(57)【要約】  本発明は、ＭＮＫ２およびＭＮＫ１の阻害剤である一般式（Ｉ）2009541268.tif 000297      （Ｉ）  ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書に定義の通りである］の化合物に関する。本発明は、治療における該化合物の使用、該化合物を含む医薬組成物、ならびにＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２キナーゼの望ましくない活性に関連する障害の予防および処置用医薬の調製のための該化合物の使用にも関する。
2009541268.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009541268.tif 000293
Ｉ
［式中：
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹおよびＺは各々ＮまたはＣＨから選択され；
Ａは一の結合、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ｒ１はＨまたはＮＨ２であり；
Ａｒはベンゾフラニル、インドリル、ヒドロキシフェニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、アミノカルボニルフェニルまたはアザインドリルであり、その各々は置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７およびアリールスルホニルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ２およびＲ３は各々独立してＡに対してオルトまたはメタ位にあり；ならびに各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ４はＡに対してパラまたはメタ位にあり、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはアリール−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ３−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは置換されていないか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−もしくはアリール−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、該Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−は環のＮ原子に結合しており；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と一緒になって４〜７員ヘテロシクリルを形成し、該４〜７員ヘテロシクリルはＮ、ＳおよびＯから選択される第２のヘテロ原子の環員を所望により含んでいてもよく、ならびに該４〜７員ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、オキソ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルおよびヘテロアリール−カルボニルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよく；または該４〜７員ヘテロシクリル上の２個のジェミナルな置換基は一緒になって、第２の５〜６員ヘテロシクリルを形成して、１つのスピロラジカルを与え、該スピロラジカルは所望により置換されていてもよく；
Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ただし：
Ｒ１がＮＨ２の場合、Ａは一の結合であり；ならびに
Ａが−ＮＨ−または−Ｎ−Ｃ１−６−アルキルの場合、Ｒ１はＨである］
の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグ形態。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】
2009541268.tif 000294
ＩＩ
［式中：
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ａは一の結合または−ＮＨ−であり；
Ｒ１はＨまたはＮＨ２であり；
Ａｒはベンゾフラニル、インドリル、ヒドロキシフェニル、チエニル、ベンゾチオフェニルまたはピロリルであり、その各々は置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ２およびＲ３は各々独立してＡに対してオルトまたはメタ位にあり；ならびに各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４はＡに対してパラまたはメタ位にあり、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはアリール−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ３−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは置換されていないか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−もしくはアリール−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、該Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−は環のＮ原子に結合しており；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と一緒になって４〜７員ヘテロシクリルを形成し、該４〜７員ヘテロシクリルはＮ、ＳおよびＯから選択される第２のヘテロ原子の環員を所望により含み、および該４〜７員ヘテロシクリルはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−およびヘテロアリール−カルボニルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよく；
ただし：
Ｒ１がＮＨ２の場合、Ａは一の結合であり；ならびに
Ａが−ＮＨ−の場合、Ｒ１はＨである］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグ形態。
【請求項３】
式ＩＩＩ
【化３】
2009541268.tif 000295
ＩＩＩ
［式中：
Ｙ、Ｚ、Ａ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義した通りであり、
ただし：
Ｒ１がＮＨ２の場合、Ａは一の結合であり；ならびに
Ａが−ＮＨ−または−Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）−の場合、Ｒ１はＨである］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグ形態。
【請求項４】
式ＩＶ
【化４】
2009541268.tif 000296
ＩＶ
［式中
Ｙ、Ｚ、Ａ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義した通りであり、
ただし：
Ｒ１がＮＨ２の場合、Ａは一の結合であり；ならびに
Ａが−ＮＨ−または−Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）−の場合、Ｒ１はＨである］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグ形態。
【請求項５】
ＹがＮであり、およびＺがＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＮであり、およびＹがＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＹおよびＺが共にＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３が各々独立してＡに対してオルトまたはメタ位にあり；ならびに各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−３アルキルまたはアリール−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ−Ｃ１−３アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−５アルキル、ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル）アミノ−Ｃ１−５アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−５アルキル、ジヒドロキシプロピル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは置換されていないか、またはＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＣ（Ｏ）−またはアリール−Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、該Ｃ１−５アルキル−ＯＣ（Ｏ）−は環のＮ原子に結合しており、
または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している窒素と一緒になって４〜７員ヘテロシクリルを形成し、該４〜７員ヘテロシクリルはＮおよびＯから選択される第２のヘテロ原子の環員を所望により含み；ならびに該４〜７員ヘテロシクリルは置換されていないか、またはＣ１−３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ、アミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヘテロシクリルメチルもしくはヘテロアリール−カルボニルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、または該４〜７員ヘテロシクリル上の２個のジェミナルな置換基は一緒になって、第２の５〜６員ヘテロシクリルを形成して、１つのスピロラジカルを与え；
ただし：
Ｒ１がＮＨ２の場合、Ａは一の結合であり；
Ａが−ＮＨ−または−Ｎ−Ｃ１−６−アルキルの場合、Ｒ１はＨであり；ならびに
Ｒ２およびＲ３が共にＨ以外の基の場合、Ｒ２およびＲ３が共にＡに対してオルト位にあることはできない、
請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がジ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、好ましくは、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５または６員であり、該ヘテロシクリルは置換されていなくてもよく、または１もしくは２箇所をＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＣ（Ｏ）−またはアリール−Ｃ１−３アルキルで独立して置換されていてもよく、該Ｃ１−５アルキル−ＯＣ（Ｏ）−は環のＮ原子に結合している、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＡに対してオルト位にあり、Ｒ３がＡに対してメタ位にあり、ならびにＲ４がＡに対してパラ位にある、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒがヒドロキシフェニル、ベンゾフラニル、アミノカルボニルフェニルまたはインドリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが−ＮＨ−であり、およびＡｒが２−ベンゾフラニルまたは２−インドリルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒがアザインドリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが５−または６−アザインドール−２−イルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−［５−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ベンズアミド；
５−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド；
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−アミン；
２−（５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−２−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−｛５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
３−フルオロ−４−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
６−メチル−２−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−［５−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド；
６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−アミン；
３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
２−（６−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール；
３−［（｛４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛６−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
３−｛［６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
５−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
（１−｛４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン；
５−フルオロ−２−（６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール；
４−［５−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンズアミド；
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン；
（１−｛４−［５−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン；
３−（４−｛４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；
４−｛［６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン；
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−アミン；
３−フルオロ−５−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−アミン；
４−［５−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−｛３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；
２−（４−｛３−フルオロ−５−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
４−［５−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド、
Ｎ−［２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−［２−クロロ−５−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
４−｛［６−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［２−クロロ−４−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−［２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−［４−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルフェニル］−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
４−｛［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
３−メトキシ−４−｛［６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−｛［６−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−｛［６−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
２−［６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−オール、
４−［［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］（メチル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
３−メトキシ−４−｛［６−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−｛［６−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−｛［６−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−｛［６−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−｛［６−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−［４−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−３−メトキシフェニル］−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
６−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン、
６−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン、
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
［１−（４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−アゼチジン−３−イル−４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛４−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
３−［（４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）アミノ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（１，２−ジエチルピラゾリジン−４−イル）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、
６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝ピラジン−２−アミン、
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
Ｎ−［４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル］−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
２−［４−（４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エタノール、
４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド、
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミドアセテート、
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミンアセテート、
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
２−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェノール、
２−［６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
２−｛２−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−｛２−（２−エトキシエトキシ）−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−｛５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン、
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−アミン、
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］ピラジン−２−アミン、
６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［６−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン、
Ｎ−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−アミン、
５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリジン−３−アミン、
５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−３−アミン、
５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリジン−３−アミン、
５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［６−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−アミンおよび
４−［６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミド
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
治療に用いる、請求項１ないし１５いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２キナーゼの望ましくない活性に関連する障害の処置または予防において用いる、請求項１ないし１５いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
肥満、摂食障害、悪液質、糖尿病、高血圧、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、脂質異常症、高脂血症、高血糖，変形性関節炎、胆石、睡眠時無呼吸、神経変性障害、癌、炎症状態および２型糖尿病の処置または予防において用いる、請求項１ないし１５いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
肥満、摂食障害、悪液質、糖尿病、高血圧、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、脂質異常症、高脂血症、高血糖，変形性関節炎、胆石、睡眠時無呼吸、神経変性障害、癌、炎症状態および２型糖尿病のごときＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２キナーゼの望ましくない活性に関連する障害の処置または予防において用いるための医薬の製造における請求項１ないし１５いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
活性成分として請求項１ないし１５いずれか１項に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項２１】
医薬上許容される希釈剤または担体をさらに含む請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項２２】
ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２キナーゼの望ましくない活性に関連する障害の処置または予防方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類へ請求項１ないし１５いずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法。
【請求項２３】
肥満、摂食障害、悪液質、糖尿病、高血圧、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、脂質異常症、高脂血症、高血糖，変形性関節炎、胆石、睡眠時無呼吸、神経変性障害、癌、炎症状態および２型糖尿病から選択される障害の処置または予防方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類へ請求項１ないし１５いずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法。
【請求項２４】
２型糖尿病の処置または予防方法であって、対象へ請求項１ないし１５いずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法。
【請求項２５】
炎症状態の処置または予防方法であって、対象へ請求項１ないし１５いずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法。
【請求項２６】
癌の処置または予防方法であって、対象へ請求項１ないし１５いずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法。
【請求項２７】
肥満の処置または予防方法であって、対象へ請求項１ないし１５いずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法。
【請求項２８】
体重を減少させる方法であって、その必要のある対象へ請求項１ないし１５いずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼＭＮＫ２ａ、ＭＮＫ２ｂおよびＭＮＫ１の阻害剤として作用するある種のピラジンおよびピリジン化合物に関する。本発明はさらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに２型糖尿病、肥満および炎症状態の予防および処置用医薬の調製のための該化合物の使用、ならびにこれらの障害の処置方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝に影響を及ぼす主要なホルモンの一つはインスリンであり、これは膵臓のランゲルハンス島のベータ細胞において合成される。インスリンは主に代謝の方向を調節し、基質が蓄積する方向およびそれらの分解を防ぐ方向へ多くの過程を転換する（総説については、例えば、Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｐ．Ｒ．ら（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３３：４７１−４９０；Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．＆Ｄｏｗｎｅｓ，Ｃ．Ｐ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １４３６：１５１−１６４を参照のこと）。インスリンは、グルコースおよびアミノ酸ならびにカリウム、マグネシウムおよびリン酸塩のごとき主要なミネラルの血液から細胞への輸送に関与すると考えられている。インスリンは、より小さな構成要素単位から大きな分子を合成することを含む、細胞内の様々な酵素反応も調節すると考えられている。インスリン作用の欠乏（糖尿病）は、（ｉ）グリコーゲンの形でのグルコースの貯蔵およびエネルギーを得るためのグルコースの酸化；（ｉｉ）脂肪酸および前駆体からの脂肪の合成および貯蔵、ならびに脂肪酸酸化の達成；ならびに（ｉｉｉ）アミノ酸からの蛋白質の合成において重大な障害を惹起し得る。
【０００３】
糖尿病には２種類がある。Ｉ型はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ；以前は若年発症糖尿病と言われていた）であり、インスリンの投与が必要とされる。この型では、インスリンが膵臓により分泌されないので、投与される必要がある。ＩＩ型糖尿病、すなわち、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、高血糖およびインスリン耐性により臨床的に特徴付けられ、一般的に肥満と関連している。ＩＩ型糖尿病は、グルコースに対するインスリン分泌応答の障害と、骨格筋によるグルコース取り込みの刺激および肝臓のグルコース生成の抑制におけるインスリン効果の減少（インスリン耐性）との両方に高血糖が典型的に起因する障害の混成群である。糖尿病を発症する前、患者は一般的にグルコースに対する初期インスリン分泌応答を失い、比較的多量のプロインスリンを分泌する可能性がある。確定された糖尿病では、絶食時の血漿インスリンレベルはＩＩ型糖尿病患者において正常であるか、またはむしろ増大している可能性があるが、グルコースに刺激されたインスリン分泌は明らかに減少する。減少したインスリンレベルは典型的に、インスリンを介在するグルコース取り込みを低下させ、また、肝臓のグルコース生成を抑制できない。
【０００４】
グルコースホメオスタシスは、肝臓によるグルコース生成と、脂肪および筋肉のごときインスリン依存性組織ならびに脳および腎臓のごときインスリン非依存性組織によるグルコース利用との間の均衡に依存する。ＩＩ型糖尿病では、組織中のインスリン耐性に起因して、脂肪および筋肉へのグルコースの移入が減少し、かつ肝臓でのグルコース生成が増大する。
【０００５】
チロシンキナーゼ受容体（ＲＴＫ）は細胞表面受容体の一の類である。ＲＴＫに対するリガンドは、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）およびインスリンを含むペプチド／蛋白質ホルモンを含む。ＲＴＫへのリガンドの結合は、受容体に固有の蛋白質−チロシンキナーゼ活性を刺激すると考えられており、それは続いて、細胞生理および遺伝子発現パターンにおける変化に至るシグナル伝達カスケードを刺激し得る。ＲＴＫシグナル伝達経路は、細胞増殖および分化の調節、細胞生存の促進ならびに細胞代謝の調節を含む広範囲の機能を有する。
【０００６】
Ｒａｓは、ＲＴＫの活性化により誘発される経路における主要なシグナル伝達分子と同様の様式で作用するＧＴＰ−結合スイッチ蛋白質である。一般的に、哺乳類細胞のＲａｓ−結合ＲＴＫは、活性化されたＲａｓがＭＡＰキナーゼ（分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ）の活性化で完結するキナーゼカスケードを誘導する、高度に保存されたシグナル伝達経路を利用するようである。細胞核内に移動し得るこのセリン／トレオニンキナーゼは、細胞周期および分化に特異的な重要な蛋白質と考えられているものの発現を調節する転写因子を含む、多数の異なる蛋白質をリン酸化する。
【０００７】
マウスＭＮＫ１およびＭＮＫ２遺伝子産物（「ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ」または「ＭＡＰキナーゼシグナル統合キナーゼ」１および２）は、７２％の配列同一性を共有するシングルドメインのセリン／トレオニンキナーゼである（Ｗａｓｋｉｅｗｉｃｚ  Ａ．Ｊ．ら（１９９７）ＥＭＢＯ  Ｊ．１６：１９０９−１９２０；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｙ１１０９１およびＹ１１０９２）。ヒトＭＮＫ１も記載されている（Ｆｕｋｕｎａｇａ，Ｒ．ら（１９９９）ＥＭＢＯ  Ｊ．１６：１９２１−１９３３；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＢ０００４０９）。これら３個の蛋白質は全て、一つには、ＭＡＰキナーゼに強固に結合するそれらの能力により同定された。ＭＮＫ１および２の両方は、細胞外シグナル調節キナーゼＥＲＫ１およびＥＲＫ２に結合し、ＭＮＫ１はストレス−活性化キナーゼ、ｐ３８にも結合する。真核生物開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）は、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２の生理的基質の一つとして同定された（Ｓｃｈｅｐｅｒ，Ｇ．Ｃ．ら（２００１）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２１：７４３−７５４）。
【０００８】
Ｈａｒｒｉｓらの知見（Ｂｌｏｏｄ（２００４），ｖｏｌ．１０４：５，ｐｐ１３１４−１３２３）によれば、ｅＩＦ４Ｅのごとき幾つかのｅＩＦは、成長促進（例えば、サイクリンＤ）および転移関連ｍＲＮＡ（例えば、血管内皮成長因子）の発現を選択的に高め、これは、ｅｉＦの調節を介する翻訳制御が腫瘍成長制御に関与する可能性があることを示唆している。
【０００９】
エストロゲン受容体のリガンド結合ドメイン（ＥＲβ）とＭＮＫ２蛋白質が相互作用する酵母２‐ハイブリッドスクリーンにより、ヒトｍｎｋ２遺伝子が同定および特徴付けられた（Ｓｌｅｎｔｚ−Ｋｅｓｌｅｒ，Ｋ．ら（２０００）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６９：６３−７１）。ヒトｍｎｋ２遺伝子はｍｎｋ２ａ（ｍｎｋ２ａおよびＭＮＫ２ａのヌクレオチドおよびアミノ酸配列はそれぞれ配列番号１および２と指定される；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＦ２３７７７５）およびｍｎｋ２ｂ（ｍｎｋ２ｂおよびＭＮＫ２ｂのヌクレオチドおよびアミノ酸配列はそれぞれ配列番号３および４と指定される；ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＦ２３７７７６）と指定される２つのＣ末端スプライスバリアントを有することが示された。２つのアイソフォームは、コーディング配列の最初の３８５アミノ酸にわたって同一であり、ｍｎｋ２ａについてさらに８０残基およびｍｎｋ２ｂについてさらに２９残基をコードする最後のエクソンのみが異なることが示された。ＭＮＫ２相互作用はＥＲＩとは対照的にエストロゲン受容体（ＥＲ）に選択的であり、該相互作用はＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ１とは対照的にＭＮＫ２ｂに特異的であることがさらに示された。
【００１０】
ＷＯ０２／１０３３６１は、ＭＮＫ２がインスリン−シグナル伝達経路に関与することを開示しており、かつグルコース取り込みの調節因子の同定方法を取り上げている。
【００１１】
ＷＯ０３／０３７３６２は、ＭＮＫキナーゼ、特にＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａおよびＭＮＫ２ｂ）が体重および熱発生の調節に関与しており、それ故に、肥満のごとき代謝性疾患、ならびに摂食障害、悪液質、糖尿病、高血圧、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、脂質異常症、変形性関節炎、胆石および睡眠時無呼吸のごとき関連障害、ならびに糖尿病、神経変性障害および癌、例えば、生殖器官の癌のごときＲＯＳ防御に関連する障害に関連する可能性があることを示唆している。
【００１２】
ＷＯ２００５／００３７８５によれば、ＭＮＫキナーゼは抗炎症療法のための有望な標的であると考えられる。
【００１３】
例えば、Ｂｕｘａｄｅら（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００５）；ｖｏｌ．２３：１７７−１８９）も参照のこと。該文献によれば、異種核リボヌクレオ蛋白質Ａ１、ｈｎＲＮＰ  Ａ１はＭＮＫ１についての別の基質であることが示されている。ｈｎＲＮＰ  Ａ１はＴＮＦαの合成に関与する。
【００１４】
Ｗｏｒｃｈら（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００４）；２３：９１６２−９１７２）により、ＭＮＫ１蛋白質は、細胞株において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）転座産物、ＰＭＬ−ＲＡＲα、ＰＬＺＦ−ＲＡＲαおよびＡＭＬ１−ＥＴＯにより、ＭＮＫ１蛋白質の安定化によって、誘導されることも示された。ＭＮＫ１の阻害は造血細胞分化を高める。ＡＭＬ患者において、９９のうち２５の骨髄試料が細胞質内局在を伴ってＭＮＫ１発現を示し、これらの患者において、ＭＮＫ１発現は癌遺伝子、ｃ−Ｍｙｃ、蛋白質発現に関連した。
【００１５】
ＲＴＫシグナル伝達のきめ細かい調節を成し遂げるために、細胞は、異なるレベルでＲＴＫ経路を妨害する多数の負のフィードバック機序を利用する。かかる機序の一つは、幾つかのＲＴＫの保存アンタゴニスト、スプラウティ（Ｓｐｒｏｕｔｙ）（Ｓｐｒｙ）を含む。最近になって、ＤａＳｉｌｖａら（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００６）；ｖｏｌ  ２６：１８９８−１９０７）により、ＭＮＫ１はヒトＳｐｒｙ２をリン酸化することが同定された。ＲＴＫシグナル伝達の脱制御は、発達障害の確立および多数の型の癌の進行に関係があるとされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第０２／１０３３６１号
【特許文献２】国際公開第０３／０３７３６２号
【特許文献３】国際公開第２００５／００３７８５号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｐ．Ｒ．ら（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３３：４７１−４９０
【非特許文献２】Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．＆Ｄｏｗｎｅｓ，Ｃ．Ｐ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １４３６：１５１−１６４
【非特許文献３】Ｗａｓｋｉｅｗｉｃｚ  Ａ．Ｊ．ら（１９９７）ＥＭＢＯ  Ｊ．１６：１９０９−１９２０
【非特許文献４】Ｓｃｈｅｐｅｒ，Ｇ．Ｃ．ら（２００１）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２１：７４３−７５４
【非特許文献５】Ｈａｒｒｉｓら、Ｂｌｏｏｄ（２００４），ｖｏｌ．１０４：５，ｐｐ１３１４−１３２３
【非特許文献６】Ｓｌｅｎｔｚ−Ｋｅｓｌｅｒ，Ｋ．ら（２０００）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６９：６３−７１
【非特許文献７】Ｂｕｘａｄｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００５）；ｖｏｌ．２３：１７７−１８９
【非特許文献８】Ｗｏｒｃｈら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００４）；２３：９１６２−９１７２
【非特許文献９】ＤａＳｉｌｖａら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００６）；ｖｏｌ  ２６：１８９８−１９０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は一般的に、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼＭＮＫ２ａ、ＭＮＫ２ｂおよびＭＮＫ１（例えば、ＭＮＫ２ａおよびＭＮＫ２ｂ）の阻害剤として作用し得るある種のピラジンおよびピリジン化合物、ならびに関連する医薬組成物および方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
一の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2009541268.tif 000003
Ｉ
［式中
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹおよびＺは各々ＮまたはＣＨから選択され；Ｙおよび／またはＺがＣＨである場合、ＣＨ部分の水素はＲ２、Ｒ３またはＲ４のいずれか１つにより置換され得；
Ａは一の結合、−ＮＨ−または−Ｎ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１はＨまたはＮＨ２であり；
Ａｒはベンゾフラニル、インドリル、ヒドロキシフェニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、アミノカルボニルフェニルまたはアザインドリルであり、その各々は置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７およびアリールスルホニルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ２およびＲ３は各々独立してＡに対してオルトまたはメタ位にあり；ならびに各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ４はＡに対してパラまたはメタ位にあり、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはアリール−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ３−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは置換されていないか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−もしくはアリール−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、該Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−は環のＮ原子に結合しており；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と一緒になって４〜７員ヘテロシクリルを形成し、該４〜７員ヘテロシクリルはＮ、ＳおよびＯから選択される第２のヘテロ原子の環員を所望により含み（これらの実施態様において、ヘテロシクリルの環員の２つはヘテロ原子であり：２つのヘテロ原子の１つはＲ５およびＲ６に結合している窒素原子であり、他の１つはＮ、ＳまたはＯのいずれかである）、ならびに該４〜７員ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、オキソ、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−およびヘテロアリール−カルボニルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換されており；または該４〜７員ヘテロシクリル上の２個のジェミナルな置換基は一緒になって第２の５〜６員ヘテロシクリルを形成して、１つのスピロラジカルを与え、該スピロラジカルは所望により置換されていてもよく；ならびに
Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ただし：
Ｒ１がＮＨ２の場合、Ａは一の結合であり；ならびに
Ａが−ＮＨ−または−Ｎ−Ｃ１−６−アルキルの場合、Ｒ１はＨである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグ形態に関する。
【００２０】
一の実施態様において、本発明は一般式（ＩＩ）：
【化２】
2009541268.tif 000004
ＩＩ
［式中
ＸはＮまたはＣＨであり（またはＸは本明細書に記載の任意の置換基で置換された一の炭素原子であり得る）；
Ａは一の結合、−ＮＨ−であり；
Ｒ１はＨまたはＮＨ２であり；
Ａｒはベンゾフラニル、インドリル、ヒドロキシフェニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリルであり、その各々は置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ２およびＲ３は各々独立してＡに対してオルトまたはメタ位にあり；ならびに各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４はＡに対してパラまたはメタ位にあり、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはアリール−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ３−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは置換されていないか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−もしくはアリール−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、該Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−は環のＮ原子に結合しており；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と一緒になって４〜７員ヘテロシクリルを形成し、該４〜７員ヘテロシクリルはＮ、ＳおよびＯから選択される第２のヘテロ原子の環員を所望により含み（これらの実施態様において、ヘテロシクリルの環員の２つはヘテロ原子であり：２つのヘテロ原子の１つはＲ５およびＲ６に結合した窒素原子であり、および他の１つはＮまたはＯのいずれかである）、ならびに該４〜７員ヘテロシクリルはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−およびヘテロアリール−カルボニルおよびＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−から独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換されており；
ただし：
Ｒ１がＮＨ２の場合、Ａは一の結合であり；ならびに
Ａが−ＮＨ−の場合、Ｒ１はＨである］
の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグ形態に関する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物を用いてＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼＭＮＫ２ａ、ＭＮＫ２ｂおよびＭＮＫ１（例えば、ＭＮＫ２ａおよび／またはＭＮＫ２ｂ）を阻害することに関する。幾つかの実施態様において、方法は、例えば、試料中の１つまたは複数のＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼＭＮＫ２ａ、ＭＮＫ２ｂまたはＭＮＫ１を本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物と接触させることを含み得る。他の実施態様において、方法は、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を対象（例えば、その必要のある対象、例えば、哺乳類；例えば、ヒト；例えば、本明細書に記載の１つまたは複数の疾患または障害を有するか、有するものとして同定されたか、有する危険性があるか、または有する危険性があるものとして同定されたヒト）へ投与することを含み得る。
【００２２】
幾つかの実施態様において、上記式の化合物は、下記するような慣用的なＭＮＫ２ａインビトロＨＴＲＦアッセイにて試験される場合に、約１ナノモル（ｎＭ）ないし約３マイクロモル（μＭ）またはより低い濃度のＩＣ５０に対応するＭＮＫ２阻害活性を示し得る。
【００２３】
幾つかの実施態様において、上記式の化合物は、約１ｎＭないし約３μＭ（例えば、約１ｎＭないし約２μＭ、約１ｎＭないし約１μＭ、約１ｎＭないし約５００ｎＭ、約１ｎＭないし約１００ｎＭ、約１ｎＭないし約２５ｎＭ、約１ｎＭないし約１０ｎＭ）のＩＣ５０に対応するＭＮＫ２阻害活性を示し得る。
【発明の効果】
【００２４】
理論に拘束されたくはないが、本明細書に記載の化合物は、例えば、２型糖尿病の処置または予防のために、および／または抗炎症剤として、および／またはエネルギーホメオスタシスに関連する障害の処置、体重および熱発生の調節、ならびに代謝性疾患および関連障害、ならびにＲＯＳ防御、神経変性障害および癌に関連する障害のために用いられ得ると考えられる。
【００２５】
さらなる一の態様において、本発明は、ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２キナーゼの望ましくない活性に関連する疾患、障害または状態（例えば、肥満、摂食障害、悪液質、糖尿病、高血圧、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、脂質異常症、高脂血症、高血糖，変形性関節炎、胆石、睡眠時無呼吸、神経変性障害、癌、炎症状態および２型糖尿病）の処置または予防（例えば、処置）方法に関する。該方法は、対象（例えば、その必要のある対象、例えば、哺乳類；例えば、ヒト；例えば、本明細書に記載の１つまたは複数の疾患または障害を有するか、有するものとして同定されたか、有する危険性があるか、または有する危険性があるものとして同定されたヒト）へ式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む。
【００２６】
一の態様において、本発明は、２型糖尿病の処置または予防（例えば、処置）方法であって、対象（例えば、本明細書に記載のごとき処置を必要とする対象）へ式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法に関する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、炎症状態の処置または予防（例えば、処置）方法であって、対象（例えば、本明細書に記載のごとき処置を必要とする対象）へ式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法に関する。
【００２８】
さらなる一の態様において、本発明は、癌の処置または予防（例えば、処置）方法であって、対象（例えば、本明細書に記載のごとき処置を必要とする対象）へ式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法に関する。
【００２９】
一の態様において、本発明は、肥満の処置または予防（例えば、処置）方法であって、対象（例えば、本明細書に記載のごとき処置を必要とする対象）へ式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法に関する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、対象において体重を減少させるための方法であって、対象（例えば、本明細書に記載のごとき処置を必要とする対象）へ式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法に関する。
【００３１】
幾つかの実施態様において、対象は、その必要のある対象（例えば、本明細書に記載のごとき処置を必要とするものとして同定された対象）であり得る。。かかる処置を必要とする対象の同定は、対象または医療の専門家の判断であり得、ならびに主観的（例えば、オピニオン）または客観的（例えば、試験または診断法により測定可能）なものであり得る。幾つかの実施態様において、対象は哺乳類であり得る。ある実施態様において、対象はヒトである。
【００３２】
さらなる一の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の使用（例えば、医薬として）、または本明細書に記載のごときＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２キナーゼの望ましくない活性に関連した疾患、障害または状態を処置または予防（例えば、処置）するための式Ｉの化合物を含む医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３３】
一の態様において、本発明は、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物（その医薬上許容される塩を含む）（例えば、本明細書に記載の特定化合物を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）（またはその下位式）で示される化合物）；または本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物（その医薬上許容される塩を含む）（例えば、本明細書に記載の特定化合物を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）（またはその下位式）で示される化合物）を含む組成物もしくは製剤（例えば、医薬組成物もしくは製剤）に関する。幾つかの実施態様において、組成物または製剤はさらに医薬上許容されるアジュバント、担体または希釈剤を含み得る。任意のかかる化合物は本明細書に記載の方法において用いられ得る。
【００３４】
幾つかの実施態様において、式Ｉの化合物は式ＩＩＩ
【化３】
2009541268.tif 000005
ＩＩＩ
［式中、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書の任意の箇所で定義され得る。ただし、Ｒ１がＮＨ２の場合、Ａは一の結合であり；およびＡが−ＮＨ−または−Ｎ−Ｃ１−６−アルキルである場合、Ｒ１はＨである］
のピラジン誘導体またはその医薬上許容される塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグ形態であり得る。
【００３５】
幾つかの実施態様において、式Ｉの化合物は式ＩＶ
【化４】
2009541268.tif 000006
ＩＶ
［式中、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書の任意の箇所で定義され得る。ただし、Ｒ１がＮＨ２の場合、Ａは一の結合であり；およびＡが−ＮＨ−または−Ｎ−Ｃ１−６−アルキルの場合、Ｒ１はＨである］
のピリジン誘導体またはその医薬上許容される塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグ形態であり得る。
【００３６】
本発明の１つまたは複数の実施態様の詳細を以下の説明に示す。本発明の他の特徴および利点は明細書および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
発明の詳細な説明
本発明は一般的に、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼＭＮＫ２ａ、ＭＮＫ２ｂおよびＭＮＫ１（例えば、ＭＮＫ２ａおよびＭＮＫ２ｂ）の阻害剤として作用し得るある種のピラジンおよびピリジン化合物ならびに関連する医薬組成物および方法に関する。
【００３８】
幾つかの実施態様において、ある種のピラジン誘導体はＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼＭＮＫ２ａおよびＭＮＫ２ｂを阻害する。驚くべきことに、ピラジン環の代わりにピリジン環を用いた場合、試験した化合物についての活性が保持されることも見出された。故に、本発明者らは、対応するピリジン誘導体も同様の活性を示すと確信している。本発明の化合物は一般的に上記した一般式Ｉにより示される。
【００３９】
さらに、驚くべきことに、本発明の化合物がＭＮＫ１活性も有することが本発明者らによって見出された。試験した化合物に基づくと、本発明の化合物のＭＮＫ１およびＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａとして試験した）活性は、同様の大きさ、例えば、一般的にＭＮＫ１：ＭＮＫ２の活性比が１：２０ないし２０：１の範囲内にあると考えられる。
【００４０】
ＷＯ２００５／００３７８５によれば、ＭＮＫ（ＭＮＫ１およびＭＮＫ２を含む）は、抗炎症療法のための有望な標的であると考えられている。理論に拘束されたくはないが、本発明の化合物は上記したようにＭＮＫ２、さらにはＭＮＫ１の阻害において高い活性を有することが見出されたので、本発明の化合物は抗炎症療法において有用であると考えられる。
【００４１】
本発明の化合物は抗癌療法、例えば、ＡＭＬの処置においても有用であると考えられる。
【００４２】
一の実施態様において、本発明は下記一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2009541268.tif 000007
ＩＩＩ
により示されるピラジン誘導体に関する。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は下記一般式（ＩＶ）
【化６】
2009541268.tif 000008
ＩＶ
により示されるピリジン誘導体に関する。
【００４４】
一の実施態様において、本発明は下記一般式（Ｖ）
【化７】
2009541268.tif 000009
［Ｖ］
により示されるピラジン誘導体に関する。
【００４５】
一の実施態様において、本発明は下記一般式（ＶＩ）
【化８】
2009541268.tif 000010
ＶＩ
により示されるピリジン誘導体に関する。
【００４６】
定義
以下の定義は本明細書および添付の特許請求の範囲にわたって適用されるものとする。
【００４７】
別記されない限り、本明細書で用いられる「ＭＮＫ２」なる用語は集合的にＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼＭＮＫ２ａおよびＭＮＫ２ｂをいう。
【００４８】
本明細書中、「ＭＮＫ２関連障害」、「ＭＮＫ２の活性に関連した障害または状態」および「ＭＮＫ２の望ましくない活性に関連した障害」なる用語は、ＭＮＫ２が障害または徴候の過程または症状に関与する任意の障害または徴候を意味するために同義的に用いられる。故に、ＭＮＫ２関連障害は、例えば、２型糖尿病および炎症状態を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
同様に、「ＭＮＫ１関連障害」、「ＭＮＫ１の活性に関連した障害または状態」および「ＭＮＫ１の望ましくない活性に関連した障害」なる用語は、ＭＮＫ１が障害または徴候の過程または症状に関与する任意の障害または徴候を意味するために同義的に用いられる。故に、ＭＮＫ１関連障害は、例えば、炎症状態および２型糖尿病を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
別に記載または示されない限り、「Ｃ１−６−アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基をいう。「Ｃ１−６−アルキル」の範囲内には、その全てのサブグループ、例えば、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−アルキル、Ｃ４−５−アルキル等が熟慮される。該低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖および分岐鎖ペンチルおよびヘキシルを含む。「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、１つまたは複数のハロゲン原子により置換されたＣ１−６−アルキル基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」および「Ｃ１−６アルキルアミノ」のごとき派生表現は、オキシ基、チオ基またはアミノ基がそれぞれＣ１−６アルキル基を該置換基が置換されている結合部に架橋している位置に従って熟慮されるべきである。「Ｃ１−６−アルコキシ」の範囲内には、その全てのサブグループ、例えば、Ｃ１−５−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ２−６−アルコキシ、Ｃ２−５−アルコキシ、Ｃ２−４−アルコキシ、Ｃ２−３−アルコキシ、Ｃ３−６−アルコキシ、Ｃ４−５−アルコキシ等が熟慮される。該「Ｃ１−６アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシならびに直鎖および分岐鎖ペントキシおよびヘキソキシを含む。「Ｃ１−６アルキルアミノ」のサブグループも適宜熟慮されるべきである。
【００５１】
別に記載または示されない限り、「シクロアルキル」なる用語は、所望によりＣ１−３アルキルによりさらに置換されていてもよい、３〜７個の炭素原子の環サイズを有する環状アルキル基をいう。「Ｃ３−７−シクロアルキル」の範囲内には、その全てのサブグループ、例えば、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ３−４−シクロアルキル、Ｃ４−７−シクロアルキル等が熟慮される。該シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００５２】
「アシル」なる用語は、直鎖、分岐、環状または芳香族であってもよいＡｒ上の任意の置換基を特定するために用いられ、１〜６個の炭素原子および１つのカルボニル基を有する炭化水素をいう。「Ｃ１−６−アシル」の範囲内には、その全てのサブグループ、例えば、Ｃ１−５−アシル、Ｃ１−４−アシル、Ｃ１−３−アシル、Ｃ１−２−アシル、Ｃ２−６−アシル、Ｃ２−５−アシル、Ｃ２−４−アシル、Ｃ２−３−アシル、Ｃ３−６−アシル、Ｃ４−５−アシル等が熟慮される。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ベンゾイル、好ましくは、ベンゾイルを含む。
【００５３】
別に記載または示されない限り、直鎖、分岐または環状であってもよい「Ｃ１−６アルキルスルホニル」なる用語は、１〜６個の炭素原子および１つのスルホニル基を有する炭化水素をいう。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の範囲内には、その全てのサブグループ、例えば、Ｃ１−５アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルキルスルホニル、Ｃ２−５アルキルスルホニル、Ｃ２−４アルキルスルホニル、Ｃ２−３アルキルスルホニル、Ｃ３−６アルキルスルホニル、Ｃ４−５アルキルスルホニル等が熟慮される。例となるアルキルスルホニル基は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニルを含む。
【００５４】
別に記載または示されない限り、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものとする。
【００５５】
別に記載または示されない限り、「アリール」なる用語は、フェニル、ペンタレニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ナフチルおよびフルオレニルから選択される炭化水素環系、またはそれらの脱水素誘導体をいう。アリール環は所望によりＣ１−６−アルキルで置換されていてもよい。置換されたアリール基の例はベンジルおよび２−メチルフェニルである。「アリールオキシ」および「アリールカルボニル」のごとき派生表現は、オキシ基またはカルボニル基がそれぞれアリール基を該置換基が置換されている結合部に架橋している位置に従って熟慮されるべきである。アリールオキシ基の例はフェノキシおよびナフトキシであり、アリールカルボニルの例はベンゾイルである。
【００５６】
「ヘテロアリール」なる用語は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、アザインドリル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、インダゾリル、クロマニル、プリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびベンゾトリアゾリル基からなる群より選択される炭化水素環系をいう。
【００５７】
「ヘテロアリールオキシ」および「ヘテロアリールカルボニル」のごとき派生表現は、オキシ基またはカルボニル基がそれぞれヘテロアリール基を該置換基が置換されている結合部に架橋している位置に従って熟慮されるべきである。例となるヘテロアリールカルボニル基はフロイルおよびイソニコチノイルを含む。
【００５８】
別記されない限り、「ヘテロシクリル」なる用語は、環の部分として少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｓ、ＮまたはＯ）を有する４〜８個の環員を含む炭化水素環系をいう。それは、飽和、部分的不飽和および不飽和の非芳香族複素環を含む。適当な複素環基はアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、アゼピニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ペルヒドロジアゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニルおよびジオキサニル基を含む。ヘテロシクリル上の２つのジェミナルな置換基は一緒になって、第２の５−ないし６−員のヘテロシクリル環を形成して、１つのスピロラジカルを与える。例となるかかるスピロラジカルは２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルである。
【００５９】
「カップリング剤」なる用語は、アミド化またはエステル化のごときカップリング反応を触媒できる物質をいう。カップリング剤の例は、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよびトリフェニルホスフィンを含むが、これらに限定されない。カップリング剤の別の例は、１−［３−（ジメチルアミノプロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、これはヒドロキシベンゾトリアゾールおよび塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で用いられる。
【００６０】
「還元剤」なる用語は、別の物質を還元できる物質をいい、それ自身は酸化される。還元剤の例は、水素、ナトリウム、カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
「医薬上許容される」とは、一般的に安全、非毒性であり、かつ生物学的にもそれ以外でも有害ではない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、獣医用途およびヒトでの医薬用途のために有用であることを含む。
【００６２】
本明細書で用いられる「処置」は、指定した障害もしくは状態の予防、または障害が確定された場合にはその改善もしくは解消を含む。
【００６３】
「哺乳類」なる用語は、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギおよびウマ、サル、イヌ、ネコ、および好ましくはヒトを含む生物を含む。
【００６４】
「有効量」は、処置した対象に治療効果を与える（例えば、疾患、障害またはその状態もしくは徴候を処置、制御、改善、予防するか、それらの発症の開始を遅延させるか、またはそれらの発症の危険性を軽減する）化合物の量をいう。治療効果は客観的（すなわち、ある種の試験またはマーカーで測定可能なもの）または主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示すか、または効果を感じる）であってもよい。
【００６５】
「プロドラッグ形態」なる用語は、薬理学的に許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドを意味し、該誘導体は体内で生体内変化されて、活性薬剤を形成する。Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍｃ−Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５を参照のこと。
【００６６】
上記した用語の２つが共に用いられる場合は、後者が前者の基により置換されることが意図される。例えば、ハロ−Ｃ１−６−アルキルは、１つまたは複数のハロゲン原子により置換されたＣ１−６−アルキル基を意味する。
【００６７】
ハロ−Ｃ１−３アルキル基のごときハロ−Ｃ１−６−アルキル基の場合には、ハロの好ましい意味はフルオロである。
【００６８】
上記式（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の一の好ましい群において、
Ｘは各式について上記定義の通りであり；
Ｙ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）について定義の通りであり；
Ａは一の結合または−ＮＨ−であり、
ただし、Ｒ１がＮＨ２の場合、Ａは一の結合であり；およびＡが−ＮＨ−の場合、Ｒ１はＨである。
【００６９】
上記式（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の一の好ましい群において、
Ｘは各式について上記定義の通りであり；
ＹおよびＺは式（Ｉ）について定義の通りであり；
Ａは一の結合または−ＮＨ−であり、
Ａｒはベンゾフラニル、インドリル、ヒドロキシフェニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、アミノカルボニルフェニルまたはアザインドリルであり、その各々は置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびアリールスルホニルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ４は式（Ｉ）について定義の通りであり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立してＡに対してオルトまたはメタ位にあり、および各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはアリール−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ−Ｃ１−３アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−５アルキル、ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル）アミノ−Ｃ１−５アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−５アルキル、ジヒドロキシプロピル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは置換されていないか、またはＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＣ（Ｏ）−もしくはアリール−Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１〜２個、好ましくは、１個の置換基で置換されており、該Ｃ１−５アルキル−ＯＣ（Ｏ）−は環のＮ原子に結合しており、より好ましくは、Ｒ６はジ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、好ましくは、ＯおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５または６員であり、ここで、該ヘテロシクリルは置換されていないか、またはＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＣ（Ｏ）−もしくはアリール−Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１〜２個、好ましくは、１個の置換基、好ましくは、Ｃ１−３アルキルで置換されており、該Ｃ１−５アルキル−ＯＣ（Ｏ）−は環のＮ原子に結合しており；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と一緒になって４〜７員ヘテロシクリルを形成し、該４〜７員ヘテロシクリルはＮおよびＯから選択される第２のヘテロ原子を所望により含んでおり（これらの実施態様において、ヘテロシクリルの環員の２つはヘテロ原子であり：２つのヘテロ原子の１つはＲ５およびＲ６に結合した窒素原子であり、ならびに他の１つはＮまたはＯのいずれかである）、ならびに該４〜７員ヘテロシクリルは置換されていないか、またはＣ１−３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ、アミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヘテロシクリルメチルもしくはヘテロアリール−カルボニルから独立して選択される１〜２個、好ましくは、１個の置換基で置換されており；または該４〜７−員ヘテロシクリル、好ましくは、５−員ヘテロシクリル上のジェミナルな２個の置換基は一緒になって第２の５−〜６−員のヘテロシクリルを形成して、１つのスピロラジカルを与え、ただし：
Ｒ１がＮＨ２の場合、Ａは一の結合であり；ならびに
Ａが−ＮＨ−の場合、Ｒ１はＨである。
【００７０】
化合物の一の好ましい群において、ＹおよびＺの１つはＮである。
【００７１】
化合物の別の好ましい群において、ＹおよびＺは共にＣＨである。
【００７２】
本発明の化合物において、Ｒ２およびＲ３が共にＨ以外である場合、Ｒ２およびＲ３が共にＡのオルト位にないことが好ましい。
【００７３】
幾つかの実施態様において、Ｒ２およびＲ３が共にＨ以外である場合、Ｒ２およびＲ３は共にＡに対してオルト位にない。例えば、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシであり得；ならびにＲ２およびＲ３の両方は各々Ａに対してメタ位にあり得る。Ｒ２およびＲ３の両方がＡに対してメタ位にある場合、Ｒ４はＡに対してパラ位にある。
【００７４】
化合物の一の好ましい群において、Ｒ２はＡに対してオルト位にあり、Ｒ３はＡに対してメタ位にあり、ならびにＲ４はＡに対してパラまたはメタ位にあり；Ａｒがヘテロアリールである場合、Ｒ４は最も好ましくはＡに対してパラ位にある。すなわち、以下に示すように、上記式Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶのＲ２、Ｒ３およびＲ４置換基はそれぞれＡのオルト、メタおよびパラ位にある。
【化９】
2009541268.tif 000011
［式中、ＹおよびＺはＣＨまたはＮとして定義され得る］
【００７５】
化合物の別の好ましい群では、以下に示すように、上記式Ｉ、ＩＩ、ＶおよびＶＩのＲ２、Ｒ３およびＲ４置換基はそれぞれＡのオルト、メタおよびパラ位にある。
【化１０】
2009541268.tif 000012
【００７６】
本発明の化合物におけるＲ２およびＲ３置換基の特に好ましい例は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、より好ましくは、Ｈ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシおよびジメチルアミノカルボニルメトキシを含む。
【００７７】
化合物の一の好ましい群において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
【００７８】
Ｒ５の好ましい例はＨ、メチル、エチルおよびベンジルである。
【００７９】
化合物の一の好ましい群において、Ｒ６はジ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、アミノ−Ｃ１−３アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキルから選択され、ここで、該ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子、好ましくは、Ｎ原子である１個のヘテロ原子を含む、４−、５−または６−員、好ましくは、５員であり；ここで、該ヘテロシクリルは置換されていないか、またはＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルキル−ＯＣ（Ｏ）−もしくはアリール−Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１〜２個、好ましくは、１個の置換基、好ましくは、Ｃ１−３アルキルで置換されており、該Ｃ１−５アルキル−ＯＣ（Ｏ）−はヘテロシクリルの環のＮ原子に結合しており；またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と一緒になって、４−、５−、６−もしくは７−員ヘテロシクリルを形成し、６−員ヘテロシクリルの場合、該ヘテロシクリルは、好ましくは、ＮおよびＯから選択される第２のヘテロ原子、好ましくはＮを含み、該４−、５−、６−もしくは７−員ヘテロシクリルは置換されていないか、またはＣ１−３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ、アミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヘテロシクリルメチルもしくはヘテロアリール−カルボニルから独立して選択される１〜２個、好ましくは、１個の置換基で置換されており；または該４〜７員ヘテロシクリル上の２個のジェミナルな置換基は一緒になって第２の５〜６員ヘテロシクリルを形成して、１つのスピロラジカルを与える。
【００８０】
Ｒ６の例は、水素、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシペンチル、ジヒドロキシプロピル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル、ヒドロキシプロピルアミノエチル、［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジニルエチル、フリルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、ピペリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリジニルを含み、ここで、任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−もしくはアリール−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個、好ましくは、１個の置換基で置換されており、該Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−は環のＮ原子に結合しており、より好ましくは、メチル、Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−もしくはベンジル、特に、メチルであり、該Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−は環のＮ原子に結合している。
【００８１】
Ｒ６の特定例は、水素、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチル、３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、２−（４−モルホリニル）エチル、３−（４−モルホリニル）プロピル、Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、ピペリジン−３−イル、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン）−３−イルメチル、２−フリルメチル、ピリジン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、１，２−ジエチルピラゾリジン−４−イルアゼチジン−３−イルおよびＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルを含む。好ましくは、Ｒ６はＮ−メチル−ピロリジン−３−イル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン）−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチルまたは１−ベンジルピペリジン−４−イルである。
【００８２】
結合している窒素と一緒になってＲ５およびＲ６により形成される４〜７−員ヘテロシクリルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびペルヒドロジアゼピニルを含み、これらは、置換されていなくてもよく、または１もしくは２箇所、好ましくは１箇所を、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール−カルボニルおよびＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で、好ましくは、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ、アミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、例えば、Ｃ４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリール−カルボニル、例えば、フラニル−カルボニルで独立して置換されていてもよく；または、該４〜７−員ヘテロシクリル、好ましくは、５−員ヘテロシクリル上の２個のジェミナルな置換基は一緒になって、第２の５−〜６−員ヘテロシクリルを形成して、１つのスピロラジカルを与える。
【００８３】
結合している窒素と一緒になってＲ５およびＲ６により形成される４〜７−員ヘテロシクリルの特定例は、３−アミノアゼチジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエトキシ）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル、４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル、４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル、３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−１−イル、２−メトキシエチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルおよび２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルを含む。
【００８４】
上記式（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の一の好ましい群において、
Ｘは各式について上記定義の通りであり；
Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）について定義の通りであり；
Ａｒはベンゾフラニル、インドリル、ヒドロキシフェニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、アミノカルボニルフェニルもしくはアザインドリルであり、ここで、ベンゾフラニル、インドリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリルおよびアザインドリルは置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびアリールスルホニルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００８５】
上記式Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶの特に好ましい化合物は、Ａｒがヒドロキシフェニル、メトキシヒドロキシフェニル、フルオロヒドロキシフェニル、（ベンゾイル）ヒドロキシフェニル、ベンゾフラニル、アミノカルボニルフェニルまたはインドリル、より好ましくは、ベンゾフラニルまたはインドリル、および最も好ましくは、インドリルである化合物である。ベンゾフラニルまたはインドリルは、好ましくは、２−ベンゾフラニルおよび２−もしくは５−インドリルであり、より好ましくは、２−ベンゾフラニルおよび２−インドリルである。
【００８６】
上記式ＩＩ、ＶおよびＶＩの特に好ましい化合物は、Ａｒがヒドロキシフェニル、ベンゾフラニル、アミノカルボニルフェニルまたはインドリルであり、より好ましくは、ベンゾフラニルまたはインドリルであり、および最も好ましくは、インドリルである化合物である。ベンゾフラニルまたはインドリルは、好ましくは、２−ベンゾフラニルおよび２−もしくは５−インドリルであり、より好ましくは、２−ベンゾフラニルおよび２−インドリルである。
【００８７】
さらに、上記式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの特に好ましい化合物は、Ａｒがアザインドリル、より好ましくは、５−または６−アザインドール−２−イルである化合物である。
【００８８】
Ａｒがベンゾフラニル、インドリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、アミノカルボニルフェニルまたはアザインドリルである化合物の一の好ましい群において、Ａｒは置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ベンゾイル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびフェニルスルホニルで；好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で；およびより好ましくは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されている。
【００８９】
上記式（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の一の好ましい群において、
Ｘは各式について上記定義の通りであり；
ＹおよびＺの１つはＮであり、すなわち、ピリジン環を与え；
Ａは−ＮＨ−であり；ならびに
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）について定義の通りである。
【００９０】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所定の化学式または名称は、存在する全ての立体および光学異性体およびそのラセミ体を包含するものとする。全ての可能なジアステレオマー形態（純粋なエナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、および２つのエナンチオマーの不均一な混合物）は本発明の範囲内である。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物はそのまま用いられてもよく、または適切な場合には、その薬理学的に許容される塩（酸または塩基付加塩）として用いられてもよい。上記した薬理学的に許容される付加塩は、化合物が形成することができる治療活性のある非毒性の酸および塩基付加塩形態を含むことが意味される。塩基性を有する化合物は、該塩基形態を適切な酸で処理することにより、それらの医薬上許容される酸付加塩に変換され得る。例となる酸は、無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸等を含む。例となる塩基付加塩形態は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびにアンモニア、アルキルアミン、ベンザチンのごとき医薬上許容されるアミン、ならびにアルギニンおよびリジンのごときアミノ酸との塩である。本明細書で用いられる付加塩なる用語は、化合物およびその塩が形成することのできる溶媒和物、例えば、水和物、アルコラート等も含む。
【００９２】
本明細書に記載される化合物は、ＭＮＫ１、ＭＮＫ２ａおよび／またはＭＮＫ２ｂの活性に関連する任意の障害または状態、例えば、代謝性疾患、例えば、肥満、ならびに関連障害、例えば、摂食障害、悪液質、糖尿病、高血圧、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、脂質異常症、高脂血症、高血糖、変形性関節炎、胆石および睡眠時無呼吸、ならびにＲＯＳ防御に関連する障害、例えば、糖尿病、神経変性障害および癌、例えば、生殖器官の癌、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および炎症状態の処置または予防において用いられ得る。それは、インスリン−シグナル伝達経路に関連する障害の処置または予防において用いられてもよい。かかる障害の例は２型糖尿病である。好ましくは、化合物は、２型糖尿病、癌、炎症状態および肥満、より好ましくは、２型糖尿病、炎症状態および肥満の処置または予防において用いられる。
【００９３】
本発明の別の態様は、上記状態または障害のいずれか、特に、２型糖尿病の処置または予防方法であって、かかる処置を必要とする対象（例えば、哺乳類、ヒトまたは動物）へ上記化合物を有効量投与することを含む方法である。
【００９４】
本発明のさらなる一の態様は、インスリン−シグナル伝達経路に関連する障害の処置または予防方法であって、かかる処置を必要とする対象（例えば、哺乳類、ヒトまたは動物）へ上記化合物を有効量投与することを含む方法に関する。
【００９５】
本発明の別の態様は、抗炎症状態の処置または予防方法であって、かかる処置を必要とする対象（例えば、哺乳類、ヒトまたは動物）へ上記化合物を有効量投与することを含む方法に関する。炎症状態は、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、喘息、気管支炎、生理痛、腱炎、滑液包炎、結合組織損傷または障害、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、やけど、皮膚炎、胃腸状態、炎症性腸疾患、胃潰瘍、胃静脈瘤、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、癌、結腸直腸癌、単純ヘルペス感染、ＨＩＶ、肺水腫、腎臓結石、軽傷、創傷治癒、膣炎、カンジダ症、腰部脊椎関節炎（ｌｕｍｂａｒ  ｓｐｏｎｄｙｌａｎｈｒｏｓｉｓ）、腰部脊椎関節症、血管疾患、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血（ｐｌａｓｔｉｃ  ａｎｅｍｉａ）、ホジキン病、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、損傷後に生じる腫脹、心筋虚血、眼疾患、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、眼の羞明、眼組織に対する急性損傷、肺炎症、ウイルス感染、嚢胞性線維症、中枢神経系障害、皮質認知症およびアルツハイマー病を含み得る。
【００９６】
本発明のさらなる一の態様は、癌の処置または予防であって、かかる処置を必要とする対象（例えば、哺乳類、ヒトまたは動物）へ上記化合物を有効量投与することを含む方法に関する。「癌」は、細胞増殖性の疾患状態をいい、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ  ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌腫、移行細胞癌腫、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌腫）、胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ  ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頚部（子宮頚癌腫、前腫瘍性頚部ジストニア）、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌、粘液嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫］、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。故に、本明細書に記載される「癌性細胞」なる用語は、上で特定された状態のいずれか１つに罹患した細胞を含む。
【００９７】
本発明は、体重の減少方法（例えば、体重障害の処置）も特徴とする。該方法は、その必要のある対象へ式（Ｉ）の化合物を有効量投与することを含む。本明細書で用いられる「体重障害」なる用語は、エネルギー摂取とエネルギー消費との間の不均衡により惹起され、異常な（例えば、過剰な）体重をもたらす障害をいう。かかる体重障害は肥満を含む。
【００９８】
本明細書に記載の方法は、対象がＭＮＫ１またはＭＮＫ２−関連障害、例えば、２型糖尿病の処置を必要とすることを同定する工程も含み得る。
【００９９】
本発明のさらなる一の態様は、ＭＮＫ１またはＭＮＫ２活性の調節（例えば、ＭＮＫ２の拮抗）方法であって、その必要のある対象（例えば、哺乳類、ヒトまたは動物）へ上記の化合物または上記の化合物を含む組成物を有効量投与することを含む方法である。
【０１００】
本発明の別の態様は、代謝性疾患、例えば、肥満、ならびに関連障害、例えば、摂食障害、悪液質、糖尿病、高血圧、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、脂質異常症、高脂血症、高血糖、変形性関節炎、胆石および睡眠時無呼吸、ならびにＲＯＳ防御に関連する障害、例えば、糖尿病、神経変性障害および癌、例えば、生殖器官の癌、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および炎症状態、ならびに特に、２型糖尿病、癌、炎症状態および肥満を含む、ＭＮＫ１、ＭＮＫ２ａおよび／またはＭＮＫ２ｂの活性に関連する任意の障害または状態、例えば、上で特定された状態の処置または予防において用いるための医薬の製造における上記の化合物の使用である。
【０１０１】
従って、本発明の別の態様は、医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて活性成分として上記の化合物を含む医薬製剤である。活性成分が上記の化合物である医薬製剤は、上記状態のいずれかの処置または予防において用いられてもよい。通常、活性化合物の量は、調製物の０．１〜９５重量％であり、好ましくは、非経口用調製物中０．２〜２０重量％であり、および好ましくは、経口投与用調製物中１〜５０重量％である。
【０１０２】
臨床用途のために、本発明の化合物は、経口、直腸、非経口または他の投与様式のための医薬製剤に処方される。医薬製剤は、通常、活性物質またはその医薬上許容される塩を慣用的な医薬賦形剤と混合することにより調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、コロイド状二酸化ケイ素等である。かかる製剤は、他の薬理活性物質および慣用的な添加物、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、バッファー等も含んでもよい。
【０１０３】
製剤はさらに、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティング等のごとき周知の方法により調製され得る。製剤は、錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤、シロップ、懸濁液、坐剤または注射の投与形態で、慣用的な方法により調製されてもよい。液体製剤は、水または他の適当なビヒクル中に活性物質を溶解または懸濁させることにより調製されてもよい。錠剤および顆粒剤は、慣用的な様式でコーティングされてもよい。
【０１０４】
さらなる一の態様において、本発明は、本明細書で記載した式で示される１つまたは複数の任意の化合物を反応させることを含む、本明細書で記載した任意の式で示される化合物の製造方法であって、本明細書で記載した任意の過程を含む方法に関する。上記式（Ｉ）の化合物は、慣用的手法またはそれに類似する方法により調製されてもよい。
【０１０５】
上記した過程を実施して、遊離塩基の形態か、または酸付加塩として本発明の化合物を得てもよい。医薬上許容される酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用的手法に従って、適当な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、次いで、該溶液を酸で処理することにより得られてもよい。付加塩を形成する酸の例は上記している。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は１つまたは複数のキラル炭素原子を有してもよく、それ故、上記したように、それらは光学異性体の形態で、例えば、純粋なエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物（ラセミ体）として、またはジアステレオマーを含む混合物として得られてもよい。純粋なエナンチオマーを得るための光学異性体の混合物の分離は当該分野においてよく知られており、例えば、光学活性（キラル）酸を用いる塩の分別結晶により、またはキラルカラムでのクロマトグラフ分離により成し遂げられてもよい。
【０１０７】
本明細書で記載した合成経路において用いられる化学物質は、例えば、溶媒、試薬、触媒ならびに保護基および脱保護基試薬を含んでもよい。最終的に化合物の合成を可能とするために、上記した方法は、本明細書で具体的に記載した工程の前後いずれかに、適当な保護基を付加または除去する工程をさらに含んでもよい。加えて、代替的な配列または順序で様々な合成工程を実施して、所望の化合物を得てもよい。適切な化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基手法（保護および脱保護）は当該分野において知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ（１９９４）；ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ（１９９５）およびそれらの続版に記載されているものを含む。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物を調製するために必須の出発材料は知られているか、または周知の化合物の調製に類似した方法で調製されてもよい。特定化合物の用量レベルおよび投与頻度は、用いられる特定化合物の効力、該化合物の代謝安定性および作用時間、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与様式および投与時間、排せつ率、複合薬、処置されるべき状態の重篤度、ならびに患者が受けている療法を含む様々な因子に依存して変化し得る。１日用量は、例えば、体重１キロあたり約０．００１ｍｇないし約１００ｍｇの範囲であってもよく、例えば、各々、約０．０１ｍｇないし約２５ｍｇの用量で単回または複数回投与されてもよい。通常、かかる用量は経口投与されるが、非経口投与が選択されてもよい。
【０１０９】
ここで、本発明は、本発明の化合物およびそれらの調製方法に関する以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。実施例の化合物は、以下にさらに詳細に記載されるインビトロＭＮＫ２ａ  ＨＴＲＦアッセイに従ってＭＮＫ２ａ活性について試験される場合に、０．６μＭないし約１ｎＭのＩＣ５０に対応するＭＮＫ２阻害活性を示す。
【０１１０】
調製方法
以下の省略形が用いられる：
ＤＣＭはジクロロメタンを意味し；
ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し；
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味し；
Ｒ．Ｔ．（ｒｔ．）は室温を意味し；
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し；
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し；
ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを意味し；
ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し；
ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し；
ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し；
ＴＢＴＵはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロボラートを意味し；
ＡＣＮはアセトニトリルを意味する。
【０１１１】
以下の特定の実施例は単なる例示であって、残りの開示内容を限定するものとみなされるべきではない。さらなる詳述がなくとも、当業者は本明細書の記載に基づいて本発明を最大限に利用できるものと考えられる。本明細書で引用した全ての刊行物は出典明示によりその全てが本明細書に組み込まれる。
【０１１２】
一般的解説
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）および１３Ｃ  ＮＭＲを、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）製ＰＭＲ５００分光計にて各々５００．１ＭＨｚおよび１２５．１ＭＨｚで、ブルカー製アドバンス（Ａｄｖａｎｃｅ）ＤＰＸ４００分光計にて各々４００．１および１００．６ＭＨｚで、またはＪＥＯＬ製エクリプス（ｅｃｌｉｐｓｅ）２７０分光計にて２７０．０ＭＨｚおよび６７．５ＭＨｚで記録した。残留溶媒または内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて全スペクトルを記録した。アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）製ＭＳＤ質量分光計を用いて、エレクトロスプレー質量分光分析（ＭＳ）を得た。マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）製ＬＣＴデュアルプローブにて正確な質量測定を実施した。元素分析はバリオ（Ｖａｒｉｏ）Ｅｌ装置にて実施したか、またはウプサラにあるマイクロケミ（Ｍｉｋｒｏ  Ｋｅｍｉ）に送った。
【０１１３】
アルミニウムキャップおよびセプタを装着した０．５〜２ｍｌまたは２〜５ｍｌのスミスプロセス（Ｓｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ）製バイアルを用いて、パーソナルケミストリー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）製スミスクリエイター（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）またはシンセサイザー（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）にてマイクロ波反応を実施した。
【０１１４】
溶離液システム：水／０．１％のＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ，１ｍｌ／分，勾配時間３分を用いて、システムＡ：ＡＣＥ３（Ｃ８，５０×３．０ｍｍ）またはシステムＢ：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ（３３×３．０ｍｍ）を装備したアジレント１１００システムにて、分析用ＨＰＬＣを実施した。
【０１１５】
別記されない限り、溶離液システム：水／０．１の％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮを用いて、システムＡ：ＡＣＥ  ５  Ｃ８カラム（５０×２０ｍｍ），勾配時間５分，システムＢ：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ（１５０×３０ｍｍ），勾配時間８．５分，システムＣ：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ（５０×２０ｍｍ），勾配時間５分，またはシステムＤ：ＡＣＥ  ５  Ｃ８カラム（１５０×３０ｍｍ），勾配時間８．５分を装備したギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）システムにて、調製用ＨＰＬＣを実施した。システムＥ：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８，５μｍカラム（１９×５０ｍｍ），勾配時間５分，使用溶離液：水／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＮＨ３バッファー  ｐＨ１０／ＭｅＣＮ。ＡＣＤ６．０または１０．０を用いて自動的に化合物を命名した。
【０１１６】
一般的スキーム１：
【化１１】
2009541268.tif 000013
【０１１７】
中間体１
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン
【化１２】
2009541268.tif 000014
ＮＢＳ（１００ｇ，５６１．８ｍｍｏｌ）を２−アミノピラジン（２５ｇ，２６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍｌ）中攪拌溶液へ１時間かけて少しずつ加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン中２．５％のＭｅＯＨを用いて、粗生成物をシリカプラグに通して濾過した。
収量  ２５ｇ（３８％）ＨＰＬＣ  ９９％（システムＡ）．  ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ２５４．４．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ５．０４（ｓ，２  Ｈ）８．０３（ｓ，１  Ｈ）．
【０１１８】
中間体２
４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール
【化１３】
2009541268.tif 000015
２，６−ジクロロピラジン（１４９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１５２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）を管へ加えた。ステムブロックにて１００℃で１．５時間加熱した後、混合物を蒸発させ、残りを水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２×１５ｍｌ）との間で分割した。有機相を合わせ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（勾配  ＤＣＭ−ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９：１））により精製して、白色固体を得た。
５４％，  ＨＰＬＣ純度＝１００％，    ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（２７０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ６．８６−６．９７（ｍ，２  Ｈ）７．９４−８．０３（ｍ，２  Ｈ）８．６０（ｓ，１  Ｈ）９．１５（ｓ，１  Ｈ）１０．１４（ｓ，１  Ｈ）．
【０１１９】
中間体３
４−（２−アミノ−５−ブロモピラジン−３−イル）フェノール
【化１４】
2009541268.tif 000016
２０ｍｌの４：１のジオキサン／水中、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（４８６ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１３ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（テトラキス））（１１１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５０９ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を１時間１００℃に加熱した。反応物をジオキサンで希釈し、セライトに通して濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ヘプタン  ４：１：５）により精製して、３７０ｍｇ（７２％）を得た。ＨＰＬＣ純度＝９２％，    ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２０】
手法Ａ：アミド（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）、ＫＯＡｃ（４当量）およびビスピナコラートボラン（１．５当量）を２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、混合物を８０℃で１時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（０．５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（６当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）および４−（２−アミノ−５−ブロモピラジン−３−イル）フェノール（中間体３）（１．２当量）を加え、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。粗反応物を濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣシステムＤを用いて精製した。
【０１２１】
手法Ｂ：アミド（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）、ＫＯＡｃ（４当量）およびビスピナコラートボラン（１．５当量）を２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、混合物を８０℃で１時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（０．５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（６当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）および４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール（中間体２）（１．２当量）を加え、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。粗反応物を濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣシステムＤを用いて精製した。
【０１２２】
手法Ｃ：スルホンアミド（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）、ＫＯＡｃ（４当量）およびビスピナコラートボラン（１．５当量）を２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、混合物を８０℃で１時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（０．５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（６当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）および４−（２−アミノ−５−ブロモピラジン−３−イル）フェノール（中間体３）（１．２当量）を加え、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで、粗反応物を濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣシステムＤを用いて精製した。
【０１２３】
手法Ｄ：スルホンアミド（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）、ＫＯＡｃ（４当量）およびビスピナコラートボラン（１．５当量）を２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、混合物を８０℃で１時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（０．５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（６当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）および４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール（中間体２）（１．２当量）を加え、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。粗反応物を濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣシステムＤを用いて精製した。
【０１２４】
手法Ａ〜Ｄのアミド／スルホンアミドは、フェニルカルボン酸／塩化フェニルスルホニルと脂肪族アミンとの間の慣用的なアミドカップリングにより作成した。
【０１２５】
手法Ｅ：１ｍｌのＤＭＥおよび０．５ｍｌのＨ２Ｏ中、ボロン酸（１．３当量）、Ｐｄ（テトラキス）（０．０５当量）、ＮａＨＣＯ３（３当量）を３−ブロモ−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン（中間体８）（１当量）と混合し、次いで、マイクロ波にて１２０℃で９００秒間加熱した。粗反応物を濾過し、濃縮し、次いで、調製用ＨＰＬＣシステムＡ、ＣまたはＤを用いて精製した。
【０１２６】
手法Ｆ：１ｍｌのＤＭＥおよび０．５ｍｌのＨ２Ｏ中、ボロン酸（１．３当量）、Ｐｄ（テトラキス）（０．０５当量）、ＮａＨＣＯ３（３当量）を３−クロロ−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン（１当量）と混合し、次いで、マイクロ波にて１２０℃で９００秒間加熱した。粗反応物を濾過し、濃縮し、次いで、調製用ＨＰＬＣシステムＡ、ＣまたはＤを用いて精製した。
【０１２７】
手法Ｅ〜Ｆの中心となるピラジン骨格は、３−アミノ−２，６−ジブロモピラジン／２，６−ジクロロピラジンと［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ボロン酸との間の鈴木カップリングにより作成した。
【０１２８】
手法Ｇ：１ｍｌのＤＭＥおよび０．５ｍｌのＨ２Ｏ中、ボロン酸（１．３当量）、Ｐｄ（テトラキス）（０．０５当量）、ＮａＨＣＯ３（３当量）を５−ブロモ−３−［１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−アミン（１当量）と混合し、次いで、マイクロ波にて１２０℃で９００秒間加熱した。粗反応物を濾過し、濃縮し、次いで、調製用ＨＰＬＣシステムＡ、ＣまたはＤを用いて精製した。
【０１２９】
手法Ｈ：１ｍｌのＤＭＥおよび０．５ｍｌのＨ２Ｏ中、ボロン酸（１．３当量）、Ｐｄ（テトラキス）（０．０５当量）、ＮａＨＣＯ３（３当量）を２−（６−クロロピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１当量）と混合し、次いで、マイクロ波にて１２０℃で９００秒間加熱した。粗反応物を濾過し、濃縮し、次いで、調製用ＨＰＬＣシステムＡ、ＣまたはＤを用いて精製した。
【０１３０】
手法Ｊ：１ｍｌのＤＭＥおよび０．５ｍｌのＨ２Ｏ中、ボロン酸（１．３当量）、Ｐｄ（テトラキス）（０．０５当量）、ＮａＨＣＯ３（３当量）を３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ブロモピラジン−２−アミン（実施例５４にて調製した）（１当量）と混合し、次いで、マイクロ波にて１２０℃で９００秒間加熱した。粗反応物を濾過し、濃縮し、次いで、調製用ＨＰＬＣシステムＡ、ＣまたはＤを用いて精製した。
【０１３１】
手法Ｋ：アミド（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）、ＫＯＡｃ（４．５当量）およびビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１．５当量）を２ｍｌの乾燥ＤＭＥ中に溶解し、混合物をマイクロ波にて１２５℃で１２００秒間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（０．５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（２当量）、Ｐｄ（テトラキス）（０．０５当量）および２−（６−クロロピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．９５当量）を加え、得られた混合物をマイクロ波にて１２０℃で７００秒間加熱した。粗反応物を濾過し、濃縮し、次いで、調製用ＨＰＬＣシステムＡ、ＣまたはＤを用いて精製した。
【０１３２】
手法Ｌ：アミド（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）、ＫＯＡｃ（４．５当量）およびビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１．５当量）を２ｍｌの乾燥ＤＭＥ中に溶解し、混合物をマイクロ波にて１２５℃で１２００秒間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（０．５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（２当量）、Ｐｄ（テトラキス）（０．０５当量）および５−ブロモ−３−［１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−アミン（０．９５当量）を加え、得られた混合物をマイクロ波にて１２０℃で７００秒間加熱した。粗反応物を濾過し、濃縮し、次いで、調製用ＨＰＬＣシステムＡ、ＣまたはＤを用いて精製した。
【０１３３】
手法Ｍ：アミド（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）、ＫＯＡｃ（４．５当量）およびビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１．５当量）を２ｍｌの乾燥ＤＭＥ中に溶解し、混合物をマイクロ波にて１２５℃で１２００秒間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（０．５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（２当量）、Ｐｄ（テトラキス）（０．０５当量）および３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ブロモピラジン−２−アミン（０．９５当量）を加え、得られた混合物をマイクロ波にて１２０℃で７００秒間加熱した。粗反応物を濾過し、濃縮し、次いで、調製用ＨＰＬＣシステムＡ、ＣまたはＤを用いて精製した。
【０１３４】
手法Ｇ〜Ｍの中心となるピラジン骨格は、ベンゾフラン−２−ボロン酸／１−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸と３−アミノ−２，６−ジブロモピラジン／２，６−ジクロロピラジンとの間の一般的な鈴木カップリングを経て作成した。手法Ｋ〜Ｍのアミドは、フェニルカルボン酸と脂肪族アミンとの間の慣用的なアミドカップリングにより作成した。
【０１３５】
手法Ｎ：４−［５−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］安息香酸（１当量）、アミン（１．５当量）、ＨＯＢＴ（１．３当量）、ＥＤＣ（１．３当量）およびＴＥＡ（１．３当量）を３ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、次いで、調製用ＨＰＬＣシステムＡ、ＣまたはＤを用いて精製した。
【０１３６】
手法Ｏ：４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］安息香酸（１当量）、アミン（１．５当量）、ＨＯＢＴ（１．３当量）、ＥＤＣ（１．３当量）およびＴＥＡ（１．３当量）を３ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、次いで、調製用ＨＰＬＣシステムＡ、ＣまたはＤを用いて精製した。
【０１３７】
手法ＮおよびＯの中心となるピラジン骨格は、２つの一般的な鈴木カップリング、ベンゾフラン−２−ボロン酸／１−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸と３−アミノ−２，６−ジブロモピラジン／２，６−ジクロロピラジンとの間の第１のカップリング、および第１に由来する対応する中間体と４−カルボキシフェニルボロン酸との間の第２のカップリングを経て作成した。
【０１３８】
本明細書に調製方法が記載されていない、実施例において用いられる任意の出発材料は、市販されているか、および／または調製有機化学の分野において知られている標準的な合成手順および経路を単に用いるだけで当業者により調製され得る。
【実施例】
【０１３９】
実施例１
４−｛３−アミノ−６−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化１５】
2009541268.tif 000017
４−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）モルホリン（２２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ））を手法Ａに従って処理して、生成物を４．２ｍｇ（収率１３％）の量で淡褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ（システムＡ）９９％，ＲＴ  １．５２７分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）９９％，ＲＴ  １．３９１分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）    ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｐｐｍ  ２．１９（ｓ，３Ｈ）；３．６１−３．８１（ｍ，４Ｈ）；３．９０−４．０６（ｍ，４Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝９．１２，２Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝  ７．９８，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８４，２Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，Ｊ＝８．１８，１Ｈ）
【０１４０】
実施例２
４−（３−アミノ−６−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）フェノール
【化１６】
2009541268.tif 000018
１−（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）−４−メチルピペラジン（１９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を手法Ａに従って処理して、生成物を４．１ｍｇ（収率１７％）の量で褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ（システムＡ）９７％，ＲＴ  １．０９９分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）９９％，ＲＴ  ０．９５６分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２についてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）    ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４１】
実施例３
４−（６−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）フェノール
【化１７】
2009541268.tif 000019
４−（４−ブロモ−３−フルオロベンゾイル）メチルピペラジン（３２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を手法Ｂに従って処理して、生成物を２．８ｍｇ（収率７％）の量で黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ（システムＡ）９５％，ＲＴ  １．４４１分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）９８％，ＲＴ  １．２８５分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２についてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４２】
実施例４
４−｛６−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化１８】
2009541268.tif 000020
４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル］モルホリン（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｄに従って処理して、生成物を７．１ｍｇ（収率１９％）の量でベージュ色固体として得た。
ＨＰＬＣ（システムＡ）１００％，ＲＴ  ２．０８３分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）１００％，ＲＴ  ２．０６７分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４ＳについてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｐｐｍ  ２．７７−２．９２（ｍ，４Ｈ）；３．５９−３．７０（ｍ，４Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９７，２Ｈ）；７．７３（ｓ，２Ｈ）；７．８１−７．９０（ｍ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝９．５６，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０４，１Ｈ）；８．７１（ｄ，Ｊ＝８．７７，２Ｈ）
【０１４３】
実施例５
４−｛３−アミノ−６−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化１９】
2009541268.tif 000021
４−（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）モルホリン（１８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を手法Ａに従って処理して、生成物を１．９ｍｇ（収率８％）の量で淡黄色ゴムとして得た。
ＨＰＬＣ（システムＡ）９６％，ＲＴ  １．４６６分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）９６％，ＲＴ  １．３０４分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）    ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４４】
実施例６
４−｛３−アミノ−６−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化２０】
2009541268.tif 000022
４−（４−ブロモ−３−フルオロベンゾイル）モルホリン（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を手法Ａに従って処理して、生成物を２．７ｍｇ（収率１４％）の量で淡褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ（システムＡ）１００％，ＲＴ  １．５０７分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）１００％，ＲＴ  １．３８９分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４５】
実施例７
４−（６−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）フェノール
【化２１】
2009541268.tif 000023
１−（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）−４−メチルピペラジン（１９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を手法Ｂに従って処理して、生成物を０．８ｍｇ（収率４％）の量で淡黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ（システムＡ）９７％，ＲＴ  １．３９７分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）９７％，ＲＴ  １．２５５分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４６】
実施例８
４−（３−アミノ−６−｛３−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）フェノール
【化２２】
2009541268.tif 000024
１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｃに従って処理して、生成物を３．２ｍｇ（収率８％）の量で淡褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ（システムＡ）１００％，ＲＴ  １．４８７分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）１００％，ＲＴ  １．３５５分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３  ＳについてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４７】
実施例９
４−｛３−アミノ−６−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化２３】
2009541268.tif 000025
４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）スルホニル］モルホリン（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｃに従って処理して、生成物を４．７ｍｇ（収率１２％）の量で褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ（システムＡ）９５％，ＲＴ  １．８５１分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）９５％，ＲＴ  １．７６０分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ４  ＳについてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４８】
実施例１０
４−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２４】
2009541268.tif 000026
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｃに従って処理して、生成物を１．９ｍｇ（収率５％）の量で褐色ゴムとして得た。
ＨＰＬＣ（システムＡ）９６％，ＲＴ  １．４３４分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）９７％，ＲＴ  １．２９２分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３ＳについてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）    ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４９】
実施例１１
２−フルオロ−４−［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2009541268.tif 000027
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｄに従って処理して、生成物を０．５ｍｇ（収率１％）の量で黄色ゴムとして得た。
ＨＰＬＣ（システムＡ）１００％，ＲＴ  １．６１４分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）１００％，ＲＴ  １．４７３分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３ＳについてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）    ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５０】
実施例１２
４−｛６−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化２６】
2009541268.tif 000028
４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）スルホニル］モルホリン（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｄに従って処理して、生成物を６．２ｍｇ（収率１７％）の量で褐色ゴムとして得た。
ＨＰＬＣ（システムＡ）９８％，ＲＴ  ２．１００分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）１００％，ＲＴ  ２．０８２分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ＳについてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５１】
実施例１３
４−［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2009541268.tif 000029
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｄに従って処理して、生成物を０．２ｍｇ（収率０．５％）の量で淡黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ（システムＡ）９３％，ＲＴ  １．６５５分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）９２％，ＲＴ  １．５０９分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３ＳについてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５２】
実施例１４
４−｛３−アミノ−６−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化２８】
2009541268.tif 000030
４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル］モルホリン（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｃに従って処理して、生成物を１．３ｍｇ（収率４％）の量でベージュ色固体として得た。
ＨＰＬＣ（システムＡ）９６％，ＲＴ  １．８６３分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）９６％，ＲＴ  １．７９５分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４ＳについてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｐｐｍ  ２．７２−２．８７（ｍ，４Ｈ）；３．５５−３．６９（ｍ，４Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７７，２Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．１４，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０６，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７０，２Ｈ）；８．１９−８．２７（ｍ．１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）
【０１５３】
実施例１５
４−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
2009541268.tif 000031
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｃに従って処理して、生成物を４．３ｍｇ（収率１０％）の量で黄色固体として得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.418分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.283分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C22H24FN5O3SについてのMS (ESI+） m/z 458(M+H+)
1H NMR(400MHz,MeOD)ppm 1.67-1.75(m,4H);2.37-2.50(m,6H);2.95-3.04(m,2H);6.73(d,J=7.80,2H);7.74(d,J=8.12,1H);8.00(d,J=7.97,1H);8.09(d,J=8.36,2H);8.15-8.24(m,1H);8.30(s,1H)
【０１５４】
実施例１６
４−（３−アミノ−６−｛３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）フェノール
【化３０】
2009541268.tif 000032
１−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｃに従って処理して、生成物を１．１ｍｇ（収率３％）の量でベージュ色固体として得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.467分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.335分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C22H25N5O3SについてのMS (ESI+）  m/z 440(M+H+)
1H NMR(400MHz,MeOD)ppm 2.39-2.52(m,7H);2.71(s,3H);3.08-3.14(m,4H);6.72(d,J=8.73,2H);7.57(d,J=8.58,2H);7.94(s,1H);8.10(d,J=8.64,2H);8.27(s,1H)
【０１５５】
実施例１７
４−（６−｛３−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）フェノール
【化３１】
2009541268.tif 000033
１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（２９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｄに従って処理して、生成物を３．８ｍｇ（収率１０％）の量で褐色固体として得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.641分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.510分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C21H21FN4O3SについてのMS (ESI+） m/z 429(M+H+)
1H NMR(500MHz,MeOD)ppm 2.40-2.52(m,7H);3.00-3.14(m,4H);6.84(d,J=8.77,2H);7.68(s,1H);7.76(d,J=8.69,2H);7.96(s,1H);8.13(d,J=8.70,1H);8.38(d,J=8.82,2H)
【０１５６】
実施例１８
４−（３−アミノ−６−｛３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩（塩）
【化３２】
2009541268.tif 000034
システムＣを用いて精製することを除き手法Ａに従って、１−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−４−メチルピペラジン（１９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を処理して、生成物を２．８ｍｇ（収率１２％）の量で黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.121分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.005分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C23H25N5O2についてのMS (ESI+） m/z 404(M+H+)
1H NMR(400MHz,MeOD)ppm 2.11(s,3H);2.25(s,3H);2.73-2.81(m,4H);3.78-3.86(m,4H);6.75(d,J=8.50,2H);7.35(d,J=8.61,1H);7.47(s,1H);8.13(d,J=8.59,2H);8.23(s,1H);8.49(d,J=8.40,1H)
【０１５７】
実施例１９
４−（３−アミノ−６−｛３−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）フェノール
【化３３】
2009541268.tif 000035
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−４−メチルピペラジン（１９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を手法Ａに従って処理して、生成物を２．５ｍｇ（収率１０％）の量でベージュ色固体として得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.223分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.116分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C22H22FN5O2についてのMS (ESI+） m/z 408(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 2.25(s,3H);2.67-2.81(m,4H);3.77-3.88(m,4H);6.73(d,J=8.68,2H);7.70-7.78(m,2H);8.12(d,J=8.70,2H);8.26(s,1H);8.57(s,1H)
【０１５８】
実施例２０
４−（３−アミノ−６−｛３−クロロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）フェノール
【化３４】
2009541268.tif 000036
１−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）−４−メチルピペラジン（９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を手法Ａに従って処理して、生成物を０．６ｍｇ（収率５％）の量でベージュ色固体として得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.278分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.164分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C22H22ClN5O2についてのMS (ESI+） m/z 424(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 2.25(s,3H);2.67-2.81(m.4H);3.78-3.89(m,4H);6.71(d,J=8.78,2H);7.58(d,J=8.18,1H);7.70(d,J=8.71,1H);8.13(d,J=8.71,2H);8.36(s,1H);8.47(s,1H)
【０１５９】
実施例２１
４−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
【化３５】
2009541268.tif 000037
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を手法Ａに従って処理して、生成物を０．５ｍｇ（収率２％）の量で黄色固体として得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.355分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.233分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C23H24ClN5O2についてのMS (ESI+）  m/z 438(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 1.70-1.81(m,4H);2.46-2.61(m,6H);3.37(d,J=5.71,2H);6.73(d,J=8.70,2H);7.62(d,J=8.21,1H);7.73(d,J=8.67,1H);8.14(d,J=8.71,2H);8.36(s,1H);8.62(s,1H)
【０１６０】
実施例２２
４−｛６−［３，５−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化３６】
2009541268.tif 000038
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾイル）モルホリン（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を手法Ｂに従って処理して、生成物を４．０ｍｇ（収率２０％）の量でベージュ色固体として得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.882分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)98%,RT 1.812分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C21H17F2N3O3についてのMS (ESI+） m/z 398(M+H+)
【０１６１】
実施例２３
５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３−（３−チエニル）ピラジン−２−アミン
【化３７】
2009541268.tif 000039
３−チオペニックボロン酸（９ｍｇ，０．０７１５ｍｍｏｌ）を手法Ｅに従って処理して、生成物を３．１ｍｇ（収率１５％）の量で淡褐色固体として得た。
HPLC(システムA)96%,RT 1.772分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)98%,RT 1.652分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C19H18N4O2SについてのMS (ESI+） m/z 367(M+H+)
【０１６２】
実施例２４
５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−アミン
【化３８】
2009541268.tif 000040
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（２２ｍｇ，０．０７１５ｍｍｏｌ）を手法Ｅに従って処理して、生成物を０．１ｍｇ（収率０．４％）の量で淡緑色固体として得た。
HPLC(システムA)96%,RT 2.259分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)95%,RT 2.028分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C29H25N5O4SについてのMS (ESI+）  m/z 540(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 3.39-3.77(m,8H);6.92(s,1H);7.19-7.35(m,4H);7.42-7.54(m,3H);7.71(d,J=9.13,2H);7.85-8.00(m,3H);8.06-8.13(m,2H)
【０１６３】
実施例２５
４−｛４−［６−（１−ベンゾチエン−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル｝モルホリン
【化３９】
2009541268.tif 000041
ベンゾチオフェン−２−ボロン酸（１５ｍｇ，０．０８５８ｍｍｏｌ）を手法Ｆに従って処理して、生成物を２．２ｍｇ（収率９％）の量で淡黄色固体として得た。
HPLC(システムA)99%,RT 2.401分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)98%,RT 2.247分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C23H19N3O2SについてのMS (ESI+） m/z 402(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 3.37-3.81(m,8H);7.31-7.35(m,2H);7.56(d,J=8.71,2H);7.80-7.88(m,2H);8.14(s,1H);8.24(d,J=9.21,2H);8.98(s,1H);9.10(s,1H)
【０１６４】
実施例２６
４−｛４−［６−（５−クロロ−２−チエニル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル｝モルホリン
【化４０】
2009541268.tif 000042
５−クロロ−２−チオフェンボロン酸（１５ｍｇ，０．０８５８ｍｍｏｌ）を手法Ｆに従って処理して、生成物を６．５ｍｇ（収率２５％）の量で黄色固体として得た。
HPLC(システムA)99%,RT 2.351分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)98%,RT 2.160分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C19H16ClN3O2SについてのMS (ESI+） m/z 386(M+H+)
【０１６５】
実施例２７
４−｛４−［６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル｝モルホリン
【化４１】
2009541268.tif 000043
１−Ｂｏｃ−ピロール−２−ボロン酸（１８ｍｇ，０．０８５８ｍｍｏｌ）を手法Ｆに従って処理して、（合成中に脱保護された）生成物を２．１ｍｇ（収率９％）の量で黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)98%,RT 1.892分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)98%,RT 1.661分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C19H18N4O2についてのMS (ESI+） m/z 335(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 3.38-3.74(m,8H);6.19-6.22(m,1H);6.86-6.91(m,1H);6.94-6.98(m,1H);7.52(d,J=9.16,2H);8.27(d,J=9.21,2H);8.73(d,J= 8.47,2H);
【０１６６】
実施例２８
５−メトキシ−２−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩
【化４２】
2009541268.tif 000044
１−Ｂｏｃ−５−メトキシインドール−２−ボロン酸（２４ｍｇ，０．０８５８ｍｍｏｌ）を手法Ｆに従って処理して、（濃ＨＣｌおよび穏やかな加熱を用いて脱保護される）生成物を１．２ｍｇ（収率４％）の量でオレンジ色固体として得た。
HPLC(システムA)100%,RT 2.160分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 2.155分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C24H22N4O3についてのMS (ESI+） m/z 415(M+H+)
【０１６７】
実施例２９
２−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール塩酸塩
【化４３】
2009541268.tif 000045
１−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸（２２ｍｇ，０．０８５８ｍｍｏｌ）を手法Ｆに従って処理して、（濃ＨＣｌおよび穏やかな加熱を用いて脱保護された）生成物を０．１ｍｇ（収率０．４％）の量で淡黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)100%,RT 2.272分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 2.245分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C23H20N4O2についてのMS (ESI+）  m/z 385(M+H+)
【０１６８】
実施例３０
３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化４４】
2009541268.tif 000046
４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルボロン酸（１９３ｍｇ０．８２ｍｍｏｌ）を手法Ｇに従って処理して（ただし、反応中に部分的に脱落するＢｏｃ基を含むインドール骨格を用いる）、生成物を１８．１ｍｇ（収率６％）の量で褐色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)98%,RT 2.094分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 2.037分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C23H21N5O2についてのMS (ESI+） m/z 400(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 3.50-3.78(m,8H);6.43-6.49(m,1H);7.04-7.08(m,2H);7.42(s,1H);7.66(d,J=8.28,2H);8.46(d,J=8.29,2H);8.99(s,1H);9.12(s,1H)
【０１６９】
実施例３１
５−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【化４５】
2009541268.tif 000047
１Ｈ−インドール−５−ボロン酸（１５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｆに従って処理して、生成物を２１．２ｍｇ（収率７％）の量で淡黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.851分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)97%,RT 1.692分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C23H20N4O2についてのMS (ESI+） m/z 385(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 3.50-3.78(m,8H);6.43-6.49(m,1H);7.04-7.08(m,2H);7.42(s,1H);7.66(d,J=8.28,2H);8.46(d,J=8.29,2H);8.99(s,1H);9.12(s,1H)
【０１７０】
実施例３２
２−（６−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化４６】
2009541268.tif 000048
４−（４−ブロモ−３−フルオロベンゾイル）メチルピペラジン（１００ｍｇ０．３３ｍｍｏｌ）を手法Ｋに従って処理して、生成物を８．２ｍｇ（収率７％）の量で淡緑色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.937分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.768分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C24H22FN5OについてのMS (ESI+）  m/z 416(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 3.50-3.78(m,8H);6.43-6.49(m,1H);7.04-7.08(m,2H);7.42(s,1H);7.66(d,J=8.28,2H);8.46(d,J=8.29,2H);8.99(s,1H);9.12(s,1H)
【０１７１】
実施例３３
５−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン
【化４７】
2009541268.tif 000049
４−（４−ブロモ−３−フルオロベンゾイル）メチルピペラジン（１００ｍｇ０．３３ｍｍｏｌ）を手法Ｌに従って処理して、生成物を１０．７ｍｇ（収率８％）の量で淡黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.790分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.632分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C24H22FN6OについてのMS (ESI+） m/z 431(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 3.50-3.78(m,8H);6.43-6.49(m,1H);7.04-7.08(m,2H);7.42(s,1H);7.66(d,J=8.28,2H);8.46(d,J=8.29,2H);8.99(s,1H);9.12(s,1Ｈ）
【０１７２】
実施例３４
２−｛６−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【化４８】
2009541268.tif 000050
４−（４−ブロモ−３−フルオロベンゾイル）モルホリン（１００ｍｇ０．３３ｍｍｏｌ）を手法Ｋに従って処理して、生成物を１ｍｇ（収率０．８％）の量で淡黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)100%,RT 2.342分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 2.350分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C23H19FN4O2についてのMS (ESI+） m/z 403(M+H+)
【０１７３】
実施例３５
５−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン
【化４９】
2009541268.tif 000051
４−（４−ブロモ−３−フルオロベンゾイル）モルホリン（１００ｍｇ０．３３ｍｍｏｌ）を手法Ｌに従って処理して、生成物を１．２ｍｇ（収率０．９％）の量で淡黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)95%,RT 2.098分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)95%,RT 2.057分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C23H20FN5O2についてのMS (ESI+） m/z 418(M+H+)
【０１７４】
実施例３６
６−メチル−２−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【化５０】
2009541268.tif 000052
［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ボロン酸（３．１ｍｇ０．０１３ｍｍｏｌ）を手法Ｈ（ただし、中心となる骨格として２−（６−クロロピラジン−２−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドールを用いる）に従って処理して、生成物を２．２ｍｇ（収率４５％）の量で黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)99%,RT 2.346分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)99%,RT 2.329分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C24H22N4O2についてのMS (ESI+） m/z 399(M+H+)
【０１７５】
実施例３７
５−フルオロ−２−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【化５１】
2009541268.tif 000053
［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ボロン酸（３．６ｍｇ０．０１５４ｍｍｏｌ）を手法Ｈ（ただし、中心となる骨格として２−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドールを用いる）に従って処理して、生成物を１．５ｍｇ（収率２４％）の量で黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)99%,RT 2.257分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)99%,RT 2.223分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C23H19FN4O2についてのMS (ESI+） m/z 403(M+H+)
【０１７６】
実施例３８
１−（メチルスルホニル）−２−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【化５２】
2009541268.tif 000054
２−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール（その塩酸塩は実施例２９に記載されている）（２５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、ＮａＯＨ（３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、塩化メチルスルホニル（１１ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌し、次いで、調製用ＨＰＬＣシステムＣまたはＤを用いて精製し、生成物を２．２ｍｇ（収率７％）の量で淡褐色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)100%,RT 2.198分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 2.102分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C24H22N4O4SについてのMS (ESI+） m/z 463(M+H+)
【０１７７】
実施例３９
１−（イソプロピルスルホニル）−２−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【化５３】
2009541268.tif 000055
２−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール（その塩酸塩は実施例２９に記載されている）（２５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、ＮａＯＨ（３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。その後、塩化イソプロピルスルホニル（１３ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌し、次いで、調製用ＨＰＬＣシステムＣまたはＤを用いて精製し、生成物を１．０ｍｇ（収率３％）の量で淡黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)100%,RT 2.372分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 2.290分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C26H26N4O4SについてのMS (ESI+） m/z 491(M+H+)
【０１７８】
実施例４０
４−［５−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド
【化５４】
2009541268.tif 000056
３−アミノ−１，２−ジプロパンジオール（８．２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｎに従って処理して、生成物を０．６ｍｇ（収率２．５％）の量で黄色固体として得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.805分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.701分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C22H20N4O4についてのMS (ESI+） m/z 405(M+H+)
【０１７９】
実施例４１
４−［５−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンズアミド
【化５５】
2009541268.tif 000057
２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（９．３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｎに従って処理して、生成物を１．３ｍｇ（収率５％）の量で黄色固体として得た。
HPLC(システムA)100%,RT 2.181分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 2.136分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C24H24N4O3についてのMS (ESI+） m/z 417(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 0.92-0.97(m,6H);1.94-1.99(m,1H);3.64-3.68(m,2H);3.85-3.89(m,1H);7.22-7.33(m,2H);7.52-7.65(m,4H);7.88(d,J=8.53,1H);8.08(d,J=8.78,1H);8.27(s,1H);8.52(s,1H)
【０１８０】
実施例４２
４−［５−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ベンズアミド
【化５６】
2009541268.tif 000058
（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（８．２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｎに従って処理して、生成物を１．６ｍｇ（収率７％）の量で黄色固体として得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.805分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.701分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C22H20N4O4についてのMS (ESI+） m/z 405(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 3.44-3.51(m,2H);3.56-3.64(m,2H);3.86-3-91(m,1H);7.32-7.43(m,2H);7.67-7.76(m,4H);7.98(d,J=8.53,1H);8.18(d,J=8.79,1H);8.62(s,2H)
【０１８１】
実施例４３
（１−｛４−［５−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５７】
2009541268.tif 000059
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１６．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｎに従って処理して、生成物を３．２ｍｇ（収率１１％）の量で黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)97%,RT 2.407分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)93%,RT 2.383分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C28H29N5O4についてのMS (ESI+） m/z 500(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 1.42(s,9H);2.05-2.20(m,2H);3.49-3.89(m,4H);4.05-4.11(m,1H);7.32-7.46(m,2H);7.61-7.70(m,4H);7.74(d,J=7.78,1H);8.16(d,J=8.54,1H);8.59(s,2H)
【０１８２】
実施例４４
４−［５−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−｛３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド
【化５８】
2009541268.tif 000060
Ｎ−（３−アミノプロピル）ジエタノールアミン（１４．６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｎに従って処理して、生成物を５．３ｍｇ（収率１９％）の量で黄色固体として得た。
HPLC(システムA)94%,RT 1.739分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)94%,RT 1.582分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C26H29N5O4についてのMS (ESI+） m/z 476(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 1.98-2.05(m,2H);3.04-3.10(m,4H);3.50-3.58(m,4H);3.76-3.81(m,4H);7.32-7.43(m,2H);7.66-7.75(m,4H);7.97(d,J=8.53,1H);8.18(d,J=8.79,1H);8.61(s,2H)
【０１８３】
実施例４５
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド
【化５９】
2009541268.tif 000061
３−アミノ−１，２−ジプロパンジオール（８．６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を手法Ｏに従って処理して、生成物を２．５ｍｇ（収率１０％）の量で黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.972分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.897分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C22H20N4O3についてのMS (ESI+） m/z 389(M+H+)
【０１８４】
実施例４６
Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド
【化６０】
2009541268.tif 000062
（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（８．６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を手法Ｏに従って処理して、生成物を１．０ｍｇ（収率４％）の量で黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.975分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.900分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C22H20N4O3についてのMS (ESI+） m/z 389(M+H+)
【０１８５】
実施例４７
（１−｛４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６１】
2009541268.tif 000063
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１７．７ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を手法Ｏに従って処理して、生成物を４．２ｍｇ（収率１４％）の量で黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)100%,RT 2.507分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 2.461分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C28H29N5O3についてのMS (ESI+） m/z 484(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 1.82(s,9H);2.06-2.18(m,2H);3.34-3.80(m,4H);3.99-4.04(m,1H);6.98(t,J=14.30,1H);7.12(t,J=15.31,1H);7.22(s,1H);7.44(d,J=7.53,2H);7.55(d,J=8.03,2H);7.64(t,J=17.82,1H);8.32-8.35(m,1H);8.89(s,1H);9.01(s,1H)
【０１８６】
実施例４８
３−［（｛４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６２】
2009541268.tif 000064
３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（２０．３ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を手法Ｏに従って処理して、生成物を３．９ｍｇ（収率１４％）の量で黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)91%,RT 2.683分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)90%,RT 2.749分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C30H33N5O3についてのMS (ESI+） m/z 412(M-Boc+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 1.32-1.38(m,3H);1.53-1.59(m,2H);1.76-1.85(m,4H);1.90(s,9H);1.95(s,2H);7.00(t,J=15.06,1H);7.15(t,J=15.31,1H);7.21(s,1H);7.43(d,J=8.28,2H);7.56(d,J=8.03,2H);7.94(d,J=6.78,1H);8.36(d,J=8.54,1H);8.85(s,2H)
【０１８７】
実施例４９
４−［５−アミノ−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【化６３】
2009541268.tif 000065
２−（エチルアミノ）エタノール（８．０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を手法Ｎに従って処理して、生成物を０．７ｍｇ（収率３％）の量で淡黄色固体として得た。
HPLC(システムA)100%,RT 2.061分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.982分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C23H22N4O3についてのMS (ESI+） m/z 403(M+H+)
【０１８８】
実施例５０
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド
【化６４】
2009541268.tif 000066
２−（エチルアミノ）エタノール（８．５ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を手法Ｏに従って処理して、生成物を０．６ｍｇ（収率２％）の量で淡黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)97%,RT 2.143分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)98%,RT 2.073分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C23H22N4O2についてのMS (ESI+） m/z 387(M+H+)
【０１８９】
実施例５１
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６５】
2009541268.tif 000067
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（１１．２ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を手法Ｏに従って処理して、生成物を１．３ｍｇ（収率５％）の量で黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.915分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.733分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C25H27N5OについてのMS (ESI+）  m/z 414(M+H+)
【０１９０】
実施例５２
３−（４−｛４−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化６６】
2009541268.tif 000068
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン（１６．２ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を手法Ｏに従って処理して、生成物を６．０ｍｇ（収率２０％）の量で黄色ゴムとして得た。
HPLC(システムA)100%,RT 1.723分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.528分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C28H32N6OについてのMS (ESI+） m/z 469(M+H+)
1H NMR (400MHz,MeOD)ppm 2.24-2.32(m,2H);2.72-2.80(m,2H);2.95(s,8H);3.24-3.30(m,4H);3.40-3.54(m,4H);7.09(t,J=15.06,1H);7.23(t,J=15.06,1H);7.34(s,1H);7.54(d,J=8.28,1H);7.66(d,J=7.78,1H);7.73(d,J=8.28,2H);8.49(d,J=8.28,2H);9.01(s,1H);9.13(s,1H)
【０１９１】
実施例５３
５−フルオロ−２−（６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化６７】
2009541268.tif 000069
３．５ｍｌのＤＭＥおよび１ｍｌのＨ２Ｏ中、２００ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロピラジンを２３２ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の４−カルボキシフェニルボロン酸、１４６ｍｇ（４．７ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および７ｍｇのＰｄ（テトラキス）と混合した。混合物をマイクロ波にて１２０℃で９００秒間加熱した。同じマイクロ波管へ、３６０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の１−Ｂｏｃ−５−フルオロインドール−２−ボロン酸および７ｍｇのＰｄ（テトラキス）を加えた。混合物をマイクロ波にて１２０℃で９００秒間加熱した。溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ中で希釈し、セライトに通して濾過した。その後、濃縮して、非保護および保護４−［６−（５−フルオロ−１（Ｈ／Ｂｏｃ）−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］安息香酸の両方からなる黄色固体を２５０ｍｇの量で得た。
【０１９２】
２５０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の４−［６−（５−フルオロ−１（Ｈ／Ｂｏｃ）−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］安息香酸を２５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、ＴＢＴＵ４８１ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ１１４ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、濃縮して、赤褐色ゴムを得た。調製用ＨＰＬＣを用いる精製により、生成物を２７．３ｍｇ（収率９％）の量で黄色ゴムとして得た。
【０１９３】
HPLC(システムA)100%,RT 1.950分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)100%,RT 1.765分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C24H22FN5OについてのMS (ESI+） m/z 416(M+H+)
1H NMR(400MHz,MeOD)ppm 2.27(s,3H);2.35-3.44(m,4H);2.45-2.51(m,4H);6.88-6.93(m,1H);7.20-7.23(m,1H);7.39-7.44(m,1H);7.54(d,J=8.53,2H);7.60(d,J=8.28,2H);8.36(t,J=16.56,1H);8.91-8.94(m,1H);9.00-9.04(m,1H)
【０１９４】
実施例５４
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−アミン
【化６８】
2009541268.tif 000070
２５ｍｌのＤＭＥおよび５ｍｌのＨ２Ｏ中、１ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の３−アミノ−２，６−ジブロモピラジンを７０４ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸、３６３ｍｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および２２ｍｇのＰｄ（テトラキス）と混合した。混合物を１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、水とＤＣＭとの間で分割した。有機相をセライトに通して濾過し、濃縮し、３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ブロモピラジン−２−アミンを９６０ｍｇの量で橙褐色固体として得た。
【０１９５】
１４ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモ−３−フルオロベンゾイル）−４−メチルピペラジンを１５ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）のビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン、２０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃ、３ｍｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）と混合し、次いで、それを１．５ｍｌの乾燥ＤＭＥ中に溶解し、マイクロ波にて１２５℃で７５０秒間加熱した。次いで、同じマイクロ波管へ、１２ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ブロモピラジン−２−アミン、３７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３、７ｍｇのＰｄ（テトラキス）および０．５ｍｌのＨ２Ｏを加えた。混合物をマイクロ波にて１２０℃で６００秒間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製し、生成物を４．１ｍｇ（収率２１％）の量で褐色ゴムとして得た。
【０１９６】
HPLC(システムA)94%,RT 1.770分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)95%,RT 1.618分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C24H22FN5O2についてのMS (ESI+） m/z 432(M+H+)
1H NMR (400MHz,CDCl3)ppm 2.29(s,3H);3.40-3.53(m,4H);3.71-3.82(m,4H);5.95(s,1H);7.22-7.33(m,2H);7.47-7.55(m,2H);7.62(d,J=7.03,2H);8.07-8.11(m,1H);8.52(s,1H)
【０１９７】
中間体４
２−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
【化６９】
2009541268.tif 000071
１０ｍｌのＤＭＥおよび２ｍｌのＨ２Ｏ中、５３０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロピラジンを１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の１−Ｂｏｃ−５−フルオロインドール−２−ボロン酸、３９０ｍｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および２０ｍｇのＰｄ（テトラキス）と混合した。混合物を１００℃で一晩加熱し、次いで、セライトに通して濾過し、濃縮し、２−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドールを８５０ｍｇの量で黄色固体として得た。
【０１９８】
実施例５５
３−フルオロ−４−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
【化７０】
2009541268.tif 000072
４０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸を２ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、２１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチル−３−アミノピロリジン、８８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵおよび２２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮し、調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドを８１ｍｇの量で黄色ゴムとして得た。
【０１９９】
２０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、２２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン、３０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃおよび４ｍｇのＰｄＣｌ２をマイクロ波にて１２５℃で９００秒間加熱した。次いで、同じマイクロ波管へ、１５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の２−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール、４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および４ｍｇのＰｄ（テトラキス）を加えた。混合物を１２０℃で７００秒間加熱し、次いで、セライトに通して濾過した。最後に、調製用ＨＰＬＣを用いる精製により、生成物を１ｍｇ（収率３．５％）の量で褐色ゴムとして得た。
【０２００】
HPLC(システムA)90%,RT 1.983分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)94%,RT 1.862分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C25H23F2N5OについてのMS (ESI+） m/z 448(M+H+)
【０２０１】
実施例５６
２−（４−｛３−フルオロ−５−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【化７１】
2009541268.tif 000073
４０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸を２ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、２９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン、８８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵおよび２２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮し、調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、２−［４−（３−ブロモ−５−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを８５ｍｇの量で黄色ゴムとして得た。
【０２０２】
２１ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）の２−［４−（３−ブロモ−５−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、２２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン、３０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃおよび４ｍｇのＰｄＣｌ２をマイクロ波にて１２５℃で９００秒間加熱した。次いで、同じマイクロ波管へ、１５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の２−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール、４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および４ｍｇのＰｄ（テトラキス）を加えた。混合物を１２０℃で７００秒間加熱し、次いで、セライトに通して濾過した。最後に、調製用ＨＰＬＣを用いる精製により、生成物を０．９ｍｇ（収率３％）の量で淡褐色ゴムとして得た。
【０２０３】
HPLC(システムA)94%,RT 1.874分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)98%,RT 1.748分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C27H28F2N6OについてのMS (ESI+） m/z 491(M+H+)
【０２０４】
実施例５７
３−フルオロ−５−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
【化７２】
2009541268.tif 000074
４０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸を２ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、２１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチル−３−アミノピロリジン、８８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵおよび２２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮し、調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドを８１ｍｇの量で黄色ゴムとして得た。
【０２０５】
２０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、２２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン、３０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃおよび４ｍｇのＰｄＣｌ２をマイクロ波にて１２５℃で９００秒間加熱した。次いで、同じマイクロ波管へ、１５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の２−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール、４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および４ｍｇのＰｄ（テトラキス）を加えた。混合物を１２０℃で７００秒間加熱し、次いで、セライトに通して濾過した。最後に、調製用ＨＰＬＣを用いる精製により、生成物を２．２ｍｇ（収率８％）の量で褐色ゴムとして得た。
【０２０６】
HPLC(システムA)95%,RT 1.997分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
HPLC(システムB)97%,RT 1.885分間(3分間にわたり10-97% MeCN)
C25H23F2N5OについてのMS (ESI+） m/z 448(M+H+)
【０２０７】
実施例５８
３−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド
【化７３】
2009541268.tif 000075
４−（２−アミノ−５−ブロモピラジン−３−イル）フェノール（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、（３−アミノカルボニルフェニル）ボロン酸（１５ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ｍｇ，０．００３４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（水性）（０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波にて１５分間１２０℃に加熱した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量:10.6mg(62%).淡黄色固体. MS(エレクトロスプレー)M+H＋  m/z 307.1.
【０２０８】
実施例５９
４−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−フリルメチル）ベンズアミド
【化７４】
2009541268.tif 000076
４−（２−アミノ−５−ブロモピラジン−３−イル）フェノール（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、（［４−（フルフリルアミノカルボニル）フェニル］ボロン酸（２１ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ｍｇ，０．００３４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（水性）（０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波にて１５分間１２０℃に加熱した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量:6.9mg(33%).淡黄色固体. MS(エレクトロスプレー) M+H＋  m/z 387.0.
【０２０９】
実施例６０
４−｛３−アミノ−６−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化７５】
2009541268.tif 000077
４−（２−アミノ−５−ブロモピラジン−３−イル）フェノール（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ボロン酸（２０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ｍｇ，０．００３４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（水性）（０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波にて１５分間１２０℃に加熱した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量:12.0mg(57%).淡黄色固体. MS(エレクトロスプレー) M+H＋  m/z 377.1
【０２１０】
実施例６１
３−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−フリルメチル）ベンズアミド
【化７６】
2009541268.tif 000078
４−（２−アミノ−５−ブロモピラジン−３−イル）フェノール（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、［３−（フルフリルアミノカルボニル）フェニル］ボロン酸（２１ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ｍｇ，０．００３４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（水性）（０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波にて１５分間１２０℃に加熱した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量:13.2mg(61%).淡黄色固体. MS(エレクトロスプレー) M+H＋  m/z 387.0.
【０２１１】
実施例６２
４−｛３−アミノ−６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化７７】
2009541268.tif 000079
４−（２−アミノ−５−ブロモピラジン−３−イル）フェノール（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ボロン酸（２０．２ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ｍｇ，０．００３４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（水性）（０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波にて１５分間１２０℃に加熱した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：３．２ｍｇ（１５％）．淡黄色固体．  ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３７７．１．
【０２１２】
中間体５
４−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］安息香酸
【化７８】
2009541268.tif 000080
４−（２−アミノ−５−ブロモピラジン−３−イル）フェノール（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、（４−カルボキシベンゼンボロン酸（２１ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ｍｇ，０．００３４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（水性）（０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波にて１５分間１２０℃に加熱した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：８．８ｍｇ（５１％）．淡黄色固体．  ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３０８．１．
【０２１３】
実施例６３〜７６の調製のための一般的手法：
４−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］安息香酸（中間体５）をＴＨＦ（１５．５ｍｌ）中に溶解し、（１ｍｌ，０．０３３ｍｍｏｌ）を１５個の個別のバイアルへピペットで取り分けた。各バイアルへ、必須アミン（０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．７６ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９．５９ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ  水（９：１）（１．５ｍｌ）中に溶解し、濾過し、下記の通り精製した。
【０２１４】
実施例６３
４−｛３−アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化７９】
2009541268.tif 000081
アミン：ピペリジン（５．６ｍｇ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：５．６ｍｇ（４５％）．黄色固体．
HPLC 100%(システムA.3分間にわたり10-97%)MS(エレクトロスプレー) M+H＋  m/z 375.4.
1H NMR(500 MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.39-1.71(m,J=3.65 Hz,8 H)2.73-3.10(m,2 H)6.22(s,2 H)6.90(d,J=8.53 Hz,2 H)7.42(d,J=7.92 Hz,2 H)7.65(d,J=8.53 Hz,2 H)8.03(d,J=8.53 Hz,2 H)8.52(s,1 H)9.69(s,1 H)
【０２１５】
実施例６４
４−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド
【化８０】
2009541268.tif 000082
アミン：Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン（８．６ｍｇ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：９．２ｍｇ（６６％）．黄色固体．ＨＰＬＣ  １００％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ．  ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４２０．４
【０２１６】
実施例６５
４−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンズアミド
【化８１】
2009541268.tif 000083
アミン：Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン（９．５ｍｇ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：２．３ｍｇ（１６％）．黄色固体．ＨＰＬＣ  １００％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４３４．４．
【０２１７】
実施例６６
４−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド
【化８２】
2009541268.tif 000084
アミン：シクロペンチルアミン（５．６ｍｇ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量:6.7mg(54%).淡黄色固体.ＨＰＬＣ  １００％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％ＭｅＣＮ）ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３７５．４．
【０２１８】
実施例６７
４−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化８３】
2009541268.tif 000085
アミン：イソプロピルアミン（３．９ｍｇ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：６．７ｍｇ（５８％）．黄色固体．ＨＰＬＣ  １００％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）ＭＳ（エレクトロスプレー）  M+H＋  m/z 349.4. 1H NMR(500 MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.18(d,J=6.70 Hz,6 H)4.07-4.16(m,1 H)6.25(s,2 H)6.90(d,J=8.53 Hz,2 H)7.64(d,J=8.53 Hz,2 H)7.90(d,J=8.53 Hz,2 H)8.04(d,J=7.92 Hz,2 H)8.17(d,J=7.92 Hz,1 H)8.55(s,1 H)9.70(s,1 H).
【０２１９】
実施例６８
４−（３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）フェノール
【化８４】
2009541268.tif 000086
アミン：１−メチルピペラジン（６．６ｍｇ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：８．１ｍｇ（６３％）．黄色固体．ＨＰＬＣ  １００％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３９０．４．
【０２２０】
実施例６９
４−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【化８５】
2009541268.tif 000087
アミン：２−（エチルアミノ）エタノール（５．９ｍｇ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：０．９ｍｇ（７％）．淡黄色固体．ＨＰＬＣ  ９５％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３７９．４．
【０２２１】
実施例７０
４−［３−アミノ−６−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−イル］フェノール
【化８６】
2009541268.tif 000088
アミン：４−ピペリジンメタノール（７．６ｍｇ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：５．６ｍｇ（４５％）．淡黄色固体．ＨＰＬＣ  ９５％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．  ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３７５．４
【０２２２】
実施例７１
Ｒ−４−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ベンズアミド
【化８７】
2009541268.tif 000089
アミン：Ｒ−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（６．８ｍｇ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：７．１ｍｇ（５５％）．黄色固体．ＨＰＬＣ  ９９％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３９３．４．
【０２２３】
実施例７２
４−｛３−アミノ−６−［４−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化８８】
2009541268.tif 000090
アミン：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペラジン（１１．３ｍｇ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：６．２ｍｇ（４１％）．黄色固体．ＨＰＬＣ  １００％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４６１．４．
【０２２４】
実施例７３
４−［３−アミノ−６−（４−｛［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−イル］フェノール
【化８９】
2009541268.tif 000091
アミン：１−（２−フロイル）−ピペラジン（１１．９ｍｇ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：８．２ｍｇ（５３％）．オフホワイト色固体．ＨＰＬＣ  ９９％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４７０．４．
1H NMR(500 MHz,DMSO-D6)δ ppm 3.42-3.87(m,8 H)6.25(s,2 H)6.63(s,1 H)6.90(d,J=7.92 Hz,2 H)7.02(d,J=3.05 Hz,1 H)7.51(d,J=8.53 Hz,2 H)7.63-7.69(m,J=8.53 Hz,2 H)7.81-7.87(m,1 H)8.06(d,J=7.92 Hz,2 H)8.54(s,1 H)9.70(s,1 H).
【０２２５】
実施例７４
４−（３−アミノ−６−｛４−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−イル）フェノール
【化９０】
2009541268.tif 000092
アミン：１−シクロヘキシルピペラジン（１１．１ｍｇ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：７．６ｍｇ（５０％）．黄色固体．ＨＰＬＣ  ９９％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％ＭｅＣＮ）ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４５８．４．
【０２２６】
実施例７５
４−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
【化９１】
2009541268.tif 000093
アミン：Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１１．８ｍｇ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：７．６ｍｇ（５１％）．黄色固体．ＨＰＬＣ  ９４％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４６８．４．
【０２２７】
実施例７６
４−［５−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化９２】
2009541268.tif 000094
アミン：ジメチルアミン塩酸塩（５．４ｍｇ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：９．５ｍｇ（８６％）．淡黄色固体．ＨＰＬＣ  １００％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３３５．４．
1H NMR(500 MHz,DMSO-D6)δ ppm 2.97(s,6 H)6.22(s,2 H)6.90(d,J=8.53 Hz,2 H)7.46(d,J=8.53 Hz,2 H)7.65(d,J=8.53 Hz,2 H)8.03(d,J=7.92 Hz,2 H)8.52(s,1 H)9.69(s,1 H).
【０２２８】
実施例７７
４−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化９３】
2009541268.tif 000095
４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ボロン酸（３００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ，０．０１７）、ＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）をＤＭＥ（３ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波にて１３０℃で１０分間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、分液漏斗へ移した。有機相を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンで懸濁させることにより精製し（難溶性）、濾過した。灰色粉末をジクロロメタン（２×）で洗浄し、真空乾燥した。収量 118mg(33%).灰色固体.HPLC 96% Rt=1.74(システムA.3分間にわたり10-97% MeCN).HPLC 95% Rt=1.62(システムB.3分間にわたり10-97% MeCN). MS(エレクトロスプレー;[ M+H]+) m/z 362.4.
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ ppm 3.49-3.75(m,6 H)6.93(d,J=8.78 Hz,2 H)7.58(d,J=8.28 Hz,2 H)8.13(d,J=8.78 Hz,2 H)8.30(d,J=8.53 Hz,2 H)9.13(s,2 H)9.95(s,1 H).
【０２２９】
中間体６
５−ブロモピラジン−２−アミン
【化９４】
2009541268.tif 000096
ＮＢＳ（４５ｇ，２５３ｍｍｏｌ）を、２−アミノピラジン（２５ｇ，２６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中懸濁液へ２時間かけて少しずつ加えた。混合物を濾過し、蒸発させた。残りをジクロロメタン（６０ｍｌ）中に懸濁させ、１０分間攪拌し、その後、ヘキサン（６０ｍｌ）を加えた。混合物を１５分間強力攪拌し、濾過した。黄色粉末をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン  １：１（３×）で洗浄した。固体をジエチルエーテル中に溶解し、水で洗浄し（３×）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。収量:15.0g(33%).淡黄色固体.HPLC 95% Rt=1.04(システムA.3分間にわたり10-97% MeCN).HPLC 95% Rt=0.78(システムB.3分間にわたり10-97% MeCN). MS(エレクトロスプレー;[ M+H}＋174.4. 1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-D)δ ppm 4.60(s,2 H)7.76(d,J=1.51 Hz,1 H)8.08(d,J=1.51 Hz,1 H).
【０２３０】
中間体７
５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン
【化９５】
2009541268.tif 000097
５−ブロモ−２−アミノピラジン（１００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ボロン酸−ピナコールエステル（２２０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ，０．００８６）、ＮａＨＣＯ３（７０ｍｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）および水（２ｍｌ）をＤＭＥ（１ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波にて１０分間１４０℃に加熱した。混合物を蒸発させ、残りを水とジクロロメタンとの間で分割し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン中２．５％〜５％のＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。
収量 90mg(55%).淡黄色固体.HPLC 100%(システムA.3分間にわたり10-97% MeCN).HPLC 100%(システムB.3分間にわたり10-97% MeCN).
MS(エレクトロスプレー) M+H＋  m/z 285.1
1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-D)δ ppm 3.49-3.87(m,8 H)4.66(s,2 H)7.46-7.51(m,2 H)7.90-7.95(m,2 H)8.06(d,J=1.51 Hz,1 H)8.46(d,J=1.51 Hz,1 H)
【０２３１】
中間体８
３−ブロモ−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン
【化９６】
2009541268.tif 000098
室温で、ＮＢＳ（０．９５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液を、５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン（１．４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５５ｍｌ）中溶液へ滴下して加えた。混合物を１１０ｍｌの水で希釈し、１時間攪拌した（沈殿）。赤色固体を濾過し、ジエチルエーテル（２×）で洗浄し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中に再溶解した。有機相を、ブラインおよび１ＮのＮａ２ＣＯ３の１：１混合物で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に懸濁させ、１００ｍｌのジエチルエーテルを加えた。粉末を濾過し、ジエチルエーテル（２×）で洗浄し、真空乾燥した。
収量 0.95g(53%).黄色固体.HPLC 98% (システムA.3分間にわたり10-97% MeCN).HPLC 98% (システムB.3分間にわたり10-97% MeCN). MS(エレクトロスプレー;[ M+H]+) m/z 363.4.
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ ppm 3.38-3.79(m,8 H)6.97(s,2 H)7.47(d,J=8.53 Hz,2 H)7.95(d,J=8.53 Hz,2 H)8.64(s,1 H).
【０２３２】
実施例７８および７９の合成のための一般的手順：
３−ブロモ−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン（１５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、必須ボロン酸（０．０５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３ｍｇ，０．００２６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）をＤＭＥ（１ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波にて１０分間１２０℃に加熱した。
【０２３３】
実施例７８
４−｛３−アミノ−６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−メトキシフェノール
【化９７】
2009541268.tif 000099
ボロン酸：２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１２．５ｍｇ）。粗生成物を、ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量  １．７ｍｇ（１０％）．褐色固体．  ＨＰＬＣ純度  ９５％．  ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４０７．４．
【０２３４】
実施例７９
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン
【化９８】
2009541268.tif 000100
ボロン酸：ベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸（８．１ｍｇ）。粗生成物をＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量３．２ｍｇ（１９％）．黄色固体．  ＨＰＬＣ純度  １００％．  ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４０１．４．
【０２３５】
実施例８０、８１および８２の合成のための一般的手順：
４−（２−アミノ−５−ブロモピラジン−３−イル）フェノール（１０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、必須ボロン酸（０．０５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２ｍｇ，０．００２６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）をＤＭＥ（１ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波にて１５分間１２０℃に加熱した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ  水（９：１）（１．５ｍｌ）中に溶解し、濾過し、下記の通り精製した。
【０２３６】
実施例８０
４−｛３−アミノ−６−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化９９】
2009541268.tif 000101
ボロン酸：３−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ボロン酸（１３．４７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）。ＡＣＥ  Ｐｒｅｐ  ５  Ｃ８  ５μｍ  ５０×２１．２ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，ｐＨ７，１％のＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：２．０ｍｇ（１３％）．淡黄色固体．ＨＰＬＣ  ９９％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．ＨＰＬＣ  ９９％（システムＢ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．  ＭＳ（エレクトロスプレー；［  Ｍ＋Ｈ］＋）  ｍ／ｚ  ４１１．４．
【０２３７】
実施例８１
４−｛３−アミノ−６−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化１００】
2009541268.tif 000102
ボロン酸：４−（Ｎ−モルホリニルスルホンアミドフェニル）ボロン酸（１３．６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）。ＡＣＥ  Ｐｒｅｐ  ５  Ｃ８  ５  μｍ  ５０×２１．２ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，ｐＨ７，１％のＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：２．３ｍｇ（１５％）．淡黄色固体．ＨＰＬＣ  ９８％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．ＨＰＬＣ  ９８％（システムＢ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．  ＭＳ（エレクトロスプレー；［  Ｍ＋Ｈ］＋）  ｍ／ｚ  ４１３．４．
【０２３８】
実施例８２
４−｛３−アミノ−６−［４−（チオモルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化１０１】
2009541268.tif 000103
ボロン酸：４−（Ｎ−チオモルホリニルスルホンアミドフェニル）ボロン酸（１４．４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）。ＡＣＥ  Ｐｒｅｐ  ５  Ｃ８  ５  μｍ  ５０×２１．２ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，ｐＨ７，１％のＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量：０．８ｍｇ（５％）．淡黄色固体．ＨＰＬＣ  ９０％（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．ＨＰＬＣ  ９０％（システムＢ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．  ＭＳ（エレクトロスプレー；［  Ｍ＋Ｈ］＋）  ｍ／ｚ  ４２９．４．
【０２３９】
実施例８３、８４および８５の合成のための一般的手順：
４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノールのストック溶液は、２１０ｍｇを１４ｍｌのＤＭＥ中に溶解させることにより作成し、１ｍｌを各バイアルに加えた（１５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）。２６０ｍｇのＮａＨＣＯ３を６．７６ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解させることによりストック溶液を作成し、０．５ｍｌ（０．２４ｍｍｏｌ）を各バイアルに加え、次いで、必須ボロン酸（０．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３ｍｇ，０．００２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で６００秒間加熱し、蒸発させ、ＭｅＯＨ  水（９：１）（１．５ｍｌ）中に溶解し、濾過し、下記の通り精製した。
【０２４０】
実施例８３
４−｛６−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化１０２】
2009541268.tif 000104
ボロン酸：４−（Ｎ−モルホリニルスルホンアミドフェニル）ボロン酸（２７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）。
ＡＣＥ  Ｐｒｅｐ  ＵＶ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ７  ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量４．０ｍｇ（１４％）．白色固体．  ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３９８．４．
【０２４１】
実施例８４
４−｛６−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化１０３】
2009541268.tif 000105
ボロン酸：Ｎ−モルホリニル−２−クロロ−４−ボロノベンズアミド（２６．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）。ＡＣＥ  Ｐｒｅｐ  ＵＶ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ７  ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量  ７．１ｍｇ（２５％）．白色固体．  ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３９６．６．
【０２４２】
実施例８５
４−［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド
【化１０４】
2009541268.tif 000106
ボロン酸：４−アミノカルボニルフェニルボロン酸（１６．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）。
ＡＣＥ  Ｐｒｅｐ  ＵＶ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ７  ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量  ０．７ｍｇ（３％）．白色固体．  ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ２９２．４．
【０２４３】
実施例８６
４−｛３−アミノ−６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−フルオロフェノール
【化１０５】
2009541268.tif 000107
３−ブロモ−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン（中間体８）（１０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ヒドロキシボロン酸（７．８ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３ｍｇ，０．００２６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）をＤＭＥ（１ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波にて１０分間１２０℃に加熱した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ  水（９：１）（１．５ｍｌ）中に溶解し、濾過し、ＡＣＥ  Ｐｒｅｐ  ＵＶ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，５０ｍＭ  ｐＨ７  ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量  ３．２ｍｇ（２９％）．黄色固体．  ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３９５．４．
1H  NMR(400  MHz,CHLOROFORM-D)δ  ppm  2．09(s,1  H)3．38-3．91(m,8  H)5．14(s,2  H)7．12(t,J=8．53  Hz,1  H)7．47-7．54(m,3  H)7．58(dd,J=11．29,2．01  Hz,1  H)7．97-8．01(m,2  H)8．39(s,1  H)．
【０２４４】
実施例８７および８８の合成のための一般的手順：
４−［４−（６−クロロピラジン−２−イル）ベンゾイル］モルホリン（１０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、必須ボロン酸（０．０５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３ｍｇ，０．００２６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍｌ）をＤＭＥ（１ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波にて１０分間１２０℃に加熱した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ  水（９：１）（１．５ｍｌ）中に溶解し、濾過し、下記の通り精製した。
【０２４５】
実施例８７
３−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェノール
【化１０６】
2009541268.tif 000108
ボロン酸：３−ヒドロキシフェニルボロン酸（６．９ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）。ＡＣＥ  Ｐｒｅｐ  ＵＶ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，２５ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量  ３．６ｍｇ（３０％）．白色固体．ＨＰＬＣ  ９５％  Ｒｔ＝１．７９（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．ＨＰＬＣ  ９５％  Ｒｔ＝１．６７（システムＢ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．  ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３６２．４．
1H  NMR(500  MHz,DMSO-D6)δ  ppm  3．41-3．77(m,9  H)6．93(d,J=7．31  Hz,1  H)7．34-7．40(m,1  H)7．61(d,J=7．92  Hz,2  H)7．65-7．70(m,2  H)8．32(d,J=8．53  Hz,2  H)9．16(s,1  H)9．23(s,1  H)．
【０２４６】
実施例８８
（２−ヒドロキシ−５−｛６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）（フェニル）メタノン
【化１０７】
2009541268.tif 000109
ボロン酸：［２−ヒドロキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］（フェニル）メタノン（１６．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）。ＡＣＥ  Ｐｒｅｐ  ＵＶ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，２５ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量  ５．４ｍｇ（３５％）．白色固体．ＨＰＬＣ  ９５％  Ｒｔ＝２．３６（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．ＨＰＬＣ  ９５％  Ｒｔ＝２．３９（システムＢ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．  ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４６６．４．
1H  NMR(500  MHz,DMSO-D6)δ  ppm  3．42-3．77(m,9  H)7．15(d,J=8．53  Hz,1  H)7．53-7．60(m,4  H)7．68(t,J=7．31  Hz,1  H)7．81(d,J=7．31  Hz,2  H)8．25-8．31(m,J=7．92  Hz,3  H)8．35(d,J=9．14  Hz,1  H)9．18(d,J=6．70  Hz,2  H)．
【０２４７】
中間体９
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ブロモピラジン−２−アミン
【化１０８】
2009541268.tif 000110
３，５−ジブロモ−２−アミノピラジン（１００ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸（７２．９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ，０．００４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１２６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）をＤＭＥ（１ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波にて１０分間１２０℃に加熱した。粗生成物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解し、調製用ＨＰＬＣにより精製した。ＡＣＥ  Ｐｒｅｐ  ＵＶ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，２５ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量  ７．２ｍｇ（１５％）．淡黄色固体．ＨＰＬＣ  ９５％  Ｒｔ＝１．５（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．ＨＰＬＣ  ９５％  Ｒｔ＝２．３１（システムＢ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．  ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ２９１．４．
1H  NMR(400  MHz,CHLOROFORM-D)δ  ppm  5．74(s,2  H)7．27-7．40(m,2  H)7．51-7．56(m,2  H)7．65(d,J=7．53  Hz,1  H)8．06(s,1  H)．
【０２４８】
実施例８９
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−アミン
【化１０９】
2009541268.tif 000111
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ブロモピラジン−２−アミン（７．２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン（１６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２ｍｇ，０．００１７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および水（０．１ｍｌ）をＤＭＥ（１ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波にて１０分間１２０℃に加熱した。さらなるＰｄ（１ｍｇ）を加え、混合物を１２０℃で５分間加熱した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解し、濾過した。ＡＣＥ  Ｐｒｅｐ  ＵＶ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ，流速２５ｍｌ／分，２５ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＣＯ３／ＡＣＮを用いる逆相調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＵＶ−シグナル（２５４ｎｍ）に基づきフラクションを収集した。収量  ２．２ｍｇ（２１％）．淡黄色固体．ＨＰＬＣ  ９９％  Ｒｔ＝１．８０（システムＡ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．ＨＰＬＣ  ９９％  Ｒｔ＝１．６１（システムＢ．３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．  ＭＳ（エレクトロスプレー）  Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４１３．４．
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３  Ｈ）２．３６−２．５５（ｍ，Ｊ＝３９．１５  Ｈｚ，４  Ｈ）３．４４−３．５７（ｍ，２  Ｈ）３．７６−３．９０（ｍ，２  Ｈ）５．８５（ｓ，２  Ｈ）７．２８−７．４０（ｍ，２  Ｈ）７．４９−７．５９（ｍ，３  Ｈ）７．６３−７．７０（ｍ，２  Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，２  Ｈ）８．５０（ｓ，１  Ｈ）．
【０２４９】
中間体１０
４−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］安息香酸ナトリウム
【化１１０】
2009541268.tif 000112
工程ｉ）３，５−ジブロモピリジン（２５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ  ３００ｍｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−インドール−２−イルボロン酸（３００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（６ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（１１３ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３．５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中混合物を、マイクロ波反応器にて１２０℃で９００秒間加熱し、鈴木カップリングを行った。材料を１５０℃で３００秒間、続いて１８０℃でさらに３００秒間マイクロ波にてさらに加熱し、ＢＯＣ−基の除去を行った。２相の反応混合物から有機相を除去し、真空で還元し、その後、粗材料を調製用ＨＰＬＣにより精製して、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸塩を２１０ｍｇ，５２％の量で得た。
【０２５０】
工程ｉｉ）２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、４−カルボキシ−フェニルボロン酸（４７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（６ｍｇ．０．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３．５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中混合物をマイクロ波にて６００秒間１２０℃に加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトに通して濾過し、不溶性塩を除去し、その後、真空濃縮した。該材料はさらに精製することなく用い、それ故、Ｎａ＋塩として存在した。
【０２５１】
実施例９０
２−｛５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸塩
【化１１１】
2009541268.tif 000113
０．５ｍｌのＴＨＦ中の粗４−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］安息香酸ナトリウム（中間体１０）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、モルホリン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（３．７ｍｇ，２５％）として得た。
ＨＰＬＣ  ９８％  ＲＴ＝１．９５（システムＡ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）３８４．
【０２５２】
実施例９１
２−（５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸塩
【化１１２】
2009541268.tif 000114
０．５ｍｌのＴＨＦ中の粗４−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］安息香酸ナトリウム（中間体１０）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（４．４ｍｇ，２９％）として得た。
ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝１．９６（システムＡ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）１９９（１００％），（Ｍ＋Ｈ＋）３９７（８０％）．
【０２５３】
実施例９２
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１１３】
2009541268.tif 000115
０．５ｍｌのＴＨＦ中の粗４−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］安息香酸ナトリウム（中間体１０）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（４．５ｍｇ，２９％）として得た。
ＨＰＬＣ  97%  RT=2．09(システムA  3分間にわたり10-97%  MeCN)．
MS(エレクトロスプレー)  m/z  1/2(M+2H＋)207,(M+H+)413．
【０２５４】
一般的スキーム２
【化１１４】
2009541268.tif 000116
【０２５５】
実施例９３
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
【化１１５】
2009541268.tif 000117
４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール（１９ｍｇ，０．０９２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンズアミド（２３ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ，０．００３６８ｍｍｏｌ）、キサントホス（４ｍｇ，０．００７３６ｍｍｏｌ）、ＮａｔＢｕＯ（１２ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を試験管へ加えた。反応物をステムブロックにて１００℃で週末にわたって加熱し、次いで、調製用ＨＰＬＣにより精製した。収量  ５％，  ＨＰＬＣ純度＝９８％，    ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
収量  １７％，  ＨＰＬＣ純度＝１００％，    ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５６】
中間体１１
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸
【化１１６】
2009541268.tif 000118
実施例９３に記載したものと同じ手順に従って、標記化合物を調製した。収量  ８４％，  ＨＰＬＣ純度＝７５％，    ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５７】
実施例９４
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
【化１１７】
2009541268.tif 000119
４−アミノ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（２８ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を含む管へ、４−［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］安息香酸（２０ｍｇ，２ｍｌの乾燥ＴＨＦ中０．０６８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８ｍｌ，０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、ＨＯＢＴ（１９ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２６ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、それを室温で一晩攪拌した。調製用ＨＰＬＣにより精製した。収量  13%,  ＨＰＬＣ純度=100%,    m/z=378(M+H)+．
【０２５８】
実施例９５
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
【化１１８】
2009541268.tif 000120
実施例９４に記載したものと同じ手順に従って、標記化合物を調製した。収量  ３６％，  ＨＰＬＣ純度＝１００％，    ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５９】
実施例９６
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド
【化１１９】
2009541268.tif 000121
実施例９４に記載したものと同じ手順に従って、標記化合物を調製した。収量  ３７％，  ＨＰＬＣ純度＝９６％，    ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６０】
実施例９７
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ベンズアミド
【化１２０】
2009541268.tif 000122
実施例９４に記載したものと同じ手順に従って、標記化合物を調製した。収量  ３％，  ＨＰＬＣ純度＝９８％，    ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６１】
一般的手順１：中間体４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−安息香酸および３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−安息香酸の合成
【化１２１】
2009541268.tif 000123
典型的な実験手順：４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、アミノ安息香酸（１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、キサントホス（１５ｍｇ）、ＮａＯｔＢｕ（２００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を、密封管中、窒素雰囲気下、１３０℃で加熱した。反応混合物を冷却しておき、次いで、ジオキサン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。溶液をｐＨ＝７に調節し、沈殿を生成させて、これを、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）フィルターバイアル中で懸濁液を遠心分離し、その後、残りをメタノールで洗浄し、乾燥することにより単離し、生成物を＞９０％の純度で得た。その後、材料をさらに精製することなく用いた。
【０２６２】
中間体１２
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸
【化１２２】
2009541268.tif 000124
４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール（３００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メトキシ安息香酸（２６７ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ，０．０３６３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０ｍｇ，０．０７２５ｍｍｏｌ）、ＮａｔＢｕＯ（２００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）から出発して、一般的手順１を用いて、標記化合物を合成した。その後、粗材料をさらに精製することなく用いた。
【０２６３】
中間体１３
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸
【化１２３】
2009541268.tif 000125
４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール（３００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メトキシ−５−クロロ安息香酸（３２２ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ，０．０３６３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０ｍｇ，０．０７２５ｍｍｏｌ）、ＮａｔＢｕＯ（２００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）から出発して、一般的手順１を用いて、標記化合物を合成した。その後、粗材料をさらに精製することなく用いた。
【０２６４】
中間体１４
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【化１２４】
2009541268.tif 000126
４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール（３００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（２６７ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ，０．０３６３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０ｍｇ，０．０７２５ｍｍｏｌ）、ＮａｔＢｕＯ（２００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）から出発して、一般的手順１を用いて、標記化合物を合成した。その後、粗材料をさらに精製することなく用いた。
【０２６５】
中間体１５
３−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸
【化１２５】
2009541268.tif 000127
４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール（３００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロ安息香酸（２７４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ，０．０３６３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０ｍｇ，０．０７２５ｍｍｏｌ）、ＮａｔＢｕＯ（２００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）から出発して、一般的手順１を用いて、標記化合物を合成した。その後、粗材料をさらに精製することなく用いた。
【０２６６】
中間体１６
３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸
【化１２６】
2009541268.tif 000128
４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール（３００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、３−アミノ安息香酸（２２０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ，０．０３６３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０ｍｇ，０．０７２５ｍｍｏｌ）、ＮａｔＢｕＯ（２００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）から出発して、一般的手順１を用いて、標記化合物を合成した。その後、粗材料をさらに精製することなく用いた。
【０２６７】
中間体１７
４−クロロ−３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸
【化１２７】
2009541268.tif 000129
４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−クロロ安息香酸（１７１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、キサントホス（１５ｍｇ）、ＮａｔＢｕＯ（２００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）から出発して、一般的手順１を用いて、標記化合物を合成した。その後、粗材料をさらに精製することなく用いた。
【０２６８】
中間体１８
３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸
【化１２８】
2009541268.tif 000130
４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸（１６８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、キサントホス（１５ｍｇ）、ＮａｔＢｕＯ（２００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）から出発して、一般的手順１を用いて、標記化合物を合成した。その後、粗材料をさらに精製することなく用いた。
【０２６９】
中間体１９
３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メチル安息香酸
【化１２９】
2009541268.tif 000131
４−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−メチル安息香酸（１５１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、キサントホス（１５ｍｇ）、ＮａｔＢｕＯ（２００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）から出発して、一般的手順１を用いて、標記化合物を合成した。その後、粗材料をさらに精製することなく用いた。
【０２７０】
一般的手順２：４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−安息香酸および３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−安息香酸を用いるパラレルなアミドカップリング
【０２７１】
必須安息香酸（１当量）を、トリエチルアミン（３．０当量）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（１．２当量）で処理し、ＤＭＦ（出発材料１ｍｍｏｌあたり約５ｍｌ）中に溶解し、必須アミン（１．２５当量）で処理した。混合物を室温で一晩静置させた。さらなる当量の試薬を加えて、反応を不完全なものとし、混合物を６０℃で一晩加熱し、変換が完了するように駆り立てた。その後、調製用ＨＰＬＣ（ハイスループット）を用いて生成物を精製した。
【０２７２】
実施例９８
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド
【化１３０】
2009541268.tif 000132
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１２）（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２５μｌ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。調製用ＨＰＬＣを用いて、粗材料を精製し、オフホワイト色固体（１０．５ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６０−１．７１（ｍ，２  Ｈ）２．１１−２．１８（ｍ，６  Ｈ）２．２８（ｔ，Ｊ＝６．７０  Ｈｚ，２  Ｈ）３．９７（ｓ，３  Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，２  Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．９２−８．０２（ｍ，３  Ｈ）８．０９−８．１８（ｍ，２  Ｈ）８．４９（ｓ，１  Ｈ）９．７７−９．８４（ｍ，２  Ｈ）（１×ＣＨ２は溶媒ピークの妨げにより隠されている）
ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝１．９２（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４２１．
【０２７３】
実施例９９
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１３１】
2009541268.tif 000133
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１２）（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２５μｌ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。調製用ＨＰＬＣを用いて、粗材料を精製し、黄色固体（１２．３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９６％  ＲＴ＝１．８７（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４３３．
【０２７４】
実施例１００
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド
【化１３２】
2009541268.tif 000134
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１２）（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２５μｌ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体（１２．２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝１．９９（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４３５．
【０２７５】
実施例１０１
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド
【化１３３】
2009541268.tif 000135
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１２）（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、１−ピリジン−２−イルメタンアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２５μｌ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、ベージュ色固体（１．６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９４％  ＲＴ＝２．１１（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４２７．
【０２７６】
実施例１０２
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
【化１３４】
2009541268.tif 000136
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１２）（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、２−ピロリジン−１−イルエタンアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２５μｌ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体（１０．３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝１．９６（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４３３．
【０２７７】
実施例１０３
５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド
【化１３５】
2009541268.tif 000137
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体（２．６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  １００％  ＲＴ＝２．０９（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４４１．
【０２７８】
実施例１０４
５−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド
【化１３６】
2009541268.tif 000138
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体（３．１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  １００％  ＲＴ＝２．０９（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４５５．
【０２７９】
実施例１０５
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１３７】
2009541268.tif 000139
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、淡褐色固体（４．２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９７％  ＲＴ＝２．０４（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４６７．
【０２８０】
実施例１０６
５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド
【化１３８】
2009541268.tif 000140
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、淡褐色固体（３．４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９７％  ＲＴ＝２．１６（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４６９．
【０２８１】
実施例１０７
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
【化１３９】
2009541268.tif 000141
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、２−ピロリジン−１−イルエタンアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、オフホワイト色固体（３．８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝２．１６（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４６７．
【０２８２】
実施例１０８
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド
【化１４０】
2009541268.tif 000142
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体１４）（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２５μｌ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体（５．８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９５％  ＲＴ＝１．９２（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４０７．
【０２８３】
実施例１０９
４−［６−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−イル］フェノール
【化１４１】
2009541268.tif 000143
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体１４）（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２５μｌ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、白色固体（７．３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝１．９７（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４１９．
【０２８４】
実施例１１０
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド
【化１４２】
2009541268.tif 000144
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体１４）（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２５μｌ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体（６．４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９７％  ＲＴ＝１．９３（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４２１．
【０２８５】
実施例１１１
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１４３】
2009541268.tif 000145
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体１４）（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２５μｌ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体（８．９ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９５％  ＲＴ＝１．９６（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４３３．
【０２８６】
実施例１１２
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド
【化１４４】
2009541268.tif 000146
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体１４）（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２５μｌ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体（７．４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝１．９９（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４３５．
【０２８７】
実施例１１３
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド
【化１４５】
2009541268.tif 000147
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体１４）（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、１−ピリジン−２−イルメタンアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２５μｌ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体（５．０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９６％  ＲＴ＝２．１０（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４２７．
【０２８８】
実施例１１４
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
【化１４６】
2009541268.tif 000148
４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体１４）（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、２−ピロリジン−１−イルエタンアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２５μｌ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体（７．０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９１％  ＲＴ＝１．９５（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４３３．
【０２８９】
実施例１１５
４−［６−（｛２−クロロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−イル］フェノール
【化１４７】
2009541268.tif 000149
３−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（中間体１５）（２０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２４μｌ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。調製用ＨＰＬＣを用いて粗材料を精製し、オフホワイト色固体（８．１ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２１（ｓ，３  Ｈ）３．４３−３．６３（ｍ，４  Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，２  Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５３（ｓ，１  Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，２  Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，１  Ｈ）８．３５（ｓ，１  Ｈ）８．５３（ｓ，１  Ｈ）８．９５（ｓ，１  Ｈ）９．８０（ｓ，１  Ｈ）（２×ＣＨ2は溶媒ピークの妨げにより隠されている）．
ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝２．０４（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４２３．
【０２９０】
実施例１１６
３−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１４８】
2009541268.tif 000150
３−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（中間体１５）（２０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２４μｌ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、淡黄色固体（８．９ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９１％  ＲＴ＝２．０１（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４３７．
【０２９１】
実施例１１７
３−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
【化１４９】
2009541268.tif 000151
３−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（中間体１５）（２０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、２−ピロリジン−１−イルエタンアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２４μｌ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体（４．４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９０％  ＲＴ＝２．００（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４３７．
【０２９２】
実施例１１８
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
【化１５０】
2009541268.tif 000152
３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（中間体１６）（２０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２７μｌ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体（４．４ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１８（ｓ，６  Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，２  Ｈ）７．３４−７．４６（ｍ，２  Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝６．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，２  Ｈ）８．０９（ｓ，１  Ｈ）８．２６（ｔ，Ｊ＝５．１８  Ｈｚ，１  Ｈ）８．３３（ｓ，１  Ｈ）８．４５（ｓ，１  Ｈ）９．６１（ｓ，１  Ｈ）（２×ＣＨ２は溶媒  ピークの妨げにより隠されている）．
ＨＰＬＣ  ９８％  ＲＴ＝１．８６（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３７７．
【０２９３】
実施例１１９
４−［６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−イル］フェノール
【化１５１】
2009541268.tif 000153
３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（中間体１６）（２０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２７μｌ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、オフホワイト色固体（６．４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９５％  ＲＴ＝１．９２（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３８９．
【０２９４】
実施例１２０
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
【化１５２】
2009541268.tif 000154
３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（中間体１６）（２０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２７μｌ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、淡黄色固体（５．２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９７％  ＲＴ＝１．８７（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ３９１．
【０２９５】
実施例１２１
３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１５３】
2009541268.tif 000155
３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（中間体１６）（２０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２７μｌ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、白色固体（５．９ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９２％  ＲＴ＝１．９４（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４０３．
【０２９６】
実施例１２２
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
【化１５４】
2009541268.tif 000156
３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（中間体１６）（２０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１０μｌ）、トリエチルアミン（２７μｌ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、淡黄色固体（６．２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９０％  ＲＴ＝１．９３（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４０５．
【０２９７】
実施例１２３
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド
【化１５５】
2009541268.tif 000157
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、２−モルホリン−４−イルエタンアミン（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、淡黄色固体（４．５ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．４３（ｍ，２  Ｈ）３．６２（ｍ，４  Ｈ）３．９６（ｓ，３  Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，２  Ｈ）７．９３（ｓ，１  Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，２  Ｈ）８．３０（ｔ，Ｊ＝５．１８  Ｈｚ，１  Ｈ）８．３８（ｓ，１  Ｈ）８．４８（ｓ，１  Ｈ）８．４８（ｓ，１  Ｈ）８．５９（ｓ，１  Ｈ）８．９６（ｓ，１  Ｈ）９．８３（ｓ，１  Ｈ）（３×ＣＨ２は溶媒ピークの妨げにより隠されている）．
ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝２．１７（３分間にわたり  １０−９０％  ＭｅＣＮ  ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４８３．
【０２９８】
実施例１２４
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］エチル｝−２−メトキシベンズアミド
【化１５６】
2009541268.tif 000158
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、１−［（２−アミノエチル）アミノ］プロパン−２−オール（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、淡黄色固体（４．１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  １００％  ＲＴ＝２．０７（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４７１．
【０２９９】
実施例１２５
４−［６−（｛２−クロロ−５−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−イル］フェノール
【化１５７】
2009541268.tif 000159
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，４−ジアゼパン（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、淡黄色固体（１１．８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  １００％  ＲＴ＝２．０７（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４６７．
【０３００】
実施例１２６
５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１５８】
2009541268.tif 000160
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、白色固体（１３．５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ７４％  ＲＴ＝２．０８（３分間にわたり  １０−９０％  ＭｅＣＮ  ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４５５．
【０３０１】
実施例１２７
４−（６−｛［２−クロロ−４−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝ピラジン−２−イル）フェノール
【化１５９】
2009541268.tif 000161
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペリジン−２−イルメタンアミン（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、淡褐色固体（１２．６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  １００％  ＲＴ＝２．２２（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４９５．
【０３０２】
実施例１２８
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド
【化１６０】
2009541268.tif 000162
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピペリジン−４−アミン（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、淡黄色固体（１３．５ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９−１．６５（ｍ，Ｊ＝１０．３６，１０．３６，１０．３６  Ｈｚ，２  Ｈ）１．７６−１．８９（ｍ，Ｊ＝１０．３６  Ｈｚ，２  Ｈ）２．０７−２．１９（ｍ，Ｊ＝１０．６６，１０．６６  Ｈｚ，２  Ｈ）２．７１−２．７８（ｍ，２  Ｈ）３．４８（ｓ，２  Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ，１  Ｈ）３．９１（ｓ，３  Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，２  Ｈ）７．２１−７．３６（ｍ，５  Ｈ）７．８３（ｓ，１  Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，２  Ｈ）８．３３（ｓ，１  Ｈ）８．４７（ｓ，１  Ｈ）８．５９（ｓ，１  Ｈ）８．９５（ｓ，１  Ｈ）９．８４（ｓ，１  Ｈ）（幾つかのピークは溶媒の妨げにより隠されている可能性がある）．
ＨＰＬＣ  ９８％  ＲＴ＝２．４９（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ５４３．
【０３０３】
実施例１２９
５−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド
【化１６１】
2009541268.tif 000163
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミン（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、淡黄色固体（１０．８ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｓ，２  Ｈ）２．２７（ｓ，６  Ｈ）３．９５（ｓ，３  Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，２  Ｈ）７．９０（ｓ，１  Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，２  Ｈ）８．２８−８．３５（ｍ，Ｊ＝５．１８，５．１８  Ｈｚ，１  Ｈ）８．３７（ｓ，１  Ｈ）８．４８（ｓ，１  Ｈ）８．５９（ｓ，１  Ｈ）８．９６（ｓ，１  Ｈ）９．８２（ｓ，１  Ｈ）（１×ＣＨ2は溶媒ピークの妨げにより隠されている）．
ＨＰＬＣ  ９３％  ＲＴ＝２．２６（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４８３．
【０３０４】
実施例１３０
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンズアミド
【化１６２】
2009541268.tif 000164
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミン（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、白色固体（１０．７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ５２％  ＲＴ＝２．１６（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．４８％のジメチルアミドを含む。
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４９７．
【０３０５】
実施例１３１
５−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１６３】
2009541268.tif 000165
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、白色固体（１２．７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ７２％  ＲＴ＝２．１０（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．２８％のジメチルアミドを含む。
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４６９．
【０３０６】
実施例１３２
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化１６４】
2009541268.tif 000166
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、白色固体（１３．０ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．９４（ｓ，３  Ｈ）４．１５（ｍ，２  Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，２  Ｈ）７．８８（ｓ，１  Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，２  Ｈ）８．４０（ｓ，１  Ｈ）８．５０（ｓ，１  Ｈ）８．５２−８．５９（ｍ，Ｊ＝６．４０，６．４０  Ｈｚ，１  Ｈ）８．６１（ｓ，１  Ｈ）９．００（ｓ，１  Ｈ）９．８４（ｓ，１  Ｈ）．
ＨＰＬＣ  ９８％  ＲＴ＝２．４７（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４５２．
【０３０７】
実施例１３３
４−（６−｛［２−クロロ−４−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝ピラジン−２−イル）フェノール
【化１６５】
2009541268.tif 000167
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジン−１−イルエタンアミン（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、淡黄色固体（１１．９ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９６％  ＲＴ＝２．０５（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ５１０．
【０３０８】
実施例１３４
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド
【化１６６】
2009541268.tif 000168
５−クロロ−４−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（中間体１３）（２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（２２μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順２を用いて、標記化合物を調製した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、白色固体（７．４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９８％  ＲＴ＝２．３０（３．２分間にわたり５−１００％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）Ｍ＋Ｈ＋    ｍ／ｚ  ４５４．
【０３０９】
一般的手順３：３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−安息香酸を用いるパラレルなアミドカップリング（ＥＤＣ／ＨＯＢｔ手法）
【０３１０】
出発用アミノ安息香酸（１０ｍｇ、約０．０３ｍｍｏｌ）を量って１．５ｍｌのバイアルへ加え、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５ｍｌのＴＨＦで希釈し、トリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）で処理し、その後、必須アミン（１０μｌ）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。さらなる当量の試薬を加えて、反応を不完全なものとし、混合物を６０℃で一晩加熱して、変換を完了へと駆り立てた。その後、調製用ＨＰＬＣを用いて生成物を精製し、生成物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３１１】
実施例１３５
４−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（塩）
【化１６７】
2009541268.tif 000169
０．５ｍｌのＴＨＦ中の４−クロロ−３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（中間体１７）（１０ｍｇ０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（６．７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  １００％  ＲＴ＝１．４８（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２０７（７０％）、Ｍ＋Ｈ＋４１２（１００％）．
【０３１２】
実施例１３６
４−［６−（｛２−クロロ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩（塩）
【化１６８】
2009541268.tif 000170
０．５ｍｌのＴＨＦ中の４−クロロ−３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（中間体１７）（１０ｍｇ０．０２９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（８．３ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．８１（ｓ，３  Ｈ）２．９０−３．１６（ｍ，４  Ｈ）３．１８−３．４８（ｍ，４  Ｈ）６．８２−７．００（ｍ，２  Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．９５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５０−７．６８（ｍ，Ｊ＝８．０６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７７−７．９５（ｍ，２  Ｈ）８．１８−８．２７（ｍ，１  Ｈ）８．３９−８．４４（ｍ，１  Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝１．９５  Ｈｚ，１  Ｈ）．
ＨＰＬＣ  １００％  ＲＴ＝１．５４（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２１３（１００％）、Ｍ＋Ｈ＋４２４（９０％）．
【０３１３】
実施例１３７
４−クロロ−３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（塩）
【化１６９】
2009541268.tif 000171
０．５ｍｌのＴＨＦ中の４−クロロ−３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（中間体１７）（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（４．９ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  １００％  ＲＴ＝１．６３（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２２０（１００％）、Ｍ＋Ｈ＋４３８（９５％）．
【０３１４】
実施例１３８
４−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（塩）
【化１７０】
2009541268.tif 000172
０．５ｍｌのＴＨＦ中の４−クロロ−３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（中間体１７）（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（７．２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９７％  ＲＴ＝１．６７（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２２１（６０％）、Ｍ＋Ｈ＋４４０（１００％）．
【０３１５】
実施例１３９
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（塩）
【化１７１】
2009541268.tif 000173
０．５ｍｌのＴＨＦ中の３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸（中間体１８）（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（５．１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  １００％  ＲＴ＝１．４８（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２０５（４０％）、Ｍ＋Ｈ＋４０８（１００％）．
【０３１６】
実施例１４０
４−［６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩（塩）
【化１７２】
2009541268.tif 000174
０．５ｍｌのＴＨＦ中の３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸（中間体１８）（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（６．８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  １００％  ＲＴ＝１．４３（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２１１（１００％）、Ｍ＋Ｈ＋４２０（９０％）．
【０３１７】
実施例１４１
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（塩）
【化１７３】
2009541268.tif 000175
０．５ｍｌのＴＨＦ中の３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸（中間体１８）（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（８．２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  １００％  ＲＴ＝１．４９（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２１２（４０％）、Ｍ＋Ｈ＋４２２（１００％）．
【０３１８】
実施例１４２
３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（塩）
【化１７４】
2009541268.tif 000176
０．５ｍｌのＴＨＦ中の３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸（中間体１８）（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（４．９ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９８％  ＲＴ＝１．５３（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２１８（９０％）、Ｍ＋Ｈ＋４３４（１００％）．
【０３１９】
実施例１４３
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（塩）
【化１７５】
2009541268.tif 000177
０．５ｍｌのＴＨＦ中の３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸（中間体１８）（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（４．３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９８％  ＲＴ＝１．５８（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２１９（４５％）、Ｍ＋Ｈ＋４３６（１００％）．
【０３２０】
実施例１４４
４−［６−（｛２−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩（塩）
【化１７６】
2009541268.tif 000178
０．５ｍｌのＴＨＦ中の３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メチル安息香酸（中間体１９）（１０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（６．３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  １００％  ＲＴ＝１．４４（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２０３（１００％）、Ｍ＋Ｈ＋４０４（８０％）、２Ｍ＋Ｈ＋８０７（９０％）、２Ｍ＋Ｎａ＋８２９（２５％）．
【０３２１】
実施例１４５
｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（塩）
【化１７７】
2009541268.tif 000179
０．５ｍｌのＴＨＦ中の３−｛［６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メチル安息香酸（中間体１９）（１０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（５．３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  ９６％  ＲＴ＝１．５２（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２１０（８０％）、Ｍ＋Ｈ＋４１８（１００％）．
【０３２２】
中間体２０
３−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシ安息香酸
【化１７８】
2009541268.tif 000180
２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸（２５１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、キサントホス（２０ｍｇ）およびＮａＯｔＢｕ（２８８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（１０ｍｌ）中に懸濁させ、密封管中、窒素下、１３５℃で３時間攪拌した。得られた懸濁液を酢酸エチルと水との間で分割した。濃塩酸を数滴たらして水相を中和して、沈殿を生成させた。酢酸エチルを用いて混合物を逆抽出し、次いで、乾燥し、有機相を濃縮して、褐色固体の標記生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０３２３】
中間体２１
４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸
【化１７９】
2009541268.tif 000181
２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（２５１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、キサントホス（２０ｍｇ）およびＮａＯｔＢｕ（２８８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（１０ｍｌ）中に懸濁させ、密封管中、窒素下、１３５℃で３時間攪拌した。得られた懸濁液を酢酸エチルと水との間で分割した。濃塩酸を数滴たらして、水相を中和し、沈殿を生成させた。酢酸エチルを用いて混合物を逆抽出し、次いで、乾燥し、有機相を濃縮して、褐色固体の標記生成物（２８９ｍｇ，７７％，＞９０％の純度）を得た。
【０３２４】
中間体２２
４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【化１８０】
2009541268.tif 000182
粗４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸（中間体２１）（１２５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−インドール−２−イルボロン酸（１５５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ）のＤＭＥ（３．５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中混合物をマイクロ波反応器にて１２０℃で９００秒間加熱し、鈴木カップリングを行った。その後、反応混合物を３００秒間１５０℃に再加熱し、脱保護工程を行った。反応混合物を酢酸エチルとＫ２ＣＯ３（２×２０ｍｌ）との間で分割し、合わせた水相のｐＨをｐＨ７に調節した。水相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶液を真空で濃縮し、粗材料（５５ｍｇ，９０％＋純度）をさらに精製することなく用いた。
【０３２５】
中間体２３
３−｛［６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸
【化１８１】
2009541268.tif 000183
粗３−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−４−メトキシ安息香酸（中間体２０）（１２５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、１−ベンゾフラン２−イルボロン酸（９７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ）のＤＭＥ（３．５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中混合物をマイクロ波反応器にて１２０℃で９００秒間加熱した。反応混合物を酢酸エチルとＫ２ＣＯ３（２×２０ｍｌ）との間で分割し、合わせた水相のｐＨをｐＨ７に調節した。水相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶液を真空で濃縮し、粗材料（４４ｍｇ，９０％＋純度）をさらに精製することなく用いた。
【０３２６】
中間体２４
４−｛［６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【化１８２】
2009541268.tif 000184
粗４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸（中間体２１）（１２５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、１−ベンゾフラン２−イルボロン酸（９７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ）のＤＭＥ（３．５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中混合物をマイクロ波反応器にて１２０℃で９００秒間加熱した。反応混合物を酢酸エチルとＫ２ＣＯ３（２×２０ｍｌ）との間で分割し、合わせた水相のｐＨをｐＨ７に調節した。水相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶液を真空で濃縮し、粗材料（３６ｍｇ，９０％＋純度）をさらに精製することなく用いた。
【０３２７】
実施例１４６
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化１８３】
2009541268.tif 000185
０．５ｍｌのＴＨＦ中の４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体２２）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（８．６ｍｇ，５６％）を得た。
ＨＰＬＣ  ９７％  ＲＴ＝１．７９（システムＡ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）；９８％  ＲＴ＝１．６１（システムＢ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２２２，（Ｍ＋Ｈ＋）４４３，（２Ｍ＋Ｈ＋）８８５．
【０３２８】
実施例１４７
４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１８４】
2009541268.tif 000186
０．５ｍｌのＴＨＦ中の４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体２２）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（６．６ｍｇ，４１％）を得た。
ＨＰＬＣ  ９５％  ＲＴ＝１．８７（システムＡ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）；９６％  ＲＴ＝１．６９（システムＢ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２２９，Ｍ＋Ｈ＋４５７（１００％）．
【０３２９】
実施例１４８
４−｛［６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１８５】
2009541268.tif 000187
０．５ｍｌのＴＨＦ中の４−｛［６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体２４）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（４．２ｍｇ，２７％）を得た。
ＨＰＬＣ  ９０％  ＲＴ＝１．９９（システムＡ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）；９０％  ＲＴ＝１．８０（システムＢ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２３０（７０％），（Ｍ＋Ｈ＋）４５８（１００％）．
【０３３０】
実施例１４９
３−｛［６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１８６】
2009541268.tif 000188
０．５ｍｌのＴＨＦ中の粗３−｛［６−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸（中間体２３）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（３．７ｍｇ，２３％）を得た。
ＨＰＬＣ  ９６％  ＲＴ＝１．８８（システムＡ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）；９７％  ＲＴ＝１．７０（システムＢ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２３０，（Ｍ＋Ｈ＋）４５８．
【０３３１】
実施例１５０
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化１８７】
2009541268.tif 000189
０．５ｍｌのＴＨＦ中の４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体２２）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、モルホリン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（４．０ｍｇ，２７％）を得た。
ＨＰＬＣ  ９６％  ＲＴ＝２．１９（システムＡ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）４３０．
【０３３２】
実施例１５１
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１８８】
2009541268.tif 000190
０．５ｍｌのＴＨＦ中の４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体２２）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（７．６ｍｇ，４８％）を得た。
ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝１．９５（システムＡ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２３０（４０％），（Ｍ＋Ｈ＋）４５９．
【０３３３】
実施例１５２
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１８９】
2009541268.tif 000191
０．５ｍｌのＴＨＦ中の４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体２２）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（６．７ｍｇ，４３％）を得た。
ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝１．９７（システムＡ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２２３（３５％），（Ｍ＋Ｈ＋）４４５．
【０３３４】
実施例１５３
Ｎ−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン
【化１９０】
2009541268.tif 000192
１．６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロピラジンを１５０ｍｌのジオキサン中に溶解し、該溶液へ、２．０ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸、２．１ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）のＮａＯｔＢｕ、１６０ｍｇのキサントホスおよび８０ｍｇのＰｄ２ｄｂａ３を加えた。混合物を１３５℃で一晩加熱し、次いで、水とＥｔＯＡｃとの間で分割し、水相を数滴の濃ＨＣｌで処理して、次いで、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。酸性化した後、集めた有機相を合わせ、濾過し、濃縮し、４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸を２．５ｇの量で黄色固体として得た。
【０３３５】
２．５ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸を１５０ｍｌのＤＭＥ中に溶解し、２．６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の１−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸、９６０ｍｇ（３１．０ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および１２５ｍｇのＰｄ（テトラキス）ならびに２５ｍｌの水を加えた。１００℃で５時間攪拌した。混合物を水とＥｔＯＡＣとの間で分割し、有機相を集め、次いで、濃縮した。最後に、５０：５０のＭｅＯＨ／ＡＣＮ中に再溶解し、褐色沈殿、４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸を４．０ｇの量で得た。
【０３３６】
１．９１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸を１００ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、５６８ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）ピロリジン、２．０ｍｇ（６．３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵおよび５０５ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。該溶液へ水およびＤＣＭを加え、有機相を集め、濃縮し、褐色ゴムを得、次いで、これをＭｅＯＨ中１０容量％の濃ＨＣｌにより脱保護し、７５℃で３０分間加熱した。最後に、調製用ＨＰＬＣにより精製し、生成物を１．０１ｇ（収率５２％）の量で褐色ゴムとして得た。
【０３３７】
ＨＰＬＣ（システムＡ）９９％，ＲＴ  １．８５１分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ（システムＢ）９７％，ＲＴ  １．６４３分間（３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ  （ＥＳＩ＋）    ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｐｐｍ  １．８９−１．９５（ｍ，２Ｈ）；２．０６（ｓ，６Ｈ）；２．２５−２．２９（ｍ，２Ｈ）；２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ）；３．３０−３．３５（ｍ，４Ｈ）；７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０３，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．５９−８．６４（ｍ，１Ｈ）
【０３３８】
中間体２５
４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【化１９１】
2009541268.tif 000193
粗４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸（中間体２１）（１２５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−５−フルオロ−インドール−２−イルボロン酸（１５５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ）のＤＭＥ（３．５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中混合物をマイクロ波反応器にて１２０℃で９００秒間加熱し、鈴木カップリングを行った。その後、反応混合物を６００秒間１６０℃に再加熱し、脱保護工程を行った。反応混合物を酢酸エチルとＫ２ＣＯ３（２×２０ｍｌ）との間で分割し、合わせた水相のｐＨをｐＨ７に調節した。水相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶液を真空で濃縮し、粗材料をさらに精製することなく用いた。
【０３３９】
実施例１５４
６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化１９２】
2009541268.tif 000194
０．５ｍｌのＴＨＦ中の４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体２５）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（５．０ｍｇ，３３％）を得た。
ＨＰＬＣ  ９８％  ＲＴ＝１．９７（システムＡ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２３１（１００％），（Ｍ＋Ｈ＋）４６１（９０％）．
【０３４０】
実施例１５５
４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１９３】
2009541268.tif 000195
０．５ｍｌのＴＨＦ中の４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体２５）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（３．５ｍｇ，２３％）を得た。
ＨＰＬＣ  ９９％  ＲＴ＝２．０６（システムＡ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２３８（８０％），（Ｍ＋Ｈ＋）４７５．
【０３４１】
実施例１５６
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１９４】
2009541268.tif 000196
０．５ｍｌのＴＨＦ中の４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体２５）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１０μｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ，０．１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順３を用いて、標記化合物を合成した。粗材料を調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色ゴム（４．４ｍｇ，２８％）を得た。
ＨＰＬＣ  ９７％  ＲＴ＝２．１７（システムＡ  ３分間にわたり１０−９７％  ＭｅＣＮ）．
ＭＳ（エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  １／２（Ｍ＋２Ｈ＋）２３９（４０％），（Ｍ＋Ｈ＋）４７７．
【０３４２】
中間体２６
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９５】
2009541268.tif 000197
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（７．８ｍｍｏｌ）へ１０ｍｌの５ＭのＮａＯＨを加え、混合物を５分間攪拌した。１ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解した塩化６−クロロニコチノイル（９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間攪拌した。沈殿を濾過により集めた。その固体を２５ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で除去し、標記化合物（１．７８ｇ，７０％）を得た。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-D)δ  ppm 1.46(s,9 H)3.30-3.82(m,8 H)7.40(dd,J=8.16,0.63 Hz,1 H)7.72(dd,J=8.16,2.38 Hz,1 H)8.43(dd,J=2.38,0.63 Hz,1 H).
【０３４３】
中間体２７
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９６】
2009541268.tif 000198
５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（６．１ｍｍｏｌ）へＳＯＣｌ２（５ｍｌ）を加え、反応物を１時間還流した。ＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。残りの酸クロリドを３ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に懸濁させ、攪拌しながらＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（５．４ｍｍｏｌ）および１０ｍｌの５ＭのＮａＯＨの混合物へ加えた。５分後、４０ｍｌのＨ２Ｏを加え、さらに５分後、沈殿を濾過により集めた。その固体を２５ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で除去し、標記化合物（１．１８ｇ，６７％）を得た。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-D)δ ppm 1.46(s,9 H)3.42-3.79(m,8 H)7.60(d,J=8.28 Hz,1 H)7.93(dd,J=8.28,2.26 Hz,1 H)8.62(d,J=2.01 Hz,1 H).
【０３４４】
中間体２８
４−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９７】
2009541268.tif 000199
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（７．８ｍｍｏｌ）へ１０ｍｌの５ＭのＮａＯＨ（水性）を加え、混合物を５分間攪拌した。１ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解した塩化４−ブロモベンゾイル（９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間攪拌し、沈殿を濾過により集めた。その固体を２５ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で除去し、標記化合物（０．９３ｇ，３２％）を得た。
【０３４５】
中間体２９
２−（６−アミノピラジン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９８】
2009541268.tif 000200
２−アミノ−６−クロロピラジン（３．１ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−５−フルオロインドール−２−ボロン酸（３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，（１００ｍｇ，０．０８６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．２ｍｍｏｌ）へ、７ｍｌのＭｅＣＮおよび３ｍｌのＨ２Ｏを加え、密封管中、混合物を８０℃で１時間加熱した。水相を分け、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および溶媒の除去により、１．０５ｇの標記化合物を得た。
【０３４６】
中間体３０
２−（５−アミノピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９９】
2009541268.tif 000201
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン（２．９ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−５−フルオロインドール−２−ボロン酸（２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ，０．０８６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．２ｍｍｏｌ）へ、７ｍｌのＭｅＣＮおよび３ｍｌのＨ２Ｏを加え、密封管中、混合物を８０℃で１時間加熱した。水相を分け、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および溶媒の除去により、１．１１ｇの標記化合物を得た。
【０３４７】
中間体３１
２−（５−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２００】
2009541268.tif 000202
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン（２．２ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸（２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．２ｍｍｏｌ）へ、７ｍｌのＭｅＣＮおよび３ｍｌのＨ２Ｏを加え、密封管中、混合物を８０℃で１時間加熱した。水相を分け、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および溶媒の除去により、０．８０ｇの標記化合物を得た。
【０３４８】
実施例１５７
６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［６−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミンビス（トリフルオロ酢酸塩）
【化２０１】
2009541268.tif 000203
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥トルエン中に溶解した。その溶液を、中間体２９（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、中間体２７（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７００ｍｇ，５．０６ｍｍｏｌ）の１０ｍｌの乾燥トルエン中混合物へ加えた。密封管中、反応物を１２０℃で加熱した。３時間後、混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。粗材料を０．５ｍｌのＤＣＭおよび０．５ｍｌのＴＦＡの混合物中に溶解した。１時間後、溶媒を真空で除去し、残りのほぼ半量を調製用ＨＰＬＣシステムＡを用いて精製した。
収量 7mg(14%)1H NMR(400 MHz,MeOD)d ppm 3.36-3.42(m,4 H)4.02-4.10(m,4 H)6.94-7.04(m,1 H)7.20(s,1 H)7.29(dd,J=9.54,2.51 Hz,1 H)7.47(dd,J=8.91,4.39 Hz,1 H)7.87(s,1 H)8.14(s,1 H)8.58(s,1 H)8.62(dd,J=8.53,2.01 Hz,1 H)9.03(s,1 H).HPLC 100%,tR=1.75分間(システムA）, 100%,tR=1.36分間(システムB). MS(エレクトロスプレー)M+H＋  m/z 418
【０３４９】
実施例１５８〜１６０の合成のための一般的手順４
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を２ｍｌの乾燥トルエン中に溶解した。その溶液を、中間体３０（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、必須ハロゲン化アリールまたはヘテロアリール（０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の混合物へ加え、さらなる５ｍｌの乾燥トルエンを加えた。密封管中、混合物を１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残りを０．５ｍｌのＤＣＭおよび０．５ｍｌのＴＦＡの混合物中に溶解した。１時間後、溶媒を真空で除去し、粗材料のほぼ半量を調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製した。
【０３５０】
実施例１５８
Ｎ−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−アミン
【化２０２】
2009541268.tif 000204
一般的手順４に従って、中間体３０および中間体２６から、標記化合物を作成した。収量 5mg. 1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.87(s,4 H)3.58-3.70(m,4 H)6.87-6.95(m,3 H)7.23(dd,J=9.54,2.51 Hz,1 H)7.38(dd,J=9.03,4.52 Hz,1 H)7.70(dd,J=8.53,2.51 Hz,1 H)8.37(d,J=2.26 Hz,1 H)8.55(s,1 H)8.69(s,1 H)8.74(t,J=2.13 Hz,1 H)HPLC 100%,tR=1.48分間(システムA）、96%,tR=1.27分間(システムB). MS(エレクトロスプレー)(M+H)＋  m/z 417
【０３５１】
実施例１５９
５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［６−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−アミン
【化２０３】
2009541268.tif 000205
一般的手順４に従って、中間体３０および中間体２７から、標記化合物を作成した。収量 11mg. 1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.78-2.95(m,4 H)3.57-3.79(m,4 H)6.87-6.94(m,2 H)7.21(dd,J=9.66,2.38 Hz,1 H)7.35(dd,J=8.91,4.39 Hz,1 H)7.58(d,J=8.53 Hz,1 H)7.67-7.72(m,J=8.53,2.76 Hz,1 H)7.97-8.00(m,1 H)8.28(d,J=2.26 Hz,1 H)8.38(d,J=2.51 Hz,1 H)8.57(d,J=1.51 Hz,1 H).HPLC 100%,tR=1.43分間(システムA）, 100%,tR=1.23分間(システムB). MS(エレクトロスプレー)(M+H)＋  m/z 417
【０３５２】
実施例１６０
５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−３−アミン
【化２０４】
2009541268.tif 000206
一般的手順Ａに従って、中間体３０および中間体２８から、標記化合物を作成した。収量 8mg(25%). 1H NMR(400 MHz,MeOD)d ppm 2.79-2.90(m,4 H)3.54-3.71(m,4 H)6.86-6.93(m,2 H)7.18-7.25(m,3 H)7.35(dd,J=8.78,4.52 Hz,1 H)7.37-7.43(m,2 H)7.94-7.98(m,1 H)8.25(d,J=2.26 Hz,1 H)8.50(d,J=1.76 Hz,1 H).HPLC 100%,tR=1.48分間(システムA）、96%,tR=1.27分間(システムB). MS(エレクトロスプレー)(M+H)＋  m/z 416
【０３５３】
中間体３２
６−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン
【化２０５】
2009541268.tif 000207
６−クロロ−Ｎ−（４−｛４−（ｂｏｃ−ピペラジニル）カルボニル｝−２−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン（中間体４５と同じ一般的手順を用いて合成した）（１００ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。１ｍｌのＴＦＡを加え、密封管中、反応混合物を９０分間攪拌した。溶媒を真空で除去し、生成物を２０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去し、３０ｍｇ（３９％）の標記化合物を得た。
【０３５４】
実施例１６１
６−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン
【化２０６】
2009541268.tif 000208
中間体３４（１５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、中間体３２（１５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）へ、０．５ｍｌのＭｅＣＮおよび０．２ｍｌのＨ２Ｏを加えた。反応物を電子レンジにて１２０℃で５分間加熱した。ピペットを用いて水相を除去し、残りの混合物を１６０℃で５分間加熱した。粗反応物混合物を濾過し、残りを調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製し、標記化合物（７ｍｇ，２９％）を得た。 1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.82-2.91(m,4 H)3.58-3.72(m,4 H)3.85(s,3 H)3.98(s,3 H)6.72(dd,J=8.53,2.26 Hz,1 H)7.01(d,J=2.26 Hz,1 H)7.09(d,J=1.00 Hz,1 H)7.11(d,J=2.01 Hz,1 H)7.15(dd,J=8.28,1.76 Hz,1 H)7.46(d,J=8.78 Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.41(s,1 H)8.63(d,J=8.03 Hz,1 H).HPLC 100%,tR=1.79分間(システムA）, 100%,tR=1.60分間(システムB). MS(エレクトロスプレー)(M+H)＋  m/z 459.
【０３５５】
実施例１６２
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２０７】
2009541268.tif 000209
乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中、２，６−ジクロロピラジン（０．４０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸（０．４１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．５２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を攪拌した。反応混合物を１３５℃で４時間還流し、次いで、室温に到達させておいた。混合物を減圧下で濃縮し、粗４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］安息香酸を得た。得られた粗４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］安息香酸（理論的には３３５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌを含む）の半量をＤＭＥ／水中に溶解した。［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（３５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３９４ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で７時間および室温で８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残りをＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および１Ｍの水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解した。相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。水相を１ＭのＨＣｌ（水性）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残りの材料をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１，１０ｍｌ）中に溶解し、５時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残りを調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ，０．１％のＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製し、４−｛［６−（Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（３０ｍｇ）を得た。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ２    ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の４−｛［６−（Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）へ、ＮＥｔ３（１３μｌ，０．０９ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，５４μｌ，０．０９ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。１滴の水を加え、混合物を真空で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製を行って、標記化合物を褐色ゴム（４ｍｇ）として得た。
HPLC 99%(システムA）、99%(システムB). 1H NMR(400 MHz, MeOD)δppm 2.13-2.27(m,1 H)2.42-2.57(m,1 H)3.16-3.24(m,1 H)3.73-3.93(m,3 H)4.05-4.13(m,1 H)7.02-7.08(m,1 H)7.14-7.21(m,2 H)7.46-7.51(m,1 H)7.58-7.62(m,1 H)7.62-7.67(m,2 H)7.92-7.99(m,2 H)8.05(s,1 H)8.48(s,1 H).
C25H26N6OについてのMS (ESI+) 計算値426.2168, 測定値 426.2160.
【０３５６】
実施例１６３
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２０８】
2009541268.tif 000210
乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中、２，６−ジクロロピラジン（０．４０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸（０．４１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．５２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）をＸＸ分間攪拌した。反応混合物を１３５℃で４時間還流し、次いで、室温に到達させておいた。混合物を減圧下で濃縮し、粗４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］安息香酸を得た。得られた粗４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］安息香酸（理論的には３３５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌを含む）の半量をＤＭＥ／水中に溶解した。［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（３５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３９４ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で７時間および室温で８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残りをＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および１Ｍの水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解した。相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。水相を１ＭのＨＣｌ（水性）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残りの材料をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１，１０ｍｌ）中に溶解し、５時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残りを調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ，０．１％のＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製し、４−｛［６−（Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（３０ｍｇ）を得た。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ２    ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の４−｛［６−（Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）へ、ＮＥｔ３（１３μｌ，０．０９ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，５４μｌ，０．０９ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。１滴の水を加え、混合物を真空で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製を行って、標記化合物を褐色ゴム（４ｍｇ）として得た。
HPLC 99%(システムA）、99%(システムB). 1H NMR(400 MHz, MeOD)δppm 2.14-2.26(m,1 H)2.45-2.54(m,1 H)3.16-3.26(m,1 H)3.71-3.97(m,3 H)4.04-4.16(m,1 H)7.02-7.08(m,1 H)7.15-7.21(m,2 H)7.46-7.51(m,1 H)7.58-7.62(m,1 H)7.62-7.70(m,2 H)7.96(d,J=8.53 Hz,2 H)8.03-8.07(m,1 H)8.48(s,1 H).
C25H26N6OについてのMS (ESI+) 計算値426.2168, 測定値 426.2160.
【０３５７】
実施例１６４
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２０９】
2009541268.tif 000211
乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中、２，６−ジクロロピラジン（０．４０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（０．４６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．５２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を攪拌した。反応混合物を１３５℃で４時間還流し、次いで、室温に到達させておいた。混合物を減圧下で濃縮し、粗４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸を得た。得られた粗４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸（理論的には３４２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌを含む）の半量をＤＭＥ／水中に溶解した。［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（３５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３９４ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で７時間および室温で８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残りをＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および１Ｍの水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解した。相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。水相を１ＭのＨＣｌ（水性）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残りの材料をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１，１０ｍｌ）中に溶解し、５時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残りを調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ，０．１％のＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製し、２−フルオロ−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（３６ｍｇ）を得た。C19H13FN4O2についてのMS (ESI+) m/z 349(M+H)+.
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の２−フルオロ−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（１３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）へ、ＮＥｔ３（１６μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，８９μｌ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＢＴＵ（２当量）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。１滴の水を加え、混合物を真空で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製を行って、標記化合物を褐色ゴム（４ｍｇ）として得た。
HPLC 95%(システムA）、95%(システムB).
C25H27FN6OについてのMS (ESI+) 計算値446.223, 測定値 446.2224.
【０３５８】
実施例１６５
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２１０】
2009541268.tif 000212
乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中、２，６−ジクロロピラジン（０．４０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−クロロ安息香酸（０．５１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．５２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を攪拌した。反応混合物を１３５℃で４時間還流し、次いで、室温に到達させておいた。混合物を減圧下で濃縮し、粗２−クロロ−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］安息香酸を得た。得られた粗２−クロロ−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］安息香酸（理論的には３８１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌを含む）の半量をＤＭＥ／水中に溶解した。［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（３５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３９４ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で７時間および室温で８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残りをＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および１Ｍの水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解した。相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。水相を１ＭのＨＣｌ（水性）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残りの材料をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１，１０ｍｌ）中に溶解し、５時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残りを調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ，０．１％のＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製し、２−クロロ−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（２２ｍｇ）を得た。C19H13ClN4O2についてのMS (ESI+) m/z 365(M+H)+.
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の２−クロロ−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（１１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）へ、ＮＥｔ３（１６μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，８９μｌ，０．１５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（７８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＢＴＵ（２当量）を加え、反応混合物一晩攪拌した。１滴の水を加え、混合物を真空で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製を行って、標記化合物（１ｍｇ）を得た。
HPLC 95%(システムA）、98%(システムB).
C23H21ClN6OについてのMS (ESI+) 計算値432.1465, 測定値 432.1456.
【０３５９】
実施例１６６
Ｎ−［４−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルフェニル］−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２１１】
2009541268.tif 000213
乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中、２，６−ジクロロピラジン（０．４０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−メチル安息香酸（０．４５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．５２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を攪拌した。反応混合物を１３５℃で４時間還流し、次いで、室温に到達させておいた。混合物を減圧下で濃縮し、粗４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル安息香酸を得た。得られた粗４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル安息香酸（理論的には３３５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌを含む）の半量をＤＭＥ／水中に溶解した。［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（３５５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３９４ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で７時間および室温で８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残りをＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および１Ｍの水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解した。相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。水相を１ＭのＨＣｌ（水性）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残りの材料をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１，１０ｍｌ）中に溶解し、５時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残りを調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ，０．１％のＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製し、４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メチル安息香酸（４５ｍｇ）を得た。C20H15FN4O2についてのMS (ESI+)  m/z 363(M+H)+.
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メチル安息香酸（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）へ、ＮＥｔ３（１７μｌ，０．１２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，９９μｌ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−３−ピペラジン−１−イルプロパン−１−アミン（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＢＴＵ（２当量）を加え、反応混合物一晩攪拌した。１滴の水を加え、混合物を真空で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製を行って、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
HPLC 99%(システムA）、99%(システムB).
C29H34FN7OについてのMS (ESI+) 計算値515.2809, 測定値 515.2800.
【０３６０】
実施例１６７
Ｎ−［２−クロロ−５−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２１２】
2009541268.tif 000214
乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中、２，６−ジクロロピラジン（０．４０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（０．６０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．５２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を攪拌した。反応混合物を１３５℃で４時間還流し、次いで、室温に到達させておいた。混合物を減圧下で濃縮し、粗５−クロロ−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−２−メトキシ安息香酸を得た。得られた粗５−クロロ−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−２−メトキシ安息香酸（理論的には４２１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌを含む）の半量をＤＭＥ／水中に溶解した。［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（３５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３９４ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で７時間および室温で８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残りをＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および１Ｍの水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解した。相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。水相を１ＭのＨＣｌ（水性）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残りの材料をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１，１０ｍｌ）中に溶解し、５時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残りを調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ，０．１％のＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製し、５−クロロ−４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（２６ｍｇ）を得た。
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の５−クロロ−４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）へ、ＮＥｔ３（１４μｌ，０．０９ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，７５μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）およびピペラジン（８１ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＢＴＵ（２当量）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。１滴の水を加え、混合物を真空で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製を行って、標記化合物（２ｍｇ）を得た。C24H22ClFN6O2についてのMS (ESI+)  m/z 481(M+H)+.
HPLC 97%(システムA）、98%(システムB).
C24H22ClFN6O2についてのMS (ESI+) 計算値480.1477, 測定値 480.1469.
【０３６１】
実施例１６８
３−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２１３】
2009541268.tif 000215
乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中、２，６−ジクロロピラジン（０．３５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロ安息香酸（０．３５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．４４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を攪拌した。反応混合物を１３５℃で４時間還流し、次いで、室温に到達させておいた。混合物を減圧下で濃縮し、粗３−クロロ−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］安息香酸を得た。得られた粗３−クロロ−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］安息香酸（理論的には３３５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌを含む）の半量をＤＭＥ／水中に溶解した。［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（３８１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３９４ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で７時間および室温で８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残りをＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および１Ｍの水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解した。相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。水相を１ＭのＨＣｌ（水性）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残りの材料をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１，１０ｍｌ）中に溶解し、５時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残りを調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ，０．１％のＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製し、３−クロロ−４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（３０ｍｇ）を得た。
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の３−クロロ−４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）へ、ＮＥｔ３（１４μｌ，０．０９ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，７５μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＢＴＵ（２当量）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。１滴の水を加え、混合物を真空で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製を行って、標記化合物（１ｍｇ）を得た。
HPLC 95%(システムA）、95%(システムB).
C25H26ClFN6OについてのMS (ESI+) 計算値480.1841, 測定値 480.1838.
【０３６２】
実施例１６９
Ｎ−［２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２１４】
2009541268.tif 000216
乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中、２，６−ジクロロピラジン（０．３５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロ安息香酸（０．３５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．４４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を攪拌した。反応混合物を１３５℃で４時間還流し、次いで、室温に到達させておいた。混合物を減圧下で濃縮し、粗３−クロロ−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］安息香酸を得た。
得られた粗３−クロロ−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］安息香酸（理論的には３３５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌを含む）の半量をＤＭＥ／水中に溶解した。［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（３８１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３９４ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で７時間および室温で８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残りをＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および１Ｍの水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解した。相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。水相を１ＭのＨＣｌ（水性）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残りの材料をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１，１０ｍｌ）中に溶解し、５時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残りを調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ，０．１％のＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製し、３−クロロ−４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（３０ｍｇ）を得た。
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の３−クロロ−４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）へ、ＮＥｔ３（１４μｌ，０．０９ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，７５μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１０１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＢＴＵ（２当量）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。１滴の水を加え、混合物を真空で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製を行って、標記化合物（１ｍｇ）を得た。
HPLC 99%(システムA）、99%(システムB).
C23H20ClFN6OについてのMS (ESI+) 計算値450.1371, 測定値 450.1373.
【０３６３】
実施例１７０
Ｎ−［２−クロロ−４−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２１５】
2009541268.tif 000217
乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中、２，６−ジクロロピラジン（０．３５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロ安息香酸（０．３５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．４４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を攪拌した。反応混合物を１３５℃で４時間還流し、次いで、室温に到達させておいた。混合物を減圧下で濃縮し、粗３−クロロ−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］安息香酸を得た。得られた粗３−クロロ−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］安息香酸（理論的には３３５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌを含む）の半量をＤＭＥ／水中に溶解した。［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（３８１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３９４ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で７時間および室温で８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残りをＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および１Ｍの水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解した。相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。水相を１ＭのＨＣｌ（水性）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残りの材料をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１，１０ｍｌ）中に溶解し、５時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残りを調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ，０．１％のＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製し、３−クロロ−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（４５ｍｇ）を得た。
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の３−クロロ−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）へ、ＮＥｔ３（１７μｌ，０．１２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，９７μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−３−ピペラジン−１−イルプロパン−１−アミン（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。一晩連続的に攪拌しながらＴＢＴＵ（２当量）を加えた。１滴の水を加え、混合物を真空で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製を行って、標記化合物（９ｍｇ）を得た。HPLC 99%(システムA）、(システムB).C28H32ClN7OについてのMS (ESI+) 計算値517.2357, 測定値 517.2353.
【０３６４】
実施例１７１
Ｎ−［２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２１６】
2009541268.tif 000218
乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中、２，６−ジクロロピラジン（０．３５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロ安息香酸（０．３５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．４４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を攪拌した。反応混合物を１３５℃で４時間還流し、次いで、室温に到達させておいた。混合物を減圧下で濃縮し、粗３−クロロ−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］安息香酸を得た。得られた粗３−クロロ−４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］安息香酸（理論的には３３５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌを含む）の半量をＤＭＥ／水中に溶解した。［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（３８１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３９４ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で７時間および室温で８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残りをＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および１Ｍの水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解した。相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。水相を１ＭのＨＣｌ（水性）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残りの材料をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１，１０ｍｌ）中に溶解し、５時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残りを調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ，０．１％のＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製し、３−クロロ−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（４５ｍｇ）を得た。
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の３−クロロ−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝安息香酸（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）へ、ＮＥｔ３（１７μｌ，０．１２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，９７μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１０６ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。一晩連続的に攪拌しながらＴＢＴＵ（２当量）を加えた。１滴の水を加え、混合物を真空で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製を行って、標記化合物（５ｍｇ）を得た。HPLC 98%(システムA）、98%(システムB).
C23H21ClN6OについてのMS (ESI+) 計算値432.1465, 測定値 432.1458.
【０３６５】
実施例１７２
５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリジン−３−アミン
【化２１７】
2009541268.tif 000219
ＤＭＥ／水（３．５：１，４．５ｍｌ）中の３，５−ジブロモピリジン（２４９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（３０２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３０９ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）に１２０℃で５分間、次いで、１８０℃で１２分間マイクロ波を照射した。反応混合物をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残りを調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ，０．１％のＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製し、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールを得た。トルエン／ｔＢｕＯＨ（５：１，１ｍｌ）中の２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミン（１２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（９ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）に１６０℃で２０分間マイクロ波を照射した。さらなるＰｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物にさらに２０分間１６０℃でマイクロ波を照射した。粗混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｍの水性ＮａＯＨで抽出し、生成物を沈殿させ、濾過で取り出した。調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）、次いで、（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８，５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０，ＭｅＣＮ）により粗生成物を精製した。これにより標記化合物を白色固体（０．７ｍｇ）として得た。C25H25N5OについてのMS (ESI+) m/z 412(M+H)+.
HPLC 100%(システムA）、96%(システムB).
【０３６６】
中間体３３〜４２の合成のための一般的手順
インドール（１当量、約１．５〜６ｍｍｏｌ）を２ｍｌの乾燥ＤＣＭ中に溶解し、ＤＣＭ中１Ｍの重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２当量）およびＤＣＭ中１ＭのＤＭＡＰ（１．２当量）を加え、反応混合物を２０分間攪拌した。混合物を１ＭのＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去し、必須Ｎ−ｔ−ＢＯＣインドール誘導体を得た。
【０３６７】
Ｎ−ｔ−ＢＯＣインドール（１当量）をＴＨＦ（約５〜１０ｍｌ）中に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（１．５当量）を加えた。反応混合物をＮ２下で保持し、氷浴で冷却し、２ＭのＬＤＡ（１．２当量）を（１０分間にわたって）加えた。６０分後、０．２ｍｌの２ＭのＬＤＡを加え、反応混合物を室温で１０分間放置しておき、その後、２０ｍｌの２ＭのＨＣｌを加え、反応物をさらに２分間攪拌した。混合物を１５ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。少量が残るまで、溶媒を真空で除去した。水を加えることにより生成物を沈殿させた。そうでなければ、粗エーテル溶液を直接次工程に用いた。
【０３６８】
中間体３３
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸
【化２１８】
2009541268.tif 000220
上記した一般的手順に従って、標記化合物を４−メトキシインドール（８２１ｍｇ，５．６０ｍｍｏｌ）から作成した。収量 751mg(46%).
【０３６９】
中間体３４
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メトキシ−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸
【化２１９】
2009541268.tif 000221
上記した一般的手順に従って、標記化合物を６−メトキシインドール（２３３ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）から作成した。収量 51mg(11%).
【０３７０】
中間体３５
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−フルオロ−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸
【化２２０】
2009541268.tif 000222
上記した一般的手順に従って、標記化合物を７−フルオロインドール（１２２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）から作成した。
【０３７１】
中間体３６
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−クロロ−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸
【化２２１】
2009541268.tif 000223
上記した一般的手順に従って、標記化合物を５−クロロインドール（１．０２ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）から作成した。収量 731mg(37%).
【０３７２】
中間体３７
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸
【化２２２】
2009541268.tif 000224
上記した一般的手順に従って、標記化合物を６−クロロインドール（９２１ｍｇ，６．１０ｍｍｏｌ）から作成した。収量 489mg(27%).
【０３７３】
中間体３８
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸
【化２２３】
2009541268.tif 000225
上記した一般的手順に従って、標記化合物を７−クロロインドール（９０９ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）から作成した。収量 265mg(15%).
【０３７４】
中間体３９
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸
【化２２４】
2009541268.tif 000226
上記した一般的手順に従って、標記化合物を７−メチルインドール（８１６ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ）から作成した。
【０３７５】
中間体４０
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メトキシ−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸
【化２２５】
2009541268.tif 000227
上記した一般的手順に従って、標記化合物を７−メトキシインドール（７４０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）から作成した。
【０３７６】
中間体４１
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸
【化２２６】
2009541268.tif 000228
上記した一般的手順に従って、標記化合物を４−フルオロインドール（７８４ｍｇ，５．８０ｍｍｏｌ）から作成した。収量 325mg(20%).
【０３７７】
中間体４２
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸
【化２２７】
2009541268.tif 000229
上記した一般的手順に従って、標記化合物を６−フルオロインドール（１．０４ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）から作成した。収量 575mg(27%).
【０３７８】
実施例１７３
６−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２２８】
2009541268.tif 000230
中間体４１（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、中間体３２（３０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）へ、０．５ｍｌのＭｅＣＮおよび０．２ｍｌのＨ２Ｏを加えた。反応物をマイクロ波により１２０℃で５分間加熱した。ピペットを用いて水相を除去し、反応混合物を５分間１６０℃で加熱した。粗材料を濾過し、調製用ＨＰＬＣシステムＡを用いて精製した。収量 12mg(20%)1H NMR(400 MHz,MeOD) ppm 3.31-3.35(m,4 H)3.89-3.97(m,4 H)4.00(s,3 H)6.73(dd,J=10.54,7.78 Hz,1 H)7.09-7.16(m,1 H)7.18-7.24(m,3 H)7.29(d,J=8.03 Hz,1 H)8.26(s,1 H)8.51(s,1 H)8.68(d,J=8.28 Hz,1 H).HPLC 100%,tR=1.86分間(システムA）, 100%,tR=1.67分間(システムB). MS(エレクトロスプレー)M+H＋  m/z 447.
【０３７９】
実施例１７４
４−｛［６−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２２９】
2009541268.tif 000231
２，６−ジクロロピラジン（３．３０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（４．０７ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（４．４７ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３９０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ジオキサン（２００ｍｌ）中で攪拌した。反応混合物を１３５℃で４時間還流し、次いで、室温に到達させておき、一晩貯蔵した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残りを１２５ｍｌのＥｔＯＡｃおよび１５０ｍｌの１Ｍの水性ＨＣｌ中に溶解した。相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、赤褐色固体（５．２４ｇ）の４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸を得た。該材料はさらに精製することなく用いた。C12H10ClN3O3についてのMS (ESI+) m/z 280(M+H)+.
４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸（１．４０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中溶液へ、ＮＥｔ３（１．３９ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，５．９６ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（８５７ｍｇ，７．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１００分間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残りをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および１Ｍの水性ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）中に溶解した。相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１．８ｇの暗褐色ゴムを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＮＥｔ３／ＭｅＯＨ、９８：１：１）により精製を行った。これにより、４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドを淡褐色固体（９３０ｍｇ）として得た。C18H22ClN5O2についてのMS (ESI+) m/z 376(M+H)+.
【０３８０】
４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（１７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（３．５：１，１ｍｌ）中混合物に電子レンジにて１２０℃で１０分間照射した。さらなる［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（１当量）、ＮａＨＣＯ３（３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ）を加え、１２０℃で１０分間反応させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍｌ）で抽出し、１Ｍの水性ＮａＯＨ（３ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、真空で濃縮した。粗材料を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製し、標記化合物を褐色ゴム（２ｍｇ）として得た。HPLC 99%(システムA）、99%(システムB).
C26H27ClN6O2についてのMS (ESI+) 計算値490.1884, 測定値 490.1880.
【０３８１】
実施例１７５
４−｛［６−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２３０】
2009541268.tif 000232
標記化合物を実施例１７４に記載したものと同じ一般的手順に従って合成した。４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（１７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（３．５：１；１ｍｌ）中混合物に電子レンジにて１２０℃で１０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍｌ）で抽出し、１Ｍの水性ＮａＯＨ（３ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、真空で濃縮した。残りを調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製し、標記化合物を褐色ゴム（５ｍｇ）として得た。HPLC 98%(システムA）、97%(システムB).
C26H27ClN6O2についてのMS (ESI+) 計算値490.1884, 測定値 490.1880.
【０３８２】
実施例１７６
３−メトキシ−４−｛［６−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２３１】
2009541268.tif 000233
標記化合物を実施例１７４に記載したものと同じ一般的手順に従って合成した。４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（１７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（３．５：１；１ｍｌ）中混合物に電子レンジにて１２０℃で１０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍｌ）で抽出し、１Ｍの水性ＮａＯＨ（３ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、真空で濃縮した。残りを調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製し、標記化合物を褐色ゴム（８ｍｇ）として得た。
HPLC 100%(システムA）、100%(システムB).
C27H30N6O3についてのMS (ESI+) 計算値486.2379, 測定値 486.2374.
【０３８３】
実施例１７７
３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−｛［６−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２３２】
2009541268.tif 000234
標記化合物を実施例１７４に記載したものと同じ一般的手順に従って合成した。４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（１６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（３．５：１；１ｍｌ）中混合物に電子レンジにて１２０℃で１０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍｌ）で抽出し、１Ｍの水性ＮａＯＨ（３ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、真空で濃縮した。残りを調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製し、標記化合物を褐色ゴム（９ｍｇ）として得た。
HPLC 98%(システムA）、96%(システムB).
C27H30N6O2についてのMS (ESI+) 計算値470.2430, 測定値 470.2427.
【０３８４】
実施例１７８
３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−｛［６−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２３３】
2009541268.tif 000235
標記化合物を実施例１７４に記載したものと同じ一般的手順に従って合成した。４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（１６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（３．５：１；１ｍｌ）中混合物に電子レンジにて１２０℃で１０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍｌ）で抽出し、１Ｍの水性ＮａＯＨ（３ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、真空で濃縮した。残りを調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製し、標記化合物を褐色ゴム（９ｍｇ）として得た。
HPLC 97%(システムA）、99%(システムB).
C27H30N6O2についてのMS (ESI+) 計算値470.2430, 測定値 470.2426.
【０３８５】
実施例１７９
４−｛［６−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２３４】
2009541268.tif 000236
標記化合物を実施例１７４に記載したものと同じ一般的手順に従って合成した。４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（１７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（３．５：１；１ｍｌ）中混合物に電子レンジにて１２０℃で１０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍｌ）で抽出し、１Ｍの水性ＮａＯＨ（３ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、真空で濃縮した。残りを調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製し、標記化合物を褐色ゴム（３ｍｇ）として得た。
HPLC 96%(システムA）、96%(システムB).
C27H27N7O2についてのMS (ESI+) 計算値481.2226, 測定値 481.2219.
【０３８６】
実施例１８０
４−｛［６−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２３５】
2009541268.tif 000237
標記化合物を実施例１７４に記載したものと同じ一般的手順に従って合成した。４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（１６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（３．５：１；１ｍｌ）中混合物に電子レンジにて１２０℃で１０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍｌ）で抽出し、１Ｍの水性ＮａＯＨ（３ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、真空で濃縮した。残りを調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製し、標記化合物を褐色ゴム（６ｍｇ）として得た。
HPLC 94%(システムA）、92%(システムB).
C26H27FN6O2についてのMS (ESI+) 計算値474.2180, 測定値 474.2174.
【０３８７】
実施例１８１
４−｛［６−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２３６】
2009541268.tif 000238
標記化合物を実施例１７４に記載したものと同じ一般的手順に従って合成した。４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（１６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／水（３：１；１．３ｍｌ）中混合物に電子レンジにて１２０℃で１０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍｌ）および１Ｍの水性ＮａＯＨ（３ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、真空で濃縮した。残りを調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製し、標記化合物を褐色ゴム（５ｍｇ）として得た。
HPLC 97%(システムA）、95%(システムB).
C26H27FN6O2についてのMS (ESI+) 計算値474.2180, 測定値 474.2174.
【０３８８】
実施例１８２
４−｛［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２３７】
2009541268.tif 000239
標記化合物を実施例１７４に記載したものと同じ一般的手順に従って合成した。４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（１６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／水（３：１；１．３ｍｌ）中混合物に電子レンジにて１２０℃で１０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍｌ）および１Ｍの水性ＮａＯＨ（３ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、真空で濃縮した。残りを調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製し、標記化合物を褐色ゴム（５ｍｇ）として得た。
HPLC 98%(システムA）、90%(システムB).
C26H27FN6O2についてのMS (ESI+) 計算値474.2180, 測定値 474.2174.
【０３８９】
実施例１８３
３−メトキシ−４−｛［６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２３８】
2009541268.tif 000240
標記化合物を実施例１７４に記載したものと同じ一般的手順に従って合成した。４−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（１３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（３．５：１；１ｍｌ）中混合物に電子レンジにて１２０℃で１０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出し、１Ｍの水性ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、真空で濃縮した。残りを調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製し、標記化合物を褐色ゴム（２ｍｇ）として得た。
HPLC 98%(システムA）、98%(システムB).
C27H30N6O3についてのMS (ESI+) 計算値486.2379, 測定値 486.2375.
【０３９０】
中間体４３
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３９】
2009541268.tif 000241
４−ＤＭＡＰ（４１４．４ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）および重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７４０．３ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−ニトロ−１Ｈ−インドール（５００．０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）へ加え、周囲温度で１時間攪拌し、２ＭのＨＣＬを加え、次いで、ＤＣＭで抽出し、有機相を集め、溶媒を減圧下で除去した。収量 724.0mg(89%).HPLC 100%.LC-MS 263(M+H)+.
【０３９１】
実施例１８４
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン
【化２４０】
2009541268.tif 000242
０℃、窒素雰囲気下で、ＬＤＡ（０．８μｌ，３．３ｍｍｏｌ）を、５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２４．０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（０．８μｌ，３．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中懸濁液へ滴下して加えた。反応物を０℃で２時間攪拌した。さらなる部分のＬＤＡ（０．８μｌ，３．３ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（０．８μｌ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。さらなるＬＤＡ  ２×（０．８μｌ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２ＭのＨＣｌでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸を得た。ＤＭＥ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中、６−クロロ−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン（５６．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（４３．５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６０．４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７ｍｇ，０．０００２ｍｍｏｌ）を電子レンジにて１２０℃で１０分間加熱した。さらなる［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（７２４．０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７ｍｇ，０．０００２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、電子レンジにてさらに１０分間１２０℃で加熱した。その反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。調製用ＨＰＬＣシステムＢ、次いで、システムＣを用いて、得られた材料の少量を精製し、１．４ｍｇの標記化合物を得た。HPLC 99%.C26H27N7O4についてのMS (ESI+) 計算値 501.2125, 測定値 501.2118.
【０３９２】
中間体４４
６−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ニコチン酸
【化２４１】
2009541268.tif 000243
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（２．２２ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）、６−クロロピラジン−２−アミン（１．００ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６７ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ／水（３．５：１）中で混合し、８５℃で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残りをＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、２．５ｇの２−（６−アミノピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの褐色固体を得た。さらに精製することなく該材料を次工程に用いた。乾燥トルエン（１０ｍｌ）中の２−（６−アミノピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）へ、６−クロロニコチン酸メチル（０．６７ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．３５ｇ，５３．２ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．１１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０分間還流した。溶媒を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、水／ブライン（１：１；１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、２ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％のＮＥｔ３−＞ＤＣＭ中１％のＮＥｔ３，１％のＭｅＯＨ）により精製を行った。これにより、２−（６−｛［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ）を得た。該材料を４つのマイクロ波管（各管中１５５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）へ分け、ＭｅＯＨ中に溶解した。２Ｍの水性ＮａＯＨ（０．３５ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に電子レンジにて１１０℃で１５分間照射した。６Ｍの水性ＨＣｌ（０．１２ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を合わせ、真空で濃縮し、粗標記化合物を褐色固体（７２０ｍｇ）として得た。C18H13N5O2についてのMS (ESI+) m/z 332(M+H)+.
【０３９３】
実施例１８５
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−アミン
【化２４２】
2009541268.tif 000244
ＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）中の粗６−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ニコチン酸（中間体４４）（３０ｍｇ）へ、乾燥ＮＥｔ３（２９μｌ，０．２１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，０．１２ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３分間攪拌し、その後、１−メチル−１，４−ジアゼパン（１６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。該材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８，５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０，ＭｅＣＮ）により精製した。標記化合物を褐色固体（８ｍｇ）として得た。
HPLC 100%(システムA）、100%(システムB).
1H NMR(400 MHz,MeOD)  ppm 1.86-2.05(m,2 H)2.32-2.46(m,3 H)2.60-2.74(m,3 H)2.77-2.87(m,1 H)3.59-3.71(m,2 H)3.71-3.86(m,2 H)7.01-7.08(m,1 H)7.14-7.22(m,2 H)7.47(d,J=8.28 Hz,1 H)7.60(d,J=7.78 Hz,1 H)7.74-7.80(m,1 H)7.81-7.87(m,1 H)8.36-8.44(m,1 H)8.61(s,1 H)8.91(s,1 H)
C24H25N7OについてのMS (ESI+) 計算値427.2121, 測定値 427.2122.
【０３９４】
実施例１８６
Ｎ−｛５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン
【化２４３】
2009541268.tif 000245
ＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）中の粗６−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ニコチン酸（中間体４４）（３０ｍｇ）へ、乾燥ＮＥｔ３（２９μｌ，０．２１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，０．１２ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３分間攪拌し、その後、１−エチルピペラジン（１６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。該材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８，５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０，ＭｅＣＮ）により精製した。標記化合物を褐色固体（１０ｍｇ）として得た。
HPLC 97%(システムA）、99%(システムB).
C24H25N7OについてのMS (ESI+) 計算値427.2121, 測定値 427.2123.
【０３９５】
実施例１８７
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］ピラジン−２−アミン
【化２４４】
2009541268.tif 000246
ＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）中の粗６−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ニコチン酸（中間体４４）（３０ｍｇ）へ、乾燥ＮＥｔ３（２９μｌ，０．２１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，０．１２ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３分間攪拌し、その後、モルホリン（１２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。該材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８，５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０，ＭｅＣＮ）により精製した。標記化合物を褐色固体（３ｍｇ）として得た。
HPLC 99%(システムA）、99%(システムB).
C22H20N6O2についてのMS (ESI+) 計算値400.1648, 測定値 400.1657.
【０３９６】
実施例１８８
Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン
【化２４５】
2009541268.tif 000247
乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）へ、ＤＭＡＰ（５６９ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ，２ｍｌの乾燥ＤＣＭ中）および炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ，４．７ｍｍｏｌ，２ｍｌの乾燥ＤＣＭ中）を加えた。混合物を１時間１５分間攪拌し、その後、１Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、６７５ｍｇの白色固体、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。C12H14N2O2についてのMS (ESI+) m/z 219(M+H)+.
該材料を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に懸濁させ、ホウ酸トリイソプロピル（０．８５ｍｌ，３．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷上で冷却した。ＬＤＡ（１．８６ｍｌ，３．７１ｍｍｏｌ，１．８Ｍ）を４０分間かけて滴下して加えた。さらなるＬＤＡ（総量２．９ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（０．５ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）を６時間かけて少しずつ加え、反応を完了させた。０．９ｍｌのアリコートを、６−クロロ−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−アミン（中間体４５について記載した手法に従って合成した）（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／水（７：３，４ｍｌ）中混合物へ加えた。電子レンジにて１２０℃で１０分間、混合物に照射した。溶媒を蒸発させ、残りをＤＣＭ（２×１０ｍｌ）および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８，５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０，ＭｅＣＮ）により精製した。標記化合物を淡黄色固体（６ｍｇ）として得た。
HPLC 98%(システムA）、99%(システムB).
C23H23N7OについてのMS (ESI+) 計算値413.1964, 測定値 413.1966.
【０３９７】
実施例１８９
２−［６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−オールトリフルオロ酢酸塩（塩）
【化２４６】
2009541268.tif 000248
［４−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（１２１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−アミン（中間体４５について記載した手法に従って合成した）（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／水（７：３，４ｍｌ）中混合物へ加えた。混合物を８５℃で２時間攪拌し、その後、濾過し、濃縮した。残りをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍｌ）により抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、褐色固体を得た。粗材料の７５％をＭｅＯＨ（７ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％，２００ｍｇ）を加えた。混合物を水素ガス（バルーン）下で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残りをＤＣＭ／ＴＦＡ（７：１，８ｍｌ）中に溶解し、５０℃で３時間攪拌し、その後、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３およびＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８，０．１％のＴＦＡ，ＭｅＣＮ）により精製し、標記化合物（２４ｍｇ）を黄色ゴムとして得た。
HPLC 98%(システムA）、98%(システムB).
C24H24N6O2についてのMS (ESI+) 計算値428.1961, 測定値 428.1962.
【０３９８】
中間体４５
６−クロロ−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン
【化２４７】
2009541268.tif 000249
乾燥ジオキサン（１００ｍｌ）中、２，６−ジクロロピラジン（２．００ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（２．４７ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２．７１ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を攪拌した。反応混合物を１３５℃で一晩還流した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）および１Ｍの水性ＨＣｌ（１２５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、３．２２ｇの褐色固体を得た。さらに精製することなく該材料を次工程に用いた。該材料の半量を乾燥ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）およびＮＥｔ３（１．５８ｍｌ，１１．４ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％，６．８１ｍｌ，１１．４ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．９８ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。混合物を６０℃で一晩攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、混合物を真空で濃縮した。該材料をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３／水（１：１，１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１．６ｇの褐色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％のＮＥｔ３，１．５％のＭｅＯＨ）により精製を行った。これにより、標記化合物をベージュ色固体（５８２ｍｇ）として得た。C18H22ClN5O2についてのMS (ESI+) m/z 376(M+H)+.
HPLC 88%(システムA).
【０３９９】
実施例１９０
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン
【化２４８】
2009541268.tif 000250
乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）へ、ＤＭＡＰ（５６９ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ，２ｍｌの乾燥ＤＣＭ中）および炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ，４．７ｍｍｏｌ，２ｍｌの乾燥ＤＣＭ中）を加えた。混合物を一晩攪拌し、１Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、３３３ｍｇの白色固体、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。C12H14N2O2についてのMS (ESI+) m/z 219(M+H)+.
該材料の一部（１６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に懸濁させ、ホウ酸トリイソプロピル（０．２１ｍｌ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷上で冷却した。１．８ＭのＬＤＡ（０．５０ｍｌ，０．９０ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下して加えた。さらなるＬＤＡ（０．８５ｍｌ，１．５２ｍｍｏｌ，２回添加）を４５分間にわたって加え、反応を完了させた。０．９ｍｌのアリコートを、６−クロロ−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／水（７：３，４ｍｌ）中混合物へ加えた。混合物に電子レンジにて１２０℃で１０分間照射した。総量４０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミンを用いて、これを２回行った。反応物を合わせ、溶媒を蒸発させ、残りをＤＣＭ（２×１０ｍｌ）および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８，５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０，ＭｅＣＮ）により２回精製した。標記化合物を淡黄色固体（７ｍｇ）として得た。
HPLC 99%(システムA）、100%(システムB).
1H NMR(400 MHz, MeOD)ppm 1.75-1.95(m,1 H)2.12-2.24(m,1 H)2.25(s,3 H)2.34(s,3 H)2.75-2.96(m,1 H)3.41-3.54(m,1 H)3.57-3.91(m,3 H)3.98(s,3 H)7.22(d,J=1.76 Hz,1 H)7.25-7.31(m,1 H)7.33(s,1 H)7.48-7.52(m,1 H)8.17(d,J=5.77 Hz,1 H)8.27(s,1 H)8.51(s,1 H)8.58-8.68(m,1 H)8.84(d,J=1.00 Hz,1 H).
C25H27N7O2についてのMS (ESI+) 計算値457.2226, 測定値 457.2222.
【０４００】
中間体４６
６−クロロ−Ｎ−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−アミン
【化２４９】
2009541268.tif 000251
乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中の塩化６−クロロニコチノイル（１．００ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を、１−メチル−１，４−ジアゼパン（６４８ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１．１８ｍｌ，８．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１６ｍｌ）中氷冷溶液へ滴下して加えた。混合物を室温に到達させておき、その後、２時間攪拌した。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３／水（１：１，４０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１．３３ｇの淡褐色油状物を得た。C12H16ClN3OについてのMS (ESI+) m/z 254(M+H)+.
該材料の一部（２９４ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１２ｍｌ）中の６−クロロピラジン−２−アミン（１５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ，０．０６）およびＫ２ＣＯ３（２．４０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）へ加え、１２０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料を水／ブライン（１：１；５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８，５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０，ＭｅＣＮ）により精製した後、標記化合物をを淡褐色固体（５５ｍｇ）として得た。C16H19ClN6OについてのMS (ESI+)  m/z 347(M+H)+.
HPLC 92%(システムA)、85%(システムB).
【０４０１】
実施例１９１
Ｎ−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミンビス（トリフルオロ酢酸塩）
【化２５０】
2009541268.tif 000252
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（０．２１ｍｌ，０．９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中氷冷懸濁液へ、ＬＤＡ（０．５０ｍｌ，０．９０ｍｍｏｌ，１．８Ｍ）を２０分間にわたって滴下して加えた。混合物を３０分間攪拌した。さらなるＬＤＡ（総量０．７０ｍｌ，１．４２ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（０．１０ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を４時間にわたって少しずつ加え、反応を完了させた。０．６ｍｌのアリコートを、６−クロロ−Ｎ−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−アミン（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／水（７：３；４ｍｌ）中混合物へ加えた。混合物に電子レンジにて１２０℃で１５分間照射した。総量５０ｍｇの６−クロロ−Ｎ−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−アミンを用いて、これを３回行った。反応物を合わせ、溶媒を蒸発させ、残りをＤＣＭ（２×２０ｍｌ）および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。該材料を調製用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８，５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０，ＭｅＣＮ）により精製した。標記化合物を淡黄色固体（２ｍｇ）として得た。
HPLC 96%(システムB）、98%(システムA).
C23H24N8OについてのMS (ESI+) 計算値428.2073, 測定値 428.2062.
【０４０２】
実施例１９２
４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド酢酸塩
【化２５１】
2009541268.tif 000253
ジオキサン（８ｍｌの）中の２−（６−クロロピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１６．７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミド（２４．５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．０ｍｇ，０．００２ｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．５ｍｇ，０．００１ｍｏｌ）を１３５℃で１６時間加熱し、周囲温度にしておき，濾過し、溶媒を除去した。粗材料をメタノール（１ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に溶解し、調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製した。収量 5.4mg(22%).HPLC 100%,RT:1.96(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD)   ppm 6.92-7.00(m,1 H)7.04-7.13(m,2 H)7.36-7.43(m,1 H)7.51(d,J=8.03 Hz,1 H)7.81-7.84(m,4 H)7.95(s,1 H)8.39(s,1 H). MS 330(M+H)+.
【０４０３】
実施例１９３
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン酢酸塩
【化２５２】
2009541268.tif 000254
ジオキサン（８ｍｌ）中の２−（６−クロロピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１６．７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）アニリン（３７．１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．０ｍｇ，０．００２ｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．５ｍｇ，０．００１ｍｏｌ）を１３５℃で１６時間加熱し、周囲温度にしておき、濾過し、溶媒を除去した。粗材料をメタノール（１ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に溶解し、調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製した。収量 2.0mg(7%).HPLC 90%,RT:2.38(3分間にわたり5-100% MeCN). MS 399.2(M+H)+.
【０４０４】
実施例１９４
４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド二塩酸塩
【化２５３】
2009541268.tif 000255
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１８．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．５μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で４８時間攪拌し、次いで、温度を１４０℃に６時間上昇させ、その後、周囲温度にしておき、調製用ＨＰＬＣシステムＡを用いて精製した。メタノール（２ｍｌ）およびエーテル中２ＭのＨＣｌ（０．０８ｍｏｌ）を粗材料へ加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。収量 1.9mg(11%).HPLC 97%,RT:1.862(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD) ppm 2.17(d,J=7.03 Hz,1 H)2.26-2.42(m,1 H)3.27-3.44(m,2 H)3.46-3.65(m,2 H)3.95(s,3 H)4.50-4.66(m,1 H)6.87-7.07(m,1 H)7.08-7.23(m,1 H)7.25(s,1 H)7.42(d,J=8.28 Hz,1 H)7.47-7.72(m,3 H)8.12(s,1 H)8.39-8.53(m,2 H). MS 429(M+H)+.
【０４０５】
実施例１９５
４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド二塩酸塩
【化２５４】
2009541268.tif 000256
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１８．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．５μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で４８時間攪拌し、次いで、温度を１４０℃に６時間上昇させ、その後、周囲温度にしておき、調製用ＨＰＬＣシステムＡを用いて精製した。メタノール（２ｍｌ）およびエーテル中２ＭのＨＣｌ（０．０８ｍｏｌ）を残りへ加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。収量 9.5mg(52%).HPLC 97%,RT:1.855(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD) ppm 2.24-2.37(m,1 H)2.39-2.53(m,1 H)3.42-3.55(m,2 H)3.60-3.71(m,2 H)4.06(s,3 H)4.69-4.78(m,1 H)7.11(t,J=7.53 Hz,1 H)7.24-7.32(m,1 H)7.39(s,1 H)7.54(d,J=8.28 Hz,1 H)7.61-7.67(m,1 H)7.68(d,J=1.76 Hz,1 H)7.76(dd,J=8.41,1.88 Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.49(d,J=8.28 Hz,1 H)8.54(s,1 H). MS 429(M+H)+.
【０４０６】
実施例１９６
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン二塩酸塩
【化２５５】
2009541268.tif 000257
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１８．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．５μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で４８時間攪拌し、次いで、温度を１４０℃に６時間上昇させ、周囲温度にしておき、調製用ＨＰＬＣシステムＡを用いて精製した。メタノール（２ｍｌ）およびエーテル中２ＭのＨＣｌ（０．０８ｍｏｌ）を粗材料へ加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。収量 5.4mg(29%).HPLC 90%,RT:1.781(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD) ppm 2.08(s,1 H)2.27-2.46(m,1 H)3.61-4.03(m,8 H)7.00(t,J=7.53 Hz,1 H)7.13-7.20(m,1 H)7.28(d,J=8.53 Hz,3 H)7.43(d,J=8.28 Hz,1 H)7.54(d,J=8.03 Hz,1 H)8.08(s,1 H)8.37(d,J=7.53 Hz,1 H)8.43(s,1 H). MS 429(M+H)+.
【０４０７】
実施例１９７
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン二塩酸塩
【化２５６】
2009541268.tif 000258
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１８．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．５μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で４８時間攪拌し、次いで、温度を１４０℃に６時間上昇させ、周囲温度にしておき、調製用ＨＰＬＣシステムＡを用いて精製した。メタノール（２ｍｌ）およびエーテル中２ＭのＨＣｌ（０．０８ｍｏｌ）を加え、粗混合物を周囲温度で３時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。収量 4.2mg(23%).HPLC 90%,RT:1.776(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD)  ppm 2.19(s,1 H)2.47(s,1 H)3.71-4.15(m,8 H)7.12(t,J=7.53 Hz,1 H)7.25-7.32(m,1 H)7.41(s,3 H)7.55(d,J=8.28 Hz,1 H)7.67(d,J=8.03 Hz,1 H)8.21(s,1 H)8.48(s,1 H)8.56(s,1 H). MS 429(M+H)+.
【０４０８】
実施例１９８
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド
【化２５７】
2009541268.tif 000259
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（４．３μｌ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１８．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．５μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で４８時間攪拌し、次いで、温度を１４０℃に６時間上昇させ、周囲温度にしておき、調製用ＨＰＬＣシステムＡ、次いで、システムＥを用いて精製した。収量 0.4mg(2%).HPLC 100%,RT:1.906(3分間にわたり10-97% MeCN). MS 404(M+H)+.
【０４０９】
実施例１９９
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２５８】
2009541268.tif 000260
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ピロリジン（１１．１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１８．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．５μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で４８時間攪拌し、その後、温度を１４０℃に６時間上昇させた。調製用ＨＰＬＣシステムＡを用いる精製により、４．６ｍｇの標記化合物（２２％）を得た。HPLC 90%,RT:2.063(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD) ppm 1.65-1.84(m,2 H)1.85-2.16(m,6 H)2.19-2.33(m,1 H)3.05-3.18(m,2 H)3.53(dd,J=13.30,8.28 Hz,1 H)3.60-3.70(m,3 H)3.86-4.03(m,5 H)4.49(dd,J=7.65,3.14 Hz,1 H)6.96(t,J=7.53 Hz,1 H)7.06-7.15(m,2 H)7.21(d,J=1.76 Hz,1 H)7.28(dd,J=8.28,1.76 Hz,1 H)7.38(d,J=8.03 Hz,1 H)7.51(d,J=8.03 Hz,1 H)8.10-8.16(m,1 H)8.40(s,1 H)8.58(d,J=8.28 Hz,1 H). MS 497(M+H)+.
【０４１０】
実施例２００
Ｎ−［４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル］−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン二塩酸塩
【化２５９】
2009541268.tif 000261
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１８．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．５μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で４８時間攪拌し、次いで、温度を１４０℃に６時間上昇させ、周囲温度にしておき、調製用ＨＰＬＣシステムＡを用いて精製した。メタノール（２ｍｌ）およびエーテル中２ＭのＨＣｌ（０．０８ｍｏｌ）を粗混合物へ加え、これを周囲温度で３時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。収量 4.2mg(20%).HPLC 90%,RT:1.883(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD) ppm 1.63-2.18(m,8 H)3.06-3.26(m,2 H)3.45-3.85(m,4 H)4.04(s,3 H)7.04-7.80(m,7 H)8.22(s,1 H)8.46(s,1 H)8.58(s,1 H). MS 483(M+H)+.
【０４１１】
実施例２０１
４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２６０】
2009541268.tif 000262
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１８．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．５μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で４８時間攪拌し、その後、温度を１４０℃に６時間上昇させ、その後、周囲温度にしておき、調製用ＨＰＬＣシステムＡを用いて精製した。メタノール（２ｍｌ）およびエーテル中２ＭのＨＣｌ（０．０８ｍｏｌ）を粗混合物へ加え、これを周囲温度で３時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。収量 3.6mg(19%).HPLC 98%,RT:1.946(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD)   ppm 2.60(s,1 H)2.76(s,1 H)2.85-2.92(m,1 H)3.03(q,J=2.01 Hz,1 H)3.30-3.37(m,1 H)3.78(s,2 H)3.91(s,3 H)4.20(s,2 H)6.91-7.02(m,1 H)7.06-7.22(m,4 H)7.40(d,J=8.28 Hz,1 H)7.53(d,J=8.03 Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.37-8.45(m,1 H)8.50(d,J=8.28 Hz,1 H). MS 443(M+H)+.
【０４１２】
実施例２０２
２−［４−（４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エタノール
【化２６１】
2009541268.tif 000263
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、２−ピペラジン−１−イルエタノール（８．９μｌ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１８．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．５μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で４８時間攪拌し、次いで、温度を１４０℃に６時間上昇させ、周囲温度にしておき、調製用ＨＰＬＣシステムＡ、次いで、システムＥを用いて精製した。収量 0.5mg(2%).HPLC 100%,RT:1.753(3分間にわたり10-97% MeCN). MS 473(M+H)+.
【０４１３】
実施例２０３
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−アミン
【化２６２】
2009541268.tif 000264
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（１０．４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１８．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．５μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で４８時間攪拌し、その後、温度を１４０℃に６時間上昇させ、その後、周囲温度にしておき、調製用ＨＰＬＣシステムＡ、次いで、システムＥを用いて精製した。収量 0.4mg(2%).HPLC 100%,RT:1.854(3分間にわたり10-97% MeCN). MS 487(M+H)+.
【０４１４】
実施例２０４
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン二塩酸塩
【化２６３】
2009541268.tif 000265
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１８．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．５μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で４８時間攪拌し、その後、温度を１４０℃に６時間上昇させ、その後、周囲温度にしておき、調製用ＨＰＬＣシステムＡ、次いで、システムＥを用いて精製した。メタノール（２ｍｌ）およびエーテル中２ＭのＨＣｌ（０．０８ｍｏｌ）を粗材料へ加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。収量 1.1mg(6%).HPLC 100%,RT:1.832(3分間にわたり10-97% MeCN). MS 447(M+H)+.
【０４１５】
実施例２０５
６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−アミン
【化２６４】
2009541268.tif 000266
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチルピペラジン（５．７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１８．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．５μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で１６時間攪拌し、その後、温度を５時間１４０℃に上昇させ、その後、周囲温度にしておき、調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製した。収量 2.0mg(10%).HPLC 91%,RT:1.889(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD) ppm 1.08(s 3 H)2.82(s,3 H)3.09(s,2 H)3.72-3.97(m,1 H)4.01(s,3 H)4.49(s,1 H)6.91-7.06(m,1 H)7.09-7.23(m,3 H)7.29(dd,J=9.54,2.51 Hz,1 H)7.47(dd,J=8.78,4.52 Hz,1 H)8.23(s,1 H)8.45-8.53(m,1 H)8.67(d,J=8.28 Hz,1 H). MS 461(M+H)+.
【０４１６】
実施例２０６
６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−アミン
【化２６５】
2009541268.tif 000267
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（５．７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１８．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．５μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を周囲温度で１６時間攪拌し、その後、温度を５時間１４０℃に上昇させ、その後、周囲温度にしておき、調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製した。収量 1.5mg(8%).HPLC 92%,RT:1.888(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD) ppm 0.99(s,3 H)2.71(d,J=4.52 Hz,2 H)2.81-3.10(m,2 H)3.78(s,1 H)3.85-3.95(m,3 H)4.39(s,1 H)6.78-6.92(m,1 H)6.97-7.11(m,3 H)7.17(dd,J=9.54,2.51 Hz,1 H)7.35(dd,J=8.78,4.52 Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.37(s,1 H)8.55(d,J=8.03 Hz,1 H). MS 461(M+H)+.
【０４１７】
実施例２０７
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン
【化２６６】
2009541268.tif 000268
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（２４．８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６９．７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２９．０μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を周囲温度で６時間攪拌し、１４０℃で１６時間加熱し、調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製した。収量 6.7mg(34%).HPLC 100%,RT:1.871(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD) ppm 1.11(s,6 H)2.50(s,1 H)2.73-3.02(m,3 H)3.72-3.92(m,1 H)3.99(s,3 H)4.55(s,1 H)7.00-7.32(m,5 H)7.50(d,J=8.28 Hz,1 H)7.62(d,J=7.78 Hz,1 H)8.14-8.24(m,1 H)8.43-8.54(m,1 H)8.61-8.72(m,1 H). MS 457(M+H)+.
【０４１８】
実施例２０８
Ｎ−（１，２−ジエチルピラゾリジン−４−イル）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド
【化２６７】
2009541268.tif 000269
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１，２−ジエチルピラゾリジン−４−アミン（３０．８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６９．７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２９．０μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を周囲温度で６時間攪拌し、１４０℃で１６時間加熱し、調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製した。収量 10.3mg(49%).HPLC 100%,RT:2.025(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD)   ppm 1.14(t,J=7.28 Hz,6 H)2.76(q,J=7.11 Hz,4 H)2.92(dd,J=11.04,6.53 Hz,2 H)3.34-3.40(m,2 H)4.02(s,3 H)4.74-4.82(m,1 H)7.03-7.11(m,1 H)7.14-7.25(m,2 H)7.49(d,J=8.28 Hz,1 H)7.51-7.55(m,J=2.01 Hz,1 H)7.57-7.66(m,2 H)8.20(s,1 H)8.47(s,1 H)8.66(d,J=8.53 Hz,1 H). MS 486(M+H)+.
【０４１９】
実施例２０９
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２６８】
2009541268.tif 000270
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２３．９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６９．７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２９．０μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を周囲温度で６時間を攪拌し、１４０℃で１６時間加熱し、調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製した。収量 6.8mg(36%).HPLC 100%,RT:1.886(3分間にわたり10-97% MeCN).
1H NMR(400 MHz,MeOD) ppm 2.08-2.51(m,6 H)2.67(d,J=3.76 Hz,2 H)3.14(s,3 H)3.52-3.80(m,2 H)4.00(s,3 H)7.03-7.12(m,1 H)7.12-7.26(m,4 H)7.50(d,J=8.28 Hz,1 H)7.62(d,J=8.03 Hz,1 H)8.19(s,1 H)8.48(s,1 H)8.64(d,J=8.28 Hz,1 H).
LC-MS 445(M+H)+.
【０４２０】
実施例２１０
［１−（４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６９】
2009541268.tif 000271
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（１００．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８７．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８．０μｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を周囲温度で３時間攪拌し、１４０℃で３時間加熱し、周囲温度にしておき、調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製した。収量 23.5mg(21%).HPLC 97%,RT:2.452(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD) ppm 1.36(s,9 H)3.88(s,3 H)3.91-3.99(m,J=3.01 Hz,1 H)4.22(s,1 H)4.35(s,2 H)4.59(s,1 H)6.80-6.91(m,1 H)7.02(s,1 H)7.15(dd,J=9.66,2.38 Hz,1 H)7.19-7.29(m,2 H)7.34(dd,J=8.91,4.39 Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.34(s,1 H)8.55(d,J=8.28 Hz,1 H). MS 533(M+H)+.
【０４２１】
実施例２１１
３−［（４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）アミノ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７０】
2009541268.tif 000272
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（１００．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８７．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８．０μｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を周囲温度で３時間攪拌し、１４０℃で３時間加熱し、周囲温度にしておき、生成物を調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製した。収量 45.5mg(41%).HPLC 99%,RT:2.004(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD)   ppm 1.48(s,9 H)3.99(t,5 H)4.29(t,J=8.41 Hz,2 H)4.72-4.81(m,1 H)6.91-7.00(m,1 H)7.09(s,1 H)7.24(dd,J=9.66,2.38 Hz,1 H)7.42(dd,J=9.03,4.52 Hz,1 H)7.51(d,J=2.01 Hz,1 H)7.59(dd,J=8.41,1.88 Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.42(s,1 H)8.62(d,J=8.53 Hz,1 H). MS 533(M+H)+.
【０４２２】
実施例２１２
Ｎ−｛４−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン塩酸塩
【化２７１】
2009541268.tif 000273
メタノール（４ｍｌ）および２ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を［１−（４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルへ加え、混合物を６０℃で２時間加熱し、周囲温度にしておき、溶媒を減圧下で除去した。収量 3.8mg.HPLC 100%,RT:1.890(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD)   ppm 3.96-4.12(m,4 H)4.25(s,2 H)4.55(s,2 H)7.04(s,1 H)7.21-7.80(m,7 H)8.26(s,1 H)8.53(s,2 H). MS 433(M+H)+.
【０４２３】
実施例２１３
Ｎ−アゼチジン−３−イル−４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２７２】
2009541268.tif 000274
メタノール（４ｍｌ）および２ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を３−［（４−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）アミノ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルへ加え、その後、混合物を６０℃で２時間加熱し、周囲温度にしておき、溶媒を減圧下で除去した。調製用ＨＰＬＣシステムＡにより精製し、３．９ｍｇの標記化合物を得た。HPLC 88%,RT:1.714(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD)   ppm 3.88(s,1 H)3.90-3.97(m,4 H)4.24-4.31(m,3 H)6.81-6.92(m,1 H)7.04-7.10(m,1 H)7.17(dd,J=9.66,2.38 Hz,1 H)7.34(dd,J=8.91,4.39 Hz,1 H)7.47(d,J=2.01 Hz,1 H)7.51-7.57(m,1 H)8.18(s,1 H)8.42(s,1 H)8.58-8.62(m,1 H). MS 433(M+H)+.
【０４２４】
実施例２１４
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝ピラジン−２−アミン
【化２７３】
2009541268.tif 000275
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（１５．１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１−イソプロピルピペラジン（１６．１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４０．３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．０μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を周囲温度で５時間攪拌し、調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製した。収量 4.5mg(24%).HPLC 100%,RT:1.902(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD)   ppm 1.12(d,J=6.53 Hz,6 H)2.63(s,4 H)2.72-2.82(m,1 H)3.57-3.86(m,4 H)4.00(s,3 H)7.03-7.10(m,1 H)7.13(d,J=1.76 Hz,1 H)7.15-7.24(m,3 H)7.51(d,J=8.28 Hz,1 H)7.62(d,J=8.03 Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.48(s,1 H)8.67(d,J=8.28 Hz,1 H). MS 471(M+H)+.
【０４２５】
実施例２１５
Ｎ−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン
【化２７４】
2009541268.tif 000276
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（１５．１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン（１４．３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４０．３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．０μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を周囲温度で５時間攪拌し、生成物を調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製した。収量 5.2mg(28%).HPLC 100%,RT:1.865(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD) ppm 1.15(t,J=7.28 Hz,3 H)2.39-2.71(m,6 H)3.74(s,4 H)4.00(s,3 H)7.07(t,J=7.40 Hz,1 H)7.13(s,1 H)7.15-7.26(m,2 H)7.50(d,J=8.28 Hz,1 H)7.62(d,J=7.78 Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.48(s,1 H)8.67(d,J=8.28 Hz,1 H). MS 457(M+H)+.
【０４２６】
実施例２１６
６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−アミン
【化２７５】
2009541268.tif 000277
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（１５．１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，４−ジアゼパン（１４．３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４０．３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．０μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を周囲温度で５時間攪拌し、調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製した。収量 6.2mg(34%).HPLC 100%,RT:1.845(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD) ppm 2.05(s,2 H)2.40-2.69(m,3 H)2.88(s,3 H)3.06(s,1 H)3.63-3.91(m,4 H)4.00(s,3 H)7.07(t,J=7.40 Hz,1 H)7.13-7.28(m,4 H)7.50(d,J=8.03 Hz,1 H)7.62(d,J=7.28 Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.48(s,1 H)8.66(d,J=8.28 Hz,1 H). MS 457(M+H)+.
【０４２７】
中間体４７
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル  ４−｛［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート−１−カルボキシレート
【化２７６】
2009541268.tif 000278
ジオキサン（５０ｍｌ）中の２−（５−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０．０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチル（５２８．０ｍｇ，１．６８ｍｏｌ）、キサントホス（２６．５ｍｇ，０．０５ｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４２．８ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１４．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を１６時間還流し、周囲温度にしておき，セライトのパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を調製用ＨＰＬＣシステムＤを用いて精製した。収量 85.7mg(12%).HPLC 96%,RT:2.380(3分間にわたり10-97% MeCN). MS 474(M+H)+.
【０４２８】
中間体４８
４−｛［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【化２７７】
2009541268.tif 000279
ＴＨＦ（８ｍｌ）および２ＭのＨＣｌ（８ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  メチル  ４−｛［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート−１−カルボキシレート（８５．７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）へ加え、反応物を１時間還流した。有機相を分け、溶媒を減圧下で除去した。エタノール（８ｍｌ）および５ＭのＮａＯＨ（８ｍｌ）を粗混合物へ加え、これを１時間還流した。その反応物へ、酢酸エチルおよび２ＭのＨＣｌを加え、混合物を３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。収量 43.2mg(67%).HPLC70%,RT:1.748(3分間にわたり10-97% MeCN). MS 360(M+H)+.
【０４２９】
実施例２１７
５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２７８】
2009541268.tif 000280
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−｛［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（１０．０ｍｇ，０．０３ｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４４．７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９．０μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１４．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を周囲温度で３時間攪拌し、調製用ＨＰＬＣシステムＡを用いて精製した。収量 4.9mg(40%).HPLC 100%,RT:1.512(3分間にわたり10-97% MeCN). MS(エレクトロスプレー)M+H＋  m/z 計算値 441.2165 測定値 441.2162.
【０４３０】
実施例２１８
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２７９】
2009541268.tif 000281
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−｛［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（１０．０ｍｇ，０．０３ｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４４．７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９．０μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１５．９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を周囲温度で３時間攪拌し、調製用ＨＰＬＣシステムＡを用いて精製した。収量 4.4mg(48%).HPLC 100%,RT:1.523(3分間にわたり10-97% MeCN). MS 456(M+H)+. MS(エレクトロスプレー)M+H＋  m/z 計算値 455.2321 測定値 455.2316.
【０４３１】
実施例２１９
Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２８０】
2009541268.tif 000282
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−｛［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（１０．０ｍｇ，０．０３ｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４４．７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９．０μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１５．９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を周囲温度で３時間攪拌し、調製用ＨＰＬＣシステムＡを用いて精製した。収量 5.0mg(39%).HPLC 100%,RT:1.513(3分間にわたり10-97% MeCN). MS 456(M+H)+. MS(エレクトロスプレー)M+H＋  m/z 計算値 455.2321 測定値 455.2310.
【０４３２】
中間体４９
４−｛［５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝安息香酸メチル
【化２８１】
2009541268.tif 000283
ジオキサン（５０ｍｌ）中の５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−アミン（５００．０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチル（５２０．５ｍｇ，２．４２ｍｏｌ）、キサントホス（３８．２ｍｇ，０．０７ｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９３．８ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（２０．２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を３時間還流し、セライトのパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を調製用ＨＰＬＣシステムＤを用いて精製した。収量 89.7mg(11%).HPLC 100%,RT:2.025(3分間にわたり10-97% MeCN). MS 362(M+H)+.
【０４３３】
中間体５０
４−｛［５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝安息香酸
【化２８２】
2009541268.tif 000284
ＴＨＦ（８ｍｌ）および２ＭのＨＣｌ（８ｍｌ）を４−｛［５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝安息香酸メチル（８５．７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）へ加え、混合物を１時間還流した。ＨＣｌ（２Ｍ）１０ｍｌを加え、混合物を酢酸エチルにより抽出した（３回）。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。収量:60mg(72%).HPLC 100%,RT:1.806(3分間にわたり10-97% MeCN).
【０４３４】
実施例２２０
５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２８３】
2009541268.tif 000285
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−｛［５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝安息香酸１０．０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４６．２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９．０μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）および１−メチル−１，４−ジアゼパン（１６．４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を周囲温度で３時間攪拌し、調製用ＨＰＬＣシステムＡを用いて精製した。収量 2.7mg(21%).HPLC 100%,RT:1.54(3分間にわたり10-97% MeCN). MS 444(M+H)+. MS(エレクトロスプレー)M+H＋  m/z 計算値 443.2121 測定値 443.2120.
【０４３５】
実施例２２１
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）−６−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン
【化２８４】
2009541268.tif 000286
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（｛６−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（８．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２６．２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１μｌ，０．０８ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（９．３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を１４０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。調製用ＨＰＬＣシステムＥにより精製し、１．３ｍｇの標記化合物（１６％）を得た。HPLC 100%,RT:1.77(3分間にわたり10-97% MeCN). 1H NMR(400 MHz,MeOD) ppm 1.82-1.93(m,1 H)2.14-2.24(m,1 H)2.28(s,3 H)2.37(s,3 H)2.80-2.99(m,2 H)3.48-3.52(m,1 H)3.60-3.84(m,2 H)3.87(s,3 H)4.01(s,3 H)7.02-7.07(m,1 H)7.12(s,1 H)7.16-7.21(m,1 H)7.23-7.27(m,1 H)7.32(d,J=8.03 Hz,1 H)7.50(t,J=8.78 Hz,1 H)8.19(d,J=22.84 Hz,1 H)8.47(d,J=25.60 Hz,1 H)8.67(d,J=7.78 Hz,1 H). MS 487(M+H)+.
【０４３６】
実施例２２２〜２２４の合成のための一般的手順
ＤＣＭ中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）へ、ＤＭＦおよび塩化オキサリル（４０９ｕＬ，４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、Ｎ−メチルピペラジン（１．０２ｍｌ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で３０分間攪拌した。得られた１−メチルピペラジニルカルボニル−４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゼンを濾過で取り出した。収量 586mg(42%).白色固体.
【０４３７】
ＤＭＦ中の適当なハロゲン化アルキル（０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および数滴のＭｅＣＮを用いて、０．１７ｍｍｏｌの規模で、アルキル化を行った。反応物を電子レンジにて１５０℃で３０分間加熱した。水を加え、粗混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、これをさらに精製することなく次工程で用いて、３１〜７０％の収率で標記化合物を得た。
【０４３８】
以下に従ってブークウォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリングを行った：
臭化アリール（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、（６−（５−フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルインドール−１−カルボキシラート−２−イル）ピラジン−２−イル）アミン（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）、キサントホス（６ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（１８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン中混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。１：４のＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍｌ）を用いて、５０℃で１時間、十分なＢｏｃ−脱保護を行った。溶媒を除去し、システムＥを用いて粗生成物を精製した。
【０４３９】
実施例２２２
２−｛２−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化２８５】
2009541268.tif 000287
ハロゲン化アルキル：クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９ｕＬ，０．１８ｍｍｏｌ）。収量 4mg(8%).黄色固体. MS(エレクトロスプレー)M+H＋  m/z 531.2.
【０４４０】
実施例２２３
Ｎ−｛２−（２−エトキシエトキシ）−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン
【化２８６】
2009541268.tif 000288
ハロゲン化アルキル：ブロモエチルエチルエーテル（２１ｕＬ，０．１８ｍｍｏｌ）。収量 7mg(19%).黄色固体. MS(エレクトロスプレー)M+H＋  m/z 518.2.
【０４４１】
実施例２２４
Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−アミン
【化２８７】
2009541268.tif 000289
ハロゲン化アルキル：クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（１０４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）。システムＤを用いて、粗生成物をさらに精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量 16mg(16%).黄色固体. MS(エレクトロスプレー)M+H＋  m/z 518.2.
【０４４２】
実施例２２５
２−｛［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェノール
【化２８８】
2009541268.tif 000290
６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピラジン−２−アミン塩酸塩（実施例２０６と同じ手順を用いて合成した）（２５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中溶液へ、ＢＢｒ３（９３０ｕＬ，ＤＣＭ中１Ｍ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃で８時間および周囲温度で５日間攪拌した。溶媒を濃縮した後、システムＥを用いて精製を行った。収量 3mg(13%).黄色固体. MS(エレクトロスプレー)M+H＋  m/z 432.2.
【０４４３】
実施例２２６
２−［６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化２８９】
2009541268.tif 000291
０℃で、ＤＣＭ（２００ｍｌ）および数滴のＤＭＦ中の２−（６−クロロピラジニル）−４−アミノ安息香酸（ＡＦ０９５１００１）（１ｇ，４ｍｍｏｌ）へ、塩化オキサリル（７１０ｕＬ，０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、メチルピペラジン（１．６ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌しておいた。生成物を濾過で取り出し、システムＥを用いて該材料を精製し、２６９ｍｇのベージュ色固体を得た。
【０４４４】
１−ｂｏｃ−５−シアノインドール−２−ボロン酸（２３３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、上記由来の２−［６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ピラジン（２６９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）およびＫ２ＣＯ３（２８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ７：３（１０ｍｌ）中混合物をマイクロ波にて１２０℃で１０分間加温した。溶媒を除去し、システムＥを用いて粗混合物を精製し、１０５ｍｇの黄色固体を得た。
【０４４５】
上記由来のＮ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−フェニル｝−６−（１Ｈ−インドール−５−シアノ−２−イル）ピラジン−２−アミン（３０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）へ、濃ＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で一晩加温した。オレンジ色混合物へ水を加え、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてこれを塩基性とした。システムＥを用いて生成物を精製し、３ｍｇ（１０％）の淡黄色固体を得た。HPLC 100%,MS(エレクトロスプレー)M+H＋  m/z 456.1.C25H25N7O2についてのMS (ESI+) 計算値 455.2070 測定値 455.2081.
【０４４６】
実施例２２７
４−［６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−イル］ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２９０】
2009541268.tif 000292
ＤＭＥ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−アミン（１０．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１２．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（０．４ｍｇ，０．０００３ｍｍｏｌ）および［４−（アミノカルボニル）フェニル］ボロン酸（４．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を電子レンジにて１１０℃で１０分間加熱し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、調製用ＨＰＬＣシステムＥを用いて精製した。収量 10.6mg(85%).HPLC 98%.C23H24N6O2についてのMS (ESI+) 計算値416.1961, 測定値 416.1955.
【０４４７】
生物学的手法
ＭＮＫ２またはＭＮＫ１に結合または作用する本発明の化合物の能力は、当該分野において知られているインビトロおよびインビボアッセイを用いて測定され得る。
【０４４８】
インビトロＭＮＫ２ａキナーゼアッセイ（ＨＴＲＦ）
Ｎ−末端ＧＳＴ−タグを伴う組み換え全長ヒトＭＮＫ２ａ（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ；ＧＳＴ−ＭＮＫ２ａ）を用いて、ＭＮＫ２ａ阻害活性を測定した。蛋白質コンストラクトをＳｆ９細胞にて発現させ、グルタチオンセファロース４ＦＦカラム、次いで、ゲル濾過カラムを用いて精製した。
【０４４９】
ＭＮＫ２ａ活性のために用いたインビトロキナーゼアッセイは、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイであった。該アッセイは、転写因子ＣＲＥＢ由来のビオチン化された１８アミノ酸ペプチド配列（ＮｅｏＭＰＳから購入したビオチン−ＡＧＡＧＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰＳＹＲＫ）を用いる。ドナーとしてユーロピウム（Ｅｕ３＋）クリプテート−コンジュゲートリン酸化部位特異的抗体（シスバイオインターナショナル（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）提供のＣＲＥＢ  Ｓｅｒ  １３３）を用い、およびアクセプターとしてＸＬ６６５で標識化したストレプトアビジン（架橋アロフィコシアニン；シスバイオインターナショナル提供のＳｔｒｅｐＸＬｅｎｔ）を用いるＨＴＲＦにより、リン酸化されたＣＲＥＢ−ペプチドの量を定量した。キナーゼ反応混合物は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．６、０．２５ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）および０．００１％のツイーン２０を含有するバッファー中、０．２５ｎＭのＧＳＴ−ＭＮＫ２ａ、１６０ｎＭのＣＲＥＢペプチド、０．５μＭのＡＴＰおよび０．０５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で構成された。キナーゼ反応混合物を室温で１０分間インキュベートした。Ｅｕ３＋クリプテート−コンジュゲートリン酸化部位特異的抗体（ＣＲＥＢ  Ｓｅｒ  １３３）含有の０．６Ｍのフッ化カリウムを加えることにより、キナーゼ反応を終結させた。最終濃度０．３Ｍのフッ化カリウムで反応を停止させた。
【０４５０】
ストレプトアビジン標識ＸＬ６６５を加えることにより、検出工程を行った。ドナーおよびアクセプターの最終濃度はそれぞれ０．２ｎＭおよび４２ｎＭであった。検出試薬に用いられたバッファーは、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．０、０．６Ｍのフッ化カリウムおよび０．１％のＢＳＡであった。ＨＴＲＦ読み出しのためのプレートリーダー（ウォーレスビクター（Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ）２  Ｖ）を用いる分析の前に、検出混合物を室温で１時間インキュベートした。用いた励起波長は３４０ｎｍであり、一方で、Ｅｕ３＋クリプテートおよびアクセプターＸＬ６６５についての発光はそれぞれ６１５ｎｍおよび６６５ｎｍにて検出した。６１５ｎｍでの発光に対する６６５ｎｍでの発光の比は励起波長での媒体の光学特性から独立しているので、この比をＨＴＲＦ読み出しとする。
【０４５１】
ＩＣ５０決定のために、試験化合物を１００％のＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解した。１：１００の希釈により化合物をキナーゼ反応混合物中に加え、典型的に、各ポイントを三つ組で用いて１１ポイントの希釈範囲にわたってアッセイした。
【０４５２】
ＭＮＫ２ａの細胞アッセイ
下流基質ｅＩＦ４Ｅのリン酸化に対するＭＮＫ阻害剤の効果の分析
文献によれば、ｅＩＦ４ＥはＭＮＫ１およびＭＮＫ２についての独特の基質である。分析の目的は、ｅＩＦ４Ｅと共にＭＮＫ２ａを過剰発現させ、その後、本発明の物質と共にインキュベートすることであった。これはＭＮＫ２ａ活性を阻害し、それにより、ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を阻害し得る。
【０４５３】
実験概略：
１日目 ＨＥＫ２９３細胞をＴ１６２ｃｍ２−フラスコに播種した。
２日目 ｐ−ｅＩＦ４Ｅおよびｐ−ＭＮＫ２ａを用いる一過性トランスフェクション
【０４５４】
一過性バッチトランスフェクション：
ＦｕＧｅｎｅ６（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）カタログ番号１１６６８−０２７）をＯｐｔｉ−ＭＥＭ（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）カタログ番号３１９８５−０４７）と混合する；
室温で５分間インキュベートした；
ＤＮＡを加えた；
混合し、室温で３０分間インキュベートした；
（培地を除去することなく）混合物を細胞へ加えた。翌日まで３７℃でインキュベートした。
【０４５５】
３日目  朝：細胞をトリプシン処理し、次いで、培地中に再懸濁させた。（コラーゲン−Ｉコーティングした）２×１２−ウェルプレートに細胞を播種した。
昼食後：細胞が付着したことに注目した。培地を除去し、次いで、２ｍｌ／ウェルの飢餓培地（すなわち、０．５％の血清のみを添加した培地）を加えた。
【０４５６】
４日目  ２０時間の飢餓後：飢餓培地を除去し、次いで、１ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭおよび物質を加えた。試験した濃度は．３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．００１および０．００３μＭだった。６０分間インキュベートした後、細胞を回収した。
【０４５７】
細胞の回収：
培地を慎重に除去した；
氷冷１×ＰＢＳを用いて細胞を１回洗浄した；
１ウェルあたり２００μｌの溶解バッファーを加えた；さらなる分析まで、プレートを−７０℃で即時に凍結した。
【０４５８】
蛋白質定量：
プレートを氷上に置くことにより、細胞可溶化物を解凍し、エッペンドルフチューブに移し、１３００ｇ、＋４℃で１０分間遠心分離した。
蛋白質定量（−＞希釈１：２）のために１２．５μｌの上清をプレートに直接移し、残りの上清は予め冷却した新しいチューブに移し、アッセイまで−７０℃で貯蔵した。
【０４５９】
５〜６日目  特異的なホスホ−ｅＩＦ４Ｅ抗体を用いる、標準的手法に従った、細胞可溶化物のウェスタンブロット分析。
【０４６０】
ｅＩＦ４Ｅのリン酸化に対する物質の効果を定量化するために、デンシトメーターおよびイメージゲージ（Ｉｍａｇｅ  Ｇａｕｇｅ）４．０ソフトウェアを用いて、ウェスタンブロット分析由来の処理済みｘ線フィルムをスキャンした。０μＭの物質を用いた２８ｋＤａにおける検出バンドを１００％とした。次いで、様々な濃度の物質を用いた２８ｋＤａにおけるバンドの密度を分析した。定量化された値に対して物質濃度をプロットし、ＩＣ５０を決定した。実施例７７および実施例６はそれぞれ０．９および１．９μＭのＩＣ５０を与えた。
【０４６１】
インビボＭＮＫ２ａキナーゼアッセイ
インビボ生物学的効果は、例えば、以下の通りアッセイされ得る。
【０４６２】
グルコースホメオスタシスに対するＭＮＫ阻害剤の効果
動物
３〜８月齢の雄の食餌性肥満（ＤＩＯ）マウス（Ｃ５７Ｂ１／６ＪＢ；スキャンバー（Ｓｃａｎｂｕｒ）、スウェーデン）を研究に用いる。２３±１℃、４０〜６０％の湿度、１２／１２時間の明／暗サイクルのケージに動物を一匹ずつ収容し、水および高脂肪（６０％）飼料を自由に摂取させる。研究開始の少なくとも１週間前に、動物を順化させる。
【０４６３】
動物を無作為に５群（負対照、３つの異なる濃度の化合物、および正対照）に分ける。体重および食物摂取量を初日および最終日にそれぞれ測定する。５ないし１４日目に、マウスに１日２回投与する（経口、皮下または腹腔内）。
【０４６４】
５または７日目に、経口グルコース耐性試験（ｏＧＴＴ）またはインスリン耐性試験（ＩＴＴ）を行う。
【０４６５】
経口グルコース耐性試験
動物を１２時間（１９〜０７）絶食させる。通常、朝に動物に投与し、投与から約３０分後にｏＧＴＴを行う。グルコース負荷（２ｇ／ｋｇ）の０、３０、６０および１２０分後の時間ポイントにて、尾を切ることにより、グルコースおよびインスリン測定用の血液を採取する。
【０４６６】
インスリン耐性試験
動物を４時間（８〜１２）絶食させる。腹腔内インスリン注射の０、３０、６０および１２０分後の時間ポイントにて、尾を切ることにより、グルコース測定用の血液を採取する。
【０４６７】
エンドポイント
最終日、動物を４時間（０８〜１２）絶食させる。イソフルレンを用いて動物に麻酔をかけ、眼窩の出血または大静脈から、臨床化学のための最終血液試料を採取する。その後、頸椎脱臼により動物を安楽死させ、器官（脂肪、肝臓および筋肉）を解剖し、液体窒素で凍結し、分析、すなわち、グリコーゲン、トリグリセリド、コレステロールの分析の前まで−７０℃で貯蔵する。血液は、遠心分離前に氷上で保持し、分析を行う前に−７０℃で貯蔵する。臨床化学は、グルコース、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール、アディポネクチン、レプチン、ベータヒドロキシブチラート、レプチンおよびサイトカインを含んでもよい。
【０４６８】
統計評価
平均±ＳＤおよび±ＳＥＭとして結果を表す。一元配置ＡＮＯＶＡ、次いで、ダネット（Ｄｕｎｅｔｔ’ｓ）試験またはクラスカル−ワリス（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉ’ｓ）一元配置ＡＮＯＶＡ、次いで、ダン（Ｄｕｎｎ’ｓ）試験によりデータを分析する。０．０５未満のｐ値で有意性を認める。
【０４６９】
インビトロＭＮＫ１キナーゼアッセイ（ＨＴＲＦ）
１３個の実施例化合物についてのＭＮＫ１活性を以下の通り試験した。
【０４７０】
Ｎ−末端ＧＳＴ−タグを伴う組み換え全長ヒトＭＮＫ１（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ；ＧＳＴ−ＭＮＫ２Ａ）を用いて、ＭＮＫ１阻害活性を測定した。蛋白質コンストラクトをＳｆ９細胞にて発現させ、グルタチオンセファロース４ＦＦカラムを用いて精製した。ＭＮＫ１活性のために用いたインビトロキナーゼアッセイは均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイであった。アッセイは、転写因子ＣＲＥＢ由来のビオチン化された１８アミノ酸ペプチド配列（ＮｅｏＭＰＳから購入したビオチン−ＡＧＡＧＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰＳＹＲＫ）を用いる。ドナーとしてユーロピウム（Ｅｕ３＋）クリプテート−コンジュゲートリン酸化部位特異的抗体（シスバイオインターナショナル提供のＣＲＥＢ  Ｓｅｒ  １３３）を用い、およびアクセプターとしてＸＬ６６５で標識化したストレプトアビジン（架橋アロフィコシアニン；シスバイオインターナショナル提供のＳｔｒｅｐＸＬｅｎｔ）を用いるＨＴＲＦにより、リン酸化されたＣＲＥＢ−ペプチドの量を定量した。キナーゼ反応混合物は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．６、０．２５ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）および０．００１％のツイーン２０を含有するバッファー中、０．６３ｎＭのＧＳＴ−ＭＮＫ１、１００ｎＭのＣＲＥＢペプチド、７．２μＭのＡＴＰおよび０．０５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で構成された。キナーゼ反応混合物を室温で３０分間インキュベートした。Ｅｕ３＋クリプテート−コンジュゲートリン酸化部位特異的抗体（ＣＲＥＢ  Ｓｅｒ  １３３）含有の０．６Ｍのフッ化カリウムを加えることにより、キナーゼ反応を終結させた。最終濃度０．３Ｍのフッ化カリウムで反応を停止させた。ストレプトアビジン標識ＸＬ６６５を加えることにより、検出工程を行った。ドナーおよびアクセプターの最終濃度はそれぞれ０．２ｎＭおよび４２ｎＭであった。検出試薬のために用いられたバッファーは、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．０、０．６Ｍのフッ化カリウムおよび０．１％のＢＳＡであった。ＨＴＲＦ読み出しのためのプレートリーダー（ウォーレスビクター２  Ｖ）を用いる分析の前に、検出混合物を室温で１時間インキュベートした。用いた励起波長は３４０ｎｍであり、一方で、Ｅｕ３＋クリプテートおよびアクセプターＸＬ６６５についての発光はそれぞれ６１５ｎｍおよび６６５ｎｍにて検出した。６６５ｎｍでの発光および６１５ｎｍでの発光の比は励起波長での媒体の光学特性から独立しているので、この比をＨＴＲＦ読み出しとする。ＩＣ５０決定のために、試験化合物を１００％のＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解した。１：１００の希釈により化合物をキナーゼ反応混合物に加え、典型的に、各ポイントを三つ組で用いて１１ポイントの希釈範囲にわたってアッセイした。
【０４７１】
結果は、化合物についてのＭＮＫ２ａ活性に対するＭＮＫ１活性の比が１１ないし０．１、すなわち、約１０：１ないし１：１０の範囲であることを示した。故に、本発明の化合物は一般的にＭＮＫ２ａについての活性の１：２０ないし２０：１のＭＮＫ１活性を示すと考えられる。
【０４７２】
インビトロＭＮＫ２ａおよびＭＮＫ２ｂキナーゼアッセイ（放射分析的）
ＭＮＫ２ａおよびＭＮＫ２ｂについての化合物の用量応答は、以下に記載されるように、放射分析的にもアッセイされ得る。
【０４７３】
用量応答アッセイのためのＭＮＫアッセイおよび手順
【０４７４】
基質：ネオシステム（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ）提供のＡＣＣ２ペプチド、品番ＳＰＯ２１９２８  ビオチニル−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−ＮＨ２
滅菌水中に溶解し４ｍＭとする。アリコートに分け、−２０℃で貯蔵する。
【０４７５】
基質：パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）提供の３３Ｐ−ＡＴＰ、品番  ＮＥＧ３３０２Ｈ００１ＭＣ
１ｍＣｉ（＝３７ＭＢｑ）／１００μｌ（半減期  ２５．４日）
【０４７６】
パーキンエルマー提供のフラッシュプレート（ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ）（登録商標）プラス（ＰＬＵＳ）ストレプトアビジン９６−ウェルコーティングマイクロプレート  ＳＭＰ１０３Ａ００１ＰＫ
【０４７７】
アッセイ
１．アッセイバッファー：
６０ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４−７．５、１５０ｍＭのＫＣｌ、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、１５％のグリセロール、０．０３％のＮＰ−４０
【０４７８】
使用前に添加：
ＤＴＴを最終濃度３ｍＭ（３００μｌ，１ＭのＤＴＴ／１００ｍｌのアッセイバッファー）とする。コンプリートミニ（ロシュ製プロテアーゼインヒビターカクテル錠）−１００ｍｌのバッファーあたり１．５錠を加える（または１０ｍｌのバッファー中に１錠、次いで、１５ｍｌないし８５ｍｌのアッセイバッファーを加える）。
【０４７９】
２．用量応答アッセイのための化合物：
１ウェルあたり６０μｌの化合物、１０ｍＭ（通常）を１００％のＤＭＳＯ中に１／３で段階希釈する。１０μｌを新しいプレートに移した後、１９０μｌのバッファーを加える。最終アッセイ濃度：（１０ｍＭの化合物について）２００μＭおよび２％のＤＭＳＯ
【０４８０】
３．反応溶液：
ＭＮＫ２ａアッセイ：酵素ストック，ＭＮＫ２ａ  ＢＢ３３７，５０μｇ／ｍｌ（０．６μＭ）→希釈１／２０→インキュベーション中１２ｎＭ
酵素ストック，ＭＮＫ２ａ  ＢＢ３０４，５０μｇ／ｍｌ（０．６μＭ）→希釈１／２０→インキュベーション中１２ｎＭ
ＭＮＫ２ｂアッセイ：酵素ストック，ＭＮＫ２ｂ，ＢＢ１７０，８μＭ，アッセイバッファー中、希釈１／３０→インキュベーション中１０７ｎＭ
【０４８１】
４．基質溶液：
０．２０μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／μｌ，１２μＭのＡＴＰおよび２０μＭのＡＣＣ２ペプチド
γ３３Ｐ−ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）  基質溶液中、０．２０μＣｉ／μｌ
ＡＴＰ（アッセイ中、１ｍＭのＡＴＰ、１２μＭ→２．４μＭに希釈）
ＡＣＣ２（アッセイ中、４ｍＭ→２０μＭ→最終的に４μＭに希釈）
【０４８２】
５．反応のためのインキュベーション：
１０μｌの化合物溶液（クアドラ（Ｑｕａｄｒａ）を用いてＶ底コスター（Ｃｏｓｔａｒ）製９６−プレートに移した）を１０μｌの反応混合物と混合する。遠心分離した後、５μｌの基質溶液を加える。２時間穏やかに攪拌する。２００μｌのＨ２Ｏ（マルチドロップ）を加えて反応を終結させ、その後、数分間攪拌を続ける。
【０４８３】
６．フラッシュプレートでのインキュベーション：
１３０μｌの水をフラッシュプレートの各ウェルに加える。７０μｌの希釈した反応ミックスを移し、４５分間穏やかに攪拌しながら室温でインキュベートする。
【０４８４】
７．洗浄およびカウント：
溶液を除去し（シンクに注ぐ）、次いで、０．０２％のツイーン２０含有の２５０μｌの１×ＰＢＳを用いて３回洗浄する。全ての洗浄用バッファーを除去し、トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）での読み取りの前に、プレートのウェルをフィルムで密封する。
【０４８５】
用量応答アッセイのための手順
−化合物コレクション由来：ヌンク（Ｎｕｎｃ）提供の５００μｌの９６−ウェルプレート中、１００％のＤＭＳＯ中の６０μｌの化合物
１０ｍＭ（アッセイ中、最終的に２００μＭ）、５ｍＭ（アッセイ中１００μＭ）または２ｍＭ（アッセイ中４０μＭ）および最終アッセイ中２％のＤＭＳＯ。
−ヌンク製化合物プレート中、１００％のＤＭＳＯ中に１／３で段階希釈する（テカン（Ｔｅｃａｎ）または手動）。
−１０μｌ（クアドラ）をコスター製Ｕ底ポリプロピレンプレート（ＶＷＲ１３６４１０−３３６５）へ移す。
−対照を列１２に加える（アッセイプロトコルによれば１０μｌ）：
Ａ−Ｂ，Ｇ−Ｈ    ＴＯＴＢ    １０μｌ，１００％のＤＭＳＯ
Ｃ−Ｄ    ＱＣ５０    １０μｌ，ＤＭＳＯ中１０μＭのスタウロスポリン
Ｅ−Ｆ    ＮＳＢ（ＱＣ１００）    １０μｌ，ＤＭＳＯ中１ｍＭのスタウロスポリン
−１９０μｌのアッセイバッファーを加える（マルチドロップまたは手動）−混合する。
−１０μｌ（クアドラ）を２つのコスター製Ｖ底ポリプロピレンプレート（ＶＷＲ１３６４１０−３３６３）へ移す。
−１０μｌの酵素（ＭＮＫ）を手動で加える。
−遠心分離する（７００ｒｐｍ，２分間，気泡を排除するため）。
−５μｌのマスターミックス（ＡＴＰ，３３Ｐ−ＡＴＰ，ＡＣＣ２）を加え、フィルムでカバーする。
−遠心分離する（７００ｒｐｍ，２分間，気泡を排除するため）。
−攪拌しながら（約４００ｒｐｍ）、室温で２時間インキュベートする。
−２００μｌのＨ２Ｏ（マルチドロップ）をアッセイ混合物へ加える（＝反応停止）−混合する。
−１３０μｌのＨ２Ｏ（マルチドロップ）を空のフラッシュプレートに加える。
−７０μｌの“停止した”反応ミックスを各フラッシュプレートへ移す。
−攪拌しながら（約４００ｒｐｍ）、室温で４５分間インキュベートする。
−プレートを空にする（シンク中へ）。
−２３０μｌのＰＢＳ、０．０２％のツイーン−２０（マルチドロップまたは手動）を用いて３回洗浄する。
−最後に、プレートを空にし、次いで、フィルム（フラッシュプレートカバー）でカバーする。
−トップカウント（プログラム１９）にて読み取る。
【国際調査報告】
2009541268.tif 000298
2009541268.tif 000299
2009541268.tif 000300
2009541268.tif 000301