(57)【要約】  本発明は、場合により置換された２−（ピリジルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、例えばエソメプラゾール、およびカラギーナン、ならびに場合により１種以上の賦形剤を含む、ペレット、ミニ錠、錠剤、またはカプセルの形態の固体経口医薬組成物に関する。意外にも、これらの組成物が安定していて、活性成分を急速に放出することが見出された。ペレットまたはミニ錠は、場合により安定化中間層をこえて、５以上のpH値のみで溶解するポリマーを用いて、それ自体がコートされていても、カプセルに充填されていても、または錠剤にプレスされていてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合により置換された２−（ピリジルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよびカラギーナンを含む固体経口投与形態の医薬組成物。
【請求項２】
ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールが、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾールであることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールが、エソメプラゾールであることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールが、非晶質形態のエソメプラゾールであることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールが、エソメプラゾールマグネシウム塩二水和物であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールが、エソメプラゾールマグネシウム塩三水和物であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
固体経口投与形態が、ペレット、錠剤、ミニ錠、またはカプセルであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
固体経口投与形態が、ペレットであることを特徴とする、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
固体経口投与形態が、ミニ錠であることを特徴とする、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１種以上の賦形剤を更に含有することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
賦形剤として、６．０を超えるpH値の緩衝混合物を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
エソメプラゾール１０〜４０％およびカラギーナン５〜５０％を含む、請求項３〜１１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
エソメプラゾール２５〜３５％およびカラギーナン９〜２０％を含む、請求項３〜１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
５以上のpH値のみで溶解するポリマーでコートされていることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項記載のペレットまたはミニ錠を含む、５以上のpH値のみで溶解するポリマーでコートされている、カプセルまたは錠剤の形態の医薬組成物。
【請求項１６】
５以上のpH値のみで溶解するポリマー層の下に、安定化中間層を含むことを特徴とする、請求項１４または１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
抗潰瘍剤として、そしてホ乳類、特にヒトの胃酸の過剰産生に関与する疾患の予防および処置のために使用される、請求項１〜１６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（ピリジルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよびカラギーナン、ならびに所望により賦形剤を含む固体経口医薬製剤、および疾患の処置のためのそのような製剤の使用に関する。
【０００２】
特許公報欧州特許第５１２９号には、置換された２−（ピリジルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、いわゆるプラゾール、例えば現在市販されるオメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾールおよびラベプラゾール、ならびに効率的プロトンポンプ阻害薬としてのそれらの性質が記載されている。エソメプラゾールは、オメプラゾールのＳ−エナンチオマーであるＳ−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの呼称である。ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールは、胃酸の分泌阻害薬として活性があり、抗潰瘍剤として、そしてホ乳類、特にヒトの胃酸の過剰産生に関与する疾患の予防および処置のために有用である。
【０００３】
ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールは、湿度の存在下だけでなく、有機溶媒の存在下でも比較的不安定である。それらは、酸性条件下では特に不安定である。安定性の高い誘導体を製造するための可能な選択が、例えば特許公報欧州特許第１２４４９５号のオメプラゾールに関して記載されたとおりのアルカリ塩、例えばナトリウムまたはマグネシウム塩の形成である。
【０００４】
置換された２−（ピリジルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの経口使用では、好ましくは、活性成分が損傷を受けずに、胃の酸環境を通過し得ることを確実にするように、医薬投与形態が選択される。そのような投与形態は公知であり、例えば酸環境において、活性成分の徐放をともなう医薬製剤、または中性もしくは弱アルカリ性条件下で溶解する酸安定層でコートされ、腸で活性成分を放出する医薬製剤である。
【０００５】
国際公開公報第９４／２７９８８号によれば、エソメプラゾールは一般に、合成時またはアルカリ塩からの放出時には、シロップまたは粘性油の形態の非晶質固体として形成される。オメプラゾールラセミ体およびそのＳ−エナンチオマーのアルカリ塩、例えばナトリウムおよびマグネシウム塩は、結晶形態で存在し、このためより高い安定性を有する。特に適切なものは、エソメプラゾールマグネシウム塩二水和物またはエソメプラゾールマグネシウム塩三水和物である。国際公開公報第９８／０２８２９４号に記載されたとおり、エソメプラゾールそのものの安定した結晶形態を製造することも可能である。
【０００６】
経済的条件下で十分な投与精度を有し、活性成分および添加剤の最適な化学的および物理的安定性を有する置換された２−（ピリジルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールから、例えば結晶もしくは非晶質エソメプラゾールまたはエソメプラゾールのアルカリ塩から、活性成分を速放する、入手可能で安定した経口の薬学的に許容され得る投与形態を生成する可能性を評価した。
【０００７】
意外にも、場合により置換されたピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール、例えばエソメプラゾール、カラギーナン、そして所望により賦形剤、例えばマンニトールおよび／または微結晶セルロースを含む固体経口投与形態が、予期せず急速に活性成分を放出することがここに見出された。
【０００８】
本発明は、場合により置換された２−（ピリジルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよびカラギーナンを含む固体経口投与形態、例えばペレット、錠剤、ミニ錠またはカプセルの医薬組成物、ならびに更に追加の賦形剤を含有するそのような固体経口投与形態に関する。その上、本発明は、場合により安定化中間コーティング層をこえて、５以上のpH値のみで溶解するポリマーでコートされた上記の固体経口投与形態、例えばペレットまたはミニ錠を含む。本発明は同様に、pH５以上のみで溶解するポリマーでコートされた錠剤にプレスされたペレットまたはミニ錠を含む。本発明は、pH５以上のみで溶解するそのようなコートされたペレットもしくはミニ錠を含有するカプセル、またはpH５以上のみで溶解するポリマーでそのものでコートされたカプセルを更に含む。その上、本発明は、疾患の処置のための上記の経口医薬組成物の使用に関する。
【０００９】
場合により置換された２−（ピリジルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールにおいて、置換基は、特許公報欧州特許第５１２９号に記載されたとおりであり、更にハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシである。特に、場合により置換されたとは、ピリジル環が置換基Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、例えばメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または２，２，２−トリフルオロエトキシを３個まで含み、ベンズイミダゾール中のフェニル環が場合により該置換基の１個含むことを意味する。
【００１０】
特に有用なものは、ラセミ体、または特に、純粋なエナンチオマー形態で、場合によりアルカリ塩、例えばマグネシウムまたはナトリウム塩の形態の、２−（ピリジルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾールおよびラベプラゾールに関する本発明の投与形態である。好ましくは、結晶または非晶質形態のエソメプラゾールが用いられるか、またはマグネシウム塩二水和物もしくは三水和物として用いられる。非常に好ましくは、エソメプラゾールマグネシウム塩二水和物が用いられる。
【００１１】
カラギーナンは、紅藻類から製造される、吸水能の高いポリサッカロイドである。κ−カラギーナンは、ガラクトース−４−硫酸およびアンヒドロガラクトースから形成されたジサッカロースの反復的基本単位からなる。カラギーナンの複数の変種が市販されており、例えば、ドイツのDegussa社、米国ペンシルバニア州のFMC Biopolymers社、およびデンマークのCPCelco社から、複数の異なる商品名で提供されている。カラギーナンは、その物理的性質により、医薬組成物中で結合剤および増粘剤として用いられる場合がある。本発明による組成物において、カラギーナンは、ペレットの製造を可能にする、または促進する結合剤として活性があるだけでなく、意外にも活性成分の急速で均等な放出を可能にする崩壊剤としても活性がある。
【００１２】
賦形剤は、例えば、水分量の低い固形粉末担体である。適切な賦形剤の例は、糖アルコール、例えばマンニトール、キシリトールまたはソルビトール、糖、例えばマンノース、ラクトース、フルクトース、グルコース、スクロース、またはサッカロース、セルロースおよびセルロース誘導体、例えば微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ヒプロロース（hyprolose））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、セルロース誘導体と他の賦形剤（例えば二酸化ケイ素、キサンタン、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）からの、それぞれ、混合物および化合物、天然または加工デンプン、例えばコーンスターチまたはジャガイモデンプン、二酸化ケイ素およびケイ酸塩、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸カルシウム、ならびにリン酸塩、例えばリン酸カルシウムおよびリン酸マグネシウムである。
【００１３】
酸に不安定な２−（ピリジルメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを安定化するための適切な賦形剤は、特に、６以上のpH値、好ましくはpH８〜１１の緩衝物質、例えばリン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、または上記の化合物の混合物を含む緩衝混合物である。
【００１４】
更なる安定化賦形剤は、窒素含有のアルカリ性有機化合物、例えばアルカリ性アミノ酸、例えば天然アルカリ性アミノ酸であるリシンまたはアルギニン、簡単な有機塩基、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、エチレンアミンまたは窒素原子の位置が更に置換されたエタノールアミン、例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンアミンまたはコリン、アミノ糖、例えばメグルミン、プロカン（４−アミノ安息香酸ジエチルアミノエチルエステル）、クロロプロカイン、またはプロカインアミド、および上記の化合物の混合物である。
【００１５】
考慮される更なる賦形剤は、希釈剤、例えば炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、水添植物油、カオリン、炭酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、または塩化ナトリウム、カラギーナンに加えて結合剤および増粘剤として適した他の有機賦形剤、例えばグアーガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、トラガント、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはナトリウム、またはキサンタン、カラギーナンの対応する性質を支持または強化する崩壊剤、例えばクロスカルメロース、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウムまたはカルボキシメチルデンプンナトリウム、グライダント（glidants）、例えばコロイド状二酸化ケイ素、デンプン、三塩基性リン酸カルシウム、またはタルク、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、鉱物油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、固化ヒマシ油（solidified ricinus oil）、または水添ヒマシ油である。
【００１６】
国際公開公報第１９９６／３７１９５に記載された製剤とは異なり、二酸化チタンは、本発明では用いられない。
【００１７】
本発明による医薬投与形態は、例えばペレット、即ち丸薬、平らな丸薬、または口径が０．３〜２．０mm、好ましくは０．５〜１．０mmの対応する長円および楕円形態、理想的には球状の丸薬である。丸薬は、１〜２、好ましくは１．０〜１．５、特に好ましくは１．０〜１．２のアスペクト比を有する。そのようなペレットは、出発原料を混合し、次に適切な溶媒、例えば水、エタノール、イソプロパノール、またはプロピレングリコールを添加することにより得られる。それにより得られる湿状塊を適切な装置で押出し、押出物を適切な装置（スフェロナイザ）で球状化し、その後、乾燥させる。
【００１８】
ペレットを成形させるための前提条件は、活性成分と共に塊を形成する賦形剤の適切な組成物であり、それがわずかな圧力の下で固体形態に加工する(combine)のに必要な粘着性、接着性、弾性および可塑性を示し、その形態が、更に加工されるため、例えばカプセルに充填されるため、コートされるため、そして／または錠剤にプレスされるために必要な物理的安定性を示すことである。
【００１９】
本発明による更なる医薬投与形態は、ミニ錠、即ち、表面が曲がっているか、または本体が円筒状の球形、楕円形または長円形のディスクであり、０．５〜４．０mm、好ましくは１．０〜３．０mmの口径を有する。そのようなミニ錠は、例えば活性成分とカラギーナンとの混合物を、場合により更なる適切な賦形剤と共に、錠プレス機で直接プレスすることにより得られる。基本的には、ミニ錠にプレスされる前または造粒する前に混合物を圧縮し、即ち溶媒を添加して、後に乾燥させて除去するという選択が存在する。
【００２０】
例えばコートし、カプセルに充填するために、ミニ錠がプレス後に必要な物理的安定性を示すように、賦形剤を選択する。
【００２１】
ペレットの形態での特に適した医薬組成物は、活性成分およびカラギーナンの他に、糖アルコール、例えばマンニトール、または微結晶セルロースを賦形剤として含むそれらのものである。ミニ錠の形態で特に適した医薬組成物は、活性成分およびカラギーナンの他に、リン酸二カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを賦形剤として含むそれらのものである。好ましい組成物は、カラギーナンを少なくとも５％、例えば活性成分１０〜４０％、およびカラギーナン５〜５０％、特に活性成分２５〜３５％およびカラギーナン９〜２０％を含み、それにより、好ましい活性成分は、エソメピラゾール、特に非晶質化合物としてまたは結晶アルカリ性マグネシウム塩二水和物としてのエソメプラゾールである。特に好ましいのは、エソメプラゾール約３０％、カラギーナン約１０％、マンニトール、および／または微結晶セルロース、ならびに場合により更なる賦形剤、例えば緩衝化合物の組成物によるペレットである。同様に特に好ましいのは、エソメプラゾール約３０％、カラギーナン約１０％、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、および場合により更なる賦形剤の組成物によるミニ錠である。
【００２２】
本発明によるペレットまたはミニ錠は、コートされているか、またはカプセルに直接充填されていてもよい。考慮されるカプセルは、異なる寸法、色および水分量の、栓をされた（plugged）、溶接された、または接着されたカプセルとしての、ソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、HPMC、多糖またはデンプンカプセルである。
【００２３】
所望なら、本発明のペレット、ミニ錠、錠剤、またはカプセルは、所望なら安定化中間層でコーティングされた後に、５以上のpH値のみで溶解するポリマーでコートされる。
【００２４】
５以上のpH値のみで溶解するそのようなポリマーコーティングは、例えばエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、セラック、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメタクリル酸ポリマーである。
【００２５】
pH５までで安定なコーティング物質でコーティングする前に中間層を適用することが可能で、それは、活性成分および／または付加された緩衝化合物もしくはアルカリ性有機化合物とコーティングとの相互作用を阻害しまたは減らす。適切な安定化中間層は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリビニルアルコールである。
【００２６】
意外にも、本発明による医薬組成物が、十分な物理的および化学的安定性を示すだけでなく、活性成分、例えばエソメプラゾールを急速に放出することがここに見出された。
【００２７】
本発明は更に、例えば抗潰瘍剤として、ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールに応答する疾患の処置のため、そしてホ乳類、特にヒトの胃酸の過剰産生に関与する疾患の予防および処置のための本発明の組成物の使用に関する。
【００２８】
同様に本発明は、患者が治療的活性量の本発明の医療組成物で処置されることを特徴とする、ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールを必要とする患者の治療的処置の方法に関する。
【００２９】
以下の実施例は、本発明を例示しており、本発明の主題の限定を表すものではない。
【００３０】
【表１】
2009534441.tif 000002
【００３１】
製造：エソメプラゾールマグネシウム二水和物を、上記の量のマンニトール、微結晶セルロース、およびカラギーナン（FMCのGelcarin（登録商標）GP812NFタイプ）と、Colette社のミキサーで１０分間混合する。その後、一定速度で更に１０分間撹拌しながら、水を添加する。湿性塊をProbst社の押出機の口径１．０mmの穴のある有孔型ディスクを通して押出す。その後、いわゆる押出物をCaleva社のスフェロナイザー中、ディスク回転速度１０５０rpmで４分間球状化させる。得られたペレットをAeromatik社の流動床式ドライヤ中で、給気温度６５℃で１６０分間乾燥させる。
【００３２】
【表２】
2009534441.tif 000003
【００３３】
実施例１と同様に、ペレットを製造する。カラギーナンの代わりに、崩壊剤（クロスポビドン）および結合剤（ヒプロメロース）を添加する。
【００３４】
【表３】
2009534441.tif 000004
【００３５】
実施例１と同様に、ペレットを製造する。カラギーナンの代わりに、崩壊剤（カルボキシメチルデンプンナトリウム）および結合剤（ヒプロメロース）を添加する。
【００３６】
活性成分の放出の測定
実施例１ならびに比較例ＡおよびＢにより製造したペレットを、それぞれパドル法によりpH８．６、１００rpmおよび３７±０．５℃で撹拌し、所定の時間後に、３００nmの分光光度計で吸光度を測定し（Perkin Elmer Lambda 15）、参照溶液と比較することにより、溶解した活性成分の量を決定する。
【００３７】
【表４】
2009534441.tif 000005
【００３８】
測定の結果は、比較例ＡおよびＢにより構成されたペレットからよりも、実施例１のペレットから、活性成分がずっとより急速に放出されることを示す。
【００３９】
【表５】
2009534441.tif 000006
【００４０】
実施例１と同様に、ペレットを製造する。加えて該製剤は、緩衝物質として、炭酸水素ナトリウムと水酸化ナトリウムとの混合物を含む。緩衝物質は、水に溶解させる。
【００４１】
【表６】
2009534441.tif 000007
【００４２】
実施例１と同様に、ペレットを製造する。実施例２と比較すると、マンニトールの消費で、カラギーナンの量を二倍にした。
【００４３】
実施例４〜８
製造例４：エソメプラゾールマグネシウム二水和物を、以下に示す量のリン酸二カルシウム、カラギーナンおよびステアリン酸マグネシウムと、Colette社のミキサー中、１０分間混合する。混合物を、Korsch社の、ディスク径２．５mmの同心打錠装置（concentric tabletting apparatus）でミニ錠にプレスする。実施例５〜８のミニ錠を、同様に製造する。
【００４４】
【表７】
2009534441.tif 000008
【００４５】
比較例Ｃ〜Ｅ
【表８】
2009534441.tif 000009
【００４６】
製造比較例Ｃ：エソメプラゾールマグネシウム二水和物を、示した量のリン酸二カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムと、Colette社のミキサー中、１０分間混合する。混合物を、Korsch社の、ディスク径２．５mmの同心打錠装置でミニ錠にプレスする。比較例ＤおよびＥのミニ錠を、同様に製造する。
【００４７】
活性成分の放出の測定
実施例４〜８および比較例Ｃ〜Ｅにより製造したミニ錠を、それぞれパドル法によりpH８．６、１００rpmおよび３７±０．５℃で撹拌し、所定の時間後に、３００nmの分光吸光度を測定し（Perkin Elmer Lambda 15）、参照溶液と比較することにより、溶解した活性成分の量を決定する。
【００４８】
【表９】
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【００４９】
測定の結果は、活性成分がカラギーナンを含むミニ錠から極めて急速に放出されることを示す。カラギーナンの量は、検査された範囲１０〜４５％では溶解に実質的な影響がない。全ての例で、放出は１０分後に９５％を超えている。
【００５０】
【表１０】
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【００５１】
測定の結果は、カラギーナンを含まないミニ錠から、活性成分が比較的緩やかに放出されることを示す。
【国際調査報告】
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