(57)【要約】  （ｉ）ポリアルキレングリコール部分を有する少なくとも１つのトコフェリル化合物、及び（ｉｉ）少なくとも１つのアルキレングリコール脂肪酸モノエステル又はアルキレングリコール脂肪酸モノ及びジエステルの混合物を含む、薬学的に許容される可溶化組成物を開示する。この可溶化組成物は、少なくとも１つの活性成分と、少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーとの溶融加工混合物を含む薬学的剤形の製造に有用である。活性成分はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であってもよい。本可溶化組成物は、経口摂取後、活性成分のバイオアベイラビリティを増大させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ポリアルキレングリコール部分を有する少なくとも１つのトコフェリル化合物、及び（ｉｉ）少なくとも１つのアルキレングリコール脂肪酸モノエステル又はアルキレングリコール脂肪酸モノ及びジエステルの混合物を含む、薬学的に許容される可溶化組成物。
【請求項２】
前記トコフェリル化合物がアルファトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートである、請求項１に記載の可溶化組成物。
【請求項３】
前記アルキレングリコール脂肪酸モノエステルがプロピレングリコールモノラウレートである、請求項１に記載の可溶化組成物。
【請求項４】
前記トコフェリル化合物とアルキレングリコール脂肪酸エステルの重量比が９：１〜１：９である、請求項１に記載の可溶化組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの活性成分と、少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーと、可溶化組成物と、の溶融加工混合物を含み、該可溶化組成物が、（ｉ）ポリアルキレングリコール部分を有する少なくとも１つのトコフェリル化合物、及び（ｉｉ）少なくとも１つのアルキレングリコール脂肪酸モノエステル又はアルキレングリコール脂肪酸モノエステル及びジエステルの混合物を含む、薬学的剤形。
【請求項６】
前記トコフェリル化合物がアルファトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートである、請求項５に記載の剤形。
【請求項７】
前記アルキレングリコール脂肪酸モノエステルがプロピレングリコールモノラウレートである、請求項５に記載の剤形。
【請求項８】
前記トコフェリル化合物とアルキレングリコール脂肪酸エステルの重量比が９：１〜１：９である、請求項５に記載の剤形。
【請求項９】
前記溶融加工混合物の重量に対して、約０．５〜４０重量％の前記活性成分と、４０〜９９重量％の前記薬学的に許容されるポリマーと、０．５〜２０重量％の前記可溶化組成物と、０〜１５重量％の添加剤とを含む、請求項５に記載の剤形。
【請求項１０】
前記溶融加工混合物の重量に対して、約１５〜４０重量％の前記活性成分と、４０〜７０重量％の前記薬学的に許容されるポリマーと、４〜２０重量％の前記可溶化組成物と、０〜１５重量％の添加剤とを含む、請求項５に記載の剤形。
【請求項１１】
前記溶融加工混合物の重量に対して、約０．５〜１５重量％の前記活性成分と、６０〜９９重量％の前記薬学的に許容されるポリマーと、０．５〜１５重量％の前記可溶化組成物と、０〜１５重量％の添加剤とを含む、請求項５に記載の剤形。
【請求項１２】
前記活性成分が１つのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤又は複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の組み合わせである、請求項５に記載の剤形。
【請求項１３】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）−アミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（ｌ−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（ロピナビル）；
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（ｌ−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（インジナビル）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（サキナビル）；
５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）フェニルメチル−ヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド；
１−ナフトキシアセチル−ベータ−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４ｔ−ブチルアミド；
５−イソキノリンオキシアセチル−ベータ−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド；
［１Ｓ−［１Ｒ−（Ｒ−），２Ｓ＊］）−Ｎ’−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミド；
アンプレナビル（ＶＸ−４７８）；ＤＭＰ−３２３；ＤＭＰ−４５０；ＡＧ１３４３（ネルフィナビル）；
アタザナビル（ＢＭＳ  ２３２，６３２）；
チプラナビル；
パリナビル；
ダルナビル（ＴＭＣ−１１４）；
ＲＯ０３３−４６４９；
フォスアンプレナビル（ＧＷ４３３９０８）；
Ｐ−１９４６；
ｔｅｒｔ−ブチル［３−ヒドロキシ−４−［２−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イルカルボニルメトキシ）フェニル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル］アミノ−１−フェニル−ブタン−２−イル］アミノフォルメート（ＢＭＳ  １８６，３１８）；
ＳＣ−５５３８９ａ；ＢＩＬＡ  １９０６  ＢＳ；
Ｎ−［３−［１−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６−フェネチル−６−プロピル−５Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド（チプラナビル，Ｕ−１４０６９０）；
又はその組み合わせからなる群より選択される、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１４】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）アミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）である、請求項１３に記載の剤形。
【請求項１５】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オンイル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（ロピナビル）である、請求項１３に記載の剤形。
【請求項１６】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）−カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）−アミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）及び（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（ロピナビル）の組み合わせである、請求項１３に記載の剤形。
【請求項１７】
前記薬学的に許容されるポリマーが、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマーである、請求項５に記載の固体剤形。
【請求項１８】
前記薬学的に許容されるポリマーが、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルアセテートとのコポリマーである、請求項１７に記載の固体剤形。
【請求項１９】
流動調整剤、崩壊剤、充填剤及び滑剤から選択される少なくとも１つの添加剤を含む、請求項５に記載の固体剤形。
【請求項２０】
前記溶融加工混合物が１０℃又はそれより高いＴｇを有する、請求項５に記載の固体剤形。
【請求項２１】
ａ）前記活性成分と、前記薬学的に許容されるポリマーと、前記可溶化組成物との均一な溶融物を調製する工程、及び、
ｂ）固体分散体生成物を得るために該溶融物を凝固させる工程、を含む、請求項５に記載の固体剤形の調製方法。
【請求項２２】
前記固体分散体生成物を粉砕し、前記固体分散体生成物を錠剤へと圧縮する工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記固体分散体生成物を粉砕し、前記固体分散体生成物をカプセル殻中へ充填する工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶融物が、固体化させる前に、フィルム又は泡状物に成形される、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に許容される可溶化組成物及び該組成物を含む薬学的剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口剤形の医薬品の潜在的有用性の指標は、その剤形の経口投与後に観察されるバイオアベイラビリティである。経口投与された場合、様々な因子が薬物のバイオアベイラビリティに影響し得る。これらの因子には、水溶解度、消化管内での薬物吸収、用量強度及び初回通過効果が含まれる。水溶解度は、これらの因子のうちで最も重要な一つである。
【０００３】
患者のコンプライアンス及び味のマスキング等の様々な理由により、液体の剤形と比較して、固体の剤形が通常は好ましい。しかしながら、多くの場合、薬物の経口固体剤形は、薬物の経口溶液よりも低いバイオアベイラビリティをもたらす。
【０００４】
薬物の固溶体を形成することによって固体剤形によってもたらされるバイオアベイラビリティを向上させる試みがなされている。胃液等の液状媒質と接触したときに、固溶体の中に含まれる成分が容易に溶液を形成することから、固溶体は好ましい物理的系である。この易溶解性は、固溶体から成分が溶解するのに必要とされるエネルギーが、結晶又は微結晶固相から成分が溶解するのに必要とされるエネルギーよりも少ないという事実に少なくとも一部分起因し得る。しかしながら、固溶体から放出される薬物が消化管内の水性液体中で水溶性であり続けるということが重要であって、さもなければ、薬物は消化管内で沈殿し、低バイオアベイラビリティをもたらし得る。
【０００５】
特許文献１（国際公開第０１／００１７５号パンフレット）は、助剤マトリックス中の活性成分の固溶体である機械的に安定した薬学的剤形を開示する。このマトリックスは、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマーと液体又は半固体界面活性剤を含む。
【０００６】
特許文献２（国際公開第０１／９１７２７号パンフレット）は、少なくとも１つの活性物質と、脂質成分、結合剤成分及び必要に応じて添加される助剤を含む製剤化基礎成分と、を含む自己乳化活性物質製剤を開示する。
【０００７】
特許文献３（国際公開第００／５７８５４号パンフレット）は、少なくとも１つの活性化合物と、少なくとも１つの熱可塑的に成形し得るマトリックス形成性助剤と、２〜１８のＨＬＢを有する界面活性物質であって、２０℃で液体であるか又は２０〜５０℃の範囲に滴点を有する界面活性物質を１０重量％より多く最大で４０重量％と、を含む経口投与のための機械的に安定した薬学的剤形を開示する。
【０００８】
特許文献４（国際公開第２００５／０３９５５１号パンフレット）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のための経口バイオアベイラビリティが向上された固体薬学的剤形を開示する。この剤形は、少なくとも１つのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される水溶性ポリマーと、少なくとも１つの薬学的に許容される界面活性剤との固体分散体を含み、この薬学的に許容される水溶性ポリマーは、少なくとも約５０℃のＴｇを有する。好ましくは、薬学的に許容される界面活性剤は、約４〜約１０のＨＬＢ値を有する。
【０００９】
特許文献５（米国特許出願公開第２００５／０２０８０８２号明細書）は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳとリノール酸の混合物を含む可溶化組成物を開示する。この可溶化組成物は、水相中に親油性物質を分散させるために使用される。親油性物質は、親油性ビタミン類、コエンザイムＱ１０、カロテノイド、アルファリポ酸、必須脂肪酸等の治療的に有効な親油性物質であってもよい。
【００１０】
特許文献６（米国特許出願公開第２００５／０２３６２３６号明細書）は、疎水性薬物、特にステロイド類の投与のための薬学的組成物を開示する。この薬学的組成物には、疎水性薬物、ビタミンＥ物質及び界面活性剤が含まれる。該文献は、疎水性薬物とビタミンＥ物質との間の相乗効果を主張している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第０１／００１７５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／９１７２７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／５７８５４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０３９５５１号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０２０８０８２号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００５／０２３６２３６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
好適な経口バイオアベイラビリティ及び安定性をもたらす、水難溶性活性成分の改良された経口固体剤形の開発に関しては、依然としてニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、（ｉ）ポリアルキレングリコール部分（好ましくは、２００〜６０００の範囲の分子量を有するポリエチレン部分）を有する少なくとも１つのトコフェリル化合物、及び（ｉｉ）少なくとも１つのアルキレングリコール脂肪酸モノエステル又はアルキレングリコール脂肪酸モノ及びジエステルの混合物を含む、薬学的に許容される可溶化組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一般的に、トコフェリル化合物は以下の式に相当する
【００１５】
【化１】
2009543849.tif 000002
【００１６】
式中、Ｚは結合基であり、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｎは、５〜１００、好ましくは１０〜５０の整数である。通常、Ｚは、脂肪族二塩基酸、例えば、グルタル酸、コハク酸又はアジピン酸、からなる残基である。好ましくは、Ｒ１及びＲ２の両方が水素である。
【００１７】
好ましいトコフェリル化合物は、一般的にビタミンＥ  ＴＰＧＳと略される、アルファトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートである。ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、ｄ−アルファ−トコフェリル酸スクシネートをポリエチレングリコール１０００とエステル化反応させることにより調製される水溶性形態の天然源ビタミンＥである。ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，ＴＮ，ＵＳＡから入手可能であり、米国薬局方（ＮＦ）に記載されている。
【００１８】
好ましいアルキレングリコール脂肪酸モノエステルは、プロピレングリコール脂肪酸モノエステル、例えば、プロピレングリコールモノラウレート（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｆｒａｎｃｅから商品名ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）として入手可能）である。市販のプロピレングリコールラウリン酸モノエステル製品は、モノ−及びジラウレートの混合物からなる。２つのプロピレングリコールモノラウレート製品が、ヨーロッパ薬局方中に規定されている（それぞれ、“Ｉ型”及び“ＩＩ型”と言及されている）。両タイプが本発明を実施するために適しており、プロピレングリコールモノラウレート“Ｉ型”が最も好ましい。約４のＨＬＢ値を有する、この“Ｉ型”製品は、４５〜最大７０％のモノラウレート及び３０〜最大５５％のジラウレートを有する混合物からなる。“ＩＩ型”製品は、ヨーロッパ薬局方に従えば、最小９０％のモノラウレート及び最大１０％のジラウレートを有すると規定されている。
【００１９】
アルキレングリコール脂肪酸モノ及びジエステルの混合物が使用される場合、これは好ましくは、エステル混合物の重量に対して、少なくとも４０重量％、特に４５〜９５重量％のモノエステルを含む。
【００２０】
好ましくは、トコフェリル化合物とアルキレングリコール脂肪酸モノエステル（又はアルキレングリコール脂肪酸モノ及びジエステルの混合物）の重量比は、９：１〜１：９、特に５：１〜１：５、の範囲である。
【００２１】
第２の態様において、本発明は、少なくとも１つの活性成分と、少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーと、可溶化組成物との溶融加工混合物を含み、該可溶化組成物が、（ｉ）ポリアルキレングリコール部分を有する少なくとも１つのトコフェリル化合物、及び（ｉｉ）少なくとも１つのアルキレングリコール脂肪酸モノエステル又はアルキレングリコール脂肪酸モノ及びジエステルの混合物を含む、薬学的剤形を提供する。
【００２２】
一般的に、本発明の剤形は、溶融加工混合物の重量に対して、約０．５〜４０重量％の活性成分又は活性成分の組み合わせ、４０〜９９重量％の薬学的に許容されるポリマー（又はかかるポリマーの任意の組み合わせ）、０．５〜２０重量％の可溶化組成物、及び、０〜１５重量％の添加剤を含む。
【００２３】
本発明の好ましい剤形は、溶融加工混合物の重量に対して、約１５〜４０重量％（好ましくは２５〜３６重量％、最も好ましくは２８〜３５重量％）の活性成分又は活性成分の組み合わせ、４０〜７０重量％（好ましくは５０〜６０重量％）の薬学的に許容されるポリマー（又はかかるポリマーの任意の組み合わせ）、４〜２０重量％（好ましくは５〜１０重量％）の可溶化組成物、及び、０〜１５重量％の添加剤を含む。
【００２４】
特に、高性能の活性成分を考慮した場合、本発明の剤形は、溶融加工混合物の重量に対して、約０．５〜１５重量％（好ましくは２〜１０重量％）の活性成分又は活性成分の組み合わせ、６０〜９９重量％（好ましくは７０〜９５重量％）の薬学的に許容されるポリマー（又はかかるポリマーの任意の組み合わせ）、０．５〜１５重量％（好ましくは３〜１０重量％）の可溶化組成物、及び、０〜１５重量％の添加剤を含んでもよい。
【００２５】
本発明の剤形中、活性成分は、固体分散体として、又は、好ましくは固溶体として、存在する。用語“固体分散”は、少なくとも２種の成分を含む（液体または気体状態とは対照的である）固体状態における一つのシステム（そこでは、一つの成分が、他の単数成分あるいは他の複数成分全体におおよそ均一に分散している）を規定する。例えば、活性成分又は複数の活性成分の組み合わせは、薬学的に許容されるポリマー及び薬学的に許容される可溶化剤から構成されるマトリックス中に分散される。用語“固体分散体”は、別の相に分散した一相の（通常は直径１μｍ未満の）小さな粒子を有する系を包含する。この成分の分散が、その系が（熱力学で規定した場合に）一相にわたり化学的又は物理的に均一又は均質であるか、一相からなるようなものである場合、かかる固体分散体は“固溶体”又は“ガラス質溶液”と呼ばれることとなる。ガラス質溶液は、溶質がガラス質溶媒中に溶解された均質なガラス質系である。ガラス質溶液及び固溶体は好ましい物理的系である。熱分析（ＤＳＣ）又はＸ線回折分析（ＷＡＸＳ）によって証明されるように、これらの系は結晶又は微結晶状態の相当量の活性成分は何ら含まない。
【００２６】
本発明の工程において使用される活性成分は生理活性物質であり、経口投与後に全身的効果を与えるものばかりでなく、局所的な生理学的効果を与えるものを含む。本発明は、水不溶性又は水難溶性（すなわち、“疎水性”又は“親油性”）化合物に対して特に有用である。２５℃にて水中での溶解性が１ｇ／１００ｍｌ未満、特に０．１ｇ／１００ｍｌ未満である場合、化合物は水不溶性又は水難溶性とみなされる。
【００２７】
適当な活性物質の例には、限定するものではないが下記のものが含まれる：
【００２８】
フェンタニル、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリウム、フェノプロフェン、アセチルサリチル酸、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロキシカム、メロキシカム、トラマドール、及び、セレコキシブやロフェコキシブ等のＣＯＸ−２阻害剤等の鎮痛剤及び抗炎症薬；
【００２９】
プロカインアミド、キニジン及びベラパミル等の抗不整脈薬；
【００３０】
アモキシリン、アンピシリン、ベンザチン、ペニシリン、ベンジルペニシリン、セファクロール、セファドロキシル、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロロキン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｘｙｃｌｉｎｅ）、エリスロマイシン、フルクロキサシリンナトリウム、ハロファントリン、イソニアジド、硫酸カナマイシン、リンコマイシン、メフロキン、ミノサイクリン、ナフシリンナトリウム、ナリジクス酸、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、フェノキシメチル−ペニシリンカリウム、ピリメタミン−サルファドキシム（ｓｕｌｆａｄｏｘｉｍｅ）及びストレプトマイシン等の抗菌剤及び抗原虫薬；
【００３１】
ワーファリン等の抗凝固剤；
【００３２】
アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン、ドキセピン、フルオキセチン、レボキセチン、アミネプチン、セレギリン、ジェピロン、イミプラミン、炭酸リチウム、ミアンセリン、ミルナシプラン、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン及び３−［２−［３，４−ジヒドロベンゾフルオロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン等の抗うつ剤；
【００３３】
グリベンクラミド及びメトフォルミン等の抗糖尿病薬；
【００３４】
カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスキシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、フェノバルビトン、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロミド及びビガバトリン等の抗てんかん薬；
【００３５】
アンホテリシン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、ナイスタチン、テリビナフィン及びボリコナゾール等の抗真菌剤；
【００３６】
アステミゾール、シンナリジン、シプロヘプタジン、デカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジン、フルナリジン、レボカバスチン、ロラタジン、ノルアステミゾール、オキサトミド、プロメタジン及びテルフェナジン等の抗ヒスタミン剤；
【００３７】
カプトプリル、エナラプリル、ケタンセリン、リシノプリル、ミノキシジル、プラゾシン、ラミプリル、レセルピン、テラゾシン及びテルミサルタン等の抗高血圧薬；
【００３８】
硫酸アトロピン及びヒヨスチン等の抗ムスカリン様作用薬；
【００３９】
シスプラチン及びカルボプラチン等の白金化合物；パクリタキセル及びドセタキセル等のタキサン類；カンプトテシン、イリノテカン及びトポテカン等のテカン類；ビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチン及びビノレルビン等のビンカアルカロイド類；５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲンシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びメトトレキサート等のヌクレオシド誘導体及び葉酸アンタゴニスト；ナイトロジェンマスタード、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、又はニトロソウレア、例えば、カルムスチン、ロムスチン等のアルキル化剤、又はその他のアルキル化剤、例えば、ブスルファン、ダルカルバジン、プロカルバジン、チオテパ；ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン及びマイトマイシン等の抗生物質；トラスツズマブ等のＨＥＲ２抗体；エトポシド及びテニポシド等のポドフィロトキシン誘導体；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ミトザントロン等のアントラキノン誘導体；等の抗腫瘍薬および代謝拮抗薬；
【００４０】
アルニジタン、ナラトリプタン及びスマトリプタン等の片頭痛薬；
【００４１】
ブロモクリプチンメシラート、レボドーパ、セレジリン等の抗パーキンソン病薬；
【００４２】
アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、９−ヒドロキシリスペリドン、ロラゼパム、マザペルチン、オランザピン、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム、プロマジン、リスペリドン、セルホテル、セロクエル、セルチンドール、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール、ジプラシドン及びゾルピデム等の抗精神薬、催眠薬および鎮静薬；
【００４３】
ルベルゾール、酸化ルベルゾール、リルゾール、アプチガネル、エリプロジル及びレマセミド等の抗発作薬；
【００４４】
デキストロメトルファン及びレボドロプロピジン等の鎮咳薬；
【００４５】
アシクロビル、ガンシクロビル、ロビリド、チビラピン、ジドブジン、ラミブジン、ジドブジン／ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ロピナビル、アンプレナビル、ネビラピン、エファビレンツ、デラビルジン、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アデホビル及びヒドロキシウレア等の抗ウイルス薬；
【００４６】
アテノロール、カルベジロール、メトプロロール、ネビボロール及びプロパノロール等のベータアドレナリン受容体遮断薬；
【００４７】
アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン及びミルリノン等の強心薬；
【００４８】
ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロン等のコルチコステロイド；
【００４９】
クロルヘキシジン等の消毒剤；
【００５０】
アセタゾールアミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド及びイソソルビド等の利尿薬；
【００５１】
酵素；
【００５２】
アネトール、アニス油、キャラウェー、カルダモン、カッシア油、シネオール、桂皮油、丁子油、コリアンダー油、脱メントール化ミント油、ジラ油、ユーカリ油、オイゲノール、ジンジャー、レモン油、マスタード油、橙花油、ナツメグ油、オレンジ油、ペパーミント、セージ、スペアミント、テルピネオール及びタイム等の精油；
【００５３】
シメチジン、シサプリド、クレボプリド、ジフェノキシレート、ドンペリドン、ファモチジン、ランソプラゾール、ロペラミド、ロペラミドオキシド、メサラジン、メトクロプラミド、モサプリド、ニザチジン、ノルシサプリド、オルサラジン、オメプラゾール、パントプラゾール、ペルプラゾール、プルカロプリド、ラベプラゾール、ラニチジン、リドグレル及びサルファサラジン等の消化管薬；
【００５４】
アミノカプロン酸等の止血剤；
【００５５】
アトルバスタチン、フェノフィブラート、フェノフィブリン酸、ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコール及びシンバスタチン等の脂質調節剤；
【００５６】
ベンゾカイン及びリグノカイン等の局所麻酔薬；
【００５７】
ブプレノルフィン、コデイン、デキストロモラミド、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン及びモルヒネ等のオピオイド鎮痛薬；
【００５８】
ＡＩＴ−０８２、エプタスチグミン、ガランタミン、メトリホナート、ミラメリン、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、サブコメリン、タルサクリジン、キサノメリン、メマンチン及びラザベミド等の副交感神経作用性薬および抗認知症薬；
【００５９】
抗体、ベカプレルミン、シクロスポリン、タクロリムス、エリスロポエチン、イムノグロブリン及びインスリン等のペプチド及びタンパク質；
【００６０】
抱合型エストロゲン、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン；プロゲステロン；酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、１７−デアセチルノルゲスチメート、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジドロゲステロン、エチノジオールジアセテート、ゲストデン、３−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール等、エストロゲン類等の性ホルモン；
【００６１】
シルデナフィル、バルデナフィル等の刺激剤；
【００６２】
アムロジピン、ブフロメジル、亜硝酸アミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、グリセリルトリニトレート、イソソルビドジニトレート、リドフラジン、モルシドミン、ニカルジピン、ニフェジピン、オクスペンチフィリン及びペンタエリスリトールテトラニトレート等の血管拡張剤；
【００６３】
それら（上記活性物質）のＮ−オキシド、それらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩及びそれらの立体化学異性体。
【００６４】
薬学的に許容される酸付加塩は、適当な有機及び無機酸によって塩基性形態の活性成分を処理することにより簡便に得ることができる酸付加塩形態を含む。
【００６５】
酸性プロトンを含む活性成分は、適当な有機及び無機塩基によって、それらの非毒性金属又はアミン付加塩形態に変換され得る。
【００６６】
付加塩との用語はまた、水和物や、活性成分が形成することが可能な溶媒付加形態を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００６７】
活性成分のＮ−酸化物の形態は、活性成分中の１個又は数個の窒素原子が、いわゆるＮ−酸化物に酸化された形態のものを含む。
【００６８】
用語“立体化学的異性体形態”は、活性成分が持ちうる、全ての可能な立体異性体の形態を定義する。特に、立体中心は、Ｒ−又はＳ−立体配置を持ち、１個以上の二重結合を含む活性成分はＥ−またはＺ−立体配置を持つことがある。
【００６９】
本発明の一実施形態において、活性成分は、１つのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤又は複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の組み合わせである。
【００７０】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の例には：
２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）−アミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（ｌ−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（ロピナビル）；
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（ｌ−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（インジナビル）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（サキナビル）；
５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド；
１−ナフトキシアセチル−ベータ−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４ｔ−ブチルアミド；
５−イソキノリンオキシアセチル−ベータ−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド；
［１Ｓ−［１Ｒ−（Ｒ−），２Ｓ＊］）−Ｎ’−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミド；
アンプレナビル（ＶＸ−４７８）；ＤＭＰ−３２３；ＤＭＰ−４５０；ＡＧ１３４３（ネルフィナビル）；
アタザナビル（ＢＭＳ  ２３２，６３２）；
チプラナビル；
パリナビル；
ダルナビル（ＴＭＣ−１１４）；
ＲＯ０３３−４６４９；
フォスアンプレナビル（ＧＷ４３３９０８）；
Ｐ−１９４６；
ｔｅｒｔ−ブチル［３−ヒドロキシ−４−［２−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリン−４−イルカルボニルメトキシ）フェニル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル］アミノ−１−フェニル−ブタン−２−イル］アミノフォルメート（ＢＭＳ  １８６，３１８）；
ＳＣ−５５３８９ａ；ＢＩＬＡ  １９０６  ＢＳ；
Ｎ−［３−［１−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−６−フェネチル−６−プロピル−５Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド（チプラナビル，Ｕ−１４０６９０）；
又はその組み合わせ、が含まれる。
【００７１】
好ましい化合物は、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより商品名Ｎｏｒｖｉｒとして市販されており、一般名がリトナビル［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）−メチル）アミノ）カルボニル）Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン］であるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。この化合物及びその他の化合物並びにその調製方法は、米国特許第５，６４８，４９７号明細書及び同第５，５４１，２０６号明細書に開示されており、これらの文献の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００７２】
本発明の剤形に製剤化し得るさらなるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤には、ロピナビル（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチル−フェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン）として知られる化合物を含む。この化合物及びその他の化合物並びにその調製方法は、米国特許第５，９１４，３３２号に示されており、その文献の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００７３】
ネルフィナビルメシラートとして知られる化合物（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡのＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．により商品名Ｖｉｒａｃｅｐｔとして市販されている）は、本発明の剤形に製剤化し得る他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。
【００７４】
本発明の剤形は、高い到達可能ＡＵＣ、高い到達可能Ｃｍａｘ（最大血漿中濃度）、及び低いＴｍａｘ（最大血漿中濃度到達時間）により特徴付けられる放出及び吸収特性を示す。
【００７５】
用語“ＡＵＣ”は、“濃度曲線下面積”を意味し、その通常の意味で、すなわち、剤形が非絶食条件下のイヌ（ビーグル）に経口投与された場合の、０〜２４時間の血漿中濃度−時間曲線下の面積として使用される。“非絶食条件”とは、試験期間前及び試験期間全体に亘り、栄養的にバランスのとれた毎日の食餌をイヌが摂取することを意味する。ＡＵＣは、濃度×時間の単位を有する。実験によって濃度−時間のポイントが測定されたならば、ＡＵＣは、例えば、コンピュータプログラムにより、又は台形法により、簡便に計算することができる。
【００７６】
本発明の剤形は、優れた安定性により特徴付けられ、特に、活性成分の再結晶化又は分解に対して高い抵抗性を示す。
【００７７】
薬学的に許容されるポリマーは、水溶性ポリマー、水分散性ポリマーまたは水膨潤性ポリマー、若しくはそれらの任意の混合物から選択され得る。ポリマーが水中で清澄な均一な溶液を形成する場合、ポリマーは水溶性であるとみなされる。２０℃にて水溶液中、２％（ｗ／ｖ）で溶解させた場合、この水溶性ポリマーは、好ましくは１〜５０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓ、及び最も好ましくは５〜１００ｍＰａ．ｓの見かけの粘度を有する。水分散性ポリマーとは、水に接触させた場合に、清澄な溶液というよりもむしろコロイド状分散体を形成するものである。水又は水溶液と接触した際に、水膨潤性ポリマーは通常、ゴム状ゲルを形成する。
【００７８】
好ましくは、本発明において使用される薬学的に許容されるポリマーは、少なくとも４０℃、好ましくは少なくとも＋５０℃、最も好ましくは８０℃〜１８０℃のＴｇを有する。“Ｔｇ”とは、ガラス転移温度を意味する。有機ポリマーのＴｇ値の測定方法は、“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，第２版，Ｌ．Ｈ．Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．出版，１９９２に記載されている。Ｔｇ値は、ポリマーを構成する個々のモノマーｉのそれぞれに由来するホモポリマーに対するＴｇ値の加重和として計算することができる：Ｔｇ＝ΣＷｉＸｉ、式中、Ｗは有機ポリマー中におけるモノマーｉの重量パーセントであり、Ｘはモノマーｉに由来するホモポリマーに対するＴｇ値である。ホモポリマーに対するＴｇ値は、“Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，第２版，Ｊ．Ｂｒａｎｄｒｕｐ  ａｎｄ  Ｅ．Ｈ．Ｉｍｍｅｒｇｕｔ編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．出版，１９７５から選ぶことができる。
【００７９】
溶融加工混合物中に含まれる各種添加剤が、又は活性成分それ自体でさえもが、ポリマーに対して可塑化効果を与え得るので、すなわちポリマーのＴｇを低下させ得る。その結果、最終溶融加工混合物は、調製に使用される出発ポリマーよりもいくらか低いＴｇを有する。一般的に、最終溶融押出混合物は、１０℃以上、好ましくは１５℃以上、より好ましくは２０℃以上及び最も好ましくは３０℃以上のＴｇを有する。
【００８０】
上記に規定されたＴｇを有する溶融加工混合物は、機械的に安定であり、通常の温度範囲では十分に温度安定性を有し、その結果、溶融加工混合物は、さらなる加工を施すことなく剤形として使用してもよく、又は、ごく少量の錠剤化補助剤を用いて錠剤へと圧縮してもよい。
【００８１】
例えば、好ましい薬学的に許容されるポリマーは、下記を含んでなる群から選択することができる。
【００８２】
Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー及びコポリマー、特に、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー及びコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルアセテート又はビニルプロピオネートとのコポリマー、
【００８３】
セルロースエステル及びセルロースエーテル、特にメチルセルロース及びエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレート又はスクシネート、特にセルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；
【００８４】
ポリエチレンオキシド、及び、ポリプロピレンオキシド、及び、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー等の高分子ポリアルキレンオキシド、
【００８５】
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー（ＢＡＳＦ  ＡＧ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，ＧｅｒｍａｎｙからＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲとして入手可能）；
【００８６】
メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）等のポリアクリレート及びポリメタクリレート、
【００８７】
ポリアクリルアミド、
【００８８】
ビニルアセテートとクロトン酸とのコポリマー、部分的加水分解化ポリビニルアセテート（部分的鹸化“ポリビニルアルコール”とも呼ばれる）等のビニルアセテートポリマー、
【００８９】
ポリビニルアルコール、
【００９０】
カラギーナン、ガラクトマンナン及びキサンタンガム等のオリゴ糖類及び多糖類、
又は、上記のうちの１つ若しくはそれ以上の混合物。
【００９１】
これらのうち、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマー、特に、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルアセテートとのコポリマーが好ましい。特に好ましいポリマーは、６０重量％のＮ−ビニルピロリドンと４０重量％のビニルアセテートとからなるコポリマーである。
【００９２】
本発明の剤形は、好ましくは、溶融押出により調製される。溶融押出法は、活性成分又は複数の活性成分の組み合わせ、薬学的に許容されるポリマー及び可溶化剤からなる均一な溶融物を調製する工程と、溶融物が固体化するまで、その溶融物を冷却する工程とを含む。“溶融”とは、１つの成分が他の成分に均一に組み込まれるようになり得る液状又はゴム状の状態への転移のことを意味する。通常、１つの成分が溶融し、他の成分が溶融物中に溶解することにより、溶液を形成する。溶融は、通常、薬学的に許容されるポリマーの軟化点よりも高い温度で加熱する工程を伴う。溶融物の調製は様々な方法で行うことができる。成分の混合は、溶融物の形成の前、途中又は後で行うことができる。例えば、成分を最初に混合して、次に溶融させるか、又は、同時に混合と溶融をさせることができる。通常、溶融物は、活性成分を効率的に分散させるために均一化される。また、薬学的に許容されるポリマーを最初に溶融し、次に活性成分を混合して均一化することも簡便であり得る。
【００９３】
通常、溶融温度は、７０〜２５０℃、好ましくは８０〜１８０℃、最も好ましくは１００〜１４０℃の範囲である。
【００９４】
活性成分は、それ自体として、又はアルコール、脂肪族炭化水素又はエステル等の適当な溶媒中の溶液又は分散体として使用され得る。使用され得る他の溶媒としては液体二酸化炭素である。溶媒は、溶融物の調製時に除去、例えば、蒸発させられる。
【００９５】
各種添加剤を溶融物中へ含有させてもよい。例えば、コロイダルシリカ等の流動調整剤；滑剤、充填剤（増量剤）、崩壊剤、可塑化剤、抗酸化剤等の安定化剤、光安定化剤、ラジカル捕捉剤、又は微生物の攻撃に対する安定化剤。
【００９６】
溶融及び／又は混合は、この目的のために常習される装置で行われる。特に適当なのは押出機又は混練機である。適当な押出機には、単軸押出機、噛み合い型スクリュー押出機、或いは、同方向回転又は反対方向回転することができ、場合により、溶融物を混合又は分散させるための混練ディスク又はその他のスクリューエレメントを装備した、多軸押出機、好ましくは二軸押出機を含む。当然のことながら、作業温度は、押出機の種類又は使用される押出機内の構造によっても決定され得る。押出機中の成分を溶融、混合及び溶解させるために必要とされるエネルギーの一部は、加熱エレメントにより提供することができる。また一方、押出機中の物質の摩擦及びせん断も、混合物に相当量のエネルギーを提供し、成分の均一な溶融物の形成に役立っている。
【００９７】
押出機から排出される押出物は、ペースト状から粘性のあるものまで多岐にわたる。押出物を固める前に、押出物をほぼ任意の所望の形状へと直接成形してもよい。押出物の成形は、表面に互いに適合する凹部を有し、２つの反対方向に回転するローラーを有するカレンダーにより簡便に行うことができる。異なる形状の凹部を有するローラーを用いることにより、広範な錠剤の形態を実現することができる。ローラーが表面に凹部を有しない場合、フィルムを得ることができる。或いは、押出物は、射出成形することにより、所望の形に成形される。或いは、押出物は、異形押出に供され、固体化させる前（ホットカット）又は固体化後（コールドカット）に小片へと切断される。
【００９８】
さらに、押出物が、例えば二酸化炭素などのガス、例えば低分子量炭化水素などの揮発性化合物、あるいは気体へと熱分解し得る化合物のような噴射剤を含む場合、泡状物が形成され得る。噴射剤は、押出機内の比較的高圧条件下において、押出物中に溶解し、押出ダイから押出物が現れると、圧力は突如解放される。したがって、噴射剤の可解性が低下し且つ／又は噴射剤が蒸発することにより、泡状物が形成される。
【００９９】
選択的に、得られた固溶体は顆粒へと粉砕又は磨砕される。次に、顆粒はカプセルに充填してもよいし、又は、圧縮してもよい。圧縮とは、低間隙率を有する圧縮物、例えば錠剤、を得るために、顆粒を含む粉体を高圧下で高密度化する工程を意味する。粉体の圧縮は、通常、打錠機で、より好ましくは、２つの可動性パンチの間のスチール製ダイで行われる。
【０１００】
流動調整剤、崩壊剤、充填剤（増量剤）及び滑剤から選択される少なくとも１つの添加剤が、好ましくは、顆粒を圧縮する場合に使用される。崩壊剤は、胃の中での圧縮物の迅速な崩壊を促進し、遊離された顆粒を互いに離れた状態に保つ。適当な崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン及び架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース等の架橋ポリマーである。
適当な充填剤（“増量剤”とも呼ばれる）は、ラクトース、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、酸化マグネシウム、ジャガイモ又はトウモロコシデンプン、イソマルト、ポリビニルアルコールから選択される。
【０１０１】
適当な流動調整剤は、高分散性シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、及び動物性脂肪又は植物性脂肪又はろうから選択される。
【０１０２】
滑剤は、好ましくは、顆粒を圧縮する場合に使用される。適当な滑剤は、ポリエチレングリコール（例えば、１０００〜６０００のＭｗを有する）、マグネシウム及びカルシウムステアレート、ナトリウムステアリルフマレート、タルク等から選択される。
【０１０３】
例えば、アゾ染料等の染料、酸化アルミニウム又は二酸化チタン等の有機又は無機色素、又は、天然源の染料；抗酸化剤、光安定化剤、ラジカル捕捉剤、又は微生物の攻撃に対する安定化剤等の安定化剤等の様々なその他の添加剤を使用してもよい。
【０１０４】
本発明の剤形は、複数の層からなる剤形、例えばラミネート錠又は多層錠として提供され得る。それらは開放又は閉鎖形態を取り得る。“閉鎖剤形”は、１つの層が少なくとも１つの他の層に完全に囲まれているものである。多層形態は、互いに適合しない２つの活性成分を加工し得る、又は、活性成分の放出特性を調節し得るという利点を有する。例えば、外層の１つに活性成分を含ませることにより初回量を提供し、内層に活性成分を含ませることにより維持量を提供することが可能である。多層錠タイプは、２つ又はそれ以上の層の顆粒を圧縮することにより製造することができる。或いは、多層剤形は“共押出”として知られる工程によって製造することができる。本質的に、この工程は、上記に説明したような少なくとも２つの異なる溶融組成物の調製と、これらの溶融組成物をジョイント共押出ダイ（joint coextrusion die）中へ通過させることを含む。共押出ダイの形状は、必要とされる薬物の形態に依存する。例えば、単純なダイギャップを有するダイ（スロットダイと呼ばれる）及び環状スリットを有するダイが適当である。
【０１０５】
哺乳動物によるかかる剤形の摂取を容易にするためには、剤形に適当な形を与えることが有利である。快適に飲み込み得る大きな錠剤は、したがって好ましくは、丸い形よりも長い形である。
【０１０６】
錠剤上のフィルムコートは、それにより飲み込みやすくなるということにさらに貢献している。また、フィルムコートは味質を改善し、美しい外見を提供する。所望であれば、フィルムコートは腸溶性コートであってもよい。フィルムコートには、通常、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び、アクリレート又はメタクリレートコポリマー等のポリマーフィルム形成材料を含む。フィルム形成ポリマーの他に、フィルムコートは、可塑化剤、例えば、ポリエチレングリコール、界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）型、及び、選択的に、色素、例えば、二酸化チタン又は酸化鉄をさらに含んでもよい。フィルムコーティングは接着防止剤としてタルクを含んでもよい。フィルムコートは、通常、剤形の約５重量％未満を占める。
【０１０７】
投与の正確な用量及び頻度は、当業者には周知なように、特定の患者の、処置を受ける特定の症状、年齢、体重及び全身的身体状態と、その個体が摂取し得る他の薬物とに依存する。
【実施例】
【０１０８】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明をさらに説明するために役立つであろう。
【０１０９】
実施例１〜１０
コポビドン（Ｎ−ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー ６０：４０  ；６１重量％）、リトナビル（６重量％）、ロピナビル（２４重量％）及びコロイダルシリカ（１重量％）からなる粉末状混合物を、以下の表１に記載されている８重量％の可溶化剤又は可溶化剤の組み合わせと共に、同方向回転型２軸押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｍｉｃｒｏ  １８）に供給した。混合物は１〜２ｋｇ／ｈの速度及び１２０℃の溶融温度で押し出された。押出物を、表面に凹部を有する２つの反対方向に回転するローラーの間でカレンダー加工することにより、錠剤に成形した。
【０１１０】
薬物溶解研究のためのプロトコール
薬物溶解研究は、０．０６Ｍ ＰＯＥ ラウリルエーテルを用いて、ＵＳＰパドル溶解装置＃２により、７５ｒｐｍのパドル速度で行った。
【０１１１】
経口バイオアベイラビリティ研究のためのプロトコール
イヌ（ビーグル犬、オス・メス、体重約１０ｋｇ）は、２７％の脂肪を含むバランスのとれた食餌を摂取させ、水は自由に与えた。それぞれのイヌに、投薬の約３０分前に、１００μｇ／ｋｇのヒスタミンを皮下投与した。２００ｍｇのロピナビル及び５０ｍｇのリトナビルに相当する単回量をそれぞれのイヌに投与した。約１０ミリリットルの水を続いて投与した。血液サンプルを、投薬前、及び投与後、０．２５、０．５、１．０、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２及び２４時間後にそれぞれの動物から取得した。遠心分離により血漿を赤血球と分離し、分析を行うまで凍結した（−３０℃）。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の濃度は、血漿サンプルの液体−液体抽出後に、低波長ＵＶ検出を用いた逆相ＨＰＬＣにより測定した。曲線下面積（ＡＵＣ）は、研究の時間的経過を通じて、台形法により計算した。各剤形を、１０〜１２頭のイヌを含む群において評価した；記載された値は、各群のイヌの平均である。値は、市販のロピナビル／リトナビル剤形（ロピナビル／リトナビル  （２０．８３重量％）、Ｓｐａｎ ２０  （７重量％）及びコポビドンを含有）のバイオアベイラビリティに対する、相対的バイオアベイラビリティとして記載されている。
【０１１２】
薬物溶解及び経口バイオアベイラビリティ研究の結果を以下の表１に記載する。剤形中の結晶性薬物の痕跡は検出することができなかった。実施例４における押出物のガラス転移温度Ｔｇは約５０℃であることが明らかとなった。
【０１１３】
単一の可溶化剤の使用が適当なバイオアベイラビリティをもたらさないことは明らかである。ラウログリコールへの第２の可溶化剤の添加は、到達可能バイオアベイラビリティを大きく向上させる。ラウログリコールとＴＰＧＳの組み合わせは最も高いバイオアベイラビリティをもたらす。
【０１１４】
【表１】
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【国際調査報告】
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