(57)【要約】本発明は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７  ｎＡＣｈＲ）でのアゴニスト活性を有する式Ｉの化合物、それらの製造方法、それを含有する医薬組成物ならびに神経障害と精神障害および炎症性疾患の処置用のそれらの使用を開示する。
2009541392.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１１】
2009541392.tif 000037
の化合物および薬学的に許容される塩（式中、
ａ）Ｘが酸素であり、Ｙが窒素である場合、Ｙ＝Ｃ−Ｚ部分において、
Ｚは、ハロゲン；水素；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはアシル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アルケニルオキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルキニルオキシ；ベンジル、ベンジルオキシ、（Ａｒ）アリール、アリールオキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、アシルアミノ、アルキルアミノカルボニル基；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ−または（Ａｒ）アリールオキシカルボニル基から選択され；
Ａｒは、非置換フェニル；２−ピリジル；３−ピリジルまたは４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジルまたは５−ピリミジル；２−ピラジニルまたは３−ピラジニル；２−フリルまたは３−フリル；２−チオフェニルまたは３−チオフェニル；１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル；２−キナゾリル、４−キナゾリルまたは５−キナゾリル；２−オキサゾリル、４−オキサゾリルまたは５−オキサゾリル；２−イミダゾリル、４−イミダゾリルまたは５−イミダゾリル；１−ナフチルまたは２−ナフチル；２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリルまたは８−キノリル；１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリルまたは８−イソキノリル；２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニルまたは７−ベンゾフラニル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたは７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリルまたは７−インドリル；２−ベンゾオキサゾリル、３−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリルまたは７−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルまたは７−ベンゾチアゾリルから選択されるか；あるいは直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アルケニルオキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルキニルオキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている任意の前記のＡｒ部分から選択されるが、
ただし、Ｚは、メチル、tert−ブチル、フェニルまたは２，４，６−トリメチル−フェニルではなく；
ｂ）Ｘが基ＮＲである場合、
Ｒは、水素、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、（Ａｒ）アリールから選択され；
Ａｒは、非置換フェニル；２−ピリジル；３−ピリジルまたは４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジルまたは５−ピリミジル；２−ピラジニルまたは３−ピラジニル；２−フリルまたは３−フリル；２−チオフェニルまたは３−チオフェニル；１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル；２−キナゾリル、４−キナゾリルまたは５−キナゾリル；２−オキサゾリル、４−オキサゾリルまたは５−オキサゾリル；２−イミダゾリル、４−イミダゾリルまたは５−イミダゾリル；１−ナフチルまたは２−ナフチル；２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリルまたは８−キノリル；１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリルまたは８−イソキノリル；２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニルまたは７−ベンゾフラニル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたは７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリルまたは７−インドリル；２−ベンゾオキサゾリル、３−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリルまたは７−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルまたは７−ベンゾチアゾリルから選択されるか；あるいは直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アルケニルオキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルキニルオキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている任意の前記のＡｒ部分から選択され、
そして、Ｙが窒素であると、Ｙ＝Ｃ−Ｚ部分において、
Ｚは、ハロゲン；水素；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはアシル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アルケニルオキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルキニルオキシ；ベンジル、ベンジルオキシ、（Ａｒ）アリール、アリールオキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；ニトロ；モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、アシルアミノ、アルキルアミノカルボニル基；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ−またはアリールオキシ−カルボニル基から選択され；
Ａｒは、非置換フェニル；２−ピリジル；３−ピリジルまたは４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジルまたは５−ピリミジル；２−ピラジニルまたは３−ピラジニル；２−フリルまたは３−フリル；２−チオフェニルまたは３−チオフェニル；１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル；２−キナゾリル、４−キナゾリルまたは５−キナゾリル；２−オキサゾリル、４−オキサゾリルまたは５−オキサゾリル；２−イミダゾリル、４−イミダゾリルまたは５−イミダゾリル；１−ナフチルまたは２−ナフチル；２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリルまたは８−キノリル；１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリルまたは８−イソキノリル；２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニルまたは７−ベンゾフラニル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたは７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリルまたは７−インドリル；２−ベンゾオキサゾリル、３−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリルまたは７−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルまたは７−ベンゾチアゾリルから選択されるか；あるいは直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アルケニルオキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルキニルオキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている任意の前記のＡｒ部分から選択され、
ｃ）Ｘが酸素であり、Ｙが基ＮＲである場合、
Ｒは、水素；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ベンジル；（Ａｒ）アリールから選択され；
Ａｒは、非置換フェニル；２−ピリジル；３−ピリジルまたは４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジルまたは５−ピリミジル；２−ピラジニルまたは３−ピラジニル；２−フリルまたは３−フリル；２−チオフェニルまたは３−チオフェニル；１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル；２−キナゾリル、４−キナゾリルまたは５−キナゾリル；２−オキサゾリル、４−オキサゾリルまたは５−オキサゾリル；２−イミダゾリル、４−イミダゾリルまたは５−イミダゾリル；１−ナフチルまたは２−ナフチル；２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリルまたは８−キノリル；１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリルまたは８−イソキノリル；２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニルまたは７−ベンゾフラニル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたは７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリルまたは７−インドリル；２−ベンゾオキサゾリル、３−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリルまたは７−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルまたは７−ベンゾチアゾリルから選択されるか；あるいは直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アルケニルオキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルキニルオキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている任意の前記のＡｒ部分から選択され、
そして、Ｙ−Ｃ＝Ｚ部分において、Ｚは酸素である）。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化１２】
2009541392.tif 000038
（式中、Ｚは、Ｂｒ、Ｃｌ；Ｈ；Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｏ−ｎ−Ｃ３Ｈ７、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ｎ−Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（ＣＨ３）３；ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ−ＣＨ３、ＯＣ≡ＣＨ、ＯＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、ＯＣ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ−ＣＨ３；ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２−Ｃ６Ｈ５；４−クロロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル；２−ピラジニル；２−フリル、３−フリル；２−チオフェニル、３−チオフェニル；２−ピロリル、３−ピロリル、ＯＣ６Ｈ５、Ｏ−４−クロロ−フェニル、Ｏ−２，４，６−トリメチル−フェニル、Ｏ−２−ピリジル、Ｏ−３−ピリジル、Ｏ−４−ピリジル；Ｏ−２−ピリミジル、Ｏ−４−ピリミジル、Ｏ−５−ピリミジル；Ｏ−２−ピラジニル、Ｏ−３−ピラジニル；Ｏ−２−フリル、Ｏ−３−フリル；Ｏ−２−チオフェニル、Ｏ−３−チオフェニル；Ｏ−２−ピロリル、Ｏ−３−ピロリル；ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＮＨ２；ＣＮ；ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯＣＨ２Ｐｈから選択される）
の請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化１３】
2009541392.tif 000039
（式中、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、４−クロロフェニル；２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニルから選択され、
Ｚは、Ｂｒ、Ｃｌ；Ｈ；ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｏ−ｎ−Ｃ３Ｈ７、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ｎ−Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（ＣＨ３）３；ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ−ＣＨ３、ＯＣ≡ＣＨ、ＯＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、ＯＣ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ−ＣＨ３；ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２−Ｃ６Ｈ５；フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル；２−ピラジニル；２−フリル、３−フリル；２−チオフェニル、３−チオフェニル；２−ピロリル、３−ピロリル、ＯＣ６Ｈ５、Ｏ−４−クロロ−フェニル、Ｏ−２，４，６−トリメチル−フェニル、Ｏ−２−ピリジル、Ｏ−３−ピリジル、Ｏ−４−ピリジル；Ｏ−２−ピリミジル、Ｏ−４−ピリミジル、Ｏ−５−ピリミジル；Ｏ−２−ピラジニル、Ｏ−３−ピラジニル；Ｏ−２−フリル、Ｏ−３−フリル；Ｏ−２−チオフェニル、Ｏ−３−チオフェニル；Ｏ−２−ピロリル、Ｏ−３−ピロリル；ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＮＨ２；ＣＮ；ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯＣＨ２Ｐｈから選択される）
の請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化１４】
2009541392.tif 000040
（式中、Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ；フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、４−クロロ−フェニル、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５；２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニルから選択される）
の請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ニコチン性アセチルコリン受容体の作用を通して仲介される疾患の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜４の化合物の使用。
【請求項６】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体の作用を通して仲介される疾患の治療のための、請求項５記載の使用。
【請求項７】
神経障害、精神障害または知的欠陥障害の治療または予防のための、請求項６記載の使用。
【請求項８】
アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意欠陥、記憶損失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群または、コリン作動性シナプスの欠損がある神経変性障害、不安、統合失調症または躁病もしくは躁うつ病の治療または予防のための、請求項７記載の使用。
【請求項９】
炎症性疾患の治療または予防のための、請求項５または６記載の使用。
【請求項１０】
時差ぼけ、禁煙、ニコチン依存症、渇望、疼痛および潰瘍性大腸炎の治療または予防のための、請求項５または６記載の使用。
【請求項１１】
請求項１〜４の化合物および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜４の化合物を投与することを含む、α７ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患または症状の治療または予防方法。
【請求項１３】
α７  ｎＡＣｈＲアゴニストとしての、Ｚが、メチル、tert−ブチル、フェニルまたは２，４，６−トリメチル−フェニルである式Ｉａの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７  ｎＡＣｈＲ）にアゴニスト活性を有する化合物、それらの製造方法、それを含有する医薬組成物ならびに神経障害と精神障害および炎症性疾患の処置用のそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
神経のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、アルファおよびベータサブユニット１の組み合わせにより形成されるまたは、α−ブンガロトキシン２により阻害されるα７、α８およびα９受容体の場合にはホモ五量体として存在している、五量体のリガンド−ゲートのイオンチャンネルの一群をなしている。現在までに、９種のαと３種のβアイソフォームが発見されているが、組み合わせの相対的に少ないサブセットのみが、機能的に且つ生理的に関連するチャンネルを発生させる。３  ニコチン性受容体は、ヒトの脳中に広く分布しており、そこでは、それらはしばしば調節性の事象に関連しており、より少ない程度で、シナプス性伝達を仲介する。４  ホモメリックなα７サブタイプは、カルシウムへ高度に透過性であり、注意および認知プロセスの制御に関与することが示されている。２，５  特に、これらの受容体は、大脳皮質、皮質下、辺縁領域および海馬で高度に発現され、そこでは、それらは、感覚プロセシングに関与する阻害性ＧＡＢＡ作動性シナプス伝達を調節する。６，７  聴覚プロセシングの欠損は、感覚的な過負荷の状態をもたらすと考えられ、多くの中枢神経系疾患、それらの中で、統合失調症における注意不全および認知不全に寄与することが仮説として述べられている。８，９  また、α−ブンガロトキシン（α−ＢＴＸ）およびα７（およびα８、α９）受容体アンタゴニストの脳室注入は、海馬での聴覚ゲーティングを妨害する。７  さらに、α７受容体と統合失調症のいくつかの態様との間に関係があることは、統合失調症患者の死者脳においてこの受容体レベルが減少しているという観察に基づく。１０，１１  結果として、α７サブタイプは、近年、ｎＡＣｈＲが最も良く研究されており、α７  ｎＡＣｈＲリガンド、アロステリックモジュレーターおよびその使用についての特許出願の数が増加していることは、有望な治療上の応用の観点での関心を例証している。これらの薬剤のいくつかが、前臨床（ＳＳＲ１８０７１１、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）１６，１７および臨床（例えば、ＰＨ−３９９７３３、Ｐｆｉｚｅｒ；ＭＥＭ３４５４、Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｒｏｃｈｅ）試験に進んでいることは、神経病変および精神病変の画期的な処置に対するこの受容体サブタイプに選択的に作用する新規な化合物の開発に関心があることを証明している。また、最近の報告は、炎症の本質的なレギュレーターとしてのα７  ｎＡＣｈＲの役割を実証していたので、１８，１９この受容体サブタイプの完全アゴニストは、炎症性疾患の処置における応用を見出すであろう。
【０００３】
発明の要約
本発明は、α７  ｎＡＣｈＲでの完全または部分的アゴニストとして選択的に作用する化合物、それらの合成法、このような化合物を含有する医薬組成物および、α７  ｎＡＣｈＲの活性化が有益となりうる病変、例えばアルツハイマー病および統合失調症等の神経障害および精神障害、ならびに炎症性プロセスの処置用のそれらの使用を提供する。
【０００４】
発明の開示
本発明の化合物は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2009541392.tif 000003
【０００６】
の化合物およびその薬学的に許容される塩またはその鏡像異性体のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）用のリガンドである（式中：
【０００７】
ａ）Ｘが酸素であり、Ｙが窒素である場合、Ｙ＝Ｃ−Ｚ部分において、
Ｚは、ハロゲン；水素；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはアシル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アルケニルオキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルキニルオキシ；ベンジル、ベンジルオキシ、（Ａｒ）アリール、アリールオキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、アシルアミノ、アルキルアミノカルボニル基；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ−または（Ａｒ）アリールオキシカルボニル基から選択され；
【０００８】
Ａｒは、非置換フェニル；２−ピリジル；３−ピリジルまたは４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジルまたは５−ピリミジル；２−ピラジニルまたは３−ピラジニル；２−フリルまたは３−フリル；２−チオフェニルまたは３−チオフェニル；１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル；２−キナゾリル、４−キナゾリルまたは５−キナゾリル；２−オキサゾリル、４−オキサゾリルまたは５−オキサゾリル；２−イミダゾリル、４−イミダゾリルまたは５−イミダゾリル；１−ナフチルまたは２−ナフチル；２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリルまたは８−キノリル；１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリルまたは８−イソキノリル；２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニルまたは７−ベンゾフラニル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたは７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリルまたは７−インドリル；２−ベンゾオキサゾリル、３−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリルまたは７−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルまたは７−ベンゾチアゾリルから選択されるか；あるいは直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アルケニルオキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルキニルオキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている任意の前記のＡｒ部分から選択されるが、
ただし、Ｚは、メチル、tert−ブチル、フェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルではなく；
【０００９】
ｂ）Ｘが基ＮＲである場合、
Ｒは、水素、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、（Ａｒ）アリールから選択され；
【００１０】
Ａｒは、非置換フェニル；２−ピリジル；３−ピリジルまたは４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジルまたは５−ピリミジル；２−ピラジニルまたは３−ピラジニル；２−フリルまたは３−フリル；２−チオフェニルまたは３−チオフェニル；１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル；２−キナゾリル、４−キナゾリルまたは５−キナゾリル；２−オキサゾリル、４−オキサゾリルまたは５−オキサゾリル；２−イミダゾリル、４−イミダゾリルまたは５−イミダゾリル；１−ナフチルまたは２−ナフチル；２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリルまたは８−キノリル；１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリルまたは８−イソキノリル；２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニルまたは７−ベンゾフラニル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたは７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリルまたは７−インドリル；２−ベンゾオキサゾリル、３−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリルまたは７−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルまたは７−ベンゾチアゾリルから選択されるか；あるいは直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アルケニルオキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルキニルオキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている任意の前記のＡｒ部分から選択され、
【００１１】
そして、Ｙが窒素であると、Ｙ＝Ｃ−Ｚ部分において、
Ｚは、ハロゲン；水素；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはアシル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アルケニルオキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルキニルオキシ；ベンジル、ベンジルオキシ、（Ａｒ）アリール、アリールオキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；ニトロ；モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、アシルアミノ、アルキルアミノカルボニル基；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ−またはアリールオキシ−カルボニル基から選択され；
【００１２】
Ａｒは、非置換フェニル；２−ピリジル；３−ピリジルまたは４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジルまたは５−ピリミジル；２−ピラジニルまたは３−ピラジニル；２−フリルまたは３−フリル；２−チオフェニルまたは３−チオフェニル；１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル；２−キナゾリル、４−キナゾリルまたは５−キナゾリル；２−オキサゾリル、４−オキサゾリルまたは５−オキサゾリル；２−イミダゾリル、４−イミダゾリルまたは５−イミダゾリル；１−ナフチルまたは２−ナフチル；２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリルまたは８−キノリル；１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリルまたは８−イソキノリル；２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニルまたは７−ベンゾフラニル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたは７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリルまたは７−インドリル；２−ベンゾオキサゾリル、３−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリルまたは７−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルまたは７−ベンゾチアゾリルから選択されるか；あるいは直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アルケニルオキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルキニルオキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている任意の前記のＡｒ部分から選択され、
【００１３】
ｃ）Ｘが酸素であり、Ｙが基ＮＲである場合、
Ｒは、水素；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ベンジル；（Ａｒ）アリールから選択され；
【００１４】
Ａｒは、非置換フェニル；２−ピリジル；３−ピリジルまたは４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジルまたは５−ピリミジル；２−ピラジニルまたは３−ピラジニル；２−フリルまたは３−フリル；２−チオフェニルまたは３−チオフェニル；１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリル；２−キナゾリル、４−キナゾリルまたは５−キナゾリル；２−オキサゾリル、４−オキサゾリルまたは５−オキサゾリル；２−イミダゾリル、４−イミダゾリルまたは５−イミダゾリル；１−ナフチルまたは２−ナフチル；２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリルまたは８−キノリル；１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリルまたは８−イソキノリル；２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニルまたは７−ベンゾフラニル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたは７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリルまたは７−インドリル；２−ベンゾオキサゾリル、３−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリルまたは７−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルまたは７−ベンゾチアゾリルから選択されるか；あるいは直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アルケニルオキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルキニルオキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されている任意の前記のＡｒ部分から選択され、
【００１５】
そして、Ｙ−Ｃ＝Ｚ部分において、Ｚは酸素である）。
【００１６】
ａ）で放棄されている化合物は、Arkivoc, 2006 (iii), 175-183から公知であり、その中で、それらは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として不活性であることが報告されている。しかしながら、これらの化合物は、本発明に係るα７  ｎＡＣｈＲでのアゴニストとして使用しうる。
【００１７】
第一の実施態様によれば、本発明は、式Ｉａ：
【００１８】
【化２】
2009541392.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｚは、Ｂｒ、Ｃｌ；Ｈ；Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｏ−ｎ−Ｃ３Ｈ７、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ｎ−Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（ＣＨ３）３；ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ−ＣＨ３、ＯＣ≡ＣＨ、ＯＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、ＯＣ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ−ＣＨ３；ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２−Ｃ６Ｈ５；４−クロロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル；２−ピラジニル；２−フリル、３−フリル；２−チオフェニル、３−チオフェニル；２−ピロリル、３−ピロリル、ＯＣ６Ｈ５、Ｏ−４−クロロ−フェニル、Ｏ−２，４，６−トリメチル−フェニル、Ｏ−２−ピリジル、Ｏ−３−ピリジル、Ｏ−４−ピリジル；Ｏ−２−ピリミジル、Ｏ−４−ピリミジル、Ｏ−５−ピリミジル；Ｏ−２−ピラジニル、Ｏ−３−ピラジニル；Ｏ−２−フリル、Ｏ−３−フリル；Ｏ−２−チオフェニル、Ｏ−３−チオフェニル；Ｏ−２−ピロリル、Ｏ−３−ピロリル；ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＮＨ２；ＣＮ；ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯＣＨ２Ｐｈから選択される）
の化合物を提供する。
【００２０】
第二の実施態様によれば、本発明は、式Ｉｂ：
【００２１】
【化３】
2009541392.tif 000005
【００２２】
（式中、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、４−クロロ−フェニル；２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニルから選択され、
Ｚは、Ｂｒ、Ｃｌ；Ｈ；ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｏ−ｎ−Ｃ３Ｈ７、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ｎ−Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（ＣＨ３）３；ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ−ＣＨ３、ＯＣ≡ＣＨ、ＯＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、ＯＣ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ−ＣＨ３；ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２−Ｃ６Ｈ５；フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、４−クロロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル；２−ピラジニル；２−フリル、３−フリル；２−チオフェニル、３−チオフェニル；２−ピロリル、３−ピロリル、ＯＣ６Ｈ５、Ｏ−４−クロロ−フェニル、Ｏ−２，４，６−トリメチル−フェニル、Ｏ−２−ピリジル、Ｏ−３−ピリジル、Ｏ−４−ピリジル；Ｏ−２−ピリミジル、Ｏ−４−ピリミジル、Ｏ−５−ピリミジル；Ｏ−２−ピラジニル、Ｏ−３−ピラジニル；Ｏ−２−フリル、Ｏ−３−フリル；Ｏ−２−チオフェニル、Ｏ−３−チオフェニル；Ｏ−２−ピロリル、Ｏ−３−ピロリル；ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＮＨ２；ＣＮ；ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＰｈ、ＣＯＯＣＨ２Ｐｈから選択される）
の化合物を提供する。
【００２３】
更なる実施態様によれば、本発明は、式Ｉｃ：
【００２４】
【化４】
2009541392.tif 000006
【００２５】
（式中、Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ；フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、４−クロロ−フェニル、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５；２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニルから選択される）
の化合物を提供する。
【００２６】
特定の実施態様において、本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体の作用を通して仲介される疾患の治療用の式Ｉに係る化合物の使用に関する。本発明のより特定の態様は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の作用を通して仲介される疾患の治療用の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２７】
本発明の他の態様は、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、α７ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患または症状の治療または予防方法に関する。
【００２８】
本発明の他の態様は、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、神経障害、精神障害または知的欠陥障害の治療または予防方法に関する。
【００２９】
本発明の他の態様は、障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意欠陥、記憶損失または注意欠陥多動性障害である、治療または予防方法に関する。
【００３０】
本発明の他の態様は、障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群またはコリン作動性シナプスの欠損がある神経変性障害である、治療または予防方法に関する。
【００３１】
本発明の他の態様は、障害が、不安、統合失調症または躁病もしくは躁うつ病である、治療または予防方法に関する。
【００３２】
本発明の他の態様は、障害が、炎症性疾患である、治療または予防方法に関する。
【００３３】
本発明の他の態様は、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、時差ぼけ、禁煙、ニコチン依存症、渇望（craving）、疼痛および潰瘍性大腸炎の治療または予防方法に関する。
【００３４】
本発明の他の態様は、本発明の化合物および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む、医薬組成物に関する。
【００３５】
本発明の他の態様は、炎症性疾患の治療または予防用の医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００３６】
本発明の他の態様は、時差ぼけ、疼痛または潰瘍性大腸炎の治療または予防用の医薬の製造における上記の化合物の使用に関する。
【００３７】
本発明の他の態様は、禁煙を容易にするための医薬、あるいはニコチン依存症またはニコチンを含有する製品への暴露からもたらされるものを包含する渇望の処置用の医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００３８】
本明細書に記載の使用、方法および組成物について、投与される用量は、当然ながら、使用する化合物、投与形態および望まれる処置により変動する。
【００３９】
式Ｉの化合物は、以下のスキームに示される合成経路により製造することができる。
【００４０】
スキームに従って、３−メチレンキヌクリジン２２１を、三級窒素原子上のホウ素錯体の生成により保護する。好適なホウ素錯体として：ボランジメチルスルフィド、ボランイソアミルスルフィド、ボランテトラヒドロフラン、ボランピリジン、ボランジフェニルホスフィン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、（＋）−イソピノカンフェニルボランＴＭＥＤＡ、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン、（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン、（１Ｓ）−（＋）−Ｂ−ブロモジイソピノカンフェニルボラン、（１Ｒ）−（−）−Ｂ−ブロモジイソピノカンフェニルボランが挙げられる。反応は、有機溶媒中で行われる。好ましい有機溶媒は、テトラヒドロフランである。反応は、０〜１００℃の温度、好ましくは３０℃の温度で行われる。
【００４１】
引き続く工程において、３−メチレンキヌクリジンホウ素錯体は、１，３−双極付加環化反応により、スピロ環状中間体に変換される。ペリ環状反応は、親双極子（dipolarophile）２と１，３−双極子の間で、塩基の存在下、有機溶媒溶液または懸濁液中で行われる。好適な１，３−双極子として、ニトリルオキシドおよびニトリルイミンが挙げられる。好適な有機塩基として、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、４−ジ（メチルアミノ）ピリジン、ピリジンまたはカリウムおよびナトリウム塩基が挙げられる。好適な無機塩基として、ナトリウムおよびカリウム塩基が挙げられる。反応は、有機溶媒中で行われる。好ましい溶媒は、酢酸エチルである。反応は、２０〜１００℃の温度で行われる。
【００４２】
【化５】
2009541392.tif 000007
【００４３】
挙げうる式Ｉの化合物の酸付加塩として、ａ）鉱酸の塩、例えばハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸の塩および有機酸、例えばギ酸、酢酸、マレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等との塩、ならびにｂ）ヨウ化メチル塩（ヨードメチレート）が挙げられる。
【００４４】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基または塩、鏡像異性体もしくは保護されたその誘導体を、１当量以上の適切な酸と反応させることにより生成しうる。反応は、塩が不溶性である溶媒もしくは媒体中で、または塩が可溶性である溶媒中で、例えば水、ジオキサン、エタノール、メタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル、または溶媒の混合物中で行われ、これらは、真空中で除去しうるか、または凍結乾燥しうる。式Ｉの化合物は、互変異性または鏡像異性形態で存在し、これらすべては、本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体は、慣用の手法、例えば分別結晶またはキラルＨＰＬＣを用いて、化合物のラセミ混合物の分離により単離しうる。あるいは、個々の鏡像異性体は、ラセミ化を引き起こさない反応条件下に、適切な光学活性原料との反応により作製しうる。
【００４５】
式Ｉａの化合物群において、左旋性の鏡像異性体は、対応する右旋性の鏡像異性体よりも、高い親和性および有効性を常に有する。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】ｈα７およびｈα４β２受容体サブタイプを発現する細胞中で、式Ｉａの誘導体から選択される化合物の５００μM濃度により誘起される電流のピーク振幅の測定（値は、アセチルコリン２００μMにより誘起される電流で正規化）。
【図２ａ】受動的回避試験における、雄性ウィスターラットでのスコポラミン誘起記憶喪失に対する式Ｉａの誘導体から選択される化合物の急性投与の効果。記憶喪失は、訓練期間の３０分前に、スコポラミン０．１２５mg／kg皮下投与により誘起された。化合物は、訓練期間の２０分前に、腹腔内に（５mg／kg）投与し（図２ａ）、また、訓練期間の６０分前に、経口で（１５mg／kg）投与した（図２ｂ）。
【図２ｂ】受動的回避試験における、雄性ウィスターラットでのスコポラミン誘起記憶喪失に対する式Ｉａの誘導体から選択される化合物の急性投与の効果。記憶喪失は、訓練期間の３０分前に、スコポラミン０．１２５mg／kg皮下投与により誘起された。化合物は、訓練期間の２０分前に、腹腔内に（５mg／kg）投与し（図２ａ）、また、訓練期間の６０分前に、経口で（１５mg／kg）投与した（図２ｂ）。
【００４７】
実施例１
（±）−３’−エチル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
【００４８】
【化６】
2009541392.tif 000008
【００４９】
Ａ．ジクロロメタン（５５mL）中のボラン−３−メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン錯体２３（１．０ｇ、７．３１mmol）の溶液に、ジクロロメタン（２mL）中の塩化プロピオヒドロキシモイル２４（１．１７９ｇ、１０．９６mmol）の溶液およびトリエチルアミン（１．５mL、１０．９６mmol）を加えた。反応混合物は、量（３×３．０ｇ）の塩化プロピオヒドロキシモイルをさらに加えて、室温で２日間撹拌した。水（５０mL）の添加後、反応混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル９：１）で精製して、所望の付加環化物を黄色油状体（５３２mg、３５％収率）として得た。Ｒｆ＝０．３２（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル２：３）。
（±）−３’−エチル−４−ボラニル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
【００５０】
【表１】
2009541392.tif 000009
【００５１】
Ｂ．アセトン（３mL）中の（±）−３’−エチル−４−ボラニル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］（３３３mg、１．６０mmol）の氷冷撹拌溶液に、アセトン（２．０mL）中のトリフルオロ酢酸（０．５mL）の溶液を滴下し、原料の消失をＴＬＣ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９５：５）でモニターした。トルエン（５mL）を加え、溶媒と過剰の試薬を真空下にエバポレートした。残渣を水（５mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×５mL）で抽出した。残留水相をＫ２ＣＯ３を少しずつ加えて塩基性にし、次いで、ジクロロメタン（４×５mL）で抽出した。通常の後処理ののち、粗製塩基（２２１mg、７１％収率）が無色油状体として得られた。Ｒｆ＝０．４１（溶出液：ジクロロメタン／メタノール４：１）。
（±）−３’−エチル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
【００５２】
【表２】
2009541392.tif 000010
【００５３】
Ｃ．メタノール（３mL）中の（±）−３’−エチル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］（２１４mg、１．１０mmol）の溶液に、メタノール（２mL）中のフマル酸（１５４mg、１．３３mmol）の溶液を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮すると、定量的に粗フマル酸塩が得られ、これを、酢酸エチル／２−プロパノール（９５：５）から結晶化した。
（±）−３’−エチル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］×３／４フマル酸塩：無色プリズム、ｍｐ１６８〜１７０℃。
【００５４】
【表３】
2009541392.tif 000011
【００５５】
Ｄ．メタノール（３mL）中の（±）−３’−エチル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］（１９４mg、１．００mmol）の溶液にヨードメタン（０．５mL）を加えた。室温で１６時間撹拌後、溶媒をエバポレートすると、定量的に粗製塩が得られ、これを、無水エタノールとジエチルエーテル（３：７）から結晶化した。
（±）−３’−エチル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］ヨウ化メチル：無色プリズム、ｍｐ２１０〜２１２℃。
【００５６】
【表４】
2009541392.tif 000012
【００５７】
実施例２
（±）−３’−（ピリジン−３−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
【００５８】
【化７】
2009541392.tif 000013
【００５９】
Ａ．トルエン（８０mL）中のボラン−３−メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン錯体（１．０ｇ、７．３１mmol）と塩化３−ピリジンカルボヒドロキシモイル（１．１４４ｇ、７．３１mmol）の懸濁液に、トルエン（１０mL）中のトリエチルアミン（２．０mL、１４．６２mmol）の溶液を滴下した。窒素下に３日間加熱還流しつつ、さらなる量の塩化３−ピリジンカルボヒドロキシモイル（２．２８８ｇ、１４．６２mmol）およびトリエチルアミン（４．０mL、２９．２４mmol）を、反応混合物に少しずつ加えた。水（３０mL）を反応混合物に加え、相を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。通常の後処理ののち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル４：１）で精製して、所望の付加環化物（８８３mg、４７％収率）を得、これを、酢酸エチルから無色葉片状物として結晶化した（ｍｐ１８７〜１８８．５℃）。Ｒｆ＝０．２８（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル３：２）。
（±）−３’−（ピリジン−３−イル）−４−ボラニル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
【００６０】
【表５】
2009541392.tif 000014
【００６１】
Ｂ．（±）−３’−（ピリジン−３−イル）−４−ボラニル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］（５３０mg、２．０６mmol）の氷冷溶液を、上記の手順に従って、トリフルオロ酢酸で処理した。所望の遊離塩基が無色粘稠油状体として得られた（３４１mg、６８％収率）。Ｒｆ＝０．３７（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９：１）。
（±）−３’−（ピリジン−３−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
【００６２】
【表６】
2009541392.tif 000015
【００６３】
Ｃ．上記のプロトコルにより、（±）−３’−（ピリジン−３−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］のフマル酸およびヨウ化メチルとの塩を調製した。
（±）−３’−（ピリジン−３−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］フマル酸塩：２−プロパノールからの無色プリズム、ｍｐ１９７〜１９８．５℃。
【００６４】
【表７】
2009541392.tif 000016
【００６５】
（±）−３’−（ピリジン−３−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］ヨウ化メチル：２−プロパノールからの薄黄色プリズム、ｍｐ２１６〜２２０℃（分解）。
【００６６】
【表８】
2009541392.tif 000017
【００６７】
実施例３
（±）−３’−ベンジルオキシ−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
【００６８】
【化８】
2009541392.tif 000018
【００６９】
Ａ．酢酸エチル（９０mL）中のボラン−３−メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン錯体（４．５０ｇ、３２．９mmol）と炭酸カリウム（２２．７ｇ、１６４mmol）の懸濁液に、ジブロモホルムアルドキシム２６（６．６８ｇ、３２．９mmol）を加えた。量（５×２．０ｇ）のジブロモホルムアルドキシムをさらに加えて、反応混合物を室温で５日間撹拌した。付加環化が終了後、セライトを加え、得られたスラリーを真空下に濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒をエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル１：１）で精製して、所望の付加環化物（４．０５ｇ、４７％収率）を得、これを、酢酸エチルから無色プリズムとして結晶化した（ｍｐ１２７〜１２８℃）。Ｒｆ＝０．１８（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル２：３）。
（±）−３’−ブロモ−４−ボラニル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
【００７０】
【表９】
2009541392.tif 000019
【００７１】
Ｂ．窒素下に、無水テトラヒドロフラン（３mL）中のベンジルアルコール（０．３０mL、２．９０mmol）の溶液に、ＮａＨ（７６mg、３．１９mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（５mL）中の（±）−３’−ブロモ−４−ボラニル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］（５００mg、１．９３mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、水（１mL）を加え、溶媒を真空下にエバポレートした。残渣を水（５mL）で希釈し、酢酸エチル（４×５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル３：２）で精製して、所望の化合物（４２８mg、７７％収率）を得、これを、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから無色プリズムとして結晶化した（ｍｐ１２８〜１２９℃）。Ｒｆ＝０．４４（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル２：３）。
（±）−３’−ベンジルオキシ−４−ボラニル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
【００７２】
【表１０】
2009541392.tif 000020
【００７３】
Ｃ．（±）−３’−ベンジルオキシ−４−ボラニル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］（３５０mg、１．２２mmol）の氷冷溶液を、上記の手順に従って、トリフルオロ酢酸で処理した。所望の遊離塩基が無色粘稠油状体（２６４mg、７９％収率）として得られた。Ｒｆ＝０．２５（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９５：５）。
（±）−３’−ベンジルオキシ−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
【００７４】
【表１１】
2009541392.tif 000021
【００７５】
Ｄ．上記のプロトコルにより、（±）−３’−ベンジルオキシ−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］のフマル酸およびヨウ化メチルとの塩を調製した。
（±）−３’−ベンジルオキシ−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］×３／４フマル酸塩：２−プロパノールからの無色プリズム、ｍｐ１２２〜１２３℃。
【００７６】
【表１２】
2009541392.tif 000022
【００７７】
（±）−３’−ベンジルオキシ−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］ヨウ化メチル：無水エタノール／ジエチルエーテルからの吸湿性無水プリズム、ｍｐ＞５０℃。
【００７８】
【表１３】
2009541392.tif 000023
【００７９】
以下の化合物が、同様にして調製された：
（±）−３’−ブロモ−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２４６（ＭＨ＋）
（±）−３’−クロロ−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２０１（ＭＨ＋）
（±）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の濃厚油状物、ｍ／ｚ  １６７（ＭＨ＋）
（±）−３’−メチル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  １８１（ＭＨ＋）
（±）−３’−ｎ−プロピル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２０９（ＭＨ＋）
（±）−３’−イソ−プロピル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２０９（ＭＨ＋）
（±）−３’−ｎ−ブチル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２２３（ＭＨ＋）
（±）−３’−イソ−ブチル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２２３（ＭＨ＋）
（±）−３’−tert−ブチル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２２３（ＭＨ＋）
（±）−３’−メトキシ−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  １９７（ＭＨ＋）
（±）−３’−エトキシ−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２１１（ＭＨ＋）
（±）−３’−ｎ−プロポキシ−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２２５（ＭＨ＋）
（±）−３’−イソ−プロポキシ−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２２５（ＭＨ＋）
（±）−３’−ブトキシ−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）
（±）−３’−イソ−ブトキシ−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）
（±）−３’−tert−ブトキシ−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）
（±）−３’−ビニル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  １９３（ＭＨ＋）
（±）−３’−アリル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２０７（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ビニルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２０９（ＭＨ＋）
（±）−３’−（アリルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２２３（ＭＨ＋）
（±）−３’−エチニル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
黄色の油状物、ｍ／ｚ  １９１（ＭＨ＋）
（±）−３’−（プロパ−２−イン−１−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２０５（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ブタ−３−イン−１−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２１９（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ブタ−２−イン−１−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２１９（ＭＨ＋）
（±）−３’−（エチニルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２０７（ＭＨ＋）
（±）−３’−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２２１（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ブタ−３−イン−１−イルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２３５（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２３５（ＭＨ＋）
（±）−３’−ベンジル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２５７（ＭＨ＋）
（±）−３’−フェニル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２４３（ＭＨ＋）
（±）−３’−メシチル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の粘性油状物、ｍ／ｚ  ２８５（ＭＨ＋）
（±）−３’−（４−クロロフェニル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２７７（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ピリジン−２−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２４４（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ピリジン−４−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２４４（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ピリミジン−２−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２４５（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ピリミジン−４−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２４５（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ピリミジン−５−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２４５（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ピラジン−２−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２４５（ＭＨ＋）
（±）−３’−（２−フリル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２３３（ＭＨ＋）
（±）−３’−（３−フリル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２３３（ＭＨ＋）
（±）−３’−（２−チエニル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２４９（ＭＨ＋）
（±）−３’−（３−チエニル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２４９（ＭＨ＋）
（±）−３’−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２３２（ＭＨ＋）
（±）−３’−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２３２（ＭＨ＋）
（±）−３’−（フェノキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２５９（ＭＨ＋）
（±）−３’−（メシチルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
黄色の濃厚油状物、ｍ／ｚ  ３０１（ＭＨ＋）
（±）−３’−（４−クロロフェノキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２９３（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ピリジン−２−イルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２６０（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ピリジン−３−イルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２６０（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ピリジン−４−イルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２６０（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ピリミジン−２−イルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２６１（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ピリミジン−４−イルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２６１（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ピリミジン−５−イルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
明橙色の油状物、ｍ／ｚ  ２６１（ＭＨ＋）
（±）−３’−（ピラジン−２−イルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２６１（ＭＨ＋）
（±）−３’−（２−フリルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２４９（ＭＨ＋）
（±）−３’−（３−フリルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２４９（ＭＨ＋）
（±）−３’−（２−チエニルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２６５（ＭＨ＋）
（±）−３’−（３−チエニルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２６５（ＭＨ＋）
（±）−３’−（１Ｈ−ピロール−２−イルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２４８（ＭＨ＋）
（±）−３’−（１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
暗黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２４８（ＭＨ＋）
（±）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
無色の油状物、ｍ／ｚ  １８３（ＭＨ＋）
（±）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］−３’−イルメタノール
無色の油状物、ｍ／ｚ  １９７（ＭＨ＋）
（±）−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］−３’−カルボニトリル
無色の油状物、ｍ／ｚ  １９２（ＭＨ＋）
（±）−メチル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］−３’−カルボキシラート
淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２２５（ＭＨ＋）
（±）−エチル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］−３’−カルボキシラート
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）。
【００８０】
実施例４
（±）−５’−ブロモ−２’−フェニル−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］
【００８１】
【化９】
2009541392.tif 000024
【００８２】
Ａ．酢酸エチル（５０mL）中のボラン−３−メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン錯体（１．０ｇ、７．３１mmol）と炭酸カリウム（５．０５０ｇ、３６．５５mmol）の懸濁液に、フェニルカルボノヒドラゾン酸ジブロミド２７（２．０３２ｇ、７．３１mmol）を加えた。量（３×２．０ｇ）のヒドラゾノイルジブロミドをさらに加えて、反応混合物を室温で５日間撹拌した。付加環化が終了後、セライトを加え、得られたスラリーを真空下に濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒をエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル４：１）で精製して、対応する付加環化物（９５２mg、３９％収率）を得、これを、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから薄黄色プリズムとして結晶化した（ｍｐ１４８〜１４９℃）。Ｒｆ＝０．２７（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル７：３）。
（±）−４−ボラニル−５’−ブロモ−２’−フェニル−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］
【００８３】
【表１４】
2009541392.tif 000025
【００８４】
Ｂ．（±）−４−ボラニル−５’−ブロモ−２’−フェニル−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］（５０２mg、１．５mmol）の氷冷溶液を、上記の手順に従って、トリフルオロ酢酸で処理した。所望の遊離塩基が淡黄色粘稠油状体として得られた（２４５mg、５１％収率）。
（±）−５’−ブロモ−２’−フェニル−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］
【００８５】
【表１５】
2009541392.tif 000026
【００８６】
Ｃ．上記のプロトコルにより、（±）−５’−ブロモ−２’−フェニル−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］のフマル酸およびヨウ化メチルとの塩を調製した。
（±）−５’−ブロモ−２’−フェニル−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］×３／４フマル酸塩：無水エタノール／ジエチルエーテルからの無色プリズム、ｍｐ１８０〜１８８℃、分解。
【００８７】
【表１６】
2009541392.tif 000027
【００８８】
（±）−５’−ブロモ−２’−フェニル−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］ヨウ化メチル：２−プロパノールからの薄黄色プリズム、ｍｐ２０３〜２０７℃。
【００８９】
【表１７】
2009541392.tif 000028
【００９０】
以下の化合物が、同様にして調製された：
（±）−５’−ブロモ−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］
淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２４５（ＭＨ＋）
（±）−５’−クロロ−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］
淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２００（ＭＨ＋）
（±）−５’−メトキシ−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］
淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  １９６（ＭＨ＋）
（±）−５’−メトキシ−２’−フェニル−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］  淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２７２（ＭＨ＋）
（±）−２’− メシチル−５’−メトキシ−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］  淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ３１４（ＭＨ＋）
（±）−２’−（４−クロロフェニル）−５’−メトキシ−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］  黄色の油状物、ｍ／ｚ  ３０６（ＭＨ＋）
（±）−２’−（４−クロロフェニル）−５’−エトキシ−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］  淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ３２０（ＭＨ＋）
（±）−２’−（４−クロロフェニル）−５’−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］  黄色の油状物、ｍ／ｚ  ３３０（ＭＨ＋）
（±）−５’−メチル−２’−フェニル−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］  淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２５６（ＭＨ＋）
（±）−２’，５’−ジフェニル−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］
黄色の濃厚油状物、ｍ／ｚ  ３１８（ＭＨ＋）
（±）−５’−（２−フリル）−２’−フェニル−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］  無色の油状物、ｍ／ｚ  ３０８（ＭＨ＋）
（±）−２’−フェニル−５’−（２−チエニル）−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］  淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ３２４（ＭＨ＋）
（±）−２’−メチル−５’−（ピリジン−２−イル）−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］  淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２５７（ＭＨ＋）
（±）−２’−メチル−５’−（ピリジン−３−イル）−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］  黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２５７（ＭＨ＋）
（±）−２’−メチル−５’−（ピリジン−４−イル）−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］  淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２５７（ＭＨ＋）
（±）−５’−メトキシ−２’−メチル−２’，４’−ジヒドロスピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピラゾール］  淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２１０（ＭＨ＋）。
【００９１】
実施例５
（±）−２’−メチル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン
【００９２】
【化１０】
2009541392.tif 000029
【００９３】
Ａ．メタノール（３５０mL）とテトラヒドロフラン（１０mL）中の（±）−３’−ベンジルオキシ−４−ボラニル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］（２．８０ｇ、９．７９mmol）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ／１０％（３００mg）を加えた。懸濁液を水素下に２日間撹拌し、さらなる量（３×３００mg）の触媒を加えた。還元が終了したのち、懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒をエバポレートして、無水粘稠油状体（１．５６ｇ、８１％収率）を得た。Ｒｆ＝０．２３（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９５：５）。
（±）−３’−ヒドロキシ−４−ボラニル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］
【００９４】
【表１８】
2009541392.tif 000030
【００９５】
Ｂ．アセトン（３０mL）中の（±）−３’−ヒドロキシ−４−ボラニル−４’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾール］（９００mg、４．６０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９０ｇ、１３．７９mmol）およびヨードメタン（２mL）を加えた。室温で１６時間撹拌したのち、溶媒をエバポレートし、残渣を水（８mL）で希釈し、ジクロロメタン（４×５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９５：５）で精製して、無色油状体（８５０mg、８８％収率）を得た。Ｒｆ＝０．５１（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９５：５）。
（±）−２’−メチル−４−ボラニル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン
【００９６】
【表１９】
2009541392.tif 000031
【００９７】
Ｃ．（±）−２’−メチル−４−ボラニル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン（５００mg、２．３８mmol）の氷冷溶液を、上記の手順に従って、トリフルオロ酢酸で処理した。所望の遊離塩基が無色濃厚油状体（２７１mg、５８％収率）として得られた。
（±）−２’−メチル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン
【００９８】
【表２０】
2009541392.tif 000032
【００９９】
Ｄ．上記のプロトコルにより、（±）−２’−メチル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オンのフマル酸およびヨウ化メチルとの塩を調製した。
（±）−２’−メチル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン×１／２フマル酸塩：酢酸エチル／メタノール／ｎ−ヘキサン（９６：２：２）からの無色プリズム、ｍｐ１７２〜１７３℃。
【０１００】
【表２１】
2009541392.tif 000033
【０１０１】
（（±）−２’−メチル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン ヨウ化メチル：２−プロパノールからの無水プリズム、ｍｐ１８２〜１８３℃。
【０１０２】
【表２２】
2009541392.tif 000034
【０１０３】
以下の化合物が、同様にして調製された：
（±）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン
無色の油状物、ｍ／ｚ  １８３（ＭＨ＋）
（±）−２’−エチル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  無色の油状物、ｍ／ｚ  ２１１（ＭＨ＋）
（±）−２’−ｎ−プロピル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  無色の油状物、ｍ／ｚ  ２２５（ＭＨ＋）
（±）−２’−イソ−プロピル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  無色の油状物、ｍ／ｚ  ２２５（ＭＨ＋）
（±）−２’−ｎ−ブチル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）
（±）−２’−イソ−ブチル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）
（±）−２’−tert−ブチル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  無色の油状物、ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）
（±）−２’−アリル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２２３（ＭＨ＋）
（±）−２’−（プロパ−２−イン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２２１（ＭＨ＋）
（±）−２’−（ブタ−３−イン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  明橙色の油状物、ｍ／ｚ  ２３５（ＭＨ＋）
（±）−２’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  無色の粘性油状物、ｍ／ｚ  ２５９（ＭＨ＋）
（±）−２’− メシチル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  淡黄色の濃厚油状物、ｍ／ｚ  ３０１（ＭＨ＋）
（±）−２’−（４−クロロフェニル）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２９３（ＭＨ＋）
（±）−２’−ベンジル−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン
無色の油状物、ｍ／ｚ  ２７３（ＭＨ＋）
（±）−２’−（ピリジン−２−イル）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン；  黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２６０（ＭＨ＋）
（±）−２’−（ピリジン−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２６０（ＭＨ＋）
（±）−２’−（ピリジン−４−イル）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２６０（ＭＨ＋）
（±）−２’−（２−チエニル）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  淡黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２６５（ＭＨ＋）
（±）−２’−（３−チエニル）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５’−イソオキサゾリジン］−３’−オン  黄色の油状物、ｍ／ｚ  ２６５（ＭＨ＋）。
【０１０４】
生物活性
上記の合成アプローチにより調製された、本発明に係る化合物は、最初に、α４β２およびα７ニコチン性受容体サブタイプでの競合結合試験を行うことにより、受容体親和性試験に付した。本発明の化合物は、α７ニコチン性受容体サブタイプに、１０００nMより低い結合親和性（Κｉ）を示す。最も興味深い化合物、すなわち、α７ニコチン性受容体サブタイプに対する有意な親和性（Κｉ＝４〜８０nM）および顕著な機能選択性を特徴とするものは、さらに、それらのアゴニスト／部分アゴニストプロフィールを評価するための電気生理学的実験で、また、認知挙動に対するそれらの効果を調べるための薬理学的なインビボ試験でアッセイした。
【０１０５】
受容体結合アッセイ
［３Ｈ］−エピバチジン（Epibatidine）および［１２５Ｉ］−α−ブンガロトキシン（α−ＢＴＸ）の膜結合：皮質組織を解剖し、ドライアイス上で直ちに凍結させ、後で使用するために８０℃で保存した。各々の実験において、２匹のラットからの皮質組織を、ポッターホモジナイザーを用いて、緩衝溶液（５０mM Ｎａ３ＰＯ４、１Ｍ ＮａＣｌ、２mM ＥＤＴＡ、２mM ＥＧＴＡおよび２mM ＰＭＳＦ、ｐＨ７．４）１０mL中で均質化し；次いで、均質化物を希釈し、６０．０００ｇで１．５時間遠心処理した。全体の膜均質化、希釈および遠心処理手順を２回行い、次いで、ペレットを集め、緩衝溶液（５０mM トリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＣａＣｌ２および２mM ＰＭＳＦ、ｐＨ７）で迅速にすすぎ、以下のプロテアーゼ阻害剤：ロイペプチン、ベスタチン、ペプスタチンＡ、およびアプロチニンの各々の２０μg／mLの混合物を含有する同じ緩衝液中に再懸濁した。
【０１０６】
［３Ｈ］−エピバチジン結合：５６〜６０Ci／mmolの比活性を有する（±）−［３Ｈ］−エピバチジンは、パーキンエルマー（ボストン  ＭＡ）より購入し；非放射性α−ＢＴＸ、ニコチンおよびエピバチジンは、シグマから購入した。［３Ｈ］−エピバチジンが、α−ＢＴＸ結合受容体にnM親和性で結合することも、先に報告されている。２８  ［３Ｈ］−エピバチジンのα−ＢＴＸ結合受容体への結合を防ぐために、膜均質化物を、２μM α−ＢＴＸ、次いで、［３Ｈ］−エピバチジンと共に予備インキュベートした。飽和実験は、皮質膜均質化物のアリコートを、０．０１〜２．５nM濃度の（±）−［３Ｈ］−エピバチジンと共に、４℃で一晩インキュベートすることによって行った。非特異的結合は、１００nMの非標識エピバチジンの存在下にインキュベーションすることにより、並行して測定した。インキュベーションの最後に、試料を０．５％ポリエチレンイミン中に浸漬し、緩衝溶液（１０mM Ｎａ３ＰＯ４、５０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄したＧＦＣフィルターで濾過し、フィルターをβカウンター中で計数した。
【０１０７】
［１２５Ｉ］−α−ＢＴＸ結合：飽和結合実験は、０．１〜１０nM濃度の［１２５Ｉ］−α−ＢＴＸ（比活性２００〜２１３Ci／mmol、Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共に、室温で一晩インキュベートした皮質膜均質化物のアリコートを用いて行った。非特異的結合は、１μMの非標識α−ＢＴＸの存在下にインキュベーションすることにより、並行して測定した。インキュベーションの後に、試料を上記のように濾過し、結合した放射性をγカウンター中で直接計数した。
【０１０８】
検討した化合物のｎＡＣｈ受容体親和性：エピバチジン、ニコチンおよび試験化合物による放射性リガンド結合の阻害は、対照のニコチン性アゴニストであるエピバチジンまたはニコチンおよび試験すべき薬物の用量を増やしながら（１０pM〜１０mM）、皮質均質化物を室温で３０分間予備インキュベートすることにより測定し、その後、飽和実験に使用したと同じ温度で、最終濃度が０．０７５nM［３Ｈ］−エピバチジンまたは１nM［１２５Ｉ］−α−ＢＴＸと共に一晩インキュベートした。これらのリガンド濃度は、異なる２種のｎＡＣｈＲに対するリガンドのΚｄ値の範囲内であるので、競合結合実験に使用した。各々の化合物について、４回の飽和結合実験および４回の競合結合実験から得られた実験データを、Munson and Rodbardにより記述されたＬＩＧＡＮＤプログラムを用いて、非線形最小二乗法により分析した。２９  結合パラメーターは、４つの独立した飽和実験を同時にフィットさせることにより算出し、Κｉ値は、４つの独立した競合実験データをフィットさせることにより決定した。同時的なフィットのΚｄ値およびΚｉ値における誤差は、ＬＩＧＡＮＤソフトを用いて算出し、パーセント変動係数（％ＣＶ）として表した。２００μMまでの最終化合物濃度で放射性リガンド結合が阻害されなかった場合、Κｉ値はchen and Prusoff式に基づいて、＞１００μMであると定めた。３０
【０１０９】
ヒトサブタイプのトランスフェクション
α７サブタイプ：ヒトα７（ｈα７）受容体は、トランスフェクトしたＧＨ４Ｃ１において安定的に発現され、先に記載されたように、ゲネチシン（Ｇ４１８硫酸塩、５００μg／mL）の存在下に、培養した。
【０１１０】
α４β２サブタイプ：ヒトｎＡＣｈＲα４およびβ２サブユニットの一時的なトランスフェクションは、最適リン酸カルシウム法を用いて、先に記載されたように３２、レトロウイルスパッケージング細胞系ＨＥＫ２９３中で行った。細胞は、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＵＳＡ）を補足したダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ）中で培養した。サブユニットｃＤＮＡは、当量（１００mm皿あたり１μg）加えた。トランスフェクションの後、８〜１２時間の間に、細胞を２回洗浄し、ＤＭＥＭ含有１０％ウシ胎仔血清を再び加えた。
【０１１１】
電気生理学的記録：実験に使用された標準プロトコルは、先に記載されている。３０  ５０mVに保持された細胞を、独立の管を介して、対照、アセチルコリンまたは試験すべき化合物と共に連続的に過融合し、そして、先に報告されているように３３、高速交換系に接続した。
【０１１２】
アセチルコリン誘起電流の振幅に対する化合物の効果：全体の細胞が継ぎ合わされ連結されたｈα７−およびｈα４β２−発現細胞は、アセチルコリンで処理される（challenged）と速やかに減衰する内向き電流を示した。具体的には、アセチルコリン（２００μM）は、ｈα７サブタイプに対しては、２００±５０ｐＡ（ｎ＝８）、ｈα４β２サブタイプに対しては、１８５±４０ｐＡ（ｎ＝８）の平均を誘起した。ｈα７電流は、５０nMのメチルリカコニチンで阻止され、ｈα４β２電流は、１mMのジヒドロ−β−エリスロイジンで阻止された。
【０１１３】
検討している化合物（図１の化合物は、式Ｉａの誘導体のうちの代表例である）を適用すると、それは、ｈα７受容体を発現する細胞中で、用量依存的に内向き電流を誘起した。この電流のピーク振幅を測定し、２００μMのアセチルコリンにより誘起される電流に対して正規化した。結果を図１に示す。ｈα４β２サブタイプを発現する細胞について試験すると、検討している化合物は、内向き電流の誘起においてはそれほど有効ではなく；事実、最高濃度５００μMで、２００μMのアセチルコリンにより誘起される電流の２％のみを誘起した。したがって、この誘導体は、α４β２受容体サブタイプに対して無視しうる効果を有していた。
【０１１４】
認知挙動
認知挙動は、ラットでのスコポラミン誘起記憶喪失を覆す能力を試験するために、受動的回避（ＰＡ）作業を用い、実施例から選択された化合物について検討した。その化合物は、スコポラミン誘起記憶喪失の有意な復帰を誘起することにより、長期の参照記憶の軽度〜良好な認知改善を示した（代表的な結果を、式Ｉａの誘導体から選択された化合物について、図２に示す）。
【０１１５】
動物：体重１８０〜２２０ｇの雄性ウイスターラットを、到着後７日間、標準的な実験室条件で飼育した。試験の前日に、ラットを個々の単独ケージに分離した。
【０１１６】
装置および手法：装置（Ugo Basile, Varese, Italy）は、ギロチンドアで同じ寸法（２４×２１×２７）の２つの部屋に分けられた箱からなっており、床は、ステンレス棒の格子を有していた。一方の部屋は、１０ワットの電球で照らされて、白い壁を有しており、他方の部屋は、暗かった。Ader３４により記述されているステップスルー型受動的回避作業を、少しの修正を加えて用いた。最初の日に（訓練期間）、ラットを、明るい部屋に置いて、暗い部屋に入ることを許容しておくが；一旦ラットがそうしたときには、ドアが自動的に閉じられて、回避できない急な肢ショック（０．８mA）が５秒間加えられた。２４時間後、ラットを再び明るい部屋に置き、暗い部屋に再度入るまでの待ち時間を、最大３００秒まで記録した。
【０１１７】
処置：動物に、訓練期間の３０分前に、生理食塩水またはスコポラミン（０．１２５mg／kg）を皮下注射した（１ml／kg）。訓練期間の２０分前に、生理食塩水またはその化合物（５mg／kg）を腹腔内に（５ml／kg）投与した。訓練期間の６０分前に、生理食塩水またはその化合物（１５mg／kg）を経口投与した。
【０１１８】
【表２３】
2009541392.tif 000035
2009541392.tif 000036
【図１】
2009541392.tif 000041
【図２ａ】
2009541392.tif 000042
【図２ｂ】
2009541392.tif 000043
【国際調査報告】
2009541392.tif 000044
2009541392.tif 000045
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