(57)【要約】
2009523163.tif 000016  式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩：フラビウイルス感染症の予防の治療において使用するための式（Ｉ）。
2009523163.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2009523163.tif 000013
［式中：
−  Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表し；
−  Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表し；
−  Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−  それぞれのＲ４は、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン  Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ハロアルキルを表し；
−  Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アミノアルキル又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表し；
−  Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アミノアルキル或いは−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’又はＸが−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’を表す−ＣＯ−Ｘ若しくは−Ｌ−Ｘ分子、或いは５ないし１０員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基を表し、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
−  ｎは、ゼロ、１又は２であり；
−  それぞれのＡ及びＡ’は、同一であるか又は異なり、そしてフェニル、５ないし１０員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−６カルボシクリル基を表し、これは、所望により更なるフェニル、５ないし１０員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−６カルボシクリル基に縮合していてもよく；
−  それぞれのＨｅｔ及びＨｅｔ’は、同一であるか又は異なり、そして−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−を表し、ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
−  それぞれのＬは、同一であるか又は異なり、そしてＣ１−４アルキレンを表し；そして
−  それぞれのＬ’は、同一であるか又は異なり、そして水素或いはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はＣ１−４アミノアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ６中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル分子は、非置換であるか、或いは、ハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される同一の又は異なる１、２又は３個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同一であるか又は異なり、そして水素又はＣ１−４アルキルを表す；］
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ或いは−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’又は−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’であり、ここにおいて、Ａは、所望により更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−６カルボシクリル基に縮合していてもよいフェニル基である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
それぞれのＡが、同一であるか又は異なり、そしてフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基であり、そして所望により、更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合していてもよい、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
それぞれのＡ’が、同一であるか又は異なり、そして非縮合のフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリルである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ及びＡ’基中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル分子が、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される、同一であるか又は異なる１、２又は３個の非置換の置換基によって置換されている、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ及びＡ’基中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル分子が、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
それぞれのＡが、同一であるか又は異なり、そして非縮合のフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基であるか、或いは、更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合したフェニルであり、前記Ａ基が、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
それぞれのＡ’が、同一であるか又は異なり、そして非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている、非縮合の５ないし６員のヘテロアリール基又はヘテロシクリル基である、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが、０又は１である、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、水素である、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アミノアルキル又は、Ｘが−ＣＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’を表す−ＣＯ−Ｘ、或いは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４アルコキシ置換基から選択される１又は２個の非置換の置換基で置換されている５ないし６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基を表し、そしてＲ’及びＲ’’は、同一であるか又は異なり、そして水素又はＣ１−２アルキルを表す、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
それぞれのＨｅｔ及びＨｅｔ’が、同一であるか又は異なり、そして−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−２アルキルである、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
それぞれのＨｅｔが、−Ｏ−である、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
それぞれのＨｅｔ’が、同一であるか又は異なり、そして−Ｏ−又は−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−２アルキルである、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
それぞれのＬ’が、同一であるか又は異なり、そして水素或いはＣ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル又はＣ１−２アミノアルキル基である、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
−  Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｏ−Ｌ−Ａ’又は−Ａ−Ｏ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’であり；
−  Ｒ２は、水素、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ｏ−Ｌ−Ａ’又は−Ｏ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’であり；
−  Ｒ３は、水素であり；
−  Ｒ４は、Ｃ１−２アルキルであり；
−  ｎは、ゼロ又は１であり；
−  Ｒ５は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
−  Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アミノアルキル又は、Ｘが−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’である−ＣＯ−Ｘ、或いは、非置換であるか、或いはＣ１−２アルキル基によって置換された５ないし６員のヘテロシクリル基であり、そしてＲ’及びＲ’’は、同一であるか又は異なり、そして水素又はＣ１−２アルキルを表し；
−  それぞれのＡは、同一であるか又は異なり、そして非縮合のフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基であるか、或いは、更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合したフェニル環であり、前記Ａ基は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
−  それぞれのＡ’は、同一であるか又は異なり、そして非置換の５ないし６員のヘテロアリール基又はヘテロシクリル基であり；
−  それぞれのＨｅｔ’は、同一であるか又は異なり、そして−Ｏ−又は−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−２アルキルであり；
−  それぞれのＬは、同一であるか又は異なり、メチレン、ｎ−エチレン又はｎ−プロピレンであり；そして
−  それぞれのＬ’は、同一であるか又は異なり、そして水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル又はＣ１−２アミノアルキル基である、
請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｏ−Ｌ−Ａ’又は−Ａ−Ｏ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’であり、そしてそれぞれのＡが、非縮合のフェニル基であるか、或いは更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合したフェニル基である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の式（Ｉｂ）：
【化２】
2009523163.tif 000014
［式中：
−  それぞれのＲ４は、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシを表し；
−  ｎは、０、１又は２であり；
−  それぞれのＲ’は、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシを表し；そして
−  ｍは、０、１又は２である；］
を有する、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２４】
以下の式（Ｉｃ）：
【化３】
2009523163.tif 000015
［式中：
−  それぞれのＲ４は、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシを表し；
−  ｎは、０、１又は２であり；そして
−  Ｒ’’は、−Ａ’、−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ｌ−Ａ’、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’であり、ここにおいて、Ａ’、Ｈｅｔ、Ｌ、Ｈｅｔ’及びＬ’は、請求項１ないし２３において定義したとおりである；］
を有する、請求項１ないし２３のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２５】
ヒト又は動物の身体の治療において使用するための、請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のキナゾリン誘導体。
【請求項２６】
請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な担体又は希釈剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２７】
フラビウイルス感染症の治療又は予防において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項２８】
前記フラビウイルス感染症が、ペスチウイルス感染である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記ペスチウイルス感染が、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ブタコレラウイルス又はボーダー病ウイルスによる感染である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記フラビウイルス感染症が、フラビウイルス感染である、請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
前記フラビウイルス感染が、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス又はダニ媒介性脳炎ウイルスによる感染である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記フラビウイルス感染症が、ヘパシウイルス感染である、請求項２７に記載の使用。
【請求項３３】
前記ヘパシウイルス感染が、Ｃ型肝炎ウイルス感染である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記医薬が、更に（ａ）インターフェロン又はその誘導体、及び／又は、（ｂ）リバビリン又はその誘導体を含んでなる、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記医薬が、前記インターフェロン誘導体が、ＰＥＧ−インターフェロンであり、及び／又はリバビリン誘導体が、ビラミジンである、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記医薬が、更にインターフェロンαを含んでなる、請求項３４又は３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
前記医薬が、更にインターフェロンα２ａ又はα２ｂを含んでなる、請求項３４又は３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３８】
前記医薬が、更にインターフェロンα８を含んでなる、請求項３４又は３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３９】
前記医薬が、更にインターフェロンβを含んでなる、請求項３４に記載の使用。
【請求項４０】
ヒト又は動物の身体の治療における同時、別個又は連続使用のための：
（ａ）請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩；及び
（ｂ）請求項３４ないし３９のいずれか１項に記載のインターフェロン又はインターフェロン誘導体及び／又は請求項３４又は３５のいずれか１項に記載のリバベリン誘導体；
を含有する製品。
【請求項４１】
（ａ）請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩、及び（ｂ）請求項３４ないし３９のいずれか１項に記載のインターフェロン又はインターフェロン誘導体を、医薬的に受容可能な担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、医薬組成物。
【請求項４２】
請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の、請求項３４ないし３９のいずれか１項に記載のインターフェロン又はインターフェロン誘導体との併用投与による、ＨＣＶ感染症の治療及び予防用の医薬の製造における使用。
【請求項４３】
請求項３４ないし３９のいずれか１項に記載のインターフェロン又はインターフェロン誘導体の、請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩との併用投与による、ＨＣＶ感染症の治療及び予防用の医薬の製造における使用。
【請求項４４】
請求項２７ないし３３のいずれか１項に記載のフラビウイルス感染症にかかった又は感受性な患者の治療の方法であって、前記患者に有効な量の請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のキナゾリン誘導体又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラビウイルス感染症の治療及び予防において有用である、一連のキナゾリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
フラビウイルス科ファミリーのウイルスは、プラス鎖ＲＮＡゲノムを含有する、小さい正二十面体のエンベロープを持ったウイルスである。このファミリーは、三つの属、フラビウイルス、ペスチウイルス及びヘパシウイルスからなる。
【０００３】
多くのフラビウイルス感染症は、重要なヒトの病原体である。実際に、ヘパシウイルス属は、Ｃ型肝炎ウイルスを含む。然しながら、フラビウイルス感染症のための有効な、そして安全な治療は、いまだに存在しない。
【０００４】
国際特許出願公開ＷＯ９８／０２４３４は、キナゾリン類をタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として開示している。６位においてトリアゾリルアニリン基を保持する化合物を、この文書中では具体的に開示していない。
【発明の開示】
【０００５】
式（Ｉ）のキナゾリン誘導体が、フラビウイルス科のウイルスの複製を阻害することにおいて活性であり、そして従って、フラビウイルス感染症の治療及び予防において有効であることがいまや驚くべきことに見出された。従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2009523163.tif 000003
【０００７】
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、
式中：
−  Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表し；
−  Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表し；
−  Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−  それぞれのＲ４は、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン  Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ハロアルキルを表し；
−  Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アミノアルキル又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表し；
−  Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アミノアルキル或いは−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’又は、Ｘが−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’を表す−ＣＯ−Ｘ若しくは−Ｌ−Ｘ分子、或いは５ないし１０員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基を表し、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
−  ｎは、ゼロ、１又は２であり；
−  それぞれのＡ及びＡ’は、同一であるか又は異なり、そしてフェニル、５ないし１０員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−６カルボシクリル基を表し、これは、所望により更なるフェニル、５ないし１０員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−６カルボシクリル基に縮合していてもよく；
−  それぞれのＨｅｔ及びＨｅｔ’は、同一であるか又は異なり、そして−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−を表し、ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
−  それぞれのＬは、同一であるか又は異なり、そしてＣ１−４アルキレンを表し；そして
−  それぞれのＬ’は、同一であるか又は異なり、そして水素或いはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はＣ１−４アミノアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ６中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル分子は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同一であるか又は異なり、そして水素又はＣ１−４アルキルを表す。
【０００８】
もう一つの態様において、本発明は、上記で定義したとおりの式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、
ここにおいて：
−  Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表し；
−  Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表し；
−  Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−  それぞれのＲ４は、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン  Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ハロアルキルを表し；
−  Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アミノアルキル又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表し；
−  Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アミノアルキル或いは−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’、Ｘが−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’を表す−ＣＯ−Ｘ若しくは−Ｌ−Ｘ分子、或いは５ないし１０員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基を表し、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
−  ｎは、ゼロ、１又は２であり；
−  それぞれのＡ及びＡ’は、同一であるか又は異なり、そしてフェニル、５ないし１０員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−６カルボシクリル基を表し、これは、所望により更なるフェニル、５ないし１０員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−６カルボシクリル基に縮合していてもよく；
−  それぞれのＨｅｔ及びＨｅｔ’は、同一であるか又は異なり、そして−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−を表し、ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
−  それぞれのＬは、同一であるか又は異なり、そしてＣ１−４アルキレンを表し；そして
−  それぞれのＬ’は、同一であるか又は異なり、そして水素或いはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキル基を表し、
Ａ及びＡ’中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル分子は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン原子、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同一であるか又は異なり、そして水素又はＣ１−４アルキルを表す。
【０００９】
本明細書中で使用される場合、Ｃ１−６アルキル基又は分子は、１ないし６個の炭素原子、例えば１ないし４個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖のアルキル基又は分子である。Ｃ１−６アルキル基及び分子の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルを含むようなＣ１−４アルキル基及び分子を含む。疑義の回避のために、二つのアルキル分子が一つの基中に存在する場合、アルキル部分は同一であるか又は異なっていることができる。
【００１０】
本明細書中で使用される場合、Ｃ１−４アルキレン基又は分子は、直鎖又は分枝鎖のアルキレン基又は分子である。例は、メチレン、ｎ−エチレン及びｎ−プロピレン基及び分子を含む。
【００１１】
本明細書中で使用される場合、ハロゲンは、典型的には塩素、フッ素、臭素又はヨウ素であり、そして好ましくは塩素、臭素又はフッ素、更に好ましくは塩素、フッ素又はヨウ素である。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、Ｃ１−６アルコキシ基は、典型的には酸素原子に接続された前記のＣ１−６アルキル基である。ハロアルキル又はハロアルコキシは、典型的には一つ又はそれより多い前記のハロゲン原子によって置換された前記のアルキル又はアルコキシ基である。典型的には、これは、１、２又は３個の前記のハロゲン原子によって置換されている。好ましいハロアルコキシ基は、一つ又は二つの塩素原子によって、更に好ましくは一つの塩素原子によって置換されたアルコキシ基を含む。特に好ましいハロアルキル基は、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃｌを含む。他の好ましいハロアルキル及びハロアルコキシ基は、−ＣＸ３及び−ＯＣＸ３のようなペルハロアルキル及びペルハロアルコキシ基を含み、ここにおいて、Ｘは、前記のハロゲン原子、例えば塩素及びフッ素である。特に好ましいハロアルキル基は、−ＣＦ３及び−ＣＣｌ３である。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基は、一つ又はそれより多いヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基である。典型的には、これは、一つ、二つ又は三つのヒドロキシ基によって置換されている。好ましくは、これは、単一のヒドロキシ基によって置換されている。好ましいヒドロキシアルキル基は、−（ＣＨ２）２−ＯＨである。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、Ｃ１−４アミノアルキル基は、一つ又はそれより多い−ＮＲ’Ｒ’’基によって置換されたＣ１−４アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同一であるか又は異なり、そして水素又はＣ１−４アルキルを表す。典型的には、これは、一つ、二つ又は三つの−ＮＲ’Ｒ’’基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同一であるか又は異なり、そして水素又はＣ１−４アルキルを表す。好ましくはそれぞれのＲ’及びＲ’’は、同一であるか又は異なり、そして水素又はＣ１−２アルキルを、そして更に好ましくは水素又はメチルを表す。好ましくはＣ１−４アルキル基は、単一の先に定義したとおりの−ＮＲ’Ｒ’’基によって置換されている。更に好ましくは、Ｃ１−４アルキル基は、単一の基−Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されている。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、５ないし１０員のへテロアリール基又は分子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも一つの異種原子、例えば１、２又は３個の異種原子を含有する５又は６員の環のような、単環式の５ないし１０員の芳香族環である。例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリル基を含む。フラニル、チエニル、ピリジル及びピリミジル基が好ましい。
【００１６】
Ａ又はＡ’が、フェニル、５ないし１０員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−６カルボシクリル基に縮合している５ないし１０員のヘテロアリール分子である場合、これは、典型的にはフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル環に縮合している。更に好ましくは、これは、フェニル環に縮合している。
【００１７】
Ａ又はＡ’が、更なるフェニル、５ないし１０員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−６カルボシクリル基に縮合しているフェニル基である場合、これは、好ましくはフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル環に縮合している。更に好ましくは、これは、５ないし６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル環に縮合している。最も好ましくは、これは、１，４−ジオキサシクロヘキサン環に縮合している。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、５ないし１０員のへテロシクリル基又は分子は、一つ又はそれより多い、例えば１、２又は３個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択される分子で置換されている、単環式の非芳香族の飽和又は不飽和のＣ５−Ｃ１０炭素環式環である。典型的には、それは５から６員の環である。
【００１９】
適したへテロシクリル基又は分子は、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、１，２−ジオキサシクロヘキシル、１，３−ジオキサシクロヘキシル、１，４−ジオキサシクロヘキシル及びピラゾリニル基並びに分子を含む。好ましいヘテロシクリル基は、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及び１，４−ジオキサシクロヘキサン基、特にモルホリニル及び１，４−ジオキサシクロヘキサン基である。
【００２０】
Ａ又はＡ’が、更なるフェニル、５ないし１０員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−６カルボシクリル基に縮合している前記の５ないし１０員のヘテロシクリル分子である場合、これは、好ましくはフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル環に縮合している。更に好ましくは、これは、フェニル環に縮合している。
【００２１】
疑義の回避のために、上記のヘテロアリール及びヘテロシクリル基の定義が、環中に存在することができる“Ｎ”分子に言及しているが、当業者にとって明白なものであるように、このＮ原子は、これが単結合によってそれぞれの隣接する環の原子に接続している場合、プロトン化されているものである（又は先に定義したような置換基を保持するものである）。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、Ｃ３−６カルボシクリル分子は、３ないし６個の炭素原子を有する単環式の非芳香族の飽和又は不飽和の炭化水素環である。好ましくはこれは、３ないし６個の炭素原子を有する飽和の炭化水素環（即ちシクロアルキル分子）である。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
【００２３】
Ａ又はＡ’が、更なるフェニル、５ないし１０員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−６カルボシクリル基に縮合している、前記のＣ３−６カルボシクリル基である場合、これは、好ましくはフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル環に縮合している。
【００２４】
前記のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル分子が、二つ又は三つの置換基で置換されている場合、一を超えない置換基が、シアノ及びニトロから選択されることは好ましい。
【００２５】
典型的には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル分子は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ヒドロキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同一であるか又は異なり、そして水素又はＣ１−４アルキルを表す。更に典型的には、この態様において、Ｒ６中の環式基は、非置換であり、そしてＡ及びＡ’基中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル分子は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ヒドロキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同一であるか又は異なり、そして水素又はＣ１−４アルキルを表す。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル分子は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換さている。更に典型的には、この好ましい態様において、Ｒ６中の環式基は、非置換であり、そしてＡ及びＡ’基中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル分子は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換されている。
【００２７】
更に好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル分子は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、例えば塩素及びフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル及びＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換さている。更に典型的には、この態様において、Ｒ６中の環式基は、非置換であり、そしてＡ及びＡ’基中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル分子は、置換されているか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、例えば塩素及びフッ素、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル及びＣ１−２アルコキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。
【００２８】
典型的にはそれぞれのＡは、同一であるか又は異なり、そして所望により、更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール、５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−６カルボシクリル基に縮合していてもよい、フェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基である。好ましくはそれぞれのＡは、同一であるか又は異なり、そして所望により、更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合していてもよい、フェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基である。更に好ましくは、それぞれのＡは、同一であるか又は異なり、そして非縮合のフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基であるか、或いは更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合しているフェニル環である。Ａが、５ないし６員のヘテロアリール基である場合、これは、好ましくはピリミジニル、フラニル又はチエニル基である。Ａが縮合基である場合、これは、好ましくは５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合したフェニル基、最も好ましくは１，４−ジオキサシクロヘキシル基である。
【００２９】
典型的には、Ａは、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の非置換の置換基で置換されている。更に典型的には、これらの置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−２アルコキシ基から選択される。
【００３０】
典型的には、それぞれのＡ’は、同一であるか又は異なり、そしてフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基であり、そして所望により更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール、５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−６カルボシクリル基に縮合していてもよい。更に典型的には、Ａ’は、非縮合のフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリルである。最も好ましくは、Ａ’は、非縮合の５ないし６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基、例えばピリジル、ピロリジニル及びモルホリニル、特にピリジル及びモルホリニルである。
【００３１】
典型的にはＡ’は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択される１又は２個の非置換の置換基で置換されている。好ましくは、Ａ’は、非置換である。
【００３２】
典型的にはＨｅｔは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−であり、ここでＲ’は、水素又はＣ１−２アルキルである。更に好ましくはＨｅｔは、−Ｏ−又は−ＮＲ’−であり、ここでＲ’は、水素又はＣ１−２アルキルである。更に好ましくはＨｅｔは、−Ｏ−である。
【００３３】
典型的には、Ｈｅｔ’は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−であり、ここでＲ’は、水素又はＣ１−２アルキルである。更に好ましくはＨｅｔ’は、−Ｏ−又は−ＮＲ’−であり、ここでＲ’は、水素又はＣ１−２アルキルである。Ｈｅｔ’が、−ＮＲ’−である場合、好ましくはＲ’は、メチルである。
【００３４】
典型的には、それぞれのＬは、同一であるか又は異なり、そしてＣ１−４アルキレンを表す。更に好ましくは、それぞれのＬは、メチレン、ｎ−エチレン又はｎ−プロピレンから独立に選択される。
【００３５】
好ましくは、それぞれのＬ’は、同一であるか又は異なり、そして水素或いはＣ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル又はＣ１−２アミノアルキル基を表す。典型的には、これらの好ましいＬ’分子は、水素並びにＣ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル及びＣ１−２ヒドロキシアルキル基から選択される。
【００３６】
更に好ましくは、それぞれのＬ’は、同一であるか又は異なり、そして水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アミノアルキル又はＣ１−２ヒドロキシアルキル基を表す。典型的には、これらの更に好ましいＬ’分子は、水素、Ｃ１−２アルキル及びＣ１−２ヒドロキシアルキルから選択される。
【００３７】
Ｌ’がＣ１−２アルキルである場合、これは、好ましくはメチル基である。Ｌ’がＣ１−２ヒドロキシアルキルである場合、これは、好ましくは−（ＣＨ２）２ＯＨである。Ｌ’がＣ１−２アミノアルキルである場合、これは、好ましくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００３８】
Ｒ１が−Ａである場合、典型的にはＲ１は、フェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基であり、そして所望により更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合していてもよい。更に好ましくはＲ１は、フェニル、５ないし６員のヘテロアリール或いは、更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール、又は５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合したフェニルである。更に好ましくはＲ１は、フェニル、ピリミジニル、フラニル又はチエニルであるか、或いは１，４−ジオキサシクロヘキシル基に縮合したフェニル基である。
【００３９】
Ｒ１が−Ａである場合、典型的にはＲ１は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択される１又は２個の非置換の置換基で置換されている。典型的には、これらの好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択される。好ましいハロゲン置換基は、フッ素を含む。好ましいＣ１−４アルキル置換基は、メチルを含む。好ましいＣ１−２アルコキシ置換基は、メトキシ及びエトキシを含む。
【００４０】
Ｒ１が−Ａ−Ａ’である場合、Ｒ１は、典型的には−フェニル−Ａ’分子であり、ここにおいて、Ａ’は、非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル基である。更に好ましくはＡ’は、モルホリニルである。
【００４１】
Ｒ１が、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’である場合、Ｒ１は、典型的には−フェニル−Ｏ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子である。Ｌは、典型的にはｎ−エチレンである。Ｈｅｔ’は、典型的には−Ｏ−又は−ＮＲ’−であり、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−２アルキルである。更に好ましくはＨｅｔ’は、−Ｏ−又は−ＮＭｅ−である。Ｌ’は、典型的にはメチル又はＣ１−２アミノアルキル、例えば−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２である。好ましくは、Ｌ’は、メチルである。
【００４２】
Ｒ１が、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’である場合、Ｒ１は、典型的には−フェニル−Ｏ−Ｌ−Ａ’分子である。Ｌは、典型的にはメチレン又はｎ−プロピレン、好ましくはメチレンである。Ａ’は、典型的には５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基である。典型的にはＡ’は、非縮合である。更に好ましくはＡ’は、非縮合の５ないし６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基、更に好ましくは非置換のピリジル、ピロリジニル又はモルホリノ基である。更に典型的には、この態様において、これらの好ましいＡ’分子は、非縮合の５ないし６員のヘテロアリール基、好ましくは非置換のピリジル基から選択される。
【００４３】
Ｒ１が、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’である場合、典型的にはＡは、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択される１又は２個の非置換の置換基で置換されている。更に好ましくはＡは、非置換であるか、或いは、ハロゲン原子、特にフッ素で置換されている。最も好ましくは、Ａは、非置換である。同様に、Ｒ１が、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’である場合、典型的にはＡ’は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択される１又は２個の非置換の置換基で置換されている。更に好ましくは、Ａ’は、非置換である。
【００４４】
Ｒ１が、ハロゲンである場合、典型的にはこれは、塩素、臭素又はヨウ素原子、更に好ましくは臭素又はヨウ素原子、最も好ましくはヨウ素原子である。
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルである場合、典型的にはこれは、Ｃ１−４アルキル基、例えば第三ブチル基である。
【００４５】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルコキシ基である場合、典型的にはこれは、Ｃ１−２アルコキシ基、更に好ましくはメトキシ基である。
好ましくはＲ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ或いは−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表し、ここで、Ａ、Ａ’、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ’、Ｌ及びＬ’は、先に定義したとおりである。
【００４６】
更に好ましくはＲ１は、ハロゲン、例えば臭素及びヨウ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’又は−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表す。更に好ましくはＲ１は、ハロゲン、例えば臭素及びヨウ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｏ−Ｌ−Ａ’又は−Ａ−Ｏ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表す。
【００４７】
本発明の更なる態様において、Ｒ１は、−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’を表し、ここにおいて、Ａは、フェニル基であり、これは、所望により更なるフェニル、５ないし１０員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−６カルボシクリル基に縮合し、そしてＡ’、Ｈｅｔ、Ｌ、Ｈｅｔ’及びＬ’は、先に定義したとおりである。
【００４８】
Ｒ２が、Ｃ１−４ハロアルコキシである場合、これは、好ましくは１又は２個のハロゲン原子によって置換されている。好ましいハロゲン原子は、塩素原子である。Ｒ２が、Ｃ１−４ハロアルコキシである場合、好ましくはこれは、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃｌである。
【００４９】
Ｒ２が、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’を表す場合、Ｒ２は、典型的には−Ｏ−Ｌ−Ａ’である。Ｌは、好ましくはｎ−プロピレンである。Ａ’は、典型的には非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル基、例えばモルホリンである。Ｒ２が、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’を表す場合、好ましくはＡ’は、非置換である。
【００５０】
Ｒ２が、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’を表す場合、Ｈｅｔ’は、好ましくは−Ｏ−又は−ＮＲ’−であり、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−２アルキルである。更に好ましくはＨｅｔ’は、−ＮＭｅ−である。Ｒ２が、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’を表す場合、Ｈｅｔは、好ましくは−Ｏ−である。Ｒ２が、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’を表す場合、Ｌは、好ましくはｎ−プロピレンである。Ｒ２が、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’を表す場合、Ｌ’は、好ましくは−（ＣＨ２）２−ＯＨである。
【００５１】
好ましくはＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表し、ここで、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ’、Ｌ、Ｌ’及びＡ’は、先に定義したとおりである。更に好ましくはＲ２は、水素、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表し、ここで、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ’、Ｌ、Ｌ’及びＡ’は、先に定義したとおりである。
【００５２】
更に好ましくはＲ２は、水素、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子を表し、ここで、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ’、Ｌ、Ｌ’及びＡ’は、先に定義したとおりである。
【００５３】
好ましくはＲ３は、水素又はＣ１−２アルキルである。更に好ましくはＲ３は、水素である。
好ましくはそれぞれのＲ４は、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン又はＣ１−４アルキルを表す。更に好ましくは、それぞれのＲ４は、同一であるか又は異なり、そしてＣ１−２アルキル、特にメチルを表す。好ましくはｎは、ゼロ又は１である。更に好ましくはｎは、ゼロである。
【００５４】
好ましくはＲ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アミノアルキルである。更に好ましくはＲ５は、水素又はＣ１−４アルキル、更に好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００５５】
典型的には、Ｒ６分子中のＸは、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’或いは５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基を表し、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、先に定義したとおりである。典型的には、前記のヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される一つ又は二つの非置換の置換基で置換されている。好ましくは、前記のヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基、特にピペラジニル基であり、これは、非置換であるか、又はＣ１−２アルキル基によって置換されている。典型的には、−ＮＲ’Ｒ’’分子中のＲ’及びＲ’’は、同一であるか又は異なり、そして水素又はＣ１−２アルキルを表す。
【００５６】
典型的には、Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アミノアルキル又は−ＣＯ−Ｘであり、ここにおいて、Ｘは、先に定義したとおりである。
【００５７】
好ましくはＲ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アミノアルキルである。更に好ましくはＲ６は、水素である。
本発明の好ましい化合物は：
−  Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ或いは−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子であり；
−  Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子であり；
−  Ｒ３は、水素又はＣ１−２アルキルであり；
−  Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；
−  Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アミノアルキルであり；
−  Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アミノアルキル或いは−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’又はＸが−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’である−ＣＯ−Ｘ分子、或いは５ないし１０員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基であり、これは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４アルコキシ置換基から選択される１又は２個の非置換の置換基で置換され、そしてＲ’及びＲ’’は、同一であるか又は異なり、そして水素又はＣ１−４アルキルを表し；
−  ｎは、ゼロ又は１であり；
−  それぞれのＡは、同一であるか又は異なり、そしてフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基であり、そして所望により更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合していてもよく；
−  それぞれのＡ’は、同一であるか又は異なり、そして非縮合のフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリルであり；
−  それぞれのＨｅｔ及びＨｅｔ’は、同一であるか又は異なり、そして−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−２アルキルであり；
−  それぞれのＬは、同一であるか又は異なり、そしてＣ１−４アルキレンであり；そして
−  それぞれのＬ’は、同一であるか又は異なり、そして水素或いはＣ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル又はＣ１−２アミノアルキル基であり；
Ａ及びＡ’中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換されている；
ものである。
【００５８】
本発明の更なる好ましい化合物は：
−  Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ或いは−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子であり；
−  Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子であり；
−  Ｒ３は、水素又はＣ１−２アルキルであり；
−  Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；
−  Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アミノアルキルであり；
−  Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アミノアルキルであり；
−  ｎは、ゼロ又は１であり；
−  それぞれのＡは、同一であるか又は異なり、そしてフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基であり、そして所望により更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合していてもよく；
−  それぞれのＡ’は、同一であるか又は異なり、そして非縮合のフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリルであり；
−  それぞれのＨｅｔ及びＨｅｔ’は、同一であるか又は異なり、そして−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−２アルキルであり；
−  それぞれのＬは、同一であるか又は異なり、そしてＣ１−４アルキレンであり；そして
−  それぞれのＬ’は、同一であるか又は異なり、水素或いはＣ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル又はＣ１−２ヒドロキシアルキル基であり；
Ａ及びＡ’中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換されている；
ものである。
【００５９】
本発明の更なる好ましい化合物は：
−  Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｏ−Ｌ−Ａ’又は−Ａ−Ｏ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’であり；
−  Ｒ２は、水素、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ｏ−Ｌ−Ａ’又は−Ｏ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子であり；
−  Ｒ３は、水素であり；
−  Ｒ４は、Ｃ１−２アルキルであり；
−  ｎは、ゼロ又は１であり；
−  Ｒ５は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
−  Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アミノアルキル又はＸが−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’である−ＣＯ−Ｘ、或いは５ないし６員のヘテロシクリル基であり、これは、非置換であるか、又はＣ１−４アルキル基で置換され、そしてＲ’及びＲ’’は、同一であるか又は異なり、そして水素又はＣ１−２アルキルを表し；
−  それぞれのＡは、同一であるか又は異なり、そして非縮合のフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基であるか、或いは更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし１０員のヘテロシクリル基に縮合したフェニル環であり、前記のＡ基は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
−  それぞれのＡ’は、同一であるか又は異なり、そして非置換の５ないし６員のヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；
−  それぞれのＨｅｔ’は、同一であるか又は異なり、そして−Ｏ−、又は−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−２アルキルであり；
−  それぞれのＬは、同一であるか又は異なり、メチレン、ｎ−エチレン又はｎ−プロピレンであり；そして
−  それぞれのＬ’は、同一であるか又は異なり、そして水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル又はＣ１−２アミノアルキルである；
化合物である。
【００６０】
典型的には、これらの本発明の更なる好ましい化合物において、Ｒ１は、−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｏ−Ｌ−Ａ’又は−Ａ−Ｏ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’であり、そしてそれぞれのＡは、非縮合のフェニル基であるか、或いは更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合したフェニル基である。
【００６１】
本発明の更なる好ましい化合物は、以下の式（Ｉａ）：
【００６２】
【化２】
2009523163.tif 000004
【００６３】
のキナゾリン誘導体及び医薬的に受容可能なその塩であり、
式中：
−  Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｏ−Ｌ−Ａ’又は−Ａ−Ｏ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’分子であり；
−  Ｒ２は、水素、Ｃ１−４ハロアルコキシ或いは−Ｏ−Ｌ−Ａ’又は−Ｏ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’であり；
−  それぞれのＡは、同一であるか又は異なり、そしてフェニル、５ないし６員のヘテロアリールであるか、或いは更なるフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合したフェニルであり、前記のＡ基は、非置換であるか、或いは、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
−  それぞれのＡ’は、同一であるか又は異なり、そして非置換の５ないし６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基であり；
−  それぞれのＨｅｔ’は、同一であるか又は異なり、そして−Ｏ−又は−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−２アルキルであり；
−  それぞれのＬは、同一であるか又は異なり、メチレン、ｎ−エチレン又はｎ−プロピレンであり；そして
−  それぞれのＬ’は、同一であるか又は異なり、そして水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２ヒドロキシアルキルである。
【００６４】
本発明の更なる好ましい化合物は、以下の式（Ｉｂ）：
【００６５】
【化３】
2009523163.tif 000005
【００６６】
のキナゾリン誘導体又は医薬的に受容可能なその塩であり、
式中：
−  それぞれのＲ４は、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ、好ましくはＣ１−４アルキル、更に好ましくはＣ１−２アルキルを表し；
−  ｎは、０、１又は２であり；
−  それぞれのＲ’は、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ、好ましくはＣ１−２アルコキシを表し；そして
−  ｍは、０、１又は２である。
【００６７】
本発明の更なる好ましい化合物は、以下の式（Ｉｃ）：
【００６８】
【化４】
2009523163.tif 000006
【００６９】
のキナゾリン誘導体又は医薬的に受容可能なその塩であり、
式中：
−  それぞれのＲ４は、同一であるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ、好ましくはＣ１−４アルキル、更に好ましくはＣ１−２アルキルを表し；
−  ｎは、０、１又は２であり；そして
−  Ｒ’’は、−Ａ’、−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ｌ−Ａ’、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’であり、ここにおいて、Ａ’、Ｈｅｔ、Ｌ、Ｈｅｔ’及びＬ’は、先に定義したとおりである。
【００７０】
式（Ｉ）の特の好ましい化合物は以下を含む：
１．  （６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
２．  （６−ｔｅｒｔ−ブチル−キナゾリン−４−イル）−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
３．  ［７−（３−クロロ−プロポキシ）−６−メトキシ−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
４．  ［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
５．  ［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
６．  ［６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
７．  ［６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
８．  ［６−（４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
９．  ｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−ｅエトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
１０．  ［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
１１．  ［６−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
１２．  ｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
１３．  ｛６−［４−ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
１４．  ［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
１５．  ［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
１６．  ［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
１７．  （６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
１８．  ［６−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
１９．  （６−フラン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−［１，２，４−トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
２０．  ｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
２１．  （６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
２２．  Ｎ−（２−｛２−フルオロ−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノキシ｝−エチル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン。
２３．  ［６−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
２４．  ［６−（４−フルオロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
２５．  ｛６−［３−フルオロ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
２６．  ｛６−［３−フルオロ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
２７．  ［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（２−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
２８．  １−（４−｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸。
２９．  １−｛４−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸。
３０．  １−｛４−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド。
３１．  １−（４−｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミド。
３２．  １−（４−｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド。
３３．  （６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（２−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
３４．  ［１−（４−｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
３５．  ２−メトキシ−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール。
３６．  ２−メトキシ−５−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］フェノール。
３７．  ｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（２−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
及び医薬的に受容可能なその塩。
【００７１】
一つ又はそれより多いキラル中心を含有する式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体的に又はジアステレオ異性体的に純粋な形態で、或いは異性体の混合物の形態で使用することができる。疑義の回避のために、式（Ｉ）の化合物は、所望する場合、溶媒和物の形態で使用することができる。更に、疑義の回避のために、本発明の化合物は、いずれもの互変異性の形態で使用することができる。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、医薬的に受容可能な塩は、医薬的に受容可能な酸又は塩基との塩である。医薬的に受容可能な酸は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸又は硝酸のような無機酸、及びクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の両方を含む。医薬的に受容可能な塩基は、アルカリ金属（例えばナトリウム又はカリウム）及びアルカリ土類金属（例えばカルシウム又はマグネシウム）水酸化物、並びにアルキルアミン、アラルキルアミン及び複素環式アミンのような有機塩基を含む。
【００７３】
本発明の化合物は、例えば、以下の反応スキームによって調製することができる。以下のスキームにおいて、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、明確さの理由のために、水素原子として示されている。同様に、Ｒ４基は省略されている（即ちｎはゼロである）。一つ又はそれより多いＲ３、Ｒ５及びＲ６が水素以外であり、及び／又はｎが１又は２である類似の化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の位置に適当な置換基を保有する適して官能化された４−トリアゾリルアニリン誘導体を使用することによって調製することができる。
【００７４】
スキーム１
【００７５】
【化５】
2009523163.tif 000007
【００７６】
スキーム１を参照して、式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転換は、式（ＩＩ）の化合物の４−ヒドロキシ基を、適した脱離基（例えばクロロ）に、塩化チオニルのような試薬を、溶媒として、触媒的活性化剤（例えばジメチルホルムアミド）を伴って使用して転換することによって、そしてその後の４−トリアゾリルアニリンとの適した溶媒（例えばアセトニトリル）中の反応によって達成される。
【００７７】
スキーム１を参照して、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への転換は、当業者にとって公知であるものであり、都合よくは、ホルムアミドを溶媒として、そして高温（例えば還流）で行われる。
【００７８】
Ｒ１が、−Ａ、−Ａ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ａ’、−Ａ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ’、−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ａ’又は−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ’−Ｌ’である式（Ｉ）の化合物は、別の方法として、以下のスキーム２に示した反応によって製造することができる。反応は、典型的には酢酸の存在中で約１２０℃の温度で約１時間の時間で行われる。
【００７９】
スキーム２
【００８０】
【化６】
2009523163.tif 000008
【００８１】
スキーム２の出発物質として使用される式（ＩＶ）の化合物は、以下のスキーム３中に描写されている反応の一つによって調製することができる。スキーム３において、Ｓ１及びＳ２基は、ベンジルのような保護基を表すことができ、これは、反応後に、当技術において既知の方法によって所望の基によって置換することができる。脱保護は、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転換の前又は後に行うことができる。
【００８２】
スキーム３を参照して、式（ＶＩＩＩ）の化合物の有機金属試薬（ＶＩＩ）による処理、又は式（ＶＩ）の化合物の有機金属試薬（Ｖ）による処理は、都合よくは、適した溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン又はプロパン−２−オールのような）の存在中で、そして適した温度（例えば周囲温度から還流まで）で行われる。都合よくは、反応は、パラジウムの触媒作用（例えば１０ｍｏｌ％のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＩＩ）、１０ｍｏｌ％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１ｍｏｌ％の塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）又は０．０２ｍｏｌ％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））下で、有機塩基（例えばトリエチルアミン）又は無機塩基（例えば２Ｎの炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在中で行われる。試薬（ＶＩＩ）が有機スズ（例えばＭ＝ＳｎＢｕ３）である場合、当業者はこの反応を、更なる添加剤（例えば塩化リチウム）、酸化銀が有益であるスティルカップリングの例として認識するものであり、そして都合よくは反応は、トルエン中で還流温度で行われる。試薬（ＶＩＩ）がボロン酸誘導体である場合、当業者は、反応が、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｍａカップリングの例であるとして認識するものであり、これは、都合よくは６０℃でプロパン−２−オール中で行うことができる。
【００８３】
当業者が認識するものであるように、スキーム３中に描写される化合物中のＸ基は、Ｉ又はＢｒのような適当な脱離基である。
スキーム３
【００８４】
【化７】
2009523163.tif 000009
【００８５】
上記の反応スキームにおける出発物質は、既知の化合物であるか、又は既知の反応との類似性によって調製することができる。
本発明の化合物は、治療的に有用である。従って本発明は、ヒト又は動物の身体の治療において使用するための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。更に提供されるものは、上記で定義したとおりの式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物である。
【００８６】
前記の医薬組成物は、典型的には８５重量％までの本発明の化合物を含有する。更に典型的には、これは、５０重量％までの本発明の化合物を含有する。好ましい医薬組成物は、滅菌で、そして発熱物質を含まない。更に、本発明によって提供される医薬組成物は、典型的には実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含有する。
【００８７】
上記で説明したように、本発明の化合物は、フラビウイルス感染症に対して活性である。従って、本発明は、フラビウイルス感染症の治療又は予防において使用するための医薬の製造における、上記で定義したとおりの式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。更に提供されるものは、フラビウイルス感染症にかかった又はそれに感受性の患者を治療するための方法であり、この方法は、前記の患者に有効な量の式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる。
【００８８】
フラビウイルスのファミリーは、三つの属を含有する。これらは、ヘパシウイルス、フラビウイルス及びペスチウイルスである。本発明の化合物は、ヘパシウイルス感染、フラビウイルス感染又はペスチウイルス感染を治療又は予防することにおいて活性である。
【００８９】
本発明の化合物で治療することができるペスチウイルス感染は、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ブタコレラウイルス又はボーダー病ウイルスを含む。
本発明の化合物で治療することができる典型的なフラビウイルス感染は、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス又はダニ媒介性脳炎ウイルスを含む。
【００９０】
本発明の化合物で治療することができる典型的なヘパシウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルスを含む。
本発明の化合物は、Ｃ型肝炎に対して特に活性である。従って典型的には、前記のフラビウイルスは、Ｃ型肝炎ウイルスである。
【００９１】
本発明の化合物は、各種の剤形で投与することができる。従って、これらは、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒として経口的に投与することができる。本発明の化合物は、更に非経口的に、皮下的、静脈内的、筋肉内的、胸骨内的、経皮的、又は注入技術のいずれかによって投与することもできる。化合物は、更に座薬として投与することもできる。
【００９２】
本発明の化合物は、典型的には医薬的に受容可能な担体又は希釈剤との投与のために処方される。例えば、固体の経口の形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤；例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；脱凝集剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はグリコール酸デンプンナトリウム；発泡剤混合物；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩のような湿潤剤；及び一般的に医薬製剤において使用される非毒性の薬理学的に不活性な物質を含有することができる。このような医薬製剤は、既知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖被覆、又はフィルム被覆法によって製造することができる。
【００９３】
経口投与のための液体分散物は、シロップ、乳液及び懸濁液であることができる。シロップは、担体として、例えばショ糖又はグリセリンを伴うショ糖及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを含有することができる。
【００９４】
懸濁液及び乳液は、担体として、例えば天然のゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射のための懸濁液又は溶液は、活性成分と一緒に、医薬的に受容可能な担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばポリエチレングリコール、及び所望する場合、適した量の塩酸リドカインを含有することができる。
【００９５】
注射又は注入のための溶液は、例えば滅菌水を担体として含有することができ、或いは好ましくはこれらは、滅菌等張生理食塩水溶液の形態であることができる。
本発明の化合物は、既知の抗ウイルス剤と共に使用することができる。これに関して好ましい既知の抗ウイルス剤は、Ｃ型肝炎の治療において知られたインターフェロン及びリバビリン、並びにこれらの誘導体である（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｊａｎ．２０００，６７−８２）。従って前記の医薬は、典型的には更にインターフェロン又はその誘導体及び／又はリバビリン又はその誘導体を含んでなる。更に、本発明は：
（ａ）  上記で定義したとおりの式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩；
（ｂ）  インターフェロン又はその誘導体及び／又はリバビリン又はその誘導体；並びに
（ｃ）  医薬的に受容可能な担体又は希釈剤；
を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００９６】
更に提供されるものは、ヒト又は動物の身体の治療における別個、同時又は連続使用のための：
（ａ）  上記で定義したとおりの式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩；及び
（ｂ）  インターフェロン又はその誘導体及び／又はリバビリン又はその誘導体；
を含んでなる製品である。
【００９７】
好ましいインターフェロン誘導体は、ＰＥＧ−インターフェロンである。好ましいリバビリン誘導体は、ビラミジンである。
更に、本発明の化合物は、インターフェロンと相乗的に相互作用することが見出されている。従って、典型的には、上記の医薬組成物又は製品の成分（ｂ）は、インターフェロン、更に典型的には１型インターフェロン、好ましくはインターフェロンαである。
【００９８】
好ましいインターフェロンは、インターフェロンα２ｂであり、これは、典型的にはペグ化された、例えばＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）又はＡｌｂｕｆｅｒｏｎ（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）のようなタンパク質融合産物である。インターフェロンα２ｂは、更に制御放出のために処方することもできる。
【００９９】
もう一つの好ましいインターフェロンは、インターフェロンα２ａである。好ましくは、インターフェロンα２ａは、ペグ化された、例えばＰｅｇａｓｙｓ（Ｒｏｃｈｅ）及びＲｏｆｅｒｏｎ  Ａ（Ｒｏｃｈｅ）である。
【０１００】
もう一つの好ましいインターフェロンは、インターフェロンα８（Ｒｉｏｔｅｃｈ）である。
もう一つの好ましいインターフェロンは、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）、好ましくはペグ化インターフェロンアルファコン−１である。
【０１０１】
もう一つの態様において、インターフェロンは、インターフェロンβ、好ましくはインターフェロンβ−１ａである。（Ｓｅｒｏｎｏ  ＳＡ）。
もう一つの態様において、インターフェロンは、インターフェロンガンマ（Ｉｎｔａｒｃｉａ）である。
【０１０２】
好ましくは、インターフェロンは、インターフェロンが制御された方法で放出されることを可能にする製剤又はデバイス中に含有される。例は、ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐによって開発されたＤＵＲＯＳインプラント技術及びＤｕｒｅｃｔ  Ｃｏｒｐによって開発されたＳＡＢＥＲ薬物放出技術である。
【０１０３】
本発明は、更にＨＣＶ感染を治療又は予防することにおいて使用するための医薬の製造における、上記で定義したとおりの式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の、前記のインターフェロン又はインターフェロン誘導体との併用投与による使用を提供する。更に提供されるものは、ＨＣＶ感染を治療又は予防することにおいて使用するための医薬の製造における、前記のインターフェロン又はインターフェロン誘導体の、上記で定義したとおりの式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩との併用投与による使用を提供する。
【０１０４】
治療的に有効な量の本発明の化合物及び、所望する場合、前記のインターフェロン又はインターフェロン誘導体が、患者に投与される。典型的な投与量は、具体的な化合物の活性、治療される患者の年齢、体重及び症状、疾病の種類及び重篤度、並びに投与の頻度及び経路により、体重のｋｇ当り約０．０１ないし１００ｍｇである。好ましくは、日量のレベルは、体重のｋｇ当り０．０５ないし１６ｍｇ、更に好ましくは、体重のｋｇ当り０．０５ないし１．２５ｍｇである。
【０１０５】
本発明の化合物は、更に他の抗ウイルス剤と共に使用することもできる。これに関して好ましい抗ウイルス剤は、シクロスポリン、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、干渉ＲＮＡ又はアンチセンスＲＮＡであり、これらの全ては、Ｃ型肝炎の治療のために知られている。本発明の化合物は、更に他のＨＣＶ核酸配列又はＨＣＶタンパク質標的の阻害剤と共に使用することもできる。好ましいＨＣＶタンパク質標的は、両方ともプロテアーゼ阻害剤であるＶｅｒｔｅｘからのＶＸ−９５０及びＳｃｅｒｉｎｇ  ＰｌｏｕｇｈからのＳＣＨ−５０３０３４によって例示されるような、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＷｙｅｔｈからのＨＣＶ−７９６、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ及びＨＣＶ  ＮＳ５Ａによって例示されるようなＨＣＶポリメラーゼを含む。更に本発明の化合物は、更に細胞へのＨＣＶ進入の阻害剤又はＨＣＶの宿主細胞タンパク質との相互作用の阻害剤と共に使用することができる。
【０１０６】
以下の実施例は本発明を例示する。然しながら、これらは、本発明をいかなる方法ででも制約するものではない。これに関して、実施例の部で使用される特定のアッセイが、抗ウイルス活性の指標を得るためにのみ設計されていることを理解することは重要なことである。このような活性を決定するために利用可能な多くのアッセイがあり、そして従って、いずれか一つの特定のアッセイにおける否定的な結果は、決定力のあるものではない。
【実施例】
【０１０７】
物質及び方法：
全ての温度は、℃である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｓｉ  ６０Ｇで被覆されたプラスチックプレートで、ｕｖ２５４指示剤（Ｐｏｌｙｇｒａｍ）を伴って行った。全てのＮＭＲスペクトルは、他に記述しない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ中の２５０ＭＨｚで得て、化学シフトは、ｐｐｍで表示し、見掛けのカップリング定数（Ｊ）は、明白な多重度に対して与えた。
【０１０８】
“濃縮された”は、溶媒が真空中で除去されたことを意味する。全ての固体は、４０℃で乾燥した。
ＬＣ−ＭＳ条件
試料を、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＭＤで、エレクトロスプレーを使用して、同時正−負イオン検出で行った。
【０１０９】
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、３０×４．６ｍｍＩＤ、４μｍ。
勾配：４．０分かけて９５：５から５：９５容積／容積のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ギ酸へ、３分間保持、９５：５容積／容積のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ギ酸へ２分かけて復帰、そして９５：５容積／容積のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ギ酸で３分間保持。
【０１１０】
検出：ＰＤＡ  ２５０−３４０ｎｍ。
流量：１．５ｍｌ／分。
全ての保持時間（ｒｔ）は、分で表示。
【０１１１】
実験：
中間体１：  ２−アミノ−５−ヨードベンゾニトリル
Ａ．Ｒｏｓｏｗｓｋｙ  ＆  Ｈ．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，７５２２−７５２６の方法によって調製した。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５，２．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．４２  ｍ／ｚ  ２４３  ＥＳ−。
【０１１３】
中間体２：  Ｎ’−（２−シアノ−４−ヨード−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
２−アミノ−５−ヨードベンゾニトリル（５０ｇ、０．２ｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（２．５当量、６ｍｌ）中の溶液を、１２０°で２時間加熱した。過剰のＤＭＦ−ＤＭＡを濃縮によって除去して、表題化合物を、粘性の褐色の油状物（６１ｇ、定量的）として得た。４°における静置により固化する。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９，８．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ），３．０８（６Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．１  Ｍ／ｚ  ３００  ＥＳ＋。
【０１１５】
中間体３：  ２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル
２−アミノベンゾニトリル（１１．８ｇ、０．１ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１２０ｍｌ）中の溶液を、臭化アンモニウム（１０．３ｇ、０．１０５ｍｏｌ）及び過酸化水素（１０．２ｍｌ、水中の３５％、０．１０５ｍｏｌ）で処理した。この混合物を約２４時間、ＬＣＭＳ分析が、反応が完結したことを示すまで室温で撹拌した。混合物を濃縮して、ＡｃＯＨを除去してから、残渣を３０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性になるまで攪拌した。得られた固体を濾過によって取出し、そして水で洗浄してから、乾燥した。次いでこの固体を過剰のＤＣＭ中に溶解した。溶液を沈澱が開始するまで濃縮し、そして次いで沈澱が完了するまで静置させた。得られた固体を濾過によって取出し、そして少量のＤＣＭで洗浄した。これにより、所望の化合物を、オフホワイト色の結晶質の固体（１９．２ｇ、９７％）として得た。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９，２．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９Ｈｚ），６．２８（２Ｈ，ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．２４。
【０１１７】
中間体４：  Ｎ’−（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１０．２５ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（２０ｍｌ）中の溶液を、還流で１時間加熱した。混合物を冷却し、そして乾燥状態まで濃縮してから、ｔ−ブチル−メチル−エーテル（ＴＢＭＥ）（１０ｍｌ）で摩砕した。次いでペトロール（３０ｍｌ）を加え、そして固体をすり潰し、そして１時間静置させた。固体の生成物を濾過して取出し、そしてＴＢＭＥ／ペトロール（１：２）で洗浄して、結晶質の固体（１１．９５ｇ、９１．２％）を得た。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２，９Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９Ｈｚ），３．０１（６Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  １．９５  ｍ／ｚ  ２５２／２５４  ＥＳ−。
【０１１９】
中間体５：  ２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（ｂｏｒｏｌａｎ）−２−イル）−ベンゾニトリル
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．３５ｇ）、酢酸カリウム（１２．０７ｇ）及びビス（ピナコラト）ホウ素（１２．４８ｇ）の乾燥ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の混合物を、中間体１（１０ｇ）で処理し、そして８０°で４時間加熱した。冷却した混合物を水（４００ｍｌ）及びＤＣＭ（４００ｍｌ）間に分配した。水相をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で更に抽出し、そして混合した有機相を乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（９０ｇ、ＭＰＬＣ）によってペトロール中の１０−３０％ＥｔＯＡｃを溶出剤として精製した。生成物を含有する画分の濃縮及び更なるペトロールによる摩砕により、所望の生成物を、白色の固体（６．９１ｇ、６９％）として得た。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２１），６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），１．３１（１２Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．８４  ｍ／ｚ  ２４４  ＥＳ＋。
【０１２１】
中間体６：  Ｎ’−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
中間体５（７５０ｍｇ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（１ｍｌ）中の懸濁液を、Ｎ２下で３０分間１００°に加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲル（５ｇ）のＳＰＥによって、１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロールを溶出剤として精製した。これにより、表題化合物を、透明な油状物として得て、これは、静置により結晶化した（９１５ｍｇ、１００％）。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ），３．１（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），１．３３（１２Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．７３ｍ／ｚ  ３００  ＥＳ＋。
【０１２３】
中間体７：  ４−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピリジン
４−ヨードフェノール（１ｇ）Ｋ２ＣＯ３（粉末、１．８８ｇ）及び塩化４−ピコリル（８２２ｍｇ）のアセトン（１５ｍｌ）中の混合物を、還流で１６時間加熱した。塩化４−ピコリルの更なる部分（４１１ｍｇ）を加え、そして加熱を６時間続けた。冷却し、濾過し、そして濾液をシリカに吸着させ、そしてＭＰＬＣ（３５ｇのＳｉ、３０分かけたペトロール中の１０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出）によって精製した。これにより、濃縮後、白色の固体（７１０ｍｇ、５０％）を得た。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．６９Ｈｚ），７．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．６９Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ）。
【０１２５】
中間体８：  ４−ブロモ−１，２−ジエトキシ−ベンゼン
ジエトキシベンゼン（５００ｍｇ）及び臭化アンモニウム（３２３ｍｇ、１．１当量）のＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の十分に撹拌された混合物に、オキソン（２．０３ｇ、１．１当量）を加えた。この懸濁液を室温で４時間撹拌し、次いで懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮して、表題化合物（７２３ｍｇ、＞９０％）を得て、これを更なる精製なしに使用した。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．９８（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），４．０５（４Ｈ，ｍ），１．４４（６Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．４８  ｍ／ｚ  ２７９  ＥＳ＋。
【０１２７】
中間体９：  ４−ブロモ−１−（２−ブロモエトキシ）−２−フルオロベンゼン
４−ブロモ−２−フルオロフェニル（３．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモエタノール（３．４４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリフェニルホスフィン（７．２１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の０℃の窒素下の撹拌された溶液に、ＤＥＡＤ（４．７８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、滴下により、シリンジによって加えた。次いで反応物を室温まで温まらせた。２時間後、反応物を乾燥状態まで真空中で濃縮し、そしてオフホワイト色の残渣をシリカの短いパッドの上に置き、そして９：１の石油スピリット：ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を、透明な油状物（５．２８ｇ、９７％）として得た。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．５７（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．９０  ｍ／ｚイオンなし。
【０１２９】
中間体１０：  Ｎ−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン
中間体９（３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１．５４ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）及び炭酸カリウム（２．０９ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトン中の混合物を、還流で加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷却させ、そして次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、淡オレンジ色のシロップ状の物を得た。このシロップ状の物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、最初１００％のＣＨ２Ｃｌ２で、そして次いで１００：８：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３で溶出して精製した。表題化合物を、淡オレンジ色のシロップ状の物（２．２４ｇ、７０％）として単離した。Ｒｆ＝０．１２（１００：８：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３）。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  １．７９  ｍ／ｚ  ３２０  ＥＳ＋。
【０１３１】
中間体１１：  Ｎ’−（３−シアノ−４’−｛２−［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］エトキシ｝−３’−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン
中間体１０（９５０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．５１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸カリウム（１．０２ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、３．５当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（２４５ｍｇ、０．３０ｍｏｏｌ、０．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、窒素下の８０℃で加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷却させ、そして真空中で濃縮して、褐色の残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして抽出物を混合し、そして真空中で乾燥状態まで濃縮して、褐色の油状物（１．０９ｇ）を得た。この油状物（１．０９ｇ、）、Ｎ’−（２−シアノ−４−ヨードフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８１１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）中の混合物を、還流で加熱した。２０時間後、反応物を室温まで冷却させ、そして次いで真空中で濃縮して、褐色の残渣を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、８００：８：１、２００：８：１及び１００：８：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３で溶出して精製した。表題化合物を、淡褐色の油状物（２７３ｍｇ、２２％）として得た。Ｒｆ＝０．０８（１００：８：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３）。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２０（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  １．８６  ｍ／ｚ  ４１２  ＥＳ＋。
【０１３３】
中間体１２：  ２−メトキシ−５−ブロモフェノール
Ｍｅｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９３，５８，１，４２の方法によって調製した。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．２５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５，２．２５Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
中間体１３：  ５−ブロモ−２−フルオロフェノール
Ｍ  Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｎ  Ｊａｎｅｓ  ＆  Ｂ  Ｋｈａｍｂａｙ，ＧＢ２１８７７３１の方法によって調製した。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．０８（１Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｓ）。
中間体１４：  ４−ブロモ−２−イソプロポキシ−１−メトキシ−ベンゼン
中間体１２（２７９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（９４５ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（６８４μｌ、６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間かけて攪拌した。ＬＣ−ＭＳによる分析は、２０％の出発したフェノールが残っていることを示たので、２−ヨードプロパンの更なる部分（６８４μｌ、６．８５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で一晩攪拌した。
【０１３７】
ＬＣ−ＭＳ分析は、全ての出発したフェノールの消費を示したので、反応混合物を濾過し、そして濾液を水（５０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル中に三回抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、暗褐色の油状物（２９４ｍｇ、８７％）を得た。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）６．９３（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．８０。
【０１３９】
中間体１５：  ４−ブロモ−１−フルオロ−２−イソプロポキシ−ベンゼン
中間体１３（２６２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（９４５ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（６８４μｌ、６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間かけて攪拌した。ＬＣＭＳによる分析は、２０％の出発したフェノールが残っていることを示したので、更なる部分の２−ヨードプロパン（６８４μｌ、６．８５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で一晩攪拌した。
【０１４０】
ＬＣＭＳ分析は、全ての出発したフェノールの消費を示したので、反応混合物を濾過し、そして濾液を水（５０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル中に三回抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、暗褐色の油状物（２７４ｍｇ、８６％）を得た。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．２５Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．２５Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．９３。
【０１４２】
中間体１６：  ４−アミノ−３’−イソプロポキシ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル
中間体１４（２９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍｌ）中の溶液に、中間体５（４３９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、続いて飽和炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析が出発物質の消費を示したので、反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタン中に三回抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配）により、所望の生成物を、黄色の固体（１３７ｍｇ、４０％）として得た。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４７（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，五重線，Ｊ  ６．２５Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．２５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．７０。
【０１４４】
中間体１７：  ４−アミノ−４’−フルオロ−３’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル
中間体１５（２７４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍｌ）中の溶液に、中間体５（４３９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、続いて飽和炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。
【０１４５】
ＬＣＭＳ分析が出発物質の消費を示したので、反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタン中に三回抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配）により、所望の生成物を、黄色の固体（１９６ｍｇ、６０％）として得た。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４１（２Ｈ，ｍ），６．９７（３Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，五重線，Ｊ  ６Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．８６。
【０１４７】
中間体１８：  Ｎ’−（３−シアノ−３’−イソプロポキシ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
中間体１６（１３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（２ｍｌ）中の溶液を、８０℃で一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応混合物を減圧下で蒸発し、そして次いでトルエン中に溶解し、そして再び減圧下で蒸発した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０−４０％のＥｔＯＡｃの勾配）により、所望の化合物を、暗黄色の油状物として得て、これは、静置により固化した（１２０ｍｇ、８７％）。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，２．２５Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，五重線，Ｊ  ６Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｓ），３．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ），１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．４０  ｍ／ｚ  ３３８  ＥＳ＋。
【０１４９】
中間体１９：  Ｎ’−（３−シアノ−４’−フルオロ−３’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
中間体１７（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（２ｍｌ）中の溶液を、８０℃で一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応混合物を減圧下で蒸発し、そして次いでトルエン中に溶解し、そして再び減圧下で蒸発した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０−４０％のＥｔＯＡｃの勾配）により、所望の化合物を、暗黄色の油状物として得て、これは、静置により固化した（１９０ｍｇ、９７％）。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５７（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，２．２５Ｈｚ），６．９９（４Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，五重線，Ｊ  ６Ｈｚ），３．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．７５Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．７１  ｍ／ｚ  ３２６  ＥＳ＋。
【０１５１】
中間体２０：  １−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアジン
５０ｍｌの丸底フラスコに、ＤＭＦ（乾燥１０ｍｌ）中の、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（０．５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及び１，２，４−トリアゾール（０．２２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１２５℃で２４時間窒素下で撹拌した。ＤＭＦを乾燥状態まで蒸発し、そして粗製の生成物をシリカのカラム上に置き、そして２．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した。０．４７ｇ（７２％）の白色の固体を単離した。
【０１５２】
１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）９．５２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２．５３Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．２６  ｍ／ｚ  ２０５  ＥＳ＋。
【０１５３】
中間体２１：  ２−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミン
５０ｍｌの丸底フラスコに、中間体２０（０．４７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を入れた。この室温で撹拌された溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を冷却させ、そして溶液のｐＨを２ＮのＮａＯＨの添加により８にした。混合物を濾過し、そして乾燥状態まで濃縮し、次いでＤＣＭ：Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ：２５ｍｌ）間に分配した。水相を分離し、そして再びＤＣＭ（２５ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭ画分を混合し、そして疎水性フリットを通して、水を除去した。濾液を乾燥状態まで濃縮して、０．３ｇ（７５％）の褐色の固体を得た。
【０１５４】
１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）９．０２（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２．５２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  １．３３  ｍ／ｚ  １７５  ＥＳ＋。
【０１５５】
中間体２２：  Ｎ’−［３−シアノ−３’−フルオロ−４’−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
工程１：  ４−ブロモ−２−フルオロ−１−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン
４−フルオロフェノール（９．８ｍｌ）、粉末炭酸カリウム（２当量、２４ｇ）及びブロモエチルメチルエーテル（１．１当量、２０．１６ｍｌ）のアセトン（６０ｍｌ）中の混合物を、還流で一晩加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出した。混合した有機相を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、生成物を、流動性の油状物（２２ｇ、定量的）として得た。
【０１５６】
１Ｈ  ｎ．ｍ．ｍｒ．（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１４（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．６７  ｍ／ｚイオンなし。
【０１５７】
工程２：  ３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルボロン酸
４−ブロモ−２−フルオロ−１−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン（４．９８ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液に、ヨウ素の小さい結晶を、そして次いでＭｇ（７３０ｍｇ、１．５当量）を分割して加えた。添加後、混合物を還流で４時間加熱した。灰色の混合物を−７８°に冷却し、ホウ酸トリメチル（１．２当量、２．２５ｍｌ）を加え、そして一晩温まらせた。１ＮのＨＣｌ（水溶液、６０ｍｌ）を加え、そして３０分間撹拌してから、エーテル（２×５０ｍｌ）中に抽出した。混合した有機相を乾燥し、そして濃縮し、そして得られた固体をエーテル／ペトロールで摩砕し、濾過によって単離し、そして単離して、表題化合物を、クリーム色の固体（３．１２２ｇ、７３％）として得た。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｍ），３．３（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  １．９７  ｍ／ｚ  ２１３  ＥＳ−。
【０１５９】
工程３：  Ｎ’−［３−シアノ−３’−フルオロ−４’−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン
３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルボロン酸（１．８３ｇ、１．２当量）、中間体２（２．３２ｇ）、炭酸カリウム（１．２９ｇ、１．２当量）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、４０ｍｌ）中の混合物を、ジクロロ（ビスベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１％、３０ｍｇ）で処理し、そしてＮ２下の周囲温度で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、そして濾過し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、そしてこれらの有機抽出物を濾過ケーキに加え、乾燥し、そして濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、シリカの短いカラムに付加し、そして吸引下で分割して４００−２００：８：１のＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３で溶出した。濃縮後、これは褐色の油状物を与え、これをＤＣＭ／エーテル／ペトロールで摩砕し、そして結晶化後、更なるペトロール（６０ｍｌ）で希釈した。表題化合物を、濾過によってクリーム色の固体（１．６６５ｇ、６３％）として単離した。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９Ｈｚ），７．７（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８５，１．９Ｈｚ），７．２９（３Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），４．２８（２ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．３２  ｍ／ｚ  ３４２  ＥＳ＋。
【０１６１】
中間体２３：  Ｎ’−（３−シアノ−３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
ｉＰｒＯＨ（３０ｍｌ）中の、中間体４（２．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１．９ｇ、１．２当量）を、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、０．０４ｍｏｌ％）で処理し、そして撹拌しながら６０°で加熱した。２時間後、反応は、ＬＣＭＳによって約８０％完結したことが示された。次いで反応混合物を冷却し、そして水（３０ｍｌ）で希釈した。得られた固体を濾過して取出し、更なる水（２×２０ｍｌ）で洗浄してから、吸引によって乾燥した。固体をエーテル（２×５ｍｌ）中で二回再度スラリー化し、吸引乾燥し、そして最後に乾燥して、ビフェニル中間体を、オフホワイト色の固体（２．２４ｇ、７２％）として得た。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．９９（１Ｈ，ｓ）７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．２，１．９Ｈｚ），７．２（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ）３．０１（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．３１  ｍ／ｚ  ３０９  ＥＳ−。
【０１６３】
中間体２４：  １−（４−アミノ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸。
５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０３ｍＭ）のメタノール（８ｍｌ）中の溶液を、内蔵水素発生源を、使い捨てカートリッジ系（Ｐｄ／Ｃ）と組合わせた“Ｈキューブ”水素化器に１ｍｌ／分の流量で注入し、温度を周囲圧力で２５℃に設定した。
【０１６４】
得られた溶液を濃縮して、白色の固体（８２ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．７２（１Ｈ，幅広線ｓ），８．５９（１Ｈ，幅広線ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）。
【０１６５】
中間体２５：  １−（４−アミノ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
工程１：  ５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
５−メチル−１（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２−４−トリアゾール−３−カルボン酸（Ｋｅｙ  ｏｒｇａｎｉｃｓ  ４００ｍｇ、１．６１ｍＭ）及びヒューニッヒの塩基（６６７ｕｌ、３．８６ｍＭ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（６ｍｌ：１ｍｌ）中の−１０℃の溶液に、クロロギ酸イソブチル（２５０ｕｌ、１．９３ｍＭ）を滴下により加えた。反応物を３０分間−１０℃で撹拌し、次いでゆっくりとジメチルアミンの２Ｍの溶液（９６５ｕｌ、１．９３ｍＭ）を加えた。混合物を室温まで温まらせ、そしてもう１時間攪拌した。粗製の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発後、得られた黄色の固体を、更なる精製なしに次の反応で直接使用した（４１２ｍｇ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．０９  ｍ／ｚ  ２７５  ＥＳ＋。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ）。
【０１６７】
工程２：  １−（４−アミノ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
工程１からの５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍＭ）のメタノール（８ｍｌ）中の溶液を、内蔵水素発生源を使い捨てカートリッジ系（Ｐｄ／Ｃ）と組合わせた“Ｈキューブ”水素化器に１ｍｌ／分の流量で注入し、温度を周囲圧力で２５℃に設定した。
【０１６８】
得られた溶液を濃縮して、白色の固体（８７ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ  １．５４  ｍ／ｚ  ２４５  ＥＳ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．７１（１Ｈ，幅広線ｓ），８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ）３．０３（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ）。
【０１６９】
実施例１：  （６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（ＷＯ９６０９２９４Ａ１、１５０ｍｇ）を、ＭｅＣＮ中の４−トリアゾリルアニリン（２８ｍｇ、１当量）で処理し、そして６時間還流した。一晩冷却し、そして濾過して、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １１．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４（２Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．０（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．３２  ｍ／ｚ  ４１５  ＥＳ＋。
【０１７１】
実施例２：  （６−ｔｅｒｔ−ブチル−キナゾリン−４−イル）−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（商業的供給源、５００ｍｇ）及び酢酸ホルムアミジン（４０４ｍｇ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の溶液を、１８時間還流した。冷却した混合物を濾過し、そして沈澱物を氷冷のＥｔＯＨで洗浄し、そして乾燥して、ヒドロキシキナゾリン（３９４ｍｇ）を得て、これを塩化チオニル（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（触媒量）に加え、そして還流で一晩加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）上に注いだ。有機相を分離し、乾燥し、褐色の固体（３２７ｍｇ）まで濃縮し、その一部（１０５ｍｇ）を、直ちに、ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の４−トリアゾリルアニリン（１２５ｍｇ）で還流で一晩処理した。冷却した混合物をＤＣＭ及び重炭酸ナトリウム間に分配し、そして有機相を濃縮した。クロマトグラフィーによって、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３（２００：８：１）を溶出剤として精製して、所望の化合物を得た。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．１６（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ），８．２（４Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ），１．６４（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．１８  ｍ／ｚ  ３４３  ＥＳ−。
【０１７３】
実施例３：  ［７−（３−クロロ−プロポキシ）−６−メトキシ−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
Ｎ’−［５−（３−クロロ−プロポキシ）−２−シアノ−４−メトキシ−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（ＷＯ０３０５５４９１，５８０ｍｇｓ）、４−（１，２，４−トリアゾール）アニリン（３１４ｍｇｓ）及びＡｃＯＨ（４ｍＬ）を、９０°で１時間加熱してから、冷却した。油状物を濃縮し、そして得られたスラリーをＭｅＯＨ中に溶解し、超音波処理し、そして得られた白色の粉末を濾過し、そして乾燥して、表題化合物（７６５ｍｇ）を得た。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ９Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ６Ｈｚ），２．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ  ６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．１３  ｍ／ｚ  ４１１  ＥＳ＋。
【０１７５】
実施例４：  ［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
実施例３（１１８．６ｍｇｓ、０．２８９ｍｍｏｌ）、モルホリン（１２０μｌ）及びジメチルアセトアミド（１．１ｍＬ）を、９０°で１２時間加熱してから、冷却し、濃縮し、そして得られた油状物をカラムクロマトグラフィーによって、２００：８：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３を溶出剤として精製した。油状物を、ＭｅＣＮから再結晶して、表題化合物を、無色の結晶（１２６ｍｇ）として得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．９）７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ６Ｈｚ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  １．７８  ｍ／ｚ  ４６２  ＥＳ＋。
【０１７７】
実施例５：  ［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  Ｎ’−（３−シアノ−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、３９６ｍｇ、１．５当量）、中間体２（５００ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％、９６ｍｇ）の混合物を、ＤＭＥ／２Ｎの炭酸ナトリウム（水溶液、２：１、１３．５ｍｌ）中で、還流で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を水及びエーテルで洗浄し、そして乾燥して、明るい褐色の固体（３８６ｍｇ、８１％）を得た。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２５Ｈｚ），７．１３（３Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．０（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．５１；  ｍ／ｚ  ２８６  ＥＳ＋。
【０１７９】
工程２：  ［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１からのホルムアミジン（１５０ｍｇ）及び４−トリアゾリル−アニリン（８８ｍｇ、１当量）のＡｃＯＨ（２ｍｌ）中の混合物を、８０°で１６時間加熱した。冷却し、濃縮し、そして重炭酸ナトリウム（水溶液）で注意深く処理した。得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、次いでＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３（２０：８：１）を加え、そして再度濾過した。濾液を沈殿物が形成するまで濃縮し、これを濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物（８２ｍｇ、３４％）を得た。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．０（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．１２（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｍ），７．７８（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．５２  ｍ／ｚ  ４０１  ＥＳ＋。
【０１８１】
実施例６：  ［６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  Ｎ’−（４’−クロロ−３−シアノ−３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋｓ、７５９ｍｇ、１．３当量）、中間体２（１ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％、１９３ｍｇ）の混合物を、ＤＭＥ／２Ｎの炭酸ナトリウム（水溶液、２：１、２７ｍｌ）中で還流で１６時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム、水及びエーテルで洗浄し、そして乾燥して、生成物（３１０ｍｇ）を得た。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５，２．２５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），３．０（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．７０  ；ｍ／ｚ  ３０２  ＥＳ＋。
【０１８３】
工程２：  ［６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１からのホルムアミジン（３００ｍｇ）及び４−トリアゾリル−アニリン（１６７ｍｇ、１当量）のＡｃＯＨ（３ｍｌ）中の混合物を、８０°で２時間加熱した。冷却し、そして得られた固体を濾過によって単離し、重炭酸ナトリウム、水及びＭｅＣＮで洗浄した。固体をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３（４００：８：１から２００：８：１へ）を溶出剤として精製して、表題化合物を得た。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．２５（２Ｈ，ｍ），８．０３（３Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．２５Ｈｚ），７．８１（３Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．６１  ｍ／ｚ  ４１８  ＥＳ＋。
【０１８５】
実施例７：  ［６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  Ｎ’−（３−シアノ−３’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、４２７ｍｇ、１．５当量）、中間体２（５００ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％、９６ｍｇ）の混合物を、ＤＭＥ／２Ｎの炭酸ナトリウム（水溶液、２：１、１３．５ｍｌ）中で、還流で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を水及びエーテルで洗浄し、そして乾燥して、明るい褐色の固体（４３６ｍｇ、８８％）を得た。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１２  ２．２５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．３３  ｍ／ｚ  ２９８  ＥＳ＋。
【０１８７】
工程２：  ［６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１からのホルムアミジン（２００ｍｇ）及び４−トリアゾリル−アニリン（１１２ｍｇ、１当量）のＡｃＯＨ（２ｍｌ）中の混合物を、８０°で１６時間加熱した。冷却し、濃縮し、そして重炭酸ナトリウム（水溶液）で注意深く処理した。得られた固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、次いでＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３（２０：８：１）を加え、そして再度濾過した。濾液を沈殿物が形成するまで濃縮し、これを濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物（１２９ｍｇ、４７％）を得た。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．０６（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．２３（２Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．４２  ｍ／ｚ  ４１３  ＥＳ＋。
【０１８９】
実施例８：  ［６−（４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  Ｎ’−（３−シアノ−４’−エトキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
４−エトキシ−３−フルオロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋｓ、８００ｍｇ、１．３当量）、中間体２（１ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％、１９３ｍｇ）の混合物を、ＤＭＥ／２Ｎの炭酸ナトリウム（水溶液、２：１、２７ｍｌ）中で、還流で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、濾液を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム、水及びエーテルで洗浄し、そして乾燥して、生成物（４１０ｍｇ）を得た。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５  ２．２５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，７．０Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），１．５（３Ｈ，ｔ，７．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．５１  ｍ／ｚ  ３１２  ＥＳ＋。
【０１９１】
工程２：  ［６−（４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１からのホルムアミジン（４００ｍｇ）及び４−トリアゾリル−アニリン（２１４ｍｇ、１当量）のＡｃＯＨ（３ｍｌ）中の混合物を、８０°で２時間加熱した。そして得られた固体を濾過によって単離し、重炭酸ナトリウム、水及びＭｅＣＮで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を得た。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．７５  ２．５Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５０Ｈｚ），７．８８（４Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，７．５Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．５３  ｍ／ｚ  ４２７  ＥＳ＋。
【０１９３】
実施例９：  ｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  ４−ブロモ−２−フルオロ−１−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン
４−フルオロフェノール（９．８ｍｌ）、粉末炭酸カリウム（２当量、２４ｇ）及びブロモエチルメチルエーテル（１．１当量、２０．１６ｍｌ）のアセトン（６０ｍｌ）中の混合物を、還流で一晩加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出した。混合した有機相を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、生成物を、流動性の油状物（２２ｇ、定量的）として得た。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１４（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．６７  ｍ／ｚイオンなし。
【０１９５】
工程２：  ３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルボロン酸
４−ブロモ−２−フルオロ−１−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン（４．９８ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液に、ヨウ素の小さい結晶を、そして次いでＭｇ（７３０ｍｇ、１．５当量）を分割して加えた。添加後、混合物を還流で４時間加熱した。灰色の混合物を−７８°に冷却し、ホウ酸トリメチル（１．２当量、２．２５ｍｌ）を加え、そして一晩温まらせた。１ＮのＨＣｌ（水溶液、６０ｍｌ）を加え、そして３０分間撹拌してから、エーテル（２×５０ｍｌ）中に抽出した。混合した有機相を乾燥し、そして濃縮し、そして得られた固体をエーテル／ペトロールで摩砕し、濾過によって単離し、そして乾燥して、表題化合物を、クリーム色の固体（３．１２２ｇ、７３％）として得た。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｍ），３．３（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  １．９７  ｍ／ｚ  ２１３  ＥＳ−。
【０１９７】
工程３：  Ｎ’−［３−シアノ−３’−フルオロ−４’−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルボロン酸（１．８３ｇ、１．２当量）、中間体２（２．３２ｇ）、炭酸カリウム（１．２９ｇ、１．２当量）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、４０ｍｌ）中の混合物を、ジクロロ（ビスベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１％、３０ｍｇ）で処理し、そしてＮ２下の周囲温度で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、そして濾過し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、そしてこれらの有機抽出物を濾過ケーキに加え、乾燥し、そして濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、シリカの短いカラムに付加し、そして分割して吸引下で４００−２００：８：１のＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３で溶出した。濃縮後、これは褐色の油状物を与え、これをＤＣＭ／エーテル／ペトロールで摩砕し、そして結晶化後、更なるペトロール（６０ｍｌ）で希釈した。表題化合物を、濾過によって、クリーム色の固体（１．６６５ｇ、６３％）として単離した。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９Ｈｚ），７．７（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８５，１．９Ｈｚ），７．２９（３Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），４．２８（２ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．３２  ｍ／ｚ  ３４２  ＥＳ＋。
【０１９９】
工程４：  ｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程３からのホルムアミジン（５９４ｍｇ）及び４−トリアゾリル−アニリン（２７９ｍｇ、１当量）のＡｃＯＨ（６ｍｌ）中の混合物を、１２５°で２時間加熱した。冷却及び水（２０ｍｌ）による希釈後、黄色の沈澱物を濾過によって単離し、１ＮのＮａＯＨでスラリー化し、そして水で洗浄した。乾燥後、この物質を約１０：５：５のＭｅＯＨ／水／アセトンで摩砕して、濾過及び乾燥後、淡クリーム色の固体（５１０ｍｇ、６４％）を得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ），８．８（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），７．８４（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，Ｈ２Ｏにより不明瞭）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．４  ｍ／ｚ  ４５７  ＥＳ＋。
【０２０１】
実施例１０：  ［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  Ｎ’−（３−シアノ−３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
ｉＰｒＯＨ（３０ｍｌ）中の、中間体４（２．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１．９ｇ、１．２当量）を、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、０．０４ｍｏｌ％）で処理し、そして撹拌しながら６０°で加熱した。２時間後、ＬＣＭＳによって、反応が約８０％完結であることが示された。次いで反応混合物を冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈した。得られた固体を濾過して取出し、更なる水（２×２０ｍｌ）で洗浄してから、吸引によって乾燥した。固体をエーテル（２×５ｍｌ）中で二回再スラリー化し、吸引乾燥し、そして最後に乾燥して、ビフェニル中間体を、オフホワイト色の固体（２．２４ｇ、７２％）として得た。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．９９（１Ｈ，ｓ）７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．２，１．９Ｈｚ），７．２（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ）３．０１（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．３１  ｍ／ｚ  ３０９。
【０２０３】
工程２：  ［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の、工程１からのホルムアミジン（２．９６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び４−トリアゾリルアニリン（１．５４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、還流で３時間加熱した。冷却した溶液を、エーテル（２００ｍｌ）で希釈し、そして得られた沈澱物を濾過して取出した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、吸引下で乾燥し、次いで２ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）で撹拌しながら３０分間でスラリー化した。得られた固体を再び濾過によって単離し、水で洗浄し、そして乾燥して、淡黄色の固体（３．８１ｇ、９３％）を得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．１１（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １０Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，重複  ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．１７  ｍ／ｚ  ４２５  ＥＳ＋。
【０２０５】
実施例１１：  ［６−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
中間体８（２００ｍｇ）及び中間体６（４９０ｍｇ）の混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５ｍｇ）と、ＤＭＥ（３ｍｌ）及び炭酸ナトリウム（１ｍｌ）中で混合し、そして１００°で一晩加熱した。冷却した混合物を、水で希釈し、そしてＤＣＭ中に抽出した。有機相を混合し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ／ＮＨ３（２００：８：１）で溶出して部分的に精製して、カップリングした物質を得た。この物質の一部分（７０ｍｇ）を、酢酸（１ｍｌ）中で、４−トリアゾリルアニリン（３７ｍｇ）と８０°で１時間かけて加熱した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そして得られた沈澱物を濾過によって単離し、そして水及びエーテルで洗浄し、乾燥し、次いでＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ、次いでエーテルで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物（３２ｍｇ、３４％）を得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．６（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ），４．１５（４Ｈ，ｍ），１．３７（６Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．４４，  ｍ／ｚ  ４５３  ＥＳ＋。
【０２０７】
実施例１２：  ｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  Ｎ’−［３−シアノ−４’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、２０ｍｌ）中の、４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ボロン酸（Ｃ．Ｚｈｏｕ  ａｎｄ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．７０，Ｎｏ．１０，ｐｐ  ３７６５によって調製、９１５ｍｇ、１．２当量）、中間体２（９３４ｍｇ）、及び炭酸カリウム（１．２当量、５２０ｍｇ）を、ジクロロ（ビスベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１％、１２ｍｇ）で処理し、そしてＮ２下の周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして水及びＥｔＯＡｃ間に分配した。混合した有機相を乾燥し、そして濃縮してから、ＳＰＥ（２０ｇ、Ｓｉ）上に付加し、そして吸引下でＤＣＭ−ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３の−２００：８：１の勾配で分割して溶出した。濃縮後、これは褐色の油状物（１．０ｇ、定量的）を与えた。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．２，２．５Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），６．９８（３Ｈ，ｍ），４．１（２Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．０８（３ｈ，ｓ）２．７５（２Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  １．７１  ｍ／ｚ  ３３７  ＥＳ＋。
【０２０９】
工程２：  ｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１からのホルムアミジン（５２８ｍｇ）及び４−トリアゾリルアニリン（２９４ｍｇ）のＡｃＯＨ（５ｍｌ）中の混合物を、１２５°で３時間加熱した。冷却後、混合物を１ＮのＮａＯＨ（８０ｍｌ）で希釈し、そして塩基性化した。得られたクリーム色の沈澱物を濾過によって単離し、そして乾燥して、表題化合物（４９５ｍｇ、７０％）を得た。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３（１Ｈ，ｓ），８．９（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８５，１．９Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），７．９２（４Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），４．２（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３（６Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  １．９６  ｍ／ｚ  ４５２  ＥＳ＋。
【０２１１】
実施例１３：  ｛６−［４−ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  ４−アミノ−４’−（４−ピリジン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−３−カルボニトリル
中間体５（８３５ｍｇ、１．５当量）、中間体７（７１０ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％、２６３ｍｇ）の混合物を、ＤＭＥ／２Ｎの炭酸ナトリウム（水溶液、２：１、１５ｍｌ）中で８０°で１６時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃ間の水性の仕上げにより、残渣を得て、これをＭＰＬＣ（３５ｇのＳｉ、３０分かけてペトロール中の１０−１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）で精製した。これは、濃縮により、表題化合物（３１０ｍｇ、４５％）を与えた。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（２Ｈ，ｍ），７．５（２Ｈ，ｍ），７．３８（３Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６５Ｈｚ），５．１２７（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２１３】
工程２：  ｛６−［４−ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１の中間体（３１０ｍｇ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＤＭＦ−ＤＭＡ（５ｍｌ）で８０°で３時間処理した。混合物を蒸発し、トルエン中に溶解し、そして淡黄色の固体まで濃縮し、これを一晩乾燥した。この物質の一部（７４ｍｇ）を、ＡｃＯＨ（１ｍｌ）中の４−トリアゾリルアニリン（５７ｍｇ）で８０°で２時間処理した。冷却した混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして得られた沈澱物を濾過し、水、エーテル及びＭｅＣＮで洗浄して、表題化合物（８８ｍｇ、５９％）を得た。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．５９（３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．１（３Ｈ，ｍ），７．８４（５Ｈ，ｍ）７．４７（５Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．２３  ｍ／ｚ  ４７２  ＥＳ＋。
【０２１５】
実施例１４：  ［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  Ｎ’−（３−シアノ−４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
４−モルホリニルフェニルボロン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、９９２ｍｇ、１．５当量）、中間体２（９５５ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％、１８５ｍｇ）の混合物を、ＤＭＥ／２Ｎの炭酸ナトリウム（水溶液、２：１、１２ｍｌ）中で９０°で１６時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃ間の水性の仕上げにより、褐色の残渣を得て、これをＳＰＥ（Ｓｉ、２０ｇ）によって吸引下で、６００−２００：８：１のＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３で、分割して溶出して精製した。これは、褐色の固体を与え、これをＤＣＭ／ペトロールで摩砕し、そして濾過して、明るい褐色の固体（４３０ｍｇ、４０％）を得た。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（３Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），６．８１（３Ｈ，ｍ），３．７１（４Ｈ，ｍ），３．０３（４Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．１６  ｍ／ｚ  ３３５  ＥＳ＋。
【０２１７】
工程２：  ［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１からのホルムアミジン（７６ｍｇ）及び４−トリアゾリルアニリン（２４ｍｇ）のＡｃＯＨ（２ｍｌ）中の混合物を、１２５°で１時間加熱した。冷却後、混合物を１ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）で希釈し、そして塩基性化した。得られた沈澱物を濾過によって単離し、ＤＣＭで洗浄し、そしてＭｅＯＨ／アセトンで摩砕した。濾液を濃縮して、表題化合物（２２ｍｇ）を、明るい緑色の固体として得た。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），８．６（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．１４（３Ｈ，ｍ），７．８７（５Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），３．７８（４Ｈ，ｍ），３．２１（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．２８  ｍ／ｚ  ４５０  ＥＳ＋。
【０２１９】
実施例１５：  ［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  Ｎ’−［２−シアノ−４’−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
１，４−（エチレンジオキシ）ベンゼン−６−ボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、７８５ｍｇ、１．２当量）、中間体２（１．０８ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０５ｍｇ）を、ＤＭＥ／２Ｎの炭酸ナトリウム（水溶液、２：１、１２ｍｌ）中で８０°で１８時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃ間の水性の仕上げにより、褐色の残渣を得て、これをＳＰＥ（Ｓｉ、２０ｇ）によって、吸引下で、６００−２００：８：１のＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３で分割して溶出して精製した。これは褐色の固体（４３０ｍｇ、４１％）を与えた。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．２，２．５Ｈｚ），６．９６（４Ｈ，ｍ），４．２９（４Ｈ，ｓ），３．１（３Ｈ，ｓ），３．０８  ９３Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．２２  ｍ／ｚ  ３０８  ＥＳ＋。
【０２２１】
工程２：  ［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１からのホルムアミジン（３０４ｍｇ）及び４−トリアゾリルアニリン（７５ｍｇ）のＡｃＯＨ（２ｍｌ）中の混合物を、１２５°で１．５時間加熱した。冷却後、混合物を１ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）で希釈し、そして塩基性化した。得られた沈澱物を濾過によって単離し、そして乾燥して、表題化合物（１３６ｍｇ、７１％）を、黄色の固体として得た。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．０７（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．２，１．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ）４．３２（４Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．３５  ｍ／ｚ  ４２３  ＥＳ＋。
【０２２３】
実施例１６：  ［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  ２−アミノ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾニトリル
中間体３（６０２ｍｇ）、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、１．５当量、７０６ｍｇ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５２ｍｇ）の混合物を、ＤＭＥ／２Ｎの炭酸ナトリウム（水溶液、２：１、１２ｍｌ）中で１００°で１２時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃ間の水性の仕上げにより、褐色の残渣を得て、これをＳＰＥ（Ｓｉ、２０ｇ）によって、ＤＣＭ（４×１０ｍｌ）次いでＥｔＯＡｃ（４×１０ｍｌ）による溶出によって精製して、固体を得て、これをＤＣＭ／ペトロールで摩砕し、そして濾過して、明るい褐色の固体（６６０ｍｇ）を得た。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．８５（２Ｈ，ｓ），７．８（１Ｈ，ｓ），７．６（＞３Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），６．３（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．３９  ｍ／ｚ  ２２６  ＥＳ−。
【０２２５】
工程２：  ［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１からの生成物（６４５ｍｇ）を、ＤＭＦ−ＤＭＡ（４ｍｌ）中で２時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、そしてエーテル／ペトロールで摩砕して、ホルムアミジンを固体（６６４ｍｇ）として得た。この物質の一部（５６ｍｇ）を、ＡｃＯＨ（１．５ｍｌ）中の４−トリアゾリル−アニリン（３５ｍｇ）で１００°で２時間処理し、冷却し、そして水（２５ｍｌ）で希釈した。ＮａＯＨで塩基性化し、濾過し、そして固体を乾燥して、表題化合物（６６ｍｇ）を得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．０４（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ），９．１３（２Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．２５（２Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｍ），７．８９（３Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．３２  ｍ／ｚ  ３９５  ＥＳ−。
【０２２７】
実施例１７：  （６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  Ｎ’−（２−シアノ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
中間体２（２ｇ）、塩化リチウム（１．４２ｇ）、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２３５ｇ）及び２−（トリブチルスタンニル）チオフェン（２．７４ｇ）のトルエン（４０ｍｌ）中の混合物を、１２０°で２４時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルのカラム上に付加し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２．５％）で溶出して、表題化合物（０．４ｇ）を得た。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．０２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８５，２．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．４Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．０（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．３２  ｍ／ｚ    ２５６  ＥＳ＋。
【０２２９】
工程２：  （６−チオフェン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１からのホルムアミジン（１５１ｍｇ）及び４−トリアゾリルアニリン（１００ｍｇ）のＡｃＯＨ（５ｍｌ）中の混合物を、１２５°で３時間加熱した。冷却した反応混合物を２ＮのＮａＯＨで塩基性化し、そして沈澱物を濾過によって単離し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２．５％）を溶出剤として精製した。これは表題化合物（２００ｍｇ）を与えた。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．１（１Ｈ，ｓ），９．３（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．３９  ｍ／ｚ  ３６９  ＥＳ−。
【０２３１】
実施例１８：  ［６−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  ２−アミノ−５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゾニトリル
中間体３（１ｇ）、４−メチル−２−チエニルボロン酸（Ａｃｒｏｓ、２当量、１．４４ｇ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８６ｍｇ）の混合物を、ＤＭＥ／２Ｎの炭酸ナトリウム（水溶液、２：１、３０ｍｌ）中で１００°で２．５時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃ間の水性の仕上げにより、褐色の固体を得て、これをＤＣＭ／ペトロールで摩砕し、濾過し、そしてエーテルで洗浄して、明るい褐色の固体（８６５ｍｇ、８０％）を得た。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５２Ｈｚ），７．５４（１ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８５，２．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），６．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．９１  ｍ／ｚ  ２１５  ＥＳ＋。
【０２３３】
工程２：  Ｎ’−［２−シアノ−４−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
工程１からの生成物（８５０ｍｇ）を、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．３２ｍｌ）中で１．５時間加熱した。冷却後、混合物をエーテルで希釈し、濾過し、そして更なるエーテルで洗浄して、ホルムアミジンを灰色の固体（５６４ｍｇ）として得た。この物質の一部（５４ｍｇ）を、ＡｃＯＨ（１．５ｍｌ）中の４−トリアゾリル−アニリン（３５ｍｇ）で１００°で２時間処理し、冷却し、そして水（２５ｍｌ）で希釈した。ＮａＯＨで塩基性化し、濾過し、そして固体を乾燥して、表題化合物（５４．４ｍｇ、７０％）を得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．０（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）８．６７（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０（３Ｈ，ｍ），７．８（２Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），２．２（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．７２  ｍ／ｚ  ３８５  ＥＳ＋。
【０２３５】
実施例１９：  （６−フラン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−［１，２，４−トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  Ｎ’−（２−シアノ−４−フラン−２−イル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
中間体２（１ｇ）、塩化リチウム（０．７１ｇ）、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．７１７ｇ）及び２−（トリブチルスタンニル）フラン（１．３１ｇ）のトルエン（２５ｍｌ）中の混合物を、９０°で２４時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルのカラム上に付加し、そしてＤＣＭで、続いてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２．５％）で溶出して、生成物（０．３２ｇ）を得た。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．０５（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９Ｈｚ），７．８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８５，１．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｍ），３．１（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．０４  ｍ／ｚ  ２４０  ＥＳ−。
【０２３７】
工程２：  （６−フラン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−［１，２，４−トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
ＡｃＯＨ（３ｍｌ）中の、工程１からのホルムアミジン（１００ｍｇ）及び４−トリアゾリルアニリン（７３ｍｇ）を、１２５°で３時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２．５％）を溶出剤として精製した。これにより生成物（５４ｍｇ）を得た。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．１４（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．２５（２Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｍ），７．９（４Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．２５  ｍ／ｚ  ３５３  ＥＳ−。
【０２３９】
実施例２０：  ｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２０ｍｍｏｌ、２．１９ｍｌ）塩化ジメチルアミノエチル・ＨＣｌ（２５ｍｍｏｌ、３．６ｇ）、粉末炭酸カリウム（８０ｍｍｏｌ、１１．０６ｇ）の乾燥エタノール（２００ｍｌ）及び乾燥トルエン（２００ｍｌ）中の溶液を、８０°で一晩加熱した。冷却した反応混合物を、真空下で濃縮し、そして酢酸エチル及び水間に分配した。混合した有機相を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、生成物を、黄色に油状物として得た。クロマトグラフィーによって、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３（２００：８：１）を溶出剤として精製して、所望の化合物を淡色の油状物（４．１１ｇ、７８％）として得た。
【０２４０】
工程２：  ３−フルオロ−４−（２−ジメチルアミン−エトキシ）−フェニルボロン酸
工程１からの［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン（４．１ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液に、ヨウ素の小さい結晶を、そして次いでＭｇ（５７０ｍｇ、１．５当量）を分割して加えた。添加後、混合物を還流で１時間加熱した。灰色の混合物を−７８°に冷却し、ホウ酸トリメチル（１．２当量、２．１ｍｌ）を滴下により加え、そして一晩温まらせた。１ＮのＨＣｌ（水溶液、６０ｍｌ）を加え、そして３０分撹拌してから、エーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相を乾燥し、そして濃縮し、そして得られた固体をアセトン／エーテルで摩砕し、濾過によって単離し、そして乾燥して、表題化合物を、褐色の固体（２．６ｇ、７３％）として得た。生成物を、更なる精製なしに、粗製のまま使用した。
【０２４１】
工程３：  Ｎ’−［３−シアノ−３’−フルオロ−４’−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
３−フルオロ−４−（２−ジメチルアミン−エトキシ）−フェニルボロン酸（１．９６ｇ、１．２当量）、中間体２（２．１４ｇ）、炭酸カリウム（１．１９ｇ、１．２当量）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、２０ｍｌ）中の混合物を、ジクロロ（ビスベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１％、２７ｍｇ）で処理し、そしてＮ２下の周囲温度で２時間攪拌した。混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、そして濾過し、次いで酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、そしてこれらの有機抽出物を濾過ケーキに加え、乾燥し、そして褐色の固体まで濃縮した。
【０２４２】
残渣をＤＣＭ中に溶解し、シリカの短いカラムに付加し、そして吸引下で、４００−２００：８：１のＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３で分割して溶出した。濃縮後、これは、ベージュ色の固体（１．８８ｇ、７４％）を与えた。
ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  １．７５  ｍ／ｚ  ３５５  ＥＳ＋。
【０２４３】
工程４：  ｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程３からのホルムアミジン（２５０ｍｇ、０．７３ｍＭ）の酢酸（２ｍｌ）中の溶液に、４−トリアゾリルアニリン（１１７ｍｇ、０．７３ｍＭ）を加えた。反応物を１２５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、そして１５ｍｌの２ＮのＮａＯＨを加えた。生成物が急速に現れ（ｃｒｕｓｈｅｄ  ｏｕｔ）、そして濾過によって単離した。固体をカラム（ＳｉＯＨ）によって、４００−２００：８：１のＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３で精製し、そして黄色の固体（２５８ｍｇ、７５％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．０６（１Ｈ，幅広線ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ）８．６３（１Ｈ，ｓ），８．２５（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８３（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），２．２４（６Ｈ，ｓ）。
ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  １．９９  ｍ／ｚ  ４７０  ＥＳ＋。
【０２４４】
実施例２１：  （６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
Ｎ’−（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）及び４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミン（０．３２ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（４ｍＬ）中の撹拌された溶液を、還流で２時間加熱し、次いで冷却させた。冷却後、ジエチルエーテルの添加により、黄色の沈澱物を得た。沈澱物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空中で乾燥して、所望の化合物を、酢酸塩（０．５３ｇ、６２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８８（ｓ，３Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），９．２９（ｄｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．３０  ｍ／ｚ  ３６８  ＥＳ＋。
【０２４５】
実施例２２：  Ｎ−（２−｛２−フルオロ−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝エチル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン
中間体１１（９６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、及び４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０５ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中の溶液を、還流で加熱した。１時間後、反応物を室温まで冷却させ、真空中で濃縮し、そしてＫ２ＣＯ３の飽和水溶液で発泡が止まるまで処理した。次いで得られた混合物を真空中で乾燥状態まで濃縮して、褐色の残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、最初２００：８：１、そして次いで１００：８：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３で溶出して精製した。表題化合物を、オフホワイト色の固体（４８ｍｇ、４０％）として単離した。Ｒｆ＝０．３９（４０：８：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１１（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．０８  ｍ／ｚ  ５２７  ＥＳ＋。
【０２４６】
実施例２３：  ［６−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
中間体１８（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍｌ）中の溶液に、４−トリアゾリルアニリン（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を８０℃で２時間かけて攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。
【０２４７】
反応混合物を冷却し、そして過剰の酢酸を減圧下の蒸発によって除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、発泡が止まるまで処理した。得られた沈澱物を濾過し、そして得られた固体を真空下で乾燥した。
【０２４８】
分離用クロマトグラフィーによる精製により、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（１８ｍｇ、２２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）１０．２１（１Ｈ，ｂｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．２５Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，五重線，Ｊ  ６Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．２５Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．４８  ｍ／ｚ  ４５４  ＥＳ＋。
【０２４９】
実施例２４：  ［６−（４−フルオロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
中間体１９（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍｌ）中の溶液に、４−トリアゾリルアニリン（５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を８０℃で２時間かけて攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。
【０２５０】
反応混合物を冷却し、そして過剰の酢酸を減圧下の蒸発によって除去した。残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、発泡の停止まで処理した。得られた沈澱物を濾過し、そして得られた固体を真空下で乾燥した。
【０２５１】
分離用クロマトグラフィーによる精製により、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（３３ｍｇ、２５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）１０．２４（１Ｈ，ｂｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９Ｈｚ，１．７５Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９Ｈｚ），７．９２（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．２５Ｈｚ，２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，五重線，Ｊ  ６Ｈｚ），１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．６６  ｍ／ｚ  ４４１  ＥＳ＋。
【０２５２】
実施例２５：  ｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  ４−ブロモ−１−（３−クロロ−プロポキシ）−２−フルオロ−ベンゼン
２−フルオロ−４−ブロモフェノール（１６２．６ｍｍｏｌ、３１．０７ｇ）粉末炭酸カリウム（７３１．７ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２７０ｍｍｏｌ、２６．６ｍｌ）のアセトニトリル（２５０ｍｌ）中の混合物を、還流で３時間加熱した。冷却した反応混合物をセライトを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。これは、淡色の油状物（４３．５ｇ、１００％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．００Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．００Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，ｍ）。
【０２５３】
工程２：  １−［３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピロリジン
工程１からの４−ブロモ−１−（３−クロロ−プロポキシ）−２−フルオロ−ベンゼン
（０．０４６ｍＭ、１１．９４ｇ）及びピロリジン（０．１３８ｍＭ、１１．４３ｍｌ）のＤＭＡ（５０ｍｌ）中の混合物を、還流で４８時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３間に分配した。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そして褐色の油状物（１３．５ｇ、９８％）を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１１（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．２５Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ），２．４２（６Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより不明瞭）。
【０２５４】
工程３：  ３−フルオロ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニルボロン酸
工程２からの１−［３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−ピロリジン（５．３１ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を、Ｍｇ（６４０ｍｇ、１．５当量）及びヨウ素の小さい結晶のＴＨＦ（２ｍｌ）中の撹拌されたスラリーに滴下により加えた。添加後、混合物を還流で３時間加熱した。灰色の混合物を−７８°に冷却し、ホウ酸トリメチル（１．２当量、２．４ｍｌ）を滴下により加え、そして一晩温まらせた。２ＮのＨＣｌ（水溶液、６０ｍｌ）を加え、そして３０分間撹拌してから、エーテル（２×５０ｍｌ）中に抽出した。混合した有機相を乾燥し、濃縮し、そして得られた褐色の油状物をアセトン／エーテル／ペトロールで摩砕して、褐色の固体を得た。生成物を、更なる精製なしに粗製のまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．０８（２Ｈ，幅広線ｓ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．２５Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｍ），２．４５（６Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｍ）。
【０２５５】
工程４：  Ｎ’−［３−シアノ−３’−フルオロ−４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
３−フルオロ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニルボロン酸（３．０７４ｇ、２当量）、中間体２（１．７２ｇ、１当量）、炭酸カリウム（０．９５４ｇ、１．２当量）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、４０ｍｌ）中の混合物を、ジクロロ（ビスベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（２％、４４ｍｇ）で処理し、そしてＮ２下の周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、これらの有機相を褐色のゴム状物まで濃縮した。
【０２５６】
残渣をＤＣＭ中に溶解し、シリカの短いカラムに付加し、そして２００：８：１から５０：８：１へのＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３で吸引下で分割して溶出して、濃縮後、明るい褐色の固体（１．６３ｇ、７１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  １．９９  ｍ／ｚ  ３９５  ＥＳ＋。
【０２５７】
工程５：  ｛６−［３−フルオロ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程４からのホルムアミジン（２５７ｍｇ、０．６５３ｍＭ）の酢酸（３ｍｌ）中の溶液に、４−トリアゾリルアニリン（１１５ｍｇ、０．７３ｍＭ）を加えた。反応物を１２５℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、１５ｍｌの２ＮのＮａＯＨで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、これらの有機相を黄色の固体まで濃縮した。固体をＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ／ペトロールで摩砕し、そして黄色の固体（１６３ｍｇ、４４％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．０７（１Ｈ，幅広線ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）８．２６（２Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｍ），７．８５（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０Ｈｚ，５Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），２．４６（６Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより不明瞭），２．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），１．７０（４Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．１３  ｍ／ｚ  ５０９  ＥＳ＋。
【０２５８】
実施例２６：  ｛６−［３−フルオロ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程１：  ４−ブロモ−１−（３−クロロ−プロポキシ）−２−フルオロ−ベンゼン
２−フルオロ−４−ブロモフェノール（１６２．６ｍｍｏｌ、３１．０７ｇ）、粉末炭酸カリウム（７３１．７ｍｍｏｌ、１０３ｇ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２７０ｍｍｏｌ、２６．６ｍｌ）のアセトニトリル（２５０ｍｌ）中の混合物を、還流で３時間加熱した。冷却した反応混合物をセライトを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。これにより、淡色の油状物（４３．５ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．００Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．００Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，ｍ）。
【０２５９】
工程２：  ４−［３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−モルホリン
工程１からの４−ブロモ−１−（３−クロロ−プロポキシ）−２−フルオロ−ベンゼン（０．０３８ｍＭ、１０．０２ｇ）及びモルホリン（０．１１４ｍＭ、１０．１ｍｌ）のＤＭＡ（５０ｍｌ）中の混合物を、還流で４８時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３間に分配した。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そして褐色の油状物を単離した（１２ｇ、９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．２５Ｈｚ），３．８７（４Ｈ，ｍ），２．６２（６Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  １．９８  ｍ／ｚ  ３２０  ＥＳ＋。
【０２６０】
工程３：  ３−フルオロ−４−（３−モルホリン−１−イル−プロポキシ）−フェニルボロン酸
工程２からの４−［３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−モルホリン（５．０８ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を、Ｍｇ（５８２ｍｇ、１．５当量）及びヨウ素の小さい結晶のＴＨＦ（２ｍｌ）中の撹拌されたスラリーに滴下により加えた。添加後、混合物を９０°で１時間加熱した。灰色の混合物を−７８°に冷却し、ホウ酸トリメチル（１．２当量、２．１５ｍｌ）を滴下により加え、そして一晩温まらせた。２ＮのＨＣｌ（水溶液、６０ｍｌ）を加え、そして３０分間撹拌してから、エーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。次いでトリエチルアミンを水層に加え、そして酢酸エチル及びエーテルで抽出した。混合した有機相を乾燥し、褐色の油状物（３．８ｇ、８４％）まで濃縮した。生成物を更なる精製なしに、粗製のまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．０８（２Ｈ，幅広線ｓ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．２５Ｈｚ），３．５７（４Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ  １．９５  ｍ／ｚ  ２８４  ＥＳ＋。
【０２６１】
工程４：  Ｎ’−［３−シアノ−３’−フルオロ−４’−（３モルホリン−１−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
３−フルオロ−４−（３−モルホリン−１−イル−プロポキシ）−フェニルボロン酸（３．８ｇ、１．５当量）、中間体２（２．６７ｇ、１当量）、炭酸カリウム（１．４８ｇ、１．２当量）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、４０ｍｌ）中の混合物を、ジクロロ（ビスベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（２％、６８ｍｇ）で処理し、そしてＮ２下の周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、これらの有機相を褐色のゴム状物まで濃縮した。
【０２６２】
残渣をＤＣＭ中に溶解し、シリカの短いカラムに付加し、そして２００：８：１のＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３で吸引下で分割して溶出して、濃縮後、流動性の褐色の固体（３．１６ｇ、８５％）を得た。生成物は静置により固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（１Ｈ，幅広線ｓ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｍ），６．７９（３Ｈ，ｍ）３．８８（２Ｈ，ｍ），３．４９（４Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．３０（５Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  １．９１  ｍ／ｚ  ４１１  ＥＳ＋。
【０２６３】
工程５：  ｛６−［３−フルオロ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
工程４からのホルムアミジン（４２９ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍｌ）中の溶液に、４−トリアゾリルアニリン（１８４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２５℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、１５ｍｌの２ＮのＮａＯＨで塩基性化し、そして得られた沈澱物を濾過によって単離し、次いでＤＣＭ中に溶解し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、４００：８：１から５０：８：１までのＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３で精製して、濃縮後、クリーム色の固体（１３６ｍｇ、２５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．１  ｍ／ｚ  ５２６  ＥＳ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．０６（１Ｈ，幅広線ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）８．２１（２Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｍ），７．８３（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０Ｈｚ，５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），３．５８（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ２．５Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏにより不明瞭），２．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ２．５Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ）。
【０２６４】
実施例２７：  ［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（２−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
カルーセル管に、ホルムアミジン（実施例１０、工程１）（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、中間体２（０．０３１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．５ｍｌ）を入れた。混合物を１２０℃で３時間撹拌したまま放置した。混合物を冷却させ、そして乾燥状態まで濃縮し、そしてシリカのカラムに入れ、そして２．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した。白色の固体を、０．０１５ｇ（２１％）単離した。
１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）９．６９（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．２４（６Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ）；
ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．１８  ｍ／ｚ  ４３８  ＥＳ＋。
【０２６５】
実施例２８：  １−（４−｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
中間体２２（５５ｍｇ、０．１６ｍＭ）の酢酸（３ｍｌ）中の溶液に、中間体２４（４２ｍｇ、０．１９ｍＭ）を加えた。反応物を１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、そして１５ｍｌの２ＮのＮａＯＨを加えた。生成物が急速に現れ、そして濾過によって単離した。固体を分離用ＨＰＬＣによって精製し、そして白色の固体（２６ｍｇ、３２％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．１５（１Ｈ，幅広線ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），４．２７（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ  ２．３１  ｍ／ｚ  ５１２  ＥＳ−。
【０２６６】
実施例２９：  １−（４−｛６−［３，４−ジメトキシ−フェニル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
中間体２３（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍｌ）中の溶液に、中間体２４（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、そして１５ｍｌの２ＮのＮａＯＨを加えた。生成物が急速に現れ、そして濾過によって単離した。固体を分離用ＨＰＬＣによって精製し、そして白色の固体（２７ｍｇ、３４％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．１１（１Ｈ，幅広線ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ）８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０Ｈｚ，Ｊ  ２．５Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １０Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０Ｈｚ，Ｊ  ２．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ  ２．１６  ｍ／ｚ  ４８２  ＥＳ＋。
【０２６７】
実施例３０：  １−｛４−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
中間体２３（５０ｍｇ、０．１６ｍＭ）の酢酸（３ｍｌ）中の溶液に、中間体２５（４９ｍｇ、０．１９ｍＭ）を加えた。反応物を２時間１００℃で加熱した。混合物を冷却し、そして１５ｍｌの２ＮのＮａＯＨを加えた。生成物が急速に現れ、そして濾過によって収集した。固体を分離用ＨＰＬＣによって精製し、そして白色の固体（２３ｍｇ、２８％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．０９（１Ｈ，幅広線ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ，Ｊ  １．５Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ  ２．２２  ｍ／ｚ  ５１０  ＥＳ＋。
【０２６８】
実施例３１：  １−（４−｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミド
工程１：  ５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミド。
【０２６９】
５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、４００ｍｇ、１．６１ｍＭ）及びヒューニッヒの塩基（６６７ｕｌ、３．８６ｍＭ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（６ｍｌ：１ｍｌ）中の−１０℃の溶液に、クロロギ酸イソブチル（２５０ｕｌ、１．９３ｍＭ）を滴下により加えた。反応物を３０分間−１０℃で撹拌し、次いでゆっくりとメチルアミンの２Ｍの溶液（９６５ｕｌ、１．９３ｍＭ）を加えた。混合物を室温まで温まらせ、そして更に１時間攪拌した。粗製の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発後、得られた固体を更なる精製なしに、次の反応で直接使用した（３７４ｍｇ、８９％）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ  ２．０１  ｍ／ｚ  ２６１  ＥＳ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）δ  ８．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．７５Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ）。
【０２７０】
工程２：  １−（４−アミノ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミド。
工程１からの５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）中の溶液を、内蔵水素発生源を、使い捨てカートリッジ系（Ｐｄ／Ｃ）と組合わせた“Ｈキューブ”水素化器に１ｍｌ／分の流量で注入し、温度を周囲圧力で２５℃に設定した。
【０２７１】
得られた溶液を濃縮して、白色の固体（８６ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ  １．１５  ｍ／ｚ  ２３１  ＥＳ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）δ  ８．６１（１Ｈ，幅広線ｓ），８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．７５Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ）。
【０２７２】
工程３：  １−（４−｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミド。
【０２７３】
中間体２２（５０ｍｇ、０．１６ｍＭ）の酢酸（３ｍｌ）中の溶液に、工程２からの１−（４−アミノ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミド（４４ｍｇ、０．１９ｍＭ）を加えた。反応物を２時間１００℃で攪拌した。混合物を冷却し、そして１５ｍｌの２ＮのＮａＯＨを加えた。生成物が急速に現れ、そして固体を濾過によって収集した。固体を分離用ＨＰＬＣによって精製し、そして白色の固体（６ｍｇ、８％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ  ２．３３  ｍ／ｚ  ５２８  ＥＳ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）δ  １０．０２（１Ｈ，幅広線ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．７５Ｈｚ，Ｊ  １．５Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．７Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．５Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．５Ｈｚ），３．２４（３Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．７Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ）。
【０２７４】
実施例３２：  １−（４−｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
中間体２２（５０ｍｇ、０．１６ｍＭ）の酢酸（３ｍｌ）中の溶液に、中間体２５（４７ｍｇ、０．１９ｍＭ）を加えた。反応物を２時間１００℃で加熱した。混合物を冷却し、そして１５ｍｌの２ＮのＮａＯＨを加えた。生成物が急速に現れ、そして固体を濾過によって収集した。固体を分離用ＨＰＬＣによって精製し、そして白色の固体（２３ｍｇ、２７％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）δ  １０．０９（１Ｈ，幅広線ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ）８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，Ｊ  １．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０Ｈｚ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ  ２．３７  ｍ／ｚ  ５４２  ＥＳ＋。
【０２７５】
実施例３３：  （６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（２−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
カルーセル管に、６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、中間体Ｙ（０．０７８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（無水、４ｍｌ）を入れ、そして混合物を窒素下の９０℃で２４時間攪拌した。オレンジ色の沈澱が形成し、これを濾過して取出し、そして水、１ＮのＮａＯＨで、そして再び水で洗浄し、そして真空下の４０℃で乾燥した。０．１ｇ（５１％）の固体を単離した。
１Ｈ  ｎ．ｍ．ｒ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）９．２６（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｂｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２．５３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．１９  ｍ／ｚ  ３８２  ＥＳ＋。
【０２７６】
実施例３４：  ［１−（４−｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
工程１：  ［５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル−）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【０２７７】
５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒの塩基（６６７ｕｌ、３．８６ｍＭ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（６ｍｌ：１ｍｌ）中の−１０℃の溶液に、クロロギ酸イソブチル（２５０ｕｌ、１．９３ｍＭ）を滴下により加えた。反応物を３０分間−１０℃で撹拌し、次いでゆっくりとメチルピペラジン（２１４ｕｌ、１．９３ｍＭ）を加えた。混合物を室温まで温まらせ、そして更に１時間攪拌した。粗製の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発後、得られた固体を更なる精製なしに、次の反応で直接使用した（３３５ｍｇ、６３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ  １．２６  ｍ／ｚ  ３３０  ＥＳ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ），７．９２（（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ），３．５８（４Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ）。
【０２７８】
工程２：  ［１−（４−アミノ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メタノン。
工程１からの［５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル−）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）中の溶液を、内蔵水素発生源を、使い捨てカートリッジ系（Ｐｄ／Ｃ）と組合わせた“Ｈキューブ”水素化器に１ｍｌ／分の流量で注入し、温度を周囲圧力で２５℃に設定した。
【０２７９】
得られた溶液を濃縮して、白色の固体（８７ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ  ２．２２  ｍ／ｚ  ３０１ＥＳ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．６０（１Ｈ，幅広線ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ），７．０９（（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ），３．５８（４Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ）。
【０２８０】
工程３：  ［１−（４−｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メタノン。
【０２８１】
中間体２２（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍｌ）中の溶液に、工程２からの［１−（４−アミノ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メタノン（５８ｍｇ、０．１９ｍＭ）を加えた。反応物を２時間１００℃で加熱した。混合物を冷却し、そして１５ｍｌの２ＮのＮａＯＨを加えた。生成物が急速に現れ、そして固体を濾過によって収集した。固体を分離用ＨＰＬＣによって精製し、そして白色の固体（２５ｍｇ、２６％）として単離した。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ  ２．１１  ｍ／ｚ  ５９７  ＥＳ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．３２（１Ｈ，幅広線ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ）８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，Ｊ  １．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．０８（２Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０Ｈｚ，Ｊ  ７．５Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５Ｈｚ），３．８８（４Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，Ｈ２Ｏにより不明瞭），３．５３（４Ｈ，Ｈ２Ｏにより不明瞭），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ）。
【０２８２】
実施例３５：  ２−メトキシ−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール
工程１：  Ｎ’−（３−シアノ−４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
ボロン酸エステル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール、５００ｍｇ、１．２当量）及び中間体２（１当量、４９８ｍｇ）、炭酸カリウム（１．２当量、２７６ｍｇ）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、１２ｍｌ）中の混合物を、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２（２％、１３ｍｇ）で処理し、そしてＮ２下の室温で１２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、そして吸引下でプラスチックのフリットを通して濾過した。濾過ケーキをジエチル；エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、ワイン色の固体（３９０ｍｇ、７９％）を得た、
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ３．１８（６Ｈ，ｄ）；３．９８（３Ｈ，ｓ）；６．９４（１Ｈ，ｄ），７．２（１Ｈ，ｄ）；７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．８８（１Ｈ，ｄ）；７．９９（１Ｈ，ｓ）；８．１１（１Ｈ，ｓ）；９．２３（１Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ  ｒｔ  １．９３  ｍ／ｚ  ２９５  ＥＳ＋。
【０２８３】
工程２：  ２−メトキシ−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−フェノール
Ｎ’−（３−シアノ−４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（２２０ｍｇ）及びトリアゾリルアニリン（１１３ｍｇ）の酢酸（２ｍｌ）中の混合物を、１２５で２時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、そして吸引下で一晩濾過した。得られた固体をアセトン（２０ｍｌ）中で温めながら超音波処理し、そして濾過した。固体を乾燥して、表題化合物を、黄色の固体（２８ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ３．８６（３Ｈ，ｓ）；６．８８（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．３６（１Ｈ，ｓ）；７．８２（３Ｈ，ｍ）；８．０３（２Ｈ，ｍ）；８．１５（２Ｈ，ｍ）；８．５６（１Ｈ，ｓ）；８．６９（１Ｈ，ｓ）；９．２（２Ｈ，ｓ）；９．９８（１Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｒｔ  ２．１４  ｍ／ｚ  ４１１  ＥＳ＋。
【０２８４】
実施例３６：  ２−メトキシ−５−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］フェノール
この化合物は、適当なボロン酸エステルを、それ自体Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応（ＪＯＣ，１９９３，５８，１，４２）によって調製される５−ブロモ−２−メトキシフェノールから調製し、実施例３５の方法によって調製することができる。必要なボロン酸／ボロン酸エステルは、ビス（ピナコラト）ボランを使用するパラジウムで触媒されたボロン化によって、或いはフェノールの、例えばジヒドロピランによる一次的保護、それに続くリチオ化、ボロン酸トリメトキシとの反応、それに続く加水分解及び保護基の同時除去によって調製することができる。
【０２８５】
実施例３７：  ｛６−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（２−メチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン
この化合物は、中間体２２として記載した適当なホルムアミジンを使用して、実施例２７に概略記載した方法によって調製することができる。
【０２８６】
実施例３８：  ＨＣＶレプリコン活性
物質：
ＨＣＶレプリコン細胞系
・１ｂレプリコン（Ｈｕｈ．７）：Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５，１１０−１１３に記載。
【０２８７】
・Ｈｕｈ−９Ｂ：遺残２シストロン性ＨＣＶ遺伝子型１ｂコード配列を伴う肝臓細胞系：［Ｉ３８９ｌｕｃｕｂｉｎｅｏ＿３−３’＿ＥＴ］は、ホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質並びに細胞培養物適合性変異Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０Ｉ及びＫ１８４６Ｔ（Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ，２００１）を含むＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ刺激の非構造的ＨＣＶ（ＮＳ３ないしＮＳ５Ｂ）コード配列を含む。
【０２８８】
方法：
このアッセイは、平底９６ウェルプレートの全ての９６のウェルを使用して設定する。プレートを、化合物の添加の１日前に設定する。次いでアッセイを４日間行い、５日目にＥＬＩＳＡの展開を行う。
【０２８９】
１日目
アッセイプレートの設定
対数的に増殖するＨｕｈ−９Ｂ単層を、滅菌ＰＢＳで洗浄して、血清を除去し、そしてトリプシンで処理して、細胞をフラスコから剥離した。
【０２９０】
細胞を、増殖培地中に懸濁し、そして血球計算器を使用して計数した。二重の９６ウェルプレートに、Ｈｕｈ−９Ｂで１０４細胞／ウェルの密度で、以下に記述するように、抗生物質を含まない１００μｌ／ウェルの全体積の増殖培地中に播種する。
【０２９１】
プレートの一つは、ルシフェラーゼシグナルに基づくＩＣ５０決定のために使用される不透明な白色の９６ウェルプレート（レプリコンプレートと呼ばれる）であり、他の一つは、メチレンブルー染色による薬物の毒性の平行決定のために使用される透明な９６ウェルプレート（ｔｏｘプレートと呼ばれる）である。ｔｏｘプレートのウェルＧ１２及びＨ１２は、細胞を入れないままにして、緩衝液単独のバックグラウンド値として使用する。
【０２９２】
次いでプレートを３７℃で５％のＣＯ２の雰囲気中で２４時間インキュベートして、９０％密集の細胞単層として得る。
２日目
化合物の添加及び化合物の希釈
それぞれの化合物の２倍希釈を、別個の９６高体積容量丸底フラスコで、アッセイのその初期濃度の２倍で、抗生物質を含まない増殖培地中で作成する。
【０２９３】
五つの化合物（Ｃ１ないしＣ５）、及びそれぞれのプレートに含まれる対照化合物を、以下に例示するように、それぞれのアッセイプレートで試験した。
化合物を、一連の８点の二倍希釈にわたって試験する。試験されるそれぞれの化合物の初期希釈は、２５μＭであり、そして対照化合物に対しては１２．５μＭである。
【０２９４】
１％のＤＭＳＯのみのウェル（Ａ１及びＡ２）は、最大値（１００％）のルシフェラーゼ検出に対応するシグナルを与える。事前の最適化実験は、レプリコンを含有しない細胞からの無視可能なルシフェラーゼシグナルを示し、そして検出のバックグラウンド（非特異的）レベルのための対照ウェルは、常に含めていない。１％のＤＭＳＯウェルからのシグナル（最大値シグナル）は、アッセイのウィンドウを構成する。
【０２９５】
２×９６ウェルの希釈プレート上のそれぞれの化合物の希釈物に対し、１００μｌを、多チャンネルピペットを使用して、１００μｌの培地を含有するレプリコン及びｔｏｘプレートの対応（ｍｉｒｒｏｒ）ウェルに、所望の最終濃度を得るために移した。
【０２９６】
５日目
レプリコンプレートのルシフェラーゼ検出段階
培地を、ウェルからビルコン中に叩き落し、そしてプレートを温ＰＢＳで１回洗浄し、そして静かに叩き落として乾燥した。
【０２９７】
それぞれのウェルに対し、２０μｌの溶菌緩衝液を多チャンネルピペットによって加える。溶菌液は、この時点で数時間安定である。
ルシフェラーゼアッセイ緩衝液を、ルミノメーター（Ｌｍａｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中のそれに入れる。
【０２９８】
Ｍ注入器を４×３００μｌのルシフェラーゼアッセイ緩衝液でプライムする。分析されるプレートを、ルミノメーター中に入れ、そして１００μｌのルシフェラーゼアッセイ緩衝液を一つのウェルに自働的に注入し、４秒後、組込みが読取られる。
【０２９９】
１秒の遅れで、第２のウェルに１００μｌのルシフェラーゼアッセイ緩衝液が注入され、続いて４秒後、組込みが読取られ、等、９６ウェルの全てが分析されるまで行われる。
読取りが終了した時点で、ルミノメーターの注入系は脱イオン水で洗浄される。
【０３００】
データを、Ｌｍａｘ  ＰｒｏソフトウェアパッケージのためのＳＯＦＴｍａｘを使用して取得する。
ｔｏｘプレートの毒性決定
培地を、ウェルからビルコン中に叩き落し、そしてプレートを静かに叩いて乾燥する。それぞれのウェルに、１００μｌの５０％メタノール中のメチレンブルーの０．５％溶液を、ブランク（Ｇ１２及びＨ１２）を含む全てのウェルに加える。プレートを最低１時間室温で放置する。次いでプレートを水を含むプラスチック箱中に浸すことによって静かに洗浄し、静かに叩いて乾燥し、そしてこれらが完全に乾燥するまで開放しておく。１００μｌの１％ラウロイルサルコシンをそれぞれのウェルに加え、そして１時間３７℃で浸透することによって、染料を可溶化する。プレートを、ＳＯＦＴｍａｘ  Ｐｒｏソフトウェアパッケージを使用して、６２０ｎｍの波長でＳｐｅｃｔｒａＭａｘ分光計で読み取る。
【０３０１】
結果
ＳＯＦＴｍａｘデータファイルを、Ｅｘｃｅｌ又はテキストファイルとしてエキスポートする。次いでそれぞれの化合物から得られたデータの、標準的な四変数非線形回帰分析を、ＩＣ５０を計算するために使用する。
【０３０２】
上記の分析において、全ての反復ウェルを平均した。次いで対照の％を、それぞれの濃度点に対して、ＤＭＳＯ対照ウェルのパーセントとして計算した。
【０３０３】
【表１Ａ】
2009523163.tif 000010
【０３０４】
【表１Ｂ】
2009523163.tif 000011
【０３０５】
実施例３９：  ＨＣＶ複製阻害剤及びヒトインターフェロンαＡ間の相乗作用
ＥＬＩＳＡ実験を、ＨＣＶ複製阻害剤［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミンのインターフェロンαＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｈｕ−ＩＮＦ−αＡ  ｏｒｄｅｒ  ｎｕｍｂｅｒ  １４２７６）との組合せ効果に対して行った。
【０３０６】
ＥＬＩＳＡのプロトコルは、実施例３８のとおりである。
［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミンに対するＩＣ５０を、インターフェロンαＡのそれぞれのバックグラウンド濃度に対して計算した。同様に、インターフェロンαＡに対するＩＣ５０を、［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミンのそれぞれのバックグラウンド濃度に対して計算した。
【０３０７】
［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミンは、ＨＣＶレプリコン１ｂに対して０．２μＭのＥＬＩＳＡのＩＣ５０を有していた。
【０３０８】
インターフェロンαＡは、ＨＣＶレプリコン１ｂに対して６ｕ／ｍｌのＥＬＩＳＡのＩＣ５０を有していた。
組合せにおいて、［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミンの濃度がそのＩＣ５０以下で、インターフェロンαＡのＩＣ５０は、６ｕ／ｍｌから少なくとも０．００８ｕ／ｍｌに減少した。インターフェロンαＡの濃度がそのＩＣ５０以下で、［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミンのＩＣ５０は、０．２μＭから少なくとも０．０６７μＭに減少する。
【０３０９】
相乗相互作用を決定するために、画分阻害濃度（fractional inhibitory concentration: ＦＩＣ）を使用することができる。
【０３１０】
【数１】
2009523163.tif 000012
【国際調査報告】
2009523163.tif 000017
2009523163.tif 000018
2009523163.tif 000019