量より少ない量で済ますことで十分である場合もあり得ることであり、一方、他の場合では、言及した上限を超えなければならない。より多い量を投与する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回のそれぞれ個々の投与量に分割することが望ましいといえる。
【００８３】
本発明は、下記の実施例によって説明される。この発明は、こうした実施例に限定されることはない。
【００８４】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に述べない限り、重量パーセンテージであり；部（パート）は重量による部である。溶媒比、希釈比、および液体／液体溶液の濃度データは、特段述べない限り、それぞれの場合、体積に関連するものである。
【実施例】
【００８５】
実施例
Ａ．生理学的活性の評価
式（Ｉ）の化合物は、特に血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、プラスミンまたはトリプシンのような他のセリンプロテアーゼを同様には阻害しないか、あるいはそれらを極めて高い濃度でのみ阻害する。
【００８６】
Ｘａ因子阻害の場合のＩＣ５０値が、他のセリンプロテアーゼ、特にプラスミンおよびトリプシンの阻害の場合のＩＣ５０値と比較し、少なくとも１００倍だけ小さい血液凝固因子Ｘａのこうした阻害剤は、“選択的”であると称される（選択性を試験する方法に関して、下記に述べられている実施例Ａ.ａ.１）およびＡ.ａ.２）の試験方法を参照する）。
【００８７】
本発明によって使用することができる化合物の有利な薬理学的特性は、次の方法によって判定することができる。
【００８８】
ａ）試験内容（イン・ビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の測定
ヒトＸａ因子（ＦＸａ）の酵素活性が、ＦＸａに特異的な発色性基質変換を用いて測定される。ここでは、Ｘａ因子によって、発色性基質からｐ−ニトロアニリンが分解される。この判定は、次のようにマイクロタイタープレート中で行われる。
試験薬物を、様々な濃度でＤＭＳＯに溶解し、２５℃で１０分間、ヒトＦＸａ（０.５ｎｍｏｌ／ｌ、５０ｍｍｏｌ／ｌのトリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］に溶解、１５０ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ｐＨ＝８.３）と共にインキュベートする。純粋ＤＭＳＯが対照として使用される。次いで発色性基質（１５０μｍｏｌ／ｌ Pefachrome（登録商標） PentapharmからのＦＸａ)を加える。２５℃で２０分間インキュベーションした後、４０５ｎｍでの吸光度が測定される。試験薬物を含んでいる試験バッチの吸光度を、試験薬物を含まない対照バッチと比較し、ＩＣ５０値をこれらのデータから計算する。
【００８９】
ａ.２）選択性の判定
選択的ＦＸａ阻害を探知するために、試験薬物についてトリプシンおよびプラスミンのような他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について検討する。トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を決定するために、これらの酵素をトリスバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ／ｌ ＣａＣｌ２,ｐＨ＝８.０）に溶解し、次に試験薬物または溶媒と共に１０分間インキュベートする。次いで酵素反応を対応する特異的な発色物質(Chromozym Trypsin（登録商標）およびChromozym Plasmin（登録商標）;Roche Diagnostics)を加えることによって開始させ、次に４０５ｎｍでの吸光度が２０分後に測定される。すべての測定は３７℃で行われる。試験薬物を含んでいる試験バッチの吸光度を、試験薬物を含まない対照サンプルと比較し、ＩＣ５０値をこれらのデータから計算する。
【００９０】
ａ.３）抗凝固作用の判定
試験薬物の抗凝固作用が、ヒトおよびウサギの血漿中、イン・ビトロで判定される。このために、レシーバーとしてクエン酸ナトリウムの０.１１モル溶液を用いて、クエン酸ナトリウム／血液の混合割合１／９に血液を取る。血液を取った後ただちによく混合し、約２５００ｇで１０分間遠心分離する。この上清をピペットで取る。このプロトロンビン時間（ＰＴ、類義語：トロンボプラスチン時間、クイック（Quick）テスト）を様々な濃度の試験化合物または対応する溶媒の存在下で、商業上利用できるテストキット［Neoplastin(登録商標)(BoehringerMannheimから）またはHemoliance（登録商標）RecombiPlastin, Fa.（Instrumentation Laboratoryから)］を用いて判定する。この試験化合物を血漿と共に３７℃で３分間インキュベートする。次いで凝固を、トロンボプラスチンを加えることによって誘発させ、凝固のオンセットタイムが測定される。プロトロンビン時間を２倍にする試験薬物濃度を決定する。
【００９１】
ｂ）抗血栓作用（イン・ビボ）の判定
ｂ.１）動静脈シャントモデル（ラット）
体重２００−２５０ｇの絶食雄性ラット(系統: HSD CPB:WU)を、ロンプン／ケタペット(Rompun/Ketavet)溶液(１２ｍｇ／ｋｇ／５０ｍｇ／ｋｇ)を用いて麻酔する。血栓形成をChristopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214によって述べられている方法に従って動静脈シャント中で誘起させる。このために、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。体外シャント(extracorporeal shunt)を、１０ｃｍの長さのポリエチレンチューブ（ＰＥ６０）によってこの二つの血管の間に配置する。中央で、このポリエチレンチューブを、ループを形成するように配置されたざらざらしたナイロン糸を含んでいる３ｃｍの長さの更に別のポリエチレンチューブ(PE 160)と連結して血栓形成性表面を形成した。体外循環を１５分間維持する。次いでこのシャントを取り除き、血栓を有しているナイロン糸の重さを速やかに量る。ナイロン糸のそれ自身の重さは、実験が開始される前に測定した。体外循環を始める前に、試験薬物は、無麻酔動物に尾静脈を介して静脈投与されるか、あるいは胃チューブによって経口的に投与される。このようにして得られた結果を、表１に示す。
【００９２】
表１：経口または静脈投与後の動静脈シャントモデル（ラット）における抗血栓作用
【表１】
2009511513.tif 000015
【００９３】
ｂ.２）動静脈シャントモデル（ウサギ）
２００−２５０ｇの絶食雄性ratsrabbits(系統: HSD CPB:WUEsd: NZW)を、ルンプン／ケタベット(Rompun/Ketavet)溶液(１２ ５ｍｇ／ｋｇまたは５０ ４０ｍｇ／ｋｇ)の筋肉内投与によって麻酔する。血栓形成をChristopher C.N. Berry et al., Br. J. Pharmacol ［Semin. Thromb. Hemost. (19941996), 11322, 1209-1214 233-241］よって述べられている方法に従って動静脈シャントで誘起させる。このために、左頸静脈および右頸動脈を露出する。体外シャント(extracorporeal shunt)を、１０ｃｍの長さのポリエチレンチューブ（ＰＥ６０）によってこの二つの血管の間に配置する。中央で、このポリエチレンチューブを、ループを形成するように配置されたざらざらしたナイロン糸を含んでいる３ ４ｃｍの長さの更に別のポリエチレンチューブ(PE 160 , Becton Dickenson)と連結して血栓形成性表面を形成した。この二つの血管に間に１０ｃｍの長さのポリエチレンチューブ(PE 60)静脈カテーテルによって体外シャントを配置する。体外循環を１５分間維持する。次いでこのシャントを取り除き、血栓を有しているナイロン糸の重さを速やかに量る。ナイロン糸のそれ自身の重さは、実験を開始する前に測定した。体外循環を適用する前に、試験薬物は、無麻酔動物に尾静脈、耳静脈を介して静脈投与されるか、あるいは胃チューブを用いて経口的に投与される。
【００９４】
Ｂ．薬剤組成物の代表的実施形態
本発明による化合物は次の方法で薬剤製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、乳糖（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水中の５％強度ＰＶＰ溶液（ｍ/ｍ）で顆粒化する。この顆粒を、乾燥し、次いで５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機を用いて圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。１５ｋＮの圧縮力が、圧縮の基準値として用いられる。
【００９５】
経口投与用懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Rhodigel）(登録商標）（キサンタンガム（FMC、ペンシルバニア、USA))４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物の１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、本発明による化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に膨潤するまで約６時間攪拌する。
【００９６】
経口投与用溶液：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００  ９７ｇ。経口用溶液２０ｇは、本発明による化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に攪拌しながら懸濁する。攪拌は本発明による化合物が完全に溶解するまで継続する。
【００９７】
静脈内用溶液：
本発明による化合物を、生理学的に許容できる溶媒（たとえば、等張食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ ４００溶液）中、飽和溶解度以下の濃度で溶解する。この溶液を滅菌ろ過し、そして滅菌した、発熱物質を含有しない注射用容器に充填する。
【００９８】
Ｃ．製造実施例
出発化合物
３−モルホリノンの製造は、米国特許５３４９０４５に述べられている。
【００９９】
Ｎ−（２,３−エポキシプロピル）フタルイミドの製造については、J.-W. Chern et al. Tetrahedron Lett. 1998,39,8483に述べられている。
【０１００】
置換アニリンは、たとえば、４−フルオロニトロベンゼン、２,４−ジフルオロニトロベンゼンまたは４−クロロニトロベンゼンを、しかるべきアミンまたはアミドと、塩基の存在下で反応させることによって得ることができる。これは、またＰｄ（ＯＡｃ）２／ＤＰＰＦ／ＮａＯｔ−Ｂｕ(Tetrahedron Lett. 1999,40,2035)のようなＰｄ触媒または銅(Renger, Synthesis 1985,856; Aebischer et al., Heterocycles 1998,48,2225)を用いてなされうる。同様な方法で、ニトロ基を持たないハロゲン化芳香族化合物は、最初に対応するアミドに変換し、引き続いて４の位置でそれらをニトロ化することができる（米国特許３２７９８８０）。
【０１０１】
Ｉ. ４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼン
【化１３】
2009511513.tif 000016
モルホリン−３−オン(E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188)２ｍｏｌ（２０２ｇ）を、２ｌのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）に溶解する。次いで２時間にわたって、８８ｇ（２.２ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（パラフィン中６０％）の添加を少しずつ行う。水素の発生が終了した後、４−フルオロニトロベンゼン２８２ｇ（２ｍｏｌ）を、室温に冷却しながら１時間滴下し、次にこの反応混合物を一晩撹拌する。引き続いて、１.７ｌの容量の液体を、１２ｍｂａｒ、７６℃で留去し、残渣を、２ｌの水に注ぎ、そしてこの混合物を２回、それぞれ１ｌの酢酸エチルで抽出する。集められた有機相を水で洗浄後、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で留去する。精製は、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー、引き続く酢酸エチルからの結晶化によって行われる。生成物７８ｇが、無色から褐色の固形物として理論量の１７.６％で得られる。
１H-NMR (300 MHz, CDCl３): 3.86 (m, 2 H, CH２CH２), 4.08 (m, 2 H, CH２CH２), 4.49 (s, 2 H, CH２CO), 7.61 (d, 2 H, ３J=8.95 Hz, CHCH), 8.28 (d, 2 H, ３J=8.95 Hz, CHCH)
MS (rel. int.%) = 222 (74, M＋.), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)
【０１０２】
次の化合物を、同様に合成した：
３−フルオロ−４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼン
４−（Ｎ−ピペリドニル）ニトロベンゼン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピペリドニル）ニトロベンゼン
４−（Ｎ−ピロリドニル）ニトロベンゼン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリドニル）ニトロベンゼン
【０１０３】
ＩＩ. ４−（４−モルホリン−３−オニル）アニリン
【化１４】
2009511513.tif 000017
オートクレーブ中で、４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼン６３ｇ（０.２７５ｍｏｌ）を、２００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、３.１ｇのＰｄ／Ｃ（５％強度）で処理し、７０℃、５０ｂａｒの水素圧で８時間水素添加する。触媒をろ過した後、溶媒を真空で留去し、そして、この生成物を酢酸エチルからの結晶化によって精製する。２０ｇの生成物が無色から褐色の固形物として、理論量の３７.６％で得られる。
精製は、またヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによっても行うことができる。
１H-NMR (300 MHz, CDCl３): 3.67 (m, 2 H, CH２CH２), 3.99 (m, 2 H, CH２CH２), 4.27 (s, 2 H, CH２CO), 6.68 (d, 2 H, ３J=8.71 Hz, CHCH), 7.03 (d, 2 H, ３J=8.71 Hz, CHCH)
MS (rel. int.%) = 192 (100, M＋.), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22)
【０１０４】
次の化合物を、同様にして合成した：
３−フルオロ−４−（４−モルホリン−３−オニル）アニリン
４−（Ｎ−ピペリドニル）アニリン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピペリドニル）アニリン
４−（Ｎ−ピロリドニル）アニリン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリドニル）アニリン
【０１０５】
１−フルオロ−４−ニトロベンゼンおよび１−クロロ−４−ニトロベンゼンを第一級または第二級アミンと反応させ、引き続いて還元することによる４−置換アニリンの一般的な製造方法
【化１５】
2009511513.tif 000018
等モル量のフルオロニトロベンゼンまたはクロロニトロベンゼンとアミンを、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル（０.１Ｍ〜１Ｍ溶液）に溶解し、１００℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、この反応混合物をエーテルで希釈し、そして水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。析出物がこの反応混合物中に形成される場合は、これをろ別し、エーテルまたはアセトニトリルで洗浄する。生成物もまたこの母液に見出される場合は、これを述べられているようにエーテルおよび水で後処理する。この粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサンおよびジクロロメタン／エタノール混合物）によって精製することができる。
【０１０６】
引き続く還元の場合、ニトロ化合物を、メタノール、エタノールまたはエタノール／ジクロロメタン混合物（０.０１Ｍ〜０.５Ｍ溶液）に溶解し、パラジウム・炭素（１０％）で処理し、常圧、水素下で一晩撹拌する。次いでこの混合物をろ過し、濃縮する。この粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／エタノール混合物)または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）によって精製することができる。
【０１０７】
あるいは、鉄粉もまた還元剤として使用することもできる。この場合、ニトロ化合物を、酢酸（０.１Ｍ〜０.５Ｍ溶液）に溶解し、そして６当量の鉄粉と水（酢酸の０.３〜０.５倍容量）を１０−１５分にわたって、９０℃で少しずつ加える。更に９０℃で３０分後、この混合物をろ過し、このろ液を濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液での抽出によって後処理する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。この粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／エタノール混合物)または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）によって精製することができる。
【０１０８】
次の出発化合物を、同様な方法で製造した：
ＩＩＩ−１. Ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アミノフェニル）−Ｌ−プロリナート
MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (方法 4): 保持時間(rt) = 2.79 分
ＩＩＩ−２. １−（４−アミノフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.59 分
ＩＩＩ−３. １−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.57 分.
ＩＩＩ−４. １−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジノン
MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.64 分.
ＩＩＩ−５. １−（４−アミノフェニル）−Ｌ−プロリンアミド
MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.72 分.
ＩＩＩ−６. ［１−（４−アミノフェニル）−３−ピペリジニル］メタノール
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.60 分.
ＩＩＩ−７. ［１−（４−アミノフェニル）−２−ピペリジニル］メタノール
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.59 分.
ＩＩＩ−８. エチル−１−（４−アミノフェニル）−２−ピペリジンカルボキシラート
MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
【０１０９】
ＩＩＩ−９. ［１−（４−アミノフェニル）−２−ピロリジニル］メタノール
MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H, 45);
HPLC (方法 4): rt = 0.79 分.
ＩＩＩ−１０. ４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソキサゾール−５−イル）フェニルアミン
２−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソキサゾールから出発する(Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723)：
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (方法 4): rt = 0.54 分.
ＩＩＩ−１１. ４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100);
HPLC (方法 7): rt = 3.40 分.
ＩＩＩ−１２. ３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）アニリン
MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.78 分.
ＩＩＩ−１３. ５−アミノ−２−（４−モルホリニル）ベンズアミド
MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.77 分.
ＩＩＩ−１４. ３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）アニリン
MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.67 分.
ＩＩＩ−１５. １−［５−アミノ−２−（４−モルホリニル）フェニル］エタノン
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.77 分.
【０１１０】
１−フルオロ−４−ニトロベンゼンをアミドと反応させ、引き続いて還元することによる４−置換アニリンの一般的な製造方法
【化１６】
2009511513.tif 000019
アミドをＤＭＦに溶解し、１.５当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理する。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１.２当量の１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを少しずつ加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、エーテルまたは酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。この粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／エタノール混合物)によって精製することができる。
【０１１１】
引き続く還元の場合、ニトロ化合物を、エタノール（０.０１Ｍ〜０.５Ｍ溶液）に溶解し、パラジウム・炭素（１０％）で処理し、常圧、水素下で一晩撹拌する。次いでこの混合物をろ過し、濃縮する。この粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／エタノール混合物)または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）によって精製することができる。
【０１１２】
あるいは、鉄粉もまた還元剤として使用することもできる。この場合、ニトロ化合物を、酢酸（０.１Ｍ〜０.５Ｍ溶液）に溶解し、そして６当量の鉄粉と水（酢酸の０.３〜０.５倍容量）を１０−１５分にわたって、９０℃で少しずつ加える。更に９０℃で３０分後、この混合物をろ過し、このろ液を濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液での抽出によって後処理する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。この粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／エタノール混合物)または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）によって精製することができる。
【０１１３】
次の出発化合物を、同様な方法で製造した：
ＩＶ−１. １−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン
MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.98 分
ＩＶ−２. ４−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−モルホリノン
MS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.54 分.
ＩＶ−３. ４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−モルホリノン
MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 1.96 分.
ＩＶ−４. ４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−モルホリノン
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.71 分.
ＩＶ−５. ５−アミノ−２−（３−オキソ−４−モルホリニル）ベンゾニトリル
MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 1.85 分.
ＩＶ−６. １−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−２−ピロリジノン
MS (ESI): m/z (%) = 211 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.27 分.
ＩＶ−７. ４−（４−アミノ−２,６−ジメチルフェニル）−３−モルホリノン
２−フルオロ−１,３−ジメチル−５−ニトロベンゼンから出発する(Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 872):
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.77 分.
ＩＶ−８. ４−（２,４−ジアミノフェニル）−３−モルホリノン
１−フルオロ−２,４−ジニトロベンゼンから出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.60 分.
ＩＶ−９. ４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−２−メチル−３−モルホリノン
２−メチル−３−モルホリノンから出発する(Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.27 分.
ＩＶ−１０. ４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−６−メチル−３−モルホリノン
６−メチル−３−モルホリノンから出発する(EP 0 350 002):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
【０１１４】
合成例
次の実施例、１〜１３、１７〜１９および３６〜５７は、方法バリアント［Ａ］に関連する。
【０１１５】
実施例１
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１７】
2009511513.tif 000020
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン (製造については、S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673参照) （０.４５ｇ、１.５２ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０.２５ｇ、１.５２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・水和物（ＨＯＢＴ）（０.３ｇ、１.３当量）を、９.９ｍｌのＤＭＦに溶解する。０.３１ｇ（１.９８ｍｍｏｌ、１.３当量）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）を加え、次に０.３９ｇ（０.５３ｍｌ、３.０５ｍｍｏｌ、２当量）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を室温で滴下する。この混合物を室温で一晩撹拌する。シリカゲル２ｇを加え、このバッチを真空下で蒸発・濃縮・乾燥する。この残渣をトルエン−酢酸エチル−グラジエントを用いて、シリカゲルクロマト処理する。０.４１２ｇ（理論量の６１.５％）の標的化合物（融点(m.p.)１９７℃）が得られる。
Rｆ (SiO２, トルエン／酢酸エチル 1:1) = 0.29 (出発物質＝0.0);
MS (DCI) 440.2 (M+H), Cl パターン(Cl sample);
１H-NMR (d６-DMSO, 300 MHz) 2.95 (m, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.8 (dd, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.15-7.2 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.95 (t, 1H).
【０１１６】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化１８】
2009511513.tif 000021
は、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１参照）のステージを経由して、ベンジル  ４−モルホリノフェニルカルバマートから同様にして得られる。
融点: 198℃;
ＩＣ５０値＝４３ｎＭ;
Rｆ (SiO２, トルエン／酢酸エチル 1:1)＝0.24.
【０１１７】
実施例３
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１９】
2009511513.tif 000022
は、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン (製造については、M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680参照)から同様にして得られる。
融点: 193℃;
収率: 82 %;
Rｆ (SiO２, トルエン／酢酸エチル 1:1)＝0.47 （出発物質＝0.0).
【０１１８】
実施例４
５−ブロモ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２０】
2009511513.tif 000023
は、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸から同様にして得られる。
融点: 200℃.
【０１１９】
実施例５
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化２１】
2009511513.tif 000024
は、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸から同様にして得られる。
融点: 167℃.
【０１２０】
実施例６
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（６−メチルチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化２２】
2009511513.tif 000025
は、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（６−メチルチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン(製造についてはEP 0 785 200参照)から同様にして得られる。
融点: 247℃.
【０１２１】
実施例７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化２３】
2009511513.tif 000026
は、６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］−３−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン(製造についてはEP 0 738 726参照)から同様にして得られる。
融点: 217℃
【０１２２】
実施例８
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ピリジニル）ピペラジノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化２４】
2009511513.tif 000027
は、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ピリジニル）ピペラジノ］−フェニル｝−１,３−オキサゾリジン−２−オン(製造は、J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727に準じる)から同様にして得られる。
MS (ESI) 516 (M+H), Cl パターン(Cl sample).
【０１２３】
実施例９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２５】
2009511513.tif 000028
は、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジノ）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンから同様にして得られる。
【０１２４】
実施例１０
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２６】
2009511513.tif 000029
は、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン(製造については、既に引用したWO 93/23384参照)から同様にして得られる。
融点: 184℃;
Rｆ (SiO２, トルエン／酢酸エチル 1:1)＝0.42
【０１２５】
実施例１１
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２７】
2009511513.tif 000030
は、メチレンクロリド中のトリフルオロ酢酸を用いて実施例１２の反応によって得られる。
ＩＣ５０値＝１４０ｎＭ;
１H-NMR [d６-DMSO]: 3.01-3.25 (m, 8H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 1H), 4.05-4.2 (m, 1H), 4.75-4.9 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.4 (ブロード s, 1H), 9.0 (t, 1H).
【０１２６】
実施例１２
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−（２,４'−ビピリジニル−５−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化２８】
2009511513.tif 000031
は、（５Ｓ）−５−アミノメチル−３−（２,４−ビピリジニル−５−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−２−オン(製造についてはEP 0 789 026参照)から同様にして得られる。
Rｆ(SiO２, 酢酸エチル／エタノール 1:2)＝0.6;
MS (ESI) 515 (M+H), Cl パターン.
【０１２７】
実施例１３
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（４−ピペリジノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化２９】
2009511513.tif 000032
は、メシル化、フタルイミドカリウムとの反応、ヒドラジン分解、および５−クロロチオフェン−２−カルボン酸との反応によって、５−（ヒドロキシメチル）−３−（４−ピペリジノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン(製造は、DE 2708236参照)から得られる。
Rｆ (SiO２, 酢酸エチル／トルエン 1:1)＝0.31;
融点 205℃.
【０１２８】
実施例１７
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３０】
2009511513.tif 000033
１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン(製造については、Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209参照)から出発して、公知の合成スキームに準じて(S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673参照)、ベンジルオキシカルボニルクロリドとの反応、引き続く酪酸（Ｒ）−グリシジルとの反応、メシル化、フタルイミドカリウムとの反応、メタノール中のヒドラジン分解、および５−クロロチオフェン−２−カルボン酸との反応によって、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドが最終的に得られる。このようにして得られた５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドは、ＩＣ５０値＝４ｎＭを有している（ＩＣ５０値の試験方法は、前記に述べられている実施例Ａ−１.ａ.１）“Ｘａ因子阻害の測定”に従う)。
融点: 229℃;
Rｆ値(SiO２, トルエン／酢酸エチル 1:1) = 0.05 (出発物質: = 0.0);
MS (ESI): 442.0 (21%, M+Na, Clパターン), 420.0 (72%, M+H, Clパターン), 302.3 (12%), 215(52%), 145 (100%);
１H-NMR (d６-DMSO, 300 MHz): 2.05 (m,2H), 2.45 (m,2H), 3.6 (t,2H), 3.77-3.85 (m,3H), 4.15(t,1H), 4.75-4.85 (m,1H), 7.2 (d,1H), 7.5 (d,2H), 7.65 (d,2H), 7.69 (d,1H), 8.96 (t,1H).
【０１２９】
前記に述べられている、それぞれの前駆物質との実施例１７の合成のそれぞれのステージは、次の通りである：
【０１３０】
１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン４ｇ（２２.７ｍｍｏｌ）および３.６ｍｌ（２８.４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルアニリンを、１０７ｍｌのテトラヒドロフラン中のベンジル  クロロホルマート４.２７ｇ（２５.０３ｍｍｏｌ）で、−２０℃でゆっくり処理する。この混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、続いて全体を室温にする。０.５ｌの酢酸エチルをを加え、有機相を０.５ｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。分離した有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、溶媒を真空下で蒸発・濃縮させる。この残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引しながら、ろ別する。５.２ｇ（理論量の７３.８％）のベンジル  ４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニルカルバマートが、淡いベージュ色の結晶（融点１７４℃）として得られる。
【０１３１】
アルゴン下で、２００ｍｌのテトラヒドロフラン中の１.４７ｇ（１６.６６ｍｍｏｌ）のイソアミルアルコールを、ヘキサン中の７.２７ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）２.５Ｍ溶液を、−１０℃で滴下して処理するが、更に、加えられるインジケーターＮ−ベンジリデンベンジルアミンを変化させるまで８ｍｌのＢｕＬｉ溶液が必要である。この混合物を、−１０℃で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、次にベンジル  ４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニルカルバマート４.７ｇ（１５.１４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加える。次に、インジケーターの色の変化がピンクになるまで、更に４ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ溶液を加える。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に酪酸（Ｒ）−グリシジル２.６２ｇ（１８.１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を再び、−７８℃で３０分間撹拌する。
【０１３２】
全体を一晩室温にしておき、２００ｍｌの水をこのバッチに加え、次にＴＨＦ部を真空下で蒸発・濃縮させる。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で蒸発・濃縮させる。この残渣を、５００ｍｌのジエチルエーテルでトリチュレートし、析出する結晶を真空下で吸引しながらろ別する。
【０１３３】
融点１４８℃、Ｒｆ値（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル １：１）＝０.０４（出発物質＝０.３）を有する３.７６ｇ（理論量の９０％）の（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンが得られる。
【０１３４】
３.６ｇ（１３.０３ｍｍｏｌ）の（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンおよび２.９ｇ（２８.６７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、０℃で撹拌しながら、１６０ｍｌのジクロロメタンに加える。１.７９ｇ（１５.６４ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを、撹拌しながら加え、この混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次に室温で３時間撹拌する。
【０１３５】
この反応混合物を、水で洗浄し、次に水相をメチレンクロリドで再び抽出する。集められた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、蒸発・濃縮させる。引き続いて、この残渣（１.６７ｇ）を７０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、２.６２ｇ（１４.１６ｍｍｏｌ）のフタルイミドカリウムで処理し、マイクロウエーブオーブン中の密閉容器中、１８０℃で４５分間撹拌する。
【０１３６】
バッチを、不溶性残渣からろ別し、ろ液を真空下で蒸発・濃縮させ、次にこの残渣（１.９ｇ）をメタノールに溶解し、０.４７ｇ（９.３７ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物で処理する。この混合物を２時間煮沸させ、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、全体量２ｌのメチレンクロリドで６回抽出する。集められた有機抽出物、粗（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンを、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で蒸発させる。
【０１３７】
最終ステージ、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを、前記で調製された（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン０.３２ｇ（１.１６ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０.１９ｇ；１.１６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０.２３ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）を７.６ｍｌのＤＭＦに溶解することによって調製する。０.２９ｇ（１.５１ｍｍｏｌ）のＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）を加え、そして０.３ｇ（０.４ｍｌ；２.３２ｍｍｏｌ、２当量）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を室温で滴下する。この混合物を室温で一晩撹拌する。
【０１３８】
このバッチを、真空下で蒸発・濃縮・乾燥し、この残渣を３ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、アセトニトリル／水／０.５％ＴＦＡグラジエントを用いるＲＰ−ＭＰＬＣでクロマトグラフィー処理をする。アセトニトリル部をしかるべきフラクションから蒸発・濃縮させ、析出した化合物を吸引しながらろ別する。０.１９ｇ（理論量の３９％）の標的化合物が得られる。
【０１３９】
同様な方法で次に挙げるものが製造された：
実施例１８
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−ピロリジン−１−イル−アニリン(Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151)から出発して、実施例１７に準じて、化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドが得られる。
ＩＣ５０＝４０ｎＭ；
融点: 216℃;
Rｆ 値 (SiO２, トルエン／酢酸エチル 1:1)＝0.31 [出発物質: ＝ 0.0].
【０１４０】
実施例１９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
同様に、Ｎ,Ｎ−ジエチルフェニル−１,４−ジアミン(US 2 811 555; 1955)から出発して、化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドが得られる。
ＩＣ５０＝２７０ｎＭ；
融点: 181℃;
Rｆ 値 (SiO２, トルエン／酢酸エチル 1:1) = 0.25 [出発物質: ＝ 0.0].
【０１４１】
実施例３６
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−メチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
２−メチル−４−（４−モルホリニル）アニリン(J.E.LuValle et al. J.Am.Chem.Soc. 1948, 70, 2223)から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]＋, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.77 (98).
ＩＣ５０：１.２６μＭ
【０１４２】
実施例３７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
３−クロロ−４−（４−モルホリニル）アニリン(H.R.Snyder et al. J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204)から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]＋, 100), Cl２ パターン;
HPLC (方法 2): rt (%) = 4.31 (100).
ＩＣ５０：３３ｎＭ
【０１４３】
実施例３８
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−モルホリニルスルホニル）アニリン(Adams et al. J.Am.Chem.Soc. 1939, 61, 2342)から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]＋, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.07 (100).
ＩＣ５０：２μＭ
【０１４４】
実施例３９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−アゼチジニルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１−アゼチジニルスルホニル）アニリンから出発する:
MS (DCI, NH３): m/z (%) = 473 ([M+NH４]＋, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.10 (100).
ＩＣ５０：０.８４μＭ
【０１４５】
実施例４０
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
４−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(I.K.Khanna et al. J.Med.Chem. 1997, 40, 1619)から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]＋, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.22 (100).
ＩＣ５０：９０ｎＭ
【０１４６】
５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンをカルボニルクロリドとアシル化する一般的方法
【化３１】
2009511513.tif 000034
無水ジクロロメタン中の約０.１モル溶液の５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン(実施例４５から）（１.０当量）およびの無水ピリジン（約６当量）を、アルゴン下、室温で、しかるべき酸クロリド（２.５当量）に滴下する。この混合物を室温で約４時間撹拌し、その後約５.５当量のＰＳ−トリスアミン(Argonaut Technologies)を加える。この懸濁液を２時間、穏やかに撹拌し、ジクロロメタン／ＤＭＦ（３：１）で希釈後（この樹脂(resin)をジクロロメタン／ＤＭＦで洗浄する）ろ過し、このろ液を濃縮する。得られた生成物は、所望により、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製される。
【０１４７】
同様な方法で次に挙げるものが製造された：
実施例４１
Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS (方法 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100);
LC-MS: rt (%) = 3.04 (100).
ＩＣ５０：１.３μＭ
【０１４８】
５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンとカルボン酸から出発するアシル誘導体の製造の一般的方法
【化３２】
2009511513.tif 000035
しかるべきカルボン酸（約２当量）と、無水ジクロロメタン／ＤＭＦ混合物（約９：１）を２.９当量の樹脂結合カルボジイミド(PS カルボジイミド, Argonaut Technologies)に加える。室温で約１５分間穏やかに振とうした後、５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（実施例４５から）（１.０当量）を加え、そしてこの混合物を一晩振とうし、その後樹脂からろ別し（ジクロロメタンで洗浄する）、そしてこのろ液を、濃縮する。得られた生成物は、所望により、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製される。
【０１４９】
同様な方法で次に挙げるものが製造された：
実施例４２
５−メチル−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 400 (M+H, 100);
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.23 (100).
ＩＣ５０：０.１６μＭ
【０１５０】
実施例４３
５−ブロモ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS : m/z (%) = 466 (M+H, 100);
LC-MS (方法 5): rt (%) = 3.48 (78).
ＩＣ５０：０.０１４μＭ
【０１５１】
実施例４４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３３】
2009511513.tif 000036
【０１５２】
ａ）２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
エタノール−水（９：１,１４０ｍｌ）中の２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン (A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641)（５.６８ｇ、２７.９ｍｍｏｌ）と４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（５.３７ｇ、２７.９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１４時間還流する（沈殿物は、溶液になり、その後しばらくして新たに沈殿物が形成される）。沈殿物（所望の生成物）をろ別し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、乾燥する。集められた母液を真空下で濃縮し、そして、もう一度、２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（２.８４ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）を添加した後、エタノール−水（９：１,７０ｍｌ）に懸濁し、次に１３時間還流する（沈殿物は、溶液になり、その後しばらくして新たに沈殿物が形成される）。この沈殿物（所望の生成物）をろ別し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、乾燥する。全体の収量：１０.１４ｇ、理論量の９２％。
MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na]＋, 84), 396 ([M+H]＋, 93);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.34 (100).
【０１５３】
ｂ）２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（２.９４ｇ、１８.１ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン （触媒量）を、アルゴン下、室温で、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中のアミノアルコール（３.５８ｇ、９.０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。この反応懸濁液を６０℃で１２時間撹拌し（沈殿物は、溶液になり、その後しばらくして新たに沈殿物が形成される）、そして、もう一度、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（２.９４ｇ、１８.１ｍｍｏｌ）で処理し、次に更に６０℃で１２時間撹拌する。この沈殿物（所望の生成物）をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥する。このろ液を真空下で濃縮し、更に生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール混合物）によって精製する。全体の収量：３.３２ｇ、理論量の８７％。
MS (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H]＋, 100);
HPLC (方法 4): rt (%) = 3.37 (100).
【０１５４】
ｃ）５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド：
メチルアミン（水中４０％強度,１０.２ｍｌ、０.１４２ｍｏｌ）を、室温でエタノール（１０２ｍｌ）中のオキサゾリジノン（４.４５ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下する。この反応混合物を１時間還流し、そして真空下で濃縮する。粗生成物は、更に精製することなく次の反応に使用される。
【０１５５】
５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（２.２９ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、０℃でピリジン（９０ｍｌ）中のアミンの溶液に滴下する。氷冷却を取り除き、この反応混合物を１時間、室温で撹拌し、次に水で処理する。ジクロロメタンの添加および相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出する。集められた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空下で濃縮する。この所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール混合物）によって精製する。全体の収量：３.９２ｇ、理論量の８６％。
融点: 232-233℃;
１H NMR (DMSO-d６, 200 MHz): 9.05-8.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.93-4.75 (m, 1H), 4.27-4.12 (m, 3H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.91-3.79 (dd, J = 6.1 Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H);
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]＋, 100, Cl パターン);
HPLC (方法 2): rt (%) = 3.60 (100);
［α］２１Ｄ＝−３８°（ｃ ０.２９８５,ＤＭＳＯ）；ｅｅ：９９％.
ＩＣ５０：０.７ｎＭ
【０１５６】
同様な方法で次のものが製造された：
実施例４５
５−メチル−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]＋, 100), 416 ([M+H]＋, 66);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.65 (100).
ＩＣ５０：４.２ｎＭ
【０１５７】
実施例４６
５−ブロモ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]＋, 100, Br パターン);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.87 (100).
ＩＣ５０：０.３ｎＭ
【０１５８】
実施例４７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール６−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化３４】
2009511513.tif 000037
６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］−３−イソプロピル−１,３−ベンゾオキサゾール２（３Ｈ）−オン・塩酸塩（ＥＰ ０７３８７２６）２００ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）を ５ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、そして、０.２６ｍｌ（１.８３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１３２ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドで処理する。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、引き続いて濃縮する。この生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル,メチレンクロリド／エタノール＝５０／１〜２０／１）によって単離する。所望の化合物１１５ｍｇ（理論量の４３％）が得られる。
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.78 分.
【０１５９】
同様な方法で次の化合物が製造された。
【表２】
2009511513.tif 000038
【０１６０】
【表３】
2009511513.tif 000039
【０１６１】
次の実施例２０〜３０および５８〜１３９は、前駆体の製造を述べている、方法バリエント［Ｂ］、実施例２０および２１に関連する。
【０１６２】
実施例２０
Ｎ−アリル−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化３５】
2009511513.tif 000040
５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（７.６１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、１４.２ｍｌの無水ピリジンおよび  １４.２ｍｌ の無水ＴＨＦ中の ２.６３ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）のアリルアミンの氷冷溶液に滴下する。この氷冷を取り除き、この混合物を室温で３時間撹拌し、その後、真空下で濃縮する。この残渣を水で処理し、固形物をろ別する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製する。
収量: 7.20 g (理論量の99 % );
MS (DCI, NH４): m/z (%) = 219 (M+NH４, 100), 202 (M+H, 32);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.96 分 (98.9).
【０１６３】
実施例２１
５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化３６】
2009511513.tif 000041
１０ｍｌのジクロロメタン中のＮ−アリル−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド２.０ｇ（９.９２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を、メタ-クロロ過安息香酸（３.８３ｇ、約６０％強度)で処理する。この混合物を一晩撹拌し、この間に室温に暖め、引き続いて１０％硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄する（３回）。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液そして飽和塩化ナトリウム溶液で（２回）洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロへキサン／酢酸エチル １：１）によって精製する。
収量: 837 mg (理論量の39 %);
MS (DCI, NH４): m/z (%) =253 (M+NH４, 100), 218 (M+H, 80);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.69 分 (約 80).
【０１６４】
５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドから出発する置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体の一般的製造方法
【化３７】
2009511513.tif 000042
５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド(1.0当量)を、室温または８０℃までの温度で、１,４−ジオキサン、１,４−ジオキサン−水混合物またはエタノール、エタノール−水混合物（約０.３〜１.０ｍｏｌ／ｌ）中の第一級アミンまたはアニリン誘導体（１.５〜２.５当量）の溶液に少しずつ加える。この混合物を２〜６時間撹拌し、そして濃縮する。この生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル混合物,ジクロロメタン−メタノール混合物またはジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミン混合物）によって、この反応混合物から単離することができる。
【０１６５】
同様な方法で次のものが製造された：
実施例２２
Ｎ−［３−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.87 分 (97.9).
【０１６６】
実施例２３
５−クロロ−Ｎ−［３−（３−シアノアニリノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (方法 2): rt (%) = 4.04 分 (100).
【０１６７】
実施例２４
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−シアノアニリノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.12 分 (100).
【０１６８】
実施例２５
５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（シアノメチル）アニリノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt (%) = 3.60 分 (95.4).
【０１６９】
実施例２６
５−クロロ−Ｎ−｛３−［３−（シアノメチル）アニリノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt (%) = 3.76 分 (94.2).
【０１７０】
実施例５８
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−ベンジルカルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノベンジルカルバマート(Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926)から出発する:
MS (ES-pos): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) = 438 (M-H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.08 (100).
【０１７１】
実施例５９
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニルカルバマート
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１,４−フェニレンジアミンから出発する：
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.06 (100).
【０１７２】
実施例６０
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝プロピルカルバマート
１−（４−アミノフェニル）−２−ピロリジノン(Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204)から出発する:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.57 (97).
【０１７３】
実施例６１
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−モルホリノン８００ｍｇ（３.８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド７００ｍｇ（３.２２ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのエタノールと１ｍｌの水中で、６時間還流下で加熱する。この混合物を、酢酸エチルで処理した後、真空下で蒸発・濃縮させ、吸引しながら、析出した結晶から、ろ別し、そして母液のクロマトグラフィー処理によって標的化合物２７６ｍｇ（理論量の１７％）が得られる。
Rｆ (酢酸エチル): 0.25.
【０１７４】
実施例６２
（Ｎ−（３−アニリノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
アニリンから出発する:
MS (DCI, NH３): m/z (%) = 311 ([M+H]＋, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.79 (100).
【０１７５】
実施例６３
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンから出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]＋, 50), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.58 (100).
【０１７６】
実施例６４
Ｎ−［３−（｛４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドから出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]＋, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.77 (100).
【０１７７】
実施例６５
Ｎ−［３−（｛４−［アセチル（メチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドから出発する：
MS (ESI): m/z (%) = 382 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.31 分.
【０１７８】
実施例６６
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アニリン(Bouchet et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.2; 1974; 449)から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.55 分.
【０１７９】
実施例６７
ｔｅｒｔ−ブチル  １−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート
MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.40 分.
【０１８０】
実施例６８
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.39 分.
【０１８１】
実施例６９
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
【０１８２】
実施例７０
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
【０１８３】
実施例７１
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
MS (ESI): m/z (%) = 423 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.51 分.
【０１８４】
実施例７２
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
【０１８５】
実施例７３
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.49 分.
【０１８６】
実施例７４
エチル  １−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−２−ピペリジンカルボキシラート
MS (ESI): m/z (%) = 466 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.02 分.
【０１８７】
実施例７５
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 410 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.48 分.
【０１８８】
実施例７６
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100).
HPLC (方法 5): rt = 1.74 分.
【０１８９】
実施例７７
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 448 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.30 分.
【０１９０】
実施例７８
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 462 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.50 分.
【０１９１】
実施例７９
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 444 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.26 分.
【０１９２】
実施例８０
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 478 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.37 分.
【０１９３】
実施例８１
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［３−メチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.86 分.
【０１９４】
実施例８２
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−シアノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 435 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.10 分.
【０１９５】
実施例８３
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 414 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.49 分.
【０１９６】
実施例８４
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.39 分.
【０１９７】
実施例８５
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３,５−ジメチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.84 分.
【０１９８】
実施例８６
Ｎ−（３−｛［３−（アミノカルボニル）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 439 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.32 分.
【０１９９】
実施例８７
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.32 分.
【０２００】
実施例８８
Ｎ−（３−｛［３−アセチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.46 分.
【０２０１】
実施例８９
Ｎ−（３−｛［３−アミノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 425 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.45 分.
【０２０２】
実施例９０
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.44 分.
【０２０３】
実施例９１
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.48 分.
【０２０４】
実施例９１ａ
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［（３−オキソ−４−モルホリニル）メチル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−アミノベンジル）−３−モルホリノン(Surrey et al.; J. Amer. Chem. Soc.; 77; 1955; 633)から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.66 分.
【０２０５】
置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体から出発する３−置換５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体の一般的製造方法
【化３８】
2009511513.tif 000043
カルボジイミダゾール（１.２〜１.８当量）または相当するホスゲン当量物（phosgene equivalent)を、無水ＴＨＦ（約０.１ｍｏｌ／ｌ）中の置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体（１.０当量）の溶液に、室温で加える。この混合物を室温または所望により温度を高くして（７０℃まで）２〜１８時間撹拌し、その後真空下で濃縮する。この生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール混合物またはシクロヘキサン−酢酸エチル混合物）によって精製することができる。
【０２０６】
同様な方法で次のものが製造された：
実施例２７
Ｎ−［（３−ベンジル−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.33 分 (100).
【０２０７】
実施例２８
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (方法 2): rt (%) = 4.13 分 (100).
【０２０８】
実施例２９
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（シアノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 4.12 分
【０２０９】
実施例３０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−（シアノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 4.17 分
【０２１０】
実施例９２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］ベンジルカルバマート
実施例５８から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.51 (98.5).
【０２１１】
実施例９３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニルカルバマート
実施例５９から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.41 (100).
【０２１２】
実施例９４
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバマート
実施例６０から出発する:
MS (DCI, NH３): m/z (%) = 393 (M+NH４, 100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.97 (100).
【０２１３】
実施例９５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３９】
2009511513.tif 000044
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例６１から）２６０ｍｇ（０.６０８ｍｍｏｌ）、カルボニルイミダゾール１９７ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン７ｍｇを、２０ｍｌのジオキサン中で５時間還流する。引き続いて、２０ｍｌのアセトニトリルを加え、この混合物を１８０℃で３０分間、マイクロウエーブオーブン中密封容器内で撹拌する。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣカラムでクロマトグラフィー処理する。標的化合物５３ｍｇ（理論量の１９％）が得られる。
NMR (300 MHz, d６-DMSO): δ＝ 3.6-3.7 (m,4H), 3.85 (dd,1H), 3.95 (m,2H), 4.2 (m,1H), 4.21 (s,2H), 4.85 (m,1H), 4.18 (s,2H), 7.19 (d,1H,チオフェン), 7.35 (dd,1H), 7.45 (t,1H), 7.55 (dd,1H), 7.67 (d,1H,チオフェン), 8.95(t,1H,CONH).
【０２１４】
実施例９６
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
実施例６２から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Na]＋, 71), 337 ([M+H]＋, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.39 (100).
ＩＣ５０：２μＭ
【０２１５】
実施例９７
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例６３から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Na]＋, 66), 436 ([M+H]＋, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.89 (100).
ＩＣ５０：１.４ｎＭ
【０２１６】
実施例９８
Ｎ−［（３−｛４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
実施例６４から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Na]＋, 55), 434 ([M+H]＋, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.05 (100).
ＩＣ５０：５０ｎＭ
【０２１７】
実施例９９
Ｎ−［（３−｛４−［アセチル（メチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.66 分.
【０２１８】
実施例１００
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.77 分.
【０２１９】
実施例１０１
Ｔｅｒｔ−ブチル  １−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリナート
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 5.13 分.
【０２２０】
実施例１０２
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.51 分.
【０２２１】
実施例１０３
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.67 分.
【０２２２】
実施例１０４
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H２O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC (方法 4): rt = 3.44 分.
【０２２３】
実施例１０５
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
MS (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.54 分.
【０２２４】
実施例１０６
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 5): rt = 2.53 分.
【０２２５】
実施例１０７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 5): rt = 2.32 分.
【０２２６】
実施例１０８
エチル  １−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−ピペリジンカルボキシラート
MS (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100);
HPLC (方法 5): rt = 4.35 分.
【０２２７】
実施例１０９
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.98 分.
【０２２８】
実施例１１０
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 4.63 分.
【０２２９】
実施例１１１
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.56 分.
【０２３０】
実施例１１２
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.64 分.
【０２３１】
実施例１１３
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.41 分.
【０２３２】
実施例１１４
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.55 分.
【０２３３】
実施例１１５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.23 分.
【０２３４】
実施例１１６
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−シアノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.27 分.
【０２３５】
実施例１１７
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.72 分.
【０２３６】
実施例１１８
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.49 分.
【０２３７】
実施例１１９
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３,５−ジメチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.39 分.
【０２３８】
実施例１２０
Ｎ−（｛３−［３−（アミノカルボニル）−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.07 分.
【０２３９】
実施例１２１
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.86 分.
【０２４０】
実施例１２２
Ｎ−（｛３−［３−アセチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.52 分.
【０２４１】
実施例１２３
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100);
HPLC (方法 6): rt = 3.16 分.
【０２４２】
実施例１２４
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.59 分.
【０２４３】
実施例１２５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.63 分.
【０２４４】
実施例１２５ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−｛４−［（３−オキソ−４−モルホリニル）メチル］フェニル｝−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.25 分.
【０２４５】
更に、次の化合物が、アミンを用いるエポキシド開裂および引き続いての環化のルートを経由し、対応するオキサゾリジノンを生成して製造された:
【表４】
2009511513.tif 000045
【０２４６】
【表５】
2009511513.tif 000046
【０２４７】
次の実施例１４〜１６は、任意に、すなわち所望により行われる、酸化方法工程の場合の実施例である。
実施例１４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−１［λ］４,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４０】
2009511513.tif 000047
【０２４８】
メタノール（０.７７ｍｌ）中の、実施例３からの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（０.１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を０℃で水（０.５４ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウムの溶液に加え、０℃で３時間撹拌する。引き続いて、１ｍｌのＤＭＦを加え、この混合物を室温で８時間撹拌する。更に過ヨウ素酸ナトリウムを５０ｍｇ添加した後、この混合物を再び室温で一晩撹拌する。引き続いて、このバッチを５０ｍｌの水で処理し、不溶性生成物を吸引しながらろ別する。水で洗浄そして乾燥した後、６０ｍｇ（理論量の５８％）の結晶が得られる。
融点: 257℃;
Rｆ (シリカゲル, トルエン／酢酸エチル 1:1) = 0.54 （出発物質＝０.４６）;
ＩＣ５０値＝１.１μＭ；
MS (DCI) 489 (M+NH４), Cl パターン.
【０２４９】
実施例１５
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１,１−ジオキソ−１［λ］６,４−チアジナン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化４１】
2009511513.tif 000048
水１部およびアセトン３部の混合物３.３２ｍｌ中の実施例３からの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（０.１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（ＮＭＯ)８０ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−プロパノール中２.５％強度四酸化オスミウム溶液０.１ｍｌで処理する。この混合物を室温で一晩撹拌し、４０ｍｇのＮＭＯを再び加える。更に一晩後、このバッチを５０ｍｌの水に加え、そして酢酸エチルで３回抽出する。乾燥・蒸発・濃縮後、有機相から２３ｍｇ、そして吸引しながら不溶性固形物をろ別後、水相から、１９ｍｇ（合計して理論量の３９％）の標的化合物が得られる。
融点: 238℃;
Rｆ（トルエン／酢酸エチル 1:1) = 0.14 (出発物質 ＝ 0.46);
ＩＣ５０値＝２１０ｎＭ;
MS (DCI): 505 (M+NH４), Cl パターン.
【０２５０】
実施例１６
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド Ｎ−オキシド
実施例１からの５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドが、モノ過酸化フタル酸マグネシウム塩で処理することによって得られる。
MS (ESI): 456 (M+H, 21%, Cl パターン), 439 (100%).
【０２５１】
次の実施例３１〜３５および１４０〜１４７は、任意に、すなわち、所望により行われる、アミド化方法工程に関連する。
【０２５２】
シアノメチルフェニル−置換 ５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体から出発するアミジンおよびアミジン誘導体の一般的製造方法
それぞれのシアノメチルフェニル−置換 ５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体（１.０当量）を、トリエチルアミン（８.０当量）を加えて、ピリジン（約０.０５−０.１ｍｏｌ／ｌ）中の硫化水素飽和溶液中、室温で１〜２日間撹拌する。この反応混合物を酢酸エチル(EtOAc)で希釈し、そして２Ｎ塩酸で洗浄する。この有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発・濃縮させる。
【０２５３】
粗生成物をアセトン（０.０１−０.１ｍｏｌ／ｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（４０当量）で処理する。この反応混合物を室温（ＲＴ）で２〜５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。
【０２５４】
この残渣を、メタノール（０.０１−０.１ｍｏｌ／ｌ）に溶解し、そして無置換アミジンの製造の場合は、酢酸アンモニウム（３当量）および塩化アンモニウム（２当量）で処理する。置換アミジン誘導体の製造の場合は、第一級または二級アミン（１.５当量）および酢酸（２当量）をメタノール溶液に加える。５−３０時間後、この溶媒を真空中で取り除き、そして残渣をＲＰ８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル ９／１−１／１＋０.１％トリフルオロ酢酸）によって精製する。
【０２５５】
同様な方法で、次のものが製造される：
実施例３１：
Ｎ−（｛３−［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.63 分
【０２５６】
実施例３２：
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.61 分
【０２５７】
実施例３３：
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛３−［２−イミノ−２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.70 分
【０２５８】
実施例３４：
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛３−［２−イミノ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.82 分
【０２５９】
実施例３５：
Ｎ−（｛３−［３−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.60 分
【０２６０】
実施例１４０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.65 分
【０２６１】
実施例１４１
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.65 分
【０２６２】
実施例１４２
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（１−ピペリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.83 分
【０２６３】
実施例１４３
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.76 分
【０２６４】
実施例１４４
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−（シクロペンチルアミノ）−２−イミノエチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.89 分
【０２６５】
実施例１４５
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛２−イミノ−２−［（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.79 分
【０２６６】
実施例１４６
Ｎ−（｛３−［４−（２−アニリノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.83 分
【０２６７】
実施例１４７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.84 分
【０２６８】
次の実施例１４８〜１５１は、ＢＯＣ アミノ−保護基の開裂に関連する：
Ｂｏｃ保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）の開裂の一般的方法：
【化４２】
2009511513.tif 000049
水性トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ,約９０％）を、クロロホルムまたはジクロロメタン（約０.１〜０.３ｍｏｌ／ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−(Boc)-保護化合物氷冷溶液に滴下する。約１５分後、この氷冷をやめ、この混合物を室温で約２−３時間撹拌し、その後、この溶液を濃縮し、そして高真空中で乾燥する。この残渣をジクロロメタンまたはジクロロメタン／メタノール中に加え、そして飽和炭酸水素ナトリウムまたは１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。この有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、少量の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。エーテルまたはエーテル／ジクロロメタン混合物から結晶化することによる精製が、所望により行われる。
【０２６９】
同様にして、次のものが対応するＢｏｃ−保護前駆体から製造された：
実施例１４８
Ｎ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９２から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH２, 25), 305 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.68 (98).
ＩＣ５０：２.２μＭ
【０２７０】
実施例１４９
Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９３から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.50 (100).
ＩＣ５０：２μＭ
【０２７１】
この化合物のエナンチオマー的に純粋な代替的合成が、次のスキームに示される(Delalande S.A., DE 2836305,1979; Chem.Abstr. 90, 186926も参照):
【化４３】
2009511513.tif 000050
【０２７２】
実施例１５０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（グリシルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例１５２から出発する:
MS (ES-pos): m/z (%) = 408 (100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.56 (97).
ＩＣ５０：２μＭ
【０２７３】
実施例１５１
５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン
実施例６０から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 2.99 (100).
ＩＣ５０：２μＭ
【０２７４】
次の実施例１５２〜１６６は、アニリン−またはベンジルアミン−置換オキサゾリジノンを種々の試薬とアミノ基誘導体化することに関連する：
【０２７５】
実施例１５２
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグリシルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４４】
2009511513.tif 000051
Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９から）７５４ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）を、０℃で、１５ｍｌのＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の、Ｂｏｃ−グリシン７５１ｍｇ（４.３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール×Ｈ２Ｏ）８７０ｍｇ（６.４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ［ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］１７９０ｍｇ（４.７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン１.４１ｍｌ（１２.９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水で希釈する。析出した固形物をろ別し、乾燥する。
収量: 894 mg (理論量の79.7%);
MS (DCI, NH３): m/z (%) = 526 (M+NH４, 100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.17 (97).
【０２７６】
実施例１５３
Ｎ−［（３−｛４−［（アセチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化４５】
2009511513.tif 000052
１.５ｍｌの無水ＴＨＦ(absolute THF)中のＮ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４８から）３０ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）および、１.０ｍｌの無水ジクロロメタン、０.０２ｍｌの無水ピリジンの混合物を、０℃で、無水酢酸（０.０１５ｍｌ、０.１６４ｍｍｏｌ）で処理する。この混合物を室温で一晩撹拌する。生成物は、エーテルの添加および結晶化によって得られる。
収量: 30 mg (理論量の87 %),
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.78 (97).
ＩＣ５０：０.６μＭ
【０２７７】
実施例１５４
Ｎ−｛［３−（４−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化４６】
2009511513.tif 000053
トリメチルシリルイソシアネート０.１９ｍｌ（０.８２ｍｍｏｌ）を、１.０ｍｌのジクロロメタン中のＮ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４８から）３０ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）の混合物に室温で滴下する。この混合物を一晩撹拌し、その後、エーテルを添加した後、ろ過することによって生成物を得る。
収量: 21.1 mg (理論量の52%),
MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.67 (83).
ＩＣ５０：１.３μＭ
【０２７８】
Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドをカルボニルクロリドでアシル化する一般的方法：
【化４７】
2009511513.tif 000054
アルゴン下で、無水ジクロロメタン／ピリジン（１９：１）中の約０.１モル溶液のＮ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド(実施例１４９から)（１.０当量）を、相当する酸クロリド（２.５当量）に滴下する。この混合物を一晩撹拌し、その後、約５当量のＰＳ−トリスアミン(Argonaut Technologies)および２ｍｌの無水ジクロロメタンで処理する。１時間、穏やかに撹拌した後、それをろ別し、そしてろ液を濃縮する。所望により分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってこの生成物の精製が行われる。
【０２７９】
同様の方法で、次のものが製造された：
実施例１５５
Ｎ−（｛３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 394 (M+H, 100);
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.25 (100).
ＩＣ５０：１.２μＭ
【０２８０】
実施例１５６
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−｛４−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 462 (M+H, 100);
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.87 (100).
ＩＣ５０：１.３μＭ
【０２８１】
実施例１５７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100);
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.39 (100).
ＩＣ５０：０.７３μＭ
【０２８２】
実施例１５８
Ｎ−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３,５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 475 (M+H, 100).
ＩＣ５０：０.４６μＭ
【０２８３】
実施例１５９
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化４８】
2009511513.tif 000055
Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド(実施例１４９から)３５ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、３.５ｍｌの無水ジクロロメタン中の３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロリド２６.４ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）と０.０３ｍｌ（０.２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの氷冷溶液に加える。３０分後、氷冷をやめ、この混合物を室温で一晩撹拌し、その後、１５０ｍｇ（約５.５当量）のＰＳ−トリスアミン(Argonaut Technologies)および０.５ｍｌのジクロロメタンを加える。この懸濁液を穏やかに２時間撹拌し、ろ過（この樹脂は、ジクロロメタン／メタノールで洗浄する)し、そしてこのろ液を濃縮する。生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製される。
収量: 19.6 mg (理論量の40 %),
LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
LC-MS (方法 5): rt (%) = 3.82 (91).
ＩＣ５０：１.７μＭ
【０２８４】
実施例１６０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（１,１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４９】
2009511513.tif 000056
０.２ｍｌのＤＭＦ中の５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド(実施例１５９から)１３.５ｍｇ（０.０２７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム７.６ｍｇ（０.０５５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱する。冷却後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮する。この残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９５：５）によって精製する。
収量: 1.8mg(理論量の14.4 %),
MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100);
LC-MS (方法 4): rt (%) = 3.81 (90).
ＩＣ５０：０.１４μＭ
【０２８５】
実施例１６１
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（５−クロロペンタノイル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化５０】
2009511513.tif 000057
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９から）０.５ｇ（１.２９ｍｍｏｌ）を、２７ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次に５−クロロバレリルクロリド０.２ｇ（１.２９ｍｍｏｌ）、そして、また０.３９５ｍｌ（２.８３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理する。このバッチを真空下で蒸発・濃縮させ、トルエン／酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル グラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかかける。３１５ｍｇ（理論量の５２％）の固形物が得られる。
融点: 211℃.
【０２８６】
実施例１６２
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５１】
2009511513.tif 000058
流動パラフィン中の６０％ＮａＨ３０ｍｇを、不活性条件下で５ｍｌのＤＭＳＯに加え、この混合物を、ガスの発生が終結するまで３０分間、７５℃に加熱する。引き続いて、５ｍｌのメチレンクロリド中の５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（５−クロロペンタノイル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１６１から）２９０ｍｇ（０.６１７ｍｍｏｌ）の溶液の加え、次にこの混合物を室温で一晩撹拌する。この反応を終了させ、そしてこの混合物を、１００ｍｌの水に加え、そして酢酸エチルで抽出する。蒸発・濃縮した有機相をＲＰ−８カラムでクロマトグラフィー処理し、アセトニトリル／水で溶出する。２０ｍｇ（理論量の７.５％）の標的化合物を得る。
融点: 205℃;
NMR (300 MHz, d６-DMSO): δ = 1.85 (m,4H), 2.35 (m,2H), 3.58 (m,4H), 3.85 (m,1H), 4.2 (t,1H), 4.82 (m,1H), 7.18 (d,1H,チオフェン), 7.26 (d,2H), 7.5 (d,2H), 2.68 (d,1H,チオフェン), 9.0 (t,1H,CONH).
ＩＣ５０：２.８ｎＭ
【０２８７】
実施例１６３
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３−ブロモプロピオニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化５２】
2009511513.tif 000059
を、実施例１４９から同様な方法で得る。
【０２８８】
実施例１６４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−アゼチジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５３】
2009511513.tif 000060
を、ＮａＨ／ＤＭＳＯを用いて、実施例１６３からの開鎖ブロモプロピオニル化合物を環化させることによって、同様な方法で得る。
MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]＋, 100), Clパターン
ＩＣ５０：３８０ｎＭ
【０２８９】
実施例１６５
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３,５−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキシラート
【化５４】
2009511513.tif 000061
６ｍｌのＤＭＦとジクロロメタン（１：１）の混合物中のＮ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド３００ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−イミノ二酢酸１９９ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３００ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０.６６ｍｌ（６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ６４７ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この混合物を一晩撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈した後、水、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９８：２）によって精製する。収量：１３４ｍｇ（理論量の２９％）；
MS (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.39 (90).
ＩＣ５０：２μＭ
【０２９０】
実施例１６６
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド トリフルオロアセタート
【化５５】
2009511513.tif 000062
【０２９１】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｄ−メチオニンアミド
Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−メチオニン４２９ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド６０５ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ水和物５２７ｍｇ（３.４４ｍｍｏｌ）を、３５ｍｌのＤＭＦに溶解し、次にＥＤＣＩ塩酸塩６６０ｍｇ（３.４４１ｍｍｏｌ）で処理し、引き続いてＮ−エチル−ジイソプロピルアミン６８９ｍｇ（５.３３４ｍｍｏｌ）を滴下処理する。この混合物を、室温で２日間撹拌する。得られた懸濁物を吸引ろ過し、そしてこの残渣をＤＭＦで洗浄する。集められたろ液を少量のシリカゲルで処理し、真空下で蒸発・濃縮させ、次にトルエン→Ｔ１０ＥＥ７ グラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィー処理する。融点１８３℃を有する１７０ｍｇ（理論量の１７％）の標的化合物が得られる。
Ｒｆ（ＳｉＯ２,トルエン／酢酸エチル＝１：１）：０.２.
１H-NMR (300 MHz, d６-DMSO): δ =1.4 (s,1H,BOC), 1.88-1.95 (m,2H), 2.08 (s,3H,SMe), 2.4-2.5 (m,2H, DMSOにより部分的に隠れる), 3.6 (m,2H), 3.8 (m,1H), 4.15 (m,2H), 4.8 (m,1H), 7.2 (1H, チオフェン), 7.42 (d, AB システムの一部, 2H), 7.6 (d, AB システムの一部, 2H), 7.7 (d, 1H, チオフェン), 8.95 (t,1H, CH２NHCO), 9.93 (bs,1H,NH).
【０２９２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニルカルバマート
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｄ−メチオニンアミド１７０ｍｇ（０.２９２ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、次にヨウ化トリメチルスルホニウム１７８.５ｍｇ（０.８７５ｍｍｏｌ）、そしてまた、炭酸カリウム６０.４ｍｇ（０.４３７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３.５時間撹拌する。引き続いて、この混合物を高真空下で蒸発・濃縮させ、そしてこの残渣をエタノールで洗浄する。９９ｍｇの標的化合物が残留する。
１H-NMR (300 MHz, d６-DMSO): δ=1.4 (s,1H,BOC), 1.88-2.05 (m,1H), 2.3-2.4 (m,1H), 3.7-3.8 (m,3H), 3.8-3.9 (m,1H), 4.1-4.25 (m,1H), 4.25-4.45 (m,1H), 4.75-4.95 (m,1H), 7.15 (1H, チオフェン), 7.25 (d,1H), 7.52 (d, AB システムの一部, 2H), 7.65 (d, AB システムの一部, 2H), 7.65 (d, 1H, チオフェン), 9.0 (ブロード s,1H).
【０２９３】
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド トリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニルカルバマート９７ｍｇ（０.１８１ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのメチレンクロリドに懸濁し、１.５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、この混合物を室温で１時間撹拌する。引き続いて、これを真空下で蒸発・濃縮させ、次にＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡ グラジエント）で精製する。関係しているフラクションを蒸発・濃縮させて、融点２４１℃（分解）を有する、２９ｍｇ（理論量の３７％）の標的化合物が得られる。
Rｆ (SiO２,EtOH/TEA=17:1) 0.19.
１H-NMR (300 MHz, d６-DMSO): δ=1.92-2.2 (m,1H), 2.4-2.55 (m,1H, DMSO ピークにより部分的に隠されている), 3.55-3.65 (m,2H), 3.75-3.95 (m,3H), 4.1-4.3 (m,2H), 4.75-4.9 (m,1H), 7.2 (1H, チオフェン), 7.58 (d,  AB システムの一部, 2H), 7.7 (d, AB システムの一部, 2H), 7.68 (d, 1H, チオフェン), 8.4 (ブロード s,3H, NH3), 8.9 (t,1H,NHCO).
【０２９４】
次の実施例１６７〜１７０は、フェニル−置換オキサゾリジノンにスルホンアミド基を導入することに関連する:
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミドから出発する置換スルホンアミドの一般的製造方法
【化５６】
2009511513.tif 000063
５℃、アルゴン下で、５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例９６から）を、クロロスルホン酸（１２当量）に加える。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、引き続いて、氷水中に加える。この沈殿した析出物をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥する。
【０２９５】
引き続いて、これを室温、アルゴン下で、テトラヒドロフラン（０.１ｍｏｌ／ｌ）に溶解し、次にしかるべきアミン（３当量）、トリエチルアミン（１.１当量）およびジメチルアミノピリジン（０.１当量）で処理する。この反応混合物を１−２時間撹拌し、引き続いて、真空下で濃縮する。所望の生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール混合物）によって精製する。
【０２９６】
同様にして、次のものが製造された：
実施例１６７
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 492 ([M+Na]＋, 100), 470 ([M+H]＋, 68), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.34 (100).
ＩＣ５０：０.５μＭ
【０２９７】
実施例１６８
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 499 ([M+H]＋, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 2): rt (%) = 3.3 (100).
【０２９８】
実施例１６９
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 484 ([M+H]＋, 100), Cl パターン;
HPLC (方法3): rt (%) = 3.9 (100).
【０２９９】
実施例１７０
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 500 ([M+H]＋, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.9 (100).
【０３００】
実施例１７１
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５７】
2009511513.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝プロリナート７８０ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのジクロロメタンおよび９ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、次にこの混合物を４０℃で２日間撹拌する。次いでこの反応混合物を、濃縮し、エーテルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と一緒に撹拌する。この水相を、濃縮し、そしてエーテルおよび２Ｎ塩酸と一緒に撹拌する。この抽出物からの有機相をを、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／濃ＮＨ３水溶液＝１００／１／０.１〜２０／１／０.１）処理する。
生成物２８０ｍｇ（理論量の４０％）が得られる。
MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.81 分.
【０３０１】
前記の実施例で示されているＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳデータのＨＰＬＣパラメーターおよびＬＣ−ＭＳパラメーター（保持時間（ｒｔ）の単位は分である）：
【０３０２】
［１］カラム：Kromasil C18, L-R 温度：３０℃,流速＝０.７５ｍｌ分−１、溶出剤：Ａ＝０.０１Ｍ ＨＣｌＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、グラジエント：→０.５分 ９８％Ａ→４.５分 １０％Ａ→６.５分 １０％Ａ
【０３０３】
［２］カラム： Kromasil C18 ６０＊２、Ｌ−Ｒ 温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、溶出剤：Ａ＝０.０１Ｍ Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、グラジエント：→０.５分 ９０％Ａ→４.５分 １０％Ａ→６.５分 １０％Ａ
【０３０４】
［３］カラム：Kromasil C18 ６０＊２、Ｌ−Ｒ 温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、溶出剤：Ａ＝０.００５Ｍ ＨＣｌＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、グラジエント：→０.５分 ９８％Ａ→４.５分 １０％Ａ→６.５分 １０％Ａ
【０３０５】
［４］カラム：Symmetry C18 ２.１×１５０ｍｍ、カラムオーブン：５０℃、流速＝０.６ｍｌ分−１、溶出剤：Ａ＝０.６ｇの３０％強度ＨＣｌ／ｌ水、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、グラジエント：０.０分 ９０％Ａ→４.０分 １０％Ａ→９分 １０％Ａ
【０３０６】
［５］MHZ-2Q,Instrument Micromass Quattro LCZ
Column Symmetry C18、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、溶出剤Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸、溶出剤Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分 １０％Ａ→４分 ９０％Ａ→６分 ９０％Ａ
【０３０７】
［６］MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ
Column Symmetry C18,５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、溶出剤Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸、溶出剤Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分 １０％Ａ→４分 ９０％Ａ→６分 ９０％Ａ
【０３０８】
［７］MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
Column Symmetry C18、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、溶出剤Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸、溶出剤Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分 ５％Ａ→１分 ５％Ａ→５分 ９０％Ａ→６分 ９０％Ａ
【０３０９】
固体相アシスト合成(solid phase-assisted synthesis)による一般式Ｂのオキサゾリジノンの一般的製造方法
種々の樹脂結合生成物との反応が、一組の別々の反応容器で行われた：
５−（ブロモメチル）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン Ａ（ＵＳ４１２８６５４、実施例２に準じて、キシレン中のＬｉＢｒ／Ｂｕ３ＰＯを用いて、エピブロモヒドリンおよび４−フルオロ−３−ニトロフェニル イソシアネート(4-fluorine-3-nitrophenyl isocyanate)から製造される）（１.２０ｇ、３.７５ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ,１.９１ｍｌ、４.１３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７０ｍｌ）に溶解し、第二級アミン（１.１当量,アミン成分１）で処理し、５５℃で５時間反応させた。テンタゲル（ＴｅｎｔａＧｅｌ）ＳＡＭ樹脂（５.００ｇ、０.２５ｍｍｏｌ／ｇ）を、この溶液に加え、そして７５℃で４８時間反応させた。この樹脂をろ過し、繰り返し、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＭｅＯＨ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。この樹脂（５.００ｇ）を、ジクロロメタン（８０ｍｌ）中に懸濁し、ＤＩＥＡ（１０当量）および５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド［５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５当量）と１−クロロ−１−ジメチルアミノ−２−メチルプロペン（５当量）（２０ｍｌのＤＣＭ中）を、室温で１５分間反応させることによって製造された］で処理し、次に室温で５時間反応させた。得られた樹脂を、ろ過し、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、そして乾燥した。引き続いて、この樹脂を、ＤＭＦ／水（ｖ／ｖ ９：２,８０ｍｌ）中に懸濁し、ＳｎＣｌ２＊２Ｈ２Ｏ（５当量）で処理し、そして室温で１８時間反応させた。この樹脂を、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、水、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで順に繰り返し洗浄し、そして乾燥した。この樹脂を、ＤＣＭ中に懸濁し、ＤＩＥＡ（１０当量）そして０℃で酸クロリド（５当量の酸誘導体１）で処理し、次に室温で一晩反応させた。反応の前に、ＤＣＭ中の１−ジメチルアミノ−１−クロロ−２−メチルプロペン（カルボン酸を基準にして１当量）と室温で１５分間反応させることによって、カルボン酸を相当する酸クロリドに変換した。この樹脂を、ＤＭＦ、水、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、そして乾燥した。酸誘導体１として、Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸を使用する場合、最後の反応工程で、ピペリジン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ,１／４）と反応させることにより、Ｆｍｏｃ保護基を室温で１５分間除去させ、そしてこの樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ,ＤＣＭおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。引き続いて、この生成物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ＤＣＭ（ｖ／ｖ,１／１）を用いて、固体相から除去し、この樹脂をろ別し、そして、この反応溶液を蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ,９：１）に通してろ過し、そして蒸発させて、一組の生成物Ｂを得た。
【０３１０】
【化５８】
2009511513.tif 000065
【０３１１】
固相アシスト合成によって製造された化合物：
実施例１７２
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化５９】
2009511513.tif 000066
誘導体Ｂ製造の一般的実施方法に準じて、５ｇ（１.２５ｍｍｏｌ）のテンタゲル(TentaGel) SAM樹脂をアミン誘導体１としてのピロリジンと反応させた。ＳｎＣｌ２＊２Ｈ２Ｏとの反応後、得られたアニリンを更にアシル化工程をせずに固体相から除去し、そして蒸発した。粗生成物を、酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、有機相をＮａＣｌを用いて塩析させ、デカントし、蒸発・乾燥した。この粗生成物をシリカゲルを用いる真空フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、３：１−１：２）で精製した。
１H-NMR (300 MHz, CDCl３): 1.95  2.08, br, 4 H; 3.15-3.30, br, 4 H; 3.65-3.81, m, 2 H; 3.89, ddd, 1H; 4.05, dd, 1 H; 4.81, dddd, 1 H; 6.46, dd, 1 H; 6.72, dd, 1 H; 6.90, dd, 1 H; 6.99, dd, 1 H; 7.03, dd, 1 H; 7.29, d, 1 H.
【０３１２】
実施例１７３
Ｎ−［（３−｛３−（β−アラニルアミノ）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化６０】
2009511513.tif 000067
誘導体Ｂ製造の一般的実施方法に準じて、５ｇ（１.２５ｍｍｏｌ）のTentaGel SAM樹脂をアミン誘導体１としてのアゼチジンそして酸誘導体１としてのＦｍｏｃ−β−アラニンと反応させた。除去後に得られた粗生成物を、室温で４８時間、メタノール中で撹拌し、次に蒸発・乾燥した。この粗生成物を水／ＴＦＡ／アセトニトリル グラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣによって精製した。
１H-NMR (400 MHz, CD３OD): 2.31, tt, 2 H; 3.36, t, 2 H; 3.54, t, 2 H; 3.62, t, 2 H; 3.72, dd, 1 H; 3.79, dd, 1 H; 4.01, dd, 1 H; 4.29, dd, 2 H; 4.43, t, 2 H; 4.85 - 4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 4.48 - 7.55, m, 2 H; 7.61, d, 1 H; 7.84, d, 1 H.
【０３１３】
実施例１７４
Ｎ−（｛３−［４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−３−ニトロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化６１】
2009511513.tif 000068
誘導体Ｂ製造の一般的実施方法に準じて、１３０ｍｇ（３２.５μｍｏｌ）のTentaGel SAM樹脂をアミン誘導体１としてのｔｅｒｔ−ブチル  ３−ピロリジニルカルバマートと反応させた。５−クロロチオフェンカルボン酸とアシル化後、得られたニトロベンゼン誘導体を、固体相から除去し、そして蒸発させた。この粗生成物を水／ＴＦＡ／アセトニトリル グラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣによって精製した。
１H-NMR (400 MHz, CD３OH): 2.07-2.17, m, 1 H; 2.39-2.49, m, 1 H; 3.21-3.40, m, 2 H; 3.45, dd, 1 H; 3.50 - 3.60, m, 1 H; 3.67, dd, 1 H; 3.76, dd, 1 H; 3.88 - 4.00, m, 2 H; 4.14 - 4.21, t, 1 H; 4.85 - 4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 7.11, d, 1 H; 7.52, d, 1 H; 7.66, dd, 1 H; 7.93, d, 1 H.
【０３１４】
実施例１７５
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（１−ピペリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化６２】
2009511513.tif 000069
誘導体Ｂ製造の一般的実施方法に準じて、１３０ｍｇ（３２.５μｍｏｌ）のテンダゲル(TentaGel) SAM樹脂をアミン誘導体１としてのピペリジンと反応させた。還元後得られたアニリンは、更にアシル化工程を行わず、固体相から除去し、そして蒸発させた。この粗生成物を水／ＴＦＡ／アセトニトリル グラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣによって精製した。
１H-NMR (400 MHz, CD３OH): 1.65 - 1.75, m, 2 H; 1.84-1.95, m, 4 H; 3.20-3.28, m, 4 H; 3.68, dd, 1 H; 3.73, dd, 1H; 3.90, dd, 1 H; 4.17, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.05, dd, 1 H; 7.30-7.38, m, 2H; 7.50, d, 1 H.
【０３１５】
実施例１７６
Ｎ−（｛３−［３−（アセチルアミノ）−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化６３】
2009511513.tif 000070
誘導体Ｂ製造の一般的実施方法に準じて、１３０ｍｇ（３２.５μｍｏｌ）のTentaGel SAM樹脂をアミン誘導体１としてのピロリジンそして酸誘導体１としてのアセチルクロリドと反応させた。この粗生成物を、酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、有機相をＮａＣｌを用いて塩析させ、デカントし、蒸発・乾燥した。この粗生成物をシリカゲルを用いる真空フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル,１：１−０：１）で精製した。
１H-NMR (400 MHz, CD３OH): 1.93 - 2.03, br, 4 H; 2.16, s, 3 H; 3.20-3.30, br, 4 H; 3.70, d, 2 H; 3.86, dd, 1H; 4.10, dd, 1 H; 4.14, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.07, d, 1 H; 7.31, dd, 1 H; 7.51, d, 1 H; 7.60, d, 1 H.
【０３１６】
次の化合物が、一般的実施方法に準じて製造された。
【表６】
2009511513.tif 000071
【０３１７】
【表７】
2009511513.tif 000072
【０３１８】
【表８】
2009511513.tif 000073
【０３１９】
【表９】
2009511513.tif 000074
【０３２０】
【表１０】
2009511513.tif 000075
【０３２１】
【表１１】
2009511513.tif 000076
【０３２２】
【表１２】
2009511513.tif 000077
【０３２３】
【表１３】
2009511513.tif 000078
【０３２４】
【表１４】
2009511513.tif 000079
【０３２５】
【表１５】
2009511513.tif 000080
【０３２６】
【表１６】
2009511513.tif 000081
【０３２７】
【表１７】
2009511513.tif 000082
【０３２８】
【表１８】
2009511513.tif 000083
【０３２９】
固体相アシスト合成の生成物のすべては、ＬＣ−ＭＳによって特徴付けられる。この場合、次の分離方式が標準として用いられた：
ＵＶ検出計（２０８−４００ｎｍ）付きＨＰ １１００、４０℃ オーブン温度、Waters Symmetry C18 column （５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ）、溶出剤Ａ：９９.９％アセトニトリル／０.１％ギ酸、溶出剤Ｂ：９９.９％水／０.１％ギ酸；グラジエント：
【０３３０】
【表１９】
2009511513.tif 000084
【０３３１】
物質の検出はMicromass Quattro LCZ MS, イオン化：ＥＳＩ ＋／−によって行われた。
【０３３２】
ラジカル
【化６４】
2009511513.tif 000085
または、−Ｏを含む上記の構造において、その意味は常に
【化６５】
2009511513.tif 000086
または−ＯＨ官能基である。
【国際調査報告】
2009511513.tif 000090
2009511513.tif 000091
2009511513.tif 000092
2009511513.tif 000093
2009511513.tif 000094
2009511513.tif 000095