(57)【要約】  式（ＡＡ）（ＢＢ）（ＣＣ）（ＤＤ）（式中、Ａｒは、ニトロ化可能な芳香環であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキルまたは芳香族基であり、Ｇは、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され、Ｒは、複素環、または塩基性窒素原子を持つ他の基であり、そしてｎは、１〜１２の整数である）からなる群より選択される化合物のニトロ化法を提供する。
2009534438.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2009534438.tif 000029
（式中、
Ａｒは、ニトロ化可能な芳香環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキルまたは芳香族基であり、
Ｇは、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され、
Ｒは、複素環、または塩基性窒素原子を持つ他の基であり、そして
ｎは、１〜１２の整数である）
からなる群より選択される化合物をニトロ化するための方法であって、
（ａ）  前記出発物質を硝酸と反応させた後、出発物質の硝酸塩を形成して分離すること、
（ｂ）  その後、その硝酸塩の溶液または懸濁液をおおよそ１０当量の酸に加える
こと
を含む方法。
【請求項２】
酸が、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン、塩化アセチル／ジクロロメタンおよびメタンスルホン酸／ジクロロメタンからなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項３】
酸が硫酸である、請求項２の方法。
【請求項４】
【化２】
2009534438.tif 000030
が
【化３】
2009534438.tif 000031
からなる群より選択される請求項１の方法。
【請求項５】
【化４】
2009534438.tif 000032
が
【化５】
2009534438.tif 000033
からなる群より選択される請求項１の方法。
【請求項６】
【化６】
2009534438.tif 000034
が
【化７】
2009534438.tif 000035
からなる群より選択される請求項１の方法。
【請求項７】
【化８】
2009534438.tif 000036
が
【化９】
2009534438.tif 000037
からなる群より選択される請求項１の方法。
【請求項８】
式
【化１０】
2009534438.tif 000038
の化合物を生成するための方法であって、
（ａ）  式
【化１１】
2009534438.tif 000039
の化合物を硫酸と反応させて、水で希釈後、
（ｂ）  その溶液を塩基で処理して、ｐＨを１０以上に到達させる
ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含有する基質のニトロ化に関する。さらに、本方法は、基質と硝酸とから形成した硝酸塩の形成および分離、ならびにその後酸条件下での塩のニトロ化を包含する。したがって、一般に、本発明は、塩基性窒素原子を持つ芳香族化合物のモノニトロ化のための一般的な方法、ならびに具体的な実施形態の４−モルホリノ−２−ニトロアニソールの製法に関する。
【０００２】
芳香核のニトロ化は、有機化学における最も基本的な反応の１つであり、ニトロ芳香族化合物を調製するために広く使用される。しかしながら、本反応はいくつかの理由で悪評であり、ほとんどの製薬業者が大規模なニトロ化を社内で実施することを思いとどまる。安全性の問題が第１の懸念である。２つの主な要因は、本反応の安全面に寄与する。第１は反応自体である。ほとんどの普通に使用されるニトロ化試薬は濃硝酸および濃硫酸の混合物である。それらの両方が強力な酸化剤である。代わりのニトロ化試薬はあるが、それらの大部分が硝酸またはそのままで他の極めて反応性に富む中間体を生成する。ニトロ化反応は、通常、高発熱であり、方法の取扱いの誤りまたは設備故障による爆発に暴走する高い危険を有する。第２はニトロ化された生成物である。それらのほとんどが低い熱および／または衝撃安定性を有し、分解の際に大量のエネルギーを放出する（例として、ＴＮＴ、トリニトロトルエンは、強力な爆発物である）。結果として、ニトロ化を実施する場合、特別な予防措置を取る必要があり、それは特別な設備（例えば、バンカーリアクター）および人員の集中訓練を包含する。安全性の問題に加えて、副反応がもう１つの懸念である。例として、ニトロ化試薬を過剰に投入したときはいつでも、オーバーニトロ化が生じ得る。位置異性体の形成および側鎖での反応がよく起こる。したがって、より安全なニトロ化法およびより良い化学制御をもたらす新しいニトロ化法の開発は、いまだ重要な研究目標である。
【０００３】
この発明にしたがって、この方法がさまざまな化合物に適用できることが発見されている。理論的には、従来の条件下でニトロ化することができ、塩基性窒素原子を含有するいかなる芳香族も、この手順を使用してニトロ化することができる。いくつかの例を表１から表４に掲げる。表１から４に掲げた全ての例について、ニトロ化はおおよそ１０当量の濃硫酸に硝酸塩の溶液または懸濁液を加えることにより実施した。この発明でカバーされることができる基質を、以下の群に要約する。
【０００４】
Ａ．  Ａｒがニトロ化可能な芳香環であり、Ｒ１およびＲ２が水素、アルキルまたは芳香族基である、一般構造式６を有するアニリン誘導体。いくつかの例を表１に掲げる。
【０００５】
【化１２】
2009534438.tif 000003
【０００６】
Ｂ．  Ａｒがニトロ化可能な芳香環であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素、アルキルまたは芳香族基であり、ｎが１〜１２の整数である、一般構造式７を有する芳香族化合物。いくつかの例を表２に掲げる。
【０００７】
【化１３】
2009534438.tif 000004
【０００８】
Ｃ．  Ａｒがニトロ化可能な芳香環であり、Ｇが適切な原子または基（例えば、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２他）であり、Ｒが複素環、または塩基性窒素原子を持つ他の基である、一般構造式８を有する芳香族化合物。いくつかの例を表３に掲げる。
【０００９】
【化１４】
2009534438.tif 000005
【００１０】
Ｄ．  ベンゼン環が塩基性窒素原子を持つ複素環と縮合し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素、または従来のニトロ化条件を耐えることができる他の基であることができる、一般構造式９を有する縮合環の芳香族化合物。いくつかの例を表４に掲げる。
【００１１】
【化１５】
2009534438.tif 000006
【００１２】
【表１】
2009534438.tif 000007
2009534438.tif 000008
【００１３】
【表２】
2009534438.tif 000009
【００１４】
【表３】
2009534438.tif 000010
【００１５】
【表４】
2009534438.tif 000011
【００１６】
表１〜４の基質の塩を、一般的に、＜２０℃で基質の溶液に７０％硝酸の１．０当量を加えることにより調製することができた。ＴＢＭＥ（tert．ブチルメチルエーテル）を、それに溶解する基質のための反応溶媒として使用した。ＴＢＭＥへの溶解度がより低い基質のために、第２の溶媒を溶解性を助けるために加えた。反応のために使用した溶媒の組み合わせは、ＴＢＭＥ／ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＢＭＥ／アセトニトリル、ＴＢＭＥ／酢酸エチルなどを包含する。塩形成の間、溶液から沈殿した塩のために、分離は濾過および周囲温度、減圧下で乾燥することにより達した。溶液から完全に沈殿しなかった塩のために、均質な溶液を形成するまでアセトニトリルを加えた。次に、溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体の塩を得た。
【００１７】
塩のニトロ化を、＜１０℃で、塩の溶液または懸濁液を、過量の硫酸に加えることで実施した。反応のために使用した溶媒は、ジクロロメタン、ニトロメタン、および反応混合物に対して不活性である他のものである。反応の完了時に、混合物を、＜２０℃で酸層を水に加えることにより希釈した。次に、希釈した混合物を塩基、例えば、アンモニア水溶液、水性炭酸カリウム、水性炭酸ナトリウム、または水性重炭酸ナトリウムなどを加えることによりｐＨ６−１１に塩基性化した。ほとんどの場合において、生成物はこの時点で沈殿した。固体生成物を濾過し、水で洗浄して、およそ５０℃で、一晩減圧下で乾燥して、ニトロ化された生成物を得た。生成物が油状物として沈殿した場合、混合物を溶媒（例えば、ジクロロメタン、酢酸エチルなど）で抽出した。次に、有機溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。
【００１８】
ニトロ化法の出願は、４−モルホリノ−２−ニトロアニソール（４）［現在うつ病を処置するために開発される薬剤候補のための重要な中間体（ＷＯ  ０１／９７７８６）］の調製のために新しい方法の発明をもたらす。本方法をスキーム１に要約する。
【００１９】
上記出願に開示される元のものを超える新しい方法のいくつかの大きな利点があり、それらは：
１）  簡易化された方法。第一の工程からの粗生成物の抽出から直接５を沈殿させることで、５の遊離塩基の分離を回避した。
２）  堅牢性の増加。塩５は、基質（５の遊離塩基）と硝酸の正確な１：１比を含有する。したがって、ジニトロ化された不純物の形成は起こりそうもなかった。この方法は、硝酸の量の正確な測定および投入の必要性をなくし、そのため作業工程上の負荷を解除した。
３）  改善された安全性プロファイル。本方法は、５の固体遊離塩基を濃硫酸に加える操作（その工程は激しく発熱するため、大規模スケールでは非常に危険な操作）をなくした。代わりに、ジクロロメタン中の５の溶液を硫酸に加えた。その添加工程は、過度の発熱を防止するために容易に制御することができた。その工程はまた、濃硫酸に７０％硝酸を混合させる操作もなくした。
４）減少した廃棄物生成、および改善された工程能力。本方法における５の使用は、硫酸投入量を６０％減少させ、それが方法中の廃棄物生成の４０％減少および生産量の３０％増加をもたらすことを可能にした。
５）  有意義な収率の改善。新しい方法を使用して得られた総収率は９２％であり、一方、元の方法のそれはたった５８％、改善されても５９％であった。
を包含する。
【００２０】
芳香族基として、アリール基が意図される。
【００２１】
「アリール」は、一価の単環式または二環式の芳香族炭素環の炭化水素基、好ましくは６〜１０員の芳香族環系を意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、トリルおよびキシリルを包含するが、それらに限定されない。
【００２２】
「複素環基」は、１〜３個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄原子から選択されるヘテロ原子に置き換えられた、置換または非置換の５〜８員の単環式または二環式の芳香族または非芳香族炭化水素を意味し、ここで、例は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、モルホリン−４−イルなどを包含する。
【００２３】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を意味する。
【００２４】
用語「アルキル」は、１〜約７個の炭素原子を有する基を包含する、１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を言う。ある実施態様において、アルキル置換基が低級アルキル置換基であってもよい。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、ある実施態様においては１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を言う。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｓ−ペンチルを包含するが、それらに限定されない。
【００２５】
本発明の方法は、以下のスキームで記載されているように実施することができる。
【００２６】
【化１６】
2009534438.tif 000012
【００２７】
塩のニトロ化はまた、異なる条件下で実施することもできた。例として、その反応は、塩化アセチルをジクロロメタン中の硝酸塩の溶液に加えることにより行うことができた。いくつかの場合において、異なる生成物は異なる方法を使用して得られた。例えば、５のニトロ化をその溶液を硫酸に加えることにより実施すると、生成物は４であった（スキーム１）。しかしながら、ニトロ化を塩化アセチル２．０当量を酢酸中の５の溶液に加えることにより行うと、生成物１０を９１％収率で分離した。もう一つの例は、スキーム２において明示する。これらの例は、アニリン誘導体の硝酸塩のニトロ化についての位置選択性は、異なる条件を選択することにより制御することができることを示した。
【００２８】
【化１７】
2009534438.tif 000013
【化１８】
2009534438.tif 000014
【００２９】
硫酸に加えて、他の酸もまた、硝酸塩のニトロ化のために使用することができる。これは、トリフルオロ酢酸、塩化メチレン中のメタンスルホン酸の溶液、および純粋なメタンスルホン酸を使用するＳ−１のニトロ化で例示した。結果を表５に要約する。
【００３０】
【表５】
2009534438.tif 000015
【００３１】
本発明は、
【００３２】
【化１９】
2009534438.tif 000016
【００３３】
（式中、
Ａｒは、ニトロ化可能な芳香環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキルまたは芳香族基であり、
Ｇは、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より選択され、
Ｒは、複素環、または塩基性窒素原子を持つ他の基であり、そして
ｎは、１〜１２の整数である）
からなる群より選択される芳香族化合物のためのニトロ化法であって、
出発物質を硝酸と反応させた後、出発物質の硝酸塩を形成して分離し、その後、硝酸塩の溶液または懸濁液を酸に加えることを含む方法に関する。分離した硝酸塩は、硝酸とアミン基質の１：１比からなる。こうして、オーバーニトロ化およびアンダーニトロ化をニトロ化工程において容易に防止することができ、さもなければ、大規模スケールでの製造法を制御することが困難である。
【００３４】
芳香環／芳香族基として、アリール基が意図される。
【００３５】
以下の実施例および引用は、本発明（真の範囲は添付の請求項に記述されている）の理解を助けるため提供される。
【００３６】
実施例１
モルホリノアニソール・硝酸塩（５）
【００３７】
【化２０】
2009534438.tif 000017
【００３８】
乾燥した、きれいな、１Ｌの、機械的な撹拌棒と窒素入口を装備した４首丸底フラスコに、ｐ−アニシジン２０ｇ（１６２．３mMol）、２−クロロエチルエーテル４８ｇ（３３６mMol）、臭化テトラブチルアンモニウム１．０４ｇ（３．２mMol）、および４２％水酸化ナトリウム溶液７７ｇを仕込んだ。混合物をおよそ１１０℃でおよそ８時間還流した。反応の完了を確認した後、混合物を２０℃に冷却して、ＴＢＭＥ  ５０mLおよび酢酸エチル５０mLでそれぞれ抽出した。合わせた有機溶液を水８０mLで洗浄した。有機溶液を０±５℃に冷却して、それに７０％  ＨＮＯ３  １４．６ｇ（１６２．３mMol）をゆっくり加えた。重い沈殿物が添加の後期で形成された。添加後、バッチを少なくとも１時間熟成した。固体を濾過し、ＴＢＭＥ  ４０mLで洗浄して、４５℃で一晩、減圧下で乾燥して、黄褐色の固体として５を４０．２ｇ（９７％）得た。
【００３９】
実施例２
４−モルホリノ−２−ニトロアニソール（４）
【００４０】
【化２１】
2009534438.tif 000018
【００４１】
乾燥した、きれいな、２５０mLの、機械的な撹拌棒と窒素入口を装備した４首丸底フラスコに、９５％硫酸８０ｇ（８１５mMol）を仕込んだ。酸を〜０℃に冷却した。ジクロロメタン１２５mL中の２０ｇ（７８mMol）の５の溶液を、０±５℃にバッチ温度を維持しながら酸にゆっくり加えた。添加後、混合物を３０分間撹拌した。撹拌を停止して、底部の酸層を分離した。酸溶液を、＜１０℃に温度を維持しながら水２００mLにゆっくり加えた。次に、この希釈された酸溶液に、＜１０℃に温度を維持しながら２８％  ＮＨ４ＯＨ溶液１９０mLをゆっくり加えた。添加の最後で、混合物のｐＨを１０以上にした方がよい。バッチを５±５℃で１時間熟成した。固体を濾過し、水５０mLで洗浄して、４５℃で一晩、減圧下で乾燥して、橙色の固体として４を１７．５ｇ（９４％収率）得た。
【００４２】
実施例３
アニリン・硝酸塩（Ｓ−１１）
【００４３】
【化２２】
2009534438.tif 000019
【００４４】
ＴＢＭＥ  １００mL中のアニリン（１０ｇ、１０７mMol）の溶液を０±５℃に冷却した。この溶液に、＜２０℃に温度を維持しながら７０％硝酸（９．７ｇ、１０７mMol）を加えた。添加後、混合物を０±５℃でおおよそ１時間撹拌した。固体を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄して、周囲温度で一晩、家庭用減圧下で乾燥して、標記化合物１６．４ｇ（９８％）を得た。
【００４５】
化合物Ｓ−９、Ｓ−１２、Ｓ−１４、Ｓ−１５、Ｓ−１６、Ｓ−２２を、同様の手順を使用して調製した。
【００４６】
実施例４
ｐ−アニシジン・硝酸塩（Ｓ−１０）
【００４７】
【化２３】
2009534438.tif 000020
【００４８】
ＴＢＭＥ  ８０mLおよびＴＨＦ  ２０mL中のｐ−アニシジン（１０ｇ、８１．２mMol）の溶液を０±５℃に冷却した。この溶液に、＜２０℃に温度を維持しながら７０％硝酸（７．３ｇ、８１．２mMol）を加えた。添加後、混合物を０±５℃でおおよそ１時間撹拌した。固体を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄して、周囲温度で一晩、家庭用減圧下で乾燥して、標記化合物１４．６ｇ（９７％）を得た。
【００４９】
化合物Ｓ−１９、Ｓ−２１を、同様の手順を使用して調製した。
【００５０】
実施例５
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン・硝酸塩（Ｓ−１３）
【００５１】
【化２４】
2009534438.tif 000021
【００５２】
ＴＢＭＥ  ８０mLおよびＴＨＦ  ２０mL中のＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン（１０ｇ、７４mMol）の溶液を０±５℃に冷却した。この溶液に、＜２０℃に温度を維持しながら７０％硝酸（６．７ｇ、７４mMol）を加えた。添加後、混合物を０±５℃でおおよそ１時間撹拌した。アセトニトリルを反応混合物に、均質溶液を形成するまで加えた。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮して、標記化合物１４．７ｇ（１００％）を得た。
【００５３】
化合物Ｓ−１、Ｓ−２、Ｓ−３、Ｓ−４、Ｓ−５、Ｓ−６、Ｓ−７、Ｓ−８、Ｓ−１７を、同様の手順を使用して調製した。
【００５４】
実施例６
フェニル−２−イミダゾリン・硝酸塩（Ｓ−１８）
【００５５】
【化２５】
2009534438.tif 000022
【００５６】
ＴＢＭＥ  １００mLおよびアセトニトリル５０mL中の２−フェニル−２−イミダゾリン（１０ｇ、６８．４mMol）の懸濁液を０±５℃に冷却した。この溶液に、＜２０℃に温度を維持しながら７０％硝酸（６．２ｇ、６８．４mMol）を加えた。添加後、混合物を０±５℃でおおよそ１時間撹拌した。固体を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄して、周囲温度で一晩、家庭用減圧下で乾燥して、標記化合物１３．４ｇ（９１％）を得た。
【００５７】
化合物Ｓ−２０、Ｓ−２３、Ｓ−２４を、同様の手順を使用して調製した。
【００５８】
実施例７
４，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−ニトロアニリン（Ｎ−１）
【００５９】
【化２６】
2009534438.tif 000023
【００６０】
ジクロロメタン２５mL中のＳ−１（３ｇ、１５．１mMol）の溶液を、０±５℃にバッチ温度を維持しながら、冷９５％硫酸（１４．８ｇ、１５１mMol）にゆっくり加えた。添加後、混合物を０±５℃でおおよそ３時間撹拌した。撹拌を停止して、底部の酸層を水３０mLに、＜２０℃に温度を維持しながらゆっくり移した。希釈した反応混合物に、＜２０℃でｐＨ＞１０になるまで水酸化アンモニウム溶液をゆっくり加えた。沈殿物が形成された。混合物を＜２０℃でおおよそ１時間熟成した。固体を濾過し、水で洗浄して、〜４５℃で一晩、家庭用減圧下で乾燥して、標記化合物２．５４ｇ（９３％）を得た。
【００６１】
化合物Ｎ−３、Ｎ−６、Ｎ−４／Ｎ−５、Ｎ−８／Ｎ−９、Ｎ−１０／Ｎ−１１、Ｎ−１７、Ｎ−３２／Ｎ−３３を、同様の手順を使用して調製した。
【００６２】
実施例８
２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール（Ｎ−２８）
【００６３】
【化２７】
2009534438.tif 000024
【００６４】
ジクロロメタン３０mL中のＳ−２０（４ｇ、１９．３mMol）の懸濁液を、０±５℃にバッチ温度を維持しながら、冷９５％硫酸（１８．９ｇ、１９３mMol）にゆっくり加えた。添加後、混合物を０±５℃でおおよそ３時間撹拌した。撹拌を停止して、底部の酸層を水４０mLに、＜２０℃に温度を維持しながらゆっくり移した。希釈した反応混合物に、＜２０℃でｐＨ＞１０になるまで水酸化アンモニウム溶液をゆっくり加えた。沈殿物が形成された。混合物を＜２０℃でおおよそ１時間熟成した。固体を濾過し、水で洗浄して、〜４５℃で一晩、家庭用減圧下で乾燥して、標記化合物３．５ｇ（９６％）を得た。
【００６５】
化合物Ｎ−２４、Ｎ−２６、Ｎ−２７、Ｎ−３４、Ｎ−３５を、同様の手順を使用して調製した。
【００６６】
実施例９
メトキシ−３−ニトロ−Ｎ−メチルアニリン（Ｎ−１２）
【００６７】
【化２８】
2009534438.tif 000025
【００６８】
ジクロロメタン４０mL中のＳ−９（４ｇ、２０mMol）の溶液を、０±５℃にバッチ温度を維持しながら、冷９５％硫酸（２０ｇ、２００mMol）にゆっくり加えた。添加後、混合物を０±５℃でおおよそ３時間撹拌した。撹拌を停止して、底部の酸層を水４０mLに、＜２０℃に温度を維持しながらゆっくり移した。希釈した反応混合物に、ｐＨがおおよそ７になるまで、＜２０℃で水酸化アンモニウム溶液をゆっくり加えた。混合物を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮して、標記化合物３．４６ｇ（９５％）を得た。
【００６９】
化合物Ｎ−９もまた、同様の手順を使用して調製した。
【００７０】
実施例１０
メトキシ−３−ニトロアニリン（Ｎ−１３）
【００７１】
【化２９】
2009534438.tif 000026
【００７２】
ジクロロメタン４０mL中のＳ−１０（４ｇ、２１．５mMol）の懸濁液を、０±５℃にバッチ温度を維持しながら、冷９５％硫酸（２１ｇ、２１５mMol）にゆっくり加えた。添加後、混合物を０±５℃でおおよそ３時間撹拌した。撹拌を停止して、底部の酸層を水４０mLに、＜２０℃に温度を維持しながらゆっくり移した。希釈した反応混合物に、ｐＨが６−１１になるまで、＜２０℃で水酸化アンモニウム溶液をゆっくり加えた。混合物を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮して、標記化合物３．３ｇ（９１％）を得た。
【００７３】
化合物Ｎ−２、Ｎ−９、Ｎ−１４／Ｎ−１５／Ｎ−１６、Ｎ−２９／Ｎ−３０／Ｎ−３１、Ｎ−２２／Ｎ−２３、Ｎ−２１を、同様の手順を使用して調製した。
【００７４】
実施例１１
モルホリノ−３−ニトロアニソール（１０）
【００７５】
【化３０】
2009534438.tif 000027
【００７６】
酢酸５mL中の５（２ｇ、７．８mMol）の溶液に、周囲温度で塩化アセチル（１．６ｇ、１５．６mMol）をゆっくり加えた。混合物をおおよそ３０分間撹拌した。反応混合物を＜２０℃で冷水酸化アンモニウム溶液にゆっくり加えた。次に、混合物を約１時間熟成した。固体を濾過し、水で洗浄して、４５℃で一晩、減圧下で乾燥して、１０  １．７ｇ（９１％収率）を得た。
【００７７】
実施例１２
４，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−ニトロアニリン（１１）
【００７８】
【化３１】
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【００７９】
ジクロロメタン１０mL中のＳ−１（２ｇ、１０．１mMol）の溶液に、およそ０℃で塩化アセチル（１．６ｇ、１５．６mMol）をゆっくり加えた。混合物をおおよそ２時間撹拌した。反応混合物を＜２０℃で水酸化アンモニウム溶液を加えることによりｐＨ＞１０に塩基性化した。混合物を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮して、１１  １．７ｇ（９３％）を得た。
【００８０】
実施例１３
トリフルオロ酢酸中でのＳ−１のニトロ化
ジクロロメタン４５ｇ中のＳ−１（４ｇ、２０．２mMol）の溶液を、０±５℃にバッチ温度を維持しながら、トリフルオロ酢酸（２３ｇ、２０２mMol）にゆっくり加えた。添加後、混合物を０±５℃でおおよそ１時間撹拌した。混合物を水４０mLに、＜２０℃に温度を維持しながらゆっくり移した。この混合物に、＜２０℃でｐＨ＞１０になるまで２８％水酸化アンモニウム溶液をゆっくり加えた。有機相を分離して、水相を塩化メチレン４８ｇで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、次にロータベーパー（rotavapor）で濃縮乾固して、１１  ３．４４ｇ（９４％）を得た。
【００８１】
実施例１４
塩化メチレン中のメタンスルホン酸の溶液中でのＳ−１のニトロ化
ジクロロメタン２２ｇ中のＳ−１（４ｇ、２０．２mMol）の溶液を、０±５℃にバッチ温度を維持しながら、メタンスルホン酸１９ｇおよびジクロロメタン２２ｇの混合物にゆっくり加えた。添加後、混合物を０±５℃でおおよそ４時間撹拌した。混合物を水４０mLに、＜２０℃に温度を維持しながらゆっくり移した。この混合物に、＜２０℃でｐＨ＞１０になるまで２８％水酸化アンモニウム溶液をゆっくり加えた。有機相を分離して、水相を塩化メチレン５５ｇで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、次にロータベーパーで濃縮乾固して、おおよそ９３：７の比を有する１１およびＮ−１の混合物として生成物３．４１ｇ（９２％）を得た。
【００８２】
実施例１５
メタンスルホン酸中でのＳ−１のニトロ化
固体Ｓ−１（４ｇ、２０．２mMol）を、１７±５℃にバッチ温度を維持しながら、メタンスルホン酸１９ｇにゆっくり加えた。添加後、混合物を１７±５℃でおおよそ１時間撹拌した。混合物を水４０mLに、＜２０℃に温度を維持しながらゆっくり移した。この混合物に、＜２０℃でｐＨ＞１０になるまで２８％水酸化アンモニウム溶液をゆっくり加えた。混合物をジクロロメタン４３ｇで抽出した。有機相を分離して、水相を塩化メチレン２９ｇで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、次にロータベーパーで濃縮乾固して、おおよそ７５：２５の比を有する１１およびＮ−１の混合物として生成物３．２２ｇ（９１％）を得た。
【国際調査報告】
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