(57)【要約】本発明は、一般に金属含有医薬用診断剤または治療剤として使用するための金属キレート形成性結合体に関する。具体的には、本発明の結合体は、１つまたは複数の担体、リンカー、および金属配位部分を含み、金属配位部分は、レソルシノール、チオレソルシノール、またはジチオレソルシノール誘導体を含み、それを介してリンカーに結合している。本発明ではまた、これらの結合体を用いる診断法または治療法、あるいはキットも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体指向性担体、金属配位部分、および該金属配位部分を該担体に化学的に結合させるリンカーを含む結合体であって、該金属配位部分は、レソルシノール、チオレソルシノール、またはジチオレソルシノール誘導体を含む、結合体。
【請求項２】
前記生体指向性担体が、イミダゾール、トリアゾール、抗体、タンパク質、ペプチド、炭水化物、ビタミン、ホルモン、薬物、および有機低分子からなる群より選択される、請求項１に記載の結合体。
【請求項３】
前記結合体が１つを超える生体指向性担体を含む、請求項１に記載の結合体。
【請求項４】
前記金属配位部分がポリカルボン酸である、請求項１から３のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項５】
前記金属配位部分が、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＤＣＴＡ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、またはそれらの類似体もしくは同族体からなる群より選択される、請求項４に記載の結合体。
【請求項６】
前記金属配位部分がトリアザまたはテトラザ大員環である、請求項１から３のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項７】
前記金属配位部分が金属と錯体を形成し、該金属が放射性同位体または常磁性金属からなる、請求項１から６のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項８】
前記金属が、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｙ、Ｙ−９０、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ａｓ、およびＡｓ−２１１からなる群より選択される、請求項７に記載の結合体。
【請求項９】
前記金属配位部分が置換ヘテロ環を含む、請求項１に記載の結合体。
【請求項１０】
前記ヘテロ環が９〜１５個の環原子を含み、該環原子の少なくとも３個が窒素である、請求項９に記載の結合体。
【請求項１１】
前記ヘテロ環が３〜５個の環窒素原子を含む、請求項９または１０に記載の結合体。
【請求項１２】
前記ヘテロ環が、１つまたは複数の環炭素原子において場合によって置換されている、請求項９から１１のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１３】
前記ヘテロ環が、１つまたは複数の環窒素原子において置換されている、請求項１２に記載の結合体。
【請求項１４】
前記金属配位部分が、下記の構造を有する置換ヘテロ環：
【化１】
2009527559.tif 000020
［式中、
Ｚはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは０〜２０であり、ｍが０を超える場合、Ａはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり；
ｑは０〜３であり、ｑが０を超える場合、Ｄはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、アリール、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され；
Ｑ２〜Ｑ４は独立に、
【化２】
2009527559.tif 000021
からなる群より選択され；
ｑ２は０〜４であり、ｑ２が０を超える場合、Ｅはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスファトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択される］を含む、請求項１に記載の結合体。
【請求項１５】
前記金属配位部分が炭素原子および窒素原子の置換鎖を含む、請求項１に記載の結合体。
【請求項１６】
前記置換鎖が４〜１０個の原子を含み、該原子の少なくとも２個が窒素である、請求項１５に記載の結合体。
【請求項１７】
前記置換鎖が２〜４個の窒素原子を含む、請求項１５または１６に記載の結合体。
【請求項１８】
前記置換鎖が、１つまたは複数の炭素原子において場合によって置換されている、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１９】
前記置換鎖が、１つまたは複数の窒素原子において置換されている、請求項１８に記載の結合体。
【請求項２０】
前記金属配位部分が、下記の構造を有する炭素原子および窒素原子の置換鎖：
【化３】
2009527559.tif 000022
［式中、
Ｚはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは０〜１２であり、ｍが０を超える場合、Ａはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり；
ｑは０〜３であり、ｑが０を超える場合、Ｄはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、アリール、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され；
Ｑ２〜Ｑ５は独立に、
【化４】
2009527559.tif 000023
からなる群より選択され；
ｑ２は０〜４であり、ｑ２が０を超える場合、Ｅはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスファトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択される］を含む、請求項１に記載の結合体。
【請求項２１】
前記リンカーが、Ｃ１〜１０アルキレン、酸素、硫黄、ケト、アミノ、アミド、尿素、チオ尿素、およびエステルからなる群より選択され、該アルキレン、アミノ、アミド、尿素、およびチオ尿素基は、アリール、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜７アルコキシアルキルで場合によって置換されている、請求項１に記載の結合体。
【請求項２２】
前記リンカーが、Ｃ１〜１０アルキレン、酸素、硫黄、ケト、アミノ、アミド、チオ尿素、およびエステルからなる群より選択される、請求項２１に記載の結合体。
【請求項２３】
前記金属配位部分が金属Ｍと錯体を形成して、次式を有する金属錯体：
【化５】
2009527559.tif 000024
［式中、
Ｚはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは０〜２０であり、ｍが０を超える場合、Ａはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり；
ｑは０〜３であり、ｑが０を超える場合、Ｄはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、アリール、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され；
Ｑ２〜Ｑ４は独立に、
【化６】
2009527559.tif 000025
からなる群より選択され；
ｑ２は０〜４であり、ｑ２が０を超える場合、Ｅはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスフェートのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択され；
Ｍは、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｙ、Ｙ−９０、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ａｓ、およびＡｓ−２１１からなる群より選択される］を形成する、請求項１に記載の結合体。
【請求項２４】
前記金属配位部分が金属Ｍと錯体を形成して、次式を有する金属錯体：
【化７】
2009527559.tif 000026
［式中、
Ｚはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは０〜１２であり、ｍが０を超える場合、Ａはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり；
ｑは０〜３であり、ｑが０を超える場合、Ｄはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、アリール、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され；
Ｑ２〜Ｑ５は独立に、
【化８】
2009527559.tif 000027
からなる群より選択され；
ｑ２は０〜４であり、ｑ２が０を超える場合、Ｅはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスファトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択され；
Ｍは、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｙ、Ｙ−９０、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ａｓ、およびＡｓ−２１１からなる群より選択される］を形成する、請求項１に記載の結合体。
【請求項２５】
前記金属配位錯体がレソルシノール誘導体を含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の結合体および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項２７】
癌の診断で使用するための請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
癌の治療で使用するための請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
レソルシノール、チオレソルシノール、またはジチオレソルシノール誘導体を有する金属配位部分、反応性求電子物質、脱保護用酸、および緩衝剤を含むキットであって、該金属配位部分が、下記の構造：
【化９】
2009527559.tif 000028
［式中、
Ｚはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは０〜２０であり、ｍが０を超える場合、Ａはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり；
ｑは０〜３であり、ｑが０を超える場合、Ｄはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプト、およびチオからなる群より選択され；
Ｑ２〜Ｑ４は独立に、
【化１０】
2009527559.tif 000029
からなる群より選択され；
ｑ２は０〜４であり、ｑ２が０を超える場合、Ｅはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスフェートのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択される］；あるいは
【化１１】
2009527559.tif 000030
［式中、
Ｚはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは０〜１２であり、ｍが０を超える場合、Ａはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり；
ｑは０〜３であり、ｑが０を超える場合、Ｄはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプト、およびチオからなる群より選択され；
Ｑ２〜Ｑ５は独立に、
【化１２】
2009527559.tif 000031
からなる群より選択され；
ｑ２は０〜４であり、ｑ２が０を超える場合、Ｅはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスファトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択される］の１つを含むキット。
【請求項３０】
前記緩衝剤が、シトラート、ホスファートおよびボラートからなる群より選択される、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
前記反応性求電子物質が、活性尿素、活性エステル、および活性ハロゲン化アルキルからなる群より選択される、請求項２９または３０に記載のキット。
【請求項３２】
前記金属配位部分、前記反応性求電子物質、前記脱保護用酸、および前記緩衝剤が単位投薬形態である、請求項２９から３１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３３】
さらに、放射性金属の溶液を含む、請求項２９から３２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３４】
前記放射性金属が、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｙ、Ｙ−９０、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ａｓ、およびＡｓ−２１１からなる群より選択される、請求項３３に記載のキット。
【請求項３５】
前記金属配位部分がレソルシノール誘導体を含む、請求項３４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景）
本発明は、一般に金属含有医薬用診断剤または治療剤として使用するための金属キレート形成性結合体（conjugate）に関する。
【０００２】
金属含有医薬用診断剤および治療剤は、生物学および医学研究、ならびに診断および治療手法において、増加の一途をたどる用途がある。一般に、これらの作用剤は、対象に導入されたとき、選択された特定の器官、組織、または骨格構造に局在する放射性同位体または常磁性金属を含有する。手法の目的が診断である場合、放射性同位体、常磁性または放射線不透過性金属のｉｎ  ｖｉｖｏ分布を示す画像は、金属錯体の選択金属および置換パターンに応じて、単光子放出、磁気共鳴、およびｘ線を含めて、様々な手段によって作成することができる。検出された放射性同位体、常磁性または放射線不透過性金属の分布および対応する相対強度は、標的組織によって占有される空間を示すだけでなく、受容体、抗原、異常、病理学的状態などの存在も示すことができる。手法の目的が治療である場合、作用剤は、通常は放射性同位体を含み、この放射性物質によって、用量の放射線が局所部位に送達される。
【０００３】
関心のある標的器官または組織および所望の診断または治療手法に応じて、一連の金属含有医薬用作用剤を使用することができる。よくある１つの形は、放射性または常磁性の金属、結合体が特定の器官または組織部位を標的とするための担体物質、および金属と担体を化学結合させるための結合を含む結合体である。このような結合体では、金属は、通常は配位錯体の形で、より典型的には大環状キレートとして結合体と結合する。例えば、Liu、特許文献１を参照のこと。
【０００４】
特許文献２で、Tweedleらは、ランタニド元素の常磁性イオンと大環状キレート形成剤の非イオン性錯体を利用して、哺乳類の組織を画像化する方法を開示している。しかし、非イオン性錯体は、アニオン性錯体より不安定である（すなわち、アニオン性錯体は、カチオン性金属とアニオン性リガンドの静電的相互作用がより強い傾向がある）。
【０００５】
配位を補助するためにヒドロキシベンジル基を有する金属配位部分を利用する金属含有薬剤はよく知られており、例えばＨＢＥＤが挙げられる。フェノール性酸素は、オルトの位置関係に存在するアミノメチル部分と協調して、多くの金属にとって良好なキレート形成基を提供することが十分実証されている。しかし、これらの化合物の全体的な毒性を低減するため、金属に対してより高い親和性を示す金属配位基を作製する必要性は、依然として重要である。Martellらは、関連するキレートおよび金属結合部分に関して一般的説明を開示し、Cacherisら、毒性を制御するため外因性金属対内因性金属に対するキレートの選択性の重要性を記述している。（非特許文献１、ならびに非特許文献２参照のこと）。
【特許文献１】米国特許第６，９１６，４６０号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１４３，２７４号明細書
【非特許文献１】A. MartellおよびR. Smith、CriticalStability Constants、第１巻: Amino Acides, Plenum Press（１９７４年）
【非特許文献２】W. Cacherisら、「The RelationshipBetween Thermodynamics and the Toxicity of Gadnollnium Complexes」、MagneticResonance Imaging、８巻（４号）（１９９０年）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明のいくつかの態様の中には、診断および治療手法で使用するための結合体の提供がある。有利には、このような結合体は、非標的組織への非特異的結合のリスクを低減して、特定の器官、組織、または骨格構造内に蓄積する傾向があり、それによって、望むなら、結合体が特定の病状を標的とすることが可能になる。さらに、これらの結合体は比較的低温で形成することができ、それによって結合体を生体組織または器官へ標的化させるための担体が錯体化反応中で破壊される確率を低減する。
【０００７】
したがって、簡潔に言えば本発明は、結合体を対象とし、結合体は、結合体を生体組織または器官へ標的化させるための１つまたは複数の担体、金属配位部分、および金属配位部分と担体を化学結合させるためのリンカーを含み、金属配位部分は、レソルシノール、チオレソルシノール、またはジチオレソルシノール誘導体を含み、それを介してリンカーに結合している。
【０００８】
本発明はさらに、結合体を対象とし、結合体は、結合体を生体組織または器官へ標的化させるための１つまたは複数の担体、金属配位部分、金属配位部分によって錯体を形成している金属、および金属配位部分と担体を化学結合させるためのリンカーを含み、金属配位部分は、レソルシノール、チオレソルシノール、またはジチオレソルシノール誘導体を含み、それを介してリンカーに結合している。
【０００９】
本発明はさらに、診断または治療方法に関する。本方法は、結合体を対象に投与することを含み、結合体は、結合体を生体組織または器官へ標的化させるための１つまたは複数の担体、金属配位部分、金属配位部分によって錯体を形成している放射性、常磁性、または放射線不透過性金属、および金属配位部分と担体を化学結合させるためのリンカーを含み、金属配位部分は、レソルシノール、チオレソルシノール、またはジチオレソルシノール誘導体を含み、それを介してリンカーに結合している。
【００１０】
本発明はさらに、金属含有薬剤を調製するキットに関する。本キットは、診断または治療方法で使用するための結合体を含み、結合体は、結合体を生体組織または器官へ標的化させるための１つまたは複数の担体、金属配位部分、金属配位部分によって錯体を形成している金属、および金属配位部分と担体を化学結合させるためのリンカーを含み、金属配位部分は、レソルシノール、チオレソルシノール、またはジチオレソルシノール誘導体を含み、それを介してリンカーに結合している。
【００１１】
本発明の他の態様は、ある程度明らかであり、一部を以下に示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（種々の実施形態の詳細な説明）
本発明は、診断もしくは治療用の金属含有薬剤、または磁気共鳴イメージング造影剤で使用するための、金属と配位錯体を速やかに形成することができる結合体を提供する。結合体は、組織型、器官、または生物学的に発現された他の組成物もしくは受容体にｉｎ  ｖｉｖｏで結合する、生体分子と呼ばれることもある生体指向性担体（ｂｉｏ−ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ  ｃａｒｒｉｅｒ）に金属イオンを結合させるための２官能性キレート剤（ＢＦＣ）としても機能することができる。本発明の金属を含有する標的特異性薬剤は、磁気共鳴イメージングもしくはシンチグラフィーによる疾患診断、または全身放射線療法による疾患治療において有用である。
【００１３】
一般に、本発明の結合体は、生体指向性担体、およびリンカーを介して間接的に共有結合している金属配位部分を含み、リンカーは、レソルシノール、チオレソルシノール、またはジチオレソルシノール誘導体（（（ジ）チオ）レソルシノールと総称されることもある）を介して金属配位部分に化学結合している。したがって、本発明の（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体は、一般式：
【００１４】
【化１３】
2009527559.tif 000002
【００１５】
を有し、式中、Ｚはそれぞれ独立に、酸素原子または硫黄原子である。
【００１６】
特定の理論に拘束されないが、金属キレート剤の結合点の炭素に対してオルトである２つの位置における、（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体のヒドロキシル基および／またはチオール基の配向（下記の式（Ａ）を参照のこと）によって、金属にとってより強力な配位環境が提供されると考えられる。例えば、イットリウム−酸素配位結合は極めて不安定であることが知られている。したがって、溶液中で、この結合は急速に開裂および再形成を行っている。第２の位置的に等価なフェノール性酸素（レソルシノール誘導体の場合）が利用できるので、酸素−金属結合の急速な再形成が可能になる。したがって、この第２の酸素は、外部の競合に対する分子内の競合的結合事象をもたらし、放射性同位体−錯体の脱錯体化および分解を起こすことがある。同様に、多くの金属はチオール基と安定な配位結合を形成するので、ヒドロキシル基の一方または両方をチオール基で置換することができる。
【００１７】
リンカーは、利用可能な任意の位置で（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体に結合することができる。本明細書で「金属キレート剤」と呼ぶ金属配位部分の残りの部分は、ＺＨ基によって置換されている両方の炭素原子に対してオルトである炭素原子で（（ジ）チオ）レソルシノール環に結合している。したがって、生体指向性担体、リンカー、および（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体を含む金属配位部分を含む本発明の結合体は、概略的には式（Ａ）：
【００１８】
【化１４】
2009527559.tif 000003
【００１９】
に対応し、式中、
Ｌは、金属配位部分を生体指向性担体に直接的にまたは間接的に共有結合させ、
Ｚはそれぞれ独立に、酸素または硫黄である。
【００２０】
式（Ａ）は単一の生体指向性担体しか示していないが、結合体は、複数の生体指向性担体を含むことができ、それぞれリンカーＬを介して金属配位部分に結合していることが意図される。このリンカーは、より詳細に下記に説明するように、単一の共有結合からいくつかの生体指向性担体との結合を有する炭水化物基に及ぶことがある。結合部分は、生体指向性担体標的に対する効力、生体内分布、体内からの排泄経路、および薬物の物質または生成物の安定性など、金属含有薬剤の特性に直接影響を与えるために使用される。
【００２１】
診断または治療手法で使用する前に、式Ａに対応する結合体は、金属と錯体を形成して、本発明の金属含有医薬用診断剤または治療剤を形成する。
【００２２】
生体指向性担体
上記の通り、本発明の結合体は、結合体を所望の組織、器官、受容体、または生物学的に発現された他の組成物標的に誘導する生体分子としても知られている、１つまたは複数の生体指向性担体を含む。理想的には、担体は標的とする器官または組織部位に対して選択的または特異的である。
【００２３】
典型的な生体指向性担体としては、ホルモン、アミノ酸、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸、酵素、炭水化物、糖模倣物（glycomimetic）、脂質、アルブミン、モノおよびポリクローナル抗体、受容体、シクロデキストリンなどの封入化合物、ならびに受容体結合分子、例えばαｖβ３が挙げられる。担体の具体例としては、乳房および前立腺病変の治療用のステロイドホルモン；神経内分泌腫瘍の治療用のソマトスタチン、ボンベシン、ＣＣＫ、およびニューロテンシン受容体結合分子；肺癌の治療用のＣＣＫ受容体結合分子；結腸直腸癌の治療用のＳＴ受容体および癌胎児性抗原（ＣＥＡ）結合分子；悪性黒色腫の治療用のジヒドロキシインドールカルボン酸（dihyroxyindolecarboxylic acid）および他のメラニン産生生合成中間体；血管性疾患の治療用のインテグリン受容体およびアテローム硬化性プラーク（atheroscleroticplaque）結合分子；ならびに脳病変の治療用のアミロイド斑結合分子が挙げられる。生体指向性担体としては例えば、ポリアミノ酸、ポリオール、ポリアミン、ポリ酸、オリゴヌクレオチド、アルボロール（arborol）、デンドリマー、およびアプタマーなどの合成ポリマーも挙げられる。
【００２４】
一実施形態では、生体指向性担体は、アミド、エーテル、抗体（例えば、ＮｅｕｔｒｏＳｐｅｃｔ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、タンパク質（例えば、ＴＣＩＩ、ＨＳＡ、アネキシン、およびＨｂ）、ペプチド（例えば、オクトレオチド、ボンベシン、ニューロテンシン、およびアンジオテンシン）、窒素を含む単純な炭水化物もしくは複合炭水化物（例えば、グルコサミンおよびグルコース）、窒素含有ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、Ｈ、およびＫ）、窒素含有ホルモン（例えば、エストラジオール、プロゲステロン、およびテストステロン）、窒素含有有効薬剤（例えば、セレコキシブまたは他の窒素含有ＮＳＡＩＤＳ、ＡＭＤ３１００、ＣＸＣＲ４、およびＣＣＲ５アンタゴニスト）、または窒素含有ステロイドのうちから選択される。この実施形態の一例では、生体分子は、イミダゾール、トリアゾール、ペプチド、窒素置換された単純な炭水化物または複合炭水化物、窒素置換ビタミン、および窒素置換低分子のうちから選択される。別の例では、生体分子は、イミダゾール、トリアゾール、ペプチドのＮ末端、窒素置換された単純な炭水化物または複合炭水化物、または窒素置換ビタミンである。
【００２５】
別の実施形態では、生体指向性担体を反応性（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体に添加する。例えば、リンカーは、イミダゾール−カルボニルもしくはトリアゾール−カルボニル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、または置換反応性の（substitutionally-reactive）部分を有する錯体を提供する他のよく使用される脱離基（例えば、PearsonおよびRoush、Handbookof Reacgents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting GroupsまたはBodansky、PeptideChemistry: A Practical Textbookを参照のこと）から選択することができる。新しく尿素またはアミド結合を形成する求核性部分を有する生体指向性担体を添加することによって、トリアゾール、イミダゾール、または反応性エステルを置換することができる。
【００２６】
特定の標的組織、器官受容体、または他の生物学的に発現された組成物に対する特異性を増加させるために、複数の生体指向性担体を利用することができる。このような場合、生体指向性担体は、同じでも異なってもよい。例えば、単一の結合体は、所望の抗原またはハプテンを対象とする複数の抗体または抗体断片を有することができる。通常は、結合体で使用される抗体は、所望の抗原またはハプテンを対象とするモノクローナル抗体または抗体断片である。したがって、例えば結合体は、所望のエピトープに対して特異性を有する２つ以上のモノクローナル抗体を含むことができ、それによって所望の部位で結合体の濃度が上昇する。同様にかつ独立に、結合体は、２つ以上の異なる生体指向性担体を含むことができ、それぞれ、同じ標的組織または器官の異なる部位を標的としている。このように複数の生体指向性担体を利用することによって、結合体が、標的組織または器官のいくつかの領域で濃縮し、治療的処置の有効性が潜在的に高められることは有利である。さらに、結合体は、所望の治療および／または診断結果を最適に実現する、結合体を標的組織または器官で濃縮するように設計された生体指向性担体を一定の割合で有することができる。
【００２７】
リンカー
上記の通り、生体指向性担体は、リンカーＬを介して金属配位部分の（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体に共有結合している。リンカーは、好ましくは（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体のヒドロキシル基および／またはチオール基にメタである位置に結合しているが、本発明では、（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体のヒドロキシル基および／またはチオール基に対してオルトである位置のいずれかに結合していることが意図される。
【００２８】
さらに、選択されたリンカーは、結合体の特定の器官、組織、または骨格構造における蓄積に干渉すべきでない。場合によっては、リンカーは、本発明の結合体の特定の器官、組織、または骨格構造における蓄積を補助し、非標的組織への非特異的結合のリスクを低減することができる。
【００２９】
リンカーを、複数の生体指向性担体に結合し、かつ／または結合体の生体内分布に影響するように修飾または合成することができる。例えば、リンカーは、Ｃ４〜Ｃ２０炭水化物部分を含むことができ、この炭水化物部分には、エーテル結合を介して１つまたは複数の生体指向性担体に結合する能力がある。さらに、炭水化物部分によって、結合体の水溶性が高まり、それによって生体内分布が影響される。
【００３０】
一実施形態では、Ｌは、Ｃ１〜１０アルキレン、酸素、硫黄、ケト（−Ｃ（Ｏ）−）、アミノ（−ＮＨ−）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）、チオ尿素（−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−）、エステル（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）、ポリオキソ（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−）、ポリヒドロキシ（例えば、炭水化物）、およびペプチドからなる群より選択され、このアルキレン、アミノ、アミド、尿素、およびチオ尿素基は、アリール、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜７アルコキシアルキルで場合によって置換されている。この実施形態の一例では、Ｌは、Ｃ１〜１０アルキレン、酸素、硫黄、ケト、アミノ、アミド、チオ尿素、エステル、Ｃ４〜Ｃ２０炭水化物からなる群より選択され、このアルキレン、アミノ、アミド、およびチオ尿素基は、アリール、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜７アルコキシアルキルで場合によって置換されている。別の例としては、Ｌは、より限定的な群から選択することができ、例えば、アミド、チオ尿素、単糖類（例えば、ヘキソースおよびペントース）、および二糖類（例えば、スクロース）であってよい。この実施形態の一代替例では、Ｌは、尿素結合以外を含む。
【００３１】
金属
ｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの診断手法で検出することができ、または疾患の治療的処置で有用である任意の金属を、この結合体内の金属として使用することができる。特に、ヒトもしくは動物の体内でまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断検査で診断結果または治療応答をもたらすことができる任意の放射性金属イオンまたは常磁性金属イオンを使用することができる。意図する目的に基づいて適切な金属を選択することは、当業者に公知である。一実施形態では、金属は、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｙ、Ｙ−９０、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ａｓ、およびＡｓ−２１１からなる群より選択される。例えば、金属は、Ｙ−９０、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｃｕ−６４、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、およびＬｕ−１７７からなる群より選択することができる。別の例としては、金属は、より限定的な群から選択することができ、例えばＹ−９０、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８６、Ｃｕ−６４、Ｇａ−６７、およびＬｕ−１７７、またはＹ−９０、Ｉｎ−１１１、およびＴｃ−９９ｍであってよい。別の実施形態では、イットリウムおよびインジウムなど、酸素と不安定な結合を形成する金属が、（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体を有する金属配位部分に適した金属である。
【００３２】
金属配位部分
金属配位部分は、１つまたは複数の金属を生理的条件下で錯化（「配位」とも呼ばれる）するために使用される（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体を有する任意の部分であり得る。好ましくは、金属配位部分は、金属と共に熱力学的および動力学的に安定な錯体を形成して、錯体を生理的条件下でインタクトで維持する。そうでない場合、配位金属の全身放出が起こる可能性がある。
【００３３】
考察を容易にするため、金属配位部分は、（ａ）金属キレート剤および（ｂ）（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体の２成分からなるとみなすことができる。必須ではないが、（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体のヒドロキシル基またはチオール基をそれぞれ構成する酸素原子または硫黄原子が、金属の錯体化に関与することができる。言い換えれば、金属配位部分は、（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体のヒドロキシル基またはチオール基が関与してか、または関与せずに金属を錯化することができる。（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体のヒドロキシル基またはチオール基の関与は、選択された金属キレート剤および特定の金属の性質に依存する。一実施形態では、金属配位部分は、式（Ｂ）：
【００３４】
【化１５】
2009527559.tif 000004
【００３５】
に対応し、式中、Ｚはそれぞれ独立に、酸素または硫黄である。
【００３６】
一般に、金属配位部分は、非環式または環式とすることができる。例えば、金属配位部分としては、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＤＣＴＡ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、またはそれらの類似体もしくは同族体などのポリカルボン酸が挙げられる。しかし、生理的条件下でより高い安定性を提供するために、大員環、例えばトリアザおよびテトラアザ大員環が、一般に好ましい。いくつかの実施形態では、大環状金属配位部分は、サイクレン（cyclen）またはタクン（tacn）である。
【００３７】
一実施形態では、金属配位部分は、置換ヘテロ環を含み、ここでヘテロ原子は窒素である。通常は、ヘテロ環は、約９〜約１５個の原子を含み、これらの環原子の少なくとも３個は窒素である。この実施形態の一例では、ヘテロ環は、３〜５個の環窒素原子を含み、これらの環窒素原子の少なくとも１個は置換されている。これらの実施形態では、環炭素原子は、場合によって置換されている。このような１つの大員環は、式（１）：
【００３８】
【化１６】
2009527559.tif 000005
【００３９】
に対応し、式中、
Ｚはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは０〜２０であり、ｍが０を超える場合、Ａはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト（sulfato）、スルフィト(sulfito)、ホスファト(phosphato)、ホスフィト(phosphito)、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり；
ｑは０〜３であり、ｑが０を超える場合、Ｄはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、アリール、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され；
Ｑ２〜Ｑ４は独立に、
【００４０】
【化１７】
2009527559.tif 000006
【００４１】
からなる群より選択され；
ｑ２は０〜４であり、ｑ２が０を超える場合、Ｅはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファト、およびホスファトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択される。
【００４２】
式（１）の金属配位部分では、置換基Ｄが存在する場合それは独立に、置換可能なフェニル環炭素原子のいずれかに結合している。一実施形態では、Ｄはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、アリール、またはＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、およびホスファートのうちの１つもしくは複数で場合によって置換されているＣ１〜８アルキルである。より典型的には、Ｄはそれぞれ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、またはヒドロキシルである。
【００４３】
さらに、式（１）の金属配位部分では、置換基Ｅが存在する場合それは独立に、置換可能なフェニル環炭素原子のいずれかに結合している。一実施形態では、Ｅはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、アリール、またはＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、およびホスファトのうちの１つもしくは複数で場合によって置換されているＣ１〜８アルキルである。より典型的には、Ｅはそれぞれ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、またはヒドロキシルである。
【００４４】
通常は、式（１）の金属配位部分では、Ｘ１〜Ｘ４は独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、またはヒドロキシルで場合によって置換されているメチレンである。
【００４５】
式（１）の金属配位部分の別の実施形態では、ｑ２は０である。したがって、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は独立に、
【００４６】
【化１８】
2009527559.tif 000007
【００４７】
からなる群より選択される。
【００４８】
金属配位部分が式（１）に対応し、ｍが０を超える場合、一般にＡはそれぞれ、安定性および生体内分布にポジティブに影響する置換基であることが好ましい。Ａは存在する場合、それぞれ独立に、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、またはチオ置換基で置換されていることがある。さらに、Ａがアリールまたはアルキルである場合、これらはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプト、およびチオで場合によって置換されているアリールまたはＣ１〜２０アルキル部分で場合によって置換されていてもよい。
【００４９】
さらに、式（１）の金属配位部分では、置換基Ａが存在する場合それは、環炭素原子のいずれかに結合している。さらに、環炭素原子はそれぞれ、１つまたは２つの置換基Ａで置換されていてもよく、したがって可能な置換基Ａの数は環炭素原子の数によって変わる。少なくとも１つの置換基Ａを有する式（１）の金属配位部分の一実施形態では、Ａはそれぞれ独立に、１つまたは複数のアリール、ケト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜２０アルキル、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、オキシ、およびチオで場合によって置換されているアリールまたはＣ１〜８アルキルである。例えば、Ａはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、ケト、アミド、およびオキシで場合によって置換されているアリールまたはＣ１〜６アルキルであり得る。別の例としては、Ａはそれぞれ、メチルであり得る。
【００５０】
一般に、ｎの値が増大するにつれて、大員環のサイズが増大する。このようにして、大員環のサイズを、配位される金属のサイズおよび配位能力に一致するように調節することができる。
【００５１】
式（１）の金属配位部分としては例えば、
【００５２】
【化１９】
2009527559.tif 000008
【００５３】
が挙げられる。
【００５４】
ヘテロ環を含む金属配位部分に加えて、金属配位部分は、代替的に炭素原子および窒素原子の置換鎖を含むことができる。本明細書では、窒素および炭素の鎖は、「バックボーン」または「原子鎖」と呼ばれることがある。通常は、原子鎖は、約４〜約１０個の原子を含み、前記原子の少なくとも２個は窒素である。好ましくは、原子鎖は２〜４個の窒素原子を含み、この鎖の窒素原子の少なくとも１つは置換されている。バックボーンの炭素原子は、場合によって置換されている。通常は、バックボーンの窒素原子は互いに、２個の炭素原子によって隔てられている。この実施形態では、金属配位部分は、通常次式（２）：
【００５５】
【化２０】
2009527559.tif 000009
【００５６】
を有し、式中
Ｚはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは０〜１２であり、ｍが０を超える場合、Ａはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり；
ｑは０〜３であり、ｑが０を超える場合、Ｄはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、アリール、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され；
Ｑ２〜Ｑ５は独立に、
【００５７】
【化２１】
2009527559.tif 000010
【００５８】
からなる群より選択され；
ｑ２は０〜４であり、ｑ２が０を超える場合、Ｅはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、ホスフィト、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト（phospito）、スルファト、およびホスファトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択される。
【００５９】
式（２）の金属配位部分では、置換基Ｄが存在する場合それは独立に、置換可能なフェニル環炭素原子のいずれかに結合している。一実施形態では、Ｄはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、アリール、またはＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、およびホスファートのうちの１つもしくは複数で場合によって置換されているＣ１〜８アルキルである。より典型的には、Ｄはそれぞれ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、またはヒドロキシルである。
【００６０】
さらに、式（２）の金属配位部分では、置換基Ｅが存在する場合それは独立に、置換可能なフェニル環炭素原子のいずれかに結合している。一実施形態では、Ｅはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、アリール、またはＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、およびホスファトのうちの１つもしくは複数で場合によって置換されているＣ１〜８アルキルである。より典型的には、Ｅはそれぞれ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、またはヒドロキシルである。
【００６１】
通常は、式（２）の金属配位部分では、Ｘ１〜Ｘ４は独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、またはヒドロキシルで場合によって置換されているメチレンである。
【００６２】
式（２）の金属配位部分の別の実施形態では、ｑ２は０である。したがって、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５は独立に、
【００６３】
【化２２】
2009527559.tif 000011
【００６４】
からなる群より選択される。
【００６５】
金属配位部分が式（２）に対応し、ｍが０を超える場合、一般にＡはそれぞれ、安定性および生体内分布にポジティブに影響する置換基であることが好ましい。Ａは存在する場合、それぞれ独立に、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、またはチオ置換基で置換されていることがある。さらに、Ａがアリールまたはアルキルである場合、これらはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプト、およびチオで場合によって置換されているアリールまたはＣ１〜２０アルキル部分で場合によって置換されていてもよい。
【００６６】
さらに、式（２）の金属配位部分では、置換基Ａが存在する場合それは、バックボーンの炭素原子のいずれかに結合している。さらに、バックボーンの炭素原子はそれぞれ、１つまたは２つの置換基Ａで置換されていてもよく、したがって可能な置換基Ａの数は炭素原子の数によって変わる。少なくとも１つの置換基Ａを有する式（２）の金属配位部分の一実施形態では、Ａはそれぞれ独立に、１つまたは複数のアリール、ケト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜２０アルキル、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、オキシ、およびチオで場合によって置換されているアリールまたはＣ１〜８アルキルである。例えば、Ａはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、ケト、アミド、およびオキシで場合によって置換されているアリールまたはＣ１〜６アルキルであり得る。別の例としては、Ａはそれぞれ、メチルであり得る。
【００６７】
一般に、ｎの値が増大するにつれて、原子鎖の長さが増大する。このようにして、バックボーンの長さを、配位される金属のサイズおよび配位能力に一致するように調節することができる。
【００６８】
上記の実施形態のいずれの場合も、金属配位部分は、金属Ｍと錯体を形成して、それによって金属錯体を形成することができる。
【００６９】
金属配位部分がヘテロ環であり、金属Ｍと錯体を形成する一実施形態では、錯体は、次式（３）：
【００７０】
【化２３】
2009527559.tif 000012
【００７１】
を有し、式中
Ｚはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは０〜２０であり、ｍが０を超える場合、Ａはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり；
ｑは０〜３であり、ｑが０を超える場合、Ｄはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、アリール、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、この置換基は、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され；
Ｑ２〜Ｑ４は独立に、
【００７２】
【化２４】
2009527559.tif 000013
【００７３】
からなる群より選択され；
ｑ２は０〜４であり、ｑ２が０を超える場合、Ｅはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、ホスフィト、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスファートのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択され；
Ｍは、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｙ、Ｙ−９０、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ａｓ、およびＡｓ−２１１からなる群より選択される。
【００７４】
式（３）に示されていないが、（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体のヒドロキシル基またはチオール基は独立に、金属の配位に関与することができる。したがって、いくつかの実施形態では、ヒドロキシル基もチオール基も、直接的には金属の配位に関与しないが、他の実施形態では、ヒドロキシル基またはチオール基の一方または両方が金属の配位に関与する。選択された金属および選択された特定の金属配位部分の両方の性質によって、（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体のヒドロキシル基またはチオール基が金属の配位に関与するかどうかが決まる。さらに、金属配位部分がレソルシノール誘導体を含む場合、両方の酸素原子は、平衡が存在するため、次から次へと金属の結合に関与している。しかし、両方のヒドロキシル酸素が同時に同じ金属には結合しない。
【００７５】
あるいは、金属配位部分が原子鎖を含み、金属Ｍと錯体を形成する一実施形態では、錯体は、次式（４）：
【００７６】
【化２５】
2009527559.tif 000014
【００７７】
を有し、式中、
Ｚはそれぞれ独立に、酸素または硫黄であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは０〜１２であり、ｍが０を超える場合、Ａはそれぞれ、１つまたは複数のアリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、またはチオによって場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルまたはアリールであり；
ｑは０〜３であり、ｑが０を超える場合、Ｄはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、アリール、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、およびホスフィトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立に、場合によって置換されているメチレンであり、置換基は、アリール、Ｃ１〜２０アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、メルカプト、およびチオからなる群より選択され；
Ｑ２〜Ｑ５は独立に、
【００７８】
【化２６】
2009527559.tif 000015
【００７９】
からなる群より選択され；
ｑ２は０〜４であり、ｑ２が０を超える場合、Ｅはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ホスファト、エーテル、Ｃ４〜２０炭水化物、ならびにＣ１〜２０アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスピト、スルファト、およびホスファトのうちの１つまたは複数で場合によって置換されているＣ１〜２０アルキルからなる群より選択され；
Ｍは、Ｌｕ、Ｌｕ−１７７、Ｙ、Ｙ−９０、Ｉｎ、Ｉｎ−１１１、Ｔｃ、Ｔｃ＝Ｏ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９９ｍ＝Ｏ、Ｒｅ、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ＝Ｏ、Ｒｅ−１８６＝Ｏ、Ｒｅ−１８８＝Ｏ、Ｇａ、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｃｕ、Ｃｕ−６２、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｇｄ、Ｇｄ−１５３、Ｄｙ、Ｄｙ−１６５、Ｄｙ−１６６、Ｈｏ、Ｈｏ−１６６、Ｅｕ、Ｅｕ−１６９、Ｓｍ、Ｓｍ−１５３、Ｐｄ、Ｐｄ−１０３、Ｐｍ、Ｐｍ−１４９、Ｔｍ、Ｔｍ−１７０、Ｂｉ、Ｂｉ−２１２、Ａｓ、およびＡｓ−２１１からなる群より選択される。
【００８０】
式（４）に示されていないが、（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体のヒドロキシル基および／またはチオール基は独立に、金属の配位に関与することができる。したがって、いくつかの実施形態では、単一の（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体のヒドロキシル基またはチオール基の一方が、直接に金属の配位に関与し、他の実施形態では、ヒドロキシル基またはチオール基の他方が、金属の配位に関与する。別の実施形態では、両方の基が次から次へ関与する。例えば、
【００８１】
【化２７】
2009527559.tif 000016
【００８２】
式中、２個の酸素原子は、Ｍ−Ｏの開裂および再形成のため、相互変換する（ａ、ｂ、およびｃの文字は、２個の酸素原子間の相互変換をよりよく示すために記載する）。
【００８３】
選択された金属および選択された特定の金属配位部分の両方の性質によって、（（ジ）チオ）レソルシノール誘導体のヒドロキシル基またはチオール基が金属の配位に関与するかどうかが決まる。さらに、金属配位部分がレソルシノール誘導体を含む場合、両方の酸素原子は、平衡が存在するため、次から次へと金属の結合に関与している。しかし、両方のヒドロキシル酸素が同時に同じ金属には結合しない。
【００８４】
好ましい錯体が式（３）または式（４）に対応するかどうかは、通常は配位のために選択された特定の金属に依存する。例えば、イットリウムおよびランタニドの場合、式（３）に対応する錯体が好ましい。式（３）は、鉄、銅、およびマンガンの場合にも好ましく、式（４）は、残りの遷移金属に好ましい錯体である。任意の特定の金属に好ましい錯体は、内因性イオンとの金属交換反応（transmetallation）の可能性と関係がある。したがって、式（３）は、イットリウム、ランタニド、およびガリウムが挙げられるが、これらに限定されない高い交換金属の場合、より高い安定性をもたらす。内因性イオンとの金属交換反応は、通常の遷移金属に大きな懸念をもたらさない。
【００８５】
三次元の空隙を有する大環状金属配位部分は、安定性の高い金属錯体を形成することが多い。これらの錯体は、金属サイズおよび配位化学、ならびに錯体を形成していない形の予め組織化された立体配座を採用し、金属錯化を容易にする能力に基づいて、特定の金属イオンに対して選択性を示すことが多い。適切な大環状金属配位部分および金属の選択は、当業者に周知である。
【００８６】
さらに、ｎの好ましい値、したがって金属配位部分のサイズまたは長さは、配位される特定の金属に依存する。イットリウムおよびランタニドの場合、例えばｎは好ましくは１である。遷移金属の場合、ｎは通常は０または１である。マンガンおよびテクネチウムの場合、ｎは、Ｘ１〜Ｘ４の値に応じて０、１、または２である。
【００８７】
一般合成
（（ジ）チオ）レソルシノールを有する金属配位部分を調製するための一般合成を下記に示す。
【００８８】
【化２８】
2009527559.tif 000017
【００８９】
この場合、金属キレート剤のアミン部分はサイクレンであり、補助的な配位部分はカルボキシメチル基であり、レソルシノール結合部分は、尿素結合を介して生体指向性担体（上記のスキームの「Ｒ」として表す）に結合している。
【００９０】
金属含有薬学的組成物
本発明の金属含有薬学的組成物は、金属と錯体を形成し、薬学的に受容可能な担体中に分散している結合体を含む。当技術分野で賦形剤、ビヒクル、補助剤（auxiliary）、アジュバント、または希釈剤としても知られている薬学的に受容可能な担体は、通常は薬剤として不活性であり、適切な粘稠性を付与し、または組成物に形成し、結合体の治療または診断の有効性を低減しない物質である。担体は、一般に、哺乳類、特にヒトに投与したとき許容しがたい有害反応、アレルギー反応、または他の不都合な反応を起こさない場合「薬学的または薬理学的に受容可能である」とみなされる。
【００９１】
薬学的に受容可能な担体の選択は、一部には投与経路にも応じる。一般に、本発明の金属含有薬学的組成物は、標的組織がその投与経路を介して利用できる限り、いずれの投与経路向けに製剤することができる。例えば、適切な投与経路としては、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、眼窩内、関節内、脊髄内、腹腔内、または胸骨内）、局所（経鼻、経皮、眼内）、膀胱内、髄腔内、経腸、経肺、リンパ内、体腔内、経腟、経尿道、皮内、経耳、乳房内、口腔内、正所性、気管内、病巣内、経皮、内視鏡的、経粘膜、舌下、および腸管内投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
本発明の組成物で使用するための薬学的に受容可能な担体は、当業者に周知であり、いくつかの要因：使用する特定の結合体、ならびにその濃度、安定性、および意図するバイオアベイラビリティ；本組成物を用いて治療または診断される疾患、障害、または病態；対象者、その年齢、サイズ、および全身状態；ならびに投与経路に基づいて選択される。適切な薬学的に受容可能な非水性極性溶媒としては、アルコール（例えば、α−グリセロールホルマール、β−グリセロールホルマール、１，３−ブチレングリコール；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、アミレン水和物、ベンジルアルコール、グリセリン（グリセロール）、グリコール、ヘキシレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、またはステアリルアルコールなどの２〜３０個の炭素原子を有する脂肪族もしくは芳香族アルコール、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）などの脂肪アルコールの脂肪酸エステル、ソルビタン、スクロース、およびコレステロール）；アミド（例えば、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、安息香酸ベンジル（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド、Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−ラクトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アミド、２−ピロリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、またはポリビニルピロリドン）；エステル（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリジノン、モノアセチン、ジアセチン、およびトリアセチンなどの酢酸エステル、カプリル酸エチルもしくはオクタン酸エチルなどの脂肪族もしくは芳香族エステル、オレイン酸アルキル、安息香酸ベンジル、酢酸ベンジル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クエン酸もしくは酒石酸モノ、ジ、もしくはトリグリセリルなどのグリセリンのエステル、安息香酸エチル、酢酸エチル、炭酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、脂肪酸由来のＰＥＧエステル、モノステアリン酸グリセリン、モノ、ジ、もしくはトリグリセリドなどのグリセリドエステル、ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル、ＰＥＧ−ヒドロキシオレアートおよびＰＥＧ−ヒドロキシステアラートなどの脂肪酸由来のＰＥＧエステル、Ｎ−メチルピロリジノン、プルロニック６０、ポリ（エトキシ化）３０〜６０ソルビトールポリ（オレアート）２〜４、ポリ（オキシエチレン）１５〜２０モノオレアート、ポリ（オキシエチレン）１５〜２０モノ１２−ヒドロキシステアラート、およびポリ（オキシエチレン）１５〜２０モノリシノレアートなどのポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸ポリエステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート、およびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ（登録商標）２０、４０、６０、もしくは８０（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ製、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）などのポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン、ポリオキシル４０水���添加ヒマシ油およびポリオキシエチル化ヒマシ油などのアルキレンオキシ修飾脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ溶液またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ  ４０溶液）、糖脂肪酸エステル（すなわち、単糖（例えば、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、およびキシルロースなどのペントース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、およびソルボースなどのヘキソース、トリオース、テトロース、ヘプトース、ならびにオクトース）、二糖（例えば、スクロース、マルトース、ラクトース、およびトレハロース）、もしくはオリゴ糖、またはそれらの混合物と、Ｃ４〜Ｃ２２脂肪酸（例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸などの飽和脂肪酸、ならびにパルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、およびリノール酸などの不飽和脂肪酸）との縮合生成物）、またはステロイド系エステル）；２〜３０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、または環式エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）；グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；３〜３０個の炭素原子を有するケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；４〜３０個の炭素原子を有する脂肪族、シクロ脂肪族、または芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジオキソラン、ヘキサン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、ｎ−ヘキサン、スルホラン、テトラメチレンスルホン、テトラメチレンスルホキシド、トルエン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはテトラメチレンスルホキシド）；ミネラル、植物、動物、エキス、もしくは合成由来の油（例えば、脂肪族または蝋系炭化水素、芳香族炭化水素、脂肪族および芳香族混合系炭化水素、ならびに精製パラフィン油などの鉱油、アマニ油、キリ油、ベニバナ油、ダイズ油、ヒマシ油、綿実油、グラウンドナッツ（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ）油、ナタネ油、ココナツ油、ヤシ油、オリーブ油、トウモロコシ油、トウモロコシ胚芽油、ゴマ油、杏仁油、および落花生油、ならびにモノ、ジ、もしくはトリグリセリドなどのグリセリドなどの植物油、魚油、海洋性（ｍａｒｉｎｅ）油、鯨油、タラ肝油、ハリバ（ｈａｌｉｖｅｒ）油、スクアレン油、スクアラン油、および鮫肝油などの動物油、オレイン酸油、およびポリオキシエチル化ヒマシ油）；１〜３０個の炭素原子、および場合によっては１つを超えるハロゲン置換基を有するアルキルもしくはアリールハロゲン化物；塩化メチレン；モノエタノールアミン；石油ベンジン；トロラミン；ω−３高度不飽和脂肪酸（例えば、αリノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、またはドコサヘキサエン酸）；１２−ヒドロキシステアリン酸とポリエチレングリコールのポリグリコールエステル（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ−１５、ＢＡＳＦ製、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ポリオキシエチレングリセロール；ラウリン酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム；またはソルビ���ンモノオレアートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明で使用するための薬学的に受容可能な他の溶媒は、当業者に周知であり、下記に特定されている：The Chemotherapy Source Book（Williams & Wilkens Publishing）、TheHandbook of Pharmaceutical Excipients（American Pharmaceutical Association、Washington,D.C.、およびThe Pharmaceutical Society of Great Britain、London、England、１９６８年）、ModernPharmaceutics（G. Bankerら編、第３版）（Marcei Dekker, Inc.、New York、New York、１９９５年）、ThePharmacological Basis of Therapeutics（Goodman & Gilman、McGraw HillPublishing）、Pharmaceutical Dosage Forms（H. Liebermanら編）（Marcel Dekker, Inc.、NewYork、New York、１９８０年）、Remington's Pharmaceutical Sciences（A. Gennaro編、第１９版）（MackPublishing、Easton、PA、１９９５年）、The United States Pharmacopeia 24、The National Formulary19（National Publishing、Philadelphia、PA、２０００年）、A.J. Spiegelら、および「Use ofNonaqueous Solvents in Parenteral Products」、JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES、第５２巻、第１０号、９１７〜９２７頁（１９６３年）。
【００９４】
投与量
本発明の薬学的組成物の投与に関する投与量およびレジメンは、疾患の診断または治療の技術者によって容易に決定することができる。結合体の用量は、レシピエントの年齢、性別、健康、および体重、併用療法がある場合はその種類、治療頻度、および所望の効果の性質に依存することは理解されよう。いずれの投与モードの場合でも、本明細書に記載する有利な効果を実現するのに必要な結合体の実際に送達される量、および投与スケジュールは、一部には結合体のバイオアベイラビリティ、治療または診断される障害、所望の治療または診断用投与量のような要因、および当業者に明らかな他の要因にも依存する。本発明の場合、動物、特にヒトに投与される投与量は、動物において適正な期間にわたって所望の治療または診断応答に影響するのに十分な程度でなければならない。
【００９５】
本発明により提供される放射性標識シンチグラフィー造影剤は、適切な量の放射能を有して提供される。診断用放射性錯体を形成する際に、約０．０１ミリキュリー（ｍＣｉ）／ｍＬ〜１００ｍＣｉ／ｍＬの濃度の放射能を含有する、放射性錯体を溶液中に形成することが一般に好ましい。一般に、投与する単位用量は、約０．０１ｍＣｉ〜約１００ｍＣｉ、好ましくは約１ｍＣｉ〜約３０ｍＣｉの放射能を有する。単位投与量の注射溶液は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍｌである。投与に適した放射性標識結合体の量は、速やかに浄化される結合体が、速やかに浄化されない結合体より高い投与量で投与する必要があり得るという意味で、選択された結合体の分布プロファイルに依存する。ｉｎ  ｖｉｖｏ分布および局在化は、投与の後、適切な時間、通常は非標的組織におけるクリアランス速度に対する標的部位における蓄積速度に応じて、３０分間〜１８０分間、標準的シンチグラフィー技法で追跡することができる。
【００９６】
通常は、Ｉｎ−１１１の診断用投与量は３〜６ｍＣｉであり、典型的なＴｃ−９９ｍの投与量は１０〜３０ｍＣｉである。一般に、放射性薬剤の放射線治療用投与量は、腫瘍、および注射サイクル数に応じて、大きく異なる。例えば、Ｙ−９０の蓄積線量は、約１００〜６００ｍＣｉ（２０〜１５０ｍＣｉ／投与）の範囲であり、Ｌｕ−１７７の蓄積線量は、約２００〜８００ｍＣｉ（５０〜２００ｍＣｉ／投与）の範囲である。
【００９７】
キット
便宜上、本発明の金属含有薬学的組成物を、必要な成分の一部または全部を含有するキットの形で使用者に提供することができる。成分の一部、例えば放射性同位体の貯蔵寿命が、特に組合せの場合に限定されるので、キットの使用は特に好都合である。したがって、キットは、下記の構成要素の１つまたは複数を含むことがある：（ｉ）結合体、（ｉｉ）結合体に配位しているか、または結合体による配位のための金属、（ｉｉｉ）担体溶液、ならびに（ｉｖ）それらの組合せおよび使用のための指示書。金属に応じて、還元剤は、結合体との反応のための金属を調製するのに必要である場合がある。還元剤としては例えば、Ｃｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（ＩＩＩ）、およびＳｎ（ＩＩ）が挙げられる。これらのうち、Ｓｎ（ＩＩ）が特に好ましい。キットの成分は、単位投薬形態（例えば、個別のバイアルにそれぞれの成分）であることが多い。
【００９８】
安定性の理由から、結合体は、乾燥した凍結乾燥状態で提供されることが好ましいことがある。次いで、使用者は、担体または他の溶液を添加することによって、結合体を再構成することができる。
【００９９】
適切な放射性核種の半減期は短いため、使用者にキットを放射性核種なしで提供することが最も都合がよいことが多い。次いで、放射性核種は、手順で求められる場合に別に取り寄せる。あるいは、放射性核種がキットに含まれる場合、キットはおそらく、必要とされる直前に使用者に輸送される。
【０１００】
金属配位部分、生体分子、反応性求電子物質（例えば、活性尿素、活性エステル、活性ハロゲン化アルキル、および酸塩化物）、金属、および脱保護用酸（deproctecting acid）に加えて、本発明のキットは、通常は緩衝剤を含む。緩衝剤としては例えば、シトラート、ホスファートおよびボラートが挙げられる。
【０１０１】
キットは、実施する最終使用者による放射性薬剤合成の容易さ、キット製造の容易さ、キットの貯蔵寿命、または放射性薬剤の安定性および貯蔵寿命を改善するよう意図されていることが多い他の成分を場合によっては含む。本発明のこのような成分としては、凍結乾燥助剤（例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、フィコール、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ））；安定化助剤（例えば、アスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチジン酸、およびイノシトール）；および静菌剤（例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、ならびにメチル、プロピル、およびブチルパラベン）が挙げられる。
【０１０２】
通常は、結合体がキットとして製剤される場合、キットは、活性尿素基を有する保護された金属配位部分、脱保護用酸、緩衝剤、およびＩｎ−１９１、Ｙ−９０、またはＬｕ−１７７などが挙げられるが、これらに限定されない放射性金属の溶液からなる複数のバイアルを含む。実際には、使用者は、金属配位部分を含有するバイアルを取り出し、反応性アミノ（ＮＨ２）基を有する関心のある生体指向性担体の溶液を添加する。結合が完了したら、脱保護用酸を添加して、脱保護を行い、続いて放射性金属を添加する。次いで、混合物を緩衝して、金属キレート剤による放射性金属の錯体化を完了する。
【０１０３】
定義
本明細書に記載する化合物は、不斉中心を有することがある。不斉置換原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミの形態で単離することができる。本発明の化合物のシスおよびトランスの幾何異性体は記載しており、異性体の混合物として、または別々の異性体の形態として単離することができる。特定の立体化学または異性体の形態が、具体的に記載されていない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミの形、およびすべての幾何異性体の形態が意図されている。本発明の化合物を調製するために使用されるすべてのプロセス、およびそこで作製される中間体は、本発明の一部分とみなされる。
【０１０４】
本発明には、本化合物に存在する原子のすべての同位体が含まれる。同位体には、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。
【０１０５】
別段の示唆のない限り、本明細書に記載するアルキル基は、主鎖中に好ましくは１〜８個の炭素原子、および最高２０個の炭素原子を含む低級アルキルである。これらは、直鎖もしく分枝鎖、または環式とすることができ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【０１０６】
本明細書では、用語「アミド」は、置換アミド部分を包含する。この置換基としては、アリールおよびＣ１〜２０アルキルの１つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されず、それぞれ、１つまたは複数のアリール、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜２０アルキル、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプト、およびチオ置換基によって場合によって置換されていてもよい。
【０１０７】
本明細書では、用語「アミノ」は、置換アミノ部分を包含する。この置換基としては、アリールおよびＣ１〜２０アルキルの１つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されず、それぞれ、１つまたは複数のアリール、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜２０アルキル、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプト、およびチオ置換基によって場合によって置換されていてもよい。
【０１０８】
本明細書では、用語「アリール」または「アル」は単独でまたは別の基の一部分として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチルなど、場合によって置換されているホモ環式芳香族基、好ましくは環部分に６〜１２個の炭素を含む単環式または二環式の基を表す。フェニルおよび置換フェニルが、より好ましいアリールである。
【０１０９】
用語「錯体」は、金属と錯体を形成または配位している、例えば式（１）の本発明の金属配位部分を意味する。金属は、通常は放射性同位体または常磁性金属イオンである。
【０１１０】
用語「結合体」は、金属配位部分が金属と錯体を形成しているか否かに関わらず、生体指向性担体（生体分子）に結合している、例えば式（１）の本発明の金属配位部分を意味する。本発明では、金属配位部分は、生体指向性担体に直接に、または尿素部分を介して間接的に結合している。
【０１１１】
本明細書では、用語「ハロゲン」または「ハロ」は単独でまたは別の基の一部分として、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味する。
【０１１２】
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を意味するものである。
【０１１３】
本明細書では、用語「ヘテロ環」または「複素環」は単独でまたは別の基の一部分として、少なくとも１つの環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている完全飽和または不飽和の単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を表す。ヘテロ環基は、好ましくは環中に１〜５個の窒素原子を有し、分子の残りの部分に炭素原子を介して結合することができる。ヘテロシクリックとしては例えば、大員環、サイクレン、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＴＰ、およびＴＥＴＡが挙げられる。
【０１１４】
本明細書に記載する「ヘテロ置換アルキル」部分は、アルキル基であり、ここで炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子に、場合によっては水素と共に共有結合しており、ヘテロ原子は、例えば窒素原子である。
【０１１５】
本明細書では、用語「金属含有薬剤」は、画像処理または治療に有用である、金属を含む薬学的に受容可能な化合物を意味する。
【０１１６】
本明細書では、「レソルシノール誘導体」は、ｍ−ジヒドロキシベンゼン部分を含む。
【０１１７】
本明細書では、「チオレソルシノール誘導体」は、ヒドロキシル基の一方がチオール部分で置換されているレソルシノール誘導体を含む。
【０１１８】
本明細書では、「ジチオレソルシノール誘導体」は、ヒドロキシル基の両方がチオール基で置換されているレソルシノール誘導体を含む。
【実施例】
【０１１９】
下記の実施例は、予側的である。
【０１２０】
（実施例１）
【０１２１】
【化２９】
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【０１２２】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸トリス（１，１−ジメチルエチル）エステルを、アセトニトリル中、塩基として重炭酸ナトリウムを用いて、２−（ブロモメチル）−１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−ニトロベンゼンと反応させる。得られた生成物を、結晶化によって反応混合物から単離し、ヒドラジンおよびラネーニッケルで処理して、ニトロ基を還元する。得られたアニリンをＣＤＩで処理して、その中間体をボンベシン１−１４（ｌｙｓ３）と反応させる。生成物を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンの１：１混合物に溶解させ、逆相クロマトグラフィーによって精製し、蒸発させて、脱保護リガンド−結合体を得る。これをインジウム−１１１と反応させて、ＧＲＰ陽性癌検出のための予側的診断剤を得る。
【０１２３】
（実施例２）
【０１２４】
【化３０】
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【０１２５】
サイクレンを２−（ブロモメチル）−１，３−ジ−ｔ−ブトキシベンゼンで選択的にトリアルキル化して、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリス（２−イル（１，３−ジ−ｔ−ブトキシベンゼンメチル）を得る。このアミンを４−（ブロモメチル）−３，５−ジ−ｔ−ブトキシ安息香酸ｔ−ブチルでアルキル化する。このｔ−ブチルエステルをギ酸で処理して除去し、得られたカルボン酸を、Ｈｏｒｔｏｎら、ＪＯＣ、第６８巻（第１８号）、７１０８〜７１１１頁、２００３年に従って、５’−カルバモイル修飾ＣＮＣｂＩのアミノエーテルに結合する。ｔ−ブチルエーテル基をトリフルオロエタノール中、トリフルオロメタンスルホン酸で処理することによって除去する。
【国際調査報告】
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