(57)【要約】  医薬エアゾール製剤は、式（Ｉ）の粒子状薬剤又はその溶媒和物の治療的に有効な量と、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はこれらの混合物からなる群から選択される噴射剤と、１つ以上の式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーと、を包含する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式（Ｉ）の粒子状薬剤又はその溶媒和物の治療的に有効な量と、
【化１】
2009532339.tif 000024
（ｉｉ）１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はこれらの混合物からなる群から選択される噴射剤と、
（ｉｉｉ）１つ以上の式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーと、を含む医薬エアゾール製剤であって
【化２】
2009532339.tif 000025
式中、ｎ及びｍが独立して少なくとも１の整数を表し、並びに前記生体適合性ポリマー中のｎ及びｍの独立した平均値が６〜２５であり；並びに次式の各単位が独立してＤ又はＬ配置である、医薬エアゾール製剤。
【化３】
2009532339.tif 000026
【請求項２】
前記生体適合性ポリマー中のｎ及びｍの前記独立した平均値が７〜１１である、請求項１に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項３】
式（Ｉ）の前記粒子状薬剤が、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓフルオロメチルエステルである、請求項１又は請求項２に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物が、非溶媒和形態であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が、形態１の多形体の形態である、請求項４に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項６】
前記噴射剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項７】
前記噴射剤が、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項８】
１つ以上の他の治療用活性剤を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項９】
前記別の治療用活性剤が、β２−アドレナリン受容体作用薬である、請求項８に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１０】
前記β２−アドレナリン受容体作用薬が：
サルメテロール；（Ｒ）−サルメテロール；サルブタモール；（Ｒ）−サルブタモール；フォルモテロール；（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール；フェノテロール；カルモテロール；エタンテロール（etanterol）；ナミンテロール（naminterol）；クレンブテロール；ピルブテロール；フレロブテロール；レプロテロール；バンブテロール；テルブタリン；サルメファモール（salmefamol）；インダカテロール；
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）
ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
それらの薬剤として許容される塩から選択される、請求項９に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１１】
前記β２−アドレナリン受容体作用薬が、サルメテロール及び（Ｒ）−サルメテロールから選択される、請求項１０に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１２】
前記β２−アドレナリン受容体作用薬が、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸（naphthaleneacrylic）、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−又は４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸、及び４−フェニル安息香酸から選択される製薬上許容できる酸により形成された塩の形態である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１３】
前記β２−アドレナリン受容体作用薬が、キシナホ酸サルメテロール（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート）である、請求項１２に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１４】
前記β２−アドレナリン受容体作用薬が、硫酸サルブタモールである、請求項１２に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１５】
前記β２−アドレナリン受容体作用薬が、フマル酸フォルモテロールである、請求項１２に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の薬剤、及び１つ以上の式（ＩＩ）の化合物を含む前記生体適合性ポリマーの分散を、適切な容器の中の前記噴射剤の中に含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のエアゾール製剤を調製するためのプロセス。
【請求項１７】
獣医学又はヒトの医学に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項１８】
呼吸器疾患の治療のための吸入による投与用薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬エアゾール製剤の使用。
【請求項１９】
前記呼吸器疾患がぜんそくである、請求項１７又は１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記呼吸器疾患がＣＯＰＤである、請求項１７又は１８に記載の使用。
【請求項２１】
ヒト又は動物の被験者に、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬エアゾール製剤を投与することを含む、呼吸器疾患の治療又は予防方法。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬エアゾール製剤をその中に含有する、定量吸入器。
【請求項２３】
缶の内部金属表面の全体が、ポリテトラフルオロエチレンとポリエーテルスルホンとのポリマーブレンドによりコーティングされている、請求項２２に記載の定量吸入器。
【請求項２４】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤における、前記製剤の微粒子画分を高めるための１つ以上の式（ＩＩ）の化合物を含む前記生体適合性ポリマーの使用。
【請求項２５】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤における、前記製剤の微粒子画分の安定性を改善するための１つ以上の式（ＩＩ）の化合物を含む前記生体適合性ポリマーの使用。
【請求項２６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤における、前記製剤の前記微粒子画分の変動を減らすための１つ以上の式（ＩＩ）の化合物を含む前記生体適合性ポリマーの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
請求の範囲に記載されている発明は、請求の範囲に記載されている発明が作製された日付又はその日付の前に有効となった共同研究契約に対して当事者により又は当事者に代わって作製され、請求の範囲に記載されている発明は、共同研究契約の範囲内で行われた活動の結果として作製された。共同研究契約者の名称は、英国グリーンフォード（Greenford）のグラクソグループ社（Glaxo Group Limited）及びミネソタ州セントポール（St. Paul）の３Ｍ社（3M Company）である。
【０００２】
（関連出願に対する相互対照）
本出願は、２００６年３月２２日出願の米国特許仮出願番号第６０／７８４，６７０号の優先権を主張するものであり、その内容の全体は本明細書に参考として組み込まれる。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、新規の医薬エアゾール製剤、それらの調製のためのプロセス、治療におけるそれらの使用、この製剤を含有する定量吸入器、並びに前記製剤中の含量均一性の変動を減らす及び／又は高められた微粒子画分（ＦＰＦ）を提供する際の生体適合性ポリマーの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
例えばキャリア中に懸濁した又は溶解した薬物を含む医薬品製剤の、吸入手段による肺への送達は、気管支ぜんそく及び慢性閉塞性肺疾患のような一般的な病気が挙げられる多様な病気を治療するために重要な手段である。ステロイド、β２−アドレナリン受容体作用薬、及び抗コリン剤は、肺に投与される薬物の１つである。こうした薬物は、薬剤と、１つ以上の噴射剤と、界面活性剤及び／又は共溶媒、例えばエタノールとを含むエアゾール製剤の中に一般的に投与される。
【０００５】
ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０２／１２２６５及びＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０２／１２２６６は、ぜんそく及びＣＯＰＤなどの疾病の治療及び／又は予防のための、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物を包含するアンドロスタン系の新規の抗炎症及び抗アレルギー化合物を開示している。
【０００６】
【化１】
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【０００７】
式（Ｉ）の化合物の医薬エアゾール製剤を提供することは望ましい。
【０００８】
吸入医薬品エアゾール製剤は、１つ以上のヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）を含有する懸濁液として処方されてもよい。
【０００９】
定量吸入器（ＭＤＩ）から患者に送達されたエアゾール薬剤の処方量が、製造業者が主張する仕様に一貫して適合し、並びに米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び他の監督機関の要件に従っていることは、商業目的上重要である。即ち、缶から分配されるすべての投与量は、精密公差内で同一である必要がある。そのため、製剤が小型缶容器全体で実質的に均質であり、及び絞り弁の作動時に投与された量は保管後においてさえ精密公差内で同様のままであることが重要である。したがって、市販器具の寿命の間中の分配された投与量の均一性は重要である。
【００１０】
粒子状薬物の凝集の問題は、保管後の微粒子画分（ＦＰＦ）の減少として明らかである場合がある。ＦＰＦは、肺の治療部分に達する可能性のある、分配された投与量の尺度である。したがって、ＦＰＦの有意な減少は、患者に使用できる薬物の治療的に有効な量が減少することを意味し、これは望ましくなく、また最終的には危険な場合もある。
【００１１】
適切に安定化されていない懸濁製剤は、多くの場合、高度の薬物付着を結果として生じる。薬物付着は、小型缶容器壁上又は定量吸入器の構成要素上、例えば、計量室若しくはシールが挙げられる弁の構成要素上である場合がある。この付着は、患者に使用できる小型缶容器の薬物総量を減らす薬物損失を結果として生じる場合があるだけでなく、また器具の機能にも悪影響を及ぼし、弁が固着する、開口部に薬物が詰まる又は凝結するという結果を生じ得る。凝結した薬物はその後自由に作用する場合があり、そのため患者に与えられる投与量を予測不可能なやり方で増やす場合がある。その上、この付着に対処するために、小型缶容器及び／又は弁への大規模な修正が必要となる場合がある。
【００１２】
医薬懸濁液の製剤において認識された困難の１つは、十分な量の界面活性剤を様々なヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａ及びＨＦＡ２２７の中に溶解する際の困難であった。クロロフルオロカーボン噴射剤と共に一般に使用される界面活性剤、例えばオレイン酸は、ＨＦＡ１３４ａ又はＨＦＡ２２７の中に十分に溶解しない。
【００１３】
こうした噴射剤系を使用する医薬品エアゾール製剤の幾つかは、例えばＥＰ０３７２７７７、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９１／０４０１１、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９１／１１１７３、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９１／１１４９５、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９１／１４４２２、及びＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９２／０００６１に開示されている。これらの出願は、吸入による薬剤投与のための加圧式エアゾールの調製に関し、及び製剤中でのＨＦＡ噴射剤の使用に関連する問題、特に不安定性の問題を克服しようとしている。１つ以上の補助剤、例えばアルコール、アルカン、ジメチルエーテル、界面活性剤（フッ素化界面活性剤、カルボン酸、及び特定のポリエトキシレートが挙げられる）、及び更に少量の従来のクロロフルオロカーボン噴射剤の添加が提案されてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
医薬品送達製剤のための相対的に低分子量の生体適合性、好ましくは生分解性のポリマー化合物の使用に関するＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／３４５９６、又は粒子状薬物及びヒドロキシ酸、メルカプト酸、若しくはアミノ酸から得られた分散助剤を含有する医薬品エアゾール製剤を開示するＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９４／２１２２９の教示にもかかわらず、式（Ｉ）の化合物を含むエアゾール製剤の含量均一性及び／又はＦＰＦを改善する補助剤への要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、先行技術の問題を解決しようする試みのもとに説明される。
【００１６】
１つの態様では、本発明は、
（ｉ）式（Ｉ）の粒子状薬剤又はその溶媒和物の治療的に有効な量と、
【００１７】
【化２】
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【００１８】
（ｉｉ）１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はこれらの混合物からなる群から選択される噴射剤と、
（ｉｉｉ）１つ以上の式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーと、を含む医薬エアゾール製剤であって
【００１９】
【化３】
2009532339.tif 000005
【００２０】
式中、ｎ及びｍが独立して少なくとも１の整数を表し、並びに生体適合性ポリマー中のｎ及びｍの独立した平均値が６〜２５であり；並びに次式の各単位が独立してＤ又はＬ配置である、医薬エアゾール製剤を提供する。
【００２１】
【化４】
2009532339.tif 000006
【００２２】
この態様及び更なる態様が、本発明により企図され及び本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の幾つかの実施形態では、生体適合性ポリマー中のｎ及びｍの独立した平均値は７〜１１である。
【００２４】
本発明の別の態様では、医薬エアゾール製剤は、
（ｉ）式（Ｉ）の粒子状薬剤又はその溶媒和物の治療的に有効な量と、
（ｉｉ）１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はこれらの混合物からなる群から選択される噴射剤と、
（ｉｉｉ）１つ以上の式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーと、から本質的になる。
【００２５】
本発明の別の態様では、医薬エアゾール製剤は、
（ｉ）式（Ｉ）の粒子状薬剤又はその溶媒和物の治療的に有効な量と、
（ｉｉ）１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はこれらの混合物からなる群から選択される噴射剤と、
（ｉｉｉ）１つ以上の式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーと、からなる。
【００２６】
上記のように、本明細書に記載される医薬エアゾール製剤は、ヒトの医学又は獣医学、特に炎症及び／又はアレルギー状態にあるヒト又は動物の被験体の治療において有用な場合がある。
【００２７】
したがって、本発明の更なる態様として、以上に記載されたように、ヒトの医学又は獣医学、特に炎症及び／又はアレルギー状態にあるヒト又は動物の被験体の治療において使用するための医薬エアゾール製剤が提供される。
【００２８】
本発明の別の態様によると、以上に記載されたように、呼吸器疾患、例えばぜんそく又はＣＯＰＤのような炎症及び／又はアレルギー状態の治療のための、吸入による投与用薬剤の製造のための、医薬エアゾール製剤の使用が提供される。
【００２９】
更なる態様では、以上に記載されたように、ヒト又は動物の被験者に、医薬エアゾール製剤を投与することを含む、呼吸器疾患の治療及び／又は予防のための方法が提供される。
【００３０】
本発明による医薬製剤は、例えば、他の抗炎症剤、抗コリン剤（特にＭ１、Ｍ２、Ｍ１／Ｍ２又はＭ３受容体拮抗薬）、β２−アドレナリン受容体作用薬、抗感染薬（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）、又は抗ヒスタミン剤から選択される１つ以上の他の治療用活性剤を更に含有してもよい。
【００３１】
本発明はしたがって、更なる態様では、以上に記載されたように医薬エアゾール製剤を、例えば別の抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド又は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））、抗コリン剤、β２−アドレナリン受容体作用薬、抗感染薬（例えば、抗生物質若しくは抗ウイルス剤）、又は抗ヒスタミン剤から選択される１つ以上の他の治療用活性剤と共に提供する。好ましい製剤は、式（Ｉ）の化合物若しくは薬剤として許容される塩、溶媒和物若しくはその生理学的官能誘導体を、β２−アドレナリン受容体作用薬、及び／又は抗コリン作用薬、及び／又はＰＤＥ−４阻害剤と共に含む。好ましい組み合わせは、１又は２の他の治療薬を含むものである。
【００３２】
適切である場合、他の治療成分（類）が、治療成分の活性及び／又は安定性及び／又は物理的特性（例えば、溶解度）を最適化するために、塩（例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩として、又は酸付加塩として）、又はプロドラッグの形態で、又はエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、又は溶媒和物（例えば、水和物）として使用されてもよいことは当業者には明らかである。また、適切な場合、治療成分が光学的に純粋な形態で使用されてもよいことも明らかである。
【００３３】
β２−アドレナリン受容体作用薬と共に、以上に記載されたように、式（Ｉ）の化合物を含む医薬エアゾール製剤が特に好ましい。
【００３４】
β２−アドレナリン受容体作用薬の例には、サルメテロール（例えば、ラセミ化合物又は単一エナンチオマー、例えばＲ−エナンチオマー若しくはＳ−エナンチオマーとして）、サルブタモール（例えば、ラセミ化合物又は単一エナンチオマー、例えばＲ−エナンチオマーとして）、フォルモテロール（例えば、ラセミ化合物又は単一エナンチオマー、例えばＲ，Ｒ−エナンチオマーとして）、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール（etanterol）、ナミンテロール（naminterol）、クレンブテロール、ピルブテロール、フレロブテロール（flerbuterol）、レプロテロール、バンブテロール、テルブタリン  サルメファモール（salmefamol）、インダカテロール、及びそれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート）、サルブタモールの硫酸塩、又はフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。長時間作用型β２−アドレナリン受容体作用薬、例えば約１２時間以上の間有効な気管支拡張を提供する化合物が好ましい。
【００３５】
他のβ２−アドレナリン受容体作用薬には、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０２／０６６４２２、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０２／０７０４９０、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０２／０７６９３３、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０３／０２４４３９、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０３／０７２５３９、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０３／０９１２０４、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０４／０１６５７８、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２００４／０２２５４７、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２００４／０３７８０７、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２００４／０３７７７３、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２００４／０３７７６８、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２００４／０３９７６２、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２００４／０３９７６６、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０１／４２１９３、及びＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０３／０４２１６０に記載されたものが挙げられる。
【００３６】
特別なβ２−アドレナリン受容体作用薬には：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）
ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２ｆ（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；及び
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
並びにそれらの薬剤として許容される塩が挙げられる。
【００３７】
β２−アドレナリン受容体作用薬は、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸（naphthaleneacrylic）、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−又は４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸、及び４−フェニル安息香酸から選択される製薬上許容できる酸により形成された塩の形態であってもよい。
【００３８】
好適な抗炎症剤には、コルチコステロイドが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されてもよい好適なコルチコステロイドは、経口及び吸入コルチコステロイド、並びに抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグである。例には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオネート、６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステル、６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル（tetramethycyclopropylcarbonyl））オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−シアノメチルエステル、６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル（methycyclopropylcarbonyl））オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば１７−プロピオネートエステル又は１７，２１−ジプロピオネートエステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタソンエステル（例えば、フロエートエステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド（rofleponide）、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０ジオン）、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、及びＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドには、フルチカゾンプロピオネート、６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル（tetramethycyclopropylcarbonyl））オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−シアノメチルエステル、及び６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル（methycyclopropylcarbonyl））オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。
【００３９】
転写促進より転写抑制に選択性を所有する場合がある及び併用療法において有用な場合があるグルココルチコイド作用を有する非ステロイド化合物には、次の特許：ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０３／０８２８２７、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０１／１０１４３、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／５４１５９、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０４／００５２２９、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０４／００９０１６、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０４／００９０１７、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０４／０１８４２９、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０３／１０４１９５、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０３／０８２７８７、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０３／０８２２８０、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０３／０５９８９９、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０３／１０１９３２、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０２／０２５６５、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０１／１６１２８、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ００／６６５９０、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０３／０８６２９４、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０４／０２６２４８、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０３／０６１６５１、及びＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０３／０８２７７において扱われたものが挙げられる。
【００４０】
好適な抗炎症剤には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
【００４１】
好適な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）には、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤、又は混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害剤（例えばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリン拮抗薬及びアデノシン受容体作用薬若しくは拮抗薬（例えば、アデノシン２ａ作用薬）、サイトカイン拮抗薬（例えば、ケモカイン拮抗薬、例えばＣＣＲ３拮抗薬）若しくはサイトカイン合成阻害剤、又は５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）は、好ましくは経口投与用である。好適なｉＮＯＳ阻害剤には、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９３／１３０５５、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／３０５３７、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０２／５００２１、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９５／３４５３４、及びＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／６２８７５に開示されたものが挙げられる。好適なＣＣＲ３阻害剤には、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０２／２６７２２に開示されたものが挙げられる。
【００４２】
特別に興味があるのは、特に吸入用に適合された製剤の場合には、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤との組み合わせにおける式（Ｉ）の化合物の使用である。本発明のこの態様において有用なＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが既知である、又はＰＤＥ４阻害剤として作用することが発見されている、及び単にＰＤＥ４の阻害剤であってＰＤＥ族の他の構成員、例えばＰＤＥ３及びＰＥＤ５をＰＤＥ４と同様に阻害する化合物ではない、いずれの化合物であってもよい。
【００４３】
興味のある化合物には、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、及びシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が挙げられる。また、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（またシロミラストとしても既知である）及びその塩、エステル、プロドラッグ、若しくは物理的形状であり、これは米国特許第５，５５２，４３８号（１９９６年９月３日発行）に記載されており；この特許及びそれが開示する化合物は全て本明細書に参考として組み込まれる。
【００４４】
興味のある他の化合物には、エルビオン（Elbion）からのＡＷＤ−１２−２８１（ホフゲン，Ｎ（Hofgen, N.）ら、第１５ＥＦＭＣ  Ｉｎｔ  Ｓｙｍｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（９月６〜１０日、エディンバラ（Edinburgh））１９９８、要約９８ページ；ＣＡＳ参照番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳ（登録商標）ＥＲＭ）と命名された９−ベンジルアデニン誘導体；カイロサイエンス（Chiroscience）及びシェリング・プラウ（Schering-Plough）からのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として識別され及びファイザー（Pfizer）によるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／１６７６６の中で協和発酵（Kyowa Hakko）により開示されたベンゾジオキソール誘導体；協和発酵（Kyowa Hakko）からのＫ−３４；ナップ（Napp）からのＶ−１１２９４Ａ（ランデルズ，Ｌ．Ｊ．（Landells, L.J.）ら、Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｊ［Ａｎｎｕ  Ｃｏｎｇ  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｓｏｃ（９月１９〜２３日、ジュネーブ（Geneva）１９９８］１９９８、１２（Ｓｕｐｐｌ．２８）：要約Ｐ２３９３）；ビック・グルデン（Byk-Gulden）からのロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）及びサラジノン（pthalazinone）（ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／４７５０５、この開示は本明細書に参考として組み込まれる）；現在アトランタにあるビック・グルデン（Byk-Gulden）により調製及び公開された混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤である、プマフェントリン、（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；アルミラル・プロデスファーマ（Almirall-Prodesfarma）による開発下のアロフィリン；ベルナリス（Vernalis）からのＶＭ５５４／ＵＭ５６５；又はＴ−４４０（田辺製薬（Tanabe Seiyaku）；フジ，Ｋ（Fuji, K.）ら、ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、１９９８、２８４（１）：１６２）、及びＴ２５８５が挙げられる。
【００４５】
興味のある更なる化合物は、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０４／０２４７２８（グラクソグループ社（Glaxo Group Ltd））、ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７（グラクソグループ社（Glaxo Group Ltd））及びＰＣＴ／ＥＰ２００４／００５４９４（グラクソグループ社（Glaxo Group Ltd））に開示されている。
【００４６】
好適な抗コリン剤は、ムスカリン受容体において拮抗薬として作用する化合物、特にＭ１若しくはＭ３受容体の拮抗薬、Ｍ１／Ｍ３又はＭ２／Ｍ３受容体の二重拮抗薬、又はＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体の総拮抗薬（pan-antagonists）である化合物である。吸入を介して投与するための代表的な化合物には、イプラトロピウム（例えば、名称アトロベント（Atrovent）のもとに販売されている、臭化物、ＣＡＳ  ２２２５４−２４−６のように）、オキシトロピウム（例えば、臭化物、ＣＡＳ  ３０２８６−７５−０のように）及びチオトロピウム（例えば、名称スピリーバ（Spiriva）のもとに販売されている、臭化物、ＣＡＳ  １３６３１０−９３−５のように）が挙げられる。また興味のあるのは、レバトロペート（revatropate）（例えば、臭化水素酸塩、ＣＡＳ  ２６２５８６−７９−８のように）及びＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０１／０４１１８に開示されているＬＡＳ−３４２７３である。経口投与のための代表的な化合物には、ピレンゼピン（ＣＡＳ  ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（名称エナブレックス（Enablex）のもとに販売されている臭化水素酸塩としてのＣＡＳ  １３３０９９−０４−４、又はＣＡＳ  １３３０９９−０７−７）、オキシブチニン（名称ディトロパン（Ditropan）のもとに販売されているＣＡＳ  ５６３３−２０−５）、テロジリン（ＣＡＳ  １５７９３−４０−５）、トルテロジン（名称デトロール（Detrol）のもとに販売されている酒石酸塩としてのＣＡＳ  １２４９３７−５１−５、又はＣＡＳ１２４９３７−５２−６）、オチロニウム（otilonium）（例えば、名称スパスモメン（Spasmomen）のもとに販売されている臭化物、ＣＡＳ  ２６０９５−５９−０のように）、トロスピウムクロライド（ＣＡＳ  １０４０５−０２−４）、及びソリフェナシン（ＹＭ−９０５としても既知であり及び名称ベシケア（Vesicare）のもとに販売されているコハク酸塩としてのＣＡＳ  ２４２４７８−３７−１、又はＣＡＳ  ２４２４７８−３８−２）が挙げられる。
【００４７】
他の好適な抗コリン剤には、式（ＸＸＩ）の化合物が挙げられ、これは米国特許出願６０／４８７９８１に開示されている。
【００４８】
【化５】
2009532339.tif 000007
【００４９】
この中で、トロパン環に結合したアルキル鎖の好ましい配向はエンドであり；
Ｒ３１及びＲ３２は、好ましくは１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖低級アルキル基、５〜６の炭素原子を有するシクロアルキル基、６〜１０の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル、２−チエニル、２−ピリジル、フェニル、４以下の炭素原子を有するアルキル基により置換されたフェニル、及び４以下の炭素原子を有するアルコキシ基により置換されたフェニルからなる群から独立して選択され；
Ｘ−は、Ｎ原子の正電荷に結び付いたアニオンを表す。Ｘ−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びトルエンスルホン酸塩であってもよいが、これらに限定されず、
例えば：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；及び／又は
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミドが挙げられる。
【００５０】
更に好適な抗コリン剤には、式（ＸＸＩＩ）又は（ＸＸＩＩＩ）の化合物が挙げられ、これらは米国特許出願６０／５１１００９に開示されており：
【００５１】
【化６】
2009532339.tif 000008
【００５２】
式中：
示されたＨ原子はエキソ位置であり、
Ｒ４１は、Ｎ原子の正電荷と結び付いたアニオンを表す。Ｒ４１は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びトルエンスルホン酸塩であってもよいが、これらに限定されず、
Ｒ４２及びＲ４３は、（好ましくは１〜６の炭素原子を有する）直鎖又は分岐鎖低級アルキル基、（５〜６の炭素原子を有する）シクロアルキル基、（６〜１０の炭素原子を有する）シクロアルキル−アルキル、（５〜６の炭素原子を有する）ヘテロシクロアルキル及びへテロ原子としてのＮ又はＯ、（６〜１０の炭素原子を有する）ヘテロシクロアルキル−アルキル及びへテロ原子としてのＮ又はＯ、アリール、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、並びに任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ４４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４７）ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＳＯ２（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ２（Ｒ４５）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯＮＨ（Ｒ４７）からなる群から選択され；
Ｒ４５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４７及びＲ４８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、例えば：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンイオダイド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンイオダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンイオダイド；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンイオダイド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミドが挙げられる。
【００５３】
本発明に有用なより好ましい化合物には：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンイオダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンイオダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンイオダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンイオダイド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミドが挙げられる。
【００５４】
好適な抗ヒスタミン剤（またＨ１−受容体拮抗薬とも呼ばれる）には、Ｈ１−受容体を阻害し、及びヒトへの使用が安全である既知の多数の拮抗薬のいずれか１つ以上が挙げられる。第１世代の拮抗薬には、エタノールアミン、エチレンジアミン、及びアルキルアミンの誘導体、例えばジフェニルヒドラミン、ピリラミン、クレマスチン、クロルフェニラミンが挙げられる。第２世代の拮抗薬は、これは非鎮静であるが、ロラチジン（loratidine）、デスロラチジン（desloratidine）、テルフェナジン、アステミゾール、アクリバスチン、アゼラスチン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、及びセチリジンが挙げられる。
【００５５】
好ましい抗ヒスタミン剤の例には、ロラチジン（loratidine）、デスロラチジン（desloratidine）、フェキソフェナジン、及びセチリジンが挙げられる。
【００５６】
本発明の製剤中では、１つ以上の式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーは、良好な界面活性剤の性質を有すると見なされている。これらの界面活性剤の性質には、缶の内部表面上への付着を減らし、それによって弁を通り抜ける薬物の量を増やすこと、微粒子画分（ＦＰＦ）を安定化する、高める、及びその変動を減らすこと、送達投与量の均一性の変動を減らすことにより良好な含量均一性の性能を与えること、並びに送達投与量を実現するために必要とされる製品過剰を減らすことを挙げてもよい。本発明の製剤中の１つ以上の式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーは、薬物の付着を減らすことによりエアゾール製剤の安定性を改善する、貯蔵寿命を増やすなどの点から見て有利であると見なされている。
【００５７】
本発明の１つの態様では、式（Ｉ）の粒子状薬剤が、６α、９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓフルオロメチルエステルである医薬エアゾール製剤が提供される。
【００５８】
本発明の幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の粒子状薬剤が非溶媒和形態である医薬エアゾール製剤が提供される。
【００５９】
本発明の幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の粒子状薬剤が形態１の多形体の形態である医薬エアゾール製剤が提供される。
【００６０】
ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０２／１２２６５及びＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０２／１２２６６は、溶媒和物、非溶媒和形態、及び形態１の多形体を包含する式（Ｉ）の化合物を開示しており、これらの出願は本明細書に参考として組み込まれる。
【００６１】
本発明の１つの態様では、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドを更に含む、以上に記載されたような医薬エアゾール製剤が提供される。
【００６２】
本発明の別の態様では、３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミドを更に含む、以上に記載されたような医薬エアゾール製剤が提供される。
【００６３】
本発明の別の態様では、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールを更に含む、以上に記載されたような医薬エアゾール製剤が提供される。
【００６４】
本発明の別の態様では、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールを更に含む、以上に記載されたような医薬エアゾール製剤が提供される。
【００６５】
本発明の別の態様では、Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミドを更に含む、以上に記載されたような医薬エアゾール製剤が提供される。
【００６６】
本発明の別の態様では、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンを更に含む、以上に記載されたような医薬エアゾール製剤が提供される。
【００６７】
本発明の更なる態様では、５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを更に含む、以上に記載されたような医薬エアゾール製剤が提供される。
【００６８】
１つ以上の式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーは、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９４／２１２２９及びＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／３４５９６に開示されたもののような幾つかの反応方法により調製されてもよい。１つの実施形態では、乳酸が縮合を介して重合され、続いてアセチルキャッピング基によってポリマーのヒドロキシル末端部をキャッピングされてもよい。エチレンジアミンが次に、縮合及びアミドの形成を介してオリゴ乳酸（oligolactic acid）に結合されることができる。
【００６９】
これらの反応は溶液中で実行されてもよく、及び適用される場合、溶媒はまた製剤中で噴射剤としての役割を果す場合がある。噴射剤としての役割をまた果す場合がある好ましい溶媒には、ＨＦＡ１３４ａ及びＨＦＡ２２７が挙げられる。ポリマーの重合及びキャッピングのために好適な合成方法の例は、米国特許出願６０／５３３１７２（「医薬組成物及びそれらの調製方法（Medicinal Compositions and Method for the Preparation Thereof）」、カペッキ（Capecchi）ら）及び６０／６１３０６３（「医薬品エアゾール製剤及びそれらの成分の合成方法（Medicinal Aerosol Formulations and Methods of Synthesizing Ingredients Therefor）」、ベックトールド（Bechtold）ら）の中に見出される場合があり、これらの開示は本明細書に参考として組み込まれる。
【００７０】
米国特許出願６０／５３３１７２に記載されているようなポリマー縮合の方法は、有意な利点を提供すると見なされている。製品の予想外の卓越性に加えて、より高価であり現在の環境について不利であり及び残留汚染のために健康上の懸念を生じる金属系触媒を利用する他の重合に対して、利点を提供するとまた見なされている。それはまた、ＯＨ末端基のアシル化度又はアセチル化度、及びエチレンジアミンのようなキャッピング基又は架橋基による酸官能基の誘導体化度の改善を提供する場合がある。１つの態様では、反応方法は、未反応のオリゴ乳酸（oligolactic acid）と遊離ヒドロキシルを有するオリゴ乳酸（oligolactic acid）誘導体とのモル比が、調製されたＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドの量の１０％未満、５％未満、又は１％未満であるような完成度を提供する。１つの態様では、反応方法はまた、未反応のオリゴ乳酸（oligolactic acid）と遊離カルボン酸を有するオリゴ乳酸（oligolactic acid）誘導体とのモル比がまた、調製されたＮ，Ｎ’−エチレンビス（アセチルオリゴラクチル）アミドの量の１０％未満、５％未満、又は１％未満であるような完成度を提供する。未反応のオリゴ乳酸（oligolactic acid）及び遊離カルボン酸を有するオリゴ乳酸（oligolactic acid）誘導体の相対量の決定は、例えば核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）などの従来の分析方法により決定されてもよい。
【００７１】
本発明による製剤の調製のための生体適合性ポリマーの使用は、有効な懸濁安定性及び薬物付着の減少を結果として生じると考えられている。したがって、採用された生体適合性ポリマーの量は望ましくは、噴射剤に対して０．００２５重量／重量％〜３重量／重量％、特に０．０１重量／重量％〜０．５重量／重量％、より特には０．０５重量／重量％〜０．２重量／重量％の範囲である。
【００７２】
粒子状（例えば、微粉化された）薬剤の粒径は、エアゾール製剤の投与の際に肺の中に吸入された薬剤の量を最適化するようなものである必要があり、したがって１００ミクロン未満であり、望ましくは２０ミクロン未満であり、及び好ましくは１〜１０ミクロン、例えば１〜５ミクロンの範囲のＭＭＡＤ（質量メジアン空気動力学的直径）を有する。
【００７３】
最終的なエアゾール製剤は、望ましくは、製剤の総重量に対して０．００５〜１０重量／重量％、好ましくは０．００５〜５重量／重量％、特に０．０１〜１．０重量／重量％の薬剤を含有する。
【００７４】
薬剤の投与は、軽度の、中程度の、若しくは重度の急性又は慢性症状の治療のために、又は予防的治療のために指示されてもよい。投与された正確な量は、患者の年齢及び状態、使用される特別な粒子状薬剤、及び投与頻度に依存し、並びに最終的には、付き添いの医師の判断によることは理解される。薬剤の組み合わせが採用されるとき、組み合わせの内の各構成成分の投与量は、一般に、単独に使用されたときに各構成成分に採用されるものである。典型的には、投与は１回以上の回数、例えば１日につき１〜８回、各回に例えば１、２、３、又は４服を与えるものであってもよい。
【００７５】
好適な１日量は、疾病の重症度に依存して、例えば式（Ｉ）の化合物については２５〜８００マイクログラム、化合物Ｂについては５〜２０マイクログラム、化合物Ｃについては１０〜５０マイクログラムの範囲であってもよい。
【００７６】
典型的には、定量吸入器中に使用するための各充填小型缶容器は、薬剤の１００、１６０、又は２４０の定量又は一服量を含有する。
【００７７】
幾つかの実施形態では、単一の噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン、好適には１，１，１，２−テトラフルオロエタンが採用される。
【００７８】
本発明の製剤が、成層圏オゾンの分解を引き起こす場合がある構成成分を含有しないことは望ましい。特に、製剤がクロロフルオロカーボン、例えばＣＣｌ３Ｆ、ＣＣｌ２Ｆ２、及びＣＦ３ＣＣｌ３を実質的に含まないことは望ましい。
【００７９】
所望される場合、噴射剤は更に、飽和炭化水素、例えばプロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタン、及びイソペンタン、又はジアルキルエーテル、例えばジメチルエーテルのような揮発性補助剤を含有してもよい。一般に、噴射剤の５０重量／重量％まで、例えば１〜３０重量／重量％の揮発性炭化水素を含んでもよい。しかしながら、揮発性補助剤を実質的に含まない製剤が好ましい場合がある。ある場合には、水の適切量を包含することは望ましい場合があり、これは噴射剤の誘電性を修正する際に有利であり得る。
【００８０】
所望される場合、本発明による製剤の中に組み込まれる場合がある極性補助剤には、例えばＣ２〜６脂肪族アルコール及びポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、及びプロピレングリコール、並びにこれらの混合物が挙げられる。典型的にはエタノールが採用される。一般に極性補助剤のほんの少量（例えば、０．０５〜３．０重量／重量％）が必要とされ、及び５重量／重量％を超える量の使用は、薬剤を溶解するのには不利になりやすい場合がある。製剤は好ましくは、１重量／重量％未満、例えば約０．１重量／重量％の極性補助剤を含有する。最も好ましくは、本発明による製剤は、極性補助剤を実質的に含まない。極性は、例えば、欧州特許出願公開（European Patent Application Publication）０３２７７７７の中に記載される方法により決定されてもよい。
【００８１】
様々な任意の実施形態では、製剤は：（１）揮発性補助剤、例えば、飽和炭化水素、例えば、これらに限定されないがプロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタン、イソペンタン、若しくはジアルキルエーテル、例えばジメチルエーテル、（２）従来の界面活性剤、例えば、オレイン酸、レシチン、及びトリオレイン酸ソルビタン）、及び／又は（３）より高い極性の構成成分、例えばエタノールのようなアルコールを実質的に含まない場合がある。本発明の目的上、「実質的に含まない」という用語は、上記の構成成分（類）が、検出可能な限界未満の量で存在することを指す。
【００８２】
本発明による製剤は、医薬エアゾール製剤の技術分野において従来使用される１つ以上の更なる成分を任意に含有してもよい。こうした任意成分には、味マスキング剤、糖、緩衝剤、酸化防止剤、水、及び化学安定剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明はまた、前記要素を含むというよりむしろそれらからなる、既に記載された製剤にも及ぶ。
【００８４】
本発明の更なる実施形態は、噴射剤を液体として維持するのに必要な圧力に耐えることができる密封容器、例えば上記のようなエアゾール製剤をその中に含有する定量吸入器である。
【００８５】
「定量吸入器」又はＭＤＩは、缶、缶を被覆する安全キャップ、及びキャップの中に位置している製剤絞り弁を含むユニットを意味する。ＭＤＩシステムは、好適なチャネリング器具を包含する。好適なチャネリング器具は、例えば、弁作動装置、及び、薬剤が充填小型缶容器から絞り弁を介して患者の鼻又は口にそれを通って送達される場合がある円筒又は円錐様の通路、例えばマウスピース作動装置を含む。
【００８６】
ＭＤＩ缶は一般に、使用される噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器を含んでもよく、例えばプラスチック瓶又はプラスチックがコーティングされたガラス瓶、又は好ましくは金属缶、例えばステンレス鋼、アルミニウム、又はそれらの合金であることができ、それらは任意に陽極酸化処理、ラッカーコーティング及び／又はプラスチックコーティングされていてもよく（例えば、本明細書に参考として組み込まれるＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９６／３２０９９では、内部表面の一部又は全部が１つ以上のフルオロカーボンポリマーにより、任意に１つ以上の非フルオロカーボンポリマーとの組み合わせによりコーティングされている）、この容器は絞り弁によって閉じられる。キャップは、缶の上に、超音波溶接、ねじ込み継手、又は圧接を介して固定されてもよい。本明細書において教示されるＭＤＩは、当該技術分野の方法によって調製されてもよい（例えば、バイロン（Byron）の上記及びＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９６／３２０９９を参照のこと）。好ましくは小型缶容器はキャップ機構を取り付けられ、薬物絞り弁はキャップの中に位置し、及びこのキャップは所定位置に圧接される。
【００８７】
本発明の１つの実施形態では、缶の金属内部表面は、フルオロポリマー、最も好ましくは非フルオロポリマーとブレンドされたフルオロポリマーによりコーティングされる。別の実施形態では、缶の金属内部表面は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）とポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）とのポリマーブレンドによりコーティングされる。本発明の更なる実施形態では、缶の金属内部表面のすべては、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）とポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）とのポリマーブレンドによりコーティングされる。
【００８８】
本発明による製剤は、コーティングにより、小型缶容器及び／又は構成要素の更なる加工の必要を除外する場合があり、例えばこれは特に大量生産のときに費用の節約をもたらす場合がある。
【００８９】
絞り弁は、作動ごとに製剤の定量を送達するように設計され、及び弁を通って噴射剤が漏れることを防ぐためにガスケットを組み込んでもよい。ガスケットは、いずれかの好適なエラストマー材料、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、ＥＰＤＭ、白黒のブタジエンアクリロニトリルゴム、ブチルゴム、及びネオプレンを含んでもよい。好適な弁は、エアゾール業界において周知の製造業者、例えばフランスのバロア（Valois）（例えば、ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、英国のベスパック社（Bespak plc）（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５７）、及び英国の３Ｍ−ネオテクニック社（3M-Neotechnic Ltd）（例えば、スプレーマイザー（Spraymiser）（商標））から市販されている。
【００９０】
様々な実施形態では、ＭＤＩはまた、他の構造、例えばこれらに限定されないが、米国特許第６，１１９，８５３号；第６，１７９，１１８号；第６，３１５，１１２号；第６，３５２，１５２号；第６，３９０，２９１号；第６，６７９，３７４号に記載されるものが挙げられるＭＤＩを保管及び収容するためのオーバーラップ包装、並びにこれらに限定されないが米国特許第６，３６０，７３９号及び６，４３１，１６８号に記載されるもののような投与量カウンタユニットと共に使用される場合がある。
【００９１】
本発明の製剤は、式（Ｉ）の薬剤及び式（ＩＩ）の生体適合性ポリマーを、適切な容器の中の噴射剤の中に、例えば音波処理又は高せん断ミキサーを用いて分散することにより調製されてもよい。このプロセスは、望ましくは制御された湿度条件下で実行される。
【００９２】
本発明の更なる態様は、製剤をＭＤＩの中に充填するためのプロセスを含む。
【００９３】
医薬エアゾール製造の技術分野における熟練者に周知の従来の大量生産方法及び機械装置が、充填小型缶容器の商業生産用大規模バッチ調製のために採用されてもよい。したがって、例えば１つの大量生産方法では、絞り弁はアルミニウム缶の上に圧接されて、空の小型缶容器を形成する。粒子状薬剤が装填容器に加えられ、及び液化噴射剤が装填容器を通って製造容器の中に、界面活性剤を含有する液化噴射剤と共に圧力充填される。薬物懸濁液が充填機への再循環の前に混合され、及び薬物懸濁液のアリコートが次に絞り弁を通って小型缶容器の中に充填される。
【００９４】
代替的プロセスでは、液化製剤のアリコートが、製剤が揮発しないことを確実にするために十分に冷やした条件下で、開いた小型缶容器に加えられ、次いで絞り弁が小型缶容器の上に圧接される。
【００９５】
典型的には、医薬用途のために調製されるバッチでは、各充填小型缶容器は重量検査を行われ、バッチ番号によりコード化され、及び放出試験の前に保管用トレイの中に包装される。
【００９６】
各充填小型缶容器は、患者の肺又は鼻腔の中への薬剤投与用定量吸入器システムを形成するために、使用前に好適なチャネリング器具の中に便利に取り付けられる。
【００９７】
本発明によるエアゾール製剤の化学的及び物理的安定性並びに薬学的受容性は、当業者に周知の技術により決定されてもよい。したがって、例えば構成成分の化学的安定性は、例えば、製品の長期保管後にＨＰＬＣ評価試験により決定されてもよい。物理的安定性データは、他の従来の分析技術から、例えば漏れ試験により、弁送達評価試験（作動ごとの平均射出重量）により、投与量再現性評価試験（作動ごとの活性成分）及び噴霧分布分析により得られてもよい。
【００９８】
本発明によるエアゾール製剤の微粒子画分は、従来の技術により、例えばカスケードインパクションにより、粒径分布を測定することにより測定されてもよい。カスケードインパクターは、ヒトの口腔及び気管支を模倣するように設計され、並びにカスケードインパクター試験はその様々な段階において吸入された薬物物質の付着量を表すように設計されている。本明細書で使用するとき「カスケードインパクション」評価試験への言及は、ヨーロッパ薬局方（European Pharmacopoeia）第２．９．１８条、第５版「吸入のための調製、装置Ｄ（Preparations for Inhalation, Apparatus D）」の中に定義されたように、加圧された吸入において放出された投与量の付着の決定を意味する。こうした技術によって、エアゾール製剤の「呼吸性画分」が計算できるようになる。「呼吸性画分」を計算するために使用される１つの方法は、「微粒子画分」を参照することによるものであり、これは上記のカスケードインパクター方法を使用して作動ごとに送達される活性成分の総量の百分率として表現される、肺を表す段階３〜５において収集された作動ごとの活性成分の量（空気動力学的直径１．１〜４．７μｍ）である。より初期の段階は、エアゾール器具自体、喉、及び気管支の上流を表し、並びにより後期の段階は、重大な副作用を引き起こす場合がある肺壁を通しての潜在的な体内吸収を表す。
【００９９】
定量吸入器は、作動又は「一服」ごとに薬剤の固定された１回用量、例えば一服ごとに薬剤の１０〜５０００マイクログラムの範囲の固定された１回用量を送達するように設計されている。
【０１００】
薬剤の投与は、軽度の、中程度の、重度の急性又は慢性症状の治療のために、又は予防的治療のために指示されてもよい。投与された正確な量は、患者の年齢及び状態、使用される特別な粒子状薬剤、及び投与頻度に依存し、並びに最終的には、付き添いの医師の判断によることは理解される。薬剤の組み合わせが採用されるとき、組み合わせの内の各構成成分の投与量は、一般に、単独に使用されたときに各構成成分に採用されるものである。典型的には、投与は１回以上の回数、例えば１日につき１〜８回、各回に例えば１、２、３、又は４服を与えるものであってもよい。
【０１０１】
他の薬剤についての適切な投与の型は、当業者に既知であるか、又は容易に利用可能である。
【０１０２】
本発明の別の態様は、ＦＰＦを高める、又は例えば個々の放出投与量の相対標準偏差（ＲＤＳ）を減らすことにより含量均一性の変動を減らすために、式（ＩＩ）の生体適合性ポリマーの使用を伴う。
【０１０３】
明細書及びその後の請求項を通じて、文脈により要求されない限り、単語「含む（comprise）」、並びに「含む（comprises）」及び「含んでいる」などの変形は、規定の整数若しくは工程又は整数の群を包含することを示唆するが、いずれの他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を排除することを示唆しないことは理解される。
【０１０４】
次の非限定的実施例は、本発明を説明するのに役立つ。
【実施例】
【０１０５】
ユニット通過投与量（ＤＴＵ）方法手順
投与量収集装置（綿栓を有する５００ｍＬ分液漏斗）が組み立てられ、及び流量は２０Ｌ／ｍｉｎに設定された。試験ユニットは、ＤＴＵ試験の前に、製造後周囲条件で２週間保管された。ユニットの開始における試験のために、ＭＤＩは、プライミング作動装置により２回、及び試験作動装置により４回消費のために、各作動間にユニットを振盪しながら準備作動された。２回の試験作動が、作動間にユニットを振盪しながら、投与量収集装置の中に収集された。収集装置は適切な量の希釈剤によりすすがれ、及び収集された投与量を有するすすぎ液は従来のＨＰＬＣ分析により分析された。ユニット試験の終了では、ＭＤＩは更に４８回消費のために、各作動間に振盪しながら作動された。次にＭＤＩは４回消費のために、新しい試験作動装置を介して作動された。２回の試験作動が次に、作動間にユニットを振盪しながら、投与量収集装置の中に収集された。収集装置は適切な量の希釈剤によりすすがれ、及び収集された投与量を有するすすぎ液は従来のＨＰＬＣ分析により分析された。
【０１０６】
報告された結果は、ユニット使用の開始及び終了の両方における１０ユニットの平均である。
【０１０７】
アンダーソン・カスケードインパクター（Andersen Cascade Impactor）（ＡＣＩ）方法手順
アンダーソン・カスケードインパクター・マークＩＩ（Andersen Cascade Impactor Mark II）（ＡＣＩ）が組み立てられ、及び流量は２８．３Ｌ／ｍｉｎに設定された。ユニットは投与量収集の前に試験作動装置により４回、作動間に振盪しながら準備作動された。５〜２０回の作動がＡＣＩ機構の中に収集された。ＡＣＩは解体され、及び構成要素はすべての製剤成分の溶解を確実にする適切な量の溶媒によりすすがれた。すすぎ液は、従来のＨＰＬＣ分析による分析のために収集された。
【０１０８】
試験化合物
試験化合物は次のようである：
化合物Ａ−６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル。
【０１０９】
化合物Ｂ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド。
【０１１０】
化合物Ｃ−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド。
【０１１１】
化合物Ｄ−４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール。
【０１１２】
化合物Ｅ−Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
【０１１３】
（実施例１）
化合物Ａ、ＭＤＩ、２５μｇ／作動、６０作動
圧縮空気駆動式ミキサー及び充填弁と共にステンレス鋼計量容器を含む、冷却充填機器が組み立てられた。噴射剤は、約−６０℃に冷却された。計量容器は、少なくとも−３０℃に冷却され、及び総冷却噴射剤の約半分が加えられた。噴射剤は少なくとも−５０℃に達せられた。ミキサーを作動しながら、式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーの１．３０１３ｇが、噴射剤に対して０．１重量／重量％の濃度で加えられ、続いて６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓフルオロメチルエステル粉末の０．４２９４ｇが加えられた。残りの冷たい噴射剤が次にＨＦＡ１３４ａの１２９９ｇの総重量まで加えられ、及び容器は、すべての粉末が加えられたことを確実にするためにすすがれた。懸濁液は約３０００ｒｐｍで約１５分間混合された。ＭＤＩユニットを充填する前に、製剤温度は約−６０℃であることが確認された。充填弁は、適切な充填重量を送達するように調整された。フルオロポリマーがコーティングされたアルミニウム小型缶容器が、具体的な充填重量目標、ＨＦＡ１３４ａの７．３ｇまで充填された。バロアＤＦ６０マーク６６（Valois DF60 Mark 66）弁が小型缶容器上に直ちに設置され及び圧接された。各ユニットは、合計約１００作動を送達するように配合された。製剤は次に室温まで暖められ、及びユニットが正しく動作することを確実にするために、２回消費のために噴霧試験された。
【０１１４】
比較の界面活性剤を含まない製剤が、式（ＩＩ）の生体適合性ポリマーが製剤に加えられないことを除いて、ほぼ上記のように調製された。
【０１１５】
投与量均一性−化合物Ａ、ＭＤＩ、ＨＦＡ１３４ａ、２５μｇ／作動、６０作動
表１は、開始及び終了の使用投与量を組み合わせる、作動装置を通って送達された薬剤の全体平均投与量を示す。薬物の目標出力は、２２．５μｇ／作動（１０％の作動装置付着を仮定して）である。
【０１１６】
【表１】
2009532339.tif 000009
【０１１７】
表２は、開始及び終了の使用投与量を組み合わせる個々の投与量の変動を示す（％相対標準偏差、ｎ＝２０）。
【０１１８】
【表２】
2009532339.tif 000010
【０１１９】
微粒子画分−化合物Ａ、ＭＤＩ、ＨＦＡ１３４ａ、２５μｇ／作動、６０作動
表３は、２５μｇの総投与量目標の百分率として表現される微粒子画分（ＦＰＦ）を示す。
【０１２０】
【表３】
2009532339.tif 000011
【０１２１】
本発明の生体適合性ポリマーの異なる濃度の更なる製剤が同様な方法により調製された。
【０１２２】
（実施例２）
化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせ、ＭＤＩ、２５／１０μｇ／作動、６０作動
圧縮空気駆動式ミキサー及び充填弁と共にステンレス鋼計量容器を含む、冷却充填機器が組み立てられた。噴射剤は、約−６０℃に冷却された。計量容器は、少なくとも−３０℃に冷却され、及び総冷却噴射剤の約半分が加えられた。噴射剤は少なくとも−５０℃に達せられた。ミキサーを作動しながら、式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーの１．０３７９ｇが、噴射剤に対して０．１重量／重量％の濃度で加えられ、続いて６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル粉末の０．３５６４ｇ及びＮ−［２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド粉末の０．１５３９ｇが加えられた。残りの冷たい噴射剤が次に総重量、ＨＦＡ１３４ａの１０３３ｇまで加えられ、及び容器は、すべての粉末が加えられたことを確実にするためにすすがれた。懸濁液は約３０００ｒｐｍで約１５分間混合された。ＭＤＩユニットを充填する前に、製剤温度は約−６０℃であることが確認された。充填弁は、適切な充填重量を送達するように調整された。フルオロポリマーがコーティングされたアルミニウム小型缶容器が、具体的な充填重量目標、ＨＦＡ１３４ａの７．３ｇまで充填された。バロアＤＦ６０マーク６６（ValoisDF60 Mark 66）弁が小型缶容器上に直ちに設置され及び圧接された。各ユニットは、合計約１００作動を送達するように配合された。製剤は次に室温まで暖められ、及びユニットが正しく動作することを確実にするために、２回消費のために噴霧試験された。
【０１２３】
比較の界面活性剤を含まない製剤が、式（ＩＩ）の生体適合性ポリマーが製剤に加えられないことを除いて、ほぼ上記のように調製された。
【０１２４】
投与量均一性−化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせ、ＭＤＩ、ＨＦＡ１３４ａ、２５／１０μｇ／作動、６０作動
表４は、開始及び終了の使用投与量を組み合わせる、作動装置を通って送達された薬剤の全体平均投与量を示す。
【０１２５】
化合物Ｂの目標出力は、８．５μｇ（１５％の作動装置付着を仮定して）である。
【０１２６】
化合物Ａの目標出力は、２２．５μｇ（１０％の作動装置付着を仮定して）である。
【０１２７】
【表４】
2009532339.tif 000012
【０１２８】
表５は、開始及び終了の使用投与量を組み合わせる個々の投与量の変動を示す（％相対標準偏差、ｎ＝２０）。
【０１２９】
【表５】
2009532339.tif 000013
【０１３０】
微粒子画分−化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせ、ＭＤＩ、ＨＦＡ１３４ａ、２５μｇ／作動、６０作動
表６は、化合物Ｂについては１０μｇ、及び化合物Ａについては２５μｇである、総投与量目標の百分率として表現される微粒子画分を示す。
【０１３１】
【表６】
2009532339.tif 000014
【０１３２】
本発明の生体適合性ポリマーの異なる濃度の更なる製剤が同様な方法により調製された。
【０１３３】
（実施例３）：化合物Ａと化合物Ｃとの組み合わせ、ＭＤＩ、２５／１２．５μｇ／作動、６０作動
圧縮空気駆動式ミキサー及び充填弁と共にステンレス鋼計量容器からなる、冷却充填機器が組み立てられた。噴射剤は、約−６０℃に冷却された。計量容器は、少なくとも−３０℃に冷却され、及び総冷却噴射剤の約半分が加えられた。噴射剤は少なくとも−５０℃に達せられた。ミキサーを作動しながら、式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーの１．８０３７ｇが加えられ、続いて６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル粉末の０．５９４４ｇ及び３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド粉末の０．３７８６ｇが加えられた。残りの冷たい噴射剤が次に総重量、ＨＦＡ１３４ａの１７９７ｇまで加えられ、及び容器は、すべての粉末が加えられたことを確実にするためにすすがれた。懸濁液は約３０００ｒｐｍで約１５分間混合された。ＭＤＩユニットを充填する前に、製剤温度は約−６０℃であることが確認された。充填弁は、適切な充填重量を送達するように調整された。フルオロポリマーがコーティングされたアルミニウム小型缶容器が、具体的な充填重量目標、ＨＦＡ１３４ａの７．３ｇまで充填された。バロアＤＦ６０マーク６６（Valois DF60 Mark 66）弁が小型缶容器上に直ちに設置され及び圧接された。各ユニットは、合計約１００作動を送達するように配合された。製剤は次に室温まで暖められ、及びユニットが正しく動作することを確実にするために、２回消費のために噴霧試験された。
【０１３４】
比較の界面活性剤を含まない製剤が、式（ＩＩ）の生体適合性ポリマーが製剤に加えられないことを除いて、ほぼ上記のように調製された。
【０１３５】
投与量均一性−化合物Ａと化合物Ｃとの組み合わせ、ＭＤＩ、ＨＦＡ１３４ａ、２５／１２．５μｇ／作動、６０作動
表７は、開始及び終了の使用投与量を組み合わせる、作動装置を通って送達された薬剤の全体平均投与量を示す。
【０１３６】
化合物Ｃの目標出力は、１１．３μｇ（１０％の作動装置付着を仮定して）である。
【０１３７】
化合物Ａの目標出力は、２２．５μｇ（１０％の作動装置付着を仮定して）である。
【０１３８】
【表７】
2009532339.tif 000015
【０１３９】
表８は、開始及び終了の使用投与量を組み合わせる個々の投与量の変動を示す（％相対標準偏差、ｎ＝２０）。
【０１４０】
【表８】
2009532339.tif 000016
【０１４１】
微粒子画分−化合物Ａと化合物Ｃとの組み合わせ、ＭＤＩ、ＨＦＡ１３４ａ、２５／１２．５μｇ／作動、６０作動
表９は、化合物Ｃについては１２．５μｇ、及び化合物Ａについては２５μｇである、総投与量目標の百分率として表現される微粒子画分（ＦＰＦ）を示す。
【０１４２】
【表９】
2009532339.tif 000017
【０１４３】
（実施例４）：化合物Ａと化合物Ｄとの組み合わせ、ＭＤＩ  １００／１００μｇ／作動、６０作動
圧縮空気駆動式ミキサー及び充填弁と共にステンレス鋼計量容器からなる、冷却充填機器が組み立てられた。噴射剤は、約−６０℃に冷却された。計量容器は、少なくとも−３０℃に冷却され、及び総冷却噴射剤の約半分が加えられた。噴射剤は少なくとも−５０℃に達せられた。ミキサーを作動しながら、式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーの４．３１１９ｇが加えられ、続いて６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル粉末の５．６５６２ｇ及び４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール粉末の９．００９０ｇが加えられた。残りの冷たい噴射剤が次に総重量、ＨＦＡ１３４ａの４２９４ｇまで加えられ、及び容器は、すべての粉末が加えられたことを確実にするためにすすがれた。懸濁液は約３０００ｒｐｍで約１５分間混合された。ＭＤＩユニットを充填する前に、製剤温度は約−６０℃であることが確認された。充填弁は、適切な充填重量を送達するように調整された。フルオロポリマーがコーティングされたアルミニウム小型缶容器が、具体的な充填重量目標、ＨＦＡ１３４ａの７．３ｇまで充填された。ベスパック（Bespak）ＢＫ３５７９３０ＭＴ弁が小型缶容器上に直ちに設置され及び圧接された。各ユニットは、合計約１００作動を送達するように配合された。製剤は次に室温まで暖められ、及びユニットが正しく動作することを確実にするために、２回消費のために噴霧試験された。
【０１４４】
投与量均一性−化合物Ａと化合物Ｄとの組み合わせ、ＨＦＡ−１３４ａ  ＭＤＩ  １００／１００μｇ／作動、６０作動
表１０は、開始及び終了の使用を組み合わせる、作動装置を通って送達された全体平均投与量を示す。
【０１４５】
化合物Ｄの目標出力は、９０μｇ（１０％の作動装置付着を仮定して）である。
【０１４６】
化合物Ａの目標出力は、９０μｇ（１０％の作動装置付着を仮定して）である。
【０１４７】
【表１０】
2009532339.tif 000018
【０１４８】
表１１は、開始及び終了の使用を組み合わせた個々の投与量の変動を示す（％相対標準偏差、ｎ＝２０）。
【０１４９】
【表１１】
2009532339.tif 000019
【０１５０】
微粒子画分−化合物Ａと化合物Ｄとの組み合わせ、ＨＦＡ−１３４ａ、ＭＤＩ  １００／１００μｇ／作動、６０作動
表１２は、化合物Ｄについては１００μｇ、及び化合物Ａについては１００μｇである、総投与量目標の百分率として表現される微粒子画分（ＦＰＦ）を示す。
【０１５１】
【表１２】
2009532339.tif 000020
【０１５２】
（実施例５）：化合物Ａと化合物Ｅとの組み合わせ、ＭＤＩ  １００／５０μｇ／作動、６０作動
圧縮空気駆動式ミキサー及び充填弁と共にステンレス鋼計量容器からなる、冷却充填機器が組み立てられた。噴射剤は、約−６０℃に冷却された。計量容器は、少なくとも−３０℃に冷却され、及び総冷却噴射剤の約半分が加えられた。噴射剤は少なくとも−５０℃に達せられた。ミキサーを作動しながら、式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーの３．７０２５ｇが加えられ、続いて６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル粉末の２．４２８６ｇ及びＮ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン粉末の６．９６９９ｇが加えられた。残りの冷たい噴射剤が次に総重量、ＨＦＡ１３４ａの３６９１ｇまで加えられ、及び容器は、すべての粉末が加えられたことを確実にするためにすすがれた。懸濁液は約３０００ｒｐｍで約１５分間混合された。ＭＤＩユニットを充填する前に、製剤温度は約−６０℃であることが確認された。充填弁は、適切な充填重量を送達するように調整された。フルオロポリマーがコーティングされたアルミニウム小型缶容器が、具体的な充填重量目標、ＨＦＡ１３４ａの７．３ｇまで充填された。ベスパック（Bespak）ＢＫ３５７９３０ＭＴ弁が小型缶容器上に直ちに設置され及び圧接された。各ユニットは、合計約１００作動を送達するように配合された。製剤は次に室温まで暖められ、及びユニットが正しく動作することを確実にするために、２回消費のために噴霧試験された。
【０１５３】
投与量均一性−化合物Ｅと化合物Ａとの組み合わせ、ＭＤＩ  １００／５０μｇ／作動、６０作動
表１３は、開始及び終了の使用を組み合わせた、作動装置を通って送達された全体平均投与量を示す。
【０１５４】
化合物Ｅの目標出力は、９０μｇ（１０％の作動装置付着を仮定して）である。
【０１５５】
化合物Ａの目標出力は、４５μｇ（１０％の作動装置付着を仮定して）である。
【０１５６】
【表１３】
2009532339.tif 000021
【０１５７】
表１４は、開始及び終了の使用を組み合わせた個々の投与量の変動を示す（％相対標準偏差、ｎ＝２０）。
【０１５８】
【表１４】
2009532339.tif 000022
【０１５９】
微粒子質量−化合物Ａと化合物Ｅとの組み合わせ、ＭＤＩ  １００／５０μｇ／作動、６０作動
表１５は、化合物Ｅについては１００μｇ、及び化合物Ａについては５０μｇである、総投与量目標の百分率として表現される微粒子画分（ＦＰＦ）を示す。
【０１６０】
【表１５】
2009532339.tif 000023
【０１６１】
本発明の生体適合性ポリマーの異なる濃度の更なる製剤が同様な方法により調製された。
【０１６２】
データ及び図は、製剤中の生体適合性ポリマーの濃度が噴射剤に対して少なくとも０．１重量／重量％の濃度まで増加するとき、弁を通って送達される投与量及びＦＰＦは増加することを示していると、われわれは考える。
【０１６３】
データはまた、本発明の生体適合性ポリマーの医薬エアゾール製剤への添加は、個々の投与量の変動の減少をもたらすことを示しているようにも見える。
【図面の簡単な説明】
【０１６４】
【図１】式（Ｉ）の化合物について、弁を通って送達された平均投与量及び％ＦＰＦ（アンダーソン・カスケードインパクター（Anderson Cascade Impactor）段階３〜５、およその空気動力学的直径１．１〜４．７μｍ）への式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーの効果を示しており、データはアンダーソン・カスケードインパクター（Anderson Cascade Impactor）を使用して使用開始時に収集。
【図２】式（Ｉ）の化合物とβ２−アドレナリン受容体作用薬（化合物Ｂ）との組み合わせについて、弁を通って送達された平均投与量及び％ＦＰＦへの式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーの効果を示しており、データはアンダーソン・カスケードインパクター（Anderson Cascade Impactor）を使用して使用開始時に収集。
【図３】式（Ｉ）の化合物とβ２−アドレナリン受容体作用薬（化合物Ｂ）との組み合わせについて、弁を通って送達された平均投与量及び％ＦＰＦへの式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーの効果を示しており、データはアンダーソン・カスケードインパクター（Anderson Cascade Impactor）を使用して使用開始時に収集。
【図４】式（Ｉ）の化合物とβ２−アドレナリン受容体作用薬（化合物Ｃ）との組み合わせについて、弁を通って送達された平均投与量及び％ＦＰＦへの式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーの効果を示しており、データはアンダーソン・カスケードインパクター（Anderson Cascade Impactor）を使用して使用開始時に収集。
【図５】式（Ｉ）の化合物とβ２−アドレナリン受容体作用薬（化合物Ｃ）との組み合わせについて、弁を通って送達された平均投与量及び％ＦＰＦへの式（ＩＩ）の化合物を含む生体適合性ポリマーの効果を示しており、データはアンダーソン・カスケードインパクター（Anderson Cascade Impactor）を使用して使用開始時に収集。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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