(57)【要約】  本発明は、式(I):【化１】2009543827.tif 000206［式中、変形R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7は、本明細書に定義したとおりである］の化合物を提供し、ここで、該化合物は、CETPの阻害剤であり、したがって、CETPが介在するか、またはCETPの阻害に応答する障害もしくは疾患の処置のために使用し得る。
2009543827.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2009543827.tif 000205
［式中、
R1は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル-O-C(O)アルカノイル、またはアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールの各々は、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバモイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ、H2N-SO2-、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルカノイル、アルキル-O-C(O)アルキル、アルコキシ、およびヘテロシクリルの各々は、さらに、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバモイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ、H2N-SO2-、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル-、またはアルコキシであり、アルキル、シクロアルキルおよびアルコキシの各々は、アルキル、アルコキシまたはハロゲンからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、R8-O-C(O)-、(R8)(R9)N-C(O)-、R8-C(O)-、R8-S(O)2-、アルキル、シクロアルキル、またはアリール-アルキル-であり、アルキル、シクロアルキルおよびアリール-アルキル-の各々は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、H2N-SO2-、ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-、または非芳香族ヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-、および非芳香族ヘテロシクリルの各々は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)-、アルキル-C(O)-O-、アルキル-C(O)-NH-、アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、H2N-SO2-、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-、ヘテロアリール-アルキル-、モノアルキルアミノ-C(O)--、ジアルキルアミノ-C(O)--、またはジアルキルアミノ-C(O)アルキル--であり、ここで、2個のアルキル基は、環を形成していてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-、ヘテロアリール-アルキル-、一アルキルアミノ-C(O)--、ジアルキルアミノ-C(O)--、またはジアルキルアミノ-C(O)アルキル--の各々は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ、H2N-SO2-、ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく(ただし、R4およびR5は、環を形成するために環化できない);
R6およびR7は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル-S(O)2-であり、アリールおよびヘテロアリールの各々は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、H2N-SO2-ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物;または薬学的に許容されるその塩;その光学異性体;または光学異性体の混合物。
【請求項２】
R1が、アルキル-O-C(O)-、またはハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、非芳香族ヘテロシクリル、アルキル、またはジアルキルアミノからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール、アルコキシ、アルキルおよび非芳香族ヘテロシクリルの各々は、さらに、アルキル、ヒドロキシル、アルキル-O-C(O)-、カルボキシ、アルキル-SO2-、アルコキシ、ジアルキルアミノ、または非芳香族ヘテロシクリル、またはアルカノイルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2が、アルキルであり;
R3が、R8-C(O)-、またはR8-O-C(O)-であり、ここで、R8は、アルキル、非芳香族ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、アルキル、非芳香族ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの各々は、アルカノイル、アルキル-C(O)-O-、またはヒドロキシルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R4が、アリール-アルキル-、アルキル、またはヘテロアリールであり、その各々が、アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6およびR7が、独立して、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシまたはアルキル-SO2-である、請求項1に記載の化合物;または薬学的に許容されるその塩;その光学異性体;または光学異性体の混合物。
【請求項３】
R1が、(C1-C4)アルキル-O-C(O)-、または、ハロゲン、5から7員ヘテロアリール、(C1-C4)アルコキシ、5から7員非芳香族ヘテロシクリル、(C1-C4)アルキル、または(C1-C4)ジアルキルアミノからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい5から7員ヘテロアリールであり、ここで、(C1-C4)アルキルは、1から3個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、5から7員非芳香族ヘテロシクリルは、1から3個のアルカノイル基で置換されていてもよく、5から7員ヘテロアリールおよび(C1-C4)アルコキシの各々は、さらに、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-SO2-、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ジアルキルアミノ、または5から7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2が、(C1-C4)アルキルであり;
R3が、R8-C(O)-、またはR8-O-C(O)-であり、ここで、R8は、(C1-C4)アルキル、5から7員非芳香族ヘテロシクリルまたは(C5-C7)シクロアルキルであり、(C1-C4)アルキル、5から7員非芳香族ヘテロシクリルおよび(C5-C7)シクロアルキルの各々は、(C1-C4)アルカノイル、(C1-C4)アルキル-C(O)-O-、またはヒドロキシからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R4が、(C5-C9)アリール-(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルキル、または5から7員ヘテロアリールであり、その各々が、(C1-C4)アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R5が、水素または(C1-C4)アルキルであり;
R6およびR7が、独立して、(C1-C4)ハロアルキル、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシまたは(C1-C4)アルキル-SO2-である、請求項1に記載の化合物;または薬学的に許容されるその塩;その光学異性体;または光学異性体の混合物。
【請求項４】
対象に治療上有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を投与することを含む、対象のCETP活性を阻害する方法。
【請求項５】
CETPが介在するか、またはCETPの阻害に応答する対象の障害もしくは疾患を処置する方法であって、対象に、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【請求項６】
障害または疾患が、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、冠状動脈心臓疾患、冠動脈疾患、冠血管床疾患、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、II型糖尿病、糖尿病血管合併症、肥満または内毒素血症などからなる群から選択される、請求項5に記載の使用。
【請求項７】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の治療上有効量および1個またはそれ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の治療上有効量および:
(i)HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(ii)アンジオテンシンII受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(iv)カルシウムチャネルブロッカーまたは薬学的に許容されるその塩、
(v)アルドステロンシンターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(vii)二作用性(dual)アンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチターゼ(ACE/NEP)阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(ix)レニン阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(x)利尿剤または薬学的に許容されるその塩;
(xi)ApoA-I模倣剤; および
(Xii)DGAT阻害剤
からなる群から選択される1個またはそれ以上の治療上活性剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
医薬としての使用のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１０】
CETPが介在するか、またはCETPの阻害に応答する対象の障害もしくは疾患の処置用医薬の製造のための請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１１】
障害または疾患が、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管床疾患、狭心症、虚血、虚血性心疾患、血栓症、心筋梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、II型糖尿病、糖尿病血管合併症、肥満または内毒素血症などからなる群から選択される、請求項10に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I):
【化１】
2009543827.tif 000003
［式中、
R1は、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルカノイル、または置換もしくは非置換アルキルであり;
R2は、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり;
R3は、R8-O-C(O)--、(R8)(R9)N-C(O)--、R8-C(O)-、R8-S(O)2--、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであり; 
R4またはR5は、互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり; 
R6およびR7は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノまたはアルコキシであり;または
R6は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R8は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルである]
で示される新規化合物;または薬学的に許容されるその塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
1つの態様では、本発明は、
R1は、ヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイル、またはアルキルであり、ここで、各ヘテロシクリルまたはアリールは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、H2N-SO2--、アルカノイル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく; そして、ここで、各アルカノイル、アルコキシカルボニル、またはアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、H2N-SO2--、アルカノイル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、アルキルであり;
R3は、R8-O-C(O)--、(R8)(R9)N-C(O)--、R8-C(O)-、R8-S(O)2--、アルキル、シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであり; 
R4またはR5は、互いに独立して、水素、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、各アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、N-一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリールアルキル)アミノ; H2N-SO2--、またはアルカノイルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり; または
R6は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルである]
で示される新規化合物;または薬学的に許容されるその塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物に関する。
【０００３】
1つの態様では、本発明は、R1が、ヘテロシクリル、アルカノイルまたはアルコキシカルボニルであり、ここで、各ヘテロシクリルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、H2N-SO2--、アルカノイル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物を提供する。
【０００４】
1つの態様では、本発明は、R1が、ピリミジル、ピリジル、ピラジニルまたはアルコキシカルボニルであり、ここで、各ピリミジル、ピリジル、ピラジニルが、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、H2N-SO2--、アルカノイル、またはヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物を提供する。
【０００５】
1つの態様では、本発明は、R3が、アルキル-O-C(O)--、シクロアルキル-O-C(O)--、アリールアルキル-O-C(O)--、(アルキル)2N-C(O)--、アルキル-C(O)-、アリールアルキル-C(O)-、アルキル-S(O)2--、アリール-S(O)2--、アルキル、またはアリールアルキルである、式(I)の化合物を提供する。
【０００６】
1つの態様では、本発明は、R4またはR5が、互いに独立して、水素、ベンジル、またはシクロアルキル-CH2--であり、ここで、各ベンジルまたはシクロアルキルが、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、N-一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリールアルキル)アミノ; H2N-SO2--、またはアルカノイルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物を提供する。
【０００７】
1つの態様では、本発明は、R4およびR5のうちの1個、好ましくは、R5が、水素であり、他方、好ましくは、R4が、水素以外の本明細書で定義した基である、式(I)の化合物を提供する。
【０００８】
1つの態様では、本発明は、R6およびR7が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはアルコキシである、式(I)の化合物を提供する。
【０００９】
1つの態様では、本発明は、R6およびR7が、水素、アルキルまたはハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルである、式(I)の化合物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、
R1が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル-O-C(O)アルカノイル、またはアルキルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバモイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ、H2N-SO2-、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各アルカノイル、アルキル-O-C(O)アルキル、アルコキシ、またはヘテロシクリルは、さらに、所望により、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバモイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ、H2N-SO2-、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル-、またはアルコキシであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシは、アルキル、アルコキシまたはハロゲンからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R3が、R8-O-C(O)-、(R8)(R9)N-C(O)-、R8-C(O)-、R8-S(O)2-、アルキル、シクロアルキル、またはアリール-アルキル-であり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはアリール-アルキル-は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、H2N-SO2-、ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール-アルキル-またはシクロアルキル-アルキル-であり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール-アルキル-またはシクロアルキル-アルキル-は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、H2N-SO2-、ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5が、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-、またはヘテロアリール-アルキル-であり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-、またはヘテロアリール-アルキル-は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ、H2N-SO2-、ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく(ただし、R4およびR5は、同時に水素であることはできない);
R6およびR7が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシ、ハロアルコキシであるか;または
R6が、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル-S(O)2-であり、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、H2N-SO2-ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物;または薬学的に許容されるその塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する(ただし、R2およびR5が、独立して、アルキルであり、R4が、水素であるとき、R6またはR7は、水素またはアルコキシであることはできない)。
【００１１】
本発明はまた、
R1が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル-O-C(O)アルカノイル、またはアルキルであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールの各々は、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバモイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ、H2N-SO2-、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルカノイル、アルキル-O-C(O)アルキル、アルコキシ、およびヘテロシクリルの各々は、さらに、所望により、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバモイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ、H2N-SO2-、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2 が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル-、またはアルコキシであり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアルコキシの各々は、アルキル、アルコキシまたはハロゲンからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R3が、R8-O-C(O)-、(R8)(R9)N-C(O)-、R8-C(O)-、R8-S(O)2-、アルキル、シクロアルキル、またはアリール-アルキル-であり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリール-アルキル-の各々は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、H2N-SO2-、ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-、または非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-、および非芳香族ヘテロシクリルの各々は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルキル-C(O)-O-、アルキル-C(O)-NH-、アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、H2N-SO2-、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-、ヘテロアリール-アルキル-、モノアルキルアミノC(O)--、ジアルキルアミノ-C(O)--、またはジアルキルアミノ-C(O)アルキル--であり、ここで、2個のアルキル基は、所望により、環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-、ヘテロアリール-アルキル-、モノアルキルアミノC(O)--、ジアルキルアミノ-C(O)--、またはジアルキルアミノ-C(O)アルキル--の各々は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリール および/または アリール-アルキル-)アミノ、H2N-SO2-、ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく(ただし、R4およびR5は、環を形成するために、環化できない);
R6およびR7が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル-S(O)2-であり、ここで、アリールおよびヘテロアリールの各々は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、H2N-SO2-ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物;または薬学的に許容されるその塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
【００１２】
1つの態様では、本発明は、
R1が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル-O-C(O)アルカノイル、またはアルキルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)-、カルバモイル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、アルキルアミノ、H2N-SO2--、アルカノイル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;そして、ここで、各アルカノイル、アルキル-O-C(O)アルキル、またはヘテロシクリルは、さらに、所望により、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)-、カルバモイル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、H2N-SO2--、アルカノイル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2が、アルキルまたはアルコキシであり;
R3が、R8-O-C(O)--、(R8)(R9)N-C(O)--、R8-C(O)-、R8-S(O)2--、アルキル、シクロアルキル、またはアリール-アルキル-であり;
R4またはR5が、互いに独立して、水素、アリール、アルキル、アリール-アルキル-、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール-アルキル-であり、ここで、各アリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール-アルキル-は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ; H2N-SO2--、またはアルカノイルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシであるか;または
R6がアリール、ヘテロアリール、またはR8-S(O)2-であり;;
R8が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール-アルキル-またはシクロアルキル-アルキル-である、式(I)の化合物;または薬学的に許容されるその塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する(ただし、R2およびR5が、独立して、アルキルであり、R4が、水素であるとき、R6またはR7は、水素またはアルコキシであることはできない)。
【００１３】
1つの態様では、本発明は、
R1が、所望により、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、非芳香族ヘテロシクリル、アルキル、またはジアルキルアミノからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいアルキル-O-C(O)-、またはヘテロアリールであり、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルおよび非芳香族ヘテロシクリルの各々が、さらに、アルキル、ヒドロキシル、アルキル-O-C(O)-、カルボキシ、アルキル-SO2-、アルコキシ、ジアルキルアミノ、または非芳香族ヘテロシクリル、またはアルカノイルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく; 
R2が、アルキルであり;
R3が、R8-C(O)-、またはR8-O-C(O)-であり、ここで、R8が、アルキル、非芳香族ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、アルキル、非芳香族ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの各々が、所望により、アルカノイル、アルキル-C(O)-O-、またはヒドロキシルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R4が、アリール-アルキル-、アルキル、またはヘテロアリールであり、その各々が、所望により、アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6およびR7が、独立して、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシまたはアルキル-SO2-である、式(I)の化合物;または薬学的に許容されるその塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
【００１４】
1つの態様では、本発明は、
R1が、所望により、ハロゲン、5-から7-員ヘテロアリール、(C1-C4)アルコキシ、5-から7-員非芳香族ヘテロシクリル、(C1-C4)アルキル、または(C1-C4)ジアルキルアミノからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C4)アルキル-O-C(O)-、または5-から7-員ヘテロアリールであり、ここで、(C1-C4)アルキルが、所望により、1から3個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、5-から7-員非芳香族ヘテロシクリルが、1から3個のアルカノイル基で置換されていてもよく、ここで、5-から7-員ヘテロアリールおよび(C1-C4)アルコキシの各々が、さらに、所望により、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-SO2-、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ジアルキルアミノ、または5-から7-員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2が、(C1-C4)アルキルであり;
R3が、R8-C(O)-、またはR8-O-C(O)-であり、ここで、R8が、(C1-C4)アルキル、5-から7-員非芳香族ヘテロシクリルまたは(C5-C7)シクロアルキルであり、(C1-C4)アルキル、5-から7-員非芳香族ヘテロシクリルおよび(C5-C7)シクロアルキルの各々が、所望により、(C1-C4)アルカノイル、(C1-C4)アルキル-C(O)-O-、またはヒドロキシからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R4が、(C5-C9)アリール-(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルキル、または5-から7-員ヘテロアリールであり、その各々が、所望により、(C1-C4)アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R5が、水素または(C1-C4)アルキルであり;
R6およびR7が、独立して、(C1-C4)ハロアルキル、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシまたは(C1-C4)アルキル-SO2-である、式(I)の化合物;または薬学的に許容されるその塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物を提供する。
【００１５】
1つの態様では、本発明は、
R1が、アルキル-O-C(O)アルカノイルまたはヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、ハロゲン、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該ヘテロシクリルは、さらに、所望により、ヒドロキシまたはアルカノイルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R2が、アルキルであり; 
R3が、アルキル-O-C(O)-またはシクロアルキル-C(O)-であり;
R4が、所望により、1から3個のアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリール-アルキル-であり;
R5が、水素であり; そして
R6およびR7が、独立して、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、ここで、該アルキルが、所望により、1から3個のハロゲンで置換されていてもよい、式(I)の化合物を提供する。
【００１６】
1つの態様では、本発明は、
R1が、(C1-C7)アルキル-O-C(O)-、または5-もしくは6-員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールが、ハロゲン、ジアルキルアミノ、(C1-C7)アルコキシ、または5-もしくは6-員ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該ヘテロシクリルが、さらに、所望により、(C1-C7)アルカノイルまたはヒドロキシからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2が、(C1-C7)アルキルであり; 
R3が、(C1-C7)アルキル-O-C(O)-、または 5-もしくは6-員シクロアルキル-C(O)-であり;
R4が、所望により、アルキルまたはハロゲンからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい5-もしくは6-員アリールであり;
R5が、水素であり; そして
R6およびR7が、独立して、ハロゲン、(C1-C7)アルキルまたは(C1-C7)アルコキシであり、ここで、該アルキルが、1から3個のハロゲンで置換されている、式(I)の化合物を提供する。
【００１７】
本発明はまた、これらの化合物の製造法、これらの化合物の使用、および、例えば、遊離形または薬学的に許容される塩の形態で化合物Iを含む医薬製剤に関する。
【００１８】
大規模な薬理学的調査は、化合物Iおよびそれらの薬学的に許容される塩が、例えば、CETP(コレステリルエステルトランスファータンパク質)を阻害する顕著な選択性を有することを示した。CETPは、生体で、あらゆるリポタンパク質の代謝に関与し、コレステロール逆転送系で主要な役割を有する。すなわち、CETPは、末梢細胞でのコレステロールの蓄積を妨害し、動脈硬化症を予防するための機構として注目を集めている。実際に、この逆コレステロール送達系で重要な役割を有するHDLに関して、多くの疫学的研究は、血中HDLのCE(コレステリルエステル)の減少が冠動脈疾患の危険因子の1つであることを示した。CETP活性が動物種に依存して変わり、コレステロール蓄積による動脈硬化症が、より低い活性を有する動物種では誘導されないが、逆に、より高い活性を有する動物では容易に誘導され、高HDL血症および低LDL(低密度リポタンパク質)血症が、CETP欠損の場合に誘導され、したがって、動脈硬化症の進行を困難にし、順に、血中HDLの重要性、およびHDL中のCEの血中LDLへの送達を仲介するCETPの重要性の認識を生じることが、また、明らかになってきている。近年、そのようなCETPの活性を阻害する薬剤を開発する多くの試みがなされてきているが、満足のいく活性を有する化合物は、まだ開発されていない。
【００１９】
この明細書を解釈する目的のために、下記の定義を適用し、適当と認められるときは、単数はまた、複数を含む一とし、逆もまた然りである。
【００２０】
本明細書で使用するとき、“アルキル”なる用語は、完全飽和分岐もしくは非分岐炭化水素部分を意味する。好ましくは、アルキルは、好ましくは、1から20個の炭素原子、より好ましくは、1から16個の炭素原子、1から10個の炭素原子、1から7個の炭素原子、または1から4個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどを含むが、これらに限定されない。アルキル基が、1個またはそれ以上の不飽和結合を含むとき、それは、アルケニル(二重結合)またはアルキニル(三重結合)基と呼ばれ得る。アルキル基が置換され得るとき、好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、H2N-SO2--、アルカノイル、またはヘテロシクリルからなる群から選択され、より好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、アルコキシ、またはアミノからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換される。
【００２１】
“アリール”なる用語は、環部分に6-20個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは、アリールは、(C6-C10)アリールである。例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル、最も好ましくは、フェニルを含むが、これらに限定されず、その各々は、1-4個の置換基、例えば、アルキル、ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル-C(O)-O--、アリール-O--、ヘテロアリール-O--、アミノ、アシル、チオール、アルキル-S--、アリール-S--、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル-O-C(O)--、カルバモイル、アルキル-S(O)--、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリル、アルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/もしくはアリールアルキル)アミノまたはH2N-SO2で置換されていてもよい。
【００２２】
さらに、本明細書で使用する“アリール”なる用語は、共に縮合するか、共有的に結合するか、または一般的な基、例えば、メチレンもしくはエチレン部分に結合する、単一芳香環、もしくは多芳香環であり得る芳香族置換基を意味する。一般的な結合基はまた、ベンゾフェノンなどでカルボニルまたはジフェニルエーテルなどで酸素またはジフェニルアミンなどで窒素であり得る。
【００２３】
本明細書で使用するとき、“アルコキシ”なる用語は、アルキル-O-(ここで、アルキルは、本明細で上記されている)を意味する。アルコキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ-、シクロヘキシルオキシ-などを含むが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は、約1-7個、より好ましくは、約1-4個の炭素を有する。
【００２４】
本明細書で使用するとき、“アシル”なる用語は、カルボニル官能基を介して親構造と結合する、直鎖、分岐鎖、もしくは環状配置またはその組合せの1から10個の炭素原子からなる基R-C(O)-を意味する。そのような基は、飽和または不飽和、および脂肪族または芳香族であり得る。好ましくは、アシル残基のRは、アルキル、またはアルコキシ、またはアリール、またはヘテロアリールである。Rがアルキルであるとき、その部分は、アルカノイルと呼ばれる。また、好ましくは、アシル残基の1個またはそれ以上の炭素は、親との結合点がカルボニルである限り、窒素、酸素または硫黄で置換され得る。例えば、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含むが、これらに限定されない。低級アシルは、1から4個の炭素を含むアシルを意味する。
【００２５】
本明細書で使用するとき、“アシルアミノ”なる用語は、アシル-NH--(ここで、“アシル”は、本明細書で定義している)を意味する。
【００２６】
本明細書で使用するとき、“カルバモイル”なる用語は、H2NC(O)アルキル-NHC(O)-、(アルキル)2NC(O)アリール-NHC(O)アルキル(アリール)-NC(O)-、ヘテロアリール-NHC(O)アルキル(ヘテロアリール)-NC(O)アリール-アルキル-NHC(O)アルキル(アリール-アルキル)-NC(O)-などを意味する。
【００２７】
本明細書で使用するとき、“スルホニル”なる用語は、R-SO2--(ここで、Rは、水素、アルキル、アリール、hereoアリール、アリール-アルキル、ヘテロアリール-アルキル、アリール-O--、ヘテロアリール-O--、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである)を意味する。
【００２８】
本明細書で使用するとき、“スルホンアミド”なる用語は、アルキル-S(O)2-NH-、アリール-S(O)2-NH-、アリール-アルキル-S(O)2-NH-、ヘテロアリール-S(O)2-NH-、ヘテロアリール-アルキル-S(O)2-NH-、アルキル-S(O)2-N(アルキル)アリール-S(O)2-N(アルキル)アリール-アルキル-S(O)2-N(アルキル)-、ヘテロアリール-S(O)2-N(アルキル)-、ヘテロアリール-アルキル-S(O)2-N(アルキル)-などを意味する。
【００２９】
本明細書で使用するとき、“アルコキシカルボニル”または“アルキル-O-C(O)-”なる用語は、アルコキシ-C(O)--(ここで、アルコキシは、本明細書で定義している)を意味する。
【００３０】
本明細書で使用するとき、“アルカノイル”なる用語は、アルキル-C(O)--(ここで、アルキルは、本明細書で定義している)を意味する。
【００３１】
本明細書で使用するとき、“アルケニル”なる用語は、2から20個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を意味し、少なくとも1個の二重結合を含む。アルケニル基は、好ましくは、約2から8個の炭素原子を有する。
【００３２】
本明細書で使用するとき、“アルキニル”なる用語は、1個またはそれ以上の炭素-炭素三重結合および2から約8個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキルを意味する。好ましくは、アルキニルなる用語は、1または2個の炭素-炭素三重結合および2から6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００３３】
本明細書で使用するとき、“アルケニルオキシ”なる用語は、アルケニル-O--(ここで、アルケニルは、本明細書で定義している)を意味する。
【００３４】
本明細書で使用するとき、“シクロアルコキシ”なる用語は、シクロアルキル-O--(ここで、シクロアルキルは、本明細書で定義している)を意味する。
【００３５】
本明細書で使用するとき、“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、所望により置換されていてもよい、完全飽和もしくは不飽和、芳香族もしくは非芳香族環式基を意味し、例えば、少なくとも1個の炭素原子含有環において少なくとも1個のヘテロ原子を有する、4から7員単環式、7から12員二環式または10から15員三環式環系である。ヘテロ原子を含むヘテロ環式の各々の環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し得て、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、また、酸化されていてもよい。ヘテロ環式環は、ヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【００３６】
典型的な単環式ヘテロ環式基は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルなどを含む。
【００３７】
典型的な二環式ヘテロ環式基は、インドリル、ジヒドロインドリル(idolyl)、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]-ピリジニル]またはフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドル-2−イル、ジヒドロキナゾリニル(例えば、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、フタラジニルなどを含む。
【００３８】
典型的な三環式ヘテロ環式基は、カルバゾリル、ジベンズアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００３９】
ヘテロシクリルが芳香族であるとき、この部分は、“ヘテロアリール”と呼ばれる。
【００４０】
本明細書で使用するとき、“ヘテロアリール”なる用語は、N、OまたはSからなる群から選択される1から8個のヘテロ原子を有する5-14員単環式もしくは二環式縮合多環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは、5-10 員環系である。典型的なヘテロアリール基は、2-もしくは3-チエニル、2-もしくは3-フリル、2-もしくは3-ピロリル、2-、4-、もしくは5-イミダゾリル、3-、4-、もしくは5-ピラゾリル、2-、4-、もしくは5-チアゾリル、3-、4-、もしくは5-イソチアゾリル、2-、4-、もしくは5-オキサゾリル、3-、4-、もしくは5-イソオキサゾリル、3-もしくは5-1,2,4-トリアゾリル、4-もしくは5-1,2、3-トリアゾリル、テトラゾリル、2-、3-、もしくは4-ピリジル、3-もしくは4-ピリダジニル、3-、4-、もしくは5-ピラジニル、2-ピラジニル、2-、4-、もしくは5-ピリミジニルを含む。
【００４１】
“ヘテロアリール”なる用語はまた、ヘテロ芳香環が、1個またはそれ以上のアリール、脂環式脂肪族、またはヘテロシクリル環と縮合した基を意味し、ここで、結合基または結合点は、ヘテロ芳香環上にある。例えば、1-、2-、3-、5-、6-、7-、もしくは8-インドリジニル、1-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-イソインドリル、2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-インダゾリル、2-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-プリニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、もしくは9-キノリジニル、2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-イソキノリニル、1-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-フタラジニル、2-、3-、4-、5-、もしくは6-ナフチリジニル、2-、3- 、5-、6-、7-、もしくは8-キナゾリニル、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-シンノリニル、2-、4-、6-、もしくは7-プテリジニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-4aH カルバゾリル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-カルバゾリル、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、もしくは9-カルボリニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-、もしくは10-フェナントリジニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、もしくは9-アクリジニル、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-、もしくは9-ペリミジニル、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、もしくは10-フェナトロリニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、もしくは9-フェナジニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-、もしくは10-フェノチアジニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-、もしくは10-フェノキサジニル、2-、3-、4-、5-、6-、またはl-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、もしくは10-ベンズイソキノリニル、2-、3-、4-、もしくはチエノ[2,3-b]フラニル、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、もしくは11-7H-ピラジノ[2,3-c]カルバゾリル,2-、3-、5-、6-、もしくは7-2H-フロ[3,2-b]-ピラニル、2-、3-、4-、5-、7-、もしくは8-5H-ピリド[2,3-d]-o-オキサジニル、1-、3-、もしくは5-1H-ピラゾロ[4,3-d]-オキサゾリル、2-、4-、もしくは54H-イミダゾ[4,5-d]チアゾリル、3-、5-、もしくは8-ピラジノ[2,3-d]ピリダジニル、2-、3-、5-、もしくは6-イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、1-、3-、6-、7-、8-、もしくは9-フロ[3,4-c]シンノリニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10、もしくは11-4H-ピリド[2,3-c]カルバゾリル、2-、3-、6-、もしくは7-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニル、7-ベンゾ[b]チエニル、2-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾオキサゾリル、2-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾイミダゾリル、2-、4-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾチアゾリル、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-、もしくは9-ベンズオキサピニル、2-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-ベンゾオキサジニル、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、もしくは11-1H-ピロロ[1,2-b][2]ベンズアザピニルを含むが、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール基は、2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-イソキノリニル、2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾ[b]チエニル、2-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾオキサゾリル、2-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾイミダゾリル、2-、4-、5-、6-、もしくは7-ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
ヘテロアリール基は、一、二、三、もしくは多環式、好ましくは、一、二、もしくは三環式、より好ましくは、一もしくは二環式であり得る。
【００４３】
“ヘテロシクリル”なる用語は、さらに、アルキル; ハロアルキル、ヒドロキシ(または、保護化ヒドロキシ); ハロ; オキソ、すなわち、=O; アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリールアルキル)アミノ、例えば、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ; アルコキシ; シクロアルキル; アルケニル; カルボキシ; ヘテロシクロオキシからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換された本明細書に定義したとおりのヘテロ環式基を意味し、ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基; アルキル-O-C(O)--; メルカプト; HSO3; ニトロ; シアノ; スルファモイルもしくはスルホンアミド; アリール; アルキル-C(O)-O--; アリール-C(O)-O--; アリール-S--; シクロアルコキシ; アルケニルオキシ; アルコキシカルボニル; アリールオキシ; カルバモイル; アルキル-S--; アルキル-SO--、アルキル-SO2--; ホルミル、すなわち、HC(O)アリール-アルキル--; アシル、例えば、アルカノイル; アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル-C(O)-NH--、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはハロゲンで置換されたヘテロシクリルを示す。
【００４４】
本明細書で使用するとき、“シクロアルキル”なる用語は、所望により置換されていてもよい3-12個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式もしくは三環式炭化水素基を意味し、その各々は、1個またはそれ以上の置換基、例えば、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル-NH--、(アルキル)2N--、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル-O-C(O)--、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどで置換されていてもよい。典型的な単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。典型的な二環式炭化水素基は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビジクロ[2.1.1]ヘキシル、ビジクロ[2.2.1]ヘプチル、ビジクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6-ジメチルビジクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6-トリメチルビジクロ[3.1.1]ヘプチル、ビジクロ[2.2.2]オクチルなどを含む。典型的な三環式炭化水素基は、アダマンチルなどを含む。
【００４５】
本明細書で使用するとき、“スルファモイル”なる用語は、H2NS(O)2-、アルキル-NHS(O)2-、(アルキル)2NS(O)2-、アリール-NHS(O)2-、アルキル(アリール)-NS(O)2-、(アリール)2NS(O)2-、ヘテロアリール-NHS(O)2-、アリール-アルキル-NHS(O)2-、ヘテロアリール-アルキル-NHS(O)2-などを意味する。
【００４６】
本明細書で使用するとき、“アリールオキシ”なる用語は、--O-アリールおよび--O-ヘテロアリール基(ここで、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書で定義している)を意味する。
【００４７】
本明細書で使用するとき、“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００４８】
本明細書で使用するとき、“ハロアルキル”なる用語は、本明細書で定義したとおり、本明細書で定義した1個もしくはそれ以上のハロ基で置換されたアルキルを意味する。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に、1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル内に、2個またはそれ以上の同じハロ原子もしくは異なるハロ基の組合せ
を有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、12、10、または8、または6、または4、または3、または2個までのハロ基を含む。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含むが、これらに限定されない。ペルハロアルキルは、ハロ原子で置換されたあらゆる水素原子を有するアルキルを意味する。
【００４９】
本明細書で使用するとき、“モノアルキルアミノ”は、1個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【００５０】
本明細書で使用するとき、“ジアルキルアミノ”は、アルキルで二置換されているアミノ基を意味し、それにより、2個のアルキル基は、本明細書で定義したとおり、同じであるか、または異なり得る。好ましくは、ジアルキルアミノは、同じアルキル置換基を有し得る。ジアルキルアミノの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジイソプロピルアミノを含むが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用するとき、“アリールアルキル”なる用語は、“アリール-アルキル-”(ここで、アリールおよびアルキルは、本明細書で定義している)と代替可能である。
【００５２】
本明細書で使用するとき、“シクロアルキル-アルキル-”なる用語は、“シクロアルキルアルキル”(シクロアルキルおよびアルキルは、本明細書で定義している)と交換可能である。
【００５３】
本明細書で使用するとき、“異性体”なる用語は、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。また、本明細書で使用するとき、“光学異性体”なる用語は、本発明の特定の化合物のために存在し得るさまざまな立体異性体配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得るものと理解されるべきである。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに非対称鏡像の一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの1:1混合物は、“ラセミ体”混合物である。該用語は、所望により、ラセミ混合物を指定するために使用される。“ジアステレオマー”は、少なくとも2個の非対称原子を有するが、互いに非鏡像の立体異性体である。絶対的な立体化学は、Cahn- lngold- Prelog R-S系にしたがって特定される。化合物が、純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、RまたはSにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、それらが、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右螺旋または左螺旋)に依存して、(+)または(-)と呼び得る。本明細書に記載したある化合物は、1個またはそれ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学の観点で、(R)または(S)として定義し得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体型を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、所望により、純粋形および中間体混合物を含む、あらゆる考え得る異性体を含むことを意図する。光学活性(R)および(S)異性体は、キラル合成素子またはキラル試薬を用いて製造し得るか、または慣用的な技術を用いて分割し得る。化合物が二重結合を含むとき、置換基は、EもしくはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルであるとき、シクロアルキル置換基は、シスもしくはトランス配置を有し得る。あらゆる互変異性型を、また、含むことを意図する。
【００５４】
本明細書で使用するとき、“薬学的に許容される塩”なる用語は、生物学的有効性および本発明の化合物の特性を保持する塩を意味し、それは、生物学的または他の点で、望ましいものである。塩の例は、本発明の化合物の非毒性、無機および有機の塩基もしくは酸付加塩を含むが、これらに限定されない。多くの場合に、本発明の化合物は、アミノおよび/またはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在により、酸および/または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成し得る。塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含み得る。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と共に形成し得る。塩が由来し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マグネシウム、アルミニウムなどを含み; 特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、第一級、二級、および三級アミン、自然に生じる置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換レジンなどを含む置換アミン、特に、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的方法により、親化合物、塩基もしくは酸部分から合成し得る。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形を適当な塩基(例えば、水酸化、炭酸、重炭酸などのNa、Ca、Mg、またはK)の化学量と反応させることによるか、またはこれらの化合物の遊離塩基形を適当な酸の化学量と反応させることにより製造し得る。そのような反応は、典型的には、水または有機溶媒、または2つの混合物で行われる。一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が、実用的であるなら好ましい。さらなる適当な塩の一覧表は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)に見い出し得て、それは、引用により本明細書の一部とする。
【００５５】
本明細書で使用するとき、“薬学的に許容される担体”なる用語は、任意のおよびあらゆる溶媒、分散媒、被覆、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香料剤、着色剤、当業者に既知の物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329(引用により本明細書の一部とする)を参照のこと)。あらゆる慣用的な担体が、有効成分と適合しない場合を除いて、治療もしくは医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００５６】
本発明の化合物の“治療上有効量”なる用語は、対象の生物学的もしくは医学的応答を誘導するか、または症状を軽減させるか、疾患の進行を遅延もしくは遅らせるか、または疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を意味する。好ましい態様では、“有効量”は、CETPの発現もしくは活性を阻害するか、または減少させる量を意味する。
【００５７】
本明細書で使用するとき、“対象”なる用語は、動物を意味する。好ましくは、動物は、哺乳類である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなどを意味する。好ましい態様では、対象は、ヒトである。
【００５８】
本明細書で使用するとき、“障害”または“疾患”なる用語は、機能;病的な身体的もしくは精神的状態のあらゆる乱れまたは異常を意味する。Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)を参照のこと。
【００５９】
本明細書で使用するとき、“阻害”または“阻害する”なる用語は、特定の状態、症状、もしくは障害、または疾患の減少もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程の基準活性のかなりの減少を意味する。好ましくは、障害もしくは疾患の状態または症状は、CETP活性が介在するか、またはCETPの阻害に応答する。
【００６０】
本明細書で使用するとき、あらゆる疾患または障害の“処置する”または“処置”なる用語は、1つの態様では、疾患または障害を軽減すること(すなわち、疾患の進行もしくは少なくとも1個のその臨床症状を止めるか、または減少させること)を意味する。他の態様では、“処置する”または“処置”は、患者には認識できないこともあり得る少なくとも1個の身体的パラメーターを軽減することを意味する。また、他の態様では、“処置する”または“処置”は、身体的に(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメーターの安定化)またはその両方で、疾患または障害を調節することを意味する。また、他の態様では、“処置する”または“処置”は、疾患もしくは障害の発症もしくは進行を予防するか、または遅延させることを意味する。
【００６１】
本明細書で使用するとき、本発明の文脈で(とりわけ、請求項の文脈で)使用する用語は、本明細書で特に指定されず、または文脈上明らかに矛盾しなければ、単数および複数に及ぶものとして解釈されるべきである。本明細書の値の範囲の詳述は、単に、範囲内の各々個別の値を個々に記載するのに換える、省略方法として意図されている。本明細書中に他に記載がなければ、各個々の値は、それが、個々に本明細書中に記載されているかのように明細書中に組み込まれる。本明細書に記載したすべての方法は、本明細書中に指示がないか、または明らかに文脈に沿わないことがなければ、任意の適当な順番で行い得る。本明細書で提供されたいずれかの、およびすべての実施例、または典型的な言葉(例えば、“例えば”)は、単に、よりよく本発明を例示することを意図するものであり、別に主張された本発明の範囲に対して制限を課さない。明細書中の言葉は、本発明の実施に重要な任意の主張されていない要素を示すものとして解釈すべきではない。
【００６２】
式Iの部分および記号の下記の好ましい態様は、より一般の定義を取り替え、したがって、本発明の特に好ましい態様を定義するために互いに独立して使用し得て、ここで、残りの定義は、下記の上記発明の態様で定義したとおり、広く維持し得る。
【００６３】
1つの態様では、本発明は、
R1が、ヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイル、またはアルキルであり、ここで、各ヘテロシクリルまたはアリールは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、H2N-SO2--、アルカノイル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく; そして、ここで、各アルカノイル、アルコキシカルボニル、またはアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、H2N-SO2--、アルカノイル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2が、アルキルであり;
R3が、R8-O-C(O)--、(R8)(R9)N-C(O)--、R8-C(O)-、R8-S(O)2--、アルキル、シクロアルキル、またはアリール-アルキル-であり;
R4またはR5が、互いに独立して、水素、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-またはヘテロアリール-アルキル-であり、ここで、各アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールが、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ; H2N-SO2--、またはアルカノイルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノまたはアルコキシであり;または
R6が、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール-アルキル-またはシクロアルキル-アルキル-である、式Iの化合物;または薬学的に許容されるその塩;またはその光学異性体;または光学異性体の混合物に関する。
【００６４】
R1のための好ましい定義
好ましくは、R1が、ヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイル、またはアルキルであり、ここで、各ヘテロシクリルまたはアリールは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、H2N-SO2--、アルカノイル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;そして、ここで、各アルカノイル、アルコキシカルボニル、またはアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、H2N-SO2--、アルカノイル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、R1が、ヘテロシクリル、例えば、ヘテロアリール、アルカノイルまたはアルコキシカルボニルであり、ここで、各ヘテロシクリルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、H2N-SO2--、アルカノイル、またはヘテロシクリル、より好ましくは、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシ、アミノ、アルカノイルまたはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。R1のためのヘテロシクリル部分のヘテロシクリル置換基に関する好ましい例は、O、NまたはSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(より好ましくは、N、最も好ましくは、それは、モルホリニルである)を含む5から6員、好ましくは、完全飽和環である。
【００６５】
可変R1の好ましい意味は、好ましくは、式
【化２】
2009543827.tif 000004
または、ピリジル、とりわけ、
【化３】
2009543827.tif 000005
として示されるヘテロアリールであるか(ここで、それは、各々非置換であるか、またはC1-C4-アルキル、とりわけ、メチルもしくはハロ、とりわけ、Brで置換されている)、C1-C4-アルコキシ-カルボニル、C1-C4-アルキル-カルボニルであるか、またはヘテロシクリル、例えば、ピペリジル、ピペラジニルもしくはモルホリニル、とりわけ、モルホリニルである。
【００６６】
R2のための好ましい定義
好ましくは、R2は、本明細書で定義した直鎖または分岐鎖C1-C6アルキルである。例えば、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチルまたはsec-ブチル、より好ましくは、エチルまたはイソブチル、最も好ましくは、エチルを含む。
【００６７】
R3のための好ましい定義
好ましくは、R3は、アルキル-O-C(O)--、シクロアルキル-O-C(O)アリール-アルキル-O-C(O)--、(アルキル)2N-C(O)アルカノイル、アリール-アルキル-C(O)アルキル-S(O)2--、アリール-S(O)2--、アルキル、またはアリール-アルキル-である。
【００６８】
アルキル-O-C(O)--の好ましい例は、アルキルが、本明細書で定義した直鎖または分岐鎖、好ましくは、分岐鎖C1-C6アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはtert-ブチル、最も好ましくは、イソプロピルからなる群から選択される部分を含む。
【００６９】
シクロアルキル-O-C(O)--の好ましい例は、シクロアルキルが、本明細書で定義したC3からC12シクロアルキル、例えば、シクロヘキシルまたはアダマンチルからなる群から選択される部分を含む。
【００７０】
アリール-アルキル-O-C(O)--の好ましい例は、アリールが、本明細書で定義したC6からC20アリール、例えば、フェニルまたはナフチル、より好ましくは、フェニルからなる群から選択される部分を含む。アリール-アルキル-の好ましい例は、ベンジル、フェネチル、より好ましくは、ベンジルを含む。
【００７１】
(アルキル)2N-C(O)--の好ましい例は、アルキルが、本明細書で定義した直鎖または分岐鎖、好ましくは、直鎖C1-C6アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはtert-ブチル、最も好ましくは、メチルまたはエチルからなる群から選択される部分を含む。
【００７２】
アルカノイルの好ましい例は、アルキルが、本明細書で定義した直鎖または分岐鎖、好ましくは、分岐鎖C1-C6アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはtert-ブチル、最も好ましくは、tert-ブチルからなる群から選択される部分を含む。
【００７３】
アリール-アルキル-C(O)--の好ましい例は、アリールが、本明細書で定義したC6-C20アリール、例えば、フェニルまたはナフチル、最も好ましくは、フェニルからなる群から選択される部分を含む。アリール-アルキル-の好ましい例は、ベンジル、フェネチル、より好ましくは、ベンジルを含む。
【００７４】
アルキル-S(O)2--の好ましい例は、アルキルが、本明細書で定義した直鎖または分岐鎖、好ましくは、分岐鎖C1-C6アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはtert-ブチル、最も好ましくは、メチルからなる群から選択される部分を含む。
【００７５】
アリール-S(O)2--の例は、アリールが、本明細書で定義したC6からC20アリール、例えば、フェニルまたはナフチル、より好ましくは、フェニルからなる群から選択される部分を含む。
【００７６】
アルキルの好ましい例は、アルキルが、本明細書で定義した直鎖または分岐鎖、好ましくは、分岐鎖C1-C6アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはtert-ブチルからなる群から選択される部分を含む。
【００７７】
アリール-アルキル-の好ましい例は、アリールが、本明細書で定義したC6からC20アリール、例えば、フェニルまたはナフチル、より好ましくは、フェニルからなる群から選択される部分を含む。アリール-アルキル-の好ましい例は、ベンジル、フェネチル、より好ましくは、ベンジルを含む。
【００７８】
より好ましくは、R3は、本明細書で定義したとおり、アルキル-O-C(O)-である。
【００７９】
R4およびR5のために好ましい定義
好ましくは 、R4またはR5は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-またはヘテロアリール-アルキル-、より好ましくは、水素、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-またはヘテロアリール-アルキル-であり、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ; H2N-SO2--、またはアルカノイルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル-S--、アルキル-SO--、アルキル-SO2--、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ; H2N-SO2--、またはアルカノイルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。
【００８０】
より好ましくは、R4またはR5は、互いに独立して、水素、ベンジル、またはシクロアルキル-CH2--であり、ここで、各ベンジルまたはシクロアルキルは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3--、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ; H2N-SO2--、またはアルカノイルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。
【００８１】
1つの態様では、R4およびR5のうちの1個、好ましくは、R5は、水素であり、他方、好ましくは、R4は、水素以外の本明細書で定義した基である。
【００８２】
他の態様では、R4およびR5の両方は、水素である。
【００８３】
最も好ましくは、R4は、ベンジルである。また、この場合に、R5が水素であることが好ましい。
【００８４】
R6およびR7のために好ましい定義
好ましくは、R6およびR7は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはアルコキシである。
【００８５】
より好ましくは、R6およびR7は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルである。
【００８６】
1つの態様では、R6およびR7のうちの1個は、水素であり、他方は、水素以外の本明細書で定義した基である。
【００８７】
他の好ましい態様では、R6およびR7の両方は、同じであり、本明細書で定義したとおりであり、最も好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００８８】
フェニル環上のR6およびR7位は、好ましくは、下記のとおりである:
【化４】
2009543827.tif 000006
【００８９】
本発明の化合物上の任意の不斉炭素原子が、(R)、(S)または(R,S)配置で、好ましくは、(R)または(S)配置で存在し得る。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能ならば、シス-(Z)-もしくはトランス-(E)-型で存在し得る。したがって、本発明の化合物は、考え得る異性体の1つまたはその混合物の形態であり得て、例えば、実質的に幾何学的な(シスもしくはトランス)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ体またはその混合物として存在し得る。
【００９０】
本発明の化合物の好ましい異性体は、下記の式により示し得る:
【化５】
2009543827.tif 000007
特に:
【化６】
2009543827.tif 000008
【００９１】
あらゆる生じた異性体の混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により、構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋幾何もしくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離し得る。
【００９２】
最終生成物または中間体のあらゆる生じたラセミ体は、既知の方法で、例えば、光学的に活性な酸もしくは塩基を用いて取得される、そのジアステレオマー塩の分離により、光学的に活性な酸もしくは塩基性化合物を遊離させることにより光学対掌体に分割し得る。特に、ピペリジン部分は、したがって、本発明の化合物を、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ-O,O'-p-トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはショウノウ-10-スルホン酸で形成された塩の分別結晶により、それらの光学対掌体に分割し得る。ラセミ体生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分割し得る。
【００９３】
最終的に、本発明の化合物は、遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として取得される。
【００９４】
塩基性基が本発明の化合物に存在するとき、化合物は、その酸付加塩、特に、該構造のイミダゾリル部分との酸付加塩、好ましくは、その薬学的に許容される塩に変換し得る。これらは、無機酸または有機酸と共に形成される。適当な無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸を含むが、これらに限定されない。適当な有機酸は、カルボン酸、例えば、例えば、非置換であるか、またはハロゲンで置換された(C1-C4)アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば、(C1-C4)アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸; または非置換であるか、または例えば、ハロゲンで置換されたアリールスルホン酸を含むが、これらに限定されない。好ましくは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と共に形成された塩である。
【００９５】
酸性基が本発明の化合物に存在するとき、化合物は、薬学的に許容される塩基を有する塩に変換し得る。そのような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩; カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩; 有機塩基を有するアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびN-メチル-D-グルカミン塩; アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸を有する塩を含む。塩は、有利には、エーテルまたはアルコール溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下、慣用的な方法を用いて、形成し得る。後者の溶液から、塩は、エーテル、例えば、ジエチルエーテルで沈殿し得る。生じた塩は、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、取得した化合物の精製のために使用し得る。
【００９６】
塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物はまた、内部塩を形成し得る。
【００９７】
本発明はまた、本発明の化合物にインビボで変換する、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボでの生理学的な作用、例えば、加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性もしくは不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関与する適合性(suitability)および技術は、当業者に既知である。プロドラッグは、生体前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグの2つの非排他的カテゴリーに、概念的に分類され得る。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)を参照のこと。一般に、生体前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または相当する活性薬剤化合物と比較して低い活性を有する化合物であり、1個またはそれ以上保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性型に変換される。活性薬剤型およびあらゆる遊離代謝産物は、許容される低い毒性を有するべきである。典型的には、活性薬剤化合物の形成は、下記の型の1つである代謝工程もしくは反応を含む:
1. 酸化反応、例えば、アルコール、カルボニル、および酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素-炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、シリコン、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化N-脱アルキル化、酸化O-およびS-脱アルキル化、酸化脱アミノ化、ならびに他の酸化反応、
2. 還元反応、例えば、カルボニル基の還元、アルコール基および炭素-炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、ならびに他の還元反応、
3. 酸化の状態に変化のない反応、例えば、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素-窒素単結合の加水分解、非芳香族ヘテロ環の加水分解、複数の結合での水和および脱水和、脱水反応から生じる新しい原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、水素ハロゲン化物分子の除去ならびに他のそのような反応。
【００９８】
担体プロドラッグは、例えば、吸収および/または作用部位への局在的送達を改善する輸送部分を含む薬剤化合物である。そのような担体プロドラッグのために望ましいのは、薬剤部分と輸送部分間の結合が共有結合であり、プロドラッグが不活性であるか、または薬剤化合物よりも弱い活性を示し、あらゆる遊離輸送部分が許容される非毒性である。輸送部分が吸収を促進することを意図するプロドラッグのために、典型的には、輸送部分の遊離は、迅速であるべきである。他の場合には、徐放性を提供する部分、例えば、あるポリマーまたは他の部分、例えば、シクロデキストリンを利用することが望ましい。Cheng et al.、US20040077595、出願番号10/656,838を参照のこと(それは、引用により本明細書の一部とする)。そのような担体プロドラッグは、しばしば、経口投与剤のために有利である。担体プロドラッグは、例えば、下記の1個またはそれ以上の特性を改善するために使用し得る: 増大した親油性、増加した薬理学的効果の持続、増加した部位特異性、減少した毒性および副作用、および/または薬剤製剤の改良(例えば、安定性、水溶解性、望まない感覚刺激もしくは生理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、親油性カルボン酸を用いたヒドロキシ基のエステル化、またはアルコール、例えば、脂肪族アルコールを用いたカルボン酸基のエステル化により増大させ得る。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001。
【００９９】
典型的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのS-アシルおよびO-アシル誘導体であり、ここで、アシルは、本明細書に定義した意味を有する。好ましいのは、生理学的な条件下で、加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬理学的に許容されるエステル誘導体であり、例えば、当業者により慣用的に使用される低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一もしくは二置換低級アルキルエステル、例えば、ω-(アミノ、一もしくは二低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)-低級アルキルエステル、α-(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたは二低級アルキルアミノカルボニル)-低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどである。さらに、アミンは、インビボでエステラーゼにより切断され、遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体として隠される(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどのような酸NH基を含む薬剤は、N-アシルオキシメチル基で隠される(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとして隠される。EP 039,051 (Sloan and Little)は、マンニッヒヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製造および使用を開示する。
【０１００】
化合物、それらの塩およびプロドラッグの形態での化合物間の密接な関係の観点で、本発明の化合物に対するあらゆる参照はまた、適当におよび便宜的に、本発明の化合物の相当するプロドラッグを意味するものと理解されるべきである。
【０１０１】
さらに、本発明の化合物(それらの塩を含む)はまた、それらの水和物の形態で取得し得るか、またはそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含む。
【０１０２】
本発明の化合物は、重要な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、コレステリルエステルトランスファータンパク質(CETP)のための阻害剤として有用である。CETPは、74KDグリコペプチドであり、それは、肝臓により分泌され、血漿中のさまざまなリポタンパク質間の脂質の変換を促進する重要な分子である。CETPの主要な機能は、リポタンパク質間のコレステリルエステル(CE)およびトリグリセリドを再分配することである。Assmann, G et al., “HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis,” Circulation, 109: 1118-1114 (2004)を参照のこと。血漿中の最大のトリグリセリドは、VLDLに由来し、最大のCEは、レシチン:コレステロールアシルトランスフェラーゼにより触媒される反応で、HDL粒子中に形成されるので、CETPの活性は、VLDLからLDLおよびHDLまでのトリグリセリドの正味の質量遷移およびHDLからVLDLおよびLDLまでのCEの正味の質量遷移を生じる。したがって、CETPは、潜在的に、HDL-Cレベルを減少させ、LDL-コレステリル(LDL-C)レベルを増加させ、HDLおよびLDL粒子サイズを減少させ、CETPの阻害は、HDL-コレステリル(HDL-C)を上昇させるための治療戦略であり得て、リポタンパク質プロファイルに好影響を有し、心臓血管疾患のリスクを減少させる。したがって、CETP阻害剤として本発明の化合物は、CETPが介在するか、またはCETPの阻害に応答する障害もしくは疾患の進行の遅延および/または処置のために有用である。本発明の化合物で処置し得る障害、状態および疾患は、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管床疾患、狭心症、虚血、虚血性心疾患、血栓症、心筋梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、II型糖尿病、糖尿病血管合併症、肥満、住血吸虫の感染もしくは卵孵化(egg embryonation)、または内毒素血症などを含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
さらに本発明の化合物は、下記を提供する:
−医薬としての使用のための本明細書に上記した本発明の化合物;
−CETPが介在するか、もしくはCETPの阻害に応答する障害または疾患の進行の遅延および/または処置用医薬組成物の製造のための本明細書に上記した本発明の化合物の使用;
−脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管床疾患、狭心症、虚血、虚血性心疾患、血栓症、心筋梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、II型糖尿病、糖尿病血管合併症、肥満または内毒素血症などからなる群から選択される障害または疾患の進行の遅延および/または処置用医薬組成物の製造のための本明細書に上記した本発明の化合物の使用。
【０１０４】
式(I)の化合物は、下記の節に記載された手順により製造し得る。
【０１０５】
一般に、式(I)の化合物は、下記の手順およびスキームにしたがい製造し得る。これらのすべてのスキームで、変形R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、他に記載がなければ、本明細書で説明した意味を有する。
1. 一般手順A: ピペリドンA1を用いること
【化７】
2009543827.tif 000009
1.1. R4およびR5が水素であるときのAI経路:
【化８】
2009543827.tif 000010
(式中、R8は、本明細書で定義したとおりであり、例えば、t-Bu、i-Pr、Bn、2,2,2-トリクロロエチル、アリルであり、Mxは、例えば、MgBr、MgI、MgCl、Li、またはZnCl2との組合せである)。
【０１０６】
工程b)で、1,4-還元のための標準的な条件は、例えば、Mg、アルコール; CeCl3、NaBH4または接触水素化を使用し得る。
【０１０７】
1.2. R4およびR5が水素であるときのAII経路:
【化９】
2009543827.tif 000011
(式中、R8は、本明細書で定義したとおりであり、例えば、t-Bu、i-Pr、Bn、2,2,2-トリクロロエチル、アリルである)。使用し得る適当なヒドリド剤は、例えば、NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4、またはLiBH4、K(OiPr)3BH、NaB[CH(CH3)C2H5]3H、またはNaAlH(OCH2CH2OCH3)2である。
【０１０８】
工程b)で、1,4-付加のための標準的な条件は、例えば、R2MgX (X= ハロ)、CuIまたはR22Zn、触媒Cu種が使用される。
【０１０９】
1.3. R5が水素であるときのAIII経路:
【化１０】
2009543827.tif 000012
(式中、R8は、本明細書で定義したとおりであり、例えば、t-Bu、i-Pr、Bn、2,2,2-トリクロロエチル、アリルであり、Mxは、例えば、MgBr、MgI、MgCl、Li、またはZnCl2との組合せである)。
【０１１０】
工程b)で、1,4-付加のための標準的な条件は、例えば、R4MgX (X= ハロ)、CuIまたはR42Zn、触媒Cu種が使用される。
【０１１１】
1.4. R5が水素であるときのAIV経路:
【化１１】
2009543827.tif 000013
(式中、R8は、本明細書で定義したとおりであり、例えば、t-Bu、i-Pr、Bn、2,2,2-トリクロロエチル、アリルであり、Mxは、例えば、MgBr、MgI、MgCl、Li、またはZnCl2との組合せである)。
【０１１２】
工程b)で、1,4-付加のための標準的な条件は、例えば、R2MgX (X= ハロ)、CuIまたはR22Zn、触媒Cu種が使用される。
【０１１３】
1.5. R4が水素であるときのAV経路:
【化１２】
2009543827.tif 000014
(式中、R8は、本明細書で定義したとおりである)。使用し得る適当なヒドリド剤は、例えば、NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4、またはLiBH4、K(OiPr)3BH、NaB[CH(CH3)C2H5]3H、またはNaAlH(OCH2CH2OCH3)2である。
【０１１４】
工程b)で、アルキル化のための標準的な条件は、例えば、強塩基およびハロゲン化LDA、R5XもしくはLHMDSまたはKHMDS、R5X (X = ハロゲンまたはOMs、OTs、OTf)が使用される。
【０１１５】
工程c)で、1,4-付加のための標準的な条件は、例えば、R2MgX (X= ハロ)、CuIまたはR22Zn、触媒Cu種が使用される。
【０１１６】
R3の変換は、当業者に既知であるか、または本明細書に特に記載した標準的な官能基操作により達成し得る。
【０１１７】
1.6. R4が水素であるときのAVI経路:
【化１３】
2009543827.tif 000015
(式中、R8およびR3は、本明細書で定義したとおりであり、Mxは、例えば、MgBr、MgI、MgCl、Li、またはZnCl2との組合せである)。
【０１１８】
工程b)で、R3の変換は、当業者に既知であるか、または本明細書に特に記載した標準的な官能基操作により達成し得る。
【０１１９】
工程c)で、1,4-付加のための標準的な条件は、例えば、R2MgX (X= ハロ)、CuIまたはR22Zn、触媒Cu種が使用される。
【０１２０】
工程c)で、エナミンアルキル化のための標準的な条件は、例えば、R5X (X = ハロゲンもしくはOMs、OTs、OTf); 熱; またはI2および塩基が使用され、ヨウ化ビニルを形成し、その後、例えば、標準的な教科書に記載されたような架橋条件、例えば、Suzuki、Stille, NegishiまたはKumadaを使用する。
【０１２１】
工程d)で、1,4-還元のための標準的な条件は、例えば、Mg、アルコール; CeCl3、NaBH4または接触水素化を使用し得る。
【０１２２】
1.7. AVII経路:
【化１４】
2009543827.tif 000016
(式中、R8およびR3は、本明細書で定義したとおりであり、Mxは、例えば、MgBr、MgI、MgCl、Li、またはZnCl2との組合せである)。
【０１２３】
工程b)で、アルキル化のための標準的な条件は、例えば、強塩基およびハライド;例えば、LDA、R4XもしくはLHMDSまたはKHMDS、R4X (X = ハロゲンまたはOMs、OTs、OTf)が使用される。
【０１２４】
工程c)で、1,4-付加のための標準的な条件は、例えば、R5MgX (X= ハロ)、CuIまたはR52Zn、触媒Cu種が使用される。
【０１２５】
工程d)で、R3の変換は、当分野で既知であるか、または特に明細書に記載された標準的な官能基操作により達成し得る。
【０１２６】
上記AIからAVII経路のいずれかを用いて、ピペリドンA1は、下記に示したAVIII、AIXまたはAX経路の1つを使用することにより、式(I)の化合物に変換し得る。
【０１２７】
1.8. AVIII経路:
【化１５】
2009543827.tif 000017
工程a)で、還元的アミノ化のための標準的な方法は、例えば、ArCH2NH2、ヒドリド剤[例えば、NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4、LiBH4、BH3、ピコリンボラン、ボラン-ピリジン複合体]; またはTi(OiPr)4; 次いで、ヒドリド剤、例えば、NaBH(OAc)3、NaBH3 CN、NaBH4、LiBH4、ボラン、ピコリンボラン、ボラン-ピリジン複合体、LiAlH4、9-BBN、アルピンボラン(登録商標)、LiB(s-Bu)3H、LiB(Sia)3H; または酸により触媒されるか、または非触媒であるイミン形成、その後のヒドリド剤による還元が使用される(上記を参照のこと)。
【０１２８】
工程b)で、基R1は、通常の官能基操作、例えば、アルキル化、カルバメート形成、ウレア形成、SRN1置換、アリールアミノ化および還元的アミノ化により、アミンに導入される。
【０１２９】
基R3は、当分野で既知であるか、または本明細書に記載した標準的な窒素保護基化学により、請求項で説明した望む定義を有するように、適当な段階で修飾され得る。
【０１３０】
1.9. AIX経路:
【化１６】
2009543827.tif 000018
工程a)で、第1級アミンの導入のための標準的な方法は、例えば、下記を使用する:
・NH3同等体[例えば、NH3/EtOH、NH4Cl、NH4OH]、ヒドリド剤[例えば、NaBH(OAc)3、NaBH3 CNまたはTi(OiPr)4のヒドリド剤、例えば、NaBH4との組み合わせ]
・i) BnNH2、ヒドリド剤(上記を参照のこと)を用いたイミン形成による同時の処理または段階的な処理、ii) 触媒水素化
・触媒水素化条件下で、BnNH2を用いた処理
・i) PMBNH2、ヒドリド剤(上記を参照のこと)を用いたイミン形成による同時の処理または段階的な処理、ii) CANまたはDDQ (酸化的脱ベンジル化)またはTFA
・i) Ph2CHNH2 (ベンズヒドリルアミン)、ヒドリド剤(上記を参照のこと)を用いたイミン形成による同時の処理または段階的な処理、ii) TFA/Et3SiHまたは触媒水素化を用いた脱保護
・i) RONH2 [オキシム形成] ii) NaまたはBH3または接触水素化(例えば、Ra-Ni、Pd-C、Pt-C) [オキシムの還元](それにより、Rは、例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、またはアリルである)
・i) ヒドリド剤[アルコールへの還元] ii) PPh3、DEAD、N3アニオンまたはMsClおよび塩基でのメシル化を用いたMitsunobu条件、次いで、N3アニオンまたはNBS/PPh3、PBr3/PPh3、CBr4/PPh3のような条件を用いたブロモ化、次いで、N3アニオンまたはPBr3/PPh3 、次いで、N3アニオン、iii) PR3または接触還元[アジドの還元]（それにより、Rは、例えば、エチルまたはフェニルである)。
【０１３１】
工程b)およびc)で、基R1またはベンジル環は、それぞれ、通常の官能基操作により、例えば、工程b)のために、アルキル化、カルバメート形成、ウレア形成、SRN1置換、アリールアミノ化および還元的アミノ化、および好ましくは、工程c)のために、アルキル化および還元的アミノ化により、アミン中に導入される。
【０１３２】
基R3は、当分野で既知であるか、または本明細書に記載した標準的な窒素保護基化学により、請求項で説明した望む定義を有するように、適当な段階で修飾し得る。
【０１３３】
1.10. AX経路:
【化１７】
2009543827.tif 000019
(式中、LGは、脱離基、例えば、メシラート、トシラート、トリフラートまたはブロマイドである)。
【０１３４】
工程a)で、カルボニル基を還元するための標準的な方法を使用し、例えば、ヒドリド剤、例えば、NaBH4 またはK-Selectrideの使用である。
【０１３５】
工程b)で、アルコールの脱離基(LG; 例えば、メシラート、トシラート、またはブロマイド)への変換のための標準的な方法を使用する。方法は、当分野で既知の条件を用いた、MsCl/塩基またはTsCl/塩基またはSOCl2またはNBS/PPh3またはCBr4/PPh3またはTf2Oの使用を含む。
【０１３６】
工程c)で、アミンユニットを、標準的な置換化学法を用いて、例えば、第2級アミンおよび強塩基、例えば、NaH、KOtBu、LHMDSを用いることにより導入した。
【０１３７】
基R3は、当分野で既知であるか、または本明細書に記載した標準的な窒素保護基化学により、請求項で説明した望む定義を有するように、適当な段階で修飾し得る。
【０１３８】
2. 一般手順B: Ritter型化学法を用いること
ベンジル置換ピペリジンB1を製造するための詳細は、Bioorganic & Medical Chemistry Letters, Vol. 6, No. 24, pp.3029-3034, 1996に見出し得る。本明細書に記載した方法は、同様に、置換ピペリジンを取得するのに適用し得る。
【化１８】
2009543827.tif 000020
【０１３９】
このピペリジンはまた、さらに、反応させ、手順Aで上記したアルキル化法および窒素保護基操作により、式(I)の化合物を形成し得る。
【０１４０】
3. 一般手順C: Dieckmann化学法を用いること
式(I)の化合物は、直接または同様に、Journal of Medicinal Chemistry, 2001, Vol. 44, No. 6, pp. 972-987に概説された合成経路にしたがい、製造し得る。
【０１４１】
4. 一般手順D: Mannich化学法を用いること
式(I)の化合物は、直接または同様に、分子内Mannich反応により製造し得て、例えば、上記AVIII、AIXまたはAX経路で概説した方法により、取得したピペリドンを変換し得る。この化学法の例示的な例は、Heterocycles, 2002, Vol. 57, No. 10, pp. 1807-1830に概説されている。非対称変形は、Organic Letters, 2001, Vol. 3, No. 20, 3169-3171に概説されている。
【０１４２】
5. 一般手順E: Aza−Michael化学法を用いること
式(I)の化合物は、直接または同様に、分子内Aza−Michael反応により製造し得て、例えば、上記AVIII、AIXまたはAX経路で概説した方法により、取得したピペリドンを変換し得る。この化学法の例示的な例は、Journal of Organic Chemistry, 2005, Vol. 70, pp. 169-174に概説されている。
【０１４３】
6. 一般手順 F: ジビニルケトンから二重(double)Aza−Michael化学法を用いること
式(I)の化合物は、直接または同様に、分子内二重(double)Aza−Michael反応により製造し得て、例えば、上記AVIII、AIXまたはAX経路で概説した方法により、取得したピペリドンを変換し得る。この化学法の例示的な例は、Journal of Organic Chemistry, 1992, Vol. 57, pp. 5809-5810に概説されている。
【０１４４】
7. 一般手順G: 直接リチウム化化学法を用いること
式(I)の化合物は、直接または同様に、ピペリジンの直接リチウム化により製造し得て、例えば、上記AVIII、AIXまたはAX経路で概説した方法により、取得したピペリドンを変換し得る。この化学法の例示的な例は、Journal of Organic Chemistry, 1990, Vol. 55, pp. 2578-2580に概説されている。保護されたピペリドンは、したがって、当分野で既知の方法により、相当するピペリドンに容易に変換し得る。
【０１４５】
8. 一般手順H: Diels-Alder化学法を用いること
式(I)の化合物は、直接または同様に、Advanced Synthesis & Catalysis, 2006, Vol. 348, 2443-2448またはJournal of the American Chemical Society, 2007, ASAP (W.D. Wulff et al. “Regulation of Orthogonal Functions in a Dual Catalyst System...”)で概説された合成経路にしたがい、製造し得て、例えば、上記AVIII、AIXまたはAX経路で概説した方法により、取得したピペリドンを変換し得る。
【０１４６】
9. 一般手順I: 置換ピロンからの製造
式(I)の化合物は、同様に、置換ピロンから製造し得て、例えば、上記AVIII、AIXまたはAX経路で概説した方法により、取得したピリドンを変換し得る。ピロンからのピペリジノl製造の例示的な例は、Journal of Organic Chemistry, 1950, Vol. 15, No. 2, pp. 337-342に概説されている。取得したピペリジノlは、したがって、当分野で既知の方法により、相当するピペリドンに容易に変換し得る。
【０１４７】
取得したラセミ体およびジアステレオマー混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づき、既知の方法で、例えば、分別結晶またはキラル固定相(chiral stationery phases)を利用したキラルクロマトグラフィーもしくはHPLC分離により、純粋異性体またはラセミ体に分離し得る。取得したラセミ体は、さらに、既知の方法で、例えば、光学活性溶媒からの再結晶、キラル吸着剤上でのクロマトグラフィーにより、適当な微生物の助けで、特定の固定酵素を用いた切断により、封入化合物の形成により、例えば、キラルクラウンエーテル(1個のエナンチオマーのみが複合化される)を用いて、また、ジアステレオマー塩への変換により、例えば、塩基性最終基質ラセミ体と光学的活性酸、例えば、カルボン酸、例えば、酒石酸またはリンゴ酸、またはスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸の反応およびこの方法で得たジアステレオマー混合物のその異なる溶解性に基づいて分離し、その分離されたジアステレオマーを、例えば、適当な反応剤の作用により光学対掌体を遊離させ得る。より活性なエナンチオマーを、有利には、単離する。
【０１４８】
本明細書に記載した方法で、本発明の化合物に変換し得る出発化合物および中間体において、存在する官能基、例えば、アミノ、チオール、カルボキシおよびヒドロキシ基は、所望により、分取(preparative)有機化学で通常の慣用的な保護基で保護される。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、穏やかな条件下で、分子フレームワークの破壊なしに、または他の望まない副反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換され得る基である。
【０１４９】
保護基を導入する目的は、望む化学変換を行うために使用される条件下、反応要素を用いた望まない反応から官能基を保護することである。実際の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護される官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基など)、置換基が一部である分子の構造および安定性ならびに反応条件に依存する。
【０１５０】
これらの条件を満たす既知の保護基ならびにそれらの導入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【０１５１】
上記の反応は、低温で、室温で、または高温で、好ましくは、使用される溶媒の沸点、もしくは沸点付近で、大気圧または超大気圧で、好ましくは、試薬に対して不活性であり、各々、触媒、縮合または該他の薬剤のその溶媒である希釈剤の存在下、または非存在下で、および/または不活性雰囲気で、標準的な方法にしたがって行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、添付の実施例で説明する。
【０１５２】
本発明はさらに、本発明の過程のあらゆる変形を含み、そのあらゆる段階で取得可能な中間生成物を、出発物質として使用して、残りの工程を行うか、または、出発物質は、反応条件下で、インサイチュで形成されるか、または反応構成要素は、塩または光学的に純粋な対掌体の形態で使用される。
【０１５３】
本発明の化合物および中間体はまた、一般にそれ自体既知の方法にしたがい、互いに変換し得る。
【０１５４】
他の局面では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経腸投与、および直腸投与などのために製剤し得る。さらに、本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、粉末もしくは座薬を含む固体形、または溶液、懸濁液もしくはエマルジョンを含む液体形で製造し得る。医薬組成物は、慣用的な医薬操作、例えば、滅菌を受け得て、および/または慣用的な不活性希釈剤、潤滑剤、または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含み得る。
【０１５５】
好ましくは、医薬組成物は、下記と共に有効成分を含む錠剤およびゼラチンカプセルである:
a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール; 錠剤のために、また
c) 結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン; 所望により
d) 崩壊剤、例えば、デンプン、アガー、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡混合物; および/または
e) 吸収剤、着色剤、香料剤および甘味剤。
【０１５６】
錠剤は、当分野で既知の方法にしたがい、被覆フィルムまたは腸溶性被覆であり得る。
【０１５７】
経口投与のための適当な組成物は、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油状懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形態で、本発明の有効量の化合物を含む。経口使用のために意図する組成物は、医薬組成物の製造のために当分野で既知のあらゆる方法にしたがい製造され、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香料剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1個またはそれ以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造のために適当な、無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム; 造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸; 結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア; および平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、非被覆であるか、または崩壊および胃腸間での吸収を遅延させ、それにより、長期にわたる持続作用を提供するために、既知の技術により被覆される。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。経口使用のための製剤は、硬ゼラチンカプセル(ここで、有効成分は、
不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと共に混合される)、または軟ゼラチンカプセル(ここで、有効成分は、水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と共に混合される)として提供し得る。
【０１５８】
注射可能組成物は、好ましくは、水性等張溶液または懸濁液であり、座薬は、有利には、脂肪エマルジョンもしくは懸濁液から製造される。該組成物は、滅菌され得て、および/またはアジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を制御するための塩および/または緩衝液を含み得る。さらに、それらはまた、他の治療上有効な物質を含み得る。該組成物は、慣用的な混合、造粒または被覆法のそれぞれにしたがい製造され、有効成分の約0.1-75%、好ましくは、約1-50%を含む。
【０１５９】
経皮適用のための適当な組成物は、本発明の化合物の有効量を、担体と共に含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるために、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打材(backing member)、所望により、担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により、延長された期間にわたり、制御された、前もって決定された速度で、宿主の皮膚に本発明の化合物を送達する速度制御障壁、および該デバイスの皮膚への固定を確実にする手段を含むバンデージの形態である。
【０１６０】
局所適用、例えば、皮膚および眼への適用のために適当な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは噴霧可能製剤、例えば、エアロゾルによる送達のための製剤などを含む。そのような局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば、皮膚癌の処置のために、例えば、サンクリーム、ローション、スプレーなどでの予防的使用のために適当である。したがって、それらは、特に、当分野で既知の化粧品製剤を含む局所での使用のために適当である。そのようなものは、可溶化剤、安定化剤、等張促進剤、緩衝液および防腐剤を含み得る。
【０１６１】
本発明はさらに、水がある化合物の分解を促進し得るので、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および用量形を提供する。例えば、水の添加(例えば、5%)は、長期にわたる製剤の保存期間もしくは安定性のような特性を決定するために、長期間シミュレートする手段として、医薬分野で広く許容される。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80を参照のこと。実際に、水および熱は、ある化合物の分解を促進する。したがって、製剤における水の影響は、製剤の製造、取り扱い、包装、保存、出荷、および使用の間、通常、湿度および/または湿潤に遭遇するので、重要であり得る。
【０１６２】
本発明の無水医薬組成物および用量形は、無水もしくは低湿含有成分および低湿もしくは低湿潤条件を用いて製造し得る。ラクトースおよび第1級もしくは2級アミンを含む少なくとも1個の有効成分を含む医薬組成物および用量形は、製造、包装、および/または貯蔵の間、湿度および/または湿潤との実質的な接触が予期されるとき、好ましくは、無水である。
【０１６３】
無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように、製造され、保存されるべきである。したがって、無水組成物は、好ましくは、それらが、適当な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を妨げるために既知の物質を用いて包装される。適当な包装の例は、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、およびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１６４】
本発明はさらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を減少させる、1個またはそれ以上の薬剤を含む医薬組成物および用量形を提供する。本明細書で“安定化剤”と呼ばれるそのような薬剤は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、pH緩衝液、または塩緩衝液などを含むが、これらに限定されない。
【０１６５】
同様に、本発明は、式(I)、(I A)、または(I B)各々の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、さらなる有効成分の組合せに関する。
【０１６６】
組合せは、例えば、
(i) HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(ii) アンジオテンシンII受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(iii) アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(iv) カルシウムチャネルブロッカーまたは薬学的に許容されるその塩、
(v) アルドステロンシンターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(vi) アルドステロンアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(vii) 二作用性(dual)アンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチターゼ(ACE/NEP)阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(viii) エンドセリンアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(ix) レニン阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(x) 利尿薬または薬学的に許容されるその塩;
(xi) ApoA-I模倣剤; および
(Xii) DGAT阻害剤、
からなる群から選択される下記の有効成分と共に製造し得る。
【０１６７】
アンジオテンシンII受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩は、アンジオテンシンII受容体のAT1-受容体サブタイプに結合するが、受容体の活性化を生じない有効成分であるものと理解される。AT1受容体阻害の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤として、またはうっ血性心不全を処置するために使用し得る。
【０１６８】
AT1受容体アンタゴニストのクラスは、異なる構造特徴を有する化合物を含み、特に好ましくは、非ペプチド性化合物である。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、下記の式
【化１９】
2009543827.tif 000021
の指定E-1477を有する化合物、下記の式
【化２０】
2009543827.tif 000022
の指定SC-52458を有する化合物、下記の式
【化２１】
2009543827.tif 000023
の指定ZD-8731を有する化合物、または各々の場合に、薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される化合物からなり得るものと言及される。
【０１６９】
好ましいAT1-受容体アンタゴニストは、市販されている薬剤であり、最も好ましいのは、バルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩である。
【０１７０】
HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤(また、β-ヒドロキシ-β-メチルグルタリルコエンザイムAレダクターゼ阻害剤と呼ばれる)は、血中のコレステロールを含む脂質レベルを下げるのに使用し得る活性剤であると理解される。
【０１７１】
HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤のクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、およびベロスタチン、または各場合で、薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される化合物からなり得ると言及される。
【０１７２】
好ましいHMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤は、市販されている薬剤であり、最も好ましいのは、フルバスタチンおよびピタバスタチン、または、各々の場合で、薬学的に許容されるその塩である。
【０１７３】
いわゆるACE-阻害剤(また、アンジオテンシン変換酵素阻害剤と呼ばれる)を用いたアンジオテンシンIのアンジオテンシンIIへの酵素学的分解の妨害は、血圧制御のための成功した変形であり、したがって、また、うっ血性心不全の処置のための治療法を利用可能にする。
【０１７４】
ACE阻害剤のクラスは、異なる構造特徴を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラト、ホスイノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリル、または、各々の場合に、薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される化合物からなり得るものと言及される。
【０１７５】
好ましいACE阻害剤は、市販されている薬剤であり、最も好ましいのは、ベナゼプリルおよびエナラプリルである。
【０１７６】
CCBのクラスは、基本的に、ジヒドロピリジン(DHP)および非DHP、例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型CCBを含む。
【０１７７】
該組成物で有用なCCBは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リヨシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンからなる群から選択される代表的なDHPであり、好ましくは、フルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミル、ならびに、各々の場合に、薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される代表的な非DHPである。あらゆるこれらのCCB、例えば、抗高血圧、抗狭心症または抗不整脈剤は、治療上使用される。
【０１７８】
好ましいCCBは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル、または例えば、特定のCCBに依存して、薬学的に許容されるその塩を含む。DHPとしてとりわけ好ましいのは、アムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩、とりわけ、ベシレートである。非DHPのとりわけ好ましい例示は、ベラパミルまたは薬学的に許容されるその塩、とりわけ、ヒドロクロライドである。
【０１７９】
アルドステロンシンターゼ阻害剤は、コルチコステロンをアルドステロンに変換する(コルチコステロンをヒドロキシル化して18-OH-コルチコステロンを形成し、18-OH-コルチコステロンをアルドステロンに変換する)酵素である。アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは、高血圧および原発性アルドステロン症の処置のために適用されることが既知であり、ステロイド性および非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤を含み、後者が最も好ましい。
【０１８０】
好ましくは、市販で購入可能なアルドステロン合成阻害剤または保険機関により承認されたアルドステロン合成阻害剤を提供する。
【０１８１】
アルドステロン合成阻害剤のクラスは、異なる構造特徴を有する化合物を含む。例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤アナストロゾール、ファドロゾール(その(+)-エナンチオマーを含む)、およびステロイド性アロマターゼ阻害剤エキセメスタン、または各々の場合に、所望により、薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される化合物からなり得るものと言及される。
【０１８２】
最も好ましい非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤は、式
【化２２】
2009543827.tif 000024
のファドロゾール(米国特許第4617307号および第4889861号)のヒドロクロライドの(+)-エナンチオマーである。
【０１８３】
好ましいステロイド性アルドステロンアンタゴニストは、式
【化２３】
2009543827.tif 000025
のエプレレノンまたはスピロノラクトンである。
【０１８４】
好ましい二作用性アンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチターゼ(ACE/NEP)阻害剤は、例えば、オマパトリラット(EP 629627参照)、ファシドトリルもしくはファシドトリラットまたは、所望により、薬学的に許容されるその塩である。
【０１８５】
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン(EP 526708 A参照)、さらに、テゾセンタン(WO 96/19459参照)、または各々の場合に、薬学的に許容されるその塩である。
【０１８６】
レニン阻害剤は、例えば、非ペプチド性レニン阻害剤、例えば、式
【化２４】
2009543827.tif 000026
の化合物である(化学的に、2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)-2,7-ジ(1-メチルエチル)-4-ヒドロキシ-5-アミノ-8-[4-メトキシ-3-(3-メトキシ-プロポキシ)フェニル]-オクタンアミドと定義されている)。この例示は、特に、EP 678503 Aに開示されている。とりわけ好ましくは、そのヘミフマレート塩である。
【０１８７】
利尿薬は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、およびクロルタリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましいのは、ヒドロクロロチアジドである。
【０１８８】
ApoA-I模倣剤は、例えば、とりわけ、式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-FのD4Fペプチドである。
【０１８９】
DGAT阻害剤は、例えば、WO2005072740、および米国仮出願番号60/787859に記載された1個またはそれ以上の化合物である。
【０１９０】
好ましくは、本発明の組合せにしたがい、有効成分の結合した治療上有効量は、同時に、または任意の順番で連続して、分離して、または固定組合せ剤で投与し得る。
【０１９１】
一般名または商標により同定された活性剤の構造は、標準的な概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えば、IMS LifeCycle (例えば、IMS World Publications)から取得し得る。その相当する内容は、引用により本明細書の一部とする。あらゆる当業者は、これらの参照に基づき、活性剤を同定することが十分に可能であり、同様に、製造し、医薬適応および特性を、標準的な試験モデルで、インビトロおよびインビボにおいて試験することが可能である。
【０１９２】
さらに、上記の組合せ剤は、同時に、別々に、または連続した投与(使用)により、対象に投与し得る。同時の投与(使用）は、2個またはそれ以上の有効成分を含む1個の固定した組合せ剤の形態で行われるか、または独立して製剤された2個またはそれ以上の化合物を同時に投与することにより行い得る。連続した投与(使用)は、好ましくは、ある時点で、組合せ剤の1個(またはそれ以上)の化合物もしくは有効成分の投与、および他の時点で、他の化合物または有効成分の投与を意味し(すなわち、習慣的に交互の方法を意味する)、好ましくは、組合せ剤は、独立して投与した単一化合物よりもより強い有効性を示す(とりわけ、相乗作用を示す)。分離投与(使用)は、好ましくは、異なる時点で、互いに独立した組合せ剤の化合物もしくは有効成分の投与を意味し、好ましくは、2個の化合物を、両化合物の測定可能な血中レベルの重複が、重複法で(同時に)存在しないように投与することを意味する。
【０１９３】
また、連続、分離および同時投与の2個またはそれ以上の組合せが可能であり、好ましくは、組合せ化合物-薬剤は、組合せ化合物-薬剤を、非常に大きな一定の時間間隔で、独立して使用したときの効果(それらの治療効果における相互作用は、見出され得ない)を超える、結合した治療効果を示し、相乗作用が、とりわけ好ましい。
【０１９４】
さらに本発明は、下記を提供する:
−医薬としての使用のための医薬組成物もしくは本発明の組合せ;
−CETPが介在するか、もしくはCETPの阻害に応答する障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための、医薬組成物または本発明の組合せの使用;
−脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管床疾患、狭心症、虚血、虚血性心疾患、血栓症、心筋梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、II型糖尿病、糖尿病血管合併症、肥満または内毒素血症などからなる群から選択される障害または疾患の進行の遅延および/または処置のための、医薬組成物または本発明の組合せの使用。
【０１９５】
医薬組成物または本発明の組合せは、約50-70 kgの対象のために約1-1000 mgの有効成分、好ましくは、約5-500 mgの有効成分の単位用量であり得る。治療上有効量の化合物、医薬組成物、またはその組合せは、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置される障害もしくは疾患もしくはその重篤度に依存する。当分野の医師、臨床医または獣医師は、容易に、障害もしくは疾患の進行を予防するか、処置するか、または阻害するのに必要な有効成分の各々の有効量を決定し得る。
【０１９６】
上記で引用された用量特性は、有利な動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した器官、組織およびその調製物を用いて、インビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは、水性溶液の形態で、インビボで、経腸的、非経腸的、有利には、静脈内、例えば、懸濁液として、または水性溶液での形態で適用し得る。インビトロでの用量は、約10-3モルから10-9モル濃度の範囲内にあり得る。インビボでの治療上有効量は、投与経路に依存して、約0.1-500 mg/kg、好ましくは、約1-100 mg/kgの範囲内にあり得る。
【０１９７】
本発明の化合物のCETP阻害効果は、当分野で既知の試験モデルもしくはアッセイを用いて決定し得る。例えば、EP1115695B1は、インビトロおよびインビボCETP活性アッセイの両方を開示しており、その内容は、引用により本明細書の一部とする。特に、下記のアッセイが使用される。
【０１９８】
(1) CETPインビトロアッセイ:
CETP Activity Kit (#RB-RPAK)は、Roar Biochemical, Inc. (New York, NY, USA)から購入する。96ウェルNBS半面積(half-area)プレート(costar #3686)の各ウェルに、1.2 ng/ウェルのドナー溶液、1 uLのアクセプター溶液および100% DMSOで希釈した5 uLの化合物溶液を、10 mM Tris、150 mM NaClおよび2 mM EDTA、pH 7.4を含む38 μLの緩衝液に加える。次いで、プレートを、Themowell(商標) Sealers (costar #6524)で密閉し、その後、MICROPLATE MIXER MPX-96 (IWAKI)によるプレートシェーカーで、室温で10秒間、出力3で混合する。37℃で10分間、インキュベーション後、反応を、5 uLのrhCETP溶液(Cardiovascular Target, New York, NY, USA)を加えることにより開始し、プレートシェーカーで10秒間混合し、次いで、0分での蛍光強度を、465 nmの励起波長および535 nmの放出波長で、ARVO SX (Perkin Elmerr, USA)により測定する。37℃で12分間、インキュベーション後、蛍光強度を、再び、測定する。化合物によるrhCETP活性の阻害を、下記の計算式により計算した。阻害%={1- (F120 - F0) / (f120 - f0)}x 100 F: 0または120分で、化合物存在下での測定された蛍光強度。f: 0または120分で、化合物非存在下での測定された蛍光強度。
【０１９９】
IC50値は、Originソフトウェアにより、用量効果曲線から決定する。とりわけ、約0.1 nMから約50 μMのIC50値を、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩のために決定する。
【０２００】
(2) ハムスターでの血漿HDLレベルにおける影響:
ハムスターのHDL-コレステロールレベルにおける化合物の影響を、以前報告された方法(いくらかの修飾を伴う)により調べる(Eur, J. Phamacol, 466 (2003) 147-154)。要約すると、オスSyrianハムスター(10-11週齢, SLC, Shizuoka, Japan)に、高コレステロール食を2週間与える。次いで、動物に、カルボキシルメチルセルロース溶液で懸濁した化合物を、単独で投与する。HDL-コレステロールを、13% ポリエチレングリコール6000を用いたアポリポタンパク質B(apoB)-含有リポタンパク質の沈殿後、市販で入手可能なキット(Wako Pure Chemical, Japan)を用いて測定する。
【０２０１】
(3) ヒトプロアポリポタンパク質AI (プロ-アポAI)の製造
ヒトプロ-アポAI (NCBI受託番号: NM_000039)のcDNAを、ヒト肝臓Quick-Clone(商標) cDNA (Clontech, CA)からクローン化し、細菌での発現のために、pET28aベクター(Novagen, Germany)に挿入する。BL-21 Gold (DE3) (Strategene, CA)のN末端に、6xHis-タグを有する融合タンパク質として発現させたタンパク質を、HiTrap Chelating (GE Healthcare, CT)を用いて精製する。
【０２０２】
(4) ドナーマイクロエマルジョンの製造
ドナー粒子として、プロ-アポAI含有マイクロエマルジョンを、以前の報告(J. Biol. Chem., 280:14918-22)にしたがい製造する。グリセリルトリオレエート(62.5 ng, Sigma, MO)、3-sn-ホスファチジルコリン(583 ng, Wako Pure Chemical Industries, Japan)、およびコレステリルBODIPY(登録商標) FL C12 (250 ng, Invitrogen, CA)を、1 mLのクロロホルムに溶解させる。溶液を蒸発させ、次いで、残渣溶媒を、1時間以上、真空で除去する。乾燥させた脂質混合物を、500 μLのアッセイバッファー(150 mM NaClおよび2 mM EDTAを含む50 mM Tris-HCl (pH7.4))に溶解させ、microtip (MICROSON(商標) ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY)を用いて、出力006で2分間、50℃で超音波処理する。超音波処理後、溶液を、40℃まで冷却させ、100 μgのヒトプロ-アポAIを加え、40℃で5分間、出力004で超音波処理する。ドナー分子としてBODIPY-CEマイクロエマルジョンの溶液を、0.45 μm PVDFフィルターでろ過した後、4℃で保存する。
【０２０３】
(5) ヒト血漿でのインビトロCETP活性アッセイ
健康な男性(men)からのヒトEDTA血漿サンプルは、New Drug Development Research Center, Inc.から購入する。ドナー溶液は、アッセイバッファーを用いたドナーマイクロエマルジョンの希釈により製造する。ジメチルスルホキシド(1 uL)に溶解させたヒト血漿(50 uL)、アッセイバッファー(35 uL)および試験化合物を、96ウェル半面積黒色平底プレートの各ウェルに加える。反応は、各ウェルへのドナー溶液(14 uL)の添加により開始する。蛍光強度は、485 nmの励起波長および535 nmの放出波長で、37℃で30分ごとに測定する。CETP活性(FI/min)は、30から90分の蛍光強度の変化として定義する。IC50値は、Originソフトウェア第7.5 SR3版を用いて、ロジスティック方程式(Y=底+ (頂上-底)/(1+(x/IC50)^Hillスロープ)により得られる。式Iの化合物は、約0.001から100 μM、とりわけ、0.01から10 μMの範囲でのIC50値の阻害活性を示す。
【０２０４】
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、哺乳類(例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、など)において、優れたCETP阻害活性を有し、CETP活性阻害剤として使用し得る。さらに、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の優れたCETP阻害活性を利用して、本発明の化合物は、CETPが関与する疾患(例えば、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管床疾患、狭心症、虚血、虚血性心疾患、血栓症、心筋梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、II型糖尿病、糖尿病血管合併症、肥満または内毒素血症など)の予防もしくは処置またはそれに顕在する進行の遅延のための有効な薬剤として、特に、脂質異常症もしくは動脈硬化性疾患のための予防または治療剤として有用である。
【０２０５】
表1 化合物の阻害活性
【表３】
2009543827.tif 000027
【０２０６】
【表４】
2009543827.tif 000028
【０２０７】
略称
【表５】
2009543827.tif 000029
【０２０８】
【表６】
2009543827.tif 000030
【実施例】
【０２０９】
実施例
下記の実施例は、本発明を例示することを意図するものであり、それを制限するものと解釈されるべきではない。温度は、摂氏(degrees centrigrade)で記載する。他に言及がなければ、すべての蒸発は、減圧下で、好ましくは、約15 mm Hgから100 mm Hg (= 20-133 mbar)で行われる。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、MS、IR、NMRにより確認する。使用される略称は、当分野で慣用的なものである。下記実施例の化合物は、CETPのために約0.1nMから約10,000 nMまたは約1,000 nMの範囲のIC50値を有することが見出された。
【０２１０】
保持時間を測定するための条件は、下記のとおりである:
条件A (HPLC)
カラム: ACQUITY UPLC(商標) BEH C18 1.7 μm、50 x 2.1 mm.
流速: 0.5 ml / 分
移動相: A) TFA / 水 (0.1 / 100、v / v)、B) TFA / アセトニトリル (0.1 / 100、v / v)
勾配: 2分で5% Bから100% B、次いで、1分で100% Bの直線勾配
検出: 215 nmでのUV
条件B (HPLC)
カラム:  ACQUITY UPLC(商標) BEH C18 1.7 μm、50 x 2.1 mm.
流速: 0.5 ml / 分
移動相: A) TFA / 水 (0.1 / 100、v / v)、B) TFA / アセトニトリル (0.1 / 100、v / v)
勾配: 0.5分で5% B、その後、5.0分で5% Bから100% B、次いで、1.5分で100% Bの直線勾配
検出: 215 nmでのUV
条件C (HPLC)
カラム: CombiScreen ODS-AM、50 x 4.6 mm.
流速: 2.0 ml / 分
移動相: A) TFA / 水 (0.1 / 100、v / v)、B) TFA / アセトニトリル (0.1 / 100、v / v)
勾配: 5分で5% Bから100% B、次いで、2分で100% Bの直線勾配
検出: 215 nmでのUV
条件D (SFC)
カラム:  OCI
流速: 3 ml / 分
移動相: IPA 100 / 7でCO2 / 10% DMME
勾配: アイソクラティック
検出: 200 nmでのUV
条件E (HPLC)
カラム:  Chiralpak AD-H、25 x 0.46 cm.
流速: 1.0 ml / 分
移動相: n-ヘキサン / IPA (95 / 5、v / v)
勾配: アイソクラティック
検出: 220 nmでのUV
条件F (HPLC)
カラム:  Chiralpak AD-H、25 x 0.46 cm.
流速: 1.5 ml / 分
移動相: ヘプタン / イソプロパノール (90 / 10、v / v)
勾配: アイソクラティック
検出: 220 nmでのUV。
【０２１１】
実施例1: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化２５】
2009543827.tif 000031
N2下、0℃の冷却で、10 mLのピリジン中、4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.6 g, 3.1 mmol)の溶液に、メチルクロロホルメート(1.7 mL, 22 mmol)を、5分間、滴下で加える。反応混合物を室温まで温め、14時間、撹拌する。次いで、反応を、水性1 N HCl (50 mL)の添加によりクエンチし、水性層を、酢酸エチル(2 X 50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去する。残渣を、クロマトグラフィーにかけ、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る; ESI-MS m/z: 513 [M+1]+、保持時間2.35 分(条件A)。
【０２１２】
実施例2: 4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化２６】
2009543827.tif 000032
4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(10 mg, 0.022 mmol)およびトリエチルアミン(9 uL, 0.066 mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジンの触媒量の混合物を、室温で2時間、撹拌する。混合物を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を、減圧下、濃縮する。残渣を、RP-HPLCで精製し、5.6 mgの4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る; ESI-MS m/z: 497 [M+1]+、保持時間2.22 分(条件A)。
【０２１３】
下記の化合物は、実施例2の手順にしたがい製造する。
【表７】
2009543827.tif 000033
【０２１４】
実施例3: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化２７】
2009543827.tif 000034
N,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)中、5-ブロモ-2-クロロピリジン(21 mg, 0.11 mmol)およびフッ化カリウム(23 mg, 0.4 mmol)の混合物を、80℃で3時間、撹拌する。混合物に、4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(45 mg, 0.1 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(21 mg, 0.11 mmol)を加える。混合物を、80℃で15時間、撹拌し、次いで、115℃まで温める。3時間撹拌後、混合物を、室温まで冷却させ、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチする。混合物を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、減圧下、濃縮する。残渣を、RP-HPLCで精製し、3 mgの4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る; ESI-MS m/z: 611 [M+1]+、保持時間2.59 分(条件A)。
【０２１５】
実施例4: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルの合成
【化２８】
2009543827.tif 000035
二口フラスコで、(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-エチル-ピペリジン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル(0.8 g, 1.9 mmol)を、3 mLの無水THFに溶解させる。溶液を、-78℃に冷却させ、次いで、LHMDS (2.9 mL, 2.9 mmol)を、撹拌しながら滴下で加える。30分後、エチルクロロホルメート(0.31 mL, 3.0 mmol)を滴下で加え、反応混合物を、室温まで温める。反応を、飽和水性塩化アンモニウム(40 mL)でクエンチし、混合物を、酢酸エチル(2 X 50 mL)で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン-酢酸エチル混合物で溶出し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを得る; ESI-MS m/z: 485 [M+1]+、保持時間2.21 分(条件A)。
【０２１６】
実施例5: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-ブロモ-フェニル)アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化２９】
2009543827.tif 000036
N,N-ジメチル ホルムアミド(1 mL)中、4-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(38 mg, 0.1 mmol)、1-ブロモメチル-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン(22 uL, 0.12 mmol)、炭酸カリウム(69 mg, 0.5 mmol)およびヨウ化ナトリウム(30 mg, 0.2 mmol)の混合物を、室温で3時間、撹拌する。混合物を80℃まで温め、1-ブロモメチル-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン(22 uL, 0.12 mmol)を加える。混合物を、80℃で15時間、撹拌した後、混合物を、室温まで冷却させる。混合物を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、RP-HPLCで精製し、20 mgの4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-ブロモ-フェニル)アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る; ESI-MS m/z: 609 [M+1]+、保持時間2.58 分(条件A)。
【０２１７】
実施例6: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シクロヘキシル-アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化３０】
2009543827.tif 000037
N,N-ジメチル ホルムアミド(1 mL)中、4-シクロヘキシルアミノ-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(31 mg, 0.1 mmol)、1-ブロモメチル-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン(22 uL, 0.12 mmol)、炭酸カリウム(69 mg, 0.5 mmol)およびヨウ化ナトリウム(30 mg, 0.2 mmol)の混合物を、室温で3時間、撹拌する。混合物を80℃まで温め、1-ブロモメチル-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン(22 uL, 0.12 mmol)を加える。混合物を、80℃で15時間、撹拌した後、混合物を、室温まで冷却させる。混合物を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を、減圧下、濃縮する。合わせた残渣を、RP-HPLCで精製し、7.6 mgの4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シクロヘキシル-アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る; ESI-MS m/z: 537 [M+1]+、保持時間1.97 分(条件A)。
【０２１８】
実施例7: 2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(ラセミ体)の合成
【化３１】
2009543827.tif 000038
乾燥CH2Cl2 (0.3 ml)中、2-ベンジル-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(0.017 mmol, 10 mg)のラセミ混合物溶液に、N2下、室温で、N,N-ジメチルアミノピリジン(0.034 mmol, 4.2 mg)およびメチルクロロホルメート(0.042 mmol, 3.3 mg)を加える。1時間撹拌後、メチルクロロホルメート(0.139 mmol, 11mg)およびCH2Cl2 (0.7 mL)を加える。さらに1時間後、メチルクロロホルメート(0.139 mmol, 11mg)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(0.033 mmol, 4.0 mg)を、混合物に加える。1.5時間後、反応混合物を、分取TLCで精製し、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル(82%, 8.9 mg)のラセミ混合物を得る; ESI-MS m/z: 637 [M+1]+、保持時間2.45 分(条件A)。
【０２１９】
下記の化合物は、実施例7の手順にしたがい製造する。
【表８】
2009543827.tif 000039
【０２２０】
【表９】
2009543827.tif 000040
【０２２１】
【表１０】
2009543827.tif 000041
【０２２２】
実施例8: 2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化３２】
2009543827.tif 000042
DMF (1 ml)中、2-ベンジル-4-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イルアミノ)-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.076 mmol, 36 mg)のラセミ混合物溶液を、0℃まで冷却させ、NaH (60% 油状懸濁液, 0.228 mmol, 5.5 mg)を加える。混合物を室温まで温め、30分間、撹拌する。混合物を、0℃まで冷却し、3,5-ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(0.091 mmol, 27.9 mg)を加える。5分間撹拌後、溶液を室温まで温め、2時間、撹拌する。混合物を、飽和塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル; ヘキサン/EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(7.0 mg, 13%)のラセミ混合物を得る; ESI-MS m/z: 701 [M+1]+、保持時間2.67 分(条件A)。
【０２２３】
下記の化合物は、実施例8にしたがい製造する。
【表１１】
2009543827.tif 000043
【０２２４】
実施例9: (2S,4R,6R)-4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化３３】
2009543827.tif 000044
DMF (1.5 mL)中、(2S,4R,6R)-4-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イルアミノ)-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(102 mg, 0.275 mmol)の溶液を、0℃まで冷却させ、NaH (60% 油状懸濁液, 0.228 mmol, 5.5 mg)を加える。混合物を、0℃で30分、撹拌し、3-クロロ-5-トリフルオロメチル臭化ベンジル(113 mg, 0.412 mmol)を加える。1時間撹拌後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル; ヘキサン/EtOAc)で精製し、(2S,4R,6R)-4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(80 mg)を得る; ESI-MS m/z: 563 [M+1]+、保持時間2.70 分 (条件A)。
【０２２５】
下記の化合物は、実施例9の手順にしたがい製造する。
【表１２】
2009543827.tif 000045
【０２２６】
実施例10: 2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-モルホリン-4−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化３４】
2009543827.tif 000046
N2でパージしたフラスコで、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.038 mmol, 27 mg)のラセミ混合物に、Pd2(dba)3 (0.0077 mmol, 7.0 mg)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.0154 mmol, 4.6 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド(0.154 mmol, 14.8 mg)およびモルホリン(0.077 mmol, 0.0067 ml)を加える。フラスコを、再び、N2でパージし、トルエン(0.4 ml)を加え、100℃で4時間、加熱する。反応をシリカでクエンチし、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-モルホリン-4−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.0189 mmol, 13.37 mg, 50%)のラセミ混合物を得る; ESI-MS m/z: 708 [M+1]+、保持時間2.55 分(条件A)。
【０２２７】
下記の化合物は、相当するアミンを用いて、実施例10の手順にしたがい製造する。
【表１３】
2009543827.tif 000047
【０２２８】
【表１４】
2009543827.tif 000048
【０２２９】
【表１５】
2009543827.tif 000049
【０２３０】
実施例11: 2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化３５】
2009543827.tif 000050
乾燥CH2Cl2 (10 ml)中、2-ベンジル-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル(0.064 mmol, 37.4 mg)のラセミ混合物の溶液に、N2下、室温で、N,N-ジメチルアミノピリジン(0.128 mmol, 15.6 mg)およびメチルクロロホルメート(0.128 mmol, 10.0 mg)を加える。14時間撹拌後、反応混合物を、シリカゲルパッドを通過させ、減圧下、濃縮し、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルを得て、さらなる精製なしに、次の反応に使用する。取得した残渣および(0.0064 mmol, 1.1 mg)を含むフラスコを、N2でパージする。混合物に、トリエチルシラン(0.128 mmol, 14.9 mg)およびトリエチルアミン(0.0128 mmol, 1.3 mg)および乾燥CH2Cl2 (0.5 ml)を加える。1時間撹拌後、さらに、PdCl2 (0.0576 mmol, 9.9 mg)およびトリエチルアミン(0.128 mmol, 13.1 mg)を加える。45分間撹拌後、トリエチルシラン(0.250 mmol, 29 mg)を混合物に加える。混合物を、2時間撹拌し、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: CH2Cl2 / メタノール = 100 / 1)で精製し、2-ベンジル-6-エチル-ピペリジン-4−イル)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-カルバミン酸 メチルエステルを得て、次の反応で使用する。Boc無水物(0.09mmol, 19 mg)を、取得した残渣に加える。混合物を、60℃で11時間、撹拌し、室温まで冷却させ、分取TLCで精製し、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.5 mg, 3工程で9%)のラセミ混合物を得る; ESI-MS m/z: 603 [M+1]+、保持時間2.50 分 (条件A)。
【０２３１】
下記の化合物は、実施例11の手順にしたがい製造する。
【表１６】
2009543827.tif 000051
【０２３２】
実施例12: 5-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化３６】
2009543827.tif 000052
二口フラスコで、5-ベンジル-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(22mg, 0.04mmol)を、0.25 mLの無水THFに溶解させる。溶液を、-78℃まで冷却させ、次いで、LHMDS (0.05mL, 0.05 mmol)を、撹拌しながら滴下で加える。30分後、メチルクロロホルメート(0.004mL, 0.048 mmol)を滴下で加え、反応混合物を、室温まで温める。反応を、飽和水性塩化アンモニウム(20 mL)でクエンチし、混合物を、酢酸エチル(2 X 20 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、粗生成物を残して蒸発させる。取得した残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン-酢酸エチル混合物で溶出し、5-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(40%収量)を得る; ESI-MS m/z: 603 [M+1]+、保持時間2.46 分(条件A)。
【０２３３】
実施例13: 2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-メトキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (ラセミ体)
【化３７】
2009543827.tif 000053
DMF (1.5 mL)中、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(125 mg, 0.162 mmol)、ナトリウムメトキシド(メタノール中、25wt%、111 uL)、およびヨウ化銅(62 mg, 0.326 mmol)の混合物を、85℃で2.5時間、撹拌する。混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加える。混合物をろ過し、ろ液を、水および塩水で洗浄する。有機層を、減圧下、濃縮し、取得した残渣を、分取HPLCで精製し、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-メトキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(26 mg)を得る; ESI-MS m/z: 653 [M+1]+、保持時間5.65 分(条件B)。
【０２３４】
下記の化合物を、実施例13の手順にしたがい製造する。
【表１７】
2009543827.tif 000054
【０２３５】
実施例14: 1-{2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1−イル}-2-シクロペンチル-エタノン(ラセミ体)の合成
【化３８】
2009543827.tif 000055
1 mLのDMFに溶解させた2-ベンジル-6-エチル-ピペリジン-4−イル)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミン塩酸塩(50 mg, 0.078 mmol)の溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン(54.6 uL, 0.313 mmol)およびシクロペンチルアセチルクロライド(68 uL, 0.470 mmol)を加える。溶液を、60℃で18時間、撹拌する。混合物を、分取HPLCで精製し、1-{2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1−イル}-2-シクロペンチル-エタノン(7.1 mg)を得る; ESI-MS m/z: 711 [M+1]+、保持時間2.75 分(条件A)。
【０２３６】
下記の化合物は、実施例14の手順にしたがい製造する。
【化３９】
2009543827.tif 000056
【０２３７】
【表１８】
2009543827.tif 000057
【０２３８】
実施例15: 2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1−イル-シクロヘキシル-メタノン(ラセミ体)の合成
【化４０】
2009543827.tif 000058
1 mLのDMFに溶解させた2-ベンジル-6-エチル-ピペリジン-4−イル)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミン塩酸塩(50 mg, 0.078 mmol)の溶液に、室温で、トリエチルアミン(110 uL, 0.78 mmol)およびシクロヘキサンカルボニルクロライド(41 uL, 0.313 mmol)を加える。溶液を、150℃で30分間、マイクロ波反応器で撹拌する。混合物を、分取HPLCで精製し、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1−イル-シクロヘキシル-メタノン(25 mg)を得る; ESI-MS m/z: 711 [M+1]+、保持時間2.73 分(条件A)。
【０２３９】
下記化合物を、実施例15の手順にしたがい製造する。
【化４１】
2009543827.tif 000059
【０２４０】
【表１９】
2009543827.tif 000060
【０２４１】
実施例16: (2S,4R,6R)-4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化４２】
2009543827.tif 000061
アセトニトリル(3mL)中、(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-((2S,4R,6R)-2,6-ジエチル-ピペリジン-4−イル)アミン (386 mg, 0.74 mmol)の溶液に、室温で、炭酸カリウム(138mg, 1.0mmol)およびイソプロピルクロロホルメート(0.11mL, 1.0 mmol)を加える。溶液を、100℃で3時間、撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3を加える。混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、(2S,4R,6R)-4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(396 mg, 80%)を得る; ESI-MS m/z: 519 [M+1]+、保持時間6.00 分(条件B)。
【０２４２】
実施例17: 酢酸 4-{2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボニル}-シクロヘキシルエステルの合成
【化４３】
2009543827.tif 000062
1 mLのTHFに溶解させた4-アセトオキシ-シクロヘキサンカルボン酸(73 mg, 0.392 mmol)の溶液に、室温で、塩化チオニル(143 uL, 1.69 mmol)を加える。溶液を、室温で18時間、撹拌し、減圧下、濃縮する。残渣に、室温で、2 mLのDMF中、2-ベンジル-6-エチル-ピペリジン-4−イル)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミン塩酸塩(50 mg, 0.078 mmol)およびトリエチルアミン(110 uL, 0.78 mmol)の溶液を加える。溶液を、150℃で60分間、マイクロ波反応器で撹拌する。混合物を室温まで冷却させ、水およびジクロロメタンを加える。有機層を、水および塩水で洗浄し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、分取HPLCで精製し、酢酸 4-{2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボニル}-シクロヘキシルエステル(2.7 mg)を得る; ESI-MS m/z: 769 [M+1]+、保持時間2.75 分(条件A)。
【０２４３】
下記の化合物は、実施例17の手順にしたがい製造する。
【化４４】
2009543827.tif 000063
【０２４４】
【表２０】
2009543827.tif 000064
【０２４５】
実施例18: {2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1−イル}-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-メタノンの合成
【化４５】
2009543827.tif 000065
1 mLの1,4-ジオキサンに溶解させた酢酸 4-{2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボニル}-シクロヘキシルエステル(4.3 mg, 0.00559 mmol)の溶液に、室温で、1 mlの5 mol/L 塩酸を加える。溶液を、100℃で3時間、撹拌する。混合物を、室温まで冷却させ、水を加える。溶媒を、凍結乾燥により除去し、{2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1−イル}-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-メタノン(3.7 mg)を得る; ESI-MS m/z: 727 [M+1]+、保持時間2.64 分(条件A)。
【０２４６】
下記化合物は、実施例18の手順にしたがい製造する。
【化４６】
2009543827.tif 000066
【０２４７】
【表２１】
2009543827.tif 000067
【０２４８】
実施例19: 合成酢酸 4-{2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-モルホリン-4−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボニル}-シクロヘキシルエステル
【化４７】
2009543827.tif 000068
5 mLのTHFに溶解させた4-アセトオキシ-シクロヘキサンカルボン酸(753 mg, 4.05 mmol)の溶液に、室温で、塩化チオニル(1.48 mL, 20.2 mmol)を加える。溶液を、室温で18時間、撹拌し、次いで、減圧下、濃縮する。残渣に、室温で、10 mLのDMF中、(2-ベンジル-6-エチル-ピペリジン-4−イル)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-モルホリン-4−イル-ピリミジン-2−イル)アミン(492 mg, 0.81 mmol)およびトリエチルアミン(1.70 mL, 12.2 mmol)の溶液を加える。溶液を、150℃で60分間、マイクロ波反応器で撹拌する。混合物を室温まで冷却させ、水およびジクロロメタンを加える。有機層を、水および塩水で洗浄し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、分取HPLCで精製し、酢酸 4-{2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-モルホリン-4−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボニル}-シクロヘキシルエステル(163 mg)を得る; ESI-MS m/z: 776 [M+1]+、保持時間2.39 分(条件A)。
【０２４９】
実施例20: 2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メトキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化４８】
2009543827.tif 000069
0.4 mLのDMF中、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(10.9 mg, 0.018 mmol)、Ag2O (20.8 mg, 0.090 mmol)、およびヨードメタン(11.2 uL, 0.180 mmol)の混合物を、60℃で10時間、撹拌する。取得した混合物をろ過し、ろ液を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、分取TLCで精製し、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メトキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2 mg)を得る; ESI-MS m/z: 619 [M+1]+、保持時間2.56 分(条件A)。
【０２５０】
実施例21: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-メチルカルバモイルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体). メトキシカルボニル-アミノ]-6-メトキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化４９】
2009543827.tif 000070
THF (1 ml)中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-カルボキシメチル-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(60 mg, 0.105 mmol)の溶液に、iPr2NEt (0.02 ml, 0.116 mmol)を加える。0℃まで冷却した溶液に、THF (0.5 ml, 0.525 mmol)中、ClCO2iBu (0.015 ml, 0.116 mmol)およびiPr2NEt (0.02 ml, 116 mmol)を加え、その後、2M MeNH2を加える。混合物を、室温で1時間、撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮し、淡黄色油状物を得る。粗油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-メチルカルバモイルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを無色油状物(40 mg, 65%収量)として得る。ESI-MS m/z: 584 [M+1]+、保持時間2.40 分(条件A)。
【０２５１】
実施例22: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-2-ピロリジン-1−イル-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化５０】
2009543827.tif 000071
1,2-ジクロロエタン中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-カルボキシメチル-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (15 mg, 0.026 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(6 mg, 0.034 mmol)を加える。1時間後、ピロリジン(0.011 ml, 0.13 mmol)を加え、混合物を、室温で一晩、撹拌する。反応混合物を、真空で濃縮し、直接、分取TLC (4:1 EtOAc-Hex）で精製し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-2-ピロリジン-1−イル-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを無色油状物(16 mg, 97%収量)として得る。ESI-MS m/z: 624 [M+1]+、保持時間2.56 分(条件A)。
【０２５２】
下記の化合物を、実施例22の手順にしたがい製造する。
【化５１】
2009543827.tif 000072
【０２５３】
【表２２】
2009543827.tif 000073
【０２５４】
実施例23: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(単一ジアステレオマー、ラセミ体)の合成
【化５２】
2009543827.tif 000074
-40℃で、THF (1.5 ml)中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (22 mg, 0.040 mmol)の溶液に、2M iPrMgCl (0.22 ml, 0.436 mmol)を加え、-40℃で1時間、撹拌する。混合物を、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物混合物を、分取TLC (3:1 ヘキサン-EtOAc, 2回)で精製し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(強極性8 mg, 弱極性3 mg)の2個のジアステレオマーを得る。極性異性体: ESI-MS m/z: 599 [M+1]+、保持時間2.61 分(条件A)。弱い極性異性体: ESI-MS m/z: 599 [M+1]+ 、保持時間2.72 分(条件A)。
【０２５５】
下記の化合物は、実施例23の手順にしたがい製造する。
【化５３】
2009543827.tif 000075
【０２５６】
【表２３】
2009543827.tif 000076
【０２５７】
実施例24: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化５４】
2009543827.tif 000077
THF (0.3 ml)およびDMF (0.1 ml)中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(1H-イミダゾール-2−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(9 mg, 0.015 mmol)の溶液に、NaH (1 mg, 0.015 mmol)、次いで、ヨードメタン(0.001 ml, 0.018 mmol)を加える。混合物を、室温で2時間、撹拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。分取TLC (EtOAc 100%)により、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを無色油状物(5 mg, 54%収量)として得る。ESI-MS m/z: 607 [M+1]+、保持時間2.23 分(条件A)。
【０２５８】
実施例25: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(1H-イミダゾール-2−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化５５】
2009543827.tif 000078
水(0.017 ml, 0.117 mmol)中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(18 mg, 0.0324 mmol)および40%グリオキサルの混合物に、メタノール(1.5 ml)中、7N アンモニアを加える。混合物を、室温で18時間、密閉管で撹拌する。さらなる量のグリオキサル(0.005 ml, 0.034 mmol)を加え、混合物を、さらに1時間、撹拌する。次いで、混合物を、真空で濃縮し、直接、分取TLC (3% MeOH-CH2Cl2)で精製し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(1H-イミダゾール-2−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (23 mg, quant)を得る。ESI-MS m/z: 593 [M+1]+、保持時間2.25 分(条件A)。
【０２５９】
実施例26: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-ヒドロキシ-ブト-3-イニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(単一ジアステレオマー、ラセミ体)の合成
【化５６】
2009543827.tif 000079
THF (1 ml, 0.5 mmol)中、エチニルマグネシウムブロマイドおよびTHF (1 ml)の溶液に、0℃で、THF (2 ml)中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを加える。混合物を、1時間撹拌し、次いで、再び、0℃まで冷却し、エチニルマグネシウムブロマイド(1 ml, 0.5 mmol)の他の部分を加える。混合物を、15分間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-ヒドロキシ-ブト-3-イニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルのジアステレオマー混合物を無色形(255 mg, quant)として得る。次いで、少量を、分取TLCで精製し、2つのジアステレオマー(極性ジアステレオマー: 7 mg, 弱極性ジアステレオマー: 8 mg)を得る。極性ジアステレオマー: ESI-MS m/z: 581 [M+1]+、保持時間2.48 分(条件A)。弱極性ジアステレオマー: ESI-MS m/z: 581 [M+1]+、保持時間2.50 分(条件A)。
【０２６０】
下記の化合物は、実施例26の手順にしたがい製造する。
【化５７】
2009543827.tif 000080
【０２６１】
【表２４】
2009543827.tif 000081
【０２６２】
実施例27: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-イソオキサゾール-3−イルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルおよび4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-イソオキサゾール-5−イルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2つのラセミ化合物の混合物)の合成
【化５８】
2009543827.tif 000082
エタノール(1 ml)中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-ブト-3-イニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(68 mg, 0.117 mmol)の溶液に、50%水性ヒドロキシルアミン(0.155 ml, 2.35 mmol)を加える。混合物を、室温で10分間、撹拌し、次いで、塩化メチレンで2回抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。粗油状物を、分取TLC (2:1 ヘキサン(Hex)-アセトン)で精製し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-イソオキサゾール-3−イルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルおよび4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-イソオキサゾール-5−イルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの1:1混合物(48 mg, 69%収量)を得る。ESI-MS m/z: 594 [M+1]+、保持時間4.28 分(単一ピーク, 条件C)。
【０２６３】
実施例28: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-メチル-2H-ピラゾール-3−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化５９】
2009543827.tif 000083
DMF (0.2 ml)中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(1H-ピラゾール-3−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(20 mg, 0.0337 mmol)および炭酸カリウム(9 mg, 0.0674 mmol)の溶液に、ヨードエタン(0.008 ml, 0.101 mmol)を加え、室温で20時間、撹拌する。混合物に、再び、ヨードエタン(0.1 ml, 1.25 mmol)を加える。混合物を、60℃で8時間、撹拌し、次いで、水を加える。混合物を、相分離器を用いて、塩化メチレンで抽出する。分取TLC (1:1 EtOAc-Hex)での精製により、2つの位置異性体: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-3−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(9.3 mg, 44%収量)を得る。ESI-MS m/z: 621 [M+1]+、保持時間2.59 分(条件A); 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-エチル-2H-ピラゾール-3−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.1 mg, 5%収量)。ESI-MS m/z: 621 [M+1]+、保持時間2.57 分(条件A)。
【０２６４】
下記の化合物は、実施例28の手順にしたがい製造する。
【化６０】
2009543827.tif 000084
【０２６５】
【表２５】
2009543827.tif 000085
【０２６６】
実施例29: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(1H-ピラゾール-3−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化６１】
2009543827.tif 000086
エタノール(2 ml)中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-ブト-3-イニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(117 mg, 0.202 mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.196 ml, 4.04 mmol)を加え、混合物を、室温で2時間、撹拌し、次いで、水を加える。混合物を、塩化メチレンで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(1H-ピラゾール-3−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを無色泡状物(120 mg, quant)として得る。ESI-MS m/z: 593 [M+1]+、保持時間2.36 分(条件A)。
【０２６７】
実施例30: 4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-3−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピル エステル(ラセミ体)および4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-エチル-2H-ピラゾール-3−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピル エステル(ラセミ体)の合成
【化６２】
2009543827.tif 000087
THF (3 ml)中、トリメチルシリルアセチレン(0.236 ml, 1.70 mmol)の溶液に、-78℃で、0.8M iPrMgBr (2.1 ml, 1.70 mmol)を加え、その後、THF (3 ml)中、4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(430 mg, 0.848 mmol)を加える。混合物を、室温まで温め、3時間、撹拌する。反応を、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸バグネシウムで乾燥させ、濃縮し、粗アルコールを得る。塩化メチレン(10 ml)中、粗アルコールの溶液に、0℃で、デス・マーチンペルヨージナン(1.45 g, 3.42 mmol)を加え、3時間、撹拌する。反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、飽和水性Na2S2O4でクエンチし、ジエチルエーテルで2回抽出し、合わせた有機層を、飽和水性NaHCO3、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)での精製により、4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-4-トリメチルシラニル-ブト-3-イニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルを無色泡状物(298 mg, 58%収量)として得る。ESI-MS m/z: 603 [M+1]+、保持時間2.51 分(条件A)。
【０２６８】
エタノール(3.5 ml)中、4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-4-トリメチルシラニル-ブト-3-イニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(264 mg, 0.438 mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.425 ml, 8.76 mmol)を加える。混合物を、2.5時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(1H-ピラゾール-3−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルを無色泡状物(243 mg, quant)として得る。ESI-MS m/z: 545 [M+1]+、保持時間2.10 分(条件A)。
【０２６９】
THF (4.5 ml)およびDMF (1.5 ml)中、4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(1H-ピラゾール-3−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(243 mg, 0.446 mmol)の溶液に、0℃で、NaH (21 mg, ca. 0.147 mmol)を加える。混合物を、60℃まで加熱し、次いで、ヨードエタン(0.071 ml, 0.892 mmol)を加えて、70分間撹拌し、その後、水でクエンチする。混合物を、酢酸エチルで2回抽出し、5%水性NaClで2回、塩水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー、その後、分取TLC (3% MeOH-CH2Cl2)で精製し、2つの位置異性体: 4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-3−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(279 mg)を得る。ESI-MS m/z: 573 [M+1]+、保持時間4.49 分(条件C)。4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-エチル-2H-ピラゾール-3−イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(18.2 mg)。ESI-MS m/z: 573 [M+1]+、保持時間4.38 分(条件C)。
【０２７０】
実施例31: 4-(3,5-ジトリフルオロメチル-ベンジル-メトキシカルボニル-アミノ)-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化６３】
2009543827.tif 000088
CH2Cl2 (0.5 mL)中、4-(3,5-ジトリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.034 mmol, 18.6 mg)およびDMAP (0.068 mmol, 8.2 mg)の混合物に、室温で、メチルクロロホルメート(0.068 mmol, 5 uL)を加える。室温で5時間、撹拌後、反応混合物を、PTLC (溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、4-(3,5-ジトリフルオロメチル-ベンジル-メトキシカルボニル-アミノ)-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(17.3 mg, 57%)を得る; ESI-MS m/z: 569.00 [M+1]+、保持時間2.71 分(条件A)。
【０２７１】
実施例32: 4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(ラセミ体)の合成
【化６４】
2009543827.tif 000089
N2でパージしたフラスコで、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.24 mmol, 148 mg)の混合物に、DMEおよびH2O中、Pd(PPh3)4 (0.05 mmol,75 mg)、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸 ピナコールエステル(0.36 mmol, 75 mg)、炭酸水素ナトリウム(0.46 mmol, 40 mg)を加える。反応混合物を、95℃で2時間、加熱する。水性層を分離後、有機層をろ過し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(107 mg, 72%)を得る; ESI-MS m/z: 621.94 [M+1]+、保持時間2.59 分(条件A)。
【０２７２】
実施例33: 4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-フラン-3−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化６５】
2009543827.tif 000090
1,2-ジメトキシ-エタン(1 mL)および水(0.4 mL)中、4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.1 mmol, 59 mg)、2-フラン-3−イル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.15 mmol, 29 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.01 mmol, 11.5 mg)および炭酸水素ナトリウム(0.2 mmol, 17 mg)の混合物を、95℃まで温め、3時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、次いで、水を加える。混合物を、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-フラン-3−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(34 mg, 59%)を得る; ESI-MS m/z: 579 [M+1]+、保持時間2.60 分(条件A)。
【０２７３】
下記の化合物は、実施例33の手順にしたがい製造する。
【化６６】
2009543827.tif 000091
【０２７４】
【表２６】
2009543827.tif 000092
【０２７５】
【表２７】
2009543827.tif 000093
【０２７６】
【表２８】
2009543827.tif 000094
【０２７７】
下記の化合物は、実施例33の手順にしたがい製造する。
【化６７】
2009543827.tif 000095
【０２７８】
【表２９】
2009543827.tif 000096
【０２７９】
実施例34: (2R,4R,6S)-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-チアゾル-2−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化６８】
2009543827.tif 000097
トルエン(2 mL)中、(2S,4R,6R)-4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(100 mg, 0.17 mmol)、2-トリブチルスタナニル(stannanyl)-チアゾール(64 uL, 0.20 mmol)、およびPd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol)の混合物を、窒素下、110℃で2時間、次いで、130℃で3時間、撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、取得した残渣を、PTLCで精製し、(2R,4R,6S)-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-チアゾル-2−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(63 mg)を得る; ESI-MS m/z: 596 [M+1]+、保持時間2.59 分(条件A)。
【０２８０】
下記の化合物は、実施例34の手順にしたがい製造する。
【表３０】
2009543827.tif 000098
【０２８１】
実施例35: (2R,4R,6S)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1H-ピラゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化６９】
2009543827.tif 000099
1,2-ジメトキシ-エタン(1 mL)および水(0.2 mL)中、(2R,4R,6S)-4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(54 mg, 0.0958 mmol)、1-(テトラヒドロ-ピラン-2−イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2−イル)-1H-ピラゾール(0.144 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.01 mmol, 11 mg)および炭酸水素ナトリウム(0.2 mmol, 20 mg)の混合物を、90℃まで温め、6時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、次いで、メタノール中、2M HClを加える。1時間撹拌後、混合物を、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、PTLC (溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、(2R,4R,6S)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1H-ピラゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(6 mg)を得る; ESI-MS m/z: 551 [M+1]+、保持時間2.29 分(条件A)。
【０２８２】
下記の化合物は、実施例35の手順にしたがい製造する。
【表３１】
2009543827.tif 000100
【０２８３】
実施例36: (2R,4R,6S)-4-[(5-アミノ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化７０】
2009543827.tif 000101
トルエン(4 mL)中、(2R,4R,6S)-4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(365 mg, 0.617 mmol)、ベンズヒドリデンアミン(124 uL, 0.740 mmol)、Pd2(dba)3 (56 mg, 0.0617 mmol)およびナトリウム t-ブトキシド(89 mg, 0.925 mmol)の混合物を、110℃で3時間、撹拌する。混合物を、室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、THF (4 mL)に溶解させ、水性2M HCl (4 mL)を加える。混合物を、30分間撹拌し、0℃まで冷却する。混合物に、水性5M NaOHを加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、(2R,4R,6S)-4-[(5-アミノ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(253 mg)を得る; ESI-MS m/z: 528 [M+1]+、保持時間2.16 分(条件A)。
【０２８４】
下記化合物を、実施例36の手順にしたがい製造する。
【表３２】
2009543827.tif 000102
【０２８５】
実施例37: (2R,4R,6S)-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-テトラゾール-1−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化７１】
2009543827.tif 000103
酢酸(1 mL)中、(2R,4R,6S)-4-[(5-アミノ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(74 mg, 0.140 mmol)の混合物に、トリエチルオルトホルメート(35 uL, 0.2 mmol)を加える。混合物を、75℃で30分間、撹拌した後、アジ化ナトリウム(27 mg, 0.420 mmol)を加え、80℃で3時間、撹拌する。混合物を、室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、(2R,4R,6S)-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-テトラゾール-1−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(70 mg)を得る; ESI-MS m/z: 581 [M+1]+、保持時間2.42 分(条件A)。
【０２８６】
下記の化合物は、実施例37の手順にしたがい製造する。
【表３３】
2009543827.tif 000104
【０２８７】
実施例38: (2R,4R,6S)-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-[1,2,4]トリアゾール-4−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化７２】
2009543827.tif 000105
ピリジン(1 mL)中、(2R,4R,6S)-4-[(5-アミノ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(65 mg, 0.123 mmol)、1,2-ジホルミルヒドラジン(33 mg, 0.369 mmol)、TMSCl (156 uL, 1.23 mmol)、およびトリエチルアミン (103 uL, 0.739 mmol)の混合物を、95℃で16時間、撹拌する。混合物を、室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: メタノール / ジクロロメタン)で精製し、(2R,4R,6S)-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-[1,2,4]トリアゾール-4−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(51 mg)を得る; ESI-MS m/z: 580 [M+1]+、保持時間2.24 分(条件A)。
【０２８８】
実施例39: (2R,4R,6S)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-オキソ-イミダゾリジン-1−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化７３】
2009543827.tif 000106
トルエン(1 mL)中、(2R,4R,6S)-4-[(5-アミノ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(74 mg, 0.140 mmol)および2-クロロエチルイソシアネート(34 uL)の混合物を、室温で1時間、撹拌する。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルのパッドを介して通過させ、ろ液を、減圧下、濃縮する。取得物を、DMF (1 mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(油中、60%: 6 mg, 0.147 mmol)を加える。1.5時間の撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、(2R,4R,6S)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-オキソ-イミダゾリジン-1−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルを得る; ESI-MS m/z: 597 [M+1]+、保持時間2.33 分(条件A)。
【０２８９】
実施例40: 4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化７４】
2009543827.tif 000107
1,4-ジオキサン(0.3 mL)中、4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.05 mmol, 30 mg)、オキサゾリジン-2-オン(0.05 mmol, 5 mg)、ヨウ化銅(0.05 mmol, 10 mg)、トランス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.05 mmol, 6 mg)および炭酸カリウム(0.1 mmol, 14 mg)の混合物を、110℃まで温め、19時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、次いで、水性アンモニアを加える。混合物を、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(26 mg, 87%)を得る; ESI-MS m/z: 598 [M+1]+、保持時間2.44 分(条件A)。
【０２９０】
下記の化合物は、実施例40の手順にしたがい製造する。
【化７５】
2009543827.tif 000108
【０２９１】
【表３４】
2009543827.tif 000109
【０２９２】
【表３５】
2009543827.tif 000110
【０２９３】
【表３６】
2009543827.tif 000111
【０２９４】
実施例41: 2-ベンジル-4-{(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化７６】
2009543827.tif 000112
DMF (0.2 mL)中、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.05 mmol, 32 mg)、2-ブロモ-エタノール(0.15 mmol, 12 uL)および炭酸カリウム(0.3 mmol, 40 mg)の混合物を、60℃で20時間、撹拌し、室温まで冷却する。混合物に水を加え、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピル エステル(23 mg, 67%)を得る; ESI-MS m/z: 683 [M+1]+、保持時間2.61 分(条件A)。
【０２９５】
実施例42: 2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-メトキシカルボニルメトキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化７７】
2009543827.tif 000113
DMF (0.2 mL)中、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.05 mmol, 32 mg)の溶液に、水素化ナトリウム(60%油状懸濁液, 0.06 mmol, 24 mg)を0℃で加え、室温で15分間、撹拌する。混合物に、ブロモ-酢酸メチルエステル(0.15 mmol, 12 uL)を0℃で加え、室温で2時間、撹拌する。混合物に、飽和水性クエン酸を加え、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-メトキシカルボニルメトキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(25 mg, 70%)を得る; ESI-MS m/z: 711 [M+1]+、保持時間2.67 分(条件A)。
【０２９６】
実施例43: 2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-カルボキシメトキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化７８】
2009543827.tif 000114
THF (0.5 mL)およびメタノール(0.5 mL)中、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-メトキシカルボニルメトキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.028 mmol, 20 mg)の溶液に、水性水酸化ナトリウム(1M, 0.085 mmol, 85 uL)を室温で加えて、室温で15時間、撹拌する。混合物に、水性塩化水素(1N)を加え、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-カルボキシメトキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(25 mg, 70%)を得る; ESI-MS m/z: 697 [M+1]+、保持時間2.58 分(条件A)。
【０２９７】
下記の化合物は、実施例43の手順にしたがい製造する。
【表３７】
2009543827.tif 000115
【０２９８】
実施例44: 2-ベンジル-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピル エステル(ラセミ体)の合成
【化７９】
2009543827.tif 000116
DMF (0.5 mL)中、2-ベンジル-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.12 mmol, 70 mg)、2-ブロモ-エタノール(0.72 mmol, 50 uL)および炭酸カリウム(0.72 mmol, 100 mg)の混合物を、60℃で13時間、撹拌し、室温まで冷却させる。混合物に水を加え、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(56 mg, 74%)を得る; ESI-MS m/z: 635 [M+1]+、保持時間2.56 分(条件A)。
【０２９９】
実施例45: 2-ベンジル-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-メタンスルホニル-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(ラセミ体)の合成
【化８０】
2009543827.tif 000117
THF (0.5 mL)中、2-ベンジル-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.05 mmol, 30 mg)、2-メチルスルファニル-エタノール(0.075 mmol, 7 uL)およびポリマー支持トリフェニルホスフィン(1.41 mmol/g, 0.1 mmol, 71 mg)の混合物に、DEAD (0.075 mmol, 34 uL)を室温で加え、次いで、15時間撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を、減圧した、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-メチルスルファニル-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(22 mg, 66%)を得る。
【０３００】
CH2Cl2 (1 mL)中、2-ベンジル-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-メチルスルファニル-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.033 mmol, 22 mg)の溶液を、0℃まで冷却させ、3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸(0.13 mmol, 23 mg)を加える。混合物を、室温まで温め、2時間撹拌する。混合物に、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-メタンスルホニル-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(21 mg, 92%)を得る; ESI-MS m/z: 697 [M+1]+、保持時間2.58 分(条件A)。
【０３０１】
実施例46: 2-ベンジル-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(ラセミ体)の合成
【化８１】
2009543827.tif 000118
DMF (0.5 mL)中、2-ベンジル-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.12 mmol, 70 mg)、1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(0.72 mmol, 50 uL)、ヨウ化ナトリウム(0.12 mmol, 18 mg)および炭酸カリウム(0.72 mmol, 100 mg)の混合物を、15時間撹拌する。混合物に水を加え、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(7 mg, 9%)を得る; ESI-MS m/z: 649 [M+1]+、保持時間2.72 分(条件A)。
【０３０２】
実施例47: 4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化８２】
2009543827.tif 000119
DMF (1 mL)中、4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.12 mmol, 64 mg)、2-ブロモ-エタノール(0.72 mmol, 50 uL)および炭酸カリウム(0.72 mmol, 100 mg)の混合物を、60℃で16時間、撹拌し、室温まで冷却させる。混合物に水を加え、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(61 mg, 89%)を得る; ESI-MS m/z: 573 [M+1]+、保持時間2.60 分(条件A)。
【０３０３】
下記の化合物は、実施例47の手順にしたがい製造する。
【表３８】
2009543827.tif 000120
【０３０４】
実施例48: 4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化８３】
2009543827.tif 000121
THF (1 mL)中、4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.1 mmol, 53 mg)、2-メトキシ-エタノール(0.15 mmol, 12 uL)およびポリマー支持トリフェニルホスフィン(1.41 mmol/g, 0.2 mmol, 142 mg)の混合物に、室温で、DEAD (0.15 mmol, 68 uL)を加え、次いで、15時間撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(51 mg, 88%)を得る; ESI-MS m/z: 587 [M+1]+、保持時間2.70 分(条件A)。
【０３０５】
実施例49: 4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-モルホリン-4−イル-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化８４】
2009543827.tif 000122
THF (1 mL)中、4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.1 mmol, 53 mg)、2-モルホリン-4−イル-エタノール(0.15 mmol, 18 uL)およびポリマー支持トリフェニルホスフィン(1.41 mmol/g, 0.2 mmol, 142 mg)の混合物に、室温で、DEAD (0.15 mmol, 68 uL)を加え、次いで、15時間撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: DCM / EtOH)で精製し、4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2-モルホリン-4−イル-エトキシ)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(45 mg, 70%)を得る; ESI-MS m/z: 642 [M+1]+、保持時間2.18 分(条件A)。
【０３０６】
下記の化合物は、実施例49の手順にしたがい製造する。
【表３９】
2009543827.tif 000123
【０３０７】
実施例50: 2-ベンジル-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-エトキシカルボニル-オキサゾール-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化８５】
2009543827.tif 000124
DMF (3 mL)中、2-ベンジル-4-(4-エトキシカルボニル-オキサゾール-2−イルアミノ)-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.63 mmol, 288 mg)の溶液に、水素化ナトリウム(60%油状懸濁液, 1.26 mmol, 50 mg)を0℃で加え、室温で20分間、撹拌する。混合物に、1-ブロモメチル-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンゼン(0.94 mmol, 155 uL)を0℃で加え、室温で3時間、撹拌する。混合物に水を加え、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-エトキシカルボニル-オキサゾール-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(178 mg, 43%)を得る; ESI-MS m/z: 650 [M+1]+、保持時間2.75 分(条件A)。
【０３０８】
下記の化合物は、実施例50の手順にしたがい製造する。
【化８６】
2009543827.tif 000125
【０３０９】
【表４０】
2009543827.tif 000126
【０３１０】
実施例51: 2-ベンジル-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-ヒドロキシメチル-オキサゾール-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化８７】
2009543827.tif 000127
THF (0.3 mL)およびエタノール(20 uL)中、2-ベンジル-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-エトキシカルボニル-オキサゾール-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.03 mmol, 20 mg)の溶液に、リチウムボロハイドライド溶液(2M, THF 溶液, 0.15 mmol, 75 uL)を0℃で加え、室温で3.5時間、撹拌する。混合物に、室温で、EtOAcを加え、10分間撹拌する。混合物を、0℃まで冷却し、次いで、水性塩化水素(1N)を滴下で加える。混合物を、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、分取TLC (溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-ヒドロキシメチル-オキサゾール-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(11 mg, 63%)を得る; ESI-MS m/z: 608 [M+1]+、保持時間2.46 分(条件A)。
【０３１１】
下記の化合物は、実施例51の手順にしたがい製造する。
【化８８】
2009543827.tif 000128
【０３１２】
【表４１】
2009543827.tif 000129
【０３１３】
実施例52: 4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-メチル-オキサゾール-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化８９】
2009543827.tif 000130
アセトニトリル(0.2 ml)中、4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-ヒドロキシメチル-オキサゾール-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.05 mmol, 27 mg)およびヨウ化ナトリウム(0.5 mmol, 75 mg)の混合物に、トリメチルシリルクロライド(0.5 mmol, 63 uL)を加え、24時間撹拌する。混合物に、飽和水性ナトリウムチオサルフェートを加える。混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、分取TLC (溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-メチル-オキサゾール-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(5 mg, 21%)を得る; ESI-MS m/z: 516 [M+1]+、保持時間2.12 分(条件A)。
【０３１４】
実施例53: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化９０】
2009543827.tif 000131
DMF中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シアノ-アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.365 mmol, 180 mg)および塩化アンモニウム(1.83 mmol, 100 mg)の混合物に、アジ化ナトリウム(1.825 mmol, 120 mg)を室温で加える。混合物を、60℃まで温め、12時間撹拌する。混合物に、塩化アンモニウム(1.83 mmol, 100 mg)およびアジ化ナトリウム(1.825 mmol, 120 mg)を加え、60℃で9時間、撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、次いで、水を加える。混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: DCM / MeOH)で精製し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(85 mg, 43%)を得る; ESI-MS m/z: 537 [M+1]+、保持時間2.49 分(条件A)。
【０３１５】
実施例54: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化９１】
2009543827.tif 000132
アセトニトリル(0.5 mL)中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.056 mmol, 30 mg)および無水酢酸(0.28 mmol, 27 uL)の溶液を、120℃で1時間、マイクロ波反応器で撹拌する。溶液を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(11 mg, 36%)を得る; ESI-MS m/z: 551 [M+1]+、保持時間2.51 分(条件A)。
【０３１６】
実施例55: 4-{(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[2-(2-メトキシ-エチル)-2H-テトラゾール-5−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化９２】
2009543827.tif 000133
THF (1 mL)中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.1 mmol, 54 mg)、2-メトキシ-エタノール(0.15 mmol, 12 uL)およびポリマー支持トリフェニルホスフィン(1.41 mmol/g, 0.2 mmol, 142 mg)の混合物に、室温で、DEAD (0.15 mmol, 68 uL)を加えて、次いで、15時間撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-{(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[2-(2-メトキシ-エチル)-2H-テトラゾール-5−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(41 mg, 91%)を得る; ESI-MS m/z: 595 [M+1]+、保持時間2.63 分(条件A)。
【０３１７】
実施例56: 4-{(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[2-(2-ヒドロキシ-エチル)-2H-テトラゾール-5−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化９３】
2009543827.tif 000134
DMF (1 mL)中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.1 mmol, 54 mg)、2-ブロモ-エタノール(0.5 mmol, 35 uL)および炭酸カリウム(0.5 mmol, 70 mg)の混合物を、60℃で2時間、撹拌し、次いで、室温まで冷却させる。混合物を加え、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、次いで、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-{(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[2-(2-ヒドロキシ-エチル)-2H-テトラゾール-5−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(49 mg, 84%)を得る; ESI-MS m/z: 581 [M+1]+、保持時間2.51 分(条件A)。
【０３１８】
実施例57: 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化９４】
2009543827.tif 000135
THF中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-(1-メチル-1H-[1,2,4]triazol-3−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.28 mmol, 160 mg)の溶液に、THF (1.17M, 1.4 mmol, 1.2 mL)中、ボランテトラヒドロフラン複合体を室温で加える。混合物を、50℃まで温め、5時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却させ、次いで、0℃でメタノールを加え、40℃で30分間、撹拌する。混合物を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / MeOH)で精製し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-メチル-1H-[1,2,4]triazol-3−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(42 mg, 27%)を得る; ESI-MS m/z: 550 [M+1]+、保持時間2.53 分(条件A)。
【０３１９】
下記の化合物は、実施例57の手順にしたがい製造する。
【化９５】
2009543827.tif 000136
【０３２０】
【表４２】
2009543827.tif 000137
【０３２１】
実施例58: 2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化９６】
2009543827.tif 000138
メタノール中、炭素(30 mg)上、2-ベンジル-4-[(5-ベンジルオキシ-ピリミジン-2−イル)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.41mmol, 300 mg)および10% パラジウムの混合物を、水素雰囲気下、室温で1時間、撹拌する。混合物をろ過し、生じた溶液を、減圧下、濃縮し、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(250 mg, 95%)を得る; ESI-MS m/z: 639 [M+1]+、保持時間2.59 分(条件A)。
【０３２２】
実施例59: 2-ベンジル-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化９７】
2009543827.tif 000139
ジクロロメタン中、2-ベンジル-4-[(5-ベンジルオキシ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.72 mmol, 490 mg)の溶液に、ボロントリクロライドジクロロメタン溶液(1M, 1.1 mmol, 1.1 mL)を0℃で加え、0℃で4時間、撹拌する。混合物に、ボロントリクロライドジクロロメタン溶液(1M, 1.1 mmol, 1.1 mL)を0℃で加え、0℃で1時間、撹拌する。混合物に、メタノール(1 mL)を、0℃で、滴下で加える。混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(417 mg, 98%)を得る; ESI-MS m/z: 591 [M+1]+、保持時間5.34 分(条件B)。
【０３２３】
下記の化合物は、実施例59の手順にしたがい製造する。
【化９８】
2009543827.tif 000140
【０３２４】
【表４３】
2009543827.tif 000141
【０３２５】
実施例60: 2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-シクロプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化９９】
2009543827.tif 000142
1,2-ジクロロエタン(0.5 ml)中、2-ベンジル-6-シクロプロピル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(50 mg, 0.152mmol)および3,5-ビス(-トリフルオロメチル)ベンジルアミン(45mg, 0.167mmol)の混合物に、N2下、室温で、酢酸 (0.1mL, 1.74 mmol)およびNaBH(OAc)3 (64 mg, 0.30mmol)を加える。混合物を、18時間撹拌し、次いで、この混合物を、飽和水性NaHCO3でクエンチする。層を分離し、水性層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、粗混合物を、精製なしに、次の工程のために使用する。
【０３２６】
THF (2.0 ml)中、上記の粗混合物および炭酸カリウム(41.4mg, 0.3mmol)の溶液に、N2下、室温で、メチルクロロホルメート(0.023mL, 0.3 mmol)を加える。混合物を、1日間、撹拌し、次いで、水でクエンチする。層を分離し、水性層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、25%の収量(2工程)で、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-シクロプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (23mg)を得る; ESI-MS m/z: 615 [M+1]+、保持時間5.63 分(条件B)。
【０３２７】
実施例61: (2S,4R,6R)-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-シアノ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化１００】
2009543827.tif 000143
窒素下、DMF (2 mL)中、(2S,4R,6R)-4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(120 mg, 0.20 mmol)、シアン化亜鉛(23.5 mg, 0.20 mmol)、およびPd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol)の混合物を、110℃で3.5時間、撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチする。混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(2S,4R,6R)-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-シアノ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(100 mg)を得る; ESI-MS m/z: 537 [M+1]+、保持時間5.05 分(条件B)。
【０３２８】
実施例62: (2S,4R,6R)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2H-テトラゾール-5−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化１０１】
2009543827.tif 000144
DMF (1 mL)中、(2S,4R,6R)-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-シアノ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(87 mg, 0.16 mmol)および塩化アンモニウム(86 mg, 1.6 mmol)の混合物に、アジ化ナトリウム(104 mg, 1.6 mmol)を加える。混合物を、窒素下、100℃で5時間、撹拌し、室温まで冷却させる。混合物に水を加え、ろ過し、ジエチルエーテルおよびヘキサン(1:1)混合物で洗浄する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(2S,4R,6R)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(2H-テトラゾール-5−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(82 mg)を得る; ESI-MS m/z: 580 [M+1]+、保持時間4.9 分(条件B)。
【０３２９】
実施例63: (2S,4R,6R)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1H-イミダゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化１０２】
2009543827.tif 000145
酢酸(3 mL)中、(2S,4R,6R)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(170 mg, 0.20 mmol)の混合物に、0℃で、酢酸エチル中、4M HClを加える。混合物を、室温で2.5時間、撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチする。混合物を、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出し、有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール / ジクロロメタン)で精製し、(2S,4R,6R)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1H-イミダゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(30 mg)を得る; ESI-MS m/z: 579 [M+1]+、保持時間4.11 分(条件B)。
【０３３０】
実施例64: (2S,4R,6R)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化１０３】
2009543827.tif 000146
DMF (0.5 mL)中、(2S,4R,6R)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1H-ピラゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(30 mg, 0.05 mmol)、ヨウ化イソプロピル(15 uL, 0.15 mmol)、および炭酸カリウム(14 mg, 0.10 mmol)の混合物を、室温で16時間、撹拌する。混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出する。減圧下、濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、(2S,4R,6R)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(8.4 mg)を得る; ESI-MS m/z: 621 [M+1]+、保持時間2.59 分(条件A)。
【０３３１】
下記の化合物は、実施例64の手順にしたがい製造する。
【表４４】
2009543827.tif 000147
【０３３２】
実施例65: (2S,4R,6R)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化１０４】
2009543827.tif 000148
ジクロロメタン(4 mL)中、(2S,4R,6R)-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-チオモルホリン-4−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(80 mg, 0.13 mmol)の溶液に、室温で、mCPBA (2.4 g, 0.31 mmol)を加え、16時間撹拌する。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機層を、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、PTLC (NH シリカ)で精製し、(2S,4R,6R)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(3.87 mg)を得る; ESI-MS m/z: 646 [M+1]+、保持時間2.02 分(条件A)。
【０３３３】
実施例66: 2-ベンジル-4-{(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(4-カルボキシ-ピペリジン-1−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化１０５】
2009543827.tif 000149
EtOHおよびTHFの1対1の混合物中、2-ベンジル-4-{(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(4-エトキシカルボニル-ピペリジン-1−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(35 mg, 0.05 mmol)および水性1M NaOH 溶液(125 uL, 0.125 mmol)の混合物を、室温で13時間、撹拌する。混合物を、減圧下、濃縮し、水性1M HCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。混合物を、減圧下、濃縮し、2-ベンジル-4-{(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(4-カルボキシ-ピペリジン-1−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(26 mg)を得る; ESI-MS m/z: 750 [M+1]+、保持時間2.39 分(条件A)。
【０３３４】
下記の化合物は、実施例66の手順にしたがい製造する。
【表４５】
2009543827.tif 000150
【０３３５】
実施例67: (2S,4S,6R)-2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(エナンチオマー)の製造
【化１０６】
2009543827.tif 000151
(2S,4S,6R)-2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、分取SFC (カラム: OCI 7 um, 21.2 x 250 mm; 流速: 50 g/分; 移動相: CO2, 10% DMME/IPA 100:7 等張)を用いて、ラセミ体2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから単離する; ESI-MS m/z: 602 [M+1]+、保持時間2.57 分(条件A), 5.16 分(条件D)。
【０３３６】
実施例68: (2S,4S,6R)-2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-モルホリン-4−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(エナンチオマー)の製造
【化１０７】
2009543827.tif 000152
(2S,4S,6R)-2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-モルホリン-4−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、分取キラルHPLC (カラム: Chiralpak AD 20 um 5x5 cm; 流速: 100 ml/分; 移動相: n-ヘキサン / IPA 95 : 5)を用いて、ラセミ体2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-モルホリン-4−イル-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから単離する; ESI-MS m/z: 708 [M+1]+、保持時間2.57 分(条件A), 8.06 分(条件E)。
【０３３７】
実施例69: (2S,4S,6S)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(エナンチオマー)の製造
【化１０８】
2009543827.tif 000153
(2S,4S,6S)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピル エステルを、分取キラルHPLC (カラム: Chiralpak AD 20 um 5x50 cm; 流速: 70 ml/分; 移動相: ヘプタン/ 2-プロパノール 90 : 10)を用いて、ラセミ体4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルから単離する; ESI-MS m/z: 621 [M+1]+、保持時間2.59 分(条件A), 16.2 分(条件F)。
【０３３８】
実施例70: (2S,4R,6S)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(エナンチオマー)の製造
【化１０９】
2009543827.tif 000154
(2S,4R,6S)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルを、分取キラルHPLC (カラム: Chiralpak AD 20 um 5x50 cm; 流速: 70 ml/分; 移動相: ヘプタン/ 2-プロパノール 90 : 10)を用いて、ラセミ体4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルから単離する; ESI-MS m/z: 621 [M+1]+、保持時間2.59 分(条件A), 9.91 分(条件F)。
【０３３９】
実施例71, 出発物質の製造は、下記のとおりなし得る。
1) 2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化１１０】
2009543827.tif 000155
-35℃まで冷却させた乾燥THF (1 L)中、4-アミノピペリジン(15.6 g, 143 mmol)の溶液に、ClCO2Ph (22.7 g, 144 mmol)を加える。スラリーを1時間撹拌後、EtMgBr (150 mL, 150 mmol)を、30分間、ゆっくりと加える。混合物を、2時間、10℃まで温め、次いで、H2Oでクエンチする。反応混合物を、Et2O (1 L)で2回抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を、減圧下、除去する。-78℃で、乾燥THF (500 mL)中、生じた無色油状物の溶液に、t-BuOK (64 g, 572 mmol)を加える。反応混合物を、一晩撹拌し、室温まで温める。反応混合物を、Et2Oで希釈し、氷でクエンチし、分割し、有機層を、1.5 N 水性NaOHで3回、次いで、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下、濃縮し、2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、淡黄色油状物(27.8 g, 86%収量)として得る; ESI-MS m/z: 226 [M+1]+、保持時間1.64 分(条件A)。
【０３４０】
下記の物質は、上記の手順にしたがい製造する。
【表４６】
2009543827.tif 000156
【０３４１】
2). 2-ベンジル-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルの合成
【化１１１】
2009543827.tif 000157
N2でパージしたフラスコ中、CuI (1.0 mmol, 190.5 mg)に、-78℃で、EtMgBr (1.0 mmol, 1.2 ml)の0.86 M テトラヒドロフラン溶液を加える。懸濁液を、10分間撹拌後、BF3.Et2O (0.5 mmol, 70.6 mg)を加え、同じ温度で10分間、撹拌する。懸濁液に、-78℃で、2-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル(0.5 mmol, 160.7 mg)のテトラヒドロフラン溶液(3.8 ml)を加え、次いで、混合物を、1時間撹拌し、その後、段階的に室温まで温め、13時間撹拌する。混合物を、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc = 4 / 1)で精製し、2-ベンジル-6-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル(57mg, 32%)を得る; ESI-MS m/z: 352 [M+1]+、保持時間2.12 分(条件A)。
【０３４２】
1,2-ジクロロエタン(0.3 ml)中、2-ベンジル-6-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル(0.16 mmol, 57.0 mg)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.2 mmol, 48.6 mg)の溶液に、N2下、室温で、酢酸(0.2 mmol, 12 mg)およびNaBH(OAc)3 (0.4 mmol, 84.8 mg)を加える。混合物を、15時間撹拌し、次いで、約pH 10まで、水性1N NaOHで塩基性化する。層を分離し、水性層を、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc = 4:1)で精製し、2-ベンジル-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル(47.4 mg, 51%)を得る; ESI-MS m/z: 579 [M+1]+、保持時間2.01 分(条件A)。
【０３４３】
3). 2,6-ジエチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化１１２】
2009543827.tif 000158
N2でパージしたフラスコで、CuI (0.82 mmol, 156 mg)に、-78℃で、EtMgBr (0.82 mmol, 0.82 ml)の1.00 M テトラヒドロフラン溶液を加える。懸濁液を30分間撹拌後、BF3.Et2O (0.41 mmol, 57.9 mg)を加え、同じ温度で10分間、撹拌する。懸濁液に、-78℃で、2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.41 mmol, 92.7 mg)のテトラヒドロフラン溶液(3.3 mL)を加え、次いで、混合物を、1.5時間撹拌し、その後、-40℃で2時間、撹拌する。混合物を、室温まで温め、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc = 10 / 1)で精製し、ラセミ体2,6-ジエチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(シス: 50 mg, 50%)のシスおよびトランス異性体を分離する; ESI-MS m/z: 200 [M-tBu+2]+、保持時間3.51 分(トランス: 13 mg, 13%); ESI-MS m/z: 200 [M-tBu+2]+、保持時間3.53 分(条件A)。
【０３４４】
下記の物質は、上記の手順にしたがい製造する。
【表４７】
2009543827.tif 000159
【０３４５】
4). 4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2,6-シス異性体)の合成
【化１１３】
2009543827.tif 000160
1,2-ジクロロエタン(0.5 ml)中、(シス)-2,6-ジエチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.21 mmol, 53 mg)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.25 mmol, 61.3 mg)のラセミ混合物の溶液に、N2下、室温で、酢酸(0.25 mmol, 15 mg)およびNaBH(OAc)3 (0.42 mmol, 89 mg)を加える。混合物を、20時間撹拌し、次いで、約pH 10まで、水性1N NaOHで塩基性化する。層を分離し、水性層を、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、分取TLC (溶離剤: ヘキサン / EtOAc = 2:1)で精製し、4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(20.8 mg, 20%)を得る; ESI-MS m/z: 483 [M+1]+、保持時間1.92 分(条件A)。
【０３４６】
5). 4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2, 6-トランス異性体、ラセミ体)の合成
【化１１４】
2009543827.tif 000161
1,2-ジクロロエタン(0.1 ml)中、(トランス)-2,6-ジエチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.052 mmol, 13.3 mg)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.062 mmol, 15.1 mg)のラセミ混合物の溶液に、N2下、室温で、酢酸(0.062 mmol, 3.7 mg)およびNaBH(OAc)3 (0.104 mmol, 22 mg)を加える。混合物を、20時間撹拌し、次いで、約pH 10まで、水性1N NaOHで塩基性化する。層を分離し、水性層を、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣を、分取TLC (溶離剤: ヘキサン / EtOAc = 2:1)で精製し、4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(8.6 mg, 34%)のラセミ混合物を得る; ESI-MS m/z: 483 [M+1]+、保持時間1.93 分(条件A)。
【０３４７】
6). (2S,3R,4S,6R)-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-ジエチル-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2,6-シス異性体、ラセミ体)の合成
【化１１５】
2009543827.tif 000162
トルエン(7 ml)中、(2S,3S,6R)-2,6-ジエチル-3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.193 mmol, 52 mg)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.21 mmol, 66 mg)のラセミ混合物の溶液に、BF3OEtを加え、130℃で30分間、撹拌する。減圧下、トルエンを除去後、残渣を、メタノール(2 mL)に溶解させる。混合物に、NaBH4 (6.1 mg, 0.16 mmol)を加え、100℃で1時間、撹拌する。室温まで冷却後、水を混合物に加え、ジクロロメタンで抽出する。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣を、RP-HPLCで精製し、(2S,3R,4S,6R)-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-ジエチル-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(14 mg)のラセミ混合物を得る; ESI-MS m/z: 497 [M+1]+、保持時間2.19 分(条件A)。
【０３４８】
7). 2-ベンジル-4-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イルアミノ)-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化１１６】
2009543827.tif 000163
N2でパージしたフラスコで、CuI (83.6 mmol, 15.9 g)に、-78℃で、THF中、1.00 M EtMgBr (83.6 mmol, 83.6 ml)を加える。懸濁液を10分間撹拌後、BF3.Et2O (41.8 mmol, 5.9 g)を加え、同じ温度で10分間、撹拌する。懸濁液に、-78℃で、2-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(41.8 mmol, 12.0 g)のテトラヒドロフラン溶液(125.4 ml)を加え、次いで、混合物を、2時間撹拌する。混合物を、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-6-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(8.19 g, 62%)を得る; ESI-MS m/z: 262 [M -tBu+1]+、保持時間2.14 分(条件A)。
【０３４９】
1,2-ジクロロエタン(65 ml)中、2-ベンジル-6-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(25.8 mmol, 8.19 g)およびベンジルアミン(28.4 mmol, 3.04 g)の溶液に、N2下、室温で、酢酸(28.4 mmol, 1.76 g)およびNaBH(OAc)3 (51.6 mmol, 10.9 g)を加える。混合物を、12時間撹拌し、次いで、約pH 10まで、水性1N NaOHで塩基性化する。混合物を、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-ベンジルアミノ-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(9.55 g, 91%)を得る; ESI-MS m/z: 409 [M+1]+、保持時間1.85 分(条件A)。
【０３５０】
フラスコに、2-ベンジル-4-ベンジルアミノ-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(MeOH (94 ml中、23 mmol, 9.4 g)の溶液を充填し、次いで、窒素でパージする。溶液に、炭素上、10% Pdを加える(50% 湿潤) (2.3 mmol, 940 mg)。30分間撹拌後、フラスコを、水素でパージする。混合物を、室温で4時間、次いで、40℃で3時間、撹拌する。混合物を、ろ過し、減圧下、濃縮する。4-アミノ-2-ベンジル-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(6.8 g, 93%)を、さらなる精製なしに、次の工程で使用する; ESI-MS m/z: 319 [M+1]+、保持時間2.88 分(条件B)。
【０３５１】
DMF (0.3 ml)中、4-アミノ-2-ベンジル-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.1 mmol, 31.9 mg)、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(0.15 mmol, 29.0 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2 mmol, 25.8 mg)の溶液を、120℃まで温め、4時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却させ、次いで、SiO2でクエンチし、シリカゲルのパッドを通過させる。混合物を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イルアミノ)-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(36 mg, 76%)を得る; ESI-MS m/z: 475 [M+1]+、保持時間2.40, 2.45 分(条件B)。
【０３５２】
下記の物質は、上記の手順にしたがい製造する。
【表４８】
2009543827.tif 000164
【０３５３】
8). 4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-エチル-6-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2,4-シスおよび2,4-トランス異性体)の合成
【化１１７】
2009543827.tif 000165
-45℃まで冷却させたTHF中、4-メトキシピリジン(12 mmol, 1.31 g)の溶液に、窒素下、フェニルクロロホルメート(12.1 mmol, 1.89 g)を加える。溶液を、-25℃まで温め、30分間撹拌する。-45℃まで冷却させた溶液に、THF (12.5 mmol, 50 ml)中、0.25 M p-フルオロベンジルマグネシウムブロマイドの溶液を、ゆっくりと加え、1時間撹拌する。混合物を、室温まで温め、2時間撹拌後、混合物を、氷で、次いで、H2Oでクエンチし、Et2Oで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣に、THF (100 ml)を加え、溶液を、-45℃まで冷却させ、tBuOK (48 mmol, 5.39 g)を加える。溶液を、室温まで段階的に温め、15時間撹拌する。混合物を、氷で、次いで、H2Oでクエンチし、Et2Oで抽出する。合わせた有機層を、水性1N NaOHで3回、および水性1N HClで3回、抽出する。混合物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc、次いで、MeOH / CH2Cl2)で精製し、2-(4-フルオロ-ベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4%, 150 mg)を得る; ESI-MS m/z: 306 [M+1]+、保持時間1.97 分(条件A)。
【０３５４】
N2でパージしたフラスコで、CuI (0.556 mmol, 106 mg)に、-78℃で、EtMgBr (0.556 mmol, 0.556 ml)の1.00 M テトラヒドロフラン溶液を加える。懸濁液を15分間撹拌後、BF3.Et2O (0.278 mmol, 39.2 mg)を加え、同じ温度で10分間、撹拌する。懸濁液に、-78℃で、2-(4-フルオロ-ベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.278 mmol, 93.4 mg)のテトラヒドロフラン溶液(0.2 ml)を加え、次いで、混合物を、1時間撹拌する。混合物を、室温まで温め、2時間撹拌後、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-エチル-6-(4-フルオロ-ベンジル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(63.8 mg, 68%)を得る; ESI-MS m/z: 280 [M-tBu+2]+、保持時間2.14 分(条件A)。
【０３５５】
1,2-ジクロロエタン(0.4 ml)中、2-エチル-6-(4-フルオロ-ベンジル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.19 mmol, 63.8 mg)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.266 mmol, 64.7 mg)の溶液に、N2下、室温で、酢酸(0.266 mmol, 16 mg)およびNaBH(OAc)3 (0.40 mmol, 84.8 mg)を加える。混合物を、22時間撹拌し、次いで、約pH 10まで、水性1N NaOHで塩基性化する。層を分離し、水性層を、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-エチル-6-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2,4-シス異性体: 35.3 mg, 33%)のラセミ混合物を得る; ESI-MS m/z: 563 [M+1]+、保持時間2.03 分(条件A)、(2,4-トランス異性体: 14.0 mg, 13%); ESI-MS m/z: 563 [M+1]+、保持時間2.04 分(条件A)。
【０３５６】
下記の物質は、上記の手順にしたがい製造する。
【表４９】
2009543827.tif 000166
【０３５７】
【表５０】
2009543827.tif 000167
【０３５８】
9). 4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化１１８】
2009543827.tif 000168
7.5 mLのメタノールおよび7.5 mLのジクロロエタン中、2-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1 g, 4.4 mmol)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.4g, 4.84 mmol)、チタンイソプロポキシド(触媒、3滴)の溶液を、窒素雰囲気下、室温で6時間、NaBH4 (183 mg, 4.84 mmol)で撹拌する。反応を、飽和水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、ろ過し、ケーキを、酢酸エチルで洗浄する。混合物を、酢酸エチル(2 X 50mL)で抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮により、1.7 g (76%)の4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る; ESI-MS m/z: 455 [M+1]+、保持時間1.75 分(条件A)。
【０３５９】
10). (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-エチル-ピペリジン-4−イル)-カルバミン酸 メチルエステルの合成
【化１１９】
2009543827.tif 000169
N2下、2 mLの酢酸エチル中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.2g, 2.3mmol)の溶液に、酢酸エチル(10ml, 40mmol)中、4N HClを、5分間、滴下で加える。反応混合物を、4時間撹拌する。反応物を、次いで、濃縮し、その後、飽和水性重炭酸ナトリウム(50 mL)の添加によりクエンチし、水性層を、酢酸エチル(2X 50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮により、0.8 g (84%)の(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-エチル-ピペリジン-4−イル)-カルバミン酸 メチルエステルを得る; ESI-MS m/z: 413 [M+1]+、保持時間1.67 分(条件A)。
【０３６０】
11). 5-ベンジル-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化１２０】
2009543827.tif 000170
2-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(610 mg, 2.7 mmol)、ピロリジン(287 mg, 4.0 mmol)および5 mLのトルエンの混合物を、ディーン・スターク装置を用いて、一晩還流する。混合物を蒸発させ、黒色残渣取得し、それを、次の工程で直接使用する。この黒色残渣に、臭化ベンジル(2 mL, 17 mmol)を加え、室温で2日間、撹拌する。反応を、飽和水性塩化アンモニウム(40 mL)でクエンチし、混合物を、酢酸エチル(2 X 50 mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン-酢酸エチル混合物で溶出し、20%収量で、5-ベンジル-2-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る; ESI-MS m/z: 262 [M-55]+、保持時間2.10 分(条件A)。
【０３６１】
0.5 mLの酢酸、1 mLのメタノールおよび1 mLのテトラヒドロフラン中、5-ベンジル-2-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(127 mg, 0.4 mmol)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(117mg, 0.484 mmol)、チタンイソプロポキシド(触媒、3滴)の溶液を、窒素雰囲気下、室温で1日間、NaBH4 (18 mg, 0.484 mmol)で撹拌する。反応を、飽和水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、ろ過し、酢酸エチルで洗浄する。混合物を、酢酸エチル(2 X 50 mL)で抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮により、粗生成物を得る。取得した残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン-酢酸エチル混合物で溶出し、15%収量で、5-ベンジル-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る; ESI-MS m/z: 545 [M+1]+、保持時間2.00 分(条件A)。
【０３６２】
12). 4-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化１２１】
2009543827.tif 000171
1,2-ジクロロエタン(0.8 mL)中、2-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(114 mg, 0.5 mmol)、p-ブロモアニリン(95 mg, 0.55 mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(111 mg, 0.525 mmol)および酢酸(34 μL, 0.6 mmol)の混合物を、室温で5時間、撹拌する。混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(111 mg, 0.525 mmol)を加える。次いで、混合物を、室温で20時間、撹拌する。混合物を、pH 10まで、水性1N 水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、次いで、1,2-ジクロロエタンで抽出する。有機層を、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 酢酸エチル / n-ヘキサン = 1/4)で精製し、93 mgの4-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る; ESI-MS m/z: 383 [M+1]+、保持時間2.18 分(条件A)。
【０３６３】
13). 4-シクロヘキシルアミノ-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化１２２】
2009543827.tif 000172
1,2-ジクロロエタン (0.8 mL)中、2-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(114 mg, 0.5 mmol)、シクロヘキシルアミン(63 μL, 0.55 mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (111 mg, 0.525 mmol)および酢酸(34 μL, 0.6 mmol)の混合物を、室温で5時間、撹拌する。混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(111 mg, 0.525 mmol)を加える。次いで、混合物を、室温で20時間、撹拌する。混合物を、pH 10まで、水性1N 水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、次いで、1,2-ジクロロエタンで抽出する。有機層を、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: メタノール / ジクロロメタン = 1/10)で精製し、124 mgの4-シクロヘキシルアミノ-2-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る; ESI-MS m/z: 311 [M+1]+、保持時間1.63 分(条件A)。
【０３６４】
14). (3-クロロメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ジメチルアミンの合成
【化１２３】
2009543827.tif 000173
メタノール(30 mL)中、5-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(2.35 g, 10 mmol)およびH2SO4 (53 uL, 1 mmol)の溶液を、還流まで温め、20時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却させ、次いで、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、飽和水性NaHCO3で中和する。混合物を、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下、濃縮し、3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-安息香酸 メチルエステル(2.15 g, 86%)を得て、それは、さらなる精製なしに、次の工程で使用する。
【０３６５】
エタノール(40 ml)中、3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-安息香酸 メチルエステル(8.6 mmol, 2.15 g)および塩化錫二水和物(25.8 mmol, 5.82)の溶液を、60℃まで温め、4時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却させ、次いで、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、飽和水性NaHCO3で中和する。混合物をろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、3-アミノ-5-トリフルオロメチル-安息香酸 メチルエステル(74%, 1.4 g)を得る; ESI-MS m/z: 220 [M+1]+、保持時間1.81 分(条件A)。
【０３６６】
0℃まで冷却させたTHF (5 mL)中、水素化アルミニウムリチウム(4 mmol, 152 mg)の懸濁液に、窒素下、THF (1 mL)中、3-アミノ-5-トリフルオロメチル-安息香酸 メチルエステル(2 mmol, 438 mg)の溶液を、滴下で加える。溶液を、室温まで温め、2時間撹拌する。溶液に、ジエチルエーテル(6 mL)を加え、次いで、硫酸ナトリウムデカ水和物および塩水でクエンチする。デカンテーション後、溶液を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(定量的収量)を得て、それは、さらなる精製なしに、次の工程で使用する; ESI-MS m/z: 192 [M+1]+、保持時間1.30 分(条件A)。
【０３６７】
アセトニトリル(2.5 ml)中、(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(1 mmol, 191 mg)および37% 水性型アルデヒド(5 mmol, 372 uL)の溶液に、窒素下、0℃で、酢酸(5.5 mmol, 315 uL)およびNaBH(OAc)3 (0.40 mmol, 84.8 mg)を加える。混合物を、0℃で30分間、撹拌し、次いで、約pH 10まで、水性1N NaOHで塩基性化する。層を分離し、水性層を、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、(3-ジメチルアミノ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(128 mg, 58%)を得る; ESI-MS m/z: 220 [M+1]+、保持時間1.55 分(条件A)。
【０３６８】
0℃まで冷却させたジクロロメタン(1 mL)中、(3-ジメチルアミノ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(0.15 mmol, 33 mg)の溶液に、窒素下、塩化チオニル(0.3 mmol, 21 uL)を加える。溶液を、室温まで温め、1時間撹拌する。溶液に、飽和水性NaHCO3を加える。層を分離し、水性層を、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、(3-クロロメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ジメチルアミン(定量的)を得る; ESI-MS m/z: 238 [M+1]+、保持時間2.14 分(条件A)。
【０３６９】
15). 1-ブロモメチル-3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ベンゼンの合成
【化１２４】
2009543827.tif 000174
DMF (50 mL)中、3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.03 g, 5 mmol)およびK2CO3 (2.07 g, 15 mmol)の溶液に、40℃まで温めたヨウ化メチル(1.09 mL, 17.5 mmol)を加え、20時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却させ、次いで、水を加える。混合物を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-安息香酸 メチルエステル(1.11 g, 95%)を得る; ESI-MS m/z: 235 [M+1]+、保持時間2.06 分(条件A)。
【０３７０】
0℃まで冷却させたTHF中、水素化アルミニウムリチウム(9.48 mmol, 360 mg)の懸濁液に、窒素下、THF中、3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル(4.74 mmol, 1.11 g)の溶液を、滴下で加える。溶液を、室温まで温め、2時間撹拌する。溶液に、ジエチルエーテルを加え、次いで、硫酸ナトリウムデカ水和物および塩水でクエンチする。デカンテーション後、溶液を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(960 mg, 98%)を得て、さらなる精製なしに、次の工程で使用する。
【０３７１】
0℃まで冷却させたジクロロメタン(10 mL)中、(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(1 mmol, 206 mg)およびトリフェニルホスフィン(1.5 mmol, 392 mg)の溶液に、窒素下、NBS (1.5 mmol, 266 mg)を加える。溶液を、室温まで温め、1時間撹拌する。溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、1-ブロモメチル-3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ベンゼン(245 mg, 91%)を得る; ESI-MS m/z: 189 [M-Br+1]+、保持時間1.76 分(条件A)。
【０３７２】
16). 1-ブロモメチル-3-メタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-ベンゼンの合成
【化１２５】
2009543827.tif 000175
THF (8 mL)中、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(5 mmol, 1.35 g)の溶液に、窒素下、THF (16 mmol, 16 mL)中、1Mボランを加える。溶液を、65℃まで温め、2時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却させ、次いで、飽和水性NaHCO3に注ぐ。混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、(3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(418 mg, 69%)を得る。
【０３７３】
DMSO (4 mL)中、(3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(2 mmol, 613 mg)、L-プロリンナトリウム塩(0.4 mmol, 55 mg)、ヨウ化銅(0.2 mmol, 38 mg)の溶液に、窒素下、ナトリウムメタンスルフィネート(2.4 mmol, 245 mg)を加える。溶液を、95℃まで温め、20時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却させ、次いで、水を加える。混合物を、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、(3-メタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(418 mg, 69%)を得る; ESI-MS m/z: 255 [M+1]+、保持時間1.64 分(条件A)。
【０３７４】
0℃まで冷却させたジクロロメタン(8 mL)中、(3-メタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(0.8 mmol, 203 mg)およびトリフェニルホスフィン(1.2 mmol, 315 mg)の溶液に、窒素下、NBS (1.2 mmol, 214 mg)を加える。溶液を、室温まで温め、1時間撹拌する。溶液に水を加え、次いで、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、1-ブロモメチル-3-メタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-ベンゼン(228 mg, 90%)を得る。
【０３７５】
17). 1-(3-ブロモメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-1H-テトラゾールの合成
【化１２６】
2009543827.tif 000176
酢酸(1.6 mL)中、(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(210 mg, 1.1 mmol)の溶液に、トリエチルオルトアセテート(282 uL, 1.54 mmol)を加える。混合物を、75℃まで温め、45分間撹拌し、次いで、75℃で、アジ化ナトリウム(215 mg, 3.3 mmol)を加え、3時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、次いで、水を加える。混合物を、約pH 10まで、1N水性NaOHで塩基性化し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、[3-(5-メチル-テトラゾール-1−イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノール(94 mg, 33%)を得る); ESI-MS m/z: 259 [M+1]+、保持時間1.70 分(条件A)。
【０３７６】
0℃まで冷却したジクロロメタン(2.5 mL)中、[3-(5-メチル-テトラゾール-1−イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノール(0.23 mmol, 60 mg)およびトリフェニルホスフィン(0.35 mmol, 92 mg)の溶液に、窒素下、NBS (0.35 mmol, 62 mg)を加える。溶液を、室温まで温め、4時間撹拌する。溶液に水を加え、次いで、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、1-(3-ブロモメチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-1H-テトラゾール(72 mg, 96%)を得る; ESI-MS m/z: 320 [M+1]+、保持時間2.08 分(条件A)。
【０３７７】
18). 1-ブロモメチル-3-クロロ-5-トリフルオロメトキシ-ベンゼンの合成
【化１２７】
2009543827.tif 000177
0℃まで冷却したジクロロメタン(10 mL)中、(3-クロロ-5-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタノール(1 mmol, 226 mg)およびトリフェニルホスフィン(1.5 mmol, 392 mg)の溶液に、窒素下、NBS (1.5 mmol, 266 mg)を加える。溶液を、室温まで温め、1時間撹拌する。溶液に水を加え、次いで、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、1-ブロモメチル-3-クロロ-5-トリフルオロメトキシ-ベンゼン(257 mg, 89%)を得る。
【０３７８】
19). 4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-シクロヘキシルメチル-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2,4,6-シス異性体)の合成
【化１２８】
2009543827.tif 000178
-40℃まで冷却したTHF (75 mL)中、4-メトキシピリジン(9.6 mmol, 1.05 g)の溶液に、窒素下、フェニルクロロホルメート(10.6 mmol, 1.33 mL)を加える。20分間撹拌後、THF (10.08 mmol)中、0.7 M シクロヘキシルメチルマグネシウムブロマイドの溶液を、ゆっくりと加える。混合物を、室温まで温め、2時間撹拌後、混合物を、氷、次いで、H2Oでクエンチし、Et2Oで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。残渣に、THF (30 ml)を加え、溶液を、-78℃まで冷却させ、tBuOK (38.4 mmol, 4.3 g)を加える。溶液を、段階的に室温まで温める。混合物を、氷、次いで、H2Oでクエンチし、Et2Oで抽出する。合わせた有機層を、水性1N NaOHで3回洗浄し、次いで、水性1N HClで3回洗浄する。混合物を、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、2-シクロヘキシルメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(15%, 0.43 g)を得る; ESI-MS m/z: 294 [M+1]+、保持時間2.29 分(条件A)。
【０３７９】
N2でパージしたフラスコ中、CuI (1.0 mmol, 191 mg)およびTHF (4 mL)に、-78℃で、EtMgBr (1.0 mmol, 1.0 ml)の1.00 M テトラヒドロフラン溶液を加える。10分間、懸濁液を撹拌後、BF3.Et2O (1.0 mmol, 1.0 mg)を加え、同じ温度で10分間、撹拌する。懸濁液に、-78℃で、2-シクロヘキシルメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 mmol, 119.7 mg)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)を加え、次いで、混合物を、1時間撹拌する。混合物を、室温まで温め、2時間撹拌後、それを、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、シス-2-シクロヘキシルメチル-6-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(108 mg, 67%)を得る; ESI-MS m/z: 268 [M-tBu+2]+、保持時間2.44 分(条件A)。
【０３８０】
1,2-ジクロロエタン(0.4 ml)中、シス-2-シクロヘキシルメチル-6-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.21 mmol, 68 mg)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.25 mmol, 60.8 mg)の溶液に、室温で、酢酸(0.25 mmol, 13.7 uM)およびNaBH(OAc)3 (0.42 mmol, 89 mg)を加える。混合物を、7.5時間撹拌し、次いで、約pH 10まで、水性1N NaOHで塩基性化する。混合物を、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を、減圧下、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-シクロヘキシルメチル-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2,4,6-シス異性体: 88.0 mg, 76%)のラセミ混合物を得る; ESI-MS m/z: 551 [M+1]+、保持時間2.21 分(条件A)。
【０３８１】
20). 2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2,4,6-シス異性体)の合成
【化１２９】
2009543827.tif 000179
-40℃まで冷却させたTHF (390 mL)中、4-メトキシピリジン(100 mmol, 10 mL)の溶液に、窒素下、フェニルクロロホルメート(105 mmol, 13 mL)を加える。20分間撹拌後、THF (110 mmol)中、1.0 M ベンジルlメチルマグネシウムブロマイドの溶液を、ゆっくりと加える。混合物を、室温まで温め、2時間撹拌後、混合物を、-40℃まで冷却し、tBuOK (250 mmol, 28.1 g)を加える。溶液を、段階的に室温まで温め、14時間撹拌する。混合物を、氷、次いで、H2Oでクエンチし、Et2Oで抽出する。合わせた有機層を、水性1N NaOHで3回洗浄し、次いで、水性1N HClで3回洗浄する。混合物を、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルを通過させ、減圧下、濃縮し、粗生成物を得て、さらなる精製なしに、次の工程で使用する。
【０３８２】
N2でパージしたフラスコ中、CuI (98.8 mmol, 18.8 g)およびTHF (200 mL)に、ビニルマグネシウムブロマイド(98.8 mmol, 98.8 ml)の1.00 M テトラヒドロフラン溶液を、-60℃で30分間、加える。15分間、懸濁液を撹拌後、BF3.Et2O (49.4 mmol, 6.2 mL)を加え、同じ温度で15分間、撹拌する。懸濁液に、-40℃で、粗生成物のテトラヒドロフラン溶液(200 mL)を加え、次いで、混合物を、2時間、撹拌する。混合物を、室温まで温め、2時間撹拌後、それを、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、2-ベンジル-4-オキソ-6-ビニル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4.29 g, 2工程で14%)のジアステレオマー混合物を得る; ESI-MS m/z: 260 [M-tBu+2]+、保持時間2.17 分(条件A)。
【０３８３】
2-ベンジル-4-オキソ-6-ビニル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(13.6 mmol, 4.29 g)、Amberlyst(登録商標)15 (680 mg)、トリエチルオルトホルメート(109 mmol, 18 mL)、エチレングリコール(136 mmol, 7.5 mL)の混合物を、室温で24時間、撹拌する。さらなるAmberlyst(登録商標15 (136 mg)で4時間撹拌後、混合物を、シリカゲルのパッドを通過させ、酢酸エチルで洗浄する。混合物を、0.1M水性HCl、飽和水性NaHCO3、および塩水で洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、7-ベンジル-9-ビニル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (4.72 g, 97%)のジアステレオマー混合物を得る; ESI-MS m/z: 304 [M-tBu+2]+、保持時間2.33 分(条件A)。
【０３８４】
-78℃で、7-ベンジル-9-ビニル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル(13.1 mmol, 4.72 g)およびNaHCO3 (26.2 mmol, 2.20 g)の混合物に、O2 (100 NL/時間, 60v)中、O3を1時間、加える。30分間、O2を流した後、ジメチルスルフィド(78.6 mmol, 5.8 mL)を加え、反応混合物を、同じ温度で30分間、撹拌し、室温まで温める。混合物に、K2CO3 (15.7 mmol, 2.17 g)を加え、11時間撹拌する。混合物に水を加え、有機生成物を、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を、飽和水性NH4Clおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、7-ベンジル-9-ホルミル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.06 g, 44%)のジアステレオマー混合物を得る; ESI-MS m/z: 306 [M-tBu+2]+、保持時間2.18 分(条件A)。
【０３８５】
0℃で、メタノール(30 mL)およびジクロロメタン(10 mL)中、7-ベンジル-9-ホルミル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.0 mmol, 1.08 g)の混合物に、NaBH4 (9.0 mmol, 340 mg)を加える。混合物を、室温で1.5時間、撹拌し、飽和水性NH4Clでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、7-ベンジル-9-ヒドロキシメチル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステルのジアステレオマー混合物(890 mg, 82%)を得る; ESI-MS m/z: 364 [M+1]+、保持時間3.73 (2,6-シス)、3.85 (2,6-トランス) 分(条件B)。
【０３８６】
アセトン(25 mL)および水(5 mL)中、7-ベンジル-9-ヒドロキシメチル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.45 mmol, 890 mg)およびAmberlyst(登録商標)15 (2.9 g)の混合物を、60℃で撹拌する。混合物を、60℃で2日間、撹拌し、ろ過する。酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄後、収集した混合物を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、酢酸エチルと混合し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルパッド(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール)を通過させ、粗生成物(360 mg)を得て、それは、さらなる精製なしに、次の工程で使用する。
【０３８７】
ジクロロエタン(5 mL)中、粗生成物(360 mg)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.70 mmol, 413 mg)および酢酸(1.70 mmol, 93 uL)の混合物に、室温で、NaBH(OAc)3 (3.40 mmol, 721 mg)を加える。混合物を、13時間撹拌し、次いで、水性1M NaOHでクエンチする。混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール, then n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、シス-2-ベンジル-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-6-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(216 mg, 2工程で11 %)を得る; ESI-MS m/z: 547 [M+1]+、保持時間3.73 分(条件B)。
【０３８８】
THF (0.5 mL)中、2-ベンジル-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-6-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.05 mmol, 28.0 mg)およびK2CO3 (0.50 mmol, 69 mg)の混合物に、室温で、メチルクロロホルメート(0.15 mmol, 10.6 uL)を加える。室温で2時間、撹拌後、水を加え、混合物を、EtOAcで抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(17.3 mg, 57%)を得る; ESI-MS m/z: 605 [M+1]+、保持時間2.41 分(条件A)。
【０３８９】
21). 4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-エチル-6-((R)-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2,4,6-シス異性体)の合成
【化１３０】
2009543827.tif 000180
THF (20 mL)中、CuI (10.0 mmol, 1.90 g)に、窒素下、-78℃で、THF (10.0 mmol, 10 mL)中、1M ビニルマグネシウムブロマイドをゆっくりと加える。生じた混合物に、BF3.Et2O (5.0 mmol, 624 uL)、次いで、THF (20 mL)中、2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(5.0 mmol, 1.13 g)の溶液を加える。室温で3時間、撹拌後、飽和水性NH4Clを加え、混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、2-エチル-6-イソプロペニル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.15 g, 91%)のジアステレオマー混合物を得る; ESI-MS m/z: 198 [M-tBu+2]+、保持時間2.06 分(条件A)。
【０３９０】
2-エチル-6-イソプロペニル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(17.4 mmol, 4.41 g)、Amberlyst(登録商標)15 (1 g)、トリエチルオルトホルメート(122 mmol, 20.3 mL)、エチレングリコール(174 mmol, 9.6 mL)の混合物を、室温で18時間、撹拌する。混合物を、シリカゲルのパッドを通過させ、酢酸エチルで洗浄し、収集した溶液を、0.1M 水性HClおよび飽和水性NaHCO3で洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、7-エチル-9-イソプロペニル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4.83 g, 93%)を得る; ESI-MS m/z: 242 [M-tBu+2]+、保持時間2.31 分(条件A)。
【０３９１】
-78℃で、メタノール(34 mL)中、7-エチル-9-イソプロペニル-1,4-ジオキサ-8-アザ−スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.36 mmol, 1.00 g)の溶液に、45分間、O3 (100 NL/時間, 60v)を加える。15分間、O2を流した後、硫化ジメチル(27.2 mmol, 2 mL)を、同じ温度で加え、反応混合物を、室温まで温め、1時間撹拌する。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを加える。混合物を、水および塩水で洗浄し、有機層を、Na2SO4で乾燥さえ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、7-エチル-9-ホルミル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル(517 mg, 51%)を得る; ESI-MS m/z: 244 [M-tBu+2]+、保持時間2.07 分(条件A)。
【０３９２】
-78℃で、7-エチル-9-ホルミル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.0 mmol, 299 mg)の溶液に、THF (2.0 mmol, 2.0 mL)中、1M フェニルマグネシウムブロマイドを加える。混合物を、室温で1時間、撹拌し、次いで、さらなるTHF (1.0 mmol, 1.0 mL)中、1M フェニルマグネシウムブロマイドで、1時間撹拌する。混合物に、飽和水性NH4Clを加え、酢酸エチルで抽出する。混合物を、水および塩水で洗浄し、有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、7-エチル-9-((R)-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル(131.7 mg, 35%)を得る; ESI-MS m/z: 378 [M+1]+、保持時間4.35 分(条件B)。
【０３９３】
50℃で、アセトン(9 mL)中、7-エチル-9-((R)-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.25 mmol, 95.1 mg)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.25 mL, 43 mg)の混合物を、14時間撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3を加える。混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、2-エチル-6-((R)-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(36 mg, 43%)を得る; ESI-MS m/z: 278 [M-tBu+2]+、保持時間2.08 分(条件A)。
【０３９４】
ジクロロエタン(1.1 mL)中、2-エチル-6-((R)-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.11 mmol, 36 mg)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.17 mmol, 41 mg)および酢酸(0.19 mmol, 10.4 uL)の混合物に、室温で、NaBH(OAc)3 (0.34 mmol, 72 mg)を加える。混合物を、13時間撹拌し、次いで、水性1M NaOHでクエンチする。混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-エチル-6-((R)-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(41.4 mg, 67%, 2,4,6-cis / 2,6-シス-4-トランス = 1 / 6)のジアステレオマー混合物を得る); ESI-MS m/z: 561 [M+1]+、保持時間2.06 分(条件A)。
【０３９５】
22). 4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-エチル-6-メトキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2,4,6-シス異性体)の合成
【化１３１】
2009543827.tif 000181
メタノール(10 mL)中、7-エチル-9-ホルミル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.0 mmol, 299 mg)の溶液に、0℃で、NaBH4 (3.0 mmol, 113 mg)を加える。室温で1.5時間撹拌後、飽和水性NH4Clを加え、混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。DMF (5 mL)中、取得した残渣に、室温で、DIPEA (3.0 mmol, 523 uL)、Ag2O (3.0 mmol, 493 mg)、およびMeI (19 mmol, 1.2 mL)を加える。50℃で24時間撹拌後、混合物をろ過し、酢酸エチルで抽出する。収集した溶液に、飽和水性NH4Clを加え、混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。アセトン(10 mL)中、取得した残渣に、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.0 mmol, 172 mg)を加え、混合物を、50℃で14時間、撹拌する。混合物に、飽和水性NaHCO3を加え、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、2-エチル-6-メトキシメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(30 mg, 11% in 3 steps)を得る; ESI-MS m/z: 216 [M-tBu+2]+、保持時間1.95 分(条件A)。
【０３９６】
ジクロロエタン(0.3 mL)中、2-エチル-6-メトキシメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.11 mmol, 30 mg)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.16 mmol, 38.9 mg)および酢酸(0.16 mmol, 8.7 uL)の混合物に、室温で、NaBH(OAc)3 (0.32 mmol, 67.8 mg)を加える。混合物を、13時間撹拌し、次いで、水性1M NaOHでクエンチする。混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2-エチル-6-メトキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2,4,6-シス異性体) (17.5 mg, 32%)を得る; ESI-MS m/z: 499 [M+1]+、保持時間1.95 分(条件A)。
【０３９７】
23). 2-ベンジル-6-エチル-ピペリジン-4−イル)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミン塩酸塩(2,4,6-シス異性体)の合成
【化１３２】
2009543827.tif 000182
2-ベンジル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2,4,6-シス異性体) (1.29 mmol, 900 mg)を、酢酸エチル中、4M HClの溶液に溶解させる。混合物を、室温で4時間、撹拌し、次いで、減圧下、濃縮する。取得した残渣に、ジエチルエーテルを加え、ろ過し、2-ベンジル-6-エチル-ピペリジン-4−イル)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)アミン塩酸塩(2,4,6-シス異性体) (771 mg)を得る; ESI-MS m/z: 601 [M+H]+、保持時間2.14 分(条件A)。
【０３９８】
下記の物質を、上記の手順にしたがい製造する。
【表５１】
2009543827.tif 000183
【０３９９】
24). (2R,4R,6S)-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-ジプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化１３３】
2009543827.tif 000184
ジクロロメタン(80 mL)中、(S)-(+)-p-トルエンスルフィンアミド(6.0 mmol, 931 mg)および(E)-２−ブテナール (7.2 mmol, 597 uL)の混合物に、室温で、Ti(OEt)4 (30 mmol, 6.3 mL)を加える。混合物を、50℃で4.5時間、撹拌し、次いで、室温まで冷却させる。混合物を水に注ぎ、ろ過する。ろ過ケーキを、ジクロロメタンで洗浄する。ろ液を、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、4-メチル-ベンゼンスルフィン酸[(E)-ブト-2-エン-(E)−イルイデン]アミド(1.16 g, 94%)を得て、それは、さらなる精製なしに使用し得る; ESI-MS m/z: 208.00 [M+1]+、保持時間2.17 分(条件A)。
【０４００】
THF (20 mL)中、1M NaHMDS (28 mmol, 28 mL)の溶液に、-78℃で、酢酸メチル(28 mmol, 2.23 mL)を加える。混合物を、1時間撹拌し、4-メチル-ベンゼンスルフィン酸[(E)-ブト-2-エン-(E)−イルイデン]アミド(5.6 mmol, 1.16 g)を、-78℃で加える。撹拌しながら、温度をゆっくりと上げる。約5時間後、飽和水性NH4Clを、-18℃で加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / 酢酸エチル = 1 / 1)で精製し、(E)-(R)-3-オキソ-5-(トルエン-4-スルフィニルアミノ)-オクト-6-エン酸メチルエステル(0.92 g, 51%)を得る; ESI-MS m/z: 323.93 [M+1]+、保持時間2.07 分(条件A)。
【０４０１】
メタノール(13 mL)中、(E)-(R)-3-オキソ-5-(トルエン-4-スルフィニルアミノ)-オクト-6-エン酸メチルエステル(1.3 mmol, 420 mg)の溶液に、室温で、TFA (0.48 mmol, 6.5 mL)を加え、30分間、撹拌する。混合物を、減圧下、濃縮し、取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン / 酢酸エチル 4/1、次いでメタノール)で精製する。取得した物質を、ジクロロメタン(25 mL)に溶解させ、ブチルアルデヒド(13.3 mmol, 1.2 mL)を加える。混合物を、室温で1時間、撹拌し、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和水性NaHCO3を加える。有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、(2R,3R,6R)-4-オキソ-6-((E)-プロペニル)-2-プロピル-ピペリジン-3-カルボン酸 メチルエステル(280 mg, 80%)を得る; ESI-MS m/z: 240.08 [M+1]+、保持時間1.81 分(条件A)。
【０４０２】
酢酸エチル(13 mL)中、(2R,3R,6R)-4-オキソ-6-((E)-プロペニル)-2-プロピル-ピペリジン-3-カルボン酸 メチルエステル(137 mmol, 327 mg)および10% Pd/C (145 mg)の混合物を、水素下、室温で1.5時間、撹拌する。混合物を、ろ過し、減圧下、濃縮し、(2R,3R,6S)-4-オキソ-2,6-ジプロピル-ピペリジン-3-カルボン酸 メチルエステル(361 mg)を得る; ESI-MS m/z: 242.08 [M+1]+、保持時間1.55 分(条件A)。
【０４０３】
THF (4 mL)中、(2R,3R,6S)-4-オキソ-2,6-ジプロピル-ピペリジン-3-カルボン酸 メチルエステル(0.62 mmol, 150 mg)の溶液に、室温で、H2O (20 mL)中、LiOH一水和物(6.2 mmol, 236 mg)の溶液を加える。混合物を、100℃で2時間、撹拌し、室温まで冷却させる。混合物に、飽和水性NH4Clを加え、ジクロロメタンで抽出する。有機層を、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、(2R,6S)-2,6-ジプロピル-ピペリジン-4-オン(93 mg)を得て、それは、さらなる精製なしに、次の工程で使用する。
【０４０４】
ジクロロメタン(2 mL)中、(2R,6S)-2,6-ジプロピル-ピペリジン-4-オン(0.51 mmol, 93 mg)およびBOC無水物(166 mg)の混合物を、60℃で1.5時間、撹拌し、室温まで冷却させる。混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出する。有機層を、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、(2R,6S)-4-オキソ-2,6-ジプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(46 mg)を得る; ESI-MS m/z: 228.10 [M+1]+、保持時間2.25 分(条件A)。
【０４０５】
ジクロロメタン(0.4 mL)中、(2R,6S)-4-オキソ-2,6-ジプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.091 mmol, 26 mg)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.11 mmol, 33.5 mg)、NaBH(OAc)3 (0.184 mmol, 39 mg)、および酢酸(0.11 mmol, 6 uL)の混合物を、窒素下、室温で16時間、撹拌する。混合物に、水性0.5M NaOH 溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、(2R,4R,6S)-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-ジプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(16.2 mg, 34%)を得る; ESI-MS m/z: 511.01 [M+1]+、保持時間2.21 分(条件A)。
【０４０６】
25). 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-カルボキシメチル-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化１３４】
2009543827.tif 000185
0℃で、t-BuOH (3.5 ml)および2-メチルプロペン(0.5 ml)中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(104 mg, 0.187 mmol)の溶液に、水(3.5 ml)中、NaClO2 (34 mg, 0.375mmol)およびNaH2PO4 (0.112 mg, 0.935 mmol)の冷却溶液を加える。混合物を、0℃で5分間、撹拌し、Na2S2O4の飽和溶液でクエンチする。混合物を、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-カルボキシメチル-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを無色泡状物(119 mg)として得る。ESI-MS m/z: 571 [M+1]+、保持時間2.42 分(条件A)。
【０４０７】
26). 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-ブト-3-イニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化１３５】
2009543827.tif 000186
0℃で、塩化メチレン(3 ml)中、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-ヒドロキシ-ブト-3-イニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(145 mg, 0.250 mmol)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(265 mg, 0.624 mmol)を加え、室温で1時間、撹拌する。さらに、デス-マーチンペルヨージナン(86 mg, 0.202 mmol)を加え、混合物を、さらに1時間、撹拌する。混合物に、水および飽和水性Na2S2O4を加える。混合物を、ジエチルエーテルで2回抽出し、塩水で洗浄し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-ブト-3-イニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、無色油状物(194 mg)として得る。ESI-MS m/z: 579 [M+1]+、保持時間1.57 分(条件A)。
【０４０８】
下記の物質は、上記の手順にしたがい製造する。
【表５２】
2009543827.tif 000187
【０４０９】
27). 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化１３６】
2009543827.tif 000188
塩化メチレン(5 ml)中、2-アリル-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.1 g, 2.22 mmol)の溶液に、飽和水性NaHCO3 (10 ml)、その後、メチルクロロホルメート(0.190 ml, 2.44 mmol)を加え、室温で1時間、撹拌する。塩化メチレン層を、相分離器で抽出し、溶媒を真空で除去し、2-アリル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを無色油状物(989 mg, 81%収量)として得る。ESI-MS m/z: 553 [M+1]+、保持時間2.65 分(条件A)。
【０４１０】
-78℃で、塩化メチレン(8 ml)およびメタノール(2 ml)中、2-アリル-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(677 mg, 1.22 mmol)の溶液を、オゾンガス(バブリング)で5分間、処理する。酸素で溶液をパージした後、トリフェニルホスフィン(962 mg, 3.67 mmol)を加える。溶液を、室温まで温め、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを無色油状物(642 mg, 95%収量)として得る。ESI-MS m/z: 499 [M-tBu+1]+、保持時間2.48 分(条件A)。
【０４１１】
28). 4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-(2-オキソ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(ラセミ体)の合成
【化１３７】
2009543827.tif 000189
塩化メチレン(5 ml)中、2-アリル-4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.846 mg, 1.89 mmol)の溶液に、飽和水性NaHCO3 (10 ml)、その後、メチルクロロホルメート(0.161 ml, 2.08 mmol)を加え、室温で15分間、撹拌する。塩化メチレン層を、相分離器で抽出し、溶媒を真空で除去し、無色油状物(954 mg, quant)として得る。ESI-MS m/z: 505 [M+1]+、保持時間2.47 分(条件A)。
【０４１２】
-78℃で、塩化メチレン(8 ml)およびメタノール(2 ml)中、2-アリル-4-[(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(954 mg, 1.89 mmol)の溶液を、オゾンガス(バブリング)で7分間、処理する。酸素で溶液をパージした後、トリフェニルホスフィン(1.48 g, 5.57 mmol)を加える。溶液を、室温まで温め、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物(834 mg, 87%収量)を得る。ESI-MS m/z: 506 [M+1]+、保持時間2.28 分(条件A)。
【０４１３】
29). 4-(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(ラセミ体)の合成
【化１３８】
2009543827.tif 000190
-40℃で、THF (39 mL)中、4-メトキシピリジン(10 mmol, 1.02 g)の溶液に、イソプロピルマグネシウムブロマイド(11 mmol, 14.5 ml)の0.76 M THF溶液を、窒素下、ゆっくりと加える。-40℃で20分間、撹拌後、フェニルクロロホルメート(10.5 mmol, 1.33 mL)を加え、わずかに灰色がかった懸濁液を得る。氷浴を除去し、2時間撹拌後、混合物を、-40℃まで冷却し、tBuOK (40 mmol, 4.5 g)を一部に加え、黄色懸濁液を得る。-40℃で10分間、撹拌後、氷浴を除去し、混合物を、さらに4時間、しっかりと撹拌する。反応を、31 mlのH2Oでクエンチし、Et2Oで抽出する。合わせた有機層を、水性1N NaOHで1回洗浄し、次いで、水性1N HClで3回洗浄する。塩水で洗浄後、有機層を、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、2-イソプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(957 mg, 40%)を得て、それは、さらなる精製なしに、次の工程に使用する。ESI-MS m/z: 240 [M+1]+、保持時間2.27 分(条件A)。
【０４１４】
THF (40 mL)中、CuI (8 mmol, 1.52 g)の懸濁液に、窒素下、-78℃で、イソプロピルマグネシウムブロマイド(8 mmol, 10.5 ml)の0.76 M THF溶液を、ゆくっりと加える。10分間撹拌後、BF3.Et2O (4.8 mmol, 0.48 ml)を、-70℃で滴下で加え、灰色懸濁液を、同じ温度で1時間、しっかりと撹拌する。懸濁液に、-78℃で、2-イソプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4 mmol, 957 mg)のTHF 溶液(5 mL)を加える。混合物を、室温で一晩維持し、氷飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、2,6-トランス-ジイソプロピル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(164 mg, 20%)を得る; ESI-MS m/z: 228.04 [M-tBu+2]+、保持時間2.44 分(条件A)。
【０４１５】
1,2-ジクロロエタン(1 ml)中、2,6-トランス-ジイソプロピル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.15 mmol, 42 mg)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.18 mmol, 55 mg)の溶液に、室温で、酢酸(0.3 mmol, 17 uM)およびNaBH(OAc)3 (0.3 mmol, 64 mg)を加える。混合物を、一晩撹拌し、次いで、H2Oで希釈し、水性1N NaOHで塩基性化し、飽和NH4ClでPH 7まで中和する。混合物を、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を、減圧下、濃縮する。残渣を、分取TLC (溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、4-(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2,6-トランス異性体: 18 mg, 24%)のラセミ混合物を得る; ESI-MS m/z: 551.01 [M+1]+、保持時間2.33 分(条件A)。
【０４１６】
30). 4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(ラセミ体)の合成
【化１３９】
2009543827.tif 000191
-40℃で、THF (300 mL)中、4-メトキシピリジン(70 mmol, 7 ml)の溶液に、イソプロピルマグネシウムブロマイド(76 mmol, 100 ml)の0.76 M THF溶液を、窒素下、カニューレにより、ゆっくりと加える。-50℃で20分間、撹拌後、イソプロピルクロロホルメート(73 mmol, 8.36 mL)を加え、わずかに灰色がかった懸濁液を得る。混合物を、室温まで温め、さらに2時間撹拌後、反応物を、90 ml H2Oでクエンチし、Et2Oで抽出する。合わせた有機層を、50 mlの水性1N HClで3回洗浄する。塩水で洗浄後、有機層を、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮し、2-イソプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(15 g, 95%)を得て、それは、さらなる精製なしに、次の工程に使用する。ESI-MS m/z: 226.04 [M+1]+、保持時間1.84 分(条件A)。
【０４１７】
THF (250 mL)中、CuI (70 mmol, 13.3 g)の懸濁液に、イソプロピルマグネシウムブロマイドの0.76 M THF溶液を、-78℃で、窒素下、ゆっくりと加える。10分間撹拌後、BF3.Et2O (42 mmol, 4 ml)を、-70℃で、滴下で加え、灰色懸濁液を、同じ温度で1時間、しっかりと撹拌する。懸濁液に、-78℃で、2-イソプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(35 mmol, 8.56 g)のTHF 溶液(15 mL)を加える。混合物を、室温で一晩、しっかりと撹拌し、氷飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、2,6-トランス-ジイソプロピル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(1.75 g, 19%)を得る; ESI-MS m/z: 270.12 [M+1]+、保持時間2.13 分(条件A)。
【０４１８】
トルエン(85 ml)中、2,6-トランス-ジイソプロピル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(6.5 mmol, 1.75 g)の混合物に、ベンジルアミン(9.75 mmol, 1.07 ml)およびボロントリフルオライドエチルエーテレート(0.065 mmol, 8 ul)を室温で加え、生じた混合物を、137℃で30分間、還流させる。室温まで冷却させた後、トルエンを、減圧下、除去し、粗イミンを、さらなる精製なしに使用する。85 ml MeOH中、粗イミドに、N2下、水素化ホウ素ナトリウム(4.7 mmol, 173 mg)を加える。室温まで温めた後、MeOHを、減圧下、除去し、飽和水性NH4Clを加える。水性層を、ジクロロメタンで抽出する。有機層を、H2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、4-ベンジルアミノ-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(2.09 g, 89%)を得る。ESI-MS m/z: 361.10 [M+1]+、保持時間1.88 分(条件A)。
【０４１９】
エタノール(80 ml)中、4-ベンジルアミノ-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(2.77 mmol, 1 g)の混合物に、N2下、Pd/C (100 mg)を加える。次いで、フラスコを、水素ガス(1 atm)で置換し、反応混合物を、60℃で7時間、撹拌する。室温まで冷却した後、ろ過および蒸発により、4-アミノ-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.75 g, 100%)を得て、それは、さらなる精製なしに使用する。ESI-MS m/z: 271.12 [M+1]+、保持時間1.68 分(条件A)。
【０４２０】
DMF (8 ml)中、4-アミノ-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(2.6 mmol, 716 mg)の混合物に、N2下、2-クロロ-5-ブロモ-ピリミジン(3.9 mmol, 754 mg)およびジイソプロピルエチルアミン(5.2 mmol, 0.91 ml)を加える。反応混合物を、120℃で4時間、撹拌する。室温まで冷却させた後、塩水およびH2Oを加え、水性層を、酢酸エチルで抽出する。有機層を、飽和水性塩化アンモニウムで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させる。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、4-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イルアミノ)-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.66 g, 60%)を得る。ESI-MS m/z: 426.99 [M+1]+、保持時間2.45 分(条件A)。
【０４２１】
DMF中、4-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イルアミノ)-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(1.54 mmol, 660 mg)の混合物に、N2下、水素化ナトリウム(3.08 mmol, 123 mg)を加え、次いで、氷浴を除去する。室温で20分間、撹拌後、反応混合物を、4℃まで冷却させ、3-クロロ-5-トリフルオロメチル-臭化ベンジル(2.31 mmol, 375 ul)を加える。氷浴を除去後、反応混合物を、室温で2時間、撹拌する。H2Oを加え、水性層を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、蒸発させる。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-トランス-ジイソプロピル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(435 mg, 46%)を得る。ESI-MS m/z: 620.87 [M+1]+、保持時間2.85 分(条件A)。
【０４２２】
31). 2-ベンジル-4-(4-エトキシカルボニル-オキサゾール-2−イルアミノ)-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化１４０】
2009543827.tif 000192
DMF (4 ml)中、4-アミノ-2-ベンジル-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1 mmol, 318 mg)、2-クロロ-オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステル(3 mmol, 527 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2 mmol, 348 uL)の溶液を、110℃まで温め、24時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、次いで、水を加える。混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-(4-エトキシカルボニル-オキサゾール-2−イルアミノ)-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(288 mg, 63%)を得る; ESI-MS m/z: 458 [M+1]+、保持時間2.46 分(条件A)。
【０４２３】
下記の物質を、上記の手順にしたがい製造する。
【表５３】
2009543827.tif 000193
【０４２４】
32). 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シアノ-アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化１４１】
2009543827.tif 000194
20 mLのメタノール中、2,6-ジエチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(10 mmol, 2.41g)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(15 mmol, 3.65g)、チタンイソプロポキシド(12 mmol, 3.55 mL)の溶液を、室温で17時間、撹拌する。混合物に、0℃で、NaBH4 (15 mmol, 570 mg)を部分的位置に加え、3時間撹拌する。反応物を、水の添加によりクエンチし、室温で1時間、撹拌する。懸濁液をろ過し、酢酸エチルで洗浄する。溶液を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(3.02 g, 64%)を得る。
【０４２５】
メタノール中、4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.6 mmol, 280 mg)および炭酸ナトリウム(1.2 mmol, 127 mg)の混合物に、室温で、臭化シアン(0.9 mmol, 95 mg)を加え、3時間撹拌する。混合物をろ過し、次いで、生じた溶液を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シアノ-アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(265 mg, 90%)を得る; ESI-MS m/z: 494 [M+1]+、保持時間2.52 分(条件A)。
【０４２６】
33). 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-(1-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化１４２】
2009543827.tif 000195
ジクロロエタン(2 mL)中、2,6-ジエチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(1 mmol, 240 mg)、1-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イルアミン(2 mmol, 200 mg)および酢酸(2 mmol, 114 uL)の溶液に、室温で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2 mmol, 424 mg)を加え、15時間撹拌する。反応物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加によりクエンチする。混合物を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: DCM / MeOH)で精製し、2,6-ジエチル-4-(1-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(168 mg, 52%)を得る; ESI-MS m/z: 324 [M+1]+、保持時間2.06 分(条件A)。
【０４２７】
ピリジン(1 mL)中、2,6-ジエチル-4-(1-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(0.28 mmol, 90 mg)の溶液に、0℃で、3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルクロライド(0.42 mmol, 77 uL)を加え、室温で1時間、撹拌する。混合物に、0℃で、3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルクロライド(0.42 mmol, 77 uL)を加え、室温で17時間、撹拌する。混合物に、飽和水性NH4Clを加え、次いで、DCMで抽出する。合わせた有機溶液を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-(1-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(160 mg, quant)を得る; ESI-MS m/z: 564 [M+1]+、保持時間2.48 分(条件A)。
【０４２８】
下記の物質は、上記の手順にしたがい製造する。
【表５４】
2009543827.tif 000196
【０４２９】
34). 2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2−イル)-ピリミジンの合成
【化１４３】
2009543827.tif 000197
トルエン(16 ml)およびTHF (4 mL)中、5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン(10 mmol, 1.93 g)およびトリソプロピルボレート(12 mmol, 2.8 mL)の溶液に、ヘキサン(1.58 M, 12 mmol, 7.6 mL)中、n-ブチル リチウムを、-78℃で45分間、滴下で加え、-78℃で1時間、撹拌する。混合物を、-20℃まで温め、次いで、水性塩化水素(1M, 20 mL)を加える。混合物を、室温まで温める。沈殿を収集し、ヘキサンで洗浄し、無色粉末(808 mg, 51%)を得る。トルエン(10 mL)中、粉末(3.63 mmol, 575 mg)、ピナコール(3.81 mmol, 450 mg)およびMgSO4 (18.15 mmol, 2.2 g)の混合物を、室温で15時間、撹拌する。混合物を、ろ過し、溶液を、減圧下、濃縮する。生じた固体を、水で洗浄し、2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2−イル)-ピリミジン(875 mg, quant)を得る; ESI-MS m/z: 159 [M+1-ピナコール]+、保持時時間1.75 分(条件A)。
【０４３０】
35). 4-[(5-ベンジルオキシ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化１４４】
2009543827.tif 000198
DMF (10 ml)中、4-アミノ-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(3.3 mmol, 800 mg)、2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2−イル)-ピリミジン(3.74 mmol, 900 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.6 mmol, 1.15 mL)の溶液を、120℃まで温め、3時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、次いで、水を加える。混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。
【０４３１】
取得した残渣を、THF (12 mL)に溶解させ、室温で、水性H2O2 (35%, 3.8 mL)を加える。混合物を、室温で2時間、撹拌する。混合物を、0℃まで冷却し、飽和水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチする。混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2,6-ジエチル-4-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2−イルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(580 mg, 53%)を得る; ESI-MS m/z: 337 [M+1]+、保持時間3.94 分(条件B)。
【０４３２】
DMF (6 mL)中、2,6-ジエチル-4-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2−イルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(1.72 mmol, 580 mg)および炭酸カリウム(3.44 mmol, 475 mg)の混合物に、室温で、ベンジルアミン(1.89 mmol, 225 uL)を加え、13時間撹拌する。混合物に水を加え、次いで、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、n-ヘキサンで洗浄し、4-(5-ベンジルオキシ-ピリミジン-2−イルアミノ)-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(635 mg, 87%)を得る; ESI-MS m/z: 427 [M+1]+、保持時間2.33 分(条件A)。
【０４３３】
DMF (15 mL)中、4-(5-ベンジルオキシ-ピリミジン-2−イルアミノ)-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(1.49 mmol, 635 mg)の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(60% 油状懸濁液, 3 mmol, 120 mg)を加え、室温で20分間、撹拌する。混合物に、0℃で、1-ブロモメチル-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンゼン(2.25 mmol, 370 uL)を加え、室温で5時間、撹拌する。混合物に水を加え、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-[(5-ベンジルオキシ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(705 mg, 76%)を得る; ESI-MS m/z: 619 [M+1]+、保持時間2.78 分(条件A)。
【０４３４】
下記の物質は、上記した手順にしたがい製造する。
【表５５】
2009543827.tif 000199
【０４３５】
36). 2-ベンジル-4-[(5-ベンジルオキシ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化１４５】
2009543827.tif 000200
1,4-ジオキサン(5 mL)中、2-ベンジル-4-[(5-ベンジルオキシ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.974 mmol, 677 mg)の溶液に、0℃で塩化水素溶液(4N, 1,4-ジオキサン溶液, 5 mL)を加え、1時間撹拌する。混合物を、減圧下、濃縮する。残渣に、水性水酸化ナトリウム溶液(1N)を加え、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を、減圧下、濃縮する。アセトニトリル(5 mL)中、取得した残渣および炭酸セシウム(9.74 mmol, 3.2 g)の混合物に、室温で、イソプロピルクロロホルメート(9.74 mmol, 1.12 mL)を加える。混合物を、60℃まで温め、3時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、次いで、水を加える。混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、2-ベンジル-4-[(5-ベンジルオキシ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-6-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(540 mg, 81%)を得る; ESI-MS m/z: 681 [M+1]+、保持時間5.94 分(条件B)。
【０４３６】
37). 2-エチル-6-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化１４６】
2009543827.tif 000201
酢酸エチル(50 mL)中、5-フェニル-3-ペンテン-2-オン (4.8 g, 30 mmol)の撹拌溶液に、メタノール(2 mL)中、フタルイミド(4.4 g, 30 mmol)およびトリトン(登録商標) Bの40%溶液を加える。生じた溶液を、フタルイミドが完全に消失するまで、還流で加熱する。次いで、混合物を、室温まで冷却する。溶媒の蒸発、その後のエタノールからの再結晶により、2-(1-ベンジル-3-オキソ-ブチル)-イソインドール-1,3-ジオン(4.0 g, 43%)を白色固体として得る。ESI-MS m/z: 308.01 [M+1]+、保持時間3.59 分(条件B)。
【０４３７】
Dean-Stark装置を取り付けた丸底フラスコで、トルエン(50 mL)中、2-(1-ベンジル-3-オキソ-ブチル)-イソインドール-1,3-ジオン (4.0 g, 13.0mmol)の溶液に、新たに蒸留したエチレングリコール(0.87mL, 15.6 mmol)およびp-TsOH (495mg, 2.6mmol)を加える。混合物を、5時間還流し、次いで、室温まで冷却させ、飽和NaHCO3溶液で処理する。2つの層を分離し、水性層を、酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させる。溶媒の蒸発後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤 : ヘキサン/酢酸エチル, 5/1)で精製し、2-[1-ベンジル-2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2−イル)-エチル]-イソインドール-1,3-ジオン(4.3 g)を、淡褐色油状物として得る。Rf:0.68 (ヘキサン/酢酸エチル, 5/1)。
【０４３８】
メタノール(14 mL)中、2-[1-ベンジル-2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2−イル)-エチル]-イソインドール-1,3-ジオン(4.3g, 13 mmol)の溶液に、98%ヒドラジン一水和物(14mL, 260 mmol)を加える。混合物を、7時間、還流する。室温まで反応混合物を冷却後、5M KOH 溶液(20 mL)を加える。水性層を、ジクロロメタン(50mL)で3回抽出する。合わせた有機層を、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。減圧下、溶媒の蒸発後、1-ベンジル-2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2−イル)-エチルアミン(2.2 g, 77%)を、黄色油状物として取得し、精製なしにさらに使用する。ESI-MS m/z: 222 [M+1]+、保持時間2.27 分(条件B)。
【０４３９】
ジクロロエタン(2 mL)中、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(84 mg, 1.2 mmol)の撹拌溶液に、MgSO4 (1 g)を加え、その後、CH2Cl2 (1 mL)中、1-ベンジル-2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン2−イル)-エチルアミン(221 mg, 1.0 mmol)の溶液を加える。生じた溶液を、アミンの完全な消失まで(3-4 h)、還流で加熱し、次いで、室温まで冷却し、トルエン(3 mL)中、乾燥p-TsOH (380 mg, 2.0 mmol)の溶液に、カニューレにより移す。生じた混合物を、70℃で4時間、加熱する。室温で冷却後、飽和水性NaHCO3 (15mL)を加え、混合物を、酢酸エチル(20 mL)で抽出する。合わせた抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下、蒸発させ、7-ベンジル-9-シクロプロピル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン(112 mg)を、褐色油状物として取得し、さらなる精製なしに使用する。ESI-MS m/z: 274.11 [M+1]+、保持時間2.65 分(条件B)。
【０４４０】
7-ベンジル-9-シクロプロピル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン(100mg, 0.37mmol)およびBOC無水物(1g, 4.6mmol)の混合物を、70℃で9時間、撹拌し、室温まで冷却させる。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。7-ベンジル-9-シクロプロピル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、褐色油状物として取得し、さらなる精製なしに使用する。ESI-MS m/z: 374.02 [M+1]+、保持時間5.02 分(条件B)。
【０４４１】
アセトン(9 mL)中、7-ベンジル-9-シクロプロピル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.25 mmol, 95.1 mg)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.25 mL, 43 mg)の混合物を、50℃で14時間、撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3を加える。混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: n-ヘキサン / 酢酸エチル)で精製し、2-エチル-6-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(36 mg, 43%)を得る。Rf:0.68 (ヘキサン/酢酸エチル, 5/1)。
【０４４２】
38). 4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化１４７】
2009543827.tif 000202
100 mLのメタノール中、2,6-ジエチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(41.5 mmol, 10 g)、ベンジルアミン(62.3 mmol, 6.8 mL)、およびチタンイソプロポキシド(50 mmol, 15 mL)の混合物を、室温で17時間、撹拌する。混合物に、0℃で、部分的位置(portionwise)にNaBH4 (62.3 mmol, 2.35 g)を加え、3.5時間撹拌する。反応物を、水の添加によりクエンチし、室温で1.5時間、撹拌する。懸濁液をろ過し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-ベンジルアミノ-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(8.94 g, 65%)を得る。
【０４４３】
エタノール(90 mL)中、4-ベンジルアミノ-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(27 mmol, 8.94 g)の溶液に、10% Pd/C (50% wet)を加える。混合物を、水素雰囲気下、40℃で5時間、撹拌する。懸濁液をろ過し、ろ液を、減圧下、濃縮し、4-アミノ-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(6.34 g, 97%)を得る。
【０４４４】
DMF (80 ml)中、アミノ-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(26.2 mmol, 6.34 g)、5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン(31.4 mmol, 6.1 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(31.4 mmol, 5.5 mL)の溶液を、120℃まで温め、3.5時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、次いで、水を加える。混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イルアミノ)-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(6.2 g, 59%)を得る; ESI-MS m/z: 399 [M+1]+、保持時間2.79 分(条件A)。
【０４４５】
DMF (75 mL)中、4-(5-ブロモ-ピリミジン-2−イルアミノ)-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(14.85 mmol, 5.93 g)の溶液に、水素化ナトリウム(60% 油状懸濁液, 30 mmol, 1.2 g)を0℃で加え、室温で30分間、撹拌する。混合物に、0℃で、1-ブロモメチル-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンゼン(22.3 mmol, 3.6 mL)を加え、室温で3時間、撹拌する。混合物に水を加え、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ヘキサン / EtOAc)で精製し、4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(7.2 g, 82%)を得る; ESI-MS m/z: 591 [M+1]+、保持時間5.93 分(条件B)。
【０４４６】
下記の物質は、上記の手順にしたがい製造する。
【表５６】
2009543827.tif 000203
【０４４７】
39). (2S,4R,6R)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステルの合成
【化１４８】
2009543827.tif 000204
窒素下、トルエン(3 mL)中、(2S,4R,6R)-4-[(5-ブロモ-ピリミジン-2−イル)-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)アミノ]-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(118 mg, 0.20 mmol)、1-トリチル-4-トリブチルスタナニル-1H-イミダゾール(144 mg, 0.24 mmol)、およびPd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol)の混合物を、130℃で4.5時間、撹拌する。混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下、濃縮する。取得した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、(2S,4R,6R)-4-{(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4−イル)-ピリミジン-2−イル]-アミノ}-2,6-ジエチル-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル(170 mg)を得る; ESI-MS m/z: 821 [M+1]+、保持時間5.02 分(条件B)。
【国際調査報告】
2009543827.tif 000207
2009543827.tif 000208
2009543827.tif 000209
2009543827.tif 000210