(57)【要約】  本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節する方法を提供する。特に、本発明は、細胞と十分量の式Ｉの化合物を接触させることを含む、Ｐｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、スムーゼンド機能獲得型またはＧｌｉ機能獲得型のような表現型に由来する異常増殖状態を阻害する方法を提供する。
2009544730.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009544730.tif 000047
〔式中：
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｙ１は、結合およびＣ(Ｏ)から選択され；
Ｙ２は、から選択され結合、Ｃ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)２；
Ｒ１は、から選択され水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−２アルキル；
Ｒ２は、から選択され水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−３アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびフェノキシ；
ここで、Ｒ２の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェノキシは、所望により、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；
ここで、Ｒ２の該アリール−アルキル置換基は、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよびメチル−ピペラジニルから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−２アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−２アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｌは：
【化２】
2009544730.tif 000048
から選択される二価ラジカルであり、ここで、アスタリスクはＹ２とＲ２の結合点を示し；ここで、任意のＬの二価ラジカルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル−スルホニル、Ｃ１−３アルキル−スルホニル−アミノ、シアノ−置換−Ｃ１−４アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個のラジカルでさらに置換されていてよい。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが、０および１から選択され；
Ｙ１が、結合およびＣ(Ｏ)から選択され；
Ｙ２が、結合、Ｃ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)２から選択され；
Ｒ１が、水素、ハロおよびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−３アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびフェノキシから選択され；
ここで、Ｒ２の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェノキシが、所望により、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−２アルキルおよび−ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−２アルキルから選択され；
Ｒ５が水素およびＣ１−３アルキル、から選択され；
Ｌが：
【化３】
2009544730.tif 000049
から選択される二価ラジカルであり、ここで、アスタリスクがＹ２とＲ２の結合点を示し；ここで、任意のＬの二価ラジカルが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル−スルホニル、Ｃ１−３アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ１−３アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル、ハロ−置換−Ｃ１−３アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−３アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３個のラジカルでさらに置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、０および１から選択され；Ｙ１が結合およびＣ(Ｏ)から選択され；Ｙ２が結合、Ｃ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)２から選択され；そしてＲ１が水素、クロロおよびメチルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素、ハロ、メチル、エチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、モルホリノ、モルホリノ−メチル、シクロヘキシル、チオモルホリノ、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、ピペリジニルおよびアゼパン−１−イルから選択され；ここで、Ｒ２の該フェノキシ、モルホリノ、モルホリノ−メチル、シクロヘキシル、チオモルホリノ、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、ピペリジニルまたはアゼパン−１−イルが、所望により１〜３個のメチルラジカルで置換されていてよく；ここで、該チオモルホリノの硫黄が０個、１個または２個の酸素原子に結合できる、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシおよびジエチルアミノから選択され；Ｒ４が水素およびクロロから選択され；Ｒ５が水素およびメチルから選択され；そしてＬが：
【化４】
2009544730.tif 000050
から選択される二価基であり、ここで、アスタリスクがＹ２とＲ２の結合点を示し；ここで、任意のＬの二価ラジカルが、ヒドロキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、シアノ、メチル−カルボニル−アミノ、ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエトキシ、２−シアノプロパン−２−イル、トリフルオロメトキシ、メトキシ−カルボニル、プロポキシ、メチル−スルホニル、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル、プロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、イソプロポキシおよびエトキシから独立して選択される１〜３個のラジカルでさらに置換されていてよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[６−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−イソキノリン−１−イル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−キノリン−５−イル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−[１,６]ナフチリジン−５−イル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[６−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−イソキノリン−１−イル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−(６−モルホリン−４−イル−イソキノリン−１−イル)−アミン、Ｎ−[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、Ｎ−[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−４−シクロヘキシル−ベンズアミド、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−(２−モルホリン−４−イル−キノリン−５−イル)−アミン、[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−(６−ピペリジン−１−イル−イソキノリン−１−イル)−アミン、(６−アゼパン−１−イル−イソキノリン−１−イル)−[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、Ｎ−[４−メチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、４−シクロヘキシル−Ｎ−[４−メチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ベンズアミド、Ｎ−{３−[５−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチル−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−(２−モルホリン−４−イル−[１,６]ナフチリジン−５−イル)−アミン、(６−アゼパン−１−イル−イソキノリン−１−イル)−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−(７−モルホリン−４−イル−イソキノリン−１−イル)−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−(６−ピペリジン−１−イル−イソキノリン−１−イル)−アミン、３,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ベンズアミド、Ｎ−{３−[４−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチル−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、Ｎ−{４−クロロ−３−[４−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、(６−モルホリン−４−イル−イソキノリン−１−イル)−[３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、Ｎ−{��−[５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチル−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、(６−モルホリン−４−イル−イソキノリン−１−イル)−[３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、(２−モルホリン−４−イル−キノリン−５−イル)−[３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、６−モルホリン−４−イル−Ｎ−[３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ニコチンアミド、Ｎ−{３−[５−(３−クロロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチル−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、４−シクロヘキシル−Ｎ−[３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ベンズアミド、４−モルホリン−４−イル−Ｎ−[３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ベンズアミド、Ｎ−{３−[５−(２−クロロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチル−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、４−シクロヘキシル−Ｎ−{３−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−フェニル}−ベンズアミド、Ｎ−{３−[５−(４−シアノ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチル−フェニル}−３,５−ジメトキシ−ベンズアミド、６−アゼパン−１−イル−Ｎ−[３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ニコチンアミド、４−モルホリン−４−イル−Ｎ−[３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ベンズアミド、Ｎ−{４−メチル−３−[５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−イソキノリン−１−イル−アミン、４−シクロヘキシル−Ｎ−{３−[４−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−フェニル}−ベンズアミド、３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸[３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド、６−アゼパン−１−イル−Ｎ−[２−メチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ニコチンアミド、Ｎ−{３−[４−(４−シアノ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−フェニル}−４−シクロヘキシル−ベンズアミド、４−モルホリン−４−イル−Ｎ−[３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、[２−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−(６−モルホリン−４−イル−イソキノリン−１−イル)−アミン、Ｎ−[４−クロロ−３−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、Ｎ−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２��メチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸[２−メチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド、４−シクロヘキシル−Ｎ−[２−メチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ベンズアミド、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−キノリン−５−イル]−アミン、[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−[１,６]ナフチリジン−５−イル]−アミン、Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２−メトキシ−イソニコチンアミド、２−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−６−メチル−イソニコチンアミド、２,６−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−イソニコチンアミド、Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２−メトキシ−イソニコチンアミド、６−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ニコチンアミド、Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、２−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−６−メトキシ−イソニコチンアミド、キノリン−３−カルボン酸[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド、Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ニコチンアミド、Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−５−メトキシ−２−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド、Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−３,４−ジエトキシ−ベンズアミド、Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−３−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド、４−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−３−メトキシ−ベンズアミド、２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−カルボン酸[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド、Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−３−メトキシ−２−メチル−ベンズアミド、Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２,５−ジメトキシ−ベンズアミド、Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−３,５−ジメトキシ−４−メチル−ベンズアミド、６−メチル−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルボン酸[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド、[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[７−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−キノリン−４−イル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[８−メチル−２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−キノリン−５−イル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−キナゾリン−５−イル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−キナゾリン−５−イル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−キノキサリン−５−イル]−アミン、[２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−キノキサリン−５−イル]−[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[３−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−７−イル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[６−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−４−イル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−アミン、[２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−ベンゾチアゾール−４−イル]−[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、[２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−ベンゾチアゾール−７−イル]−[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニ
ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[３−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−５−イル]−アミン、[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−アミン、[２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−メトキシベンズアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メチルベンズアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２,３−ジメトキシベンズアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキサミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ピコリンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−メトキシ−２−メチルベンズアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−ヒドロキシニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メトキシイソニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−メチルピコリンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−エトキシ−２−メチルベンズアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、６−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−シアノニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−メチルニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−ヒドロキシニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メトキシニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−５−メチルニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１��−イミダゾール−２−イル)フェニル)−５−フルオロニコチンアミド、５−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−エトキシニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−エチル−３−メトキシベンズアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−メトキシニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−フルオロニコチンアミド、２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ニコチンアミド、２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−メチルニコチンアミド、５,６−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メチルニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−エトキシイソニコチンアミド、２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、６−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルカルバモイル)ニコチン酸メチル、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−(２−シアノプロパン−２−イル)イソニコチンアミド、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、４'−シアノ−２−メチル−Ｎ−(６−チオモルホリノピリジン−３−イル)ビフェニル−３−カルボキサミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−フルオロイソニコチンアミド、２−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−フルオロベンズアミド、２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３,４−ジメトキシベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メチルイソニコチンアミド、４−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ニコチンアミド、２,５−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)イソニコ��ンアミド、４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ピコリンアミド、２,６−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−メチルニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−ヒドロキシ−６−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、２−アセトアミド−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メチルベンズアミド、２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−メチルベンズアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−(モルホリノメチル)ピリジン−２−アミン、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−ヒドロキシピコリンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−ヒドロキシピコリンアミド、６−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ピコリンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−メチルピコリンアミド、５−ブチル−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ピコリンアミド、４−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ピコリンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２,６−ジメトキシニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−フェノキシニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２,６−ジメトキシイソニコチンアミド、６−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ピコリンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−フルオロイソニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−エトキシニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)イソニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−イソプロポキシニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−プロポキシニコチンアミド、２,３−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３���(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−ヒドロキシ−６−メチルイソニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−プロポキシイソニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、５−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メトキシイソニコチンアミド、３−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メトキシイソニコチンアミド、３,５−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、２,６−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ニコチンアミド、２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−(メチルスルホニル)ベンズアミド、２,３−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ベンズアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−イソプロポキシ−２−メチルベンズアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−イソプロポキシ−２−メチルベンズアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−イソプロポキシイソニコチンアミド、２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−メトキシニコチンアミド、２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−エトキシベンズアミド、２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−イソプロポキシベンズアミド、２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−イソプロポキシニコチンアミド、Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−メ
トキシ−２−メチルニコチンアミド、２,３−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−(エチルスルホニル)ベンズアミド、２−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)−Ｎ−(４−メチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)チアゾール−５−カルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−(エチルスルホニル)ベンズアミド、２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド、２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−(プロピルスルホニル)ベンズアミド、および２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−(メチルスルホンアミド)ベンズアミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
細胞と請求項１に記載の化合物を接触させることを含む、該細胞におけるヘッジホッグ経路を阻害する方法。
【請求項８】
細胞がＰｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、スムーゼンド機能獲得型、Ｇｌｉ機能獲得型またはヘッジホッグリガンドの過剰発現の表現型を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
細胞をヘッジホッグアンタゴニストとインビボまたはインビトロで接触させる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物を、動物に治療的適用の一部として投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
治療的適用が非黒色腫皮膚癌、骨髄腫、リンパ腫、乾癬、膵臓癌、前立腺癌、髄芽腫、基底細胞癌腫および小細胞肺癌から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
細胞と請求項１に記載の化合物を接触させることを含む、該細胞の望まない増殖を阻害する方法。
【請求項１３】
細胞が非黒色腫皮膚癌、骨髄腫、リンパ腫、乾癬、膵臓癌、前立腺癌、髄芽腫、基底細胞癌腫および小細胞肺癌から選択される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年７月２５日出願の米国仮出願番号６０／８３３,３１８および２００７年６月７日出願の米国仮出願番号６０／９４２,６５０に対する優先権の利益を主張する。これらの出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含される。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節する方法を提供する。特に、本発明は、細胞と十分量の式Ｉの化合物を接触させることを含む、Ｐｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、スムーゼンド(smoothened)機能獲得型またはＧｌｉ機能獲得型のような表現型に由来する異常増殖状態を阻止する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
胚発育中、ヘッジホッグシグナル伝達経路は、細胞増殖、分化および組織パターニングのような多くの工程に必須である。例えば、増強された活性化の結果としての、ヘッジホッグシグナル伝達経路の異常活性は、しかしながら病的結果を有し得る。これに関して、成体組織におけるヘッジホッグ経路の活性化は、乾癬および悪性リンパ腫(ＬＭ)、多発性骨髄腫(ＭＭ)、脳、筋肉および皮膚、前立腺の癌、髄芽腫、膵臓腺癌および小細胞肺癌腫を含み、これに限定されない特定のタイプの癌のような疾患に至り得る。ヘッジホッグシグナル伝達経路の増強された活性化は、多くの疾患の病状および／または症状に関与する。従って、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節する分子が、このような疾患の処置における治療剤として有用である。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要約
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009544730.tif 000003
〔式中：
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｙ１は、結合およびＣ(Ｏ)から選択され；
Ｙ２は、結合、Ｃ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)２から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−３アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびフェノキシから選択され；
ここで、Ｒ２の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェノキシは、所望により、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；
ここで、Ｒ２の該アリール−アルキル置換基は、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよびメチル−ピペラジニルから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−２アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−２アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｌは：
【化２】
2009544730.tif 000004
から選択される二価ラジカルであり、ここで、アスタリスクはＹ２とＲ２の結合点を示し；ここで、任意のＬの二価ラジカルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル−スルホニル、Ｃ１−３アルキル−スルホニル−アミノ、シアノ−置換−Ｃ１−４アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個のラジカルでさらに置換されていてよい。〕
の化合物；およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体混合物およびこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
【０００５】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物；またはその薬学的に許容される塩を、１個以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０００６】
第三の局面において、本発明は、動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、動物における、ヘッジホッグ経路活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患を処置する方法を提供する。
【０００７】
第四の局面において、本発明は、動物における、ヘッジホッグ経路活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００８】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体混合物、およびその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【０００９】
定義
特記しない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。以下の参考文献は、当業者に本発明において使用されている用語の多くの一般的な定義を提供する：Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Smith et al. (eds.), Oxford University Press (revised ed., 2000); Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, Singleton et al. (Eds.), John Wiley & Sons (3rd ed., 2002); and A Dictionary of Biology (Oxford Paperback Reference), Martin and Hine (Eds.), Oxford University Press (4th ed., 2000)。加えて、以下の定義を、本発明の実施に際して読み手の助けとなるよう提供する。
【００１０】
用語“エージェント”または“試験薬剤”は、全ての物質、分子、元素、化合物、物、またはそれらの組合せを含む。それは、例えば、タンパク質、ポリペプチド、小有機分子、ポリサッカライド、ポリヌクレオチド等を含み、これに限定されない。それは天然産物、合成化合物、または化学化合物、または２種以上の物質の組合せであり得る。特記されない限り、用語“エージェント”、“物質”、および“化合物”は交換可能に使用され得る。
【００１１】
基または他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構成要素としての“アルキル”は、直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−４−アルコキシは、メトキシ、エトキシ等を含む。ハロ−置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等を含む。
【００１２】
“アリール”は、６〜１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基由来の二価ラジカルを意味する。
【００１３】
ここで使用する“接触”は、その一般的な意味を有し、２個以上の分子を組合せること(例えば、小分子有機化合物およびポリペプチド)または分子と細胞を組合せること(例えば、化合物および細胞)を意味する。接触は、インビトロで起こり得て、例えば、２種以上のエージェントを組み合わせることにより、または化合物と細胞または細胞溶解物を試験管または他の容器中で組み合わせる。接触はまた細胞内またはインサイチュで起こり得て、例えば、細胞内の２種のポリペプチドを、この２種のポリペプチドをコードする組み換えポリヌクレオチドの細胞内での共発現により、または細胞溶解物内で組み合わせる。
【００１４】
“シクロアルキル”は、示す数の環原子を含む、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【００１５】
“ヘテロアリール”は、上記で定義したアリールの通りであり、ここで、環員の１個以上がヘテロ原子である。例えばＣ５−１０ヘテロアリールは、炭素原子により示される最小５員であるが、これらの炭素原子はヘテロ原子に置き換えられ得る。その結果、Ｃ５−１０ヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル等を含む。
【００１６】
“ヘテロシクロアルキル”は、示される環炭素の１個以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である)から選択される分子で置換されているならば、本明細書で定義のシクロアルキルを意味する。例えば、本発明の化合物を記載するために本明細書で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノ等を含む。
【００１７】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロであるが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００１８】
用語“ヘッジホッグ”は、一般的に、ソニック、インディアン、デザートおよびティギーウィンクルを含む、ヘッジホッグファミリーの全てのメンバーを言及するために使用する。本用語は、タンパク質または遺伝子を示すために使用し得る。本用語はまた異なる動物種のホモログ／オルソログ配列を述べるためにも使用する。
【００１９】
用語“ヘッジホッグ(Ｈｈ)シグナル伝達経路”および“ヘッジホッグ(Ｈｈ)シグナル伝達”は交換可能に使用し、通常、ヘッジホッグ、パッチド(patched)(Ｐｔｃｈ)、スムーゼンド(Ｓｍｏ)、およびＧｌｉのようなシグナル伝達カスケードの種々のメンバーにより仲介される連鎖事象を意味する。ヘッジホッグ経路は、ヘッジホッグタンパク質が存在しなくてさえ、下流要素の活性化により活性化できる。例えば、Ｓｍｏの過剰発現は、ヘッジホッグ非存在下で本経路を活性化する。
【００２０】
Ｈｈシグナル伝達要素またはＨｈシグナル伝達経路のメンバーは、Ｈｈシグナル伝達経路に関与する遺伝子産物と呼ぶ。Ｈｈシグナル伝達要素は、頻繁に、細胞／組織におけるＨｈシグナルの伝達に著しくまたは実質的に作用し、典型的に下流遺伝子発現レベルの程度の変化および／または表現型変化をもたらす。Ｈｈシグナル伝達要素は、その生物学的機能および下流遺伝子活性化／発現の最終結果に対する影響に依存して、正および負のレギュレーターに分け得る。正のレギュレーターは、Ｈｈシグナルの伝達に正に影響する、すなわち、Ｈｈが存在するとき下流生物学的事象を刺激するＨｈシグナル伝達要素である。例は、ヘッジホッグ、Ｓｍｏ、およびＧｌｉを含む。負のレギュレーターは、Ｈｈシグナルの伝達に負に影響する、すなわち、Ｈｈが存在するとき下流生物学的事象を阻害するＨｈシグナル伝達要素である。例はＰｔｃｈおよびＳｕＦｕを含む(しかし、これに限定されない)。
【００２１】
ヘッジホッグシグナル伝達アンタゴニスト、Ｈｈシグナル伝達アンタゴニストまたはＨｈシグナル伝達経路阻害剤は、正のＨｈシグナル伝達要素(例えばヘッジホッグ、Ｐｔｃｈ、またはＧｌｉ)の生理活性を阻害するまたはＨｈシグナル伝達要素の発現を下方制御するエージェントを意味する。それはまた、Ｈｈシグナル伝達要素の負のレギュレーターを上方制御するエージェントも含む。ヘッジホッグシグナル伝達アンタゴニストは、ソニック、インディアンまたはデザートヘッジホッグ、スムーゼンド、ｐｔｃｈ−１、ｐｔｃｈ−２、ｇｌｉ−１、ｇｌｉ−２、ｇｌｉ−３等を含む(しかし、これに限定されない)ヘッジホッグ経路における任意の遺伝子によりコードされるタンパク質を指向してよい。
【００２２】
“ヘッジホッグ機能獲得型”は、Ｐｔｃ遺伝子、ヘッジホッグ遺伝子、またはスムーゼンド遺伝子の異常修飾または変異、またはこのような遺伝子発現レベルの低下(または喪失)を意味し、これは、細胞とヘッジホッグタンパク質の接触を模した表現型、例えば、ヘッジホッグ経路の異常活性化をもたらす。本機能獲得型は、Ｐｔｃ遺伝子産物がＧｌｉ遺伝子、例えば、Ｇｌｉ１、Ｇｌｉ２、およびＧｌｉ３の発現レベルを制御する能力の損失を含み得る。用語‘ヘッジホッグ機能獲得型’はまた、ここでは、ヘッジホッグ自体の修飾または変異を含み、これに限定されないヘッジホッグシグナル伝達経路におけるどこかの変化により起こる、類似の細胞表現型(例えば、過剰増殖を示す)を言及するためにも使用する。例えば、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化により異常に高い増殖速度の腫瘍細胞は、ヘッジホッグがその細胞で変異していなくてさえ、‘ヘッジホッグ機能獲得型’表現型を有する。
【００２３】
“パッチド機能喪失型”は、Ｐｔｃ遺伝子の異常修飾または変異、または本遺伝子発現レベルの低下を意味し、これは、細胞とヘッジホッグタンパク質の接触を模した表現型、例えば、ヘッジホッグ経路の異常活性化をもたらす。本機能喪失型は、Ｐｔｃ遺伝子産物がＧｌｉ遺伝子、例えば、Ｇｌｉ１、Ｇｌｉ２、およびＧｌｉ３の発現レベルを制御する能力の損失を含み得る。
【００２４】
“Ｇｌｉ機能獲得型”は、Ｇｌｉ遺伝子の異常修飾または変異、または本遺伝子発現レベルの上昇を意味し、これは、細胞とヘッジホッグタンパク質の接触を模した表現型、例えば、ヘッジホッグ経路の異常活性化をもたらす。
【００２５】
腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖の文脈における用語“阻害する”または“阻害”は、原発性または二次性腫瘍の出現の遅延、原発性または二次性腫瘍の発達の遅延、原発性または二次性腫瘍発生頻度の低下、疾患の二次的な影響の遅延または重症度の低下、または腫瘍増殖停止および腫瘍緩解を意味する。用語“予防”または“予防する”は、原発性または二次性腫瘍の発達または疾患の全ての二次的な影響の完全な阻害を意味する。酵素活性の調節の文脈において、阻害は、競合的、不競合的および非競合的阻害を含む、酵素活性の可逆性抑制または減少に関する。これは、酵素の反応動力学に対する阻害剤の作用と実験的に区別でき、これは基本的ミカエリスメンテン速度式の観点で分析できる。競合的阻害は、阻害剤が、活性部位での結合について通常の基質と競合するような方法で遊離酵素と結合できるときに起こる。競合的阻害剤は酵素と可逆性に反応して、酵素−基質複合体と同様に酵素−阻害剤複合体[ＥＩ]を形成する。
【００２６】
“スムーゼンド機能獲得型”は、Ｓｍｏ遺伝子の異常修飾または変異、または本遺伝子発現レベルの上昇を意味し、これは、細胞とヘッジホッグタンパク質の接触を模した表現型、例えば、ヘッジホッグ経路の異常活性化をもたらす。
【００２７】
用語“対象”は、哺乳動物、とりわけヒトを含む。それはまた、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サルのような他の非ヒト動物も包含する。
【００２８】
用語“処置する”または“処置”は、腫瘍増殖の停止、および腫瘍の部分的または完全な緩解を意味する。用語“処置する”はまた、症状、合併症、または疾患の生化学兆候(例えば、リンパ腫および骨髄腫)の予防または発症遅延、症状の軽減または疾患、状態、または障害のさらなる発展の停止または阻害のための化合物またはエージェントを含む。処置は、(疾患の発症を予防するまたは遅らせるため、またはその臨床的または無症状性症状の顕在化を予防するための)予防的、または治療的抑制または疾患顕在化後の症状の軽減であり得る。
【００２９】
本発明は、ヘッジホッグ、パッチド(Ｐｔｃ)、ｇｌｉおよび／またはスムーゼンドにより制御されるシグナル伝達経路が、式Ｉの化合物により調節できるとの発見に関する。
【００３０】
好ましい態様の開示
本発明の治療方法は、非黒色腫皮膚癌、骨髄腫、リンパ腫、乾癬、膵臓癌、前立腺癌、髄芽腫、基底細胞癌腫および小細胞肺癌の成長および増殖を阻害するために、ヘッジホッグシグナル伝達経路のアンタゴニストを用いる。これらの方法は、このような腫瘍細胞(インビトロまたはインビボ)と、Ｈｈシグナル伝達経路の阻害剤、式Ｉの化合物の接触を含む。一つの態様において、式Ｉの化合物に関して：
ｎは０および１から選択され；
Ｙ１は結合およびＣ(Ｏ)から選択され；
Ｙ２は結合、Ｃ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)２から選択され；
Ｒ１は水素、ハロおよびＣ１−２アルキルから選択され；
【００３１】
Ｒ２は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−３アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびフェノキシから選択され；
ここで、Ｒ２の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェノキシは、所望により、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；
【００３２】
Ｒ３は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−２アルキルおよび−ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−２アルキルから選択され；
Ｒ５は水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
【００３３】
Ｌは：
【化３】
2009544730.tif 000005
から選択される二価ラジカルであり、ここで、アスタリスクはＹ２とＲ２の結合点を示し；ここで、任意のＬの二価ラジカルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル−スルホニル、Ｃ１−３アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ１−３アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−カルボニル、ハロ−置換−Ｃ１−３アルキル、シアノ−置換−Ｃ１−３アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−３アルコキシから独立して選択される１〜３個のラジカルでさらに置換されていてよい。
【００３４】
他の態様において、ｎは０および１から選択され；Ｙ１は結合およびＣ(Ｏ)から選択され；Ｙ２は結合、Ｃ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)２から選択され；そしてＲ１は水素、クロロおよびメチルから選択される。
【００３５】
他の態様において、Ｒ２は水素、ハロ、メチル、エチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、モルホリノ、モルホリノ−メチル、シクロヘキシル、チオモルホリノ、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、ピペリジニルおよびアゼパン−１−イルから選択され；ここで、Ｒ２の該フェノキシ、モルホリノ、モルホリノ−メチル、シクロヘキシル、チオモルホリノ、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、ピペリジニルまたはアゼパン−１−イルは、所望により１〜３個のメチルラジカルで置換されていてよく；ここで、該チオモルホリノの硫黄は、０個、１個または２個の酸素原子と結合してよい。
【００３６】
他の態様において、Ｒ３は水素、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシおよびジエチルアミノから選択され；Ｒ４は水素およびクロロから選択され；Ｒ５は水素およびメチルから選択され；そしてＬは：
【化４】
2009544730.tif 000006
から選択される二価ラジカルであり、ここで、アスタリスクはＹ２とＲ２の結合点を示し；ここで、任意のＬの二価ラジカルは、ヒドロキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、シアノ、メチル−カルボニル−アミノ、ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエトキシ、２−シアノプロパン−２−イル、トリフルオロメトキシ、メトキシ−カルボニル、プロポキシ、メチル−スルホニル、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル、プロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、イソプロポキシおよびエトキシから独立して選択される１〜３個のラジカルでさらに置換されていてよい。
【００３７】
好ましい式Ｉの化合物は、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[６−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−イソキノリン−１−イル]−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−キノリン−５−イル]−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−[１,６]ナフチリジン−５−イル]−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[６−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−イソキノリン−１−イル]−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−(６−モルホリン−４−イル−イソキノリン−１−イル)−アミン、
Ｎ−[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
Ｎ−[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−４−シクロヘキシル−ベンズアミド、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−(２−モルホリン−４−イル−キノリン−５−イル)−アミン、
[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−(６−ピペリジン−１−イル−イソキノリン−１−イル)−アミン、
(６−アゼパン−１−イル−イソキノリン−１−イル)−[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、
Ｎ−[４−メチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−[４−メチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ベンズアミド、
Ｎ−{３−[５−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチル−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−(２−モルホリン−４−イル−[１,６]ナフチリジン−５−イル)−アミン、
(６−アゼパン−１−イル−イソキノリン−１−イル)−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−(７−モルホリン−４−イル−イソキノリン−１−イル)−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−(６−ピペリジン−１−イル−イソキノリン−１−イル)−アミン、
３,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ベンズアミド、
Ｎ−{３−[４−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチル−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
Ｎ−{４−クロロ−３−[４−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
(６−モルホリン−４−イル−イソキノリン−１−イル)−[３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、
Ｎ−{３−[５−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチル−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
(６−モルホリン−４−イル−イソキノリン−１−イル)−[３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、
(２−モルホリン−４−イル−キノリン−５−イル)−[３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、
【００３８】
６−モルホリン−４−イル−Ｎ−[３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ニコチンアミド、
Ｎ−{３−[５−(３−クロロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチル−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−[３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ベンズアミド、
４−モルホリン−４−イル−Ｎ−[３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ベンズアミド、
Ｎ−{３−[５−(２−クロロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチル−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−{３−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−フェニル}−ベンズアミド、
Ｎ−{３−[５−(４−シアノ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−４−メチル−フェニル}−３,５−ジメトキシ−ベンズアミド、
６−アゼパン−１−イル−Ｎ−[３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ニコチンアミド、
４−モルホリン−４−イル−Ｎ−[３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ベンズアミド、
Ｎ−{４−メチル−３−[５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−イソキノリン−１−イル−アミン、
４−シクロヘキシル−Ｎ−{３−[４−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−フェニル}−ベンズアミド、
３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸[３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド、
６−アゼパン−１−イル−Ｎ−[２−メチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ニコチンアミド、
Ｎ−{３−[４−(４−シアノ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−フェニル}−４−シクロヘキシル−ベンズアミド、
４−モルホリン−４−イル−Ｎ−[３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、
[２−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−(６−モルホリン−４−イル−イソキノリン−１−イル)−アミン、
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
Ｎ−[４−メチル−３−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、
Ｎ−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ベンズアミド、
Ｎ−[２−メチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド、
３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸[２−メチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−[２−メチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ベンズアミド、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−キノリン−５−イル]−アミン、
[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−[１,６]ナフチリジン−５−イル]−アミン、
【００３９】
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２−メトキシ−イソニコチンアミド、
２−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−６−メチル−イソニコチンアミド、
２,６−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−イソニコチンアミド、
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２−メトキシ−イソニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ニコチンアミド、
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
２−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−６−メトキシ−イソニコチンアミド、
キノリン−３−カルボン酸[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド、
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−ニコチンアミド、
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−５−メトキシ−２−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド、
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−３,４−ジエトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−３−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−３−メトキシ−ベンズアミド、
２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−カルボン酸[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド、
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−３−メトキシ−２−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２,５−ジメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−３,５−ジメトキシ−４−メチル−ベンズアミド、
６−メチル−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルボン酸[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド、
[４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[７−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−キノリン−４−イル]−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[８−メチル−２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−キノリン−５−イル]−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−キナゾリン−５−イル]−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−キナゾリン−５−イル]−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−キノキサリン−５−イル]−アミン、
[２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−キノキサリン−５−イル]−[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[３−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−７−イル]−アミン、
【００４０】
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[６−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イル]−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−４−イル]−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−アミン、
[２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−ベンゾチアゾール−４−イル]−[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、
[２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−ベンゾチアゾール−７−イル]−[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[３−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−５−イル]−アミン、
[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−アミン、
[２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−[４−メチル−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２,３−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ピコリンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−メトキシ−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メトキシイソニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−エトキシ−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
６−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ニコチンアミド、
【００４１】
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−シアノニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メトキシニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−５−メチルニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−５−フルオロニコチンアミド、
５−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−エトキシニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−エチル−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−メトキシニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−フルオロニコチンアミド、
２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ニコチンアミド、
２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−メチルニコチンアミド、
５,６−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メチルニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−エトキシイソニコチンアミド、
２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、
６−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルカルバモイル)ニコチン酸メチル、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−(２−シアノプロパン−２−イル)イソニコチンアミド、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、
４'−シアノ−２−メチル−Ｎ−(６−チオモルホリノピリジン−３−イル)ビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−フルオロイソニコチンアミド、
２−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、
３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−フルオロベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３,４−ジメトキシベンズアミド、
【００４２】
３−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メチルイソニコチンアミド、
４−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ニコチンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)イソニコチンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ピコリンアミド、
２,６−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−ヒドロキシ−６−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
２−アセトアミド−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、
３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メチルベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−メチルベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−(モルホリノメチル)ピリジン−２−アミン、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−ヒドロキシピコリンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−ヒドロキシピコリンアミド、
６−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ピコリンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−メチルピコリンアミド、
５−ブチル−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ピコリンアミド、
４−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ピコリンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２,６−ジメトキシニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−フェノキシニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２,６−ジメトキシイソニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ピコリンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−フルオロイソニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−エトキシニコチンアミド、
【００４３】
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)イソニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−イソプロポキシニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−プロポキシニコチンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−ヒドロキシ−６−メチルイソニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−プロポキシイソニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メトキシイソニコチンアミド、
３−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−メトキシイソニコチンアミド、
３,５−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イソニコチンアミド、
２,６−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ニコチンアミド、
２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)ベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−イソプロポキシ−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−３−イソプロポキシ−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−２−イソプロポキシイソニコチンアミド、
２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−メトキシニコチンアミド、
２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−エトキシベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−イソプロポキシベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−イソプロポキシニコチンアミド、
Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−(エチルスルホニル)ベンズアミド、
２−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)−Ｎ−(４−メチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)チアゾール−５−カルボキサミド、
２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−(エチルスルホニル)ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−(プロピルスルホニル)ベンズアミド、
および２−クロロ−Ｎ−(４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−４−(メチルスルホンアミド)−ベンズアミドから選択される。
【００４４】
従って、ヘッジホッグ、Ｐｔｃ、またはスムーゼンドシグナル伝達活性の状況を干渉する式Ｉの化合物が、同様に、正常細胞および／またはパッチド機能喪失型表現型、ヘッジホッグ機能獲得型表現型、スムーゼンド機能獲得型表現型またはＧｌｉ機能獲得型表現型を有する細胞における増殖(または他の生物学的結果)を阻害できることを意図する。それ故、ある態様において、これらの化合物は、例えば、ヘッジホッグ経路を活性化する遺伝変異を有しない、正常細胞におけるヘッジホッグ活性の阻害に有用であり得る。好ましい態様において、本化合物は、好ましくは特に標的細胞において、ヘッジホッグタンパク質の生物学的活性の少なくともいくつかを阻害できる。
【００４５】
それ故に、本発明の方法は、ヘッジホッグシグナル伝達のＰｔｃ阻害を、例えば、スムーゼンド活性化または該シグナル経路の下流要素の阻害によりアゴナイズする式Ｉの化合物の、正常細胞、組織、および臓器、ならびにＰｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、スムーゼンド機能獲得型またはＧｌｉ機能獲得型の表現型を有するものを含む、広範囲の細胞、組織および臓器の修復および／または機能的性能の制御における使用を含む。例えば、対象の方法は、神経組織、骨および軟骨形成および修復の制御、精子形成の制御、平滑筋の制御、肺、肝臓および原腸由来の他の臓器の制御、造血機能の制御、皮膚および毛髪増殖の制御等の範囲の治療的および美容的適用を有する。さらに、対象の方法は、培養で提供された細胞(インビトロ)、または全動物における細胞(インビボ)で実施できる。
【００４６】
他の態様において、対象の方法は、Ｐｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、スムーゼンド機能獲得型、Ｇｌｉ機能獲得型の表現型、またはヘッジホッグリガンド表現型の過剰発現を有する上皮性細胞の処理であり得る。例えば、対象の方法は、基底細胞癌腫または他のヘッジホッグ経路関連障害の処置または予防に使用できる。
【００４７】
ある態様において、式Ｉの化合物は、スムーゼンドまたはその下流タンパク質に結合することにより、ヘッジホッグ経路の活性化を阻害できる。ある態様において、対象アンタゴニストは、パッチドへの結合により、ヘッジホッグ経路の活性化を阻害し得る。
【００４８】
他の好ましい態様において、対象の方法は、悪性髄芽腫および他の原発性ＣＮＳ悪性神経外胚葉性腫瘍の処置レジメンの一部として使用できる。
【００４９】
他の局面において、本発明は、活性成分として、インビボで、Ｐｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、スムーゼンド機能獲得型またはＧｌｉ機能獲得型の増殖または他の生物学的結果を阻害するのに十分量の式Ｉの化合物のようなヘッジホッグシグナル伝達モジュレーター、ここに記載のもののようなＰｔｃアゴニスト、スムーゼンドアンタゴニスト、または下流ヘッジホッグ経路タンパク質アンタゴニストを含む、医薬製剤を提供する。
【００５０】
式Ｉの化合物、パッチドアゴニスト、スムーゼンドアンタゴニスト、または下流ヘッジホッグ経路タンパク質アンタゴニストを使用する対象の処置は、ヒトおよび動物対象両方に有効であり得る。本発明を適用できる動物対象は、ペットとしてまたは商業的目的のいずれかとして育てられている家用動物および家畜に及ぶ。例は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、およびヤギである。
【００５１】
薬理学および有用性
本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化を阻害するための、例えば、Ｐｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、スムーゼンド機能獲得型またはＧｌｉ機能獲得型のような表現型に由来する異常増殖状態を阻害するための方法および化合物を利用可能とし、細胞と、式Ｉの化合物を、例えば異常増殖状態を逆転または制御するために、正常Ｐｔｃ活性に拮抗する、正常ヘッジホッグ活性に拮抗する、スムーゼンド活性に拮抗する、またはＧｌｉ活性に拮抗する量で接触させることを含む。
【００５２】
シグナル伝達分子のヘッジホッグファミリーのメンバーは、脊椎動物発育中の多くの重要な短および長距離パターニング過程を仲介する。パターン形成は、胚細胞が分化組織の規則正しい空間配置を形成する活性である。高等生物の身体的複雑さは、細胞内因性分化系列および細胞外因性シグナル伝達の相互作用を介した胚形成中に起こる。誘導性相互作用は、ボディープランの初期の確立からの脊椎動物発育における胚パターニング、臓器系のパターニング、組織分化中の種々の細胞型の産生に必須である。発生細胞相互作用の影響は種々である：応答性細胞は、細胞分化の一つの経路を、応答性細胞の非誘導および誘導状態の両方で異なる細胞を誘導することにより、他の経路にそらす(誘導)。時々、細胞は、それらの近隣を自分自身のように分化するように誘導する(同種生成性誘導(homeogenetic induction))；他の場合、細胞は、それらの近隣を自分と同様に分化することを阻止する。初期発育における細胞相互作用は、２種の細胞型間の最初の誘導が多様性の進行性の増幅を導くように、連続的であり得る。さらに、誘導性相互作用は胚だけでなく、成体細胞でも同様に起こり、形態形成パターンの確立および維持ならびに分化の誘導に作用できる。
【００５３】
ヘッジホッグ遺伝子の脊椎動物ファミリーは、デザート(Ｄｈｈ)、ソニック(Ｓｈｈ)およびインディアン(Ｉｈｈ)ヘッジホッグとして知られる哺乳動物に存在する３種のメンバーを含み、これら全て分泌型タンパク質をコードする。これら種々のヘッジホッグタンパク質は、シグナルペプチド、高度に保存されたＮ末端領域、およびより多岐にわたるＣ末端ドメインを含む。生化学試験は、Ｈｈ前駆体タンパク質の自己タンパク分解性開裂が、内部チオエステル中間体を介して進行し、これは続いて求核性置換により開裂することを示す。求核試薬は小親油性分子であり、それがＮ−ペプチドのＣ末端と共有結合し、それを細胞表面につなぎ止める可能性がある。生物学的関連は深淵である。つなぎ止めた結果、Ｎ末端ヘッジホッグペプチドの非常に高い局所濃度が、ヘッジホッグ産生細胞の表面に生じる。短および長距離ヘッジホッグシグナル伝達活性に必須かつ十分であるのは、このＮ末端ペプチドである。
【００５４】
不活性ヘッジホッグシグナル伝達経路は、膜貫通型タンパク質受容体パッチド(Ｐｔｃ)が、７回膜貫通型タンパク質、スムーゼンド(Ｓｍｏ)の活性を阻害する場所である。Ｈｈシグナル伝達の下流要素である転写因子Ｇｌｉは、融合(Fused)および融合抑制因子(Supressor of Fused)(Ｓｕｆｕ)を含む細胞質タンパク質との相互作用を介して核に入るのを阻止される。その結果、ヘッジホッグ標的遺伝子の転写活性化が抑制される。この経路の活性化は、３種の哺乳動物リガンド(Ｄｈｈ、ＳｈｈまたはＩｈｈ)いずれかのＰｔｃへの結合を介して開始する。リガンド結合はＳｍｏ抑制を反転させ、それにより、転写因子Ｇｌｉの活性化形態の核への転座に至るカスケードを活性化する。核Ｇｌｉは、ＰｔｃおよびＧｌｉ自体を含む標的遺伝子発現を活性化する。
【００５５】
ヘッジホッグシグナル伝達のレベルの増加は、癌形成の開始に十分であり、腫瘍生存に必要である。これらの癌は、前立腺癌(“Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis”, Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, Beachy PA., Nature. 2004 Oct 7;431(7009):707-12; “Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling”, Sanchez P, Hernandez AM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Datta MW, Datta S, Ruiz i Altaba A., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Aug 24;101(34):12561-6)、乳癌(“Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer”, Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 2004 Sep 1;64(17):6071-4)、髄芽腫(“Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade”, Berman DM, Karhadkar SS, Hallahan AR, Pritchard JI, Eberhart CG, Watkins DN, Chen JK, Cooper MK, Taipale J, Olson JM, Beachy PA., Science. 2002 Aug 30;297(5586):1559-61)、基底細胞癌腫(“Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions”, Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI, Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter JA, Rubin LL, Wang FY., Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 15;100(8):4616-21; “Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma”, Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH Jr, de Sauvage FJ., Nature. 1998 Jan 1;391(6662):90-2)、膵臓癌(“Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis”, Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YP, Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw AL, Hebrok M., Nature. 2003 Oct 23;425(6960):851-6; “Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours”, Berman DM, Karhadkar SS, Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith MR, Briggs K, Parker AR, Shimada Y, Eshleman JR, Watkins DN, Beachy PA., Nature. 2003 Oct 23;425(6960):846-51)、および小細胞肺癌(“Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer”, Watkins DN, Berman DM, Burkholder SG, Wang B, Beachy PA, Baylin SB., Nature. 2003 Mar 20;422(6929):313-7)を含み、これに限定されない。
【００５６】
ヘッジホッグ経路阻害剤(例えばシクロパミン)は、乾癬の処置に有用であることが示されている(Cyclopamine: inhibiting hedgehog in the treatment of psoriasis” Cutis, 2006, 78(3):185-8; Br. J. Dermatology, 2006 Apr;154(4):619-23, “Psoriatic skin expresses the transcription factor Gli1: possible contribution of decreased neurofibromin expression”, Endo H, Momota Y, Oikawa A, Shinkai H.)。
【００５７】
悪性リンパ腫(ＭＬ)は、リンパ系の細胞を含み、米国で５番目に多い癌である。ＭＬは、ホジキン病、および非ホジキン病を含み、これらはリンパ系増殖性疾患の異種性のグループである。ホジキン病は、全悪性リンパ腫の約１４％を占める。非ホジキンリンパ腫は、主にＢ細胞起源の悪性腫瘍の多岐にわたるグループである。Working Formulation分類スキームにおいて、これらのリンパ腫は、自然経過の観点から、低悪性度、中悪性度、および高悪性度カテゴリーに分類されている(“The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project,” Cancer 49:2112-2135, 1982)。低悪性度リンパ腫は無活動であり、５〜１０年間の中間生存期間を有する(Horning and Rosenberg, N. Engl. J. Med. 311:1471-1475, 1984)。化学療法が、無活動リンパ腫の大部分の寛解を誘発できるが、治癒は稀であり、ほとんどの患者が最終的に再発し、さらなる治療を必要とする。中悪性度および高悪性度リンパ腫は、より攻撃的な腫瘍であるが、それらは化学療法で治癒する大きな機会を有する。しかしながら、これらの患者の相当な割合が再発し、さらに処置を必要とする。
【００５８】
多発性骨髄腫(ＭＭ)は、通常骨髄に見られるタイプの血漿細胞から成る悪性腫瘍である。これらの悪性血漿細胞は骨髄に蓄積され、典型的にモノクローナルＩｇＧまたはＩｇＡ分子を生じる。悪性血漿細胞は骨髄に帰巣し、広がり、正常造血の損失により貧血および免疫抑制を引き起こす。多発性骨髄腫に罹患する個体は、しばしば貧血、溶骨性病変、腎不全、高カルシウム血症、および再発性細菌感染を経験する。ＭＭは、２番目に一般的な造血悪性腫瘍である。
【００５９】
本発明は、トランスジェニックＥμ−ＭｙｃマウスおよびＣｄｋｎ２ａノックアウトマウスから単離したリンパ腫および形質細胞腫細胞を使用した、リンパ腫および多発性骨髄腫疾患がヘッジホッグ(Ｈｈ)シグナル伝達経路に依存しているとの本発明者らによる発見に、およびヘッジホッグリガンドが間質およびリンパ腫細胞の相互作用を仲介するとの発見に一部基づく。同様のことを、骨(多発性骨髄腫)または非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)患者のリンパ節、骨髄または脾臓からの患者サンプルから単離したリンパ腫および多発性骨髄腫サンプルおよびまた慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)サンプルについても発見した。加えて、Ｈｈシグナル伝達経路の阻害は、間質依存性リンパ腫細胞のアポトーシスを誘発し、そして、ヘッジホッグ経路メンバーの過剰発現は、インビトロでリンパ腫細胞のシクロパミン誘発アポトーシスを阻害することを発見した。さらに、本発明者らはマウスのヘッジホッグ経路阻害剤での処置が、インビボでリンパ腫を抑止することを発見した。最後に、本発明者らは、脾臓Ｂ細胞およびシクロパミン応答性リンパ腫の大多数においてＧｌｉ３発現はないが、全シクロパミン耐性リンパ腫において優勢に発現されていることを発見した。
【００６０】
これらのデータは、Ｈｈシグナル伝達が、ｃ−Ｍｙｃによる形質転換の開始段階の重要な抗アポトーシスシグナルを提供し、リンパ腫維持に重要な役割を有することを示す。それ故に、Ｈｈシグナル伝達経路の破壊は、リンパ腫(例えば、ＮＨＬ)、多発性骨髄腫、ＣＬＬおよび他の造血器腫瘍の処置のための新規手段を提供する。加えて、リンパ腫でのＧｌｉ３発現は、Ｈｈ阻害に対する応答の負の予測因子を提供し、患者層化の重要な手段である。
【００６１】
これらの開示に従い、本発明は、腫瘍細胞、例えば、リンパ腫および骨髄腫細胞の増殖を阻害する方法を提供する。本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害することによる、対象におけるリンパ腫または骨髄腫を処置するための方法および組成物を提供する。本方法はまた対象における腫瘍形成の予防にも有用である。本方法のいくつかは、脾臓Ｂ細胞に比してＧｌｉ３の顕著な発現を有しないリンパ腫の処置に関する。本方法は、処置を必要とする対象に、Ｈｈシグナル伝達の拮抗剤(例えば、式Ｉの化合物)を含む医薬組成物を投与することを含む。本発明の化合物は、Ｈｈシグナル伝達経路メンバーの細胞レベルを下方制御するか、または生物学的活性を阻害する。
【００６２】
本発明は、リンパ腫、白血病、および骨髄腫を含む血液およびリンパ系の癌の予防的または治療的処置の方法を提供する。本方法は、リンパ腫細胞、白血病細胞、または骨髄腫細胞の成長および増殖を阻害するためにヘッジホッグシグナル伝達経路のアンタゴニストを用いる。リンパ腫は、Ｂリンパ球由来リンパ芽球の悪性腫瘍である。骨髄腫は、通常骨髄に見られるタイプの血漿細胞から成る悪性腫瘍である。白血病は、血液形成臓器が関与する急性または慢性疾患である。ＮＨＬは、身体組織中の白血球数の、循環している血液中の相当する増加を伴うまたは伴わない異常な増加により特徴付けられ、最も顕著に関与している白血球のタイプによって分類される。
【００６３】
一例として、リンパ腫(例えば、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球腫(plasmoblastoma)、形質細胞腫またはＣＬＬ)を患う、またはその発症のリスクのある対象を、本発明の方法で処置できる。好ましくは、対象はヒトである。本方法は、該対象に、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害するために有効量の式Ｉの化合物を含む、医薬組成物を投与することを必要とする。本対象は、転移がある、または無い、全ての疾患段階(例えば、ステージＩ〜IV、Ann Arbor Staging System)のリンパ腫と診断された対象であり得る。本発明の方法で処置するのに適当なリンパ腫は、ホジキン病および非ホジキン病を含み、これに限定されない。ホジキン病は、特定のリンパ節に起源を有し、後に脾臓、肝臓および骨髄に広がると考えられるリンパ組織のヒト悪性障害(リンパ腫)である。それはほとんど１５〜３５歳の個体において起こる。それは、進行性の、無痛のリンパ節、脾臓および全身リンパ組織の拡大により特徴付けられる。古典的ホジキン病は４つのサブタイプに分類される：(１)結節硬化型ホジキン病(ＮＳＨＤ)；(２)混合細胞型ホジキン病(ＭＣＨＤ)；(３)リンパ球涸渇ホジキン病(ＬＤＨＤ)；および(４)富リンパ球古典的ホジキン病(ｃＬＲＨＤ)。
【００６４】
ある好ましい態様において、本方法は、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)の処置に使用する。非ホジキン病はまたリンパ肉腫とも呼ばれ、ホジキン病と重要な点で異なるリンパ腫のグループを呼び、癌細胞の顕微鏡的見かけに従い分類される。非ホジキンリンパ腫は(１)遅延増殖型リンパ腫およびリンパ系白血病(例えば、慢性リンパ性白血病、小リンパ性白血病、リンパ形質細胞様リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、小切れ込み核細胞型濾胞性、濾胞性混合細胞型、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、骨髄腫、大顆粒リンパ球白血病、菌状息肉腫、セザリー(szary)症候群)；(２)中程度に攻撃性のリンパ腫およびリンパ系白血病(例えば、前リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、小切れ込み核細胞型濾胞性、濾胞中心リンパ腫、慢性リンパ性白血病／前リンパ球性白血病、血管中心性リンパ腫、血管免疫芽細胞性リンパ腫)；(３)攻撃的リンパ腫(例えば、大Ｂ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫)；および(４)非常に攻撃的なリンパ腫およびリンパ系白血病(例えば、Ｂ細胞前駆体Ｂ−リンパ性白血病／リンパ腫、バーキットリンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、バーキット様Ｔ細胞前駆Ｔリンパ性白血病／リンパ腫)。本発明の方法は、リンパ腫の成体および小児形態、ならびに全てのステージ、例えば、ステージＩ、II、III、またはIVのリンパ腫に使用できる。ここに記載の方法はまた他の形態の白血病、例えば、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)の処置に使用できる。
【００６５】
本発明の治療方法のいくつかは、特に、Ｇｌｉ３を発現しないリンパ腫または骨髄腫に関する。下記の実施例に記載の通り、Ｇｌｉ１およびＧｌｉ２は全リンパ腫で発現されたが、検出可能なＧｌｉ３発現は、主にシクロパミンによるＨｈ経路阻害に耐性であるリンパ腫に存在することが観察された。正常脾臓Ｂ細胞およびシクロパミン応答性リンパ腫の大部分にＧｌｉ３発現はなかった。それ故に、Ｈｈアンタゴニストでの処置前に、リンパ腫の対象を、該対象から得たリンパ腫細胞サンプルにおけるＧｌｉ３発現について試験してよい。該サンプル中のＧｌｉ３発現レベルを、該対象から得た正常脾臓Ｂ細胞のＧｌｉ３発現レベルと比較し得る。リンパ腫または骨髄腫サンプルおよびコントロール細胞におけるＧｌｉ３発現レベルを、例えば、以下の実施例に記載のような、当分野で既知の方法を使用して決定できる。ここに記載のＨｈアンタゴニストでの処置に対する応答の可能性を、リンパ腫または骨髄腫サンプルにおける検出可能なＧｌｉ３発現の欠損、または正常Ｂ細胞におけるＧｌｉ３発現レベルよりも顕著に高くない(例えば、２５％、５０％、または１００％を超えて高くない)発現レベルにより示される。本発明の治療方法の付加的工程として以外に、Ｇｌｉ３発現の欠損の前スクリーニングは、患者層化の方法として独立して使用できる。
【００６６】
リンパ腫に加えて、上記の方法および組成物は骨髄腫の処置にも適する。多発性骨髄腫は、血漿細胞のクローンの蓄積により特徴付けられ、しばしばＩｇ鎖の分泌を伴う、致死的新生物である。この腫瘍による骨髄侵襲は貧血、低ガンマグロブリン症(hypogammaglobinemia)、および顆粒球減少症と付随する細菌感染と関連する。異常なサイトカイン環境、主としてＩＬ−６およびＩＬ−１βレベル上昇が、破骨(osteoclasis)をもたらし、骨痛、骨折、および高カルシウム血症に至る。積極的な化学療法および移植にも関わらず、多発性骨髄腫は、例外なく致死的な血漿増殖性障害である。
【００６７】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上記の疾患または障害のいずれかの予防または処置方法をさらに提供し、該方法は、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。上記の使用のすべてについて、必要な投与量は、投与形式、処置すべき特定の状態および所望の効果により変わる。
【００６８】
投与および医薬組成物：
一般に、本発明の化合物は、治療的有効量で、当分野で既知の一般的なおよび許容される方式で、単独で、または１個以上の治療剤と組み合わせて投与する。治療的有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の有効性および他の因子によって広く代わり得る。一般に、満足いく結果が、約０.０３〜２.５mg／kg体重の１日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される１日量は、約０.５mg〜約１００mgの範囲であり、例えば１日４回までの分割量でまたは遅延形態で簡便に投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１〜５０mg活性成分を含む。
【００６９】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の簡便な経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏またはクリーム剤の形で、または経鼻または坐薬形態で投与してよい。遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法による慣用の手段で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)平滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；望むならばｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射可能組成物は水性等張溶液または懸濁液であり得て、坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造し得る。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。経皮適用のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用してよい。例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【００７０】
本発明の化合物は、治療的有効量で、放射線治療、骨髄移植またはホルモン治療のような他の治療と組み合わせて投与できる。
【００７１】
本発明の化合物は、治療的有効量で１個以上の治療剤と組み合わせて投与できる(医薬組合せ剤)。例えば、相乗効果が免疫調節剤、抗炎症性物質、他の抗腫瘍治療剤、化学療法剤、アブレーションまたは他の治療ホルモン、リンパ腫または骨髄腫に有効な抗新生物剤および／またはモノクローナル抗体と共に起こり得る。既知の抗癌剤のいくつかが文献に、例えば、Cancer Therapeutics: Experimental and Clinical Agents, Teicher (Ed.), Humana Press (1st ed., 1997); and Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman et al. (Eds.), McGraw-Hill Professional (10th ed., 2001)に記載されている。適当な抗癌剤の例は、５−フルオロウラシル、硫酸ビンブラスチン、リン酸エストラムスチン、スラミンおよびストロンチウム−８９を含む。適当な化学療法剤の例は、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、シスプラチン、シタラビン、リン酸フルダラビン、マイトマイシンおよびストレプトゾシンを含む。
【００７２】
本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与するとき、併用投与する化合物の投与量は、もちろん、用いる併用剤のタイプ、用いる具体的医薬、処置する状態などにより変わる。
【００７３】
本発明はまた、ａ)遊離形または薬学的に許容される塩形のここに記載の本発明の化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤を含む、医薬組合せ剤、例えばキットも提供する。本キットは、その投与のための指示書を含み得る。
【００７４】
ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”等は、選択した複数治療剤の単一患者への投与を包含することを意図し、複数医薬を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではないレジメンを含むことを意図する。
【００７５】
ここで使用する用語“医薬組合せ剤”は、１個を超える活性成分の混合または組合せに由来する製品を意味し、複数活性成分の固定されたまたは固定されていない組合せ両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤両方を、患者に、一つの物または投与量の形で同時に投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤両方を、患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続して投与することを意味し、ここで、このような投与は、患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３個以上の活性成分の投与にも適用される。
【００７６】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた本発明の化合物の製造方法も含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望まれるとき、それらの反応への望ましくない参加を避けるために保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基を、標準的な技術に従い使用できる、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照。
【００７７】
式Ｉの化合物を、以下の反応スキームにおける通りに進行して製造できる：
反応スキームＩ：
【化５】
2009544730.tif 000007
反応スキームII
【化６】
2009544730.tif 000008
【００７８】
ここで、Ｌ、ｎ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、発明の要約において式Ｉについて定義の通りである。反応スキームＩにおいて、式Ｉの化合物を、式２の化合物と式３(または３’)の化合物を、適当な触媒(例えば、酢酸パラジウム等)およびリガンド(例えば、トリフェニルホスフィン等)の存在下または非存在下、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルミド等)中、約−２０〜約１８０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。本反応は完了まで約４８時間かかり得る。反応スキームIIにおいて、式Ｉの化合物を、式４の化合物と式５の化合物を、塩基(例えば、トリエチルアミン等)の存在下、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルミド等)中、約−２０〜約１００℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。本反応は完了まで約４８時間かかり得る。
【００７９】
式Ｉの化合物の合成の詳細な例は、以下の実施例に見ることができる。
【００８０】
本発明の化合物の製造のための付加的方法
本発明の化合物を、遊離塩基形態の本化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の本化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造できる。
【００８１】
あるいは、本発明の化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
【００８２】
遊離酸または遊離塩基形態の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から各々製造できる。例えば酸付加塩形態の本発明の化合物を、対応する遊離塩基に適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等)での処理により変換できる。塩基付加塩形態の本発明の化合物を、対応する遊離酸に、適当な酸(例えば、塩酸等)での処理により変換できる。
【００８３】
酸化されていない形態の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リントリクロライド、トリブロマイド等)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等)中、０〜８０℃で処理することにより製造できる。
【００８４】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細についてはSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない本発明の化合物と適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等)と反応させることにより製造できる。
【００８５】
本発明の化合物の保護された誘導体は当業者に既知の手段により製造できる。保護基の創成およびその除去に適用できる技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００８６】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として簡便に製造でき、または本発明の方法中に形成される。本発明の化合物の水和物は、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して簡便に製造できる。
【００８７】
本発明の化合物は、それらの個々の立体異性体として、本化合物のラセミ混合物と、光学活性分割剤を反応させてジアステレオ異性化合物のペアを形成し、ジアステレオマーを分割し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより製造できる。エナンチオマーの分割は本発明の化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体でも実施できるが、解離可能な複合体(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)が好ましい。ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性等)を有し、これらの差異を利用して容易に分割できる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解性の差異に基づく分離／分割技術により分割できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさないであろう任意の実際的な手段により、分割剤と共に回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用できる技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００８８】
要約すると、式Ｉの化合物は、以下を含む方法により製造できる：
(ａ)  反応スキームＩおよびIIのもの；および
(ｂ)  所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｃ)  所望により塩形態の本発明の化合物の非塩形態への変換；
(ｄ)  所望により酸化されていない形態の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｅ)  所望によりＮ−オキシド形態の本発明の化合物のその酸化されていない形態への変換；
(ｆ)  所望により本発明の化合物の個々の異性体の異性体混合物からの分割；
(ｇ)  所望により誘導体化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｈ)  所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体の、その誘導体化されていない形態への変換。
【００８９】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または以下の実施例に記載の通り製造できる。
【００９０】
当業者は、上記の変換が本発明の化合物の製造方法の単なる代表であって、他の既知の方法を同様に使用できることを認識しよう。
【実施例】
【００９１】
実施例
本発明を、本発明に従う式Ｉの化合物の製造を説明する以下の実施例によりさらに例示するが、これに限定しない。
【００９２】
実施例１
Ｒ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[６−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−イソキノリン−１−イル]−アミン
【化７】
2009544730.tif 000009
【００９３】
工程１。Ｒ−２−メチルモルホリンヒドロクロライド：
【化８】
2009544730.tif 000010
Ｎ−ベンジルエタノールアミン(９.０６ｇ、６０mmol)を(Ｒ)−(＋)−プロピレンオキシド(６.９６ｇ、９９％、１２０mmol)を密閉チューブ中で４５℃で一晩撹拌する。過剰のプロピレンオキシドの真空での蒸発によりジオール残渣を得て、それを直接次工程に使用する。
【００９４】
ジオールをジオキサン(６０mL、無水)に溶解する。ＫＯＨ(１０.０８ｇ、１８０mmol、粉末)およびトリス(３,６−ジオキサヘプチル)アミン(２００mg、０.６２mmol)を添加し、混合物を０℃に冷却し、その後トシルクロライド(１２.５８ｇ、６６mmol、６０mL  無水ジオキサン中)を滴下する。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、その後それを室温に温め、さらに４時間撹拌する。反応混合物を濾過し(不溶性物質、ＫＣｌ、ＫＯＨ除去のため)、濾液を真空で蒸発させる。ＨＣｌ(２Ｎ、２００mL)を生成物に添加し、得られた酸性水性溶液を酢酸エチル(１５０mLｘ２)で洗浄し、溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＨ添加により中和する(ｐＨをｐＨ試験紙でモニター)。次いで生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで蒸発させる。残渣をクロマトグラフ(５〜２０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液)して、環化生成物を得る。
【００９５】
以下の通り遊離塩基をＨＣｌ塩に変換し、再結晶する：上記で得られた遊離塩基をＨＣｌ(エーテル中２Ｍ、５０mL)で処理し、蒸発させてＨＣｌ塩を得る。塩(６.０ｇ)を酢酸エチル(１２０mL)と混合し、加熱還流する。ＥｔＯＨを、全固体が溶解するまで注意深く滴下する。次いでそれを室温に冷却し、冷蔵庫に一晩静置する。得られた沈殿を濾過して、純粋生成物を得る。
【００９６】
再結晶塩(１.３５ｇ、５.９４mmolｅ)のエタノール(３０mL)溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２０ｇ)で圧力(５５psi)下、室温で一晩水素化する。混合物をセライトを通して濾過し(ＥｔＯＨで洗浄)、濾液を蒸発させて、油状物を得る。エーテルの添加および続く蒸発により、Ｒ−２−メチルモルホリンヒドロクロライドを固体として得る。1H NMR 400 MHz(MeOD)δ 4.08-4.01(m, 1H), 3.90-3.78(m, 2H), 3.35-3.21(m, 2H), 3.17-3.06(m, 1H), 2.86-2.77(m, 1H), 1.22(d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【００９７】
工程２。４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニルアミン
【化９】
2009544730.tif 000011
２−クロロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル(９１３mg、５.００mmol)のＭｅＯＨ(１０ml)溶液を、粉末化ナトリウムメトキシド(１３５mg、２.５０mmol)に室温で添加する。溶液を６５℃で１日撹拌する。次いで、塩化アンモニウム(２９４mg、５.５mmol)を添加し、混合物をさらに１日還流する。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去して、粗２−クロロ−５−ニトロ−ベンズアミジンヒドロクロライドを得て、それをＴＨＦ(２０ml)および水(２ml)に溶解する。この溶液を石英反応容器(２０ml)に移し、２−ブロモアセトフェノン(８００mg、４mmol)および炭酸水素カリウム(１.５ｇ、１５mmol)を添加する。次いで、反応容器をマイクロ波リアクター(Emrys optimizer)の空洞部に入れ、１５分間、１２０℃で照射する。混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(５０ml)に溶解する。有機溶液を水(３０ml)および塩水(３０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗暗色油状物を得て、それをクロマトグラフ(ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／５０)して、２−(２−クロロ−５−ニトロ−フェニル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを赤色固体として得る。
【００９８】
２−(２−クロロ−５−ニトロ−フェニル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール(４３０mg、１.４３mmol)および塩化錫(II)二水和物(１.１５ｇ、５.０２mmol)のＥｔＯＨ(１５ml)中の混合物を３時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去する。得られた残渣を酢酸エチル(８０ml)で処理し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液をｐＨが約１２に上がるまで添加する。懸濁液を１０分間撹拌し続け、次いでセライトケーキを通して濾過する。得られた溶液を濃縮して、４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニルアミンを、暗赤色泡状固体として得る。
【００９９】
工程３。Ｒ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[６−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−イソキノリン−１−イル]−アミン
【化１０】
2009544730.tif 000012
文献法[１]により製造した１−クロロ−６−ブロモ−イソキノリン(２４２mg、１.００mmol)、Ｒ−２−メチルモルホリンヒドロクロライド(１３８mg、１.００mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１８.３mg、０.０２mmol)、キサントホス(３４.７mg、０.０６mmol)、およびｔ−ＢｕＯＮａ(２８８mg、３.００mmol)の混合物を、真空に付し、アルゴンで再充填する。次いでトルエン(１.８mL)を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、それを直接シリカゲルカラムにのせ、クロマトグラフ(ＤＣＭ：ＥｔＯＡＣ＝１００：３)して、１−クロロ−６−(２−Ｒ−メチル−モルホリン−４−イル)−イソキノリンを油状物として得る。
【０１００】
１−クロロ−６−(２−Ｒ−メチル−モルホリン−４−イル)−イソキノリン(２６.３mg、０.１mmol)、４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニルアミン(２７.０mg、０.１mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９mg、０.０１mmol)、キサントホス(１７mg、０.０３mmol)、およびＫ３ＰＯ４(６４mg、０.３mmol)の混合物を真空に付し、アルゴンで再充填する。次いで１,４−ジオキサン(０.４mL)を添加し、混合物を撹拌下、９６℃で一晩撹拌する。それを室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(３０mL)および塩化アンモニウム飽和溶液(３０mL)に再分配する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、残渣を得て、それを逆相分取ＬＣ−ＭＳ(アセトニトリル／水／ＴＦＡ勾配１０−９０％ＣＨ３ＣＮを７.５分間、Ultro 120 5uM C18Q、７５ｘ３０mmＩＤ)に付す。回収した生成物のＴＦＡ塩の水／ＭｅＣＮ溶液を蒸発させて、アセトニトリルを除去する。ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液を添加して、ｐＨを８〜９に上げる。次いで酢酸エチルを使用して生成物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒の蒸発により、遊離塩基のＲ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[６−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−イソキノリン−１−イル]−アミンを得る。1H NMR 400 MHz(MeOD)δ 8.19(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.97-7.91(m, 1H), 7.79-7.71(m, 1H), 7.50(s, 1H), 7.44(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40-7.31(m, 1H), 7.26-7.18(m, 1H), 7.05-7.01(m, 1H), 4.03-3.97(m, 1H), 3.90-3.64(m, 4H), 2.92-2.81(m, 1H), 2.58-2.50(m, 1H), 1.24(d, J=6.0 Hz, 3H). LRMS m/z 496.3(MH+)。
【０１０１】
実施例２
Ｒ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−キノリン−５−イル]−アミン
【化１１】
2009544730.tif 000013
工程１。５−ヨードキノリン(１.０２ｇ、４.００mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液に、０℃で３−クロロペルオキシ安息香酸(１.３５ｇ、最大７７％、〜１.５当量)を添加し、混合物を反応が完了するまで撹拌する(ＬＣ−ＭＳでモニター)。次いで混合物をＤＣＭ(１００mL)およびＮａ２ＣＯ３の１０％溶液(２ｘ５０mL)に分配する。有機相をさらにＨＣｌ(１Ｎ、５０mL)で洗浄して、小量の未酸化キノリン誘導体を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。
【０１０２】
工程２。得られたＮ−オキシドを無水ＤＣＭ(１５mL)に溶解し、次いでＰＯＣｌ３(９２０mg、１.５当量)を添加する。混合物を１時間還流し、室温に冷却し、その後それをＮａ２ＣＯ３の溶液(１０％水性、８０mL)に０℃で注ぐ。３０分後、それをＤＣＭ(５０mL)で乾燥させ、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＤＣＭ：ヘキサン＝１：１)に付して、所望の生成物２−クロロ−５−ヨードキノリンを得る(異性体４−クロロ−ヨードキノリンが検出され、単離する)。
【０１０３】
工程３。次いで２−クロロ−５−ヨードキノリン(４６０mg、１.５９mmol)をＲ−２−メチルモルホリンヒドロクロライド(２６２mg、１.９０mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(３２８mg、２.５４mmol)と共に溶媒としてのエチレングリコール(３.０mL)と共に１１８℃で一晩加熱する。反応混合物を酢酸エチル(６０mL)および塩化アンモニウム飽和溶液(４０mL)に分配する。有機相をさらに１回水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸発により粗生成物(５１８mg、９２％)を得て、それを直接次工程に使用した。
【０１０４】
工程４。５−ヨード−２−(２−Ｒ−メチル−モルホリン−４−イル)−キノリン(３５.４mg、０.１mmol)、４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニルアミン(２７.０mg、０.１mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１８mg、０.０２mmol)、キサントホス(３４mg、０.０３mmol)、およびＫ３ＰＯ４(６４mg、０.３mmol)の混合物を真空に付し、アルゴンで再充填する。次いで１,４−ジオキサン(０.４mL)を添加し、混合物を９６℃で一晩撹拌下に加熱する。それを室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(３０mL)および塩化アンモニウム飽和溶液(３０mL)に再分配する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて残渣を得て、それを逆相分取ＬＣ−ＭＳ(アセトニトリル／水／ＴＦＡ勾配１０−７０％ＣＨ３ＣＮを７.５分間、Ultro 120 5uM C18Q、７５ｘ３０mmＩＤ)に付す。回収した生成物のＴＦＡ塩の水／ＭｅＣＮ溶液を蒸発させて、アセトニトリルを除去する。ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液を添加して、ｐＨを８〜９に上げる。次いで酢酸エチルを使用して生成物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒の蒸発により、遊離塩基のＲ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−キノリン−５−イル]−アミンを得る。1H NMR 400 MHz(MeOD)δ 8.25(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.75-7.70(m, 2H), 7.50-6.95(m, 11H), 4.38-4.33(m, 1H), 4.30-4.24(m, 1H), 4.04-3.96(m, 1H), 3.72-3.65(m, 2H), 3.07-2.98(m, 1H),  2.72-2.64(m, 1H), 1.25(d, J=6.0 Hz, 3H). LRMS m/z 496.3(MH+)。
【０１０５】
実施例３
Ｒ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−[１,６]ナフチリジン−５−イル]−アミン
【化１２】
2009544730.tif 000014
工程１。６−メチル−６Ｈ−[１,６]ナフチリジン−５−オン(文献[３]に従い製造、２.４０ｇ、１５.０mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、０℃で３−クロロペルオキシ安息香酸(５.５０ｇ、最大７７％、〜１.６当量)を添加する。１時間、０℃で撹拌後、反応混合物を蒸発させ、残渣を短シリカゲルカラムに乾燥充填し、クロマトグラフ(ＤＣＭ：メタノール(methonal）＝１００：６)して、６−メチル−１−オキシ−６Ｈ−[１,６]ナフチリジン−５−オンを得る。
【０１０６】
工程２。得られたＮ−オキシド(２.２０ｇ、１２.５mmol)を、ＰＯＣｌ３(８.０mL)と共に、１０５−１１０℃で全Ｎ−オキシド固体が溶解するまで加熱する。次いでそれを６０℃に冷却し、週末にわたりその温度に維持する。それを室温に冷却後、それをＮａ２ＣＯ３溶液(１０％水性、７００mL)に０℃で注ぐ。３０分後、それをＤＣＭ(２５０mLｘ２)で抽出し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＤＣＭ：メタノール＝１００：３)に付して、所望の２−クロロ−６−メチル−６Ｈ−[１,６]ナフチリジン−５−オンを得る。異性体４−クロロ−６−メチル−６Ｈ−[１,６]ナフチリジン−５−オンも得られる。
【０１０７】
工程３。次いで２−クロロ−６−メチル−６Ｈ−[１,６]ナフチリジン−５−オン(４２４mg、２.１８mmol)をＲ−２−メチルモルホリンヒドロクロライド(３１６mg、２.３０mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(６６４mg、２.５当量)および溶媒としてのエチレングリコール(２.０mL)と共に１１０℃で一晩加熱する。反応混合物を酢酸エチル(６０mL)および塩化アンモニウム飽和溶液(４０mL)に分配する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸発後得られた残渣をクロマトグラフ(ＤＣＭ：メタノール＝１００：１)して、Ｒ−６−メチル−２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−６Ｈ−[１,６]ナフチリジン−５−オンを得る。
【０１０８】
工程４。Ｒ−６−メチル−２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−６Ｈ−[１,６]ナフチリジン−５−オン(１７２mg、０.６６mmol)をＰＯＣｌ３(２.０mL)と共に、密閉チューブ中で１６５℃で１８時間加熱し、その後それを室温に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３溶液(１０％、１００mL)に０℃で注ぐ。３０分後、それを酢酸エチル(４０mLｘ２)で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発に付して粗Ｒ−５−クロロ−２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−[１,６]−ナフチリジンを得て、それを次工程に直接使用する。
【０１０９】
工程５。Ｒ−５−クロロ−２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−[１,６]ナフチリジン(２６.３mg、０.１mmol)、４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニルアミン(２７.０mg、０.１mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１８mg、０.０２mmol)、キサントホス３４mg、０.０３mmol)、およびＫ３ＰＯ４(６４mg、０.３mmol)の混合物を真空に付し、アルゴンで再充填する。次いで１,４−ジオキサン(０.４mL)を添加し、混合物を、撹拌下、９６℃で一晩加熱する。それを室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(３０mL)および塩化アンモニウム飽和溶液(３０mL)に再分配する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、残渣を得て、それを逆相分取ＬＣ−ＭＳ(アセトニトリル／水／ＴＦＡ勾配１０−７０％ＣＨ３ＣＮを７.５分間、Ultro 120 5uM C18Q、７５ｘ３０mmＩＤ)に付す。回収した生成物のＴＦＡ塩の水／ＭｅＣＮ溶液を蒸発させて、アセトニトリルを除去する。ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液を添加して、ｐＨを８〜９に上げる。次いで酢酸エチルを使用して生成物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒の蒸発により、遊離塩基のＲ−[４−クロロ−３−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−[２−(２−メチル−モルホリン−４−イル)−[１,６]ナフチリジン−５−イル]−アミンを得る。1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ 8.14-8.00(m, 3H), 7.77-7.70(m, 3H), 7.42-7.34(m, 3H), 7.30-7.24(m, 2H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.76(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.38-4.20(m, 2H), 4.03-3.98(m, 1H), 3.72-3.58(m, 2H), 3.15-3.04(m, 1H),  2.77-2.68(m, 1H), 1.27(d, J=6.0 Hz, 3H). LRMS m/z 497.2(MH+)。
【０１１０】
上記実施例に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用することにより、表１に同定する以下の式Ｉの化合物を得る。
【表１】
2009544730.tif 000015
【表２】
2009544730.tif 000016
【０１１１】
【表３】
2009544730.tif 000017
【表４】
2009544730.tif 000018
【０１１２】
【表５】
2009544730.tif 000019
【表６】
2009544730.tif 000020
【０１１３】
【表７】
2009544730.tif 000021
【表８】
2009544730.tif 000022
【０１１４】
【表９】
2009544730.tif 000023
【表１０】
2009544730.tif 000024
【０１１５】
【表１１】
2009544730.tif 000025
【表１２】
2009544730.tif 000026
【０１１６】
【表１３】
2009544730.tif 000027
【表１４】
2009544730.tif 000028
【０１１７】
【表１５】
2009544730.tif 000029
【表１６】
2009544730.tif 000030
【０１１８】
【表１７】
2009544730.tif 000031
【表１８】
2009544730.tif 000032
【０１１９】
【表１９】
2009544730.tif 000033
【表２０】
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【０１２０】
【表２１】
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【表２２】
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【０１２１】
【表２３】
2009544730.tif 000037
【表２４】
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【０１２２】
【表２５】
2009544730.tif 000039
【表２６】
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【０１２３】
【表２７】
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【表２８】
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【０１２４】
【表２９】
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【表３０】
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【０１２５】
【表３１】
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【表３２】
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【０１２６】
本発明の化合物の分析のための一般的材料および方法は、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０３８１７１、“リンパ腫および骨髄腫の処置のための化合物および組成物”；DierksおよびWarmuthに記載されている。その出願の完全な記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含される。本発明の化合物を、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害するそれらの能力についてアッセイする。
【０１２７】
Ｈｈ経路阻害についてのＧｌｉ−Ｌｕｃレポーターアッセイ
マウスＴＭ３細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VAから得た)を、５％熱不活性化ウマ血清および２.５％ＦＢＳ(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)、５０単位／mL  ペニシリンおよび５０μg／mLのストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)を補ったＤＭＥＭ／Ｆ１２培地(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)中、３７℃で空気中５％ＣＯ２雰囲気下培養する。ＴＭ３細胞をｐＴＡ−８ｘＧｌｉ−Ｌｕｃレポータープラスミドでトランスフェクトした。ＴＭＨｈ−１２と名付けた、安定にトランスフェクトされた細胞を選択した。ＴＭＨｈ−１２クローンはＳｈｈ−Ｎ刺激に対して良好な応答を示した。アンタゴニストのＩＣ５０を評価するために、８０００個のＴＭＨｈ−１２細胞を、３８４ウェルプレートの各ウェルに、２％ＦＢＳを補った５０％ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で播種した。１２時間後、Ｈｈ経路を組み換えマウスＳｈｈタンパク質(E. coliで発現、８μg／mL)またはＳｍｏアゴニストの添加により活性化する。試験化合物を、種々の濃度でプレートに添加する。４８時間後、蛍ルシフェラーゼ活性をBright-GloＴＭ Luciferase Assay System(Promega, Madison, WI)でアッセイする。ＩＣ５０を、化合物の効果が発光シグナルを５０％低下させたときに測定した。これらの化合物の毒性を、CellTiter Gloアッセイを使用してＴＭ３細胞において、またはＴＭ３−Ｌｕｃ細胞株(構成的ルシフェラーゼ発現ベクターで安定にトランスフェクトされたＴＭ３細胞)により評価した。
【０１２８】
式Ｉの化合物は、好ましくは、５００nM未満、より好ましくは２００nM未満のＥＣ５０を有する。
【０１２９】
Ｈｈ経路の阻害は、インビボでリンパ腫拡大を無くす
間質産生ヘッジホッグリガンドは、インビトロ培養条件下で、原発性リンパ腫細胞の重要な増殖および生存因子である。リンパ腫細胞のインビボでの増殖および拡大もまたＨｈシグナル伝達に依存する。ルシフェラーゼを発現する１ｅ６リンパ腫細胞を、同系Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注射した。注射２日後、マウスを媒体コントロールまたは本発明の化合物(５０、２５、１０および５mg／kg／ｂｉｄ)いずれかで、１０日間経口投与により処理した。ルシフェラーゼレベルを、週に３回の生物発光造影により測定した。注射１０日後、コントロール群は、全ての注射したマウスのリンパ節および脾臓において高い発光を示した。本発明の化合物で５０、２５および１０mg／kg／ｂｉｄで処理したマウスは、コントロール群と比較して１０％未満まで減少した発光シグナルを示した(Ｔ／Ｃが１０％未満)。５mg／kg  ｂｉｄ投与群は、４０％からのＴ／Ｃの部分的応答を示した。それ故、我々は、ヘッジホッグ経路阻害はマウスにおけるリンパ腫増殖を阻害すると結論付ける。
【０１３０】
胚皮膚パンチアッセイ
本発明の化合物を、皮膚パンチアッセイを使用した、非黒色腫皮膚癌、すなわち基底細胞癌腫病巣を処置するそれらの能力について試験する。Ｐｔｃｈ＋／−−ＬａｃＺマウスからのマウス胚を集め、妊娠後期(胚日１７.５)に殺し、皮膚を摘出する。サーキュラー・パンチ(直径４mm)をコラーゲン被覆Transwell(BIOCOAT cell Culture Insert, Becton Dickinson Labware, Bedford, MA)に入れ、空気−液体界面で、表皮面を上にして培養する。培養培地は、上皮細胞増殖因子、インスリン、およびヒドロコルチゾンを添加した、ＤＭＥＭ／Ｆ１２(３：１)中に５％ＦＢＳを含む。類基底ネスト(basaloid nest)形成を誘発するために、パンチを１−２μg／ml  Ｓｈｈの存在下、４日間以上増殖させる。本発明の化合物の効果を、Ｓｈｈ添加時またはＳｈｈ前処理６日後に添加することにより試験する。本発明の化合物は、１μM以下の濃度で完全な阻害(病巣形成防止)を示す。
【０１３１】
式Ｉの化合物は、類基底形成の遮断について好ましくは５００nM未満、より好ましくは２００nM未満のＥＣ５０を有する。
【０１３２】
乾癬アッセイ
本発明の化合物を、Tas & Avci, Pharmacology and Treatment, Dermatology 2004; 209:126-131に記載のアッセイに従い、乾癬性皮膚病巣の処置に対する能力を試験する。
【０１３３】
ここに記載の実施例および態様は説明の目的のためのみであり、それに照らした種々の修飾または変化が当業者には示唆され、本発明および添付の特許請求の範囲の精神および範囲内に含まれることは理解されるべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、すべての目的に関して、本明細書に包含される。
【国際調査報告】
2009544730.tif 000051
2009544730.tif 000052
2009544730.tif 000053