(57)【要約】本明細書には、ＡＡ１ＲＡ、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグ、および抗痙攣剤を含む医薬組成物を開示する。治療有効量のＡＡ１ＲＡまたはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを抗痙攣剤と組み合わせて投与するステップを含む、うっ血性心不全を患っている患者を処置する方法、腎機能を改善する方法、および腎機能を回復する方法も開示する。
2009532479.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効予防量の抗痙攣薬と治療有効量のアデノシンＡ１受容体アンタゴニスト（ＡＡ１ＲＡ）とを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記抗痙攣薬がジアゼパム、ミダゾラム、フェニトイン、フェオノバルビタール（ｐｈｅｏｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、マイソリン、クロナゼパム、クロラゼペート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロエート、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、チアガビン、ラモトリジン、ファモトジン（ｆａｍｏｔｏｄｉｎｅ）、メフェニロイン（ｍｅｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）、エトトイン、メフォバルビタール、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、ジバルプロックスナトリウム、メタルビタール、クロバザム、スルチアム、ジフェニラン（ｄｉｐｈｅｎｙｌａｎ）、レベトリアセタム（ｌｅｖｅｔｒｉａｃｅｔａｍ）、プリミドン、ロラゼパム、チオペンチオン（ｔｈｉｏｐｅｎｔｉｏｎｅ）、プロポフォール、およびゾニサミド、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドからなる群より選択される、請求項１の組成物。
【請求項３】
前記抗痙攣薬がジアゼパムまたはロラゼパムである、請求項１の組成物。
【請求項４】
さらに非アデノシン修飾性利尿剤を含む、請求項１の組成物。
【請求項５】
ＡＡ１ＲＡがＫＷ−３９０２である、請求項１の組成物。
【請求項６】
前記ＡＡ１ＲＡが式Ｉのキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１の組成物：
【化１】
2009532479.tif 000022
［式中、
Ｘ１およびＸ２のそれぞれは独立して酸素または硫黄を表し；
Ｑは
【化２】
2009532479.tif 000023
または
【化３】
2009532479.tif 000024
（この場合、Ｙは単結合または１〜４個の炭素原子を持つアルキレンを表し、ｎは０または１を表す）
を表し；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、Ｒ３は水素または低級アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は同じであるか相異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、Ｒ４およびＲ５がどちらも水素である場合、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Ｑが
【化４】
2009532479.tif 000025
である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時にはメチルでないものとする］。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２がどちらも低級アルキルであり、Ｒ３が水素であり；Ｘ１およびＸ２がどちらも酸素である、請求項６の組成物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが独立して水素または低級アルキルを表す、請求項６の組成物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが独立してアリルまたはプロパルギルを表し、Ｒ３が水素または低級アルキルを表す、請求項６の組成物。
【請求項１０】
Ｒ１がヒドロキシ置換、オキソ置換または無置換プロピルであり；Ｒ２がヒドロキシ置換または無置換プロピルであり；そしてＹが単結合である、請求項６の組成物。
【請求項１１】
Ｒ１がプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−オキソプロピルまたは３−オキソプロピルであり；Ｒ２がプロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルである、請求項６の組成物。
【請求項１２】
Ｘ１およびＸ２がどちらも酸素であり、ｎが０である、請求項９の組成物。
【請求項１３】
Ｑが
【化５】
2009532479.tif 000026
である、請求項８の組成物。
【請求項１４】
Ｑが
【化６】
2009532479.tif 000027
である、請求項８の組成物。
【請求項１５】
Ｑが、９−ヒドロキシ、９−オキソもしくは６−ヒドロキシ置換３トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル、または３−ヒドロキシ−１トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシルである、請求項６の組成物。
【請求項１６】
前記ＡＡ１ＲＡが８−（ノルアダマンタン−３−イル）−１，３−ジプロピルキサンチン；１，３−ジアリル−８−（３−ノルアダマンチル）キサンチン、３−アリル−８−（３−ノルアダマンチル）−１−プロパルギルキサンチン、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン、８−（ｃｉｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１−（２−オキソプロピル）−３−プロピルキサンチンおよび１−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−３−プロピルキサンチン、またはその医薬的に許容できる塩からなる群より選択される、請求項６の組成物。
【請求項１７】
前記ＡＡ１ＲＡが式ＩＩもしくは式ＩＩＩのキサンチンエポキシド誘導体化合物、またはその医薬的に許容できる塩である、請求項６の組成物：
【化７】
2009532479.tif 000028
（式中、Ｒ６およびＲ７は同じであるか相異なって、水素または炭素数１〜４のアルキル基であることができ、Ｒ８は酸素または（ＣＨ２）１−４であり、ｎ＝０〜４である）。
【請求項１８】
前記キサンチンエポキシド誘導体化合物が
【化８】
2009532479.tif 000029
または
【化９】
2009532479.tif 000030
である、請求項１７の組成物。
【請求項１９】
さらにベータ遮断薬を含む、請求項１の組成物。
【請求項２０】
さらにアンギオグテンシン（ａｎｇｉｏｇｔｅｎｓｉｎ）変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤を含む、請求項１の組成物。
【請求項２１】
さらにアンギオグテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を含む、請求項１の組成物。
【請求項２２】
さらにＡＣＥ阻害剤を含む、請求項２１の組成物。
【請求項２３】
患者にＡＡ１ＲＡ治療を与える方法であって、
それを必要とする患者を同定すること、および
前記患者に治療有効量のＡＡ１ＲＡ、またはその医薬的に許容できる塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、有効予防量の抗痙攣剤と一緒に投与すること
を含む方法。
【請求項２４】
前記個体に非アデノシン修飾性利尿剤を投与することをさらに含む、請求項２３の方法。
【請求項２５】
前記抗痙攣薬が、ジアゼパム、ミダゾラム、フェニトイン、フェオノバルビタール、マイソリン、クロナゼパム、クロラゼペート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロエート、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、チアガビン、ラモトリジン、ファモトジン、メフェニロイン、エトトイン、メフォバルビタール、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、ジバルプロックスナトリウム、メタルビタール、クロバザム、スルチアム、ジフェニラン、レベトリアセタム、プリミドン、ロラゼパム、チオペンチオン、プロポフォール、およびゾニサミド、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドからなる群より選択される、請求項２３の方法。
【請求項２６】
前記抗痙攣薬がジアゼパムまたはロラゼパムである、請求項２３の方法。
【請求項２７】
非アデノシン修飾性利尿剤がヒドロクロロチアジド類、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロライドチアジド類からなる群より選択される、請求項２４の方法。
【請求項２８】
ＡＡ１ＲＡがＫＷ−３９０２である、請求項２３の方法。
【請求項２９】
体液過剰を伴う腎機能障害または心臓病を特徴とする体液貯留関連障害の処置を目的として抗痙攣薬と一緒に投与するための医薬品の製造におけるＡＡ１ＲＡの使用。
【請求項３０】
体液過剰を伴う腎機能障害または心臓病を特徴とする体液貯留関連障害の処置を目的としてＡＡ１ＲＡと一緒に投与するための医薬品の製造における抗痙攣薬の使用。
【請求項３１】
医薬品が、それを必要とする対象における非アデノシン修飾性利尿剤の利尿効果を維持または回復するため、それを必要とする対象における腎機能を維持または回復するため、体液過剰またはうっ血性心不全を持つ対象における腎臓障害の発症を予防するため、うっ血性心不全を治療するため、標準的利尿剤治療に対して不応性であるＣＨＦを患っている対象における腎機能を維持、回復、または改善するため、ＣＨＦを患っている対象における腎機能を維持、回復、または改善するため、クレアチニンクリアランス障害を持つ対象における腎機能を維持、回復、または改善するため、血清クレアチニンレベルが増加している対象における腎機能を維持、回復、または改善するために使用される、請求項２９または３０の使用。
【請求項３２】
医薬品が非アデノシン修飾性利尿剤と一緒に投与される、請求項２９または３０の使用。
【請求項３３】
前記抗痙攣薬および前記ＡＡ１ＲＡがほぼ同時に投与される、請求項２９または３０の使用。
【請求項３４】
まず最初に前記抗痙攣薬または前記ＡＡ１ＲＡが投与された後に、前記抗痙攣薬または前記ＡＡ１ＲＡの他方が投与される、請求項２９または３０の使用。
【請求項３５】
発作を起こす危険がある患者を処置するための、請求項２９または３０の使用。
【請求項３６】
前記抗痙攣薬がジアゼパム、ミダゾラム、フェニトイン、フェオノバルビタール、マイソリン、クロナゼパム、クロラゼペート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロエート、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、チアガビン、ラモトリジン、ファモトジン、メフェニロイン、エトトイン、メフォバルビタール、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、ジバルプロックスナトリウム、メタルビタール、クロバザム、スルチアム、ジフェニラン、レベトリアセタム、プリミドン、ロラゼパム、チオペンチオン、プロポフォール、およびゾニサミド、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドからなる群より選択される、請求項２９または３０の使用。
【請求項３７】
前記抗痙攣薬がジアゼパムまたはロラゼパムである、請求項３６の使用。
【請求項３８】
標準的利尿剤治療に対して不応性である患者に投与するための、請求項２９または３０の使用。
【請求項３９】
非アデノシン修飾性利尿剤がヒドロクロロチアジド類、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロライドチアジド類からなる群より選択される、請求項３２の使用。
【請求項４０】
非アデノシン修飾性利尿剤がフロセミドである、請求項３９の使用。
【請求項４１】
前記ＡＡ１ＲＡが式Ｉのキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩である、請求項２９または３０の使用：
【化１０】
2009532479.tif 000031
［式中、
Ｘ１およびＸ２のそれぞれは独立して酸素または硫黄を表し；
Ｑは
【化１１】
2009532479.tif 000032
または
【化１２】
2009532479.tif 000033
（この場合、Ｙは単結合または１〜４個の炭素原子を持つアルキレンを表し、ｎは０または１を表す）
を表し；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、Ｒ３は水素または低級アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は同じであるか相異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、Ｒ４およびＲ５がどちらも水素である場合、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Ｑが
【化１３】
2009532479.tif 000034
である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時にはメチルでないものとする］。
【請求項４２】
Ｒ１およびＲ２がどちらも低級アルキルであり、Ｒ３が水素であり；Ｘ１およびＸ２がどちらも酸素である、請求項４１の使用。
【請求項４３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが独立して水素または低級アルキルを表す、請求項４１の使用。
【請求項４４】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが独立してアリルまたはプロパルギルを表し、Ｒ３が水素または低級アルキルを表す、請求項４１の使用。
【請求項４５】
Ｒ１がヒドロキシ置換、オキソ置換または無置換プロピルであり；Ｒ２がヒドロキシ置換または無置換プロピルであり；Ｙが単結合である、請求項４１の使用。
【請求項４６】
Ｒ１がプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−オキソプロピルまたは３−オキソプロピルであり；Ｒ２がプロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルである、請求項４１の使用。
【請求項４７】
Ｘ１およびＸ２がどちらも酸素であり、ｎが０である、請求項４４の使用。
【請求項４８】
Ｑが
【化１４】
2009532479.tif 000035
である、請求項４３の使用。
【請求項４９】
Ｑが
【化１５】
2009532479.tif 000036
である、請求項４３の使用。
【請求項５０】
Ｑが９−ヒドロキシ、９−オキソもしくは６−ヒドロキシ置換３トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル、または３−ヒドロキシ−１トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシルである、請求項４１の使用。
【請求項５１】
前記ＡＡ１ＲＡが８−（ノルアダマンタン−３−イル）−１，３−ジプロピルキサンチン；１，３−ジアリル−８−（３−ノルアダマンチル）キサンチン、３−アリル−８−（３−ノルアダマンチル）−１−プロパルギルキサンチン、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン、８−（ｃｉｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１−（２−オキソプロピル）−３−プロピルキサンチンおよび１−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−３−プロピルキサンチン、またはその医薬的に許容できる塩からなる群より選択される、請求項４１の使用。
【請求項５２】
前記ＡＡ１ＲＡが式ＩＩまたは式ＩＩＩのキサンチンエポキシド誘導体化合物、またはその医薬的に許容できる塩である、請求項４１の使用：
【化１６】
2009532479.tif 000037
（式中、Ｒ６およびＲ７は同じであるか相異なって、水素または炭素数１〜４のアルキル基であることができ、Ｒ８は酸素または（ＣＨ２）１−４であり、ｎ＝０〜４である）。
【請求項５３】
前記キサンチンエポキシド誘導体化合物が
【化１７】
2009532479.tif 000038
または
【化１８】
2009532479.tif 000039
である、請求項５２の使用。
【請求項５４】
前記ＡＡ１ＲＡがＫＷ−３９０２、またはその医薬的に許容できる塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグである、請求項４１の使用。
【請求項５５】
腎臓障害を患う患者に投与するための、請求項２９または３０の使用。
【請求項５６】
腎臓障害を患っていない患者に投与するための、請求項２９または３０の使用。
【請求項５７】
心血管疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項１９の医薬組成物の使用。
【請求項５８】
心血管疾患または腎疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５９】
アルコシス（ａｌｋｏｓｉｓ）を処置するための医薬品の製造における請求項１の医薬組成物の使用。
【請求項６０】
前記患者が浮腫を持つか、利尿剤治療を受けているか、またはその患者の上部消化管を介した酸喪失を患っている、請求項５９の使用。
【請求項６１】
糖尿病性腎症を処置するための、請求項１の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアデノシンＡ１受容体アンタゴニストと抗痙攣薬の組み合わせを含む組成物および前記組成物を使って患者を処置する方法に関する。
【０００２】
（発明の概要）
本明細書には、有効予防量の抗痙攣薬とアデノシンＡ１受容体アンタゴニスト（ＡＡ１ＲＡ）とを含む医薬組成物が記載される。本明細書には、ＡＡ１ＲＡおよび抗痙攣薬を患者に投与することによって患者にＡＡ１ＲＡ治療を提供する改良された方法、ならびに体液過剰を伴う腎機能障害または心臓病を特徴とする体液貯留関連障害を処置するためのＡＡ１ＲＡおよび抗痙攣薬の用途も記載する。
【０００３】
一部の実施形態において、本明細書に開示する組成物は、以下に挙げる抗痙攣薬のいずれか一つまたはその任意の組み合わせを含むことができる：ジアゼパム、ミダゾラム、フェニトイン、フェオノバルビタール（ｐｈｅｏｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、マイソリン、クロナゼパム、クロラゼペート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロエート、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、チアガビン、ラモトリジン、ファモトジン（ｆａｍｏｔｏｄｉｎｅ）、メフェニロイン（ｍｅｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）、エトトイン、メフォバルビタール、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、ジバルプロックスナトリウム、メタルビタール、クロバザム、スルチアム、ジフェニラン（ｄｉｐｈｅｎｙｌａｎ）、レベトリアセタム（ｌｅｖｅｔｒｉａｃｅｔａｍ）、プリミドン、ロラゼパム、チオペンチオン（ｔｈｉｏｐｅｎｔｉｏｎｅ）、プロポフォール、またはゾニサミド。好ましくは、抗痙攣薬はベンゾジアゼピン類、例えばジアゼパムまたはロラゼパムである。
【０００４】
一部の実施形態において、本明細書に開示する組成物は、式Ｉのキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩であるＡＡ１ＲＡを含むことができる
【化１】
2009532479.tif 000003
（式中、Ｘ１およびＸ２のそれぞれは独立して酸素または硫黄を表し；Ｑは
【化２】
2009532479.tif 000004
または
【化３】
2009532479.tif 000005
を表す。この場合、Ｙは単結合または１〜４個の炭素原子を持つアルキレンを表し、ｎは０または１を表す。また、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、Ｒ３は水素または低級アルキルを表す。あるいは、Ｒ４およびＲ５は同じであるか相異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、Ｒ４およびＲ５がどちらも水素である場合、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。ただし、Ｑが
【化４】
2009532479.tif 000006
である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時にはメチルでないものとする）。
【０００５】
一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２がどちらも低級アルキルであり、Ｒ３は水素であることができ、そしてＸ１とＸ２はどちらも酸素であることができる。
【０００６】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが独立して水素または低級アルキルを表すことができる。さらなる実施形態において、Ｑは
【化５】
2009532479.tif 000007
であることができる。別のさらなる実施形態において、Ｑは
【化６】
2009532479.tif 000008
であることができる。
【０００７】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが独立してアリルまたはプロパルギルを表すことができ、Ｒ３は水素または低級アルキルを表すことができる。さらなる実施形態において、Ｘ１およびＸ２はどちらも酸素であることができ、ｎは０であることができる。
【０００８】
一部の実施形態において、Ｒ１はヒドロキシ置換、オキソ置換または無置換プロピルであることができ、Ｒ２はヒドロキシ置換または無置換プロピルであることができ、そしてＹは単結合であることができる。
【０００９】
一部の実施形態において、Ｒ１はプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−オキソプロピルまたは３−オキソプロピルであることができ、Ｒ２はプロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルであることができる。
【００１０】
一部の実施形態において、Ｑは、９−ヒドロキシ、９−オキソもしくは６−ヒドロキシ置換３トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル、または３−ヒドロキシ−１トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシルであることができる。
【００１１】
一部の実施形態では、ＡＡ１ＲＡを以下の一つから選択することができる：８−（ノルアダマンタン−３−イル）−１，３−ジプロピルキサンチン；１，３−ジアリル−８−（３−ノルアダマンチル）キサンチン、３−アリル−８−（３−ノルアダマンチル）−１−プロパルギルキサンチン、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン、８−（ｃｉｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１−（２−オキソプロピル）−３−プロピルキサンチンおよび１−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−３−プロピルキサンチン、またはその医薬的に許容できる塩。好ましくはＡＡ１ＲＡはＫＷ−３９０２である。
【００１２】
別の実施形態において、ＡＡ１ＲＡは、式ＩＩまたは式ＩＩＩのキサンチンエポキシド誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩であることができる。
【化７】
2009532479.tif 000009
【００１３】
式中、Ｒ６およびＲ７は同じであるか相異なって、水素または炭素数１〜４のアルキル基であることができ、Ｒ８は酸素または（ＣＨ２）１−４であり、ｎ＝０〜４である。
【００１４】
例えば、一部の実施形態において、キサンチンエポキシド誘導体化合物は
【化８】
2009532479.tif 000010
または
【化９】
2009532479.tif 000011
であることができる。
【００１５】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、近位、ループまたは遠位利尿剤などの非アデノシン修飾性利尿剤も含むことができる。例えば、一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、以下の非アデノシン修飾性利尿剤のいずれか一つまたはその組み合わせを含むことができる：ヒドロクロロチアジド類、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、スピロノラクトン、トリアムテレン、ノルセミド（ｎｏｒｓｅｍｉｄｅ）、およびアミロライドチアジド類。
【００１６】
上述のように、本明細書に開示する実施形態は、患者にＡＡ１ＲＡ治療を与える方法に関する。本明細書に開示する方法は、治療有効量のＡＡ１ＲＡと有効予防量の抗痙攣薬とを患者に投与するステップを含むことができる。一部の実施形態では、抗痙攣薬とＡＡ１ＲＡとがほぼ同時に投与される。別の実施形態では、投与ステップが、前記抗痙攣薬および前記ＡＡ１ＲＡの一方をまず投与し、次に前記抗痙攣薬および前記ＡＡ１ＲＡの他方を投与することを含む。一部の実施形態において、対象は、発作または痙攣を起こすリスクがあると同定される。
【００１７】
例えば、一部の実施形態は、治療有効量のＡＡ１ＲＡと有効予防量の抗痙攣薬とを対象に投与することによって、対象における利尿効果を誘発するための方法ならびに対象における利尿効果または非アデノシン修飾性利尿剤を維持または回復するための方法を提供する。一部の実施形態において、対象は、標準的利尿剤治療に対して不応性であることができるのに対して、別の実施形態では、対象は、標準的利尿剤治療に対して不応性ではない。
【００１８】
別の実施形態は、対象に治療有効量のＡＡ１ＲＡと有効予防量の抗痙攣薬とを投与することによる、対象におけるＣＨＦの処置に関する。一部の実施形態においては、対象は標準的利尿剤治療に対して不応性であることができる。別の実施形態では、対象が、標準的利尿剤治療に対して不応性ではない。一部の実施形態では、対象が、腎臓機能障害、クレアチニンクリアランス障害、上昇した血清クレアチニン、またはそれらの任意の組み合わせを持ちうる。別の実施形態では、対象が腎臓障害を持たない。
【００１９】
さらに別の実施形態は、体液過剰またはＣＨＦを持つ対象における腎臓障害の発症を予防する方法、ならびにＣＨＦを持つ対象における腎機能を維持、回復、または改善する方法に関する。対象には、治療有効量のＡＡ１ＲＡと有効予防量の抗痙攣薬とを投与することができる。一部の実施形態において、対象は、標準的利尿剤治療に対して不応性であることができる。別の実施形態では、対象が、標準的利尿剤治療に対して不応性ではない。
【００２０】
一部の実施形態では、クレアチニンクリアランス率を増加させるために、ある量のＡＡ１ＲＡ、例えば、ＫＷ−３９０２が、対象に投与される。一部の実施形態では、血清クレアチニンレベルを低下させるのに有効な量のＡＡ１ＲＡが、対象に投与される。例えば、一部の実施形態では、クレアチニンクリアランス障害および／または上昇した血清クレアチニンレベルを持つ患者を同定し、本明細書に開示する方法に従って処置する。
【００２１】
別の実施形態は、クレアチニンクリアランス障害および／または上昇した血清クレアチニンクリアランスを持つと同定された対象における腎機能を維持、回復、または改善する方法に関する。対象には治療有効量のＡＡ１ＲＡと有効予防量を投与することができる。
【００２２】
上述のように、一部の実施形態では、対象に有効予防量の抗痙攣薬を投与することができる。一部の実施形態では、抗痙攣薬を以下の一つから選択することができる：ジアゼパム、ミダゾラム、フェニトイン、フェオノバルビタール、マイソリン、クロナゼパム、クロラゼペート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロエート、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、チアガビン、ラモトリジン、ファモトジン、メフェニロイン、エトトイン、メフォバルビタール、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、ジバルプロックスナトリウム、メタルビタール、クロバザム、スルチアム、ジフェニラン、レベトリアセタム、プリミドン、ロラゼパム、チオペンチオン、プロポフォール、およびゾニサミド、またはその任意の組み合わせ、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミド、もしくは代謝産物。例えば、一部の実施形態において、抗痙攣薬はジアゼパムおよび／またはロラゼパムであることができる。
【００２３】
一部の実施形態では、ＡＡ１ＲＡおよび抗痙攣薬に加えて、非アデノシン修飾性利尿剤、例えば、近位、ループ、または遠位利尿剤を対象に投与することができる。例えば、一部の実施形態において、本明細書に開示される方法では、以下に挙げる非アデノシン修飾性利尿剤の一つ以上を投与することができる：ヒドロクロロチアジド類、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロライドチアジド類。好ましい実施形態において、本方法では、フロセミドを投与することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
ある種の状態を個別の薬物適用によって処置する際に遭遇する重大な問題は、１クールの治療後に、その処置に対して患者が不応性になること、すなわち、その薬物適用に対する患者の応答が徐々に小さくなり、ついには全く応答しなくなることである。この問題は、例えば、利尿剤で処置されるうっ血性心不全（ＣＨＦ）を患っている人々など、心血管疾患を患っている患者では、極めてよく見られる。
【００２５】
個々の利尿剤は、ネフロンの特異的セグメント、例えば、近位尿細管、ヘンレループ、または遠位尿細管に作用する。利尿剤が尿量を増加させる機序の一つは、それらが、ネフロンを通過するナトリウムおよび付随する水の再吸収を阻害することである。したがって、例えばループ利尿剤は、ヘンレループにおける再吸収を阻害する。その結果、より高濃度のナトリウムが下流の遠位尿細管に流れる。これにより、当初は尿量が増加し、それにより、利尿効果がもたらされる。しかし、尿細管の遠位部分がナトリウム濃度の増加を認識し、腎臓は二つの方法で反応する。一つは、ネフロン中の他の部位でのナトリウム再吸収を増加させることである。もう一つは、アデノシンＡ１受容体を介した輸入細動脈へのフィードバックによるものであり、その輸入細動脈では血管収縮が起こる。このフィードバック機構は、尿細管糸球体フィードバック（ＴＧＦ）と呼ばれている。この血管収縮は腎血流量の減少および糸球体濾過量（ＧＦＲ）の減少をもたらす。時間と共にこれら二つの機序が利尿効果の低下と腎機能の悪化をもたらす。この一連の事象は疾患進行の一因になる。
【００２６】
ＡＡ１ＲＡは腎臓の輸入細動脈に作用して血管拡張を引き起こし、それによってＣＨＦを持つ患者における腎血流量を改善させる。これらは、アデノシンによって（Ａ１受容体を介して）媒介される上述のＴＧＦ機構も遮断する。これは、最終的には、ＧＦＲを増加させ腎機能を改善させることを可能にする。また、ＡＡ１ＲＡは近位尿細管におけるナトリウム（そしてそれゆえに水）の再吸収を阻害し、それが利尿をもたらす。
【００２７】
ＡＡ１ＲＡは、アデノシンＡ１受容体によるネフロンの近位尿細管におけるナトリウムの再吸収を阻害することによって利尿効果を発揮する。また、ＡＡ１ＲＡは、遠位尿細管ナトリウムを増加させる利尿剤によって活性化されるＴＧＦを阻害することによって、腎血流量および糸球体濾過を改善する。さらに、ＡＡ１ＲＡはＸ線撮影用造影剤による腎症などのいくつかの条件では抗酸化性を持つので、酸素フリーラジカルが有害であるような他の条件でも、類似する性質を持ちうると思われる。
【００２８】
利尿剤を必要とする個体（例えば、うっ血性心不全、腎機能低下、高血圧、無症候性左心室機能障害、冠状動脈疾患、急性心筋梗塞を呈する個体、または心血管疾患を患っていて、後負荷の低減を必要とする個体）へのＡＡ１ＲＡの投与は、発作の可能性を増加させうる。特定の作用機序または作用様式に束縛されることを望むわけではなく、この分野の知識を拡げるために述べるに過ぎないが、ＡＡ１ＲＡの投与は、潜在的にリスクのある対象における発作閾値を低下させることができると考えられる。
【００２９】
発作および痙攣は、電気的ニューロン活動の異常な同期をもたらす脳の一過性の異常な電気生理学的現象の帰結である。それらは、精神状態の変化、強直性運動または間代性運動（後述）および他のさまざまな症状として発現しうる。大発作としても知られる強直間代発作は二つの相、すなわち、強直相と間代相を含む。強直相は発声、重度の過伸展（弓なり緊張）、呼吸停止の可能性、チアノーゼ、および反射性排尿を伴う。間代相は、律動的全身性痙動と、それに続く長時間の意識消失を伴う。
【００３０】
誰でも発作閾値、すなわち、それを超えると発作が誘発されうるという許容点を持っている。例えば、発作障害を起こす個体は、発作に関して他の個体よりも低い閾値を持つ。睡眠遮断、長期または急性ストレス、疲はい、恐怖、病気、呼吸数の増加または血糖値の変化は、発作閾値を低下させることが知られている典型的な要因である。
【００３１】
本明細書で使用する「抗痙攣薬」という用語は、てんかん発作の処置または管理に有用な医薬を指す。抗痙攣薬の目標は、発作を開始させるニューロンの迅速かつ過剰な発火を抑制することである。抗痙攣薬は脳内での発作の伝播も防ぎ、脳損傷をもたらしうる興奮強直効果からの保護を与える。抗痙攣薬はその抗痙攣効果を種々の複雑な作用機序によって発揮することができる。どの特定の理論にも束縛されることは望まないが、多くの抗痙攣薬は、以下の機序の一つ以上によって作用すると考えられる：１）電位感受性イオンチャネルの媒介を含む機序；２）ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）またはＧＡＢＡＡ受容体が関与する直接または間接作用を含む機序；および３）興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）受容体アンタゴニストとして作用することによる興奮性アミノ酸（特にグルタミン酸またはアスパラギン酸など）の阻害を含む機序。しかし、一部の臨床的に有効な抗痙攣剤は、その作用機序がわかっていない。
【００３２】
したがって、第一の態様として、本発明は、アデノシンＡ１受容体アンタゴニスト（ＡＡ１ＲＡ）と抗痙攣薬の両方を含む医薬組成物に関する。
【００３３】
ＡＡ１ＲＡ
当技術分野では多数のＡＡ１ＲＡが知られているが、現時点で治療薬として市販されているものはない。ＡＡ１ＲＡはアデノシンのＡ１受容体を選択的に拮抗する（例えば、それらは他のアデノシン受容体を実質的に拮抗しない）。既知のＡＡ１ＲＡの大半はキサンチンの誘導体であり、１，３−ジプロピル−８−｛３−オキサトリシクロ［３．１．２．０．２，４］オクタ−６（７）−イル｝キサンチン（１，３−ジプロピル−８−［５，６−ｅｘｏ−エポキシ−２（Ｓ）ノルボルニル］キサンチン、ＥＮＸ、ＣＶＴ−１２４、およびＢＧ９９２８としても知られている）、８−（３−ノルアダマンチル）−１，３−ジプロピルキサンチン（ＫＷ−３９０２としても知られている）、テオフィリン、およびカフェインなどの化合物が含まれる。他のＡＡ１ＲＡは、米国特許第５，４４６，０４６号、同第５，６３１，２６０号、および同第５，６６８，１３９号に開示されている。本発明の範囲には、現在知られているＡＡ１ＲＡの全ておよび将来発見されるＡＡ１ＲＡの全てが包含される。
【００３４】
ＫＷ−３９０２はキサンチン由来のアデノシンＡ１受容体アンタゴニスト（ＡＡ１ＲＡ）である。その化学名は８−（３−ノルアダマンチル）−１，３−ジプロピルキサンチンであって、３，７−ジヒドロ−１，３−ジプロピル−８−（３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンとしても知られており、その構造は
【化１０】
2009532479.tif 000012
である。
【００３５】
本発明の実施に役立つＫＷ−３９０２およびその関連化合物は、例えば、米国特許第５，２９０，７８２号、同第５，３９５，８３６号、同第５，４４６，０４６号、同第５，６３１，２６０号、同第５，７３６，５２８号、同第６，２１０，６８７号、および同第６，２５４，８８９号に記載されている。
【００３６】
一部の実施形態において、ＡＡ１ＲＡは、式Ｉのキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩であることができる：
【化１１】
2009532479.tif 000013
［式中、
Ｘ１およびＸ２のそれぞれは独立して酸素または硫黄を表し；
Ｑは
【化１２】
2009532479.tif 000014
または
【化１３】
2009532479.tif 000015
（この場合、Ｙは単結合または１〜４個の炭素原子を持つアルキレンを表し、ｎは０または１を表す）
を表し；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、Ｒ３は水素または低級アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は同じであるか相異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、Ｒ４およびＲ５がどちらも水素である場合、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Ｑが
【化１４】
2009532479.tif 000016
である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時にはメチルでないものとする］。
【００３７】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のＲ１およびＲ２がどちらも低級アルキルであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ１およびＸ２がどちらも酸素である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して水素または低級アルキルを表す。さらに別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが独立してアリルまたはプロパルギルを表し、Ｒ３が水素または低級アルキルを表す。ある実施形態では、Ｘ１およびＸ２がどちらも酸素であり、ｎが０である。
【００３８】
一部の実施形態では、Ｒ１がヒドロキシ置換、オキソ置換または無置換プロピルであり、Ｒ２がヒドロキシ置換または無置換プロピルであり、Ｙが単結合である。別の実施形態では、Ｒ１がプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−オキソプロピルまたは３−オキソプロピルであり、Ｒ２がプロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルである。
【００３９】
一部の実施形態では、Ｑが
【化１５】
2009532479.tif 000017
であり、別の実施形態では、Ｑが
【化１６】
2009532479.tif 000018
である。別の実施形態では、Ｑが、９−ヒドロキシ、９−オキソもしくは６−ヒドロキシ置換３トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル、または３−ヒドロキシ−１トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシルである。
【００４０】
ある実施形態では、ＡＡ１ＲＡが、８−（ノルアダマンタン−３−イル）−１，３−ジプロピルキサンチン；１，３−ジアリル−８−（３−ノルアダマンチル）キサンチン、３−アリル−８−（３−ノルアダマンチル）−１−プロパルギルキサンチン、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン（「Ｍ１−ｔｒａｎｓ」ともいう）、８−（ｃｉｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン（「Ｍ１−ｃｉｓ」ともいう）、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１−（２−オキソプロピル）−３−プロピルキサンチンおよび１−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−３−プロピルキサンチン、またはその医薬的に許容できる塩からなる群より選択される。
【００４１】
別の実施形態では、ＡＡ１ＲＡが式ＩＩまたは式ＩＩＩのキサンチンエポキシド誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩である：
【化１７】
2009532479.tif 000019
（式中、Ｒ６およびＲ７は同じであるか相異なって、水素または炭素数１〜４のアルキル基であることができ、Ｒ８は酸素または（ＣＨ２）１−４であり、ｎ＝０〜４である）。
【００４２】
キサンチンエポキシド誘導体化合物は
【化１８】
2009532479.tif 000020
または
【化１９】
2009532479.tif 000021
であってもよい。
【００４３】
一部の実施形態では、ＡＡ１ＲＡがＫＷ−３９０２である。本発明の実施に役立つＫＷ−３９０２およびその関連化合物は、例えば、米国特許第５，２９０，７８２号、同第５，３９５，８３６号、同第５，４４６，０４６号、同第５，６３１，２６０号、同第５，７３６，５２８号、同第６，２１０，６８７号、および同第６，２５４，８８９号に記載されている。一部の実施形態は、用量が２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、もしくは１００ｍｇ、またはそれ以上であるＫＷ−３９０２を含む医薬組成物、あるいは用量が２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、もしくは１００ｍｇ、またはそれ以上であるＫＷ−３９０２の投与を伴う方法を提供する。一部の実施形態では、ＫＷ−３９０２が注射可能な形態をとり、別の実施形態では、投与されるＫＷ−３９０２が固形製剤に入っている。
【００４４】
「医薬的に許容できる塩」という用語は、化合物の製剤であって、その投与を受ける生物にとって著しい刺激を引き起こさず、その化合物の生物学的活性および生物学的性質を妨げないものを指す。医薬塩は、本発明の化合物を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることによって得ることができる。医薬塩は、本発明の化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどといった有機塩基の塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などを形成させることによって、得ることもできる。
【００４５】
「エステル」という用語は、式−（Ｒ）ｎ−ＣＯＯＲ’を持つ化学部分を指す（式中、ＲおよびＲ’はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合しているもの）およびヘテロ脂環基（環炭素を介して結合しているもの）からなる群より独立して選択され、ｎは０または１である）。
【００４６】
「アミド」は、式−（Ｒ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’または−（Ｒ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’を持つ化学部分である（式中、ＲおよびＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合しているもの）およびヘテロ脂環基（環炭素を介して結合しているもの）からなる群より独立して選択され、ｎは０または１である）。アミドは、本発明の分子に付着させられてプロドラッグを形成しているアミノ酸またはペプチド分子であってもよい。
【００４７】
「代謝産物」という用語は、哺乳動物の細胞内でＡＡ１ＲＡが変換されて生じる化合物を指す。本発明の医薬組成物は、ＫＷ−３９０２または他の任意のＡＡ１ＲＡの代りに、それぞれＫＷ−３９０２またはそのＡＡ１ＲＡの代謝産物を含んでもよい。本発明の方法の範囲には、ＡＡ１ＲＡが患者に投与されるが、その代謝産物が生物活性物質である場合も包含される。
【００４８】
ＫＷ−３９０２の代謝産物は知られている。それらには、キサンチン物質上のプロピル基がヒドロキシル化化合物、またはプロピル基がアセチルメチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−）基である化合物が含まれる。他の代謝産物には、ノルアダマンチル基がヒドロキシル化されている（すなわち、ＯＨ基で置換されている）もの、またはオキシル化されている（すなわち、＝Ｏ基で置換されている）ものが含まれる。したがって、ＫＷ−３９０２の代謝産物の例には、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン（本明細書では「Ｍ１−ｔｒａｎｓ」ともいう）、８−（ｃｉｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン（本明細書では「Ｍ１−ｃｉｓ」ともいう）、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１−（２−オキソプロピル）−３−プロピルキサンチンおよび１−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−３−プロピルキサンチンが含まれるが、これらに限るわけではない。
【００４９】
上記化合物の代謝産物、エステル、もしくはアミド上のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖はいずれもエステル化またはアミド化することができる。これを達成するために使用すべき手法および具体的な基は、当業者には知られており、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９９９）などの参考文献に容易に見出すことができる。
【００５０】
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、場合によっては親薬物よりも容易に投与しうるので、しばしば有用である。例えば、プロドラッグが経口投与でもバイオアベイラブルであるのに対して、親薬物はそうでない場合がある。プロドラッグは医薬組成物中で親薬物より改善された溶解性を持つ場合もある。限定するわけではないが、プロドラッグの一例として、移動にとって水溶性が有害になる細胞膜の透過を助長するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益な細胞内に入ると、活性物質であるカルボン酸に代謝的に加水分解される本発明の化合物を挙げることができる。プロドラッグのさらなる一例として、酸基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）を挙げることもでき、この場合は、そのペプチドが代謝されて活性部分が明らかになる。
【００５１】
ある実施形態では、本明細書に記載するＡＡ１ＲＡ化合物が、米国特許第６，２１０，６８７号または米国特許第６，２５４，８８９号に記載の製剤に含まれる。
【００５２】
抗痙攣薬
種々の抗痙攣薬が当技術分野において知られており、それらは本明細書に記載する組成物および方法において有用である。例えば、米国特許出願公開第２００５／００７０５２４号を参照されたい。抗痙攣薬の包括的な一覧表も、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  Ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」（第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．（１９９０）、４３６〜４６２頁）および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８５）、１０７５〜１０８３頁）に見出すことができる。本明細書に開示する組成物および方法で使用することができる抗痙攣薬の限定でない例として、ジアゼパム、ミダゾラム、フェニトイン、フェオノバルビタール、マイソリン、クロナゼパム、クロラゼペート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、バルプロエート、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、チアガビン、ラモトリジン、ファモトジン、メフェニロイン、エトトイン、メフォバルビタール、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガビド、ジバルプロックスナトリウム、メタルビタール、クロバザム、スルチアム、ジフェニラン、レベトリアセタム、プリミドン、ロラゼパム、チオペンチオン、プロポフォール、およびゾニサミド、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドが挙げられる。しかし、現在知られているまたは将来発見される他の抗痙攣薬の包含も、本発明の範囲内である。
【００５３】
本明細書に開示する組成物は、発作の処置または管理において治療的または予防的に有効であるような量の抗痙攣薬を含むことができる。必要な有効量には多数の個別用量を投与することによって到達することができるので、組成物の各剤形の個別用量に含有される抗痙攣薬の量が、それ自体で有効予防量を構成する必要がないことは理解されるだろう。組成物中に存在して個体に投与される、本明細書に開示する抗痙攣剤の量が、処置される対象の年齢、性別および体重、具体的な投与方法および投与計画、そして他の抗痙攣剤が使用される場合には、本明細書に開示する組成物中に存在するまたは本明細書に開示する方法で投与される他の抗痙攣剤がなんであるかに依存して変動することは、当業者には理解されるだろう。したがって、個々の患者に関する投薬量は、典型的な投薬量範囲を上回る場合も下回る場合もありうる。一般論として、抗痙攣剤は、発作を処置、予防または管理するのに有効であることが知られている任意の量で使用することができる。投薬は１日に１回であっても１日に複数回であってもよく、１日あたりの投薬の回数および投薬の間に置かれる時間は、その患者の個々の必要性に応じて変動する。投薬量、投与方法および投与時間を含む処置の最適化は、熟練した医師であれば、常法によって決定することができる。本明細書に開示する医薬組成物および方法において使用することができる抗痙攣薬の具体的投薬量レベルは、例えば、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」２００３年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｄａｔａ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニュージャージー州モントヴェール）ならびにＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」を含む他の参考図書に記載されている。抗痙攣薬の投薬量範囲の代表的な例を以下に述べるが、以下に記載する投薬量範囲は、発作またはてんかんを処置するために、その具体的抗痙攣剤に関して、患者に投与される典型的な投薬量を示すに過ぎないことに、注意すべきである。したがって、本発明に関して、それらを限定的な量と解釈してはならない。ある患者に関する実際の治療有効投薬量は、その個体によって、例示する投薬量範囲より多い場合も少ない場合もありうるからである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
以下の項では、本明細書に記載する組成物および方法において有用な種々の抗痙攣薬について、さらに詳述する。したがって、ＡＡ１ＲＡと以下の抗痙攣剤のいずれかとを含む医薬組成物が考えられる。さらにまた、ＡＡ１ＲＡと以下の抗痙攣剤のいずれかとを投与することによって心血管疾患を処置する方法も考えられる。本明細書に開示する医薬組成物が、好ましくは、所望する投薬量および投薬回数に基づいて適当な量の抗痙攣剤が送達されるように製剤化されることは、当業者には理解されるだろう。さらにまた、本明細書に開示する方法が、好ましくは、例えば以下に述べる経路および投薬間隔などによる適当な量の抗痙攣剤の投与を含むことは、当業者には理解されるだろう。
【００５５】
ジアゼパム
例えば、抗痙攣剤がジアゼパムである場合、使用量は、経口投与される場合で、通常は２〜４回で約４〜４０ｍｇ／日の範囲にあることが、典型的である。非経口投与される場合、使用量は典型的には約５〜３０ｍｇの範囲にある。投薬は繰り返すことができるが、通常は６００ｍｇ／日を超えない。
【００５６】
ミダゾラム
もう一つの例として、抗痙攣剤がミダゾラムである場合、使用量は約０．０７〜０．０８ｍｇ／ｋｇ／日（約５ｍｇ）の範囲にあることが典型的である。
【００５７】
フェニチオン（ｐｈｅｎｙｔｉｏｎ）／フォスフェニトイン
例えば、抗痙攣剤がフェニトインまたはフォスフェニチオン（ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｉｏｎ）である場合、使用量は約２００〜６００ｍｇ／日の範囲にあることが典型的である。初期用量は、典型的には、経口投与される場合には２〜３回の分割投与で約３〜５ｍｇ／ｋｇ（２００〜４００ｍｇ／日）の範囲にあり、非経口投与される場合には、１回の投与で約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。
【００５８】
フェノバルビタール
例えば、抗痙攣剤がフェノバルビタールである場合、使用量は、経口投与される場合で、約３０〜３２０ｍｇ／日の範囲にあることが、典型的である。非経口投与される場合、使用量は、典型的には、約１００〜３２０ｍｇ／の範囲にある。投薬は繰り返すことができるが、通常は６００ｍｇ／日を超えない。
【００５９】
マイソリン
もう一つの例として、抗痙攣剤がマイソリンである場合、使用量は、１００〜１２５ｍｇ／日の範囲にあるが、通常は２０００ｍｇ／日を超えないことが典型的である。
【００６０】
クロナゼパム
もう一つの例として、抗痙攣剤がクロナゼパムである場合、使用量は、２〜４回の分割投与で約０．５〜２０ｍｇ／日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約１．５ｍｇ／日である。
【００６１】
クロラゼペート
例えば、抗痙攣剤がクロラゼペートである場合、使用量は、１〜４回の分割投与で、約１５〜９０ｍｇ／日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約７．５〜２２．５ｍｇ／日である。
【００６２】
カルバマゼピン
例えば、抗痙攣剤がカルバマゼピンである場合、使用量は約２〜４回に分割して４００〜２４００ｍｇ／日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には１日に１回または２回服用される約１００〜２００ｍｇである。至適投薬量は、個々の患者の必要性に依存して変動するだろうが、好ましくは１２００ｍｇ／日を超えないだろう。投薬量は、個々の患者の必要性および剤形に依存して、１日に１〜４回投与されうる。典型的には、低い初期用量を使用し、最小有効用量まで徐々に増加させることが勧められる。
【００６３】
オキシカルバゼピン
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がオキシカルバゼピンである場合、使用量は約９００〜３０００ｍｇ／日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には２回の分割投与で約４００〜６００ｍｇ／日である。
【００６４】
バルプロ酸／バルプロ酸ナトリウム
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がバルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、またはその誘導体である場合、用量は体重に基づきうる。典型的には、使用量は２〜４回の分割投与で与えられる約１０〜６０ｍｇ／ｋｇ／日（または３７５〜４０００ｍｇ／日）の範囲にあり、初期用量は典型的には２〜４回の分割投与で与えられる約５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日（または２５０〜７５０ｍｇ／日）である。その後、典型的には、初期用量を必要に応じて５〜１０ｍｇ／ｋｇ／週ずつ増加させる。
【００６５】
ガバペンチン
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がガバペンチンである場合、使用量は約６００〜４８００ｍｇ／日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約３００〜９００ｍｇ／日である。典型的には総１日量を分割して、１日に３〜４回投与する。
【００６６】
トピラマート
もう一つの例として、抗痙攣剤がトピラマートである場合、使用量は約２００〜４００ｍｇ／日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約２５〜５０ｍｇ／日であって、必要に応じてゆっくりと高用量側に調節される。典型的には用量を分割して、１日に２回投与する。
【００６７】
フェルバメート
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がフェルバメートである場合、使用量は３〜４回の分割投与で約６００〜３６００ｍｇ／日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約６００〜１２００ｍｇ／日である。
【００６８】
チアガビン（Ｔｉａｇａｂｉｎ）
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がチアガビンである場合、使用量は約３２〜６４ｍｇ／日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約４ｍｇ／日である。典型的には用量を分割して１日に２〜４回投与する。
【００６９】
ラモトリジン
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がラモトリジンである場合、投与量は患者の年齢に依存して、また他の抗痙攣剤が使用される場合には、同時投与される他の抗痙攣剤がなんであるかに依存して変動するだろう。投与されるラモトリジンの量は、典型的には、１日おきに２５ｍｇから７００ｍｇ／日までの範囲にある。酵素誘導性抗痙攣剤（例えばカルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、および／またはプリミドン）も服用しているが、バルプロ酸（またはバルプロ酸誘導体）は服用していない患者に投与されるラモトリジンの量は、好ましくは、約５０〜５００ｍｇ／日の範囲にある。酵素誘導性抗痙攣剤とバルプロ酸とを服用している患者に投与されるラモトリジンの量は、好ましくは、１日おきに約２５ｍｇから４００ｍｇ／日までの範囲にある。初期用量は通常は上記投薬量範囲の下限内にあり、副作用を避けるために、必要に応じてゆっくり増加させることができる。
【００７０】
ファモチジン
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がファモチジンである場合、使用量は約２０ｍｇ／日以上であることが典型的だが、典型的には６４０ｍｇ／日を超えない。
【００７１】
エトトイン
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がエトトインである場合、使用量は、約１２５〜２５０ｍｇ、１日に４〜６回の範囲にあることが典型的である。典型的には、用量は、通常、１日に３０００ｍｇを超えない。
【００７２】
メフォバルビタール
もう一つの例として、抗痙攣剤がメフォバルビタールである場合、使用量は約３２〜１００ｍｇ、１日に３〜４回の範囲、または３〜４回の分割投与で１日２００〜６００ｍｇの範囲にあることが典型的である。
【００７３】
メタルビタール
もう一つの例として、抗痙攣剤がメタルビタールである場合、使用量は１〜３回の分割投与で約１００〜３００ｍｇの範囲にあることが典型的である。典型的には、用量は通常、８００ｍｇ／日を超えない。
【００７４】
エトスクシミド
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がエトスクシミドである場合、使用量は約５００〜２０００ｍｇ／日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約２５０〜５００ｍｇ／日である。総１日量は１日に１回投与してもよいし、分割して１日に２回投与してもよい。
【００７５】
メトスクシミド
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がメトスクシミドである場合、使用量は約３００〜１２００ｍｇ／日の範囲にあることが典型的である。
【００７６】
トリメタジオン／パラメタジオン
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がトリメタジオンまたはパラメタジオンである場合、使用量は約３００ｍｇ、１日に３〜４回の範囲にあることが典型的である。典型的には、１日量は、３〜４回に分割された２４００ｍｇ／日を超えないだろう。
【００７７】
フェナセマイド（Ｐｈｅｎａｃｅｍａｉｄｅ）
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がフェナセミドである場合、使用量は約５００ｍｇ、１日３回の範囲にあることが典型的である。典型的には、１日量は５０００ｍｇ／日を超えないだろう。
【００７８】
アセトゾラミド（Ａｃｅｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がアセトゾラミドである場合、使用量は１〜３回の分割投与で約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあることが典型的である。
【００７９】
クロバザム
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がクロバザムである場合、使用量は約５００〜２０００ｍｇ／日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約２５０〜５００ｍｇ／日である。総１日量は、１日１回投与してもよいし、分割して１日に２回投与してもよい。
【００８０】
レベチラセタム
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がレベチラクタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｔａｍ）である場合、使用量は約１０００〜３０００ｍｇ／日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には２回の分割投与で約１０００ｍｇ／日である。
【００８１】
プリミドン
もう一つの例として、抗痙攣剤がプリミドンである場合、使用量は分割投与で約２５０〜２０００／日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には約１００〜１２５ｍｇ／日である。
【００８２】
ロラゼパム
もう一つの例として、抗痙攣剤がロラゼパムである場合、投与は、約０．０７ｍｇ／ｋｇ（最大４ｍｇまで）の静脈内ボーラス注射によって行われることが典型的であり、効果が観察されなかった場合は、２０分後にこれを１回繰り返すことができる。
【００８３】
チオペントン
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がチオペントンである場合、使用量は最初はボーラス注射で約１００〜２５０ｍｇであり、さらに５０ｍｇのボーラスを２〜３分ごとに発作が抑制されるまで行うことが典型的である。次に、静脈内注入を、典型的には毎時３〜５ｍｇ／ｋｇおよび約４０ｍｇ／ｌのチオペントン血中レベルで続ける。
【００８４】
プロポフォール
さらにもう一つの例として、抗痙攣剤がプロポフォールである場合、使用量は最初はボーラス投与として１〜２ｍｇ／ｋｇの範囲にあって、発作が続く場合はこれを繰り返すことができ、次に毎時１〜１５ｍｇ／ｋｇの注入を行うことが典型的である。
【００８５】
ゾニサミド
もう一つの例として、抗痙攣剤がゾニサミドである場合、使用量は２回の分割投与で約１００〜８０００ｍｇ／日の範囲にあることが典型的であり、初期用量は典型的には１回投与で約１００ｍｇ／日である。
【００８６】
一部の実施形態において、本組成物は二つ以上の抗痙攣剤とＡＡ１ＲＡとを含むことができる。例えば、本組成物は、２個または３個またはそれ以上の抗痙攣剤を含むことができる。
【００８７】
非ＡＡ１ＲＡ利尿剤との組み合わせ
一部の実施形態では、医薬組成物が、非アデノシン修飾性利尿剤も含むことができる。一部の実施形態では、非アデノシン修飾性利尿剤が近位利尿剤、すなわち、主として近位尿細管に作用する利尿剤である。近位利尿剤の例には、アセタゾラミド、メタゾラミド、およびジクロルフェナミドがあるが、これらに限るわけではない。炭酸脱水酵素阻害剤は近位尿細管に作用する利尿剤であることが知られており、それゆえに近位利尿剤である。したがって、一部の実施形態は、ＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）および抗痙攣剤と炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせを含む組成物を提供する。ＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）および抗痙攣剤と、現在知られているまたは今後発見される近位利尿剤との組み合わせは、本明細書に開示する実施形態の範囲に含まれる。
【００８８】
別の実施形態では、非アデノシン修飾性利尿剤がループ利尿剤、すなわち、主としてヘンレループに作用する利尿剤である。ループ利尿剤の例には、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（登録商標））、ブメタニド（ＢＵＭＥＸ（登録商標））、およびトルセミド（ＴＯＲＥＭ（登録商標））があるが、これらに限るわけではない。ＡＡ１ＲＡおよび抗痙攣剤と、現在知られているまたは今後発見される任意のループ利尿剤との組み合わせは、本明細書に開示する実施形態の範囲に含まれる。
【００８９】
さらに別の実施形態では、非アデノシン修飾性利尿剤が遠位利尿剤、すなわち、主として遠位ネフロンに作用する利尿剤である。遠位利尿剤の例には、メトラゾン、チアジド類およびアミロライドがあるが、これらに限るわけではない。ＡＡ１ＲＡおよび抗痙攣剤と、現在知られているまたは今後発見される任意の遠位利尿剤との組み合わせは、本明細書に開示する実施形態の範囲に含まれる。
【００９０】
ベータ遮断薬との組み合わせ
一部の実施形態において、医薬組成物はベータ遮断薬も含むことができる。多数のベータ遮断薬が市販されている。これらの化合物には、塩酸アセブトロール、アテノロール、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、塩酸エスモロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、スクシネート、およびマレイン酸チモロールがあるが、これらに限るわけではない。ベータ遮断薬は一般に、ベータ−アドレナリン作動性受容体アゴニストによって引き起こされる正の変時応答、正の変力応答、気管支拡張応答、および血管拡張応答を減少させるベータ１および／またはベータ２アドレナリン作動性受容体遮断剤である。本発明の範囲には、現在知られているベータ遮断薬の全て、および将来発見されるベータ遮断薬の全てが包含される。
【００９１】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬との組み合わせ
一部の実施形態において、医薬組成物はアンギオテンシン変換酵素阻害剤またはアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬も含むことができる。多数のＡＣＥ阻害剤が市販されている。多少似かよった化学構造を持つこれらの化合物には、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、およびペリンドプリルが含まれる。ＡＣＥ阻害剤は一般に、アンギオテンシンＩをアンギオテンシンＩＩに変換するアンギオテンシン変換酵素の作用を阻害する化合物である。本発明の範囲には、現在知られているＡＣＥ阻害剤の全て、および将来発見されるＡＣＥ阻害剤の全てが包含される。
【００９２】
多数のＡＲＢも市販されているか、当技術分野において知られている。これらの化合物には、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エポサルタン（ｅｐｏｓａｒｔａｎ）、およびバルサルタンが含まれる。ＡＲＢは血管を弛緩させることによって血圧を低下させる。これはより良い血流を可能にする。ＡＲＢ機能は、常態では血管の収縮を引き起こすであろうアンギオテンシンＩＩの結合を遮断するというその能力に由来している。本発明の範囲には、現在知られているＡＲＢの全て、および将来発見されるＡＲＢの全てが包含される。
【００９３】
別の態様は、治療有効量のＡＡ１ＲＡ、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、抗痙攣剤とを使って患者を処置する方法に関する。さらにもう一つの態様は、治療有効量のＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、抗痙攣剤とを使って、体液過剰を持つ個体において、腎機能を維持しつつ利尿を改善する方法に関する。ある実施形態では、本発明の方法によって処置される個体が腎臓障害を患っている。別の実施形態では、個体が腎臓障害を患っていない。これらの個体には、うっ血性心不全などの心不全または体液過剰をもたらす他の疾患を患っているが、正常な腎臓機能がまだ破壊されていない者が含まれる。一部の実施形態では、本発明の方法によって処置される個体が標準的利尿剤治療に対して不応性である。別の実施形態では、個体が標準的利尿剤治療に対して不応性ではない。
【００９４】
本明細書に記載する組成物および方法は、発作または痙攣などの関連有害事象が起こる可能性を低下させつつ、利尿効果を誘発するように作用する。したがって、もう一つの態様として、ここでの実施形態は、その必要がある患者を同定し、その患者に治療有効量のＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）を抗痙攣剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００９５】
ある実施形態において、患者は哺乳動物であることができる。哺乳動物はマウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類、例えばサル、チンパンジー、および類人猿、ならびにヒトからなる群より選択することができる。一部の実施形態では患者がヒトである。
【００９６】
もう一つの態様において、本発明は、発作または痙攣などの関連有害事象が起こる可能性を低下させつつ、患者における非アデノシン修飾性利尿剤の利尿効果を維持または回復する方法であって、その必要がある患者を同定し、その患者に治療有効量のＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）、またはその医薬的に許容できる塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、非アデノシン修飾性利尿剤および抗痙攣剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。例えば、一部の実施形態は、フロセミドなどの利尿効果を維持または回復する方法に関する。一部の実施形態では、フロセミドが、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇ、もしくはそれ以上の用量で投与される。投与は経口投与または静脈内投与であることができる。フロセミドを静脈内投与する場合は、単回注射として投与しても、持続注入として投与してもよい。投与が持続注入によって行われる場合、フロセミドの投薬量は毎時１ｍｇ未満、毎時１ｍｇ、毎時３ｍｇ、毎時５ｍｇ、毎時１０ｍｇ、毎時１５ｍｇ、毎時２０ｍｇ、毎時４０ｍｇ、毎時６０ｍｇ、毎時８０ｍｇ、毎時１００ｍｇ、毎時１２０ｍｇ、毎時１４０ｍｇ、または毎時１６０ｍｇ、もしくはそれ以上であることができる。
【００９７】
さらにもう一つの態様において、本発明は、患者における腎機能を維持または回復する方法であって、その必要がある患者を同定し、治療有効量のＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）、またはその医薬的に許容できる塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、抗痙攣剤および利尿効果を誘発することができる第２の医薬組成物と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００９８】
本開示に関して、腎機能を「維持する」とは、クレアチニンクリアランス率によって測定される腎機能が、治療の開始後、ある期間にわたって変化しないままであることを意味する。言い換えると、腎機能を「維持する」とは、腎臓障害の速度、すなわち、クレアチニンクリアランス率の低下の速度を、いかに短期間であったとしても、減速または阻止することを意味する。腎機能を「回復する」とは、クレアチニンクリアランス率によって測定される腎機能が改善されていること、すなわち、治療の開始後に高くなっていることを意味する。
【００９９】
さらにもう一つの態様において、本発明は本明細書に記載する医薬組成物で患者を処置する方法に関する。一部の実施形態では、患者が標準的利尿剤治療に対して不応性である。
【０１００】
うっ血性心不全などの心臓病を患っているある種の患者は、後に腎臓障害を起こす。本発明者らは、ある患者が心臓病を呈し、腎臓障害をほとんど呈さないから全く呈さない患者を本明細書に記載する医薬組成物で処置すると、腎臓障害の発症は、標準的な処置を受けた患者と比較して遅延または阻止されることを発見した。したがって、本発明の態様は、患者における腎機能の悪化を予防し、腎臓障害の発症を遅延させ、または腎障害の進行を阻止する方法であって、その必要がある患者を同定し、治療有効量のＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、抗痙攣剤および非アデノシン修飾性利尿剤とを投与することを含む方法に関する。
【０１０１】
「処置する」または「処置」という用語は、必ずしも完全な治癒を意味しない。その疾患の望ましくない任意の徴候または症状を任意の程度に軽減すること、またはその疾患の進行を減速させることは、いずれも処置であるとみなすことができる。さらにまた、処置には、患者の総合的幸福感または外観を悪化させうる行為も含まれうる。処置には、たとえ症状が軽減されず、その疾患状態が改善されず、または患者の総合的幸福感が改善されなくても、患者を延命するということも含まれうる。したがって、本発明に関して、尿排出量を増加させること、血清クレアチニンのレベルを低下させること、またはクレアチニンクリアランスを増加させることは、たとえその患者が治癒されなくても、または概して気分が良くなることがなくても、処置であるとみなしうる。
【０１０２】
もう一つの態様において、本発明は、ＣＨＦを患っている患者を処置する方法であって、その必要がある患者を同定し、治療有効量のＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、抗痙攣剤および非アデノシン修飾性利尿剤とを、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【０１０３】
さらにもう一つの態様において、本発明は、患者における総合的医療効果を改善し、罹病率を低下させ、または死亡率を低下させる方法であって、その必要がある患者を同定し、治療有効量のＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、抗痙攣剤および非アデノシン修飾性利尿剤とを、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【０１０４】
総合的医療効果は当技術分野ではさまざまな手段によって決定される。総合的医療効果を決定する際には、例えば、罹病率および／または死亡率の改善、患者の全身的感覚の改善、生活の質の改善、終末期における安楽レベルの改善などが考慮される。死亡率は、ある期間において特定の処置を受けている間に死亡する患者の数を、同じ期間に同じ処置または類似する処置を受けている患者の総数と比較したものである。罹病率は、入院頻度、入院の長さ、外来頻度、投与される薬物の投薬量などといったさまざまな基準を使って決定される。
【０１０５】
さらにもう一つの態様において、本発明の方法は、治療有効量のＫＷ−３９０２、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、抗痙攣薬とを投与することを含む、個体における腎機能の悪化の予防に関する。一部の実施形態において、本方法は非アデノシン修飾性利尿剤の投与も含む。
【０１０６】
一部の実施形態では、総合的医療効果、罹病率および／または死亡率が改善されている患者が、ＣＨＦを患っている。別の実施形態では患者が腎臓障害を患っている。
【０１０７】
一部の実施形態では、投与ステップが、前記抗痙攣薬および前記ＡＡ１ＲＡをほぼ同時に投与することを含む。これらの実施形態には、ＡＡ１ＲＡおよび抗痙攣薬が同じ投与可能組成物に入っている実施形態、すなわち、単一の錠剤、丸剤、もしくはカプセル剤、または単一の静脈内注射用溶液剤、または単一の飲用可能液、または単一の糖衣剤もしくは貼付剤が、両方の化合物を含有する実施形態が含まれる。これらの実施形態には、各化合物は別個の投与可能組成物に含まれているが、それら別個の組成物をほぼ同時に服用するように患者が指示される実施形態、すなわち、一方の丸剤が他方の丸剤の直後に服用される実施形態、または一方の化合物の注射が、もう一つの化合物の注射の直後に為される実施形態なども含まれる。
【０１０８】
別の実施形態では、投与ステップが、まず最初に抗痙攣薬を投与し、次にＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）を投与することを含む。さらに別の実施形態では、投与ステップが、まず最初にＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）を投与し、次に抗痙攣薬を投与することを含む。これらの実施形態では、患者に化合物の一つを含む組成物を投与した後、しばらくしてから、数分または数時間後に、化合物の他の一つを含むもう一つの組成物を投与することができる。またこれらの実施形態には、患者に一方の化合物を含む組成物を日常的または継続的に投与しつつ、他方の化合物を含む組成物を時折投与するという実施形態も包含される。
【０１０９】
本発明の方法は、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、冠状動脈疾患、または急性心筋梗塞を含みうる心血管疾患の処置を提供しようとするものである。一部の例では、心血管疾患を患っている患者が後負荷の低減を必要としている。本発明の方法は、これらの患者に処置を施すのにも、同様に適している。うっ血性心不全などの心臓病を患っているある種の患者は、後に腎臓障害を起こす。
【０１１０】
もう一つの態様において、本発明は、ベータ遮断薬、ＡＡ１ＲＡおよび抗痙攣剤の組み合わせを用いる心血管疾患の処置に関する。本発明者らは、ＡＡ１ＲＡとベータ遮断薬の組み合わせが、うっ血性心不全（ＣＨＦ）もしくは高血圧、または本明細書に記載する他の適応症のいずれかにおいて、有益であることを発見した。２００４年２月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｕｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」と題する同時係属中の米国出願第１０／７８５，４４６号を参照されたい。
【０１１１】
ベータ遮断薬は抗高血圧効果を持つことが知られている。それらの正確な機序はわかっていないが、心拍出量の低減、血漿レニン活性の低減、および中枢神経系交感神経遮断作用などの考えうる機序が提案されている。種々の臨床試験から、高血圧を持つ患者へのベータ遮断薬の投与が、最初は、心拍出量の低下、ごくわずかな血圧の即時変化、および算出される末梢抵抗の増加をもたらすことは、明らかである。継続投与すると、血圧は数日以内に低下し、心拍出量は低下した状態を保ち、末梢抵抗は処置前レベルに下がる。血漿レニン活性も高血圧を持つ患者では著しく低下し、これがレニン−アンギオテンシン系に対して阻害作用を持つことになるので、後負荷が低下し、より効率的な心臓の送出機能が可能になる。これらの化合物の使用は、ＣＨＦまたは高血圧を患っている患者における生存率を増加させることが示されている。これらの化合物は、現在、ＣＨＦおよび高血圧の標準治療の一部になっている。ＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）、ベータ遮断薬、および抗痙攣剤の組み合わせは相乗的に作用して、発作または痙攣などの関連有害事象が起こる可能性を低下させつつ、高血圧またはＣＨＦを持つ患者の状態をさらに改善する。ＡＡ１ＲＡの利尿効果は、特に食塩感受性高血圧患者においては、ベータアドレナリン作動性受容体の遮断と共に、相互に基づき合う効果を持つ二つの異なる機序によって血圧を低下させる。また、大半のＣＨＦ患者は、他の利尿剤も常用している。この組み合わせは、他のより遠位で作用する利尿剤の効力を、腎血流量および腎機能を改善することによって、強化することができる。
【０１１２】
ベータ遮断薬は高血圧の処置において確立されている。ＡＡ１ＲＡの付加は、近位尿細管によるナトリウム再吸収を阻害することからくるその利尿効果によって、高血圧をさらに処置することになる。また、多くの高血圧患者はナトリウム感受性であるから、ベータ遮断薬へのＡＡ１ＲＡの付加は、さらなる血圧低下をもたらすだろう。尿細管糸球体フィードバックに対するＡＡ１ＲＡの作用が、腎機能をさらに改善して、利尿の強化と、血圧の低下をもたらす。
【０１１３】
ＡＡ１ＲＡ、ベータ遮断薬、および抗痙攣剤の投与を伴う方法に関する一部の実施形態では、投与ステップが、前記ベータ遮断薬、前記ＡＡ１ＲＡ、および前記抗痙攣剤をほぼ同時に投与することを含む。これらの実施形態には、ＡＡ１ＲＡ、ベータ遮断薬が同じ投与可能組成物に入っている実施形態、すなわち、単一の錠剤、丸剤、もしくはカプセル剤、または単一の静脈内注射用溶液剤、または単一の飲用可能液、または単一の糖衣剤もしくは貼付剤が、両方の化合物を含有する実施形態が含まれる。これらの実施形態には、各化合物は別個の投与可能組成物に含まれているが、それら別個の組成物をほぼ同時に服用するように患者が指示される実施形態、すなわち、一方の丸剤が他方の丸剤の直後に服用される実施形態、または一方の化合物の注射が、もう一つの化合物の注射の直後に為される実施形態なども含まれる。
【０１１４】
別の実施形態では、投与ステップが、まず最初にベータ遮断薬およびＡＡ１ＲＡの一方を投与し、次にベータ遮断薬およびＡＡ１ＲＡの他方を投与することを含む。これらの実施形態では、患者に一つ以上の化合物を含む組成物を投与した後、しばらくしてから、数分または数時間後に、残りの化合物の他の一つ以上を含むもう一つの組成物を投与することができる。また、これらの実施形態には、患者に一方の化合物を含む組成物を日常的または継続的に投与しつつ、他方の化合物を含む組成物を時折投与するという実施形態も包含される。
【０１１５】
もう一つの態様において、本発明は、ＡＡ１ＲＡ、抗痙攣剤、およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）の組み合わせを用いる腎疾患および／または心疾患の処置に関する。ＡＡ１ＲＡ、ＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢは、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、もしくは急性心筋梗塞など心疾患、または糖尿病性腎症、造影剤腎症、毒素誘発性腎傷害、もしくは酸素フリーラジカルによる腎症などといった腎疾患の処置において、いくらか有効であることが、個別に示されている。
【０１１６】
本発明者らは、ＡＡ１ＲＡとＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢとの組み合わせがうっ血性心不全（ＣＨＦ）または高血圧において有益であることを発見した。同時係属中の米国出願第１０／７８５，４４６号を参照されたい。ＣＨＦにおけるＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢの使用はレニン−アンギオテンシン系の阻害に依拠している。これらの化合物は後負荷を低減し、それによってより効率的な心臓の送出機能を可能にする。また、腎機能が「正常化」または改善されるので、患者は過剰な体液をより効果的には除去する。これらの化合物の使用は、ＣＨＦまたは高血圧を患っている患者の間で生存率を増加させることが示されている。これらの化合物は現在、ＣＨＦおよび高血圧の標準治療の一部になっている。
【０１１７】
ＡＡ１ＲＡとＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢの組み合わせは、相乗的に作用して、継続的利尿のための腎機能をさらに改善する。また、大半のＣＨＦ患者は、他の利尿剤も常用している。この組み合わせは、他のより遠位で作用する利尿剤の効力を、腎血流量および腎機能を改善することによって、強化することができる。
【０１１８】
ＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢは、レニン−アンギオテンシン系を介したそれらの作用により、高血圧の処置において確立されている。ＡＡ１ＲＡの付加は、近位尿細管によるナトリウム再吸収を阻害することからくるその利尿効果によって、高血圧をさらに処置することになる。また、多くの高血圧患者はナトリウム感受性であるから、ＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢへのＡＡ１ＲＡの付加は、さらなる血圧低下をもたらすだろう。尿細管糸球体フィードバックに対するＡＡ１ＲＡの作用が、腎機能をさらに改善して、利尿の強化と、血圧の低下をもたらす。
【０１１９】
ＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢは、免疫抑制剤シクロスポリンＡによって誘発される腎損傷の一部を予防することも知られている。しかしそれらの使用にもかかわらず腎損傷効果は存在する。本発明者らは、ＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢとＡＡ１ＲＡとの組み合わせが、シクロスポリンＡ、造影剤（ヨウ素化物）およびアミノグリコシド系抗生物質などによって誘発されるような薬物誘発性腎毒性を予防するのに、より効果的であるだろうことを発見した。この状況では腎血管収縮が起こるが、両化合物はそれを最小限に抑えることができる。また、シクロスポリンによる尿細管上皮に対する直接的な負の効果は、Ａ１受容体の遮断により能動的プロセスが減少するので、アデノシンＡ１受容体拮抗作用の下では目立たなくなる。さらにまた、尿細管上皮にとって有害な酸化的副生成物も減少する。また、ＡＡ１ＲＡ遮断が尿細管糸球体フィードバック機構に及ぼす阻害効果も、腎毒性薬物の使用下で機能を維持するのに役立つ。
【０１２０】
ＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢは、アルブミン尿（タンパク尿）によって測定される糖尿病における腎機能障害の悪化を予防するのに有益であることが知られている。ひとたび糖尿病が始まると、糖尿が発現し、腎臓は、特に近位曲尿細管を通して、グルコースを能動的に再吸収し始める。この能動的プロセスは酸化ストレスをもたらし、糖尿病性腎症の疾患プロセスを開始させうる。このプロセスの初期症状発現は腎臓の肥大および過形成である。最終的には、腎臓が微量アルブミン尿および機能低下などといった他の徴候を発現し始める。グルコースの能動的再吸収は、部分的に、アデノシンＡ１受容体によって媒介されると推測される。ＡＡ１ＲＡによるこのプロセスの遮断は、糖尿病において顕在化する初期損傷を制限または予防する。
【０１２１】
本明細書に開示するＡＡ１ＲＡとＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢとの組み合わせは、糖尿病における腎臓への初期およびその後の損傷をどちらも制限するように働く。ここに開示する組み合わせは、糖尿病の診断時点で与えられるか、高リスク患者（メタボリック症候群）に糖尿が検出された時点で直ちに与えられる。本発明の組み合わせを使った長期処置には、本明細書に記載する医薬組成物の連日投与が含まれる。
【０１２２】
もう一つの態様において、本発明は、心血管疾患または腎疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定し、ＡＡ１ＲＡ、抗痙攣剤、およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）の組み合わせを、前記患者に投与することを含む方法に関する。ある実施形態において、患者は哺乳動物であることができる。哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類、例えばサル、チンパンジー、および類人猿、ならびにヒトからなる群より選択することができる。一部の実施形態では患者がヒトである。
【０１２３】
一部の実施形態において、投与ステップは、前記ＡＣＥ阻害剤または前記ＡＲＢと前記ＡＡ１ＲＡおよび抗痙攣薬とをほぼ同時に投与することを含む。これらの実施形態には、ＡＡ１ＲＡ、抗痙攣薬およびＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢが同じ投与可能組成物に入っている実施形態、すなわち、単一の錠剤、丸剤、もしくはカプセル剤、または単一の静脈内注射用溶液剤、または単一の飲用可能液、または単一の糖衣剤もしくは貼付剤が、両方の化合物を含有する実施形態が含まれる。これらの実施形態には、各化合物は別個の投与可能組成物に含まれているが、それら別個の組成物をほぼ同時に服用するように患者が指示される実施形態、すなわち、ある丸剤が他の丸剤の直後に服用される実施形態、またはある化合物の注射が、もう一つの化合物の注射の直後に為される実施形態なども含まれる。
【０１２４】
別の実施形態では、投与ステップが、まず最初にＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢおよびＡＡ１ＲＡの一方を投与し、次に、ＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢおよびＡＡ１ＲＡの他方を投与することを含む。抗痙攣剤は、ＡＣＥ阻害剤もしくはＡＲＢまたはＡＡ１ＲＡのどちらか一方の前もしくは後、またはどちらか一方と同時に投与することができる。これらの実施形態では、患者に化合物の一つを含む組成物を投与した後、しばらくしてから、数分または数時間後に、化合物の他の一つを含むもう一つの組成物を投与することができる。また、これらの実施形態には、患者に一方の化合物を含む組成物を日常的または継続的に投与しつつ、他方の化合物を含む組成物を時折投与するという実施形態も包含される。
【０１２５】
本発明の方法は、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、または急性心筋梗塞を含みうる心血管疾患の処置を提供しようとするものである。一部の例では、心血管疾患を患っている患者が後負荷の低減を必要としている。本発明の方法は、これらの患者に処置を施すのにも、同様に適している。
【０１２６】
本発明の方法は、腎肥大、腎過形成、微量タンパク尿、タンパク尿、糖尿病性腎症、造影剤腎症、毒素誘発性腎傷害、または酸素フリーラジカルによる腎症、高血圧性腎症、糖尿病性腎症、造影剤腎症、毒素誘発性腎傷害、または酸素フリーラジカルによる腎症を含みうる腎疾患の処置を提供しようとするものでもある。
【０１２７】
さらに別の態様は、ＡＡ１ＲＡおよび抗痙攣薬を使ってアルコシス（ａｌｋｏｓｉｓ）を処置する方法に関する。アルカローシスは、血漿重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）濃度の上昇によって引き起こされる酸塩基平衡異常である。これは、重炭酸イオンの獲得または細胞外液からの不揮発酸の喪失を特徴とする一次性病態生理学的事象である。腎臓は二つの機序、すなわち、主として近位尿細管における重炭酸イオン回収と、主として遠位ネフロンにおける重炭酸イオン生成とによって、正常な酸塩基平衡を維持する。重炭酸イオン回収は、主としてＮａ＋−Ｈ＋対向輸送体によって媒介され、副次的にＨ＋−ＡＴＰａｓｅ（アデノシントリホスファターゼ）によって媒介される。ＨＣＯ３−再吸収に影響を及ぼす主な要因として、有効動脈血液量、糸球体濾過量、カリウム、および二酸化炭素の分圧が挙げられる。重炭酸イオン再生は、主として、遠位Ｎａ＋送達および再吸収、アルドステロン、全身ｐＨ、アンモニウム排泄、および滴定酸の排泄の影響を受ける。
【０１２８】
アルカローシスには、例えば、代謝性アルカローシスおよび呼吸性アルカローシスなど、多数の異なるタイプがある。呼吸性アルカローシスは、高高度下で登山者を冒す状態である。
【０１２９】
代謝性アルカローシスが生じるには、塩基の獲得か酸の喪失のどちらかが起こらなければならない。酸の喪失は上部消化管または腎臓で起こりうる。過剰な塩基は、経口もしくは非経口ＨＣＯ３−投与によって、または乳酸、酢酸、またはクエン酸投与によって獲得されうる。
【０１３０】
代謝性アルカローシスの維持を助長する要因として、糸球体濾過量の低下、液量減少、低カリウム血の減少、およびアルドステロン過剰の現象が挙げられる。代謝性アルカローシスに関連する臨床状態は、嘔吐、鉱質コルチコイド過剰、副腎性器症候群、甘草摂取、利尿剤投与、ならびにバーター症候群およびギテルマン症候群である。
【０１３１】
２タイプの代謝性アルカローシス（すなわち、塩化物応答型、塩化物抵抗型）は、尿中の塩化物の量に基づいて分類される。塩化物応答型代謝性アルカローシスは１０ｍＥｑ／Ｌ未満の尿中塩化物レベルを伴い、嘔吐と共に発生するような細胞外液（ＥＣＦ）体積の低下および低い血清塩化物を特徴とする。このタイプは塩化物塩の投与に応答する。塩化物抵抗型代謝性アルカローシスは２０ｍＥｑ／Ｌを上回る尿中塩化物レベルを伴い、これはＥＣＦ体積の増加を特徴とする。その名前からわかるように、このタイプは塩化物塩の投与に抵抗する。過剰な経口アルカリの摂取（通常は乳＋炭酸カルシウム）および原発性アルドステロン症を合併するアルカローシスは塩化物抵抗性アルカローシスの例である。
【０１３２】
浮腫状態を持つ多くの患者は利尿剤で処置される。残念なことに、継続的治療により、患者の重炭酸イオンレベルが上昇し、続いて進行性アルカローシスが起こる。利尿剤は、（１）細胞外液（ＥＣＦ）量の急性減少（ＨＣＯ３−を伴わないＮａＣｌ排泄）による、ＥＣＦ中のＨＣＯ３−濃度の増加；（２）利尿剤誘発性カリウムおよび塩化物枯渇；ならびに（３）続発性アルドステロン症を含むいくつかの機序によって、代謝性アルカローシスを引き起こす。利尿剤の継続的使用、または後者二つの要因のどちらかにより、アルカローシスは維持されるだろう。
【０１３３】
ＡＡ１ＲＡの付加は、アルカローシスを悪化させることなく、利尿剤を継続し、腎機能を維持することを可能にする。ＡＡ１ＲＡは腎臓の近位尿細管を横切るＨＣＯ３−の能動的再吸収を阻害する。
【０１３４】
したがって、ある態様において、本発明は、発作または痙攣などの関連有害事象が起こる可能性を低下させつつ、代謝性アルカローシスを処置する方法であって、その必要がある患者を同定し、アデノシンＡ１受容体アンタゴニスト（ＡＡ１ＲＡ）および抗痙攣剤を前記患者に投与することを含む方法に関する。ある実施形態では、患者が高山病を患っている。一部の実施形態では、患者が浮腫を持つ。これらの実施形態の一部では、患者が利尿剤治療を受けていてもよい。利尿剤はループ利尿剤、近位利尿剤または遠位利尿剤であることができる。別の実施形態では、患者が、その患者の上部消化管からの（例えば、過剰な嘔吐による）酸喪失を患っている。さらに別の実施形態では、患者が過剰な経口アルカリを摂取した後である。本発明の方法は、アデノシンＡ１受容体を拮抗する任意の化合物を使って実施することができる。
【０１３５】
さらにもう一つの態様は、ＡＡ１ＲＡおよび抗痙攣剤による糖尿病性神経障害の処置に関する。管理されていない糖尿病は、身体の多くの組織に損傷を引き起こす。糖尿病によって引き起こされる腎損傷は、ほとんどの場合、内部腎臓構造、特に糸球体（腎臓膜）の肥厚および硬化（硬変）を伴う。キンメルスチール・ウィルソン病は、糸球体の硬化にヒアリンの結節状沈着が付随する糖尿病性腎症のユニークな顕微鏡的特徴である。
【０１３６】
糸球体は、血液が濾過され尿が形成される部位である。糸球体は選択膜として作用して、一部の物質を尿中に排泄し、他の物質を体内に留めることを可能にする。糖尿病性腎症が進行するにつれて、破壊される糸球体の数が増加して、腎臓機能の損傷をもたらす。濾過は遅くなり、常態では体内に保たれるタンパク質、すなわち、アルブミンが、尿中に漏出しうる。アルブミンは他の症状が発現する５〜１０年前に尿中に現われうる。高血圧はしばしば糖尿病性腎症に付随して起こる。
【０１３７】
糖尿病性腎症は、最終的には、ネフローゼ症候群（尿へのタンパク質の過剰な喪失を特徴とする一群の症状）および慢性腎不全につながりうる。この障害は進行し続け、タンパク尿を伴う腎機能不全の出現後、通常は２〜６年以内に、末期腎疾患を起こす。
【０１３８】
糖尿病性腎症を引き起こす機序はわかっていない。これは、糸球体の基底膜および組織の構造への不適切なグルコース分子の組み込みによって引き起こされるのかもしれない。高血糖レベルに関連する過剰ろ過（尿産生量の増加）が、疾患発症のもう一つの機序かもしれない。
【０１３９】
糖尿病性腎症は米国における慢性腎不全および末期腎疾患の最も一般的な原因である。インスリン依存性糖尿病を持つ人々の約４０％は、最終的には、末期腎疾患を起こすだろう。インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）の結果として糖尿病性腎症を持つ人々の８０％は、この糖尿病を１８年以上患っている。インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を持つ人々の少なくとも２０％は、糖尿病性腎症を起こすだろうが、その障害の発現の時間経過は、ＩＤＤＭの場合よりもはるかに変化に富む。リスクは血中グルコースレベルの管理に関係する。グルコースが管理が不十分である場合は、グルコールレベルがよく管理されている場合よりも、リスクが高い。
【０１４０】
糖尿病性腎症には、一般に、高血圧、網膜症、脈管（血管）変化を含む他の糖尿病合併症が付随して起こるが、これらは腎症の初期段階では明白でない場合もある。腎症はネフローゼ症候群または慢性腎不全が発現する何年も前から存在しうる。腎症は、一般尿検査で尿中のタンパク質が示された時に診断されることが多い。
【０１４１】
糖尿病性腎症の現在の処置には、この疾患がさらに進行した段階でのアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）の投与が含まれる。疾患が無症状の場合（すなわち、患者がタンパク尿しか示さない場合）にはＡＣＥ阻害剤は有効でない場合があるので、現在のところこの疾患の初期段階での処置はない。
【０１４２】
糖尿病における初期腎疾患に関係する機序は高血糖のものであるが、潜在的機序は近位尿細管におけるグルコースの能動的再吸収に関係するかもしれない。この再吸収は部分的にアデノシンＡ１受容体に依存する。
【０１４３】
ＡＡ１ＲＡは腎臓の輸入細動脈に作用して血管拡張をもたらし、それによって糖尿病を持つ患者における腎血流量を改善する。これが、最終的には、ＧＦＲの増加および腎機能の改善を可能にする。また、ＡＡ１ＲＡは、真性糖尿病の診断を新たに受けた患者またはその状態に陥るリスクがある患者（メタボリック症候群）において、近位尿細管でのグルコースの再吸収を阻害する。
【０１４４】
したがって、ある態様において、本発明は、発作または痙攣などの関連有害事象が起こる可能性を低下させつつ、糖尿病性腎症を処置する方法であって、その必要がある患者を同定し、アデノシンＡ１受容体アンタゴニスト（ＡＡ１ＲＡ）および抗痙攣薬を前記患者に投与することを含む方法に関する。ある実施形態では、患者が前糖尿病状態にあり、別の実施形態では、患者が初期段階の糖尿病である。一部の実施形態では、患者がインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）を患っており、別の実施形態では、患者がインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を患っている。
【０１４５】
ある実施形態において、本発明の方法は、腎肥大を予防または逆転させるために使用される。別の実施形態では、本発明の方法が、腎過形成を予防または逆転させるために使用される。さらに別の実施形態では、本発明の方法が、微量タンパク尿またはタンパク尿を改善するために使用される。
【０１４６】
ＩＩ型糖尿病、すなわち、ＮＩＤＤＭを起こす人々は、ほとんどの場合、それ以前に「前糖尿病」状態にある。前糖尿病患者は、正常よりは高いが、まだ糖尿病と診断されるほどには高くない血中グルコースレベルを持つ。例えば、前糖尿病患者の血中グルコースレベルは、空腹時血漿グルココース検査（ＦＰＧ）を使った場合で１１０〜１２６ｍｇ／ｄＬ、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を使った場合で１４０〜２００ｍｇ／ｄＬである。ＦＰＧまたはＯＧＴＴを使用してそれぞれ１１０または１４０未満である血中グルコースレベルは正常であるとみなされ、ＦＰＧまたはＯＧＴＴを使ってそれぞれ１２６または２００を上回る血中グルコースレベルを持つ個体は、糖尿病であるとみなされる。本発明の方法は、アデノシンＡ１受容体を拮抗する任意の化合物を使って実施することができる。
【０１４７】
ある態様では、併用療法、すなわち、ＡＡ１ＲＡおよび抗痙攣薬が第２の化合物と組み合わせて患者に投与される治療法を使って、本発明の方法を実施することができる。ある実施形態では、第２の化合物を、プロテインキナーゼＣ阻害剤、組織増殖の阻害剤、抗酸化剤、糖鎖付加の阻害剤、およびエンドセリンＢ受容体阻害剤から選択することができる。
【０１４８】
もう一つの態様において、本発明は、上述したＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）と抗痙攣薬の組み合わせおよび生理学的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはその組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【０１４９】
医薬組成物
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と他の化学成分、例えば、希釈剤または担体との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する技法は、経口投与、注射、エアロゾル投与、非経口投与、および局所外用など（ただしこれらに限るわけではない）、当技術分野には複数存在する。医薬組成物は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸または有機酸と反応させることによって得ることもできる。
【０１５０】
「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする化学化合物を表す。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞または組織への多くの有機化合物の取り込みを容易にするので、よく利用される担体である。
【０１５１】
「希釈剤」という用語は、水に希釈される化学化合物であって、関心対象の化合物を溶解すると共に、その化合物の生物学的に活性な形態を安定化するであろう化合物を表す。緩衝溶液に溶解された塩は、当技術分野では、希釈剤として利用される。よく使用される緩衝溶液の一つはリン酸緩衝液食塩水である。なぜなら、これはヒト血液の塩状態を模倣しているからである。緩衝剤塩は低濃度で溶液のｐＨを制御することができるので、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変化させることは稀である。
【０１５２】
「生理学的に許容できる」という用語は、化合物の生物学的活性および生物学的性質を妨げない担体または希釈剤を表す。
【０１５３】
本明細書に記載する医薬組成物は、ヒト患者に、そのままで投与するか、併用療法の場合のように、それらが他の活性成分と、または適切な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物として投与することができる。本願の化合物を製剤化および投与するための技法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルバニア州イーストン、第１８版、１９９０）に見出すことができる。
【０１５４】
適切な投与経路としては、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、または腸投与；筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射ならびに髄腔内、直接室内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射を含む非経口送達を挙げることができる。
【０１５５】
あるいは、例えば、多くの場合デポー製剤または徐放性製剤の形態をした化合物の腎臓または心臓領域への直接注射などによって、化合物を全身的にではなく局所的に投与することもできる。さらにまた、標的薬物送達システム、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームに入れて、薬物を投与することもできる。リポソームは、その臓器に誘導され、その臓器によって選択的に取り込まれるだろう。
【０１５６】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法により、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣形成、研和、乳化、カプセル化、封入または錠剤化プロセスなどを使って製造することができる。
【０１５７】
このように、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用することができる調製物へと加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む一つ以上の生理学的に許容できる担体を使って、従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は選択した投与経路に依存する。周知の技法、担体、および賦形剤はいずれも、適宜、当技術分野で（例えば、上記「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」で）理解されているとおりに、使用することができる。
【０１５８】
注射の場合は、本発明の薬剤を、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液中の水溶液または脂質エマルションとして製剤化することができる。経粘膜投与の場合は、透過させるべき障壁に適した浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は当技術分野では広く知られている。
【０１５９】
経口投与の場合は、活性化合物を当技術分野で周知の医薬的に許容できる担体と組み合わせることにより、容易に化合物を製剤化することができる。そのような担体により、本発明の化合物は、処置されるべき患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することが可能になる。経口使用するための医薬調製物は、一つ以上の固形賦形剤を本発明の医薬的組み合わせと混合し、場合によっては、得られた混合物を摩砕し、所望であれば適切な補助剤を添加してから、錠剤または糖衣錠の核が得られるようにその顆粒混合物を加工することにより、得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などである。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてもよい。
【０１６０】
糖衣錠の核には適切なコーティングを施す。このため、濃厚な糖溶液を使用することができ、その糖溶液は、場合によって、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有しうる。同定のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠のコーティングには、色素または顔料を添加してもよい。
【０１６１】
経口的に使用することができる医薬調製物には、ゼラチン製の押込み式カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟密閉カプセル剤が含まれる。押込み式カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、そして場合によっては安定剤と混合された活性成分を含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物を適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁することができる。また、安定剤も添加することができる。さらにまた、本発明の製剤は、腸溶性ポリマーでコーティングしてもよい。経口投与用の製剤は全て、そのような投与に適して投薬量を持つべきである。
【０１６２】
口腔粘膜投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤または口中錠の形態をとりうる。
【０１６３】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を使って、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー提示の形で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量した量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。化合物と適切な粉末基剤、例えば乳糖またはデンプンとの粉末混合物を含有する、例えばゼラチン製の、カプセル剤およびカートリッジを、吸入器用または吹送器用に製剤化することができる。
【０１６４】
本化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射または持続注入による）非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、単位量剤形で、例えば、アンプルに入れて提供するか、または保存剤が添加された多用量型容器に入れて提供することができる。本組成物は、油性ビヒクル中もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤用薬剤を含有することができる。
【０１６５】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性型活性成分の水溶液剤が含まれる。また、活性化合物の懸濁液も、適当な油性注射懸濁剤として製造することができる。適切な親油性溶媒または親油性ビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁剤は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロールナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどを含有することができる。場合によって、懸濁剤は、適切な安定剤、または高濃度の溶液を調製することができるように化合物の溶解度を増加させる薬剤も含有することができる。
【０１６６】
あるいは、活性成分は、使用前に滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルを使って構成させるための、粉末の形態をとっていてもよい。
【０１６７】
本化合物は、例えば、従来の坐剤基材（例えば、カカオ脂または他のグリセリド）を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化することもできる。
【０１６８】
上述の製剤に加えて、本化合物はデポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用性製剤は、植込みによって（例えば、皮下もしくは筋肉内に）、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料を使って（例えば、許容できる油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂を使って、またはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として、製剤化することができる。
【０１６９】
本発明の疎水性化合物用の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。使用される一般的な共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり、これは、無水エタノールで体積が調整される３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０（ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ  ８０（商標））、および６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液である。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性の特徴を破壊することなく、かなり変化させることができる。さらにまた、共溶媒成分のアイデンティティも変えることができる。例えば、ポリソルベート８０（商標）の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用することができ、ポリエチレングリコールの分画サイズを変えることができ、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンを使用することができ、デキストロースに代えて他の糖類または多糖を使用することができる。
【０１７０】
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達システムを使用することもできる。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物の送達ビヒクルまたは送達担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどのある有機溶媒も使用しうるが、通常は毒性が高くなるという犠牲を伴う。また、徐放システム（例えば、治療剤を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックス）を使って、化合物を送達することもできる。さまざまな徐放性材料が確立され、当業者にはよく知られている。徐放性カプセルは、その化学的性質に依存して、数週間から１００日を超える期間にわたって、化合物を放出しうる。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加戦略を使用することができる。
【０１７１】
米国特許第６，２１０，６８７号および米国特許出願第６０／６７４，０８０号では、上述のキサンチン誘導体を可溶化し送達する際に用いられるエマルションがいくつか議論されている。
【０１７２】
本発明の医薬的組み合わせに使用される化合物の多くは、医薬的に適合する対イオンを持つ塩として提供することができる。医薬的に適合する塩は、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などといった（ただしこれらに限定されるわけではない）多くの酸を使って形成させることができる。塩は、対応する遊離酸型または遊離塩基型よりも水性溶媒または他のプロトン性溶媒に溶解しやすい傾向がある。
【０１７３】
本発明での使用に適した医薬組成物には、活性成分がその意図する目的を達成するのに有効な量で含有されている組成物が含まれる。より具体的に述べると、治療有効量とは、疾患の症状を予防、軽減または改善するか、処置対象を延命するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書に記載する詳細な開示に照らせば、当業者の能力で十分に可能である。
【０１７４】
個々の医師は、患者の状態を考慮して、本発明の医薬組成物について厳密な製剤、投与経路および投与量を選択することができる。（例えば、Ｆｉｎｇｌら（１９７５）「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第１章、第１頁を参照されたい）。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重１ｋｇあたり約０．５〜１０００ｍｇであることができる。投薬は、患者の必要に応じて、１回の投薬、または１日以上にわたる２回以上の一連の投薬であることができる。
【０１７５】
成人ヒト患者の場合、１日あたりの投薬レジメンは、例えば、遊離塩基に換算した本発明の医薬組成物または医薬的に許容できるその塩が、経口用量で０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、５〜２００ｍｇ、または静脈内、皮下もしくは筋肉内用量で０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば、１〜４０ｍｇであることができ、組成物は１日あたり１〜４回投与される。あるいは、本発明の組成物は、静脈内持続注入によって、好ましくは１日あたり４００ｍｇまでの用量で、投与することもできる。したがって、経口投与による総１日量は１〜２０００ｍｇの範囲になり、非経口投与による総１日量は０．１〜４００ｍｇの範囲になるだろう。好適には、例えば、１週間以上、または数ヶ月間もしくは数年間の継続的治療期間にわたって、本化合物が投与されるだろう。
【０１７６】
投薬量および投薬間隔は、活性部分の血漿レベルが調整効果または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分なレベルになるように、個別に調節することができる。ＭＥＣは化合物ごとに異なるが、インビトロデータから見積ることができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個々の特徴および投与経路に依存するだろう。しかしＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使って血漿濃度を決定することができる。
【０１７７】
投薬間隔もＭＥＣ値を使って決定することができる。組成物は、当該期間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％で、ＭＥＣを上回る血漿レベルが維持されるようなレジメンを使って、投与されるべきである。
【０１７８】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度とは無関係でありうる。
【０１７９】
投与される組成物の量は、もちろん、処置対象、対象の体重、病気の重症度、投与方法および処方医の判断に依存するだろう。
【０１８０】
本組成物は、所望であれば、活性成分を含有する一つ以上の単位剤形を含有することができる梱包物または分配装置に入れて提供することができる。梱包物は、例えば、ブリスター包装などの金属箔またはプラスチック箔を含むことができる。梱包物または分配装置には投与に関する説明書を添付することができる。梱包物または分配器には、ヒトまたは家畜への投与に関する当局によるその薬物形態の承認を反映した注意書きを、医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関が規定する形式で容器に結びつけて、添付することもできる。そのような注意書きは、例えば、処方薬について米国食品医薬品局に承認されたラベリング、または承認された添付文書などであることができる。適合する医薬担体中に製剤化された本発明の化合物を含む組成物を製造し、適当な容器に入れ、適応症の処置についてのラベリングを行なうこともできる。
【０１８１】
値の範囲が設けられている場合、文脈上そうでないことが明白である場合を除き、その範囲の上限と下限の間の各介在値（下限の１０分の１単位まで）、および明記した範囲内にある他の任意の明記した値または介在値は、本発明に包含されると理解される。これらの小範囲の上限および下限は、独立して、その小範囲に含まれることができ、それらはやはり本発明に包含される（明記した範囲において明確に除外される限界値による）。明記された範囲が一方または両方の限界値を含む場合は、それら含まれる限界値の一方または両方を除外した範囲も、本発明に包含される。
【０１８２】
別段の定義がある場合を除き、本明細書において使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解している意味と同じ意味を持つ。本明細書に記載する方法および材料と類似するまたは等価な方法および材料はどれでも本発明の実施または試験に使用することができるが、説明に役立つ代表的な方法および材料を以下に説明する。
【０１８３】
どの刊行物への言及も、ただ単に、本願出願日前にそれが開示されているからであって、これを、本発明が先発明の権限に基づいてそのような刊行物に先行する権利がないという自白であるとみなしてはならない。さらに、記載する刊行物の日付は実際の刊行日とは異なる可能性があり、実際の刊行日は別途確認する必要がありうる。
【０１８４】
本発明をここに概説し終えたが、ある種の具体的実施例（これは単なる例示を目的として本明細書に記載されるものであり、別段の指定がない限り限定を意図しない）を参照することにより、本発明はより良く理解されるだろう。言及した刊行物および特許は全て、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【０１８５】
（実施例１）
急性ＣＨＦおよび腎臓障害を持つ対象におけるＫＷ−３９０２および抗痙攣薬の投与
急性ＣＨＦで入院していて、体液過剰を処置するために静脈内利尿剤治療を必要とし、２０〜８０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランス値を呈する２７５人を超える対象を同定した。２年以内の脳卒中歴、２年以内の脳外科手術、３０分を超える意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、２年以内の脳炎／髄膜炎、１２８ｍｍｏｌ／Ｌを上回る血清ナトリウムレベル、発作歴、脳腫瘍、穿通性頭部外傷歴、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症を呈する対象を「中等度発作リスク」と分類した。約５０人の対象が「中等度発作リスク」を持つと同定された。それらの対象をランダム化して、プラセボを投与するか、１日につき１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇの静脈内ＫＷ−３９０２を投与した。対象のＢＮＰレベル、ＮＴ−Ｐｒｏ−ＢＮＰ、血清クレアチニン、体重、およびＮＹＨＡクラスを測定した。ＫＷ−３９０２またはプラセボによる最初の処置の前、７２時間以内、または任意の処置日に、中等度発作リスクを持つ対象にロラゼパムを投与した。
【０１８６】
全体に、ＫＷ−３９０２で処置された個体のうち、例えば、７日目後に、対象が死亡したか、心不全で再入院したか、救急治療を必要とする心不全の悪化を示したか、退院時または７日目のどちらか早い時点でその患者のベースラインクレアチニンレベル（１日目）と比較して０．３ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニンレベルの増加を示した場合は、その対象を「失敗」と分類した。
【０１８７】
対象が失敗と特徴づけられず、２日目または３日目のどちらかに、対象が呼吸困難の著しいまたは中等度の改善を報告し、かつ静脈内利尿剤治療を経口利尿剤治療に変換できる程度に対象は改善していると調査員が報告した場合に、対象を「成功」と分類した。
【０１８８】
対象が「成功」にも「失敗」にも分類されない場合は、「無変化」と分類した。
【０１８９】
この研究から得られるデータを図１〜８に掲載する。「失敗」と分類された対象のパーセンテージは、３つのＫＷ−３９０２処置群の全てで、プラセボの投与を受けた対象と比較して減少した（図１）。プラセボの投与を受けた対象の方が、経時的に血清クレアチニンレベルの著しい増加を示した。とりわけ、３０ｍｇのＫＷ−３９０２を投与された対象は、１４日目に、腎機能の改善を表す血清クレアチニンレベルの総合的低下を示したのに対し、プラセボを投与された対象は、１４日目に、腎機能の悪化を表す血清クレアチニンレベルの平均的増加を示した（図２）。とりわけ、ＫＷ−３９０２は１日目、２日目および３日目にわたって投与されただけだが、１４日目に血清クレアチニンレベルの改善が観察されたことから、ＫＷ−３９０２は腎機能に対して持続的な効果を持つことが実証された。ＫＷ−３９０２治療を受けた群では、プラセボを投与された群と比較して、呼吸困難の中等度のまたは著しい改善を報告した対象のパーセンテージが多かった（図３）。図４は、上述のように「成功」と特徴づけられる対象のパーセンテージを、経時的に示す。７日目まで、３０ｍｇのＫＷ−３９０２による処置を受けた対象群では、最終的に「成功」と特徴づけられた対象のパーセンテージが、プラセボによる処置を受けた「成功」対象のパーセンテージよりも、７日目の時点で高かった。言い換えると、３０ｍｇのＫＷ−３９０２で処置された対象は、プラセボで処置された対象よりも迅速に改善した。図５は、各処置群において心不全が悪化していると同定された対象のパーセンテージを、経時的に示している。７日目まで、プラセボ処置群において心不全が悪化していると同定された対象のパーセンテージは、ＫＷ−３９０２で処置された群と比較して高かった。図６は、各処置群において腎機能が悪化していると同定された対象のパーセンテージを、経時的に示している。２日目から７日目まで、プラセボ処置群では、腎機能が悪化していると同定された対象のパーセンテージが、３０ｍｇのＫＷ−３９０２で処置された群よりも高かった。図７は、ＫＷ−３９０２で処置された対象では、２日目または３日目に退院した患者のパーセンテージが、プラセボで処置された対象と比較して高いことを示している。図８は、ＫＷ−３９０２による処置を受けた対象が、２日目、３日目、および４日目に、プラセボによる処置を受けた対象よりも大きな平均体重減少を示したことを表している。
【０１９０】
（実施例３）
体液過剰および腎臓障害を持つ個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および／または他の徴候もしくは症状によって顕在化する体液過剰を持つ対象が、病院、診療所、または医院に来院する。対象は、ある程度の腎臓障害も示し、ＫＷ−３９０２の投与時には発作または痙攣を起こすリスクがあると同定される。「リスクがある」対象は、以下のいずれか一つの病歴に基づいて分類される：発作歴、２年以内の脳卒中、脳腫瘍、２年以内の脳外科手術、２年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、２年以内に３０分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
【０１９１】
ＩＶ利尿剤、例えば、ＩＶフロセミド、ブメタニドおよび／または経口メトラゾンを含むであろう標準治療に加えて、対象には、注射可能な形態にある２．５ｍｇ〜６０ｍｇの量のＫＷ−３９０２、および抗痙攣薬（例えば、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン）も与える。対象には、上記用量のＫＷ−３９０２と４０ｍｇのフロセミドとを、２４時間間隔で、または必要に応じてそれを上回る頻度で投与する。対象の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
【０１９２】
ＫＷ−３９０２の投薬量は、主治医の裁量により、処置中に増減することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
【０１９３】
（実施例４）
標準的ＩＶ利尿剤治療に対して不応性である個体の処置
うっ血性心不全を呈する対象であって、高用量利尿剤治療に対して不応性であり、２０ｍＬ／分〜８０ｍＬ／分の推定クレアチニンクリアランスを持つ対象を同定する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる：発作歴、２年以内の脳卒中、脳腫瘍、２年以内の脳外科手術、２年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、２年以内に３０分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。同定された対象に、２．５〜１００ｍｇのＫＷ−３９０２、好ましくは約３０ｍｇのＫＷ−３９０２  ＩＶと、抗痙攣薬（例えば、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン）とを投与する。尿排出量およびクレアチニンクリアランス率の変化を測定する。
【０１９４】
入院している対象であって、最大量のＩＶ利尿剤で処置されたが、依然として症状があり、体液過剰であるか、尿排出量が水分摂取量よりも少ない者を、さらなる処置について評価する。注射可能な形態をした約２．５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇのＫＷ−３９０２を、ＩＶラインを通して注入する。対象には、フロセミドによる継続処置を施し、ＫＷ−３９０２の投薬も、６時間間隔、または必要に応じてそれを上回る頻度で行う。対象には、必要に応じて抗痙攣薬による継続処置を施す。対象の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
【０１９５】
ＫＷ−３９０２の投薬量は、主治医の裁量により、必要に応じて、処置中に増減することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
【０１９６】
（実施例５）
標準的ＩＶ利尿剤治療に対して不応性である個体の処置
入院している対象であって、最大量のＩＶ利尿剤で処置されたが、依然として症状があり、体液過剰であるか、尿排出量が水分摂取量よりも少ない者を、さらなる処置について評価する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる：発作歴、２年以内の脳卒中、脳腫瘍、２年以内の脳外科手術、２年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、２年以内に３０分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
【０１９７】
注射可能な形態をした約２．５〜約１００ｍｇの用量のＫＷ−３９０２、好ましくは約３０ｍｇのＫＷ−３９０２を、ＩＶラインおよび抗痙攣薬（例えば、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン）を通じ、注入する。対象には、フロセミドによる継続処置を施し、ＫＷ−３９０２の投薬も、６時間間隔、または必要に応じてそれを上回る頻度で行う。対象には、必要に応じて抗痙攣薬も与える。対象の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
【０１９８】
ＫＷ−３９０２の投薬量は、主治医の裁量により、必要に応じて、処置中に増減することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
【０１９９】
（実施例６）
体液過剰を持つ個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および／または他の徴候もしくは症状によって顕在化する体液過剰を持つ対象が、病院、診療所、または医院に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる：発作歴、２年以内の脳卒中、脳腫瘍、２年以内の脳外科手術、２年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、２年以内に３０分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
【０２００】
ＩＶ利尿剤、例えば、ＩＶフロセミド、ブメタニドおよび／または経口メトラゾンを含むであろう標準治療に加えて、対象には、注射可能な形態にある約２．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは３０ｍｇの用量のＫＷ−３９０２、および抗痙攣薬も与える。対象には、上記用量のＫＷ−３９０２と４０ｍｇのフロセミドとを２４時間間隔で投与するか、またはフロセミドを持続注入として与えることができる。対象の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
【０２０１】
ＫＷ−３９０２の投薬量は、主治医の裁量により、必要に応じて、処置中に増減することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
【０２０２】
（実施例７）
体液過剰および腎臓機能障害を持つ個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および／または他の徴候もしくは症状によって顕在化する体液過剰を持つ対象が、医院または診療所に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる：発作歴、２年以内の脳卒中、脳腫瘍、２年以内の脳外科手術、２年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、２年以内に３０分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
【０２０３】
対象は、既に、経口利尿剤を含む治療レジメンを受けていて、しかもその体液平衡を管理するために、より高用量の利尿剤を必要としており、今では腎臓機能障害を示している。対象には、他の利尿剤治療ならびに抗痙攣薬と並行して、５ｍｇのＫＷ−３９０２を１日１回、経口的に服用するように処方する。対象の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
【０２０４】
ＫＷ−３９０２の投薬量は、主治医の裁量により、必要に応じて、処置中に増減することができる。抗痙攣薬の投薬量は必要に応じて調節することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
【０２０５】
（実施例８）
体液過剰を持つ個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および／または他の徴候もしくは症状によって顕在化する体液過剰を持つ対象が、医院または診療所に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる：発作歴、２年以内の脳卒中、脳腫瘍、２年以内の脳外科手術、２年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、２年以内に３０分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
【０２０６】
対象は、既に、経口利尿剤を含む治療レジメンを受けていて、その体液平衡を管理するために、より高用量の利尿剤を必要としている。腎障害の発生を遅延もしくは予防するために、および／またはより高用量の標準的利尿剤を使用する必要を遅延させるために、対象には、彼らの利尿剤治療と並行して、約２．５ｍｇ〜約１００ｍｇのＫＷ−３９０２、好ましくは約３０ｍｇのＫＷ−３９０２を、１日１回、経口的に服用するように処方する。対象には抗痙攣薬（例えば、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン）も与える。対象の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
【０２０７】
ＫＷ−３９０２の投薬量は、主治医の裁量により、必要に応じて、処置中に増減することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
【０２０８】
（実施例９）
うっ血性心不全を持つ個体の処置
うっ血性心不全を持つ対象が医院または診療所に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる：発作歴、２年以内の脳卒中、脳腫瘍、２年以内の脳外科手術、２年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、２年以内に３０分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
【０２０９】
対象には、その体液平衡を管理するために経口利尿剤を含む治療レジメンを処方する。また、腎臓障害の発症を遅延または予防し、かつ／またはより高用量の標準的利尿剤を使用する必要を遅延させるために、対象には、彼らの利尿剤治療と並行して、５ｍｇのＫＷ−３９０２を１日１回、経口的に服用するように処方する。対象には抗痙攣薬（例えば、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン）も与える。対象の体液レベル、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
【０２１０】
ＫＷ−３９０２の投薬量は、主治医の裁量により、必要に応じて、処置中に増減することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
【０２１１】
（実施例１０）
うっ血性心不全を持つ個体に関する医療効果の改善
うっ血性心不全を持つ対象が医院または診療所に来院する。対象は発作または痙攣を起こす「リスクがある」と同定される。発作または痙攣を起こす「リスクがある」と特徴づけられる個体には、以下の少なくとも一つを呈する個体が含まれる：発作歴、２年以内の脳卒中、脳腫瘍、２年以内の脳外科手術、２年以内の脳炎、穿通性頭部外傷歴、２年以内に３０分以上の意識不明を伴う閉鎖性頭部外傷、アルコール離脱発作歴、進行したアルツハイマー病、または進行した多発性硬化症。
【０２１２】
対象には、その体液平衡を管理するために経口利尿剤を含む治療レジメンを処方する。総合的医療効果（すなわち、ＣＨＦによる罹病率または死亡率）を改善するために、対象には、彼らの利尿剤治療と並行して、５ｍｇのＫＷ−３９０２を１日１回、経口的に服用するように処方するか、類似する用量のＫＷ−３９０２を対象に静脈内投与する。対象には抗痙攣薬（例えば、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン）も与える。対象の体液レベル、尿量、血清および尿クレアチニンレベル、電解質および心臓機能をモニターする。
【０２１３】
ＫＷ−３９０２の投薬量は、主治医の裁量により、必要に応じて、処置中に増減することができる。また、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初期用量として、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
【図面の簡単な説明】
【０２１４】
【図１】図１は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇのＫＷ−３９０２またはプラセボで処置された対象のうち、実施例１に記載する研究の主要評価項目として指定された三つの異なるカテゴリー、すなわち、成功、無変化、および失敗に属する対象のパーセンテージを表す。
【０２１５】
【図２】図２は、静脈内利尿剤治療を必要とする急性ＣＨＦおよび軽度〜重度の腎臓障害において、実施例１で説明するように１０ｍｇ、２０ｍｇ、もしくは３０ｍｇのＫＷ−３９０２、またはプラセボで処置した後の対象における、表示した期間での平均血清クレアチニンレベルの変化を表す。
【０２１６】
【図３】図３は、実施例１で説明するように、１０ｍｇ、２０ｍｇ、もしくは３０ｍｇのＫＷ−３９０２、またはプラセボで処置された、静脈内利尿剤治療を必要とする急性ＣＨＦおよび軽度〜重度の腎臓障害を持つ対象のうち、呼吸困難の中程度または著しい改善を報告した対象のパーセンテージを表す。
【０２１７】
【図４】図４は、実施例１で説明するように、１０ｍｇ、２０ｍｇ、もしくは３０ｍｇのＫＷ−３９０２、またはプラセボで処置された、静脈内利尿剤治療を必要とする急性ＣＨＦおよび軽度〜重度の腎臓障害を持つ対象のうち、研究の主要評価項目として指定された「成功」に属する対象のパーセンテージを経時的に表す。
【０２１８】
【図５】図５は、実施例１で説明するように、１０ｍｇ、２０ｍｇ、もしくは３０ｍｇのＫＷ−３９０２またはプラセボで処置された急性ＣＨＦを持つ対象のうち、処置後、表示した期間に心不全の悪化を示す対象のパーセンテージを表す。
【０２１９】
【図６】図６は、実施例１で説明するように、１０ｍｇ、２０ｍｇ、もしくは３０ｍｇのＫＷ−３９０２またはプラセボで処置された急性ＣＨＦを持つ対象のうち、処置後、表示した期間に腎機能の悪化を示す対象のパーセンテージを表す。
【０２２０】
【図７】図７は、実施例１で説明するように、１０ｍｇ、２０ｍｇ、もしくは３０ｍｇのＫＷ−３９０２またはプラセボで処置された急性ＣＨＦを持つ対象のうち、処置後２日目または３日目に、退院した対象のパーセンテージを表す。
【０２２１】
【図８】図８は、実施例１で説明するように、１０ｍｇ、２０ｍｇ、もしくは３０ｍｇのＫＷ−３９０２またはプラセボで処置された急性ＣＨＦを持つ対象の、処置後、表示した日数における体重中央値の変化を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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