(57)【要約】本発明は、ガンのような増殖性疾患の治療用の、式(I)：【化１】2009541231.tif 000025（式中、  R1、R2、R3、R6、R7およびQは請求項１のように定義される。）で示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物、並びにそれらの結晶性形を製造する方法に関する。
2009541231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2009541231.tif 000020
（式中、
R1、R2、R3は互いに独立してH、A、アリール、ヘテロアリール、Hal、-(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、-(CY2)n-CF3、-(CY2)n-OCF3、R、シクロアルキル、-SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、-OA、-(CY2)n-OH、- (CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Hal、-(CY2)-NR2、(CY2)n-OA、(CY2)n-OCOA、-SCF3、(CY2)n-CONR2、-(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHSO2A、SF5、Si(CH3)3、CO-(CY2)n-CH3、-(CY2)n-N-ピロリドン、(CH2)nNRCOOR、NRCOOR、NCO、(CH2)nCOOR、NCOOR、(CH2)nOH、NR(CH2)nNR2、C(OH)R2、NR(CH2)nOR、NCOR、(CH2)nアリール、(CH2)nヘテロアリール、(CH2)nR1、(CH2)nX(CH2)nアリール、(CH2)nX(CH2)nヘテロアリール、(CH2)nCONR2、XCONR(CH2)nNR2、N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXアリール、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nアリール、
N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRアリール、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nヘテロアリール、
N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXヘテロアリール、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRヘテロアリールであり、R1とR3とは一緒になって-N-C(CF3)=N-、-N-CR=N-または-N-N=N-であってもよく、隣接しない基CY2はXで置換され得る、
YはH、A、Hal、OR、E-R1であり、
Eは-NR1SO2-、-NR1CO-、NR1CONR1-、-NR1COO-、-NR1CS-、-NR1CSNR1-、-NR1COS-、NR1CSO-、-NR1CSSまたは-NR1-であり、
Aはアルキルまたはシクロアルキルであって、一または二以上のH原子がHalで置換され得るものであり、
HalはF、Cl、BrまたはIであり、
RはHまたはAであって、ジェミナル基Rの場合は一緒になって-(CH2)5-、-(CH2)4-または-(CH2)n-X-(CH2)n、あるいは-(CH2)n-Z-(CH2)nのこともあり、
XはO、SまたはNR1であり、
QはCH2-E-(CH2)pR1であり、
ZはCH2、X、CHCONH2、CH(CH2)nNR1COOR1、
CHNR1COOR1、NCHO、CHCON(R1)2、CH(CH2)nCOOR1、NCOOR1、CH(CH2)nOH、
N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nNR12、CH(CH2)nNR12、C(OH)R1、CHNCOR1、NCOR1、N(CH2)nアリール、N(CH2)nヘテロアリール、CHR1、NR1、CH(CH2)nアリール、CH(CH2)nヘテロアリール、CH(CH2)nR1、N(CH2)nCOOR1、
CH(CH2)nX(CH2)nアリール、CH(CH2)nX(CH2)nヘテロアリール、N(CH2)nCON(R1)2、NSO2R1、CHSO2N(R1)2、XCONR(CH2)nN(R1)2、NCO(CH2)nアリール、NCO(CH2)nXアリール、NSO2(CH2)nアリール、NCO(CH2)nアリール、NCO(CH2)nNR1アリール、NCO(CH2)nヘテロアリール、
NCO(CH2)nXヘテロアリール、NSO2(CH2)nヘテロアリール、NCO(CH2)nNR1ヘテロアリール、N(CH2)nNR2CH、CHO(CH2)nN(R1)2、CHX(CH2)nN(R1)2、NCO(CH2)nNR2であり、
R6は非置換アリールまたはヘテロアリール、または、Hal、NO2、CN、OR、A、-(CY2)n-OR、-OCOR、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-NCOR、-CORもしくは-(CY2)n-NR2によって少なくとも一箇所が置換されているアリールまたはヘテロアリール、あるいは、Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、COR、NR2、CF3、OCF3、OCH(CF3)2によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールによって少なくとも一箇所が置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、
R7は(C=O)-R、(C=O)-NR2、(C=O)-OR、HまたはAであり、
nは0、1、2、3、4、5、6または7であり、
pは0、1、2、3、4または5、好ましくは1または2であり、
sは0、1、2、3または4、特に0である。）
で示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物、並びにそれらの医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形を製造する方法であって、
ａ）式IA：
【化２】
2009541231.tif 000021
（式中、
R1、R2、R3およびR6は先に定義した通りであり、
R4、R5は互いに独立してT-R1であり、
ここで、Tは-SO2-、-CO-、-CONR1-、-COO-、-CS-、-CSNR1-、-COS-、-CSO-、-CSSまたは一重結合である。）
で示されるラセミ化合物または鏡像異性的に純粋でない化合物を、鏡像異性的に純粋な酒石酸誘導体と反応させて、結晶性複合体を形成する工程、
ｂ）工程ａ）で形成された複合体を単離し、塩基で処理する工程、
および任意に
ｃ）式IAで示される鏡像異性体にさらに富むまたは純粋な化合物を、式Iで示されるさらなる化合物に変換する工程
を含む方法。
【請求項２】
式IAのR4およびR5がいずれもHである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R4がHでありR5がメチルである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式IB：
【化３】
2009541231.tif 000022
（式中、R4およびR5は請求項２および３に定義した通りである。）
で示される化合物を調製するための請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
酒石酸誘導体が(2R,3R)-(-)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸である請求項１、２、３または４に記載の方法。
【請求項６】
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアが得られる請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレア。
【請求項８】
以下のデータを有する結晶型A1の1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレア：
XRPDディフラクトグラム
No.、d/Å、2θ ± 0.1、l/lo
1、13.90、6.35、100;  2、11.32、7.81、52;  3、9.74、9.07、36;  4、8.51、10.38、27;  5、6.41、13.80、37;  6、5.40、16.39、58;  7、4.86、18.22、94;  8、4.78、18.55、49;  9、4.35、20.39、55;  10、4.30、20.65、54
ラマンスペクトル
波数/cm-1
3059 ±1.5m、2948 ±1.5m、2922 ±1.5m、2897 ±1.5m、2867 ±1.5m、2783 ±1.5m、1663 ±1.5w、1627 ±1.5s、1606 ±1.5m、1587 ±1.5w、1457 + 1.5m、1374 ±1.5w、1346 ±1.5w、1330 ±1.5m、1320 ±1.5w、1264 ±1.5w、1204 ±1.5w、1190 ±1.5w、1159 ±1.5w、1132 ±1.5w、1083 ±1.5w、1064 ±1.5m、1029 ±1.5m、1002 ±1.5m、955 ±1.5w、925 ±1.5w、881 ±1.5m、831 ±1.5m、797 ±1.5m、761 ±1.5m、746 ±1.5m、674 ±1.5m、621 ±1.5w、507 ±1.5w、456 ±1.5w、
IRスペクトル
波数/cm-1
3452 ±1.5w、3301 ±1.5m、3063 ±1.5w、3033 ±1.5w、2945 ±1.5m、2923 ±1.5w、2896 ±1.5w、2863 ±1.5w、2830 ±1.5w、1660 ±1.5m、1627 ±1.5s、1524 ±1.5w、1496±1.5w、1455 ±1.5m、1320 ±1.5s、1262 ±1.5m、1202 ±1.5w、1189 ±1.5m、1161±1.5m、1129 ±1.5m、1104 ±1.5s、1070 ±1.5m、1064 ±1.5w、1029 ±1.5m、952±1.5w、941 ±1.5w、904 ±1.5w、880 ±1.5w、867 ±1.5w、833 ±1.5m、827 ±1.5m、760 ±1.5m、707 ±1.5m、672 ±1.5w、644 ±1.5w、635 ±1.5m、505 ±1.5w、455 ±1.5w
【請求項９】
以下のデータを有する結晶型A2の1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレア：
XRPDディフラクトグラム
No.、d/Å、2θ ± 0.1、l/lo
1、23.71、3.7、100;  2、19.44、4.5、54;  3、15.41、5.7、37;  4、12.00、7.4、27;  5、5.96、14.8、25;  6、5.36、16.5、28;  7、4.65、19.1、93;  8、4.56、19.5、27;  9、4.25、20.9、41;  10、4.20、21.1、27
ラマンスペクトル
波数/cm-1
3060 ±1.5m、2946 ±1.5m、2865 ±1.5w、2779 ±1.5w、1624 ±1.5m、1606 ±1.5m、1587 ±1.5m、1443 ±1.5m、1328 ±1.5m、1261 ±1.5w、1179 ±1.5w、1157 ±1.5w、1063 ±1.5w、1030 ±1.5m、1002±1.5m、896 ±1.5m、831 ±1.5w、800 ±1.5w、764 ±1.5m、745 ±1.5 w、674 ±1.5w、621 ±1.5w、504 ±1.5w
IRスペクトル
波数/cm-1
3451 ±1.5w、3306 ±1.5m、3064 ±1.5w、3032 ±1.5w、2943 ±1.5m、2924 ±1.5w、2896 ±1.5w、2861 ±1.5w、2828 ±1.5w、1658 ±1.5m、1626 ±1.5s、1570 ±1.5m、1524±1.5m、1496 ±1.5w、1455 ±1.5m、1320 ±1.5s、1261 ±1.5m、1202 ±1.5w、1188±1.5m、1160 ±1.5m、1131 ±1.5m、1104 ±1.5s、1071 ±1.5m、1064 ±1.5m、1029±1.5m、954 ±1.5w、941 ±1.5w、904 ±1.5w、880 ±1.5w、869 ±1.5w、833 ±1.5m、761 ±1.5m、706 ±1.5m、672 ±1.5w、645 ±1.5w、635 ±1.5m、503 ±1.5w、455 ±1.5w
【請求項１０】
以下のデータを有する結晶型A3の1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレア：
ラマンスペクトル
波数/cm-1
3066 ±1.5m、3060 ±1.5s、2946 ±1.5s、2863 ±1.5m、2779 ±1.5w、1624 ±1.5s、1606 ±1.5m、1444 ±1.5m、1328 ±1.5m、1261 ±1.5m、1179 ±1.5m、1157 ±1.5m、1063 ±1.5w、1030 ±1.5m、1002 ±1.5s、896 ±1.5m、831 ±1.5m、800 ±1.5m、764 ±1.5m、674 ±1.5m、621 ±1.5m、504 ±1.5m
IRスペクトル
波数/cm-1
3306 ±1.5m、2943 ±1.5m、2861 ±1.5m、1658 ±1.5m、1626 ±1.5s、1570 ±1.5m、1525 ±1.5m、1455 ±1.5m、1320 ±1.5s、1261 ±1.5m、1188 ±1.5m、1160 ±1.5m、1131 ±1.5m、1104 ±1.5 m、1064 ±1.5m、1029 ±1.5m、833 ±1.5m、761 ±1.5m、706±1.5m、635 ±1.5m
【請求項１１】
薬剤の調製のための1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアの使用。
【請求項１２】
薬剤の調製のための結晶型A1の1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9- トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアの使用。
【請求項１３】
薬剤の調製のための結晶型A2の1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアの使用。
【請求項１４】
薬剤の調製のための結晶型A3の1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアの使用。
【請求項１５】
有糸分裂運動タンパクの阻害、調節および／または修飾により影響され得る疾患用の薬剤の調製のための請求項１１〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
ガン疾患の治療および予防用の薬剤の調製のための請求項１１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ガン疾患が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群からの腫瘍に関わるものである請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、肺小細胞癌、膵癌、膠芽細胞腫、乳癌および結腸癌からなる群より生じる請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
治療すべきガン疾患が、血液および免疫系の腫瘍である請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病からなる群より生じる請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
式IAおよびIB：
【化４】
2009541231.tif 000023
【化５】
2009541231.tif 000024
（式中、R1、R3、R4、R5およびR6は請求項１で与えられた意味を有する。）
で示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００１】
本発明は、
式I：
【０００２】
【化１】
2009541231.tif 000003
【０００３】
（式中、
R1、R2、R3は互いに独立してH、A、アリール、ヘテロアリール、Hal、-(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、-(CY2)n-CF3、-(CY2)n-OCF3、R、シクロアルキル、-SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、-OA、-(CY2)n-OH、- (CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Hal、-(CY2)-NR2、(CY2)n-OA、(CY2)n-OCOA、-SCF3、(CY2)n-CONR2、-(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHSO2A、SF5、Si(CH3)3、CO-(CY2)n-CH3、-(CY2)n-N-ピロリドン、(CH2)nNRCOOR、NRCOOR、NCO、(CH2)nCOOR、NCOOR、(CH2)nOH、NR(CH2)nNR2、C(OH)R2、NR(CH2)nOR、NCOR、(CH2)nアリール、(CH2)nヘテロアリール、(CH2)nR1、(CH2)nX(CH2)nアリール、(CH2)nX(CH2)nヘテロアリール、(CH2)nCONR2、XCONR(CH2)nNR2、N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXアリール、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nアリール、
N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRアリール、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nヘテロアリール、
N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXヘテロアリール、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRヘテロアリールであり、R1とR3とは一緒になって-N-C(CF3)=N-、-N-CR=N-または-N-N=N-であってもよく、隣接しない基CY2はXで置換され得る、
YはH、A、Hal、OR、E-R1であり、
Eは-NR1SO2-、-NR1CO-、NR1CONR1-、-NR1COO-、-NR1CS-、-NR1CSNR1-、-NR1COS-、NR1CSO-、-NR1CSSまたは-NR1-であり、
Aはアルキルまたはシクロアルキルであって、一または二以上のH原子がHalで置換され得るものであり、
HalはF、Cl、BrまたはIであり、
RはHまたはAであって、ジェミナル基Rの場合は一緒になって-(CH2)5-、-(CH2)4-または-(CH2)n-X-(CH2)n、あるいは-(CH2)n-Z-(CH2)nのこともあり、
XはO、SまたはNR1であり、
QはCH2-E-(CH2)pR1であり、
ZはCH2、X、CHCONH2、CH(CH2)nNR1COOR1、
CHNR1COOR1、NCHO、CHCON(R1)2、CH(CH2)nCOOR1、NCOOR1、CH(CH2)nOH、
N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nNR12、CH(CH2)nNR12、C(OH)R1、CHNCOR1、NCOR1、N(CH2)nアリール、N(CH2)nヘテロアリール、CHR1、NR1、CH(CH2)nアリール、CH(CH2)nヘテロアリール、CH(CH2)nR1、N(CH2)nCOOR1、
CH(CH2)nX(CH2)nアリール、CH(CH2)nX(CH2)nヘテロアリール、N(CH2)nCON(R1)2、NSO2R1、CHSO2N(R1)2、XCONR(CH2)nN(R1)2、NCO(CH2)nアリール、NCO(CH2)nXアリール、NSO2(CH2)nアリール、NCO(CH2)nアリール、NCO(CH2)nNR1アリール、NCO(CH2)nヘテロアリール、
NCO(CH2)nXヘテロアリール、NSO2(CH2)nヘテロアリール、NCO(CH2)nNR1ヘテロアリール、N(CH2)nNR2CH、CHO(CH2)nN(R1)2、CHX(CH2)nN(R1)2、NCO(CH2)nNR2であり、
R6は非置換アリールまたはヘテロアリール、または、Hal、NO2、CN、OR、A、-(CY2)n-OR、-OCOR、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-NCOR、-CORもしくは-(CY2)n-NR2によって少なくとも一箇所が置換されているアリールまたはヘテロアリール、あるいは、Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、COR、NR2、CF3、OCF3、OCH(CF3)2によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールによって少なくとも一箇所が置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、
R7は(C=O)-R、(C=O)-NR2、(C=O)-OR、HまたはAであり、
nは0、1、2、3、4、5、6または7であり、
pは0、1、2、3、4または5、好ましくは1または2であり、
sは0、1、2、3または4、特に0である。）
で示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物、並びにそれらの医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形を製造する方法に関する。
【０００４】
式Iで示される好ましい化合物は、式I1で示されるものである：
【０００５】
【化２】
2009541231.tif 000004
【０００６】
（式中、R1〜R6およびQは先に与えられた意味を有する。）
本発明の化合物は、有糸分裂運動タンパク、特に有糸分裂運動タンパクEg5の阻害、調節および／または修飾により影響を受ける疾患の治療および予防のために用いられる。これらは、主に、全てのタイプのガンおよび他の腫瘍性疾患である。
【０００７】
本発明により得られるものに類似の化合物が、例えば、WO  2005/063735に開示されている。
【０００８】
式Iで示される化合物およびその塩は、以下の特徴を有する方法により得られる。
【０００９】
式A：
【００１０】
【化３】
2009541231.tif 000005
【００１１】
（式中、R1、R2およびR3は先に示した意味を有する。）
で示される化合物を、式B：
【００１２】
【化４】
2009541231.tif 000006
【００１３】
（式中、R6は先に示した意味を有する。）
で示される化合物と、および式C：
【００１４】
【化５】
2009541231.tif 000007
【００１５】
で示される化合物と、好ましくは、適当な溶媒、好ましくはアセトニトリル、およびプロトン酸またはルイス酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、ビスマス(III)クロライド、イッテルビウム(III)トルフレート、スカンジウム(III)トルフレートまたはセリウム(IV)アンモニウムニトレート、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下に反応させ、
R7について、任意に、H以外の基を従来法により導入すること、および、得られるアルコールを、メシル、トシル、ベンゾスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、ノナフルオロブチルスルホニル、Cl、BrまたはIのような脱離基、好ましくはメシルに変換し、さらに、NH3またはHN(R1)2のようなNH部分を含む適当な基と反応させることにより式Iで示されるアミノ誘導体に変換すること。アミノ誘導体および、好ましくは、QがCH2NH2である式Iで示される化合物を、次に、脱ラセミ工程に付し、および、アルキル化またはアシル化のような既知の手順により式Iで示される他の化合物にさらに変換する。
【００１６】
驚くべきことに、式Iで示されるラセミ体または鏡像異性体的に純粋でない化合物、特に、QがCH2NH2である式Iで示される化合物が、鏡像異性体的に純粋な酒石酸誘導体、好ましくは、ベンゾイル酒石酸、特に(2R,3R)-(-)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸と複合体を形成し、高い鏡像異性純度で結晶化することが分かった。
【００１７】
適当な溶媒、好ましくは、アルコール類、それらの混合物またはアルコール／水混合物のような極性プロトン性溶媒から結晶相を分離後、塩基、例えばアルカリ水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムと反応させることにより、その複合体から式Iで示される鏡像異性体にさらに富むまたは純粋な化合物を得ることができる。次に、QがCH2NH2である式Iで示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物から出発して標準的合成法により、QがCH2NH2以外である式Iで示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物が得られる。
【００１８】
すなわち、本発明は、好ましくは、
ａ）式Iで示されるラセミ化合物または鏡像異性的に純粋でない化合物を、鏡像異性的に純粋な酒石酸誘導体と、適当な溶媒、好ましくは有機溶媒中で反応させて、結晶性複合体を形成する工程、
ｂ）工程ａ）で形成された複合体を単離し、塩基で処理する工程、
および任意に
ｃ）QがCH2NH2である式Iで示される鏡像異性体にさらに富むまたは純粋な化合物を、第一アミノ基を変換させる標準的手順により、QがCH2NH2以外である式Iで示されるさらなる化合物に変換する工程
を含んでなる、式Iで示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物を製造する方法に関する。
【００１９】
ｃ）で定義された標準的手順は、例えば、アルキル化、アミド化、アシル化、ヒドロキシル化である。好ましくは、標準的手順は、カルボニルジイミダゾールおよび、N,N-ジエチルエチレンジアミンのようなアミンと反応させることである。
【００２０】
先の記載および以下の記載において、特記しない限り、基R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Q、Z、m、pおよびsは、式Iにおいて示した意味を有する。個々の基が化合物中で何度も現れる場合、それらの基は、互いに独立して、前述した意味を採る。
【００２１】
Aはアルキルを意味し、好ましくは非分岐（線状）または分岐しており、C原子数が1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。Aは、好ましくは、メチル、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチル、さらに、また、ペンチル、1-、2-または3-メチルブチル、1,1-、1,2-または2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-または4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-または3,3-ジメチルブチル、1-または2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-または1,2,2-トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表す。
【００２２】
Aは、特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1-トリフルオロエチルを表す。Aはシクロアルキルも表す。
【００２３】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すが、特にシクロペンチルである。
【００２４】
R1は、好ましくは、A、CF3、OCF3、SA、SCN、CH2CN、-OCOA、Hal、SCF3、好ましくは、また、t-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3、イソプロピル、エチルまたはメチルを表す、特に、R1は、t-ブチル、イソプロピル、エチル、CF3、メチル、Br、Cl、SCF3、CH(CH3)CH2CH3、n-プロピル、OCH3、SCH3、n-ブチル、-SCN、CH2CNを表す。R1は、特に好ましくは、t-ブチル、イソプロピル、エチルまたはCF3を表す。
【００２５】
R2は、好ましくは、H、Hal、AまたはOA、特に、Br、シクロプロピル、OCH3を表す。さらに、HまたはFが特に好ましい。
【００２６】
R3は、好ましくは、HまたはA、特にHを表す。R3は、好ましくは5-位にある。特に、R3はHまたはFを表す。
【００２７】
基および、例えばnのような指数が2回以上現れる場合、基および指数は、互いに独立して、異なる値を採る。
【００２８】
R6は、好ましくは、フェニル、2-、3-または4-ピリジル、ピリミジル、フリルまたはチエニルを表し、その各々は非置換または、Hal、CN、NO2、OH、CF3、OCH(CF3)2、OCOCH3により単置換または多置換されている。R6は、好ましくは、ヘテロ芳香族基ではない。R6は、以下の基のうちの一つを表す。
【００２９】
【化６】
2009541231.tif 000008
【００３０】
（式中、
XはO、SまたはNR、特にOまたはSを表し、Aは先に示した意味を有するが、好ましくはメチルを表し、Halは好ましくはFまたはClを表す。
【００３１】
さらに、R6が以下の意味の一つを有する式Iで示される化合物が特に好ましい。
【００３２】
【化７】
2009541231.tif 000009
【００３３】
R7は好ましくはHまたはA、特にHを表す。
【００３４】
アリールは、好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は非置換または、Hal、A、OH、OA、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、-CH2-COOHまたは-OCH2-COOHにより単置換、二置換または三置換されている。
【００３５】
アリールは、好ましくは、フェニル、o-、m-またはp-トリル、o-、m-またはp-エチルフェニル、o-、m-またはp-プロピルフェニル、o-、m-またはp-イソプロピルフェニル、o-、m-またはp-tert-ブチルフェニル、o-、m-またはp-ヒドロキシフェニル、o-、m-またはp-メトキシフェニル、o-、m-またはp-ニトロフェニル、o-、m-またはp-アミノフェニル、o-、m-またはp-(N-メチルアミノ)フェニル、o-、m-またはp-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル、o-、m-またはp-アセトアミドフェニル、o-、m-またはp-メトキシフェニル、o-、m-またはp-エトキシフェニル、o-、m-またはp-エトキシカルボニルフェニル、o-、m-またはp-(N、N-ジメチルアミノ)フェニル、o-、m-またはp-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、o-、m-またはp-(N-エチルアミノ)フェニル、o-、m-またはp-(N、N-ジエチルアミノ)フェニル、o-、m-またはp-フルオロフェニル、o-、m-またはp-ブロモフェニル、o-、m-またはp-クロロフェニル、o-、m-またはp-(メチルスルホンアミド)フェニル、o-、m-またはp-(メチルスルホニル)フェニル、さらに好ましくは2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-または3,5-ジフルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-または3,5-ジクロロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-または3,5-ジブロモフェニル、2,4- または2,5-ジニトロフェニル、2,5-または3,4-ジメトキシフェニル、3-ニトロ-4-クロロフェニル、3-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-3-クロロ-、2-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-5-クロロ-または2-アミノ-6-クロロフェニル、2-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノ-または3-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2、3-ジアミノフェニル、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-または3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル、p-ヨードフェニル、3,6-ジクロロ-4-アミノフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニル、3-ブロモ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-6-メチルフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニルまたは2,5-ジメチル4-クロロフェニルを表す。
【００３６】
ヘテロアリールは、好ましくは、一または二個以上のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式芳香族ヘテロ環であって、非置換または、Hal、A、NO2、NHA、NA2、OA、COOAまたはCNにより一、二または三置換されているものを表す。
【００３７】
ヘテロアリールは、特に好ましくは、一個のN、SまたはO原子を有する単環式飽和または芳香族ヘテロ環であって、非置換または、Hal、A、NHA、NA2、NO2、COOAまたはベンジルにより一、二または三置換されていてよいものを表す。
【００３８】
さらなる置換と関係無く、非置換ヘテロアリールは、例えば、2-または3-フリル、2-または3-チエニル、1-,2-または3-ピロリル、1-,2,4-または5-イミダゾリル、1-,3-,4-または5-ピラゾリル、2-,4-または5-オキサゾリル、3-,4-または5-イソキサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル、3-,4-または5-イソチアゾリル、2-,3-または4-ピリジル、2-,4-,5-または6-ピリミジニル、さらに好ましくは、1,2,3-トリアゾール-1-,-4-または5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-,-3-または5-イル、1-または5-テトラゾリル、1,2,3-オキサジアゾール-4-または5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-または-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-または-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-または-5-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-または5-イル、3-または4-ピリダジニル、ピラジニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-または7-インドリル、4-または5-イソインドリル、1-、2-、4-または5-ベンズイミダゾリル、1-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾピラゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンゾキサゾリル、3-、4-、5-、6-または7-ベンズイソキサゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンゾチアゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンズイソチアゾリル、4-、5-、6-または7-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-キノリル、1-、3-、4-、5-、6-、7-または8-イソキノリル、3-、4-、5-、6-、7-または8-シンノリニル、2-、4-、5-、6-、7-または8-キナゾリニル、5-または6-キノキサリニル、2-、3-、5-、6-、7-または8-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、さらに好ましくは、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-または-5-イル、または2,1,3-ベンゾキサジアゾール-5-イルを表す。
【００３９】
Halは好ましくはF、ClまたはBrを表すが、Iも表し、特に好ましくはFまたはClである。
【００４０】
発明全体を通して、2回以上現れる全ての基は同一または異なってよい、すなわち、互いに独立している。
【００４１】
式Iで示される化合物および、その調製のための出発材料は、さらに、文献（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic
Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartのような標準的文献）に記載されているような、それ自体知られている方法によって、正確には既知であり前記反応に適している反応条件下に、調製される。ここでより詳細には述べられていないそれ自体既知の変更を用いてもよい。
【００４２】
所望により、出発材料を、反応混合物から単離されず、その代わりに、直に式Iで示される化合物にさらに変換されるように、その場で形成してもよい。
【００４３】
この反応は、通常、不活性溶媒中で、好ましくはプロトン酸またはルイス酸、例えば、TFA、HFIP、ビスマス(lll)塩、イッテルビウム(lll)塩またはCANの存在下に行われる。用いられる条件により、反応時間は数分〜14日間であり、反応温度は約0℃〜180℃、通常、0℃〜100℃、特に好ましくは15℃〜35℃である。
【００４４】
適当な不活性溶媒は、例えば、炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；ニトリル、例えば、アセトニトリル；二硫化炭素；カルボン酸、例えば、蟻酸または酢酸；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼン、または前記溶媒の混合物である。
【００４５】
R7がH以外の意味を有する式Iで示される化合物は、好ましくは、R7がHを表す式Iで示される化合物からアルキル化またはアシル化により調製される。
【００４６】
要すれば、式Iで示される化合物中の官能基が修飾されたアミノおよび／またはヒドロキシル基は、従来法による加溶媒分解または水素添加分解により遊離させることができる。これは、例えば、水、水／THFまたは水／ジオキサン中でNaOHまたはKOHを用いて、0〜100℃の温度で行うことができる。
【００４７】
エステルのアルデヒドまたはアルコールへの還元またはニトリルのアルデヒドまたはアミンへの還元は、当業者に知られていると共に有機化学の標準的文献に記載されている方法により行われる。
【００４８】
本発明は、さらに、式Iで示される化合物の少なくとも一種、および／または、その医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのあらゆる割合での混合物、および任意に、賦形剤および／またはアジュバントを含む薬剤に関する。
【００４９】
医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形状で投与することができる。そのような単位は、例えば、本発明の化合物を、治療される症状、投与方法ならびに患者の年齢、体重および症状に依り0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、特に好ましくは5mg〜100mg含むことができる、または、医薬製剤を、投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形状で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、前述のような日用量または部分投与量、またはその対応する画分の活性成分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、医薬技術において通常知られている方法を用いて調製することができる。
【００５０】
医薬製剤は、任意の所望の適当な方法、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、腟内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）法により投与に適合させることができる。そのような製剤は、医薬技術において知られている全ての方法を用いて、例えば、活性成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わせることにより調製することができる。
【００５１】
経口投与に適合させた医薬製剤は、個別単位として、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液中の溶液または懸濁液；食用泡または泡状食物；または、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【００５２】
式Iで示される化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重症度、製剤の性質、および投与方法を含む多くの因子に依存し、究極的には治療医または獣医により決められる。しかしながら、新生物の成長、例えば、結腸または乳癌の治療のための本発明の化合物の有効量は、通常、1日当たり患者（哺乳類）の体重1kg当たり0.1〜100mg、特に典型的には1日当たり体重1kg当たり1〜10mgである。すなわち、70kgの哺乳類成体用の1日当たりの実用量は、通常、70〜700mgであり、この量を、1日当たりの単回投与として、または合計日用量が同じであるように1日当たり一連の部分投与（例えば、2、3、4、5または6回）として投与することができる。その塩または溶媒和物あるいは生理学的機能性誘導体の有効量は、本発明の化合物自体の有効量の画分として決めることができる。同様の投与量が、前述の他の症状の治療に適していると考えることができる。
【００５３】
本発明は、式Iで示される好ましい化合物であると共に、式IAで示される化合物と異なる式Iで示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物の製造の方法における中間体として作用し得る、式IAで示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物を製造する方法にも関する：
【００５４】
【化８】
2009541231.tif 000010
【００５５】
（式中、
R1、R2、R3およびR6は前述のように定義され、
R4、R5は互いに独立してT-(CH2)P-R1であり、一緒になって-(CH2)5-、-(CH2)n-X-(CH2)n-または-(CH2)n-Z-(CH2)n-となることもあり、
ここで、
Tは-SO2-、-CO-、-CONR1-、-COO-、-CS-、-CSNR1-、-COS-、-CSO-、-CSSまたは単結合であり、
Pは0、1、2、3、4または5、好ましくは1または2であり、
Nは前述のように定義され、
R1は好ましくはA、シクロアルキル、-C(CH3)3、- CF3、-SF5、OCF3、Hal、(CY2)n-CF3、CNであり、特に好ましくはCF3である。）
式IおよびIAで示される特に好ましい化合物において：
R2は好ましくはHまたはHal、特にHである。
【００５６】
R3は好ましくはHまたはHaI、特にHである。
【００５７】
R4、R5は好ましくはHまたはA、CONH(CH2)nNA2、SO2NH(CH2)nNA2またはCO(CH2)nNA2である。特に好ましいのは、R4およびR5が同時にHである、またはR4がHでありR5がA、好ましくはメチルである式IおよびIAで示される化合物である。
【００５８】
R6は好ましくはアリールまたはヘテロアリールである。特に好ましくは、非置換または置換アリールであり、好ましくはフェニルである。
【００５９】
式IAで示される好ましい化合物は、式IA1で示される化合物である：
【００６０】
【化９】
2009541231.tif 000011
【００６１】
（式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は先に与えられた意味を有する。）
特に好ましくは、式IBで示される化合物である：
【００６２】
【化１０】
2009541231.tif 000012
【００６３】
（式中、R4およびR5は前述のように定義される。）
式IBで示される好ましい化合物は、式IB1で示される化合物である：
【００６４】
【化１１】
2009541231.tif 000013
【００６５】
（式中、R4およびR5は先に与えられた意味を有する。）
R4およびR5がHまたはAである化合物IAのような本発明の製造方法のための中間体も、WO  2005/063735に従って得ることができ、特に、化合物Aa：
【００６６】
【化１２】
2009541231.tif 000014
【００６７】
を、化合物Ba
【００６８】
【化１３】
2009541231.tif 000015
【００６９】
および化合物C
【００７０】
【化１４】
2009541231.tif 000016
【００７１】
と、好ましくはプロトン酸またはルイス酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、ビスマス(III)クロライド、イッテルビウム(III)トリフレート、スカンジウム(III)トリフレートまたはセリウム(IV)アンモニウムニトレートの存在下に、反応させることにより得ることができる。
【００７２】
驚くべきことに、式IAで示されるラセミ体または鏡像異性体的に純粋でない化合物、特に、R4およびR5がいずれもHである式IAで示される化合物が、鏡像異性体的に純粋な酒石酸誘導体、好ましくは、ベンゾイル酒石酸、特に(2R,3R)-(-)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸と複合体を形成し、高い鏡像異性純度で結晶化することが分かった。
【００７３】
適当な溶媒から結晶相を分離後、塩基、例えばアルカリ水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムと反応させることにより、その複合体から式IAで示される鏡像異性体にさらに富むまたは純粋な化合物を得ることができる。次に、式IAで示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物から出発して標準的合成法により、式Iで示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物が得られる。
【００７４】
すなわち、本発明は、
ａ）式IAで示されるラセミまたは鏡像異性的に純粋でない化合物を、鏡像異性的に純粋な酒石酸誘導体と、適当な溶媒、好ましくは有機溶媒中で反応させて、結晶性複合体を形成する工程、
ｂ）工程ａ）で形成された複合体を単離し、塩基で処理する工程、
および任意に
ｃ）式IAで示される鏡像異性体にさらに富むまたは純粋な化合物を、第一アミノ基を変換させる標準的手順により、式Iで示されるさらなる化合物に変換する工程
を含んでなる、式Iで示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物を製造する方法に関する。
【００７５】
ｃ）で定義された標準的手順は、例えば、アルキル化、アミド化、アシル化、ヒドロキシル化である。好ましくは、標準的手順は、カルボニルジイミダゾールおよび、N,N-ジエチルエチレンジアミンのようなアミンと反応させることである。
【００７６】
本発明の好ましい態様において、R4およびR5がいずれもHである、またはR4がHでありR5がアルキル、好ましくはメチルである式IAで示されるラセミまたは鏡像異性的に純粋でない化合物を、有機溶媒、例えば、アルコール、好ましくはエタノールに、常圧下に20〜120℃、好ましくは40〜90℃、特に好ましくは溶媒の沸点で懸濁または溶解する。
【００７７】
酒石酸の添加時に、溶液を略室温まで冷却させ、数時間〜数日、好ましくは約1〜約24時間、特に約8〜約20時間放置する。結晶を分離し、水酸化ナトリウムで処理して、式IAで示される遊離塩基を得る。
【００７８】
本発明の特に好ましい態様において、鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物II：
【００７９】
【化１５】
2009541231.tif 000017
【００８０】
（1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレア)が、本発明の方法により得られる。
【００８１】
「鏡像異性体に富むまたは純粋」という用語は、好ましくは、約60%を超える、例えば、約80%〜約100%の鏡像異性純度を意味する。特に、この用語は、約98%を超える鏡像異性純度を意味する。
【００８２】
最も好ましい態様において、本発明は、式IIで示される化合物の結晶形の使用、および、ガンのような増殖性疾患の治療のためのその使用、その結晶形を含む医薬製剤、およびその調製方法に関する。
【００８３】
式IIで示される化合物およびその治療的に許容される塩が、WO  2005/063735に記載されている。
【００８４】
式IIで示される化合物は治療活性であり、増殖性疾患の治療において特に有用である。
【００８５】
驚くべきことに、式IIで示される化合物は、その塩基、すなわち塩でない形において特に安定であり、2種以上の結晶形、例えば、A1、A2およびA3で、好ましくはA1で存在し得ることがわかった。本発明のもう一つの目的は、アモルファス形のような式IIで示される化合物の他の形を実質的に含まない形A1、A2およびA3を調製する方法を提供することである。式IIで示される化合物のA1、A2およびA3の形を互いに、および非結晶性またはアモルファス形を識別する方法として、X線粉末回折(XRPD)が用いられる。さらに、A1、A2またはA3、好ましくはA1の形の式Iで示される化合物を含む医薬製剤を提供することが本発明の目的である。
【００８６】
A1形は、特に室温において、A2、A3およびアモルファス形よりも、境界が明瞭で、熱力学的により安定で、吸湿性が少ない等の、驚くべき有利な特性を示す結晶形である。A1形は、より優れた化学的安定性も示す、すなわち、向上した熱安定性および光安定性に基づき、より長い保存寿命を提供する。
【００８７】
A2およびA3形は、特定の条件下に、完全にまたは部分的にA1形に変換することができる。A1形は、A2およびA3形よりも熱力学的に安定であることを特徴とする。
【００８８】
A1形は、さらに、本質的に非吸湿性であることを特徴とする。
【００８９】
A1形は、X線粉末回折を用いて、A2、A3およびアモルファス形から区別することができる。
【００９０】
A1、A2およびA3形の特徴付けは、例えば、Bunn、C. W. (1948)、
Chemical Crystallography、Clarendon Press、London; or Klug、H. P. 
&Alexander、L. E. (1974)、X-Ray Diffraction Procedures、John Wiley and Sons、New Yorkに見ることができる標準的方法に従って行うことができる。
【００９１】
A1形は、本発明によれば、図１に示すパラメーターを本質的に示すX線粉末回折パターンを提供することを特徴とする。
【００９２】
本発明によれば、さらに、A1、A2およびA3形を調製するための方法が提供される。
【００９３】
A1形は、任意の形のまたは任意の形の混合である式IIで示される化合物を、適当な溶媒、例えば、アセトン／水、または好ましくはアセトニトリルもしくはアセトニトリル／水の中において、略室温または高められた温度で、長時間、結晶化または再結晶化することにより調製することができる。長時間の例としては、数時間、例えば、2時間から、数週間までが挙げられるが、これらに限定されない。適当な溶媒は、2-プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルオール、クロロホルム、ホルムアミド、2-ブタノンまたはピリジンである。アセトニトリルが最も好ましい。さらに適した溶媒は、超臨界流体およびその修飾物である。そのような溶媒は、例えば、二酸化炭素、エチレン、プロパン、ブタン、酸化二窒素(N2O)である。適当な修飾物質は、エタノール、メタノールまたは酢酸エチルである。他の適当な溶媒は、大きな分子、例えば、トランスクトール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルトール、カプリオールPGMC、カプリオール90、長鎖脂肪族炭化水素、例えば、ヘキサン、オクタン、デカン、および長鎖アルコール、例えば、ヘキサノール、オクタノール、デカノールおよびそれらのエステルである。
【００９４】
A1形は、任意の形または任意の形の混合である式IIで示される化合物を、上記溶媒、好ましくはアセトニトリルに、略室温または高められた温度で、長時間懸濁させることにより調製することができる。長時間の例としては、数時間、例えば2時間から数週間が挙げられるが、これらに限定されない。A1形は、任意の形または任意の形の混合である式IIで示される化合物を、水のような抗溶媒の添加時に純粋な有機溶媒、好ましくはアセトンに溶解または懸濁させることにより得ることもできる。
【００９５】
A2形は、任意の形、好ましくはA1形の式IIで示される化合物を、n-ヘプタン中に、略室温または高められた温度で、長時間懸濁または再結晶することにより調製することができる。長時間の例としては、数時間、例えば2時間から数週間が挙げられるが、これらに限定されない。次に、溶媒の蒸発によりA2形が得られる。
【００９６】
A3形は、任意の形、好ましくはA1形の式IIで示される化合物をn-ヘプタン中に分配し、続いて室温で1〜20日、好ましくは1〜10日間攪拌することにより調製することができる。特に好ましくは1〜5日間である。次に、A3を濾過により単離し、減圧乾燥する。
【００９７】
本発明により得られたA1形は、他の結晶および非結晶、すなわちA2またはA3形のような化合物形を実質的に含まない。他の形を実質的に含まないとは、A1が、任意の他の形、例えばA2および／またはA3形を10%未満、好ましくは5%未満含むことを意味すると解すべきである。
【００９８】
本発明により得られるA2形は、他の結晶および非結晶、すなわちA1形のような化合物形を実質的に含まない。他の形を実質的に含まないとは、A2が、任意の他の形、例えばA1形を10%未満、好ましくは5%未満含むことを意味すると解すべきである。
【００９９】
本発明は、A1形を、式IIで示される化合物の他の固体形と混合して含む混合物にも関する。そのような混合物は、好ましくは、A1形を50重量％以上含む。他の態様としては、例えば、検出可能量のA型、A1形の1%、2%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%または99%(重量基準)を含む混合物が挙げられる。
【０１００】
他の固体形の例としては、A2、A3およびアモルファス形が挙げられるが、これらに限定されない。アモルファス形は、DMF（ジメチルホルムアミド）、DMSO、酢酸および水溶液から、pH0〜pH6で再結晶した後に見つかった。
【０１０１】
A1、A2およびA3形の検出可能量は、FT-IR、ラマン分光法、XRPD等のような従来技術を用いて検出することができる量である。
【０１０２】
化学的安定性という表現は、熱安定性および光安定性を含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
本発明の多形、すなわち本発明により調製されるA1、A2およびA3形は、それ自体知られている技術であるX線粉末回折により、分析され、特徴付けられ、互いにおよびアモルファス形から識別される。個々の形を分析、特徴付けおよび識別するもう一つの適当な技術は、ラマンまたはIR分光法である。
【０１０４】
式IIで示される化合物は、種々の溶媒と安定な溶媒和物も形成する。個々の溶媒和物は、本発明のもう一つの目的である。溶媒和物は、水のような抗溶媒を加えることなく、それぞれの溶媒中で結晶させることにより得られる。本発明の溶媒和物を作るための好ましい溶媒は、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、アセトンおよび酢酸エチルである。
【０１０５】
新規溶媒和物の製造のためのさらなる好ましい溶媒は、エタノール、1-プロパノール、1-ブタノールおよびイソブチルメチルケトン(IBMK)である。他の溶媒和物は、以下の溶媒を用いることにより得られる：アニソール、2-ブタノール、酢酸ブチル、クメン、エチルエーテル、蟻酸エチル、蟻酸、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、3-メチル-1-ブタノール、メチルエチルケトン、ペンタン、1-ペンタノール、2-ペンタノール、酢酸プロピル。
【０１０６】
本発明によるA1、A2およびA3形の効果的投与量を患者に提供するために、適当な投与経路を用いることができる。例えば、経口または非経口製剤などを用いることができる。投与形としては、カプセル、錠剤、分散剤、懸濁剤など、例えば、腸溶コートされたカプセルおよび／または錠剤、腸溶コートされたペレットを含むカプセルおよび／または錠剤がある。全ての投与形において、A1、A2およびA3形の式IIで示される化合物は、他の適当な構成成分と混合することができる。
【０１０７】
本発明によれば、活性成分としてのA1、A2またはA3、好ましくはA1形を、医薬的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤、および任意に他の治療成分と組み合わせて含む医薬組成物がさらに提供される。他の治療成分を含む組成物は、ガンのような増殖性疾患の治療において特に興味深い。本発明は、ガンのような増殖性疾患および関連する疾患および症状の治療において用いるための薬剤の製造における、A1、A2またはA3、好ましくはA1形の使用、および、その症状を患っている患者に治療有効量のA1、A2またはA3形を投与することを含んでなる、前記疾患、障害または症状を治療するための方法も提供する。
【０１０８】
本発明の組成物は、経口または非経口投与に適した組成物も含む。これら組成物は、単位投与形で提供されることが都合良く、製薬の分野において知られている任意の方法により調製される。
【０１０９】
本発明の実施において、任意の所定の場合における、最も適当な投与経路、および、A1、A2およびA3形の治療的投与量の程度は、治療すべき疾患の性質および重症度に依存する。投与量および投与回数は、個々の患者の年齢、体重および反応に従って変えることもできる。
【０１１０】
本発明の化合物は、活性成分として、経口製剤のような従来技術に従って医薬キャリアと緊密に混合して組み合わせることができる。
【０１１１】
式IIで示される化合物および他の活性医薬成分を含む組み合わせ療法がWO  2005/063735に開示されている。
【０１１２】
式IIで示される化合物および他の活性医薬成分のそれぞれの組み合わせまたは混合物は、A1、A2およびA3形の式IIで示される化合物に適用することもできる。
【０１１３】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製をさらに説明するが、先に定義したまたは以下の請求の範囲に記載された本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１】実施例３にかかる化合物の結晶のXRPDディフラクトグラムを示す図である。
【図２】実施例４にかかる化合物の結晶のXRPDディフラクトグラムを示す図である。
【図３】実施例５にかかる化合物の結晶のXRPDディフラクトグラムを示す図である。
【図４】実施例３にかかる化合物の結晶のラマンスペクトルを示す図である。
【図５】実施例４にかかる化合物の結晶のラマンスペクトルを示す図である。
【図６】実施例５にかかる化合物の結晶のラマンスペクトルを示す図である。
【図７】実施例３にかかる化合物の結晶のＩＲスペクトルを示す図である。
【図８】実施例４にかかる化合物の結晶のＩＲスペクトルを示す図である。
【図９】実施例５にかかる化合物の結晶のＩＲスペクトルを示す図である。
【０１１５】
（実施例１）
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアの合成
【０１１６】
【化１６】
2009541231.tif 000018
【０１１７】
a.)
アセトニトリル10L中に4-アミノベンゾトリフルオライド(5.00kg、31.0mol)を含む溶液に、氷浴中で強度に冷却しつつ、トリフルオロ酢酸(2.39L、31.0mol)を20分間かかって添加した。第2の容器内では、3,4-ジニトロ-2H-ピラン-2-メタノール(3.61kg、31.0mol)およびベンズアルデヒド(3.19kg、31mol)をアセトニトリル5Lに溶解し、10℃に冷却した。この溶液に、予め調製された4-アミノベンゾトリフルオライドのTFA-塩を、温度を15℃未満に維持しつつ30分間で添加した。混合物を25℃で14時間攪拌し、15℃に冷却し、形成された沈澱を濾去し、アセトニトリル2.5Lで洗った（黄色結晶3.36kg）。
【０１１８】
粗生成物に、THF12Lを加え、加熱還流し、50℃で濾過した。単一のトランス異性体1と同定された黄色結晶1.96kg(5.39kg、17%)を得た。分析：融点：282-283℃
濾液を体積3Lまで濃縮し、4℃に冷却し、一晩形成された結晶を濾去した（黄色結晶340g、シス異性体とトランス異性体との１：１混合物と同定）。
【０１１９】
濾液を石油エーテル4Lで処理し、4℃に冷却し、形成された結晶を濾去し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥した。シス異性体とわかった緑色を帯びた結晶524g(1.44mol、5%)を得た。
【０１２０】
b.)
化合物１(330g、0.91mol)をDCM10Lに懸濁させた。この懸濁液に、DCM200mLに溶解されたトリエチルアミン(208mL、1.50mmol)およびメタンスルホニルクロライド(101mL、1.30mol)を22℃で加えた。添加中、温度が30℃に上昇し、室温で1時間後に混合物が透明になった。これを室温で一晩攪拌し、溶液を氷水に注いだ。有機層を分離し、水で3回洗った。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、熱いエタノール(0.5L)に再溶解／懸濁し、2時間攪拌し、一晩4℃に冷却した。沈澱を濾去し、乾燥した。無色固形物2を383g(0.87mol、96%)得た。
【０１２１】
c.)
オートクレーブ中で、メシレート2の3.00g(6.80mmol)をメタノール30mLに溶解した。反応混合物を攪拌し、オートクレーブを冷却し、アンモニアガスでフラッシングした。オートクレーブ内部のガスを、減圧により除去した。オートクレーブを、再び、アンモニアガスでフラッシングした。アンモニア圧を5バールまで上昇させた。温度を100℃まで上げ、反応混合物を一晩攪拌した。反応中、生成物が沈降した。オートクレーブを冷却し、減圧した。反応混合物を集め、メタノール100mLを加え、0℃に冷却した。得られる結晶を濾過により集めて、アミン3を2.14g(5.91mmol、87%)を得、これを、さらに精製することなく次の工程のために直接用いた。
【０１２２】
d.)
ラセミアミン3の7.18g(19.8mmol)をエタノール200mLに懸濁させ、加熱還流した。(2R,3R)-(-)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸3.55g(9.9mmol)およびエタノール20mLを加え、溶液を加熱還流した。溶液を濾過し、フィルターをエタノール30mLで洗った。濾液を室温で約18時間放置した。その時間中に、沈澱が始まった。結晶を濾過により集め、少量の冷たいエタノールで洗い、次に、風乾してジアミン酒石酸塩3.53g(3.3mmol、33%)を得た。分析：融点：169-171℃；[α]D20=-101.6°(MeOH、c=0.51)。
【０１２３】
ジアミン酒石酸塩11.9g(11.0mmol)を、2N  NaOHの200mLに懸濁させた。15分後、反応混合物を、酢酸エチル750mLで抽出した。有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、鏡像異性体的に純粋なアミン4の7.82g(21.6mmol、98%)を得た。
【０１２４】
e.)
化合物4(168g、0.46mol)をDCM(2L)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(81.1g、0.50mol)を室温で10分間かかって少しずつ加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。TLCは、出発材料の完全な消費を示した。次に、N,N-ジエチルエチレンジアミン(110mL、1.01mol)を10分間かかって加え、温度を27℃に上昇させた。混合物を室温で15時間攪拌し、氷水(3L)に注いだ。希HCl溶液を加えてpHを8まで滴定し、有機層を分離し、水(2L)で2回洗った。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで希釈し、沈澱を濾去し、ジエチルエーテルで洗い、減圧下で乾燥した（1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアと同定された無色結晶188g(0.40 mol、85%)）。
【０１２５】
濾液を、一晩4℃に冷却し、さらに18g(0.04g、8%)の所望の生成物5を濾去し、減圧下で乾燥した。併せたフラクションを、アセトン(1L)に再び溶解し、40℃に温め、水(3L)をゆっくり加えた。混合物を3時間4℃に冷却し、形成された沈澱を濾去し、減圧下に80℃で3日間乾燥した。無色固形物としての化合物5の192g(0.40mol、87%)を得た。分析：融点：123°C、[α]D=-85.6°(MeOH、c=1.07)
（実施例２）
【０１２６】
【化１７】
2009541231.tif 000019
【０１２７】
化合物１(3.9g、8.83mmol)をメチルアミン溶液(40mL、33%エタノール溶液)に加え、反応混合物を100℃で一晩攪拌した。反応を完了させるために、さらなるメチルアミン(20mL、33%エタノール溶液)を加え、反応混合物を100℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。冷却中、沈澱が生じた。得られる結晶を、濾過により集め、減圧乾燥炉内で35℃で乾燥した。収率：透明結晶1.17g。残った残渣溶液を減圧下に濃縮し、t-ブチルメチルエーテルで処理した。得られる結晶を濾過により集め、減圧乾燥炉内で35℃で乾燥した。収率：透明結晶1.6g。両方の結晶化からの材料を併せ、化合物rac-2を2.77g(7.35mmol、収率83%)を得た。
【０１２８】
化合物rac-2(0.93g、2.47mmol)をエタノール15mLに溶解し、加熱還流した。(2R,3R)-(-)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸0.45g(1.24mmol)およびエタノール25mLを加え、溶液を加熱還流した。溶液を濾過し、フィルターを熱いエタノール5mLで洗った。濾液を室温で約18時間放置した。その時間中、沈澱が始まった。結晶を濾過により集め、少量の冷たいエタノールで洗い、次に、風乾して、ジアミン酒石酸塩としての化合物(-)-2(0.42g、0.38mmol)を得た。分析：融点：200-203℃、αD=-105.8°(メタノール)。
【０１２９】
結晶のサンプルを1N  NaOHで処理し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下に除去した。得られる化合物(-)-2の光学純度は、キラルHPLCにより98%を超えると決められた。
【０１３０】
（実施例３）
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアのA1形（安定多形）
I)種結晶
穏やかに温めつつ、1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアの化合物(1g)を、2-プロパノール(50mL)に溶解した。全ての溶媒を減圧下に除去した。穏やかに温めつつ、得られる残渣の一部(0.5g)をアセトン(4.5mL)に溶解した。水(4.0mL)を、結晶化が始まるまで加えた。さらなる水(2mL)を加え、混合物を0℃で18時間放置した（氷浴）。得られる結晶を濾過により集め、冷たい水で洗い、乾燥（80℃、〜0.3トール）して、1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアの透明結晶(0.45g)を得た。結晶を種結晶として用いた（セクションIIを参照されたい）。
【０１３１】
II)結晶化
穏やかに温めつつ、式Iで示される化合物(271.6g)をアセトン(2L)に溶解した。全ての溶媒を減圧下に除去した。残りの残渣(261g)を温かいアセトン(1L)に溶解した。水(3L)をゆっくり加えた。約2.6Lの水を加えたとき、前記透明溶液が曇った。種結晶（セクションIを参照）を加え、混合物を0℃で3時間放置した（氷浴）。得られる結晶を濾過により集め、冷たい水で洗った。得られた結晶を、3日間（80℃、〜1トール）で乾燥して、A1形としての1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアの透明結晶(243g)を得た。
【０１３２】
XRPD ディフラクトグラム(図１)
No.、d/Å、2θ ± 0.1、l/lo
1、13.90、6.35、100；  2、11.32、7.81、52；  3、9.74、9.07、36；  4、8.51、10.38、27；  5、6.41、13.80、37；  6、5.40、16.39、58；  7、4.86、18.22、94；  8、4.78、18.55、49；  9、4.35、20.39、55；  10、4.30、20.65、54
ラマンスペクトル（図４）
波数／cm-1
3059 ±1.5m、2948 ±1.5m、2922 ±1.5m、2897 ±1.5m、2867 ±1.5m、2783 ±1.5m、1663 ±1.5w、1627 ±1.5s、1606 ±1.5m、1587 ±1.5w、1457 ±1.5m、1374 ±1.5w、1346 ±1.5w、1330 ±1.5m、1320 ±1.5w、1264 ±1.5w、1204 ±1.5w、1190 ±1.5w、1159 ±1.5w、1132 ±1.5w、1083 ±1.5w、1064 ±1.5m、1029 ±1.5m、1002 ±1.5m、955 ±1.5w、925±1.5w、881 ±1.5m、831 ±1.5m、797 ±1.5m、761 ±1.5m、746 ±1.5m、674 ±1.5m、621 ±1.5w、507 ±1.5w、456 ±1.5w
IRスペクトル（図７）
波数／cm-1
3452 ±1.5w、3301 ±1.5m、3063 ±1.5w、3033 ±1.5w、2945 ±1.5m、2923 ±1.5w、2896 ±1.5w、2863 ±1.5w、2830 ±1.5w、1660 ±1.5m、1627 ±1.5s、1524 ±1.5w、1496±1.5w、1455 ±1.5m、1320 ±1.5s、1262 ±1.5m、1202 ±1.5w、1189 ±1.5m、1161±1.5m、1129 ±1.5m、1104 ±1.5s、1070 ±1.5m、1064 ±1.5w、1029 ±1.5m、952±1.5w、941 ±1.5w、904 ±1.5w、880 ±1.5w、867 ±1.5w、833 ±1.5m、827 ±1.5m、760 ±1.5m、707 ±1.5m、672 ±1.5w、644 ±1.5w、635 ±1.5m、505 ±1.5w、455±1.5w
（実施例４）
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアのA2形（準安定多形）
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアのA1形(50mg、0.105mmol)をn-ヘプタン(200mL)に分散し、スラリーを室温で5日間攪拌した。スラリーをペトリ皿に移し、キャビネットドライヤー内で空気中40℃で1日間乾燥した。再結晶した物質は、多形A2の1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアと同定された。
【０１３３】
XRPDディフラクトグラム（図２）
No.、d/A、2θ ± 0.1 、l/lo
1、23.71、3.7、100；  2、19.44、4.5、54；  3、15.41、5.7、37；  4、12.00、7.4、27；  5、5.96、14.8、25；  6、5.36、16.5、28；  7、4.65、19.1、93；  8、4.56、19.5、27；  9、4.25、20.9、41；  10、4.20、21.1、27
ラマンスペクトル（図５）
波数／cm-1
3060 ±1.5m、2946 ±1.5m、2865 ±1.5w、2779 ±1.5w、1624 ±1.5m、1606±1.5 m、1587±1.5 m、1443 ±1.5m、1328 ±1.5m、1261 ±1.5w、1179 ±1.5w、1157 ±1.5w、1063 ±1.5w、1030 ±1.5m、1002 ±1.5m、896 ±1.5m、831 ±1.5w、800±1.5w、764±1.5m、745±1.5w、674 ±1.5w、621 ±1.5w、504 ±1.5w
IRスペクトル（図８）
波数／cm-1
3451 ±1.5w、3306 ±1.5m、3064 ±1.5w、3032 ±1.5w、2943 ±1.5m、2924 ±1.5w、2896 ±1.5w、2861 ±1.5w、2828 ±1.5w、1658 ±1.5m、1626 ±1.5s、1570 ±1.5m、1524±1.5m、1496 ±1.5w、1455 ±1.5m、1320 ±1.5s、1261 ±1.5m、1202 ±1.5w、1188 ±1.5m、1160 ±1.5m、1131 ±1.5m、1104 ±1.5s、1071 ±1.5m、1064 ±1.5m、1029 ±1.5m、954 ±1.5w、941 ±1.5w、904 ±1.5w、880 ±1.5w、869 ±1.5w、833 ±1.5m、761 ±1.5m、706 ±1.5m、672 ±1.5w、645 ±1.5w、635 ±1.5m、503 ±1.5w、455 ±1.5w
（実施例５）
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアのA3形（準安定多形）
A1形(100mg、0.210mmol)をn-ヘプタン(35mL)に分散し、スラリーを室温で5日間攪拌した。沈澱を濾紙を用いて濾去し、直ちに減圧下に乾燥した。物質は、多形A3の1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアと同定された。
【０１３４】
XRPDディフラクトグラム
No.、d/A、2θ ± 0.1、l/lo
1、23.81、3.7、100；  2、19.74、4.5、68；  3、15.56、5.7、55；  4、11.96、7.4、45；  5、9.99、8.8、30；  6、9.22、9.6、28；  7、8.57、10.3、25；  8、7.87、11.2、26；  9、7.41、11.9、30；  10、6.41 、13.8、26；  11、5.96、14.9、34；  12、5.80、15.3、28；  13、5.35、16.6、35；  14、5.21 、17.0、24；  15、4.95、17.9、28；  16、4.81、18.4、32；  17、4.64、19.1、75；  18、4.43、20.0、25；  19、4.24、21.0、43；  20、4.15、21.4、30；  21、3.95、22.5、15；  22、3.75、23.7、20；  23、3.65、24.3、19；  24、3.45、25.8、11；  25、3.38、26.4、15；  26、3.26、27.4、11；  27、3.03、29.4、9；  28、2.87、31.2、7；  29、2.74、32.6、8；  30、2.44、36.9、5；  31 、2.32、38.8、6；  32、2.18、41.3、6；  33、2.13、42.4、6；  34、3.00、29.8、9；  35、3.60、24.7、17；  36、7.31、12.1、29；  37、5.04、17.6、21；  38、3.86、23.0、14；  39、4.32、20.6、21
ラマンスペクトル（図６）
波数／cm-1
3066 ±1.5m、3060 ±1.5s、2946 ±1.5s、2863 ±1.5m、2779 ±1.5w、1624 ±1.5s、1606 ±1.5m、1444 ±1.5m、1328 ±1.5m、1261 ±1.5m、1179 ±1.5m、1157 ±1.5m、1063 ±1.5w、1030 ±1.5m、1002 ±1.5s、896 ±1.5m、831 ±1.5m、800 ±1.5m、764 ±1.5m、674 ±1.5m、621 ±1.5m、504 ±1.5m
IRスペクトル（図９）
波数／cm-1
3306 ±1.5m、2943 ±1.5m、2861 ±1.5m、1658 + 1.5 m、1626 ±1.5s、1570 ±1.5m、1525 ±1.5m、1455 ±1.5m、1320 ±1.5 s、1261 ±1.5m、1188 ±1.5m、1160 ±1.5m、1131 ±1.5m、1104 ±1.5 m、1064 ±1.5m、1029 ±1.5m、833 ±1.5m、761 ±1.5m、706 1.5m、635 ±1.5m
IRスペクトル（図９）
波数／cm-1
3306 ±1.5m、2943 ±1.5m、2861 ±1.5m、1658 ±1.5m、1626 ±1.5s、1570 ±1.5m、1525 ±1.5m、1455 ±1.5m、1320 ±1.5s、1261 ±1.5m、1188 ±1.5m、1160 ±1.5m、1131 ±1.5m、1104 ±1.5m、1064 ±1.5m、1029 ±1.5m、833 ±1.5m、761 ±1.5m、706 ±1.5m、635 ±1.5m
【図１】
2009541231.tif 000026
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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