(57)【要約】  本発明は、ナイアシン、放出遅延剤及びその他の賦形剤を含む錠剤へと直接圧縮することができる徐放マトリクス製剤に関する。得られる本発明の錠剤は、好都合な放出特性及びナイアシン療法に一般に付随する皮膚の紅潮の重症度、持続時間及び発生率の低下を示す。
2009527477.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ナイアシン約７８％から約８２％ｗ／ｗ、
（ｂ）約１．３９から約１．４１のメトキシル置換度及び約０．２０から約０．２２のヒドロキシプロポキシルモル置換度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース約１４％から約１８％、
（ｃ）約２．５％から約３．０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、及び
（ｄ）約０．９５％から約１．０５％ｗ／ｗのステアリン酸、
を含む、１０００ｍｇナイアシン医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）ナイアシン約７０％から約９２％ｗ／ｗ、
（ｂ）放出遅延剤約７％から約２５％ｗ／ｗ、
（ｃ）結合剤約０．１％から約４．３％ｗ／ｗ、及び
（ｄ）潤滑剤約０．５％から約１．５％ｗ／ｗ、
を含む医薬組成物であり、患者への投与後、ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤の同等用量の投与と比較して、紅潮を軽減させる結果をもたらす、医薬組成物。
【請求項３】
組成物が１０００ｍｇ徐放ナイアシン錠剤製剤である、請求項２の医薬組成物。
【請求項４】
請求項３の医薬組成物であり、患者により１日１回前記組成物が摂取される場合、前記患者への投与後、このような治療を中断する必要がある、治療を制限する（ｉ）肝毒性及び（ｉｉ）尿酸レベルもしくはグルコースレベル又は両方の上昇を引き起こすことなく、血清脂質を低下させるのに有効である、医薬組成物。
【請求項５】
前記患者への投与が、夕方又は夜間に１日１回である、請求項４の医薬組成物。
【請求項６】
放出遅延剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ又はヒプロメロース）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びキサンタンガム及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２の医薬組成物。
【請求項７】
放出遅延剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項６の医薬組成物。
【請求項８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、約１．２から約２．０のメトキシル置換度及び約０．１から約０．３のヒドロキシプロポキシルモル置換度を有する、請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、約１．４から約１．９のメトキシル置換度及び約０．１９から約０．２４のヒドロキシプロポキシルモル置換度を有する、請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、約１．４のメトキシル置換度及び約０．２１のヒドロキシプロポキシルモル置換度を有する、請求項８の医薬組成物。
【請求項１１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１１，０００から約２２，０００ｍＰａｓの粘度を有する、請求項８の医薬組成物。
【請求項１２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１３，０００から約１８，０００ｍＰａｓの粘度を有する、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
コーティングをさらに含む、請求項２の医薬組成物。
【請求項１４】
前記コーティングが、約１．５から約８．０％の重量増加となる色彩塗料である、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１５】
前記コーティングが、錠剤の重量を約１．７５から約５．０％増加させるために塗布される色彩塗料である、請求項１４の医薬組成物。
【請求項１６】
前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート及びワックス又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７の医薬組成物。
【請求項１７】
前記結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項１６の医薬組成物。
【請求項１８】
前記潤滑剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸及び硬化植物油及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７の医薬組成物。
【請求項１９】
前記潤滑剤がステアリン酸である、請求項１８の医薬組成物。
【請求項２０】
（ａ）ナイアシン約７６％から約８８％ｗ／ｗ、
（ｂ）放出遅延剤約１１．０％から約２０．０％ｗ／ｗ、
（ｃ）結合剤約０．２％から約３．２５％ｗ／ｗ、及び
（ｄ）潤滑剤約０．７５％から約１．２５％ｗ／ｗ、
を含む、請求項２の医薬組成物。
【請求項２１】
（ａ）ナイアシン約７８％から約８２％ｗ／ｗ、
（ｂ）放出遅延剤約１４％から約１８％ｗ／ｗ、
（ｃ）結合剤約２．５％から約３．０％ｗ／ｗ、及び
（ｄ）潤滑剤約０．８５％から約１．０５％ｗ／ｗ、
を含む、請求項２０の医薬組成物。
【請求項２２】
潤滑剤約０．９５％から約１．０５％ｗ／ｗを含む、請求項２１の医薬組成物。
【請求項２３】
ナイアシン処置療法に付随する紅潮を軽減する方法であり、
（ａ）ナイアシン約７０％から約９２％ｗ／ｗ、
（ｂ）放出遅延剤約７％から約２５％ｗ／ｗ、
（ｃ）結合剤約０．１％から約４．３％ｗ／ｗ、及び
（ｄ）潤滑剤約０．５％から約１．５％ｗ／ｗ、
を含む医薬剤形を１日１回投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
前記１日１回剤形が、２個の１０００ｍｇ錠剤を含む、請求項２３の方法。
【請求項２５】
前記錠剤が、
（ａ）ナイアシン約７６％から約８８％ｗ／ｗ、
（ｂ）放出遅延剤約１１．０％から約２０．０％ｗ／ｗ、
（ｃ）結合剤約０．２％から約３．２５％ｗ／ｗ、及び
（ｄ）潤滑剤約０．７５％から約１．２５％ｗ／ｗと、
を含む１０００ｍｇ錠剤である、請求項２３の方法。
【請求項２６】
前記１０００ｍｇ錠剤が、
（ａ）ナイアシン約７８％から約８２％ｗ／ｗ、
（ｂ）放出遅延剤約１４％から約１８％ｗ／ｗ、
（ｃ）結合剤約２．５％から約３．０％ｗ／ｗ、及び
（ｄ）潤滑剤約０．８５％から約１．０５％ｗ／ｗ、
を含む、請求項２５の方法。
【請求項２７】
前記１０００ｍｇ錠剤が、潤滑剤約０．９５％から約１．０５％ｗ／ｗを含む、請求項２６の方法。
【請求項２８】
放出遅延剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ又はヒプロメロース）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートとのメタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ（Ｒ）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬ（Ｒ））及びキサンタンガム及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２３の方法。
【請求項２９】
放出遅延剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１．２から約２．０のメトキシル置換度及び約０．１から約０．３のヒドロキシプロポキシルモル置換度を有する、請求項２８の方法。
【請求項３０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１．４から約１．９のメトキシル置換度及び約０．１９から約０．２４のヒドロキシプロポキシルモル置換度を有する、請求項２９の方法。
【請求項３１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、約１．４のメトキシル置換度及び約０．２１のヒドロキシプロポキシルモル置換度を有する、請求項３０の方法。
【請求項３２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１１，０００から約２２，０００ｍＰａｓの粘度を有する、請求項２９の方法。
【請求項３３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１３，０００から約１８，０００ｍＰａｓの粘度を有する、請求項３２の方法。
【請求項３４】
医薬剤形がコーティングをさらに含む、請求項２３の方法。
【請求項３５】
前記コーティングが、医薬剤形の重量を約１．５から約８．０％増加させるために塗布される色彩塗料である、請求項３４の医薬組成物。
【請求項３６】
前記コーティングが、医薬剤形の重量を約１．７５から約５．０％増加させるために適用される色彩塗料である、請求項３５の医薬組成物。
【請求項３７】
直接圧縮ナイアシン錠剤を調製する方法であり
（ａ）ナイアシン約７０％から約９２％ｗ／ｗ、放出遅延剤約７％から約２５％ｗ／ｗ、結合剤約０．１％から約４．３％ｗ／ｗ、及び潤滑剤約０．５％から約１．５％ｗ／ｗの混合物を混合する段階、
（ｂ）段階（ａ）の混合物を錠剤へと圧縮する段階
を含む、方法。
【請求項３８】
前記ナイアシン錠剤が１０００ｍｇナイアシン投与製剤である、請求項３７の方法。
【請求項３９】
錠剤を被覆することをさらに含む、請求項３７の方法。
【請求項４０】
錠剤の重量を約１．５から約８．０％増加させるために色彩塗料で錠剤を被覆することを含む、請求項３７の方法。
【請求項４１】
前記色彩塗料が約１．７５から５．０％重量増加となる、請求項４０の方法。
【請求項４２】
前記放出遅延剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ又はヒプロメロース）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートとのメタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ（Ｒ）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬ（Ｒ））及びキサンタンガム又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４０の方法。
【請求項４３】
前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート及びワックス又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４０の方法。
【請求項４４】
前記潤滑剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸及び硬化植物油又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４０の方法。
【請求項４５】
前記錠剤が、ナイアシン約７６％から約８８％ｗ／ｗ、放出遅延剤約１１．０％から約２０％ｗ／ｗ、結合剤約０．２％から約３．２５％ｗ／ｗ、及び潤滑剤約０．７５％から約１．２５％ｗ／ｗを含む、請求項４０の方法。
【請求項４６】
前記錠剤が、ナイアシン約７８％から約８２％ｗ／ｗ、放出遅延剤約１４％から約１８％ｗ／ｗ、結合剤約２．５％から約３．０％ｗ／ｗ、及び潤滑剤約０．９５％から約１．０５％ｗ／ｗと、を含む、請求項４５の方法。
【請求項４７】
前記放出遅延剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記結合剤がポリビニルピロリドンであり、前記潤滑剤がステアリン酸であり、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１．２から約２．０のメトキシル置換度及び約０．１から約０．３のヒドロキシプロポキシルモル置換度を有する、請求項３７の方法。
【請求項４８】
（ａ）ナイアシン約６５％から約８５％ｗ／ｗ、
（ｂ）放出遅延剤約２０％から約３２％ｗ／ｗ、
（ｃ）結合剤約２％から約３％ｗ／ｗ、及び
（ｄ）潤滑剤約０．７５％から約１．２５％ｗ／ｗ、
を含む、直接圧縮５００ｍｇナイアシン徐放錠剤製剤。
【請求項４９】
（ａ）ナイアシン約６８％から約７５％ｗ／ｗ、
（ｂ）放出遅延剤約２４％から約２９％ｗ／ｗ、
（ｃ）結合剤約２．２５％から約２．７５％ｗ／ｗ、及び
（ｄ）潤滑剤約０．９５％から約１．０５％ｗ／ｗ、
を含む、請求項４８に記載の直接圧縮５００ｍｇナイアシン徐放錠剤製剤。
【請求項５０】
コーティングをさらに含み、該コーティングが約１．５から約８．０％重量増加となる、請求項４８に記載の直接圧縮５００ｍｇナイアシン徐放錠剤製剤。
【請求項５１】
（ａ）ナイアシン約７４％から約８０％ｗ／ｗ、
（ｂ）放出遅延剤約１６％から約２２％ｗ／ｗ、
（ｃ）結合剤約２．５％から約２．７５％ｗ／ｗ、及び
（ｄ）潤滑剤約０．７５％から約１．２５％ｗ／ｗ、
を含む、直接圧縮７５０ｍｇナイアシン徐放錠剤製剤。
【請求項５２】
（ａ）ナイアシン約７６％から約７９％ｗ／ｗ、
（ｂ）放出遅延剤約１８％から約２１％ｗ／ｗ、
（ｃ）結合剤約２．５％から約２．７％ｗ／ｗ、及び
（ｄ）潤滑剤約０．９５％から約１．０５％ｗ／ｗ、
を含む、請求項５１に記載の直接圧縮７５０ｍｇナイアシン徐放錠剤製剤。
【請求項５３】
コーティングをさらに含み、該コーティングが約１．５から約８．０％の重量増加となる、請求項５２に記載の直接圧縮７５０ｍｇナイアシン徐放錠剤製剤。
【請求項５４】
抗高脂血剤をさらに含む、請求項２の医薬組成物。
【請求項５５】
抗高脂血剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である、請求項５４の医薬組成物。
【請求項５６】
紅潮抑制剤をさらに含む、請求項５５の医薬組成物。
【請求項５７】
紅潮抑制剤をさらに含む、請求項２の医薬組成物。
【請求項５８】
紅潮抑制剤が非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、請求項５７の医薬組成物。
【請求項５９】
紅潮抑制剤がアスピリン（ＡＳＡ）である、請求項５８の医薬組成物。
【請求項６０】
紅潮抑制剤がプロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストである、請求項５７の医薬組成物。
【請求項６１】
プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストがＭＫ−０５２４である、請求項６０の医薬組成物。
【請求項６２】
ナイアシンが粒状ナイアシンである、請求項２３、３７、４８又は５１の何れか一項の方法。
【請求項６３】
粒状ナイアシン粒子サイズが、ふるい分画１００−４２５μｍに対してＮＬＴ８５％（ｗ／ｗ）であり、及びダスト＜１００μｍに対してＮＭＴ１０％（ｗ／ｗ）である、請求項６２の方法。
【請求項６４】
１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物であり、これを必要とする患者に２個の１０００ｍｇ錠剤を単回投与として投与する場合、次の生物学的利用率パラメータ
（ａ）２６０１．８ｎｇ／ｍＬのＮＵＡ  Ｃｍａｘ；
（ｂ）６０．５％の尿中ナイアシン総回収；
（ｃ）４９５８．９ｎｇ／ｍＬのナイアシンＣｍａｘ；及び
（ｄ）１２４１４．５ｎｇ／ｍＬのナイアシンＡＵＣ
の少なくとも１つについて、自然対数変換比に対する９０％ＣＩが８０％から１２５％内であるインビボ血漿プロファイルを与える、１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物。
【請求項６５】
自然対数変換比が９０％から１１５％内である、請求項６４の１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物。
【請求項６６】
自然対数変換比が９５％から１１０％内である、請求項６４の１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物。
【請求項６７】
紅潮抑制剤及び抗高脂血剤からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項６４の１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物。
【請求項６８】
請求項７７の１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物であり、前記組成物が前記患者に１日１回摂取される場合、このような治療を中止する必要がある、治療を制限する（ｉ）肝毒性及び（ｉｉ）尿酸レベルもしくはグルコースレベル又は両方の上昇を引き起こすことなく、血清脂質を低下させるのに有効である、医薬組成物。
【請求項６９】
１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物であり、４個の５００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤の単回投与を前記１０００ｍｇ徐放ナイアシン組成物２個の単回投与と比較する生物学的同等性試験において対象に投与される場合、適切な生物学的利用率パラメータの自然対数変換比に対する９０％ＣＩが８０％から１２５％の間隔内である、医薬組成物。
【請求項７０】
前記生物学的利用率パラメータが、ＮＵＡ  Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）及び総回収又はナイアシンＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）及びナイアシンＡＵＣである、請求項６９に記載の１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物。
【請求項７１】
１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物であり、これを必要とする患者に２個の１０００ｍｇ錠剤の単回投与として投与される場合、次の生物学的利用率パラメータ
（ａ）約２１１１．０ｎｇ／ｍＬから約３２５３ｎｇ／ｍＬ  ＮＵＡ  Ｃｍａｘ；
（ｂ）約４９．２４％から約７０．２３％の尿中ナイアシンの総回収；
（ｃ）約３０９６ｎｇ／ｍＬから約６７５０ｎｇ／ｍＬのナイアシンＣｍａｘ；及び
（ｄ）約６７２３ｎｇ／ｍＬから約１８６４３ｎｇ／ｍＬのナイアシンＡＵＣ
の少なくとも１つについて、自然対数変換比に対する９０％ＣＩが８０％から１２５％間隔内であるインビボ血漿プロファイルを与える、１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物。
【請求項７２】
請求項７１の１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物であり、前記組成物が前記患者に１日１回摂取される場合、治療を中止する必要がある、治療を制限する（ｉ）肝毒性及び（ｉｉ）尿酸レベルもしくはグルコースレベル又は両方の上昇を引き起こすことなく、血清脂質を低下させるのに有効である、医薬組成物。
【請求項７３】
ナイアシン放出が遅延される、請求項３の医薬組成物。
【請求項７４】
即放型紅潮抑制剤をさらに含む、請求項７３の医薬組成物。
【請求項７５】
紅潮抑制剤がプロスタグランジンＤ２受容体である、請求項７４の医薬組成物。
【請求項７６】
プロスタグランジンＤ２受容体がＭＫ−０５２４である、請求項７５の医薬組成物。
【請求項７７】
紅潮抑制剤が非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、請求項７４の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナイアシン、放出遅延剤及びその他の賦形剤を含む錠剤へと直接圧縮することができる徐放マトリクス製剤に関する。本発明の得られる錠剤は、製造特性が向上しており、好都合な放出特性を示し、ナイアシン療法に一般に付随する皮膚紅潮の持続時間が短く、重症度及び発生率が低い。
【背景技術】
【０００２】
ナイアシン（ニコチン酸、３−ピリジンカルボン酸としても知られる。化学式Ｃ６Ｈ５ＮＯ２）は、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）のレベルを上昇させ、総血清コレステロール低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）及びトリグリセリドのレベルを低下させるので、高コレステロール血症の治療に関連する長所を有することが知られている。
【０００３】
ナイアシンは血液脂質において非常に有益な効果をもたらすことが知られているが、ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｃｒａｎｂｕｒｙ、ＮＪ）を除き、有効な脂質治療に必要とされる高用量のナイアシンでよく起こる「紅潮」の発生率が高いために、ナイアシンを広範には使用しにくい。紅潮は、ナイアシン誘発性血管拡張を述べるために一般に使用される用語である。結果として、ナイアシン投与時に、紅潮が起こっている個体では、目に見える、不快なのぼせ又は紅潮感が発現し得る。ある種の物質及び／又は製剤が、皮膚紅潮を回避するか又は軽減することが示唆されている一方（米国特許第４，９５６，２５２号、同第５，０２３，２４５号及び同第５，１２６，１４５号参照）、この望ましくない副作用はナイアシン製品を広く利用する上で依然として問題となっている。
【０００４】
さらに、市販のＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）製剤中の現在の放出遅延剤（一般に「膨張剤」とも呼ばれる。）は質的に非常にばらつきがあり、それにより、内部の仕様書に合わせるために市販業者から特定のバッチ製品を得る必要がある。
【０００５】
したがって、医薬の技術分野において既存のナイアシン製剤よりも皮膚紅潮のレベルが低く、一方で、物理的、化学的及び工学的特性が向上していることを特徴とする、ロバストな製造プロセスも可能となる、徐放ニコチン酸製剤が必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ナイアシン及び放出遅延剤を含む徐放（ＥＲ）錠剤製剤を提供する。ある実施形態において、本発明は、既存の１０００ｍｇ処方ナイアシン製剤よりも流動性、圧縮性、充填性及び硬度が改善された１０００ｍｇＥＲナイアシン錠剤製剤を提供する。さらに、本発明の１０００ｍｇＥＲナイアシン錠剤は、製造ロバスト性（ロバストなプロセスは、原材料又は製造プロセスの小さな変化など、様々な環境又は条件下で目標とする最終物を再現する能力を有するものである。）又は工業的に望まれる条件（例えばサイズ）を何ら低下させることなく、市販の５００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤の放出速度及び／又は吸収速度を再現する能力を示す。２個の５００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤は１個の１０００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤よりも紅潮が少ないことが特徴であると考えられているので、本発明のある目的は、２個の５００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤と生物学的に同等である１０００ｍｇ  ＥＲナイアシン錠剤製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
特に、本発明は、
（ａ）ナイアシン約７０％から約９２％ｗ／ｗと、
（ｂ）放出遅延剤約７％から約２５％ｗ／ｗと、
（ｃ）結合剤約０．１％から約４．３％ｗ／ｗと、
（ｄ）潤滑剤約０．５％から約１．５％ｗ／ｗと、を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
ある実施形態において、医薬錠剤は直接圧縮錠剤である。
【０００９】
さらに、本発明は、（ａ）ナイアシン約７０％から約９２％ｗ／ｗと、放出遅延剤約７％から約２５％ｗ／ｗと、結合剤約０．１％から約４．３％ｗ／ｗと、潤滑剤約１．３％から約４．３％ｗ／ｗと、の混合物を混合し；
（ｂ）段階（ａ）の混合物を錠剤へと圧縮する
段階を含む、徐放ナイアシン錠剤を調製する方法を提供する。
【００１０】
好ましい実施形態において、徐放ナイアシン錠剤は、粒状ナイアシンを混合することにより調製される。
【００１１】
患者においてナイアシン処置療法に伴う紅潮を軽減する方法も提供されるが、この方法は、ナイアシン治療を必要とする患者に本発明の徐放ナイアシン錠剤形態を投与することを含む。好ましい実施形態において、本発明によるナイアシン製剤は、夕方又は夜間に１日１回投与される。
【００１２】
本発明のある実施形態は、４個の５００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤の単回投与を改質１０００ｍｇ徐放ナイアシン組成物の単回投与と比較する生物学的同等性試験において対象に投与される場合、適切な生物学的利用率パラメータの自然対数変換比に対する９０％ＣＩが８０％から１２５％の間隔内である、改質１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物を含む。
【００１３】
本発明によると、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて本発明の徐放ナイアシン製剤を投与することによって、紅潮をさらに軽減することができる。好ましい実施形態において、ＮＳＡＩＤはアスピリンである。
【００１４】
本発明による医薬組成物は、即放型紅潮抑制剤成分及び遅延放出ナイアシン成分を含み得、このナイアシンは遅延放出される（即ち、ナイアシンが遅延時間後に放出される。）。好ましい実施形態において、ナイアシンは紅潮抑制剤の放出から少なくとも約３０分から約４０分後に放出される。
【００１５】
（詳細な説明）
本発明の徐放マトリクス錠剤製剤は、（１）活性成分としてのナイアシン及び（２）活性成分の徐放を達成するための親水性ポリマーマトリクス、即ち、放出遅延剤を含む。本明細書中で使用される場合、「徐放」製剤は、１日１回投与で患者の脂質異常症に対して有効な治療を提供する製剤を意味する。
【００１６】
本発明の徐放ナイアシン製剤によって、結果として、患者において脂質プロファイルが改善し得る。例えば、患者への本発明の徐放ナイアシン製剤の投与は、患者の血流中の、総コレステロール、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）、トリグリセリド及びリポタンパク質Ａ（Ｌｐ（ａ））を低下させ、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を向上させ得る。患者の血流中の、総コレステロール、ＬＤＬ、トリグリセリド及び／又はリポタンパク質Ａ（Ｌｐ（ａ））を低下させ、及び／又はＨＤＬを向上させるための治療を必要とする状態は、本明細書中で「脂質異常症」と呼ぶ。したがって、本発明は、脂質異常症の治療を必要とする患者に本発明の徐放ナイアシン製剤を投与することにによる、脂質異常症の治療を包含する。
【００１７】
生物学的同等性は、適切に計画された試験において同様の条件下で同じモル濃度用量で投与された場合に、医薬的同等物又は医薬的代替物中の活性成分又は活性部分が薬物作用部位で利用可能になる速度及び程度について顕著な差がないことである。通常、２つの製剤が生物学的同等であると結論するためには、自然対数変換されたＣｍａｘ及びＡＵＣ又はこれらの生物学的同等性パラメータ計算値に対する何らかの適切な代替物のＴｅｓｔ／参照治療比に対する９０％信頼区間が８０％から１２５％の間（両端を含む。）に入ることを示すことで十分である。
【００１８】
本発明の範囲内の製剤は、自然対数変換生物学的利用率パラメータの試験／参照治療比に対する９０％ＣＩが標準的な８０％から１２５％の間隔内に入る場合、本発明の製剤と生物学的に同等であるとみなされるものである（例えば、Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ＆  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＣＤＥＲ、２００３年３月；Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｆｏｏｄ−Ｅｆｆｅｃｔ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｆｅｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ、２００２年１２月を参照のこと；両刊行物の内容は参照により本明明細書中に組み込まれる。）。当業者にとって公知のように、関連性のある生物学的同等パラメータを用いて（参照製剤が対照として使用される。）同じ分析条件下（例えば、分析的及び技術的条件分析）でこのような製剤を参照製剤（本明細書中に記載のもの又は本明細書中に記載の本発明の実施形態など）と比較する。
【００１９】
ナイアシン
水溶性薬剤であるナイアシンは、微粉白色結晶、顆粒又は白色結晶粉末として市販されている。本発明の医薬組成物は、ナイアシン結晶、顆粒又は粉末を用いて製造することができる。好ましい実施形態において、本医薬組成物は、粒状ナイアシン（これはナイアシン粉末と比較して流動性が大きい。）を用いて製造される。流動性は、錠剤製造にのための重要な加工パラメータである。本発明による粒状ナイアシンの使用により、流動性が向上し、製造スケールで実行可能なナイアシン錠剤の直接圧縮が可能となる。何の粒状ナイアシン粒子サイズも本発明によるナイアシン錠剤を調製するのに適している。粒状ナイアシンに対する好ましい粒子サイズは、顆粒が１００−４２５μｍの範囲となるようにふるい分画に対してＮＬＴ８５％（ｗ／ｗ）であり、ダスト＜１００μｍに対してＮＭＴ１０％（ｗ／ｗ）である。乾式造粒又は湿式造粒プロセスを用いて、ナイアシン粉末の流動性を向上させることができる。
【００２０】
ナイアシンは通常、約７０％から約９５％ｗ／ｗ、好ましくは約７６％から約９０％ｗ／ｗ、より好ましくは約７８％から約８２％ｗ／ｗの濃度で本発明の錠剤中に存在する。ナイアシンは、約１００ｍｇから３０００ｍｇの量で本発明の徐放製剤中に存在し得る。ある実施形態において、本発明の製剤は、ナイアシン約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ又は約１０００ｍｇを含む。ナイアシンの好ましい１日投与量は、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ又は約２０００ｍｇである。したがって、１日１回、２個の１０００ｍｇ錠剤を患者に投与することにより、例えば、ナイアシンの１日投与量を患者に与えることができる。
【００２１】
放出遅延剤
ポリマーマトリクス系からの徐放は通常、ポリマー湿潤、ポリマー水和、ゲル形成、膨潤及びポリマー溶解に関与する。可溶性薬物の場合、これらの薬物は濡れ、溶解し、ポリマーマトリクスにより形成されたゲル層から拡散する。可溶性薬物がマトリクス錠剤中で放出される機構は多くの可変要素に依存するが、一般的原理は、錠剤全体に存在する水溶性ポリマーが錠剤の外表面で水和しゲル層を形成するということである。水が錠剤に浸透するにつれて、ゲル層の厚みが増し、可溶性薬物がゲル層を通じて拡散する。摂取された錠剤の寿命中、薬物放出速度は、ゲルを通じた可溶性薬物の拡散及び錠剤浸食の速度により決定される。
【００２２】
本発明の放出遅延成分は、好都合な膨潤及びゲル化特性を示す当業者にとって公知の何れかの薬物であり得る。適切な放出遅延剤の例には、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（一般にＨＰＭＣ又はヒプロメロースとも呼ばれる。）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、キサンタンガム及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートとのメタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ（Ｒ）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬ（Ｒ））ならびにこれらの放出遅延剤の混合物が含まれる。ある実施形態において、放出遅延剤は親水性の水溶性ポリマーである。好ましい親水性ポリマーは中程度の粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び中程度の粘度のポリビニルアルコールである。
【００２３】
放出遅延剤は通常、約７．０％から約２５．０％ｗ／ｗ（製剤の総重量に対する％重量）、好ましくは約１１．０％から約２０．０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１４％から約１８％ｗ／ｗの濃度で本発明の錠剤中に存在する。
【００２４】
ある実施形態において、放出遅延剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ＨＰＭＣは、セルロース（無水グルコース単位の基本的繰り返し構造を含有する天然の炭水化物）のポリマー性骨格を有する。溶解度（例えば水和率）及びＨＰＭＣにより形成されるゲル層の強度は、ＨＰＭＣのセルロース骨格（セルロースは無水グルコース単位の基本的繰り返し構造を含有する天然の炭水化物である。）に結合した、２種類の化学置換基、ヒドロキシプロポキシル（ヒドロキシプロピルと呼ばれることがある。）及びメトキシル（メチルと呼ばれることがある。）置換の割合により影響を受ける。ヒドロキシプロポキシル置換は本来、比較的親水性であり、水和率に大きく関与するが、一方メトキシル置換は本来、比較的疎水性である。セルロースの無水グルコース単位における置換基の量は、１個の無水グルコース環に結合する平均置換基数により示すことができ、これは、当業者により「置換度」として一般に知られている概念である。ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｅｉｔｈｅｒｓ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（２００２年９月刊行、Ｆｏｒｍ番号１９２−０１０６２−０９０２  ＡＭＳ）を参照のこと；及びＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）セルロース  Ｅｉｔｈｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（２００２年７月刊行、Ｆｏｒｍ番号１９８−０２０７５−０７０２  ＡＭＳ）を用いる。本発明のある実施形態において、ＨＰＭＣ放出遅延剤は、約１．２から約２．０のメトキシル置換度及び約０．１から約０．３のヒドロキシプロポキシルモル置換度、好ましくは約１．４から約１．９のメトキシル置換度及び約０．１９から約０．２４のヒドロキシプロポキシルモル置換度、より好ましくは約１．３９から約１．４１のメトキシル置換度及び約０．２０から約０．２２のヒドロキシプロポキシルモル置換度、より好ましくは約１．４のメトキシル置換度及び約０．２１のヒドロキシプロポキシルモル置換度を有する。ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ−１５Ｍ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙより入手可能、Ｋ−１５Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ及びＫ−１５Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲなどの特定のＫ−１５サブブランドを含む。）は好ましい放出遅延剤である。
【００２５】
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは様々な粘度グレードのものが市販されている。これらには、例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ、即ちＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ４Ｍ及びＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ１５Ｍ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ、ＵＳＡより入手可能）の４０００及び１５０００ｍＰａｓ（１センチポアズ（ｃｐｓ）＝１ｍＰａｓ（ミリパスカル秒））粘度グレード；及びＭｅｔａｌｏｓｅ９０  ＳＨ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  Ｌｔｄ、Ｊａｐａｎより入手可能）の４０００、１５，０００及び３９０００ｍＰａｓ粘度グレードが含まれる。本発明の実施形態において、ＨＰＭＣ粘度（２０℃にて水中２％濃度で測定、例えばＡＳＴＭ  Ｄ２３６３）は約１１，０００から約２２，０００ｍＰａｓ、好ましくは約１３，０００から約１８，０００ｍＰａｓである。
【００２６】
ＨＰＭＣ以外の、適切なポリマーの置換に必要な具体的な特徴を調べるために、当業者はポリマー（例えばヒドロキシプロピルセルロース）の置換度を変化させ、本発明によるＨＰＭＣを使用する製剤（例えば実施例１又は２による製剤）の溶出プロファイルに合致する置換を同定することができる。
【００２７】
賦形剤
本発明の錠剤は結合剤をさらに含む。結合剤は、何れかの従来から知られている医薬的に許容可能な結合剤、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン、ポリビドンとしても知られる。）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ワックスなどであり得る。上述の結合剤の混合物も使用し得る。本発明の実施形態において、結合剤は、錠剤の総重量の約０．１％から４．３％ｗ／ｗ、好ましくは約０．２％から３．２５％ｗ／ｗ、より好ましくは約２．５％から３．０％ｗ／ｗを構成する。
【００２８】
さらに、本発明の錠剤は潤滑剤を含む。潤滑剤は疎水性又は親水性であり得、当業者にとって公知の潤滑剤（以下に限定されないが、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油など）を含み得る。好ましくは、潤滑剤はステアリン酸である。製剤への潤滑剤の添加によって、圧縮中のダイ壁と錠剤製剤との間の摩擦が減少し、粉末の流れが促進され（即ち混合された製剤のホッパー及びダイへの流れ）、加工装置に錠剤材料が接着するのを防ぐのに役立つ。ある実施形態において、本発明の錠剤製剤は、潤滑剤約０．５％から１．５％ｗ／ｗ、好ましくは約０．７５％から１．２５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．８５％から１．１５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．９５％から１．０５％ｗ／ｗを含む。
【００２９】
コーティング
本発明の徐放錠剤製剤は、色塗を与え、視覚的特性を促進し、湿気又は臭気を防御するものとして作用し、日光、温度変化などの環境因子による劣化を防ぐか、又は錠剤の味を隠すことが医薬固形剤形の分野で知られているようなコーティングをさらに含み得る。当業者にとって公知であるように、このようなコーティングは、ポリマー、可塑剤及び／又は着色顔料を含有し得る。例としては、ＯＰＡＤＲＹ（Ｒ）コーティングが挙げられる。このコーティングは、流動床塗布装置（例えばＷｕｒｓｔｅｒコーティング）又はパンコーティングシステムなどの何らかの公知の手段を使用して、溶液（例えば水性）、溶媒又は懸濁液から塗布することができる。本発明のある実施形態において、コーティングは色彩塗料、特にＯＰＡＤＲＹ（Ｒ）コーティングである。さらなる実施形態において、約１．５から約８．０％の重量増加、好ましくは約１．７５から約５．０％重量増加で色彩塗料を錠剤に塗布する。
【００３０】
ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）５００ｍｇ錠剤に対する同等性
以前の臨床試験の検討から、２個の（２）ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）１０００ｍｇ錠剤（錠剤重量１２０３．６ｍｇ）が４個の（４）ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）５００ｍｇ錠剤と生物学的に同等ではなく、ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）５００ｍｇ錠剤からよりもＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）１０００ｍｇ錠剤からナイアシンが速く放出されることが明らかになった。さらなる研究から、ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）５００ｍｇ錠剤中の成分量の２倍を有するナイアシンＥＲ１０００ｍｇ錠剤（錠剤重量１４１９．０ｍｇ）も生物学的に同等でないことが示された。後者の事例では、ナイアシン溶出は、インビトロで、ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）５００ｍｇ錠剤からよりも１０００ｍｇ錠剤からの方が遅く、ナイアシンは、インビボで参照製品（５００ｍｇ）よりもナイアシンＥＲ１０００ｍｇ錠剤からの方が吸収が遅かった。さらなる研究から、１３００．０ｍｇ及び１２８０．０ｍｇの錠剤重量の改質ナイアシンＥＲ１０００ｍｇ錠剤が、放出速度が遅いため、ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）５００ｍｇ錠剤と生物学的に同等でないことも分かった。
【００３１】
２個のＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）５００ｍｇ錠剤と生物学的に同等なナイアシンＥＲ１０００ｍｇ錠剤を処方するために、発明者らは、インビボでの放出及び吸収特性を予想するため、複数のナイアシンＥＲ１０００ｍｇ製剤を調製し、インビトロで試験した。錠剤中のポリマー（放出遅延剤）レベル（ｗ／ｗ）が上昇するに従い溶解度が低下するという事実に基づき、試験ナイアシンＥＲ１０００ｍｇ錠剤をさらに改質した。したがって、評価には、新しい成分（様々なタイプのポリマーなど）及び代替的製造技術（直接圧縮又はローラー圧縮など）の分析が含まれた。
【００３２】
表１は、総錠剤重量が様々である１０００ｍｇ錠剤に対する様々な試験製剤を示す。
【００３３】
【表１】
2009527477.tif 000003
【００３４】
複数の可変要素の最初の評価後、下記の４種類の製剤をさらなる評価のために選択した。全時間点に対して、３７℃で１．２のｐＨに維持した擬似胃液２５０ｍＬ中で６０分間、次いで３７℃で６．８のｐＨに維持した２５０ｍＬの擬似腸液中で、参照として５００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）を用い、ＵＳＰタイプ３装置を採用して、溶出プロファイルに基づき、下記製剤に対する変化を分析した。
【００３５】
（ｉ）湿式造粒（ＷＧ）を用いて調製したＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｅ１０Ｍ
１２４０ｍｇ、１２６０ｍｇ、１２８０ｍｇ及び１３００ｍｇ製剤に対して指定された製法に従い、粒状ナイアシン、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｅ１０Ｍ、ポビドンＫ９０及びステアリン酸の重量を測定し、次いで、造粒溶液として脱イオン水を用いて高せん断造粒機中で造粒した。湿った顆粒を乾燥させ、粉砕し、次いで追加の粒状ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｅ１０Ｍ及びステアリン酸と混合した。１６から１８Ｋｐの目標錠剤硬度になるように、５００錠剤／分のスピードで、ＢＷＩ  Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓ（Ｔｈｏｍａｓ  Ｅｎｇ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｅｓｔａｔｅ、ＩＬ）を用いて、よく混ざった最終的な混合物を錠剤へと圧縮した。
【００３６】
（ｉｉ）直接圧縮（ＤＣ）法を用いて調製したＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｅ１０Ｍ
表１で概説した指定された製法に従い、粒状ナイアシン、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｅ１０Ｍ、ポビドンＫ９０及びステアリン酸の重量を測定し、次いで、８ｑｔブレンダー（ＬＢ−９３２２、Ｐｅｔｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ、Ｅａｓｔ  Ｓｔｒｏｕｄｓｂｕｒｇ、ＰＡ）に添加し、１０分間混合した。１６から１８Ｋｐの目標錠剤硬度になるように、５００錠剤／分のスピードで、ＢＷＩ  Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓ（Ｔｈｏｍａｓ  Ｅｎｇ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｅｓｔａｔｅ、ＩＬ）を用いて、よく混ざった混合物を錠剤へと圧縮した。
【００３７】
（ｉｉｉ）ＷＧ法を用いて調製したＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ１５Ｍ
表１で概説した指定された製法に従い、ナイアシンＵＳＰ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ１５Ｍ及びポビドンＫ９０の重量を測定し、次いで造粒溶液として脱イオン水を用いて高せん断造粒機中で造粒した。湿った顆粒を乾燥させ、粉砕し、次いで追加の粒状ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ１５Ｍ及びステアリン酸と混合した。１６から１８Ｋｐの目標錠剤硬度になるように、５００錠剤／分のスピードで、ＢＷＩ  Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓ（Ｔｈｏｍａｓ  Ｅｎｇ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｅｓｔａｔｅ、ＩＬ）を用いて、最終的なよく混ざった混合物を錠剤へと圧縮した。
【００３８】
（ｉｖ）ＤＣ法を用いて調製したＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ１５Ｍ
表１で概説した指定された製法に従い、粒状ナイアシン、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ１５Ｍ、ポビドンＫ９０及びステアリン酸の重量を測定し、次いで、８ｑｔブレンダー（ＬＢ−９３２２、Ｐｅｔｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ、Ｅａｓｔ  Ｓｔｒｏｕｄｓｂｕｒｇ、ＰＡ）に添加し、１０分間混合した。１６から１８Ｋｐの目標錠剤硬度になるように、５００錠剤／分のスピードで、ＢＷＩ  Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓ（Ｔｈｏｍａｓ  Ｅｎｇ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｅｓｔａｔｅ、ＩＬ）を用いて、よく混ざった混合物を錠剤へと圧縮した。
【００３９】
分析には、加工機器ツールの変化；ポリマーレベルの変動（表１参照）；湿式造粒、直接圧縮及びローラー圧縮法の置き換え；ＰＶＰレベルの変動；錠剤硬度の変化；重量変動（＋／−５％）；再現性；錠剤化スピードの変動及び錠剤安定性（保管後の放出速度、吸湿など）が含まれた。次の３種類の製剤に対して目標とする薬物放出プロファイルを達成した：（ｉ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｅ−１０Ｍ湿式造粒、（ｉｉｉ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ−１５Ｍ湿式造粒及び（ｉｖ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ１５Ｍ直接圧縮。この３種類の製剤は、３ヶ月間の安定性試験後、好都合な安定性の結果をさらに示した。
【００４０】
上述の分析で分かった経済的及び安定性に関する長所により、さらなる分析のための好ましい実施形態として、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ−１５を用いた直接圧縮錠剤を選択した。したがって、改質１０００ｍｇナイアシンＤＣ錠剤に関して、造粒サイズ；各成分の粒子サイズ分布、バルク及び各成分のタップ密度；各成分の様々なロット；含量均一性；Ｈａｕｓｅｒ及びＣａｒｒ指標；流動性；圧縮率及びもろさの影響についてさらに評価を行った。表２は、様々な実験製剤で使用される具体的な主要材料を概説する。ＤＭＦはドラッグマスターファイルである。
【００４１】
【表２】
2009527477.tif 000004
【００４２】
表３は、賦形剤の様々なレベルを含有する改質試験１０００ｍｇＤＣ錠剤及び関連する物理的品質を示す。表３に記述の場合各成分のｗ／ｗ％で、上述のようにこれらの製剤を調製した。
【００４３】
【表３】
2009527477.tif 000005
【００４４】
図１は、表３で示した製剤に対する溶出プロファイルの比較例を与える。
【００４５】
表４は、臨床試験での５００ｍｇのＮｉａｓｐａｎ（Ｒ）に対する、複数の１０００ｍｇ実験ナイアシン製剤の溶出及び生物学的利用率データを示す。ＵＳＰ装置１を用い、３７℃にて１００ｒｐｍ（バスケット法）で９００ｍＬ脱イオン水を用いて、溶出を計算した。
【００４６】
【表４】
2009527477.tif 000006
【００４７】
次のパラメータを変化させることにより、改質１０００ｍｇナイアシンＥＲ直接圧縮錠剤の再現性を調べた：
ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ−１５ＭＰ  ＣＲの粘度及びヒドロキシプロポキシル含量
ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ−１５Ｍの粒子サイズ
粒状ナイアシンの粒子サイズ
ステアリン酸含量
ＰＶＰ  Ｋ−９０のふるい
加工パラメータ
混合順序及び時間
錠剤硬度
錠剤化スピード
下記表５及び図２−４は、上述の再現性試験中に得られたデータを示す。
【００４８】
【表５】
2009527477.tif 000007
【００４９】
上述の可変要素の分析完了後、出願者らは、次の可変要素を変化させた場合に作られた錠剤からのナイアシン溶出に顕著な差がないことを見出した：ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ−１５ＭＰｒｅｍｉｕｍ（ＣＲ）の粘度及びヒドロキシプロポキシル置換、様々な粒子サイズの粒状ナイアシン、４０メッシュスクリーンを通したＰＶＰ  Ｋ−９０のふるい、０．５％から２．０％のステアリン酸含量、混合段階及び混合時間。ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ−１５Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ（ＣＲ）の粒子サイズ及び錠剤の硬度（特に８ｋｐ未満）を向上させると、ナイアシン溶出度が上昇した。粒状ナイアシン及びＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ−１５Ｍ  ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲの粒子サイズが小さいほど、圧縮率が大きくなった。製剤中のステアリン酸含量が増加するにつれて、突出力が著しく低下した。錠剤硬度を高くするには、高い圧縮力及び突出力が必要であり、錠剤化スピードを上昇させる場合、目標錠剤硬度（１８Ｋｐ）を得るには、より大きい圧縮力が必要であった。
【００５０】
上記によると、本発明は、
（ａ）ナイアシン約７０％から約９２％ｗ／ｗと、
（ｂ）約１．２から約２．０のメトキシル置換度及び約０．１から約０．３のヒドロキシプロポキシルモル置換度を有する放出遅延剤約７％から約２５％ｗ／ｗと、
（ｃ）結合剤約０．１％から約４．３％ｗ／ｗと、
（ｄ）潤滑剤約０．５％から約１．５％ｗ／ｗと、を含む、湿式造粒又は直接圧縮１０００ｍｇナイアシン徐放（ＥＲ）錠剤製剤を包含する。
【００５１】
好ましい実施形態において、本製剤は、直接圧縮法を使用して調製される。
【００５２】
本発明の１０００ｍｇ徐放ナイアシン製剤は２個の５００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤と生物学的に同等なので、これらは、効力及び毒性プロファイルの両方が同じであると予想される。したがって本発明の１０００ｍｇ徐放ナイアシン製剤の投与により、本発明の製剤の使用を中止することが求められるレベルの、治療を制限する肝毒性又は治療を制限する尿酸又はグルコースレベル上昇を生じることなく、２個の５００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）の治療効果と同様の治療効果が与えられ得る。持続放出ナイアシン製剤に関連する毒性の問題は当業者にとって周知である。例えば「Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｖ．Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｎｙａｃｉｎ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ」、ＭｃＫｅｎｎｅｙら、ＪＡＭＡ  Ｖｏｌ．２７１、Ｎｏ．９、１９９４年３月２日；及び「Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎｙａｃｉｎｅ」、Ｒａｄｅｒら、Ｔｈｅ  Ａｍ．Ｊｏｕｒ．Ｏｆ  Ｍｅｄ．、Ｖｏｌ．９２、１９９２年１月、７７頁を参照のこと。
【００５３】
したがって、本発明のある態様は、それを必要とする患者を治療するための本発明の医薬組成物の投与を含み、この治療によって、１日１回患者によりこの組成物が摂取される場合、患者への投与後に、このような治療を中止することが必要となる、治療を制限する（ｉ）肝毒性及び（ｉｉ）尿酸レベルもしくはグルコースレベル又は両方の上昇を一般に生じさせることなく、血清脂質を低下させることができる。さらなる実施形態において、投与は、夕方又は夜間に１日１回である（例えば夕食後又は就寝前）。
【００５４】
併用療法
本発明の１日１回のナイアシン製剤をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせることができる。本明細書中で使用される場合、「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」及び「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、同じ又は個別の医薬剤形での、本発明のナイアシン製剤と少なくとも１つのさらなる活性成分との投与を包含する。併用療法は、本明細書中で使用される場合、治療計画の一部としての、活性薬剤の同時投与及び活性薬剤の連続投与を含む。
【００５５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、以下に限定されないが、ロバスタチン及び米国特許第４，２３１，９３８号で開示されるような関連化合物、プラバスタチン及び米国特許第４，３４６，２２７号及び同第４，４４８，９７９号で報告されるような関連化合物、メバスタチン及び米国特許第３，９８３，１４０号で開示されるような関連化合物、ベロスタチン及シンバスタチン及び米国特許第４，４４８，７８４号及び同第４，４５０，１７１号で考察されるような関連化合物、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン及びフルインドスタチン（Ｓａｎｄｏｚ  ＸＵ−６２−３２０）が含まれる。その他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元性阻害剤には、以下に限定されないが、米国特許第４，６１３，６１０号で開示されるようなメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８で開示されるようなメバロノラクトン誘導体のインデント類似体（ｉｎｄｅｎｔ  ａｎａｌｏｇｓ）、米国特許第４，６４７，５７６号で開示されるような、６−［２−（置換ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オン及びその誘導体、ＳｅａｒｌｅのＳＣ４５３５５（３−置換ペンタンジオン酸誘導体）ジクロロ酢酸、ＰＣＲ出願ＷＯ８６／０７０５４で開示されるようなメバロノラクトンのイミダゾール類似体、仏国特許第２，５９６，３９３号で開示されるような３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−リン酸誘導体、欧州特許出願０２２１０２５  Ａ１４で開示されるような２，３−ジ−置換ピロール、フラン及びチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号で開示されるようなメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第４，４９９，２８９号で開示されるようなオクタヒドロ−ナフテレン、欧州特許出願０１４２１４６  Ａ２で開示されるようなロバスタチンのケト類似体ならびにその他の公知のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば英国特許第２，２０５，８３７号及び同第２，２０５，８３８号；及び米国特許第５，２１７，９９２号；同第５，１９６，４４０号；同第５，１８９，１８０号；同第５，１６６，３６４号；同第５，１５７，１３４号；同第５，１１０，９４０号；同第５，１０６，９９２号；同第５，０９９，０３５号；同第５，０８１，１３６号；同第５，０４９，６９６号；同第５，０４９，５７７号；同第５，０２５，０１７号；同第５，０１１，９４７号；同第５，０１０，１０５号；同第４，９７０，２２１号；同第４，９４０，８００号；同第４，８６６，０５８号；同第４，６８６，２３７号で開示されているものなどである。
【００５６】
場合によっては、本発明の製剤処方をその他の抗高脂血剤と組み合わせて投与することもできる。抗高脂血剤の具体例には、以下に限定されないが、胆汁酸抑制剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポールＤＥＡＥＳｅｐｈａｄｅｘ（Ｓｅｃｈｏｌｅｘ．ＲＴＭ．及びＰｏｌｉｄｅｘｉｄｅ．ＲＴＭ．）、プロブコール及び米国特許第３，６７４，８３６号で開示されているような関連化合物、リポスタビル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌａｎｃ）、エイザイＥ５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イシチグマスタニルホスホリルコリン（ＳＰＣ  Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素Ａ  Ｊ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Ｓａｎｄｏｚ  ５８−０３５、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎｉｍｉｄ  ＣＬ−２７７，０８２及びＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）及び米国特許第４，０２７，００９号で開示されるようなイオネン、米国特許第４，７５９，９２３号で開示されるようなポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、様々な魚油栄養剤で見出されるオメガ−３−脂肪酸、フィブリン酸誘導体、例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、フェノフィブレート、シプロフィブレート及びクリノフィブレート及び米国特許第５，２００，４２４号；欧州特許出願００６５８３５  Ａ１、欧州特許１６４−６９８−Ａ、英国特許第１，５８６，１５２号及び英国特許出願２１６２−１７９−Ａで開示されるものなどのその他の公知のコレステロール低下剤が含まれる。
【００５７】
さらに、紅潮抑制剤と組み合わせて本発明の製剤処方を投与することができる。紅潮抑制剤には、以下に限定されないが、アスピリン及びサリチル酸塩などの非ステロイド抗炎症薬；イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、カルプロフェン及びスプロフェンなどのプロピオン酸；インドメタシン、エトドラク及びスリンダクなどのインドール酢酸誘導体；アクロフェナク、ジクロフェナク及びフェンクロフェナクなどのベンゼン酢酸；ゾメピラク及びトルメクチンなどのピロール酢酸；フェニルブタゾン及びオキシフェンブタゾンなどのピラゾール；ピロキシカムなどのオキシカム；及びメクロフェナメート及びメフェナム酸などのアントラニル酸が含まれる。
【００５８】
紅潮抑制剤は、以下に限定されないが、米国特許公開第２００４／０２２９８４４号及び同第２００５／０１５４０４４号で開示されている化合物を含むプロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストでもあり得る。好ましいプロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストはＭＫ−０５２４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）である。
【００５９】
遅延放出
本発明は遅延放出剤形を包含する。本明細書中で使用される場合、「遅延放出」とは、患者への投与後ある一定時間（即ち遅延時間）殆ど又は全く放出が起こらないことを意味する。医薬組成物中の唯一の活性薬剤として又は医薬剤形中の複数の活性薬剤の１つとして（その他の活性薬剤は遅延放出されてもよいし又はされなくてもよい。）、遅延放出形態で本発明のナイアシン製剤を提供することができる。したがって、例えば、医薬組成物は、遅延放出ナイアシン成分と組み合わせて即放型紅潮抑制剤成分に迎合することができる。例えば、患者への本発明の医薬組成物の投与時に、即放型紅潮抑制剤がすぐに放出され、遅延放出ナイアシン成分が遅延時間（例えば少なくとも約３０分から約４０分）後に放出される。
【００６０】
当技術分野で周知の材料及び方法を用いて、遅延放出を行うことができる。これらの材料及び方法には次のものが含まれる。単一ユニットの、カプセル薬物送達系（これには、薬物及びプラグを収容する不溶性カプセルが含まれる。）。膨潤、浸食又は溶解の結果、予め定められた遅延時間後にこのプラグが除去される。Ｐｕｌｓｉｎｃａｐ（Ｒ）システム（Ｓｃｈｅｒｅｒ  ＤＤＳ、Ｌｔｄ）はこのような系の一例であり、この場合、本体の開口端が膨潤可能なヒドロゲルプラグで閉じられている。溶解液又は胃腸液と接触すると、プラグが膨潤し、遅延時間後にそれ自身をカプセルから押し出す。この後、薬物が急速に放出される。プラグの直径及び位置を操作することにより遅延時間を調節することができる。例えば、ＷＯ９０／０９１６８；Ｗｉｌｄｉｎｇら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１９９２；９：６５４−６５７を参照のこと。プラグの材料を、不溶性であるが浸透性で膨潤性のポリマー（例えば、ポリメタクリレート）（Ｋｒｏｇｅｌ  Ｉ、Ｂｏｄｍｅｉｅｒ  Ｒ、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１９９８；１５（３）：４７４−４８１；Ｋｒｏｇｅｌ  Ｉ、Ｂｏｄｍｅｉｅｒ  Ｒ、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１９９９；１６（９）：１４２４−１４２９）浸食性圧縮ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド）、凝結融解ポリマー（例えば飽和ポリグリコール化グリセリド、グリセリルモノオレエート）及び酵素的に調節された侵食性ポリマー（例えばペクチン）製にすることができる。小腸のより高いｐＨ領域でのみ溶解が起こるように系を腸溶性被覆することによって、胃での滞留時間が変動するという潜在的問題を解決することができる。Ｓａｅｇｅｒ  Ｈ、Ｖｉｒｌｅｙ  Ｐ．Ｐｕｌｓｉｎｃａｐ  ＆  Ｍａｃ２２６：パルス放出剤形。Ｓｃｈｅｒｅｒ  ＤＤＳ、Ｌｔｄ；２００４からの製品情報。
【００６１】
Ｐｏｒｔ（Ｒ）システム（Ｐｏｒｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＬＬＣ）は、浸透に基づくカプセル系であり、製剤とともに。不溶性プラグ（例えば脂質性のもの）を収容する半透性の膜（例えば酢酸セルロース）で被覆されたゼラチンカプセル及び浸透圧的に活性のある物質からなる。Ｃｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃｅｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｓｙｍｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ  Ｂｉｏａｃｔ  Ｍａｔｅｒ．１９９５；２２：２７８−２７９。水性溶媒と接触すると、水が半透性の膜を横切って拡散し、結果として、内圧が上昇し、遅延時間後にプラグが噴出される。コーティングの厚さによって遅延時間を調節する。
【００６２】
薬物を液体の形態で送達するために、浸透圧によって駆動されるカプセル系を使用することができ、この場合、液体薬物は非常に多孔性である粒子に吸収されており、この粒子は、障壁層が溶解した後に拡大する浸透性の層により支持された半透性カプセルのオリフィスを通じて薬物を放出する。米国特許第５，３１８，５５８号を参照のこと。このカプセル系は、身体からの水分が浸透圧によって導入されることにより薬物を送達する。カプセルの壁は弾性材料からなり、オリフィスを有する。浸透が進行するにつれて、カプセル内の圧力が上昇し、壁が伸張する。オリフィスは弾性壁が弛緩しているときはオリフィスを通じた薬物の流れが基本的に停止するが、弾性壁が閾値を超えて広がった場合はオリフィスが十分に広がり、望まれる速度で薬物が放出されるよう、十分に小さい。スチレン−ブタンジエンコポリマーなどのエラストマーを使用することができる。米国特許第５，２２１，２７８号；米国特許第５２０９７４６号を参照のこと。
【００６３】
Ｔｉｍｅ  Ｃｌｏｃｋ（Ｒ）システム（Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｒｅ）は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど、界面活性剤とともにカルナバワックス及び蜜蝋を含有する脂質性の障壁で被覆された固形の剤形である。Ｗｉｌｄｉｎｇら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．１９９４；１１１：９９−１０２；Ｎｉｗａら、Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ．１９９５；３：８３−８９。このコーティングはフィルムの厚さに比例した時間で水性環境において浸食又は乳化し、次にコアが分散に利用可能になる。ヒトのボランティアの試験において、遅延時間が胃での滞留時間とは独立であることが分かり、疎水性フィルム再分散は腸の酵素の有無又は胃の機械的作用又は胃腸のｐＨにより影響を受けないと思われる。Ｇａｚｚａｎｉｇａら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．１９９４；２（１０８）：７７−８３。コーティングが厚くなるにつれ遅延時間が長くなった。
【００６４】
Ｃｈｒｏｎｏｔｒｏｐｉｃ（Ｒ）システムは親水性の膨潤性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で被覆された薬物含有コアであり、これは、放出前の遅延期間に関与する。Ｇａｚｚａｎｉｇａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．１９９４；４０（４）：２４６−２５０；Ｇａｚｚａｎｉｇａら、Ｐｒｏｃｅｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｓｙｍｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ  Ｂｉｏａｃｔ  Ｍａｔｅｒ．１９９５；２２：２４２−２４３；ＥＰ  ０  ５７２  ９４２。胃に耐性のある外側の腸溶性フィルムによって、胃が空である時間の変動に関する問題を解決することができる。Ｓａｎａｇａｌｌｉら、Ｊ  Ｃｏｎｔｒ  Ｒｅｌ．２００１；７３：１０３−１１０。ＨＰＭＣの厚さ及び粘性グレードによって遅延時間が調節される。この系は錠剤及びカプセルの両方に適している。Ｃｏｎｔｅら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ．１９８９；１５（１４−１６）：２５８３−２５９６。
【００６５】
薬物不含のゲル化可能ポリマー性障壁層により分離されている２つの活性薬剤含有層を含む３層の錠剤構造から２種類の活性薬剤を含有する多層錠剤を形成することができる。米国特許第４，８６５，８４９号；Ｃｏｎｔｅら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．１９９２；３８（６）：２０９−２１２；Ｋｒｏｇｅｌ  Ｉ、Ｂｏｄｍｅｉｅｒ  Ｒ、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．１９９９；１８７：１７５−１８４。この３層性錠剤の３つの側面を不浸透性のエチルセルロースで被覆し、上の部分は被覆しない。溶解液と接触すると、一番上の層に組み込まれた用量が非被覆面から急速に放出される。第二の用量は、ＨＰＭＣのゲル化した障壁層が浸食し溶解した後に最下層から放出される。障壁層のゲル化及び／又は溶解の速度によって第二の要領の出現が調節される。ゲル化ポリマーには、セルロース誘導体、例えばＨＰＭＣ、メチルセルロース又は様々な分子量のポリビニルアルコールなどが含まれ得、コーティング材料には、エチルセルロース、酢酸−プロピオン酸セルロース、メタクリルポリマー、アクリル及びメタクリルコポリマー及び多価アルコールが含まれる。
【００６６】
破裂可能なコーティング付きのパルス系は、薬物の放出のためのコーティングの崩壊に依存する。発泡性賦形剤、膨潤剤又は浸透圧により、コーティングの破裂に必要な圧力を得ることができる。クエン酸及び重炭酸ナトリウムの発泡性混合物をエチルセルロースで被覆された錠剤コア中に組み込むことができる。コアへの水の浸透後に生成する二酸化炭素によって、コーティングの破裂後、薬物が放出される。Ｂｕｓｓｅｍｅｒ  Ｔ、Ｂｏｄｍｅｉｅｒ  Ｒ、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．１９９９；１（４  ｓｕｐｐｌ）：４３４（１９９９）。コーティングが厚くなり、コア錠剤の硬度が向上するにつれて遅延時間が長くなる。
【００６７】
薬物、膨潤剤及び破裂可能なポリマー層を含むカプセルに基づく系を設計するために、超崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）とも呼ばれる高度膨潤性物質を使用することもできる。米国特許第５，２２９，１３１号。超崩壊剤の例には、クロスカメロース、デンプングリコール酸ナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。これらの材料が膨潤する結果、フィルムが完全に破裂し、次いで薬物が放出される。遅延時間は、外側のポリマー層の組成の関数である。ＨＰＭＣなどの親水性ポリマーが存在すると遅延時間は短くなる。固形及び液体製剤両方の送達のためにこの系を使用することができる。
【００６８】
ある活性薬剤の遅延放出を行い、第二の活性薬剤の遅延又はその他のタイプ（例えば即放性）の放出を行うために、多粒子系（例えばビーズ又はカプセル中ペレット）を使用することができる。例えば、米国特許第４，８７１，５４９号を参照のこと。
【００６９】
時間制御型破裂系（Ｔｉｍｅ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｅｘｐｌｏｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（藤沢薬品工業）は多粒子系であり、ここでは薬物がノンパレイユシュガーシード（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ  ｓｕｇａｒ  ｓｅｅｄ）、次いで膨潤性の層及び不溶性の一番外側の層で被覆される。Ｕｅｄａら、Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  １９９４；２：３５−４４；Ｕｅｄａら、Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．１９９４；４２（２）：３５９−３６３；Ｕｅｄａら、Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．１９９４；４２（２）：３６４−３６７；Ｈａｔａら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．１９９４；１１０：１−７。膨潤剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースのような超崩壊剤、酢酸ポリビニル、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコールのようなポリマーなどが含まれ得る。あるいは、酒石酸及び重炭酸ナトリウムの混合物を含む発泡系を使用することができる。水が浸入すると、膨潤性の層が拡張し、その結果、フィルムが破裂し、続いて薬物が急速に放出される。この放出は、ｐＨなどの環境要因及び薬物の溶解度とは独立である。コーティングの厚さを変化させるか又は多量の脂溶性の可塑剤を最外層に添加することによって、遅延時間を変化させることができる。米国特許第５，５０８，０４０号。
【００７０】
浸透性制御系（Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍ）は、浸透及び膨潤効果の組み合わせに基づく。コアは、薬物、低かさ密度の固形及び／又は液体脂質性物質（例えば鉱物油）及び崩壊剤を含有する。次に、このコアは酢酸セルロースで被覆されている。水性溶媒中での浸漬の際、水がコアに浸透し、脂質性物質と置き換わる。脂質性物質がなくなった後、臨界応力に到達するまで内圧が上昇し、その結果、コーティングが破裂する。米国特許第５，２２９，１３１号。
【００７１】
別の系は、２以上のペレット又は部分からなる多数のペレット（即ち集団）でできているカプセル又は錠剤に基づく。Ｓｃｈｕｌｔｚ  Ｐ、Ｋｌｅｉｎｅｂｕｄｄｅ  Ｐ．Ｊ  Ｃｏｎｔｒ  Ｒｅｌ．１９９７；４７：１８１−１８９。各ペレットは、治療薬物及び水溶性浸透物質を含有するコアを有する。透水性で不水溶性のポリマーフィルムは各コアを封入する。浸透性を変化させる疎水性の不水溶性の物質（例えば、脂肪酸、ワックス又は脂肪酸の塩）をポリマーフィルムに組み込む。水の流入及び薬物の流出の速度によって、各集団のフィルムコーティングが剤形中の何れのその他のペレットコーティングとも異なるようになる。浸透物質が水中で溶解してペレットが膨潤するが、それにより薬物拡散速度が制御される。その薬物含量を連続的に放出する各ペレット集団の効果によって、１つの剤形から一連の薬物放出が起こる。ペレット間でコーティングの厚さを変化させることができる。
【００７２】
遅延放出を行うために、膨潤しない浸透圧的に活性のある物質を使用することもできる。Ｓｃｈｕｌｔｚら、Ｊ  Ｃｏｎｔｒ  Ｒｅｌ．１９９７；  ４７：１９１−１９９；米国特許第５，２６０，０６９号。ペレットコアは薬物及び塩化ナトリウムからなる。このコアは半透性酢酸セルロースポリマーで被覆されている。このポリマーは、選択的に水を浸透させ、薬物に対して非浸透性である。遅延時間は、コーティングが厚くなるに従い、及びコーティング中のタルク又は脂溶性可塑剤の量が増えるに従い、長くなる。塩化ナトリウムは薬物の高速放出を促進する。塩化ナトリウム非存在下では、コア膨潤の程度が低くなり、その結果小さな亀裂が生じるために、遅延時間後、徐放を行うことができる。
【００７３】
遅延放出を行うために、不溶性の浸透性膜で被覆された、薬物及び浸透圧的に活性のある物質（塩化ナトリウム）のコアを含有する系を使用することができる。米国特許第５，２６０，０６８号。コーティング材料には、様々なタイプのポリ（アクリレート−メタクリレート）コポリマー及びステアリン酸マグネシウムが含まれるが、これは、膜の透水性を低下させ、従ってより薄い膜の使用が可能となる。厚いフィルムは完全に破裂し得ないので、避けるべきである。コーティング材料としてエチルセルロースを使用して、予め決定された時間後に破裂させるために、腸溶性ポリマーに対する遅延時間に影響を与えることができる。Ｂｏｄｍｅｉｅｒら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１９９６；１３（１）：５２−５６。
【００７４】
溶媒中の様々な対イオンの存在によって、四級アンモニウム基を有するアクリル性ポリマーの浸透性及び水取り込みに影響を及ぼし得る。Ｂｅｃｋｅｒｔら、Ｐｒｏｃｅｅｄ  Ｉｎｔ’ｌ  Ｓｙｍｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ  Ｂｉｏａｃｔ  Ｍａｔｅｒ．１９９９；２６：５３３−５３４。このイオン交換に基づくいくつかの送達系が開発されてきた。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０Ｄは、ポリマー側鎖中に正に分極した四級アンモニウム基を含有し、これは負の塩酸対イオンを付随するので、この目的のための好ましいポリマーである。アンモニウム基は親水性であり、ポリマーの水との相互作用を促進し、それによってその浸透性が変化し、制御下で水が活性コアに浸透できるようになる。４種類の異なる層厚さのＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ３０Ｄ（Ｒ）（１０％から４０％重量増加）でペレットを被覆することができる。遅延時間は、フィルムの厚さに相関する。ＥＵＤＲＡＧＩＴフィルムの薬物浸透性はペレットコア中の酢酸ナトリウム量に依存する。遅延時間後、酢酸塩とポリマーとの間の相互作用によりコーティングの浸透性が向上し、活性用量全体が数分以内に遊離する。Ｇｕｏ  Ｘ．Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｆｒｏｍ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ．Ｄｏｃｔｏｒａｌ  Ｔｈｅｓｉｓ．Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ａｔ  Ａｕｓｔｉｎ；１９９６。
【００７５】
シグモイド放出系は、アンモニオ−メタクリレートコポリマー  ＵＳＰ／ＮＦタイプＢで被覆された薬物及びコハク酸を含有するペレットコアを含む。Ｎａｒｉｓａｗａら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１９９４；１１（１）：１１１−１１６。遅延時間は、ポリマー膜を通じた水流入の速度により制御される。水はコア中のコハク酸及び薬物を溶解する。この酸溶液が次に、水和ポリマーフィルムの浸透性を向上させる。コハク酸に加えて、酢酸、グルタル酸、酒石酸、リンゴ酸又はクエン酸を使用することができる。浸透性の向上は、フィルムの水和が向上することにより説明できるが、これによって自由体積が増加する。酸含有コアを有する被覆送達系を設計するために、これらの知見を使用した。Ｎａｒｉｓａｗａら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１９９４；１１（１）：１１１−１１６；Ｎａｒｉｓａｗａら、Ｊ  Ｃｏｎｔｒ  Ｒｅｌ．１９９５；３３：２５３−２６０。インビトロ遅延時間は、ビーグル犬で試験した際のインビボデータとよく相関した。Ｎａｒｉｓａｗａら、Ｊ  Ｃｏｎｔｒ  Ｒｅｌ．１９９５；３３：２５３−２６０。
【００７６】
本発明は、紅潮抑制剤と組み合わせた遅延放出型の本発明のナイアシン製剤を含む医薬組成物を包含する。１つの剤形又は別個の剤形で遅延放出ナイアシン及び紅潮抑制剤を与えることができる。したがって、例えば、本医薬組成物は、外側に即放型紅潮抑制剤成分及び内側に遅延放出ナイアシンを有する固形剤形を含み得る。好ましい実施形態において、紅潮抑制剤は、ナイアシンが放出される約３０分から約４０分前に放出される。
【００７７】
次の実施例は、本発明の複数の実施形態をより詳細に説明するためのものである（これらに限定されない。）。
【実施例１】
【００７８】
この実施例において次の処方を使用した：
【００７９】
【表６】
2009527477.tif 000008
【００８０】
好ましくは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ−１５Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍを使用する場合、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ−１５Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍに対する粒子サイズ規格は、最低９０％が１００メッシュＵＳ標準ふるいを通過することである。ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ−１５Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲの場合、好ましくは最低９９％が４０メッシュＵＳ標準ふるいを通過し、最低９０％が１００メッシュＵＳ標準ふるいを通過する。
【００８１】
２０ｋｇのバッチサイズの場合、上記処方に従い、砕いた（ｄｅｌｕｍｐｅｄ）粒状ナイアシン及び賦形剤の重量を測定し、次いで８−ｑｕａｒｔブレンダーに添加し、２４ｒｐｍで１０分間混合した。特に、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ−１５Ｍ及びステアリン酸を分散させるために１２メッシュ（１．６８ｍｍ）スクリーンを選択し、粒状ナイアシン及びポビドンＫ−９０（場合によってはふるいにかける、粉砕する、又は両方）を分散させるために１６メッシュ（１．１９ｍｍ）スクリーンを選択した。３０ｋＮで１９ｍｍ長の楕円形のツーリングを有するＢＷＩ  Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓを用いて、得られた粒状成分を直接錠剤へと圧縮した。目標とする１８ｋＰの錠剤硬度に対して、標準的な錠剤硬度テスターを用いて、錠剤の硬度（即ち、当業者にとって公知の標準的圧縮試験方法によって測定した場合の錠剤の圧縮強度）を１６ｋＰ（キロポンド）から２２ｋＰの範囲内に調節した。場合によっては、４０メッシュスクリーンなど、ステアリン酸又はポビドンをメッシュスクリーンに通してふるいにかけることができ、代替的実施形態において、混合段階（１又は２）及び混合時間（１０、１５又は２０）を変化させることができる。
【００８２】
ＯＰＡＤＲＹ（Ｒ）Ｏｒａｎｇｅ  ０３Ｂ９３１９９の２％増量の色彩塗料で、得られた圧縮錠剤を被覆した。コーティング条件は次のとおりであった。
【００８３】
【表７】
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【００８４】
安定性試験前後での、ナイアシンアッセイ、ナイアシン溶解、錠剤の水分及び被覆錠剤の外見を比較することによって、被覆したナイアシン１０００ｍｇ直接圧縮錠剤が４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）及び２５℃／６０％相対湿度で３ヶ月間安定であることが分かった。
【００８５】
図５は、本発明の実施形態による錠剤製剤を調製するための直接圧縮製造プロセスの流れ図を示す。
【００８６】
別段の断りがない限り、次の実施例に記載の本発明の１０００ｍｇ徐放ナイアシン製剤は実施例１に従い調製した。
【実施例２】
【００８７】
本明細書中に記載のプロセスを使用して、下記表８及び９で述べる含量濃度を有する、５００ｍｇ及び７５０ｍｇ徐放直接圧縮錠剤（被覆又は被覆なし）を調製することができる。
【００８８】
【表８】
2009527477.tif 000010
【００８９】
【表９】
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【００９０】
５００ｍｇ及び７５０ｍｇ錠剤の場合、表８及び表９で示す成分濃度に従い、砕いた（ｄｅｌｕｍｐｅｄ）粒状ナイアシン及び賦形剤の重量を測定し、次いで成分を十分に混合するために適切なブレンダー又はミキサー中で適切な時間、混合する。次に、上述のＢＷＩ  Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓなどの適切なプレスを用いて、得られた粒状成分を錠剤へと直接圧縮し、所望のような５００ｍｇ又は７５０ｍｇ錠剤強度を形成することができる。場合によっては、５００ｍｇ又は７５０ｍｇ錠剤強度を当技術分野で公知のように、色彩塗料などで被覆することができる。
【実施例３】
【００９１】
被覆徐放１０００ｍｇナイアシン直接圧縮マトリクス錠剤と１０００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）との間の紅潮の相対的発生率
方法
本試験は、単一施設で行われた、無作為の二重盲検、ダブルダミー、単回投与、プラセボを対照とした、３期クロスオーバー、紅潮誘発試験である。試験中にアスピリン又はＮＳＡＩＤを対象に使用させなかった。
【００９２】
本試験には、ボディーマスインデックス（ＢＭＩ）が２２から３１の、１８歳から７０歳の健常な非喫煙の男性ボランティアが含まれた。人間ドック、病歴、心電図及びスクリーニングの来院時又は最初の試験期間の入院の来院時に行った臨床検査によって、対象が健常であることを確認した。ナイアシン又は関連誘導体に対するアレルギー又は過敏性がある場合；過去３年以内に薬物乱用又は依存症があった場合；偏頭痛、糖尿病、胆嚢疾患、肝臓疾患、重度の高血圧又は低血圧、心臓の異常、腎臓疾患又は薬物誘発性ミオパシーの病歴がある場合は対象を除外した。対象は、試験開始の２１日以内のいかなる処方投薬も、又は、試験開始の１０日前以内の市販薬、ビタミン又はハーブも摂取してはならなかった。
【００９３】
試験期間１への入院前２１日以内でスクリーニング手順を完了した（図６）。３回の各試験期間中、第１日の午前７：００前後から第２日の午前の全ての試験手順が完了するまで対象を隔離した（午前７：００から午前１０：００の間）。食事構成及び開始時間は各試験期間で同じであった。各試験期間中、対象は、ナイアシン及び脂肪含量を調節した特別メニューに従う食事を取った。併用薬、ビタミン又はハーブ及び／又は栄養剤は試験中一切禁止した。
【００９４】
試験治療
３回の試験期間中に投与された製剤を図６で記す。試験治療は、本発明の２個のフィルム被覆１０００ｍｇ錠剤製剤を使用し（実施例１参照）（Ｔｅｓｔ−改質ナイアシンＥＲ錠剤）、一方、参照治療は、２個の非被覆１０００ｍｇ市販ナイアシンＥＲ錠剤（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ−ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ））を使用した。対照治療は、２個の非被覆プラセボ錠剤（対照）を使用した。この試験は対象が報告する紅潮に焦点を当てたので、対象及び試験者が治療において投与される製剤がどれであるかについて完全に分からないことが重要であった。いくつかの方法によって分からないようにした。各活性治療において、活性錠剤に似ている２個のフィルム被覆プラセボ又は非被覆プラセボ錠剤を活性錠剤とともに同時投与し、全対象が治療にかかわらず２個のフィルム被覆及び２個の非被覆錠剤を摂取するようにした。また、不透明な投与カップから対象に試験薬を投与し、試験薬投与中、対象に目隠しを施した。予想されるプラセボ反応に対して紅潮の結果を補正するために、試験にプラセボ−対照治療を入れた。
【００９５】
各試験期間、第１日の午後１１：００前後に、無作為計画に従うクロスオーバー方式で試験薬の単回投与を行った。各試験期間の間に７日以上のウォッシュアウト期間を置いた。試験者及び現場人員に対して治療割り当て方式が分からないようにし、治療割り当て調製及び／又は投与に関わった何れの現場人員も、治療中に発生した有害事象を収集又は評価することを禁じた。
【００９６】
低脂肪スナックの後に、水２４０ｍＬとともに、各用量を経口投与した。このスナックを全て、試験薬投与前１５分以内に摂取させた。錠剤を１度に一緒に飲ませるか、又は１個を飲んだ後すぐに他方を飲ませ、投与を完了するのに１分を超えないよう各対象に指導した。錠剤を咀嚼又は噛むことは禁じた。錠剤を飲み込むために対象がさらなる水を所望した場合、１２０ｍＬ単位でさらなる水を与えた。用量を摂取したことを確認するために、試験用量の投与後、各対象の口腔を調べた。
【００９７】
紅潮可変要素
第一の紅潮可変要素は、対象が報告する紅潮事象又は発現の発生率であった。紅潮事象又は発現を次の共通の紅潮症状の１以上として記した：発赤、熱感、刺痛及び掻痒。各試験期間中、試験薬物投与後、最長で８時間、１時間ごとに、紅潮症状の有無を対象に評価させた。紅潮症状の開始及び停止時間を対象に記録させ、水平の１０ｃｍ視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）上で垂直線を作ることによって（「なし」（０）を左端に「容認できない。」（１００）を右端にした。）各症状の強度（重症度）のランク付けを行わせた。コンピュータの紅潮日誌に情報を記録した。
【００９８】
第二の紅潮可変要素には、紅潮発現の回数、強度及び全体的紅潮事象及び紅潮の個々の症状（発赤、熱感、刺痛及び掻痒）の両方に対する紅潮の持続時間が含まれた。各対象が、試験期間中に発生した１以上の共通紅潮症状の最初のものの開始時間に始まるものとして定義される、最初の紅潮事象又は発現の全体的強度をランク付けした。紅潮発現の終了時間は、その発現において起こった１以上の共通の紅潮症状の最後の停止時間（また、この後、無症状期間が３０分以上続く。）として定義した。
【００９９】
統計分析
マクネマー検定（ｎＱｕｅｒｙ  Ａｄｖｉｓｏｒ（Ｒ）、バージョン５．０）を用いて５％のアルファ（α）で治療間の紅潮の発生率の統計的有意差を示すためには１４４名の対象のサンプルサイズが必要であると決定した。対象の適切な人数が試験を完遂し、少なくとも２つの治療から評価可能なデータを得ることを確実にするために、早期に撤退した患者を入れ替えた。
【０１００】
対応のある比率の同等性のマクネマー検定を用いて治療群間で最初の有効性評価（紅潮の発生率）を比較した。少なくとも２回の試験期間で少なくとも１回試験薬投与を受けた対象において、ナイアシンＥＲのＴｅｓｔ製剤と参照製剤との間で最初の比較を行った。ナイアシンとプラセボとの間の比較も行った。マクネマー検定（カテゴリ変数に対して）又はマッチドペアｔ検定の何れかを用いて第二の評価を比較した。比較は全て両側検定であり、アルファ（α）＝０．０５で行った。
【０１０１】
結果
全部で１５６名の対象をこの試験に登録し、少なくとも１回の試験薬投与を受けさせた。これらの平均年齢は３３．５歳であり、これらの平均ＢＭＩは２６．２であった。対象デモグラフィックの要約を下記表１０で示す。
【０１０２】
【表１０】
2009527477.tif 000012
【０１０３】
ピリオド１において１５６名の対象全員が試験薬の投与を受け、１４３名の対象（９２％）がピリオド２で試験薬の投与を受け、１３１名の対象（８４％）がピリオド３で試験薬の投与を受けた。全部で１３０名の対象（８３％）が全３期間での投与を完遂した。２６名の対象（１７％）は試験から途中で撤退し：８名（５％）が同意を取り消し、３名（２％）がフォローアップできず、２名（１％）で有害事象が起こり、２名（１％）がプロトコール違反し、１名（１％）が薬物スクリーニング検査で陽性となり、残り１０名（６％）が「その他」の理由で撤退した。十分な能力を保証するために、途中で試験から撤退した対象のうち１１名を置き換えた。
【０１０４】
紅潮
目的どおり、活性治療における紅潮発生が対照治療のものよりもおよそ４倍高かったので、紅潮誘発を達成した。表１１は、少なくとも１回の試験薬投与を受け、少なくとも１回の試験期間を完遂した対象として定義される包括解析（ＩＴＴ）集団における、最初の紅潮事象の、発生率、強度及び持続時間を示すが、入れ替えた対象は含まなかった。この試験で見られたプラセボ反応は、一般にプラセボ反応に特有である。
【０１０５】
【表１１】
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【０１０６】
参照（市販ナイアシンＥＲ）（参照）に対するＴｅｓｔ（改質ナイアシンＥＲ）に関する、少なくとも２回の試験期間で少なくとも１回の試験薬投与を受けた対象における最初の紅潮事象の発生率及び全体的強度及び持続時間：Ａ）最初の紅潮事象の発生率（ｐ＝０．００２７）；Ｂ）ＶＡＳに基づく最初の紅潮事象の強度；中央値は、［平均値が、Ｔｅｓｔで３５．６±２２．７８（Ｍｉｎ、Ｍａｘ：０．０、９９．０）であり、参照で５２．８±２３．８６（Ｍｉｎ、Ｍａｘ：０．０、９５．０）、ｐ＜０．００１であった。］ことを示し；Ｃ）最初の紅潮事象の持続時間（分）；中央値は、［平均値が、Ｔｅｓｔで１３０．３±９５．０１（Ｍｉｎ、Ｍａｘ：９．０、４７３．０）であり、参照で１９５．７±１３６．３２［Ｍｉｎ、Ｍａｘ：５．０、９８４．０］、ｐ＜０．０００１であった。］ことを示した。
【０１０７】
図７で示されるように、最初の有効性評価に対して、少なくとも２回の試験期間で少なくとも１回の試験薬投与を受けた対象中で、Ｔｅｓｔ製剤での治療中に１１８名（８９％）の対象で紅潮が起こり、参照製剤によって１３０名（９８％）の対象で治療中に紅潮が起こった。０．００２７のｐ値でこの差は統計的に有意であった。
【０１０８】
図８及び９は、最初の紅潮事象の中央値強度及び持続時間を示す。これらの個々の中央値との強度及び持続時間に対する平均値の比較から、これらのデータの基礎をなす分布が非対称であったことが示唆された。Ｔｅｓｔ治療の結果、参照治療と比較して、紅潮強度中央値が４２％低下し（平均紅潮強度は３３％低下）、紅潮持続時間中央値が４３％低下（平均紅潮持続時間は３３％低下）した。対応のあるｔ検定によって、最初の紅潮事象の平均強度（ｐ＜０．０００１）及び平均持続時間（ｐ＜０．０００１）の両方に関して、Ｔｅｓｔ治療で統計的に有意な改善が示された。
【０１０９】
参照製剤に対するＴｅｓｔ製剤で、４種類の紅潮症状（発赤、熱感、刺痛及び掻痒）のそれぞれの発生率が低下した（図１０）。この２種類の製剤の比較は有意差があり、マクネマー検定を用いて、最初の紅潮事象に対する４種類の個々の紅潮症状のそれぞれに対してＴｅｓｔ製剤が選択される。発赤は、Ｔｅｓｔ製剤によって７１％で発生したのに対して参照製剤では８６％で発生し（ｐ＝０．００１６）；熱感は、Ｔｅｓｔ製剤によって６８％で発生したのに対して参照製剤では８０％で発生し（ｐ＝０．０１６３）；刺痛は、Ｔｅｓｔ製剤によって４７％で発生したのに対して参照製剤では６２％で発生し（ｐ＝０．００３９）；掻痒は、Ｔｅｓｔ製剤によって４８％で発生したのに対して参照製剤では６５％で発生した（ｐ＝０．００１５）。
【０１１０】
このデータから、市販の製剤と比較して、本発明の製剤によって、紅潮の発生率、強度（重症度）及び持続時間が低下することが示される。ナイアシン治療を受けたことがなかった対象に単回大量（２０００ｍｇ）用量を投与することによって紅潮を誘発するようにこの試験が計画されたにもかかわらず、全体的に市販ナイアシンＥＲ製剤ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）（９８％）と比較して、本発明の製剤で（８９％）紅潮の発生率が統計的に有意に９％低下した。この紅潮誘発試験での本発明の製剤の投与の結果、また、紅潮強度及び持続時間が非常に統計的に有意に低下した。市販ナイアシンＥＲ治療と比較して、中央値紅潮強度及び持続時間はそれぞれ４２％及び４３％低下した。また、最初の紅潮事象の持続時間は本発明の製剤によって１時間を超えて短くなった。
【実施例４】
【０１１１】
この試験の目的は、２０００ｍｇの単回投与で投与した際の、市販の１０００ｍｇＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤（ＲＥＦ）との、本発明の１０００ｍｇ徐放ナイアシン錠剤（本明細書中で以後「改質」錠剤と呼ぶ。）（Ｔｅｓｔ）の生物学的同等性（ＢＥ）を調べることであった。
【０１１２】
試験計画
この試験は、４０歳から７０歳（両端を含む。）の４４名の健常な非喫煙男性及び女性ボランティア対象における、無作為の、単一施設で行われた、非盲検、単回投与、２期クロスオーバー試験であった。脱落者の置き換えは行わなかった。各対象は、投与間に少なくとも１０日間のウォッシュアウト期間を置いて、２回の別個の時に、２０００ｍｇの同じ単回投与で、２つのナイアシン製剤、Ｔｅｓｔ及びＲＥＦの投与を受けた。試験製品は改質１０００ｍｇ徐放ナイアシン錠剤であり、参照製品（ＲＥＦ）は１０００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤であった。各期間の第１日の２２：００前後から開始する低脂肪スナックの後に水２４０ｍＬとともに各用量を投与した。各試験期間中、試験施設で患者を隔離し（ピリオド１に対して５日間、ピリオド２に対して６日間）、スポンサーが提供するメニューに従い食事を与えた。他の薬、ビタミン、ハーブ又は栄養剤を試験中禁じた。
【０１１３】
−３０分（投与前）、１、２、３、４、４．５、５、６、７、８、１０、１２、１４、１６及び２４時間（投与後）の間隔で、投与前３０分以内から、投与後２４時間まで、連続血液試料を回収した。−２４から−１８、−１８から−１２、−１２から−６及び−６から０時間（投与前）；０から６、６から１２、１２から１８、１８から２４、２４から４８、４８から７２及び７２から９６時間（投与後）の間隔で、投与前２４時間から投与後９６時間まで尿を回収した。ナイアシン及びニコチン尿酸（ＮＵＡ）について血漿を分析した。ナイアシン及びその代謝産物：ＮＵＡ、Ｎ−メチルニコチンアミド（ＭＮＡ）及び２−ＰＹ（Ｎ−メチル−２−ピリドン−５−カルボキサミド）について尿を分析した。
【０１１４】
ナイアシンは十分に代謝され、血漿濃度から、その主要な代謝産物の１つであるＮＵＡと比較して非常に変動性が高いことが示される。したがって、ＮＵＡに対する最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）がナイアシン吸収速度を決定するために使用されてきた。ＡＵＣは非線形的な薬物動態の影響をより受けやすいので、ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）ＮＤＡで示されるように、総尿回収は、ＡＵＣよりも、吸収の程度のより正確な目安である。したがって、尿中でナイアシン及びその代謝産物のうち３種類、ＮＵＡ、ＭＮＡ及び２ＰＹとして排出されるナイアシンの総量は、ナイアシン吸収の程度の目安として役立つ。本プロトコールにおいて定義される、ＮＵＡ生物学的同等性を評価するための主要な可変要素は、ゆえに、ＮＵＡに対するＣｍａｘ及びナイアシン及び３種類の代謝産物（ＮＵＡ、ＭＮＡ及び２ＰＹ）の総尿回収である。
【０１１５】
Ｔｅｓｔ薬は、本発明の改質１０００ｍｇ徐放錠剤の２個の錠剤からなる。ＲＥＦ薬は、１０００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤の２個の錠剤からなる。治療を少なくとも１０日間離した。
【０１１６】
対象は、各期間中、病院に隔離されているときは、各日の同じ時間に食事を開始した。食事は各期間に対して同じに維持し、各食事を全量摂取するよう求めた。朝食、昼食、夕食及び夜食はそれぞれ、０７：００、１２：００、１８：００及び２１：４５前後に開始した。各対象に対する実際の食事又はスナックの時間は実際の投与時間に対して計画した。対象に対して、第１日に試験薬とともに水２４０ｍＬを与えたのに加え、第−１日に水を最低７２０ｍＬ飲み、第１日から５日に１４４０ｍＬ飲むよう求めた。
【０１１７】
第−１日に、夕食及び夜食を供した。第１日から５日に、朝食、昼食、夕食及び夜食を供した。夜食は、各期間の第１日では、投与直前１５分以内に取らせた。ピリオド２の第６日には、全ての治療手順終了後に対象が病院から退院するので、食事は供さなかった。
【０１１８】
薬物動態の評価
ａ．血漿回収及び分析
各期間において、投与前３０分以内から、投与後２４時間まで、連続血液試料を回収した（治療あたり１５試料）。ヘパリンナトリウムを含有する１本の１０ｍＬ真空採血システムに各血液試料を回収し、氷片及び水浴中で回収後最低５分間、試料を冷却した。４℃にておよそ３０００ｒｐｍで１５分間試料を遠心して血漿を分離した。各血漿試料を２つ、アリコートＡ及びＢ、に分け、予め冷却し適切にラベルを貼った２本のポリプロピレンチューブに移した。次に、試料をおよそ−２０℃で凍結保存した。
【０１１９】
有効な液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって、ナイアシン及びＮＵＡ濃度を分析した。ナイアシン及びＮＵＡ濃度を同じ注入から得た。ナイアシン及びＮＵＡの両方に対する定量の下限（ＬＬＱ）は血漿中２ｎｇ／ｍＬであった。各分析操作とともに品質管理試料を評価した。
【０１２０】
ｂ．採尿及び分析
次の間隔で採尿した：−２４から−１８、−１８から−１２、−１２から−６及び−６から０時間（投与前）及び投与後０から６、６から１２、１２から１８、１８から２４、２４から４８、４８から７２及び７２から９６時間（全部で１１回の回収）。
【０１２１】
採尿し、ぴったりと合う蓋を備えたプラスチック容器に移した。回収間隔中、採尿した尿を冷蔵庫又は氷−水浴で保存した。対象番号及びイニシャル、回収間隔及びプロトコール番号を識別するために回収容器にラベルを付した。空の容器の重量を測定し、グラムの小数点以下１桁に四捨五入して（例えば１００．１ｇ）、これを容器に記入し、実験室のソースドキュメントワークシートに記録した。各間隔の終わりに、容器及び回収した尿の総重量を測定し、グラムの小数点以下１桁に四捨五入して記録した。尿重量は、容器＋尿の総重量から空の容器の重量を差し引くことにより得られた。場合によっては、ある一定の回収間隔中の尿体積が１個の容器の容量を超え、従って採尿を完遂するために第二の容器を必要とした。各採尿間隔の開始及び終了日時も記録した。各回収間隔からの２つのアリコート（各およそ２．５ｍＬ）を適切にラベルした２本のポリプロピレンチューブに移した。特定の回収間隔中に複数の容器が必要であった場合、両方の容器からの尿を一緒にして混合し、その後アリコートを取った。分析までおよそ−２０℃で試料を凍結保存した。
【０１２２】
有効なＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、ナイアシン、ＮＵＡ、ＮＭＡ及び２−ＰＹの濃度について尿試料を分析した。同じ注入から尿ナイアシン及びＮＵＡ濃度を得て、一方、ＮＭＡ及び２−ＰＹ濃度を同じ注入から得た。尿において、ＬＬＱ値は、ナイアシンに対して２０ｎｇ／ｍＬであり、ＮＵＡに対して２００ｎｇ／ｍＬであった。ＭＮＡ及び２ＰＹのＬＬＱ値はそれぞれ５００ｎｇ／ｍＬ及び２５００ｎｇ／ｍＬであった。各分析操作とともに品質管理試料を評価した。
【０１２３】
ｃ．血漿薬物動態パラメータ及び尿中回収
少なくとも１つの治療に対するＰＫパラメータを計算するために十分な情報を提供する対象からのデータが、ＰＫ分析に含まれた。各治療の投与後、各対象に対して次のＰＫパラメータを計算した：
・Ｃｍａｘ：観察される最大濃度
・Ｔｍａｘ：最大観察濃度の時間
・ＡＵＣｌａｓｔ：直線的台形規則による、時間０から最後の測定可能（０ではない）濃度までの濃度−時間プロファイル下面積
・ＡＵＣｉｎｆ：時間０から無限大の血漿濃度−時間プロファイル下面積；ＡＵＣｌａｓｔ及びＣｌ／λの合計として計算（Ｃｌは、最後に観察された濃度であり、λは、時間プロットに対する自然対数濃度のプロットから得られた最終消失速度定数である。）
・Ｔ１／２：見かけの最終半減期；０．６９３／λの比として計算
ナイアシン及びその代謝産物（ＮＵＡ、ＭＮＡ及び２−ＰＹ）の尿データから、次のパラメータを計算した：
・ＣｕｍＸｕ：投与後０から９６時間の尿から回収した各代謝産物の累積量。
【０１２４】
・％Ｆｅ：投与後９６時間での、ベースライン回収及び分子量に対する補正後の、ナイアシン投与に対する、尿中で排出された各代謝産物の分画。
【０１２５】
・総％Ｆｅ：投与後９６時間における４種類の代謝産物の総分画。
【０１２６】
尿中の各被分析物に対する％Ｆｅを以下のように計算した：
【数１】
2009527477.tif 000014
【０１２７】
定量限界未満の濃度をゼロとして処理した。血漿分析に対して、実際の試料回収時間を使用してＰＫパラメータを計算した。各代謝産物濃度に各間隔で回収された尿の体積を掛けることによって、尿中で回収されたナイアシン及びその代謝産物の量を決定した。２４時間投与前間隔で回収された量を差し引くことによって、投与後各２４時間間隔に対して尿中で回収された総量をベースラインに対して調整した。投与後測定値がベースライン未満となった場合、その量を０とした。ナイアシン及びその代謝産物の分子量は、ナイアシン、ＮＵＡ、ＭＮＡ及び２−ＰＹに対してそれぞれ、１２３．１、１８０．２、１３７．１及び１５３．１であった。４つの尿被分析物からの％Ｆｅの合計を計算し、総％Ｆｅとした。
【０１２８】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｌｉｎｅａｒ  Ｍｉｘｅｄ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ／ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ、バージョン５．０．１（２００５年７月２６日）を用いて、（上述のような）生物学的利用率パラメータを計算した。
【０１２９】
統計分析
ＷｉｎｄｏｗｓＴＭ用ＳＡＳ（Ｒ）Ｓｙｓｔｅｍバージョン８．２を用いて、上記で計算された生物学的利用率パラメータの統計分析を行った。
【０１３０】
治療及び期間によって、血漿薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆ）、それらの自然対数変換値（Ｔｍａｘ及びＴ１／２を除く。）及び要約統計量（ｎ、平均、ｓｔｄ、中央値、ｍｉｎ、ｍａｘ、ＣＶ％）を計算した。ナイアシン及びＮＵＡの血漿濃度を時間及び治療によってまとめた。
【０１３１】
ナイアシン及びＮＵＡ  ＰＫ分析の場合、自然対数変換したＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔのデータが正規分布に従い、２つの治療間で独立であると仮定する。固定効果として治療、期間及び順序を、変量効果として順序内の対象を用いて、ＳＡＳ  ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤを使用して混合効果によってこのデータをＡＮＯＶＡモデルに適合させた。Ｃｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔのＴｅｓｔ／ＲＥＦ比及びそれらの対応する９０％信頼区間をこのモデルに基づき評価した。
【０１３２】
尿からのナイアシン及びその代謝産物の平均回収を計算し、治療により及び間隔によりまとめた。個々の成分のＣｕｍＸｕ及び％Ｆｅ及び投与後９６時間での合計を計算し、治療によりまとめた。
【０１３３】
血漿ＰＫ分析に対して用いたものと同じＡＮＯＶＡモデルに適合させることにより、総％ＦｅのＴｅｓｔ／ＲＥＦ平均比に対する９０％信頼区間（ＣＩ）を計算した。
【０１３４】
対象のデモグラフィック可変要素（年齢、性別、人種、体重、身長及び肘幅）を性別によりまとめた。連続的デモグラフィック可変要素の、平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、最小及び最大を計算した。
【０１３５】
結果
対象の動態を表１２でまとめる。プロトコールの包除基準に合致した後に全部で４４名の対象を試験に登録した。対象者全てが、少なくとも１回の試験薬投与を受け、このうち４１名がこの試験を完遂した。４４名の対象がプロトコールの無作為治療割り当てに従いピリオド１で試験薬投与を受け；４１名の対象がピリオド２で試験薬投与を受けた。全部で３名の対象が試験から撤退した。対象００１２及び００３９がピリオド２で撤退した。対象００３８はピリオド２で同意を撤回した。試験から撤退した対象数は、前もって容認するとした１０％脱落の範囲であり、この試験の結果又は結論に影響しないと考えられた。
【０１３６】
【表１２】
2009527477.tif 000015
【０１３７】
登録した４４名の対象のうち、２５名の対象が男性で１９名が女性であった。平均年齢は５４．５歳；平均体重は１６９．８ポンド；平均身長は６８．０インチ；平均肘幅は２．６インチであった。対象のうち３７名が白人、６名が黒人、１名がアメリカインディアンであった。表１３で詳細なデモグラフィックをまとめる。
【０１３８】
【表１３】
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【０１３９】
ａ．生物学的同等性の評価
尿の分析のために、１ｇ／ｍＬの比重を使用して、尿重量を体積に変換した。これは、ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）を用いた先行研究に基づくものであった（この先行研究において、９６２個の試料で測定した平均比重が１．００９ｇ／ｍＬであり、９６２個の試料で測定した最大比重が１．０２５ｇ／ｍＬであった。）。
【０１４０】
治療によるナイアシン及びＮＵＡの平均血漿濃度のプロットを図１１及び１２でそれぞれ示す。平均尿中回収データを図１３で示す。
【０１４１】
ｂ．血漿ＮＵＡ及び尿中で排出される総量
表１４は、２種類の主要な可変要素（ＮＵＡに対するＣｍａｘ及びナイアシン及び３種類の代謝産物の総尿中回収）に対する、及びＮＵＡ  ＡＵＣｌａｓｔに対する、平均（ＳＤ）及び統計結果を示す。この表は、投与後に嘔吐の発現があった対象０００１、０００３及び００１４に対する参照治療あり及びなしでのＢＥ分析の結果を与える。
【０１４２】
対象０００１は、ピリオド２でのＲＥＦ製品投与後７時間２０分で嘔吐があった。対象０００３は、ピリオド２でのＲＥＦ製品投与後それぞれ８時間３４分及び９時間及び２０分で２回の嘔吐があった。対象００１４は、ピリオド１でのＲＥＦ製品投与後１１時間２０分で嘔吐があった。この３名の対象全員の嘔吐発現時間は、投与から少なくとも７時間２０分後であった。ＮＵＡ及びナイアシンの両方に対するＴｍａｘは、投与後６時間以内であった。したがって、嘔吐はこれらの対象のＰＫパラメータに影響しないと思われた。
【０１４３】
【表１４】
2009527477.tif 000017
【０１４４】
上記の表で示されるように、ＮＵＡ  Ｃｍａｘの平均Ｔｅｓｔ／ＲＥＦ比に対する９０％ＣＩは、８０−１２５％の生物学的同等性の範囲外であったが、尿から回収されたナイアシン及び代謝産物のＴｅｓｔ／ＲＥＦの平均比に対する９０％ＣＩは、８０−１２５％以内であった。この結果は、対象０００１、０００３及び００１４に対するＲＥＦ治療あり及びなしで同様であった。
【０１４５】
治療によって、各対象に対して最終消失速度を計算した。それぞれＴｅｓｔ及びＲＥＦに対して、平均ＮＵＡ  Ｔ１／２は３．１６及び３．４７時間であり、平均ＮＵＡ  Ｔｍａｘは５．５５及び５．８０時間であり、平均ＮＵＡ  ＡＵＣｉｎｆは１２５１０．８及び１８９８０．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであった。
【０１４６】
ｃ．血漿ナイアシン
統計分析付きで血漿ナイアシンに対する平均ＰＫパラメータを表１５で示す。この表は、対象０００１、０００３及び００１４に対するＲＥＦ治療あり及びなしでのＢＥ分析の結果を与える。ナイアシンＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔのＴｅｓｔ／ＲＥＦの平均比は１００％未満であった。この比に対する対応する９０％ＣＩは、変動が大きかったため、８０−１２５％間隔の外であった。この結果は、対象０００１、０００３及び００１４に対するＲＥＦ治療あり及びなしで同様であった。
【０１４７】
【表１５】
2009527477.tif 000018
【０１４８】
それぞれＴｅｓｔ及びＲＥＦに対して、ナイアシンの平均Ｔ１／２は５．４６及び４．４２時間であり、平均Ｔｍａｘは５．５６及び５．５５時間であり、平均ＡＵＣｉｎｆは１３９８７．８及び３５２９６．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであった。
【０１４９】
ｄ．個々の被分析物の尿中回収
個々の被分析物の平均尿中回収を表１６で与える。
【０１５０】
【表１６】
2009527477.tif 000019
【０１５１】
上記の表で示されるように、平均尿中回収は２ＰＹに対して最大であり、続いてＭＮＡ、ＮＵＡ及びナイアシンであった。
【０１５２】
ｅ．生物学的同等性評価の結論
ＮＵＡ  Ｃｍａｘ及びナイアシン及びその代謝産物の尿中回収（総％Ｆｅ）の平均Ｔｅｓｔ／ＲＥＦ比に対する９０％ＣＩに基づき、生物学的同等性を評価した。総％Ｆｅに対するＴｅｓｔ／ＲＥＦ平均比の９０％ＣＩは８０−１２５％の求められるＢＥ範囲内であったが、ＮＵＡ  Ｃｍａｘについては生物学的同等性の範囲外であった。ＮＵＡ  ＡＵＣｌａｓｔを含む補助的測定に対するＴｅｓｔ／ＲＥＦ平均比の９０％ＣＩもまた、８０−１２５％の範囲から外れた。したがって、改質１０００ｍｇＥＲナイアシン錠剤（Ｔｅｓｔ）は、ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）１０００ｍｇ錠剤（ＲＥＦ）と比較した場合、吸収速度が低く、吸収が同程度である。Ｔｅｓｔ治療はＲＥＦ治療と生物学的に同等ではない。
【実施例５】
【０１５３】
２０００ｍｇナイアシン単回投与後の、市販のＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）５００ｍｇ錠剤に対する本発明の１０００ｍｇ徐放ナイアシン錠剤の３種類の製剤（本明細書中で以後「改質」錠剤と呼ぶ。）の生物学的同等性を調べるために、この試験を計画した。
【０１５４】
試験計画
この試験は、４０歳から７０歳（両端を含む。）の４４名の健常な非喫煙女性及び男性ボランティア対象における、無作為の、単一施設で行われた、非盲検、単回投与、４期クロスオーバー試験であった。脱落者の置き換えは行わなかった。各対象は、投与間で１０日以上のウォッシュアウト期間を設けて４回、経口試験薬、２０００ｍｇナイアシン、の同じ用量の投与を受けた。各対象は、１０００ｍｇＥＲナイアシン製剤の２個の錠剤（ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２、ＥＲＮ−３）及び４個の５００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤の投与を受けた。
【０１５５】
低脂肪スナック（２２時前後に開始）の後に、水３００ｍＬとともに各用量を投与した。対象は、各治療期間中、スポンサーが提供するメニューに従い食事を摂取した。試験中、他の薬、ビタミン、ハーブ又は栄養剤を禁じた。投与前及び投与後２４時間まで頻繁に血液試料を回収し、投与前２４時間及び投与後９６時間、尿を回収した。ＮＵＡ及びナイアシンに対して血漿を分析した。ナイアシン及びその３種類の主要な代謝産物、ＮＵＡ、ＭＮＡ及び２ＰＹについて尿を分析した。各治療の５日間の治療期間中、対象を隔離した。
【０１５６】
各治療期間中、ナイアシン含量を調整した食事（朝食、昼食、夕食及び夜食）を提供した。
【０１５７】
参照治療は、高力価の造粒物（ナイアシン、ポビドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース［ＨＰＭＣ］）（次いで錠剤への圧縮前にステアリン酸及びさらなるＨＰＭＣと混合される。）からなる市販の５００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）（ＮＳＰ）製剤であった。
【０１５８】
試験治療は、下記表１７に従い調製された３種類の様々な改質１０００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）製剤（ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２及びＥＲＮ−３）であった。
【０１５９】
【表１７】
2009527477.tif 000020
【０１６０】
上記表１７で指定された処方に従い、粒状ナイアシン、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ１５Ｍ、ポビドンＫ９０及びステアリン酸の重量を測定し、次いで８ｑｔブレンダー（ＬＢ−９３２２、Ｐｅｔｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ、Ｅａｓｔ  Ｓｔｒｏｕｄｓｂｕｒｇ、ＰＡ）に添加し、１０分間混合した。１６から１８Ｋｐの目標錠剤硬度になるように、５００錠剤／分のスピードで、ＢＷＩ  Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓ（Ｔｈｏｍａｓ  Ｅｎｇ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｅｓｔａｔｅ、ＩＬ）を用いて、よく混ざった混合物を錠剤へと圧縮した。
【０１６１】
全ての食事及び飲料はアルコール及びキサンチン不含であった。ナイアシンは通常の食事で摂取可能なので、およそ２５ｍｇ／日のナイアシン摂取を維持するためにこの試験の食事を調整し、一方、対象を病院に拘束した。低脂肪スナックの直後、２２：００前後に各用量を投与した。
【０１６２】
対象は、各期間中、毎日、同じ時間に食事を開始し、病院に拘束された。食事は各期間で同じであり、各食事の全量を摂取させた。朝食、昼食、夕食及び夜食は、それぞれ０７００、１２００、１７００及び２１４５前後に開始した。各対象に対する実際の食事又はスナックの時間は実際の投与時間に対して計画した。対象に対して、第１日に試験薬とともに与えた３００ｍＬの水に加え、第−１日に水を７２０ｍＬ以上飲み、第１、２、３、４及び５日に水を１４４０ｍＬ以上飲むよう求めた。
【０１６３】
第−１日に、夕食及び夜食を供した。第１、２、３、４及び５日に、朝食、昼食、夕食及び夜食を供した。夜食は、各期間の第１日では１５分以内に取らせた。各期間の第６日には、全ての治療手順終了後に対象が病院から退院するので、食事は供さなかった。
【０１６４】
薬物動態の評価
ａ．血漿回収及び分析
各期間、投与前３０分以内（即ち投与前）及び投与後１、２、３、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６及び２４時間で血液試料を得た。対象をまっすぐに椅子に座らせ、試験区域で試料を採取した。ヘパリンナトリウムを含有する７ｍＬ真空採血システムに採血し、氷片及び水浴中で回収後少なくとも５分間、試料を冷却した。４℃にておよそ３０００ｒｐｍで１５分間試料を遠心して血漿を分離した。冷却し予めラベルした２本のポリプロピレンチューブに血漿分画を移した。分析までおよそ−７０℃で試料を凍結保存した。
【０１６５】
ＭＳ／ＭＳ検出付きのＨＰＬＣクロマトグラフィーによって血漿ナイアシン及びＮＵＡ濃度の生物分析を行った。同じ注入からナイアシン及びＮＵＡ濃度を得た。ナイアシン及びＮＵＡの両方に対する定量の下限（ＬＬＱ）は血漿中２ｎｇ／ｍＬであった。各分析操作とともに品質管理試料を評価した。
【０１６６】
ｂ．採尿及び分析
次の間隔で採尿した：−２４から−１８、−１８から−１２、−１２から−６及び−６から０時間（即ち投与前）及び投与後０から６、６から１２、１２から１８、１８から２４、２４から４８、４８から７２及び７２から９６時間（治療あたり全部で１１回の回収）。
【０１６７】
採尿し、ぴったりと合う蓋を備えたプラスチック容器に移した。回収間隔中、回収した尿を冷蔵庫又は氷−水浴で保存した。対象番号及びイニシャル、回収間隔及びプロトコール番号を識別するために回収容器にラベルを付した。各間隔中に回収した尿の総重量を測定してグラムの小数点以下１桁に四捨五入し（例えば１００．１ｇ）、記録した。各採尿間隔の開始及び終了の日時も記録した。各回収間隔からの２つのアリコート（およそ２．５ｍＬ）を適切にラベルした２本のポリプロピレンチューブに移した。Ｋｏｓ、プロトコール番号、対象番号、日付、回収間隔、試験日及び期間を識別するために、分析用検体にラベルを付した。発送の準備ができるまで、およそ−２０℃でアリコートを保存した。病院側は、比重測定のためにさらなるアリコートを得た。
【０１６８】
ナイアシン、ＮＵＡ、ＭＮＡ及び２−ＰＹについて尿試料を分析した。ＭＳ／ＭＳ検出付きのＨＰＬＣクロマトグラフィーによって、尿中ナイアシン、ＮＵＡ、ＭＮＡ及び２−ＰＹ濃度の生物分析を行った。ナイアシン及びＮＵＡ濃度を同じ注入から得た。
【０１６９】
尿中で、ＬＬＱ値はナイアシンに対して２０ｎｇ／ｍＬであり、ＮＵＡに対して２００ｎｇ／ｍＬであった。ＭＮＡ及び２−ＰＹのＬＬＱ値は、それぞれ５００ｎｇ／ｍＬ及び２５００ｎｇ／ｍＬであった。各分析操作とともに品質管理試料を評価した。
【０１７０】
ｃ．血漿薬物動態パラメータ及び尿中回収
少なくとも１つの治療に対する薬物動態パラメータを計算するために十分な情報を提供する対象からのデータが薬物動態分析に含まれた。各治療の投与後、各対象に対して次の薬物動態パラメータを計算した：
血漿ナイアシン及びＮＵＡデータから：
・Ｃｍａｘ：観察される最大血漿濃度
・Ｔｍａｘ：最大観察濃度の時間
・ＡＵＣ０−ｌａｓｔ：血漿濃度−時間プロファイル下面積；直線的台形規則によって時間０から最後の測定可能濃度まで計算
ＮＵＡデータから、さらなるＰＫパラメータも計算した：
・ＡＵＣ０−ｉｎｆ：血漿濃度−時間プロファイル下面積；ＡＵＣ０−ｌａｓｔ＋Ｃｔ／Ｋｅｌとして時間０から無限大まで計算（Ｃｔは最後に観察された定量可能濃度であり、Ｋｅｌは最終消失速度定数である。）
・Ｔ１／２：０．６９３／Ｋｅｌとして計算された最終半減期
尿中のナイアシン、ＮＵＡ、ＭＮＡ及び２ＰＹデータから：
・ＣｕｍＸｕ：各被分析物個々に対する尿中回収（即ち尿中で回収された各被分析物の量）
・Ｆｅ：
【数２】
2009527477.tif 000021
として計算された尿中で排出された分画
・総％Ｆｅ：ナイアシン、ＮＵＡ、ＭＮＡ及び２ＰＹの総回収。
【０１７１】
ＬＬＱ未満の濃度をゼロとして処理し、分析において実際の試料回収時間を使用した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、バージョン４．１を用いて、血漿ナイアシン及びＮＵＡ濃度の個々のプロットを生成させた。血漿ナイアシン及びＮＵＡ濃度及び尿中回収データの平均プロットはＷｉｎＮｏｎｌｉｎ４．１及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（Ｒ）Ｅｘｃｅｌ  ２０００により生成させた。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎによって各プロファイルから血漿薬物動態パラメータを決定した。各血漿プロファイルでの定量可能なナイアシン濃度が少数であったこと及びはっきりと定義される最終相がないことから、血漿ナイアシンデータに対して最終相勾配及び見かけの半減期を計算しなかった。
【０１７２】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ４．１及びＥｘｃｅｌ  ２０００を用いて全ての尿中薬物動態パラメータを決定した。被分析物濃度に各間隔に対して回収された尿の体積を掛けることによって、尿中で回収された各被分析物の量を調べ；次に、２４時間投与前間隔で見出された量を差し引くことによって、投与後２４時間間隔に対する尿中回収量をベースライン回収に対して補正した。
【０１７３】
被分析物の分子量は、ナイアシン、１２３．１；ＮＵＡ、１８０．２；ＭＮＡ、１３７．１；２ＰＹ、１５３．１である。個々の被分析物の％回収を合計し、回収した用量の総％を計算した。
【０１７４】
統計分析
ＷｉｎｄｏｗｓＴＭ、バージョン８．０２用のＳＡＳ  Ｓｙｓｔｅｍを用いてデモグラフィックをまとめた。平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、最小及び最大値により、連続的デモグラフィックデータをまとめた。
【０１７５】
自然対数変換データを用いて、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ４．１で構築された生物学的同等性ウィザードを使用することによって、生物学的同等性パラメータを評価した。このモデルには、順序、順序内の対象、期間及び治療が含まれた。
【０１７６】
自然対数変換したデータに基づき、最小二乗平均の参照に対するＴｅｓｔの比（ＥＲＮ−１／ＮＳＰ、ＥＲＮ−２／ＮＳＰ、ＥＲＮ−３／ＮＳＰ）についての古典的な９０％信頼区間（ＣＩ）推定により生物学的同等性を評価した。９０％ＣＩが８０から１２５％内であった場合、治療が生物学的に同等であるとみなした。生物学的同等性決定に対して、使用したパラメータは、血漿中のＮＵＡに対するＣｍａｘ及び尿中で排出されるナイアシン及び代謝産物の総量であった。ナイアシン血漿（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｌａｓｔ）及び尿データに対する個々の％Ｆｅ（ナイアシン、ＮＵＡ、ＭＮＡ、２ＰＹ）に対しても信頼区間を調べた。
【０１７７】
結果
プロトコールの包除基準に合致した４０歳から７０歳（両端を含む。）の４４名の健常な非喫煙女性及び男性をこの試験に登録した。試験薬の最初の投与を受ける少なくとも１２０日前から喫煙せず、病歴、健康診断、心電図（ＥＣＧ）及び臨床検査評価から臨床的に意味のある知見がないことを基として、対象を選択した。
【０１７８】
登録した４４名の対象のうち、４１名の対象がこの試験を完遂した。２８名の対象が男性であり、１６名の対象が女性であった。平均年齢は５１歳、平均体重は１７１ポンド、平均身長は６８インチであった。３６名の対象が白人、６名が黒人、２名がヒスパニックであった。詳細なデモグラフィックを下記表１８で示す。
【０１７９】
【表１８】
2009527477.tif 000022
【０１８０】
ａ．生物学的同等性の評価
参照（ＮＳＰ）治療に対して４３名の対象が血漿及び尿データを提供した。４２名の対象が、ＥＲＮ−１及びＥＲＮ−２試験治療に対して血漿及び尿データを提供した。４１名の対象が、ＥＲＮ−３試験治療に対して血漿及び尿データを提供した。平均の表、平均プロット、個々のプロット及び濃度リストに対して公称の時間を使用した。ＰＫ分析に対して次の規則を使用した：
１−１０時間（両端を含む。）の試料採取時間の場合：５分以上ずれる場合は実際の時間を使用した。５分未満のずれの場合は公称の時間を使用する。
【０１８１】
１０時間を超える試料採取時間の場合：１０分以上ずれる場合は実際の時間を使用した。１０分未満のずれの場合は公称の時間を使用する。
【０１８２】
血漿ナイアシン及びＮＵＡ薬物動態パラメータに対する要約統計量を表１８Ａで示す。
【０１８３】
【表１９】
2009527477.tif 000023
【０１８４】
ナイアシン及びＮＵＡに対する平均血漿プロファイルを図１４及び１５で示す。
【０１８５】
ｂ．血漿データ
血漿ナイアシン
全対象の投与前値がＬＬＱ未満であった。各治療後、投与後４．５から１２時間で、全対象のナイアシン濃度が測定可能な濃度であった。
【０１８６】
平均ナイアシンＣｍａｘは、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２、ＥＲＮ−３及びＮＳＰについてそれぞれ、５２８８、４２２３、５６７１及び４７０７ｎｇ／ｍＬであった。平均ナイアシンＡＵＣ０−ｌａｓｔは、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２、ＥＲＮ−３及びＮＳＰについてそれぞれ、１３８９６、１０２０７、１３５０７及び１２３１５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであった。ナイアシンに対するＴｍａｘ中央値は、ＥＲＮ−１及びＥＲＮ−３については６．０時間であり、ＥＲＮ−２及びＮＳＰについては５時間であった。
【０１８７】
ＮＳＰと比較した場合、全ての３種類の試験治療について、自然対数変換されたＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｌａｓｔの比は１００％より大きかった。ナイアシンＣｍａｘの比は、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２及びＥＲＮ−３についてそれぞれ、１３９％、１１６％及び１６６％であった。ナイアシンＡＵＣ０−ｌａｓｔの比は、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２及びＥＲＮ−３についてそれぞれ、１３７％、１１２％及び１５１％であった。自然対数変換したナイアシンＣｍａｘに対する９０％ＣＩは、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２及びＥＲＮ−３についてそれぞれ、１１３から１７０％、９４から１４２％及び１３５から２０３％であった。自然対数変換したナイアシンＡＵＣ０−ｌａｓｔに対して、９０％ＣＩは、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２及びＥＲＮ−３についてそれぞれ、１１４から１６４％、９４から１３４％及び１２６から１８１％であった。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｌａｓｔの両方に対する９０％ＣＩは、８０−１２５％の同等範囲外であった。
【０１８８】
４種類全ての治療についてのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｌａｓｔに関して、ナイアシンデータは、７６から１７１％の範囲のＣＶで非常に大きく変動した。
【０１８９】
血漿ニコチン尿酸
３名の対象の投与前ＮＵＡ濃度が陽性であった。これらは、対象００２８（ピリオド２、ＥＲＮ−１、濃度４．４７ｎｇ／ｍＬ）、対象３０（ピリオド２、ＥＲＮ−３、濃度２．７５ｎｇ／ｍＬ）及び対象３３（ピリオド２、ＥＲＮ−２、濃度３．２６ｎｇ／ｍＬ）であった。投与前濃度が、対象００２８、００３０及び００３３に対してそれぞれＣｍａｘのわずか約０．２４％、０．０６％及び０．５３％であったので、これらの血漿プロファイルに対して補正を行わなかった。全対象のＮＵＡ濃度が各治療後の投与後３から１６時間で測定可能な濃度であった。
【０１９０】
平均ＮＵＡ  Ｃｍａｘは、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２、ＥＲＮ−３及びＮＳＰについてそれぞれ、２８２２、２６１６、３０５８及び２５４０ｎｇ／ｍＬであった。平均ＮＵＡ  ＡＵＣ０−ｌａｓｔは、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２、ＥＲＮ−３及びＮＳＰについてそれぞれ、１３６６４、１２０６９、１３９６０及び１３０７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであった。ＮＵＡ  Ｔｍａｘ中央値は、ＥＲＮ−１及びＥＲＮ−３については６．０時間、ＥＲＮ−２については５．５時間、ＮＳＰについては５．０時間であった。
【０１９１】
各対象及び治療について、可能な場合は最終消失速度を計算した。平均ｔ１／２は、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２及びＥＲＮ−３についてそれぞれ３．４時間であり、ＮＳＰについて３．１時間であった。平均ＡＵＣｉｎｆは、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２、ＥＲＮ−３及びＮＳＰについてそれぞれ、１３６０２、１１９１３、１４１３６及び１３００９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであった。
【０１９２】
自然対数変換したＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｌａｓｔの比は、ＮＳＰと比較した場合、治療ＥＲＮ−１及びＥＲＮ−３については１００％より大きかった。ＥＲＮ−２の場合、Ｃｍａｘ比は１００％より大きかったが、一方、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ比は１００％未満であった。ＮＵＡ  Ｃｍａｘの比は、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２及びＥＲＮ−３についてそれぞれ、１１１％、１０５％及び１２３％であった。ＮＵＡ  ＡＵＣ０−ｌａｓｔの比は、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２及びＥＲＮ−３についてそれぞれ、１０４、９５％及び１０９％であった。自然対数変換したＮＵＡ  Ｃｍａｘに対する９０％ＣＩは、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２及びＥＲＮ−３についてそれぞれ、１０１から１２１％、９６から１１５％及び１１３から１３５％であった。自然対数変換したＮＵＡ  ＡＵＣ０−ｌａｓｔの場合、９０％ＣＩは、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２及びＥＲＮ−３についてそれぞれ、９６から１１１％、８８から１０２％及び１０２から１１８％であった。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｌａｓｔの両方に対する９０％ＣＩは、ＥＲＮ−１及びＥＲＮ−２については８０−１２５％の生物学的同等性の範囲内であった。ＥＲＮ−３については、Ｃｍａｘに対する９０％ＣＩは８０−１２５％の範囲外であったが、ＡＵＣ０−ｌａｓｔに対しては８０−１２５％の範囲内であった。
【０１９３】
ＮＵＡデータは、４種類の治療全てについて、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｌａｓｔに対してＣＶ約４８−５８％で非常に大きく変動した。
【０１９４】
ｃ．ナイアシン及び代謝産物の尿中回収
１の比重を使用して尿重量を体積に変換した。これは、ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）を用いた先行研究に基づくものであった（この先行研究では、９６２個の試料で測定した平均比重は１．００９ｇ／ｍＬであり、９６２個の試料で測定した最大比重は１．０２５ｇ／ｍＬであった。）。
【０１９５】
平均尿回収データを表１９で示し、図１６で述べる。
【０１９６】
【表２０】
2009527477.tif 000024
【０１９７】
総回収
ナイアシン、ＮＵＡ、ＭＮＡ及び２ＰＹとしての尿中のナイアシンの総回収は、ＮＳＰの場合６７．１４％、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２及びＥＲＮ−３の場合それぞれ６３．９１％、６３．４４％及び６６．１６％であった。総回収に対する、ｌｏｇｅ変換された％Ｆｅの最小二乗平均比は、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２及びＥＲＮ−３についてそれぞれ９５％、９４％及び９８％であった。この比に対する９０％ＣＩは、ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２及びＥＲＮ−３についてそれぞれ９１から９９％、９０から９８％及び９４から１０２％であり、このことから、３種類の試験製剤によって尿中で排出される総量は、８０−１２５％信頼区間に基づきＮＳＰと同等であることが示された。
【０１９８】
ｄ．生物同等性評価の結論
ＮＵＡデータの薬物動態分析から、Ｃｍａｘにより測定されたピーク曝露が、試験製剤ＮＳＰと比較した場合、３種類全ての試験製剤（ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２、ＥＲＮ−３）について５から２３％高いことが示された。ｌｏｇｅ変換されたＣｍａｘの場合の最小二乗平均比に対する９０％ＣＩは、ＥＲＮ−１及びＥＲＮ−２については８０−１２５％の範囲内であり、このことから、これらの製剤がＮＵＡに関してＮＳＰと生物学的に同等であることが示された。ＥＲＮ−３の場合、９０％ＣＩはＣｍａｘに対して８０−１２５％の範囲外であり、このことから、製剤ＥＲＮ−３がＮＳＰと生物学的に同等でないことが示された。
【０１９９】
尿中で排出されるナイアシン及び代謝産物の平均総量は、３種類の試験製剤では６３から６６％であり、ＮＳＰの場合は６７％であった。排出された分画は親ナイアシンに対して最小であり、続いてＮＵＡ、ＭＮＡ及び２ＰＹであった（３７．２−４０．０％）。測定した総回収は、ＮＳＰと比較した場合、試験製剤では２から６％低かった。ｌｏｇｅ変換した総回収の最小二乗平均比に対する９０％ＣＩは８０−１２５％の範囲内であり、したがって、ＮＳＰと比較した場合、３種類の試験製剤は同等であった。
【０２００】
したがって、本発明のある実施形態は、４個の５００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤の単回投与を改質１０００ｍｇ徐放ナイアシン組成物の単回投与と比較する生物学的同等性試験において対象に投与した場合、適切な生物学的利用率パラメータの自然対数変換比に対する９０％ＣＩが８０％から１２５％の間隔内である、改質１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物を含む。
【０２０１】
好ましい実施形態において、生物学的利用率パラメータは、ＮＵＡ  Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）及び総回収又はナイアシンＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）及びナイアシンＡＵＣである。
【実施例６】
【０２０２】
この試験の目的は、２０００ｍｇの単回投与として投与した場合の、非被覆に対する被覆の本発明１０００ｍｇ徐放ナイアシン錠剤（本明細書中で以後「改質」錠剤と呼ぶ。）の生物学的同等性（ＢＥ）を調べることである。
【０２０３】
試験計画
この試験は、４０歳から７０歳（両端を含む。）の４４名の健常な非喫煙男性及び女性ボランティア対象における、無作為の、単一施設で行われた、非盲検、単回投与、２期クロスオーバー試験であった。脱落者の置き換えは行わなかった。各対象は、投与間に１０日以上のウォッシュアウト期間を設け、２回の個別の日時において、同じ２０００ｍｇの単回投与で、２種類のナイアシン製剤、Ｔｅｓｔ及びＲＥＦの投与を受けた。Ｔｅｓｔは、被覆改質１０００ｍｇ徐放ナイアシンの２個の錠剤から構成され、ＲＥＦは非被覆改質１０００ｍｇ徐放ナイアシンの２個の錠剤から構成された。各期間の第１日の２２：００前後から開始する低脂肪スナックの後に水２４０ｍＬとともに各用量を投与した。各治療の６日間の試験期間（第−１から第５日）の間、患者を隔離し、各治療期間中、スポンサーが提供するメニューに従い食事を与えた。他の薬、ビタミン、ハーブ又は栄養剤を試験中禁じた。
【０２０４】
−３０分（投与前）、１、２、３、４、４．５、５、６、７、８、１０、１２、１４、１６及び２４時間（投与後）の間隔で、投与前３０分以内から、投与後２４時間まで、連続血液試料を回収した。−２４から−１８、−１８から−１２、−１２から−６及び−６から０時間（投与前）；０から６、６から１２、１２から１８、１８から２４、２４から４８、４８から７２及び７２から９６時間（投与後）の間隔で、投与前２４時間から投与後９６時間まで採尿した。ナイアシン及びＮＵＡについて血漿を分析した。ナイアシン及びその代謝産物：ＮＵＡ、ＭＮＡ及び２−ＰＹについて尿を分析した。
【０２０５】
対象は、各期間中、病院に隔離されているときは、毎日同じ時間に食事を開始した。食事は各期間で同じとなるように維持し、各食事の全量を摂取するよう求めた。朝食、昼食、夕食及び夜食はそれぞれ、０７：００、１２：００、１８：００及び２１：４５前後に開始した。各対象に対する実際の食事又はスナックの時間は実際の投与時間に対して計画した。対象に対して、第１日に試験薬とともに与える水２４０ｍＬに加え、第−１日に水を７２０ｍＬ以上飲み、第１日から５日に水を１４４０ｍＬ以上飲むよう求めた。
【０２０６】
第−１日に、夕食及び夜食を供した。第１日から５日に、朝食、昼食、夕食及び夜食を供した。夜食は、各期間の第１日では、投与直前１５分以内に取らせた。ピリオド２の第６日には、全ての治療手順終了後に対象が病院から退院するので、食事は供さなかった。
【０２０７】
薬物動態の評価
ａ．血漿回収及び分析
各期間、投与前３０分以内から、投与後２４時間まで、連続血液試料を回収した（治療あたり１５試料）。ヘパリンナトリウムを含有する１本の１７−ｍＬ真空採血システムに各血液試料を回収し、回収後、氷片及び水浴中で５分以上、試料を冷却した。試料を４℃にておよそ３０００ｒｐｍで１５分間遠心して血漿を分離した。各血漿試料を２つのアリコート、アリコートＡ及びＢに分け、予め冷却し適切にラベルを貼った２本のポリプロピレンチューブに移した。次に、分析まで試料をおよそ−２０℃で凍結保存した。
【０２０８】
有効な液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって、ナイアシン及びＮＵＡ濃度を分析した。ナイアシン及びＮＵＡ濃度を同じ注入から得た。ナイアシン及びＮＵＡの両方に対する定量の下限（ＬＬＱ）は血漿中２ｎｇ／ｍＬであった。各分析操作とともに品質管理試料を評価した。
【０２０９】
ｂ．採尿及び分析
次の間隔で尿を回収した：−２４から−１８、−１８から−１２、−１２から−６及び−６から０時間（投与前）及び投与後０から６、６から１２、１２から１８、１８から２４、２４から４８、４８から７２及び７２から９６時間（投与後）（全部で１１回の回収）。
【０２１０】
採尿し、ぴったりと合う蓋を備えたプラスチック容器に移した。回収間隔中、回収した尿を冷蔵庫又は氷−水浴で保存した。対象番号及びイニシャル、回収間隔及びプロトコール番号を識別するために回収容器にラベルを付した。空の容器の重量を測定し、グラムの小数点以下１桁に四捨五入し（例えば１００．１ｇ）、これを容器に記入し、実験室のソースドキュメントワークシートに記録した。各間隔の終わりに、容器及び回収した尿の総重量を測定し、グラムの小数点以下１桁に四捨五入し、記録した。尿重量は、容器＋尿の総重量から空の容器の重量を差し引くことにより得られた。場合によっては、ある回収間隔中の尿体積が１個の容器の容量を超え、従って採尿を完遂するために第二の容器を必要とした。各採尿間隔の開始及び終了日時も記録した。各回収間隔からの２つのアリコート（各およそ２．５ｍＬ）を適切にラベルした２本のポリプロピレンチューブに移した。特定の回収間隔中に複数の容器を必要とした場合、両方の容器からの尿を一緒にして混合し、その後アリコートを取った。分析まで、およそ−２０℃で試料を凍結保存した。
【０２１１】
有効なＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、ナイアシン、ＮＵＡ、ＮＭＡ及び２−ＰＹの濃度について尿試料を分析した。同じ注入から尿ナイアシン及びＮＵＡ濃度を得て、一方、ＮＭＡ及び２−ＰＹ濃度を同じ注入から得た。尿において、ＬＬＱ値はナイアシンに対して２０ｎｇ／ｍＬであり、ＮＵＡに対して２００ｎｇ／ｍＬであった。ＭＮＡ及び２ＰＹのＬＬＱ値はそれぞれ５００ｎｇ／ｍＬ及び２５００ｎｇ／ｍＬであった。各分析操作とともに品質管理試料を評価した。
【０２１２】
ｃ．血漿薬物動態パラメータ及び尿中回収
少なくとも１つの治療に対するＰＫパラメータを計算するために十分な情報を提供する対象からのデータがＰＫ分析に含まれた。血漿中のナイアシン及びＮＵＡについて、各治療の投与後、各対象に対して次のＰＫパラメータを計算した：
・Ｃｍａｘ：観察される最大濃度
・Ｔｍａｘ：最大観察濃度の時間
・ＡＵＣｌａｓｔ：直線的台形規則による、時間０から最後の測定可能（０ではない）濃度までの濃度−時間プロファイル下面積
・ＡＵＣｉｎｆ：時間０から無限大の血漿濃度−時間プロファイル下面積；ＡＵＣｌａｓｔ及びＣｔ／λｚの合計として計算（Ｃｔは、最後に観察された濃度であり、λｚは、時間プロットに対する自然対数濃度のプロットから得られた最終消失速度定数である。）
・Ｔ１／２：見かけの最終半減期；０．６９３／λｚの比として計算
ナイアシン及びその代謝産物（ＮＵＡ、ＭＮＡ及び２−ＰＹ）の尿データから、次のパラメータを計算した：
・ＣｕｍＸｕ：投与後０から９６時間の尿から回収した各代謝産物の累積量。
【０２１３】
・％Ｆｅ：投与後９６時間での、ベースライン回収及び分子量に対する補正後のナイアシンの用量に対する尿中で排出された各代謝産物の分画
・総％Ｆｅ：投与後９６時間における４種類の代謝産物の総分画。尿中の各被分析物に対して、％Ｆｅは以下のように計算：
【数３】
2009527477.tif 000025
【０２１４】
定量限界未満の濃度をゼロとして処理した。各代謝産物濃度に各間隔で回収された尿の体積を掛けることによって、尿中で回収されたナイアシン及びその代謝産物の量を決定した。２４時間投与前間隔において回収された量を差し引くことによって、投与後各２４時間間隔に対して尿中で回収された総量をベースラインに対して調整した。投与後測定値がベースライン未満となった場合、その量を０とした。ナイアシン及びその代謝産物の分子量は、ナイアシン、ＮＵＡ、ＭＮＡ及び２−ＰＹに対してそれぞれ、１２３．１、１８０．２、１３７．１及び１５３．１であった。４種類の尿被分析物からの％Ｆｅの合計を計算し、総％Ｆｅとした。
【０２１５】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｌｉｎｅａｒ  Ｍｉｘｅｄ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ／ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ、バージョン５．０．１（２００５年７月２６日）を用いて、（上述のような）生物学的利用率パラメータを計算した。
【０２１６】
統計分析
ＷｉｎｄｏｗｓＴＭ用ＳＡＳ（Ｒ）Ｓｙｓｔｅｍバージョン８．２を用いて、上記で計算された生物学的利用率パラメータの統計分析を行い、データ分析に用いた。
【０２１７】
治療及び期間によって、血漿薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆ）、それらの自然対数変換値（Ｔｍａｘ及びＴ１／２を除く。）及び要約統計量（ｎ、平均、ｓｔｄ、中央値、ｍｉｎ、ｍａｘ、ＣＶ％）を計算した。ナイアシン及びＮＵＡの血漿濃度を時間及び治療によってまとめる。
【０２１８】
ナイアシン及びＮＵＡ  ＰＫ分析の場合、自然対数変換したＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔのデータが正規分布に従い、２つの治療間で独立であると仮定する。固定効果として治療、期間及び順序を、変量効果として順序内の対象を用いて、ＳＡＳ  ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤを使用して混合効果によってこのデータをＡＮＯＶＡモデルに適合させた。Ｃｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔのＴｅｓｔ／ＲＥＦ比及びそれらの対応する９０％信頼区間をこのモデルに基づき評価した。
【０２１９】
尿からのナイアシン及びその代謝産物の平均回収を計算し、治療により及び間隔によりまとめた。個々の成分のＣｕｍＸｕ及び％Ｆｅ及び投与後９６時間における合計を計算し、治療によりまとめた。
【０２２０】
血漿ＰＫ分析に対して用いたものと同じＡＮＯＶＡモデルに適合させることにより、総％ＦｅのＴｅｓｔ／ＲＥＦ平均比に対する９０％信頼区間（ＣＩ）を計算した。
【０２２１】
対象のデモグラフィック可変要素（年齢、性別、人種、体重、身長、女性サイズ、肘幅及びＢＭＩ）を性別によりまとめた。連続的デモグラフィック可変要素の、平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、最小及び最大を計算した。
【０２２２】
結果
対象の動態を表２０でまとめる。プロトコールの包除基準に合致した後に全部で４４名の対象を試験に登録した。対象者全てが、試験薬の少なくとも１回の投与を受け、このうち４２名がこの試験を完遂した。４４名の対象がプロトコールの無作為治療割り当てに従いピリオド１で試験薬の投与を受け；４２名の対象がピリオド２で試験薬の投与を受けた。全部で２名の対象が試験から撤退した。試験から撤退した対象の数は、前もって容認するとした１０％脱落の範囲内であり、この試験の結果又は結論に影響しないと考えられた。
【０２２３】
【表２１】
2009527477.tif 000026
【０２２４】
登録した４４名の対象のうち、２０名の対象が男性で２４名が女性であった。平均年齢は５３．１歳；平均体重は１６１．５ポンド；平均身長は６５．６インチ；平均肘幅は２．７インチ；平均ＢＭＩは２６．３ｋｇ／ｍ２であった。女性サイズを小、中及び大に分類した。９名の対象が小の女性サイズであり、２０名の対象が中、１５名の対象が大の女性サイズであった。対象のうち３８名がヒスパニック、４名が白人、２名が黒人であった。表２１で詳細なデモグラフィックをまとめる。
【０２２５】
【表２２】
2009527477.tif 000027
【０２２６】
ａ．生物学的同等性の評価
生物学的同等性を調べるために、Ｔｅｓｔ治療で４２名の対象から、ＲＥＦ治療で４４名の対象から得たデータを分析した。全分析に対し、投与時間に対して実際の時間を使用した。
【０２２７】
尿の分析のために、１ｇ／ｍＬの比重を使用して、尿重量を体積に変換した。これは、ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）を用いた先行研究に基づくものであった（この先行研究において、９６２個の試料で測定した平均比重は１．００９ｇ／ｍＬであり、９６２個の試料で測定した最大比重は１．０２５ｇ／ｍＬであった。）。
【０２２８】
治療によるナイアシン及びＮＵＡの平均血漿濃度のプロットを図１７及び１８でそれぞれ示す。平均尿中回収データを図１９で示す。
【０２２９】
ｂ．血漿ＮＵＡ及び尿中で排出される総量
ナイアシン生物学的同等性を評価するための主要な可変要素は、ＮＵＡに対するＣｍａｘ及びナイアシン及び３種類の代謝産物（ＮＵＡ、ＭＮＡ及び２ＰＹ）の総尿中回収として定義される。
【０２３０】
表２２は、これら２種類の可変要素に対する平均（ＳＤ）及び統計結果を示す。表２２はまた、ＮＵＡ  ＡＵＣｌａｓｔに対する平均（ＳＤ）値及び統計解析も示す。
【０２３１】
【表２３】
2009527477.tif 000028
【０２３２】
上記の表で示されるように、主要なＢＥ可変要素である、自然対数変換した、ＮＵＡ  Ｃｍａｘ及びナイアシン及び代謝産物の総回収の、参照に対する試験比に対する９０％ＣＩは、８０から２５％内であった。自然対数変換したＮＵＡ  ＡＵＣｌａｓｔの参照に対する試験比も８０から１２５％内であった。
【０２３３】
治療によって、各対象について最終消失速度を計算した。Ｔｅｓｔ及びＲＥＦに対してそれぞれ、平均ＮＵＡ  Ｔ１／２は３．１６及び３．０４時間、平均ＮＵＡ  Ｔｍａｘは４．９０及び４．８０時間、平均ＮＵＡ  ＡＵＣｉｎｆは、１０９１４．７及び１１７７０．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであった。
【０２３４】
ｃ．血漿ナイアシン
統計解析付きの血漿ナイアシンに対する平均ＰＫパラメータを表２３で示す。自然対数変換したナイアシンＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの参照に対する試験比は１００％未満であった。自然対数変換したナイアシンＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの比に対する９０％ＣＩは、変動が大きかったため、８０から１２５％の間隔外であった。
【０２３５】
【表２４】
2009527477.tif 000029
【０２３６】
Ｔｅｓｔ及びＲＥＦに対してそれぞれ、ナイアシンの平均Ｔ１／２は４．７３及び２．９４時間であり、平均Ｔｍａｘは４．６８及び４．６４時間であり、平均ＡＵＣｉｎｆは１１５５３．１及び１６１３４．３ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであった。
【０２３７】
ｄ．個々の被分析物の尿中回収
個々の被分析物の平均尿中回収を表２４で与える。
【０２３８】
【表２５】
2009527477.tif 000030
【０２３９】
平均尿中回収は２ＰＹに対して最大であり、続いてＭＮＡ、ＮＵＡ及びナイアシンであった。
【０２４０】
ｅ．生物学的同等性評価の結論
ＮＵＡ  Ｃｍａｘの平均Ｔｅｓｔ／ＲＥＦ比及びナイアシン及びその代謝産物の尿中回収（総％Ｆｅ）に対する９０％ＣＴに基づき、生物学的同等性を評価した。自然対数変換したナイアシン吸収の速度（ＮＵＡ  Ｃｍａｘ）及び程度（尿中総％Ｆｅ）のＴｅｓｔ／ＲＥＦの平均比に対する９０％ＣＩは８０から１２５％の求められるＢＥ範囲内であり、このことから、Ｔｅｓｔ及びＲＥＦ製剤が生物学的に同等であることが示される。ＮＵＡ  ＡＵＣｌａｓｔに対する９０％ＣＩも８０から１２５％の範囲内であり、ＢＥの結論を支持する。
【０２４１】
ナイアシンＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔについて、ナイアシンＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの両方に対するＴｅｓｔ／ＲＥＦの平均比の９０％ＣＩの上限は生物学的同等性範囲内であり、下限は、生物学的同等性範囲の下限である８０％に両方とも非常に近かった。
【実施例７】
【０２４２】
実施例４、５及び６で分析した本発明の１０００ｍｇ製剤について、ＮＵＡに対するＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）、総尿中回収（％）、ナイアシンＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）及びナイアシンＡＵＣに対する平均を下記表２５で示す（ＥＲＮ−３を除く。）。
【０２４３】
【表２６】
2009527477.tif 000031
【０２４４】
したがって、本発明のある実施形態は、それを必要とする患者に２個の１０００ｍｇ錠剤の単回投与として投与した場合、次の生物学的利用率パラメータの少なくとも１つについて、自然対数変換比に対する９０％ＣＩが８０％から１２５％内となるインビボ血漿プロファイルを与える、１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物を含む：
（ａ）２６０１．８ｎｇ／ｍＬのＮＵＡ  Ｃｍａｘ；
（ｂ）６０．５％の尿中ナイアシン総回収；
（ｃ）４９５８．９ｎｇ／ｍＬのナイアシンＣｍａｘ；及び
（ｄ）１２４１４．５ｎｇ／ｍＬのナイアシンＡＵＣ。
【０２４５】
下記表２５ａは、標準誤差（括弧で示す。）を考慮に入れた、表２５から選択された生物学的利用率パラメータの上限及び下限を示す。特に、上記表２５で割り出された各パラメータに対して上記実施例４、５及び６からの最低平均を割り出し、次いで２つの標準誤差をその平均から差し引いて下限を出すことによって、下限を計算した。標準偏差を試料サイズの平方根で割ることによって（例えば、１４３０／Ｖ４４＝３２６）、標準誤差を計算した。同様に、上限は、各パラメータ＋２つの標準誤差に対する実施例４、５及び６からの最大平均を表す。
【０２４６】
【表２７】
2009527477.tif 000032
【０２４７】
したがって、本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする患者に２個の１０００ｍｇ錠剤の単回投与として投与した場合、次の生物学的利用率パラメータの少なくとも１つについて、自然対数変換比に対する９０％ＣＩが８０％から１２５％間隔内であるインビボ血漿プロファイルを与える、１０００ｍｇ徐放ナイアシン医薬組成物を含む：
（ａ）約２１１１．０ｎｇ／ｍＬから約３２５３ｎｇ／ｍＬのＮＵＡ  Ｃｍａｘ；
（ｂ）約４９．２４％から約７０．２３％の尿中ナイアシンの総回収；
（ｃ）約３０９６ｎｇ／ｍＬから約６７５０ｎｇ／ｍＬのナイアシンＣｍａｘ；及び
（ｄ）約６７２３ｎｇ／ｍＬから約１８６４３ｎｇ／ｍＬのナイアシンＡＵＣ。
【実施例８】
【０２４８】
アスピリンで前治療されるか又はアスピリンと同時投与される場合の、徐放ナイアシンの２０００ｍｇ用量により誘発される紅潮の相対的発生率
この試験は、単一施設で行われ、本発明の徐放ナイアシン錠剤の経口投与の結果として起こる紅潮反応におけるアスピリン前治療及びアスピリン同時投与の影響を調べるために計画された、無作為二重盲検、ダブルダミー、単回投与、３期クロスオーバー試験である。この試験計画及び治療を図２０で示す。対象にはまた、試験中如何なる時点でも、非研究関連アスピリン又はその他のＮＳＡＩＤを用いることもまた禁止した。この試験は、病院のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄから承認を得、各対象は参加前に書面でインフォームドコンセントを提出した。
【０２４９】
この試験には、ボディーマスインデックス（ＢＭＩ）が２２から３１ｋｇ／ｍ２である、１９歳から７０歳の健常成人男性が含まれた。ナイアシン誘発性の紅潮事象と更年期の紅潮との混同を避けるため、この試験から女性を除外した。人間ドック、病歴、心電図及びスクリーニングのための来院時及び最初の試験期間のための入院時に行った臨床検査の結果によって、対象が健常であることを確認した。試験に入る前の４ヶ月以内に煙草又はニコチン製品を使用した場合、ナイアシン、アスピリンもしくは関連誘導体に対するアレルギー又は過敏性がある場合；過去３年間で薬物乱用又は依存症があった場合；又は偏頭痛、糖尿病、胆嚢疾患、肝臓疾患、重度の高血圧もしくは低血圧、心臓の異常、腎臓疾患もしくは薬物誘発性ミオパシーの病歴がある場合は対象を除外した。対象に対して、試験に入る前の２１日以内及び試験中、処方薬を禁じ、試験に入る前の１０日以内及び試験中、市販薬、ビタミン又はハーブ調合剤を禁じた。
【０２５０】
ピリオド１のための入院前２１日以内でスクリーニング手順を完了した。３回の試験期間それぞれに対して、対象をおよそ２４時間隔離し、少なくとも７日間あけて治療薬を投与し、対象は、ナイアシン及び脂肪含量が調節された特別メニューに従う食事を取った。食事構成及び開始時間は各試験期間で同じであった。
【０２５１】
試験治療
無作為化スケジュールに従い、クロスオーバー方式で、試験薬を経口投与した。アスピリン（ＡＳＡ）及びプラセボ投与は各試験期間で異なったが、本発明の被覆徐放ナイアシン錠剤（本明細書中で「改質ナイアシンＥＲ錠剤」又は「ｒＮＥＲ」とも呼ばれる。）（２個の１０００ｍｇ錠剤）の投与は同じであった。ある期間において、対象は、２個のプラセボ錠剤と改質ナイアシンＥＲ２０００ｍｇを同時投与する３０分前に、２個のアスピリン３２５ｍｇ錠剤の投与を受けた（「ＡＳＡ前治療」）。別の期間において、対象は、２個のアスピリン３２５ｍｇ錠剤と改質ナイアシンＥＲ２０００ｍｇを同時投与する３０分前に、２個のプラセボ錠剤の投与を受けた（「同時ＡＳＡ」）。第三の期間において、対象は、２個のプラセボ錠剤と改質ナイアシンＥＲ２０００ｍｇを同時投与する３０分前に、２個のプラセボ錠剤からなる対照治療の投与を受けた（「Ｒ−ナイアシンＥＲ単独」）。
【０２５２】
紅潮事象を評価することが目的であるので、いくつかの方法によって試験者及び対象が投与薬物を識別できないようにした。各投与期間において、対象は、各投与に対して同じ数の錠剤の投与を受けた（図２１参照）。プラセボ及びアスピリン錠剤の外観は同様であり、これらは識別されず、一方、それとともに、不透明な投与カップから試験薬を投与し、試験薬投与の間、対象に目隠しをした。アスピリンなしでの紅潮反応を評価するために、対照治療、Ｒ−ナイアシンＥＲ単独、がこの試験に含まれた。試験スポンサー及び各期間について投与薬を調製した試験施設の人員のみが、試験中の治療の無作為割り当てについて知っていた。治験医師、試験施設の人員及び試験モニターは治療割り当てスキームを知らず、治療薬調製又は投与に関与する試験施設の何れの者も、紅潮事象又は治療中に発生した有害事象を回収又は評価することを禁じた。
【０２５３】
各対象は、改質ナイアシンＥＲ投与前に、前治療薬及びスナックを摂取した。対象は、２１：３０前後に水１８０ｍＬとともに、割り当てられた前治療薬（アスピリン又はプラセボ）の経口投与を受け、次いで、２１：４５前後に低脂肪スナックを食べ始めた。水２４０ｍＬとともに２２：００前後に対象が割り当てられた治療薬の残りの投与を対象が受ける前に、このスナックを全て摂取させた。各薬の投与には複数の錠剤が必要であり、錠剤を一度に一緒に摂取するか又は１個を飲んだ後すぐに続いて別のものを摂取するというように、これを１分以内に摂取させた。錠剤を飲み込むために必要である場合、１２０ｍＬ単位でさらなる水を与え；錠剤を咀嚼するか又は噛むことは禁じた。用量全てを摂取したことを確認するために、試験用量の投与後、各対象の口腔を調べた。
【０２５４】
紅潮評価
対象が次の紅潮症状の１以上：発赤、熱感、刺痛及び掻痒（これらの症状は個々に又は同時に起こり得た。）を報告することとして紅潮事象を定義した。各試験期間中、改質ナイアシンＥＲ投与から８時間後まで、１時間間隔で紅潮症状の有無を評価するよう、対象に促した。電子日誌において各紅潮症状についての開始時間、停止時間及び強度を記録するよう、対象に促した。
【０２５５】
各対象は、連続及び分類別評価基準の両方によって、各対象が感じる症状強度をランク付けした。対象は、コンピュータの水平視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）（「なし」（０）を左端に「容認できない。」（１００）を右端にした。）上に垂直線で強度に対して印を付け、軽度、中度又は重度としても症状をランク付けした。容易に耐えられるか又は活動を制限しなかった症状を軽度と定義し；活動を行う上で困難を生じる症状を重度とした。
【０２５６】
各対象は、ナイアシンＥＲ投与後に起こる１以上の平行する紅潮症状の最初として定義される最初の全体的紅潮事象を同様にランク付けした。最初の症状の開始時間はまた、最初の全体的紅潮事象の開始時間でもあり；その事象の最後の症状が消散し、さらなる紅潮症状が起こることなく少なくとも３０分間経過した場合、事象全体の終了とした。
【０２５７】
統計分析
少なくとも１４４名の対象が３つの治療全てを完遂することを確実にするために、全部で１６４名の対象を登録するよう計画した。早期に撤退した対象を入れ替えなかった。
【０２５８】
アルファ（α）＝０．０５の両側として全ての比較を行った。主要評価項目は、試験中に少なくとも１回紅潮事象が起こった対象の人数であった。マクネマー検定を用いて、「ＡＳＡ前治療」及び対象治療、「Ｒ−ナイアシンＥＲ単独」の間で、紅潮発生率を比較した。この試験には、比較に含まれるべき両治療後に対象が反応（この場合、紅潮）することが必要である。「同時ＡＳＡ」と「Ｒ−ナイアシンＥＲ単独」治療との間及び「ＡＳＡ前治療」と「同時ＡＳＡ」治療との間で、紅潮発生率の比較を同様に行った。
【０２５９】
副次的評価項目には、紅潮事象数及び最初の全体的紅潮事象ならびに個々の紅潮症状のの、強度、開始時間及び持続時間が含まれた。頻度数により事象の数をまとめ、マクネマー検定を用いて比較した。ＶＡＳ線の左端からの距離として対象の垂直マークを表すことにより（１００ｍｍに規格化）、図式データから数字データにＶＡＳ強度評価を変換した。平均値に対して対応のあるｔ検定及び中央値に対してＷｉｌｃｏｘｏｎ符号付き検定を用いて治療間でＶＡＳにより測定された強度及び持続時間を比較し、一方、Ｂｏｗｋｅｒの対称性の検定（対象が比較において両治療に対するデータを有することも必要とするマクネマー検定の一般化）を用いて、分類別スケールにより測定された強度を比較した。主要評価項目と同じ治療のペアについて、副次的評価項目に対する治療間の比較を行った。
【０２６０】
Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ、バージョン７．０）を用いて有害事象（紅潮を除く。）を符号化した。有害事象は治療間で比較しなかった。
【０２６１】
結果
平均年齢２９歳で平均ＢＭＩが２６．５ｋｇ／ｍ２の全部で１６４名の男性を登録し、少なくとも１回の試験薬投与を受けさせた。対象デモグラフィックを表２６でまとめる。１６４名の対象のうち、１４８名（９０％）が３回全ての治療を受け、紅潮反応について評価可能であった。１６名の対象（１０％）が早期に撤退し：４名（２％）が同意を取り消し、４名（２％）がフォローアップできず、１名（１％）で有害事象が起こり、３名（２％）がプロトコール違反し、３名（２％）が薬物スクリーニング検査で陽性となり、１名（１％）が投与ミスにより撤退した。
【０２６２】
【表２８】
2009527477.tif 000033
【０２６３】
紅潮
３回全ての治療を受けた１４８名の対象において、「同時ＡＳＡ」（６１％、ｐ０．００１）又は「ＡＳＡ前治療」（５３％、ｐ０．００１；表２７）の後よりも、「Ｒ−ナイアシンＥＲ単独」（７７％）の後に紅潮発生率が有意に高かった。
【０２６４】
【表２９】
2009527477.tif 000034
【０２６５】
両アスピリン含有治療は紅潮発生率において互いに有意な差はなかった。図２１で示されるように、最初の全体的紅潮事象における個々の症状（発赤、熱感、刺痛及び掻痒）の発生率は、「Ｒ−ナイアシンＥＲ単独」と比較して、「ＡＳＡ前治療」後では３０％から５０％低かった。４種類全ての症状を報告した対象数が最低であったのは「ＡＳＡ前治療」後であり、対象数が最大であったのは「Ｒ−ナイアシンＥＲ単独」後であった。治療間で個々の症状は比較しなかった。紅潮事象の数は紅潮発生率と同じ傾向であり、「Ｒ−ナイアシンＥＲ単独」の後に報告した人数が最多であり、「ＡＳＡ前治療」後に報告した人数が最少であった（データは示さない。）。
【０２６６】
「ＡＳＡ前治療」及び「Ｒ−ナイアシンＥＲ単独」治療両方の後に紅潮した対象において（下記表２８）、「ＡＳＡ前治療」では、分類別評価又はＶＡＳの何れかにより測定された最初の全体的紅潮事象の強度が有意に低下していた（各ｐ＜０．００１）。
【０２６７】
【表３０】
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【０２６８】
両治療で、紅潮事象の殆どが軽度にランク付けされ、１例のみが（「Ｒ−ナイアシンＥＲ単独」の後に）重度であった。軽度にランク付けされた事象があった対象の人数は、「Ｒ−ナイアシンＥＲ単独」と比較して、「ＡＳＡ前治療」後では３６％多く；同様に、中度又は重度にランク付けされた紅潮があった対象の人数は６２％少なかった。ＶＡＳのランク付けは、「Ｒ−ナイアシンＥＲ単独」の後よりも、「ＡＳＡ前治療」の後で３０％を超えて低かった。最初の全体的紅潮事象の持続時間について、平均及び中央値データは一貫しなかったが、このことから、非正規分布が示唆される。「ＡＳＡ前治療」の場合の持続時間中央値は、「Ｒ−ナイアシンＥＲ単独」の場合よりも４３％短かった（ｐ＝０．００８）。個々の症状について、発赤、熱感及び刺痛は、「ＡＳＡ前治療」後有意に強度が低く（ｐ≦０．０２５、データは示さない。）；何れの症状の持続時間についても治療間で有意差はなかった。
【０２６９】
「同時ＡＳＡ」及び「Ｒ−ナイアシンＥＲ単独」両治療後に紅潮があった対象において（下記表２９）、最初の全体的紅潮事象の強度は、分類別データについては有意差があったが（ｐ＝０．０２８）、ＶＡＳデータについては有意差はなかった。
【０２７０】
【表３１】
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【０２７１】
ここで、「同時ＡＳＡ」後に軽度紅潮事象のあった対象数は、「Ｒ−ナイアシンＥＲ単独」の後よりも２２％高く、中度又は重度事象は３８％少なかった。最初の全体的紅潮事象の持続時間の差は有意ではなかった。個々の症状について、発赤及び熱感の強度は、「同時ＡＳＡ」治療後、有意に低く（ｐ≦０．０２４、データは示さない。）；何れの症状の持続時間も有意差はなかった。
【０２７２】
「ＡＳＡ前治療」及び「同時ＡＳＡ」両治療後に紅潮があった対象において（下記表３０参照）、最初の全体的紅潮事象の強度の差は、分類別の尺度では有意ではなかったが、「ＡＳＡ前治療」に対するＶＡＳスコアは２０％低く、統計学的に有意であった。
【０２７３】
【表３２】
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【０２７４】
最初の全体的紅潮事象の持続時間は、これらの治療間で有意差はなかった。個々の症状について、強度及び持続時間のどちらもこの２つの治療間で有意差がなかった。
【０２７５】
上記の結果から、本発明の徐放錠剤の３０分前に摂取されるアスピリンの６５０ｍｇ（２ｘ３２５ｍｇ錠剤）によって、本発明の錠剤単独の使用と比較して、対象が報告する紅潮の発生率、強度及び持続時間が有意に低下した。アスピリン６５０ｍｇ及び本発明の錠剤の同時投与により、それほどではないにせよ、紅潮発生率、強度及び持続時間が低下した。
【０２７６】
実施例３及び実施例８からの紅潮発生率及び強度の結果をまとめ、図２２及び２３で一緒に示す。これらの図面から、本発明の徐放医薬組成物が、元の１０００ｍｇ錠剤（Ｎｉｓａｐａｎ（Ｒ））と比較して、紅潮発生率の低下は小さいが、紅潮強度及び持続時間（〜４０％）を低下させることが示される（実施例３参照）。実施例８から、アスピリンを本発明の徐放医薬組成物の３０分前又はこれと同時に摂取することによって紅潮の発生率が低下し、さらに、紅潮強度及び持続時間が低下することが分かる。実施例３において、患者のほぼ全員（９８％）が、元の１０００ｍｇ錠剤の単回の２０００ｍｇ投与で（２錠剤投与）紅潮（発生）を報告した。実施例８において、本発明の徐放錠剤の単回２０００ｍｇ投与（２錠剤投与）＋アスピリンで紅潮したのは対象の５０−６０％のみであった。先行試験における元の１０００ｍｇ錠剤での強度中央値はＶＡＳで５４ｍｍであった。今回の試験において、本発明の徐放錠剤＋アスピリンでは、強度中央値がわずか１９−２３ｍｍであり、大多数（約８０％以上）は紅潮が「軽度」であると報告した。
【０２７７】
本発明の具体的な実施形態を参照して本発明を上記で説明してきたが、本明細書中で開示される本発明の概念から逸脱することなく、多くの変化、修飾及び変更がなされ得ることは明らかである。したがって、添付の特許請求の範囲の精神及び幅広い範囲内に入る全てのかかる変化、修飾及び変更を包含するものとする。本明細書中で引用される全ての特許出願、特許及びその他の刊行物は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２７８】
【図１】図１は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ−１５Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍの様々なレベルを含有する１０００ｍｇナイアシン徐放錠剤からの平均ナイアシン溶出を示すグラフである。
【図２】図２は、１０００ｍｇナイアシン徐放錠剤（１２４０ｍｇ総重量）からのナイアシン溶出における、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ−１５ＭＰＣＲの粘度の変化の影響を示すグラフである。
【図３】図３は、バルク及び４０メッシュＰＶＰ  Ｋ−９０を用いて製造された１０００ｍｇナイアシン徐放錠剤からのナイアシン溶出プロファイルを示すグラフである。
【図４】図４は、様々な混合段階を用いて製造された１０００ｍｇナイアシン徐放錠剤（１２４０ｍｇ総重量）からのナイアシン溶出プロファイルを示すグラフである。
【図５】図５は、直接圧縮製造プロセスを示す流れ図である。
【図６】図６は、実施例３に記載の臨床試験の流れ図である。
【図７】図７は、本発明の２個のフィルム被覆１０００ｍｇ徐放ナイアシン製剤（Ｔｅｓｔ）及び２個の非被覆１０００ｍｇＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤（参照）投与後の紅潮の発生率を示す棒グラフである。
【図８】図８は、本発明の２個のフィルム被覆１０００ｍｇ徐放ナイアシン製剤（Ｔｅｓｔ）及び２個の非被覆１０００ｍｇＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤（参照）投与後の、最初の紅潮事象の中央値強度を示す棒グラフである。
【図９】図９は、本発明の２個のフィルム被覆１０００ｍｇ徐放ナイアシン製剤（Ｔｅｓｔ）及び２個の非被覆１０００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤（参照）投与後の、最初の紅潮事象の中央値持続時間を示す棒グラフである。
【図１０】図１０は、本発明の２個のフィルム被覆１０００ｍｇ徐放ナイアシン製剤（Ｔｅｓｔ）及び２個の非被覆１０００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤（参照）投与後の、最初の紅潮事象における個々の紅潮症状の発生率を示す棒グラフである。
【図１１】図１１は、本発明の２個の１０００ｍｇ徐放製剤（「Ｔｅｓｔ」又は「改質」）及び２個の１０００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤（「Ｒｅｆ」）投与後の、ナイアシンの平均血漿濃度を示すグラフである。
【図１２】図１２は、本発明の２個の１０００ｍｇ徐放製剤（「Ｔｅｓｔ」又は「改質」）及び２個の１０００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤（「Ｒｅｆ」）投与後の、ＮＵＡの平均血漿濃度を示すグラフである。
【図１３】図１３は、本発明の２個の１０００ｍｇ徐放製剤（「Ｔｅｓｔ」又は「改質」）及び２個の非被覆１０００ｍｇ  ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）錠剤（「Ｒｅｆ」）の投与から９６時間後の、ナイアシン及びその代謝産物（ナイアシン用量の％として）の平均尿中回収を示す棒グラフである。
【図１４】図１４ａは、３種類の試験徐放ナイアシン製剤（ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２、ＥＲＮ−３）及び参照徐放ナイアシン製剤（ＮＳＰ）に対する線形平均血漿ナイアシンプロファイル示すグラフであり；１４ｂは、３種類の試験及び１種類の参照製剤に対する、片対数平均血漿ナイアシンプロファイルを示すグラフである。
【図１５】図１５ａは、３種類の試験徐放ナイアシン製剤（ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２、ＥＲＮ−３）及び参照徐放ナイアシン製剤（ＮＳＰ）に対する、線形平均血漿ＮＵＡプロファイルを示すグラフであり；１５ｂは、３種類の試験及び１種類の参照製剤に対する、片対数平均血漿ナイアシンプロファイルを示すグラフである。
【図１６】図１６は、３種類の試験徐放ナイアシン製剤（ＥＲＮ−１、ＥＲＮ−２、ＥＲＮ−３）及び参照徐放ナイアシン製剤（ＮＳＰ）に対する、ナイアシン及びその代謝産物（ナイアシン用量の％として）の平均尿中回収を示す棒グラフである。
【図１７】図１７ａは、本発明の２個の被覆１０００ｍｇ徐放ナイアシン製剤（Ｔｅｓｔ）及び本発明の２個の非被覆１０００ｍｇ徐放ナイアシン製剤（Ｒｅｆ）に対する、線形平均血漿ナイアシンプロファイルを示すグラフであり；１７ｂは、試験及び参照製剤に対する、対数変換平均血漿ナイアシンプロファイルを示すグラフである。
【図１８】図１８ａは、本発明の２個の被覆１０００ｍｇ徐放ナイアシン製剤（Ｔｅｓｔ）及び本発明の２個の非被覆１０００ｍｇ徐放ナイアシン製剤（Ｒｅｆ）に対する、線形平均血漿ＮＵＡプロファイルを示すグラフであり；１８ｂは、試験及び参照製剤に対する、対数変換平均血漿ＮＵＡプロファイルを示すグラフである。
【図１９】図１９は、本発明の２個の被覆１０００ｍｇ徐放ナイアシン製剤（Ｔｅｓｔ）及び本発明の２個の非被覆１０００ｍｇ徐放ナイアシン製剤（Ｒｅｆ）の投与から９６時間後の、ナイアシン及びその代謝産物の平均尿中回収を示す棒グラフである。
【図２０】図２０は、実施例６の試験計画を示す流れ図である。
【図２１】図２１は、（１）対象をアスピリン（ＡＳＡ）で予め処置した場合、（２）ナイアシン製剤とともにＡＳＡを投与した場合及び（３）ナイアシン製剤のみを投与した場合の、本発明の２個の１０００ｍｇ徐放ナイアシン製剤（「ＮＩＡＳＰＡＮ（Ｒ）ＣＦ」）の投与後の、最初の紅潮事象に対する個々の紅潮症状の発生率を示す棒グラフである。
【図２２】図２２は、実施例３及び実施例８の両方に対する、紅潮事象の発生率を示す棒グラフである。
【図２３】図２３は、実施例３及び実施例８の両方に対する、紅潮事象の強度を示す棒グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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