(57)【要約】十二指腸潰瘍、胸焼け、胃酸の逆流、胃酸分泌および／または乾癬により介在する他の病状の処置および／または管理における、化学式１に示される胃Ｈ＋、Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの重水素化阻害材の化学合成および医学的用途が記載される。2009511481.tif 000136
2009511481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2009511481.tif 000097
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は、少なくとも約１％とすることを条件とする]
の化合物、またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物は、前記化合物の（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および前記化合物の（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下を含有する、請求項１の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、前記化合物の（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および前記化合物の（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下を含有する、請求項１の化合物。
【請求項４】
前記アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−［ｓｅｃ−］ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項５】
前記アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシから成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項６】
以下の式
【化２】
2009511481.tif 000098
【化３】
2009511481.tif 000099
【化４】
2009511481.tif 000100
【化５】
2009511481.tif 000101
【化６】
2009511481.tif 000102
【化７】
2009511481.tif 000103
【化８】
2009511481.tif 000104
【化９】
2009511481.tif 000105
【化１０】
2009511481.tif 000106
【化１１】
2009511481.tif 000107
【化１２】
2009511481.tif 000108
【化１３】
2009511481.tif 000109
または、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および前記化合物の（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および前記化合物の（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグから成る群から選択される化合物。
【請求項７】
以下の式
【化１４】
2009511481.tif 000110
、またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグから成る群から選択される化合物。
【請求項８】
以下の式
【化１５】
2009511481.tif 000111
、またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグから成る群から選択される、化合物。
【請求項９】
薬学的に許容可能な担体と共に、治療に有効な量で、請求項１記載の化合物、または請求項１記載の化合物の単一エナンチオマー、請求項１記載の化合物の（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、請求項１記載の化合物の（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、請求項１記載の化合物の（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、請求項１記載の化合物の単一ジアステレオマー、請求項１記載の化合物のジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が経口、非経口または静脈内注射の投与に適している、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記経口投与が、錠剤またはカプセルの投与を含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記請求項１の化合物は、一日、０．５ミリグラムから８０ミリグラムの投与総量で投与される、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
第一成分および第二成分を含有する発泡製剤であって、ここで前記第一成分は、１つ以上の発泡性賦形剤であり、前記第二成分は、式１の化合物、β遮断薬および任意に薬剤学的に容認される賦形剤を含む混合物であって、
ここで、前記式１の化合物は、下記構造
【化１６】
2009511481.tif 000112
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ10は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は、少なくとも約１％とすることを条件とする]を示す化合物、またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである、
発泡製剤。
【請求項１４】
第一成分および第二成分を含有する経口複合錠剤であって、ここで前記第一成分は一以上の同じまたは異なる活性を有する抗生物質を含み、前記第二成分は、腸溶コーティングの重合体層で覆われたペレットの形状の式１の化合物であって、ここで式１の化合物は、下記構造
【化１７】
2009511481.tif 000113
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ10は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から独立して選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]、
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグである、
経口複合錠剤。
【請求項１５】
前記ペレットは、耐酸性ペレットを含有しており、前記腸溶性ペレットの耐酸性は、錠剤化中で他の錠剤成分と共に前記ペレットの圧縮により有意に影響を受けず、前記第一成分は、前記第二成分を覆う前記腸溶性層により前記第二成分から分離されている、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
前記抗生物質は、アモキシシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾール、およびその混合物から成る群から選択される、請求項１４の組成物。
【請求項１７】
第一成分、第二成分および任意に第三成分を含有する経口複合錠剤の医薬組成物であって、ここで前記第一成分は、腸溶重合体層で覆われたペレット形状の式１の化合物であり、前記第二成分は、少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含み、前記任意の第三成分は、薬学的に許容し得る賦形剤を含んでおり、ここで前記第二成分が前記第一成分を覆う前記腸溶層により前記第一成分から分離されている、
前記式１の化合物は、下記構造
【化１８】
2009511481.tif 000114
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]、
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである、
経口複合錠剤の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ペレットは、耐酸性ペレットを含んでおり、ここで前記腸溶ペレットの前記耐酸性は、錠剤化中に他の錠剤成分と共に前記ペレットの圧縮により有意に影響を受けない、請求項１７の組成物。
【請求項１９】
式１の化合物、親水性または疎水性マトリクス、水溶性分離層、腸溶層、および任意に１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいる持続放出医薬製剤であって、前記式１の化合物は、下記構造
【化１９】
2009511481.tif 000115
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]
または、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグである、
持続放出医薬製剤。
【請求項２０】
式１の化合物、分離性半透性の細胞膜および１つ以上の膨潤性物質を含む腸溶性医薬製剤であって、ここで前記製剤は、即時性抑制物質放出部分および少なくとも１つの遅延性抑制物質放出部分を含んでおり、約０．１から約２４時間内に分離した少なくとも二つの連続パルスの形式において式１の化合物の非継続的放出を行う事ができ、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化２０】
2009511481.tif 000116
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]、
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグである、
腸溶性医薬製剤。
【請求項２１】
哺乳類の対象に経口投与するための安定性医薬製剤であって、部分的にアルカリで中和され、陽イオン交換能を有する耐胃液性高分子層材を含む中間反応層で包まれた式１の化合物と任意に１つ以上のアジュバンドおよび耐胃液耐外層を含んでおり、
ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化２１】
2009511481.tif 000117
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−およびＣＤ２−から成る群から選択され、Ｒ７は水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、前記式１の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および前記式１の化合物中の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]、
または、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグである、
安定性医薬製剤。
【請求項２２】
式１の化合物を含む治療上有効量の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を、非同位体的に濃縮した化合物と比較し、胃酸関連疾患の治療中に、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度における低下した個人間変動に影響を及ぼすように、治療を必要とする哺乳類の対象に投与することを含む胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療する方法であって、前記式１の化合物は、下記構造
【化２２】
2009511481.tif 000118
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−およびＣＤ２−から成る群から選択され、Ｒ７は水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]、
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグである、
胃酸関連疾患を治療する方法。
【請求項２３】
式１の化合物を含む治療上有効量の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を、非同位体的に濃縮した化合物と比較し、前記化合物の増加した平均血漿中濃度あるいは、用量当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝物の低下した平均血漿中濃度に影響を及ぼすように、治療を必要とする哺乳類の対象に投与することを含む胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療する方法であって、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化２３】
2009511481.tif 000119
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−およびＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]、
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグである、
胃酸関連疾患を治療する方法。
【請求項２４】
式１の化合物を含む治療上有効量の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を、治療を必要とする哺乳類の対象に投与することを含む胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療する方法であって、ここで非同位体的に濃縮した化合物と比較し、前記胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤の前記容量は、胃酸関連の疾患の治療中に哺乳類の対象中のガストリン濃度において、あまり著しくない増加に影響を及ぼし、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化２４】
2009511481.tif 000120
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−およびＣＤ２−から成る群から選択され、Ｒ７は水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]
または、その単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである、
胃酸関連の疾患を治療する方法。
【請求項２５】
式１の化合物を含む治療上有効量の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を、治療を必要とする哺乳類の対象に投与することを含む胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療する方法であって、ここで非同位体的に濃縮した化合物と比較し、前記胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤の前記容量は、胃酸関連の疾患の治療中に、哺乳類の対象の少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソフォームの低下した抑制に影響を及ぼし、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化２５】
2009511481.tif 000121
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである、
胃酸関連の疾患を治療する方法。
【請求項２６】
シトクロムＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６，ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰＩ１Ｂ１、ＣＹＰＩ１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１から成る群から選択される、請求項２５の方法。
【請求項２７】
式１の化合物を含む治療上有効量の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を、非同位体的に濃縮した化合物と比較し、胃酸関連の疾患の治療中に、改善した抗分泌効果を誘発するように、治療を必要とする哺乳類の対象に投与することを含む胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療する方法であって、ここで、前記式１の化合物は、下記構造
【化２６】
2009511481.tif 000122
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−およびＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである、
胃酸関連疾患を治療する方法。
【請求項２８】
式１の化合物を含む治療上有効量の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を、治療を必要とする哺乳類の対象に投与することを含む胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療する方法であって、ここで前記胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤の容量は、前記非同位体的に濃縮した化合物と比較し、胃酸関連の疾患の治療中に回復の増加率および病状緩和の増加率を含む改善臨床効果を誘起する、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化２７】
2009511481.tif 000123
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグである、
胃酸関連の疾患を治療する方法。
【請求項２９】
ヘリコバクターピロリ菌により生じるかあるいは介在による細菌感染を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳類の対象に、有効量の一酸化窒素放出非ステロイド様抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および式１の化合物を投与することを含み、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化２８】
2009511481.tif 000124
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである、
細菌感染を治療する方法。
【請求項３０】
前記ＮＳＡＩＤおよび前記式１の化合物は、同時にまたは個別にまたは連続して投与される、請求項２９の方法。
【請求項３１】
式１の化合物を含む治療上有効量の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を、治療を必要とする哺乳類の対象に投与することを含む胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療する方法であって、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化２９】
2009511481.tif 000125
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである、
胃酸関連の疾患を治療する方法。
【請求項３２】
式３の化合物
【化３０】
2009511481.tif 000126
[式中、Ｒ１４およびＲ１１は、水素および重水素を含む基より独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなるグループより独立して選択される]を生成するための条件下で、式２の化合物と重水を接触させることを含む式３の化合物の製造方法であって、該反応は、重水、１,４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、ジメチルスルホキシドから成る群から選択される溶媒または溶媒の混合物中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびＤＢＵから成る群から選択される触媒の存在下、および約０℃から約５００℃までの範囲内の温度で、０.０１時間から２４０時間、約１から約１４までのｐＨにて、約１ｍＢａｒから約３５０Ｂａｒまでの圧力で行われる、式３の化合物の製造方法。
【請求項３３】
反応は、集束マイクロ波放射の存在下で石英反応装置を用いて、約１Ｂａｒから約２５Ｂａｒの圧力、溶媒１リットル当たり約１Ｗから溶媒１リットル当たり約９００Ｗの電圧設定、約０℃から約５００℃までの温度で、０.０１時間から５時間、約１から約１４までのｐＨで行われる、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
式５の化合物
【化３１】
2009511481.tif 000127
[式中、Ｒ１４は、水素および重水素から成る群から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３からなる基より独立して選択される]を生成するための条件下で、式４の化合物と重水を接触させるステップを含んでおり、該反応は、重水、１,４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、ジメチルスルホキシドから成る群から選択される溶媒または溶媒の混合物中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびＤＢＵから成る群から選択される触媒の存在下で、約０℃から約５００℃までの範囲内の温度で、０．０１時間から２４０時間、約１から約１４までのｐＨにて、約１ｍＢａｒから約３５０Ｂａｒまでの圧力下で行われる、式５の化合物の製造方法。
【請求項３５】
反応が集束マイクロ波放射の存在下で、約１Ｂａｒから約２５Ｂａｒの圧力、溶媒１リットル当たり約１Ｗから溶媒１リットル当たり約９００Ｗの電圧設定、約０℃から約５００℃までの温度で、約０．０１時間から５時間、約１から約１４までのｐＨで、石英反応装置を用いて行われる、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
式１の化合物を含む治療上有効量の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を、非同位体的に濃縮した化合物と比較し、胃酸関連疾患の治療中に、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度において低下した個人間変動に影響を及ぼすように、治療を必要とする哺乳類の対象に投与することを含む胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための薬剤製造における式１の化合物の使用であって、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化３２】
2009511481.tif 000128
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグである、
式１の化合物の使用。
【請求項３７】
式１の化合物を含む治療上有効量の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を、非同位体的に濃縮した化合物と比較し、前記化合物の増加した平均血漿中濃度、または用量当たり前記化合物の少なくとも１つの代謝物の減少した平均血漿中濃度に影響を及ぼすように、治療を必要とする哺乳類の対象に投与することを含む、胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための薬剤の調製における式１の化合物の使用であって、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化３３】
2009511481.tif 000129
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]、
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである、
式１の化合物の使用。
【請求項３８】
式１の化合物を含む治療上有効量の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を、治療を必要とする哺乳類の対象に投与することを含む胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための薬剤製造における式１の化合物の使用であって、ここで非同位体的に濃縮した化合物と比較し、前記胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤の前記投与量は、哺乳類の対象中のガストリン濃度において、あまり著しくない増加に影響を与え、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化３４】
2009511481.tif 000130
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]、
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである、
式１の化合物の使用。
【請求項３９】
式１の化合物を含む治療上有効量の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を、治療を必要とする哺乳類の対象に投与することを含む胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための薬剤製造における式１の化合物の使用であって、ここで非同位体的に濃縮した化合物と比較し、前記胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤の前記用量は、胃酸関連の疾患の治療中に、哺乳類の対象の少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソフォームの減少した抑制に影響を与え、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化３５】
2009511481.tif 000131
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]、
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである、
式１の化合物の使用。
【請求項４０】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰＩ１Ａ１、ＣＹＰＩ１Ｂ１、ＣＹＰＩ１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１から成る群から選択される、請求項３９の使用。
【請求項４１】
式１の化合物を含む治療上有効量の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を、非同位体的に濃縮した化合物と比較し、胃酸関連疾患の治療中に、改善した抗分泌効果を誘起するように、治療を必要とする哺乳類の対象に投与することを含む胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための薬剤製造における式１の化合物の使用であって、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化３６】
2009511481.tif 000132
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]、
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである、
式１の化合物の使用。
【請求項４２】
式１の化合物を含む治療上有効量の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を、治療を必要とする哺乳類の対象に投与することを含む胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための薬剤の調製における式１の化合物の使用であって、ここで前記胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤の量は、非同位体的に濃縮した化合物と比較し、胃酸関連の疾患の治療中に、回復の増加率および病状緩和の増加率を含む改善された臨床効果を誘起するものであり、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化３７】
2009511481.tif 000133
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]、
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである、
式１の化合物の使用。
【請求項４３】
治療を必要とする哺乳類の対象に、有効量の一酸化窒素放出非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および式１の化合物を投与することを含むヘリコバクターピロリ菌により生じるかあるいは介在による細菌感染を治療するための薬剤製造における式１の化合物の使用であって、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化３８】
2009511481.tif 000134
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る基グループから選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]、
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである、
式１の化合物の使用。
【請求項４４】
前記ＮＳＡＩＤおよび前記式１の化合物は、同時にまたは個別に、または連続して投与される、請求項４３の使用。
【請求項４５】
式１の化合物を含む治療上有効量の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を、治療を必要とする哺乳類の対象に投与することを含む胃酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための医薬製造における式Ｉの化合物の使用であって、ここで前記式１の化合物は、下記構造
【化３９】
2009511481.tif 000135
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素または重水素を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むこと、および
前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする]、
またはその単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの混合物、（−）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである、
式１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年１０月６日に出願された、「増強された治療特性を持つ、胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの阻害剤」と題する、米国仮出願第６０／７２４，１６０号および２００５年１２月１日に出願された、「増強された治療特性を持つ、胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの阻害剤」と題する、第６０／７４１、３１６号の優先権を主張し、両号は、参照することによりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの阻害剤およびその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ、その化学合成、および、十二指腸潰瘍、胸焼け、胃酸の逆流、胃酸分泌および／または乾癬により介在する他の病状の治療および／または管理における、そのような化合物の医学的用途を対象とする。
【０００３】
関連技術の説明
血中に吸収された薬物および栄養素の分解または可溶を助長する試みにおいて、人体は、薬品または栄養素に反応することによって、新規中間体または代謝物を形成する、様々な酵素（例：チトクロームＰ４５０酵素またはＣＹＰ、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼなど）を発現する。薬学的化合物の最も一般的な代謝反応には、炭素−酸素結合（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π結合のいずれかへの炭素−水素結合（Ｃ−Ｈ）の酸化が関与する。合成代謝物は、生理学的条件下で安定あるいは不安定である場合があり、親化合物に対して実質的に異なる薬物動態、薬物力学、急性および長期毒性プロフィールを有することができる。ほとんどの薬剤では、そのような酸化は基本的に短時間であり、最終的に複数回投与または毎日大量の投与量の投与につながる。したがって、明らかに、また迅速に、そのような薬剤を改善する必要がある。
【０００４】
反応速度論は、反応速度の研究である。化学における活性化エネルギーＥａｃｔは、特定の化学過程を開始するためにシステムに供給されるべきエネルギーである。言い換えると、これは特定の化学反応が生じるために必要な最小エネルギーである。反応は、二つの適切に配向された分子が最小限必要なエネルギーを保有する場合に、その分子間で生じる。接近中、各分子の外殻電子は、斥力を誘起する。この斥力の克服には、各分子の並進エネルギー、振動エネルギーおよび回転エネルギーなど、システムの熱から生じるエネルギー（すなわち、活性化エネルギー）の入力が必要となる。十分なエネルギーがある場合、分子は、結合の再配列を引き起こすために必要な接近および配向に達し、新たな物質を形成することがある。
【０００５】
活性化エネルギーおよび反応速度の関係は、エネルギーバリアを克服するために十分なエネルギーを有する分子（少なくとも活性化エネルギー、Ｅａｃｔと同等のエネルギーを有する分子）の割合は、指数関数的に、活性化と熱エネルギーの比率によるｋ＝Ａｅ−Ｅａｃｔ／ＲＴとするアレニウスの式により定量化される。この方程式では、ＲＴは、分子が特定温度Ｔで有する熱エネルギーの平均値、Ｒはモル気体定数、ｋは反応の速度定数、Ａ（周波数因子）は、分子が正しい配向で衝突する確率に依存する各反応に特有の定数である。
【０００６】
反応における遷移状態は、最初の結合が限界まで伸びる間の、反応経路に沿った一時的な状態（約１０−１４秒）である。当然、活性化エネルギーＥａｃｔは、その反応の遷移状態に達するために必要なエネルギーである。複数のステップを伴う反応は、必然的に多くの遷移状態を有し、その場合、反応の活性化エネルギーは、反応物および最も不安定な遷移状態間のエネルギー差と同等である。遷移状態に達すると、分子は、前の状態へ戻り、最初の反応物を改良するか、あるいは、生成物を生じる新たな結合を結成する。この二分法は、前方および後方の両経路がエネルギーの開放を生じるため、可能である。触媒は、遷移状態を生じる活性化エネルギーを低下することで、反応過程を促進する。酵素は、特定の遷移状態の達成に必要なエネルギーを減少する生物学的触媒の例である。
【０００７】
炭素−水素結合は、本来共有化学結合である。そのような結合は、二つの同様の電気陰性度の原子が、いくつかの価電子を共有し、それにより原子を結合する力を引き起こす際に形成される。この力および結合強度は、定量化され、エネルギーの単位で示される。そして、様々な原子間の共有結合は、結合を分解する、または２つの原子を引き離すために、どれほどのエネルギーが結合に利用されるかにより、分類される。
【０００８】
結合強度は、結合の基底振動エネルギーの絶対値に正比例する。ゼロ点振動エネルギーとしても周知の、この振動エネルギーは、結合を形成する原子の塊により決まる。ゼロ点振動エネルギーの絶対値は、結合を起こす１つまたは２つの原子の塊の増大に伴い、増大する。重水素（Ｄ）は、水素（Ｈ）よりも二倍の質量であるため、当然Ｃ−Ｄ結合は、対応するＤ−Ｈ結合よりも強度があるということになる。Ｃ−Ｄ結合の化合物は、Ｈ２Ｏでは、高い頻度で無制限に不変であり、同位体研究に広く用いられている。化学反応の律速段階中（すなわち、最高の遷移状態エネルギーの段階）にＣ−Ｈ結合が破壊されると、重水素が、反応速度において減速できるように水素を置換し、プロセスが減速する。この現象は、重水素速度論的同位体効果（ＤＫＩＥ）として周知であり、１（同位体効果なし）から、５０またはそれ以上など、非常に大きい倍数の範囲であり、重水素が水素を置換する際、反応が５０倍またはそれ以上遅いことを示唆する。高いＤＫＩＥ値は、不確定性原理の結果である、トンネル現象として周知の現象が一部原因である。トンネル現象は、小規模な水素原子のため、そして陽子に伴う遷移状態が、必要な活性化エネルギーが欠落する場合に時々形成されるため、生じる。重水素はより大きく、また、統計的にこの現象を受ける確率がより低い。水素の三重水素の置換は、重水素よりさらに強力な結合になり、数値的により大きな同位体効果を生じる。
【０００９】
１９３２年に、ユーリーに発見された重水素（Ｄ）は、安定した、水素の非放射性同位体である。それだけを、元素から分離された最初の同位体であり、水素の２倍の重さがあり、地球上の水素の総質量（この場合、全ての同位体をいう）の０．０２％を占める。二つの重水素が、１つの水素と結合すると、酸化重水素（Ｄ２Ｏ、または「重水」）が形成される。Ｄ２Ｏは、Ｈ２Ｏのような外観と味質であるが、異なる物理的特性を有する。１０１．４１℃で沸騰し、３．７９℃で凍結する。その熱容量、融解熱、気化熱、およびエントロピーは、全てＨ２Ｏより高い。より粘着性があり、Ｈ２Ｏほど強力な溶媒ではない。
【００１０】
三重水素（Ｔ）は、水素の放射性同位体であり、研究、核融合炉、中性子発生装置、および放射性医薬品に使用される。三重水素をリン光体と混合させると、継続的光源、および腕時計、コンパス、ライフル銃の照準器、および出口標識に一般的に使用される手法が提供される。１９３４年に、ラザフォード、オリファントおよびハーテックにより発見され、宇宙線がＨ２分子に反応すると、上層大気内に自然に生成される。三重水素は、原子核にある二つの中性子から構成される水素原子であり、約３の原子量を有する。非常に低濃度での環境内に自然発生し、一般的に無色無臭の液体であるＴ２Ｏとして発見される。三重水素は、ゆっくりと（半減期＝１２．３年）崩壊し、人間の皮膚の外層に浸透できない、低エネルギーベータ粒子を放出する。内部暴露は、この同位体に伴う主な危険であるが、有意な健康上のリスクを引き起こすには、大量に摂取されなければならない。
【００１１】
純Ｄ２Ｏがげっ歯類に与えられると、容易に吸収され、通常、動物に摂取される濃度の約８０％である均衡水準に達する。毒性を誘起するために必要とされる重水素量は非常に高い。体内の水分の０から１５％に匹敵する量がＤ２Ｏに取り替えられると、動物は健康ではあるが対照群（非処理）と同じ速さで増量することができない。１５〜２０％のＤ２Ｏでは、動物は興奮しやすくなる。２０から２５％で、動物は非常に興奮しやすくなり、興奮すると、頻繁にけいれんを起こすようになる。皮膚病変、足および鼻口部に潰瘍、尾の壊死が発現する。動物は非常に攻撃的になる。雄は、ほぼ手がつけられなくなる。３０％で、動物は食べるのを拒み、昏睡状態に陥る。その動物の体重が、急激に落ち、代謝率は、正常をはるかに下回るほど減少し、３０〜３５％の交換で死に至る。  Ｄ２Ｏにより、以前の体重の３０％以上が失われない限り、効果は可逆的である。Ｄ２Ｏの使用は、癌細胞の成長を遅延し、特定の抗癌薬の細胞毒性を強化することが研究により示されている。
【００１２】
薬物動態（ＰＫ）、薬物力学（ＰＤ）および毒性プロフィールを向上するための薬剤の重水素は、すでに、いくつかのクラスの薬剤で実証されている。例えば、ＤＫＩＥは、塩化トリフルオロアセチルなどの反応種の生成を、恐らく制限する事で、ハロタンの肝毒性を低減するために使用されていた。しかし、この方法は、全ての薬剤クラスに適用できるものではない。例えば、重水素結合は、代謝スイッチを引き起こし、さらに、活性第Ｉ相酵素（例：シトロクロムＰ４５０３Ａ４）から、より早いオフ率の酸化中間体を生じる。代謝スイッチの概念は、第Ｉ相酵素により封鎖された際、異種が一時的に結合し、化学反応（例えば、酸化）前の様々な配座で再結合することができることを確立する。この主張は、多くの第Ｉ相酵素および多くの代謝反応の広宿主域における、比較的大きい結合ポケットにより裏付けられている。代謝スイッチは、潜在的に、異なる割合の周知の代謝物および完全に新しい代謝物につながる。この新しい代謝プロフィールは、多少の毒性を与える。そのような欠陥は非自明であり、今までいかなる薬剤クラスに対しても十分に予想できなかった。
【００１３】
オメプラゾール（プリロゼック（Ｒ））は、胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの阻害剤である。この薬剤クラスには、特に、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、アイラプラゾール、ネパプラゾール、サビプラゾールおよびテナトプラゾールが含まれる。これらの薬剤の作用機序は、広く研究されており、それらは、胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ（「胃Ｈ＋ポンプ」）の重要なシステインに一時的に作用すると仮定されている。オメプラゾールは、体循環からの代謝クリアランスの一部として、不活性および活性の少ない代謝物に分解することが証明されている。この分解は、非常に早いため、オメプラゾール（アストラゼネカ）の生産業者は、それに代わる製品（すなわち、エソメプラゾール（ネキシウム（Ｒ））、非常に類似した薬物力学的、薬物動態的、毒物学的プロファイルを有するオメプラゾールのホモキラルアナログの開発と市販に向けた完全な開発／臨床プログラムを行った。唯一、明白な相違点は、ヒトプラズマのエソメプラゾールの半減期が、オメプラゾールのそれより２０％長いという事実にある。オメプラゾールに対するエソメプラゾールの臨床的利点は、不明確である。「［エソメプラゾール］は、酸関連の疾患を持つ患者の第一選択治療においてオメプラゾールよりも有意な臨床的利点を提供することが証明されているとする［アストラゼネカの］結論は、データによって裏付けられていない。（医薬品評価センター、エソメプラゾールマグネシウム（ネキシウム）、ＭＥＤＩＣＡＬ  ＯＦＦＩＣＥＲ'Ｓ  ＲＥＶＩＥＷ、セクションＸ、Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ｖｓ  Ｒｉｓｋｓの出願番号２１−１５３／２１−１５４）。このクラスの半減期を延長する利点は、この分野における全ての研究者たちによる理論で裏付けられているが、明らかに、２０％の向上は、臨床的利点に影響を及ぼすには不十分である。臨床反応の向上につながる、はるかに高い可能性を踏まえた手段が必要である。
【００１４】
ヒト臨床試験は同様に以下のことを示した。
エソメプラゾールは、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素系により、肝臓内で広範囲に代謝されている。エソメプラゾールの代謝物には抗分泌作用が欠乏している。エソメプラゾールの代謝物の大部分は、ヒドロキシ−デスメチル代謝物を生成するＣＹＰ２Ｃ１９アイソザイムに依存している。残量は、スルホン代謝物を生成するＣＹＰ３Ａ４に依存する。白人の３％およびアジア人の１５〜２０％は、ＣＹＰ２Ｃ１９が欠乏しており、不全代謝者といわれるため、ＣＹＰ２Ｃ１９アイソザイムは、エソメプラゾールの代謝物の多形性を示す。定常状態では、不全代謝者における濃度曲線下面積（ＡＵＣ）と不全代謝者でない者（すなわち、迅速代謝者）におけるＡＵＣの比率は、約２である。
（医薬品評価センター、出願番号２１−１５３／２１−１５４、エソメプラゾールマグネシウム（ネキシウム）の最終版標識、ＦＤＡの承認標識２００１年２月１４日）
【００１５】
したがって、胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ調整因子の開発を直ちに向上させる必要性がある。
【００１６】
発明の開示
本明細書に開示されるのは、式１の化合物であって、
【００１７】
【化１】
2009511481.tif 000003
または、単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は水素および重水素から成る群から各々に独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から各々に独立して選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から選択されるが、
式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むことと、
式１の化合物の重水素濃縮は、少なくとも１％とすることを条件とする。
【００１８】
また、本明細書に開示されるものは、薬学的に許容可能な担体と共に、式１に基づいた化合物を含む医薬組成物、式１の化合物の単一鏡像異性体、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００１９】
さらに、本明細書に開示されるものは、胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅを誘発、調節、および／または制御する方法である。
【００２０】
また、本明細書に開示されるものは、十二指腸潰瘍に関連する疾患や病状、胃酸分泌により介在する他の病状、および／または乾癬を有する、有すると疑われる、またはかかりやすい哺乳類を処置および／または管理する方法である。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
特定の胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ調整因子は、当業者に周知である。周知の調整因子のうちのいくつかの構造は、
【化２】
2009511481.tif 000004
オメプラゾール（「プリロセック」）    エソメプラゾール（「ネキシウム」）
【化３】
2009511481.tif 000005
ランソプラゾール（「タケプロン」）  パントプラゾール（「プロトニックス」）
である。
【００２２】
これらの胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ調整因子の炭素−水素結合は、水素同位体、つまり１Ｈまたはプロチウム（約９９．９８４４％）、２Ｈまたは重水素（約０．０１５６％）および３Ｈまたはトリチウム（１０１８プロチウム原子当たり約０．５から６７トリチウム原子間）の自然発生の分布を含む。重水素結合の増加は、検知可能な速度論的同位体効果（ＫＩＥ）を産み、それは、自然発生の重水素レベルを有する化合物に関連する、これらの胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ調整因子の薬物動態的、薬学的および／または毒物学的パラメーターに影響を及ぼすことができる。本明細書に開示する本発明の特徴は、化学的改良および調整因子の炭素−水素結合の誘導、および／または前記調整因子の合成に使用する化学的前駆体を介し、これらの胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ調整因子の新たなアナログの設計および合成への新しい取り組みを示す。炭素−重水素結合にする特定の炭素−水素結合の適切な組み換えは、非同位体標識の胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ調整因子と比較し、薬学的、薬物動態的、および毒学的特性の予想外かつ非自明の改良した新たな胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ調整因子を生み出すこともある。本発明は、薬物設計への反応速度論の賢明および良好な適応を利用する。本発明の化合物に含まれる重水素結合レベルは、自然発生するレベルより、有意に高く、本明細書に記載されるとおり、少なくとも１つの重要な改善を誘発するのに十分である。
【００２３】
胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ調整因子におけるＰＫおよびＰＤの欠陥を解決する上で、重水素の慎重な使用を可能にする情報が明らかになっている。例えば、オメプラゾールの（Ｓ）‐異性体は、ベンズイミダゾールメトキシ基で、ほとんどまたは全く抗分泌作用を持たない代謝物に急速に酸化する。オメプラゾールの（Ｒ）‐異性体は、同様に、ほとんどまたは全く抗分泌作用を持たない５‐ヒドロキシメチル‐ピリジル代謝物に急速に酸化する。これらの代謝物の毒性は、明らかになっていない。さらに、これらの酸化は、多様形態で発現されるＣＹＰ２Ｃ１９を介し行われるため、およびＣＹＰ２Ｃ１９の抑制が続いて起きるため、そのような酸化破壊の防止は、患者間の変動性を減少し、薬物相互作用を減少し、Ｔ１／２を増加し、必要なＣｍａｘを減少し、いくつかの他の吸収、分布、代謝、排せつ、および毒物（ＡＤＭＥＴ）パラメーターを増加させる。これは、以下の多くの合理的戦略を提供する：（Ｓ）‐異性体内の部位を保護するための重水素化、（Ｒ）‐異性体内の部位を保護するための重水素化、またはラセミ物質に適用の際、それぞれの異性体内の部位を保護するための重水素化。さらに、上記に示したもの以外の部位は、メタボリックスイッチングが必要であると決定すると重水素化される。本発明の他の化合物全てに、ＤＫＩＥ適用に関して同様の検討がなされる。
【００２４】
本発明の重水素化アナログは、同位体が濃縮されていない薬剤の効果的な特徴を独自に維持する可能性を秘め、さらに、半減期（Ｔ１／２）を大幅に伸ばし、最小有効量（ＭＥＤ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を減少し、有効量を減少することにより、機序関連でない毒性を減少し、および／または薬物相互作用の確率を減少する。これらの薬剤は、前項で記載した治療線量を減少する可能性を併せた重水素化試薬の入手し易い安価な供給により、商品原価（ＣＯＧ）を減少する強い可能性を有する。
【００２５】
したがって、一側面において、本明細書に記載される化合物は、構造式１
【化４】
2009511481.tif 000006
または単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、単一ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグであって、
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ１０は、水素および重水素から成る群から個別に選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシから成る群から個別に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシから成る群から選択されるが、
前記式１の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含むことと、前記式１の化合物の重水素濃縮は少なくとも約１％とすることを条件とする。
【００２６】
本発明の化合物は、同位体が濃縮されていない胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ調整因子の効果的な特徴を独自に維持する可能性を秘め、さらに、半減期（Ｔ１／２）を実質的に調節し、最小有効量（ＭＥＤ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を減少し、有効量を減少することにより、機序関連でない毒性を減少し、および／または薬物相互作用の確率を減少する。これらの薬剤は、同位体が濃縮されていない胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ調整因子と比較する際の治療線量を減少する可能性により、商品原価（ＣＯＧ）を減少する強い可能性も有する。つまり、同位体が濃縮されていない胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ調整因子のＡＤＭＥＴの多くの特徴は、本発明により大幅に改善される。
【００２７】
本発明の薬剤は、最大０．０００００５％Ｄ２Ｏ（０．００００１％ＤＨＯとして表される場合もある）で患者にさらされる。この数量は、循環しているＤ２Ｏ（またはＤＨＯ）の自然発生するバックグランドレベルの僅かな量である。この極少量の接触は、各薬品に盛り込まれるＣ−Ｄ結合の完全な代謝を必要とするが、しかしこのＣ−Ｄ代謝は、まさに、創造的取込みを介し除去または減少できる現象である。動物における毒性を引き起こすとで知られるＤ２Ｏのレベルを思い出してください（上記参照）。したがって、安全因子はこのアプローチにおいて特殊である。
【００２８】
「重水素濃縮」は、水素原子の代わりに、分子上の特定部位における重水素の取り込みの割合をいう。例えば、重水素濃縮１％とは、特定の試料中の１％の分子において、特定部位が重水素で占められていることを意味する。自然発生する重水素の分布が約０．０１５６％であるため、濃縮されていない出発物質を用いて合成される化合物の重水素濃縮は、約０．０１５６％である。ある実施態様では、本発明の化合物の重水素濃縮は、１０％以上である。別の実施態様では、本発明の化合物の重水素濃縮は、２０％以上である。また別の実施態様では、本発明の化合物の重水素濃縮は、５０％以上である。ある実施態様では、本発明の化合物の重水素濃縮は、７０％以上である。ある実施態様では、本発明の化合物の重水素濃縮は、９０％以上である。
【００２９】
「同位体濃縮」は、成分のより一般的な同位体に代わり、分子上の特定部位における成分のより一般的ではない同位体の結合割合をいう。「非同位体で濃縮される」とは、様々な同位体の割合が、自然発生する割合と事実上同じである分子のことをいう。
【００３０】
特定の実施態様において、式１の化合物は、化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約６０％以上、および前記化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約４０％以下を有する。ある実施態様において、式１の化合物は、化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約７０％以上、および前記化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約３０％以下を有する。ある実施態様において、式１の化合物は、化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約８０％以上、および前記化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約２０％以下を有する。ある実施態様において、式１の化合物は、化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上、および前記化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下を有する。ある実施態様において、式１の化合物は、化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約９５％以上、および前記化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約５％以下を有する。ある実施態様において、式１の化合物は、化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約９９％以上、および前記化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約１％以下を有する。
【００３１】
特定の別の実施態様において、式１の化合物は、化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約６０％以上、および前記化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約４０％以下を有する。ある実施態様において、式１の化合物は、化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約７０％以上、および前記化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約３０％以下を有する。ある実施態様において、式１の化合物は、化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約８０％以上、および前記化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約２０％以下を有する。ある実施態様において、式１の化合物は、化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上、および前記化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下を有する。ある実施態様において、式１の化合物は、化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９５％以上、および前記化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約５％以下を有する。ある実施態様において、式１の化合物は、化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９９％以上、および前記化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約１％以下を有する。
【００３２】
ある実施態様において、アルキルは、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐［ｓｅｃ‐］ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ‐ブチルから成る群から選択される。特定の実施態様において、アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ‐ブトキシから成る群から選択される。
【００３３】
特定の実施態様において、Ｒ１は水素である。別の実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ３は水素である。別の実施態様において、Ｒ４は水素である。さらに別の実施態様において、Ｒ６は水素である。さらに別の実施態様において、Ｒ７は水素である。さらに別の実施態様において、Ｒ８は水素である。さらに別の実施態様において、Ｒ９は水素である。さらに別の実施態様において、Ｒ１０は水素である。
【００３４】
特定の実施態様において、Ｒ１は重水素である。別の実施態様において、Ｒ２は重水素である。ある実施態様において、Ｒ３は重水素である。別の実施態様において、Ｒ４は重水素である。さらに別の実施態様において、Ｒ６は重水素である。さらに別の実施態様において、Ｒ７は重水素である。さらに別の実施態様において、Ｒ８は重水素である。さらに別の実施態様において、Ｒ９は重水素である。さらに別の実施態様において、Ｒ１０は重水素である。
【００３５】
さらなる実施態様において、Ｒ２はＣ１−６アルキルオキシであり、アルコキシ基のいずれか１つあるいはそれ以上の水素原子が、重水素により置換されることを特徴とする。これらのいくつかの実施態様において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＤＦ２から成る群から選択される。別の実施態様において、Ｒ２は−ＯＣＤ３または−ＯＣＨＦ２である。
【００３６】
別の実施態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２−である；
【００３７】
さらに別の実施態様において、Ｒ６はＣ１−６アルキルオキシであり、アルコキシ基のいずれか１つあるいはそれ以上の水素原子が、重水素により置換されることを特徴とする。これらのいくつかの実施態様において、Ｒ６は−ＯＣＨ３または−ＯＣＤ３である；
【００３８】
さらに別の実施態様において、Ｒ６はＣ１−６アルキルであり、アルキル基のいずれか１つあるいはそれ以上の水素原子が、重水素により置換されることを特徴とする。これらのいくつかの実施態様において、Ｒ６は−ＣＨ３または−ＣＤ３である；
【００３９】
さらなる実施態様において、Ｒ７はＣ１−６アルキルオキシであり、アルコキシ基のいずれか１つあるいはそれ以上の水素原子が、重水素により置換されることを特徴とする。これらのいくつかの実施態様において、Ｒ７は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣＤ２ＣＦ３、および−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３から成る群から選択され、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３内のいずれか１つあるいはそれ以上の水素原子が、重水素により置換されることを特徴とする。
【００４０】
別の実施態様において、Ｒ８はＣ１−６アルキルであり、アルキル基のいずれか１つあるいはそれ以上の水素原子が、重水素により置換されることを特徴とする。これらのいくつかの実施態様において、Ｒ８は−ＣＨ３または−ＣＤ３である；
【００４１】
さらに別の実施態様において、Ｒ８はＣ１−６アルキルオキシであり、アルコキシ基のいずれか１つあるいはそれ以上の水素原子が、重水素により置換されることを特徴とする。
【００４２】
特定の実施態様において、Ｒ１は水素ではない。別の実施態様において、Ｒ２は水素ではない。ある実施態様において、Ｒ３は水素ではない。別の実施態様において、Ｒ４は水素ではない。さらに別の実施態様において、Ｒ６は水素ではない。さらに別の実施態様において、Ｒ７は水素ではない。さらに別の実施態様において、Ｒ８は水素ではない。さらに別の実施態様において、Ｒ９は水素ではない。さらに別の実施態様において、Ｒ１０は水素ではない。
【００４３】
特定の実施態様において、Ｒ１は重水素ではない。別の実施態様において、Ｒ２は重水素ではない。ある実施態様において、Ｒ３は重水素ではない。別の実施態様において、Ｒ４は重水素ではない。さらに別の実施態様において、Ｒ６は重水素ではない。さらに別の実施態様において、Ｒ７は重水素ではない。さらに別の実施態様において、Ｒ８は重水素ではない。さらに別の実施態様において、Ｒ９は重水素ではない。さらに別の実施態様において、Ｒ１０は重水素ではない。
【００４４】
さらなる実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルオキシではない。これらのいくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＤＦ２ではない。別の実施態様において、Ｒ２は−ＯＣＤ３または−ＯＣＤＦ２ではない。
【００４５】
別の実施態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２、−ＣＨＤまたは−ＣＤ２ではない；
【００４６】
さらなる実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルオキシではない。これらのいくつかの実施態様において、Ｒ６は−ＯＣＨ３または−ＯＣＤ３ではない；
【００４７】
さらに別の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルではない。これらのいくつかの実施態様において、Ｒ６は−ＣＨ３または−ＣＤ３ではない；
【００４８】
別の実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルオキシではない。これらのいくつかの実施態様において、Ｒ７は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３，−ＯＣＨ２ＣＦ３，−ＯＣＤ２ＣＦ３、または−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３ではなく、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３内のいずれかの水素原子は、重水素により置換されることを特徴とする。
【００４９】
別の実施態様において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル基ではない。これらのいくつかの実施態様において、Ｒ８は−ＣＨ３または−ＣＤ３ではない；
【００５０】
さらに別の実施態様において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルオキシではない。
【００５１】
本発明の別の実施態様において、腸内、静脈注射、経口、非経口、局所、または眼球投与用の、薬学的に許容可能な媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物内の、少なくとも１つの式１の化合物、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、式１の化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグを有する医薬組成物が提供される。
【００５２】
本発明のさらに別の実施態様において、胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ、十二指腸潰瘍、胃酸分泌により介在する他の病状または乾癬に伴う病状の治療用の薬学的に許容可能な媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物内の、少なくとも１つの式１の化合物、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグを有する医薬組成物が提供される。
【００５３】
本発明の別の実施態様において、１つ以上の式１の化合物または組成物、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下混合物、式１の化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグにより、胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの活性を調節する方法が提供される。
【００５４】
本発明のさらに別の実施態様において、胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、食道潰瘍、胃酸分泌により介在する他の病状、または乾癬に伴う疾患または病状を有すると疑われる、あるいはかかりやすい哺乳類、特にヒトを治療する方法が提供される。
【００５５】
ある実施態様において、上記の方法における投与ステップは、単一のタブレット、錠剤またはカプセル、または静脈注射用の単一溶剤、または飲用可能な溶剤、または単一糖衣錠製剤またはパッチなどのある組成の本発明の化合物を投与するステップを含み、投与される量は、一日の総量が約０．５ミリグラムから８０ミリグラムであることを特徴とする。
【００５６】
本発明の別の実施態様において、酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための方法が提供され、治療を必要とする哺乳類の対象に、治療的に効果のある量の胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を投与するステップを含み、阻害剤は、少なくとも１つの式１の化合物、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬剤学的に許容の塩、溶媒和物、およびプロドラッグであって、薬剤学的に許容の媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物内にあり、非同体的に濃縮された化合物と比較し、胃酸関連の疾患の治療中に、前記化合物およびその代謝物の血漿中濃度の低下した個人間変動に影響を及ぼすことができる。
【００５７】
ある実施態様において、本発明の化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約５％以上減少する。別の実施態様において、本発明の化合物またはその代謝物の血漿中濃度における個人間変動は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約１０％以上減少する。別の実施態様において、本発明の化合物またはその代謝物の血漿中濃度における個人間変動は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約２０％以上減少する。別の実施態様において、本発明の化合物またはその代謝物の血漿中濃度における個人間変動は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約３０％以上減少する。別の実施態様において、本発明の化合物またはその代謝物の化合物の血漿中濃度における個人間変動は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約４０％以上減少する。別の実施態様において、本発明の化合物またはその代謝物の血漿中濃度における個人間変動は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約５０％以上減少する。本発明の化合物またはその代謝物の血漿中濃度は、ＬｉらのＲａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ２００５、１９（１４）、１９４３−１９５０の方法により測定され、参照することによりその全体が本明細書に援用される。
【００５８】
本発明の別の実施態様において、酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための方法が提供され、治療を必要とする哺乳類の対象に、治療的に効果のある量の胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を投与するステップを含み、阻害剤は、少なくとも１つの式１の化合物、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬剤学的に許容の塩、溶媒和物、およびプロドラッグであって、薬剤学的に許容の媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物であって、非同体的に濃縮された化合物と比較し、前記化合物の増加した平均血漿中濃度または投薬当たり前記化合物の少なくとも１つの代謝物の減少した平均血漿中濃度に影響を及ぼすことができる。
【００５９】
ある実施態様において、本発明の化合物またはその代謝物の血漿中濃度は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約５％以上増加する。別の実施態様において、本発明の化合物またはその代謝物の血漿中濃度は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約１０％以上増加する。別の実施態様において、本発明の化合物またはその代謝物の血漿中濃度は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約２０％以上増加する。別の実施態様において、本発明の化合物またはその代謝物の血漿中濃度は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約３０％以上増加する。別の実施態様において、本発明の化合物またはその代謝物の血漿中濃度は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約４０％以上増加する。別の実施態様において、本発明の化合物またはその代謝物の血漿中濃度は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約５０％以上増加する。
【００６０】
ある実施態様において、本発明の化合物の代謝物の平均血漿中濃度は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約５％以上減少する。別の実施態様において、本発明の化合物の代謝物の平均血漿中濃度は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約１０％以上減少する。別の実施態様において、本発明の化合物の代謝物の平均血漿中濃度は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約２０％以上減少する。別の実施態様において、本発明の化合物の代謝物の平均血漿中濃度は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約３０％以上減少する。別の実施態様において、本発明の化合物の代謝物の平均血漿中濃度は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約４０％以上減少する。別の実施態様において、本発明の化合物の代謝物の平均血漿中濃度は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約５０％以上減少する。
【００６１】
本発明の化合物またはその代謝物の血漿中濃度は、ＬｉらのＲａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ２００５、１９（１４）、１９４３−１９５０の方法により測定される。
【００６２】
本発明の別の実施態様において、酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための方法が提供され、治療を必要とする哺乳類の対象に、治療的に効果のある量の胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を投与するステップを含み、阻害剤は、少なくとも１つの式１の化合物、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬剤学的に許容の塩、溶媒和物、およびプロドラッグであって、薬剤学的に許容の媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物であって、非同体的に濃縮された化合物と比較し、胃酸関連の疾患の治療中に、哺乳類の対象のガストリン濃度におけるあまり著しくない増加に影響を及ぼすことができる。
【００６３】
本発明の別の実施態様において、酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための方法が提供され、治療を必要とする哺乳類の対象に、治療的に効果のある量の胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を投与するステップを含み、阻害剤は、少なくとも１つの式１の化合物、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬剤学的に許容の塩、溶媒和物、およびプロドラッグであって、薬剤学的に許容の媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物であって、非同体的に濃縮された化合物と比較し、胃酸関連の疾患の治療中に、哺乳類の対象の少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソフォームの減少した抑制に影響を及ぼすことができる。哺乳類対象のシトクロムＰ４５０アイソフォームの例には、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１などが含まれる。
【００６４】
ある実施態様において、本発明の化合物によるシトクロムＰ４５０アイソフォームの抑制における減少は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約５％以上である。別の実施態様において、本発明の化合物によるシトクロムＰ４５０アイソフォームの抑制における減少は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約１０％以上である。別の実施態様において、本発明の化合物によるシトクロムＰ４５０アイソフォームの抑制における減少は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約２０％以上である。別の実施態様において、本発明の化合物によるシトクロムＰ４５０アイソフォームの抑制における減少は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約３０％以上である。別の実施態様において、本発明の化合物によるシトクロムＰ４５０アイソフォームの抑制における減少は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約４０％以上である。別の実施態様において、本発明の化合物によるシトクロムＰ４５０アイソフォームの抑制における減少は、非同位体的に濃縮された化合物と比較すると、約５０％以上である。
【００６５】
シトクロムＰ４５０アイソフォームの抑制は、ＫｏらのＢｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２０００、４９（４）、３４３−３５１の方法により測定され、参照することによりその全体が本明細書に援用される。
【００６６】
本発明の別の実施態様において、酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための方法が提供され、治療を必要とする哺乳類の対象に、治療的に効果のある量の胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を投与するステップを含み、阻害剤は、少なくとも１つの式１の化合物、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬剤学的に許容の塩、溶媒和物、およびプロドラッグであって、薬剤学的に許容の媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物であって、非同体的に濃縮された化合物と比較し、胃酸関連の疾患の治療中に改善した抗分泌に影響を及ぼす事ができる。
【００６７】
本発明の別の実施態様において、酸分泌を抑制して胃酸関連の疾患を治療するための方法が提供され、治療を必要とする哺乳類の対象に、治療的に効果のある量の胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を投与するステップを含み、阻害剤は、少なくとも１つの式１の化合物、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬剤学的に許容の塩、溶媒和物、およびプロドラッグであって、薬学的に許容の媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物であって、非同体的に濃縮された化合物と比較し、胃酸関連の疾患の治療中に、改善臨床効果（例：回復の増加率および症状緩和の増加率）に影響を及ぼすことができる。
【００６８】
本発明の別の実施態様において、二つの成分ＡおよびＢを有する経口型複数の錠剤である医薬組成物を提供し、成分Ａは、例えば、アモキシシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾール、および同類のもの、およびその組合せなどの、同じまたは異なる活性を有する１つ以上の抗生物質であって、成分Ｂは、少なくとも１つの式１の化合物、単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグであって、薬学的に許容の媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物であって、腸溶重合体層で覆われたペレットの抗酸性は、錠剤化中に、他の錠剤成分を有するペレットの圧縮により有意に影響を受けないなどの機械的特性を有する腸溶重合体層で覆われたペレットの形状であって、成分Ａは成分Ｂを覆う腸溶重合体層により、成分Ｂから分離することを特徴とする。
【００６９】
本発明のさらに別の実施態様において、二つの成分ＡおよびＢを有する発泡剤形が提供され、成分Ａは、１つ以上の発泡賦形剤であり、成分Ｂは、少なくとも１つの式１の化合物、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグを含む混合物から成り、薬学的に許容の媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物、アテノロール、メトプロロール、プロプラノロールおよび類似するものなど、のようなβ遮断薬、および任意に１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤に含まれることを特徴とする。
【００７０】
本発明のさらに別の実施態様において、３つの成分Ａ、ＢおよびＣを有する経口型複数の錠剤である医薬組成物を提供し、成分Ａは、腸溶重合体層で覆われたペレットの抗酸性は、錠剤化中に、他の錠剤成分を有するペレットの圧縮により有意に影響を受けないなどの機械的特性を有する腸溶重合体層で覆われたペレット形状である、少なくとも１つの式１の化合物、単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグを有し、成分Ｂは、例えばナプロキセン（Ａｌｅｖｅ）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、および類似するもののような、少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を有し、任意の要素Ｃは、一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を有し、成分Ｂは成分Ａを覆う腸溶層により成分Ａから分離することを特徴とする。
【００７１】
本発明のさらに別の実施態様において、ヘリコバクターピロリ菌により引き起こされるあるいは介在による細菌感染の治療の方法が提供され、治療を必要とする哺乳類の対象に、一酸化窒素放出の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の効果的な量と、薬学的に許容可能の媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物の中の、少なくとも１つの式１の化合物、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、式１の化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグを同時、個別あるいは連続で投与するステップを含む。
【００７２】
本発明の別の実施態様において、持続放出医薬製剤を提供し、薬学的に許容可能な媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物、親水性または疎水性マトリクス、水溶性分離層、腸溶層、および任意の１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤の中の、少なくとも１つの式１の化合物、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、式１の化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグを有する。
【００７３】
本発明のさらに別の実施態様において、腸溶医薬製剤を提供し、少なくとも１つの式１の化合物、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、式１の化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグを含み、薬学的に許容可能な媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物、分離性半透性の細胞膜および１つ以上の膨潤性物質を含み、製剤は、即時性抑制物質放出部分および少なくとも１つの遅延性抑制物質放出部分を有し、約０．１から約２４時間までに分離される、少なくとも二つの連続パルス形式であることを特徴とする。
【００７４】
本発明のさらに別の実施態様において、哺乳類の対象に経口投与する安定医薬製剤を提供し、薬学的に許容可能な媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物および部分的にアルカリで中和され、陽イオン交換能を有し、耐胃液外層を有する、耐胃液性高分子層の物質を有する中間反応層で包まれた、任意に１つ以上のアジュバンドの中の少なくとも１つの、式１の化合物の単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、式１の化合物の（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、式１の化合物の個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグを有する。
【００７５】
本発明のさらに別の実施態様において、式１に従った化合物を提供し、以下のいずれか１つの構造：
【化５】
2009511481.tif 000007
【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
2009511481.tif 000020
または単一エナンチオマー、（＋）‐エナンチオマーおよび（−）‐エナンチオマーの混合物、（−）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（＋）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、（＋）‐エナンチオマーの重量の約９０％以上および（−）‐エナンチオマーの重量の約１０％以下の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【００７６】
本発明は、本発明の化合物内で生じる全ての原子の同位体全てを含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子を含む。一般例として、水素の同位体は、重水素（Ｄ）および三重水素（Ｔ）を含むがそれらに限定されない。炭素同位体は、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。硫黄同位体は、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、および３６Ｓを含む。窒素同位体は、１４Ｎおよび１５Ｎを含む。酸素同位体は、１６Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏを含む。
【００７７】
水素同位体は、重水素剤を使用する合成法を用いて有機分子に取り込まれ、それにより取り込み率が定められるおよび／または、取り込み率が均衡条件により決定され、反応状態によりおそらく非常に変動しやすいことを特徴とする交換方法により取り込まれる。三重水素または重水素が、周知の同位体含有の三重水素化剤または重水素化剤により、直接および具体的に挿入される合成手法は、三重水素または重水素の高い存在量を生じるが、必要な化学物質により制限される。さらに、標識された分子は、用いられた合成反応の程度により変化する。一方、交換手法は、分子の多くの部位に分散される同位体によって、より低い三重水素または重水素の結合をもたらすが、別々の合成ステップを必要とせず、標識される分子構造を崩壊する可能性が低いという利点がある。
【００７８】
特に注記のない限り、置換基が「任意に置換された」と認める場合、置換基は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびモノおよびジ置換アミノ基を含むアミノ、およびその保護誘導体から成る群から、個別に独立に選択される１つ以上の基により置換される基であることを意味する。上記置換基の保護誘導体を形成する保護基は、当業者に周知であり、それらの例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ニューヨーク市、ニューヨーク州、１９９９などの参考資料から入手することができ、参照するとこによりその全体が本明細書に援用される。
【００７９】
本発明による化合物は、当業者に認識されるいかなる合理的な互変体同様、または互変体の混合物として生じる。「互変体」または「互変異性」の用語は、平衡に存在し、１つの異性体から別の異性体へ容易に変化できる二つ以上の構造異性体のうちの１つをいう。例として、アセトン／プロペン−２−オール、および類似するものなどのケト‐エノール互変体、グルコース／２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキサナールおよび類似するものなどのリング・チェーン互変異性体が含まれる。本明細書に記載の化合物は、１つ以上の互変体を有し、したがって、様々な異性体を含む。これらの化合物のそのような異性体の全ては、本発明に明白に含まれる。互変体の以下の例は、参考資料としてご覧ください。
【化１９】
2009511481.tif 000021
【００８０】
本発明による化合物は、１つ以上の不斉原子を含み、したがって、ラセミ酸塩およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物または個々のジアステレオマーとして生じる場合もある。「立体異性体」の用語は、同じ分子量、化学組成、および別のものとして構造を有するが、原子が異なってグループ化された化合物をいう。つまり、特定の同質化学部分は、空間において異なる配向であり、したがって、純粋な場合は、偏光面を回転する能力を備える。しかし、いくつかの純粋な立体異性体は、非常に僅かな旋光度を有することもあり、現在の装置では検出不可能である。本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉原子を有し、したがって、様々な異性体を含む。これらの化合物のそのような異性体の全てが本発明に明白に含まれる。
【００８１】
各立体の炭素または硫黄はＲ体またはＳ体のものである。本出願で例示される特定の化合物は、特定の構造において叙述されているが、ある不斉中心における対照的な立体化学を有する化合物またはその混合物も、叙述される。不斉中心が、本発明の誘導体で見られる場合、本発明は全て可能な立体異性体を含むと理解されるものとする。
【００８２】
用語「光学的純粋化合物」または「光学的純粋異性体」は、前記化合物の構造にかかわらず、不斉化合物の単一の立体異性体をいう。
【００８３】
用語「実質的に均質」は、少なくとも約８０％、望ましくは、少なくとも約９０％、さらに望ましくは、少なくとも９５％の分子が、単一化合物またはその単一立体異性体である分子集合、あるいは、少なくとも約８０％、望ましくは、少なくとも約９０％、さらに望ましくは少なくとも約９５％の分子が、記載の配置で完全に置換された（例：重水素化された）分子集合をいう。
【００８４】
本明細書に使用される通り、用語「付着」は、当業者に明らかである特定の所望の付着点である、安定な共有結合を表す。
【００８５】
用語「任意」または「任意に」は、後に記載の事象または状況の発現または非発現をいい、説明には、前記事象または状況が発現する例、およびそれが発現しない例が含まれる。例えば、「任意に置換されたアルキル基」という文章は、アルキル基が置換されるまたはされないことを意味し、説明には、置換されたアルキル基と置換されないアルキル基が共に含まれる。
【００８６】
化合物の「効果的な量」の用語は、所望の効果を提供するが、毒性を持たない、あるいは許容範囲の毒性を持つ、化合物の十分な量をいう。この量は、対象の種類、年齢、および健康状態、治療されている疾患の重症度、使用される特定の化合物、投与方法などにより、対象ごとに異なる。適切な効果量は当業者によって決定される。
【００８７】
「薬学的に許容可能な」は、生物学的にまたはその他の方法で望ましくない、化合物、添加物または組成物をいう。例えば、添加物または組成物は、いかなる望ましくない生物学的作用を引き起こさず、含まれる医薬組成物の他のいかなる成分と不必要に相互作用せずに、本発明の化合物と共に対象に投与される。
【００８８】
「薬学的に許容可能な塩」の用語は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素塩、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ニコチン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩、ステアリン酸塩、ピリジン塩、アンモニウム塩、ピペラジン塩、ジエチルアミン塩、ニコチンアミド塩、ギ酸塩、尿素塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、桂皮酸塩、メチルアミノ酸塩、メタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩、酒石酸塩、トリエチルアミノ酸塩、ジメチルアミノ酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン酸塩などを含む。さらに薬学的に許容可能な塩は当業者に周知である。
【００８９】
本発明の化合物と併用される場合、活性を「誘発する」、「誘発」、「調整因子」、「調節する」、「調節」、「調節剤」、「規制する」および「規制」は、阻害剤または、特定の酵素または受容体の拮抗薬、例えば、胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅなどとして作用する化合物をいう。
【００９０】
「薬物」「治療薬」および「化学療法薬」は、疾患または病状の治療における予防または治療薬として、哺乳類の対象に投与される、化合物およびその薬学的に許容可能な組成物をいう。そのような化合物は、経口製剤、吸入剤、目薬、桂皮製剤、または注射により対象に投与される。
【００９１】
「対象」は、治療、観察または実験の対象である動物、望ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをいう。哺乳類は、マイス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、ウサギ、モルモット、豚、犬、羊、ヤギ、牛、馬、キリン、カモノハシ、サル、チンパンジー、および類人猿などのような霊長類、およびヒトから成る群から選択される。
【００９２】
「治療的効果量」は、示される生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物、または医薬品の量を表すために用いられる。この反応は、研究者、獣医、医師または別の臨床医に求められる組織系（ヒトを含む動物）で生じる。
【００９３】
「処置する」、「処置」、「治療の」または「療法」は、必ずしも完全な痛覚喪失を意味するのではない。少しでも、胃Ｈ＋,Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの阻害剤、十二指腸潰瘍、および胃酸分泌により介在する他の病状、またはこれの病状の一部などの疾患の、いかなる望ましくない兆候または症状のいかなる緩和は、処置または治療と見なされる。さらに、治療には、患者の健康または外見に対する全体的な意識を悪化させる行為も含まれる。
【００９４】
「ルイス酸」は、非共有電子対を受け入れる分子をいい、当業者に明らかである。「ルイス酸」の定義は、以下を含むがそれらに限定されない：三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテル、三フッ化ホウ素テトラヒドロフオラン錯体、三フッ化ホウ素ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素ジブチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素二水和物、三フッ化ホウ素ジ酢酸錯体、三フッ化ホウ素ジメチル硫化物錯体、三塩化ホウ素、三塩化ホウ素ジメチル硫化物錯体、三臭化ホウ素、三臭化ホウ素ジメチル硫化物錯体、三ヨウ化ホウ素、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、酸塩化アルミニウム、酸塩化アルミニウムテトラヒドロフラン錯体、三臭化アルミニウム、四塩化チタン、四臭化チタン、ヨウ化チタン、チタンテトラエトキシド、チタンテトライソプロポキシド、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸、イットリウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸、ランタン（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸、塩化亜鉛（ＩＩ）、臭化亜鉛（ＩＩ）、ヨウ化亜鉛（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）、硫酸亜鉛（ＩＩ）、硫酸マグネシウム、過塩素酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）および類似体。特定のルイス酸は、Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、国際版（２００２）、４１（１０）、１６５０−１６６７；Ａｓｐｉｎａｌｌ，Ｈ．Ｃ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ（米国、ワシントンＤＣ）（２００２）、１０２（６）、１８０７−１８５０；Ｇｒｏｇｅｒ，Ｈ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ（２００１）、７（２４）、５２４６−５２５１；Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．Ｍ．Ｌ．Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ（２００１）、１４（１１）、６４２−６４５；Ｗａｎ，Ｙ．Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ（２００１）、１４（１１）、６１０−６１５；Ｋｉｍ，Ｙ．Ｈ．Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１）、３４（１２）、９５５−９６２；Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，国際版（２００１）、４０（１）、９２−１３８；Ｂｌａｓｔｅｒ，Ｈ．Ｕ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，Ａ：Ｇｅｎｅｒａｌ（２００１）、２２１（１−２）、１１９−１４３；Ｙｅｔ，Ｌ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，国際版（２００１）、４０（５）、８７５−８７７；Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ａ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，国際版（２０００）、３９（２０）、３５５８−３５８８；Ｄｉａｓ，Ｌ．Ｃ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００）、４（３）、３０５−３４２；Ｓｐｉｎｄｌｅｒ，Ｆ．Ｅｎａｔｉｏｍｅｒ（１９９９），４（６）、５５７−５６８；Ｆｏｄｏｒ，Ｋ．Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ（１９９９），４（６）、４９７−５１１；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｋ．Ｄ，；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｉ−ＩＩＩ（１９９９）、３、１３８９−１３９９；Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｂ．Ｃｏｍｐｒｅ���ｅｎｓｉｖｅ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｉ−ＩＩＩ（１９９９）、１、９−３０；Ｍｉｋａｍｉ，Ｋ．Ｌｅｗｉｓ  Ａｃｉｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ（１９９９），９３−１３６および、本明細書に引用される全ての参考文献に記載の通り、電子受容体原子に付着する光学的に純粋なリガンドを有する。そのようなルイス酸は、アキラルな出発物質から光学的に純粋な化合物を生成するために、当業者により使用される。
【００９５】
「アシル化剤」は、アルキルカルボニル、置換されたアルキルカルボニル、またはアリールカルボニル基を別の分子に転移できる分子をいう。「アシル化剤」の定義には、酢酸エチル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ブチル、酢酸イソプロペニル、１−エトキシ（基）酢酸ビニル、酪酸トリクロエチル、酪酸トリフルオロエチル、ラウリン酸トリフルオロエチル、Ｓ−エチルチオオクタン酸、酢酸ビアセチルモノオキシム、無水酢酸、塩化アセチル、無水コハク酸、ジケテン、ジアリル炭酸塩、炭酸ｂｕｔ‐３エニルエステルシアノメチルエステル、アミノ酸および類似体が含まれるがそれらに限定されない。
【００９６】
「求核剤」または「求核試薬」は、非共有電子対を有する、負に帯電した分子または中性分子をいい、それ自体は当業者に明らかである。「求核剤」の定義は以下を含むがそれらに限定されない：水、アルキルヒドロキシ、アルコキシアニオン、アリールヒドロキシ、アリールオキシアニオン、アルキルチオール、アルキルチオアニオン、アリールチオール、アリールチオアニオン、アンモニア、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアミンアニオン、アリールアミンアニオン、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、アルキルカルボニルヒドラジン、アリールカルボニルヒドラジン、ヒドラジンアニオン、アルキルヒドラジンアニオン、アリールヒドラジンアニオン、アルキルカルボニルヒドラジンアニオン、アリールカルボニルヒドラジンアニオン、シアン化物、アジド、ヒドリド、アルキルアニオン、アリールアニオンなど。
【００９７】
「求電子剤」または「求電子試薬」は、原子価開殻または電子が豊富な反応物の誘引を有する、正に帯電した分子または中性分子をいい、それ自体は当業者に明らかである。「求電子剤」の定義は以下を含むがそれらに限定されない：ヒドロニウムイオン、アシリウム、例えば三フッ素ホウ素などのルイス酸、例えばＢｒ２などのハロゲン、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカチオンなどのカルボカチオン、ジアゾメタン、トリメチルシリルディアゾメタン、例えば、ヨウ化メチル、トリデューテロヨウ化メチル（ＣＤ３Ｉ）、臭化物ベンジルなどのアルキルハロゲン、例えば、メチルトリフラートなどのアルキルトリフラート、例えば、トルエンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ブチル、硫酸ジメチル、ヘキサデューテロ硫酸ジメチル（（ＣＤ３）２ＳＯ４）などのスルホン酸アルキル、例えば、塩化アセチル、臭化ベンゾイルなどのハロゲン化アシル、例えば、無水酢酸、無水コハク酸、無水マレイン酸などの無水酸、例えば、イソシアン酸メチル、イソシアン酸フェニルなどのイソシアン酸塩、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルなどクロロギ酸エステル、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化Ｐ−トルエンスルホニルなどのハロゲン化スルホニル、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのハロゲン化シリル、例えば、ジメチルリン酸クロロなどのハロゲン化ホスホリル、例えば、アクロレイン、メチルビニルケトン、桂皮アルデヒドなどのアルファ−ベータ−不飽和カルボニル化合物。
【００９８】
「離脱基」（ＬＧ）は、求核試薬により置換された後のアニオンまたは中性型において安定する、いかなる原子（または原子団）をいい、それ自体は、当業者に明らかである。「基脱基」の定義には、以下を含むがそれらに限定されない：水、メタノール、エタノール、塩素、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩、トリルスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、安息香酸など。
【００９９】
「酸化剤」は、出発物質内の、例えば水素、炭素、窒素、硫黄、リンなどの原子の酸化状態を、その原子に酸素を加える、あるいは、この原子から電子を取り除くことにより増加させる試薬をいい、それ自体は当業者に明らかである。「酸化剤」の定義は、以下を含むがそれらに限定されない：四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム、三塩化ルテニウム、過マンガン酸カリウム、メタ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、ジメチルジオキシランなど。
【０１００】
「金属リガンド」は、非共有電子対を有し、金属原子と結合できる分子をいい、当業者に明らかである。「金属リガンド」の定義は、以下を含むがそれらに限定されない：水、アルコキシアニオン、アルキルチオアニオン、アンモニア、トリアルキルアミン、トリアリールアミン、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、シアン化物、アジドなど。
【０１０１】
「還元試薬」は、出発物質の原子の酸化状態を、この原子に水素を加える、あるいはこの原子に電子を加える、あるいは、この原子から酸素を取り除くことにより、低減させる試薬をいい、それ自体は、当業者に明らかである。「還元試薬」の定義は、以下を含むがそれらに限定されない：ボラン−ジメチル硫化物錯体、９−ボラビシクロ［３．３．１．］ノナン（９−ＢＢＮ）、カテコールボラン、水素化ホウ素リチウム、重水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム，重水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム−メタノール錯体、水素化ホウ素ポタシウム、水素化ヒドロキシホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ｎ−ブチルホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、重水素化シアノボト素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム（ＩＩ）、水素化リチウムアルミニウム、重水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ｎ−ブチル−ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウムビス−メトキシアルミニウム、トリエトキシシラン、ジエトキシメチルシラン、水素化リチウム、リチウム、ナトリウム、水素Ｎｉ／Ｂなど。特定の酸性およびルイス酸性の試薬は、還元試薬の活性を高める。そのような酸性試薬の例には、以下が含まれる：酢酸、メタンスルホン酸、塩酸など。そのようなルイス酸性試薬の例には、以下が含まれる：トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、三塩化アルミニウム、塩化リチウム、三塩化バナジウム、二塩化ジシクロペンタジエニルチタン、フッ化セシウム、フッ化ポタシウム、塩化亜鉛（ＩＩ）、臭化亜鉛（ＩＩ）、ヨウ化亜鉛（ＩＩ）など。
【０１０２】
「カップリング試薬」は、カルボン酸のカルボニルを活性化し、エステルまたはアミド結合の形成を促進させる試薬をいう。「カップリング試薬」の定義は、以下を含むがそれらに限定されない：塩化アセチル、クロロギ酸エチル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、４−ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−ｙｌ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ、Ｎ、Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−ｙｌ−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−ｙｌ−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＮＴＵ）、Ｏ−（Ｎ−サクシンミジル）−１、１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＳＴＵ）、テトラメチルフルオロホルムアミジウムヘキサフルオロホスファートなど。
【０１０３】
「除去可能な保護基」または「保護基」は、ヒドロキシルの酸素原子、またはカルボキシル基、またはアミノ基の窒素原子などの官能基に結合した場合に、これらの官能基で生じる反応を抑制し、その保護基は、官能基を再構築する従来の化学または酵素によるステップにより除去することができる基をいう。使用される特定の除去可能な保護基は、いずれにしてもよい。
【０１０４】
「ヒドロキシル保護基」の定義は、以下を含むがそれらに限定されない：
ａ）メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、プロパルギル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシ−ベンジルオキシメチル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、Ｏ−ニトロベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル、テキシルジメチルシロキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メントキシメチル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、１−メチル−１−エトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−ジアニシル−２，２，２−トリククロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロへキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニルＳ，Ｓ−二酸化物、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−ｙｌ、１−（２−フルロフェニルフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−ｙｌ、１，４−ジオキサン−２−ｙｌ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルなど；と
ｂ）ベンジル、２−ニトロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−フェニルベンジル、４−アシルアミノベンジル、４−アジドベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，６−ジフロロベンジル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、４，４’ジニトロベンズヒドリル、５−ベンゾスベリル、トリフェニルメチル（トリチル）、α−ナフチルジフェニルメチル、（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル、ジ−（ｐ−メトキシフェニル）−フェニルニエチル、トリ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェンアシルオキシ）−フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドプリエニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノオリオキシフェニル）メチル、４，４’−ジメトキシ−３’’−［Ｎ−（イミダゾリルメチル）］トリチル、４，４’−ジメトキシ−３’’−［Ｎ−（イミダゾリルエチル）カルバモイル］トリチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４−（１７−テトラベンゾ［ａ,ｃ,ｇ,Ｉ］フルオレニルメチル］−４，４’−ジメトキシトリチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンエニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリルなど；と
ｃ）トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−シキリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリルなど；と
ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であって、Ｒ２０は、アルキル、置換アルキル、アリル、さらに具体的にいうと、Ｒ２０＝水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル、クロチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、トリフェニルメトキシメチル、フェノキシメチル、４−クロロフェノキシメチル、フェニルメチル、ジフェニルメチル、４−メトキシクロチル、３−フェニルプロピル、４−ペンテニル、４−オキソペンチル、４，４−（エチレンジチオ）ペンチル、５−［３−ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチルフェノキシ］−４−オキソペンチル、フェニル、４−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−フェニルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、α−ナフチル、ベンゾイルなどから成る群から選択される；
ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０であって、Ｒ２０は、アルキル、置換アルキル、アリル、さらに具体的には、Ｒ２０＝メチル、メトキシメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロメチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルフォニル）エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、４−ニトロフェニル、ベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、２、４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−（メチルチオメトキシ）エチル、２−ダンシルエチル、２−（４−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジニトロフェニル）エチル、２−シアノ−１−フェニルエチル、チオベンジル、４−エトキシ−１−ナフチルなどから成る群から選択される。ヒドロキシル保護基の別の例は、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｔｓに記載される。
【０１０５】
「アミノ保護基」の定義は、以下を含むがそれらに限定されない：
ａ）２−メチルチオエチル、２−メチルスルフォニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１,３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−フォスフォニオエチル、１−メチル−ｌ−（トリフェニルフォスフォニオ）エチル、１，１−ジメチル−２−チアノエチル、２−ダンシルエチル、２−（４−ニトロフェニル）エチル、４−フェニルアセトキシベンジル、４−アジドベンジル、４−アジドメトキシベンジル、ｍ−クロロ−ｐ−アシロキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンゾオキサゾリルメチル、２−（トリフロロメチル）−６−クロモニルメチル、ｍ−ニトロフェニル、３．５−ジメトキシベンジル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｏ−ニトロベンジル、α−メチルニトロピペロニル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、Ｎ−ベンゼンスウルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジフェニル）エチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルフォニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルフォニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼン−スルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルフォニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルフォニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルフォニルなど；と
ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０であって、Ｒ２０は、アルキル、置換アルキル、アリールから成る群から選択され、さらに、具体的には、Ｒ２０＝メチル、エチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニル９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル２−クロロ−３−インデニルメチル、ベンズ［ｆ］インデン−３−イルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０、１０−ジオキソ−１０、１０、１０、１０−テトラヒドロチルオキサンチル）］メチル、１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル メチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、２−クロロエチル、１．１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（４’−ピリジル）エチル、２，２−ビス（４’−ニトロフェニル）エチル、Ｎ−（２−ピバロイルアミノ）−１，１−ジメチルエチル、２−［（２−ニトロフェニル）ジチオ］−１−フェニルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、４−ニトロシンナミル、３−（３−ピリジル）プロップ−２−エニル、８−キノル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル、ｔｅｒｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカーバメート、ブチニル、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２、２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ―（Ｎ、Ｎ’−ジメチルカルボキシアミド）ベンジル、１、１−ジメチル−３−（Ｎ、Ｎ’−ジメチルカルボキシアミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−プリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ロドエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（Ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−４’−ピリジルエチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジルなどである。アミノ保護基の別の例は、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｔｓに記載されている。
【０１０６】
「カルボキシル保護基」の定義は、以下を含むがそれらに限定されない。
２−Ｎ−（モルホリノ）エチル、コリン、メチル、メトキシエチル、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、トリイソプロピルシリルメチル、シアノメチル、アセトル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、デシル、カルボキシアミドメチル、ｐ−アゾベンゼンカルボキシアミド−メチル、Ｎ−フタルイミドメチル、（メトキシエトキシ）エチル、２，２，２−トリクロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、４−クロロブチル、５−クロロペンチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−（４−アセチル−２−ニトロフェニル）エチル、２−シアノエチル、ヘプチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−３−ペンチル、ジシクロプロピルメチル、２，４−ジメチル−３−ペンチル、チクロペンチル、チクロヘキシル、アリル、メタリル、２−メチルブタ−３−エン−２−イル、３−メチルブタ−２−（プレニル）、３−ブテン−１−ｙｌ、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−ｙｌ、シンナミル、α−メチルシンナミル、プロパルギル、フェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル、ｐ−（メチルチオ）フェニル、ペンタフルオロフェニル、ベンジル、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、４−アジドメトキシベンジル、４−｛ａ／−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソチクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ｝ベンジル、ピペロニル、４−ピコリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、トリイソプロピルシリルなど。カルボキシル保護基の別の例は、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｔｓに記載されている。
【０１０７】
「チオール保護基」の定義は、以下を含むがそれらに限定されない。
ａ）アルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、２−アセトキシベンジル、４−アセトキシベンジル、４−ニトロベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、４−ピコリル、２−キノリニルメチル、２−ピコリル ｎ−オキシド、９−アントリルメチル、９−フルオルエチルメチル、キサンエニル、フェロセンメチルなど；と
ｂ）ジフェニルメチル、ビス（４−メトキシフェニル）メチル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、ジフェニル−４−ピリジルメチル、フェニル、２，４−ジニトロフェニル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−アダマンチルなど；と
ｃ）メソキシメチル、イソブトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、アセタミドメチル、トリメチルアセタミドメチル、ベンザミドメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、フェニルアセタミドメチル、フタリミドメチル、アセチル、カルボキシ−、シアノメチルなど；と
ｄ）（２−ニトロ−１フェニル）エチル、２−（２，４−ジニトロフェニル）エチル、２−（４’−ピリジル）エチル、２−チアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２，２−ビス（カルボエトキシ）エチル、１−（３−ニトロフェニル）−２−ベンゾイル−エチル、２−フェニルスルフォニルエチル、１−（４−メチルフェニルスルフォニル）−２−メチルプロ４−２−イルなど；と
ｅ）トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−シキリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリルなど；と
ｆ）ベンゾイル、トリフルオロアセチル、Ｎ−［［（４−ビフェニルイル）イソプロポキシ］カルボニル］−Ｎ−メチル−γ−アミノチオブチラート、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）Ｎ−メチル−γ−アミノチオブチラートなど；と
ｇ）２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルなど；と
ｈ）Ｎ−（エチルアミノ）カルボニル、Ｎ−（メトキシメチルアミノ）カルボニルなど；と
ｉ）エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオなど；と
ｊ）（ジメチルホスフィノ）チオール、（ジフェニルホスフィノ）チオールなど；と
ｋ）スルホン酸、アルキルオキシカルボニルチオ、ベンジルオキシカルボニルチオ、３−ニトロ−２−ピリジンチオな；と、
ｌ）トリカルボニル［１，２，３，４，５−η］−２，４−シクロヘキサジエン−１−イル］−鉄（１＋）など。チオール保護基の別の例は、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｔｓに記載されている。
【０１０８】
「アミノ酸」は、自然発生のアミノ酸全ておよび合成類似化合物とその誘導体をいう。アルファ−アミノ酸は、アミノ基、カルボキシ基、水素原子、および「側鎖」と呼ばれる独特の基に結合する炭素原子が含まれる。自然発生のアミノ酸の側鎖は、当業者に周知であり、例えば、水素（例：グリシンにみられる）、アルキル（例：アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンにみられる）、置換アルキル（例：トレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニンおよびリジンにみられる）、アリルアルキル（例：フェニルアラニンにみられる）置換アリルアルキル（例：チロシンにみられる）、ヘテロアリーラルキル（例：トリプトファン、ヒスチジンに見られる）などが含まれる。  当業者は、「アミノ酸」がベータ−、ガンマ−、デルタ−、オメガ−アミノ酸なども含むことを理解する。非天然アミノ酸もまた、当業者に周知であり、以下に記述される、Ｎａｔｃｈｕｓ，Ｍ．Ｇ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（２００１）、５、８９−１９６；Ａｇｅｒ，Ｄ．Ｊ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００１）、４（６）、８００；Ｒｅｇｉｎａｔｏ，Ｇ．Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００）、４（Ｐｔ．１）、３５１−３５９；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｄ．Ａ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０００）、４（６）、６４５−６５２；Ｌｅｓｌｅｙ，Ｓ．Ａ．Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０００）、１０１（Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）、１９１−２０５；Ｐｏｊｉｔｋｏｖ，Ａ．Ｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｂ）：Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ（２０００）、１０（１−３）、４７−５５；Ａｇｅｒ，Ｄ．Ｊ．Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（１９９９）、１９（１）、１０−１２および、本明細書に引用される全ての参考文献。２０個のコンベンショナルアミノ酸、アルファなどの非自然アミノ酸、アルファ置換アミノ酸、および他コンベンショナルアミノ酸の立体異性体（例：Ｄ−アミノ酸）は、本発明の化合物に適した成分でもある。非コンベンショナルアミノ酸の例は、以下を含む：４−ヒドロキシプロリン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシルシン、および他の類似アミノ酸とイミノ酸（例：４−ヒドロキシプロリン）。
【０１０９】
「Ｎ−保護アミノ酸」は、アミノ官能性の窒素に結合した保護基を有するいかなるアミノ酸をいう。この保護基はアミノ官能基で生じる反応を抑制し、アミノ官能基を再構築する従来の化学または合成ステップにより除去することができる。
【０１１０】
「Ｏ−保護アミノ酸」は、カルボキシル官能性の酸素に結合した保護基を有するアミノ酸全てをいう。この保護基はカルボキシル官能基で生じる反応を抑制し、カルボキシル官能基を再構築する従来の化学または合成ステップにより除去することができる。使用される特定の除去可能な保護基はどちらでもよい。
【０１１１】
「プロドラック」は、インビボで、親薬物に変換される薬剤をいう。プロドラッグは、ある状況で親薬物よりも投与が容易であるため、多くの場合有用である。例えば、それらは、経口投与により体内に吸収され利用され得るが、親薬剤は不可能である。プロドラッグは、親薬剤よりも、医薬組成物中の溶解度が高い。プロドラッグは、酵素プロセスおよび代謝性加水分解を含む様々な機序により親薬剤に変換される。Ｈａｒｐｅｒ，「Ｄｒａｇ  Ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ」ｉｎ  Ｊｕｃｋｅｒ  ｅｄ．  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅｒａｃｈ  ４：２２１−２９４（１９６２）；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈら、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」ｉｎ  Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ、ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９８７）；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗａｎｇら、「Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇ」ｉｎ  Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ．５（４）：２６５−２８７（１９９９）；Ｐａｕｌｅｔｔｉら、（１９９７）Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．２７：２３５−２５６；Ｍｉｚｅｎら、（１９９８）「Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｅｓｔｅｒｓ  ａｓ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ．ｂｅｔａ．」−Ｌａｃｔａｍ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、｝Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１１、３４５−３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔら、（１９９６）「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  Ｉ．Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，」Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６７１−６９６；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ，「Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ」、ｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇ．Ｌ．Ａｄｉｄｏｎ，Ｐ．Ｉ．ＬｅｅとＥ．Ｍ．Ｔｏｐｐ，Ｅｄｓ．Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ｐ．１８５−２１８（２０００）；Ｂａｌａｎｔら、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｒｏｕｔｅｓ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒａｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，１５（２）：１４３−５３（１９９０）；ＢａｌｉｍａｎｅとＳｉｎｋｏ，「Ｉｍｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ」、Ａｄｖ．Ｄｒａｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．，３９（１−３）：１８３−２０９（１９９９）；Ｂｒｏｗｎｅ，「Ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ（Ｃｅｒｅｂｙｘ）」、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０（１）：１−１２（１９９７）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒａｇｓ−ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ」、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍｉ８６（１）：１−３９（１９７９）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ．「ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｒａｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒａｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ１７：１７９−９６（１９８７）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ．「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  ａ  ｍｅａｎｓ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇｓ」、Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．８（１）：１−３８（１９９２）；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ａｄｖ．Ｄｒａｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９（２）：１１５−１３０（１９９６）；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｎｚｙｍｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１２（Ｄｒｕｇ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，Ｐｔ．Ａ）：３６０−８１、（１９８５）；Ｆａｒｑｕｈａｒ  Ｄ．ら、「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２（３）：３２４−３２５（１９８３）；Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｓら、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏ  Ｇｒｏｕｐ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉ（４−ａｃｅｔｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌ）Ｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｂｏｘｙｅｓｔｅｒａｓｅ、｝Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．８７５−８７７（１９９１）；ＦｒｉｉｓとＢｕｎｄｇａａｒ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｐｈｓｐｈａｔｅｓ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ：Ｎｏｖｅｌ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ａｌｐｈａ−ａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｏｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ  ｍａｓｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｈａｒｇｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅｓｅ  ｇｒｏｕｐｓ｝、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．４：４９−５９（１９９６）；Ｇａｎｇｗａｒら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ，ｍｏｌ��ｃｕｌａｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，［Ｓｙｍｐ．］Ｍｅｔｔｉｎｇ  Ｄａｔｅ１９７６、４０９−２１．（１９９７）；ＮａｔｈｗａｎｉとＷｏｏｄ，「Ｐｅｎｉｃｉｌｉｎｓ：ａ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ｝、Ｄｒｕｇｓ４５（６）：８６６−９４（１９９３）；ＳｉｎｈａｂａｂｕとＴｈａｋｋｅｒ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ」、Ａｄｖ．Ｄｒａｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９（２）：２４１−２７３（１９９６）；Ｓｔｅｌｌａら、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．Ｄｏ  ｔｈｅｙ  ｈａｖｅ  ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ？｝、Ｄｒｕｇｓ２９（５）：４５５−７３（１９８５）；Ｔａｎら、  「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ｝、Ａｄｖ．Ｄｒａｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．３９（１−３）：１１７−１５１（１９９９）；Ｔａｙｌｏｒ，「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｐａｓｓｉｖｅ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｖｉａ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ａｄｖ．Ｄｒａｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９（２）：１３１−１４８（１９９６）；ＶａｌｅｎｔｉｎｏとＢｏｒｃｈａｒｄｔ，「Ｐｒｏｄｒｕｇ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ２（４）：１４８−１５５（１９９７）；ＷｉｅｂｅとＫｎａｕｓ，「Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｃｅｐｈａｌｉｃ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．：３９（１−３）：６３−８０（１９９９）；Ｗａｌｌｅｒら、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．２８：４９７−５０７（１９８９）を参照。
【０１１２】
本発明の目的を踏まえて、通常、水素、水素化物、またはプロトンを含む試薬に対する全ての参考文献は、本明細書に列挙される改良した製剤物質への変換に影響を与えるために必要とされる、一部または完全に重水素化されたバージョン（重水素、重水素化物、またはデューテロニウムを含む）を含む。
【０１１３】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【０１１４】
「アルキル」および「置換アルキル」は互換性があり、置換、任意に置換、および非置換のＣ１−Ｃ１０直鎖の飽和脂肪族炭化水素基と、置換、任意に置換、および非置換のＣ２−Ｃ１０直鎖の脂肪族炭化水素基と、置換、任意に置換、および非置換のＣ２−Ｃ１０分岐の飽和脂肪族炭化水素基と、置換、任意に置換、および非置換のＣ２−Ｃ１０分岐の不飽和脂肪族炭化水素基と、置換、任意に置換、および非置換のＣ３−Ｃ８環状の飽和脂肪族炭化水素基と、置換、任意に置換、および、特定数の炭素原子を有する、非置換のＣ５−Ｃ８環状の不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、「アルキル」の定義は、以下を含むがそれらに限定されない：メチル（Ｍｅ）、トリデューテロメチル（−ＣＤ３）、エチル（Ｅｔ），プロピル（Ｐｒ），ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペネンチル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ），ｓ−［ｓｅｃ−］ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル、ネオペンチル、チクロプロピル、チクロブチル、チクロペンチル、チクロヘキシル、チクロヘプチル、チクロオクチル、チクロペンテニル、チクロヘキセニル、チクロヘプテニル、チクロオクテニル、メチルチクロプロピル、エチルチクロヘキセニル、ブテニルチクロペンチル、アダマンチル、ノルボルニルなど。アルキル置換基は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ，−ＳＨ，−ＮＨ２、−ＣＮ，−ＮＯ２、＝Ｏ、＝ＣＨ２、トリハロメチル、カルバモイル、アリールＣ０―１０アルキル、ヘテロアリールＣ０―１０アルキル、Ｃ１―１０アルキルオキシ、アリールＣ０―１０アルキルオキシ、Ｃ１―１０アルキルチオ、アリールＣ０―１０アルキルチオ、Ｃ１―１０アルキルアミノ、アリールＣ０―１０アルキルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０―１０アルキルアミノ、Ｃ１―１０アルキルカルボニル、アリールＣ０―１０アルキルカルボニル、Ｃ１―１０アルキルカルボキシ、アリールＣ０−１０アルキルカルボキシ、Ｃ１―１０アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒドロキシピロニル、−Ｃ０−１０アルキルＣＯＯＲ２１および、−Ｃ０−１０アルキルＣＯＮＲ２２Ｒ２３から成る群から独立に選択されるものであって、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、重水素、アルキル、アリールから成る群から独立に選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合する窒素原子と共に、ここに規定されるとおり少なくとも１つの置換基と、３から８個の炭素原子を含む飽和環または不飽和環系を形成する。
【０１１５】
本発明について記載される目的を考慮し、通常、アルキル基またはＣ−Ｈ結合を含むいかなる基に関する全ての参考文献は、本明細書に列挙される改善に影響を及ぼすために必要とされる一部または完全に重水素化されたバージョンを含む。
【０１１６】
「アルキルオキシ」（例：メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、チクロヘキシルオキシ）は、上記に記載の通り、指示された数の酸素橋を介して結合した炭素原子を有する置換または非置換アルキル基を示す。「アルキルオキシアルキル」は、上記記載の通り、指示された数の炭素原子を有する、アルキルまたは置換アルキル基を介して結合したアルキルオキシ基をいう。
【０１１７】
「アルキルオキシカルボニル」（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル）は、上記に記載の通り、示された数のカルボニル橋を介して結合した炭素原子を有する置換または非置換アルキルオキシ基を示す。
【０１１８】
「アルキルチオ」（例：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、チクロへキセニルチオなど）は、上記に記載の通り、指示された数の硫黄橋を介して結合した炭素原子を有する、置換または非置換アルキル基を示す。「アルキルチオアルキル」は、上記記載の通り、指示された数の炭素原子を有するアルキルまたは置換アルキル基を介して結合したアルキルチオ基をいう。
【０１１９】
「アルキルアミノ」（例：メチルアミノ、ジエチルアミノ、ブチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキシルアミノ、（２−チクロペンチル）プロピルアミノ、ヘキセニルアミノ、など）は、上記記載の通り、アミノ橋を介し結合する示された数の炭素原子を有する、１つまたは２つの置換または非置換アルキル基をいう。置換または非置換アルキル基は、それらが結合した窒素原子と共に、上記記載の通り少なくとも１つの置換基と３個から１０個の炭素原子を含有する飽和環または不飽和環系を形成する。「アルキルアミノアルキル」は、上記記載の通り、示された数の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基を介して結合するアルキルアミノ基をいう。
【０１２０】
「アルキルヒドラジノ」（例：メチルヒドラジノ、ジエチルヒドラジノ、ブチルヒドラジノ、（２−チクロペンチル）プロピルヒドラジノ、チクロヘキサンヒドラジノ、など）は、上記記載の通り、ヒドラジン橋の窒素原子を介し結合する、示された数の炭素原子を有する、１つまたは２つの置換または非置換アルキル基をいう。置換または非置換アルキル基は、それらが結合した窒素原子と共に、上記記載の通り少なくとも１つの置換基と３から１０個の炭素原子を有する飽和環または不飽和環系を形成する。「アルキルオキシアルキル」は、上記記載の通り、示された数の炭素原子を有する、アルキルまたは置換アルキル基を介して結合したアルキルオキシ基をいう。
【０１２１】
「アルキルカルボニル」（例：チクロオクチルカルボニル、ペンチルカルボニル、３−ヘキセニルカルボニルなど）は、上記記載のとおり、カルボニル基を介して結合する炭素原子の指示される数を有する置換または非置換アルキル基をいう。「アルキルカルボニルアルキル」は、上記記載の通り、示された数の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基を介して結合するアルキルカルボニル基をいう。
【０１２２】
「アルキルカルボキシ」（例：ヘプチルカルボキシ、チクロプロピルカルボキシ、３−ペンテニルカルボキシなど）は、上記記載のとおり、アルキルカルボニル基をいい、カルボニルは、酸素を介して順に結合することを特徴とする。「アルキルカルボキシアルキル」は、上記記載の通り、示された数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合したアルキルカルボキシ基をいう。
【０１２３】
「アルキルカルボニルアミノ」（例：ヘキシルカルボニルアミノ、チクロペンチルカルボニル−アミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル、など）は、上記記載のとおり、アルキルカルボニル基をいい、カルボニルは、順にアミノ基の窒素原子を介し結合することを特徴とする。窒素基そのものは、置換または非置換アルキルまたはアリール基で置換されることもある。「アルキルカルボニルアミノアルキル」は、上記記載の通り、示された数の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基を介して結合するアルキルカルボニルアミノ基をいう。
【０１２４】
「アルキルカルボニルヒドラジノ」（例：エチルカルボニルヒドラジノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルヒドラジノなど）は、上記記載のとおり、アルキルカルボニル基をいい、カルボニルは、ヒドラジノ基の窒素原子を介し順に結合することを特徴とする。
【０１２５】
「アリール」は、安定共有結合、当業者に明らかな特定の望ましい結合ポイント（例：３−フェニル、４−ナフチルなど）の形成が可能な、いかなる環位置で共有的に結合する、非置換、一置換または、多置換の単環式、多環式、ビアリールの芳香族基をいう。アリール置換基は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ，−ＳＨ，−ＣＮ，−ＮＯ２、トリハロメチル、ヒドロキシピロニル、Ｃ１―１０アルキル、アリールＣ０―１０アルキル、Ｃ０―１０アルキルオキシＣ０―１０アルキル、アリールＣ０―１０アルキロキシＣ０−１０アルキル、Ｃ０―１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、アリールＣ０―１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、Ｃ０―１０アルキルアミノＣ０―１０アルキル、アリールＣ０―１０アルキルアミノＣ０―１０アルキル、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０―１０アルキルアミノＣ０―１０アルキル、Ｃ１―１０アルキルカルボニルＣ０―１０アルキル、アリールＣ０―１０アルキルカルボニルＣ０―１０アルキル、Ｃ１―１０アルキルカルボキシＣ０―１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１―１０アルキルカルボニルアミノＣ０―１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０―１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキルＣＯＯＲ２１および、−Ｃ０−１０アルキルＣＯＮＲ２２Ｒ２３から成る群から独立に選択されるものであって、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、水素、重水素、アルキルまたはアリールから成る群から独立に選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合する窒素と共に、上記に記載のような少なくとも１つの置換基と３個から８個の炭素原子を含む飽和環または不飽和環系を形成する。
【０１２６】
「アリール」の定義は、フェニル、ペンタデューテロフェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インタニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、ピレニルなどを含むがこれらに限定されない。
【０１２７】
「アリルアルキル」（例：（４−ヒドロキシフェニル）エチル、（２−アミノナフチル）ヘキセニルなど）は、上記記載の示された数の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基を介して結合する上記記載のアリール基をいう。
【０１２８】
「アリールカルボニル」（例：２−チオフェニルカルボニル、３−メトキシアントリルカルボニルなど）は、カルボニル基を介し結合する上記記載のアリール基をいう。
【０１２９】
「アリールアルキルカルボニル」（例：（２，３−ジメトキシフェニル）プロピルカルボニル、（２−クロロナフチル）ペンテニル−カルボニルなど）は、上記に記載のアリルアルキル基をいい、アルキル基は、カルボニルを介し順に結合する。
【０１３０】
「アリールオキシ」（例：フェノキシ、ナフトキシ、３−メチルフェノキシなど）は、上記記載の、酸素橋を介し結合する炭素原子の示される数を有するアリールまたは置換アリール基をいう。「アリールオキシアルキル」は、上記記載の通り、示された数の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基を介して結合するアリールオキシ基をいう。
【０１３１】
「アリールオキシカルボニル」（例：フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル）は、上記記載の通り、カルボニル橋を介して結合する、示された数の炭素原子を有する置換または非置換アリールオキシ基をいう。
【０１３２】
「アリールチオ」（例：フェニルチオ、ナフチルチオ、３−ブロモフェニルチオなど）は、上記記載の、硫黄橋を介し結合する示された数の炭素原子を有するアリールまたは置換アリール基をいう。「アリールチオアルキル」は、上記記載の通り、示された数の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基を介して結合するアリールチオ基をいう。
【０１３３】
「アリールアミノ」（例：フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ナフチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ナフチルアミノ、ｏ−メチルフェニルアミノ、ｐ−メトキシフェニルアミノ、など）は、上記記載の通り、アミノ橋を介して結合する、示された数の炭素原子を有する１つまたは２つのアリール基をいう。「アリールアミノアルキル」は、上記記載の通り、示された数の炭素原子を有する、置換または非置換アルキル基を介して結合するアリールアミノ基をいう。「アリールアルキルアミノ」は、上記記載の通り、示された数の炭素原子を有するアルキルアミノ基を介して結合したアリール基をいう。「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ」（例：Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ナフチル−Ｎ−ブチルアミノなど）は、上記記載の通り、アミノ橋を介して個別に結合する示された数の炭素原子を有する１つのアリールおよび１つの置換または非置換アルキル基をいう。
【０１３４】
「アリールヒドラジノ」（例：フェニルヒドラジノ、ナフチルヒドラジノ、４−メトキシフェニルヒドラジノなど）は、上記記載の、ヒドラジン橋を介し結合する示された数の炭素原子を有する１つまたは２つのアリール基をいう。「アリールヒドラジノアルキル」は、上記記載の通り、示された数の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基を介して結合するアリールヒドラジノ基をいう。「アリルアルキルヒドラジノ」は、上記記載の通り、示された数の炭素原子を有するアルキルヒドラジノ基を介して結合したアリール基をいう。「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルヒドラジノ」（例：Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルヒドラジノ、Ｎ−ナフチル−Ｎ−ブチルヒドラジノ、など）は、上記記載の通り、ヒドラジノ橋のアミン原子を介して個別に結合する示された数の炭素原子を有する、１つのアリールおよび１つの置換または非置換アルキル基をいう。
【０１３５】
「アリールカルボキシ」（例：フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ、３−フルオロフェニルカルボキシ、など）は、上記記載のとおり、アリールカルボニル基をいい、カルボニルは、酸素橋を介して順に結合することを特徴とする。「アリールカルボキシアルキル」は、上記記載の通り、示された数の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基を介して結合するアリールカルボキシ基をいう。
【０１３６】
「アリールカルボニルアミノ」（例：フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、２−メチルフェニルカルボニルアミノ、など）は、上記記載のとおり、アリールカルボニル基をいい、カルボニルは、アミノ基の窒素原子を介し、順に結合することを特徴とする。窒素基そのものは、置換または非置換アルキルまたはアリール基で置換されることもある。「アリールカルボニルアミノアルキル」は、上記記載の通り、示された数の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基を介して結合するアリールカルボニルアミノ基をいう。窒素基そのものは、置換または非置換アルキルまたはアリール基で置換されることもある。
【０１３７】
「アリールカルボニルヒドラジノ」（例：フェニルカルボニルヒドラジノ、ナフチルカルボニルヒドラジノ、など）は、上記記載のとおり、アリールカルボニル基をいい、カルボニルは、ヒドラジノ基の窒素原子を介し、順に結合することを特徴とする。
【０１３８】
「ヘテロアリール」、「ヘテロ環」、または「複素環」は、環内に、窒素、硫黄、および酸素から成る群から選択される、１個から１３個の炭素原子および１個から１０個のヘテロ原子の、単一環または複数の縮合環を有する、一価不飽和基をいう。本発明におけるヘテロアリール基は、以下から成る群から選択される、１個から１０個の置換基で、任意に置換されてもよい。水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、トリハロメチル、ヒドロキシピロニル、Ｃ１―１０アルキル、アリールＣ０―１０アルキル、Ｃ０―１０アルキルオキシＣ０―１０アルキル、アリールＣ０―１０アルキルオキシＣ０―１０アルキル、Ｃ０―１０アルキルチオＣ０―１０アルキル、アリールＣ０―１０アルキルチオＣ０―１０アルキル、Ｃ０―１０アルキルアミノＣ０―１０アルキル、アリールＣ０―１０アルキルアミノＣ０―１０アルキル、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０―１０アルキルアミノＣ０―１０アルキル、Ｃ１―１０アルキルカルボニルＣ０―１０アルキル、アリールＣ０―１０アルキルカルボニルＣ０―１０アルキル、Ｃ１―１０アルキルカルボキシＣ０―１０アルキル、アリールＣ０―１０アルキルカルボキシＣ０―１０アルキル、Ｃ１―１０アルキルカルボニルアミノＣ０―１０アルキル、アリールＣ０―１０アルキルカルボニルアミノＣ０―１０アルキル、−Ｃ０―１０アルキルＣＯＯＲ２１、および−Ｃ０―１０アルキルＣＯＮＲ２２Ｒ２３であって、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、重水素、アルキルまたはアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合した窒素原子と共に、上記に記載のように少なくとも１つの置換基と３個から８個の炭素原子を含有する飽和環または不飽和環系を形成する。
【０１３９】
「ヘテロアリール」の定義は、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、ピロリル−２，５−ジオン、３−ピロリニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、インドリジニル、インダゾリル、フタリミジル（またはイソインドリル−１，３−ジオン）、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、ベンジミダゾリル、デューテロベンジミダゾリル、ジデューテロベンジミダゾリル、トリデューテロベンジミダゾリル、テトラデューテロベンジミダゾリル、ピリジル、デューテロピリジル、ジデューテロピリジル、トリデューテロピリジル、テトラデューテロピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピラミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチルリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル−２，５−ジオン、イミダゾリジニル−２，４−ジオン、２−チオキソ−イミダゾリジニル−４−オン、イミダゾリジニル−２，４−ジチオン、チアゾリジニル−２，４−ジオン、４−チオキソ−チアゾリジニル−２−オン、ピペラジニル−２，５−ジオン、テトラヒドロ−ピリダジニル−３，６−ジオン、１，２−ジヒドロ−［１，２，４，５］テトラジニル−３，６−ジオン、［１，２，４，５］テトラジナニル−３，６−ジオン、ジヒドロ−ピリミジニル−２，４−ジオン、ピリミジニル−２，４，６−トリオン、１Ｈ−ピリミジニル−２，４−ジオン、５−ヨード１Ｈ−ピリミジニル−２，４−ジオン、５−クロロ−１Ｈ−ピリミジニル−２，４−ジオン、５−メチル−１Ｈ−ピリミジニル−２，４−ジオン、５−イソプロピル−１Ｈ−ピリミジニル−２，４−ジオン、５−プロピニル−１Ｈ−ピリミジニル−２，４−ジオン、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジニル−２，４−ジオン、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、２−アミノ−９Ｈ−プリニル、４−アミノ−１Ｈ−ピリミジニル−２−オン、４−アミノ−５−フルオロ−１Ｈ−ピリミジニル−２−オン、４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピリミジニル−２−オン、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−プリニル−６−オン、１，９−ジヒドロ−プリニル−６−オン、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル−３−カルボン酸アミド、２，６−ジアミノ−Ｎ６−チクロプロピル−９Ｈ−プリニル、２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルスルファニル）−９Ｈ−プリニル、５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２−イソプロピルアミノ−  ５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、３−エチルピリジル、５−メチル−２−フェニル−オキサゾリル、５−メ���ル−２−チオフェン−２−ｙｌ−オキサゾリル、２−フラン−２−ｙｌ−５−メチル−オキサゾリル、３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、４−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン、２−エチル−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、５−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンなどを含むがそれらに限定されない。本申請の目的で、「ヘテロアリール」、「ヘテロ環」または「複素環」には、炭水化物環（例：単糖または、オリゴ糖）は含まれない。
【０１４０】
「飽和複素環」は、安定共有結合、当業者に明らかな特定の望ましい結合ポイント（例：１−ピペリジニル、４−ピペラジニル、ＤＢＵなど）の形成が可能ないかなる環位置で共有的に結合する、非置換、一置換または、多置換の単環式、多環式、飽和複素環基をいう。
【０１４１】
飽和複素環の置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、―ＣＮ、−ＮＯ２、トリハロメチル、ヒドロキシピロニル、Ｃ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキルＣＯＯＲ２１、および−Ｃ０−１０アルキルＣＯＮＲ２２Ｒ２３から成る群から独立に選択されるものであって、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、重水素、アルキルまたはアリールから成る群から独立に選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合する窒素と共に、上記に記載される少なくとも１つの置換基と３個から８個の炭素原子を含有する飽和環または不飽和環系を形成する。
【０１４２】
飽和複素環の定義は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチエニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、キヌクリジニルなどを含むがそれらに限定されない。
【０１４３】
「アルファ−ベータ−不飽和カルボニル」は、二重または三重結合炭素に直接結合するカルボニル基を有する分子をいい、それらは当業者に明らかである。アルファ−ベータ−不飽和カルボニルの定義は、アクロレイン、メチル、ビニルケトンなどを含むがそれらに限定されない。
【０１４４】
「アセタール」は、水素原子（Ｈ１）、置換炭素原子（Ｃ２）および二個の酸素原子（Ｏ１およびＯ２）に直接結合する炭素原子Ｃ１を含む分子をいう。これらの酸素原子は、順に他の置換炭素原子（Ｃ３およびＣ４）と結合し、それは当業者に明らかである。アセタールの定義は、１，１−ジメトキシプロパン、１，１−ビス−アリルオキシブタンなどを含むがそれらに限定されない。
【化２０】
2009511481.tif 000022
【０１４５】
「環状アセタール」の定義は、上記に記載のアセタールをいい、Ｃ３およびＣ４は、それらが結合する酸素原子とともに、アルキル橋を介し、５員環から１０員環を形成するために結合することを特徴とし、それは当業者に明らかである。環状アセタールの定義は、２−メチル−［１，３］ジオキソラン、２−エチル−［１，３］ジオキサン、２−フェニル−［１，３］ジオキサン、２−フェニル−ヘキサヒドロ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシンなどを含むがそれらに限定されない。
【化２１】
2009511481.tif 000023
【０１４６】
「ケタール」は、二つの置換炭素（Ｃ２およびＣ３）および二個の酸素原子（Ｏ１およびＯ２）に直接結合する炭素原子Ｃ１を含む分子をいう。これらの酸素原子は、順に他の置換炭素原子（Ｃ４およびＣ５）と結合し、それは当業者に明らかである。アセタールの定義は、２，２−ジメトキシ−ブタン、３，３−ジエトキシ−ペンタンなどを含むがそれらに限定されない。
【化２２】
2009511481.tif 000024
【０１４７】
「環状ケタール」は、上記に記載のアセタールをいい、Ｃ４およびＣ５は、それらが結合する酸素原子とともに、アルキル橋を介し、５員環から１０員環を形成するために結合することを特徴とし、それは当業者に明らかである。環状アセタールの定義は、２，２，４，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン、２，２−ジエチル−［１，３］ジオキセパン、２,２−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキサンなどを含むがそれらに限定されない。
【化２３】
2009511481.tif 000025
【０１４８】
「Ｃ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書に記載される通りの、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基をいう。
【０１４９】
「アセチル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基をいう。
【０１５０】
「トリハロメタンフルホニル」基は、Ｘがハロゲンである、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基をいう。
【０１５１】
「シアノ」基は、−ＣＮ基をいう。
【０１５２】
「イソシアナート」基は、−ＮＣＯ基をいう。
【０１５３】
「チオシアナト」基は−ＣＮＳ基をいう。  
【０１５４】
「イソチオシアナト」基は、−ＮＣＳ基をいう。  
【０１５５】
「スルフィニル」基は、本明細書に記載されるＲを有する−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ基をいう。
【０１５６】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、本明細書に記載されるＲを有する−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ基をいう。
【０１５７】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、本明細書に記載されるＲを有するＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−基をいう。  
【０１５８】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、本明細書に記載されるＸおよびＲを有するＸ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲ−基をいう。
【０１５９】
「Ｏ−カルバミル」基は、本明細書に記載されるＲを有する−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ基をいう。
【０１６０】
「Ｎ−カルバミル」基は、本明細書に記載されるＲを有する−ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基をいう。
【０１６１】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、本明細書に記載されるＲを有する−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ基をいう。
【０１６２】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、本明細書に記載されるＲを有する−ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−基をいう。
【０１６３】
「Ｃ−アミド」基は、本明細書に記載されるＲを有する−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基をいう。
【０１６４】
「Ｎ−アミド」基は、本明細書に記載されるＲを有するＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基をいう。
【０１６５】
用語「パーハロアルキル」は、全ての水素原子がハロゲン原子によって置換されるアルキル基を指す。
【０１６６】
用語「医薬組成物」は、希釈剤または担体のような、その他の化学化合物と共に本発明で開示される化合物の混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。経口、注射、エアロゾル、非経口、または局所投与を含むが、それらに限定されない当該技術分野には、化合物を投与する複数の手法が存在する。医薬組成物も、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、および同類のもののような化合物を無機または有機酸で反応させることで、入手することができる。
【０１６７】
用語「担体」は、細胞または組織への化合物の取り入れを促進する化学化合物と定義される。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、多くの有機化合物を生物の細胞または組織への取り込みを促進するように、通常使用される担体である。
【０１６８】
用語「希釈剤」は溶液であり、典型的には水性または一部水性で、興味の対象となる化学化合物を溶解し、化合物の生物学的活性形態を安定化させうる溶液である。緩衝溶液内で溶解される塩は、当該技術分野では、希釈剤として使用される。人間の血液の塩の状態を模倣することから、緩衝溶液として通常使用されるのは、リン酸緩衝生理食塩水である。緩衝塩によって、溶液のｐＨを低濃度に制限することができるため、緩衝される希釈剤によって、化合物の生物学的活性が変形することは滅多にない。
【０１６９】
用語「胃関連の疾患」は、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃腸の潰瘍、慢性胃炎、胃食道逆流症、ＧＥＲＤ、胸焼け、胃酸の逆流、逆流性食道炎、消化障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、構造的または生物化学的疾患によって引き起こされる消化不良、胆道疾患、胃不全麻痺、膵炎、乳糖、ソルビトール、果糖、およびマンニトール吸収不良を含むがそれらに限定されない炭水化物吸収不良、胃の浸潤性疾患、クローン病、類肉腫症、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、憩室炎、ヘリコバクター感染症、ヘリコバクターピロリ感染症、ジアルジア属および糞線虫属を含むがそれらに限定されない腸内寄生虫、腹部癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、洞の腺癌および胃本体の腺癌を含むが、それらに限定されない医学または生理学的症状を定義する。
【０１７０】
一実施態様において、本発明は、Ｒ１１およびＲ１４は水素および重水素から成る群より各々独立して選択され、Ｒ１２、Ｒ１３は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３からなる群より独立して選択される、式３の化合物を調製するための過程を提供する。かかる過程は、例えば、式３の化合物を形成するのに適した条件下で、式２の化合物と重水を接触させることで、実行することができる。
【化２４】
2009511481.tif 000026
【０１７１】
式２の化合物は、周知の過程により調製してもよい。化合物２は、一般的に触媒の存在下で重水と接触する。特に本発明の過程の実践で使用するために熟慮された触媒は、普通、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ＤＢＵ、および同類のものである。特に本発明の過程の実践で使用するために熟慮された溶媒は、一般的に、例えば１，４‐ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ‐メチルピロリジン、ジメチルスルホキシド、および同類のもの、または適するその混合物のいずれかような極性の溶媒である。その過程は、約０℃から約５００℃までの範囲内の温度、０．０１時間から２４０時間、１から約１４までのｐＨ、約１ｍＢａｒから約３５０Ｂａｒの範囲の圧力で普通実行される。
【０１７２】
ある実施態様では、化合物２は一般的に触媒の存在下で、溶媒ありまたは溶媒なしで重水と接触する。特に本発明の過程の実践で使用するために熟慮された触媒は、典型的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ＤＢＵ、および同類のものである。特に本発明の過程の実践で使用するために熟慮された溶媒は、典型的には、例えば１，４‐ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ‐メチルピロリジン、ジメチルスルホキシド、および同類のもの、または適するその混合物のいずれかような極性の溶媒である。過程は、典型的には、集束マイクロ波放射の存在下で石英反応装置を用いて、約１Ｂａｒから約２５Ｂａｒの圧力、溶媒１リットル当たり約１Ｗから溶媒１リットル当たり約９００Ｗの電圧設定、約０℃から約５００℃までの温度で、約０．０１時間から５時間、約１から約１４までのｐＨで行われる。
【０１７３】
別の実施態様において、本発明では、Ｒ１４は水素および重水素であり、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３からなる群より独立して選択される、式５の化合物を調製するための過程を説明する。かかる過程は、例えば、式５の化合物を形成するのに適した条件下で、式４の化合物と重水を接触させることで、実行することができる。
【化２５】
2009511481.tif 000027
【０１７４】
式４の化合物は、周知の過程により調製してもよい。化合物４は、一般的に触媒の存在下で重水と接触する。特に本発明の過程の実践で使用するために熟慮された触媒は、典型的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ＤＢＵ、および同類のものである。特に本発明の過程の実践で使用するために熟慮された溶媒は、典型的には、例えば１，４‐ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ‐メチルピロリジン、ジメチルスルホキシド、および同類のもの、または適するその混合物のいずれかような極性の溶媒である。過程は、普通、約０℃から約５００℃までの範囲内の温度、０．０１時間から２４０時間、１から約１４までのｐＨ、および約１ｍＢａｒから約３５０Ｂａｒの範囲の圧力で実行される。
【０１７５】
ある実施態様では、式４は一般的に触媒の存在下で溶媒ありまたは溶媒なしで重水と接触する。  特に本発明の過程の実践で使用するために熟慮された触媒は、典型的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ＤＢＵ、および同類のものである。特に本発明の過程の実践で使用するために熟慮された溶媒は、普通、例えば１，４‐ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ‐メチルピロリジン、ジメチルスルホキシド、および同類のもの、または適するその混合物のいずれかような極性の溶媒である。その過程は普通、集束マイクロ波放射の存在下で石英反応装置を用いて、約１Ｂａｒから約２５Ｂａｒの圧力、溶媒１リットル当たり約１Ｗから溶媒１リットル当たり約９００Ｗの電圧設定、約０℃から約５００℃までの温度で、約０．０１時間から５時間、約１から約１４までのｐＨで行われる。
【０１７６】
本化合物、組成物および方法を開示し記載する前に、本発明の側面は、特異的な合成方法、特異的な医薬担体、あるいは特定の医薬製剤、または投与計画に限定されず、もちろん異なっていてよいことは理解されるものとする。また本明細書に使用される用語は、特定の実施態様を記述する目的のためであり、限定を意図するものではないことも理解されるものとする。
【０１７７】
本明細書および添付の請求項で使用されるように、別段文中に明確に指示がない場合は、単数形「１つ」および「前記」は複数形の指示対象を含むことにも留意する。したがって、例えば「二環芳香族化合物」への言及には、二環芳香族化合物の混合物を含み、「医薬担体」への言及には、２つ以上のかかる担体の混合物および同類のものを含む。
【０１７８】
本発明の特定の薬学的に許容可能な塩は、本発明の新規化合物を薬学的に許容可能な塩基の適切な量で処理することで調整される。代表的な薬学的に許容可能な塩基は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化第一鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化アルミニウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２‐ジメチルアミノエタノール、２‐ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジン、および同類のものである。反応は、水またはＤ２Ｏ内で、単体または不活性な水混和性有機溶媒と組合せ、約０℃から約１００℃の温度で、好ましくは室温で行われる。使用される塩基に対する、構造上式１の化合物のモル比は、特定の塩いずれに対しても望ましい比率を提供するよう選択される。調製のため、例えば式１化合物であり、の出発物質のアンモニウム塩を約１当量の薬学的に許容可能な塩基で処理すると、中性塩を得ることができる。カルシウム塩を調製する際には、約１／２モル当量の塩基を使用し中性塩を得るが、アルミニウム塩に対しては、約１／３モル当量の塩基を使用する。
【０１７９】
本発明の化合物は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐａｕｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．）の、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記述されるように、薬学的に許容可能な担体で１つ以上の化合物で構成される医薬組成物に、便利に製剤化されてもよい。
【０１８０】
本発明の化合物は、経口または局所投与が典型的には好ましいが、経口、非経口（例：静脈内）、筋肉内注射、腹腔内投与、局所、桂皮、または同類のものにより、投与されてもよい。投与される活性化合物の量は、もちろん治療を受ける対象、対象の体重、投与の様式、および処方する医師によるであろう。投薬量は、１日に１キログラム当たり約１マイクログラムから、１日に１キログラム当たり１００ミリグラムであろう。
【０１８１】
意図する投与方法により、医薬組成物は、例えば、錠剤、坐薬、ピル、カブセル、粉末、液体、懸濁液、ローション、クリーム、ゲル、および同類のもののような固体、半固体、または液状の製剤をしている場合があり、１回分の投与の正確な用量単位ごとの製剤形状が望ましい。組成物は、上記で述べたように、薬学的に許容可能な担体と併用して、選択された薬剤の効果的な量を含み、加えて、他の医学的薬剤、医薬品、担体、アジュバンド、希釈剤、および同類のものを含んでもよい。
【０１８２】
固体の組成物に対し、従来の無毒性の担体は、例えば、マニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウム、および同類のものの医薬品グレードを含む。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、水、生理食塩水、水性ブドウ糖、グリセロール、エタノール、および同類のもののような賦形剤内で、本明細書に記載される活性化合物、および任意の医薬アジュバンドを、溶解、分散などによって調製し、それにより溶液または懸濁液を形成することができる。必要な場合は、投与される医薬組成物も、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、酢酸ナトリウムトリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および同類のもののような少量の無毒の補助的物質を含んでもよい。かかる製剤を調製する実際の方法は、当業者には周知であるか、明らかであり、例えば、上記参考文献のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照のこと。
【０１８３】
経口投与に対しては、微細な粉末または顆粒は、希釈、分散、および／または界面活性剤を含んでもよく、そして水またはシロップ、乾燥状態でカプセルまたは小袋、あるいは非水溶性溶液または懸濁化剤が含まれる場合がある懸濁液、結合剤および潤滑剤が含まれる場合がある錠剤、あるいは水またはシロップ内の懸濁液の中に存在していてもよい。必要であれば、香味料、保存料、懸濁化剤、増粘剤、乳化剤を含んでもよい。錠剤および顆粒は、好ましい経口投与形態であり、コーティングされていてもよい。
【０１８４】
非経口投与は、使用する場合、一般的には注射によって特徴付けられる。注射剤は、液体溶液または懸濁液のいずれかのように、従来の形態で調製することができ、固体形態は乳濁液または持続放出送達系のように、注射前の液体内の溶液または懸濁液に適している。
【０１８５】
全身投与もまた、経粘膜的または経皮的手段で実施できる。経粘膜的または経皮的投与に対しては、浸透させるバリアに対し適切な浸透剤が、製剤化中に使用される。かかる浸透剤は、当業者には一般的に周知で、例えば経粘膜的投与には胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体などを含む。さらに、浸透を促進するために、洗剤を使用することができる。経粘膜的投与は、点鼻薬、または例えば坐薬を使用して行うことができる。
【０１８６】
局所投与に対しては、薬剤は軟膏剤、クリーム、軟膏、粉末、およびゲルで構成される。一側面において、経皮的送達薬剤はＤＭＳＯであることもできる。経皮的送達系には、例えばパッチなども含むことができる。
【０１８７】
活性成分として本発明の化合物を含む医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、乳濁液のみならず、軟膏、クリームの形態を取ることができ、乳濁液（静脈内、皮内、筋肉内、くも膜下腔内など）注射、浸潤、局所適用、脊髄、経口、直腸、腟内および鼻腔内投与での中枢注射、または局所的適用に使用することができる。かかる組成物は、活性成分を、本目的に通常使用される薬学的に許容可能な賦形剤と混合することで、調製することができる。かかる賦形剤は、水溶性および非水溶性、溶媒、安定剤、懸濁剤、分散剤、保湿剤、ならびに同類のものを有し、医薬業界の当業者には周知である。組成物はさらに、例えばポリエチレングリコール、必要であれば着色料、芳香剤、および同類のものなど、同様に適する添加剤を含んでいてもよい。
【０１８８】
医薬組成物は、好ましくは活性成分の重量で少なくとも０．１容積％を含む。実際の濃度は、人間の対象および選択される投与経路による。一般的には、この濃度は、上記の適用および指示に対し０．１から１００％の間である。さらに投与される活性成分の量は、１日ごとに体重１キログラム当たり１マイクログラムおよび１００ミリグラムの間で、好ましくは１日ごとに体重１キログラム当たり１マイクログラムおよび５０ミリグラムの間で、最も好ましくは１日ごとに体重１キログラム当たり１マイクログラおよび２０ミリグラム変化させることができる。また、上下の用量の間にある特定の投薬量全ては、本発明で熟慮されている。
【０１８９】
望ましい投与量は、好ましくは１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の回数の、１日に適切な間隔で投与されるサブ投与量の形態で表示される。投与量またはサブ投与量は、例えば１回の投与量当たり、単位０．５ミリグラムから１５００ミリグラム、好ましくは１ミリグラムから１００ミリグラム、最も好ましくは１ミリグラムから４０ミリグラムの活性構成物を含む、投薬量単位の形態で投与することができ、患者の状態が必要とする場合は、代替的な方法により継続的灌流として用量を投与することができる。
【０１９０】
実施例
本明細書に使用され、別段指示がない限り、次の略語は次の意味を有する。Ｍｅはメチル（ＣＨ３‐）を、Ｅｔはエチル（ＣＨ３ＣＨ２‐）を、ｉ‐Ｐｒはイソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ２−）を、ｔ‐Ｂｕまたはｔｅｒｔ−ブチルはターシャリーブチル（（ＣＨ３）３ＣＨ‐）を、Ｐｈはフェニルを、Ｂｕはベンジル（ＰｈＣＨ２‐）を、Ｂｚはベンゾイル（ＰｈＣＯ‐）を、ＭＯＭはメトキシメチルを、Ａｃはアセチルを、ＴＭＳはトリメチルシリルを、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを、Ｍｓはメタンサルフォニル（ＣＨ３ＳＯ２‐）を、Ｔｓはｐ‐トルエンスルホニル（ｐ‐ＣＨ３ＰｈＳＯ２‐）を、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル（ＣＦ３ＳＯ２‐）を、ＴｆＯはトリフルオロメタンスルホン（ＣＦ３ＳＯ３‐）を、Ｄ２Ｏは重水を、ＤＦＭはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドを、ＤＣＭはジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルを、ＭｅＣＮはアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）を、ＮＭＰは１‐Ｎ‐メチル‐２‐ピロリジノン、ＤＭＡはＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＤＣＣは１，３‐ジシクロヘキシルジカルボジイミドを、ＥＤＣＩは１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミドを、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメトキシカルボニルを、ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを、ＴＢＡＩはヨウ化テトラブチルアンモニウムを、ＴＭＥＤＡはＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ‐テトラメチルエチレンジアミンを、デス‐マーチンペルヨージナンまたはデス−マーチン試薬は１，１，１‐トリアセトキシ‐１，１‐ジヒドロ‐１，２‐ベンズヨードキソール‐３（１Ｈ）‐オンを、ＤＭＡＰは４‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジンを、（ｉ‐Ｐｒ）２ＮＥｔまたはＤＩＥＡ、ならびにヒューニッヒ塩基はＮ，Ｎ‐ジエチルイソプロピルアミンを、ＤＢＵは１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エンを、（ＤＨＱ）２ＡＱＮはジヒドロキニーネアントラキノン‐１，４‐ジイルジエーテルを、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬはジヒドロキニーネフタラジン‐１，４‐ジイルジエーテルを、（ＤＨＱ）２ＰＹＲはジヒドロキニーネ２，５‐ジフェニル‐４，６‐ピリミジンジイルジエーテルを、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮはジヒドロキニジンアントラキノン‐１，４‐ジイルジエーテルを、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬはジヒドロキニジンフタラジン‐１，４‐ジイルジエーテルを、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲはジヒドロキニジン２，５‐ジフェニル‐４，６‐ピリミジンジイルジエーテルを、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＬｉＴＭＰはリチウム２，２，６，６‐テトラメチルピペルジンアミド‐を、ｎ‐ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムを、ｔ‐ＢｕＬｉはｔｅｒｔ−ブチルリチウムを、ＩＢＡは１‐ヒドロキシ‐１，２‐ベンズヨードキソール‐３（１Ｈ）‐オン１‐オキシドを、ＯｓＯ４は四酸化オスミウムを、ｍ−ＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸を、ＤＭＤはジメチルジオキシランを、ＰＤＣは二クロム酸ピリジニウムを、ＮＭＯはＮ‐メチルモルヒネ‐Ｎ‐オキシドを、ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラザンを、ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラザンを、ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホルアミドを、ＴＭＳＣｌは塩化トリメチルシリルを、ＴＭＳＣＮはシアン化トリメチルシリルを、ＴＢＳＣｌはｔｅｒｔ−塩化ブチルジメチルシリルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＴＦＡＡは無水トリフルオロ酢酸を、ＡｃＯＨは酢酸を、Ａｃ２Ｏは無水酢酸を、ＡｃＣｌは塩化アセチルを、ＴｓＯＨはｐ‐トルエンスルホン酸を、ＴｓＣｌはｐ‐塩化トルエンスルホニルを、ＭＢＨＡは４‐メチルベンズヒドリルアミンを、ＢＨＡはベンズヒドリルアミンを、ＺｎＣｌ２は二塩化亜鉛（ＩＩ）を、ＢＦ３は三フッ化ホウ素を、Ｙ（ＯＴｆ）２はトリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）を、Ｃｕ（ＢＦ４）２はテトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）を、ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）を、ＬＡＤは重水素化リチウムアルミニウムを、ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムを、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを、ＫＯＨは水酸化カリウムを、ＬｉＯＨは水酸化リチウムを、ＨＣｌは塩酸を、Ｈ２ＳＯ４は硫酸を、ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムを、Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムを指す。１ＨＮＭＲはプロトン核磁気共鳴を、１３ＣＮＭＲは炭素‐１３核磁気共鳴を、ＮＯＥは核オーバーハウザー効果を、ＮＯＥＳＹは核オーバーハウザーおよび交換分光法を、ＣＯＳＹは等核相関分光法を、ＨＭＱＣはプロトン検出異核間多量子コヒーレンスを、ＨＭＢＣは異核種多種結合連結性を、ｓは一重項を、ｂｒは広い一重項を、ｄは二重項を、ｂｒｄは広い二重項を、ｔは三重項を、ｑは四重項を、ｄｄは二重の二重項を、ｍは多重項を、ｐｐｍは百万分率を、ＩＲは赤外分光光度法を、ＭＳは質量分析法を、ＨＲＭＳは高分解能質量分析法を、ＥＩは電子衝撃を、ＦＡＢは高速原子衝撃を、ＣＩは化学イオン化を、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーを、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを、Ｒｆは保持因子を、Ｒｔは保持時間を、ＧＣはガスクロマトグラフィーを指し、ｍｉｎは分、ｈは時間、ｒｔまたはＲＴは室温または外気温、ｇはグラム、ｍｇはミリグラム、ｋｇはキログラム、Ｌはリットル、ｍＬはミリリットル、ｍｏｌはモル、ｍｍｏｌはミリモルである。
【０１９１】
次の例の全てに対し、標準の精密検査および精製方法が利用することができ、それらは当業者には明らかであろう。本発明を作り上げる総合的な方法論は、反応式１に示す。この反応式は、特異的な例を使用することで適用可能な化学の開示を意図し、本発明の範囲を示してはいない。
【化２６】
2009511481.tif 000028
反応式１
【０１９２】
次の限定されない例では、本発明の過程を実行するため本発明者の好ましい方法を図示する。
【０１９３】
例１−ｄ３‐４‐メトキシアセトアニリド
【化２７】
2009511481.tif 000029
【０１９４】
水（３０ｍＬ）のアセトアミノフェン（２ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）懸濁液へ、ＮａＯＨ（１．０６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を外気温で加えた。溶解すると、ｄ６‐硫酸ジメチル（３．５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥すると、白色の結晶性固体である生成物が生じた。この物質の１Ｈ−ＮＭＲ分析から、９８％以上重水素が取り込まれたことが判明した。
【０１９５】
収量：１．８８ｇ（８４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．１８（ｓ，３Ｈ）；６．８４（ｄ，２Ｈ）；７．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）
【０１９６】
例２−ｄ３‐２‐ニトロ‐４‐メトキシアセトアニリド
【化２８】
2009511481.tif 000030
【０１９７】
水（８ｍＬ）および酢酸（７ｍＬ）のｄ３‐４‐メトキシアセトアニリド（１．８８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）懸濁液へ、７０％の硝酸（１．２ｍＬ）を、外気温で液滴にて加え、反応混合物を６時間撹拌し、黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。この物質の１Ｈ−ＮＭＲ分析から、９８％以上重水素が取り込まれたことが判明した。
【０１９８】
収量：１．４３ｇ（６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２６（ｓ，３Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）１０．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０１９９】
例３−ｄ３‐２‐アミノ‐４‐メトキシアセトアニリド
【化２９】
2009511481.tif 000031
【０２００】
エタノール（３６ｍＬ）のｄ３‐２‐ニトロ‐メトキシアセトアニリド（１．４６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）溶液へ、１０％のパラジウム炭素（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および水和ヒドラジン（０．６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を、外気温で液滴にて加えた。完了まで混合物を撹拌し、触媒をろ過し、溶媒を除去すると、白色の固体である生成物が生じた。この物質の１Ｈ−ＮＭＲ分析から、９８％以上重水素が取り込まれたことが判明した。
【０２０１】
収量：７８５ｍｇ（６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２（ｓ，３Ｈ）；６．３４（ｍ，２Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）
【０２０２】
例４−ｄ３‐２‐メルカプト‐５‐メトキシベンズイミダゾール
【化３０】
2009511481.tif 000032
【０２０３】
ＥｔＯＨ（７ｍｌ）および水（２ｍｌ）の、ｄ３‐２‐アミノ‐４‐メトキシアセトアニリド（７８５ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＣＳ２Ｋ（８４４ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を９５度で５時間熱した。溶液を外気温にまで冷却し、１５時間置いた。結晶性生成物をろ過し、水で洗浄し乾燥した。この物質の１Ｈ−ＮＭＲ分析から、９８％以上重水素が取り込まれたことが判明した。
【０２０４】
収量：４８８ｍｇ（６２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：２．４（ｓ，１Ｈ）；６．７（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）
【０２０５】
例５−２，３，４‐トリメチルピリジン‐１‐オキシド
【化３１】
2009511481.tif 000033
【０２０６】
２，３，５‐コリジン（１０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（４０ｍＬ）の撹拌された混合物へ、過酸化水素（３０％溶液、２０ｍＬ、液滴）を６５度で加えた。槽を１時間で９０度にまで熱し、６５度にまで冷却し、さらに過酸化水素（３０％溶液、１０ｍＬ、液滴）を加えた。完了まで、反応混合物を９０度で熱し、外気温にまで冷却した。減圧下で溶媒を除去し、粗精製の残渣を次の段階で直接使用した。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２４（ｓ，３Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）；７．０６（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）
【０２０８】
例６−２，３，５‐トリメチル‐４‐ニトロピリジン‐１‐オキシド
【化３２】
2009511481.tif 000034
【０２０９】
例５の粗精製の残渣を氷の槽に置き、濃Ｈ２ＳＯ４（１４ｍＬ）内で溶解した。溶液を９０度の槽内に置き、２５ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４および２８ｍＬの濃硝酸の混合物を、１時間に渡り液滴にて加え、完了まで反応を９０度に保った。溶液を外気温にまで冷却し、粉砕した氷（〜２００ｇ）の上へ注いだ。固体のＮａＯＨ（５５ｇ）を加え、混合物を酢酸エチル（２００ｘ３ｍＬ）で抽出し、それから混合した有機層を水（１００ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、黄色の残渣をカラムクロマトグラフィ（５％ＣＨ３ＯＨ‐ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、黄色の感光性のある固体である生成物が生じた。
【０２１０】
収量：９．０ｇ（８４％）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）
【０２１１】
例７−ｄ１０‐２，３，５‐トリメチル‐４‐ニトロピリジン‐１‐オキシド
【化３３】
2009511481.tif 000035
【０２１２】
磁気スターラーに装備された乾燥した厚肉のテフロンねじ口ガラス管を、窒素下で、２，３，５トリメチル‐４‐ニトロピリジン‐１‐オキシド（５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、およびＤ２Ｏ（３０ｍＬ）で充満させた。装置を密封し、混合物を１５０度で２時間、油槽内に置いた。反応を外気温にまで冷却し、ＮａＣｌ（１０ｇ）および鹹水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、出発物質（１０％メタノール‐ＤＣＭ内にＲｆ＝０．３）と同一のＴＬＣ挙動を持つ、黄色の固体４．２ｇを得た。上記の過程を２度繰り返し、３．２５ｇの生成物を得た。この物質のＧＣ−ＭＳ分析から、９８．１％以上重水素が取り込まれたことが判明した。
【０２１３】
収量：６５％．  ＧＣ‐ＭＳ：［Ｍ］＋：１９２（８１．６％、２，３，５‐トリメチル‐４‐ニトロピリジン‐１‐オキシド‐ｄ１０）、１９１（１８．３％、２，３，５‐トリメチル‐４‐ニトロピリジン‐１‐オキシド‐ｄ９）
【０２１４】
例８−ｄ１２‐５‐メトキシ‐２‐（４‐ニトロ３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
【化３４】
2009511481.tif 000036
【０２１５】
１，２‐ジクロロエタン（４ｍｌ）の、ｄ１０‐２，３，５‐トリメチル‐４‐ニトロピリジン‐１‐オキシド（）３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（６９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）溶液を、乾燥した厚肉のテフロンねじ口ガラス管内で６時間９５度まで熱した。反応を４度にまで冷却し、ジクロロメタン（４ｍｌ）の、ｄ３‐２‐メルカプト‐５‐メトキシベンズイミダゾール（３２８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（１．６ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）懸濁液を加えた。混合物を３０時間外気温で撹拌し、短いパッドのシリカゲル（１０％メタノール‐ジクロロメタン）でろ過した。溶媒を除去し、メタノール水から粗精製の残渣を再結晶化すると、黄色の固体である生成物が生じた。  
【０２１６】
収量：４１２ｍｇ（６４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δｐｐｍ：６．８（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）
【０２１７】
例９−ｄ１５‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
【化３５】
2009511481.tif 000037
【０２１８】
ｄ１２‐５‐メトキシ‐２‐（４‐ニトロ３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのｄ４‐メタノールに取り込み、外気温でｄ４‐メタノール（１．７６ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）の４．７８ＭのＮａＯＣＤ３溶液で処理した。溶液を熱し２４時間逆流させ、外気温にまで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、次の段階で直接使用された粗精製の残渣を得た。
【０２１９】
収量：２８２ｍｇ（９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δｐｐｍ：６．７９（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．４（ｍ，１Ｈ）
【０２２０】
例１０−ｄ１５‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチル‐ピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ１５‐オメプラゾール）
【化３６】
2009511481.tif 000038
【０２２１】
ｄ１２‐５−メトキシ‐２‐（メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、１．５ｍｌのクロロホルムで溶解し、−４０度にまで冷却し、液滴にて、０．５ｍｌのクロロホルムのメタクロロ過安息香酸（１５ｍｇ、１当量）溶液で処理した。反応を３０時間、その温度で維持し、飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、粗精製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色の固体である生成物（ｄ１５‐オメプラゾール）を得た。
【０２２２】
収量：１０ｍｇ（３２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δｐｐｍ：６．９５（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，１Ｈ）
【０２２３】
例１１−ｄ１３‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ１３‐オメプラゾール）
【化３７】
2009511481.tif 000039
【０２２４】
ｄ１５‐オメプラゾール（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのメタノールに取り込み、Ｈ２Ｏ（ｐＨ＝１１．４）の０．１Ｍの炭酸ナトリウム溶液に、外気温で液滴にて加え、それから溶液を４日間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、鹹水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、白色の固体である生成物を得た。
【０２２５】
収量：４ｍｇ（８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δｐｐｍ：４．７（ｓ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）
【０２２６】
例１２−ｄ１０‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
【化３８】
2009511481.tif 000040
【０２２７】
ＣＤ３ＯＮａ‐ＣＤ３ＯＨをＣＨ３ＯＮａ‐ＣＨ３ＯＨで置換することによる、例９に基づく調製  
【０２２８】
例１３−ｄ１０‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ１０‐オメプラゾール）
【化３９】
2009511481.tif 000041
例１０に基づく調製
【０２２９】
例１４−ｄ１２‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ１２‐オメプラゾール）
【化４０】
2009511481.tif 000042
【０２３０】
水に対してＤ２Ｏを、メタノールに対してＣＤ３ＯＤを置換することによる、例１１に基づく調製
【０２３１】
例１５−ｄ９‐５‐メトキシ‐２‐（４‐ニトロ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
【化４１】
2009511481.tif 000043
例８に基づく調製  
【０２３２】
例１６−ｄ１２‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
【化４２】
2009511481.tif 000044
例９に基づく調製
【０２３３】
例１７−ｄ７‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
【化４３】
2009511481.tif 000045
ＣＤ３ＯＮａ‐ＣＤ３ＯＨをＣＨ３ＯＮａ‐ＣＨ３ＯＨで置換することによる、例９に基づく調製
【０２３４】
例１８−ｄ１２‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ１２‐オメプラゾール）
【化４４】
2009511481.tif 000046
例１０に基づく調製
【０２３５】
例１９−ｄ７‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ７‐オメプラゾール）
【化４５】
2009511481.tif 000047
例１０に基づく調製
【０２３６】
例２０−ｄ１０‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ１０‐オメプラゾール）
【化４６】
2009511481.tif 000048
例１１に基づく調製
【０２３７】
例２１−ｄ９‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ９‐オメプラゾール）
【化４７】
2009511481.tif 000049
水に対してＤ２Ｏを、メタノールに対してＣＤ３ＯＤを置換することによる、例１１に基づく調製
【０２３８】
例２２−ｄ３‐５‐メトキシ‐２‐（４‐ニトロ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
【化４８】
2009511481.tif 000050
例８に基づく調製  
【０２３９】
例２３−ｄ８‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
【化４９】
2009511481.tif 000051
例９に基づく調製
【０２４０】
例２４−ｄ３‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
【化５０】
2009511481.tif 000052
ＣＤ３ＯＮａ‐ＣＤ３ＯＨをＣＨ３ＯＮａ‐ＣＨ３ＯＨで置換することによる、例９に基づく調製
【０２４１】
例２５−ｄ８‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ８‐オメプラゾール）
【化５１】
2009511481.tif 000053
例１０に基づく調製  
【０２４２】
例２６−ｄ３‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ３‐オメプラゾール）
【化５２】
2009511481.tif 000054
例１０に基づく調製
【０２４３】
例２７−ｄ６‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ６‐オメプラゾール）
【化５３】
2009511481.tif 000055
例１１に基づく調製
【０２４４】
例２８−ｄ５‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ５‐オメプラゾール）
【化５４】
2009511481.tif 000056
水に対してＤ２Ｏを、メタノールに対してＣＤ３ＯＤを置換することによる、例１１に基づく調製  
【０２４５】
例２９−５‐メトキシ‐２‐（４‐ニトロ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
【化５５】
2009511481.tif 000057
例８に基づく調製
【０２４６】
例３０−ｄ５‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
【化５６】
2009511481.tif 000058
例９に基づく調製
【０２４７】
例３１−５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
【化５７】
2009511481.tif 000059
ＣＤ３ＯＮａ‐ＣＤ３ＯＨをＣＨ３ＯＮａ‐ＣＨ３ＯＨで置換することによる、例９に基づく調製  
【０２４８】
例３２−ｄ５‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ５‐オメプラゾール）
【化５８】
2009511481.tif 000060
例１０に基づく調製
【０２４９】
例３３−オメプラゾール
【化５９】
2009511481.tif 000061
例１０に基づく調製
【０２５０】
例３４−ｄ３‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ３‐オメプラゾール）
【化６０】
2009511481.tif 000062
例１１に基づく調製
【０２５１】
例３５−ｄ２‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ２‐オメプラゾール）
【化６１】
2009511481.tif 000063
水に対してＤ２Ｏを、メタノールに対してＣＤ３ＯＤを置換することによる、例１１に基づく調製
【０２５２】
例３６−５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタ
ン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾールナトリウム塩（オメプラゾールナトリウム塩）
【化６２】
2009511481.tif 000064
【０２５３】
Ｒａｊｕら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００６、１０、３３−３５に記載されるとおり、手順を実行し、同文献は参照することによりその全体が本明細書に援用される。水酸化ナトリウム（７５３ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．１４当量）を粉砕し、メタノール（６ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（５４ｍＬ）の混合物に注ぎ、均一になるまで外気温で勢いよく撹拌した。溶液をセライトでろ過し、そのセライトをイソプロピルアルコール（７ｍＬ）で洗浄した。その結果生じた濾液に、オメプラゾール（５．８８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１当量）を外気温で加え、混合物を１〜２時間撹拌した。沈殿物をろ過し、イソプロピルアルコール（６ｍＬ）およびシクロヘキサンで洗浄した。白色の結晶塩を１〜２時間、外気温でシクロヘキサン（３０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）内で撹拌し、ろ過し、シクロヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥すると、５．７３ｇのオメプラゾールナトリウム塩（収率８８％）を産出した。
【０２５４】
例３７−（Ｓ）‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾールマンデル酸塩（エスオメプラゾールマンデル酸塩）
【化６３】
2009511481.tif 000065
【０２５５】
Ｒａｊｕら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００６、１０、３３−３５に記載されるとおり、手順を実行し、同文献は参照することによりその全体が本明細書に援用される。アセトン（６０ｍＬ）のオメプラゾールナトリウム塩（５．５３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１当量）懸濁液へ、アセトン（３ｍＬ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．１４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、０．５当量）、およびトリエチルアミン（４．７５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、３当量）のジエチル‐Ｄ‐酒石酸（３．１ｇ、１５．１ｍｏｌ、１当量）溶液を。３５〜４０度で加えた。混合物を外気温にまで冷却し、１〜２時間撹拌した。沈殿物をろ過し、アセトン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥すると、エスオメプラゾールマンデル酸塩を産出した。
【０２５６】
例３８−（Ｓ）‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（エスオメプラゾール）
【化６４】
2009511481.tif 000066
【０２５７】
Ｒａｊｕら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００６、１０、３３−３５に記載されるとおり、手順を実行し、同文献は参照することによりその全体が本明細書に援用される。エスオメプラゾールマンデル酸塩（７．５ｇ）を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）および５％の炭酸水素ナトリウム（８０ｍＬ）の混合物内で懸濁させ、１５〜３０分撹拌した。有機相を分離し、減圧下で溶媒を除去すると、７．３ｇのエスオメプラゾールを産出した。
【０２５８】
例３９−ｄ１３‐（Ｓ）‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ１３‐エスオメプラゾール）
【化６５】
2009511481.tif 000067
例３６、３７および３８に基づく調製  
【０２５９】
例４０−（Ｓ）‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾールマグネシウム塩（エスオメプラゾールマグネシウム塩）
【化６６】
2009511481.tif 000068
【０２６０】
Ｒａｊｕら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００６、１０、３３−３５に記載されるとおり、手順を実行し、同文献は参照することによりその全体が本明細書に援用される。削り屑状マグネシウム（１．３１ｇ、０．０５４ｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を、メタノール（１５０ｍＬ）に加え、マグネシウムメトキシド溶液を調製し、窒素下で２〜３時間、４０〜４５度で撹拌した。溶液を５〜１０度にまで冷却し、エスオメプラゾール（４２．０ｇ、０．１２１ｍｏｌ）およびメタノール（１５０．０ｍＬ）の撹拌された混合物に加え、撹拌を３時間維持した。水（２．０ｍＬ）を加え、撹拌を１時間続け、溶液をろ過した。母液を３５度の減圧下で希釈した。アセトン（４００ｍＬ）を加え、混合物を１時間２５〜３５度で撹拌した。沈殿物をろ過し、アセトン（２００ｍＬ）で洗浄し、メタノール（２２２ｍＬ）および水（８ｍＬ）内で溶解し、約３０分２５〜３０度で撹拌しろ過した。濾液を水で懸濁させ、０〜５度で約４５分撹拌し、ろ過し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥すると、エスオメプラゾール・マグネシウム塩を得た。
【０２６１】
例４１−ｄ１３‐（Ｓ）‐５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾールマグネシウム塩（ｄ１３‐エスオメプラゾールマグネシウム塩）
【化６７】
2009511481.tif 000069
例４０に基づく調製  
【０２６２】
例４２−（Ｒ）−５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾールナトリウム塩（（Ｒ）‐オメプラゾールナトリウム塩）
【化６８】
2009511481.tif 000070
【０２６３】
Ｃｏｔｔｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０００、１１（１８）、３８１９‐３８２５に記載されるとおり、手順を実行し、同文献は参照することによりその全体が本明細書に援用される。水（２．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ）‐酒石酸ジエチル（１１．４ｍｍｏｌ）、およびチタンテトライソプロポキシド（５．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）の５‐メトキシ‐２‐メトキシ‐３，５‐ジメチル‐ピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）−１Ｈ‐ベンズイミダゾ−ル（１８．８ｍｍｏｌ）懸濁液に５４度で加えた。混合物を５０分、５４度で撹拌し、３０度にまで冷却し、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチル‐アミン（５．６ｍｍｏｌ）およびクメンヒドロペルオキシド（クメン８４％、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、水性水酸化アンモニウムで三回抽出した。メチルイソブチルケトン（９ｍＬ）を混合した水溶性抽出物に加え、ｐＨを酢酸で調節した。有機層を５０％の水性水酸化ナトリウム（１３．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（７０ｍＬ）で処理した。生成物が徐々に沈澱する間に溶液を濃縮すると、白色の固体である（Ｒ）‐オメプラゾールナトリウムが生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．５（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）７，００（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）
【０２６４】
例４３−ｄ１３‐（Ｒ）−５‐メトキシ‐２‐（４‐メトキシ‐３，５‐ジメチルピリジン‐２‐イルメタン‐スルフィニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾールナトリウム塩（ｄ１３‐（Ｒ）−オメプラゾールナトリウム塩）
【化６９】
2009511481.tif 000071
例４２に基づく調製  
【０２６５】
例４４−２‐（３‐メチル‐４‐ニトロ‐ピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール
【化７０】
2009511481.tif 000072
例８に基づく調製
【０２６６】
例４５−ｄ２‐２‐［３‐メチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）‐ピリジン‐２‐イルメチルスルファニル］‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール
【化７１】
2009511481.tif 000073
【０２６７】
ＣＤ３ＯＮａ‐ＣＤ３ＯＤに対してＣＦ３ＣＤ２ＯＮａ‐ＣＦ３ＣＤ２ＯＨ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を置換することによる、例９に基づく調製
【０２６８】
例４６−ｄ２‐２‐［３‐メチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）‐ピリジン‐２‐イルメタンスルフィニル］‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（ｄ２‐ランソプラゾール）
【化７２】
2009511481.tif 000074
例１０に基づく調製
【０２６９】
例４７−ｄ４‐２‐［３‐メチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）‐ピリジン‐２‐イルメタンスルフィニル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール（ｄ４‐ランソプラゾール）
【化７３】
2009511481.tif 000075
水に対してＤ２Ｏを、メタノールに対してＣＤ３ＯＤを置換することによる、例１１に基づく調製  
【０２７０】
例４８−ｄ２‐２‐［３‐メチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）‐ピリジン‐２‐イルメタンスルフィニル］‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（ｄ２‐ランソプラゾール）
【化７４】
2009511481.tif 000076
水に対してＤ２Ｏを、メタノールに対してＣＤ３ＯＤを置換することによる、例１１に基づく調製
【０２７１】
例４９−ｄ６‐３‐メトキシ‐１‐プロパノール
【化７５】
2009511481.tif 000077
Ｋｕｌｋａｒｎｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００４、４、５９５−５９９に記載されるとおり、手順を実行し、同文献は参照することによりその全体が本明細書に援用される。ジクロロメタン内の、ｄ６‐１，２‐プロパンジオール（Ｓｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈ）（１ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（１．２５ｍｍｏｌ）、およびＨｇＯ（１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、外気温で３０時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、容器を傾けて上清みを移し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、粗生成物が生じた。
【０２７２】
例５０−ｄ９‐３‐メトキシ‐１‐プロパノール
【化７６】
2009511481.tif 000078
ＣＤ３ＩをＣＨ３Ｉに置換することによる、例４４に基づく調製
【０２７３】
例５１−ｄ３‐３‐メトキシ‐１‐プロパノール
【化７７】
2009511481.tif 000079
ＣＤ３ＩをＣＨ３Ｉに置換することによる、例４４に基づく調製  
【０２７４】
例５２−ｄ６‐２‐［４‐（３‐メトキシ‐プロポキシ）‐３‐メチル‐ピリジン‐２‐イルメチルスルファニル］‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール
【化７８】
2009511481.tif 000080
ＣＨ３ＯＣＤ２ＣＤ２ＣＤ２ＯＮａ‐ＣＨ３ＯＣＤ２ＣＤ２ＣＤ２ＯＨをＣＤ３ＯＮａ‐ＣＤ３ＯＤで置換することによる、例９に基づく調製
【０２７５】
例５３−ｄ６‐２‐［４‐（３‐メトキシ‐プロポキシ）‐３‐メチル‐ピリジン‐２‐イルメタンスルフィニル］‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（ｄ６‐ラベプラゾール）
【化７９】
2009511481.tif 000081
例１０に基づく調製
【０２７６】
例５４−ｄ８‐２‐［４‐（３‐メトキシ‐プロポキシ）‐３‐メチル‐ピリジン‐２‐イルメタンスルフィニル］‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（ｄ８‐ラベプラゾール）
【化８０】
2009511481.tif 000082
水に対してＤ２Ｏを、メタノールに対してＣＤ３ＯＤを置換することによる、例１１に基づく調製
【０２７７】
例５５−ｄ９‐２‐［４‐（３‐メトキシ‐プロポキシ）‐３‐メチル‐ピリジン‐２‐イルメタンスルファニル］‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール
【化８１】
2009511481.tif 000083
ＣＤ３ＯＣＤ２ＣＤ２ＣＤ２ＯＮａ‐ＣＤ３ＯＣＤ２ＣＤ２ＣＤ２ＯＨをＣＤ３ＯＮａ‐ＣＤ３ＯＤで置換することによる、例９に基づく調製
【０２７８】
例５６−ｄ９‐２‐［４‐（３‐メトキシ‐プロポキシ）‐３‐メチル‐ピリジン‐２‐イルメタンスルフィニル］‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（ｄ９‐ラベプラゾール）
【化８２】
2009511481.tif 000084
例１０に基づく調製
【０２７９】
例５７−ｄ１１‐２‐［４‐（３‐メトキシ‐プロポキシ）‐３‐メチル‐ピリジン‐２‐イルメタンスルフィニル］‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（ｄ１１‐ラベプラゾール）
【化８３】
2009511481.tif 000085
水に対してＤ２Ｏを、メタノールに対してＣＤ３ＯＤを置換することによる、例１１に基づく調製
【０２８０】
例５８−ｄ３‐２‐［４‐（３‐メトキシ‐プロポキシ）‐３‐メチル‐ピリジン‐２‐イルメタンスルフィニル］‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール
【化８４】
2009511481.tif 000086
【０２８１】
ＣＤ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＮａ‐ＣＤ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨをＣＤ３ＯＮａ‐ＣＤ３ＯＤで置換することによる、例９に基づく調製
【０２８２】
例５９−ｄ３‐２‐［４‐（３‐メトキシ‐プロポキシ）‐３‐メチル‐ピリジン‐２‐イルメタンスルフィニル］‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（ｄ３‐ラベプラゾール）
【化８５】
2009511481.tif 000087
例１０に基づく調製
【０２８３】
例６０−ｄ５‐２‐［４‐（３‐メトキシ‐プロポキシ）‐３‐メチル‐ピリジン‐２‐イルメタンスルフィニル］‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（ｄ５‐ラベプラゾール）
【化８６】
2009511481.tif 000088
水に対してＤ２Ｏを、メタノールに対してＣＤ３ＯＤを置換することによる、例１１に基づく調製
【０２８４】
例６１−ｄ２‐２‐［４‐（３‐メトキシ‐プロポキシ）‐３‐メチル‐ピリジン‐２‐イルメタンスルフィニル］‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（ｄ６‐ラベプラゾール）
【化８７】
2009511481.tif 000089
水に対してＤ２Ｏを、メタノールに対してＣＤ３ＯＤを置換することによる、例１１に基づく調製
【０２８５】
例６２−２‐（４‐クロロ‐３‐メトキシ‐ピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐５‐ジフルオロ‐メトキシ‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール
【化８８】
2009511481.tif 000090
例８に基づく調製
【０２８６】
例６３−ｄ５‐５‐ジフルオロメトキシ‐２‐（３，４‐ジメトキシ‐ピリジン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール
【化８９】
2009511481.tif 000091
例９に基づく調製
【０２８７】
例６４−ｄ５‐５‐ジフルオロメトキシ‐２‐（３，４‐ジメトキシ‐ピリジン‐２‐イルメチルスルフィニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（ｄ５‐パントプラゾール）
【化９０】
2009511481.tif 000092
例１０に基づく調製
【０２８８】
例６５−ｄ３‐５‐ジフルオロメトキシ‐２‐（３，４‐ジメトキシ‐ピリジン‐２‐イルメタンスルフィニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（ｄ３‐パントプラゾール）
【化９１】
2009511481.tif 000093
例１１に基づく調製
【０２８９】
例６６−ｄ２‐５‐ジフルオロメトキシ‐２‐（３，４‐ジメトキシ‐ピリジン‐２‐イルメタンスルフィニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（ｄ２‐パントプラゾール）
【化９２】
2009511481.tif 000094
【０２９０】
水に対してＤ２Ｏを、メタノールに対してＣＤ３ＯＤを置換することによる、例１１に基づく調製
【０２９１】
例６７−ヒト肝臓ミクロソーム安定性測定
ヒト肝臓ミクロソーム安定性測定は、１ｍＬ当たり１ｍｇのタンパク質濃度で、ＮＡＤＰＨ生成系（１．３ｍＭのＮＡＤＰＨ、１ｍＬ当たり３．３ｍＭのグルコース６‐リン酸エステル、および０．４Ｕ、グルコース６‐リン酸エステルデヒドロゲナーゼ）および３．３ｍＬのＭｇＣｌ２によって行った。試験化合物をアセトニトリル溶液（アセトニトリルの最終測定濃縮は＜１％でなくてはならない）として加え、振盪しながら３７度で培養した。一定分量（１５０μＬ）を０、１５、３０、６０、および１２０分で除去し、氷冷のアセトニトリル（３００μＬ）を加え反応を止めた。試料を４０００ＲＰＭで５分間遠心分離し、タンパク質全てを沈殿させた。上清を微量遠心機の管に移し、試験化合物の分解半減期のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定のために保管した。例１０、１１、１３、１４、１８、１９、２０、２１、２５、２６、２７、２８、３２、３４、３９、４１、および４３で図解する式１の化合物は、非同位体的に濃縮した薬物と比較し、分解半減期に１０％以上の増加を示すことが分かっている。例えば、非同位体的に濃縮したオメプラゾールと比較して、ｄ１５‐オメプラゾール、ｄ１３‐オメプラゾール、ｄ１３‐（Ｒ）‐オメプラゾール、およびｄ１３‐エスオメプラゾールの分解半減期は、２０〜６０％増加する。
【０２９２】
例６８−ラットの胃活動、幽門結紮
本発明による式１の化合物を、幽門結紮のラットでありうる抗分泌作用に対し評価した。媒体対照群に関連する胃液酸度において５０％以上の減少を、この実験では有意とみなす。２１０±１０ｇの体重のウィスター系雄ラットを、一晩絶食させた。プロポフォール麻酔（１５ｍｇ／ｋｇを静注）の下、腹腔をさらし、結紮法を幽門括約筋の真下に行った。体重に対し１０ｍＬ／ｋｇの量を結紮する前に、ｄ１５‐オメプラゾール（３０ｍｇ／ｋｇ）および媒体（０．２％のＮａＨＣＯ３３／０．２５％のＭＣ／２％のツイーン８０）を、それぞれ経口的に（ＰＯ）３０分投与した。動物を４時間後に屠殺し、胃の内容物を収集した。遠心分離後、各試料の量を測定し酸度を滴定により決定した。
【表１】
2009511481.tif 000095
【０２９３】
例６９−ヒトシトクロムＰ４５０を使用する生体外の代謝
バキュロウイルス発現系（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用し、シトクロムＰ４５０酵素は、それに対応するヒトｃＤＮＡから発現する。１ミリリットル当たり０．８ミリグラムのタンパク質、１．３ミリモルＮＡＤＰ＋、３．３ミリモルのグルコース‐６‐リン酸、０，４Ｕ／ｍＬのグルコース‐６‐リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ミリモルの塩化マグネシウム、および０．２ミリモルの式１の化合物、それに対応する非同位体的に濃縮した化合物、標準体、または対照化合物を含む１００ミリモルのカリウム（ｐＨ７．４）内の、０．２５ミリリットルの反応混合物を、３７度で２０分培養する。培養後、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、トリクロロ酢酸２０％、アセトニトリル９４％／氷酢酸６％、過塩素酸７０％、アセトニトリル９４％／氷酢酸６％）を加えて反応を止め、３分間遠心分離する。上清みをＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析する。
【表２】
2009511481.tif 000096
【０２９４】
例７０−イヌ腎臓Ｈ＋／Ｋ＋‐ＡＴＰａｓｅ活性の生体外の抑制
Ｙｏｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｎｍｍ．１９７９、４０、８８０に記載されるとおり、手順を実行し、同文献は参照することによりその全体が本明細書に援用される。式１の化合物、それに対応する非同位体的に濃縮した化合物、標準体、または対照化合物を、イヌの腎臓Ｈ＋／Ｋ＋‐ＡＴＰａｓｅ酵素（２０マイクログラム）と共に、Ｎａｃｌ１４０ミリモル、ＫＣｌ１０ミリモル、ＡＴＰ‐Ｍｇ３ミリモル、ＥＤＴＡ０．５ミリモル、およびＰＳＢｓ（０〜３００マイクロモル）存在下のＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ミリモル、ｐＨ７．４）中で培養する。培養の終了時、ＡＴＰから放出された無機リン酸塩を定量する。
【０２９５】
例７１−ブタ胃ベシクルＨ＋／Ｋ＋‐ＡＴＰａｓｅ活性の生体外の抑制
Ｌｊｕｎｇｓｔｏｅｒｍら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  Ｃｏｎｍｍ．１９８４、７６９、２０９〜２１９に記載されるとおり、手順を実行し、同文献は参照することによりその全体が本明細書に援用される。Ｈ＋／Ｋ＋‐ＡＴＰａｓｅを含む膜ベシクルをブタの胃より準備する。ＡＴＰａｓｅ活性を、ＡＴＰから無機リン酸塩の放出として、３７度で測定する。詳しくは、式１の化合物、それに対応する非同位体的に濃縮した化合物、標準体、または対照化合物を、１０マイクロモルの１回の濃縮で、または０．０１〜１００マイクロモル濃度のＩＣ５０値の定量で、酵素を含むｐＨ６．０の緩衝液内で前培養する。前培養（３７度、３０分）後、ｐＨ６．０の培地をＨＥＰＥＳ‐トリス緩衝液でｐＨ７．４に調節する。トリス‐ＡＴＰを追加すると、酵素反応が始まる。総反応量は１ミリリットルで、ｐＨ６．０の前培養培地に対し、２０マイクログラムの小胞タンパク質、４ミリモルのＭｇＣｌ２、１０ミリモルのＫＣｌ、２０マイクログラムのナイジェリシン、２ミリモルのトリス‐ＡＴＰ、１０ミリモルのヘペス、および２ミルモルのピペスをさらに含む。４分後、５０％のトリクロロ酢酸を１０マイクロリトル加え、反応を止める。変成タンパク質を沈降させ、Ｐ１の含量を、（Ｌｅ  Ｂｅｌ、１９７８）に記載されるとおりに定量する。ＡＴＰの加水分解は１５％を超えてはならない。  抑制を、最大刺激に対する抑制パーセントとして計算し、ＩＣ５０をプロビット法で計算する。
【０２９６】
例７２−単離したウサギ胃腺における［１４Ｃ］アミノピリン蓄積
Ｂｅｒｇｌｉｎｄｈら、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ，  １９７６、９６、１５０‐１６０に記載されるとおり、手順を実行し、同文献は参照することによりその全体が本明細書に援用される。ウサギ（２〜３キログラム）を麻酔の間に頸椎骨折／脱臼によって屠殺する。部分体の胃粘膜を擦り落とし、鋏で刻む。粘膜断片をコラゲナーゼ含有の培地（１ミリリットル当たり１ミリグラム）内で、３０〜４０分、３７度で培養する。培地の成分（ミリモル）は次のとおり。１００．０のＮａＣｌ、５．０のＫＣｌ、０．５のＮａＨ２ＰＯ４、１．０のＮａ２ＨＰＯ４、１．０のＣａＣｌ２、１．５のＭｇＣｌ２、２０．０のＮａＨＣＯ３、２０．０ＨＥＰＥＳ、１ミリリットル当たり２ミリグラムのグルコース、および１ミリリットリ当たり１ミリグラムのウサギアルブミン。ｐＨを１Ｍのトリスで７．４に調節する。腺をナイロンメッシュでろ過して粗い破片を除去し、培養培地で３回すすぐ。腺を最終濃度２〜４ｍｇの乾燥重量／ミリリットルに希釈する。酸を形成する胃腺の能力を、アミノピリン（ＡＰ）蓄積（Ｂｅｒｇｌｉｎｄｈ、１９７６）に基づき測定する。１．０ミリリットルの腺懸濁液の試料を、１ミリリットル当たり０．１マイクロキュリーの１４Ｃ‐ＡＰを含有する培地で、式１の化合物、ならびにそれに対応する非同位体的に濃縮した化合物、標準体、または対照化合物と共に、３７度の振盪水槽内で平衡化する。２０分後、１ミリモルのｄｂｃＡＭＰを加え、その後４５分間培養する。それから腺を、短い遠心分離により培地から分離し、一定分量の上清および温侵した腺ペレットを、液体シンチレーションカウンター内で測定に使用する。ＡＰ蓄積を、腺内の水のＡＰおよび培養培地内のＡＰ間の割合として計算する（Ｓａｃｋ、１９８２）。定量全てを３通りで行う。ＩＣ５０を、０％が基礎の、１００％が刺激性のＡＰ比に対応するプロビット分析で計算する。
【０２９７】
例７３−単離したウサギ胃腺における酸分泌の抑制
ニュージーランド白ウサギの胃底腺を、胃の血行を高圧力で灌流し、底位部粘膜の断片を引き続きコラゲナーゼ処理して、入手する。腺を数回洗浄の後、２０ミリリットルの小瓶の中にジブチリルサイクリックＡＭＰ（１ミルモル）および試験化合物（３ｘ１０−８から１０−４モル）と共に、［１４Ｃ］‐アミノピリン（０．１２５マイクロモル）存在下で置き、３７度で培養する。培養物を３０分かき混ぜ（１分当たり１５０振動）、反応を遠心分離（２０，０００ｇで１０秒）で止める。ジブチリルサイクリックＡＭＰで刺激した時の、培地（ｐＨ７．４）にｐＨ勾配を維持する腺の能力を、Ｂｅｒｇｌｉｎｄｈら、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｓｃａｎｄ．１９７６、９６、１５０−１６９に記載されるとおり、腺および培地の間の［１４Ｃ］‐アミノピリンの濃度比の手段により測定する。
【０２９８】
例７４−ヘリコバクターピロリ菌ウレアーゼ活性の抑制
３日間、３７度で微好気的条件（８５％のＮ２、１０％のＣＯ２、および５％のＯ２）下で培養された細菌を、コロンビアの血液寒天板から穏やかに擦り落とし、測定に使用されるｐＨに調節されたＰＢＳ（１３７ミリモルのＮａＣｌ、５．１ミリモルのＮａ２‐ＨＰＯ４、２．７ミリモルのＫＣｌ、および０．８８ミリモルのＫＨ２ＰＯ４）で洗浄する。懸濁液を２７７３ｇで１０分、外気温で遠心分離し、細菌を収集する。２回の追加洗浄後、懸濁液をＡ５６０＝０．３に調節する。使用した精製ナタ豆ウレアーゼ（１ミリリットル当たり１８マイクログラム、１．２８Ｕ／ｍＬ）を濃縮することで、細菌の懸濁液と同じウレアーゼ活性が与えられる。式１の化合物、それに相当する非同位体的に濃縮した化合物、標準体、または対照化合物を、ＭｅＯＨまたはＤＭＳＯ内で溶解し、必要な場合は数分超音波処理する。一定分量を、最終濃度が１、１０、および１００マイクロモル（フルロファミドは例外として、使用濃度は１、１０、および１００ナノモル）にまで試験溶液に加え、５１％に達する有機溶媒成分に加える。試料を３０分間３７度で、水槽内で穏やかに振盪しながら培養する。２００ミリモルの尿素溶液の一部を試験溶液の１つに加えて、反応を開始させ、１０分後に２５個の試薬Ａ（１０グラムのフェノールおよび５０ミリグラムのＮａ２Ｆｅ（ＣＮ）５ＮＯを１リットルの水で溶解）および２５個の試薬Ｂ（５グラムのＮａＯＨおよび８．４ミリリットルのＮａＯＣｌ（Ｓｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈ）を１リットルの水で溶解）を加え、反応を止める。２００マイクロリットルの一定分量を96ウエルのマイクロタイタープレートに移動した後、試料をさらに１５分間培養して着色するまで待つ。標準として（ＮＨ３）２ＳＯ４を使用し、６５０ｎｍの吸光度を外気温で定量する。
【０２９９】
例７５−マウスの抗ヘリコバクターピロリ菌活性
ＳＰＦマウスを６日の期間中に３回、細菌に曝露し、３週間後に、異なる投与計画に従い４週間接種動物を経口で処置する。次のような、６つの異なる投与計画を選択する：非感染で治療なしの対照群、感染し感染の自発的排除を確認するため治療しない群、媒体のみを受ける感染群、ポジティブな根絶対照として使用する３剤療法群、および、最後に式１、それに対応する非同位体的に濃縮した化合物、標準体、または対照の化合物、および薬用量のフルロファミドを使用し、研究する３つの群。
【０３００】
クエン酸でｐＨ６に調節したメトセル媒体（０．１ミリリットル）を使用し、１日２回与える。化合物に溶解、または懸濁のいずれかを媒体内で行い、記載の量はマウス、平均体重３０グラム、および１日当たりである。貯蔵溶液または懸濁液は、冷凍で保管する。
【０３０１】
３剤療法は０．１８５ミリグラムのビスマス、０．６７５ミリグラムのメトロニダゾール、１．５００ミリグラムのテトラサイクリンからなり、１日１回、２週間投与し、その後にビスマスのみを１日１回さらに２週間投与する。この動物群には、媒体のみを、１日の２回目の投薬時に投与する。
【０３０２】
式１の化合物、それに対応する非同位体的に濃縮した化合物、標準体、または対照化合物（１ｋｇ当たり１２５マイクロモル）、あるいはフルロファミド（１ｋｇ当たり２３０マイクロモル）をそれぞれ１日に２回４週間投与する。抑圧および根絶、それぞれを測定するため、治療を休止した後、２４時間または５週後に動物を屠殺する。ウレアーゼ活性に対するマウスの胃の検体を確認することで判定を行い、Ｄｉｃｋ‐Ｈｅｇｅｄｕｓら、Ｓｃａｎｄ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  １９９１、２６、９０９−９１５、およびＨａｚｅｌｌら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  １９８７、８２、２９２−２９６に記載されるとおり、各投与計画に対する抑制および根絶の治療の割合を、確認された動物の数で除されるウレアーゼ陽性動物の数ｘ１００％として表し、両文献は参照することによりその全体が本明細書に援用される。
【０３０３】
例７６−幽門結紮ラットにおける血清ガストリン水準の上昇
この研究は、Ｓｈａｙら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９５６、２６、９０６−９１３、およびＨｅｒｌｉｎｇら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９８８、１５６、３４１−３５０に記載のとおり、雌ウィスターラットで行われ、両文献は参照することによりその全体が本明細書に援用される。本研究の開始１６時間前に食物を絶ち、水は随意に摂取できる。次の幽門結紮（望ましくは麻酔下）、式１の化合物、ならびにそれに対応する非同位体的に濃縮した化合物、標準体、または対照化合物を腹腔内で投与する（ｉｐ）。式１の化合物、ならびにそれに対応する非同位体的に濃縮した化合物、または標準体、または対照化合物を、チローゼ（１％）内で懸濁させ、１キログラム当たり２ミリリットルの量で投与する。１キログラム当たり４００マイクログラムの投与量で、デスグルガストリンの皮下（ｓｃ）注射によって、胃酸分泌を刺激する。この後者の注射を１時間後に繰り返す。実験開始の３時間後、動物を屠殺し、胃を切除し、蓄積した胃液を収集し、その量を測定する。酸濃度を、１００ミリモルのＮａＯＨに対し、ｐＨ７の終点まで、電気滴定により測定する。酸の総産出量（Ｈ＋／３時間のミリモル）を計算する。治療されたラット群の抑制パーセントを、対照群に対し計算する。
【０３０４】
例７７−胃内腔灌流のラットにおける胃酸分泌の抑制
Ｂａｒｒｅｔｔ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９６６、１８、６３３−６３９、およびＨｅｒｌｉｎｇら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９８８、１５６、３４１−３５０に記載のとおり、麻酔をかけた雄のスプレーグドーリーラットの胃酸分泌を定量し、両文献は参照することによりその全体が本明細書に援用される。実験前に、動物を１８時間絶食させ、随意に水を与える。ラットに３０％（ｗ／ｖ）のウレタン（１キログラム当たり５ミリグラム筋肉内）で麻酔をかけ、気管切除する。食道および幽門を結紮し、二重の内腔灌流カニューレを挿入し、胃前部に固定する。胃を継続的に暖かい（３７度）生理食塩水で１分当たり１ミリリットルで灌流する。１５分間隔で灌流を収集し、その酸濃度を１００ミリモルのＮａＯＨに対し、ｐＨ７の終点まで、電気滴定により測定し、酸の産出量（Ｈ＋／１５分のマイクロモル）を計算する。酸分泌を刺激するため、４５分の基礎期間後、頚静脈への静脈内灌流により、ヒスタミン（１キログラム、１時間当たり、１０ミリグラム）を投与し、酸の産出量が安定した停滞状態に達するまで、観察を続ける（Ｈｅｒｌｉｎｇ、１９８６）。式１の化合物、対応する非同位体的に濃縮した化合物、標準体、または対照化合物を、静脈内に投与する（２５％のＤＭＳＯ、１ラット当たり１ミリリットル）。パーセント変化対投与前の値として、最大抑制を計算し、平均＋／−ＳＥＭとして表す。
【０３０５】
例７８−ハイデンハインポーチ犬における胃酸分泌の抑制
Ｄｅ  Ｖｉｔｏら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９５９、１４、１３８−１３９およびＨｅｒｌｉｎｇら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９８８、１５６、３４１−３５０に記載のとおり、雄のビーグル犬にハイデンハインポーチを装備し、両文献は参照することによりその全体が本明細書に援用される。十二指腸内（ｉｄ）投与研究のため、３匹のイヌの十二指腸空腸曲内に追加カニューレをつける。ポロウ台内に立つよう、イヌを訓練する。実験１８時間前に食物を絶ち、水は随意に摂取できる。１時間で１キログラム当たり０．０５ミリグラムのヒスタミンを静脈内に灌流することで、胃酸分泌を誘発し、それによって最大刺激を産む。胃液をポーチから３０分間隔で収集し、酸度を１００ミリモルのＮａＯＨに対し、ｐＨ７の終点まで、滴定により測定し、酸の産出量（Ｈ＋／３０分のマイクロモル）を計算する。酸分泌が安定したらすぐに、式１の化合物、あるいは対応する非同位体的に濃縮した化合物、標準体、または対照（２５％のＤＭＳＯ内）を、１キログラム当たり静脈内に０．３ミリグラムの投与量、または１キログラム当たり十二指腸内１ミリグラムで、１匹当たり２０ミリリットルの量で投与する。パーセント変化に対する投与前の値として、最大抑制を計算し、平均＝／−ＳＥＭとして表す。ＬｉｔｃｈｔｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘｏｎ、Ｌｉｃｈｅｔｆｉｅｌｄら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９４９、９６、９９−１１３、に記載されるとおり、ＥＤ５０値および信頼限界（９５％）を計算し、同文献は参照することによりその全体が本明細書に援用される。
【０３０６】
例７９−ラットの血清ガストリン水準の定量
雌のウィスター系ラットを、１日ごとに１キログラム当たり３０ミリグラムの式１の化合物、ならびに対応する非同位体的に濃縮した化合物、標準体、または対照化合物で、１０週間経口により治療する。１日目から３日目で、ラットは腹腔内（ｉｐ）投与により前記化合物を与えられ、胃酸抑制を引き起こし、そのため１０週まで引き続き経口で投与される試験化合物の酸分解を減少させる。前記化合物をジャガイモデンプン粘液（１ミリリットル当たり２０ミリグラム）内で懸濁し、１キログラム当たり２ミリリットルの量で投与する。対照群も実験に含まれる。麻酔の間に、血液試料を眼窩の後ろで収集する。血清ガストリン水準（１ミリリットル当たり１ピコグラム）を、市販のＲＩＡキットで定量し、平均＋／−ＳＥＭとして表す。スチューデントｔ検定により、有意差（ｐ＜０．０５）を計算する。
【０３０７】
例８０−ヒト代謝研究
式１の化合物あるいは対応する非同位体的に濃縮した化合物、標準体、または対照化合物を同量含む混合物を、経口、または静脈内灌流のいずれかにより被験者に投与する。投与前、投与後０、２，５，１５，２０および４５分、ならびに投与後１、１．５、２、２．５、３、５、６．８．１２．２４および４８時間に、血液検体を採取する。血清を即座に容器を傾けて上清を移し、−１０度で保管する。前記化合物、ならびに対応する非同位体的に濃縮した化合物、標準体、または対照化合物の血清濃度を、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析する。  
【０３０８】
引用文献‐次の各参考文献の開示は、参照することによりその全体が本明細書に援用される。
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その他参考文献
Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ２１−１５３／２１−１５４  ｆｏｒ  Ｅｓｏｍｅｐｅｒａｚｏｌ  Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  （Ｎｅｘｉｕｍ）
Ａｌｔｅｒｍａｔｔ、Ｃａｎｃｅｒ  １９８８、６２（３）、４６２−４６６、「Ｈｅａｖｙ  ｗａｔｅｒ  ｄｅｌａｙｓ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｒｓｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｎｕｄｅ―ｍｉｃｅ」
Ａｌｔｅｒｍａｔｔ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９０、４５（３）、４７５−４８０、「Ｈｅａｖｙ−ｗａｔｅｒ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ５−ｆｌｕｏｒｏ―Ｕｒａｃｉｌ  ａｎｄ  Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ｉｎ  ｎｕｄｅ  ｍｉｃｅ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ」
Ｂａｒｒｅｔｔ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９６、１８、６３３−６３９、「Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｅｎｔａｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｉｎ」
Ｂａｓｅｌｔ，Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｉｎ  Ｍａｎ、２００４、７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｂｅｒｇｌｉｎｄｈ  ｅｔ  ａｌ  Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ，  １９７６、９７、４０１−４１４  「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ  ｏｎ  ｏｘｙｇｅｎ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  、ａｍｉｎｏｐｙｒｉｎｅ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｇｌａｎｄｓ」
Ｂｅｒｇｌｉｄｈ  ｅｔ  ａｌ  、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ，  １９７６、９６，１５０−１６９，「Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｇｌａｎｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｒａｂｂｉｔ  ｇａｓｔｉｃ  ｍｕｃｏｓａ」
Ｂｒａｎｄｓｔｒｏｍ、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ  １９８９、４３、５９５−６１１、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｒｅａｓｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ  ａｎａｌｐｇｕｅｓ，ＶＩ．  Ｔｈｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｃｅ  ｏｆ  ２−  ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ」
Ｂｒｏｗｎｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｂａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、７ｔｈ、Ｄｒｅｎｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｊｕｎｅ  １８−２２，２０００、５１９−５３２、「Ｓｔａｂｌｅ  Ｉｓｏｐｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」
Ｂｒｏｗｓｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｉｖｒａｒｙ、１９９７、２６、「Ｓｔａｂｌｅ  ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｓｔｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」
Ｂｒｏｗｎｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｉｂｒａｒｙ、１９９７、２６、１３−１８、「Ｉｓｏｔｏｐｅ  ｅｆｆｅｃｔ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ」
Ｂｒｏｗｎｅ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９８１、２９（４）、５１１―１５、「Ｋｉｎｅｔｉｃ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｔａｂｌｅ−ｉｓｏｔｏｐｅ−ｌａｂｅｌｅｄ  ａｎｄ  ｕｎｌａｂｅｌｅｄ  ｐｈｅｎｉｔｏｉｎ」
Ｂｒｏｗｎｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８２、２２（７）、３０９―１５、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｔａｂｌｅ−ｉｓｏｔｏｐｅ−ｌａｂｅｌｅｄ  ａｎｄ  ｕｎｌａｂｅｌｅｄ  ｄｒｕｇｓ  Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ  ｉｎ  ｍａｎ」
Ｂｒｏｗｎｅ、Ｓｙｎｔｈ、Ａｐｐｌ．  Ｉｓｏｔ．  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｉｎｔ．  Ｓｙｍｐ．  １９８３、Ｍｅｅｔｉｎｇｓ  Ｄａｔｅ  １９８２、３４３−８、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｔａｂｌｅ  ｉｓｏｔｏｐｅ  ｔｒａｎｃｅｒ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｄｒｕｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ」
Ｂｒｏｗｎｅ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｍｏｉｎｔｅｒｉｎｇ  １９８４、６（１）、３−９、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｔａｂｌｅ  ｉｓｏｔｏｐｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｎｅｗｂｏｒｎｓ，  ｉｎｆａｎｔｓ，  ｃｈｉｌｄｒｅｎ，  ａｎｄ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ」
Ｃｏｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ  、Ｔｈｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、  ２０００、１１（１８）、３８１９−３８２５、「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓ  Ｓｙｓｔｈｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｉｌｅ」
Ｃｒｏｗｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｔｉｃａｌｓ、１９８６、２３（１）、２１−３３、「Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  １４Ｃ，  ３５Ｓ  ａｎｄ  １３Ｃ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅｓ」
Ｄｅ  Ｖｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ  、Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９５９、１４、１３８−１３９、「Ｔｅｃｈｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｎ  Ｐｏｕｃｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ」
Ｄｉｃｋ−Ｈｅｇｅｄｕｓ  ｅｔ  ａｌ  、Ｓｃａｎｄ．  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  １９９１、２６、９０９−９１５、「Ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｔｏ  ｅｘａｍｉｎｅ  ａｎｔｉ−Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  ａｇｅｎｔｓ」
Ｄｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ  、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５、６５（２）、６８２−６９０、「Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ６−［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａｍｉｎｅ  ｉｎ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｂａｂｏｏｎ  Ｈｅａｒｔ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔ」
Ｆｏｓｔｅｒ、Ｔｒｅｂｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９８４、５（１２）、５２４−５２７  
Ｇａｒｌａｍｄ、Ｓｙｎｔｈ．  Ａｐｐｌ．  Ｉｓｏｔ．  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．  Ｐｒｏｃ．  Ｉｎｔ．  Ｓｙｍｐ．  ２ｎｄ、１９８６、Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｄａｔｅ  １９８５、２８３−２８４
Ｈａｚｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ  、Ａｍ．  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  １９８７、８２、２９２‐２９６、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  ａｓ  ａ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｃｏｌｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｉｔｉｓ」
Ｈｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ  、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９８８、１５６、３４１−３５０、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ｏｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ−ｖｉｖｏ」
Ｈｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ  、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９８６、１２５、２３３−２３９、「Ｔｈｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ  ｏｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ」
Ｈｏｆｆｍａｎｎ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  １９８６、１４（３）、３４１−３４８、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｉｎ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｆ  Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ  ａｆｔｅｒ  ａｎ  ｏｒａｌ  ｄｏｓｅ  ｔｏ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｄｏｇｓ」
Ｋａｕｆｍａｎ、Ｐｈｙｓ．  Ｒｅｖ．  １９５４、９３、１３３７−１３４４、「Ｔｈｅ  ｎａｔｕｒａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｉｔｉｕｍ」
Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ  、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０００、４９（４）、３４３−３５１、「Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０  （ＣＹＰ４５０）  Ｓｙｓｔｅｍ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｐｌａｔｅ  Ｄｒｕｇ  Ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ：Ｐｏｔｅｎｔ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ＣＹＰ２Ｃ１９  ａｎｄ  ＣＹＰ２Ｄ６」
Ｋｒｉｔｃｈｅｖｓｋｙ、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９６０、ｖｏｌ．８４，ａｒｔｉｃｌｅ  １６  「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｉｓｏｔｏｐｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｙ」
Ｋｕｅｈｌｅｒ．  Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５、３８、４９０６−４９１６、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ―Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ  ａｓ  Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  Ｕｒｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
Ｋｕｂｏ、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  １９９０、３８（１０）、２８５３−２８５８、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２−［［（４−ｆｌｕｏｒｏａｌｋｏｘｙ−２−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｓｕｌｆｉｎｙｌ］―１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉｕｌｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ」
Ｋｕｌｋａｒｎｉ  ｅｔ  ａｌ  、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００４、４、５９５−５９９、「Ｓｙｔｈｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｒｉｎｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  （２Ｒ，５Ｚ，９Ｚ）−２−Ｍｅｔｈｏｘｙｈｅｘａｃｏｓａ―５，９−Ｄｉｅｎｏｉｄ  Ａｃｉｄ  Ｖｉａ  ａ  Ｌｉｐａｓｅ―Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｒｅｚｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｏ−Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ」
Ｋｕｓｈｎｅｒ、Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９９、７７、７９−８８、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｕｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｈｅａｖｙ  ｗａｔｅｒ  ａｎｄ  ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」
Ｌａｍｐｒｅｔ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９０、５１（２）  ３０３−３１２、「Ｍｉｔｏｓｉｓ  ａｒｒｅｓｔｅｄ  ｂｙ  ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｏｘｉｄｅ―ｌｉｇｈｔ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ，  ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ」
Ｌｅ  Ｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ、Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９７８、８５、８６−８９、「Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓｓａｙ」
Ｌｅｗｉｓ、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９６８、９０．４３３７．「Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｕｎｎｅｌｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｒｉｔｉｕｍ  ａｎｄ  ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｉｓｏｔｏｐｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｔｈｅ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｏｆ  ２‐ｎｉｔｒｏｐｒｏｐａｎｅ‐２‐Ｔ」
Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ２００５、１９（１４）、１９４３−１９５０、「Ｓｉｍｕｌｔａｎｕｏｕｓｌｙ  Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｓａｍｐｌｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｏｎ  ａ  Ｑｔｒａｐ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ」
Ｌｉｃｈｔｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９４９、９６、９９−１１３、「Ａ  ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｇ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ」
Ｌｉｎｄｂｅｒｇ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９８６、２９、１３２７−１３２９、「Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ  Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ」
Ｌｊｕｎｇｓｔｒｏｅｍ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １９８４、７６９、２０９−２１９、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｏｎ−ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｆｒｏｍ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ｐｉｇ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｍｕｃｏｓａ」
Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、２２６−２３０
Ｐｏｈｌ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９８５、Ｖｏｌｕｍｅ  Ｄａｔｅ  １９８４、１５（７）、１３３５−１３５１
Ｒｏｅｃｋｅｒ、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８７、１０９、７４６、「Ｈｙｄｒｉｄｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌｓ  ｂｙ  ［（ｂｐｙ）２（ｐｙ）Ｒｕ（Ｑ）］２＋．  Ａ  ｋＨ／ｋＤ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｉｓｏｔｏｐｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ５０」
Ｒａｊｕ  ｅｔ  ａｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００６、１０、３３−３５、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ｐｕｒｅ  Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｓａｌｔ」
Ｓａｃｋ  ｅｔ  ａｌ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９８２、２４３、Ｇ３１３−Ｇ３１９、「Ａｍｉｎｏｐｙｒｉｎｅ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｇｌａｎｔｓ：  ａｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ」
Ｓｃｈｒｏｅｔｅｒ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９２、５８（２）、３６５−３７０、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｏｘｉｄｅ  ａｒｒｅｓｔｓ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ‐ｃｙｃｌｅ  ｏｆ  ＰＴＫ２  ｃｅｌｌｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｐｈａｓｅ」
Ｓｈａｙ  ｅｔ  ａｌ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９５４、２６、９０６−９１３、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」
Ｓｔｅｎｈｏｆｆ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ  １９９９、７３４、１９１−２０１、「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎａｎｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｐｌａｓｍａ  ｂｙ  ｎｏｒｍａｌ‐ｐｈａｓｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔａｎｄｅｍ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」
Ｔｏｌｏｎｅｎ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００５、２５、１５５−１６２、「Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｎｏｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｄｒｕｇ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｅｘｃａｈｎｇｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」
Ｔｈｏｍｓｏｎ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  ｏｎ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｍｏｄｅｒｎ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９６３、「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ」
Ｕｒｅｙ、Ｐｈｙｓ．  Ｒｅｖ．１９３２、３９、１６４「Ａ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｉｓｏｔｏｐｅ  ｏｆ  ｍａｓｓ  ２」
Ｙｏｄａ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒes．  Ｃｏｍｍ．  １９７９、４０、８８０「Ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｔｏ  ａ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  Ｎａ＋／Ｋ＋‐ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＡＴＰａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｂｅｅｆ  ｂｒａｉｎ」
【０３０９】
本発明は上記の例に対する参考文献により記述されているが、変形および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれることは理解されるであろう。したがって、本発明は次の請求項によってのみ限定される。
【国際調査報告】
2009511481.tif 000137
2009511481.tif 000138
2009511481.tif 000139
2009511481.tif 000140