(57)【要約】  本発明は、ケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）により介在される病態の治療に有用な新規化合物および組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009534420.tif 000050
［式中：
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、該フェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニルオキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される置換基により、１または２回、独立して置換されていてもよく；または
Ｒ２は、メチレンジオキシまたは（ジ−ハロ−置換）−メチレンジオキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、以下の環系（ａ−ｆ）：
【化２】
2009534420.tif 000051
（式中、Ｒ３は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３−アルキル、フェニルおよびフェニルＣ１−３−アルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群から選択される置換基により１または２回独立して置換されていてもよく；
Ｙは、２つの位置において環系に結合したＣ１−４−アルキルジラジカルであり；
Ｚ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨおよびＣＨＮＲ８からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ３−５シクロアルキルＣ１−５アルキルからなる群から選択され；
ｍは１、２または３の整数であり；
ｎは１、２または３の整数である）
からなる群から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｘがハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣｌである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＣＦ３およびフェニルオキシからなる群から選択される置換基により１または２回独立して置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、３−フルオロ−２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルオキシフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−エチルフェニルまたは２−フェノキシフェニルからなる群から選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、３−フルオロ−２−メチルフェニルまたは２−クロロ−３−フルオロフェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がハロゲンにより置換されていてもよいフェノキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が２−クロロ−３−ピリジルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が：
Ｒ３の位置で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３−アルキル、およびフェニルＣ１−３−アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ８の位置で、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルまたはＣ３−５シクロアルキルＣ１−５アルキルにより置換されていてもよい、
オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミニル；
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル；
８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；
３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；
３−（ヒドロキシイミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル；
３−（アルキルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；
５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル；
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル；
１，８−ジアザスピロ［４．５］デシル；および
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が：
Ｒ３の位置で、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｃ３Ｈ６ＯＨ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびフェニルメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８の位置で、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；
１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル；
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；
５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル；
３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；
３−（ヒドロキシイミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル；
３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル；
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミニル；
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミニル；および
オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル；
から選択され、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝フェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝フェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（メチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（エチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシイミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（エチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ブチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ブチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（プロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（フェニルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ブチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｒ）−３−（フェニルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
６−クロロ−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−｛２−クロロ−３−フルオロフェニル｝尿素；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−クロロ−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−６−クロロ−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｒ）−８−（フェニルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
６−クロロ−３−（｛［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルスルホニル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−クロロ−３−（｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−クロロ−３−（｛［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−｛２−クロロ−３−フルオロフェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝フェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝フェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（メチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（エチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシイミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（エチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ブチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；および
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−｛２−クロロ−３−フルオロフェニル｝尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（メチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（エチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシイミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（エチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ブチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；および
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１または１１記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
活性治療物質として用いるための請求項１または１１記載の化合物。
【請求項１６】
哺乳動物において、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカイン介在疾患の治療において用いるための請求項１または１１記載の化合物。
【請求項１７】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、または成人呼吸窮迫症候群からなる群から選択される疾患の治療において用いるための請求項１または１１記載の化合物。
【請求項１８】
ケモカイン介在疾患の治療において用いるための医薬の製造における請求項１または１１記載の化合物の使用。
【請求項１９】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、または成人呼吸窮迫症候群からなる群から選択されるケモカイン介在疾患の治療において用いるための医薬の製造における、請求項１または１１記載の化合物の使用。
【請求項２０】
哺乳動物において、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカイン介在疾患の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１または１１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
哺乳動物が、乾癬、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、卒中、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、心臓および腎臓の再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種移植拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、ライノウイルスのようなウイルス性疾患、および望ましくない造血幹細胞放出からなる群から選択されるケモカイン介在疾患を患っている、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、または成人呼吸窮迫症候群を患っている、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物が慢性閉塞性肺疾患を患っている、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
請求項１または１１記載の化合物および１または２個のさらなる治療剤を含む医薬組み合わせ。
【請求項２５】
さらなる治療剤がＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストまたはＣＣＲ５受容体アンタゴニストである、請求項２４記載の組み合わせ。
【請求項２６】
請求項１または１１記載の化合物の製造方法であって、工程：
ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2009534420.tif 000052
で示されるベンゾオキサゾールを加水分解して、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009534420.tif 000053
で示されるアミノフェノールを形成すること；および
ｂ）アミノフェノールをイソシアネートまたはイソシアネート前駆体に曝露して、式（ＩＶ）：
【化５】
2009534420.tif 000054
で示される最終生成物を形成すること；
を含む方法。
【請求項２７】
式（ＩＩ）：
【化６】
2009534420.tif 000055
または式（ＩＩＩ）：
【化７】
2009534420.tif 000056
で示される中間体。
【請求項２８】
除去され、ついで再導入される酸に不安定な保護基によりＲ１基を保護する、請求項２６記載の化合物の製造方法。
【請求項２９】
式（Ｖ）：
【化８】
2009534420.tif 000057
で示される中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規スルホンアミド置換ジフェニル尿素化合物、医薬組成物、その製造法およびＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８介在疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）に対しては様々な名称、例えば好中球誘引／活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子が用いられている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球およびＴ−細胞のサブセットに対する化学誘引物質である。これは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたはＬＰＳに曝露されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞を含むほとんどの有核細胞により、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰのような走化性因子に曝露された場合に好中球自体により産生される。M. Baggiolini et al.,  J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al,  J. Immunol. 139, 3474 (1987)およびJ. Immunol. 144, 2223 (1990) ; Strieter, et al.,  Science 243, 1467 (1989)およびJ. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al.,  J. Immunol. 148, 3216 (1992)。
【０００３】
また、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、ケモカインファミリーに属する。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインも異なる名称により示されてきた。例えば、ＧＲＯα、β、γが、それぞれ、ＭＧＳＡα、βおよびγ（黒色腫増殖刺激活性）を意味している。Richmond et al., J. cell Physiology 129, 375 (1986)およびChang et al., J. Immunol 148, 451 (1992)を参照。ＣＸＣモチーフの直前にＥＬＲモチーフを有するαファミリーのケモカインはすべてＩＬ−８Ｂ受容体（ＣＸＣＲ２）に結合する。
【０００４】
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８は、インビトロで多くの機能を刺激する。これらはすべて好中球に対して化学誘引性を有することが示されたが、ＩＬ−８およびＧＲＯαは、Ｔ−リンパ球および好塩基球走化性活性が示された。加えて、ＩＬ−８は正常な個体およびアトピー性個体由来の両方の好塩基球からのヒスタミン放出を誘発しうる。加えて、ＧＲＯ−αおよびＩＬ−８は、好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘発しうる。また、ＩＬ−８は、新たにタンパク質を合成することなく、好中球上でのＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが示された。このことは、好中球が血管内皮細胞に付着することを増加させる一因になりうる。多くの既知の疾患が、大量の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８、Ｇｒｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および関節リウマチを含む広範囲に及ぶ急性および慢性炎症性障害と関係付けられてきた。Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992) ；Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992)；Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991) ；Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992)；Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993)。加えて、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの）はまた、血管形成とも関連付けられてきた。Strieter et al., Science 258, 1798 (1992)。
【０００５】
インビトロで、ＩＬ−８、Ｇｒｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、７回膜貫通型Ｇ−タンパク質結合ファミリーの受容体と、特に、ＩＬ−８受容体、最も顕著には、ＩＬ−８β受容体（ＣＳＣＲ２）と結合してそれを活性化することにより、好中球形状変化、走化性、顆粒放出および呼吸バーストを誘発する。Thomas et al.,  J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991)；およびHolmes et al., Science 253, 1278 (1991)。この受容体ファミリーのメンバーに対する非ペプチド性小型分子アンタゴニストの開発が進められてきた。総説については、R. Freidinger in:  Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993.  Henceを参照。ＩＬ−８受容体は新規抗炎症剤の開発のための有望な標的である。
【０００６】
２つの高親和性ヒトＩＬ−８受容体（７７％相同性）が特徴付けられている：ＩＬ−８Ｒαは、ＩＬ−８のみと高親和性で結合し、ＩＬ−８ＲβはＩＬ−８に対して高親和性で結合し、ならびにＧＲＯ−α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に関しても同様である。Holmes et al., supra; Murphy et al., Science 253, 1280 (1991)；Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992) ； LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992) ；およびGayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993)を参照。
【０００７】
当該分野において、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合することができる化合物に対する処理が依然として必要とされている。したがって、ＩＬ−８産生の増加（好中球およびＴ−細胞サブセットの炎症部位への走化性に関与する）に付随する症状は、ＩＬ−８受容体結合の阻害剤である化合物により恩恵が得られるだろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）で示される新規ＩＬ−８受容体アンタゴニストならびに本発明の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む組成物を含む。
本発明は、式（Ｉ）で示される新規ＩＬ−８受容体アンタゴニストならびに本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる治療剤を含む組み合わせを含む。
本発明は、さらに、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカイン介在疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を含む。
本発明は、また、ＩＬ−８のその受容体への結合の阻害が必要な哺乳動物における該阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明において有用な式（Ｉ）で示される化合物は、構造式：
【化１】
2009534420.tif 000002
［式中：
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、該フェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニルオキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される置換基により、１または２回、独立して置換されていてもよく；または
メチレンジオキシまたは（ジ−ハロ−置換）−メチレンジオキシにより置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、以下の環系（ａ−ｆ）：
【化２】
2009534420.tif 000003
（式中、Ｒ３は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、フェニルおよびフェニルＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群から選択される置換基により１または２回独立して置換されていてもよく；
Ｙは、２つの位置において環系に結合したＣ１−４−アルキルジラジカルであり；
Ｚ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨおよびＣＨＮＲ８からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ３−５シクロアルキルＣ１−５アルキルからなる群から選択され；
ｍは１、２または３の整数であり；
ｎは１、２または３の整数である）
からなる群から選択される］
により示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本明細書において用いられる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えばＣ１−６アルキルは、少なくとも１個多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味する。アルキル鎖は、以下に定義するように「置換されていてもよい」。かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシル等が挙げられる。
【００１１】
本明細書において用いられる場合、「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含有する飽和単環式炭化水素環を意味し、例えばＣ３−７シクロアルキルは、３〜７炭素原子の単環式炭化水素環を意味する。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００１２】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−６員の単環式芳香環を意味する。かかる単環式芳香環の例としては、ピロリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル等が挙げられる。
【００１３】
本明細書において用いられる場合、「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
本明細書において用いられる場合、「Ｃ１−３アルコキシ」は、１〜３炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびプロプ−２−オキシ等が挙げられる。
【００１４】
本明細書において用いられる場合、「置換されていてもよい」は、特記しない限り、個々の場合において、独立して、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールのような基により１〜３回置換されていてもよいことを意味し、ＯＨおよびハロゲンを除く任意の置換基は、さらに独立して、ハロゲンまたはＣ１−２アルキルにより１〜３回置換されていてもよい。
【００１５】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができ、ラセミ体および光学活性体として存在しうる。これらのすべての化合物およびジアステレオマーは、本発明の範囲内に含まれる。
【００１６】
適当には、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群から選択される。
一の具体例において、Ｘはハロゲンである。
さらなる具体例において、Ｘは、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される。
さらなる具体例において、ＸはＣｌである。
【００１７】
適当には、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、該フェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニルオキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される置換基により、独立して１または２回置換されていてもよく；あるいはメチレンジオキシまたは（ジ−ハロ−置換）−メチレンジオキシにより置換されているフェニルである。
【００１８】
一の具体例において、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＣＦ３またはフェニルオキシからなる群から選択される置換基により、独立して１または２回置換されていてもよいフェニルを意味する。
さらなる具体例において、Ｒ２は、ハロゲンにより１回置換されていてもよいピリジルである。
一の具体例において、Ｒ２は、クロロにより１回置換されていてもよいピリジルである。
【００１９】
さらなる具体例において、Ｒ２は、ジフルオロメチレンジオキシにより置換されているフェニルである。
さらなる具体例において、Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルである。
さらなる具体例において、Ｒ２は、ハロメチルフェニル、トリハロメチルオキシフェニル、ジハロフェニル、エチルフェニルまたはフェニルオキシフェニルである。
【００２０】
さらなる具体例において、Ｒ２は、３−フルオロ−２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルオキシフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−エチルフェニルまたは２−フェニルオキシフェニルである。
さらなる具体例において、Ｒ２は、３−フルオロ−２−メチルフェニルまたは２−クロロ−３−フルオロフェニルである。
さらなる具体例において、Ｒ２はハロピリジルである。
さらなる具体例において、Ｒ２は２−クロロ−３−ピリジルである。
【００２１】
適当には、Ｒ１は、以下の環系（ａ−ｆ）：
【化３】
2009534420.tif 000004
［式中：
Ｒ３は、個々に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、フェニルおよびフェニルＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群から選択される置換基により１または２回独立して置換されていてもよく；
Ｙは、２つの位置において環系に結合したＣ１−４−アルキルジラジカルであり；
Ｚ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨおよびＣＨＮＲ８からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ３−５シクロアルキルＣ１−５アルキルからなる群から選択され；
ｍは１、２または３の整数であり；
ｎは１、２または３の整数である］
からなる群から選択される。
【００２２】
一の具体例において、ＹはＣ１−２アルキルジラジカルである。
さらなる具体例において、Ｙは−ＣＨ２−である。
さらなる具体例において、Ｙは−Ｃ２Ｈ４−である。
【００２３】
一の具体例において、Ｒ１環系ａ）、ｂ）およびｅ）上のＲ３は、水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
さらなる具体例において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される。
さらなる具体例において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、またはフェニルメチルである。
【００２４】
一の具体例において、Ｒ１は：
Ｒ３の位置で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３−アルキル、およびアリールＣ１−３−アルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８の位置で、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ３−５シクロアルキルＣ１−５アルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミニル；
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル；
８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；
３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；
３−（ヒドロキシイミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル；
３−（アルキルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；
５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル；
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル；
１，８−ジアザスピロ［４．５］デシル；および
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；
からなる群から選択される。
【００２５】
さらなる具体例において、Ｒ１は：
Ｒ３の位置で、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｃ３Ｈ６ＯＨ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびフェニルメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８の位置で、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；
１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル；
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；
５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル；
３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；
３−（ヒドロキシイミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル；
３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル；
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミニル；
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミニル；および
オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル；
からなる群から選択される。
【００２６】
一の具体例において、Ｒ１はオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジルである。
さらなる具体例において、Ｒ１は５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルである。
さらなる具体例において、Ｒ１は３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチルまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。
【００２７】
代表的な式（Ｉ）で示される化合物は：
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝フェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝フェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（メチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（エチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシイミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（エチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ブチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ブチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（プロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（フェニルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ブチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｒ）−３−（フェニルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
６−クロロ−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−｛２−クロロ−３−フルオロフェニル｝尿素；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−クロロ−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−６−クロロ−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｒ）−８−（フェニルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
６−クロロ−３−（｛［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルスルホニル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−クロロ−３−（｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−クロロ−３−（｛［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２８】
さらなる具体例において、本発明は：
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−｛２−クロロ−３−フルオロフェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝フェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝フェニル）尿素；
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（メチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（エチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシイミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（エチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ブチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；および
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
を含む化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２９】
さらなる具体例において、本発明は：
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−｛２−クロロ−３−フルオロフェニル｝尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（メチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（エチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシイミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（エチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−［２−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（ブチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素；および
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
からなる群から選択される化合物その医薬上許容される塩に関する。
【００３０】
調製方法
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、工程：
ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2009534420.tif 000005
で示されるベンゾオキサゾールを加水分解して、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2009534420.tif 000006
で示されるアミノフェノールを形成すること；および
ｂ）アミノフェノールをイソシアネートまたはイソシアネート前駆体に曝露して、式（ＩＶ）：
【化６】
2009534420.tif 000007
で示される最終生成物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００３１】
本発明は、また：
式（ＩＩ）：
【化７】
2009534420.tif 000008
または（ＩＩＩ）：
【化８】
2009534420.tif 000009
で示される中間体を提供する。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム１に説明する合成法を適用することにより得ることができる。これらのスキームに示される合成は、種々の異なるＲ１、Ｒ２およびＸ基を有する式（Ｉ）で示される化合物の製造に適用することができ、これらは、適当に保護された任意の置換基を用いて反応させることにより、本明細書に記載の反応との整合性が得られる。
【００３３】
これらの場合、続いて脱保護して、一般に開示した性質の化合物を得ることができる。尿素核が確立すると、これらの式で示される化合物は、当該分野でよく知られた官能基の相互変換に関する標準的な方法を用いて調製することができる。
【００３４】
【化９】
2009534420.tif 000010
【００３５】
Ｒ１がアミン官能基または三級または芳香族アミン基を含まない場合において、式Ｉで示される化合物は、スキーム１に従って調製することができる。スルホニルクロライド１（ＷＯ０１／６８０３３Ａ２（出典明示により本明細書に組み入れる）に従って調製した、１化合物）を、適当なアミン（Ｒ１−Ｈ）と、Ｅｔ３Ｎのような塩基の存在下で反応させて、スルホンアミド２を形成する。ベンゾオキサゾール基を加水分解して、アミノフェノール３を得、ついで、イソシアネートまたは適当なイソシアネート前駆体に曝露し、系内でイソシアネートに変換することができる。この反応により最終尿素４が得られる。化合物２および３は、スキーム１における新規中間体を示す。
【００３６】
Ｒ１が１級または２級Ｂｏｃ保護アミンを含有する場合、化合物は、スキーム２に記載のように調製することができる。スルホンアミド形成および加水分解は上記のように行う。しかしながら、後者がＢｏｃ基の除去を生じた場合、適当な条件下、例えばＢｏｃ無水物および水酸化ナトリウム条件下で再導入して、化合物３ａを得る。尿素形成に続いて、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩酸のような酸性条件下でＢｏｃ基を除去して所望の生成物５を得る。最後に、得られたアミンを、還元アミノ化のような当業者によく知られた方法に付して、２級または３級アミン６を形成する。化合物４ａおよび５は、スキーム２における新規中間体である。
【００３７】
【化１０】
2009534420.tif 000011
【００３８】
最後に、Ｒ１がケトンである場合（すなわち、Ｚ１＝Ｃ＝Ｏ）、化合物は、また、スキーム３に示されるように、還元剤、例えばトリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下でアミンに曝露することによる還元アミノ化により製造されうる。
【００３９】
【化１１】
2009534420.tif 000012
【００４０】
合成実施例
以下に実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を何ら限定するものではなく、むしろ当業者に本発明の化合物、組成物および方法に対するガイダンスを与えるためのものである。本発明の特定の実施例が記載されている場合、当業者は、種々の変更および修飾を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができることは明らかだろう。
【００４１】
すべてのエーテルは、ジエチルエーテルに言及し；ブラインは飽和ＮａＣ水溶液を意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ＨｅｘおよびＨｘはヘキサンを意味し、ＩＭＳは工業用変性アルコールを意味し、ＴＢＭＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＢＯＣおよびＢｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する。特記しない限り、すべての温度は℃（摂氏）で表される。すべての反応は、特記しない限り、不活性雰囲気下室温にて行われる。
【００４２】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｊｅｏｌ  Ｄｅｌｔａ２（３００ＭＨｚ）スペクトロメーターで記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ，δ単位）で示す。分裂パターンは見かけの多重度で記載し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）で表す。
【００４３】
特記しない限り、「フラッシュ」および「カラムクロマトグラフィー」は、規定の溶媒系を用いるシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。
ＬＣ−ＭＳデータは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ  システム（ＳＣＬ−１０Ａ  ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒおよびデュアルＵＶ検出器）を備えたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ  ＡＰＩ−１５０、またはＷａｔｅｒｓ２６９５セパレーションモジュールを備えたＷａｔｅｒｓマイクロマスＺＱのいずれかで得た。
【００４４】
出発物質１：
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド：
３，４−ジクロロアニリン（１５０ｇ）を１．０ＬのＴＢＭＥに溶解し、溶液を１０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（１４０．７ｇの３０％水溶液）を、機械的に撹拌しながら加えた。塩化ピバロイル（１２５．９ｍＬ）を、内部温度を３５℃以下に保ちながら滴下した。添加後、反応物の温度を３０−３５℃にさらに３０分間維持した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、ついで、０−５℃で１時間保持した。得られた沈殿物を濾過し、６００ｍＬの水／ＭｅＯＨ（９０／１０）、ついで、９００ｍＬの水で洗浄した。得られた固体を、減圧オーブンにて５５℃で４日間乾燥した。収量：１６２ｇ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０．２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（９Ｈ，ｓ）
【００４５】
出発物質２：
６−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−スルホニルクロライド：
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１２１ｇ）を７２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、溶液を−５０℃に冷却した。ブチルリチウム（４３３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｎ）を、内部温度を−４５℃と−３５℃の間に保ちながら加え（最終温度：−３５℃）、−２５℃で４０分間保持した。反応混合物をＨＰＬＣでチェックして、５−１０％の出発物質が残っていることがわかった。さらに２５ｍＬのブチルリチウムを−３０℃で加え、反応物を−３０〜−２５℃でさらに３０分間保持した（ＨＰＬＣ：有意な変化は無かった）。反応混合物を−４５℃に冷却し、ＳＯ２を溶液に、飽和するまで通気した。ついで、反応混合物を−１０〜０℃で４５分間保持した。アルゴン（２ダブルバルーン容量）を溶液にバブリングし、ついで、反応混合物を−５℃に冷却した。塩化スルフリル（５８．８ｍＬ）を、温度を２２℃以下に保持しながら加えた。反応混合物を１０−１５℃に１時間保持した（ＨＰＬＣ：完了）。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を濃縮して、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。粗物質が結晶化し、これを熱ヘキサンでトリチュレートした。収量：８７．２ｇ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（９Ｈ，ｓ）
【００４６】
中間体１：（一般手順Ａ）
【化１２】
2009534420.tif 000013
６−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−スルホニルクロライド（２５ｇ）を１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２３ｍＬ）、ついで、２５ｍＬのＤＣＭに溶解した１，１−ジメチルエチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１６．８ｇ）を加えた。反応混合物を、０℃〜室温で１４時間撹拌した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １／１で溶出するシリカゲルのプラグで濾過することにより精製して、２２．１ｇの純粋な生成物＋１４．０ｇの純粋でない物質を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ，ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）：４７０．２
【００４７】
中間体２：（一般手順Ｂ）
【化１３】
2009534420.tif 000014
中間体１（１．４３ｇ）をジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、５０％（ｖ／ｖ）硫酸水溶液（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩加熱還流し、室温に冷却し、濃縮した。得られた物質を５０％（ｖ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ついで、氷浴で冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、ついで、Ｂｏｃ２Ｏ（０．６９ｇ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １／１で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：１．１ｇ；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ，ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）：３４７．８
【００４８】
中間体３：（一般手順Ｃ）
【化１４】
2009534420.tif 000015
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸（０．７９ｇ）をオキサリルクロライド（１０ｍＬ）中に溶解し、ついで、２時間加熱還流した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して乾燥した。得られた物質をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水（５ｍＬ）に溶かしたアジ化ナトリウム（０．８ｇ）を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。収量：０．６ｇ．生成物をさらに特徴付けることなく、または精製することなく用いた。
【００４９】
中間体４：（一般手順Ｄ）
【化１５】
2009534420.tif 000016
中間体２（１．１ｇ）をＤＭＦ中に溶解し、ＤＭＦ中に溶解した中間体３を加えた（総ＤＭＦ容量：１５ｍＬ）。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣは、未反応の中間体２が残っていることを示し、かくして、さらに０．６４ｇの中間体３を加え、室温にて２４時間撹拌を続けた。ついで、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １／１で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：１．３ｇ；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ，ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）：５１９．０
【００５０】
実施例１：（一般手順Ｅ）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素
【化１６】
2009534420.tif 000017
中間体４（１．３ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌに加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、ついで、濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化し、濾過し、ＥｔＯＡｃ、ついでヘキサンで洗浄した。ついで、物質を減圧デシケーターで乾燥した。
収量：０．８ｇ；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ，ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）：４７５．０
【００５１】
実施例２：（一般手順Ｆ）
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素
【化１７】
2009534420.tif 000018
実施例１（２００ｍｇ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に懸濁させ、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（５５ｍｇ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３７ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ついで３０分撹拌してクエンチした。ついで、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：１６０ｍｇ．ＭＳ（ｍ／ｚ，ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）：５２８．９６
【００５２】
中間体５：
【化１８】
2009534420.tif 000019
６−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−スルホニルクロライド（４５７ｍｇ）を、２．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．４１ｍＬ）を加え、ついで、２．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解した５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２０１ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃〜室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で処理した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０９ｍｇの生成物を得た。Ｒｆ：０．５７（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）
【００５３】
中間体６：（一般手順Ｇ）
【化１９】
2009534420.tif 000020
中間体５（４０９ｍｇ）を５ｍＬのＩＭＳ中に溶解し、５ｍＬの濃ＨＣｌを加え、反応混合物を６０℃で３日間加熱した。反応物を、飽和水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ６にし、ついで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０８ｍｇの生成物を得た：Ｒｆ：０．４（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ｍ／ｚ，ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）：３２８．９８
【００５４】
中間体７：
【化２０】
2009534420.tif 000021
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のトリホスゲン（７．７ｇ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）中の３−アミノ−２−クロロピリジン（１０ｇ）に０℃で加えた。ついで、反応物を１時間撹拌した。ついで、生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、灰白色固体を得た。ヘキサンでトリチュレートして、ついで、固体を濾過し、溶出液から溶媒を除去して、濃縮油として生成物を得た。生成物をアルゴンでフラッシュした後、結晶性固体（６ｇ）が得られるまで冷蔵庫に置いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ）
【００５５】
実施例３：（一般手順Ｈ）
Ｎ−［４−クロロ−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルスルホニル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−ピリジニル）尿素
【化２１】
2009534420.tif 000022
中間体６（５０ｍｇ）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、中間体７（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温にて３日間撹拌した。ついで、反応をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ついで、数滴のＤＣＭを含有するＭｅＯＨでトリチュレートして、３０ｍｇの生成物を得た。Ｒｆ：０．１３（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ｍ／ｚ，ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）：４８２．９０
【００５６】
中間体８：
【化２２】
2009534420.tif 000023
２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンの２つのバッチ（１ｇおよび３．５８ｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬおよび８０ｍＬ）中のトリホスゲン（５６６ｍｇおよび２．０４ｍｇ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬおよび８０ｍＬ）で、中間体９の方法に従って処理して、２つのバッチを合した後、３．２７ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ）
【００５７】
中間体９：
【化２３】
2009534420.tif 000024
３−フルオロ−２−メチルアニリン（７．４ｇ）をＤＣＭ（２２０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下室温にて溶解した。０℃に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２２０ｍＬ）、ついで、トリホスゲン（５．８５ｇ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。この後、生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で濾過して、黄色油を得た。ヘキサンを加えて、白色塩が沈殿し、これを濾過した。減圧下でヘキサンを除去して、黄色油（７．６９ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
【００５８】
中間体１０：
【化２４】
2009534420.tif 000025
６−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−スルホニルクロライド（３．０６ｇ）を７０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．７７ｍＬ）、ついで、３−（ベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（２．４１ｇ、ＥＰ２６６５７６（Ａ２、Ａ３）に従って調製した）を加えた。反応混合物を０℃〜室温で１４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をヘキサンでトリチュレートして、灰白色固体を得た。収量：４．１７ｇ；Ｒｆ：０．８８（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）。
【００５９】
中間体１１：
【化２５】
2009534420.tif 000026
中間体１０（４．１７ｇ）を、４２ｍＬのエタノールに溶解し、４２ｍＬの濃ＨＣｌを加え、反応混合物を７０℃で３日間加熱した。反応物を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびＮＨ４ＨＣＯ３を用いてｐＨ７に塩基性化した。全ての溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を、ＴＬＣがすべての生成物が抽出されたことを示すまでＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を、ＤＣＭ中２〜９％ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．１３ｇの生成物を得た。Ｒｆ：０．７５（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）
【００６０】
中間体１２：
【化２６】
2009534420.tif 000027
中間体１１（１．０９ｇ）を５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（２５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２雰囲気下（ほぼ大気圧）で１．５日間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨ勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより単離して、３４ｍｇの生成物を得た（出発物質を回収した：５２２ｍｇ）。Ｒｆ：０．７５（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）
【００６１】
中間体１３：
【化２７】
2009534420.tif 000028
中間体１２（１９８ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１９１ｕＬ）、ついで、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３５ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃〜室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中９〜１００％で溶出するヘキサンカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：１６８ｍｇ；Ｒｆ：０．５（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １／１）
【００６２】
中間体１４：
【化２８】
2009534420.tif 000029
６−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−スルホニルクロライド（１．０ｇ）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（０．９０ｇ）を滴下し、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルのプラグで濾過して精製して、１．２０ｇを得た。Ｒｆ：０．２６（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）
【００６３】
中間体１５：（一般手順Ｉ）
【化２９】
2009534420.tif 000030
中間体１４（０．６ｇ）を３ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、４ｍＬ濃ＨＣｌを加え、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を、２ＮのＮａＯＨを添加してｐＨ１２に塩基性化した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。エーテルを加え、灰色固体を得た。エーテルをデカントし、固体を乾燥した。収量：０．３５ｇ；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ，ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）：３４６．０７
【００６４】
中間体１６：
【化３０】
2009534420.tif 000031
Ｎ−Ｂｏｃ−トロピノン（４．５ｇ）およびベンジルアミン（３．２７ｍＬ）を５０ｍＬのＤＣＭに溶解し、混合物を０℃に冷却した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６．３５ｇ）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜５０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．０８ｇの生成物を得た。Ｒｆ：０．４３（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）
【００６５】
中間体１７：
【化３１】
2009534420.tif 000032
オートクレーブに、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解／懸濁した中間体１６（５ｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ）を入れ、７０ｐｓｉ水素雰囲気下に付した。オートクレーブを最初に１００℃に２時間加熱し、ついで、室温で一晩おいた。反応混合物をセライトにより濾過し、これをＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。メタノール溶液を合し、溶媒を減圧下で除去した。収量：３．７ｇ；Ｒｆ：０．３０（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）
【００６６】
中間体１８：
【化３２】
2009534420.tif 000033
中間体１（４．２ｇ）および中間体１７（３．７ｇ）を、一般手順（Ａ）の条件に付して、４．７６ｇの所望の生成物を得た。Ｒｆ：０．６０（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １／１）
【００６７】
中間体１９：（一般手順Ｊ）
【化３３】
2009534420.tif 000034
中間体１８（４．７６ｇ）を５０ｍＬのＩＭＳ中に溶解し、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残った物質を、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１４に塩基性化した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、ついで、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．２９ｇ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温にて３日間撹拌した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配溶出するカラムクロマトグラフィー３．７９ｇの生成物を得た。Ｒｆ：０．６３（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）
【００６８】
中間体２０：
【化３４】
2009534420.tif 000035
中間体１９（５００ｍｇ）および中間体３（３４６ｍｇ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を少量のＭｅＯＨを含有するエーテルでトリチュレートして、６１０ｍｇの灰白色固体を得た。Ｒｆ：０．５０（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１／２）
【００６９】
表１．実施例を上記の一般手順に従って調製した。
【表１】
2009534420.tif 000036
【００７０】
【表２】
2009534420.tif 000037
【００７１】
【表３】
2009534420.tif 000038
【００７２】
【表４】
2009534420.tif 000039
【００７３】
【表５】
2009534420.tif 000040
【００７４】
【表６】
2009534420.tif 000041
【００７５】
【表７】
2009534420.tif 000042
【００７６】
【表８】
2009534420.tif 000043
【００７７】
【表９】
2009534420.tif 000044
【００７８】
【表１０】
2009534420.tif 000045
【００７９】
【表１１】
2009534420.tif 000046
【００８０】
【表１２】
2009534420.tif 000047
【００８１】
実施例３１を、実施例２７（４３５ｍｇ）を、ＩＭＳ（５ｍＬ）中ヒドロキシルアミン塩酸塩（６９ｍｇ）で還流温度で１時間処理することにより調製した。別の６９ｍｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、混合物を１時間還流し、ついで、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを加え、不溶性物質を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、５２３ｍｇの生成物を得た。アリコートをＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで処理して、約１００％の純度の物質を得た（３３ｍｇ）。
１，１−ジメチルエチル  ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを、ＷＯ００／７６９９７（出典明示により本明細書に組み入れる）に従って調製して、１，１−ジメチルエチル  ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを合成した。
（＋／−）−ｃｉｓ−１，１−ジメチルエチル  オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレートを、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15(4), 977（出典明示により本明細書に組み入れる）に従って調製して、（＋／−）−ｃｉｓ−１，１−ジメチルエチル  オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−を合成した。
【００８２】
治療方法
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、かかる哺乳動物の細胞、例えば、限定するものではないが、単球および／またはマクロファージ、またはＩ型受容体もしくはＩＩ型受容体とも称されるＩＬ−８α受容体もしくはβ受容体に結合する他のケモカインによる過剰または未制御のＩＬ−８サイトカイン産生により悪化するかまたは引き起こされる病態の予防または治療的処置用の医薬の製造において用いることができる。
【００８３】
したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカイン介在疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特に、ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８である。
【００８４】
式（Ｉ）で示される化合物は、サイトカイン機能、特に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を阻害して、生理学的機能を正常なレベルまたは場合によっては正常下レベルに生物学的にダウンレギュレートして病態を改善するのに十分な量で投与される。例えば、本発明に関するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の異常なレベルとは、（ｉ）１ピコグラム／ｍＬ以上の遊離ＩＬ−８のレベル；（ｉｉ）正常な生理学的レベルより高いいずれかの細胞性ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８；または（ｉｉｉ）ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を各々産生する細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の存在である。
【００８５】
過剰または非制御ＩＬ−８産生が、疾患の悪化および／または発生に関与している多くの病態がある。ケモカイン介在疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、変形性感染症、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、心臓性および腎性再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種移植拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、ウイルス性疾患、例えば、ライノウイルスまたは望ましくない造血幹細胞放出を含む。
【００８６】
これらの疾患は、主に、大量の好中球浸潤、Ｔ細胞浸潤または新生血管成長により特徴付けられ、好中球の炎症部位への走化性または内皮細胞の定方向増殖を引き起こすＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８産生の増加に付随する。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は、好中球走化性、限定するものではないがエラスターゼ放出を包含する酵素放出ならびにスーパーオキシド産生および活性化を促進する独特の性質を有する。ＩＬ−８Ｉ型またはＩＩ型受容体を介して作用するα−ケモカイン、特に、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は、内皮細胞の定方向増殖を促進することにより腫瘍の新生血管形成を促進することができる。したがって、ＩＬ−８誘発性走化性または活性化の阻害は、好中球浸潤を直接的に減少させる。
【００８７】
最近の証拠は、また、ＨＩＶ感染症の治療におけるケモカインの役割を示している。Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996)およびKoup et al., Nature 381, pp. 667 (1996)。
【００８８】
また、最近の証拠は、アテローム性動脈硬化症の治療におけるＩＬ−８阻害剤の使用を示している。第１の文献、Boisvert et al., J. Clin. Invest, 1998, 101:353-363は、骨髄移植を介して、幹細胞（および、したがって、単球／マクロファージ）上にＩＬ−８受容体が存在しないことがＬＤＬ受容体欠損マウスにおいてアテローム性硬化性斑の進行を減少させることを証明している。さらなる支持文献には以下のものがある：Apostolopoulos, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16:1007-1012; Liu, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17:317-323; Rus, et al., Atherosclerosis. 1996, 127:263-271; Wang et al. ,J. Biol. Chem. 1996, 271:8837-8842; Yue, et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch ,et al., Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431; Lee, et al., Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113;およびTerkeltaub et al., Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53。
【００８９】
また、本発明は、式（Ｉ）で示されるケモカイン受容体アンタゴニスト化合物による、ＣＮＳ損傷の治療方法を提供する。かかる治療は、急性発症における、ならびにＣＮＳ損傷に罹患し易いと考えられる個体における損傷の予防を提供する。
【００９０】
本明細書で定義されるＣＮＳ損傷は、手術によるような開放性もしくは穿通性頭部外傷、または頭部への損傷によるような非開放性頭部外傷の両方を含む。また、特に、脳領域の虚血性発作もまたこの定義に含まれる。
【００９１】
虚血性卒中は、通常、血管の塞栓、血栓または局所性アテローム性閉鎖の結果として、特定の脳領域への不十分な血液供給により引き起こされる限局性神経障害であると定義できる。この領域における炎症性サイトカインの役割が明らかになってきており、本発明は、これらの損傷の有効な治療方法を提供する。これらのような急性損傷について利用可能な治療法は比較的少ない。
【００９２】
ＴＮＦ−αは、内皮白血球接着分子発現を含む炎症誘発作用を有するサイトカインである。白血球は虚血性脳病変へ浸潤し、したがって、ＴＮＦのレベルを阻害するかまたは減少させる化合物は、虚血性脳損傷の治療に有用である。Liu et al., Stroke, Vol. 25., No.7, pp. 1481-88 (1994)（出典明示により本明細書に組み入れる）を参照のこと。
【００９３】
非開放性頭部損傷のモデルおよび５−ＬＯ／ＣＯ混合薬剤での処置は、Shohami et al., J. of Vaisc & Clinical Physiologyand Pharmacology, Vol.3, No.2, pp.99-107 (1992)（出典明示により本明細書に組み入れる）において検討されている。浮腫形成を減少させる処置は、これらの治療される動物における機能的結果を改善することが見出された。
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物を、例えば、好中球走化性および活性化の減少により証明されるような、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するＩＬ−８がこれらの受容体と結合するのを阻害するのに十分な量で投与する。式（Ｉ）で示される化合物がＩＬ−８結合の阻害剤であるという知見は、本明細書において記載するインビトロ受容体結合検定における式（Ｉ）で示される化合物の効果に基づいている。式（Ｉ）で示される化合物はＩＬ−８ＩＩ型受容体の阻害剤であることが明らかにされた。
【００９５】
本明細書において用いる場合、「ＩＬ−８により媒介される疾患または病態」なる用語は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８その物を産生することにより、またはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が限定するものではないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦなどの別のモノカインを放出させることにより役割を果たす全ての病態を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病態であると考えられる。
【００９６】
本明細書において用いる場合、「ケモカインにより媒介される疾患または病態」なる用語は、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するケモカイン、例えば、限定するものではないがＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８などが役割を果たす全ての病態を意味する。これは、ＩＬ−８が、ＩＬ−８その物を産生することにより、またはＩＬ−８が、限定するものではないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ等の別のモノカインを放出させることにより役割を果たす病態を含む。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病態であると考えられる。
【００９７】
本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、限定するものではないが、どの細胞が産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを含む。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えば、マクロファージおよび／または単球により産生および分泌されるものをいう。しかしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄ストローマ細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞もまたモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイトカインの例としては、限定するものではないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられる。
【００９８】
本明細書において用いる場合、「ケモカイン」なる用語は、上記した「サイトカイン」なる用語と同様に、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である分泌ポリペプチドを意味する。ケモカインは主に細胞膜貫通を介して分泌され、特定の白血球、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の走化性および活性化を引き起こす。ケモカインの例としては、限定するものではないが、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４、ならびにＭＣＰ１、２および３が挙げられる。
【００９９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるためには、通常、これを標準的な医薬手法に従って医薬組成物に処方する。したがって、また、本発明は、有効で非毒性である量の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【０１００】
式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物は、好都合には、薬剤投与に慣用的に用いられる経路のいずれか、例えば、経口、局所、非経口または吸入によって投与される。式（Ｉ）で示される化合物は、それを慣用的な方法に従って標準的医薬担体と組み合わせることにより調製される慣用的な投与剤形で投与される。式（Ｉ）で示される化合物は、また、公知の第２の治療上活性な化合物と組合せて慣用的な投与形態で投与することができる。これらの方法は、成分を、所望の調製物に適するように混合し、造粒し、ついで、圧縮または溶解させることからなる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組合せる有効成分の量、投与経路および他のよく知られている要因に依存すると考えられる。担体は、他の処方成分と適合し、レシピエントに有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【０１０１】
用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの当該分野で公知の遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。
【０１０２】
広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にすることができる。固体担体の量は、広範囲に及ぶが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えば、アンプルまたは非水性液体懸濁液の形態にされる。
【０１０３】
式（Ｉ）で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身性投与により投与される。これは、式（Ｉ）で示される化合物の表皮へまたは口腔内への外用、およびかかる化合物の耳、目および鼻への滴下注入を含み、化合物が著しく血流に入らないようにする。これに対して、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
【０１０４】
局所投与に適した処方は、皮膚を通して炎症部位へ浸透するのに適した液体または半液体製剤、例えば、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を含む。有効成分は、局所投与の場合、処方物の０．００１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％を含む。しかしながら、それを処方物の１０％ｗ／ｗほども含んでもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０．１％〜１％ｗ／ｗ含む。
【０１０５】
本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを含む。眼ローションは、所望により殺菌剤を含んでもよい無菌水溶液を含み、滴剤の調製法と類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたは塗布剤は、また、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などの油を含んでもよい。
【０１０６】
本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用のための有効成分を含む半固体処方物である。これらは、有効成分を微粉末または粉末形態で、単独または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース状または非グリース状基剤と混練することにより調製される。基剤は、炭化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えば、プロピレングリコールまたはマクロゲルとともに含んでもよい。処方物は、いずれの適当な界面活性剤、例えば、アニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えば、ケイ酸質シリカ（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａｓ）および他の成分、例えばラノリンを含んでいてもよい。
【０１０７】
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでいてもよく、有効成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な水溶液に溶かし、好ましくは、界面活性剤を配合することにより調製される。ついで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、ついで、これを密封し、オートクレーブ処理または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技法により容器に移す。滴剤に配合するのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０１０８】
式（Ｉ）で示される化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適する投与剤形は慣用技術により調製される。式（Ｉ）で示される化合物は、また、吸入、すなわち、鼻内または経口吸入投与によっても投与することができる。エアゾール処方物または定量型吸入器などのかかる投与に適した投与形態は、慣用的な技術により調製される。
【０１０９】
式（Ｉ）で示される化合物に関して本明細書に記載したあらゆる使用法に関して、１日の経口投与量は、好ましくは、全体重１ｋｇあたり約０．０１〜約８０ｍｇである。１日の非経口投与量は、全体重１ｋｇあたり約０．００１〜約８０ｍｇである。１日の局所投与量は、好ましくは、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日に１〜４回、好ましくは、２または３回投与する。１日の吸入量は、好ましくは、１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および個々の投与間隔は、治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療する個々の患者により決定されること、およびこのような最適値は慣用技術により決定できることも当業者には理解できるであろう。また、最適な治療単位、すなわち、特定の日数の間、１日につき投与される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療単位決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業者には理解できるであろう。
【０１１０】
組み合わせ
本発明の化合物および医薬処方はまた、１種またはそれ以上の他の治療剤、例えば抗炎症剤、抗コリン剤（特に、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染症薬、例えば抗生物質、抗ウイルス剤、または抗ヒスタミン剤と組み合わせて用いることができる。かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または医薬上許容される誘導体と、例えば、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ、抗コリン剤、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染症薬、例えば、抗生物質または抗ウイルス剤、または抗ヒスタミン剤から選択される１種またはそれ以上の他の治療活性剤との組み合わせを提供する。本発明の一の具体例は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体とβ２−アドレナリン受容体アゴニスト、および／または抗コリン作用薬、および／またはＰＤＥ−４阻害剤、および／または抗ヒスタミン剤の組み合わせを包含する。
【０１１１】
本発明の一の具体例は、１または２種の他の治療剤を含む組み合わせを包含する。
【０１１２】
当業者には、適宜、他の治療成分（複数でも可）を、治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を最適化するために、例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩、またはプロドラッグまたはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば水和物の形態で用いることができることは明らかだろう。また、適宜、治療成分を光学的に純粋な形態で用いることができることも明らかだろう。
【０１１３】
一の具体例において、本発明は、本発明の化合物とβ２−アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせを包含する。
【０１１４】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール（ラセミ体または単独のエナンチオマーであってもよい、例えばＲ−エナンチオマー）、サルブタモール（ラセミ体または単独のエナンチオマーであってもよい、例えばＲ−エナンチオマー）、フォルモテロール（ラセミ体または単独のジアステレオマーであってもよい、例えばＲ，Ｒ−ジアステレオマー）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート）塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはフォルモテロールのギ酸塩が挙げられる。一の具体例において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、長期活性β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば１２時間またはそれ以上の間有効な気管支拡張作用を与える化合物である。他のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、ＷＯ２００２／０６６４２２、ＷＯ２００２／０７０４９０、ＷＯ２００２／０７６９３３、ＷＯ２００３／０２４４３９、ＷＯ２００３／０７２５３９、ＷＯ２００３／０９１２０４、ＷＯ２００４／０１６５７８、ＷＯ２００４／０２２５４７、ＷＯ２００４／０３７８０７、ＷＯ２００４／０３７７７３、ＷＯ２００４／０３７７６８、ＷＯ２００４／０３９７６２、ＷＯ２００４／０３９７６６、ＷＯ２００１／４２１９３およびＷＯ２００３／０４２１６０に記載されているものを含む。
【０１１５】
さらに、β２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）
ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；および
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
が挙げられる。
【０１１６】
β２−アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−または４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸および４−フェニル安息香酸から選択される医薬上許容される酸と形成した塩の形態であってもよい。
【０１１７】
適当な抗炎症剤は、コルチコステロイド類を含む。本発明の化合物と組み合わせて用いることができるコルチコステロイド類の例としては、抗炎症活性を有する、経口および吸入コルチコステロイド類およびこれらのプロドラッグが挙げられる。
【０１１８】
例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフロアート）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコート、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６が挙げられる。一の具体例において、コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルを含む。一の具体例において、コルチコステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロ��チルエステルである。
【０１１９】
また、コルチコステロイドの例としては、ＷＯ２００２／０８８１６７、ＷＯ２００２／１００８７９、ＷＯ２００２／１２２６５、ＷＯ２００２／１２２６６、ＷＯ２００５／００５４５１、ＷＯ２００５／００５４５２、ＷＯ２００６／０７２５９９およびＷＯ２００６／０７２６００に記載のものが挙げられる。
【０１２０】
転写促進よりも転写抑制に選択性があるグルココルチコイド作用性を有し、組み合わせ療法に有用でありうる非ステロイド化合物は、以下の公開された特許出願および特許：ＷＯ２００３／０８２８２７、ＷＯ１９９８／５４１５９、ＷＯ２００４／００５２２９、ＷＯ２００４／００９０１７、ＷＯ２００４／０１８４２９、ＷＯ２００３／１０４１９５、ＷＯ２００３／０８２７８７、ＷＯ２００３／０８２２８０、ＷＯ２００３／０５９８９９、ＷＯ２００３／１０１９３２、ＷＯ２００２／０２５６５、ＷＯ２００１／１６１２８、ＷＯ２０００／６６５９０、ＷＯ２００３／０８６２９４、ＷＯ２００４／０２６２４８、ＷＯ２００３／０６１６５１、ＷＯ２００３／０８２７７、ＷＯ２００６／０００４０１、ＷＯ２００６／０００３９８およびＷＯ２００６／０１５８７０に記載のものを含む。
【０１２１】
転写促進よりも転写抑制に選択性があるグルココルチコイド作用性を有し、組み合わせ療法に有用でありうる非ステロイド化合物は、以下の特許：ＷＯ２００３／０８２８２７、ＷＯ１９９８／５４１５９、ＷＯ２００４／００５２２９、ＷＯ２００４／００９０１７、ＷＯ２００４／０１８４２９、ＷＯ２００３／１０４１９５、ＷＯ２００３／０８２７８７、ＷＯ２００３／０８２２８０、ＷＯ２００３／０５９８９９、ＷＯ２００３／１０１９３２、ＷＯ２００２／０２５６５、ＷＯ２００１／１６１２８、ＷＯ２０００／６６５９０、ＷＯ２００３／０８６２９４、ＷＯ２００４／０２６２４８、ＷＯ２００３／０６１６５１およびＷＯ２００３／０８２７７に記載のものを含む。
【０１２２】
抗炎症剤の例としては、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含む。
【０１２３】
ＮＳＡＩＤの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ３／ＰＤＥ４混合阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤（例えば、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ））、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、ベータ−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ３アンタゴニスト）またはサイトカイン合成の阻害剤または５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。一の具体例において、本発明は、経口投与用のｉＮＯＳ（酸化窒素シンターゼ）阻害剤を含みうる。ｉＮＯＳ阻害剤の例としては、ＷＯ１９９３／１３０５５、ＷＯ１９９８／３０５３７、ＷＯ２００２／５００２１、ＷＯ１９９５／３４５３４およびＷＯ１９９９／６２８７５に記載されているものを含む。ＣＣＲ３阻害剤の例としては、ＷＯ２００２／２６７２２に記載されているものを含む。
【０１２４】
一の具体例において、本発明は、例えば吸入に適した処方の場合において、式（Ｉ）で示される化合物のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤と組み合わせた使用を提供する。本発明のこの態様において有用なＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４阻害剤として、例えばＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｄの阻害剤として作用することが知られている、または見出されたいずれの化合物であってもよい。
【０１２５】
ＰＤＥ４阻害化合物は、ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ｄｉフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびｃｉｓ−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］を含む。また、ｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしても知られている）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理形態（１９９６年９月３日公開の米国特許第５，５５２，４３８号；（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている）が挙げられる。
【０１２６】
他のＰＤＥ４阻害化合物は、ＡＷＤ−１２−２８１（Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−１−［４−フルオロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド）（Ｅｌｂｉｏｎ社）（Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98；ＣＡＳリファレンスＮｏ．２４７５８４０２０−９）；９−ベンジルアデニン誘導体（ＮＣＳ−６１３で指定（ＩＮＳＥＲＭ））；Ｄ−４４１８（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ社およびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ社）；ベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤（ＣＩ−１０１８として同定されている（ＰＤ−１６８７８７）、Ｐｆｉｚｅｒ社）；ベンゾジオキソール誘導体（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ、ＷＯ９９／１６７６６に開示されている；Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ社、Ｋ−３４）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）（Landells, L. J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28) :Abst P2393）；ロフルミラスト（３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）（ＥＰ０７０６５１３Ｂ１を参照、Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ  Ｌｏｍｂｅｒｇ，例えば、その実施例５を参照）；フタルアジノン（ＷＯ１９９９／４７５０５）（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ社）；プマフェントリン，（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤である）（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ社、現在Ａｌｔａｎａ社により調製され、公開された）；アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ開発）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ社）；またはＴ−４４０（Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284 (1):162）およびＴ２５８５を含む。
【０１２７】
さらに、ＰＤＥ４阻害化合物は、公開された国際特許出願ＷＯ２００４／０２４７２８、ＷＯ２００４／０５６８２３、ＷＯ２００４／１０３９９８（例えば、ここに開示されている実施例３９９または５４４）、ＷＯ２００５／０５８８９２、ＷＯ２００５／０９０３４８、ＷＯ２００５／０９０３５３、およびＷＯ２００５／０９０３５４（すべてＧｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に記載されている。
【０１２８】
抗コリン剤の例としては、ムスカリン性受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ１またはＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３またはＭ２／Ｍ３のデュアルアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体の受容体またはｐａｎ−アンタゴニストである化合物が挙げられる。吸入用投与様の代表的な化合物は、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ２２２５４−２４−６、Ａｔｒｏｖｅｎｔとして販売されている）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ３０２８６−７５−０）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ１３６３１０−９３−５、Ｓｐｉｒｉｖａとして販売されている）が挙げられる。また、レバトロペート（例えば、塩酸塩として、ＣＡＳ２６２５８６−７９−８）およびＬＡＳ−３４２７３（ＷＯ２００１／０４１１８に開示されている）が挙げられる。経口投与用の代表的な化合物は、ピレンゼピン（ＣＡＳ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（ＣＡＳ１３３０９９−０４−４、またはＣＡＳ１３３０９９−０７−７（臭化水素塩、Ｅｎａｂｌｅｘとして販売されている））、オキシブチニン（ＣＡＳ５６３３−２０−５、Ｄｉｔｒｏｐａｎとして販売されている）、テロジリン（ＣＡＳ１５７９３−４０−５）、トルテロジン（ＣＡＳ１２４９３７−５１−５、またはＣＡＳ１２４９３７−５２−６（酒石酸塩）、Ｄｅｔｒｏｌとして販売されている）、オチロニウム（例えば、臭化物、ＣＡＳ２６０９５−５９−０、Ｓｐａｓｍｏｍｅｎとして販売されている）、トロスピウムクロライド（ＣＡＳ１０４０５−０２−４）およびソリフェナシン（ＣＡＳ２４２４７８−３７−１、またはＣＡＳ２４２４７８−３８−２（クエン酸塩として）、またＹＭ−９０５、Ｖｅｓｉｃａｒｅとして販売されている））が挙げられる。
【０１２９】
さらに化合物は、ＷＯ２００５／０３７２８０、ＷＯ２００５／０４６５８６およびＷＯ２００５／１０４７４５（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。本発明の組み合わせは、限定するものではないが：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
（３−エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；および
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８−メチル−８−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド
を含む。
【０１３０】
他の抗コリン剤は、米国特許出願第６０／４８７９８１号（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている化合物を含む。
これらは、例えば：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；および／または
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド
を含む。
【０１３１】
さらに、化合物は：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；および／または
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド
を含む。
【０１３２】
一の具体例において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、Ｈ１アンタゴニストを含む組み合わせを提供する。Ｈ１アンタゴニストの例としては、限定するものではないが、アメレキサノックス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジンが挙げられる。さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩と、Ｈ３アンタゴニスト（および／または逆アゴニスト）を含む組み合わせを提供する。Ｈ３アンタゴニストの例としては、例えば、ＷＯ２００４／０３５５５６およびＷＯ２００６／０４５４１６に記載の化合物が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる他のヒスタミン受容体アンタゴニストは、Ｈ４受容体のアンタゴニスト（および／または逆アゴニスト）、例えばJablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003）に記載の化合物を含む。
【０１３３】
一の具体例において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩とＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、例えば４，４−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド：
【化３５】
2009534420.tif 000048
を含む組み合わせを提供する。
【０１３４】
一の具体例において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、ＣＸＣＲ３受容体アンタゴニスト、例えばＮ−（（１Ｒ）−１−｛３−［４−（エチルオキシ）フェニル］−４−オキソ−３、４−ジヒドロピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド：
【化３６】
2009534420.tif 000049
を含む組み合わせを提供する。
【０１３５】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、ＰＤＥ４阻害剤を含む組み合わせを提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、β２−アドレナリン受容体アゴニストを含む組み合わせを提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、コルチコステロイドを含む組み合わせを提供する。
【０１３６】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、非ステロイド性ＧＲアゴニストを含む組み合わせを提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、抗コリン作用薬を含む組み合わせを提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、抗ヒスタミン剤を含む組み合わせを提供する。
【０１３７】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、ＰＤＥ４阻害剤およびβ２−アドレナリン受容体アゴニストを含む組み合わせを提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、抗コリン作用薬およびＰＤＥ−４阻害剤を含む組み合わせを提供する。
【０１３８】
上に言及した組み合わせは、有利には、医薬処方の形態での使用用に提供されてもよく、かくして、上記組み合わせと医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬処方が本発明のさらなる態様を与える。
【０１３９】
かかる組み合わせの個々の化合物は、連続してまたは同時に、別個にまたは組み合わせ医薬処方で投与することができる。一の具体例において、個々の化合物は、組み合わせ医薬処方で同時に投与されるだろう。公知の治療剤の適当な投与量は、当業者に容易に明らかになるだろう。
【０１４０】
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、他の治療活性剤を含む医薬組成物を提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、ＰＤＥ４阻害剤を含む医薬組成物を提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、β２−アドレナリン受容体アゴニストを含む医薬組成物を提供する。
【０１４１】
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、コルチコステロイドを含む医薬組成物を提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、非ステロイド性ＧＲアゴニストを含む医薬組成物を提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、抗コリン作用薬を含む医薬組成物を提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、抗ヒスタミン剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１４２】
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、ＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を提供する。
【０１４３】
単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない以下の生物学的実施例を引用して本発明を記載する。
【０１４４】
生物学的実施例
本発明の化合物のＩＬ−８、およびＧＲＯ−αケモカイン阻害効果を、以下のアッセイにより測定した。
【０１４５】
受容体結合アッセイ：
［１２５Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組み換え）を、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから入手した（比活性２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。他のすべての薬品は分析グレードであった。高レベルの組み換えヒトＣＸＣＲ１（ＩＬ−８α型）およびＣＸＣＲ２（ＩＬ−８β型）受容体は、個々に、非付着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてすでに記載されているように発現させた（Holmes, et al., Science, 1991, 253, 1278）。膜をHaour, et al., J. Biol. Chem., 249 pp2195-2205 (1974)に記載のプロトコルに従って調製した。ただし、ホモジナイゼーション緩衝液を４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ７．５），１ｍＭのＭｇＳ０４，０．５ｍＭのＥＧＴＡ（エチレン−グリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラ−酢酸），１ｍＭのＰＭＳＦ（α−トルエンスルホニルフルオライド），２．５ｍｇ／Ｌのロイペプチンおよび０．１ｍｇ／ｍｌのアプロチニンに修飾した。細胞をホモジナイズし、２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離に付した。上清を１００，０００ｘｇで１時間遠心分離に付した。上清を廃棄し、膜を−８０℃で貯蔵した。膜蛋白質濃度を、ＢｉｏＲａｄ試薬を用いて、標準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いる製造プロトコールで測定した。
【０１４６】
ＩＬ−８結合を、９６ウェルプレートフォーマットでのコムギ胚芽凝集ビーズを用いるシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて行った。膜ＣＨＯ−ＣＸＣＲ１またはＣＨＯ−ＣＸＣＲ２を、結合緩衝液中で３０分間４℃でビーズと予めインキュベートした。緩衝液は、１ｍＭのＭｇＳＯ４、０．１ｍＭのＥＤＴＡおよび２５ｍＭのＮａＣｌを含有する２０ｍＭのＢｉｓ−トリスプロパン緩衝液（ｐＨ８．０）を含有した。化合物を、ＤＭＳＯで最終的に２０倍に希釈した（最終化合物濃度は、１ｎＭ〜３０ｕＭであり、最終ＤＭＳＯ濃度は５％）。アッセイを、９６ウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ９６、Ｐａｃｋａｒｄ）で、室温にて、膜および０．０４％のＣＨＡＰＳ（３−［（３−コルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）、０．００２５％のＢＳＡおよび０．２３ｎＭの［１２５Ｉ］ＩＬ−８を含む０．１ｍｌの結合緩衝液中で行った。プレートを１時間プラットホームで振盪させ、インキュベーションの終わりに、プレートを２，０００ｒｐｍで５分間回転させ、トップコートカウンターで計数した。本明細書において、組み換えＩＬ−８Ｒα、ＣＸＣＲ１またはＩ型受容体はまた、非許容性受容体と称され、組み換えＩＬ−８Ｒβ、ＣＸＣＲ２またはＩＩ型受容体は、許容性受容体と称される。
【０１４７】
式（Ｉ）で示される代表的な化合物、実施例１〜５３は、このアッセイにおいて、ＩＣ５０レベル＜３０ｕＭで正の阻害活性を示し、活性であると考えられる。
【０１４８】
ＣＤ１１ｂヒト全血アッセイ：
指定の化合物を、ヒト全血中の好中球でのインテグリンＣＤ１１ｂＧＲＯα−誘導発現を阻害する能力について試験した。
バタフライ針および０．２ｍＬのナトリウムヘパリンを含む１０ｍｌシリンジを用いて採血した（９ｍｌ）。血液を、以下の工程５で氷にオクマで３７℃に保った。化合物貯蔵溶液を１２倍希釈し、最大最終濃度は１２０ｕＭであった。ビヒクルでハーフログ連続希釈を行った。１０マイクロリットルの化合物希釈液またはビヒクルを、約１２×７５ポリプロピレンチューブに加えた。チューブ当たり百マイクロリットルの全血を加え、１０分間３７℃水浴でインキュベートし、最初に（ゆっくり）撹拌し、５分で再び撹拌した。ＧＲＯαストックを０．１％ＢＳＡ−ＤＰＢＳで「１２×」濃度１２０ｎＭに１：１６６．６６希釈し、１０ｕｌのＧＲＯα希釈液または０．１％ＢＳＡ−ＤＰＢＳを適当なチューブに加え、最終ＧＲＯα濃度を１０ｎＭにした。チューブを１０分間３７℃でインキュベートし、手でゆっくりと撹拌し、５分で再び撹拌した。ついで、試料を氷に置き、２５０ｕｌの氷冷ＣｅｌｌＦｉｘ処理希釈液を加え、ついで、氷上で１分インキュベートした。適当な抗体を添加することによるＧＲＯαインキュベーションの間に、１．５ｍｌエッペンドルフチューブを準備した。すべてのチューブに１０ｕｌのＣＤ１１ｂ−ＦＩＴＣおよび５ｕｌのＣＤ１６−ＰＥを加えた：ただし、イソ型対照には、ＣＤ１１ｂの代わりに１０ｕｌのＩｇＧ２ａ−ＦＩＴＣを加えた。個々のチューブからの５０ｕｌの固定血を適当なエッペンドルフチューブに加えた。ついで、試料を２０分間４℃で暗所でインキュベートした。血液／抗体混合物を５００ｕｌの冷ＤＰＢＳに加え、これを適当に標識化した１２ｘ７５ポリスチレンチューブに加えた。得られた混合物を氷上で保持した。ＬＤＳストック（１０ｕｌ）を加え、混合物を１０分間４℃でインキュベートし、ついで、フロー分析した。試料を暗所に保持した。試料をフロー血球計算機に集めながらＬＤＳ添加をずらし、試料をＬＤＳ添加後約１０〜２０分間走らせた。
【０１４９】
培地流速を、フローコレクションに用い、ＦＬ３閾値を高くして、ＬＤＳシグナルを用いる分析から赤血球細胞を除外した。色調補正を、未標識試料および単色試料を用いて適切にセットして、ＰＥに流出するＬＤＳおよびＦＩＴＣに流出するＰＥおよびＰＥに流出するＦＩＴＣを差し引いた。ＢＤ  ＬＳＲ血球計算機に関しては、ＬＤＳ＝ＦＬ３、ＰＥ＝ＦＬ２、ＦＩＴＣ＝ＦＬ１である。ＳＳＣ対ＦＳＣによる顆粒球ゲートを満足し、ＦＬ２シグナルによりＣＤ１６ポジティブである最小限の２０００−３０００イベントを収集した。
【０１５０】
式（Ｉ）で示される代表的な化合物、実施例１〜３、１２、１７、１８、２３、２６および４５は、このアッセイで＜５ｕＭのＩＣ５０値で正の阻害活性を示し、活性であると考えられる。上記のアッセイにより試験された実施例１〜３、１２、１７、１８、２３、２６および４５の化合物は、約３ｕＭ〜約０．７ｕＭのＩＣ５０を有していた。
【０１５１】
ＣＸＣＲ２およびＧα１６を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるカルシウム動員：
ＣＸＣＲ２およびＧα１６を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、インキュベーター中５％ＣＯ２、３７℃を維持して、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＨＡＭ’ｓ）１：１、ｗ／１０％のＦＣＳ（熱不活性化）、ｗ／２ｍＭのＬ−グルタミン、ｗ／０．４ｍｇ／ｍｌのＧ４１８中８０％の密集度に成長させた。アッセイ前２４時間で、細胞を収穫し、９６ウェル・黒壁・透明底プレート（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｖｉｅｗ）のウェルあたり４０，０００細胞を加え、ＣＯ２インキュベーターに戻した。アッセイの日、化合物を、１００％ＤＭＳＯで、所望のアッセイ濃度に３００Ｘ希釈した。成長培地を吸引し、１００ｕｌのロード培地（アール塩ｗ／Ｌ−グルタミン、０．１％ＢＳＡ、（Ｂｏｖｕｍｉｎａｒ  Ｃｏｈｅｎ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｖ  Ｓｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．）、４ｕＭのＦｌｕｏ−４−アセトキシメチルエステル蛍光指示染料（Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）、および２．５ｍＭのプロベネシドを含むＥＭＥＭ）で置換し、ＣＯ２インキュベーター中３７℃で１時間インキュベートした。ロード培地を吸引し、アール塩ｗ／Ｌ−グルタミン、０．１％ゼラチン、および２．５ｍＭプロベネシド含有１００ｕＬのＥＭＥＭで置換し、さらに１０分間インキュベートした。ＤＭＳＯで３００Ｘ連続希釈した化合物（３ｕｌ）を、２９７マイクロリットルのＫＲＨ（１２０ｍＭのＮａＣｌ、４．６ｍＭのＫＣｌ、１．０３ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭのＣａＣｌ２、１．１ｍＭのＭｇＣｌ２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））ｗ／２．５ｍＭプロベネシドおよび０．１％ゼラチン（化合物は３Ｘ）を含有する９６ウェルプレートに移した。培地を吸引し、細胞をＫＲＨｗ／２．５ｍＭプロベネシド、ｗ／０．１％ゼラチンで３回洗浄した。ＫＲＨ（１００ｕｌ）ｗ／０．１％ゼラチンを含む２．５ｍＭプロベネシドをウェルに加え、ついで、５０ｕｌのＫＲＨｗ／２．５ｍＭプロベネシドおよび０．１％ゼラチン中３Ｘ化合物をウェルに加え（化合物は１Ｘ）、ＣＯ２インキュベーター中で１０分間インキュベートした。プレートを、（Sarau et al., 1999）に記載のような分析用のＦＬＩＰＲ（蛍光｛けいこう｝イメージングプレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  ＣＡ）に置いた。１．０ｎＭのＩＬ−８により誘発される最大ヒトＩＬ−８誘導Ｃａ２＋動員のパーセント（ＣＸＣＲ２に関するＥＣ８０濃度）を、個々の化合物の濃度に関して測定し、試験化合物の濃度としてＩＣ５０（１．０ｎＭのＩＬ−８により誘発される最大応答の５０％を阻害する濃度）を計算した。実施例１〜５３は、正の阻害活性をこのアッセイにおいて示し、ＩＣ５０値は＜１０ｕＭであり、活性であると考えられる。上記アッセイにより試験した化合物は、約９０００ｎＭ〜約１３ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０１５２】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１５３】
好ましい実施態様を包含する上記記載事項は本発明を十分に開示する。本明細書に具体的に開示した実施態様の変更および改良は特許請求の範囲の範囲内に含まれる。さらに推敲することなく、当業者は上記記載事項を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書における実施例は単に例示的であって、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではないと考えられる。排他的性質および優先権を主張する本発明の実施態様は特許請求の範囲に定義するとおりである。
【国際調査報告】
2009534420.tif 000058