(57)【要約】  グリシン１トランスポーターの放射標識リガンドである、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を提供する：2009541262.tif 000015（式中、Ｒ１は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒから選択される放射性核種を含むか、またはこれらからなる放射標識基である）。グリシン１トランスポーター機能の標識および画像診断のための化合物の使用を開示する。
2009541262.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009541262.tif 000014
（式中、Ｒ１は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒから選択される放射性核種を含むか、またはこれらからなる放射標識基である）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒから選択される放射性核種を組み入れたＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１１Ｃを含むＣ１−６アルキル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
［１１Ｃ−Ｎ−メチル］−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
２，６−ジメチル−Ｎ−［［１−（メチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］ベンズアミドを式（ＩＶ）：
Ｒ１−Ｘ（ＩＶ）
（式中、Ｒ１は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒから選択される放射性核種を含有する基であり、Ｘは脱離基である）
の化合物と反応させ；その後、任意にその塩または溶媒和物を形成することを含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の調製法。
【請求項６】
療法において使用される請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＧｌｙＴ１リガンドとして使用される、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＧｌｙＴ１結合試験において使用される請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ＰＥＴリガンドまたはＳＰＥＣＴリガンドとして使用される請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
哺乳動物においてＧｌｙＴ１を標識する方法であって、有効量の、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１１】
哺乳動物においてＧｌｙＴ１を発現させる方法であって、有効量の、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１２】
ＧｌｙＴ１の画像診断法であって、有効量の、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１３】
哺乳動物においてＧｌｙＴ１を発現させる組織の画像診断法であって、有効量の、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１４】
哺乳動物の脳におけるＧｌｙＴ１の画像診断法であって、有効量の、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳動物組織におけるＧｌｙＴ１機能を検出または定量化する方法であって、かかる検出または定量化が望まれる哺乳動物に、有効量の、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１０〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
療法において使用される請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
ＧｌｙＴ１リガンドとして使用される請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
ＧｌｙＴ１結合試験において使用される、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
ＰＥＴリガンドまたはＳＰＥＣＴリガンドとして使用される、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
哺乳動物においてＧｌｙＴ１を標識する方法であって、有効量の、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２２】
哺乳動物におけるＧｌｙＴ１の発現法であって、有効量の、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２３】
ＧｌｙＴ１の画像診断法であって、有効量の、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
哺乳動物においてＧｌｙＴ１を発現させる組織の画像診断法であって、有効量の、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２５】
哺乳動物の脳におけるＧｌｙＴ１の画像診断法であって、有効量の、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２６】
哺乳動物組織におけるＧｌｙＴ１機能を検出または定量化する方法であって、かかる検出または定量化が望まれる哺乳動物に、有効量の、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１０〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
哺乳動物におけるＧｌｙＴ１を標識する組成物の製造における、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
哺乳動物におけるＧｌｙＴ１の発現用組成物の製造における、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
ＧｌｙＴ１の画像診断用組成物の製造における、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
哺乳動物においてＧｌｙＴ１を発現させる組織の画像診断用組成物の製造における、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
哺乳動物の脳におけるグリシントランスポーターサブタイプ１（ＧｌｙＴ１）の画像診断用組成物の製造における、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
哺乳動物組織におけるＧｌｙＴ１機能の検出または定量化用組成物の製造における、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１７〜２２のいずれか１項記載の使用。
【請求項３５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシン１トランスポーター機能の標識および画像診断に有用な、グリシン１トランスポーターの放射標識リガンドに関する。
【背景技術】
【０００２】
シナプス後グリシンレセプターを介した尾部ＣＮＳ領域における主な抑制性神経伝達物質であることに加え、グリシンは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプター（ＮＭＤＡＲ）でのＤ−セリンとのコアゴニスト（ｃｏ−ａｇｏｎｉｓｔ）としてのその作用により、グルタミン酸神経伝達の重要な興奮性神経伝達物質でもある。グリシンの細胞外濃度は、グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２）により調節される。これらのトランスポーターは、Ｎａ＋／Ｃｌ−依存性トランスポーターファミリーのメンバーであり、細胞外空間からサイトゾル中へのグリシンの吸収に関与する。ＧｌｙＴ１阻害は、多くの病理学的兆候、特に、ＮＭＤＡＲ機能低下が主な役割を果たすと考えられている統合失調症について現在検討されている。これは、統合失調症患者が示すのと非常に似た症状（例えば、向上した運動活動、認知障害および増加した常同的行為）が、ＮＭＤＡＲ阻害剤、例えば、フェニルシクリジン（ＰＣＰ）により誘発され得るという事実により裏付けられる。ＧｌｙＴ１の阻害は、シナプスにおけるグリシンレベルの増加につながり、従って、改善されたＮＭＤＡＲ神経伝達をもたらすので、これらの症状はＮＭＤＡＲにより改善され得る。ＧｌｙＴ１阻害に適した薬剤候補を開発するために様々な努力がなされており、多くは最近、人間において初期臨床段階に入っている（Ｖ．Ｅｕｌｅｎｂｕｒｇ、Ｗ．Ａｒｍｓｅｎ、Ｈ．Ｂｅｔｚ、Ｊ．Ｇｏｍｅｚａ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ．２００５、３０（６）：３２５−３３；Ｈ．Ｂｅｔｚ、Ｊ．Ｇｏｍｅｚａ、Ｗ．Ａｒｍｓｅｎ、Ｐ．Ｓｃｈｏｌｚｅ、Ｖ．Ｅｕｌｅｎｂｕｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ．２００６、３４（Ｐｔ  １）、５５−８；Ｄ．Ｊａｖｉｔｔ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００６、１９（２）：１５１−７）。１型グリシントランスポーターの阻害のために開発された最近の化合物の例は、例えば、Ｌ．Ｇ．Ｈａｒｓｉｎｇ  Ｊｒ．、Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｔｙｐｅ−１  ａｎd  ｉｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６、１３（９）、１０１７−４４；ならびに公開国際特許出願ＷＯ０３／０５５４７８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）およびＷＯ２００６／０６７４２３において見出すことができる。例えば、ＷＯ２００６／０６７４２３は、Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドを開示している。
【０００３】
非侵襲的核撮影技術を用いて、実験動物、患者およびボランティアをはじめとする、生体の生理機能および生化学についての基本および診断情報を得ることができる。これらの技術は、生体に投与された放射性追跡子から放射される放射線を検出できる撮影装置の使用に依存する。得られる情報を、再構築して、平面および断層画像を提供することができ、これらの画像は、時間の関数としての放射性追跡子の分布および／または濃度を明らかにする。
【０００４】
陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）は、すべての核医学画像モダリティーの最高の空間および時間分解能を提供し、組織におけるトレーサー濃度の真の定量を可能にできる追加された利点を有する断層撮影技術である。この技術は、生体組織における様々なプロセスの生理学または生化学に関するパラメータの測定を可能にするインビボ特性を有するように設計された、陽電子放出放射線核種で標識された放射性追跡子の使用を含む（例えば、Ｊ．Ｐａｓｓｃｈｉｅｒ、Ａ．Ｇｅｅ、Ａ．Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ、Ｗ．Ｖａａｌｂｕｒｇ、Ａ．ｖａｎ  Ｗａａｒｄｅ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｄｒｕｇ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｃｃｕｐａｎｃｙ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｘｘｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００２、２７（３）、２７８−８６；およびＶ．Ｊ．  Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ、Ｒ．Ｎ．Ｇｕｎｎ、Ｊ．Ｃ．Ｍａｔｔｈｅｗｓ．Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｘｘｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｆｏｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．２００４、２５（７）、６４３−６．を参照のこと）。
【０００５】
化合物は、陽電子またはガンマ放出放射線核種で標識することができる。最もよく用いられる陽電子放出放射線核種は、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆであり、これらは生じる促進物質であり、それぞれ、２、１０、２０および１１０分の半減期を有する。最も広く用いられるガンマ放出放射線核種は、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】公開国際特許出願ＷＯ０３／０５５４７８公報
【特許文献２】公開国際特許出願ＷＯ２００６／０６７４２３公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｖ．Ｅｕｌｅｎｂｕｒｇ、Ｗ．Ａｒｍｓｅｎ、Ｈ．Ｂｅｔｚ、Ｊ．Ｇｏｍｅｚａ．著Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ．２００５、３０（６）：３２５−３３
【非特許文献２】Ｈ．Ｂｅｔｚ、Ｊ．Ｇｏｍｅｚａ、Ｗ．Ａｒｍｓｅｎ、Ｐ．Ｓｃｈｏｌｚｅ、Ｖ．Ｅｕｌｅｎｂｕｒｇ．著Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ．２００６、３４（Ｐｔ  １）、５５−８
【非特許文献３】Ｄ．Ｊａｖｉｔｔ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００６、１９（２）：１５１−７）
【非特許文献４】Ｌ．Ｇ．Ｈａｒｓｉｎｇ  Ｊｒ．、Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｔｙｐｅ−１  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６、１３（９）、１０１７−４４
【非特許文献５】Ｊ．Ｐａｓｓｃｈｉｅｒ、Ａ．Ｇｅｅ、Ａ．Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ、Ｗ．Ｖａａｌｂｕｒｇ、Ａ．ｖａｎ  Ｗａａｒｄｅ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｄｒｕｇ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｃｃｕｐａｎｃｙ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｘｘｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００２、２７（３）、２７８−８６
【非特許文献６】Ｖ．Ｊ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ、Ｒ．Ｎ．Ｇｕｎｎ、Ｊ．Ｃ．Ｍａｔｔｈｅｗｓ．Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｘｘｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｆｏｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．２００４、２５（７）、６４３−６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今日まで、例えば、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ（単光子放出｛たん こうし ほうしゅつ｝コンピュータ断層撮影）に使用できる良好な放射性標識化合物は報告されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）またはその塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化１】
2009541262.tif 000003
（式中、Ｒ１は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒから選択される放射性核種を含むか、またはこれからなる放射標識基である）。
【００１０】
本明細書において用いられる場合、「塩」という用語は、無機または有機酸または塩基から調製された本発明の化合物の任意の塩、第四アンモニウム塩および内部形成塩を意味する。医薬的に許容される塩は、親化合物と比べて水溶性が高いので、医療用途に特に適している。このような塩は明らかに、医薬的に許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の好適な塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸、ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸（ｓｕｌｆｉｎｉｌｉｃ）、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍａｉｎｅ）（Ｎ−メチルグルカミン）、リシンおよびプロカインを用いて形成される塩基付加塩；および内部形成塩が挙げられる。医薬的に許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬的に許容される塩を調製するため、および／または治療以外の、例えば、インビトロ状態における使用に有用な中間体として、本発明の範囲内に含まれる。これらの塩は、好適な化学量論を有する。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量論を有する。非整数の化学量論比も可能である。
【００１１】
本明細書において用いられる場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒により形成される、様々な化学量論の複合体を意味する。本発明のこのような溶媒は、溶質の生物活性を妨害しないものである。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。一つの実施形態において、使用される溶媒は、医薬的に許容される溶媒である。好適な医薬的に許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。一つの実施形態において、溶媒は水である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、以下で矢印により示される不斉炭素を有し、従って、２つのエナンチオマー形態で存在する：
【化２】
2009541262.tif 000004
これらの個々のエナンチオマーおよびラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００１３】
従って、一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１−（±）−Ｎ−メチル］−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドを提供し、式中、Ｒ１は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒから選択される放射性核種を含むか、またはこれらかなる、放射性標識された基である。
【００１４】
もう一つ別の実施形態において、本発明は、Ｒ１−（＋）−Ｎ−メチル］−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドを提供し、式中、Ｒ１は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒから選択される放射性核種を含むか、またはこれからなる、放射性標識された基である。
【００１５】
もう一つ別の実施形態において、本発明は、Ｒ１−（−）−Ｎ−メチル］−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドを提供し、式中、Ｒ１は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒから選択される放射性核種を含むか、またはこれらからなる、放射性標識された基である。
【００１６】
一つの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーが望ましい。「光学的に純粋なエナンチオマー」という用語は、約９０重量％を超える所望の異性体、例えば、約９５重量％を超える所望の異性体、または約９９重量％を超える所望の異性体を含有する化合物を意味し、前記重量パーセントは化合物の異性体の合計重量基準である。数例において、特定の構造の一つのエナンチオマーは、同じ構造の他のエナンチオマーよりも著しく高い活性を有し得る。キラル純粋、またはキラルリッチにされた化合物を、キラル選択的合成またはエナンチオマーの分離により調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物に関して行うことができるか、あるいは別法として、好適な中間体に関して行うことができる。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、式で示されるもの以外の互変異性型で存在することができ、これらも本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は：３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒから選択される放射性核種を組み入れる。放射性核種の選択は、特異的分析または医薬用途に依存するであろう。したがって、一つの実施形態において、グリシントランスポーターサブタイプ１（ＧｌｙＴ１）のインビトロ標識に関して、また競合アッセイに関して、３Ｈ、１２３Ｉまたは７７Ｂｒを組み入れた化合物を使用できる。一つの実施形態において、診断および研究用造影剤として、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは７６Ｂｒを組み入れた化合物を使用できる。キレート放射性核種の組み入れは、ある用途において有用である。
【００１９】
一つの実施形態において、Ｒ１は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒから選択される放射性核種である。
【００２０】
もう一つ別の実施形態において、Ｒ１は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒから選択される放射性核種を組み入れたＣ１−６アルキル基である。「Ｃ１−６アルキル」という用語は、あらゆる異性体形態の１から６個の炭素原子を有するアルキル基をさし、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルである。
【００２１】
一つの実施形態において、放射性核種は１１Ｃである。
【００２２】
一つの実施形態において、Ｒ１は、１１Ｃを組み入れたＣ１−６アルキル基である。
【００２３】
一つの実施形態において、［１１Ｃ−（±）−Ｎ−メチル］−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミド（以下、「化合物Ａ」と称する）またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２４】
一つの実施形態において、［１１Ｃ−（＋）−Ｎ−メチル］−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドまたはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２５】
一つの実施形態において、［１１Ｃ−（−）−Ｎ−メチル］−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドまたはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２６】
一つの実施形態において、Ｒ１は、１、２または３以上の３Ｈを組み入れたＣ１−６アルキル基である。例えば、Ｒ１は［３Ｈ］ＣＨ２であるか；またはＲ１は［３Ｈ］２ＣＨであるか；またはＲ１は［３Ｈ］３Ｃである。
【００２７】
一つの実施形態において、放射性核種は３Ｈである。
【００２８】
一つの実施形態において、［３Ｈ−（±）−Ｎ−メチル］−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドまたはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２９】
一つの実施形態において、［３Ｈ−（＋）−Ｎ−メチル］−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドまたはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３０】
一つの実施形態において、［３Ｈ−（−）−Ｎ−メチル］−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドまたはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、１より多い形態で結晶化することができる。これは、多形として知られる特徴であり、かかる多形相（「多形体」）は式（Ｉ）の範囲内に含まれると理解される。多形は、一般に、温度もしくは圧力または両者における変化に反応して起こり得、晶析プロセスにおける変化の結果でもあり得る。多形体は、当該分野において公知の様々な物理的特性、例えば、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点により区別することができる。
【００３２】
本発明の化合物は、標準的化学反応をはじめとする様々な方法により調製できる。すでに定義された変数は、特に記載しない限り、引き続きすでに定義された意味を有する。一般的合成法の例を以下に記載し、本発明の具体的な化合物を実施例で調製する。
【００３３】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は放射性標識された基である）の合成経路を表す：
スキーム１
【化３】
2009541262.tif 000005
【００３４】
前記式（ＩＩ）の化合物は、２，６−ジメチル−Ｎ−［［１−（メチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］ベンズアミドである。この化合物の合成経路をスキーム２に示す。
スキーム２
【化４】
2009541262.tif 000006
【００３５】
段階ａを、シアン化カリウムなどの無機シアン化物の存在下、水などの溶媒中で行うか；あるいは溶媒の非存在下、または酢酸などの溶媒中のいずれかでのピロリジノンのアミンおよびトリメチルシリルシアニドとの反応により行う。段階ｂは、有機金属試薬、例えば、フェニルリチウムを、好適な不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、適切な有機金属試薬、例えば、フェニルリチウムと連続して反応させ、続いて還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、好適な溶媒、例えば、メタノール中で還元することにより行うことができる。アシル化段階ｄは、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2009541262.tif 000007
（ＩＩＩ）
（式中、Ｌは好適な脱離基である）との反応により行うことができる。脱離基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。Ｌはハロゲンであり、段階（ｉｉｉ）は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。Ｌがヒドロキシを表す場合、反応はジクロロメタンなどの不活性溶媒中、カップリング試薬、例えば、ジイミド試薬、例えば、Ｎ，Ｎジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ポリマー担持ＥＤＣ、ポリマー担持ＤＣＣまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で起こり得る。
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の調製法であって、２，６−ジメチル−Ｎ−［［１−（メチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］ベンズアミドを式（ＩＶ）：
Ｒ１−Ｘ（ＩＶ）
（式中、Ｒ１は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒから選択される放射性核種を含有する基であり、Ｘは脱離基である）の化合物と反応させ；その後、任意に、その塩または溶媒和物を形成することを含む方法を提供する。一つの実施形態において、Ｘはハロゲン、例えば、ヨウ素である。
【００３７】
一つの実施形態において、２，６−ジメチル−Ｎ−［［１−（メチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］ベンズアミドを［１１Ｃ］ヨウ化メチルと反応させて、［１１Ｃ−Ｎ−メチル］−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドを得る。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物を前臨床試験において、例えば、ＧｌｙＴ１結合試験およびＧｌｙＴ１分布試験、ならびに臨床試験において、例えば、グリシントランスポーターサブタイプ１（ＧｌｙＴ１）の、ＧｌｙＴ１が関与していると考えられる様々な疾患部分における役割を評価するために使用できる。これらは健常な対象ならびにＧｌｙＴ１が関与する疾患をはじめとする疾患に罹っている対象において用いることができる。例えば、健常な対象と疾患に罹っている対象との違いを特徴づけるために使用でき、これらは、例えば、どの医薬を処方するかを決定する決定過程において助けとなり得る。
【００３９】
従って、本発明は、治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。一つの実施形態において、本発明は、ＧｌｙＴ１リガンドとして使用される式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。一つの実施形態において、本発明は、ＧｌｙＴ１結合試験において使用される式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。一つの実施形態において、本発明は、ＰＥＴリガンドまたはＳＰＥＣＴリガンドとして使用される式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４０】
本発明は、哺乳動物においてＧｌｙＴ１を標識する方法であって、哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
即ち、本発明は、哺乳動物におけるＧｌｙＴ１を発現させる方法であって、哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
本発明は、ＧｌｙＴ１の画像診断法であって、哺乳動物に有効量の（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法も提供する。
【００４３】
本発明は、哺乳動物においてＧｌｙＴ１を発現する組織の画像診断法であって、哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法も提供する。
【００４４】
本発明は、哺乳動物の脳におけるグリシントランスポーターサブタイプ１（ＧｌｙＴ１）の画像診断法であって、哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法も提供する。
【００４５】
本発明はさらに、哺乳動物組織におけるＧｌｙＴ１機能を検出または定量化する方法であって、かかる検出または定量化が望まれる哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
本発明は、哺乳動物におけるＧｌｙＴ１を標識する組成物の製造での式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。
【００４７】
本発明は、哺乳動物においてＧｌｙＴ１を発現させる組成物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。
【００４８】
本発明は、ＧｌｙＴ１の画像診断用組成物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。
【００４９】
本発明は、哺乳動物においてＧｌｙＴ１を発現させる組織の画像診断用組成物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。
【００５０】
本発明は、哺乳動物の脳におけるグリシントランスポーターサブタイプ１（ＧｌｙＴ１）の画像診断用組成物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。
【００５１】
本発明はさらに、哺乳動物組織におけるＧｌｙＴ１機能の検出または定量化のための組成物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５２】
本発明の前記使用および方法での一つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。一つの実施形態において、このヒトはＧｌｙＴ１が関与する障害にかかっていない。一つの実施形態において、ヒトはＧｌｙＴ１が関与する障害に罹っている。
【００５３】
本明細書において用いられる場合、「ＧｌｙＴ１が関与する障害」および「ＧｌｙＴ１が関与する疾患」という用語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を変更する医薬の投与により治療することができる障害または疾患をさす。ＧｌｙＴ１トランスポーターの作用は、ＮＭＤＡレセプターの周りのグリシンの局所濃度に影響を及ぼす。ある量のグリシンがＮＭＤＡレセプターの有効な機能に必要であるので、この局所濃度に対する変更は、ＮＭＤＡが関与する神経伝達に影響を及ぼし得る。ＮＭＤＡが関与する神経伝達における変化は、ある精神神経疾患、例えば、認知症、鬱病および精神病、例えば、統合失調症、ならびに学習障害および記憶障害、例えば、注意不足障害および自閉症に関与する。即ち、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性における変更は、かかる障害に影響を及ぼすことが予想される。
【００５４】
本明細書において言及されるＧｌｙＴ１が関与する障害としては、統合失調症などの精神病をはじめとする神経および精神神経疾患、認知症ならびに注意不足障害および器質脳症候群などの認知障害の他の形態が挙げられる。他の精神神経疾患としては、薬剤誘発性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）精神病、情動障害を伴う精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、統合失調症的もしくは統合失調症型人格障害、または精神病に関連する疾患（例えば、大鬱病、躁鬱（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群）、およびＮＭＤＡレセプター関連障害、例えば、自閉症、鬱病、良性健忘症、小児期における学習障害ならびに閉鎖性頭部外傷が挙げられる。
【００５５】
本発明に関して、本明細書において用いられる用語は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ出版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第１０版（ＩＣＤ−１０）で分類されている。本明細書において言及される障害の様々なサブタイプは、本発明の一部として想定される。下記の列挙された障害の後のかっこ内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶ中の分類コードである。
【００５６】
特に、式（Ｉ）の化合物を、サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、非定型型（２９５．９０）および残留型（２９５．６０）をはじめとする統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および鬱型をはじめとする統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ異常性欲型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体運動型、混合型および不特定型をはじめとする妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプをはじめとする全身病状による精神病性障害；妄想を伴うサブタイプ（２９３．８１）および幻覚を伴うサブタイプ（２９３．８２）をはじめとする薬物誘発性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）に罹っている哺乳動物において用いることができる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物を、大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードをはじめとする気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑鬱障害（３１１）をはじめとする抑鬱障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）をはじめとする双極性障害；抑鬱性を伴うサブタイプ、大鬱病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病性を伴うサブタイプおよび混合性を伴うサブタイプを包含する全身病状による気分障害（２９３．８３）をはじめとする他の気分障害、薬物誘発性気分障害（抑鬱性を伴うサブタイプ、躁病性を伴うサブタイプおよび混合性を伴うサブタイプを包含する）ならびに特定不能の気分障害（２９６．９０）をはじめとする情緒障害に罹っている哺乳動物において用いることができる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の病歴がない広場恐怖症（３００．２２）、サブタイプ動物型、自然環境型、血液注入傷害型、状況型および他の方をはじめとする特定恐怖症（３００．２９）、対人恐怖症（３００．２３）、強迫神経症（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、全身病状による不安障害（２９３．８４）、薬物誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）をはじめとする不安障害に罹っている哺乳動物においても有用である。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物を、薬物使用障害、例えば、薬物依存症および薬物濫用をはじめとする薬物関連障害；薬物誘発性障害、例えば、薬物中毒、薬物離脱症状、薬物誘発性せん妄、薬物誘発性持続性認知症、薬物誘発性持続性健忘障害、薬物誘発性精神病性障害、薬物誘発性気分障害、薬物誘発性不安障害、薬物誘発性的機能不全、薬物誘発性睡眠障害および幻覚薬持続性知覚障害（フラッシュバック）；アルコール関連障害、例えば、アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱症状（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコールにより誘発される持続性認知症、アルコールにより誘発される持続性健忘障害、アルコールにより誘発される精神病性障害、アルコールにより誘発される気分障害、アルコールにより誘発される不安障害、アルコールにより誘発される性的機能不全、アルコールにより誘発される睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、例えば、アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミンにより誘発される精神病性障害、アンフェタミンにより誘発される気分障害、アンフェタミンにより誘発される不安障害、アンフェタミンにより誘発される性的機能不全、アンフェタミンにより誘発される睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェインにより誘発される不安障害、カフェインにより誘発される睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）；大麻関連障害、例えば、大麻依存症（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻により誘発される精神病性障害、大麻により誘発される不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）；コカイン関連障害、例えば、コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱症状（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカインにより誘発される精神病性障害、コカインにより誘発される気分障害、コカインにより誘発される不安障害、コカインにより誘発される性的機能不全、コカインにより誘発される睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）；幻覚薬関連障害、例えば、幻覚薬依存症（３０４．５０）、幻覚薬濫用（３０５．３０）、幻覚薬中毒（２９２．８９）、幻覚薬持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚薬中毒せん妄、幻覚薬により誘発される精神病性障害、幻覚薬により誘発される気分障害、幻覚薬により誘発される不安障害および特定不能の幻覚薬関連障害（２９２．９）；吸入剤関連障害、例えば、吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤により誘発される持続性認知症、吸入剤により誘発される精神病性障害、吸入剤により誘発される気分障害、吸入剤により誘発される不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）；ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱症状（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）；オピオイド関連障害、例えば、オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱症状（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイドにより誘発される精神病性障害、オピオイドにより誘発される気分障害、オピオイドにより誘発される性的機能不全、オピオイドにより誘発される睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、例えば、フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジンにより誘発される精神病性障害、フェンシクリジンにより誘発される気分障害、フェンシクリジンにより誘発される不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）；鎮静剤−、睡眠薬−、または抗不安薬関連障害、例えば、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬  濫用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬離脱症状（２９２．０）、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤−、睡眠薬−、または抗不安薬−持続性認知症、鎮静剤−、睡眠薬−、または抗不安薬−持続性健忘障害、鎮静剤−、睡眠薬−、または抗不安薬により誘発される精神病性障害、鎮静剤−、睡眠薬−、または抗不安薬により誘発される気分障害、鎮静剤−、睡眠薬−、または抗不安薬により誘発される不安障害  鎮静剤−、睡眠薬−、または抗不安薬により誘発される性的機能不全、鎮静剤−、睡眠薬−、または抗不安薬により誘発される睡眠障害および特定不能の鎮静剤−、睡眠薬−、または抗不安薬関連障害（２９２．９）；多薬物関連障害、例えば、多薬物依存症（３０４．８０）；および例えば、タンパク同化ステロイド、ニトレート吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）薬物関連障害に罹っている哺乳動物において用いることができる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物を、一次睡眠障害、例えば、睡眠異常、例えば、一次不眠症（３０７．４２）、一次過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、日周期リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）をはじめとする睡眠障害；一次睡眠障害、例えば、睡眠時異常行動、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；全身病状による睡眠障害；ならびにサブタイプ不眠症型、過眠症型、睡眠時異常行動型および混合型をはじめとする薬物誘発性睡眠障害に罹っている哺乳動物において用いることができる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物を、摂食障害、例えば、サブタイプ拘束型および過食／利通型をはじめとする神経性食欲不振（３０７．１）；サブタイプ利通型および非利通型をはじめとする神経性食欲亢進（３０７．５１）；肥満症；心因性摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）に罹っている哺乳動物において用いることができる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物を、自閉症（２９９．００）；サブタイプ注意欠陥／多動障害複合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動障害不注意優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動障害活動過多衝動型（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動障害（３１４．９）をはじめとする注意欠陥／多動障害；運動亢進症；破壊的行動障害、例えば、サブタイプ小児期開始型（３２１．８１）、青年期開始型（３１２．８２）および不特定開始（３１２．８９）、反対反抗障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害をはじめとする行為障害；ならびにチック障害、例えば、トゥーレット障害（３０７．２３）に罹っている哺乳動物において用いることができる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物を、サブタイプ偏執性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、ナルシズム人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、従属的人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）をはじめとする人格障害に罹っている哺乳動物において用いることができる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物を、他の疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、鬱病、認知障害に関連する他の精神障害および精神状態における認知障害に罹っている哺乳動物において用いることができる。本発明に関連して、認知障害という用語は、例えば、注意、適応、学習障害、記憶（即ち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症候群および加齢による記憶障害）および言語機能を包含する認識機能の障害；卒中の結果としての認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズに関連する認知症または他の認知症状態、例えば、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症に関連する認知症、および例えば、小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性疾患に関連する認知症；認識衰退、たとえば、せん妄または鬱病（偽認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢による認識衰退、卒中、神経変性、薬剤誘発性状態、神経毒性剤、軽度認知障害、加齢による認知障害、自閉症に関連する認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電気ショック療法後に関連する認知障害などを引き起こし得る他の急性または亜急性症状；ならびに運動障害、例えば、パーキンソン病、精神安定薬により誘発されるパーキンソニズム、および遅発性ジスキネジーを包含する認識機能障害の治療を包含する。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物を、性欲障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）、および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的興奮障害、例えば、女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性交痛障害、例えば、性交疼痛（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、自己顕示癖（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、フロッタージュ性倒錯（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、のぞき見（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性同一性障害、例えば、小児期の性同一性障害（３０２．６）および青年期または成人の性同一性障害（３０２．８５）；ならびに特定不能の性的障害をはじめとする性的機能不全に罹っている哺乳動物において用いることができる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物を、痙攣、特にヒトにおけるてんかんに罹っている哺乳動物において用いることができる。「てんかん」は、次の発作：単純部分発作、複雑部分発作、二次性全身性発作、アブサンス発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および強直発作をはじめとする全身発作を包含することが意図される。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物を、神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害におけるもの、坐骨神経痛、非特異性腰痛、多発性硬化症痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、神経痛、例えば、ヘルペス後神経痛および三叉神経神経痛ならびに身体外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症状態に起因する疼痛にかかっている哺乳動物において用いることができる。
【００６８】
本発明のさらなる態様において、前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６９】
担体は、受容者に対して医薬的に許容されるものでなければならず、組成物中の他の成分と適合性でなければならない。即ち、組成物中の他の成分に対して悪影響を及ぼさないものでなければならない。担体は固体または液体であってよく、単位投与処方として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と処方することができる。望ましいならば、他の医薬的に許容される成分も、本発明の医薬組成物中に組み入れることができる。
【００７０】
可能な処方は、経口、舌下、口腔内、非経口（例えば、皮下、筋肉内、または静脈内）、直腸、局所および鼻内投与に適したもの、および吸入または吹送（口または鼻のいずれかを介する）による投与に適した形態のものを包含する。一つの実施形態において、経口投与を提供する。
【００７１】
経口投与に適した処方は、それぞれ所定量の活性化合物を含有する独立した単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェ剤、もしくはロゼンジとして；散剤または顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中溶液もしくは懸濁液として；または水中油もしくは油中水エマルジョンとして提供できる。例えば、本発明の化合物を、制御放出特性を有する処方として調製できる。これは前記の医薬形態のいずれかであってよい。例えば、これは、非水性油性ビヒクル中ゲル処方、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌであって、必要ならば好適なゲル化剤、例えば、メチルセルロースまたは疎水性コロイド状シリカを含むものであってよい。
【００７２】
舌下または口腔内投与に適した処方としては、活性化合物および典型的には、フレーバー付基剤、例えば、糖およびアカシアまたはトラガカントを含むロゼンジ、ならびに不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性化合物を含むトローチが挙げられる。
【００７３】
非経口投与に適した処方は、典型的には、所定の濃度の活性化合物を含有する無菌水性溶液を含み；溶液は意図される受容者の血液と等張である。かかる溶液は、静脈内投与できるが、皮下または筋肉内投与によって投与することもできる。
【００７４】
直腸投与に適した処方は、活性成分および坐剤基剤を形成する１以上の固体担体、例えばカカオ脂を含む単位用量坐剤として提供することができる。
【００７５】
局所または鼻内投与に適した処方としては、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾルおよびオイルが挙げられる。かかる処方に適した担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００７６】
本発明の化合物の処方は、例えば、本発明の化合物の暴露特性を改善するように構成することができる。
【００７７】
経皮投与に適した組成物としては、軟膏、ゲルおよび貼付剤が挙げられる。一つの実施形態において、組成物は、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位投与形態である。
【００７８】
本発明の処方は、好適な方法、典型的には、活性化合物と液体もしくは微粉化された固体担体または両者とを、必要とされる割合で、均一かつ密接に混合し、次いで、必要ならば、得られた混合物を所望の形状に成形することにより調製できる。
【００７９】
例えば、錠剤は、活性成分および１以上の任意の成分、例えば、バインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、または界面活性分散剤を含む緊密混合物を圧縮することによるか、または粉末活性成分および不活性液体希釈剤の緊密混合物を成形することにより、調製できる。
【００８０】
典型的には、所望の濃度を得るために十分な水中に活性化合物を溶解させ、次いで得られた溶液を滅菌かつ等張にすることにより、非経口投与用水性溶液を調製する。
【００８１】
略号：
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣ  Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＡｔ  ３Ｈ−（１，２，３）−トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−３−オール
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
分析的ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件：
方法Ａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、３ｕｍ  粒子サイズ
移動相：Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：５分の実行時間：４分にわたって３％Ｂから９７％Ｂ
流量：３ｍｌ／分
ＵＶ波長範囲：２２０〜３３０ｎｍ
温度：３０℃
【００８２】
実施例部分全体にわたって、キラル化合物に関して次の用語を採用する。即ち、２つのエナンチオマーの混合物を調製した場合、化合物は（±）と記載され；１つのエナンチオマー（即ち、エナンチオマーのうちの１つがキラル的に多い混合物）が調製された場合、「キラル」と称する。
【００８３】
反応が、先のより詳細に記載された反応と同様に行ったと記載されている場合、使用された一般的な反応条件は本質的に同じである。使用した検査条件は、当該分野において標準的な種類のものであるが、反応ごとに適合させることができる。
【００８４】
種類１：１−［メチル（フェニルメチル）アミノ］シクロペンタンカルボニトリル
【化６】
2009541262.tif 000008
水（４５ｍｌ）中シアン化カリウム（５．４１ｇ；８３ミリモル）を、１０分にわたって、シクロペンタノン（７ｇ；８３ミリモル）およびＮ−メチルベンジルアミン（１０．０８ｇ；８３ミリモル）の、攪拌され、氷冷された混合物に滴下した。１８時間室温で撹拌後、混合物をジエチルエーテルで抽出した（２ｘ１００ｍｌ）。合した抽出物を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、１−［メチル（フェニルメチル）アミノ］シクロペンタンカルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０（６Ｈ、ｍ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．３（２Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｓ）、７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．３２（４Ｈ、ｍ）；質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値  １８８（ＭＨ＋−ＨＣＮ）。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２  理論値２１４。保持時間１．２１分。
【００８５】
種類２（±）−｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝メチル（フェニルメチル）アミン
【化７】
2009541262.tif 000009
−７０℃、アルゴン下の、１−［メチル（フェニルメチル）アミノ］シクロペンタンカルボニトリル（Ｄ１（６．０ｇ；２８ミリモル）のＴＨＦ中攪拌溶液に、ジ−ｎ−ブチルエーテル中フェニルリチウム（１．９Ｍ溶液を１６．２１ｍｌ；３０．８ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を３時間かけて室温まで昇温させた後、０℃に再冷却した。メタノール（６０ｍｌ）を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｇ、８４ミリモル）を数回に分けて添加した。反応物を一夜２０℃で撹拌し、０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２ｘ５０ｍｌ）、合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。シリカ上クロマトグラフィー（０〜１０％ジクロロメタン中メタノール勾配で溶出）により、標記化合物（３．９０ｇ、４７％）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＡＰＩ＋：実測値２９５（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２  理論値２９４。保持時間２．１２分。
【００８６】
種類３（±）−｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝メチルアミン二塩酸塩
【化８】
2009541262.tif 000010
（±）−｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝メチル（フェニルメチル）アミン（Ｄ２（０．５ｇ；１．７ミリモル）のエタノール中溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）および１０％炭素上パラジウム（０．１ｇ）を添加した。接触水素化を１６時間、室温および大気圧で行った。触媒を、珪藻土を通して濾去し、濾液を減圧下で蒸発させて、標記化合物（０．３２ｇ；６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．３−２．２（８Ｈ、ｍ）、２．５（３Ｈ、ｓ）、４．６（１Ｈ、ｓ）、７．４（３Ｈ、ｍ）、７．６（２Ｈ、ｍ）、８．０（２Ｈ、ｂｓ）、９．０（１Ｈ、ｂｓ）。
【００８７】
種類４  ｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝メチルアミン
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
【化９】
2009541262.tif 000011
ラセミ（±）−｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝メチルアミン二塩酸塩（Ｄ３（２ｇ）をジクロロメタンおよび１Ｎ水酸化ナトリウム間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、対応する遊離塩基（１．４３５ｇ）を得た。これ（０．３４２ｇ；１．６７ミリモル）から、分取キラルＨＰＬＣにより分離して、標記生成物エナンチオマー１（０．１３４ｇ）を得た；キラルＨＰＬＣ：９９．８％  ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．７８（１１Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、４．０８（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、およびエナンチオマー２（０．１２７ｇ）；キラルＨＰＬＣ：９９．８％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．７８（１１Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、４．０８（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）。
分析的ＨＰＬＣ条件：
カラム：キラルＯＤ  １０ミクロン  粒子サイズ  ２０ｍｍ  ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ  
移動相：ヘプタン：無水エタノール（９０：１０  ｖ／ｖ）
勾配：アイソクラチック
ＵＶ波長：２１５ｎｍ
流量：１ｍｌ／分
保持時間：７．５分（エナンチオマー１）；１５．６分（エナンチオマー２）
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：キラルＯＤ  １０ミクロン  粒子サイズ  ２０ｍｍ  ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ
移動相：ヘプタン：無水エタノール（９０：１０  ｖ／ｖ）
勾配：アイソクラチック
ＵＶ波長：２１５ｎｍ
流量：１７ｍｌ／分
【００８８】
種類５：２，６−ジメチル−Ｎ−［［１−（メチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］ベンズアミドキラル
【化１０】
2009541262.tif 000012
２，６−ジメチル安息香酸（０．１００ｇ；０．６６８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ）中溶液に、｛［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝メチルアミン（Ｄ４）エナンチオマー２（０．１２４ｇ；０．６０８ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．２５４ｇ；０．６６８ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で３日間攪拌し、次いでＤＭＦを減圧下で蒸発させた。残存する物質を酢酸エチルおよび水間で分配し、水で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残存する物質をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解させ、ＳＣＸカートリッジ上にロードした。ＤＣＭ、次いでメタノールで洗浄し、続いてメタノール中アンモニアで洗浄して、標記生成物（１５５ｍｇ；７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３−１．８（９Ｈ、ｍ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．２８（６Ｈ、ｓ）、５．０７（１Ｈ、ｍ）、７．０（２Ｈ、ｍ）、７．１−７．４（７Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）。実測値３３７（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ理論値３３６。保持時間：１．８６分。
【実施例１】
【００８９】
［１１Ｃ−Ｎ−メチル］−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミド（化合物Ａ）
【化１１】
2009541262.tif 000013
サイクロトロンにより製造した［１１Ｃ］ヨウ化メチルを用いて、ベンズアミド前駆体１ＢのＮ−アルキル化により、化合物Ａを調製した。１６．５ＭｅＶプロトンを用いて１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応に従って窒素を照射することにより炭素−１１を［１１Ｃ］ＣＯ２として製造し、標的ガス中に少量の酸素（０．５％）が存在することにより、１１Ｃが［１１Ｃ］ＣＯ２に変換された。その後、［１１Ｃ］ＣＨ４中間体をもたらす接触還元（Ｎｉ）により［１１Ｃ］ＣＯ２を［１１Ｃ］ＭｅＩに変換し、続いてヨウ素で気相ヨウ素化を行った。［１１Ｃ］ヨウ化メチルをオンラインで、ＡｇＯＴｆで満たされた加熱石英管（２００℃）中を通過させることにより、［１１Ｃ］ＭｅＯＴｆに変換した。［１１Ｃ］ＭｅＯＴｆをその後、前駆体１Ｂアセトンを含有する反応バイアルに室温で送達した。反応混合物を５分間３０℃に加熱した。７０分の照射後、典型的な合成により、０．６から３．５ＧＢｑの化合物Ａを得た。全製造に関して、放射化学的純度は、９９％より高く、比活性は２４から１０００ＧＢｑ／ｕｍｏｌの範囲であった。ＨＰＬＣ精製および処方を含む平均全合成時間は、照射の最後から約４０分であった。
【００９０】
アセトン（３００ｕＬ）中に溶解させた前駆体（１．０ｍｇ）を１ｍＬガラスバイアル中に入れた。［１１Ｃ］ＣＨ３ＯＴｆを反応バイアルにガスとして送達し、前駆体を含有する溶液中に室温で吹き込んだ。［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉの送達後、密封された容器を５分間３０℃に加熱し、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐＨＰＬＣカラム（Ｓｐｈｅｒｅｃｌｏｎｅ  ＯＤＳ（２）Ｃ−１８  ２５０ｘ１０ｍｍ）に注入した。ＨＰＬＣ精製を、８ｍＬ／分の流量で、アセトニトリルおよびリン酸二水素ナトリウム（７０ｍＭ）（４０：６０）の溶液からなる移動相を用いて行った。約７．７分後に集められた生成物フラクションを蒸発乾固させ、９ｍＬの０．９％ＮａＣｌおよび０．２ｍＬエタノール中で再処方した。Ｓｐｈｅｒｅｃｌｏｎｅ上、アセトニトリルおよびリン酸二水素ナトリウム（７０ｍＭ）（７０：３０）の溶液を移動相として、１ｍｌ／分の流量で用いたＯＤＳ（２）Ｃ−１８  ２５０ｘ４．６ｍｍカラム上分析的ＨＰＬＣを用いて、品質管理を行った。
【実施例２】
【００９１】
［３Ｈ−Ｎ−メチル］−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミド（化合物Ｂ）
［３Ｈ］メチルノシレートの酢酸エチル中溶液（３３ｍＣｉ／ｍｌで１２００ｍＣｉ）をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、酢酸エチル（２ｍｌ）中に再溶解させた。ペンタメチルピペリジン（２μｌ）を含有する酢酸エチル（０．５ｍｌ）中に溶解させた２，６−ジメチル−Ｎ−［［１−（メチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］ベンズアミドキラル（７ｍｇ）を添加した。溶液を５０℃で１８時間撹拌し、加熱した。エタノールとともにロータリーエバポレーターで繰り返し蒸発化させることにより、不安定な活性成分を除去した。（３ｘ５ｍｌ）。残留物をエタノール（２５ｍｌ）中に溶解させた。粗生成物の一部を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム上で、トリフルオロ酢酸を含有する水からアセトニトリルへの勾配で溶出して、精製した。集められた生成物は依然として不純物を含有することが判明し、従って、同じカラムおよび溶離液を用い、ただし異なる勾配で再度精製した。標記化合物を集め、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、残留物をエタノール中に溶解させた。
【００９２】
生物学的データ
１．インビボ画像化
１．１  化合物Ａに関するＰＥＴ画像化
動物（ブタ、Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ／Ｄａｎｉｓｈ  Ｌａｎｄｒａｃｅ（〜  ４０Ｋｇ；ｎ＝２）を単独で一定温度に調節（２０℃）された、自然光のストール中に収容した。動物を終末麻酔（ケタミンにより誘発されるイソフルラン麻酔）下、異なる日にスキャンした。各動物の左大腿動脈および静脈にカテーテル（Ａｖａｎｔｉ（登録商標）サイズ４Ｆ−７Ｆ）を用いて外科手術によりカニューレを挿入した。血液サンプルを大腿動脈から集め、放射標識された薬剤および標識されていない薬剤を大腿静脈中に注射した。動物をＳｉｅｍｅｎｓ  ＥＣＡＴ  ＥＸＡＣＴ  ＨＲ断層撮影機中、頭部をオーダーメードの保持装置中に固定して、仰向けに入れた。試験中、血液ｐＨ、ｐＣＯ２およびｐＯ２レベルをモニターし、正常な生理的レベル範囲内に維持した。加えて、ＢＰおよび心拍数を試験の間中、記録した。化合物Ａを大腿静脈中に１分ボーラス注入として静脈内注射した。ＰＥＴスキャンおよび動脈採血を、放射リガンド投与の開始により開始した。
【００９３】
化合物Ａの投与後０から９０分でＰＥＴ画像を取得した。化合物Ａは容易にブタの脳に侵入し；放射能は、放射性追跡子の投与後２５分でその最大吸収値に達し、次いで試験の残り全体にわたって一定して減少した。化合物Ａの局所的脳の分布は、既知のグリシントランスポーターサブタイプ１（ＧｌｙＴ１）の分布を反映し、中脳、視床および小脳における蓄積は、皮質領域と比べて高かった（Ｂ．Ｃｕｂｅｌｏｓ、Ｃ．Ｇｉｍｅｎｅｚ、Ｆ．Ｚａｆｒａ．、Ｃｅｒｅｂ  Ｃｏｒｔｅｘ．２００５、１５（４）、４４８−５９．）。
【００９４】
１．２  薬理学的攻撃に関するＰＥＴ画像化
最初の試験において、高比活性ｉｖ放射リガンド化合物Ａを同じ動物に同じ日に２回連続して投与した。ベースラインスキャン後、動物を高静脈内用量の選択的グリシントランスポーターサブタイプ１（ＧｌｙＴ１）２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジニル］（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．５ｍｇ／ｋｇ）で、化合物Ａ投与の５分前に前処理した。第二実験において、選択的グリシントランスポーターサブタイプ１（ＧｌｙＴ１）２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジニル］（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．００１、０．０１および０．１ｍｇ／ｋｇ）を、用量を段階的に増加させて、化合物Ａ投与の５分前に投与した。［１５Ｏ］ＣＯおよび［１５Ｏ］Ｈ２Ｏを、標識されていない化合物の投与前および投与後に投与して、それぞれ、脳血液容積を評価し、解剖情報を得た。高用量の選択的グリシントランスポーターサブタイプ１（ＧｌｙＴ１）２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジニル］（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの投与後、放射性追跡子の特異的吸収をブロックし、脳全体にわたる放射能の均一な分布に至った。増加量の選択的グリシントランスポーターサブタイプ１（ＧｌｙＴ１）２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジニル］（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの投与後、脳において、化合物Ａ吸収の用量依存的減少が観察された。
【００９５】
１．３  ＰＥＴデータ分析
組織デリバリー（Ｋ１）および分配係数（分布のＰＥＴ容積−Ｖｄ）の評価を導くトレーサー運動モデル技術を用いることにより、ＰＥＴデータを分析した。血漿中の未変化の放射性追跡子の濃度を表す入力関数を、全血漿放射能の個別の測定値および親放射性追跡子フラクションを決定するＨＰＬＣ測定値を用いて得た。組織インパルス応答機能を評価する一般的なトレーサー運動モデル（ＤＥＰＩＣＴ）を各組織時間活性曲線のそれぞれに適合させて、各領域に適切なパラメータを導き出した（Ｋ１，Ｖｄ）（Ｒ．Ｎ．Ｇｕｎｎ、Ｓ．Ｒ．Ｇｕｎｎ、Ｖ．Ｊ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ．Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．２００１、２１（６）、６３５−５２；Ｒ．Ｎ．Ｇｕｎｎ、Ｓ．Ｒ．Ｇｕｎｎ、Ｆ．Ｅ．Ｔｕｒｋｈｅｉｍｅｒ、Ｊ．Ａ．Ａｓｔｏｎ、Ｖ．Ｊ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ．Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．２００２、２２（１２）、１４２５−３９）。抽出フラクション（Ｋ１）は脳領域全体にわたって０．０６ｍｉｎ−１で安定であり、選択的グリシントランスポーターサブタイプ１（ＧｌｙＴ１）２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジニル］（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの予備処理により変更されなかった。分布容積（Ｖｄ）は、中脳での５．６から皮質領域での３まで変化し、最低吸収は嗅球で観察された（Ｖｄ＝２）。高用量（０．５ｍｇ／ｋｇ）の選択的グリシントランスポーターサブタイプ１（ＧｌｙＴ１）２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジニル］（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの後、Ｖｄは全脳領域において、嗅球において観察される値まで減少し、このことは、ほぼ完全なＧｌｙＴ１飽和を示す。選択的グリシントランスポーターサブタイプ１（ＧｌｙＴ１）２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジニル］（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの用量を増加させて投与した後の化合物ＡによるＶｄの変化の分析から、０．０２２５ｍｇ／ｋｇの静脈内ＥＤ５０を得た。
【国際調査報告】
2009541262.tif 000016
2009541262.tif 000017
2009541262.tif 000018