(57)【要約】  ポリアルキレンオキシド側鎖で改変されたビニルラクタムコポリマー、水に溶解することが難しい物質のための可溶化剤としてのそれらの使用、およびそのようなコポリマーを含む調製物を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリアルキレンオキシド側鎖で改変されたビニルラクタムコポリマー。
【請求項２】
N-ビニルラクタムと、ヒドロキシル基もしくはアミノ基を有するか、または加水分解によりヒドロキシル基もしくはアミノ基に変換され得る基を含むモノオレフィン系不飽和コモノマーとのフリーラジカルにより開始される共重合、およびその後の、ビニルラクタムコポリマーのアミノ基またはヒドロキシル基へのポリアルキレンオキシド側鎖の結合により製造される、請求項１に記載のコポリマー。
【請求項３】
モノオレフィン系不飽和コモノマーが、C2-C8-カルボン酸のビニルエステル、C2-C8-ジオールのモノビニルエーテル、ビニルアミド、アクリル酸のヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルエステル、ならびにメタクリル酸のヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルエステルからなる群から選択されるモノマーである、請求項１または２に記載のコポリマー。
【請求項４】
ビニルラクタムコポリマーが、N-ビニルラクタムとビニルアセテートのフリーラジカルにより開始される共重合、その後のエステル基のけん化により得られる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項５】
用いられるN-ビニルラクタムがN-ビニルピロリドンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項６】
ビニルラクタムコポリマーが、５０〜９９．９mol％のN-ビニルラクタムと０．１〜５０mol％のコモノマーの反応により得られる、請求項１〜５のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項７】
ビニルラクタムコポリマーが、８０〜９９mol％のN-ビニルラクタムと１〜２０mol％のコモノマーの反応により得られる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項８】
ポリアルキレンオキシドが５００〜２００００ダルトンの分子量を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項９】
ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、およびそれらのモノアルコキシル化誘導体からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１０】
用いられるポリアルキレンオキシドがポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１１】
ポリアルキレンオキシド側鎖の結合をジイソシアネートを介して行う、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１２】
ポリアルキレンオキシドを、ビニルラクタムコポリマーとの反応の前に、ジイソシアネートとの反応により官能化する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１３】
ポリアルキレンオキシドを、ビニルラクタムコポリマーのアミノ基またはヒドロキシル基に対して等モル量で用いる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１４】
用いられるジイソシアネートがイソホロンジイソシアネートである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１５】
ポリアルキレンオキシド側鎖の結合を、アルキレンオキシドで直接アルコキシル化することにより行う、請求項１〜７のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１６】
コポリマーが２０，０００〜２５０，０００g/molの分子量Ｍｗを有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１７】
水に溶けにくい物質の可溶化剤としての請求項１〜１５のいずれか１項に記載のコポリマーの使用。
【請求項１８】
水に溶けにくい物質が生物学的に活性な物質である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
疾患の治療のための医薬品を製造するための請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２０】
化粧品のための請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２１】
農芸化学品のための請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２２】
補助食品または栄養剤のための請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２３】
食品のための請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２４】
染料の調製物のための請求項１７に記載の使用。
【請求項２５】
可溶化剤として請求項１〜１６のいずれか１項に記載のコポリマーを含む、水に溶けにくい物質の調製物。
【請求項２６】
水に溶けにくい物質として生物学的に活性な物質を含む、請求項２５に記載の調製物。
【請求項２７】
水に溶けにくい生物学的に活性な物質として医薬活性成分を含む、請求項２５または２６に記載の調製物。
【請求項２８】
経口的に適用可能な投与形態の形である、請求項２７に記載の調製物。
【請求項２９】
水に溶けにくい生物学的に活性な物質として化粧品活性成分を含む、請求項２５または２６に記載の調製物。
【請求項３０】
水に溶けにくい生物学的に活性な物質として農薬活性成分を含む、請求項２５または２６に記載の調製物。
【請求項３１】
水に溶けにくい生物学的に活性な物質として補助食品または栄養活性成分を含む、請求項２５または２６に記載の調製物。
【請求項３２】
水に溶けにくい物質として染料を含む、請求項２５に記載の調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリアルキレンオキシド側鎖で改変されたＮ−ビニルラクタムコポリマーに関し、その製造および水に溶けにくい生物活性物質の可溶化剤としての使用に関する。さらに、本発明はヒト、動物、および植物に使用するための対応する調製物に関する。
【背景技術】
【０００２】
生物活性物質の均質な調製物を製造する場合、疎水性物質、すなわち水に溶けにくい物質の可溶化は、非常に大きな実用的な重要性を果たしてきた。
【０００３】
可溶化とは、ある溶媒、特に水に溶けないかまたは溶けにくい物質を、界面活性化合物（すなわち可溶化剤）により可溶性にすることを意味すると理解される。このような可溶化剤は、難水溶性または非水溶性物質を、該物質の化学構造をその過程で変化させることなく、透明な、よくて乳白色の水溶液に変えることができる（Roempp Chemie Lexikon, 9th edition, Vol. 5, p. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992（非特許文献１）参照）。
【０００４】
調製された可溶化物は、難水溶性または非水溶性物質が水溶液中で形成される界面活性化合物の分子集合体、いわゆるミセルでコロイド的に溶解された形で存在するため、注目に値する。得られた溶液は、視覚的に透明〜乳白色であるように見え、エネルギーを供給することなく調製できる安定な単相系である。
【０００５】
可溶化剤は、例えば、製剤を透明にすることにより、化粧品製剤および食品調製物の外見を改善することができる。さらに、医薬調製物の場合、可溶化剤の使用によりバイオアベイラビリティとそれによる薬剤の効果も増強させることができる。
【０００６】
医薬品および化粧品の活性成分のために用いられる可溶化剤は、主として、例えばエトキシレート化（水素添加）ヒマシ油、エトキシレート化ソルビタン脂肪酸エステル、またはエトキシレート化ヒドロキシステアリン酸のような界面活性剤である。
【０００７】
しかしながら、上記のこれまでに使用された可溶化剤には、適用に関する不利な点が多く存在する。
【０００８】
公知の可溶化剤には、例えばクロトリマゾールなどの幾つかの溶けにくい薬剤に対する可溶化の効果が少ししかない。
【０００９】
また、これまでに公知の可溶化剤はほとんどが液体か半固体の化合物であり、このため、比較的不都合な加工特性を有している。
【００１０】
米国特許第4,432,881号（特許文献１）には、アクリル酸と、対応するN-アルキルアクリルアミドまたはアクリレートの共重合によって得られる、200000〜5000000の分子量を有する疎水的に改質されたポリアクリル酸について記載されている。得られたポリマーは、分散可能な疎水性増粘剤として使用される。
【００１１】
米国特許第4,395,524号（特許文献２）には、親水性化合物（例えばアクリルアミド、アクリル酸、N-ビニルピロリドンなど）とN-アルキルアクリルアミドの共重合について記載されている。この方法で得られる分子量30000〜2000000のポリマーは、増粘剤、沈降安定剤または分散剤として使用される。
【００１２】
欧州特許出願公開第268164号（特許文献３）には、O/Wエマルジョンを安定化するためのモノオレフィン系不飽和酸とモノオレフィン系不飽和酸のアルキルエステルのコポリマーの使用が記載されている。
【００１３】
欧州特許出願公開第876819号（特許文献４）には、溶けにくい活性成分の溶解促進剤として、少なくとも６０重量％のN-ビニルピロリドンと長鎖アルキル基を有するアミドまたはエステルとのコポリマーの使用が記載されている。
【００１４】
欧州特許出願公開第948957号（特許文献５）には、溶けにくい活性成分の溶解促進剤として、モノエチレン系不飽和カルボン酸（例えばアクリル酸など）と疎水的に改変されたコモノマー（例えばC8-C30-アルキル基を有する不飽和カルボン酸のN-アルキル-またはN,N-ジアルキルアミドなど）のコポリマーの使用が記載されている。
【特許文献１】米国特許第4,432,881号
【特許文献２】米国特許第4,395,524号
【特許文献３】欧州特許出願公開第268164号
【特許文献４】欧州特許出願公開第876819号
【特許文献５】欧州特許出願公開第948957号
【非特許文献１】Roempp Chemie Lexikon, 9th edition, Vol. 5, p. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、医薬、化粧品、食品および農産物用途に適用するための新規可溶化剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
該目的は、ヒドロキシルまたはアミノ官能性N-ビニルラクタムコポリマーとポリアルキレンオキシドの反応により、またはN-ビニルラクタムコポリマーのヒドロキシまたはアミノ基の直接ポリアルコキシル化により得られる、冒頭に定義したコポリマーによって達成された。
【００１７】
さらに、本発明は、水に溶けにくい物質の可溶化剤としてのそれらの使用、およびそれに対応する調製物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
プレポリマーとして使用されるビニルラクタムコポリマーは、５０〜９９．９mol％のN-ビニルラクタムと０．１〜５０mol％のさらなるモノオレフィン系不飽和コモノマーのフリーラジカル的に開始される共重合によって得られる。好ましくは、８０〜９９mol％のN-ビニルラクタムと１〜２０mol％のコモノマーを用いる。
【００１９】
適切なN-ビニルラクタムは、N-ビニルピロリドン、N-ビニルピペリドンおよびN-ビニルカプロラクタム、またはこれらのモノマーの混合物である。好ましいN-ビニルラクタムは、N-ビニルピロリドンである。
【００２０】
適切なコモノマーは、ヒドロキシル基またはアミノ基を有するか、または加水分解によりヒドロキシル基またはアミノ基に変換され得る基を含む、モノオレフィン系不飽和モノマーである。
【００２１】
従って、適切なコモノマーは：
C2-C8-カルボン酸のビニルエステル（ビニルアセテートまたはビニルプロピオネートなど）、
C2-C8-ジオールのモノビニルエーテル（例えばエチレングリコールモノビニルエーテル、ジエチレングリコールモノビニルエーテル、1,4-ブタンジオールモノビニルエーテル、1,6-ヘキサンジオールモノビニルエーテルまたは1,4-シクロヘキサンジメタノールモノビニルエーテル）、
N-ビニルアミド（例えばN-ビニルアセトアミドまたはN-ビニルホルムアミドなど）、
C1-C8-アルキル鎖長を有するアクリル酸またはメタクリル酸のヒドロキシアルキルエステルまたはアミノアルキルエステル（例えばヒドロキシエチルメタクリレートなど）
である。
【００２２】
好ましいコモノマーは、ビニルアセテート、ビニルプロピオネート、およびN-ビニルホルムアミドであり、特に極めて好ましいのはビニルアセテートである。
【００２３】
プレポリマーは、それ自体が公知の方法、例えば溶液重合、沈殿重合により、またはインバースエマルジョン重合により、それらの重合条件下で、フリーラジカルを形成する化合物の存在下で製造される。
【００２４】
重合温度は、通常３０〜２００℃、好ましくは４０〜１１０℃の範囲である。適切な開始剤は、例えばアゾおよびペルオキシ化合物、ならびに過酸化水素と還元作用を有する化合物（例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよびヒドラジン）との組合せなどのよく用いられるレドックス開始剤系である。
【００２５】
使用される反応媒体は、上記モノマーが可溶の、任意のよく用いられる溶媒である。好ましくは、水またはアルコール溶媒（例えばメタノール、エタノール、n-プロパノールもしくはイソプロパノール）、またはそのようなアルコールと水の混合物などが用いられる。
【００２６】
上記反応が均質な生成物をもたらすようにするために、モノマーと開始剤を別々に反応液に供給することが有利である。これは、例えば、個々の反応物質について別々に供給する形で行うことができる。
【００２７】
また、重合は、比較的低分子量にするのであれば、よく用いられる調節剤の存在下で行うことができる。
【００２８】
重合に用いられる非水性溶媒は、その後、蒸気蒸留により除去し、水で置換することができる。
【００２９】
共重合後、適切であれば、けん化を行い、対応するヒドロキシまたはアミノ官能基を形成させる。けん化は、塩基（例えば水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）のアルコール溶液、あるいはアルコキシドのアルコール溶液（例えばメタノール性ナトリウムもしくはカリウムメトキシド溶液、またはエタノール性ナトリウムもしくはカリウムエトキシド溶液））との反応による、それ自体が公知の方法で行うことができる。
【００３０】
こうして得られたプレポリマーは、通常、１０，０００〜１５０，０００g/molの分子量Ｍｗを有する。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態によれば、こうして得られたプレポリマーをポリアルキレンオキシドと反応させる。
【００３２】
適切なポリアルキレンオキシドは、好ましくはポリアルキレングリコールである。ポリアルキレングリコールは、５００〜１０，０００Ｄ（ダルトン）、好ましくは１，０００〜７，５００Ｄ、特に好ましくは１，０００〜５，０００Ｄの分子量を有し得る。分子量は、ＤＩＮ  ５３２４０に従って測定されたヒロドキシル数から決定される。
【００３３】
適切で特に好ましいポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコールである。さらに、ポリプロピレングリコール、2-エチルオキシラン、または2,3-ジメチルオキシランから得られるポリテトラヒドロフランまたはポリブチレングリコールも適切である。
【００３４】
また、適切なポリエーテルは、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびブチレンオキシドから得られるポリアルキレングリコールのランダムまたはブロック状のコポリマー（例えばポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロックコポリマーなど）である。ブロックコポリマーは、ＡＢまたはＡＢＡタイプのものであり得る。
【００３５】
また、好ましいポリアルキレングリコールとして、２つのＯＨ末端基の１つで置換されたものが挙げられる。適切な置換基は、１〜３０個の炭素原子を有するアルキル、アリールまたはアラルキル基である。適切なアリール基は、フェニル、ナフチル基である。適切なアラルキル基は、例えばベンジル基である。適切なアルキル基は、分枝もしくは非分枝状の、開鎖または環状のC1-〜C22-アルキル基である。適切なシクロアルキル基は、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基であり、適切であれば、これらは１つ以上のC1−C4-アルキル基で置換されていてもよい。好ましくは、C1-C18-アルキル基、例えばメチル、エチル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、トリデシルまたはオクタデシル基が適切である。
【００３６】
このようなポリアルキレンオキシドは、調製が容易であるか、または市販されている。
【００３７】
ポリアルキレンオキシドは、プレポリマーのアミノ基またはヒドロキシル基に対して、等モル量で反応させる。存在するＯＨ基とアミノ基の量は、必要であれば、当業者にそれ自体が公知である方法で行うことができる。ヒドロキシル数を決定するには、例えばRoempp Chemie Lexikon, 9th edition, 1990を参照されたい。
【００３８】
本発明の１実施形態によれば、ビニルラクタムコポリマーとポリアルキレンオキシドの反応は、ヒドロキシル官能化ビニルラクタムコポリマーの場合、コポリマーのＯＨ官能基の直接アルコキシル化により行うことができる。直接アルコキシル化は、触媒の存在下でコポリマーと対応する単量体のアルキレンオキシドを反応させることにより行うことができる。好ましくは触媒として水酸化カリウムを用いる。また、適切な触媒はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、モンモリロナイト、酸性イオン交換体、ルイス酸、例えば三フッ化ホウ素もしくは複合金属シアン化物、例えばヘキサシアノ鉄酸亜鉛などである。反応は、有機溶媒中で、好ましくは極性非プロトン性溶媒、特に極めて好ましくはジメチルホルムアミド中で行うことができる。反応は、１００〜１８０℃の温度で行うことができる。反応は、好ましくは加圧反応器で行う。
【００３９】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、ジイソシアネートとの反応により、ビニルラクタムコポリマーとポリアルキレンオキシドの結合をもたらし、ビニルラクタムコポリマーのヒドロキシル基またはアミノ基との反応は、ウレタン基または尿素基を介してビニルラクタムコポリマー上にポリアルキレンオキシドを結合させる。ここで、ビニルラクタムコポリマーまたはポリアルキレンオキシドのいずれかが、ジイソシアネートと第一に反応し得る。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態によれば、上記結合は、末端基としてイソシアネート基で官能化されたポリアルキレンオキシドを介して行われる。このため、最初にポリアルキレンオキシドをジイソシアネートと反応させ、次に該方法で官能化されたポリアルキレンオキシドをコポリマーと反応させる。
【００４１】
選択された態様に関係なく、反応は以下のように行うことができる：
適切なジイソシアネートは、一般式ＯＣＮ−Ｒ−ＮＣＯ（式中、Ｒは、アルキル基で置換されていてもよい、脂肪族基、脂環式基、または芳香族基であり得る。）で表される化合物である。
【００４２】
適切なジイソシアネートは、好ましくは、そのイソシアネート基が、分子構造のために、求核試薬に対して異なる反応性を有する化合物、例えばイソホロンジイソシアネートまたはトリレンジイソシアネートである。
【００４３】
また、対称性のジイソシアネート、例えばヘキサメチレンジイソシアネートまたは4,4’-メチレンジ（フェニルイソシアネート）などが、原則として適切である。
【００４４】
好ましくは、イソホロンジイソシアネートを用いる。
【００４５】
ジイソシアネートとの反応は、好ましくは有機溶媒中、例えばケトンなど、例えばアセトン、また、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、または一般的に非プロトン性極性有機溶媒中、あるいはそのような溶媒の混合物中で行う。該反応は、通常温度を上げて行い、また、その温度は選択された溶媒の沸点により決定される。ジイソシアネートと第１成分の反応は、２０〜５０℃で行うことができるが、所望であれば１００℃までよい。第２のイソシアネート基の反応は、５０〜１００℃の温度で行うことができる。
【００４６】
反応は、好ましくは等モルで行い、等モルとは、好ましくは１モルのジイソシアネートが、反応させるヒドロキシルまたはアミノ官能基の１モルについて用いられるように、量比を選択することを意味する。
【００４７】
また、対称性のジイソシアネートの場合、過剰量のジイソシアネートを用い、その後その過剰分を蒸留により除去することも望ましであろう。
【００４８】
好ましくは、上記反応は触媒の存在下で行う。適切な触媒は、例えば、有機金属化合物、例えば有機チタン化合物または亜鉛化合物など、例えばジブチルスズジラウレートまたはスズオクトエートなど、また、塩基、例えば1,4-ジアザ(2.2.2)ビシクロオクタンまたはテトラメチルブタンジアミンである。触媒は、１モルのジイソシアネート当たり０．０５〜０．２mol、好ましくは０．１〜０．１molの量で用いることができる。
【００４９】
反応は、通常温度を上げて５０〜１００℃の範囲で行う。該温度は、用いられる有機溶媒のタイプに応じて具体的なケースで選択される。その後、有機溶媒は、蒸留により除去することができる。
【００５０】
通常、反応は、まずイソシアネート基で官能化するべき成分を、触媒と溶媒の存在下でジイソシアネートと、反応混合物中のイソシアネート値が半分に下がるまで反応させることを含む方法で行われる。これは、公知の方法により、例えば滴定法で確認することができる。その後、他の成分を、イソシアネート基とＯＨまたはアミノ基が再び等モル量になるように選択された量で加える。反応は、イソシアネート値がゼロに下がるまで続ける。
【００５１】
ポリアルキレンオキシドをビニルラクタムコポリマーのヒドロキシルまたはアミノ官能基の全てと結合させない場合、不足のイソシアネート基で官能化されたポリアルキレンオキシドを用いることも可能である。
【００５２】
上記で得られた、ビニルラクタムコポリマーとポリアルキレンオキシドをベースにしたコポリマーは、水溶性または水分散性である。好ましくは水溶性コポリマーである。
【００５３】
分子量Ｍｗは、２０，０００〜５００，０００g/mol、好ましくは２０，０００〜２５０，０００g/mol、特に好ましくは８０，０００〜２５０，０００g/molであり得る。分子量はゲルクロマトグラフィーを用いて測定することができる。
【００５４】
用途：
本発明に従って用いられるコポリマーは、水に溶けないかまたは少しだけ溶ける物質が水性調製物に使用されるか、または水性媒体中でその効果が発揮される、あらゆる分野で原則的に使用することができる。従って、該コポリマーは、水に溶けにくい物質、特に生物学的活性物質の可溶化剤として用いられる。
【００５５】
本発明において、用語「水に溶けにくい」は、実質的に不溶性の物質も含み、２０℃の水にその物質を溶解させる場合、物質１ｇ当たり少なくとも３０〜１００ｇの水が必要とされることを意味する。実質的に不溶性の物質の場合、物質１ｇあたり少なくとも１００００ｇの水が必要とされる。
【００５６】
本発明の目的において、水に溶けにくい生物学的活性物質は、ヒトおよび動物用の医薬活性成分、化粧品または農薬活性成分、あるいは補助食品または栄養活性成分を意味すると理解される。
【００５７】
さらに、可溶化されるべき溶けにくい適切な物質は、無機または有機色素などの染料である。
【００５８】
本発明により、医薬および化粧品調製物用ならびに食品調製物用の可溶化剤として特に用いられる両親媒性化合物が提供される。該化合物は、医薬および化粧品の分野の溶けにくい活性成分、溶けにくい補助食品、例えばビタミンやカロテノイド、また作物保護組成物に使用するための溶けにくい活性成分、さらに動物用医薬活性成分を可溶化する性質を有する。
【００５９】
化粧品用可溶化剤：
本発明に従って、上記コポリマーは化粧品製剤における可溶化剤として使用することができる。例えば、該コポリマーは化粧用オイルの可溶化剤として適切である。該コポリマーは、油脂、例えば落花生油、ホホバ油、ココナッツ油、アーモンド油、オリーブ油、パーム油、ヒマシ油、ダイズ油、コムギ胚芽油など、または精油、例えば小松油（dwarf pine oil）、ラベンダー油、ローズマリー油、エゾマツ針葉油、マツ葉油、ユーカリ油、ペパーミント油、セージ油、ベルガモット油、テレビン油、メリッサ油、セージ油、杜松油、レモン油、アニス油、カルダモン油、ペパーミント油、樟脳油など、あるいはこれらの油の混合物に対して良好な可溶化能を有する。
【００６０】
さらに、本発明のポリマーは、水に不溶性または溶けにくいＵＶ吸収剤、例えば2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン（Uvinul(登録商標) M 40, BASF）、2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン(Uvinul(登録商標) D 50)、2,2’-ジヒドロキシ-4,4’-ジメトキシベンゾフェノン(Uvinul(登録商標) D49)、2,4-ジヒドロキシベンゾフェノン(Uvinul(登録商標) 400)、 2'-エチルヘキシル2-シアノ-3,3-ジフェニルアクリレート(Uvinul(登録商標) N 539)、2,4,6-トリアニリノ-p-(カルボ-2’-エチルヘキシル-1’-オキシ)-1,3,5-トリアジン(Uvinul(登録商標) T 150)、3-(4-メトキシベンジリデン)カンファー(Eusolex(登録商標) 6300、Merck)、2-エチルヘキシルN,N-ジメチル-4-アミノベンゾエート(Eusolex(登録商標) 6007)、3,3,5-トリメチルシクロヘキシルサリチレート、4-イソプロピルジベンゾイルメタン(Eusolex(登録商標) 8020)、2-エチルヘキシル p-メトキシシンナマートおよび2-イソアミル p-メトキシシンナマート、およびこれらの混合物などの可溶化剤として用いることができる。
【００６１】
従って、本発明は、可溶化剤として冒頭で特定された組成物の本発明のコポリマーの少なくとも1種類を含む化粧品調製物も提供する。好ましくは、可溶化剤のほかに、１つ以上の溶けにくい化粧品用活性物質、例えば上述の油またはＵＶ吸収剤を含む調製物である。
【００６２】
これらの製剤は、水または水／アルコールをベースにした可溶化物（solubilizate）である。本発明の可溶化剤は、溶けにくい化粧品活性成分に対して、０．２：１〜２０：１、好ましくは１：１〜１５：１、特に好ましくは２：１〜１２：１の割合で用いられる。
【００６３】
化粧品調製物中の本発明の可溶化剤の含有量は、活性成分によるが、１〜５０重量％、好ましくは３〜４０重量％、特に好ましくは５〜３０重量％の範囲である。
【００６４】
また、さらに補助物質をこの製剤に加えることができ、例えば、非イオン、陽イオンまたは陰イオン界面活性剤、例えばアルキルポリグリコシド、脂肪アルコールスルフェート、脂肪アルコールエーテルスルフェート、アルカンスルホネート、脂肪アルコールエトキシレート、脂肪アルコールホスフェート、アルキルベタイン、ソルビタンエステル、ＰＯＥソルビタンエステル、糖脂肪酸エステル、脂肪酸ポリグリセロールエステル、脂肪酸部分グリセリド、脂肪酸カルボキシレート、脂肪アルコールスルホスクシネート、脂肪酸サルコシネート、脂肪酸イセチオネート、脂肪酸タウリネート、クエン酸エステル、シリコーンコポリマー、脂肪酸ポリグリコールエステル、脂肪酸アミド、脂肪酸アルカノールアミド、第四アンモニウム化合物、アルキルフェノールエトキシレート(alkylphenol oxethylate)、脂肪アミンエトキシレート(fatty amine oxethylate)、補助溶剤、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールなどである。
【００６５】
さらに、添加してもよい成分は、天然または合成化合物、例えばラノリン誘導体、コレステロール誘導体、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、電解質、染料、防腐剤、酸（例えば乳酸、クエン酸）である。
【００６６】
これらの製剤は、例えば、浴用添加用調製物に、例えばバスオイル、アフターシェーブローション、フェーストニック、ヘアトニック、オーデコロン、オードトワレ、およびサンスクリーン組成物に使用される。このタイプの、ポリマーのための使用のさらなる分野はオーラルケア部門であり、例えばマウスウオッシュ、歯磨き粉、入れ歯用接着クリームなどである。
【００６７】
さらに、コポリマーは、工業上の利用、例えば溶けにくい染料の調製物、トナー、磁性顔料の調製物などにも適切である。
【００６８】
可溶化方法の説明：
化粧品製剤の可溶化物の調製において、本発明のコポリマーは、１００％の濃度(strength)の物質として、または好ましくは水溶液として用いることができる。
【００６９】
通常、可溶化剤は水に溶解し、各場合で用いられる溶けにくい化粧品活性成分と強力に混合する。
【００７０】
しかしながら、可溶化剤と各場合に用いられる溶けにくい化粧品活性成分を強力に混合し、次に連続的に攪拌しながら脱塩水を加えることも可能である。
【００７１】
医薬用途のための可溶化剤：
本発明のコポリマーは、同様に、水に溶けないか、または溶けにくい、１種類以上の医薬物質、ならびにビタミンおよび／またはカロテノイドを含みうるということが注目される、あらゆるタイプの医薬の調剤における可溶化剤としての使用にも適切である。具体的には、これらは経口適用のための水溶液または可溶化物である。
【００７２】
従って、本発明のコポリマーは、経口投与形態、例えば錠剤、カプセル、粉末および溶液での使用に適切である。ここで、溶けにくい医薬物質のバイオアベイラビリティーを増強させることができる。
【００７３】
非経口での適用の場合、可溶化物のほかに、エマルジョン、たとえば脂質エマルジョンを用いることも可能である。また本発明のコポリマーは、この目的で、溶けにくい医薬物質を処理するためにも適切である。
【００７４】
上記の種類の医薬製剤は、常法により、また公知の活性成分および新規の活性成分を用いて本発明のコポリマーを、医薬活性成分と共に処理することによって得られ得る。
【００７５】
本発明の使用は、さらに、薬学的補助物質および／または希釈剤を含むことができる。補助物質として、共溶媒、安定剤および防腐剤が特に挙げられる。
【００７６】
使用される医薬活性成分は、水に不溶性であるかまたはやや溶ける物質である。ＤＡＢ９（ドイツ薬局方）によれば、医薬活性成分の可溶性は次のように分類される：やや溶ける（slightly soluble）（３０〜１００部の溶媒に溶ける）;溶けにくい(sparingly soluble)（１００〜１０００部の溶媒に溶ける）；ほとんど溶けない(virtually insoluble)（１００００部を超える溶媒に溶ける）。ここで、活性成分は、あらゆる適応症のものであり得る。
【００７７】
本明細書で言及される例は、ベンゾジアゼピン、抗高血圧症薬、ビタミン、細胞増殖抑制剤、特にタキソール、麻酔剤、神経弛緩薬、抗鬱薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス剤、殺菌剤、化学療法剤、泌尿器科薬、血小板凝集抑制剤、スルホンアミド、鎮痙薬、ホルモン、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療薬、向精神薬、抗パーキンソン薬および他の抗多動症薬、眼科薬、神経障害用剤、カルシウム代謝調節剤、筋弛緩薬、麻酔剤、抗脂血薬、肝臓治療薬、冠状動脈血栓症剤、強心剤、免疫療法薬、調節ペプチドおよびその抑制剤、催眠薬、鎮静剤、婦人科薬、抗痛風剤、血栓溶解薬、酵素調製物および輸送タンパク質、酵素抑制剤、催吐薬、血流刺激薬、利尿薬、診断薬、コルチコイド、コリン作動薬、胆管治療剤、抗喘息薬、鎮気管支痙攣薬、β受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ抑制剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤、血液凝固阻止薬、抗低血圧症薬、低血糖症薬、抗高血圧症薬、抗繊維素溶解薬、抗てんかん薬、鎮吐薬、解毒剤、糖尿病薬、抗不整脈薬、抗貧血薬、抗アレルギー薬、駆虫薬、鎮痛剤、興奮薬、アルドステロン拮抗薬、およびスリミング薬である。
【００７８】
１つの可能な調製の変法は、適切であれば穏やかに加熱しながら、可溶化剤を水相に溶解し、次に可溶化剤水溶液に活性成分を溶解する。同様に、可溶化剤および活性成分を水相に同時に溶解することが可能である。
【００７９】
また、可溶化剤としての本発明のコポリマーの使用は、例えば、適切であれば加熱しながら、活性成分を可溶化剤に分散させ、それを水と一緒に攪拌して混合することにより、行うこともできる。
【００８０】
さらに、可溶化剤を活性成分と共に溶解して加工することもできる。特に固溶体は、この方法で得ることができる。特に、これに適切なのは溶融押出法である。また、固溶体を調製する別の方法は、適切な有機溶媒で可溶化剤と活性成分の溶液を調製し、次によく用いられる方法で溶媒を除去する。
【００８１】
従って一般的に、本発明は、可溶化剤としての本発明のコポリマーの少なくとも１つを含む医薬調製物を提供する。好ましくは、これらの調製物は、可溶化剤のほかに、例えば上記の表示範囲の、水に不溶性または溶けにくい医薬活性成分を含む。
【００８２】
上記の医薬調製物は、特に好ましくは経口で適用可能な製剤のものである。
【００８３】
医薬調製物における本発明の可溶化剤の含有量は、活性成分によるが、１〜７５重量％、好ましくは５〜６０重量％、特に好ましくは５〜５０重量％の範囲である。
【００８４】
固溶体の場合、活性成分に対する可溶化剤の重量比は、１：１〜４：１である。
【００８５】
食品調製物のための可溶化剤：
化粧品および薬学での使用の他に、本発明のコポリマーは、水に不溶性または溶けにくい栄養剤、補助剤または添加剤、例えば脂溶性ビタミンまたはカロテノイドのための食品部門での可溶化剤としても適切である。例えば言及され得る例は、カロテノイドで着色した透明な飲物である。
【００８６】
作物保護調製物のための可溶化剤：
農芸化学における可溶化剤としての本発明のコポリマーの使用は、特に殺虫剤、除草剤、殺菌剤または殺昆虫剤を含む製剤を含むことができ、特に、噴霧用混合物または灌注用混合物として使用される作物保護組成物の調製物を含むことができる。
【００８７】
本発明のコポリマーは、特に優れた可溶化効果が顕著である。また、加工の観点から、コポリマーが比較的好ましい特性を有する固形物である場合に有利である。
【００８８】
本発明のコポリマーの調製および使用を以下の実施例により詳細に説明する。
【実施例】
【００８９】
＜ビニルラクタムプレポリマーの調製＞
VP: N-ビニルピロリドン; VAc: ビニルアセテート
一般的手順
初期仕込: １０ｇのフィード１、２００ｇのメタノール
フィード１: VP、VAc
フィード２: tert-ブチルペルピバレート(脂肪族化合物の混合物中、７５％の重量濃度（strength）)、67gのメタノール
フィード３: tert-ブチルペルピバレート(脂肪族化合物の混合物中、７５％の重量濃度)、２００ｇのメタノール 
フィード４: ナトリウムメトキシド、５ｇのメタノール
正確な量のデータは、以下の表を参照されたい。
【００９０】
調製は、窒素雰囲気下の攪拌器内で行った。初期仕込物を６５℃に加熱し、３．４ｇのフィード２と混合し、１５分間重合した。次に、フィード１とフィード２の残りを開始させて４時間にわたって添加した。その後、フィード３をバッチで加え、混合物を２時間、後重合した。次に、フィード４を５８℃で添加し、反応混合物をこの温度に１時間維持した。メタノールと形成されたメチルアセテートを留去し、生成物を蒸気蒸留に供した。蒸気蒸留後、透明な黄色がかった溶液が得られ、該コポリマーを凍結乾燥して得た。
【表１】
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【００９１】
分子量は、溶媒としてジメチルアセトアミド＋０．５重量％LiBrを用いるサイズ排除クロマトグラフィーによって測定した（温度：80℃、流速：１ｍｌ／分、溶液の濃度：５ｇ／ｌ）。ＧＰＣカラムは、ＰＭＭＡ標準試料（Ｍ＝８００−１，８２０，０００g/mol）を用いてキャリブレーションした。
【表２】
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【００９２】
＜コポリマーの調製：実施例１−１６＞
一般的手順
２５mmolのイソホロンジイソシアネート、２００ｇの溶媒、および５mmolのジブチル錫ジラウレートを最初に導入し、所望の温度にした。次に、ＯＨ基に基づいて、２５mmolのポリアルキレンオキシドを添加し、該混合物を、イソシアネート値が５０％に下がるまで、設定温度に維持した。次に、ＯＨ基に基づいて、２５mmolのビニルラクタムプレポリマーを添加し、温度を選択した反応温度に上げた。
【００９３】
ポリアルキレンオキシドとビニルラクタムプレポリマーのヒドロキシル数は、無水酢酸を用いたヒドロキシル基のアセチル化と、その後の得られた酢酸の塩基での滴定により測定する（ＤＩＮ  ５３２４０およびＤＩＮ  １６９４５、Rompp、第９版参照）。
【００９４】
イソシアネート値は滴定法で測定した：１ｇの生成物をトルエンに溶解したジブチルアミンの０．１Ｍ溶液２０mlに溶解し、指示薬としてブロモフェノールブルーを用い、０．１Ｍの塩酸で逆滴定した。
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【００９５】
可溶化物の調製
２ｇのコポリマーをビーカーに秤量した。次に、それぞれに１種類の薬剤を、過飽和溶液を得るため、以下の混合物になるよう秤量した（秤量分が溶剤に溶解した場合、沈殿物が形成されるまで、初期の重量を増やした）。
【００９６】
添加された活性成分量：17-β-エストラジオール０．２ｇ；ピロキシカム０．２ｇ；クロトリマゾール０．２ｇ；カルバマゼピン０．３ｇ；ケトコナゾール０．２５ｇ；グリセオフルビン０．２５ｇ；シンナリジン０．２５ｇ。
【００９７】
次に、リン酸バッファーｐＨ７．０を、可溶化剤とリン酸バッファーが重量比１：１０になるまで添加した。マグネチックスターラーを用いて、この混合物を２０℃で７２時間攪拌した。次に、少なくとも１時間の静止時間をとった。混合物の濾過後、測光法で測定し、活性成分の含量を測定した。
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【国際調査報告】
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