(57)【要約】本発明は、式：Ｒ２およびＲ３、またはＲ２およびＲ４、またはＲ３およびＲ４の新規なγセクレターゼ阻害剤を開示し、Ｒ２およびＲ３、またはＲ２およびＲ４、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、縮合シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキル環を形成し得る。このシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、場合によっては、１個以上の置換基で置換され得る。１個以上の式（Ｉ）の化合物、またはそのような化合物を含む処方物は、たとえば、アルツハイマー病の治療において有用である。2009528980.tif 000809
2009528980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはエステル：
【化１】
2009528980.tif 000761
（式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＲ１−および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）−からなる群から選択され；
各Ｒ１は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）−ＯＲ５、（４）アルキレン−ＯＲ５、（５）−アルキレン−Ｒ６、（６）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、（７）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキル、（８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、（９）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（１１）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、（１３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（１５）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（１６）−Ｒ８、（１７）−アルキレン−Ｒ８、（１８）−ＮＨＲ５、（１９）−Ｎ（Ｒ５）２、（２０）−アルキレン−ＮＨＲ５、（２１）−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、（２２）アルケニル、（２３）−ＮＨ−Ｒ８、（２４）−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｒ６、（２５）−ＮＨＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−アルキレン−ＯＨ、（２６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルケニルおよび（２７）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−アルケニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ２およびＲ３、Ｒ２およびＲ４、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、該縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、非置換または１個以上のＬ３基で置換され、ただしＸが−Ｏ−であり、ｍが１である場合、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のうちの少なくとも１個は、Ｈではなく；
各Ｒ５は、独立して、（１）Ｈ、（２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（３）ヒドロキシル置換アルキル、（４）Ｒ６、（５）Ｒ７、（６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（７）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（式中、各アルキル基は、独立して選択される）、（１２）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１３）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（１４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、（１５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、（１６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、（１７）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１８）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（１９）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、（２０）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、（２１）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（２２）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（２３）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、（２４）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、（２５）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、（２６）−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（２７）−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（２８）−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６、（２９）−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、（３０）−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（３１）−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（３２）−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ６、（３３）−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ７、（３４）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（３５）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（３６）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、（３７）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、（３８）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（３９）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（４０）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、（４１）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、（４２）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（４３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ６、（４４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ７、（４５）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（４６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｒ６、（４７）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｒ７、（４８）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（式中、各アルキル基は独立して選択される）、（４９）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）Ｒ６、（５０）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）Ｒ７、（５１）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（式中、各アルキル基は独立して選択される）、（５２）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−Ｒ６、（５３）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−Ｒ７、（５４）−アルキレン−ＯＨ、（５５）−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、（５６）−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（５７）−アルキレン−ＣＮ、（５８）−Ｒ８、（５９）−アルキレン−ＳＨ、（６０）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ８、（６１）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−Ｒ６、（６２）ハロ置換アルキレン、（６３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、（６４）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（６５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、（６６）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（６７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（６８）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（６９）−アルキレン−Ｒ８、（７０）−Ｓ（Ｏ）２−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（７１）ヒドロキシ置換ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（７２）−アルキレン−ＮＨ２、（７３）−アルキレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、（７４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、（７５）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（７６）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（７７）−アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（７８）−アルキレン−Ｒ６、（７９）−アルキレン−Ｒ７、（８０）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（８１）−アルキレン−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（式中、各−Ｓ（Ｏ）２ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は独立して選択される）、（８２）−アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、（８３）−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、（８４）−アルキレン−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（８５）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（８６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（８７）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｒ６、（８８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８、（８９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、（９０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｒ６、（９１）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（９２）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（９３）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ２、（９４）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、（９５）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（９６）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（９７）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（式中、各−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は、独立して選択される）、（９８）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（９９）−アルキレン−Ｏ−Ｒ６、（１００）−アルキレン−Ｒ７、（１０１）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（１０２）−アルキレン−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、（１０３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１０４）ハロアルキル、（１０５）ハロ、（１０６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、（１０７）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１０８）＝Ｎ−Ｏ−アルキレン−Ｒ６、（１０９）＝Ｎ−Ｏ−アルケニル、（１１０）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６、（１１１）＝Ｎ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、（１１２）アルケニル、（１１３）＝Ｒ８、（１１４）−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｓｉ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１１５）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキレン−Ｒ６）２（式中、各アルキレン−Ｒ６部分は独立して選択される）、（１１６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、（１１７）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、（１１８）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１１９）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、（１２０）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１２１）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ８、（１２２）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（１２３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、（１２４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｒ８、（１２５）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−ＯＨ（たとえば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、（１２６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロＣ１−Ｃ６アルキル）、（１２７）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（１２８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、（１２９）−アルキレン−ＮＨＳＯ２Ｎ（アルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１３０）−アルキレン−ＮＨＳＯ２ＮＨアルキル、（１３１）−アルキレン−Ｎ（アルキル）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１３２）−アルキレン−Ｎ（アルキル）−ＳＯ２ＮＨアルキル（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１３３）−アルキレン−Ｏ−ＳＯ２−アルキル、（１３４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１３５）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨアルキル、（１３６）−アルキレン−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（アルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１３７）−アルキレン−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨアルキル、（１３８）−ＣＮ、（１３９）−アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１４０）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２（たとえば、−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１４１）−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ８、（１４２）−アルキ
レン−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ８、（１４３）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、（１４４）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、（１４５）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１４６）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１４７）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１４８）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１４９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ８、（１５０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ６、（１５１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アルキレン−Ｒ６、（１５２）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１５３）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１５４）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（１５５）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１５６）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、（１５７）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１５８）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１５９）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１６０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１６１）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１６２）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（１６３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、（１６４）＝Ｎ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、（１６５）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ８、（１６６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（式中、各アルキル基は独立して選択される）、（１６７）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（式中、各アルキル基は独立して選択される）、（１６８）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アルキレン−Ｒ８、（１６９）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アルキレン−ＯＨおよび（１７０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ６は、非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、１個以上のＬ１基で置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、非置換（Ｃ５−Ｃ１４）ヘテロアリールおよび１個以上のＬ１基で置換されている（Ｃ５−Ｃ１４）ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび１個以上のＬ２基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、非置換シクロアルキルおよび１個以上のＬ３基で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒは、（ａ）非置換アリール、（ｂ）１個以上のＬ１基で置換されているアリール、（ｃ）非置換ヘテロアリールおよび（ｄ）１個以上のＬ１基で置換されている置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ９は、架橋多環式ヘテロシクロアルキル環であって、該Ｒ９部分は非置換であるか、または該Ｒ９部分は１個以上のＬ２基で置換されている環であり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−アルキレン−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシアルコキシ−およびアルコキシアルコキシ−からなる群から選択され；
各Ｌ２は、独立して、（ａ）−ＯＨ、（ｂ）アルキル、（ｃ）１個以上の−ＯＨ基で置換されているアルキル、（ｄ）ハロ、（ｅ）ハロアルキルおよび（ｆ）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｌ３は、独立して、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｒ５、−ＯＲ５、＝Ｎ−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２または３であり；ただし、
置換基−ＯＲ５に関して、Ｒ５部分およびこれが結合する酸素原子は、−Ｏ−Ｏ−基を形成せず；
置換基−ＯＲ５、＝Ｎ−Ｒ５および−ＮＨＲ５に関して、Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＮＨアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＨではない）。
【請求項２】
請求項１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル：
（式中、
Ｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ５、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；あるいは
Ｒ２およびＲ３、Ｒ２およびＲ４、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合することが示される炭素原子と一緒になって、縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環は、非置換、または１個以上のＬ３基で置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ６からなる群から選択され、ただし、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｍが１である場合、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のうちの少なくとも１個は、Ｈではなく；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ６は、非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリールおよび１個以上のＬ１基で置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）アリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルおよび１個以上のＬ２基で置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、非置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルおよび１個以上のＬ３基で置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
各Ｌ２は、独立して、-ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上のＯＨ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される）。
【請求項３】
各Ｌ３は、独立して、＝Ｏ、Ｒ５、−ＯＲ５および−ＮＨＲ５からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
各Ｌ３は、同じまたは異なる−ＮＨＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
各Ｌ３は、同じまたは異なるＯＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
各Ｌ３は、同じまたは異なるＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
以下の式（ＩＡ）：
【化２】
2009528980.tif 000762
を有する請求項１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項８】
以下の式（ＩＢ）：
【化３】
2009528980.tif 000763
を有する請求項１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／または  エステル。
【請求項９】
以下の式（ＩＣ）：
【化４】
2009528980.tif 000764
を有する請求項１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項１０】
以下の式（ＩＤ）：
【化５】
2009528980.tif 000765
を有する請求項１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項１１】
以下の式（ＩＥ）：
【化６】
2009528980.tif 000766
を有する請求項１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項１２】
請求項７記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル：
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルキレン−ＯＲ５、−アルキレン−Ｒ６、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキレン−ＯＲ５および−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ｒ６は、非置換アリールおよび１個以上のＬ１基で置換されているアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび１個以上のＬ２基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり；
各Ｌ２は、独立して、−ＯＨまたはヘテロシクロアルキルであり；
ｎは、０、１または２である）。
【請求項１３】
請求項７記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル：
（式中、
Ｒ１はＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、１個以上のＬ２基で置換されている−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、１個以上のＬ２基で置換されている−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ピペリジルおよび−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、１個以上のＬ２基で置換されている−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ピペリジル、１個以上のＬ２基で置換されている−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ６は、非置換フェニルおよび１個以上のＬ１基で置換されているフェニルからなる群から選択され；
Ａｒは、非置換フェニルまたは１個以上のＬ１基で置換されているフェニルであり；
各Ｌ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
各Ｌ２は、独立して、−ＯＨまたはピペリジルであり；
ｎは、０、１または２である）。
【請求項１４】
【化７】
2009528980.tif 000767
【化８】
2009528980.tif 000768
【化９】
2009528980.tif 000769
からなる群から選択される、請求項７記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項１５】
請求項８記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル：
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルキレン−ＯＲ５、−アルキレン−Ｒ６、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｒ８およびアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキルおよびアルキレン−ＯＲ５からなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合することが示される炭素原子と一緒になって、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、非置換または１個以上のＬ３基で置換されていて；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルおよび−アルキレン−Ｒ６からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ６は、非置換アリールおよび１個以上のＬ１基で置換されているアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび１個以上のＬ２基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、非置換シクロアルキルおよび１個以上のＬ３基で置換されているシクロアルキル群からなる群から選択され；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり；
各Ｌ２は、独立して、−ＯＨ、アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されているアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｌ３は−ＯＲ５であり；
ｎは、０〜３の整数である）。
【請求項１６】
請求項８記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル：
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲ５、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨおよび−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合することが示される炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、ここで、該縮合シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニル環は、非置換または１個以上のＬ３基で置換されていて；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｒ６からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７から選択され；
Ｒ６は、非置換フェニルおよび１個以上のＬ１基で置換されているフェニルからなる群から選択され；
Ｒ７は、非置換ピペリジル、１個以上のＬ２基で置換されているピペリジル、非置換ピペラジニル、１個以上のＬ２基で置換されているピペラジニル、非置換ピロリジニルおよび１個以上のＬ２基で置換されているピロリジニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、非置換シクロプロピルおよび１個以上のＬ３基で置換されているシクロプロピルからなる群から選択され；
Ａｒは、非置換フェニルまたは１個以上のＬ１基で置換されているフェニルであり；
各Ｌ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
各Ｌ２は、独立して、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、ピペリジルおよび−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
各Ｌ３は、独立して、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
ｎは、０、１、２または３である）。
【請求項１７】
【化１０】
2009528980.tif 000770
【化１１】
2009528980.tif 000771
【化１２】
2009528980.tif 000772
からなる群から選択される、請求項８記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項１８】
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨであり；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２である、請求項９記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項１９】
Ｒ１は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨであり；
Ａｒは、非置換フェニルまたは１個以上のＬ１基で置換されているフェニルであり、；
各Ｌ１は、独立して、ＦまたはＣｌであり；
ｎは０、１または２である、請求項９記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項２０】
【化１３】
2009528980.tif 000773
からなる群から選択される、請求項９記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項２１】
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ４はＨであり；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３である、請求項１０記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項２２】
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され；
各Ｒ４はＨであり；
Ａｒは、非置換フェニルまたは１個以上のＬ１基で置換されているフェニルであり；
各Ｌ１は、独立して、ＦまたはＣｌであり；
ｎは、０、１または２である、請求項１０記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項２３】
【化１４】
2009528980.tif 000774
からなる群から選択される、請求項１０記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル：
【請求項２４】
Ｒ２はＨまたはアルキルであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
各Ｒ４はＨであり；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり、
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３である、請求項１１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項２５】
Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
各Ｒ４はＨであり；
Ａｒは、非置換フェニルまたは１個以上のＬ１基で置換されているフェニルであり；
各Ｌ１は、独立して、ＦまたはＣｌであり；
ｎは０、１または２である、請求項１１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項２６】
【化１５】
2009528980.tif 000775
からなる群から選択される、請求項１１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項２７】
Ｒ２およびＲ３、Ｒ２およびＲ４、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、非置換または１個以上のＬ３基で置換されている、請求項１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項２８】
請求項２７記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル：
（式中、
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキレン−ＯＲ５、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３、Ｒ２およびＲ４、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合することが示される炭素原子と一緒になって、縮合シクロアルキル環を形成し、ここで該縮合シクロアルキル環は、非置換または１個以上のＬ３基で置換され；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ６は、非置換アリールおよび１個以上のＬ１基で置換されているアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび１個以上のＬ２基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
各Ｌ２は、独立して、−ＯＨ、アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されているアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ３は−ＯＲ５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは１である）。
【請求項２９】
【化１６】
2009528980.tif 000776
からなる群から選択される、請求項２８記載の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステル。
【請求項３０】
式（ＩＦ）：
【化１７】
2009528980.tif 000777
（式中、Ｑは、非置換シクロアルキル、１個以上の独立して選択されるＬ３基で置換されているシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび１個以上の独立して選択されるＬ３基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択される縮合環である）を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｌ３は、同じまたは異なる−ＮＨＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
各Ｌ３は、同じまたは異なるＯＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される、請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
各Ｌ３は、同じまたは異なるＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される、請求項３０記載の化合物。
【請求項３４】
Ｑは、縮合シクロアルキル環である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３５】
ｍは１である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４はＨである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３７】
ＸはＯである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌ１はハロゲンである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３９】
Ｌ１はハロゲンであり、各ハロゲンは、独立して、ＣｌおよびＦからなる群から選択される、請求項３０記載の化合物。
【請求項４０】
置換基Ａｒは、１個以上のＬ１基で置換されているアリール部分である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４１】
置換基Ａｒは、１個以上のＬ１基で置換されているフェニルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項４２】
置換基Ａｒは、Ｌ１基で置換されているフェニルであり、該Ｌ１基は、ハロゲンまたはハロアルキルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項４３】
置換基Ａｒは、Ｌ１基で置換されているフェニルであり、該Ｌ１基は、Ｃｌまたは−ＣＦ３である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４４】
ｎは１または２である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４５】
ｎは１である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４６】
ｎは２である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４７】
Ｌ１はハロゲンであって、各ハロゲンは、独立して、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、かつｎは２である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４８】
Ｌ１はＦであり、かつｎは２である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４９】
ｍは１であり、かつＸはＯである、請求項３０記載の化合物。
【請求項５０】
ｍは１であり、ＸはＯであり、かつＲ４はＨである、請求項３０記載の化合物。
【請求項５１】
ｍは１であり、ＸはＯであり、Ｒ４はＨであり、ｎは２であり、かつＬ１は、ＣｌおよびＦからなる群から選択される、請求項３０記載の化合物。
【請求項５２】
ｍは１であり、ＸはＯであり、Ｒ４はＨであり、ｎは２であり、Ｌ１は、ＣｌおよびＦからなる群から選択され、かつＡｒはＣｌで置換されているフェニルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項５３】
ｍは１であり、ＸはＯであり、Ｒ４はＨであり、ｎは２であり、かつＬ１はＦである、請求項３０記載の化合物。
【請求項５４】
ｍは１であり、ＸはＯであり、Ｒ４はＨであり、ｎは２であり、Ｌ１はＦであり、かつＡｒはＣｌで置換されているフェニルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項５５】
式（ＩＦ）の化合物は、式（ＩＦ．１）：
【化１８】
2009528980.tif 000778
の化合物である、請求項３０記載の化合物。
【請求項５６】
ｍは１であり、ＸはＯであり、Ｒ４はＨであり、Ｌ１はＦであり、ＡｒはＣｌで置換されているフェニルである、請求項５５記載の化合物。
【請求項５７】
Ｑは、
【化１９】
2009528980.tif 000779
である、請求項３０、５５または５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｑは
【化２０】
2009528980.tif 000780
である、請求項３０、５５または５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｑは、
【化２１】
2009528980.tif 000781
（式中、Ｌ３は、＝Ｏ、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され、ここでＲ５は、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ６は、非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキル環であり、Ｒ８は、非置換シクロアルキル環である）である、請求項３０、５５または５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｌ３は、
【化２２】
2009528980.tif 000782
からなる群から選択される、請求項５９記載の化合物。
【請求項６１】
Ｑは、
【化２３】
2009528980.tif 000783
である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項６２】
Ｑは、
【化２４】
2009528980.tif 000784
である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項６３】
Ｑは
【化２５】
2009528980.tif 000785
（式中、Ｌ３は、−ＯＲ５および−ＮＨＲ５からなる群から選択される）である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項６４】
Ｑは
【化２６】
2009528980.tif 000786
（式中、Ｌ３は、−ＯＨおよび−ＮＨＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択される）である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項６５】
Ｑは、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む非置換ヘテロシクロアルキル環である、請求項３０記載の化合物。
【請求項６６】
Ｑは、１個以上のＬ３基で置換されているヘテロシクロアルキル環であり、該ヘテロシクロアルキル環は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｌ３）−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、請求項３０記載の化合物。
【請求項６７】
Ｑは、
【化２７】
2009528980.tif 000787
である、請求項３０記載の化合物。
【請求項６８】
Ｑは
【化２８】
2009528980.tif 000788
である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項６９】
Ｑは
【化２９】
2009528980.tif 000789
である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項７０】
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である、請求項６９記載の化合物。
【請求項７１】
Ｑは
【化３０】
2009528980.tif 000790
である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項７２】
Ｑは
【化３１】
2009528980.tif 000791
である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項７３】
Ｑは
【化３２】
2009528980.tif 000792
（式中、Ｎに結合するＬ３基は、環炭素に結合するＬ３基と同じまたは異なる）である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項７４】
Ｑは
【化３３】
2009528980.tif 000793
である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項７５】
Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基である、請求項７４記載の化合物。
【請求項７６】
Ｌ３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項７５記載の化合物。
【請求項７７】
式（ＩＧ）：
【化３４】
2009528980.tif 000794
（式中、Ｑは、非置換シクロアルキル、１個以上の独立して選択されたＬ３基で置換されているシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および１個以上の独立して選択されたＬ３基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択される縮合環である）を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項７８】
各Ｌ３は、同じまたは異なる−ＮＨＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される、請求項７７記載の化合物。
【請求項７９】
各Ｌ３は、同じまたは異なるＯＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される、請求項７７記載の化合物。
【請求項８０】
各Ｌ３は、同じまたは異なるＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される、請求項７７記載の化合物。
【請求項８１】
Ｑは、縮合シクロアルキル環である、請求項７７記載の化合物。
【請求項８２】
式（ＩＨ）：
【化３５】
2009528980.tif 000795
（式中、Ｑは、非置換シクロアルキル、１個以上の独立して選択されたＬ３基で置換されているシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および１個以上の独立して選択されたＬ３基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択される縮合環である）を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項８３】
各Ｌ３は、同じまたは異なる−ＮＨＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される、請求項８２記載の化合物。
【請求項８４】
各Ｌ３は、同じまたは異なるＯＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される、請求項８２記載の化合物。
【請求項８５】
各Ｌ３は、同じまたは異なるＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される、請求項８２記載の化合物。
【請求項８６】
式（ＩＦ．１Ａ）：
【化３６】
2009528980.tif 000796
（式中、Ｑは、非置換シクロアルキル、１個以上の独立して選択されたＬ３基で置換されているシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および１個以上の独立して選択されたＬ３基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択される縮合環であり、Ｙは、２個の縮合環が共有している炭素原子に結合し、−ＮＨＲ５、−ＯＨおよびＯＲ５からなる群から選択される）を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項８７】
Ｙ置換基のＲ５は、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）−ハロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６および−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７からなる群から選択される、請求項８６記載の化合物。
【請求項８８】
環Ｑは
【化３７】
2009528980.tif 000797
である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項８９】
環Ｑは
【化３８】
2009528980.tif 000798
である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項９０】
環Ｑは、置換シクロヘキシル環：
【化３９】
2009528980.tif 000799
（式中、Ｌ３は、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（ここで各アルキルは独立して選択される）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２（ここで各アルキルは独立して選択される）からなる群から選択される）である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項９１】
Ｌ３は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される、請求項９０記載の化合物。
【請求項９２】
Ｑは、置換シクロヘキシル環：
【化４０】
2009528980.tif 000800
（式中、Ｌ３は、−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択される）である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項９３】
Ｌ３は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される、請求項９２記載の化合物。
【請求項９４】
Ｑは、置換シクロヘキシル環：
【化４１】
2009528980.tif 000801
（式中、Ｌ３は、ヒドロキシル置換アルキルからなる群から選択される）である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項９５】
Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）からなる群から選択される、請求項９４記載の化合物。
【請求項９６】
Ｑは、置換シクロヘキシル環：
【化４２】
2009528980.tif 000802
（式中、Ｌ３は、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される）である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項９７】
Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３である、請求項９６記載の化合物。
【請求項９８】
Ｑは、置換シクロヘキシル環：
【化４３】
2009528980.tif 000803
（式中、Ｌ３は、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される）である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項９９】
Ｌ３は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である、請求項９８記載の化合物。
【請求項１００】
請求項９０、９２、９４、９６または９８のいずれか一項に記載の化合物であって、該化合物は、ｍが１であり、ＸがＯであり、Ｒ４がＨであり、Ｌ１がＦであり、ＡｒがＣｌで置換されているフェニルである請求項５５の化合物である、化合物。
【請求項１０１】
Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【化４４】
2009528980.tif 000804
（式中、Ｌ３は、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（ここで各アルキルは独立して選択される）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２（ここで各アルキルは独立して選択される）である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｌ３は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される請求項１０１記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【化４５】
2009528980.tif 000805
（式中、Ｌ３は、−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択される）である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｌ３は、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１０３記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【化４６】
2009528980.tif 000806
（式中、Ｌ３は、ヒドロキシル置換アルキルからなる群から選択される）である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｌ３は、（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３）および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）からなる群から選択される、請求項１０５記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【化４７】
2009528980.tif 000807
（式中、Ｌ３は、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される）である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３である、請求項１０７記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【化４８】
2009528980.tif 000808
（式中、Ｌ３は、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される）である、請求項３０または５５記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｌ３は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である、請求項１０９記載の化合物。
【請求項１１１】
請求項１０１、１０３、１０５、１０７または１０９のいずれか一項に記載の化合物であって、該化合物は、ｍが１であり、ＸがＯであり、Ｒ４がＨであり、Ｌ１がＦであり、ＡｒがＣｌで置換されているフェニルである請求項５５の化合物である、化合物。
【請求項１１２】
実施例１、１Ａ−１Ｖ、２、３、３Ａ−３Ｈ、４、５、５Ａ−５Ｃ、６、６Ａ、７、７Ａ−７Ｅ、８、８Ａ−８Ｚ、９、９Ａ−９Ｄ、１０、１０Ａ−１０Ｅ、１１、１１Ａ−１１Ｅ、１２、１３、１３Ａ、１４、１４Ａ、１５、１５Ａ、１６、１７、１８、１９、２０、２０Ｄ−２０Ｋ、２１、２２、２３、２４、２４Ｃ、２５、２６、２７Ａ、２７Ｂ、２８〜４００および４０３〜４４７の最終化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１３】
実施例１３Ａ、１４Ａ、１５Ａ、１６、１７、１８、１９、２０、２０Ｄ−２０Ｋ、２１、２２、２３、２４、２４Ｃ、２５、２６、２７Ａ、２７Ｂおよび２８の最終化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１４】
表９３の化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１５】
表９４の化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１６】
前記化合物が、実施例２０Ａの化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１７】
前記化合物が、実施例１４１の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１８】
前記化合物が、実施例１４４の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１９】
前記化合物が、実施例１８０の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２０】
前記化合物が、実施例２０２の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２１】
前記化合物が、実施例２０８の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２２】
前記化合物が、実施例２９２の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２３】
前記化合物が、実施例３７９の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２４】
前記化合物が、実施例３３８の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２５】
前記化合物が、実施例４４２の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２６】
精製した形態の請求項１記載の化合物。
【請求項１２７】
請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２８】
請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２９】
ガンマ−セクレターゼを阻害するための医薬品を製造するための、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の１種以上の化合物の使用。
【請求項１３０】
１つ以上の神経変性疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の１種以上の化合物の使用。
【請求項１３１】
ベータ−アミロイドタンパク質の沈着を阻害するための医薬品を製造するための、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の１種以上の化合物の使用。
【請求項１３２】
アルツハイマー病を治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の１種以上の化合物の使用。
【請求項１３３】
ガンマ−セクレターゼを阻害するための医薬品を製造するための、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３４】
１つ以上の神経変性疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３５】
ベータ−アミロイドタンパク質の沈着を阻害するための医薬品を製造するための、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３６】
アルツハイマー病を治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜１２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景）
２０００年８月１３日公開の特許文献１には、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の沈着に関連する他の疾患の治療および予防に有用なスルホンアミド部分を有する化合物が開示されている。
【０００２】
非特許文献１には、クロマン類およびチオクロマン類を調製する方法が記載されている。しかし、ここで記載されているクロマン類およびチオクロマン類は、本発明の化合物とは極めて異なるものである。
【特許文献１】国際公開第００／５０３９１号パンフレット
【非特許文献１】ＭｃＣｏｍｂｉｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
アルツハイマー病のような神経変性疾患の治療または予防における現在の関心に鑑み、当該分野への歓迎される貢献は、そのような治療または予防における使用のための化合物であろう。本発明はそのような貢献を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、ガンマ−セクレターゼ（「γ−セクレターゼ」とも呼ぶ）の阻害剤（たとえば、拮抗剤）であって、式（Ｉ）：
【０００５】
【化４９−１】
2009528980.tif 000003
（式中、Ｌ１、ｍ、ｎ、Ａｒ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３は、以下に定義する通りである）で表される化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはエステルを提供する。
【０００６】
また、本発明は、純粋で単離された形の（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００７】
また、本発明は、純粋な形の（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００８】
また、本発明は、単離された形の（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００９】
また、本発明は、実施例１、１Ａ−１Ｖ、２、３、３Ａ−３Ｈ、４、５、５Ａ−５Ｃ、６、６Ａ、７、７Ａ−７Ｅ、８、８Ａ−８Ｚ、９、９Ａ−９Ｄ、１０、１０Ａ−１０Ｅ、１１、１１Ａ−１１Ｅ、１２、１３、１３Ａ、１４、１４Ａ、１５、１５Ａ、１６、１７、１８、１９、２０、２０Ｄ−２０Ｋ、２１、２２、２３、２４、２４Ｃ、２５、２６、２７Ａ、２７Ｂ、２８〜４００および４０３〜４４７の最終化合物を提供する。
【００１０】
また、本発明は、実施例１３Ａ、１４Ａ、１５Ａ、１６、１７、１８、１９、２０、２０Ｄ−２０Ｋ、２１、２２、２３、２４、２４Ｃ、２５、２６、２７Ａ、２７Ｂおよび２８の最終化合物を提供する。
【００１１】
また、本発明は、表９３の化合物を提供する。
【００１２】
また、本発明は、表９４の化合物を提供する。
【００１３】
また、本発明は、有効量の１種以上の（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
また、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
また、本発明は、ガンマ−セクレターゼを阻害する方法であって、有効（すなわち、治療的に有効な）量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
また、本発明は、ガンマ−セクレターゼを阻害する方法であって、有効（すなわち、治療的に有効な）量の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
また、本発明は、１つ以上の神経変性疾患を治療する方法であって、有効（すなわち、治療的に有効な）量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
また、本発明は、１つ以上の神経変性疾患を治療する方法であって、有効（すなわち、治療的に有効な）量の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
また、本発明は、神経組織（たとえば脳）の中、上または周りでのアミロイドタンパク質（たとえば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する方法であって、有効（すなわち、治療的に有効な）量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
また、本発明は、神経組織（たとえば脳）の中、上または周りでのアミロイドタンパク質（たとえば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する方法であって、有効（すなわち、治療的に有効な）量の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
また、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効（すなわち、治療的に有効な）量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
また、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効（すなわち、治療的に有効な）量の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
また、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効（すなわち、治療的に有効な）量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を、有効（すなわち、治療的に有効な）量の１種以上のコリンエステラーゼ阻害剤（たとえば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩、ドネペジル塩酸塩のＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）ブランドとして入手可能）と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
また、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効（すなわち、治療的に有効な）量の式（Ｉ）の化合物を、有効（すなわち、治療的に有効な）量の１種以上（たとえば１種）のコリンエステラーゼ阻害剤（たとえば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩、ドネペジル塩酸塩のＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）ブランドとして入手可能）を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
また、本発明は、式Ｉの化合物が表９３の化合物からなる群から選択される上記治療方法の１つを提供する。
【００２６】
また、本発明は、式Ｉの化合物が表９４の化合物からなる群から選択される上記治療方法の１つを提供する。
【００２７】
また、本発明は、式Ｉの化合物が、実施例１、１Ａ−１Ｖ、２、３、３Ａ−３Ｈ、４、５、５Ａ−５Ｃ、６、６Ａ、７、７Ａ−７Ｅ、８、８Ａ−８Ｚ、９、９Ａ−９Ｄ、１０、１０Ａ−１０Ｅ、１１、１１Ａ−１１Ｅ、１２、１３、１３Ａ、１４、１４Ａ、１５、１５Ａ、１６、１７、１８、１９、２０、２０Ｄ−２０Ｋ、２１、２２、２３、２４、２４Ｃ、２５、２６、２７Ａ、２７Ｂ、２８〜４００および４０３〜４４７の最終化合物からなる群から選択される上記治療方法のいずれかを提供する。
【００２８】
また、本発明は、式Ｉの化合物が、実施例１３Ａ、１４Ａ、１５Ａ、１６、１７、１８、１９、２０、２０Ｄ−２０Ｋ、２１、２２、２３、２４、２４Ｃ、２５、２６、２７Ａ、２７Ｂおよび２８の最終化合物からなる群から選択される上記治療方法のいずれかを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ガンマ−セクレターゼ（「γ−セクレターゼ」とも言う）の阻害剤（たとえば拮抗剤）であり、式（Ｉ）：
【００３０】
【化４９−２】
2009528980.tif 000004
で表される化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはエステルを提供する。式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＲ１−および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）−からなる群から選択され；
各Ｒ１は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）−ＯＲ５、（４）アルキレン−ＯＲ５、（５）−アルキレン−Ｒ６、（６）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、（７）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキル、（８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、（９）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（１１）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、（１３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（１５）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（１６）−Ｒ８、（１７）−アルキレン−Ｒ８、（１８）−ＮＨＲ５、（１９）−Ｎ（Ｒ５）２、（２０）−アルキレン−ＮＨＲ５、（２１）−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、（２２）アルケニル、（２３）−ＮＨ−Ｒ８（たとえば、−ＮＨ−（ジヒドロ−フラン−２−オン）、（２４）−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｒ６、（たとえば、−ＮＨＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル）、（２５）−ＮＨＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−アルキレン−ＯＨ（たとえば、−ＮＨＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、（２６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルケニル（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２）および（２７）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−アルケニル（たとえば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２）（ここで、上記アルキル基（上記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４置換基のアルキル部分を含む）の例として、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が挙げられ、上記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４置換基の上記アルキレン部分の例としてＣ１−Ｃ６アルキレン基が挙げられ、上記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４置換基の上記アルケニル部分の例として、Ｃ２−Ｃ６アルキレン基が挙げられる）からなる群から選択され、あるいは
Ｒ２およびＲ３、Ｒ２およびＲ４、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、上記縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、非置換または１個以上のＬ３基で置換され（上記縮合環シクロアルキル環基の例として、Ｃ３−Ｃ１０環（両環に共通の炭素原子を含む）が挙げられ、上記縮合ヘテロシクロアルキル環の例として、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯ、ＳｉおよびＰからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員環（両環に共通する炭素原子を含む）が挙げられ、そして上記ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子の他の例において、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯおよびＰからなる群から独立して選択され、そして上記ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子の他の例として、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される）、そして、当業者は、置換された縮合環は、環炭素（２個の縮合環に共通の炭素原子を含む）およびヘテロ原子（たとえば、ＮまたはＳ）からなる群から選択される置換可能な原子上のＬ３基で置換され得ることを認識し、
ただしＸが−Ｏ−であり、ｍが１である場合、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のうちの少なくとも１個は、Ｈではなく；
各Ｒ５は、独立して、（１）Ｈ、（２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（３）ヒドロキシル置換アルキル（たとえば、少なくとも１個の−ＯＨ基で置換されているアルキル、たとえば、１〜３個の−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、他の例として、１または２個の−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、他の例として、２個の−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、他の例として、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３）、および他の例として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ））、（４）Ｒ６（一例として、Ｒ６はヘテロアリール、たとえば、ピリジル）、（５）Ｒ７、（６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（７）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（式中、各アルキル基は、独立して選択される）、（１２）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１３）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（１４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、（１５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、（１６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、（１７）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１８）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（１９）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、（２０）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、（２１）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（２２）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（２３）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、（２４）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、（２５）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、（２６）−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（２７）−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（２８）−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６、（２９）−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、（３０）−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（３１）−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（３２）−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ６、（３３）−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ７、（３４）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（たとえば、−アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、たとえば、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３））、（３５）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（３６）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、（３７）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、（３８）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（３９）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（４０）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、（４１）−アルキレン−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、（４２）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（４３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ６、（４４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ７、（４５）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（４６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｒ６、（４７）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｒ７、（４８）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（式中、各アルキル基は独立して選択される）、（４９）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）Ｒ６、（５０）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）Ｒ７、（５１）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（式中、各アルキル基は独立して選択される）、（５２）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−Ｒ６、（５３）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−Ｒ７、（５４）−アルキレン−ＯＨ（たとえば、−（ＣＨ２）２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＨ）、（５５）−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル（たとえば、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、（５６）−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（５７）−アルキレン−ＣＮ（たとえば、−（ＣＨ２）２ＣＮ）、（５８）−Ｒ８（たとえば、シクロプロピル）、（５９）−アルキレン−ＳＨ、（６０）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ８（この部分のＲ８基の例として、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが挙げられる）、（６１）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−Ｒ６（たとえば、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、たとえば、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−フラニル）、（６２）ハロ置換アルキレン（たとえば、−アルキレン−ハロ、たとえば、−ＣＨ２Ｉ）、（６３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル）、（６４）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、（６５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル）、（６６）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、（６７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（６８）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、（６９）−アルキレン−Ｒ８（たとえば、−ＣＨ２−シクロプロピル）、（７０）−Ｓ（Ｏ）２−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３）、（７１）ヒドロキシ置換ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３）、（７２）−アルキレン−ＮＨ２（たとえば、−ＣＨ２ＮＨ２）、（７３）−アルキレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８（たとえば、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル）、（７４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、（７５）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、（７６）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）、（７７）−アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３）、（７８）−アルキレン−Ｒ６（たとえば、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−ベンゾチアゾリル、−ＣＨ２−ベンゾイミダゾリルおよび−ＣＨ２−フェニル）、（７９）−アルキレン−Ｒ７（たとえば、−ＣＨ２−チアゾリジニル）、（８０）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５）、（８１）−アルキレン−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（ここで、各−Ｓ（Ｏ）２ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は独立して選択される）（８２）−アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８（たとえば、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル）、（８３）−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２（たとえば、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２）（ここで、アルキルは独立して選択される）、（８４）−アルキレン−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３）、（８５）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、（８６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、（８７）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｒ６（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−チエニル）、（８８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロペンチル）、（８９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−チエニル）、（９０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｒ６（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−チエニル）、（９１）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＦ３）、（９２）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチル）、（９３）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ２（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２）、（９４）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８（たとえば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル）、（９５）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３）、（９６）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
３）、（９７）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（ここで、各−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は独立して選択される（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｓ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５）２）、（９８）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−イソプロピル）、（９９）−アルキレン−Ｏ−Ｒ６（たとえば、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２フェニル）、（１００）−アルキレン−Ｒ７（たとえば、−ＣＨ２−［１，３］ジオキソラニル）、（１０１）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（１０２）−アルキレン−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（たとえば、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）２）、（１０３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、（１０４）ハロアルキル（すなわち、ハロ置換アルキル、たとえば、−ＣＦ３）、（１０５）ハロ（たとえば、Ｆ）、（１０６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２（たとえば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、（１０７）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３）、（１０８）＝Ｎ−Ｏ−アルキレン−Ｒ６（たとえば、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−フェニル）、（１０９）＝Ｎ−Ｏ−アルケニル（たとえば、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２＝ＣＨ２）、（１１０）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６（たとえば、＝Ｎ−Ｏ−フェニル）、（１１１）＝Ｎ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６（たとえば、＝Ｎ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｐ−メチルフェニル）、（１１２）アルケニル（たとえば、＝ＣＨ２、すなわち、ＣＨ２は分子の残りの部分に二重結合で結合する）、（１１３）＝Ｒ８（たとえば、＝シクロプロピル、すなわち、シクロプロピルは分子の残りの部分に二重結合で結合する）、（１１４）−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｓｉ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３（ここで、各アルキルは独立して選択される）（たとえば、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）３）、（１１５）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキレン−Ｒ６）２（ここで、各アルキレン−Ｒ６部分は独立して選択される）（たとえば、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ２−ｐ−メトキシフェニル）２）、（１１６）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、（１１７）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、（１１８）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、（１１９）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、（１２０）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１２１）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ８（たとえば、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−シクロプロピル）、（１２２）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（たとえば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、（１２３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（たとえば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３）、（１２４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｒ８（たとえば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピル）、（１２５）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−ＯＨ（たとえば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、（１２６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロＣ１−Ｃ６アルキル）、（１２７）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（１２８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、（１２９）−アルキレン−ＮＨＳＯ２Ｎ（アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）（１３０）−アルキレン−ＮＨＳＯ２ＮＨアルキル、（１３１）−アルキレン−Ｎ（アルキル）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）（１３２）−アルキレン−Ｎ（アルキル）−ＳＯ２ＮＨアルキル（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１３３）−アルキレン−Ｏ−ＳＯ２−アルキル、（１３４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１３５）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨアルキル、（１３６）−アルキレン−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１３７）−アルキレン−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨアルキル、（１３８）−ＣＮ、（１３９）−アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２（たとえば、−アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２）（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１４０）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２（たとえば、−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１４１）−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ８、（１４２）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ８、（１４３）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、（１４４）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、（１４５）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１４６）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１４７）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１４８）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１４９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ８、（１５０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｒ６、（１５１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アルキレン−Ｒ６、（１５２）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１５３）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１５４）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（１５５）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１５６）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、（１５７）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１５８）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（１５９）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１６０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１６１）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１６２）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（１６３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、（１６４）＝Ｎ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、（１６５）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ８、（１６６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（ここで、各アルキル基は独立して選択される）、（１６７）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキル基は独立して選択される）、（１６８）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アルキレン−Ｒ８、（１６９）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アルキレン−ＯＨ、（１７０）Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（たとえば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（３−ＯＨ−ピロリジニル））；（ここで、Ｒ５置換基のアルキレン基の例として、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、他の例として、Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、他の例として、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基が挙げられ、Ｒ５置換基のアルキル基として、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる）からなる群から選択され；
Ｒ６は、非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、１個以上のＬ１基で置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、非置換（Ｃ５−Ｃ１４）ヘテロアリールおよびＬ１基で置換されている（Ｃ５−Ｃ１４）ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび１個以上のＬ２基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され（ここで、ヘテロシクロアルキル環（非置換または置換）の例として、Ｏ、Ｎ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）−、ＳｉおよびＰからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員環が挙げられ、他の例において、該ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）−およびＰからなる群から独立して選択され、そして他の例において、該ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される）；
Ｒ８は、非置換シクロアルキルおよび１個以上のＬ３基で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され（ここで、シクロアルキル基（非置換または置換）の例としてＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環が挙げられる）；
Ａｒは、（ａ）非置換アリール、（ｂ）１個以上のＬ１基で置換されているアリール、（ｃ）非置換ヘテロアリール（たとえばピリジル）および（ｄ）１個以上のＬ１基で置換されている置換ヘテロアリール（たとえば置換ピリジル）からなる群から選択され；
Ｒ９は、架橋多環式ヘテロシクロアルキル環（たとえば、架橋二環式ヘテロシクロアルキル環）であって、Ｒ９部分は非置換、またはＲ９部分は１個以上のＬ２基で置換されている環であり、ヘテロシクロアルキル環として、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉおよびＰからなる群から独立して選択される（一例では、ヘテロ原子はＮである）１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員環が挙げられ、Ｒ９部分として、
【００３１】
【化５０】
2009528980.tif 000005
が挙げられ（ただし、これに限定されない）；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、アルキル（たとえば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＯＣＨ３）、−Ｏ−（ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（たとえば、−ＯＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−アルキレン−ＯＨ（−ＣＨ２ＯＨ）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＦ３）、ヒドロキシアルコキシ−（たとえば、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）およびアルコキシアルコキシ−（たとえば、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）からなる群から選択され；
各Ｌ２は、独立して、（ａ）−ＯＨ、（ｂ）アルキル（たとえば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（ｃ）１個以上の−ＯＨ基で置換されているアルキル（たとえば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（ｄ）ハロ、（ｅ）ハロアルキル（たとえば、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）および（ｆ）ヘテロシクロアルキル（たとえば、ヘテロシクロアルキル環として、Ｏ、Ｎ、Ｓからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員環を含む非置換または置換ヘテロシクロアルキル環が挙げられ、他の例において上記ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰからなる群から独立して選択され、そして、他の例において上記ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰからなる群から独立して選択される）からなる群から選択され；
各Ｌ３は、独立して、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｒ５、−ＯＲ５、＝Ｎ−Ｒ５および−Ｎ（Ｒ５）２（たとえば、−ＮＨＲ５）からなる群から選択され（Ｌ３の一例は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨアルキル（たとえば、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、Ｌ３の他の例は、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル）２（式中、各アルキルは独立して選択される）からなる群より選択される）；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２または３であり；ただし、
置換基−ＯＲ５に関して、Ｒ５部分およびこれが結合する酸素原子は、−Ｏ−Ｏ−基を形成せず（すなわち、置換基−ＯＲ５に関して、Ｒ５部分は、Ｒ５部分の酸素原子を介して上記−ＯＲ５置換基の酸素原子に結合しない）；そして
置換基−ＯＲ５、＝Ｎ−Ｒ５および−ＮＨＲ５に関して、Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのいずれでもない。
【００３２】
第一の実施形態では、本発明は、本明細書の先に記載したように、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはエステルに関する。
【００３３】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得る塩に関する。
【００３５】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物に関する。
【００３６】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得るエステルに関する。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ａｒは、非置換アリール（たとえば、非置換フェニル）である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは、置換アリール（たとえば、置換フェニル）である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは、非置換ヘテロアリール（たとえば、非置換ピリジル）である。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは、置換ヘテロアリール（たとえば、置換ピリジル）である。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ａｒは非置換アリール（たとえば、非置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換アリール（たとえば、置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）の化合物である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは非置換ヘテロアリール（たとえば、非置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）の化合物である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換ヘテロアリール（たとえば、置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）の化合物である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ａｒは非置換アリール（たとえば、非置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＢ）の化合物である。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換アリール（たとえば、置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＢ）の化合物である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは非置換ヘテロアリール（たとえば、非置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＢ）の化合物である。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換ヘテロアリール（たとえば、置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＢ）の化合物である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ａｒは非置換アリール（たとえば、非置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＣ）の化合物である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換アリール（たとえば、置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＣ）の化合物である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは非置換ヘテロアリール（たとえば、非置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＣ）の化合物である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換ヘテロアリール（たとえば、置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＣ）の化合物である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ａｒは非置換アリール（たとえば、非置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＤ）の化合物である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換アリール（たとえば、置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＤ）の化合物である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは非置換ヘテロアリール（たとえば、非置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＤ）の化合物である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換ヘテロアリール（たとえば、置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＤ）の化合物である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ａｒは非置換アリール（たとえば、非置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＥ）の化合物である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換アリール（たとえば、置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＥ）の化合物である。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは非置換ヘテロアリール（たとえば、非置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＥ）の化合物である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換ヘテロアリール（たとえば、置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＥ）の化合物である。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ａｒは非置換アリール（たとえば、非置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＦ）の化合物である。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換アリール（たとえば、置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＦ）の化合物である。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは非置換ヘテロアリール（たとえば、非置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＦ）の化合物である。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換ヘテロアリール（たとえば、置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＦ）の化合物である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ａｒは非置換アリール（たとえば、非置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＦ．１Ａ）の化合物である。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換アリール（たとえば、置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＦ．１Ａ）の化合物である。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは非置換ヘテロアリール（たとえば、非置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＦ．１Ａ）の化合物である。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換ヘテロアリール（たとえば、置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＦ．１Ａ）の化合物である。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ａｒは非置換アリール（たとえば、非置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＧ）の化合物である。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換アリール（たとえば、置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＧ）の化合物である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは非置換ヘテロアリール（たとえば、非置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＧ）の化合物である。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換ヘテロアリール（たとえば、置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＧ）の化合物である。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ａｒは非置換アリール（たとえば、非置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＨ）の化合物である。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換アリール（たとえば、置換フェニル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＨ）の化合物である。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは非置換ヘテロアリール（たとえば、非置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＨ）の化合物である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａｒは置換ヘテロアリール（たとえば、置換ピリジル）であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＨ）の化合物である。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、１つ以上のＬ３基は−Ｎ（Ｒ５）２置換基であって、Ｒ５基の１つ以上はＨ、すなわち、Ｌ３基の１つ以上は−ＮＨＲ５である。したがって、式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、各Ｌ３は、＝Ｏ、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５および−Ｎ（Ｒ５）２から独立して選択される。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態では、各Ｌ３は、同じまたは異なる−ＮＨＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、各Ｌ３は、同じまたは異なるＯＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、各Ｌ３は、同じまたは異なるＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【００８１】
したがって、本発明の他の実施形態は、（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはエステルに関し、ここで各Ｌ３は、同じまたは異なる−ＮＨＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される。
【００８２】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで各Ｌ３は、同じまたは異なる−ＮＨＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される。
【００８３】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得る塩に関し、ここで各Ｌ３は、同じまたは異なる−ＮＨＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される。
【００８４】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物に関し、ここで各Ｌ３は、同じまたは異なる−ＮＨＲ５であり、各Ｒ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される溶媒和物に関する。
【００８５】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得るエステルに関し、ここで、各Ｌ３は同じまたは異なる−ＮＨＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される。
【００８６】
本発明の他の実施形態は、（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはエステルに関し、ここでＬ３は同じまたは異なるＯＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【００８７】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで各Ｌ３は、同じまたは異なるＯＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【００８８】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得る塩に関し、ここで各Ｌ３は、同じまたは異なるＯＲ５であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【００８９】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物に関し、ここで各Ｌ３は同じまたは異なるＯＲ５基であって、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【００９０】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得るエステルに関し、ここで、各Ｌ３は同じまたは異なるＯＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【００９１】
本発明の他の実施形態は、（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはエステルに関し、ここで各Ｌ３は同じまたは異なるＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【００９２】
本発明の他の実施形態は、（Ｉ）の化合物に関し、ここで各Ｌ３は同じまたは異なるＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【００９３】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得る塩に関し、ここで各Ｌ３は、同じまたは異なるＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【００９４】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物に関し、ここで各Ｌ３は同じまたは異なるＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【００９５】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得るエステルに関し、ここで各Ｌ３は同じまたは異なるＲ５基であって、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルの他の実施形態では、
Ｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ５、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３、Ｒ２およびＲ４、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル環を形成し、ここで、上記縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル環は、非置換または１つ以上のＬ３基で置換されてもよく；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｒ６からなる群から選択され；ただし、Ｘが−Ｏ−であり、ｍが１の場合、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のうちの少なくとも１つはＨではなく；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ６は、非置換（Ｃ６−Ｃ１４）アリールおよび１個以上のＬ１基で置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）アリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、非置換（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルおよび１個以上のＬ２基で置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、非置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルおよび１個以上のＬ３基で置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールからなる群から選択され；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
各Ｌ２は、独立して、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【００９７】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＡ）：
【００９８】
【化５１】
2009528980.tif 000006
を有する。
【００９９】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＢ）：
【０１００】
【化５２】
2009528980.tif 000007
を有する。
【０１０１】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＣ）：
【０１０２】
【化５３】
2009528980.tif 000008
を有する。
【０１０３】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＤ）：
【０１０４】
【化５４】
2009528980.tif 000009
を有する。
【０１０５】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＥ）：
【０１０６】
【化５５】
2009528980.tif 000010
を有する。
【０１０７】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＡ）：
【０１０８】
【化５６】
2009528980.tif 000011
を有し、式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルキレン−ＯＲ５、−アルキレン−Ｒ６、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキレン−ＯＲ５および−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ｒ６は、非置換アリールおよび１個以上のＬ１基で置換されているアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび１個以上のＬ２基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり；
各Ｌ２は、独立して、−ＯＨまたはヘテロシクロアルキルであり；
ｎは０、１または２である。
【０１０９】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＡ）：
【０１１０】
【化５７】
2009528980.tif 000012
で表される。式中、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、１個以上のＬ２基で置換されている−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、１個以上のＬ２基で置換されている−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ピペリジル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、１個以上のＬ２基で置換されている−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ピペリジル、１個以上のＬ２基で置換されている−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ６は、非置換フェニルおよび１個以上のＬ１基で置換されているフェニルからなる群から選択され；
Ａｒは、非置換フェニルまたは１個以上のＬ１基で置換されているフェニルであり；
各Ｌ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
各Ｌ２は、独立して、−ＯＨまたはピペリジルであり；
ｎは０、１または２である。
【０１１１】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＢ）：
【０１１２】
【化５８】
2009528980.tif 000013
で表される。式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルキレン−ＯＲ５、−アルキレン−Ｒ６、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｒ８およびアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキルおよびアルキレン−ＯＲ５からなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３、Ｒ２およびＲ４、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、非置換または１個以上のＬ３基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルおよび−アルキレン−Ｒ６からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ６は、非置換アリールおよび１個以上のＬ１基で置換されているアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび１個以上のＬ２基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、非置換シクロアルキルおよび１個以上のＬ３基で置換されているシクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり；
各Ｌ２は、独立して、-ＯＨ、アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されているアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｌ３は−ＯＲ５であり；
ｎは０〜３の整数である。
【０１１３】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＢ）：
【０１１４】
【化５９】
2009528980.tif 000014
で表される。式中、
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｒ６、−ＣＨ２−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲ５、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨおよび−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３、Ｒ２およびＲ４、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、上記縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、非置換または１個以上のＬ３基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｒ６からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７選択され；
Ｒ６は、非置換フェニルおよび１個以上のＬ１基で置換されているフェニルからなる群から選択され；
Ｒ７は、非置換ピペリジル、１個以上のＬ２基で置換されているピペリジル、非置換ピペラジニル、１個以上のＬ２基で置換されているピペラジニル、非置換ピロリジニル、１個以上のＬ２基で置換されているピロリジニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、非置換シクロプロピルおよび１個以上のＬ３基で置換されているシクロプロピルからなる群から選択され；
Ａｒは、非置換フェニルまたは１個以上のＬ１基で置換されているフェニルであり；
各Ｌ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
各Ｌ２は、独立して、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、ピペリジルおよび−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
各Ｌ３は、独立して、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
ｎは、０、１、２または３である。
【０１１５】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＣ）：
【０１１６】
【化６０】
2009528980.tif 000015
で表される。式中、
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨであり；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
ｎは０、１または２である。
【０１１７】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＣ）：
【０１１８】
【化６１】
2009528980.tif 000016
で表される。式中、
Ｒ１は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨであり；
Ａｒは、非置換フェニルまたは１個以上のＬ１基で置換されているフェニルであり；
各Ｌ１は、独立して、ＦまたはＣｌであり；
ｎは、０、１または２である。
【０１１９】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＤ）：
【０１２０】
【化６２】
2009528980.tif 000017
で表される。式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され；
各Ｒ４はＨであり；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
ｎは、０、１、２または３である。
【０１２１】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＤ）：
【０１２２】
【化６３】
2009528980.tif 000018
で表される。式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され；
各Ｒ４はＨであり；
Ａｒは、非置換フェニルまたは１個以上のＬ１基で置換されているフェニルであり；
各Ｌ１は、独立して、ＦまたはＣｌであり；
ｎは０、１または２である。
【０１２３】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＥ）：
【０１２４】
【化６４】
2009528980.tif 000019
で表される。式中、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ４はＨであり；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３である。
【０１２５】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルは、以下の式（ＩＥ）：
【０１２６】
【化６５】
2009528980.tif 000020
で表される。式中、
Ｒ２はＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり：
各Ｒ４はＨであり；
Ａｒは、非置換フェニルまたは１個以上のＬ１基で置換されているフェニルであり；
各Ｌ１は、独立して、ＦまたはＣｌであり；
ｎは０、１または２である。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルの他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３、Ｒ２およびＲ４、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、上記縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、非置換、または１個以上のＬ３基で置換されている。
【０１２８】
たとえば、（Ｉ）の化合物は、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合することが示される炭素原子と一緒になって、縮合環（Ｑ）を形成する化合物、たとえば、式（ＩＦ）または（ＩＦ．１Ａ）：
【０１２９】
【化６６】
2009528980.tif 000021
で表される化合物を含み、式中、
Ｑは、非置換シクロアルキル、１個以上の独立して選択されるＬ３基で置換されているシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび１個以上の独立して選択されるＬ３基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択される縮合環であり、ここでＹは、２個の縮合環に共通する炭素原子に結合し、−ＮＨＲ５、−ＯＨおよび／または−ＯＲ５からなる群から選択される。一実施形態では、Ｙ置換基のＲ５は、−Ｏ−アルキレン-Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）−ハロアルキルアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６および−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７からなる群から選択される：
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式（ＩＦ）の化合物である。
【０１３０】
他の本発明の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（ＩＦ．１Ａ）の化合物である。
【０１３１】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＦ．１Ａ）の化合物であって、Ｙは先に定義した通りであり、残りの置換基は、式（ＩＦ）の化合物について以下に記載する実施形態のいずれか一つに定義する通りの化合物である。
【０１３２】
式（ＩＦ）の化合物の好ましい一実施形態では、各Ｌ３は、同じまたは異なる−ＮＨＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される。
【０１３３】
式（ＩＦ）の化合物の他の好ましい実施形態では、各Ｌ３は、同じまたは異なるＯＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【０１３４】
式（ＩＦ）の化合物の他の好ましい実施形態では、各Ｌ３は、同じまたは異なるＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【０１３５】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＦ）の化合物であって、各Ｌ３が、同じまたは異なる−ＮＨＲ５基であり、各Ｒ５が、独立して、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される化合物である。
【０１３６】
また、好ましい式（Ｉ）の化合物として、式（ＩＦ）の化合物であって、各Ｌ３は、同じまたは異なるＯＲ５であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【０１３７】
また、好ましい式（Ｉ）の化合物として、式（ＩＦ）の化合物であって、各Ｌ３は、同じまたは異なるＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【０１３８】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、「Ｑ」は縮合シクロアルキル環である。
【０１３９】
式（ＩＦ）の化合物の一実施形態では、ｍは１である。
【０１４０】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ４はＨである。
【０１４１】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、ＸはＯである。
【０１４２】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｌ１はハロゲンである。
【０１４３】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｌ１はハロゲンであり、各ハロゲンは、独立して、ＣｌおよびＦからなる群から選択される。
【０１４４】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、置換基Ａｒは、１個以上のＬ１基で置換されているアリール部分である。
【０１４５】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、置換基Ａｒは、１個以上のＬ１基で置換されているフェニルである。
【０１４６】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、置換基Ａｒは、１個のＬ１基で置換されているフェニルであって、Ｌ１基はハロゲンである。
【０１４７】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、置換基Ａｒは、１個のＬ１基で置換されているフェニルであって、Ｌ１基はＣｌ（たとえば、Ａｒはｐ−Ｃｌ−フェニル）である。
【０１４８】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、ｎは１または２である。
【０１４９】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、ｎは１である。
【０１５０】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、ｎは２である。
【０１５１】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｌ１はハロゲンであり、各ハロゲンは、独立して、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、かつｎは２である。
【０１５２】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｌ１はＦであり、かつｎは２である。
【０１５３】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、ｍは１であり、かつＸはＯである。
【０１５４】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、ｍは１であり、ＸはＯであり、かつＲ４はＨである。
【０１５５】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、ｍは１であり、ＸはＯであり、Ｒ４はＨであり、ｎは２であり、かつＬ１は、ＣｌおよびＦからなる群から選択される。
【０１５６】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、ｍは１であり、ＸはＯであり、Ｒ４はＨであり、ｎは２であり、Ｌ１は、ＣｌおよびＦからなる群から選択され、かつＡｒはＣｌで置換されているフェニルである。
【０１５７】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、ｍは１であり、ＸはＯであり、Ｒ４はＨであり、ｎは２であり、かつＬ１はＦである。
【０１５８】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、ｍは１であり、ＸはＯであり、Ｒ４はＨであり、ｎは２であり、Ｌ１はＦであり、かつＡｒはＣｌで置換されているフェニルである。
【０１５９】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態は、式（ＩＦ．１）：
【０１６０】
【化６７】
2009528980.tif 000022
の化合物に関する。
【０１６１】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＦ）の化合物が式（ＩＦ．１）の化合物である、各実施形態が独立して記載されているように、式（ＩＦ）について先に記載した実施形態のうちのいずれか１つに関する。
【０１６２】
先の実施形態のいずれか１つに記載した式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態は、Ｑが以下の実施形態のいずれか１つに記載されたとおりである化合物に関する。
【０１６３】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、非置換シクロヘキシル環：
【０１６４】
【化６８】
2009528980.tif 000023
であり、たとえば、
【０１６５】
【化６９】
2009528980.tif 000024
である。
【０１６６】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは置換シクロヘキシル環：
【０１６７】
【化７０】
2009528980.tif 000025
であり、たとえば、
【０１６８】
【化７１】
2009528980.tif 000026
である。
【０１６９】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換シクロヘキシル環：
【０１７０】
【化７２】
2009528980.tif 000027
である。
【０１７１】
一実施形態では、シクロヘキシル環Ｑ：
【０１７２】
【化７３】
2009528980.tif 000028
は、式：
【０１７３】
【化７４】
2009528980.tif 000029
のシクロヘキシル環である。
【０１７４】
他の実施形態では、シクロヘキシル環Ｑ：
【０１７５】
【化７５】
2009528980.tif 000030
は、式：
【０１７６】
【化７６】
2009528980.tif 000031
のシクロヘキシル環である。
【０１７７】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換シクロヘキシル環：
【０１７８】
【化７７】
2009528980.tif 000032
であり、式中、
Ｌ３は、＝Ｏ、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され、ここで、Ｒ５は、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル（たとえば、−ＳＯ２ＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５および−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７）および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、メチル）からなる群から選択され、Ｒ６は、非置換ヘテロアリール（たとえば、チエニルおよびピリジル）であり、Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキル環（たとえば、アゼチジニル）であり、そしてＲ８は、非置換シクロアルキル環（たとえば、シクロプロピル）である。
【０１７９】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換シクロヘキシル環：
【０１８０】
【化７８】
2009528980.tif 000033
であり、式中、
Ｌ３は、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３
【０１８１】
【化７９】
2009528980.tif 000034
からなる群から選択される。
【０１８２】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換シクロヘキシル環：
【０１８３】
【化８０】
2009528980.tif 000035
であり、式中、
Ｌ３は、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル（たとえば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３）および−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）からなる群から選択される。：
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換シクロヘキシル環：
【０１８４】
【化８１】
2009528980.tif 000036
たとえば、
【０１８５】
【化８２】
2009528980.tif 000037
であり、式中、
Ｌ３は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される。
【０１８６】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換シクロヘキシル環：
【０１８７】
【化８３】
2009528980.tif 000038
であり、式中、
Ｌ３は、−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３）および−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル（たとえば、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＦ３）からなる群から選択される。
【０１８８】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換シクロヘキシル環：
【０１８９】
【化８４】
2009528980.tif 000039
であり、式中、
Ｌ３は、ヒドロキシル置換アルキル（たとえば、少なくとも１個の−ＯＨ基で置換されているアルキル、たとえば、３個の−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、一例では、１または２個の−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および他の例では、２個の−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、他の例では−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、および他の例では−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）である）である。
【０１９０】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換シクロヘキシル環：
【０１９１】
【化８５】
2009528980.tif 000040
であり、式中、
Ｌ３は、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３）からなる群から選択される。
【０１９２】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換シクロヘキシル環：
【０１９３】
【化８６】
2009528980.tif 000041
であり、式中、
Ｌ３は、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）からなる群から選択される。
【０１９４】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、非置換シクロヘプチル環：
【０１９５】
【化８７】
2009528980.tif 000042
である。
【０１９６】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換シクロヘプチル環：
【０１９７】
【化８８】
2009528980.tif 000043
であり、たとえば
【０１９８】
【化８９】
2009528980.tif 000044
である。
【０１９９】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換シクロヘプチル環：
【０２００】
【化９０】
2009528980.tif 000045
である。
【０２０１】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換シクロヘプチル環：
【０２０２】
【化９１】
2009528980.tif 000046
であり、式中、
Ｌ３は、−ＯＲ５（ここで、たとえば、Ｒ５はＨである）および−ＮＨＲ５（ここで、たとえば、Ｒ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル（たとえば、−ＳＯ２ＣＦ３））からなる群から選択される。
【０２０３】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換シクロヘプチル環：
【０２０４】
【化９２】
2009528980.tif 000047
であり、式中、
Ｌ３は、−ＯＨおよび−ＮＨＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択される。
【０２０５】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む非置換ヘテロシクロアルキル環である。
【０２０６】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、１個以上のＬ３基（たとえば、１個のＬ３基）で置換されているヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロシクロアルキル環は、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｌ３）−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む（たとえば、ここで、Ｎ上のＬ３は、たとえば、Ｒ５基−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）である。上記Ｌ３基の例として、たとえば、上記ヘテロシクロアルキル環がヘテロ原子として−Ｏ−を含む場合、メチルおよびブチルが挙げられる。
【０２０７】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、非置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２０８】
【化９３】
2009528980.tif 000048
であり、たとえば、
【０２０９】
【化９４】
2009528980.tif 000049
である。
【０２１０】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２１１】
【化９５】
2009528980.tif 000050
であり、たとえば、
【０２１２】
【化９６】
2009528980.tif 000051
である。
【０２１３】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２１４】
【化９７】
2009528980.tif 000052
であり、たとえば、
【０２１５】
【化９８】
2009528980.tif 000053
である。
【０２１６】
Ｌ３の例として、たとえば、メチルおよびブチルのようなアルキルが挙げられる。したがって、これらのＱ基の例として
【０２１７】
【化９９】
2009528980.tif 000054
が挙げられる。
【０２１８】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２１９】
【化１００】
2009528980.tif 000055
であり、式中、Ｌ３は、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル（たとえば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３）および−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）２（ここで、各アルキルは独立して選択される）からなる群から選択される。
【０２２０】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２２１】
【化１０１】
2009528980.tif 000056
であり、式中、
Ｌ３は、−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（たとえば、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３）および−アルキレン−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル（たとえば、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＦ３）からなる群から選択される。
【０２２２】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２２３】
【化１０２】
2009528980.tif 000057
であり、式中、
Ｌ３は、ヒドロキシル置換アルキル（たとえば、少なくとも１個の−ＯＨ基で置換されているアルキル、たとえば、１〜３個の−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、一例として、１または２個の−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、他の例として２個の−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、他の例として−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、そして他の例として−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）からなる群から選択される。
【０２２４】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２２５】
【化１０３】
2009528980.tif 000058
であり、式中、
Ｌ３は、３−ヒドロキシブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３）および２，３−ジヒドロキシブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）からなる群から選択される。
【０２２６】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２２７】
【化１０４】
2009528980.tif 000059
であり、式中、
Ｌ３は、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【０２２８】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２２９】
【化１０５】
2009528980.tif 000060
であり、式中、
Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３である。
【０２３０】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２３１】
【化１０６】
2009528980.tif 000061
であり、式中、
Ｌ３は、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【０２３２】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２３３】
【化１０７】
2009528980.tif 000062
であり、式中、
Ｌ３は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。
【０２３４】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、非置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２３５】
【化１０８】
2009528980.tif 000063
である。
【０２３６】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２３７】
【化１０９】
2009528980.tif 000064
であり、たとえば、
【０２３８】
【化１１０】
2009528980.tif 000065
である。
【０２３９】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２４０】
【化１１１】
2009528980.tif 000066
であり、たとえば、
【０２４１】
【化１１２】
2009528980.tif 000067
であり、式中、
Ｎに結合するＬ３基は、環炭素に結合するＬ３基と同じかまたは異なる。
【０２４２】
式（ＩＦ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは置換ヘテロシクロアルキル環：
【０２４３】
【化１１３】
2009528980.tif 000068
である。一例では、Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基、たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０２４４】
また、たとえば、式（Ｉ）の化合物は、ｍが１であり、Ｒ２およびＲ４が、それらが結合することが示される炭素原子と一緒になって縮合環（Ｑ）を形成する化合物、たとえば、式（ＩＧ）：
【０２４５】
【化１１４】
2009528980.tif 000069
（式中、Ｑは、非置換シクロアルキル、１個以上の独立して選択されるＬ３基で置換されているシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび１個以上の独立して選択されるＬ３基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択される縮合環である）で表される化合物を含む。
【０２４６】
式（ＩＧ）の化合物の好ましい一実施形態では、各Ｌ３は、同じまたは異なる−ＮＨＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される。
【０２４７】
式（ＩＧ）の化合物の好ましい他の実施形態では、各Ｌ３は、同じまたは異なるＯＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【０２４８】
式（ＩＧ）の化合物の好ましい他の実施形態では、各Ｌ３は、同じまたは異なるＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【０２４９】
式（ＩＧ）の化合物の他の実施形態では、環「Ｑ」は、縮合シクロアルキル環である。
【０２５０】
また、たとえば、（Ｉ）の化合物は、ｍが１であり、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合することが示される炭素原子と一緒になって、縮合環（Ｑ）を形成する化合物、たとえば、式（ＩＨ）：
【０２５１】
【化１１５】
2009528980.tif 000070
（式中、Ｑは、非置換シクロアルキル、１個以上の独立して選択されるＬ３基で置換されているシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび１個以上の独立して選択されるＬ３基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択される縮合環である）で表される化合物が挙げられる。
【０２５２】
式（ＩＨ）の化合物の好ましい一実施形態では、各Ｌ３は、同じまたは異なる−ＮＨＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される。
【０２５３】
式（ＩＨ）の化合物の他の好ましい実施形態では、各Ｌ３は、同じまたは異なるＯＲ５基であり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【０２５４】
式（ＩＨ）の化合物の他の好ましい実施形態では、各Ｌ３は、同じまたは異なるＲ５基であって、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６、Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。
【０２５５】
式（ＩＨ）の化合物の他の実施形態では、環「Ｑ」は、縮合シクロアルキル環である。
【０２５６】
式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルの他の実施形態では、化合物は、式（１Ｆ）：
【０２５７】
【化１１６】
2009528980.tif 000071
で表すことができ、式中、
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキレン−ＯＲ５、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３、またはＲ２およびＲ４は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキル環であって、縮合シクロアルキル環は、非置換または１個以上のＬ３基で置換されている環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキルおよび−アルキレン−Ｒ６からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ６は、非置換アリールおよび１個以上のＬ１基で置換されているアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび１個以上のＬ２基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
各Ｌ２は、独立して、−ＯＨ、アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されているアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ３は−ＯＲ５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは１である。
【０２５８】
式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルの他の実施形態では、化合物は、式（１Ｇ）で表すことができ、式中、
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキレン−ＯＲ５、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３、またはＲ２およびＲ４は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキル環であって、縮合シクロアルキル環は、非置換または１個以上のＬ３基で置換されている環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキルおよび−アルキレン−Ｒ６からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ６は、非置換アリールおよび１個以上のＬ１基で置換されているアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび１個以上のＬ２基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
各Ｌ２は、独立して、−ＯＨ、アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されているアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ３は−ＯＲ５であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｍは１である。
【０２５９】
式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および／またはエステルの他の実施形態では、化合物は、式（１Ｈ）で表すことができ、式中、
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキレン−ＯＲ５、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２およびＲ３、またはＲ２およびＲ４は、それらが結合することが示される炭素原子と一緒になって、縮合シクロアルキル環であって、縮合シクロアルキル環は、非置換または１個以上のＬ３基で置換されている環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキルおよび−アルキレン−Ｒ６からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ６は、非置換アリールおよび１個以上のＬ１基で置換されているアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキルおよび１個以上のＬ２基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒは、非置換アリールまたは１個以上のＬ１基で置換されているアリールであり；
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
各Ｌ２は、独立して、−ＯＨ、アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されているアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ３は−ＯＲ５であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｍは１である。
【０２６０】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＦ）の化合物について上に記載される実施形態のいずれか一つに関し、ここで上記化合物は遊離酸または遊離塩基である。
【０２６１】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＦ）の化合物について上に記載される実施形態のいずれか一つに関し、ここで上記化合物は医薬的に許容し得る塩である。
【０２６２】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＦ）の化合物について上に記載される実施形態のいずれか一つに関し、ここで上記化合物は医薬的に許容し得るエステルである。
【０２６３】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＦ）の化合物について上に記載される実施形態のいずれか一つに関し、ここで上記化合物は溶媒和物である。
【０２６４】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＧ）の化合物について上に記載される実施形態のいずれか一つに関し、ここで上記化合物は遊離酸または遊離塩基である。
【０２６５】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＧ）の化合物について上に記載される実施形態のいずれか一つに関し、ここで上記化合物は医薬的に許容し得る塩である。
【０２６６】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＧ）の化合物について上に記載される実施形態のいずれか一つに関し、ここで上記化合物は医薬的に許容し得るエステルである。
【０２６７】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＧ）の化合物について上に記載される実施形態のいずれか一つに関し、ここで上記化合物は溶媒和物である。
【０２６８】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＨ）の化合物について上に記載される実施形態のいずれか一つに関し、ここで上記化合物は遊離酸または遊離塩基である。
【０２６９】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＨ）の化合物について上に記載される実施形態のいずれか一つに関し、ここで上記化合物は医薬的に許容し得る塩である。
【０２７０】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＨ）の化合物について上に記載される実施形態のいずれか一つに関し、ここで上記化合物は医薬的に許容し得るエステルである。
【０２７１】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＨ）の化合物について上に記載される実施形態のいずれか一つに関し、ここで上記化合物は溶媒和物である。
【０２７２】
式（Ｉ）の化合物に関し、Ｘは、−Ｃ（Ｒ１）２、−Ｏ−、−ＮＲ１−および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）からなる群から選択されが、ただし、Ｘが−Ｏ−であり、かつｍが１の場合、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、Ｈ以外の基である。−Ｃ（Ｒ１）２、−ＮＲ１−および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）の限定されない例示として、Ｒ１が本明細書に定義した通りである基が挙げられる。
【０２７３】
式（Ｉ）の化合物に関し、各Ｒ１は、独立して、Ｈおよびアルキルであり、ここで、用語「アルキル」として、たとえば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。
【０２７４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルキレン−ＯＲ５、−アルキレン−Ｒ６、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよびアルケニルからなる群から選択される。Ｒ２が、「アルキル」の場合、「アルキル」の限定されない例として、たとえば、本明細書の先におよび他で定義したものが挙げられる。同様に、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである場合、これらの基のアルキル部分として、たとえば、本明細書の先にまたは他で定義した「アルキル」基を挙げることができる。Ｒ２が−アルキレン−ＯＲ５である場合、−アルキレン−ＯＲ５の限定されない例として、Ｒ５部分は本明細書に定義された通りであり、「アルキレン」部分として、たとえば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、（前述のアルキレン基はそれぞれ、場合によっては低級アルキル基で置換されてもよい）、それにより、分岐アルキレンを形成している基が挙げられる。このような分岐アルキレンとして、たとえば、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−などが挙げられる。同様に、Ｒ２が−アルキレン−Ｒ６、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−アルキレン−Ｒ８の場合、これらの基の「アルキレン」部分として、本明細書の先にまたは他で定義した分岐していないまたは分岐アルキレン基を挙げることができる。Ｒ２は「アルケニル」である場合、「アルケニル」の限定されない例として、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２などを始めとする、本明細書に記載されているものを挙げることができる。
【０２７５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキレン−ＯＲ５、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。Ｒ３がアルキルである場合、アルキルの限定されない例として、本明細書で先におよび他で記載したものが挙げられる。Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである場合、限定されない例として、そのアルキル部分として、たとえば、本明細書の先にまたは他で記載されたアルキル基が含まれる基が挙げられる。同様に、Ｒ３がアルキレン−ＯＲ５または−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである場合、その限定されない例として、アルキレン部分として、本明細書の先にまたは他で記載されたものが含まれる基が挙げられる。
【０２７６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキルおよび−アルキレン−Ｒ６からなる群から選択される。Ｒ４がアルキルである場合、そのような基の限定されない例として、本明細書の先にまたは他で記載されたアルキル基が挙げられる。同様に、Ｒ４が−アルキレン−Ｒ６である場合、そのような基の限定されない例として、Ｒ６部分は本明細書で定義した通りであり、アルキレン部分として、本明細書の先にまたは他で記載されたアルキレンが挙げられる。
【０２７７】
基Ｒ２およびＲ３、Ｒ２およびＲ４、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合することが示されている原子と一緒になって、縮合シクロアルキル環を形成することができ、ここで、縮合シクロアルキル環は、非置換または１種以上のＬ３基で置換されている。Ｒ２およびＲ４、またはＲ３およびＲ４が、縮合シクロアルキル環を形成する場合、一つの縮合シクロアルキル環のみが形成されることは、当業者であれば理解するであろう。したがって、ｍが２以上の場合、１個のＲ４のみが縮合シクロアルキル環の一部を形成し、他のＲ４基は、独立して、Ｒ４に関し本明細書で定義した通りの基の１つである。
【０２７８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７からなる群から選択される。そのような基の限定されない例として、アルキル、またはＲ６、Ｒ７およびそれらのアルキル部分は、本明細書の先に定義した通りのものがある。
【０２７９】
式（Ｉ）の化合物が基Ｒ６を含む場合、または化合物の置換基の１つがＲ６部分を含む場合、式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６として、化学的に安定な、場合によっては置換されている任意のアリール基が挙げられる。そのようなアリール基の限定されない例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントラセニルなどが挙げられる。
【０２８０】
式（Ｉ）の化合物が基Ｒ７を含む場合、または化合物の置換基の１つがＲ７部分を含む場合、Ｒ７として、化学的に安定な、場合によっては置換されているヘテロシクロアルキル基が挙げられる。そのようなヘテロシクロアルキル基の限定されない例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【０２８１】
式（Ｉ）の化合物が基Ｒ８を含む場合、またはまたは化合物の置換基の１つがＲ８部分を含む場合、Ｒ８として、化学的に安定な、場合によっては置換されているシクロアルキル基がが挙げられる。その限定されない例として、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどが挙げられる。
【０２８２】
Ａｒとして、化学的に安定な、場合によっては置換されているアリール基が挙げられる。そのようなアリール基の限定されない例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントラセニルなどが挙げられる。
【０２８３】
各Ｌ１は、独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択される。Ｌ１がハロゲンの場合、各ハロゲンは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣｒまたはＩである。Ｌ１がアルキルの場合、アルキルの限定されない例として、本明細書で先におよび他で記載したものが挙げられる。
【０２８４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、各Ｌ２は、独立して、−ＯＨ、アルキル、１個以上の−ＯＨ基で置換されているアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。Ｌ２が、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、アルキルまたはヘテロシクロアルキルの限定されない例として、本明細書で先におよび他で記載したものが挙げられる。Ｌ２が、１個以上の−ＯＨ基で置換されているアルキルである場合、そのような基の限定されない例として、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３などが挙げられる。
【０２８５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｌ３は−ＯＲ５である。その限定されない例として、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（ここで、アルキル部分として、本明細書で先におよび他で記載したアルキル基が挙げられる）、−Ｏ−アリール（ここで、アリール部分として、本明細書で先におよび他で記載したアリール基が挙げられる）、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７が挙げられ、ここで、アシル、アロイルおよびそのＲ７部分は、本明細書の先におよび他で定義した通りである。
【０２８６】
前で使用した、およびこの開示を通して使用する以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を持つものと理解すべきである。
【０２８７】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【０２８８】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【０２８９】
「１つ以上」は、少なくとも１、たとえば、１、２または３、１または２、あるいは１を意味し、したがって、たとえば、「１個以上のＬ３基」は、少なくとも１個のＬ３基を意味し、例として、１〜３個のＬ３基、１または２個のＬ３基、および１個のＬ３基が挙げられる。
【０２９０】
「少なくとも１」は、少なくとも１、たとえば、１、２または３、１または２、あるいは１であることを意味する。
【０２９１】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基であって、直鎖または分枝鎖であってもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に、約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基、１個以上が直鎖アルキル鎖に結合することを意味する。「低級アルキル」は、直鎖でも分枝鎖でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換アルキル」は、アルキル基が同じでも異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されてもよいことを意味し、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル（他に明確に定義されない限り）からなる群から選択される。適切なアルキル基の限定されない例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０２９２】
「アルキレン」は、先に定義したアルキル基が誘導される２価の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。「開放された」原子価は、同じ炭素原子上にあっても、異なる炭素原子上にあってもよい。アルキレン基の例として、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基、たとえば、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基が挙げられ、他の例として、Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、他の例としてＣ１−Ｃ２アルキレン基が挙げられる。アルキレン基の限定されない例として、-ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−などが挙げられる。
【０２９３】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基であって、直鎖でも分枝鎖でもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキルの１個以上が、直鎖アルキニル鎖に結合することを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖でも分枝鎖でもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の限定されない例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が同じでも異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されてもよいことを意味し、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０２９４】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、場合によっては、１個以上の「環系置換基」で置換することができ、この環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に定義する通りである。適切なアリール基の限定されない例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０２９５】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系であって、１個以上の環原子が炭素以外の元素（例えば、単独の窒素、酸素、もしくは硫黄、またはそれらの組み合わせ）である環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、場合によっては、同じでも異なっていてもよい１個以上の「環系置換基」（本明細書に定義する通りである）によって置換され得る。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合によっては、対応するＮ‐オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの限定されない例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル，１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分的に飽和したヘテロアリール部分、たとえば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどを言う。
【０２９６】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族、単環または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、場合によっては、１個以上の「環系置換基」で置換することができ、この環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に定義する通りである。適切な飽和単環式シクロアルキルの限定されない例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ、非芳香族、不飽和単環式シクロアルキルの限定されない例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられ、適切な多環式シクロアルキルの限定されない例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、および部分的に飽和された種、たとえば、インダニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【０２９７】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０２９８】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、この置換基は、この環系上の利用可能な水素を置換する。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール（置換または非置換）、ヘテロアリール（置換または非置換）、アルキレン−アリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール置換アルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１およびＹ２は、同じまたは異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよび−アルキレン−アリールからなる群から選択される（他に明確に定義されない限り）からなる群から選択される。また、用語「環系置換基」はまた、環系上の二つの隣接する炭素原子上の二つの利用可能な水素（各炭素につき、一つのＨ）を、同時に置換する単独の部分を意味し得る。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、それらは、例えば：
【０２９９】
【化１１７】
2009528980.tif 000072
のような部分を形成する。
【０３００】
「ヘテロシクロアルキル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環系であって、環系中の原子のうち１個以上が、炭素以外の元素（例えば、単独の窒素、酸素、もしくは硫黄、またはそれらの組み合わせ）である環系を意味する。その環系において、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクロアルキルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクロアルキルの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が存在することを意味する。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−ＮＨは、保護された形態、たとえば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基として存在してもよく、そのような保護された形態も本発明の一部であると考えられる。ヘテロシクロアルキルは、場合によっては、同じであってもよいし異なっていてもよい一つ以上の「環系置換基」で置換でき、この置換基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書に定義する通りである。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−オキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクロアルキル環の限定されない例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。非芳香族不飽和単環式ヘテロシクロアルキル環の限定されない例として、チアゾリニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【０３０１】
本発明のヘテロ原子を含む環系において、Ｎ、Ｏ、またはＳと隣接する炭素原子上のヒドロキシル基は存在せず、そして、別のヘテロ原子と隣接する炭素上のＮ基もしくはＳ基は存在しないことに注意されるべきである。したがって、例えば、環：
【０３０２】
【化１１８】
2009528980.tif 000073
において、２および５と印を付けた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【０３０３】
互変異性体、たとえば、部分：
【０３０４】
【化１１９】
2009528980.tif 000074
は本発明において等価であると考えられることにも注目すべきである。
【０３０５】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル（−ＯＨ）基で置換されているアルキル基であって、アルキルは先に定義した通りであるアルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の限定されない例として、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０３０６】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基であって、種々の基は先に定義した通りのものを意味する。親部分へはカルボニルを介して結合する。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。適切なアシル基の限定されない例として、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０３０７】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基であって、アリール基は先に記載した通りである基を意味する。親部分へはカルボニルを介して結合する。適切な基の限定されない例として、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０３０８】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基であって、アルキル基は先に記載したとおりである基を意味する。適切なアルコキシ基の限定されない例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分へはエーテル酸素を介して結合する。
【０３０９】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基であって、アリール基は先に記載した通りである基を意味する。適切なアリールオキシ基の限定されない例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分へはエーテル酸素を介して結合する。
【０３１０】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基であって、アルキル基は先に記載した通りである基を意味する。適切なアルキルチオ基の限定されない例として、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分へは硫黄を介して結合する。
【０３１１】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基であって、アリール基は先に記載した通りである基を意味する。適切なアリールチオ基の限定されない例として、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分へは硫黄を介して結合する。
【０３１２】
「アリールアルキルチオ」は、−Ｓ−アルキレン−アリール基であって、アルキレン基およびアリール基は先に記載した通りである基を意味する。適切なアリールアルキルチオ基の限定されない例は、ベンジルチオである。親部分へは硫黄を介して結合する。
【０３１３】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の限定されない例として、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分へはカルボニルを介して結合する。
【０３１４】
「アリールオキシカルボニル」は、−アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の限定されない例として、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分へはカルボニルを介して結合する。
【０３１５】
「アリールアルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−アリール基を意味する。適切なアリールアルコキシカルボニル基の限定されない例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分へはカルボニルを介して結合する。
【０３１６】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分へはスルホニルを介して結合する。
【０３１７】
「アリールスルホニル」は、−アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分へはスルホニルを介して結合する。
【０３１８】
用語「置換された」は、指定された原子上の一つ以上の水素が、指定された基からの選択したもので置換されることを意味するが、ただし、それは存在する状況下での指定された原子の通常の価数は超過せず、そしてその置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的な治療物質への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物を意味する。
【０３１９】
基が「１個以上の」置換基で置換されている場合、示された基は、１個の置換基、２個の置換基などで置換されてもよいが、ただし、得られた置換された基は、先に記載したように、安定な構造を形成する。
【０３２０】
用語「場合によって置換された」は、特定した基、ラジカルまたは部分の任意の置換を意味する。たとえば、場合によっては置換基の示された基で置換されたアリールは、非置換アリールおよび示された置換基で置換されたアリールの両方を含む。
【０３２１】
化合物に関し、用語「単離された」または「単離された形態で」は、合成プロセスまたは天然の供給源またはこれらの組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を言う。化合物に関し、用語「精製された」または「精製された形態で」は、本明細書中に記述される、もしくは当業者に周知である標準的な分析技術により性質決定されるのに十分な純度の、精製プロセス、または本明細書中で記述されるプロセス、もしくは当業者に周知であるプロセスから得られた後の上記化合物の物理的状態のことをいう。
【０３２２】
文、スキーム、例示、表、その他本明細書において、不飽和の原子価を持つ任意の炭素原子および任意のヘテロ原子は、原子価を満足するのに十分な数の水素原子（複数を含む）を持つと考えられることも注意すべきである。
【０３２３】
化合物内の官能基が「保護された」と記載されている場合、これは、化合物が反応を受けた時、保護部位での望ましくない副反応を防止するように、基が改変された形態で存在することを意味する。適切な保護基は、当業者により、そして例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的な教科書に対する参考として認識される。
【０３２４】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成要素または式（Ｉ）において、一度より多く現れる場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるその定義に依存しない。
【０３２５】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定量含む生成物、および特定量の特定の成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含するものである。
【０３２６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中に意図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合、被験体への投与の際に、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによる化学変換を受けて、式Ｉの化合物あるいはその塩および／または溶媒和物を生成させる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグについての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供され、双方とも、本明細書への参考として本明細書中に援用される。
【０３２７】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と一つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば一個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み入れられる場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０３２８】
「有効量」または「治療的に有効な量」は、アミロイドタンパク質の形成および／または沈着を阻止（したがって、所望の治療効果、援和効果、阻害効果、または予防効果を生じる）するのに効果的な本発明の化合物または組成物の量を表すことを意味する。
【０３２９】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができ、これも本発明の範囲内にある。特記ある場合を除き、式（Ｉ）の化合物の言及は、その塩への言及も含むものと理解される。本明細書で使用される用語「塩（類）」は、無機および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、および無機および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を示す。さらに、式（Ｉ）の化合物が、塩基性部分、たとえばピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されない）、および酸性部分、たとえばカルボン酸（これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され、これらも本明細書で使用する「塩」に含まれる。医薬的に許容し得る（すなわち、毒性がなく、生理的に許容し得る）塩が好ましいが、他の塩類も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を一定量（例えば、等量）の酸または塩基と、塩がその中で沈殿するような媒体中で反応させるか、または水性の媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
【０３３０】
代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、基本的な医薬化合物から医薬的に有用な塩の形成に適切であると一般的に考えられている酸については、たとえば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト）に検討されている。これらの開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３３１】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば有機アミン、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）を有する塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）を有する塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化されていてよい。
【０３３２】
これらの酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内にある薬学的に許容可能な塩であることが意図され、これらの酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【０３３３】
（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体（たとえば、アミンまたはイミノエーテル）で存在してもよい。本明細書ではそのような互変異性体は全て本発明の一部として想定する。
【０３３４】
本発明の化合物（その化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得る鏡像異性体）は、鏡像異性体の形態（不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含めて、本発明の範囲内であることが意図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）も同様である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を有さないか、あるいは、例えばラセミ化合物として混合され得るか、または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるように、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることが意図される。
【０３３５】
式（Ｉ）の化合物、および（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形相は、本発明に含まれるものである。
【０３３６】
本発明にしたがう化合物は薬理特性を有し、特に、式（Ｉ）の化合物は、ガンマ−セクレターゼを抑制することができ、したがって、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病の治療または予防に有用である。本発明の代表的な化合物として、本明細書に記載される化合物および実施例が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３７】
医薬組成物は、１種以上の式（Ｉ）の化合物を含むことができる。本発明により記載された化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性な医薬的に許容し得る担体は、固体でも液体でもよい。固体形状製剤としては、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ剤および座剤が挙げられる。粉剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性化合物で構成されていてもよい。適切な固形担体は当該分野で公知であり、たとえば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが挙げられる。錠剤、粉砕、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固形調剤形態として使用することができる。医薬的に許容し得る担体の例示および種々の組成物を製造する方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８編，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出すことができ、文献は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３３８】
液体形態の調製物としては、液剤、分散剤およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射のために、または経口での液剤、分散剤およびエマルジョンのための甘味剤および不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加のために、水もしくは水−プロピレングリコール溶液が意図され得る。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【０３３９】
吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状の固体が含まれ、医薬的に許容し得る担体、たとえば不活性な圧縮ガス、たとえば窒素と組み合わせてもよい。
【０３４０】
また、使用直前に、経口または非経口投与のための液体形状製剤に変換することを目的とする固体形状製剤も含まれる。そのような液体形状として、溶液、懸濁液および乳化液が挙げられる。
【０３４１】
本発明の化合物は、経皮的に送達されてもよい。経皮組成物は、クリーム、ローションエアロゾルおよび／または乳化液の形態をとることができ、この目的のために当該分野で従来からあるような、マトリックスの経皮パッチまたは貯蔵型も含むことができる。
【０３４２】
医薬製剤は、単位調剤形態であるのが好ましい。そのような形態では、製剤は、適切な量、たとえば所望の目的を達成する有効量の活性化合物を含む、適切な寸法の単位容量にサブ分割される。
【０３４３】
用語「医薬組成物」は、バルク組成物および複数（たとえば２種）の医薬的な活性剤、たとえば、本発明の化合物と、本明細書に記載する追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤と、さらに医薬的に不活性な賦形剤から構成される個々の容量単位を包含するものである。バルク組成物およびそれぞれ独立した投与単位は、前記「複数の医薬的に活性な薬剤」の一定量を含むことができる。バルク組成物は、また個々の投与単位には形成されていない物質である。例示的な調剤単位は、錠剤、ピルなどのような経口調剤単位である。同様に、本明細書に記載された、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を治療する方法も、前記バルク組成物および個々の調剤単位の投与を包含するものである。
【０３４４】
製剤の単位投与での活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変化し、または調整される。実際に使用される投与量は、患者の要求および治療される状態の重篤度に依存して変化し得る。特定な条件での適切な投与レジメンの決定は、当該分野での技術の範囲内である。便宜のため、要求に応じ、１日の総投与量を分割し、１日の間に分けて投与してもよい。
【０３４５】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容し得る塩の投与の量および回数は、年齢、患者の状態および大きさ、ならびに治療される症状の重篤度など要因を考慮した堪能の医者の判断に従って調整されるであろう。経口投与のための、代表的な、推奨される毎日の投与レジメンは、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲で、１〜４回に分けて投与し得る。
【実施例】
【０３４６】
本明細書に開示される本発明は、以下の調製例および実施例が例示されるが、これらはこの開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。代わりの機構的経路および類似構造は、当業者には明らかになるであろう。ＮＭＲデータが存在する場合、１Ηスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得たものであり、括弧で示したヘルツにおける、プロトンの数、多重度およびカップリング定数とともに、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場のｐｐｍとして報告する。ＬＣ／ＭＳデータが存在する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量スペクトロメーターおよびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８，３ミクロン，３３ｍｍ×７ｍｍＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ，５分−９５％ＣＨ３ＣＮ，７分−９５％ＣＨ３ＣＮ，７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ，９分−停止を使用して行った。保持時間および観察された親イオンを示す。
【０３４７】
以下の溶剤、試薬および条件は、（）内の省略形で表されることもある。
アセチル（Ａｃ）、すなわち、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−
ブチル（Ｂｕ）
シクロプロピル（Ｐｒ−ｃ）
ジクロロエタン（ＤＣＥ）
ジクロロメタン（ＤＣＭ）
ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
エタノール（ＥｔＯＨ）
エチル（Ｅｔ）
酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
高分解能質量分析法（ＨＲＭＳ）
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）
液体クロマトグラフィー／質量スペクトル分析（ＬＣＭＳ）
ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）
メシル（Ｍｓ）、すなわち、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
メタノール（ＭｅＯＨ）
メチル（Ｍｅ）
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）
分取用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）
ピリジン（Ｐｙｒ）
室温（ＲＴ）
Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
トリメチルシリル（ＴＭＳ）
塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）
トリエチルアミン（ＮＥｔ３またはＥｔ３Ｎ）
（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の種々の方法および、以下に記載する方法によって調製することができる。以下の方法は、代表的なものである。
【０３４８】
（Ｉ）の化合物は、一般的手法１で説明する手順に従って調製することができる。
【０３４９】
一般的手法１
【０３５０】
【化１２０】
2009528980.tif 000075
（ｉ）のような環状ケトンを、ボランのような適切な還元剤、場合によってはトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、チオールで処理する。得られたスルフィドを、公知の手法、たとえば、過酸またはオキソンを使用することによって、酸化し、スルホン（ｉｉ）を得る。式中、Ｒ３がＨで、Ｒ２がＨでない（Ｉ）の化合物は、スルホン（ｉｉ）を、ＬＤＡまたはｎ−ブチルリチウムのような適切な塩基で処理し、次いで基Ｒ２Ｚ（式中、Ｚはハロまたはスルホン酸塩のような脱離基、あるいはＲ３を求電子基とする他の官能基である）によるアルキル化によって調製することができる。（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＨではない）は、化合物（ｉ）をＬＤＡのような適切な塩基で処理し、基Ｒ３Ｚ（式中、Ｚは、ハロまたはスルホン酸塩のような脱離基、あるいはＲ３を求電子基とする他の官能基である）によるアルキル化によって調製することができる。得られたケトン（ｉｖ）を、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の変換に記載するように、スルホン（ｖ）に変換する。
【０３５１】
式（Ｉ）の化合物、特にＸが−Ｏ−、Ｓ、−ＮＲ１−および−Ｎ（Ｃ（Ｑ）Ｒ１）の場合、一般的手法２に従って調製することができる。
【０３５２】
一般的手法２
【０３５３】
【化１２１】
2009528980.tif 000076
スルホン（ｖｉ）（式中、Ｚ１は上記Ｚで定義した通りである）を、水素化ナトリウムまたはＬＤＡのような適切な塩基で処理する。得られたアニオンを、アルキル化剤（ｖｉｉ）（式中、Ｚは、先に定義した通りであり、Ｐは、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのような任意の保護基である）で処理する。前記任意の保護基を除去した後、場合によっては水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはＬＤＡのような塩基の存在下で環化し、化合物（ｉｖ）を得る。化合物（ｉｖ）を、他で記載するように、他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３５４】
式（Ｉ）の化合物、特にＲ３がＨでないものは、一般的手法３によっても調製することができる。
【０３５５】
一般的手法３
【０３５６】
【化１２２】
2009528980.tif 000077
ビニルスルホン（ｉｘ）を、求核試薬Ｒ３−Ｍ（式中、Ｍは、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、銅、または亜鉛のような金属である）で処理し、場合によっては、次いで求電子試薬Ｒ２Ｚ（式中、Ｚは先に定義した通りである）で処理する。
【０３５７】
式（ＩＦ）の化合物は、２個のＲ２およびＲ３基を結合し、一般的手法１、２または３によって調製することができる。あるいは、式（ＩＦ）（式中、Ｑは、置換または非置換シクロヘキシル環である）の化合物は、一般的手法４に従って調製することができる。
【０３５８】
一般的手法４
【０３５９】
【化１２３】
2009528980.tif 000078
ビニルスルホン（ｉｘ）を、場合によっては塩化亜鉛または三フッ化ホウ素のような酸触媒の存在下、トルエンまたはトリフルオロトルエンのような溶剤中、ジエン（ｘ）で処理し、式（ＩＦ）の化合物を得る。
【０３６０】
さらに、式（ＩＦ）（式中、Ｑは、置換または非置換ヘテロシクロ環であり、特に、置換または非置換ヘテロシクロ環は、ＸＩにおけるピラン環である）の化合物は、一般的手法５に従って調製することができる。
【０３６１】
一般的手法５
【０３６２】
【化１２４】
2009528980.tif 000079
手法１〜５は、本発明の化合物を調製するための一般的手法を説明する。本発明の特定の化合物は、以下に記載するような官能基処理によって、他の本発明の化合物に変換することができる。
【０３６３】
実施例１および２：
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンおよび１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
スキーム１−Ａ
【０３６４】
【化１２５】
2009528980.tif 000080
ステップ１
密閉管中でＬｉＣｌ（３．３９ｇ，８０ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（４５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、２，５−ジフルオロベンジルブロミド（９．６５ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１１．９ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）およびトリブチルアミン（１９．５ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応系を４５℃で２時間、１２０℃で一晩攪拌した。冷却した溶液をＥｔ２Ｏに入れ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＤＣＭ７５：２５からＤＣＭで溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、９．２６ｇ（４９％）のアルケンを得た。
【０３６５】
ステップ２
ステップ１のアルケン生成物（６．３６ｇ，２５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物を、２５ｐｓｉで９０分水素化し、次いでセライトでろ過し、濃縮し、６．３４ｇ（９９％）のｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３６６】
ステップ３
ステップ２のｔｅｒｔ−ブチルエステル生成物（５．００ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した。粗生成物（３．９５ｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（３．３５ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦで処理した。反応系を室温で３０分攪拌し、次いで濃縮した。この粗製物のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（５．２０ｇ，３９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で２日間攪拌した。最終混合物を、氷冷した０．１ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＤＣＭ７：３からＤＣＭで溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３．１７ｇ（８９％）のケトンを得た。
【０３６７】
ステップ４
ステップ３のケトン生成物（６７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および４−クロロチオフェノール（５６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、次いで１０分後ピリジンボラン錯体（４０μＬ）を加えた。次いで溶液を０℃で４０分攪拌し、濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏおよび１ＮのＮａＯＨに入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に入れ、ｍＣＰＢＡ５７（１７２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）で処理した。一晩反応させた後、粗生成物を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＤＣＭ１：１で溶出）での分取クロマトグラフィーで精製し、４５．５ｍｇの実施例１を得た。
【０３６８】
【化１２６】
2009528980.tif 000081
ステップ５
ステップ４の実施例１の生成物（２１．９ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に−７８℃で、ヘキサン中のＢｕＬｉ、２．５Ｎ（３０μＬ，０．０７ｍｍｏｌ）、次いで２分後ヨードメタン（３０μＬ）を加え、反応混合物を室温に温めた。１０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１で溶出）での分取クロマトグラフィーで精製し、１２．６ｍｇの実施例２を得た。
【０３６９】
【化１２７】
2009528980.tif 000082
実施例１および２を調製したスキーム１−Ａで使用した手法に類似の手法に倣い、適切な求電子試薬を置換し、ステップ４のケトン生成物を簡単に入手し得るケトン類に換えて、表１−Ａの化合物を調製した。
【０３７０】
【化１２８】
2009528980.tif 000083
【０３７１】
【化１２９】
2009528980.tif 000084
【０３７２】
【化１３０】
2009528980.tif 000085
【０３７３】
【化１３１】
2009528980.tif 000086
実施例１−Ｔ：
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸２−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−エチルエステル
スキーム１−Ｂ
【０３７４】
【化１３２】
2009528980.tif 000087
ステップ１
実施例１−Ｉ（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃でヘキサン（０．１２ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ、２．５Ｎを加え、得られた溶液を１０分攪拌し、５分で室温に温め、次いで再び−７８℃に冷却した。これをＴＢＳ保護ブロモエタノール（０．３２ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応系を２日間で室温に温めた。最終混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０：１０で溶出）での分取クロマトグラフィーで精製し、９０ｍｇのＴＢＳ保護アルコールを得た。
【０３７５】
ステップ２
ステップ１のＴＢＳ−保護アルコール生成物（９０ｍｇ；０．１８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ、１Ｎ（０．２０ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌した。次いで、反応系を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０：２０で溶出）での分取クロマトグラフィーで精製し、５４ｍｇのアルコールを得た。
【０３７６】
ステップ３
ステップ２のアルコール生成物（５５ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルマート（６０ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８ｍＬ）を加え、反応系を室温で２時間攪拌した。最終混合物を１ＮのＨＣｌで洗浄し、次いでＤＣＭで抽出した。濃縮後、粗製物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０：２０で溶出）での分取クロマトグラフィーで精製し、７０ｍｇのニトロフェニルカーボネートを得た。
【０３７７】
ステップ４
ステップ３のニトロフェニルカーボネート生成物（１５ｍｇ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（１５ｍｇ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応系を水洗し、ＤＣＭで抽出し、乾燥した。濃縮後、粗製物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０：５０で溶出）での分取クロマトグラフィーで精製し、６．０ｍｇの実施例１−Ｔを得た。
【０３７８】
【化１３３】
2009528980.tif 000088
スキーム１−Ｂで使用し実施例１−Ｔを調製した手法に類似した手法に倣い、表１−Ｂの化合物を調製した。
【０３７９】
【化１３４】
2009528980.tif 000089
【０３８０】
【化１３５】
2009528980.tif 000090
実施例３および４：
シス−１−（クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−エチル−５，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンおよびトランス−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−エチル−５，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
スキーム２−Ａ
【０３８１】
【化１３６】
2009528980.tif 000091
ステップ１
スキーム１−Ａ、ステップ３のケトン生成物（３９８ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃でヘキサン中のＬＤＡ、１．８Ｎ（１．２０ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を−３０℃に温め、再び−７８℃に冷却し、ＥｔＩ（１７５ｕＬ，２．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応系を一晩で室温まで温め、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。濃縮後、粗製物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５から７：３で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶出の順番で、３２．７ｍｇのエチルケトン、次いで３１４ｍｇの出発ケトンを得た。
【０３８２】
ステップ２
ステップ１のエチルケトン生成物を、スキーム１−Ａのステップ４に記載の条件に類似の条件に倣い、４−クロロチオフェノールと反応させ、シリカゲルで分離後、シス化合物、すなわち実施例３、およびトランス化合物、実施例４を得た。
【０３８３】
【化１３７】
2009528980.tif 000092
スキーム１−Ａ、１−Ｂおよび２−Ａに記載の手法に類似の手法に倣い、表２−Ａの化合物を調製した。
【０３８４】
【化１３８】
2009528980.tif 000093
【０３８５】
【化１３９】
2009528980.tif 000094
実施例３−Ｇ：
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−メチルエステル
【０３８６】
【化１４０】
2009528980.tif 000095
ステップ１
ＮａＨ６０％（７００ｍｇ，１７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、α−テトラロン（０．６６５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）、次いでジメチルカルボナート（１．２０ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を一晩還流した。次いで濃縮し、Ｅｔ２Ｏおよび半量のブラインに入れ、半量のブラインで２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＤＣＭ８０：２０からＤＣＭで溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、９３６ｍｇのエステルケトンを得た。
【０３８７】
ステップ２
ステップ１のエステルケトン生成物（４０８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、スキーム１−Ａのステップ４に記載の条件と類似する条件に倣い４−クロロチオフェノールと反応させ、シリカゲルで分離した後、８５ｍｇのエステルスルホンを得た。
【０３８８】
ステップ３
ステップ２のエステルスルホン生成物（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（１２０ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を３時間還流した。最終混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ６０：４０で溶出）での分取クロマトグラフィーで精製し、６５ｍｇのアルコールを得た。
【０３８９】
【化１４１】
2009528980.tif 000096
ステップ４
ステップ３のアルコール生成物を、スキーム１−Ｂのステップ３および４に記載の条件に類似する条件に供し、シリカゲルでの分離後、実施例３−Ｇを得た。
【０３９０】
【化１４２】
2009528980.tif 000097
スキーム２−Ｂに記載の手法に類似の手法に倣い、表２−Ｂの化合物を得た。
【０３９１】
【化１４３】
2009528980.tif 000098
実施例５：
１−（４クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
スキーム３
【０３９２】
【化１４４】
2009528980.tif 000099
ステップ１
アセトン浴中で、１，４−ジフルオロベンゼン（９．７５ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）およびγ−バレロラクトン（１．９０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＣｌ３（１３．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応系を一晩還流下で攪拌した。次いで、混合物をゆっくり氷冷した１ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、水、および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、３．９２ｇ（１００％）のケトンを得た。
【０３９３】
ステップ２
ステップ１のケトン生成物を、スキーム１−Ａのステップ４に記載の条件に類似の条件に倣い、４−クロロチオフェノールと反応させ、実施例５を、ジアステレオマーの約６５：３５トランス：シス混合物として得た。
【０３９４】
【化１４５】
2009528980.tif 000100
スキーム１−Ａおよび３に記載の手法に類似の手法に倣い、適切な求電子試薬およびラクトン反応物質を使用し、表３の化合物を調製した。
【０３９５】
【化１４６】
2009528980.tif 000101
実施例６：
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
スキーム４
【０３９６】
【化１４７】
2009528980.tif 000102
ステップ１
マグネシウム屑（７．０ｇ；２９０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液に、触媒量のヨウ素およびジブロモエタン（１ｍＬ）を含むヘキサン溶液を加えた。反応系を４０℃に加熱し、２，５−ジフルオロベンジルブロミド（１５．０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。次いで反応混合物を４０℃でさらに１時間攪拌し、次いで冷却し、Ｅｔ２Ｏで１００ｍＬに希釈し、ベンジルグリニヤール試薬溶液（１６．７ｇ）を得た。
【０３９７】
ヨウ化銅（Ｉ）（４．６ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４．０ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分攪拌した。次いで混合物を−７８℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の先に調製したベンジルグリニヤール溶液（５ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１５分攪拌した。次いで、ＴＭＳＣｌ（６．０ｍＬ，６０．４ｍｍｏｌ）およびトランス−クロトン酸メチル（２．０ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を−５０℃に温め、−５０℃で一晩攪拌した。粗生成物をＮＨ４ＯＨおよびＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５で溶出）でのクロマトグラフィーで精製し、２．５ｇ（４５％）のエステルを得た。
【０３９８】
ステップ２
ステップ１のエステル（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。反応系を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、１ＮのＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１７３ｍｇ（９２％）の酸を得た。
【０３９９】
ステップ３
ステップ２の酸（１７０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．１４ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加え、反応混合物を室温で３０分攪拌し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れ、ＡｌＣｌ３（２１３ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で一晩攪拌した。粗生成物を０．１ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＤＣＭ１：１）でのクロマトグラフィーで精製し、１１２ｍｇ（７０）のケトンを得た。
【０４００】
ステップ４
ステップ３のケトン生成物を、スキーム１−Ａのステップ４に記載の条件に類似の条件に倣い、４−クロロチオフェノールと反応させ、実施例６を、ジアステレオマー１および２の５５：４５混合物として得た。
【０４０１】
【化１４８】
2009528980.tif 000103
スキーム１に記載の手法に類似の手法に倣い、表４の化合物を調製した。
【０４０２】
【化１４９】
2009528980.tif 000104
実施例７：
５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
スキーム５
【０４０３】
【化１５０】
2009528980.tif 000105
ステップ１
２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（８．６５ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、臭化ビニルマグネシウム１ＮのＴＨＦ溶液（８５ｍＬ，８５ｍｍｏｌ）を−４０℃でゆっくり加え、反応混合物を４５分で０℃に温めた。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５〜７０：３０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５．３７ｇ（３７％）のアルコールを得た。
【０４０４】
ステップ２
ステップ１のアルコール生成物（５．３５ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリエチル（４１．３ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸（１５５ｍｇ）の溶液を、１８０℃で還流下一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５〜７０：３０で溶出）で精製し、６．４２ｇ（８５％）のアルケンを得た。
【０４０５】
ステップ３
ステップ２のアルケン生成物（６．４２ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７２０ｍｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を、３０ｐｓｉで６０分水素化し、次いでセライトでろ過し、濃縮し、６．１９ｇ（９６％）のエステルを得た。
【０４０６】
ステップ４
ステップ３のエステル生成物（５．３５ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理し、５０℃で攪拌し、次いで有機溶剤を濃縮した。Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、水層を１ＮのＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、４．７６ｇ（８７％）の酸を得た。
【０４０７】
ステップ５
ステップ４の酸生成物（３．０５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化オキサリル（２．４５ｍＬ，２８．４ｍｍｏｌ）を、次いで１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温に温め、３０分攪拌し、次いで濃縮した。残渣を直ちにＤＣＥ（８ｍＬ）に溶解し、ＡｌＣｌ３（３．７９ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で一晩攪拌した。次いで、希釈ＨＣｌに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５からＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、１．２０ｇ（４３％）のケトンを得た。
【０４０８】
ステップ６
ステップ５のケトン生成物を、スキーム１−Ａのステップ４に記載の条件に類似の条件に倣い、４−クロロチオフェノールと反応させ、実施例７を得た。
【０４０９】
【化１５１】
2009528980.tif 000106
スキーム１−Ａ、１−Ｂ、２−Ａ、２−Ｂおよび５に記載の手法に類似の手法に倣い、表５の化合物を調製した。
【０４１０】
【化１５２】
2009528980.tif 000107
【０４１１】
【化１５３】
2009528980.tif 000108
実施例８：
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−エチル−５，８−ジフルオロ−クロマン
【０４１２】
【化１５４】
2009528980.tif 000109
ステップ１：２−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−１，３，４−トリフルオロベンゼン
【０４１３】
【化１５５】
2009528980.tif 000110
２，３，６−トリフルオロベンジルブロミド（９．７９ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）および４−クロロチオフェノール（６．２３ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＴＨＦに溶解した。トリエチルアミン（４．５９ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。３００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３００ｍＬの水を加えた。有機層を２００ｍＬの１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣は、純粋な生成物（１２．５ｇ，定量的収率）であった。
【０４１４】
【化１５６】
2009528980.tif 000111
ステップ２：２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−１，３，４−トリフルオロベンゼン
【０４１５】
【化１５７】
2009528980.tif 000112
２−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−１，３，４−トリフルオロベンゼン（１２．５ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）を、６００ｍＬのＤＣＭに溶解し、ｍＣＰＢＡ（７７％，１９．３ｇ，８６．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。過剰のｍＣＰＢＡを３００ｍＬの水中の１０．２ｇのＮａ２ＳＯ３でクエンチした。有機層を分離し、１ＮのＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製することなく、次のステップで使用した（１４．８ｇ，収量）。
【０４１６】
【化１５８】
2009528980.tif 000113
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル−［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−プロポキシ］−ジメチルシラン
【０４１７】
【化１５９】
2009528980.tif 000114
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−１，３、４−トリフルオロベンゼン（４．０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（４．１ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２．２８ｇ，９５．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。２００ｍＬの水および２００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。水層を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００／０〜９０／１０で４５分；１．７ｇ，２８％）で精製した。
【０４１８】
【化１６０】
2009528980.tif 000115
ステップ４：３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−プロパン−１−オール
【０４１９】
【化１６１】
2009528980.tif 000116
Ｔｅｒｔ−ブチル−［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−プロポキシ］−ジメチルシラン（２．６２ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＴＨＦに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．９６ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２００ｍｌの水を加え、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィー（０／１００〜７５／２５の勾配で４５分；１．３８ｇ，６９％）で精製した。
【０４２０】
【化１６２】
2009528980.tif 000117
ステップ５：４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【０４２１】
【化１６３】
2009528980.tif 000118
ＳＣＨ７９１１９９
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−プロパン−１−オール（１．２８ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＮａＨ（油中６０％，０．５ｇ，過剰量）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００／０〜８５／１５で４０分、次いで７０／３０まで６０分；０．８１ｇ，６７％）を使用して精製した。
【０４２２】
【化１６４】
2009528980.tif 000119
ステップ６：４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−エチル−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【０４２３】
【化１６５】
2009528980.tif 000120
ＳＣＨ７９６４９２
４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１０１．１ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。臭化エチル（６００ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ，３．０５ｍＬ，３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００／０〜７０／３０で６０分；５５ｍｇ，５０％）を使用して精製した。
【０４２４】
【化１６６】
2009528980.tif 000121
実施例８を調製するために記載した手法に類似の手法に倣い、表６の化合物を調製した。
【０４２５】
【化１６７】
2009528980.tif 000122
【０４２６】
【化１６８】
2009528980.tif 000123
【０４２７】
【化１６９】
2009528980.tif 000124
【０４２８】
【化１７０】
2009528980.tif 000125
【０４２９】
【化１７１】
2009528980.tif 000126
【０４３０】
【化１７２】
2009528980.tif 000127
【０４３１】
【化１７３】
2009528980.tif 000128
実施例９：４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−クロマン
【０４３２】
【化１７４】
2009528980.tif 000129
ステップ１：４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【０４３３】
【化１７５】
2009528980.tif 000130
６−フルオロクロマン−４−オン（３５２ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）および４−クロロチオフェノール（３２０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、２．４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。０℃で５分後、ピリジン−ボラン錯体（０．２０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加えた。エーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、ｍＣＰＢＡ（７７％，１．０１ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。２０ｍＬの水中の２ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、反応系を１時間攪拌し、次いでろ過した。層を分離し、次いで有機層を１ＮのＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液を使用してカラムクロマトグラフィー（１００／０〜３０／７０の勾配で６０分、０．３７ｇ，５３％）で精製した。
【０４３４】
【化１７６】
2009528980.tif 000131
実施例９の調製に記載の手法に類似の手法に倣い、表７の化合物を調製した。
【０４３５】
【化１７７】
2009528980.tif 000132
【０４３６】
【化１７８】
2009528980.tif 000133
実施例１０：４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−３−メチル−クロマン
【０４３７】
【化１７９】
2009528980.tif 000134
ステップ１：２−［ヒドロキシ−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−メチル］−マロン酸ジメチルエステル
【０４３８】
【化１８０】
2009528980.tif 000135
２，３，６−トリフルオロベンゾアルテヒド（１０．２ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（８．４１ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解した。３ｇのＫ２ＣＯ３を加え、反応混合物を３時間で８０℃に加熱した。５００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５００ｍＬの水を加えた。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜４０／６０の勾配で４０分，１３ｇ，７０％）として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０４３９】
【化１８１】
2009528980.tif 000136
ステップ２：２−（２，３，６−トリフルオロベンジリデン）−マロン酸ジメチルエステル
【０４４０】
【化１８２】
2009528980.tif 000137
２−［ヒドロキシ−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−メチル］−マロン酸ジメチルエステル（１３ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（９ｇ，８９ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。次いでＭｓＣｌ（１０．３ｇ，８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液（２００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜２５／７５の勾配で４０分，６．５ｇ，５３％）として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０４４１】
【化１８３】
2009528980.tif 000138
ステップ３：２−［（４−クロロ−フェニルスルファニル）−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−メチル］−マロン酸ジメチルエステル
【０４４２】
【化１８４】
2009528980.tif 000139
２−（２，３，６−トリフルオロベンジリデン）−マロン酸ジメチルエステル（６．５ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）および４−クロロチオフェノール（５．１ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦに溶解した。Ｋ２ＣＯ３（５ｇ，過剰量）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。３００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３００ｍＬの水を加えた。有機層を分離し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜２５／７５の勾配で４５分，７．１ｇ，７２％）として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０４４３】
【化１８５】
2009528980.tif 000140
ステップ４：２−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−メチル］−プロパン−１，３−ジオール
【０４４４】
【化１８６】
2009528980.tif 000141
２−［（４−クロロ−フェニルスルファニル）−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−メチル］−マロン酸ジメチルエステル（７．１ｇ，１７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ，６８ｍＬ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。１００ｍＬの水を加え反応系をクエンチし、１００ｍＬのＥｔＯＡを加え生成物を抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を２００ｍＬのＤＣＭに溶解し、ｍＣＰＢＡ（７７％，７．６ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で３時間攪拌した。５０ｍＬの水中の８ｇのＮａ２ＳＯ３を加え、過剰のｍＣＰＢＡをクエンチした。有機層を分離し、１ＮのＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をカラムで精製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜７５／２５の勾配で４０分，２．７ｇ，４０％）。
【０４４５】
【化１８７】
2009528980.tif 000142
ステップ５：トランス−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル）］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−メタノール
【０４４６】
【化１８８】
2009528980.tif 000143
ＳＣＨ７９５７５３
２−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−メチル］−プロパン−１、３−ジオール（２．７ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＮａＨ（２ｇ，過剰量）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。５０ｍＬの水でおよび５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜５０／５０の勾配で４０分，２．３ｇ，９０％）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。この反応からトランス異性体だけが単離された。
【０４４７】
【化１８９】
2009528980.tif 000144
ステップ６：メタンスルホン酸Ｏ−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル−メチル］エステル
【０４４８】
【化１９０】
2009528980.tif 000145
トランス−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル）］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−メタノール（１．０ｇ，２．５４ｍｍｏｌｅ）、塩化メシル（０．８７ｇ，７．６ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（０．７７ｇ，７．６ｍｍｏｌｅ）を、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、室温で２時間攪拌した。５０ｍｌの水を加えた。有機層を１ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍｌ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００から５０／５０の勾配で４０分間，１．１ｇ，９６％）として使用するカラムによって精製した。
【０４４９】
【化１９１】
2009528980.tif 000146
ステップ７：トランス−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル）］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【０４５０】
【化１９２】
2009528980.tif 000147
メタンスルホン酸Ｏ−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル−メチル］エステル（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌｅ）を、ＮａＩ（０．８３ｇ，５．５ｍｍｏｌｅ）、亜鉛末（０．７１ｇ，１１ｍｏｌｅ）および０．１ｍＬの酢酸を、１５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル中で６時間還流した。固体をろ過し、ろ液を１００ｍＬの０．１ＮのＮａ２ＳＯ３溶液と１００ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を０．５ＮのＮａＯＨ溶液（２×５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、純粋な生成物（０．３３ｇ，８３％）を得た。
【０４５１】
【化１９３】
2009528980.tif 000148
実施例１０の調製のために記載した手法に類似する手法に倣い、表８の化合物を調製した。
【０４５２】
【化１９４】
2009528980.tif 000149
【０４５３】
【化１９５】
2009528980.tif 000150
実施例１１：４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，４−ジメチルクロマン
【０４５４】
【化１９６】
2009528980.tif 000151
ステップ１：４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ブタン−２−オール
【０４５５】
【化１９７】
2009528980.tif 000152
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−１，３，４−トリフルオロベンゼン（実施例８，ステップ２，３０５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＴＨＦに溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，０．４ｍＬ）をゆっくり加えた。溶液を−７８℃で２時間攪拌し、次いで０℃に温め、０．５時間攪拌した。次いで、溶液を再び−７８℃に冷却し、３．２５ｍＬのＴＨＦ中の酸化プロピレン（１７８．０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を一晩攪拌しながら室温に温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（各５０ｍＬ）で３回クエンチし、合わせた有機物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００／０〜７０／３０で６０分，０．１９ｇ，５２％）を使用して精製した。
【０４５６】
【化１９８】
2009528980.tif 000153
生成物は、ジアステレオマーの混合物であった。
【０４５７】
ステップ２：トランス−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【０４５８】
【化１９９】
2009528980.tif 000154
上記中間体を、実施例８、ステップ５の手法を使用して調製した。反応からは、トランス異性体のみが得られた。
【０４５９】
【化２００】
2009528980.tif 000155
ステップ３：トランス−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン
【０４６０】
【化２０１】
2009528980.tif 000156
トランス−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（５７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ヨードメタン（７２０ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ）を、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ，０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。５０ｍＬの水を加え、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００／０〜７０／３０で６０分，３９ｍｇ，６５％）を使用して精製した。反応混合物から、トランス異性体のみが単離された。
【０４６１】
【化２０２】
2009528980.tif 000157
実施例１１の調製のために記載された手法に類似した手法に倣い、表９の化合物を調製した。
【０４６２】
【化２０３】
2009528980.tif 000158
【０４６３】
【化２０４】
2009528980.tif 000159
実施例１２：５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６，９−ジフルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン
【０４６４】
【化２０５】
2009528980.tif 000160
ステップ１：４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−酪酸メチルエステル
【０４６５】
【化２０６】
2009528980.tif 000161
２−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−１，３，４−トリフルオロベンゼン（実施例８、ステップ２，１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）およびクロトン酸メチル（１．５５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ，６．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。１００ｍＬの水および１００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜５０／５０の勾配で４０分，０．７９ｇ，６０％）として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物は、ジアステレオマーの混合物である。
【０４６６】
【化２０７】
2009528980.tif 000162
ステップ２：４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オール
【０４６７】
【化２０８】
2009528980.tif 000163
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−酪酸メチルエステル（０．７９ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．５ｇ，過剰）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。５０ｍｌの水および５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した（０．７１ｇ，９６％）。
【０４６８】
【化２０９】
2009528980.tif 000164
ステップ３：トランス−５−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６，９−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−１−ベンゾオキセピンおよびシス−５−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６，９−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−１−ベンゾオキセピン
【０４６９】
【化２１０】
2009528980.tif 000165
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オール（０．７１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、水素化ナトリウム（油中６０％，０．５ｇ，過剰量）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌した。５０ｍＬの水および５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜２５／７５の勾配で４０分）として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。２種類の生成物を単離した。シス異性体（３１ｍｇ，４．６％）。
【０４７０】
【化２１１】
2009528980.tif 000166
ヘキサン／イソプロパノール（７５／２５）を移動相として使用するキラル−ＡＳ（登録商標）カラムにより、２種のエナンチオマーをトランス異性体から単離した。
【０４７１】
実施例１３〜１５
【０４７２】
【化２１２】
2009528980.tif 000167
ステップ１：［７−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１−ヘプテン
【０４７３】
【化２１３】
2009528980.tif 000168
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−１，３，４−トリフルオロベンゼン（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ，実施例８、ステップ２から）および６−ブロモ−１−ヘキセン（１．５ｇ，６．３ｍｍｏｌｅ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ，６．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。５０ｍＬの水および５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜２５／７５の勾配で４０分，０．６５ｇ，５２％）として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４７４】
【化２１４】
2009528980.tif 000169
ステップ２：２−［５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−ペンチル］−オキシラン
【０４７５】
【化２１５】
2009528980.tif 000170
［７−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−１−ヘプテン（０．６５ｇ，１．６ｍｍｏｌｅ）およびｍＣＰＢＡ（７７％，０．７１ｇ，３．２ｍｍｏｌｅ）を、５０ｍＬのＤＣＭ中で５時間攪拌した。１００ｍＬの水中２ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３を加え、過剰のｍＣＰＢＡをクエンチした。有機層を分離し、１ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜４０／６０の勾配で４０分，０．５２ｇ，７７％）として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０４７６】
【化２１６】
2009528980.tif 000171
ステップ３：（６ａＲ）−１０ａＳ−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン（ラセミ体）および７（Ｓ）−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−８，１１−ジフルオロ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），７−メタノ−１−ベンゾキソニン（ｂｅｎｚｏｘｏｎｉｎ）（ラセミ体）
【０４７７】
【化２１７】
2009528980.tif 000172
２−［５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（２，３，６−トリフルオロ−フェニル）−ペンチル］−オキシラン（０．５２ｇ，１．２４ｍｍｏｌｅ）を２５ｍＬのＴＨＦに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ，３．７２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで５０℃で４時間加熱し、５０ｍＬの水および５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜２５／７５の勾配で４０分）として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。２種類の主な生成物を単離した。実施例１３：（６ａＲ）−１０ａＳ−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン（約１３％の１４を含むラセミ体，３１ｍｇ，５．４％）。
【０４７８】
【化２１８】
2009528980.tif 000173
化合物１５：７（Ｓ）−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−８，１１−ジフルオロ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），７−メタノ−１−ベンゾキソニン（ラセミ体，１１２ｍｇ，２３％）。
【０４７９】
【化２１９】
2009528980.tif 000174
実施例１３Ａ、１４Ａおよび１５Ａ
実施例１３〜１５の調製に関して記載の手法に類似の手法に倣い、表１０の化合物を調製した。
【０４８０】
【化２２０】
2009528980.tif 000175
実施例１６
【０４８１】
【化２２１】
2009528980.tif 000176
ステップ１：２−［（４−クロロ−フェニルスルファニル）−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−メチル］−プロパン−１，３−ジオール
【０４８２】
【化２２２】
2009528980.tif 000177
２−［（４−クロロ−フェニルスルファニル）−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−メチル］−マロン酸ジメチルエステル（実施例１０、ステップ３，１１ｇ，２６．３ｍｍｏｌｅ）を２００ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ，１０５ｍＬ）を加えた。反応系を室温で５時間攪拌した。追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ，１００ｍＬ）を加え、反応系を６０℃で３時間攪拌した。３００ｍＬの水および３００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を１ＮのＨＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜５０／５０で４５分）で精製した。収率：６．２ｇ，６５％。
【０４８３】
【化２２３】
2009528980.tif 000178
ステップ２：トランス−［４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−メタノール
【０４８４】
【化２２４】
2009528980.tif 000179
２−［（４−クロロ−フェニルスルファニル）−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−メチル］−プロパン−１，３−ジオール（６．２ｇ，１４．８ｍｍｏｌｅ）を１５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＮａＨ（油中６０％，２ｇ）を加えた。反応系を６０℃で４時間攪拌した。３００ｍＬの水および４００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜５０／５０で４５分）で精製した。収率：５．０ｇ，８５％。
【０４８５】
【化２２５】
2009528980.tif 000180
ステップ３：３−（２−ベンジルオキシ−エトキシメチル）−４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン
【０４８６】
【化２２６】
2009528980.tif 000181
トランス−［４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−メタノール（０．６ｇ，１．６５ｍｍｏｌｅ）および（２−ブロモ−エトキシメチル）−ベンゼン（０．７１ｇ，３．３ｍｍｏｌｅ）を３０ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＮａＨ（０．５ｇ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。（２−ブロモ−エトキシメチル）−ベンゼン（０．７１ｇ，３．３ｍｍｏｌｅ）およびＮａＨ（０．５ｇ）を加え、反応系を一晩還流した。５０ｍｌの水および５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜２５／７５で４０分）で精製した。収率：０．４２ｇ，５３％。
【０４８７】
【化２２７】
2009528980.tif 000182
ステップ４：３−（２−ベンジルオキシ−エトキシメチル）−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン
【０４８８】
【化２２８】
2009528980.tif 000183
３−（２−ベンジルオキシ−エトキシメチル）−４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン（０．４２ｇ，０．８８ｍｍｏｌｅ）を１５ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＭＣＰＢＡ（７７％，０．６ｇ，２．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応系を室温で３０分攪拌した。５０ｍｌの水中０．５ｇのチオ硫酸ナトリウムおよび５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を１ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜５０／５０で４５分）で精製した。収率：０．４０ｇ，８９％。
【０４８９】
【化２２９】
2009528980.tif 000184
ステップ５：２−［トランス−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルメトキシ］−エタノール
【０４９０】
【化２３０】
2009528980.tif 000185
３−（２−ベンジルオキシ−エトキシメチル）−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン（０．４ｇ，０．７９ｍｍｏｌｅ）を１０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２を加えた。水素をバルーンによって導入した。反応系を室温で３０分攪拌した。触媒をろ過し、残渣を精製することなく次のステップに使用した。収率：０．３２ｇ，９７％。
【０４９１】
【化２３１】
2009528980.tif 000186
ステップ６：トランス−１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン
【０４９２】
【化２３２】
2009528980.tif 000187
化合物を先に記載した方法のように合成した。ラセミ体混合物は、溶剤としてエタノールを使用するキラルＯＪカラムを使用して、純粋な２種のエナンチオマーに分離することができる。
第一画分：［α］＝−１３８．４°（ＤＣＭ中ｃ＝１．００）
第二画分：［α］＝１３７．２°（ＤＣＭ中ｃ＝１．０２）。
【０４９３】
実施例１７
【０４９４】
【化２３３】
2009528980.tif 000188
ステップ１：５，８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメンオキシド
【０４９５】
【化２３４】
2009528980.tif 000189
５，８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（３５ｇ，０．２１ｍｏｌｅ）を５００ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＭＣＰＢＡ（７７％，９３ｇ，０．４２ｍｏｌｅ）を加えた。反応系を室温で３０分攪拌した。５００ｍｌの水中５０ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３を加え、反応をクエンチした。有機層を２ＮのＮａＯＨ溶液（２×５００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液から再結晶し、２１．６ｇの純粋な生成物を得た。母液からの残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜２５／７５で５５分、追加で１．４ｇを得た）で精製した。総収率：２３ｇ，６０％
【０４９６】
【化２３５】
2009528980.tif 000190
ステップ２：４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−オール
【０４９７】
【化２３６】
2009528980.tif 000191
５，８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメンオキシド（２３ｇ，０．１２５ｍｏｌｅ）および４−クロロ−ベンゼンチオール（１８．１ｇ，０．１２５ｍｍｏｌｅ）を５００ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＩｎＣＩ３（２．９ｇ，０．０１３ｍｏｌｅ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。２００ｍｌのＤＣＭおよび２００ｍｌの水を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜５０／５０で５５分）で精製した。収率：２３．２ｇ，５７％
【０４９８】
【化２３７】
2009528980.tif 000192
ステップ３：４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン
【０４９９】
【化２３８】
2009528980.tif 000193
４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−オール（２３．２，７１ｍｍｏｌｅ）を２００ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＭＣＰＢＡ（７７％，３１．７ｇ，１４２ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応系を室温で３時間攪拌した。５０ｍｌの水中１０ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３を加え、反応をクエンチした。有機層を１ＮのＮａＯＨ溶液（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を２００ｍｌのＤＣＭに溶解し、塩化メシル（１６．１ｇ，１４２ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（１４．３ｇ，１４２ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応系を室温で１時間攪拌した。反応溶液をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液から再結晶し、８．４ｇの純粋な生成物を得た。母液からの残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜２５／７５で５５分，７．１ｇ）で精製した。総収率：１５．５ｇ，６４％
【０５００】
【化２３９】
2009528980.tif 000194
ステップ４：４−ベンジルオキシ−１−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−ブタン−２−オン
【０５０１】
【化２４０】
2009528980.tif 000195
ジイソプロピルアミン（１．２３ｇ，１２．２ｍｍｏｌｅ）を１５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、反応系を０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５ｍｌ，４．５ｍｌ，１１．２ｍｍｏｌｅ）を加え、反応系を０℃で１０分攪拌した。反応系を−１００℃に冷却し、５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ（先に−７８℃に冷却）中の４−ベンジルオキシ−２−ブタノン（１．８３ｇ，１０．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応系を−７８℃で３０分攪拌した。２０ｍｌのＴＨＦ（先に−７８℃に冷却）中の４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（３．２ｇ，９．３６ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応系を−７８℃で１時間攪拌した。２０ｍｌの水を−７８℃で加え、反応をクエンチした。反応系を室温に温めた後、２００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜４０／６０で４５分）で精製した。収率：２．６ｇ，５３％
【０５０２】
【化２４１】
2009528980.tif 000196
ステップ５：３−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル］−４−（４−クロロ−ベンゼン−スルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン
【０５０３】
【化２４３】
2009528980.tif 000197
４−ベンジルオキシ−１−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−ブタン−２−オン（１０ｇ，１９．２ｍｍｏｌｅ）、エチレングリコール（２０ｍｌ）およびトルエンスルホン酸（１ｇ）を３００ｍｌのトルエンに溶解した。反応系をディーンスタークトラップで４時間還流した。反応系を室温に冷却し、２００ｍｌの水および２００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜５０／５０で５５分）で精製した。収率：６．３ｇ，５８％
【０５０４】
【化２４４】
2009528980.tif 000198
ステップ６：トランス−１０ａ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロスピロ［６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（７Ｈ），２’−［１，３］ジオキソラン］
【０５０５】
【化２４５】
2009528980.tif 000199
３−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル］−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン（６．３ｇ，１１．２ｍｍｏｌｅ）を２００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．５ｇ）を加えた。水素をバルーンにより導入した。反応系を室温で４５分攪拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を２００ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＭｓＣｌ（１．４ｇ，１２ｍｍｏｌｅ）およびＮＥｔ３（１．７ｇ，１７ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温で１０分攪拌した。２００ｍｌの水および１００ｍｌのＤＣＭを加えた。有機層を１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を２００ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＫＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中１Ｍ，１４ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２０分攪拌した。２００ｍｌの水および２００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜２５／７５で４５分）で精製した。収率：３．１ｇ，６１％
【０５０６】
【化２４６】
2009528980.tif 000200
ステップ７：トランス−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オン
【０５０７】
【化２４７】
2009528980.tif 000201
トランス−１０ａ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロスピロ［６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（７Ｈ），２’−［１，３］ジオキソラン］（３．１ｇ，６．８ｍｍｏｌｅ）を２００ｍｌのアセトンおよび１０ｍｌの水に溶解した。トルエンスルホニルクロリド（１ｇ）を加え、混合物を一晩還流した。アセトンを除去した。１００の水および１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣は次のステップのために十分に純粋であった。収率：２．８ｇ，１００％
【０５０８】
【化２４８】
2009528980.tif 000202
実施例１８：
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オール
【０５０９】
【化２４９】
2009528980.tif 000203
トランス−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オール（１．Ｏｇ，２．４ｍｍｏｌｅ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、水素化ナトリウム（０．３ｇ）を加えた。反応系を室温で１０分攪拌した。１００ｍｌの水および１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜５０／５０で３５分）で精製した。収率：０．８１ｇの１８Ａおよび６０ｍｇの１８Ｂ
【０５１０】
【化２５０】
2009528980.tif 000204
実施例１９：
【０５１１】
【化２５１】
2009528980.tif 000205
ステップ１：シス−８−アジド−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン
【０５１２】
【化２５２】
2009528980.tif 000206
トランス−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オール（０．８１ｇ，２．０ｍｍｏｌｅ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解した。塩化メシル（０．２３ｇ，２．０ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を加えた。反応系を室温で１０分攪拌した。５０ｍｌのブラインおよび５０ｍｌのＤＣＭを加えた。有機層を１ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。ナトリウムアジド（０．５ｇ，７．４ｍｍｏｌｅ）および５０ｍｇの１８−クラウン−６を加えた。反応系を週末の間８０℃に加熱した。５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌのヘキサンを加えた。有機層を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣は純粋な生成物であり、さらに精製することなく次のステップに使用した。収率：０．６８ｇ，７９％
【０５１３】
【化２５３】
2009528980.tif 000207
ステップ２：（６ａＲ）−１０ａＳ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（Ｒ）−アミン（ラセミ体）
【０５１４】
【化２５４】
2009528980.tif 000208
シス−８−アジド−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン（０．６３ｇ，１．４３ｍｍｏｌｅ）を２５ｍｌのＴＨＦに溶解し、トリフェニルホスフィン（０．４５ｇ，１．７２ｍｍｏｌｅ）を加えた。２ｍｌの水を加え、反応系を４時間還流した。反応系を室温に冷却した。１０ｍｌの１ＮのＮａＯＨ溶液を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。５０ｍｌの水および５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中２．５ＮのＮＨ３１００／０〜８０／２０で４５分）で精製した。収率：０．４６ｇ，７８％
【０５１５】
【化２５５】
2009528980.tif 000209
実施例２０：
Ｎ−［（６ａＲ）−１０ａＳ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（Ｒ）−イル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
【０５１６】
【化２５６】
2009528980.tif 000210
（６ａＲ）−１０ａＳ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（Ｒ）−アミン（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌｅ）を２５ｍｌのＤＣＭに溶解し、５ｍｌのＤＣＭ中のトリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌｅ）を、次いでトリエチルアミン（０．２ｍｌ）を加えた。反応系を室温で１０分攪拌した。５０ｍｌの水および５０ｍｌのＤＣＭを加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜２５／７５で３５分）で精製した。収率：０．１８ｇ，９１％のラセミ化合物２０Ａ
【０５１７】
【化２５７】
2009528980.tif 000211
ラセミ体混合物は、溶剤としてヘキサン／イソプロパノール（６５／３５）を使用するキラルＯＪカラムを使用して、２種類の純粋なエナンチオマー２０Ｂおよび２０Ｃに分離することができる。
第一画分：［α］＝−７２．２°（ＤＣＭ中ｃ＝０．９０）−化合物２０Ｂ
第二画分：［α］＝６７．２°（ＤＣＭ中ｃ＝０．９５）−化合物２０Ｃ
実施例２０に類似した方法（すなわち化合物２０Ａの調製のために使用された方法に類似した方法）を使用し、適切なアシルまたはスルホニルハライドに代え、表１１の化合物を調製した。
【０５１８】
【化２５８】
2009528980.tif 000212
【０５１９】
【化２５９】
2009528980.tif 000213
【０５２０】
【化２６０】
2009528980.tif 000214
実施例２１：
【０５２１】
【化２６１】
2009528980.tif 000215
ステップ１：３−［４−（−クロロ−ベンゼンスルホニル）５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルアミノ］−プロパン−１−オール
【０５２２】
【化２６２】
2009528980.tif 000216
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（０．３ｇ，０．８８ｍｍｏｌｅ）を１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、３−アミノプロパノール（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３０分攪拌した。５０の飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０／５０〜１００／０で４５分）で精製した。収率：０．３１ｇ，８４％
【０５２３】
【化２６３】
2009528980.tif 000217
ステップ２：メタンスルホン酸３−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルアミノ］−プロピルエステル
【０５２４】
【化２６４】
2009528980.tif 000218
メタンスルホン酸４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルエステル（０．２９ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。メタンスルホニルクロリド（６４μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１７μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、室温で一晩攪拌した。溶液を水（４０ｍｌ）およびジクロロメタン（４０ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。粗収率：２８０ｍｇ，８１％
【０５２５】
【化２６５】
2009528980.tif 000219
ステップ３：４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン
【０５２６】
【化２６６】
2009528980.tif 000220
メタンスルホン酸３−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルアミノ］−プロピルエステル（０．２８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次いで１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（２．４０ｍｌ，２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で３．５時間攪拌した。反応を５０ｍｌの水でクエンチし、５０ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０／５０）で精製した。収率：１４０ｍｇ，６０％
【０５２７】
【化２６７】
2009528980.tif 000221
実施例２２および２３：
４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−エチル−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレンおよび１−［４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−エタノン
【０５２８】
【化２６８】
2009528980.tif 000222
４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン（７３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次いで、無水酢酸（１８２ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。水素化ホウ素リチウム（６４ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で３時間攪拌した。反応を２５ｍｌの水でクエンチし、次いで２５ｍｌの酢酸エチルを加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、溶出液（０／１００〜５０／５０の勾配で４０分）としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムで精製した。
【０５２９】
４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−エチル−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−オキザ−１−アザ−フェナントレン（２２）：収率：２０．８ｍｇ，２６％
【０５３０】
【化２６９】
2009528980.tif 000223
１−［４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−エタノン（２３）：収率：３６．６ｍｇ，４６％
【０５３１】
【化２７０】
2009528980.tif 000224
【０５３２】
【化２７１】
2009528980.tif 000225
実施例２４：
実施例２４Ａおよび２４Ｂ：
トランス−１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−シス−４−メチル−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメンおよびトランス−１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−トランス−４−メチル−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン
【０５３３】
【化２７２】
2009528980.tif 000226
ステップ１
実施例１６、ステップ２の生成物（５００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を、デス・マーチンペルヨージナン（７３２ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌し、その後過剰のチオ硫酸ナトリウムを加えた。スラリーをＥｔＯＡｃおよび半飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られたアルデヒド（５００ｍｇ）は、次のステップで使用できるようなものであった。
【０５３４】
ステップ２
無水塩化セリウム（１．２３ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、室温で９０分攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中のメチルマグネシウムブロマイド３Ｎ（１．６６ｍｍｏｌ，５．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。スラリーを０℃でさらに１時間攪拌し、次いでステップ１のアルデヒド（５００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液で処理し、０℃で１時間攪拌した。最終混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９９：１からＡｃＯＥｔで溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶出の順番に、２１７ｍｇ（４２％）の異性体Ａ、次いで１４０ｍｇ（２７％）の異性体Ｂを得た。
【０５３５】
ステップ３
ステップ２の異性体Ａ生成物（２１７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、実施例１６のステップ３で記載した条件に類似の条件に供し、１５３ｍｇ（５１％）の中間体を得た。この中間体（１５３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、実施例１６のステップ４に記載した条件に類似の条件に従い、ＭＣＰＢＡで酸化し、次いで、１ａｔｍで１時間、ＡｃＯＥｔ中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭を使用して水素化し、１１６ｍｇのアルコール中間体を得た。このアルコール中間体（１１６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例１６のステップ６および７に記載した条件に類似の条件に供し、６４ｍｇの実施例２４Ａを得た。
【０５３６】
【化２７３】
2009528980.tif 000227
ステップ２の異性体Ｂ生成物（１４０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を、先に記載した条件に類似の条件に供し、２６．５ｍｇの実施例２４Ｂを得た。
【０５３７】
【化２７４】
2009528980.tif 000228
実施例２４Ａおよび２４Ｂの調製のために記載した手法に類似した手法に倣い、表１２の化合物を調製した。
【０５３８】
【化２７５】
2009528980.tif 000229
実施例２５：
実施例２５Ａおよび２５Ｂ：
トランス−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−トランス−７−オールおよびトランス−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，ｌ０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−シス−オール
【０５３９】
【化２７６】
2009528980.tif 000230
【０５４０】
【化２７７】
2009528980.tif 000231
ステップ１
実施例１６、ステップ２の生成物の溶液（７．０，２０．０ｍｍｏｌ）を、メチルマグネシウムブロマイドの代わりにアリルマグネシウムブロマイドを使用したこと以外は、実施例２４ａおよび２４ｂのステップ１および２で記載した条件に類似した条件に供し、類似のフラッシュクロマトグラフィーの後、溶出が同じ順番に、１．４０ｇ（２１％）の異性体Ａ、次いで８５０ｍｇ（１１％）の異性体Ｂを得た。
【０５４１】
ステップ２
ステップ１の異性体Ａ生成物（１．６２ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ６０％（５４０ｍｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を、次いでベンジルブロミド（１．５ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を５５℃で一晩攪拌した。冷却した混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９９：１から５０：５０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１．０７ｇ（５３％）のアリルベンジルエーテル異性体Ａを得た。
【０５４２】
ステップ１の異性体Ｂ生成物（９５０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を、アリルベンジルエーテル異性体Ａの調製のための先に記載した条件に類似の条件に供し、７００ｍｇ（５９％）のアリルベンジルエーテル異性体Ｂを得た。
【０５４３】
ステップ３
ステップ２のアリルベンジルエーテル異性体Ａ生成物（９００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のボランジメチルスルフィド２Ｎ（４．７ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で９０分、５５℃で３０分攪拌した。次いで、反応系を３ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）、次いで３０％Ｈ２Ｏ２（４ｍＬ）でクエンチし、１時間攪拌した。最終混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１．５２ｇの粗アルコール異性体Ａを得た。
【０５４４】
ステップ２のアリルベンジルエーテル異性体Ｂ生成物（５５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を、アルコール異性体Ａの調製のための、先に記載した条件に類似する条件に供し、８００ｍｇの粗アルコール異性体Ｂを得た。
【０５４５】
ステップ４
ステップ３の粗アルコール異性体Ａ生成物（１．５２ｇ）を、実施例１６のステップ４に記載した条件に類似の条件に従い、ＭＣＰＢＡで酸化し、次いで得られた中間体を、実施例１６のステップ６および７に記載した条件に類似の条件に供し、３２０ｍｇのＯ−ベンジル化異性体Ａ、実施例２５Ａの直接前駆体を得た。
【０５４６】
【化２７８】
2009528980.tif 000232
ステップ３の粗アルコール異性体Ｂ生成物（８００ｍｇ）を、実施例１６のステップ４に記載した条件に類似した条件に従い、ＭＣＰＢＡで酸化し、次いで得られた中間体を、実施例１６のステップ６および７に記載の条件に類似した条件に供し、２２３ｍｇのＯ−ベンジル化異性体Ｂ、実施例２５Ｂの直接中間体を得た。
【０５４７】
【化２７９】
2009528980.tif 000233
ステップ５
ステップ４のＯ−ベンジル化異性体Ａ生成物（３２０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ中、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭を用い１気圧で１時間水素化し、次いでセライトでろ過し、濃縮し、２２０ｍｇの実施例２５Ａを得た。
【０５４８】
【化２８０】
2009528980.tif 000234
ステップ４のＯ−ベンジル化異性体Ａ生成物（２２３ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭（３０ｍｇ）を用い、１気圧で１時間水素化し、次いでセライトでろ過し、濃縮し、１４６ｍｇの実施例２５Ｂを得た。
【０５４９】
【化２８１】
2009528980.tif 000235
実施例２６：
トランス−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−シス−７−メトキシ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン
【０５５０】
【化２８２】
2009528980.tif 000236
ステップ１
実施例２５Ａ（１５ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ（３ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＩ（２２ｕＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で２時間攪拌し、次いで水およびＥｔＯＡｃ中で処理した。混合物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９９：１〜５０：５０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーに供し、１３．５ｍｇの実施例２６を得た。
【０５５１】
【化２８３】
2009528980.tif 000237
実施例２７Ａおよび２７Ｂ：
トランス−１１ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−シクロヘプタ［ｃ］クロメン−シス−８−オールおよびトランス−１１ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−シクロヘプタ［ｃ］クロメン−トランス−８−オール
【０５５２】
【化２８４】
2009528980.tif 000238
ステップ１
実施例８、ステップ２の生成物（３５．０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、ヘキサン中のｎＢｕＬｉ２．５Ｎ（４５．３ｍＬ，１１３．２ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応系を−７８℃で１０分攪拌し、２（５Ｈ）フラノン（８．２ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を１０分で加えた。混合物をゆっくりと−４５℃に２時間かけて温め、この温度でさらに１時間放置した。最終混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０：１０からＥｔＯＡｃで溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶出の順番で、１７．９ｇの出発物質および１０．４ｇのラクトン生成物を得た。
【０５５３】
ステップ２
ステップ１のラクトン生成物（１７．５ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（３．７４ｇ，１７２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。最終混合物を０．１ＮのＨＣｌにゆっくり注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ９９：１からＥｔＯＡｃで溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１８．０ｇ（１００％）のジオールを得た。
【０５５４】
ステップ３
ステップ２のジオール生成物（１８．０ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を、ＴＢＤＰＳＣＩ（１１．４ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応系を４５℃で一晩加熱した。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９９：１〜５０：５０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２８．７ｇ（１００％）の一保護された（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）ジオールを異性体の混合物として得た。
【０５５５】
ステップ４
ステップ３の一保護されたジオール生成物（５．５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ヘキサン中のＮａＨ６０％（３７５ｍｇ，９．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応系を６０℃で一晩加熱した。最終混合物を１０％クエン酸に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９９：１〜５０：５０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４．８ｇ（９０％）のＯ−保護クロメンを得た。
【０５５６】
ステップ５
ステップ４のＯ−保護クロメン生成物（１５．７ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ１Ｎ（３０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応系を６０℃で３時間攪拌した。最終混合物を、ＥｔＯＡｃ中の水で後処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９９：１からＥｔＯＡｃで溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、９．９１ｇ（１００％）のアルコールを得た。
【０５５７】
ステップ６
ステップ５のアルコール生成物（３．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（６．５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で２時間攪拌した。反応を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、３．２５ｇ（１００％）の粗アルデヒドを得た。
【０５５８】
ステップ７
ステップ６の粗アルデヒド生成物（３．２５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＥｔ２Ｏ中のアリルマグネシウムブロマイド１Ｎ（１２．６ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応系を−５０℃で２時間攪拌し、次いで０℃に温め、さらに２時間攪拌した。最終混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９９：１からＥｔＯＡｃで抽出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１．５０ｇ（５０％）のアリルアルコールを異性体ＡおよびＢの混合物として得た。
【０５５９】
ステップ８
ステップ７の異性体アリルアルコール混合物生成物を、実施例２５Ａおよび２５Ｂのステップ２〜５に記載した条件に類似の条件に供し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９９：１からＥｔＯＡｃで溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーによる分離の後、実施例２７Ａ、次いで実施例２７Ｂを得た。
【０５６０】
【化２８５】
2009528980.tif 000239
実施例２８：
トランス−１１ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−シクロヘプタ［ｃ］クロメン−シス−８−トリフルオロメタンスルホンアミド
【０５６１】
【化２８６】
2009528980.tif 000240
ステップ１
実施例２７Ａを、実施例１９および２０（ＳＣＨ１３７２７３１）に記載の条件に類似の条件に供し、実施例２８を得た。
【０５６２】
【化２８７】
2009528980.tif 000241
実施例２９：
４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−４，４ａ，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−９−オキサ−２−チア−フェナントレン
【０５６３】
【化２８８】
2009528980.tif 000242
ステップ１
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルメチルスルファニル］−エタノール
【０５６４】
【化２８９】
2009528980.tif 000243
実施例１０、ステップ６に記載したメタンスルホン酸４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルメチルエステル（２３０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、７．０ｍＬのメタノールに溶解し、９９２ｍｇ（１２．７ｍｍｏｌ）の２−メルカプトエタノールおよび２．０ｍＬの１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理した。混合物を、還流冷却器を使用し、７７℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、水とＤＣＭとの間で分配した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した（１４０ｍｇ，６３％）。
【０５６５】
ステップ２
メタンスルホン酸２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルメチルスルファニル］−エチルエステル
【０５６６】
【化２９０】
2009528980.tif 000244
ステップ１の生成物を、反応を０℃で行ったこと以外は、実施例１０、ステップ６の手法に従ってメシル化した。
【０５６７】
ステップ３
（４ａＳ）−１０ｂＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−チオピラノ［３，４−ｃ］［１］ベンゾピラン（ラセミ体）
【０５６８】
【化２９１】
2009528980.tif 000245
ステップ２の生成物（１４０ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を２．７ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、０．２７３ｍＬ（０．２７３ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１ＭのＴＨＦ溶液で処理した。混合物を０℃で１０分攪拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した（５０ｍｇ，４４％）。
【０５６９】
【化２９２】
2009528980.tif 000246
【０５７０】
【化２９３】
2009528980.tif 000247
実施例２９の０．３８ｍＬアセトン溶液３０ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）を、０．０９５ｍＬの水および４８．７ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）のオキソン（商標）で処理した。攪拌４時間後、混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。以下の３種の生成物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用する分取ＴＬＣで分離した。
【０５７１】
実施例３０
（４ａＳ）−１０ｂＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−チオピラノ［３，４−ｃ］［１］ベンゾピラン，３−オキシド（ラセミ体）（スルホキシド  ジアステレオマーＡ）
【０５７２】
【化２９４】
2009528980.tif 000248
実施例３１
（４ａＳ）−１０ｂＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−チオピラノ［３，４−ｃ］［１］ベンゾピラン，３−オキシド（ラセミ体）（スルホキシドジアステレオマーＢ）
【０５７３】
【化２９５】
2009528980.tif 000249
実施例３２
（４ａＳ）−１０ｂＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−チオピラノ［３，４−ｃ］［１］ベンゾピラン，３，３−ジオキシド（ラセミ体）
【０５７４】
【化２９６】
2009528980.tif 000250
実施例３３
【０５７５】
【化２９７】
2009528980.tif 000251
【０５７６】
【化２９８】
2009528980.tif 000252
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル−｛（Ｒ）−３−［４−クロロ−ベンゼンスルホニル−５，８−ジフルオロ−クロマン−Ｓ−イルオキシ］−ブトキシ｝−ジメチルシラン
【０５７７】
【化２９９】
2009528980.tif 000253
１．８０ｇ（８．７７ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−ブタン−２−オールのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で０．２８ｍＬ（０．９６ｍｍｏｌ）のヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを滴下した。混合物を数分攪拌し、３００ｍｇの実施例１７、ステップ３の生成物を加えた。０℃で３０分攪拌を続けた。反応系を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物（５５０ｍｇ）を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃが０％〜４０％の勾配を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーで単離した。
【０５７８】
ステップ２
（Ｒ）−３−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルオキシ］−ブタン−１−オール
【０５７９】
【化３００】
2009528980.tif 000254
ステップ１の生成物（９５ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬのＤＣＭ３％ＴＦＡ  溶液に溶解した。混合物を４０分攪拌した。反応系を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物（６０ｍｇ）を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用する分取ＴＬＣで単離した。
【０５８０】
ステップ３
（４ａＲ）−１０ｂＲ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，２，３，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−３（Ｒ）−メチルピラノ［２，３−ｃ］［１］ベンゾピラン
【０５８１】
【化３０１】
2009528980.tif 000255
ステップ２の生成物を、実施例１０、ステップ６の手法に従ってメシル化し、次いで実施例２９、ステップ３に従って環化した。所望の化合物を、ジアステレオマー混合物から、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用する分取ＴＬＣで単離した。
【０５８２】
【化３０２】
2009528980.tif 000256
実施例３４
【０５８３】
【化３０３】
2009528980.tif 000257
ステップ１
【０５８４】
【化３０４】
2009528980.tif 000258
３−［４−（４−クロロ−ベンゼンスフホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルオキシ］−プロパン−１−オール
この化合物は、１，３−プロパンジオールを出発物質として用い、実施例３３の手法と同様に調製した。
【０５８５】
ステップ２
（４ａＳ）−１０ｂＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，２，３，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｃ］［１］ベンゾピラン（ラセミ体）
【０５８６】
【化３０５】
2009528980.tif 000259
ステップ１の生成物を実施例１０、ステップ６に従ってメシル化し、実施例２９、ステップ３に従って環化した。
【０５８７】
【化３０６】
2009528980.tif 000260
実施例３５
【０５８８】
【化３０７】
2009528980.tif 000261
ステップ１
３−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルスルファニル］−プロパン−１−オール
【０５８９】
【化３０８】
2009528980.tif 000262
この化合物は、試薬として３−メルカプト−プロパン−１−オールを使用し、塩基として炭酸カリウムを使用したこと以外は、実施例３３、ステップ１と同様に調製した。
【０５９０】
ステップ２
（４ａＳ）−１０ｂＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，２，３，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］［１］ベンゾピラン（ラセミ体）
【０５９１】
【化３０９】
2009528980.tif 000263
ステップ１の生成物を、実施例１０、ステップ６に従ってメシル化し、実施例２９、ステップ３に従って環化した。
【０５９２】
【化３１０】
2009528980.tif 000264
実施例３６および３７：
【０５９３】
【化３１１】
2009528980.tif 000265
実施例３５で得た生成物を、実施例３０〜３２に記載した手法に従ってオキソンで処理した。２種類の生成物、スルフォキシド（実施例３６）およびスルホン（実施例３７）を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用する分取ＴＬＣで分離した。
【０５９４】
実施例３６
（４ａＲ）−１０ｂＲ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，２，３，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］［１］ベンゾピラン，４−オキシド（ラセミ体）
【０５９５】
【化３１２】
2009528980.tif 000266
実施例３７
（４ａＲ）−１０Ｒ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，２，３，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］［１］ベンゾピラン，４，４−ジオキシド（ラセミ体）
【０５９６】
【化３１３】
2009528980.tif 000267
実施例３８：１，４−ジフルオロ−１０ａ−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オン  Ｏ−メチル−オキシム
【０５９７】
【化３１４】
2009528980.tif 000268
トランス−１０ａ−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オン（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２０ｕＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いでＰＳ−ジメチルアミノエチル樹脂を加え、攪拌を２時間続け、次いで樹脂をろ過により除去した。溶剤をＮ２気流下で除去し、残渣をヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣで精製した（２２ｍｇ，４７％）。
【０５９８】
【化３１５】
2009528980.tif 000269
表１５の実施例の化合物を、実施例３８に類似する手法で調製した。
【０５９９】
【化３１６】
2009528980.tif 000270
【０６００】
【化３１７】
2009528980.tif 000271
【０６０１】
【化３１８】
2009528980.tif 000272
実施例３９：
４−メチルベンゼンスルホン酸，［（Ｅ）（６ａＲ）−１０ａＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（７Ｈ）−イリジン］ヒドラジド
【０６０２】
【化３１９】
2009528980.tif 000273
トランス−１０ａ−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オン（１６０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ｐトリルスルホニルヒドラジン（８０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、白色固体の異性体の約１：１混合物（２０５ｍｇ，９６％）を得た。
【０６０３】
【化３２０】
2009528980.tif 000274
実施例４０：
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，７−トリフルオロ−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オン
【０６０４】
【化３２１】
2009528980.tif 000275
トランス−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オンのＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）を加えた。反応混合物を一晩５０℃で加熱し、室温に冷却し、水を加え、所望の生成物を析出させた。生成物をろ過により単離し、水洗し、次いで真空乾燥し、無色固体を得た。
【０６０５】
【化３２２】
2009528980.tif 000276
類似の手法を使用し、実施例４０Ｂの化合物を調製した。
【０６０６】
【化３２３】
2009528980.tif 000277
実施例４１Ａおよび４１Ｂ：
実施例４１Ａおよび４１Ｂ（表１６）の化合物を、実施例１８の調製で記載したプロトコルに従って調製した。
【０６０７】
【化３２４】
2009528980.tif 000278
実施例４２Ａ、４２Ｂおよび４２Ｃ：
実施例４２Ａ、４２Ｂおよび４２Ｃの化合物を、実施例２０の手法に従って調製した。
【０６０８】
【化３２５】
2009528980.tif 000279
実施例４３Ａ、４３Ｂ、４３Ｃおよび４３Ｄ：
実施例４３Ａおよび４３Ｂ
【０６０９】
【化３２６】
2009528980.tif 000280
トランス−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オン（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（５００μＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、浴をはずし、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で処理した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。乾燥した有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製および分離した。
【０６１０】
【化３２７】
2009528980.tif 000281
【０６１１】
【化３２８】
2009528980.tif 000282
実施例４３Ａおよび４３Ｂの手法に類似する手法を使用して、実施例４３Ｃおよび４３Ｄ（表１９）の化合物を調製した。
【０６１２】
【化３２９】
2009528980.tif 000283
実施例４４
１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−クロメノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミン
【０６１３】
【化３３０】
2009528980.tif 000284
攪拌した０．０９ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のアミンおよび０．０３５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の硝酸ナトリウムの３ｍＬの水および５ｍＬのＴＨＦ溶液に、０．０２４ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の酢酸をゆっくり加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。１５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、４０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。この溶液にＴＨＦ中の０．６ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムを加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、１５ｍＬの水でクエンチした。４０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮し、０．０８９ｇの標題化合物を得た。
【０６１４】
【化３３１】
2009528980.tif 000285
実施例４５および４６
【０６１５】
【化３３２】
2009528980.tif 000286
実施例４４のヒドラジンから出発して、実施例２０に記載の手法を使用して、表２１の化合物を調製した。
【０６１６】
【化３３３】
2009528980.tif 000287
実施例４７：
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−８−トリメチルシラニル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オール
【０６１７】
【化３３４】
2009528980.tif 000288
０．０６ｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）のケトンおよび１ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）のトリフルオロトリメチルシランのＴＨＦ溶液に、０．００５ｇ（触媒）のＣｓＦを加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、３ｍＬの３ＮのＨＣｌでクエンチした。混合物を一晩攪拌し、次いで４０ｍＬの塩化メチレンで希釈した。これを２０ｍＬのブラインで洗浄した。水層を２０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗生成物を得、これを５ｍＬのメタノールに溶解した。未反応のケトンを０．０１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムで還元した。反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣで精製し、標題化合物、表２２の実施例４７を得た。
【０６１８】
【化３３５】
2009528980.tif 000289
実施例４８：
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，８−トリフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン
【０６１９】
【化３３６】
2009528980.tif 000290
０．０５４ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のアルコールおよび０．０６ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＢＵの５ｍＬのトルエン溶液に、１ｍＬのトルエン中の０．０６ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のペルフルオロブタンスルホニルフルオライドを０℃で加えた。混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、冷蔵庫（４℃）で一晩放置した。これを濃縮し、残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣで精製し、０．０３６ｇの生成物を得た。
【０６２０】
【化３３７】
2009528980.tif 000291
実施例４９：
実施例１７の生成物の別の合成法
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オン
【０６２１】
【化３３８】
2009528980.tif 000292
１００ｍＬのトリフルオロトルエン中の１０．８ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）の実施例１７のステップ３のビニルスルホン生成物および２４ｇ（１６５ｍｍｏｌ）の３−トリメチルシロキシ−１，３−ブタジエンの混合物を、密閉管中、１５０℃で１５時間加熱した。これを濃縮し、残渣を５０ｍＬのＴＨＦに溶解した。この溶液に３ｍＬの１ＮのＨＣｌを加え、混合物を室温で３０分攪拌した。これを３００ｍＬの塩化メチレンで希釈し、５０ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、６．８ｇのケトンを得た。母液のクロマトグラフィーにより、さらに３．４ｇのケトンを得た。
【０６２２】
実施例５０
２−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−８−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−７−イル］−アセトアミド
【０６２３】
【化３３９】
2009528980.tif 000293
攪拌した３．０ｇ（７．２７ｍｍｏｌ）のケトンの４０ｍＬのＴＨＦ溶液に、１０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）のＬｉＨＭＤＳを−７８℃で加えた。４５分後、１．８３ｇ（１１ｍｍｏｌ）のヨードアセトニトリルの溶液を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、５時間で室温に温めた。これを１５ｍＬの水でクエンチし、混合物を一晩攪拌した。１００ｍＬの水で希釈し、析出物をろ過により集め、標題化合物（表２４）を得た。
【０６２４】
【化３４０】
2009528980.tif 000294
実施例５１
３−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−７−イル］−プロピオニトリル
【０６２５】
【化３４１】
2009528980.tif 000295
ステップ１
０．４１ｇ（１ｍｍｏｌ）のケトンの１５ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ懸濁液に、０．０８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルおよび０．０３ｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。混合物を室温で４日間攪拌し、さらに０．０３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび５ｍＬのＴＨＦを加えた。これを２時間攪拌し、３０ｍＬのブラインでクエンチし、４０ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。濃縮し、粗生成物を得、これを直接次のステップに使用した。
【０６２６】
ステップ２
ステップ１の生成物を４ｍＬのＴＨＦに溶解した。これを−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の３ｍＬ（３ｍｍｏｌ）のＬ−セレクトリド（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）を加えた。２時間後、１５ｍＬのブラインでクエンチし、４０ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をヘキサン中１５％〜５０％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（実施例５１、表２５）を得た。
【０６２７】
ステップ２に記載の手法に類似する手法を使用し、実施例５２および５３（表２５）の化合物を調製する。
【０６２８】
【化３４２】
2009528980.tif 000296
実施例５４および５５：
実施例５４および５５（表２６）の化合物を実施例１８に記載の方法を使用して調製する。
【０６２９】
【化３４３】
2009528980.tif 000297
実施例５６：
４−（１，４−ジフルオロ−８−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１０ａ−スルホニル）−ベンゾニトリル
【０６３０】
【化３４４】
2009528980.tif 000298
１８ｍＬのＤＭＡ中の１．５ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）のクロロケトン、０．１９ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、０．２３ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のｄｐｐｆ、０．３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛および０．０６５ｇ（１ｍｍｏｌ）の亜鉛末の混合物を、密閉管中、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用し、１５０℃で１時間加熱した。これを１００ｍＬの水で希釈し、８０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をヘキサン中１０％〜４０％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで精製し、０．８ｇの標題化合物を得た。
【０６３１】
【化３４５】
2009528980.tif 000299
実施例５７：
実施例５７（表２８）の化合物を、実施例１９の方法を使用して調製した。
【０６３２】
【化３４６】
2009528980.tif 000300
実施例５８および５９：
実施例５８および５９（表２９）の化合物を、実施例２０の方法を使用して調製した。
【０６３３】
【化３４７】
2009528980.tif 000301
実施例６０：
１，４−ジフルオロ−７，７−ジメチル−１０ａ−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オン
【０６３４】
【化３４８】
2009528980.tif 000302
１，４−ジフルオロ−７−メチル−１０ａ−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オン（４８ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、次いでＬ−セレクトリドの１．０Ｍテトラヒドロフラン（０．１６ｍＬ）溶液を加えた。冷却浴が温まるにつれ、反応系がゆっくりと温まった。２時間後、アセトンを反応系に加えた。冷却浴を取り除き、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液を加えた。１時間攪拌した後、この混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（０／１００〜４０／６０で２０分）でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、実施例６０（３２ｍｇ，６６％）を得た。
【０６３５】
実施例６０：
【０６３６】
【化３４９】
2009528980.tif 000303
実施例６１：
２−［１，４−ジフルオロ−１０ａ−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−ｙｌ］−エチルアミン
【０６３７】
【化３５０】
2009528980.tif 000304
ステップ１
［１，４−ジフルオロ−１０ａ−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イリデン］−アセトニトリル
【０６３８】
【化３５１】
2009528980.tif 000305
０℃のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中の６０％ＮａＨの油中分散液（６０ｍｇ）の混合物に、ジエチルシアノメチルリン酸塩（０．２３５ｍＬ）を加えた。０℃で１０分攪拌した後、１，４−ジフルオロ−１０ａ−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オン（０．５０ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を得られた無色透明の溶液に加えた。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応溶液に加えた。次いで、この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗残渣（０．５７４ｇ）をさらに精製することなく使用した。
【０６３９】
ステップ２
［１，４−ジフルオロ−１０ａ−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イル］−アセトニトリル
【０６４０】
【化３５２】
2009528980.tif 000306
−７８℃の粗［１，４−ジフルオロ−１０ａ−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イリデン］−アセトニトリル（０．５７４ｇ）のテトラヒドロフラン（２２  ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中の１．０ＭのＬ−セレクトリドを加えた。冷却浴が温まるにつれ、反応系がゆっくりと温まった。１．５時間後、ブライン（１．８ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１．８ｍＬ）、次いで３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．７５ｍＬ）を反応系に加えた。さらに０．５時間攪拌した後、２５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲル（５ｇ）に吸収させた。この吸収された物質を、酢酸エチル／ヘキサン（０／１００〜５０／５０で２５分）でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、実施例６１Ａ（０．３３０ｇ，２ステップで６２％）を得た。
【０６４１】
実施例６１Ａ：
【０６４２】
【化３５３】
2009528980.tif 000307
【０６４３】
【化３５４】
2009528980.tif 000308
ステップ３
２−［１，４−ジフルオロ−１０ａ−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イル］−エチルアミン
【０６４４】
【化３５５】
2009528980.tif 000309
室温のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の７ＭのＮＨ３中の［１，４−ジフルオロ−１０ａ−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イル］−アセトニトリル（実施例６１．１）（２３ｍｇ）混合物に、ラネー２８００ニッケルを加えた。次いで、反応容器にＨ２のバルーンを取り付けた。室温で一晩攪拌した後、この反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮した。この得られた粗物質を、ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０／０／１００〜１０／１／８９で１５分）でのシリカゲルクロマトグラフィー、次いで０．１％ギ酸を含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５／９５〜９５／５で１０分）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例６１のギ酸塩（１３．６ｍｇ）を得た。
【０６４５】
実施例６１：
【０６４６】
【化３５６】
2009528980.tif 000310
実施例６２および６３：
実施例２０に記載の手法に類似の手法に倣い、表３０の化合物を調製した。
【０６４７】
【化３５７】
2009528980.tif 000311
実施例６４：
実施例６１のステップ１および２に記載の手法に類似の手法に倣い、実施例６４Ａおよび６４Ｂ（表３１）の化合物を調製した。
【０６４８】
【化３５８】
2009528980.tif 000312
【０６４９】
【化３５９】
2009528980.tif 000313
実施例６５〜１０８
実施例２３の手法に倣い、表３２の化合物を調製する。
【０６５０】
【化３６０】
2009528980.tif 000314
【０６５１】
【化３６１】
2009528980.tif 000315
【０６５２】
【化３６２】
2009528980.tif 000316
【０６５３】
【化３６３】
2009528980.tif 000317
【０６５４】
【化３６４】
2009528980.tif 000318
【０６５５】
【化３６５】
2009528980.tif 000319
【０６５６】
【化３６６】
2009528980.tif 000320
【０６５７】
【化３６７】
2009528980.tif 000321
【０６５８】
【化３６８】
2009528980.tif 000322
【０６５９】
【化３６９】
2009528980.tif 000323
【０６６０】
【化３７０】
2009528980.tif 000324
【０６６１】
【化３７１】
2009528980.tif 000325
【０６６２】
【化３７２】
2009528980.tif 000326
【０６６３】
【化３７３】
2009528980.tif 000327
【０６６４】
【化３７４】
2009528980.tif 000328
実施例１０９〜１１６：
実施例２１、ステップ１に記載の手法を使用して、表３３の化合物を調製した。
【０６６５】
【化３７５】
2009528980.tif 000329
【０６６６】
【化３７６】
2009528980.tif 000330
【０６６７】
【化３７７】
2009528980.tif 000331
実施例１１７および１１８：
実施例２０に記載の手法を使用して、表３４の化合物を調製した。
【０６６８】
【化３７８】
2009528980.tif 000332
実施例１１９：
（４ａＳ）−１０ｂＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−３（４Ｈ）−オン（ラセミ体）
【０６６９】
【化３７９】
2009528980.tif 000333
４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン（９６．８ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を、２．３５ｍｌの水、１１．５ｍｇのアセトニトリルおよび１１．５ｍｌの酢酸エチルに溶解した。次いで、過ヨウ酸ナトリウム（３９９ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）および二酸化ルテニウム（２０．５ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、一晩攪拌した。反応系を５０ｍｌの水でクエンチし、７５ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。有機層を５０ｍｌのイソプロパノールで処理し、２．５時間放置した。溶液をセライトでろ過し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（５０／５０〜１００／０の勾配で６０分）として使用するカラムで精製した。収率：３０．０ｍｇ，３０％．
【０６７０】
【化３８０】
2009528980.tif 000334
表３５の化合物を、実施例１１９の手法に類似の手法によって調製した。
【０６７１】
【化３８１】
2009528980.tif 000335
実施例１２２：
トランス−９−クロロ−１０ｂ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ］ピリジン（ラセミ体）
【０６７２】
【化３８２】
2009528980.tif 000336
６−クロロ−４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−オキサ−アザ−フェナントレン
４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン（１．０１９０ｇ，２．５４７５ｍｍｏｌ）を７５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（１．１ｍＬ）を加えた。溶液を０℃で１０分攪拌し、次いでＩＩをゆっくり加え、溶液を０℃で３時間攪拌した。次いで、反応系を室温に温め、１時間攪拌した。反応を５０ｍｌの氷水でクエンチした。有機層を５０ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜５０／５０の勾配で４５分）として使用するカラムで精製した。収率：１２４．０ｍｇ，１１％
【０６７３】
【化３８３】
2009528980.tif 000337
【０６７４】
【化３８４】
2009528980.tif 000338
実施例１２３：
【０６７５】
【化３８５】
2009528980.tif 000339
ステップ１：｛２−［４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６７６】
【化３８６】
2009528980.tif 000340
ＢＯＣ−グリシンを１５０ｍｌのＤＭＦに溶解した。０．５ｍｌのジイソプロピルアミン、次いでＨＡＴＵ（２．５４ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２５分攪拌し、次いで４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン（５４１ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルおよびヘキサン溶液の１：１混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜２５／７５で３５分）として使用するカラムで精製した。収率：５９４．６ｍｇ，７９％
【０６７７】
【化３８７】
2009528980.tif 000341
ステップ２：２−アミノ−１−［４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−エタノン
【０６７８】
【化３８８】
2009528980.tif 000342
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ，２７．０ｍｍｏｌ）を１６ｍｌのジクロロメタンに溶解した。溶液を｛２−［４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄することにより、反応をクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。収率：２０．０ｍｇ，９％
【０６７９】
【化３８９】
2009528980.tif 000343
ステップ３：Ｎ−｛２−［４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド
【０６８０】
【化３９０】
2009528980.tif 000344
２−アミノ−１−［４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−エタノン（４０．０ｍｇ，０．０８７５ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（１ｍｌ）およびトリフルオロスルホン酸無水物（３４３ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。５０ｍｌの１ＮのＨＣｌを加え、次いで５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。水層を追加の５０ｍｌジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜１００／０で３５分）として使用するカラムで精製した。収率：３５．２ｍｇ，６８％
【０６８１】
【化３９１】
2009528980.tif 000345
【０６８２】
【化３９２】
2009528980.tif 000346
表３７の化合物を、実施例１２３の手法に類似する手法に倣って調製した。
【０６８３】
【化３９３】
2009528980.tif 000347
【０６８４】
【化３９４】
2009528980.tif 000348
【０６８５】
【化３９５】
2009528980.tif 000349
【０６８６】
【化３９６】
2009528980.tif 000350
実施例１３３
【０６８７】
【化３９７】
2009528980.tif 000351
【０６８８】
【化３９８】
2009528980.tif 000352
ステップ１：３−｛（３−ベンジルオキシ−プロピル）−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−アミノ｝−プロパン−１−オール
【０６８９】
【化３９９】
2009528980.tif 000353
ベンジル３−ブロモプロピルエーテル（７．８４７５ｇ，３４．２７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、次いで３−アミノプロパノール（２．５６ｇ，３４．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で３日間攪拌した。反応を１００ｍｌの飽和炭酸カリウム溶液でクエンチし、溶液を酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和炭酸カリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。このアミン溶液を、さらに精製することなく使用した。アミン溶液（３．９１ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解した。４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン（２．０４８６ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。トリエチルアミン（３ｍｌ）を加え、反応系を室温で２時間攪拌した。追加のアミン溶液（２．８５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌し、還流温度に加熱し、一晩攪拌した。反応を水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜１００／０の勾配で４５分）として使用するカラムで精製した。収率：５７０ｍｇ，１７％
【０６９０】
【化４００】
2009528980.tif 000354
ステップ２：１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン
【０６９１】
【化４０１】
2009528980.tif 000355
３−｛（３−ベンジルオキシ−プロピル）−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−アミノ｝−プロパン−１−オール（５７０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、メタンスルホニルクロリド（４３９μＬ，５．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）をそれぞれ加えた。反応系を室温で１時間攪拌した。反応を５０ｍｌの水でクエンチし、５０ｍｌのＤＣＭで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。メタンスルホン酸３−｛（３−ベンジルオキシ−プロピル）−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−アミノ｝−プロピルエステルを、さらに精製することなく使用した。
【０６９２】
メタンスルホン酸３−｛（３−ベンジルオキシ−プロピル）−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−アミノ｝−プロピルエステルを、６０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ブタノール中の１Ｍ溶液，３．２７ｍｌ，３．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で１時間攪拌した。反応を１００ｍｌのブラインおよび１００ｍｌの酢酸エチルでクエンチした。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（０／１００〜１００／０の勾配で３５分）として使用するカラムで精製した。収率：４３８．８ｍｇ，８０。
【０６９３】
【化４０２】
2009528980.tif 000356
【０６９４】
【化４０３】
2009528980.tif 000357
ステップ３：３−［４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−１−オール
【０６９５】
【化４０４】
2009528980.tif 000358
１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン（３９９．１ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。水酸化パラジウム（炭素上２０％，１０５ｍｇ）を加え、系を水素ガスでパージした。反応系を室温で１．５時間攪拌した。さらに炭素上の水酸化パラジウムを加え（２０３ｍｇ）、反応系を室温で３．５時間攪拌した。水酸化パラジウム（３０７ｍｇ）を再び加え、１時間攪拌した。反応系を、セライトケーキを通してろ過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液（１００／０〜５０／５０の勾配で３５分、次いで０／１００）として使用するカラムで精製した。これにより、３種類の生成物、所望の生成物および２種の脱クロロ化生成物を得た。
【０６９６】
【化４０５】
2009528980.tif 000359
３−［４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル］−プロパン−１−オール：収率：１４．８ｍｇ，４．４％。
【０６９７】
【化４０６】
2009528980.tif 000360
【０６９８】
【化４０７】
2009528980.tif 000361
４ａ−ベンゼンスルホニル−１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン：収率：７．１ｍｇ，１．９％。
【０６９９】
【化４０８】
2009528980.tif 000362
３−（４ａ−ベンゼンスルホニル−５，８−ジフルオロ−２，３，４，４ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９−オキサ−１−アザ−フェナントレン−１−イル）−プロパン−１−オール：収率：１７．９ｍｇ，１．９％。
【０７００】
【化４０９】
2009528980.tif 000363
表３８の化合物を、実施例１３３の手法に類似の手法によって調製した。
【０７０１】
【化４１０】
2009528980.tif 000364
【０７０２】
【化４１１】
2009528980.tif 000365
実施例１３９：
【０７０３】
【化４１２】
2009528980.tif 000366
ステップ１：［４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−イル］−メタノール（＋）および（−）エナンチオマー
【０７０４】
【化４１３】
2009528980.tif 000367
［４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−１，２，３，４，４８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−イル］−メタノールラセミ体混合物（１．１１ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）をイソプロパノールに溶解し、８０／２０比のヘキサン／イソプロパノールを溶出液として使用するＯＤカラムで分離した。
【０７０５】
［４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−イル］−メタノール（−）：収率：４７０ｍｇ，４２％．［α］＝−１５３．４（ＤＣＭ中ｃ＝１．０３５）。９８．３％ＯＪカラム分析によりエナンチオマー的に純粋。
【０７０６】
［４ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−イル］−メタノール（＋）：収率：４５０ｍｇ，４１％．［α］＝＋１５８．６（ＤＣＭ中ｃ＝０．９５５）。９７．９％ＯＪカラム分析によりエナンチオマー的に純粋。
【０７０７】
【化４１４】
2009528980.tif 000368
【０７０８】
【化４１５】
2009528980.tif 000369
実施例１４０〜１４８：
表４０の化合物を、実施例１３９の手法と類似の手法を使用して調製した。
【０７０９】
【化４１６】
2009528980.tif 000370
【０７１０】
【化４１７】
2009528980.tif 000371
【０７１１】
【化４１８】
2009528980.tif 000372
【０７１２】
【化４１９】
2009528980.tif 000373
実施例１４９：
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−チオクロマン
【０７１３】
【化４２０】
2009528980.tif 000374
【０７１４】
【化４２１】
2009528980.tif 000375
ステップ１：
攪拌した２，３，６−トリフルオロベンジルアルデヒド（１０ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、１−トリフェニル−ホスホランイリデン−２−プロパノン（２４．３ｇ，７２．７ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。これを水でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０％次いで２０％）で精製し、ウィッティヒ反応生成物（１１．４７ｇ，８５％の収率）を得た。
【０７１５】
【化４２２】
2009528980.tif 000376
ステップ２：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のステップ１のα，β−不飽和ケトン（１．９４８ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）に、４−クロロチオフェノール（１．３０３ｇ，９．０１ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ，７．９６ｍｍｏｌ，０．８８当量）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。出発物質は完全に消費されなかった。過剰の４−クロロチオフェノール（０．６５ｇ，０．５当量）およびＫ２ＣＯ３（０．６ｇ，０．５当量）の添加後、反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５％〜５０％）で精製した。生成物は、なおもチオフェノールを含んでいた。
【０７１６】
【化４２３】
2009528980.tif 000377
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の上記ステップのＭｉｃｈａｅｌ付加生成物にｍ−ｃｐｂａを加え、これを室温で２時間攪拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、過剰のｍ−ｃｐｂａを除去した。次いで、反応混合物を１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜１００％）で精製し、スルホキシドを得た（１．４４３ｇ，３．６７ｍｍｏｌ，２ステップで４１％）。
【０７１７】
【化４２４】
2009528980.tif 000378
ステップ３：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のステップ２のスルホキシド（１．３５ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ２Ｏ中のＬＡＨ（１．０Ｍ，６．９ｍＬ，２．０当量）を０℃で滴下し、これをこの温度で１時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を得た（１．２８９ｇ，定量的）。
【０７１８】
【化４２５】
2009528980.tif 000379
ステップ４：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のステップ３のアルコール（０．８４９ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．６５ｍＬ，０．４７１ｇ，４．６５ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＭｓＣｌ（０．２７ｍＬ，０．３９９ｇ，３．４９ｍｍｏｌ，１．５当量）を、分子篩の存在下、それぞれ加え、これを０℃で５０分攪拌し、１．０ｍＬのＣＨ３ＯＨでクエンチした。これを、セライトのパッドを通してろ過し、ろ液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を得た（１．２１５ｇ，定量的）。
【０７１９】
【化４２６】
2009528980.tif 000380
先のステップのメシレート（２．３３ｍｍｏｌ）およびＫＳＡｃ（１．０６４ｇ，９．３２ｍｍｏｌ，４．０当量）を、ＤＭＦ中、９０℃で３０分攪拌した。これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水洗した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製し、チオ酢酸塩を得た（０．８４８ｇ，２．００ｍｍｏｌ，２ステップで８６％）。
【０７２０】
【化４２７】
2009528980.tif 000381
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中のチオ酢酸塩（０．５４２ｇ）に１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を０℃で加え、これを室温にゆっくり温め、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）で酸性とした。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応残渣を、次の環化に直接供した。
【０７２１】
【化４２８】
2009528980.tif 000382
ステップ５：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のステップ４のチオール（０．５ｇ）にＮａＨ（０．２ｇ，過剰量）を加え、これを６０℃で一晩攪拌した。反応系を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２％〜５０％）で精製し、４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−チオクロマンを得た（０．１７６ｇ，０．４９ｍｍｏｌ，２ステップで３８％）。
【０７２２】
【化４２９】
2009528980.tif 000383
実施例１５０：
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−エチル−５，８−ジフルオロ−チオクロマン
【０７２３】
【化４３０】
2009528980.tif 000384
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−チオクロマン（０．２４６ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）にＫ−ｔＯＢｕ（１．０Ｍ，２ｍＬ，３．０当量）およびＥｔＩ（０．３１８ｇ，０．１６ｍｍｏｌ，３．０当量）を別々に加えた。２０分攪拌した後、ＴＬＣが反応の完了を示した。これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２％〜５０％）で精製し、エチル化チオクロマンを得た（０．１４３ｇ，０．３７ｍｍｏｌ，５４％）。
【０７２４】
【化４３１】
2009528980.tif 000385
実施例１５１：
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−エチル−５，８−ジフルオロ−チオクロマン１−オキシドおよび４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−エチル−５，８−ジフルオロ−チオクロマン−１，１−ジオキシド
【０７２５】
【化４３２】
2009528980.tif 000386
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−エチル−５，８−ジフルオロ−チオクロマン（０．１１９ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）に、ｍ−ｃｐｂａ（０．１３７ｇ，０．６１ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、これを室温で１時間攪拌した。ＴＬＣは出発物質の消費を示した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２５％〜７５％）で精製し、スルホン（０．０６３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，４８％）およびスルホキシド（０．０２８ｇ，０．０７ｍｍｏｌ，２２％）の両方を得た。
【０７２６】
【化４３３】
2009528980.tif 000387
【０７２７】
【化４３４】
2009528980.tif 000388
実施例１５２：
１１ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−８，１１−ジフルオロ−１，４，４ａ，５，６，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−３，７−ジオキサ−ジベン［ａ，ｃ］シクロヘプテン
【０７２８】
【化４３５】
2009528980.tif 000389
ステップ１：
−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−１，３，４−トリフルオロベンゼン（６．５１ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）にｎ−ＢｕＬｉ（ペンタネン（ｐｅｎｔａｎｅｍ）１２．２ｍＬ中２．０Ｍ，２４．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を滴下し、これをこの温度で３０分攪拌し、次いでα，β−不飽和メチルエステルを加えた。反応系を一晩で室温にゆっくり温めた。これを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜７５％）で精製し、Ｍｉｃｈａｅｌ付加物（２．６３７ｇ，４．７８ｍｍｏｌ，２４％）をジアステレオマーの混合物として得、出発物質（２９％）を回収した。ＴＨＦ中のエステル（２．６３７ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）を、０℃でＬＡＨ（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ，９．６ｍＬ，２．０当量）を用いて処理し、１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜５０％）で分離し、３つの異なる画分を得（１．４５７ｇ，５８％）、全てＬＣＭＳによる正確な質量を有していた（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３）。
【０７２９】
【化４３６】
2009528980.tif 000390
ステップ２：
ステップ１の３画分の全てをＴＨＦ中ＮａＨで処理し、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製し、３反応全てから同じ環化生成物が得られた。
【０７３０】
【化４３７】
2009528980.tif 000391
【０７３１】
【化４３８】
2009528980.tif 000392
ステップ３：
０℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のステップ２の二環式生成物（０．５５２ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．６ｍＬ，１．５当量）をゆっくり加え、これをこの温度で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜１００％）で精製し、アルコールを得た（０．３９４ｇ，１．０１ｍｍｏｌ，９２％）。
【０７３２】
【化４３９】
2009528980.tif 000393
ステップ４：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のステップ３のアルコール（０．４６９ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．０９６ｇ，２．０当量）を加え、これを室温で３０分攪拌し、次いでベンジル２−ブロモエチルエーテル（０．４０１ｇ，０．３０ｍＬ，１．５当量）を加え、反応混合物を還流下一晩攪拌した。これを室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜７５％）で精製し、アルキル化生成物を得た（０．４５９ｇ，０．８８ｍｍｏｌ，７３％の収率）。
【０７３３】
【化４４０】
2009528980.tif 000394
ステップ５：
ステップ４の生成物を、実施例１６に記載の手法に倣って、標題化合物に変換した。
【０７３４】
【化４４１】
2009528980.tif 000395
実施例１５３
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシメチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オール
【０７３５】
【化４４２】
2009528980.tif 000396
ステップ１：
０℃で、ＮａＨ（３．９３ｇ，９８．３ｍｍｏｌ，１．０６当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液にアセト酢酸メチルをシリンジポンプによって３０分以内に滴下し、これをこの温度でさらに３０分攪拌した。反応混合物を−２５℃に冷却し、５１ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ペンタン中２．０Ｍ，１０２ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下漏斗によって１５分間で滴下し、添加後、これをこの温度でさらに３０分攪拌し、次いでＢＯＭＣＩ（１４．２ｍＬ，１５．９８ｇ，１０２．０ｍｍｏｌ，１．１当量）をゆっくり加えた。これを−２５℃で１時間攪拌し、反応を１００ｍＬの氷冷した１ＮのＨＣｌでクエンチした。これを１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜４０％）で精製し、純粋な生成物を得た（９．１４ｇ，３８．７ｍｍｏｌ，４１％）。
【０７３６】
【化４４３】
2009528980.tif 000397
ステップ２：
０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のβ−ケトメチルエステル（３．８２５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ，１．０５当量）にＮａＨ（０．６４８ｇ，１６．２ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加え、これをこの温度で３０分攪拌し、次いでビニルスルホン（５．２８５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。出発物質が消費された時、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｍｉｃｈａｅｌ付加物（７．２１ｇ，１２．４ｍｍｏｌ，８０％）をジアステレオマー（比：１／１）として得た。
【０７３７】
【化４４４】
2009528980.tif 000398
ステップ３：
０℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＭｉｃｈａｅｌ付加物（１０．５９ｇ，１８．３ｍｍｏｌ，１．０当量）にＬＡＨ（２．９２ｇ，７３．２ｍｍｏｌ，４．０当量）を加え、これをこの温度で２時間攪拌し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。これをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）およびＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０％〜５０％）で精製し、ジオールを得た（９．４２ｇ，１７．０ｍｍｏｌ，９３％）。アセトン（２００ｍＬ）中のジオール（９．４２ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）にｐ−ＴｓＯＨ（０．３２４ｇ，１．７ｍｍｏｌ，約１０％）および２，２−ジメトキシプロパン（１．７７４ｇ，２．１ｍＬ，１７０ｍｍｏｌ，１０当量）をそれぞれ加え、これを室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜２５％）で精製し、２画分を得た（５．６６ｇ，９．５４ｍｍｏｌ，２ステップで５６％）。
【０７３８】
ステップ４：
ステップ３の２画分を、実施例１６の標準的な閉環手法によって処理した。
【０７３９】
ステップ５：
ＤＣＭ中のアセトニド保護三環式ジオールの混合物を、室温で１時間、ＴＦＡ（５％）で処理し、これを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３５％〜７５％）で精製し、標題化合物の４種の異性体を得た。
【０７４０】
【化４４５】
2009528980.tif 000399
【０７４１】
【化４４６】
2009528980.tif 000400
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに関するＬＣＭＳデータを表４１に示す。
【０７４２】
【化４４７】
2009528980.tif 000401
【０７４３】
【化４４８】
2009528980.tif 000402
実施例１５４および１５５：
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−７−メトキシメチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オールおよび１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−８−メトキシ−７−メトキシメチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン
【０７４４】
【化４４９】
2009528980.tif 000403
０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジオール（０．１０１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）にＮａＨ（０．０１４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、これを３０分攪拌し、次いでＣＨ３Ｉ（１６ｕＬ，０．２５ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＴＬＣで精製し、標題化合物を得た。１０ａ−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−７−メトキシメチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オールに関する１Ｈ−ＮＭＲ：
【０７４５】
【化４５０】
2009528980.tif 000404
【０７４６】
【化４５１】
2009528980.tif 000405
実施例１５６
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−７−メチル−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オン、
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−７，７−ジメチル−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オンおよび
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−７，９−ジメチル−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オン
【０７４７】
【化４５２】
2009528980.tif 000406
−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の三環状ケトン（０．４８４ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下し、これをこの温度で３０分攪拌し、次いでＣＨ３Ｉをゆっくり加えた。反応系を室温までゆっくり温め、室温で一晩攪拌した。これを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製し、３種のアルキル化されたケトンを得た（Ａ，４１％；Ｂ，４％；Ｃ，３％）。
【０７４８】
【化４５３】
2009528980.tif 000407
【０７４９】
【化４５４】
2009528980.tif 000408
実施例１５７〜１６１
実施例１５６の手法に類似した手法を使用して、表４３の化合物を調製した。
【０７５０】
【化４５５】
2009528980.tif 000409
【０７５１】
【化４５６】
2009528980.tif 000410
実施例１６２〜１６５：
表４４の化合物を、実施例１８の手法に倣い調製した。
【０７５２】
【化４５７】
2009528980.tif 000411
【０７５３】
【化４５８】
2009528980.tif 000412
実施例１６６：
シクロプロパンスルホン酸［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−７−イルメチル］−アミド
【０７５４】
【化４５９】
2009528980.tif 000413
ステップ１：
０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のニトリルアルコール（０．０５２ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）にＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．２４ｍＬ）を滴下し、これを１．５時間攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を４滴の飽和ＮａＨＣＯ３で酸性とし、１５分攪拌し、次いでＮａ２ＳＯ４（固体）を加えた。これをろ過し、ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ（４０％）で数回洗浄し、エバポレートした。粗反応混合物を分取ＴＬＣ（溶出液：ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ＝３０％）で精製し、ヒドロキシルアミンを得た（０．０３４ｇ，０．０８ｍｍｏｌ，６５％）。
【０７５５】
【化４６０】
2009528980.tif 000414
ステップ２：
ステップ１の生成物を、実施例２０に記載した手順を使用して、標題化合物に変換した。
【０７５６】
【化４６１】
2009528980.tif 000415
実施例１６７および１６８：
実施例１６７
Ｎ−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−７−メチル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド
【０７５７】
【化４６２】
2009528980.tif 000416
実施例１６７の標題化合物を、実施例１９および２０の一般的手法に倣い調製した。実施例１６８の化合物（表４６）を、実施例１６７の手法に類似の手法に倣い調製した。
【０７５８】
【化４６３】
2009528980.tif 000417
実施例１６９
Ｎ−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−７−イルメチル］−メタンスルホンアミド
【０７５９】
【化４６４】
2009528980.tif 000418
【０７６０】
【化４６５】
2009528980.tif 000419
ステップ１：
０℃で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエステルに、先ずＮＨ（ｉ−Ｐｒ）２（４．０ｍＬ，２．８６ｇ，２８．３ｍｍｏｌ，３．０当量）を、次いでｎ−ＢｕＬｉ（１１．３ｍＬ，２８．３ｍｍｏｌ，３．０当量）を滴下し、これをこの温度で１０分攪拌し、その後−７８℃に冷却した。次いで、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中のビニルスルホン（３．２２６ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、これをこの温度でさらに１時間攪拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチし、室温にゆっくり温めた。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応物をジアステレオマーの混合物（９．９５ｇ）として得、これを直接還元した。Ｍｉｃｈａｅｌ付加生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％，３．０ｇ）触媒を用いて、Ｈ２（１気圧）下で攪拌した。反応が完了した時、これをセライトのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、真空エバポレートした。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜７５％）で精製し、アルコールを得た（３．０３９ｇ，６．６０ｍｍｏｌ，２ステップで７０％）。
【０７６１】
環化、次いで実施例１６の一般的手法によりジアステレオマーのペアを所望のエステルにエピマー化した。
【０７６２】
【化４６６】
2009528980.tif 000420
ステップ２：
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／５０ｍＬ）中のエステル（０．４５４ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）に、ＬｉＢＨ４（０．４３３ｇ，１９．８８ｍｍｏｌ，２０当量）を加え、一晩攪拌した。ほとんどの溶剤を真空除去し、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜７５％）で精製し、アルコール（０．２８５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ，６７％）を得た。
【０７６３】
【化４６７】
2009528980.tif 000421
ステップ３：
アルコールからアミンへの変換を、実施例１９の一般的手法に倣った。
【０７６４】
ステップ４：
標題化合物の合成を、実施例２０の一般的手法に倣った。
【０７６５】
【化４６８】
2009528980.tif 000422
実施例１７０〜１８２
実施例１６９の手法に類似の手法を使用し、表４８の化合物を調製した。
【０７６６】
【化４６９】
2009528980.tif 000423
【０７６７】
【化４７０】
2009528980.tif 000424
【０７６８】
【化４７１】
2009528980.tif 000425
【０７６９】
【化４７２】
2009528980.tif 000426
【０７７０】
【化４７３】
2009528980.tif 000427
実施例１８３：
Ｎ−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−７−イルメチル］−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド
【０７７１】
【化４７４】
2009528980.tif 000428
ステップ１：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアルコール（０．４３１ｇ，１．００ｍｍｏｌ）に、ＴＥＭＰＯ（０．１０ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）およびＤＩＡＢ（０．３６３ｇ，１．１０ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、これを反応が完了するまで室温で攪拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜７５％）で精製し、アルデヒド（０．３１１ｇ，０．７３ｍｍｏｌ，７３％）を得た。
【０７７２】
【化４７５】
2009528980.tif 000429
ステップ２：
ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中のアルデヒド（０．２７１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）にエチルアミン（ＣＨ３ＯＨ中２．０Ｍ，０．４８ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．２７１ｇ，０．２８ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、室温で一晩攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、４時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、３０分攪拌し、セライトのパッドを通してろ過し、ＣＨ３ＯＨで濯ぎ、ろ過し、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（０．７ＮのＮＨ３）＝５％〜５０％）で精製し、アミン、実施例１８３Ａを得た（０．１６９ｇ，０．３７ｍｍｏｌ，５９％）。
【０７７３】
【化４７６】
2009528980.tif 000430
ステップ３：
スルホンアミドおよびアミドの合成を、実施例２０の一般的手法に倣った。
【０７７４】
【化４７７】
2009528980.tif 000431
【０７７５】
【化４７８】
2009528980.tif 000432
実施例１８４〜１８８
実施例１８３の手法に類似の手法を使用して、表４９の化合物を調製した。
【０７７６】
【化４７９】
2009528980.tif 000433
【０７７７】
【化４８０】
2009528980.tif 000434
実施例１８９：
４−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−７−イル］−ブタン−２−オール
【０７７８】
【化４８１】
2009528980.tif 000435
【０７７９】
【化４８２】
2009528980.tif 000436
ステップ１：
トルエン（１０ｍＬ）中のアルデヒド（０．０４９ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）に、イリド（０．０５５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、これを９０℃で一晩攪拌した。溶剤を除去し、粗残渣を分取ＴＬＣ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％）で精製し、ウィッティヒ反応生成物を得た（０．０３９ｇ，０．０８ｍｍｏｌ，７６％）。
【０７８０】
【化４８３】
2009528980.tif 000437
ステップ２：
α，β−不飽和ケトンをＥｔＯＡｃ中Ｐｄ（ＯＨ）２触媒で水素化処理し、触媒をセライトのパッドを通してろ取し、ろ液を真空乾燥した。粗反応混合物を分取ＴＬＣ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％）で精製し、還元された生成物を得た（０．０１８８ｇ，０．０４ｍｍｏｌ，５４％）。
【０７８１】
【化４８４】
2009528980.tif 000438
ステップ３：
ケトンを実施例１８の一般的手法を使用し還元し、ジアステレオマーのペア（１／１）を得た。
【０７８２】
【化４８５】
2009528980.tif 000439
実施例１９０：
１−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−７−イル］−エタノール
【０７８３】
【化４８６】
2009528980.tif 000440
実施例２４、ステップ２の一般的手法に倣い、標題化合物の２種のジアステレオマー（実施例１９０Ａおよび１９０Ｂ）を得た。
【０７８４】
【化４８７】
2009528980.tif 000441
実施例１９１：
１−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−７−イル］−エタノン
【０７８５】
【化４８８】
2009528980.tif 000442
酸化は、実施例２４、ステップ１の一般的手法に倣った。
【０７８６】
【化４８９】
2009528980.tif 000443
実施例１９２：
メチル−カルバミン酸１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−７−イルメチルエステル
【０７８７】
【化４９０】
2009528980.tif 000444
【０７８８】
【化４９１】
2009528980.tif 000445
ステップ１：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアルコール（０．１４７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）にＰｙ（０．２８ｍＬ，０．２７１ｇ，３．４３ｍｍｏｌ，１０当量）およびホスゲン（トルエン中２０％，１．４４ｍＬ，１．３５６ｇ，２．７４ｍｍｏｌ，８．０当量）を加え、これを室温で３０分攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜３５％）で精製し、クロロホルマート（０．０７３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，４３％）を得た。
【０７８９】
【化４９２】
2009528980.tif 000446
ステップ２：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のステップ１のクロロホルマート（０．０３６ｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中のＣＨ３ＮＨ２（２．０Ｍ，７４ｕＬ，０．１５ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、これを室温で２０分攪拌し、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗反応混合物を分取ＴＬＣ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３５％）で精製し、カルバメート（０．０１４ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，３９％）を得た。
【０７９０】
【化４９３】
2009528980.tif 000447
実施例１９３：
実施例１９２の手法に類似の手法を使用して、表５０の化合物を調製した。
【０７９１】
【化４９４】
2009528980.tif 000448
実施例１９４〜１９６
表５１の化合物を、実施例２０に従って調製した。
【０７９２】
【化４９５】
2009528980.tif 000449
【０７９３】
【化４９６】
2009528980.tif 000450
実施例１９７〜１９９
実施例２６に記載の手法に類似する手法に倣い、表５２の化合物を調製した。
【０７９４】
【化４９７】
2009528980.tif 000451
実施例２００
１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−４，４−ジメチル−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン
【０７９５】
【化４９８】
2009528980.tif 000452
ステップ１
実施例２４、ステップ２の異性体混合物ＡおよびＢ（４００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、デス・マーチンペルヨージナン（７１５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、その後過剰のチオ硫酸ナトリウムを加えた。スラリーをＡｃＯＥｔおよび半飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗ケトン（約４３０ｍｇ）をそのまま次のステップに使用した。
【０７９６】
ステップ２
ステップ１の粗ケトンを、実施例２４のステップ２および３に記載の条件に類似の条件に供し、実施例ＨＪ１を得た。
【０７９７】
【化４９９】
2009528980.tif 000453
【０７９８】
【化５００】
2009528980.tif 000454
実施例２０１：
１−［１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン−４−イル］−ブタン−２−オール
【０７９９】
【化５０１】
2009528980.tif 000455
【０８００】
【化５０２】
2009528980.tif 000456
ステップ１
実施例１６、ステップ２の生成物（２０．０ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を、−７８℃で、１，２−ビストリメチルシリルグリコール（１８．７ｍＬ，７６．２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフラート（０．６０ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、反応系を室温で一晩温めた。最終混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９９：１〜５０：５０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１５．５０ｇ（７０％）のケタールを得た。
【０８０１】
ステップ２
ステップ１のケタール（１３．７２ｇ，３５．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、アリルトリメチルシラン（２８．７ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）、次いで三フッ化ホウ素エーテラート（２２．６ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を３８℃で一晩攪拌し、次いで水に注ぎ入れ、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９５：５〜７０：３０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶出の順番で、７．１１ｇ（４７％）のアリルアルコール異性体Ａ、次いでアリルアルコール異性体Ｂを得た。
【０８０２】
ステップ３
ステップ２のアリルアルコール異性体（７．１１ｇ，１６．６５ｍｍｏｌ）およびオキソン（３０．７５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）溶液を、室温で一晩攪拌し、次いでろ過し、水およびＡｃＯＥｔで希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９９：１〜６０：４０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５．５０ｇ（７２％）のアリルスルホンを得た。
【０８０３】
ステップ４
ステップ３のアリルスルホン（１．７８ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（４８０ｕＬ，６．２０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（７３０ｕＬ，５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。希ＨＣｌおよびＤＣＭで処理し、２．４６ｇのメシレート中間体を得た。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のこのメシレート中間体（２．４６ｇ）を、ＴＨＦ中のｔＢｕＯＫ１Ｎ（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、反応系を室温で３５分攪拌し、次いで水で希釈し、ＡｃＯＥｔおよびＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９５：５〜６０：４０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１．５０ｇ（８８％）のアリルピランを得た。
【０８０４】
ステップ５
ステップ４のアリルピラン（２．０ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で青色が持続するまでオゾンをバブリングした。次いで溶液が透明に変わるまで窒素をバブリングし、トリフェニルホスフィン（１．８７ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応系を室温で１時間撹拌した。濃縮後に得られた残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９５：５〜６０：４０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２．６ｇ（１００％）のアルデヒドを得た。
【０８０５】
ステップ６
−７８℃のステップ５のアルデヒド生成物（７５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＥｔ２Ｏ中のＥｔＭｇＢｒ、３Ｎ（１２０ｕＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を３０分で０℃に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ７：３で溶出）で精製し、６５．８ｍｇの実施例２０１を１：１のジアステレオマー混合物として得た。
【０８０６】
【化５０３】
2009528980.tif 000457
実施例２０２：
１−［１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン−４−イル］−ブタン−２−オール
【０８０７】
【化５０４】
2009528980.tif 000458
ステップ１
実施例ＨＪ２、ステップ４の生成物（４３３ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ中のボランジメチルスルフィド、２Ｎ（１．５ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）で処理し、反応系を室温で一晩攪拌し１０℃で３ＮのＮａＯＨ（９ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２（９ｍＬ）を使用しゆっくり処理した。室温で１時間後、最終混合物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９５：５〜６０：４０で抽出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２８１ｍｇ（６３％）のアルコールを得た。
【０８０８】
ステップ２
ステップ１のアルコール（２８１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、デス・マーチンペルヨージナン（３２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、反応系を室温で４５分攪拌し、次いでＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、次いでろ過し、濃縮し３９１ｍｇの粗ケトンを得た。
【０８０９】
ステップ３
ステップ２の粗ケトン（１７８ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、７８℃でＥｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＢｒ、３Ｎ（３５０ｕＬ，１．０５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで反応系を４５分で０℃に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れた。ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した後、残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９５：５〜６０：４０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、９５ｍｇのアルコールを得た。
【０８１０】
ステップ４
ステップ３のアルコール（９５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、ステップ２に記載の条件に供し、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ８：２で溶出）での精製の後、６９ｍｇの実施例２０２を得た。
【０８１１】
【化５０５】
2009528980.tif 000459
実施例２０３：
４−［１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール
【０８１２】
【化５０６】
2009528980.tif 000460
ステップ１
実施例２０２、ステップ２の生成物（３３．３ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（２０ｕＬ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（２００ｕ）、次いでＴＢＡＦ、１Ｎ（６５ｕＬ）を、水浴中でゆっくり加えた。反応系を室温で６０時間処理し、次いで水およびＤＣＭ、次いでＡｃＯＥｔで処理した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ８：２で溶出）で精製し、１１ｍｇの実施例ＨＪ４を１：１のジアステレオマー混合物として得た。
【０８１３】
【化５０７】
2009528980.tif 000461
実施例２０４：
（４Ｓ）−［１０ｂ（Ｓ）−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン−４−イル］−ブタン−（２Ｓ）−オール
【０８１４】
【化５０８】
2009528980.tif 000462
ステップ１
実施例２０２のケトン生成物を、移動相としてヘキサン／イソプロパノール（３０／７０）を使用するキラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＯＤ（登録商標）カラムで精製し、溶出の順番に、（−）エナンチオマー（［α］Ｄ２０＝−１．１７°（ｃ＝１，ＤＣＭ））、ついで（＋）エナンチオマー（ＷＤ２０＝＋０．９８°（ｃ＝１，ＤＣＭ））を得た。（−）エナンチオマー（１０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｕＬ）溶液に、０℃でトルエン中の（Ｒ）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、１Ｎ（１５ｕＬ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、５分後にＴＨＦ中のボランジメチルスルフィド、２Ｎ（３０ｕＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応系を０℃で４５分攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、ＭｅＯＨ（約０．５ｍＬ）でクエンチし、５分攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ６：４で溶出）で精製し、８．４ｍｇの実施例２０４を得た。
【０８１５】
【化５０９】
2009528980.tif 000463
実施例２０５〜２１８
実施例２００〜２０４に記載の手法に類似の手法に倣い、表５３の化合物を調製した。
【０８１６】
【化５１０】
2009528980.tif 000464
【０８１７】
【化５１１】
2009528980.tif 000465
【０８１８】
【化５１２】
2009528980.tif 000466
【０８１９】
【化５１３】
2009528980.tif 000467
実施例２１９：
エタンスルホン酸［１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン−４−イルメチル］−アミド
【０８２０】
【化５１４】
2009528980.tif 000468
ステップ１
実施例２０１、ステップ１のケタール生成物（１５．０ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）のアセトン（４８０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）溶液にオキソン（５１．０ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で４８時間攪拌した。最終混合物をろ過し、ＤＣＭで濯ぎ、次いで水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。乾燥し、濃縮した後、残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９９：１〜５０：５０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１３．５ｇ（７０％）のスルホンケタールを得た。
【０８２１】
ステップ２
ステップ１のスルホンケタール（５．０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でトリメチルシリルシアニド（２．４０ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）、次いで三フッ化ホウ素エーテラート（１．５０ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１時間で室温に温めた。追加のトリメチルシリルシアニド（１．２０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（０．７５ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。最終混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ９９：１〜６０：４０の緩やかな勾配で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２．２０ｇ（４１％）のシアノアルコール異性体Ａ（４１％）、次いで２．８ｇ（５２％）のシアノアルコール異性体Ｂを得た。
【０８２２】
ステップ３
ステップ２のシアノアルコール異性体Ａ（２．７０ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム、１Ｎ（１２．０ｍＬ，１２．０ｍｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で１時間攪拌した。最終混合物をＤＣＭで希釈し、３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でゆっくりクエンチし、室温で１５分攪拌し、次いでＮａ２ＳＯ４で処理し、セライトでろ過（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１で溶出）した。濃縮し、２．６０ｇ（９６％）のアミノアルコールを得た。
【０８２３】
ステップ４
ステップ３のアミノアルコール（２．６０ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．６０ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５０ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。最終混合物を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ８０：２０〜２０：８０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２．８０ｇ（８８％）のＢｏｃ−アミノアルコールを得た。
【０８２４】
ステップ５
ステップ４のＢｏｃ−アミノアルコール（２．８０ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．６０ｍＬ，７．６０ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｍＬ，１０．２ｍｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。最終混合物を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ８０：２０からＡｃＯＥｔで溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３．０ｇ（９４％）のメシレート中間体を得た。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のこのメシレート中間体（３．０ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を、−３０℃でＴＨＦ中のｔＢｕＯＫ、１Ｎ（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を使用して処理し、反応系を３０分攪拌し、次いで水で希釈し、ＡｃＯＥｔおよびＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ８０：２０からＡｃＯＥｔで溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２．２０ｇ（９０％）のＢｏｃ−アミノピランを得た。
【０８２５】
ステップ６
ステップ５のＢｏｃ−アミノピラン（９００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応系を室温で１時間攪拌した。０．５ＮのＮａＯＨを加え、ついでＤＣＭで抽出し、乾燥、濃縮を行い、７００ｍｇ（９５％）のアミノピランを得た。
【０８２６】
ステップ７
ステップ６のアミノピラン（２５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、エタンスルホニルクロライド（５０ｕＬ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（１００ｕＬ）で処理し、反応系を室温で一晩攪拌し、次いでシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ５０：５０で溶出）で精製し、１９．０ｍｇの実施例２１９を得た。
【０８２７】
【化５１５】
2009528980.tif 000469
ステップ２のシアノアルコール異性体Ｂへのステップ２のシアノアルコール異性体Ａと同じ半連続的な手法も含み、実施例２０および２１９に記載の手法に類似する手法に倣い、表５４の化合物を調製した。
【０８２８】
【化５１６】
2009528980.tif 000470
【０８２９】
【化５１７】
2009528980.tif 000471
【０８３０】
【化５１８】
2009528980.tif 000472
【０８３１】
【化５１９】
2009528980.tif 000473
実施例２３４：
１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン−４−カルボニトリル
【０８３２】
【化５２０】
2009528980.tif 000474
実施例２１９、ステップ２のシアノアルコール異性体Ｂ生成物（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−４０℃でＴＨＦ中のｔＢｕＯＫ、１Ｎ（０．１７ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応系をこの温度で３０分攪拌し、次いで０℃で２時間攪拌した。最終混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ５０：５０で溶出）で精製し、５．７ｍｇの実施例２３４を得た。
【０８３３】
【化５２１】
2009528980.tif 000475
実施例２３５および２３６
実施例２３４に記載の手法に類似の手法に倣い、純粋なｔＢｕＯＫの代わりにｔＢｕＯＫ／ＫＯＨ混合物を使用し、Ｎ−アルキル化剤の可能性のある後続の付加も含め、表５５の化合物を調製した。
【０８３４】
【化５２２】
2009528980.tif 000476
実施例２３７：
Ｎ−｛２−［１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン−４−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド
【０８３５】
【化５２３】
2009528980.tif 000477
ステップ１
実施例２０１、ステップ５のアルデヒド生成物（１．５０ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１６０ｍｇ，４．２３ｍｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応系を室温で２時間攪拌した。次いで混合物をブラインおよびＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮し１．５４ｇ（１００％）のアルコールを得た。
【０８３６】
ステップ２
ステップ１のアルコールを、実施例１９および２０に記載の条件に類似の条件に供し、実施例２３７を得た。
【０８３７】
【化５２４】
2009528980.tif 000478
実施例２３８〜２４３：
実施例２０および２３７に記載された条件に類似の条件に倣い、ステップ１のアルコール生成物に関する類似の手法も含め、表５６の化合物を調製した。
【０８３８】
【化５２５】
2009528980.tif 000479
【０８３９】
【化５２６】
2009528980.tif 000480
【０８４０】
【化５２７】
2009528980.tif 000481
実施例２４４
３−［１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン−４−イルメチル］−イソオキサゾール
【０８４１】
【化５２８】
2009528980.tif 000482
ステップ１
実施例２０１、ステップ５のアルデヒド生成物（２５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５０ｍｇ）および酢酸ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９９：１からＡｃＯＥｔ）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２０９ｍｇ（８２％）のヒドロキシムを得た。
【０８４２】
ステップ２
ステップ１のヒドロキシム（３５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（２５ｕＬ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）および水（０．３ｍｌ）溶液に、クロラミン−Ｔ三水和物（２８．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で１時間攪拌した。次いで水およびＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ６：４）で精製し、１５ｍｇのＴＭＳイソオキサゾールを得た。
【０８４３】
ステップ３
ステップ２のＴＭＳイソオキサゾール（１５ｍｇ）およびＣｓＦ（４０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．４  ｍＬ）溶液を１０分還流し、次いで濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ７：３で溶出）で精製し、８ｍｇの実施例２４４を得た。
【０８４４】
【化５２９】
2009528980.tif 000483
実施例２４５
実施例２４４に記載の手法に類似する手法に倣って、表５７の混合物を調製した。
【０８４５】
【化５３０】
2009528980.tif 000484
実施例２４６：
２−［１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン−４−イルメチル］−ベンゾチアゾール
【０８４６】
【化５３１】
2009528980.tif 000485
実施例２０１、ステップ５のアルデヒド生成物（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および２−アミノチオフェノール（８ｕＬ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液に、ＤＤＱ（２３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌し、次いでシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ７：３で溶出）で精製し、１７．９ｍｇの実施例２４６１２を得た。
【０８４７】
【化５３２】
2009528980.tif 000486
実施例２４７および２４８：
実施例２４６に記載された手法に類似する手法に倣い、酸化剤（例えば、空気）を使用してあるいは使用せずに、表５８の化合物を調製した。
【０８４８】
【化５３３】
2009528980.tif 000487
実施例２４９：
１−｛２−［１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン−４−イル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール
【０８４９】
【化５３４】
2009528980.tif 000488
ステップ１
実施例２３７、ステップ１のアルコール生成物（５０ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライオド（１０ｕＬ）、次いでトリエチルアミン（３０ｕＬ）を加え、反応系を室温で３０分攪拌し、シリカゲルのパッドでろ過し、濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に入れ、Ｎａ２ＣＯ３（２４ｍｇ）次いでイミダゾール（１２ｍｇ）を加え、混合物を６０℃で４８時間加熱した。反応系を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ６０：４０で溶出）で精製し、６ｍｇの実施例２４９を得た。
【０８５０】
【化５３５】
2009528980.tif 000489
実施例２５０：
実施例２４９に記載の手法に類似の手法に倣い、表５９の化合物を調製した。
【０８５１】
【化５３６】
2009528980.tif 000490
実施例２５１および２５２
実施例２５１：１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，１０ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン−４ａ−オール
【０８５２】
【化５３７】
2009528980.tif 000491
ステップ１
ヘキサン中のＮａＨ６０％（１０．０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３００ｍｍＬ）の混合物に、室温でテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、３０分後ジメチルカルボナート（２１．０ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を４５℃で一晩加熱した。最終混合物を０．０１ＮのＨＣｌおよびＥｔ２Ｏに注ぎ入れ、セライトでろ過し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮した。下方の液体をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９９：１〜６０：４０で溶出）で精製し、１．３０ｇのケトエステルを得た。
【０８５３】
ステップ２
ステップ１のケトエステル生成物（２．２２ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ、１Ｎ（１５．４ｍＬ，１５．４ｍｍｍｏｌ）を加え、次いで１０分後ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５．５０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩温め、１ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９９：１〜６０：４０で溶出）で精製し、６．７６ｇのエノールトリフラートを得た。
【０８５４】
ステップ３
ステップ２のエノールトリフラート（５．６５ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）、２，３，６−トリフルオロフェニルボロン酸（４．４６ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６．００ｇ，７３ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．７５ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（７５ｍＬ）中、５０℃で一晩、次いで８５℃で３時間攪拌し、冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＤＣＭ８０：２０からＤＣＭ）で精製し、４．８０ｇのアリール不飽和エステルを得た。
【０８５５】
ステップ４
ステップ３のアリール不飽和エステル（４．４０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＴＨＦ中のＬＡＨ、１Ｎ（１６．２ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応系を室温で４５分温めた。次いでこれを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９９：１からＡｃＯＥｔで溶出）で精製し、２．４２ｇの不飽和アルコールを得た。
【０８５６】
ステップ５
ステップ４の不飽和アルコール（２．４２ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−２０℃でＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（１０．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で３０分温めた。次いでこれを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲル（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９９：１〜６０：４０で溶出）で精製し、１．０３ｇの不飽和ピランを得た。
【０８５７】
ステップ６
ステップ５の不飽和ピランを、実施例２８４、ステップ６〜８に記載の条件に供し、実施例２５１を得た。
【０８５８】
【化５３８】
2009528980.tif 000492
実施例２５１に記載の手法に類似の手法に倣い、表６０の実施例２５２の化合物を調製した。
【０８５９】
【化５３９】
2009528980.tif 000493
実施例２５３〜２５５
スキーム１−Ａ、１−Ｂおよび２−Ａに記載の手法に類似の手法に倣い、表６１の化合物を調製した。
【０８６０】
【化５４０】
2009528980.tif 000494
実施例２５６〜２６３
実施例８の調製のために記載した手法に類似の手法に倣い、表６２の化合物を調製した。
【０８６１】
【化５４１】
2009528980.tif 000495
【０８６２】
【化５４２】
2009528980.tif 000496
実施例２６４：
実施例１６の手法に倣い、以下の化合物を調製した。
【０８６３】
【化５４３】
2009528980.tif 000497
実施例２６５〜２８２
実施例２０の方法に類似の方法（すなわち、化合物２０Ａの調製のために使用した方法に類似の方法）を使用し、適切なアシルまたはスルホニルハライドに代え、表６３の化合物を調製した。
【０８６４】
【化５４４】
2009528980.tif 000498
【０８６５】
【化５４５】
2009528980.tif 000499
【０８６６】
【化５４６】
2009528980.tif 000500
【０８６７】
【化５４７】
2009528980.tif 000501
【０８６８】
【化５４８】
2009528980.tif 000502
【０８６９】
【化５４９】
2009528980.tif 000503
実施例２８３：
［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イル］−ピリジン−２−イル−アミン
【０８７０】
【化５５０】
2009528980.tif 000504
１８ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）の実施例１９のアミンを含むバイアルに、３．５ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）、５．４ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィン）ジフェニル、０．５ｍＬの無水ＴＨＦ、２−ブロモピリジン（０．１１ｍｍｏｌ）およびリチウムヘキサメチルジシラジド（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素でパージし、６５℃で１４時間加熱した。粗製物を、１％ＮＨ３を含むＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを使用する分取ＴＬＣプレートで直接精製した。
【０８７１】
【化５５１】
2009528980.tif 000505
実施例２８４：１０ａＲ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６ａＲ−ヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（７Ｈ）−オン
【０８７２】
【化５５２】
2009528980.tif 000506
ステップ１
ＮａＨ（６０％油中懸濁物，２４．３６ｇ，２当量）をヘキサンで３回洗浄した。ケトン（４７．５１ｇ，３０４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を窒素下室温でＮａＨに加え、得られた溶液を３０分攪拌し、次いでジメチルカルボナート（５４．８２ｇ，２当量）を加えた。混合物を室温で６０時間攪拌した。反応を水でクエンチした。０．６ＬのＥｔＯＡｃ、０．６Ｌのヘキサンを加えた。粗製物を１．７５ＮのＨＣｌ（３５０ｍＬ，２．０１当量）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶剤をエバポレートし、６０ｇのケトエステルを白色固体として８９％の収率で得た。
【０８７３】
【化５５３】
2009528980.tif 000507
ステップ２
ＮａＨ（６０％油中懸濁液，５ｇ，１．１当量）を、窒素下０℃で、ＴＨＦ（１Ｌ）中のステップ１のケトエステル（２４．２８ｇ；１１３．５ｍｍｏｌ）に加え、１０分後Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４４．５９ｇ，１．１当量）を加えた。得られた赤色溶液を室温で２４時間攪拌した。この時点で、追加の０．５ｇのＮａＨおよび２．４ｇのＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を加え、混合物をさらに２４時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加えた。ほとんどのＴＨＦ溶剤をエバポレートした後、８００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０：１０）により、トリフラート（３５．３ｇ）を９０％の収率で得た。
【０８７４】
【化５５４】
2009528980.tif 000508
ステップ３
ステップ２の生成物（１０．０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、２，３，６−トリフルオロフェニルボロン酸（６．１ｇ，１．２当量）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．２ｇ，０．０５当量）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（２８．９ｍＬ，２当量）を加えた。混合物をアルゴンでパージし、４８℃で１４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトでろ過した。溶剤を除去し、ＥｔＯＡｃを加えた。水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７０：３０）し、６．４ｇのＳｕｚｕｋｉカップリング生成物を６８％の収率で得た。
【０８７５】
【化５５５】
2009528980.tif 000509
ステップ４
ステップ３の生成物（１０．０ｇ，３０．４９ｍｍｏｌ）／３００ｍＬのＴＨＦを窒素下−７８℃でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．３Ｎ，１３．２５ｍＬ，０．９当量）で処理した。２時間で０℃に温めた後、反応を水（１．２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（３．６ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）でクエンチし、混合物を１０分攪拌し、セライトでろ過した。溶剤を除去し、ＥｔＯＡｃを加えた。水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した後、粗製物を所望の生成物（８．７ｇ，９５％の収率）として得た。これはさらに精製しなかった。
【０８７６】
【化５５６】
2009528980.tif 000510
ステップ５
ステップ４の生成物（１１．８ｇ，３９．３３ｍｍｏｌ）／４００ｍＬのＴＨＦを、０℃でＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｎ，１当量）を用い処理した。１．５時間後、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去し、粗製物を、冷却したエチルエーテルで洗浄し、白色固体を所望の環化生成物（５．８ｇ，５３％の収率）として集めた。
【０８７７】
【化５５７】
2009528980.tif 000511
ステップ６
ステップ５の生成物（０．１６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）／５ｍＬのＤＣＭを、室温でＭＣＰＢＡ（７０％純粋，０．２８ｇ，２当量）を用い処理した。４０分後、１０ｍＬの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えた。有機層を１ＮのＮａＯＨ、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去し、０．１８ｇの粗製物を得、これを次のステップに使用した。
【０８７８】
【化５５８】
2009528980.tif 000512
ステップ７
ステップ６のエポキシド生成物（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＤＣＭ溶液に、０℃で４−クロロチオフェノール（１．０３ｇ，２当量）、三塩化インジウム（８０ｍｇ，０．１当量）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチした。水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１）で精製し、０．３２ｇのシス付加物（最初の溶出液，２１％の収率）および１．１４ｇのトランス付加物（第二の溶出液，７６％の収率）を得た。
【０８７９】
【化５５９】
2009528980.tif 000513
ステップ８
ステップ７のシス付加物（０．３２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の６ｍＬのＤＣＭ溶液に、室温で０．３６ｇのＭＣＰＢＡ（７０％純粋，２当量）を加え、混合物を１時間攪拌した。５ｍＬの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えた。有機層を１ＮのＮａＯＨ、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去し、０．３５ｇの粗製物を得、これを次のステップに使用した。
【０８８０】
【化５６０】
2009528980.tif 000514
ステップ９
ステップ８の生成物（０．３５ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬアセトン、５ｍＬの水の溶液に、室温で０．１２ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加え、混合物を７０℃で１４時間攪拌した。さらにｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ）を加え、混合物を７０℃で５時間攪拌した。溶剤を除去し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ６５：３５）で精製し、所望のケトン生成物（０．２１ｇ，６６％の収率）を得た。
【０８８１】
【化５６１】
2009528980.tif 000515
ステップ１０
ステップ９の生成物（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の０．６ｍＬのＴＨＦ／０．３ｍＬのＥｔＯＨ溶液に、７．３ｍｇのＮａＢＨ４を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応をＭｅＯＨでクエンチした。溶剤を除去し、粗製物を分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製し、所望のシスジオール（１６ｍｇ，２３％の収率）およびトランスジオール（４０ｍｇ，５７％の収率）を得た。：
【０８８２】
【化５６２】
2009528980.tif 000516
実施例２８５〜２８８：
実施例２８４の手法に類似の手法に倣い、表６４の化合物を調製した。
【０８８３】
【化５６３】
2009528980.tif 000517
【０８８４】
【化５６４】
2009528980.tif 000518
実施例２８９〜２９６：
実施例２８９
Ｎ−［１０ａＲ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６ａＳ−ヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（Ｒ）−イル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（ＣＩＳ）
【０８８５】
【化５６５】
2009528980.tif 000519
実施例２８９の化合物、および実施例２９０〜２９６の化合物（表６５）を、実施例１９および２０の手法に類似の手法に倣い調製した。
【０８８６】
【化５６６】
2009528980.tif 000520
【０８８７】
【化５６７】
2009528980.tif 000521
【０８８８】
【化５６８】
2009528980.tif 000522
実施例２９７：
実施例２０の方法に類似の方法（すなわち、化合物２０Ａの調製のために使用された方法に類似の方法）を使用し、適切なアシルまたはスルホニルハライドに代え、表６６の化合物を調製した。
【０８８９】
【化５６９】
2009528980.tif 000523
実施例２９８：
Ｎ−｛２−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−８−オキソ−８，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６ａ−イルオキシ］−エチル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド
【０８９０】
【化５７０】
2009528980.tif 000524
【０８９１】
【化５７１】
2009528980.tif 000525
ステップ１
実施例２８４、ステップ７のシス付加物（１．１９ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）／２０ｍＬのＴＨＦを、窒素下室温で、０．１３ｇのＮａＨ（６０％油中懸濁液，１．２当量）で処理し、３０分後、０．８３ｇのメチルブロモ酢酸塩（０．８３ｇ，２当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶剤を除去し、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１）により、出発アルコール（０．６ｇ）を回収し、所望の生成物（０．６１ｇ）を白色固体として４４％の収率で得た。
【０８９２】
【化５７２】
2009528980.tif 000526
ステップ２
ステップ１の生成物（０．４５ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）／３０ｍＬのＴＨＦを、窒素下―７８℃で、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．３Ｍ，０．３８ｍＬ，１当量）で処理した。反応系を一晩でゆっくり室温に温めた。５滴のブラインでクエンチした後、ＥｔＯＡｃを加え、粗製物をセライトでろ過した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）により、所望の生成物（０．２３ｇ）を白色固体として５４％の収率で得た。
【０８９３】
【化５７３】
2009528980.tif 000527
ステップ３〜７
実施例１９および２０と類似の手法に倣い、所望の生成物を得た。
【０８９４】
【化５７４】
2009528980.tif 000528
ステップ８
実施例２８４のステップ９の手法に類似の手法に倣った。
【０８９５】
【化５７５】
2009528980.tif 000529
実施例２９９：
実施例２９８の手法に類似の手法に倣い、以下の化合物を合成した。
【０８９６】
【化５７６】
2009528980.tif 000530
【０８９７】
【化５７７】
2009528980.tif 000531
【０８９８】
【化５７８】
2009528980.tif 000532
実施例３００
（６Ａｓ）−１０Ａｒ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６Ａ，７，８，９，１０，１０Ａ−ヘキサヒドロ−６ｈ−ジベンゾ［Ｂ，Ｄ］ピラン−８（ｓ）−メタノール，４−メチルベンゼンスルホネート（ラセミ体）
【０８９９】
【化５７９】
2009528980.tif 000533
ステップ１：
Ｐｈ３ＰＣＨ２ＯＣＨ３＋Ｃｌ−（１７．６２ｇ，０．０５１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で窒素下、ＬｉＨＭＤＳ（５０．４ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下した。添加後、反応系を室温に上げ、１時間撹拌した。反応溶液はオレンジ色に変わった。この混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトランス−１０Ａ−［４−クロロフェニル］スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６Ａ，９，１０，１０Ａ−テトラヒドロ−６ｈ−ジベンゾ［Ｂ，Ｄ］ピラン−８（７ｈ）−オン（ラセミ体）（５．２ｇ，０．０１２６ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで室温に上げ、飽和塩化アンモニア溶液でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。水層を再び酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜３０／７０）で精製した。収率：４．７４ｇ，８５％。
【０９００】
【化５８０】
2009528980.tif 000534
ステップ２：
ステップ１のビニルエーテル生成物（２．０ｇ，０．００４５ｍｏｌ）の溶液にトリクロロ酢酸を加え、室温で３０分攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解し、０℃でＮａＢＨ４を用いて処理した。反応混合物を室温に上げ、３０分攪拌し、次いで水でクエンチした。次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜５０／５０）で精製した。収率：１．６５ｇ，８４．８％。
【０９０１】
【化５８１】
2009528980.tif 000535
ステップ３：
ステップ２のアルコール生成物（１．６５ｇ，０．００３８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍｌ，０．００７９ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．１ｇ，０．００５８ｍｏｌ）を加え、これを一晩攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜４０／６０）で精製した。収率は、シスおよびトランス異性体の組み合わせで１．８２ｇ，８２．１％であった。所望のシス異性体、実施例３００は０．８２ｇ、収率：３７％であった。
【０９０２】
実施例３００：
【０９０３】
【化５８２】
2009528980.tif 000536
実施例３０１〜３２０：
実施例３０１〜３０３
【０９０４】
【化５８３】
2009528980.tif 000537
ステップ１：
実施例３００（０．２５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、チオ酢酸カリウムを加え、この懸濁液を２時間で１２０℃に加熱した。反応混合物をブラインに加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をブラインに加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。生成物である実施例３０１を水およびアセトニトリルを溶出液として使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０９０５】
【化５８４】
2009528980.tif 000538
ステップ２：
実施例３０１（０．２２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＫＮＯ３およびＳＯ２Ｃｌ２を加え、０℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を再び飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートし、油状物を得た。この塩化スルホニルをそのまま次のステップで使用した。
【０９０６】
ステップ３：
ステップ２の粗塩化スルホニル（０．０２ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＴＨＦ中の２Ｎのメチルアミン（０．０９８ｍＬ，０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物の溶媒をエバポレートし、生成物を、水およびアセトニトリルを溶出液として使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。２種の生成物をこの反応混合物から単離した。
【０９０７】
【化５８５】
2009528980.tif 000539
実施例３０１〜３０３で記載した手法に類似する手法に倣い、表６７の実施例３０４〜３２０の化合物を調製した。
【０９０８】
【化５８６】
2009528980.tif 000540
【０９０９】
【化５８７】
2009528980.tif 000541
【０９１０】
【化５８８】
2009528980.tif 000542
【０９１１】
【化５８９】
2009528980.tif 000543
【０９１２】
【化５９０】
2009528980.tif 000544
【０９１３】
【化５９１】
2009528980.tif 000545
実施例３２１〜３２６
実施例３２１
【０９１４】
【化５９２】
2009528980.tif 000546
【０９１５】
【化５９３】
2009528980.tif 000547
実施例３３７に記載の手法に類似の手法に倣い、表６８の化合物を調製した。
【０９１６】
【化５９４】
2009528980.tif 000548
【０９１７】
【化５９５】
2009528980.tif 000549
実施例３２７および３２８：
（６Ａｓ）−１０Ａｒ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６Ａ，７，８，９，１０，１０Ａ−ヘキサヒドロ−８（ｓ）−（ヨードメチル）６ｈ−ジベンゾ［Ｂ，Ｄ］ピラン（ラセミ体）
【０９１８】
【化５９６】
2009528980.tif 000550
実施例３００（０．０１６ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の２ｍＬアセトン溶液にＮａＩ（０．０２ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、還流温度で１２時間加熱した。すべての溶剤を真空除去した。物質をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン３０／７０で溶出）での分取ＴＬＣに供し、０．０１３ｇの生成物、実施例３２７を得た。
【０９１９】
【化５９７】
2009528980.tif 000551
実施例３２８（表６９）を実施例３２７に記載した類似の手法に倣い調製した。
【０９２０】
【化５９８】
2009528980.tif 000552
【０９２１】
【化５９９】
2009528980.tif 000553
試薬として酢酸カリウムを使用したこと以外、実施例３０１〜３０３、ステップ１に記載の手法に類似の手法に倣い、実施例３２９の化合物を調製した。
【０９２２】
実施例３２９：
（６Ａｓ）−１０Ａｒ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６Ａ，７，８，９，１０，１０Ａ−ヘキサヒドロ−６ｈ−ジベンゾ［Ｂ，Ｄ］ピラン−８（ｓ）−メタノール（ラセミ体）
試薬として酢酸カリウムを使用したこと以外、実施例３０１〜３０３、ステップ１に記載の手法に類似の手法に倣い、実施例３２９の化合物を調製した。
【０９２３】
【化６００】
2009528980.tif 000554
スキーム１−Ｂ、ステップ３に記載の手法に類似の手法に倣い、実施例ＬＱ−３１／ＬＱ−スキーム−６を調製した。
【０９２４】
実施例３３０：
（６Ａｓ）−１０Ａｒ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６Ａ，７，８，９，１０，１０Ａ−ヘキサヒドロ−６ｈ−ジベンゾ［Ｂ，Ｄ］ピラン−８（ｓ）−メタノール，メチルカルバメート（ラセミ体）
スキーム１−Ｂ、ステップ３に記載の手法に類似の手法に倣い、実施例３３０を調製した。
【０９２５】
【化６０１】
2009528980.tif 000555
スキーム１−Ｂ、ステップ３に記載の手法に類似の手法に倣い、実施例３３０を調製した。
【０９２６】
【化６０２】
2009528980.tif 000556
実施例３３１
２−［１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン−４−イル］−エタノール
【０９２７】
【化６０３】
2009528980.tif 000557
【０９２８】
【化６０４】
2009528980.tif 000558
ステップ１
−７８℃でアルケン（１，５７ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍｌ）溶液を攪拌しながらＯ３の気流を通してバブリングした。青色が持続したとき、Ｏ３の添加を止めた。−７８℃で攪拌を１０分続けた。無色になるまでＮ２の気流を反応の間バブリングした。ＰＰｈ３（１．４０ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで反応系を室温で２．５時間攪拌した。この溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過、次いでエバポレートにより、油状物（約１．５８ｇのアルデヒド）を得た。このアルデヒドを次のステップで使用した。
【０９２９】
ステップ２
粗アルデヒド（約１．５８ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１３５ｍｇ，３，５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応系を０℃で１５分攪拌し続け、次いで室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ４をＨ２Ｏ（２ｍｌ）の滴下によりクエンチした。ＥｔＯＨを真空エバポレートした。残渣をＤＣＭ（１５０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２×７５ｍｌ）との間で分配した。ＤＣＭをブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭをエバポレートし、固形残渣を得た。この物質をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５〜５０：５０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、予期された生成物を固体（１．５８ｇ，１００％）として得た。
【０９３０】
実施例３３２〜３３５：
【０９３１】
【化６０５】
2009528980.tif 000559
ステップ１Ａ
１ｍのＨＣｌ／エーテル（１滴）を含むアルコール（１０ｍｇ，０．０２２４ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート（１．６ｍｇ，０．０２２４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．５０ｍｌ）溶液を室温で攪拌した。２時間後、溶剤をエバポレートした。残渣を分取ｔｌｃ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１０００ミクロンシリカゲルＧＦ）で精製し、固体（９．７ｍｇ，８４％）を得た。
【０９３２】
ステップ１Ｂ
アルコール（１０ｍｇ，０．０２２４ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルマート（６．８ｍｇ，０．０３３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．７ｍｇ，０．０３３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５０ｍｌ）溶液を室温で攪拌した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ中の１ＭのＭｅＮＨ２（１．４ｍｇ，０．０４４８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物を分取ｔｌｃ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１０００ミクロンンシリカゲルＧＦ）で精製し、固体（１１ｍｇ，９８％）を得た。
【０９３３】
ステップ１Ａおよび１Ｂの一般的手法を使用し、表７０の化合物を調製した。
【０９３４】
【化６０６】
2009528980.tif 000560
【０９３５】
【化６０７】
2009528980.tif 000561
実施例３３６：
３−［１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン−４−イル］−プロピオニトリル
【０９３６】
【化６０８】
2009528980.tif 000562
ステップ１
アルコール（１．０６ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＣｌ（９０７ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。溶液を攪拌しながら、これにＥｔ３Ｎ（４８２ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を一晩攪拌した。これをＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２×５０ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、油状物へとエバポレートした。粗生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５：９５〜５０：５０）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し固体（１．３４ｇ，９４％）を得た。
【０９３７】
ステップ２
トシレート（１００ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（２５ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を攪拌しながら、１１０〜１２０℃で３時間加熱した。反応系をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）／ヘキサン（２ｍｌ）混合物で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×３ｍｌ）で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５：９５〜１００：０で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、固体（６２ｍｇ，８２％）を得た。
【０９３８】
【化６０９】
2009528980.tif 000563
実施例３３７：
１０ｂ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−エチル］−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］クロメン
【０９３９】
【化６１０】
2009528980.tif 000564
ステップ１
トシレート（９６ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、イソプロピルメルカプタン（２４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ中の１ＭのＫＯＨ（１３．５ｍｇ，２４ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で攪拌しながら、７０〜７５℃で３０分攪拌した。反応混合物をエバポレートした。残渣をＤＣＭ（１５ｍｌ）に入れ、Ｈ２Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、固体（７９ｍｇ）とした。この生成物を続く反応にそのまま使用した。
【０９４０】
ステップ２
スルフィド（７３ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液を室温で攪拌しながら、ｍＣＰＢＡ（７５ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応系をＤＣＭ（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５：９５〜８０：２０）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、予測される生成物を固体として得た（５７ｍｇ，７３％）．
【０９４１】
【化６１１】
2009528980.tif 000565
実施例３３８：
実施例３３７の一般的手法を使用し、表７３の化合物を調製した。
【０９４２】
【化６１２】
2009528980.tif 000566
実施例３３９および３４０：
表７４の化合物を実施例２４に従って調製した。
【０９４３】
【化６１３】
2009528980.tif 000567
【０９４４】
【化６１４】
2009528980.tif 000568
実施例３４１：
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０９４５】
【化６１５】
2009528980.tif 000569
２，５−ジフルオロアニリン（５．０ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）溶液を、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ，３９ｍＬ）溶液で処理し、真空濃縮した。得られた粉末をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。アセトアルデヒド（２．２ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を周辺温度に温めた。３０分後、反応混合物をＨ２Ｏ（６ｍＬ）で希釈し、４−クロロフェニルナトリウムスルフィネート（３．５ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を素早く加えた。４時間後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、実施例３４１（１．２３ｇ，１９％）を得た。
【０９４６】
【化６１６】
2009528980.tif 000570
【０９４７】
【化６１７】
2009528980.tif 000571
実施例３４２：
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０９４８】
【化６１８】
2009528980.tif 000572
ステップ１：
２Ｎ−［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−プロピル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０９４９】
【化６１９】
2009528980.tif 000573
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−１，３，４−トリフルオロベンゼン（５．６ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＴＭＥＤＡ（５：１，１８０ｍＬ）溶液を、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．５Ｍ）で処理した。１５分後、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアジリジン（３．５ｇ，１７．５ｍｍｏｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ２００２，３００４に記載のように調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を周辺温度にゆっくり温めた。４時間後、反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽ＮａＨＣＯ３、ブラインで水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物（４．９ｇ，５４％）を得た。
【０９５０】
【化６２０】
2009528980.tif 000574
【０９５１】
【化６２１】
2009528980.tif 000575
ステップ２：
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−プロピルアミン
【０９５２】
【化６２２】
2009528980.tif 000576
２Ｎ−［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−プロピル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を、フェノール（２８２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）で処理し、還元温度に加熱した。７時間後、さらに４８％ＨＢｒ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。さらに３６時間後、反応混合物を周辺温度に冷却し、１ＮのＮａＯＨの滴下によってクエンチした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２→５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ（１：９）／ＣＨ２Ｃｌ２）により、標題化合物（２４０ｍｇ，６８％）を得た。
【０９５３】
【化６２３】
2009528980.tif 000577
ステップ３：
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０９５４】
【化６２４】
2009528980.tif 000578
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−プロピルアミン（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、８０℃に加熱した。４時間後、反応混合物を周辺温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、実施例３４２（７８ｍｇ，８４％）を得た。
【０９５５】
【化６２５】
2009528980.tif 000579
実施例３４３：
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０９５６】
【化６２６】
2009528980.tif 000580
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（５０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（１０μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に加熱した。６時間後、反応混合物をＭｅＩ（１０μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を密閉管に移し、プロピオニトリル（２ｍＬ）で希釈した。炭酸カリウム（２０ｍｇ）およびＭｅＩ（５０μＬ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。４８時間後、反応混合物を周辺温度に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により実施例３４３（２５．６ｍｇ，４９％）を得た。
【０９５７】
【化６２７】
2009528980.tif 000581
実施例３４４：
トランス−１１ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−シクロヘプタ［ｃ］クロメン−シス−８−オールおよびトランス−１１ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−シクロヘプタ［ｃ］クロメン−トランス−８−オール
【０９５８】
【化６２８】
2009528980.tif 000582
ステップ１：
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−３−（２−ヨード−エチル）−クロマン
【０９５９】
【化６２９】
2009528980.tif 000583
実施例２７、ステップ５の生成物（２．７ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ／トルエン（ｔｏｌ）（１：２，７０ｍＬ）溶液を、０℃で、Ｐｈ３Ｐ（２．２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６１ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．１ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、周辺温度に温めた。１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１）水溶液で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物（３．４７ｇ，９９％）を得た。
【０９６０】
【化６３０】
2009528980.tif 000584
【０９６１】
【化６３１】
2009528980.tif 000585
ステップ２：
３−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−プロピオニトリル
【０９６２】
【化６３２】
2009528980.tif 000586
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−３−（２−ヨード−エチル）−クロマン（３．４７ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）溶液を、ｎ−Ｂｕ４ＮＣＮ（２．２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、反応混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、標題化合物（２．６ｇ，９４％）を得た。
【０９６３】
【化６３３】
2009528980.tif 000587
ステップ３：
３−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−プロピオンアルデヒド
【０９６４】
【化６３４】
2009528980.tif 000588
３−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−プロピオニトリル（５００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を、−７８℃で、ＤＩＡＢＡＬ（ヘキサン中１Ｍ，１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間で０℃に温めた。さらに１時間後、反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、３０分激しく攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物（４５５ｍｇ，９０％）を得た。
【０９６５】
【化６３５】
2009528980.tif 000589
ステップ４：
１−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−ヘキセ−５−ン−３−オール
【０９６６】
【化６３６】
2009528980.tif 000590
３−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−プロピオンアルデヒド（１．７９ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を、−７８℃で、アリルマグネシウムブロマイド（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ，５．８ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）で処理し、１時間で０℃に温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２→１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、標題化合物（１．３ｇ，６６％）を得た。
【０９６７】
【化６３７】
2009528980.tif 000591
ステップ５：
ｔｅｒｔ−ブチル−（１−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−エチル｝−ブト−３−エニルオキシ）−ジメチル−シラン
【０９６８】
【化６３８】
2009528980.tif 000592
１−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−ヘクス−５−エン−３−オール（１．３０ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２９ｍＬ）溶液を、０℃で、イミダゾール（０．４１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（０．６６ｇ，４．４ｍｍｏｌ）で処理し、周辺温度に温めた。３６時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物（１．４５ｇ，８９％）を得た。
【０９６９】
【化６３９】
2009528980.tif 000593
ステップ６：
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−５−［４−（４−クロロ−ベンゼンスフホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−ペンタン−１−オール
【０９７０】
【化６４０】
2009528980.tif 000594
ｔｅｒｔ−ブチル−（１−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−エチル｝−ブテ−３−ニルオキシ）−ジメチルシラン（１．４５ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を、−７８℃で、青色が持続するまで、オゾンを使用してパージした。次いで、反応混合物をＮ２で５分パージし、ＮａＢＨ４（３００ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、周辺温度にゆっくりと温めた。次の４．５時間の間に、２回、追加のＮａＢＨ４（各５００ｍｇ）を加え、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物（７３０ｍｇ，５０％）を得た。
【０９７１】
【化６４１】
2009528980.tif 000595
ステップ７：
ｔｅｒｔ−ブチル−［１１ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−シクロヘプタ［ｃ］クロメン−９−イルオキシ］−ジメチルシラン
【０９７２】
【化６４２】
2009528980.tif 000596
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−５−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−ペンタ−１−オール（７３０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（３６０μＬ，２．６ｍｍｏｌ）、ついでＭｓＣｌ（１５０μＬ，１．９５ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗生成物を得た。残渣をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＫＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中１Ｍ，３．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、標題化合物（７００ｍｇ，２ステップで９９％）を得た。
【０９７３】
【化６４３】
2009528980.tif 000597
ステップ８；
１１ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−シクロヘプタ［ｃ］クロメン−９−オール
【０９７４】
【化６４４】
2009528980.tif 000598
ｔｅｒｔ−ブチル−［１１ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−シクロヘプタ［ｃ］クロメン−９−イルオキシ］−ジメチルシラン（７００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温めた。１２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２→２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、実施例３４４Ａ１（２００ｍｇ，Ｒｆ＝０．４９，１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を得た。
【０９７５】
【化６４５】
2009528980.tif 000599
【０９７６】
【化６４６】
2009528980.tif 000600
実施例３４５
Ｎ−［１１ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６，６ａ，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−シクロヘプタ［ｃ］クロメン−９−イル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド
【０９７７】
【化６４７】
2009528980.tif 000601
ステップ１：
実施例３４４Ａの溶液を、実施例２０に記載の条件に類似する条件に供し、実施例３４５Ａを得た。
【０９７８】
【化６４８】
2009528980.tif 000602
実施例３４５の方法に類似する方法を使用し、適切なイソシアネート、アシルまたはスルホニルハライドに代え、表７５の化合物を調製した。
【０９７９】
【化６４９】
2009528980.tif 000603
【０９８０】
【化６５０】
2009528980.tif 000604
実施例３５４：
１１ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−５，９−ジオキサ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレン
【０９８１】
【化６５１】
2009528980.tif 000605
ステップ１：
３−（２−アリルオキシ−エチル）−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン
【０９８２】
【化６５２】
2009528980.tif 000606
実施例２７、ステップ５の生成物（２６８ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を、０℃で、６０％ＮａＨ（３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（７６μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）で処理し、周辺温度に温めた。１２時間後、反応混合物を６０℃に加熱した。さらに６時間後、反応混合物を周辺温度に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物（２００ｍｇ，６７％）得た。
【０９８３】
【化６５３】
2009528980.tif 000607
ステップ２：
３−（２−アリルオキシ−エチル）−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマンの溶液を、実施例３４５、ステップ６および７に記載の条件に類似の条件に供し、実施例３５４を得た。
【０９８４】
【化６５４】
2009528980.tif 000608
実施例３５５（（＋）−異性体）：
酢酸１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イルエステル
【０９８５】
【化６５５】
2009528980.tif 000609
シス−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オール（実施例１８Ｂ）（５０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液を、塩化アセチル（４０μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を用いて処理し、８０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を周辺温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物（実施例３５５）（２４．９ｍｇ，４５％）を得た。
【０９８６】
【化６５６】
2009528980.tif 000610
実施例３５５の方法に類似の方法を使用し、適切なアシルハライドに代え、表７６の化合物を調製した。
【０９８７】
【化６５７】
2009528980.tif 000611
実施例３５８Ａ：
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−８−メトキシ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン
【０９８８】
【化６５８】
2009528980.tif 000612
シス−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オール（実施例１８Ｂ）（７５ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、０℃で、１５−クラウン−５（６０μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％，１２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。３０分後、ＭｅＩ（２０μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度に温めた。１．５時間後、反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製し、標題化合物（実施例（−）−３５８Ａ）（５６．５ｍｇ，７３％）を得た。
【０９８９】
【化６５９】
2009528980.tif 000613
実施例（−）−３５８の方法に類似の方法を使用し、適切なアルキルハライドに代え、表７７の化合物を調製した。
【０９９０】
【化６６０】
2009528980.tif 000614
実施例３６２：
Ｎ−｛２−［１０ａ（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イルオキシ］−エチル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド
【０９９１】
【化６６１】
2009528980.tif 000615
ステップ１：
８−アリルオキシ−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン
【０９９２】
【化６６２】
2009528980.tif 000616
シス−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オール（実施例１８Ｂ）（１．００ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、１５−クラウン−５（０．８０ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（１５０ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、ヨウ化アリル（４６０μＬ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度に加熱した。１８時間後、反応混合物を周辺温度に冷却し、１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物（９９０ｍｇ，９０％）を得た。
【０９９３】
【化６６３】
2009528980.tif 000617
【０９９４】
【化６６４】
2009528980.tif 000618
ステップ２：
２−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イルオキシ］−エタノール
【０９９５】
【化６６５】
2009528980.tif 000619
８−アリルオキシ−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン（１．５５ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を、−７８℃で、青色が持続するまでＯ３でパージした。次いで、青色が消えるまで、反応混合物を窒素でパージし、ＮａＢＨ４（０．３９ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をゆっくり周辺温度に温めた。１８時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、真空濃縮した。残渣を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、標題化合物（１．４６ｇ，９３％）を得た。
【０９９６】
【化６６６】
2009528980.tif 000620
ステップ３：
メタンスルホン酸２−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イルオキシ］−エチルエステル
【０９９７】
【化６６７】
2009528980.tif 000621
２−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イルオキシ］−エタノール（１．０９ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ）およびＭｓＣｌ（０．６５ｍＬ）を使用して処理し、反応混合物をゆっくり室温に温めた。１４時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、標題化合物（１．２４ｇ，９７％）を得た。
【０９９８】
【化６６８】
2009528980.tif 000622
ステップ４：
８−（２−アジド−エトキシ）−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン
【０９９９】
【化６６９】
2009528980.tif 000623
メタンスルホン酸２−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イルオキシ］−エチルエステル（１８０ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＮａＮ３（４６ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を周辺温度に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、標題化合物（１５３ｍｇ，９５％）を得た。
【１０００】
【化６７０】
2009528980.tif 000624
ステップ５：
２−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イルオキシ］−エチルアミン
【１００１】
【化６７１】
2009528980.tif 000625
８−（２−アジド−エトキシ）−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン（１１０ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）の４：１ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、Ｐｈ３Ｐ（１２７ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）で処理し、反応系を６０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を周辺温度に冷却し、真空濃縮し、ＴＨＦを除去した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、標題化合物（５２ｍｇ，５２％）を得た。
【１００２】
【化６７２】
2009528980.tif 000626
ステップ６：
Ｎ−｛２−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イルオキシ］−エチル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド
【１００３】
【化６７３】
2009528980.tif 000627
２−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イルオキシ］−エチルアミン（７１ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、−７８℃で、２，６−ルチジン（３３μＬ，０．２８４ｍｍｏｌ）、Ｔｆ２Ｏ（４５μＬ，０．９４８ｍｍｏｌ）を使用して処理し、周辺温度にゆっくり温めた。１７時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出）での分取−クロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２９ｍｇ，３０％）を得た。
【１００４】
【化６７４】
2009528980.tif 000628
実施例３６２の方法に類似の方法を使用し、適切なアシルハライド、イソシアネートまたはスルホニルハライドに代え、表７８の化合物を調製した。
【１００５】
【化６７５】
2009528980.tif 000629
【１００６】
【化６７６】
2009528980.tif 000630
実施例３６８（ＡおよびＢ）：
シスおよびトランス−１−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−スルホニル］−ピロリジン
【１００７】
【化６７７】
2009528980.tif 000631
ステップ１：
チオ酢酸Ｓ−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イル］エステル
【１００８】
【化６７８】
2009528980.tif 000632
トランス−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オール（実施例１８Ａ）（７５０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（７５０μＬ，５．４０ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（５６０μＬ，７．２０ｍｍｏｌ）を使用して処理し、周辺温度に温めた。１．５時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗生成物を得た。残渣をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ＫＳＡｃ（２７０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を周辺温度に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物（４２０ｍｇ，２ステップで６１％）を得た。
【１００９】
【化６７９】
2009528980.tif 000633
ステップ２：
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−チオール）
【１０１０】
【化６８０】
2009528980.tif 000634
チオ酢酸Ｓ−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イル］エステル（４２０ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液を、１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）で処理した。４時間後、反応混合物を真空濃縮し、１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物のジスルフィド（１３３ｍｇ，１７％）を得た。
【１０１１】
【化６８１】
2009528980.tif 000635
次いで標題化合物（１６９ｍｇ、４４％）：
【１０１２】
【化６８２】
2009528980.tif 000636
標題化合物のジスルフィドを、以下の方法により、標題化合物に変換した。
【１０１３】
標題化合物のジスルフィド（３８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃に加熱した。４時間後、反応混合物を周辺温度に冷却し、１ＮのＨＣｌでクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物（３７０ｍｇ，９８％）を得た。
【１０１４】
ステップ３：
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−スルホニクロリド
【１０１５】
【化６８３】
2009528980.tif 000637
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−チオール（３７０ｍｇ，０．８６０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、−１０℃で、ＫＮＯ３（１９１ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、次いでＳＯ２Ｃｌ２（１５２μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、標題化合物（３８０ｍｇ，８９％）を得た。
【１０１６】
【化６８４】
2009528980.tif 000638
ステップ４：
シスおよびトランス−１−［１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−スルホニル］−ピロリジン
【１０１７】
【化６８５】
2009528980.tif 000639
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−スルホニルクロリド（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、次いでピロリジン（２０μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、実施例３６８Ａ（７．１ｍｇ，１３％）を得た。
【１０１８】
【化６８６】
2009528980.tif 000640
次いで実施例３６８Ｂ（１２．０ｍｇ、２２％）：
【１０１９】
【化６８７】
2009528980.tif 000641
実施例３６８の方法に類似の方法を使用し、適切なアミンに代えて、表７９の化合物を調製した。
【１０２０】
【化６８８】
2009528980.tif 000642
【１０２１】
【化６８９】
2009528980.tif 000643
実施例３７４：
８−アミノメチル−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イルアミン
【１０２２】
【化６９０】
2009528980.tif 000644
トランス−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オン（実施例１７、ステップ７に記載）（２．５０ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）の濃ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１，４０ｍＬ）溶液を、ＫＣＮ（０．５１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．４２ｇ，７．９ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、反応混合物を真空濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で、ＬＡＨ（０．４１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に滴下した。１時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（４００μＬ）、１ＮのＮａＯＨ（８００μＬ）、Ｈ２Ｏ（８００μＬ）の連続添加によりクエンチし、１５分攪拌した。懸濁液をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、ろ液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１％→１５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ（１：９），ＣＨ２Ｃｌ２）により、実施例３７４（９５０ｍｇ，２ステップで３５％）を得た。
【１０２３】
【化６９１】
2009528980.tif 000645
実施例３７５：
【１０２４】
【化６９２】
2009528980.tif 000646
８−アミノメチル−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イルアミン（実施例３７４）（５０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（３１μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルスルホニルクロリド（２０μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を使用して処理し、周辺温度に温めた。１２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ（１：９），９５％ＣＨ２Ｃｌ２）により、実施例３７５（８．４ｍｇ，１４％）を得た。
【１０２５】
【化６９３】
2009528980.tif 000647
実施例３７６（（−）−３７６および（＋）−３７６）：
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オール
【１０２６】
【化６９４】
2009528980.tif 000648
実施例２０の手法に従って調製したラセミ体混合物は、ヘキサン／イソプロパノール（７５／２５）を溶剤とするキラルＯＤカラムを使用して、２種類の純粋なエナンチオマーに分離することができる。
第一画分（（−）−異性体）：［α］＝−１６２．３°（ＤＣＭ中ｃ＝１．０９５）
第二画分（（＋）−異性体）：［α］＝１３７°（ＤＣＭ中ｃ＝０．９５）
実施例３７６の（−）−異性体から出発し、実施例２０の方法に類似の方法を使用し、適切なアシルまたはスルホニルハライドに代え、表８０の化合物を調製した。
【１０２７】
【化６９５】
2009528980.tif 000649
【１０２８】
【化６９６】
2009528980.tif 000650
実施例３８０：
【１０２９】
【化６９７】
2009528980.tif 000651
ステップ１
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イルクロロホルマート
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オール（０．４６ｇ，１．１１ｍｍｏｌｅ）を、３０ｍｌのＤＣＭに溶解した。ホスゲン（トルエン中２０％，４ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）を加え、反応系を室温で１０分攪拌する。２０ｍｌのＤＣＭを加え、１０ｍｌの水をゆっくり加えることによって反応をクエンチする。有機層を５０ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去した後、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶剤（０／１００〜２５／７５の勾配で２５分）として使用するカラムで精製した。収率：０．３７ｇ，７０％。
【１０３０】
【化６９８】
2009528980.tif 000652
ステップ２
（６ａＲ）−１０ａＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロリンカルボキシレート（ラセミ体）
１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イルクロロホルマート（４０ｍｇ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解した。２（Ｒ）−ヒドロキシピロリン（４０ｕｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０ｕｌ）を加え、反応系を室温で１時間攪拌し、２０ｍｌのＤＣＭを加え、反応系を５０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶剤（２５／７５〜１００／０の勾配で２５分）として使用するカラムで精製した。収率：４２ｍｇ，９５％。
【１０３１】
【化６９９】
2009528980.tif 000653
実施例３８０の方法に類似する方法を使用し、適切なアミン類に代え、表８１の化合物を調製した。
【１０３２】
【化７００】
2009528980.tif 000654
【１０３３】
【化７０１】
2009528980.tif 000655
実施例３８７：
Ｎ−［［（６ａＲ）−１０ａＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（Ｒ）−イル］メタンスルホンアミド（ラセミ体）
【１０３４】
【化７０２】
2009528980.tif 000656
ステップ１
（６ａＲ）−１０ａＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（Ｒ）−カルボニトリル（ラセミ体）トランス−１０ａ−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オール（１．３ｇ，３．１ｍｍｏｌｅ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解した。塩化メシル（０．５３ｇ，４．７ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）を加えた。反応系を室温で１０分攪拌した。１００ｍｌのブラインおよび５０ｍｌのＤＣＭを加えた。有機層を１ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を５０ｍｌのトルエンに溶解した。テトラブチルアンモニウムシアニド（１．６ｇ，６．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応系を一晩で８０℃に加熱した。反応系を室温に冷却し、１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜５０／５０で３５分）で精製した。収率：０．７０ｇ，５３％。
【１０３５】
【化７０３】
2009528980.tif 000657
ステップ２
（６ａＲ）−１０ａＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（Ｒ）−イル−アミノメタン（ラセミ体）
（６ａＲ）−１０ａＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（Ｒ）−カルボニトリル（０．３４ｇ，０．８０ｍｍｏｌｅ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、反応系を０℃に冷却した。ＬＡＨ（エーテル中１Ｍ，１．６ｍｌ）を加え、反応系を室温で１時間攪拌した。１００ｍｌの１ＮのＮａＯＨ溶液および１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラム（ＭｅＯＨ中ＥｔＯＡｃ／２．５ＮのＮＨ３１００／０〜８０／２０で３５分）で精製した。収率：０．２４ｇ，７０％。
【１０３６】
【化７０４】
2009528980.tif 000658
ステップ３
Ｎ−［［（６ａＲ）−１０ａＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（Ｒ）−イル］メタンスルホンアミド（ラセミ体）
（６ａＲ）−１０ａＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（Ｒ）−イル−アミノメタン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌｅ）を、５ｍｌのＤＣＭに溶解し、塩化メシル（５０ｕｌ）およびトリエチルアミン（３０ｕｌ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌した。５０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液および５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜１００／０で３５分）で精製した。収率：３８ｍｇ，６４％。
【１０３７】
【化７０５】
2009528980.tif 000659
【１０３８】
【化７０６】
2009528980.tif 000660
実施例３８７の方法に類似の方法を使用し、適切なアシルまたはスルホニルハライドに代え、表８２の化合物を調製した。
【１０３９】
【化７０７】
2009528980.tif 000661
【１０４０】
【化７０８】
2009528980.tif 000662
【１０４１】
【化７０９】
2009528980.tif 000663
実施例３９５：
【１０４２】
【化７１０】
2009528980.tif 000664
ステップ１：［３−ベンジルオキシ−１（Ｒ）−シアノメチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．４ｇ，２５ｍｍｏｌｅ）を１００ｍｌのＤＣＭに溶解した。塩化メシル（４．３ｇ，３７．５ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（５．０ｇ，５０ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応系を室温で２０分攪拌した。１００ｍｌのＤＣＭおよび１００ｍｌの水を加えた。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を２００ｍｌのトルエンに溶解した。テトラアンモニウムシアニド（１０ｇ，３７．５ｍｍｏｌｅ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。有機層を、水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１００／０〜３０／７０で４５分）で精製した。収率：６．４ｇ，８４％。
【１０４３】
【化７１１】
2009528980.tif 000665
ステップ２：
５−ベンジルオキシ−３（Ｒ）−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルアミノ］−ペンタンニトリル
［３−ベンジルオキシ−１（Ｒ）−シアノメチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．４ｇ，２１ｍｍｏｌｅ）を２０ｍｌのＤＣＭに溶解した。ジオキサン（２０ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを加え、反応系を室温で１時間攪拌した。溶剤を除去し、残渣を２００ｍｌのＴＨＦに溶解し、４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−２Ｈ−クロメンを加えた。ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌し、次いで５時間還流した。反応系を室温に冷却し、１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１００／０〜３０／７０で４５分）で精製した。６．０ｇ，５８％。これは、２種類のジアステレオマーの混合物である。
【１０４４】
ステップ３：
３−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル−（Ｒ）−アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンタンニトリル
５−ベンジルオキシ−３（Ｒ）−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルアミノ］−ペンタンニトリル（０．９ｇ，１．６４ｍｍｏｌｅ）を２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、反応系を−７８℃に冷却した。次いで、三塩化ホウ素（ヘキサン中１Ｍ，８．２ｍｌ）を加え、反応系を３０分攪拌した。反応系を５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによりクエンチし、１００ｍｌのＤＣＭを加えた。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜７５／２５で４０分）で精製した。収率：０．６４ｇ，８８％これはジアステレオマーの混合物である。
【１０４５】
ステップ４：
（４ａＲ）−１０ｂＲ−［（４−クロロフェニルスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−３（Ｓ）−アセトニトリル
３−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル−（Ｒ）−アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンタンニトリル（１．７ｇ，３．７ｍｍｏｌｅ）を５０ｍｌのＤＣＭに溶解した。塩化メシル（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）を加えた。反応系を室温で５分攪拌した。５００ｍｌのＤＣＭおよび５０ｍｌの水を加えた。有機層を、１ＮのＨＣｌ溶液（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を１００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、ＫＯｔ−Ｂｕ（ｔ−ＢｕＯＨ中１Ｍ，４．５ｍｌ）を加えた。反応系を室温で１０分攪拌した。１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１００／０〜４０／６０で４５分）で精製した。収率：０．７２ｇ，４４％（０．５１ｇのトランス化合物も反応系から単離した。）
【１０４６】
【化７１２】
2009528980.tif 000666
ステップ５：
（４ａＲ）−１０ｂＲ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾピラン［３，４−ｂ］ピリジン−３（Ｓ）−エチルアミン（純粋なエナンチオマー）
（４ａＲ）−１０ｂＲ−［（４−クロロフェニルスルホニル）−７，１０−ジフルオロ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−３（Ｓ）−アセトニトリル（０．４７ｇ，１．１ｍｍｏｌｅ）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、三塩化ホウ素（ＴＨＦ中２Ｍ，５．４ｍｌ）を加えた。反応系を６０℃で３時間加熱した。反応系を室温に冷却し、１００ｍｌの水を滴下し、反応をクエンチした。１００ｍｌの２ＮのＮａＯＨ溶液および２００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を１００ｍｌのメタノールに溶解した。エーテル中の１０ｍｌの１ＮのＨＣｌを加え、反応系を室温で１時間攪拌した。溶剤を除去し、残渣を１００ｍｌの１ＮのＮａＯＨ溶液と１００ｍｌのＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、カラム（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／０．７ＮのＮＨ３０／１００〜５０／５０で４５分）で精製した。収率：０．４０ｇ，８４％
【１０４７】
【化７１３】
2009528980.tif 000667
実施例３９５の手法に類似の手法に倣い、表８３の化合物を得た。
【１０４８】
【化７１４】
2009528980.tif 000668
【１０４９】
【化７１５】
2009528980.tif 000669
実施例４０３〜４１０：
【１０５０】
【化７１６】
2009528980.tif 000670
【１０５１】
【化７１７】
2009528980.tif 000671
ステップ１：
トランス−−４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−Ｓ−カルバルデヒド
【１０５２】
【化７１８】
2009528980.tif 000672
トランス−［４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イル］−メタノール（実施例１６、ステップ２）（２．８ｇ，８．８ｍｍｏｌｅ）を１５ｍｌのＤＣＭに溶解し、次いで、デス・マーチン試薬（４．１ｇ，９．７ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応系を室温で３時間攪拌した。４０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび３０ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。収率：２．８ｇ，１００％。
【１０５３】
【化７１９】
2009528980.tif 000673
ステップ２：
２−｛［４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルメチル］−アミノ｝−エタノール
【１０５４】
【化７２０】
2009528980.tif 000674
トランス−４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−カルバルデヒド（２．２ｇ，５．９ｍｍｏｌｅ）およびエタノールアミン（１．１ｇ，１８ｍｍｏｌｅ）を、２０ｍｌのＴＨＦに溶解した。反応系を室温で一晩攪拌した。２ｇの水素化ホウ素ナトリウムおよび１０ｍｌのＭｅＯＨを加え、反応系を３時間攪拌した。１００ｍｌの水および１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２５／７５〜１００／０で４５分）で精製した。収率：０．４０ｇ，１７．５％。
【１０５５】
【化７２１】
2009528980.tif 000675
ステップ３：
［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルメチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０５６】
【化７２２】
2009528980.tif 000676
２−｛［４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルメチル］−アミノ｝−エタノール（０．４ｇ，１．Ｏｍｍｏｌｅ）を、２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２４ｇ，１．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応系を室温で３時間攪拌した。次いで、ＭＣＰＢＡ（７７％，０．８ｇ，３．６ｍｍｏｌｅ）を加え、反応系を室温で２時間攪拌した。５０ｍｌの水中の２ｇのチオ硫酸ナトリウムを加え、反応をクエンチし、１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え生成物を抽出した。有機層を１ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜５０／５０で４５分）で精製した。収率：０．４４ｇ，８５％。
【１０５７】
【化７２３】
2009528980.tif 000677
ステップ４：
１，１−ジメチルエチル（４ａＲ）−１０ｂＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（ラセミ体）
【１０５８】
【化７２４】
2009528980.tif 000678
［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，８−ジフルオロ−クロマン−３−イルメチル］−（２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４ｇ，０．８５ｍｍｏｌｅ）を、５ｍｌのＤＣＭに溶解した。塩化メシル（０．１１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６ｇ，８．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。５０ｍｌの水および５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を５ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＫＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中１Ｍ，２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。５０ｍｌの水および５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０／１００〜２５／７５で４５分）で精製した。収率：０．２３ｇ，５４％。
【１０５９】
【化７２５】
2009528980.tif 000679
ステップ５
（４ａＲ）−１０ｂＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピリジン（ラセミ体）
【１０６０】
【化７２６】
2009528980.tif 000680
１，１−ジメチルエチル（４ａＲ）−１０ｂＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−７，１０−ジフルオロ−１，４ａ，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（０．２１ｇ，０．４２ｍｍｏｌｅ）を、２０ｍｌのＤＣＭおよび１１５ｍｌのＴＦＡに溶解した。混合物を室温で１時間攪拌した。１００ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液および１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した。収率：０．１６ｇ，１００％。
【１０６１】
【化７２７】
2009528980.tif 000681
【１０６２】
【化７２８】
2009528980.tif 000682
実施例２０に記載の方法を使用し、ステップ５の生成物を、表８４の化合物に変換する。
【１０６３】
【化７２９】
2009528980.tif 000683
【１０６４】
【化７３０】
2009528980.tif 000684
【１０６５】
【化７３１】
2009528980.tif 000685
実施例４１１：
実施例１８における化合物１８Ｂの別の合成法
【１０６６】
【化７３２】
2009528980.tif 000686
ステップ１
【１０６７】
【化７３３】
2009528980.tif 000687
Ｉ（２．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．８ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ，２．５Ｍヘキサン）を加えた。１５分攪拌した後、エッシェンモーザー（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ）塩（１．３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を１６時間で徐々に室温に温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサンｓ／ＥｔＯＡｃ７５：２５で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１．１１ｇの標題化合物を得た。
【１０６８】
【化７３４】
2009528980.tif 000688
ステップ２
【１０６９】
【化７３５】
2009528980.tif 000689
ステップ１のアミン生成物（４．５７ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３．６ｍＬ，３８．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（４０ｍＬ）の溶液を還流温度で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７５：２５で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２．５７ｇの標題化合物を白色固体として得た。
【１０７０】
【化７３６】
2009528980.tif 000690
ステップ３
【１０７１】
【化７３７】
2009528980.tif 000691
ステップ２のアルケン生成物（７．８ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２，４−ペンタジエン［Ｆｒｅｙ，Ｂ．；Ｓｃｈｎａｕｂｅｌｔ，Ｊ．；Ｈａｎｓ−Ｕｌｒｉｃｈ，Ｒ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９．（６），１３７７−１３８４］（３．９５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）およびｏ−キシレン（１０ｍＬ）の溶液を、密閉管内で、１６時間還流温度で加熱した。室温に冷却した後、溶剤を濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌのＤＣＭ（１４０ｍＬ）氷冷溶液に溶解した。反応混合物を０℃に１時間保ち、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で注意深くｐＨ８に中性化し、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７５：２５で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１．２６ｇの異性体Ａおよび１．０８ｇの異性体Ｂを得た。
【１０７２】
【化７３８】
2009528980.tif 000692
ステップ４
【１０７３】
【化７３９】
2009528980.tif 000693
ステップ３の異性体Ａ（１．２６ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、次いでＢａＢＨ４（０．５７５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチした。次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１．１９ｇの標題生成物を得た。
【１０７４】
【化７４０】
2009528980.tif 000694
ステップ５
【１０７５】
【化７４１】
2009528980.tif 000695
ステップ４のアルコール生成物（１．１９ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＢＡＦを加えた。冷却浴をはずし、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶剤を濃縮し、残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４０３ｍｇの標題生成物を得た。
【１０７６】
【化７４２】
2009528980.tif 000696
実施例４１２：
（３ａＲ）−９ｂＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６，９−ジフルオロ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−（フェニルメチル）［１］ベンゾプラノ［３，４−ｃ］ピロール（ラセミ体）
【１０７７】
【化７４３】
2009528980.tif 000697
ビニルスルホン（５０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）および双極子前駆体（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１０ｍｇ）を加え、温度で２時間攪拌し、次いで水およびＥｔＯＡｃ中で処理した。混合物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０：２０で溶出）での分取ＴＬＣに供し、５０ｍｇの実施例４１２を得た。
【１０７８】
【化７４４】
2009528980.tif 000698
実施例４１３：
（３ａＲ）−９ｂＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６，９−ジフルオロ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチレンベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］ピラン（ラセミ体）
【１０７９】
【化７４５】
2009528980.tif 000699
ビニルスルホン（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および双極子前駆体（７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、室温でｄｐｐｆ（１０ｍｇ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライトの短いパッドに通した。混合物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０：２０で溶出）での分取ＴＬＣに供し、２０ｍｇの実施例４１３を得た。
【１０８０】
【化７４６】
2009528980.tif 000700
実施例４１４〜４１６：
表８５の化合物を、実施例６１に記載の手法に倣い調製した。
【１０８１】
【化７４７】
2009528980.tif 000701
【１０８２】
【化７４８】
2009528980.tif 000702
実施例４１７および４１８：
（６ａＲ）−１０ａＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−８（ｒ）−ヒドロキシ−６ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８−メタノール（ラセミ体）
【１０８３】
【化７４９】
2009528980.tif 000703
オレフィン（１０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、室温でｍＣＰＢＡ（１０ｍｇ，２当量）を加え、２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム（０．５ｍＬの水中２００ｍｇ）を加え、ＤＣＭで抽出した。溶剤を真空除去し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に再溶解し、２滴の濃Ｈ２ＳＯ４で処理し、室温で３０分攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した。混合物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５で溶出）での分取ＴＬＣに供し、４ｍｇの実施例４１７および４ｍｇの４１８を得た。
【１０８４】
実施例４１７：
【１０８５】
【化７５０】
2009528980.tif 000704
【１０８６】
【化７５１】
2009528980.tif 000705
実施例４１９および４２０：
（６ａＲ）−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−８（Ｓ）−ヒドロキシ−１０ａＳ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−６ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−７（Ｒ）メタノール（ラセミ体）
【１０８７】
【化７５２】
2009528980.tif 000706
三環状ケトン（５ｇ，０．０１１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，１３．４４ｍＬ，１．２当量）を加え、３０分攪拌した。別のフラスコで、ＳＥＭ−Ｃｌ（２．２４ｇ，０．０１３４ｍｏｌ）およびＮａＩ（２ｇ，０．０１３３ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れ、−７８℃に冷却した。生成したケトンエノール化体を、カニューレでＳＥＭ−Ｃｌ／ＮａＩ混合物に移し、−７８℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温にゆっくり温め、一晩攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜２０％ＥｔＯＡｃで抽出）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１．７ｇ（２６％）の生成物を得た。
【１０８８】
前記生成物（１．６ｇ，０．００２７ｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃でＢＦ３：ＯＥｔ２（０．３ｍＬ）を使用して処理し、３時間攪拌した。水酸化ナトリウム（５ｍＬ，２．５Ｍ）水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶剤を真空除去し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でＮａＢＨ４（５００ｍｇ）を使用して処理した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、室温に温め、さらに２時間攪拌した。水で処理し、次いでＥｔＯＡｃ抽出を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、実施例４１９および４２０の化合物を得た。
【１０８９】
【化７５３】
2009528980.tif 000707
【１０９０】
【化７５４】
2009528980.tif 000708
実施例４２１〜４２６
実施例４２１および４２２
（６ａＲ）−１０ａＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−７（Ｒ）−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−６ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（ｓ）−オール（ラセミ体）
【１０９１】
【化７５５】
2009528980.tif 000709
【１０９２】
【化７５６】
2009528980.tif 000710
三環状ケトン（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，０．２９ｍＬ，１．２当量）を加え、３０分攪拌した。別のフラスコで、ＳＥＭ−Ｃｌ（２００ｍｇ，１．１ｍｏｌ）およびＮａＩ（５０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れ、−７８℃に冷却した。生成したケトンエノール化体を、カニューレを使用してＳＥＭ−Ｃｌ／Ｎａｌ混合物に移し、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温にゆっくり温め、４時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０：２０で溶出）での分取ＴＬＣに供し、１８ｍｇの生成物を得た。この生成物をイソプロパノール（１ｍＬ）に溶解し、−４０℃でＮａＢＨ４（５ｍｇ，５当量）を使用して処理し、１時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。クエン酸溶液（８％水溶液，１ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を、シリカゲル（ヘキサンｓ／ＥｔＯＡｃ８０：２０で溶出）での分取ＴＬＣに供し、２ｍｇの実施例４２１の生成物を得た。
【１０９３】
【化７５７】
2009528980.tif 000711
化合物ＴＫＳ−１１も単離した。
【１０９４】
表８８の実施例４２３〜４２６の化合物を、実施例４２１および４２２の手法に従って調製した。
【１０９５】
【化７５８】
2009528980.tif 000712
【１０９６】
【化７５９】
2009528980.tif 000713
実施例４２７：
（６ａＲ）−１０ａＳ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１，４−ジフルオロ−６Ａ，７，８，９，１０，１０Ａ−ヘキサヒドロ−６ｈ−ジベンゾ［Ｂ，Ｄ］ピラン−８（Ｒ）−アセトニトリル（ラセミ体）
【１０９７】
【化７６０】
2009528980.tif 000714
トシレート（２０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（５ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で２時間加熱し、次いで水およびＥｔＯＡｃ中で後処理した。混合物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０：５０で溶出）での分取ＴＬＣに供し、１１ｍｇの実施例４２７を得た。
【１０９８】
【化７６１】
2009528980.tif 000715
実施例４２８および４２９：
実施例４２８
（６ａＲ）−１，４−ジフルオロ−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−７（Ｓ）−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１０ａＳ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−６ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−８（７ｈ）−オン（ラセミ体）
【１０９９】
【化７６２】
2009528980.tif 000716
三環状ケトン（１１５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびフェニルビニルスルホン（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ／ＴＨＦ（３＋１ｍＬ）溶液に、室温でＫｔＢｕＯ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，０．０２５ｍＬ，１０ｍｏｌ％）を加え、４時間攪拌し、水およびＥｔＯＡｃ中で処理した。混合物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０：２０で溶出）での分取ＴＬＣに供し、２５ｍｇの実施例４２８を得た。
【１１００】
【化７６３】
2009528980.tif 000717
類似の手法を使用し、表８９の化合物を調製した。
【１１０１】
【化７６４】
2009528980.tif 000718
実施例４３０：
表９０の化合物を、実施例１９に記載の方法に従って調製した。
【１１０２】
【化７６５】
2009528980.tif 000719
実施例４３１〜４３６
表９１の化合物を、実施例２０に記載の方法に従って調製した。
【１１０３】
【化７６６】
2009528980.tif 000720
【１１０４】
【化７６７】
2009528980.tif 000721
【１１０５】
【化７６８】
2009528980.tif 000722
実施例４３７〜４３９：
【１１０６】
【化７６９】
2009528980.tif 000723
ステップ１：
２−（（６ａ，８，１０ａ）−１，４−ジフルオロ−１０ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イル）酢酸エチル
【１１０７】
【化７７０】
2009528980.tif 000724
０℃の６０％ＮａＨ油中懸濁液（０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）混合物に、ホスホノ酢酸トリエチル（０．５８ｍＬ）を加えた。０℃で０．５時間攪拌した後、１，４−ジフルオロ−１０ａ−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−６ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−オン（１．０ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を得られた無色透明溶液に加えた。０．５時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応溶液に加えた。次いで、この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲル（５ｇ）に吸着させた。この吸着させた粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン（０／１００〜３０／７０で３０分）でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．８９ｇの白色泡状体を得た。
【１１０８】
この白色泡状体の一部（０．６２ｇ）をテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）中の１．０ＭのＬ−セレクトリドを加えた。次いで、冷却浴を−５５℃と−２５℃の間に４．５時間保った。この４．５時間後、ブライン（１．８ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１．８ｍＬ）、次いで３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．７ｍＬ）を反応系に加えた。さらに０．５時間攪拌した後、２５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（６ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲル（５ｇ）に吸着させた。この吸着させた粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン（０／１００〜４０／６０で４０分）でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、実施例４３７（０．２３６ｇ）を白色泡状体として得た。
【１１０９】
実施例４３７：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＝５１９．３，保持時間＝５．１１分
ステップ２：
２−（（６ａ，８，１０ａ）−１，４−ジフルオロ−１０ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イル）酢酸
【１１１０】
【化７７１】
2009528980.tif 000725
２−（（６ａ，８，１０ａ）−１，４−ジフルオロ−１０ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イル）酢酸エチル（実施例４３７，０．２３ｇ）、水酸化リチウム（９３ｍｇ）、水（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（９ｍＬ）の混合物を、６５℃の油浴に置いた。６５℃で２．５時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、ｐＨ１〜２の酸性とした。次いで、この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、実施例４３８（０．２０２ｇ，９４％）を白色固体として得た。
【１１１１】
実施例４３８：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＝４９１．３，保持時間＝４．３０分
ステップ３：
２−（（６ａ，８，１０ａ）−１，４−ジフルオロ−１０ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【１１１２】
【化７７２】
2009528980.tif 000726
室温のＥＤＣｌ（３９ｍｇ）のＴＨＦ中の混合物に、エチルアミンの２Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．１ｍＬ）、次いでＨＯＢＴ（２８ｍｇ）を加えた。得られたこの混合物に、２−（（６ａ，８，１０ａ）−１，４−ジフルオロ−１０ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−イル）酢酸（実施例４３８，６７ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル／ヘキサン（４５／６５〜１００／０で２０分）でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、実施例４３９（６６．５ｍｇ，９４％）を無色透明油状物として得た。
【１１１３】
実施例４３９：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＝５１８．３，保持時間＝４．２９分
実施例４３９に記載の手法に類似する手法に倣い、表９２の化合物を調製した。
【１１１４】
【化７７３】
2009528980.tif 000727
【１１１５】
【化７７４】
2009528980.tif 000728
【１１１６】
【化７７５】
2009528980.tif 000729
アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は、数多くの薬理学的アッセイによって評価され得る。下記の例示的な薬理学的アッセイを、本発明による化合物およびその塩について行った。
【１１１７】
ガンマ−セクレターゼ活性は、Ｚｈａｎｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（１６），５０４９−５０５５，２００１）によって記載される通りに測定し、この文献は参照により本明細書に援用される。活性は、パーセント阻害率として、または酵素活性の５０％阻害を起こす化合物の濃度として表す。
【１１１８】
試薬
抗体Ｗ０２、Ｇ２−１０およびＧ２−１１を、Ｄｒ．Ｋｏｎｒａｄ  Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から得た。Ｗ０２はＡβペプチドの残基５−８を認識し、一方Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、それぞれ、Ａβ４０およびＡβ４２の特異的なＣ−末端構造を認識する。ビオチン−４Ｇ８は、Ｓｅｎｅｔｅｃ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。この実験で使用した全ての組織培養試薬は、特記しない限り、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社からのものであった。ペプスタチンＡはＲｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入し、ＤＦＫ１６７は、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）から購入した。
【１１１９】
ｃＤＮＡ構築物、組織培養および細胞株構築
Ｌｏｎｄｏｎ変異体を有するＡＰＰの最初の１８残基およびＣ−末端９９アミノ酸を含む構築物ＳＰＣ９９−イオンが、記載されている（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｓｏｎｇ，Ｌ．，およびＰａｒｋｅｒ，Ｅ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，８９６６−８９７２）。膜へ挿入された時、１７アミノ酸シグナルペプチドは処理され、追加のロイシンはＡβのＮ末端に残される。ＳＰＣ９９−イオンは、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化され、そしてｐｃＤＮＡ６／ＴＲ（これはＴ−ＲＥｘシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で提供される）を安定にトランスフェクションされた２９３細胞へとトランスフェクションされる。トランスフェクションされた細胞を、１０％ウシ胎児血清、１００ユニット／ｍＬペニシリン、１００ｇ／ｍＬストレプトマイシン、２５０ｇ／ｍＬゼオシンおよび５ｇ／ｍＬブラストサイジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補充したダルベッコー修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で選択した。０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンでＣ９９発現を１６〜２０時間誘発し、サンドイッチ免疫測定法（以下を参照）で順化培地を分析することにより、Ａβ産生に関してコロニーをスクリーニングした。ｐＴＲＥ．１５と指定したコロニーのうちの１つを、これらの実験で使用した。
【１１２０】
膜の調製
０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンで２０時間、細胞におけるＣ９９発現を誘発した。細胞を、採取する前に、１Ｍのホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）および１ＭのブレフェルジンＡ（ＢＦＡ）を用い、３７℃で５〜６時間前処理を行った。細胞を、冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭスクロース、５０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭのＥＧＴＡ、および完全プロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含む緩衝液Ａ中で採取した。細胞ペレットを、液体窒素中で急速冷凍し、使用する前は−７０℃で保存した。
【１１２１】
膜を作製するために、細胞を緩衝液Ａ中に再懸濁し、６００ｐｓｉで窒素ボンベ中に溶解した。細胞溶解物を、１５００ｇで１０分遠心分離し、核および大きな細胞破壊片を除去した。上澄み液を１０００００ｇで１時間遠心分離した。膜ペレットを、緩衝液Ａおよび０．５ＭのＮａＣｌ中に再懸濁し、膜を１時間２０００００ｇで遠心分離することによって回収した。塩で洗浄した膜ペレットを、緩衝液Ａで再度洗浄し、１０００００ｇで１時間遠心分離した。テフロン（登録商標）−ガラスホモジナイザーを使用して、最終膜ペレットを、小容積の緩衝液Ａ中で再懸濁した。プロテイン濃度を測定し、膜アリコートを液体窒素で急速冷凍し、−７０℃で保存した。
【１１２２】
γ−セクレターゼ反応およびＡβ分析
γ−セクレターゼ活性を測定するため、膜を２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）および２ｍＭのＥＤＴＡを含む５０μＬの緩衝液中、３７℃で１時間培養した。インキュベーションの最後に、電気化学発光（ＥＣＬ）に基づく免疫アッセイを使用して、Ａβ４０およびＡβ４２を測定した。Ａβ４０を抗体ペアＴＡＧ−Ｇ２−１０およびビオチン−Ｗ０２で同定し、一方Ａβ４２をＴＡＧ−Ｇ２−１１およびビオチン−４Ｇ８で同定した。ＥＣＬシグナルを、製造者の指示に従って、ＥＣＬ−Ｍ８装置（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）を使用して測定した。示されたデータは、各実験において、２回または３回の測定の平均値であった。記載されているγ−セクレターゼ活性の特徴を、５つより多い独立した膜調製物を使用することで確認した。
【１１２３】
実施例
【１１２４】
【数１】
2009528980.tif 000730
の化合物のＩＣ５０は、約１０μＭより高かった。
【１１２５】
他の実施例の他の全ての化合物のＩＣ５０は、約１０ｎＭ〜約１０μＭの範囲内であった。
【１１２６】
実施例
【１１２７】
【数２】
2009528980.tif 000731
の化合物のＩＣ５０は、約１０ｎＭ〜約３０００ｎＭの範囲内であった。
【１１２８】
表９３の化合物の膜ＩＣ５０は、１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲であった。
【１１２９】
【化７７６】
2009528980.tif 000732
【１１３０】
【化７７７】
2009528980.tif 000733
【１１３１】
【化７７８】
2009528980.tif 000734
【１１３２】
【化７７９】
2009528980.tif 000735
【１１３３】
【化７８０】
2009528980.tif 000736
【１１３４】
【化７８１】
2009528980.tif 000737
【１１３５】
【化７８２】
2009528980.tif 000738
【１１３６】
【化７８３】
2009528980.tif 000739
【１１３７】
【化７８４】
2009528980.tif 000740
【１１３８】
【化７８５】
2009528980.tif 000741
【１１３９】
【化７８６】
2009528980.tif 000742
【１１４０】
【化７８７】
2009528980.tif 000743
【１１４１】
【化７８８】
2009528980.tif 000744
【１１４２】
【化７８９】
2009528980.tif 000745
【１１４３】
【化７９０】
2009528980.tif 000746
【１１４４】
【化７９１】
2009528980.tif 000747
【１１４５】
【化７９２】
2009528980.tif 000748
【１１４６】
【化７９３】
2009528980.tif 000749
【１１４７】
【化７９４】
2009528980.tif 000750
【１１４８】
【化７９５】
2009528980.tif 000751
【１１４９】
【化７９６】
2009528980.tif 000752
【１１５０】
【化７９７】
2009528980.tif 000753
【１１５１】
【化７９８】
2009528980.tif 000754
【１１５２】
【化７９９】
2009528980.tif 000755
【１１５３】
【化８００】
2009528980.tif 000756
【１１５４】
【化８０１】
2009528980.tif 000757
実施例２０Ａ、１４１、１４４、１８０、２０２、２０８、２９２、３７９、３３８および４４２の化合物のＩＣ５０データを表９４に示す。
【１１５５】
【化８０２】
2009528980.tif 000758
【１１５６】
【化８０３】
2009528980.tif 000759
【１１５７】
【化８０４】
2009528980.tif 000760
本発明を上記の具体的な実施形態に関連して記載したが、その多くの代替、改変および変更が当業者には明らかであろう。そのような代替、改変および変更は、全て本発明の趣旨および範囲内に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2009528980.tif 000810
2009528980.tif 000811
2009528980.tif 000812