(57)【要約】  本発明は、補助化合物、および式(０)：【化１】2009543768.tif 000091［式中、Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−、または５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環であり；  Ａは、結合、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)(ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルである。)であり；  Ｙは、結合、または１個、２個もしくは３個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり；  Ｒ１は、水素；３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の１個または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で所望により置換されていてもよく；  Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；またはハロゲン、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；  Ｒ３は、水素、並びに３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；そして  Ｒ４は、水素、またはハロゲン、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる組み合わせを提供する。
2009543768.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
補助化合物(ancillary compound)、および式(０)：
【化１】
2009543768.tif 000080
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−、または５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環であり；
Ａは、結合、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または１個、２個もしくは３個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の１個または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素、並びに３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；そして
Ｒ４は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる組み合わせ。
【請求項２】
補助化合物、および式(Ｉ０)：
【化２】
2009543768.tif 000081
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−、または５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または１個、２個もしくは３個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の１個または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素、並びに３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；そして
Ｒ４は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
補助化合物、および式(Ｉ)：
【化３】
2009543768.tif 000082
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または１個、２個もしくは３個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の１個または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素、並びに３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；そして
Ｒ４は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項４】
補助化合物、および式(Ｉa)：
【化４】
2009543768.tif 000083
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または１個、２個もしくは３個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；またはフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の１個または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素、並びに３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；そして
Ｒ４は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
補助化合物、および式(Ｉb)：
【化５】
2009543768.tif 000084
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または１個、２個もしくは３個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；またはフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の１個または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；そして
Ｒ４は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
の化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項６】
ＡがＣ＝Ｏである、請求項５に記載の組み合わせ。
【請求項７】
Ｒ４が水素である、請求項１〜６のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項８】
Ｒ２が水素またはメチル、好ましくは水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項９】
Ｙが結合である、請求項１〜８のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１０】
Ｒ１が３から１２までの環員(例えば、５〜１０の環員)を有する炭素環式基または複素環式基である、請求項１〜９のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１１】
炭素環式基および複素環式基が単環式である、請求項１０に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
単環式基がアリール基である、請求項１１に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
アリール基が置換または非置換フェニル基である、請求項１２に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
炭素環式基および複素環式基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂから選択される１つまたはそれ以上(例えば、１つまたは２つまたは３つまたは４つ)の置換基Ｒ１０で置換されており、ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
そしてＲｂは、水素、３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基、並びにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、またここで、そのＣ１−８ヒドロカルビル基の１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で所望により置換されていてもよく；Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
そしてＸ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであって、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである、請求項１０〜１３のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１５】
置換基Ｒ１０が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、基Ｒａ−Ｒｂ
(ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)、Ｃ(Ｘ４)Ｘ３、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；そして
Ｒｂは、水素、並びにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、および３から６までの環員を有する単環式非芳香族炭素環式基または複素環式基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され；ここで、そのＣ１−８ヒドロカルビル基の１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)、Ｃ(Ｘ４)Ｘ３またはＸ３Ｃ(Ｘ４)Ｘ３で所望により置換されていてもよく；
Ｘ３は、ＯまたはＳであり；そして
Ｘ４は、＝Ｏまたは＝Ｓである。)
よりなる基Ｒ１０ａから選択される、請求項１４に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、基Ｒａ−Ｒｂ
(ここで、
Ｒａは、結合またはＯであり；そして
Ｒｂは、水素、並びにヒドロキシル、ハロゲン(好ましくはフッ素)および５員および６員の飽和炭素環式基および複素環式基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。)
から選択される、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
Ｒ１が、環上の２位、３位、４位、５位または６位に位置する、１つ、２つまたは３つの置換基を有するフェニル環である、請求項１３〜１６のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１８】
フェニル基が、２−一置換、３−一置換、２,６−二置換、２,３−二置換、２,４−二置換、２,５−二置換、２,３,６−三置換または２,４,６−三置換されている、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
フェニル基が、
(ｉ)フッ素、塩素、およびＲａ−Ｒｂ(ここで、ＲａはＯであって、ＲｂはＣ１−４アルキルである。)から選択される置換基で、２位が一置換されている、もしくは２位および３位が二置換されている、もしくは２位および６位が二置換されている；または
(ii)フッ素；塩素；１個もしくはそれ以上のフッ素原子で所望により置換されていてよいＣ１−４アルコキシから選択される置換基で２位が一置換されている；またはフッ素、塩素およびメトキシから選択される置換基で２位および５位が二置換されている；
請求項１８に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
ＡがＣＯであって、Ｒ１−ＣＯが、本明細書中の表１に挙げる基、特に基Ｊ、ＡＢ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＬ、ＡＳ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＤ、ＢＨ、ＢＬ、ＢＱおよびＢＳ、そしてより特には基ＡＪ、ＡＸ、ＢＱ、ＢＳおよびＢＡＩ、また好ましくは基ＡＪおよびＢＱから選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項２１】
補助化合物、および式(II)：
【化６】
2009543768.tif 000085
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、請求項１〜２０のいずれかに定義した通りである。］
を有する化合物を含んでなる、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
Ｒ１が、
(ｉ)フッ素；塩素；ヒドロキシ；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員および６員の飽和複素環式基(その複素環式基は、１つまたはそれ以上のＣ１−４アルキル基で所望により置換されていることがある。)；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−４ヒドロカルビル［ここで、そのＣ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基は、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、３〜７の環員(より好ましくは４、５または６の環員、例えば、５または６の環員)を有する飽和炭素環式基、または５もしくは６の環員であって、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を２個まで含む飽和複素環式基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていることがある。］；または２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキサンから選択される１つまたはそれ以上(例えば、１つ、２つまたは３つ)の置換基で所望により置換されていてよいフェニル；または
(ii)Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基；またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を１個だけ含む二環式ヘテロアリール基；フッ素；塩素：Ｃ１−３ヒドロカルビルオキシ；およびヒドロキシ、フッ素、メトキシ、またはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を２個まで含む５員もしくは６員の飽和炭素環式基もしくは複素環式基で所望により置換されていてよいＣ１−３ヒドロカルビルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で各々所望により置換されていてよい単環式および二環式ヘテロアリール基；
(iii)３から６までの環員を有する置換または非置換シクロアルキル基；並びに
(iv)フッ素；ヒドロキシ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；および３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基(ここで、そのヒドロカルビル基の炭素原子の１個は、Ｏ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基で所望により置換されていることがあり得る。)から選択される１つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基；
から選択される、請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項２３】
Ｒ１が、非置換フェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２,６−ジクロロフェニル、および２−クロロ−６−フルオロフェニルから選択され；また所望により５−フルオロ−２−メトキシフェニルからさらに選択される、請求項２２に記載の組み合わせ。
【請求項２４】
Ｒ１が、２,６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２,６−ジクロロフェニル、および２−クロロ−６−フルオロフェニルから選択される、請求項２３に記載の組み合わせ。
【請求項２５】
補助化合物、および式(IV)：
【化７】
2009543768.tif 000086
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、請求項１〜２４のいずれかに定義した通りであり；
１番および２番と番号をつけた炭素原子間に、任意のもう１つの結合が存在していてもよく；
ＵおよびＴのうち一方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択されて；ＵおよびＴのうち他方は、ＮＲ１４、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２、およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは、０、１、２、３、または４であり；
ｔは、０、１、または２であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン(特にフッ素)、Ｃ１−３アルキル(例えば、メチル)、およびＣ１−３アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択され；
Ｒ１３は、水素、ＮＨＲ１４、ＮＯＨ、ＮＯＲ１４、およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は、水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは、結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＳＯ２、およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、先に定義した通りであり；そして
Ｒ１５は、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、または５員もしくは６員の単環式炭素環式基もしくは複素環式基で所望により置換されていてよいＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択される。
ただし、ＵおよびＴが同時にＯではあり得ない。］
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項２６】
補助化合物、および式(IVa)：
【化８】
2009543768.tif 000087
［式中、
ＵおよびＴのうち一方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択されて；ＵおよびＴのうち他方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２、およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは、０、１、または２であり；
ｔは、０、１、または２であり；
Ｒ１１は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は、水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは、結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＳＯ２、およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒ１５は、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、または５員もしくは６員の単環式炭素環式基もしくは複素環式基で所望により置換されていてよいＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、請求項１〜２５のいずれかに定義した通りである。］
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項２５に記載の組み合わせ。
【請求項２７】
補助化合物、および式(Ｖa)：
【化９】
2009543768.tif 000088
［式中、
Ｒ１４ａは、水素、フルオロで所望により置換されていてよいＣ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、ブチル、および２,２,２−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル(例えば、ベンジル)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびt−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)、およびＣ１−４アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され、ここで、そのフェニル部分は、存在する場合、フッ素、塩素、フルオロまたはＣ１−２アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ、およびフルオロまたはＣ１−２アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択される１つ〜３つの置換基で所望により置換されていることがあり；
ｗは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり；
Ｒ１１およびｒは、請求項８２〜９０のいずれかに定義した通りであり；そして
Ｒ１９は、フッ素；塩素；フルオロまたはＣ１−２アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ；およびフルオロまたはＣ１−２アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択される。］
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
フェニル環が、フッ素、塩素、およびメトキシから選択される置換基で２位および６位が二置換されている、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
Ｒ１１が水素である、請求項２５〜２８のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項３０】
Ｒ１４ａが水素またはメチルである、請求項２５〜２９のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項３１】
補助化合物、および式(VIa)：
【化１０】
2009543768.tif 000089
［式中、
Ｒ２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１は、フッ素および塩素から選択され；そして
Ｒ２２は、フッ素、塩素、およびメトキシから選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２のうち一方は、水素であって、他方は、塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびベンジルオキシから選択される。］
の化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項３０に記載の組み合わせ。
【請求項３２】
補助化合物、および式(VIb)：
【化１１】
2009543768.tif 000090
［式中、
Ｒ２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１ａは、フッ素および塩素から選択され；そして
Ｒ２２ａは、フッ素、塩素、およびメトキシから選択される。］
の化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる、請求項３１に記載の組み合わせ。
【請求項３３】
式(VIb)の化合物が、
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド；
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；および
４−(２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
から選択される、請求項３２に記載の組み合わせ。
【請求項３４】
式(VIb)の化合物が４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドである、請求項３３に記載の組み合わせ。
【請求項３５】
式(０)の化合物が塩の形態である、請求項１〜３４のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項３６】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドが、塩の形態、好ましくは酸付加塩である、請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項３７】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドが、塩酸、メタンスルホン酸、および酢酸と形成される酸付加塩から選択される塩の形態である、請求項３６に記載の組み合わせ。
【請求項３８】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの塩が、塩酸と形成される塩である、請求項３７に記載の組み合わせ。
【請求項３９】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの塩が、メタンスルホン酸と形成される塩である、請求項３７に記載の組み合わせ。
【請求項４０】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの塩が、酢酸と形成される塩である、請求項３６に記載の組み合わせ。
【請求項４１】
補助化合物、および式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物が、物理的に会合している、請求項１〜４０のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項４２】
補助化合物、および式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物が、
(ａ)混合物(例えば、同一単位用量内での)である；
(ｂ)化学的に／物理化学的に結合している(例えば、架橋結合、分子凝集、または共通ビヒクル部分への結合により)；
(ｃ)化学的に／物理化学的に同包されている(例えば、脂質小胞、粒子(例えば、マイクロまたはナノ粒子)、またはエマルション滴上または内に置いた)；または
(ｄ)何も混合されていないが、同包されているか、または共存している(例えば、単位用量のアレイの一部として)；
請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４３】
補助化合物、および式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物が、非物理的に会合している、請求項１〜４０のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項４４】
組み合わせが、
(ａ)２つもしくはそれ以上の化合物のうち少なくとも１つを、その２つもしくはそれ以上の化合物の物理的会合を形成するための少なくとも１つの化合物の即興的会合に関する指示と共に；または
(ｂ)２つもしくはそれ以上の化合物のうち少なくとも１つを、その２つもしくはそれ以上の化合物との併用療法に関する指示と共に；または
(ｃ)２つもしくはそれ以上の化合物のうち少なくとも一方を、その２つもしくはそれ以上の化合物のうち他方を投与した(している)患者集団への投与に関する指示と共に；または
(ｄ)２つもしくはそれ以上の化合物のうち少なくとも一方を、その２つもしくはそれ以上の化合物のうち他方と組み合わせての使用に関して特に適した量もしくは形態で；
含んでなる、請求項４３に記載の組み合わせ。
【請求項４５】
医薬パック、キット、または患者パックの形態での、請求項１〜４４のいずれかに定義した組み合わせ。
【請求項４６】
哺乳動物において異常細胞増殖から成るまたは生ずる疾患または状態の発生を軽減するまたは減少させる際の使用に関する、請求項１〜４５のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項４７】
哺乳動物において異常細胞増殖から成るまたは生ずる疾患または状態の発生を軽減するまたは減少させるための方法であって、その哺乳動物に、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせを、異常細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる方法。
【請求項４８】
哺乳動物において異常細胞増殖から成るまたは生ずる疾患または状態を処置するための方法であって、その哺乳動物に、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせを、異常細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる方法。
【請求項４９】
哺乳動物において腫瘍増殖を阻害する際の使用に関する、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項５０】
哺乳動物において腫瘍増殖を阻害する方法であって、その哺乳動物に、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせの有効な腫瘍増殖阻害量を投与することを含んでなる方法。
【請求項５１】
腫瘍細胞の増殖を阻害する際の使用に関する、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項５２】
腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、哺乳動物に投与することで、その腫瘍細胞を、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせの有効な腫瘍細胞増殖阻害量と接触させることを含んでなる方法。
【請求項５３】
請求項１〜４６のいずれかに記載の組み合わせ、および薬学的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項５４】
医薬での使用に関する、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項５５】
本明細書中に開示する病状または状態のいずれかの予防または処置を目的とした薬物の製造に関する、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項５６】
本明細書中に開示する病状または状態のいずれかの処置または予防方法であって、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせを患者(例えば、その必要がある患者)に投与することを含んでなる方法。
【請求項５７】
本明細書中に開示する病状または状態の発生を軽減するまたは減少させるための方法であって、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせを患者(例えば、その必要がある患者)に投与することを含んでなる方法。
【請求項５８】
哺乳類の患者における癌の診断および処置方法であって、
(ｉ)患者をスクリーニングして、その患者が罹患しているまたは罹患しているかもしれない癌が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物および補助化合物での処置に感受性があろうものであるかどうかを判定し；そして
(ii)それにより、その患者の疾患または状態には、このような感受性のあることが示された場合、その後、その患者に、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせを投与すること；
を含んでなる方法。
【請求項５９】
スクリーニングされて、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する請求項１〜４４のいずれかに定義した組み合わせでの処置に感受性があろう癌に罹患しているまたは罹患する危険性があると判定された患者における癌の処置または予防を目的とした薬物の製造に関する、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項６０】
患者において癌を処置するための方法であって、該癌の処置において治療的に有効である投与量および投与スケジュールでの、該患者への、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせの投与を含んでなる方法。
【請求項６１】
その必要がある患者において癌を予防する、処置する、または管理するための方法であって、該患者に、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせの予防的にまたは治療的に有効な量を投与することを含んでなる方法。
【請求項６２】
ヒトといったような温血動物における抗癌効果の発現での使用を目的とした薬物の製造に関する、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項６３】
請求項１〜４６のいずれかに記載の組み合わせを含んでなる、医薬パック、キット、または患者パック。
【請求項６４】
投薬形態での補助化合物、および請求項１〜４４のいずれかに記載の、そしてまた投薬形態での(例えば、ここで、その投薬形態は、一般的な外装と共にパックされている。)式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物を含んでなる、抗癌療法のための医薬パック、キット、または患者パック。
【請求項６５】
ヒトといったような温血動物における癌の処置方法であって、該動物に、補助化合物の有効量を、請求項１〜４４のいずれかに定義した式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物の有効量と、連続的に(例えば、前後に)または同時に投与することを含んでなる方法。
【請求項６６】
哺乳動物における併用癌治療方法であって、補助化合物の治療的に有効な量、および請求項１〜４４のいずれかに定義した式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる方法。
【請求項６７】
補助化合物との併用療法での使用に関する、請求項１〜４４のいずれかに定義した式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物。
【請求項６８】
哺乳動物において異常細胞増殖から成るまたは生ずる疾患または状態の発生を軽減するまたは減少させるための、補助化合物との併用療法での使用に関する、請求項１〜４４のいずれかに定義した式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物。
【請求項６９】
哺乳動物において腫瘍増殖を阻害するための、補助化合物との併用療法での使用に関する、請求項１〜４４のいずれかに定義した式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物。
【請求項７０】
その必要がある患者において癌を予防する、処置する、または管理するための、補助化合物との併用療法での使用に関する、請求項１〜４４のいずれかに定義した式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物。
【請求項７１】
癌に罹患している患者において、その患者を補助化合物で処置している場合、応答率を向上させるまたは増強する際の使用に関する、請求項１〜４４のいずれかに定義した式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物。
【請求項７２】
癌に罹患している患者において、その患者を補助化合物で処置している場合、応答率を向上させるまたは増強する方法であって、その患者に、請求項１〜４４のいずれかに定義した式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物を補助化合物と組み合わせて投与することを含んでなる方法。
【請求項７３】
本明細書中に定義するような医学的使用のいずれかを目的とした薬物の製造に関する、請求項１〜４４のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項７４】
請求項１〜４４のいずれかに定義した式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物との併用療法での使用に関する補助化合物。
【請求項７５】
併用療法が、処置、予防、または本明細書中に定義するような治療上の使用のいずれかを含んでなる、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
請求項１〜４４のいずれかに定義した式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物での処置が施されている患者の処置または予防での使用を目的とした薬物の製造に関する補助化合物の使用。
【請求項７７】
補助化合物での処置が施されている患者の処置または予防での使用を目的とした薬物の製造に関する、請求項１〜４４のいずれかに定義した式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物の使用。
【請求項７８】
補助化合物が、
(ａ)エポチロン；
(ｂ)オーロラ阻害剤；
(ｃ)Ｈsp９０阻害剤；
(ｄ)チロシンキナーゼ阻害剤；
(ｅ)ＥＧＦ抗体；
(ｆ)デシタビンおよびアザシチジンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；
(ｇ)サイトカインおよびサイトカイン活性化剤；
(ｈ)レチノイドおよびレキシノイド；
(ｉ)選択的免疫応答モジュレーター；
(ｊ)チェックポイント標的剤；
(ｋ)ＤＮＡ修復阻害剤；
(ｌ)Ｇタンパク質共役受容体阻害剤の阻害剤；並びに
(ｍ)前述の群(ａ)〜(ｌ)の２つまたはそれ以上の組み合わせ；
から選択される、請求項１〜７７のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項７９】
補助化合物が、オーロラ阻害剤、ＨＳＰ−９０阻害剤、エポチロン、チロシンキナーゼ阻害剤またはＥＧＦ抗体の１つまたはそれ以上から選択される、請求項１〜７８のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項８０】
補助化合物がオーロラ阻害剤を含んでなる、請求項１〜７９のいずれかに記載の発明。
【請求項８１】
オーロラ阻害剤が、ＡＺＤ１１５２、ＭＫ０４５７(ＶＸ−６８０)、ＰＨＡ−７３９３５８、ＭＬＮ−８０５４、およびＭＰ−２３５から選択される、請求項７８に記載の発明。
【請求項８２】
オーロラ阻害剤がＶＸ−６８０である、請求項７９に記載の発明。
【請求項８３】
補助化合物がＨsp９０阻害剤を含んでなる、請求項１〜７７のいずれかに記載の発明。
【請求項８４】
ＨＳＰ９０阻害剤が、ハービマイシン、ゲルダナマイシン(ＧＡ)、１７−ＡＡＧ、例えば、Ｋos−９５３およびＣＮＦ−１０１０、１７−ＤＭＡＧ(Ｋos−１０２２)、並びにＩＰＩ−５０４から選択される、請求項８１に記載の発明。
【請求項８５】
補助化合物がエポチロンを含んでなる、請求項１〜７７のいずれかに記載の発明。
【請求項８６】
エポチロン(epothiline)が、イクサベピロン、パツピロン(patupilone)、ＢＭＳ−３１０７０５、ＫＯＳ−８６２およびＺＫ−ＥＰＯから選択される、請求項８３に記載の発明。
【請求項８７】
補助化合物がチロシンキナーゼ阻害剤を含んでなる、請求項１〜７７のいずれかに記載の発明。
【請求項８８】
チロシンキナーゼ阻害剤が、ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタラニブ(vatalinib)およびＣＨＩＲ−２５８から選択される、請求項８３に記載の発明。
【請求項８９】
補助化合物がパニツムマブを含んでなる、請求項１〜７７のいずれかに記載の発明。
【請求項９０】
補助化合物が、
(ａ)エポチロン；
(ｂ)オーロラ阻害剤；
(ｃ)Ｈsp９０阻害剤；
(ｄ)チロシンキナーゼ阻害剤；
(ｅ)ＥＧＦ抗体；
(ｆ)デシタビンおよびアザシチジンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；並びに
(ｍ)前述の群(ａ)〜(ｌ)の２つまたはそれ以上の組み合わせ；
から選択される、請求項１〜８９のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項９１】
補助化合物がサリドマイドまたはレナリドマイドを含んでなる、請求項１〜７７のいずれかに記載の発明。
【請求項９２】
請求項１〜４４のいずれかに定義した式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)または(VIb)の化合物が、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩である、請求項１〜９１のいずれかに記載の発明。
【請求項９３】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩が結晶形である、請求項８５に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ(ＧＳＫ、例えば、ＧＳＫ−３)の活性を阻害するまたは調整するピラゾール化合物の、１つまたはそれ以上の補助化合物(ancillary compound)との組み合わせ、並びにそのような組み合わせの治療上の使用に関する。その組み合わせを含む医薬組成物もまた提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
式(Ｉ)およびそのサブグループの化合物、並びに化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドおよびその塩酸付加塩は、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫキナーゼ)およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ３)の阻害剤であるとして、我々の以前の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９(公開番号ＷＯ ２００５／０１２２５６)に開示されている。
【０００３】
化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸および酢酸付加塩およびそれらの結晶、並びにそれらを製造する方法は、我々の以前の国際特許出願ＷＯ ２００６／０７７４２６に開示されている。
【０００４】
本発明の組み合わせは、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ(ＧＳＫ、例えば、ＧＳＫ−３)の活性を阻害するまたは調整するピラゾール化合物、並びに１つまたはそれ以上の補助化合物を含んでなる。その補助化合物は、それら自体がタンパク質キナーゼ調整または阻害活性を示し得て、そのような活性は、その組み合わせのピラゾール成分のものとは全く異なり得る(以下に記載するように)。従って、存在する補助化合物の同一性により、その組み合わせは全体として、以下に記載するものを含め、１つまたはそれ以上の様々に異なるタンパク質キナーゼの活性を阻害するまたは調整することができる。
【０００５】
タンパク質キナーゼ
タンパク質キナーゼは、細胞内の広範囲にわたる様々なシグナル伝達過程の制御を担う、構造的に関連のある大きな酵素ファミリーを構成する(Hardie, G.およびHanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。該キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等)によりファミリーに分類され得る。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが同定されている(例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knightonら, Science, 253:407-414 (1991); Hilesら, Cell, 70:419-429 (1992); Kunzら, Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustosら, EMBO J., 13:2352-2361 (1994))。
【０００６】
タンパク質キナーゼは、それらの調節機構により特徴付けられ得る。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用が含まれる。個々のタンパク質キナーゼは、１つ以上の機構により調節され得る。
【０００７】
キナーゼは、限定されるものではないが、リン酸基を標的タンパク質に付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達過程を含め、多くの様々な細胞過程を調節する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調整または調節することができる分子のオン／オフスイッチとしての役目を果たす。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル(ホルモン、神経伝達物質、増殖および分化因子等)、細胞周期事象、環境または栄養ストレス等に応答して生ずる。適当なタンパク質キナーゼは、シグナル経路において機能して、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写因子を(直接的または間接的のいずれかで)活性化するまたは不活性化する。タンパク質リン酸化の制御不全による無制御のシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系の疾患および状態、並びに血管新生を含め、多数の疾患に関係している。
【０００８】
サイクリン依存性キナーゼ
真核細胞分裂の過程は、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと称される一連の連続期に大別され得る。細胞周期の種々の期を通じての適正な進行は、サイクリン依存性キナーゼ(cdk)として知られているタンパク質ファミリー、およびサイクリンと称されるそれらの同族タンパク質パートナーの多様な集合の空間的および時間的調節に非常に依存することが示されている。cdkは、ＡＴＰを多様なポリペプチドのリン酸化における基質として配列依存的に利用することができるcdc２(cdk１としてもまた知られている)相同セリン−スレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特異的なcdkパートナータンパク質へ結合する際に、また特異的なcdkパートナータンパク質に対する選択性を定義する際に使用される、“サイクリンボックス”と称される約１００個のアミノ酸を含む相同領域により特徴付けられるタンパク質ファミリーである。
【０００９】
細胞周期を通しての種々のcdkおよびサイクリンの発現レベル、分解率、および活性化レベルの調整は、cdkが酵素的に活性である、一連のcdk／サイクリン複合体の循環形成をもたらす。これらの複合体の形成は、個別の細胞周期チェックポイントを通じての経過を制御し、またそれによって、細胞分裂の過程を継続することが可能になる。所定の細胞周期チェックポイントで必須の生化学的基準を満たさないと、すなわち、必要とされるcdk／サイクリン複合体を形成しないと、細胞周期停止および／または細胞アポトーシスをもたらし得る。癌において現れるような異常細胞増殖は、適正な細胞周期制御の喪失に起因し得ることが多い。従って、cdk酵素活性の阻害は、異常に分裂する細胞がそれらの分裂を停止させ得るおよび／または死滅させ得る手段を提供する。cdk、およびcdk複合体、並びに細胞周期を媒介する際の、それらの重要な役割の多様性は、定義された生化学的根拠に基づいて選択される広範囲の可能性のある治療標的を提供する。
【００１０】
細胞周期のＧ１期からＳ期への進行は、Ｄ型およびＥ型サイクリンのメンバーとの会合を経て、主としてcdk２、cdk３、cdk４およびcdk６により調節される。Ｇ１期からＳ期への移行にはcdk２／サイクリンＥ複合体が重要であることから、Ｄ型サイクリンは、Ｇ１制限点を越えての通過を可能とするのに役立つように見える。Ｓ期を通じてＧ２期へと入るその後の進行は、cdk２／サイクリンＡ複合体を必要とすると考えられる。有糸分裂と、それを誘発するＧ２期からＭ期への移行はどちらも、cdk１とＡ型およびＢ型サイクリンとの複合体により調節される。
【００１１】
Ｇ１期の間、網膜芽細胞腫タンパク質(Ｒb)、およびp１３０といったような関連ポケットタンパク質は、cdk(２、４および６)／サイクリン複合体に対する基質である。Ｇ１を通じての進行は、cdk(４／６)サイクリン−Ｄ複合体によるＲbおよびp１３０の過剰リン酸化、また従って、不活性化により幾分促進される。Ｒbおよびp１３０の過剰リン酸化は、Ｅ２Ｆといったような転写因子の放出、また従って、サイクリンＥに関する遺伝子といったような、Ｇ１を通じての進行に、そしてＳ期へと入るのに必要な遺伝子の発現を引き起こす。サイクリンＥの発現は、Ｒbのさらなるリン酸化を経て、Ｅ２Ｆレベルを増幅するまたは維持するcdk２／サイクリンＥ複合体の形成を促進する。そのcdk２／サイクリンＥ複合体はまた、ヒストン生合成に関係しているＮＰＡＴといったような、ＤＮＡ複製に必要な他のタンパク質もリン酸化する。Ｇ１の進行およびＧ１／Ｓの移行はまた、cdk２／サイクリンＥ経路へと送り込むマイトジェン刺激Ｍyc経路を経ても調節される。cdk２はまた、p２１レベルのp５３調節を経て、p５３が媒介するＤＮＡ損傷応答経路にも接続される。p２１は、cdk２／サイクリンＥのタンパク質阻害剤であり、また従って、Ｇ１／Ｓの移行を遮断するまたは遅延させることができる。従って、そのcdk２／サイクリンＥ複合体は、Ｒb、Ｍycおよびp５３経路からの生化学的刺激がある程度統合されるであろうポイントを示し得る。従って、cdk２および／またはcdk２／サイクリンＥ複合体は、異常に分裂する細胞において、細胞周期を停止させる、または細胞周期の制御を回復させるよう計画された治療のための良好な標的を示す。
【００１２】
細胞周期におけるcdk３の正確な役割は明らかではない。同族サイクリンパートナーは、今のところ同定されていないが、cdk３のドミナントネガティブ型は、Ｇ１における細胞を遅延させ、それによって、cdk３がＧ１／Ｓの移行を調節する役割を有することを示唆している。
【００１３】
ほとんどのcdkは、細胞周期の調節に関係しているが、cdkファミリーのあるメンバーが他の生化学的過程に関与するという証拠がある。これは、適正な神経発達に必要であって、Ｔau、ＮＵＤＥ−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２およびＭunc１８／シンタキシン１Ａ複合体といったような幾つかの神経タンパク質のリン酸化にもまた関係しているcdk５により実証される。神経cdk５は、通常、p３５／p３９タンパク質への結合により活性化される。しかしながら、cdk５活性は、p３５の切断型であるp２５の結合により脱調節され得る。p３５のp２５への転換、またその後のcdk５活性の脱調節は、虚血、興奮毒性、およびβ−アミロイドペプチドにより誘発され得る。その結果、p２５は、アルツハイマー病といったような神経変性疾患の病因に関係しており、また従って、これらの疾患に対して向けられた治療標的として重要である。
【００１４】
cdk７は、cdc２ ＣＡＫ活性を有して、サイクリンＨに結合する核タンパク質である。cdk７は、ＲＮＡポリメラーゼII Ｃ末端ドメイン(ＣＴＤ)活性を有するＴＦIIＨ転写複合体の成分として同定されている。これは、Ｔatが媒介する生化学的経路を経てのＨＩＶ−１転写の調節と関連している。cdk８は、サイクリンＣを結合して、ＲＮＡポリメラーゼIIのＣＴＤのリン酸化に関係している。同様に、cdk９／サイクリン−Ｔ１複合体(Ｐ−ＴＥＦb複合体)は、ＲＮＡポリメラーゼIIの伸長制御に関係している。ＰＴＥＦ−bはまた、ウイルス性トランス活性化因子Ｔatによる、そのサイクリンＴ１との相互作用を通じての、ＨＩＶ−１ゲノムの転写の活性化にも必要とされる。従って、cdk７、cdk８、cdk９およびＰ−ＴＥＦb複合体は、抗ウイルス治療の可能性のある標的である。
【００１５】
分子レベルでは、cdk／サイクリン複合体活性の媒介は、一連の刺激的および阻害的リン酸化、または脱リン酸化の事象を必要とする。cdkリン酸化は、cdk活性化キナーゼ(ＣＡＫ)および／またはwee１、Ｍyt１およびＭik１といったようなキナーゼの一群により行われる。脱リン酸化は、cdc２５(aおよびc)、pp２a、またはＫＡＰといったようなホスファターゼにより行われる。
【００１６】
cdk／サイクリン複合体活性は、内因性細胞タンパク質阻害剤の２つのファミリー：Ｋip／Ｃipファミリー、またはＩＮＫファミリーによりさらに調節され得る。ＩＮＫタンパク質は、cdk４およびcdk６を特異的に結合する。p１６ink４(ＭＴＳ１としてもまた知られている)は、大多数の原発性癌において突然変異するまたは欠失する、可能性のある腫瘍抑制遺伝子である。そのＫip／Ｃipファミリーは、p２１Ｃip１，Ｗaf１、p２７Ｋip１およびp５７Ｋip２といったようなタンパク質を含む。先に論じたように、p２１は、p５３により誘発されて、cdk２／サイクリン(Ｅ／Ａ)およびcdk４／サイクリン(Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３)複合体を不活性化することができる。乳癌、結腸癌および前立腺癌において、典型的に低いレベルのp２７発現が観察されている。逆に、固形癌におけるサイクリンＥの過剰発現は、予後不良患者と相互に関連があることが示されている。サイクリンＤ１の過剰発現は、食道癌、乳癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌と関連している。
【００１７】
増殖細胞において細胞周期を調整して操作する際の、cdkおよびそれらの関連タンパク質の極めて重要な役割については、先に概要を述べている。cdkが重要な役割を果たす生化学的経路の幾つかについてもまた記載している。従って、一般的にcdkを、または特異的なcdkを標的とする治療を使用しての、癌といったような増殖性障害の処置のための単剤療法の開発は、非常に望ましい可能性がある。恐らく、cdk阻害剤を使用して、とりわけウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患といったような他の状態を処置することもまたできるであろう。cdkを標的とする治療はまた、既存または新規いずれかの治療剤との併用療法において使用される場合、先に記載した疾患の処置における臨床的有益性も提供し得る。cdkを標的とする抗癌療法は、それらがＤＮＡと直接相互作用せず、また従って、二次性腫瘍成長の危険性を減少させるであろうことから、多くの現在の抗腫瘍剤を超える利点を有する可能性があろう。
【００１８】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ３)は、ヒトにおいて偏在的に発現する２つのイソ型(ＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３β)として生ずるセリン−スレオニンキナーゼである。ＧＳＫ３は、胚発生、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管動態、細胞運動および細胞アポトーシスにおける役割を有するものとして関係している。ＧＳＫ３自体は、糖尿病、癌、アルツハイマー病、卒中、癲癇、運動ニューロン疾患および／または頭部外傷といったような病状の進行に関係している。系統発生的に、ＧＳＫ３は、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)に最も密接に関係する。
【００１９】
ＧＳＫ３により認識される共通ペプチド基質配列は、(Ｓer／Ｔhr)−Ｘ−Ｘ−Ｘ−(pＳer／pＴhr)であり、ここで、Ｘは、いずれかのアミノ酸((ｎ＋１)、(ｎ＋２)、(ｎ＋３)番目)であって、pＳerおよびpＴhrは各々、ホスホ−セリンおよびホスホ−スレオニン(ｎ＋４)である。ＧＳＫ３は、一番目のセリン、または(ｎ)番目のスレオニンをリン酸化する。(ｎ＋４)番目のホスホ−セリンまたはホスホ−スレオニンは、ＧＳＫ３をプライミングして、最大基質代謝回転を与えるのに必要であるように見える。Ｓer２１でのＧＳＫ３α、またはＳer９でのＧＳＫ３βのリン酸化は、ＧＳＫ３の阻害をもたらす。突然変異誘発およびペプチド競合研究は、ＧＳＫ３のリン酸化Ｎ末端が自己阻害機構を経てホスホ−ペプチド基質(Ｓ／ＴＸＸＸpＳ／pＴ)と競合することができるモデルを導いている。ＧＳＫ３αおよびＧＳＫβが各々、チロシン２７９および２１６のリン酸化により微妙に調節され得ることを示唆するデータもまたある。これらの残基のＰheへの突然変異は、インビボにおけるキナーゼ活性の減少を引き起こした。ＧＳＫ３βのＸ線結晶構造は、ＧＳＫ３の活性化および調節の全態様を明らかとするのに役立っている。
【００２０】
ＧＳＫ３は、哺乳類のインシュリン応答経路の一部を成して、グリコーゲン合成酵素をリン酸化し、またそれによって、不活性化することができる。従って、ＧＳＫ３の阻害を通じての、グリコーゲン合成酵素活性の上方調節、またそれによるグリコーゲン合成は、II型、またはインシュリン非依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)：身体組織がインシュリン刺激に抵抗性となる状態と闘う、可能性のある方法と考えられている。肝臓、脂肪または筋肉組織における細胞インシュリン応答は、細胞外インシュリン受容体に結合するインシュリンにより誘発される。これは、リン酸化、またその後のインシュリン受容体基質(ＩＲＳ)タンパク質の細胞膜への補充を引き起こす。ＩＲＳタンパク質のさらなるリン酸化は、二次メッセンジャーであるホスファチジルイノシチル３,４,５−三リン酸(ＰＩＰ３)を遊離することができる、細胞膜へのホスホイノシチド−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)の補充を開始する。これは、その膜への３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１(ＰＤＫ１)およびタンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢまたはＡkt)の共局在化を促進し、ここで、ＰＤＫ１はＰＫＢを活性化する。ＰＫＢは、Ｓer９またはＳer２１のリン酸化を通じて、各々、ＧＳＫ３αおよび／またはＧＳＫβをリン酸化し、またそれによって、阻害することができる。次いで、ＧＳＫ３の阻害は、グリコーゲン合成酵素活性の上方調節を誘発する。従って、ＧＳＫ３を阻害することができる治療剤は、インシュリン刺激で見られるものと似通った細胞応答を誘発することができるであろう。ＧＳＫ３のインビボにおけるさらなる基質は、真核生物のタンパク質合成開始因子２Ｂ(eＩＦ２Ｂ)である。eＩＦ２Ｂは、リン酸化を経て不活性化され、また従って、タンパク質生合成を抑制することができる。従って、例えば、“ラパマイシンの哺乳類標的”タンパク質(mＴＯＲ)の不活性化によるＧＳＫ３の阻害は、タンパク質生合成を上方調節することができる。最後に、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ１(ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１またはＲＳＫ)といったようなキナーゼによるＧＳＫ３のリン酸化を通じての、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)経路を経てのＧＳＫ３活性の調節に関して幾つかの証拠がある。これらのデータは、ＧＳＫ３活性が、分裂促進、インシュリンおよび／またはアミノ酸刺激により調整され得ることを示唆する。
【００２１】
ＧＳＫ３βが脊椎動物のＷntシグナル経路における重要な成分であることもまた示されている。この生化学的経路は、正常な胚発生に重要であることが示されており、また正常組織における細胞増殖を調節する。ＧＳＫ３は、Ｗnt刺激に応答して阻害されるようになる。これは、Ａxin、大腸腺腫症(ＡＰＣ)遺伝子産物およびβ−カテニンといったようなＧＳＫ３基質のリン酸化をもたらし得る。Ｗnt経路の異常調節は、多くの癌と関連している。ＡＰＣおよび／またはβ−カテニンにおける突然変異は、結腸直腸癌および他の腫瘍において一般的である。β−カテニンはまた、細胞接着において重要であることも示されている。従って、ＧＳＫ３はまた、細胞接着過程もある程度調整し得る。既に記載した生化学的経路とは別に、c−Ｊun、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α(Ｃ／ＥＢＰα)、c−Ｍycといったような転写因子および／または活性化Ｔ細胞の核因子(ＮＦＡＴc)、熱ショック因子−１(ＨＳＦ−１)およびc−ＡＭＰ応答配列結合タンパク質(ＣＲＥＢ)といったような他の基質のリン酸化において、ＧＳＫ３がサイクリン−Ｄ１のリン酸化を経て細胞分裂の調節に関係するというデータもまたある。ＧＳＫ３はまた、組織特異的ではあるが、細胞アポトーシスを調節する役割をも果たすらしい。アポトーシス促進機構を経て細胞アポトーシスを調整するＧＳＫ３の役割は、神経細胞アポトーシスが起こり得る病状に特に関連し得る。これらの例は、頭部外傷、卒中、癲癇、アルツハイマー病および運動ニューロン疾患、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、並びにピック病である。インビトロにおいて、ＧＳＫ３は、微小管結合タンパク質Ｔauを高リン酸化することができることが示されている。Ｔauの高リン酸化は、微小管へのその正常な結合を妨害して、細胞内Ｔauフィラメントの形成もまた導き得る。これらのフィラメントの進行性蓄積は、最終的には神経機能障害および変性をもたらすと考えられる。従って、ＧＳＫ３の阻害を通じての、Ｔauリン酸化の阻害は、神経変性効果を制限するおよび／または防ぐ方法を提供し得る。
【００２２】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)
細胞周期の進行は、負の細胞周期調節因子である、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)、およびＣＤＫ阻害剤(ＣＤＫi)の複合作用により調節される。p２７ＫＩＰ１は、細胞周期調節において重要なＣＤＫiであり、その分解がＧ１／Ｓの移行に必要とされる。増殖リンパ球におけるp２７ＫＩＰ１発現の欠如にもかかわらず、幾つかの侵攻性Ｂ細胞リンパ腫は、異常なp２７ＫＩＰ１染色を示すことが報告されている。異常に高いp２７ＫＩＰ１発現は、このタイプのリンパ腫において見い出された。これらの発見の臨床的関連の分析は、このタイプの腫瘍における高レベルのp２７ＫＩＰ１発現が、単変量および多変量分析の両方における悪い予後マーカーであることを示した。これらの結果は、悪い臨床的意義をもって、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)において異常なp２７ＫＩＰ１発現があることを示し、この異常なp２７ＫＩＰ１タンパク質が、他の細胞周期調節因子タンパク質との相互作用を通じて、非機能性とされ得ることを示唆する。(Br. J. Cancer. 1999 Jul;80(9):1427-34. p27KIP1 is abnormally expressed in Diffuse Large B-cell Lymphomas and is associated with an adverse clinical outcome. Saez A, Sanchez E, Sanchez-Beato M, Cruz MA, Chacon I, Munoz E, Camacho FI, Martinez-Montero JC, Mollejo M, Garcia JF, Piris MA. Department of Pathology, Virgen de la Salud Hospital, Toledo, Spain.)
【００２３】
慢性リンパ球性白血病
Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)は、西半球において最も一般的な白血病であり、毎年約１０,０００件の新たな症例が診断されている(Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA: Cancer statistics, 1997. Ca. Cancer. J. Clin. 47:5, (1997))。他の形態の白血病に比べて、ＣＬＬの全体的な予後は良好であり、最も進行した段階の患者ですら、３年という生存期間中央値を有する。
【００２４】
症候性ＣＬＬ患者に対する初期治療としてのフルダラビンの追加は、これまで使用されてきたアルキル化剤に基づく治療に比べて、より高い完全応答率(３％に対して２７％ )および無増悪生存期間(１７ヶ月に対して３３ヶ月)をもたらしている。治療後に完全臨床応答を達成することは、ＣＬＬにおける生存を向上させるための初期段階であるが、大多数の患者は、完全寛解を達成しないか、またはフルダラビンに応答しないかのいずれかである。さらにまた、ＣＬＬをフルダラビンで処置した患者は全て、最終的には再発し、その単剤としての役割は、単に対症療法的なものとなる(Rai KR, Peterson B, Elias L, Shepherd L, Hines J, Nelson D, Cheson B, Kolitz J, Schiffer CA: A randomized comparison of fludarabine and chlorambucil for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia. A CALGB SWOG, CTG/NCI-C and ECOG Inter-Group Study. Blood 88:141a, 1996 (abstr 552, suppl 1))。従って、この疾患の治療におけるさらなる進歩が実現されるならば、フルダラビンの細胞毒性を補足して、内因性ＣＬＬ薬物耐性因子により誘発される耐性を抑止する、新規作用機構を有する新たな薬剤を同定することが必要であろう。
【００２５】
最も広範囲にわたって研究されている、ＣＬＬ患者における治療に対する応答不良および低い生存に関する一定の予測因子は、点突然変異または染色体１７p１３欠失により特徴付けられるような、異常なp５３機能である。実際には、事実上、アルキル化剤またはプリン類似体治療のいずれかに対する応答は、異常なp５３機能を有するそれらのＣＬＬ患者に関する複数の単一施設症例集には記述されていない。ＣＬＬにおけるp５３突然変異と関連した薬物耐性を克服する能力を持つ治療剤の採用は、該疾患の処置に関して大きな進歩となる可能性があろう。
【００２６】
サイクリン依存性キナーゼの阻害剤であるフラボピリドールおよびＣＹＣ ２０２は、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病(Ｂ−ＣＬＬ)由来の悪性細胞のインビトロにおけるアポトーシスを誘発する。
【００２７】
フラボピリドール曝露は結果的に、カスパーゼ３活性の刺激、およびＢ−ＣＬＬにおいて過剰発現される、細胞周期の負の調節因子であるp２７(kip１)のカスパーゼ依存性切断をもたらす(Blood. 1998 Nov 15;92(10):3804-16 Flavopiridol induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells via activation of caspase-3 without evidence of bcl-2 modulation or dependence on functional p53. Byrd JC, Shinn C, Waselenko JK, Fuchs EJ, Lehman TA, Nguyen PL, Flinn IW, Diehl LF, Sausville E, Grever MR)。
【００２８】
オーロラキナーゼ
比較的最近、オーロラキナーゼとして知られているセリン／スレオニンキナーゼの新たなファミリーは、細胞周期のＧ２およびＭ期に関与すること、そして有糸分裂の重要な調節因子であることが発見されている。
【００２９】
オーロラキナーゼの厳密な役割は、それらが有糸分裂チェックポイント制御、染色体動態、および細胞質分裂の一部における役割を果たしているが、もっと解明されなければならない(Adamsら, Trends Cell Biol., 11: 49-54 (2001))。オーロラキナーゼは、間期細胞の中心体に、双極紡錘体の極に、そして有糸分裂装置の中央体にある。
【００３０】
これまでのところ、オーロラキナーゼファミリーの３つのメンバーが哺乳動物において見い出されている(E. A. Nigg, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2: 21-32, (2001))。これらは、
・オーロラＡ(その文献中ではまたオーロラ２とも呼ばれる)；
・オーロラＢ(その文献中ではまたオーロラ１とも呼ばれる)；および
・オーロラＣ(その文献中ではまたオーロラ３とも呼ばれる)；
である。
【００３１】
オーロラキナーゼは、高度に相同的な触媒ドメインを有するが、それらのＮ末端部がかなり違う(Katayama H, Brinkley WR, Sen S.; The Aurora kinases: role in cell transformation and tumorigenesis; Cancer Metastasis Rev. 2003 Dec;22(4):451-64)。
【００３２】
オーロラキナーゼＡおよびＢの基質は、キネシン様モータータンパク質、紡錘体装置タンパク質、ヒストンＨ３タンパク質、動原体タンパク質、および腫瘍抑制タンパク質p５３を含むものとして同定されている。
【００３３】
オーロラＡキナーゼは、紡錘体形成に関与して、それらが紡錘体結合タンパク質をリン酸化する初期Ｇ２期の間、中心体に局在するようになると考えられる(Prigentら, Cell, 114: 531-535 (2003))。Hirotaら, Cell, 114:585-598, (2003)は、オーロラＡタンパク質キナーゼを失った細胞が有糸分裂に移行できないことを見い出した。さらにまた、種々の種におけるオーロラＡ遺伝子の突然変異または破壊は、中心体分離および成熟不全、紡錘体異常、並びに染色体分離不全を含め、有糸分裂異常をもたらすことが見い出されている(Adams, 2001)。
【００３４】
オーロラキナーゼは、胸腺および精巣といったような、分裂細胞を高い割合でもつ組織以外、通常、大多数の正常組織において低レベルで発現される。しかしながら、オーロラキナーゼレベルの上昇は、多くのヒト癌において見い出されている(Gietら, J. Cell. Sci.112: 3591-361, (1999)およびKatayama (2003))。さらにまた、オーロラＡキナーゼは、多くのヒト癌において増幅されることがしばしば見い出されている染色体２０q１３領域に位置する。
【００３５】
従って、例えば、著しいオーロラＡ過剰発現は、ヒト乳癌、卵巣癌、および膵臓癌において検出されている(Zhouら, Nat. Genet. 20: 189-193, (1998), Tanakaら, Cancer Res., 59: 2041-2044, (1999)およびHanら, cancer Res., 62: 2890-2896, (2002)を参照)。
【００３６】
そのうえ、Isola, American Journal of Pathology 147,905-911 (1995)は、オーロラＡ遺伝子座(体２０q１３)の増幅が、リンパ節転移陰性の乳癌を患う患者に関する予後不良患者と関連があることを報告している。
【００３７】
オーロラＡの増幅および／または過剰発現は、ヒト膀胱癌において観察されて、オーロラＡの増幅は、異数性および侵攻性臨床的挙動と関連する(Senら, J. Natl.Cancer Inst, 94: 1320-1329 (2002)を参照)。
【００３８】
オーロラＡの発現上昇は、５０％以上の結腸直腸癌(Bischoffら, EMBO J., 17: 3052-3065, (1998)およびTakahashiら, Jpn. J. Cancer Res., 91: 1007-1014 (2000)を参照)、卵巣癌(Gritskoら, Clin. Cancer Res., 9: 1420-1426 (2003)を参照)、および胃腫瘍(Sakakuraら, British Journal of Cancer, 84: 824-831 (2001))において検出されている。
【００３９】
Tanakaら, Cancer Research, 59: 2041-2044 (1999)は、９４％の浸潤性乳腺導管腺癌におけるオーロラＡの過剰発現に関する証拠を見い出した。
【００４０】
高レベルのオーロラＡキナーゼはまた、腎腫瘍、頸部腫瘍、神経芽細胞腫、黒色腫、リンパ腫、膵臓腫瘍、および前立腺腫瘍細胞系においても見い出されている(Bischoffら(1998), EMBO J., 17: 3052-3065 (1998) ; Kimuraら, J. Biol. Chem., 274: 7334-7340 (1999) ; Zhouら, Nature Genetics, 20: 189-193 (1998); Liら, Clin Cancer Res. 9 (3): 991-7 (2003))。
【００４１】
オーロラＢは、白血病細胞を含め、複数のヒト腫瘍細胞系において高度に発現される(Katayamaら, Gene 244: 1-7))。この酵素レベルは、原発性結腸直腸癌におけるデュークス(Duke's)段階に応じて増大する(Katayamaら, J. Natl Cancer Inst., 91: 1160-1162 (1999))。
【００４２】
高レベルのオーロラ３(オーロラＣ)は、たとえこのキナーゼが正常組織における生殖細胞に制限される傾向があるとしても、幾つかの腫瘍細胞系において検出されている(Kimuraら，Journal of Biological Chemistry, 274: 7334-7340 (1999)を参照)。約５０％の結腸直腸癌におけるオーロラ３の過剰発現もまた、Takahashiら, Jpn J. Cancer Res. 91: 1007-1014 (2001)による論文で報告されている。
【００４３】
増殖性障害におけるオーロラキナーゼの役割に関する他の報告は、Bischoffら, Trends in Cell Biology 9: 454-459 (1999); Gietら，Journal of Cell Science, 112: 3591-3601 (1999)およびDutertreら，Oncogene, 21: 6175-6183 (2002)で見い出され得る。
【００４４】
Royceらは、オーロラ２遺伝子(ＳＴＫ１５またはＢＴＡＫとして知られている)の発現が約１／４の原発性乳房腫瘍において認められていることを報告する(Royce ME, Xia W, Sahin AA, Katayama H, Johnston DA, Hortobagyi G, Sen S, Hung MC; STK15/Aurora-A expression in primary breast tumours is correlated with nuclear grade but not with prognosis; Cancer. 2004 Jan 1;100(1):12-9)。
【００４５】
子宮内膜癌(ＥＣ)は、少なくとも２つのタイプの癌を含んでなる：類内膜癌(ＥＥＣ)は、エストロゲン関連腫瘍であり、これらは、しばしば正倍数体であって、予後良好である。非類内膜癌(ＮＥＥＣ；漿液細胞および明細胞形態)は、エストロゲン関連ではなく、しばしば異数性であって、臨床的に侵攻性である。オーロラは、５５.５％のＮＥＥＣにおいて増幅されたが、幾つかのＥＥＣでは増幅されなかった(Ｐ＜または＝０.００１)こともまた見い出されている(Moreno-Bueno G, Sanchez-Estevez C, Cassia R, Rodriguez-Perales S, Diaz-Uriarte R, Dominguez O, Hardisson D, Andujar M, Prat J, Matias-Guiu X, Cigudosa JC, Palacios J. Cancer Res. 2003 Sep 15;63(18):5697-702)。
【００４６】
Reichardtら(Oncol Rep. 2003 Sep-Oct;10(5):1275-9)は、神経膠腫におけるオーロラ増幅を調べるためのＰＣＲによる定量的なＤＮＡ分析が、異なるＷＨＯグレード(１×グレードII、１×グレードIII、３×グレードIV)の１６の腫瘍のうち５つ(３１％)がオーロラ２遺伝子のＤＮＡ増幅を示したことを明らかにしたと報告している。オーロラ２遺伝子の増幅は、腫瘍形成の遺伝経路での役割を果たすヒト神経膠腫における非ランダム遺伝子変化であり得ると仮定された。
【００４７】
Hamadaら(Br. J. Haematol. 2003 May;121(3):439-47)による結果はまた、オーロラ２が、非ホジキンリンパ腫の疾患活性だけでなく腫瘍形成も示すための有効な候補であることも示唆した。遺伝子機能の制限から結果的に生ずる腫瘍細胞増殖の遅延は、非ホジキンリンパ腫に対する治療方法となり得るであろう。
【００４８】
Gritskoら(Clin Cancer Res. 2003 Apr; 9(4):1420-6))による研究では、オーロラＡのキナーゼ活性およびタンパク質レベルが、原発性卵巣腫瘍を患う９２人の患者において試験された。インビトロにおけるキナーゼ分析は、４４の症例(４８％)でオーロラＡキナーゼ活性の上昇を明らかにした。オーロラＡタンパク質レベルの増大は、５２(５７％)の検体で検出された。オーロラＡの高いタンパク質レベルは、キナーゼ活性の上昇と相互に十分関連があった。
【００４９】
Liら(Clin. Cancer Res. 2003 Mar; 9(3):991-7)により得られた結果は、オーロラＡ遺伝子が膵臓腫瘍および癌細胞系において過剰発現されることを示し、またオーロラＡの過剰発現が膵臓癌発症での役割を果たし得ることを示唆した。
【００５０】
同様に、オーロラＡ遺伝子増幅、およびそれをコードする有糸分裂キナーゼ発現の関連増大は、ヒト膀胱癌における異数性および侵攻性臨床的挙動と関連することが示されている(J. Natl. Cancer Inst. 2002 Sep 4; 94(17):1320-9)。
【００５１】
幾つかのグループ(Dutertre S, Prigent C., Aurora-A overexpression leads to override of the microtubule-kinetochore attachment checkpoint; Mol. Interv. 2003 May; 3(3):127-30およびAnand S, Penrhyn-Lowe S, Venkitaraman AR., Aurora-A amplification overrides the mitotic spindle assembly checkpoint, inducing resistance to Taxol, Cancer Cell. 2003 Jan;3(1):51-62)による研究は、オーロラキナーゼ活性の過剰発現が、現在の癌療法の幾つかに対する耐性と関連することを示唆する。例えば、マウス肺線維芽細胞におけるオーロラＡの過剰発現は、タキサン誘導体の細胞毒性効果に対する、これらの細胞の感受性を減少させ得る。従って、オーロラキナーゼ阻害剤は、既存の治療に対して耐性を発現させた患者における特定の使用を見い出し得る。
【００５２】
今まで行われた研究に基づいて、オーロラキナーゼ、特にオーロラキナーゼＡおよびオーロラキナーゼＢの阻害は、腫瘍成長を停止させる有効な方法を証明するであろうことが明らかである。
【００５３】
Harringtonら(Nat Med. 2004 Mar; 10(3):262-7)は、オーロラキナーゼの阻害剤が、腫瘍増殖を抑制して、インビボにおける腫瘍退縮を誘発することを実証している。その研究では、オーロラキナーゼ阻害剤が、癌細胞増殖を遮断し、そしてまた、白血病細胞系、結腸直腸細胞系、および乳腺細胞系を含め、様々な癌細胞系における細胞死も誘発した。加えて、白血病細胞におけるアポトーシスを誘発することによる、白血病の処置に対する可能性を示している。ＶＸ−６８０は、患者由来の処置抵抗性の原発性急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)細胞を強力に死滅させる(Andrews, Oncogene, 2005, 24, 5005-5015)。
【００５４】
最近の報告は、オーロラキナーゼＡおよびＢがヒト白血病細胞において過剰発現されること、そして小分子オーロラキナーゼ阻害剤がインビトロにおける原発性急性骨髄性細胞の増殖に対して活性であることを示す(Harringtonら, 2004)。そのうえ、最近、急性前骨髄球性白血病においてt(１５：１７)の転座により破壊されるＰＭＬ遺伝子産物(ＰＭＬ３)は、オーロラＡと相互作用して、そのキナーゼ活性を抑制することが報告されている。さらに、ＰＭＬは腫瘍抑制因子であるという証拠、またその破壊は白血病に限定されず、リンパ腫および幾つかの固形腫瘍においてもまた一般的であり得るという証拠が明らかになっている(Xuら, Molecular Cell 17: 721-732, 2005)。
【００５５】
オーロラ阻害剤を特に受け入れられ得る癌には、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫、および非類内膜子宮内膜癌が含まれる。オーロラ阻害剤を特に受け入れられる白血病には、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、Ｂ細胞リンパ腫(マントル細胞)、および急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)が含まれる。さらに、白血病には、急性前骨髄球性白血病が含まれる。
【００５６】
Ｃ−Ａbl
ＢＣＲコード化配列を切断されたc−abl遺伝子に融合する染色体転座事象は、通常、c−ablのチロシンキナーゼ活性を大いに増大し、また全慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)患者の９５％における形質転換因子である。この転座は、第９染色体と第２２染色体との間で生じ、結果的に、第２２染色体であるフィラデルフィア(Ｐh＋)染色体の変化をもたらし、これは、細胞遺伝学的方法により区別され得る。ＢＣＲおよびＡbl遺伝子配列の融合は結果的に、Ｂcr−Ａbl遺伝子産物のオリゴマー化、トランス−自己リン酸化の増大、および活性化をもたらす。遺伝子融合の結果として、c−ablタンパク質の自己阻害ドメインもまた欠失する。遺伝子融合の結果として、c−ablの細胞内局在にもまた影響を与える。Ｂcr−Ａblの発癌効果は複雑であるが、Ｒas、Ｅrk、およびＪun経路の活性化を通じてのＧ１期からＳ期への移行の誘導を伴うと考えられる。Ｂcr−Ａblはまた、ＰＩ３Ｋ／Ａkt経路を通じての細胞生存にも影響を与える。Ｂcr−Ａblの発癌効果は、動物モデルにおいて実証されており、これは、Ｂcr−Ａblタンパク質がマウスにおいてＣＭＬ症状を確立できることを示す。
【００５７】
ＣＭＬは致命的疾患であり、これは３つの病期：慢性期、加速期、および急性転化を通じて進行する。ＣＭＬは、初期段階において、最終分化好中球の増殖により特徴付けられる。その疾患が進行するにつれて、過剰な数の骨髄系またはリンパ球系前駆細胞が産生される。その疾患のこの慢性期が数年間続いた後、複数の付加的遺伝子突然変異により特徴付けられる急性転化期へと進行し得る。ＣＭＬは主に成人を侵し、その疾患が現れた後では５年の平均生存を有する。ＣＭＬは、初期段階において、c−ablのＡＴＰ競合的阻害剤であるイマチニブ(Gleevec)により上手く処置されている。この薬物に関して、寛解率９５％が第一相臨床試験で実証された。イマチニブに対する持続的応答は、慢性期におけるＣＭＬ患者に関して観察されているが、しかしながら、急性転化期における寛解は、わずか２−６ヶ月しか続かない。不運なことに、ＣＭＬ患者におけるイマチニブに対する獲得耐性の発生は、１５％／年程度であると概算される。
【００５８】
ＢＣＲ−ＡＢＬでのキナーゼドメイン突然変異は、イマチニブに対する獲得耐性の最も一般的な機構を示し、５０％−９０％の症例で生ずる。イマチニブ耐性の最も一般的な原因は、c−ablキナーゼドメインでの点突然変異の発生を通じてのものであり、これは、直接的または間接的にイマチニブ結合に影響を与える。２５以上の異なるＡblキナーゼドメイン突然変異が、イマチニブで処置したＣＭＬ患者において同定されており、またイマチニブに対する臨床耐性と関連する(Hematology Shah 2005 (1): 183)。これらの突然変異は、イマチニブに対して様々な程度の感受性を有する。イマチニブは、不活性または閉構造でＡＢＬキナーゼドメインに結合すること、そして結合すると、そのタンパク質に対して様々な構造変化を誘発することが示されている。幾つかの耐性関連突然変異は、イマチニブと直接接触することに関係するアミノ酸位置で生ずるが、大多数は、キナーゼドメインが、イマチニブを結合する特異的な構造を採らないようにすると思われる。研究は、幾つかの突然変異が中等度の耐性のみを与え、また結果として、幾つかの場合では用量増加が応答を取り戻すと予測されることを示している。第二世代ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤(例えば、ＢＭＳ３５４８２５、ＡＭＮ−１０７)の同時投与は、多くのイマチニブ耐性c−abl突然変異を有効に阻害することが示されている。しかしながら、クリニックには、最も多くのイマチニブ耐性c−abl突然変異に対して有効であることが示されている薬物、Ｔ３１５lがない。
【００５９】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３(ＦＬＴ３)
ＦＬＴ３(fms様チロシンキナーゼ３の略)は、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、コロニー刺激因子１(ＣＳＦ１)、およびＫＩＴリガンド(ＫＬ)に対する受容体に構造的に関連のある、クラスIII受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)である。ＦＬＴ３は、キナーゼ挿入と称される特異的な親水性挿入により２つに分かれた細胞内チロシンキナーゼドメインを含む。
【００６０】
ＦＬＴ３およびその特異的リガンドであるＦＬＴ３−リガンド(ＦＬ)は、造血前駆細胞の調節での役割を果たし、また多分化能の骨髄およびＢリンパ球前駆細胞に対応する、ＣＤ３４陽性骨髄細胞を含め、造血細胞上で、そして単球細胞上で発現される。
【００６１】
ＦＬＴ３の活性化突然変異は、急性骨髄性白血病において観察される最も多い突然変異の１つである。その最も多い突然変異は、線突然変異(ＬＭ)または遺伝子内縦列重複(ＩＴＤ)と呼ばれ、そしてエクソン１１に属し、また時にイントロン１１およびエクソン１２を伴う、重複配列または挿入からなる。
【００６２】
ＦＬＴ３遺伝子における遺伝子内縦列重複および／または挿入、また稀に、欠失は、全急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の２０−２５％、および５−１０％の骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)に、また幾つかの症例では、急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)と関係する。
【００６３】
ＦＬＴ３タンパク質の突然変異は、負の調節ドメインの破壊により、チロシンキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす。この活性化は結果的に、raf−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を含め、幾つかの増殖因子依存性経路の刺激をもたらして、白血病細胞の増殖および生存に寄与する。従って、ＦＬＴ３のキナーゼ活性阻害は、ＦＬＴ３活性に依存する、先に記載したものといったような疾患に対する有効な処置であろう。
【００６４】
３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ−１(ＰＤＫ１)
３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ−１(ＰＤＫ１)は、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリーに属する多数のキナーゼの活性を調節する際に重要な役割を果たす(Alessi, D.ら, Biochem. Soc. Trans, 29, p1-14, 2001)。これらには、タンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ／ＡＫＴ)、p７０リボソームＳ６キナーゼ(Ｓ６Ｋ)(Avruch, J.ら, Prog. Mol. Subcell. Biol., 2001, p115-154, 2001)、およびp９０リボソームＳ６キナーゼ(Frodin, M.ら, EMBO J., 19, p2924-2934, 2000)が含まれる。血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ(ＳＧＫ)のキナーゼ活性もまたリン酸化されて、ＰＤＫ−１により活性化され得る。他の可能性のある基質には、タンパク質キナーゼＣ、cＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＡ)、ＰＲＫ１、およびタンパク質キナーゼＧが含まれる。
【００６５】
ＰＤＫ１が媒介するシグナル伝達は、インシュリンおよび増殖因子に応答して、また細胞外基質への細胞接着の結果として活性化される(インテグリンシグナル伝達)。一度活性化されると、これらの酵素は、細胞生存、成長、増殖、およびグルコース調節といったようなプロセスを制御するという重要な役割を果たす重要な調節タンパク質をリン酸化することにより、多くの多様な細胞事象を媒介する(Lawlor, M.A.ら, J. Cell Sci., 114, p2903-2910, 2001)、(Lawlor, M.A.ら, EMBO J., 21, p3728- 3738, 2002)。従って、ＰＤＫ−１阻害剤は、糖尿病および癌といったような疾患に対する新規治療処置を提供し得る。
【００６６】
ＰＤＫ１は、Ｎ末端触媒ドメインおよびＣ末端プレクストリン相同(ＰＨ)ドメインをもつ５５６個のアミノ酸タンパク質であり、これは、これらのキナーゼをそれらの活性化ループでリン酸化することにより、その基質を活性化する(Belham, C.ら, Curr. Biol., 9, pR93-96, 1999)。前立腺およびＮＳＣＬを含め、多くのヒト癌は、ＰＴＥＮ突然変異またはある重要な調節タンパク質の過剰発現といったような、多数の異なる遺伝子事象から結果的に生ずるＰＤＫ１シグナル伝達経路機能を上昇させている［(Graff, J.R., Expert Opin. Ther. Targets, 6, p103-13, 2002)、(Brognard, J.ら, Cancer Res., 61 p3986-97, 2001)］。癌を処置するための可能性のある機構としてのＰＤＫ１阻害は、ＰＤＫ１に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドでのＰＴＥＮ陰性ヒト癌細胞系(ＩＪ８７ＭＧ)の形質移入により実証された。その結果生ずるＰＤＫ１タンパク質レベルの減少は、細胞増殖および生存の減少をもたらした(Flynn, P.ら, Curr. Biol., 10, p1439-42, 2000)。従って、ＰＤＫ−１阻害は、癌療法に対する格好の標的を提供し得るであろう。
【００６７】
非刺激細胞において主に不活性型で存在するＰＫＢ／ＡＫＴの、ＰＤＫ−１が媒介するリン酸化は、その酵素を触媒活性型に転換する。これは、ＡＫＴ２におけるスレオニン−３０９およびＡＫＴ１におけるスレオニン−３０８でのＡＫＴの活性化ループドメインのリン酸化を通じて生ずる。ＡＫＴは、正常な非刺激細胞において低い基礎活性化レベルを示すが、ＡＫＴは、腫瘍細胞において構成的に活性化されるようになることが多い。これは、様々な異なるシグナル伝達分子の上方調節、またはＰＩ−３キナーゼ、増殖因子受容体(例えば、ＥＧＦＲファミリーメンバー)、Ｒas、Ｓrc、およびＢＣＲ−ＡＢＬ活性化といったような、ＡＫＴの活性化を促進することができる癌細胞において一般的に見い出される発癌突然変異の存在を通じて生ずる。腫瘍抑制因子ＰＴＥＮの喪失は、癌細胞におけるＡＫＴ活性を大いに増大する別の方法である(Besson, A.ら, Eur. J. Biochem. (1999), Vol. 263, No. 3, pp. 605-611)。ＰＴＥＮ突然変異またはＰＴＥＮタンパク質の下方調節は、大多数の腫瘍および癌細胞系において見い出される。ＰＴＥＮは、ホスファチジルイノシトール３,４,５−トリスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール３,４−ビスホスフェートといったようなＰＩ−３キナーゼの産物からＤ−３ホスフェートを取り除くホスファターゼである(Myers, M. P.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), Vol.95, No. 23, pp.13513-13518; Stambolic, V.ら, Cell (1998), Vol. 95 p29-39)。従って、ＰＴＥＮの喪失は、ＰＩ−３キナーゼの産物を増大して、ＡＫＴの構成的活性化を促進する効果を有する。高度に上方調節されたＡＫＴレベルでの癌は、とりわけ、ＰＤＫ−１／ＡＫＴ経路阻害剤の効果に感受性があり得る。
【００６８】
従って、ＰＤＫ１は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の重要なメディエーターであり、これは、成長、増殖、および生存を含め、多数の細胞機能を調節する。その結果、この経路の阻害は、癌の進行に対する多くの定義要求に影響を与えることから、ＰＤＫ１阻害剤は、非常に広範囲のヒト癌の増殖に対する効果を有する。
【００６９】
血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦＲ)
慢性増殖性疾患は、重度の血管新生を伴うことが多く、これは、炎症および／または増殖状態に寄与する、もしくはその状態を維持することができ、またはこれは、血管の浸潤性増殖を通じて組織破壊をもたらす(Folkman, EXS, 79, 1-81 (1997); Folkman, Nature Medicine, 1, 27-31 (1995); FolkmanおよびShing, J. Biol. Chem., 267, 10931 (1992))。
【００７０】
血管新生は、通常、新生もしくは代替血管の発生、または新血管形成を記載するために使用される。それは、血管系が胚において確立される、必要かつ生理学的な正常過程である。血管新生は、通例、大部分の正常な成人組織においては生じず、例外は、排卵、月経、および創傷治癒の部位である。しかしながら、多くの疾患は、持続的かつ未調節の血管新生により特徴付けられる。例えば、関節炎において、新生毛細血管は、関節を侵して、軟骨を破壊する(Colville-NashおよびScott, Ann. Rhum. Dis., 51, 919 (1992))。糖尿病において(また多くの異なる眼疾患において)、新生血管は、斑または網膜または他の眼構造を侵して、失明を引き起こし得る(Brooksら, Cell, 79, 1157 (1994))。アテローム性動脈硬化症の過程は、血管新生に関連している(Kahlonら, Can. J. Cardiol., 8, 60 (1992))。腫瘍増殖および転移は、血管新生依存性であることが見い出されている(Folkman, Cancer Biol, 3, 65 (1992); Denekamp, Br. J. Rad., 66,181 (1993); FidlerおよびEllis, Cell, 79,185 (1994))。
【００７１】
主要疾患における血管新生の関与に関する認識は、血管新生の阻害剤を同定するおよび開発するための研究を伴っている。これらの阻害剤は、通常、血管新生シグナルによる内皮細胞の活性化；分解酵素の合成および放出；内皮細胞遊走；内皮細胞の増殖；並びに毛細管の形成といったような、血管新生カスケードでの個別標的に応じて分類される。従って、血管新生は多くの段階において生じ、またこれらの種々の段階での血管新生を遮断するよう作用する化合物を発見するおよび開発するための試みが行われている。
【００７２】
多様な機構により作用する血管新生の阻害剤は、癌および転移(O’Reillyら, Cell, 79, 315 (1994); Ingberら, Nature, 348, 555 (1990))、眼疾患(Friedlanderら, Science, 270,1500 (1995))、関節炎(Peacockら, J. Exp. Med., 175, 1135 (1992); Peacockら, Cell. Immun., 160,178 (1995))、および血管腫(Tarabolettiら, J. Natl. Cancer Inst., 87, 293 (1995))といったような疾患において有益であることを教示する論文がある。
【００７３】
受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)は、細胞の細胞膜を介しての生化学的シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は、特徴として、細胞膜におけるセグメントを通じて細胞内チロシンキナーゼドメインに結合した細胞外リガンド結合ドメインからなる。受容体へのリガンドの結合は結果的に、受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激をもたらし、これは、受容体および他の細胞内タンパク質での両方のチロシン残基のリン酸化をもたらし、様々な細胞応答をもたらす。今まで、アミノ酸配列相同性により定義された、少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが同定されている。
【００７４】
ポリペプチドである血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)は、インビトロにおける内皮細胞に対して分裂促進的であり、またインビボにおける血管新生応答を刺激する。ＶＥＧＦはまた、不適切な血管新生にも関連している(Pinedo, H.M.ら, The Oncologist,  5(90001), 1-2 (2000))。ＶＥＧＦＲは、タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)である。ＰＴＫは、細胞機能に関与するタンパク質における特異的チロシン残基のリン酸化を触媒することから、細胞増殖、生存、および分化を調節する(Wilks, A.F., Progress in Growth Factor Research, 2, 97-111 (1990); Courtneidge, S.A., Dev. Supp.l,57-64 (1993); Cooper, J.A., Semin. Cell Biol., 5(6), 377-387 (1994); Paulson, R.F., Semin. Immunol., 7(4), 267-277 (1995); Chan, A.C., Curr. Opin.Immunol., 8(3), 394-401 (1996))。
【００７５】
ＶＥＧＦに対して３つのＰＴＫ受容体が同定されている：ＶＥＧＦＲ−１(Ｆlt−１)；ＶＥＧＦＲ−２(Ｆlt−１またはＫＤＲ)、およびＶＥＧＦＲ−３(Ｆlt−４)。これらの受容体は、血管新生に関与し、またシグナル伝達に関与する(Mustonen, T.ら, J. Cell Biol., 129, 895-898 (1995))。
【００７６】
特に興味深いのは、ＶＥＧＦＲ−２であり、これは、主に内皮細胞において発現される膜貫通受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍血管新生を開始するシグナル伝達経路における重要な段階である。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞に対して構成的であり得て、またある刺激に応答して上方調節もされ得る。そのような刺激の１つは低酸素症であり、ここで、ＶＥＧＦ発現は、腫瘍および関連宿主組織の両方において上方調節される。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することにより、ＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これは、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化、およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインでのチロシン残基の自己リン酸化をもたらす。そのキナーゼドメインは、ホスフェートがＡＴＰからチロシン残基へと転移するよう操作することから、ＶＥＧＦＲ−２の下流にあるシグナル伝達タンパク質に対して結合部位を与え、最終的には、血管新生の開始をもたらす(McMahon, G. ,The Oncologist, 5(90001), 3-10 (2000))。
【００７７】
ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位での阻害は、チロシン残基のリン酸化を遮断して、血管新生の開始を妨害するよう働くであろう。
【００７８】
ＦＧＦＲ
タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)受容体の線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化および血管新生、並びに発生を含め、多様な一連の生理学的機能を調節する。正常および悪性細胞両方の成長、さらにはまた、増殖は、自己分泌因子、さらにはまた、傍分泌因子として作用する、これらの細胞外シグナル伝達分子の局所濃度における変化により影響を受ける。自己分泌ＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌の進行において、またホルモン非依存性状態に対して特に重要であり得る(Powersら, Endocr. Relat. Cancer, 7, 165-197 (2000))。
【００７９】
ＦＧＦおよびそれらの受容体は、幾つかの組織および細胞系において増大されたレベルで発現され、また過剰発現は、悪性の表現型に寄与すると考えられる。さらにまた、多数の癌遺伝子は、増殖因子受容体をコードする遺伝子の相同体であって、ヒト膵臓癌におけるＦＧＦ依存性シグナル伝達の異常活性化に関して可能性がある(Ozawaら, Teratog. Carcinog. Mutagen., 21, 27-44 (2001))。
【００８０】
２つの原型メンバーは、酸性線維芽細胞増殖因子(aＦＧＦまたはＦＧＦ１)および塩基性線維芽細胞増殖因子(bＦＧＦまたはＦＧＦ２)であって、今まで、少なくとも２０の異なるＦＧＦファミリーメンバーが同定されている。ＦＧＦに対する細胞応答は、１〜４と番号をつけた４つのタイプの高親和性膜貫通タンパク質チロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４)によって伝達される。リガンド結合すると、その受容体は二量体化し、そして特異的な細胞質チロシン残基を自己リン酸化またはトランスリン酸化して、細胞内シグナルを伝達し、これが、最終的には、核転写因子エフェクターを調節する。
【００８１】
ＦＧＦＲ１経路の妨害は、このキナーゼが、内皮細胞を増殖することに加えて、多くの腫瘍タイプにおいて活性化されることから、腫瘍細胞増殖に影響を与えるはずである。腫瘍関連脈管構造におけるＦＧＦＲ１の過剰発現およひ活性化は、これらの分子に関する腫瘍血管新生での役割を示唆している。
【００８２】
線維芽細胞増殖因子受容体２は、酸性および／または塩基性線維芽細胞増殖因子、さらにはまた、ケラチノサイト増殖因子リガントに対して高親和性を有する。線維芽細胞増殖因子受容体２はまた、骨芽細胞増殖および分化の間、ＦＧＦの強力な骨形成効果も伝播する。複雑な機能的変化をもたらす、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異は、頭蓋縫合の異常骨化(頭蓋骨癒合症)を誘発することが示され、膜内骨形成におけるＦＧＦＲシグナル伝達の主要な役割を意味する。例えば、早期頭蓋縫合骨化により特徴付けられるアペール(ＡＰ)症候群において、最も多くの症例は、線維芽細胞増殖因子受容体２での機能獲得を生ずる点突然変異と関連する(Lemonnierら, J. Bone Miner. Res., 16, 832-845 (2001))。
【００８３】
アペール、クルゾン、ジャクソン−ワイス、ベアラ−スティーブンソン脳回転状皮膚(Beare-Stevenson cutis gyrata)、およびパイフェル症候群を含め、ヒト骨格発達における幾つかの重度の異常は、線維芽細胞増殖因子受容体２での突然変異の発生と関連する。パイフェル症候群(ＰＳ)の、全てではないが、最も多くの症例もまた、線維芽細胞増殖因子受容体２遺伝子のデノボ突然変異により引き起こされ(Meyersら, Am. J. Hum. Genet., 58, 491-498 (1996); Plompら, Am. J. Med. Genet., 75, 245-251 (1998))、また最近、線維芽細胞増殖因子受容体２での突然変異は、リガンド特異性を支配する基本的ルールのうち１つを破ることが示された。すなわち、線維芽細胞増殖因子受容体の２つの突然変異スプライス型であるＦＧＦＲ２cおよびＦＧＦＲ２bは、非定型ＦＧＦリガンドに結合する能力を獲得しており、またそれにより活性化されている。このリガンド特異性の喪失は、異常なシグナル伝達をもたらし、またこれらの疾患症候群の重度の表現型は、線維芽細胞増殖因子受容体２の異所性リガンド依存性活性化から結果的に生ずることを示唆する(Yuら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97, 14536-14541 (2000))。
【００８４】
染色体転座または点突然変異といったようなＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの遺伝子異常は結果的に、異所的に発現されたまたは脱調節された、構成的に活性なＦＧＦＲ３受容体をもたらす。そのような異常は、多発性骨髄腫のサブセットに、そして膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平細胞癌、および子宮頸癌に関連する(Powers, C.J.ら, Endocr. Rel. Cancer, 7, 165 (2000), Qiu, W.ら, World Journal Gastroenterol, 11(34) 2005)。従って、ＦＧＦＲ３阻害剤は、多発性骨髄腫、膀胱癌、および子宮頸癌の処置において有用であろう。
【００８５】
その化合物は、それ自体で、特に血管新生を阻害することにより、新生物の、また腫瘍での、増殖を防ぐまたはアポトーシスを誘発する方法を提供するのに有用であろう。その化合物は、癌といったような増殖性障害を処置するまたは防ぐのに有用である。特に、受容体チロシンキナーゼの活性化突然変異または受容体チロシンキナーゼの上方調節をもつ腫瘍は、その阻害剤に対して特に感受性があり得る。本明細書中で論ずる特異的ＲＴＫのイソ型のいずれかの活性化突然変異を患う患者もまた、ＲＴＫ阻害剤での処置が特に有益であることが見い出され得る。
【００８６】
ＦＧＦＲ４の過剰発現は、前立腺癌および甲状腺癌の両方における予後不良に関連している(Ezzat, S.ら, The Journal of Clinical Investigation, 109, 1 (2002), Wangら, Clinical Cancer Research, 10 (2004))。加えて、生殖細胞系列多型(Ｇly３８８Ａrg)は、肺癌、乳癌、結腸癌、および前立腺癌の発生増大と関連する(Wangら, Clinical Cancer Research, 10 (2004))。
【００８７】
ＲＥＴ
Ｒet癌原遺伝子は、末梢および中枢神経系、並びに腎臓を含め、様々な組織において、発生の間に発現される受容体チロシンキナーゼをコードする。retヌルマウスにおいて存在する異常は、Ｒetが、遊走および後腸に対する腸ニューロンの神経支配に、そして腎臓発生の間の尿管芽上皮の増殖および分枝に重要であることを示唆する(Nature 367, 380-383, 1994)。
【００８８】
ＲＥＴ受容体チロシンキナーゼでの突然変異は、様々な疾患における表現型異質性の典型例を与える。ＲＥＴの機能獲得型突然変異はヒト癌と関連し、また特に、遺伝性および非遺伝性甲状腺癌を引き起こす。ＲＥＴのチロシンキナーゼドメインを異種遺伝子パートナーに並置する遺伝子再構成は、甲状腺の散発性乳頭癌(ＰＴＣ)において見い出されている。これらの再構成は、キメラＲＥＴ／ＰＴＣ癌遺伝子を生み出す。生殖細胞系列癌において、ＲＥＴの点突然変異は、多発性内分泌腫瘍症２型(ＭＥＮ ２Ａおよび２Ｂ)および家族性甲状腺髄様癌(ＦＭＴＣ)を担う。ＭＥＮ２突然変異およびＰＴＣ遺伝子再構成は両方とも、ＲＥＴの内因性チロシンキナーゼを増強して、最終的には、ＲＥＴの下流にある標的を活性化する。
【００８９】
従って、ＲＥＴの体細胞遺伝子再構成は、多発性内分泌腫瘍症(ＭＥＮ)２Ａおよび２Ｂ型、並びに家族性甲状腺髄様癌(ＦＭＴＣ)での、甲状腺乳頭癌(ＰＴＣ)および生殖細胞系列点突然変異において見い出されている。逆に、機能喪失突然変異は、腸神経系の先天性奇形であるヒルシュスプルング病の発生を担う(Naoya Asaiら, Pathology International, Volume 56 Page 164, April 2006)。
【００９０】
ＳＲＣ
Ｓrcファミリーキナーゼ(ＳＦＫ)は３つ(Ｓrc、Ｆyn、Ｙes)を偏在的に発現する９つのメンバーを含んでなる。Ｓrc自体は、ヒト悪性腫瘍の病因に関係する。c−Ｓrcの活性化突然変異は、ヒト細胞を培養で形質転換することができ、またＳrcタンパク質発現および／または活性は、上皮癌において増大される。結腸癌では、隣接する正常粘膜に比べて、Ｓrc活性の上昇がしばしばある。さらにまた、Ｓrc活性化は、そのタンパク質に関する浸潤および転移での可能な役割を意味する原発性腫瘍に比べて、転移で上昇されることが多い。そのうえ、Ｓrc発現は、疾患進行と強く相互に関連がある。同様に、Ｓrc発現および活性化はまた、正常組織に比べて、乳癌、膵臓癌、食道癌、卵巣癌、肺癌、頭頸部癌、および胃癌においても上昇される。
【００９１】
ＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲ
悪性腫瘍は、無制御の細胞増殖の産物である。細胞増殖は、増殖促進因子と増殖阻害因子との間の微妙なバランスにより制御される。正常組織において、これらの因子の産生および活性は結果的に、臓器の正常な完全性および機能性を維持する、制御されて調節された方法で増殖する分化細胞をもたらす。悪性細胞は、この制御を回避している；自然なバランスが(様々な機構によって)妨害されて調節されず、異常細胞増殖が生ずる。増殖要因の１つは上皮増殖因子(ＥＧＦ)であって、ＥＧＦに対する受容体(ＥＧＦＲ)は、肺、胸部、前立腺、結腸、卵巣、頭頸部のものを含め、多数のヒト固形腫瘍の発生および進行に関係している。ＥＧＦＲは、４つの受容体ファミリー、すなわち、ＥＧＦＲ(ＨＥＲ１またはＥrbＢ１)、ＥrbＢ２(ＨＥＲ２／neu)、ＥrbＢ３(ＨＥＲ３)、およびＥrbＢ４(ＨＥＲ４)のメンバーである。これらの受容体は、細胞膜に存在する巨大タンパク質であり、各々、特異的な外部リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼ酵素活性を有する内部ドメインを有する。ＥＧＦがＥＧＦＲに結合すると、それがチロシンキナーゼを活性化し、細胞を増殖して増加させる反応を誘発する。ＥＧＦＲは、ＥＧＦの存在下、過度に分裂し得る、多くのタイプの癌細胞表面上に異常に高いレベルで見い出される。従って、ＥＧＦＲ活性の阻害は、癌の処置での化学療法研究に対する標的となっている。そのような阻害は、細胞表面上の標的ＥＧＦＲでの直接干渉により、例えば、抗体の使用により、またはその後のチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、効果が及ぼされ得る。
【００９２】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を標的とする薬剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブおよびエルロチニブが含まれる。４−(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリンという化学名を有するゲフィチニブは、非小細胞肺癌の処置に使用され、そして乳癌および結腸直腸癌といったような、ＥＧＦ受容体を過剰発現する他の固形腫瘍に関してもまた開発中である。Ｎ−(３−エチニル−フェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)−４−キナゾリンという化学名を有するエルロチニブもまた、非小細胞肺癌の処置に使用されており、そして膵臓癌といったような、種々の他の固形腫瘍の処置に関して開発されている。
【００９３】
腫瘍発生において重要な別の増殖因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体(ＰＤＧＦＲ)を通じてシグナル伝達して、成長、増殖、および分化を含め、種々の細胞機能を刺激する、ペプチド増殖因子のファミリーを含んでなる血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)である。ＰＤＧＦ発現は、神経膠芽腫および前立腺癌を含め、多数の様々な固形腫瘍において実証されている。４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−イルピリジニル]アミノ]フェニル]ベンズアミド メタンスルホン酸塩という化学名を有する、チロシンキナーゼ阻害剤であるメシル酸イマチニブは、Ｂcr−Ａbl癌タンパク質および細胞表面チロシンキナーゼ受容体c−Ｋitの活性を遮断し、またそれ自体で、慢性骨髄性白血病および胃腸間質腫瘍の処置に関して承認される。メシル酸イマチニブはまた、ＰＤＧＦＲキナーゼの強力な阻害剤でもあって、現在、これらの疾患におけるＰＤＧＦＲでの活性化突然変異の証拠に基づき、慢性骨髄単球性白血病および多形神経膠芽腫の処置に関して評価されている。加えて、４−(４−(３−(４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)−Ｎ２−メチルピリジン−２−カルボキサミドという化学名を有するソラフェニブ(ＢＡＹ ４３−９００６)は、細胞増殖を阻害するためのＲafシグナル伝達経路と、腫瘍血管新生を阻害するためのＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲシグナル伝達カスケードとの両方を標的とする。ソラフェニブは、肝臓癌および腎臓癌を含め、多数の癌の処置に関して研究されている。
【００９４】
補助化合物
広範囲にわたる様々な補助化合物は、以下に詳しく記載するような本発明の組み合わせにおける適用を見い出す。その補助化合物は、抗癌剤であるのがよい。
【００９５】
本発明の目的は、１つまたはそれ以上の補助化合物、並びにサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ(例えば、ＧＳＫ−３)の活性を阻害するまたは調整する(特に、阻害する)ピラゾール化合物を含んでなる(または基本的には、それらからなる)治療組み合わせを提供することである。そのような組み合わせは、その組み合わせの個々の成分により示される各々の効果と比較して、腫瘍細胞増殖に対して有利な有効効果を有し得る。
【００９６】
デュ・ポン(Du Pont)からのＷＯ ０２／３４７２１は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤として、一群のインデノ[１,２−ｃ]ピラゾール−４−オンを開示している。
【００９７】
ブリストル・マイヤーズ・スクイブ(Bristol Myers Squibb)からのＷＯ ０１／８１３４８は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として、５−チオ−、スルフィニル−およびスルホニルピラゾロ[３,４−ｂ]−ピリジンの使用を記載している。
【００９８】
ブリストル・マイヤーズ・スクイブからのＷＯ ００／６２７７８はまた、一群のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤も開示している。
【００９９】
サイクラセル(Cyclacel)からのＷＯ ０１／７２７４５Ａ１は、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジンおよびそれらの製造、それらを含む医薬組成物、並びにサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)の阻害剤としてのそれらの使用、また従って、癌、白血病、乾癬等といったような増殖性障害の処置におけるそれらの使用を記載している。
【０１００】
アグロン(Agouron)からのＷＯ ９９／２１８４５は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６といったような、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)を阻害するための４−アミノチアゾール誘導体を記載している。その発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物の治療的または予防的使用、並びにそのような化合物の有効量を投与することにより悪性腫瘍および他の障害を処置する方法にも関する。
【０１０１】
アグロンからのＷＯ ０１／５３２７４は、ＣＤＫキナーゼ阻害剤として、Ｎ含有複素環式基に結合したアミド置換ベンゼン環を含んでなり得る一群の化合物を開示している。
【０１０２】
ＷＯ ０１／９８２９０(ファルマシア・アンド・アップジョン(Pharmacia & Upjohn))は、タンパク質キナーゼ阻害剤として、一群の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミドチオフェン誘導体を開示している。
【０１０３】
アグロンからのＷＯ ０１／５３２６８およびＷＯ ０１／０２３６９は、サイクリン依存性キナーゼまたはチロシンキナーゼといったようなタンパク質キナーゼの阻害を通じて、細胞増殖を媒介するまたは阻害する化合物を開示している。そのアグロンの化合物は、インダゾール環の３位に直接またはＣＨ＝ＣＨもしくはＣＨ＝Ｎ基を通じて結合したアリールまたはヘテロアリール環を有する。
【０１０４】
ＷＯ ００／３９１０８およびＷＯ ０２／００６５１(両方ともデュ・ポン・ファーマシューティカルズ(Du Pont Pharmaceuticals))は、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、とりわけ、Ｘa因子およびトロンビンの阻害剤である複素環式化合物を記載している。その化合物は、抗凝固剤として、または血栓塞栓性障害の予防に有用であると述べられている。
【０１０５】
ＵＳ ２００２／００９１１１６(Zhuら)、ＷＯ ０１／１９７９８およびＷＯ ０１／６４６４２は各々、Ｘa因子の阻害剤として、多様な群の複素環式化合物を開示している。幾つかの１−置換ピラゾールカルボキサミドを開示して、例示している。
【０１０６】
ＵＳ ６,１２７,３８２、ＷＯ ０１／７０６６８、ＷＯ ００／６８１９１、ＷＯ ９７／４８６７２、ＷＯ ９７／１９０５２、およびＷＯ ９７／１９０６２(全てアラガン(Allergan))は各々、癌を含め、種々の過剰増殖性疾患の処置において使用するための、レチノイド様活性を有する化合物を記載している。
【０１０７】
ＷＯ ０２／０７０５１０(バイエル(Bayer))は、心臓血管疾患の処置において使用するための、一群のアミノ−ジカルボン酸化合物を記載している。この文書中、ピラゾールは一般的に言及されているが、ピラゾールの具体例はない。
【０１０８】
ＷＯ ９７／０３０７１(クノール・アーゲー(Knoll AG))は、中枢神経系障害の処置において使用するための、一群のヘテロサイクリル−カルボキサミド誘導体を開示している。ピラゾールは複素環式基の例として一般的に言及されているが、具体的なピラゾール化合物は開示されていないし、または例示されていない。
【０１０９】
ＷＯ ９７／４００１７(ノボ・ノルディスク(Novo Nordisk))は、タンパク質チロシンホスファターゼのモジュレーターである化合物を記載している。
【０１１０】
ＷＯ ０３／０２０２１７(コネチカット大学(Univ. Connecticut))は、神経学的状態を処置するためのカンナビノイド受容体モジュレーターとして、一群のピラゾール ３−カルボキサミドを開示している。その化合物は、癌化学療法において使用することができると述べられている(１５頁)が、その化合物が抗癌剤として活性であるかどうか、またはそれらが他の目的に投与されるかどうかは明らかにされていない。
【０１１１】
ＷＯ ０１／５８８６９(ブリストル・マイヤーズ・スクイブ)は、とりわけ、様々な疾患を処置するために使用することができるカンナビノイド受容体モジュレーターを開示している。想定される主な使用は、呼吸器疾患の処置であるが、癌の処置について触れられている。
【０１１２】
ＷＯ ０１／０２３８５(アベンティス・クロップ・サイエンス(Aventis Crop Science))は、殺菌剤として、１−(キノリン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール誘導体を開示している。１−非置換ピラゾールは、合成中間体として開示されている。
【０１１３】
ＷＯ ２００４／０３９７９５(藤沢(Fujisawa))は、アポリポタンパク質Ｂ分泌の阻害剤として、１−置換ピラゾール基を含むアミドを開示している。その化合物は、高脂血症といったような状態を処置するのに有用であると述べられている。
【０１１４】
ＷＯ ２００４／０００３１８(セルラー・ゲノミクス(Cellular Genomics))は、キナーゼモジュレーターとして、種々のアミノ置換単環を開示している。例示された化合物はどれも、ピラゾールではない。
【０１１５】
ＷＯ ２００５／０１２２５６(アステックス・テクノロジー・リミテッド(Astex Technology Limited))は、癌といったような病状および状態の処置において使用するための、種々のキナーゼの阻害剤としての活性を有する、式(０)の種々の化合物を開示している。
【０１１６】
ＷＯ ２００６／０７７４２４(アステックス・セラピューティクス・リミテッド(Astex Therapeutics Limited))は、細胞毒性化合物またはシグナル伝達阻害剤と、式(０)を有する化合物との組み合わせを開示している。
【０１１７】
ＷＯ ２００６／０７７４２６(アステックス・セラピューティクス・リミテッド)は、サイクリン依存性キナーゼおよびグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３の阻害剤としての活性を有する、式(０)の種々の化合物および塩を開示している。
【発明の概要】
【０１１８】
発明の要約
本発明は、１つまたはそれ以上の補助化合物の、サイクリン依存性キナーゼ阻害または調整活性を有するピラゾール化合物との組み合わせを提供し、ここで、その組み合わせは、異常細胞増殖に対して有効性を有する。本発明はさらに、以下により詳細に記載するように、共に(同時に、または様々な時間間隔で)投与され得る他の群の治療剤または処置とさらに組み合わせる、先に記載したような組み合わせを提供する。
【０１１９】
従って、例えば、本発明の組み合わせは、癌の発生を軽減するまたは減少させるのに有用であろう。
【０１２０】
従って、一態様において、本発明は、補助化合物、および式(０)：
【化１】
2009543768.tif 000003
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−、または５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環であり；
Ａは、結合、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または１個、２個もしくは３個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の１個または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素、並びに３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；そして
Ｒ４は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる(または基本的には、それらからなる)組み合わせを提供する。
【０１２１】
一実施態様において、本発明は、補助化合物、および式(Ｉ０)：
【化２】
2009543768.tif 000004
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−、または５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または１個、２個もしくは３個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の１個または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素、並びに３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；そして
Ｒ４は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる(または基本的には、それらからなる)組み合わせを提供する。
【０１２２】
さらなる実施態様において、本発明は、補助化合物、および式(Ｉ)：
【化３】
2009543768.tif 000005
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または１個、２個もしくは３個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の１個または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素、並びに３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；そして
Ｒ４は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる(または基本的には、それらからなる)組み合わせを提供する。
【０１２３】
次の任意条件のいずれかの１つまたはそれ以上を、いずれかの組み合わせにおいて、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、およびそのサブグループの化合物に適用するのがよい：
(ａ−ｉ)Ａが結合であって、Ｙ−Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてよいフェニル、または所望により置換されていてよいフェニルアルキルである場合、Ｒ１は、置換または非置換のジヒドロナフタレン、ジヒドロクロマン、ジヒドロチオクロマン、テトラヒドロキノリン、またはテトラヒドロベンズフラニル基以外である。
(ａ−ii)ＸおよびＲ３は各々、マレイミド基(ここで、そのマレイミド基は、その３位および４位に結合した窒素原子を有する。)を含む部分以外である。
(ａ−iii)Ｒ１は、プリンヌクレオシド基を含む部分以外である。
(ａ−iv)ＸおよびＲ３は各々、シクロブテン−１,２−ジオン基(ここで、そのシクロブテン−１,２−ジオン基は、その３位および４位に結合した窒素原子を有する。)を含む部分以外である。
(ａ−ｖ)Ｒ３は、４−一置換もしくは４,５−二置換の２−ピリジルもしくは２−ピリミジニル基、または５−一置換もしくは５,６−二置換の１,２,４−トリアジン−３−イルもしくは３−ピリダジニル基を含む部分以外である。
(ａ−vi)ＸおよびＲ３は各々、置換または非置換のピリジン、ジアジンまたはトリアジン基に結合した置換または非置換のピラゾール−３−イルアミン基を含む部分以外である。
(ａ−vii)ＡがＣ＝Ｏであって、Ｙ−Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてよいフェニル、または所望により置換されていてよいフェニルアルキル基である場合、Ｒ１は、置換または非置換のテトラヒドロナフタレン、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロクロマニル、またはテトラヒドロチオクロマニル基以外である。
(ａ−viii)Ｒ３がＨであって、Ａが結合である場合、Ｒ１は、ビス−アリール、ビス−ヘテロアリール、またはアリールヘテロアリール基を含む部分以外である。
(ａ−ix)Ｒ３は、１,２,８,８a−テトラヒドロ−７−メチルシクロプロパ[ｃ]ピロロ[３,２,ｅ]インドール−４(５Ｈ)−オン基を含む部分以外である。
(ａ−ｘ)Ｙが結合であり、Ｒ３が水素であり、ＡがＣＯであって、Ｒ１が置換フェニル基である場合、フェニル基上の置換基は各々、基ＣＨ２−Ｐ(Ｏ)ＲｘＲｙ(ここで、ＲｘおよびＲｙは各々、アルコキシおよびフェニル基から選択される。)以外である。
(ａ−xi)Ｘは、４−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−３−メチルイミダゾール−２−イルカルボニルアミノ以外である。
【０１２４】
別の実施態様において、本発明は、補助化合物、および式(Ｉa)：
【化４】
2009543768.tif 000006
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または１個、２個もしくは３個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；またはフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の１個または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素、並びに３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；そして
Ｒ４は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
を有する化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる(または基本的には、それらからなる)組み合わせを提供する。
【０１２５】
次の任意条件のいずれかの１つまたはそれ以上を、いずれかの組み合わせにおいて、式(Ｉa)およびそのサブグループの化合物に適用するのがよい：
先の条件(ａ−ｉ)〜(ａ−xi)。
(ｂ−ｉ)Ｒ３は、架橋アザビシクロ基以外である。
(ｂ−ii)Ａが結合である場合、Ｒ３は、非置換フェニル基、またはそのオルト位に置換もしくは非置換カルバモイルもしくはチオカルバモイル基を結合している置換フェニル基を含む部分以外である。
(ｂ−iii)Ａが結合である場合、Ｒ３は、それに置換または非置換ピペリジンまたはピペラジン環を各々結合している、イソキノリンまたはキノキサリン基を含む部分以外である。
(ｂ−iv)Ａが結合であって、Ｒ１がアルキル基である場合、Ｒ３は、チアトリアジン基を含む部分以外である。
(ｂ−ｖ)Ｒ１またはＲ３が、Ｓ(＝Ｏ)２環員を有する複素環が炭素環に融合する部分を含む場合、該炭素環は、置換または非置換ベンゼン環以外である。
(ｂ−vi)Ａが結合である場合、Ｒ１は、それに、シアノ、並びに置換または非置換のアミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、およびカルバモイル基から選択される置換基を各々結合している、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはピペリジニルアルキル基以外である。
(ｂ−vii)Ｘが基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり、Ａが結合であって、Ｒ１が非芳香族基である場合、Ｒ３は、５,６−融合二環式ヘテロアリール基に直接結合した、６員の単環式アリールまたはヘテロアリール基以外である。
【０１２６】
別の実施態様において、本発明は、補助化合物、および式(Ｉb)：
【化５】
2009543768.tif 000007
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または１個、２個もしくは３個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；またはフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の１個または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；そして
Ｒ４は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
の化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物を含んでなる(または基本的には、それらからなる)組み合わせを提供する。
【０１２７】
次の任意条件のいずれかの１つまたはそれ以上を、いずれかの組み合わせにおいて、式(Ｉb)およびそのサブグループの化合物に適用するのがよい：
条件(ａ−ｉ)〜(ａ−vii)、(ａ−ix)および(ａ−xi)。
条件(ｂ−ｉ)〜(ｂ−vii)。
(ｃ−ｉ)Ａが結合である場合、Ｒ１は、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはピペリジニルアルキル基以外である。
(ｃ−ii)Ｘがアミノまたはアルキルアミノ基であって、Ｙが結合である場合、Ｒ３は、二置換チアゾリル基(ここで、その置換基のうち１つは、シアノおよびフルオロアルキルから選択される。)以外である。
【０１２８】
条件(ａ−iii)でのプリンヌクレオシド基についての言及は、それに、単糖類基(例えば、ペントースまたはヘキソース)または単糖類基の誘導体(例えば、デオキシ単糖類基または置換単糖類基)を結合している、置換および非置換プリン基を示す。
【０１２９】
条件(ｂ−ｉ)での架橋アザビシクロ基についての言及は、ビシクロアルカンの炭素原子のうち１つが窒素原子で置換されているビシクロアルカン架橋環系を示す。架橋環系では、２つの環が２個以上の原子を共有する。例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992を参照されたい。
【０１３０】
先の式(Ｉ)、(Ｉa)および(Ｉb)での条件(ａ−ｉ)〜(ａ−ｘ)、(ｂ−ｉ)〜(ｂ−vii)、(ｃ−ｉ)および(ｃ−ii)は、次の先行技術文献での開示を引用する。
【表１】
2009543768.tif 000008
【０１３１】
前述の任意条件である、(ａ−ｉ)〜(ａ−xi)、(ｂ−ｉ)〜(ｂ−vii)、(ｃ−ｉ)および(ｃ−ii)のいずれかの１つまたはそれ以上を、いずれかの組み合わせにおいて、本明細書中に定義するような式(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)もしくは(VIII)およびそのサブグループの化合物、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物にもまた適用するのがよい。
【０１３２】
本発明の次の態様および実施態様において、“本発明に記載の組み合わせ”についての言及は、補助化合物、および式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)の化合物を含んでなる(または基本的には、それらからなる)組み合わせを示す。この節では、本出願の他の全ての節でのように、文脈上、特に指示がない場合、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)の化合物についての言及には、本明細書中に定義するような他のサブグループが全て含まれる。“サブグループ”という用語には、本明細書中に定義する好ましい事項、実施例および特定の化合物が全て含まれる。
【０１３３】
そのうえ、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物についての言及には、以下に論ずるような、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護型が含まれる。好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である。より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である。
【０１３４】
本発明はまた、次のものも提供する。
・哺乳動物において異常細胞増殖から成るまたは生ずる疾患または状態の発生を軽減するまたは減少させる際の使用に関する、本発明に記載の組み合わせ。
【０１３５】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３により媒介される病状または状態の予防または処置において使用するための、本発明の組み合わせ。
【０１３６】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３により媒介される病状または状態の予防または処置方法であって、その必要がある被験者に、本発明の組み合わせを投与することを含んでなる方法。
【０１３７】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３により媒介される病状または状態の発生を軽減するまたは減少させるための方法であって、その必要がある被験者に、本発明の組み合わせを投与することを含んでなる方法。
【０１３８】
・哺乳動物において異常細胞増殖から成るまたは生ずる疾患または状態の発生を軽減するまたは減少させるための方法であって、その哺乳動物に、本発明に記載の組み合わせを、異常細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる方法。
【０１３９】
・哺乳動物において異常細胞増殖から成るまたは生ずる疾患または状態を処置するための方法であって、その哺乳動物に、本発明に記載の組み合わせを、異常細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる方法。
【０１４０】
・哺乳動物において腫瘍増殖を阻害する際の使用に関する、本発明に記載の組み合わせ。
【０１４１】
・哺乳動物において腫瘍増殖を阻害する方法であって、その哺乳動物に、本発明に記載の組み合わせの有効な腫瘍増殖阻害量を投与することを含んでなる方法。
【０１４２】
・腫瘍細胞の増殖を阻害する際の使用に関する、本発明に記載の組み合わせ。
【０１４３】
・腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、哺乳動物に投与することで、その腫瘍細胞を、本発明に記載の組み合わせの有効な腫瘍細胞増殖阻害量と接触させることを含んでなる方法。
【０１４４】
・本発明に記載の組み合わせ、および薬学的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
【０１４５】
・医薬での使用に関する、本発明に記載の組み合わせ。
【０１４６】
・本明細書中に開示する病状または状態のいずれかの予防または処置を目的とした薬物の製造に関する、本発明に記載の組み合わせの使用。
【０１４７】
・本明細書中に開示する病状または状態のいずれかの処置または予防方法であって、本発明に記載の組み合わせを患者(例えば、その必要がある患者)に投与することを含んでなる方法。
【０１４８】
・本明細書中に開示する病状または状態の発生を軽減するまたは減少させるための方法であって、本発明に記載の組み合わせを患者(例えば、その必要がある患者)に投与することを含んでなる方法。
【０１４９】
・哺乳類の患者における癌の診断および処置方法であって、
(ｉ)患者をスクリーニングして、その患者が罹患しているまたは罹患しているかもしれない癌が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物および補助化合物での処置に感受性があろうものであるかどうかを判定すること；そして
(ii)それにより、その患者の疾患または状態には、このような感受性のあることが示された場合、その後、その患者に、本発明に記載の組み合わせを投与すること；
を含んでなる方法。
【０１５０】
・スクリーニングされて、補助化合物およびサイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物を含んでなる(または基本的には、それらからなる)組み合わせでの処置に感受性があろう癌に罹患しているまたは罹患する危険性があると判定された患者における癌の処置または予防を目的とした薬物の製造に関する、本発明に記載の組み合わせの使用。
【０１５１】
・患者において癌を処置するための方法であって、該癌の処置において治療的に有効である投与量および投与スケジュールでの、該患者への、本発明に記載の組み合わせの投与を含んでなる方法。
【０１５２】
・その必要がある患者において癌を予防する、処置する、または管理するための方法であって、該患者に、本発明に記載の組み合わせの予防的にまたは治療的に有効な量を投与することを含んでなる方法。
【０１５３】
・ヒトといったような温血動物における抗癌効果の発現での使用を目的とした薬物の製造に関する、本発明に記載の組み合わせの使用。
【０１５４】
・本発明に記載の組み合わせを含んでなるキット。
【０１５５】
・ヒトといったような温血動物における癌の処置方法であって、該動物に、補助化合物の有効量を、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物の有効量と、連続的に(例えば、前後に)または同時に投与することを含んでなる方法。
【０１５６】
・投薬形態での補助化合物、および本明細書中に定義するような、そしてまた投薬形態での(例えば、ここで、その投薬形態は、一般的な外装と共にパックされている。)式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物を含んでなる、抗癌療法のための医薬キット。
【０１５７】
・哺乳動物における併用癌治療方法であって、補助化合物の治療的に有効な量、および本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる方法。
【０１５８】
・哺乳動物において異常細胞増殖から成るまたは生ずる疾患または状態の発生を軽減するまたは減少させるための、補助化合物との併用療法での使用に関する、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物。
【０１５９】
・哺乳動物において腫瘍増殖を阻害するための、補助化合物との併用療法での使用に関する、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物。
【０１６０】
・その必要がある患者において癌を予防する、処置する、または管理するための、補助化合物との併用療法での使用に関する、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物。
【０１６１】
・癌に罹患している患者において、その患者を補助化合物で処置している場合、応答率を向上させるまたは増強する際の使用に関する、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物。
【０１６２】
・癌に罹患している患者において、その患者を補助化合物で処置している場合、応答率を向上させるまたは増強する方法であって、その患者に、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物を補助化合物と組み合わせて投与することを含んでなる方法。
【０１６３】
・本明細書中に定義するような治療上の使用のいずれかを目的とした薬物の製造に関する、本発明に記載の組み合わせの使用。
【０１６４】
本発明の前述の使用、方法、および他の態様の各々、さらにはまた、以下に示すような本発明のいずれかの態様および実施態様において、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物についての言及には、それらの範囲内に、その化合物の塩または溶媒和物または互変異性体またはＮ−オキシドが含まれる。
【０１６５】
本発明はまた、以下の特許請求の範囲に示すような、さらなる組み合わせ、使用、方法、化合物、および過程も提供する。
【０１６６】
一般的な選択および定義
本明細書中、文脈上、特に指示がない場合、式(０)についての言及には、本明細書中およびＷＯ ２００５／０１２２５６に記載されているような式(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II’)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびサブグループ、本明細書中およびＷＯ ２００５／０１２２５６に記載されているような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II’)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)の例および実施態様が含まれる。
【０１６７】
本明細書中で使用する場合、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)、オーロラキナーゼおよびグリコーゲン合成酵素キナーゼ(ＧＳＫ、例えば、ＧＳＫ−３)および／または本明細書中に記載するようないずれかの他のキナーゼの活性に適用するような“調整”という用語は、キナーゼの生物活性レベルにおける変化を定義することを意図する。従って、調整は、関連のあるキナーゼ活性における増大または減少をもたらす生理学的変化を包含する。後者の場合、その調整は“阻害”として記載され得る。その調整は、直接的に起こっても、または間接的に起こってもよく、そしていずれかの機構により、また例えば、遺伝子発現(例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む)のレベル、キナーゼ活性、例えば、オーロラキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３)活性および／または本明細書中に記載するいずれかの他のキナーゼの活性のレベルに対して直接的または間接的に作用する遺伝子コード調節エレメントの発現のレベル、または酵素(例えば、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３))活性および／または本明細書中に記載するいずれかの他のキナーゼ(例えば、アロステリック機構、競合阻害、活性部位の不活性化、フィードバック阻害経路の混乱等による)のレベルを含め、いずれかの生理学的レベルで媒介され得る。従って、調整は、遺伝子増幅(すなわち、同義遺伝子コピー)および／または転写効果による発現増大もしくは減少を含め、キナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３)または本明細書中に記載するいずれかの他のキナーゼ)の発現上昇／抑制または過剰もしくは過少発現、さらにはまた、突然変異による((非)活性化を含む)タンパク質キナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３)および／または本明細書中に記載するいずれかの他のタンパク質キナーゼ)の活動性亢進(または低下)および(非)活性化という意味を含み得る。“調整される”、“調整すること”および“調整する”という用語は、適宜解釈されるべきである。
【０１６８】
本明細書中で使用する“オーロラキナーゼの上方調節”という用語は、遺伝子増幅(すなわち、同義遺伝子コピー)および転写効果による発現増大を含め、オーロラキナーゼの発現上昇または過剰発現、並びに突然変異による活性化を含め、オーロラキナーゼの活動性亢進および活性化を含むものとして定義される。
【０１６９】
本明細書中で使用する場合、例えば、本明細書中に記載するようなキナーゼ(例えば、本明細書中に記載するようなサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３))と関連して使用する(また例えば、種々の生理学的過程、疾患、状況、状態、治療、処置または介入に適用する)場合、“媒介される”という用語は、その用語を適用する種々の過程、疾患、状況、状態、処置および診断が、キナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３))が生物学的役割を果たすものであるよう、限定的に操作することを意図する。その用語を、疾患、状況または状態に適用する場合、キナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３))により果たされる生物学的役割は、直接的であっても、または間接的であってもよく、また疾患、状況または状態の症状の兆候(またはその病因もしくは進行)に必要および／または十分であり得る。従って、キナーゼ活性(例えば、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３)活性)(また特に、異常レベルのサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３)活性、例えば、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３)の過剰発現)は、必ずしも、疾患、状況または状態の近位原因である必要はない；むしろ、キナーゼが媒介する疾患、状況または状態(例えば、ＣＤＫおよび／またはＧＳＫ(例えば、ＧＳＫ−３)が媒介する疾患、状況または状態)には、キナーゼ(例えば、ＣＤＫおよび／またはＧＳＫ−３)を部分的にしか伴わない、多元的病因および複雑な進行を有するものが含まれると考えられる。その用語を、処置、予防または介入に(例えば、本発明の“ＣＤＫが媒介する処置”および“ＧＳＫ−３が媒介する予防”において)適用する場合、キナーゼ(例えば、ＣＤＫおよび／またはＧＳＫ−３)により果たされる役割は、直接的であっても、または間接的であってもよく、また処置、予防または介入結果の操作に必要および／または十分であり得る。従って、キナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３)および／またはオーロラキナーゼおよび／または本明細書中に記載するようないずれかの他のキナーゼ)により媒介される病状または状態には、いずれかの特定の抗癌薬または処置に対する耐性(特に、本明細書中に記載する、１つまたはそれ以上の補助化合物に対する耐性を含む)の発現の結果として起こっている病状または状態が含まれる。
【０１７０】
“介入”という用語は、生理学的変化をどのレベルでももたらすいずれかの作用を定義するために本明細書中で使用する専門用語である。従って、介入は、いずれかの生理学的過程、事象、生化学的経路または細胞／生化学的事象の誘導または抑制を含んでなり得る。本発明の介入は、典型的には、疾患または状態の治療、処置または予防をもたらす(またはそれらに寄与する)。
【０１７１】
本発明の組み合わせは、別々に投与する場合の個々の化合物の治療効果に比べて、治療的に有効な効果を発揮する。
【０１７２】
“有効な”という用語には、相加性、相乗性、副作用の減少、毒性の減少、疾患進行に対する時間の増大、生存時間の増大、ある薬剤の別のものへの感作もしくは再感作、または応答率の改善といったような、有利な効果が含まれる。有利には、有効効果は、患者に投与すべき各々のまたはどちらかの成分の低用量を可能とし、それによって、化学療法の毒性を減少させる一方で、同じ治療効果を発揮するおよび／または維持することができる。
【０１７３】
本文脈中、“相乗”効果は、組み合わせ成分が個々に存在する場合の治療効果の合計より大きい、組み合わせにより発揮される治療効果を示す。
【０１７４】
本文脈中、“相加”効果は、組み合わせ成分のいずれかが個々に存在する場合の治療効果より大きい、組み合わせにより発揮される治療効果を示す。
【０１７５】
本明細書中で使用する“応答率”という用語は、固形腫瘍の場合、ある一定の時点、例えば、１２週での、腫瘍の大きさにおける減少の程度を示す。従って、例えば、応答率５０％とは、腫瘍の大きさにおける５０％の減少を意味する。本明細書中、“臨床応答”についての言及は、５０％またはそれ以上の応答率を示す。本明細書中、“部分”応答は、５０％未満の応答率であるとして定義される。
【０１７６】
本明細書中で使用する場合、“組み合わせ”という用語は、２つまたはそれ以上の化合物および／または薬剤(本明細書中ではまた成分とも呼ばれる)に適用する場合、２つまたはそれ以上の化合物／薬剤が関連する物質を定義し得ることを意図する。これに関連して、“組み合わせる”および“組み合わせること”という用語は、適宜解釈されるべきである。
【０１７７】
ある組み合わせにおける２つまたはそれ以上の化合物／薬剤の会合は、物理的であっても、または非物理的であってもよい。物理的に会合した組み合わせ化合物／薬剤の例には、
・２つまたはそれ以上の化合物／薬剤を混合物中に(例えば、同一単位用量内に)含んでなる組成物(例えば、単位製剤)；
・２つまたはそれ以上の化合物／薬剤が化学的に／物理化学的に結合している(例えば、架橋結合、分子凝集、または共通ビヒクル部分への結合により)物質を含んでなる組成物；
・２つまたはそれ以上の化合物／薬剤が化学的に／物理化学的に同包されている(例えば、脂質小胞、粒子(例えば、マイクロまたはナノ粒子)、またはエマルション滴上または内に置いた)物質を含んでなる組成物；
・２つまたはそれ以上の化合物／薬剤が、同包されているか、または共存している(例えば、単位用量のアレイの一部として)医薬キット、医薬パック、または患者パック；
が含まれる。
【０１７８】
非物理的に会合した組み合わせ化合物／薬剤の例には、
・２つまたはそれ以上の化合物／薬剤のうち少なくとも１つを、その２つまたはそれ以上の化合物／薬剤の物理的会合を形成するための少なくとも１つの化合物の即興的会合に関する指示と共に含んでなる物質(例えば、非単位製剤)；
・２つまたはそれ以上の化合物／薬剤のうち少なくとも１つを、その２つまたはそれ以上の化合物／薬剤との併用療法に関する指示と共に含んでなる物質(例えば、非単位製剤)；
・２つまたはそれ以上の化合物／薬剤のうち少なくとも一方を、その２つまたはそれ以上の化合物／薬剤のうち他方を投与した(している)患者集団への投与に関する指示と共に含んでなる物質(例えば、非単位製剤)；
・２つまたはそれ以上の化合物／薬剤のうち少なくとも一方を、その２つまたはそれ以上の化合物／薬剤のうち他方と組み合わせての使用に関して特に適した量または形態で含んでなる物質(例えば、非単位製剤)；
が含まれる。
【０１７９】
本明細書中で使用する場合、“併用療法”という用語は、(先に記載したような)２つまたはそれ以上の化合物／薬剤の組み合わせの使用を含んでなる治療を定義することを意図する。従って、本出願中、“併用療法”、“組み合わせ”、および化合物／薬剤の“組み合わせての”使用についての言及は、同じ全処置レジメの一部として投与する化合物／薬剤を示し得る。２つまたはそれ以上の化合物／薬剤の各々の薬量学は、それ自体で、異なっていてもよい：各々を同時にまたは異なる時間で投与してもよい。従って、その組み合わせの化合物／薬剤は、同じ医薬製剤で(すなわち、一緒に)、または違う医薬製剤で(すなわち、別々に)のどちらかで、連続的に(例えば、前後に)または同時に投与され得ることが理解されるであろう。同時に同じ製剤では、単位製剤としてであるが、同時に違う医薬製剤では、非単位である。併用療法での２つまたはそれ以上の化合物／薬剤の各々の薬量学はまた、投与経路に関しても異なり得る。
【０１８０】
本明細書中で使用する場合、“医薬キット”という用語は、投薬手段(例えば、測定装置)および／または送達手段(例えば、吸入器または注射器)、所望により、一般的な外装内に含まれる全てと共に、一連の１つまたはそれ以上の単位用量の医薬組成物を定義する。２つまたはそれ以上の化合物／薬剤の組み合わせを含んでなる医薬キットにおいて、個々の化合物／薬剤は、単位または非単位製剤であり得る。単位用量は、ブリスター・パック内に含まれ得る。医薬キットは、所望により、使用に関する指示をさらに含んでなるのがよい。
【０１８１】
本明細書中で使用する場合、“医薬パック”という用語は、所望により、一般的な外装内に含まれる、一連の１つまたはそれ以上の単位用量の医薬組成物を定義する。２つまたはそれ以上の化合物／薬剤の組み合わせを含んでなる医薬パックにおいて、個々の化合物／薬剤は、単位または非単位製剤であり得る。単位用量は、ブリスター・パック内に含まれ得る。医薬パックは、所望により、使用に関する指示をさらに含んでなるのがよい。
【０１８２】
本明細書中で使用する場合、“患者パック”という用語は、患者に処方される、全処置コースのための医薬組成物を含むパッケージを定義する。患者パックは、通常、１つまたはそれ以上のブリスター・パックを含む。患者パックは、患者が、通常、患者の処方には欠けている、患者パックに含まれる添付文書を常に利用できるという点で、薬剤師がバルク供給から患者の医薬品供給を分けるという伝統的処方に優る利点を有する。添付文書の封入により、患者のコンプライアンスが医師の指示で改善されることが示されている。
【０１８３】
本発明の組み合わせは、別々に投与する場合の個々の化合物／薬剤の治療効果に比べて、治療的に有効な効果を発揮する。
【０１８４】
本明細書中で使用する“補助化合物”という用語は、本明細書中に定義するような式(０)の化合物と組み合わせる場合に、(本明細書中に定義するような)有効な組み合わせを与える化合物を定義し得る。従って、補助化合物は、本明細書中に定義するような式(０)の化合物に対する補助として作用し得るか、またはその他の面では、(例えば、本明細書中に定義するように、相乗効果もしくは相加効果を発揮することにより、または応答率を改善することにより)組み合わせの有効性に寄与し得る。
【０１８５】
本明細書中、“チェックポイント標的剤”という用語は、複製腫瘍細胞において、細胞周期チェックポイントの活性化を開始するよう作用する薬剤、または細胞周期チェックポイントの正常作用を干渉するもしくは調整する薬剤の機能クラスを定義するために使用される。従って、その用語は、細胞周期チェックポイントを標的とする(例えば、白金化合物、ヌクレオシド類似体、ＣＤＫ阻害剤、タキサン、エポチロン、ビンカアルカロイド、ポロ様キナーゼ阻害剤、ＣＨＫキナーゼ阻害剤、ＢＵＢキナーゼファミリーの阻害剤、およびキネシン阻害剤を含め)種々の薬剤を包含する。
【０１８６】
チェックポイントの標的化は、例えば、紡錘体微小管の安定化(例えば、種々のタキサンにより媒介されるように、紡錘体収縮を防ぐこと)によるもの、または紡錘体形成の防止(例えば、種々のビンカアルカロイドにより媒介されるように)によるもの、または細胞成分に対して損傷を引き起こす薬剤(例えば、白金化合物またはヌクレオシド類似体により引き起こされる場合のＤＮＡ)によるものを含め、いずれかの機構により媒介されることから、細胞増殖の間にチェックポイントの活性化を引き起こし得る。従って、チェックポイント標的剤は、典型的には、腫瘍細胞死をもたらす染色体誤整列または早期細胞質分裂を引き起こす。チェックポイント標的剤は、例えば、フローサイトメトリー、ＤＮＡ染色、細胞周期マーカー(例えば、サイクリン)に関するウエスタンブロット分析、および種々の顕微鏡技術(例えば、焦点顕微鏡)による直接可視化を含め、細胞周期動態を評価することに関して(例えば、多核細胞化事象を検出することに関して)、当業者に知られている種々の技術により同定され得る。
【０１８７】
式(０)の化合物に関する一般的な選択および定義
式(０)の広範囲にわたる様々な化合物は、以下に詳しく記載するような本発明の組み合わせにおける適用を見い出す。本発明の組み合わせにおいて使用するための式(０)の化合物は、ＷＯ ２００５／０１２２５６(この内容は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。)における式(０)のもの、並びにその中で定義した、その種々の可能な置換基、サブグループ、実施態様、および実施例に対応する。式(０)の化合物の種々の可能な置換基、サブグループ、実施態様、および実施例を記載しているＷＯ ２００５／０１２２５６の内容は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。
【０１８８】
本明細書中、ＷＯ ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)の式(０)もまた式(０)と呼ばれ、そして本明細書中、式(０)についての言及は、適宜解釈されるべきである。
【０１８９】
従って、本発明の組み合わせにおいて使用するための式(０)の化合物は、式：
【化６】
2009543768.tif 000009
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−、または５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環であり；
Ａは、結合、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、ここで、Ｒｇは、水素、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または１個、２個もしくは３個の炭素原子長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３から１２までの環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここで、そのヒドロカルビル基の１個または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素、並びに３から１２までの環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；そして
Ｒ４は、水素、またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシル、もしくはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で所望により置換されていてよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。］
を有し、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物であり、それは、ＷＯ ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)における式(０)に対応し、またＷＯ ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)で定義した、その種々の可能な置換基、サブグループ、実施態様、および実施例を含むことから、文脈上、特に指示がない場合、ＷＯ ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)で定義した一般的な選択および定義を、各々の部分 Ｘ、Ｙ、Ｒｇ、Ｒ１〜Ｒ４、およびそのいずれかの置換基、部分、サブ定義、サブグループ、または実施態様に適用すべきである。
【０１９０】
特に、Ｘ、Ｒ１およびＲ４の一部を成す炭素環式基および複素環式基は、ＷＯ ２００５／０１２２５６で定義したとおり、所望により置換されていてもよい。
【０１９１】
式(０)の特定の化合物は、例えば、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９(ＷＯ ２００５／０１２２５６)における式(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物で定義したもの、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９(ＷＯ ２００５／０１２２５６)で挙げた化合物、およびＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９(ＷＯ ２００５／０１２２５６)の実施例の節で例示した化合物であり、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９(ＷＯ ２００５／０１２２５６)の前述の節は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。
【０１９２】
ＷＯ ２００５／０１２２５６内のＣＤＫ阻害化合物の好ましいサブグループは、式(Ｖa)：
【化７】
2009543768.tif 000010
［式中、
Ｒ１４ａは、水素、フルオロで所望により置換されていてよいＣ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、ブチル、および２,２,２−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル(例えば、ベンジル)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびt−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)、およびＣ１−４アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され、ここで、そのフェニル部分は、存在する場合、フッ素、塩素、フルオロまたはＣ１−２アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ、およびフルオロまたはＣ１−２アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択される１つ〜３つの置換基で所望により置換されていることがあり；
ｗは、０、１、２、または３であり；
Ｒ２は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり；
ｒは、０、１、または２であり；
Ｒ１１は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され(またより好ましくは、水素およびメチルから選択され、また最も好ましくは、水素であり)；そして
Ｒ１９は、フッ素；塩素；フルオロまたはＣ１−２アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４アルコキシ；およびフルオロまたはＣ１−２アルコキシで所望により置換されていてよいＣ１−４アルキルから選択される。］
により示され、またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物である。
【０１９３】
ＷＯ ２００５／０１２２５６の式(VIb)内の特定の化合物には、
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド；
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；および
４−(２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
またはその塩もしくは互変異性体もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物が含まれる。
【０１９４】
化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドは、塩酸と形成される塩、またはＷＯ ２００６／０７７４２６(この内容は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。)に記載されているような塩であり得る、酸付加塩の形態で存在し得る。
【０１９５】
例えば、その酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、Ｌ−アスコルビン酸)、アスパラギン酸(例えば、Ｌ−アスパラギン酸)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸(例えば、(＋)ショウノウ酸)、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、Ｄ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、Ｌ−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸(例えば、(＋)−Ｌ−乳酸および(±)−ＤＬ−乳酸)、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、ナフタレン−２−スルホン酸)、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(＋)−Ｌ−酒石酸)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸)、吉草酸、およびキシナホ酸よりなる群から選択される酸と形成される塩から選択され得る。
【０１９６】
酸付加塩の１つのサブグループには、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(例えば、Ｌ−アスコルビン酸)、アスパラギン酸(例えば、Ｌ−アスパラギン酸)、カプロン酸、炭酸、クエン酸、ドデカン酸、フマル酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸(例えば、Ｄ−グルコン酸)、グルクロン酸(例えば、Ｄ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、Ｌ−グルタミン酸)、グリコール酸、馬尿酸、乳酸(例えば、(＋)−Ｌ−乳酸および(±)−ＤＬ−乳酸)、マレイン酸、パルミチン酸、リン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(＋)−Ｌ−酒石酸)、およびチオシアン酸よりなる群から選択される酸と形成される塩が含まれる。
【０１９７】
より詳しくは、その塩は、メタンスルホン酸および酢酸、並びにその混合物から選択される酸と形成される酸付加塩である。
一実施態様において、その塩は、メタンスルホン酸と形成される酸付加塩である。
別の実施態様において、その塩は、酢酸と形成される酸付加塩である。
【０１９８】
その塩は、ＷＯ ２００６／０７７４２６に記載されている方法により、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドから製造され得る。
【０１９９】
その塩は、実質的に結晶性であり得る；すなわち、それらは、５０％から１００％までが結晶性であって、より詳しくは、それらは、少なくとも５０％が結晶性、または少なくとも６０％が結晶性、または少なくとも７０％が結晶性、または少なくとも８０％が結晶性、または少なくとも９０％が結晶性、または少なくとも９５％が結晶性、または少なくとも９８％が結晶性、または少なくとも９９％が結晶性、または少なくとも９９.５％が結晶性、または少なくとも９９.９％が結晶性、例えば、１００％が結晶性であり得る。
【０２００】
より好ましくは、その塩は、９５％〜１００％が結晶性、例えば、少なくとも９８％が結晶性、または少なくとも９９％が結晶性、または少なくとも９９.５％が結晶性、または少なくとも９９.６％が結晶性、または少なくとも９９.７％が結晶性、または少なくとも９９.８％が結晶性、または少なくとも９９.９％が結晶性、例えば、１００％が結晶性であるものであり得る(またはそれらよりなる群から選択され得る)。
【０２０１】
実質的に結晶塩の１つの例は、メタンスルホン酸と形成される結晶塩である。実質的に結晶塩の別の例は、酢酸と形成される結晶塩である。
【０２０２】
本発明の塩は、固体状態で、溶媒和させる(例えば、水和させる)こともできるし、または溶媒和させないでおく(例えば、無水)こともできる。
【０２０３】
一実施態様において、その塩は、溶媒和させない(例えば、無水)。非溶媒和塩の例は、メタンスルホン酸と形成される結晶塩である。
【０２０４】
一実施態様において、その塩は、結晶性であって、次のパラメーターのいずれか１つまたはそれ以上(いずれかの組み合わせにて)または全てにより特徴付けられる、つまり、その塩が、
(ａ)ＷＯ ２００６／０７７４２６の図１および２に示すような結晶構造を有し；および／または
(ｂ)ＷＯ ２００６／０７７４２６の実施例２における座標により定義されるような結晶構造を有し；および／または
(ｃ)９３Ｋでａ＝８.９０(１０)、ｂ＝１２.４４(１０)、ｃ＝３８.４９(４)Å、α＝β＝γ＝９０°の結晶格子定数を有し；および／または
(ｄ)Ｐbca(＃６１)といったような斜方晶系空間群に属する結晶構造を有し；および／または
(ｅ)ＷＯ ２００６／０７７４２６の表Ａ、また所望により、ＷＯ ２００６／０７７４２６の表Ｂに示す回折角(２θ)および格子面間隔(ｄ)での主要ピークの存在により特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有し；例えば、ここで、Ｘ線粉末回折パターンは、ＷＯ ２００６／０７７４２６の表Ｃに示す回折角(２θ)、格子面間隔(ｄ)、および強度での主要ピークの存在により特徴付けられ；および／または
(ｆ)ＷＯ ２００６／０７７４２６の図３に示すＸ線粉末回折パターンのものと同じ回折角でピークを示し、また所望により、ここで、そのピークがＷＯ ２００６／０７７４２６の図３におけるピークと同じ相対強度を有し；および／または
(ｇ)実質的にＷＯ ２００６／０７７４２６の図３に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し；および／または
(ｈ)無水であって、ＤＳＣにかけた場合に、３７９−３８０℃、例えば、３７９.８℃で吸熱ピークを示し；および／または
(ｉ)ＫＢrディスク法を使用して分析した場合に、３２３３、３００２、２８２９、１６７９、１６３２、１５６０、１４３０、１１９８、１０３７、９０９、および７８４cm−１での特徴的なピークを含む、赤外線スペクトルを示す；
４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド メシル酸塩のメタンスルホン酸塩である。
【０２０５】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩(例えば、メシル酸塩および酢酸塩、並びにその混合物、また好ましくは、メシル酸塩)を含む水溶液を含んでなる特定の医薬組成物もまた、ＷＯ ２００６／０７７４２６に記載されている。
【０２０６】
この化合物を使用する処置方法は、ＷＯ ２００５／０１２２５６およびＷＯ ２００６／０７７４２６に記載されている。その患者が罹患しているまたは罹患しているかもしれない疾患または状態が、ＣＤＫに対して活性を有する化合物での処置に感受性があろうものであるかどうかを判定するための、患者の診断方法。
【０２０７】
式(０)の好ましい化合物は、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドである。
【０２０８】
従って、好ましい組み合わせは、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを含んでなる(または基本的には、それからなる)。
【０２０９】
本発明のさらなる組み合わせは、塩酸、メタンスルホン酸および／または酢酸と形成される酸付加塩から選択される塩の形態での、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを含んでなる(または基本的には、それからなる)。
【０２１０】
加えて、本発明は、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩を含んでなる(または基本的には、それからなる)。
【０２１１】
加えて、本発明の組み合わせは、結晶形での４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩を含んでなる(または基本的には、それからなる)。
【０２１２】
式(０)の化合物の製造方法は、ＷＯ ２００５／０１２２５６、ＷＯ ２００６／０７７４１６、およびＷＯ ２００６／０７７４２６に記載されている通りであり、この内容は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。特に、９１〜１０１頁での関連過程に関するＷＯ ２００５／０１２２５６の内容は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。特に、３３〜３９頁での関連過程に関するＷＯ ２００６／０７７４１６の内容は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。特に、３０〜３６頁での関連過程に関するＷＯ ２００６／０７７４２６の内容は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。
【０２１３】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位体
特定の補助化合物、または式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物についての言及には、例えば、以下に論ずるような、そのイオン型、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護型もまた含まれ；好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物であり；またより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である。
【０２１４】
そのような塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位体は、ＷＯ ２００６／０７７４１６の１８〜２５頁に、その中での“式(Ｉ)”の化合物に関して記載されている。ＷＯ ２００６／０７７４１６におけるこの開示は、参照することにより本明細書中に組み込まれ、また式(Ｉ)の化合物の塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位体に関する技術は、(とりわけ、本明細書中に記載する式(０)の化合物のいずれか、および補助化合物を含め)種々の化合物に拡大されるべきである。
【０２１５】
化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸および酢酸付加塩
本発明の組み合わせは、以下に記載するような、化合物、その塩、溶媒和物、互変異性体、および同位体、また状況が許す限り、Ｎ−オキシド、他のイオン型、およびプロドラッグのいずれかを含んでなり得る。
【０２１６】
化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドおよびその酸付加塩についての言及には、それらの範囲内に、その溶媒和物、互変異性体、および同位体、また状況が許す限り、Ｎ−オキシド、他のイオン型、およびプロドラッグが全て含まれる。
【０２１７】
その酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、Ｌ−アスコルビン酸)、アスパラギン酸(例えば、Ｌ−アスパラギン酸)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸(例えば、(＋)ショウノウ酸)、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、Ｄ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、Ｌ−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸(例えば、(＋)−Ｌ−乳酸および(±)−ＤＬ−乳酸)、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、ナフタレン−２−スルホン酸)、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(＋)−Ｌ−酒石酸)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸)、吉草酸、およびキシナホ酸よりなる群から選択される酸と形成される塩から選択され得る。
【０２１８】
酸付加塩の１つのサブグループには、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(例えば、Ｌ−アスコルビン酸)、アスパラギン酸(例えば、Ｌ−アスパラギン酸)、カプロン酸、炭酸、クエン酸、ドデカン酸、フマル酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸(例えば、Ｄ−グルコン酸)、グルクロン酸(例えば、Ｄ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、Ｌ−グルタミン酸)、グリコール酸、馬尿酸、乳酸(例えば、(＋)−Ｌ−乳酸および(±)−ＤＬ−乳酸)、マレイン酸、パルミチン酸、リン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(＋)−Ｌ−酒石酸)、およびチオシアン酸よりなる群から選択される酸と形成される塩が含まれる。
【０２１９】
より詳しくは、その塩は、メタンスルホン酸および酢酸、並びにその混合物から選択される酸と形成される酸付加塩である。
【０２２０】
一実施態様において、その塩は、メタンスルホン酸と形成される酸付加塩である。
別の実施態様において、その塩は、酢酸と形成される酸付加塩である。
【０２２１】
便宜上、メタンスルホン酸および酢酸から形成される塩は各々、本明細書中、メタンスルホン酸塩またはメシル酸塩および酢酸塩と呼ばれ得る。
【０２２２】
固体状態では、その塩は、結晶性もしくは非晶質またはその混合物であり得る。
一実施態様において、その塩は非晶質である。
【０２２３】
非晶質固体では、通常、結晶形で存在する三次元構造が存在せず、また非晶質形では、互いに比べた分子の位置が、基本的には、ランダムである。例えば、Hancockら, J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1を参照されたい。
【０２２４】
別の一実施態様において、その塩は、実質的に結晶性である；すなわち、それらは、５０％から１００％までが結晶性であって、より詳しくは、それらは、少なくとも５０％が結晶性、または少なくとも６０％が結晶性、または少なくとも７０％が結晶性、または少なくとも８０％が結晶性、または少なくとも９０％が結晶性、または少なくとも９５％が結晶性、または少なくとも９８％が結晶性、または少なくとも９９％が結晶性、または少なくとも９９.５％が結晶性、または少なくとも９９.９％が結晶性、例えば、１００％が結晶性であり得る。
【０２２５】
さらなる実施態様において、その塩は、５０％から１００％までが結晶性である塩、少なくとも５０％が結晶性である塩、少なくとも６０％が結晶性である塩、少なくとも７０％が結晶性である塩、少なくとも８０％が結晶性である塩、少なくとも９０％が結晶性である塩、少なくとも９５％が結晶性である塩、少なくとも９８％が結晶性である塩、少なくとも９９.９％が結晶性である塩、少なくとも９９.５％が結晶性である塩、そして少なくとも９９.９％が結晶性、例えば、１００％が結晶性である塩よりなる群から選択される。
【０２２６】
より好ましくは、その塩は、９５％〜１００％が結晶性、例えば、少なくとも９８％が結晶性、または少なくとも９９％が結晶性、または少なくとも９９.５％が結晶性、または少なくとも９９.６％が結晶性、または少なくとも９９.７％が結晶性、または少なくとも９９.８％が結晶性、または少なくとも９９.９％が結晶性、例えば、１００％が結晶性であるものであり得る(またはそれらよりなる群から選択され得る)。
【０２２７】
実質的に結晶塩の１つの例は、メタンスルホン酸と形成される結晶塩である。
実質的に結晶塩の別の例は、酢酸と形成される結晶塩である。
【０２２８】
その塩は、固体状態で、溶媒和させる(例えば、水和させる)こともできるし、または溶媒和させないでおく(例えば、無水)こともできる。
【０２２９】
一実施態様において、その塩は、溶媒和させない(例えば、無水)。非溶媒和塩の例は、本明細書中に定義するような、メタンスルホン酸と形成される結晶塩である。
【０２３０】
本明細書中で使用する“無水”という用語は、その塩(例えば、その塩の結晶)の上部または内部に水が幾らか存在する可能性を排除するものではない。例えば、その塩(例えば、塩結晶)の表面上に水が幾らか存在していてもよく、またはその塩(例えば、結晶)の本体内に少量存在していてもよい。典型的には、無水型は、化合物１分子につき０.４分子未満の水を含み、またより好ましくは、化合物１分子につき０.１分子未満の水、例えば、０分子の水を含む。
【０２３１】
別の態様において、その塩は、溶媒和されている。その塩が水和されている場合、それらは、例えば、３分子までの結晶水、より通常は、２分子までの水、例えば、１分子の水または２分子の水を含み得る。存在する水の分子数が１未満である、またはそうでなければ非整数である、不定比水和物もまた形成され得る。例えば、存在する水が１分子未満である場合、例えば、化合物１分子につき存在する水は０.４、または０.５、または０.６、または０.７、または０.８、または０.９分子であり得る。
【０２３２】
他の溶媒和物には、エタノラートおよびイソプロパノラートといったようなアルコラートが含まれる。
【０２３３】
その塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載されている方法といったような、従来の化学的方法により、親化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドから合成することができる。通常、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中、親化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを適当な酸と反応させることにより製造することができ；通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといったような非水媒体が使用される。
【０２３４】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩を製造する方法の１つは、溶媒(典型的には、有機溶媒)または溶媒の混合物中、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド遊離塩基の溶液を形成して、その溶液を酸で処理して、酸付加塩の沈殿物を形成することを含んでなる。
【０２３５】
その酸は、遊離塩基を溶解する溶媒と混和性である溶媒中の溶液として加えるのがよい。遊離塩基を最初に溶解する溶媒は、その酸付加塩が不溶性であるものがよい。あるいはまた、遊離塩基を最初に溶解する溶媒は、酸付加塩が少なくとも部分的に可溶性であるものがよく、その後、その酸付加塩がほとんど可溶性ではない違う溶媒を加えることで、塩を溶液から沈殿させる。
【０２３６】
酸付加塩を形成する別の方法では、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを、揮発性酸を含んでなる溶媒、また所望により、共溶媒に溶解し、それによって、揮発性酸との酸付加塩の溶液を形成して、次いで、その結果得られた溶液を濃縮するか、または蒸発させて、塩を単離する。この方法で製造することができる酸付加塩の例は、酢酸塩である。
【０２３７】
別の態様において、本発明の組み合わせには、有機溶媒中、式(Ｘ)：
【化８】
2009543768.tif 000011
の化合物を、本明細書中に定義するような有機酸または無機酸(塩酸以外)で処理して、tert−ブチルオキシカルボニル基を除去して、有機酸または無機酸との４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩を形成し、また所望により、このようにして形成した酸付加塩を単離することにより得られる(または入手可能な)、本明細書中に定義するような４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩が含まれる。
【０２３８】
その塩は、典型的には、それが形成されるような有機溶媒から沈殿させ、また従って、その溶液からの固体の分離により、例えば、濾過により単離することができる。
【０２３９】
当業者によく知られている方法により、ある塩の形態を遊離塩基に転換して、所望により、別の塩の形態に転換することができる。例えば、その遊離塩基は、塩溶液がアミン固定相を含むカラム(例えば、Ｓtrata−ＮＨ２カラム)を通過することにより形成され得る。あるいはまた、塩の水溶液を重炭酸ナトリウムで処理して、その塩を分解して、遊離塩基から沈殿させることができる。次いで、本明細書中、先にまたは他に記載した方法のうち１つにより、その遊離塩基を別の酸と組み合わせるのがよい。
【０２４０】
メタンスルホン酸塩の形態は、高温での、また高い相対湿度条件での、その良好な安定性、(本明細書中に定義するような)その非吸湿性、多形および水和物形成の欠如、並びに水性条件での安定性から、特に有利である。そのうえ、それは、優れた水溶性を有し、また他の塩に比べて、より良好な生理化学的特性(例えば、高融点)を有する。
【０２４１】
本明細書中で使用する“安定な”または“安定性”という用語には、化学安定性および固体状態の(物理的)安定性が含まれる。“化学安定性”という用語は、化合物が、単離された形で、または通常の保存条件下、化学分解または崩壊をほとんどまたは全く起こすことなく、例えば、本明細書中に記載するような、薬学的に許容され得る担体、希釈剤またはアジュバントとの混合物で与えられる製剤の形で保存され得ることを意味する。“固体状態の安定性”は、化合物が単離された固体の形で、または通常の保存条件下、固体状態の変化(例えば、水和、脱水、溶媒和(solvatisation)、脱溶媒和(desolvatisation)、結晶化、再結晶化、または固体状態の相転移)をほとんどまたは全く起こすことなく、例えば、本明細書中に記載するような、薬学的に許容され得る担体、希釈剤またはアジュバントとの混合物で与えられる固体製剤の形で保存され得ることを意味する。
【０２４２】
本明細書中で使用する“非吸湿性の”および“非吸湿性”という用語、並びに関連用語は、高い相対湿度、例えば、９０％の相対湿度にさらした場合、５重量％(それら自体の重量に比べて)未満の水しか吸収しない、および／または高湿度条件でも結晶形における変化を受けない、および／または高い相対湿度条件でも水を結晶体へと(内部水)吸収しない物質を示す。
【０２４３】
本発明の組み合わせでの使用に関して好ましい塩は、ある一定の液体担体(例えば、水)において、１５mg／ml(液体担体(例えば、水))以上、より典型的には２０mg／ml以上、好ましくは２５mg／ml以上、またより好ましくは３０mg／ml以上の溶解度を有する酸付加塩(例えば、本明細書中に定義するようなメシル酸塩および酢酸塩、並びにその混合物)である。
【０２４４】
別の態様において、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩(例えば、本明細書中に定義するようなメシル酸塩および酢酸塩、並びにその混合物、また好ましくはメシル酸塩)を、１５mg／ml以上、典型的には２０mg／ml以上、好ましくは２５mg／ml以上、またより好ましくは３０mg／ml以上の濃度で含む水溶液を含んでなる組み合わせを提供する。
【０２４５】
好ましい態様において、その組み合わせは、酢酸塩もしくはメタンスルホン酸塩またはその混合物から選択される４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩を、１５mg／ml以上、典型的には２０mg／ml以上、好ましくは２５mg／ml以上、またより好ましくは３０mg／ml以上の濃度で含む水溶液を含んでなる。
【０２４６】
別の態様において、本発明の組み合わせには、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩(例えば、本明細書中に定義するようなメシル酸塩および酢酸塩、並びにその混合物)の水溶液が含まれ、ここで、その水溶液は、２〜１２、例えば、２〜９、またより特には４〜７のpＨを有する。
【０２４７】
先に定義した水溶液中、その酸付加塩は、本明細書中に記載する塩のいずれかであるのがよいが、ある好ましい態様において、本明細書中に定義するようなメシル酸塩または酢酸塩、特にメシル酸塩である。
【０２４８】
本発明の組み合わせには、プロトン化された形での４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの水溶液が、１つまたはそれ以上の対イオン、また所望により、１つまたはそれ以上のさらなる対イオンと共に含まれ得る。一態様において、対イオンのうち１つは、メタンスルホン酸塩および酢酸塩から選択される。別の態様において、対イオンのうち１つは、酢酸塩といったような、本明細書中に記載するような製剤緩衝液に由来する。さらなる態様において、塩化物イオン(例えば、生理食塩水に由来する)といったような１つまたはそれ以上の対イオンが存在し得る。
【０２４９】
本発明の組み合わせには、プロトン化された形での４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの水溶液が、メタンスルホン酸塩および酢酸塩から選択される１つまたはそれ以上の対イオン、また所望により、塩化物イオンといったような１つまたはそれ以上のさらなる対イオンと共に含まれ得る。
【０２５０】
１つ以上の対イオンが存在する状況において、プロトン化された形での４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの水溶液は、対イオンの混合物、例えば、メタンスルホン酸塩および酢酸塩の対イオン、また所望により、塩化物イオンといったような１つまたはそれ以上のさらなる対イオンの混合物を含む可能性があろう。
【０２５１】
本発明の組み合わせには、プロトン化された形での４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの水溶液が、メタンスルホン酸塩および酢酸塩から選択される１つまたはそれ以上の対イオン、また所望により、塩化物イオンといったような１つまたはそれ以上のさらなる対イオン、並びにその混合物と共に含まれ得る。
【０２５２】
その水溶液は、とりわけ、メシル酸塩を酢酸イオン溶液(例えば、酢酸緩衝液)に溶解するか、または酢酸塩をメシル酸イオン溶液に溶解することにより形成され得る。そのメシル酸イオンおよび酢酸イオンは、メシル酸塩：酢酸塩の比率が１０：１以下、例えば、１０：１〜１：１０、より好ましくは８：１未満、または７：１未満、または６：１未満、または５：１未満、または４：１未満、または３：１未満、または２：１未満、または１：１未満、より特には１：１から１：１０までの溶液中に存在し得る。一態様において、そのメシル酸イオンおよび酢酸イオンは、メシル酸塩：酢酸塩の比率が１：１から１：１０まで、例えば、１：１〜１：８、または１：１〜１：７、または１：１〜１：６、または１：１〜１：５、例えば、約１：４.８の溶液中に存在する。
【０２５３】
その塩の水溶液は、緩衝されていても、または緩衝されていなくてもよいが、一態様においては、緩衝されている。
【０２５４】
メタンスルホン酸と形成される酸付加塩に関連して、好ましい緩衝液は、例えば、溶液pＨが約４.６の、酢酸および酢酸ナトリウムから形成される緩衝液である。このpＨで、また酢酸緩衝液中、メタンスルホン酸塩は、約３５mg／mlの溶解度を有する。
【０２５５】
本発明の組み合わせにおいて使用するための塩は、典型的には、薬学的に許容され得る塩であって、薬学的に許容され得る塩の例は、Bergeら, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19で論じられている。しかしながら、薬学的に許容され得ない塩をまた、中間型として製造してもよく、次いで、これを薬学的に許容され得る塩に転換するのがよい。従って、そのような薬学的に許容され得ない塩の形態もまた、本発明の一部を成す。
【０２５６】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩(例えば、メシル酸塩および酢酸塩、並びにその混合物、また好ましくはメシル酸塩)を含む水溶液を含んでなる特定の医薬組成物はまた、ＷＯ ２００６／０７７４２６にも記載されている。
【０２５７】
式(０)の化合物を使用する処置方法は、ＷＯ ２００５／０１２２５６の１０５〜１０７頁、およびＷＯ ２００６／０７７４２６の５８〜６１頁に記載されており、また本明細書中にさらに記載する。その患者が罹患しているまたは罹患しているかもしれない疾患または状態が、ＣＤＫに対して活性を有する化合物での処置に感受性があろうものであるかどうかを判定するための、患者の診断方法は、ＷＯ ２００５／０１２２５６の１０７〜１１１頁、およびＷＯ ２００６／０７７４２６の６２〜６５頁に記載されており、また本明細書中にさらに記載する。
【０２５８】
式(０)の化合物の製造方法は、ＷＯ ２００５／０１２２５６、ＷＯ ２００６／０７７４１６、およびＷＯ ２００６／０７７４２６に記載されている通りであり、この内容は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。特に、９１〜１０１頁での関連過程に関するＷＯ ２００５／０１２２５６の内容は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。特に、３３〜３９頁での関連過程に関するＷＯ ２００６／０７７４１６の内容は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。特に、３０〜３６頁での関連過程に関するＷＯ ２００６／０７７４２６の内容は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。
【０２５９】
そのような塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位体は、ＷＯ ２００５／０１２２５６の８１〜８８頁に、その中での“式(０)”の化合物に関して(これは、先に説明したように、本明細書中の式(０)の化合物に対応する。)、またＷＯ ２００６／０７７４２６に記載されている。ＷＯ ２００５／０１２２５６およびＷＯ ２００６／０７７４２６におけるこの開示は、参照することにより本明細書中に組み込まれ、また式(０)の化合物の塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位体に関する技術は、(とりわけ、本明細書中に記載する式(０)の化合物のいずれか、または補助的な(auxiliary)化合物を含め)種々の化合物に拡大されるべきである。
【０２６０】
式(０)の化合物の生物活性
式(０)の化合物の生物活性は、ＷＯ ２００５／０１２５５６の８８〜９１頁、およびＷＯ ２００６／０７７４２６の３９〜４９頁に記載されており、この開示は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。
【０２６１】
式(０)の化合物は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。例えば、式(０)の化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９から選択される、またより特には、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ９から選択される、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。
【０２６２】
式(０)の化合物はまた、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３)に対する活性も有する。
【０２６３】
ＣＤＫおよびグリコーゲン合成酵素キナーゼを調整するまたは阻害する際のそれらの活性の結果として、式(０)の化合物は、異常に分裂する細胞において、細胞周期を停止させる、または細胞周期の調節を回復させる方法を提供するのに有用であろう。従って、その化合物は、癌といったような増殖性障害を処置するまたは予防するのに有用であることが分かるであろう。式(０)の化合物はまた、ウイルス感染、II型またはインシュリン非依存性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、卒中、癲癇、アルツハイマー病といったような神経変性疾患、運動ニューロン疾患、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病、例えば、自己免疫疾患および神経変性疾患といったような状態を処置するのにも有用であろう。
【０２６４】
式(０)の化合物が有用であろう病状および状態の１つのサブグループは、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患からなる。
【０２６５】
ＣＤＫは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能の調節における役割を果たす。従って、ＣＤＫ阻害剤は、癌といったような、増殖、アポトーシスまたは分化に障害がある疾患の処置において有用であり得るだろう。特に、ＲＢ＋ve腫瘍は、とりわけ、ＣＤＫ阻害剤に感受性があり得る。ＲＢ−ve腫瘍もまた、ＣＤＫ阻害剤に感受性があり得る。
【０２６６】
阻害され得る癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱、胸部、結腸(例えば、結腸腺癌および結腸腺腫といったような結腸直腸癌)、腎臓、表皮、肝臓、肺(例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば、外分泌膵臓癌)、胃、頸部、甲状腺、前立腺、または皮膚(例えば、扁平上皮癌)の癌腫；リンパ系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫)、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、またはバーケットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；瀘胞性甲状腺癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫(habdomyosarcoma)；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫(keratoctanthoma)；瀘胞性甲状腺癌；またはカポジ肉腫が含まれる。
【０２６７】
その癌は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６から選択される、いずれか１つまたはそれ以上のサイクリン依存性キナーゼ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ５から選択される、１つまたはそれ以上のＣＤＫキナーゼ、例えば、ＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２の阻害に感受性のある癌であり得る。
【０２６８】
ある特定の癌がサイクリン依存性キナーゼによる阻害に感受性のあるものであるかないかは、以下の実施例に示すような細胞増殖アッセイによって、または“診断方法”と題した節に示すような方法により判定され得る。
【０２６９】
ＣＤＫはまた、アポトーシス、増殖、分化および転写における役割を果たすことも知られており、また従って、ＣＤＫ阻害剤はまた、癌以外の、次の疾患の処置においても有用であり得るだろう：ウイルス感染、例えば、ヘルペス・ウイルス、ポックス・ウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス、シンドビス・ウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防；慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病；心臓血管疾患、例えば、心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連の認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(amyotropic lateral sclerosis)、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症(spinal muscular atropy)および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血性傷害関連心筋梗塞、卒中および再灌流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発またはアルコール関連肝疾患、血液系疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性(aspirin-senstive)鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患および癌性疼痛。
【０２７０】
従って、異常細胞増殖を含んでなる疾患または状態を処置するための、本発明の医薬組成物、使用または方法では、一実施態様において、異常細胞増殖を含んでなる疾患または状態は癌である。
【０２７１】
癌の１つのグループには、ヒト乳癌(例えば、原発性乳房腫瘍、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳腺腺癌、非類内膜乳癌)；およびマントル細胞リンパ腫が含まれる。加えて、他の癌は、結腸直腸および子宮内膜癌である。
【０２７２】
癌の別のサブセットには、リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫)が含まれる。
【０２７３】
ある特定の癌は、慢性リンパ球性白血病である。
別の特定の癌は、マントル細胞リンパ腫である。
別の特定の癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【０２７４】
癌の別のサブセットには、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌が含まれる。
【０２７５】
サイクリン依存性キナーゼおよびグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３の阻害剤としての式(０)の化合物の活性は、本明細書中に示すアッセイを使用して測定することができ、またある一定の化合物により示される活性のレベルは、ＩＣ５０値に換算して定義され得る。
【０２７６】
補助化合物の生物活性
本発明の組み合わせにおいて使用するための補助剤の幾つかは、ＶＥＧＦＲ活性の阻害剤である。加えて、幾つかは、ＦＧＦＲ活性の阻害剤である。それらは、それ自体で、特に血管新生を阻害することにより、新生物の増殖を防ぐまたはアポトーシスを誘発する方法を提供するのに有用であると思われる。従って、本発明の組み合わせは、癌といったような増殖性障害を処置するまたは防ぐのに有用であると分かるであろうことが予想される。特に、ＶＥＧＦＲの活性化突然変異またはＶＥＧＦＲの上方調節をもつ腫瘍は、その阻害剤に対して特に感受性があり得る。本明細書中で論ずるような特異的ＶＥＧＦＲのイソ型のいずれかの活性化突然変異を患う患者もまた、ＶＥＧＦＲ阻害剤での処置が特に有益であることが見い出され得る。そしてまた特に、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３といったようなＦＧＦＲのイソ型のいずれかの活性化突然変異または上方調節または過剰発現をもつ腫瘍は、本発明の組み合わせに対して特に感受性があり得ることから、本明細書中で論ずるような、そのような特定の腫瘍を患う患者もまた、本発明の組み合わせでの処置が特に有益であることが見い出され得る。その処置は、先に論じたような突然変異型の受容体チロシンキナーゼに関係するまたは関することが好ましくあり得る。
【０２７７】
Ｆlt３、Ｃ−abl、およびＰＤＫ１阻害活性を有する、本発明の組み合わせにおいて使用するための補助剤は、次の疾患および白血病の処置または予防における組み合わせ成分として特に有用であろう：慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)；イマチニブ耐性ＣＭＬ；急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)；および急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)。
【０２７８】
従って、さらなる実施態様において、本発明の組み合わせは、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)；イマチニブ耐性ＣＭＬ；急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)；および急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)を処置するために使用される。
【０２７９】
その処置は、本明細書中で論ずるような突然変異型のキナーゼに関係するまたは関することが好ましくあり得る。そのような突然変異をもつ腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨといったような、当業者に知られていて、本明細書中に記載するような技術を使用して行われ得るであろう。
【０２８０】
ＦＧＦＲ３、Ｒet、またはcＳrc阻害活性といったような、ＦＧＦＲを有する本発明の組み合わせにおいて使用するための補助剤は、次の疾患の処置または予防において特に有用であろう：甲状腺乳頭癌；多発性内分泌腫瘍症(ＭＥＮ)２Ａ型および２Ｂ型；家族性甲状腺髄様癌(ＦＭＴＣ)；ヒルシュスプルング病；アペール(ＡＰ)症候群；クルゾン症候群；ジャクソン−ワイス症候群；ベアラ−スティーブンソン脳回転状皮膚症候群；パイフェル症候群(ＰＳ)；並びに多発性骨髄腫。
【０２８１】
従って、さらなる実施態様において、本発明の組み合わせは、多発性骨髄腫、アペール(ＡＰ)症候群、クルゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベアラ−スティーブンソン脳回転状皮膚症候群およびパイフェル症候群(ＰＳ)といったようなヒト骨格発達における異常、甲状腺乳頭癌、家族性甲状腺髄様癌(ＦＭＴＣ)、多発性内分泌腫瘍症(ＭＥＮ)２Ａ型および２Ｂ型並びにヒルシュスプルング病といったような甲状腺癌を処置するために使用される。
【０２８２】
本発明による使用のための補助化合物
広範囲にわたる様々な補助化合物のいずれかは、本発明の組み合わせにおいて使用され得る。その補助化合物は、抗癌剤であるのがよい。
【０２８３】
好ましくは、本発明の組み合わせにおいて使用するための補助剤は、次の群から選択される：
１．エポチロン；
２．オーロラ阻害剤；
３．Ｈsp９０阻害剤；
４．チロシンキナーゼ阻害剤；
５．ＥＧＦ抗体；
６．デシタビンおよびアザシチジンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；
７．サイトカインおよびサイトカイン活性化剤；
８．レチノイドおよびレキシノイド；
９．選択的免疫応答モジュレーター；
１０．チェックポイント標的剤；
１１．ＤＮＡ修復阻害剤；
１２．Ｇタンパク質共役受容体阻害剤の阻害剤；
１３．前述の群の２つまたはそれ以上の組み合わせ。
【０２８４】
本発明の一実施態様において、本発明の１つまたはそれ以上の補助剤は、先の１〜６群から選択される。
【０２８５】
本発明の組み合わせが２つまたはそれ以上の補助化合物を含んでなる場合の実施態様においては、その２つまたはそれ以上の補助化合物は、先に示した１〜１２群から独立して選択されるのが好ましい。
【０２８６】
本明細書中の特定の補助化合物についての言及は、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護型(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、またより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)が含まれることを意図する。
【０２８７】
１．エポチロン
定義：本明細書中で使用する場合、“エポチロン”という用語は、パクリタキセルと同様の作用機構をもつが、前臨床モデルにおけるタキサン耐性設定での活性に関して可能性のある利点をもつ、一群の細胞毒性マクロライドを定義するために使用される。エポチロン、イクサベピロン、パツピロン(patupilone)、ＢＭＳ−３１０７０５、ＫＯＳ−８６２およびＺＫ−ＥＰＯは、癌の処置に関する早期臨床試験中である。第１相試験は、エポチロンの用量制限毒性が、通常、神経毒性および好中球減少であることを示しているが、パツピロンでの初期試験は、下痢が用量を制限することを示した。イクサベピロンにより誘発される神経障害は、スケジュール依存性であり得る。タキサン抵抗性の転移性乳癌での応答率は、比較的中程度であるが、イクサベピロンおよびパツピロンは、ホルモン抵抗性の転移性前立腺癌において、またタキサン抵抗性の卵巣癌において、有望な有効性を示している。
【０２８８】
技術背景：エポチロンＡおよびＢは、最初、粘液細菌Sorangium cellulosumの抗真菌発酵産物として単離された。その後間もなく、これらの薬剤は、微小管を安定化させて、有糸分裂停止を誘発することが実証された。それらの細胞毒性活性は、タキサンのものと同じ機構に依存するが、エポチロンは、２つの重要な利点を有する。第一に、それらは、多剤耐性ポンプであるＰ−糖タンパク質に対する基質ではない。第二に、それらは、産生するのも(それらの細菌起源から)操作するのも両方ともより容易である。これらの分子およびそれらの類似体の全部または一部どちらかの化学合成は、それらの有効性を高めるための修飾を可能とする(Maniら, Anticancer Drugs 2004;15(6):553-8)。幾つかのエポチロンまたはエポチロン誘導体は、細胞系および腫瘍異種移植片に対して有効であることが示されており、また現在、臨床試験中である(Goodinら, J Clin Oncol 2004;22(10): 2015-25)。微小管安定化剤の思いがけない同定源は、海洋生物である。ラウリマライドおよびイソラウリマライドは、Ｐ−gp発現細胞系に対してさえも強いパクリタキセル様活性をもつ、海綿Cacospongia mycofijiensisの天然産物である。エリュテロビンは、両方に関して同様の、Eleutherobia種のソフトサンゴの産物である。
【０２８９】
生物活性：微小管の形成は、ヒト細胞中に存在するα−チューブリンとβ−チューブリンとの両方という複数のイソ型をもつヘテロ二量体α／β−チューブリンサブユニットの重合を伴う。無傷の微小管機能は、紡錘体の形成および機能に必要であって、チューブリンサブユニットまたは重合微小管のどちらかに結合する薬剤で処理した細胞は、紡錘体形成における変化を示し、さらにはまた、細胞周期のＧ２／Ｍ期で停止し、これがアポトーシスの誘導と関連する。微小管を標的とする化合物は、様々な植物および海産種による微小管標的化合物の収束進化により例示される、強力な細胞毒性剤である。現在臨床開発中の３つのエポチロン(エポチロンＢ、アザ−エポチロンＢ、およびデスオキシエポチロンＢ)に関して公表された研究は、これらの化合物が、細胞培養モデルにおいて、また異種移植片において、広域スペクトル抗腫瘍活性を示すことを示す。さらにまた、細胞培養研究において、エポチロンは、通常、ＩＣ５０値を様々な腫瘍細胞系でサブまたは低いナノモル範囲にもち、パクリタキセルより細胞毒性である(Bollagら, Cancer Res 55:2325-2333, 1995; Leeら, Clin Cancer Res 7:1429-1437, 2001; Chouら, Proc Natl Acad Sci U S A 95:9642-9647, 1998; Newmanら, Cancer Chemother Pharmacol 48:319-326, 2001)。前臨床試験はまた、薬物耐性機構に関して、エポチロンとタキサンとの間の重要な相違も実証した。特に、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現は、細胞培養モデルにおいて、エポチロンＢ、アザ−エポチロンＢ、およびデスオキシエポチロンの細胞毒性に僅かばかり影響を与える。Ｐ−糖タンパク質過剰発現細胞系の間での、エポチロンＢ、アザ−エポチロンＢ、およびデスオキシエポチロンＢの細胞毒性効果の比較は、Ｐ−糖タンパク質発現により、デスオキシエポチロンＢが一番少なく影響を受けるが、アザ−エポチロンＢが最も影響を受けることを示唆する。しかしながら、これらの化合物のＰ−糖タンパク質過剰発現細胞系におけるＩＣ５０値の間の相違は、これらの細胞系におけるこれらの値とパクリタキセルに関するＩＣ５０との間の相違に比べて、小さいことに注目すべきである。タキサンに対する臨床的耐性でのＰ−糖タンパク質発現の意義は不透明なままであるが、これらの結果は、高レベルのＰ−糖タンパク質発現により特徴付けられる悪性腫瘍を患う患者において、エポチロンがタキサンより活性であり得ることを示唆する。インビボにおける研究は、様々なスケジュールを使用して、エポチロンがパクリタキセル感受性腫瘍モデルおよびパクリタキセル耐性腫瘍モデルにおいて活性であることを示す。間欠的な日周または週間スケジュールを使用してマウスに静脈内投与した場合、アザ−エポチロンＢは、卵巣異種移植片、結腸異種移植片、および胸部異種移植片において非常に活性であって、パクリタキセルに耐性である卵巣異種移植片モデル(Ｐat−７)における治癒を誘発する。著しくは、パクリタキセルとは違って、アザ−エポチロンＢは、前臨床モデルにおいて経口投与した場合に有効である。この現象は、恐らく、腸粘膜でのＰ−糖タンパク質の発現に関係し、結果的に、パクリタキセルの吸収不良をもたらすが、エポチロンの吸収不良はもたらさない。
【０２９０】
問題点：感覚ニューロン障害および骨髄抑制がエポチロンで記録されている。
【０２９１】
選択：現存する構造活性データは、エポチロンと微小管との間の相互作用に対して幾つかの洞察を与える。幾つかのグループから得られる結果は、Ｃ１２−１３エポキシドでのまたはその付近での修飾が微小管安定化活性に影響を与え得ることを示す(WartmannおよびAltmann, Curr Med Chem Anti-Canc Agents 2:123-148, 2002)。例えば、Ｃ１２位でのエポチロンＡへのメチル基の付加は、エポチロンＢを与え、これは、インビトロにおいてチューブリン重合を誘発する際、エポチロンＡまたはパクリタキセルより約２倍強力である(Kowalskiら, J Biol Chem 272: 2534-2541, 1997; Nicolaouら, Nature 387:268-272, 1997, abstr 428)。加えて、デスオキシエポチロンＢ(エポチロンＤまたはＫＯＳ−８６２としてもまた知られている)はＣ１２−１３エポキシドを欠き、またインビトロにおいてエポチロンＡまたはＢより強力な微小管安定化剤であることから、Ｃ１２−１３でのエポキシドが微小管結合に必要ではないことは明白である。エポチロンの他の領域を修飾する効果に関するデータは、ほとんど入手不可能である。Ｃ９−１２領域を変化させることにより微小管結合を改善しようとする試みにもかかわらず、この領域における変化は結果的に、細胞毒性活性の喪失をもたらす。これとは対照的に、ラクタム(アザ−エポチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０としてもまた知られている)を用いての、エポチロンＢのラクトン酸素の置換は、微小管重合活性または細胞毒性を損なわない。様々な他のエポチロン類似体が合成されているが、恐らく、細胞内蓄積および代謝安定性といったような他の可変事項の重要性から、微小管安定化活性を増大させることがいつも結果的に、細胞毒性の増大をもたらすわけではないことに注目すべきである(WartmannおよびAltmann, Curr Med Chem Anti-Canc Agents 2:123-148, 2002)。実際、プロパノール基を用いての、デスオキシエポチロンＢのＣ１２位でのメチル基の置換は結果的に、白血病細胞系ＣＣＲＦ−ＣＥＭに対してデスオキシエポチロンＢと同じぐらい有効であるが、Ｐ−糖タンパク質過剰発現亜系に対する活性が著しく少ない化合物をもたらす(デスオキシエポチロンＢに関して１７nmol／Ｌ ｖ プロパノール誘導体に関して１６７nmol／ＬのＩＣ５０)(Chouら, Proc Natl Acad Sci U S A 95:9642-9647, 1998)。天然に存在するエポチロンの付加的修飾は、溶解度を改善しようと努力してなされており、例えば、ＢＭＳ−３１０７０５は、エポチロンＢのＣ−２１置換誘導体である(Leeら, Proc Am Assoc Cancer Res 43:a3928, 2002)。
【０２９２】
具体的な実施態様：一実施態様において、エポチロン化合物は、ＢＭＳ−２４７５５０である。別の実施態様において、エポチロン化合物は、デスオキシエポチロンであり、また別の実施態様において、エポチロン化合物は、ＢＭＳ−３１０７０５である。
【０２９３】
薬量学：ＢＭＳ−２４７５５０は、２１日毎に３時間かけて４０mg／ｍ２投薬されるか、または３週間毎に５日間毎日１時間かけて６mg／ｍ２投与されるかのいずれかである。最初の１８人の患者における３週間毎の単回用量スケジュールでの粘膜炎および好中球減少から、その用量を３２mg／ｍ２に減少させた。ＥＰＯ９０６は、１回の試験において、毎週２.５mg／ｍ２で３週間投薬された後、１週間休薬するか、また３週間毎に１回６mg／ｍ２で投薬されるかのいずれかである。ＫＯＳ−８６２は、３週間毎の単回用量、３週間毎３回の日用量、３週間毎の固定割合用量、および３週間で１週間休薬する用量のいずれかでスケジュールが組まれる。
【０２９４】
２．オーロラ阻害剤
本発明の一実施態様において、補助化合物は、オーロラキナーゼの阻害剤である。
【０２９５】
定義：本明細書中で使用する“オーロラキナーゼ阻害剤”(または簡単に“オーロラ阻害剤”)は、先に記載したような、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護型(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、またより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含め、本明細書中に記載するような、オーロラキナーゼのイソ型Ａ、Ｂおよび／またはＣのいずれかの活性を阻害するまたは調整する化合物を示す。
【０２９６】
技術背景：オーロラキナーゼは、細胞周期を調節する役割、また特に、細胞有糸分裂過程における役割を果たす(それらは、細胞周期の有糸分裂期において重要な役割を有する。)。従って、オーロラキナーゼ阻害剤は、癌といったような、増殖、細胞分裂、分化に関して障害がある疾患の処置における適用を見い出し得る。特に、有糸分裂不全および／または紡錘体不全をもつ腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に対して特に感受性があり得る。
【０２９７】
オーロラキナーゼ阻害剤の例には、ＡＺＤ１１５２、ＭＫ０４５７(ＶＸ６８０)、ＰＨＡ−７３９３５８、ＭＬＮ−８０５４、ＭＰ−２３５が含まれ、特に、ＭＫ０４５７(ＶＸ６８０)、ＰＨＡ−７３９３５８、ＭＬＮ−８０５４、ＭＰ−２３５、ＡＺＤ１１５２は、臨床評価を受けている。ＡＺＤ１１５２は、血漿中で活性部分ＡＺＤ１１５２−ＨＱＰＡ(ＡＺＤ−１１５２ヒドロキシ−ＱＰＡ、構造を以下に示す。)へ迅速に転換されるプロドラッグである。進行性固形悪性腫瘍を患う患者での初期試験において、ＡＺＤ１１５２を毎週２時間の輸液で与えると、p５３非依存性の細胞の多核細胞化および倍数性を誘発し、結果的に、アポトーシスをもたらす。これらの初期試験は、好中球減少が用量制限毒性学である示す(ＡＳＣＯ ２００６)。
【化９】
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【０２９８】
ＡＺＤ１１５２およびＡＺＤ１１５２−ＨＱＰＡは、ＷＯ ０２／００６４９に記載されているようにして、またはそれに類似した方法により合成することができる。
【０２９９】
ＭＫ０４５７(ＶＸ−６８０)は、臨床評価を受けている。ＭＫ０４５７は、不応性悪性腫瘍を患う患者に２８日毎に連続５日間の輸液で与えられている。これらの初期試験は、好中球減少が用量制限毒性学である示す(ＡＳＣＯ ２００６)。
【化１０】
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【０３００】
ＭＫ０４５７は、Harringtonら, Nat Med. 2004 Mar; 10(3):262-7、およびＷＯ ０２／０５７２５９、ＷＯ ０２／０５９１１１、ＷＯ ０２／０５９１１２、ＷＯ ０２／０６２７８９、ＷＯ ０２／０６８４１５、ＷＯ ０２／０６６４６１、ＷＯ ０２／０５００６５、ＷＯ ０２／０５００６６、そして特に、ＷＯ ２００４／０００８３３に記載されているようにして、またそれに類似した方法により合成することができる。
【０３０１】
ＰＨＡ−７３９３５８(この構造を以下に示す。)は、現在、Nerviano Medical Sciences Srlにより、多施設の第１相用量増加臨床試験において評価されている。
【化１１】
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【０３０２】
ＰＨＡ−７３９３５８は、Fancelliら, Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48(8), 3080-3084およびＷＯ ０２／１２２４２に記載されているようにして、またそれに類似した方法により合成することができる。
【０３０３】
ＭＬＮ−８０５４(この化学名は、４−[９−クロロ−７−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ[ｃ]ピリミド[４,５−ｅ]アゼピン−２−イルアミノ]−安息香酸である。)(構造を以下に示す。)は、現在、リンパ腫を含め、不応性固形腫瘍を患う患者での、多施設の第１相用量増加臨床試験において評価されている。
【化１２】
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【０３０４】
ＭＬＮ−８０５４は、ＷＯ ２００５／１１１０３９に記載されているようにして、またそれに類似した方法により合成することができる。
【０３０５】
２００６年４月におけるMontigenの買収に続いて、スーパージェン(SuperGen)は、膵臓癌を含め、種々の癌の可能性のある処置に関して、ＭＰ−２３５(ＨＰＫ−６２)(４−(６,７−ジメトキシ−９Ｈ−１,３,９−トリアザ−フルオレン−４−イル)−ピペラジン−１−カルボチオ酸[４−(ピリミジン−２−イルスルファモイル)−フェニル]−アミド、構造を示す。)を含め、アポトーシスを誘発して、細胞分裂を阻害する、一連の小分子 オーロラ−２キナーゼ阻害剤を研究している。ＭＰ−２３５は、ＷＯ ２００５／０３７８２５に記載されているようにして、またそれに類似した方法により合成することができる。
【化１３】
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【０３０６】
３．Ｈsp９０阻害剤
本発明の一実施態様において、補助剤は、ＨＳＰ９０の阻害剤である。
【０３０７】
定義：本明細書中で使用するＨsp９０阻害剤という用語は、本明細書中に記載するような熱ショックタンパク質９０の活性を阻害するまたは調整する化合物を示す。
【０３０８】
技術背景：熱、毒、放射線、感染、炎症、および酸化剤を含め、細胞ストレスに応答して、細胞は全て、共通セットの熱ショックタンパク質(Ｈsp)を産生する(Macario & de Macario 2000)。ほとんどの熱ショックタンパク質は、分子シャペロンとして作用する。シャペロンは、折り畳みの中間段階でタンパク質を結合して安定化させて、タンパク質がそれらの機能状態まで折り畳むのを可能にする。Ｈsp９０は、通常条件下、最も豊富な細胞質Ｈspである。２つのヒトイソ型のＨsp９０、主要型のＨsp９０αおよび少数型のＨsp９０βがある。Ｈsp９０は、折り畳みの後期でタンパク質を結合し、そしてそのタンパク質基質の大部分がシグナル伝達に関与するという点で他のＨspとは区別される。Ｈsp９０のＮ末端ポケットに結合したＡＴＰを加水分解することが示されている。このＡＴＰアーゼ活性は結果的に、クライアントタンパク質での立体構造変化を可能とする必要があるＨsp９０において、立体構造変化をもたらす。
【０３０９】
Ｈsp９０の活性化は、様々な他のシャペロンタンパク質との相互作用を通じてさらに調節され、またＨsp７０、Ｈip、Ｈop、p２３、およびp５０cdc３７を含め、他のシャペロンとの複合体で単離され得る。多くの他のコシャペロンタンパク質もまた、Ｈsp９０を結合することが実証されている。Ｈsp９０は、正常細胞における“潜在”複合体とは対照的に、主に腫瘍細胞における“活性化”マルチシャペロン複合体内で見い出されるという証拠が幾つかある。
【０３１０】
癌表現型と関連する遺伝的不安定性の増大は、外来タンパク質または突然変異タンパク質の産生における増大をもたらす。ユビキチン経路もまた、これらのタンパク質をプロテアソーム分解の標的とすることにより、細胞を外来タンパク質または誤って折り畳まれたタンパク質から保護するよう働く。突然変異タンパク質は、天然ではないそれらの性質によるものであり、また従って、構造不安定性およびシャペロンシステムに対する必要性の増大を示す可能性を有する(Gianniniら, Mol Cell Biol. 2004; 24(13):5667-76)。
【０３１１】
報告されたＨsp９０クライアントタンパク質の数は、現在、１００を超える。そのクライアントタンパク質の多くは、細胞シグナル伝達増殖および生存に関与することから、Ｈsp９０は、腫瘍学標的として大きな興味が持たれている。細胞増殖および生存に関係するＨsp９０タンパク質キナーゼクライアントタンパク質には、次のものが含まれる；細胞Ｓrc(ｃ−Ｓrc)、ＥrbＢ２(Ｈer２／neu)、ポロ様キナーゼ(Ｐlk)、Ａkt(ＰＫＢ)、c−Ｒaf、Ｂ−ＲＡＦ、Ｍek、上皮増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３(ＦＬＴ３)、c−met、Ｃdk１、Ｃdk２、Ｃdk４、およびＣdk６、Ｗee−１、突然変異p５３、低酸素誘導因子−１a(ＨＩＦ−１a)。
【０３１２】
Ｈsp９０阻害剤の例には、ハービマイシン、ゲルダナマイシン(ＧＡ)、１７−ＡＡＧ、例えば、Ｋos−９５３およびＣＮＦ−１０１０、１７−ＤＭＡＧ(Ｋos−１０２２)、ＣＮＦ−２０２４(経口プリン)、並びにＩＰＩ−５０４、特に、１７−ＡＡＧ、例えば、Ｋos−９５３およびＣＮＦ−１０１０、１７−ＤＭＡＧ(Ｋos−１０２２)、ＣＮＦ−２０２４、並びにＩＰＩ−５０４が含まれる。好ましい化合物は、１７−ＡＡＧ、例えば、Ｋos−９５３およびＣＮＦ−１０１０、１７−ＤＭＡＧ(Ｋos−１０２２)、並びにＩＰＩ−５０４といったような、ゲルダナマイシン類似体である。
【０３１３】
アンサマイシン抗生物質ハービマイシン、ゲルダナマイシン(ＧＡ)、および１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン(１７−ＡＡＧ)は、ＡＴＰの結合を遮断して、成熟複合体への転換を防ぐ、ＡＴＰ結合部位阻害剤である(Grenertら, 1997. J Biol Chem., 272:23834-23850)。Ｈsp９０が偏在的に発現されるにもかかわらず、ＧＡおよびその類似体は、正常細胞系に由来するＨsp９０より、腫瘍細胞系に由来するＨsp９０に対して、より高い結合親和性を有する(Kamalら, Nature 2003; 425: 407-410)。ＧＡはまた、腫瘍細胞においてより強力な細胞毒性活性も示し、異種移植片マウスモデルにおける腫瘍内により高い濃度で隔絶される(Brazidec J. Med. Chem. 2004, 47, 3865-3873)。さらにまた、Ｈsp９０のＡＴＰアーゼ活性は、癌細胞において評価され、またこれらの細胞におけるストレスレベルの増大の指標である。Ｈsp９０遺伝子増幅はまた、後期の癌において生ずることも報告されている(JollyおよびMorimoto, JNCI Vol. 92, No. 19, 1564-1572, 2000)。
【０３１４】
１７−ＡＡＧ(ＮＳＣ−３３０５０７、１７−アリルアミノゲルダナマイシン)は、ゲルダナマイシンの注射可能な半合成誘導体であって、癌の可能性のある処置に関して、国立癌研究所(ＮＣＩ)および英国癌研究所と共同して、コーサン・バイオサイエンシズ(Kosan Biosciences)により開発中にメリーランド大学で同定された、Ｈsp９０のポリケチド阻害剤である。１７−ＡＡＧの研究は、黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、およびホジキンリンパ腫(ＨＬ)において、また慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)に対するイマチニブ(qv)との併用療法として開始されている。
【０３１５】
１７−ＡＡＧの構造を以下に概説する。それは、ＷＯ ０２／３６５７４に記載されているようにして、またその中に記載されているものに類似した方法のようにして製造することができる。
【化１４】
2009543768.tif 000017
【０３１６】
ＫＯＳ−９５３は、患者認容性を改善すること、そしてより優れた安定性を提供することを目的として、原製剤で使用されるＤＭＳＯ−卵レシチンビヒクルを置換する、コーサンにより開発された１７−ＡＡＧ製剤である。これは、ＷＯ ２００５／１１０３９８に記載されているようにして、またその中に記載されているものに類似した方法のようにして製造することができる。
【０３１７】
コンフォーマ(Conforma)は、癌の可能性のある静脈内処置のための、１７−ＡＡＧ(qv)の有機溶媒不含有脂質ベース製剤である、ＣＮＦ−１０１０を開発している。これは、ＷＯ ０３／０２６５７１、ＷＯ ０２／０６９９００およびＷＯ ２００６／０５０３３３に記載されているようにして、またその中に記載されているものに類似した方法のようにして製造することができる。１７−ＡＡＧの経口製剤は、コンフォーマによりＵＳ ２００６／００６７９５３に記載されている。
【０３１８】
１７−ＤＭＡＧ(１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン塩酸塩、ＮＳＣ−７０７５４５；構造を示す。)は、１７−ＡＡＧ(qv)の類似体である。それは、水溶性ゲルダナマイシン誘導体であり、またそれは、進行性固形腫瘍に関して研究されている。コーサンは、国立癌研究所(ＮＣＩ)から認可を受けて、固形腫瘍の可能性のある処置のための、ＫＯＳ−１０２２(１７−ＤＭＡＧ)の静脈内製剤を開発している。コーサンはまた、同じ適応のための、ＫＯＳ−１０２２(qv)の経口製剤も開発している。
【化１５】
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【０３１９】
それは、ＷＯ ０３／０１３４３０に記載されているようにして、またその中に記載されているものに類似した方法のようにして製造することができる。
【０３２０】
インフィニティ(Infinity)は、静脈内投与のための、癌の可能性のある処置のための、Ｈsp９０阻害剤であるＩＰＩ−５０４、さらに水性製剤に可溶性である１７−ＡＡＧ(qv)の類似体を開発している。インフィニティは、多発性骨髄腫(ＭＭ)および胃腸間質腫瘍(ＧＩＳＴ)におけるＩＰＩ−５０４の研究を始め、またその化合物は、他の血液癌および固形腫瘍に対する可能性を有する。
【０３２１】
１８,２１−ジデヒドロ−１７−デメトキシ−１８,２１−ジデオキソ−１８,２１−ジヒドロキシ−１７−(２−プロペニルアミノ)−ゲルダナマイシン一塩酸塩と呼ばれる、１７−ＡＡＧの還元型であるＩＰＩ−５０４の構造を以下に示す。それは、ＷＯ ２００５／０６３７１４に記載されているようにして、またその中に記載されているものに類似した方法のようにして製造することができる。
【化１６】
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【０３２２】
コンフォーマ・セラピューティクス(Conforma Therapeutics)は、癌の可能性のある処置のための、合成経口Ｈsp９０阻害剤であるＣＮＦ−２０２４を開発している。ＣＮＦ−２０２４は、経口プリン類似体である。
【化１７】
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【０３２３】
それは、J Med Chem (2006) 49: 817-828に記載されているようにして製造することができる。
【０３２４】
４．チロシンキナーゼ阻害剤
定義：本明細書中で使用する“チロシンキナーゼ阻害剤”という用語は、先に記載したような、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護型(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、またより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含め、本明細書中に記載するようなチロシンキナーゼ阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤の類似体を示す。
【０３２５】
技術背景：悪性腫瘍は、無制御の細胞増殖の産物である。細胞増殖は、増殖促進因子と増殖阻害因子との間の微妙なバランスにより制御される。正常組織において、これらの因子の産生および活性は結果的に、臓器の正常な完全性および機能性を維持する、制御されて調節された方法で増殖する分化細胞をもたらす。悪性細胞は、この制御を回避している；自然なバランスが(様々な機構によって)妨害されて調節されず、異常細胞増殖が生ずる。
【０３２６】
増殖要因の１つは上皮増殖因子(ＥＧＦ)であって、ＥＧＦに対する受容体(ＥＧＦＲ)は、肺、胸部、前立腺、結腸、卵巣、頭頸部のものを含め、多数のヒト固形腫瘍の発生および進行に関係している。ＥＧＦＲは、４つの受容体ファミリー、すなわち、ＥＧＦＲ(ＨＥＲ１またはＥrbＢ１)、ＥrbＢ２(ＨＥＲ２／neu)、ＥrbＢ３(ＨＥＲ３)、およびＥrbＢ４(ＨＥＲ４)のメンバーである。これらの受容体は、細胞膜に存在する巨大タンパク質であり、各々、特異的な外部リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼ酵素活性を有する内部ドメインを有する。ＥＧＦがＥＧＦＲに結合すると、それがチロシンキナーゼを活性化し、細胞を増殖して増加させる反応を誘発する。ＥＧＦＲは、ＥＧＦの存在下、過度に分裂し得る、多くのタイプの癌細胞表面上に異常に高いレベルで見い出される。従って、ＥＧＦＲ活性の阻害は、癌の処置での化学療法研究に対する標的となっている。そのような阻害は、細胞表面上の標的ＥＧＦＲでの直接干渉により、例えば、抗体の使用により、またはその後のチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、効果が及ぼされ得る。
【０３２７】
生物活性：本発明の組み合わせのチロシンキナーゼ阻害剤は、先に記載したような細胞シグナル伝達タンパク質の特異的阻害剤であって、種々の癌に対して活性を有する。式(Ｉ)の化合物のチロシンキナーゼ阻害剤との組み合わせは、多くのタイプの癌の処置および診断において有益であり得る。チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ダサチニブ、ニロチニブ、バタラニブ(vatalinib)またはラパチニブ)といったような分子標的剤との組み合わせは、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ＥrbＢ２、ＢＣＲabl、c−kit、ＰＤＧＦといったような、関連のある分子標的を発現するまたは活性化している癌に関して、特定の適用を見い出すであろう。そのような腫瘍の診断は、当業者に知られている技術、またＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨといったような、本明細書中に記載するような技術を使用して行うことができるであろう。
【０３２８】
問題点：腫瘍増殖に対するチロシンキナーゼ阻害剤の阻害有効性を増大させる必要があり、そしてまた、患者への有害な中毒性副作用に対する可能性を減少させるために、より低い投薬量のシグナル伝達阻害剤の使用方法を提供する必要もある。
【０３２９】
具体的な実施態様：一実施態様において、本発明の組み合わせにおいて使用するためのチロシンキナーゼ阻害剤は、この増殖因子により開始されるシグナル伝達カスケードにおける代替点でＶＥＧＦの作用を標的とする薬剤から選択され、スゲン(Sugen)／ファイザー(Pfizer)によりスーテント(Sutent)という商品名で販売されて、ＶＥＧＦ受容体のキナーゼを阻害するスニチニブが含まれる。スーテントは、胃腸間質腫瘍での第３相試験において有効性を実証している。
【０３３０】
本発明のさらなる組み合わせには、次のチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる：ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタラニブ(vatalinib)、およびＣＨＩＲ−２５８、特に、ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、およびバタラニブ(vatalinib)。
【０３３１】
ＢＭＳは、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、フィラデルフィア染色体陽性(Ｐh＋)急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、および固形腫瘍の可能性のある１日２回処置のための、経口複数標的キナーゼ阻害剤であるダサチニブ(スプライセル(Sprycel)またはＢＭＳ−３５４８２５)を開発している。その薬物はまた、多発性骨髄腫(ＭＭ)および他の血液悪性腫瘍に関しても研究中である。ダサチニブは、５０−９０mgを１日２回与える臨床試験でＰh＋ ＣＭＬおよびＡＭＬにおいて有効であることが分かっており、そしてまたイマチニブ耐性患者においても有効であることが分かっている。血小板減少および好中球減少は、ダサチニブの臨床評価の間に観察される副作用である。
【０３３２】
Ｓrc／Ａblキナーゼ阻害剤であるダサチニブの構造は、以下のものである。
【化１８】
2009543768.tif 000021
【０３３３】
ダサチニブは、ＷＯ ００／０６２７７８、ＷＯ ２００５／０７６９９０、およびＷＯ ２００５／０７７９４５に記載されている方法、またはそれに類似した方法により製造することができる。
【０３３４】
ノバルティス(Novartis)は、白血病の可能性のある処置のための、ＢＣＲ−ＡＢＬ、c−kit、およびＰＤＧＦを標的とする、経口利用可能なシグナル伝達阻害剤であるニロチニブ(ＡＭＮ−１０７)を開発している。その化合物は、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)および再発性または不応性急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、全身性肥満細胞症または慢性好酸球性白血病(好酸球増加症候群)、不応性胃腸間質腫瘍(ＧＩＳＴ)に関して研究されている。有害事象には、血液有害事象、頭痛、疲労、筋痙攣、並びに悪心および嘔吐が含まれる。初期臨床試験において、用量約４００mgを１日２回与えるのが、ＣＭＬ、ＡＭＬ、およびＡＬＬを処置するのに有効であることが分かっている。
【０３３５】
ニロチニブの構造を以下に示す。それは、ＷＯ ２００４／００５２８１およびＷＯ ２００５／０４９０３２に記載されている方法、またはそれに記載されているように類似して製造することができる。
【化１９】
2009543768.tif 000022
【０３３６】
バタラニブ(ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４)は、ノバルティスＡＧ(以前は、チバガイギー(Ciba-Geigy))およびシェリング(Schering)ＡＧにより開発中である、結腸直腸癌の可能性のある処置のための、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤である。その化合物を、結腸直腸癌に関する試験である、転移性結腸直腸癌(未処置の転移性結腸直腸患者および前処置した転移性結腸直腸患者)の一次処置および二次処置にかけた。シェリングおよびノバルティスはまた、再発したまたは一次治療には不応性であったIIIb／IV期の疾患、腎細胞癌および神経膠芽腫、またもしかすると、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および小細胞肺癌を患う患者での二次単剤療法として、他の固形腫瘍、例えば、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)におけるバタラニブも研究している。加えて、バタラニブはまた、滲出型加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)に関しても研究されている。臨床研究において、バタラニブは、１日１,２５０mgまでの用量で評価されている。有害事象には、悪心／嘔吐、疲労、運動失調、嗜眠、高血圧、頭痛、眩暈、下痢、高血圧、さらにはまた、失神および神経毒性が含まれる。
【０３３７】
バタラニブ(構造を以下に示す。)は、ＷＯ ９８／３５９５８に記載されている方法、またはそれに記載されているように類似して製造することができる。
【化２０】
2009543768.tif 000023
【０３３８】
ＥrbＢ２およびＥＧＦＲの二重チロシンキナーゼ阻害剤であるジトシル酸ラパチニブ(タイケルブ(Tykerb)またはＧＷ２０１６／５７２０１６)は、グラクソ・スミスクライン(GlaxoSmithKline)plc(ＧＳＫ)により、固形腫瘍の可能性のある処置に関して開発されている。
【０３３９】
それは、乳癌、肺癌、胃癌、膀胱癌、および頭頸部癌を含め、種々の腫瘍に関して、特に、腫瘍がＨＥＲ−２を発現する、また単剤としての先の治療、並びにカペシタビンおよびパクリタキセルを含め、他の治療と組み合わせでの先の治療が両方とも失敗に終わった、不応性進行性または転移性乳癌を患う患者の処置に関して研究中である。その化合物をまた、腎細胞癌、進行性および転移性非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)に関する試験、並びに乳癌と関連した脳転移の処置における試験にもかけた。初期臨床評価において、ラパチニブは、１日２回および１日１回のスケジュールでの５００−１５００mgの範囲にわたる用量で、また１日２回与える７５０−１２５０mgの用量で評価されている。副作用には、胃腸ガス症状、発疹、頭痛、および肝機能検査異常が含まれる。
【０３４０】
以下に示す構造のもの(ラパチニブ)といったような、キナゾリン化合物、およびジトシル酸塩、無水和物または水和物の形は、ＷＯ ００／２０２５５２およびＷＯ ９９／３５１４６に記載されている方法、またはそれに類似した方法を使用して合成することができる。
【化２１】
2009543768.tif 000024
【０３４１】
バンデタニブ(ＺＤ−６４７４；ザクティマ(Zactima)；以前は、ＡＺＤ−６４７４)は、アストラゼネカ(AstraZeneca)により、甲状腺、肺、胸部、頭頸部、脳(すなわち、神経膠腫)、および多発性骨髄腫を含め、固形腫瘍および血液腫瘍の可能性のある１日１回の経口処置に関して開発中である。それは、ＥＧＦおよびＲＥＴ受容体チロシンキナーゼに対してもまた活性を有する、一連の血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体チロシンキナーゼ阻害剤の１つである。臨床研究は、１日約１００−３００mgのバンデタニブの用量を、単剤療法として、また組み合わせで研究している。観察される一般的な有害作用は、発疹、疲労、悪心、下痢、無症候性ＱＴc延長であった。
【化２２】
2009543768.tif 000025
【０３４２】
ＺＤ−６４７４は、ＷＯ ０１／３２６５１に記載されているようにして、またその中での類似した方法のようにして合成することができる。
【０３４３】
ＣＨＩＲ−２５８(ＧＦＫＩ−２５８；構造を示す。)は、種々のタイプの癌の可能性のある経口処置のための、強力なＶＥＧＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤である。ノバルティス(以前は、カイロン(Chiron))は、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)患者および多発性骨髄腫(ＭＭ)において研究を開始した。
【化２３】
2009543768.tif 000026
【０３４４】
ＣＨＩＲ−２５８は、ＷＯ ０２／２２５９８およびＷＯ ２００５／０４６５９０に記載されているようにして、またその中での類似した方法のようにして製造することができる。
【０３４５】
本発明の組み合わせにおいて使用するための、別の適当なチロシンキナーゼ阻害剤は、アキシチニブ(ＡＧ−０１３７３６)である。ファイザーは、癌の可能性のある処置のための抗血管新生剤として、ファイザーの完全所有子会社であるアグロン・ファーマシューティカルズ(Agouron Pharmaceuticals)により発見された、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＣＳＦ−１受容体チロシンキナーゼの経口阻害剤であるアキシチニブ(ＡＧ−１３７３６、ＡＧ−０１３７３６)を開発している。それは、乳癌、腎細胞癌(ＲＣＣ)、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、黒色腫、および癌腫に関して研究されている。その化合物はまた、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)の処置に関しても研究されている。
【化２４】
2009543768.tif 000027
【０３４６】
それは、ＷＯ ２００４／０８７１５２、ＷＯ ２００６／０４８７４６、およびＷＯ ２００６／０４８７４５に記載されているようにして、またそれに類似した方法のようにして製造することができる。
【０３４７】
薬量学：チロシンキナーゼ阻害剤に関して、これらは、通常、１００〜５００mgの１日経口投薬量で、例えば、ゲフィチニブは約２５０mgの投薬量で、またエルロチニブは約１５０mgの投薬量で投与される。これらの投薬量は、例えば、１処置コースにつき、１回、２回、またはそれ以上投与されるのがよく、これを、例えば、７日、１４日、２１日、または２８日毎に繰り返すのがよい。
【０３４８】
５．ＥＧＦ抗体および他の阻害剤
定義：本明細書中で使用する“ＥＧＦ抗体”という用語は、先に記載したような、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護型(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、またより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含め、本明細書中に記載するようなＥＧＦ抗体またはＥＧＦ抗体の類似体を示す。
【０３４９】
技術背景：悪性腫瘍は、無制御の細胞増殖の産物である。細胞増殖は、増殖促進因子と増殖阻害因子との間の微妙なバランスにより制御される。正常組織において、これらの因子の産生および活性は結果的に、臓器の正常な完全性および機能性を維持する、制御されて調節された方法で増殖する分化細胞をもたらす。悪性細胞は、この制御を回避している；自然なバランスが(様々な機構によって)妨害されて調節されず、異常細胞増殖が生ずる。
【０３５０】
増殖要因の１つは上皮増殖因子(ＥＧＦ)であって、ＥＧＦに対する受容体(ＥＧＦＲ)は、肺、胸部、前立腺、結腸、卵巣、頭頸部のものを含め、多数のヒト固形腫瘍の発生および進行に関係している。ＥＧＦＲは、４つの受容体ファミリー、すなわち、ＥＧＦＲ(ＨＥＲ１またはＥrbＢ１)、ＥrbＢ２(ＨＥＲ２／neu)、ＥrbＢ３(ＨＥＲ３)、およびＥrbＢ４(ＨＥＲ４)のメンバーである。これらの受容体は、細胞膜に存在する巨大タンパク質であり、各々、特異的な外部リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼ酵素活性を有する内部ドメインを有する。ＥＧＦがＥＧＦＲに結合すると、それがチロシンキナーゼを活性化し、細胞を増殖して増加させる反応を誘発する。ＥＧＦＲは、ＥＧＦの存在下、過度に分裂し得る、多くのタイプの癌細胞表面上に異常に高いレベルで見い出される。従って、ＥＧＦＲ活性の阻害は、癌の処置での化学療法研究に対する標的となっている。そのような阻害は、細胞表面上の標的ＥＧＦＲでの直接干渉により、例えば、抗体の使用により、またはその後のチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、効果が及ぼされ得る。
【０３５１】
生物活性：本発明の組み合わせのＥＧＦ抗体は、先に記載したような細胞シグナル伝達タンパク質の特異的阻害剤であって、種々の癌に対して活性を有する。従って、これらの増殖因子受容体抗体を含んでなる組み合わせは、多くのタイプの癌、また特に関連のある分子標的(例えば、ＥＧＦ受容体)を発現するまたは活性化している癌の処置および診断において有益であり得る。そのような腫瘍の診断は、当業者に知られている技術、またＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨといったような、本明細書中に記載するような技術を使用して行うことができるであろう。
【０３５２】
問題点：腫瘍増殖に対するＥＧＦ抗体の阻害有効性を増大させる必要があり、そしてまた、患者への有害な中毒性副作用に対する可能性を減少させるために、より低い投薬量の増殖因子受容体抗体の使用方法を提供する必要もある。
【０３５３】
具体的な実施態様：一実施態様において、本発明の組み合わせで使用するためのＥＧＦは、モノクローナル抗体のパニツムマブである。アムジェン社(Amgen Inc)(以前は、イムネックス・アンド・アブジェニックス社(Immunex and Abgenix Inc))は、一次処置としての標準的化学療法と組み合わせての、腎臓癌、非小細胞肺癌、および結腸直腸癌(ＣＲＣ)のための単剤療法、進行性ＣＲＣにおける、特に、転移性結腸直腸癌(ＭＣＣ)を処置するための、また標準的化学療法が失敗に終わった患者における三次単剤療法といったような、癌の可能性のある処置のための、ＥＧＦ受容体に対する全ヒトモノクローナル抗体であるパニツムマブ(ＡＢＸ−ＥＧＦ)を開発している。従って、ＡＢＸ−ＥＧＦは、単剤療法として、または癌の非依存的な処置方法を補足するための化学療法および放射線療法と関連して投与され得る。
【０３５４】
ＡＢＸ−ＥＧＦは、ヒトＥＧＦＲに対する全ヒト化ＩgＧ２モノクローナル抗体である。ＡＢＸ−ＥＧＦといったような全ヒト化モノクローナル抗体は、相当量のマウスタンパク質を含むキメラ抗体に関して、幾つかの利点を有する。それらは、ヒト抗マウス抗体(ＨＡＭＡ)を生み出さない；従って、患者において過敏反応を誘発する危険性が減少し、またその抗体は、インビボにおける生存期間の増大を実証すべきである。そのような考慮は、長期投与に重要であり得る。
【０３５５】
それは、ＷＯ９８／５０４３３に記載されているようにして、またそれに類似した方法のようにして製造することができる。
【０３５６】
パニツムマブは、０.０１から５.０mg／kgまでの範囲にわたり１週間に１回投薬するのがよく、６.０mg／kgを２週間毎に１回、または９.０mg／kgを３週間毎に１回、静脈内輸液により投与するのがよい。
【０３５７】
結腸直腸癌患者においてパニツムマブを三次単剤療法として試験する、極めて重要な第３相試験では、患者は、パニツムマブを２週間毎に服用する。
【０３５８】
薬量学：ＥＧＦＲ抗体に関して、これらは、通常、体表面積の平方メートル(mg／ｍ２)につき１〜５００mgの投薬量で投与される。
【０３５９】
６．デシタビンおよびアザシチジンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤
定義：本明細書中で使用する“ＤＮＡメチル化酵素阻害剤”または“ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤”は、先に記載したような、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護型(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、またより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含め、ＤＮＡのメチル化を直接的または間接的に混乱させる、妨害する、遮断する、調整する、または阻害する化合物を示す。
【０３６０】
生物活性：本明細書中に記載するような１つまたはそれ以上の薬理作用によって機能するＤＮＡメチル化酵素阻害剤は、適当な抗癌剤として同定されている。
【０３６１】
技術背景：癌化学療法の標的の１つは、腫瘍ＤＮＡの適当なメチル化に依存し得るＤＮＡ合成である。従って、ＤＮＡのメチル化を直接的または間接的に混乱させる、妨害する、遮断する、調整する、または阻害する化合物は、抗癌薬として有用であり得る。
【０３６２】
問題点：ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤療法と関連した最も一般的な副作用は、悪心、嘔吐、頭痛、疲労、および便秘である。ＤＮＡメチル化酵素阻害剤の阻害有効性を増大させる必要があり、また患者への有害な中毒性副作用に対する可能性を減少させるために、より低い投薬量のシグナル伝達阻害剤の使用方法を提供する必要がある。
【０３６３】
選択および具体的な実施態様：一実施態様において、ＤＮＡメチル化酵素阻害剤は、以下に示す構造を有するデシタビン(別名ダコジェン(Dacogen))である。
【化２５】
2009543768.tif 000028
【０３６４】
スーパージェン社(SuperGen Inc)およびエムジーアイ・ファーマ社(MGI Pharma Inc)は、ＤＮＡ上のシトシン残基のメチル化を防いで、遺伝子プロモーターの低メチル化をもたらし、それによって、サイレント化遺伝子を再活性化する、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害剤であるデシタビン(ダコジェン)を開発している。デシタビン／ダコジェンは、インビトロにおける広範囲の悪性細胞に対して細胞毒性である。それは、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、および骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)に対して著しい活性を示す。デシタビン／ダコジェンは、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)および二次性ＭＤＳ(慢性骨髄単球性白血病、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、芽球増加を伴う不応性貧血、および形質転換において芽球増加を伴う不応性貧血を含む)の処置に必要である。
【０３６５】
デシタビン／ダコジェンは、デオキシシチジンの類似体(２’−デオキシ−５−アザシチジンのベータ−Ｄ−アノマー)である。それは、窒素でのピリミジン環の５位の置換により、デオキシシチジンとは異なる。デシタビンは、関連類似体である、リボース糖を含むファーミオン・コープ(Pharmion Corp)の５−アザシチジン(ビダザ(Vidaza))とは対照的に、デオキシリボースを含む。従って、デシタビンは、デオキシヌクレオシドであって、ＲＮＡへと組み込まれる５−アザシチジンとは対照的に、ＲＮＡではなく、ＤＮＡへと組み込まれる。デシタビンおよび５−アザシチジンは、ピリミジン環の５位での修飾により、シトシンアラビノシドおよびゲムシタビンといったような他のピリミジン類似体とは異なる。これらの後者の薬物には存在しない、この際立った特徴は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害を担う。偽イソシチジンおよび５−フルオロ−２’−デオキシシチジン、さらに、ピリミジン環の５位の修飾をもつ類似体もまた、脱メチル化を阻害する。
【０３６６】
デシタビン／ダコジェンは、治療周期として６週間毎に３日間、８時間毎に３時間かけて１５mg／ｍ２で投薬されるか、または周期として６週間毎に１週間もしくは２週間のどちらか、通常、１日につき２０mg／ｍ２で送達される１時間の輸液での毎日の投薬スケジュールで投薬される。
【０３６７】
デシタビン／ダコジェンの中毒量は、白血球減少、血小板減少、および体重減少を引き起こす。デシタビンの主要な毒性は骨髄抑制であり、これは、用量および治療期間に比例する。その効果は、高用量(＞２００mg／ｍ２／日)で顕著であって、骨髄抑制は、他の細胞毒性薬の同時投与により高められる。好中球減少性感染および他の骨髄抑制の合併症は、致命的であることが分かっている。非血液学的副作用には、悪心、嘔吐、粘膜炎、および脱毛症が含まれる。
【０３６８】
デシタビン／ダコジェンおよびその他の類似体は、ＵＳ−０３４３２５４９に概説されているようにして、またさらに、スーパージェン社のＷＯ ００６／０１７２７８およびＷＯ ２００６／０３７０２４で論じられているようにして製造することができる。
【０３６９】
本発明の組み合わせにおいて使用するための、さらなるＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジン(別名５−アザシチジン(azacitidine)、５−アザシチジン(azacytidine)、またはビダザ)であり、皮下投与される低メチル化剤およびＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。不応性貧血(ＲＡ)、または環状鉄芽球を伴うＲＡ、または芽球増加を伴うＲＡ、形質転換において芽球増加を伴うＲＡ、および慢性骨髄単球性白血病を含め、５つの骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)のサブタイプ全ての処置に必要である。
【０３７０】
５−アザシチジン(ビダザ)は、ＭＤＳ処置のために、皮下に１日２回または静脈内経路投与によって投与され得る。
【化２６】
2009543768.tif 000029
【０３７１】
それは、チェスコスロベンスカ・アカデミー・ベド(Ceskoslovenska Akademie Ved)からのＤＥ １９２２７０２、ＧＢ １２２７６９１、およびＦＲ ２００８０４８、並びにファーミオンからのＷＯ ２００４０８２６１８、ＷＯ ２００４０８２６１９、およびＷＯ ２００４０８２８２２に記載されているようにして、またそれに類似した方法のようにして製造することができる。
【０３７２】
薬量学：ＤＮＡメチル化剤は、体表面積の平方メートル(mg／ｍ２)につき０.５〜２.５mgといったような投薬量、特に約１.３mg／ｍ２で投与され得る。これらの投薬量は、例えば、１処置コースにつき、１回、２回、またはそれ以上投与されるのがよく、これを、例えば、７日、１４日、２１日、または２８日毎に繰り返すのがよい。
【０３７３】
７．サイトカインおよびサイトカイン活性化剤
定義：“サイトカイン”という用語は技術用語であって、本明細書中のサイトカインについての言及は、サイトカイン自体を、先に記載したような、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護型(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、またより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)と共に包含することを意図する。“サイトカイン活性化剤”という用語は、内因性サイトカイン産生またはそのインビボにおける活性を(直接的または間接的に)誘発する、増強する、刺激する、活性化する、または促進する、いずれかの薬剤を、先に記載したような、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護型(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、またより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)と共に包含することを意図する。
【０３７４】
技術背景：サイトカインは、主として、二次細胞の機能を制御する能力を有する免疫系細胞により産生される、一群のタンパク質またはポリペプチドである。抗癌療法に関して、サイトカインは、増殖を制御する、または癌細胞を直接的に殺すために、また免疫系をより有効に調整して、腫瘍増殖を制御するために使用される。
【０３７５】
インターフェロン(ＩＦＮ)アルファおよびインターロイキン−２といったようなサイトカインは、増殖停止または腫瘍細胞死を誘発する。ＩＦＮ−アルファは、悪性黒色腫、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、ヘアリー細胞白血病、およびカポジ肉腫の処置において使用される。インターロイキン−２は、単独またはＩＦＮ−アルファとの組み合わせのいずれかで、悪性黒色腫および腎細胞癌の処置において使用される。
【０３７６】
サイトカインは、腫瘍と戦うための免疫細胞の刺激を含め、様々な異なる機構を通じて抗腫瘍活性を示す。例えば、Ｔ細胞増殖因子であるＩＬ−２は、Ｔ細胞およびナチュラルキラー(ＮＫ)細胞の活性化を促進する。インターフェロンおよび顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)といったような他のサイトカインは、抗原提示細胞に対して作用して、重要な免疫エフェクターＢ細胞およびＴ細胞の活性化を促進する。
【０３７７】
選択および具体的な実施態様：特に、インターフェロン(例えば、インターフェロン−γおよびインターフェロンα)およびインターロイキン(例えば、インターロイキン２)を含め、本明細書中に記載するサイトカインおよびサイトカイン調整剤はいずれも、本発明の適用を見い出し得る。インターフェロンα−２b(組み換え体)は、シェリング・プラウ(Schering Plough)からイントロン(INTRON)(商標)という商標名で市販されている。
【０３７８】
他の好ましいインターフェロンには、ロシュ(Roche)からロフェロン(ROFERON)という商標名で市販されているインターフェロンα−２aが含まれる。
【０３７９】
特に好ましいインターロイキンは、カイロン社(Chiron Corp)から入手可能なプロロイキン(PROLEUKIN)(商標)ＩＬ−２(アルデスロイキン(aldesleukin))である。
【０３８０】
薬量学：インターフェロンは、特定の適応に依存するスケジュールでの注射により投与される。イントロンＡに関して、悪性黒色腫の処置は、好ましくは、２０００万 ＩＵ／ｍ２の用量での静脈内(IV)輸液としての、４週間で１週間につき５日連続の誘発処置、続いて、１０００万 ＩＵ／ｍ２の用量での皮下(ＳＣ)注射としての、４８週間で１週間につき３回の維持処置が含まれるスケジュールである。イントロンＡに関して、非ホジキンリンパ腫の処置は、好ましくは、アントラサイクリンを含む化学療法レジメと関連して、１８ヶ月まで１週間につき３回の、皮下に５０００万 ＩＵのスケジュールである。
【０３８１】
ＣＭＬに対するロフェロン−Ａの推奨初期用量は、毎日９ＭＩＵであり、皮下または筋肉内注射として投与される。臨床経験に基づき、短期間耐性は、第一週目の投与では３日間毎日３ＭＩＵ〜３日間毎日６ＭＩＵから、処置期間中は毎日９ＭＩＵの標的用量まで、ロフェロン−Ａの用量を徐々に増大させることにより改善され得る。ヘアリー細胞白血病に対するロフェロン−Ａの誘発用量は、１６〜２４週間毎日３ＭＩＵであり、皮下または筋肉内注射として投与される。皮下投与は、限定されるものではないが、血小板減少症患者(血小板数＜５０,０００)または出血の危険性がある患者に対して特に提唱されている。推奨維持量は、３ＭＩＵを１週間に３回(tiw)である。
【０３８２】
プロロイキンに関して、転移性腎細胞癌(転移性ＲＣＣ)または転移性黒色腫を患う成人患者を処置するために、次のスケジュールが使用されている(各々の処置コースは、休薬期間により２つに分けられた５日間の処置周期からなる。)：６００,０００ ＩＵ／kg(０.０３７mg／kg)用量を８時間毎に１５分間の静脈内輸液で最大１４用量まで投与する。９日間の休薬後、そのスケジュールをもう１４用量、耐えられる限り、１コースにつき最大２８用量まで繰り返す。
【０３８３】
サイトカイン活性化剤：好ましいサイトカイン活性化剤には、
(ａ)癌処置のためのＩＦＮ−ガンマ−誘発分子である、中外製薬(Chugai Pharmaceuticals)からのピシバニール(Picibanil)；
(ｂ)コロニー刺激因子放出の刺激によりサイトカインネットワークを活性化する、第一製薬(Daiichi)からのロムルチド(Romurtide)；
(ｃ)マイトジェン刺激末梢血単核細胞によりＩＦＮ−ガンマおよびＩＬ−２の産生を刺激し、また子宮頸腫瘍および肺腫瘍の処置において有用である、suehirotake mushroomから単離されるベータ１−３、ベータ１−６ Ｄ−グルカンである、科研製薬(Kaken Pharmaceutical)からのシゾフィラン(Sizofiran)；
(ｄ)肉腫、黒色腫、膵臓腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、およびカポジ肉腫の処置のためにＩＬ−１７合成およびＩＬ−１２放出を刺激するＮＫアゴニストおよびサイトカイン放出モジュレーターである、ローラス・セラピューティクス社(Lorus Therapeutics Inc)からのビルリジン(Virulizin)；
(ｅ)非小細胞肺癌、肝細胞癌、黒色腫、癌腫、並びに肺腫瘍、脳腫瘍、および腎腫瘍の処置において有用である、主にＴh１サイトカイン産生の増大のための免疫応答の向上に向けられた複数の生物活性をもつ２８個のアミノ酸の合成ペプチドである、サイモシン・アルファ１；
が含まれる。
【０３８４】
８．レチノイドおよびレキシノイド
定義：“レチノイド”という用語は、本明細書中に開示する特異的レチノイドだけではなく、先に記載したような、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護型(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、またより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)が含まれるよう、本明細書中、広い意味で使用する専門用語である。“レキシノイド”という用語は、レチノイドＸ受容体へ特異的に結合する合成剤を示す。
【０３８５】
技術背景：トレチノインは、レチノールの内因性代謝物である。それは、ヒト骨髄細胞系を含め、幾つかの造血前駆細胞系において最終分化を誘発する。急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)は、第１５染色体と第１７染色体との間の特異的転座と関連する；レチノイン酸受容体−αは、第１７染色体に位置する。その転座は、分化を阻害して、発癌をもたらすらしい；トレチノインは、高用量で使用した場合、これを克服し得る。トレチノインは、通常、治療の８日間から１１９日間の寛解期間をもって、６４−１００％のＡＰＬ患者において寛解を誘発する。長期投薬(４−６ヶ月間)では、治療の間の獲得耐性がとりわけ一般的である。アリトレチノインは、レチノイド受容体のＲＸＲサブファミリーに対して選択的であるらしい９−シス−レチノイン酸誘導体である。この選択性は、胎児暴露での先天性欠損、皮膚および粘膜表面の刺激、または骨格異常を含め、レチノイド療法の著しい副作用を減少させる一方で、抗腫瘍治療効果を保持し得る。局所アリトレチノインは、米国において、カポジ肉腫の処置に関して承認される。レチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)の選択的抗腫瘍レチノイドであるベキサロテン(ターグレチン(Targretin))の経口およびゲル(局所)製剤は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ)の処置に利用可能である。
【０３８６】
ＵＳ ６,１２７,３８２、ＷＯ ０１／７０６６８、ＷＯ ００／６８１９１、ＷＯ ９７／４８６７２、ＷＯ ９７／１９０５２、およびＷＯ ９７／１９０６２(全てアラガンから)は各々、癌を含め、種々の過剰増殖性疾患の処置において使用するための、レチノイド様活性を有する化合物を記載している。
【０３８７】
選択および具体的な実施態様：本発明に従って使用するための好ましいレチノイドには、特に、トレチノイン(オールトランスレチノイン酸)、アリトレチノイン、およびベキサロテンを含め、本明細書中に開示するレチノイドのいずれかが含まれる。トレチノイン(レタクニル(Retacnyl)、アクノテン(Aknoten)、トレチン(Tretin) Ｍ)は、ロシュからベサノイド(Vesanoid)という商標名で市販されており、また例えば、D. A. van Dorp, J. R. Arens, Rec. Trav. Chim. 65, 338 (1946); C. D. Robesonら, J. Am. Chem. Soc. 77, 4111 (1955); R. Marbet, DE 2061507; US 3746730 (1971, 1973 両方ともホフマン−ラ・ロシュ(Hoffmann-La Roche)から)に記載されているように、またはそれに類似した方法により製造され得る。アリトレチノイン(９−シス−トレチノイン、パンレキシン(Panrexin))は、リガンド・ファーマシューティカルズ(Ligand Pharmaceuticals)からパンレチン(Panretin)という商標名で市販されており、また例えば、C. D. Robesonら, J. Am. Chem. Soc. 77, 4111 (1955); M. Matsuiら, J. Vitaminol. 4, 178 (1958); M. F. Boehmら, J. Med. Chem. 37, 408 (1994)に記載されているように、またはそれに類似した方法により製造され得る。ベキサロテン(ターグレキシン(Targrexin)、ターグレット(Targret))は、エーザイ社(Eisai Inc)からターグレチンという商標名で市販されており、また例えば、M. F. Boehmら, WO 9321146 (1993 リガンド・ファーマシューティカルズから); M. L. Dawsonら, US 5466861 (1995 スタンフォード国際研究所(SRI Int.)から; ラ・ホーヤ・癌研究財団(La Jolla Cancer Res. Found.))に記載されているように、またはそれに類似した方法により製造され得る。
【０３８８】
薬量学：トレチノインは、完全寛解後３０日間、または最大９０日間まで、２５mg／ｍ２／日〜４５mg／ｍ２／日の投薬量を経口により２回の分割用量で有利に投与される。アリトレチノインゲル０.１％は、最初、皮膚ＫＳ病変への１日２回の塗布により有利に投与される。ベキサロテンは、最初、３００mg／ｍ２／日の１日１回単回経口用量として有利に投与される。その用量を、２００mg／ｍ２／日、次いで、１００mg／ｍ２／日に調節するのがよく、またはもし毒性により必要とされるなら、一時的に停止するのがよい。もし処置の８週間後に腫瘍応答がないなら、またもし３００mg／ｍ２／日の初期用量が十分耐えられるなら、注意深くモニタリングしながら、その用量を４００mg／ｍ２／日まで増加させるのがよい。ベキサロテンゲルは、最初、１日おきに１週間、有利に塗布される。その塗布頻度は、個々の病変耐性により、１週間間隔で１日１回、次いで、１日２回、次いで、１日３回、そして最後に、１日４回まで増大させてもよい。
【０３８９】
９．選択的免疫応答モジュレーター
選択的免疫応答モジュレーターには、レナリドマイドおよびサリドマイドが含まれる。
【０３９０】
レナリドマイド(レブリミド(Revlimid))は、セルジーン(Celgene)により開発された経口サリドマイド誘導体であり、これは、ＴＮＦ−アルファおよびインターロイキン−１ベータの強力な阻害剤であって、５q− 骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、神経膠腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および上皮性卵巣癌の処置に関して開発されている。
【０３９１】
レナリドマイド(３−(４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル)ピペリジン−２,６−ジオン)は、次の構造を有する。
【化２７】
2009543768.tif 000030
【０３９２】
サリドマイドは、その催奇形効果、最も著しくは、１９６０年代の間にヨーロッパおよびカナダでサリドマイドを服用した女性達に産まれた１２,０００人に達する子供達における四肢奇形の報告結果として広く認識されるようになった鎮静剤および制吐剤である。セルジーンは、サリドマイドを経口ＴＮＦ−α阻害剤として開発して、発売している(ファーミオンから販売されている)。再発性／不応性多発性骨髄腫、ヴァルデンシュトレームマクログロブリン血症(ＷＭ)、および骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)における著しい活性と共に、幾つかのタイプの新生物におけるサリドマイドの可能性のある抗腫瘍活性に関して、広範囲にわたる臨床的証拠が集められている。また、急性骨髄性白血病、骨髄様化生を伴う骨髄線維症、腎細胞癌、悪性神経膠腫、前立腺癌、カポジ肉腫、および結腸直腸癌における生物活性の証拠もある。
【０３９３】
サリドマイド(１,３−ジオキソ−２−(２,６−ジオキソピペリジン−３−イル)イソインドリン)は、次の構造を有する。
【化２８】
2009543768.tif 000031
【０３９４】
薬量学：サリドマイドは、耐えられる限り、連続的に１００〜８００mg／日の投薬量で有利に投与され得る。レナリドマイドは、耐えられる限り、連続的に５−４０mgの用量で有利に投与され得る。
【０３９５】
１０．チェックポイント標的剤
細胞増殖周期は、初めに細胞がその染色体を複製した後、細胞分裂または細胞質分裂を受ける間の複雑な過程である。その周期の種々の段階で、適当な事象が全て生ずるまで、その周期を通じてのさらなる進行を防ぐための機構が存在する。これは、それが必要とされる連続方法でその周期を通じて進行することから、細胞のＤＮＡの完全性を確実なものとする。そのようなチェックポイントの１つは、有糸分裂において生ずることが知られている。これは、有糸分裂チェックポイントまたは紡錘体チェックポイントと種々に呼ばれる。染色体が全てそれらの中心体によって適当に紡錘体へ結合するまで、このチェックポイントで細胞が保持される。このチェックポイントにおける欠損は、癌細胞に典型的な異数性表現型、または娘細胞における染色体の不均衡のどちらかをもたらす。幾つかの癌療法は、このチェックポイントの妨害により作用して、チェックポイントの活性化をもたらす染色体誤整列または早期細胞質分裂を引き起こし、これが結果的に、腫瘍細胞の優先的な死もたらすことが知られている。例えば、タキサンおよびエポチロンは、紡錘体微小管の安定化を引き起こして、正常な紡錘体収縮過程を防ぐ薬剤群である。ビンカアルカロイドは、微小管における主要タンパク質であるチューブリンに対しての作用によって、紡錘体形成を防ぐよう作用する別の薬剤群である。白金化合物、および５−ＦＵといったようなヌクレオシド類似体を含め、ＤＮＡ損傷を引き起こす、またはＤＮＡ複製を妨害する薬剤は、チェックポイントでの細胞停止、またその後の細胞死をもたらす。従って、それらは、それらの治療作用に関する機能チェックポイントを必要とする。
【０３９６】
さらなるチェックポイント標的剤は、シスプラチンといったような白金化合物、および５−ＦＵといったようなヌクレオシド類似体を含め、ＤＮＡ損傷を引き起こすか、またはＤＮＡ複製を妨害して、チェックポイントでの細胞停止、またその後の細胞死をもたらすものである。これに関連して、オーロラキナーゼ阻害剤の白金化合物およびヌクレオシド類似体との組み合わせは、それらが細胞を細胞毒性効果に対して過敏にし得るであろうことから、有益であると思われるだろう。特定の白金化合物およびヌクレオシド類似体を本明細書中に記載する。
【０３９７】
細胞周期チェックポイントを活性化する、干渉する、または調整する、さらなるチェックポイント標的剤には、ポロ様キナーゼ阻害剤(Ｐlk)、ＣＨＫキナーゼ阻害剤、ＢＵＢキナーゼファミリーの阻害剤、およびキネシン阻害剤が含まれる。ポロ様キナーゼは、Ｍ期の間の細胞周期進行の重要な調節因子である。Ｐlkは、紡錘体装置の組み立てに、またＣＤＫ／サイクリン複合体の活性化に関与する。Ｐlkは、Ｃdc２５Ｃのリン酸化および活性化を通じて、ＣＤＫのチロシン脱リン酸化を調節する。ＣＤＫ１の活性化は、紡錘体形成およびＭ期への移行を次々にもたらす。Ｃhk１およびＣhk２といったようなチェックポイントキナーゼの重要性を本明細書中に記載する。
【０３９８】
従って、有糸分裂チェックポイントを妨害するよう作用することから、本発明の化合物と有益に組み合わせることができるであろう、開発中の他の薬剤には、ポロ様キナーゼ阻害剤(例えば、ＢＩ−２５３６)、ＣＨＫキナーゼ阻害剤(例えば、イロフルベン(ＣＨＫ２阻害剤)、７−ヒドロキシスタウロスポリン(ＵＣＮ−０１、ＣＨＫ１およびＰＫＣの両方の阻害剤)、およびＰＤ−３２１８５２)、ＢＵＢキナーゼファミリーの阻害剤、並びにＣＫ０１０６０２３、ＣＫ−００６０３３９、およびＳＢ−７４３９２１(構造を以下に示す。)といったようなキネシン阻害剤(有糸分裂キネシン紡錘体タンパク質(ＫＳＰ)阻害剤としてもまた知られている)が含まれる(構造を以下に示す。)。
【化２９】
2009543768.tif 000032
【０３９９】
ＣＫ０１０６０２３、ＣＫ−００６０３３９、およびＳＢ−７４３９２１は、ＷＯ ０１／３０７６８およびＷＯ ０１／９８２７８に記載されているように、またそれに類似した方法により製造し、そして使用することができる。
【０４００】
ＣＨＫキナーゼ阻害剤には、イロフルベン、ＵＣＮ−０１、およびＰＤ−３２１８５２が含まれる。イロフルベン(構造を示す。)は、卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、乳癌、肺癌、および結腸癌、並びに神経膠腫を含め、不応性および再発性腫瘍の可能性のある処置のための、Omphalotus illudens mushroomから得られる毒素である、イルジン(illudin) Ｓに由来する半合成化合物である。これは、ＷＯ ９８／０５６６９に記載されているように、またはそれに類似した方法のようにして合成することができる。
【化３０】
2009543768.tif 000033
【０４０１】
チェックポイントキナーゼＣhkＩ阻害剤(構造を示す。)であるＰＤ−３２１８５２は、癌の可能性のある処置に関して、ファイザーにより研究されている。
【化３１】
2009543768.tif 000034
【０４０２】
それは、ＷＯ ０１／５３２７４、ＷＯ ０１／５３２６８、また特に、ＷＯ ０３／０９１２５５に記載されているように、またそれに類似した方法のようにして製造し、そして使用することができる。
【０４０３】
ＢＩ−２５３６(構造を以下に示す。)は、固形腫瘍の可能性のある処置のための、セリン−スレオニンキナーゼポロ様キナーゼ−１(ＰＬＫ−１)の阻害剤である。それは、
ＷＯ ２００４／０７６４５４、ＷＯ ２００６／０１８２２０、ＷＯ ２００６／０１８２２１、およびＷＯ ２００６／０１８２２２に記載されているように、またはそれに類似した方法のようにして製造し、そして使用することができる。
【化３２】
2009543768.tif 000035
【０４０４】
加えて、細胞をＧ２／Ｍ期で停止させるチェックポイント標的剤もまた組み合わせることができるであろう。従って、白金化合物およびＣＤＫ阻害剤は、本発明の組み合わせと組み合わせて有益であると思われるだろうことから、さらなるチェックポイント標的剤である。特定の白金化合物およびＣＤＫ阻害剤を本明細書中に記載する。
【０４０５】
従って、本発明により使用するためのチェックポイント標的剤の例には、白金化合物、ヌクレオシド類似体、ＣＤＫ阻害剤、タキサン、ビンカアルカロイド、ポロ様キナーゼ阻害剤、ＣＨＫキナーゼ阻害剤、ＢＵＢキナーゼファミリーの阻害剤、およびキネシン阻害剤、特に、白金化合物、ヌクレオシド類似体、タキサン、およびビンカアルカロイド、より特には、タキサンおよびビンカアルカロイドといったような、有糸分裂チェックポイントを標的とするチェックポイント標的剤が含まれる。本発明の特定の組み合わせには、シスプラチンまたはビンブラスチンまたはタキソールまたは５ＦＵ、特にタキソールが含まれる。
【０４０６】
本発明により使用するためのチェックポイント標的剤の特定の例には、ポロ様キナーゼ阻害剤、ＣＨＫキナーゼ阻害剤、ＢＵＢキナーゼファミリーの阻害剤、およびキネシン阻害剤が含まれる。一態様において、本発明の組み合わせにおいて使用するための任意の補助的な薬剤は、ＢＩ−２５３６、イロフルベン、７−ヒドロキシスタウロスポリン、ＰＤ−３２１８５２、ＣＫ０１０６０２３、ＣＫ−００６０３３９、およびＳＢ−７４３９２１から選択される。
【０４０７】
１１．ＤＮＡ修復阻害剤
ＤＮＡ修復阻害剤には、ＰＡＲＰ阻害剤が含まれる。
【０４０８】
定義：本明細書中、“ＰＡＲＰ阻害剤”という用語は、先に記載したような、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護型(好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、またより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を含め、ポリアデノシン二リン酸リボース(ポリ(ＡＤＰ−リボース))核酵素ファミリーの活性を阻害するまたは調整する化合物を定義するために使用される。それらはまた、“ＤＮＡ修復阻害剤”とも呼ばれ得る。
【０４０９】
生物活性：ＰＡＲＰ阻害剤は、化学感作剤(例えば、抗癌療法後のＤＮＡ修復を防ぐことにより)としての役割を有し、また抗癌処置に対する患者応答全体を高める役割を有する。ＰＡＲＰ阻害剤はまた、腫瘍がＤＮＡ修復において内因性欠乏を有する患者での抗癌剤としての単離においても作用し得る。
【０４１０】
技術背景：ＰＡＲＰ酵素は、２００以上のＡＤＰ−リボース単位からなり得る分岐ポリマーである、ポリ(ＡＤＰ−リボース)を合成する。ポリ(ＡＤＰ−リボース)のタンパク質受容体は、ＤＮＡの完全性を維持する際に直接的または間接的に関与する。それらには、ヒストン、トポイソメラーゼ、ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡリガーゼ、並びにＣa ２’−およびＭg ２−依存性エンドヌクレアーゼが含まれる。ＰＡＲＰタンパク質は、多くの組織において、最も著しくは、免疫系、心臓、脳、および生殖系細胞において、高レベルで発現される。正常な生理学的状態の下では、最小限のＰＡＲＰ活性が存在する。しかしながら、ＤＮＡ損傷は、ＰＡＲＰの即時活性化を５００倍まで引き起こす。
【０４１１】
ＰＡＲＰは、損傷を受けたＤＮＡフラグメントにより活性化されて、一度活性化されると、ヒストンおよびＰＡＲＰ自体を含め、様々な核タンパク質への、１００までのＡＤＰ−リボース単位の結合を触媒する。３−アミノベンズアミドといったようなＰＡＲＰ阻害剤は、例えば、過酸化水素または電離放射線に応答して、ＤＮＡ修復全体に影響を与えることもまた知られている。ＤＮＡ鎖の修復におけるＰＡＲＰの極めて重要な役割は、とりわけ、電離放射線により直接的に、またはメチル化剤、とりわけ、テモゾロミド(temozolamide)、トポイソメラーゼＩ阻害剤、並びにシスプラチンおよびブレオマイシンといったような他の化学療法剤により誘発されるＤＮＡ損傷の酵素修復の後で間接的に引き起こされる場合に十分確立される。ノックアウトマウス、トランスドミナント阻害モデル(ＤＮＡ結合ドメインの過剰発現)、アンチセンスおよび低分子量阻害剤を使用する様々な研究は、ＤＮＡ損傷誘発後の修復および細胞生存におけるＰＡＲＰの役割を実証している。ＰＡＲＰ酵素活性の阻害は、ＤＮＡ損傷処置に対する腫瘍細胞の感受性向上をもたらすべきである。
【０４１２】
ＰＡＲＰ阻害剤は、(低酸素)腫瘍細胞を放射線増感するのに有効であること、また恐らく、ＤＮＡ鎖切断が再結合しないようにするそれらの能力により、そして幾つかのＤＮＡ損傷シグナル伝達経路により、腫瘍細胞が放射線療法後にＤＮＡの潜在性致死損傷および亜致死損傷から回復しないようにするのに有効であることが報告されている。ＰＡＲＰ阻害剤は、癌を処置するために使用されている。最先端技術に関する最近の包括的な見直しは、LiおよびZhangによりIDrugs 2001, 4(7): 804において公表されている。
【０４１３】
選択および具体的な実施態様：本発明により使用するための好ましいＰＡＲＰ阻害剤は、バイエルから入手可能なベンダムスチン(５−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]−１−メチル−２−ベンズイミダゾール酪酸またはα−[１−メチル−５−[ビス(ベータ−クロロエチル)アミノ]−２−ベンズイミダゾリル]酪酸)、イノテック・ファーマシューティカルズ(Inotek Pharmaceuticals)からのＩＮＯ−１００１(パルデックス(Pardex))、バイパー・バイオサイエンシズ(BiPar Sciences)からのＢＳＩ−２０１、ファイザーからのＡＧ−０１４６９９、および小野薬品(Ono Pharmaceutical)からのＯＮＯ−２２３１(Ｎ−[３−(３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジニル)フェニル]−４−モルホリンブタンアミドメタンスルホン酸塩)から選択される。
【０４１４】
薬量学：ＰＡＲＰ阻害剤は、ベンダムスチンに関して、２１日周期で、３０〜６０分間かけての静脈内輸液によって、２０−１００mg、例えば、８０−１２０mg／ｍ２の１日投薬量で有利に投与され得る。重要なＰＡＲＰ阻害剤は、転移性黒色腫において第３相組み合わせ試験中のファイザー製品である。それは、２１日周期用量の１〜５日で静脈内投与される。
【０４１５】
１２．Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)の阻害剤
好ましいＧＰＣＲは、アトラセンタン(Atrasentan)(３−ピロリジンカルボン酸、４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１−[２−(ジブチルアミノ)−２−オキソエチル]−２−(４−メトキシフェニル)−，[２Ｒ−(２.アルファ，３.ベータ，４.アルファ)]−)である。アボット・ラボラトリーズ(Abbott Laboratories)からのアトラセンタンは、前立腺腫瘍の処置のための、強力かつ選択的なエンドセリンＡ受容体アンタゴニストである。また、神経膠腫、乳房腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、卵巣腫瘍、結腸直腸腫瘍、および腎腫瘍といったような、他の癌タイプにおける生物活性の証拠もある。
【０４１６】
薬量学：アトラセンタンは、例えば、１日１０mgの投薬量で有利に経口投与され得る。
【０４１７】
疾患特異的抗癌剤の組み合わせ
多発性骨髄腫
ビンクリスチン、ドキソルビシン、サリドマイド、およびデキサメタゾンとの組み合わせは、多発性骨髄腫を処置するのに特に適当である。加えて、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびデキサメタゾンとの組み合わせは、多発性骨髄腫を処置するのに特に適当である。
【０４１８】
多発性骨髄腫を処置するのに特に適当であるのは、
(ａ)モノクローナル抗体(例えば、インターロイキン６を標的とするもの)；
(ｂ)プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)；
(ｃ)プロテアソーム阻害剤および副腎皮質ステロイド(例えば、ベルケイドおよびデキサメタゾン)；並びに
(ｄ)副腎皮質ステロイド、アルキル化剤、およびレナリドマイド(lenolidamide)／サリドマイド(例えば、プレドニゾロン、メルファラン、およびサリドマイド)；
との組み合わせである。
【０４１９】
黒色腫
黒色腫を処置するのに特に適当であるのは、
(ａ)ＤＮＡメチル化酵素阻害剤／低メチル化剤(例えば、テモゾロミド(temozolamide))；
(ｂ)アルキル化剤(例えば、ダカルバジンまたはホテムスチン)；並びに
(ｃ)ＤＮＡメチル化酵素阻害剤／低メチル化剤(例えば、テモゾロミド)およびＤＮＡ修復阻害剤／ＰＡＲＰ阻害剤；
との組み合わせである。
【０４２０】
乳癌
乳癌を処置するのに特に適当であるのは、
(ａ)モノクローナル抗体(例えば、トラスツズマブおよびベバシズマブ(bevicizamab))；
(ｂ)モノクローナル抗体(例えば、トラスツズマブおよびベバシズマブ)およびタキサン；並びに
(ｃ)代謝拮抗剤(例えば、カペシタビン)およびシグナル伝達阻害剤(例えば、ラパチニブ)；
との組み合わせである。
【０４２１】
前立腺癌
前立腺癌を処置するのに特に適当であるのは、ホルモンおよびＧタンパク質共役受容体阻害剤との組み合わせである。
【０４２２】
非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)
ＮＳＣＬＣを処置するのに特に適当であるのは、
(ａ)白金化合物およびタキサン；並びに
(ｂ)白金化合物および代謝拮抗剤；
【０４２３】
慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)
特に、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)処置において、２つまたはそれ以上の抗癌剤は、ヒドロキシ尿素、シタラビン、インターフェロン−アルファ、およびイマチニブから独立して選択される。あるいはまた、癌(また特に、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ))処置に関して、２つまたはそれ以上の抗癌剤は、ヒドロキシ尿素、シタラビン、ダサチニブ、ニロチニブ、およびイマチニブから独立して選択される。
【０４２４】
医薬製剤
賦形剤または担体をいずれも伴うことなく投与すべき本発明の組み合わせにおける活性化合物に関して、それらは、医薬組成物(例えば、製剤)の形態で存在するのが好ましい。それらは、それ自体で、同時または連続投与のために製剤化するのがよい。
【０４２５】
それらが連続投与を意図する場合、それらは、典型的には、同じタイプのものであっても、または違うタイプのものであってもよい、別々の組成物に製剤化されるであろう。従って、例えば、その組み合わせ成分は、同じ経路による(例えば、両方とも経口経路による、または両方とも注射による)送達のために製剤化され得るか、またはそれらは、違う経路による(例えば、一方が経口経路により、また他方が静脈内注射または輸液によるといったような非経口経路による)投与のために製剤化され得る。好ましい実施態様において、化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドおよびその塩、特に、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、および塩酸塩といったような酸付加塩は、連続的に(どちらかが前または後に)投与されるか、または補助化合物と同時に投与される。好ましくは、化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドおよびその塩、特に、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、および塩酸塩といったような酸付加塩は、本明細書中に定義するような静脈内製剤を使用して投与される。
【０４２６】
それらが同時投与を意図する場合、それらは、一緒に製剤化されても、または別々に製剤化されてもよく、また上記のように、同じ経路による投与のために製剤化されてもよいし、または違う経路による投与のために製剤化されてもよい。
【０４２７】
その組成物は、典型的には、１つまたはそれ以上の薬学的に許容され得る担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者によく知られている他の物質と共に、少なくとも１つの活性な組み合わせ化合物を含んでなる。その組成物にはまた、他の治療または予防剤、例えば、化学療法と関連した副作用の幾つかを減少させるまたは軽減する薬剤が含まれていてもよい。そのような薬剤の特定の例には、制吐剤、および化学療法と関連した好中球減少の期間を予防するまたは減少させて、赤血球または白血球のレベル減少から起こる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、および顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)が含まれる。
【０４２８】
ビスホスホネート剤、例えば、ゾレドロネート、パミドロネートおよびイバンドロネートといったような骨吸収を阻害する薬剤、さらにはまた、炎症反応を抑制する薬剤(例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン)もまた含まれる。脳ホルモンであるソマトスタチンの合成型といったような、末端肥大症患者における成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中レベルを減少させるのに使用される薬剤もまた含まれ、これには、天然ホルモンであるソマトスタチンのものとよく似た薬理学的特性をもつ、長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドが含まれる。葉酸のレベルを減少させる薬物に対する解毒剤として使用されるロイコボリンといったような薬剤、またはフォリン酸それ自体がさらに含まれる。ある特定の実施態様において、５ＦＵおよびロイコボリンまたは５ＦＵおよびフォリン酸の組み合わせである。加えて、酢酸メゲストロールは、浮腫および血栓塞栓症の発症が含まれる副作用の処置に使用され得る。
【０４２９】
従って、一実施態様において、その組み合わせにはさらに、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)、ゾレドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ロイコボリン、フォリン酸、および酢酸メゲストロールから選択される付加的薬剤が含まれる。
【０４３０】
特に、その組み合わせにはさらに、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、および顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)といったような、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)、ゾレドロネート、パミドロネート、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ロイコボリン、およびフォリン酸から選択される付加的薬剤が含まれる。
【０４３１】
ゾレドロン酸は、ノバルティスからゾメタ(Zometa)(商標)という商標名で入手可能である。それは、様々な腫瘍タイプでの骨転移の処置において、また高カルシウム血症の処置に使用される。
【０４３２】
ノバルティスからアレディア(Aredia)という商標名で入手可能なパミドロン酸二ナトリウム(ＡＰＤ)は骨吸収阻害剤であって、中等度または重度の高カルシウム血症の処置において使用される。パミドロン酸二ナトリウムは、静脈内注射用である。
【０４３３】
酢酸オクトレオチドは、ノバルティスからサンドスタチン(Sandostatin) ＬＡＲ(商標)(注射用懸濁液のための酢酸オクトレオチド)およびサンドスタチン(商標)(注射用アンプルのための、またはバイアルのための酢酸オクトレオチド)として入手可能である。オクトレオチドは、Ｌ−システインアミド、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リジル−Ｌ−スレオニル−Ｎ−[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシ−メチル)プロピル]−，環状(２,７)−ジスルフィド；[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]として化学的に知られている。オクトレオチドといったような、脳ホルモンであるソマトスタチンの合成型は、腫瘍部位で作用する。それらは、sst−２／sst−５受容体に結合して、胃腸ホルモン分泌を調節し、そして腫瘍増殖に影響を与える。
【０４３４】
従って、本発明はさらに、先に定義した、少なくとも１つの活性化合物を、本明細書中に記載するような、１つまたはそれ以上の薬学的に許容され得る担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の物質と共に混合することを含んでなる、医薬組成物を製造する方法を提供する。
【０４３５】
本明細書中で使用するような“薬学的に許容され得る”という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なくして、被験者(例えば、ヒト)の組織と接触させての使用に適当であり、妥当な利益／損益比に見合った、化合物、物質、組成物、および／または投薬形態に関係する。各々の担体、賦形剤等はまた、その製剤の他の成分と適合性があるという意味でも“許容され得る”でなければならない。従って、さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の形態での、本明細書中に定義するような、補助化合物および式(０)またはそのサブグループ(例えば、式(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそれらのサブグループ)の化合物の組み合わせを提供する。
【０４３６】
その医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、眼、耳、直腸、膣内、または経皮投与に適当ないずれかの形態であり得る。その組成物が非経口投与を意図する場合、それらは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与のために、または注射、輸液もしくは他の送達方法による標的臓器もしくは組織への直接送達のために製剤化され得る。その送達は、ボーラス注射、短期間の輸液または長期間の輸液によるものであり得て、また受動的送達を経るもの、または適当な輸液ポンプの利用を通じてのものであり得る。
【０４３７】
非経口投与に適した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤(エマルション製剤を形成させて安定させるための)、リポソームを形成させるためのリポソーム成分、ポリマーゲルを形成させるためのゲル化(gellable)ポリマー、凍結乾燥保護剤、またとりわけ、活性成分を可溶型で安定させて、その製剤を意図するレシピエントの血液と等張にするための薬剤の組み合わせを含み得る、水性および非水性滅菌注射溶液が含まれる。非経口投与のための医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤が含まれ得る、水性および非水性滅菌懸濁液の形態をもとり得る(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230)。
【０４３８】
イオン化できる薬物分子は、もしその薬物のpＫaが製剤のpＨ値から十分離れているなら、pＨ調整により所望の濃度まで可溶化され得る。静脈内および筋肉内投与に関して、その許容範囲はpＨ２−１２であるが、皮下では、その範囲はpＨ２.７−９.０である。溶液のpＨは、その薬物の塩形態、塩酸もしくは水酸化ナトリウムといったような強酸／塩基のいずれかにより、または限定されるものではないが、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(ＴＲＩＳ)、もしくは炭酸塩から形成される緩衝液が含まれる緩衝剤の溶液により制御される。
【０４３９】
水溶液と水溶性有機溶媒／界面活性剤(すなわち、共溶媒)の組み合わせは、注射製剤において使用されることが多い。注射製剤において使用される水溶性有機溶媒および界面活性剤には、限定されるものではないが、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、Ｎ−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ；ファーマソルブ(Pharmasolve))、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、ソルトール(Solutol)ＨＳ１５、クレモファー(Cremophor)ＥＬ、クレモファーＲＨ６０、およびポリソルベート８０が含まれる。そのような製剤は、通常、常にというわけではないが、注射前に希釈され得る。
【０４４０】
プロピレングリコール、ＰＥＧ ３００、エタノール、クレモファーＥＬ、クレモファーＲＨ６０、およびポリソルベート８０は、市販の注射製剤において使用される完全に有機物の水混和性溶媒および界面活性剤であって、互いに組み合わせて使用され得る。その結果得られる有機製剤は、通常、静脈内ボーラスまたは静脈内輸液前に少なくとも２倍希釈される。
【０４４１】
あるいはまた、水溶性の増大は、シクロデキストリンとの分子複合体形成を通じて達成され得る。
【０４４２】
リポソームは、外側の脂質二重膜と内側の水性核から成り、また全径が１００μm未満である、閉じられた球形小胞である。疎水性のレベルにより、中程度に疎水性の薬物は、もしその薬物がリポソーム内に封入されるまたは挿入されるようになるなら、リポソームにより可溶化され得る。疎水性薬物もまた、もしその薬物分子が脂質二重膜の不可欠な部分となるなら、リポソームにより可溶化され得て、この場合、その疎水性薬物を脂質二重層の脂質部分に溶解する。典型的なリポソーム製剤は、５−２０mg／mlでのリン脂質、等張剤(isotonicifier)、pＨ５−８の緩衝剤、また所望により、コレステロールと共に、水を含む。
【０４４３】
その製剤は、単位用量または多回用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで存在し得て、使用直前に、滅菌液担体、例えば、注射用水の添加しか必要としない、フリーズ・ドライされた(凍結乾燥された)状態で保存するのがよい。
【０４４４】
その医薬製剤は、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)もしくは(VIII)およびそのサブグループの化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥させることにより製造され得る。凍結乾燥は、組成物をフリーズ・ドライする手順を指す。従って、本明細書中、フリーズ・ドライおよび凍結乾燥を同義語として使用する。典型的な過程は、該化合物を可溶化して、その結果得られる製剤を浄化し、滅菌濾過して、凍結乾燥に適当な容器(例えば、バイアル)へ無菌的に移すことである。バイアルの場合、それらは、リオ・ストッパー(lyo-stoppers)で部分的に栓をする。その製剤を冷却して凍結させ、標準状態下で凍結乾燥にかけた後、密閉栓をして、安定で乾燥した凍結乾燥製剤を形成させることができる。その組成物は、典型的には、残留水含有量が低く、例えば、凍結乾燥物の重量に基づき、５重量％未満、例えば、１重量％未満であろう。
【０４４５】
その凍結乾燥製剤は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、緩衝剤、抗酸化剤、保存剤、および等張性調整剤を含み得る。典型的な緩衝剤には、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩およびグリシンが含まれる。抗酸化剤の例には、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸塩が含まれる。保存剤には、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムが含まれ得る。もし必要なら、等張性調整に関して、先に言及した緩衝剤、さらにはまた、デキストロースおよび塩化ナトリウムを使用することができる。
【０４４６】
凍結乾燥技術において、その過程を促進する、および／または凍結乾燥ケークに嵩および／または機械的完全性を与えるために、増量剤が一般的に使用される。増量剤は、該化合物またはその塩と共に同時凍結乾燥させた場合、物理的に安定な凍結乾燥ケーク、より最適なフリーズ・ドライ過程、および迅速かつ完全な再構成を与える、水に溶けやすい固体粒子希釈剤を意味する。該増量剤はまた、溶液を等張とするためにも利用され得る。
【０４４７】
水溶性増量剤は、典型的には、凍結乾燥に使用される、薬学的に許容され得る不活性固形物質のいずれかであり得る。そのような増量剤には、例えば、グルコース、マルトース、スクロース、およびラクトースといったような糖類；ソルビトールまたはマンニトールといったような多価アルコール；グリシンといったようなアミノ酸；ポリビニルピロリジンといったようなポリマー；並びにデキストランといったような多糖類が含まれる。
【０４４８】
活性化合物の重量に対する増量剤の重量の比率は、典型的には、約１〜約５、例えば、約１〜約３の範囲内、例えば、約１〜２の範囲である。
【０４４９】
あるいはまた、それらは、適当なバイアル中で濃縮されて密閉され得る溶液の形態で提供され得る。投薬形態の滅菌は、製剤過程の適当な段階での、濾過を経てのもの、またはバイアルおよびそれらの内容物の高圧蒸気殺菌法によるものであり得る。供給される製剤は、送達前に、さらなる希釈または調製、例えば、適当な滅菌輸液パックへの希釈を必要とし得る。
【０４５０】
即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０４５１】
本発明の好ましい一実施態様において、その医薬組成物は、例えば、注射または輸液による静脈内投与に適当な形態である。
【０４５２】
非経口投与のための本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容され得る滅菌水性もしくは非水性溶液、分散体、懸濁液、またはエマルション、さらにはまた、使用直前に滅菌注射用溶液または分散体へ再構成するための滅菌粉末を含んでなり得る。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)、カルボキシメチルセルロースおよびその適当な混合物、植物油(例えば、オリーブ油)、並びにオレイン酸エチルといったような注射用有機エステルが含まれる。例えば、レシチンといったようなコーティング物質の使用により、分散体の場合に必要とされる粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。
【０４５３】
本発明の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤といったようなアジュバントも含み得る。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の封入により確実なものとされ得る。また、糖類、塩化ナトリウム等といったような等張剤が含まれるのも望ましくあり得る。注射用医薬品形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンといったような、吸収を遅延させる薬剤の封入により引き起こされ得る。
【０４５４】
もし化合物が、水性媒体中で安定ではないか、または水性媒体中で低い溶解度を有するなら、それは、有機溶媒中の濃縮物として製剤化され得る。次いで、その濃縮物は、水溶液系でより低い濃度まで希釈され得て、投薬する間の短時間は十分安定となり得る。従って、別の態様において、１つまたはそれ以上の有機溶媒から全て成る非水性溶液を含んでなる医薬組成物を提供し、これは、そのまま投薬され得るか、またはより一般的には、投与前に適当な静脈内賦形剤(生理食塩水、デキストロース；緩衝された、または緩衝されていない)で希釈され得る(Solubilizing excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, 21(2), 2004, p201-230)。溶媒および界面活性剤の例は、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、エタノール、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、Ｎ−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ、ファーマソルブ)、グリセリン、クレモファーＥＬ、クレモファーＲＨ６０、およびポリソルベートである。特定の非水性溶液は、７０−８０％ プロピレングリコール、および２０−３０％ エタノールから成る。ある特定の非水性溶液は、７０％ プロピレングリコール、および３０％ エタノールから成る。別のものは、８０％ プロピレングリコール、および２０％ エタノールである。通常、これらの溶媒は、組み合わせで使用されて、通常、静脈内ボーラスまたは静脈内輸液前に少なくとも２倍希釈される。ボーラス静脈内製剤に関する典型的な量は、グリセリン、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００に関しては５０％まで、そしてエタノールに関しては２０％までである。静脈内輸液製剤に関する典型的な量は、グリセリンに関しては１５％まで、ＤＭＡに関しては３％、そしてプロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００およびエタノールに関しては１０％までである。
【０４５５】
本発明の好ましい一態様において、その医薬組成物は、例えば、注射または輸液による静脈内投与に適当な形態である。静脈内投与に関して、その溶液は、そのまま投薬され得るか、または投与前に輸液バッグ(０.９％ 生理食塩水または５％ デキストロースといったような、薬学的に許容され得る賦形剤を含む)へと注入され得る。
【０４５６】
別の好ましい実施態様において、その医薬組成物は、皮下(s.c.)投与に適当な形態である。
【０４５７】
経口投与に適当な医薬品投薬形態には、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハー剤、またはパッチ剤およびバッカルパッチ剤が含まれる。
【０４５８】
式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、既知の技術(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USAを参照)に従って製剤化され得る。
【０４５９】
従って、錠剤組成物は、糖または糖アルコールといったような不活性希釈剤または担体、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムといったような非糖由来希釈剤、またはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースといったようなセルロースもしくはその誘導体、およびコーンスターチといったようなデンプンと共に、単位投薬量の活性化合物を含み得る。錠剤はまた、結合および造粒剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルセルロースといったような膨潤性架橋ポリマー)、平滑剤(例えば、ステアリン酸塩)、保存剤(例えば、パラベン)、抗酸化剤(例えば、ＢＨＴ)、緩衝剤(例えば、リン酸またはクエン酸緩衝液)、並びに発泡剤(例えば、クエン酸塩／重炭酸塩の混合物)といったような標準成分も含み得る。そのような賦形剤はよく知られており、またここで詳しく論ずる必要はない。
【０４６０】
カプセル製剤は、硬ゼラチンまたは軟ゼラチン種のものであってよく、また活性成分を、固体、半固体、または液体の形態で含み得る。ゼラチンカプセル剤は、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の同等物から形成され得る。
【０４６１】
固形投薬形態(例えば、錠剤、カプセル剤等)は、コーティングされ得るか、またはコーティングされ得ず、しかし、典型的には、コーティング、例えば、保護膜コーティング(例えば、ワックスまたはワニス)または放出制御コーティングを有する。そのコーティング(例えば、オイドラギット(Eudragit)(商標)型ポリマー)は、活性成分を胃腸管内の所望の位置で放出するよう計画され得る。従って、そのコーティングは、あるpＨ条件下に胃腸管内で分解し、それによって、胃において、または回腸もしくは十二指腸において、化合物を選択的に放出するよう選択され得る。
【０４６２】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、薬物は、放出制御剤、例えば、様々な酸性度もしくはアルカリ度の条件下に化合物を胃腸管において選択的に放出するのに適し得る放出遅延剤を含んでなる固体マトリックス中に存在し得る。あるいはまた、そのマトリックス物質または放出遅延コーティングは、実質的に、その投薬形態が胃腸管を通過すると連続的に侵食される、侵食可能なポリマー(例えば、無水マレイン酸ポリマー)の形態をとり得る。さらに別の方法として、その活性化合物は、該化合物の放出の浸透圧制御を与える送達システムで製剤化され得る。浸透圧放出および他の遅延放出または徐放性製剤は、当業者によく知られている方法に従って製造され得る。
【０４６３】
局所使用のための組成物には、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤、パッチ剤、ゲル剤、液滴および挿入物(例えば、眼内挿入物)が含まれる。そのような組成物は、既知の方法に従って製剤化され得る。
【０４６４】
非経口投与のための組成物は、典型的には、滅菌水溶液もしくは油性溶液または微細懸濁液として存在するか、または注射用滅菌水で即座に調合するために、微粉化滅菌粉末の形態で与えられ得る。
【０４６５】
直腸または膣内投与のための製剤の例には、例えば、活性化合物を含む、成形鋳造可能なまたはワックス様の物質から形成され得る、ペッサリーおよび坐剤が含まれる。
【０４６６】
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとり得て、粉末吸入器装置またはエアロゾル分配装置を使用する標準形態で投与され得る。そのような装置はよく知られている。吸入による投与のために、粉末化製剤は、典型的には、ラクトースといったような不活性固体粉末化希釈剤と共に、活性化合物を含んでなる。
【０４６７】
式(Ｉ)の化合物は、一般的には、単位投薬形態で存在するであろうし、またそれ自体で、典型的には、所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を含むであろう。例えば、ある製剤は、１ナノグラムから２グラムまでの活性成分、例えば、１ナノグラムから２ミリグラムまでの活性成分を含み得る。この範囲内で、化合物の特定の部分的範囲は、０.１ミリグラム〜２グラムの活性成分(より通常は、１０ミリグラムから１グラムまで、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム)、または１マイクログラム〜２０ミリグラム(例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０.１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分)である。
【０４６８】
その活性化合物は、それを必要とする患者(例えば、ヒトまたは動物の患者)に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与されるであろう。
【０４６９】
本発明の組み合わせの化合物が共に存在する場合、それらは共に、錠剤、カプセル剤、輸液もしくは注射のための溶液剤、または先に記載した他の固形または液状投薬形態のいずれかとして製剤化され得る。例えば、それらが共に製剤化される場合、それらをよく混合するか、または例えば、錠剤内の異なる層もしくは顆粒に、またはカプセル内の別々のビーズまたは顆粒に存在させることによって、同一製剤内で物理的に分離するのがよい。より典型的には、しかしながら、それらは、個別または同時投与のために別々に製剤化される。
【０４７０】
一実施態様において、その組み合わせの個々の成分は、別々に製剤化されて、所望により、一般的な外装の下に、また所望により、それらの使用説明書と共に、キットの形態で一緒に提示され得る。
【０４７１】
この頃、より一般的には、医薬製剤は、１つのパッケージ、通常、ブリスター・パックに全処置コースを含む“患者パック”で患者に処方される。患者パックは、患者が、通常、患者の処方には欠けている、患者パックに含まれる添付文書を常に利用できるという点で、薬剤師がバルク供給から患者の医薬品供給を分けるという伝統的処方に優る利点を有する。添付文書の封入により、患者のコンプライアンスが医師の指示で改善されることが示されている。
【０４７２】
従って、さらなる実施態様において、本発明は、個別投薬単位を含むパッケージを提供し、このうち１つまたはそれ以上は、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物を含み、またこのうち１つまたはそれ以上は、補助化合物を含む。本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物、並びに補助化合物を含む投薬単位は、適当な量の、本明細書中に定義するような活性成分を有する。パッケージは、予め決められた期間、例えば、２週間、１ヶ月間または３ヶ月間、患者を処置するのに十分な錠剤、カプセル剤等を含む。
【０４７３】
処置方法
本明細書中に定義するような、補助化合物並びに式(０)およびそのサブグループ(例えば、式(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそれらのサブグループ)の化合物を含む組み合わせは、サイクリン依存性キナーゼおよび／またはＧＳＫ(例えば、ＧＳＫ−３)により媒介される、様々な病状または状態の予防または処置において有用であろう。そのような病状および状態の例を本明細書中に示す。
【０４７４】
その組み合わせは、一般的には、そのような投与を必要とする被験者、例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくはヒトに投与される。
【０４７５】
その化合物は、典型的には、治療的にまたは予防的に有用であって、一般的には毒性のない量で投与されるであろう。しかしながら、ある状況において(例えば、生命にかかわる疾患の場合)、式(Ｉ)の化合物を投与することの有益性は、幾つかの有毒作用または副作用の不利益を上回り得て、その場合、化合物をある程度の毒性と関連する量で投与するのが望ましいと考えられ得る。
【０４７６】
その化合物は、有益な治療効果を維持するよう長期間にわたり投与されてもよいし、または短期間しか投与されなくてもよい。あるいはまた、それらは、パルス法または連続的な方法で投与され得る。
【０４７７】
その組み合わせの化合物は、同時に、または連続的に投与され得る。連続的に投与する場合、それらは、密な時間間隔で(例えば、５−１０分間で)、またはより長い間隔で(例えば、１時間、２時間、３時間、４時間もしくはそれ以上おいて、または必要とされる場合には、さらにより長い期間、例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、もしくは７日間おいて)投与され得て、その厳密な投薬計画は、治療剤の特性に見合う。連続投与では、第二(または付加的)活性成分を投与する際の遅延は、活性成分の組み合わせの有効な効果の有利な有益性を喪失するほどのものであってはならない。加えて、第二(または付加的)活性成分を投与する際の遅延は、典型的には、活性成分の組み合わせの有効な効果の有利な有益性を喪失しないうちに、第一化合物の有害な副作用がいずれも第二化合物の投与前に許容されるレベルまで治まるのを可能とするよう時間を定める。
【０４７８】
２つまたはそれ以上の処置は、個々に異なる用量スケジュールで、また同じまたは異なる経路を経て施され得る。
【０４７９】
例えば、一方の化合物は、経口経路により投与され得て、他方の化合物は、注射(例えば、静脈内)または輸液による投与といったような非経口投与により投与され得る。別の方法では、両方の化合物が注射または輸液により投与され得る。さらに別の方法では、両方の化合物が経口で与えられ得る。ある特定の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、注射または輸液により投与され、また補助化合物は、経口投与される。
【０４８０】
異なる時間で投与する場合、その組み合わせの一成分の投与は、他の成分の投与と交互に行うのがよいか、もしくは他の成分の投与を挟むのがよく、またはその組み合わせ成分は、治療の連続遮断で投与され得る。先に示したように、その組み合わせ成分の投与は、例えば、１時間またはそれ以上、１日またはそれ以上、数週間でも、時間を離して間隔をあけるのがよい(ただし、それらは、同一処置全体の一部を成す。)。本発明の一実施態様において、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物は、補助化合物と連続的にまたは同時に投与される。
【０４８１】
本発明の別の実施態様において、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物は、補助化合物といずれかの順序で連続的に投与される。
【０４８２】
さらなる実施態様において、補助化合物は、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物より前に投与される。
【０４８３】
別の実施態様において、補助化合物は、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物より後に投与される。
【０４８４】
本発明の別の実施態様において、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物、並びに補助化合物は、同時に投与される。
【０４８５】
別の実施態様において、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物、並びに補助化合物は各々、個々の成分に関して治療上有効な量で投与される；言い換えれば、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物、並びに補助化合物は、たとえその成分が組み合わせ以外で投与されるとしても、治療上有効であろう量で投与される。
【０４８６】
別の実施態様において、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物、並びに補助化合物は各々、個々の成分に関して治療量以下の量で投与される；言い換えれば、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物、並びに補助化合物は、もしその成分が組み合わせ以外で投与されるなら、治療上無効であろう量で投与される。
【０４８７】
好ましくは、補助化合物、並びに本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物は、相乗的または相加的方法で、また特に、相乗的方法で相互作用する。
【０４８８】
本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物の典型的な一日量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラムから１００ミリグラムまで、より典型的には、体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、またより通常は、体重１キログラムあたり１０ナノグラム〜１５ミリグラム(例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、またより典型的には、１キログラムあたり１マイクログラム〜１キログラムあたり２０ミリグラム、例えば、１キログラムあたり１マイクログラム〜１０ミリグラム)の範囲であり得るが、必要とされる場合には、より高いまたはより低い用量が投与され得る。式(Ｉ)の化合物は、１日単位で、または例えば、２日、もしくは３日、もしくは４日、もしくは５日、もしくは６日、もしくは７日、もしくは１０日、もしくは１４日、もしくは２１日、もしくは２８日毎に反復単位で投与され得る。
【０４８９】
６０キログラムの人に関する投薬量の例は、本明細書中に定義するような式(Ｉ)の化合物、例えば、化合物４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの遊離塩基を、４.５−１０.８mg／６０kg／日(７５−１８０ug／kg／日に相当する)の開始投薬量で投与し、その後、４４−９７mg／６０kg／日(０.７−１.６mg／kg／日に相当する)の有効用量または７２−２７４mg／６０kg／日(１.２−４.６mg／kg／日に相当する)の有効用量で投与することを含んでなる。そのmg／kg用量は、いずれかの一定体重に比例して増減されるであろう。
【０４９０】
メシル酸塩に関する投薬量の例は、５.６−１３.５mg／６０kg／日(９３−２２５μg／kg／日／人に相当する)の開始投薬量であって、その後、５５−１２２mg／６０kg／日(０.９−２.０mg／kg／日／人に相当する)の有効用量または９０−３４５mg／６０kg／日(１.５−５.８mg／kg／日／人に相当する)の有効用量である。
【０４９１】
ある特定の投薬スケジュールでは、患者は、１０日まで、特に、１週間５日まで、１日１時間、式(Ｉ)の化合物の輸液を与えられるであろうし、またその処置は、２〜４週間、特に、３週間毎といったような、望ましい間隔で繰り返されるであろう。
【０４９２】
より特には、患者は、式(Ｉ)の化合物の輸液を５日間毎日１時間与えられるのがよく、またその処置は、３週間毎に繰り返されるのがよい。
【０４９３】
別の特定の投薬スケジュールでは、患者は、輸液を３０分〜１時間かけて与えられた後、輸液を可変期間、例えば、１〜５時間、例えば、３時間維持する。
【０４９４】
さらなる特定の投薬スケジュールでは、患者は、連続輸液を１２時間〜５日間、特に、連続輸液を２４時間〜７２時間与えられる。
【０４９５】
しかしながら、最終的には、投与する化合物の量、使用する組成物のタイプ、並びに２つの成分の投与のタイミングおよび頻度は、処置する疾患または生理学的状態の性質に見合うであろうし、医師の判断であろう。
【０４９６】
従って、当業者は、彼らの共通の一般知識を通じて、使用するための投薬計画および併用療法を知るであろう。好ましい方法および投与順序、並びにその組み合わせの各々の成分に関する各々の投薬量およびレジメは、特定の補助化合物、並びに本明細書中に定義するような、投与される式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物、それらの投与経路、処置される特定の腫瘍、また処置される特定の宿主に依存するだろうことが理解されるであろう。その最適方法および投与順序および投薬量およびレジメは、従来の方法を使用して、また本明細書中に示す情報を考慮して、当業者により容易に決定され得る。
【０４９７】
以下に記載するように、式(Ｉ)の化合物は、例えば、特定の病状(例えば、本明細書中で先に定義した癌といったような腫瘍性疾患)の処置において、１つまたはそれ以上の他の補助化合物との併用療法で投与される。本発明の組み合わせにおいて使用され得る適当な補助化合物の例を先に詳細に記載する。
【０４９８】
しかしながら、本発明の組み合わせはまた、(限定されるものではないが)次のものを含め、本発明の組み合わせと共に(同時に、または様々な時間間隔で)投与され得る他のクラスの治療剤または処置とさらに組み合わせることもできる。
１．ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調整剤(抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、およびＧＮＲＡを含む)；
２．モノクローナル抗体(例えば、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体)；
３．アルキル化剤(アジリジン、ナイトロジェンマスタード、およびニトロソ尿素アルキル化剤を含む)；
４．ＣＤＫ阻害剤；
５．ＣＯＸ−２阻害剤；
６．ＨＤＡＣ阻害剤；
７．ＤＮＡメチル化酵素阻害剤；
８．プロテアソーム阻害剤；
９．他の治療または予防剤、例えば、化学療法と関連した副作用の幾つかを減少させるまたは軽減する薬剤。そのような薬剤の特定の例には、制吐剤、および化学療法と関連した好中球減少の期間を予防するまたは減少させて、赤血球または白血球のレベル減少から起こる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)が含まれる。他の実施態様において、他の治療または予防剤は、以下に記載するとおりであり得る。
【０４９９】
あるいはまた、本発明の組み合わせはまた、(限定されるものではないが)次のものを含め、本発明の組み合わせと共に(同時に、または様々な時間間隔で)投与され得る他のクラスの治療剤または処置とさらに組み合わせることもできる。
１．ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調整剤(抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、およびＧＮＲＡを含む)；
２．モノクローナル抗体(例えば、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体)；
３．カンプトテシン化合物；
４．代謝拮抗剤；
５．ビンカアルカロイド；
６．タキサン；
７．白金化合物；
８．ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤(アントラサイクリン誘導体を含む)；
９．アルキル化剤(アジリジン、ナイトロジェンマスタード、およびニトロソ尿素アルキル化剤を含む)；
１０．前述のクラス(１)−(９)の２つまたはそれ以上の組み合わせ；
１１．シグナル伝達阻害剤(ＰＫＢシグナル伝達経路阻害剤を含む)；
１２．ＣＤＫ阻害剤；
１３．ＣＯＸ−２阻害剤；
１４．ＨＤＡＣ阻害剤；
１５．ＤＮＡメチル化酵素阻害剤；
１６．プロテアソーム阻害剤；
１７．前述のクラス(１１)−(１６)の２つまたはそれ以上の組み合わせ；
１８．前述のクラス(１)−(１７)の２つまたはそれ以上の組み合わせ；
１９．他の治療または予防剤、例えば、化学療法と関連した副作用の幾つかを減少させるまたは軽減する薬剤。そのような薬剤の特定の例には、制吐剤、および化学療法と関連した好中球減少の期間を予防するまたは減少させて、赤血球または白血球のレベル減少から起こる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)が含まれる。他の実施態様において、他の治療または予防剤は、以下に記載するとおりであり得る。
【０５００】
他の治療または予防剤
その組成物にはまた、他の治療または予防剤、例えば、化学療法と関連した副作用の幾つかを減少させるまたは軽減する薬剤が含まれていてもよい。そのような薬剤の特定の例には、制吐剤、および化学療法と関連した好中球減少の期間を予防するまたは減少させて、赤血球または白血球のレベル減少から起こる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、および顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)が含まれる。
【０５０１】
ビスホスホネート剤、例えば、ゾレドロネート、パミドロネートおよびイバンドロネートといったような骨吸収を阻害する薬剤、さらにはまた、炎症反応を抑制する薬剤(例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン)もまた含まれる。脳ホルモンであるソマトスタチンの合成型といったような、末端肥大症患者における成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中レベルを減少させるのに使用される薬剤もまた含まれ、これには、天然ホルモンであるソマトスタチンのものとよく似た薬理学的特性をもつ、長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドが含まれる。葉酸のレベルを減少させる薬物に対する解毒剤として使用されるロイコボリンといったような薬剤、またはフォリン酸それ自体がさらに含まれる。ある特定の実施態様において、５ＦＵおよびロイコボリンまたは５ＦＵおよびフォリン酸の組み合わせである。加えて、酢酸メゲストロールは、浮腫および血栓塞栓症の発症が含まれる副作用の処置に使用され得る。
【０５０２】
従って、一実施態様において、その組み合わせにはさらに、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)、ゾレドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ロイコボリン、フォリン酸、および酢酸メゲストロールから選択される付加的薬剤が含まれる。
【０５０３】
特に、その組み合わせにはさらに、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、および顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)といったような、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)、ゾレドロネート、パミドロネート、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ロイコボリン、およびフォリン酸から選択される付加的薬剤が含まれる。
【０５０４】
ゾレドロン酸は、ノバルティスからゾメタ(商標)という商標名で入手可能である。それは、様々な腫瘍タイプでの骨転移の処置において、また高カルシウム血症の処置に使用される。
【０５０５】
ノバルティスからアレディアという商標名で入手可能なパミドロン酸二ナトリウム(ＡＰＤ)は骨吸収阻害剤であって、中等度または重度の高カルシウム血症の処置において使用される。パミドロン酸二ナトリウムは、静脈内注射用である。
【０５０６】
酢酸オクトレオチドは、ノバルティスからサンドスタチン ＬＡＲ(商標)(注射用懸濁液のための酢酸オクトレオチド)およびサンドスタチン(商標)(注射用アンプルのための、またはバイアルのための酢酸オクトレオチド)として入手可能である。オクトレオチドは、Ｌ−システインアミド、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リジル−Ｌ−スレオニル−Ｎ−[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシ−メチル)プロピル]−，環状(２,７)−ジスルフィド；[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]として化学的に知られている。オクトレオチドといったような、脳ホルモンであるソマトスタチンの合成型は、腫瘍部位で作用する。それらは、sst−２／sst−５受容体に結合して、胃腸ホルモン分泌を調節し、そして腫瘍増殖に影響を与える。
【０５０７】
しかしながら、本明細書中に定義するような本発明の組み合わせは、ある特定の病状、例えば、本明細書中で先に定義した癌といったような腫瘍性疾患の処置のための、１つまたはそれ以上の他の化合物とさらに組み合わせられ得る、および／またはそれらと共に投与され得る。本発明の組み合わせと共に(同時に、または様々な時間間隔で)投与され得る他の治療剤または処置の例には、限定されるものではないが、次のものが含まれる。
・トポイソメラーゼＩ阻害剤；
・代謝拮抗剤；
・チューブリン標的剤；
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤；
・アルキル化剤；
・モノクローナル抗体；
・抗ホルモン剤；
・シグナル伝達阻害剤；
・プロテアソーム阻害剤；
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ；
・サイトカインおよびレチノイド；
・クロマチン標的療法；
・放射線療法；および
・他の治療または予防剤；例えば、化学療法と関連した副作用の幾つかを減少させるまたは軽減する薬剤。そのような薬剤の特定の例には、制吐剤、および化学療法と関連した好中球減少の期間を予防するまたは減少させて、赤血球または白血球のレベル減少から起こる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、および顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)が含まれる。ビスホスホネート剤、例えば、ゾレドロネート、パミドロネートおよびイバンドロネートといったような骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤(例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン)、並びに脳ホルモンであるソマトスタチンの合成型といったような、末端肥大症患者における成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中レベルを減少させるのに使用される薬剤もまた含まれ、これには、天然ホルモンであるソマトスタチンのものとよく似た薬理学的特性をもつ、長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドが含まれる。葉酸のレベルを減少させる薬物に対する解毒剤として使用されるロイコボリンといったような薬剤、または葉酸それ自体、並びに浮腫および血栓塞栓症の発症が含まれる副作用の処置に使用され得る酢酸メゲストロールといったような薬剤がさらに含まれる。
【０５０８】
本発明の組み合わせ中に存在する化合物は各々、個々に異なる用量スケジュールで、また様々な経路を経て施され得る。
【０５０９】
従って、１つまたはそれ以上の補助化合物との併用療法での式(Ｉ)の化合物の投与は、同時または連続投与を含んでなり得る。連続的に投与する場合、それらは、密な時間間隔で(例えば、５−１０分間で)、またはより長い間隔で(例えば、１時間、２時間、３時間、４時間もしくはそれ以上おいて、または必要とされる場合には、さらにより長い期間おいて)投与され得て、その厳密な投薬計画は、治療剤の特性に見合う。
【０５１０】
本発明の組み合わせはまた、放射線療法、光線力学治療、遺伝子治療、手術、および規定食といったような非化学療法処置とも関連して投与され得る。
【０５１１】
従って、その併用療法は、式(Ｉ)の化合物の製剤を、１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の他の治療剤(少なくとも１つの補助化合物を含む)と共に伴い得る。そのような製剤は、例えば、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の治療剤を含む投薬形態であり得る。別の方法では、個々の治療剤は、別々に製剤化されて、所望により、それらの使用説明書と共に、キットの形態で一緒に提示され得る。
【０５１２】
当業者は、彼らの共通の一般知識を通じて、使用するための投薬計画および併用療法を知るであろう。
【０５１３】
診断方法
本発明の組み合わせを投与する前に、患者をスクリーニングして、その患者が罹患しているまたは罹患しているかもしれない疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼおよび／またはＧＳＫ(例えば、ＧＳＫ−３)に対して活性を有する化合物での処置、または補助化合物での処置に感受性があろうものであるかどうかを判定するのがよい。
【０５１４】
例えば、患者から採取した生体試料を分析して、その患者が罹患しているまたは罹患しているかもしれない、癌といったような疾患または状態が、ＣＤＫの過剰活性化または正常なＣＤＫ活性への経路の感作をもたらす、遺伝的異常または異常タンパク質発現により特徴付けられるものであるかどうかを判定することができる。結果的にＣＤＫ２シグナルの活性化または感作をもたらす、そのような異常の例には、サイクリンＥの上方調節(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705)、またはp２１もしくはp２７の欠損、またはＣＤＣ４変異体の存在(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)が含まれる。上方調節という用語には、遺伝子増幅(すなわち、同義遺伝子コピー)を含め、発現上昇または過剰発現、および転写効果による発現増大、並びに突然変異による活性化を含め、活動性亢進および活性化が含まれる。従って、その患者は、サイクリンＥの上方調節、またはp２１もしくはp２７の欠損、またはＣＤＣ４変異体の存在に特徴的なマーカーを検出するための診断テストを受けるのがよい。診断という用語には、スクリーニングが含まれる。マーカーには、例えば、ＣＤＣ４の突然変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定を含め、遺伝子マーカーが含まれる。マーカーという用語にはまた、酵素活性、酵素レベル、酵素状態(例えば、リン酸化されているまたはされていない)、および前述のタンパク質のmＲＮＡレベルを含め、サイクリンＥの上方調節に特徴的であるマーカーも含まれる。
【０５１５】
サイクリンＥの上方調節、またはp２１もしくはp２７の欠損を伴う腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性があり得る。処置する前に、腫瘍を、サイクリンＥの上方調節、またはp２１もしくはp２７の欠損に関して優先的にスクリーニングするのがよい。従って、その患者は、サイクリンＥの上方調節、またはp２１もしくはp２７の欠損に特徴的なマーカーを検出するための診断テストを受けるのがよい。その診断テストは、典型的には、腫瘍生検試料、血液試料(剥離した腫瘍細胞の単離および濃縮)、糞便生検、喀痰、染色体分析、胸膜液、腹水、または尿から選択される生体試料に対して行われる。
【０５１６】
ヒト結腸直腸癌および子宮内膜癌(Spruckら, Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4535-9)において、突然変異がＣＤＣ４(Ｆbw７またはアーキペラゴ(Archipelago)としてもまた知られている)に存在したことが見い出されている(Rajagopalanら (Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81))。ＣＤＣ４に突然変異をもつ個体の同定は、その患者がＣＤＫ阻害剤での処置に特に適当であろうことを意味し得る。処置する前に、腫瘍を、ＣＤＣ４変異体の存在に関して優先的にスクリーニングするのがよい。そのスクリーニング過程には、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または突然変異特異的抗体を伴うであろう。
【０５１７】
タンパク質の突然変異および上方調節の同定および分析方法は、当業者に知られている。スクリーニング方法には、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)またはin situハイブリダイゼーションといったような標準方法が含まれ得るであろう。
【０５１８】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、mＲＮＡのcＤＮＡコピーを作成した後、そのcＤＮＡをＰＣＲによって増幅することより、腫瘍におけるmＲＮＡのレベルを評価する。ＰＣＲ増幅方法、プライマー選択、および増幅条件は、当業者によく知られている。例えば、Ausubel, F.M.ら編, Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.、またはInnis, M.A.ら編, PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記載されているような標準方法により、核酸操作およびＰＣＲを行う。核酸技術を伴う反応および操作はまた、Sambrookら, 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressにも記載されている。あるいはまた、ＲＴ−ＰＣＲのための市販のキット(例えば、ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ(Roche Molecular Biochemicals))、または米国特許第４,６６６,８２８号；同第４,６８３,２０２号；同第４,８０１,５３１号；同第５,１９２,６５９号；同第５,２７２,０５７号；同第５,８８２,８６４；および同第６,２１８,５２９号(参照により本明細書中に組み込まれる)に示されるような方法が使用され得る。
【０５１９】
mＲＮＡ発現を評価するためのin situハイブリダイゼーション技術の例は、蛍光in situハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)であろう(Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649を参照)。
【０５２０】
一般的には、in situハイブリダイゼーションは、次の主要段階を含んでなる：(１)分析する組織の固定；(２)標的核酸の近接性を増大させるための、また非特異的結合を減少させるための、試料のプレハイブリダイゼーション処理；(３)その核酸混合物の、生物学的構造または組織における核酸へのハイブリダイゼーション；(４)ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸フラグメントを除去するためのポストハイブリダイゼーション洗浄；および(５)ハイブリッド形成した核酸フラグメントの検出。そのような適用において使用するプローブは、典型的には、例えば、放射性同位体または蛍光レポーターで標識化される。好ましいプローブは、厳しい条件下に標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするよう十分長い、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチドから約１０００またはそれ以上までのヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準方法は、Ausubel, F.M.ら編, Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John  M. S.  Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【０５２１】
あるいはまた、mＲＮＡから発現されたタンパク質産物は、腫瘍試料の免疫組織化学、マイクロタイタープレートでの固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および特異的タンパク質の検出に関して当業界で知られている他の方法によりアッセイされ得る。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれるであろう。当業者は、サイクリンＥの上方調節、またはp２１もしくはp２７の欠損、またはＣＤＣ４変異体の検出のための、そのようなよく知られている技術が全て、本発明の場合において適用可能であり得るだろうことを認識するであろう。
【０５２２】
従って、これらの技術を全て使用して、ＣＤＫ阻害剤および補助化合物の組み合わせでの処置に特に適当な腫瘍を同定することもまたできるであろう。本明細書中に概要を述べる診断テストを使用して、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)をもつ患者が、本発明の組み合わせでの処置に対して選択され得るであろう。ＭＣＬは、ＣＤ５およびＣＤ２０の同時発現、侵攻性で治療不可能な臨床経過、並びに頻繁なt(１１；１４)(q１３；q３２)の転座を伴う、小型〜中型のリンパ球の増殖により特徴付けられる、非ホジキンリンパ腫の明白な臨床病理学的疾患単位である。マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)において見出されるサイクリンＤ１ mＲＮＡの過剰発現は、重要な診断マーカーである。Yatabeら(Blood. 2000 Apr 1;95(7):2253-61)は、サイクリンＤ１陽性がＭＣＬに関する標準基準の１つとして含められるべきであるということ、またこの治療不可能な疾患に対する革新的治療が新たな基準に基づいて探求されるべきであることを提唱した。Jonesら(J Mol Diagn. 2004 May;6(2):84-9)は、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)の診断を補助するための、サイクリンＤ１(ＣＣＮＤ１)発現に関するリアルタイムの定量的な逆転写ＰＣＲアッセイを開発した。Howeら(Clin Chem. 2004 Jan;50(1):80-7)は、リアルタイムの定量的なＲＴ−ＰＣＲを使用して、サイクリンＤ１ mＲＮＡ発現を評価し、またＣＤ１９ mＲＮＡに対して標準化されたサイクリンＤ１ mＲＮＡに関する定量的なＲＴ−ＰＣＲは、血液、髄、および組織中のＭＣＬの診断において使用され得ることを見出した。あるいはまた、先に概要を述べた診断テストを使用して、乳癌を患う患者が、ＣＤＫ阻害剤での処置に対して選択され得るであろう。腫瘍細胞は、一般的にサイクリンＥを過剰発現し、またサイクリンＥは、乳癌において過剰発現されることが示されている(Harwell et al, Cancer Res, 2000, 60, 481-489)。従って、乳癌は、特に本発明の組み合わせで処置され得る。
【０５２３】
ＳＴＫ遺伝子(オーロラキナーゼＡに関する遺伝子)のＩle３１変異体を保有する亜集団の一部を成す個体は、ある形態の癌に対する感受性の増大を有し得ることもまた見い出されている(Ewart-Tolandら, (Nat Genet. 2003 Aug;34(4):403-12)を参照)。従って、癌に罹患しているそのような個体は、オーロラキナーゼ阻害活性を有する組み合わせの投与から利益を享受するであろう。従って、癌に罹患しているまたは罹患しているのではないかと疑われる患者をスクリーニングして、その患者がＩle３１変異体亜集団の一部を成すかどうかを判定するのがよい。従って、オーロラキナーゼの過剰発現、上方調節または活性化に特徴的なマーカーを検出するための診断テストを受けるのがよい。そのイソ型のいずれかを含め、オーロラの活性化変異体またはオーロラの上方調節を伴う腫瘍は、特にオーロラ阻害剤に感受性があり得る。処置する前に、腫瘍を、オーロラの上方調節に関して、またはＩle３１変異体を保有するオーロラに関して優先的にスクリーニングするのがよい(Ewart-Tolandら, Nat Genet. 2003 Aug;34(4):403-12)。Ewart-Tolandらは、ヒト結腸腫瘍において優先的に増幅され、また異数性の程度と関連する、ＳＴＫ１５での一般的な遺伝子変異体(結果的にアミノ酸置換Ｆ３１Ｉをもたらす)を同定した。これらの結果は、ヒト癌感受性におけるＳＴＫ１５のＩle３１変異体に関する重要な役割と一致する。特に、オーロラＡにおけるこの多型は、乳癌を発症する遺伝的修飾因子firであることを示唆している(Sunら, Carcinogenesis, 2004, 25(11), 2225-2230)。
【０５２４】
オーロラＡ遺伝子は、多くの癌、例えば、乳癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌においてしばしば増幅される染色体２０q１３領域に位置する。この遺伝子増幅を有する腫瘍を患う患者は、オーロラキナーゼ阻害を標的とする処置に感受性があり得る。
【０５２５】
タンパク質の突然変異および上方調節、例えば、オーロライソ型および染色体２０q１３増幅の同定および分析方法は、当業者に知られている。スクリーニング方法には、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)またはin situハイブリダイゼーションといったような標準方法が含まれ得るであろう。
【０５２６】
本発明の組み合わせを投与する前に、患者をスクリーニングして、その患者が罹患しているまたは罹患しているかもしれない疾患または状態が、Ｆlt３、Ｃ−abl、ＰＤＫ１に対して活性を有する化合物での処置に感受性があろうものであるかどうかを判定するのがよい。これらの技術はまた、Ｆlt３、Ｃ−abl、ＰＤＫ１キナーゼの上方調節または突然変異体により引き起こされる疾患または状態に関してスクリーニングするためにも使用され得る。これらの技術はまた、ＶＥＧＦＲキナーゼの上方調節または突然変異体により引き起こされる疾患または状態に関してスクリーニングするためにも使用され得て、これらには、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)またはin situハイブリダイゼーションといったような標準方法が含まれ得る。
【０５２７】
加えて、例えば、ＶＥＧＦＲ２の突然変異型は、例えば、本明細書中で先に記載したような、ＰＣＲを使用する腫瘍生検の直接配列決定により、またＰＣＲ産物の配列を直接決定する方法により同定され得る。当業者は、前述のタンパク質の過剰発現、活性化または突然変異の検出のための、そのようなよく知られている技術が全て、本発明の場合において適用可能であり得るだろうことを認識するであろう。
【０５２８】
ＶＥＧＦＲといったようなタンパク質の異常レベルは、標準的酵素アッセイ、例えば、本明細書中に記載するそれらのアッセイを使用して測定され得る。活性化または過剰発現はまた、ケミコン・インターナショナル(Chemicon International)から入手可能なものといったようなアッセイでチロシンキナーゼ活性を測定することにより、組織試料、例えば、腫瘍組織においても検出され得るであろう。興味深いチロシンキナーゼが試料溶解物から免疫沈降して、その活性が測定されるであろう。
【０５２９】
そのイソ型を含め、ＶＥＧＦＲの過剰発現または活性化の別の測定方法には、微小血管密度の測定が含まれる。これは、例えば、OrreおよびRogers(Int J Cancer 1999 84(2) 101-8)により記載されている方法を使用して測定され得る。アッセイ方法にはまた、例えば、ＶＥＧＦＲの場合、マーカーの使用も含まれる。これらには、ＣＤ３１、ＣＤ３４、およびＣＤ１０５が含まれる(Mineoら, J Clin Pathol. 2004 57(6) 591-7)。
【０５３０】
ＦＬＴ３の活性化突然変異は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)において、幾つかの場合には、急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)でしばしば観察される。ＦＬＴ３の活性化突然変異体をもつ癌患者は、ＦＬＴ３阻害剤に最も感受性があるものの指標としての長さ突然変異または遺伝子内縦列重複突然変異の存在に関してスクリーニングされ得る。
【０５３１】
ＢＣＲ−ablの耐性突然変異体、例えば、Ｔ３１５Ｉを発現する細胞を抱く腫瘍を患う患者は、本明細書中に記載する方法を使用して同定され得る。
【０５３２】
従って、加えて、本明細書中に記載する方法は、ＦＬＴ３の活性化突然変異の突然変異、Ｃ−ablの突然変異体、例えば、Ｔ３１５Ｉを診断するために使用され得るであろう。
【実施例】
【０５３３】
実施例
次の実施例に記載する具体的な態様を参照することにより、ここに本発明を説明するが、限定されるものではない。
【０５３４】
実施例では、ＷＯ ２００５／０１２２５６の１１６頁に示されているシステムおよび操作条件を使用して、製造した化合物を液体クロマトグラフィーおよび質量分析(ＬＣ−ＭＳ)により特徴付けた(以下参照)。
各々の実施例に関する出発物質は、他に規定がない限り、市販されている。
【０５３５】
ＷＯ ２００５／０１２２５６の１２１〜２２２頁での実施例１〜２５４は、参照することにより本明細書中に組み込まれることから、次の化合物の製造例は、本明細書中に具体的に記載される。
【０５３６】
・４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
・４−アセチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−[(５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−フェニルアセチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(２−ベンゼンスルホニル−アセチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−[２−(５−アミノ−テトラゾール−１−イル)−アセチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・Ｎ−[３−(４−フルオロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−６−ヒドロキシ−ニコチンアミド；
・４−[３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
【０５３７】
・４−(３−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル−プロピオニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−[２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アセチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−[(１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸[３−(４−フルオロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミド；
・４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピオニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(２−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−アセチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド；
・４−(３−モルホリン−４−イル−プロピオニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド；
・４−(３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
【０５３８】
・４−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド；
・４−(１−エチル−プロピルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(３−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(ピラジン−２−イルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−ベンゾイルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−[(１−メチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
【０５３９】
・４−(３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(２−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(３−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(３−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(４−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−[(３−メチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−[(フラン−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−[(３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
【０５４０】
・４−(３−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・１Ｈ−インドール−３−カルボン酸[３−(４−フルオロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミド；
・４−(４−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(３−メチル−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(２−メチル−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(４−メチル−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−[(２−メチル−チオフェン−３−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・キノリン−２−カルボン酸[３−(４−フルオロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミド；
・４−[(チオフェン−３−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
【０５４１】
・４−[２−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−フルオロフェニルアミド；
・４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド；
・４−(シクロヘキシル−メチル−アミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(ピリジン−２イルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−[(４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−{[４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸；
・４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[５−フルオロ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アミド；
・４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[５−フルオロ−２−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド；
・４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
【０５４２】
・４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド；
・４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−メチルスルファモイルメチル−ベンジルアミド；
・４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド；
・４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
・４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド；
・４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
・４−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド；
・４−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド；
・４−(５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(３−ヒドロキシメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
【０５４３】
・４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩；
・４−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド；
・４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２−フルオロ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−アミド；
・４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−アミド；
・４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−アミド；
・４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド；
・４−[３−クロロ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
・４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２,２−ジフルオロ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−アミド；
・４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
・４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド酢酸塩；
・４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩。
【０５４４】
その化合物を以下の表に示す。
【表２】
2009543768.tif 000036
【０５４５】
【表３】
2009543768.tif 000037
【０５４６】
【表４】
2009543768.tif 000038
【０５４７】
【表５】
2009543768.tif 000039
【０５４８】
【表６】
2009543768.tif 000040
【０５４９】
【表７】
2009543768.tif 000041
【０５５０】
【表８】
2009543768.tif 000042
【０５５１】
【表９】
2009543768.tif 000043
【０５５２】
【表１０】
2009543768.tif 000044
【０５５３】
【表１１】
2009543768.tif 000045
【０５５４】
【表１２】
2009543768.tif 000046
【０５５５】
【表１３】
2009543768.tif 000047
【０５５６】
【表１４】
2009543768.tif 000048
【０５５７】
【表１５】
2009543768.tif 000049
【０５５８】
【表１６】
2009543768.tif 000050
【０５５９】
【表１７】
2009543768.tif 000051
【０５６０】
【表１８】
2009543768.tif 000052
【０５６１】
【表１９】
2009543768.tif 000053
【０５６２】
【表２０】
2009543768.tif 000054
【０５６３】
【表２１】
2009543768.tif 000055
【０５６４】
【表２２】
2009543768.tif 000056
【０５６５】
【表２３】
2009543768.tif 000057
【０５６６】
【表２４】
2009543768.tif 000058
【０５６７】
【表２５】
2009543768.tif 000059
【０５６８】
【表２６】
2009543768.tif 000060
【０５６９】
【表２７】
2009543768.tif 000061
【０５７０】
【表２８】
2009543768.tif 000062
【０５７１】
【表２９】
2009543768.tif 000063
【０５７２】
【表３０】
2009543768.tif 000064
【０５７３】
【表３１】
2009543768.tif 000065
【０５７４】
【表３２】
2009543768.tif 000066
【０５７５】
【表３３】
2009543768.tif 000067
【０５７６】
実施例１
一般的な手順Ａ：アミノ−ピラゾールからのアミドの製造
【化３３】
2009543768.tif 000068
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の適当な４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド(０.２３mmol)、ＥＤＡＣ(５２mg；０.２７mmol)およびＨＯＢt(３７mg；０.２７mmol)の撹拌溶液に、対応するカルボン酸(０.２５mmol)を加えた後、その混合物を室温で一晩放置した。その反応混合物を蒸発させて、残留物を分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、生成物を得た。
【０５７７】
一般的な手順Ｂ：tert−ブトキシカルボニル基の除去によるピペリジン環窒素の脱保護
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル(t−Ｂoc)保護基を有するピペリジン基を含む手順Ｂの生成物(４０mg)を飽和酢酸エチル／ＨＣlで処理して、室温で１時間撹拌した。その反応混合物から沈殿した固形物質を濾過して取り除き、エーテルで洗浄した後、乾燥させて、生成物２５mgを得た(ＬＣ／ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋ ３６４)。
【表３４】
2009543768.tif 000069
【０５７８】
実施例２：４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩の製造
２Ａ．４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ジオキサン(５０ml)中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(１６５Ｂに類似した方法で製造した)(５ｇ；３５.５mmol)およびトリエチルアミン(５.９５ml；４２.６mmol)の溶液に、塩化２,６−ジクロロベンゾイル(８.２ｇ；３９.０５mmol)を注意して加えた後、室温で５時間撹拌した。その反応混合物を濾過して、濾液をメタノール(５０ml)および２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(１００ml)で処理し、５０℃で４時間加熱した後、蒸発させた。残留物に水１００mlを加えた後、濃塩酸で酸性にした。固形物質を濾過により集め、水(１００ml)で洗浄して、吸引乾燥させて、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１０.０５ｇを淡紫色の固形物質として得た。
【０５７９】
２Ｂ．４−{[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ(７５ml)中の４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６.５ｇ、２１.６mmol)、４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン(４.７６ｇ、２３.８mmol)、ＥＤＣ(５.０ｇ、２５.９mmol)およびＨＯＢt(３.５ｇ、２５.９mmol)の混合物を室温で２０時間撹拌した。その反応混合物を真空中で減量させて、残留物を酢酸エチル(１００ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１００ml)との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(ＭgＳＯ４)、真空中で減量させた。残留物を５％ ＭeＯＨ−ＤＣＭ(〜３０ml)に取った。不溶性物質を濾過により集めて、ＤＣＭで洗浄して、真空中で乾燥させて、４−{[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(５.３８ｇ)を白色の固形物質として得た。濾液を真空中で減量させて、１：２ ＥtＯＡc／ヘキサン〜ＥtＯＡcのグラジエント溶離を使用するカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、４−{[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(２.５４ｇ)を白色の固形物質としてさらに得た。
【０５８０】
２Ｃ．４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
ＭeＯＨ(５０ml)およびＥtＯＡc(５０ml)中の４−{[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(７.９ｇ)の溶液を飽和ＨＣl−ＥtＯＡc(４０ml)で処理した後、室温で一晩撹拌した。生成物はメタノールの存在により結晶化しなかったことから、その反応混合物を蒸発させて、残留物をＥtＯＡcでトリチュレートした。その結果得られたオフホワイト色の固形物質を濾過により集め、ＥtＯＡcで洗浄して、シンター上で吸引乾燥させて、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド６.３ｇを塩酸塩として得た(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ ５.８９、[Ｍ＋Ｈ]＋ ３８２／３８４)。
【０５８１】
実施例３：４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド酢酸塩の製造
【化３４】
2009543768.tif 000070
水(５００ml)中の４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩(実施例２Ｃ)(２０.６ｇ、５０mmol)の溶液に、周囲温度で撹拌しながら、重炭酸ナトリウム(４.５ｇ、５３.５mmol)を加えた。その混合物を１時間撹拌して、形成された固形物質を濾過により集めて、トルエン(×３)と共沸しながら真空中で乾燥させて、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの対応する遊離塩基を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.20(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.60-7.50(m, 3H), 3.70(m, 1H), 3.00(d, 2H), 2.50(m, 2H), 1.70(d, 2H), 1.50(m, 2H)。
【０５８２】
メタノール(１５０ml)中の４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド(１０.０ｇ、２６.２mmol)の撹拌懸濁液に、氷酢酸(１５ml、２６２mmol)を周囲温度で加えた。１時間後、透明な溶液を得て、これをトルエン(×２)と共沸しながら真空中で減量させた。次いで、残留物をアセトニトリル(２×１００ml)でトリチュレートして、固形物質を真空中で乾燥させて、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド酢酸塩(１０.３ｇ)を白色の固形物質として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.20(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.35(s, 1H), 7.60-7.50(m, 3H), 3.85(m, 1H), 3.00(d, 2H), 2.60(t, 2H), 1.85(s, 3H), 1.70(d, 2H), 1.55(m, 2H)。
【０５８３】
実施例４：４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩の合成
以下のスキームに示す合成経路により、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩を製造することができる。
【化３５】
2009543768.tif 000071
【０５８４】
段階１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化３６】
2009543768.tif 000072
デジタル温度計および撹拌機を備えた２０Ｌの反応容器に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１.１１７Ｋg、７.１１mol、１重量)およびメタノール(８.９５０Ｌ、８体積)を入れた。その反応混合物を窒素下に撹拌し、０〜５℃まで冷却し、塩化チオニル(０.５８１Ｌ、８.０mol、０.５２体積)を１８０分かけて加えて、その結果得られた混合物を１８〜２２℃まで一晩温めて撹拌したら、この時間経過後、１Ｈ ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)が反応完了を示した。その反応混合物を減圧下に４０〜４５℃で濃縮し、残留物をトルエンで処理して、減圧下に４０〜４５℃で再び濃縮して(３×２.２５０Ｌ、３×２体積)、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色の固形物質(１.２１０Ｋg、９９.５％)として得た。
【０５８５】
段階２：４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化３７】
2009543768.tif 000073
デジタル温度計および撹拌機を備えた２０Ｌの反応容器に、パラジウム炭素(１０％ 湿潤ペースト、０.１７０Ｋg、０.１４重量)を窒素下に入れた。分離容器中、エタノール(１２.１０Ｌ、１０体積)中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(１.２１０Ｋg、７.０７mol、１重量)のスラリーを３０〜３５℃まで温めて、溶解を生じさせて、その溶液を窒素下に触媒へと加えた。窒素−水素の連続パージ後、水素雰囲気を導入して、反応完了が１Ｈ ＮＭＲ分析(ｄ６−ＤＭＳＯ)により示されるまで(５〜１０時間)、その反応混合物を２８〜３０℃で維持した。パージサイクル後、その反応混合物を窒素下に濾過して、アルコール分を減圧下に濃縮して、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(０.９８７Ｋg、９８.９％)を得た。
【０５８６】
段階３：４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化３８】
2009543768.tif 000074
１,４−ジオキサン(８.９０Ｌ、９体積)中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(０.６３４Ｋg、４.４９mol、１重量)の溶液を窒素下にトリエチルアミン(０.７６１Ｌ、５.４６mol、１.２体積)で処理した後、塩化２,６−ジクロロベンゾイル(０.７１０Ｌ、４.９６mol、０.７２体積)で処理し、内部温度は２０〜２５℃の範囲に維持した。残留する塩化２,６−ジクロロベンゾイルを１,４−ジオキサン(０.９９０Ｌ、１体積)のライン濯ぎ(line rinse)で洗浄して、ＴＬＣ分析(溶離剤：酢酸エチル：ヘプタン ３：１；Ｒｆアミン０.２５、Ｒｆ生成物０.６５)による完了まで(１６時間)、その反応混合物を１８〜２５℃で撹拌した。その反応混合物を濾過し、フィルターケークを１,４−ジオキサン(２×０.９９０Ｌ、２×１体積)で洗浄して、合わせた濾液(赤色)をさらに単離することなく段階４へと進めた。
【０５８７】
段階４：４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化３９】
2009543768.tif 000075
水(６.０５Ｌ)中の水酸化ナトリウム(０.４８４Ｋg、１２.１mol)の溶液に、段階３のエステルの溶液(１.０９９Ｋg、６.００Ｌ中の３.５０mol)を少しずつ入れた。ＴＬＣ分析(溶離剤：酢酸エチル：ヘプタン ３：１；Ｒｆエステル０.６５、Ｒｆ段階４ベースライン)により完了と判定されるまで、その反応混合物を２０〜２５℃で撹拌した。その反応混合物を減圧下に４５〜５０℃で濃縮し、油性残留物を水(９.９０Ｌ)で希釈して、濃塩酸でpＨ １まで酸性にし、温度は３０℃以下に維持した。その結果得られた沈殿物を濾過により集め、水(５.００Ｌ)で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させて、その後、ヘプタン(５.００Ｌ)で洗浄した。フィルターケークを２０Ｌの回転蒸発器フラスコに入れて、乾燥をトルエン(２×４.５０Ｌ)との共沸により完了させて、４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１.０４４Ｋg、約９９.５％)を黄色の固形物質として得た。
【０５８８】
段階５：４−{[４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
【化４０】
2009543768.tif 000076
機械式撹拌機、滴下漏斗および温度計を備えた、適当な大きさのフランジフラスコに、段階４の生成物(１.０重量)およびトルエン(１０.０体積)を入れた。内容物を窒素下に１６〜２５℃で撹拌して、塩化チオニル(０.３体積)をゆっくり加えた。次いで、その内容物を８０〜１００℃まで加熱して、その反応が１Ｈ ＮＭＲにより完了と判断されるまで、この温度で撹拌した。もしその内容物の粘度が高くなりすぎて撹拌できないなら、この段階でトルエン(１０体積まで)をさらに加えることができるであろう。完了したら、その混合物を４０〜５０℃の間まで冷却した後、真空下に４５〜５０℃で乾燥状態となるまで濃縮した。次いで、残留物をトルエン(３×２.０体積)と共沸乾燥させた(azeo-dried)。
【０５８９】
単離した固形物質を適当な大きさのフラスコに移して、テトラヒドロフラン(５.０体積)を入れた。内容物を窒素下に１６〜２５℃で撹拌して、トリエチルアミン(０.５１２体積)を加えた。分離フラスコに、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(０.７０４重量)およびテトラヒドロフラン(５.０体積)を入れた。完全溶解が達成されるまで、その内容物を撹拌した後、その溶液を反応フラスコに入れ、温度を１６〜３０℃の間に維持した。次いで、その反応混合物を４５〜５０℃の間まで加熱して、１Ｈ ＮＭＲにより完了と判断されるまで、内容物を撹拌した。次いで、その内容物を１６〜２５℃の間まで冷却して、水(５.０体積)を入れた。混合ヘプタン(０.５体積)を加え、内容物を１０分間まで撹拌して、層を分離した。次いで、水相をテトラヒドロフラン：混合ヘプタン［(９：１)、３×５.０体積］で抽出した。有機相を合わせ、水(２.５体積)で洗浄した後、真空下に４０〜４５℃で濃縮した。残留物をトルエン(３×５.０体積)と共沸させて、乾燥状態となるまで濃縮して、粗製の段階５の生成物を得た。
【０５９０】
次いで、固形物質を適当な大きさのフラスコに移し、メタノール：トルエン［(２.５：９７.５)、５.０体積］を加えて、スラリーを窒素下に３〜１８時間撹拌した。内容物を濾過し、フィルターケークをトルエン(２×０.７体積)で洗浄した後、固形物質を真空下に４０〜５０℃で乾燥させて、４−{[４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイト色の固形物質として得た。
【０５９１】
この方法で、段階４の生成物の２つのバッチ(０.８３１Ｋg／バッチ)を処理して、合計２.３６６kg(収率８８.６％)の４−{[４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０５９２】
段階６：４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホン酸塩の製造
【化４１】
2009543768.tif 000077
機械式撹拌機、滴下漏斗および温度計を備えた、適当な大きさのフランジフラスコに、段階５の生成物(１.０重量)および１,４−ジオキサン(３０.０体積)を入れた。内容物を窒素下に撹拌して、８０〜９０℃の間まで加熱した。メタンスルホン酸(０.５４体積)を３０〜６０分かけて加えた後、内容物を９５〜１０５℃まで加熱して、その反応が１Ｈ ＮＭＲにより完了と判断されるまで、この温度範囲で撹拌した。完了したら、その内容物を２０〜３０℃の間まで冷却して、その結果得られた沈殿物を濾過により集めた。フィルターケークを２−プロパノール(２×２.０体積)で洗浄して、フィルター上で３〜２４時間吸引乾燥させて、粗製の４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホン酸塩を自由流動性のオフホワイト色の固形物質(８０.０〜１２０.０％ｗ／ｗ、不純物または溶質に関して補正せず)として得た。
【０５９３】
この方法で、段階５の生成物の幾つかのバッチを処理し、また各々のバッチに関する出発物質および生成物の量の詳細を以下の表１に示す。
【０５９４】
【表３５】
2009543768.tif 000078
【０５９５】
段階６ａ：４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホン酸塩の再結晶化
段階６の生成物を再結晶化して、段階５のＢoc保護生成物の残留レベルがいずれも０.２５％以下であることを確実なものとした。次のプロトコルを使用して、段階６の生成物の４つのバッチを再結晶化した。
【０５９６】
機械式撹拌機、滴下漏斗および温度計を備えた、適当な大きさのフラスコに、粗製の段階６の生成物および２−プロパノール(１０.０体積)を入れた。内容物を窒素下に撹拌して、７５〜８５℃の間まで加熱した。次いで、透明な容器が得られるまで、その内容物に水(２.５体積まで)を入れた。次いで、その内容物を４０〜６０℃の間まで冷却して、反応体積が約５０％程度減少するまで、真空下に４０〜５０℃で濃縮した。そのフラスコに２−プロパノール(３.０体積)を入れて、約３.０体積の溶媒が除去されるまで、内容物を４０〜５０℃で濃縮した。次いで、この過程を２−プロパノール(２×３.０体積)でもう２回繰り返して、含水量を調べた。次いで、その結果得られたスラリーを０〜５℃の間まで冷却して、この温度で１〜２時間撹拌した。内容物を濾過し、フィルターケークを２−プロパノール(２×１.０体積)で洗浄した後、フィルター上で２４時間まで吸引乾燥させた。固形物質を乾燥トレイに移して、真空下に４５〜５０℃で一定重量まで乾燥させて、４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホン酸塩をオフホワイト色の固形物質(６０.０〜１００.０％ｗ／ｗ)として得た。
【０５９７】
４つのバッチに関する再結晶化収率は、８５.６％〜９０.４％の間に及び、そして再結晶化生成物の純度は、９９.２９％から９９.３９％までに及んだ。二次再結晶化は、その純度をまたさらに増大させた。
【０５９８】
この経路により製造した４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホン酸塩は、３７９.８℃の融点(ＤＳＣによる)を有していた。
【０５９９】
段階５の残留Ｂoc保護生成物の除去
幾つかの場合において、メタンスルホン酸塩を酢酸緩衝液に溶解した場合、残留する微量のＢoc保護遊離塩基からなる微細沈殿物が観察された。その沈殿の形成を除去するまたは防ぐために、以下に示すような幾つかの技術が使用され得る。
【０６００】
(ａ)濾過
滅菌針を使用して、２００mＭ 酢酸緩衝液中のメタンスルホン酸塩の混合物をバイアルから２０mＬの使い捨て注射器に吸い込んだ後、その注射器に臨床グレードの０.２μmのフィルター(ザルトリウス(Sartorius)のミニザルト(Minisart)滅菌使い捨てフィルターユニット)を取り付けた。その注射器のプランジャーをゆっくり押し下げて、濾液を清潔で透明なガラス製バイアルに集めた。そのバイアルの内容物は、粒子状物質を含まない、メタンスルホン酸塩の無色透明な溶液であった。
【０６０１】
(ｂ)酸性水溶液中での加熱
水(１０体積)中のメタンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸(０.４当量)の混合物を１００℃で４時間加熱した後、６０℃まで冷却した。ＴＬＣによる分析は、メタンスルホン酸塩が単一成分として存在することを示した。２−プロパノール(１０体積)を加えて、その混合物を４０℃まで冷却した。その混合物を真空中で約１０体積まで減量させた後、さらなる量の２−プロパノール(１０体積)を加えて、その混合物を再び１０体積まで減量させた。このサイクルをさらに３回繰り返した。その混合物を氷浴中で冷却して、形成された固形物質を濾過により集め、２−プロパノール(５体積)で洗浄して、真空中で乾燥させて、メタンスルホン酸塩を白色〜オフホワイト色の固形物質として得た。
【０６０２】
(ｃ)有機−水性抽出物
水(１０体積)中のメタンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸(０.４当量)の混合物を１００℃で３時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。この混合物に、ＴＨＦ−ヘプタン(９：１、１０体積)を加えて、その結果得られた混合物を激しく撹拌して、溶液を得た。層を分離して、水相をＴＨＦ−ヘプタン(９：１、２×１０体積)で洗浄した後、酢酸エチル(２×１０体積)で洗浄した。その水相に、２−プロパノール(１０体積)を加えて、その溶液を真空中で約５体積まで減量させた後、さらなる量の２−プロパノール(１０体積)を加えて、その混合物を再び５体積まで減量させた。このサイクルをさらに３回繰り返した。形成された固形物質を濾過により集め、２−プロパノール(５体積)で洗浄して、真空中で乾燥させて、メタンスルホン酸塩を白色〜オフホワイト色の固形物質として得た。
【０６０３】
(ｄ)クロマトグラフィー
クロマトグラフ技術の使用は、メタンスルホン酸塩から非極性不純物を除去するための経路を提供し得る。逆相法の使用が特に有用であろう。
【０６０４】
生物活性
以下に示す実施例により、ＣＤＫキナーゼ、ＧＳＫ−３キナーゼの阻害剤としての、また細胞増殖の阻害剤としての、ＷＯ ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)(また従って、参照することによりＷＯ ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)の関連事項を本明細書中に組み込むことによってもまた、以下参照)に記載されているような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物の生物活性を実証する。
【０６０５】
実施例５：ＣＤＫ２キナーゼ阻害活性(ＩＣ５０)の測定
ＷＯ ２００５／０１２２５６の２１３〜２１４頁の実施例２４６(これは、参照することにより本明細書中に組み込まれる。)を参照されたい。
【０６０６】
実施例６：ＣＤＫ選択性アッセイ
ＷＯ ２００５／０１２２５６の２１４〜２１５頁の実施例２４７(これは、参照することにより本明細書中に組み込まれる。)を参照されたい。
【０６０７】
実施例７Ａ：活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼ阻害活性アッセイ(ＩＣ５０)の測定
ＷＯ ２００６／０７７４２６の９８〜９９頁の実施例１２(これは、参照することにより本明細書中に組み込まれる。)を参照されたい。
【０６０８】
実施例７Ｂ：ＣＤＫ１／サイクリンＢアッセイ
ＷＯ ２００５／０１２２５６の２１６〜２１７頁の実施例２４８Ｂ(これは、参照することにより本明細書中に組み込まれる。)を参照されたい。
【０６０９】
実施例８：ＣＤＫ４に関するアッセイ手順
ＷＯ ２００５／０１２２５６の２１７頁の実施例２４９(これは、参照することにより本明細書中に組み込まれる。)を参照されたい。
【０６１０】
実施例９：グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３)に対する阻害活性の測定
ＷＯ ２００５／０１２２５６の２１８〜２１９頁の実施例２５１(これは、参照することにより本明細書中に組み込まれる。)を参照されたい。
【０６１１】
実施例１０：抗増殖活性
ＷＯ ２００６／０７７４２６の１００〜１０１頁の実施例１５(これは、参照することにより本明細書中に組み込まれる。)を参照されたい。
【０６１２】
ＨＣＴ−１１６細胞系
ヒト結腸癌細胞系ＨＣＴ１１６(ＥＣＡＣＣ Ｎo. ９１０９１００５)に対するアッセイにおいて、実施例１の化合物は、２０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０６１３】
実施例１１
治療有効性に関するアッセイ
次の技術を使用して、補助化合物(化合物II)との組み合わせでの式(０)の化合物(化合物Ｉ)の効果を評価することができる。
【０６１４】
ＩＣ５０シフトアッセイ
ヒト細胞系(例えば、ＨＣＴ１１６、Ｕ８７ＭＧ、Ａ５４９)由来の細胞を各々、２.５×１０３、６.０×１０３、または４.０×１０３細胞／ウェルの濃度で、９６ウェルの組織培養プレートに播種した。細胞を４８時間回復させた後、化合物またはビヒクル対照(０.３５％ ＤＭＳＯ)を次のようにして加えた。
【０６１５】
化合物を９６時間同時に加えた。
【０６１６】
化合物を合計９６時間インキュベーションした後、細胞を氷冷１０％(ｗ／ｖ)トリクロロ酢酸で氷上に１時間固定した後、プレート洗浄機(ラブシステムズ(Labsystems)のウェルウォッシュ・アセント(Wellwash Ascent))を使用して、dＨ２Ｏで４回洗浄して、風乾させた。次いで、細胞を１％ 酢酸中の０.４％(ｗ／ｖ)スルホローダミンＢ(シグマ(Sigma))で室温に２０分間染色した後、１％(ｖ／ｖ)酢酸で４回洗浄して、風乾させた後、１０mＭ トリス緩衝液を加えて、染料を可溶化した。比色定量産物をワラック(Wallac)のビクター(Victor)２プレートリーダー(１４２０ マルチラベルカウンター、パーキン・エルマー・ライフ・サイエンシズ(Perkin Elmer Life Sciences))にて吸光度４９０nmで読み取ることにより定量化した。様々な用量の化合物Ｉの存在下での化合物IIに関するＩＣ５０を測定した。相乗作用は、ＩＣ５０が無効用量の式(Ｉ)の化合物の存在下に下方シフトした場合に測定した。相加性は、化合物IIおよび化合物Ｉを一緒に合わせたものに対する応答が結果的に２つの化合物の個々の和に相当する効果をもたらす場合に測定した。アンタゴニスト効果は、ＩＣ５０の上方シフトを引き起こすもの、すなわち、２つの化合物に対する応答が２つの化合物の個々の効果の和より少ないものとして定義した。
【表３６】
2009543768.tif 000079
【０６１７】
実施例１２：医薬製剤
(ｉ)凍結乾燥製剤Ｉ
ＷＯ ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)(また従って、参照することによりＷＯ ２００５／０１２２５６(ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９)の関連事項を本明細書中に組み込むことによってもまた、以下参照)に記載されているような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの製剤化化合物のアリコートを５０mＬのバイアルに入れて、凍結乾燥させる。凍結乾燥の間、一段階凍結プロトコルを(−４５℃)で使用して、その組成物を凍結させる。その温度をアニーリングのために−１０℃まで上昇させた後、−４５℃での凍結のために低下させ、続いて、＋２５℃で約３４００分間一次乾燥させ、続いて、もし温度が５０℃までなら、段階を増加して二次乾燥させる。一次および二次乾燥の間の圧力を８０ミリトルで設定する。
【０６１８】
(ii)注射製剤II
注射または輸液による静脈内送達のための製剤は、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物(例えば、塩形態での)を水に２０mg／mlで溶解することにより製造され得る。次いで、バイアルを密閉して、高圧蒸気殺菌法により滅菌する。
【０６１９】
(iii)注射製剤III
注射または輸液による静脈内送達のための製剤は、本明細書中に定義するような式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Ｖa)、(Ｖb)、(VIa)、(VIb)、(VII)または(VIII)およびそのサブグループの化合物(例えば、塩形態での)を、緩衝剤(例えば、０.２Ｍ 酢酸塩 pＨ ４.６)を含む水に２０mg／mlで溶解することにより製造され得る。次いで、バイアルを密閉して、高圧蒸気殺菌法により滅菌する。
【０６２０】
(iv)注射製剤IV
注射による投与のための非経口組成物は、式(Ｉ)の化合物(例えば、塩形態での)を、１０％ プロピレングリコールを含む水に溶解して、１.５重量％の活性化合物濃度を与えることにより製造され得る。次いで、その溶液を濾過により滅菌し、アンプルに充填して、密閉する。
【０６２１】
(ｖ)注射製剤Ｖ
注射のための非経口組成物は、式(Ｉ)の化合物(例えば、塩形態での)(２mg／ml)およびマンニトール(５０mg／ml)を水に溶解し、その溶液を滅菌濾過して、密閉可能な１mlのバイアルまたはアンプルに充填することにより製造される。
【０６２２】
(vi)皮下注射製剤VI
皮下投与のための組成物は、式(Ｉ)の化合物を医薬品等級のトウモロコシ油と混合して、５mg／mlの濃度を与えることにより製造される。その組成物を滅菌して、適当な容器に充填する。
【０６２３】
(vii)錠剤製剤
本明細書中に定義するような式(Ｉ０)もしくは(Ｉ)の化合物またはその酸付加塩を含む錠剤組成物は、その化合物またはその塩５０mgを希釈剤としてのラクトース(ＢＰ)１９７mgおよび滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３mgと混合して、既知の方法で圧縮して、錠剤を形成することにより製造される。
【０６２４】
(viii)カプセル剤製剤
カプセル剤製剤は、本明細書中に定義するような式(Ｉ０)もしくは(Ｉ)の化合物またはその酸付加塩１００mgをラクトース１００mgと混合して、その結果得られた混合物を標準的な不透明の硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
【０６２５】
(ix)凍結乾燥製剤
本明細書中に定義するような式(Ｉ０)もしくは(Ｉ)の製剤化化合物またはその酸付加塩のアリコートを５０mＬのバイアルに入れて、凍結乾燥させる。凍結乾燥の間、一段階凍結プロトコルを(−４５℃)で使用して、その組成物を凍結させる。その温度をアニーリングのために−１０℃まで上昇させた後、−４５℃での凍結のために低下させ、続いて、＋２５℃で約３４００分間一次乾燥させ、続いて、もし温度が５０℃までなら、段階を増加して二次乾燥させる。一次および二次乾燥の間の圧力を８０ミリトルで設定する。
【０６２６】
(ｘ)静脈内投与において使用するための濃縮物
緩衝水溶液は、４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホン酸塩をpＨ４.６の０.２Ｍ 酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液に２０mg／mlの濃度で溶解することにより製造される。
【０６２７】
その緩衝溶液を、濾過して粒子状物質を除去しながら、容器(例えば、クラス１のガラス製バイアル)に充填した後、これを密閉して(例えば、フロロテック(Florotec)のストッパーにより)、固定する(例えば、アルミニウム圧着で)。もしその化合物および製剤が十分安定なら、その製剤を高圧蒸気殺菌法により１２１℃で適当な期間滅菌する。もしその製剤が高圧蒸気殺菌法に安定ではないなら、適当なフィルターを使用して、滅菌条件下、滅菌バイアルに充填することにより、それを滅菌することができる。静脈内投与に関して、その溶液は、そのまま投薬され得るか、または投与前に輸液バッグ(０.９％ 生理食塩水または５％ デキストロースといったような、薬学的に許容され得る賦形剤を含む)へと注入され得る。
【０６２８】
実施例１３：Ｘ線回折による４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホン酸塩の結晶構造の決定
ＷＯ ２００６／０７７４２６の８１〜８５頁の実施例２および図１(これは、参照することにより本明細書中に組み込まれる。)を参照されたい。
【０６２９】
実施例１４：４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド酢酸塩の製造
ＷＯ ２００６／０７７４２６の９４〜９５頁の実施例８および図２(これは、参照することにより本明細書中に組み込まれる。)を参照されたい。
【０６３０】
均等物(Equivalents)
前述の実施例は、本発明を説明する目的で提示するものであって、本発明の範囲に対する制限を何ら課すものとして解釈されるべきものではない。本発明の基礎を成す原理から逸脱することなく、先に記載し、また実施例において説明した本発明の具体的な態様に対して、多数の変更および改変がなされ得ることが容易に明らかであろう。そのような変更および改変は全て、本出願により包含しようと意図するものである。
【国際調査報告】
2009543768.tif 000092
2009543768.tif 000093
2009543768.tif 000094