(57)【要約】  本発明はニモジピンの液体組成物及び該組成物の投与を対象とする。ニモジピンの新規の安定な組成物は、それらに限定はされない、動脈瘤、クモ膜下出血、血管痙攣性狭心症、プレンツメタル狭心症、安定狭心症、急性心筋梗塞、心筋停止、不整脈、全身性高血圧、肺高血圧、鬱血性心不全及び肥大性心筋症、のような状態を処置するために使用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコールがエタノールを含む場合には、製薬学的組成物のエタノール濃度が約１５重量％未満であることを条件とする、
（ａ）ニモジピン、
（ｂ）アルコール及び
（ｃ）溶媒
を含んでなる液体製薬学的組成物。
【請求項２】
アルコールがエタノールを含んでなる、請求項１の液体製薬学的組成物。
【請求項３】
溶媒が非イオン界面活性剤を含んでなる、請求項１の液体製薬学的組成物。
【請求項４】
更に水を含んでなる、請求項１の液体製薬学的組成物。
【請求項５】
ニモジピンの濃度が少なくとも約８ｍｇ／ｍＬである、請求項１の液体製薬学的組成物。
【請求項６】
ニモジピンの濃度が少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬである、請求項１の液体製薬学的組成物。
【請求項７】
ニモジピンの濃度が約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬである、請求項１の液体製薬学的組成物。
【請求項８】
ニモジピンの量が約６０ｍｇである、請求項１の液体製薬学的組成物。
【請求項９】
組成物の容量が約５ｍＬ〜約１２ｍＬである、請求項８の液体製薬学的組成物。
【請求項１０】
組成物の容量が約５ｍＬ〜約１０ｍＬである、請求項８の液体製薬学的組成物。
【請求項１１】
組成物の容量が約５ｍＬ〜約７ｍＬである、請求項８の液体製薬学的組成物。
【請求項１２】
組成物の容量が約５ｍＬである、請求項８の液体製薬学的組成物。
【請求項１３】
組成物が自動化医薬投与システムに適した投薬の容易な容器中で調製される、請求項１の液体製薬学的組成物。
【請求項１４】
投薬の容易な容器が鼻腔内投与のための鼻−胃チューブと相容性である、請求項１３の液体製薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１の液体製薬学的組成物を哺乳動物に投与する工程を含んでなる、限定はされないが、動脈瘤、クモ膜下出血、血管痙攣性狭心症、プレンツメタル狭心症、安定狭心症、急性心筋梗塞、心筋停止、不整脈、全身性高血圧、肺高血圧、鬱血性心不全及び肥大性心筋症のような１種又は複数の状態を罹患している哺乳動物を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ニモジピンは１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−メトキシエチル１−メチルエチルエステルの名称をもつジヒドロピリジン誘導体である。ニモジピンは血管拡張剤として働き、カルシウムチャンネルブロッカーであると考えられる。ニモジピンは低い水溶性を有する。ニモジピンの構造は以下の式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2009511594.tif 000003
【０００３】
として示される。
【０００４】
通常、ニモジピンはＮＩＭＯＴＯＰ（Ｒ）液体充填カプセル（Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．）のような嚥下可能な剤形により経口投与される。ＮＩＭＯＴＯＰ（Ｒ）カプセルはそれぞれ、３０ｍｇのニモジピンを含有し、一般に２−カプセル６０ｍｇ用量で投与される。しかし、更に医療関係者が、患者が意識不明である時のようにカプセルを嚥下することが困難な、又は不可能な患者にニモジピンを投与する必要がある症例が存在する。そのような状況下では、ニモジピンは口腔内又は鼻腔内（例えば、鼻−胃）チューブにより投与することができる。現在、嚥下が困難な又は不可能な患者に対する、容易に投与可能な液体ニモジピン剤形の分野には、対処されていない需要が存在する。
【０００５】
口腔内又は鼻腔内チューブによるニモジピンの現代の投与は、開業医に、投与の前に、シリンジ又はもう１つの装置により、１個又は２個以上の市販のカプセルから液体ニモジピン組成物を抜き取ることを要求する。このような状況において、開業医は無意識に又は処置のためのどちらかにより、カプセルから、液体用量の全量に満たない量を抜き取るかも知れない。この方法は、医療関係者により大きい負担をかけながら、不完全な投与の実質的な危険性を導く可能性がある。不完全な投与は市販カプセルの比較的少い容量及び高い薬剤濃度により増幅される可能性がある。開業医が市販のカプセルから高濃度の少い容量の液体の全量を投与し損なう事実は、ニモジピンの有意な低投与をもたらす可能性がある。更に、市販のカプセルから抜き取られる液体は、このようなチューブの小口径により口腔内又は鼻腔内（例えば、鼻−胃内）チューブによる簡単な、正確な投与を可能にするには高すぎる粘度をもつかも知れない。
【０００６】
従って、嚥下の困難な又は不可能な患者に最適なニモジピン濃度を含む、投与が容易な、正確な液体ニモジピン組成物の需要が存在する。
【０００７】
他の液体ニモジピン製薬学的組成物が当該技術分野には存在するが、前記に考察されたカプセルのように、このような組成物は適当ではない。例えば、特許文献１は高濃度（約５０重量パーセント以上）のエタノールを含んでなるニモジピンを包含する化合物の滴剤調合物につき記載している（特許文献１参照）。このような滴剤調合物はカプセルについて記載されたものと同様な用量及び投与の問題をもたらす可能性がある。更に、滴剤中の高濃度のエタノールは、エタノール蒸発により誘発される不正確な用量、パッキングからの浸出性化合物の抽出（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）又は製造工程中及びその後の着火性及び蒸発の問題のような幾つかの困難な筋書きをもたらす可能性がある。更に、すでに免疫不全の患者に投与されるエタノール量を限定するためには、最少量のエタノールを含む許容できる液体ニモジピン剤形を得ることが望ましいであろう。本発明は、比較的低いエタノール濃度及び／又は１回当たり少量のエタノールを含む口腔内又は鼻腔内チューブによる患者への容易な投与のための最適な濃度及び最適な容量の組成物中の液体ニモジピンを提供する。
【特許文献１】米国特許第４，５３７，８９８号明細書
【発明の開示】
【０００８】
発明の要約
本発明は、口腔内又は鼻腔内チューブによる患者への投与により適したものにさせる、当該技術分野におけるものより低濃度のエタノールを含む、より高濃度のニモジピンのような、改善された特性をもつ、ニモジピンの新規の液体製薬学的組成物を対象とする。
【０００９】
１つのアスペクトにおいて、本発明はニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなる液体組成物を提供する。
【００１０】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、約１５ｍＬ以下の容量の１単位中少なくとも約６０ｍｇを投与するのに十分に大きな濃度を含んでなるニモジピンの組成物を提供する。
【００１１】
もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、ニモジピンの改善された液体製薬学的組成物による、限定はされないが、動脈瘤、クモ膜下出血、血管痙攣性狭心症、プレンツメタル狭心症、安定狭心症、急性心筋梗塞、心筋停止、不整脈、全身性高血圧、肺高血圧、鬱血性心不全及び肥大性心筋症のような状態を処置する方法を提供する。
【００１２】
第１の態様において、本発明は、ニモジピンの濃度が少なくとも約５．００ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも約６．００ｍｇ／ｍＬのニモジピン、少なくとも約７．００ｍｇ／ｍＬのニモジピン、少なくとも約８．００ｍｇ／ｍＬのニモジピン、少なくとも約９．００ｍｇ／ｍＬのニモジピン、少なくとも約１０．００ｍｇ／ｍＬのニモジピン、少なくとも約１１．００ｍｇ／ｍＬのニモジピン又は少なくとも約１２．００ｍｇ／ｍＬのニモジピンである、ニモジピン組成物を提供する。
【００１３】
もう１つの態様において、ニモジピンの組成物はニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなり、そこでニモジピンの濃度は少なくとも約５．０ｍｇ／ｍＬである。特別の態様において、アルコールはエタノールである。もう１つの特別の態様において、溶媒は、ＢＡＳＦにより製造されるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ブランドのような非イオン界面活性剤である。もう１つの特別の態様において、溶媒は非イオン界面活性剤とプロピレングリコールの混合物である。もう１つの特別の態様において、溶媒は非イオン界面活性剤とポリエチレングリコールの混合物である。もう１つの特別の態様において、溶媒は非イオン界面活性剤、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールの混合物である。
【００１４】
もう１つの態様において、本発明は容易に投薬できる容器中に調製されるニモジピンの組成物を提供する。該容易に投薬できる容器は例えば口腔内又は鼻腔内チューブによる組成物の投与に使用することができる。
【００１５】
もう１つの態様において、本発明は１回使用のための容器中に包装された約５〜１５ｍＬの組成物容量を有する６０ｍｇのニモジピン用量を提供する。もう１つの態様において、該６０ｍｇの用量は液体組成物中に完全に溶解される。もう１つの態様において、該１回使用のために容器は、例えば約１２．００ｍＬ以下、約１０．００ｍＬ以下、約９．００ｍＬ以下、約８．００ｍＬ以下、約７．００ｍＬ以下、約６．００ｍＬ以下又は約５．００ｍＬ以下のような、約１５．００ｍＬ以下である総組成物容量中に可溶化された約６０ｍｇのニモジピンを含んでなる。
【００１６】
もう１つの態様において、本発明はニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなる製薬学的組成物を提供する。もう１つの態様において、本発明はニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなる医薬を提供する。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明はニモジピンの改善された液体組成物を対象とする。ニモジピンのこのような組成物は、組成物中のエタノールの濃度及び／又は量を最少にしながら、約１５ｍＬ以下の容量の、１単位中少なくとも約６０ｍｇを投与するのに十分な濃度を含んでなる。ニモジピン組成物は場合により、本発明に従う投薬の容易な容器を使用して投与することができる。
【００１８】
本発明は、それらに限定はされない、動脈瘤、クモ膜下出血、血管痙攣性狭心症、プレンツメタル狭心症、安定狭心症、急性心筋梗塞、心筋停止、不整脈、全身性高血圧、肺高血圧、鬱血性心不全及び肥大性心筋症のような状態を処置するために、安定でありそして口腔内又は鼻腔内で使用することができるニモジピンの製薬学的組成物を提供する。
【００１９】
製薬学的組成物及び医薬は、本明細書では製薬学的組成物のすべての成分の容量で割られた、１つの成分による容量と定義される、「容量による」２種以上の成分の混合物と説明することができる。この比率は総組成物容量の百分率として変換又は報告することができる。このような量はまた、「ｖ／ｖ」又は「パーセントｖ／ｖ」により示すことができる。同様に、語句「重量により（ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）」は組成物の全成分の重量により割られた、１つの成分による重量を表す。この比率は総組成物重量の百分率として変換又は報告することができる。このような量はまた、「ｗ／ｗ」又は「パーセントｗ／ｗ」により表すことができる。
【００２０】
本明細書で使用される用語「ニモジピン」はラセミ体、（＋）−及び（−）−異性体の他の混合物並びに単一のエナンチオマーを包含するが、特に、ラセミ体、（＋）−異性体、（−）−異性体又は（＋）−及び（−）−異性体双方のいずれかの混合物として表すことができる。
【００２１】
第１の態様において、本発明の液体製薬学的組成物はニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなる。これらの液体組成物は均質な水相として存在する。
【００２２】
もう１つの態様において、本発明は、アルコールがエタノールを含んでなる場合は、製薬学的組成物のエタノール濃度が約１５重量パーセント以下であることを条件として、
（ａ）ニモジピン、
（ｂ）アルコール及び
（ｃ）溶媒
を含んでなる液体製薬学的組成物を提供する。
【００２３】
もう１つの態様において、該液体製薬学的組成物は更に水を含んでなる。
【００２４】
特定の態様において、該製薬学的組成物は約６０ｍｇのニモジピンを含んでなる。
【００２５】
特定の態様において、該アルコールはエタノールである。もう１つの特定の態様において、該アルコールはプロピレングリコールである。特定の態様において、該アルコールは２種以上の製薬学的に許容できるアルコールの混合物を含んでなる。特定の態様において、該アルコールはエタノールとプロピレングリコールの混合物を含んでなる。アルコールの更なる例は、限定はされないが、グリセロール、２−（２−エトキシエトキシ）−エタノール（例えば、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（Ｒ）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，Ｎ．Ｊ．０７６７５）、ベンジルアルコール及び他の製薬学的に許容できるアルコールを包含する。本発明の液体製薬学的組成物はまた、２種以上の前記のアルコールの混合物を包含することができる。
【００２６】
特定の態様において、該溶媒はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ブランドの非イオン界面活性剤のような非イオン界面活性剤を含んでなる。特定の態様において、該溶媒は２種以上の溶媒の混合物を含んでなる。特定の態様において、該溶媒は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ブランドの非イオン界面活性剤及びＰＥＧ  ４００のような非イオン界面活性剤及びポリエチレングリコールを含んでなる。ポリエチレングリコールは溶媒と考えられ、本発明に従うアルコールではない。溶媒は本発明に従ってニモジピンを可溶化することができる化学物質である。溶媒は、限定はしないが、非イオン界面活性剤及びイオン界面活性剤を包含する。幾つかの限定しない溶媒の例はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＲＨ、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ポリエチレングリコール及び、Ｓｏｌｕｔｏｌ（Ｒ）ＨＳ  １５のようなＳｏｌｕｔｏｌ（Ｒ）ブランドを包含する。本発明の液体製薬学的組成物はまた、２種以上の前記の溶媒の混合物を包含することができる。本明細書に記載のアルコールは本発明に従う溶媒とは考えられない。水は組成物の一部ではあるが、本発明に従う溶媒であるとは考えられない。
【００２７】
もう１つの態様において、本発明は、そこにニモジピンが１経口液体投与単位中に少なくとも約６０．００ｍｇの量で存在するニモジピンの組成物を提供する。１つの態様において、組成物中のニモジピンの濃度は約５０ｍＬ未満の総組成物容量を伴って６０．００ｍｇの用量を投与するのに十分である。もう１つの態様において、組成物中のニモジピンの濃度は約２５ｍＬの総組成物容量を伴い６０．００ｍｇの用量を投与するのに十分である。もう１つの態様において、組成物中のニモジピンの濃度は約２０ｍＬの総組成物容量を伴い６０．００ｍｇの用量を投与するのに十分である。もう１つの態様において、組成物中のニモジピンの濃度は約１５ｍＬの総組成物容量を伴い６０．００ｍｇの用量を投与するのに十分である。もう１つの態様において、組成物中のニモジピンの濃度は約１０ｍＬの総組成物容量を伴い６０．００ｍｇの用量を投与するのに十分である。もう１つの態様において、組成物中のニモジピンの濃度は約７ｍＬの総組成物容量を伴い６０．００ｍｇの用量を投与するのに十分である。例えば、総組成物容量は約３．００ｍＬ、４．００ｍＬ、５．００ｍＬ、６．００ｍＬ、７．００ｍＬ、８．００ｍＬ、９．００ｍＬ、１０．００ｍＬ、１１．００ｍＬ、１２．００ｍＬ、１３．００ｍＬ、１４．００ｍＬ又は１５．００ｍＬ又はいずれかの中間量であってもよく、ここで可溶化ニモジピンの総量は約６０．００ｍｇである。
【００２８】
もう１つの態様において、製薬学的組成物の総容量は約２０ｍＬ未満、例えば、約１５ｍＬ未満、約１０ｍＬ未満、約９ｍＬ未満、約８ｍＬ未満、約７ｍＬ未満、約６ｍＬ未満、約５ｍＬ未満又は約４ｍＬ未満である。他の態様において、本発明は、その組成物の総容量が約３ｍＬ〜約２０ｍＬ、約５ｍＬ〜約１５ｍＬ、約５ｍＬ〜約１２ｍＬ、約５ｍＬ〜約１０ｍＬ、約５ｍＬ〜約８ｍＬ、約５ｍＬ〜約６ｍＬ、又は約７ｍＬ〜約１２ｍＬ、例えば、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、約１０ｍＬ、約１１ｍＬ又は約１２ｍＬである、ニモジピンの製薬学的組成物を提供する。
【００２９】
もう１つの態様において、本発明は、ニモジピンの濃度が少なくとも５．００ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも６．００ｍｇ／ｍＬのニモジピン、少なくとも７．００ｍｇ／ｍＬのニモジピン、少なくとも８．００ｍｇ／ｍＬのニモジピン、少なくとも９．００ｍｇ／ｍＬのニモジピン、少なくとも１０．００ｍｇ／ｍＬのニモジピン、少なくとも１１．００ｍｇ／ｍＬのニモジピン、又は少なくとも１２．００ｍｇ／ｍＬのニモジピンであるニモジピンの組成物を提供する。他の態様において、本発明は、そのニモジピンの濃度が約５．００〜１０．００ｍｇ／ｍＬ、約６．００〜約１０．００ｍｇ／ｍＬ、約７．００〜約１０．００ｍｇ／ｍＬ、約５．００〜約２０．００ｍｇ／ｍＬ、約７．００〜約２０．００ｍｇ／ｍＬ、約８．００〜約２０．００ｍｇ／ｍＬ、約１０．００〜約２０．００ｍｇ／ｍＬ、約１２．００〜約２０．００ｍｇ／ｍＬ又は約１０．００〜約３０．００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約６．００ｍｇ／ｍＬ、約７．００ｍｇ／ｍＬ、約８．００ｍｇ／ｍＬ、約９．００ｍｇ／ｍＬ、約１０．００ｍｇ／ｍＬ、約１１．００ｍｇ／ｍＬ、約１２．００ｍｇ／ｍＬ、約１３．００ｍｇ／ｍＬ、約１４．００ｍｇ／ｍＬ、又は約１５．００ｍｇ／ｍＬである、ニモジピンの組成物を提供する。
【００３０】
もう１つの態様において、本発明の製薬学的組成物は約５重量パーセント〜約５０重量パーセントのアルコールを含んでなる。例えば、ニモジピン組成物は約５．００、１０．００、１５．００、２０．００、２５．００、３０．００、３５．００、４０．００、４５．００又は約５０．００重量パーセントのアルコール又はいずれかの中間量を含んでなる。もう１つの態様において、ニモジピン組成物は約５重量パーセント〜約５０重量パーセント、約５重量パーセント〜約４０重量パーセント、約５重量パーセント〜約３０重量パーセント、約５重量パーセント〜約２０重量パーセント、約５重量パーセント〜約１５重量パーセント、約１０重量パーセント〜約４０重量パーセント、又は約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントのアルコールを含んでなる。アルコールのパーセントは組成物中に存在するすべてのアルコール（例えばエタノール及びプロピレングリコール）の総量により計算され、前記の溶媒を包含しない。
【００３１】
もう１つの態様において、ニモジピンの組成物は約５重量パーセント〜約２０重量パーセントのエタノール、例えば、約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００又は約２０．００重量パーセント又はいずれかの中間の量のエタノールを含んでなる。もう１つの態様において、ニモジピンの組成物は約５重量パーセント〜約２０重量パーセント、約５重量パーセント〜約１０重量パーセント、約８重量パーセント〜約１２重量パーセント、約１０重量パーセント〜約２０重量パーセント、約７重量パーセント〜約１５重量パーセント、約５重量パーセント〜約１５重量パーセント又は約５重量パーセント〜約１２重量パーセントのエタノールを含んでなる。
【００３２】
もう１つの態様において、本発明の製薬学的組成物は約１０重量パーセント〜約６０重量パーセントの溶媒を含んでなる。例えば、ニモジピン組成物は約１０．００、１５．００、２０．００、２５．００、３０．００、３５．００、４０．００、４５．００、５０．００、５５．００又は約６０．００重量パーセント又はいずれかの中間量の溶媒を含んでなる。もう１つの態様において、ニモジピン組成物は約１０重量パーセント〜約６０重量パーセント、約１０重量パーセント〜約５０重量パーセント、約１０重量パーセント〜約４０重量パーセント、約１０重量パーセント〜約３０重量パーセント、約２０重量パーセント〜約６０重量パーセント、約２０重量パーセント〜約５０重量パーセント、約２０重量パーセント〜約４０重量パーセント、約３０重量パーセント〜約６０重量パーセント、約３０重量パーセント〜約５０重量パーセント又は約４０重量パーセント〜約６０重量パーセントの溶媒を含んでなる。溶媒のパーセントは組成物中に存在するすべての溶媒（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及びポリエチレングリコール）の総量により計算され、そして前記のアルコールを包含しない。
【００３３】
もう１つの態様において、本発明の製薬学的組成物は約２０重量パーセント〜約６０重量パーセントの水を含んでなる。例えばニモジピン組成物は約２０．００、２５．００、３０．００、３５．００、４０．００、４５．００、５０．００、５５．００又は約６０．００重量パーセント又はいずれかの中間量の水を含んでなる。もう１つの態様において、ニモジピン組成物は約２０重量パーセント〜約６０重量パーセント、約２０重量パーセント〜約５０重量パーセント、約２０重量パーセント〜約４０重量パーセント、約２０重量パーセント〜約３０重量パーセント、約３０重量パーセント〜約６０重量パーセント、約３０重量パーセント〜約５０重量パーセント、約３０重量パーセント〜約４０重量パーセント、約４０重量パーセント〜約６０重量パーセント、約４０重量パーセント〜約５０重量パーセント、約５０重量パーセント〜約６０重量パーセント、約２０重量パーセント〜約２５重量パーセント、約２５重量パーセント〜約３０重量パーセント、約３０重量パーセント〜約３５重量パーセント又は約３５重量パーセント〜約４０重量パーセントの水を含んでなる。
【００３４】
もう１つの態様において、ニモジピンの製薬学的組成物はそのニモジピンの濃度が少なくとも約５ｍｇ／ｍＬであるニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなる。特別の態様において、アルコールはエタノールである。もう１つの特別の態様において、溶媒は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ブランドの非イオン界面活性剤のような非イオン界面活性剤である。もう１つの特別の態様において、溶媒はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬである。
【００３５】
もう１つの態様において、ニモジピンの製薬学的組成物はそのニモジピン濃度が約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬである、ニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなる。
【００３６】
もう１つの態様において、本発明の組成物は更に、バッファー系を含んでなる。例えばクエン酸バッファーはｐＨ条件を維持そして／又は調整するために使用することができる。
【００３７】
本発明の製薬学的組成物は、口腔内又は鼻腔内（例えば、鼻−胃）チューブによる投与に適する粘度を有する。更に特には、鼻−胃チューブによるニモジピン組成物の投与を可能にするために、組成物の粘度はこのような流れを許すのに十分に低くなければならない。これは、本明細書に記載の組成物中に示された成分の改善された組み合わせ物及びそれらの相対的比率により達成される。本発明は本明細書に記載の投与方法に適した粘度の特徴をもつような組成物を包含する。
【００３８】
もう１つの態様において、本発明は、容易に投薬可能な容器中に調製されるニモジピンの製薬学的組成物を提供する。容易に投薬できる容器は２つの役割を果たすことができ、第１に、それが製造と投与工程の間の組成物の貯蔵包装物として働くことができ、そして第２に、それはまた、治療を要する患者に対して組成物を投与するために使用することができる。このような投与は例えば、静脈内、口腔内又は鼻腔内投与により実施することができる。例えば、薬剤投与制御に使用される幾つかの自動化薬剤投与システム（例えばＰｙｘｉｓ  ＭｅｄＳｔａｔｉｏｎ（Ｒ））は容易に投薬可能な容器を使用する。該容易に投薬可能な容器は例えば口腔内又は鼻腔内（例えば鼻−胃）チューブによる製薬学的組成物の投与のために使用することができる。もう１つの態様において、容易に投薬可能な容
器には口腔内又は鼻腔内（例えば鼻−胃）チューブ中にその内容物を直接投与するための手段を備えることができる。もう１つの態様において、容易に投薬可能な容器は１種又は複数の自動化薬剤投薬システム中に使用に相容性であることができる。
【００３９】
本発明のニモジピン組成物はまた、他の経口投与法（例えば液体充填カプセル、エリキシル又はシロップ）のような、治療を要する哺乳動物に対する液体の他の投与法に適する。
【００４０】
もう１つの態様において、本発明は１回使用分容器中に包装された、約５〜１５ｍＬの組成物容量を伴う６０ｍｇのニモジピン用量を提供する。もう１つの態様において、該６０ｍｇの用量は液体組成物中に完全に溶解される。もう１つの態様において、該１回使用分容器は例えば、１２．００ｍＬ以下、１０．００ｍＬ以下、９．００ｍＬ以下、８．００ｍＬ以下、７．００ｍＬ以下、６．００ｍＬ以下又は５．００ｍＬ以下、のような１５．００ｍＬ以下のニモジピン組成物を含んでなる。例えば組成物の総容量は約３．００ｍＬ、４．００ｍＬ、５．００ｍＬ、６．００ｍＬ、７．００ｍＬ、８．００ｍＬ、９．００ｍＬ、１０．００ｍＬ、１１．００ｍＬ、１２．００ｍＬ、１３．００ｍＬ、１４．００ｍＬ、１５．００ｍＬ又はいずれかの中間量であってもよく、そこで可溶化ニモジピンの総量は約６０．００ｍｇである。
【００４１】
もう１つの態様において、本発明はニモジピン、アルコール及び溶媒を含んでなる医薬を提供する。
【００４２】
もう１つの態様において、本発明のニモジピンの組成物を哺乳動物に投与する工程を含んでなる、それらに限定はされない、動脈瘤、クモ膜下出血、血管痙攣性狭心症、プレンツメタル狭心症、安定狭心症、急性心筋梗塞、心筋停止、不整脈、全身性高血圧、肺高血圧、鬱血性心不全及び肥大性心筋症、のような１種又は複数の状態を罹患する哺乳動物を処置する方法が提供される。もう１つの態様において、該哺乳動物はヒトである。
【００４３】
本発明の１回投与剤形は約１０．００ｍｇ〜約１２０．０ｍｇ、約２０．０ｍｇ〜９０．００ｍｇ又は約３０．００ｍｇ〜約６０．００ｍｇの量のニモジピンの溶液を含んでなることができる。本発明のもう１つの態様において、ニモジピンを含んでなる製薬学的組成物は、約１０．００ｍｇ〜約１２０．００ｍｇ、約１０．００ｍｇ〜約９０．００ｍｇ、約２０．００ｍｇ〜約６０．００ｍｇ又は約３０．００ｍｇ〜約６０．００ｍｇの量で、例えば約３０．００、３５．００、４０．００、４５．００、５０．００、５５．００又は６０．００ｍｇ又はそのいずれかの中間量で、必要に応じて口腔内又は鼻腔内チューブにより投与される。用量は１回で又は分割液体用量で投与することができる。投与は２１日以上まで、４時間毎に約６０ｍｇニモジピン（約５〜１５ｍＬの組成物容量）の１回投与のような、数回の定期的間隔をあける複数回投与を包含することができる。
【００４４】
本発明のニモジピン組成物は更に、通常は賦形剤とは考えられず、そしてこれも生物学的に有効であってもよい他の成分を含んでなることができる。例えば本発明のニモジピン組成物は１種又は複数の更なる有効な製薬学的成分（ＡＰＩ）を含んでなることができる。あるいはまた、本発明のニモジピン組成物は１種又は複数のこのような更なるＡＰＩと同時投与することができる。
【００４５】
本発明の液体ニモジピン組成物は更に、限定されないサッカリン、蔗糖又はスクラロースのような当該技術分野で知られた１種又は複数の甘味剤を含んでなることができる。
【００４６】
本発明を実施するために必須ではないが、本発明のニモジピン組成物はまた、場合により抗微生物剤を含んでなることができる。例えば本発明の組成物は二ナトリウムエデテー
ト、メタビスルフェート又は、ベンジルアルコールのような保存剤、あるいは微生物の増殖を遅らせるためのシステイン又はその塩のような抗酸化剤を含んでなることができる。
【００４７】
もう１つの態様は、ニモジピンの水溶液を含んでなり、そして更に制菌剤、殺菌剤、保存剤又は抗酸化剤を含んでなる、鼻腔内又は口腔内投与のための滅菌製薬学的組成物を包含する。ニモジピン含有組成物は滅菌製薬学的組成物として提供又は投与することができる。例えば、ニモジピン含有組成物は微生物を実質的に含まずに投与される。滅菌製薬学的組成物の調製は当業者に周知である。滅菌ニモジピン含有組成物は、例えば最終生成物の滅菌又は無菌製造のような従来の方法を使用して調製することができる。もう１つの態様において、本発明の滅菌組成物は現在利用可能なニモジピン組成物よりも、開封後、長期間微生物を実質的に含まない。
【００４８】
本発明の水性組成物は澄明で、透明でそして滅菌性であることができるかあるいは、限外濾過のような従来の、定常法により容易に殺菌することができる。更に、本発明の幾つかの組成物は、異なる温度及びｐＨ条件（約ｐＨ５〜７）の範囲を包含する広範な環境条件にわたり化学的そして物理的双方で安定である。
【００４９】
本発明の組成物は、一定の研究期間にわたり、室温で、例えば約５％以下又は約３％以下のニモジピン効力の喪失のような、実質的なニモジピン分解を示さない。化学的安定性は、ニモジピンの貯蔵寿命、適当な貯蔵条件、許容できる投与環境、生物学的相容性及び有効度を包含する、ニモジピン組成物の重要な特徴に影響を与える可能性がある。化学的安定性は、当該技術分野で周知の方法を使用して測定することができる。例えば有効成分及び賦形剤双方に対するストレスの研究から得られる分解情報（例えば酸及び塩基加水分解、熱分解、光分解並びに酸化の生成物）を検出するためのアッセイは多数である。化学的安定性を測定するために使用することができる方法の１例は逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。
【００５０】
あるいはまた、ニモジピン分解はニモジピン分解物濃度を測定することにより測定することができる。幾つかの態様において、組成物は、一定の研究期間中、ニモジピン分解物濃度の、例えば約０．０５％以下、約０．１％以下又は約０．２％以下の増加のような、ニモジピン分解物の実質的増加示さない。もう１つの態様において、その分解物の特定の効力試験が実施されない限り、どの分解物もハーモナイゼイション国際会議（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＩＣＨ）指針を超えない（ＩＣＨ書類Ｑ３Ｂを参照されたい）。
【００５１】
１つの態様において、液体組成物は、冷蔵保存されると、少なくとも約６カ月の期間中、実質的なニモジピンの分解を認めない。もう１つの態様において、組成物は、冷蔵保存されると、少なくとも約１年間、実質的なニモジピンの分解を認めない。もう１つの態様において、組成物は、室温以下で保存されると、少なくとも約６カ月、少なくとも約１年又は少なくとも約２年間実質的なニモジピンの分解を認めない。
【００５２】
本発明の組成物は好ましくは、約５．０〜約７．０の間のような生理学的に中性のｐＨをもつ。ニモジピン含有組成物のｐＨは、例えば塩基又はその塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のようなアルカリの添加により、必要に応じて調整することができる。あるいはまた、塩酸、クエン酸等のような酸又はその塩を、組成物のｐＨを調整するために使用することができる。
【００５３】
幾つかの態様において、本発明の組成物の安定性はｐＨに感受性である。幾つかの組成物において、ニモジピン含有組成物は約５．０〜６．０、約６．０〜７．０、約５．５〜６．５、約５．０〜６．５、約５．５〜７．０又は約６．５〜７．０のｐＨでより大きい
安定性を有する。組成物のｐＨは所望のｐＨを得るために製薬学的に許容できる酸又は塩基で調整することができる。幾つかの態様において、特定のｐＨは組成物の安定性又は微生物増殖に影響を与えることができる。
【００５４】
本発明の組成物は所望のニモジピン濃度を有し、そして患者に対する直接投与の準備ができた剤形で提供することができる。あるいはまた、組成物は投与前に、例えば水又は注射液による希釈を必要とする濃厚剤形で提供することができる。
【００５５】
本発明の組成物は例えばニモジピン、アルコール、溶媒及び水を混合することにより形成することができる。組成物の成分を混合する幾つかの方法が推定され、これらの幾つかは以下に説明される。アルコール及び溶媒を生の成分として又は水中で組成物中に混合することができる。ニモジピンを少なくとも１種又は複数の生の成分あるいは少なくとも１種又は複数の水中成分中に混合することができる。ニモジピンを水中の少なくとも１種又は複数の成分と混合し、次に（１）少なくとも１種又は複数の生の成分あるいは（２）水中で混合された少なくとも１種又は複数の成分、のいずれかと組み合わせることができる。もう１つの態様において、成分を一緒に混合し、混合しながら水を添加し、次にニモジピンを混合しながら添加し、そして最後に、場合により更なる水を添加して混合物の容量を増加する。もう１つの態様において、水中の成分を一緒に混合し、ニモジピンを混合しながら添加し、そして最後に、場合により更なる水を添加して混合物容量を増加する。幾つかの態様において、ニモジピンを最後に添加する。
【００５６】
本発明の組成物中に使用される水は好ましくは、ヒトを包含する哺乳動物の注射に適する。水は適切な政府及び／又は医療産業の基準を満たさなければならない。
【００５７】
混合は当該技術分野で知られたいずれの種々の方法によって実施してもよい。
【００５８】
組成物は殺菌性を維持するのに適するいずれの容器中にも提供され、調製され、貯蔵され又は運搬されることができる。容器は、例えば貫通可能な又は取り外し可能なシールのような水性組成物を投薬する手段を取り入れることができる。組成物は例えば、シリンジによる抜き取りにより自動化医薬投与システム中に充填することにより、又は患者への投与のための装置（例えばシリンジ又は機械）中に直接組成物を注入することにより、投薬することができる。殺菌製薬学的組成物を提供し、調製し、貯蔵し、運搬しそして投薬する他の手段は当業者に知られている。
【００５９】
本発明の組成物中のニモジピン、アルコール、溶媒及び種々の他の成分の代表的量又は量の範囲は、本発明の説明及びその種々の態様中に提供されていることに注目される。しかし、使用される成分の正確な量は本発明を実施するために重要ではないことは当業者に認められるであろう。むしろ、本発明の説明中のいずれかの成分に明記された量は単なる近似値である。更に、その成分の量を説明するために、本明細書で用語「約」及び／又は「ほぼ」が使用されない時ですら、特定の成分のほぼ同量を含有する組成物を使用することができる。
［実施例］
【実施例１】
【００６０】
ニモジピン組成物
ニモジピン組成物を以下に従って調製した：
１．１リットルの１０ｍＭのクエン酸バッファーをｐＨ７．０で調製した。２．０グラムの無水クエン酸を１リットルの蒸留水に添加し、撹拌し、完全に溶解した。ｐＨを水酸化ナトリウムの５Ｎの溶液で７．０に調整した。
２．１リットルの４０パーセント（ｖ／ｖ）エタノール（１０ｍＭのクエン酸バッファー
中）を、エタノール（４００ｍＬ）を工程１からの１０ｍＭのクエン酸バッファー（６００ｍＬ）と混合することにより調製した。
３．１リットルバッチの組成物を調製するために、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）（３０パーセントｗ／ｗ、３００グラム）を工程２からの４０パーセントエタノール／クエン酸バッファー（６９パーセントｗ／ｗ、６９０グラム）溶液に添加した。次に容器の蓋をし、１０〜２０分間撹拌することにより十分に混合した。
４．１０ｍｇのスクラロースを工程３からの溶液に添加した。次に容器の蓋をして、完全に溶解するまで撹拌した。
５．１０グラムのニモジピン粉末を工程４からの溶液に添加した。完全に溶解するまで容器を高速撹拌により混合した。容器をシールし、アルミニウムフォイルで蓋をして光線を遮蔽した。
６．溶液を何か不溶性物質につき視覚検査した。
【００６１】
ニモジピン組成物は光線から遮蔽されてシール容器中に貯蔵された。組成物は室温で（２２度Ｃ）安定である。表１は組成物の説明を包含する。
【００６２】
【表１】
2009511594.tif 000004
【実施例２】
【００６３】
ニモジピン組成物の安定性
ニモジピンの化学的安定性を表２に記載の組成物においてＨＰＬＣにより４０及び６０度Ｃで測定した。
【００６４】
【表２】
2009511594.tif 000005
【００６５】
図１及び２はそれぞれ、４０及び６０度Ｃにおける表２に記載の組成物中のニモジピンの化学的安定性を示す。これらの図は４週間にわたり５、６及び７のｐＨを有する組成物で得られたデータを示す。すべての例において、ニモジピンの安定性は９９パーセントを超えることが示された。その後のデータもまた、８週間にわたり得た。８週間のデータも６０度Ｃ、ｐＨ＝７におけるニモジピンの９９パーセントを超える安定性を示す。
【実施例３】
【００６６】
ニモジピンの溶解度の研究
ニモジピンの水中溶解度に対する幾つかのアルコール及び溶媒濃度の効果を研究した。ニモジピンの平衡溶解度を以下の溶液により室温で試験した：
１．１０ｍＭ、ｐＨ６．８のクエン酸バッファー中の種々の％（ｖ／ｖ）のエタノール、２．１０ｍＭ、ｐＨ６．８のクエン酸バッファー中の種々の％（ｗ／ｗ）のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ、
３．１０ｍＭ、ｐＨ６．８のクエン酸バッファー中の３０％（ｗ／ｗ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬを含む種々の％（ｖ／ｖ）のエタノール、
４．３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及び１０％エタノールの溶液（ｐＨ６．８のクエン酸バッファー中）の種々の％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール（ＰＧ）、
５．２０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及び１０％エタノールの溶液（ｐＨ６．８のクエン酸バッファー中）の種々の％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール（ＰＧ）、
６．２０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及び１０％エタノールの溶液（ｐＨ６．８のクエン酸バッファー中）中の種々の％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００、
７．３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及び１０％エタノールの溶液（ｐＨ６．８のクエン酸バッファー中）中の種々の％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ  ４００、
８．３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及び１０％エタノールの溶液（ｐＨ６．８のクエン酸バッファー中）中の種々の％（ｗ／ｗ）の１：１（ｗ／ｗ）のＰＧ／ＰＥＧ４００の混合物。
【００６７】
前記の溶液を、その容量パーセントのエタノールがクエン酸バッファーと混合された溶液１を除いて重量により調製した。
【００６８】
前記の溶液中のニモジピンの溶解度を、過剰量のニモジピンを使用しそして、室温で２４時間の一定の撹拌により試験し、次に１０Ｋ  ｒｐｍで５分間遠心分離した。各サンプルの１５〜２０μｌの上澄みを、ＨＰＬＣ分析用のバイアル中に移し、水で希釈した。各サンプルの濃度を各サンプル溶液の標準曲線及び希釈因子に基づいてＨＰＬＣにより決定した。図３〜７は種々のアルコール／溶媒／水混合物中のニモジピンの溶解度を示す。
【００６９】
高いエタノール濃度（約２０重量パーセント以上）を有する液体ニモジピン組成物に対する本発明の利点を示すために、図３は５０重量パーセントまでのエタノールを含んでなる組成物による溶解度のデータを提供する。図３は変動する量の賦形剤を伴うＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ、エタノール及びエタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬの幾つかの水性混合物を示す。例えば、図３における黒丸のデータは、０〜３０パーセントの増加する重量パーセントの賦形剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ）を伴うＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬの水性混合物を表し、黒三角形のデータは、０〜５０パーセントの増加する重量パーセントの賦形剤（エタノール）を伴うエタノールの水性混合物を表し、そして黒菱形のデータは０〜５０パーセントの増加する重量パーセントの賦形剤（エタノール）を伴う、エタノール及び３０重量パーセントのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬの水性混合物を表す。
【００７０】
図４は変動する量のプロピレングリコールを伴う、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及びプロピレングリコールの本発明に従う幾つかの水性混合物を示す。例えば、図４の黒丸のデータは１０〜３０パーセントの増加する重量パーセントのプロピレングリコールを伴う１０％エタノール、２０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及びプロピレングリコールの水性混合物を表し、他方黒三角形のデータは、１０〜３０パーセントの増加する重量パーセントのプロピレングリコールを伴う１０％エタノール、３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及びプロピレングリコールの水性混合物を表す。
【００７１】
図５は、変動する量のＰＥＧ  ４００を伴う、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）
ＥＬ及びＰＥＧ  ４００の、本発明に従う幾つかの水性混合物を示す。例えば図５における、黒丸のデータは、１０〜３０パーセントの増加する重量パーセントのＰＥＧ  ４００を伴う１０％エタノール、２０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及びＰＥＧ  ４００の水性混合物を表し、他方、黒三角形のデータは、１０〜３０パーセントの増加する重量パーセントのＰＥＧ  ４００を伴う１０％エタノール、３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及びＰＥＧ  ４００の水性混合物を表す。
【００７２】
図６は、変動する量の１：１のプロピレングリコール：ＰＥＧ  ４００を伴う、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及び１：１のプロピレングリコール：ＰＥＧ  ４００の、本発明に従う幾つかの水性混合物を示す。例えば、図６における、黒丸のデータは、１０〜３０パーセントの増加する重量パーセントの１：１のプロピレングリコール：ＰＥＧ  ４００を伴う、１０％エタノール、２０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及び１：１のプロピレングリコール：ＰＥＧ  ４００の水性混合物を表し、他方、黒三角形のデータは、１０〜３０パーセントの増加する重量パーセントの１：１のプロピレングリコール：ＰＥＧ  ４００を伴う、１０％エタノール、３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及び１：１のプロピレングリコール：ＰＥＧ  ４００の水性混合物を表す。
【００７３】
図７は変動する量の１０％エタノール及び３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ中のＰＥＧ  ４００、プロピレングリコール、１：１のプロピレングリコール：ＰＥＧ  ４００及びエタノールの、本発明に従う幾つかの水性混合物を示す。例えば図７における、黒丸のデータは、１０〜３０パーセントの増加する重量パーセントのＰＥＧ  ４００を伴う、１０％エタノール、３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及びＰＥＧ  ４００の水性混合物を表し、黒三角形のデータは、１０〜３０パーセントの増加する重量パーセントのプロピレングリコールを伴う、１０％エタノール、３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及びプロピレングリコールの水性混合物を表し、黒菱形のデータは１０〜３０パーセントの増加する重量パーセントの１：１のプロピレングリコール：ＰＥＧ  ４００を伴う、１０％エタノール、３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及び１：１のプロピレングリコール：ＰＥＧ  ４００の水性混合物を表し、そして黒正方形のデータは１０〜３０パーセントの増加する重量パーセントのエタノールを伴う、１０％エタノール、３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及び更なるエタノールの水性混合物（２０〜４０パーセントの総エタノール）を表す。図７に示されるデータに基づき、１０％エタノール、３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及び３０％ＰＥＧ  ４００を含んでなる組成物は、３０％エタノール及び３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬを含んでなる組成物に匹敵するニモジピンの溶解度を示す。この調合物は約１４ｍｇ／ｍＬのニモジピン溶解度を維持しながら、１／３のみのエタノール濃度を含んでなる。
【００７４】
ＨＰＬＣ法の説明
ＨＰＬＣシステム：
２ポンプモジュール（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９０）
２波長検出計（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２４８７）
エンパワー制御及び集積ソフトウエア
カラム：
Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（Ｒ）Ｃ１８Ｈ，５μｍ  ３．０×１５０ｍｍ
検出：
チャンネル１：２３７ｎｍ
チャンネル２：３５５ｎｍ
注入量：１０μＬ
カラムオーブン：３０℃
ループ洗浄物：アセトニトリル／水  １／１（Ｖ／Ｖ）
自動サンプル採取装置の温度：５℃
移動相Ａ：０．１％のＴＦＡを含む水
移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／分
勾配プログラム：    時間（分）      流量          ％Ａ        ％Ｂ
０．００        １．００      ７０        ３０
７．００        １．００      １０        ９０
７．５０        １．００      ７０        ３０
１５．００      １．００      ７０        ３０
１６．００      ０．００      １００      ０
２０            ０．００      １００      ０
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】４０度Ｃにおける表２に記載された組成物中のニモジピンの化学的安定性を示す。
【図２】６０度Ｃにおける表２に記載された組成物中のニモジピンの化学的安定性を示す。
【図３】変動する量の賦形剤を含むＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ、エタノール及びエタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬの幾つかの組成物を示す。
【図４】変動する量のプロピレングリコールを含むエタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及びプロピレングリコールを含んでなる本発明に従う幾つかの組成物を示す。
【図５】変動する量のＰＥＧ  ４００を含む、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及びＰＥＧ  ４００を含んでなる本発明に従う幾つかの組成物を示す。
【図６】変動する量の１：１のプロピレングリコール：ＰＥＧ  ４００を含む、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ及び１：１のプロピレングリコール：ＰＥＧ  ４００を含んでなる本発明に従う幾つかの組成物を示す。
【図７】変動する量の１０％エタノール及び３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ中にＰＥＧ  ４００、プロピレングリコール、１：１のプロピレングリコール：ＰＥＧ  ４００を含んでなる、本発明に従う幾つかの組成物を示す。
【図１】
2009511594.tif 000006
【図２】
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【図３】
2009511594.tif 000008
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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