(57)【要約】Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ1''、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、およびｎが、請求項１に示される意味を有する式Ｉの新規な化合物は、抗糖尿病薬として適している。
2009541376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物と、医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体と、これらのあらゆる割合の混合物
【化１】
2009541376.tif 000047
（式中、
Ｒ、Ｒ’は、それぞれ互いに独立に、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、またはＣＯＯＡを示し、
Ｒ1、Ｒ1'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＯＨを示し、
Ｒ1''は、ＨまたはＮＨ2を示し、
Ｒ2、Ｒ2'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ4'、ＣＨ2ＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（ＣＨ2）mＯＲ4、ＮＨ（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、ＣＨ2ＯＲ4、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ4、ＯＳＯ2Ａ、ＯＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ2）mＣＯＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（ＣＨ2）mＡｒ、Ｏ（ＣＨ2）mＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mＯＨ、またはＯＳＯ2ＮＲ4Ｒ4'を示し、
Ｒ2およびＲ2'は一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−も示し、
Ｒ2''は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、またはＯＡを示し、
Ｒ3、Ｒ3'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、またはＣＯＯＡを示し、
Ｒ4、Ｒ4'は、それぞれ互いに独立に、ＨまたはＡを示し、
Ｘ、Ｙは、それぞれ互いに独立にＯ、ＮＨ、ＣＨ2を示し、または存在せず、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦによって置き換えられていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、あるいは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されていてもよい、１から２個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を示し、
Ａｒは、非置換の、あるいはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、および／またはＯＨによって一、二、三、または四置換されているフェニルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
ｍは、１、２、または３を示し、
ｎは、０、１、または２を示す）。
【請求項２】
Ａは、１〜５個のＨ原子がＦによって置き換えられていてもよい、１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示す、請求項１に記載の化合物と、医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体と、これらのあらゆる割合の混合物。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｈ、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＯＨを示し、
Ｒ1'が、Ｈを示す、
請求項１または２に記載の化合物と、医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体と、これらのあらゆる割合の混合物。
【請求項４】
Ｒ4、Ｒ4'が、それぞれ互いに独立に、ＨまたはＣＨ3を示す、
請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物と、医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体と、これらのあらゆる割合の混合物。
【請求項５】
Ｈｅｔは、それぞれが＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルを示す、
請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物と、医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体と、これらのあらゆる割合の混合物。
【請求項６】
Ａｒがフェニルを示す、
請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物と、医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体と、これらのあらゆる割合の混合物。
【請求項７】
式Ｉａの、請求項１に記載の化合物と、医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体と、これらのあらゆる割合の混合物
【化２】
2009541376.tif 000048
（式中、
Ｒ、Ｒ’は、それぞれ互いに独立に、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、またはＣＯＯＡを示し、
Ｒ1、Ｒ1'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＯＡを示し、
Ｒ1''は、ＨまたはＮＨ2を示し、
Ｒ2、Ｒ2'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ4'、ＣＨ2ＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（ＣＨ2）mＯＲ4、ＮＨ（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、ＣＨ2ＯＲ4、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ4、ＯＳＯ2Ａ、ＯＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ2）mＣＯＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（ＣＨ2）mＡｒ、Ｏ（ＣＨ2）mＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mＯＨ、またはＯＳＯ2ＮＲ4Ｒ4'を示し、
Ｒ2およびＲ2'は一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−も示し、
Ｒ2''は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、またはＯＡを示し、
Ｒ3、Ｒ3'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、またはＣＯＯＡを示し、
Ｒ4、Ｒ4'は、それぞれ互いに独立に、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜５個のＨ原子がＦによって置き換えられていてもよい、１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｈｅｔは、それぞれが＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルを示し、
Ａｒは、フェニルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
ｍは、１、２、または３を示し、
ｎは、０、１、または２を示す）。
【請求項８】
【表１−１】
2009541376.tif 000049
【表１−２】
2009541376.tif 000050
【表１−３】
2009541376.tif 000051
【表１−４】
2009541376.tif 000052
【表１−５】
2009541376.tif 000053
【表１−６】
2009541376.tif 000054
【表１−７】
2009541376.tif 000055
【表１−８】
2009541376.tif 000056
【表１−９】
2009541376.tif 000057
【表１−１０】
2009541376.tif 000058
【表１−１１】
2009541376.tif 000059
【表１−１２】
2009541376.tif 000060
【表１−１３】
2009541376.tif 000061
【表１−１４】
2009541376.tif 000062
【表１−１５】
2009541376.tif 000063
【表１−１６】
2009541376.tif 000064
【表１−１７】
2009541376.tif 000065
【表１−１８】
2009541376.tif 000066
【表１−１９】
2009541376.tif 000067
【表１−２０】
2009541376.tif 000068
【表１−２１】
2009541376.tif 000069
【表１−２２】
2009541376.tif 000070
【表１−２３】
2009541376.tif 000071
【表１−２４】
2009541376.tif 000072
【表１−２５】
2009541376.tif 000073
【表１−２６】
2009541376.tif 000074
【表１−２７】
2009541376.tif 000075
の群から選択された、請求項１に記載の化合物と、医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体と、これらのあらゆる割合の混合物。
【請求項９】
請求項１から８に記載の式Ｉの化合物と、医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物を
【化３】
2009541376.tif 000076
（式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ4、Ｒ4'、およびｎは、請求項１に示される意味を有する）、
式ＩＩＩの化合物
【化４】
2009541376.tif 000077
（式中、
Ｒ1、Ｒ1'、およびＲ1''は、請求項１に示される意味を有する）
および式ＩＶの化合物
【化５】
2009541376.tif 000078
（式中、
Ｒ、Ｒ’、Ｒ3、およびＲ3'は、請求項１に示される意味を有する）
と反応させ、
または、
ｂ）式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物
【化６】
2009541376.tif 000079
（式中、
Ｒ、Ｒ’、Ｒ3、およびＲ3'は、請求項１に示される意味を有する）
と反応させ、
かつ／または、
式Ｉの塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１から８の一項または複数項に記載の、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および／または医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体、およびこれらのあらゆる割合の混合物と、任意選択で賦形剤および／または補助剤を含む薬物。
【請求項１１】
請求項１から８の一項または複数項に記載の、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および／または医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体、およびこれらのあらゆる割合の混合物と、少なくとも１種のその他の薬物活性成分とを含む薬物。
【請求項１２】
１型および２型糖尿病を治療する薬物を調製するための、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、および／または生理学的に許容されるその塩、塩、および溶媒和物の使用。
【請求項１３】
血糖値を低下させる薬物を調製するための、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、および／または生理学的に許容されるその塩、塩、および溶媒和物の使用。
【請求項１４】
１型および２型糖尿病を治療する薬物を調製するための、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、および／または生理学的に許容されるその塩、塩、および溶媒和物と、その他の薬物活性成分の使用。
【請求項１５】
（ａ）有効量の、請求項１から８の一項または複数項に記載の式Ｉの化合物、および／または医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体、およびこれらのあらゆる割合の混合物と、
（ｂ）有効量の別の薬物活性成分と
の個別のパックからなるセット（キット）。
【請求項１６】
血糖値を低下させる薬物を調製するための、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、および／または生理学的に許容されるその塩、塩、および溶媒和物と、その他の薬物活性成分の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物と、医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体と、これらのあらゆる割合の混合物を含めたものに関する
【０００２】
【化１】
2009541376.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｒ、Ｒ’は、それぞれ互いに独立に、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、またはＣＯＯＡを示し、
Ｒ1、Ｒ1'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＯＨを示し、
Ｒ1''は、ＨまたはＮＨ2を示し、
Ｒ2、Ｒ2'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ4'、ＣＨ2ＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（ＣＨ2）mＯＲ4、ＮＨ（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、ＣＨ2ＯＲ4、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ4、ＯＳＯ2Ａ、ＯＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ2）mＣＯＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（ＣＨ2）mＡｒ、Ｏ（ＣＨ2）mＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mＯＨ、またはＯＳＯ2ＮＲ4Ｒ4'を示し、
Ｒ2およびＲ2'は一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−も示し、
Ｒ2''は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、またはＯＡを示し、
Ｒ3、Ｒ3'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、またはＣＯＯＡを示し、
Ｒ4、Ｒ4'は、それぞれ互いに独立に、ＨまたはＡを示し、
Ｘ、Ｙは、それぞれ互いに独立に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2を示し、または存在せず、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦによって置き換えられていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、あるいは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一または二置換されていてもよい、１から２個のＮ、Ｏ、および／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を示し、
Ａｒは、非置換の、あるいはＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、および／またはＯＨによって一、二、三、または四置換されているフェニルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
ｍは、１、２、または３を示し、
ｎは、０、１、または２を示す）。
【背景技術】
【０００４】
本発明には、価値のある性質、特に薬物の調製に使用することができる性質を有する新規化合物を見出すという目的があった。
【０００５】
式Ｉの化合物およびその塩は、良好な耐容性を示しながら、非常に価値のある薬理学的性質を有することが見出された。これらは、ＳＧＬＴ１−およびＳＧＬＴ２−（ナトリウム依存性グルコース共輸送体）阻害性を示し、したがって１型および２型糖尿病を撲滅し予防するのに用いることができる。
【０００６】
濃度勾配に対する、小腸の刷子縁および腎臓の近位尿細管でのグルコースの吸収は、上皮ナトリウム依存性グルコース共輸送体(ＳＧＬＴ)を介して行われる。ＳＧＬＴの少なくとも２つの主な種類：即ち、ＳＧＬＴ１(例えば、Lee W.S.ら(1994) The high-affinity Na+/glucose cotransporter: re-evaluation of function and distribution of expression.J.Biol.Chem.269、12032-12039)およびＳＧＬＴ２(例えば、Mackenzie B.ら(1994) SAAT1 is a low-affinity Na+/glucose cotransporter and not an amino acid transporter、J.Biol.Chem.269、22488-22491)が記載されている。
【０００７】
ＳＧＬＴ１は、消化管でのグルコースの吸収に重要と考えられ、それに対してＳＧＬＴ２は、おそらく、主として腎臓で十分に濾過されたグルコースの再吸収に寄与している。
【０００８】
糖尿病における主な変化は、高血糖症である。これは、疾患の症状であるばかりでなく、多数の慢性糖尿病性微小および大血管性合併症と、インスリンの分泌および感受性の障害とをもたらす潜在的病原性因子でもある（Klein R.(1995)、Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes,Diabetes Care 18、258-268;Rossetti L.(1995)、Glucose toxicity:the implications of hyperglycemia in the pathophysiology of diabetes mellitus、Clin.Invest.Med.18、255-260）。このように、糖尿病患者の場合の重要な治療目的は、正常範囲内での血糖値の限定的調節である。それらの記述された機能によれば、ＳＧＬＴの阻害の結果、グルコースの吸収が低下し、グルコースの排出が増加し、それに続いて血糖値が低下する。このように、ＳＧＬＴの抑制は糖尿病の治療に適した代替例となり得る。
【０００９】
文献はＳＧＬＴ作用を有するいくつかの種類の物質について記述している。これら全ての構造に関するモデルは天然の生成物であるフロリジンである。芳香族グリコシド誘導体は、ＷＯ２００４／０５２９０２およびＷＯ２００４／０５２９０３により知られている。プロピオフェノングリコシドは、ＷＯ０２８０９３６、ＷＯ０２８０９３５、ＪＰ２００００８００４１、およびＥＰ８５０９４８に記載されている。グルコピラノシルオキシルベンジルベンゼンは、ＷＯ０２４４１９２、ＷＯ０２２８８７２、およびＷＯ０１６８６６０に記載されている。グルコピラノシルオキシピラゾールは、ＷＯ０２６８４４０、ＷＯ０２６８４３９、ＷＯ０２３６６０２、およびＷＯ０１１６１４７により知られている。Ｏ−グリコシドベンズアミドは、ＷＯ０１７４８３５およびＷＯ０１７４８３４に開示されている。Ｃ−アリールグリコシドは、ＷＯ０１２７１２８およびＵＳ２００２１３７９０３に記載されている。全ての知られている構造は、非常に重要な構造要素としてグルコースを含有する。さらに、ＵＳ２００２／１３２８０７は、炎症性および免疫疾患の治療用にジアリールスルフィド化合物を開示する。ＥＰ０９５３３５７Ａ１は一般に、腎臓薬物担体として、グリコシド化合物について記述しており、ＷＯ９５／２３７８０は、スキンライトナーとして４−ヒドロキシフェノキシヘテロシクロアルキル化合物について記述している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０５２９０２
【特許文献２】ＷＯ２００４／０５２９０３
【特許文献３】ＷＯ０２８０９３６
【特許文献４】ＷＯ０２８０９３５
【特許文献５】ＪＰ２００００８００４１
【特許文献６】ＥＰ８５０９４８
【特許文献７】ＷＯ０２４４１９２
【特許文献８】ＷＯ０２２８８７２
【特許文献９】ＷＯ０１６８６６０
【特許文献１０】ＷＯ０２６８４４０
【特許文献１１】ＷＯ０２６８４３９
【特許文献１２】ＷＯ０２３６６０２
【特許文献１３】ＷＯ０１１６１４７
【特許文献１４】ＷＯ０１７４８３５
【特許文献１５】ＷＯ０１７４８３４
【特許文献１６】ＷＯ０１２７１２８
【特許文献１７】ＵＳ２００２１３７９０３
【特許文献１８】ＵＳ２００２／１３２８０７
【特許文献１９】ＥＰ０９５３３５７Ａ１
【特許文献２０】ＷＯ９５／２３７８０
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Lee W.S.ら(1994) The high-affinity Na+/glucose cotransporter: re-evaluation of function and distribution of expression.J.Biol.Chem.269、12032-12039
【非特許文献２】Mackenzie B.ら(1994) SAAT1 is a low-affinity Na+/glucose cotransporter and not an amino acid transporter、J.Biol.Chem.269、22488-22491
【非特許文献３】Klein R.(1995)、Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes,Diabetes Care 18、258-268
【非特許文献４】Rossetti L.(1995)、Glucose toxicity:the implications of hyperglycemia in the pathophysiology of diabetes mellitus、Clin.Invest.Med.18、255-260
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明による化合物は、ＳＧＬＴ2からＳＧＬＴ1まで、所望の親和性に対して、高スプリッティングを有する。
【発明の効果】
【００１３】
式Ｉの化合物は、グルコース代謝に対する好ましい作用によって区別され、特にこの化合物は血糖値を低下させ、１型および２型糖尿病の治療に適している。したがって化合物は、単独でまたは別の血糖低下活性成分(抗糖尿病薬)と組み合わせて用いることができる。
【００１４】
式Ｉの化合物は、例えば腎症、網膜症、神経障害および症候群Ｘ、肥満症、心筋梗塞、心筋梗塞、末梢動脈閉塞疾患、血栓症、動脈硬化症、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、例えばＡＩＤＳなど、喘息、骨粗鬆症、癌、乾癬、アルツハイマー病、統合失調症、および感染性疾患など、糖尿病における遅発性損傷の予防および治療にさらに適しており、好ましくは１型および２型糖尿病の治療と、糖尿病、症候群Ｘ、および肥満症における遅発性損傷の予防および治療１５に適している。
【００１５】
式Ｉの化合物は、ヒトおよび獣医学用薬剤の薬物活性成分として、特に１型および２型糖尿病の治療および予防に、用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩と、式Ｉの化合物および医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物を
【００１７】
【化２】
2009541376.tif 000004
【００１８】
（式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ4、Ｒ4'、およびｎは、請求項１に示される意味を有する)、
式ＩＩＩの化合物
【００１９】
【化３】
2009541376.tif 000005
【００２０】
（式中、
Ｒ1、Ｒ1'、およびＲ1''は、請求項１に示される意味を有する）
および式ＩＶの化合物
【００２１】
【化４】
2009541376.tif 000006
【００２２】
（式中、
Ｒ、Ｒ’、Ｒ3、およびＲ3'は、請求項１に示される意味を有する）
と反応させ、
または、
ｂ）式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物および式Ｖの化合物
【００２３】
【化５】
2009541376.tif 000007
【００２４】
（式中、
Ｒ、Ｒ’、Ｒ3、およびＲ3'は、請求項１に示される意味を有する）
と反応させ、
かつ／または、
式Ｉの塩基もしくは酸を、その塩の１つに変換する、
ことを特徴とする方法とに関する。
【００２５】
本発明は、光学活性形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーと、これらの化合物の水和物および溶媒和物にも関する。「化合物の溶媒和物」という用語は、それらが互いに引き合う力によって形成される、化合物への不活性溶媒分子の内転を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば、一または二水和物あるいはアルコラートである。
【００２６】
「医薬品として使用可能な誘導体」という用語は、例えば、本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味すると解釈される。
【００２７】
「プロドラッグ誘導体」という用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、かつ生物体中で素早く分裂して本発明による活性化合物を形成する、式Ｉの化合物を意味すると解釈される。
【００２８】
これらは、例えばInt.J.Pharm.115、61-67(1995)に記載されるような、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
【００２９】
本発明は、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、または１：１０００の割合の混合物にも関する。
【００３０】
これらは、立体異性化合物の特に好ましい混合物である。
【００３１】
本発明による化合物は、様々な多形形態をとることができ、例えば非晶質および結晶質多形形態が可能である。本発明の範囲内に属する、本発明による化合物の全ての多形形態は、本発明のその他の態様である。
【００３２】
１回を超えて生ずる全ての基に関し、それらの意味は、互いに独立である。
【００３３】
上記および下記の基またはパラメーターＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、およびｎは、他に特に指示しない限り、式Ｉの下で示された意味を有する。
【００３４】
Ａはアルキルを示し、非分枝（直鎖）状または分枝状であり、１、２、３、４，５、６、７、８、９、または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−、または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−、または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３５】
Ａは、特に非常に好ましくは、１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００３６】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを示す。
【００３７】
Ｘは、好ましくはＯを示す。
【００３８】
Ｙは、好ましくは存在しない。
【００３９】
Ａｒは、好ましくは非置換フェニル、さらに好ましくは、例えばＡ、Ｈａｌ、ＯＡ、および／またはＯＨによって一、二、または三置換されたフェニルを示す。
【００４０】
Ｈｅｔは、好ましくは、＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換されていてもよい、テトラ−ヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルを示す。
【００４１】
Ｒ、Ｒ’は、好ましくは、それぞれ互いに独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、または塩素を示す。
【００４２】
Ｒ1は、好ましくはＨ、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＯＨを示し；Ｒ1'は、好ましくはＨ、さらにＦも示し；Ｒ1''は、好ましくはＨ、さらにＮＨ2を示す。
【００４３】
Ｒ2、Ｒ2'は、好ましくは、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＯＨ、ＯＣＨ2ＯＣＨ3、ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、ＮＨ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＨ2ＮＨ2、ＮＨＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＮＨＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＮＨ2、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣＨ3、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ2、ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ、ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2、ベンジルオキシ、ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、ＯＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、またはＯＳＯ2ＮＨ2を示す。
【００４４】
Ｒ3、Ｒ3'は、好ましくは、それぞれ互いに独立に、Ｈ、メチル、フッ素、ＮＯ2、またはＣＯＯＣＨ3を示す。
【００４５】
Ｒ4、Ｒ4'は、好ましくは、それぞれ互いに独立に、ＨまたはＣＨ3を示す。
【００４６】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ、またはＢｒを示すが、Ｉでもある。
【００４７】
ｍは、好ましくは１または２を示し；ｎは、好ましくは０または１を示す。
【００４８】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがって、様々な立体異性形態で生ずることができる。式Ｉは、これらの形態全てを包含する。
【００４９】
したがって、本発明は特に、前記基の少なくとも１個が上述の好ましい意味の１つを有する、式Ｉの化合物、医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体と、これらのあらゆる割合の混合物を含めたものに関する。化合物の、いくつかの好ましい群は、式Ｉに準拠する下記の下位式ＩａからＩｇによって表すことができ、これらの下位式では、より詳細に指定されていない基は、式Ｉの下で示された意味を有しており、しかし
Ｉａでは、Ａは、１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、但し１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよく；
Ｉｂでは、Ｒ1は、Ｈ、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＯＨを示し、Ｒ1'はＨを示し；
Ｉｃでは、Ｒ4、Ｒ4'は、それぞれ互いに独立に、ＨまたはＣＨ3を示し；
Ｉｄでは、Ｈｅｔは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルを示し、これらのそれぞれは、＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換されていてもよく；
Ｉｅでは、Ａｒはフェニルを示し；
Ｉｆでは、ＸはＯを示し；
Ｉｇでは、Ｙは存在しない。
【００５０】
式Ｉａの、請求項１に記載の化合物と、医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体と、これらのあらゆる割合の混合物を含めたものが、さらに好ましい
【００５１】
【化６】
2009541376.tif 000008
【００５２】
（式中、
Ｒ、Ｒ’は、それぞれ互いに独立に、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、またはＣＯＯＡを示し、
Ｒ1、Ｒ1'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＯＡを示し、
Ｒ1''は、ＨまたはＮＨ2を示し、
Ｒ2、Ｒ2'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ4'、ＣＨ2ＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（ＣＨ2）mＯＲ4、ＮＨ（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）mＮＲ4Ｒ4'、ＣＨ2ＯＲ4、（ＣＨ2）mＣＯＯＲ4、ＯＳＯ2Ａ、ＯＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ2）mＣＯＮＲ4Ｒ4'、Ｏ（ＣＨ2）mＡｒ、Ｏ（ＣＨ2）mＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mＯＨ、またはＯＳＯ2ＮＲ4Ｒ4'を示し、
Ｒ2およびＲ2'は一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−も示し、
Ｒ2''は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、またはＯＡを示し、
Ｒ3、Ｒ3'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、またはＣＯＯＡを示し、
Ｒ4、Ｒ4'は、それぞれ互いに独立に、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有し、１〜５個のＨ原子がＦによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｈｅｔは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピオエラジニルを示し、このそれぞれは、＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
ｍは、１、２、または３を示し、
ｎは、０、１、または２を示す）。
【００５３】
式Ｉの化合物およびそれを調製するための出発物質も、さらに、文献(例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的な研究）に記載されているようなそれ自体が知られている方法によって調製され、より正確には、知られておりかつ前記反応に適切な反応条件下で調製される。それ自体が知られている変形例も使用することができるが、本明細書ではより詳細に記述しない。
【００５４】
所望により出発物質は、反応混合物から分離しないように、しかし代わりに式Ｉの化合物にさらに即座に変換されるように、その場で形成することもできる。
【００５５】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの出発化合物は、一般に知られている。出発物質が新規である場合でも、それ自体が知られている方法によって調製することができる。
【００５６】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって、得ることができる。
【００５７】
反応は、一般に、活性化剤の存在下、好ましくは過塩素酸の存在下で、不活性溶媒中で実施される。
【００５８】
使用される条件に応じて、反応時間は数分から１４日の間であり、反応温度は約０°から１５０°の間であり、通常は５°から９０°の間であり、特に好ましくは１０°から７０°の間である。
【００５９】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルエーテルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)等のスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸等のカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒類の混合物である。
【００６０】
式Ｉの化合物は、さらに、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩおよびＶの化合物と反応させることによって得ることができる。
【００６１】
反応は、一般に、水結合剤、好ましくはＴ３Ｐ(登録商標)(プロピルホスホン酸無水物)の存在下、不活性溶媒中で実施される。使用される条件に応じて、反応時間は数分から１４日の間であり、反応温度は約０°から１５０°の間であり、通常は５°から９０°の間であり、特に好ましくは１０°から７０℃の間である。
【００６２】
医薬品としての塩およびその他の形態
式Ｉの前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる薬学的に許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミンなどがある。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機酸および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Ｉの化合物の酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しない。
【００６３】
さらに、式Ｉの化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III）塩、鉄(II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。上記の塩のうち優先されるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬品として許容される毒性のない有機塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂も含む、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【００６４】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の式Ｉの化合物は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル硫酸、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；(Ｃ10〜Ｃ18)アルキルハロゲン化物、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を用いて第四級化することができる。水溶性および油溶性の両方の本発明による式Ｉの化合物を上記の塩を用いて調製することができる。
【００６５】
上記のうちの好ましい医薬品の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【００６６】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。遊離の塩基は、その塩の形態を塩基と接触させて従来どおりに遊離の塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。
【００６７】
言及したように、薬学的に許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属類またはアミン類により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００６８】
式Ｉの酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。その遊離の酸は、その塩の形態を酸と接触させて従来どおりに遊離の酸を単離することにより再生させることができる。その遊離の酸の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の酸の形態に対応する。
【００６９】
式Ｉの化合物が、このタイプの薬学的に許容される塩を形成することができる複数の基を含有する場合、式Ｉはまた多塩も包含する。典型的な多塩の形態としては、例えば酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【００７０】
上で述べたことに関しては、現在の関連における「医薬品として許容される塩」という表現は、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離の形態または以前に使用された活性成分のいずれか別の塩の形態と比較してその活性成分に改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると捉えるものと理解することができる。活性成分の医薬品として許容される塩の形態はまた、この活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供し、体内におけるその治療効果に対するこの活性成分の薬力学についての好ましい影響を有することさえできる。
【００７１】
その分子構造によれば、本発明による式Ｉの化合物は、キラルになることができ、したがって様々な鏡像異性体の形を生成することができる。したがってこれらは、ラセミ体または光学活性形態で存在することができる。
【００７２】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬剤活性は異なっている可能性があるので、鏡像異性体の使用が望ましいと考えられる。これらの場合、最終生産物または中間体でさえも、当業者に公知の化学的方法または物理的方法によって鏡像異性体化合物へ単離することができ、あるいはそれ自体を合成で使用することができる。
【００７３】
ラセミ型アミンの場合、ジアステレオマーは、光学的活性分割剤と反応させることにより混合物から形成させる。適当な分割剤の例は、光学活性酸類、例えばＲ型およびＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ−保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学活性カンファースルホン酸である。さらに有利であるのは、光学活性分割剤（例えば、シリカゲル上に固定化された、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは他の炭水化物誘導体、またはキラル誘導体化メタクリル酸塩ポリマー）を用いるクロマトグラフィーによる鏡像異性体分解である。この目的に適した溶離剤は、水性またはアルコール性の溶媒混合であって、例えば比率が８２：１５：３のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００７４】
本発明はさらに、特に非化学的方法によって薬物（医薬品組成物）を調製するための、式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩の使用に関する。この場合、化合物は、少なくとも１種の固体、液体、および／または半液体賦形剤または補助剤と共に、また任意選択で１種または複数の別の活性成分と組み合わせて、適切な剤形に変換することができる。
【００７５】
本発明はさらに、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および／または医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体であって、これらのあらゆる割合の混合物を含めたものと、任意選択で賦形剤および／または補助剤とを含む薬物に関する。
【００７６】
これらの組成物は、ヒトまたは獣医学での薬物として使用することができる。
【００７７】
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【００７８】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【００７９】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【００８０】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【００８１】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【００８２】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊を生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。活性成分はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【００８３】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【００８４】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えばポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【００８５】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体と、その他の活性成分とは、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【００８６】
式Ｉの化合物とならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体と、その他の活性成分とはまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラートおよびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【００８７】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【００８８】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【００８９】
眼またはその他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【００９０】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【００９１】
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【００９２】
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【００９３】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【００９４】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【００９５】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【００９６】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。
【００９７】
処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００９８】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【００９９】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば動物の齢および体重、治療が必要な正確な症状およびその重症度、製剤の性質ならびに投与方法をはじめとする数多くの要因によって決まり、治療する医師または獣医によって最終的に決定される。しかし、化合物の有効量は、一般に１日あたり服用者（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり０．１から１００ｍｇの範囲、特に典型的には１日あたり体重１ｋｇあたり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日あたりの実際量は通常７０から７００ｍｇであり、この場合、この量は１日あたりの単回投与量として、または１日の投与量合計が同じになるように通常１日に一連の部分投与量（例えば２、３、４、５または６回投与）で投与することができる。本化合物の塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能的な誘導体の有効量は、化合物自体の有効量の一部分として定めることができる。
【０１００】
本発明はさらに、好ましくは１型および２型糖尿病を治療するための、特に血糖値を低下させるための、少なくとも１種の別の薬物活性成分と組み合わせた式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１０１】
組合せ調製物に適切な別の活性成分は、下記の通りである：
Rote Liste [Red List] 2001、Chapter 12に記載されている全ての抗糖尿病薬。これらは、特に作用を相乗的に高めるために、本発明による式Ｉの化合物と組み合わせることができる。
【０１０２】
活性成分の組合せは、患者に活性成分を投与することによって、または別に、単一の医薬品組成物中に複数の活性成分を含む組合せ調製物の形で、投与することができる。以下に列挙する活性成分のほとんどは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names、US Pharmacopeia、Rockville 2001に開示されている。
【０１０３】
抗糖尿病薬には、インスリン、インスリン誘導体、例えばＬａｎｔｕｓ(登録商標)(www.lantus.com参照)やＨＭＲ１９６４など、速効性インスリン(米国特許第６２２１６３３号参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばNovo Nordisk A/SによるＷＯ９８／０８８７１に開示されているものなど、および経口的に有効な低血糖活性成分が含まれる。
【０１０４】
経口的に有効な低血糖活性成分には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチジド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシド阻害剤、グルカゴン拮抗薬、ＧＬＰ−１作動薬、カルシウムチャネル開口薬、例えばNovo Nordisk A/SによるＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１に開示されているものなど、インスリン感受性改善薬、糖新生および／または糖原分解の刺激に関わる肝臓酵素の阻害剤、グルコース摂取モジュレーター、抗高脂血症活性成分や抗脂血症活性成分などの脂肪代謝を修飾する化合物、食品の摂取を低減される化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲ作動薬、およびβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【０１０５】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスチン、セリバスタチン、ロスバスタチンなどのＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブやチクエシド、パマクエシドなどと組み合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲγ作動薬、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０などと組み合わせて投与される。
【０１０８】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲα作動薬、例えばＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７などと組み合わせて投与される。
【０１０９】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、混合型ＰＰＡＲα／γ作動薬、例えばＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、ＡＶＥ０８９７など、またはＷＯ ００／６４８８８、ＷＯ ００／６４８７６、ＷＯ ０３／２０２６９に記載されているものと組み合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートなどと組み合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７などと組み合わせて投与される。本発明の実施形態では、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤（例えば、米国特許第６２４５７４４号または米国特許第６２２１８９７号）、例えばＨＭＲ１７４１などと組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５などと組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミンやコレセベラムなどと組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体誘発剤(米国特許第６３４２５１２号参照)、例えばＨＭＲ１１７１やＨＭＲ１５８６などと組み合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシミベ(avasimibe)と組み合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、酸化防止剤、例えばＯＰＣ−１４１１７などと組み合わせて投与される。
【０１１７】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６などと組み合わせて投与される。
【０１１８】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０などと組み合わせて投与される。
【０１１９】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、スクアレンシンテターゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４などと組み合わせて投与される。本発明の実施形態では、式Ｉの化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗薬、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸などと組み合わせて投与される。本発明の実施形態では、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットなどと組み合わせて投与される。
【０１２０】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【０１２１】
実施形態において、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミドやグリベンクラミド、グリピジド、またはグリメピリドなどと組み合わせて投与される。
【０１２２】
実施形態において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンなどと組み合わせて投与される。
【０１２３】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドなどと組み合わせて投与される。
【０１２４】
実施形態において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはDr.Reddy's Research FoundationによるＷＯ ９７／４１０９７に開示されている化合物など、特に５−[[４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ)フェニル]メチル]−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【０１２５】
実施形態において、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールやアカルボスなどと組み合わせて投与される。
【０１２６】
実施形態において、式Ｉの化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、またはレパグリニドなどと組み合わせて投与される。
【０１２７】
実施形態において、式Ｉの化合物は、上述の化合物の複数と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボス、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【０１２８】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター(「Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice」 Asakawa, A,ら、M.: Hormone and Metabolic Research (2001)、33(9)、554-558参照）、ＮＰＹ拮抗薬、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−[(４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝−アミド；塩酸塩(ＣＧＰ  ７１６８３Ａ））、ＭＣ４作動薬(例えば、１−アミノ−１,２,３,４−テトラ−ヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−(３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル)−１−(４−クロロフェニル)−２−オキソエチル］アミド；（ＷＯ ０１／９１７５２))、オレキシン拮抗薬(例えば、１−(２−メチルベンゾキサゾール−６−イル)−３−［１,５］ナフチリジン−４−イル尿素；塩酸塩(ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３作動薬（３−シクロヘキシル−１−(４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラ−ヒドロイミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル)プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ ００／６３２０８））；ＴＮＦ作動薬、ＣＲＦ拮抗薬（例えば、［２−メチル−９−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン(ＷＯ ００／６６５８５））、ＣＲＦ  ＢＰ拮抗薬（例えば、ウロコルチン)、ウロコルチン作動薬、β３−作動薬（例えば、１−(４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル)−２−［２−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)エチルアミノ］エタノール；塩酸塩(ＷＯ０１／８３４５１））、ＭＳＨ(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬（例えば、｛２−［４−(４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル)−５−(２−シクロヘキシルエチル)チアゾール−２−イルカルバモイル］−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(ＷＯ ９９／１５５２５))；セロトニン再摂取阻害剤(例えば、デキスデンフルラミン)、混合セロトニン化合物、およびノルアドレナリン作動性化合物(例えば、ＷＯ １０ ００／７１５４９)、５ＨＴ作動薬、例えば１−(３−エチルベンゾフラン−７−イル)ピペラジンシュウ酸塩(ＷＯ ０１／０９１１１)、ボムベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン(例えば、ヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオキシ−１−(２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート(ＷＯ ０１／８５６９５)）、ＴＲＨ作動薬(例えば、ＥＰ０４６２８８４参照）脱共役タンパク質２−または３−モジュレーター、レプチン作動薬(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potentioal approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future (2001)、26(9)、873-881参照）、ＤＡ作動薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばＷＯ ００／４０５６９)、ＰＰＡＲモジュレーター(例えばＷＯ ００／７８３１２)、ＲＸＲモジュレーター、またはＴＲ  β−作動薬と組み合わせて投与される。
【０１２９】
本発明の実施形態において、別の活性成分はレプチンであり；例えば、「Perspectives in the therapeutic use of leptin」、Salvador, Javier; Gomez Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)、2(10)、1615-1622を参照されたい。
【０１３０】
実施形態において、追加の活性成分は、デキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【０１３１】
実施形態において、追加の活性成分は、フェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。
【０１３２】
さらに別の実施形態において、追加の活性成分は、シブトラミンである。
【０１３３】
実施形態において、追加の活性成分は、オルリスタットである。
【０１３４】
実施形態において、追加の活性成分は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【０１３５】
実施形態において、式Ｉの化合物は、バルク材料と組み合わせて、好ましくは不溶性バルク材料と組み合わせて投与される(例えば、Ｃａｒｏｂ／Ｃａｒｏｍａｘ(登録商標)参照(Zunft H Jら、Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia、ADVANCES IN THERAPY (2001年9-10月)、18(5)、230-6）。Ｃａｒｏｍａｘは、Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ  ＆  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  ＧｍｂＨ、Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ  Ｈｏｃｈｓｔ、６５９２６  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎから得られるイナゴマメ含有生成物である）。Ｃａｒｏｍａｘ(登録商標)との組合せは、単一の組成物で、または式Ｉの化合物およびＣａｒｏｍａｘ(登録商標)を別々に投与することによって、行うことができる。これに関して、Ｃａｒｏｍａｘ(登録商標)は、例えば、ベーカリー製品またはミューズリーバーなどの食品の形で投与することができる。
【０１３６】
本発明による化合物と、上述の化合物の１種または複数、および任意選択で１種または複数の別の薬理学的に活性な物質との適切な組合せのそれぞれは、本発明の保護範囲内に包含されることは言うまでもない。
【０１３７】
【化７−１】
2009541376.tif 000009
【０１３８】
【化７−２】
2009541376.tif 000010
【０１３９】
また本発明は、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物、および／または医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、および立体異性体、これらのあらゆる割合の混合物を含めたものと、
（ｂ）有効量の別の薬物活性成分と
の個別のパックからなる一組（キット）にも関する。
【０１４０】
このセットは、ボックスやカートンなどの適切な容器、個々の瓶、バッグ、またはアンプルを含む。このセットは、例えば、有効量の式Ｉの化合物および／または医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体、これらのあらゆる割合の混合物を含めたものと、有効量の別の薬物活性成分の溶解または凍結乾燥形態が、それぞれ入っている個別のアンプルを含んでよい。
【０１４１】
化合物は、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２を発現するＢＨＫ細胞を用いることにより、そのＳＧＬＴ阻害特性に関して試験をすることができる。細胞の生成および試験は、以下に述べるように実施することができる。
【０１４２】
ＢＨＫ細胞中のＳＧＬＴ１の構成および発現
ＳＧＬＴ１発現ベクター（ＫＬ２２５）を構成するために、標準的なＰＣＲ技術を使用して、ｃＤＮＡライブラリーからＳＬＣ５Ａ１遺伝子（ＮＭ ０００３４３と同種）を増幅し、Ｎｈｅｌ／Ｘｈｏｌ部位で、選択マーカーとしてネオマイシンを含有するｐｃＤＮＡ３．１発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化した。このベクターでは、転写は、ヒトサイトメガロウイルスのエンハンサー／プロモーターを使用する。
【０１４３】
最終的なベクターＫＬ２２５を、選択マーカーとしてジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子を含有する追加のベクターと共に、細胞内に導入した。１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）および２０ｍＭグルタミンを補充したＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）で培養したＢＨＫ２１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１０）へのトランスフェクションを、１０7細胞に関して５〜２０μｇのアンカットプラスミドを用いることにより、Graham, F.L.およびvan der Ebb, A.J.(1973)、Virology 52:456によるリン酸カルシウムトランスフェクションを使用して実施した。安定したトランスフェクタントは、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）および２０〜５０００ｎＭのメトトレキセートを最終濃度として含有する培地中で選択し、ネオマイシン遺伝子を発現しかつｄｈｆｒ遺伝子を過発現した細胞のみが、成長することができた。２〜３週間成長させた後、細胞をクローン化し（０．５細胞／ウェル）、クローンを、そのＳＧＬＴ発現に関して放射性取込みアッセイで調査した。
【０１４４】
ＢＨＫ細胞でのＳＧＬＴ２の構築および発現
ＳＧＬＴ２発現ベクター（ＫＬ２２４）を構築するために、標準的なＰＣＲ技術を使用して、ｃＤＮＡライブラリーからＳＬＣ５Ａ２遺伝子（ＮＭ ００３０４１と同種）を増幅し、Ｎｈｅｌ／Ｘｈｏｌ部位で、選択マーカーとしてネオマイシンを含有するＰＣｌ−ネオ発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）にクローン化した。このベクターでは、転写は、ヒトサイトメガロウイルスのエンハンサー／プロモーターと、ＳＶ４０ポリアデニル化シグナルを使用する。
【０１４５】
最終的なベクターＫＬ２２４を、選択マーカーとしてジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子を含有する追加のベクターと共に、細胞内に導入した。１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）および２０ｍＭグルタミンを補充したＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）で培養したＢＨＫ２１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１０）へのトランスフェクションを、１０7細胞に関して５〜２０μｇのアンカットプラスミドを用いることにより、Graham, F.L.およびvan der Ebb, A.J.(1973)、Virology 52:456によるリン酸カルシウムトランスフェクションを使用して実施した。安定したトランスフェクタントは、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）および２０〜５０００ｎＭのメトトレキセートを最終濃度として含有する培地中で選択し、ネオマイシン遺伝子を発現しかつｄｈｆｒ遺伝子を過発現した細胞のみが、成長することができた。２〜３週間成長させた後、細胞をクローン化し（０．５細胞／ウェル）、クローンを、そのＳＧＬＴ発現に関して放射性取込みアッセイで調査した。
【０１４６】
ＳＧＬＴ１／２活性測定の方法
主に、例えば対応するｃＲＮＡが注入されたアフリカツメガエルの卵母細胞での14Ｃ−α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＭＧ）の取込みが、記述されている（例えば、Wen-Sen Leeら(1994)、J.Biol.Chem.269、12032-12039; Guofeng Youら(1995)、J.Biol.Chem.270、29365-29371）。
【０１４７】
９６ウェル細胞ベースアッセイを開発し、ＨＴＳ要件に適応させた：
ＢＨＫ細胞（ＳＧＬＴ１またはＳＧＬＴ２がトランスフェクトされた）を、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｕｌｔｕｒｅｐｌａｔｅｓ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に播いた。少なくとも２４時間後、培地を除去し、細胞層をアッセイ緩衝液（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  トリス、ｐＨ７．４に１Ｍ  ＫＯＨで調節した）で洗浄した。アッセイ緩衝液４０μｌを添加した後、ＡＭＧ  ５０μｌ（ＳＧＬＴ１に関しては５０μＭ、ＳＧＬＴ２に関しては２ｍＭ）の化合物の存在下または存在しない状態で、細胞を、３７℃で９０分間、全体積１００μｌ中でインキュベートした。上澄みを吸引除去し、廃棄した。細胞を洗浄し、５０μｌの水を添加することによって溶解した。室温で１０分間経過した後、２００μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を添加した。放射能を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。非特異的な取込みが、ナトリウムを含まないアッセイ緩衝液（２６６ｍＭスクロース、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭトリス、ｐＨ７．４に１Ｍ  ＫＯＨで調節した）中で確認された。
【０１４８】
上記および下記において、全ての温度は、単位℃で示す。下記の実施例で、「従来の後処理」とは、最終生成物の構成に応じて、必要なら水を添加し、必要ならｐＨを２から１０の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、かつ／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル：メタノール９：１。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+（他に特に指示しない限り）。
【０１４９】
実施例１
２−［２−（アミノカルボニルメトキシ）−６−メトキシフェニル］−３−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（「Ａ１」）の調製を、下記のスキームと同様に実施する：
【０１５０】
【化８】
2009541376.tif 000011
【０１５１】
１．１  ２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド１  １．０ｇ（６．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３０ｍｌに溶解し、ＮａＨ（パラフィン油中６０％の懸濁液）０．２９ｇを冷却しながら慎重に添加し、この混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで２−ヨードアセトアミド２  １．３４ｇを添加し、反応混合物を一晩撹拌する。混合物を、引き続き従来の後処理にかけることによって、２−（２−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）アセトアミド３  ０．８１ｇ（５９％）が固体として得られる。ＭＳ−ＥＩ（Ｍ+）＝２０９。
【０１５２】
１．２  H.Bienaymeら、Anqew.Chem.1998、100、2349と同様：
２−アミノ−５−フルオロピリジン４  ０．２０７ｇおよびアルデヒド３  ０．３３ｇを、不活性ガス中室温で、エタノール３０ｍｌ中に連続して溶解させる。次いで２，６−ジメチルフェニルイソシアニド５  ０．２４ｇを添加し、７０％過塩素酸０．０７５ｍｌを１滴ずつ添加し、この混合物を室温でさらに２０時間撹拌する。混合物を、引き続き従来の後処理にかけることにより、「Ａ１」が０．４２ｇ（５５％）得られる；融点１０３〜１０４°；ＭＳ−ＥＩ（Ｍ+）＝４３４。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および４．３Ｈｚ）、８．０３（Ｎ−Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１および９．７Ｈｚ）、７．３８（Ｎ−Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５および９．７Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．６５（Ｎ−Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．３６（２Ｈ，ｓ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）、１．８５（６Ｈ，ｓ）。
【０１５３】
実施例２
２−［２−（アミノカルボニルメトキシ）−６−メチルフェニル］−３−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（「Ａ２」）の調製を、下記のスキームと同様に実施する。
【０１５４】
【化９】
2009541376.tif 000012
【０１５５】
２．１  ２，３−ジメチルフェノール６  １９．９５ｇを、ＤＭＦ  ２５０ｍｌに溶解し、ＮａＨ（パラフィン油中６０％の懸濁液）６．４ｇを冷却しながら慎重に添加し、この混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで２−ヨードアセトアミド２  ３１．４ｇを添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この混合物を、引き続き従来の後処理にかけることにより、２−（２，３−ジメチルフェノキシ）アセトアミド７  ２３．８ｇ（８３％）が得られる；ＭＳ−ＥＩ（Ｍ+）＝１７９。
【０１５６】
２．２  FM Hauser and SR Ellenberger Synthesis 1987, 723と同様：
７  １２．０ｇ、ペルオキソ二硫酸カリウム５０．８２ｇ、および硫酸銅（ＩＩ）五水和物１７．０５ｇを、ＭｅＣＮ  ２５０ｍｌおよび水２５０ｍｌを含む溶媒混合物中に溶解し、この混合物を、引き続き還流下で２時間撹拌する。次いでこの混合物を従来の後処理にかけることにより、２−（２−ホルミル−３−メチルフェノキシ）アセトアミド８  １．３８ｇ（１１％）が得られる；ＭＳ−ＥＩ（Ｍ+）＝１９３。
【０１５７】
２．３  ２−アミノ−５−フルオロピリジン４  ０．０９５ｇおよびアルデヒド８  ０．１４ｇを、不活性ガス中室温で、エタノール３０ｍｌに連続して溶解する。次いで２，６−ジメチルフェニルイソシアニド５  ０．１１ｇを添加し、７０％過塩素酸３４．４３μｌを１滴ずつ添加し、この混合物を室温でさらに２０時間撹拌する。この混合物を、引き続き従来の後処理にかけることにより、「Ａ２」が０．０８４ｇ（２５％）得られる；融点１９８〜１９９°；ＭＳ−ＥＩ（Ｍ+）＝４１８。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および４．１Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１および９．７Ｈｚ）、７．４７（Ｎ−Ｈ，ｓ）、７．４２（Ｎ−Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５および９．７Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．００（Ｎ−Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ，ｓ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）、１．８４（６Ｈ，ｓ）。
【０１５８】
実施例３
２−［２−（アミノカルボニルメトキシ）−６−クロロフェニル］−３−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（「Ａ３」）の調製を、下記のスキームと同様に実施する：
【０１５９】
【化１０】
2009541376.tif 000013
【０１６０】
３．１  ６−クロロサリチルアルデヒド９  １．０ｇをＤＭＦ  ３０ｍｌに溶解し、ＮａＨ（パラフィン油中６０％の懸濁液）０．２６ｇを冷却しながら慎重に添加し、この混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで２−ヨードアセトアミド２  １．３０ｇを添加し、反応混合物を一晩撹拌する。この混合物を引き続き従来の後処理にかけることにより、２−（３−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）アセトアミド１０  １．２８ｇ（９０％）が得られる；ＭＳ−ＥＩ（Ｍ+）＝２１３。
【０１６１】
３．２  ２−アミノ−５−フルオロピリジン４  ０．１７７ｇおよびアルデヒド１０  ０．２８８ｇを、不活性ガス中室温で、エタノール３０ｍｌ中に連続して溶解する。次いで２，６−ジメチルフェニルイソシアニド５  ０．２０５ｇを添加し、７０％過塩素酸６４．１μｌを１滴ずつ添加し、この混合物を室温でさらに２０時間撹拌する。この混合物を、引き続き従来の後処理にかけることにより、「Ａ３」が０．２８６ｇ（４３％）得られる；融点１８６〜１８７°；ＭＳ−ＥＩ（Ｍ+）＝４３８。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および４．１Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１および９．７Ｈｚ）、７．４８（Ｎ−Ｈ，ｓ）、７．４２（Ｎ−Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５および９．７Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９１（Ｎ−Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、１．８７（６Ｈ，ｓ）。
【０１６２】
実施例４
２−［２−（アミノカルボニルメトキシ）−６−メトキシフェニル］−３−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（「Ａ１」）の代替調製：
【０１６３】
【化１１】
2009541376.tif 000014
【０１６４】
４．１  酢酸ナトリウム１０．０ｇを、ギ酸１２０ｍｌに溶解する。次いで２，６−ジメチルアニリン１１  ５０．０ｇを導入し、この混合物を還流下で２４時間撹拌する。この混合物を、引き続き従来の後処理にかけることにより、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ホルムアミド１２が４８．９ｇ（７９％）得られる；ＭＳ−ＥＩ（Ｍ+）＝１４９。
４．２  １２  ０．１４９ｇ、２−アミノ−５−フルオロピリジン４  ０．１１２ｇ、２−（２−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）アセトアミド３  ０．２０９ｇ、トリエチルアミン０．２８６ｍｌ、および１滴ずつ、Ｔ３Ｐ（登録商標）［＝プロピルホスフィン酸無水物（酢酸エチル中５０％の溶液）］２．５ｍｌを、氷冷しかつ不活性ガス中にあるフラスコに、連続して導入する。反応混合物を、１００℃で７時間撹拌する。この混合物を、引き続き従来の後処理にかけることにより、「Ａ１」が０．２ｇ（４０％）得られる。
【０１６５】
下記の化合物は、実施例１、２、または３と同様にして得られる。
【０１６６】
【表１−１】
2009541376.tif 000015
【０１６７】
【表１−２】
2009541376.tif 000016
【０１６８】
【表１−３】
2009541376.tif 000017
【０１６９】
【表１−４】
2009541376.tif 000018
【０１７０】
【表１−５】
2009541376.tif 000019
【０１７１】
【表１−６】
2009541376.tif 000020
【０１７２】
【表１−７】
2009541376.tif 000021
【０１７３】
【表１−８】
2009541376.tif 000022
【０１７４】
【表１−９】
2009541376.tif 000023
【０１７５】
【表１−１０】
2009541376.tif 000024
【０１７６】
【表１−１１】
2009541376.tif 000025
【０１７７】
【表１−１２】
2009541376.tif 000026
【０１７８】
【表１−１３】
2009541376.tif 000027
【０１７９】
【表１−１４】
2009541376.tif 000028
【０１８０】
【表１−１５】
2009541376.tif 000029
【０１８１】
【表１−１６】
2009541376.tif 000030
【０１８２】
【表１−１７】
2009541376.tif 000031
【０１８３】
【表１−１８】
2009541376.tif 000032
【０１８４】
【表１−１９】
2009541376.tif 000033
【０１８５】
【表１−２０】
2009541376.tif 000034
【０１８６】
【表１−２１】
2009541376.tif 000035
【０１８７】
【表１−２２】
2009541376.tif 000036
【０１８８】
【表１−２３】
2009541376.tif 000037
【０１８９】
【表１−２４】
2009541376.tif 000038
【０１９０】
【表１−２５】
2009541376.tif 000039
【０１９１】
【表１−２６】
2009541376.tif 000040
【０１９２】
【表１−２７】
2009541376.tif 000041
【０１９３】
【表１−２８】
2009541376.tif 000042
【０１９４】
薬理学的データ
受容体に対する親和性
表１
【０１９５】
【表２−１】
2009541376.tif 000043
【０１９６】
【表２−２】
2009541376.tif 000044
【０１９７】
【表２−３】
2009541376.tif 000045
【０１９８】
【表２−４】
2009541376.tif 000046
【０１９９】
ＩＣ50：１０ｎＭ−１μＭ＝Ａ
１μＭ−１０μＭ＝Ｂ
＞１０μＭ＝Ｃ
下記の実施例は、医薬品組成物に関する：
実施例Ａ：注射バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを二重蒸留水３ｌに溶かした溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルには、活性成分５ｍｇが入っている。
【０２００】
実施例Ｂ：坐薬
式Ｉの活性成分２０ｇおよび大豆レシチン１００ｇとココアバター１４００ｇとの混合物を融解し、型に注ぎ、冷却させる。各坐薬には、活性成分が２０ｍｇ入っている。
【０２０１】
実施例Ｃ：溶液
式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ  ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇを二重蒸留水９４０ｍｌに溶かしたものから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼液の形で使用することができる。
【０２０２】
実施例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇを、無菌状態でワセリン９９．５ｇと混合する。
【０２０３】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、従来の手法で圧縮成型することにより錠剤が得られ、各錠剤は、活性成分１０ｍｇを含有するようになされている。
【０２０４】
実施例Ｆ：コーティング錠
錠剤を、実施例Ｅと同様に圧縮成型し、引き続き従来の手法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および染料のコーティングで被覆する。
【０２０５】
実施例Ｇ：カプセル
式Ｉの活性成分２ｋｇを、従来の手法で硬質ゼラチンカプセルに導入し、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するようにする。
【０２０６】
実施例Ｈ：アンプル
式Ｉの活性成分１ｋｇを二重蒸留水６０ｌに溶かした溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分を１０ｍｇ含有する。
【国際調査報告】
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