(57)【要約】  ニカルジピンの予備混合即時使用医薬組成物または薬学的に許容できる塩、ならびに心血管および脳血管の病態の処置における使用方法が、本明細書に提供される。
2009534388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩；
等張化剤；および
緩衝剤
からなる非経口投与用医薬組成物であって、投与前の希釈を必要とせず、約３．６から約４．７のｐＨを有する医薬組成物。
【請求項２】
前記薬学的に許容できる塩が塩酸ニカルジピンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記塩酸ニカルジピンの量が、約０．１ｍｇ／ｍｌから約０．２ｍｇ／ｍｌの範囲である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記等張化剤が、デキストロースおよび塩化ナトリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記等張化剤がデキストロースである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記緩衝剤が、クエン酸または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに補助溶媒からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記補助溶媒がソルビトールである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記薬学的に許容できる塩が、約０．１ｍｇ／ｍｌから約０．２ｍｇ／ｍｌの範囲の量の塩酸ニカルジピンであり、前記等張化剤が、約４６ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌの範囲の量のデキストロースであり、前記緩衝剤が、約０．０１９２ｍｇ／ｍｌから約０．０３８４ｍｇ／ｍｌの範囲の量のクエン酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
さらに約１．９２ｍｇ／ｍｌから約３．８４ｍｇ／ｍｌの範囲の量のソルビトールからなる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記薬学的に許容できる塩が、約０．１ｍｇ／ｍｌから約０．２ｍｇ／ｍｌの範囲の量の塩酸ニカルジピンであり、前記等張化剤が、約８．３ｍｇ／ｍｌから約９ｍｇ／ｍｌの範囲の量の塩化ナトリウムであり、前記緩衝剤が、約０．０１９２ｍｇ／ｍｌから約０．０３８４ｍｇ／ｍｌの範囲の量のクエン酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
さらに約１．９２ｍｇ／ｍｌから約３．８４ｍｇ／ｍｌの範囲の量のソルビトールからなる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
さらに酸および塩基からなる群から選択されるｐＨ調整剤からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
モル浸透圧濃度が、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
さらに静脈内用のバッグおよびボトルからなる群から選択される薬学的に許容できる容器からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩；
等張化剤；および
緩衝剤
からなる非経口投与用医薬組成物であって、投与前の希釈を必要とせず、約３．６から約４．７のｐＨを有し、室温で少なくとも１年間ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩の１０％未満の濃度減少を有する医薬組成物。
【請求項１８】
前記薬学的に許容できる塩が、約０．１ｍｇ／ｍｌから約０．２ｍｇ／ｍｌの範囲の量の塩酸ニカルジピンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記等張化剤がデキストロースである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記緩衝剤が、クエン酸または薬学的に許容できるその塩である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
さらに少なくとも１種の補助溶媒からなる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記補助溶媒がソルビトールである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩；
等張化剤；および
緩衝剤
からなる非経口投与用医薬組成物であって、投与前の希釈を必要とせず、約３．６から約４．７のｐＨを有し、室温で少なくとも１年間、約３％未満の総不純物形成を有する医薬組成物。
【請求項２５】
前記薬学的に許容できる塩が、約０．１ｍｇ／ｍｌから約０．２ｍｇ／ｍｌの範囲の量の塩酸ニカルジピンである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記等張化剤がデキストロースである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記緩衝剤が、クエン酸または薬学的に許容できるその塩である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
さらに少なくとも１種の補助溶媒からなる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記補助溶媒がソルビトールである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
血圧の急性上昇の予防を必要とするヒト対象において血圧の急性上昇を予防する方法であって、請求項１に記載の組成物を非経口的に投与することからなる方法。
【請求項３２】
血圧の急性上昇の処置を必要とするヒト対象において血圧の急性上昇を処置する方法であって、請求項１に記載の組成物を非経口的に投与することからなる方法。
【請求項３３】
低血圧の誘導を必要とするヒト対象において低血圧を誘導する方法であって、請求項１に記載の組成物を非経口的に投与することからなる方法。
【請求項３４】
等張化剤、緩衝剤、およびニカルジピンおよび／または薬学的に許容できるその塩類からなる群から選択される少なくとも１つの活性成分からなる溶液を提供すること；
約３．６から４．７の範囲内のｐＨを達成するのに必要な場合は、組成物のｐＨを調整すること；
最終の活性成分濃度に組成物をさらに希釈すること；および
薬学的に許容できる容器に組成物を充填すること
からなる、静脈内投与用医薬組成物を作製する方法。
【請求項３５】
前記等張化剤が、デキストロースおよび塩化ナトリウムからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
さらに少なくとも１つの補助溶媒を前記緩衝液に添加することからなる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記補助溶媒がソルビトールである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
溶液の提供が、約５．０未満のｐＨで、水および少なくとも１種の緩衝剤からなる最初の溶液を提供するステップと、その後、最初の溶液に少なくとも１つの活性成分を添加するステップとからなる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記最初の溶液が、約３．６未満のｐＨを有する、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、参照としてその内容が本明細書に援用されている、２００６年４月１８日出願の米国仮出願第６０／７９３，０７４号に対する利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸ニカルジピン（（±）−２−（ベンジル−メチルアミノ）エチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートモノハイドロクロリド）は、心血管および脳血管の障害の処置に有用なカルシウムイオン流入阻害剤である（例えば、米国特許第３，９８５，７５８号を参照）。塩酸ニカルジピンは現在、カプセル形態および静脈内注射用形態で販売されている。該カプセル形態は、ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）として市販されており、即時放出経口カプセルならびに長時間放出経口カプセルとして入手できる。ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）の静脈内注射用形態は、デキストロースまたは塩化ナトリウムなどの適合性の静脈内用液体中で希釈後、静脈内投与に好適なガラスアンプルにおいて市販されている（ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）Ｉ．Ｖ．）。ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）Ｉ．Ｖ．アンプルの各ミリリットルは、水中２．５ｍｇの塩酸ニカルジピン、４８．０ｍｇのソルビトールを含有し、０．５２５ｍｇのクエン酸一水和物および０．０９ｍｇの水酸化ナトリウムによりｐＨ３．５に緩衝化されている。注入には、希釈製剤の各ミリリットルは、０．１ｍｇの塩酸ニカルジピンを含有し、最終使用者により選択された希釈剤に依存してｐＨは変化する。米国再発行特許ＲＥ．３４，６１８号（米国特許第４，８８０，８２３号の再発行）は、耐光性褐色アンプル内に保存されている塩酸ニカルジピンの注射用組成物が記載している。米国特許第５，１６４，４０５号は、やはりアンプルに保存されている、非経口投与用に設計されたニカルジピンを含有する緩衝化医薬組成物を記載している。
【０００３】
ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）Ｉ．Ｖ．を使用前に希釈する必要条件は、多数の不利益に関連している。１つの不利益は、該希釈溶液は、室温で２４時間のみ安定であることである。他の不利益は、該希釈製剤のｐＨは、希釈剤の選択に依存して変化することである。ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）Ｉ．Ｖ．は、血圧制御するための緊急な状態の下で使用され得るため、濃縮アンプル製剤の希釈は、患者の処置に用い得る貴重な時間を費やす。希釈段階に関連した他の不利益としては、汚染、用量過誤、およびガラスアンプルの使用に関連した安全上の問題の可能性が挙げられる。
【特許文献１】米国仮出願第６０／７９３，０７４号
【特許文献２】米国特許第３，９８５，７５８号
【特許文献３】米国再発行特許ＲＥ．３４，６１８号（米国特許第４，８８０，８２３号の再発行）
【特許文献４】米国特許第５，１６４，４０５号
【特許文献５】米国特許第３，９８５，７５８号
【特許文献６】米国特許第５，０７９，２３７号
【特許文献７】米国特許第５，５１９，０１２号
【特許文献８】米国特許第５，９０４，９２９号
【特許文献９】米国特許第５，３７６，６４５号
【特許文献１０】米国仮特許出願第６０／７９３，０８４号
【非特許文献１】「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」（１９９４年１１月）
【非特許文献２】Ａｖｒａｍｏｖら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、１０：３９４〜４００頁
【非特許文献３】Ｄｏｒｍａｎら、２００１年、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、１３：１６〜１９頁
【非特許文献４】Ｓｏｎｇら、２００１年、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．、８５：１２４７〜５１頁
【非特許文献５】Ｃｏｎｎｏｒｓ，Ｋ．Ａ．ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版編集、１９８６年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本明細書に記載された医薬組成物および方法はこれらの不利益を克服する。特に、本明細書に記載された即時使用注射用製剤は、安定であり、医療従事者が、さらなる調製なしで市販の注射用製剤を含有する調製容器を使用することを可能にし、汚染可能性の問題が避けられ、用量過誤が除かれる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
連続的静脈内注入に好適な、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩の即時使用予備混合医薬組成物が、本明細書に記載されている。ｐＨを緩衝化した即時使用予備混合医薬組成物を提供することにより、これらの医薬組成物は、室温で、少なくとも１年間安定である。室温で保存された場合、該医薬組成物は、１８カ月から２４カ月にわたって、０％と約１５％との間の薬物損失、および０％（ｗ／ｗ）と約３％（ｗ／ｗ）との間の総不純物形成を示す。
【０００６】
予備混合即時使用注射用医薬組成物のさらなる利点としては、アンプル製剤に比較して、簡便さおよび使用しやすさ、用量過誤および溶液汚染の除去による患者に対する安全性の向上、医療費の減少、および救急状況における投与のしやすさが挙げられる。
【０００７】
本開示は、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩、１つまたは複数の等張化剤、および緩衝剤を含む予備混合医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、該組成物は、場合によっては１つまたは複数の補助溶媒を含む。塩酸ニカルジピンは、約０．０５ｍｇ／ｍｌと約１５ｍｇ／ｍｌとの間の濃度で存在し得る。典型的には、塩酸ニカルジピンの濃度範囲は、約０．１ｍｇ／ｍｌと約０．２ｍｇ／ｍｌとの間である。場合によっては、該医薬組成物は酸および塩基を含み得る。
【０００８】
本明細書に記載された医薬組成物は、投与前に希釈を必要とせず、典型的には、約３．６から約４．７の範囲内のｐＨを有する。該組成物は、患者に対し、皮下、筋肉内、静脈内、心房内、動脈内の連続注入など、非経口経路によって投与できる。該組成物は、経口療法が実行できないか、または望ましくない場合、高血圧の短期処置に好適である。
【０００９】
静脈内投与に好適な予備混合塩酸ニカルジピン製剤を作製する方法は、１つまたは複数の等張化剤、緩衝剤、および場合によっては、１つまたは複数の補助溶媒を含む溶液中に有効量の塩酸ニカルジピンを提供するステップを含む。最終容量を構成するために、十分な水を加える。必要な場合は、好適なｐＨ調整剤を用いて該溶液のｐＨを調整することができる。該組成物は、保存および患者への直接的投与のために、薬学的に許容できる容器内に計量分配される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本明細書に記載された予備混合医薬組成物は、活性成分としてニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩、少なくとも１つの等張化剤および緩衝剤を含む。本明細書に用いられる用語「予備混合」は、患者への投与前に再構成または希釈を必要としない医薬組成物を称する。使用前に希釈剤中に希釈する必要のある塩酸ニカルジピン、および病院職員によって選択される容器を含むアンプル製剤とは対照的に、本明細書に提供される予備混合医薬組成物は、典型的には３．６と約４．７との間の最適ｐＨ範囲内に該ｐＨを維持する能力のある緩衝剤を含めることにより、室温で６カ月間以上安定である。いくつかの実施形態において、好適なｐＨ調整剤および／または補助溶媒が該医薬組成物に加えられる。
【００１１】
５．２  予備混合医薬組成物
活性成分としてニカルジピンおよび／または薬学的に許容できるその塩を含む、安定な即時使用予備混合医薬組成物の製造は、ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）Ｉ．Ｖ．として市販されている濃縮アンプル製品の開発とは異なる開発上の困難を呈する。図１に示されるとおり、溶液中に残存するニカルジピンのパーセントは、２４時間にわたり、ｐＨの関数として低下する。ニカルジピンのパーセント低下は、病院スタッフによって選択される希釈剤および容器によって変化する。
【００１２】
実施例に記載されるように、ｐＨ（例えば、図２Ａ、２Ｂ、３Ａおよび３Ｂも参照）、活性成分の濃度（例えば、図４Ａおよび４Ｂも参照）、および容器材料の組成（例えば、図５Ａおよび５Ｂも参照）は、該活性成分の安定性および不純物形成に影響を及ぼす。したがって、安定な即時使用予備混合医薬組成物の開発には、ｐＨおよび塩酸ニカルジピン濃度の同時最適化、ならびに薬学的に適合性の容器の選択が必要である。本明細書に記載された即時使用医薬組成物は、室温で６カ月から少なくとも２４カ月保持した場合、薬物濃度の０％から１５％の低下ならびに不純物の０％から３％の形成を示す。該医薬組成物は典型的に、室温で、少なくとも６カ月間、少なくとも１２カ月間、少なくとも１８カ月間、および少なくとも２４カ月間保持した場合に安定である。また該組成物は、約２℃から８℃の温度で保持された場合、長期間にわたって安定である。本明細書に用いられる用語「安定」とは、患者への投与に好適な状態または条件に留まることを意味する。
【００１３】
１つまたは複数の非対称中心を含有し得る、本明細書に記載された組成物および方法に従って使用される化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、および単一の鏡像体として生じ得る。したがって、本明細書に記載された組成物および方法は、このような化合物のすべての異性体を包含することが意図されている。
【００１４】
本明細書に記載された予備混合医薬組成物は、ニカルジピンおよび／または薬学的に許容できるその塩を含む。ニカルジピン、薬学的に許容できるその塩、調製、および使用は、当技術分野で知られている（例えば、参照としてその全体が本明細書に援用されている米国特許第３，９８５，７５８号を参照）。ニカルジピンの薬学的に許容できる塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩および酒石酸塩が挙げられる。
【００１５】
該予備混合医薬組成物は典型的に、０．０５〜１５ｍｇ／ｍｌのニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を含む。例えば、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩の好適な濃度としては、限定はしないが、０．０５〜０．１ｍｇ／ｍｌ、０．１〜１５ｍｇ／ｍｌ、０．１〜１０ｍｇ／ｍｌ、０．１〜５ｍｇ／ｍｌ、０．１〜３．０ｍｇ／ｍｌ、０．１〜２．０ｍｇ／ｍｌ、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、０．７ｍｇ／ｍｌ、０．６ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌまたは０．１ｍｇ／ｍｌが挙げられる。
【００１６】
いくつかの実施形態において、該予備混合医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｍｌから０．２ｍｇ／ｍｌの間の濃度での静脈内投与を可能にする上で十分な濃度で活性成分としての塩酸ニカルジピンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物および方法における使用に好適な塩酸ニカルジピンの濃度としては、限定はしないが、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍｌである。他の実施形態において、本明細書に記載された組成物および方法における使用に好適な塩酸ニカルジピンの濃度としては、限定はしないが、少なくとも約０．２ｍｇ／ｍｌである。
【００１７】
いくつかの実施形態において、該予備混合製剤は、ニカルジピンおよび／または薬学的に許容できるその塩に加えて、該製品の使用期限を通して所望のｐＨ範囲を維持する十分な緩衝能力を有する緩衝剤を含む。図２Ａおよび２Ｂに示されるように、ｐＨは、該予備混合医薬組成物におけるニカルジピンの長期安定性にとって重要である。該予備混合医薬組成物のｐＨは、約３．０から約７．０の間の範囲であり得るが、約３．６から約４．７の範囲内のｐＨを有する医薬組成物は薬物分解および総不純物のより低いパーセンテージを示す（図２Ａ、２Ｂ、３Ａおよび３Ｂを参照）。したがって、該予備混合医薬組成物に用いられる好適なｐＨ範囲としては、限定はしないが、少なくとも約３．０、少なくとも約３．１、少なくとも約３．２、少なくとも約３．３、少なくとも約３．４、少なくとも約３．５、少なくとも約３．６、少なくとも約３．７、少なくとも約３．８、少なくとも約３．９、少なくとも約４．０、少なくとも約４．１、少なくとも約４．２、少なくとも約４．３、少なくとも約４．４、少なくとも約４．５、少なくとも約４．６、少なくとも約４．７、少なくとも約４．８、少なくとも約４．９、少なくとも約５．０、少なくとも約５．２、少なくとも約５．５、少なくとも約６．０、少なくとも約６．５、少なくとも約７．０のｐＨ範囲が挙げられる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、該予備混合医薬組成物のｐＨは、約３．０から約５．０の間である。他の実施形態において、該予備混合医薬組成物のｐＨは、約３．６から約４．７の間である。他の実施形態において、該予備混合医薬組成物のｐＨは、約４．０から約４．４の間である。さらに他の実施形態において、該予備混合医薬組成物のｐＨは、４．２である。
【００１９】
本明細書に記載された医薬組成物に使用するための好適な緩衝剤としては、限定はしないが、酢酸、グルタミン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、乳酸、ヒスチジンまたは他のアミノ酸、グルコン酸、リン酸、リンゴ酸、コハク酸、ギ酸、プロピオン酸、および炭酸の薬学的に許容できる塩または酸が挙げられる。本明細書において、「薬学的に許容できる」は、該製剤の他の成分に適合性であり、そのレシピエントに有害でないという意味で用いられる。したがって、用語「薬学的に許容できる塩」とは、使用条件下で非毒性であり、安定な製剤に適合性である対イオンによって調製される活性化合物の塩形態を称する。該製剤における緩衝剤の濃度は、ｍｇ／ｍｌ、ｇ／Ｌまたはモル濃度で表すことができる。典型的な実施形態において、約０．０００１ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌの好適な緩衝剤が該医薬組成物中に存在する。したがって、該予備混合医薬組成物は、約０．０００１ｍｇ／ｍｌから約０．００１ｍｇ／ｍｌの好適な緩衝剤、約０．００１ｍｇ／ｍｌから約０．０１ｍｇ／ｍｌの好適な緩衝剤、約０．０１ｍｇ／ｍｌから約０．１ｍｇ／ｍｌの好適な緩衝剤、約０．１ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌの好適な緩衝剤、約１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌの好適な緩衝剤、約５ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌの好適な緩衝剤、約１０ｍｇ／ｍｌから約１５ｍｇ／ｍｌの好適な緩衝剤、約１５ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌの好適な緩衝剤、約２０ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌの好適な緩衝剤、約２５ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌの好適な緩衝剤、約５０ｍｇ／ｍｌから約７５ｍｇ／ｍｌの好適な緩衝剤、および約７５ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌの好適な緩衝剤を含み得る。
【００２０】
あるいは、該緩衝剤の濃度は、モル濃度として表すことができる。典型的な実施形態において、該医薬組成物中に約０．１ｍＭから１００ｍＭの好適な緩衝剤が存在する。したがって、該予備混合医薬組成物は、約０．１ｍＭから約１００ｍＭ、約０．１ｍＭから約０．５ｍＭ、約０．５ｍＭから約１．０ｍＭ、約１．０ｍＭから約５ｍＭ、約５ｍＭから約１０ｍＭ、約１０ｍＭから約１５ｍＭ、約１５ｍＭから約２５ｍＭ、約２５ｍＭから約５０ｍＭ、約５０ｍＭから約７５ｍＭ、および約７５ｍＭから約１００ｍＭの濃度を有する好適な緩衝剤を含み得る。
【００２１】
いくつかの実施形態において、該予備混合医薬組成物は、ｐＨ調整剤をさらに含む。好適なｐＨ調整剤は典型的に、少なくとも酸またはその塩、および／または塩基またはその塩を含む。所望のｐＨを得るために、酸および塩基を必要なベースで加えることができる。例えば、該ｐＨが所望のｐＨより高い場合、そのｐＨを所望のｐＨへと低下させるために酸を用いることができる。予備混合医薬組成物における使用に好適な酸としては、限定はしないが、塩酸、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、酢酸、硫酸、カルボン酸および硝酸が挙げられる。いくつかの実施形態において、該ｐＨを調整するために塩酸が用いられる。他の例としては、該ｐＨが所望のｐＨ未満の場合、そのｐＨを所望のｐＨへと調整するために塩基を用いることができる。予備混合医薬組成物における使用に好適な塩基としては、限定はしないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および水酸化マグネシウムが挙げられる。いくつかの実施形態において、該ｐＨを調整するために水酸化ナトリウムが用いられる。
【００２２】
いくつかの実施形態において、該予備混合医薬組成物は、１つまたは複数の等張化剤をさらに含む。等張化剤は典型的に、該予備混合医薬組成物のモル浸透圧濃度を調整して、血液または血漿などの体液の浸透圧に近づけるために用いられる。いくつかの実施形態において、該予備混合製剤の張性は、緩衝剤および／または該予備混合製剤中に存在する他の成分の濃度を調製することによって改変することができる。
【００２３】
該組成物が生理的に適合性であるならば、該組成物は特定のモル浸透圧濃度を必要としない。したがって、該組成物は、低張性であっても、等張性であっても、高張性であってもよい。該予備混合医薬組成物は典型的に、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの間の張性を有する。
【００２４】
該予備混合医薬組成物に使用される好適な等張化剤としては、限定はしないが、塩化ナトリウム、デキストロース、スクロース、キシリトール、フルクトース、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、塩化カリウム、マンノース、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび他の無機塩の無水形態または含水形態が挙げられる。該製剤中の等張化剤の量は、ｍｇ／ｍｌまたはｇ／Ｌで表すことができる。典型的な実施形態において、該等張化剤は、約１ｍｇ／ｍｌから約９０ｍｇ／ｍｌ存在する。したがって、該予備混合医薬組成物は、約１〜５ｍｇ／ｍｌ、約５〜１０ｍｇ／ｍｌ、約１０〜１５ｍｇ／ｍｌ、約１５〜２５ｍｇ／ｍｌ、約２５〜５０ｍｇ／ｍｌ、約５０〜６０ｍｇ／ｍｌ、約６０〜７０ｍｇ／ｍｌ、約７０〜８０ｍｇ／ｍｌ、および約８０〜９０ｍｇ／ｍｌ、ならびに上記範囲の組合せでの１つまたは複数の等張化剤を含むことができる。
【００２５】
あるいは、該等張化剤の濃度は、重量／容量パーセントで測定される。典型的実施形態において、該等張化剤は、約０．１％から約１０％存在する。例えば、好適な等張化剤の濃度としては、限定はしないが、約０．１％から約０．２％、約０．２％から約０．３％、約０．３％から約０．４％、約０．４％から約０．５％、約０．５％から約０．６％、約０．６％から約０．７％、約０．７％から約０．８％、約０．８％から約０．９％、約０．９％から約１％、約１％から約２％、約２％から約３％、約３％から約４％、約４％から約５％、約５％から約６％、約６％から約７％、約７％から約８％、約８％から約９％、約９％から約１０％、ならびに上記範囲の組合せが挙げられる。
【００２６】
いくつかの実施形態において、該等張化剤はデキストロースである。該予備混合医薬組成物における使用に好適なデキストロースの濃度は、典型的に、約２．５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）の間である。例えば、好適なデキストロースの濃度としては、限定はしないが、約２．５％から約３％、約３％から約３．５％、約３．５％から約４％（約４０ｍｇ／ｍｌと等価）、約４％から約４．５％、約４．５％から約５％（約５０ｍｇ／ｍｌと等価）、約５％から約５．５％、約５．５％から約６％（約６０ｍｇ／ｍｌと等価）、約６％から約６．５％、約６．５％から約７％、ならびに上記範囲の組合せが挙げられる。
【００２７】
いくつかの実施形態において、該等張化剤は、塩化ナトリウムである。該予備混合医薬組成物における使用に好適な塩化ナトリウムの濃度は、典型的に、約０．１％（ｗ／ｖ）から約１．８％（ｗ／ｖ）の間である。例えば、好適な塩化ナトリウムの濃度としては、限定はしないが、約０．１％から約０．２％、約０．２％から約０．３％、約０．３％から約０．４％、約０．４％から約０．５％、約０．５％から約０．６％、約０．６％から約０．７％、約０．７％から約０．８％（８ｍｇ／ｍｌに等価）、約０．８％から約０．９％（９ｍｇ／ｍｌに等価）、約０．９％から約１．０％、約１％から約１．２％、１．２％（１２ｍｇ／ｍｌに等価）から約１．４％、約１．４％から約１．６％、約１．６％から約１．８％が挙げられる。
【００２８】
いくつかの実施形態において、該予備混合医薬組成物は、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の等張化剤を含む。これらの実施形態において、各等張化剤の濃度は典型的には、該予備混合製剤中に単一の作用物質のみが存在している場合に用いられる濃度未満である。例えば、該予備混合製剤が１．９２ｍｇ／ｍｌのソルビトールを含む場合、塩化ナトリウムの好適な濃度は８．６ｍｇ／ｍｌである。他の例としては、該予備混合製剤が１．９２ｍｇ／ｍｌのソルビトールを含む場合、デキストロースの好適な濃度は４８ｍｇ／ｍｌである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、該予備混合医薬組成物は、１つまたは複数の補助溶媒をさらに含む。「補助溶媒」は、水の重量未満の重量で水性製剤に加えられ、ニカルジピンおよび／または薬学的に許容できるその塩の可溶化を助け、該予備混合製剤の安定性を高め、および／または該予備混合医薬組成物のモル浸透圧濃度を調製する溶媒である。該予備混合医薬組成物における使用に好適な補助溶媒としては、限定はしないが、グリコール類（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール）、エタノール、および多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）が挙げられる。
【００３０】
該製剤に用いられる補助溶媒の量は、ｍｇ／ｍｌまたはｇ／Ｌで表すことができる。典型的な実施形態において、該補助溶媒は、約１ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌ存在する。したがって、該予備混合医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍｌから約２ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌから約３ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌから約４ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌから約１５ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌから約６０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌから約７０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌから約８０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌから９０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌから１００ｍｇ／ｍｌ、ならびに上記範囲の組合せでの１つまたは複数の補助溶媒を含むことができる。
【００３１】
あるいは、該補助溶媒の濃度は、重量／容量パーセントで測定される。典型的な実施形態において、該補助溶媒は、約０．１％から約２５％存在する。例えば、好適な補助溶媒濃度としては、限定はしないが、少なくとも約０．１％から０．３％、約０．３％から約０．５％、約０．５％から約０．７％、約０．７％から約０．９％、約０．９％から約１％、約１％から約３％、約３％から約５％、約５％から約７％、約７％から約９％、約９％から約１１％、約１１％から約１３％、約１３％から約１５％、約１５％から約２０％、約２０％から約２５％、ならびに上記範囲の組合せが挙げられる。
【００３２】
いくつかの実施形態において、該予備混合医薬組成物は、１つまたは複数のシクロデキストリンをさらに含む。シクロデキストリンは、それらの構造により、種々の有機および無機分子と錯体、または包接錯体を形成する能力を有する。ニカルジピンとシクロデキストリンとの錯体が記載されている（例えば、ニカルジピンまたはその塩酸塩とアルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリンまたはガンマ−シクロデキストリンとの包接錯体を記載している米国特許第５，０７９，２３７号；ニカルジピンなどのジヒドロピリジンとヒドロキシ−アルキル化−β−シクロデキストリンとの包接錯体を記載している米国特許第５，５１９，０１２号；およびペルＣ２〜Ｃ１８アシル化シクロデキストリンによる医薬組成物における多数の薬物を記載している米国特許第５，９０４，９２９号を参照）。上記文献で、硫酸基を含むシクロデキストリンと組み合わせたジヒドロピリジンを開示しているものはない。市販入手できる硫酸シクロデキストリンの例は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、ブチルエーテルスペーサー基またはスルホブチルエーテルによって親油性の空隙から分離されている、硫酸ナトリウム塩によるポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体である。スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を作製する方法は、当技術分野でよく知られており、米国特許第５，３７６，６４５号に教示されている。薬物と誘導体との錯体を形成する方法もまた、米国特許第５，３７６，６４５号に開示されているとおり、当技術分野でよく知られている。
【００３３】
該シクロデキストリンの濃度は、重量／容量パーセントで測定することができる。典型的な実施形態において、シクロデキストリンは、約０．１％から約２５％存在する。例えば、好適なシクロデキストリンの濃度としては、限定はしないが、少なくとも約０．１％から０．３％、約０．３から約０．５％、約０．５％から約０．７％、約０．７％から約０．９％、約０．９％から約１％、約１％から約３％、約３％から約５％、約５％から約７％、約７％から約９％、約９％から約１１％、約１１％から約１３％、約１３％から約１５％、約１５％から約２０％、約２０％から約２５％が挙げられる。
【００３４】
活性成分、等張化剤、緩衝剤および場合によっては補助溶媒を含む、安定な予備混合医薬組成物の例を表１に示す。
【表１】
2009534388.tif 000003
【００３５】
いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、本明細書に参照として援用されている、２００６年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／７９３，０８４号に記載されている任意のものである。
【００３６】
５．３  方法
該緩衝溶液に該組成物を含む種々の成分を加える順序は、得られる組成物が安定であり、連続的静脈内注入に好適であるならば、重要ではない。したがって、本明細書に記載される組成物は、多数の異なる方法で調製することにより作製できる。例えば、いくつかの実施形態において、水に緩衝剤、等張化剤および／または補助溶媒を加え；緩衝化水溶液にニカルジピンを加え；所望のｐＨを得るためにｐＨ調製剤を加え；次いで、最終容量を構成するために、十分な水を加えることによって、該組成物を調製することができる。必要ならば、所望のｐＨを得るためにｐＨを再調整することができる。他の例としては、水に緩衝剤およびニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を加え；等張化剤および／または補助溶媒を加えて、所望のｐＨ範囲を得るためにｐＨを調整し；次いで、最終容量を構成するために十分な水を加えることによって、該組成物を調製することができる。他の例としては、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を加える前に、補助溶媒を加えることができ、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を加えた後に、等張化剤を加えることができる。他の例としては、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を加える前に、等張化剤を加えることができ、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を加えた後に、補助溶媒を加えることができる。他の例としては、水に緩衝剤、等張化剤および／または補助溶媒を加え；ニカルジピンの溶解に好適な第１のｐＨ範囲（例えば、ｐＨ３．６未満）へと該ｐＨを調整し；ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を加え；所望の最終ｐＨ範囲を得るために該ｐＨを調整し；次いで、最終容量を構成するために十分な水を加えることによって、該組成物を調製することができる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、水にクエン酸を加え、該緩衝水にデキストロースを加え、該緩衝水溶液に塩酸ニカルジピンを加え、必要ならば、該ｐＨを３．６〜４．７の範囲に調整し、最終容量を構成するために十分な水を加えることによって、ｐＨ３．６〜４．７で塩酸ニカルジピン、デキストロース、およびクエン酸緩衝剤を含む医薬組成物を調製することができる。必要ならば、該ｐＨは、約３．６から約４．７の間に再調整することができる。
【００３８】
いくつかの実施形態において、水にクエン酸を加え、該緩衝水溶液にニカルジピンを加え、該緩衝水溶液に塩化ナトリウムを加え、該ｐＨを約３．６から約４．７の間に調整し、最終容量を構成するために十分な水を加えることによって、ｐＨ３．６から約４．７で塩酸ニカルジピン、塩化ナトリウム、およびクエン酸緩衝剤を含む医薬組成物を調製することができる。該製剤にソルビトールが含まれる場合、ソルビトールはクエン酸と同時に加えられる。
【００３９】
いくつかの実施形態において、５．０未満のｐＨを有する酸性溶液に、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を加えることによって、該医薬組成物を調製することができる。例えば、該酸性溶液は、緩衝系の酸性成分を加えることによって調製することができる。ニカルジピンを溶解させる前または後に、該酸性溶液に、緩衝剤、１つまたは複数の等張化剤、および／または補助溶媒を加えることができる。次いで、最終容量を構成するために十分な水を加える。必要ならば、該組成物のｐＨを、約３．６から約４．７の間に調整することができる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、３５℃超の温度に加熱した溶液にニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を加え；該酸性溶液に緩衝剤、１つまたは複数の等張化剤および／または補助溶媒を加え；最終容量を構成するために十分な水を加えることによって、該医薬組成物を作製することができる。必要ならば、該組成物のｐＨを、約３．６から約４．７の間に調整することができる。
【００４１】
該医薬組成物は、種々の容器内での使用のためにパッケージすることができる。該組成物は、静脈内用のバッグまたはボトルなどの薬学的に許容できる容器内にパッケージされることが好ましい。ニカルジピンの光感受性により、該組成物に到達し得る光の量を減少させるパッケージを使用することができる。例えば、いくつかの実施形態において、該容器は、場合によっては、アルミニウムオーバーパウチまたはカートンなどの光遮断剤をさらに含むことができる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、該予備混合医薬組成物は、予備混合バッグおよび混合バッグなどの静脈内用バッグに計量分配される。静脈内用バッグは当技術分野でよく知られており、市販品が入手できる。静脈内用バッグの例としては、限定はしないが、ＧＡＬＡＸＹ（登録商標）、ＩＮＴＲＡＶＩＡ（登録商標）、ＳＯＬＯＭＩＸ（登録商標）、ＳＴＥＤＩＭ（登録商標）７１、ＳＴＥＤＩＭ（登録商標）１００、ＶＩＡＦＬＥＸ（登録商標）、ＥＸＣＥＬ（登録商標）、ＶＩＳＩＶ（登録商標）、ＶＩＡＦＬＯ（商標）、ＡＤＤＥＡＳＥ（登録商標）、ＡＤＤ−ＶＡＮＴＡＧＥ（登録商標）、ＤＵＰＬＥＸ（商標）、ＦＩＲＳＴ  ＣＨＯＩＣＥ（商標）、ＰＲＯＰＹＦＬＥＸ（商標）およびＢＦＳ（商標）が挙げられる。
【００４３】
いくつかの実施形態において、該医薬組成物と接触する該バッグの成分は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）などの極性ポリマーを含有すべきではない。極性ポリマーを含有せず、したがって、これらの実施形態における使用に好適なバッグの例としては、限定はしないが、ＧＡＬＡＸＹ（登録商標）、ＥＸＣＥＬ（登録商標）、ＶＩＳＩＶ（登録商標）、およびＶＩＡＦＬＯ（商標）が挙げられる。
【００４４】
医薬組成物を薬学的に許容できる容器に充填するための操作およびそれに続く処理は当技術分野で知られている。これらの操作は、衛生管理に必要とされることの多い滅菌製薬製品を製造するために用いることができる。例えば、Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）およびＣｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＣＶＭ）、「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」（１９９４年１１月）を参照されたい。滅菌製薬製品を製造するための好適な操作の例としては、限定はしないが、終末湿熱滅菌、エチレンオキシド、放射線照射（すなわち、ガンマ線および電子線）、および無菌処理技術が挙げられる。これらの滅菌操作の任意の１つを用いて、本明細書に記載された滅菌医薬組成物を製造することができる。
【００４５】
いくつかの実施形態において、滅菌医薬組成物は、無菌処理技術を用いて調製することができる。滅菌は、滅菌材料の使用および作業環境の管理によって維持される。すべての容器および器具を、充填前に、好ましくは熱滅菌によって滅菌する。次いで、フィルターに該組成物を通して装置に充填するなどの無菌条件下で、該容器に充填する。したがって、該組成物は、容器内に滅菌充填して、終末滅菌の熱ストレスを避けることができる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、該組成物は、湿熱を用いて終末滅菌される。終末滅菌は、該医薬組成物を含有する最終密封容器内のすべての生存微生物を破壊するために用いることができる。最終パッケージング内の薬剤製品の終末熱滅菌を達成するために、典型的にはオートクレーブが用いられる。最終製品の終末滅菌を達成するための製薬業界における典型的なオートクレーブサイクルは、１２１℃で少なくとも１０分間である。
【００４７】
血圧の急性上昇の予防または処置を必要とするヒト患者における、血圧の急性上昇の予防または処置のために、本明細書に記載された医薬組成物を用いることができる。いくつかの実施形態において、処置されている患者は、共存する医学的病態により容量制限されている場合が考えられ、したがって、より高濃度で低液体容量のニカルジピン投与から利益を得ることができる。低容量製剤の投与が有利であると考えられる医学的状態の例としては、腎不全、腹水、脳浮腫、うっ血性心不全、肝不全、またはＣＮＳ傷害が挙げられる。用量は、高血圧の重症度および投与中の個々の患者の応答に依存して個別化することができる。典型的に該容量は、予備混合製品の連続注入として投与することができる。いくつかの実施形態において、該患者は、１５０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧の上昇を有する。他の実施形態において、対象は、９０ｍｍＨｇ以上の拡張期値での血圧上昇を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、種々の医学的操作に関連する急性血圧上昇を予防するために使用することができる。急性血圧上昇に関連する医学的操作の例としては、限定はしないが、電気痙攣療法（例えば、Ａｖｒａｍｏｖら、１９９８年、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、１０：３９４〜４００頁を参照）、頚動脈動脈内膜切除術（例えば、Ｄｏｒｍａｎら、２００１年、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、１３：１６〜１９頁を参照）、気管挿管（Ｓｏｎｇら、２００１年、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．、８５：１２４７〜５１頁）および皮膚切開（Ｓｏｎｇら、２００１年、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．、８５：１２４７〜５１頁）が挙げられる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、一定の心血管病態および脳血管病態による急性血圧上昇を処置するために使用することができる。急性血圧上昇に関連する心血管病態の例としては、限定はしないが、本態性高血圧、狭心症、急性虚血、全身性動脈高血圧、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、心不整脈、心筋症および動脈硬化症が挙げられる。急性血圧上昇に関連する脳血管病態の例としては、限定はしないが、肺性高血圧、脳不全および偏頭痛が挙げられる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、限定はしないが、腎障害（例えば、腎実質障害または腎血管障害）、大動脈の縮窄症、クロム親和性細胞腫、甲状腺機能亢進症、代謝性症候群、固体臓器移植および薬物関連高血圧などの、高血圧を引き起こす他の病態を処置するために、該医薬組成物を用いることができる。
【００５１】
いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、限定はしないが、心胸手術、脊髄手術ならびに頭部および頚部手術などの手術操作中に低血圧を誘導するために使用することができる。
【００５２】
６．代替の態様
代替の態様において、本発明は、心臓薬または薬学的に許容できるその塩、ならびに補助溶媒と錯化剤の少なくとも１つ、および緩衝剤を含む予備混合された即時使用注射用医薬組成物に関する。該組成物は等張化剤をさらに含み得る。該組成物は等張であることが好ましい。該組成物のｐＨは３と７との間であることが好ましい。該組成物は、静脈内用バッグ、注射器またはバイアルなどの薬学的に許容できる容器内にパッケージされていることが好ましい。該組成物は、心血管および脳血管の病態の処置に使用されることが好ましい。本発明はまた、このような組成物を調製する方法に関する。この他の態様において、本明細書に用いられる用語「予備混合された」とは、製造の時点ですでに混合されており、投与前に希釈またはさらなる処理を必要としない医薬組成物を意味する。用語「予備混合された」はまた、該液体溶液および活性製薬成分が製造時点から分離されており、該溶液が静脈内用バッグに保存される場合、活性製薬成分が凍結乾燥され、患者への投与直前まで、該バッグに接続はしているが、該溶液との液体接触はしていないバイアル内に保存されるなどして保存される医薬組成物を意味する。該医薬組成物は、注射により投与される水溶液であることが好ましい。あるいは、該医薬組成物を凍結乾燥し、次いで、例えば静脈内投与の前に、等張性の生理食塩水中で再構成することができる。
【００５３】
この代替態様において、本発明の医薬組成物は、心臓薬または薬学的に許容できるその塩を含む。心臓薬のクラス例としては、ベータブロッカー、カルシウムチャネル拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿薬、血管拡張薬、ニトロ化合物、抗血小板薬および抗凝固薬が挙げられる。該心臓薬は、カルシウムチャネル拮抗薬または薬学的に許容できるその塩であることが好ましい。該心臓薬は、ジヒドロピリジン誘導体または薬学的に許容できるその塩であることがより好ましい。該心臓薬は、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩であることが最も好ましい。ニカルジピンの薬学的に許容できる塩の例は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩および酒石酸塩である。ニカルジピンの薬学的に許容できる好ましい塩は、塩酸ニカルジピンである。該医薬組成物は、０．０５〜１．５ｍｇ／ｍｌのニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を含むことができる。該医薬組成物は、０．１５〜０．３５ｍｇ／ｍｌのニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を含むことが好ましい。該組成物は、０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌのニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を含むことがより好ましい。ニカルジピンおよび薬学的に許容できるその塩、それらの調製、およびそれらの使用は当技術分野で知られている。例えば、それらは、他にも文献はあるが中でも、参照としてその全体が本明細書に援用されている米国特許第３，９８５，７５８号に開示されている。
【００５４】
いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、０．１〜１５ｍｇ／ｍｌのニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を含む。例えば、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩の好適な濃度としては、限定はしないが、０．１〜１５ｍｇ／ｍｌ、０．１〜１０ｍｇ／ｍｌ、０．１〜５ｍｇ／ｍｌ、０．１〜３．０ｍｇ／ｍｌ、０．１〜２．０ｍｇ／ｍｌ、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、０．７ｍｇ／ｍｌ、０．６ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌまたは０．１ｍｇ／ｍｌが挙げられる。
【００５５】
この代替態様において、心臓病態を処置するために該医薬組成物を使用することができる。心血管および脳血管の病態など、カルシウムチャネル拮抗薬の投与によって緩和する病態を処置するために、該組成物を用いられることが好ましい。本発明の医薬組成物によって処置することのできる心血管病態としては、狭心症、虚血、全身性動脈高血圧、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、心不整脈、心筋症および動脈硬化症が挙げられる。本発明の医薬組成物によって処置することのできる脳血管病態としては、肺性高血圧、脳不全および偏頭痛が挙げられる。該組成物は、高血圧の処置に用いられることが好ましい。
【００５６】
この代替態様において、本発明の医薬組成物はまた、補助溶媒および錯化剤の少なくとも１つを含む。したがって、該組成物は、１つの補助溶媒、１つの錯化剤、複数の補助溶媒、複数の錯化剤、１つの補助溶媒と１つの錯化剤、１つの補助溶媒と複数の錯化剤、１つの錯化剤と複数の補助溶媒、または複数の補助溶媒と複数の錯化剤を含み得る。
【００５７】
この代替態様において、ニカルジピンおよび薬学的に許容できるその塩は、水にわずかにしか溶解しない。補助溶媒および錯化剤は、該医薬組成物の水溶液にニカルジピンを可溶化するのを助ける。補助溶媒および錯化剤は、本発明の組成物中など、高濃度のニカルジピンが存在する場合に特に有利である。本発明の組成物の利点は、該組成物が、低容量の静脈内用液体を用いて該組成物を投与することを可能にする高濃度のニカルジピンを有することである。このような組成物は、多数の患者、特に容量制限された患者に対する処置の選択肢となり得る。
【００５８】
この代替態様において、高濃度で低容量のニカルジピンから利益を得ることのできる患者および医学的病態としては、限定はしないが、以下のものが挙げられる：急性うっ血性心不全；小児科；体液の過負荷が大きな問題である高齢患者における高血圧急性発症；血圧を制御するために、ＡＩＳ、ＩＣＨおよびＳＡＨなどのすべての急性発作領域；心胸手術（ＣＡＢＧ、大動脈の縮窄など）、脊髄手術、ならびに頭部および頚部手術などの手術操作中の低血圧制御；および頚動脈内膜切除術、外傷性脳傷害ならびに高血圧および血管痙攣の可能性のある処置の後のブレイクスルー高血圧制御のための神経手術。
【００５９】
この代替態様において、補助溶媒および錯化剤は、溶解性の増大に加えて、該医薬組成物の安定性を高める。さらに、該医薬組成物の張性を調整するために、該医薬組成物中の補助溶媒および錯化剤の濃度の変更を行うことができる。薬学的に許容できる補助溶媒は当技術分野で知られており、市販品を入手できる。典型的な補助溶媒としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、エタノールおよびソルビトールが挙げられる。該補助溶媒の濃度は、０．１〜１０％重量／容量パーセントであることが好ましく、これは該組成物のｐＨに依存する。該補助溶媒の濃度は、０．１〜５％であることがより好ましい。該補助溶媒の濃度は、０．１〜２％であることが最も好ましい。該医薬組成物にとって好ましい補助溶媒は、プロピレングリコールおよびソルビトールである。プロピレングリコールの濃度は、０．１〜２％であることが好ましい。プロピレングリコールの濃度は、０．１〜１％であることがより好ましい。プロピレングリコールの濃度は、０．３％であることが最も好ましい。ソルビトールの好ましい濃度は、０．１〜２％である。ソルビトールのさらに好ましい濃度は、０．１〜１％である。ソルビトールの最も好ましい濃度は、０．５％である。
【００６０】
この代替態様において、薬学的に許容できる錯化剤は当技術分野で知られており、市販品を入手できる。典型的な錯化剤としては、天然のシクロデキストリンおよび化学修飾されたシクロデキストリンなどのシクロデキストリン類が挙げられる。該錯化剤はベータシクロデキストリンであることが好ましい。該医薬組成物にとって好ましい錯化剤は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２ＨＰＢＣＤ）およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＢＣＤ）である。該錯化剤の濃度は、０．１〜２５％重量／容量パーセントであることが好ましい。該複合化剤の濃度は、０．１〜１０％であることがより好ましい。該錯化剤の濃度は、０．１〜５％であることが最も好ましい。２ＨＰＢＣＤの濃度は、１５〜２５％であることが好ましい。２ＨＰＢＣＤの濃度は、２０〜２５％であることがより好ましい。ＳＢＥＢＣＤの好ましい濃度は、０．１〜１０％である。ＳＢＥＢＣＤのさらに好ましい濃度は、０．１〜５％である。ＳＢＥＢＣＤの最も好ましい濃度は、０．７５〜１％である。
【００６１】
さらに、この代替態様における医薬組成物は、緩衝剤を含むことができる。しかし、該組成物は複数の緩衝剤を含むことができる。本発明の医薬組成物は、投与の際の静脈炎の発生を最少化するために、生理的ｐＨに近いことが好ましい。しかし、該医薬組成物のｐＨは、該組成物中のニカルジピンの溶解性および安定性にも影響を及ぼす。一般に、該医薬組成物のｐＨが増加するにつれて、ニカルジピンの水溶性は低下する。その結果、生理的ｐＨに近いニカルジピンを可溶化することは難しい。さらに、該組成物は、該溶液が投与された時、血液による希釈の際に沈殿しないように十分な緩衝能力を有することが望ましい。
【００６２】
この代替態様において、典型的な緩衝剤としては、酢酸、グルタミン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、乳酸、ヒスチジンまたは他のアミノ酸、グルコン酸、リン酸およびコハク酸が挙げられる。好ましい緩衝剤は、酢酸およびコハク酸である。好ましい緩衝剤の濃度は、１〜１００ｍＭである。より好ましい緩衝剤の濃度は、１〜５０ｍＭである。さらに好ましい緩衝剤の濃度は、２５〜３５ｍＭである。
【００６３】
この代替態様において、本発明の医薬組成物は等張性、すなわち、２７０〜３２８ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であることが好ましい。しかし、該組成物は、２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の張性を有し得る。したがって、該組成物は、わずかに低張性である２５０〜２６９ｍＯｓｍ／ｋｇであっても、わずかに高張性である３２９〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇであってもよい。該医薬組成物の張性は、該溶液中の補助溶媒、錯化剤および緩衝剤のいずれか１つまたは複数の濃度を調整することによって等張性にすることが好ましい。
【００６４】
この代替態様において、本発明の医薬組成物は等張化剤をさらに含み得る。しかし該組成物は、複数の等張化剤をさらに含み得る。等張化剤は当技術分野でよく知られており、市販品が入手できる。典型的な等張化剤としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。好ましい等張化剤は塩化ナトリウムである。好ましい等張化剤の濃度は１〜２００ｍＭである。より好ましい等張化剤の濃度は７５〜１２５ｍＭである。さらに好ましい等張化剤の濃度は９０〜１１０ｍＭである。
【００６５】
この代替態様において、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる容器内にパッケージされることが好ましい。薬学的に許容できる容器としては、静脈内用バッグ、ボトル、バイアル、および注射器が挙げられる。好ましい容器としては、好ましくはポリマーベースの静脈内用バッグおよび注射器、ならびに、好ましくはガラス製のバイアルおよび静脈内用ボトルが挙げられる。また、該医薬組成物に接触する該容器の成分は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）を含有しないことが好ましい。最も好ましい容器は、該医薬組成物に接触するＰＶＣ含有成分を有さない静脈内用バッグである。また、該医薬組成物を遮光することも望ましい。したがって、該容器は場合によっては、光遮断剤をさらに含み得る。好ましい光遮断剤はアルミニウムオーバーパウチである。
【００６６】
また、この代替態様によって、滅菌の医薬組成物を調製するための上記の方法も提供される。
【００６７】
（実施例）
実施例１から６は、例示として意図されており、一般的な開示に関して限定するものではない。実施例７から１２は、本明細書に開示された代替の態様を主として例示する医薬組成物の特定の実施形態を開示している。
【００６８】
（実施例１から６）
（実施例１）
濃縮ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）Ｉ．Ｖ．の安定性に対する種々の希釈剤の効果
ＩＶ型バッグ中に一般的に使用される種々の静脈内注入液により０．１ｍｇ／ｍｌに希釈された濃縮アンプル製品に関する安定性結果を図１に示す。混合後のｐＨを測定し、Ｘ軸上に記載する。２４時間後に残存する薬物％をＲＰ−ＨＰＬＣによりモニタリングすることにより製品安定性を測定し、Ｙ軸上に示す。
【００６９】
図１に示されるように、塩酸ニカルジピンの安定性は、注入液の初発ｐＨおよび混合後の溶液の最終ｐＨに関連する。希釈後の薬物損失量は、混合後の溶液の最終ｐＨが増加するにつれて増大し、例えば、ｐＨが４．５超の場合には極めて著しい薬物減少に達する。これらの知見に基づいて、市販のアンプル製品に関する製品添付文書には、製品の希釈が特定の注入液を用いて実施されることが必要である。さらに、希釈された製品は、２４時間以内に使用しなければならない。
【００７０】
（実施例２）
安定性に対するｐＨの効果
ＧＡＬＡＸＹ（登録商標）バッグに計量分配された０．１ｍｇ／ｍＬのニカルジピンＨＣｌ、０．１ｍＭのクエン酸、および５％のデキストロース製剤に関する安定性結果を、図２Ａおよび２Ｂに示す。ＧＡＬＡＸＹ（登録商標）バッグに計量分配された０．１ｍｇ／ｍＬのニカルジピンＨＣｌ、０．１ｍＭのクエン酸、０．９％の生理食塩水製剤に関する安定性結果を、図３Ａおよび３Ｂに示す。安定性評価は、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、時間の関数としての残存薬物％および総不純物形成を測定することによって実施する。
【００７１】
安定性試験は、４０℃の加速温度で実施された。公表文献に基づくと、薬物分解に関する活性化エネルギーは、通常１２Ｋｃａｌ／ｍｏｌから２４Ｋｃａｌ／ｍｏｌの範囲に入り、典型的には１９〜２０Ｋｃａｌ／ｍｏｌである。これらの条件下（Ｅａ＝１９．４Ｋｃａｌ／ｍｏｌと仮定）、４０℃で１５週間の保存は、２５℃で凡そ１８カ月の使用期限を有する製品に相当する（例えば、Ｃｏｎｎｏｒｓ，Ｋ．Ａ．ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版編集、１９８６年を参照）。
【００７２】
図２Ａおよび３Ａに示されるように、分解およびバッグ表面への吸着による製品効力の損失（残存薬物％の低下）は、製剤のｐＨが増加するにつれて増大した。例えば、デキストロース製剤では４０℃で６カ月後の保存後、ｐＨ４．４と４．７での製剤に関して、薬物損失の増加を示す傾向を明らかに観察することができる。ｐＨ３．３では、残存薬物％の低下は、吸着による薬物損失よりも総不純物の増加に起因すると考えられる（図２Ｂおよび３Ｂ）。観察された薬物損失に加えて、ニカルジピン関連不純物の形成（図２Ｂおよび３Ｂ）が、ｐＨに強く依存することも判明した。しかしながらこの場合、逆の傾向が見られた。すなわち、ｐＨが低下するにつれて総不純物は増加した。
【００７３】
本試験からの結果により、製剤のｐＨは、即時使用の希釈製品の安定性に対して著しい効果を及ぼすことが示されている。本試験の知見により、最適な製剤のｐＨ範囲は、約３．６から約４．７の間であることが示されている。しかしながら、許容できる薬物分解および／または総不純物形成の程度に依って、他のｐＨ範囲を選択することができる。
【００７４】
（実施例３）
不純物形成に対するニカルジピン濃度の効果
０．１ｍｇ／ｍＬおよび０．２ｍｇ／ｍｌのソルビトールなしのデキストロース製剤を含む即時使用予備混合組成物中の不純物形成に対して、４０℃で６カ月にわたるニカルジピン濃度の効果を図４Ａに示す。０．１ｍｇ／ｍＬおよび０．２ｍｇ／ｍｌのソルビトールなしの生理食塩水製剤を含む即時使用予備混合組成物中の不純物形成に対して、４０℃で３カ月にわたるニカルジピン濃度の効果を図４Ｂに示す。該製剤はＧＡＬＡＸＹ（登録商標）バッグに計量分配される。安定性評価を、実施例２に記載されたとおりに実施する。
【００７５】
図４Ａおよび４Ｂに示されるように、ｐＨに加えて、製品濃度は、製品の安定性、特にニカルジピン関連不純物の形成に影響を与える別の因子である。総不純物形成に関して観察された濃度依存は、製剤のｐＨが増加するにつれて最小化する。例えば、図４Ａおよび４Ｂにおいて、濃度の効果は、ｐＨ３．３で著しく、ｐＨが４．７に近づくにつれて最小化する。
【００７６】
これらの結果は、デキストロースおよび生理食塩水双方の製剤に関して０．２ｍｇ／ｍｌ製剤に比較して０．１ｍｇ／ｍｌ製剤では、不純物形成が多くなることを示している。実行可能な製剤のｐＨ範囲と共に薬物濃度の同時最適化が、即時使用予備混合薬物製剤の開発において重要である。
【００７７】
（実施例４）
ソルビトール製剤およびソルビトールなしの製剤の安定性比較
ソルビトール製剤およびソルビトールなしの製剤の安定性比較を、０．１ｍｇ／ｍＬのニカルジピンＨＣｌ、１．９２ｍｇ／ｍＬのソルビトール、４８ｍｇ／ｍＬのデキストロース、０．０１９２ｍｇ／ｍＬのクエン酸、ｐＨ４．２、および０．１ｍｇ／ｍＬのニカルジピンＨＣｌ、５０ｍｇ／ｍＬのデキストロース、０．０１９２ｍｇ／ｍＬのクエン酸、ｐＨ４．０を用いて、加速条件下（４０℃で４週間）で実施した。両製剤をＧＡＬＡＸＹ（登録商標）バッグに計量分配した。安定性評価は、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて時間の関数としての残存薬物％および総不純物形成を測定することによって実施した。その結果を表２および３に示す。
【表２】
2009534388.tif 000004
【表３】
2009534388.tif 000005
【００７８】
表２および３に示されるように、２つの製剤間での測定されたパラメータにおいて見られた差異は最小であった。これらの結果ならびに実施例１および２に示された結果に基づいて、ソルビトールの有無は、ニカルジピンＨＣｌおよびデキストロースまたは塩化ナトリウムを含む予備混合医薬組成物の安定性に対する製剤のｐＨおよび薬物濃度の影響を変えるとは予測されない。
【００７９】
（実施例５）
安定性に対するプラスチックフィルム組成物の効果
「不適合」バッグおよび「適合」バッグに関して、０．２ｍｇ／ｍＬのニカルジピンＨＣｌ、０．２ｍＭのクエン酸塩、５％のデキストロース、ｐＨ４．０〜４．２を含む、即時使用予備混合組成物の安定性に対するプラスチックフィルム組成物の効果を、それぞれ図５Ａおよび５Ｂに示す。「不適合」バッグは、塩化ポリビニル（ＰＶＣ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）など、極性ポリマー類を含有する。「適合」バッグは、極性ポリマー類を含有しない。
【００８０】
安定性評価は、種々の市販のＩＶ型注入用バッグシステム中、０．２ｍｇ／ｍＬのソルビトールなしのデキストロース製剤に関して実施した。ＥＸＣＥＬ（登録商標）、ＶＩＡＦＬＥＸ（登録商標）、ＶＩＡＦＬＯ（商標）、ＩＮＴＲＡＶＩＡ（登録商標）、およびＶＩＳＩＶ（登録商標）バッグを、水中ですすぎ、ポーチをアルミニウムフォイルで覆った。このバッグに上記製剤を充填し、１０５℃で２１分間加圧滅菌した。ＳＴＥＤＩＭ（登録商標）７１およびＧＡＬＡＸＹ（登録商標）バッグに、上記製剤を無菌的に充填した。４０℃で２４週間までインキュベートしたサンプルに対する安定性評価は、ＲＰ−ＨＰＬＣを用い、時間の関数としての残存薬物％および総不純物形成を測定することによって実施した（データは示していない）。タンク中の混合後に測定された濃度と比較した残存薬物％を算出した。
【００８１】
図５Ａに示されるように、種々の市販のＩＶ型バッグは、ニカルジピンＨＣｌに適合性ではなかった。ポリマーＰＶＣ（例えば、ＶＩＡＦＬＥＸ（登録商標）およびＩＮＴＲＡＶＩＡ（登録商標））を含有したバッグ中では、保存の際に、主として製品吸着による製品効力の著しい損失が見られた。ニカルジピンは、接触層にポリマーのエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）を含有するバッグ（例えば、ＳＴＥＤＩＭ（登録商標）７１）にも不適合性であった。ＰＶＣおよびＥＶＡは、ニカルジピンＨＣｌと不適合性である極性プラスチック材料の例である。ニカルジピンＨＣｌはｐＫａ約７．２を有する弱塩基であるので、該製剤のｐＨが増加するにつれて疎水性が増大し、したがって、ポリマー接触面との適合性は、表面の電荷に関連した性質に依存する。
【００８２】
図５Ｂに示されるとおり、製品効力の最少の減少は、コポリマー（例えば、ＥＸＣＥＬ（登録商標））、ポリエチレン（例えば、ＧＡＬＡＸＹ（登録商標））、およびポリオレフィン混合物（例えば、ＶＩＳＩＶ（登録商標）およびＶＩＡＦＬＯ（商標））を含む市販バッグで見られた。
【００８３】
（実施例６）
製品安定性に対するＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の効果
１００ｍｌのＧＡＬＡＸＹ（登録商標）バッグ中に分散させた、０．３ｍｇ／ｍｌのニカルジピン、３０ｍＭの酢酸Ｎａ、１．８％のＣａｐｔｉｓｏｌ、１１２ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ４．５、または０．３ｍｇ／ｍｌのニカルジピン、３０ｍＭの酢酸Ｎａ、１．８％のＣａｐｔｉｓｏｌ、３．７％のデキストロース、ｐＨ４．５を含む即時使用予備混合組成物の安定性に対するＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の効果を、５℃、２５℃および４０℃において、１２週間モニターした（例えば表４を参照）。該薬物は５℃では安定であったため、データは示していない。また、該製剤を、２ｍＬのガラスバイアル中、４５℃でモニターした（例えば表５を参照）。製剤はすべて、該溶液を０．２２μｍのフィルターを通してろ過することにより、無菌的にバイアルおよびバッグ内に充填した。
【表４】
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【表５】
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【００８４】
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む医薬組成物は、時間および温度の関数として、最少の薬物損失および不純物形成（データは示していない）を示した。４０℃および４５℃での加速安定性データに基づくと、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、デキストロースまたはＮａＣｌを含む製剤は、室温で少なくとも１２カ月間安定なはずである。
【００８５】
（実施例７から１２）
実施例７〜１２は、特定の実施形態を用いて実施された実験を示している。実施例７〜１２における実験は、比較的短期間に十分な製品の分解を引き起こすストレス条件をシミュレートするために、４５℃で実施した。分解プロファイルにおける相対的な違いを評価するために、対照製剤（ＣＦ）および／または市販製品製剤（ＣＰＦ）に対して安定性の比較を行った。ＣＰＦは市販の薬物製品であり、したがって、該分子の分解挙動は、温度および時間の関数として十分に認識されている。室温、２２℃〜２７℃、および４０℃で、３６カ月までの該市販製品に関する安定性データが入手できる。
【００８６】
この予備スクリーニング評価に用いられた原理は、評価された製剤のプロトタイプの分解動態学が、ストレス温度でのＣＰＦと同等であったならば、薬物製品の安定性は、室温では同等か、またはより良好であろうというものである。現在のプロトタイプ製剤は、２５℃少なくとも１８カ月間安定であり、したがって、評価された製剤プロトタイプは、同等か、またはより良好な安定性を有し得ることが予測される。
【００８７】
（実施例７）
製剤の調製および分析
ソルビトールまたはプロピレングリコールなどの所望の補助溶媒、および／またはＳＢＥＢＣＤまたは２ＨＰＢＣＤなどの錯化剤を含有する酢酸塩またはコハク酸塩などの適切な緩衝剤を調製した。塩化ナトリウムなどの適切な等張化剤を調製し、いくつかの該医薬組成物に加えた。最終製剤容量および目標の薬物濃度、通常０．２〜０．３ｍｇ／ｍＬに基づき、ニカルジピンを、適切なガラス容器に量り入れ、調製した緩衝剤を加えて該薬物を溶解させた。次いで、適宜等張化剤を加えた。次いで、薬物溶解を促進するために、該溶液を４５分間まで超音波処理した。薬物溶解後、０．４５μｍのシリンジフィルター（Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓからのＡｃｒｏｄｉｓｃ  ＬＣ１３ｍｍＳｙｒｉｎｇｅ  ｆｉｌｔｅｒ、ＰＶＤＦ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ、ＰＮ４４５２Ｔ）を通して該溶液をろ過した。ろ過の際、最初の数滴を捨て、残りの溶液を回収して別のガラス容器に入れた。調製した製剤を引き続き、バイアルまたは静脈内用バッグに分け入れた。
【００８８】
上記のプロトコルに従って、以下の等張性医薬組成物を作製した：
医薬組成物１（ＰＣ１）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、３．７％のソルビトール、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物２（ＰＣ２）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．７％のプロピレングリコール、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物３（ＰＣ３）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、２．８％のソルビトール、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物４（ＰＣ４）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．１％のプロピレングリコール、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物５（ＰＣ５）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、４．１％のソルビトール、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは３．５
医薬組成物６（ＰＣ６）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．９％のプロピレングリコール、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは３．５
医薬組成物７（ＰＣ７）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、４．１％のソルビトール、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物８（ＰＣ８）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．８％のプロピレングリコール、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物９（ＰＣ９）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、６．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物１０（ＰＣ１０）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、６．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは６．０
医薬組成物１１（ＰＣ１１）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、８．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物１２（ＰＣ１２）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、８．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは６．０
医薬組成物１３（ＰＣ１３）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、８．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物１４（ＰＣ１４）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、８．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのクエン酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物１５（ＰＣ１５）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、２２．５％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物１６（ＰＣ１６）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、２２．５％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物１７（ＰＣ１７）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１７．５％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭの酢酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物１８（ＰＣ１８）：０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１７．５％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、該組成物のｐＨは５．５
市販製品（アンプル）製剤（ＣＰＦ）：２．５ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、２．５ｍＭのクエン酸塩、および５％のソルビトール、該組成物のｐＨは３．５
対照製剤（ＣＦ）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、２．５ｍＭのクエン酸塩、および５％のソルビトール、該組成物のｐＨは３．５
医薬組成物１９（ＰＣ１９）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム、および５０ｍＭのコハク酸二ナトリウム、該組成物のｐＨは３．５
医薬組成物２０（ＰＣ２０）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム、および５０ｍＭのコハク酸二ナトリウム、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物２１（ＰＣ２１）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム、および５０ｍＭのコハク酸二ナトリウム、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物２２（ＰＣ２２）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム、および２５ｍＭのコハク酸二ナトリウム、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物２３（ＰＣ２３）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、４．１％のソルビトール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは３．５
医薬組成物２４（ＰＣ２４）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、４．１％のソルビトール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物２５（ＰＣ２５）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、３．７％のソルビトール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物２６（ＰＣ２６）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、２．８％のソルビトール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物２７（ＰＣ２７）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．９％のプロピレングリコール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物２８（ＰＣ２８）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．８％のプロピレングリコール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物２９（ＰＣ２９）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．７％のプロピレングリコール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物３０（ＰＣ３０）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．１％のプロピレングリコール、および５０ｍＭのコハク酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物３１（ＰＣ３１）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、６．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物３２（ＰＣ３２）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、６．５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸ナトリウム、該組成物のｐＨは６．０
医薬組成物３３（ＰＣ３３）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、２２．５％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物３４（ＰＣ３４）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１７％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および５０ｍＭのコハク酸二ナトリウム、該組成物のｐＨは５．５
医薬組成物３５（ＰＣ３５）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．３％のプロピレングリコール、０．５％のソルビトール、３０ｍＭの酢酸ナトリウムおよび９０ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは５．２
医薬組成物３６（ＰＣ３６）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．３％のプロピレングリコール、２．０％のソルビトール、３０ｍＭの酢酸ナトリウムおよび４５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは５．２
医薬組成物３７（ＰＣ３７）：１．５ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、９％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および３０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物３８（ＰＣ３８）：１．５ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、９％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および３０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物３９（ＰＣ３９）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、および３０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは３．５
医薬組成物４０（ＰＣ４０）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、および３０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは４．０
医薬組成物４１（ＰＣ４１）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、および３０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物４２（ＰＣ４２）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．８％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１１０ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物４３（ＰＣ４３）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．８％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、０．３％のプロピレングリコール、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および８５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物４４（ＰＣ４４）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．８％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１１０ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物４５（ＰＣ４５）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．８％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および２００ｍＭのデキストロース、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物４６（ＰＣ４６）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．７５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１２５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物４７（ＰＣ４７）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．０％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１２５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物４８（ＰＣ４８）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、３．４％のソルビトール、および５０ｍＭのコハク酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．６
医薬組成物４９（ＰＣ４９）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．３％のプロピレングリコール、および５０ｍＭの酢酸ナトリウム、該組成物のｐＨは５．６
医薬組成物５０（ＰＣ５０）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．８％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１１０ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは５．０
医薬組成物５１（ＰＣ５１）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．７５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１２５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物５２（ＰＣ５２）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．０％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１２５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物５３（ＰＣ５３）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．５％のソルビトール、０．３％のプロピレングリコール、３０ｍＭの酢酸ナトリウムおよび９０ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは５．２
医薬組成物５４（ＰＣ５４）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、１．０％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１２５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物５５（ＰＣ５５）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．７５％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、３０ｍＭの酢酸ナトリウム、および１２５ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは４．５
医薬組成物５６（ＰＣ５６）：０．３ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．５％のソルビトール、０．３％のプロピレングリコール、５０ｍＭの酢酸ナトリウムおよび９０ｍＭのＮａＣｌ、該組成物のｐＨは５．２
【００８９】
対照製剤（ＣＦ）中の賦形剤濃度は、市販製品製剤（ＣＰＦ）、Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）Ｉ．Ｖ（アンプル）と等しい。しかし、活性成分の濃度は、市販製剤と対照製剤とで異なる。市販製品製剤（ＣＰＦ）では、アンプル中の塩酸ニカルジピンの濃度は、希釈前に２．５ｍｇ／ｍＬであり、投与前に適切なＩＶ液による希釈後は０．１ｍｇ／ｍｌである。静脈内用液体によるさらなる希釈が必要とされないように予備混合即時使用静脈内用バッグのために設計されている対照製剤（ＣＦ）は、０．３ｍｇ／ｍＬの塩酸ニカルジピン濃度を有する。対照製剤の目的は、評価される製剤の分解性向の評価を助けることである。ストレス条件における同等の分解プロファイルは、同等の製剤安定性を示す。
【００９０】
（実施例８）
ソルビトールおよびプロピレングリコール製剤によるバイアル安定性データ
補助溶媒および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物のバイアル中での安定性を、対照製剤および市販製品製剤と比較した。下記組成物に関する経時的薬物濃度を比較することにより、安定性を判定した。具体的に下記組成物は、実施例７の方法に従って調製した：
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ３．５、４．１％のソルビトール（ＰＣ５）
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ３．５、１．９％のプロピレングリコール（ＰＣ６）
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ４．５、４．１％のソルビトール（ＰＣ７）
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ４．５、１．８％のプロピレングリコール（ＰＣ８）
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ５．０、３．７％のソルビトール（ＰＣ１）
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ５．０、１．７％のプロピレングリコール（ＰＣ２）
対照製剤：０．３ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍＭのクエン酸塩、５％のソルビトール、ｐＨ３．５（ＣＦ）、および
市販製品製剤：２．５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍＭのクエン酸塩、５％のソルビトール、ｐＨ３．５（ＣＰＦ）
【００９１】
これらの安定性試験は、２ｍｌのガラスバイアル中、高温条件、この場合４５℃で実施した。製剤の安定性は、標準曲線に対してＲＰ−ＨＰＬＣによる薬物濃度を測定することによってモニターした。薬物濃度の測定は、実験開始時および４６日目に測定を行った市販製品製剤を除いては、実験開始時、７日目および２１日目に行った。次いで、ある期間後に残存する薬物のパーセンテージを示すために、これらの測定値をパーセンテージに変換した。
【表６】
2009534388.tif 000008
【表７】
2009534388.tif 000009
【００９２】
このデータは、補助溶媒を含有する本発明の医薬組成物のバイアル中の安定性、経時的薬物濃度が、対照製剤（ＣＦ）および現在の製品製剤（ＣＰＦ）の双方と同等であることを示している。また、該組成物は、対照製剤に比較してさらなる分解産物はなかった（データは示していない）。
【００９３】
（実施例９）
ＳＢＥＢＣＤ製剤によるバイアル安定性データ
錯化剤および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物のバイアル中の安定性を、対照製剤および市販の製品製剤と比較した。安定性は、下記の組成物に関して経時的に薬物濃度を比較することによって判定された。具体的に、下記の組成物が、実施例７の方法に従って調製された：
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、８．５％のＳＢＥ−ベータシクロデキストリン、ｐＨ５．０（ＰＣ１３）、
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、８．５％のＳＢＥ−ベータシクロデキストリン、ｐＨ５．５（ＰＣ１４）、
５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、８．５％のＳＢＥ−ベータシクロデキストリン、ｐＨ５．５（ＰＣ１１）、
５０ｍＭのコハク酸Ｎａ、８．５％のＳＢＥ−ベータシクロデキストリン、ｐＨ６．０（ＰＣ１２）、
対照製剤：０．３ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍＭのクエン酸塩、５％のソルビトール、ｐＨ３．５（ＣＦ）、および市販製品製剤：２．５ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍＭのクエン酸塩、５％のソルビトール、ｐＨ３．５（ＣＰＦ）。
【００９４】
これらの安定性試験は、２ｍｌのガラスバイアル中、高温条件、この場合は４５℃で実施した。製剤の安定性は、標準曲線に対しＲＰ−ＨＰＬＣによる薬物濃度を測定することによってモニターされた。実験開始時および４６日目に測定が行われた市販製品製剤を除いて、薬物濃度の測定は、実験開始時、６日目、１３日目および３０日目に行われた。次いで、ある期間後の残存薬物のパーセンテージを示すために、これらの測定値をパーセンテージに変換した。
【００９５】
これらの安定性試験からのデータを下表に示す。
【表８】
2009534388.tif 000010
【表９】
2009534388.tif 000011
【００９６】
このデータは、ＳＢＥＢＣＤを含有する本発明の医薬組成物のバイアル中の安定性、経時的薬物濃度が、対照製剤（ＣＦ）および現在の製品製剤（ＣＰＦ）の双方と同等であることを示している。また、該組成物は、対照製剤に比較してさらなる分解産物はなかった（データは示していない）。また、０．２〜０．３ｍｇ／ｍＬの目標の濃度は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンの存在下で容易に達成し得ることも、注目に値する。
【００９７】
（実施例１０）
ソルビトールおよびプロピレングリコール製剤による静脈内用バッグの安定性データ
補助溶媒および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物の静脈内用バッグ中の安定性を、対照製剤と比較した。安定性は、下記の組成物に関して経時的に薬物濃度を比較することによって判定された。具体的に、下記の組成物が、実施例７の方法に従って調製された：
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ３．５、４．１％のソルビトール（ＰＣ５）、
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ３．５、１．９％のプロピレングリコール（ＰＣ６）、および
対照製剤：０．３ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍＭクエン酸塩、５％のソルビトール、ｐＨ３．５（ＣＦ）。
【００９８】
これらの安定性試験は、５０ｍｌの静脈内用バッグ中、高温条件、この場合４５℃で実施された。製剤の安定性は、標準曲線に対しＲＰ−ＨＰＬＣによる薬物濃度を測定することによってモニターされた。薬物濃度の測定は、実験開始時、７日目および２１日目に行われた。次に、ある期間後の残存薬物のパーセンテージを示すために、これらの測定値をパーセンテージに変換した。
【００９９】
これらの安定性試験からのデータを下表に示す。
【表１０】
2009534388.tif 000012
【０１００】
このデータは、補助溶媒を含有する本発明の医薬組成物の静脈内バッグ中の安定性、経時的薬物濃度が、対照製剤と同等であることを示している。さらに、該組成物は、対照製剤に比較してさらなる分解産物はなかった（データは示していない）。最終的に、該バッグ表面上の薬物吸着はｐＨ３．５で最少であった。
【０１０１】
（実施例１１）
ＨＰＣＤ製剤による静脈内用バッグの安定性データ
錯化剤および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物の安定性を、バイアルおよび静脈内用バッグの双方において評価した。安定性は、下記の組成物に関して経時的に薬物濃度を比較することによって判定された。具体的に、下記の組成物が、実施例７の方法に従って調製された：
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ５．０、２２．５％のＨＰＣＤ（ＰＣ１５）。
【０１０２】
これらの安定性試験は、５０ｍｌの静脈内用バッグ中、高温条件、この場合４５℃で実施された。この安定性評価は、直立型および倒立型双方のバッグ配置において１０ｍＬの充填容量で実施された。これらの評価は、対照として２ｍｌのガラスバイアル中、同じ製剤に関して実施された。製剤の安定性は、標準曲線に対しＲＰ−ＨＰＬＣによる薬物濃度を測定することによってモニターされた。薬物濃度の測定は、実験開始時、１日目、２日目、６日目、９日目および１６日目に行われた。
【０１０３】
これらの安定性試験からのデータを下表に示す。
【表１１】
2009534388.tif 000013
【０１０４】
このデータは、錯化剤を含有する本発明の医薬組成物の安定性、経時的薬物濃度が、バッグの直立型配置においてより有望であることを示している。またこのデータは、薬物製品の回収が倒立型バッグの配置においてより不良であることを示している。
【０１０５】
該組成物が、倒立型静脈内バッグと比較して、直立型静脈内バッグ中でより安定であるのはなぜかを判定するために、さらなる実験が実施された。薬物濃度の低下は、いずれの新たな分解産物によるものではなかった（データは示していない）。薬物濃度の低下はバッグ表面上の薬物吸着によるものであったと、我々は考えている。多数の疎水性薬物に関して、ＰＶＣ表面上の吸着については、一般に懸念が報告されている。したがって、我々が認めた、倒立型配置における有意な吸着は、該薬物がＰＶＣ表面と接触することによる可能性が高い。これらの結果により、薬物製品の十分な回収のために、薬物吸着を最少にする実行可能なオプションとして非ＰＶＣバッグの使用および／またはバッグサイズ（溶液容量）の慎重な評価が示唆される。
（実施例１２）
ソルビトール製剤による静脈内用バッグの安定性データ
補助溶媒および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物の安定性を、バイアルおよび静脈内用バッグの双方において評価した。安定性は、下記の組成物に関して経時的に薬物濃度を比較することによって判定された。具体的に、下記の組成物が、実施例７の方法に従って調製された：
５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ５．０、３．７％のソルビトール（ＰＣ１）。
【０１０６】
これらの安定性試験は、５０ｍｌの静脈内用バッグ中、高温条件、この場合４５℃で実施された。この安定性評価は、直立型および倒立型双方のバッグ配置において１０ｍＬおよび５０ｍＬ双方の充填容量で実施された。これらの評価は、対照として２ｍＬのガラスバイアル中、同じ製剤に関して実施された。製剤の安定性は、標準曲線に対しＲＰ−ＨＰＬＣによる薬物濃度を測定することによってモニターされた。薬物濃度の測定は、実験開始時、１日目、２日目、５日目、９日目および１６日目に行われた。
【０１０７】
これらの安定性試験からのデータを下表に示す。
【表１２】
2009534388.tif 000014
【０１０８】
このデータは、補助溶媒を含有する本発明の医薬組成物の安定性、経時的薬物濃度が、バッグの直立型配置においてより有望であることを示している。またこのデータは、薬物製品の回収が倒立型バッグの配置においてより不良であることを示している。
【０１０９】
該組成物が、倒立型静脈内バッグと比較して、直立型静脈内バッグ中でより安定であるのはなぜかを判定するために、さらなる実験が実施された。薬物濃度の低下は、新たな分解産物によるものではなかった（データは示していない）。薬物濃度の低下はバッグ表面上の薬物吸着によるものであったと、我々は考えている。多数の疎水性薬物に関して、ＰＶＣ表面上の吸着については、一般に懸念が報告されている。したがって、我々が認めた、倒立型配置における有意な吸着は、該薬物がＰＶＣ表面と接触することによる可能性が高い。この考えは、５０ｍＬの充填形態に比較して１０ｍＬの充填形態で薬物の回収がより不良であったことを認めた事実によりさらに裏付けされるが、この回収不良は、１０ｍＬ充填形態が、容量に対してより高い表面積比を有し、このことが薬物吸着および回収に悪影響を与えるという事実にある程度よるものと思われる。結論として、これらの結果により、薬物製品の十分な回収のために、薬物吸着を最少にする実行可能なオプションとして非ＰＶＣバッグの使用および／またはバッグサイズ（溶媒容量）の慎重な評価が示唆される。
【０１１０】
本明細書に引用したすべての出版物、特許、特許出願および他の文書は、個々の各出版物、特許、特許出願または他の文書が、すべての目的で参照として援用されていることが個々に指示されると同程度に、すべての目的でそれらの全体が参照として本明細書に援用されている。
【０１１１】
種々の特定の実施形態を例示し記載したが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく種々の変更がなし得ることは認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】室温で２４時間にわたる、希釈後のアンプル製剤のｐＨおよび安定性に対する種々の希釈効果の図示を提供する図である。
【図２Ａ】４０℃で、０．１ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．１ｍＭのクエン酸および５％のデキストロースを含む予備混合無ソルビトール製剤中の薬物損失に対するｐＨ効果の図示を提供する図である。
【図２Ｂ】４０℃で、０．１ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．１ｍＭのクエン酸および５％のデキストロースを含む予備混合無ソルビトール製剤中の総不純物形成に対するｐＨ効果の図示を提供する図である。
【図３Ａ】４０℃で、０．１ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．１ｍＭのクエン酸および０．９％の生理食塩水を含む予備混合無ソルビトール製剤中の薬物損失に対するｐＨ効果の図示を提供する図である。
【図３Ｂ】４０℃で、０．１ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．１ｍＭのクエン酸および０．９％の生理食塩水を含む予備混合無ソルビトール製剤中の総不純物形成に対するｐＨ効果の図示を提供する図である。
【図４Ａ】４０℃で６カ月後、０．１ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．１ｍＭのクエン酸、５％のデキストロース、または０．２ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．２ｍＭのクエン酸および５％のデキストロースを含む無ソルビトールデキストロース製剤中の不純物形成に対するニカルジピン濃度効果の図示を提供する図である。
【図４Ｂ】４０℃で３カ月後、０．１ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．１ｍＭのクエン酸、０．９％の生理食塩水、または０．２ｍｇ／ｍｌの塩酸ニカルジピン、０．２ｍＭのクエン酸および０．９％の生理食塩水を含む無ソルビトール生理食塩水製剤中の不純物形成に対するニカルジピン濃度効果の図示を提供する図である。
【図５Ａ】４．０から４．２のｐＨで、０．２ｍｇ／ｍｌのニカルジピンＨＣｌ、０．２ｍＭのクエン酸、５％のデキストロースを含む予備混合無ソルビトール製剤における４０℃での製品安定性に対する非適合性プラスチックフィルム組成物の効果の図示を提供する図である。
【図５Ｂ】４．０から４．２のｐＨで、０．２ｍｇ／ｍｌのニカルジピンＨＣｌ、０．２ｍＭのクエン酸、５％のデキストロースを含む予備混合無ソルビトール製剤における４０℃での製品安定性に対する適合性プラスチックフィルム組成物の効果の図示を提供する図である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【国際調査報告】
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