(57)【要約】    本発明は、式（I）のS1P1／EDG1受容体アゴニストおよび医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、該化合物の製造のための方法、式（I）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、および免疫調節薬としての、単独またはその他の活性化合物もしくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む、関連した側面に関する。本発明のさらなる側面は、式（I）の化合物を製造するための中間体として役立つ式（II）および（III）の新規化合物に関する。【選択図】      なし
2009523165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）のチオフェン化合物からなる群より選択される化合物およびその塩：
【化１】
2009523165.tif 000165
式中、
Aは、*-CO-CH=CH-、*-CO-CH2CH2-、*-CO-CH2-NH-、
【化２】
2009523165.tif 000166
を表し、
式中、アステリスクは、式（I）のチオフェン基に連結されている結合を示し；
R1は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し；
R2は、n-プロピル、イソブチルまたはシクロプロピルメチルを表し；
R3は、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはイソブチルを表し；
R4は、水素、C1-4-アルキル、メトキシまたはハロゲンを表し；
R5は、水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシまたはハロゲンを表し；
R6は、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、-CH2-(CH2)n-NR61R62、-CH2-(CH2)n-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-NHSO2R63、-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CO-NHR61、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C2-4-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-4-アルキル)-C1-4-アルコキシ、1-グリセリル、2,3-ジヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-NR61R62、-NHCO-R64または-SO2NH-R61を表し；
R61は、水素、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2,3-ジヒドロキシ-プロピル、2-C1-4-アルコキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-C1-4-アルコキシプロピル、2-アミノエチル、2-(C1-4-アルキルアミノ）エチル、2-(ジ-(C1-4-アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、C1-4-アルキルカルボキシメチル、2-カルボキシエチルまたは2-(C1-4-アルキルカルボキシ）エチルを表し；
R62は、水素またはメチルを表し；
R63は、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノまたはジメチルアミノを表し；
R64は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2-アミノエチルまたは2-メチルアミノ-エチルを表し；
R65は、水素を表し；
R66は、水素またはヒドロキシを表し；かつ
R66がヒドロキシを表す場合、R65は、加えてヒドロキシを表してもよく；
mは、整数1または2を表し；
nは、0、1または2を表し；
kは、0を表し； 
pは、0または1を表し；かつ
pが1を表す場合、kは、加えて1を表してもよく；並びに、
R7は、水素、C1-4-アルキルまたはハロゲンを表す。
【請求項２】
R6がヒドロキシ-C1-4-アルキル、ジ-(ヒドロキシ-C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、-CH2-(CH2)n-NR61R62、-CH2-(CH2)n-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-NHSO2R63、-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CO-NHR61、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C2-4-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-4-アルキル)-C1-4-アルコキシ、1-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-NR61R62、-NHCO-R64または-SO2NH-R61を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Aが*-CO-CH2-CH2-、
【化３】
2009523165.tif 000167
を表し、
式中、アステリスクは、式（I）のチオフェン基に連結されている結合を示す、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
Aが*-CO-CH2-CH2-を表し、式中アステリスクは、式（I）のチオフェン基に連結されている結合を示す、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項５】
Aが
【化４】
2009523165.tif 000168
を表し、
式中、アステリスクは、式（I）のチオフェン基に連結されている結合を示す、請求項１または2に記載の化合物。
【請求項６】
Aが
【化５】
2009523165.tif 000169
を表す、請求項１または2に記載の化合物。
【請求項７】
R1が水素またはメチルを表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R1が水素を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
R1がメチル基を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
R2がイソブチル基を表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
R3がメチル、エチル、n-プロピルまたはイソブチルを表す、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
R3がメチル基を表す、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
R4がメトキシを表し、かつR5およびR7が水素を表すか、またはR4が水素を表し、かつR5がメチル、エチルまたはメトキシを表し、かつR7がメチル、エチル、またはハロゲンを表す、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
R4がメトキシ基を表し、かつR5およびR7が水素を表す、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
R4が水素を表し、かつR5およびR7がメチル基を表す、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
R4が水素を表し、かつR5およびR7がエチル基を表す、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１７】
R4が水素を表し、R5がメチル基を表し、かつR7がエチル基を表す、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１８】
R4が水素を表し、R5がメトキシ基を表し、かつR7が塩素原子を表す、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１９】
R4が水素を表し、R5がメチル基を表し、かつR7が塩素原子を表す、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２０】
R6が-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２１】
R6が-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62を表し（式中、kは、0を表し、pは、1を表す）、かつR65およびR66が水素を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
R6が-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２３】
R6が-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64を表し、式中R64がヒドロキシメチルを表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２４】
R6が2,3-ジヒドロキシプロポキシを表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２５】
Aが*-CO-CH=CH-、*-CO-CH2CH2-、
【化６】
2009523165.tif 000170
を表し、
式中、アステリスクは、式（I）のチオフェン基に連結されている結合を示し；
R1が水素またはメチルを表し；
R2がn-プロピルまたはイソブチルを表し；
R3が水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはイソブチルを表し；
R4が水素またはメトキシを表し；
R5が水素、C1-4-アルキルまたはC1-4-アルコキシを表し；
R6がヒドロキシ；ヒドロキシ-C2-4-アルコキシ；2,3-ジヒドロキシプロポキシ；-OCH2-(CH2)m-NHCOR64；-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62；-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63；または-CH2-CH2-CONHR’を表し、式中R’は、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、ヒドロキシカルボニルメチルまたはメトキシカルボニルメチルであり；
R61およびR62が水素を表し；
R63がメチルを表し；
R64がヒドロキシメチル、メチルアミノメチルまたは2-メチルアミノ-エチルを表し；
mが整数1または2を表し；および、
R7が水素、C1-4-アルキルまたはハロゲンを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項２６】
R1が水素またはメチルを表し、R2がイソブチルを表し、R3が水素またはメチルを表し、R4が水素を表し、R5およびR7がC1-4-アルキルを表し、R6が-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64およびAが
【化７】
2009523165.tif 000171
を表し、
式中、アステリスクは、式（I）のチオフェン基に連結されている結合を示す、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項２７】
以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物およびこれらの化合物の塩：
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-プロペノン；
1-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノン；
1-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オン；
3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン；
3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン；
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-(3-{4-[3-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-(3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール；
3-{4-[5-(3-エチル-4-イソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール；
3-{4-[5-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール；
3-{4-[5-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール；
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-(3-{4-[5-(3-エチル-4-イソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-(3-{4-[5-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール；
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；および、
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド。
【請求項２８】
以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物およびこれらの化合物の塩：
N-((S)-3-{2,6-ジエチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((S)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミド；
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオンアミド；
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((S)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((S)-3-{2,6-ジエチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((R)-3-{2,6-ジエチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-((S)-3-{2-エチル-4-[3-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-エチル-4-[3-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((S)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；および、
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド。
【請求項２９】
請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３０】
医薬として使用するための、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
活性化された免疫系と関連する疾患もしくは障害の予防または治療のための医薬組成物製造のための、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３２】
腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜および皮膚などの移植臓器の拒絶反応;幹細胞移植によってもたらされる移植片対宿主病;リウマチ様関節炎、多発性硬化症や、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎などの甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫性症候群;鼻炎、結膜炎、皮膚炎などのアトピー性疾患;喘息;I型糖尿病;リウマチ熱および感染後の糸球体腎炎を含む感染後の自己免疫疾患;固形癌および腫瘍転移からなる群より選択される疾患もしくは障害の予防または治療のための、請求項31に記載の使用。
【請求項３３】
活性化された免疫系と関連する疾患もしくは障害の予防または治療ための、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、細胞毒性薬、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニストおよび組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される1つまたはいくつかの薬剤と組み合わせて使用するための医薬組成物の製造のための、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３４】
式（II）のチオフェンからなる群より選択される化合物およびその塩：
【化８】
2009523165.tif 000172
式中、R1およびR3は、請求項1において定義したとおりであり、および、
R8は、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3または-CNを表す。
【請求項３５】
式（III）のチオフェンからなる群より選択される化合物およびその塩：
【化９】
2009523165.tif 000173
式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R65、R66、R7、kおよびpは、請求項1において定義したとおりである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（I）のS1P1／EDG1受容体アゴニストおよび医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、該化合物の製造のための方法、式（I）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、および免疫調節薬としての、単独またはその他の活性化合物もしくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む、関連した側面に関する。本発明のさらなる側面は、式（I）の化合物を製造するための中間体として役立つ式（II）および（III）の新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫系は、感染または疾患を生じさせる外来微生物および物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構により、免疫応答は、侵入する物質または生物体を標的として、宿主を標的としないように保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織または関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、免疫系全体が抑制されて、体が感染に応答する能力も非常に損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリンまたはメトトレキセートを含む。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となり得る。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、疼痛および炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、または遮断する薬剤を含む。
【０００３】
免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、制御されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に改善させるであろう。
【０００４】
臓器移植の分野では、臓器拒絶反応を防止するために、宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用するときでも、いくらか拒の絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月もまたは何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、3つまたは4つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、T型またはB型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出またはシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムスもしくはFK506；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリンもしくはレフルノミド；または白血球分化の阻害剤である15-デオキシスペルグアリンがある。
【０００５】
広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染および悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、または促進し得る。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の記述
本発明は、Gタンパク質結合受容体S1P1／EDG1のためのアゴニストであり、かつ循環および浸潤するTおよびBリンパ球の数を減少させることにより、これらの成熟、記憶または増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（I）の新規化合物を提供する。S1P1／EDG1アゴニズムの結果としての循環T／Bリンパ球の減少により、おそらくS1P1／EDG1活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、および血管機能性を改善するために有用となる。
【０００７】
本発明の化合物は、単独で、またはT細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少をもたらすために使用することができる。S1P1／EDG1活性化と関連した内皮細胞層機能の改善の観察は、血管機能を改善するための化合物のさらなる利点をもたらす。
【０００８】
ヒトS1P1／EDG1受容体のためのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、たとえばHla, T.、およびMaciag, T. J. Biol Chem. 265（1990）, 9308-9313（非特許文献１）；1991年10月17日に公開された国際公開公報第91/15583号；1999年9月16日に公開された国際公開公報第99/46277号（特許文献１）に発表されている。式（I）の化合物の能力および有効性は、それぞれEC50値を決定するためのGTPγSアッセイ法を使用して、および経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、評価される（実施例を参照されたい）。
【非特許文献１】Hla, T.、およびMaciag, T. J. Biol Chem. 265（1990）, 9308-9313
【特許文献１】国際公開公報第91/15583号
【０００９】
先に、および以下に使用される一般的用語は、特に明記しない限り、本開示内において、好ましくは以下の意味を有する：
化合物、塩、医薬組成物、疾患、その他に対して複数形が使用される場合、これは、また単一の化合物、塩またはその他を意味することが意図される。
【００１０】
先に、または以下における式（I）、（II）または（III）の化合物に対するいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式（I）、（II）または（III）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩も指すことが理解されるはずである。
【００１１】
C1-4アルキルという用語は、単独で、またはその他の基と組み合わせて、1〜4炭素原子、好ましくは1〜3炭素原子をもつ飽和した、分枝または好ましくは直鎖状基を意味する。C1-4アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルである。
【００１２】
C1-4アルコキシという用語は、単独で、またはその他の基と組み合わせて、RがC1-4アルキルであるR-O基を意味する。C1-4アルコキシ基の好ましい例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシである。
【００１３】
ヒドロキシ-C2-4-アルコキシという用語は、少なくとも2つの炭素原子がヒドロキシ基とC2-4-アルコキシ基の酸素の間にあることにより、ヒドロキシ基を有する直鎖状または分枝のアルコキシ鎖を意味する。ヒドロキシ-C2-4-アルコキシ基の例には、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロポキシ、2-ヒドロキシ-プロポキシ、4-ヒドロキシ-ブトキシ、3-ヒドロキシ-1-メチル-プロポキシおよび3-ヒドロキシ-ブトキシである。
【００１４】
C1-4-アルキルアミノまたはジ-(C1-4-アルキル）アミノという用語は、単独で、またはその他の基と組み合わせて、R'-NH-またはR'-NR''を意味し、式中R'およびR''は、それぞれ独立してC1-4-アルキル基である。C1-4-アルキルアミノまたはジ-(C1-4-アルキル）アミノ基の好ましい例は、メチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノおよびN-メチル-N-エチル-アミノである。
【００１５】
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００１６】
塩は、好ましくは式（I）の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００１７】
塩形成基は、塩基性もしくは酸性の特性を有する基またはラジカルである。少なくとも1つの塩基性基または少なくとも1つの塩基性ラジカルを有する化合物、たとえばアミノ、ペプチド結合を形成していない二級アミノ基またはピリジルラジカルは、たとえば無機酸と酸付加塩を形成するであろう。いくつかの塩基性基が存在するときは、モノまたはポリ酸付加塩を形成してもよい。
【００１８】
カルボキシ基またはフェノールのヒドロキシ基などの酸性基を有する化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩またはアンモニアもしくは三級モノアミン、たとえばトリエチルアミンもしくはトリ-(2-ヒドロキシエチル)-アミンなどの適切な有機アミン、または複素環塩基、たとえばN-エチル-ピペリジンもしくはN,N'-ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩などの金属またはアンモニウム塩を形成してもよい。塩の混合物も可能である。
【００１９】
酸性および塩基性の両方の基を有する化合物は、内部塩を形成することができる。
【００２０】
単離または精製の目的のために、並びに中間体としてさらに使用される化合物の場合、また、薬学的に容認できない塩、たとえばピクリン酸塩を使用することもできる。しかし、薬学的に許容される無毒の塩のみを治療目的のために使用してもよく、したがって、これらの塩が好ましい。
【００２１】
薬学的に許容される塩という表現には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、パルモ酸（palmoic acid）、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸および生きた生物に対して非中毒性であるその他のような無機酸または有機酸のいずれかとの塩、または式（I）、（II）もしくは（III）の化合物の性質が酸性である場合、アルカリまたはアルカリ土類塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムその他のような無機塩基との塩も包含する。薬学的に許容される塩のその他の例については、特に"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. （1986）, 33, 201-217を参照することができる。
【００２２】
式（I）および（III）の化合物は、一つもしくは複数の立体中心または一つもしくは複数の不斉炭素原子などの不斉中心を含んでもよい。二重結合または環における置換基には、特に明記しない限り、シスまたはトランス型（E-またはZ型）で存在してもよい。したがって、式（I）および（III）の化合物は、立体異性体の混合物として、または好ましくは純粋な立体異性体として存在しもよい。立体異性体の混合物は、当業者に公知の様式で分離してもよい。
【００２３】
i）本発明は、式（I）の新規チオフェン化合物およびその塩に関し：
【００２４】
【化１】
2009523165.tif 000003
【００２５】
式中、
Aは、*-CO-CH=CH-、*-CO-CH2CH2-、*-CO-CH2-NH-、
【００２６】
【化２】
2009523165.tif 000004
【００２７】
を表し、
式中、アステリスクは、式（I）のチオフェン基に連結されている結合を示し；
R1は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し；
R2は、n-プロピル、イソブチルまたはシクロプロピルメチルを表し；
R3は、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはイソブチルを表し；
R4は、水素、C1-4-アルキル、メトキシまたはハロゲンを表し；
R5は、水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシまたはハロゲンを表し；
R6は、ヒドロキシ-C1-4-アルキル,ジ-(ヒドロキシ-C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、-CH2-(CH2)n-NR61R62、-CH2-(CH2)n-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-NHSO2R63、-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CO-NHR61、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C2-4-アルコキシ,ジ-(ヒドロキシ-C1-4-アルキル)-C1-4-アルコキシ、1-グリセリル、2,3-ジヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-NR61R62、-NHCO-R64または-SO2NH-R61を表し；
R61は、水素、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2,3-ジヒドロキシ-プロピル、2-C1-4-アルコキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-C1-4-アルコキシプロピル、2-アミノエチル、2-(C1-4-アルキルアミノ）エチル、2-(ジ-(C1-4-アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、C1-4-アルキルカルボキシメチル、2-カルボキシエチルまたは2-(C1-4-アルキルカルボキシ）エチルを表し；
R62は、水素またはメチルを表し；
R63は、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノまたはジメチルアミノを表し；
R64は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2-アミノエチルまたは2-メチルアミノ-エチルを表し；
R65は、水素を表し；
R66は、水素、またはヒドロキシを表し；かつ
R66がヒドロキシを表す場合、R65は、加えてヒドロキシを表してもよく；
mは、整数1または2を表し；
nは、0、1または2を表し；
kは、0を表し； 
pは、0または1を表し；かつ
pが1を表す場合、kは、加えて1を表してもよく；並びに、
R7は、水素、C1-4-アルキルまたはハロゲンを表す。
【００２８】
ii）また、本発明は、態様i）に従ったチオフェン誘導体に関し、式中R6は、ヒドロキシ-C1-4-アルキル,ジ-(ヒドロキシ-C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、-CH2-(CH2)n-NR61R62、-CH2-(CH2)n-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-NHSO2R63、-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CO-NHR61、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C2-4-アルコキシ,ジ-(ヒドロキシ-C1-4-アルキル)-C1-4-アルコキシ、1-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-NR61R62、-NHCO-R64または-SO2NH-R61を表す。
【００２９】
iii）本発明の詳細な態様は、態様i）またはii）に従ったチオフェン誘導体に関し、式中、Aは、*-CO-CH2-CH2-、
【００３０】
【化３】
2009523165.tif 000005
を表し、式中アステリスクは、式（I）のチオフェン基に連結されている結合を示す。
【００３１】
iv）本発明のもう一つの詳細な態様は、態様i）またはii）に従ったチオフェン誘導体に関し、式中Aは、*-CO-CH2-CH2-を表し、式中アステリスクは、式（I）のチオフェン基に連結されている結合を示す。
【００３２】
v）本発明のもう一つの詳細な態様は、態様i）またはii）に従ったチオフェン誘導体に関し、式中Aは、
【００３３】
【化４】
2009523165.tif 000006
を表し、式中アステリスクは、式（I）のチオフェン基に連結されている結合を示す。
【００３４】
vi）本発明のもう一つの詳細な態様は、態様i）またはii）に従ったチオフェン誘導体に関し、式中Aが
【００３５】
【化５】
2009523165.tif 000007
を表す。
【００３６】
vii）本発明のもう一つの詳細な態様は、態様i）〜vi）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R1は、水素またはメチルを表す。
【００３７】
viii）本発明のもう一つの詳細な態様は、態様i）〜vi）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R1は、水素を表す。
【００３８】
ix）本発明のもう一つの詳細な態様は、態様i）〜vi）いずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R1は、メチル基を表す。
【００３９】
x）本発明の好ましい態様は、態様i）〜ix）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R2は、イソブチル基を表す。
【００４０】
xi）もう一つの本発明の好ましい態様は、態様i）〜x）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R3は、メチル、エチル、n-プロピルまたはイソブチルを表す。
【００４１】
xii）もう一つの本発明の好ましい態様は、態様i）〜x）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R3は、メチル基を表す。
【００４２】
xiii）もう一つの本発明の好ましい態様は、態様i）〜xii）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R4は、メトキシを表し、かつR5およびR7は、水素を表すかまたは式中、R4は、水素を表し、かつR5は、メチル、エチルまたはメトキシを表し、かつR7は、メチル、エチルまたはハロゲンを表す。
【００４３】
xiv）もう一つの本発明の好ましい態様は、態様i）〜xii）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R4は、メトキシ基を表し、かつR5およびR7は、水素を表す。
【００４４】
xv）もう一つの本発明の好ましい態様は、態様i）〜xii）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R4は、水素を表し、かつR5およびR7は、メチル基を表す。
【００４５】
xvi）もう一つの本発明の好ましい態様は、態様i）〜xii）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R4は、水素を表し、かつR5およびR7は、エチル基を表す。
【００４６】
xvii）本発明の特に好ましい態様は、態様i）〜xii）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R4は、水素をを表し、R5は、メチル基を表し、かつR7は、エチル基を表す。
【００４７】
xviii）もう一つの本発明の好ましい態様は、態様i）〜xii）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R4は、水素を表し、R5は、メトキシ基を表し、かつR7は、塩素原子を表す。
【００４８】
xix）もう一つの本発明の好ましい態様は、態様i）〜xii）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R4は、水素をを表し、R5は、メチル基を表し、かつR7は、塩素原子を表す。
【００４９】
xx）もう一つの本発明の好ましい態様は、態様i）〜xix）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R6は、-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62を表す。
【００５０】
xxi）本発明の特に好ましい態様は、態様i）〜xix）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R6は、-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62（式中kは、0を表し、pは、1を表す）を表し、かつR65およびR66は、水素を表す表す。
【００５１】
xxii）本発明の好ましい態様は、態様i）〜xix）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R6は、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64を表す。
【００５２】
xxiii）本発明の特に好ましい態様は、態様i）〜xix）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R6は、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64を表し、式中R64は、ヒドロキシメチルを表す。
【００５３】
xxiv）本発明の詳細な態様は、態様i）およびiii）〜xix）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R6は、2,3-ジヒドロキシプロポキシを表す。
【００５４】
xxv）本発明のもう一つの詳細な態様は、態様ii〜）xix）のいずれか一つに従ったチオフェン誘導体に関し、式中R6は、1-グリセリルを表す。
【００５５】
xxvi）本発明の特に好ましい態様は、態様i）に従ったチオフェン誘導体に関し、式中、
Aは、*-CO-CH=CH-、*-CO-CH2CH2-、
【００５６】
【化６】
2009523165.tif 000008
を表し、式中、アステリスクは、式（I）のチオフェン基に連結されている結合を示し；
R1は、水素、またはメチルを表し；
R2は、n-プロピル、またはイソブチルを表し；
R3は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはイソブチルを表し；
R4は、水素またはメトキシを表し；
R5は、水素、C1-4-アルキルまたはC1-4-アルコキシを表し；
R6は、ヒドロキシ；ヒドロキシ-C2-4-アルコキシ；2,3-ジヒドロキシプロポキシ；-OCH2-(CH2)m-NHCOR64；-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62；-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63；または-CH2-CH2-CONHR’ を表し、式中R’は、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、ヒドロキシカルボニルメチルまたはメトキシカルボニルメチルであり；
R61およびR62は、水素を表し；
R63は、メチルを表し；
R64は、ヒドロキシメチル、メチルアミノメチルまたは2-メチルアミノ-エチルを表し；
mは、整数1、または2を表し；および、
R7は、水素、C1-4-アルキルまたはハロゲンを表す。
【００５７】
xxvii）本発明のもう一つの特に好ましい態様は、態様ii）に従ったチオフェン誘導体に関し、式中、
Aは、*-CO-CH=CH-、*-CO-CH2CH2-、
【００５８】
【化７】
2009523165.tif 000009
を表し、式中、アステリスクは、式（I）のチオフェン基に連結されている結合を示し；
R1は、水素、またはメチルを表し；
R2は、n-プロピル、またはイソブチルを表し；
R3は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはイソブチルを表し；
R4は、水素またはメトキシを表し；
R5は、水素またはC1-4アルキルを表し；
R6は、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C2-4-アルコキシ、1-グリセリル、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、または-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64を表し；
R61およびR62は、水素を表し；
R64は、ヒドロキシメチル、メチルアミノメチルまたは2-メチルアミノ-エチルを表し；
mは、整数2を表し；および
R7は、水素またはC1-4-アルキルを表す。
【００５９】
xxviii）本発明の好ましい態様は、態様i）またはii）に従ったチオフェン誘導体に関し、式中R1は、水素またはメチルを表し、R2は、イソブチルをを表し、R3は、水素またはメチルを表し、R4は、水素を表し、R5およびR7は、C1-4-アルキルを表し、R6は、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64を表し、かつAは、
【００６０】
【化８】
2009523165.tif 000010
を表し、
式中、アステリスクは、式（I）のチオフェン基に連結されている結合を示す。
【００６１】
xxix）特に式（I）に従った好ましいチオフェン化合物は、以下の通りである：
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-プロペノン；
1-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノン；
1-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オン；
3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン；
3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン；
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-(3-{4-[3-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-(3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール；
3-{4-[5-(3-エチル-4-イソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール；
3-{4-[5-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール；
3-{4-[5-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール；
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-(3-{4-[5-(3-エチル-4-イソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-(3-{4-[5-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール；
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；および、
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド。
【００６２】
xxx）さらに、特に式（I）に従った好ましいチオフェン化合物は、以下の通りである：  N-((S)-3-{2,6-ジエチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((S)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミド；
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオンアミド；
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((S)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((S)-3-{2,6-ジエチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((R)-3-{2,6-ジエチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-((S)-3-{2-エチル-4-[3-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-エチル-4-[3-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((S)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド；および、
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド。
【００６３】
xxxi）本発明のさらなる側面は、式（II）の新規化合物およびその塩に関し、
【００６４】
【化９】
2009523165.tif 000011
式中、R1およびR3は、上で式（I）について定義したとおりであり、および、
R8は、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3または-CNを表す。。
【００６５】
xxxii）本発明のさらなる側面は、式（III）の新規化合物およびその塩に関し、
【００６６】
【化１０】
2009523165.tif 000012
式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R65、R66、R7、kおよびpは、上で式（I）について定義したとおりである。
【００６７】
式（I）の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸、非経口（parental）または局所的投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。これらは、たとえば経口的に、たとえば錠剤、コーティング錠、ドラジェー、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態で、直腸に、たとえば坐薬の形態で、非経口的に、たとえば注射溶液もしくは輸液の形態で、または局所的に、たとえば軟膏、クリームまたは油の形態で投与することができる。
【００６８】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（たとえば、Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001； Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Scienceを参照されたい）、記述された式（I）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を、任意に、ガレノスの投与形態中に、適切な無毒の不活性な治療的に許容される固体または液体の担体材料および必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、その他の治療的に有益な物質と組み合わせることによって遂行することができる。
【００６９】
式（I）の化合物を含む医薬組成物は、活性化された免疫系と関連する疾患もしくは障害の予防および／または治療のために有用である。
【００７０】
このような疾患または障害は、以下からなる群より選択される：移植された臓器、組織または細胞の拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；リウマチ様関節炎を含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；I型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜網膜炎；後方のブドウ膜炎；ベーチェット病と関連したブドウ膜炎；ぶどう膜髄膜炎（uveomeningitis）症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性同種移植脈管障害；リウマチ熱および感染後の糸球体腎炎を含む感染後の自己免疫疾患；炎症性および高増殖性皮膚病；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；筋障害；筋炎；骨髄炎；接触性皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；類天疱瘡；表皮水泡症；じんま疹；血管性浮腫；血管炎；紅斑；皮膚好酸球増加症；座瘡；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮ジストロフィー；角膜白斑；眼性天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グラーブ眼障害；フォークト-小柳-原田症候群；サルコイドーシス；花粉アレルギー；可逆的閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー性喘息；内因性喘息；外因性喘息；粉塵喘息；慢性または難治性喘息；遅発型喘息および気道応答性亢進；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；睾丸炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性小腸大腸炎；熱傷に関連した腸管病変；セリアック病（coeliac disease）；直腸炎；エオジン嗜好性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患および血栓症によって生じる血管障害；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈炎症候群；ウイルス疾患のための悪液質；血管血栓症；片頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；IgAで誘導される腎症；グッドパスチャー症候群；溶血尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化症；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発性筋炎；ギランバレー症候群；メニエール病；多発性神経炎；多発性神経炎；脊髄炎；単発神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；赤芽球癆；再生不良性貧血；再生不良性貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；無顆粒球症；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗鬆症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常白斑；尋常性魚鱗癬；光線アレルギー性感受性；皮膚T細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シドナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェゲナー肉芽腫症；シェーグレン症候群；脂肪過多；エオジン好性細胞筋膜症（fascitis）；歯肉、歯根膜、歯槽骨、歯セメント質の病変；男性パターン脱毛症または老人性脱毛症（alopecia senilis）；筋ジストロフィー；膿皮；セザリー症候群；脳下垂体炎；慢性副腎不全；アジソン病；保存により生じる器官の虚血-再灌流傷害；内毒素ショック；偽膜性大腸炎；薬物または放射線によって生じる大腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ様起源悪性腫瘍；急性または慢性リンパ性白血病；リンパ腫；肺気腫；白内障；シデローシス；網膜色素変性症；老人性黄斑変性症；硝子体（vitreal）瘢痕���角膜アルカリ火傷；皮膚炎紅斑；水疱性（ballous）皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周病；敗血症；膵炎；末梢血管疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌腫転移；高山病；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆管炎；部分的肝切除術；急性肝壊死；肝硬変；アルコール性肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；および「急性-対-慢性」肝機能不全。
【００７１】
式（I）の化合物で治療され、および／または予防される好ましい疾患または障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜および皮膚などの移植臓器の拒絶反応；幹細胞移植によってもたらされる移植片対宿主病；リウマチ様関節炎、多発性硬化症、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎などの甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫性の症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎などのアトピー性疾患；喘息；I型糖尿病；リウマチ熱および感染後の糸球体腎炎を含む感染後の自己免疫疾患；固形癌および腫瘍転移からなる群より選択される。
【００７２】
式（I）の化合物で治療され、および／または予防される特に好ましい疾患または障害は、腎臓、肝臓、心臓および肺から選択される移植臓器の拒絶反応；幹細胞移植によってもたらされる移植片対宿主病；リウマチ様関節炎、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病および橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；並びにアトピー性皮膚炎からなる群より選択される。
【００７３】
本発明は、式（I）の化合物の薬学的に活性な量を被験体に投与することを含む、本明細書において言及した疾患もしくは障害の予防または治療のための方法にも関する。
【００７４】
さらにまた、式（I）の化合物は、1つまたはいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患および障害の予防および／または治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、NSAID's、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニストおよび組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
【００７５】
また、本発明は、任意に1つまたはいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患および障害の予防または治療のための医薬組成物の製造のための、式（I）の化合物の使用に関する。
【００７６】
また、本発明は、インビボでそれ自体式（I）の化合物に変換する式（I）の化合物のプロドラッグに関する。したがって、式（I）の化合物に対するいずれの言及も、適切かつ好都合な場合、式（I）の化合物の対応するプロドラッグも指すことが理解されるはずである。
【００７７】
式（I）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、または類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物または溶媒によって変更してもよいが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【００７８】
本発明の式(I)の化合物は、以下に概説した反応の一般的な順序に従って製造することができる。式(I)の化合物を導く合成可能性のうちのいくつかのみを記載してある。
【００７９】
【化１１】
2009523165.tif 000013
【００８０】
Aが-CO-CH2-CH2-を表す場合、式（I）の化合物は、グリニヤール条件下で、好ましくは室温以下の温度にて、構造2の化合物と構造1の化合物を反応することによって製造してもよい。構造2のグリニャール試薬は、標準的方法論に従って製造される。残渣R4〜R7に存在する官能基は、一時的な保護が必要であるかもしれないし、またはグリニャール反応に続くさらなる工程でさらに導入してもよい。構造1のWeinrebアミド化合物は、構造3の化合物を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライドと、EDC、DCC、その他などのカップリング試薬の存在下において反応することによって製造してもよい（M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339(1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000), 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967-993）。
【００８１】
【化１２】
2009523165.tif 000014
【００８２】
Aが-CO-CH=CH-を表す場合、式（I）の化合物は、塩基または酸の存在下において構造5の化合物と構造4の化合物を反応することによって製造してもよい。また、Aが-CO-CH2-CH2-を表す式（I）の化合物は、-Pd／C、Pt／C、PtO2など触媒の存在下において、エタノール、メタノール、THFなど溶媒中で、Aが-CO-CH=CH-(構造6）を表す式（I）の化合物を水素と反応することによって製造してもよい。
【００８３】
【化１３】
2009523165.tif 000015
【００８４】
Aが-CO-CH2-NH-を表す式（I）の化合物は、K2CO3、Na2CO3、K-tert.ブトキシド、NaOH、NaH、トリエチルアミン、DIPEAなどの塩基の有無において、アセトン、DMF、THF、ジオキサンなど、またはこれらの混合物などの溶媒中で、構造7の化合物を構造8の化合物と反応することによって製造してもよい。構造7の化合物は、DCM、クロロホルム、THF、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールなど、またはこれらの混合物などの溶媒中で、構造4の化合物をフェニルトリメチルアンモニウムブロミド ジブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウム-トリブロミド、トリフェニルホスフィンジブロミドなどの臭素化剤と反応することによって製造することができる。
【００８５】
【化１４】
2009523165.tif 000016
【００８６】
構造4の化合物は、ジエチルエーテル、THFおよびジオキサンなどの溶媒中で、-20〜50℃の間の温度で、構造3の化合物をMeLiで処理することによって製造してもよい。あるいは、構造4の化合物は、構造1の化合物をメチルマグネシウムブロミドと反応することによって製造してもよい。
【００８７】
5-チオフェン-2-イル-[1,2,4］オキサジアゾール誘導体を表す式（I）の化合物は、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、DMF、ジクロロメタン、酢酸、トリフルオロ酢酸などの溶媒中で、室温または高温にて、酸（たとえば、TFA、酢酸、HClなど）、塩基（たとえば、NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、トリエチルアミンなど）、テトラアルキルアンモニウム塩または水除去剤（たとえば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、POCl3、PCl5、P4O10、モレキュラーシーブなど）などの補助剤の有無において、構造9の化合物を反応することによって製造される（Lit.たとえば、A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Deprez, Tetrahedron Lett. 42(2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles60 (2003), 2287-2292）。
【００８８】
【化１５】
2009523165.tif 000017
【００８９】
構造9の化合物は、DMF、THFなどの溶媒中で、TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDIなどの1つまたは複数のカップリングの有無において、およびトリエチルアミン、Hunig塩基、NaH、K2CO3、などの塩基の有無において、構造3の化合物を構造10の化合物と反応することによって製造してもよい。(Lit:たとえば、A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321；および前述の文献）。
【００９０】
【化１６】
2009523165.tif 000018
【００９１】
5-チオフェン-2-イル-[1,3,4]オキサジアゾールまたは3-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール誘導体を表す式（I）の化合物は、類似の様式で製造される(Lit. たとえば、 C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278)。それ故、3-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール誘導体を表す式（I）の化合物は、構造11の化合物を構造12の化合物と反応することによって製造される。
【００９２】
【化１７】
2009523165.tif 000019
【００９３】
構造10および11の化合物は、メタノール、エタノール、ピリジンなどの溶媒中で、Na2CO3、K2CO3、トリエチルアミンなどの塩基の有無において、構造13および14の化合物を、それぞれヒドロキシルアミンまたはその塩の1つと反応することによって製造してもよい（Lit：T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11(2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60(2003), 2287-2292）。
【００９４】
【化１８】
2009523165.tif 000020
【００９５】
構造2、5、6、8、9、10および12の残渣R4〜R7に存在する官能性の性質に応じて、これらの官能性は、一時的に保護する必要があろう。適切な保護基は、当業者に公知であり、たとえばアルコールを保護するためのベンジルまたはトリアルキルシリル基、ジオールを保護するためのケタールなどを含むこれらの保護基は、標準的な方法論に使用してもよい（たとえば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups のOrganic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994）。あるいは、所望の残渣R4〜R7は、また、、構造1、4、7、3、および11の化合物の、それぞれ構造2、5、8、10および12の化合物の適切な前駆体との反応に続く後の工程で導入してもよい。構造2、5、8、12、および13の化合物またはこれらの前駆体は、市販されているか、または当業者に公知の手順に従って製造される。
【００９６】
R6が-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62を表す式（I）の化合物は、TBTU、EDCなどのカップリング試薬の存在下において、式（III）の化合物を適切なアミンと反応することによって製造してもよい。式（III）の化合物は、式（I）の化合物の製造のために上で概説した手順と同様に製造される。
【００９７】
【化１９】
2009523165.tif 000021
【００９８】
構造3の化合物は、水、エタノール、メタノール、THFなど、またはこれらの混合物などの溶媒中で、構造15の化合物をNaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液などの塩基水溶液またはHCl水溶液、TFAなどの酸と反応することによって製造してもよい。
【００９９】
【化２０】
2009523165.tif 000022
【０１００】
構造15の化合物は、メタノール、エタノール、THF、DMFなど、またはこれらの混合物などの溶媒中で、好ましくは高温にて、構造16の化合物をNaOMe、NaOEt、KOtBu、DBUなどの非水溶性塩基で処理することによって製造される。
【０１０１】
構造16の化合物は、NaH、NaOEt、NaOMe、K tert.-ブトキシドなどの塩基の存在下において、THF、ジオキサン、DMF、エタノール、メタノールなど、またはこれらの混合物において、チオ酢酸S-シアノメチルエステルからインサイチューで生成することができるメルカプト酢酸エステルまたはメルカプトアセトニトリルで構造17の化合物を処理することによって製造される。加えて、構造3の化合物は、また、上の反順序に従って構造17の化合物から開始するワンポット3工程手順で製造してもよい。
【０１０２】
【化２１】
2009523165.tif 000023
【０１０３】
構造17の化合物は、DCM、CHCl3、THFなどの溶媒中で、塩化オキサリルまたはCCl4／PPh3などの塩素化剤で構造18の化合物を反応することによって製造される（Lit.たとえばR. E. Mewshaw, Tetrahedron Lett. 30 (1989), 3753-3756; F. A.  Lakhvich, T. S. Khlebnikova, A. A. Akhrem, Zhurnal Organicheskoi Khimii 25(1989), 2541-2549; S. A. Popov, A. V. Tkachev, Synthetic Communications  (2001), 31(2), 233-243）。
【０１０４】
【化２２】
2009523165.tif 000024
【０１０５】
また、構造16の化合物は、構造19の化合物を与えるための塩基の存在下において、DCM中で、たとえばトリフルオロメタンスルホン酸無水物と構造18の化合物を反応し（Lit.たとえばG. T. Crisp, A. G. Meyer, J. Org. Chem. 57(1992) 6972-6975; R. M. Keenan, et al. J. Med. Chem. 35 (1992) 3858-3872）、次いでこれを上記の通りにメルカプト酢酸エステルまたはメルカプトアセトニトリルで処理することによって構造16の化合物に変換することによって得てもよい。
【０１０６】
構造18の化合物は、K-tert.ブチラート、NaOMe、NaH、LDAなどの塩基の存在下においてTHF、トルエン、EtOHなどの溶媒中で、0〜60℃の間の温度で、構造20の化合物をギ酸エチルまたはギ酸メチル、酢酸メチルまたは酢酸エチル、プロピオン酸メチルまたはプロピオン酸エチル、クロロホルマート、塩化アセチルなどの適切なアシル化剤でアシル化することによって製造してもよい（Lit.たとえばCh. Kashima, S. Shibata, H. Yokoyama, T. Nishio, Journal of Heterocyclic Chemistry 40 (2003), 773-782; I. Yavari, Issa, M. Bayat, Tetrahedron 59 (2003), 2001-2005; J. P. Konopelski, J. Lin, P. J. Wenzel, H. Deng, G. I. Elliott, B. S. Gerstenberger, Organic Letters 4 (2002) 4121-4124; C. Wiles, P. Watts, S. J. Haswell, E. Pombo-Villar, Tetrahedron Letters 43  (2002), 2945-2948; R. Faure, A. Frideling, J.-P. Galy, I.  Alkorta, J. Elguero, Heterocycles 57 (2002) 307-316; via imine: M. Hammadi, D. Villemin, Synthetic Communications 26 (1996) 2901-2904）。
【０１０７】
【化２３】
2009523165.tif 000025
【０１０８】
また、構造18の化合物は、当業者に公知の条件下で、構造21の適切なジカルボニル化合物のアルキル化によって製造してもよい。
【０１０９】
【化２４】
2009523165.tif 000026
【０１１０】
構造20および21の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の手順に従って製造される。また、R3が水素を表す構造17の化合物は、所望の残渣R1を含む構造20の化合物を、DCMなどの溶媒中で、Vilsmeyer条件下でPOCl3／DMFと反応することによって製造してもよい（たとえば、G. Alvernhe, D. Greif, B. Langlois, A. Laurent, I. Le Drean, M. Pulst, A. Selmi, M. Weissenfels, Bull. Soc. Chim. Fr. 131(1994) 167-172）。
【実施例】
【０１１１】
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を全く限定しない。
【０１１２】
すべての温度は、℃で述べてある。化合物は、1H-NMR（300MHz）または13C-NMR（75MHz）によって（Varian Oxford；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ppmで示してある；多重度：s =一重項、d =二重項、t =三重項；p =四重項、hex= 五重項、hept= 六重項、m =多重項、br =広域、結合定数は、Hzで示してある）；LC-MSによって（HP 1100 Binary PumpおよびDADを備えたFinnigan Navigator、カラム：4.6×50 mm、Zorbax SB-AQ、5μm、120Å、勾配：5〜95%のアセトニトリルの水溶液、1分、0.04%のトリフルオロ酢酸を含む、流速： 4.5 mL/分）、tRは、分で示してある；TLCによって（MerckからのTLC-プレート、Silica gel 60 F254）；または融点によって特徴付けてある。化合物は、製造用HPLCによって（カラム：X-terra RP18、50×19 mm、5μm、勾配：0.5%のギ酸を含む10〜95%のアセトニトリルの水溶液）またはMPLCによって（Labomatic MD-80-100ポンプ、Linear UVIS-201検出器、カラム：350×18 mm、Labogel-RP-18-5s-100、勾配：10%のメタノール水溶液〜100%のメタノール）精製される。
【０１１３】
略語（本明細書で使用したもの）
aq.  水溶液
atm  雰囲気
Boc-サルコシン  N-tert.ブチロキシカルボニル-サルコシン
BSA  ウシ血清アルブミン
Bu  ブチル
CC  カラムクロマトグラフィ
CDI  カルボニルジイミダゾール
DBU  1,8-ジアザビシクロ[5.4.0］ウンデス-7-エヌ
DCC  ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM  ジクロロメタン
DIPEA  ジイソプロピルエチルアミン、
Hunig塩基、エチル-ジイソプロピルアミン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
DPPP  1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン
EA  酢酸エチル
EDC   N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド
Et  エチル
EtOH  エタノール
h  時間
HBTU  O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
HV  高真空状態
KOtBu  カリウムtert-ブトキシド
LC-MS  液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA  リチウムジイソプロピルアミド
Me  メチル
MeOH  メタノール
min  分
MPLC  中圧液体クロマトグラフィー
NaOAc  酢酸ナトリウム
NMO  Nメチル-モルホリン-N-オキシド
OAc  アセテート
Ph  フェニル
prep.  製造用
rt  室温
sat.  飽和
S1P  スフィンゴシン1-リン酸
TBTU  2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,2,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
Tf  トリフルオロメチルスルホニル
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
tR  数分で示した保持時間。
【０１１４】
中間体A1
【０１１５】
【化２５】
2009523165.tif 000027
【０１１６】
a）オキシ塩化リン（53.7g、350mmol）を5℃にて撹拌したDMF（60ml）にゆっくり添加する。添加完了時に、透明溶液を5℃にてさらに30分間撹拌後、5-メチル-2-ヘキサノン（20g、175mmol）を滴状に添加する。黄色溶液を0℃にて30分間、次いで室温にて90分間撹拌する。混合物は、暖まって（40℃）、濃い懸濁液形態になる。混合物を25℃に冷却して、攪拌を1時間続けた後、これをNaOAc（80g）水溶液／氷の混合物に注ぐ。混合物をジエチルエーテルで2回抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、合わせて、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、黄色の油（LC-MS）として粗製3-クロロ-2-イソブチル-ブテ-2-エナール（35.4g）を得る：LC-MS：tR =0.97min。
【０１１７】
b）ナトリウム（10.7g、467mmol）をエタノール（500ml）に溶解して、生じる溶液をTHF（100ml）で希釈した後、THF（70ml）に溶解したメルカプト酢酸エチルエステル（33.7g、280mmol）を5℃にてゆっくり添加する。混合物を室温にて1時間撹拌後、3-クロロ-2-イソブチル-ブテ-2-エナール（30g、187mmol）のTHF（100mL）溶液を8℃にてゆっくり添加する。生じる黄色の懸濁液を16時間室温にて撹拌する。反応混合物をジエチルエーテル（500mL）で希釈して、希釈NaOCl溶液水溶液で、続いて1N HCl水溶液および水で洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。残りのオレンジ油をエタノール（150mL）に溶解し、2N LiOH水溶液（50mL）を添加する。混合物を50℃にて16時間撹拌して、2N HCl水溶液で酸性化し、EAで抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。粗生成物をEA／ヘプタンから再結晶させて、無色の結晶として4-イソブチル-5-2-メチルチオフェン-カルボン酸（10.5g）を得る；LC-MS: tR = 0.92 min, [M+1+CH3CN] = 240.16; 1H NMR (CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 2.40-2.37 (m, 5H), 1.84 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０１１８】
中間体A2
【０１１９】
【化２６】
2009523165.tif 000028
【０１２０】
-78℃にて、tert.-ブチルリチウム（20mL、1.5Mペンタン溶液）を4-イソブチル-5-2-メチルチオフェン-カルボン酸（2.0g、10.1mmol）のTHF（100mL）溶液にゆっくり添加する。混合物は、暗くなる。混合物を-78℃にて15分間撹拌し、次いでヨードエタン（6.18g、39.6mmol）のTHF（10mL）溶液を添加する。混合物を-78℃にて1時間撹拌する。さらなるヨードエタン（6.18g、39.6mmol）を添加して、混合物を15時間の期間にわたって室温に温める。反応を1M NaH2PO4水溶液（20mL）および1N HCl水溶液（50mL）を添加することによってクエンチし、混合物をクロロホルム（1×100 mL、3×30 mL）で抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。粗生成物をヘキサン中のEAの勾配で溶出するシリカゲルでのMPLCによって精製し、黄色の固体のとして3-エチル-4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸（1.29g）を得る；LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1+CH3CN] = 268.29; 1H NMR (CDCl3): δ 2.92 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80 (n, J = 7.0 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０１２１】
中間体A3
【０１２２】
【化２７】
2009523165.tif 000029
【０１２３】
a）KOtBu（50g、446mmol）のTHF（400ml）溶液に、30分の間エチルホルマート（92g、1.25mol）を添加する。強力な気体発生が生じる。混合物を添加の間に10℃の水浴で冷却する。添加完了後、混合物を気体発生が止むまで（15分）撹拌する。混合物を氷で0℃に冷却して、5-メチル-2-ヘキサノン（34.25g、300mmol）およびエチルホルマート（41g、0.55mol）の混合物を30分の間にゆっくり添加する。混合物を15時間撹拌し、EA（500mL）で希釈して、1N HCl（100mL）水溶液1MNaH2PO4水溶液（100mL）および鹹水（100mL）で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濾過して、蒸発させ、粗製4-ヒドロキシ-3-イソブチル-ブト-3-エン-2-オン（28g）を得て、これを精製することなく使用する；LC-MS：tR =0.80min、[M+1]=143.39。
【０１２４】
b）4-ヒドロキシ-3-イソブチル-ブト-3-エン-2-オン（28g、197mmol）のクロロホルム（350ml）溶液に、塩化オキサリル（44.3g、349mmol）のクロロホルム（50ml）溶液を5分の間にゆっくり添加する。生じる濃褐色の混合物を室温にて2時間撹拌後、これを0℃に冷却して、氷（100g）で、続いて1N NaOH(100mL）水溶液で処理する。かなり激しい気体発生が止むときに、相を分離する（なおも酸性の水相を廃棄する）。有機相を1N NaOH水溶液(3×75mL）および1N NaH2PO4水溶液（75mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過して、蒸発させ、濃褐色の油として粗製4-クロロ-3-イソブチル-ブト-3-エン-2-オン（31.6g）を得る；LC-MS：tR =0.97mの。
【０１２５】
c）KOtBu（44.2g、394mmol）を一部エタノール（200ml）に添加する。混合物を20℃にて30分撹拌して全てのKOtBuを溶解する。メルカプト酢酸エチルエステル（47.3g、394mmol）を添加して、温度を20℃にて維持する。この溶液を粗製4-クロロ-3-イソブチル-ブト-3-エン-2-オン（31.6g、197mmol）のTHF（350mL）溶液に、20℃にてゆっくり添加する。混合物を15時間室温にて撹拌後、ナトリウムエチラート（13.4g、197mmol）を添加して、撹拌を還流にて1時間続ける。混合物を室温に冷却して、溶媒をrotavapで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル（500mL）で希釈して、1M NaH2PO4水溶液（200mL）、1N NaOH水溶液（2×100 mL）、10% NaOCl水溶液（15mL）を含む飽和NaHCO3水溶液（35mL）、および鹹水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過して、蒸発させる。生じる残渣（36.3g）をEtOH(250mL）（2N水溶液）に溶解する。LiOH(100mL）を添加して、混合物を48時間室温にて撹拌後、これをジエチルエーテル（1×400 mL、2×150 mL）で抽出する。有機抽出物を1N NaOH水溶液（3×100 mL）で洗浄する。抽出物水溶液を25%のHCl水溶液で慎重に酸性化し、次いでDCM（3×150 mL）で抽出する。合わせたDCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。粗生成物を4℃にてアセトニトリル（150mL）から結晶化することによって精製し、ベージュ茶色の結晶性粉末として4-イソブチル-3-2-メチルチオフェン-カルボン酸（16.0g）を得る；LC-MS: tR = 0.95 min; 1H NMR (CD3OD): δ 7.21 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 (n, J = 7.0 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０１２６】
中間体A4
【０１２７】
【化２８】
2009523165.tif 000030
【０１２８】
4-イソブチル-3-2-メチルチオフェン-カルボン酸（991mg、5.0mmol）のTHF（30mL）溶液に、tert.-BuLi（7.3mL、11mmol、1.5Mのペンタン溶液）を-78℃にてゆっくり添加する。混合物を1時間-78℃にて撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（1.6mL、25.7mmol）を添加する。混合物を撹拌して、15時間の期間にわたって室温に温めた後、反応を1N HCl（50mL）水溶液でクエンチして、DCM（1×100 mL、2×50 mL）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）濾過して、蒸発させる。残渣をヘキサン中のEAの勾配で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、黄色の固体のとして3-エチル-4-イソブチル-チオフェン-2-カルボン酸（325mg）を得る；LC-MS: tR = 0.98 min, 1H NMR (CD3OD): δ 7.22 (s, 1H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０１２９】
中間体A5
【０１３０】
【化２９】
2009523165.tif 000031
【０１３１】
4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-カルボン酸は、中間体A4に類似して製造される；LC-MS: tR = 1.02 min, 1H NMR (CD3OD): δ 7.20 (s, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92-1.76 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０１３２】
中間体A6
【０１３３】
【化３０】
2009523165.tif 000032
【０１３４】
3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-カルボン酸は、中間体A4に類似して製造される；LC-MS: tR = 1.04 min, 1H NMR (CD3OD): δ 7.24 (s, 1H), 2.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０１３５】
中間体A7
【０１３６】
【化３１】
2009523165.tif 000033
【０１３７】
a）マグネシウム削りくず（3.89g、160mmol）の乾燥ジエチルエーテル（150ml）中のスラリーに、イソアミルブロミド（24.59g、163mmol）ジエチルエーテル（20ml）溶液をゆっくり添加する。反応が始まるとすぐに、必要に応じて混合物を水浴で冷却する。添加完了後、混合物を30分間撹拌して、次いでゆっくりイソブチロニトリル（34.65g、501mmol）およびCuBr（1.15g、8.0mmol）のジエチルエーテル（50mL）およびTHF（50mL）中の冷却（0℃）混合物に添加する。添加完了（30分）後、混合物を1時間室温にて撹拌後、1N NaH2PO4水溶液（50mL）および1N HCl水溶液（100mL）を添加する。撹拌を室温にて15分間続ける。相を分離して、水相をさらなるジエチルエーテル（100mL）で抽出する。合わせた有機抽出物を1N HCl水溶液（2×50mL）、飽和NH4Cl水溶液／飽和NaHCO3水溶液1：1（2×50mL）および鹹水（50mL）で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、油として粗製2,6-ジメチル-ヘプタン-3-オン（20.1g）を得る。
【０１３８】
b）KOtBu（15.6g、139mmol）のTHF（200ml）溶液に、エチルホルマート（27.4g、370mmol）を添加する。添加の間、混合物を水浴で10℃に冷却する。強力な気体発生を生じる。混合物を気体発生が止むまで（5分）撹拌して、次いで-5℃に冷却する。この混合物に、2,6-ジメチル-ヘプタン-3-オン（20g、141mmol）およびエチルホルマート（13.7g、185mmol）のTHF（20mL）溶液を30分の間にゆっくり添加する。反応混合物を2時間撹拌して、ゆっくり室温に温める。反応をジエチルエーテル（200mL）で希釈して、1N HCl水溶液（2×100mL）で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させ、茶色の樹脂として1-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-メチル-ペント-1-エン-3-オン（7.35g）を得る；LC-MS：tR =0.91min、[M+1]=171.21。
【０１３９】
c）20分の期間にわたって、塩化オキサリル（6.5ml、9.6g、75.6mmol）のクロロホルム（10ml）溶液を、-10℃に冷却した1-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-メチル-ペント-1-エン-3-オン（7.35g、43.2mmol）のクロロホルム（100mL）溶液にゆっくりと添加するする。混合物をさらに30分間撹拌して、氷（100g）および1N NaOH水溶液（100mL）でクエンチする。かなり激しい気体発生が止むときに、相を分離する。有機相を1N NaOH水溶液（3×75mL）および1N NaH2PO4水溶液（75mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過して、蒸発させ、褐色油として粗製1-クロロ-2-イソブチル-4-メチル-ペント-1-エン-3-オン（14.2g）を得る。
【０１４０】
d）メルカプト酢酸エチルエステル（9.86g、82.1mmol）を10〜15℃に冷却したKOtBu（9.50g、84.7mmol）のエタノール（50ml）溶液にゆっくり添加する。混合物をTHF（100mL）で希釈後、粗製1-クロロ-2-イソブチル-4-メチル-ペント-1-エン-3-オン（8.1g、43mmolに対応する）のTHF（50mL）溶液を添加する。反応混合物を15時間40℃にて、次いでさらに還流にて20時間、および35℃にて48時間撹拌する。混合物をエーテル（300mL）で希釈して、1N NaOH水溶液（3×100mL）、1M KHSO4水溶液（100mL）および鹹水（100mL）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させる。生じる残渣をエタノール（30mL）に溶解し、2N LiOH水溶液（30mL）を添加して、混合物を還流にて48時間撹拌する。混合物をジエチルエーテルで抽出し、次いで水相を25% HCl水溶液で酸性化し、DCMで抽出する。有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濾過して、蒸発させる。褐色油をアセトニトリル（5mL）において希釈して、4℃にて結晶させる。結晶性物質を収集し、アセトニトリルで洗浄して、乾燥させ、淡黄色の結晶として純粋4-イソブチル-3-イソプロピル-チオフェン-2-カルボン酸（98mg）を得る；1H NMR (CD3OD): δ 7.16 (s, 1H), 3.68 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１４１】
中間体A8
【０１４２】
【化３２】
2009523165.tif 000034
【０１４３】
a）1-クロロ-4-メチル-2-プロピル-ペント-1-エン-3-オンは中間体A7の製造に類似して、2-メチル-ヘプタン-3-オンから開始して製造される。
【０１４４】
b）1-クロロ-4-メチル-2-プロピル-ペント-1-エン-3-オン（29.7g、170mmol）を、中間体A7について示した手順に類似して、メルカプト酢酸エチルエステル（40.9g、340mmol）と反応して、無色の結晶として3-イソプロピル-4-2-プロピルチオフェン-カルボン酸（11.0g）を得る；1H NMR (CD3OD): δ 7.21 (s, 1H), 3.83 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70-1.56 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０１４５】
中間体A9
【０１４６】
【化３３】
2009523165.tif 000035
【０１４７】
4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-カルボン酸は、中間体A2に類似して、4-イソブチル-5-2-メチルチオフェン-カルボン酸から製造される；LC-MS: tR = 0.97 min, [M+1+CH3CN] = 254.26; 1H NMR(CDCl3): δ 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.78 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０１４８】
中間体B1
【０１４９】
【化３４】
2009523165.tif 000036
【０１５０】
1-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-エタノンは、中間体B2について記述した手順に類似して、メチルリチウムで4-イソブチル-5-2-メチルチオフェン-カルボン酸を処理することによって得られる；LC-MS：tR =1.02min、[M+1]=197.01。
【０１５１】
中間体B2
【０１５２】
【化３５】
2009523165.tif 000037
【０１５３】
4-イソブチル-3-2-メチルチオフェン-カルボン酸（2.44g、12.3mmol）のジエチルエーテル（50mL）溶液に、メチルリチウムの溶液（23.1mL、1.6Mのジエチルエーテル溶液）を20〜23℃にてゆっくり添加する。生じる懸濁液を30分間室温にて撹拌後、メチルリチウム（2.3mL）のさらに一部を添加する。撹拌をさらに30分続けた後、混合物を勢いよく撹拌した1N NH4Cl水溶液（400mL）に注ぐ。有機相を分離して、水相をジエチルエーテルで再び抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、淡黄色の油として1-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-エタノン（2.34g）を残す；LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1] = 197.20; 1H NMR (CDCl3): δ 7.08 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (n, J = 7.0 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１５４】
中間体B3
【０１５５】
【化３６】
2009523165.tif 000038
【０１５６】
1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-エタノンは、中間体B2について記述した手順に類似して、4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-カルボン酸をメチルリチウムで処理することによって得られる；LC-MS: tR = 1.11 min, [M+1] = 225.30; 1H NMR (CDCl3): δ 7.08 (s, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.55-1.43 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
中間体B4
【０１５７】
【化３７】
2009523165.tif 000039
【０１５８】
1-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-エタノンは、中間体B2について記述した手順に類似して、3,4-ジイソブチル-2-チオフェン-カルボン酸をメチルリチウムで処理することによって得られる；LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1] = 239.22; 1H NMR (CDCl3): δ 7.08 (s, 1H), 2.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94-1.78 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１５９】
中間体B5
【０１６０】
【化３８】
2009523165.tif 000040
【０１６１】
1-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-エタノンは、中間体B2について記述した手順に類似して、4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-カルボン酸をメチルリチウムで処理することによって得られる；LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1] = 211.22; 1H NMR (CDCl3): δ 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.77 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H)。
【０１６２】
中間体C1
【０１６３】
【化３９】
2009523165.tif 000041
【０１６４】
中間体A1（10.0g、50.4mmol）は、CHCl3（100mL）に溶解して、塩化チオニル（15mL）を室温にて添加する。混合物を還流にて2時間撹拌する。混合物を蒸発させて粗製酸クロリド（11.2g）を形成させる。この材料の一部（6.5g、30mmol）をDCM（200mL）に溶解して、次いでヒドラジン（90mL、1MのTHF）の冷却（0℃）溶液に添加する。混合物を撹拌して、15時間の期間にわたって室温に温めた後、これをジエチルエーテル（150mL）で希釈して、1M HCl水溶液（75mL、次いで5×50mL）で洗浄する。合わせた水溶性抽出物をエーテル（50mL）で洗浄して、33%のKOH水溶液で塩基性化して、DCM（5×50mL）で抽出する。有機DCM抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、白い固体として4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸ヒドラジド（6.24g）を得る； 4-イソブチル-5-2-メチルチオフェン-カルボン酸ヒドラジド（6.24g）。LC-MS: tR = 0.75 min, [M+1] = 213.12; 1H NMR (D6-DMSO): δ 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.76 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.26-2.34 (m, 5 H), 4.34 (s, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H)。
【０１６５】
中間体C2
【０１６６】
【化４０】
2009523165.tif 000042
【０１６７】
4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸ヒドラジドは、中間体A3から中間体C1に類似して製造される；LC-MS: tR= 0.75 min, [M+1] = 213.20; 1H NMR (CDCl3): 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.81 (hept, J = 6.4 Hz, 1 H), 2.38 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 4.04 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.03 (s br, 1 H)。
【０１６８】
中間体C3
【０１６９】
【化４１】
2009523165.tif 000043
【０１７０】
4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-カルボン酸ヒドラジドは、中間体A9から中間体C1に類似して製造される；LC-MS: tR= 0.78 min, [M+1] = 227.03。
【０１７１】
中間体D1
【０１７２】
【化４２】
2009523165.tif 000044
【０１７３】
4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸（126mg、637μmol）のDCM（5mL）溶液に、DIPEA（249mg、1.93mmol）を添加して、続いてTBTU（202mg、628μmmol）を添加する。混合物を室温にて30分間撹拌後、3-[2-エチル-4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-6-メチル-フェニル]-プロピオン酸（159mg、637μmol）を添加する。混合物（ixture）を室温にて16時間撹拌後、これをDCMで希釈して1N HCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮する。残渣をトルエン（20mL）に溶解して、反応混合物を110℃にて18時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、粗生成物を5%メタノールを含むDCMで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、ベージュ固体として3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェニル}-プロピオン酸（41mg）を得る；LC-MS: tR = 1.17 min, [M+1]+= 413.30; 1H NMR (CDCl3): δ 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.84-1.96 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.46-2.60 (m, 4 H), 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.02-3.12 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.79 (s, 1H), 7.81 (s, 1 H)。
【０１７４】
中間体D2
【０１７５】
【化４３】
2009523165.tif 000045
【０１７６】
4-(2-tert-ブトキシカルボニル-エチル)-3,5-ジメチル-安息香酸（763mg、3.59mmol）のDCM（18mL）溶液に、DIPEA（542mg、4.20mmol）を、続いてTBTU（1.27g、3.95mmol）を添加する。混合物を15分間撹拌後、中間体C1（1.0g、3.59mmol）を添加する。撹拌を室温にて16時間続ける。混合物をジエチルエーテルで希釈して、1N NaOH水溶液、1N HCl水溶液、次いで鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、および濾過する。溶媒を蒸発させ、無色の泡として3-{4-[N'-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-ヒドラジノカルボニル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオン酸（1.66g）を得る；LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1] = 473.48。この材料のTHF（15mL）溶液に、Burgess試薬（1.26g、5.27mmol）を添加する。混合物を電子レンジで3分間、110℃まで加熱する。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、1N NaOH水溶液で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、黄色の油として3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル（1.26g）を得て、これをゆっくりを凝固させる；LC-MS: tR = 1.24 min, [M+1] = 455.21。このエステルのギ酸（20mL）懸濁液を室温にて3時間撹拌する。ギ酸を蒸発させて、残渣を5%メタノールを含むDCMで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、淡黄色の固体として3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオン酸を得る；LC-MS：tR =1.07min、[M+1]=399.16。
【０１７７】
中間体D3
【０１７８】
【化４４】
2009523165.tif 000046
【０１７９】
3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-メトキシ-フェニル}-プロピオン酸は、中間体C1および4-(2-tert-ブトキシカルボニル-エチル)-2-メトキシ-安息香酸から開始して、中間体D2に類似して製造される；LC-MS：tR =1.18min、[M+1]=415.37。
【０１８０】
中間体D4
【０１８１】
【化４５】
2009523165.tif 000047
【０１８２】
3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオン酸は、中間体C2および4-(2-tert-ブトキシカルボニル-エチル)-2-メトキシ-安息香酸から開始して、中間体D2に類似して製造される；LC-MS：tR =1.10min、[M+1]=399.41。
【０１８３】
中間体D5
【０１８４】
【化４６】
2009523165.tif 000048
【０１８５】
3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオン酸は、中間体C3および4-(2-tert-ブトキシカルボニル-エチル)-2-メトキシ-安息香酸から開始して、中間体D2に類似して製造される；LC-MS：tR =1.13min、[M+1]=413.39。
【０１８６】
中間体E1
【０１８７】
【化４７】
2009523165.tif 000049
【０１８８】
a）4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-カルボニトリルは、中間体A3のための工程c）に記載されているように、NaOEtの存在下において4-クロロ-3-イソブチル-ブト-3-エン-2-オンをチオ酢酸S-シアノメチルエステルと反応することによって得られる。粗生成物をヘプタン：EA 6：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製する；LC-MS: tR = 1.03 min; 1H NMR (CDCl3): δ 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 12 H), 1.78-1.90 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.40 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.11 (s, 1 H)。
【０１８９】
b）4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-カルボニトリル（2.10g、11.7mmol）のメタノール（50ml）溶液に、NaHCO3（1.38g、16.4mmol）、続いて、塩酸ヒドロキシルアミン（977mg、14.1mmol）を添加する。混合物を20時間60℃にて撹拌後、これを濾過する。濾液の溶媒を蒸発させて、残りの残渣をHV下で乾燥させ、黄色の固体としてN-ヒドロキシ-4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-カルボキサミジン（3.0g）を得る；LC-MS：tR =0.67min。
【０１９０】
4,N-ジヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアミジン
【０１９１】
【化４８】
2009523165.tif 000050
【０１９２】
表題化合物は、文献手順（たとえば、E. Meyer、A. C. Joussef、H. Gallardo、Synthesis 2003、899-905）に従って、市販の4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンゾニトリルから製造される；1H NMR （CD3OD）：δ7.20（s、2H）、2.20（s、6H）。
【０１９３】
3-エチル-4,N-ジヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミジン
【０１９４】
【化４９】
2009523165.tif 000051
【０１９５】
表題化合物は、文献手順（G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905）に従って、市販の2-エチル-6-メチルフェノールから製造される；LC-MS: tR = 0.55 min; 1H NMR (D6-DMSO): δ 9.25 (s br, 1H), 7.21 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０１９６】
3,5-ジエチル-4,N-ジヒドロキシ-ベンズアミジン
【０１９７】
【化５０】
2009523165.tif 000052
【０１９８】
表題化合物は、文献手順（G G. G. Ecke, J. P. Napolitano, A. H. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639-642；および3-エチル-5-4,Nジヒドロキシメチル-ベンズアミジンのために引用した文献）に従って、市販の2,6-ジエチルアニリンから製造される。
【０１９９】
4-アリルオキシ-N-ヒドロキシ-2-メトキシ-ベンズアミジン
【０２００】
【化５１】
2009523165.tif 000053
【０２０１】
表題化合物は、文献手順（3-エチル-4,N-ジヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミジンのための参照文献）に従って、市販の4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒドから製造される；LC-MS: tR = 0.64 min, [M+1]+ = 223.24; 1H NMR (D6-DMSO): δ 9.33 (s br, 1H), 7.30 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.10-5.94 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H。
【０２０２】
3-クロロ-4,N-ジヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミジン
【０２０３】
【化５２】
2009523165.tif 000054
【０２０４】
a）2-クロロ-6-メチル-フェノール（10.0g、70mmol）のトリフルオロ酢酸（30ml）溶液に、ヘキサメチレン・テトラアミン（9.81g、70mmol）を部分的に添加する。混合物を70℃まで加熱して、18時間撹拌する。混合物を氷浴で冷却して、次いで室温にて72時間撹拌する。混合物を水で希釈して、ジエチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮する。粗生成物をヘプタンで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、ベージュ固体として3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアルデヒド（2.79g）を得る：LC-MS：tR =0.82min。
【０２０５】
b）3-クロロ-4,N-ジヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミジンは、文献手順（A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905）に従って、上記のアルデヒドから製造される。LC-MS: tR= 0.48 min, [M+1] = 201.17; 1H NMR (CD3OD): δ 2.21 (s, 3 H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)。
【０２０６】
3-クロロ-4,N-ジヒドロキシ-5-メトキシ-ベンズアミジン
【０２０７】
【化５３】
2009523165.tif 000055
【０２０８】
3-クロロ-4,N-ジヒドロキシ-5-メトキシ-ベンズアミジンは、文献手順（A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905）に従って、3-クロロ-4-5-ヒドロキシ-メトキシベンズアルデヒドから製造される、LC-MS: tR = 0.48 min, [M+1] = 217.21; 1H NMR (CD3OD): δ 3.90 (s, 3 H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)。
【０２０９】
4-(2-tert-ブトキシカルボニル-エチル)-3,5-ジメチル-安息香酸
【０２１０】
【化５４】
2009523165.tif 000056
【０２１１】
a）4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル安息香酸メチルエステル（7.52g、41.7mmol）のDCM（250ml）およびピリジン（10ml）中の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（13.0g、45.9mmol）を20分の期間にわたって添加する。添加完了時に、氷浴を除去して、反応を室温にてさらに1時間撹拌する混合物をDCM（150mL）で希釈して、10%のクエン酸水溶液、続いて鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。残渣をヘプタン：EA 9：1で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無職の細針として3,5-ジメチル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステル（11.8g）を得る；LC-MS：tR =1.08min。
【０２１２】
b）上記トリフレート（11.8g、37.8mmol）の乾燥DMF（155ml）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（7.6g、75.6mmol）、tert.-ブチルアクリラート（48.4g、378mmol）、DPPP（779mg、1.89mmol）およびPd（OAc）2（424mg、1.89mmol）を窒素下で連続して添加する。混合物を18時間115℃にて撹拌後、DPPP（160mg、0.39mmol）のさらに一部およびPd（OAc）2（80mg、0.36mmol）を添加する。攪拌を115℃にて4時間続けた後、混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（350mL）で希釈して、1N HCl水溶液、続いて飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。残渣をヘプタン：EA 4：1で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として4-(2-tert-ブトキシカルボニル-ビニル)-3,5-ジメチル-安息香酸メチルエステル（11.21g）を得る；LC-MS：tR =1.09mの。
【０２１３】
c）4-(2-tert-ブトキシカルボニル-ビニル)-3,5-ジメチル-安息香酸メチルエステル（11.2g、38.6mmol）のエタノール（50ml）およびTHF（50ml）溶液に、3,5-ジメチル安息香酸メチルエステル（11.2g、38.6mmol）、Pd／C（1.0g、10%のPd）を添加する。混合物を2.5barのH2下で室温にて16時間撹拌する。触媒を濾過して、濾液を濃縮して、HV下で乾燥させ、無色の油として4-(2-tert-ブトキシカルボニル-エチル)-3,5-ジメチル-安息香酸メチルエステル（10.8g）を得る；LC-MS：tR =1.08min。
【０２１４】
d）4-(2-tert-ブトキシカルボニル-エチル)-3,5-ジメチル-安息香酸メチルエステル（10.8g、37.0mmol）のエタノール（100ml）溶液に、LiOH （50mL）の2M水溶液を0℃にて添加する。濁った混合物を0℃にて30分間、次いで室温にて4時間撹拌する。混合物を10%のクエン酸水溶液で希釈して、ジエチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮する。固体残渣をジエチルエーテル／ヘプタンに懸濁し、室温にて撹拌して、濾過する。ジエチルエーテル／ヘプタンにおけるスラリー手順を繰り返す。固体物質収集して、HV下で乾燥させ、白い結晶性粉末として4-(2-tert-ブトキシカルボニル-エチル)-3,5-ジメチル-安息香酸（5.09g）を得る；LC-MS: tR = 0.95 min, [M+1]+ = 279.14; 1H NMR (CDCl3): δ 1.47 (s, 9 H), 2.30-2.40 (m, 2 H), 2.39 (s, 6 H), 2.94-3.03 (m, 2 H), 7.75 (s, 2 H)。
【０２１５】
4-(2-tert-ブトキシカルボニル-エチル)-2-メトキシ-安息香酸
【０２１６】
【化５５】
2009523165.tif 000057
【０２１７】
表題化合物は、4-ヒドロキシ-2-メトキシ-安息香酸メチルエステルから開始して、4-(2-tert-ブトキシカルボニル-エチル)-3,5-ジメチル-安息香酸に類似して製造される；LC-MS: tR= 0.94 min, [M+1]+ = 281.23; 1H NMR (CDCl3): δ 1.34 (s, 9 H), 2.40-2.47 (m, 2 H), 2.76-2.85 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 7.21-7.28 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1 H), 7.41-7.49 (m, 2 H)。
【０２１８】
3-[2-エチル-4-(N-ヒドロキシカルマムイミドイル)-6-メチル-フェニル]-プロピオン酸
【０２１９】
【化５６】
2009523165.tif 000058
【０２２０】
a）D5-エチル-4-3-ヒドロキシ-メチルベンズアルデヒド（10.0g、60.9mmol）のCM（50ml）およびピリジン（15ml）中の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（18.9g、67mmol）を20分の期間にわたって添加する。添加完了時に、氷浴を除去して、反応を室温にてさらに2時間撹拌する。混合物をDCM（150mL）で希釈し、水で3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。残渣をヘプタン：EA 9：1で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油としてトリフルオロ-メタンスルホン酸2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニルエステル（10.75g）を得る；LC-MS: tR = 1.07 min; 1H NMR (CDCl3): δ 9.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 2.85 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (t, J = 10.2 Hz, 3H)。
【０２２１】
b）上記トリフレート（10.7g、36.1mmol）の乾燥DMF（75ml）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（7.3g、72.2mmol）、アクリル酸メチル（31.1g、361mmol）、DPPP（819mg、1.99mmol）およびPd（OAc）2（405mg、1.81mmol）を窒素下で連続して添加する。混合物を115℃にて5時間撹拌し、室温に冷却し、ジエチルエーテル（350mL）で希釈して、1N HCl水溶液で2回および飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。残渣をヘプタン：EA19：1で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色の液体として3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル（5.93g）を得る；LC-MS：tR =0.99min。
【０２２２】
c）3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル（5.93g、25.53mmol）のメタノール（140ml）および2N NaOH(45mL）水溶液中の懸濁液を室温にて1時間撹拌する。メタノールを蒸発させて、水溶液をDCMで2回抽出する。水層を37% HCl水溶液で酸性化する。形成する沈殿物を収集し、水で洗浄して、乾燥させる。生成物をEA（100mL）からの再結晶によってさらに精製し、黄色の結晶として3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸（4.2g）を得る；LC-MS：tR =0.87min。
【０２２３】
d）3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸（2.75g、12.6mmol）およびDIPE（1.8g、13.8mmol）のエタノール（80ml）溶液に、Pd／C（275mg、10% Pd、50%の水で湿らせてある）を添加する。混合物を1気圧のH2下で室温にて16時間撹拌する。触媒を濾過して、濾液を濃縮する。残渣をEAに溶解して、2N HCl水溶液、続いて1N HCl水溶液および鹹水で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、白い固体として3-(2-エチル-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（2.8g）を得る；LC-MS：tR =0.76min。
【０２２４】
e）3-(2-エチル-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（2.8g、12.6mmol）の酢酸（50ml）溶液をMnO2（3.9g、45.4mmol）で処理して、生じる混合物を80℃にて4時間撹拌する。混合物を濾過して、濾液を濃縮する。粗生成物をDCMで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、ベージュ固体として、3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（1.76g）を得る；LC-MS：tR =0.86min.。
【０２２５】
f）3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（1.67g、7.58mmol）およびヒドロキシルアミンハイドロクロライド（780mg、11.36mmol）の1-メチル-2-ピロリドン溶液をマイクロ波（300W、照射の間、能動的に冷却する）中で30分、80℃まで加熱する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈して、水および鹹水で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、ベージュ固体として、3-(4-シアノ-2-エチル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（1.55g）を得る；LC-MS: tR = 0.89 min, 1H NMR (D6-DMSO): δ 12.25 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 5H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０２２６】
g）カリウムtert.ブトキシド（2.71g、24.1mmol）をメタノール（25ml）に慎重に溶解する。この溶液にヒドロキシルアミンハイドロクロライド（1.44g、20.7mmol）続いてメタノール（7.5mL）に溶解した3-(4-シアノ-2-エチル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（1.50g、6.90mmol）を添加する。混合物を8時間還流して、溶媒を蒸発させる。残渣を2N HCl水溶液に溶解し、EAで抽出する。水相のpHを、飽和NaHCO3水溶液を添加することによって、pH 5に合わせ、混合物をEAで3回抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、乾燥させ、白い固体として3-[2-エチル-4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-6-メチル-フェニル]-プロピオン酸（1.4g）を得る；LC-MS：tR =0.60min、[M+1]+=251.17。
【０２２７】
4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-安息香酸ヒドラジド
【０２２８】
【化５７】
2009523165.tif 000059
【０２２９】
4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-安息香酸（5.37g、20.9mmol）をCHCl3（75mL）に溶解して、塩化チオニル（10mL）を室温にて添加する。混合物を2時間還流にて撹拌する。混合物を蒸発させ、粗製酸クロリド（5.62g）を形成させる。この材料（2.75g、10mmol）の一部をTHF（10mL）に溶解して、-78℃に冷却後、これをヒドラジン（25mL、1MのTHF溶液）で処理する。混合物を15時間の期間にわたって室温に暖める。混合物をエーテル（150mL）で希釈して、1M HCl水溶液（75mL、次いで5×50mL）で洗浄する。合わせた水溶性抽出物をエーテル（50mL）で洗浄して、33%のKOH水溶液で塩基性化し、DCM（5×50mL）で抽出する。DCM抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、白色固体として4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-安息香酸ヒドラジド（1.29g）を得る。LC-MS: tR = 0.78 min, [M+1]+ = 271.19; 1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (s, 6 H), 3.86 (s br, 2H), 4.82 (s, 2 H), 7.33-7.49 (m, 7 H), 7.56 (s br, 1 H)。
【０２３０】
4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-安息香酸
【０２３１】
【化５８】
2009523165.tif 000060
【０２３２】
a）3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアルデヒドは、文献手順（G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905）に従って、市販の2-エチル-6-メチルフェノールから製造される；1H NMR (CDCl3): δ 9.83 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 5.30 (s br, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０２３３】
b）K2CO3（21g、152mmol）のアセトン（200ml）中の懸濁液に、臭化ベンジル（7.87g、45.7mmol）続いて3-エチル-4-5-ヒドロキシ-メチルベンズアルデヒド（5.0g、30.5mmol）を添加する。懸濁液を16時間還流後、これを濾過する。濾液を濃縮（concetrated）して、粗生成物をヘプタン：EA 4：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、無色の油として4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-ベンズアルデヒド（5.04g）を得る；LC-MS：tR =1.09min、[M+1]+=255.2。
【０２３４】
c）4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-ベンズアルデヒド（5.0g、19.7mmol）のアセトン（200mL）溶液に、KMnO4（4.66g、29.5mmol）を添加する。暗紫色の溶液をわずかに暖まり、暗褐色に変わる。混合物を室温にて90分間撹拌後、溶媒を蒸発させる。残渣を10%のクエン酸水溶液および鹹水（200mL）で処理し、DCM（4×200 mL）で4時間抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮する。粗生成物をヘプタン：EA 1：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、白色固体として4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-安息香酸（3.70g）を得る；LC-MS：tR =0.98min、[M+1+CH3CN]+=311.97。
【０２３５】
実施例1
【０２３６】
【化５９】
2009523165.tif 000061
【０２３７】
1-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-エタノン（1.52g、7.74mmol）および3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.75g、11.6mmol）のエタノール（40mL）溶液に、5N HClのイソプロパノール（10mL）溶液を添加する。反応混合物は、暗赤色から褐色がかった黒に変わって沈殿物を形成する。混合物を4時間室温にて撹拌後、これをジエチルエーテルで希釈して、飽和NaHCO3水溶液：1N NaOH水溶液1：1（3×50 mL）で洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。粗生成物を逆相シリカゲルでのMPLCによって精製し、ほぼ黒い固体として3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-プロペノン（482mg）を得る。LC-MS：tR =1.12min、[M+1]=329.10。
【０２３８】
実施例2
【０２３９】
【化６０】
2009523165.tif 000062
【０２４０】
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-プロペノンは、1-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-エタノンから開始して、実施例1に類似して、黄色の粉末として得られる；LC-MS: tR= 1.13 min, [M+1] = 329.20; 1H NMR (D6-DMSO): δ 7.52 (s, 1H), 7.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.07 (s br, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.82 (hept, J = 7.0 1H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０２４１】
実施例3
【０２４２】
【化６１】
2009523165.tif 000063
【０２４３】
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-プロペノンは、1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-エタノンから開始して、実施例1に類似して、黄色の粉末として得られる；LC-MS：tR =1.16min、[M+1]=357.27。
【０２４４】
実施例4
【０２４５】
【化６２】
2009523165.tif 000064
【０２４６】
1-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノンは、1-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-エタノンから開始して、実施例1に対する類似して、固体の黄色として得られる；LC-MS：tR =1.18min、[M+1]=371.29。
【０２４７】
実施例5
【０２４８】
【化６３】
2009523165.tif 000065
【０２４９】
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オンは、3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-プロペノンの水素付加により、実施例7に類似して、オレンジ油として得られる；LC-MS：tR =1.11min、[M+1]=331.3。
【０２５０】
実施例6
【０２５１】
【化６４】
2009523165.tif 000066
【０２５２】
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オンは、実施例7に類似して、3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-プロペノンから製造される；LC-MS：tR =1.16min、[M+1]=359.39。
【０２５３】
実施例7
【０２５４】
【化６５】
2009523165.tif 000067
【０２５５】
1-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノン（699mg、1.88mmol）のメタノール（15mL）およびTHF （15mL）溶液に、Pd／C（150mg、10%のPd）を添加する。スラリーを3barのH2下で室温にて撹拌する。混合物を濾過して、濾液を蒸発させる。粗生成物をヘプタン／EA 5：1〜3：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、褐色油として1-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オン（178mg）を得る。；LC-MS: tR = 1.18 min, [M+1] = 373.35; 1H NMR (CDCl3): δ 7.08 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.77 (s br, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 4H), 2.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.96-1.80 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０２５６】
実施例8
【０２５７】
【化６６】
2009523165.tif 000068
【０２５８】
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン（108mg、0.301mmol）のイソプロパノール（5mL）溶液に、3N NaOH水溶液（3mL）続いて（S)-3-クロロ-1,2-プロパンジオール（167mg、1.51mmol）を添加する。混合物を70℃にて4時間撹拌する。4、5、6、7および8時間後、さらに一部の（S)-3-クロロ-1,2-プロパンジオール（5×97 mg、0.878mmol）を添加する。最後の添加の後、撹拌を60℃にて16時間続ける。混合物を水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。粗生成物を調製用HPLCによって精製し、ほぼ無色の樹脂として3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン（18mg）を得る；LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1] = 433.40; 1H NMR (CDCl3): δ 7.08 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 4H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 4H), 2.60 (s br, 2H), 2.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24 8s, 6H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.00 8t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０２５９】
実施例9
【０２６０】
【化６７】
2009523165.tif 000069
【０２６１】
a）アセチルアセトン（2.5g、25mmol）、K2CO3（3.45g、25mmol）および3-ブロモ-2-メチルプロペン（2.5mL、25mmol）のアセトン（80mL）中の混合物を50℃にて3日間撹拌する。混合物を濾過して、濾過ケークを数回のアセトンで洗浄し、濾液を蒸発させ、暗い油として2.48gの3-(2-メチル-アリル)-ペンタン-2,4ジオンを得て、これをさらに精製することなくさらにその後の工程に使用する；LC-MS：tR =0.87min、[M+1]+=155.26。
【０２６２】
b）3-(2-メチル-アリル)-ペンタンe-2,4ジオン（2.48g、16mmol）のDCM（10ml）溶液を-78℃にて冷却して、DIPEA（17ml、98mmol）をゆっくり添加する。混合物を-78℃にて0.5時間撹拌し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（3.18mL、19.3mmol）のDCM（15mL）溶液をゆっくり添加して温度を65℃以下に保持する。赤褐色の溶液を-78℃にて0.5時間撹拌し、次いで氷（50g）およびジエチルエーテル（200mL）でクエンチする。相を分離して、有機相を1M KHSO4水溶液および鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。残渣を逆相MPLC（H2O-MeOH勾配）によって精製し、1.16gのトリフルオロメタンスルホン酸2-アセチル-1,4-ジメチル-ペンタ-1,4-ジエニルエステルを得る；LC-MS：tR =1.03min、[M+1]+=287.01。
【０２６３】
c）水素化ナトリウム（60%の石油溶液、404mg、10mmol）を乾燥ペンタン（3×10ml）で洗浄し、次いで乾燥THF（30ml）を添加して、懸濁液を0℃に冷却する。メルカプト酢酸エチルエステル（0.445mL、4mmol）のTHF（4mL）溶液をゆっくり添加する。0℃にて0.5時間撹拌後、トリフルオロメタンスルホン酸2-アセチル-1,4-ジメチル-ペンタ-1,4-ジエニルエステル（1.16g、4mmol）のTHF（4mL）溶液をゆっくり添加する。混合物を0.5時間0℃にて撹拌し、次いで15時間の間ゆっくり室温に温めた。反応混合物をH2O（75mL）とDCM（100mL）との間で分けて、水相を1M NaOH(50mL）水溶液で塩基性化し、DCM（50mL）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させる。粗生成物を逆相MPLC（H2O-MeOH勾配）によって精製し、450mgの3,5-ジメチル-4-(2-メチル-アリル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを得る；LC-MS：tR =1.10min、[M+1]+=239.05。
【０２６４】
d）3,5-ジメチル-4-(2-メチル-アリル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（978mg、4.1mmol）のエタノール（20ml）溶液に3M LiOH(10mL）水溶液を添加し、混合物を60℃にて1時間撹拌する。混合物をDCM（100mL）と1M HCl水溶液（75mL）との間で分ける。水相をDCM（2×50mL）で再び抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濾過して、蒸発させ、光黄色粉末として653mgの3,5-ジメチル-4-(2-メチル-アリル)-チオフェン-2-カルボン酸を得る；LC-MS: tR = 0.94 min, [M+1+CH3CN]+ = 252.04; 1H NMR (CDCl3): δ 11.50 (br. s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)。
【０２６５】
e）3,5-ジメチル-4-(2-メチル-アリル)-チオフェン-2-カルボン酸（475mg、2.26mmol）のジエチルエーテル（15mL）溶液に、メチルリチウムの溶液（3.0mL、1.6Mのジエチルエーテル溶液）を室温にて添加する。混合物を1時間室温にて撹拌後、メチルリチウム（0.45mL）のさらに一部を添加する。撹拌を1時間続ける。反応を1N NaH2PO4水溶液の添加によってクエンチする。混合物をジエチルエーテルで希釈して、1N NaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、黄色の油として1-[3,5-ジメチル-4-(2-メチル-アリル)-チオフェン-2-イル]-エタノン（395mg）を得る；LC-MS：tR =1.03min、[M+1]=209.14。
【０２６６】
f）1-[3,5-ジメチル-4-(2-メチル-アリル)-チオフェン-2-イル]-エタノン（395mg、1.9mmol）および4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアルデヒド（427mg、2.84mmol）のエタノール溶液（10mL）および5N HClのイソプロパノール溶液（5mL）の溶液を室温にて2時間撹拌する。暗い溶液をジエチルエーテル（100mL）で希釈して、飽和NaHCO3水溶液および1M NaOH水溶液（1：1、3× 35mLの混合物で洗浄する。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させる。残渣を逆相MPLC（H2O-MeOH）によって精製し、黄色の固体として1-[3,5-ジメチル-4-(2-メチル-アリル)-チオフェン-2-イル]-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノン（661mg）を得る；tR =1.13min、[M+1]=341.15。
【０２６７】
g）1-[3,5-ジメチル-4-(2-メチル-アリル)-チオフェン-2-イル]-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノン（38.5mg、0.11mmol）のメタノール（5mL）溶液をPd／C（10mg、10%のPd）で処理して、生じるスラリーを1barのH2下で室温にて2時間撹拌する。触媒を濾過して、濾液をTLC（SiO2、EA-ヘプタン）によって精製し、黄色の油として3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン（18mg）を得る；LC-MS: tR = 1.14 min, [M+1]+ = 345.12; 1H NMR (CDCl3): δ 6.78 (s, 2H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 5H), 2.15 (s, 6H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０２６８】
実施例10
【０２６９】
【化６８】
2009523165.tif 000070
【０２７０】
3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オンは、実施例8に類似して、3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オンから製造される；LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1] = 419.22。
【０２７１】
実施例11
【０２７２】
【化６９】
2009523165.tif 000071
【０２７３】
rac-1-アミノ-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-2-オールは、実施例22に類似して4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸および3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒドから製造される；LC-MS：tR =0.91min、[M+1]=430.30。
【０２７４】
実施例12
【０２７５】
【化７０】
2009523165.tif 000072
【０２７６】
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン（317mg、0.96mmol）のイソプロパノール（10mL）溶液に、3N NaOH （2.5mL）、続いてエピクロロヒドリン（284mg、3.07mmol）を添加する。暗赤色の混合物を室温にて16時間撹拌後、これを飽和NaHCO3水溶液で希釈して、ジエチルエーテルで2回抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、黄色の油として粗製3-(3,5-ジメチル-4-オキシラニルメトキシ-フェニル)-1-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン（339mg）を得る。材料を7N NH3のメタノール（7.5mL）溶液に溶解して、生じる溶液を65℃にて2.5時間オートクレーブにおいて撹拌する。溶媒を真空中で除去して、残渣をHV下で乾燥させ、オレンジ油としてrac-3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン（353mg）を残す；LC-MS: tR= 0.88 min, [M+1] = 404.20; 1H NMR (CDCl3): δ 7.06 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 3.98-3.90 (m 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.83 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０２７７】
実施例13
【０２７８】
【化７１】
2009523165.tif 000073
【０２７９】
rac-3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オンは、実施例12に類似して、3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オンから製造される；LC-MS：tR =0.92min、[M+1]=432.39。
【０２８０】
実施例14
【０２８１】
【化７２】
2009523165.tif 000074
【０２８２】
rac-3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オンは、実施例12に類似して、1-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オンから製造される；LC-MS：tR =0.93min、[M+1]=446.34。
【０２８３】
実施例15
【０２８４】
【化７３】
2009523165.tif 000075
【０２８５】
rac-2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、実施例17に対する類似して、rac-1-アミノ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オールから製造される；LC-MS：tR =1.02min、[M+1]=474.31。
【０２８６】
実施例16
【０２８７】
【化７４】
2009523165.tif 000076
【０２８８】
rac-N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、実施例17に対する類似して、rac-1-アミノ-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-2-オールから製造される；LC-MS：tR =1.04min、[M+1]=488.30。
【０２８９】
実施例17
【０２９０】
【化７５】
2009523165.tif 000077
【０２９１】
rac-3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン（353mg、0.876mmol）のDCM （10mL）溶液に、グリコール酸（127mg、1.67mmol）、続いてDIPEA（521mg、4.03mmol）およびTBTU（439mg、1.37mmol）を添加して、反応混合物を室温にて16時間撹拌する。混合物をDCMで希釈して、水で2回洗浄する。洗浄水溶液をDCMで3回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。粗生成物を0〜100%のMeOHを含むEAで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、ベージュ固体としてラセミの2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド（160mg）を得る；LC-MS: tR = 0.99 min, [M+1] = 462.40; 1H NMR (D6-DMSO): δ 7.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.45 8s, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.63 (s br, 1H), 5.26 (s br, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.22-3.12 (m 1H), .310-3.04 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 5H), 2.15 (s, 6H), 1.76 (n, J = 7.0 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０２９２】
実施例18
【０２９３】
【化７６】
2009523165.tif 000078
【０２９４】
rac-N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、実施例17に類似して、rac-3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3-エチル-5-メチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オンから製造される；LC-MS：tR =1.04min、[M+1]=488.29
実施例19
【０２９５】
【化７７】
2009523165.tif 000079
【０２９６】
rac-2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、実施例17に類似して、rac-3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オンから製造される；LC-MS：tR =1.05min、[M+1]=490.40。
【０２９７】
実施例20
【０２９８】
【化７８】
2009523165.tif 000080
【０２９９】
メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、実施例17に類似して、prac-3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オンから製造される；LC-MS：tR =1.07min、[M+1]=504.35。
【０３００】
実施例21
【０３０１】
【化７９】
2009523165.tif 000081
【０３０２】
a）4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸（1.78g、9.0mmol）、DIPEA（3.78g、29.2mmol）およびTBTU（3.21g、10.0mmol）のDMF（20mL）溶液を室温にて15分間撹拌後、4,N-ジヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアミジン（1.80g、10.0mmol）を添加する。混合物を室温にて15時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、残渣をEA（100mL）および飽和Na2CO3水溶液（100mL）に吸収させる。相を分離して、水相をさらなるEA（2×75mL）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和Na2CO3水溶液（50mL）および鹹水（50mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させる。茶色の残渣をCHCl3（50mL）に懸濁して、濾過する。固体をCHCl3（25mL）で洗浄して、乾燥させ、ベージュ粉末として4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸（4,N-ジヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアミジン）エステル（2.34g）を得る； LC-MS: tR = 1.02 min, [M+1] = 361.49; 1H NMR (D6-DMSO): δ 8.66 (s br, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.43 (s br, 2H), 2.42-2.39 (m, 5H), 2.18 (s, 6H), 1.80 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０３０３】
b）4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸（4,N-ジヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアミジン）エステル（1.85g、5.13mmol）を乾燥トルエンに懸濁して、混合物を15時間Dean-Stark装置において還流にて加熱する。混合物を濾過して、濾液を蒸発させる。残渣をヘプタン中のEAの勾配で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、明るい黄色粉末として4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノール（668mg）を得る；LC-MS: tR = 1.16 min, [M+1] = 343.19; 1H NMR (CDCl3): δ 7.79 (s, 2H), 7.17 8s, 1H), 5.27 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.88 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０３０４】
実施例22
【０３０５】
【化８０】
2009523165.tif 000082
【０３０６】
a）4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノール（515mg、1.50mmol）のイソプロパノール（20mL）溶液に、3N NaOH水溶液（5mL）、続いてエピクロロヒドリン（473mg、5.12mmol）を添加して、混合物を15時間室温にて撹拌する。エピクロロヒドリン（473mg、5.12mmol）のさらに一部を添加して、24時間撹拌を続ける。混合物を飽和Na2CO3水溶液で希釈し、次いでDCM（4×75mL）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）濾過して、蒸発させる。残渣をヘプタン：EA 4：1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、白色粉末としてrac-3-(3,5-ジメチル-4-オキシラニルメトキシ-フェニル)-5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール（382mg）を得る；LC-MS：tR =1.22min、[M+1]=399.28。
【０３０７】
b）rac-3-(3,5-ジメチル-4-オキシラニルメトキシ-フェニル)-5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール（382mg、0.959mmol）の7N NH3のMeOH(10mL）およびTHF （5mL）中の懸濁液を60℃にて15時間撹拌する。混合物を1MのNaOH水溶液（30mL）で希釈し、DCM（4×75mL）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させ、淡黄色の固体としてrac-1-アミノ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オール（419mg）を得る；LC-MS：tR =0.90min、[M+1]=416.42。
【０３０８】
実施例23
【０３０９】
【化８１】
2009523165.tif 000083
【０３１０】
rac-2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、実施例17に類似して、rac-1-アミノ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オールから製造される；LC-MS: tR = 1.04 min, [M+1] = 474.19; 1H NMR (D6-DMSO): δ 7.71 (s, 2H), 7.68 (t br, J = 6 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 5.54 (t, J = 5 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.81 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.85 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０３１１】
実施例24
【０３１２】
【化８２】
2009523165.tif 000084
【０３１３】
rac-1-アミノ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オール（100mg、0.241mmol）のDCM （1mL）溶液をBoc-サルコシン（60mg、0.317mmol）、DIPEA（38mg、0.292mmol）およびTBTU（85mg、0.265mmol）の撹拌溶液に添加する。混合物を室温にて1時間撹拌し、DCM（50mL）で希釈して、飽和Na2CO3水溶液（2×20mL）で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させる。残渣を4M HClのジオキサン（10mL）溶液に溶解して、1時間撹拌する。混合物をDCM（75mL）で希釈して、1N NaOH水溶液（50mL）で洗浄する。水相をDCM（3×30mL）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させる。残渣を10% 7N NH3のMeOH溶液を含むDCMでの調製用TLCプレートで精製し、白色粉末としてrac-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド（89mg）を得る；LC-MS: tR= 0.89 min, [M+1] = 487.26; 1H NMR (D6-DMSO): δ 7.85 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 5.27 (d br, J = 5 Hz, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.83 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０３１４】
実施例25
【０３１５】
【化８３】
2009523165.tif 000085
【０３１６】
rac-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-3-メチルアミノ-プロピオンアミドは、実施例24に類似して、rac-1-アミノ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オールから製造され；LC-MS：tR =0.90min、[M+1]=501.36。
【０３１７】
実施例26
【０３１８】
【化８４】
2009523165.tif 000086
【０３１９】
3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1-オールは、実施例12のアルキル化手順に従って、3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オンを3-ブロモ-プロパン-1-オールでアルキル化することによって製造される；LC-MS：tR =1.17min、[M+1]=401.26。
【０３２０】
実施例27
【０３２１】
【化８５】
2009523165.tif 000087
【０３２２】
2-ヒドロキシ-N-(3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、実施例35に示した手順に従って、3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1-オールから製造される；LC-MS：tR =1.14min、[M+1]=458.26。
【０３２３】
実施例28
【０３２４】
【化８６】
2009523165.tif 000088
【０３２５】
a）4-アリルオキシ-3,5-ジメチル-安息香酸（Moffett、R.B.；Seay、P.H.；J. Med. Pharm. 2201-2212 Chem.（1960））（620mg、3mmol）、tert.-ブチルカルバザート（475mg、3.6mmol）およびNEt30.5mL）をDMF（10mL）およびTBTU（1.15g、3.6mmol）に溶解して、TBTU（1.15g、3.6mmol）を0℃にて添加する。混合物を室温に0℃にて2時間撹拌し、エーテル（200mL）内でクエンチして、1M HCl水溶液（2×50mL）、1M NaOH水溶液（2×50mL）および鹹水（50mL）で洗浄する。有機相を乾燥させ（MgSO4）濾過して、蒸発させる。残渣をジオキサン（10mL）に溶解して、4M HClのジオキサン（4mL）溶液を添加する。混合物を15時間室温にて撹拌し；混合物を乾燥ジエチルエーテル（10mL）で希釈して、沈殿物を濾過して、乾燥ジエチルエーテル（10mL）で洗浄し、真空中で乾燥させ、白色粉末として487mgの4-アリルオキシ-3,5-ジメチル-安息香酸ヒドラジドハイドロクロライドを得る；LC-MS：tR =0.69min、[M+1]+=221.21。
【０３２６】
b）4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸（100mg、0.5mmol）、4-アリルオキシ-3,5-ジメチル-安息香酸ヒドラジドハイドロクロライド（192mg、0.75mmol）およびNEt3（0.28mL）のDMF（10mL）溶液を0℃にて冷却して、TBTU（200mg、0.6mmol）を添加する。0℃から室温まで暖めると共に、混合物を15時間撹拌する。混合物をジエチルエーテル（50mL）で希釈して、1M NaOH水溶液（2×20mL）、1M HCl水溶液（2×20mL）および鹹水（10mL）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させ、160mgの4-アリルオキシ-3,5-ジメチル-安息香酸N'-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-ヒドラジドを得る；LC-MS：tR =1.05min、[M+1]+=400.83。
【０３２７】
c）4-アリルオキシ-3,5-ジメチル-安息香酸N'-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-ヒドラジド（160mg、0.4mmol）および（メトキシカルボニル-スルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（水酸化物）（350mg、1.27mmol）の乾燥THF（5mL）溶液を電子レンジにおいて6分間110℃にて加熱する。混合物をジエチルエーテル（10mL）に注ぎ、1M HCl水溶液（10mL）で洗浄する。水相をエーテル（10mL）で再び抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、。蒸発させ、181mgの粗製2-(4-アリルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾールを得る；LC-MS：tR =1.23min、[M+1]+=383.35。
【０３２８】
d）2-(4-アリルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール（181mg 粗製、0.4mmol）のアセトンおよび水（15：1.5mL）の混合溶液に、N-メチルモルホリン-N-オキシド（250mg、1.85mmol）を、その後2.5%のOsO4のtert.-ブタノール（0.1ml）溶液を添加する。混合物を室温にて36時間撹拌する。混合物をジエチルエーテル（75mL）内でクエンチして、1M NaOH水溶液（50mL）、1M HCl水溶液（30mL）および鹹水（20mL）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させる。残渣をTLC（SiO2、EA-ヘプタン）によって精製し、白色粉末として118mgの3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールを得る；LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1]+= 417.28; 1H NMR (D6-DMSO): δ, 7.70 (s, 2 H) 7.51 (s, 1 H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.63 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.68-3.89 (m, 3 H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.45 (m, 2 H), 2.33 (s, 6 H), 1.85 (m, 1 H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 6 H)。
【０３２９】
実施例29
【０３３０】
【化８７】
2009523165.tif 000089
【０３３１】
3-{4-[5-(3-エチル-4-イソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールは、実施例28に類似して、3-エチル-4-イソブチル-チオフェン-2-カルボン酸から製造される；LC-MS：tR =1.04min、[M+1]=431.28。
【０３３２】
実施例30
【０３３３】
【化８８】
2009523165.tif 000090
【０３３４】
3-{4-[5-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールは、実施例28に類似して、4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-カルボン酸から製造される；LC-MS：tR =1.08min、[M+1]=445.26。
【０３３５】
実施例31
【０３３６】
【化８９】
2009523165.tif 000091
【０３３７】
3-{4-[5-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールは、実施例28に類似して、3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-カルボン酸から製造される；LC-MS：tR =1.09min、[M+1]=459.23。
【０３３８】
実施例32
【０３３９】
【化９０】
2009523165.tif 000092
【０３４０】
3-{4-[5-(3-エチル-4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールは、実施例28に類似して、3-エチル-4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸から製造される；LC-MS：tR =1.07min、[M+1]=445.38。
【０３４１】
実施例33
【０３４２】
【化９１】
2009523165.tif 000093
【０３４３】
3-{4-[5-(4-イソブチル-3-イソプロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールは、実施例28に類似して、4-イソブチル-3-イソプロピル-チオフェン-2-カルボン酸から製造される；LC-MS：tR =1.06min、[M+1]=445.26。
【０３４４】
実施例34
【０３４５】
【化９２】
2009523165.tif 000094
【０３４６】
3-{4-[5-(3-イソプロピル-4-プロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールは、実施例28に類似して、3-イソプロピル-4-プロピル-チオフェン-2-カルボン酸から製造される；LC-MS：tR =1.03min、[M+1]=431.3。
【０３４７】
実施例35
【０３４８】
【化９３】
2009523165.tif 000095
【０３４９】
3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール（90mg、0.22mmol）のTHF（4mL）溶液に、NEt3（0.14mL）を、およびその後に塩化メタンスルホニル（0.02mL、0.26mmol）を添加する。混合物を3時間室温にて撹拌する。NH3のMeOH(7M、4mL）溶液を添加して、混合物を60℃にて15時間加熱する。混合物を蒸発させ、1M NaOH水溶液（3mL）を添加して、混合物をEA（2×20mL）で抽出する。有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させ、粗製1-アミノ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチルフェノキシ}-プロパン-2-オールを得る；LC-MS：tR =0.86min、[M+1]+=416.32。
【０３５０】
実施例36
【０３５１】
【化９４】
2009523165.tif 000096
【０３５２】
1-アミノ-3-{4-[5-(3-エチル-4-イソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オールは、実施例35に類似して、3-{4-[5-(3-エチル-4-イソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールから製造される；LC-MS：tR =0.87min、[M+1]=430.31。
【０３５３】
実施例37
【０３５４】
【化９５】
2009523165.tif 000097
【０３５５】
1-アミノ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オールは、実施例35に類似して、3-{4-[5-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールから製造される；LC-MS：tR =0.90min、[M+1]=444.26。
【０３５６】
実施例38
【０３５７】
【化９６】
2009523165.tif 000098
【０３５８】
1-アミノ-3-{4-[5-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オールは、実施例35に類似して、3-{4-[5-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールから製造される；LC-MS: tR = 0.91 min, [M+1] = 458.25; 1H NMR (CD3OD): δ7.71 (s, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 4.05-4.17 (m, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.80-3.92 (m, 2 H), 3.63 (dd, J = 13.5, 4.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1 H), 2.94 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.50 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.37 (s, 6 H), 1.86-2.05 (m, 2 H), 0.96 (m, 12 H)。
【０３５９】
実施例39
【０３６０】
【化９７】
2009523165.tif 000099
【０３６１】
1-アミノ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-イソプロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オールは、実施例35に類似して、3-{4-[5-(4-イソブチル-3-イソプロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールから製造される；LC-MS：tR =0.89min、[M+1]=444.34。
【０３６２】
実施例40
【０３６３】
【化９８】
2009523165.tif 000100
【０３６４】
粗製1-アミノ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチルフェノキシ}-プロパン-2-オール（0.22mmol）のDMF （1mL）溶液に、グリコール酸（25mg）、DIPEA（0.1mL）および最後にTBTU（60mg）を添加する。混合物を室温にて15時間撹拌し、蒸発させて、残渣をTLC（SiO2、EA）によって精製し、2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド（1.8mg）を得る；LC-MS：tR =0.97min、[M+1]+=474.26。
【０３６５】
実施例41
【０３６６】
【化９９】
2009523165.tif 000101
【０３６７】
N-(3-{4-[5-(3-エチル-4-イソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、実施例40に類似して、1-アミノ-3-{4-[5-(3-エチル-4-イソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オールから製造される；LC-MS：tR =1.00min、[M+1]=488.28。
【０３６８】
実施例42
【０３６９】
【化１００】
2009523165.tif 000102
【０３７０】
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、実施例40に類似して、1-アミノ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オールから製造される；LC-MS：tR =1.03min、[M+1]=502.26。
【０３７１】
実施例43
【０３７２】
【化１０１】
2009523165.tif 000103
【０３７３】
N-(3-{4-[5-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、実施例40に類似して、1-アミノ-3-{4-[5-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オールから製造される；LC-MS：tR =1.05min、[M+1]=516.37。
【０３７４】
実施例44
【０３７５】
【化１０２】
2009523165.tif 000104
【０３７６】
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-イソプロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、実施例40に類似して、1-アミノ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-イソプロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オールから製造される；LC-MS：tR =1.02min、[M+1]=502.3.
実施例45
【０３７７】
【化１０３】
2009523165.tif 000105
【０３７８】
a）4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸（505mg、2.55mmol）、4-アリルオキシ-N-ヒドロキシ-2-メトキシ-ベンズアミジン（611mg、2.75mmol）およびDIPE（377mg、2.92mmol）のDMF（10mL）中の混合物に、TBTU（882mg、2.75mmol）を添加する。混合物を15時間室温にて撹拌後、これをジエチルエーテル（100mL）で希釈して、1N NaOH(2×30 mL）水溶液、1M KHSO4水溶液（30mL）および鹹水（30mL）で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させる。黄色の油状残渣を乾燥トルエン（10mL）に溶解して、電子レンジで20分間150℃にて加熱する。混合物をジエチルエーテル（100mL）に注ぎ、鹹水（75mL）で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させ、黄色の固体とし3-(4-アリルオキシ-2-メトキシ-フェニル)-5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール（609mg）を得る；LC-MS：tR =1.19min、[M+1]=385.23。
【０３７９】
b）3-(4-アリルオキシ-2-メトキシ-フェニル)-5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール（609mg、1.59mmol）のアセトン（15mL）および水（1.5mL）溶液に、NMO （750mg、5.55mmol）およびOsO4（0.1mL、2.5%溶液のtert.ブタノール、8μmol）を添加する。混合物を室温にて48時間撹拌する。混合物を水（50mL）で希釈して、EA（100mL、2×50mL）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発させる。残渣をEAで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、淡黄色の固体としてrac-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロ-パン-1,2-ジオール（480mg）を得る；LC-MS: tR= 0.99 min, [M+1] = 419.19; 1H NMR (CD3OD): δ 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.72-6.60 (m, 2H), 4.20-3.98 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 5H), 1.90 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０３８０】
実施例46
【０３８１】
【化１０４】
2009523165.tif 000106
【０３８２】
rac-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール（400mg、0.956mmol）およびDIPE（257mg、1.99mmol）のTHF（40mL）溶液に、THF（10mL）に溶解した塩化メタンスルホニル（125mg、1.095mmol）を-10℃にて添加する。反応を室温に温め、15時間撹拌する。塩化メタンスルホニルのTHF（2mL）およびDIPEA（128mg、0.993mmol）溶液のさらに一部を添加して、24時間撹拌を続ける。混合物を蒸発させて、残渣を7N NH3のMeOH(17mL）溶液に溶解する。生じる溶液を70℃にて5時間撹拌後、これを蒸発させる。残りの残渣をDMF（15mL）およびグリコール酸（110mg、1.45mmol）に溶解し、DIPEA（257mg、1.99mmol）およびTBTU（370mg、1.15mmol）を添加する。混合物を室温にて5時間撹拌し、蒸発させて、残渣をEAでの調製用TLCプレートで精製し、無色の泡として2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド（135mg）を得る；LC-MS: tR = 0.95 min, [M+1] = 476.29; 1H NMR (D6-acetone): δ 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s br, 1H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.67 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 3H), 3.99 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.95 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０３８３】
実施例47
【０３８４】
【化１０５】
2009523165.tif 000107
【０３８５】
rac-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールは、実施例45に類似して、4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸および4-アリルオキシ-N-ヒドロキシ-2-メトキシ-ベンズアミジンから製造される；LC-MS：tR =1.00min、[M+1]=419.20。
【０３８６】
実施例48
【０３８７】
【化１０６】
2009523165.tif 000108
【０３８８】
rac-2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、実施例46に類似して、3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールから製造される；LC-MS：tR =0.96min、[M+1]=476.31。
【０３８９】
実施例49
【０３９０】
【化１０７】
2009523165.tif 000109
【０３９１】
4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノールは、実施例21に類似して、4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-カルボン酸および4,N-ジヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアミジンから製造される；LC-MS: tR = 1.20 min, [M+1] = 357.35; 1H NMR (D6-DMSO): δ 8.91 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.44-2.40 (m, 5H), 2.23 (s, 6H), 1.81-1.72 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０３９２】
実施例50
【０３９３】
【化１０８】
2009523165.tif 000110
【０３９４】
rac-2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、実施例22および17に記述された手順に類似して、4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノールから製造される；LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1] = 488.09; 1H NMR (D6-DMSO): δ 7.70 (s, 2H), 7.68 (t br, J = 4 Hz, 1H), 5.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.81 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 5H), 2.30 (s, 6H), 1.83-1.72 (m, 1H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０３９５】
実施例51
【０３９６】
【化１０９】
2009523165.tif 000111
【０３９７】
2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノールは、実施例21に類似して、4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-カルボン酸および4,N-ジヒドロキシ-3-エチル-5-メチル-ベンズアミジンから開始して製造される；LC-MS：tR =1.20min、[M+1]=371.04。
【０３９８】
実施例52
【０３９９】
【化１１０】
2009523165.tif 000112
【０４００】
2,6-ジエチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノールは、実施例21に類似して、4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-カルボン酸および4,N-ジヒドロキシ-3,5-ジエチル-ベンズアミジンから製造される；LC-MS：tR =1.24min、[M+1]=385.28。
【０４０１】
実施例53
【０４０２】
【化１１１】
2009523165.tif 000113
【０４０３】
rac-N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、実施例22および17に記述した手順に類似して、4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-エチル-6-メチル-フェノールから製造される；LC-MS：tR =1.10min、[M+1]=502.32。
【０４０４】
実施例54
【０４０５】
【化１１２】
2009523165.tif 000114
【０４０６】
N-(3-{2,6-ジエチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、実施例22および17に記述した手順に類似して、4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジエチル-フェノールから製造される；LC-MS：tR =1.10min、[M+1]=516.42。
【０４０７】
実施例55
【０４０８】
【化１１３】
2009523165.tif 000115
【０４０９】
rac-N-(3-{2,6-ジエチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、実施例21、22および17に記述した手順に従って、中間体A1および3,5-ジエチル-4-N-ジヒドロキシ-ベンズアミジンから開始して製造される；LC-MS：tR =1.09min、[M+1]=502.36。
【０４１０】
実施例56
【０４１１】
【化１１４】
2009523165.tif 000116
【０４１２】
rac-N-(3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、実施例21、22および17に記述した手順に従って、中間体A1および3-クロロ-4,N-ジヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミジンから開始して製造される；LC-MS：tR =1.07min、[M+1]=494.44。
【０４１３】
実施例57
【０４１４】
【化１１５】
2009523165.tif 000117
【０４１５】
rac-N-(3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、、実施例21、22および17に記述した手順に従って、中間体A1および3-クロロ-4,N-ジヒドロキシ-5-メトキシ-ベンズアミジンから開始して製造される；LC-MS：tR =1.06min、[M+1]=510.40。
【０４１６】
実施例58
【０４１７】
【化１１６】
2009523165.tif 000118
【０４１８】
3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェニル}-プロピオン酸（42mg、100μmol）およびDIPE（39mg、300μmol）のDCM（2mL）溶液に、TBTU （32mg、100μmol）続いてエタノールアミン（18mg、300μmol）を添加する。混合物を0℃にて16時間撹拌後、これをEAで希釈して、1N NaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させて、残渣をHV下で乾燥させ、ベージュ固体として3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミド（39mg）を得る；LC-MS：tR =1.10min、[M+1]=456.47。
【０４１９】
実施例59
【０４２０】
【化１１７】
2009523165.tif 000119
【０４２１】
中間体A1（291mg、1.47mmol）のDCM（10mL）溶液に、DIPEA（573mg、4.44mmol）およびTBTU（474mg、1.48mmol）を添加する。混合物を15分間撹拌後、4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-安息香酸ヒドラジド（396mg、1.47mmol）を添加する。撹拌を室温にて16時間続ける。混合物をジエチルエーテルで希釈して、1N NaOH水溶液で2回、1N HCl水溶液で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。溶媒を蒸発させ、ベージュの固体として4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-安息香酸N'-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-ヒドラジド（371mg）を得る。；LC-MS：tR =1.07min、[M+1]=451.40。この材料のTHF（5mL）溶液に、Burgess試薬（305mg、1.28mmol）を添加する。混合物を電子レンジにおいて5分間110℃まで加熱する。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、鹹水で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、オレンジ油として2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール（348mg）を得る；LC-MS：tR =1.26min、[M+1]=433.40。この材料をTHF：エタノール1：1（20mL）にに溶解して、Pd／C（100mg、10%のPd）のエタノール中の懸濁液で処理する。混合物を1barまたはH2下で室温にて3時間撹拌する。触媒を濾過によって除去して、濾液を蒸発させ、灰色固体として4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノール（274mg）を得る。LC-MS：tR =1.12min、[M+1]=343.25。
【０４２２】
実施例60
【０４２３】
【化１１８】
2009523165.tif 000120
【０４２４】
rac-1-アミノ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-2-オールは、実施例22に類似して、実施例59から開始して製造される；LC-MS：tR =0.85min、[M+1]=416.21。
【０４２５】
実施例61
【０４２６】
【化１１９】
2009523165.tif 000121
【０４２７】
rac-2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサ-ジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、実施例17に類似して、実施例60から開始してベージュ固体として得られる；LC-MS：tR =0.97min、[M+1]=474.32。
【０４２８】
実施例62〜64
【０４２９】
【化１２０】
2009523165.tif 000122
【０４３０】
中間体C1および4-ベンジルオキシ-3-5-エチル-メチル安息香酸から開始して、以下の実施例は、ラセミまたはエナンチオマー的に純粋なエピクロロヒドリンを使用して実施例59、22および17ついて示した手順に従って製造される：
【０４３１】
【表１】
2009523165.tif 000123
【０４３２】
実施例62
113C NMR (D6-DMSO): δ 13.87, 15.53, 16.77, 22.83, 22.90, 29.82, 37.16, 42.14, 62.09, 69.24, 75.96, 119.41, 120.07, 126.18, 127.88, 132.82, 133.24, 138.68, 139.74, 139.94, 158.80, 160.73, 163.72, 172.62。
【０４３３】
実施例65
【０４３４】
【化１２１】
2009523165.tif 000124
【０４３５】
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオンアミドは、実施例58に類似して、中間体D2およびエタノールアミンから開始して製造される；LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1] = 488.42; 1H NMR (D6-DMSO): δ 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.87 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.22 (m, 2 H), 2.38 (s, 6 H), 2.39-2.45 (m, 5 H), 2.80-2.91 (m, 2 H), 3.11 (q, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.34-3.42 (m, 2 H), 4.65 (t, J= 5.3 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.68 (s, 2 H), 7.90 (t, J = 5.6 Hz, 1 H)。
【０４３６】
実施例66
【０４３７】
【化１２２】
2009523165.tif 000125
【０４３８】
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオンアミドは、実施例58に類似して、中間体D2および2-アミノ-プロパン-1,3-ジオールから開始して製造される；LC-MS：tR =0.96min、[M+1]=472.25。
【０４３９】
実施例67
【０４４０】
【化１２３】
2009523165.tif 000126
【０４４１】
（3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-酢酸メチルエステルは、類似実施例58して中間体D2およびグリシンメチルエステルから開始して製造される；LC-MS：tR =1.10min、[M+1]=470.41。
【０４４２】
実施例68
【０４４３】
【化１２４】
2009523165.tif 000127
【０４４４】
（3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-酢酸メチルエステルのTHF（1mL）、MeOH （1mL）および2N LiOH水溶液（0.25mL）中の溶液を室温にて4時間撹拌する。形成する沈殿物を収集して、水で洗浄し、HV下で乾燥させ、白色粉末として（3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-酢酸（9mg）を得る；LC-MS：tR =0.99min、[M+1]=456.17。
【０４４５】
実施例69
【０４４６】
【化１２５】
2009523165.tif 000128
【０４４７】
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-メトキシ-フェニル}-プロピオンアミドは、中間体D3およびエタノールアミンから開始して、実施例58に類似して製造される；LC-MS: tR = 0.99 min, [M+1] = 444.35; 1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.83 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 2.34-2.41 (m, 5 H), 2.46 (t, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.95 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.28-3.37 (m, 2 H), 3.57-3.63 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 5.98 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.18-7.21 (m, 1 H), 7.44-7.52 (m, 3 H)。
【０４４８】
実施例70
【０４４９】
【化１２６】
2009523165.tif 000129
【０４５０】
（（S)-2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサ-ジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、（R)-エピクロロヒドリンを使用して、実施例22および17に示した手順に続いて製造されるおよび実施例21からの出発；LC-MS：tR = 1.05分、［M+1］= 474.10。
【０４５１】
実施例71
【０４５２】
【化１２７】
2009523165.tif 000130
【０４５３】
（R)-2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサ-ジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、（S)-エピクロロヒドリンを使用し、実施例21から開始して、実施例22および17に示した手順に従って製造される；LC-MS：tR =1.05min、[M+1]=474.37。
【０４５４】
実施例72
【０４５５】
【化１２８】
2009523165.tif 000131
【０４５６】
（S)-N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、中間体A3および3-エチル-4,N-ジヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミジンから開始して、実施例21、22および17に示した手順に従って製造される；LC-MS：tR =1.07min、[M+1]=488.16。
【０４５７】
実施例73
【０４５８】
【化１２９】
2009523165.tif 000132
【０４５９】
（R)-N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、中間体A3および3-エチル-4,N-ジヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミジンから開始して、実施例21、22および17に示した手順に従って製造される；LC-MS：tR =1.07min、[M+1]=488.16。
【０４６０】
実施例74
【０４６１】
【化１３０】
2009523165.tif 000133
【０４６２】
rac-N-(3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、中間体A3および3-クロロ-4,N-ジヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミジンから開始して、実施例21、22および17に示した手順に従って製造される；LC-MS：tR =1.07min、[M+1]=493.43。
【０４６３】
実施例75
【０４６４】
【化１３１】
2009523165.tif 000134
【０４６５】
rac-N-(3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メトキシ-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、中間体A3および3-クロロ-4,N-ジヒドロキシ-5-メトキシ-ベンズアミジンから開始して、実施例21、22および17に示した手順に従って製造される；LC-MS：tR =1.06min、[M+1]=510.38。
【０４６６】
実施例76
【０４６７】
【化１３２】
2009523165.tif 000135
【０４６８】
rac-N-(3-{2,6-ジエチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、中間体A3および3,5-ジエチル-4,N-ジヒドロキシ-ベンズアミジンから開始して、実施例21、22および17に示した手順に従って製造される；LC-MS：tR =1.07min、[M+1]=503.25。
【０４６９】
実施例77
【０４７０】
【化１３３】
2009523165.tif 000136
【０４７１】
4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノールは、中間体A3から開始して、実施例59に類似して製造される；LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1] = 343.21; 1H NMR (CD3OD): δ 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.84-1.96 (m, 1 H), 2.30 (s, 6 H), 2.52 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 7.32 (s, 1 H), 7.66 (s, 2 H)。
【０４７２】
実施例78
【０４７３】
【化１３４】
2009523165.tif 000137
【０４７４】
実施例12に示した手順に従って、2-ブロモエタノールでの実施例77のアルキル化により、2-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-エタノールを得る；LC-MS：tR =1.09min、[M+1]=387.30。
【０４７５】
実施例79
【０４７６】
【化１３５】
2009523165.tif 000138
【０４７７】
実施例12に示した手順に従って、3-ブロモプロパノールでの実施例77のアルキル化により、3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1-オールを得る；LC-MS：tR =1.12min、[M+1]=401.30。
【０４７８】
実施例80
【０４７９】
【化１３６】
2009523165.tif 000139
【０４８０】
2-ヒドロキシ-N-(2-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-エチル)-アセトアミドは、実施例35に記述した反応順序に従って実施例78から得られる；LC-MS：tR =1.05min、[M+1]=444.30。
【０４８１】
実施例81
【０４８２】
【化１３７】
2009523165.tif 000140
【０４８３】
2-ヒドロキシ-N-(3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、実施例35に記述した反応順序に従って実施例79から得られる；LC-MS：tR =1.07min、[M+1]=458.30。
【０４８４】
実施例82
【０４８５】
【化１３８】
2009523165.tif 000141
【０４８６】
N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、実施例59、22および17に示した手順に従って、中間体C2および4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-安息香酸から製造される；LC-MS：tR =1.00min、[M+1]=488.45。
【０４８７】
実施例83〜85
【０４８８】
【化１３９】
2009523165.tif 000142
【０４８９】
以下の実施例は、中間体D4から開始して、以前の実施例に類似して製造される：
【０４９０】
【表２】
2009523165.tif 000143
【０４９１】
実施例86
【０４９２】
【化１４０】
2009523165.tif 000144
【０４９３】
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサ-ジアゾール-5-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、実施例21、22および17に示した手順に従って、中間体E1および3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ安息香酸から開始して製造される；LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1] = 474.26; 1H NMR (D6-DMSO): δ 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.78-1.90 (m, 1 H), 2.33 (s, 6 H), 3.68-3.84 (m, 4 H), 3.87-3.97 (m, 1 H), 4.06-4.12 (m, 1 H), 5.25-5.31 (m, 1 H), 5.53 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.68 (t, J = 5.9 Hz), 7.83 (s, 2 H)（溶媒共鳴下でいくつかのシグナル）。
【０４９４】
実施例87
【０４９５】
【化１４１】
2009523165.tif 000145
【０４９６】
rac-3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オンは、実施例22に示した手順に従って、実施例9から開始して製造される；LC-MS：tR =0.87min、[M+1]=418.27。
【０４９７】
実施例88
【０４９８】
【化１４２】
2009523165.tif 000146
【０４９９】
rac-3-[4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン（545mg、1.31mmol）のDCM （27mL）溶液に、DIPEA（270mg、2.09mmol）を添加する。混合物を0℃に冷却後、塩化メタンスルホニル（180mg、1.51mmol）を添加する。撹拌を0℃にて1時間続ける。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮する。粗生成物を4%のMeOHを含むDCMでの調製用TLCプレートにおけるクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油としてN-(2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-メタンスルホンアミド（545mg）を得る；LC-MS：tR =1.06min、[M+1]=496.24。
【０５００】
実施例89
【０５０１】
【化１４３】
2009523165.tif 000147
【０５０２】
中間体B5（300mg、1.27mmol）のMeOH （11mL）溶液に、NaOH(2.03g、50.7mmol）、続いて4-ヒドロキシ-2-メトキシ-ベンズアルデヒドを添加する。混合物を室温にて16時間、次いで70℃にて1時間撹拌する。混合物をジエチルエーテル、25%HCl水溶液および飽和NaHCO3溶液で希釈し、その結果水相のpHは、約7になる。有機相を分離して、水相をジエチルエーテルでもう一度抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮する。粗生成物をヘプタン：EA7：3で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、黄色の固体として3-(4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-1-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-プロペノン（270mg）を得る；LC-MS：tR =1.07min、[M+1]=345.18。この材料を実施例7に記載されているように水素付加して、オレンジ油とし3-(4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-1-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン（203mg）を得る；LC-MS：tR =1.07min、[M+1]=347.19。
【０５０３】
実施例90〜99
【０５０４】
【化１４４】
2009523165.tif 000148
【０５０５】
以下の実施例は、以前の実施例に類似して製造される：
【０５０６】
【表３】
2009523165.tif 000149
【０５０７】
実施例95
1H NMR (CDCl3): δ 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.77 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3 H), 2.35 (d, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.61 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.88-2.98 (m, 2 H), 3.00-3.10 (m, 2 H), 3.39-3.51 (m, 1 H), 3.68-3.84 (m, 4 H), 4.09-4.15 (m, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.05 (t, J = 5.0 Hz, 1 H)。
【０５０８】
実施例100
【０５０９】
【化１４５】
2009523165.tif 000150
【０５１０】
rac-N-(3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、中間体A9および3-クロロ-4,N-ジヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミジンから開始して、実施例21、22および17に示した手順に続いて製造される；LC-MS：tR =1.10min、[M+1]=508.42。
【０５１１】
実施例101
【０５１２】
【化１４６】
2009523165.tif 000151
【０５１３】
3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールは、中間体C3から開始して、実施例28に類似して製造される；LC-MS：tR =1.05min、[M+1]=431.39。
【０５１４】
実施例102
【０５１５】
【化１４７】
2009523165.tif 000152
【０５１６】
r rac-2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、実施例101から、実施例35および17に示した手順に続いて製造される；LC-MS：tR =0.98min、[M+1]=488.21。
【０５１７】
実施例103
【０５１８】
【化１４８】
2009523165.tif 000153
【０５１９】
（S)-2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、キラル固定相（Chiralpack AD）でのHPLCによって、実施例102の化合物のキラル分割によって得られる；LC-MS：tR =0.98min、[M+1]=488.43。
【０５２０】
実施例104
【０５２１】
【化１４９】
2009523165.tif 000154
【０５２２】
（R)-2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミドは、キラル固定相（Chiralpack AD）でのHPLCによって、実施例102の化合物のキラル分割によって得られる；LC-MS：tR =0.98min、[M+1]=488.46。
【０５２３】
実施例105
【０５２４】
【化１５０】
2009523165.tif 000155
【０５２５】
2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノールは、中間体C3および4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-安息香酸から開始して、実施例59に類似して製造される；ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-安息香酸；LC-MS: tR = 1.17 min, [M+1] = 371.10。
【０５２６】
実施例106
【０５２７】
【化１５１】
2009523165.tif 000156
【０５２８】
（R)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオールは、実施例105から、実施例8に類似して製造される；LC-MS：tR =1.06min、[M+1]=445.40。
【０５２９】
実施例107
【０５３０】
【化１５２】
2009523165.tif 000157
【０５３１】
rac-N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、実施例105から、実施例35および17に示した手順に続いて製造される；LC-MS：tR =1.03min、[M+1]=502.50。
【０５３２】
実施例108
【０５３３】
【化１５３】
2009523165.tif 000158
【０５３４】
（R)-N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、（類）を使用する実施例35および17に示した手順に従って、（S)-エピクロロヒドリンを使用して、実施例105から製造される；LC-MS：tR =1.01min、[M+1]=502.42。
【０５３５】
実施例109
【０５３６】
【化１５４】
2009523165.tif 000159
【０５３７】
（S)-N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドは、実施例35および17に示した手順に従って、（R)-エピクロロヒドリンを使用して、実施例105から製造される；LC-MS：tR =1.01min、[M+1]=502.41。
【０５３８】
実施例110
【０５３９】
【化１５５】
2009523165.tif 000160
【０５４０】
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオンアミドは、実施例58に類似して、中間体D5から製造される；LC-MS：tR =1.03min、[M+1]=456.23.。
【０５４１】
実施例111
【０５４２】
【化１５６】
2009523165.tif 000161
【０５４３】
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオンアミドは、2-アミノ-プロパン-1,3-ジオールを使用して、中間体D5から実施例58に類似して製造される；LC-MS：tR =0.97min、[M+1]=486.27。
【０５４４】
実施例112
【０５４５】
【化１５７】
2009523165.tif 000162
【０５４６】
（3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオニルアミノ)-酢酸は、実施例67および68に示した手順に従って、中間体D5から製造される；LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1] =470.49; 1H NMR (D6-DMSO, 100°C): δ 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.76 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.23-2.32 (m, 2 H), 2.35 (s, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 2.38-2.42 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.82-2.91 (m, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 7.59 (s, 2 H)。
【０５４７】
実施例113：EC50値を決定するためのGTPγS結合アッセイ法
GTPγS結合アッセイ法は、96ウェルマイクロタイタープレート（Nunc, 442587）で、組換えヒトS1P1受容体を発現するCHO細胞の膜標品を用いて200μlの最終体積で行った。アッセイ条件は、20mM Hepes（Fluka, 54461）、100mM NaCl（Fluka, 71378）、5mM MgCl2（Fluka, 63064）、0.1%のBSA（Calbiochem, 126609、1μM GDP（Sigma, G-7127）、2.5%のDMSO（Fluka, 41644）、50pMの35S-GTPγS（Amersham Biosciences, SJ1320）である。pHは、7.4である。試験化合物を溶解して、100%のDMSOに希釈し、35S-GTPγSの非存在下で150μlの上記アッセイ緩衝液中で室温にて30分間プレインキュベートする。50μlの、35S-GTPγSの添加後、アッセイを室温にて1時間インキュベートする。アッセイをPackard Biosciencesからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をMultiscreenプレート（Millipore, MAHFC1H60）に移すことによって終結させて、プレートを氷冷10mM Na2HPO4／NaH2PO4（70%／30%）で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、25μlのMicroScint20（Packard Biosciences, order no. 6013621）を添加後に、上部を封着する。膜結合型の35S-GTPγSをPackard BiosciencesからのTopCountで測定する。
【０５４８】
EC50は、最大の特異的35S-GTPγS結合の50%を誘導するアゴニストの濃度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、10μMのS1Pの存在下においてMultiscreenプレートに結合したcpmの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。
【０５４９】
表1は、本発明の化合物のEC50値を示す。EC50値は、上記方法に従って決定した。
【０５５０】
【表４】
2009523165.tif 000163
【０５５１】
実施例114：インビボでの有効性の評価
式（I）の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する3〜30mg/kgの式（I）の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、12時間-光／暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料および飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の3、6および24時間に収集する。全血をAdvia Hematologyシステム（Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland）を使用する血液検査に供する。
【０５５２】
すべてのデータは、平均±SEMとして示してある。統計分析は、多重比較のためにStatistica（StatSoft）およびStudent-Newman-Keuls法を使用して分散分析（分散分析）によって行う。帰無仮説は、p<0.05のときに拒絶する。
【０５５３】
一例として、表2には、媒体だけで処理した一群の動物と比較して、正常圧の雄ウィスターラットに対する本発明の化合物の10mg/kgの経口投与の6時間後におけるリンパ球カウントに対する効果を示す。
【０５５４】
【表５】
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【国際調査報告】
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