(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の新規のイミダゾール誘導体に関する。ここで、Ｚ'及びＺは様々な基を表わす。この化合物は、抗腫瘍活性を有する。本発明はまた、前記物質を含有する製薬組成物、及び抗腫瘍医薬を製造するためのそれらの使用にも関する。2009534450.tif 000021
2009534450.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化１】
2009534450.tif 000014
（ここで、
Ｚ'は水素原子又はハロ基を表わし；
Ｚは式−ＮＨ−Ｘ−ＮＲ1Ｒ2の基を表わし；
Ｒ1及びＲ2は独立して水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基で随意に置換されたフェニル基、又は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基で環上を随意に置換されたベンジル基を表わし；
Ｘは−ＳＯ2−又は
【化２】
2009534450.tif 000015
を表わし；
ＹはＳ、Ｏ、ＣＨ−Ｒ又はＮ−Ｒを表わし；
Ｒは−ＣＮ又はＮＯ2を表わす）
のラセミ体の形、エナンチオマーの形若しくはこれらの形の任意の組合せの形、又はそれらの製薬上許容できる塩の形の化合物。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が独立して水素原子又は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素原子を表わし且つＲ2が水素原子又は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表わすことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｃ(Ｙ)−を表わし且つＹがＳ、Ｏ、ＣＨ−Ｒ又はＮ−Ｒを表わすことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ(Ｙ)−を表わし且つＹがＳ、Ｏ又はＮ−Ｒを表わすことを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−Ｃ(Ｙ)−を表わし且つＹがＳ又はＮ−Ｒを表わし且つＲが−ＣＮを表わすことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−ＳＯ2−を表わすことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｚがパラ位にあることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ'がメタ位にあることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ'がハロ基、好ましくはフルオロ基を表わすことを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
次の名称：
・Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素；
・Ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素トリフルオロアセテート；
・Ｎ−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素；
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素；
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素；
・Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素；
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素；
・Ｎ−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
・Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素；
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素トリフルオロアセテート；
・Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルファミド塩酸塩；
・Ｎ”−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）グアニジン；
・Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−Ｎ”−ニトログアニジン：
の内の１つに相当することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
次の名称：
・Ｎ−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素；
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素；
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素；
・Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素；
・Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルファミド塩酸塩；
・Ｎ”−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル） グアニジン；
・Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−Ｎ”−ニトログアニジン：
の内の１つに相当することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物においてＲ2が水素原子を表わし、Ｒ1が水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、随意に置換されたフェニル基又は随意に置換されたベンジル基を表わし、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−基を表わし且つＹが酸素又は硫黄原子を表わす化合物の製造方法であって、
次式（Ｉ'）：
【化３】
2009534450.tif 000016
（ここで、Ｚ'は請求項１に記載の通りである）
の化合物と式Ｒ1Ｎ＝Ｃ＝Ｙ（ここで、Ｒ1及びＹは前記の意味を有する）のイソシアネート又はイソチオシアネート化合物とを反応させることを特徴とする、前記方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物においてＲ1及びＲ2が水素原子であり、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−基を表わし且つＹが酸素又は硫黄原子を表わす化合物の製造方法であって、
不活性溶媒中の式Ｃｌ2Ｃ＝Ｙの（チオ）ホスゲンと式（Ｉ'）：
【化４】
2009534450.tif 000017
（ここで、Ｚ'は請求項１に記載の通りである）
の化合物とを反応させて一般式（III）：
【化５】
2009534450.tif 000018
のイソ（チオ）シアネート誘導体を生成させ、
次いで溶媒中で気体状アンモニアを縮合させて一般式（Ｉ）の前記化合物を生成させる：
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物においてＲ1が水素原子を表わし、Ｒ2が水素原子又はアルキル基を表わし且つＸが−ＳＯ2−基を表わす化合物の製造方法であって、
・請求項１４に記載の式（Ｉ'）の化合物と式ＧｐＮＲ2−ＳＯ2−Ｈａｌ（ここで、Ｇｐはアミン官能基についての保護基であり、Ｈａｌはハロ基を表わす）のハロゲン化スルホニルとを反応させて次式（Ｖ）：
【化６】
2009534450.tif 000019
（ここで、Ｚ'は請求項１に記載の通りである）
の化合物を生成させ、
・こうして生成した式（Ｖ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の前記化合物を生成させる：
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物においてＲ1及びＲ2が水素原子であり、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−基を表わし且つＹがＮ−ＮＯ2基を表わす化合物の製造方法であって、
溶媒の還流下で一般式（VI）：
【化７】
2009534450.tif 000020
（ここで、Ｇ'ｐは脱離基である）
のニトロ化誘導体を請求項１４に記載の一般式（Ｉ'）の化合物と共に加熱する：
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物においてＲ1及びＲ2が水素原子であり、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−基を表わし且つＹがＮ−ＣＮ基を表わす化合物の製造方法であって、
溶媒の還流下でジシアナミドのナトリウム塩と請求項１４に記載の式（Ｉ'）の化合物とを縮合させる：
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１８】
活性成分としての請求項１〜１２のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を製薬上許容できる担体と組み合わせて含有する製薬組成物。
【請求項１９】
抗腫瘍医薬を製造するための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
チュービュリン重合阻害用医薬を製造するための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
リウマチ性及び／又は炎症性疾患治療用医薬を製造するための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
痛風治療用医薬を製造するための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、新規のイミダゾール誘導体にある。本発明はまた、これらの誘導体を含有する製薬組成物及び医薬の調製のためのそれらの使用にも関する。
【０００２】
本発明に従うイミダゾール誘導体は、抗腫瘍活性、特にチュービュリン重合に対する阻害活性を有する。
【０００３】
いくつかの制ガン用（抗新生物、抗腫瘍）医薬の標的であるチュービュリンは寸法が小さい蛋白質であり、重合の際に有糸分裂紡錘体の微小管を産生し、有糸分裂の際の細胞分裂を可能にする。ビンカアルカロイドはその重合を阻害し、一方パクリタキセル及びドセタキセルは重合を極端に安定化する。両方の場合において、通常は有糸分裂が起こらなくなり、細胞増殖を阻害する。
【０００４】
本発明に従う化合物は抗腫瘍活性を有するので、腫瘍及びガン、例えば食道ガン、胃ガン、腸ガン、直腸ガン、口腔ガン、咽頭ガン、喉頭ガン、肺ガン、結腸ガン、乳ガン、子宮頸ガン、子宮体子宮内膜ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、睾丸ガン、膀胱ガン、腎臓ガン、肝臓ガン、膵臓ガン、骨のガン（骨肉腫）、結合組織のガン、皮膚ガン、目のガン、脳のガン及び中枢神経系のガン、並びに甲状腺ガン、白血病、ホジキン病、非ホジキン型リンパ腫、多発性骨髄腫等の治療に用いることができる。さらに、これらの化合物はまた、後天性免疫不全症候群、Ｃ型肝炎のようなある種のウイルス感染症、並びに自己免疫性疾患及びある種の変性疾患を治療するために用いることもできる。
【０００５】
本発明に従う化合物は、痛風、リウマチ性疾患、例えば家族性地中海熱のような疾患、及び他のすべての炎症性疾患の治療にも、用いることができる（Ben-Chetrit E.; Bergmann S.; Sood R.; Rheumatology 2005; 1-9）。
【非特許文献１】Ben-Chetrit E.; Bergmann S.; Sood R.; Rheumatology 2005; 1-9
【発明の開示】
【０００６】
従って、本発明の主題は、一般式（Ｉ）のラセミ形、エナンチオマー形若しくはこれらの形の任意の組合せの形の化合物、又はそれらの製薬上許容できる塩の形の化合物にある。
【化１】
2009534450.tif 000003
（ここで、
Ｚ'は水素原子又はハロ基を表わし；
Ｚは式−ＮＨ−Ｘ−ＮＲ1Ｒ2の基を表わし；
Ｒ1及びＲ2は独立して水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基で随意に置換されたフェニル基、又は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基で環上を随意に置換されたベンジル基を表わし；
Ｘは−ＳＯ2−又は
【化２】
2009534450.tif 000004
を表わし；
ＹはＳ、Ｏ、ＣＨ−Ｒ又はＮ−Ｒを表わし；
Ｒは−ＣＮ又はＮＯ2を表わす。）
【０００７】
本発明はもちろん、前記の式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性形態を範囲に含む。
【０００８】
上記の定義において、ハロ（ハロゲノ）とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモ基を表わす。(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル又はアミル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチル−プロピル、ヘキシル、イソヘキシル又は１，２，２−トリメチルプロピル基を表わす。
【０００９】
好ましくは、本発明は、前記の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ1及びＲ2が独立して水素原子又は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表わすことを特徴とするものに関する。特に好ましくは、Ｒ1は水素原子を表わし且つＲ2は水素原子又は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表わす。
【００１０】
本発明はまた、好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物であって、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−を表わし且つＹがＳ、Ｏ、ＣＨ−Ｒ又はＮ−Ｒを表わすことを特徴とするものにも関する。特に好ましくは、本発明は、前記の式（Ｉ）の化合物であって、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−を表わし且つＹがＳ、Ｏ又はＮ−Ｒを表わすことを特徴とするものに関する。特に好ましくは、本発明は、前記の式（Ｉ）の化合物であって、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−を表わし且つＹがＳ又はＮ−Ｒを表わし且つＲが−ＣＮを表わすことを特徴とするものに関する。
【００１１】
本発明はまた、好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物であって、Ｘが−ＳＯ2−を表わすものにも関する。
【００１２】
本発明は、好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物であって、Ｚがパラ位にあることを特徴とするものに関する。
【００１３】
本発明は、好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物であって、Ｚ'がメタ位にあることを特徴とするものに関する。
【００１４】
本発明は、好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物であって、Ｚ'がハロ基、好ましくはフルオロ基を表わすことを特徴とするものに関する。
【００１５】
本発明の主題はまた、実験の部で例証した化合物であって、次の名称：
・Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素；
・Ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素トリフルオロアセテート；
・Ｎ−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素；
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素；
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素；
・Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素；
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素；
・Ｎ−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
・Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素；
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素トリフルオロアセテート；
・Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルファミド塩酸塩；
・Ｎ”−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）グアニジン；
・Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−Ｎ”−ニトログアニジン：
の内の１つに相当することを特徴とする化合物、より特定的には次の名称：
・Ｎ−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素；
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素；
・Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素；
・Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素；
・Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルファミド塩酸塩；
・Ｎ”−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル） グアニジン；
・Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−Ｎ”−ニトログアニジン：
の内の１つに相当することを特徴とする化合物にもある。
【００１６】
Ｚ及びＺ'基の定義に応じて、本発明に従う化合物は下記の手順Ａ〜Ｅに従って調製することができる。
【００１７】
下記の反応式Ａに記載したように、一般式（Ｉ）においてＲ2が水素原子を表わし、Ｒ2が水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、随意に置換されたフェニル基又は随意に置換されたベンジル基を表わし、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−基を表わし且つＹが酸素又は硫黄原子を表わす化合物は、一般式（II）の市販のイソシアネート又はイソチオシアネート化合物から、当業者に周知の標準的な有機合成方法に従って得ることができる。
【化３】
2009534450.tif 000005
【００１８】
一般式（Ｉ'）のアニリン誘導体は、国際公開ＷＯ２００４／１０６３０７号パンフレットに記載された方法に従って調製することができる。
【００１９】
下記の反応式Ｂに記載したように、一般式（Ｉ）においてＲ1及びＲ2が水素原子であり、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−基を表わし且つＹが酸素又は硫黄原子を表わす化合物は、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような不活性溶媒中の式Ｃｌ2Ｃ＝Ｙの（チオ）ホスゲンと式（Ｉ'）のアニリン誘導体とを反応させて一般式（III）のイソ（チオ）シアネート誘導体を生成させ、次いでテトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような溶媒中で気体状アンモニアを縮合させて一般式（Ｉ）の化合物を生成させることによって、得ることができる。
【化４】
2009534450.tif 000006
【００２０】
下記の反応式Ｃに記載したように、一般式（Ｉ）においてＲ1が水素原子を表わし、Ｒ2が水素原子又はアルキル基を表わし且つＸが−ＳＯ2−基を表わす化合物は、一般式（Ｖ）｛ここで、Ｇｐはアミン官能基の保護基、例えばカルバメートタイプの保護基又は当業者に周知の任意の他の保護基、特に「Protective groups in organic synthesis」第２版（John Wiley and Sons社、１９９１年）に記載されたものである｝の中間体を脱保護することによって容易に得ることができる。一般式（Ｖ）の誘導体は、Biorganic and Medicinal Chemistry Letters, 13 (2003), 837-840に記載された方法に従って調製された一般式（IV）の前記のような保護基で保護されたハロゲン化スルホニル化合物と一般式（Ｉ'）のアニリン誘導体とを反応させることによって得ることができる。
【化５】
2009534450.tif 000007
【００２１】
下記の反応式Ｄに記載したように、一般式（Ｉ）においてＲ1及びＲ2が水素原子であり、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−基を表わし且つＹがＮ−ＮＯ2基を表わす化合物は、アセトニトリルのような溶媒の還流下で一般式（VI）（ここで、Ｇ'ｐはジメチルピラゾール又はピラゾール基のような脱離基である）のニトロ化誘導体を一般式（Ｉ'）のアニリン誘導体と共に加熱することによって、容易に得ることができる。
【化６】
2009534450.tif 000008
【００２２】
一般式（VI）の誘導体は、例えば最初に水のような極性溶媒中でニトログアニジン及びヒドラジン水化物を反応させ、次いでこうして得られた生成物を例えば水のような極性溶媒中で２，４−ペンタジオンと縮合させることによって、得ることができる。
【００２３】
下記の反応式Ｅに記載したように、一般式（Ｉ）においてＲ1及びＲ2が水素原子であり、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−基を表わし且つＹがＮ−ＣＮ基を表わす化合物は、当業者に周知の方法に従って、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒の還流下で一般式（Ｉ'）のアニリン化合物とジシアナミドのナトリウム塩とを縮合させることによって、得ることができる。
【化７】
2009534450.tif 000009
【００２４】
本発明の主題はまた、本発明に従う式（Ｉ）においてＲ2が水素原子を表わし、Ｒ1が水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、随意に置換されたフェニル基又は随意に置換されたベンジル基を表わし、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−基を表わし且つＹが酸素又は硫黄原子を表わす化合物の製造方法であって、
次式（Ｉ'）：
【化８】
2009534450.tif 000010
（ここで、Ｚ'は前記の意味を有する）
の化合物と式（II）Ｒ1Ｎ＝Ｃ＝Ｙ（ここで、Ｒ1及びＹは前記の意味を有する）のイソシアネート又はイソチオシアネート化合物とを反応させることを特徴とする、前記方法にもある。
【００２５】
本発明の主題はまた、本発明に従う式（Ｉ）においてＲ1及びＲ2が水素原子であり、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−基を表わし且つＹが酸素又は硫黄原子を表わす化合物の製造方法であって、
不活性溶媒中の式Ｃｌ2Ｃ＝Ｙの（チオ）ホスゲンと前記の式（Ｉ'）の化合物とを反応させて一般式（III）：
【化９】
2009534450.tif 000011
のイソ（チオ）シアネート誘導体を生成させ、
次いで溶媒中で気体状アンモニアを縮合させて一般式（Ｉ）の化合物を生成させる：
ことを特徴とする、前記方法にもある。
【００２６】
本発明の主題はまた、本発明に従う式（Ｉ）においてＲ1が水素原子を表わし、Ｒ2が水素原子又はアルキル基を表わし且つＸが−ＳＯ2−基を表わす化合物の製造方法であって、
・前記の式（Ｉ'）の化合物と式ＧｐＮＲ2−ＳＯ2−Ｈａｌ（ここで、Ｇｐはアミン官能基についての保護基であり、Ｈａｌはハロ基を表わす）のハロゲン化スルホニルとを反応させて次式（Ｖ）：
【化１０】
2009534450.tif 000012
（ここで、Ｚ'は前記の通りである）
の化合物を生成させ、
・こうして生成した式（Ｖ）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を生成させる：
ことを特徴とする、前記方法にもある。
【００２７】
本発明の主題はまた、本発明に従う式（Ｉ）においてＲ1及びＲ2が水素原子であり、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−基を表わし且つＹがＮ−ＮＯ2基を表わす化合物の製造方法であって、
溶媒の還流下で一般式（VI）：
【化１１】
2009534450.tif 000013
（ここで、Ｇ'ｐは脱離基である）
のニトロ化誘導体を前記の一般式（Ｉ'）の化合物と共に加熱する：
ことを特徴とする、前記方法にもある。
【００２８】
本発明の主題はまた、本発明に従う式（Ｉ）においてＲ1及びＲ2が水素原子であり、Ｘが−Ｃ(Ｙ)−基を表わし且つＹがＮ−ＣＮ基を表わす化合物の製造方法であって、
溶媒の還流下でジシアナミドのナトリウム塩と前記の一般式（Ｉ'）の化合物とを縮合させる：
ことを特徴とする、前記方法にもある。
【００２９】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的特性を有する。かくして、本発明の式（Ｉ）の化合物は抗腫瘍（抗ガン）活性、より詳細にはチュービュリン重合に対する阻害活性を有することが見出された。これらはまた、抗リウマチ活性を有することもできる。さらに、これらは抗炎症活性を有することができる。
【００３０】
従って、本発明の化合物は、様々な治療用途に用いることができる。これらは、前記のようなガンの治療、好ましくは乳ガン、結腸ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び黒色腫の治療に、有利に用いることができる。これらはまた、リウマチ性又は炎症性疾患、例えば痛風を治療するために用いることもできる。後記の実験の部に、本発明の化合物の薬理学的特性の例証が見出されるであろう。
【００３１】
本発明の主題はまた、活性成分としての前記の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物又はこの式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸付加塩と製薬上許容できる担体とを組み合わせて含有する製薬組成物にもある。
【００３２】
製薬上許容できる塩とは特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩のような無機酸付加塩、又は酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩及びステアリン酸塩のような有機酸付加塩を意味する。また、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基との塩も、用いることができるのであれば、本発明の範囲内に含まれる。製薬上許容できる塩の他の例については、"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。  
【００３３】
本発明の主題はまた、抗腫瘍医薬の調製のために本発明に従う式（Ｉ）の化合物を使用することにもある。
【００３４】
本発明の主題はまた、チュービュリン重合阻害用医薬の調製のために本発明に従う式（Ｉ）の化合物を使用することにもある。
【００３５】
本発明の主題はまた、リウマチ性又は炎症性疾患治療用医薬の調製のために本発明に従う式（Ｉ）の化合物を使用することにもある。
【００３６】
本発明の主題はまた、痛風治療用医薬の調製のために本発明に従う式（Ｉ）の化合物を使用することにもある。
【００３７】
本発明の化合物は、単独で投与することもでき、また、抗腫瘍活性を有する他の薬剤との組合せとして同時に又は順番に投与することもできる。抗腫瘍活性を有する他の薬剤としては、ジフロモテカン（diflomotecan）、イリノテカン（irinotecan）又はトポテカン（topotecan）のようなトポイソメラーゼＩ阻害薬；トポイソメラーゼII阻害薬；ナベルビン（navelbine）のようなチュービュリン重合阻害薬；タキソール（taxol）のような微小管解重合阻害薬；シクロホスファミド（cyclophosphamide）、ホスファミド類又はメルファラン（melphalan）のようなアルキル化剤；シスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin）又はオキサリプラチン（oxaliplatin）のような白金誘導体；ブレオマイシン（bleomycin）又はマイトマイシン（mitomycin）のような抗生物質；５−フルオロウラシルのような代謝拮抗薬；抗ホルモン剤及び抗成長因子剤を挙げることができる。
【００３８】
本発明に従う組成物の投与はまた、放射線療法と組み合わせることもできる。
【００３９】
前記製薬組成物は、固体の形、例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセルの形にあることができる。好適な固体状担体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及び蝋であることができる。
【００４０】
本発明の化合物を含有する製薬組成物はまた、液体の形、例えば液剤、乳剤、懸濁剤又はシロップの形にあることができる。好適な液状担体は、例えば水、グリセロール又はグリコール類のような有機溶剤、及び水中の様々な割合のそれらの混合物、並びに追加の製薬上許容できる油脂類であることができる。筋肉注射、腹腔内注入又は皮下注射用に無菌液状組成物を用いることができ、無菌組成物は静脈内経路で投与することもできる。
【００４１】
本明細書において用いたすべての技術用語及び科学用語は、当業者に周知の意味を有する。さらに、すべての特許文献（又は特許出願明細書）及び他の技術文献は、参考用に本明細書に取り入れる。
【実施例】
【００４２】
実験の部
【００４３】
様々なＺ及びＺ'の定義に応じて前記の様々な手順Ａ〜Ｅに従って、本発明に従う化合物を調製することができる。
【００４４】
以下の実施例は、上記の手順を例証するために与えられたものであり、いずれにしても本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【００４５】
例１：Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素
【００４６】
４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝アニリン（０．２ｇ、０．５６ミリモル）及びｐ−メチルフェニルイソシアネート（０．０８９ｇ、０．６７ミリモル）を３ミリリットルのテトラヒドロフラン中に含有させた混合物を、周囲温度において２４時間撹拌する。形成した沈殿を濾過し、次いでこの固体をイソプロピルエーテル／酢酸エチル／イソプロパノール（５／４／１）のような溶媒混合物中で撹拌する。濾過し、乾燥させた後に、ベージュ色粉末の形の固体が７３％の収率で得られた。
【００４７】
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：２．２４（ｓ、３Ｈ）；５．０７（ｓ、２Ｈ）；６．９４〜７．９４（ｍ、１８Ｈ）；８．５１（ｓ、１Ｈ）；８．６０（ｓ、１Ｈ）；１２．４（ｓｅ、１Ｈ）
ＭＨ＋実験値＝４９１．２０；
Ｍ理論値＝４９１．５６；
融点：１９２〜１９４℃。
【００４８】
例２：Ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素トリフルオロアセテート
【００４９】
４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝アニリン（０．２ｇ、０．５６ミリモル）及びブチルイソシアネート（０．０９４ｇ、０．８４ミリモル）を３ミリリットルのテトラヒドロフラン中に含有させた混合物を、周囲温度において１日間撹拌する。アミノメチルポリスチレン樹脂ＥＨＬ（Novabiochem、２００〜４００メッシュ、２％ＤＶＢ）（２００ｍｇ、約１ミリモル）を添加し、３時間撹拌を続ける。フリット上で濾過し、濾液を回転式蒸発器中で濃縮した後に、得られた残渣をＲＰ１８シリカカラムに通した（溶離剤：アセトニトリル−０．１Ｎトリフルオロ酢酸、５−５）；ベージュ色の粉末が４３％の収率で得られた。
【００５０】
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：０．８３〜０．９１（ｍ、５Ｈ）；１．３９〜１．４３（ｍ、２Ｈ）；３．０７〜３．０８（ｍ、２Ｈ）；５．３（ｓ、２Ｈ）；６．１１（ｍ、１Ｈ）；６．９６〜７．４４（ｍ、１３Ｈ）；７．９１（ｍ、１Ｈ）；８．４４（ｍ、１Ｈ）
ＭＨ＋実験値＝４５７．３０；
Ｍ理論値＝４５６．５４；
融点：８５〜８７℃。
【００５１】
例３：Ｎ−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素
【００５２】
４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝アニリン（０．２ｇ、０．５６ミリモル）及びトリメチルシリルイソシアネート（０．１１ミリリットル、０．８４ミリモル）を３ミリリットルのテトラヒドロフラン中に含有させた混合物を周囲温度において２４時間撹拌する。アミノメチルポリスチレン樹脂ＥＨＬ（Novabiochem、２００〜４００メッシュ、２％ＤＶＢ）（２００ｍｇ、約１ミリモル）を添加し、３時間撹拌を続ける。フリット上で濾過した後に、濾液を回転式蒸発器中で濃縮する。得られた残渣に、酢酸イソプロピル及び痕跡量のイソプロパノールを添加する。この混合物を加熱して溶解させ、次いでフリット上で濾過し、次いで２４時間放置して結晶化させる。濾過し、次いでベルジャーの下で乾燥させた後に、明るいベージュ色の粉末が得られた。
【００５３】
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：５．０６（ｓ、２Ｈ）；５．７９（ｓ、２Ｈ）；６．９０〜７．７４（ｍ、１４Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）；１２．３５（ｓｅ、１Ｈ）
ＭＨ＋実験値＝４０１．２０；
Ｍ理論値＝４００．４４；
融点：２００〜２０２℃。
【００５４】
例４：Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素
【００５５】
４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝アニリン（０．５ｇ、１．４０ミリモル）及びエチルイソチオシアネート（０．１６２ｇ、１．７０ミリモル）を１０ミリリットルのエタノール中に含有させた混合物を、還流下で４時間加熱する。得られた残渣に５ミリリットルのジクロロメタン並びに痕跡量の酢酸エチル及びエタノールを添加する。この媒体を３０分間撹拌し、次いで濾過し、得られた固体を乾燥させる。クリーム色の粉末が４５％の収率で得られた。
【００５６】
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：１．１（ｍ、３Ｈ）；３．４（ｍ、２Ｈ）；５．０７（ｓ、２Ｈ）；６．９４〜７．７８（ｍ、１５Ｈ）；９．３５（ｓｅ、１Ｈ）；１２．４０（ｓｅ、１Ｈ）
ＭＨ＋実験値＝４４５．２０；
Ｍ理論値＝４４４．５７０；
融点：１７８〜１８０℃。
【００５７】
例５：Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素
【００５８】
２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝アニリン（１ｇ、２．６６ミリモル）及びエチルイソチオシアネート（０．３１ｇ、２．３２ミリモル）を２０ミリリットルのエタノール中に含有させた混合物を、還流下で５時間加熱する。この反応混合物を回転式蒸発器中で濃縮する。得られた残渣をシリカカラムに通した（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／液体アンモニア、９６／２／２）後に、黄色の粉末が１１％の収率で得られた。
【００５９】
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：１．０６（ｔ、３Ｈ）；３．４６（ｍｅ、２Ｈ）；５．０８（ｓ、２Ｈ）；６．７３〜７．８２（ｍ、１５Ｈ）；９．０３（ｓｅ、１Ｈ）
ＭＨ＋実験値＝４６３．２０；
Ｍ理論値＝４６２．５５；
融点：１０５〜１０７℃。
【００６０】
例６：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素
【００６１】
（１）４−［４−（３−フルオロ−４−イソチオシアナトフェノキシ）フェニル］−２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【００６２】
アルゴン雰囲気下で２３℃において、２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝アニリン（３ｇ、０．００８モル）をテトラヒドロフラン（１２０ミリリットル）中に含有させた溶液に、トリエチルアミン（３．３４ｇ；０．０２４モル）を添加する。この反応媒体を０℃まで冷却し、次いでチオホスゲン化合物（１．０１ｇ；０．００８８モル）を滴下する。この温度において４０分間撹拌を続け、次いでこの反応媒体を２３℃に戻し、この温度において２０分間撹拌する。この反応媒体に水６０ミリリットル及びエチルエーテル１５０ミリリットルを添加する。２つの相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮乾固させ、次いで得られた生成物を痕跡量のジクロロメタンを含有するイソペンタン中で粉状にする。得られた固体を濾過し、次いで乾燥させる。黄色の粉末が７８％の収率で得られた。
【００６３】
ＭＨ＋実験値＝４１８．２０；
Ｍ理論値＝４１７．４６２。
【００６４】
（２）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）チオ尿素
【００６５】
上で得られた４−［４−（３−フルオロ−４−イソチオシアナトフェノキシ）フェニル］−２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール化合物（２．５８ｇ、０．００６２モル）を、ジクロロメタン／メタノール／テトラヒドロフランの６／３／１の溶媒混合物５０ミリリットル中に２３℃において溶解させる。この反応媒体を０℃まで冷却し、次いで気体状アンモニアを飽和するまで吹き込む。この温度において３０分間撹拌を続け、次いで反応媒体を周囲温度に戻した後にさらに３０分間撹拌を続ける。この反応媒体を回転式蒸発器中で蒸発させ、次いで得られた固体をイソプロピルエーテルとイソプロピルアルコールとの混合物（５：５）中で粉状にする。得られた固体を濾過し、次いで最小量のイソプロピルアルコールから温かいまま再結晶する。今反応媒体を放置して冷まし、次いで濾過する。薄茶色の粉末が４２％の収率で得られた。
【００６６】
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：５．０８（ｓ、２Ｈ）；６．７９〜７．８２（ｍ、１５Ｈ）；９．２６（ｓ、１Ｈ）；１２．４（ｓｅ、１Ｈ）
ＭＨ＋実験値＝４３５．２０；
Ｍ理論値＝４３４．４９３；
融点：１７１〜１７３℃。
【００６７】
例７：Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素
【００６８】
４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝アニリン（０．２ｇ、０．５６ミリモル）及びイソプロピルイソシアネート（０．１５５ｇ、１．８ミリモル）を３ミリリットルのジメチルホルムアミド中に含有させた混合物を、１００℃に２時間加熱し、次いで周囲温度において２時間撹拌する。水２０ミリリットル及び酢酸エチル３０ミリリットルを添加し、次いで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発乾固させた後に、得られたオイルをイソペンタン中で粉状にする。濾過し、次いで乾燥させた後に、得られた固体をシリカカラム上で精製して（溶離剤：ジクロロメタン−エタノール−アンモニア、９６／２／２）、ピンク〜クリーム色の粉末が２０％の収率で得られた。
【００６９】
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：１．０７（ｄ、６Ｈ）；３．７４（ｍ、１Ｈ）；５．０６（ｓ、２Ｈ）；５．９３（ｍ、１Ｈ）；６．９１〜７．７４（ｍ、１４Ｈ）；１０．１９（ｓ、１Ｈ）；１２．４（ｓｅ、１Ｈ）
ＭＨ＋実験値＝４４３．２０；
Ｍ理論値＝４４２．５１６；
融点：１８４〜１８６℃。
【００７０】
例８：Ｎ−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニル尿素
【００７１】
４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝アニリン（０．２ｇ、０．５６ミリモル）及びフェニルイソシアネート（０．１３６ｇ、１．１２ミリモル）を３ミリリットルのジメチルホルムアミド中に含有させた混合物を、１００℃に２時間加熱する。周囲温度に戻した後に、水２０ミリリットル及び酢酸エチル３０ミリリットルを添加し、次いで抽出し、次いで有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させる。得られた固体をシリカカラム上で精製して（溶離剤：ジクロロメタン−エタノール−アンモニア、９６−２−２）、白色粉末が２１％の収率で得られた。
【００７２】
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：５．０８（ｓ、２Ｈ）；６．９４〜７．７７（ｍ、１９Ｈ）；８．５２（ｍ、２Ｈ）；１２．４（ｓｅ、１Ｈ）
ＭＨ＋実験値＝４７７．２０；
Ｍ理論値＝４７６．５３４；
融点：１４６〜１４８℃。
【００７３】
例９：Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素
【００７４】
４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝アニリン（０．２ｇ、０．５６ミリモル）及び４−メチルベンジルイソシアネート（０．１７ｇ、１．１２ミリモル）を３ミリリットルのジメチルホルムアミド中に含有させた混合物を、１００℃に２時間加熱する。周囲温度に戻した後に、水２０ミリリットル及び酢酸エチル３０ミリリットルを添加し、次いで抽出し、次いで有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させる。得られた固体をエチルエーテル／酢酸エチル／イソプロパノール６／３／１のような溶媒混合物５ミリリットル中で撹拌する。得られた固体を濾過し、次いで乾燥させる。クリーム色の粉末が２１％の収率で得られた。
【００７５】
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：４．１６〜４．２５（ｍ、２Ｈ）；５．０７（ｓ、２Ｈ）；６．３１〜６．５２（ｍ、１Ｈ）；６．９１〜７．７５（ｍ、２０Ｈ）；８．５２（ｍ、１Ｈ）；１０．１８（ｓ、１Ｈ）；１２．４（ｓｅ、１Ｈ）
ＭＨ＋実験値＝４７７．２０；
Ｍ理論値＝４７６．５３４；
融点：１４６〜１４８℃。
【００７６】
例１０：Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）尿素トリフルオロアセテート
【００７７】
４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝アニリン（０．２ｇ、０．５６ミリモル）及びエチルイソシアネート（０．０６６ミリリットル、０．８４ミリモル）を３ミリリットルのテトラヒドロフラン中に含有させた混合物を、周囲温度において１日間撹拌する。アミノメチルポリスチレン樹脂ＥＨＬ（Novabiochem、２００〜４００メッシュ、２％ＤＶＢ）（２００ｍｇ、約１ミリモル）を添加し、３時間撹拌し、次いでフリット上で濾過し、次いで濾液を回転式蒸発器中で濃縮する。得られた残渣をＲＰ１８シリカカラムに通した（溶離剤：アセトニトリル／０．１Ｎトリフルオロ酢酸、５：５）後に、茶色のガムの形の固体が１６％の収率で得られた。
【００７８】
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：０．９６〜１．０３（ｍ、３Ｈ）；３．２〜４．２（ｍｅ、１Ｈ）；３．６０（ｍ、２Ｈ）；５．２９（ｓ、２Ｈ）；６．１１（ｓｅ、１Ｈ）；６．９５〜７．８９（ｍ、１４Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；１２〜１５（ｓｅ、１Ｈ）
ＭＨ＋実験値＝４２９．２０；
Ｍ理論値＝４２８．９０。
【００７９】
例１１：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルファミド塩酸塩  
【００８０】
（１）ｔ−ブチル｛［（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）アミノ］スルホニル｝カルバメート
【００８１】
０℃において、化合物２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝アニリン（１．５ｇ、４ミリモル）及びトリエチルアミン（０．６３ミリリットル、４．５２ミリモル）を１０ミリリットルのジクロロメタン中に溶解させる。この溶液に、スルホニルイソシアネートクロリド（０．６２３ｇ、４．４０ミリモル）及びｔ−ブタノール（０．３２５ｇ、４．４０ミリモル）を１０ミリリットルのジクロロメタン中に含有させた混合物を、０℃において添加する。この反応媒体を周囲温度に戻し、次いで２時間撹拌する。溶媒を蒸発させた後に、得られた固体をシリカカラム上で精製する（溶離剤：ジクロロメタン−メタノール、９５−５）。ジクロロメタン中で洗浄し、次いで濾過した後に、黄色の粉末が７５％の収率で得られた。
【００８２】
（２）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）スルファミド塩酸塩
【００８３】
上で単離されたｔ−ブチル｛［（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）アミノ］スルホニル｝カルバメート（１．６６ｇ、２．９ミリモル）を酢酸エチル／エタノール（３／１）のような溶媒混合物中に含有させた混合物中に、周囲温度において、塩酸ガスを飽和するまで吹き込む。沈殿を濾過し、次いでイソプロピルエーテル及びイソプロパノールで洗浄する。乾燥させた後に、白色粉末の形の固体が８０％の収率で得られた。
【００８４】
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：５．４３（ｓ、２Ｈ）；６．８７〜８．０９（ｍ、１５Ｈ）；９．０１（ｓ、１Ｈ）；１２．４（ｓｅ、２Ｈ）
ＭＨ＋実験値＝４５５．１０；
Ｍ理論値＝４５４．４８；
融点：１８５〜１８７℃。
【００８５】
例１２：Ｎ”−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）グアニジン
【００８６】
マイクロ波加熱に適した密封ガラス管中で、化合物２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝アニリン（０．１ｇ、０．２７ミリモル）及びナトリウムジシアナミド（３７ｍｇ、０．４ミリモル）を２．５ミリリットルのジメチルホルムアミド及び０．５ミリリットルの１Ｎ塩酸中に含有させたものを電子レンジ（マイクロ波オーブン）（Biotage、Emrys Optimiser）中で７５℃に９００秒間加熱する。この反応媒体を蒸発乾固させる。得られた残渣をシリカカラム中に通した（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール、９３／７）後に、白色粉末の形の固体が３１％の収率で得られた。
【００８７】
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：５．０７（ｓ、２Ｈ）；６．８２〜７．８１（ｍ、１５Ｈ）；８．７２（ｓ、１Ｈ）；１２．４０（ｓｅ、１Ｈ）
ＭＨ＋実験値＝４４３．２０；
Ｍ理論値＝４４２．４５２；
融点：１３９〜１４１℃。
【００８８】
例１３：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−Ｎ”−ニトログアニジン
【００８９】
（１）Ｎ’−ニトロヒドラジンカルボキシミドアミド
【００９０】
ニトログアニジン化合物（２ｇ、１９．２ミリモル）を２５ミリリットルの水中に含有させて５５℃に加熱した溶液に、ヒドラジン水化物化合物（１．０５ミリリットル、２１．６ミリモル）を滴下する。１５分間撹拌を続けて、澄んだ橙黄色の反応媒体が得られた。冷却後に、３７％塩酸２ミリリットルを添加する。この反応媒体を濾過し、次いで得られた固体を氷水で洗浄する。次いで最小量の水から固体を再結晶し、濾過した後に白色粉末が３５％の収率で得られた。融点１８７〜１８９℃。
【００９１】
（２）３，５−ジメチル−Ｎ’−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド
【００９２】
上で単離されたＮ’−ニトロヒドラジンカルボキシミドアミド化合物（０．５ｇ、４．２０ミリモル）を１５ミリリットルの水中に含有させて加熱還流させた混合物に、酢酸２．７ミリリットル及び２，４−ペンタジオン（０．７８５ｍｇ、７．８３ミリモル）を添加する。この反応媒体を周囲温度に戻し、次いで濾過する。得られた固体をジクロロメタンで洗浄する。白色粉末の形の白色固体が８９％の収率で得られた。
【００９３】
ＭＨ＋実験値＝１８４．１０；
Ｍ理論値＝１８３．１７。
【００９４】
（３）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝フェニル）−Ｎ”−ニトログアニジン
【００９５】
マイクロ波加熱に適した密封ガラス管中で、２−フルオロ−４−｛４−［２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝アニリン（０．６ｇ、１．６ミリモル）及び３，５−ジメチル−Ｎ’−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド（０．２９６ｇ、１．６ミリモル）を５ミリリットルのメタノール中に含有させたものを電子レンジ（マイクロ波オーブン）（Biotage、Emrys Optimiser）中で１５０℃に２７００秒間加熱する。この反応媒体を蒸発乾固させる。得られた残渣をシリカカラム中に通した（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール、９８／２）後に、白色粉末の形の固体が得られた。
【００９６】
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：５．０８（ｓ、２Ｈ）；６．８６〜７．８３（ｍ、１３Ｈ）；８．２〜９．５（ｍ、３Ｈ）；１２．４０（ｓｅ、１Ｈ）
ＭＨ＋実験値＝４６３．２０；
Ｍ理論値＝４６２．４３９；
融点：１９３〜１９５℃。
【００９７】
薬理学的研究
【００９８】
次の実験手順を適用することによって、本発明の化合物の増殖阻害活性を決定する。
【００９９】
加熱することによって不活化した子牛血清１０％、５０Ｕ／ミリリットルのペニシリン、５０μｇ／ミリリットルのストレプトマイシン及び２ｍＭのグルタミン（Gibco）を添加したグルコース４．５ｇ／リットルのＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）中で、５％ＣＯ2含有雰囲気中で、様々な細胞系を３７℃においてインキュベートする(Format Scientific incubators)。
【０１００】
ＷＳＴ比色試験（テトラゾリウム塩、フランス国メイラン所在のBoehringer Mannheim社）によって、細胞増殖の阻害を測定する。９６ウェルマイクロプレート（ＴＰＰ）で、ＤＵ１４５の場合は１３００細胞／ウェル、ＭＩＡ−Ｐａ−Ｃａ−２の場合は１２００細胞／ウェルの割合で、培地９５μｌ中に細胞を播種する。播種の２４時間後に、薬剤５μｌを様々な濃度で添加する（物質を１０-3ＭでＤＭＡ中に溶解させ、次いでこれを培地中に希釈する）。最終濃度は５００ｎＭから０．９７ｎＭまでの範囲とする。７２時間のインキュベーションの後に、ウェル１個当たり１０μｌのＷＳＴを添加し、２時間後に４５０ｎｍにおいて吸光度の測定を実施する（Victor、Perkin Elmer）。
【０１０１】
それぞれの実験は、２回ずつ実施され、８個のウェルの吸光度測定結果である。それぞれの物質について、５０％細胞成長阻害をもたらす物質濃度に相当するＩＣ50の測定を、シグモイド（Ｓ字形）曲線の直線部についての線形回帰計算（線形偏差、線形性偏差及び実験間の差、ＴＳＡＲ計算プログラム）によって決定する。
【０１０２】
得られたＩＣ50値は約２０ｎＭ又はそれ未満であり、ある化合物については１ｎＭ〜１０ｎＭの範囲だった。
【国際調査報告】
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