(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物ＡＭＧ７０６に関し、特に本薬物の固体形態、そのような固体形態を含む医薬組成物、およびこれらを調製するためのプロセスに関する。2009527460.tif 000004【選択図】なし
2009527460.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物がＡＭＧ７０６である、前記化合物の無定形形態。
【請求項２】
前記無定形形態が示差走査熱量測定法により測定可能なガラス転移を示す、請求項１に記載の無定形形態。
【請求項３】
前記無定形形態が示差走査熱量測定法によるサーモグラムで約１１０℃にガラス転移を示す、請求項１に記載の無定形形態。
【請求項４】
前記無定形形態が示差走査熱量測定法によるサーモグラムで約１５０℃から約１６０℃の間に発熱を示す、請求項１に記載の無定形形態。
【請求項５】
約２５ｍｇから約２００ｍｇの総ＡＭＧ７０６投与量の無定形ＡＭＧ７０６、および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含み、前記無定形ＡＭＧ７０６が、示差走査熱量測定法により測定可能なガラス転移を示す医薬組成物。
【請求項６】
凍結乾燥法により調製された無定形ＡＭＧ７０６。
【請求項７】
噴霧乾燥法により調製された無定形ＡＭＧ７０６。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年１２月２３日に出願の米国仮出願第６０／７５３９０９号の利益を請求する２００６年１２月７日に出願の米国非仮出願（シリアル番号はまだ入手していない。）（共に参照することにより本願出願書に援用する。）の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、化合物ＡＭＧ７０６に関し、特に本薬物の固体形態、そのような固体形態を含む医薬組成物、およびこれらを調製するプロセスに関する。本発明は、さらにそのような固体形態またはその組成物を対象に投与することを含む血管形成媒介障害の治療法、および薬物の製造におけるそのような固体形態の使用に関する。
【発明の開示】
【０００３】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、および二リン酸塩を含む薬学的に許容されるその塩（別名ＡＭＧ７０６）は、治療的および予防的な抗血管形成作用を有する。ＡＭＧ７０６は、血管形成媒介障害およびそのような障害全体の治療および予防に有用性を有する。
【０００４】
ＡＭＧ７０６の新規な形態、特に迅速な発現の組成物を調製するために適した形態の必要性が存在する。迅速な発現のドラッグデリバリーシステムは、従来の剤形に対して顕著な有益性をもたらすことができる。通常、迅速な発現の調製物は、従来の即時放出または持続放出の剤形と比較して、治療的または予防的反応を短時間にする。
【０００５】
しかし、ＡＭＧ７０６は、迅速な発現の剤形、特に迅速な発現の経口剤形の製剤に特定の課題を示す。例えば、ＡＭＧ７０６は、水性媒質中における溶解度が低く、したがって、他の理由で吸収が迅速でない可能性があるので、所望の混合均一性を有するＡＭＧ７０６を含む経口送達可能な迅速な発現の組成物を調製することは難しい。
【０００６】
血流の体循環への移行により評価した経口投与した薬物の生物学的利用能は、消化管液中の薬物溶解（インビボにおける薬物の放出）、およびその後の溶解した薬物の吸収という少なくとも２つの基本的なプロセスに依存する。溶解溶剤媒体に現れた薬物の表面積、溶剤媒体中の薬物物質の溶解度、および溶剤媒体中の溶解した物質の飽和濃度の推進力など、いくつかの因子が、その担体からの薬物の溶解に影響を及ぼす。
【０００７】
インビボにおける薬物放出のプロセスが吸収のプロセスより遅いと、吸収は、溶解率に制限されると言われる。溶解は、全体のプロセスにおいて吸収に先行するので、薬物の放出または溶解のプロセスのいかなる変化も、その後、薬物吸収に影響を及ぼす。例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１，３４−３６（１９８９）参照のこと。したがって、組成物について測定した溶解時間は、迅速な発現の送達を目的とした組成物を評価するとき、特に薬物吸収が溶解率に制限される場合、考慮のための重要な基本的特性の１つであることは明白である。
【０００８】
結晶性固体は、これらの高度に構成された格子様構造により、一般的に溶解のために著しいエネルギー量を必要とする。例えば、結晶から逃れるために薬物分子が必要とするエネルギーは、非晶質の無定形形態から逃れるための同一薬物分子が必要とするものより大きい。しかし、重要なことに、無定形形態に変換された結晶薬物形態は、低エネルギーの定常状態、つまり、結晶形態に時間とともに戻る傾向があり、したがって、適切な貯蔵寿命を持たない可能性がある。ＡＭＧ７０６の無定形形態は、これまで当技術分野において公知ではない。
【０００９】
以下に示したように、ＡＭＧ７０６による治療は、非常に多様な血管形成媒介状態および障害において適応となる。したがって、ＡＭＧ７０６の無定形形態を調製することができれば、特にＡＭＧ７０６のそのような無定形形態を含む保存に安定した組成物が、例えば、本薬物の迅速な溶解を通して高い生物学的利用能を発揮することができれば、著しい進展が、血管形成媒介状態および障害の治療において認められると思われる。
【００１０】
ＡＭＧ７０６は、ＡＭＧ７０６を含む組成物を経口投与した直後、最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）がより大きくおよび／またはこの最大に達するまでの投与後の時間（Ｔｍａｘ）がより短くなる、薬物動態学的特性が示されるならば、より良好な溶解度またはより迅速な治療効果の発現をもたらす。より大きなＣｍａｘおよび／またはより短いＴｍａｘが、結晶形態より無定形形態で提供されたＡＭＧ７０６のより速い溶解から生じ得ることが考えられる。
【００１１】
したがって、本発明は、無定形のＡＭＧ７０６を提供する。また、ＡＭＧ７０６が無定形ＡＭＧ７０６として少なくとも検出可能な量で存在するＡＭＧ７０６薬物物質も提供する。本明細書で使用される「ＡＭＧ７０６薬物物質」という用語は、この用語が使用される文脈により限定されたＡＭＧ７０６それ自体を意味し、さらに未製剤のＡＭＧ７０６、または医薬組成物の成分として存在するＡＭＧ７０６を指し得る。
【００１２】
あるいは、本発明の無定形のＡＭＧ７０６またはＡＭＧ薬物物質の粒子を１種もしくは複数の結晶化阻害剤と緊密に関連させて含むＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体を提供する。結晶化阻害剤は、無定形ＡＭＧ７０６の結晶性ＡＭＧ７０６への変換を実質的に減少させるために十分な量において選択され提示される。好ましい結晶化阻害剤は、ＡＭＧ７０６とともにＡＭＧ７０６−ポリマー複合体を形成するポリマーである。
【００１３】
また、無定形ＡＭＧ７０６を調製するためのプロセスと、本発明のＡＭＧ７０６薬物物質を調製するためのプロセスも提供する。
【００１４】
そのようなプロセスに従って調製したＡＭＧ７０６薬物物質またはその粉末を、さらに製剤剤形を提供するために製剤化することができる。
【００１５】
また、本発明の組成物を治療有効量で、例えば、経口的に投与することを含む、血管形成阻害剤による治療が適応である対象者の病的状態または障害を治療する方法を提供する。そのような方法は、この病的状態または障害が血管形成である場合、特に有用である。
【００１６】
本発明のその他の特徴は、以下で部分的に明らかになり、部分的に指摘される。
【００１７】
無定形ＡＭＧ７０６
本発明は、ＡＭＧ７０６の新規な無定形形態を提供する。本明細書で使用される「無定形」という用語は、通常の結晶構造を欠いている固体粒子を指す。理論に拘束されることなく、無定形ＡＭＧ７０６粒子が、同様の寸法の結晶性ＡＭＧ７０６粒子より、溶解に必要とされるエネルギーがより少なく、この溶解のエネルギー要求の減少が、無定形ＡＭＧ７０６およびその組成物により示される溶解率の増加および／または治療的発現時間の短縮に少なくとも部分的に寄与すると考えられている。
【００１８】
無定形ＡＭＧ７０６自体に加えて、本発明は、無定形ＡＭＧ７０６を含むＡＭＧ７０６薬物物質を提供する。無定形ＡＭＧ７０６の少なくとも検出可能な量が存在する。好ましくは、本発明のＡＭＧ７０６薬物物質において、重量でＡＭＧ７０６の約１０％から約１００％、より好ましくは約２５％から約１００％、さらにより好ましくは約６０％から約１００％、さらに好ましくは約８０％から約１００％が無定形である。特定の実施形態では、実質的にすべてのＡＭＧ７０６が無定形である（すなわち、ＡＭＧ７０６薬物物質が実質的に純粋な相（ｐｈａｓｅ  ｐｕｒｅ）の無定形ＡＭＧ７０６である。）。
【００１９】
一実施形態では、ＡＭＧ７０６薬物物質中の無定形ＡＭＧ７０６量は、ＡＭＧ７０６のすべてまたは大部分が結晶性である以外は同等なＡＭＧ７０６薬物物質と比較して、標準のインビトロの溶解アッセイにおいて測定した溶解率の増加および／または標準のインビボの薬物動態学的試験で測定した生物学的利用能の向上（例えば、血漿中の治療濃度の閾値に達するまでの時間がより短い、より大きなＣｍａｘおよび／またはより短いＴｍａｘ）を、十分にもたらす。
【００２０】
本発明の無定形ＡＭＧ７０６またはＡＭＧ７０６薬物物質は、本明細書に記載されるプロセスに限定されないあらゆる適したプロセスにより調製することができる。１つの例証となるプロセスは、ＡＭＧ７０６溶液を噴射乾燥するステップを含む。１つの例証となるプロセスは、ＡＭＧ７０６溶液に対する凍結乾燥のステップを含む。本発明のＡＭＧ７０６薬物物質を調製する１つのプロセスは、（ａ）水などの適切な溶媒にＡＭＧ７０６を溶解するステップと、（ｂ）得られた溶液を噴霧乾燥するステップとを含む。別のプロセスは、低温摩砕（ｃｒｙｏｇｅｎｉｃ  ｍｉｌｌｉｎｇ）することを含む。
【００２１】
上記プロセスまたは他のあらゆるプロセスに従って調製したＡＭＧ７０６薬物物質または薬物粉末を、さらなる調製なしに、または水もしくは他の薬学的に許容される液体の単純懸濁液において経口、直腸または非経口投与することができる。代わりに、ＡＭＧ７０６薬物物質または薬物粉末を、経口投与用にカプセルに直接充填することができる。しかし、好ましくは、ＡＭＧ７０６薬物物質または薬物粉末を、一般的に１種または複数の賦形剤によるさらなる処理にかけ、例えば、以下の記載のような経口剤形などの医薬組成物を調製する。
【００２２】
ＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体
本発明の現在好ましい実施形態では、無定形ＡＭＧ７０６の粒子を含むＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体、または１種もしくは複数の結晶化阻害剤と緊密な結合で、無定形ＡＭＧの少なくとも検出可能な量を有するＡＭＧ７０６薬物物質を提供する。本明細書の文脈における「緊密な結合」は、例えば、結晶化阻害剤と混合されたＡＭＧ７０６、結晶化阻害剤中に包埋または取り込まれたＡＭＧ７０６、結晶化阻害剤上に被膜を形成したＡＭＧ７０６（またはこの逆）、および結晶化阻害剤全体を通じたＡＭＧ７０６の実質的に均一な分散を含む。本明細書における複数の成分を含む複合体または医薬組成物に関する「実質的に均一」という用語は、個々の成分が別々の層として存在しないか、または組成物内に濃度勾配を形成しないというように、成分が十分に混合されていることを意味する。
【００２３】
この実施形態のＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体は、好ましくは、重量でＡＭＧ７０６の約１％から約９５％。好ましくは約１０％から約９０％、より好ましくは約２５％から約８５％、さらにより好ましくは約３０％から約８０％を含む。前述のとおり、そのような複合体内にＡＭＧ７０６は、無定形形態において少なくとも検出可能な量存在する。好ましくは、本複合体において、重量で総ＡＭＧ７０６の約１０％から約１００％、より好ましくは約２５％から約１００％、さらにより好ましくは約６０％から約１００％、さらに好ましくは約８０％から約１００％が無定形７０６である。この実施形態の複合体ではＡＭＧ７０６の一部分は微結晶性またはナノ結晶性ＡＭＧ７０６として存在してよいが、ただし、この画分は小さいことが好ましく、例えば、本複合体において、重量で総ＡＭＧ７０６の約５０％未満、より好ましくは約２５％未満、さらにより好ましくは１０％未満である。
【００２４】
結晶化阻害剤は、例えば、ポリマー、炭水化物、脂質など、無定形ＡＭＧ７０６の結晶性ＡＭＧ７０６への変換を実質的に減少させるあらゆる物質を含む。そのような変換を減少させることに関する「実質的に」という用語は、測定可能な程度にＡＭＧ７０６の結晶化を完全に阻害すること、予防すること、減速すること、遅らせること、減少させること、または制限することを含む。本発明の複合体で用いられる結晶化阻害剤の選択と、結晶化阻害剤の量との両方が、その中の無定形ＡＭＧ７０６の安定性に影響を与えることは理解されるはずである。結晶化阻害剤は、好ましくはポリマー、より好ましくは溶解度の低いポリマーである。さらにより好ましくは、そのようなポリマーは、実質的に架橋されていない。
【００２５】
結晶化阻害剤として用いることができる、適したポリマーの限定を意図しない例は、単独または組合せのいずれかで、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン、例えば、ＢＡＳＦのＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＣＬＭ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５プレミアム）、ＨＰＭＣフタル酸塩、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デキストラン、アラビアゴム、カルボキシメチルスターチナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ；ＳＳＧ、例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標））などのデンプン、β−シクロデクストリン（例えば、ＲｏｑｕｅｔｔｅのＫｌｅｐｔｏｓｅ（商標）４ＰＣ）、酸化エチレンと酸化プロピレンとのブロックコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−６８およびＦ−１０８）、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。ポビドンおよびＨＰＭＣは、結晶化阻害剤として使用する、適したポリマーであり、本発明のＡＭＧ７０６−ポリマー複合体を形成する。
【００２６】
ＨＰＭＣは、このセルロース骨格の鎖長が異なり、結果として、例えば、水中の重量濃度２％で測定した粘度が異なる。本発明のＡＭＧ７０６−ポリマー複合体で用いられるＨＰＭＣは、２％水溶液で、約１００から約１００，０００ｃＰ、好ましくは約１，０００から約１５，０００ｃＰ（例えば、約４，０００ｃＰ）の粘度を持つはずである。本発明のＡＭＧ７０６−ポリマー複合体で用いられるＨＰＭＣの分子量は、好ましくは約１０，０００を超えるが、好ましくは約１，５００，０００以下、より好ましくは約１，０００，０００以下、さらにより好ましくは約５００，０００以下、およびさらに好ましくは１５０，０００以下である。
【００２７】
また、ＨＰＭＣは、メトキシおよびヒドロキシプロポキシ基による、セルロース骨格上の利用可能なヒドロキシル基の置換の相対的な程度が異なる。ヒドロキシプロポキシ置換を増加させることで、結果として生じたＨＰＭＣは、より性質が親水性となる。本発明のＡＭＧ７０６−ＨＰＭＣ複合体において、約１５％から約３５％、好ましくは約１９％から約３２％、より好ましくは約２２％から約３０％のメトキシ置換、および約３％から約１５％、好ましくは約４％から約１２％、より好ましくは約７％から約１２％のヒドロキシプロポキシ置換を有するＨＰＭＣを使用することが好ましい。
【００２８】
本発明で用いることができるＨＰＭＣは、実例として、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）（ダウ  ケミカル社（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．））およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（商標）（信越化学工業社）の商標名の下で、入手可能である。中粘度を有する特に適したＨＰＭＣの例は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ４ＭおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４Ｍであり、これらは共に、２％水溶液で、約４，０００ｃＰの粘度を有する。高粘度を有するＨＰＭＣの例は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ１０Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１５ＭおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍであり、これらは共に、２％水溶液で、それぞれ１０，０００ｃＰ、１５，０００ｃＰおよび１００，０００ｃＰの粘度を有する。本発明のＡＭＧ７０６−ポリマー複合体で用いられる好ましいポビドンは、約２，５００から約３，０００，０００、好ましくは約８，０００から約１，０００，０００、より好ましく約１０，０００から約４００，０００（例えば、約５０，０００）の分子量を有する。好ましくは、ＡＭＧ７０６−ポリマー複合体に用いられるポビドンは、２０℃での１０％水溶液で、約１．３から約７００、好ましくは約１．５から約３００、より好ましくは約３．５から８．５ｍＰａｓの動粘性率を有する。
【００２９】
本発明のＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体（例えば、ＡＭＧ７０６−ポリマー複合体）において、結晶化阻害剤の量は、開いたシャーレに周囲温度で７日間維持した場合に、無定形ＡＭＧ７０６の結晶性ＡＭＧ７０６への変換が複合体内の総ＡＭＧ７０６重量で約５０％以下、好ましくは約２５％以下、より好ましくは約１０％以下となるように十分な量であることが好ましい。一般的に、使用する特定のポリマーによって、１種または複数のポリマーが、重量で約１０％から約８０％、好ましくは約１５％から約７５％、より好ましくは約２５％から約６５％の総量で、企図されるＡＭＧ７０６−ポリマー複合体に存在する。好ましくは、ポリマーに対するＡＭＧ７０６の重量比は、約１：１，０００から約１０：１、より好ましくは約１：１０から約５：１、さらにより好ましくは約１：２から約２．５：１である。
【００３０】
本発明のＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体を、本明細書に記載されたプロセスに限定されないあらゆる適したプロセスにより調製することができる。１つの例証となるプロセスは、（ａ）溶媒液中でＡＭＧ７０６および１種または複数の結晶化阻害剤を溶解して、溶液をつくるステップと、（ｂ）この溶液を乾燥させ、ＡＭＧ７０６および結晶化阻害剤が緊密な結合であり、少なくとも検出可能なＡＭＧ７０６の画分が無定形形態であるＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体を形成するステップとを含む。場合によって、このプロセスは、（ｃ）ＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体を粉砕して、ＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体粉末を形成するステップをさらに含むことができる。ＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体（例えば、ＡＭＧ７０６−ポリマー複合体）を調製するために用いることができる、適した溶媒液は、ＡＭＧ７０６を溶解することができるあらゆる薬学的に許容される溶媒を含み得る。熱および撹拌を、溶媒液中の薬物溶解を促進するために使用することができる。また、溶媒液は、非溶媒画分（例えば、水）を含むことができる。本発明の溶媒液に用いることができる、適した溶媒の限定を意図しない例は、例えば、水−アルコール混合物、メタノール、エタノール、イソプロパノール、高級アルコール、プロピレングリコール、カプリル酸エチル、ラウリン酸プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジエチルグリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリソルベート８０などを含む。水、エタノールおよびイソプロパノールが、好ましい溶媒である。
【００３１】
乾燥ステップ（ｂ）は、例えば、蒸発、凍結乾燥、従来の加熱（例えば、乾燥器内で）、噴霧乾燥などによる、あらゆる適した方法により実施することができる。噴霧乾燥が、乾燥の好ましい方法である。当技術分野で公知のあらゆる適した噴霧乾燥方法を使用することができる。通常、噴霧乾燥は、溶解した薬物および結晶化阻害剤を含む溶液を、温風の流れに急速に噴霧して、乾燥粉末を生じさせるプロセスである。
【００３２】
任意の粉砕ステップ（ｃ）は、例えば、乳鉢および乳棒における粉砕、またはミル（例えば、媒体ミル（ｍｅｄｉａ  ｍｉｌｌ））における粉砕によるあらゆる適した方法により実施することができる。
【００３３】
上記のプロセスまたは他のあらゆるプロセスに従って調製したＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体（例えば、ＡＭＧ７０６−ポリマー複合体またはその粉末）を、さらなる調製なしに、または水もしくは他の薬学的に許容される液体の単純懸濁液において経口、直腸または非経口投与することができる。代わりに、複合体またはその粉末を、経口投与用にカプセルに直接充填することができる。しかし、好ましくは、複合体またはその粉末を、一般的に１種または複数の賦形剤によるさらなる処理にかけ、例えば、以下に記載の経口剤形などの医薬組成物を調製する。
【００３４】
医薬組成物
「薬学的に許容される」は、一般に無毒性で、生物学的に望ましくないものではない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、獣医学的使用および／またはヒトの製薬学的使用に許容されることを含む。
【００３５】
「組成物」という用語は、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、乳濁液および／またはその混合物を含むが、これらに限定されるものではない。組成物という用語は、特定の量における特定の成分を含む生成物、および特定の量における特定の生成物から、直接または間接的に得られるあらゆる生成物を含むものと意図する。「組成物」は、単一の化合物または化合物の混合物を含み得る。
【００３６】
「医薬組成物」という用語は、活性成分、担体を構成している薬学的に許容される賦形剤、および２種以上のあらゆる成分の組合せ、錯体生成もしくは凝集から、または１種もしくは複数の成分の解離から、または１種もしくは複数の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られるあらゆる生成物を含むものと意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明に記載のセチリジンの二塩酸塩の１種、さらなる活性成分および薬学的に許容される賦形剤を混合することにより生成されるあらゆる組成物を含む。
【００３７】
「治療有効量」は、治療または予防するために投与すると、そのような治療を成し遂げる、または疾患を予防するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患、治療される患者の重症度、年齢、体重などにより異なる。
【００３８】
本明細書で提供される無定形ＡＭＧ７０６、ＡＭＧ７０６薬物物質またはＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体は、医薬組成物を生成させるために、さらに１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒に調製することができる。本明細書の「賦形剤」という用語は、それ自体治療薬でなく、対象者への治療薬の送達用の担体または溶媒といて用いられるか、あるいはこの取扱いもしくは保存特性を向上させるため、または個々の製品（経口投与用のカプセルまたは錠剤）に組成物の用量単位の生成を可能もしくは促進するために、医薬組成物に加えられるあらゆる物質を意味する。賦形剤は、例証として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、結晶化阻害剤、表面修飾剤、不可解な食味またはにおいを遮蔽または中和するために加えられる物質、矯味矯臭薬、色素、芳香剤、および組成物の外観を改善するために加えられる物質を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本発明の組成物に使用される賦形剤は、固体、半固体、液体またはその組合せであり得る。賦形剤を含む本発明の組成物を、賦形剤を薬物または治療薬と混合することを含む、薬剤学のあらゆる公知の技術により調製することができる。本発明の組成物は、用量単位あたりＡＭＧ７０６の所望の量を含み、経口投与を目的とする場合、例えば、錠剤、カプレット、丸剤、硬もしくは軟カプセル、トローチ剤、カシェ剤、ディスペンザブル（ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ）粉末、顆粒、懸濁液、エリキシル剤、液体またはそのような投与のために合理的に適応される他のあらゆる形態などの形態であり得る。非経口投与を目的とする場合、例えば、懸濁液の形態とすることができる。直腸内投与を目的とする場合、例えば、坐剤の形態とすることができる。現在、好ましいのは、それぞれが薬物の所定の用量を含む個々の用量単位（例えば、錠剤またはカプセルなど）である経口剤形である。
【００４０】
本発明の医薬組成物を調製するために用いることができる賦形剤の、限定を意図しない例を以下に述べる。本発明の組成物は、賦形剤として１種または複数の薬学的に許容される希釈剤を場合によって含む。例証として適した希釈剤は、個々または組合せのいずれかで、無水ラクトースおよびラクトース一水和物；アルファ化デンプンを含むデンプン；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；ブドウ糖およびブドウ糖一水和物；第二リン酸カルシウム二水和物；スクロースベースの希釈剤；粉砂糖；第一硫酸カルシウム一水和物（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）；硫酸カルシウム二水和物；デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）；イノシトール；アミロース；微結晶性セルロースおよび粉末セルロースを含むセルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドンなどを含む。そのような希釈剤は、存在する場合、全体で組成物の総重量の約５％から約９９％、好ましくは約１０％から約８５％、より好ましくは約２０％から約８０％を占める。選択された希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）または希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔｓ）は、適切な流動性および、錠剤が所望の場合、圧縮率を示す。アルファ化デンプンおよび微結晶性セルロースは、個々にまたは組合せのいずれかで、好ましい希釈剤である。顆粒外微結晶性セルロース（すなわち、乾燥ステップ後に、湿った顆粒化組成物に加えられた微結晶性セルロース）を、硬度（錠剤に対する。）および／または崩壊時間を改善するために使用することができる。
【００４１】
本発明の組成物は、特に錠剤の調製のために、賦形剤として１種または複数の薬学的に許容される崩壊剤を場合によって含む。適した崩壊剤は、個々または組合せのいずれかで、カルボキシメチルスターチナトリウム（例えば、Ｐｅｎ  ＷｅｓｔのＥｘｐｌｏｔａｂ（商標））およびアルファ化コーンスターチ（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５１、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５０およびＣｏｌｏｃｏｒｎ（商標）１５００）などのスターチ、精製セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））、アルギン酸塩、クロスポビドン、ならびに寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴムなどのゴムを含む。崩壊剤を、組成物の調製中のいずれかの適したステップの、特に顆粒化前または圧縮前の潤滑ステップ中に加えることができる。そのような崩壊剤は、存在する場合、全体で組成物の総重量の約０．２％から約３０％、好ましくは約０．２％から約１０％、より好ましくは約０．２％から約５％を占める。クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンは、錠剤またはカプセル崩壊のための好ましい崩壊剤であり、存在する場合、好ましくは組成物の総重量の約０．２％から約１０％、より好ましくは約０．２％から約７％、さらにより好ましくは約０．２％から約５％を占める。クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンは共に、本発明の顆粒化組成物に対して、優れた顆粒内崩壊能力を与える。
【００４２】
本発明の組成物は、特に錠剤の調製のために、賦形剤として１種または複数の薬学的に許容される結合剤または接着剤を場合によって含む。そのような結合剤または接着剤は、好ましくは、例えば、糊づけ、潤滑、圧縮および詰め込みなどの通常の処理操作を可能にするために錠剤にされる粉末に十分な結合を与えるが、さらに摂取後直ちに錠剤が崩壊し、組成が吸収されることを可能にする。適した結合剤および接着剤は、個々または組合せのいずれかで、アラビアゴム；トラガカントゴム；スクロース；ゼラチン；ブドウ糖；アルファ化デンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５１１およびＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５００）など、しかしこれらに制限されないデンプン；メチルセルロースおよびカルメロースナトリウム（例えば、Ｔｙｌｏｓｅ（商標））など、しかしこれらに限定されないセルロース；アルギン酸およびアルギン酸塩；ケイ酸アルミウニムマグネシウム；ＰＥＧ；グアールゴム；多糖類酸；ベントナイト；ポビドン（例えば、ポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ−２９／３２）；ポリメタクリル酸；ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（商標））；ならびにエチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標））を含む。そのような結合剤および／または接着剤は、存在する場合、全体で組成物の総重量の約０．５％から約２５％、好ましくは約０．７５％から約１５％、より好ましくは約１％から約１０％を占める。
【００４３】
本発明の組成物は、賦形剤として１種または複数の薬学的に許容される湿潤剤を場合によって含む。そのような湿潤剤は、好ましくは水と緊密な結合でＡＭＧ７０６の、組成物の生物学的利用能を改善すると考えられる状態を維持するために選択される。本発明の潤滑剤として用いることができる界面活性剤の限定を意図しない例は、第四アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０およびオクトキシノール９）、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン遮断コポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油（例えば、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノおよびジグリセリド（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（商標））、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油ならびにポリオキシエチレン（４０）水素添加ヒマシ油）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン（４０））、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩのＴｗｅｅｎ（商標）８０））、プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ラウリン酸プロピレングリコール（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその酸（例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン）、グリセリル脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸グリセリン）、ソルビタンエステル（例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレート）、チロキサポールおよびその混合物を含む。そのような浸潤剤は、存在する場合、全体で組成物の総重量の約０．２５％から約１５％、好ましくは約０．４％から約１０％、より好ましくは約０．５％から約５％を占める。陰イオン界面活性剤である湿潤剤が好ましい。ラウリル硫酸ナトリウムは、特に好ましい湿潤剤である。ラウリル硫酸ナトリウムは、存在する場合、組成物の総重量の約０．２５％から約７％、より好ましくは約０．４％から約４％、さらにより好ましくは約０．５％から約２％を占める。
【００４４】
本発明の組成物は、賦形剤として１種または複数の薬学的に許容される潤滑剤（抗被着剤および／または流動促進剤など）を場合によって含む。適した潤滑剤は、個々または組合せのいずれかで、グリセリルベヘネート（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）；ステアリン酸およびその塩（ステアリン酸マグネシウム、カルシウムおよび亜鉛など）；硬化植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））；コロイドシリカ；タルク；ワックス；安息香酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；ＰＥＧ（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ならびにラウリル硫酸マグネシウムを含む。そのような潤滑剤は、存在する場合、全体で組成物の総重量の約０．１％から約１０％、好ましくは約０．２％から約８％、より好ましくは約０．２５％から約５％を占める。ステアリン酸マグネシウムは、例えば、錠剤調製の圧縮の間に器具と顆粒化混合物の間の摩擦を減少させるために用いられる好ましい潤滑剤である。
【００４５】
適した抗被着剤は、タルク、コーンスターチ、ラウリル硫酸ナトリウムおよび金属ステアリン酸塩類を含む。タルクは、例えば、器具の表面に固着している調製物を減少し、さらに混合物内の静電気を減少するために用いられる好ましい抗被着剤または流動促進剤である。タルクは、存在する場合、組成物の総重量の約０．１％から約１０％、より好ましくは約０．２５％から約５％、さらにより好ましくは約０．５％から約２％を占める。
【００４６】
流動促進剤は、固形剤の粉末の流動を促進するために用いることができる。適した流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、粉末セルロースおよび三ケイ酸マグネシウムを含む。コロイド状二酸化ケイ素は、特に好ましい。着色剤、芳香剤および甘味剤などの他の賦形剤は、製薬の技術において公知であり、本発明の組成物に使用することができる。錠剤は、例えば、腸溶コーティングで被覆するか、または被覆しないことが可能である。本発明の組成物は、例えば、緩衝剤をさらに含むことができる。１種または複数の発泡剤を、崩壊剤としておよび／または本発明の組成物の感覚刺激特性を高めるために場合によって用いることができる。剤形崩壊を促進するために本発明の組成物中に存在するとき、１種または複数の発泡剤は、組成物の重量の約３０％から約７５％、好ましくは約４５％から約７０％（例えば、約６０％）の総量で与えられることが好ましい。
【００４７】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、剤形の崩壊を促進するために有効な量より少ない量において固形剤形に存在している発泡剤は、水性媒質中においてＡＭＧ７０６の分散を向上させる。発泡剤は、本発明の医薬組成物に、消化管内の分散を促進するために存在するが、崩壊を高めないとき、組成物の重量で約１％から約２０％、より好ましくは約２．５％から約１５％、さらにより好ましくは約５％から約１０％の量で存在する。本明細書の「発泡剤」は、一緒にまたは個々に作用して、水に触れるとガスを放出する１種または複数の化合物を含む薬剤である。放出されるガスは、一般に二酸化炭素である。好ましい発泡剤は、水の存在下において二酸化炭素ガスを発生させる酸および塩基を含む。好ましくは、塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩を含み、酸は、脂肪族カルボン酸を含む。本発明において有用な発泡剤の成分として適した塩基の限定を意図しない例は、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）、炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム）、セスキ炭酸塩およびその混合物を含む。炭酸カルシウムは、好ましい塩基である。本発明において有用な発泡剤の成分として適した酸の限定を意図しない例は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、そのような酸の酸無水物、そのような酸の酸性塩およびその混合物を含む。クエン酸は、好ましい酸である。本発明の好ましい実施形態では、発泡剤が酸および塩基を含む場合、塩基に対する酸の重量比は、約１：１００から約１００：１、より好ましくは約１：５０から約５０：１、さらにより好ましくは約１：１０から約１０：１である。本発明のさらに好ましい実施形態では、発泡剤が酸および塩基を含む場合、塩基に対する酸の重量比は、およそ化学量論比（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）である。
【００４８】
本発明の固形剤形は、あらゆる適したプロセスにより調製することができ、本明細書に記載のプロセスに限定されるものではない。例証となるプロセスは、（ａ）本発明の無定形ＡＭＧ７０６、ＡＭＧ７０６薬物物質またはＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体と１種または複数の賦形剤を混合し、混合物を形成するステップと、（ｂ）この混合物を錠剤化またはカプセル化し、それぞれ錠剤またはカプセルを形成するステップとを含む。好ましいプロセスでは、固形剤形を、（ａ）本発明の無定形ＡＭＧ７０６、ＡＭＧ７０６薬物物質またはＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体と１種または複数の賦形剤を混合し、混合物を形成するステップと、（ｂ）この混合物を顆粒化し、顆粒を形成するステップと、（ｃ）この混合物を錠剤化またはカプセル化し、それぞれ錠剤またはカプセルを形成するステップとを含むプロセスにより調製する。ステップ（ｂ）は、当技術分野で公知の乾式または湿式造粒法により達成することができるが、湿式造粒のステップ後、得られた顆粒を乾燥させ、その後に錠剤化またはカプセル化するステップが好ましい。１種または複数の希釈剤、１種または複数の崩壊剤、および１種または複数の結合剤を、例えば、混合のステップにおいて好ましくは加え、湿潤剤を、例えば、顆粒化のステップで場合によって加えてもよく、そして１種または複数の崩壊剤を、錠剤化またはカプセル化の前でない、顆粒化の後に加えることが好ましい。潤滑剤は、錠剤化の前に加えることが好ましい。混合および顆粒化は、独立に低または高せん断下で実施することができる。プロセスは、好ましくは、薬物内容物が均一で、容易に崩壊し、重量偏差がカプセル充填または錠剤化の間に容易に制御することができるように十分容易に流動し、一回分を、選択された器具および特定のカプセルまたは錠剤の型に適応した個々の用量で処理するように全体として十分に高密度である、顆粒を形成するプロセスを選択する。
【００４９】
代わりの実施形態では、固形剤形を、無定形ＡＭＧ７０６、ＡＭＧ７０６薬物物質またはＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体を１種または複数の噴霧可能な液体、好ましくは非水溶性の噴霧可能な液体で懸濁し、次に温風の流れに急速に噴霧する噴霧乾燥のステップにより調製する。医薬組成物を調製するためのこの噴霧乾燥プロセスを、上記のＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体の調製で用いられるあらゆる噴霧乾燥ステップに加えて実施することができるが、ＡＭＧ７０６−結晶化阻害剤複合体の生成は、医薬組成物の調製のための噴霧乾燥ステップと組み合わせることが好ましい。上記で例証したプロセスのいずれかより生じた顆粒または噴霧乾燥粉末を、錠剤を調製するために圧縮もしくは成形することができ、またはカプセルを調製するためにカプセル化することができる。当業者に公知の従来の錠剤化およびカプセル化技術を使用することができる。糖衣錠が所望の場合、従来の被覆技法が適している。
【００５０】
取扱い、製造、保管および摂取に関して都合よい、あらゆる錠剤の硬さを使用することができる。しかし、錠剤化された物質が、胃液に曝露したとき、後に水和に達することが困難である程度まで圧縮すべきではない。
【００５１】
ＡＭＧ７０６投与量
本発明のＡＭＧ７０６の剤形は、約１０ｍｇから約１，０００ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇから約４００ｍｇ、最も好ましくは約５０ｍｇから約２００ｍｇの１日投与量を含むことが好ましい。本発明の組成物は、１種または複数の経口送達可能な用量単位を含む。各用量単位は、好ましくは約１０ｍｇから約１，０００ｍｇである治療有効量のＡＭＧ７０６を含む。本明細書の「単位用量」という用語は、治療効果をもたらすために単回経口投与に適した治療的または予防的薬剤（この場合はＡＭＧ７０６）の量を含む医薬組成物の一部を意味する。一般的に、１回の投与における一用量単位、または少数（約５まで）の用量単位は、所望の効果をもたらすために薬剤の十分な量を含む用量を提供する。そのような用量の投与は、必要に応じて、一般に１日あたり１から４回の投与量頻度で繰り返すことができる。対象者に対するＡＭＧ７０６の治療有効量が、とりわけ対象者の体重に依存することが理解される。治療薬またはその組成物を投与することができる本明細書の「対象者」は、いずれの性およびあらゆる年齢のヒトの患者を含み、さらにあらゆるヒト以外の動物、特に温血動物、より具体的にはネコ、イヌまたはウマとして例証される、家畜またはペットを含む。対象者が小児または小動物（例えば、イヌ）の場合、例えば、約１０ｍｇから約１，０００ｍｇが好ましい範囲の比較的低いＡＭＧ７０６の量が、治療効果に一致した血清濃度をもたらす可能性がある。対象者が成人または大きな動物（例えば、ウマ）の場合、ＡＭＧ７０６のそのような血清濃度の達成は、比較的多量のＡＭＧ７０６を含む用量単位を必要とする可能性がある。本発明の組成物の典型的な用量単位は、ＡＭＧ７０６の約１０、２０、２５、３７．５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０または４００ｍｇを含む。成人では、本発明の組成物における用量単位あたりのＡＭＧ７０６の治療有効量は、一般的に約５０ｍｇから約４００ｍｇである。特に、用量単位あたりのＡＭＧ７０６の好ましい量は、約１００ｍｇから約２００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇ）である。ＡＭＧ７０６の特定量を含む用量単位は、所望の１日投与量を達成するために使用されるあらゆる所望の投与頻度に適応するように選択することができる。したがって１日投与量および投与頻度、ならびに適切な用量単位の選択は、対象者の年齢、体重、性および病的状態、ならびに状態または障害の性質および重症度などの様々な因子によって決まり、したがって非常に広く変動し得る。本明細書の「経口投与」という用語は、薬剤または組成物が即時に飲み込まれるかどうかにかかわらず、薬剤または組成物が対象者の口腔内に置かれる、被験者への治療薬またはその組成物の送達のあらゆる形態を含む。したがって、「経口投与」は、口腔および舌下、ならびに食道内投与を含む。薬剤の吸収は、口、食道、胃、十二指腸、回腸および結腸などのいずれか一部または部分において起こり得る。本明細書の「経口送達可能」という用語は、経口投与に適することを意味する。
【００５２】
本発明の組成物の有用性
そのような組成物は、対象者の血管形成関連障害の治療（例えば、腫瘍血管形成の阻害）に有用である。そのような組成物は、転移を含む新形成；円錐体の移植片拒絶、眼球新生血管形成、損傷または感染症に続発する新生血管形成を含む網膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、水晶体後線維増殖症および血管新生緑内障などの眼科的状態；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；乳児の血管腫を含む血管腫、上咽頭の血管線維腫および骨の無血管壊死などの病理学的で、しかし非悪性の状態；ならびに子宮内膜症などの女性生殖器系の障害の治療に有用である。そのような組成物は、結腸直腸癌、脳腫瘍、骨癌、基底細胞癌などの上皮細胞由来新形成（上皮癌）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、大腸癌などの消化管癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、扁平上皮細胞および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎癌、ならびに身体全体を通して上皮細胞に影響する他の公知の癌などの癌を含む良性および悪性腫瘍および新形成の予防および治療に有用である。本発明の組成物が特に有用であると企図される腫瘍形成は、消化管癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌および皮膚癌である。そのような組成物は、家族性大腸ポリープ症（ＦＡＰ）の対象者を含む、腺腫性ポリープを有する対象者を治療するために用いることができる。さらに、そのような組成物は、ＰＡＰのリスクのある患者に形成するポリープを予防するために用いることができる。ヒトの治療に有用である他に、本発明の組成物は、ペット、珍しい動物、家畜、など（特に、哺乳動物）の獣医学的治療に有用である。より具体的には、本発明の組成物は、ウマ、イヌおよびネコにおける血管形成媒介障害の治療に有用である。
【００５３】
治療法
本発明は、抗血管形成剤による治療が適応である状態または障害を治療する治療法にさらに向けられ、この方法は、それを必要とする対象者への本発明の組成物の経口投与を含む。状態または状態を予防、軽減または改善するための投与計画は、好ましくは１日１回または１日２回の治療に対応するが、様々な因子によって変更することができる。これらには、対象者の種類、年齢、重量、性、食事および病的症状、ならびに障害の性質および重症度が含まれる。したがって、実際に用いられる投与計画は、広く変動する可能性があり、したがって、上記で示した好ましい投与計画から逸脱し得る。
【００５４】
初期の治療は、上記で示した投与計画で開始することができる。治療は、一般に必要であれば、状態または疾患が制御または排除されるまで、数週から数ヶ月または数年の期間にかけて継続される。本化合物の組成物で治療を受ける対象者を、治療の有効性を判定するために、当技術分野で公知の方法のいずれかにより、ルーチンで監視することができる。そのような監視によるデータの継続的な解析が、最も効果的用量を任意の時点で投与し、治療期間を決定できるように、治療中の治療計画の変更を可能する。このように、治療計画および投薬スケジュールは、満足な効果を示す組成物の最低量を投与し、状態または障害を首尾よく治療する必要がある限り、投与を継続するように、治療のコースを通して合理的に変更することができる。
【００５５】
本発明の化合物は、単独の活性医薬品として投与することができるが、本発明の１種もしくは複数の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組合せとして投与するとき、治療薬を、同時もしくは異なる時点で連続して投与する別々の組成物として調製するか、または治療薬を１つの組成物として投与することができる。本発明の化合物と他の医薬品の使用を定義する「共同治療（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（つまり「併用療法」）という句は、例えば、これら活性物質の一定比率を有する１つのカプセル、または各薬剤の複数の別々のカプセルにおいて、薬剤併用の有益な作用をもたらす、投与計画における連続した様式での各薬剤の投与を包含することを意図し、同様に、実質的に同時の様式におけるこれらの薬剤の同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を包含することを意図する。具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑止剤もしくは細胞毒性薬剤などの新形成の予防または治療における当業者に公知のさらなる治療法との併用が可能である。
【００５６】
一定用量として調製される場合、そのような組合せの生成物は、受容される用量範囲内で本発明の化合物を使用する。また、組合せの調製が不適切なとき、式Ｉの化合物を、公知の抗癌剤または細胞毒性剤と連続して投与することができる。本発明は、投与の順序に制限はなく、本発明の化合物を、公知の抗癌剤または細胞毒性剤の投与の前、同時または後のいずれかに投与することができる。
【００５７】
現在、原発腫瘍の標準治療は、外科的切除とこれに続く放射線またはＩＶ投与の化学療法のいずれから成る。典型的な化学療法の投与計画は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤または微小管毒物（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｐｏｉｓｏｎ）のいずれから成る。用いられる化学療法用量は、ちょうど最大耐量以下であり、したがって、用量制限毒性は、悪心、嘔吐、下痢、毛髪脱落、好中球減少などである。
【００５８】
商用利用、臨床評価および臨床前の開発（これらは併用薬物療法による新形成の治療に選択されると思われる。）に利用可能な多くの抗腫瘍薬が存在する。そのような抗腫瘍薬は、いくつかの主なカテゴリー（つまり、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、アンチメタボライト剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤）および種々の薬剤のカテゴリーに分類される。
【００５９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗腫瘍薬の第１のファミリーは、アンチメタボライト型／チミジル酸シンターゼ阻害剤から成る。適したアンチメタボライト抗腫瘍薬は、５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンチホリック酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸シタラビンステアレート、シタラビン共役物、リリーＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカムＥＨＮＡ、メルク＆Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン（ｎｏｒｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ）、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント（Ｅｒｂａｍｏｎｔ）ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬ＵＦＴ、およびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）から成る群から選択することができるが、これに制限されるものではない。
【００６０】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗腫瘍薬の第２のファミリーは、アルキル化型抗腫瘍薬から成る。適したアルキル化型抗腫瘍薬は、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド（ａｌｄｏ−ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）類似体、アルトレタミン、アナキシロン、ベーリンガーマンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン、ワクナガＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン−１３９、キノイン−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカンシアナミド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）ＣＬ−２８６５５８、サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ）ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）Ｄ−１９−３８４、住友ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、エルバ（Ｅｒｂａ）ジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、エルバモント（Ｅｒｂａｍｏｎｔ）ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ホテムスチン、ユニメド（Ｕｎｉｍｅｄ）Ｇ−６−Ｍ、キノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプサル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、アップジョン（Ｕｐｊｏｈｎ）ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、プロター（Ｐｒｏｔｅｒ）ＰＴＴ−ｌｌ９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクライン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）からなる群から選択することができるが、これに限定されるものではない。
【００６１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗腫瘍薬の第３のファミリーは、抗生物質型抗腫瘍薬から成る。適した抗生物質型抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、エルバモントＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本ソーダアニソマイシン、アンスラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン、ブリストール−マイヤーズ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ）ＢＬ−６８５９、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン、協和醗酵ＤＣ−１０２、協和醗酵ＤＣ−７９、協和醗酵ＤＣ−８８Ａ、協和醗酵ＤＣ８９−Ａ１、協和醗酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａ１ｂ、エルバモントＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルージン（ｉｌｌｕｄｉｎ）類、カズサマイシン、ケサリホージン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎ）類、協和醗酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和醗酵ＫＴ−５４３２、協和醗酵ＫＴ−５５９４、協和醗酵ＫＴ−６１４９、アメリカンシアナミドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナルＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダマイシン（ｐｙｒｉｎｄａｍｙｃｉｎ）Ａ、東菱ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ロドルビシン、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｓｉｎ）、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳファーマシューティカル（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）ＳＳ−２１０２０、ＳＳファーマシューティカルＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳファーマシューティカルＳＳ−９８１６Ｂ、ステッフィマイシンＢ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、トラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和醗酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４、およびゾルビシンからなる群から選択することができるが、これに限定されるものではない。
【００６２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗腫瘍薬の第４のファミリーは、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、バイオテック（Ｂｉｏｔｅｃ）ＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン（ａｌｓｔｏｎｉｎｅ）、アモナフィド、アンフェチニレ（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、アンギオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネトプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネトプラストンＡ５、アンチネトプラストンＡＳ２−１、ヘンケル（Ｈｅｎｋｅｌ）ＡＰＤ、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、アバロール（Ａｖａｒｏｌ）、バッカリン、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト、イプセン−ビューフォー（Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ）ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ベスター（Ｖｅｓｔａｒ）ボロン−１０、ブロモホスファミド、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）ヒドロクロライド、味の素ＣＤＡＦ、クロロスルファキノキサロン、ケメス（Ｃｈｅｍｅｓ）ＣＨＸ−２０５３、ケメックス（Ｃｈｅｍｅｘ）ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランバートＣＩ−９２１、ワーナー−ランバートＣＩ−９３７、ワーナー−ランバートＣＩ−９４１、ワーナー−ランバートＣＩ−９５８、クランフェナー（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、キュラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、マーズ（Ｍｅｒｚ）Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン、東洋ファーマー（Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ）ＤＭ−３４１、トーヨーファーマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチオン類（ｅｐｏｔｈｉｏｎｅｓ）、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクァダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリホラン（ｇｒｉｆｏｌａｎ）ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、グリーンクロスＨＯ−２２１、ホモハリングトニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚（Ｏｔｓｕｋａ）ＪＩ−３６、ラモット（Ｒａｍｏｔ）Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴコープ（Ｃｏｒｐ）ＫＩ−８１１０、アメリカンシアナミドＬ−６２３、ロイコレグ���ン、イオニダミン（Ｉｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、ランドベック（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）ＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、メレルダウ（Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ）ＭＤＬ−２７０４８、メドコ（Ｍｅｄｃｏ）ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン（ｍｅｒｏｃｙａｎｉｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラージェネティックス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大正（Ｔａｉｓｈｏ）ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサング（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、アクゾ（Ａｋｚｏ）Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン、ワーナー−ランバートＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ランバートＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランバートＰＤ−１３１１４１、ピエールファブレ（Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、エファモル（Ｅｆａｍｏｌ）ポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルルニド（ｐｒｏｇｌｕｒｎｉｄｅ）、インビトロンプロテアーゼネクシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｎ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｎｅｘｉｎ）Ｉ、東菱ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、ローン−ポーレンク（Ｒｈｏｎｅ  Ｐｏｕｌｅｎｃ）ＲＰ−４９５３２、ローン−ポーレンクＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレ（Ｋｕｒａｒａｙ）ＳＭＡＮＣＳ、シーファーム（ＳｅａＰｈａｒｍ）ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド、ＳＳファーマシューティカルＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポルジオン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人（Ｔｅｉｊｉｎ）ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、イーストマンコダックＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン、帝人ＴＴ−８２、協和醗酵ＵＣＮ−０１、協和醗酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、イーストマンコダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィタノリデス（ｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅｓ）および山之内ＹＭ−５３４から成る群から選択されるが、これに限定されるものではないチューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン剤などの抗腫瘍薬の種々のファミリーから成る。
【００６３】
また、代わりに、本化合物は、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム（ａｎｃｅｓｔｉｍ）、アルグラビン（ＡＲＧＬＡＢＩＮ）、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セトロレリクス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｕｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツマブゾガミシン、ギメラシル（ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）／オテラシル（ｏｔｅｒａｃｉｌ）／テガフールの組合せ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンα、インターフェロンα、天然型、インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−Ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンα、天然型、インターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、天然型インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球αインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規な赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリク���ーナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリケース、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子α、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ろ液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン（ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ）、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セチュキマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリヂスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性粘液−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｎｉａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（田辺）、テトラチオモリブデン酸塩、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（ニューヨーク大学）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａ��  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）またはバルスポダールなど他の抗腫瘍薬と共同治療において使用することができる。
【００６４】
以下の特許および特許出願に記載の他の化合物を、併用療法において使用することができる：ＵＳ６２５８８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６２３５７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６６３０５００、ＵＳ６５１５００４、ＵＳ６７１３４８５、ＵＳ５５２１１８４、ＵＳ５７７０５９９、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５９９０１４１、ＷＯ００／１２０８９およびＷＯ００／０２８７１。
【００６５】
いくつかの実施形態では、組合せは、少なくとも１種の抗血管新生剤と組み合わせて本発明の組成物を含む。薬剤は、インビトロにおいて合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにその組合せおよび複合体を含むが、これらに限定されるものではない。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、毒素である可能性があり、またはより一般には、その標的を阻害または刺激するために作用することができ（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）、したがって、細胞死を促進するか、細胞増殖を停止させることができる。
【００６６】
典型的な抗癌剤は、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）（乳癌および他の癌の形態を治療するために使用することができる。）およびＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）およびＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（非ホジキンリンパ腫および他の癌の形態を治療するために使用することができる。）、ＧＬＥＥＶＡＣ（商標）（慢性骨髄性白血病および消化管間質性腫瘍を治療するために使用することができる。）、ならびにＢＥＸＸＡＲ（商標）（ヨウ素１３１トシツモマブ）（非ホジキンリンパ腫を治療するために使用することができる。）を含む。
【００６７】
典型的な抗血管新生剤は、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、抗体または特にキナーゼドメイン受容体に結合する抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、抗体あるいは特にＶＥＧＦもしくは可溶性ＶＥＧＦ受容体に結合する抗原結合領域またはそのリガンド結合領域）（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）など）および抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、抗体または特にそれに対して結合する抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、抗体または特にそれに対して結合する抗原結合領域）（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）（パニツムマブ）など）、ＮＥＸＡＶＡＲ（商標）（ソラフェニブ）、ＳＵＴＥＮＴ（商標）（スニチニブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２剤（例えば、抗体または特にそれに対して結合する抗原結合領域、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、抗体または特にそれに対して結合する抗原結合領域）を含む。また、本発明の医薬組成物は、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、別名分散因子）のアンタゴニストなどの特に増殖因子に結合し、活動を阻害する１種または複数の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域または可溶性受容体）、特に抗体またはこの受容体「ｃ−ｍｅｔ」に結合する抗原結合領域を含むことができる。
【００６８】
他の抗血管新生剤は、キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、テク（Ｔｅｋ）アンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国公開第２００３／０１６２７１２号；米国特許第６４１３９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特に抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニストに結合する；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６７２７２２５号参照）、特に抗ｅｐｈ受容体および／または抗体もしくは抗原結合領域に結合する（米国特許第５９８１２４５号；第５７２８８１３号；第５９６９１１０号；第６５９６８５２号；第６２３２４４７号；第６０５７１２４号およびその関連特許）インテグリンのこのリガンドへの結合（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国公開第２００２／００４２３６８号）、に拮抗するＡＤＡＭジスチンテグリン（ｄｉｓｔｉｎｔｅｇｒｉｎ）ドメイン、ならびに抗ＰＤＧＦ−ＢＢアンタゴニスト（例えば、特に結合抗体または抗原結合領域に結合する。）、さらに特にＰＤＧＦ−ＢＢリガンドおよびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤に結合する抗体および抗原結合領域（例えば、特に抗体またはそれに対して結合する抗原結合領域）を含む。
【００６９】
さらなる抗血管形成／抗腫瘍剤は、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；シレンギチデ（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）、（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ、ＥＰＯ７７０６２２）；ペガプタニブオクタドジウム（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ  ｏｃｔａｓｏｄｉｕｍ）、（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；アルファスタチン（Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ）、（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）；Ｍ−ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、米国、ＵＳ５７１２２９１）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、米国、ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国、ＵＳ５７９２７８３）；バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ＴＬＣ  ＥＬＬ−１２（Ｅｌａｎ、アイルランド）；酢酸アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ）、（Ａｌｃｏｎ、米国）；α−Ｄ１４８Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、米国）；ＣＥＰ−７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）；抗Ｖｎ  Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）ＤＡＣ：抗血管形成剤、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）、（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、米国）；ＫＭ−２５５０、（協和醗酵、日本）；ＳＵ−０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＣＧＰ−７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、ＥＰ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴ技術、（Ａｒｉａｄ、米国）；ＹＩＧＳＲ−ステルス（Ｓｔｅａｌｔｈ）、（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）；フィブリノゲン−Ｅ断片、（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）；血管形成阻害剤、（Ｔｒｉｇｅｎ、英国）；ＴＢＣ−１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）；ＳＣ−２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＡＢＴ−５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；メタスタチン（Ｍｅｔａｓｔａｔｉｎ）、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；血管形成阻害剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）；マスピン（ｍａｓｐｉｎ）、（そーせい、日本）；２−メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）；ＥＲ−６８２０３−００、（ＩＶＡＸ、米国）；ベネフィン、（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、米国）；Ｔｚ−９３、（ツムラ、日本）；ＴＡＮ−１１２０、（武田、日本）；ＦＲ−１１１１４２、（藤沢、日本、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板第４因子、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、米国、ＥＰ４０７１２２）；血管内皮増殖因子アンタゴニスト、（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）；癌治療、（サウスカロライナ大学、米国）；ベバシツマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、米国）；血管形成阻害剤、（ＳＵＧＥＮ、米国）；ＸＬ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）；ＸＬ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）；ＭＡｂ、α５β３インテグリン第二世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、米国およびＭｅｄｉｍｍｕｎｅ、米国）；遺伝子療法（網膜症）、（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、英国）；塩酸エンザスタウリン（ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ）（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、米国）；ＣＥＰ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国およびＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、フランス）；ＢＣ１、（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）；血管形成阻害剤、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、オーストラリア）；ＶＥＧＦアンタゴニスト、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）；ｒＢＰＩ２１およびＢＰＩ誘導抗血管形成剤、（ＸＯＭＡ、米国）；ＰＩ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）；シレンギチデ（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ；Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ドイツ、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）；セチュキマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＡＶＥ８０６２、（味の素、日本）；ＡＳ１４０４、（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）；ＳＧ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、米国）；エンドスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；ＡＴＮ１６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、米国）；アンギオスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；２−メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；ＺＤ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；ＺＤ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、英国）；ＰＰＩ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、米国）；ＡＺＤ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；ＡＺＤ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイスおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；キサントルヒゾール（ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚｏｌ）、（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）；ワクチン、遺伝子ベースのＶＥＧＦ−２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）；ＳＤＸ１０３、（カリフォルニア大学サンディエゴ校、米国）；ＰＸ４７８、（ＰｒｏｌＸ、米国）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；トロポニンＩ、（ハーバード大学、米国）；ＳＵ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、米国）；ＯＸＩ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、米国）；オグアニジン類（ｏｇｕａｎｉｄｉｎｅｓ）、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）；モチポラミン（ｍｏｔｕｐｏｒａｍｉｎｅ）Ｃ、（ブリティッシュコロンビア大学、カナダ）；ＣＤＰ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、英国）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；Ｅ７８２０、（エーザイ、日本）；ＣＹＣ３８１、（ハーバード大学、米国）；ＡＥ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）；ワクチン（血管形成）、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、米国）；オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、米国）；ＨＩＦ−１α阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、英国）；ＣＥＰ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）；ＢＡＹ  ���ＥＳ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；アンギオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ、米国）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、米国）；ＫＲ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）；ＧＷ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；ＥＨＴ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＣＰ５６４９５９、（ＯＳＩ、米国）；ＣＰ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；ＫＲＮ６３３、（キリンビール、日本）；薬物送達システム（眼内）２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；アンジネクス（ａｎｇｉｎｅｘ）、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダおよびミネソタ大学、米国）；ＡＢＴ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；ＡＡＬ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、米国）；腫瘍壊死因子−α阻害剤、（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ、米国）；ＳＵ１１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国およびＳＵＧＥＮ、米国）；ＡＢＴ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｅｈａｎｇ、中国）；Ｓ−３ＡＰＧ、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国およびＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；ＭＡｂ、α５  β１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ、米国）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、英国およびＪｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）；ＧＦＢ１１６、（南フロリダ大学、米国およびエール大学、米国）；ＣＳ７０６、（三共、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（アリゾナ州立大学、米国）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ、（ＩＢＥＸ、カナダ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；ＡＧＭ１４７０、（ハーバード大学、米国、武田、日本およびＴＡＰ、米国）；ＡＧ１３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、米国）；テトラチオモリブデン酸塩、（ミシガン大学、米国）；ＧＣＳ１００、（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＣＶ２４７、（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、英国）；ＣＫＤ７３２、（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子、（Ｘｅｎｏｖａ、英国）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（日本新薬、日本）；ＲＧ１３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＷＸ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、米国）；ＲＰＩ４６１０（Ｓｉｒｎａ、米国）；癌治療、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、オーストラリア）；ヘパラナーゼ阻害剤、（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）；ＫＬ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、韓国）；ホーノキオール、（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＺＫ  ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ  Ａｎｇｉｏ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイスおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＸＭＰ３００、（ＸＯＭＡ、米国）；ＶＧＡ１１０２、（大正、日本）；ＶＥ���Ｆ受容体モジュレーター、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、米国）；ＶＥ−カドヘリン−２アンタゴニスト、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；バソスタチン（Ｖａｓｏｓｔａｔｉｎ）、（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、米国）；ワクチン、Ｆｌｋ−１、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；ＴＺ９３、（ツムラ、日本）；タムスタチン（ＴｕｍＳｔａｔｉｎ）、（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；切断型可溶性ＦＬＴ１（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ＦＬＴ１）（血管内皮増殖因子受容体１）、（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ、米国）；Ｔｉｅ−２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）；およびトロンボスポンジン１阻害剤、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）を含む。
【００７０】
また、代わりに、本化合物は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ｐ３８阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤などの他のキナーゼ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックス（ｍｅｔａｌｌｏｍａｔｒｉｘ）プロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、セレコキシブ、ＮＳＡＩＤまたはαｖβ３阻害剤などのＣＯＸ−２阻害剤などの他の抗腫瘍薬との同時治療で使用することができる。
【００７１】
ＡＭＧ７０６と組み合わせて投与する化合物は、ＡＭＧ７０６と別々に調製、または本発明の組成物において、ＡＭＧ７０６と同時調製することができる。ＡＭＧ７０６を第２の薬物と同時調製する場合、第２の薬物は、即時放出、迅速な発現、持続放出または二段階放出（ｄｕａｌ−ｒｅｌｅａｓｅ）の形態に調製することができる。
【００７２】
ＡＭＧ７０６の調製プロセス
【００７３】
【化１】
2009527460.tif 000003
【００７４】
式１は、ＷＯ０２／０６６４７０およびＵＳ２００３／０２２５１０６において記載される（参照することにより本明細書に援用する。）。
【００７５】
実施例
以下の実施例は、本発明の態様を例証するが、制限として解釈するものではない。
【実施例１】
【００７６】
無定形ＡＭＧ７０６薬物物質を、以下の噴霧乾燥プロセスにより調製した。結晶性ＡＭＧ７０６の約１．５グラムの重さを量り、２５０ｍＬの三角フラスコに移し、１５０ｍＬの脱イオン水に溶解した。溶液を、以下の条件下で、噴霧乾燥した。
噴霧圧：５０ｐｓｉ
窒素乾燥流速：６５０ＳＬＰＭ
入口温度：１６５℃
出口温度：１０８℃
溶液流速：１ｍＬ／分
ＤＳＣ、ＭＤＳＣおよびＸＲＰＤ分析は、物質に関して実施した。
【実施例２】
【００７７】
無定形ＡＭＧ７０６薬物物質を、以下の冷凍乾燥プロセスにより調製した。結晶性ＡＭＧ７０６の約３．５グラムの重さを量り、大きなペトリ皿に移し、脱イオン水１７５ｍＬを加えることにより溶解した。溶液を、ＦＴＳ乾燥器を用いて、−２．５℃／分の速度で−４０℃まで冷却することにより凍結し、１時間維持し、次に１５ｍＴに真空調整を行った。冷凍のサイクルは、−４０℃への２．５℃／分での下降と、６０分間の維持から成った。真空ポンプは、温度が−４０℃に達したと思われたとき、スイッチを入れた。チャンバー真空（ｃｈａｍｂｅｒ  ｖａｃｕｕｍ）の方法は、乾燥サイクルを開始するために、２５０ｍＴに設定した。乾燥サイクルは、２．５℃／分で、−４０℃の保存温度に降下させ、真空を１５ｍＴに設定して、１，２４０分間維持した。温度は、１，２４０分後に２０℃に上昇させ、１５ｍＴでさらに１，０００分間維持した。試料を、乾燥の２４時間後に除去した。
【実施例３】
【００７８】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データは、島津Ｘ線回折計（ＬａｂＸ  ＸＲＤ−６０００、島津）またはフィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ線回折計（Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）から得た。放射線は、ＸＲＤ−６０００ではＣｕ  Ｋα（４０ｋＶ、４０ｍＡ）であり、データは、２．５からの４０℃の室温で、０．０２度のステップ幅を用いて幅比例検出器（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）により収集し；１．０度／分の速度；および１２秒／ステップの計数時間を用いた。放射線は、Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰｒｏではＣｕ  Ｋα（４５ｋＶ、４０ｍＡ）であった。連続的なスキャンモードの下で、データを、０．００８４のステップ幅および０．０００５の速度を用いて、３から４０℃の室温で、エクセラレータ（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）検出器により収集した。
【００７９】
無定形物質のＸＲＰＤ分析の結果を、図１および３の帯として示す。圧縮したピークの出現は、無定形物質を表し、一方、帯上の大きな先のとがったピークの欠如は、結晶化度の欠如を示す。
【００８０】
図１は、噴霧乾燥によって生成されたＡＭＧ７０６が、ＸＲＰＤにより観察可能な結晶性物質を持たない無定形物質を生成することを示している。
【００８１】
図３は、凍結乾燥によって生成されたＡＭＧ７０６が、ＸＲＰＤにより観察可能な結晶性物質を持たない無定形物質を生成することを示している。
【００８２】
図５は、ＸＲＰＤにより観察可能な結晶性ＡＭＧ７０６と関連するピークを示す。
【実施例４】
【００８３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および変調型示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）
ＡＭＧ７０６−２１無定形物質の熱特性を、示差走査熱量測定または変調型示差走査熱量測定（Ｑ１００、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で特徴づけた。変調型示差走査熱量測定では、約１ｍｇの試料を、計量して非密封下で細く折り曲げて作成した（ｃｒｉｍｐｌｅｄ）アルミニウム皿に入れ、６０秒毎に±１．２℃の振幅変調により２℃／分で加熱した。示差走査熱量測定では、試料を、計量して非密封的に丸くしたアルミニウム皿に入れ、１０℃／分で加熱した。
【００８４】
図２は、実施例１の噴霧乾燥粉末におけるＤＳＣ温度記録を示す。最初の著明な熱イベントは、約１１０℃で観察され、無定形ＡＭＧ７０６を示すガラス転移温度を表している。１５０−１６０℃で観察された発熱ピークは、結晶化イベントと一致し、無定形ＡＭＧ７０６の結晶状態への変換を表す。吸熱ピークの存在によって示されたように、得られた結晶性ＡＭＧ７０６は、溶解し、約２１５℃で分解した。図４は、標準の結晶性ＡＭＧ７０６に関するＤＳＣ温度記録を標準示す。
【００８５】
本発明は、特定の実施形態に関して記載しているが、これら実施形態の詳細は制限として解釈されるべきものではない。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】実施例１の噴射乾燥法により調製されたＡＭＧ７０６薬物物質の粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）プロフィールを示す。
【図２】実施例１の噴射乾燥法により調製されたＡＭＧ７０６薬物物質の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】実施例２に記載の凍結乾燥法により調製されたＡＭＧ７０６薬物物質の粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）プロフィールを示す。
【図４】結晶性ＡＭＧ７０６薬物物質の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図５】結晶性ＡＭＧ７０６薬物物質の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）プロフィールを示す。
【図１】
2009527460.tif 000005
【図２】
2009527460.tif 000006
【図３】
2009527460.tif 000007
【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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