(57)【要約】本発明は、磁場の発生のためのワイヤ１１，１３、磁粉２により生じる発生された磁場の変化を感知するたとえばＧＭＲ１２といった磁気センサ素子１２を有する磁気センサ装置１０に関する。ワイヤ１１，１３及び磁気センサ素子１２には、高周波ｆ1，ｆ2の交流電流Ｉ1，Ｉ2が供給される。前記周波数は、それらの差Δｆ＝ｆ2−ｆ1が低く、増幅器２４の１／ｆノイズを超え、ＧＭＲ１２の１／ｆノイズを下回る熱的な白色雑音のレンジにあるように選択される。このように、低周波信号のみを処理する必要がある一方で、高周波磁場を使用することが可能である。
2009511860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの磁場ジェネレータと、
少なくとも１つの関連される磁気センサ素子と、
前記磁場ジェネレータに第一の周波数ｆ1の交流ジェネレータ電流を供給するジェネレータ供給ユニットと、
前記磁場センサ素子に第二の周波数ｆ2の交流センサ電流を供給するセンサ供給ユニットとを有し、
前記第二の周波数と前記第一の周波数の差Δｆ＝｜ｆ2−ｆ1｜は、
ａ）前記差が、前記第一の周波数と前記第二の周波数の両者よりも小さく、
ｂ）前記差が、前記磁気センサ素子の熱の白色雑音が前記センサ電流に関連される磁気センサ素子の１／ｆノイズにわたり支配する周波数範囲にある、
という２つの条件を満たす、
ことを特徴とする磁気センサ装置。
【請求項２】
前記周波数の差は、０．５ｍｉｎ（ｆ1,ｆ2）よりも小さく、好ましくは０．１ｍｉｎ（ｆ1,ｆ2）よりも小さい、
ことを特徴とする請求項１記載の磁気センサ装置。
【請求項３】
前記第一の周波数は１００ｋＨｚから１０ＭＨｚまでの範囲に及ぶ、
ことを特徴とする請求項１記載の磁気センサ装置。
【請求項４】
前記周波数の差は、１０ｋＨｚから１００ｋＨｚまでの範囲に及ぶ、
ことを特徴とする請求項１記載の磁気センサ装置。
【請求項５】
前記第一の周波数よりも小さく、前記周波数の差よりも大きいコーナ周波数をもつ前記磁気センサ素子の信号をフィルタリングする低域通過フィルタを有する、
ことを特徴とする請求項１記載の磁気センサ装置。
【請求項６】
前記磁気センサ素子の信号を増幅する増幅器を有し、前記周波数の差は、熱の白色雑音が前記増幅器の１／ｆノイズにわたり支配する周波数のレンジにある、
ことを特徴とする請求項１記載の磁気センサ装置。
【請求項７】
前記ジェネレータ供給ユニットは、異なる第一の周波数を選択することができる制御入力を有する、
ことを特徴とする請求項１記載の磁気センサ装置。
【請求項８】
前記センサ供給ユニットは、異なる第二の周波数を選択することができる制御入力を有する、
ことを特徴とする請求項１記載の磁気センサ装置。
【請求項９】
前記周波数の差が一定の保持される間、前記第一の周波数と前記第二の周波数が同時に変化するように設計される、
ことを特徴とする請求項１記載の磁気センサ装置。
【請求項１０】
分子診断、生物サンプル分析、又は化学サンプル分析のための請求項１乃至９の何れか記載の磁気センサ装置の使用。
【請求項１１】
少なくとも１つの磁粉の検出の方法であって、
磁気センサ素子の周辺で第一の周波数ｆ1の交流磁場を発生するステップと、
第二の周波数ｆ2で前記磁気センサ素子を動作させ、発生された磁場に関連する磁粉の磁気的な特性を感知するステップとを含み、
前記第二の周波数と前記第一の周波数の差Δｆ＝｜ｆ2−ｆ1｜は、
ａ）前記差が、前記第一の周波数と前記第二の周波数の両者よりも小さく、
ｂ）前記差が、前記磁気センサ素子の熱の白色雑音が前記センサ電流に関連される磁気センサ素子の１／ｆノイズにわたり支配する周波数範囲にある、
という２つの条件を満たす、
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの磁場発生手段、少なくとも１つの関連する磁気センサ素子、並びに関連する電流供給ユニットを有する磁気センサ装置に関する。さらに、本発明は、かかる磁気センサ装置の使用、及び係る磁気センサ装置による少なくとも１つの磁粉（magnetic  particle）の検出の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO2005/010543A1及びWO2005/010542A2（引用により本出願に盛り込まれる）から、マイクロセンサ装置が知られており、たとえば磁性粒子（magnetic  beads）でラベル付けされる、たとえば生物分子といった分子の検出のため、マイクロ流体のバイオセンサで使用される場合がある。マイクロセンサ装置には、第一の周波数ｆ1の交流磁場の発生のワイヤ及び磁化された粒子により発生される浮遊磁場の検出のＧＭＲ（Giant  Magneto  Resistance）を有するセンサのアレイが設けられている。ＧＭＲの信号は、センサの近くの粒子数を示す。
【０００３】
発生された磁場について高周波数ｆ1を使用することが知られており、磁気信号は、ＧＭＲの電圧において１／ｆノイズではないが、熱の白色雑音が支配的である周波数でスペクトルにおいて現れる。１／ｆノイズは、（通常ＤＣ電流である）ＧＭＲに印加されるセンサ電流により乗算される、磁気の起源及び１／ｆキャラクタを有する、ＧＭＲのｎＲＳＤ（noise  resistance  spectral  density）の結果である。
【０００４】
電流ワイヤとＧＭＲとの間での寄生容量及び誘導結合のため、粒子の励起周波数ｆ1での強いクロストーク信号がＧＭＲセンサ出力で現れることが知られている。この信号は、粒子からの磁気信号と干渉する。磁場発生手段とＧＭＲセンサの間のクロストークは、周波数ｆ2をもつＧＭＲセンサのセンサ電流を変調することで抑圧される。センサ電流の変調の導入は、磁気信号が（クロストークによりオーバラップされる）周波数ｆ1で現れないが、（クロストークがない）周波数ｆ1±ｆ2で現れるという影響を有する。
【０００５】
公知の磁気センサ装置では、典型的に１００ｋＨｚを超える高周波はｆ1について選択され、典型的に１ｋＨｚの低周波数がｆ2について選択される。センサ電流Ｉ2をｆ2で変調することで、１／ｆ抵抗ノイズＲnoiseにより引き起こされるノイズ電圧Ｕnoiseは、関係Ｕnoise＝Ｉ2Ｒnoiseに従ってスペクトルでシフトされる。このシフトは、しかしながら、センサ電流の低い周波数ｆ2のために小さい。ｆ2はｆ1に比較して小さいので、ｆ1±ｆ2での磁気信号は、熱の白色雑音が支配する高周波のレンジにある。このアプローチの問題は、典型的に１〜５００ＭＨｚの高周波又はそれよりも高い周波数は、処理することが困難なことである。増幅率は、たとえば、（１μＶのオーダである）磁気信号の極端に小さな振幅のために大きくなる必要があり、これは、高周波の領域で実現することが困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
この状況に基づいて、本発明の目的は、上述された種類の磁気センサ装置により磁気信号の検出の手段を提供することにあり、この手段は、高周波の磁場の使用にもかかわらず、実現するのがシンプルである一方で、良好な信号対雑音比（ＳＮＲ）を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的は、請求項１記載の磁気センサ装置、請求項１０記載の使用、及び請求項１１記載の方法により達成される。好適な実施の形態は、従属の請求項で開示される。
【０００８】
本発明に係る磁気センサは、以下のコンポーネントを有する。少なくとも１つの磁場ジェネレータは、隣接する調査領域で磁場を発生する。磁場ジェネレータは、たとえばマイクロセンサの基板上のワイヤにより実現される。少なくとも１つの磁場センサ素子は、それが磁場ジェネレータの磁場により生じる作用の到達範囲にあるという意味で、上述された磁場ジェネレータと関連付けされる。磁気センサ素子は、特に、ＷＯ２００５／０１０５４３Ａ１又はＷＯ２００５／０１０５４２Ａ２で記載される類の磁気−抵抗素子であり、特に、ＧＭＲ、ＴＭＲ（Tunnel  Magneto  Resistance）、又はＡＭＲ（Anisotropic  Magneto  Resistance）である。ジェネレータ供給ユニットは、第一の周波数ｆ1の交流のジェネレータ電流を磁場ジェネレータに供給する。センサ供給ユニットは、第二の周波数ｆ2の交流のセンサ電流を磁気センサ素子に供給する。
【０００９】
さらに、第二の周波数と第一の周波数との間の絶対差Δｆ、すなわちΔｆ＝｜ｆ2−ｆ1｜は、以下の条件を達成することが必要とされる。（ａ）Δｆは、第一の周波数ｆ1と第二の周波数ｆ2の両者よりも小さく、すなわちΔｆ≦ｍｉｎ（ｆ1,ｆ2）である。（ｂ）Δｆは、磁気センサ素子の熱の白色雑音がセンサ電流と関連付けされる磁気センサ素子の１／ｆノイズにわたり支配する周波数レンジにある。
【００１０】
上述された磁気センサ装置では、磁気センサ素子の所望の磁気信号は、周波数差Δｆで観察することができ、この場合、周波数ｆ1を有する容量性のクロストークはなく、熱の白色雑音の範囲にあり、したがって１／ｆノイズにより損なわれていない。さらに、周波数差Δｆは、ｆ1及びｆ2の両者よりも小さく、処理するのが容易である比較的低い周波数でそれを選択するのが可能である。
【００１１】
本発明の好適な実施の形態によれば、周波数差Δｆは、ｆ1及びｆ2の小さい方の周波数の５０％よりも小さく（すなわち、Δｆ≦０．５ｍｉｎ（ｆ1,ｆ2））、好ましくは、ｆ1及びｆ2の小さい方の周波数の１０％よりも小さい（Δｆ≦０．１ｍｉｎ（ｆ1,ｆ2））。言い換えれば、第一及び第二の周波数ｆ1，ｆ2は、互いに比較的近くで選択される。
【００１２】
第一の周波数ｆ1の好適な値は、１００ｋＨｚ〜１０ＭＨｚまで及ぶ。周波数差Δｆの好適な値は、１０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚまで及ぶ。したがって、高い周波数ｆ1の磁場を使用することが可能であり、磁場信号は、同時に、処理するのが容易である比較的低い周波数Δｆである。本発明は、しかし、説明された値に限定されないが、たとえば１０ＧＨｚ及びそれ以上といった高周波の用途をカバーする。
【００１３】
本発明の更なる展開によれば、磁気センサ装置は、第一の周波数ｆ1よりも小さいコーナ周波数で磁気センサ素子の信号をフィルタリングする低域通過フィルタを有する。第一の周波数ｆ1をもつ信号のコンポーネントは、更なる処理から排除され、これは、クロストークによる乱れがその第一の周波数ｆ1を有するので有利である。好ましくは、低域通過フィルタのコーナ周波数は、磁気信号のみを通過させるため、周波数差をちょうど超える。
【００１４】
別の実施の形態によれば、磁気センサ装置は、その信号を増幅する磁気センサ素子に接続される増幅器を有する。周波数差Δｆが、増幅器の熱の白色雑音がその１／ｆノイズにわたり支配する周波数レンジにある場合に、増幅器の更なる１／ｆノイズにより増幅された信号の破壊は回避される。
【００１５】
磁気センサ装置の別の任意の実施の形態では、ジェネレータ供給ユニットは、異なる第一の周波数ｆ1を選択することができる制御入力を有する。
【００１６】
同様に、センサ供給ユニットは、異なる第二の周波数ｆ2を選択することができる制御入力を有する。
【００１７】
さらに、ジェネレータ供給ユニット及びセンサ供給ユニットは、第一の周波数ｆ1と第二の周波数ｆ2が同期して共に変化するように設計される。これは、それらの差Δｆが一定に保持されつつ、ｆ1及びｆ2が変化することを意味する。
【００１８】
上述された実施の形態のうちの１つに従う、磁場の第一の周波数ｆ1の変化により、生物学的なサンプルにおける磁性粒子のような磁気成分の検出のための条件を変えることができる。このように、特に、たとえば異なるラベルの分子に付属されている異なるサイズの粒子といった異なる磁性粒子間で区別することが可能である。同じセンサハードウェアは、異なるスクリーニングターゲットについて使用される。
【００１９】
本発明は、さらに、分子診断、生体のサンプル分析、又は化学のサンプル分析について上述された磁気センサ装置の使用に関する。分子診断は、たとえばターゲット分子に直接的又は間接的に付属される磁性粒子の助けを借りて達成される。
【００２０】
さらに、本発明は、たとえばラベル分子に付属される磁粉といった少なくとも１つの磁粉の検出のための方法に関する。本方法は、以下のステップを含む。磁気センサ素子の周辺で第一の周波数ｆ1の交流磁場を発生するステップ。第二の周波数ｆ2で磁気センサ素子を動作させ、磁場に関連する磁粉の磁気的な特性を感知するステップ。
【００２１】
さらに、第二及び第一の周波数の絶対差Δｆ＝｜ｆ2−ｆ1｜は、以下の条件を満たす。ａ）Δｆは第一の周波数ｆ1と第二の周波数ｆ2の両者よりも小さく、すなわちΔｆ≦ｍｉｎ（ｆ1,ｆ2）である。ｂ）Δｆは、磁気センサ素子の熱の白色雑音が磁気センサ素子の１／ｆノイズにわたり支配する周波数レンジにある。
【００２２】
本方法は、上述された類の磁気センサ装置で実行することができるステップを一般的な形式で含んでいる。したがって、本方法の詳細、利点及び改善に関する更なる情報の先行する記載に対して参照される。
【００２３】
本発明のこれらの態様及び他の態様は、以下に記載される例を参照して明らかとなるであろう。これらの例は、添付図面を参照して例を通して記載される。図面において、同じ参照符号は、同一又は類似のコンポーネントを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
図１は、スーパーパラマグネティックビード（superparamagnetic  beads）２，２’の検出のためのシングルセンサ１０の原理を示す。かかるセンサ１０のアレイから構成されるバイオセンサは、溶液（たとえば血液又は唾液）における多数の異なるターゲット分子１，１’（たとえば、たんぱく質、ＤＮＡ、アミノ酸、薬物の乱用）の濃度を同時に測定するために使用される。結合スキームの１つの可能な例、いわゆる「サンドイッチ分析（sandwich  assay）」では、これは、結合表面１４にターゲット分子１，１’が結合する第一の抗体３，３’を設けることで達成される。第二の抗体４，４’を保持するスーパーパラマグネティックビード２，２’は、結合ターゲット分子１，１’についている。ワイヤ１１及び１３に流れる電流は、磁場Ｂを発生し、この磁場は、スーパーパラマグネティックビード２，２’を磁化する。スーパーパラマグネティックビード２，２’からの浮遊磁場Ｂ’は、インプレーン（in-plane）の磁化成分をセンサ１０のＧＭＲ１２に導入し、測定可能な抵抗の変化となる。
【００２５】
図１に示されるように、（たとえば異なるサイズからなる）異なる特性のビード２，２’は、分子４，４’を介して異なるターゲット分子１，１’に結合され、この異なるターゲット分子は、センサ装置の表面１４の同じ又は異なるリセプタ（receptors）３，３’にリンクされる。
【００２６】
図１は、破線及びキャパシタにより、電流ワイヤ１１、１３とＧＭＲ１２との間の寄生容量結合（同様に、誘導結合はこれらコンポーネント間にも存在する）をさらに説明する。この結合は、ＧＭＲ１２の信号電圧におけるクロストークを生じ、このクロストークは、ワイヤ１１、１３における磁場発生電流Ｉ1の周波数ｆ1で生じる。以下に更に詳細に説明されるように、このクロストークによる乱れは、ＧＭＲ１２を流れるセンサ電流Ｉ2が第二の周波数ｆ2で変調される場合に、最小にすることができる。
【００２７】
図２は、図１の磁気センサ装置１０と共に使用することができる回路の概念的なブロック図を示す。前記回路は、コンダクタワイヤ１１，１３にジェネレータ電流Ｉ1を提供するため、コンダクタワイヤ１１，１３に結合される電流源又は「ジェネレータ供給ユニット」２２を有する。同様に、ＧＭＲ１２は、ＧＭＲ１２にセンサ電流Ｉ2を供給する第二の電流源又は「センサ供給ユニット」２３に結合される。ＧＭＲ１２の信号、すなわちその抵抗間の電圧降下は、増幅器２４、第一の低域通過フィルタ２５、復調器２６及び第二の低域通過フィルタ２７を介してセンサ装置の出力３０に（たとえばパーソナルコンピュータによるといった）最終的な処理のために送出される。
【００２８】
ジェネレータ電流Ｉ1は、変調源２０により発生された第一の周波数ｆ1で変調される。前記変調源２０の信号は、第二のセンサ電流源２３に周波数シフタ２１を介して更に送出され、第二の周波数ｆ2＝ｆ1＋Δｆでセンサ電流Ｉ2を変調する。変調信号が正弦波であると仮定すると、ジェネレータ及びセンサ電流は、以下のようになる。
Ｉ1＝Ｉ1,0ｓｉｎ（２πｆ1ｔ），
Ｉ2＝Ｉ2,0ｓｉｎ（２πｆ2ｔ）。
【００２９】
ワイヤ１１，１３における高周波電流Ｉ1は、ＧＭＲ１２における磁場を導入する。ＧＭＲセンサが磁場に対して排他的に感度が高いという事実のため、センサ１２の測定信号の磁化成分のみ（寄生の容量性のクロストークではない）がセンサ電流Ｉ2により乗算される。増幅器２４における増幅の後、増幅された信号Ａｍｐｌ（ｔ）は従って以下のようになる。
【００３０】
【数１】
2009511860.tif 000003
ここでＮはＧＭＲ１２の付近における磁性粒子２の数であり、μは比例定数であり、αは、ワイヤ１１，１３とＧＭＲ１２の間の容量性及び誘導性のクロストークに関連する定数であり、βは、ＧＭＲ１２におけるセンサ電流Ｉ2により誘導されるセンサ電圧に関連する定数である。
【００３１】
図３は、増幅器２４の電圧出力のスペクトル、及びそのノイズ電圧スペクトル密度（ライン１０１，１０２，１０３）を概念的に示す。説明された信号Ａｍｐｌ（ｔ）は、Δｆでの信号成分で、ｆ1でのクロストークに関連する成分（α項）で、周波数ｆ2でのセンサ電流に関連する成分（β項）で、及びｆ1＋ｆ2での成分で、このスペクトルに寄与する。この図は、増幅器２４により生成される１／ｆノイズの第一の領域１０１、ＧＭＲ１２のノイズ抵抗スペクトル密度（ｎＲＳＤ）による１／ｆの第二の領域１０３を更に示しており、第二の領域１０３は、センサ周波数ｆ2でセンタリングされる。１／ｆノイズの２つの領域１０１，１０３の間には、熱の白色雑音が支配する領域１０２がある。
【００３２】
この状況に基づいて、ジェネレータ電流の第一の周波数ｆ1及びセンサ電流の第二の周波数ｆ2は、それらの差Δｆは低い（たとえば５０ｋＨｚ）一方でそれらの両者が比較的に高い（たとえば１ＭＨｚのオーダ）ように選択される。好適な周波数の選択は、粒子の所望の数Ｎに比例する、Δｆでの磁気信号が領域１０１のちょうど上、すなわち熱の白色雑音が増幅器における支配的な雑音源である領域１０２で生じるように行われる。このように、最も低い可能性のある（したがって処理するのが容易な）磁気信号の周波数Δｆによる最も高い可能性のある信号対雑音比が達成される。
【００３３】
図３は、低域通過フィルタ２５の特性のＬＰＦ２５を更に示し、このＬＰＦは、図２のブロック図で増幅器２４の後ろに配置される。この低域通過フィルタ２５のコーナ周波数は、Δｆのちょうど上にある。低域通過フィルタ２５は、高い周波数ｆ1とｆ2で生じる容量性及び誘導されたクロストーク及び雑音を除去する簡単な手段を提供する。
【００３４】
図２を再び参照して、復調器２６は低域通過フィルタ２５の後ろに配置されることがわかる。復調器２６では、フィルタリングされた信号は、周波数Δｆの信号で乗算される（たとえば信号ｃｏｓ２π（Δｆｔ））。復調器２６の出力は、Ｎ、すなわち所望の生物学的な値に比例するＤＣ成分を有する。さらに、低域通過フィルタ２７には、この出力が印加され、フィルタ２７のコーナ周波数は、典型的に１Ｈｚのオーダである生体信号の帯域幅（すなわち、Ｎの時間変動）に対応する。
【００３５】
記載された磁気センサ装置の特定の利点は、周波数における差Δｆが一定であると仮定して、磁場及び感知電流の周波数ｆ1，ｆ2が任意の時間で変化されることである。これにより、周波数領域における「スキャニング」が可能であり、粒子によるシステムの周波数応答が得られる。周波数における係る変化は、低域通過フィルタの複雑さに影響を及ぼさず、クロストーク成分は、周波数と共に増加するが、フィルタの抑圧は、周波数につれて同じ量だけ（又はフィルタの次数に依存して更に多く）増加する。感知電流成分は、周波数に独立なものであって、より高い感知電流の周波数について更に抑圧される。
【００３６】
使用することができる（たとえば１〜５００ＭＨｚのレンジ、おそらく更に高い）高い磁場の周波数ｆ1は、粒子が測定の間に多重化される場合に特に重要である。図１に示されるように、異なる粒子２，２’は、サンドイッチ分析における選択的な抗体を介して異なる検体（ターゲット分子）に付けられる。これにより、同じセンサで同時に、多数の検体の濃度の測定が可能となる。異なる磁場周波数ｆ1を使用することで、異なるタイプの粒子を区別することができ、異なる検体の濃度を測定することができる。微小な粒子は、たとえば、高い周波数を持つ磁場になお応答し、大きな粒子は、磁場に追従することができない。したがって、異なるサイズの粒子（又は異なって製造された粒子）は、異なる緩和時間を有し、それらの磁場の周波数応答において異なる遮断周波数を有する。
【００３７】
図４は、異なるサイズの２つの粒子２，２’の周波数応答を示す。磁場について周波数ｆ1＝ｆc’を使用することで、大きな粒子の干渉なしに、微小な粒子２’の信号が得られる。遮断周波数ｆc，ｆc’は、数百ＭＨｚのオーダとすることができる。
【００３８】
最後に、本出願では、用語「有する“comprising”」は、他のエレメント又はステップを排除するものではなく、単一のプロセッサ又は他のユニットが幾つかの手段の機能を達成する場合がある。本発明は、新たな特徴及び新たな特徴の組み合わせにある。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明に係る磁気センサ装置をもつバイオセンサの原理を示す図である。
【図２】本発明に係る磁気センサ装置の回路のブロック図である。
【図３】図２の磁気センサ素子の電圧スペクトルを示す図である。
【図４】異なるサイズの２つの粒子の周波数応答を示す図である。
【図１】
2009511860.tif 000004
【図２】
2009511860.tif 000005
【図３】
2009511860.tif 000006
【図４】
2009511860.tif 000007