(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の３−カルボキシ−２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、薬剤として許容される塩及びそれらの全ての可能な混合物、並びにそれらを使用する方法に関する。
2009518335.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びそれらの全ての可能な混合物
【化１】
2009518335.tif 000037
（式中、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭ又は−ＣＯＯＲ４であり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり、
Ｘは、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４又は−ＣＮであり、
Ｍはアルカリ金属であり、
Ｒ４はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、１−（（１Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−ピロリドン−３−カルボン酸及び２（Ｓ）（３−カルボキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）４−メチルペンタン酸とは異なる）。
【請求項２】
Ｒ２が水素又はＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＣ１〜４アルキルである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ４である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＣ１〜４アルキルである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がメチルである、請求項１から５までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、水素又はＣ１〜４アルキルである、請求項１から６までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、水素又はＣ１〜４アルキルである、請求項１から７までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が−ＣＯＯＨである、請求項１から８までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素又はｎ−プロピルである、請求項１から９までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がエチルである、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６である、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が水素である、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が水素である、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
（１＊）で示される立体中心が（Ｒ）形である、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
（２＊）で示される立体中心が（Ｓ）形である、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｉｄ）、１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｉｈ）及び（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｉｆ）からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
レベチラセタムの合成のための式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
ブリバラセタムの合成のための式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
式（ＩＶ）の化合物、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、薬剤として許容される塩及びそれらの全ての可能な混合物の調製方法であって、
【化２】
2009518335.tif 000038
式（Ｉａ）の化合物、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びそれらの全ての可能な混合物の脱カルボキシル化を含む上記方法
【化３】
2009518335.tif 000039
（式中、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり、
Ｘは、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４又は−ＣＮであり、
Ｍはアルカリ金属であり、
Ｒ４はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜１０アルキルである）。
【請求項２１】
式（ＩＶ）の化合物、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、薬剤として許容される塩及びそれらの全ての可能な混合物の調製方法であって、
【化４】
2009518335.tif 000040
式（Ｉｂ）の化合物、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びそれらの全ての可能な混合物の脱カルボアルコキシル化を含む上記方法
【化５】
2009518335.tif 000041
（式中、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり、
Ｘは、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４又は−ＣＮであり、
Ｒ４はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜１０アルキルである）。
【請求項２２】
Ｒ２が、水素又はＣ１〜４アルキルである、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ３がＣ１〜４アルキルである、請求項２０から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｘが、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ４である、請求項２０から２３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ４がＣ１〜４アルキルである、請求項２０から２４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ５が、水素又はＣ１〜４アルキルである、請求項２０から２５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ６が、水素又はＣ１〜４アルキルである、請求項２０から２６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物に存在する立体中心１＊及び２＊の配置が、式（ＩＶ）の化合物で保持される、請求項２０から２７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（ＩＶ）の化合物で（２＊）で示される立体中心が（Ｓ）形である、請求項２０から２８までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及びメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）からなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項１８から２９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中で行われる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
１１０℃〜１３０℃の温度範囲で行われる、請求項１８から３１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
レベチラセタムの調製方法であって、
式（Ｉｃ）
【化６】
2009518335.tif 000042
（式中、Ｒ７は、水素、アルカリ金属又はＣ１〜１０アルキルである）の化合物の脱カルボキシル化又は脱カルボアルコキシル化を含む、上記方法。
【請求項３４】
ブリバラセタムの調製方法であって、
式（Ｉｄ）
【化７】
2009518335.tif 000043
（式中、Ｒ７は、水素、アルカリ金属又はＣ１〜１０アルキルである）の化合物の脱カルボキシル化又は脱カルボアルコキシル化を含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−カルボキシ−２−オキソ−１−ピロリジン誘導体及びそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許第０１６２０３６Ｂ１号は、国際的な一般名のレベチラセタム（Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）で知られている、（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド化合物を開示している。
【０００３】
【化１】
2009518335.tif 000003
【０００４】
レベチラセタムは、欧州特許ＥＰ０１６２０３６Ｂ１では中枢神経系の低酸素及び虚血型攻撃の治療及び予防のための保護剤として開示されている。この化合物は、又、癲癇の治療にも有効である。
【０００５】
レベチラセタムの調製は、欧州特許第０１６２０３６号及び英国特許第２２２５３２２号に開示されている。
【０００６】
公開番号ＷＯ０１／６２７２６を有する国際特許出願は、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体及びこの調製方法を開示している。それは、特に、国際的な一般名のブリバラセタム（ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）で知られている、（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル］ブタンアミド化合物を開示している。
【０００７】
【化２】
2009518335.tif 000004
【０００８】
公開番号ＷＯ２００５／１２１０８２を有する国際特許出願は、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の調製方法を記載し、特に、国際的な一般名のセレトラセタム（ｓｅｌｅｔｒａｃｅｔａｍ）で知られている、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ブタンアミドの調製方法を開示している。
【０００９】
【化３】
2009518335.tif 000005
【００１０】
Ｋｅｎｄａらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４年、４７、５３０頁〜５４９頁で、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の調製方法を記載し、特に、合成中間体として１−（（１Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−ピロリドン−３−カルボン酸の化合物を開示している。
【００１１】
米国特許第５３４０８０２号及びＥＰ０４０５５０６ＡＩの番号で公開された欧州特許出願は、ペプチド化合物の合成での合成中間体として、２（Ｓ）（３−カルボキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）４−メチルペンタン酸を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者らは、驚くべきことに、３−カルボキシ−２−オキソ−１−ピロリジン誘導体が、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の合成にとって有用であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びそれらの全ての可能な混合物、
【化４】
2009518335.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭ又は−ＣＯＯＲ４であり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり、
Ｘは、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４又は−ＣＮであり、
Ｍはアルカリ金属であり、
Ｒ４はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、１−（（１Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−ピロリドン−３−カルボン酸及び２（Ｓ）（３−カルボキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）４−メチルペンタン酸とは異なる）に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書において使用される用語「アルキル」とは、直鎖（非分枝）、分枝若しくは環状部分を有する、飽和、１価炭化水素基、又はそれらの組合せを表す基である。好ましいアルキルは１〜１０個の炭素を含む。更に好ましいアルキルは１〜４個の炭素を含む。場合により、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、アシル、シアノ、アシルオキシ、酸、アミド又はアミノ基からなる群から独立に選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
【００１５】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する、非置換若しくは置換、分枝、非分枝若しくは環状炭化水素基又はそれらの組合せを表す。好ましいアルケニルは２〜６個の炭素を含む。更に好ましいアルケニルは２〜４個の炭素を含む。「アルケニル」部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、アシル、シアノ、アシルオキシ、カルボン酸、アミド又はアミノ基からなる群から独立に選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００１６】
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。
【００１７】
本明細書において使用される「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨの基を表す。
【００１８】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲａ（ここで、Ｒａは、上で定義されているＣ１〜４アルキルである）の基を表す。
【００１９】
本明細書において使用される「アシル」という用語は、式ＲｂＣＯ−（ここで、Ｒｂは、上で定義されているＣ１〜４アルキルを表す）の基を表す。
【００２０】
本明細書において使用される「エステル」という用語は、式−ＣＯＯＲｃ（ここで、Ｒｃは、上で定義されているＣ１〜４アルキルを表す）の基を表す。
【００２１】
本明細書において使用される「シアノ」という用語は、式−ＣＮの基を表す。
【００２２】
本明細書において使用される「アシルオキシ」という用語は、式−Ｏ−ＣＯＲｄ（ここで、Ｒｄは、上で定義されているＣ１〜４アルキル又はアリール基である）の基を表す。
【００２３】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、１つの水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機基、例えば、フェニルを表す。
【００２４】
本明細書において使用される「カルボン酸」という用語は、式−ＣＯＯＨの基を表す。
【００２５】
本明細書において使用される「アミノ基」という用語は、式−ＮＨ２、ＮＨＲｅ又はＮＲｆＲｅ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、本明細書において上で定義されているアルキル基である）の基を表す。
【００２６】
本明細書において使用される「アミド」という用語は、式−ＮＨ２−ＣＯ−、−ＮＨＲｇ−ＣＯ、又は−ＮＲｇＲｈ−ＣＯ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、本明細書において上で定義されているアルキル基である）の基を意味する。
【００２７】
本明細書において使用される「アルカリ金属」という用語は、元素の周期律表のＩ族から選択される元素を意味する。好ましいアルカリ金属はＮａである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ４（ここで、Ｒ４はＣ１〜１０アルキルである）である。
【００２９】
本発明による１つの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ４（ここで、Ｒ４はＣ１〜４アルキルである）である。本発明によるその他の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭｅである。
【００３０】
本発明による１つの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜４アルキルである。本発明によるその他の実施形態では、Ｒ２は、水素又はｎ−プロピルである。
【００３１】
本発明による１つの実施形態では、Ｒ３はＣ１〜４アルキルである。本発明によるその他の実施形態では、Ｒ３はエチルである。
【００３２】
本発明による１つの実施形態では、Ｘは、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ４（ここで、Ｒ４はＣ１〜４アルキルである）である。本発明によるその他の実施形態では、Ｘは−ＣＯＮＲ５Ｒ６である。
【００３３】
本発明による１つの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルである。本発明によるその他の実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００３４】
本発明による１つの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルである。本発明によるその他の実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００３５】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びそれらの全ての可能な混合物、
【化５】
2009518335.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ４であり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３はＣ１〜４アルキルであり、
Ｘは、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ４であり、
Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルである、
但し、式（Ｉ）の化合物は、１−（（１Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−ピロリドン−３−カルボン酸及び２（Ｓ）（３−カルボキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）４−メチルペンタン酸とは異なる）に関する。
【００３６】
その他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びそれらの全ての可能な混合物、
【化６】
2009518335.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭｅであり、
Ｒ２は、水素又はｎ−プロピルであり、
Ｒ３はエチルであり、
Ｘは−ＣＯＮＨ２である、
但し、式（Ｉ）の化合物は、１−（（１Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−ピロリドン−３−カルボン酸とは異なる）に関する。
【００３７】
本発明による式（Ｉ）の化合物の例は、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｉｄ）、１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｉｈ）及び（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｉｆ）である。
【００３８】
【化７】
2009518335.tif 000009
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、以下のスキーム（スキーム１）により反応させることにより合成されてもよい。
【００４０】
【化８】
2009518335.tif 000010
【００４１】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物と反応して式（Ｉ）の化合物を与える、Ｒ．Ｍ．ＦｒｅｉｄｉｎｇｅｒによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５年、５０、３６３１頁〜３６３３頁又はＫｅｎｄａらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４年、４７、５３０頁〜５４９頁に記載されている方法により調製されてもよい。
【００４２】
【化９】
2009518335.tif 000011
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の任意のその他の従来の方法により合成されてもよい。
【００４４】
本発明の１つの実施形態によれば、式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ１は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ４はＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ２は、水素又はＣ１〜１０アルキルである。
【００４５】
本発明の１つの実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ３はＣ１〜１０アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり、Ｘは、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４又は−ＣＮであり、Ｒ４はＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ５は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ６は、水素又はＣ１〜１０アルキルである。
【００４６】
本発明のその他の実施形態によれば、式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ１は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２は、水素又はＣ１〜４アルキルである。
【００４７】
本発明のその他の実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ３はＣ１〜４アルキルであり、Ｘは、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルである。
【００４８】
本発明の更なる実施形態によれば、式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ１は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭｅであり、Ｒ２は、水素又はｎ−プロピルである。
【００４９】
本発明の更なる実施形態によれば、式（ＩＩＩ）は２−アミノ−ブチルアミドである。
【００５０】
特定の実施形態では、式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物は、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル、（Ｓ）−２−プロピル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル、６，６−ジメチル−５，７−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン−４，８−ジオン及び（Ｓ）−６，６−ジメチル−１−プロピル−５，７−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン−４，８−ジオンからなる群から選択される。
【００５１】
本発明による特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−ブチルアミドである。
【００５２】
本発明による方法で使用される式（ＩＩＩ）の化合物は、この化合物に適当な任意の手段により得られてもよい。化合物（ＩＩＩ）は、好ましくは、相当する塩の中和により、更に好ましくは、相当する塩酸塩又は酒石酸塩から、最も好ましくは、相当する塩化水素塩から得られる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化１０】
2009518335.tif 000012
の化合物の合成のために特に有用である。
【００５４】
特に、式（Ｉ）の化合物は、レベチラセタム又はブリバラセタムの合成のために有用である。
【００５５】
したがって、第２の態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の合成のためのその他の方法に関する。
【００５６】
１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、薬剤として許容される塩及びそれらの全ての可能な混合物の調製方法であって、
【化１１】
2009518335.tif 000013
式（Ｉａ）の化合物、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びそれらの全ての可能な混合物の脱カルボキシル化を含む上記方法、
【化１２】
2009518335.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり、
Ｘは、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４又は−ＣＮであり、
Ｍはアルカリ金属であり、
Ｒ４はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜１０アルキルである）に関する。
【００５７】
好ましくは、本発明の第２の態様では、Ｒ１は−ＣＯＯＨである。
【００５８】
その他の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、薬剤として許容される塩及びそれらの全ての可能な混合物の調製方法であって、
【化１３】
2009518335.tif 000015
式（Ｉｂ）の化合物、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びそれらの全ての可能な混合物の脱カルボアルコキシル化を含む上記方法、
【化１４】
2009518335.tif 000016
（式中、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり、
Ｘは、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４又は−ＣＮであり、
Ｒ４はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜１０アルキルである）に関する。
【００５９】
本明細書で使用される「脱カルボキシル化」という用語は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭ部分の除去及び水素原子による前記部分の置換えを意味する。
【００６０】
本明細書で使用される「脱カルボアルコキシル化」という用語は、−ＣＯＯＲ４部分（ここで、Ｒ４はＣ１〜１０アルキルである）の除去及び水素原子による前記部分の置換えを意味する。
【００６１】
本発明の第２及び第３の態様でのＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６に対する特定の実施形態は、本発明の第１の態様に対するものと同じである。
【００６２】
幾つかの脱カルボキシル化及び脱カルボアルコキシル化条件は既に文献に記載されているが、それらが、エピマー化可能なキラル中心を含む化合物に適用される場合は、キラル中心での部分的エピマー化が生起する可能性がある。したがって、所望の脱カルボキシル化又は脱カルボアルコキシル化生成物及びそのエピマーが得られる可能性があり、それによって、全体の方法の収率及び生産性が減少し、又はこの方法の全体の工業的適用を不可能にする。
【００６３】
本発明の方法は、工業的に適用ができ、その立体中心で所望の配置を伴う式（ＩＶ）の化合物の獲得を可能にするので特に有利である。
【００６４】
化合物（Ｉａ）の脱カルボキシル化は、一般に、溶媒、例えば、１１０℃より高い沸点を有する溶媒、例えば、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）等の存在下で、大気圧で行われる。
【００６５】
特定の実施形態では、脱カルボキシル化は、溶媒としてＭＩＢＫと一緒に行われる。
【００６６】
一般に、脱カルボキシル化は、１１０℃〜１３０℃の温度範囲で行われる。反応は、生成物の劣化につながる副反応の危険性が最小にされる、高温であって前記温度範囲内で生起してもよい。
【００６７】
本発明による特定の実施形態では、脱カルボキシル化は１２０℃の温度で行われる。
【００６８】
式（Ｉｂ）の化合物の脱カルボアルコキシル化は、この反応に適当な任意の方法で行われてもよい。例えば、脱カルボアルコキシル化は、Ａ．Ｐ．ＫｒａｐｃｈｏらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９６７年、８、２１５頁〜２１７頁に記載されている方法により直接行われてもよい。
【００６９】
或いは、式（Ｉｂ）の化合物は加水分解されて、式（Ｉａ）の化合物を与え、それがその後、ここで上記された様に脱カルボキシル化されてもよい。
【００７０】
式（Ｉｂ）の化合物の式（Ｉａ）の化合物への加水分解は、一般に、水中又は水及び溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水若しくはそれらの混合物等との混合物中で行われる。例えば、加水分解は、水及びメタノールの混合物中で実施される。
【００７１】
式（Ｉｂ）の化合物の式（Ｉａ）の化合物への加水分解は、一般に、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の塩基の存在下で行われる。例えば、加水分解はＫ２ＣＯ３の存在下で行われる。
【００７２】
式（Ｉａ）の化合物の脱カルボキシル化又は式（Ｉｂ）の化合物の脱カルボアルコキシル化は、一般に、９５％を超え、好ましくは９９％を超える収率で化合物（ＩＶ）を与える。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物は、星印の付いた数字で示されるそれらの構造における１つ又は複数の立体中心を有する。
【００７４】
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）及び式（ＩＶ）の化合物は、（１＊）及び（２＊）で示される２つの立体中心を有する。それらの立体中心はＲ又はＳ配置で存在してもよく、前記Ｒ及びＳ表記は、Ｐｕｒｅ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、４５、１１頁〜３０頁に記載されている規則に従って使用される。
【００７５】
本発明による特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物は、（Ｓ）−又は（Ｒ）形において（１＊）で示される立体中心を有する。
【００７６】
本発明によるその他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物は、（Ｒ）形において（１＊）で示される立体中心を有する。
【００７７】
本発明による特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物は、（Ｓ）−又は（Ｒ）形において（２＊）で示される立体中心を有する。
【００７８】
その他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物は、（Ｓ）形において（２＊）で示される立体中心を有する。
【００７９】
本明細書で使用される「（Ｓ）形」という用語は、化合物の５０％を超え、好ましくは９０％を超え、更に好ましくは少なくとも９５％が、Ｓ配置において星印で示される立体炭素原子を有することを意味する。
【００８０】
本明細書で使用される「（Ｒ）形」という用語は、化合物の５０％を超え、好ましくは９０％を超え、更に好ましくは少なくとも９５％が、Ｒ配置において星印で示される立体炭素原子を有することを意味する。
【００８１】
一般に、式（Ｉ）の化合物に存在する立体中心の配置は、式（ＩＶ）の化合物の調製方法の脱カルボキシル化又は脱カルボアルコキシル化工程中保持される。
【００８２】
したがって、特定の態様では、本発明の方法を、（１＊）で示される立体中心が（Ｒ）形である式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物へ適用する場合は、（１＊）で示される立体中心が（Ｒ）形である式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【００８３】
更に特定の態様では、本発明の方法を、（２＊）で示される立体中心が（Ｓ）形である式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物へ適用する場合は、（２＊）で示される立体中心が（Ｓ）形である式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【００８４】
後者を達成するための適当な条件を見出すことは、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物における立体中心（２＊）が、文献に記載された脱カルボキシル化又は脱カルボアルコキシル化条件下でエピマー化することができる水素原子を有するので特に困難である。
【００８５】
本発明による方法は、異なるジアステレオ異性体の分離工程、特に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｖ）の任意の化合物の異なるジアステレオ異性体の１つ又は複数の分離工程を場合により含んでもよい。
【００８６】
前記分離は、液体カラムクロマトグラフィー又は当業者に公知の従来方法による再結晶化により達成されてもよい。
【００８７】
ここで上述された立体中心の配置の保持は、式（ＩＶ）の化合物の全体の調製方法における分離及び／又は分解工程の数を好都合に減少する。
【００８８】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）
【化１５】
2009518335.tif 000017
（式中、Ｒ７は、水素、アルカリ金属又はＣ１〜１０アルキルである）の化合物の脱カルボキシル化又は脱カルボアルコキシル化を含む、レベチラセタムの調製方法に関する。
【００８９】
式（Ｉｃ）の化合物は、本明細書において上で記載された方法の任意の１つ、例えば、スキーム１及び２に記載された方法等により調製されてもよい。
【００９０】
例えば、Ｒ７が水素である場合、式（Ｉｃ）の化合物は、式（ＩＩａ）（ここで、Ｒ２は水素である）の化合物と（Ｓ）−２−アミノ−ブチルアミドとを反応させることにより、スキーム２に記載の方法により得られてもよい。
【００９１】
その他の特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉｄ）
【化１６】
2009518335.tif 000018
（式中、Ｒ７は、水素、アルカリ金属又はＣ１〜１０アルキルである）の化合物の脱カルボキシル化又は脱カルボアルコキシル化を含む、ブリバラセタムの調製方法に関する。
【００９２】
化合物（Ｉｄ）は、本明細書において上で記載された方法の任意の１つ、例えば、スキーム１及び２に記載された方法等により調製されてもよい。
【００９３】
１つの実施形態では、化合物（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）においてＲ７はＣ１〜４アルキルである。
【００９４】
その他の実施形態では、化合物（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）においてＲ７は水素である。
【００９５】
例えば、Ｒ７が水素である場合、式（Ｉｄ）の化合物は、式（ＩＩａ）（ここで、Ｒ２はｎ−プロピルである、以降、式（ＩＩｂ）の化合物と称する）の化合物と（Ｓ）−２−アミノ−ブチルアミドとを反応させることにより得られてもよい。
【００９６】
式（ＩＩｂ）の化合物は、星印で示される立体中心を含む。本発明による１つの実施形態では、前記立体中心はＲ形である。立体中心がＲ形である式（ＩＩｂ）の化合物は、以降、式（ＩＩｃ）の化合物と称する。
【００９７】
式（ＩＩｃ）の化合物と（Ｓ）−２−アミノ−ブチルアミドとの反応は、式（Ｉｄ）の化合物及び式（Ｉｅ）の化合物の混合物を与える。前記混合物は、本明細書において上で記載された条件により脱カルボキシル化されて、ブリバラセタム及び化合物（Ｖ）の混合物を与える（スキーム３）。
【００９８】
【化１７】
2009518335.tif 000019
【００９９】
化合物（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）はエステル化されて、当業者に公知の従来方法により相当するエステルを与えてもよい。前記エステルは、本明細書において上で記載された条件により脱カルボアルコキシル化を受けてもよい。
【０１００】
式（ＩＩｃ）の化合物は、例えば、一般的なスキーム４に記載された方法により調製されてもよい。
【０１０１】
【化１８】
2009518335.tif 000020
【０１０２】
化合物（ＩＩｄ）は、当業者に公知の任意の従来方法により合成されてもよい。
【０１０３】
一般に、本発明による、本明細書において上で記載された全体の方法は、有毒で高価な触媒の使用を必要とせず、したがって、工業的規模で好都合に適用されてもよい。
【実施例】
【０１０４】
以下の実施例は例示的目的のためにのみ提供され、如何なる様式においてもそれらが本発明を限定することを意図するものでもなければその様に解釈されるべきものでもない。当業者は、以下の実施例の通常の改変及び変更が、本発明の精神又は範囲を超えることなく行うことができることを理解する。
【０１０５】
本発明による、そして本明細書で記載された化合物の化学名は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ａｕｔｏｎｏｍ  ２０００  ｏｎ  ＭＤＬ  Ｃｒｏｓｓｆｉｒｅ  Ｖ７．０（著作権者、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  ｚｕｒ  Ｆｏｅｒｄｅｒｕｎｇ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ  Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ）により与えられた。
【０１０６】
ＮＭＲスペクトルは、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）中の溶液としてＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計で記録される。化学シフトは、テトラメチルシランからの１００万当たりの部（ｐｐｍ、δ）低磁場で表示され、重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３）に対して参照される。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、化学シフト、多重項（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ａｐｐ、見掛け及び／又は多重共鳴）、ヘルツ（Ｈｚ）での結合定数（Ｊ）及びプロトンの数の順序で記録された。
【０１０８】
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）スペクトルは、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（３．５  ｕｍ  ２．１×１５０ｍｍ）カラムを備えたＡｌｌｉａｎｃｅ  Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５で記録される。ＧＲＡＤ  ９０／１０は勾配方法であって、１０分で、勾配が、開始溶媒組成（溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ、８０％  ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ、１０％  ｖ／ｖ）及び溶媒Ｃ（Ｈ２Ｏ＋１％Ｈ３ＰＯ４  ｖ／ｖ、１０％  ｖ／ｖ）から最終溶媒組成（溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ、０％  ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ、９０％  ｖ／ｖ）及び溶媒Ｃ（Ｈ２Ｏ＋１％Ｈ３ＰＯ４  ｖ／ｖ、１０％  ｖ／ｖ））まで流れた後に、開始溶媒組成で５分の再平衡期間がある。
【０１０９】
キラルＨＰＬＣは、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）  １０μｍ  ２５０×４．６ｍｍを備えたＭｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｌ−７１００で記録される。溶出液は、１ｍｌ／分の流量で、ヘプタン／エタノール５０／５０の混合物である。
【０１１０】
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）スペクトルは、Ａｌｔｅｃｈ  ＧＣ  ＤＢ−５ＭＳ（１５ｍ×０．２５ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ６８９０シリーズで記録される。オーブンは、１．５ｍＬ／分のヘリウム流量で５０℃に加熱され、ＦＩＤ検出器は３００℃に加熱される。
【０１１１】
キラルガスクロマトグラフィースペクトルは、化合物（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）に対してはＣｈｒｏｍｐａｃｋ  Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ（登録商標）ＣＢ  ２５ｍ×３２０μｍ×１μｍカラム、並びに化合物（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）に対してはＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｌｉｐｏｄｅｘ（登録商標）Ｅ  ２５ｍ×２５０ｍｍ×１ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ６８９０シリーズで記録される。オーブンは、１ｍＬ／分のヘリウム流量で１２０℃に加熱され、ＦＩＤ検出器は２２０℃に加熱される。
【０１１２】
質量分析（ＭＳ）：ＡＰＩスペクトルは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）ＬＣＱイオントラップ質量分析計を使用して行われた。ＡＰＣＩ源は４５０℃で運転し、キャピラリーヒーターは１６０℃で運転した。ＥＳＩ源は３．５ｋＶで運転し、キャピラリーヒーターは２１０℃で運転した。
【０１１３】
（実施例１  式（Ｉｃ）の化合物の合成）
１．ａ．１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ７が水素である式（Ｉｃ）の化合物）の合成
アセトニトリル中の、Ｒ２が水素である化合物（ＩＩａ）（４ｇ、２３ミリモル）及び（Ｓ）−２−アミノ−ブチルアミド（１．９ｇ、１９ミリモル）を１２時間還流する。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈する。水性層のｐＨを、３７％ＨＣｌでｐＨ＝１に調整する。層を分離する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×１０ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、３．１８ｇの化合物（Ｉｃ）（ここで、Ｒ４は水素である）（１４．８ミリモル、６４％）を白色固体として得る。
【０１１４】
【化１９】
2009518335.tif 000021
【０１１５】
１．ｂ．１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｉｈ）（Ｒ７がメチルである式（Ｉｃ）の化合物）の合成
メタノール（６．７ｍＬ）中の、４．４Ｎ  ＨＣｌ溶液中の化合物（Ｉｃ）（Ｒ７が水素である）（３．１８ｇ、１４．８ミリモル）の溶液を室温で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＩＰＡ（９：１）で抽出する（２×２０ｍＬ）。有機層を蒸発させて、２ｇの粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／９４．５：５：０．５）で精製して、１．３８ｇの化合物（Ｉｃ）（ここで、Ｒ４はメチルである）（６．０５ミリモル、４１％）を得る。
【０１１６】
【化２０】
2009518335.tif 000022
【０１１７】
（実施例２  １−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｉｈ）の加水分解）
式（Ｉｈ）の化合物（１．１ｇ、４．８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．２ミリモル）、メタノール（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌する。得られた水溶液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（４×１０ｍＬ）。一緒にした有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、式（Ｉｃ）の化合物（ここで、Ｒ４は水素である）（１．０５ｇ、１００％）を得る。
【０１１８】
【化２１】
2009518335.tif 000023
【０１１９】
（実施例３  １−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｉｈ）の脱カルボキシル化）
ＭＩＢＫ（１０ｍＬ）中の式（Ｉｈ）の化合物（１．４０ｇ、６．５ミリモル）の懸濁液を、１１５〜１２０℃で１２時間加熱する。得られた溶液を濃縮し、粗生成物を、４容量のトルエン：アセトン（１：１）中で再結晶化し、０．４２ｇのレベチラセタム（２．５ミリモル、５２％）を得る。
【０１２０】
【化２２】
2009518335.tif 000024
ＨＰＬＣ（方法９０／１０）：保持時間＝３．０３分（１００％）。
キラルＨＰＬＣ：保持時間＝６．２４分（１００％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１７１ＭＨ＋
【０１２１】
（実施例４  １−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｒ７がメチルである式（Ｉｃ）の化合物）の脱カルボアルコキシル化）
Ｒ７がメチルである式（Ｉｃ）の化合物（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５滴）及びＮａＣｌ（１０ｍｇ）の混合物を、１３０〜１４０℃で１８時間加熱する。得られた混合物を、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で希釈し、酢酸イソプロピルで抽出する（２×１０ｍＬ）。一緒にした有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、７５ｍｇ（０．４４ミリモル、１００％）のレベチラセタムを得る。
【０１２２】
【化２３】
2009518335.tif 000025
ＨＰＬＣ（方法９０／１０）：保持時間＝３．０３分（１００％）。キラルＨＰＬＣ：保持時間＝６．２４分（１００％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１７１ＭＨ＋
【０１２３】
（実施例５  ブリバラセタムの合成）
５ａ．（Ｒ）−１，２−ペンタンジオール（ＶＩＩ）の合成
【化２４】
2009518335.tif 000026
ｔ−ブタノール及び水（１：１、１８０ｍＬ）中のＡＤ−ｍｉｘ−β（２５ｇ）の溶液へ、０℃で１−ペンテン（ＶＩ）（１．２５ｇ、１７．８６ミリモル）を添加する。この不均一スラリーを、０℃で４０時間、勢いよく撹拌し、次いで、固体亜硫酸ナトリウム（２２．５ｇ）を０℃でゆっくりと導入する。得られた懸濁液を室温まで温め、更に１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）で希釈する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×８０ｍＬ）、一緒にした有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．６８ｇ（１６．１５ミリモル、９０％、ｅｅ＝７８．８％）のジオール（ＶＩＩ）を無色の油として得る。
【０１２４】
【化２５】
2009518335.tif 000027
ＧＣ：保持時間＝７．６０分（１００％）
キラルＧＣ：保持時間＝４．９７分（ｅｅ＝７８．８％）
【０１２５】
５ｂ．（Ｒ）−４−プロピル−［１．３．２］ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（ＶＩＩＩ）の合成
【化２６】
2009518335.tif 000028
クロロホルム（６６ｍＬ）中の（ＶＩＩ）（６．８４ｇ、６５．７０ミリモル）の溶液へ、塩化チオニル（９．３７ｇ、７９．０ミリモル）を室温で滴状添加し、得られた溶液を１時間還流する。冷却した反応混合物へ、アセトニトリル（６６ｍＬ）、ＲｕＣｌ３．ｘＨ２Ｏ（１０ｍｇ）、過ヨウ素酸ナトリウム（２１．３ｇ、９９．６ミリモル）及び水（１００ｍＬ）を順番に添加する。室温で１．５時間撹拌後、得られた混合物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で順番に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１１．７４ｇのスルフェート（ＶＩＩＩ）（６５．７０ミリモル、１００％、ｅｅ＝７９．４％）を無色の油として得る。
【０１２６】
【化２７】
2009518335.tif 000029
キラルＧＣ：保持時間＝１４．５０分（ｅｅ＝７９．４％）
【０１２７】
５ｃ．（Ｓ）−２−プロピル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル（ＩＩｄ）の合成
【化２８】
2009518335.tif 000030
乾燥１，２−ジメトキシエタン（４８ｍＬ）中のＮａＨ  ６０％（８７３ｍｇ、２１．８１ミリモル）の撹拌懸濁液へ、マロン酸ジメチル（１．３１ｇ、９．９２ミリモル）を室温で１０分掛けて窒素雰囲気下で滴状添加する。乾燥１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中の（ＶＩＩＩ）（１．８２ｇ、１０．９６ミリモル）の溶液を、このマロネートアニオン溶液へゆっくりと添加し、得られた混合物を２時間還流し、次いで、０℃に冷却する。ブライン（３０ｍＬ）を添加後、混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ、２５ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）で精製して、１．２８ｇの（ＩＩｄ）（６．４０ミリモル、６５％、ｅｅ＝７８．２％）を無色の油として得る。
【０１２８】
【化２９】
2009518335.tif 000031
キラルＧＣ：保持時間＝５．９０分（ｅｅ＝７８．２％）
【０１２９】
５ｄ．（Ｓ）−２−プロピル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（ＩＩｅ）の合成
２Ｎ  水性水酸化ナトリウムの溶液（１６ｍＬ）を、（ＩＩｄ）（１．２７ｇ、６．３５ミリモル）へ室温で滴状添加する。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、３７％ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３×３０ｍＬ）。一緒にした有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１．０２８ｇの（ＩＩｅ）（５．９７ミリモル、９４％）を得る。
【０１３０】
【化３０】
2009518335.tif 000032
【０１３１】
５ｅ．（Ｓ）−６，６−ジメチル−１−プロピル−５，７−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン−４，８−ジオン（ＩＩｃ）の合成
０℃のアセトン（２ｍＬ）中の（ＩＩｅ）（１．０２８ｇ、５．９７ミリモル）の溶液へ、Ｈ２ＳＯ４（５０μＬ）及び無水酢酸（０．６８ｍＬ、７．１７ミリモル）を順番に添加する。反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温で２０時間撹拌する。アセトンを蒸発させ、残渣をＡｃＯｉＰｒ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈する。水性層のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝５に調整する。層を分離し、有機相を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）で精製して、９１５ｍｇの（ＩＩｃ）（４．３２ミリモル、７２％、ｅｅ＝７７．８％）を得る。
【０１３２】
【化３１】
2009518335.tif 000033
キラルＧＣ：保持時間＝２２．２５分（ｅｅ＝７７．８％）
【０１３３】
５ｆ．（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｉｄ）及び１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−５−プロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｉｅ）の合成
アセトニトリル中の、（ＩＩｃ）（６３６ｍｇ、３．０ミリモル）及び（Ｓ）−２−アミノ−ブチルアミド（６１２ｍｇ、６．０ミリモル）の溶液を１０時間還流する。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈する。水性層のｐＨを３７％ＨＣｌでｐＨ＝１に調整する。層を分離する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５７０ｍｇの（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）の混合物（２．２３ミリモル、７４％）を白色固体として得る。
【０１３４】
【化３２】
2009518335.tif 000034
ＨＰＬＣ（方法９０／１０）：保持時間＝６．９８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５７ＭＨ＋
【０１３５】
５ｇ．（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｉｆ）及び１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−プロピル）−２−オキソ−５−プロピル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｉｇ）の合成
【化３３】
2009518335.tif 000035
メタノール（７．２ｍＬ、３２ミリモル）中の４．４Ｎ  塩酸溶液を、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）の混合物（４．１ｇ、１６ミリモル）へ添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させる。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、トルエン（２０ｍＬ）で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／２／１）で精製して、１．３ｇ（４．８ミリモル、３０％）の（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）の混合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法９０／１０）：保持時間＝７．４３分、７．８８分、８．１０分、８．２０分。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１ＭＨ＋
【０１３６】
５ｈ．ブリバラセタム及び（Ｖ）の合成
ＭＩＢＫ（１０ｍＬ）中の（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）（０．６ｇ、２．３ミリモル）の懸濁液を、１２０℃で６時間加熱する。得られた溶液を濃縮し、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル  ６０  ０．０６８〜０．２００ｍｍ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／９０）で分離し、０．１３ｇのブリバラセタム（０．６ミリモル、２６％、ｅｅ＝９４％）及び（Ｖ）を得る。
【０１３７】
【化３４】
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ＨＰＬＣ（方法９０／１０）：保持時間＝７．７８分
キラルＨＰＬＣ：保持時間＝９．６６分（９７％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１３ＭＨ＋
【国際調査報告】
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