(57)【要約】  本発明は、特にナルコレプシー−カタプレクシー、そしてさらに一般的には睡眠、覚性または注意障害の処置に有用な、モダフィニルと少なくとも１つのヒスタミンＨ３レセプターのアンタゴニストまたはインバースアゴニストの組み合わせに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容されうる媒体中に、モダフィニルおよび少なくとも１つのヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストを含む医薬組成物であって、該アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、式（Ｖ）：
【化７】
2009544673.tif 000010
（式中、
ＡおよびＢを含有する環において、
１）Ａ、Ｂ１およびＢ２はＣＨであるか、
２）ＡはＣＨであり、Ｂ１およびＢ２の一方はＮであり、Ｂ１およびＢ２の他方はＣＨであるか；または
３）Ａは存在せず、Ｂ１はＣＨであり、そしてＢ２はＯであり；
ＬはＣ１〜４アルキレンまたは共有結合であり；
Ｑは、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ−（式中、基−Ｏ−および−Ｃ≡Ｃ−は環に結合している）、カルボニルまたはチオカルボニルであり；
ｍは２、３または４であり、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ１は、場合によりＲｐで一置換または二置換されており、独立して、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有し、０、１または２個の二重結合を有する５、６または７員の芳香族複素環からなる群より選ばれ；
Ｒ２は、場合によりＲｐで一置換または二置換されており、独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有し、０、１または２個の二重結合を有する５、６または７員の非芳香族複素環からなる群より選ばれるか；
あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、結合している窒素に両方が結合して環を形成することができ、該環は、
３）４〜７員の非芳香族複素環であって、該複素環は、結合している窒素から少なくとも１個の炭素によって分離されている０または１個のさらなるヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれ、該複素環は、０、１または２個の二重結合を有し、カルボニルである０、１、または２個の炭素構成員を有し、０、１または２個の置換基Ｒｑを有する、複素環、および
４）ベンゾまたはピリドに縮合した４〜７員の非芳香族複素環であって、該複素環は、結合している窒素から少なくとも１個の炭素によって分離されている０または１個のさらなるヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨＣ１〜４アルキルの中から選ばれ、該複素環は、０または１個のさらなる二重結合を有し、カルボニルである０、１または２個の炭素構成員を有し、そして０、１または２個の置換基Ｒｑを有する、複素環、
からなる群より選ばれ；
Ｒｐは、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、ＳＣ３〜６シクロアルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（式中、ＲｙおよびＲｚは、独立してＨおよびＣ１〜４アルキルの中から選ばれるか；またはＲｙおよびＲｚは、結合している窒素に両方が結合して５、６または７員の単環式複素環を形成することができ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨ、および、＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれ、該環は場合により−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロ、または−ＣＯＯＣ１〜４アルキルで置換されている）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、および−ＣＯＯＣアルキル、および−ＣＯＯＨからなる群より選ばれ；
Ｒｑは、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３および−ＣＯＯＣ１〜４アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ３は、場合によりＲｓで一置換または二置換されており、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、−Ｃ２〜７アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有し、０、１または２個の二重結合を有する５、６、または７員の非芳香族単環式複素環からなる群より選ばれ；そして
Ｒ４は、場合によりＲｓで一置換または二置換されており、独立して、−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、−Ｃ２〜７アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有し、０、１または２個の二重結合を有する５、６または７員の非芳香族単環式複素環からなる群より選ばれ；
Ｒｓは、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、ＳＣ３〜６シクロアルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（式中、ＲｙおよびＲｚは、独立してＨおよびＣ１〜４アルキルの中から選ばれるか；またはＲｙおよびＲｚは、結合している窒素に両方が結合して５、６または７員の単環式複素環を形成することができ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれ、該環は場合により−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロ、または−ＣＯＯＣ１〜４アルキルで置換されている）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、および−ＣＯＯＣ１〜４アルキル、および−ＣＯＯＨからなる群より選ばれるか；
あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、結合している窒素に両方が結合して環を形成することができ、該環は、
３）４〜７員の非芳香族複素環であって、該複素環は、結合している窒素から少なくとも１個の炭素によって分離されている０または１個のさらなるヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれ、該複素環は、０、１または２個の二重結合を有し、カルボニルである０、１または２個の炭素構成員を有し、０、１または２個の置換基Ｒｔを有する、複素環、および
４）ベンゾまたはピリドの４〜７員の芳香族環への縮合から生じる非芳香族複素環であって、該複素環は、結合している窒素から少なくとも１個の炭素によって分離されている０または１個のさらなるヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１アルキルの中から選ばれ、該複素環は、０または１個のさらなる二重結合を有し、カルボニルである０、１、２個の炭素構成員を有し、そして０、１または２個の置換基Ｒｔを有する、複素環、
からなる群より選ばれ；
Ｒｔは、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＯＯＣ１〜４アルキルからなる群より選ばれる）
によって表わされる化合物；
およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物ならびに薬学的に許容されうる塩、エステルおよびアミド、ではなく、
該アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、式（Ｗ）：
【化８】
2009544673.tif 000011
（式中、
Ｘ、ＹおよびＺの１つまたは２つはＮであり、そしてＸ、ＹおよびＺの残りはＣＲ５であり；Ｌは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、そしてｎは１または２であるか；Ｌは−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてｎは０または１であり；ｍは０、１または２であり；
Ｒ１は−Ｈであるか、またはＲ１は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、または−ＣＯＯベンジルであり、各々は場合によりＲａで一置換、二置換、三置換されており；
Ｒａは、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、場合により−ＯＣ１〜４アルキルもしくはハロによって置換されているフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈまたは：
Ａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキリル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、ベンジル；
Ｂ）場合により２つの隣接した炭素によって３または４員の炭化水素に縮合されて５または６員の芳香族環を形成しているフェニルまたはピリジルであって、該芳香族環は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換されており、そして多くても１個の炭素原子が場合により−Ｎ＝によって置換されている、フェニルまたはピリジル；
Ｃ）４〜８員の複素環であって、該複素環は、結合点である１個の炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、および＞ＮＨの中から選ばれる一個または２個のヘテロ原子を有し、そして０または１個の二重結合を有する、複素環；および
Ｄ）環に５個または６個の原子を有する芳香族単環式炭化水素であって、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換されており、多くても１個のさらなる炭素原子が場合により−Ｎ＝によって置換されており、そして場合によりベンゼンまたはピリジンと縮合されている、芳香族単環式炭化水素；
からなる群より選ばれ；
Ａ）〜Ｄ）の各々は場合により−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄからなる群より選ばれる基で一置換、二置換、または三置換されているか；
あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それによってそれらが結合している窒素に両方が結合して４〜８員の複素環を形成することができ、該複素環は、結合している窒素から少なくとも１個の炭素によって分離されている０または１個のさらなるヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は＞Ｏ、＞（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＲｆの中から選ばれ、該複素環は、０〜１個の二重結合を有し、結合している窒素からカルボニルである少なくとも１つの炭素によって分離されている０、１または２個の炭素を有し、場合によりベンゼンまたはピリジンと縮合されており、場合により架橋を形成する炭素を有し、そして０〜５個の炭素置換基Ｒｆｆを有し、
Ｒｆは、場合によりハロで一置換、二置換、または三置換されている−Ｃ１〜６アルキル  、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルキルＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ（式中、ＲｉはＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または５または６員の芳香族複素環であり、各々は場合により−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、またはハロで一置換、二置換、または三置換されている）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒｆｆは、場合によりハロで一置換、二置換、または三置換されている−Ｃ１〜６アルキル  、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ２〜３アルキルＯ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ  、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒｉは−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または５または６員の芳香族複素環であり、各々は場合により−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、またはハロで一置換、二置換、または三置換されている）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、またはハロであり、２つの置換基Ｒ４は一緒に結合してメチレンまたはエチレンを形成することができ、またはＲ４の１つはＲ２に結合してメチレン、エチレンまたはプロピレンを形成し；ここで、各メチレン、エチレンまたはプロピレンは場合により−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、アミンまたはハロで置換されており；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、およびハロからなる群より選ばれ；
Ａｒ１は：
ｆ）場合によりＲｉで一置換、二置換、または三置換されているかまたはフッ素、−（ＣＨ２）２〜３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１〜２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２〜３Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、または−（ＣＨ２）１〜２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＣＨ２）−で二置換されているフェニル；
ここでＲｉは：
１）−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、場合によりハロで一置換、二置換、または三置換されている−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＣ３〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＣ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ（式中、ＲｋおよびＲｌは、独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲｍおよびＲｎは、それらが結合している窒素と一緒に結合して４〜８員の複素環を形成し、該複素環は、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜６アルキルの中から選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有し、０または１個の二重結合を有し、０または１個のカルボニル基を有する）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキルおよび−ＣＯＯＣ３〜７シクロアルキル：および
２）ａ）４〜８員の飽和または部分的飽和複素環であって、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜６アルキルの中から選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有し、０または１個のカルボニルを有し；該環は場合によりＲｐで一置換、二置換、または三置換されている、飽和または部分的飽和複素環；
からなる群より選ばれ；
ここでＲｐは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ（式中、ＲｑおよびＲｒは独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ２〜６アルケニルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルからなる群より独立して選ばれる置換基である；
ｇ）２つの隣接した環炭素原子によって３員の炭化水素に縮合されて５員の縮合芳香族環を形成しているフェニルまたはピリジルであって、該炭化水素の１つの炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換されており、該炭化水素中の１つのさらなる炭素原子が−Ｎ＝によって置換されており、該縮合環が場合によりＲｔで一置換、二置換、または三置換されている、フェニルまたはピリジル；
ここでＲｔは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ（式中、ＲｕおよびＲｖは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルからなる群より独立して選ばれる置換基である；
ｈ）２つの隣接した構成員によって４員の炭化水素に縮合されて６員の縮合芳香族環を形成しているフェニルであって、０、１または２個の炭素原子が−Ｎ＝によって置換されており、該縮合環が場合によりＲｔで一置換、二置換、または三置換されている、フェニル；
ｉ）５員の芳香族単環式炭化水素であって、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換されており、多くても１個のさらなる炭素原子が−Ｎ＝によって置換されており、場合によりＲｔで一置換または二置換されており、そして場合により２つの隣接した炭素原子によってベンゼンまたはピリジンと縮合されており、ベンゼンまたはピリジンと縮合された部分は場合によりＲｔで一置換、二置換、または三置換されている、芳香族単環式炭化水素；および、
ｊ）６員の芳香族単環式炭化水素であって、結合点である１個の炭素原子を有し、１個または２個の炭素原子が−Ｎ＝によって置換されており、場合によりＲｔで一置換または二置換されており、そして場合により２つの隣接した炭素原子によってベンゼンまたはピリジンと縮合されており、ベンゼンまたはピリジンと縮合された部分は場合によりＲｔで一置換または二置換されている、芳香族単環式炭化水素；
からなる群より選ばれるアリールまたはヘテロアリール環である）
によって表わされる化合物；
およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物ならびにその薬学的に許容されうる塩、エステルおよびアミド、にも相当しないことが理解される、医薬組成物。
【請求項２】
Ｈ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストが、式（Ｉ）：
【化９】
2009544673.tif 000012
（式中、
−  −ＮＲ１Ｒ２は、置換されていないかまたは１個以上のアルキル基、好ましくはメチル基で置換されているピペリジル基を表し；
−  Ａ"鎖は−（ＣＨ２）ｘ−鎖であり、ｘは１〜６、好ましくは１〜４の整数であり、更に好ましくはｘ＝３であり；
−  Ｘ"は酸素原子であり；
−  Ｂ"鎖は−（ＣＨ２）ｙ−基であり、ｙは１〜４の整数であり、好ましくはｙ＝２またはｙ＝３であり；
−  Ｙ"は、置換されていないかまたは１個以上のハロゲン原子もしくは１個以上のアルキル基で置換されているフェニル基である）
によって表わされる化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｈ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストが、−ＮＲ１Ｒ２が置換されていないピペリジル基を表し、そしてＹ"がハロゲン原子、好ましくは塩素で置換されているフェニル基である、式（Ｉ）によって表わされる化合物である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
アンタゴニストまたはインバースアゴニストが１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
経口投与に適切な形態にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
モダフィニル５０〜５００ｍｇ、およびＨ３レセプターインバースアゴニスト５〜５０ｍｇを含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載のような式Ｖまたは式Ｗによって表わされる化合物ではない少なくとも１つのヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストと組み合わせて、睡眠、覚醒または覚性の障害を処置するための医薬を調製するためのモダフィニルの使用。
【請求項８】
医薬が、生理学的に許容されうる媒体中に、モダフィニルおよび少なくとも１つのヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストを含む医薬組成物である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
モダフィニルおよびＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストを別々に投与することを意図する、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
Ｈ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストが、式（Ｉ）
【化１０】
2009544673.tif 000013
（式中、
−  −ＮＲ１Ｒ２は、置換されていないかまたは１個以上のアルキル基、好ましくはメチル基で置換されているピペリジル基を表し；
−  Ａ"鎖は−（ＣＨ２）ｘ−鎖であり、ｘは１〜６、好ましくは１〜４の整数であり、更に好ましくはｘ＝３であり；
−  Ｘ"は酸素原子であり；
−  Ｂ"鎖は−（ＣＨ２）ｙ−基であり、ｙは１〜４の整数であり、好ましくはｙ＝２またはｙ＝３であり；
−  Ｙ"は、置換されていないかまたは１個以上のハロゲン原子もしくは１個以上のアルキル基で置換されているフェニル基である）
によって表わされる化合物である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
Ｈ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストが、−ＮＲ１Ｒ２が置換されていないピペリジル基を表し、そしてＹ"がハロゲン原子、好ましくは塩素で置換されているフェニル基である、式（Ｉ）によって表わされる化合物である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
アンタゴニストまたはインバースアゴニストが１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジンである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
モダフィニルおよびＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストを経口投与することを意図する、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
モダフィニルを５０〜５００ｍｇの用量で患者に投与することを意図し、そしてＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストを５〜５０ｍｇの用量で患者に投与することを意図する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
睡眠または覚醒の障害が、睡眠過剰、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸もしくは呼吸低下、疲労、交代勤務睡眠障害、パーキンソン病、アルツハイマー病もしくは多発性硬化症と関連した睡眠および覚醒の障害、またはＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）からなる群より選ばれる、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
ナルコレプシーがナルコレプシーカタプレクシーである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
カタプレクシー発作の予防のための、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
同じパッケージ内に、
−  生理学的に許容されうる媒体中にモダフィニルを含む医薬組成物Ａ；
−  生理学的に許容されうる媒体中にヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストを含む医薬組成物Ｂであって、該アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、請求項１に記載のような式Ｖまたは式Ｗによって表わされる化合物ではないことが理解される、医薬組成物Ｂ、
を含むキット。
【請求項１９】
Ｈ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストが１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジンである、請求項１８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にナルコレプシー−カタプレクシーの処置のための、モダフィニルとヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストの組み合わせに関する。
【０００２】
ナルコレプシー−カタプレクシー、またはジェリノー症候群は、通常の職業活動および社会活動に非常な支障となり得、そして時折入眠時幻覚と付随した、カタプレクシー（笑いまたは恐怖ほどに様々な情動によtte誘発される筋緊張の突然の喪失）の多少頻繁な発作およびＲＥＭ睡眠の迷走性エピソード（覚醒の間および睡眠の間）を伴う、過度の日中の眠気によtte特徴付けられる稀であるが重大な障害である。更に、ナルコレプシーを有する個体は、種々の程度の認知障害を有し、そして肥満である傾向がある（Dauvilliers et al., Clin. Neurophysiol., 2003, 114, 2000; Baumann and Bassetti, Sleep Med. Rev., 2005, 9, 253によって概説される）。
【０００３】
この障害は、視床下部前野に位置し、そして覚醒および睡眠を調節するアミン作動性ニューロンの主な群に投射している、ヒポクレチンとしても知られる２つのペプチド、オレキシンを産生する脳中の一群のニューロンの損失によって引き起こされる。この障害を有する患者は、一般に脳脊髄液中の非常に低レベルのオレキシンを有する。オレキシンノックアウトマウスは、ナルコレプシー被検体において見られる症候の多くを示し、このことはこれらのペプチドの役割を確認し、それによってこの疾患の優れた動物モデルを与える（Chemelli et al., Cell, 1999, 98, 437）。
【０００４】
ナルコレプシーの症候を改善することができるいくつかの型の処置は既に存在するが、それらは症候を完全には除かず、更に、著しい副作用を引き起こし得、それらの有用性を制限している。
【０００５】
例えば、カテコールアミンを放出するアンフェタミンまたはアナログ、例えばメチルフェニデートは、日中の眠気を処置するのに使用されるが、これらの薬剤は過度の興奮状態および心臓血管障害を誘発し、そして薬物嗜癖の潜在性も有する。
【０００６】
その作用機序が明らかでない薬物であるモダフィニルも、アンフェタミンほど多くの副作用を引き起こすことなく日中の眠気を改善する。それにもかかわらず、その効力は制限されており、そしてそれは特に高用量で頭痛および悪心を引き起こしうる。更に、アンフェタミンおよび／またはモダフィニルは、疾患の最も廃疾的な（disabling）症候のいくつか、特にカタプレクシー発作、認知欠損および体重増加を改善しないようである。カタプレクシーに関しては、処置は抗うつ剤およびオキシベートを含む。前者の有効性は実証されておらず（Cochrane Database. Syst. Rev., 2005, 20, 3）、そして後者は非合法の乱用の薬物であり、その使用は制限されている。
【０００７】
ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストが、覚醒の維持における重大な役割を有する神経伝達物質であるヒスタミンを放出する脳中のヒスタミン作動性ニューロンの活性化を誘導することも示されている（Schwartz et al., Physiol. Rev. 1991, 71, 1）。
【０００８】
発明の概要
予測外にも、本発明者らは、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストが抗カタプレクシー潜在力を示すことを示した。これは、モダフィニルによって強く強化されるが、それにもかかわらず、モダフィニルは単独では高用量においてさえ何ら抗カタプレクシー活性を発揮しない。
【０００９】
信頼性のあるオレキシンノックアウトマウスモデルの使用を通して獲得されたこれらの知見に基づいて、本発明者らは、Ｈ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストとモダフィニルとを組み合わせることによって、ナルコレプシー症候の全体のスペクトルのための完全な処置を提唱する。
【００１０】
それゆえ、本発明の１つの主題は、生理学的に許容されうる媒体中に、モダフィニルおよび少なくとも１つのヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストを含む医薬組成物である。
【００１１】
本発明の別の主題は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストとの組み合わせでの、睡眠、覚醒および覚性の障害を処置するための医薬の製造のためのモダフィニルの使用である。この組み合わせは、ナルコレプシー−カタプレクシーを処置するため、およびカタプレクシー発作を予防するために特に有用である。
【００１２】
特定の実施態様によれば、モダフィニルおよびＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストを同じ医薬組成物内で組み合わせることができる。
【００１３】
それらを別々に投与することを意図することもできる。これに関して、本発明は更に、同じパッケージ内に、
−  生理学的に許容されうる媒体中にモダフィニルを含む医薬組成物Ａ；
−  生理学的に許容されうる媒体中にヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストを含む医薬組成物Ｂ、
を含むキットを提供する。
【００１４】
発明の詳細な説明
モダフィニル
本発明は、そのラセミ形態にありうるかまたはその光学異性体の一方または他方としてでありうるモダフィニルを使用する。
米国特許第４，１７７，２９０号は、ラセミ形態にある２−ベンズヒドリルスルフィニルサナミド（2-benzhydrylsulfinylthanamide）とも呼ばれるモダフィニルを記載している。
しかし、本発明においては、米国特許第４，９２７，８５５号に記載されるような左旋性エナンチオマーが好ましい。
本発明は、モダフィニルの水和物および溶媒和物も含む。
【００１５】
Ｈ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニスト
本発明は、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストを使用する。用語「インバースアゴニスト」は、レセプターの構成的活性を逆転させるＨ３レセプターリガンドの性質を指す。一般に、インバースアゴニストは、アゴニストの逆の効果を発揮し、そしてこれらの効果の両方がアンタゴニストによってブロックされる。特に、イミダゾール誘導体は、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストとして使用されうる。しかし、特許出願ＷＯ００／０６２５４に記載のアンタゴニストまたはインバースアゴニスト化合物が好適に使用される。
【００１６】
かくして、好ましい実施態様において、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、式（Ｉ）：
【化１】
2009544673.tif 000002
（式中、
−  Ｒ１およびＲ２は、同じであるかまたは異なり、各々独立して：
アルキルまたはシクロアルキルを表すか、
またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
−  飽和窒素環
【化２】
2009544673.tif 000003
（式中、ｍは２〜８である）、または
非芳香族不飽和窒素環
【化３】
2009544673.tif 000004
（式中、ｐおよびｑは独立して０〜３の範囲であり、そしてｒは０〜４の範囲であり、但し、ｐおよびｑは同時に０ではなく、そして２≦ｐ＋ｑ＋ｒ≦８であり、
Ｒａ〜ｄは、独立して水素原子またはアルキル、シクロアルキルまたはカルボアルコキシ基である）、または
−  モルホリノ基、または
−  Ｎ−置換されたピペラジノ基
【化４】
2009544673.tif 000005
（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、カルボアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルカノイルまたはアロイル基である）
を表し、
ｉ）Ａ"鎖は、１〜６個の炭素原子を含有する線状または分枝状の飽和または不飽和炭化水素鎖からなる群より選ばれ、該炭化水素鎖は場合により硫黄原子であることができるヘテロ原子によって中断されており、
ｉｉ）Ｘ"は、酸素および硫黄原子、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（アルキル）ＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＨＣＳ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮ（アルキル）−、−ＯＣＯＮ（アルケン）、−ＯＣＯＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（アルキル）−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−ＣＨＯＨ−、−Ｎ（飽和または不飽和アルキル）、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＹ"）−Ｎ−Ｙ"−（Ｙ"は同じであるかまたは異なる）、および−ＮＲ"Ｃ（＝ＮＲ""）−ＮＲ'"（式中、Ｒ"およびＲ'"は水素原子またはアルキル部分を表し、そしてＲ""は水素原子を表すかまたはシアノもしくはＣＯＹ１"基（式中、Ｙ１"はアルコキシ基を表す）の中から選ばれうる別の電気陰性基を表し；
ｉｉｉ）Ｂ"鎖は、アリール、アリールアルキル、アリールアルカノイル基；線状アルキル鎖−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１〜５の範囲である）または２〜８個の炭素原子を含有する分枝状アルキル鎖（該アルキル鎖は場合により１個以上の酸素または硫黄原子によって中断されている）；および−（ＣＨ２）ｎ"−Ｏ−または−（ＣＨ２）ｎ"−Ｓ−基（式中、ｎ"  は１または２に等しい）；からなる群より選ばれ；そして、
ｉｖ）Ｙ"は、１〜８個の炭素原子を含有する線状もしくは分枝状アルキル基；３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基；ビシクロアルキル基；シクロアルケニル基；場合によりフェニル基で置換されているアリール基；窒素および硫黄の中から選ばれる１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環部分（該複素環部分は、場合により置換されている）；および上記したような複素環へのベンゼン核の縮合から生じる二環式部分からなる群より選ばれるか；
あるいは、
ｉ’）Ａ"鎖は、線状または分枝状の飽和または不飽和−（ＣＨ２）ｎ"−アルキル基（式中、ｎ"は１〜８の整数である）；１〜８個の炭素原子を含む線状または分枝状アルケン基；および１〜４個の炭素原子を含む線状または分枝状アルキン基からなる群より選ばれ；
ｉｉ’）基Ｘ"は、−ＯＣＯＮＨ−、ＯＣＯＮ（アルキル）−、−ＯＣＯＮ（アルケン）−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＳＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、アミンまたは飽和または不飽和アルキル基の中から選ばれ；
ｉｉｉ’）Ｂ"鎖は、１〜８個の炭素原子を含むアルキル基；および−（ＣＨ２）ｎ"（ヘテロ原子）−（式中、ヘテロ原子は、好ましくは酸素または硫黄原子であり；ｎ"
は１〜５の整数である）の中から選ばれ；そして
ｉｖ’）基Ｙ"は、置換されていないかまたは１個以上の置換基で一置換または多置換されているフェニル基（該置換基は、同じであるかまたは異なり、ハロゲン原子、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、例えばＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｓ（アリール）、ＳＣＨ２（フェニル）、線状または分枝状アルケン、場合によりトリアルキルシリル部分で置換されている線状または分枝状アルキン、−Ｏ（アルキル）−、−Ｏ（アリール）、−ＣＨ２ＣＮ、ケトン、アルデヒド、スルホン、アセタール、アルコール、アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−Ｏ（アルキル）および他のケトン誘導体、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯ（アルキル）および他のアルデヒド誘導体、−Ｃ（アルキル）＝ＮＨ−ＣＯＮＨ２、およびＯ−フェニルまたは基−ＯＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（シクロアルキル）＝ＮＯＨ、−Ｃ（シクロアルキル）＝Ｎ−Ｏ（アルキル）の中から選ばれる）；場合により置換されている複素環、シクロアルキル；二環式基および好ましくはノルボルニル基；窒素ヘテロ原子を含む複素環にまたは炭素環にまたはケトン官能基を含有する複素環に縮合したフェニル核；１〜８個の炭素原子を含む線状または分枝状アルキル基；１〜８個の炭素原子、特に１〜５個の炭素原子を含む線状または分枝状アルキン基；置換されていないかまたは一置換もしくは多置換されているフェニル基で一置換または多置換されている線状または分枝状アルキル基；アルキル基が線状または分枝状または環状であるフェニルアルキルケトン；置換されているかまたは置換されていないベンゾフェノン；線状、分枝状または環状の置換されているかまたは置換されていないフェニルアルコール；線状または分枝状アルケン；ピペリジル基；シクロアルキルフェニル基；多環式基、特にフルオレニル基、ナフチルもしくはポリヒドロナフチル基またはインダニル基；フェノール基；ケトンまたはケトン誘導体；ジフェニル基、フェノキシフェニル基；ベンジルオキシフェニル基を表す。特に好ましくはＹ"基はハロゲンである）
によって表わされる化合物である。
【００１７】
特記しない限り、用語「アルキル」は、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む基を表し、そして用語「アルケン」および「アルキン」は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む基を表す。
【００１８】
上記化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターのアンタゴニストまたはインバースアゴニストリガンドの機能を示す、その薬学的に許容されうる塩または水和物または水和塩または多形結晶構造または光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態でも存在しうる。
【００１９】
好ましい化合物は、式（Ｉ）
（式中、
−  −ＮＲ１Ｒ２は、置換されていないかまたは１個以上のアルキル基、好ましくはメチル基によって置換されているピペリジル基を表し；
−  Ａ"鎖は−（ＣＨ２）ｘ−鎖であり、ｘは１〜６、好ましくは１〜４の整数であり、更に好ましくはｘ＝３であり；
−  Ｘ"は酸素原子であり；
−  Ｂ"鎖は−（ＣＨ２）ｙ−基であり、ｙは１〜４の整数であり、好ましくはｙ＝２またはｙ＝３であり；
−  Ｙ"は、置換されていないかまたは１個以上のハロゲン原子もしくは１個以上のアルキル基で置換されているフェニル基である）
によって表わされる化合物である。
【００２０】
好ましくは、ＮＲ１Ｒ２は置換されていないピペリジニル基を表し、そしてＹ"はハロゲン原子、好ましくは塩素で置換されているフェニル基である。
【００２１】
特に好ましい化合物は：
１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジンとも呼ばれる３−（４−クロロフェニル）プロピル−３−ピペリジノプロピルエーテルである。
【００２２】
他のＨ３レセプターのインバースアゴニストは、下記の文献に記載されている：
【表１】
2009544673.tif 000006
2009544673.tif 000007
【００２３】
特に、下記の個々の化合物に言及しうる：
３−フェニルプロピル ３−ピペリジノプロピルエーテル；
１−［５−（４−アセトアミドフェノキシ）−ペンチル］−ピロリジン；
１−（３−［（４−オキソブチル）フェノキシル］プロピル）ピペリジン；
１−（３−［４−（１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］プロピル）−３−メチルピペリジン；
１−（３−［４−（１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］プロピル）−４−メチルピペリジン；
１−［３−（４−シアノフェノキシ）−プロピル］−ピペリジン；
Ｎ−［３−（４−シアノフェノキシ）−プロピル］−ヘキサメチレンイミン；
１−［３−（４−アセチルフェノキシ）−プロピル］−３−メチルピペリジン；
１−（３−［４−（１−エトキシプロピル）フェノキシ］プロピル）−２−メチルピペリジンオキシム；
１−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロピル］ピペリジン；
１−［３−（４−イソプロピルフェノキシ）プロピル］ピペリジン；
１−［３−（４−sec−ブチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン；
１−［３−（４−プロピルフェノキシ）プロピル］ピペリジン；
１−［３−（４−エチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン。
前記化合物は出願ＷＯ００／０６２５４に記載されている。
【００２４】
下記の化合物にも言及しうる：
１−｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピロリジン；
trans−１−｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）アリルオキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［３−（４−メチルフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［３−（２−ナフチル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピロリジン；
trans−１−｛３−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アリルオキシ］プロピル｝ピロリジン；
１−｛３−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピロリジン；
１−｛３−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピロリジン；
１−｛３−［３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピロリジン；
trans−１−｛３−［３−（ベンゾフラン−５−イル）アリルオキシ］プロピル｝ピロリジン；
１−｛３−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）アリル］オキシ｝プロピルピペリジン；
trans−１−｛３−［３−（ベンゾジオキソール−５−イル）アリルオキシ］プロピル｝ピロリジン；
trans−１−｛３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェノキシ］プロピル｝−３，５−ジメチルピペリジン；
trans−１−｛３−［４−（Ｎ，Ｎ−テトラメチレンカルバモイル）フェノキシ］プロピル｝−３，５−ジメチルピペリジン；
１−［３−（４−ベンゾイルフェニル）プロポキシ］ピペリジン；
１−［３−（４−シアノメチルフェニル）プロポキシ］ピペリジン；
trans−１−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルチル）フェノキシ］プロピル｝−３，５−ジメチルピペリジン；
（ＲＳ）−１−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルチル）フェノキシ］プロピル｝−３−メチルピペリジン；
１−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン
１−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−アリルブタ−３−エニル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
trans−１−［３−（４−イソプロペニルフェノキシ）プロピル］−３，５−ジメチルピペリジン；
trans−１−［３−（４−スチリルフェノキシ）プロピル］ピペリジン；
（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛３−［４−（trans−４−ジメチルアミノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝−３，５−ジメチルピペリジン；
１−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
trans−３，５−ジメチル−１−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］ピペリジン；
６−［４−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン；
trans−６−｛４−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン；
trans−１−｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝−３，５−ジメチルピペリジン；
１−｛３−［４−（cis−４−ジメチルアミノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［４−（trans−４−ジメチルアミノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［４−（cis−４−テトラメチルアミノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［４−（trans−４−テトラメチルアミノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］−プロピル｝ピペリジン；
trans−１−｛３−［４−（cis−４−ジメチルアミノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝−３，５−ジメチルピペリジン；
trans−１−｛３−［４−（trans−４−ジメチルアミノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝−３，５−ジメチルピペリジン；
１−｛３−［（ビフェニル−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジン；
trans−１−｛３−［（ビフェニル−４−イル）オキシ］プロピル｝−３，５−ジメチルピペリジン；
（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛３−［（ビフェニル−４−イル）オキシ］プロピル｝−３，５−ジメチルピペリジン；
１−｛３−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）オキシ］プロピル｝ピペリジン；
（ＲＳ）−１−｛３−［（ビフェニル−４−イル）オキシ］プロピル｝−３−メチルピペリジン；
trans−３，５−ジメチル−１−｛３−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［４−（３−チエニル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛［３−｛４−（４−ピリジル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
trans−３，５−ジメチル−１−｛３−［４−（４−ピリジル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［４−（３−ピリジル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
trans−３，５−ジメチル−１−｛３−［４−（ピロール−１−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
trans−３，５−ジメチル−１−｛３−［４−（ピラゾール−３−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
ジ−１，１’−｛（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス［オキシ（プロパン−１，３−ジイル）］｝ピペリジン；
４−（３−｛［４’−（３−ピペリジノプロポキシ）ビフェニル−４−イル］オキシ｝プロピル）モルホリン；
１−（３−｛［４’−（３−ピペリジノプロポキシ）ビフェニル−４−イル］オキシ｝プロピル）ピロリジン；
ジ−１，１’−｛（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス［オキシ（プロパン−１，３−ジイル）］｝ピロリジン；
ジ−１，１’−｛メチレンビス［（フェニル−１，４−ジイル）オキシ（プロパン−１，３−ジイル）］｝ピペリジン；
（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛３−［４−（trans−４−ジメチルアミノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝−３，５−ジメチルピペリジン；
（３Ｓ）−１−｛３−［４−（trans−４−ジメチルアミノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝−３−メチルピペリジン；
（３Ｓ）−３−メチル−１−｛３−［４−（４−ピリジル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−（３−｛［４’−（ピペリジノメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン；
（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛３−［４−（trans−４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝−３，５−ジメチルピペリジン；
（３Ｓ）−１−｛３−［４−（trans−４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝−３−メチルピペリジン；
１−｛３−［４−（trans−４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［４−（cis−４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン、ジヒドロクロリド；
１−｛３−［４−（trans−４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン、ジヒドロクロリド；
（３Ｓ）−３−メチル−１−｛３−［４−（cis−４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン、ジヒドロクロリド；
（３Ｓ）−３−メチル−１−｛３−［４−（trans−４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン、ジヒドロクロリド；
１−（３−｛［４’−（ピペリジノメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン；
１−｛３−［４−（４−ピペリジノブタ−１−イン−１−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
（Ｅ）−１−（３−｛［４’−（３−ピペリジノプロパ−１−エン−１−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン；
（Ｚ）−１−（３−｛［４’−（３−ピペリジノプロパ−１−エン−１−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン；
１−メチル−４−［４’−（３−ピペリジノプロポキシ）ビフェニル］ピペラジン；
１−｛３−［４−（cis−４−ジメチルアミノシクロヘキサ−１−イル）メチルフェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［４−（trans−４−ジメチルアミノシクロヘキサ−１−イル）メチルフェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
４−（３−｛［４’−（３−ピペリジノプロピル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン；
（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛３−［４−（trans−４−アミノシクロヘキサ−１−イル）フェノキシ］プロピル｝−３，５−ジメチルピペリジン；
（３Ｓ）−４−｛４−［３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピリジン １−オキシド；
（３Ｓ）−４−｛４−［３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピリジン １−オキシド；
４−［４−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル］ピリジン １−オキシド；
２−メチル−４−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリジン １−オキシド；
２−ヒドロキシ−４−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリジン；
１−メチル−４−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリジニウム；
２−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリジン；
２−メチル−４−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリジン；
１−｛３−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
（３Ｓ）−１−｛３−［trans−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］プロピル｝−３−メチルピペリジン；
（３Ｓ）−１−｛３−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］プロピル｝−３−メチルピペリジン；
１−｛３−［trans−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジン；
（３Ｓ）−１−｛３−［４−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）フェノキシ］プロピル｝−３−メチルピペリジン；
１−｛３−［trans−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［trans−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］プロピル｝−２−メチルピロリジン；
１−メチル−４−［４−（３−ピペリジノプロポキシ）ベンジルオキシ］ピペリジン；
１−メチル−４−［４−（３−ピペリジノプロポキシ）ベンジルオキシメチル］ピペリジン；
１−メチル−４−｛２−［４−（３−ピペリジノプロポキシ）ベンジルオキシ］エチル｝ピペリジン；
１−エチル−３−［４−（３−ピペリジノプロポキシ）ベンジルオキシ］ピペリジン。
【００２５】
好ましくは、前記アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、Johnson&Johnsonによって出願された特許出願ＵＳ２００５／０２２２１５１に記載の化合物でも、Janssenによって出願された特許出願ＷＯ２００６／１３８７１４に記載の化合物でもない。
【００２６】
より詳細には、前記アンタゴニストまたはインバースアゴニストは好ましくは、式（Ｖ）：
【化５】
2009544673.tif 000008
（式中、
ＡおよびＢを含有する環において：
１）Ａ、Ｂ１およびＢ２はＣＨであるか、
２）ＡはＣＨであり、Ｂ１およびＢ２の一方はＮであり、Ｂ１およびＢ２の他方はＣＨであるか；または
３）Ａは存在せず、Ｂ１はＣＨであり、そしてＢ２はＯであり；
ＬはＣ１〜４アルキレンまたは共有結合であり；
Ｑは、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ−（式中、部分−Ｏ−および−Ｃ≡Ｃ−は環に結合している）、カルボニルまたはチオカルボニルであり；
ｍは２、３または４であり、
ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ１は、場合によりＲｐで一置換または二置換されており、独立して、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有し、０、１または２個の二重結合を有する５、６または７員の芳香族複素環からなる群より選ばれ；
Ｒ２は、場合によりＲｐで一置換または二置換されており、独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有し、０、１または２個の二重結合を有する５、６または７員の非芳香族複素環からなる群より選ばれるか；
あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、結合している窒素に両方が結合して環を形成することができ、該環は：
１）４〜７員の非芳香族複素環であって、該複素環は、結合している窒素から少なくとも１個の炭素によって分離されている０または１個のさらなるヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれ、該複素環は、０、１または２個の二重結合を有し、カルボニルである０、１または２個の炭素構成員を有し、０、１または２個の置換基Ｒｑを有する、複素環、
２）ベンゾまたはピリド基に縮合した４〜７員の非芳香族複素環であって、該複素環は、結合している窒素から少なくとも１個の炭素によって分離されている０または１個のさらなるヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれ、該複素環は、０または１個のさらなる二重結合を有し、カルボニルである０、１または２個の炭素構成員を有し、そして０、１または２個の置換基Ｒｑを有する、複素環、
からなる群より選ばれ；
Ｒｐは、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、ＳＣ３〜６シクロアルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（式中、ＲｙおよびＲｚは、独立してＨおよびＣ１〜４アルキルの中から選ばれるか；またはＲｙおよびＲｚは、結合している窒素に両方が結合して５、６または７員の単環式複素環を形成することができ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨ、および、＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれ、該環は場合により−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロ、または−ＣＯＯＣ１〜４アルキルで置換されている）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、および−ＣＯＯＣアルキル、および−ＣＯＯＨからなる群より選ばれ；
Ｒｑは、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＯＯＣ１〜４アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ３は、場合によりＲｓで一置換または二置換されており、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、−Ｃ２〜７アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有し、０、１または２個の二重結合を有する５、６、または７員の非芳香族単環式複素環からなる群より選ばれ；そして
Ｒ４は、場合によりＲｓで一置換または二置換されており、独立して、−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、−Ｃ２〜７アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、およびＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有し、０、１または２個の二重結合を有する５、６または７員の非芳香族単環式複素環からなる群より選ばれ；
Ｒｓは、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピリミジニル、ピロリル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ３〜６シクロアルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（式中、ＲｙおよびＲｚは、独立してＨおよびＣ１〜４アルキルの中から選ばれるか；またはＲｙおよびＲｚは、結合している窒素に両方が結合して５、６または７員の単環式複素環を形成することができ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれ、該環は場合により−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロ、または−ＣＯＯＣ１〜４アルキルで置換されている）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、および−ＣＯＯＣ１〜４アルキル、および−ＣＯＯＨからなる群より選ばれるか；
あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、結合している窒素に両方が結合して環を形成することができ、該環は：
１）４〜７員の非芳香族複素環であって、該複素環は、結合している窒素から少なくとも１個の炭素によって分離されている０または１個のさらなるヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれ、該複素環は、０、１または２個の二重結合を有し、カルボニルである０、１または２個の炭素構成員を有し、０、１または２個の置換基Ｒｔを有する、複素環、および
２）ベンゾまたはピリド基の４〜７員の芳香族環への縮合から生じる非芳香族複素環であって、該複素環は、結合している窒素から少なくとも１個の炭素によって分離されている０または１個のさらなるヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜４アルキルの中から選ばれ、該複素環は、０または１個のさらなる二重結合を有し、カルボニルである０、１、２個の炭素構成員を有し、そして０、１または２個の置換基Ｒｔを有する、複素環、
からなる群より選ばれ；
Ｒｔは、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＣＯＯＣ１〜４アルキルからなる群より選ばれる）
によって表わされる化合物；
およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物ならびに薬学的に許容されうる塩、エステルおよびアミド、ではなく、
そして該アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、式（Ｗ）：
【化６】
2009544673.tif 000009
（式中、
Ｘ、ＹおよびＺの１つまたは２つはＮであり、そしてＸ、ＹおよびＺの残りはＣＲ５であり；Ｌは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、そしてｎは１または２であるか；Ｌは−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてｎは０または１であり；ｍは０、１または２であり；
Ｒ１は−Ｈであるか、またはＲ１は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、または−ＣＯＯベンジルであり、各々は場合によりＲａで一置換、二置換、または三置換されており；
Ｒａは、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、場合により−ＯＣ１〜４アルキルもしくはハロによって置換されているフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈまたは：
Ａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキリル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、ベンジル；
Ｂ）場合により２つの隣接した炭素によって３または４員の炭化水素に縮合されて５または６員の芳香族環を形成しているフェニルまたはピリジルであって、該芳香族環は１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換されており、そして多くても１個の炭素原子が場合により−Ｎ＝によって置換されている、フェニルまたはピリジル；
Ｃ）４〜８員の複素環であって、該複素環は、結合点である１個の炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、および＞ＮＨの中から選ばれる一個または２個のヘテロ原子を有し、そして０または１個の二重結合を有する、複素環；および
Ｄ）環に５個または６個の原子を有する芳香族単環式炭化水素であって、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換されており、多くても１個のさらなる炭素原子が場合により−Ｎ＝によって置換されており、そして場合によりベンゼンまたはピリジンと縮合されている、芳香族単環式炭化水素；
からなる群より選ばれ；
Ａ）〜Ｄ）の各々は場合により−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄの中から選ばれる基で一置換、二置換、または三置換されているか；
あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それによってそれらが結合している窒素に両方が結合して４〜８員の複素環を形成することができ、該複素環は、結合している窒素から少なくとも１個の炭素によって分離されている０または１個のさらなるヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は＞Ｏ、＞（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＲｆからなる群より選ばれ、該複素環は、０〜１個の二重結合を有し、結合している窒素からカルボニルである少なくとも１つの炭素によって分離されている０、１または２個の炭素を有し、場合によりベンゼンまたはピリジンと縮合されており、場合により架橋を形成する１個の炭素を有し、そして０〜５個の炭素置換基Ｒｆｆを有し、
Ｒｆは、場合によりハロで一置換、二置換、または三置換されている−Ｃ１〜６アルキル  、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルキルＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ（式中、ＲｉはＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または５または６員の芳香族複素環であり、各々は場合により−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、またはハロで一置換、二置換、または三置換されている）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒｆｆは、場合によりハロで一置換、二置換、または三置換されている−Ｃ１〜６アルキル  、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ２〜３アルキルＯ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒｉは−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または５または６員の芳香族複素環であり、各々は場合により−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、またはハロで一置換、二置換、または三置換されている）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、またはハロであり、２つの置換基Ｒ４は一緒に結合してメチレンまたはエチレンを形成することができるか、またはＲ４の１つはＲ２と結合してメチレン、エチレンまたはプロピレンを形成し；ここで、各メチレン、エチレンまたはプロピレンは場合により−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、アミンまたはハロで置換されており；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、およびハロからなる群より選ばれ；
Ａｒ１は、
ａ）場合によりＲｉで一置換、二置換、または三置換されているかまたはフッ素、−（ＣＨ２）２〜３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１〜２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２〜３Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、−または−（ＣＨ２）１〜２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＣＨ２）−で二置換されているフェニル；
ここでＲｉは：
１）−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、場合によりハロで一置換、二置換、または三置換されている−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＣ３〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＣ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ（式中、ＲｋおよびＲｌは、独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲｍおよびＲｎは、それらが結合している窒素に両方が結合して４〜８員の複素環を形成し、該複素環は、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜６アルキルの中から選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有し、０または１個の二重結合を有し、０または１個のカルボニル基を有する）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキルおよび−ＣＯＯＣ３〜７シクロアルキル：
２）ａ）４〜８員の飽和または部分的飽和複素環であって、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜６アルキルの中から選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有し、０または１個のカルボニルを有し；該環は場合によりＲｐで一置換、二置換、または三置換されている、飽和または部分的飽和複素環；
からなる群より選ばれ；
ここでＲｐは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ（式中、ＲｑおよびＲｒは独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ２〜６アルケニルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルからなる群より独立して選ばれる置換基である；
ｂ）２つの隣接した環炭素によって３員の炭化水素に縮合されて５員の縮合芳香族環を形成しているフェニルまたはピリジルであって、該炭化水素の１つの炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換されており、そして該炭化水素中の１つのさらなる炭素原子が場合により−Ｎ＝によって置換されており、該縮合環が場合によりＲｔで一置換、二置換、または三置換されている、フェニルまたはピリジル；
ここでＲｔは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ（式中、ＲｕおよびＲｖは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルからなる群より独立して選ばれる置換基である；
ｃ）２つの隣接した構成員によって４員の炭化水素に縮合されて６員の縮合芳香族環を形成しているフェニルであって、０、１または２個の炭素原子が−Ｎ＝によって置換されており、該縮合環が場合によりＲｔで一置換、二置換、または三置換されている、フェニル；
ｄ）５員の芳香族単環式炭化水素であって、結合点である１個の炭素原子を有し、１個の炭素原子が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換されており、多くても１個のさらなる炭素原子が場合により−Ｎ＝によって置換されており、該芳香族単環式炭化水素は場合によりＲｔで一置換または二置換されており、そして場合により２つの隣接した炭素原子によってベンゼンまたはピリジンと縮合されており、ベンゼンまたはピリジンと縮合された部分は場合によりＲｔで一置換、二置換、または三置換されている、芳香族単環式炭化水素；および、
ｅ）６員の芳香族単環式炭化水素であって、結合点である１個の炭素原子を有し、１個または２個の炭素原子が−Ｎ＝によって置換されており、該芳香族単環式炭化水素は場合によりＲｔで一置換または二置換されており、そして場合により２つの隣接した炭素原子によってベンゼンまたはピリジンと縮合されており、ベンゼンまたはピリジンと縮合された部分は場合によりＲｔで一置換または二置換されている、芳香族単環式炭化水素；
からなる群より選ばれるアリールまたはヘテロアリール環である）
によって表わされる化合物；
およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物ならびにその薬学的に許容されうる塩、エステルおよびアミド、でもない。
【００２７】
医薬組成物
本発明において規定されるように、モダフィニルが、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストでの処置への補助剤として投与されて、ナルコレプシーカタプレクシーに対する該処置の治療効果を強化する、特にＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストの抗カタプレクシー効果を強化することを意図する。
【００２８】
モダフィニルおよびＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、同じ医薬組成物内に存在しうる。
【００２９】
あるいは、モダフィニルおよびＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストを、別々に投与すること、即ち、同時に、または独立して、例えば異なる時間に投与することを意図する。
【００３０】
本発明による医薬は、任意の適切な投与経路によって、例えば、経口、直腸経路または非経口経路によって、例えば静脈内、皮内注射によって投与されうる。好ましくは、経口投与が考慮される。
【００３１】
それゆえ、医薬は、錠剤、カプセル剤、散剤または任意の固体経口形態または任意の液体経口調製物として処方されうる。医薬組成物は、一般に、例えば錠剤またはカプセル剤を調製するためにまたは液体調製物のために、全く古典的な方法で使用されるビヒクルなどの、生理学的に許容されうる媒体を含む。
【００３２】
どのような投与経路および医薬組成物の形態でも、モダフィニルおよびＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、好ましくは、抗カタプレクシー効果に関して相乗的な量で投与される。
【００３３】
先行技術において、モダフィニルは通常２００〜８００mgの経口用量で投与される。本発明は、Ｈ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えば１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジン５〜５０mg、好ましくは１０〜４０mgの用量、およびモダフィニル５０〜５００mg、好ましくは１００〜３００mg、更に好ましくは１００〜１５０mgのみの用量を組み合わせて、後者の副作用を低減することを提唱する。
【００３４】
それゆえ、本発明は、モダフィニル５０〜５００mg、およびＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニスト５〜５０mgを含む医薬組成物を目的として有する。
【００３５】
モダフィニルおよびヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストの組み合わせは、ナルコレプシー−カタプレクシーを処置するのに有用であり、そして更に一般的には、モダフィニルの適応の必要が示される障害を処置するのに有用である。標的疾患は、睡眠および覚醒の障害、例えば睡眠過剰、ナルコレプシー（ナルコレプシー−カタプレクシーを含む）、睡眠時無呼吸または呼吸低下、疲労、および交代勤務睡眠障害を含む。他の標的は、パーキンソン病（Ondo et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 2005, 76, 1636; Happe, J. Clin. Psychol., 2001, 57, 1559）、アルツハイマー病、多発性硬化症等などの病理と関連した睡眠および覚醒の障害を含む。ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）などの注意障害も考慮される（Biederman et al., Pediatrics, 2005, 116, 777）。最後に、モダフィニルは、うつ病、尿失禁および虚血の処置のために、特にうつ病と関連した睡眠または覚醒障害の処置において、提唱されており、これにもまたＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストとの組み合わせが有用でありうる病理である。
【００３６】
本発明は、前記障害、特にナルコレプシー−カタプレクシーを、その処置を必要としている患者において処置するための方法であって、治療有効量のモダフィニルおよび少なくとも１つのＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニストを該患者に投与することを含む方法も提供する。
【００３７】
本発明の精神においては、用語「処置」は、ナルコレプシー−カタプレクシーの治癒処置または予防処置を意味するものと理解されるべきであり、そして疾患の症候の改善、特にカタプレクシー発作の予防またはカタプレクシー発作数の低減を含む。
【００３８】
好ましくは、患者は、人間であるが、非ヒト哺乳動物であってもよい。
【００３９】
実施例
実施例１：ナルコレプシー／カタプレクシーモデル
連続的な脳波（ＥＥＧ）記録および筋電（ＥＭＧ）記録を６匹のオレキシンノックアウトマウス（Chemilli et al., Cell, 1999, 98, 437）の群において得た。
【００４０】
マウスに、６４g/kgの用量のモダフィニル単独、または２０mg/kg用量の、強力なＨ３レセプターインバースアゴニストである、化合物１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジン、またはこれらの２つの化合物の組み合わせ、またはそうでなければビヒクル（０．９％ＮａＣｌ）の腹腔内注射を与えた。
【００４１】
ＥＥＧおよびＥＭＧデータの解析は以下を示した：
１．非変異体マウスと比較して、ビヒクル単独を受けるヌルマウスは、減少した覚醒、より多いＲＥＭ睡眠のエピソードおよび覚醒からＲＥＭ睡眠への直接の移行（ヒトにおけるナルコレプシー−カタプレクシー発作と等価であると考えられるこのマウスモデルにおける異常である）を示した（Willie et al., Neurosci. 2005, 130, 583）；
【００４２】
２．１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジンおよびモダフィニルは、変異体マウスにおける覚醒の顕著な増加を生じた；
【００４３】
３．モダフィニルは、覚醒−ＲＥＭ睡眠移行に対する効果を有しなかったが（Willie et al., 2005、上記、およびヒトナルコレプシーにおけるその抗カタプレクシー効果の欠如と一致して）、このパラメーターは、１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジンによって改善された。
【００４４】
４．２つの化合物の組み合わせは、認知過程と関連した、そしてこれらの動物において異常な、カタプレクシー移行および迅速なＥＥＧリズムの変化を含む、これらのマウスにおけるすべての症候のほぼ完全な消失を導いた。
【００４５】
モダフィニルの作用機序が基本的に未知である限り予測不能であったこの顕著な相乗作用は、二つの化合物間の代謝的相互作用の結果ではない。なぜなら、それらは最大用量で投与されたからである。２つの化合物の組み合わせは、ナルコレプシー−カタプレクシー総体症状の完全な処置を与え、そして通常のモダフィニル用量の低下を可能とする。
【００４６】
実施例２：パーキンソン病モデル
本発明者らはまた、ＭＰＴＰ誘発性パーキンソン症を有するネコにおける覚醒について１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジンおよびモダフィニルの組み合わせを調べた。ＭＰＴＰは、中脳におけるドーパミン作動性ニューロンを選択的に破壊する神経毒である。ＭＰＴＰ処置された動物は、多くの患者で見られるのと類似した眠気を示す。モダフィニル単独は、これらの動物における覚醒の中程度の改善のみを生じさせるが（パーキンソン病におけるように）、それを１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジンと組み合わせて投与した場合、このパラメーターのほぼ完全な正常化が存在した。
【国際調査報告】
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