(57)【要約】  本発明は、２−フェニルインドール化合物（Ａ）、それらの製造、それらの化合物を含む医薬組成物、及びアレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息及び食物アレルギーなど)、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化を伴う疾患、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、湿疹、じんましん、掻痒を伴う疾患（アトピー性皮膚炎及びじんましんなど）、掻痒を伴う行動（掻くこと及び叩くことなど）の結果として二次的に発生する疾患（白内障、網膜剥離、炎症、感染症及び睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再潅流傷害、脳血管発作、慢性関節リウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎などを含むがこれらに限定されない、ＰＧＤ２が介在する疾患に罹った患者の治療におけるそれらの薬学的な使用を対象とする。    【化１】2009544721.tif 000040
2009544721.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）： 
【化１】
2009544721.tif 000036
（式中、
Ｒは、Ｒ１ＣＨ２ＳＯ２−、Ｒ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−又はＲ３ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ１は、場合によりハロで置換されたフェニルであり； 
Ｒ２は、ハロで置換されたフェニルであり；    
Ｒ３は、２，６−ジクロロ−ベンジル、３，５−ジクロロ−ベンジル、２，４−ジクロロ−フェニルエチル、２−メトキシ−フェニルエチル、３−メトキシ−フェニルエチル、４−メトキシ−フェニルエチル、２−トリフルオロメチル−フェニルエチル、フェニルエチル又は３−フェニル−ｎ−プロピルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ６は、水素であり；そして
Ｒ８は、ヒドロキシであり；又は
Ｒは、シクロヘキシルアミノスルホニルであり；
Ｒ４は、４−クロロ、４−フルオロ、４−メチル又は７−クロロであり；
Ｒ５は、クロロ又はエチルであり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ８は、ヒドロキシであり；又は
Ｒは、シクロヘキシルアミノスルホニルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ８は、−ＮＨＲ７であり；そして
Ｒ７は、メチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル又はテトラゾリルである）  
で示される化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2009544721.tif 000037
（式中、
Ｒは、Ｒ１ＣＨ２ＳＯ２−、Ｒ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−又はＲ３ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ１は、場合によりハロで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、ハロで置換されたフェニルであり；そして  
Ｒ３は、２，６−ジクロロ−ベンジル、３，５−ジクロロ−ベンジル、２，４−ジクロロ−フェニルエチル、２−メトキシ−フェニルエチル、３−メトキシ−フェニルエチル、４−メトキシ−フェニルエチル、２−トリフルオロメチル−フェニルエチル、フェニルエチル又は３−フェニル−ｎ−プロピルである）
で示される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
ＲがＲ３ＮＨＳＯ２−である請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化３】
2009544721.tif 000038
（式中、
Ｒ４は、４−クロロ、４−フルオロ、４−メチル又は７−クロロであり；
Ｒ５は、クロロ又はエチルであり；そして
Ｒ６は、水素又はメチルである）
で示される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ５がクロロであり、そしてＲ６が水素である請求項４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）： 
【化４】
2009544721.tif 000039
（式中、
Ｒ７は、メチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル又はテトラゾリルである）
で示される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物。  
【請求項７】
以下、
｛２−［４−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛２−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
（２−｛４−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；  
（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；  
（２−｛４−クロロ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
（２−｛４−クロロ−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；      
（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；  
［２−（４−クロロ−３−フェネチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；  
｛２−［４−クロロ−３−（３−フェニル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；      
｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；  
｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；      
［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；  
［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；    
［７−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
［２−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；            
２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸；
２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−エタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；  
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−オキソ−２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；又は
２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド；
から選択される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物。  
【請求項８】
［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸カリウムである、請求項１に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
薬学的有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１０】
アレルギー性疾患、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化を伴う疾患、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、湿疹、掻痒を伴う疾患、掻痒に随伴する行動の結果として二次的に発生する疾患、慢性閉塞性肺疾患、虚血再潅流傷害、脳血管発作、慢性関節リウマチ、胸膜炎、又は潰瘍性大腸炎の治療を必要とする患者に、薬学的有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物を投与することを含む上記疾患の治療方法。
【請求項１１】
掻痒に随伴する行動が掻くこと又は叩くことである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
掻痒を伴う行動の結果として二次的に発生する病気が白内障、網膜剥離、炎症、感染症又は睡眠障害である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
アレルギー性疾患がアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息又は食物アレルギーである、請求項１０に記載の方法。      
【請求項１４】
掻痒を伴う病気がアトピー性皮膚炎又はじんましんである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
薬学的有効量の請求項１に記載の化合物、並びに抗ヒスタミン剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、βアゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＰアンタゴニスト及びＣｒＴｈ２アンタゴニストから成るグループから選択される化合物が、薬学的に許容される担体との混合物として含まれる医薬組成物。
【請求項１６】
抗ヒスタミン剤がフェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン又はセチリジンであり；ロイコトリエンアンタゴニストがモンテルカスト又はザフィルルカストであり；βアゴニストがアルブテロール、サルブテロール又はテルブタリンであり；ＰＤＥ４阻害剤がロフルミラスト又はシロミラストであり；ＴＰアンタゴニストがラマトロバンであり；そしてＣｒＴｈ２アンタゴニストがラマトロバンである、請求１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−フェニルインドール化合物、それらの製造、それらの化合物を含む医薬組成物、及びプロスタグランジンＤ２受容体の阻害によって調節することができる疾患状態の治療におけるそれらの薬学的な使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎及びアトピー性皮膚炎の患者に局所的にアレルゲンを投与すると、鼻腔及び気管支の洗浄液、涙及びスキンチャンバー液中のプロスタグランジンＤ２「（ＰＧＤ２）」レベルが急上昇することが示されている。ＰＧＤ２は、結膜および皮膚中の血管透過性の亢進、鼻腔抵抗の上昇、気道狭窄、並びに結膜および気管への好酸球浸潤など多くの炎症作用を有する。
【０００３】
ＰＧＤ２は、免疫学的チャレンジによりマスト細胞から生産されるアラキドン酸の主なシクロオキシゲナーゼ産物である（非特許文献１）。ＰＧＤ２の主要源である活性化されたマスト細胞は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎および他の疾患などの状態において、アレルギー反応を駆動するキープレーヤーの１つである（非特許文献２）。
【０００４】
多くのＰＧＤ２の作用は、上皮および平滑筋に発現するＧタンパク質共役型受容体である、Ｄ型プロスタグランジン（「ＤＰ」）受容体に対する作用を通じて仲介される。
【０００５】
喘息では、気道上皮が、その疾患の進行を推進させる炎症性サイトカインおよびケモカインの重要な源であることは古くから認識されている（非特許文献３）。喘息の実験ネズミモデルでは、抗原チャレンジによって、ＤＰ受容体は気道上皮で劇的にアップレギュレートされる（非特許文献４）。ＤＰ受容体を欠損しているノックアウトマウスでは、ヒト喘息の基本的な２つの特徴である、気道過敏性および慢性炎症の著しい低下が認められる（非特許文献５）。
【０００６】
ＤＰ受容体は、また、くしゃみ、掻痒、鼻漏及び鼻づまりによって特徴付けられる高頻度のアレルギー性疾患であるヒトアレルギー性鼻炎にも関与すると考えられている。鼻へのＰＧＤ２の局所投与は、用量依存的に鼻づまりを増加させる（非特許文献６）。
【０００７】
ＤＰ受容体アンタゴニストは、モルモットの実験的喘息モデルで、気道炎症を軽減することが示されている（非特許文献７）。ＰＧＤ２は、従って、ＤＰ受容体に作用し、アレルギー喘息のいくつかの主要な特徴の誘発において重要な影響を及ぼしているように見える。
【０００８】
ＤＰアンタゴニストは、複数の動物種におけるアレルギー性鼻炎の症状を軽減させるという点で有効であることが示されており、更に詳しくは、アレルギー性鼻炎の最も顕性な症状である抗原誘発性の鼻づまりを抑制することが示されている（非特許文献８、９）。
【０００９】
ＤＰアンタゴニストは、また、アレルギー性結膜炎及びアレルギー性皮膚炎の実験モデルにおいても有効である（非特許文献１０、１１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982
【非特許文献２】Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin Exp Allergy 33, 550-556, 2003
【非特許文献３】Holgate S, Lackie P, Wilson S, Roche W, Davies D, Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensitzation and Remodeling in Asthma, Am J Respir Crit Care Med.162, 113-117, 2000
【非特許文献４】Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science287, 2013-2017, 2000
【非特許文献５】Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science287, 2013-2017, 2000
【非特許文献６】Doyle WJ, Boehm S, Skoner DP, Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J Allergy Clin Immunol. 86(6 Pt 1), 924-35, 1990
【非特許文献７】Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001
【非特許文献８】Jones, T. R., Savoie, C., Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J., Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167, A218, 2003
【非特許文献９】Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001
【非特許文献１０】Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001
【非特許文献１１】Torisu K, Kobayashi K, Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists, Bioorg. & Med. Chem. 12, 5361-5378, 2004
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、式（Ａ）：  
【化１】
2009544721.tif 000003
（式中、
Ｒは、Ｒ１ＣＨ２ＳＯ２−、Ｒ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−又はＲ３ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ１は、場合によりハロで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、ハロで置換されたフェニルであり；    
Ｒ３は、２，６−ジクロロ−ベンジル、３，５−ジクロロ−ベンジル、２，４−ジクロロ−フェニルエチル、２−メトキシ−フェニルエチル、３−メトキシ−フェニルエチル、４−メトキシ−フェニルエチル、２−トリフルオロメチル−フェニルエチル、フェニルエチル又は３−フェニル−ｎ−プロピルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ６は、水素であり；そして
Ｒ８は、ヒドロキシであり；又は
Ｒは、シクロヘキシルアミノスルホニルであり；
Ｒ４は、４−クロロ、４−フルオロ、４−メチル又は７−クロロであり；
Ｒ５は、クロロ又はエチルであり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ８は、ヒドロキシであり；又は
Ｒは、シクロヘキシルアミノスルホニルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、クロロであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ８は、−ＮＨＲ７であり；そして
Ｒ７は、メチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル又はテトラゾリルである）  
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
【００１２】
本発明の別の側面は、薬学的有効量の１つ又はそれ以上の本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物又は溶媒和物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体との混合物として含む医薬組成物である。
【００１３】
本発明の別の側面は、アレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息及び食物アレルギーなど)、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化を伴う疾患、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、湿疹、じんましん、掻痒を伴う疾患（アトピー性皮膚炎及びじんましんなど）、掻痒に随伴する行動（掻く及び叩くなど）の結果として二次的に発生する疾患（白内障、網膜剥離、炎症、感染症及び睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再潅流傷害、脳血管発作、慢性関節リウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎などを含むが、これらに限定されないＰＧＤ２が介在する疾患に罹った患者を、薬学的有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物を該患者に投与することによって治療する方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
用語の定義
上記に使用された、そして本発明の説明全体を通じて、以下の用語は、特に指示がない限り以下の意味を有すると理解すべきである。
【００１５】
「本発明の化合物」および同等の表現は、上文に記載されたような式（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を包含し、文脈が許す場合は、その表現にはプロドラッグ、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、例えば水和物が含まれることを意味する。同様に、中間体に関しては、それら自体が特許請求されるか否かを問わず、文脈が許す場合は、その塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００１６】
「ハロアルキル」は、１〜３個のハロ基によって置換されたアルキルを意味する。特定のハロアルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換された低級アルキルである。ほとんどの特定のハロアルキルは、1個のハロゲンによって置換された低級アルキルである。
【００１７】
「ハロアルキルスルホニル」は、ハロアルキル−ＳＯ２−を意味する。例としては、ＣＦ３−ＳＯ２−が挙げられる。
「患者」には、ヒトおよび他の哺乳動物が含まれる。
【００１８】
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に相応した、必要以上の毒性、刺激、アレルギー性反応を持つ患者の組織に接触させて使用するのに好適であり、本発明の化合物の使用目的のために有効である本発明の化合物のプロドラッグを指す。「プロドラッグ」という用語は、生体内で変換されて、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩、水和物若しくは溶媒和物を生じる化合物を意味する。変換は、血液中の加水分解によるように、様々なメカニズムで起こる可能性がある。このように、代謝的に切断可能な基を持つ化合物は、代謝的に切断可能な基の存在によって親化合物に与えられた向上した溶解性及び／又は吸収速度の結果として、改善された生物学的利用能を示すことが出来るという利点を有する。詳細な議論は、Design of Prodrugs, H.  Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K.  Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H.  Bandgaard, ed., Chapter 5; “Design and Applications of Prodrugs” 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H.  Bundgaard, 8, 1-38, (1992); J.  Pharm.  Sci., 77, 285 (1988); Chem.  Pharm.  Bull., N.  Nakeya et al, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T.  Higuchi and V.  Stella, 14A.C.S.  Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B.  Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; J. Med. Chem., Vol. 47, No. 10, 1-12 (2004)に提供されており、それらは、参照によって本明細書に組み込まれている。
【００１９】
本発明の化合物のプロドラッグの例は、エステルプロドラッグである。「エステルプロドラッグ」とは、代謝的な手段で（例えば、加水分解によって)生体内で本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、カルボキシ基を含んでいる本発明の化合物のエステルプロドラッグは、メチルエステルプロドラッグ、エチルエステルプロドラッグ又は２−ジメチルアミノエチルエステルプロドラッグのように、生体内の加水分解によって対応する本発明の化合物に変換可能であり得る。
【００２０】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の、非毒性の、無機及び有機の酸付加塩および塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終の単離及び精製の間に、その場製造することができる。
【００２１】
「薬学的有効量」とは、アレルギーを軽減する効果又は炎症を軽減する効果のような、本明細書に記載した所望の治療効果を生み出すために有効な本発明による化合物又は化合物類の量を意味する。
【００２２】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ又はそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。場合によっては、溶媒和物は単離可能であり、例えば１つ又はそれ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合がそうである。「溶媒和物」は、溶液相の及び単離可能な溶媒和物の両者を含む。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラート及びメタノラートが挙げられる。 
【００２３】
本発明のいくつかの化合物は塩基性であり、その様な化合物は、遊離塩基の形態、又は薬学的に許容されるその酸付加塩の形態において有用である。
【００２４】
酸付加塩は、使用上より都合の良い形態であり；実際上、塩形態の使用は、本質的には遊離塩基形態の使用と同然である。酸付加塩の製造に使用可能な酸は、好ましくは遊離塩基と組み合わせた場合、薬学的に許容される塩、即ちそのアニオンが塩の薬学的用量において患者に対して非毒性の塩を生成するものであり、その結果遊離塩基に内在する有益な阻害作用が、アニオンに起因する副作用により損なわれないものを含む。前記塩基性化合物の薬学的に許容される塩が好ましいものではあるが、例えば塩を精製及び同定の目的のためにのみ生成する場合、又はそれをイオン交換手法による薬学的に許容される塩の製造で中間体として使用する場合のようにたとえ特定の塩それ自体が、中間生成物としてのみ望ましいものであるとしても、全ての酸付加塩は遊離塩基の供給源として有用である。特に、酸付加塩は、遊離塩基の形態で精製された化合物を、好適な有機又は無機酸と別個に反応させ、そして生成した塩を単離することにより製造することも可能である。本発明の範囲内の薬学的に許容される塩は、鉱酸及び有機酸から誘導されるものを含む。典型的な酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸、パルミチン酸、キナ酸塩、ステアリン酸、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩（lactiobionate）、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−パラ−トルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びラウリルスルホン酸塩が挙げられる。例えば、S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical salts,” J.  Pharm.  Sci., 66, 1-19 (1977)を、参照されたい。この文献は、参照により本明細書に組み入れられている。  
【００２５】
本発明の化合物が酸部分によって置換される場合には、塩基付加塩を形成することができ、そして該塩は全く使用上より都合よい形態であり、実際上、塩形態の使用は、本質的に遊離酸の形態の使用と同然である。塩基付加塩を製造するために使用できる塩基としては、好ましくは遊離酸と組み合わせた場合薬学的に許容される塩、即ちそのカチオンが塩の薬学的用量において患者に対して非毒性の塩を生成するものであり、その結果遊離塩基に内在する有益な阻害作用が、カチオンに起因する副作用により損なわれないものを含む。塩基付加塩は、また遊離酸の形態で精製された化合物を、好適な有機、又はアルカリ及びアルカリ土類金属塩から誘導される無機の塩基と別個に反応させ、そして生成した塩を単離することにより製造することも可能である。塩基付加塩としては、薬学的に許容される金属及びアミン塩を含む。好適な金属塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム及びアルミニウム塩が挙げられる。格別な塩は、ナトリウム及びカリウム塩である。好適な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などを含む金属塩基から製造される。好適なアミン塩基付加塩は、十分に塩基性を有し、安定な塩を生成するアミンから製造され、そして、好ましくはその低い毒性及び医学用途に対する許容性の故に、医薬品化学においてしばしば使用されるアミンを含む。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリシン及びアルギニン、及びジシクロヘキシルアミンがある。
【００２６】
本発明の化合物の塩は、活性化合物としてそれ自身有用であるばかりでなく、化合物の精製目的に有用であり、例えば、塩と親化合物、副生成物及び／又は出発物質との溶解性の差を利用した、当業者によく知られた技法による精製目的に有用である。
【００２７】
本発明の化合物が不斉中心を含み得ることは正しく理解されるであろう。これらの不斉中心は、独立して、Ｒ又はＳ配置のいずれかであり得る。本発明の一定の化合物は、また、幾何異性を示し得ることも当業者には明白であろう。当然のことながら、本発明は、本発明の化合物の個々の幾何異性体及び立体異性体、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物を包含する。その様な異性体が、これらの混合物から公知の方法、例えばクロマトグラフィー技法及び再結晶技法を適用して、又は適合させて分離することができ、又はそれらをそれらの中間体の適切な異性体から別個に製造する。更に、本発明の化合物の互変異性体が起り得る状態では、本化合物の全ての互変異性体は本発明に含まれるものとする。
【００２８】
本発明の化合物及び中間体及びその製造に使用される出発物質は、ＩＵＰＡＣの命名法規定に従って命名され、その場合、特性基は以下のような主基としての呼称の優先順位を有する：酸、エステル、アミドなど。しかし、当然のことながら、構造式及び命名法による名称の両者によって言及される特定の化合物について、構造式と命名法による名称の両者が一致しない場合、構造式の方が、命名法による名称より優先する。
【００２９】
本発明の１つの特別な実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
2009544721.tif 000004
（式中、
Ｒは、Ｒ１ＣＨ２ＳＯ２−、Ｒ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−又はＲ３ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ１は、場合によりハロで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、ハロで置換されたフェニルであり；そして
Ｒ３は、２，６−ジクロロ−ベンジル、３，５−ジクロロ−ベンジル、２，４−ジクロロ−フェニルエチル、２−メトキシ−フェニルエチル、３−メトキシ−フェニルエチル、４−メトキシ−フェニルエチル、２−トリフルオロメチル−フェニルエチル、フェニルエチル又は３−フェニル−ｎ−プロピルである）
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００３０】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒが、Ｒ３ＮＨＳＯ２−である式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００３１】
本発明の別の特定の実施態様は、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2009544721.tif 000005
（式中、
Ｒ４は、４−クロロ、４−フルオロ、４−メチル又は７−クロロであり；
Ｒ５は、クロロ又はエチルであり；そして
Ｒ６は、水素又はメチルである）
の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００３２】
本発明の別の特定の実施態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ５がクロロであり、そしてＲ６が水素である化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００３３】
本発明の別の特定の実施態様は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009544721.tif 000006
（式中、
Ｒ７は、メチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル又はテトラゾリルである）
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００３４】
本発明の別の特定の実施態様は、
｛２−［４−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛２−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
（２−｛４−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；  
（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；  
（２−｛４−クロロ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
（２−｛４−クロロ−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；  
（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；  
［２−（４−クロロ−３−フェネチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；  
｛２−［４−クロロ−３−（３−フェニル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；      
２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；    
［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；      
［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸カリウム；      
［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；  
［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；    
［７−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−エタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−オキソ−２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；      
２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド；  
［２−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸；
｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；又は
｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物から選択される化合物である。
【００３５】
本発明の化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストの活性を示し、薬理学的に作用する物質として有用である。従って、それは医薬組成物に組み込まれ、一定の医学的疾患に苦しむ罹患する患者の治療に使用される。
【００３６】
本発明の範囲内の化合物は、文献に記載された試験及び下記の薬理試験の項に記載される試験によれば、プロスタグランジンＤ２受容体のアンタゴニストであり、その試験結果はヒトおよび他の哺乳類における薬理活性に相関すると考えられる。従って、更なる実施態様では、本発明は、ＰＧＤ２アンタゴニストの投与によって軽減させることが出来る状態に罹っている、又は罹りやすい患者の治療に使用するための、本発明の化合物及び本発明の化合物を含む組成物を提供する。従って、例えば本発明の化合物は、アレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息及び食物アレルギーなど)、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化を伴う疾患、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、じんましん、湿疹、掻痒を伴う疾患（アトピー性皮膚炎及びじんましんなど）、掻痒に随伴する行動（掻くこと及び叩くことなど）の結果として二次的に発生する疾患（白内障、網膜剥離、炎症、感染症及び睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再潅流傷害、脳血管発作、慢性関節リウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎などを含むが、これらに限定されない様々なＰＧＤ２が介在する疾患の治療に有用になる。
【００３７】
本発明の化合物は、以下との併用療法を必要とする治療においてさらに有用である：
（ｉ）アレルギー性鼻炎の治療のための、フェキソフェナジン、ロラタジン及びセチリジン（citirizine）のような抗ヒスタミン剤；
（ｉｉ） アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎等の治療のための、モンテルカスト及びザフィルルカストのようなロイコトリエンアンタゴニスト：特にＷＯ第０１／７８６９７Ａ２号の請求の範囲を参照されたい；
（ｉｉｉ） 喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎等の治療のための、アルブテロール、サルブテロール及びテルブタリンのようなβアゴニスト；
（ｉｖ） 喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎等の治療のための、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン及びセチリジンのような抗ヒスタミン剤；
（ｖ） 喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎等の治療のための、ロフルミラスト及びシロミラストのようなＰＤＥ４（ホスホジエステラーゼ４）阻害剤；又は
（ｖｉ）ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎等の治療のための、ラマトロバン（ＢＡＹ−ｕ３４０５）のようなＴＰ（トロンボキサンＡ２受容体）アンタゴニスト又はＣｒＴｈ２（Ｔｈ２細胞に発現した化学誘引物質受容体相同性分子）アンタゴニスト。
【００３８】
本発明の治療方法の格別な実施態様は、アレルギー性鼻炎の治療である。
【００３９】
本発明の治療方法の別の格別な実施態様は、気管支喘息の治療である。
【００４０】
本発明の更なる特徴によれば、プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストの投与によって軽減出来る状態、例えば上文に記載したような状態に罹っている又は罹りやすい、ヒト又は動物の患者の治療方法であって、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物の有効量を患者に投与することを含む治療方法を提供する。「有効量」は、プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストとして、従って、所望する治療効果を生じさせるために有効な本発明の化合物の量を表すことを意図している。
【００４１】
本明細書で言及する治療は、当然のことながら、確立した状態の治療と同様に予防的治療を含む。
【００４２】
本発明は、また、薬学的に許容される担体と混合して、少なくとも１つの本発明化合物を含む医薬組成物をその範囲内に含む。
【００４３】
実際には、本発明の化合物は、薬学的に許容される剤形で、経口、吸入、直腸、鼻、バッカル、舌下、腟、結腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内及び硬膜外を含む）、脳槽内及び腹腔内を含む局所的または全身的投与によって、ヒト及び他の動物に投与することができる。好ましい投与経路は、例えばレシピエントの状態によって変わることは正しく理解されるだろう。
【００４４】
「薬学的に許容される剤形」とは、本発明の化合物の剤形を意味し、例えば錠剤、糖剤（dragees）、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液体製剤、スプレー剤、吸入錠剤、トローチ剤、乳剤、液剤、顆粒剤、カプセル剤及び坐剤、並びにリポソーム製剤を含む注射用液体製剤が挙げられる。技術および製剤は、一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA の最新版に見出すことができる。
【００４５】
本発明の特定の側面によれば、医薬組成物の形態で投与する本発明化合物が提供される。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
【００４６】
薬学的に許容される担体は、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、乳化安定剤、懸濁化剤、等張化剤、甘味剤、着香料、芳香剤、着色剤、抗菌剤、防かび剤、その他治療剤、滑沢剤、吸着遅延又は促進剤、及び分配剤（dispensing agent）のような薬学的に許容される担体、希釈剤、被覆剤、補助剤、賦形剤又はビヒクルを含むグループから、投与の方式又は剤形の性質に依存して選択される少なくとも１つの成分を含む。
【００４７】
典型的な懸濁化剤としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガント、又はこれらの物質の混合物が挙げられる。
【００４８】
微生物の作用を予防するための典型的な抗菌剤、防かび剤としては、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。
【００４９】
典型的な等張化剤としては、砂糖、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【００５０】
吸着を持続させる典型的な吸着遅延剤としては、アルミニウムモノステアラート及びゼラチンが挙げられる。
【００５１】
吸着を促進する典型的な吸着促進剤としては、ジメチルスルホキシド及びその関連類似体が挙げられる。
【００５２】
典型的な希釈剤、溶媒、ビヒクル、可溶化剤、乳化剤及び乳化安定剤としては、水、クロロホルム、スクロース、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリオール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）60、セ
トステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンの脂肪酸エステル、植物油（綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油など）；及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、又はこれらの物質の好適な混合物が挙げられる。
【００５３】
典型的な賦形剤としては、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸ジカルシウムが挙げられる。    
【００５４】
典型的な崩壊剤としては、澱粉、アルギン酸、及びある種のコンプレックスシリケートが挙げられる。
【００５５】
典型的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、硫酸ナトリウムラウリル、タルク、及び高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。
【００５６】
薬学的に許容される担体の選択は、一般的に、溶解性などの活性化合物の化学的特性、投与の特定の方式、及び薬務において観察すべき規定に従って決定される。
【００５７】
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤若しくは錠剤、又は散剤若しくは顆粒剤などの固体剤形；水性液体若しくは非水性液体の液剤若しくは懸濁剤などの液体剤形；又は水中油型の液体乳剤若しくは油中水型の液体乳剤；などの別々の単位として提供され得る。活性成分は、また、ボーラス剤（bolus）、舐剤又はパスタ剤として提供されても良い。
【００５８】
「固体剤形」は、本発明の化合物の剤形が固体形態であり、例えばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、糖剤又は顆粒剤を意味する。その様な剤形において、本発明の化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸ジカルシウムなどの不活性な通常の賦形剤（又は担体）、又は（ａ）例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤；（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアなどの結合剤；（ｃ）例えば、グリセロールなどの保湿剤；（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のコンプレックスシリケート及びＮａ２ＣＯ３などの崩壊剤；（ｅ）例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤（solution retarder）；（ｆ）例えば、第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤：（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイトなどの吸着剤；（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤；（ｊ）乳白剤；（ｋ）緩衝剤、及び本発明の化合物を腸管の一定の部位に遅延方式で放出する薬剤；の少なくとも１つと混合される。
【００５９】
錠剤は、場合により、１つ又はそれ以上の付属の成分と共に圧縮又は成型して製造され得る。圧縮錠剤は、粉末や顆粒のような自由流動性の形態をした活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、好適な機械で圧縮することにより製造することができる。ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウムなどの賦形剤；澱粉、アルギン酸類などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤と組み合わせたある種のコンプレックスシリケートを使用しても良い。不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、好適な機械で成型して、湿製錠剤を製造することもできる。錠剤は、場合により、コーティングし、又は刻み目を付けてもよく、またその中の活性成分の徐放又は制御放出をもたらすように製剤化することができる。
【００６０】
固体組成物は、またラクトース又は乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、ゼラチン軟及び硬カプセルにおける充填剤として採用することができる。
【００６１】
所望により、より効果的な分布のため、本化合物を、生体適合性、生分解性高分子マトリックス（例えば、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド））、リポソーム及びマイクロスフェアなどの徐放若しくは標的デリバリーシステムにマイクロカプセル化し、又はそれに結合させ、そして皮下又は筋肉内デポーと呼ばれている技法により皮下又は筋肉内注射して、２週間又はそれ以上の期間に亘る本化合物の継続した徐放を提供することが可能である。本化合物は、例えば、バクテリア保持フィルターを通した濾過により、又は使用直前に滅菌水若しくはその他の滅菌注射可能な媒体中に溶解できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み入れることにより、滅菌可能である。
【００６２】
「液体剤形」は、患者に投与しようとする活性化合物の投与剤が、液体形態、例えば、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤であることを意味する。活性化合物に加えて、液体剤形が、溶媒、可溶化剤及び乳化剤などの当該分野において通常使用される不活性希釈剤を含んでも良い。
【００６３】
水性懸濁剤を使用する場合、それらには、乳化剤、又は懸濁を促進する薬剤を含有させることができる。
【００６４】
局所投与に好適な医薬組成物は、患者に対して局所投与するのに適した形態の製剤を意味する。製剤は、当該分野で一般的に知られた、局所用の軟膏剤、膏剤、散剤、スプレー剤及び吸入剤、ゲル剤（水又はアルコールを基剤とした）、クリーム剤として提供され、又は皮膚を通して化合物の制御された放出を可能とするパッチで適用するためのマトリックス基剤中に組み込まれる。軟膏剤で製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系の又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用される。あるいは、活性成分は、水中油型のクリーム基剤とのクリーム剤に製剤化することができる。眼に対する局所投与に適した製剤としては、活性成分を、好適な担体、特に活性成分用の水性溶媒中に溶解又は懸濁させた点眼剤が含まれる。口中の局所投与に好適な製剤としては、活性成分を、矯味矯臭基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガント中に含むトローチ剤；活性成分をゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に含むパステル剤（pastilles）；及び活性成分を好適な液体担体中に含む口内洗浄剤が挙げられる。
【００６５】
乳剤医薬組成物の油相は、公知の成分から公知の方法で構成されていても良い。この相は単に乳化剤（別名、エマルジェント（emulgent）として知られている）のみを含むことができるものの、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪若しくは油との、又は脂肪及び油の両者との混合物を含むことが望ましい。特定の実施態様において、親水性の乳化剤を、安定剤として機能する親油性の乳化剤と一緒に含有させる。安定剤と一緒の、又は安定剤なしでの乳化剤は、乳化ワックスを形成し、そして油及び脂肪と一緒の方法は、乳化軟膏基剤を形成し、それはクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【００６６】
所望により、クリーム基剤の水相は、例えば、多価アルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１、３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びそれらの混合物などの、２つ又はそれ以上のヒドロキシ基を有するアルコールを少なくとも３０％（質量比）含有することができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の影響を受けた部位を通して、活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を含む。
【００６７】
組成物用の好適な油又は脂肪の選択は、所望の特性の達成に基づく。それ故、クリームは、好ましくは、脂っぽくなく、着色されておらず、そして洗浄可能な製品であって、チューブ又は他の容器からの漏れを回避するために適切な稠度を有する製品である。ミリスチン酸ジ−イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの、直鎖状又は分枝鎖状の一又は二塩基酸エステル、又はCrodamol CAPとして知られている分枝鎖状エステルの混合物が使用できる。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で、又は併用して使用することができる。あるいは、白色ワセリンなどの高融点脂質及び／又は流動パラフィン、又はその他の鉱油が使用可能である。
【００６８】
直腸又は膣内投与に適する医薬組成物は、直腸又は経膣で患者に投与するのに適した形態であって、少なくとも１つの本発明の化合物を含む製剤を意味する。坐剤は、本発明化合物を、常温では固体であるが、体温では液体であり、それ故直腸内又は膣腔内で融解して活性成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ろうなどの好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することにより調製できるこのような製剤用の特定の形態である。
【００６９】
注射により投与される医薬組成物は、筋肉内、静脈内、腹腔内、及び／又は皮下の注射によるものであり得る。本発明の組成物は、液剤に、特に、ハンクス液又はリンゲル液などの生理学的に適合性のある緩衝液に、製剤化される。加えて、組成物は固体形態に製剤化し、使用直前に再溶解又は懸濁させることもできる。凍結乾燥した形態も、また含まれる。製剤は滅菌され、製剤には乳剤、懸濁剤、水性及び非水性注射用液剤が含まれ、それらは、懸濁化剤、濃稠化剤、酸化防止剤、緩衝剤、抗菌剤、及び製剤を対象のレシピエントの血液と等張にし、そしてｐＨを好適に調節する溶質を含んでも良い。
【００７０】
経鼻投与又は吸入投与に好適な本発明の医薬組成物は、経鼻又は吸入によって患者に投与するのに適した形態にある組成物を意味する。組成物は、担体を、例えば、１〜５００ミクロン範囲の粒径（２０〜５００ミクロンの範囲内で、３０ミクロン、３５ミクロンなど、５ミクロン単位の増分の粒径を含む）を有する粉末形態で含んでも良い。担体が、例えば鼻スプレー剤又は点鼻剤として投与するための液体である好適な組成物としては、活性成分の水性又は油性溶液を含む。エアゾール投与に好適な組成物は、従来の方法により調製することができ、そして他の治療剤と共に送達することができる。定量噴霧式吸入器は、吸入療法用の本発明に従う組成物を投与するのに有用である。
【００７１】
発明の組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の組成物及び患者に対する投与方法にとって所望の治療反応を得るのに有効である活性成分の量を得るために、変えることができる。それ故、いかなる特定の患者に対して選択される用量レベルも、所望の治療効果、投与ルート、所望の治療期間、疾患の病因及び重症度、患者の状態、体重、性別、食事及び年齢、それぞれの活性成分のタイプ及び効能、吸収速度、代謝及び／又は排泄及びその他の要因を含む様々な要因に依存する。
【００７２】
患者に対する、本発明の化合物の単回投与又は分割投与における合計の日用量は、例えば約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の量であり得る。例えば、成人においては、用量は、吸入による場合は、一般的に約０．０１〜約１００、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日；経口投与による場合は、約０．０１〜約１００、好ましくは約０．１〜約７０、より格別には０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日；そして静脈内投与による場合は、約０．０１〜約５０、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。組成物中における活性成分のパーセンテージは、好適な投与量が得られるように割合を構成すべきであるが、変えることができる。投与量単位の組成物は、日用量を構成するように使用できるような、その約数の分量を含有することができる。言うまでもないが、いくつかの単位剤形は、殆ど同時に投与しても良い。用量は、所望する治療効果を得るために必要な頻度で投与することができる。ある患者は、より高い又はより低い用量に迅速に反応する可能性があり、そして遥かに弱い維持用量が適切であることを見出す可能性もある。他の患者にとっては、それぞれ特定の患者の生理学的要求に従って、１日当たり１〜４回の投与の割合で、長期間治療が必要な場合もある。言うまでもなく、他の患者にとっては、１日当たり１回又は２回よりも少ない投与量を処方することが必要となるであろう。
【００７３】
製剤は、調剤分野においてよく知られた方法のいずれかにより、単位剤形に調製することが可能である。その様な方法としては、活性成分を、１つ又はそれ以上の付属の成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般的には、製剤は、一様に、かつ緊密に、活性成分を液体担体又は微粉化された固体担体と一緒にし、その後必要に応じて製品を成形することにより調製される。
【００７４】
製剤は、単位投与又は多回投与容器に入れて、例えば密封アンプル、及び弾性体の栓を有するバイアルに入れて提供することができ、またフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存し、使用直前に滅菌した液体担体、例えば注射用水を添加することのみを必要なものとすることができる。即時注射剤及び懸濁剤は、前記した種類の滅菌した散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【００７５】
本発明の化合物は、公知の方法の適用又は適合により製造することができ、その方法は、従来用いられた又は文献に記載された方法、例えば、R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989に記載された方法を意味する。
【００７６】
本発明の化合物のエステルプロドラッグは、カルボキシル基を有する本発明の化合物を、式ＹＯＨのアルコール（ここで、Ｙは、アルキル、又はアミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ置換のアルキルである）と、標準的なカップリング手順を用いてカップリングさせてエステル結合を得ることにより製造することができる。実施例には、ＨＢＴＵの存在下で、場合によりＤＩＥＡの存在下で、ＤＣＭ中、室温でのカップリングが挙げられている。
【００７７】
本発明の更なる特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は、公知の方法の適用又は適合による遊離塩基と適切な酸との反応によって、製造することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、適切な酸を含む水、アルコール水溶液又はその他の好適な溶媒中に遊離塩基を溶解し、そして溶液を蒸発させることにより塩を単離すること、又は遊離塩基及び酸を有機溶媒中で反応させることのいずれによっても製造することができ、この後者の場合は、塩は直接分離し、又は溶液の濃縮により得ることができる。
【００７８】
本発明の酸付加塩は、公知の方法の適用又は適合により、塩から再生成させることができる。例えば、本発明の親化合物は、それらの酸付加塩から、アルカリ処理、例えば重炭酸ナトリウム水溶液又はアンモニア水溶液による処理で再生成させることができる。
【００７９】
本発明の化合物は、公知の方法の適用又は適合により、塩基付加塩から再生成可能である。例えば、本発明の親化合物は、それらの塩基付加塩から、酸、例えば塩酸による処理で再生成させることができる。
【００８０】
本発明の化合物は、本発明の方法の間、溶媒和物（例えば、水和物）として、都合良く製造し又は生成させることができる。本発明の化合物の水和物は、ジオキサン、ＴＨＦ又はＭｅＯＨなどの有機溶媒を用いて、水／有機溶媒混合物から、再結晶により便利に製造することができる。
【００８１】
本発明の更なる特徴によれば、本発明の塩基付加塩は、公知の方法の適用又は適合による遊離酸の適切な塩基との反応によって、製造することができる。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、遊離の酸を適切な塩基を含む水、アルコール水溶液又はその他の好適な溶媒に溶解し、そして溶液を蒸発させて塩を単離すること、又は遊離の酸及び塩基を有機溶媒中で反応させることのいずれによっても製造することができ、この後者の場合は、塩は直接分離し、又は溶液の濃縮により得ることができる。
【００８２】
出発物質及び中間体は、本願に記載した方法、又は公知の方法の適合により製造することができる。
【００８３】
本発明の化合物、それらの方法又は製造、及びそれらの生物学的活性は、以下の実施例の検討からより明確になるであろうが、それらの実施例は、説明のためだけに提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本発明の化合物は、例えば以下の分析法により同定された。
【００８４】
保持時間（ＲＴ）及び関連質量イオンを求めるための高圧液体クロマトグラフィ−マススペクトロメトリー（ＬＣＭＳ）の実験は、以下の方法の１つを用いて行った。
【００８５】
マススペクトル（ＭＳ）は、Micromass LCT質量分析計を用いて測定した。この方法は、ポジティブモードエレトロスプレーイオン化、走査マス：ｍ／ｚ＝１００〜１０００であった。液体クロマトグラフィーは、Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasserを用いて行い；固定相：Phenomenex Synergi 2μ  Hydro-RP ２０×  ４．０ｍｍカラム；移動相：Ａ＝０．１％ギ酸（ＦＡ）／水：Ｂ＝０．１％ＦＡ／アセトニトリル；注入体積：５μＬ（CTC Analytical PAL System）；流れ：１ｍＬ／分；勾配：１０％Ｂ〜９０％Ｂ／３分間：９０％Ｂ〜１００％Ｂ／２分であった。補助検出器：Hewlett Packard 1100 Series ＵＶ検出器；波長＝２２０ｎｍ；Sedere SEDEX 75蒸発光散乱検出器（ＥＬＳ）；温度＝４６℃：窒素圧＝４バール。
【００８６】
３００ＭＨｚ１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、常温で、ＡＳＷ５ｍｍプローブ付のVarian Mercury（３００ＭＨｚ）スペクトロメーターで測定した。ＮＭＲにおいては、ケミカルシフト（δ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準として、百万分率（ｐｐｍ）で示した。
【００８７】
実施例及びそれに続く製造例、並びに本願の残りの部分で用いられるように、本明細書で使用する用語は以下に示す意味を有するものとする：「ｋｇ」は、キログラムを意味し；「ｇ」は、グラムを意味し；「ｍｇ」は、ミリグラムを意味し；「μｇ」は、マイクログラムを意味し；「ｍｏｌ」は、モルを意味し；「ｍｍｏｌ」は、ミリモルを意味し；「Ｍ」は、モル濃度を意味し；「ｍＭ」は、ミリモル濃度を意味し；「μＭ」は、マイクロモル濃度を意味し；「ｎＭ」は、ナノモル濃度を意味し；「Ｌ」は、リットルを意味し；「ｍＬ」又は「ｍｌ」は、ミリリットルを意味し；「μＬ」は、マイクロリットルを意味し；「℃」は、摂氏の度を意味し；「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」は、融点を意味し；「ｂｐ」又は「ｂ．ｐ．」は、沸点を意味し；「ｍｍＨｇ」は、水銀柱圧（ｍｍ）を意味し；「ｃｍ」は、センチメートルを意味し；「ｎｍ」は、ナノメートルを意味し；「ａｂｓ．」は、無水のを意味し；「ｃｏｎｃ．」は、濃厚なを意味し；「ｃ」は、濃度（ｇ／ｍＬ）を意味し；「ｒｔ」は、室温を意味し； 「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味し；「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ｉ．ｐ．」は、腹腔内を意味し；「ｉ．ｖ．」は、静脈内を意味し；「ｓ」＝一重線；「ｄ」＝二重線；「ｔ」＝三重線；「ｑ」＝四重線；「ｍ」＝多重線；「ｄｄ」＝二重線の二重線；「ｂｒ」＝広幅；「ＬＣ」＝液体クロマトグラフ；「ＭＳ」＝マススペクトログラフ；「ＥＳＩ／ＭＳ」＝エレクトロスプレーイオン化／マススペクトログラフ；「ＲＴ」＝保持時間；「Ｍ」＝分子イオン；「ＰＳＩ」＝平方インチ当たりのポンド；「ＤＭＳＯ」＝ジメチルスルホキキシド；「ＤＭＦ」＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；「ＣＤＩ」＝１，１’−カルボニルジイミダゾール；「ＤＣＭ」又は「ＣＨ２Ｃｌ２」＝ジクロロメタン；「ＨＣｌ」＝塩酸；「ＳＰＡ」＝シンチレーション近接アッセイ；「ＡＴＴＣ」＝  アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション；「ＦＢＳ」＝ウシ胎仔血清；「ＭＥＭ」＝最小必須培地；「ＣＰＭ」＝分当たりのカウント；「ＥｔＯＡｃ」＝酢酸エチル；「ＰＢＳ」＝リン酸緩衝生理食塩水；「ＴＭＤ」＝膜貫通ドメイン；「ＩＢＭＸ」＝３−イソブチル−１−メチルキサンチン；「ｃＡＭＰ」＝サイクリックアデノシン一リン酸；「ＩＵＰＡＣ」＝国際純正・応用化学連盟；「ＭＨｚ」＝メガヘルツ；「ＰＥＧ」＝ポリエチレングリコール；「ＭｅＯＨ」＝メタノール；「Ｎ」＝規定；「ＴＨＦ」＝テトラヒドロフラン；「ｈ」＝時間；「ｍｉｎ」＝分；「ＭｅＮＨ２」＝メチルアミン；「Ｎ２」＝窒素ガス；「ｉＰｒＯＨ」＝イソプロピルアルコール；「Ｏ．Ｄ．」＝外径；「ＭｅＣＮ」又は「ＣＨ３ＣＮ」＝アセトニトリル；「Ｅｔ２Ｏ」＝エチルエーテル；「ＴＦＡ」＝トリフルオロ酢酸；「ＰｒｅｐＬＣ」＝分取型「フラッシュ」液体クロマトグラフィー；「ＳＰＥ」＝固相抽出；「ＬＡＨ」＝リチウムアルミニウムヒドリド；「ｐｍｏｌ」＝ピコモル；「ヘプタン」＝ｎ−ヘプタン；「ＨＭＢＡ−ＡＭ」樹脂＝４−ヒドロキシメチル安息香酸アミノメチル樹脂；「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２」＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）・ジクロリドＤＣＭ錯体；「ＨＢＴＵ」＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート；「ＤＩＥＡ」＝ジイソプロピルエチルアミン；「ＣｓＦ」＝フッ化セシウム；「ＬｉＯＨ」＝水酸化リチウム；「〜」＝約；「ＩＣ５０」＝ヒトＬＳ１７４Ｔ細胞におけるＳＰＡｃＡＭＰアッセイにおいて５０％阻害をもたらす化合物濃度。
【００８８】
〔実施例１〕
（ａ）｛２−［４−クロロ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸 
【化５】
2009544721.tif 000007
【００８９】
工程１：
発煙硝酸（１．５Ｌ）を氷／塩浴で−５℃に冷却した。３０分かけて、４−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（１５０ｇ、０．７０６ｍｏｌ）を小分けして機械的に撹拌した溶液に加え、反応混合物を約−５℃〜約−７℃の温度範囲で３．５時間撹拌した。反応混合物を、粉砕した氷／水（３Ｌ）上に注ぎ、終夜室温で撹拌した。固体物質を濾過し、洗浄液が中性になるまで水で洗浄し、風乾し、そして最終的に減圧下約８５℃で乾燥し、４−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸を固体（１５９．１ｇ）として得た。
【００９０】
工程２：
４−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（１５０ｇ、０．５８２ｍｏｌ）の水（９００ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）中の懸濁液に、機械的に撹拌しつつ、重硫酸ナトリウム水溶液（３９３ｇ、２．０７ｍｏｌ、水８００ｍＬ中）を、１００〜１０５℃で４０分かけて加えた。添加後、混合物を１時間還流した。４ＮのＨＣｌ（
１００ｍＬ）を加えて、ｐＨを〜２に調節した。混合物を更に３０分間還流し、室温に冷却し、濾過し、４−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸を固体（７９．３ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．３９分；ＭＳ：２２８（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：２．５１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）３．１１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）５．５８（ｓ，２Ｈ），７．１（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）１２．０８（ブロードｓ，１Ｈ）。
【００９１】
工程３：
４−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（１６．２ｇ，７１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（３５ｍＬ）及び氷（１５０ｇ）の混合物に加えた。亜硝酸ナトリウム（５．２５ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）の水（１８ｍＬ）溶液を、ピペットを通して下の溶液の表面に５分間かけて−５℃〜−５０℃の温度で加えた。反応混合物を０℃まで温め、そして１５分間撹拌した。この溶液を、二酸化硫黄ガスで飽和させた氷酢酸（１７５ｍＬ）中の塩化銅二水和物（５．５８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で徐々に加えた。得られた溶液を４５分間室温で撹拌し、水（５００ｍＬ）を加え、そして溶液を１時間撹拌した。フラスコを１０℃に冷却し、固体を濾過し、水で洗浄して、４−（４−クロロ−３−クロロスルホニル−フェニル）−４−オキソ−酪酸を固体として得た（１２．９４ｇ）。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６８分；ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δｐｐｍ：２．５６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）３．１９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）１２．６６（ブロードｓ，１Ｈ）。
【００９２】
工程４：
４−（４−クロロ−３−クロロスルホニル−フェニル）−４−オキソ−酪酸（２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物（１：１、５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロベンジルアミン（２．８２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、そして２０時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液（ｐＨ〜２）で酸性にし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させ、４−［４−クロロ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸を、半固体（２．１ｇ）として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．３８分；ＭＳ：４４８（Ｍ−Ｈ）。
【００９３】
工程５：
４−［４−クロロ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸（８００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（３７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５ｍＬ）中の混合物に、マイクロ波容器中でフェニルヒドラジン（３００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。蓋を閉じた容器をマイクロ波加熱器中１８０℃で４０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、三角フラスコに移し、そして２ＮのＨＣｌ水溶液（〜５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣ分離（移動相：アセトニトリル−水＋０．１％ＴＦＡ；勾配：１０〜１００％／１０分間）で精製し、｛２−［４−クロロ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸を固体（１４５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７８分；ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−Ｄ6）δ：３．７４（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．３−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）１１．５２（ｓ，１Ｈ），１２．４（ブロードｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝４ｎＭ。
【００９４】
（ｂ）｛２−［４−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸
【化６】
2009544721.tif 000008
工程１：
２，６−ジクロロベンジルアミン（２．８２ｇ）で、２，４−ジクロロベンジルアミンを代替した以外は、実施例１（ａ）、工程４と同様に処理して、４−［４−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸を、粉末（２．１２ｇ）として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１分；ＭＳ：４４８（Ｍ−Ｈ）。
工程２：
４−［４−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸（０．８ｇ）で、４−［４−クロロ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸を代替した以外は、実施例１（ａ）、工程５と同様に処理して、  ｛２−［４−クロロ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸を固体（８０ｍｇ）として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７２分；ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：３．７５（ｓ，２Ｈ）４．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．１−７．４５（ｍ，５Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）１１．５（ｓ，１Ｈ），１２．４（ブロードｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝３ｎＭ。
【００９５】
（ｃ）｛２−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸 
【化７】
2009544721.tif 000009
工程１：
３，５−ジクロロベンジルアミン（２．８２ｇ）で、２，４−ジクロロベンジルアミンを代替した以外は、実施例１（ａ）、工程４と同様に処理して、４−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸を固体（２．１２ｇ）として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４２分；ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：
４−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸（０．８ｇ）で、４−［４−クロロ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸を代替した以外は、実施例１（ａ）、方法Ａ、工程５と同様に処理して、｛２−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸を固体（１６０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７８分；ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：３．７２（ｓ，２Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．１−７．４５（ｍ，５Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）１１．５（ｓ，１Ｈ），１２．４（ブロードｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝１２ｎＭ。
【００９６】
（ｄ）（２−｛４−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸  
【化８】
2009544721.tif 000010
工程１：
２，４−ジクロロフェネチルアミン（３．０４ｇ）で、２，４−ジクロロベンジルアミンを代替した以外は、実施例１（ａ）、工程４と同様に処理して、４−｛４−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−４−オキソ−酪酸を固体（２．３ｇ）として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５２分；ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：
４−｛４−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−４−オキソ−酪酸（０．８３ｇ）で、４−［４−クロロ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸を代替した以外は、実施例１（ａ）、方法Ａ、工程５と同様に処理して、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（１５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６４分；ＭＳ：５３７（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：２．８１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）３．２（ｍ，２Ｈ）３．７５（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｓ，２Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）１１．５２（ｓ，１Ｈ），１２．４（ブロードｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝２ｎＭ。
【００９７】
〔実施例２〕
（ａ）（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸
【化９】
2009544721.tif 000011
【００９８】
工程１：
２−クロロニトロベンゼン（５３ｇ、０．３４  ｍｏｌ）、鉄（１．５ｇ）及び臭素（２３ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で還流しながら２０時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲル上１０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を濃縮し、濾過し、そしてエタノールで濯ぎ、乾燥した。固体をエタノールから再結晶し、５−ブロモ−２−クロロニトロベンゼン（３７．９ｇ）を得た。母液を０℃で終夜保存した後、生成物の２回目の収穫を単離し、乾燥して、追加の５−ブロモ−２−クロロニトロベンゼン（７ｇ）を得た。
ＭＳ：２３５（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ．６５−６７℃。      
【００９９】
工程２：
５−ブロモ−２−クロロニトロベンゼン（１０．３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液を、Raneyニッケル（水中５０％の６ｇ）上で、６６ｐｓｉのＨ２で、５時間水素化した。混合物をCelite床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液をエーテル性ＨＣｌ（６０ｍＬ：１ＭのＥｔ２Ｏ溶液）を用い、Ｎ２雰囲気下で処理した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、そしてＥｔ２Ｏ（１００〜２００ｍＬ）を加えた。混合物を濾過して、５−ブロモ−２−クロロアニリン・塩酸塩（４．８５ｇ）を固体として得た。    
ＭＳ：２０５（Ｍ＋Ｈ）；ｍ．ｐ．：１５２−１５５℃。    
【０１００】
工程３：
５−ブロモ−２−クロロアニリン・塩酸塩（４１．４ｇ，０．１７ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３８０ｍＬ）中の懸濁液を５℃に冷却し、濃ＨＣｌ（２７７ｍＬ）を１０分間かけて加えた。懸濁液を−５℃に冷却し、そしてＮａＮＯ２（１４．２ｇ、０．２１ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液を、１０〜１５分かけて滴下しながら加えた。混合物を更に５分間撹拌し、３０％（質量比）ＳＯ２のＨＯＡｃ（４３５ｍＬ）溶液を０℃で加え、次いで塩化銅（ＩＩ）二水和物（１５．３ｇ、０．０９ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を乾燥して、５−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１８．４ｇ）を得た。濾液を０℃で１８時間保存した。沈殿物を集め、乾燥して、追加の５−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（９．６ｇ）を得た。  
ＭＳ：２８８（Ｍ＋Ｈ）。  
【０１０１】
工程４：
５−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（１．６ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１、５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で徐々に加えた。得られた混合物を室温に温め、そして２０時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液（〜２５ｍＬ）で酸性にし、ＤＣＭ（〜５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（２．２３ｇ）を白色粉末として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７８分；ＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
工程５：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（２ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１．１４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のジオキサン−Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、９：１）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（４００ｍｇ）を室温、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応液を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、短いシリカカラムを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上、３％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ）を得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４分；ＭＳ：５４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
工程６：
２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１、２０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上、５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを、粉末（９８０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３分；ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
工程７：
オキサリルクロリド（ＤＣＭ中２Ｍ、２ｍＬ）を、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で徐々に加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせた。３時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、更に１０分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル上、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルを半固体（５４０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７２分；ＭＳ：５２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
工程８：
トリエチルシラン（０．５ｍＬ）を、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液に、室温で徐々に加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上、１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステルを半固体（４４０ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８８分；ＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０６】
工程９：
（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、２０ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で３時間撹拌し、そして濃縮した。残留物を２ＮのＨＣｌ（ｐＨ〜２）水溶液で酸性にし、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上、２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸を粉末（３１０ｍｇ）として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５７分；ＭＳ：４９７（Ｍ−Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：２．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．２（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝３．８ｎＭ。
【０１０７】
（ｂ）（２−｛４−クロロ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸
【化１０】
2009544721.tif 000012
【０１０８】
工程１：
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンで、２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程４と同様に処理して、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを固体（２．２ｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７１分；ＭＳ：４０２（Ｍ−Ｈ）。
【０１０９】
工程２：
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドで、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程５と同様に処理して、２−｛４−クロロ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物質（１．６９ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３４分；ＭＳ：５４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
工程３：
２−｛４−クロロ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで、２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程６と同様に処理して、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを固体（９６０ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９２分；ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
工程４：
２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドで、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程７と同様に処理して、（２−｛４−クロロ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルを半固体（５５１ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６６分；ＭＳ：５２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
工程５：
（２−｛４−クロロ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルで、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程８と同様に処理して、（２−｛４−クロロ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（４５０ｍｇ）を得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８２分；ＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
工程６：
（２−｛４−クロロ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステルで、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステルを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程９と同様に処理して、（２−｛４−クロロ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸を固体（３２０ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５分；ＭＳ：４９７（Ｍ−Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6））δ：２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），６．７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ブロードｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ブロードｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝３．３ｎＭ。
【０１１４】
（ｃ）（２−｛４−クロロ−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸
【化１１】
2009544721.tif 000013
【０１１５】
工程１：
２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンで、２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程４と同様に処理して、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを、半固体（２．３ｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７１分；ＭＳ：４０２（Ｍ−Ｈ）。
【０１１６】
工程２：
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドで、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程５と同様に処理して、２−｛４−クロロ−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物質（１．８７ｇ）として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３３分；ＭＳ：５４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
工程３：
２−｛４−クロロ−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで、２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程６と同様に処理して、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを固体（９５０ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９１分；ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
工程４：
２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドで、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程７と同様に処理して、（２−｛４−クロロ−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルを半固体（５５２ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６６分；ＭＳ：５２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
工程５：
（２−｛４−クロロ−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチル  エステルで、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程８と同様に処理して、（２−｛４−クロロ−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（４４５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８１分；ＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ，），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０１２０】
工程６：
（２−｛４−クロロ−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステルで、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステルを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程９と同様に処理して、（２−｛４−クロロ−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸を固体（２９５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５１分；ＭＳ：４９７（Ｍ−Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6））δ：２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ブロードｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ブロードｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝３ｎＭ。
【０１２１】
（ｄ）（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸 
【化１２】
2009544721.tif 000014
【０１２２】
工程１：
２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン（２．２ｇ）で、２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程４と同様に処理して、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを固体（２．４ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９６分；ＭＳ：４５５．９（Ｍ−Ｈ）。
【０１２３】
工程２：
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（２．３ｇ）で、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程５と同様に処理して、２−｛４−クロロ−３−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体（２．０５ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４９分；ＭＳ：５９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
工程３：
２−｛４−クロロ−３−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで、２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程６と同様に処理して、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド  を粉末（９８５ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１分；ＭＳ：４９３（Ｍ−Ｈ）。
【０１２５】
工程４：
２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドで、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程７と同様に処理して、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルを固体（５７５ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８４分；ＭＳ：５８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
工程５：
（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルで、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程８と同様に処理して、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステルを粉末（４７０ｍｇ）として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３分；ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２７】
工程６：
（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステルで、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステルを代替した以外は実施例２（ａ）、工程９と同様に処理して、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸を粉末（３４０ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６９分；ＭＳ：５５１（Ｍ−Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：２．８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄＪ＝６．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ブロードｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝２０ｎＭ。
【０１２８】
（ｅ）［２−（４−クロロ−３−フェネチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸
【化１３】
2009544721.tif 000015
【０１２９】
工程１：
フェネチルアミン（１．３ｇ）で、２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程４と同様に処理して、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−フェネチル−ベンゼンスルホンアミド（２．１ｇ）を固体として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７１分；ＭＳ：４０２（Ｍ−Ｈ）。
工程２：
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−フェネチル−ベンゼンスルホンアミド（１．９ｇ）で、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程５と同様に処理して、２−（４−クロロ−３−フェネチルスルファモイル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６９ｇ）を得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３８分；ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
工程３：
２−（４−クロロ−３−フェネチルスルファモイル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで、２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程６と同様に処理して、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−フェネチル−ベンゼンスルホンアミドを固体（９００ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９６分；ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
工程４：
２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−フェネチル−ベンゼンスルホンアミドで、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程７と同様に処理して、［２−（４−クロロ−３−フェネチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸メチルエステルを半固体（５４２ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６８分；ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
工程５：
［２−（４−クロロ−３−フェネチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸メチルエステルで、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程８と同様に処理して、［２−（４−クロロ−３−フェネチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル  を固体（４１０ｍｇ）として得た。    ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８４分；ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：２．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，７Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１１．６（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
工程６：
［２−（４−クロロ−３−フェネチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステルで、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステルを代替した以外は実施例２（ａ）、工程９と同様に処理して、［２−（４−クロロ−３−フェネチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸（２８０ｍｇ）を得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５３分；ＭＳ：４６７（Ｍ−Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：２．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，７Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ブロードｓ，１Ｈ）。  
【０１３４】
（ｆ）｛２−［４−クロロ−３−（３−フェニル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸 
【化１４】
2009544721.tif 000016
【０１３５】
工程１：
３−フェニル−プロピルアミン（１．４ｇ）で、２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを代替した以外は、実施例１、工程４と同様に処理して、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（２ｇ）を半固体として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８６分；ＭＳ：３８６（Ｍ−Ｈ）。
【０１３６】
工程２：
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（１．９ｇ）で、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程５と同様に処理して、２−［４−クロロ−３−（３−フェニル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体（１．７３ｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４３分；ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
工程３：
２−［４−クロロ−３−（３−フェニル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで、２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程６と同様に処理して、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドを、粉末（９５０ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０３分；ＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
工程４：
２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドで、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程７と同様に処理して、｛２−［４−クロロ−３−（３−フェニル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステルを半固体（５４０ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７６分；ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
工程５：
｛２−［４−クロロ−３−（３−フェニル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステルで、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルを代替した以外は、実施例２（ａ）、工程８と同様に処理して、｛２−［４−クロロ−３−（３−フェニル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸メチルエステル（４３０ｍｇ）を得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９２分；ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．８２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４０】
工程６：
｛２−［４−クロロ−３−（３−フェニル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸メチルエステルで、（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステルを代替した以外は実施例２（ａ）、工程９と同様に処理して、｛２−［４−クロロ−３−（３−フェニル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸を粉末（３００ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６１分；ＭＳ：４８１（Ｍ−Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：１．６７（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピーク下に埋没），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），７−７．３（ｍ，７Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（見掛けｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），１１．６（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ブロードｓ，１Ｈ）．ＩＣ５０＝７ｎＭ。
【０１４１】
〔実施例３〕
２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１５】
2009544721.tif 000017
【０１４２】
工程１：
５−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、シクロヘキシルアミン（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＭｅＯＨ （１：１、１００ｍＬ）中の溶液に、０℃で徐々に加えた。得られた混合物を室温に温め、そして２０時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液（〜１００ｍＬ）で酸性にし、ＤＣＭ（〜１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水（〜１００ｍＬ）、ブライン（〜５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（４．２ｇ）を得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３分；ＭＳ：３５１（Ｍ−Ｈ）。
【０１４３】
工程２：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（２．２ｇ）、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ）及びＣｓＦ（１．４ｇ）の１，４−ジオキサン−Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、１０：１）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３７５ｍｇ）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。
反応液を８０℃に加熱して３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、短いシリカカラムを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３１分；ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
工程３：
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を、２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ３水、水、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ）を得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１７分；ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
工程４：
オキサリルクロリド（１．７ｍＬ：２Ｍのジクロロメタン溶液）を、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、０℃で徐々に加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせ３時間撹拌した。メチルアミンのＴＨＦ溶液（７ｍＬ：２Ｍ溶液）を加え、１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上、３０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するクロマトグラフィーで精製し、２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミドを、粉末（２８５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．２２分；ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：０．９−１．７（ｍシリーズ，１０Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
工程５：
トリエチルシラン（１ｍＬ）を、２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液に、室温で徐々に加えた。〜７２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ３水、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣ分離（移動相：アセトニトリル−水＋０．１％ＴＦＡ；勾配：１０〜１００％／１０分）で精製し、２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドを半固体（１１０ｍｇ）として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６分；ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：０．９−１．７（ｍ，１０Ｈ），２．６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝５０９ｎＭ。
【０１４７】
〔実施例４〕
［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸 
【化１６】
2009544721.tif 000018
【０１４８】
方法Ａ：
工程１：
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３９．６ｇ）を、４−クロロインドール（２５ｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２ｇ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）及び１ＮのＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。未精製物をヘプタン／エーテルから再結晶し、４−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１．９ｇ）を得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３４分；ＭＳ：２５１（Ｍ＋Ｈ）。    
【０１４９】
工程２：
４−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（１３．７ｍＬ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を氷浴で０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミン（３３．８ｍＬ、２Ｍ）を、０℃で１時間かけて加えた。反応溶液を０℃で３０分間撹拌した。２ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル／Ｈ２Ｏから再結晶し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸を固体（４．５ｇ）として得た。    
【０１５０】
工程３：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（４．２７ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（２．５８ｇ、１７ｍｍｏｌ）のジオキサン−Ｈ２Ｏ（８５ｍＬ、１０：１）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（６９４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、室温で加えた。反応液を８０℃に加熱して２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、短いシリカカラムを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上、５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体（３．４２ｇ）として得た。        
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．５分；ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
工程４：
ＴＦＡ（２０ｍＬ）を、４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−クロロ−５−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミドを固体（２．８ｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０４分；ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
工程５：
エチルオキサリルクロリド（２．４２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の懸濁液に徐々に加え、次いでＡｌＣｌ３（２．３６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた暗褐色の溶液を室温まで温まるにまかせ、１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を０℃で反応混合物に加え、そしてＤＣＭで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸エチルエステルを固体（１．８ｇ）として得た。      
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８７分；ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：０．８−１．７（ｍシリーズ，１３Ｈ）３．０４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１２．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５３】
工程６：
［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸エチルエステル（１．８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、トリエチルシラン（６ｍＬ）及びＴＦＡ（２４ｍＬ）と一緒に室温で撹拌した。〜７２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（〜１５０ｍＬ）に溶解し、水（〜１００ｍＬ）で２回、ブライン（〜５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上、５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸エチルエステルを粉末（１．４５ｇ）として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１４分；ＭＳ：５０９（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：０．８−１．７（ｍシリーズ，１３Ｈ）３．０３（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）１１．９５（ｓ，１Ｈ）。  
【０１５４】
工程７：
［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸エチルエステル（１．４５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６００ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、１００ｍＬ）中の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。ＫＯＨ（８００ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、撹拌を８０℃で１６時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を２ＮのＨＣｌ水溶液（ｐＨ  〜２）で酸性にした。得られた白色固体を濾過して集め、Ｅｔ２Ｏ、ヘプタンで洗浄し、減圧下で〜７２時間乾燥し、[４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸を結晶性固体（１．１ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６４分；ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：０．９−１．７（ｍシリーズ，１０Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ブロードｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝０．２ｎＭ。
【０１５５】
方法Ｂ：  
工程１：
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３９．６ｇ）を、４−クロロインドール（２５ｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２ｇ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）及び１ＮのＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。未精製物をヘプタン／エーテルで再結晶し、４−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１．９ｇ）を得た。
【０１５６】
工程２：
４−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下でホウ酸トリイソプロピル（１３．７ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴で０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミン（３３．８ｍＬ、２Ｍ）を、１時間かけて０℃で加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌した。２ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル／Ｈ２Ｏで再結晶し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸を固体（４．５ｇ）として得た。
【０１５７】
工程３：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１．０４ｇ）、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（１ｇ）及びＣｓＦ（８６４ｍｇ）のジオキサン−Ｈ２Ｏ（２９ｍＬ、１０：１）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２３２ｍｇ）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応液を８０℃に加熱して終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、短いシリカカラムを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体（１．０４ｇ）として得た。
【０１５８】
工程４：
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２−クロロ−５−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミドを固体（８６０ｍｇ）として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０６分；ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
工程５：
オキサリルクロリド（０．２６ｍＬ）を、２−クロロ−５−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（８６０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、室温で徐々に加えた。２時間撹拌した後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸メチルエステルを固体（１４０ｍｇ）として得た。
【０１６０】
工程６：
トリエチルシラン（０．０８６ｍＬ）を、［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸メチルエステル（１４０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）溶液に、室温で徐々に加えた。終夜撹拌した後、揮発分を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残留物を１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステルを固体（９３ｍｇ）として得た。    
【０１６１】
工程７：
［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル（９２ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、３．６ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ）を加えた。反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、そして溶液を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸を固体（６７ｍｇ）として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５２分；ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．０９−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．７４（ｍ，５Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），１１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
〔実施例５〕
［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸カリウム      
【化１７】
2009544721.tif 000019
［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸（５３７ｍｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）及びエタノール（２００ｍＬ）の混合物を、〜４０℃で１０分間撹拌した。得られた溶液を放置して室温に冷却し、水酸化カリウム（６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＫＯＨが溶解するまで撹拌を室温で継続した。溶液を減圧下、〜４０℃で濃縮した。得られた白色固体を減圧下で〜２０時間乾燥し、［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸カリウムを結晶性固体（５７５ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６４分；ＭＳ：４８１（親酸のＭ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：０．９−１．７（ｍシリーズ，１０Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），８．１（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
〔実施例６〕
［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸
【化１８】
2009544721.tif 000020
【０１６４】
工程１：
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．８８ｇ）を、４−フルオロインドール（５ｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４５ｇ）のジクロロメタン（１８５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）及び１ＮのＮＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物質（８．３２ｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３４分；ＭＳ：２３６．０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
工程２：
４−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ）の無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（３．６ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を氷浴で０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミン（１２．８ｍＬ、２Ｍ）を０℃で１時間かけて加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌した。２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。残留物を、５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸を固体（１．６５ｇ）として得た。
【０１６６】
工程３：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１．１９ｇ）、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（１ｇ）及びＣｓＦ（８６３ｍｇ）のジオキサン−Ｈ２Ｏ（２７．５ｍＬ、１０：１）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２３１ｍｇ）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応液を８０℃に加熱して２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、短いシリカカラムを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、５％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−５−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミドを固体（５１６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．４６分；ＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
工程４：
オキサリルクロリド（０．１６ｍＬ）を、２−クロロ−５−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（４９６ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、室温で徐々に加えた。３時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えて１５分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［４−フルオロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸メチルエステルを固体（４７０ｍｇ）として得た。
【０１６８】
工程５：
トリエチルシラン（０．３ｍＬ）を、［４−フルオロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸メチルエステル（５７０  ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液に、室温で徐々に加えた。終夜撹拌した後、揮発分を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［４−フルオロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステルを、白色固体（３５０ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１８分；ＭＳ：４７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
工程６：
［４−フルオロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル（２５０ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、７ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４４ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、溶液を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸を固体（２１９ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８３分；ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．０９−１．２４（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），１１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝０．７ｎＭ。
【０１７０】
〔実施例７〕
［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸
【化１９】
2009544721.tif 000021
【０１７１】
工程１：
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．１５ｇ）を、４−メチルインドール（５ｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４６  ｇ）のジクロロメタン（１９０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）及び１ＮのＮＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、油状物質（８．７５ｇ）として得た。    
【０１７２】
工程２：
４−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ）の無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（４．４５ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を氷浴で０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミン（１１．６ｍＬ、２Ｍ）を、０℃で１時間かけて加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌した。２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで再結晶し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸を固体（１．５３ｇ）として得た。
【０１７３】
工程３：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１．４１ｇ）、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（１ｇ）及びＣｓＦ（８６３ｍｇ）のジオキサン−Ｈ２Ｏ（２７．５ｍＬ、１０：１）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２３２ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応液を８０℃に加熱して終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、短いシリカカラムを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体（８４５ｍｇ）として得た。
【０１７４】
工程４：
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミドを固体（６５２ｍｇ）として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１１分；ＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
工程５：
オキサリルクロリド（０．２１ｍＬ）を、２−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（６５０ｍｇ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、室温で徐々に加えた。終夜撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えて１５分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、[２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸メチルエステルを黄色の固体（５８８ｍｇ）として得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８分；ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
工程６：
トリエチルシラン（０．３８ｍＬ）を、［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸メチルエステル（５８８ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液に、室温で徐々に加えた。終夜撹拌した後、揮発分を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステルを固体（３３８ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９５分；ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
工程７：
［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル（３３０ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、７ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５８ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、溶液を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸を、白色固体（２１０ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．６０分；ＭＳ：４６１．１２（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．０２−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．６４（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝１．５ｎＭ。
【０１７８】
〔実施例８〕
［７−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸 
【化２０】
2009544721.tif 000022
【０１７９】
工程１：
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．９２ｇ）を、７−クロロインドール（５ｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４ｇ）のＤＣＭ（１６５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）及び１ＮのＮＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、７−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物質（８．２２ｇ）として得た。    
【０１８０】
工程２：
７−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（４．１１ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を氷浴で０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミン（８．９４ｍＬ、２Ｍ）を０℃で１時間かけて加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌した。２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。残留物を１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸を固体（０．８６ｇ）として得た。
【０１８１】
工程３：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（８６０ｍｇ）、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（７３３ｍｇ）及びＣｓＦ（６３２ｍｇ）のジオキサン−Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ、１０：１）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１６３ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応液を８０℃に加熱して終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、短いシリカカラムを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体（６３０ｍｇ）として得た。
【０１８２】
工程４：
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、７−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３０ｍｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物を１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−５−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミドを固体（３８６ｍｇ）として得た。    
【０１８３】
工程５：
オキサリルクロリド（０．１２ｍＬ）を、２−クロロ−５−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（３８６ｍｇ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、室温で徐々に加えた。１８時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えて１５分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、５％〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［７−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸メチルエステルを固体（２３９ｍｇ）として得た。
【０１８４】
工程６：
トリエチルシラン（０．１５ｍＬ）を、［７−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸メチルエステル（２３９ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ）溶液に、室温で徐々に加えた。終夜撹拌した後、揮発分を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［７−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステルを固体（９３ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５分；ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
工程７：
［７−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル（９３ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、溶液を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、［７−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸を固体（８５ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６分；ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．０９−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．５９−１．７３（ｍ，５Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝３．７ｎＭ。
【０１８６】
〔実施例９〕
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
2009544721.tif 000023
【０１８７】
工程１：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（１０ｇ）、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（６．８ｇ）及びＣｓＦ（５．８ｇ）のジオキサン−Ｈ２Ｏ（２２０ｍＬ、１０：１）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１．５７ｇ）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応液を８０℃に加熱して６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、短いシリカカラムを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体（８．２ｇ）として得た。
【０１８８】
工程２：
トリフルオロ酢酸（６５ｍＬ）を、２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミドを固体（９．７ｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１７分；ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
工程３：
オキサリルクロリド（０．３３ｍＬ）を、２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（１ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、室温で徐々に加えた。１８時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えて１５分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、１０％〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸メチルエステルを固体（１．２ｇ）として得た。
【０１９０】
工程４：
トリエチルシラン（０．５９ｍＬ）を、［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸メチルエステル（１．２ｇ）のトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）溶液に、室温で徐々に加えた。終夜撹拌した後、揮発分を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステルを固体（８１８ｍｇ）として得た。
【０１９１】
工程５：
［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル（８１８ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１８ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４９ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、溶液を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸を固体（７４０ｍｇ）として得た。
【０１９２】
工程６：
［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸（１８５ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８２ｍｇ）及びジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（４１ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせ終夜撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物をジクロロメタン中で摩砕し、濾過して、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミドを固体（１１５ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．３９分；ＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．１０−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．６１−１．６４（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｓ，１Ｈ）。ＩＣ50＝２ｎＭ。
【０１９３】
〔実施例１０〕
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−エタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド 
【化２２】
2009544721.tif 000024
工程１：
［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸（２００ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ）及びジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、エタンスルホンアミド（５１ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせ終夜撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物をジクロロメタン中で摩砕し、濾過して、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−エタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミドを固体（１７４ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４４分；ＭＳ：５３８（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．０７−１．３３（ｍ，８Ｈ），１．５１−１．６９（ｍ，５Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝２．７ｎＭ。
【０１９４】
〔実施例１１〕
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−オキソ−２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2009544721.tif 000025
工程１：
［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸（１５０ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８ｍｇ）及びジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホンアミド（５２ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせ終夜撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミドを固体（２０６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５８分；ＭＳ：５７６（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１７−１．２７（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，５Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝１４ｎＭ。
【０１９５】
〔実施例１２〕
２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド  
【化２４】
2009544721.tif 000026
工程１：
［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸（２００ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ）及びジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミン（４８ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせ２日間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物をジクロロメタン中で摩砕し、濾過して、２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミドを固体（５０ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．２６分；ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．１４−１．３（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，５Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝１５ｎＭ。
【０１９６】
〔実施例１３〕
［２−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸 
【化２５】
2009544721.tif 000027
【０１９７】
工程１：
１−ブロモ−４−エチル−ベンゼン（３ｇ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。クロロスルホン酸（１１．３ｇ）を２０分かけて滴下しながら加え、溶液を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を注意深く氷上に注ぎ、室温に温まるにまかせた。混合物を分液漏斗に移し層を分離した。水層を更にＤＣＭで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、５−ブロモ−２−エチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１．７８ｇ）を油状物質として得、それを更なる精製をせずに工程２で用いた。
【０１９８】
工程２：
シクロヘキシルアミン（０．９ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５ｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。この溶液に、５−ブロモ−２−エチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１．７ｇ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液）を５分かけて小分けして加えた。混合物を０℃で３０分間、そして室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に１０％ＨＣｌ水溶液及びＤＣＭを加えた。層を分離し、水層を更なるＤＣＭで洗浄した。合わせたＤＣＭ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた固体をＤＣＭ／ヘプタンから再結晶し、５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−エチル−ベンゼンスルホンアミド（１．３６ｇ）を得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９６分；ＭＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
工程３：
５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−エチル−ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ）、１−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸（１．４８ｇ）及びフッ化セシウム（０．８６ｇ）を、ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１）（４４ｍＬ）で混合した。溶液を窒素で脱気し、そしてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．３１ｇ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ中に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離させた。ＥｔＯＡｃ層を濃縮した。ヘプタンを加え、沈殿物が生成したのでそれを濾過で除去した。ＥｔＯＡｃ濾液を、シリカプラグを通過させ、シリカ上で蒸発させ、ISCO Companion精製システム（ＥｔＯＡＣ／ヘプタン：勾配）を用いたシリカゲルカラム（８０ｇ）で精製し、２−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−エチル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１９ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．５４分；ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
工程４：
２−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−エチル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１８  ｇ）を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を用いて室温で３０分間処理した。ＴＦＡを減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ及び１０％のＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配し、層を分離した。有機層を、追加の１０％のＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカ上で蒸発させ、ISCO Companion精製システム（ＥｔＯＡＣ／ヘプタン：勾配）を用いたシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、Ｎ−シクロヘキシル−２−エチル−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．６５ｇ）を得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０７分；ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
工程５：
Ｎ−シクロヘキシル−２−エチル−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．６４ｇ）を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中に懸濁させた。オキサリルクロリド（０．３２ｇ）を室温で滴下しながら加え、混合物を６時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を加えて溶液を１０分間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。未精製の物質を、ISCO Companion精製システム（ＥｔＯＡＣ／ヘプタン：勾配）を用いたシリカゲルカラム（８０ｇ）で精製し、［２−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］オキソ−酢酸メチルエステル（０．６６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７５分；ＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
工程６：
［２−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］オキソ−酢酸メチルエステル（０．６３ｇ）を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（０．３１ｇ）を室温で滴下しながら加え、溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３を加え、層を分離した。ＥｔＯＡｃ層をシリカ上で蒸発させ、ISCO Companion精製システム（ＥｔＯＡＣ／ヘプタン：勾配）を用いたシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、［２−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．５３ｇ）を得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９５分；ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．０５−１．２９（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．７９（ｍ，５Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
工程７：
［２−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル（０．３３ｇ）を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、３：３：１）に溶解した。ＬｉＯＨ一水和物（２当量）を加え、溶液を８０℃に終夜加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ及び１０％のＨＣｌ水溶液を加えて層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を、追加の１０％ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、残留物をＤＣＭ／ヘプタンから再結晶し、［２−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸を固体（１９３ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６分；ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：１．０−１．２４（ｍ，５Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６２（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１１．４６（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｓ，１Ｈ）。ＩＣ５０＝０．５ｎＭ。
【０２０４】
〔実施例１４〕
２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸  
【化２６】
2009544721.tif 000028
【０２０５】
工程１：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−インドール−２−イルボロン酸（５．５ｇ）、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド（５ｇ）及びＣｓＦ（４．３ｇ）のジオキサン−Ｈ２Ｏ（１０：１）（１４３ｍＬ）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１．１６ｇ）を室温、窒素雰囲気下で加えた。反応液を８０℃に加熱して１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、短いシリカカラムを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、５％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体（６．２ｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．０３分；ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０６】
工程２：
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを固体（５．３ｇ）として得た。    
【０２０７】
工程３：
オキサリルクロリド（１．５９ｍＬ）を、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（４．８ｍｇ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、室温で徐々に加えた。３時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて１５分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸メチルエステルを固体（２．５ｇ）として得た。
【０２０８】
工程４：
トリエチルシラン（１．７ｍＬ）を、［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−オキソ−酢酸メチルエステル（２．５ｇ）のトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）溶液に、室温で徐々に加えた。終夜撹拌した後、揮発分を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残留物を、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステルを固体（１．８４ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１４分  ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
工程５：
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８０７ｍｇ）を、［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル（７７５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４２ｍｇ）のＤＣＭ（１７ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）及び１ＮのＮＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２−［４−クロロ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル］−３−メトキシカルボニルメチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０３ｇ）を得た。    
【０２１０】
工程６：
２−［４−クロロ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル］−３−メトキシカルボニルメチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６４ｍｇ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１５７ｍｇ）を０℃で小分けして加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＭｅＩ（０．８２ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせ３時間撹拌した。飽和のＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で３回洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、１０％〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［４−クロロ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル］−３−（１−メトキシカルボニル−エチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（４００ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３分；ＭＳ：６７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
工程７：
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、２−［４−クロロ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル］−３−（１−メトキシカルボニル−エチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６５ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残留物を、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを白色固体（９４ｍｇ）として得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝  ３．２分；ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
工程８：
２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（９４ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、溶液を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸を固体（９０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８８分；ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．１５−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．７１（ｍ，８Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝５．３ｎＭ。
【０２１３】
〔実施例１５〕
｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸
【化２７】
2009544721.tif 000029
【０２１４】
工程１：
亜硫酸ナトリウム（１．７ｇ）及びリン酸水素二ナトリウム（０．９８ｇ）を水（２０ｍＬ）に溶解し、３０℃に加熱して全てを完全に溶解した。５−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２ｇ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、１−ブロモメチル−３−クロロベンゼン（１．４ｇ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液を滴下しながら加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、そして室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配し、層を分離した。水層を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。未精製の物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶し、４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ベンゼン（１．４７ｇ）を得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８分；ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｎａ），１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．３７（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１５】
工程２：
４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ベンゼン（１ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−インドール−２−イルボロン酸（１ｇ）及びフッ化セシウム（０．６ｇ）のジオキサン：水（１０：１）（２２ｍＬ）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．２１６ｇ）を室温、窒素雰囲気下で加えた。反応液を８０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、ヘプタンを加えて沈澱物を生成させ、それを濾過した。濾液をシリカプラグを通過させ、次いでシリカゲル上で蒸発させた。未精製の物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４ｇ）を得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４２分；ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１６】
工程３：
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７９ｇ）に加え、そして得られた溶液を室温で３５分間混合した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−インドール（０．４９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３分；ＭＳ：４１６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１７】
工程４：
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−インドール（０．４８ｇ）のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の懸濁液に、オキサリルクロリド（０．２２ｇ）を室温で滴下しながら加えた。７時間後追加のオキサリルクロリド（０．２２ｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を滴下しながら加えて混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上で蒸発させた。未精製の物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステル（０．４３ｇ）を得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７３分；ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１８】
工程５：
トリエチルシラン（０．２３ｇ）を、｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステル（０．５ｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液に加えた。５時間撹拌した後反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び飽和のＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸メチルエステル（０．３４ｇ）を得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８６分；ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１９】
工程６：
２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸メチルエステル（０．３ｇ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：３：１）（１４ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．０７７ｇ）を加えた。溶液を８０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、１０％のＨＣｌ水溶液を残留物に加えた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸（２１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４３分；ＭＳ：４７４．１（Ｍ＋Ｎａ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．６１（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝１０６ｎＭ。
【０２２０】
〔実施例１６〕
｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸
【化２８】
2009544721.tif 000030
【０２２１】
工程１：
５−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミン塩酸塩（０．８１ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．８５ｇ）を加え、そして溶液を０℃に冷却した。３−クロロフェニルメタンスルホニルクロリド（０．７５ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を小分けして加えた。混合物を放置して室温に温め終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解した。ＥｔＯＡｃ液を、１０％のＨＣｌ水溶液、飽和のＮａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−Ｃ−（３−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（１．５６ｇ）を得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７７分；ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２２】
工程２：
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−Ｃ−（３−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．６ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−インドール−２−イルボロン酸（０．６ｇ）及びフッ化セシウム（０．３５  ｇ）のジオキサン：水（１０：１）（１１ｍＬ）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．１２５ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、ヘプタンを加えて沈澱物を生成させ、それを濾過した。濾液をシリカプラグを通過させ、そしてシリカゲル上で蒸発させた。未精製の物質を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−フェニル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．３６分；ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２３】
工程３：
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−フェニル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ）に加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、Ｎ−［２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−Ｃ−（３−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．５６ｇ）を得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９３分、ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２４】
工程４：
Ｎ−［２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−Ｃ−（３−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．５１ｇ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の懸濁液に、オキサリルクロリド（０．２３ｇ）を室温で滴下しながら加えた。２時間撹拌した後、メタノール（２ｍＬ）を滴下しながら加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステル（０．４６ｇ）を得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６７分；ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２５】
工程５：
トリエチルシラン（０．１９ｇ）を、｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステル（０．４２ｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液に滴下しながら加えた。混合物を６時間撹拌した。追加のトリエチルシラン（０．１ｇ）を加え、溶液を終夜室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び飽和のＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタン−スルホニルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸メチルエステル（０．３ｇ）を得た。    
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８６分；ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２６】
工程６：
｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸メチルエステル（０．２４ｇ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：３：１）（１４ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．０４１ｇ）を加えた。溶液を８０℃で終夜撹拌した。追加の水酸化リチウム（２当量）を加え、反応が完結するまで、加熱を６時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、１０％のＨＣｌ水溶液を残留物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸  （１８６ｍｇ）を得た。  
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５３分；ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｎａ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．７８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｓ，１Ｈ）；ＩＣ５０＝１２ｎＭ。
【０２２７】
薬理試験
本発明による化合物の阻害作用は、ヒトのＤＰ機能アッセイで評価した。内在性ＤＰ受容体を発現するヒト細胞株ＬＳ１７４Ｔを用いるｃＡＭＰアッセイを使用した。プロトコルは、以前に記載されたものに類似したものであった（Wright DH, Ford-Hutchinson AW,
Chadee K, Metters KM, The human prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS174T cells, Br J Pharmacol. 131(8):1537-45 (2000)）。
【０２２８】
ヒトＬＳ１７４Ｔ細胞でのＳＰＡｃＡＭＰアッセイのプロトコル
材料
・ＰＧＤ２（Cayman Chemical Cat# 12010）；
・ＩＢＭＸ（Sigma Cat# 5879）；
・  ｃＡＭＰのＳＰＡ直接スクリーニング・アッセイ・システム（Amersham code RPA 559）；
・  ９６ウェル細胞プレート（Wallac Cat# 1450-516）；
・  Wallac 1450 Microplate Trilux シンチレーションカウンター（PerkinElmer）；
・  プレートシーラー；
・  エッペンドルフ試験管；
・  ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（Invitrogen Cat#14040-133）；
・  蒸留水；
・  ボルテックス攪拌器；
・  マグネチック攪拌器及び攪拌棒。
【０２２９】
試薬調製
全ての試薬は、再構成前に室温に平衡化してもよい。
【０２３０】
１×アッセイ緩衝液
ボトルの内容物を５００ｍＬメスシリンダーに移し、蒸留水で繰り返し洗浄する。最終液量を５００ｍＬに蒸留水で調整し、完全に混合する。
溶解試薬１及び２
各溶解試薬１及び２を、それぞれ２００ｍＬのアッセイ緩衝液に溶解する。溶解させるために室温に２０分間放置する。
【０２３１】
ＳＰＡ抗ウサギビーズ
ボトルに３０ｍＬの溶解緩衝液２を添加する。ボトルを穏やかに５分間振る。
【０２３２】
抗血清
各バイアルに１５ｍＬの溶解緩衝液２を添加し、内容物が完全に溶けるまで穏やかに混合する。
【０２３３】
トレーサー（Ｉ１２５−ｃＡＭＰ）
各バイアルに１４ｍＬの溶解緩衝液２を添加し、内容物が完全に溶けるまで穏やかに混合する。
【０２３４】
免疫試薬の調製
１）ボトルに等体積のトレーサー、抗血清及びＳＰＡ抗ウサギ試薬を加え、この混合物が所望の数のウェル（１５０μＬ／ウェル）に十分な量調製されることを確認する。
２）完全に混合する。
３）この免疫試薬溶液は、各アッセイの前に新しく調製すべきであり、再使用すべきではない。
【０２３５】
標準液
１）１ｍＬの溶解緩衝液１を添加し、内容物が完全に溶解するまで穏やかに混合する。
２）最終溶液は、５１２ｐｍｏｌ／ｍＬの濃度でｃＡＭＰを含有する。
３）７本のポリプロピレン又はポリスチレン試験管に、０．２ｐｍｏｌ、０．４ｐｍｏｌ、０．８ｐｍｏｌ、１．６ｐｍｏｌ、３．２ｐｍｏｌ、６．４ｐｍｏｌ及び１２．８ｐｍｏｌのラベルを貼る。
４）すべての試験管中に５００μＬの溶解緩衝液１をピペットで入れる。
５）１２．８ｐｍｏｌの試験管に５００μＬの保存標準液（５１２ｐｍｏｌ／ｍＬ）をピペットで入れ、完全に混合する。１２．８ｐｍｏｌの試験管から５００μＬを６．４ｐｍｏｌ試験管に移し、完全に混合する。この倍数希釈を残りの試験管に連続的に繰り返す。６）各連続希釈及び保存標準液からの２連の５０μＬアリコートは、０．２〜２５．６ｐｍｏｌの範囲で８点のｃＡＭＰの標準レベルを生み出すことになる。
【０２３６】
化合物希釈用緩衝液
５０μＬのＩＢＭＸ（１ｍＭ）を１００ｍＬのＰＢＳ中に添加して最終濃度を１００μＭにし、３０℃で２０分間超音波処理する。
【０２３７】
ＰＧＤ２標品
１ｍｇのＰＧＤ２（ＦＷ，３５２．５）を２８４μＬのＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭの保存溶液とし、２０℃で保存する。各アッセイの前に、それを新しく調製する。３μＬの保存液（１０ｍＭ）を２０ｍＬのＤＭＳＯに添加して完全に混合し、その１０ｍＬを４０ｍＬのＰＢＳに移す。
【０２３８】
化合物の希釈
化合物の希釈は、Biomex 2000（Beckman）中で、Method 1_cAMP DP 11 pointsを使って行う。
保存化合物（１０ｍＭ）プレートから、５μＬのそれぞれの化合物が９６ウェルプレートのウェルに下記のようにそれぞれ移される。
【表１】
2009544721.tif 000031
【０２３９】
７列目を２８μＬのＤＭＳＯで満たす以外は、プレートを４５μＬのＤＭＳＯで満たす。１列を完全にピペッティングし、１２μＬを７列にパラレルに移す。１列から６列まで及び７列から１１列まで、５μＬを４５μＬのＤＭＳＯに移して１：１０の連続希釈を行い、以下の濃度を作成する。
【表２】
2009544721.tif 000032
【０２４０】
新しい９６ウェルプレートに、２４７．５μＬの化合物希釈用緩衝液を入れる。上記のプレートから、２．５μＬの連続的に希釈した化合物を、以下のように新しいプレートに移す（１：１００希釈）：
【表３】
2009544721.tif 000033
【０２４１】
細胞増殖
１．ＬＳ１７４Ｔは、常にＭＥＭ（ATCC Cat# 30-2003）、ＦＢＳ（１０％）（ATCC Cat#
30-2020）及び追加のＬ−グルタミン（２ｍＭ）中、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させる。２．トリプシン及びVersine（０．０５％）（Invitrogen Cat# 25300-054）を３７℃の水浴で加温する。
３．細胞から増殖培地を除去する。Ｔ１６５フラスコの中の細胞を４ｍＬのトリプシンで２度洗浄し、その後、３７℃、５％ＣＯ２で３分間インキュベーションする。
４．１０ｍＬの培地を添加し、細胞を分散させるため十分にピペッティングし、細胞を計数する。
５．アッセイの1日前、細胞密度を２．２５×１０５細胞／ｍＬにし、９６ウェルプレートに２００μＬ／ウェル（４５，０００細胞／ウェル）播種する。
【０２４２】
アッセイ手順
第１日目
９６ウェルプレート内の２００μＬの培地に、細胞を４５，０００細胞／ウェルで播種する。その細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２及び９５％湿度で一晩インキュベーションする。
第２日目
１．化合物を希釈する。
２．アッセイ緩衝液、溶解緩衝液１及び２、ＰＧＤ２及び標準液を調製する。
３．細胞から培養培地を吸引除去し、１００μＬの化合物溶液をZymark Sciclone-ALH/FD
protocol cAMP DPを用いて添加する。
４．細胞を３７℃、５％ＣＯ２及び９５％湿度で１５分間インキュベーションする。
５．５μＬのＰＧＤ２（３００ｎＭ）（２０×１５ｎＭ最終濃度）を、Zymark protocol cAMP DP PGD2を用いて各ウェルに添加し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２及び９５％湿度で、
さらに１５分間インキュベーションする。
６．細胞から培養培地を吸引除去し、５０μＬの溶解緩衝液１をZymark protocol cAMP DP lysisを用いて添加し、振とうしながら室温で３０分間インキュベーションする。
７．全てのウェルに１５０μＬの免疫試薬を添加する（全液量２００μＬ／ウェル）。
８．プレートをシールして２分間振とうし、Wallac microtitre plate μシンチレーションカウンターのチャンバーに１６時間置く。
第３日目
［１２５Ｉ］ｃＡＭＰの量を1450 Triluxシンチレーションカウンターでカウントする。
【０２４３】
データ処理
ｃＡＭＰ対ＣＰＭ標準曲線の設定
【表４】
2009544721.tif 000034
【０２４４】
未知試料のｃＡＭＰ濃度（ｐｍｏｌ／ｍＬ）は、ｃＡＭＰ対ＣＰＭの標準曲線から計算する。％阻害は、以下の式を使用して計算する。
【数１】
2009544721.tif 000035
【０２４５】
本発明は、その趣旨又は本質的な特性から逸脱することなしに、他の特定の形態で具現化することができる。
【国際調査報告】
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