(57)【要約】  この発明は、薬理活性を有する化合物、これらの化合物を含む組成物、および該化合物および該組成物を用いる治療方法に関する。より詳細には、この発明は、特定のインドール誘導体、ならびにこれらの塩および溶媒和物に関する。これらの化合物は、Ｈ３ヒスタミン受容体のアンタゴニスト活性を有する。この発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびヒスタミンＨ３受容体遮断が有益である障害を治療する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2009511605.tif 000063
［式中、スペーサーは、
【化２】
2009511605.tif 000064
であり、
ＹはＣＨまたはＮであり、但し、ＹがＣＨの場合、ｎは０〜２であり、ＹがＮの場合、ｎは２〜４であり、
ＹがＣＨの場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になって−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ１１−（ＣＨ２）２−（式中、ａは１〜２である。）であり、Ｒ１およびＲ２がＹと一緒になると、フルオロ、フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アルコキシ、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、（Ｏ、Ｓ）から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む。）および（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルから選択される１〜３個の基で場合により置換されているピペリジン環またはピロリジン環を形成し、
ＹがＮの場合、Ｒ１およびＲ２は独立に（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、１〜３個の（Ｃｌ〜Ｃ５）アルキル基、フルオロアルキル基、もしくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基で場合により置換されている、ＯおよびＳから選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員複素環系を形成する；またはＲ１およびＲ２は一緒になって−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ１１−（ＣＨ２）２−（式中、ａは２〜３である。）であり、Ｒ１およびＲ２がＹと一緒になると、フルオロ、フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アルコキシ、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、（Ｏ、Ｓ）から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む。）および（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルから選択される１〜３個の基で場合により置換されているピペラジン環もしくはホモピペラジン環を形成し、
Ｒ３は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、（Ｏ、Ｓ）から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルから選択される０〜２個の基であり、
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ＣＦ３およびハロゲンから選択され、
Ｒ６は、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）Ｘ−Ｏ−Ｒ９、アルキル、フルオロアルキルまたはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
ｘは１〜４であり、
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮ（Ｒ１０）から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員複素環系（但し、得られた環は、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基で場合により置換されている。）を形成し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、フルオロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。］の化合物ならびにこれらの医薬として許容可能な塩および個々の立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１−Ｙ−Ｒ２が
【化３】
2009511605.tif 000065
であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨ、５−メトキシ、５−フルオロ、またはメチルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６が−ＣＨ２ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−メチル−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール；
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−２−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−ブロモ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
４−クロロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−メチル−５−フルオロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
１−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール；
１−［３−クロロ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール；
２−プロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−２−メチル−１−［４−（４−ピロリジン−１−イルブト−１−イニル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
（５−メトキシ−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−イルメタノン；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロブチルアミド；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘプチルアミド；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−イルメタノン；
２−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール；
（１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）モルホリン−４−イルメタノン；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ブチルアミド；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソブチルアミド；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド；
５−メトキシ−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
｛１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール；
２−メトキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−シクロヘキシルオキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−イソプロポキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−シクロペンチルオキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
｛５−メトキシ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール；
２−シクロプロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−プロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−シクロプロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール；
２−（２−メトキシエチル）−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；および
２−｛１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝エタノール
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
医薬として許容可能な担体と組み合わせた、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
ヒスタミンＨ３受容体の拮抗作用が治療に重要である患者の状態を治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量を、こうした治療を必要としている患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００５年１０月１４日に出願した米国仮特許出願第６０／７２６７９３号の優先権を主張し、この開示を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
この発明は、薬理活性を有する化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに該化合物および該組成物を用いる治療方法に関する。より詳細には、この発明は、特定のインドール誘導体、ならびにこれらの塩および溶媒和物に関する。これらの化合物は、Ｈ３ヒスタミン受容体活性を変化させる。この発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびヒスタミンＨ３受容体遮断が有益である障害を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミンは、様々な複雑な生物作用に関わる化学伝達物質である。ヒスタミンは、放出されると、細胞表面上または標的細胞内の特異的な高分子受容体と相互作用し、多くの異なる生体機能の変化を誘発する。平滑筋、血液細胞、免疫系の細胞、内分泌細胞および外分泌細胞、ならびに神経細胞を含め、各種の細胞型は、ホスファチジルイノシトールを含めた細胞内シグナルの形成、またはアデニル酸シクラーゼを調節することにより、ヒスタミンに反応する。ヒスタミンが神経伝達物質としての役割を果たしているという証明が、１９７０年代中後期までに確立された［（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，１９７５）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１７：５０３−５１８］。免疫組織化学的研究は、間脳および終脳において広範に投射している、視床下部後部の結節乳頭核におけるヒスタミン作動性細胞体を同定した［（Ｉｎａｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２７３：２８３−３００］。
【０００４】
２種のヒスタミン受容体（Ｈ１およびＨ２）は、神経細胞上のヒスタミンの生化学的作用を媒介すると報告された。最近になって、ヒスタミン受容体の第三番目のサブタイプであるヒスタミンＨ３受容体の存在が、研究によって実証された［（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．１９８６）ＴＩＰＳ８：２４−２８］。現在、様々な研究により、ヒスタミンＨ３受容体が、ヒトを含むいくつかの種の脳におけるヒスタミン作動性神経終末上で発見されることが実証されている［（Ａｒｒａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．１９８３）Ｎａｔｕｒｅ３０２：８３２−８３７］。ヒスタミン作動性神経終末上で発見されるＨ３受容体は、自己受容体と定義され、神経細胞から放出されるヒスタミンの量を密接に制御することができる。天然化合物であるヒスタミンによりこの自己受容体を刺激することは可能であったが、知られているＨ１受容体およびＨ２受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの試験によって、Ｈ３受容体は明確な薬理学的プロファイルを有していることが示唆された。さらに、Ｈ３受容体は、大脳皮質および脳血管を含め、末梢神経系（ＰＮＳ）および中枢神経系におけるコリン作動性神経終末、セロトニン作動性神経終末、およびモノアミン神経終末上で同定された。これらの知見によって、Ｈ３受容体は、ヒスタミンおよび他の神経伝達物質の放出を調節するため、独特に位置しており、Ｈ３受容体を結合する化合物が神経細胞の活動の重要な媒介物質となり得ることが示唆される。
【０００５】
記述したように、ＣＮＳヒスタミン作動性細胞体は、視床下部の乳頭領域の巨大細胞核中で発見され、これらの神経細胞は前脳の広い部位に拡散して投射している。覚醒の維持に関与している脳部位である視床下部後部の結節乳頭核におけるヒスタミン作動性細胞体の存在、および大脳皮質へのこれらの投射は、覚醒状態または睡眠覚醒サイクルの調節における役割を示唆している。海馬体および扁桃体などの多くの辺縁系構造物へのヒスタミン作動性投射は、自律神経調節、感情および動機性行動の制御、ならびに記憶過程などの機能における役割を示唆している。
【０００６】
ヒスタミンが覚醒の状態にとって重要であるという概念は、ヒスタミン作動経路の位置により示唆されるように、他の種類の証拠により裏づけられている。視床下部後部の病変が睡眠を生じさせることはよく知られている。神経化学および電気生理学の研究により、ヒスタミン作動性神経細胞の活動は覚醒期間中が最高であり、バルビツール酸および他の催眠剤により抑制されることも示された。脳室内のヒスタミンは、ウサギにおける覚醒のＥＥＧパターンの出現を誘発し、生理食塩水処置ラットとペントバルビタール処置ラットのいずれにおいても、自発運動活性、グルーミング、および探索行動の増加を誘発する。
【０００７】
対照的に、ヒスタミン合成を招く唯一の酵素であるヒスチジンデカルボキシラーゼの高選択的阻害剤は、ラットの覚醒を害することが示された。これらのデータは、ヒスタミンが行動覚醒を調節する機能をし得るという仮説を裏づけている。睡眠覚醒のパラメータにおけるＨ３受容体の役割が実証された［（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９０）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５９２：３２５−３３０）］。Ｈ３アゴニストであるＲＡＭＨＡの経口投与は、ネコにおける深い徐波睡眠を有意に増加させた。その逆に、Ｈ３のアンタゴニスト／逆アゴニストであるチオペラミドは、用量依存的に覚醒を増大させた。チオペラミドは、ラットにおいて覚醒を増加させ、徐波睡眠およびレム睡眠を減少させることも示された。これらの知見は、チオペラミドがヒスタミンの合成および放出を増加させたことを実証したｉｎ  ｖｉｖｏ研究と一致する。これらのデータは共に、選択的なＨ３アンタゴニストまたは逆アゴニストが、覚醒状態および睡眠障害の治療において有用であり得ることを実証している。
【０００８】
セロトニン、ヒスタミンおよびアセチルコリンはいずれも、アルツハイマー型（ＡＤ）の脳において減少することが実証された。ヒスタミンＨ３受容体は、これらの神経伝達物質それぞれの放出を調節することが実証された。したがって、Ｈ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、脳におけるこれらの神経伝達物質の放出を増加すると予想されることになる。ヒスタミンは覚醒および覚醒状態において重要であることが実証されたので、Ｈ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、神経伝達物質の放出量を増加することを介して、覚醒および覚醒状態を高め、したがって、認知を向上し得る。したがって、ＡＤ、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、加齢性記憶障害、および他の認知障害における、Ｈ３受容体に結合する化合物の使用が裏づけされることとなる。
【０００９】
Ｈ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、他の数種の中枢神経系障害を治療するのに有用であり得る。ヒスタミンは、脳循環、エネルギー代謝、および視床下部のホルモン分泌に関与している可能性があることが示唆された。例えば、Ｈ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、げっ歯類における食物摂取および体重増加に影響することが実証された。最近の証明により、てんかんの治療において、Ｈ３アンタゴニストまたは逆アゴニストの使用が可能であることが指摘された。研究により、間代性痙攣の持続時間と脳のヒスタミン量との間の逆相関性が実証された。チオペラミドは、電気誘発痙攣後の全痙攣段階の持続期間を有意に、用量依存的に減少し、電撃閾値を増加することも示された。
【００１０】
Ｈ３受容体結合部位は、低密度ではあるが、脳の外部で検知することができる。いくつかの研究により、消化管において、ならびに呼吸器の神経細胞上で、Ｈ３異種受容体の存在が明らかにされた。したがって、Ｈ３受容体結合化合物は、喘息、鼻炎、気道うっ血、炎症、運動過剰および運動性低下、ならびに消化管の酸分泌などの疾患および状態の治療において有用であり得る。Ｈ３受容体の末梢遮断および中央遮断は、血圧、心拍および循環器の拍出量における変化に寄与する可能性もあり、循環器疾患の治療において、ならびに肥満症、片頭痛、炎症、動揺病、疼痛、ＡＤＨＤ、認知症、うつ病、パーキンソン病、統合失調症、てんかん、ナルコレプシー、急性心筋梗塞、および喘息などの疾患および状態の治療において使用できる。
【００１１】
各種インドール誘導体が、Ｕ．Ｓ．特許第５６３１３８１号および第６６３０４９６号Ｂｌ；ＷＯ９３／２５５２４；ＷＯ９９／４３６７２およびＷＯ２００４／０９９１９２に開示されている。
【発明の開示】
【００１２】
発明の要旨
本発明は、第一の態様において、一般式：
【００１３】
【化４】
2009511605.tif 000002
［式中、スペーサーは、
【００１４】
【化５】
2009511605.tif 000003
であり、
ＹはＣＨまたはＮであり、但し、ＹがＣＨの場合、ｎは０〜２であり、ＹがＮの場合、ｎは２〜４であり、
ＹがＣＨの場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になって−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ１１−（ＣＨ２）２−（式中、ａは１〜２である。）であり、Ｒ１およびＲ２がＹと一緒になると、フルオロ、フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アルコキシ、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、（Ｏ、Ｓ）から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む。）および（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルから選択される１〜３個の基で場合により置換されているピペリジン環またはピロリジン環を形成し、
ＹがＮの場合、Ｒ１およびＲ２は独立に（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基、フルオロアルキル基、もしくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基で場合により置換されている、ＯおよびＳから選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員複素環系を形成する；またはＲ１およびＲ２は一緒になって−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ１１−（ＣＨ２）２−（式中、ａは２〜３である。）であり、Ｒ１およびＲ２がＹと一緒になると、フルオロ、フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アルコキシ、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、（Ｏ、Ｓ）から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む。）および（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルから選択される１〜３個の基で場合により置換されているピペラジン環もしくはホモピペラジン環を形成し、
Ｒ３は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキルは、（Ｏ、Ｓ）から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルから選択される０〜２個の基であり、
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ＣＦ３およびハロゲンから選択され、
Ｒ６は、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）Ｘ−Ｏ−Ｒ９、アルキル、フルオロアルキルまたはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
ｘは１〜４であり、
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮ（Ｒ１０）から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員複素環系（但し、得られた環は、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基で場合により置換されている。）を形成し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、フルオロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。］の化合物ならびにこれらの医薬として許容可能な塩および個々の立体異性体を提供する。
【００１５】
この発明は、少なくとも１種の式（１）の化合物の有効量と組み合わせて、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物も提供する。
【００１６】
本発明は、炎症、片頭痛、動揺病、疼痛、パーキンソン病、てんかん、循環器疾患（即ち、高血圧または低血圧、急性心筋梗塞）、消化器疾患（酸分泌、運動）、注意または認識の障害を伴う中枢神経系障害（即ち、アルツハイマー型、注意欠陥障害、加齢性記憶障害、発作など）、および精神障害（即ち、うつ病、統合失調症、強迫性障害など）；睡眠障害（即ち、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、不眠症、生体リズムおよび概日リズムの障害、高傾眠および低傾眠）、および肥満症、拒食症／過食症、体温調節、ホルモン放出などの障害など、ヒスタミンＨ３受容体の調節が治療に重要であると思われる状態を治療するための有効量の式（Ｉ）の化合物を、こうした治療を必要としている患者に投与することを含む方法も提供する。
【００１７】
発明の詳細な説明
式（Ｉ）の化合物に関し、好ましくは、Ｒ１−Ｙ−Ｒ２は
【００１８】
【化６】
2009511605.tif 000004
であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨ、５−メトキシ、５−フルオロ、またはメチルであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６は−ＣＨ２ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【００１９】
現在好ましい化合物として、
２−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−メチル−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール；
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−２−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−ブロモ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
４−クロロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−メチル−５−フルオロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
１−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール；
１−［３−クロロ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール；
２−プロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−２−メチル−１−［４−（４−ピロリジン−１−イルブト−１−イニル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
（５−メトキシ−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−イルメタノン；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロブチルアミド；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘプチルアミド；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−イルメタノン；
２−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール；
（１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）モルホリン−４−イルメタノン；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ブチルアミド；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソブチルアミド；
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド；
５−メトキシ−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
｛１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール；
２−メトキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−シクロヘキシルオキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−イソプロポキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−シクロペンチルオキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
｛５−メトキシ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール；
２−シクロプロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−プロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−シクロプロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール；
２−（２−メトキシエチル）−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
および
２−｛１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝エタノール
が挙げられる。
【００２０】
本発明の特定化合物は、各種異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）の形態で存在してよい。本発明は、純粋な形態、およびラセミ混合物を含めた混合物の両方のこのような異性体全てを意図する。エノール型および互変異性型も含まれる。
【００２１】
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和物の形態、例えば半水和物を含む、溶媒和形態で存在することができる。一般に、水、エタノール等などの医薬として許容可能な溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的では、非溶媒和形態と同等である。
【００２２】
本発明の特定化合物は、医薬として許容可能な塩、例えば酸付加塩も形成する。例えば、窒素原子は酸との塩を形成することができる。塩形成のための適当な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当分野の技術者に周知の他の無機カルボン酸である。該塩は、従来の方法で遊離塩基形態を望ましい酸の十分な量と接触させ、塩を生成することにより調製される。遊離塩基形態は、水酸化物、炭酸カリウム、アンモニア、および炭酸水素ナトリウムの希水溶液などの、適当な塩基の希水溶液で該塩を処理することにより再生処理することもできる。遊離塩基形態は、それぞれの塩の形態と、極性溶媒における溶解性などの特定の物理的性質がいくらか異なるが、酸塩は、本発明の目的ではそれぞれの遊離塩基形態と同等である。（例えば、参照により本明細書に組み込む、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）を参照されたい。）
【００２３】
この明細書および添付の特許請求の範囲全体において、下記の用語はこれらのものに属する意味を有する。
【００２４】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１個の水素原子を取り除くことにより飽和炭化水素から派生する直鎖または分岐鎖の基を示す。アルキル基の代表例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子および１〜３個の環を有する脂肪族環系を示し、限定されないが、とりわけ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボミル、およびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていなくても、または低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキシミドから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
「シクロアルキル」は、シスまたはトランス型を含む。さらに、置換基は、架橋二環系において、エンド位またはエクソ位のいずれか一方にあってよい。
【００２７】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦを示す。
【００２８】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳの原子を示す。
【００２９】
単独で、または組み合わせて本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の環内にＮ、Ｏ、またはＳ原子を含む非芳香族の３〜１０員環を示す。複素環は、場合により、アリール縮合していてもよい。複素環は、とりわけ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニル、アラルキルアミノカルボニルからなる基から独立して選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されてもよい。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の量における特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包括することを意図する。
【００３１】
本発明の化合物は、無機または有機酸由来の医薬として許容可能な塩の形態で使用することができる。「医薬として許容可能な塩」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無く、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、妥当な効果／リスク比に見合う塩を意味する。は、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．が医薬として許容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．１９７７，６６：１  ｅｔ  ｓｅｑ．において詳しく記載している。該塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、または別段、遊離塩基の官能基を適当な有機酸と反応させることにより調製することができる。代表的酸付加塩として、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミト酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオネート、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、プトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなアリールアルキルハロゲン化物などの作用物質で四級化することができる。この結果、水または油に可溶性または分散性の生成物が得られる。医薬として許容可能な酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例として、塩酸、ヒドロブロルン酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【００３２】
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、医薬として許容可能な金属陽イオンの水酸化物、カーボネート、もしくは重炭酸塩などの適当な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級、もしくは３級アミンと反応させることにより、この発明の化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。医薬として許容可能な塩として、限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づく陽イオンなど、無毒性４級のアンモニアおよびアミンの陽イオンとして、とりわけアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な、他の代表的有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００３３】
この発明の化合物の局所投与用剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、および吸入剤が挙げられる。該活性化合物は、必要とされることができる医薬として許容可能な担体、および任意の必要な防腐剤、緩衝剤、または噴霧剤と、滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤、および溶液も、本発明の範囲内であると意図される。
【００３４】
この発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物、および投与方法に対して所望の治療反応を達成するのに有効である活性化合物（複数も）の量を得るために異なってよい。選択される投与量は、特定の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重症度、ならびに治療する患者の状態および先の病歴に依存する。しかし、所望の治療効果を達成するのに必要な量より低い量で該化合物の投与を開始し、所望の効果を達成するまで徐々に増加するのは、当分野の技術の範囲内である。
【００３５】
上記または他の治療において使用する場合、本発明の化合物の１種の治療有効量は、純粋な形態で、または医薬として許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグの形態が存在する場合は、こうした形態で用いることができる。別法として、該化合物は、医薬として許容可能な１種または複数の賦形剤と組み合わせて、対象の化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療有効量」という句は、任意の医療処置に適用できる妥当な効果／リスク比で、障害を治療するための化合物の十分な量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の全１日量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることは理解されよう。特定患者に対する特定の治療有効投与量は、治療する障害および障害の重症度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食事；用いる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療期間；用いる特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用する薬物；医療技術における周知の要素などを含む様々な要素に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要な量より低い量で該化合物の投与を開始し、所望の効果を達成するまで徐々に増加するのが、十分に当分野の技術の範囲内である。
【００３６】
ヒトまたはそれより下等の動物に投与されるこの発明の化合物の全１日量は、約０．０００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でよい。経口投与の目的では、より好ましい投与量は、約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。所望であれば、有効１日量を、投与の目的で複数回用量に分けることができるので、単回用量の組成物は合計が１日量となるような量または分量を含むことになる。
【００３７】
本発明は、医薬として許容可能な１種または複数の無毒性担体とともに配合された本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、固体または液状の形態での経口投与、非経口注射、または直腸投与のために、特別に配合することができる。
【００３８】
この発明の医薬組成物は、経口で、直腸に、非経口で、大槽内に、膣内に、腹腔内に、（散剤、軟膏剤、および点滴剤により）局所的に、頬内に、または経口もしくは経鼻スプレーとして、ヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。本明細書で使用される「非経口で」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、および関節内の注射および注入を含む投与方法を示す。
【００３９】
別の一態様において、本発明は、本発明の構成成分および生理学的に忍容性のある希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、とりわけ、非経口注射、鼻腔内送達、固体または液状形態における経口投与、直腸または局所投与のための希釈剤として、本明細書で集合的に示される、生理学的に認容性のあるまたは生理学的に許容可能な無毒性の１種または複数の希釈剤、担体、助剤または媒体とともに上記のように組成物に配合される、１種または複数の化合物を含む。
【００４０】
該組成物は、冠内ステント（細密な金網からなる管状器具）を介して、または生分解性ポリマーを介して、標的部位に局所送達するためにカテーテルにより送達することもできる。該化合物は、標的送達のために、抗体などのリガンドとの複合体とさせてもよい。
【００４１】
非経口注射に適切な組成物は、注射可能な滅菌の溶液または分散液に再構成するために、生理学的に許容可能な、滅菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌粉末を含有してもよい。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、（オリーブ油などの）植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、およびこれらの適当な混合物が挙げられる。
【００４２】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの助剤を含むこともできる。微生物の作用は、各種の抗菌剤および抗カビ剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確実に予防できる。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注射可能な医薬品形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【００４３】
懸濁液は、該活性化合物に加えて、懸濁剤、例としては、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれら物質の混合物などを含んでよい。
【００４４】
一部の例において、該薬物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射から薬物を緩慢に吸収させることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶質または非晶質の材料の懸濁液を使用することにより実現することができる。したがって、該薬物の吸収速度は溶解速度に依存しており、言い換えると、結晶サイズおよび結晶形に依存することになる。別法として、非経口投与の薬物形態の吸収を遅延させるのには、油性媒体中に該薬物を溶解させるか、または懸濁させることにより実現する。
【００４５】
注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー中に、該薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作られる。ポリマーに対する薬物の割合、および用いる特定ポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に該薬物を混入させることにより調製することもできる。
【００４６】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通してろ過することにより、または使用する直前に滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解もしくは分散することができる滅菌固形組成物の形態中に滅菌剤を組み入れることにより滅菌できる。
【００４７】
経口投与用の固体剤形として、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒が挙げられる。こうした固体剤形において、該活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど、不活性で医薬として許容可能な少なくとも１種の賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシアなどのバインダー；ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸カルシウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；ｈ）カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの潤滑剤と混合してよい。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、該剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【００４８】
同様の種類の固形組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を使用して、ゼラチン軟カプセル剤および硬カプセル剤中の充填剤として用いてもよい。
【００４９】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶剤皮および医薬剤形技術においてよく知られている他の剤皮などの剤皮および外殻で調製することができる。これらは場合により乳白剤を含有してもよく、これらが活性成分（複数も）だけを、または優先的に、腸管の特定部分中に、場合によっては遅延方法により放出するような組成物であってもよい。使用できる組成物の包埋の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【００５０】
活性化合物は、適切な場合、１種または複数の上記賦形剤でマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【００５１】
経口投与用液剤として、医薬として許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。液剤は、活性化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒などの当分野で一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、ならびにこれらの混合物などを含んでいてもよい。
【００５２】
経口組成物は、不活性な希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤ならびに甘味剤、香味剤および香料剤などの助剤を含んでもよい。
【００５３】
直腸投与または膣口投与用の組成物は、カカオ脂、ポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性の賦形剤もしくは担体とこの発明の化合物を混合させることにより調製できる坐剤、または室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔中で溶けて活性化合物を放出する坐剤ワックスであるのが好ましい。
【００５４】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野で知られているように、一般にリポソームは、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散する単層状または複層状の水和液晶により形成される。リポソームを形成することが可能な、無毒性で生理学的に許容可能であり代謝可能である任意の脂質を使用することができる。リポソームの形態における本組成物は、本発明の化合物に加え、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含んでもよい。好ましい脂質は、別々に、または一緒に使用される、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【００５５】
リポソームを形成する方法は、当技術分野において知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６）ｐ．３３を参照されたい。
【００５６】
本明細書で使用される「薬学上許容可能なプロドラッグ」という用語は、健全な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無く、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、妥当な効果／リスク比に相応し、使用目的に対して有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば、本発明の化合物の両イオン型を示す。本発明のプロドラッグはインビボで、例えば、血中で加水分解により、上記式の親化合物に迅速に変換することができる。徹底的考察が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）において提供されており、参照により本明細書に組み込む。
【００５７】
哺乳動物に投与された異なる化合物がインビボで転換して形成される本発明の化合物は、本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００５８】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在してよい。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」である。本発明は、各種立体異性体、およびこれらの混合物を意図する。立体異性体として、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が挙げられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の出発原料から合成により調製するか、またはラセミ混合物の調製後、当分野の一般技術者によく知られている分解により調製することができる。これらの分解方法として、（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助基へ付加させ、得られるジアステレオマーの混合物を、再結晶もしくはクロマトグラフィーにより分離し、補助基から光学的に純粋な生成物を単体分離する、または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上で光学エナンチオマーの混合物を直接分離することが例として挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに半水和物などの水和物の形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、とりわけ水およびエタノールなどの医薬として許容可能な溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的では非溶媒和形態と同等である。
【００６０】
本発明は、下記の代表的なスキームおよび実施例により例示することができる。
【００６１】
【化７】
2009511605.tif 000005
【実施例１】
【００６２】
２−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【００６３】
【化８】
2009511605.tif 000006
【００６４】
１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール。１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドールを、Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，７７２７に従って合成した。２−メチルインドール（１５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−ヨードアニソール（２３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアズニノシクロヘキサン（１１．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（４４６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカパッドに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、所望の生成物１７５ｍｇを得た（収率７４％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ  計算値２３７）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
４−（２−メチルインドール−１−イル）フェノール。１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール（１７５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。三臭化ホウ素（２．１９ｍＬ、１Ｍジクロロメタン溶液、２．１９ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によりクエンチした後、ジクロロメタン、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。反応物を定量的に推定した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ  計算値２２３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
１−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール。４−（２−メチルインドール−１−イル）フェノール（０．３６ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（３ｍＬ）中で、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．１０７ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とともに、７０℃で終夜加熱した。該溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、所望の生成物６０ｍｇを無色油として得た（２段階の収率５６％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮＯ  計算値２９９）ｍ／ｚ３００、３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６７】
２−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール。１−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（０．５ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（０．０１７ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、および触媒量のヨウ化カリウムを添加した。反応物を７０℃で終夜加熱した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を半調製用ＬＣ−ＭＳにより精製して、所望の生成物９．６ｍｇを得た（収率４３％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏの計算値：３３４）ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜６．９９（ｍ，４Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９〜２．９０（ｍ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２２〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，６Ｈ）。
【実施例２】
【００６８】
２−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【００６９】
【化９】
2009511605.tif 000007
【００７０】
２−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、最終段階においてピロリジンの代わりにピペリジンを使用し、実施例１に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏの計算値：３４８）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜６．９９（ｍ，４Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜２．６８（ｍ，６Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３】
【００７１】
２−メチル−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール
【００７２】
【化１０】
2009511605.tif 000008
【００７３】
２−メチル−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドールを、最終段階においてピロリジンの代わりに（Ｒ）−２−メチルピロリジンを使用し、実施例１に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏの計算値：３４８）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜７．００（ｍ，４Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１６〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２１〜１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７４】
【化１１】
2009511605.tif 000009
【実施例４】
【００７５】
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【００７６】
【化１２】
2009511605.tif 000010
【００７７】
１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］ピロリジン。４−ヨードフェノール（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に、Ｎ２下で溶解し、水素化ナトリウム（０．４８ｇ、鉱油中に６０％分散、１２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（１．７７ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。酢酸エチル溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（×２）で洗浄した。酸性抽出物を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、次いで酢酸エチル（×２）で抽出した。全ての酢酸エチル抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、黄色油２．９８ｇを得た（粗収率９０％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１３Ｈ１８ＩＮＯ  計算値３３１）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール。１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−ピロリジン（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、インドール（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．００２４ｍｍｏｌ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた残渣を半調製用ＬＣ−ＭＳにより精製して、所望の生成物２２．４ｍｇを得た（収率３５％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏの計算値：３２０）ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．０９〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７８（ｍ，４Ｈ）。
【実施例５】
【００７９】
５−メトキシ−２−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【００８０】
【化１３】
2009511605.tif 000011
【００８１】
５−メトキシ−２−メチル−ｌ−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、最終段階においてインドールの代わりに５−メトキシ−２−メチルインドールを使用し、実施例４に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値：３６４）ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜１．９４（ｍ，４Ｈ）。
【実施例６】
【００８２】
５−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【００８３】
【化１４】
2009511605.tif 000012
【００８４】
５−メチル−ｌ−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、最終段階においてインドールの代わりに５−メチルインドールを使用し、実施例４に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏの計算値：３３４）ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０〜２．７０（ｍ，６Ｈ）、２．１７〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．８４（ｍ，４Ｈ）。
【実施例７】
【００８５】
５−ブロモ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【００８６】
【化１５】
2009511605.tif 000013
【００８７】
５−ブロモ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、最終段階においてインドールの代わりに５−ブロモインドールを使用し、実施例４に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏの計算値：３９９）ｍ／ｚ  ４００、４０２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２〜２．８２（ｍ，６Ｈ）、２．２０〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．８９（ｍ，４Ｈ）。
【実施例８】
【００８８】
４−クロロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【００８９】
【化１６】
2009511605.tif 000014
【００９０】
４−クロロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、最終段階においてインドールの代わりに４−クロロインドールを使用し、実施例４に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏの計算値：３５４）ｍ／ｚ  ３５５、３５７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１７〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７〜２．８９（ｍ，６Ｈ）、２．２２〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．９２（ｍ，４Ｈ）。
【実施例９】
【００９１】
５−メトキシ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【００９２】
【化１７】
2009511605.tif 000015
【００９３】
５−メトキシ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、最終段階においてインドールの代わりに５−メトキシインドールを使用し、実施例４に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２  計算値３５０）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０】
【００９４】
５−クロロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【００９５】
【化１８】
2009511605.tif 000016
【００９６】
５−クロロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、最終段階においてインドールの代わりに５−クロロインドールを使用し、実施例４に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏの計算値：３５４）ｍ／ｚ  ３５５、３５７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３〜２．７３（ｍ，６Ｈ）、２．１６〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１１】
【００９７】
２，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【００９８】
【化１９】
2009511605.tif 000017
【００９９】
２，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、最終段階においてインドールの代わりに２，５−ジメチルインドールを使用し、実施例４に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏの計算値：３４８）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１２】
【０１００】
６−クロロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１０１】
【化２０】
2009511605.tif 000018
【０１０２】
６−クロロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、最終段階においてインドールの代わりに６−クロロインドールを使用し、実施例４に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏの計算値：３５４）ｍ／ｚ  ３５５、３５７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．７８（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１３】
【０１０３】
２−メチル−５−フルオロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１０４】
【化２１】
2009511605.tif 000019
【０１０５】
２−メチル−５−フルオロ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、最終段階においてインドールの代わりに５−フルオロ−２−メチルインドールを使用し、実施例４に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ  計算値３５２）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４】
【０１０６】
１−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］２−メチル−１Ｈ−インドール
【０１０７】
【化２２】
2009511605.tif 000020
【０１０８】
１−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−インドールを、最終段階において４−ヨードフェノールおよび２−メチルインドールを使用するよりはむしろ第１段階において４−ブロモグアヤコールを使用し、実施例４に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値：３６４）ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．０２〜２．９４（ｍ，６Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２７〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜１．９３（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１５】
【０１０９】
１−［３−クロロ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
【０１１０】
【化２３】
2009511605.tif 000021
【０１１１】
１−［３−クロロ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−インドールを、最終段階において４−ヨードフェノールおよび２−メチルインドールを使用するよりはむしろ第一段階において４−ブロモ−２−クロロフェノールを使用し、実施例４に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏの計算値：３６８）ｍ／ｚ  ３６９，３７１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．０２（ｍ，４Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．２４〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．８７（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１６】
【０１１２】
２−プロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１１３】
【化２４】
2009511605.tif 000022
【０１１４】
２−プロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、最終段階においてインドールの代わりに２−プロピルインドールを使用し、実施例４に使用した方法と類似の方法により合成した。２−プロピルインドールは、Ｋｕｙｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，８９２）に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏの計算値：３６２）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜６．９９（ｍ，５Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１〜２．９３（ｍ，６Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１５】
【化２５】
2009511605.tif 000023
【実施例１７】
【０１１６】
５−メトキシ−２−メチル−１−［４−（４−ピロリジン−１−イルブト−１−イニル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１１７】
【化２６】
2009511605.tif 000024
【０１１８】
１−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール、および１−（４−ヨードフェニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール。５−メトキシ−２−メチルインドール（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（８７７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（６ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１．３２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６．６μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜加熱し、室温まで冷却し、シリカパッドに通してろ過した。得られた溶液を濃縮して得たブロモとヨードハロフェニルインドールとの混合物は、さらに精製することなく使用した（推定定量）。
【０１１９】
４−［４−（５−メトキシ−２−メチルインドール−１−イル）フェニル］ｂｕｔ−３−イン−１−オール。上記インドール混合物（５０ｍｇ）のトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。３−ブチン−１−オール（１５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加後、得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、シリカパッドに通してろ過した。シリカを酢酸エチルで洗浄した。濃縮することにより得た所望のアルコールを、さらに精製することなく使用した（推定定量）。
【０１２０】
５−メトキシ−２−メチル−１−［４−（４−ピロリジン−１−イルブト−１−イニル）フェニル］−１Ｈ−インドール。４−［４−（５−メトキシ−２−メチルインドール−１−イル）フェニル］ブト−３−イン−１−オール（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍＬ）に、０℃で、トリエチルアミン（５４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１８μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で２時間撹拌した後、ピロリジン（１６３μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで終夜温めた。反応物を水でクエンチした後、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、所望のインドール（２．８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏの計算値：３５８）ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９２〜２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，４Ｈ）。
【０１２１】
【化２７】
2009511605.tif 000025
【実施例１８】
【０１２２】
（５−メトキシ−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−イルメタノン
【０１２３】
【化２８】
2009511605.tif 000026
【０１２４】
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、エチル５−メトキシインドール−２−カルボキシレートから出発し、実施例４に使用した方法と類似の方法により合成した。１−｛４−［３−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）、メタノール（１．２ｍＬ）、および水（０．４ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（１０３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で終夜加熱した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液を、ｐＨが７を示すまで添加し、溶媒を蒸発させた。残渣の一部（ｃａ．０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解し、ピロリジン（０．０１７ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を半調製用ＬＣ−ＭＳにより精製して、所望の生成物およびＰｙＢｒＯＰ系副生物を得た。残渣を、酢酸エチル、次いで１０％メタノール／酢酸エチル、次いで２％トリエチルアミン／１０％メタノール／酢酸エチルを使用したＳｉＯ２クロマトグラフィーによりさらに精製して、所望の生成物１５．１ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ３の計算値：４６１）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．０９〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜１．６５（ｍ，１２Ｈ）、１．５１〜１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例１９】
【０１２５】
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロブチルアミド
【０１２６】
【化２９】
2009511605.tif 000027
【０１２７】
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロブチルアミドを、ピロリジンの代わりにシクロブチルアミンを使用し、実施例１８に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ２の計算値：４３１）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．０２（ｍ，８Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５〜３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．０７〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜１．６０（ｍ，１１Ｈ）、１．５１〜１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例２０】
【０１２８】
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド
【０１２９】
【化３０】
2009511605.tif 000028
【０１３０】
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロペンチルアミドを、ピロリジンの代わりにシクロペンチルアミンを使用し、実施例１８に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ２  計算値４４５）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２１】
【０１３１】
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ｝フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０１３２】
【化３１】
2009511605.tif 000029
【０１３３】
１｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミドを、ピロリジンの代わりにシクロヘキシルアミドを使用し、実施例１８に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ２  計算値４５９）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２２】
【０１３４】
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘプチルアミド
【０１３５】
【化３２】
2009511605.tif 000030
【０１３６】
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘプチルアミドを、ピロリジンの代わりにシクロヘプチルアミンを使用し、実施例１８に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ２  計算値４７３）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２３】
【０１３７】
（１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−イルメタノン
【０１３８】
【化３３】
2009511605.tif 000031
【０１３９】
（１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−イルメタノンを、実施例１８に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ２  計算値４３１）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２４】
【０１４０】
２−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール
【０１４１】
【化３４】
2009511605.tif 000032
【０１４２】
（１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−イルメタノンを、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用し、実施例１８に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ２  計算値４４５）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２５】
【０１４３】
（１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）モルホリン−４−イルメタノン
【０１４４】
【化３５】
2009511605.tif 000033
【０１４５】
（１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）モルホリン−４−イルメタノンを、ピロリジンの代わりにモルホリンを使用し、実施例１８に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ３  計算値４４７）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２６】
【０１４６】
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ブチルアミド
【０１４７】
【化３６】
2009511605.tif 000034
【０１４８】
１−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ブチルアミドを、ピロリジンの代わりにブチルアミンを使用し、実施例１８に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ２  計算値４３３）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２７】
【０１４９】
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソブチルアミド
【０１５０】
【化３７】
2009511605.tif 000035
【０１５１】
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソブチルアミドを、ピロリジンの代わりにイソブチルアミンを使用し、実施例１８に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ２  計算値４３３）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２８】
【０１５２】
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロへキシルメチルアミド
【０１５３】
【化３８】
2009511605.tif 000036
【０１５４】
１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロへキシルメチルアミドを、ピロリジンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンを使用し、実施例１８に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ２  計算値４７３）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２９】
【０１５５】
５−メトキシ−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０１５６】
【化３９】
2009511605.tif 000037
【０１５７】
５−メトキシ−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミドを、ピロリジンの代わりにシクロヘキシルアミンを使用し、実施例１８に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ３  計算値４８９）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
【化４０】
2009511605.tif 000038
【実施例３０】
【０１５９】
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【０１６０】
【化４１】
2009511605.tif 000039
【０１６１】
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、エチルインドール−２−カルボキシレートから出発し、実施例４に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の計算値：３９２）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６〜３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．２７〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．９６（ｍ，６Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例３１】
【０１６２】
｛１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール
【０１６３】
【化４２】
2009511605.tif 000040
【０１６４】
（１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．５３ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．５３ｍｍｏｌ）に滴下により添加した。反応物を６０℃で２時間撹拌した。水（０．３ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）、および水（０．９ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、白色固体０．３６ｇを得た。該生成物の少量を半調製用ＬＣ−ＭＳにより精製して、純粋な所望の生成物３．５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の計算値：３５０）ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３〜２．８６（ｍ，６Ｈ）、２．２１〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．９０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例３２】
【０１６５】
２−メトキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１６６】
【化４３】
2009511605.tif 000041
【０１６７】
｛１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（１５ｍｇ）を、メタノール、アセトニトリル、および１Ｎ  ＨＣｌの混合物に溶解した。溶液を室温で２時間静置させた後、半調製用ＬＣ−ＭＳにより精製して、所望の生成物１．１ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値：３６４）ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０〜６．７５（ｍ，５Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．７１（ｍ，６Ｈ）、２．１７〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，４Ｈ）。
【実施例３３】
【０１６８】
２−シクロヘキシルオキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１６９】
【化４４】
2009511605.tif 000042
【０１７０】
２−シクロヘキシルオキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、メタノールの代わりにシクロヘキサノールを使用し、実施例３２に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ２  計算値４３２）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３４】
【０１７１】
２−イソプロポキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１７２】
【化４５】
2009511605.tif 000043
【０１７３】
２−イソプロポキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、メタノールの代わりにイソプロパノールを使用し、実施例３２に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ２の計算値：３９２）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．３８（ｍ，６Ｈ）、２．０８〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。
【実施例３５】
【０１７４】
２−シクロペンチルオキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１７５】
【化４６】
2009511605.tif 000044
【０１７６】
２−シクロペンチルオキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、メタノールの代わりにシクロペンタノールを使用し、実施例３２に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ２  計算値４１８）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３６】
【０１７７】
｛５−メトキシ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール
【０１７８】
【化４７】
2009511605.tif 000045
【０１７９】
｛５−メトキシ−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを、エチル５−メトキシインドール−２−カルボキシレートで出発し、実施例３１に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の計算値：３８０）ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｍ，６Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）。
【０１８０】
【化４８】
2009511605.tif 000046
【実施例３７】
【０１８１】
２−シクロプロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１８２】
【化４９】
2009511605.tif 000047
【０１８３】
Ｎ−（２−ヨードフェニル）アセトアミド。２−ヨードアニリン（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。塩化アセチル（３１４μＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、エーテルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して得た所望のアセトアミド（推定定量）を、さらに精製することなく、次の反応において使用した。
【０１８４】
２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール。Ｎ−（２−ヨードフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（７５０ｍＬ）溶液、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（７５０ｍＬ）に、シクロプロピルアセチレン（４１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜８０℃で撹拌した。溶液を冷却し、水と塩化メチレンとの間で分割した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、非環化の薗頭カップリング生成物を得た。ジオキサン（７５０ｍＬ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（７５０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜９０℃で撹拌した。溶液を水と塩化メチレンとの間で再度分割した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して得た所望のインドールを、さらに精製することなく使用した。
【０１８５】
２−シクロプロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール。２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］ピロリジン（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．２ｍｇ）、リン酸カリウム（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却した後、シリカパッドに通してろ過した。反応物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、所望のインドール１．６ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ２Ｏの計算値：３６０）ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．０２（ｍ，５Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．０８（五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、０．８８〜０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．７９〜０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３８】
【０１８６】
２−プロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１８７】
【化５０】
2009511605.tif 000048
【０１８８】
２−プロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、第２段階において１−ペンチンを使用し、実施例３７に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏの計算値：３６２）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜６．９９（ｍ，５Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１〜２．９３（ｍ，６Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．６０（六重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８９】
【化５１】
2009511605.tif 000049
【実施例３９】
【０１９０】
２−シクロプロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール
【０１９１】
【化５２】
2009511605.tif 000050
【０１９２】
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキサノン。文献の手順による合成。Ｃａｒｒｅｎｏ，Ｍ．Ｃ．；Ｕｒｂａｎｏ，Ａ．；Ｄｉ  Ｖｉｔｔａ  Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，８３２０。
【０１９３】
［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキシル］−（２−ヨードフェニル）アミン。２−ヨードアニリン（２．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキサノン（２．３９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および酢酸（８ｍＬ）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．４７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して得た所望のアミン４．４７ｇを、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１８Ｈ３０ＩＮＯＳｉ  計算値４３１）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキシル］−（２−シクロプロピルエチニルフェニル）アミン。［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキシル］−（２−ヨードフェニル）アミン（４．４７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（７０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１９８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、次いでビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（７３０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアセチレン（１．７３ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素中、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をエーテル中に溶解し、セライトに通してろ過した。濃縮により得た粗生成物を、定量的にさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２３Ｈ３５ＮＯＳｉ  計算値３６９）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキシル］−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール。［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキシル］−（２−シクロプロピルエチニルフェニル）アミン（３．８４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４８時間還流した後、室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、水とジクロロメタンとの間で分割した。ジクロロメタンを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して得た暗色残渣を、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２３Ｈ３５ＮＯＳｉ  計算値３６９）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
４−（２−シクロプロピルインドール−１−イル）シクロヘキサノール。上記からの粗製１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキシル］−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（１０．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（２１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７２時間撹拌した後、濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望のアルコールの２個の（シス／トランス）異性体を得た（極性が高い異性体３５５ｍｇ、極性が低い異性体６８１ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ  計算値２５５）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
２−シクロプロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール。４−（２−シクロプロピルインドール−１−イル）シクロヘキサノール（２５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、極性が高い異性体）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（８ｍｇ）および水素化ナトリウム（６ｍｇ、鉱油中に６０％分散、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間撹拌した後、１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分割した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望のアミン８．０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．６４〜４．５３（ｍ，３Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１〜２．８２（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．７９（ｍ，９Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏの計算値：３６６）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
４−（２−シクロプロピルインドール−１−イル）シクロヘキサノールの極性が低い異性体から形成された生成物のスペクトルデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｔｔ，Ｊ＝４．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８〜２．６２（ｍ，７Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．００〜１．８３（ｍ，８Ｈ）、１．６９〜１．２５（ｍ，４Ｈ）、０．９８４〜０．８７３（ｍ，２Ｈ）、０．７６４〜０．７１３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏの計算値：３６６）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
【化５３】
2009511605.tif 000051
【実施例４０】
【０２００】
２−（２−メトキシエチル）−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０２０１】
【化５４】
2009511605.tif 000052
【０２０２】
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブト−１−イニル］フェニルアミン。２−ヨードアニリン（１．７６ｇ、８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２下に置いた。ｔｅｒｔ−ブチルブト−３−イニルオキシジメチルシラン（２．５８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、次いでビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｘ）（７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜室温で撹拌した。トリエチルアミンを蒸発させ、残渣をエーテルで希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。反応物を推定し定量化した。
【０２０３】
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール。２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ｂｕｔ−１−イニル］フェニルアミン（８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）とともに３時間還流過熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物０．８８ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｂｒ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０２０４】
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール。２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール（０．４４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および（４−ベンジルオキシ）ヨードベンゼン（０．６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．６ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０３４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．７２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で終夜加熱し、エーテルを使用し、シリカプラグに通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物０．６２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ２Ｓｉ  計算値４５７）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
２−［１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］エタノール。１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール（０．６２ｍｍｏｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に、Ｎ２下で溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．４９ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで飽和酢酸アンモニウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルを使用し、シリカプラグに通した。ろ液を濃縮して、所望の生成物を得た。反応を推定し定量化した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ２  計算値３４３）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール。２−［１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］エタノール（０．６７５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に、Ｎ２下で溶解し、水素化ナトリウム（８１ｍｇ、鉱油中６０％分散、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流加熱し、このときヨードメタン（０．４２ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間還流撹拌し、次いで水で慎重にクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物０．１４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ２  計算値３５７）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
４−［２−（２−メトキシエチル）インドール−１−イル］フェノール。１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中に溶解した。触媒量のカーボン担持パラジウム（湿潤、１０％無水ベース）を添加し、フラスコをＮ２およびＨ２でパージした。反応物を１ａｔｍのＨ２下で終夜撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、所望の生成物を得た。反応物を推定し定量化した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ２  計算値２６７）ｍ／ｚ２６６（Ｍ−Ｈ）。
【０２０８】
２−（２−メトキシエチル）−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール。４−［２−（２−メトキシエチル）インドール−１−イル）フェノール（０．３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に溶解し、１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１９ｍｇ、鉱油中６０％分散、０．４７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１．５時間加熱し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で慎重にクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物７０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２の計算値：３７８）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．００（ｍ，５Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．１６〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．８１（ｍ，４Ｈ）。
【０２０９】
【化５５】
2009511605.tif 000053
【実施例４１】
【０２１０】
２−｛１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝エタノール
【０２１１】
【化５６】
2009511605.tif 000054
【０２１２】
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール。２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］ピロリジン（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．４ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．１８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で終夜加熱した。ジクロロメタンを使用し、混合物をセライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、精製することなく次に用いた（粗生成物は一部の出発原料を含む）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ２Ｓｉ  計算値４７８）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
２−｛１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝エタノール。２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール（０．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に、Ｎ２下で溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．４４ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を半調製用ＬＣ−ＭＳにより精製して、所望の生成物１５．８ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値：３６４）ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜７．００（ｍ，３Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７６（ｍ，４Ｈ）。
【０２１４】
【化５７】
2009511605.tif 000055
【実施例４２】
【０２１５】
５−メトキシ−２−メトキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０２１６】
【化５８】
2009511605.tif 000056
【０２１７】
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル。５−メトキシインドール−２−エチルエステル（０．５９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１−ベンジルオキシ−４−ヨードベンゼン（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０５７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（１．２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を、トルエン中１００℃で２４時間加熱した。酢酸エチルを使用し、混合物をシリカプラグに通してろ過し、ろ液を濃縮した。５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、一部の混合画分（０．３６ｇ）とともに所望の生成物が得られ（０．５１ｇ、収率５７％）、さらに精製するために保存した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ４  計算値４０１）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
［１−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール。水素化アルミニウムリチウム（１．５３ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で希釈し、１−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．５１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加した。反応物を２時間還流撹拌し、次いで室温に冷却した。水（０．３ｍＬ）、次いで２Ｎ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）を慎重に添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分割した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物０．４１ｇを得た（収率８８％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ３  計算値３５９）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−メトキシ−２−メトキシメチル−１Ｈ−インドール。［１−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解し、ヨードメタン（０．３５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）、および酸化銀（Ｉ）（０．３９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、終夜４０℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮した。３〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、所望の生成物０．１６ｇを得た（収率７７％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ３  計算値３７３）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
４−（５−メトキシ−２−メトキシメチルインドール−１−イル）フェノール。１−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−メトキシ−２−メトキシメチル−１Ｈ−インドール（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解した。カーボン担持パラジウム（０．３２ｇ、湿潤１０％）およびギ酸アンモニウム（０．１４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間還流撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通してろ過したろ液を濃縮し、該粗製材料を精製することなく引き続き用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３  計算値２８３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
５−メトキシ−２−メトキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール。４−（５−メトキシ−２−メトキシメチルインドール−１−イル）フェノール（０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に、Ｎ２下で溶解した。１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、鉱油中６０％ｗｔ分散液、０．５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。半調製用ＬＣ−ＭＳにより精製することで、所望の生成物６７．４ｍｇを得た（２段階の収率４０％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の計算値：３９４）ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．６９〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．１１〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７９（ｍ，４Ｈ）。
【実施例４３】
【０２２２】
５−メチル−２−メトキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０２２３】
【化５９】
2009511605.tif 000057
【０２２４】
５−メチル−２−メトキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、実施例４２に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２の計算値：３７８）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．６９〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７９（ｍ，４Ｈ）。
【実施例４４】
【０２２５】
５−フルオロ−２−メトキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０２２６】
【化６０】
2009511605.tif 000058
【０２２７】
５−フルオロ−２−メトキシメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールを、実施例４２に使用した方法と類似の方法により合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２の計算値：３８２）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．０３〜６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｔｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．６９〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７９（ｍ，４Ｈ）。
【０２２８】
実施例１〜４１の手順により調製された本発明の代表的な化合物は、下記手順により、ヒトＨ３受容体を発現する細胞に対して、結合アッセイにおける評価を行った。
【０２２９】
細胞培養
材料
［１２５Ｉ］ヨードプロキシファン（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪから入手した。［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒｓ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。カルシウム３色素（Ｃａｌｃｉｕｍ  ３  ｄｙｅ）キットは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）からであった。他の全ての化学品は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．（Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ）のいずれかから入手した。
【０２３０】
ＲＡＧＥ方法論
ヒトヒスタミンＨ３受容体は、キメラＧ蛋白Ｇｑαｉ５（Ｃｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ１９９９；２７０：２４２−８）を含むＨＴ１０８０細胞において安定に発現させた。ＨＴ１０８０−Ｇｑαｉ５細胞を、１０％ウシ胎児血清およびブラストサイジン７μｇ／ｍｌを含むα改変ＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気中で成長させた。細胞（４．８×１０９）を１３７Ｃｓ線源から５０ラドで照射し、引き続き、ｐＦＧ８−ＨＨ３ＲＡＧＥ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．２００１；１９：４４０−４５参照）ベクターを、電気穿孔（２５０Ｖ、６００μＦ、５０Ω）を介して細胞に組み込んだ。ＲＡＧＥベクターｐＦＧ８−ＨＨ３は、ヒトＨ３受容体の第１エキソン（８３アミノ酸）をコードするｃＤＮＡ配列を含んでいた。電気穿孔後、細胞をＴ７５フラスコに蒔き、α改変ＭＥＭ中で成長させた。該培地を、電気穿孔の４８時間後、α改変ＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清、ハイグロマイシンＢ５００μｇ／ｍ１、およびピューロマイシン３μｇ／ｍｌと交換した。培地は、細胞の増殖中、４日毎に交換した。Ｈ３受容体を発現しているＲＡＧＥ活性化細胞を同定するために、およそ１００００コロニー（合計５×１０７〜１．５×１０８細胞）のプールを、所望の遺伝子について、ＰＣＲにより（ＲＡＧＥベクターおよびＨ３受容体のエキソン２に特異的なプライマーを使用して）スクリーニングした。配列決定により確認して、適切な転写物を含んでいると判明したプールは、１００細胞／ウェルのプールへサブクローニングした。陽性の１００細胞／ウェルのプールを、ＰＣＲにより同定し、配列決定により確認して、引き続き０．８細胞／ウェルへサブクローンした。Ｈ３受容体を発現するクローンをＰＣＲ分析により同定した後、（ＦＬＩＰＲまたは放射性リガンド結合）アッセイを行い、活性化遺伝子が機能タンパク質を生成したことが確認された。ＲＡＧＥライブラリーから得られた初期クローンにおけるタンパク質発現は、メトトレキセートの存在下における成長により増加した。組み込まれたＲＡＧＥベクターは、ＤＨＦＲ遺伝子を含んでいるので、こうした処置により、ＲＡＧＥ挿入を含む遺伝子座を増幅させた細胞が選択される。メトトレキセート増幅の後で得られたサブクローンに対して、ＨＴＳに最も適当なクローンを同定するため、ＦＬＩＰＲアッセイにおける機能活性を試験した。ヒトヒスタミンＨ３受容体を発現する最終的なＨＴＩ０８０−Ｇｇαｉ５ＲＡＧＥクローン（ＲＡＧＥ−Ｈ３）を、１０％ウシ胎児血清、ピューロマイシン３μｇ／ｍｌ、ハイグロマイシンＢ５００μｇ／ｍｌ、３．２μＭメトトレキセートを含むα改変ＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気中で成長させた。
【０２３１】
膜の調製
ＲＡＧＥ−Ｈ３細胞（１０９）を、冷ＰＢＳで２回洗浄し、プレートにこすり落とし、１０００×ｇで５分間遠心分離した。細胞を、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、およびプロテアーゼ阻害剤またはカクテル錠（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含む氷冷した１０ｍＭ  トリスＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁した。細胞を１０分間氷上でインキュベートした後、加圧型細胞破砕装置またはポリトロン組織粉砕機でホモジナイズし、１０００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離した。得られた上澄みを、３２０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。膜ペレットを、５０ｍＭ  トリスＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁し、使用するまで８０℃で保存した。タンパク質の濃度を、ブラッドフォード法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＣＡ）で決定した。
【０２３２】
放射性リガンド結合アッセイ
結合アッセイを、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ  トリスＨＣｌ、ｐＨ７．４で、９６ウェルポリプロピレンプレート中で行った。反応混合物は、膜懸濁液１００μＬ、４％ＤＭＳＯ  ５０μｌ、および漸増量の［１２５Ｉ］ヨードプロキシファン（ヒトＨ３受容体飽和結合アッセイのための最終濃度０．０００５〜１．８ｎＭ）５０μＬを含んでいた。反応混合物にクロベンプロピト１０μＭを添加することにより、非特異的結合を確定した。競合結合アッセイを、膜懸濁液（タンパク質／ウェル約２０μｇ）１００μＬ、［１２５Ｉ］ヨードプロキシファン（最終濃度約０．１５ｎＭ）５０μＬ、および試験化合物５０μＬを含む反応混合物中で行った。化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、次いで４％ＤＭＳＯで希釈した。結合アッセイにおけるＤＭＳＯの最終最大濃度は１％であった。室温で１．５時間インキュベーションし、ブランデル細胞収穫器を使用してグラスファイバーＧＦ／Ｃフィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＭＡ）上で迅速にろ過することにより反応を終結させた。フィルターを０．３％ポリエチレンイミン中に３０分間予浸し、５０ｍＭ氷冷トリスＨＣｌ  ５００ｍｌ、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルターを乾燥し、Ｍｅｌｔｉｌｅｘワックスシンチレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＭＡ）に含浸し、Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＭＡ）でカウントした。
【０２３３】
カルシウム動員アッセイ
ＲＡＧＥ−Ｈ３またはＨＴ１０８０ｍＨ３細胞を、ブラック３８４ウェルプレートに蒔き、終夜、３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気中でインキュベートした。培地を除去した後、カルシウム３色素（Ｃａｌｃｉｕｍ３ｄｙｅ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ，ＣＡ）を含むＣｓＣｌリンガー緩衝液（１３６ｍＭ  ＣｓＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、５．５ｍＭ  Ｄ−グルコース、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、２．１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２）、およびプロベネシド（３．７５ｍＭ）で６０分間、製造取り扱い説明書にしたがって細胞を処理した。化合物を、０．２％ウシ血清アルブミン、および１．０％ＤＭＳＯを含むＣｓＣｌリンガー緩衝液で希釈した。（Ｒ）−α−メチルヒスタミン刺激によるＣａ２＋流出の用量反応を、蛍光イメージングプレートプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＣＡ）上で測定し、最大反応の７５％を刺激する（Ｒ）−α−メチルヒスタミンの濃度を、化合物の阻害効果を試験するのに使用した。
【０２３４】
データ分析
Ｐｒｉｓｍ４．０ソフトウェアを使用して、非線形最小二乗曲線に当てはめることにより全データを分析した。［１２５Ｉ］ヨードプロキシファンに対するＫＤおよびＢｍａｘを、等式ＲＬ＝ＲｔＬ／（ＫＤ＋Ｌ）［式中、ＲＬは平衡での受容体結合リガンド濃度であり、Ｌは遊離リガンド濃度であり、Ｒｔは総受容体濃度（即ち、Ｂｍａｘ）である。］から導き出した。競合結合実験のために、ＩＣ５０値（特異的結合の５０％阻害を生じさせる化合物の濃度）、およびヒル係数（ｎＨ）を、４パラメータのロジスティック式にデータを当てはめることから導き出した。見かけのＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ等式であるＫｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））（式中、Ｌはリガンド濃度である。）を使用して算定した。ＦＬＩＰＲにおけるアゴニスト刺激およびアンタゴニスト阻害を、等式Ｙ＝最低値＋（最高値−最低値）／（１＋１０＾（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ））（式中、Ｘは化合物の濃度の対数であり、Ｙは蛍光反応である。）を使用して、Ｓ字状の用量反応曲線に当てはめた。Ｚ’値［１５］を導き出し、アッセイの品質を評価した。数値は、３重または４重で実施した２〜３回の別々の実験の代表値である。
【０２３５】
このアッセイの結果を、下記表１に示す。
【０２３６】
【表１】
2009511605.tif 000059
2009511605.tif 000060
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【国際調査報告】
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