(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ８は、本明細書及び特許請求の範囲に定義されたとおりである）で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。該化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレーションに関連する疾患、例えば肥満の治療及び／又は予防に有用である。
2009541247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１２】
2009541247.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されたシクロアルキル、
−ＣＨ２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−シクロアルキル（式中、シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシもしくは低級ヒドロキシアルキルにより置換されている）、
ピペリジニル及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３、
からなる群から選択され；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、
低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択される）；又は
−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５は、水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ１６は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ１５及びＲ１６は、結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群から選択される複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、もしくはアルコキシにより置換されている）であり；
Ｒ４及びＲ８は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から選択される］
で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されたシクロアルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されたシクロアルキルである、請求項１又は２のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＨ２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−シクロアルキルであり、シクロアルキルが、非置換であるか、又はヒドロキシもしくは低級ヒドロキシアルキルにより置換されており、ｍが、０又は１であり、Ｒ９が、水素、低級アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＨ２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−シクロアルキルであり、ｍが、１であり、Ｒ９が、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１０が、ヒドロキシである、請求項１又は４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＨ２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−シクロアルキルであり、シクロアルキルが、ヒドロキシ又は低級ヒドロキシアルキルにより置換されており、ｍが、０である、請求項１又は４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ピペリジニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−ＯＲ１４であり、ここでＲ１４が、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、−ＯＲ１４であり、Ｒ１４が、低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、−ＯＲ１４であり、Ｒ１４が、低級アルコキシアルキル又は低級ヒドロキシアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、−ＯＲ１４であり、Ｒ１４が、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル及び低級ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、−ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５が、水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ１６が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ１５及びＲ１６が、結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群から選択される複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、もしくはアルコキシにより置換されている、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、−ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここでＲ１５が、水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ１６が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群から選択される、請求項１〜７又は１２のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、−ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６が、結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群から選択される複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、又はアルコキシにより置換されている、請求項１〜７又は１２のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が、水素である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−ブトキシ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピラジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
及び薬学的に許容され得るその塩全てからなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
及び薬学的に許容され得るその塩全てからなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
ａ）塩基性条件下で活性化剤の助けを借りて、式II：
【化１３】
2009541247.tif 000016
（式中、Ｒ３〜Ｒ８は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を、式III：
【化１４】
2009541247.tif 000017
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されたとおりである）で示されるアミンとカップリングし、
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換するか、又はその代わりに
ｂ）塩基性条件下で活性化剤の助けを借りて、式IV：
【化１５】
2009541247.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４〜Ｒ８は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を、式Ｖ：
【化１６】
2009541247.tif 000019
（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、請求項１に定義されたとおりである）で示されるアミンとカップリングし、
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換するか、又はその代わりに
ｃ）金属水素化物又は金属炭酸塩の存在下で、式IV：
【化１７】
2009541247.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４〜Ｒ８は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を、式VI：
【化１８】
2009541247.tif 000021
（式中、Ｒ１４は、請求項１に定義されたとおりである）で示されるアルコールとカップリングし、
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む、請求項１〜１８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法により製造される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療活性物質として使用される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
ＣＢ１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＣＢ１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療及び／又は予防の方法。
【請求項２５】
摂食障害、肥満、II型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病、アルコール依存及びニコチン依存をはじめとする物質の濫用及び／又は依存の治療及び／又は予防のための、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
ＣＢ１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
摂食障害、肥満、II型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病、アルコール依存及びニコチン依存をはじめとする物質の濫用及び／又は依存の治療及び／又は予防のための、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
実質的に本明細書の先に記載された新規な化合物、工程及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な２−ピラジンカルボキシアミド誘導体、その製造、それを含む医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満及び他の障害を処置する際に有用である。
【０００２】
特に本発明は、一般式：
【０００３】
【化１】
2009541247.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されたシクロアルキル、
−ＣＨ２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−シクロアルキル（式中、シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシもしくは低級ヒドロキシアルキルにより置換されている）、
ピペリジニル及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３、
からなる群から選択され；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、
低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択される）；又は
−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５は、水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ１６は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ１５及びＲ１６は、結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群から選択される複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、もしくはアルコキシにより置換されている）であり；
Ｒ４及びＲ８は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から選択される］
で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
【０００５】
本発明の式Ｉで示される化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレータである。
【０００６】
カンナビノイド受容体の２種の異なるサブタイプ（ＣＢ１及びＣＢ２）が単離されたが、それらは両者ともＧ蛋白質共役型受容体スーパーファミリーに属するものである。ＣＢ１の選択的スプライシング型：ＣＢ１Ａ及びＣＢ１Ｂも記載されたが、検査された組織では低レベルしか発現されない（D.Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjogren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264）。ＣＢ１受容体は、主に脳に存在し、複数の末梢器官では存在が少ないが、ＣＢ２受容体は、主に末梢に分布し、主として脾臓及び免疫系の細胞に存在する（S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61）。それゆえ副作用を回避するためには、ＣＢ１選択性化合物が望ましい。
【０００７】
Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、インド大麻であるcannabis sativa（マリファナ）中の主たる精神活性化合物であり（Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646）、医薬として用いられている（R. Mechoulam (Ed.) in "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press）。Δ９−ＴＨＣは、非選択的ＣＢ１／２受容体アゴニストであり、米国では、癌の化学療法による嘔吐（ＣＩＥ）を軽減し、食欲刺激によりＡＩＤＳ患者の体重減少を回復させるドロナビノール（marinol（登録商標））として入手できる。英国では、Δ９−ＴＨＣの合成類似体であるNabolinone（ＬＹ−１０９５１４、Cesamet（登録商標））が、ＣＩＥ用に用いられている（R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314）。
【０００８】
アナンダミド（アラキドニルエタノールアミド）は、ＣＢ１の内因性リガンド（アゴニスト）として同定された（R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664;W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9）。アナンダミド及び２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）は、シナプス前神経末端で、アデニレートシクラーゼ及び電位感受性Ｃａ２＋チャネルを負にモジュレートして、内向き整流性Ｋ+チャネルを活性化させ（V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8）、それにより、神経伝達物質の放出及び／又は作用に影響を与えて、神経伝達物質の放出を減少させる（A. C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60）。
【０００９】
Δ９−ＴＨＣとしてのアナンダミドは、ＣＢ１受容体を介した機序により摂食量も増加させる。ＣＢ１選択性アンタゴニストは、アナンダミドの投与に関連する摂食量増加を阻害し（C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90 (16) (1993) 7656-60）、食欲を抑制して体重を減少させる（G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117）。
【００１０】
レプチンは、視床下部が栄養状態を感知し、摂食とエネルギーとのバランスをモジュレートする際の主たるシグナルである。ＣＢ１受容体ノックアウトマウスは、一時的な食事制限により、野生型の同腹子よりも少ない量を摂食するが、ＣＢ１アンタゴニスト：ＳＲ１４１７１６Ａは、野生型の摂食量を減少させ、ノックアウトマウスでは減少させない。その上、レプチンシグナル伝達の欠損は、肥満db/db及びob/obマウス、ならびにZuckerラットにおける視床下部のエンドカンナビノイド値の上昇と小脳での非上昇に関連する。健常なラット及びob/obマウスでの急性レプチン処置は、視床下部におけるアナンダミド及び２−アラキドノイルグリセロールを減少させる。これらの結果から、視床下部におけるエンドカンナビノイドがＣＢ１受容体を持続的に活性化して摂食量を維持し、レプチンにより調節される神経回路の一部を形成する可能性が示される（V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825）。
【００１１】
少なくとも２種のＣＢ１選択性アンタゴニスト／インバースアゴニスト（ＳＲ−１４１７１６及びＳＬＶ−３１９）が、現在、肥満及び／又は喫煙停止の処置に関する臨床試験を受けている。二重盲検プラセボ対照試験では、ＳＲ−１４１７１６は、一日あたり１０及び２０mgの用量で、プラセボと比較して有意に体重を減少させた（F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001）。ＳＲ−１４１７１６は、複数の第三相試験（ＲＩＯ−脂質、ＲＩＯ−ヨーロッパ及びＲＩＯ−北アメリカ）で、体重、腹囲を減少させ、代謝パラメータ（血漿ＨＤＬ、トリグリセリド及びインスリン感受性）を改善した。加えてＳＲ−１４１７１６は、喫煙停止の第三相治験において有効性を示した（ＳＴＲＡＴＵＳ−ＵＳ）。
【００１２】
カンナビノイド受容体に対する活性を有する置換ピリジン、ピリミジン及びピラジンが、例えば、米国特許出願ＵＳ０４／０２５９８８７に、及びＰＣＴ特許出願ＷＯ０３／０５１８５０、ＷＯ０３／０５１８５１、ＷＯ０３／０８４９３０、ＷＯ０４／１１０４５３、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４／１１１０３８、ＷＯ０４／１１１０３９に、及び特許出願ＦＲ２８５６６８４に開示されている。
【００１３】
ＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして提案された他の化合物が、米国出願５６２４９４１、６０２８０８４及び６５０９３６７に、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／０３１２２７、ＷＯ９８／０４１５１９、ＷＯ９８／０４３６３６、ＷＯ９８／０４３６３５、ＷＯ０４／１９２６６７、ＷＯ０４／００９９１５７に、及び特許出願ＥＰ６５８５４６に開示されている置換ピラゾール又はアミノアルキルインドール（ＡＡＩ）（AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183）である。アミノアルキルインドールの例は、６−ブロモプラバドリン（ＷＩＮ５４６６１）（WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6）又は６−ヨードプラバドリン（ＡＭ６３０）（AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R.M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115 - 118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55）である。WO 96/02248又はUS5596106に開示されたアリールベンゾ［ｂ］チオフェン及びベンゾ［ｂ］フラン誘導体（ＬＹ３２０１３５）（LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7）、３−アルキル−（５，５−ジフェニル）イミダゾリジンジオン（M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233 - 2236.）、及び３−アルキル−５−アリールイミダゾリジンジオン（F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756）は、ＣＢ１受容体と拮抗するか、又はｈＣＢ１受容体上でインバースアゴニストとして作用することで知られている。ＷＯ００／１５６０９（ＦＲ２７８３２４６−Ａ１）、ＷＯ０１／６４６３４（ＦＲ２８０５８１７−Ａ１）、ＷＯ０２／２８３４６、ＷＯ０１／６４６３２（ＦＲ２８０５８１８−Ａ１）及びＷＯ０１／６４６３３（ＦＲ２８０５８１０−Ａ１）ではＣＢ１のアンタゴニストとしての置換１−ビス（アリール）メチルアゼチジン誘導体が開示された。ＷＯ０１／７０７００では４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体が、ＣＢ１アンタゴニストとして記載されている。複数の特許に、架橋及び非架橋の１，５−ジフェニル−３−ピラゾールカルボキシアミド誘導体が、ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストとして開示されている（ＷＯ０１／３２６６３、ＷＯ００／４６２０９、ＷＯ９７／１９０６３、ＥＰ６５８５４６、ＥＰ６５６３５４、ＵＳ５６２４９４１、ＥＰ５７６３５７及びＵＳ３９４０４１８）。しかし、ヒトの医薬としての使用に適した改善された薬物動態的及び薬力学的性質を有する強力な低分子量ＣＢ１モジュレータが、依然として求められている。
【００１４】
それゆえ本発明の目的は、選択的で直接作用するＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニスト／インバースアンタゴニストは、医学療法において、特にＣＢ１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療及び／又は予防において有用である。
【００１５】
他に断りがなければ、以下の定義を、本明細書の発明を記載するのに用いられた様々な用語の意義及び範囲を例示及び定義するために示す。
【００１６】
本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するために用いられる。
【００１７】
単独か、又は他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子が１〜２０個、好ましくは１〜１６個、より好ましくは１〜１０個の、分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１８】
単独か、又は他の基と一緒に用いられる用語「低級アルキル」又は「Ｃ１〜７−アルキル」は、炭素原子が１〜７個、好ましくは１〜４個の、分枝鎖又は直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基を例とする。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１〜７−アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルである、基：Ｒ’−Ｏ−を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００２０】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル」は、先に定義された低級アルコキシ基で一置換又は多置換された、先に定義された低級アルキルを指す。低級アルコキシアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び本明細書に具体的に例示された基である。最も好ましくは、低級アルコキシアルキルは、メトキシエチルである。
【００２１】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基により置換された、先に定義された低級アルキル基を指す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、及び本明細書に具体的に例示された基である。
【００２２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。好ましい「ハロゲン」基は、フッ素又は塩素である。
【００２３】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル」は、ハロゲン、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで一置換又は多置換された低級アルキル基を指す。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３、及び本明細書に具体的に例示された基である。
【００２４】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換された、先に定義された低級アルコキシ基を指す。中でも、好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２５】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜７−シクロアルキル」は、炭素原子が３〜７個、好ましくは３〜５個の一価炭素環基を指す。この用語は、更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの基を例とし、シクロプロピルが、特に好ましい。
【００２６】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７アルキル」は、先に定義されたシクロアルキル基で一置換又は多置換された、先に定義された低級アルキル基を指す。低級シクロアルキルアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロペンチル、及び本明細書に具体的に例示された基である。
【００２７】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される原子を１、２又は３個含み得る飽和又は部分不飽和３、４、５、６又は７員環を指す。ヘテロシクリル環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキシラニル、チアジアゾリジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリニルが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフリル及び［１，３］ジオキソラニルであり、テトラヒドロフリルが特に好ましい。
【００２８】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１〜８−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、先に定義されたヘテロシクリル基により置換された、先に定義された低級アルキル基を指す。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される原子を１、２又は３個含み得る芳香族５又は６員環を指す。ヘテロアリール基の例は、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、又はピロリルである。該ヘテロアリール基は、場合により低級アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子を１〜３個含む環原子９〜１０個を有する二環式芳香族部分、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、及びベンゾチエニルも包含する。好ましいヘテロアリール基は、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、及びチアゾリルであり、それらの基は、場合により、低級アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい。特に好ましいのは、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルである。
【００３０】
用語「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１〜８−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、先に定義されたヘテロアリール基により置換された、先に定義された低級アルキル基を指す。
【００３１】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生きた有機体に対し非毒性である、式Ｉで示される化合物の、無機酸又は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）での塩を包含する。酸での好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００３２】
詳細には、本発明は、一般式：
【００３３】
【化２】
2009541247.tif 000004
【００３４】
［式中、
Ｒ１は、
非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されたシクロアルキル、
−ＣＨ２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−シクロアルキル（式中、シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシもしくは低級ヒドロキシアルキルにより置換されている）、
ピペリジニル及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３、
からなる群から選択され；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、
低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択される）；又は
−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５は、水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ１６は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ１５及びＲ１６は、結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群から選択される複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、もしくはアルコキシにより置換されている）であり；
Ｒ４及びＲ８は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から選択される］
で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００３５】
好ましいのは、Ｒ１が、非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されたシクロアルキルである、本発明の式Ｉで示される化合物であり、Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されたシクロアルキルであるそれらの化合物が、特に好ましい。より好ましくは、Ｒ１は、非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されたシクロヘキシルである。最も好ましくは、Ｒ１は、ヒドロキシにより置換されたシクロヘキシルである。
【００３６】
更に好ましいのは、Ｒ１が、−ＣＨ２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−シクロアルキルであり、シクロアルキルが、非置換であるか、又はヒドロキシもしくは低級ヒドロキシアルキルにより置換されており、ｍが、０又は１であり、Ｒ９が、水素、低級アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群から選択される、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００３７】
より好ましいのは、Ｒ１が、−ＣＨ２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−シクロアルキルであり、ｍが、１であり、Ｒ９が、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１０が、ヒドロキシである、式Ｉで示される化合物である。
【００３８】
同じく好ましいのは、Ｒ１が、−ＣＨ２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−シクロアルキルであり、シクロアルキルが、ヒドロキシ又は低級ヒドロキシアルキルにより置換されており、ｍが、０である、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００３９】
更に、Ｒ１がピペリジニルである、本発明の式Ｉで示される化合物が、好ましい。
【００４０】
本発明の好ましい式Ｉで示される化合物の別の群は、Ｒ３が、−ＯＲ１４であり、Ｒ１４が、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、それらのものである。
【００４１】
この群の範囲内では、Ｒ３が、−ＯＲ１４であり、Ｒ１４が、低級アルキル又はシクロアルキルである、式Ｉで示されるそれらの化合物が、好ましい。
【００４２】
更に好ましいのは、Ｒ３が、−ＯＲ１４であり、Ｒ１４が、低級アルコキシアルキル又は低級ヒドロキシアルキルである、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００４３】
特に好ましいのは、Ｒ３が、−ＯＲ１４であり、Ｒ１４が、２−メトキシエチルである、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００４４】
同じく好ましいのは、Ｒ３が、−ＯＲ１４であり、Ｒ１４が、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル及び低級ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物である。
【００４５】
より好ましいのは、Ｒ３が、−ＯＲ１４であり、Ｒ１４が、ハロゲンアルキルである、式Ｉで示される化合物であり、Ｒ１４が、２，２，２−トリフルオロエチルである、それらの化合物が、特に好ましい。
【００４６】
同じくより好ましいのは、Ｒ３が、−ＯＲ１４であり、Ｒ１４が、低級ヘテロシクリルアルキルである、式Ｉで示される化合物である。特に好ましいのは、Ｒ１４が、低級テトラヒドロフラニルアルキルである、式Ｉで示される化合物である。
【００４７】
更に好ましいのは、Ｒ３が、−ＯＲ１４であり、Ｒ１４が、低級ヘテロアリールアルキルである、式Ｉで示される化合物である。特に好ましいのは、Ｒ１４が、低級ピリジルアルキル、低級ピリミジニルアルキル、低級ピラジニルアルキル及び低級ピリダジニルアルキルからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物である。
【００４８】
本発明の好ましい式Ｉで示される化合物の別の群は、Ｒ３が、−ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５が、水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ１６が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ１５及びＲ１６が、結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群から選択される複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、もしくはアルコキシにより置換されている、それらのものである。
【００４９】
この群の範囲内では、Ｒ３が、−ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５が、水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ１６が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群から選択される、式Ｉで示されるそれらの化合物が、好ましい。
【００５０】
更に、Ｒ３が、−ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６が、結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群から選択される複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、又はアルコキシにより置換されている、本発明の式Ｉで示される化合物が、好ましい。
【００５１】
本発明の更に好ましい式Ｉで示される化合物は、Ｒ６が、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から選択される、それらのものである。
【００５２】
最も好ましくは、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。特に好ましいのは、Ｒ６が、トリフルオロメトキシである化合物である。
【００５３】
同じく好ましいのは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が、水素である、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００５４】
本発明の好ましい一般式Ｉで示される化合物は、以下の化合物：
５−アゼパン−１−イル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−アゼパン−１−イル−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−アゼチジン−１−イル−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−エトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２，２−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２，２−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−ブトキシ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロペンチルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（３−メトキシ−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（３−メチル−ブトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−ブトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピラジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（ピラジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
及び薬学的に許容され得るその塩全てである。
【００５５】
好ましい化合物の群は、以下のもの：
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−ブトキシ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピラジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
及び薬学的に許容され得るその塩全てである。
【００５６】
特に好ましいのは、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
及び薬学的に許容され得るその塩全てからなる群から選択される化合物である。
【００５７】
本発明は、塩基性条件下で活性化剤の助けを借りて、式II：
【００５８】
【化３】
2009541247.tif 000005
【００５９】
（式中、Ｒ３〜Ｒ８は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物を、式III：
【００６０】
【化４】
2009541247.tif 000006
【００６１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示されるアミンとカップリングし、
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む、先に定義された式Ｉで示される化合物の製造方法にも関する。
【００６２】
活性化剤としては、式IIで示される化合物を式IIIで示されるアミンと反応させるためのカップリング剤、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）が挙げられる。好ましいカップリング剤は、ＴＢＴＵである。更に、用語「活性化剤」は、式IIで示される酸を酸塩化物に変換し、その後、塩基性条件下で式IIIで示されるアミンと反応させて、式Ｉで示される化合物を得る（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミンも包含する。
【００６３】
適切な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、そして好ましくはHunig塩基が挙げられる。
【００６４】
あるいは本発明は、塩基性条件下で活性化剤の助けを借りて、式IV：
【００６５】
【化５】
2009541247.tif 000007
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４〜Ｒ８は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物を、式Ｖ：
【００６７】
【化６】
2009541247.tif 000008
【００６８】
（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示されるアミンとカップリングし、
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む、先に定義された式Ｉで示される化合物の製造方法にも関する。
【００６９】
あるいは本発明は、金属水素化物又は金属炭酸塩の存在下で、式IV：
【００７０】
【化７】
2009541247.tif 000009
【００７１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４〜Ｒ８は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物を、式VI：
【００７２】
【化８】
2009541247.tif 000010
【００７３】
（式中、Ｒ１４は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示されるアルコールとカップリングし、
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む、先に定義された式Ｉで示される化合物の製造方法にも関する。
【００７４】
好ましくは、金属水素化物は、水素化ナトリウムである。好ましい金属炭酸塩は、炭酸セシウムである。
【００７５】
こうして式Ｉで示される化合物は、以下に示される方法、実施例に示される方法、又は類似の方法により製造することができる。各反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。出発原料は、市販されているか、あるいは以下に示される方法もしくは実施例に示される方法と類似の方法により、又は当該技術分野で公知の方法により製造することができる。
【００７６】
一般構造Ｉで示される化合物の合成は、以下のスキーム１〜３により実行することができる。
【００７７】
式１で示される化合物を、適切な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）中、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））及び適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下、代表的には０℃〜１２０℃の範囲の温度で、つまりSuzuki反応として一般に知られるプロトコルにより、アリールボロン酸（非限定的に、フェニルボロン酸；４−フルオロフェニルボロン酸：４−クロロフェニルボロン酸、（４−トリフルオロメチル）フェニルボロン酸又は４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を例とする）と反応させることにより、式２で示される化合物に転換することができる。
【００７８】
式２で示される化合物から式３で示される化合物への転換は、アルコール（例えば、メタノール）を含む溶媒中、一酸化炭素雰囲気下、代表的には１バール〜２００バールの範囲の圧力及び代表的には２０℃〜１５０℃の範囲の温度で、一酸化炭素をアリール−臭素結合にパラジウム触媒で挿入することにより、実行することができる。
【００７９】
【化９】
2009541247.tif 000011
【００８０】
式３で示される化合物を、臭化物の供給源（例えば、金属臭化物）又は臭素含有溶媒（例えば、ジブロモメタン）及び活性化剤（例えば、臭化水素酸又はトリメチルブロモシラン）の存在下、−２０℃〜８０℃の範囲の温度、代表的には周囲温度で、亜硝酸塩の供給源（好ましくは、亜硝酸イソアミル）と反応させることにより、式４で示される化合物に変換することができる。
【００８１】
式４で示される化合物から式５で示される化合物へのケン化は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）及びそれと水との混合物中、適切な塩基（例えば、金属水酸化物、好ましくは水酸化リチウム）の存在下、０℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは２０℃で実施することができる。
【００８２】
一般式６で示される化合物を得るための一般式５で示される化合物とアミンとのカップリングは、ペプチド結合の形成に用いられる方法により実施することができる。本発明の一つの特別な態様において、一般式Ｖで示される化合物を、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）ジメチルアミンと反応させ、続いて適切な塩基（例えば、トリエチルアミン又はHunig塩基）の存在下でアミンにカップリングさせることにより、その酸塩化物に変換することができる。
【００８３】
一般式６で示される化合物は、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド）中で、適切な塩基、つまりアミンとの反応の場合には、好ましくは、過剰のアミンそのもの、もしくはトリエチルアミンを例とする第三級アミン塩基、Hunig塩基、又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジンの存在下で、又はアルコールとの反応の場合には、例えば、金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム又は金属炭酸塩、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下で、様々なアルコール及びアミンと反応させて、一般式Ｉで示される化合物を得ることができる。
【００８４】
【化１０】
2009541247.tif 000012
【００８５】
あるいは、一般式３の化合物から一般式４の化合物への変換に関して先に記載されたものと本質的に同じ条件により、一般式２で示される化合物を一般式８で示される化合物に転換することができる。式６で示される化合物から式Ｉで示される化合物への変換に関して先に記載された条件下で、式８で示される化合物をアミン又はアルコールと反応させて、主に式９で示される化合物を得ることができる。一般式９で示される化合物から一般式Ｉで示される化合物への更なる転換は、一般式２で示される化合物から一般式３で示される化合物への転換、及び一般式４で示される化合物から一般式５で示される化合物を介した一般式６で示される化合物への転換に関して記載された方法を利用して、一般式１０で示される中間体及び一般式１１で示される化合物を介して実行することができる。
【００８６】
本発明の更なる態様において、適切なアミンの存在下、その他は先に記載された一般式２で示される化合物から一般式３で示される化合物への転換と類似の条件下で、パラジウム触媒での炭酸化により、一般式９で示される化合物を式Ｉで示される化合物に直接転換することができる。
【００８７】
【化１１】
2009541247.tif 000013
【００８８】
一般式２で示される化合物を、一般式１５（式中、略語：Ｌｇは、適切な脱離基、例えば、ハロゲン基又はメシラート基を表し、Ｑは、メチレン２もしくは３単位からなる炭素鎖、又はメチレン単位、酸素原子、及び他のメチレンの各１単位からなる鎖を表す）で示される化合物と反応させることにより、一般式１２で示される化合物に転換することができる。一般式Ｉ−Ａで示される化合物への更なる転換は、一般式９で示される化合物から一般式Ｉで示される化合物への転換と同様に実施することができる。
【００８９】
本発明は、更に、先に定義された方法により製造された、先に定義された式Ｉで示される化合物に関する。
【００９０】
式Ｉで示される数種の化合物は、不斉中心を有していてもよく、それゆえ、１種を超える立体異性体が存在する可能性がある。つまり本発明は、１種以上の不斉中心の実質的に純粋な異性形態の化合物に加え、そのラセミ混合物などの混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を用いて、不斉合成により製造してもよく、又は混合物は、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液によるクロマトグラフィー）により、もしくは可溶化剤の使用により分解してもよい。
【００９１】
本発明の一般式Ｉで示される化合物を官能基で誘導体化して誘導体を得て、それをインビボで親化合物に戻し得ることは理解されよう。
【００９２】
先に記載されたとおり、式Ｉで示される化合物、又は薬学的に許容され得るその塩を、ＣＢ１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用してもよい。
【００９３】
それゆえ本発明は、先に定義された化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００９４】
更に本発明は、治療活性物質、特にＣＢ１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用される、先に定義された化合物に関する。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、先に定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＣＢ１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療及び／又は予防の方法に関する。
【００９６】
更に本発明は、ＣＢ１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療及び／又は予防用の、先に定義された化合物の使用に関する。
【００９７】
加えて本発明は、ＣＢ１受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、先に定義された化合物の使用に関する。そのような医薬は、先に定義された化合物を含む。
【００９８】
この文脈において、表現「ＣＢ１受容体のモジュレーションに関連する疾患」は、ＣＢ１受容体のモジュレーションにより治療及び／又は予防され得る疾患を意味する。そのような疾患としては、非限定的に、精神障害、特に、不安、精神病、精神分裂病、うつ病、向精神薬の濫用（例えば、アルコール依存及びニコチン依存をはじめとする物質の濫用及び／又は依存のため）、ニューロパシー、多発性硬化症、偏頭痛、ストレス、てんかん、ジスキネジー、パーキンソン病、健忘症、認知障害、記憶欠損、老人性痴呆、アルツハイマー病、摂食障害、肥満、II型糖尿病もしくは非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、胃腸疾患、嘔吐、下痢、泌尿器障害、心臓血管障害、不妊症、炎症、感染、癌、神経炎症（特に、アテローム硬化症又はギラン・バレー症候群）、ウイルス性脳炎、脳血管の事象、及び頭部外傷が挙げられる。
【００９９】
好ましい態様において、表現「ＣＢ１受容体のモジュレーションに関連する疾患」は、摂食障害、肥満、II型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、神経炎症、下痢、アルコール依存及びニコチン依存をはじめとする物質の濫用及び／又は依存に関する。より好ましい態様において、前記用語は、摂食障害、肥満、II型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、アルコール依存及びニコチン依存をはじめとする物質の濫用及び／又は依存に関し、肥満が特に好ましい。
【０１００】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量の、肥満又は摂食障害の処置用の他の薬物と配合又は会合させて投与することで、それらが一緒になって効果的緩和を付与することを含む、肥満及び肥満関連の障害の治療又は予防のための方法を提供することである。適切な他の薬物としては、非限定的に、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）が挙げられる。上記薬剤の配合又は会合は、別投与、連続投与又は同時投与を包含してもよい。
【０１０１】
好ましいリパーゼ阻害剤は、テトラヒドロリプスタチンである。
【０１０２】
本発明の化合物と配合させて使用する適切な食欲抑制剤としては、非限定的に、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロホレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン（diphemethoxidine）、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス及びシブトラミン、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。
【０１０３】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン及びフェンテルミンである。
【０１０４】
本発明の化合物と配合させて使用する適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。
【０１０５】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量のリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤は、オルリスタットである）と配合又は会合させて投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及びリパーゼ阻害剤（特にテトラヒドロリプスタチン）の同時投与、別投与又は連続投与のための上記の方法である。
【０１０６】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、１）ピオグリタゾン又はロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミンなどのビグアニド；３）グリベンクラミドなどのスルホニル尿素；４）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；５）ＬＡＦ−２３７（Vildagliptin）又はＭＫ−０４３１などのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；６）例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１などに開示された化合物などのグルコキナーゼ活性化剤、からなる群から選択される治療上効果的な量の抗糖尿病剤と配合又は会合させて投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物と、１）ピオグリタゾン又はロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミンなどのビグアニド；３）グリベンクラミドなどのスルホニル尿素；４）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；５）ＬＡＦ−２３７（Vildagliptin）又はＭＫ−０４３１などのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；６）例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１などに開示された化合物などのグルコキナーゼ活性化剤、としての治療上効果的な量の抗糖尿病剤と、の同時投与、別投与又は連続投与のための上記の方法である。
【０１０７】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、１）クロレスチラミンなどの胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブレート（beclofibrate）、フェノフィブレートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポ蛋白質合成阻害剤；及び７）ナイアシン受容体アゴニストとしての治療上効果的な量の脂質低下剤、と配合又は会合させて投与することを含む、ヒトにおける脂質代謝異常の治療又は予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物と、１）クロレスチラミンなどの胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブレート、フェノフィブレートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポ蛋白質合成阻害剤；及び７）ナイアシン受容体アゴニスト、としての治療上効果的な量の脂質低下剤と、の同時投与、別投与又は連続投与のための上記の方法である。
【０１０８】
本発明の化合物の更なる生物活性の実証を、当該技術分野で公知のインビトロアッセイ、エクスビボアッセイ、及びインビボアッセイにより実行してもよい。例えば、肥満関連の障害（例えば、糖尿病、Ｘ症候群又はアテローム硬化性疾患など）、及び関連の障害（例えば、高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症）の処置に対する医薬剤の有効性を実証するために、以下のアッセイを用いてもよい。
【０１０９】
血糖値を測定する方法
db/dbマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得る）を、採血して（眼又は尾静脈から）、同等の平均血糖値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による）。この時点で、動物の眼又は尾静脈から再度、採血し、血糖値を測定する。
【０１１０】
トリグリセリド値を測定する方法
hApoAlマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得る）を、採血して（眼又は尾静脈から）、同等の平均血清トリグリセリド値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による）。その後、動物の眼又は尾静脈から再度、採血し、血清トリグリセリド値を測定する。
【０１１１】
ＨＤＬ−コレステロール値を測定する方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、hApoA1マウスを採血して、同等の平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値により群分けする。マウスに担体又は試験化合物を１日１回７〜１４日間経口投与し、その後、翌日に採血する。血漿のＨＤＬ−コレステロールを分析する。
【０１１２】
加えて、本発明の化合物のＣＮＳ活性を実証するために、以下のインビボアッセイを利用してもよい。
【０１１３】
タスク学習及び空間記憶を試験する方法
【０１１４】
モリス水迷路を日常的に用いて、タスク学習及び空間記憶を評価する（Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117:149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984）。このアッセイでは、動物を４分区間に分割した水プールに入れる。一つのプラットフォームが、４分区間の一つに隠されている。動物を水プールに入れて、所定の時間内に隠されたプラットフォームの位置を予測させる。数回の訓練試験の間に、動物はプラットフォームの位置及びプールからの逃避手段を学習する。動物はこのタスクで複数回の試験を受ける。泳いだ全距離、プラットフォームを探し当てた試験の回数、プラットフォームを見つけるのにかかった時間、及び遊泳経路を、動物毎に記録する。隠されたプラットフォームを見つけるのに必要な時間の長さ、又は試験の回数により、動物の学習能力を測定する。習得後に、所定の遅延時間でプラットフォームを見つけた試験の数又はかかった時間により、記憶の欠損又は改善を測定する。習得期間の間、プラットフォームが存在する４分区間を動物が横切った回数により、学習及び記憶を測定してもよい。
【０１１５】
薬物依存を試験する方法
動物における自己投与は、ヒトにおける化合物の濫用可能性の予測因子となる。この手順の改良法を利用して、濫用可能性を有する薬物の増強性を予防又は遮断する化合物を同定してもよい。薬物の自己投与を絶つ化合物により、薬物濫用又は依存を予防してもよい（Ranaldi et al., Psychopharmacol. 161: 442-448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25, 2000）。自己投与試験では、動物を活性及び不活性の両方のレバーを含むオペラント箱に入れる。活性レバーでの各応答により、試験化合物又は自己投与で知られる薬物のいずれかが注入される。不活性レバーが押されても何も効果がないが、記録はされる。その後、１日１回のセッションで薬物に接触することにより、一定時間をかけて化合物／薬物を自己投与することを動物に訓練する。チャンバーの屋内灯の照明が、セッション開始及び化合物／薬物利用性を示すシグナルとなる。セッションが終了したら、屋内灯を消す。最初は、活性レバーを押す毎に、薬物注入が起こる。レバー押し行動が確立されると、押して薬物を注入させる回数が増加する。安定した化合物／薬物自己投与が得られた後、薬物増強行動に対する第２の化合物の影響を評価してもよい。セッションの前にこの第２の化合物を投与すると、自己投与行動が増強もしくは消失するか、又は変化を起こさない可能性がある。
【０１１６】
以下の試験は、式Ｉで示される化合物の活性を測定するために実施した。
【０１１７】
Semliki Forest Virusシステムを放射線リガンドの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用い、ヒトカンナビスＣＢ１受容体を一過性にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を利用して、カンナビノイドＣＢ１受容体に関する本発明の化合物の親和力を測定した。新たに調製した細胞膜調製物に、本発明の化合物を添加して、又は添加せずに、［３Ｈ］−リガンドと共にインキュベートした後、結合したリガンドと遊離リガンドとを、ガラス繊維フィルタでのろ過により分離した。フィルタ上の放射線活性を、液体シンチレーションカウントにより測定した。
【０１１８】
Semliki Forest Virusシステムを放射線リガンドの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用い、ヒトカンナビスＣＢ２受容体を一過性にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を利用して、カンナビノイドＣＢ２受容体に関する本発明の化合物の親和力を測定した。新たに調製した細胞膜調製物に、本発明の化合物を添加して、又は添加せずに、［３Ｈ］−リガンドと共にインキュベートした後、結合したリガンドと遊離リガンドとを、ガラス繊維フィルタでのろ過により分離した。フィルタ上の放射線活性を、液体シンチレーションカウントにより測定した。
【０１１９】
ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体が安定発現されるＣＨＯ細胞を用いた機能試験により、本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１拮抗活性を測定した（M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278(1996) 871参照）。細胞系におけるヒトカンナビノイド受容体の安定発現は、最初、それぞれNature 1990, 346, 561-564 (ＣＢ１)及びNature 1993, 365, 61-65 (ＣＢ２)に記載された。アデニリルシクラーゼは、ホルスコリンを用いて刺激し、蓄積されたサイクリックＡＭＰの量を定量することにより測定した。ＣＢ１受容体アゴニスト（例えば、ＣＰ−５５，９４０又は（Ｒ）−ＷＩＮ−５５２１２−２）によるＣＢ１受容体の同時活性化で、ホルスキンによるｃＡＭＰ蓄積が濃度依存的に減少する可能性がある。このＣＢ１受容体を介した応答は、本発明の化合物などのＣＢ１受容体アンタゴニストにより拮抗される可能性がある。
【０１２０】
式（Ｉ）で示される化合物は、Devane et. al., Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613に記載された実験条件で測定すると、ＣＢ１受容体への優れた親和力を示す。本発明の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩は、ＣＢ１受容体のアンタゴニストでそれへの選択性があり、Ki＝０．５μM、好ましくは２００nM未満、より好ましくは１nM〜１００nMの親和力を有する。それらは、ＣＢ２受容体に対して少なくとも１０倍の選択性を示す。
【０１２１】
【表１】
2009541247.tif 000014
ＮＭＲＩマウスでのＣＰ５５，９４０による低体温に対するＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストの影響
【０１２２】
動物
雄ＮＭＲＩマウスをこの試験に用いたが、それらはFullinsdorf（スイス）のResearch Consulting Company Ltd（RCC）から得た。体重３０〜３１ｇのマウスを、この試験に用いた。周囲温度は約２０〜２１℃、相対湿度は５５〜６５％であった。室内は１２時間の明暗周期を維持し、全ての試験を照光時間に実施した。給水及び給餌に自由に近づくことができた。
【０１２３】
方法
測定は全て、午前１２：００〜午後５：００に行った。マウスをこの環境に入れ、少なくとも２時間馴化させた後で、実験を開始した。マウスは、いつも自由に飼料及び水に近づくことができた。各用量毎に、マウス８匹を使用した。直腸体温の測定値を、直腸用プローブ（PhysitempのRET2）及びデジタル温度計（Cole Parmer, Chicago USAのDigi-sense n°8528-20）を用いて記録した。プローブは、各マウスに約３．５cm挿入した。
【０１２４】
体温を１５分間測定した後で、担体又はＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストのいずれかを投与した。この化合物をそれぞれ静脈内投与又は経口投与し、３０又は９０分後に化合物そのものの影響を評価するために、直腸体温を記録した。直後に、ＣＢ受容体アゴニストＣＰ５５，９４０（０．３mg/kg）を静脈内投与し、その後、ＣＰ５５９４０を静脈内投与して２０分後に再度、体温を測定した。
【０１２５】
摂食行動を調節する能力についての式（Ｉ）で示される化合物のインビボ活性を、絶食動物の食物消費を記録することにより評価した。
【０１２６】
１日あたり２時間、飼料に近づけることをラットに訓練し、２２時間は絶食した。このスケジュールで訓練すると、この２時間摂食セッションの間、１日あたりの摂食量が、毎日一定になった。
【０１２７】
式Ｉで示される化合物の、摂食量を減少させる能力を試験するために、動物８匹をクロスオーバー試験に用いた。床に格子の付いたPlexiglasボックスで、ラットを個別に飼育し、ケージの床の下に紙を置いて、こぼれたものを集めた。予め計量した飼料を入れた給餌器（becher）を、動物に２時間与えた。摂食セッションの終了時に、ラットを飼育ケージに戻した。実験開始前に各ラットの体重を計量し、この２時間の摂食セッションで消費した飼料の量を記録した。２時間の摂食セッションの６０分前に、様々な用量の試験化合物又は担体のいずれかを経口投与した。陽性対照：Rimonabant（ＳＲ１４１７１６）を実験に含ませた。反復測定値でのAnova解析を利用し、その後、事後検定Student Neumann-Keulsを利用した。*：生食水処置ラットと比較してＰ＜０．０５
【０１２８】
その上、疾患又は障害における式Ｉで示される化合物の有用性を、文献に報告された動物疾患モデルで実証してもよい。以下は、そのような動物疾患モデルの例である：ａ）マーモセットにおける甘味食の摂食量の減少（Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181）；ｂ）マウスにおけるショ糖及びエタノール摂食量の減少（Psychopharm. 1997, 132, 104-106）；ｃ）ラットにおける運動活性及び場所条件付けの増加（Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol． 2000, 151: 25-30）；ｄ）マウスにおける自発運動（J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594）；ｅ）マウスにおけるOpiate自己投与の減少（Sci. 1999, 283, 401-404）。
【０１２９】
式Ｉで示される化合物及び／又はその薬学的に許容され得る塩は、例えば、経腸投与、非経口投与又は局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いてもよい。それらは、例えば、経口投与（例えば、錠剤、コート錠、糖剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態で）、経直腸投与（例えば、坐剤の形態で）、非経口投与（例えば、注射溶液又は輸注溶液の形態で）、又は局所投与（例えば、軟膏、クリーム又はオイルの形態で）を行うことができる。経口投与が好ましい。
【０１３０】
該医薬製剤の製造は、式Ｉで示される上記の化合物及び／又はその薬学的に許容され得る塩を、場合により他の薬学的に有益な物質と配合させて、適切な非毒性不活性の治療適合性固体又は液体担体材料、及び所望なら通常の医薬佐剤と共に生薬投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実行することができる。
【０１３１】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料もある。つまり、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コート錠、糖剤、及びハードゼラチンカプセル用の担体材料として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形及び液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質にもよるが、ソフトゼラチンカプセルの場合、担体が必要ない場合がある）。溶液及びシロップの製造用の適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射溶液用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオール又は液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水添油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０１３２】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤及び抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
【０１３３】
式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、管理される疾患、患者の年齢及び各状態、ならびに投与様式に応じて広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させる。成人患者では、日用量  約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgが、考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物を複数の日用量単位（例えば、１〜３用量単位）で投与してもよい。
【０１３４】
該医薬製剤は、簡便には、式Ｉで示される化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含む。
【０１３５】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。しかしそれらは、発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１３６】
ＭＳ＝質量分析；ＩＳＰ＝イオンスプレー、ＥＳＩ（エレクトロスプレー）に該当；ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシランに対する百万分率（δ）で報告され、かつ試料溶媒からの重水素のロック信号に対して参照されている（特記のない限りｄ６−ＤＭＳＯ）；結合定数（Ｊ）はヘルツであり、ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点。
【０１３７】
実施例１
５−アゼパン−１−イル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
ジメチルスルホキシド２ml中の５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド０．０５０ｇの溶液に、ヘキサメチレンイミン０．０６３ｇを室温で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物を、ヘプタン〜ヘプタン中の２５％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０４９ｇを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１３．５。
【０１３８】
出発物質を下記のように調製した：
【０１３９】
実施例１ａ：  ５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
１，２−ジメトキシエタン１００．０ml中の３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン５．０５８ｇの溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．１５６ｇを室温で加え、０．５時間撹拌した。得られた混合物に、水５０．０ml中の炭酸ナトリウム５．３０ｇの溶液及び４−フルオロフェニルボロン酸３．０７８ｇを加えた。混合物を１００℃に５時間に加熱した。得られた黄色の溶液を、１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘプタン〜ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．２２ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝２６８．１及び２７０．１
【０１４０】
実施例１ｂ：  ５−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール３５ml中の５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン１．８７ｇの溶液に、酢酸エチル１５ml、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドとジクロロメタンとの１：１の錯体０．２６０ｇ及びトリエチルアミン１．９５mlを加え、混合物を一酸化炭素７０bar下、１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．２６ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝２４８．３。
【０１４１】
実施例１ｃ：  ５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ジブロモメタン２５．０ml中の５−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル１．２６ｇの懸濁液に、亜硝酸イソアミル０．８５mlを加えた。得られた懸濁液に、ジブロモメタン５ml中のトリメチルブロモシラン０．８２mlの溶液を室温で３０分間加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた濁った溶液に、１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加え、相を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、ヘプタン〜ヘプタン中の１０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．８１ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１１．１及び３１３．０。
【０１４２】
実施例１ｄ：  ５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン１０ml中の５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル０．８１ｇの溶液に、水中の１M 水酸化リチウム溶液２．６mlを室温で加え、混合物を１５分間撹拌した。得られた溶液を、１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物０．７８ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝２９７．２及び２９９．０。
【０１４３】
実施例１ｅ：  ５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
ジクロロメタン１５．０ml中の５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸０．７８ｇの溶液に、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン０．３９ｇを室温で加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。得られた白色の懸濁液に、４−アミノ−２−シクロプロピル−ブタン−２−オール０．３３３ｇ及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．４５mlを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を１０％クエン酸水溶液とジクロロメタンに分配した。相を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘプタン〜ヘプタン中の２５％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．７０ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９４．１及び３９６．０。
【０１４４】
実施例２
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
ジメチルホルムアミド２ml中の６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸０．０５０ｇ（０．０００１６mol）の溶液に、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール０．０５５ｇ（０．０００３２mol）を室温で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物に、１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール０．０７２ｇ（０．０００６３mol）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。得られた混合物を、１０％クエン酸水溶液及び酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘプタン〜酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０４３ｇ（収率６６％）を僅かに黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１５。
【０１４５】
出発物質  ５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを下記の工程の順序により得た：
【０１４６】
実施例２ａ：  ５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
実施例１ａと同様にして、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を使用することにより、標記化合物を、収率７８％で黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝２８４．０及び２８６．０。
【０１４７】
実施例２ｂ：  ５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−ピラジン
ジメチルホルムアミド１０ml中の５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン０．５ｇ（０．００１８mol）の溶液に、油（０．００６mol）中５５％の水素化ナトリウム０．２４０ｇ及び１−ブロモ−５−クロロ−ペンタン（０．００２５mol）０．４９ｇを室温で加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。別の油中５５％の水素化ナトリウム０．１３０ｇを加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物を、１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘプタン中の３０％酢酸エチル〜酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０４３ｇ（収率８３％）を僅かに褐色を帯びた油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５４．１及び３５６．０。
【０１４８】
実施例２ｃ：  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１ｂの変換と同様にして、５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−ピラジンから、標記化合物を収率８５％でオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３３２．２及び３３４．２。
【０１４９】
実施例２ｄ：  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
実施例１ｄの変換と同様にして、６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を収率９３％でオフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１８．０及び３２０．０。
【０１５０】
あるいは実施例２の化合物、６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを、実施例１に記載された同様の方法論により、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドから調製することができた。
【０１５１】
出発物質、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを、下記の工程の順序により調製した。
【０１５２】
実施例２ｅ：  ５−アミノ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１ｂと同様にして、５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（実施例２ａ）から、標記化合物を融点１８６〜１８８℃、収率８２％でオフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝２６４．１及び２６６．２。
【０１５３】
実施例２ｆ：  ５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１ｃと同様にして、５−アミノ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を１０４〜１０５℃で融解する、収率８２％でオフホワイトの結晶質固体として得た。
【０１５４】
実施例２ｇ：  ５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸
実施例１ｄと同様にして、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を１９０〜１９１℃で融解する、収率９７．５％でオフホワイトの結晶質固体として得た。
【０１５５】
実施例２ｈ：  ５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
ジクロロメタン７．０ml中の５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸０．７００ｇ（０．００２２３mol）の懸濁液に、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン０．３５ｇ（０．００２６２mol）の溶液を加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。得られた黄色の溶液に、ジクロロメタン４．０ml中の１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール０．２９６ｇ（０．００２５７mol）及びエチルジイソプロピルアミン０．４３３ｇの溶液を１５分間滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘプタン〜酢酸エチル＝７：３を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．７４８ｇ（理論値の８１％）を僅かに黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１０．１及び４１２．０。
【０１５６】
実施例３及び４
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及び６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
ラセミ体６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例２）を、溶離剤としてヘプタンとエタノールの混合物を使用するChiral Pack ADカラムのクロマトグラフィーにより、（−）と（＋）の鏡像異性体に分離した。実施例３の化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；３９７．０（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）。実施例４の化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；３９７．０（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）。立体化学は、相関性により実施例３ａ及び４ａに割り当てられた。
【０１５７】
実施例３ａ及び４ａ
５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及び５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
あるいは、鏡像異性体の分離を、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例２ｈ）の段階でもたらすことができ；再び溶離剤としてヘプタンとエタノールの混合物を使用するChiral Pack ADカラムのクロマトグラフィーに付した。純粋な鏡像異性体を結晶質の固体として得、絶対立体化学をＸ線単結晶解析により割り当てた。より速く溶離する（−）鏡像異性体を、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（３ａ）（融点：１２７〜１２８℃）として決定し、より遅く溶離する（＋）鏡像異性体を、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（４ａ）（融点：１２５〜１２６℃）として決定した。
【０１５８】
実施例５
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
ジメチルスルホキシド２ml中の５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（４ａ）０．０２０ｇの溶液に、ピロリジン０．０１７ｇを室温で加えた。混合物を６時間撹拌した。ＨＰＬＣ及びＴＬＣにより証明されたように、出発物質を完全に消費した。反応混合物を１０％クエン酸と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機層を１０％重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０１７ｇ（収率８９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０１．３。
【０１５９】
実施例６
５−アゼパン−１−イル−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５と同様にしたが、ピロリジンをヘキサメチレンイミンに代えて、標記化合物を無色の油状物（収率９６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２９．５。
【０１６０】
実施例７
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５と同様にしたが、ピロリジンをＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンに代えて、標記化合物を油状物（収率４６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１９．３。
【０１６１】
実施例８
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５と同様にしたが、ピロリジンをメチルイソアミルアミンに代えて、標記化合物を明黄色の油状物（収率８９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３１．４。
【０１６２】
実施例９
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５と同様にしたが、ピロリジンをＮ−メチルヘキシルアミンに代えて、標記化合物を明黄色の固体（収率９８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４５．３。
【０１６３】
実施例１０
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５と同様にして、ピロリジンをアミノメチルシクロプロパンに代えて、標記化合物を無色の油状物（収率６９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０１．３。
【０１６４】
実施例１１
５−アゼチジン−１−イル−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５と同様にして、ピロリジンをアゼチジンに代えて、標記化合物を無色の油状物（収率２５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８７．３。
【０１６５】
実施例１２
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５と同様にしたが、ピロリジンを３−メトキシ−アゼチジンに代えて、標記化合物を無色の油状物（理論値の８４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１７．５。
【０１６６】
実施例１３
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−エトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５と同様にして、ピロリジンを３−エトキシ−アゼチジンに代えて、標記化合物を無色の油状物（収率９３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３１．４。
【０１６７】
実施例１４
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５と同様にしたが、ピロリジンをシクロプロピル−メチル−アミンに代えて、標記化合物を無色の油状物（収率４３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０１．５。
【０１６８】
実施例１５
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５と同様にしたが、ピロリジンをシクロプロピルメチル−メチル−アミンに代えて、標記化合物を無色の油状物（収率４３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１５．５。
【０１６９】
実施例１６
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５と同様にして、ピロリジンの代わりに２−（メチルアミノ）エタノールを使用して、標記化合物を無色の油状物（収率９９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０５．３。
【０１７０】
実施例１７
６−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２と同様にしたが、６−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸から出発することにより、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８１．５。
【０１７１】
出発物質 ６−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸を下記の工程の順序で得た：
【０１７２】
実施例１７ａ：  ５−ブロモ−３−フェニル−ピラジン−２−イルアミン
実施例１ａと同様にしたが、４−フルオロフェニルボロン酸をフェニルボロン酸に代えて、標記化合物を黄色を帯びた固体（収率７１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝２５２．１及び２５３．１。
【０１７３】
実施例１７ｂ：  ５−ブロモ−３−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−ピラジン
実施例２ｂと同様にしたが、５−ブロモ−３−フェニル−ピラジン−２−イルアミンから出発することにより、標記化合物を黄色を帯びた固体（収率８６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１８．０及び３２０．１。
【０１７４】
実施例１７ｃ：  ６−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２ｃと同様にしたが、５−ブロモ−３−フェニル−ピラジン−２−イルアミンから出発することにより、標記化合物を黄色を帯びた固体（収率８６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝２９７．２及び２９９．１。
【０１７５】
実施例１７ｄ：  ６−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
実施例２ｄと同様にしたが、６−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルから出発することにより、標記化合物を僅かに黄色の固体（収率９５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝２８３．１及び２８５．１
【０１７６】
実施例１８
５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドから出発することにより、実施例８と同様にして標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６５．５。
【０１７７】
出発物質、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを、下記の工程の順序で得た：
【０１７８】
実施例１８ａ：  ５−ブロモ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
実施例１ａに関する記載の手順と同様にしたが、４−フルオロフェニルボロン酸を（４−トリフルオロメチル）フェニルボロン酸に代えて、標記化合物を黄色を帯びた固体（収率６９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１７．９及び３２０．０。
【０１７９】
実施例１８ｂ：  ５−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２ｅと同様にしたが、５−ブロモ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンから出発することにより、標記化合物を明褐色の固体（収率６１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝２９８．１。
【０１８０】
実施例１８ｃ：  ５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２ｆに関する記載の手順と同様にして、５−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルから出発することにより、標記化合物をオフホワイトの油状物（収率５９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６１．０及び３６３．０。
【０１８１】
実施例１８ｄ：  ５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸
実施例２ｇと同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルから出発することにより、標記化合物をオフホワイトの固体（収率１００％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４６．９及び３４８．９。
【０１８２】
実施例１８ｅ：  ５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２ｈと同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸から出発することにより、標記化合物を白色の固体（収率４７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４３．９及び４４５．９。
【０１８３】
実施例１８ｆ及び１８ｇ：  ５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及び５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例３ａ及び４ａの合成に関する記載の手順と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドのキラル分取ＨＰＬＣにより、標記化合物を白色の泡状物（理論値の４３．２％及び４３．６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４４．３及び４４６．２；ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４４．１及び４４６．０。
【０１８４】
実施例１９
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例１５と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドから出発することにより、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４９．３。
【０１８５】
実施例２０
５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例１４と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドから出発することにより、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３５．３。
【０１８６】
実施例２１
５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
ジメチルスルホキシド２ml中の５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド０．０５２ｇの溶液に、シクロプロピル−メチル−アミン塩酸塩０．０２４ｇ及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．０４mlを室温で加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機層を１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０３３ｇ（収率６１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５１．１。
【０１８７】
出発物質 ５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドを、下記の反応の順序で調製した：
【０１８８】
実施例２１ａ：  ５−ブロモ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
１，２−ジメトキシエタン１００．０ml中の３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン１０．０ｇの溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２．２８５ｇを室温で加え、混合物を０．５時間撹拌した。得られた橙赤色の溶液に、水５０．０ml中の炭酸ナトリウム１０．５ｇの溶液及び４−トリフルオロ−メトキシフェニルボロン酸８．９６ｇを加えた。混合物を撹拌しながら１００℃に６時間加熱した。得られた黄色の溶液を室温に冷まし、１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、１００％ヘプタン〜１００％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１０．４２ｇ（理論値の７９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３３４．１及び３３６．４。
【０１８９】
実施例２１ｂ：  ５−アミノ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール１００ml及び酢酸エチル４０ml中の５−ブロモ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン１０．２０ｇ（０．０２９mol）の溶液に、ＰｄＣｌ２ ｄｐｐｆ ＣＨ２Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物０．５００ｇ（０．０００６mol）、Cas Registry No. [95464-05-4]）及びトリエチルアミン８．１１３ml（５．９ｇ、０．０５８mol）を加え、混合物を７０barの一酸化炭素加圧下、１１０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１００％ヘプタン〜１００％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６．８００ｇ（収率７３％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１４．０。
【０１９０】
実施例２１ｃ：  ５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ジブロモメタン１５０ml中の５−アミノ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル６．８ｇ（０．０２２mol）の懸濁液に、亜硝酸イソアミル３．５０ml（３．０５２ｇ；０．０２６mol）を加えた。得られた懸濁液に、ジブロモメタン５ml中のトリメチルブロモシラン３．３８ml（３．３８ｇ；０．０２６mol）の溶液を０℃で３０分間滴下した。混合物を０℃で０．５時間、室温で２時間撹拌した。得られた濁った反応混合物に、撹拌しながら１０％重炭酸ナトリウム水溶液約１５０mlを加えた。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、１００％ヘプタン〜ヘプタン中の１０％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６．３８ｇをオフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７７．０及び３７９．０。
【０１９１】
実施例２１ｄ：  ５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン１２０ml中の５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル６．３８ｇ（０．０１６mol）の溶液に、水（０．０１７mol）中の１M 水酸化リチウム溶液１７mlを室温で加え、混合物を４５分間室温で撹拌した。得られた清澄な反応混合物を１０％クエン酸水溶液及び酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物６．０５ｇ（収率９９％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６３．０及び３６４．９
【０１９２】
実施例２１ｅ：  ５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
ジクロロメタン８０．０ml中の５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸１．０ｇ（０．００２８mol）の溶液に、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン０．４ml（０．４０５ｇ、０．００３０mol）を室温で加え、混合物を０．５時間撹拌した。得られた暗色の溶液に、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール０．３５ｇ（０．００３０mol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．９４ml（０．７１２ｇ、０．００６０mol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、１００％ヘプタン〜４０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．１０７ｇを白色でロウ状の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６０．０及び３６２．０。
【０１９３】
実施例２２
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例２１と同様にして、シクロプロピル−メチル−アミン塩酸塩をシクロプロピルメチル−メチル−アミン塩酸塩に代えて、標記化合物をオフホワイトの泡状物（収率２２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６５．４。
【０１９４】
実施例２３
５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例２１と同様にして、シクロプロピル−メチル−アミン塩酸塩をメチル−（３−メチル−ブチル）−アミン塩酸塩に代えて、標記化合物をオフホワイトの泡状物（収率２２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８１．４。
【０１９５】
実施例２４
５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例１４と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドから出発することにより、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５１。
【０１９６】
出発物質 ５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを、実施例２ｈ及び実施例４ａと同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２１ｄ）から得た。
【０１９７】
実施例２５
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２４と同様にして、シクロプロピル−メチル−アミン塩酸塩をシクロプロピルメチル−メチル−アミン塩酸塩に代えて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６５。
【０１９８】
実施例２６
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
ジメチルスルホキシド２ml中のエチレングリコールモノメチルエーテル０．０５ｇ（０．０００６mol）の溶液に、油中５５％の水素化ナトリウム０．０１５ｇ（０．０００４mol）を室温で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド０．０５０ｇ（０．０００１２mol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機層を１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、１００％ヘプタン〜１００％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０２８ｇ（収率５７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０６．４
【０１９９】
実施例２７
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドから出発することにより、標記化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０６．４。
【０２００】
実施例２８
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドから出発し、エチレングリコールモノメチルエーテルをシクロペンチルメタノールに代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３０．１。
【０２０１】
実施例２９
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドから出発し、エチレングリコールモノメチルエーテルをシクロペンチルメタノールに代えて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３０．１。
【０２０２】
実施例２９ａ：  ５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例２１ｅと同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸を５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸に代えて、出発物質を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１０．０及び４１２．０。
【０２０３】
実施例３０６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの代わりに、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドを使用することにより、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０６．１。
【０２０４】
実施例３１
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
ジメチルホルムアミド２．０ml中の６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸０．０３０ｇ（０．０００９mol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール０．０２９ｇ（０．００１８mol）を室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた褐色の溶液に、１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール０．０２０ｇ（０．００１８mol）を加え、混合物を３時間撹拌した。次に反応混合物を１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機層を１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘプタン〜酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０２１ｇを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４０．４。
【０２０５】
出発物質 ６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸を、下記の反応の順序で調製した：
【０２０６】
実施例３１ａ：  ５−ブロモ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
実施例１ａと同様にして、４−フルオロフェニルボロン酸を２，４−ジクロロフェニルボロン酸に代えて、標記化合物を調製した。1H-NMR (CDCl3, δppm) 4.53 (s, 2H); 7.37-7.43 (m, 2H); 7.54 (d, J=1.5Hz, 1H); 8.12(s, 1H)。
【０２０７】
実施例３１ｂ：  ２，５−ジブロモ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピラジン
実施例２１ｃの変換と同様にして、５−ブロモ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンから、標記化合物を無色の結晶として調製した。融点１２８〜１３０℃。
【０２０８】
実施例３１ｃ：  ５−ブロモ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン
ジメチルスルホキシド２ml中の２−メトキシエタノール０．０７７ｇ（０．００１mol）の溶液に、水素化ナトリウム（油中５５％）０．０８８ｇ（０．００２mol）を室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液に、２，５−ジブロモ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピラジン０．３５２ｇを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。得られた反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：ヘプタン＝３：１〜ジクロロメタンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、より速く溶離する化合物として、標記化合物０．０９０ｇ（収率２４％）を、９２〜９３℃で融解する白色の結晶として；より遅く溶離する化合物として、その異性体２−ブロモ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン０．１７１ｇ（収率４５％）を黄色を帯びた油状物として得た。
【０２０９】
実施例３１ｄ：  ３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２１ｂの変換と同様にして、５−ブロモ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジンから、標記化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５７．０及び３５９．１。
【０２１０】
実施例３１ｅ：  ６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
実施例２ｄに記載の変換と同様にして、３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４３．１及び３４４．９。
【０２１１】
実施例３２
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例３１と同様にして、１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールに代えて、標記化合物を明黄色の油状物（収率５０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４０．４．
【０２１２】
実施例３３
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にして、エチレングリコールモノメチルエーテルをプロピレングリコールモノメチルエーテルに代えて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２０．１。
【０２１３】
実施例３４
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例３１と同様にして、６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸から出発することにより、標記化合物を無色の油状物（収率４７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１８．３。
【０２１４】
出発物質 ６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸を、下記の反応の順序で得た：
【０２１５】
実施例３４ａ：  ５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン
ジブロモメタン８０ml中の５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン１２．００ｇ（０．０３３mol）の懸濁液に、亜硝酸イソアミル５．９３ｇを加えた。得られた混合物に、ジブロモメタン２０ml中のトリメチルブロモシラン７．７５ｇの溶液を、周囲温度で撹拌しながら約４５分間滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた暗色の溶液に、１０％重炭酸ナトリウム水溶液１００mlを加えた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄した。有機相にシリカゲル（約１００ｇ）を加え、溶媒をアスピレータ真空下で除去した。生成物を、ジクロロメタン：ヘプタン＝１：３を用いるクロマトグラフィーにより精製して、２，５−ジブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン１１．９３ｇ（収率７９％）を１２３〜１２５℃で融解する白色の結晶として；及び副生成物５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン０．３００ｇを黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５７．０及び３５５．０。
【０２１６】
実施例３４ｂ：  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１ｂと同様にして、５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジンから出発することにより、標記化合物を収率８２％で白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３３５．２及び３３７．２。
【０２１７】
実施例３４ｃ：  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
実施例１ｃと同様にして、６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルから出発することにより、標記化合物を定量的収率で白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２１．１及び３２３．２。
【０２１８】
実施例３５
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例３４と同様にして、６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールから出発することにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１８．４。
【０２１９】
実施例３６
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
実施例３４と同様にして、６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び１−アミノピペリジンから出発することにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０３．５。
【０２２０】
実施例３７
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド
ジクロロメタン２．０ml中の６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸０．０５ｇ（０．０００１６mol）の懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン０．０２４ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた僅かに褐色の溶液に、（１−アミノ−シクロプロピル）−メタノール塩酸塩０．０４０を加え、Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン０．１mlを滴下した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物を、ヘプタン〜酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０３５ｇ（収率５５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７８．３。
【０２２１】
出発物質 ６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸を、下記の反応の順序で得た：
【０２２２】
実施例３７ａ：  ５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン
ジメチルスルホキシド（モレキュラーシーブ３Ａで乾燥）５０ml中のメトキシエタノール（モレキュラーシーブ３Ａで乾燥）２．９４２ｇ（０．０３５mol）の溶液に、油（０．０７７mol）中５５％で水素化ナトリウム３．３７ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液に、２，５−ジブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン（実施例３４ａ）１０．００ｇを加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。暗色の反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機相を１０％クエン酸水溶液、１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ヘプタン：ジクロロメタン＝３：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．２ｇ（理論値の１８％）を７９〜８０℃で融解する白色の結晶として得た。
【０２２３】
実施例３７ｂ：  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１ｂと同様にして、５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジンから出発することにより、標記化合物を白色の固体（収率８２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２３．３。
【０２２４】
実施例３７ｃ：  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
実施例１ｄと同様にして、６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルから出発することにより、標記化合物を１５５〜１５６℃で融解する結晶質で白色の固体（収率８３％）として得た。
【０２２５】
実施例３８
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
実施例３６と同様にして、６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸から出発することにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率５４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９１．１。
【０２２６】
実施例３９
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−アミド
実施例３７と同様にして、６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び１−（アミノメチル）−１−シクロプロパノールから出発することにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率３３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７８．３．
【０２２７】
実施例４０
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びシクロプロピルメタノールから出発することにより、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率７３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８６．４。
【０２２８】
実施例４１
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及び（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタノールから出発することにより、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率４７％）。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１６．５。
【０２２９】
実施例４２
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及び（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノールから出発することにより、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率７５％）。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３２．３。
【０２３０】
実施例４３
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２，２−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
実施例３２と同様にして、６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例３７ｃ）及び２−アミノ−１，１−ジシクロプロピル−エタノールから出発することにより、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率３６％）。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３２．３。
【０２３１】
出発物質  ２−アミノ−１，１−ジシクロプロピル−エタノールを、下記の工程の順序で調製した：
【０２３２】
実施例４３ａ：  １，１−ジシクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−エタノール
テトラヒドロフラン中のシクロプロピルマグネシウムクロリドの０．５M（０．０１０mol）の溶液２０mlに、テトラヒドロフラン１０ml中のジベンジルアミノ−酢酸エチルエステル１．００ｇ（０．００４mol）の溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相をヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜４：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２９ｇ（理論値の２６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２２．３。
【０２３３】
実施例４３ｂ：  ２−アミノ−１，１−ジシクロプロピル−エタノール
メタノール１０ml中の１，１−ジシクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−エタノール（０．０００８７mol）０．２８ｇの溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／木炭（Fluka 7663；２０％）０．０６０ｇを加え、混合物を８barの水素圧下、６０℃で２時間水素化した。触媒を濾過により除去し、母液を濃縮し、残留物をＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９０：１０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１０ｇ（収率８１％）を無色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3 300MHz, δ ppm) 0.28-0.45 (m, 8H); 0.71-0.78 (m, 2H); 2.77(s, 2H) ppm。
【０２３４】
実施例４４
６−（４−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２，２−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２，２−ジクロロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド及びメタノールから出発することにより、標記化合物を白色の固体として得ることができた。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８８．３
【０２３５】
実施例２ｈと同様にして、出発物質 ５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２，２−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２ｇ）及び２−アミノ−１，１−ジシクロプロピル−エタノール（実施例４３ｂ）から、調製することができた。
【０２３６】
実施例４５
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−アミド
実施例３７と同様にして、（１−アミノメチル−シクロプロピル）−メタノール及び６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸から出発することにより、標記化合物を９３〜９４℃で融解する結晶質で白色の固体として得た。
【０２３７】
実施例４６
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及び（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノールから出発することにより、標記化合物を白色の泡状物（収率７３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３２．５．
【０２３８】
実施例４７
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びエチレングリコールから出発することにより、標記化合物を白色の泡状物（収率６２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９２．１
【０２３９】
実施例４８
５−ブトキシ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びｎ−ブタノールから出発することにより、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率９１％）。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０４．４。
【０２４０】
実施例４９
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
２，２，２−トリフルオロエタノール１．０ml中の５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド０．００４１ｇ（０．０００１mol）の溶液に、炭酸セシウム０．２００ｇ（０．０００６mol）を加え、混合物を室温で７日間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相をヘプタン：酢酸エチル＝２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０４２ｇ（収率９８％）を９６〜９７℃で融解する白色の結晶として得た。
【０２４１】
実施例５０
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例４９と同様にして、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及び１，１，１−トリフルオロ−１−プロパノールから出発することにより、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率３７％）。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４４．１。
【０２４２】
実施例５１
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びシクロプロパノールから出発することにより、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率９１％）。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８６．３。
【０２４３】
実施例５２
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びシクロプロパノールから出発することにより、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率９１％）。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８６．１。
【０２４４】
実施例５３
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例４９と同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドから出発することにより、標記化合物を１０３〜１０４℃で融解する白色の結晶質固体（収率１００％）として得た。
【０２４５】
実施例５４
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例４９と同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドから出発することにより、標記化合物を１３３〜１３４℃で融解する白色の結晶質固体（収率９７．５％）として得た。
【０２４６】
出発物質を下記のようにして得た：
【０２４７】
実施例５４ａ：  ５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例２１ｅと同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１ｄ）から出発することにより、標記化合物を白色の結晶質固体（収率６８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９４．２及び３９６．１。
【０２４８】
実施例５５
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドから出発することにより、標記化合物を白色の結晶質固体（収率７８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９０．４。
【０２４９】
実施例５６
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例１８ｅ）から出発することにより、標記化合物を無色の油状物（収率７０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４０．３。
【０２５０】
実施例５７
５−シクロペンチルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２８と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例１８ｅ）から出発することにより、標記化合物を無色の油状物（理論値の９１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６４．３。
【０２５１】
実施例５８
５−（３−メトキシ−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例３３と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例１８ｅ）から出発することにより、標記化合物を無色の油状物（収率５８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３６．９。
【０２５２】
実施例５９
５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例４２と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例１８ｅ）から出発することにより、標記化合物を無色の油状物（収率５５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６６．１。
【０２５３】
実施例６０
５−（３−メチル−ブトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５６と同様にしたが、メトキシエタノールを３−メチルブタノールに代えて、標記化合物を無色の油状物（収率８７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５２．３。
【０２５４】
実施例６１
５−ブトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５６と同様にしたが、メトキシエタノールをｎ−ブタノールに代えて、標記化合物を無色の油状物（理論値の７２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３８．１。
【０２５５】
実施例６２
５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例４６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例１８ｇ）から出発することにより、標記化合物を無色の油状物（理論値の２３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６６．３。
【０２５６】
実施例６３
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例４９と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例１８ｇ）から出発することにより、標記化合物を無色の油状物（収率２３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６６．３。
【０２５７】
実施例６４５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例３０と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド（実施例２１ｅ）から出発することにより、標記化合物を結晶質固体（収率２７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５６．５。
【０２５８】
実施例６５
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例６４と同様にして、ヒドロキシメチルシクロプロパンでメトキシエタノールを置換することにより、標記化合物を結晶質固体（収率６０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５２．３。
【０２５９】
実施例６６
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例１８ｇ）から出発することにより、標記化合物を無色の油状物（収率６０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５５．９。
【０２６０】
実施例６７
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５１と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例１８ｇ）から出発することにより、標記化合物を無色の油状物として得た（収率４５％）。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５２．０。
【０２６１】
実施例６８
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５１と同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びピリジン−２−イル−メタノールから出発することにより、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２３．２。
【０２６２】
実施例６９
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５１と同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びピリミジン−２−イル−メタノールから出発することにより、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２４．２。
【０２６３】
実施例７０
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５１と同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びピリダジン−３−イル−メタノールから出発することにより、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２４．２。
【０２６４】
実施例７１
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５１と同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びピリミジン−４−イル−メタノールから出発することにより、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２４．２。
【０２６５】
実施例７２
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピラジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５１と同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びピラジン−２−イル−メタノールから出発することにより、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２４．２。
【０２６６】
実施例７３
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びピリミジン−２−イル−メタノールから出発することにより、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４０．２。
【０２６７】
実施例７４
５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例６６と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例１８ｇ）及びピリミジン−２−イル−メタノールから出発することにより、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４９０．２。
【０２６８】
実施例７５
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例５５と同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド及びピリジン−２−イル−メタノールから出発することにより、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２３．２。
【０２６９】
実施例７６
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例５５と同様にしたが、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド及びピリミジン−２−イル−メタノールから出発することにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２４．２。
【０２７０】
実施例７７
５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例６４と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド（実施例２１ｅ）及びピリジン−２−イル−メタノールから出発することにより、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８９．２．
【０２７１】
実施例７８
５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例６４と同様にしたが、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド（実施例２１ｅ）及びピリミジン−２−イル−メタノールから出発することにより、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４９０．２。
【０２７２】
実施例７９
５−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例６４と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド（実施例２１ｅ）及びピリミジン−４−イル−メタノールから出発することにより、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４９０．２。
【０２７３】
実施例８０
５−（ピラジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例６４と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド（実施例２１ｅ）及びピラジン−２−イル−メタノールから出発することにより、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４９０．２。
【０２７４】
実施例８１
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例２６と同様にしたが、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びピリミジン−２−イル−メタノールから出発することにより、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４０．２。
【０２７５】
製剤例
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２７６】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２７７】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２７８】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２７９】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ポリエチレングリコール400        １５０．０mg
酢酸                            最終ｐＨ５．０を得るため
注射用水                        全量を１．０mlにする量
【０２８０】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月10日(2009.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５７】
実施例６４
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
実施例３０と同様にして、５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド（実施例２１ｅ）から出発することにより、標記化合物を結晶質固体（収率２７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５６．５。
【国際調査報告】
2009541247.tif 000022
2009541247.tif 000023
2009541247.tif 000024
2009541247.tif 000025