(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｇ、ｒ、およびＲ1〜Ｒ5は、明細書および特許請求の範囲で定義されたとおりである）およびその薬学的に許容しうる塩に関する。化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防に有用である。
2009518351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2009518351.tif 000021
［式中、
Ａは、ＣまたはＮであり；
ｒは、１または２であり；
Ｒ1は、水素、
低級アルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、
低級アルカノイル、
低級アルキルスルホニル、低級フェニルスルホニル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、フェニル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、フェニル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、ならびに
−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ14Ｒ15（ここで、
Ｒ14およびＲ15は、互いに独立に、基：水素、低級アルキル、ならびに非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニルから選択されるか、
あるいはＲ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員のへテロ環を形成し、
そのヘテロ環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている）、
よりなる群から選択され；
Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、およびＲ3'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素およびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ5は、水素またはハロゲンであり；
Ｇは、
【化２】
2009518351.tif 000022
（式中、
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルから選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ7は、低級アルキルであり；
Ｂは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、または
Ｒ9およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成し；
ｐは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒ11は、低級アルキルであり；
Ｒ12は、低級アルキルである）
から選択される基である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、
低級アルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、
低級アルカノイル、
低級アルキルスルホニル、低級フェニルスルホニル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、および
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、フェニル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級フェニルスルホニル、および低級シクロアルキルアルキルよりなる群から選択される、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、フェニル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ14Ｒ15（式中、Ｒ14およびＲ15は、互いに独立に、基：水素、低級アルキル、ならびに非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニルから選択されるか、
あるいはＲ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員のへテロ環を形成し、そのヘテロ環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている）である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、およびＲ3'の１つが、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルよりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ4が水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ５が水素である、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
ｒが１である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
ｒが２である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
ＡがＣを意味する、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
ＡがＮを意味する、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｇが、下記式Ｇ１：
【化３】
2009518351.tif 000023
（式中、ｍは、０、１、または２であり；Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルよりなる群から選択される）
を意味する、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ6が、低級アルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｇが、下記式Ｇ３：
【化４】
2009518351.tif 000024
（式中、ｐは、０、１、または２であり；ｑは、０、１、または２であり；Ｂは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、またはＲ9およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成する）
を意味する、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
ｐが、０または１であり、ｑが、０であり、Ｂが、ＣＲ13Ｒ13'であり、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ13、およびＲ13'が、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択される、請求項１〜１３または１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｇが、下記式Ｇ２：
【化５】
2009518351.tif 000025
（式中、ｎは、０、１、または２であり；Ｒ7は、低級アルキルである）
を意味する、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
Ｇが、下記式Ｇ４：
【化６】
2009518351.tif 000026
（式中、ｐは、０、１、または２であり；Ｒ11は、低級アルキルであり；Ｒ12は、低級アルキルである）
を意味する、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−［３−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−４−メチル−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
９−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−エチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−イソプロピル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−エチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−アセトアミド、
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
Ｎ−イソプロピル−２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−アセトアミド、
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−ベンジル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（３−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−（３−フルオロ−ベンジル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、
３−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、
４−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−ピリジン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（１−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−ベンジル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−ピリジン−２−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−ピリジン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−アセチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−ベンゼンスルホニル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−シクロプロピルメチル−９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−シクロプロピルメチル−９−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−（２−メトキシ−エチル）−９−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−１０−クロロ−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−１０−ブロモ−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
７−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
７−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
７−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
７−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
２−シクロプロピルメチル−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
７−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
（Ｒ）−７−ブロモ−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−７−ブロモ−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
３−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、
４−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、
７−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
式ＩＩ：
【化７】
2009518351.tif 000027
（式中、Ａ、ｒ、およびＲ1〜Ｒ5は、請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンおよびアゾ化合物の存在下に、式ＩＩＩ：
【化８】
2009518351.tif 000028
（式中、Ｇは、ここで前に定義されたとおりである）
のアルコールと反応させて、式ＩＡ：
【化９】
2009518351.tif 000029
（式中、Ｒ1は、水素である）
の化合物を得、場合により式ＩＢ：
【化１０】
2009518351.tif 000030
（式中、Ｒ1は、水素以外の請求項１に定義されたとおりの基である）
の化合物に変換し、そして所望により、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の製造方法により製造される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の治療有効量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与する工程を含む方法。
【請求項２９】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
肥満症の治療および／または予防用の、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
ヒトまたは動物における肥満症の治療または予防方法であって、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤よりなる群から選択される化合物の治療有効量と組み合わせてまたは共同して、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項３２】
ヒトまたは動物における２型糖尿病の治療または予防方法であって、抗糖尿病剤の治療有効量と組み合わせてまたは共同して、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項３３】
リパーゼ阻害剤での処置をも受けている患者における肥満症の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３４】
抗糖尿病剤での処置をも受けている患者における２型糖尿病の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３５】
脂質低下剤での処置をも受けている患者における脂質異常症の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３６】
実質的に本明細書中に記載の、新規化合物、プロセスおよび方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な三環性アミド誘導体、その製造、それを含有する医薬組成物、および医薬としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症および他の障害の処置に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１１】
2009518351.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ａは、ＣまたはＮであり；
ｒは、１または２であり；
Ｒ1は、水素、
低級アルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、
低級アルカノイル、
低級アルキルスルホニル、低級フェニルスルホニル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、フェニル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、フェニル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、ならびに
−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ14Ｒ15（ここで、
Ｒ14およびＲ15は、互いに独立に、基：水素、低級アルキル、ならびに非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニルから選択されるか、
あるいはＲ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員のへテロ環を形成し、
そのヘテロ環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている）、
よりなる群から選択され；
Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、およびＲ3'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素およびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ5は、水素またはハロゲンであり；
Ｇは、
【０００５】
【化１２】
2009518351.tif 000004
【０００６】
（式中、
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルから選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ7は、低級アルキルであり；
Ｂは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、または
Ｒ9およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成し；
ｐは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒ11は、低級アルキルであり；
Ｒ12は、低級アルキルである）
から選択される基である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００７】
式Ｉの化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）のアンタゴニストおよび／または逆アゴニストである。
【０００８】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体内、例えば胃腸管に広く分布しているアミン作動性神経伝達物質の一つである（Johnson L. R. 編、Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242中のBurks 1994）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leursら、Br. J. Pharmacol. 1991. 102, pp 179-185）、血管運動応答、腸炎症性応答およびアレルギー反応（Raithelら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような種々の消化性の病態生理学的事象を制御する。哺乳類の脳において、ヒスタミンは、後基底視床下部の乳頭結節核に主として見出されるヒスタミン作動性細胞体において合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域へ投射している（Panulaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiら、J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００９】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の識別可能なヒスタミン受容体、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４受容体を通して、ＣＮＳおよび末梢の双方におけるそのすべての作用を仲介する。
【００１０】
Ｈ３受容体は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成および分泌を、構成的に阻害する（Arrangら、Nature 1983, 302, 832-837; Arrangら、Neuroscience 1987, 23, 149-157）。異種受容体として、Ｈ３受容体は、また、中枢神経系ならびに肺、心臓血管系および胃腸管等の末梢臓器の双方において、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリン等の他の神経伝達物質の放出を調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H 編、1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands)中のBlandinaら）。Ｈ３受容体は、外因性のヒスタミン無しでも、受容体が緊張的に活性化されるという意味で、構成的に活性である。Ｈ３受容体等の阻害性受容体の場合には、この固有の活性は、神経伝達物質放出の緊張性阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストはまた、外因性ヒスタミン効果をブロックし、受容体をその構成的に活性な（阻害的な）形態から中立的な状態に移すという双方の逆アゴニスト（inverse agonist）活性を有することが重要でありうる。
【００１１】
Ｈ３受容体が哺乳類のＣＮＳに広汎に分布していることは、この受容体の生理学的な役割を示している。したがって、種々の症状における新規な薬物開発ターゲットとしての治療上の潜在能力が提案されている。
【００１２】
アンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニスト、または部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳および末梢におけるヒスタミン濃度または神経伝達物質の分泌に影響を与え、したがって、いくつかの障害の処置に有用でありうる。そのような障害として、肥満症（Masakiら; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancockら、European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、急性心筋梗塞等の心臓血管障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびアルツハイマー病等の認知症および認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病および発作もしくは痙攣等の神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、メニエル病等の前庭機能障害、薬物乱用および乗り物酔いが挙げられる（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、選択的で、直接的に作用するＨ３受容体アンタゴニスト、また逆アゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニスト／逆アゴニストは、治療上活性な物質として、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防に有用である。
【００１４】
本明細書中で、用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状または直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１５】
用語「低級アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は、単独でまたは組み合わされて、炭素原子１〜８個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、および特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状または分岐鎖状のＣ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類、異性体のヘプチル類、および異性体のオクチル類、好ましくはメチルおよびエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１６】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ3-7シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含む飽和炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。特に好ましいものは、シクロプロピルおよびシクロブチルである。
【００１７】
用語「低級シクロアルキルアルキル」または「Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキルで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびtert−ブトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００１９】
用語「低級アルコキシアルキル」または「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基、好ましくはメトキシまたはエトキシで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級アルコキシアルキル基のうち、２−メトキシエチルまたは３−メトキシプロピルである。
【００２０】
用語「アルキルスルホニル」または「低級アルキルスルホニル」は、基Ｒ’−Ｓ（Ｏ）2−を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。アルキルスルホニル基の例は、例えば、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表し、フッ素、塩素、および臭素が好ましい。
【００２２】
用語「低級ハロゲンアルキル」または「ハロゲン−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル、およびクロロメチルであり、トリフルオロエチルが特に好ましい。
【００２３】
用語「低級ヒドロキシハロゲンアルキル」または「ヒドロキシハロゲン−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基のさらなる水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級ハロゲンアルキル基を表す。低級ヒドロキシハロゲンアルキル基の好ましい例は、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルである。
【００２４】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」または「ハロゲン−Ｃ1-8アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルコキシ基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、およびクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２５】
用語「低級ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【００２６】
用語「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ”を表し、ここでＲ’およびＲ”は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノである。
【００２７】
用語「低級アルカノイル」は、基−ＣＯ−Ｒ’を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいものは、Ｒ’がメチルである基−ＣＯ−Ｒ’であり、アセチル基を意味する。
【００２８】
用語「カルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＨ2を表す。
【００２９】
用語「低級フェニルアルキル」または「フェニル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がフェニル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジルまたはフェネチルである。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および／または硫黄から選択される１、２、もしくは３個の原子を含みうる芳香族５員または６員環を表す。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、またはピロリルである。特に好ましいものは、ピリジル、チアゾリル、およびオキサゾリルである。
【００３１】
用語「低級ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が上で定義されたとおりのヘテロアリール基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。
【００３２】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および／または硫黄から選択される１、２、もしくは３個の原子を含みうる飽和または部分的に不飽和の５員または６員環を表す。ヘテロシクリル環の例は、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、およびチオモルホリニルである。好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニルである。
【００３３】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が上で定義されたとおりのヘテロシクリル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。
【００３４】
用語「窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和のへテロ環を形成」は、Ｎ−ヘテロ環を意味し、これは、場合によりさらに、窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはアゼパニルである。「スルフィニル基またはスルホニル基を含有する４、５、６もしくは７員のへテロ環」は、−Ｓ（Ｏ）−基または−ＳＯ2−基を含むＮ−ヘテロ環、例えば、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニルを意味する。ヘテロ環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびオキソから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。へテロ環はまた、フェニル環と縮合していてもよく、そのフェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されている。そのような縮合へテロ環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンである。
【００３５】
用語「オキソ」は、ヘテロ環のＣ原子が、＝Ｏで置換されうることを意味し、したがって、ヘテロ環が１個以上のカルボニル（−ＣＯ−）基を含有しうることを意味する。
【００３６】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的にまたはその他で望ましくないものではない、遊離の塩基または遊離の酸の生物学的な有効性および特性を保持しているそれらの塩を意味する。その塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸、また、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等とで形成される。さらに、これらの塩は、遊離の酸へ無機塩基または有機塩基を付加させることにより調製することができる。無機塩基に由来する塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩として、一級、二級、および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、また、両性イオンの形態で存在することができる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００３７】
式Ｉの化合物は、また、溶媒和、例えば、水和されていることができる。溶媒和は、製造工程の途中で生じることができるか、あるいは、例えば、当初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果としても生じうる（水和）。用語、薬学的に許容しうる塩は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。
【００３８】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは順序またはその原子の空間での配置が異なる化合物である。その原子の空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」またはある場合には光学異性体と称される。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【００３９】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００４０】
【化１３】
2009518351.tif 000005
【００４１】
［式中、
Ａは、ＣまたはＮであり；
ｒは、１または２であり；
Ｒ1は、水素、
低級アルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、
低級アルカノイル、
低級アルキルスルホニル、低級フェニルスルホニル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、フェニル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、フェニル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、ならびに
−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ14Ｒ15（ここで、
Ｒ14およびＲ15は、互いに独立に、基：水素、低級アルキル、ならびに非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニルから選択されるか、
あるいはＲ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員のへテロ環を形成し、
そのヘテロ環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている）、
よりなる群から選択され；
Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、およびＲ3'は、互いに独立、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素およびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ5は、水素またはハロゲンであり；
Ｇは、
【００４２】
【化１４】
2009518351.tif 000006
【００４３】
（式中、
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルから選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ7は、低級アルキルであり；
Ｂは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、または
Ｒ9およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成し；
ｐは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒ11は、低級アルキルであり；
Ｒ12は、低級アルキルである）
から選択される基である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４４】
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ1が、水素、
低級アルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、
低級アルキルカルボニル、
低級アルキルスルホニル、低級フェニルスルホニル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、および
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、フェニル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
この群のなかで、Ｒ1が、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級フェニルスルホニル、および低級シクロアルキルアルキルよりなる群から選択される、式Ｉのそれらの化合物が好ましい。
【００４６】
Ｒ1が、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、または低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、本発明に係る式Ｉの化合物が同様に好ましい。特に好ましいものは、フェニル環がシアノ基で置換されているそれらの化合物である。
【００４７】
さらに好ましい本発明に係る式Ｉの化合物は、Ｒ1が、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、または低級アルキル、ハロゲン、フェニル、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）であるものである。
【００４８】
同様に好ましいものは、Ｒ1が、
−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ14Ｒ15（ここで、Ｒ14およびＲ15は、互いに独立に、基：水素、低級アルキル、ならびに非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニルから選択されるか、
あるいはＲ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員のへテロ環を形成し、そのヘテロ環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている）である、
本発明に係る式Ｉの化合物である。
【００４９】
さらに、Ｒ14およびＲ15の少なくとも一つが低級アルキルであるか、またはＲ14およびＲ15が双方とも低級アルキルである、式Ｉのそれらの化合物が好ましい。同様に好ましいものは、Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルで場合により置換されているモルホリンまたはピペリジンを形成する、それらの化合物である。
【００５０】
特に好ましいものは、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、およびＲ3'が、水素である、本発明の式Ｉの化合物である。
【００５１】
さらに好ましい本発明に係る式Ｉの化合物は、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、およびＲ3'の１つが、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから選択されるものである。
【００５２】
Ｒ4は、水素またはハロゲンを意味する。好ましくは、Ｒ4は、水素、クロロ、ブロモ、およびヨードよりなる群から選択される。特に好ましいものは、Ｒ4が水素である、式Ｉのそれらの化合物である。
【００５３】
Ｒ5は、水素およびハロゲンを意味する。好ましくは、Ｒ5は、水素、クロロ、およびブロモよりなる群から選択される。特に好ましいものは、Ｒ5が水素である、式Ｉの化合物である。
【００５４】
さらに、ｒが１である、本発明に係る式Ｉの化合物が好ましい。
【００５５】
しかしながら、ｒが２を意味する、式Ｉのそれらの化合物もまた好ましい。
【００５６】
加えて、ＡがＣ（炭素原子）を意味する、本発明に係る式Ｉの化合物が好ましい。
【００５７】
ＡがＮ（窒素原子）を意味する、本発明に係る式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００５８】
さらに好ましいものは、Ｇが、下記式Ｇ１：
【００５９】
【化１５】
2009518351.tif 000007
【００６０】
（式中、ｍは、０、１、または２であり；Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルよりなる群から選択される）
を意味する、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物である。
【００６１】
この群の中で、Ｒ6が、低級アルキルである、式Ｉのそれらの化合物がより好ましく、Ｒ6が、イソプロピルである、それらの化合物が最も好ましい。
【００６２】
さらに好ましい本発明に係る式Ｉの化合物は、Ｇが、下記式Ｇ３：
【００６３】
【化１６】
2009518351.tif 000008
【００６４】
（式中、ｐは、０、１、または２であり；ｑは、０、１、または２であり；Ｂは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、またはＲ9およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成する）
を意味する、それらの化合物である。
【００６５】
この群の中で、ｐが、０または１であり、ｑが、０であり、Ｂが、ＣＲ13Ｒ13'であり、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ13、およびＲ13'が、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択される、式Ｉのそれらの化合物が、より好ましい。
【００６６】
同じく好ましいものは、Ｇが、下記式Ｇ２：
【００６７】
【化１７】
2009518351.tif 000009
【００６８】
（式中、ｎは、０、１、または２であり；Ｒ7は、低級アルキルである）
を意味する、式Ｉの化合物である。
【００６９】
Ｇが、下記式Ｇ４：
【００７０】
【化１８】
2009518351.tif 000010
【００７１】
（式中、ｑは、０、１、または２であり、Ｒ11は、低級アルキルであり、Ｒ12は、低級アルキルである）
を意味する、本発明に係る式Ｉの化合物が、同じく好ましい。
【００７２】
式Ｉの好ましい化合物の例は、以下のもの：
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−［３−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−４−メチル−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
９−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−エチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−イソプロピル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−エチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−アセトアミド、
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
Ｎ−イソプロピル−２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−アセトアミド、
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−ベンジル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（３−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−（３−フルオロ−ベンジル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、
３−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、
４−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−ピリジン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（１−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−ベンジル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−ピリジン−２−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−ピリジン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−アセチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−ベンゼンスルホニル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−シクロプロピルメチル−９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−シクロプロピルメチル−９−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
２−（２−メトキシ−エチル）−９−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−１０−クロロ−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−１０−ブロモ−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
７−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
７−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
７−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
７−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
２−シクロプロピルメチル−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
７−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
（Ｒ）−７−ブロモ−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−７−ブロモ−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００７３】
本発明に係る式Ｉの特に好ましい化合物は、以下のもの：
８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
（Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、
３−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、
４−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、
７−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、
およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００７４】
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容しうるエステルは、個々に、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００７５】
式Ｉの化合物は、酸、例えば通常の薬学的に許容しうる酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、およびメタンスルホン酸塩を形成しうる。好ましいものは、塩酸塩である。また、式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００７６】
式Ｉの化合物は、１以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物、またはジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００７７】
本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基において誘導体化されてもよく、インビボで親化合物に変換し戻しうる誘導体をもたらすと理解されよう。インビボで一般式Ｉの親化合物を産生しうる、生理学的に許容でき、かつ代謝的に変化しやすい誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００７８】
本発明のさらなる態様は、上で定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、
式ＩＩ：
【００７９】
【化１９】
2009518351.tif 000011
【００８０】
（式中、Ａ、ｒ、およびＲ2〜Ｒ5は、本明細書中で前に定義されたとおりである）
の化合物を、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンおよびアゾ化合物の存在下に、式ＩＩＩ：
【００８１】
【化２０】
2009518351.tif 000012
【００８２】
（式中、Ｇは、本明細書で前に定義されたとおりである）
のアルコールと反応させて、式ＩＡ：
【００８３】
【化２１】
2009518351.tif 000013
【００８４】
（式中、Ｒ1は、水素である）
の化合物を得、場合により式ＩＢ：
【００８５】
【化２２】
2009518351.tif 000014
【００８６】
（式中、Ｒ1は、水素以外の本明細書で前に定義されたとおりの基である）
の化合物に変換し、そして所望により、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法である。
【００８７】
式ＩＢの化合物への変換は、無水条件（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）下に、適切な溶媒中で式ＩＡの化合物を適切な塩基で処理し、中間体アニオンをアルキル化剤またはアシル化剤Ｒ1−Ｘ（ここで、Ｘは、例えばヨウ化物、臭化物、メタンスルホナート、または塩化物等の脱離基を意味する）と反応させて、式ＩＢの化合物（式中、Ｒ1は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、またはフェニルスルホニルを意味する）を得ることを意味する。
【００８８】
アルキル化剤またはアシル化剤Ｒ3−Ｘの典型的な例は、ヨウ化メチル、臭化ベンジル、２，２，２−トリフルオロエチル−メタンスルホナート、塩化アセチル、または塩化ベンゼンスルホニルである。
【００８９】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、または類似の方法により製造することができる。本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次合成経路または集中的な合成経路で行うことができる。本発明の合成法は、以下のスキームに示されている。反応および得られた生成物の精製を行うために要する技術は当業者に公知である。工程の以下の記述に使用される置換基およびインデックスは、異なることが示されない限り、前記の意味を有する。
【００９０】
出発原料は、市販されているか、または以下に記載の方法と類似の方法、本文もしくは実施例に示される参照文献に記載の方法、またはこの技術分野で公知の方法により調製することができる。
【００９１】
【化２３】
2009518351.tif 000015
【００９２】
一般式Ｉの化合物は、スキーム１に従って製造することができ、式Ａのインドール−２−カルボキシレート（市販されているか、またはこの分野で公知の方法もしくは文献、例えばH. Ishiiら、 Chem. Pharm. Bull. 1974, 22 (9), 1981; T. Hinoら、 Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (1), 59; M. Taniら、 Heterocycles 1992, 34 (12), 2349; L. I. Kruseら、Journal of Organic Chemistry 1984, 49 (25), 4761; EP639573; WO00/046196A1; WO01/51466記載の方法を用いて合成される）を、最初に、好適な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、ＢＯＣ−スルファミダートＩＶ（文献、例えばT. J. Tewson ら、 J. Org. Chem. 2002, 67, 5164; WO02/010169; WO02/072584, WO02/051844, WO03/037327）と好適な塩基（例えば、カリウムtert−ブチレートまたは水素化ナトリウム）と反応させるプロセスにより、中間体Ｂが得られる。Ｂｏｃ保護基（Ｂｏｃは、tert−ブトキシカルボニルを意味する）を、好適な溶媒、例えばジクロロメタン等の中で好適な試薬、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で除去し、塩基（例えば、炭酸カリウム）および適切な溶媒、例えばメタノール等の存在下に閉環すると、中間体Ｃが得られる。ＢＯＣ−スルファミダートＩＶ中の置換基Ｒ3が酸素原子に隣接する炭素に結合している場合、Ｒ3に結合している炭素原子の立体化学は、この反応手順において反転する（＞９０％ｅ．ｅ．）
【００９３】
保護基ＰＧは、当業者に公知であり、文献（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. 3rd Edition, 1999）に記載の方法により開裂されて、中間体Ｄを与える。例えば、ベンジル保護基は、適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、酢酸エチル、メタノール）中、適切な触媒（例えば、炭素上のパラジウム）を用いる水素化分解により開裂される。メチル基は、例えば、適切な溶媒、例えばジクロロメタン等の中で、三臭化ボロンで処理することにより開裂される。tert−ブチルジメチルシリル保護基は、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン等の中で、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムで処理することにより開裂される。
【００９４】
一般式ＩＡの化合物は、次のように調製することができる：ＧＩまたはＧＩＩの場合、得られるフェノールは、ＨＯ−ＧＩまたはＨＯ−ＧＩＩ型のアルコール（市販されているか、または参照文献記載の方法もしくはこの分野で公知の方法により入手しうる）と、当業者に公知で広く記述されている（例えば、D. L. Hughes. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions (New York) (1992), 42, 335-656）、いわゆる「光延反応」を適用してカップリングされる。これにより、フェノール中間体は、そのような変換に一般に用いられる溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、またはジクロロメタン中、例えばトリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンのようなホスフィンおよび例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）のようなアゾジカルボン酸ジアルキルエステルを用いて、あるいはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドを用いて、ＨＯ−ＧＩまたはＨＯ−ＧＩＩ型のアルコールとカップリングされる。置換基Ｒ6またはＲ7がＨＯ−ＧＩまたはＨＯ−ＧＩＩ型のアルコール中に既に存在しない場合、それらは、参照文献に記載の方法を用いて、または例えば還元的アミノ化等のこの分野で公知の方法（例えば、F. Zaragozaら, J. Med. Chem. 2004, 47, 2833）により、式ＩＡまたはＩＢの化合物中の遊離アミン官能性のアルキル化によって導入することができる。前記の方法論は、また、ＨＯ−ＧＩＩＩ型およびＨＯ−ＧＩＶ型のアルコールについても適用することができ、あるいはフェノール中間体は、適切な溶媒（例えば、２−ブタノン）中で塩基性条件（例えば、炭酸カリウム）下に、例えば１−ブロモ−３−クロロプロパン等のα，ω−ジハロアルカンでアルキル化され、中間体のクロロプロポキシ化合物は、例えばアセトニトリル等の適切な溶媒中、例えば炭酸カリウム等の塩基の存在下に、アミンと反応される。
【００９５】
式ＩＢの化合物は、例えば、式ＩＡの中間体を、無水条件下に、適切な溶媒中で、適切な塩基で処理し（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム）、中間体アニオンを、例えばヨウ化メチル、臭化ベンジル、２，２，２−トリフルオロエチル−メタンスルホナート、塩化アセチル、または塩化ベンゼンスルホニル等のアルキル化剤またはアシル化剤Ｒ1−Ｘと反応させることにより得ることができる。これらの場合、Ｒ1は、メチル、ベンジル、トリフルオロメチル、アセチル、またはスルホニル基を意味し、Ｘは、例えばヨウ化物、臭化物、メタンスルホナート、または塩化物等の脱離基を意味する。
【００９６】
【化２４】
2009518351.tif 000016
【００９７】
Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、およびＲ3'の一つが水素ではない場合、式ＩＡおよびＩＢの化合物の鏡像異性体は、キラルなスルファミダートＩＶを用いるか、または分取用のキラルＨＰＬＣで鏡像異性体を分離するか、または好適なキラルな酸で結晶化し、ジアステレオマー塩を分離し、これらの塩から鏡像異性体を単離することのいずれかにより得ることができる。式ＩＡおよびＩＢの化合物の鏡像異性体への他のアクセスは、前駆体ＣまたはＤの鏡像異性体の、例えば、分取用のキラルＨＰＬＣによる分離を含む。好ましくは、鏡像異性体は、式ＩＶのキラルなスルファミダート試薬を用いることにより得られる。
【００９８】
【化２５】
2009518351.tif 000017
【００９９】
一般式Ｉの化合物は、スキーム１に従って得ることができるＲ4が水素である一般式ＩＣの化合物から、スキーム３に従って、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で、例えばＮ−クロロ−、Ｎ−ブロモ−、またはＮ−ヨードコハク酸イミド等の適切なハロゲン化剤を用いて合成することもできる。この反応手順は、キラルでない、ラセミ化合物またはキラルな式ＩＣの化合物に適用することができる。
【０１００】
ＡがＮを意味する式Ａの化合物の製造方法を、スキーム４に示す。
【０１０１】
式Ｎの７−アザ−インドール−２−カルボキシラートは、６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−オール（ＷＯ９８／２５９２０に従って調製される）を出発して、スキーム４に示されているようにして調製することができ、これは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で、例えば臭化ベンジルおよび例えば水素化ナトリウム等の塩基を用いることにより、例えばベンジル保護基でＯ−保護することができる。ＰＧは、従って、ヒドロキシ保護基、例えばベンジル基を意味する。中間体Ｅと、（例えば、ジメチルテキシルシリル保護基で）場合により保護されているカルビノール誘導体とを反応させると、中間体Ｆを与える。ＰＧ’は、従って、ヒドロキシ保護基、例えば、ジメチルテキシルシリル等のシリル保護基を意味する。反応は、適切な溶媒（例えば、トリエチルアミン）中、適切な触媒（例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドおよび共触媒としてのヨウ化銅（Ｉ））の存在下に進行する。中間体Ｆは、例えば無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物で処理し、得られるトリフルオロアセトアミドを、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の適切な溶媒中、適切な触媒（例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドおよび共触媒としてのヨウ化銅（Ｉ））で処理することにより７−アザ−インドール中間体Ｇに環化される。例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で、例えばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムでシリル保護基を除去すると、中間体Ｈが得られ、これは、例えばジクロロメタン中で、例えば二酸化マンガンでアルコールを酸化したのちに、中間体Ｊを与える。インドール窒素を、例えばジクロロメタン中で、例えば炭酸ジ−tert−ブチルを用いてＢｏｃ−保護すると、中間体Ｋが得られる。
【０１０２】
【化２６】
2009518351.tif 000018
【０１０３】
当業者に公知で文献（例えば、Amos B. Smith IIIら, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111 (15), 5761-5768）記載の方法に従ってアルデヒド官能性を酸化すると、中間体Ｌが得られる。中間体Ｌを、メタノール中、硫酸で処理すると、中間体Ｎが生成する。この場合、Ｒaは、メチル基を意味する。中間体Ｎは、また、酸性条件下に（例えばジクロロメタン中の、例えばトリフルオロ酢酸で）、中間体ＭからＢｏｃ保護基を除去することにより得ることができる。中間体Ｍそのものは、無水条件下に、適切な溶媒中、適切な塩基で処理し（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）、中間体アニオンを、例えばヨウ化メチル等のアルキル化剤Ｒa−Ｘと反応させることにより、中間体Ｌから合成することができる。スキーム４中のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルである。
【０１０４】
【化２７】
2009518351.tif 000019
【０１０５】
Ｒ5が塩素または臭素原子を意味する式Ｓのアザ−インドール−２−カルボキシラートは、中間体Ｍ（ＰＧは、例えばベンジル保護基等の保護基を意味する）から製造することができ、ピリジン窒素で、例えばジクロロメタン中のメタ−クロロ過安息香酸等の適切な酸化条件下にＮ−オキシドに酸化される。得られる中間体Ｏを、その後、例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で、例えばヘキサメチルジシラザンのような適切な塩基の存在下に、例えばクロロギ酸エチルまたは安息香酸ブロミド等の求核系で処理すると、中間体Ｐが得られる。中間体Ｐそのものは、前に概説された方法により、中間体ＱおよびＲを介して、式Ｓのアザ−インドール−２−カルボキシラートにさらに変換することができる。スキーム５中のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルである。ＰＧは、例えばベンジル保護基等の保護基を意味する。
【０１０６】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬として使用することができる。
【０１０７】
本明細書中で、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、Ｈ３受容体の調節により治療および／または予防することができる疾患を意味する。そのような疾患は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認知機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、依存症、乗り物酔い、およびナルコレプシーを含む睡眠障害を含む神経疾患、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含む他の疾患を包含するが、これらに限定されない。
【０１０８】
好ましい態様において、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、他の摂食障害に関連し、肥満症が特に好ましい。
【０１０９】
したがって、本発明はまた、上で定義されたとおりの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む医薬組成物に関する。
【０１１０】
さらに、本発明は、治療上有効な物質として、特に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の治療上有効な物質として使用するための、上で定義されたような化合物に関する。
【０１１１】
他の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効量をヒトまたは動物に投与することを含む。肥満症の治療および／または予防方法が好ましい。
【０１１２】
本発明は、さらに、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１１３】
加えて、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。肥満症の治療および／または予防用の医薬を製造するための、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【０１１４】
さらに、本発明は、リパーゼ阻害剤での処置をも受けている患者における肥満症の治療および予防用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットである使用に関する。
【０１１５】
本発明のさらに好ましい目的は、一緒になって効果的な軽減を与える、肥満症または摂食障害を処置するための他の薬剤の治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、肥満症および肥満症関連障害の治療または予防方法を提供することである。好適な他の薬剤としては、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、および体脂肪の代謝を促進する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記の薬剤の組み合わせまたは共同は、別々の、連続的なまたは同時投与を包含する。
【０１１６】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、例えば胃および膵臓リパーゼの作用を阻害することができる化合物を意味する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼ阻害剤として、一般にパンクリシンと称されるある種類の化合物が挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類縁体である（Mutohら、1994）。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載のポリマー結合リパーゼ阻害剤をも意味する。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１以上の基でそれらが置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩をも包含する。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくは、テトラヒドロリプスタチンを意味する。テトラヒドロリプスタチンの治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することが特に好ましい。
【０１１７】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満症および高脂血症の制御または予防に有用な公知化合物である。オルリスタットの製造方法をも開示する１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号および適切な医薬組成物を開示する米国特許第６，００４，９９６号参照。さらに好適な医薬組成物は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／０９１２２およびＷＯ００／０９１２３に記載されている。オルリスタットの別の製造方法は、欧州特許出願公報第０１８５３５９、０１８９５７７、０４４３４４９、および０５２４４９５に開示されている。
【０１１８】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な食欲抑制剤として、ＡＰＤ３５６、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンゾフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メトアンフェタミン、メトレレプチン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、およびＴＭ３０３３８、ならびにその薬学的に許容しうる塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバント、およびフェンテルミンである。
【０１２０】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤として、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、ならびにその薬学的に許容しうる塩が挙げられる。
【０１２１】
体脂肪の代謝を促進する好適な薬剤として、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１２２】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および体脂肪の代謝を促進する薬剤よりなる群から選択される化合物での処置も受けている患者における肥満症の治療および予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１２３】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置も受けている患者における肥満症の治療または予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１２４】
さらに好ましい目的は、リパーゼ阻害剤の治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防方法、特に、リパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタチンである方法を提供することである。同じく、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物およびリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンの、同時、別々の、または逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１２５】
さらに好ましい目的は、抗糖尿病剤の治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防方法を提供することである。
【０１２６】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン（アクトス）またはロシグリタゾン（アバンディア）など；２）ビグアニド、例えばメトフォルミン（グルコファージ）など；３）スルホニルウレア、例えばグリベンクラミド、グリメピリド（アマリル）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ）など；４）非スルホニルウレア、例えばナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）など；５）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばＧＷ−２３３１など；６）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）またはＧＳＫ２３Ａなど；７）グルコキナーゼ活性化剤、例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１に開示の化合物など；８）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（プレコース）またはミグリトール（グリセット）などよりなる群から選択される化合物を表す。
【０１２７】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物および治療有効量の抗糖尿病剤の、同時、別々のまたは逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１２８】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者における２型糖尿病の治療または予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１２９】
さらに好ましい目的は、治療有効量の脂質低下剤と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける脂質異常症の治療または予防方法を提供することである。
【０１３０】
用語「脂質低下剤」は、１）胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチラミン（クエストラン）、コレスチポール（コレスチド）など；２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）など；３）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベなど；４）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ７０５など；５）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ゲンフィブロジル（ロピド）、フェノフィブレート（リピジル）、ベザフィブレート（ベザリプ）など；６）リポタンパク質合成阻害剤、例えばナイアシンなど；７）ナイアシン受容体アゴニスト、例えばニコチン酸などよりなる群から選択される化合物を表す。
【０１３１】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物および治療有効量の脂質低下剤の、同時、別々のまたは逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１３２】
脂質低下剤での処置も受けている患者における脂質異常症の治療または予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１３３】
さらに好ましい目的は、治療有効量の抗高血圧剤と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける高血圧症の治療または予防方法を提供することである。
【０１３４】
用語「抗高血圧剤」または「血圧降下剤」は、１）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム）、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビック）など；２）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク）、バルサルタン（ジオバン）など；３）アドレナリン遮断薬（末梢または中枢）、例えばβ−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール（セクトロール）、アテノロール（テノルミン）、ベタキソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール）、メトプロロール（ロプレッサー；トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロッカドレン）など；α／β−アドレナリン遮断薬、例えばカルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモディン）など；α−１アドレナリン遮断薬、例えばプラゾシン（ミニプレス）、ドキサゾシン（カルドゥラ）、テラゾシン（ハイトリン）、フェノキシベンズアミン（ジベンジリン）など；末梢アドレナリン−ニューロン遮断薬、例えばグアナドレル（ハイロレル）、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）など；α−２アドレナリン遮断薬、例えばａ−メチルドーパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ウイテンシン）、グアンファシン（テネックス）など；４）血管拡張薬（血管拡張剤）、例えばヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン）、クロニジン（カタプレス）など；５）カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ジナシルク）、ニカルジピン（カルジンｓｒ）、ニフェジピン（プロカルディア、アダラート）、ニソルジピン（スラー）、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）など；６）利尿薬、例えばチアジドおよびチアジド様薬剤、例えばヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド）、クロロチアジド（ジウリル）、クロロタリドン（ヒグロトン）、インダパミド（ロゾール）、メトラゾン（ミクロックス）など；ループ利尿薬、例えばブメタニド（ブメックス）およびフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）など；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリド（ミダモル）、トリアムテレン（ジレニウム）、スピロノラクトン（アルダクトン）、およびチアメニジン（シンコール）など；７）チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、例えばメチロシン（デムサー）など；８）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラート）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシド��リル）、ＵＫ−７９３００（サンパトリラート）など；ならびに９）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などよりなる群から選択される化合物を表す。
【０１３５】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物および治療有効量の抗高血圧剤の、同時、別々の、または逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１３６】
抗高血圧剤での処置も受けている患者における高血圧症の治療または予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１３７】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的な特性を有する。特に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストおよび／または逆アゴニストであることが見出されている。
【０１３８】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行われた。
【０１３９】
3Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンとの結合アッセイ
飽和結合実験は、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のようにして調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて行った。
【０１４０】
適切な量の膜（６０〜８０μgタンパク質／穴）を、増加していく濃度の3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（５００nM最終濃度）を用いて決定した。インキュベーションは、室温で行った（深い穴のプレート中で３時間振盪）。各穴中の最終量は、２５０μlであった。インキュベーションに続いて、ＧＦ／Ｂフィルター（トリス５０mM中の１００μlの０．５％ＰＥＩで、２時間２００rpmで振盪して予備浸漬したもの）上で急速ろ過を行った。ろ過は、細胞収集器を用いて行い、次いで、フィルタープレートを、０．５M ＮａＣｌを含む氷冷洗浄用緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを５５℃で６０分間乾燥し、次いで、シンチレーション液（Microscint 40、各穴に４０μl）を加え、フィルター上の放射能量を、プレートを室温で２時間、２００rpmで振盪した後、パッカードトップカウンター（Packard top-counter）で測定した。
【０１４１】
結合用緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４および５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏ  ｐＨ７．４。洗浄用緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４および５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏおよび０．５M ＮａＣｌ  ｐＨ７．４。
【０１４２】
Ｈ３Ｒ逆アゴニストの親和性の間接的測定： １２種の増加していく濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択した化合物を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞系の膜を用いて、常に、競合結合実験において試験した。適切な量のタンパク質、例えば、ＫｄでのＲＡＭＨの約５００cpmの結合を、3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（１nM最終濃度＝Ｋｄ）の存在下に、９６穴プレート中、２５０μlの最終量で、室温で１時間、インキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて決定した。
【０１４３】
全ての化合物を、一つの濃度につき二回試験した。５０％より多い［3Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示した化合物は、連続的希釈実験でＩＣ50を決定するために、再度試験した。Ｋｉは、Cheng-Prusoff式に基づいて、ＩＣ50から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１４４】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nMの範囲内の、Ｋｉ値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択した化合物についての測定値を示す。
【０１４５】
【表１】
2009518351.tif 000020
【０１４６】
本発明の化合物の追加の生物学的活性の証明は、この分野で周知のインビトロ、エクスビボ、およびインビボアッセイを通して達成しうる。例えば、肥満関連障害、例えば糖尿病、シンドロームＸ、またはアテローム性動脈硬化疾患ならびに関連障害、例えば高トリグリセリド血症および高コレステロール血症の処置用の薬剤の効能を証明するために、以下のアッセイを使用しうる。
【０１４７】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手）から採血し（眼または尾静脈で）、等しい平均血糖値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中、経管的に）。この時点で、動物から眼または尾静脈で再度採血し、血糖値を測定する。
【０１４８】
トリグリセリド値の測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手）から採血し（眼または尾静脈で）、等しい平均血清トリグリセリド値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中、経管的に）。その後、動物から眼または尾静脈で再度採血し、血清トリグリセリド値を測定する。
【０１４９】
ＨＤＬ−コレステロール値の測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、ｈＡｐｏＡｌマウスから採血し、等しい平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値に従ってグループ分けする。マウスに、７〜１４日間、１日１回ビヒクルまたは試験化合物を経口投与し、次いで、翌日採血する。血漿を、ＨＤＬ−コレステロールについて分析する。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口、または局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例としては、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の剤形で経口的に、例えば坐剤の剤形で経直腸的に、例えば注射液または注入液の剤形で非経口的に、あるいは例えば軟膏、クリーム剤、または油剤の剤形で局所的に、投与できる。
【０１５１】
医薬製剤の製造は、記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうるものを、非毒性で不活性な治療上適合性のある、適切な固体または液体担体材料および所望であれば通常の医薬用助剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者によく知られている方法で実施することができる。
【０１５２】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形および液状ポリオールである（しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要とはしない）。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、および植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、および半液状または液状ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、およびセルロース誘導体である。
【０１５３】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、稠度改善剤、風味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬用助剤として考慮される。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物の用量は、処置されるべき疾患、患者の年齢および個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合される。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日量が考慮される。用量に応じて、１日投与量をいくつかの用量単位で投与することが好都合である。
【０１５５】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１５６】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものである。しかしながら、それらは本発明の範囲をどのようにも限定することを意図するものではない。
【０１５７】
実施例
実施例１
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
テトラヒドロフラン７０ml中の８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１．０ｇ（４．９mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン２５mL中の１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販）０．９２ｇ（０．６４mmol）の溶液、及びトリブチルホスフィン２．４mL（２．０ｇ、９．９mmol）を加えた。テトラヒドロフラン２０mLを更に加え、次に懸濁液を０℃に冷却した。６０分以内に、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン２．５ｇ（９．９mmol）を撹拌しながら加え、反応物を室温にした。１６時間後、懸濁液を濾過し、濾液を蒸発した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに２回付して、生成物０．４３ｇ（２６％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＰＳ）：３２８．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５８】
中間体
ａ）８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
ジクロロメタン１００mL中の１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル１０．１ｇ（２１．８mmol）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸５０．１mL（７４．７ｇ、０．６５mol）を５分以内に滴下した。冷却浴を除去し、１．５時間後、揮発成分をロータリエバポレーターで除去した。残留物をメタノールに溶解し、炭酸カリウム１２．１ｇ（８７．５mmol）を冷却しながら加えた。懸濁液を室温で６４時間撹拌し、次に水で希釈した。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。褐色の残留物（５．３ｇ）をテトラヒドロフラン２０mLに取り、懸濁液を０℃に冷却し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液２１．８mL（２１．８mmol；テトラヒドロフラン中１M溶液）を加えた。冷却浴を除去し、室温で１時間撹拌した後、懸濁液を酢酸エチル及び１０％塩化アンモニウム水溶液で希釈した。濾過により生成物の第１のバッチを得た。母液を酢酸エチルで６回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、部分的に蒸発した。形成された懸濁液を濾過し、酢酸エチルでフィルターケーキを洗浄して、化合物の第２のバッチを得て、明褐色の固体の総量１．９ｇ（４３％）であった。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５９】
ｂ）１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０mL中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル７．０ｇ（２１．９mmol）の溶液を０℃まで冷却し、カリウムtert−ブトキシド２．７ｇ（２４．１mmol）を加えた。３０分後、２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（WO 02/072584に従って調製）５．４ｇ（２４．２mmol）を加え、冷却浴を除去した。１．５時間後、１０％塩化アンモニウム水溶液を加え、２相混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。このようにして得られた粗生成物（褐色の油状物；１２．０ｇ、１００％）を更に精製しないで次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＩ）：４６３．３（Ｍ）
【０１６０】
ｃ）５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mL中の５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸（市販）１０．０ｇ（４９．０mmol）の溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン７．７ｇ（５１．１mmol）及びイミダゾール３．５ｇ（５１．４mmol）を加えた。１時間後、溶液を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１５．３ｇ（９８．５％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３１９．２（Ｍ）
【０１６１】
実施例２
８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−（３−クロロ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン０．２７ｇ（０．９７mmol）、炭酸カリウム０．１６ｇ（１．２mmol）、ヨウ化カリウム０．１６ｇ（０．９７mmol）及びピペリジン（市販）０．１２mL（９９μg、１．２mmol）からなる、２−ブタノン１０mL中の懸濁液を１９時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、所望の化合物０．１２ｇ（３９％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３２８．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６２】
中間体
８−（３−クロロ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１、中間体ａ）０．５ｇ（２．４mmol）、炭酸カリウム０．４１ｇ（２．６mmol）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン０．２９mL（０．４７ｇ、３．０mmol）からなる、２−ブタノン１２mL中の懸濁液を６４時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固して、多少の出発物質を共に含む所望の生成物を含有する明褐色の固体を得た（０．５８ｇ、５５％）。この混合物を更に精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）生成物；２０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）出発物質
【０１６３】
実施例３
８−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
テトラヒドロフラン６mL中の８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン０．２７ｇ（０．９５mmol）の溶液に、水２０μL、シクロプロパンカルボキシアルデヒド１１μL（９９μg、１．４２mmol）、酢酸０．１６mL（０．１７ｇ、２．８mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム１．４２mL（１．４２mmol、テトラヒドロフラン中１M溶液）を加え、反応混合物を５５℃で１８時間撹拌した。混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、所望の化合物９６μg（３０％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６４】
中間体
ａ）４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン１０mL中の８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１、中間体ａ））０．５ｇ（２．５mmol）の溶液に、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン０．６ｇ（３．０mmol）及びトリフェニルホスフィン０．７８ｇ（３．０mmol）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート０．６８ｇ（３．０mmol）を加え、冷却浴を除去した。１８時間後、反応混合物を蒸発し、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、所望の化合物０．４６ｇ（４９％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６５】
ｂ）８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
ジクロロメタン１０mL中の４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４５ｇ（１．１７mmol）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸５mL（７．４ｇ、６５．３mmol）で処理した。冷却浴を除去し、室温で１時間撹拌後、揮発成分をロータリエバポレーターで除去した。残留物をジクロロメタンに取り、１M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、生成物１４０mg（４２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６６】
実施例４
８−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロポシキ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例２と同様にして、８−（３−クロロ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例２、中間体）及び（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（市販）から合成して、所望の生成物を無色の固体として得た（２２％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６７】
実施例５
８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポシキ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例２と同様にして、８−（３−クロロ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例２、中間体）及び（Ｒ）−２−メチルピロリジン（市販）から合成して、所望の生成物を明赤色の固体として得た（１６％）。
ＭＳ（ＩＰＳ）：３２８．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６８】
実施例６
８−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポシキ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例２と同様にして、８−（３−クロロ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例２、中間体）及び（Ｓ）−２−メチルピロリジン（市販）から合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（１０％）。
ＭＳ（ＩＰＳ）：３２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６９】
実施例７
８−［３−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポシキ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例２と同様にして、８−（３−クロロ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例２、中間体）及び（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−２，５−ジメチルピロリジン（市販）から合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（７％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７０】
実施例８
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１と同様にして、（Ｒ）−８−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販）、トリブチルホスフィン及び１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジンから合成して、所望の生成物を無色のガムとして得た（２２％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７１】
中間体
ａ）（Ｒ）−８−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
ジクロロメタン８mL中の１−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．６０ｇ（１．２６mmol）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸１．９mL（２．８ｇ、２４．９mmol）を５分以内に滴下した。冷却浴を除去し、１．５時間後、揮発成分をロータリエバポレーターで除去した。残留物をメタノールに溶解し、０℃に冷却し、炭酸カリウム０．６９ｇ（５．０mmol）を加えた。懸濁液を室温で６時間撹拌し、水と酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．１５ｇ（５７％）を明褐色のガム状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７２】
ｂ）１−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１、中間体ｂ）と同様にして、５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１、中間体ｃ））、（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（WO02/010169に従って調製）及びカリウムtert−ブトキシドから合成して、所望の生成物を褐色の油状物として得た（９８％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４９４．３（Ｍ＋ＮＨ４＋）；４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７３】
実施例９
（Ｒ）−４−メチル−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−８−（３−クロロ−プロポキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、ピペリジン（市販）、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムから合成して、所望の生成物を明黄色の固体として得た（７１％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７４】
中間体
（Ｒ）−８−（３−クロロ−プロポキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例２、中間体と同様にして、（Ｒ）−８−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、炭酸カリウム及び１−ブロモ−３−クロロプロパンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体として得た（５６％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７５】
実施例１０
（Ｒ）−８−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロポシキ］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−８−（３−クロロ−プロポキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例９、中間体）、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン（市販）、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（３９％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７６】
実施例１１
（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１と同様にして、（Ｓ）−８−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販）、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラートから合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物として得た（５２％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７７】
中間体
ａ）（Ｓ）−８−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン３．５０ｇ（１１．４mmol）及びパラジウム担持活性炭（１０％Ｐｄ；市販）０．３５ｇからなる、メタノール４０mL中の懸濁液を、１．５barにて、室温で３時間水素化した。反応混合物を、dicalite speed plus(R)（Aldrich）で濾過し、揮発成分をロータリエバポレーターで蒸発して、所望の化合物を明黄色の泡状物として得て（１００％）、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７８】
ｂ）（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例８、中間体ａ）と同様にして、５−ベンジルオキシ−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、標記化合物を明黄色の固体として得た（６９％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３０７．１（Ｍ）
【０１７９】
ｃ）５−ベンジルオキシ−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例８、中間体ａ）と同様にして、５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチル（市販）、（Ｒ）−５−メチル−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（WO02/010169に従って調製）及びカリウムtert−ブトキシドから合成して、所望の化合物を黄色の固体として得た（１００％）。
ＭＳ（ＥＩ）：４５２．２（Ｍ）
【０１８０】
実施例１２
（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
テトラヒドロフラン１mL中の（Ｓ）−４−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン０．２ｇ（０．４０mmol）の溶液を０℃まで冷却して、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液０．１４mL（０．１２６ｇ、０．４８mmol）（テトラヒドロフラン中１M）で処理した。冷却浴を除去し、室温で１．５時間撹拌後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物６０μg（４２％）を無色の半固体として得た。
ＭＳ（ＩＰＳ）：３５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８１】
中間体
（Ｓ）−４−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１と同様にして、（Ｓ）−４−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販）、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラートから合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物として得た（４０％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５００．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８２】
ｂ）（Ｓ）−４−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１１、中間体ａ）と同様にして、（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−４−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オンの水素化により合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（１００％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８３】
ｃ）（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−４−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例８、中間体ａ）と同様にして、５−ベンジルオキシ−１−｛（Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、所望の化合物と未保護ヒドロキシメチル化合物との混合物を得た。混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１当量のイミダゾールを加えた。０℃で、１当量のジメチルテキシルシリルクロリドを加え、冷却浴を除去した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：２  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を明黄色の泡状物として得た（３５％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８４】
ｄ）  ５−ベンジルオキシ−１−｛（Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例８、中間体ａ）と同様にして、５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチル（市販）、（Ｒ）−５−［ジメチル（１，１，２−トリメチルプロピル）シラニルオキシメチル］−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（WO02/010169に従って調製）及びカリウムtert−ブトキシドから合成して、所望の化合物を明黄色の油状物として得た（＞１００％）。そのようにして得られた生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＩ）：６１０．４（Ｍ）；４６９．２（Ｍ−（Ｃ４Ｈ８＋ＣＯ２＋Ｃ３Ｈ７））
【０１８５】
実施例１３
（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１と同様にして、（Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販）、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラートから合成して、所望の生成物を明黄色の固体として得た（４６％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８６】
中間体
ａ）（Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１１、中間体ａ）と同様にして、（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オンの水素化により合成して、生成物を明黄色の固体として得た（９３％）。
ＭＳ（ＥＩ）：２１６．１（Ｍ）
【０１８７】
ｂ）  （Ｓ）−８−ベンジルオキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例８、中間体ａ）と同様にして、５−ベンジルオキシ−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、所望の化合物を明黄色の固体として得た（６８％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３０７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８８】
ｃ）  ５−ベンジルオキシ−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１、中間体ｂ）と同様にして、５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチル（市販）、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（WO02/010169に従って調製）及びカリウムtert−ブトキシドから合成して、所望の化合物を明黄色の固体として得た（＞１００％）。そのようにして得られた生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５２．２（Ｍ）
【０１８９】
実施例１４
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１と同様にして、（Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販）、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラートから合成して、所望の生成物を明黄色の固体として得た（３４％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９０】
中間体
ａ）  （Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１１、中間体ａ）と同様にして、（Ｒ）−８−ベンジルオキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オンの水素化により合成して、生成物を明黄色の固体として得た（＞１００％）。そのようにして得られた生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ（ＩＰＳ）：２１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９１】
ｂ）  （Ｒ）−８−ベンジルオキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例８、中間体ａ）と同様にして、５−ベンジルオキシ−１−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、所望の化合物を明黄色の固体として得た（６８％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３０７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９２】
ｃ）  ５−ベンジルオキシ−１−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１、中間体ｂ）と同様にして、５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチル（市販）、（Ｒ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（WO02/010169に従って調製）及びカリウムtert−ブトキシドから合成して、所望の化合物を明黄色の固体として得た（＞１００％）。そのようにして得られた生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５２．２（Ｍ）
【０１９３】
実施例１５
９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１と同様にして、９−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販）、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラートから合成して、所望の生成物を明黄色の油状物として得た（１３％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４２．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９４】
中間体
ａ）  ９−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１１、中間体ａ）と同様にして、９−ベンジルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オンの水素化により合成して、生成物を明黄色の固体として得た（４５％）。
ＭＳ（ＥＩ）：２１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９５】
ｂ）  ９−ベンジルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６mL中の１−（３−アミノ−プロピル）−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．６ｇ（１．７０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム８５μg（１．９５mmol；鉱油中５５％分散体）を加えた。２時間後、反応混合物を水及びジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を明黄色の固体として得た（６７％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９６】
ｃ）  １−（３−アミノ−プロピル）−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン１４０mL中の５−ベンジルオキシ−１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル１４．３ｇ（３１．６mmol）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸７０mL（１０４．２ｇ、９１４mmol）を加えた。冷却浴を除去し、室温で１時間撹拌した後、溶液を１M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物を黄色の油状物として得た（＞１００％）。化合物は十分に純粋であったので、次の工程に向けて更に精製しなかった。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９７】
ｄ）  ５−ベンジルオキシ−１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１、中間体ｂ）と同様にして、５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチル（市販）、２，２−ジオキソ−２λ’−［１，２，３］オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（WO03/037327に従って調製）及びカリウムtert−ブトキシドから合成して、所望の化合物を明黄色の油状物として得た（９９％）。そのようにして得られた生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；３５３．２（Ｍ−（Ｃ４Ｈ８＋ＣＯ２））
【０１９８】
実施例１６
９−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例２と同様にして、９−（３−クロロ−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、ピロリジン（市販）及び炭酸カリウムから合成して、所望の生成物を明黄色の固体として得た（５０％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９９】
中間体
９−（３−クロロ−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例２と同様にして、９−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１５、中間体ａ））、炭酸カリウム及び１−ブロモ−３−クロロプロパンから合成して、所望の化合物を明黄色の固体として得た（３５％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２００】
実施例１７
２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mL中の８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）０．１５ｇ（０．４６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム２４mg（０．５５mmol、鉱油中５５％分散体）を加えた。３０分後、１−（ブロモメチル）シクロプロパンを加え、ＴＬＣにより示される反応の完了まで、混合物を撹拌した（２時間）。反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体として得た（３８％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８２．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０１】
実施例１８
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び２−ブロモエチルメチルエーテルから合成して、生成物を白色の固体として得た（２８％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０２】
実施例１９
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから合成して、標記化合物を白色の固体として得た（１９％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０３】
実施例２０
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルから合成して、所望の生成物を無色の固体として得た（２２％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０４】
実施例２１
２−エチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び臭化エチルから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（７８％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０５】
実施例２２
２−イソプロピル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（１０％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０６】
実施例２３
（Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム及び１−（ブロモメチル）シクロプロパンから合成して、所望の生成物を明黄色の油状物として得た（４７％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０７】
実施例２４
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、２−ブロモエチルメチルエーテル及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を明黄色の油状物として得た（２６％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４００．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０８】
実施例２５
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、ヨウ化メチル及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を明黄色の油状物として得た（１９％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０９】
実施例２６
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を無色の油状物として得た（２８％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１０】
実施例２７
（Ｒ）−２−エチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、臭化エチル及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を無色の油状物として得た（７６％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１１】
実施例２８
（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１１）、水素化ナトリウム及び１−（ブロモメチル）シクロプロパンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体として得た（５５％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１２】
実施例２９
（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１１）、２−ブロモエチルメチルエーテル及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を無色の油状物として得た（５０％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４００．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１３】
実施例３０
（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１３）、１−（ブロモメチル）シクロプロパン及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を無色の油状物として得た（４７％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１４】
実施例３１
（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｓ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１３）、２−ブロモエチルメチルエーテル及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を無色の油状物として得た（３０％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４００．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１５】
実施例３２
（Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１４）、１−（ブロモメチル）シクロプロパン及び水素化ナトリウムから合成して、化合物を無色の油状物として得た（７７％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１６】
実施例３３
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１４）、２−ブロモエチルメチルエーテル及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を無色の油状物として得た（４９％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４００．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１７】
実施例３４
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−アセトアミド
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び２−ブロモアセトアミドから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（６％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１８】
実施例３５
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドから合成して、所望の生成物を収率６８％で得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１９】
実施例３６
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（７１％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２０】
実施例３７
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び４−（２−クロロアセチル）モルホリンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物として得た（１０％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２１】
実施例３８
Ｎ−イソプロピル−２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−アセトアミド
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、Ｎ−イソプロピルクロロアセトアミド及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（７９％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２２】
実施例３９
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−アセトアミド
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アセトアミド及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（３１％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２３】
実施例４０
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び２−クロロ−Ｎ−フェニルアセトアミドから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（１４％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２４】
実施例４１
２−ベンジル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び臭化ベンジルから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（６６％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２５】
実施例４２
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物として得た（９３％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２６】
実施例４３
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（７４％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２７】
実施例４４
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（７４％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２８】
実施例４５
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び２−メトキシベンジルクロリドから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（５４％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２９】
実施例４６
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（３−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び３−メトキシベンジルクロリドから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（７４％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３０】
実施例４７
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び４−メトキシベンジルクロリドから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（５０％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３１】
実施例４８
２−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び２−フルオロベンジルクロリドから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（７７％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３２】
実施例４９
２−（３−フルオロ−ベンジル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び３−フルオロベンジルブロミドから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（７９％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３３】
実施例５０
２−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び４−フルオロベンジルブロミドから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（６９％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３４】
実施例５１
２−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び２−シアノベンジルブロミドから合成して、所望の生成物を明黄色の固体として得た（８１％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３５】
実施例５２
３−［８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び３−シアノベンジルブロミドから合成して、所望の生成物を白色の泡状物として得た（６６％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３６】
実施例５３
２−（２−フルオロ−ベンジル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び４−シアノベンジルブロミドから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（７３％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３７】
実施例５４
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−ピリジン−２−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム（２．４当量）及び２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（８８％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３８】
実施例５５
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム（２．４当量）及び３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（７８％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３９】
実施例５６
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−ピリジン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム（２．４当量）及び４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から合成して、所望の生成物を明黄色の固体として得た（７４％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４０】
実施例５７
（ＲＳ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（１−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び（１−ブロモエチル）ベンゼンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物として得た（６７％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４１】
実施例５８
２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び３−ブロモ−１−プロパノールから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（６６％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４２】
実施例５９
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
ジクロロメタン３mL中の２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン０．１４５ｇ（０．３０mmol）の冷却溶液に、トリフルオロ酢酸１mL（１．４９ｇ、１３mmol）を加え、冷却浴を除去した。溶液を蒸発し、残留物を酢酸エチルに取り、１M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の泡状物として得た（８８％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４３】
中間体
２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１）、水素化ナトリウム及び（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシランから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（５２％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４４】
実施例６０
（Ｒ）−２−ベンジル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム及び臭化ベンジルから合成して、所望の生成物を明黄色の固体として得た（５８％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４５】
実施例６１
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−ピリジン−２−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム（２．４当量）及び２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物として得た（６７％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４６】
実施例６２
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム（２．４当量）及び３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物として得た（６１％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４７】
実施例６３
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−ピリジン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム（２．４当量）及び４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物として得た（６８％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４８】
実施例６４
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム（２．４当量）及び４−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾールから合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物として得た（６１％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４９】
実施例６５
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム及び４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾールから合成して、所望の生成物を褐色の固体として得た（７１％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５１３．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５０】
実施例６６
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム及び３−（クロロメチル）−５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールから合成して、所望の生成物を褐色の油状物として得た（６７％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５００．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５１】
実施例６７
（Ｒ）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム及び４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（６６％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５２】
実施例６８
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム及び４−（ブロモメチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールから合成して、所望の生成物を褐色の油状物として得た（７１％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５１３．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５３】
実施例６９
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム及び３−（ブロモメチル）−５−メチルイソオキサゾールから合成して、所望の生成物を黄色の油状物として得た（７６％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５４】
実施例７０
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム及び３−ブロモ−１−プロパノールから合成して、所望の生成物を無色の油状物として得た（５８％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４００．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５５】
実施例７１
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
（Ｒ）−２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン０．１４ｇ（０．２８mmol）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液９８μL（０．８９ｇ、０．３４mmol）（テトラヒドロフラン中１M）を加えた。１時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、１M水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、揮発成分をロータリエバポレーターで除去して、所望の生成物を無色の油状物として得た（８６％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５６】
中間体
（Ｒ）−２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム及び（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシランから合成して、所望の生成物を無色の油状物として得た（５０％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５００．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５７】
実施例７２
（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−２−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム及び（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルエステル（M. Tordeux et. al, J. Fluorine Chem. 20, 301 (1982)及び米国特許第５４０５９６７号と同様にして、市販の（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１，３−ジオールから調製）から合成して、所望の生成物を明黄色の油状物として得た（５％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５８】
実施例７３
（Ｒ）−２−アセチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム及び無水酢酸から合成して、所望の生成物を明黄色の固体として得た（４３％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５９】
実施例７４
（Ｒ）−２−ベンゼンスルホニル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）、水素化ナトリウム及びベンゼンスルホニルクロリドから合成して、所望の生成物を黄色の油状物として得た（４３％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８２．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６０】
実施例７５
（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１２と同様にして、（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−４−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン及びフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムから合成して、所望の生成物を無色の油状物として得た（７４％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６１】
中間体
ａ）  （Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−４−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｓ）−４−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１２、中間体ａ））、水素化ナトリウム及び１−（ブロモメチル）シクロプロパンから合成して、所望の生成物を無色の油状物として得た（３８％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５５４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６２】
実施例７６
（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例７５）、ヨウ化メチル及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を無色の油状物として得た（６７％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４２６．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６３】
実施例７７
（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１２）、ヨウ化メチル及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を無色の油状物として得た（１６％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６４】
実施例７８
２−シクロプロピルメチル−９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１と同様にして、２−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販）、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートから合成して、所望の生成物を明黄色の固体として得た（４５％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６５】
中間体
ａ）  ２−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１１、中間体ａ）と同様にして、９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オンの水素化により合成して、所望の化合物を明黄色の固体として得た（７３％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６６】
ｂ）  ９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、９−ベンジルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１５、中間体ｂ））、１−（ブロモメチル）シクロプロパン及び水素化ナトリウムから合成して、化合物を白色の固体として得た（７６％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６７】
実施例７９
９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１と同様にして、９−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販）、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートから合成して、所望の生成物を明黄色の油状物として得た（２％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４００．６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６８】
中間体
ａ）  ９−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１１、中間体ａ）と同様にして、９−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オンの水素化により合成して、化合物を明黄色の泡状物として得た（＞１００％）。生成物を更に精製しないで次の工程に使用した。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２７５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６９】
ｂ）  ９−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、９−ベンジルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１５、中間体ｂ））、２−ブロモエチルメチルエーテル及び水素化ナトリウムから合成して、化合物を白色の固体として得た（７７％）。
ＭＳ（ＥＩ）：３６４．１（Ｍ）
【０２７０】
実施例８０
２−シクロプロピルメチル−９−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、９−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１６）、１−（ブロモメチル）シクロプロパン及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（２９％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７１】
実施例８１
２−（２−メトキシ−エチル）−９−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、９−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例１６）、２−ブロモエチルメチルエーテル及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を無色の油状物として得た（１５％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７２】
実施例８２
（Ｒ）−１０−クロロ−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mL中の（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）０．２０ｇ（０．５８mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド８６μg（０．６４mmol）を加え、溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を１M水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物８１μg（３７％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７３】
実施例８３
（Ｒ）−１０−ブロモ−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例８２と同様にして、（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例８）及びＮ−ブロモスクシンイミドから合成して、所望の生成物を明黄色の油状物として得た（６９％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７４】
実施例８４
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
標記化合物を、実施例１と同様にして、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販）、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートから合成して、所望の生成物を白色の固体として得た（４２％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７５】
中間体
ａ）  ７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン０．２０ｇ（０．６８mmol）及びパラジウム担持活性炭（１０％Ｐｄ；市販）３０μgからなる、ギ酸２mL中の懸濁液を、１．５barにて、室温で３時間水素化した。反応混合物を、dicalite speed plus(R)（Aldrich）で濾過し、フィルターケーキをギ酸で洗浄し、揮発成分をロータリエバポレーターで蒸発した。残留物を酢酸エチル３mLで撹拌し、濾過し、明褐色の生成物（６５％）を高真空下で乾燥した。
ＭＳ（ＥＩ）：２０３．１（Ｍ）
【０２７６】
ｂ）  ７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
標記化合物を、実施例８、中間体ａ）と同様にして、５−ベンジルオキシ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから合成して、所望の生成物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７７】
ｃ）  ５−ベンジルオキシ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１、中間体ｂ）と同様にして、５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（中間体M）、２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（WO02/072584に従って調製）及びカリウムtert−ブトキシドから合成して、生成物を無色の泡状物として得た（８９％）。
ＭＳ（ＥＩ）：４２５．２（Ｍ）；３０８．１（Ｍ−（Ｃ４Ｈ８＋ＣＯ２＋ＮＨ３））
【０２７８】
実施例８５
７−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
標記化合物を、実施例２と同様にして、７−（３−クロロ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン及び（Ｓ）−２−メチルピロリジン（市販）から合成して、所望の生成物を無色の固体として得た（１９％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７９】
中間体
７−（３−クロロ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
標記化合物を、実施例２、中間体と同様にして、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン（実施例８４、中間体ａ））及び１−ブロモ−３−クロロプロパンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体として得た（８０％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８０】
実施例８６
７−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
標記化合物を、実施例２と同様にして、７−（３−クロロ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン（実施例８５、中間体）及び（Ｒ）−２−メチルピロリジン（市販）から合成して、所望の生成物を無色の固体として得た（３２％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８１】
実施例８７
７−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
標記化合物を、実施例２と同様にして、７−（３−クロロ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン（実施例８５、中間体）及び（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−２，５−ジメチルピロリジン（市販）から合成して、所望の生成物を無色の固体として得た（１９％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８２】
実施例８８
７−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
テトラヒドロフラン８mL中の７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン０．４０ｇ（１．４０mmol）の溶液に、水３０μL（３０μg、１．６７mmol）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド０．１６mL（０．１５ｇ、２．１１mmol）、酢酸０．２４mL（０．２５ｇ、４．２mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム２．１mL（１．９３ｇ、２．１mmol）（テトラヒドロフラン中１M溶液）を順次加え、反応混合物を５５℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、所望の化合物０．１９ｇ（４０％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８３】
中間体
ａ）  ７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
ジクロロメタン１０mL中の４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４５ｇ（１．１７mmol）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸５mL（７．４ｇ、６５．３mmol）を加え、冷却浴を除去した。１時間後、揮発成分をロータリエバポレーターで除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、１M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、所望の生成物１４０mg（４２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８４】
ｂ）  ４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例１と同様にして、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン（実施例８４、中間体ａ））、tert−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（市販）、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートから合成して、所望の生成物を明褐色の固体として得た（７０％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８５】
実施例８９
２−シクロプロピルメチル−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン（実施例８４）、１−（ブロモメチル）シクロプロパン及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を無色の固体として得た（８５％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８６】
実施例９０
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン（実施例８４）、２−ブロモエチルメチルエーテル及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を無色の油状物として得た（７２％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８７】
実施例９１
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン（実施例８４）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を無色の固体として得た（４２％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８８】
実施例９２
７−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、７−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン（実施例８５）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート及び水素化ナトリウムから合成して、所望の生成物を無色の固体として得た（１２％）。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８９】
中間体
中間体Ｅ
５−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７５mL中の６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−オール（WO98/25920に従って調製）１７．２ｇ（９１．０mmol）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム４．１７ｇ（９６．０mmol；鉱油中５５％分散体）で少量ずつ処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５mLを更に加え、室温で３０分撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、臭化ベンジル１１．４mL（９６．０mmol）を滴下した。冷却浴を除去し、６０分後、室温で反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１：１  ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。蒸発の間に形成された懸濁液を濾過し、フィルターケーキをｎ−ヘプタンで洗浄して、生成物１６．２ｇ（６３％）を無色の固体として得た。淡黄色の残留母液は生成物４．２ｇ（１６％）を更に含有していたが、それは次の工程に向けて十分に純粋であった。
ＭＳ（ＥＩ）：２７８．０；２８０．０（Ｍ）
【０２９０】
中間体Ｆ
５−ベンジルオキシ−３−｛３−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−プロパ−１−イニル］−ピリジン−２−イルアミン
トリエチルアミン２１５mL中のヨウ化銅０．２９ｇ（１．５４mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドの混合物を還流下で１５分間撹拌した。混合物を４０℃に冷却し、次に５−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル２１．５ｇ（７７．０mmol）及びジメチル−プロパ−２−イニルオキシ−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラン１８．６ｇ（９４．０mmol）を加え、反応混合物を１９時間還流した。室温まで冷却した後、懸濁液を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。残留物を、溶離剤としてアセトン：ｎ−ヘプタン（１：２  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、生成物１３．７ｇ（４５％）を褐色の固体として、幾分かの出発物質（約８．７ｇ）（それを再び同じ反応に使用することができた）と共に得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３９６．３（Ｍ）；３１１．１（Ｍ−Ｃ６Ｈ１３）
【０２９１】
中間体Ｇ
５−ベンジルオキシ−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ジクロロメタン２５mL中の５−ベンジルオキシ−３−｛３−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−プロパ−１−イニル｝−ピリジン−２−イルアミン１．０ｇ（２．５mmol）の溶液を、０℃にて、トリフルオロ酢酸無水物０．３９mL（０．５８ｇ、１．１０mmol）で処理した。冷却浴を除去し、室温で６０分間撹拌した後、揮発成分をロータリエバポレーターで除去した。明褐色の残留油状物をトリエチルアミン２５mLに溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）１４mg（７３．５μmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド１８mg（２５．６μmol）を加え、混合物を還流温度で２０時間撹拌した。混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてアセトン：ｎ−ヘプタン（１：３  ｖ／ｖ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物０．５ｇ（４５％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３９６．２（Ｍ）；３１１．１（Ｍ−Ｃ６Ｈ１３）
【０２９２】
中間体Ｈ
（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノール
テトラヒドロフラン３mL中の５−ベンジルオキシ−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン０．５３ｇ（１．３mmol）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．６mL（１．６mmol）（テトラヒドロフラン中１M溶液）を加えた。７５分後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル中で撹拌し、濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、生成物０．３ｇ（８８％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２５４．１（Ｍ）
【０２９３】
中間体Ｊ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド
ジクロロメタン１５mL中の（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノール０．３ｇ（１．２mmol）及び二酸化マンガン０．８２ｇ（９．４mmol）の懸濁液を室温で３時間撹拌した。dicalite speed plus（登録商標）（Aldrich）で濾過後、溶媒を蒸発して、所望の化合物０．２２ｇ（７４％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２５２．１（Ｍ）
【０２９４】
中間体Ｋ
５−ベンジルオキシ−２−ホルミル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン１０mL中の５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド０．４２ｇ（１．７mmol）の懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート０．３８ｇ（１．７５mmol）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン１０mg（８２μmol）を加えた。２０分後、溶液が形成され、それを蒸発した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（２：１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付した。蒸発すると、懸濁液が形成され、それを５℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキをｎ−ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物０．４ｇ（６９％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３５２．１（Ｍ）；２５２．１（Ｍ−（Ｃ４Ｈ８＋ＣＯ２））
【０２９５】
中間体Ｌ
５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
tert−ブタノール１０mL、２−メチル−２−ブテン７mL及びアセトニトリル２０mL中の５−ベンジルオキシ−２−ホルミル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４１ｇ（１．２mmol）の溶液に、亜塩素酸ナトリウム１．２ｇ（１０．６mmol；８０％）及びリン酸二水素ナトリウム０．９７ｇ（８．１mmol）からなる、水１０mL中の混合物を滴下した。得られた２相混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、有機成分をロータリエバポレーターで蒸発し、残留水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物０．３５ｇ（７４％）を黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３６７．１（Ｍ−Ｈ）
【０２９６】
中間体Ｍ
５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mL中の５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル０．２ｇ（０．５４mmol）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム２６mg（０．５４mmol；鉱油中５５％分散体）を加えた。１５分後、ヨウ化メチル３８μl（８５mg，０．６mmol）を加え、冷却浴を除去した。５時間後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで５回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、化合物０．１９ｇ（９３％）を明黄色の油状物として得たが、それは十分に純粋であったので、続く工程に向けて更に精製しなかった。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９７】
中間体Ｎ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール２mL中の５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）０．２ｇ（０．５４mmol）及び濃硫酸３０μlの懸濁液を加熱還流した。１．５時間後、２mLメタノール及び濃硫酸３０μlを更に加えた。得られた清澄な溶液を３時間還流し、室温まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、生成物０．１２ｇ（７８％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２８２．８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９８】
実施例９３
（Ｒ）−７−ブロモ−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
ジクロロメタン４mL中の６−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．２１ｇ（０．３７mmol）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸２mL（２．９８ｇ、２６．１mmol）を５分間以内に滴下した。冷却浴を除去し、１時間後揮発成分をロータリエバポレーターで除去した。残留物をメタノール４mLに溶解し、炭酸カリウム０．２ｇ（１．４８mmol）を冷却しながら加えた。懸濁液を室温で７２時間撹拌し、次に水で希釈した。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜５０：５０  ｖ／ｖ）の勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、生成物４９mg（３１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９９】
中間体
ａ）  （Ｒ）−６−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１、中間体ｂ）と同様にして、６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（WO 02/010169に従って調製）及びカリウムtert−ブトキシドから合成して、所望の化合物を明黄色の油状物として得た（５３％）。このようにして得られた粗生成物を更に精製しないで次の工程に使用した。
【０３００】
ｂ）  ６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン５mL中の６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．２５ｇ（０．８８mmol）の懸濁液に、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販）０．１５ｇ（１．０５mmol）及びトリブチルホスフィン０．２８ｇ（１．０７mmol）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート０．２４４ｇ（１．０６mmol）を加え、反応物を室温にした。４８時間後、懸濁液を濾過し、濾液を蒸発した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜６０：４０  ｖ／ｖ）の勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、生成物０．２０ｇ（５５％）を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０１】
ｃ）  ６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン１６０mL中の６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（J. Org. Chem. 1974, 39, 3580に従って調製）８．３０ｇ（２７．８mmol）の溶液を−７８℃に冷却した。この温度で、三臭化ホウ素５５．７mL（５５．７mmol；ジクロロメタン中１M溶液）を加えた。溶液を室温に温め、３０分後、溶液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、生成物５．７ｇ（７２％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２８２．２（Ｍ−Ｈ＋）
【０３０２】
実施例９４
（Ｒ）−７−ブロモ−２−シクロプロピルメチル−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
標記化合物を、実施例１７と同様にして、（Ｒ）−７−ブロモ−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例９３）、水素化ナトリウム及び１−（ブロモメチル）シクロプロパンから合成して、生成物を白色の固体として得た（５５％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０３】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンＫ３０                      １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００        ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０３０４】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０３０５】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０３０６】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０３０７】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                    最終ｐＨ７を得るため
注射液用水                        全量を１．０mLにする量
【０３０８】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion ８３                             ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０３０９】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、当該技術で使用される通常の手順に従って処理する。
【０３１０】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH １０２）  １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK ３０                １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０３１１】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2009518351.tif 000031
2009518351.tif 000032
2009518351.tif 000033