(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物はＭＡＲＫのインヒビターであり、従ってタウの高リン酸化が関与する障害の治療に有用である。2009544683.tif 000037
2009544683.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２８】
2009544683.tif 000035
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣＯＮ（Ｒ４）２を表し、
Ｒ４のおのおのは独立に、Ｈまたは３個以下のフッ素原子で場合により置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、または、環原子数１０以下のヘテロアリールを表し、場合によりハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されており、
Ｌは、結合または（Ｘ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｙ）Ｐによって表される連結基を表し、
ｍおよびｐはおのおの独立に０または１であり、
ｎは０、１、２または３であるが、ｍおよびｐのおのおのが１を表すときは０でなく、
ＸおよびＹは独立に０またはＮＲ３を表し、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、環原子数１０以下のヘテロシクリルを表し、これらのシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから選択された２個以下の置換基を有しており、
ただし、ＺがハロゲンまたはＣＮを表すとき、Ｌは（Ｘ）ｍ−（ＣＨ２）ｑを表し、ここにｑは１、２または３であり、
Ｒ３は、ＨもしくはＣ１−４アルキルを表すか、または、同一窒素原子に結合した２つのＲ３基が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから選択された２個以下の置換基を場合により含む環原子数１０以下のＮ−ヘテロシクリル基を完成してもよい］の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物。
【請求項２】
Ａｒがフェニルまたは６員環のヘテロアリールを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが５員環のヘテロアリールを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２およびＮＨＣＨ２ＣＨ２から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、または、場合により置換されたフェニルもしくはヘテロシクリルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ−Ｚ部分が、Ｈ、ＣＮ、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｍｅ、ＯＨ、フェノキシ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、モルホリン−４−イル、ヒドロキシメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチルおよびＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノメチルから成るグループ選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩ：
【化２９】
2009544683.tif 000036
［式中、Ａ１およびＡ２のおのおのはＣＨまたはＮを表すが、双方がＮを表すことはなく、ＬおよびＺは請求項１の定義通りである］
で示される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物。
【請求項８】
Ａ２がＣＨである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
ヒト患者のタウの高リン酸化を低減または防止するために使用される請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物を有効量で患者に投与する段階を含む、ヒト患者のタウの高リン酸化に関連する神経変性疾患の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアルツハイマー病のような神経変性疾患の治療または予防のための方法および材料に関する。特に、微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）を選択的に阻害する特定クラスのイミダゾチアゾール誘導体が開示されている。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は高齢者の認知症の最も多い原因であり、その特徴は認識機能の減退であり、これは緩徐に進行し記憶喪失および見当識障害のような症状に帰着する。平均で診断９年後に死に到る。ＡＤの発病率は年齢に伴って増加し、７０歳以上の罹患人口は約５％であるが、８０歳以上ではこの数値が２０％に上昇する。
【０００３】
既存の治療はその標的をＡＤの一次症状に限っている。罹病ニューロンは特定の神経伝達物質を不十分なまたは過剰な量で放出し得る。従って現行の治療薬は、神経伝達物質のレベルを上昇させることまたは神経伝達物質による神経細胞の刺激を低下させることを目的としている。これらの薬剤はＡＤの症状をある程度改善できるが、疾患の根本原因に迫ることには成功していない。
【０００４】
ＡＤの古典的な臨床的および神経病理学的特徴は、老人斑もしくは神経炎性斑およびと縺れた線維の束（神経原線維の縺れ）とから構成される［Ｖｅｒｄｉｌｅ，Ｇ．ら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５０：３９７−４０９（２００４）］。さらに、海馬および大脳皮質にニューロンの顕著な減少が存在する。神経炎性斑は細胞外病巣であり、主として、炎症プロセスによって活性化された異栄養性の（膨潤、損傷および変性した）神経突起とグリア細胞とによって包囲されたβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の沈着物から成る。対照的に、神経原線維の縺れ（ＮＦＴ）は、脳内で広範囲（例えば、主としてＡＤの皮質および海馬）に見出されるタウタンパク質の高リン酸化形態から成る細胞内クラスターである。タウは、微小管の安定化に１つの役割を有している可溶性の細胞質タンパク質である。高リン酸化はこのタンパク質を不溶性にし、ペアードヘリカルフィラメントとして凝集させ、次いでＮＦＴを形成させる。
【０００５】
アミロイドカスケード仮説は、Ａβペプチド特にＡβ４２の異常蓄積が古典的ＡＤ症状に導き最終的に患者を死に到らせる多段イベントの発端をなすという説である。タウ機能の異常調節が、最終的にニューロンの死に導くアルツハイマー病の病理カスケードの基幹段階であることについては強力な証拠が存在する［例えば、Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｍ．ら，（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：６３６４−６３６９］。さらに、前頭側頭性認知症、ピック病および染色体１７関連パーキンソン症状（ＦＴＤＰ−１７）のようなＡβ病理が存在しない他の認知症にタウ突然変異およびＮＦＴが見出される［Ｍｉｚｕｔａｎｉ，Ｔ．（１９９９）Ｒｉｎｓｈｏ  Ｓｈｉｋｅｉｇａｋｕ  ３９：１２６２−１２６３］。また、ＡＤにおいては、老人斑の頻度よりもＮＦＴの頻度のほうが痴呆の程度に相関関係を有しており［Ａｒｒｉａｇａｄａ，Ｐ．Ｖ．ら，（１９９２）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４２：６３１−６３９］、また、認知症でない高齢者の脳にも有意な数のアミロイド斑がしばしば見出されるので、アミロイド病理がそれだけでは認知症を発症させないことが示唆される。これらの理由から、ＡＤおよび他の痴呆状態の治療にはタウ機能の正常化（特に、高リン酸化の防止）が望ましい治療目標であると考えられている。
【０００６】
タウはＭａｐｔ（微小管結合タンパク質タウ）遺伝子によってコードされている３５２−４４１アミノ酸のタンパク質であり、中枢神経系（ＣＮＳ）で広く発現され、主として軸索に局在する［Ｂｉｎｄｅｒら，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９８５，１０１（４），１３７１−１３７８］。タウの主要な機能は、軸索の輸送と伸長、細胞の極性および形態の生成、のような多くの本質的細胞プロセスの調節に関与するチューブリン二量体から成る細胞内構造コンポーネントである微小管（ＭＴ）の安定性の調節である。チューブリンへのタウの結合はＭＴの重合／脱重合の速度（動的安定性と呼ばれる）を決定する基幹要因であり、従ってタウは多くの本質的細胞プロセスの調節の鍵を握っている［参照：例えばＢｕｔｎｅｒ，Ｋ．Ａ．，Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ，Ｍ．Ｗ．（１９９１）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１５：７１７−７３０］。
【０００７】
タウは、多数のセリンおよびトレオニン残基をもつ塩基性タンパク質であり、その多くがリン酸化に感受性である。正常なタウは２から３個のリン酸化アミノ酸残基を有しているが、ＡＤおよび他のタウオパシーに見出される高リン酸化タウは８または９個のリン酸化残基を有している。様々なキナーゼがこれらの部位のリン酸化を促進する。例えば、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）のようなプロリン特異的キナーゼ、サイクリン特異的キナーゼ（ｃｄｋ５）、ならびに、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）およびカルモジュリン（ＣａＭ）キナーゼＩＩのようなプロリン非特異的キナーゼがあり、これらのキナーゼはＫＸＧＳモチーフとしても知られたＬｙｓ−（Ｉｌｅ／Ｃｙｓ）−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ配列でタウをリン酸化する。１つのＫＸＧＳモチーフはＭＴ結合性反復配列の各々に見出される。これらの部位のリン酸化は、タウ−ＭＴ結合を調節するために重要であり、リン酸化の程度は正常には低いが、ＡＤ患者の脳組織中では高くなっていることが判明した。ＡＤのＮＦＴから抽出されたタウタンパク質中ではＫＸＧＳモチーフ内部の１つの特定残基Ｓｅｒ−２６２のリン酸化が亢進していることが判明し［Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｍ．ら，（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２６７：１７０４７−１７０５４］、この部位のリン酸化もＭＴ結合を劇的に減少させると考えられる［Ｂｉｅｒｎａｔ，Ｊ．ら，（１９９３）Ｎｅｕｒｏｎ  １１：１５３−１６３］。
【０００８】
Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら［Ｃｅｌｌ  １１６：６７１−６８２（２００４）］は、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）においてキナーゼＰＡＲ−１の過剰発現がタウ媒介毒性の増進、および、Ｓｅｒ−２６２およびＳｅｒ−３５６ならびにＧＳＫ３βおよびＣｄｋ５によってリン酸化された部位を含む他のアミノ酸残基におけるタウのリン酸化を亢進することを証明した。かれらの知見は、ＰＡＲ−１キナーゼがタウの高リン酸化のプロセスでマスターキナーゼとして作用し、Ｓｅｒ−２６２およびＳｅｒ−３５６部位のリン酸化が他のキナーゼによる下流部位のその後のリン酸化の先要条件であることを示唆する。
【０００９】
哺乳類のＰＡＲ−１対応酵素（ｏｒｔｈｏｌｏｇ）は微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）である。４つのＭＡＲＫアイソフォームが存在し、これらはＡＭＰ−依存性タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）ファミリーの構成員である。ＰＡＲ−１と同様にＭＡＲＫは、Ａβによって生じたＣａ２＋ホメオスタシスの破壊のような外的傷害に応答してタウをリン酸化しその後のリン酸化イベントの発端をなすと推測される。ＭＡＲＫによるタウのリン酸化が直接的にＭＴからタウを分離するのかまたはその後のリン酸化イベントが分離を生じさせるのかは解明されていない。生成された非結合の高リン酸化タウが体細胞樹枝状区画に移動し、次いでキャスパーゼによって開裂されて、凝集し易いフラグメントを形成する［Ｄｒｅｗｅｓ，Ｇ．（２００４）．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ  ２９：５４８−５５５；Ｇａｍｂｌｉｎ，Ｔ．Ｃ．ら，（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：１００３２−１００３７］。これらの凝集体が、潜在的に毒性であって、ＡＤに見出されるＮＦＴを最終的に形成するフィラメントに成長する。
【００１０】
これらの理由から、ＭＡＲＫインヒビターがＡＤおよび他のタウオパシーの神経変性を予防または改善できるであろうという提案がなされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｖｅｒｄｉｌｅ，Ｇ．ら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５０：３９７−４０９（２００４）
【非特許文献２】Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｍ．ら，（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：６３６４−６３６９
【非特許文献３】Ｍｉｚｕｔａｎｉ，Ｔ．（１９９９）Ｒｉｎｓｈｏ  Ｓｈｉｋｅｉｇａｋｕ  ３９：１２６２−１２６３
【非特許文献４】Ａｒｒｉａｇａｄａ，Ｐ．Ｖ．ら，（１９９２）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４２：６３１−６３９
【非特許文献５】Ｂｉｎｄｅｒら，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９８５，１０１（４），１３７１−１３７８
【非特許文献６】Ｂｕｔｎｅｒ，Ｋ．Ａ．，Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ，Ｍ．Ｗ．（１９９１）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１５：７１７−７３０
【非特許文献７】Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｍ．ら，（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２６７：１７０４７−１７０５４
【非特許文献８】Ｂｉｅｒｎａｔ，Ｊ．ら，（１９９３）Ｎｅｕｒｏｎ  １１：１５３−１６３
【非特許文献９】Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら，Ｃｅｌｌ  １１６：６７１−６８２（２００４）
【非特許文献１０】Ｄｒｅｗｅｓ，Ｇ．（２００４）．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ  ２９：５４８−５５５
【非特許文献１１】Ｇａｍｂｌｉｎ，Ｔ．Ｃ．ら，（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：１００３２−１００３７
【発明の概要】
【００１２】
本発明は式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2009544683.tif 000003
の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物を提供する。式中の、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣＯＮ（Ｒ４）２を表し、
Ｒ４のおのおのは独立に、Ｈまたは３個以下のフッ素原子で場合により置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、または、環原子数１０以下のヘテロアリールを表し、場合によりハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されており、
Ｌは、結合または（Ｘ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｙ）Ｐによって表される連結基を表し、
ｍおよびｐはおのおの独立に０または１であり、
ｎは０、１、２または３であるが、ｍおよびｐのおのおのが１を表すときは０でなく、
ＸおよびＹは独立に０またはＮＲ３を表し、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、環原子数１０以下のヘテロシクリルを表し、これらのシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから選択された２個以下の置換基を有しており、
ただし、ＺがハロゲンまたはＣＮを表すとき、Ｌは（Ｘ）ｍ−（ＣＨ２）ｑを表し、ここにｑは１、２または３であり、
Ｒ３は、ＨもしくはＣ１−４アルキルを表すか、または、同一窒素原子に結合した２つのＲ３基が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから選択された２個以下の置換基を場合により含む環原子数１０以下のＮ−ヘテロシクリル基を完成してもよい。
【００１４】
１つの実施態様においては、Ｒ２がＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表し、残りの可変要素は上記の定義通りである。
【００１５】
本発明はさらに、上記に定義の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、ヒトまたは動物の治療的処置に使用するための上記に定義の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、ヒト患者のタウの高リン酸化に関連する神経変性疾患の治療用または予防用医薬を製造するための上記に定義の式Ｉの化合物または医薬的に許容される塩もしくはその水和物の使用を提案する。
【００１８】
また、ヒト患者のタウの高リン酸化に付随する神経変性疾患の治療または予防方法が開示されている。方法は、上記に定義の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物を有効な量で患者に投与する段階を含む。
【００１９】
タウの高リン酸化に関連する神経変性疾患は、ＡＤ、前頭側頭性認知症、ピック病、および、染色体１７関連パーキンソン症状（ＦＴＤＰ−１７）を含む。
【００２０】
本発明はさらに、ヒト患者のタウの高リン酸化の低減または予防に使用するための上記に定義の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物を提供する。
【００２１】
この文中に使用した“Ｃ１−ｘアルキル”という表現は、ｘが１よりも大きい整数であり、構成炭素原子の数が１からｘの範囲である直鎖状および分枝状のアルキル基を表す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。“Ｃ２−６アルケニル”、“ヒドロキシＣ１−６アルキル”、“ヘテロアリールＣ１−６アルキル”、“ Ｃ２−６アルキニル”および“Ｃ１−６アルコキシ”のような派生表現も同様に解釈すべきである。最適にはこのような基の炭素原子数が６以下である。
【００２２】
この文中に使用した“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、そのうちでもフッ素および塩素が好ましい。
【００２３】
この文中に使用した“Ｃ３−６シクロアルキル”という表現は、３から６個の環原子を含む非芳香族単環式の炭化水素環系を表す。それらの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００２４】
この文中に使用した“ヘテロシクリル”という用語は、環原子の少なくとも１つがＮ、ＯまたはＳである環系を表す。許容される環原子の最大数次第で環系は単環式または二環式であろう。この系に含まれる環は飽和でもよくまたいずれかの程度に不飽和でもよく、否定の指示がないならば芳香族を含む。結合は、否定の指示がないならば空いた環原子のいずれかを介して得られる。“Ｎ−ヘテロシクリル”は環窒素を介した結合を表し、“Ｃ−ヘテロシクリル”は環炭素を介した結合を表す。
【００２５】
“ヘテロアリール”という用語は、ヘテロ原子を含む少なくとも１つの環が芳香族である複素環基を表す。
【００２６】
医薬に使用するためには式Ｉの化合物が医薬的に許容される塩の形態であろう。しかしながら、式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の製造には他の塩も有用であろう。本発明の化合物の医薬的に許容される好適な塩は酸付加塩を含み、これらは例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸のような医薬的に許容される酸の溶液と混合させることによって形成し得る。あるいは、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、医薬的に許容される塩はこの酸性部分を適当な塩基で中和することによって形成され得る。このようにして形成された医薬的に許容される塩の例は、ナトリウムもしくはカリウムの塩のようなアルカリ金属塩、アンモニウム塩、カルシウムもしくはマグネシウムの塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびに、アミン塩（ピリジニウム塩を含む）および第四級アンモニウム塩のような適当な有機塩基と共に形成された塩を含む。
【００２７】
本発明に有用な化合物が１つ以上の非対称中心を有している場合、これに応じて化合物は鏡像異性体として存在し得る。本発明の化合物が２つ以上の非対称中心を有している場合、それらはさらにジアステレオ異性体として存在し得る。このような異性体および何らかの割合のそれらの混合物のすべてが本発明の範囲内に包含されると理解されたい。
【００２８】
本発明の有用な化合物が互変異性的ケトおよびエノール形で存在できる場合、双方の形が本発明の範囲内にあると考えられる。
【００２９】
ヘテロアリール環の構成部分である窒素原子はＮ−オキシドの形態でもよい。非芳香族複素環の構成部分であるイオウ原子はＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドの形態でもよい。
【００３０】
ヘテロアリール基は、芳香性の保持に矛盾しないという条件で環炭素または環窒素を介して分子の残りの部分に結合し得る。
【００３１】
式Ｉの化合物において、Ｒ１は、Ｈ、または、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルのようなＣ１−４アルキルである。特定実施態様において、Ｒ１はＨである。
【００３２】
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）またはＣＯＮ（Ｒ４）２を表し、ここにＲ４のおのおのは独立に、Ｈまたは場合により３個以下のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルキルを表す。Ｒ２の特定例はＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３およびＣＯＮＭｅ２を含む。特定実施態様においてＲ２はＨである。
【００３３】
Ａｒは、フェニル、ナフチル、または、環原子数１０以下のヘテロアリールを表し、それらのいずれかがハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択された置換基を（−Ｌ−Ｚ部分に加えて）有し得る。Ａｒによって表されるヘテロアリール基の例は、５員環および６員環の環ならびにそれらのベンゾ融合類似体、特に、ピリジンおよびピリミジンのような６員環の環を含む。Ａｒによって表される５員環のヘテロアリール環の例は、フラン、チオフェンおよびピラゾールを含む。Ａｒはまた、１−Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾールのような双方の環が１つ以上のヘテロ原子を含む融合二環式ヘテロ芳香族系を表してもよい。特定実施態様において、Ａｒは、場合により置換されたフェニルまたはピリジルを表し、さらに別の実施態様において、Ａｒはフェニルを表す。
【００３４】
Ｌは（Ｘ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｙ）Ｐによって表される結合または連結基を表し、ここに、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは上記の定義通りである。Ｌによって表される連結基の例は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨを含む。特定実施態様において、Ｌは、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２およびＮＨＣＨ２ＣＨ２から選択される。
【００３５】
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、環原子１０以下のヘテロシクリルを表し、これらのシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから選択された２個以下の置換基を有しており、ただし、ＺがハロゲンまたはＣＮを表すとき、Ｌは（Ｘ）ｍ−（ＣＨ２）ｑを表し、ここにｑは１、２または３であり、Ｒ３がＨもしくはＣ１−４アルキルを表すか、または、同じ窒素原子に付着した２つのＲ３基が上記に定義のＮ−ヘテロシクリル基を完成する。典型的には、Ｒ３がＨ、メチルもしくはエチルを表すか、または、同じ窒素原子に結合した２つの基が、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イルもしくは４−メチルピペラジン−１−イルのようなＮ−ヘテロシクリル基を完成する。
【００３６】
１つの実施態様において、Ｚは、Ｈ、ハロゲン（例えばＦまたはＣｌ）、ＣＮ、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３または場合により置換されたフェニルまたはヘテロシクリル（特に、非芳香族ヘテロシクリル例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル）を表す。
【００３７】
部分Ｌ−Ｚの特定実施態様は、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｍｅ、ＯＨ、フェノキシ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、モルホリン−４−イル、ヒドロキシメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチルおよびＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノメチルを含む。Ｌ−Ｚの別の実施態様は、ＨおよびＣＮを含む。
【００３８】
部分Ｌ−Ｚはいずれかの空いた位置でＡｒに結合するが、Ａｒが結合しているカルボニル基にオルトでないのが好ましい。
【００３９】
式Ｉの化合物のサブセットは式ＩＩ：
【００４０】
【化２】
2009544683.tif 000004
によって定義されるかまたは医薬的に許容されるそれらの塩もしくは水和物である。
【００４１】
式中のＡ１およびＡ２の各々はＣＨまたはＮを表すが双方がＮを表すことはない。ＬおよびＺは上記の記載と同じ意味および特定具体例を有している。
【００４２】
１つの実施態様において、Ａ２はＣＨである。別の実施態様において、Ａ１およびＡ２の双方がＣＨである。
【００４３】
式ＩＩで表される化合物の例は、Ａ２がＣＨであり、Ａ１、ＬおよびＺが次表に示されている化合物を含む。表中の“位置”という項目は、カルボニル基に対するＬ−Ｚの結合点を表す。
【００４４】
【表１】
2009544683.tif 000005
式Ｉの化合物は、酸Ｚ−Ｌ−Ａｒ−ＣＯ２Ｈを式（Ｉ）：
【００４５】
【化３】
2009544683.tif 000006
のアミンとカップリングさせることによって得られる。式中の、Ｌ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味を有している。反応は、標準アミド結合形成技術のいずれかを使用して、例えば、ピリジンの存在下にカルボニルイミダゾールをカップリング剤として使用して行うことができる。あるいは、典型的には酢酸エチルのような非プロトン性触媒中で、発生ＨＣｌを捕獲する塩基を場合により添加し、式（１）のアミンを酸塩化物Ｚ−Ｌ−Ａｒ−ＣＯＣｌに縮合させてもよい。
【００４６】
Ｒ１がＨであるアミン（１）はニトロ誘導体（２）：
【００４７】
【化４】
2009544683.tif 000007
の還元、例えば、Ｐｄ／Ｃ上の水素化によって得ることができる。Ｒ１がＣ１−４アルキルであるアミン（１）は、標準方法による第一級アミンのアルキル化、例えば適当なアルデヒドおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処理することによって得られる。
【００４８】
ニトロ誘導体（２）は、ニトロイミダゾールチオール（３）：
【００４９】
【化５】
2009544683.tif 000008
を、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ（１９８９），４４，２０３−７に記載された条件下でＣＦ３ＣＯＣＨ（Ｒ２）Ｂｒと反応させることによって得ることができる。化合物（３）は、Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ（１９８２），（６），８１２−１６に記載されたようにして得られる。
【００５０】
Ｒ２がＣＯＮ（Ｒ４）２を表す式Ｉの化合物は、Ｒ２がＣＯ２ＭｅまたはＣＯ２Ｅｔを表す対応エステルを加水分解し、次いで得られたカルボン酸を公知のアミドカップリング技術のいずれかを使用して（Ｒ４）２ＮＨにカップリングさせることによって極めて簡便に製造される。適当なエステルは、チオール（３）とＣＦ３ＣＯＣＨ（Ｂｒ）ＣＯ２Ｅｔと（または対応するメチルエステルと）の反応を含む上記の経路の修正形を介して得られる。
【００５１】
公知の有機合成技術を使用して、式Ｉの個々の化合物を、同じく式Ｉで表される様々な化合物に変換してもよい。例えば、Ｌ−ＺがＦを表す式Ｉの化合物を適当なＮ−含有複素環と共にマイクロ波加熱処理すると（例えばメチルピロリドン中で２２０℃）、Ｌ−ＺがＮ−ヘテロシクリルを表す式Ｉの対応化合物が得られる。あるいは、同様にしてフッ素原子をＣＮで置換してもよく、また、所望ならば、得られたニトリルを対応アミドに変換してもよい。同様に、Ｌ−Ｚがアルコキシカルボニルを表す式Ｉの化合物を、Ｌ−ＺがＣＨ２ＯＨを表す対応化合物に還元し得る（例えばＤＩＢＡＬ−Ｈ使用）。これをさらに対応アルデヒドに酸化してもよく（例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン使用）、得られたアルデヒドはアミンまたは適当なＮ−複素環の還元アルキル化に使用し得る。また、Ｌ−ＺがＯＨを表す式Ｉの化合物を式ＨＯ（ＣＨ２）ｎ−Ｚのアルカノールと反応させて（例えば、Ｐｈ３Ｐおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下のＴＨＦ溶液中）、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｚ部分を含有する対応化合物としてもよい。この場合のＺは上記と同義である。
【００５２】
上記の出発材料および試薬がそのままで市販されていない場合には、公知の合成手順および／またはこの文中の実施例の項に開示した方法を用いて市販の前駆物質から製造できる。
【００５３】
本発明の有用な化合物を製造するための上述の方法が立体異性体の混合物を生成する場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような慣用の技術によって分離され得る。化合物はラセミ形で製造されるか、または、エナンチオ特異的合成もしくは分解によって個々の鏡像異性体が製造される。化合物は、例えば分取ＨＰＬＣのような標準技術によって構成要素である鏡像異性体に分割されるか、または、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学活性酸と共に塩形成することによってジアステレオマー対を形成し、次いで分別結晶化して遊離塩基を再生してもよい。化合物はまた、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、クロマトグラフィー分離およびキラル補助物質の除去を順次に行って分割されてもよい。
【００５４】
上記の合成工程のいずれかの段階で、関与するいずれかの分子の感受性基または反応性基の保護が必要なおよび／または望ましい場合があり得る。このような保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；および、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載された保護基のような慣用の保護基の使用によって得られる。保護基はその後の適当な時期に当業界で公知の方法を使用して除去し得る。
【００５５】
式Ｉの化合物は、有効成分（すなわち、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩または水和物）と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物の形態で患者に適切に投与される。
【００５６】
好ましくはこれらの組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、顆粒、無菌の非経口溶液もしくは懸濁液、計量供給エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、経皮貼付薬、自己注入デバイスまたは座薬のような、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸内投与用、または、吸入もしくは吹送投与用の単位剤形である。主要有効成分は典型的には、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸二カルシウムのような慣用の錠剤形成成分、または、ガム、分散剤、懸濁化剤、または、ソルビタンモノオレエートおよびポリエチレングリコールのような界面活性剤、ならびに、他の医薬希釈剤例えば水と混合されて、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する均質なプレ配合組成物を形成する。これらのプレ配合組成物が均質であるというとき、この表現は、有効成分が組成物全体に均等に分散しており、組成物を錠剤、丸剤およびカプセルのような均等に有効な単位剤形に容易に再配分できることを意味する。次にこのプレ配合組成物を０．１から約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上記の種類の単位剤形に再配分する。典型的な単位剤形は、１から１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの有効成分を含有している。組成物の錠剤または丸剤は持続作用という利点を与える剤形を提供するように剤皮をかけるかまたは他の方法で複合化してもよい。例えば、錠剤または丸剤が内側薬用成分と外側薬用成分とを含み、後者が前者を覆う外被の形態であってもよい。２つの成分は、胃内での崩壊に抵抗し内側成分を無傷で十二指腸に移行させるかまたは放出を遅延させる機能を果たす腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層または被膜として多様な材料を使用でき、このような材料は多数の高分子酸、ならびに、高分子酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。
【００５７】
経口的にまたは注入によって投与するために本発明の有用な組成物が組込まれる液体形態は、水溶液、液体−またはゲル−充填カプセル、適宜着香したシロップ、水性もしくは油性の懸濁液、および、綿実油、ゴマ油、ココヤシ油またはピーナツ油のような食用油で着香したエマルション、ならびに、エリキシル剤および同様の医薬ビヒクルを含む。水性懸濁液用の適当な分散剤または懸濁化剤は、トラガカントガム、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンのような合成および天然のガムを含む。
【００５８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＤ、ＦＴＤＰ−１７、ピック病または前頭側頭性認知症に罹患した患者、とりわけＡＤに罹患した患者に投与される。
【００５９】
本発明の代替実施態様において、式Ｉの化合物は、軽症の認識低下または加齢関連認識減退に罹患した患者に投与される。このような処置の有利な結果は、ＡＤの発症の予防または遅延である。加齢関連認識減退または軽症の認識低下（ＭＣＩ）は、記憶低下が存在するが他の認知症診断基準が存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ  ａｎｄ  Ｓｗａｇｅｒｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６３（２００１），７０３−１３）。（ “Ｔｈｅ  ＩＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”，Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，１９９２，６４−５も参照するとよい）。この文中に使用した“加齢関連認識減退”は、記憶および学習；注意および集中；思考；言語；ならびに空間視覚に関する機能の少なくとも１つの減退が少なくとも６カ月間持続すること、および、ＭＭＳＥのような標準化神経心理学的テストで２つ以上の標準偏差のスコアが平均水準以下であることを意味する。特に、記憶の漸進的な減退が存在するであろう。もっと重篤な状態のＭＣＩにおいては、記憶低下の程度が患者の年齢で正常と考えられる範囲を超えているがＡＤは存在しない。ＭＣＩと軽症のＡＤとの鑑別診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ，５６（１９９９），３０３−８に記載されている。ＭＣＩの鑑別診断に関するより詳細な情報はＫｎｏｐｍａｎら，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，７８（２００３），１２９０−１３０８によって提供されている。高齢者対象の試験でＴｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ，６０（２００３）５７７−８２）は、最初にＭＣＩを示す対象は５年以内に認知症を発症する危険が３倍であることを発見した。
【００６０】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ  Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９（２００２），２３−２８）は、ＭＣＩ患者の海馬の基底容積の縮小が後のＡＤにつながる予後徴候指標であると報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ，１０７（２００３）４７−５１）は、全タウの高ＣＳＦレベル、ホスホ−タウの高ＣＳＦレベルおよびＡβ４２の低ＣＳＦレベルのすべてがＭＣＩからＡＤに進行する危険性の増大に関連していると報告した。
【００６１】
この実施態様の一環として、記憶機能の低下は見られるが認知症の症状を示していない患者に式Ｉの化合物を投与するのが有利である。このような記憶機能低下の原因は典型的には、全身疾患または脳疾患、例えば卒中または下垂体機能不全によって生じる代謝障害ではない。このような患者は、詳細には５５歳以上の人々、特に６０歳以上の人々、とりわけ６５歳以上の人々である。このような患者はその年齢として正常な成長ホルモン分泌のパターンおよびレベルを有している。しかしながら、このような患者は１つ以上のアルツハイマー病発症危険要因を追加的に有している。このような要因は、家族性疾患履歴、遺伝性疾患素質、高い血清コレステロールおよび成人性真性糖尿病を含む。
【００６２】
本発明の特定実施態様において、式Ｉの化合物は、家族性疾患履歴、遺伝性疾病素質、高い血清コレステロール、成人性真性糖尿病、海馬の基底容積増加、全タウの高ＣＳＦレベル、ホスホ−タウの高ＣＳＦレベルおよびＡβ（１−４２）の低ＣＳＦレベルから選択されたＡＤ発症危険要因の１つ以上を追加的に有している加齢関連認識減退またはＭＣＩに罹患した患者に投与される。
【００６３】
遺伝性疾病素質（特に若年発症ＡＤになり易い素質）は、ＡＰＰ、プレセニリン−１およびプレセニリン−２遺伝子を含む多数の遺伝子の１つ以上に生じた点突然変異が原因である。また、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４アイソフォームがホモ接合である対象はＡＤ発症の危険性がより大きい。
【００６４】
患者の認識減退または認識低下の程度は、本発明による治療クールの前、最中および／または後に定期的間隔で評価し、それらの変化、例えば認識減退の減速または停止を検出するのが有利である。このための様々な精神心理学的テストが当業界で公知であり、例えば、年齢および教育に基づいて調整した平均水準を用いる簡単な精神状態診査法（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ，ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２（１９７５），１９６−１９８；Ａｎｔｈｏｎｙら，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄ．，１２（１９８２），３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（１９８８），６８９−６９２；Ｃｒｕｍら，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３），２３８６−２３９１）がある。ＭＭＳＥは、成人の認識状態の簡単な定量的測定方法である。これは、認識減退または認識低下をスクリーニングし、所与の時点の認識減退または認識低下の重篤度を鑑定し、個体の認識変化の過程を経時的に追跡し、治療に対する個体の応答を実証するために使用される。別の適当なテストは、アルツハイマー病検査法（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ，ＡＤＡＳ）、特にその認識要素（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（参照：Ｒｏｓｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１（１９８４），１３５６−６４）。
【００６５】
アルツハイマー病を治療または予防するための適当な投薬量レベルは１日あたり体重に対して約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０５から５０ｍｇ／ｋｇの有効化合物である。化合物は１日あたり１から４回の用法で投与され得る。しかしながらいくつかの症例ではこれらの範囲外の投薬量を使用してもよい。
【００６６】
式Ｉの化合物は場合により、ＡＤまたはその症状の治療または予防に有用なことが判っている１種以上の追加の化合物と組合せて投与され得る。従ってこのような追加の化合物は、認識増強薬、例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター（例えばドネペジルおよびガランタミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えばメマンチン）またはＰＤＥ４インヒビター（例えばＡｒｉｆｌｏＴＭ、ならびに、ＷＯ  ０３／０１８５７９、ＷＯ  ０１／４６１５１、ＷＯ  ０２／０７４７２６およびＷＯ  ０２／０９８８７８に開示された化合物のクラス）を含む。このような追加の化合物はまた、コレステロール降下薬、例えば、シンバスタチンのようなスタチン類を含む。このような追加の化合物は同様に、脳内のＡβの産生またはプロセシングを修飾することが判っている化合物（“アミロイド修飾因子”）、例えば、Ａβの分泌を変調する化合物（γ−セクレターゼインヒビター、γ−セクレターゼモジュレーターおよびγ−セクレターゼインヒビターを含む）、Ａβの凝集を阻害する化合物、Ａβに選択的に結合する抗体を含む。このような追加の化合物はさらに、ＷＯ  ２００４／０８０４５９に記載されているような成長ホルモン分泌促進物質を含む。
【００６７】
本発明のこの実施態様において、アミロイド修飾因子は、Ａβの分泌を阻害する化合物、例えば、γ−セクレターゼのインヒビター（ＷＯ  ０１／５３２５５、ＷＯ  ０１／６６５６４、ＷＯ  ０１／７０６７７、ＷＯ  ０１／９００８４、ＷＯ  ０１／７７１４４、ＷＯ  ０２／３０９１２、ＷＯ  ０２／３６５５５、ＷＯ  ０２／０８１４３５、ＷＯ  ０２／０８１４３３、ＷＯ  ０３／０１８５４３、ＷＯ  ０３／０１３５０６、ＷＯ  ０３／０１３５２７、ＷＯ  ０３／０１４０７５、ＷＯ  ０３／０９３２５１、ＷＯ  ０３／０９３２５２、ＷＯ  ０３／０９３２５３、ＷＯ  ０３／０９３２６４、ＷＯ  ２００４／０３１１３７、ＷＯ  ２００４／０３１１３８、ＷＯ  ２００４／０３１１３９、ＷＯ  ２００４／０３９３７０、ＷＯ  ２００４／０３９８００、ＷＯ  ２００４／１０１５３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３９およびＷＯ  ２００５／０３０７３１に開示されているような）、または、β−セクレターゼインヒビター（ＷＯ  ０３／０３７３２５、ＷＯ  ０３／０３０８８６、ＷＯ  ０３／００６０１３、ＷＯ  ０３／００６０２１、ＷＯ  ０３／００６４２３、ＷＯ  ０３／００６４５３、ＷＯ  ０２／００２１２２、ＷＯ  ０１／７０６７２、ＷＯ  ０２／０２５０５、ＷＯ  ０２／０２５０６、ＷＯ  ０２／０２５１２、ＷＯ  ０２／０２５２０、ＷＯ  ０２／０９８８４９およびＷＯ  ０２／１００８２０に開示されているような）、または、ＷＯ  ９８／２８２６８、ＷＯ  ０２／４７６７１、ＷＯ  ９９／６７２２１、ＷＯ  ０１／３４６３９、ＷＯ  ０１／３４５７１、ＷＯ  ００／０７９９５、ＷＯ  ００／３８６１８、ＷＯ  ０１／９２２３５、ＷＯ  ０１／７７０８６、ＷＯ  ０１／７４７８４、ＷＯ  ０１／７４７９６、ＷＯ  ０１／７４７８３、ＷＯ  ０１／６０８２６、ＷＯ  ０１／１９７９７、ＷＯ  ０１／２７１０８、ＷＯ  ０１／２７０９１、ＷＯ  ００／５０３９１、ＷＯ  ０２／０５７２５２、ＵＳ２００２／００２５９５５およびＵＳ２００２／００２２６２１に開示されているものを含むＡβの形成または放出を阻害する他のいずれかの化合物であろう。
【００６８】
この実施態様に含まれる有利なアミロイド修飾因子はγ−セクレターゼインヒビターであり、その好ましい例は式ＸＩ：
【００６９】
【化６】
2009544683.tif 000009
［式中の可変要素はＷＯ  ０３／０１８５４３に定義通りである］の化合物を含む。
好ましい例は式ＸＩａ：
【００７０】
【化７】
2009544683.tif 000010
で定義される化合物および医薬的に許容されるそれらの塩を含む。式中の、ｍは０または１であり、ＸはＣｌまたはＣＦ３であり、ＹはＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＮＨ２またはＮＨＣ１−６アルキルである。特定例は、ｍが１であり、ＹがＯＨ（またはそのナトリウム塩）であるもの、および、ｍが０であり、ＹがＮＨ２またはＮＨＣ１−６アルキルであるものを含む。
【００７１】
本発明のこの実施態様に使用するためのγ−セクレターゼインヒビターの別の好ましいクラスは式ＸＩＩ：
【００７２】
【化８】
2009544683.tif 000011
［式中の可変要素はＷＯ  ０３／０９３２５２の定義通りである］によって定義されるものおよび医薬的に許容されるその塩である。。
【００７３】
Ｘは極めて好適には、５−置換−チアゾール−２−イル、５−置換−４−メチルチアゾール−２−イル、５−置換−１−メチルピラゾール−３−イル、１−置換−イミダゾール−４−イルまたは１−置換−１，２，４−トリアゾール−３−イルである。好ましくは、Ｒは、場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリール、例えば、フェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジルおよびトリフルオロメチルピリジルを表し、ここに“ハロ”はフルオロまたはクロロを表す。Ｒ−Ｘ−の特に好ましい具体例は、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イル、５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イルおよび１−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−４−イルを含む。このような化合物はＷＯ  ０３／０９３２５２に開示された方法によって製造できる。
【００７４】
あるいは、アミロイド修飾因子が、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に減衰させるようにγ−セクレターゼの作用を変調する化合物であってもよい。この効果を示すと報告された化合物は、いくつかの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）類およびそれらの類似体（参照：ＷＯ  ０１／７８７２１およびＵＳ  ２００２／０１２８３１９ならびにＷｅｇｇｅｎら．Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１）２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２；およびＴａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０）、ならびに、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδの活性を変調する化合物（ＷＯ  ０２／１００８３６）を含む。γ−セクレターゼモジュレーターの別の例は、ＷＯ  ２００６／００８５５８、ＷＯ  ２００６／０４３０６４、ＷＯ  ２００５／０５４１９３、ＷＯ  ２００５／０１３９８５およびＷＯ  ２００５／１０８３６２に開示されている。
【００７５】
あるいは、アミロイド修飾因子が、Ａβの凝集を阻害する化合物であってもよい。好適例は、クリオキノールのようなキレート化剤（Ｇｏｕｒａｓ  ａｎｄ  Ｂｅａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，３０（２００１），６４１−２）および、ＷＯ  ９９／１６７４１に開示された化合物、特にＤＰ−１０９として知られた化合物（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら，Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，２４（２００１），９６７−７５）を含む。本発明に使用するための適当な他のＡβ凝集インヒビターは、ＡｐａｎＴＭ（Ｐｒａｅｃｉｓ）として知られた化合物を含むＷＯ  ９６／２８４７１、ＷＯ  ９８／０８８６８およびＷＯ  ００／０５２０４８；ＷＯ  ００／０６４４２０、ＷＯ  ０３／０１７９９４、ＷＯ  ９９／５９５７１に開示された化合物；ＡｌｚｈｅｍｅｄＴＭ（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ）として公知の化合物；ＷＯ  ００／１４９２８１ならびにＰＴＩ−７７７およびＰＴＩ−００７０３として知られた組成物（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）；ＷＯ  ９６／３９８３４、  ＷＯ  ０１／８３４２５、ＷＯ  ０１／５５０９３、ＷＯ  ００／７６９８８、ＷＯ  ００／７６９８７、ＷＯ  ００／７６９６９、ＷＯ  ００／７６４８９、ＷＯ  ９７／２６９１９、ＷＯ  ９７／１６１９４およびＷＯ  ９７／１６１９１に開示された化合物を含む。また別の例は、ＵＳ４，８４７，０８２に開示されたフィチン酸誘導体およびＵＳ２００４／０２０４３８７に教示されたイノシトール誘導体を含む。
【００７６】
あるいは、アミロイド修飾因子が、Ａβに選択的に結合する抗体であってもよい。該抗体はポリクローナルでもモノクローナルでもよいが、好ましくはモノクローナルであり、また、好ましくはヒト抗体またはヒト化抗体である。好ましくはＷＯ  ０３／０１６４６６、ＷＯ  ０３／０１６４６７、ＷＯ  ０３／０１５６９１およびＷＯ０１／６２８０１に記載されているように、抗体が生物流体から可溶性Ａβを接収できる。適当な抗体は、ヒト化抗体２６６（ＷＯ  ０１／６２８０１に記載）およびＷＯ  ０３／０１６４６６に記載されたその修飾形を含む。適当な抗体はまたＷＯ  ２００４／０３１４００に開示されているようなＡβ由来拡散性リガンド（ＡＤＤＬＳ）に特異的な抗体を含む。
【００７７】
この文中に使用した“と組合せて”という表現は、式Ｉの化合物と追加の化合物との双方が治療有効量で対象に投与されることを要求するが、その組合せ方には制約がない。従って、２つの種が対象に同時投与できる単一剤形として組合せられてもよく、または、対象に同時投与もしくは順次投与できる個別剤形で提供されてもよい。順次投与は、時間的に接近していてもよく、時間的に離れていてもよい。例えば、一方の種を朝、他方を夜の投与にしてもよい。個々の種は同じ頻度で投与してもよくまたは異なる頻度で投与してもよい。例えば、一方の種を１日１回、他方の種を１日２回以上の投与としてもよい。個々の種を同じ経路で投与してもよくまたは異なる経路で投与してもよい。例えば、一方の種を経口で、他方の種を非経口で投与してもよい。ただし、可能な場合には双方の種の経口投与が好ましい。追加の化合物が抗体であるとき、抗体は典型的には式Ｉの化合物とは別にして非経口投与されるであろう。
【００７８】
別の目的において、本発明は、アルツハイマー病の治療または予防に使用するための式Ｉの化合物と式ＸＩ（ａ）の化合物または医薬的に許容されるその塩との組合せを提供する。この使用は、このような治療または予防を必要とする患者に対するそれぞれの化合物の同時的または個別的投与を含む。
【００７９】
別の目的において、本発明は、医薬的に許容される担体中に式Ｉの化合物と式ＸＩ（ａ）の化合物または医薬的に許容されるその塩とを含む医薬組成物を提供する。好ましくは医薬組成物が錠剤またはカプセルのような経口投与に適した単位剤形である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８０】
ＭＡＲＫ３アッセイ
Ｃｄｃ２５Ｃビオチニル化ペプチド基質を使用するインビトロアッセイでＭＡＲＫ３活性を検定した（細胞シグナル伝達テクノロジィー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））。ホスホペプチド産生物は、均質時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ））アッセイ系で定量した（Ｐａｒｋら，１９９９，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９：９４−１０４）。反応混合物は、５０ｍＭのヘペス／トリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＮａＶＯ４、５ｍＭのβ−リン酸グリセロール、０．１％のトゥイーン−２０、２ｍＭのジチオトレイトール、０．１％のＢＳＡ、１０μＭのＡＴＰ、１μＭのペプチド基質および１０ｎＭの組換えＭＡＲＫ３酵素（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｕｎｄｅｅ）を最終容量１２μｌ中に含有していた。バッファはさらに、プロテアーゼインヒビターカクテル（Ｒｏｃｈｅ  ＥＤＴＡ−非含有、１錠／５０ｍｌ）を含有していた。キナーゼ反応混合物を２５℃で２時間インキュベートし、次いで３μｌの停止／検出バッファ（５０ｍＭのヘペス，ｐＨ７．０、１６．６ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ＭのＫＦ、０．１％のトゥイーン−２０、０．１％のＢＳＡ、２μｇ／ｍｌのＳＬＸｅｎｔ  ６６５（ＣＩＳＢＩＯ）および２μｇ／ｍｌのＥｕ３＋クリプテートラベル抗体（ＣＩＳＢＩＯ））で終了させた。反応混合物を０℃で一夜平衡させ、ＨＴＲＦ励起プレートリーダー（例えばＴＥＣＡＮ  ＧＥＮｉｏｓ  Ｐｒｏ）で相対的蛍光単位を読取った。上述の反応混合物中のインヒビター化合物を定量し、化合物のＩＣ５０を決定した。ＤＭＳＯに溶解した化合物のアリコートを１ｎＭから１０μＭの範囲にわたる第三対数（ｔｈｉｒｄ−ｌｏｇ）希釈系列で反応ウェルに加えた。ＨＴＲＦ蛍光単位として読取られた相対的ホスホ基質形成を一連の化合物濃度で測定し、滴定曲線を作成した。
【００８１】
以下に挙げる化合物は上記アッセイで１μＭ以下、典型的に５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を得た。
【００８２】
より具体的には、実施例２、１３、１４および１９は、５００ｎＭから１μＭの範囲の値を得た。実施例１、７、９、１４、１６、１７および１８は、１００から５００ｎＭの範囲の値を得た。実施例８および１２は１００ｎＭ未満の値を得た。
【００８３】
中間体１
３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【００８４】
【化９】
2009544683.tif 000012
【００８５】
Ｐａｒｒ容器で７−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール（２．７７ｇ，１１．６６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、フラスコをＮ２で掃気した。次にＰｄ−Ｃ（１．２４１ｇ，１．１６６ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを排気し、Ｎ２で３回掃気した。フラスコを排気し、Ｈ２で３回掃気し、次いで３．５バールで２時間振盪した。次に反応混合物を触媒濾紙で濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、混合物を濃縮しないで次段階に直接移行した。
【００８６】
（実施例１）
４−フルオロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド
【００８７】
【化１０】
2009544683.tif 000013
【００８８】
トリエチルアミン（０．８８２ｍｌ，６．３３ｍｍｏｌ）を、３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（２．１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に添加した。次に４−フルオロベンゾイルクロリド（０．３２４ｍｌ，２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機画分を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。混合物をＭｅＯＨと共に研和すると、淡紅色固体（３８６ｍｇ）が得られた。水相はまだ多少の淡紅色固体を含有していたので、これを濾過した。この固体を次にメタノールおよびエーテルと共に研和すると、淡黄色固体が得られた（９５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：１１．２８（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．１３（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．２Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
（実施例２）
４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド
【００９０】
【化１１】
2009544683.tif 000014
【００９１】
４−ヒドロキシ安息香酸（２９１ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（３４２ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、中間体１（２．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）溶液として添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。真空下で混合物を濃縮し、次いでシリカゲルにプレ吸着させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで２０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出させることによって残渣を精製すると、標題化合物が黄色固体として得られた。Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ヘキサン混合物と共に研和すると、標題化合物が淡黄色固体として得られた（２７５ｍｇ，３９％）。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：１０．９２（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
（実施例３−６）
【００９３】
【化１２】
2009544683.tif 000015
【００９４】
実施例１または実施例２の手順に従い、適切なベンゾイルクロリドまたは安息香酸を使用して以下の化合物を製造した：
【００９５】
【表２】
2009544683.tif 000016
【００９６】
（実施例７）
４−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド
【００９７】
【化１３】
2009544683.tif 000017
【００９８】
酢酸エチルの代わりにＤＭＦを溶媒として使用し、４−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに４−クロロベンゾイルクロリドを使用し、中間体１および実施例１の手順に従った。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：９．２９（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
（実施例８）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド
【０１００】
【化１４】
2009544683.tif 000018
【０１０１】
Ｎ−メチルピペラジン（０．２０２ｍｌ，１．８２２ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド（実施例１）（１００ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物をマイクロ波によって２２５℃で１時間加熱した。真空下でＮＭＰ（２ｍｌ）を除去し、次いで褐色油をＭｅＯＨに入れ、ＳＣＸカートリッジに吸着させ、ＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶出した。次に褐色油をＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｈｉｇｈ  ｐＨ，Ｓｕｎｆｉｒｅカラム，３０−５５％勾配で処理した。ＨＰＬＣ画分を真空下で濃縮し、次に残渣を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。エーテルと共に研和すると、標題化合物が淡褐色固体として得られた（７．５ｍｇ，６％）。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：１０．８６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），２．５０（４Ｈ，ｏｂｓ），２．４５−２．４１（４Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
（実施例９−１１）
【０１０３】
【化１５】
2009544683.tif 000019
適切なアミンを使用し、実施例８の手順に従って以下の化合物を製造した：
【０１０４】
【表３】
2009544683.tif 000020
【０１０５】
（実施例１２）
４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド
【０１０６】
【化１６】
2009544683.tif 000021
【０１０７】
４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド（実施例２）（５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６０．１ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）および１−ピペリジンエタノール（０．０３０ｍｌ，０．２２９ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０４５ｍｌ，０．２２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８時間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジに吸着させ、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶出した。真空下で濃縮後、黄色固体をＥｔ２Ｏと共に研和すると、標題化合物が無色固体として得られた（２０ｍｇ，３０％）。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：１１．０３（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．４３（４Ｈ，ｓ），１．５０（４Ｈ，ｓ），１．３８（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
（実施例１３）
３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド
【０１０９】
【化１７】
2009544683.tif 000022
【０１１０】
実施例２の代わりに実施例６を出発材料として使用し、実施例１２の手順を使用した。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：１１．２１（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ），２．４７−２．４３（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．３５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１１】
（実施例１４）
４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド
【０１１２】
【化１８】
2009544683.tif 000023
【０１１３】
ＤＣＭ中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ，３．２５ｍｌ，３．２５ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＤＣＭ（４０ｍｌ）中のメチル４−（｛［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート（実施例５）（３００ｍｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、混合物を０℃に加温して１時間撹拌した。再度−７８℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）およびロシェル塩（２０ｍｌ）の１．０Ｍ溶液を添加し、反応混合物を室温に昇温させ、１時間３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって単離すると、標題化合物が淡黄色固体として得られた（２３５ｍｇ，８５％）。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：１１．１８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
（実施例１５）
４−ホルミル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド
【０１１５】
【化１９】
2009544683.tif 000024
【０１１６】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（２９８ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド（実施例１４）（１６０ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。１ＮのＮａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３の混合物（１：７）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。次に反応混合物を濾過すると、標題化合物が黄色固体として得られた（１２２ｍｇ，７７％）。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：１１．５０（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ），８．２４−８．２０（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
（実施例１６）
４−（モルホリン−４−イルメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド
【０１１８】
【化２０】
2009544683.tif 000025
【０１１９】
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９４ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン中の４−ホルミル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド（実施例１５）（３０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０３９ｍｌ，０．４４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。１８時間後、出発材料の黄色が消え、無色懸濁液が出現した。ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭを添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。集めた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出させることによって残渣を精製すると、標題化合物が無色固体として得られた（１７ｍｇ，４７％）。
【０１２０】
（実施例１７）
４−（ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド
【０１２１】
【化２１】
2009544683.tif 000026
【０１２２】
モルホリンの代わりにピペリジンを使用し、実施例１６の手順を使用した。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：１１．１６（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．３３（４Ｈ，ｓ），１．５１−１．４９（４Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｓ）。
【０１２３】
（実施例１８）
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ベンズアミド
【０１２４】
【化２２】
2009544683.tif 000027
【０１２５】
モルホリンの代わりにＮ−メチルピペラジンを使用し、実施例１６の手順を使用した。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：１１．１８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），２．３８（８Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ）。
【０１２６】
（実施例１９）
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ニコチンアミド
【０１２７】
【化２３】
2009544683.tif 000028
【０１２８】
段階１：６−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ニコチンアミド
【０１２９】
【化２４】
2009544683.tif 000029
【０１３０】
トリエチルアミン（０．９ｍＬ，６．３３ｍｍｏｌ）を、３−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（中間体１）（２．１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１２．５ｍＬ）に添加した。次に、６−クロロ−ニコチノイルクロリド（０．４８３ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に沈殿物を濾別し、乾燥すると、６−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ニコチンアミドが得られた。
【０１３１】
段階２：６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ニコチンアミド
【０１３２】
【化２５】
2009544683.tif 000030
【０１３３】
１−メチルピペラジン（０．０３２ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ニコチンアミド（０．１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン流中で添加し、反応混合物を４８時間撹拌した。次に６０℃で２４時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、沈殿物を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥した。沈殿物をクロマトグラフィー（シリカゲル  ６３−１００μｍ，４ｍＬ，ＣＨＣｌ３−＞ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（８５：１５））によって精製すると、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］ニコチンアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９６（１Ｈ  ｓ）；８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ）；８．１０−８．１８（３Ｈ，ｍ）；６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ）；３．６０−３．６８（４Ｈ，ｍ）；２．３９−２．４５（４Ｈ，ｍ）；２．２４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
（実施例２０−２６）
同様の手順を使用して以下の化合物も製造した：
【０１３５】
【化２６】
2009544683.tif 000031
【０１３６】
【表４】
2009544683.tif 000032
【０１３７】
（実施例２７）
７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
【０１３８】
【化２７】
2009544683.tif 000033
【０１３９】
段階１：エチル  ２−ブロモ−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート
２０ｍＬのＣＣｌ４中の１０ｇ（８ｍＬ，５４．３５ｍｍｏｌ）のエチル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートの溶液に、１時間以上を要して３０ｍＬのＣＣｌ４中の８．６９ｇ（２．８ｍＬ，５４．３５ｍｍｏｌ）のＢｒ２溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間以上撹拌し、真空下で蒸発させると粗生成物が得られた（〜８％の不純物）。収率：７３％。
【０１４０】
段階２：エチル  ７−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレート
２．００ｇ（１３．８０ｍｍｏｌ）の４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−チオールを５０ｍＬのＤＭＦに溶解した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（７．６０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）および３．６３ｍｇ（１３．８０ｍｍｏｌ）のエチル  ２−ブロモ−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートを添加した。反応混合物を２６時間以上撹拌し、蒸発させた。残渣をキシレンと共蒸発させた。ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１００から１１０℃で一夜撹拌した。生成物をクロマトグラフィー（クロロホルム−エタノール，６０：１）によって精製した。４２２ｍｇ（１０％）。
【０１４１】
段階３：エチル  ７−アミノ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレート
４２２ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）のエチル  ７−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレートを１０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。次に０．５ｇのＨ２Ｏで湿らせた５００ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物を５０ｐｓｉの水素雰囲気中で５時間以上撹拌し、セライトで濾過した。変換率は９０％であると考えられた。粗生成物は不安定なので溶液のまま次段階に移行した。
【０１４２】
段階４：エチル  ７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレート
５０ｍＬの酢酸エチル中の１．３６ｍｍｏｌのエチル  ７−アミノ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレートの溶液に、０．７６ｍＬ（５．４４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．７６８ｍｍｏｌの４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルクロリドを添加した。反応混合物を９０時間以上撹拌し濃縮した。残渣を水に懸濁させ、濾別した。フィルター上の残渣を水、次いでエーテルで洗浄した。収率：４２０ｍｇ（６４％）。
【０１４３】
段階５：７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
５ｍＬのＴＨＦＴ中の４１９ｍｇ（０．８７１ｍｍｏｌ）のエチル  ７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレートの溶液に、１３．０ｍＬ（１．３０ｍｍｏｌ）の０．１ＭのＬｉＯＨ水溶液を添加した。反応混合物を１２時間以上撹拌し、酢酸でｐＨ７に中和した。形成された沈殿物を濾別し、水、次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥した。収率：２８１ｍｇ（７１％）。
【０１４４】
段階６：アミドカップリング
３４ｍｇ（７５ｕｍｏｌ）の７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸を２ｍＬのＤＭＦに溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１．８７ｇ，６５μＬ，３７５μｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間以上撹拌した。次にＢＯＰ（４３ｍｇ，９７．５μｍｏｌ）を添加した。５分後、０．５Ｍのアンモニアを含有するジオキサン（１．５０ｍＬ，７５０μｍｏｌ）を添加した。１０時間後、混合物を蒸発させた。残渣を２０％炭酸カリウム次いで水に懸濁させた。形成された沈殿物を濾別し、フィルター上で水、エーテル次いでジクロロメタンで洗浄した。収率：１３．８ｍｇ。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５０（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．３７（４Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ），８．０１−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２６（１Ｈ，ｍ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ４５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
以下の実施例は、最終段階で適切なアミンを使用し実施例２７に記載の手順と同様の手順で製造した。
【０１４６】
【表５】
2009544683.tif 000034
【国際調査報告】
2009544683.tif 000038
2009544683.tif 000039
2009544683.tif 000040