(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物から合成する方法であって、（ａ） 適切な反応条件によって式（ＩＩＩ）の化合物からアリル基を除去し、式（ＩＩ）の化合物を得る段階；および（ｂ） 式（ＩＩ）の化合物をトリフレート化剤と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る段階を含む方法に関する。2009543856.tif 000049[式中、ＲＮ１およびＲＮ２は独立に水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基から選択されるか、それらが結合している窒素原子とともに、４から８個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を一緒に形成していてもよい]
2009543856.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009543856.tif 000033
[式中、ＲＮ１およびＲＮ２は独立に水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子とともに、４から８個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を一緒に形成していてもよい。]を、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２】
2009543856.tif 000034
から合成する方法であって、
（ａ）適切な反応条件によって式（ＩＩＩ）の化合物からアリル基を除去し、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2009543856.tif 000035
を得る段階；および
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物をトリフレート化剤と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る段階
を含む前記方法。
【請求項２】
段階（ａ）において、前記アリル基の除去を、エタノール中にて１，４−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの存在下にＲｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌを用いて実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（ｂ）を、無水トリフル酸もしくはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（ＰｈＮＴｆ２）を用いて実施する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
段階（ｂ）を、トリエチルアミン中のＰｈＮＴｆ２を用いて実施する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2009543856.tif 000036
から、閉環によって合成する、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記閉環を、ＤＣＭ中の無水トリフル酸を用いて行う、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物：
【化５】
2009543856.tif 000037
から、２−アリル基の選択的除去によって合成する、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記２−アリル基の選択的除去を、ＴｉＣｌ４およびＢｕ４ＮＩを用いて行う、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
化合物７：
【化６】
2009543856.tif 000038
と式（ＶＩ）の化合物：
【化７】
2009543856.tif 000039
とをカップリングさせることにより、式（Ｖ）の化合物を合成する、請求項７または請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記カップリングを、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を用いて、式（ＶＩ）の化合物のリチウムエノラートをin situで発生させることで行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物７を、化合物１：
【化８】
2009543856.tif 000040
から、両方のフェノール性基をアリルエーテル基に変換することで製造する、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記変換を、アセトニトリル中炭酸カリウムとともに臭化アリルを用いて実施する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化９】
2009543856.tif 000041
から、ベーカー・ベンカタラマン転位によって合成する、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記ベーカー・ベンカタラマン転位を、ピリジン中の水酸化カリウムを用いて実施する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物１７：
【化１０】
2009543856.tif 000042
と式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１１】
2009543856.tif 000043
とをカップリングさせることにより、式（ＶＩＩ）の化合物を合成する、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記カップリングを、アセトニトリル中の炭酸セシウムを用いて行う、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
化合物１７を、化合物１６：
【化１２】
2009543856.tif 000044
から、２−アリル基の選択的除去によって合成する、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記２−アリル基の選択的除去を、ＴｉＣｌ４およびＢｕ４ＮＩを用いて実施する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
化合物１６を、化合物１５：
【化１３】
2009543856.tif 000045
から、酸化によって合成する、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記酸化を、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ＭｎＯ２もしくはデス−マーチン試薬を用いて行う、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記酸化をＰＣＣを用いて行う、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
化合物１５を、化合物１４：
【化１４】
2009543856.tif 000046
から、グリニャール試薬を用いることによるメチル化によって合成する、請求項１９から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記メチル化を、ＭｅＭｇＢｒでの処理によって行う、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
化合物１４を、化合物５：
【化１５】
2009543856.tif 000047
から、両方のフェノール性基のアリルエーテル基への変換によって合成する、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記変換を、アセトニトリル中の炭酸カリウムとともに臭化アリルを用いて行う、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記式（Ｉ）の化合物をさらに、下記式（ＩＸ）の化合物に変換する段階を有する、請求項１から２５のいずれか１項に記載の方法。
【化１６】
2009543856.tif 000048
［式中、
ＲＮ１およびＲＮ２は化合物（Ｉ）について定義のとおりであり；
Ｑは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−であり；
Ｙは、置換されていてもよいＣ１−５アルキレン基であり；
Ｘは、ＳＲＳ１もしくはＮＲＮ３ＲＮ４から選択され、
ＲＳ１、もしくはＲＮ３およびＲＮ４は独立に、水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０アリールもしくはＣ３−２０複素環基から選択され、またはＲ４およびＲ５は一体となって、それらが結合している窒素原子とともに、４から８個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｑが−Ｏ−である場合、Ｘはさらに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ５ＲＮ６から選択され、ＲＮ５およびＲＮ６は独立に水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０アリールもしくはＣ３−２０複素環基から選択されるか、ＲＮ５およびＲＮ６は一体となって、それらが結合している窒素原子とともに、４から８個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、−Ｙ−Ｘはさらに、Ｃ１−７アルキルから選択されてもよい。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロメノン・トリフレート類およびそれから誘導される化合物の合成の改良された方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下記化合物：
【化１】
2009543856.tif 000003
は、ＷＯ０３／０２４９４９、リーイらの報告（Leahy, J.J.J., ら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 6083-6087 (2004)）およびハードキャスルの報告（Hardcastle, I. R., ら, J. Med. Chem., 48, 7829-7846 (2005)）においてＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）を阻害するものであると開示されている。
【０００３】
その後、やはりＤＮＡ−ＰＫを阻害するその化合物の誘導体が、ＷＯ２００６／０３２８６９に開示されている。
【０００４】
これらの化合物は一般に、下記式（Ａ）の中間体から合成されている。
【化２】
2009543856.tif 000004
【０００５】
この化合物は、ＷＯ０３／０２４９４９に記載の下記の方法に従って合成された。
【化３】
2009543856.tif 000005
【０００６】
段階ａ：ピリジン（０．９６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０、０７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１）（４．００ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）のサンプルに加えた。混合物を冷却して０℃とし、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．４０ｍＬ、２６．１８ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、そのまま６０時間攪拌した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮して乾固させた。固形物を酢酸エチルから再結晶して、白色結晶（２）を得た（２．６２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、収率３７％）。
【０００７】
段階ｂ：ジイソプロピルアミン（５．１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を冷却して−７０℃とし、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（１４．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、昇温させて０℃とし、１５分間攪拌した。溶液を冷却して−１０℃とし、温度を−１０℃以下に維持しながらＮ−アセチルモルホリン（３）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応混合物をこの温度で９０分間攪拌し、２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル（２）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液で処理し、次に追加のＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。溶液を水（５ｍＬ）および２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ中に抽出した（８０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に溶媒留去して、油状残留物を得た。粗生成物を熱エーテル中で激しく撹拌し、それによって白色固形物が沈殿した。これを氷で冷却した後に、濾過および冷エーテルでの洗浄によって回収して、所望の化合物（４）を淡褐色固形物として得た（１．１０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率３６％）。
【０００８】
段階ｃ：トリフルオロ−メタンスルホン酸２−ヒドロキシ−３−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピオニル）−フェニルエステル（４）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液を無水トリフル酸（３．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で窒素下に１６時間攪拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、メタノール（８０ｍＬ）に再溶解させた。この溶液を４時間攪拌し、水（８０ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した。混合物を真空下に溶媒留去してメタノールを除去した。得られた水性混合物を、飽和重炭酸ナトリウムで処理することでｐＨ８に調整し、次いでＤＣＭ中に抽出した（１５０ｍＬで３回）。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に溶媒留去して固形物を得た。粗生成物を部分的にＤＣＭに溶かし、シリカカラムに加え、ＤＣＭおよびそれに続くＤＣＭ中の１％；２％；５％のメタノールで溶離した。所望の生成物を含む全ての分画を合わせ、真空下に溶媒留去して橙赤色固形物を得た。粗生成物を熱メタノールに溶かし、活性炭で処理し、セライトで濾過し、メタノールから再結晶して、所望の化合物であるトリフルオロ−メタンスルホン酸２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イルエステル（Ａ）を白色固形物として得た（０．２５ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、収率２８．７９％）。
【０００９】
この方法の総収率は、全体で３．９％であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０３／０２４９４９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０３２８６９号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Leahy, J.J.J., ら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 6083-6087 (2004)
【非特許文献２】Hardcastle, I. R., ら, J. Med. Chem., 48, 7829-7846 (2005)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
前記中間体の重要性を鑑みて本発明者らは、収率が改善される前記中間体および関連化合物を得る経路を考案した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明の第一の態様は、式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2009543856.tif 000006
[式中、ＲＮ１およびＲＮ２は独立に水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基から選択されるか、それらが結合している窒素原子とともに、４から８個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を一緒に形成していてもよい。]を、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2009543856.tif 000007
から合成する方法であって、
（ａ）適切な反応条件によって式（ＩＩＩ）の化合物からアリル基を除去し、式（ＩＩ）の化合物：
【化６】
2009543856.tif 000008
を得る段階；および
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物をトリフレート化剤と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る段階
を含む前記方法を提供する。
【００１４】
アリル基は、適切な反応条件によって除去することができる。そのような適切な反応条件は、グリーンらの著作（Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., 第3版, John Wiley & Sons, 1999；参照によって本明細書に組み込まれる）の６８から７２頁に挙げられている。特に、全ての保護基の除去と同じように、その条件は、脱保護される分子の残りの部分に影響を与えないようなものでなければならない。特に、除去は好ましくは、エタノール中にて１，４−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下にウィルキンソンの触媒Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌを用いて行われる。この触媒は、通常行われる第２の酸性開裂段階を行う必要なしに、この反応を進行させることが認められている。
【００１５】
トリフレート化段階は、無水トリフル酸もしくはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（ＰｈＮＴｆ２）などの公知のトリフレート化剤を用いて実施することができる。本発明の一部の実施形態では、トリエチルアミン中のＰｈＮＴｆ２を用いる。
【００１６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
2009543856.tif 000009
から、閉環によって合成することができる。従って、本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、式（ＩＶ）の化合物の閉環による式（ＩＩＩ）の化合物の製造を含む。
【００１７】
式（ＩＶ）の化合物の閉環には、適当な適合性の溶媒（例えばＤＣＭ）中での、無水トリフル酸のような酸無水物による処理が必要である。
【００１８】
式（ＩＶ）の化合物は、２つの可能な経路によって合成することができる。ある一群の実施形態では、第１の態様の方法にさらに、式（Ｖ）の化合物：
【化８】
2009543856.tif 000010
から、２−アリル基の選択的除去によって式（ＩＶ）の化合物を合成する段階がある。従って、上記実施形態の別の好ましい実施形態は、２−アリル基の選択的除去によって式（Ｖ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を合成する段階を有する。
【００１９】
式（Ｖ）の化合物の２−アリル基の選択的除去は好ましくは、ＴｉＣｌ４およびＢｕ４ＮＩを用いて行う。
【００２０】
式（Ｖ）の化合物は、化合物７：
【化９】
2009543856.tif 000011
と式（ＶＩ）の化合物：
【化１０】
2009543856.tif 000012
とをカップリングさせることで合成することができる。
【００２１】
従って、上記実施形態の好ましい実施形態はさらに、化合物７を式（ＶＩ）の化合物とカップリングさせる段階を含む。
【００２２】
化合物７と式（ＶＩ）の化合物とのカップリングは、ＴＨＦなどの好適に適合性の溶媒中、例えば金属（特にはリチウム）のジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を用いることによって、式（ＶＩ）の化合物の金属（例えばリチウム）エノラートをin situで発生させることで行うことができる。
【００２３】
化合物７は、化合物１：
【化１１】
2009543856.tif 000013
から、両方のフェノール性基をアリルエーテル基に変換することで製造することができる。従って、上記実施形態の別の好ましい実施形態はさらに、化合物１上の両方のフェノール性基をアリルエーテル基に変換することで化合物７を得る段階を有する。
【００２４】
化合物１のフェノール性基の変換による化合物７の生成は、例えばグリーンらの著作（Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., 第3版, John Wiley & Sons, 1999；参照によって本明細書に組み込まれる）の６８から７２頁に挙げられている標準的な条件によって行うことができる。一部の実施形態において、例えば、アセトニトリルなどの好適に適合性の溶媒中、塩基（例：炭酸カリウム）とともに、臭化アリルを用いることができる。
【００２５】
別の実施形態群では、第１の態様の方法はさらに、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１２】
2009543856.tif 000014
から、ベーカー・ベンカタラマン転位によって式（ＩＶ）の化合物を合成する段階を有する。従って、本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態は、ベーカー・ベンカタラマン転位によって式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を合成する段階を有する。
【００２６】
ベーカー・ベンカタラマン転位は、標準的な反応条件を用いることで、すなわち塩基を用いて実施することができる。一部の実施形態では、ピリジンなどの好適に適合性の溶媒中の水酸化カリウムを用いることができる。
【００２７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、化合物１７：
【化１３】
2009543856.tif 000015
と式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１４】
2009543856.tif 000016
とをカップリングさせることで合成することができる。
【００２８】
従って、上記実施形態の別の好ましい実施形態は、化合物１７と式（ＶＩＩＩ）の化合物とをカップリングさせて式（ＶＩＩ）の化合物を得る段階を有する。
【００２９】
化合物１７と式（ＶＩＩＩ）の化合物とのカップリングは、アセトニトリルなどの好適に適合性の溶媒中にて、例えば炭酸セシウムを用いることで行うことができる。
【００３０】
化合物１７は、化合物１６：
【化１５】
2009543856.tif 000017
から、２−アリル基の選択的除去によって合成することができる。従って、上記実施形態の別の好ましい実施形態は、化合物１６の２−アリル基を選択的に除去することで化合物１７を得る段階を有する。
【００３１】
化合物１６については、その２−アリル基を上記の式（Ｖ）の化合物と同様にして選択的に除去することができる。
【００３２】
化合物１６は、化合物１５：
【化１６】
2009543856.tif 000018
から、酸化によって合成することができる。従って、上記実施形態の別の好ましい実施形態はさらに、化合物１５を酸化して化合物１６を得る段階を有する。
【００３３】
化合物１５の酸化は、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ＭｎＯ２もしくはデス−マーチン試薬を用いて行うことができ、ＰＣＣが好ましい。
【００３４】
化合物１５は、化合物１４：
【化１７】
2009543856.tif 000019
から、グリニャール試薬を用いることによるメチル化によって合成することができる。従って、上記実施形態の別の好ましい実施形態はさらに、化合物１４をメチル化して化合物１５を得る段階を有する。
【００３５】
化合物１４のメチル化は、例えばＭｅＭｇＢｒでの処理によって行うことができる。
【００３６】
化合物１４は、化合物５：
【化１８】
2009543856.tif 000020
から、両方のフェノール性基のアリルエーテル基への変換によって合成することができる。従って、上記実施形態の別の好ましい実施形態はさらに、化合物５の両方のフェノール性基をアリルエーテル基に変換することで化合物１４を得る段階を有する。
【００３７】
化合物５の変換は、上記の化合物１についてのものと同じ方法で行うことができる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＸ）の化合物の合成に用いることができる。
【化１９】
2009543856.tif 000021
【００３９】
[式中、
ＲＮ１およびＲＮ２は独立に水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基、もしくはＣ５−２０アリール基から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子とともに一体となって、４から８個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を形成していてもよく；
Ｑは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−であり；
Ｙは、置換されていてもよいＣ１−５アルキレン基であり；
Ｘは、ＳＲＳ１もしくはＮＲＮ３ＲＮ４から選択され、
ＲＳ１、もしくはＲＮ３およびＲＮ４は独立に、水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０アリールもしくはＣ３−２０複素環基から選択されるか、Ｒ４およびＲ５が一体となって、それらが結合している窒素原子とともに、４から８個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を形成していてもよく；
Ｑが−Ｏ−である場合、Ｘはさらに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ５ＲＮ６から選択され、ＲＮ５およびＲＮ６は独立に水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０アリールもしくはＣ３−２０複素環基から選択されるか、ＲＮ５およびＲＮ６が一体となって、それらが結合している窒素原子とともに、４から８個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を形成していてもよく；
Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、−Ｙ−Ｘはさらに、Ｃ１−７アルキルから選択されてもよい]。
【００４０】
これらの化合物および式Ｉの化合物からのそれらの合成については、ＷＯ２００６／０３２８６９（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。通常、式（ＩＸ）の化合物は、置換ジベンゾチオフェン基の前駆体：
【化２０】
2009543856.tif 000022
と式Ｉの化合物とのスズキ−ミヤウラカップリングによって、またはトリフレートのボロネート基への変換とそれに続く置換ジベンゾチオフェン基の前駆体のトリフレートのカップリングによって合成される。
【００４１】
従って、本発明の第２の態様は、式（Ｉ）の化合物からの式（ＩＸ）の化合物の合成を含み、ここで式（Ｉ）の化合物は本発明の第１の態様に従って合成されるものである。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｘ）の化合物の合成においても用いることができる。
【化２１】
2009543856.tif 000023
【００４３】
[式中、
ＲＮ１およびＲＮ２は独立に水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子とともに一体となって、４から８個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を形成していてもよく；
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、それらが結合している炭素原子とともに、芳香族環を形成しており；
Ｚ２は、ＣＲ２、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択され；Ｚ３は、ＣＲ３であり；Ｚ４は、ＣＲ４、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯからなる群から選択され；Ｚ５は直接結合であるか、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＣＨからなる群から選択され；Ｚ６は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＣＨからなる群から選択され；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、ハロもしくは置換されていてもよいＣ５−２０アリールから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２およびＱ−Ｙ−Ｘからなる群から選択され、
Ｑは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−であり；
Ｙは、置換されていてもよいＣ１−５アルキレン基であり；
Ｘは、ＳＲＳ１もしくはＮＲＮ３ＲＮ４から選択され、
ＲＳ１またはＲＮ３およびＲＮ４は独立に、水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０アリールもしくはＣ３−２０複素環基から選択されるか、ＲＮ３およびＲＮ４は一体となって、それらが結合している窒素原子とともに、４から８個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を形成していてもよく；
Ｑが−Ｏ−である場合、Ｘはさらに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ５ＲＮ６から選択されてもよく、ＲＮ５およびＲＮ６は独立に水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０アリールもしくはＣ３−２０複素環基から選択されるか、ＲＮ５およびＲＮ６が一体となって、それらが結合している窒素原子とともに、４から８個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を形成していてもよく；
Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、−Ｙ−Ｘはさらに、Ｃ１−７アルキルから選択されてもよい]。
【００４４】
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、Ｚ２およびＺ６が結合している炭素原子を含むそれらが形成している基が芳香族となるように選択される。
【００４５】
これらの化合物および式（Ｉ）の化合物からのそれらの合成は、同時係属中の出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１３７９およびＵＳ１１／４０３７６３（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。概して、式（Ｘ）の化合物は、例えば下記のもの：
【化２２】
2009543856.tif 000024
などの置換フェニル基の前駆体と式Ｉの化合物とのスズキ−ミヤウラカップリングによって、またはトリフレートのボロネート基への変換、およびそれに続く置換フェニル基の前駆体のトリフレートとのカップリングによって合成される。
【００４６】
従って、本発明の第３の態様は、式（Ｉ）の化合物からの式（Ｘ）の化合物の合成を含み、ここで式（Ｉ）の化合物は本発明の第１の態様に従って合成されるものである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
定義
Ｃ１−７アルキル：本明細書で使用される「Ｃ１−７アルキル」という用語は、１から７個の炭素原子を有するＣ１−７炭化水素化合物から１個の水素原子を除去することで得られる１価部分に関するものであり、それは脂肪族もしくは脂環式またはこれらの組み合わせであることができ、飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和であることができる。
【００４８】
飽和直鎖Ｃ１−７アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｎ−ペンチル（アミル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
飽和分岐Ｃ１−７アルキル基の例には、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびネオ−ペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
飽和脂環式Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ３−７シクロアルキル」基とも称される）の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの基、ならびに置換された基（例えば、そのような基を含む基）、例えばメチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
１以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ２−７アルケニル」基とも称される）の例には、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
１以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ２−７アルキニル」基とも称される）の例には、エチニル（エチニル）および２−プロピニル（プロパルギル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
１以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和脂環式（炭素環式）Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ３−７シクロアルケニル」基とも称される）の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの置換されていない基、ならびにシクロプロペニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルなどの置換されている基（例えば、前記のような基を含む基）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
Ｃ３−２０複素環：本明細書で使用される「Ｃ３−２０複素環」という用語は、Ｃ３−２０複素環化合物の環原子から１個の水素原子を除去することで得られる１価部分に関するものであり、前記化合物は１個の環もしくは２個以上の環（例：スピロ、縮合、架橋環）を有し、３から２０個の環原子を有し、その環原子のうちの１から１０個が環ヘテロ原子であり、前記環のうちの少なくとも１個が複素環である。好ましくは、各環は３から７個の環原子を有し、そのうちの１から４個は環ヘテロ原子である。「Ｃ３−２０」は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかを問わず、環原子を指す。
【００５５】
１個の窒素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン類（テトラヒドロピロール）、ピロリン（例：３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）、２Ｈ−ピロールもしくは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンおよびアゼピンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
１個の酸素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、オキシラン、オキセタン、オキソラン（テトラヒドロフラン）、オキソール（ジヒドロフラン）、オキサン（テトラヒドロピラン）、ジヒドロピラン、ピラン（Ｃ６）およびオキセピンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない．置換Ｃ３−２０複素環基の例には、環状形の糖類、例えばフラノース類およびピラノース類などがあり、それには例えばリボース、リキソース、キシロース、ガラクトース、ショ糖、果糖およびアラビノースなどがある。
【００５７】
１個の硫黄環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）およびチエパンから誘導されるものにはなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
２個の酸素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、ジオキソラン、ジオキサンおよびジオキセパンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
２個の窒素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、イミダゾリジン、ピラゾリジン（ジアゾリジン）、イミダゾリン、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）およびピペラジンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
１個の窒素環原子および１個の酸素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジンおよびオキサジンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
１個の酸素環原子および１個の硫黄環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、オキサチオランおよびオキサチアン（チオキサン）から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
１個の窒素環原子および１個の硫黄環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、チアゾリン、チアゾリジンおよびチオモルホリンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
Ｃ３−２０複素環基の他の例には、オキサジアジンおよびオキサチアジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
さらに１以上のオキソ（＝Ｏ）基を有する複素環基の例には、限定するものではないが、以下から誘導されるものなどがある：
フラノン、ピロン、ピロリドン（ピロリジノン）、ピラゾロン（ピラゾリノン）、イミダゾリドン、チアゾロンおよびイソチアゾロンなどのＣ５複素環；
ピペリジノン（ピペリドン）、ピペリジンジオン、ピペラジノン、ピペラジンジオン、ピリダジノンおよびピリミジノン（例：シトシン、チミン、ウラシル）およびバルビツール酸などのＣ６複素環；
オキシインドール、プリノン（例：グアニン）、ベンゾオキサゾリノン、ベンゾピロン（例：クマリン）などの縮合複素環；
無水マレイン酸、無水コハク酸および無水グルタル酸など（これらに限定されるものではない）の環状無水物（環中に−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を有する基）；
炭酸エチレンおよび炭酸１，２−プロピレンなどの環状炭酸エステル（環中に−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を有する基）；
コハク酸イミド、マレイミド、フタルイミドおよびグルタルイミドなど（これらに限定されるものではない）のイミド類（環中に−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−を有する基）；
β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン（２−ピペリドン）およびε−カプロラクトンなど（これらに限定されるものではない）のラクトン類（環状エステル、環中に−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を有する基）；
β−プロピオラクタム、γ−ブチロラクタム（２−ピロリドン）、δ−バレロラクタムおよびε−カプロラクタムなど（これらに限定されるものではない）のラクタム類（環状アミド、環中に−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−を有する基）；
２−オキサゾリドンなどの環状カルバメート類（環中に−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−を有する基）；
２−イミダゾリドンおよびピリミジン−２，４−ジオンなどの環状尿素類（環中に−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−を有する基）（例：、チミン、ウラシル）。
【００６５】
Ｃ５−２０アリール：本明細書で使用される「Ｃ５−２０アリール」という用語は、Ｃ５−２０芳香族化合物の芳香族環原子から１個の水素原子を除去することで得られる１価部分を言い、前記化合物は１個の環もしくは２個以上の環（例えば縮合環）を有し、５から２０個の環原子を有し、前記環のうちの少なくとも１個が芳香族環である。好ましくは、各環は５から７個の環原子を有する。
【００６６】
環原子は、「カルボアリール基」の場合のように全て炭素原子であることができ、その場合にその基は簡便に、「Ｃ５−２０カルボアリール」基と称することができる。
【００６７】
環ヘテロ原子を持たないＣ５−２０アリール基（すなわち、Ｃ５−２０カルボアリール基）の例には、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、ナフタセン（Ｃ１８）およびピレン（Ｃ１６）から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
縮合環を有し、それの一つが芳香族環ではないアリール基の例には、インデンおよびフルオレンから誘導される基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
あるいは、前記環原子は、「ヘテロアリール基」の場合のように酸素、窒素および硫黄など（これらに限定されるものではない）の１以上のヘテロ原子を含むことができる。この場合、その基は簡便に「Ｃ５−２０ヘテロアリール」基と称することができ、「Ｃ５−２０」は炭素原子であるかヘテロ原子であるかを問わず環原子を指す。好ましくは、各環は５から７個の環原子を有し、そのうちの０から４個が環ヘテロ原子である。
【００７０】
Ｃ５−２０ヘテロアリール基の例には、フラン（オキソール）、チオフェン（チオール）、ピロール（アゾール）、イミダゾール（１，３−ジアゾール）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールおよびオキサトリアゾールから誘導されるＣ５ヘテロアリール基；ならびにイソオキサジン、ピリジン（アジン）、ピリダジン（１，２−ジアジン）、ピリミジン（１，３−ジアジン；例えばシトシン、チミン、ウラシル）、ピリダジン（１，４−ジアジン）、トリアジン、テトラゾールおよびオキサジアゾール（フラザン）から誘導されるＣ６ヘテロアリール基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
縮合環を含むＣ５−２０複素環基（それの一部はＣ５−２０ヘテロアリール基である）の例には、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、プリン（例：アデニン、グアニン）、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾールから誘導されるＣ９複素環基；キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリンから誘導されるＣ１０複素環基；カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフランから誘導されるＣ１３複素環基；アクリジン、キサンテン、フェノキサチイン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジンから誘導されるＣ１４複素環基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
上記のＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリール基はそれ自体、単独であるか別の置換基の一部であるかを問わず、それら自体および下記に挙げた別の置換基から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００７３】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ。
【００７４】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【００７５】
エーテル：−ＯＲ（Ｒはエーテル置換基、例えばＣ１−７アルキル基（下記に記載のＣ１−７アルコキシ基とも称される）、Ｃ３−２０複素環基（Ｃ３−２０複素環オキシ基とも称される）もしくはＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールオキシ基とも称される）、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）。
【００７６】
Ｃ１−７アルコキシ：−ＯＲ（ＲはＣ１−７アルキル基である。）。Ｃ１−７アルコキシ基の例には、−ＯＣＨ３（メトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシ）および−ＯＣ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブトキシ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。環状化合物および／または置換基としてオキソ基（＝Ｏ）を有する基の例としては、限定するものではないが以下のものが挙げられる：シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンなどの炭素環化合物；ピロン、ピロリドン、ピラゾロン、ピラゾリノン、ピペリドン、ピペリジンジオン、ピペラジンジオンおよびイミダゾリドンなどの複素環；無水マレイン酸および無水コハク酸など（これらに限定されるものではない）の環状無水物；炭酸プロピレンなどの環状炭酸エステル；コハク酸イミドおよびマレイミドなど（これらに限定されるものではない）のイミド類；β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトンおよびε−カプロラクトンなど（これらに限定されるものではない）のラクトン類（環状エステル、環中に−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）；ならびにβ−プロピオラクタム、γ−ブチロラクタム（２−ピロリドン）、δ−バレロラクタムおよびε−カプロラクタムなど（これらに限定されるものではない）のラクタム類（環状アミド、環中に−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）。
【００７８】
イミノ（イミン）：＝ＮＲ（Ｒはイミノ置換基、例えば水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくは水素もしくはＣ１−７アルキル基である）。エステル基の例には、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔおよび＝ＮＰｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
ホルミル（カルバルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
【００８０】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアシル置換基、例えばＣ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアシルもしくはＣ１−７アルカノイルとも称される）、Ｃ３−２０複素環基（Ｃ３−２０複素環アシルとも称される）もしくはＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールアシルとも称される）、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。アシル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ブチリル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
カルボキシ（カルボン酸）：−ＣＯＯＨ。
【００８２】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（Ｒはエステル置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。エステル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアシルオキシ置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。アシルオキシ基の例には、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は独立に、アミノ基に関して定義のアミノ置換基である）。アミド基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２ならびにＲ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルおよびピペラジノカルボニルでのような複素環構造を形成しているアミド基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２（Ｒ１はアミド置換基、例えば水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくは水素もしくはＣ１−７アルキル基であり、Ｒ２はアシル置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくは水素もしくはＣ１−７アルキル基である）。アシルアミド基の例には、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ１およびＲ２が一体となって、例えばスクシンイミジル、マレイミジルおよびフタルイミジルの場合ように環状構造を形成していてもよい。
【化２３】
2009543856.tif 000025
【００８６】
アシルウレイド：−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３（Ｒ１およびＲ２は独立に、ウレイド置換基、例えば水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくは水素もしくはＣ１−７アルキル基である。Ｒ３はアシル基について定義のアシル基である。）。アシルウレイド基の例には、−ＮＨＣＯＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＯＮＭｅＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＯＮＥｔＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＯＮＭｅＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣＯＮＥｔＣ（Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣＯＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣＯＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣＯＮＥｔＣ（Ｏ）Ｅｔおよび−ＮＭｅＣＯＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
カルバメート：−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２（Ｒ１はアミノ基について定義のアミノ置換基であり、Ｒ２はエステル基について定義のエステル基である。）。カルバメート基の例には、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ、−ＮＭｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｅｔ、−ＮＭｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｐｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は独立に、アミノ基について定義のアミノ置換基である）。アミド基の例には、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
テトラゾリル：４個の窒素原子および１個の炭素原子を有する５員芳香族環、
【化２４】
2009543856.tif 000026
【００９０】
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は独立に、アミノ置換基、例えば水素、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアミノもしくはジ−Ｃ１−７アルキルアミノとも称される）、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくはＨもしくはＣ１−７アルキル基であるか、「環状」アミノ基の場合には、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって、４から８個の環原子を有する複素環を形成している）。アミノ基の例には、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２および−ＮＨＰｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。環状アミノ基の例には、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノおよびチオモルホリノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
イミノ：＝ＮＲ（Ｒはイミノ置換基、例えば水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくはＨもしくはＣ１−７アルキル基である）。
【００９２】
アミジン：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２（各Ｒはアミジン置換基、例えば水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくはＨもしくはＣ１−７アルキル基である）。アミジン基の例には−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【００９３】
カルバゾイル（ヒドラジノカルボニル）：−Ｃ（Ｏ）−ＮＮ−Ｒ１（Ｒ１はアミノ基について定義のアミノ置換基である）。アジノ基の例には、−Ｃ（Ｏ）−ＮＮ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＮ−Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＮ−Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＮ−Ｐｈおよび−Ｃ（Ｏ）−ＮＮ−ＣＨ２−Ｐｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
ニトロ：−ＮＯ２
ニトロソ：−ＮＯ
アジド：−Ｎ３
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ
イソシアノ：−ＮＣ
シアナト：−ＯＣＮ
イソシアナト：−ＮＣＯ
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
【００９５】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ（Ｒはチオエーテル置換基、例えばＣ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルチオ基とも称される）、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。Ｃ１−７アルキルチオ基の例には、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２ＣＨ３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ（Ｒはジスルフィド置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基（本明細書においてはＣ１−７アルキルジスルフィドとも称される）である）。Ｃ１−７アルキルジスルフィド基の例には、−ＳＳＣＨ３および−ＳＳＣＨ２ＣＨ３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（Ｒはスルホン置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルホン基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ４Ｆ９（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｈ（フェニルスルホニル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）および４−ニトロフェニル（ノシル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはスルフィン置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルフィン基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３および−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ（Ｒはスルホニルオキシ置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルホニルオキシ基の例には、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３および−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはスルフィニルオキシ置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルフィニルオキシ基の例には、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ３および−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
スルファミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（Ｒ１はアミノ基について定義のアミノ置換基である）。スルファミノ基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＯＨおよび−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（Ｒ１はアミノ基について定義のアミノ置換基であり、Ｒはスルホンアミノ置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルホンアミノ基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
スルフィンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒ１はアミノ基について定義のアミノ置換基であり、Ｒはスルフィンアミノ置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルフィンアミノ基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
スルファミル：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は独立に、アミノ基について定義のアミノ置換基である）。スルファミル基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２および−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（Ｒ１はアミノ基について定義のアミノ置換基であり、Ｒはスルホンアミノ置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）。スルホンアミノ基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５などがあるが、これらに限定されるものではない。特別な種類のスルホンアミノ基は、スルタムから誘導されるものであり、この基においては、Ｒ１およびＲのうちの一方がＣ５−２０アリール基、好ましくはフェニルであり、Ｒ１およびＲのうちの他方が、Ｃ１−７アルキル基から誘導される二座配位基などのＣ５−２０アリール基に連結された二座配位基である。そのような基の例には、
【化２５】
2009543856.tif 000027
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
ホスホルアミダイト：−ＯＰ（ＯＲ１）−ＮＲ２２（Ｒ１およびＲ２はホスホルアミダイト置換基、例えば−Ｈ、（置換されていてもよい）Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基もしくはＣ５−２０アリール基である）。ホスホルアミダイト基の例には、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、および−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
ホスホルアミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１）−ＮＲ２２（Ｒ１およびＲ２は、ホスホルアミデート置換基、例えば−Ｈ、（置換されていてもよい）Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基もしくはＣ５−２０アリール基である）。ホスホルアミデート基の例には、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
多くの場合、置換基自体が置換されていてもよい。例えば、Ｃ１−７アルコキシ基は、例えばＣ１−７アルキル（Ｃ１−７アルキル−Ｃ１−７アルコキシ基とも称される）、例えばシクロヘキシルメトキシ、Ｃ３−２０複素環基（Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルコキシ基とも称される）、例えばフタルイミドエトキシまたはＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルコキシ基とも称される）、例えばベンジルオキシで置換されていてもよい。
【０１０９】
異性体、塩および溶媒和物
ある種の化合物は、１以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体、エピマー異性体、立体異性体、互変異性体、立体配置異性体もしくはアノマー異性体で存在する場合があり、例えばシス−およびトランス−体；Ｅ−およびＺ−体；ｃ−、ｔ−およびｒ−体；エンド−およびエキソ−体；Ｒ−、Ｓ−およびメソ−体；Ｄ−およびＬ−体；ｄ−およびｌ−体；（＋）および（−）体；ケト−、エノール−およびエノレート−体；シン−およびアンチ−体；シンクリナル−およびアンチクリナル−体；α−およびβ−体；アキシャルおよびエカトリアル体；舟形−、いす形−、ねじれ形−、エンベロープ形−および半いす形−体；ならびにこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない（これらは以下、「異性体」（「異性体形」）と総称される）。
【０１１０】
留意すべき点として、互変異性体について下記で説明する場合を除き、具体的には、本明細書で使用される「異性体」という用語から、構造（もしくは構成）異性体（すなわち、空間における原子の位置によってだけではなく、原子間の結合の仕方において異なる異性体）は除外される。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ３について言及した場合、それの構造異性体であるヒドロキシメチル基−ＣＨ２ＯＨについて言及したものと解釈すべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルについて言及した場合は、それの構造異性体であるメタ−クロロフェニルに言及したものと解釈すべきではない。しかしながら、ある構造の一群について言及することは、その群に含まれる構造異性体をも包含する可能性がある（例えば、Ｃ１−７アルキルはｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを含み；ブチルはｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルはオルト−、メタ−およびパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０１１１】
上記の除外は、例えば次の互変異性の対：ケト／エノール（下記に図示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、ならびにニトロ／アシ−ニトロでのような互変異性体、例えばケト−、エノール−およびエノレート−形に関するものではない。
【化２６】
2009543856.tif 000028
【０１１２】
留意すべき点として、具体的には、「異性体」という用語には１以上の同位体置換を有する化合物が含まれる。例えば、Ｈは１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含むいずれかの同位体形であることができ；Ｃは１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含むいずれかの同位体形であることができ；Ｏは１６Ｏおよび１８Ｏを含むいずれかの同位体形であることができる等である。
【０１１３】
別段の断りがない限り、特定の化合物に対する言及は、全てのそのような異性体形を含むものであり、それには（全体もしくは部分的に）ラセミ体およびそれらの他の混合物が含まれる。そのような異性体の製造（例：不斉合成）および分離（例：分別結晶およびクロマトグラフィー手段）の方法は、当業界で公知であるか、公知の手法で本明細書に記載の方法または公知の方法に調整を加えることで容易に得られる。
【０１１４】
別段の断りがない限り、特定の化合物に対する言及は、例えば下記に記載のようなそれのイオン形、塩形および溶媒和物形をも含むものである。
【０１１５】
活性化合物の相当する塩、例えば製薬上許容される塩を製造、精製および／または取り扱うことが簡便もしくは望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、バージらの著作（Berge et al., 1977, ″Pharmaceutically Acceptable Salts″, J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19）に記載されている。
【０１１６】
例えば、化合物がアニオン性であるか、アニオン性であることができる官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であることができる）を有する場合、好適なカチオンと塩を形成することができる。好適な無機カチオンの例には、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類カチオン、ならびにＡｌ３＋などの他のカチオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）などがあるが、これらに限定されるものではない。一部の好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものがある。一般的な四級アンモニウムイオンの１例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０１１７】
化合物がカチオン性であるか、カチオン性となり得る官能基（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋であることができる）を有する場合、好適なアニオンと塩を形成することができる。好適な無機アニオンの例には、次の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機アニオンの例には、次の有機酸：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、桂皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、パントテン酸、イセチオン酸、吉草酸、ラクトビオン酸およびグルコン酸から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な高分子アニオンの例には、次の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
活性化合物の相当する溶媒和物を製造、精製および／または取り扱うことが簡便もしくは望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は本明細書において、溶質（例：活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の複合体を指す従来の意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は簡便には、水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物として言及され得る。
【０１１９】
さらに好ましいもの
全ての化合物
本発明において、ＲＮ１およびＲＮ２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８個の原子を有する複素環を形成していることが好ましい。この複素環は、少なくとも１個の窒素環原子を含まなければならない上記で定義のＣ４−２０複素環基（４個という最小の環原子を有する場合を除く）の一部を形成していることができる。ＲＮ１およびＲＮ２がそれらが結合している窒素原子とともに、５、６もしくは７個の原子、より好ましくは６個の環原子を有する複素環を形成していることが好ましい。
【０１２０】
１個の窒素原子を有する単環には、アゼチジン、アゼチジン、ピロリジン（テトラヒドロピロール）、ピロリン（例：３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）、２Ｈ−ピロールもしくは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンおよびアゼピンなどがあり；２個の窒素原子のものには、イミダゾリジン、ピラゾリジン（ジアゾリジン）、イミダゾリン、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）およびピペラジンなどがあり；１個の窒素および１個の酸素のものには、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジンおよびオキサジンなどがあり；１個の窒素および１個の硫黄のものには、チアゾリン、チアゾリジンおよびチオモルホリンなどがある。
【０１２１】
好ましい環は、窒素以外に１個のヘテロ原子を含むものであり、特には好ましいヘテロ原子は酸素および硫黄である。従って、好ましい基にはモルホリノ、チオモルホリノ、チアゾリニルなどがある。別のヘテロ原子を持たない好ましい基には、ピロリジノなどがある。
【０１２２】
最も好ましい基は、モルホリノおよびチオモルホリノである。
【０１２３】
上記で言及したように、これらの複素環基自体が置換されていてもよく、好ましい種類の置換基はＣ１−７アルキル基である。複素環基がモルホリノである場合、その置換基もしくは複数の置換基は、好ましくはメチルもしくはエチルであり、より好ましくはメチルである。単一のメチル置換基は、最も好ましくは２位にある。
【０１２４】
上記の単環基だけでなく、架橋もしくは交差構造を有する環も想到される。基が窒素および酸素原子を含むこれらの種類の環の例には、下記のものがある。
【化２７】
2009543856.tif 000029
【０１２５】
これらの名称は、それぞれ８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イルである。
【０１２６】
式（ＩＸ）の化合物
Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｘは好ましくはＮＲＮ３ＲＮ４である。Ｙが置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基、より好ましくは置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基、最も好ましくはＣ１−２アルキレン基であることがさらに好ましい。
【０１２７】
Ｑが−Ｏ−であり、ＸがＮＲＮ３ＲＮ４である場合、Ｙは好ましくは置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基、より好ましくは置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基、最も好ましくはＣ１−２アルキレン基である。
【０１２８】
一部の実施形態において、ＲＮ３およびＲＮ４は好ましくは独立に、Ｈおよび置換されていてもよいＣ１−７アルキル、より好ましくはＨおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキル、最も好ましくはＨおよび置換されていてもよいＣ１−２アルキルから選択される。好ましい適宜の置換基には、ヒドロキシ、メトキシ、−ＮＨ２、置換されていてもよいＣ６−アリールおよび置換されていてもよいＣ５−６複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
他の実施形態では、ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素原子と一体となって、４から８個の環原子を有する置換されていてもよい窒素含有複素環を形成している。好ましくは、その複素環は５から７個の環原子を有する。好ましい基の例には、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびテトラヒドロピロロなどがある。これらの基は置換されていてもよく、特に好ましい基は置換されていてもよいピペラジニルであり、その置換基は好ましくはパラ窒素原子上である。好ましいＮ−置換基には、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ６アリールおよびアシル（アシル置換基としてＣ１−４アルキル基を有する）などがある。
【０１３０】
本発明の第２の態様の一部の好ましい化合物は、下記式（ＩＸａ）によって表すことができる。
【化２８】
2009543856.tif 000030
【０１３１】
式中、
ＲＮ１、ＲＮ２およびＱは式（ＩＸ）について定義のとおりであり；
ｎは、１から７、好ましくは１から４、最も好ましくは１もしくは２であり；
ＲＮ５は、水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル（好ましくは置換されていてもよいＣ１−４アルキル）、置換されていてもよいＣ５−２０アリール（好ましくは置換されていてもよいＣ６アリール）およびアシル（そのアシル置換基は好ましくはＣ１−４アルキルである）から選択される。
【０１３２】
Ｒ６およびＲ７の好ましいものについては、上記で示したＲ４およびＲ５についてのものと同じであることができる。
【０１３３】
式（Ｘ）の化合物
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６
Ｚ５が単結合ではない場合、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６ならびにＺ２およびＺ６が結合している炭素原子が６員芳香族環を形成しており、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のうちの１個もしくは２個がＮであり、残りがＣＨであることが好ましい。Ｚ５が単結合である場合、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６ならびにＺ２およびＺ６が結合している炭素原子が５員芳香族環を形成しており、Ｚ２、Ｚ４およびＺ６のうちの１個もしくは２個がＳ、ＯおよびＮから選択され、残りがＣＨであることが好ましい。Ｚ２、Ｚ４およびＺ６のうちの一つがＯおよびＳから選択され、他のものが両方ともＣＨであるか、一方がＮであり、他方がＣＨであることが好ましい場合がある。
【０１３４】
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、好ましくは置換されたフェニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルから選択される置換アリール基を形成している。より好ましくはそれらは、置換フェニル、チアゾリル、チオフェニルもしくはピリジルから選択される基を形成している。
【０１３５】
Ｚ２は好ましくはＳもしくはＣＲ２であり、Ｒ２は好ましくはＨである。
【０１３６】
Ｚ３は好ましくはＣＲ３である。Ｒ３は、好ましくは置換されていてもよいＣ５−２０アリールであり、より好ましくはＣ５−６アリールである。
【０１３７】
一部の好ましい実施形態は、Ｃ５ヘテロアリール、ピリジルおよびフェニルとしてのＲ３を有し、そのうちフェニルが最も好ましい。Ｒ３は好ましくは置換されていない。
【０１３８】
Ｒ３がＣ５−２０アリールである実施形態において、それは１以上の縮合環を含むことができる。これらの実施形態では、Ｒ３は好ましくは、ナフチル、インドリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されてもよい。
【０１３９】
Ｒ３がＣ５ヘテロアリールである実施形態において、それは好ましくはフラン、チオフェン、２−メチル−チオフェン、２−ニトロチオフェン、チオフェン−２−イルアミン、チアゾール、イミダゾールおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから誘導される基から選択される。
【０１４０】
Ｒ３が置換アリールである実施形態において、適宜の置換基は好ましくはハロ（最も好ましくはフルオロ）、Ｃ５−２０アリール、Ｒ、ＯＲ、ＳＯ２ＲおよびＣＯＲから選択され、ＲはＣ１−７アルキルである。
【０１４１】
Ｚ４は好ましくはＮもしくはＣＲ４であり、Ｒ４はＨもしくはＱ−Ｙ−Ｘである。
【０１４２】
Ｚ５は好ましくは直接結合もしくはＣＨである。
【０１４３】
Ｚ６は好ましくはＮ、ＳもしくはＣＨである。
【０１４４】
Ｒ４
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５およびＺ６がいずれもＣＨを表し、Ｚ４がＣＲ４を表す場合、Ｒ４がＱ−Ｙ−Ｘであることが好ましい。Ｚ２、Ｚ３、Ｚ５およびＺ６のうちの少なくとも１個がＯ、ＮもしくはＳである場合、Ｒ４がＨであることが好ましい。
【０１４５】
ＮＲＮ３ＲＮ４およびＮＲＮ５ＲＮ６についての好ましいものは、式（ＩＸ）の化合物での場合と同じである。
【０１４６】
（実施例）
一般的実験法
市販の原料を、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich, Gillingham, Dorset, UK）およびランカスター（Lancaster, Morecambe, Lancashire, UK）から購入した。乾燥ＤＭＦ、メタノール、エタノール、ＤＣＭ、アセトニトリルおよびピリジンは、シュアシール（SureSeal；商標名）瓶入りでアルドリッチから入手した。トリエチルアミンは、水素化カルシウムでの蒸留によって乾燥し、窒素下に水酸化カリウムを入れて保存した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、不活性雰囲気下にナトリウムベンゾフェノンケチルで蒸留することで乾燥した。反応はいずれも、別段の断りがない限り、窒素もしくはアルゴンの不活性雰囲気下で実施した。
【０１４７】
融点は、スチュアート・サイエンティフィック（Stuart Scientific）融点計で測定し、未補正である。
【０１４８】
ＬＣＭＳスペクトラムは、ウォーターズ社（Waters）９９６光ダイオードアレイ検出器、ウォーターズ６００制御装置およびウォーターズ２７００サンプルマネージャー（Sample Manager）と組み合わせたマイクロマス・プラットフォーム（Micromass Platform）ＬＣを用いて記録した。分離は、いずれも０．０５％ギ酸を含むＨ２Ｏ（Ａ）およびＭｅＯＨ（Ｂ）を用いる定組成溶離を用いて、ウォーターズ・シンメトリー（Symmetry）Ｃ１８ カラム（４．６×２０ｎｍ）もしくはウォーターズ・アトラニス（Atlanis）Ｃ１８カラム（４．６×５０ｎｍ）で行った。使用した勾配は、５分間かけてＡ：Ｂ９５：５から５：９５であった。
【０１４９】
ＮＭＲスペクトラムは、溶媒としてＣＤＣｌ３、ｄ４−ＭｅＯＨもしくはｄ６−ＤＭＳＯを用いるブルカー・スペクトロスピン（Bruker Spectrospin）ＡＣ３００Ｅスペクトル計（１Ｈは３００ＭＨｚ、１３Ｃは７５ＭＨｚ）もしくはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ５００スペクトル計（１Ｈは５００ＭＨｚ、１３Ｃは１２５ＭＨｚ）で記録した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。多重項は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広範囲）；またはこれらの組み合わせによって示す。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で測定する。
【０１５０】
ＩＲスペクトラムは、無希釈サンプルとしてバイオ−ラド（Bio-Rad）ＦＴＳ３０００ＭＸダイヤモンドＡＴＲ上で記録した。
【０１５１】
カラムクロマトグラフィーは、ダビシル（Davisil）（４０から６３μＡ）シリカゲルを用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、裏材をアルミニウムとする塗布済みシリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いて行い、紫外（ＵＶ）光で可視化した。
【０１５２】
ＨＲＭＳは、ＭＡＴ９５装置のＭＡＴ９００を用いて、ウェールズ大学化学学部ＥＰＳＲＣ国立質量スペクトルサービスセンター（EPSRC National Mass Spectrometry Service Centre, Chemistry Department, University of Wales, SA2 8PP Swansea）が得たものである。
【実施例１】
【０１５３】
【化２９】
2009543856.tif 000031
【０１５４】
（ａ）２，３−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１）
この方法は、コールマンらの報告（Coleman, R.S. & Grant, E.B.; J.Am.Chem.Soc., 117(44), 10889 (1995)；参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。２，３−ジヒドロキシ−安息香酸（１５ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、攪拌しながら冷却して０℃とした。濃硫酸（９ｍＬ）を溶液に滴下した。反応混合物を１２時間加熱還流したところ、褐色になった。溶媒を留去して、淡褐色油状物を得た。酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、発泡が停止するまで加えた。水相を酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬで３回）、有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、淡褐色固形物を得た（１６．４７ｇ、９９％）。
【０１５５】
1H NMR(300MHz, CDCl3):δ3.97(3H, s), 5.70(1H, s), 6.82(1H, t, J=8.0Hz), 7.10(1H, d, J=7.9Hz), 7.32(1H, d, J=8.0Hz), 10.9(1H, s). 13C NMR(75MHz, CDCl3):δ52.9, 112.8, 119.6, 120.3, 121.0, 145.4, 149.2, 171.2. 融点:83-85℃. IR:3455, 2363, 2222, 2163, 1987, 1668, 1607, 1458, 1340cm-1. HRMS:[M+NH4]+計算値:186.0761. 実測値:186.0762。
【０１５６】
（ｂ）２，３−ビス−アリルオキシ−安息香酸メチルエステル（７）
２，３−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１）（１８．４ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３７．８ｇ、２７３．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶かした。臭化アリル（２０．６ｍＬ、２４１．０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して、淡黄色不透明溶液を得た。これを９時間加熱還流した。形成された不透明黄色液体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬで２回）およびブライン（１５０ｍＬで１回）で洗浄した。得られた橙赤色溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、褐色油状物を得た（２２．３２ｇ、８２％）。
【０１５７】
1H NMR(300MHz, CDCl3):δ3.85(3H, s), 4.55(4H, d, J=5.4Hz), 5.10-5.45(4H, m), 5.85-6.10(2H, m), 7.08(2H, d, J=4.8Hz), 7.17(1H, t, J=4.8Hz). 13C NMR(75MHz, CDCl3):δ52.2, 69.8, 74.8, 117.7, 118.4, 122.6, 123.7, 125.1, 132.5, 133.2, 133.4, 147.6, 152.8, 166.8. IR:3082, 2952, 2871, 1726, 1581, 1470, 1422, 1357, 1308cm-1. HRMS:[M+NH4]+計算値:249.1121. 実測値:249.1124。
【０１５８】
（ｃ）１−（２，３−ビス−アリルオキシ−フェニル）−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１，３−ジオン（９）
Ｎ−アセチルモルホリン（８）（０．５ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を−７８℃に冷却したものに、リチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）１．８ＭのＴＨＦ中溶液（２．４８ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を、温度を−７０℃以下に維持しながら３０分間で滴下した。反応混合物を昇温させて−１０℃とし、１時間攪拌した。２，３−ビス−アリルオキシ−安息香酸メチルエステル（７）（０．５５４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、−７８℃で冷却した反応混合物に、温度を−７０℃以下に維持しながら滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ１へと酸性にした。反応混合物をＤＣＭ中に抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。反応粗生成物を、溶離液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９９から５：９５）を用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た（０．６５５ｇ、８５％）。
【０１５９】
1H NMR(300MHz, CDCl3):δ3.20-3.75(8H, m), 4.15(2H, s), 4.45 4.65(4H, m), 5.2-5.4(4H, m), 5.90-6.10(2H, m), 7.05-7.25(3H, m). 13C NMR(75MHz, CDCl3):δ40.5, 47.8, 49.6, 67.0, 67.1, 70.0, 74.4, 75.0, 89.5, 117.4, 117.9, 118.3, 119.9, 121.8, 124.5, 129.9, 133.0, 133.4, 133.9, 134.4, 147.0, 147.6, 152.1, 152.5, 166.5, 169.3, 171.7, 196.3. IR:2968, 2916, 2860, 2040, 1671, 1615, 14581361, 1268cm-1. HRMS:[M+H]+計算値:345.1649. 実測値:346.1652。
【０１６０】
（ｄ）１−（３−アリルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１,３−ジオン（１０）
ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．６２ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とした。塩化チタン（ＩＶ）（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、４．４０ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分間かけて滴下した。１０分後、１−（２，３−ビス−アリルオキシ−フェニル）−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１，３−ジオン（９）（０．７２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を滴下して、暗褐色溶液を得た。反応液を−７８℃で１時間攪拌し、１時間かけて昇温させて０℃とした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投入し、水相をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。橙赤色有機層を塩化アンモニウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。これを減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それを溶離液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を油状物として得た（０．６３ｇ、収率９９％）。
【０１６１】
1H NMR(300MHz, CDCl3):δ3.30-3.50(8H, m), 4.05(2H, s), 4.65(2H, d, J=5.4Hz), 5.17-5.23(2H, dd, Jcis=10.1Hz, Jtrans=16.4Hz), 5.95-6.05(1H, m), 6.81(1H, t, J=8.1Hz), 7.08(1H, d, J=8.1Hz), 7.35(1H, d, J=8.2Hz). 13C NMR(75MHz, CDCl3):δ, 42.6, 47.0, 59.3, 66.9, 70.0, 74.3, 119.1, 119.7, 120.2, 121.1, 122.6, 132.9, 147.9, 153.6, 165.4, 201.6. IR:3227, 2966, 2922, 2860, 2247, 1622, 1587, 1444, 1364cm-1. HRMS:[M+H]+計算値:306.1336. 実測値:306.1341。
【０１６２】
（ｅ）８−アリルオキシ−２−モルホリン−４−イル−クロメン−４−オン（１１）
１−（３−アリルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１,３−ジオン（１０）（０．３８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。０℃で攪拌しながら無水トリフル酸（Ｔｆ２Ｏ）（０．８０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１５時間攪拌した。減圧下に溶媒留去して褐色残留物を得た。これをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に再度溶かし、１時間攪拌した。溶媒留去し、残留物を半飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、水相をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、黄色固形物を得た。これを酢酸エチルおよびガソリンから再結晶して、淡クリーム色固形物を得た（０．３３ｇ、収率９２％）。
【０１６３】
1H NMR(300MHz, CDCl3):δ3.45-3.55(4H, m), 3.75-3.85(4H, m), 4.75(2H, d, J=5.1Hz), 5.25-5.50(2H, dd, Jtrans=18.8Hz, Jcis=11.9Hz), 5.51(1H, s), 6.10-6.20(1H, m), 7.12(1H, d, J=8.0Hz), 7.25(1H, t, J=7.9Hz), 7.75(1H, d, J=7.9Hz). 13C NMR(75MHz, CDCl3):δ45.0, 52.7, 59.2, 67.1, 70.2, 87.6, 115.7, 117.2, 118.3, 124.1, 124.8, 133.0, 144.3, 147.1, 162.8, 177.5。融点:134-136℃. IR:2868, 1641, 1570, 1406, 1348, 1269, 1242, 1180, 1112, 1030, 866cm-1. HRMS:[M+H]+計算値:288.1230. 実測値:288.1232。
【０１６４】
（ｆ）８−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−クロメン−４−オン（１２）
８−アリルオキシ−２−モルホリン−４−イル−クロメン−４−オン（１１）（０．０５ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の脱気エタノール（４ｍＬ）中混合物に、トリフェニルホスフィンルテニウム（Ｉ）クロライド（１１．２７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＤａｂｃｏ（１．９５ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）を加えた。この褐色混合物を３時間加熱還流した。反応混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得た。これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；１０：９０）を用いて精製して、淡黄色固形物を得た（０．０４ｇ、収率９３％）。
【０１６５】
1H NMR(300MHz, MeOD):δ3.75(4H, m), 3.87(4H, m), 5.48(1H, s), 7.12(2H, m), 7.38(1H, d, J=7.7Hz). 13C NMR(75MHz, MeOD):δ46.5, 55.2, 67.5, 87.4, 116.0, 120.5, 126.7, 131.8, 132.1, 135.5, 135.7, 144.7, 164.7。融点:240-247℃. IR:2966, 2920, 2362, 1718, 1617, 1562, 1480, 1360cm-1. HRMS:[M+H]+計算値:248.0917. 実測値:248.0916。
【０１６６】
（ｇ）トリフルオロ−メタンスルホン酸２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イルエステル（Ａ）
８−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−クロメン−４−オン（１２）（０．００７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルイミド（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間、室温で１２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗反応混合物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８から５：９５）を用いるカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を淡クリーム色固形物として得た（０．００６ｇ、５３％）。
【０１６７】
1H NMR(300MHz, CDCl3):δ3.45-3.60(4H, m), 3.70-3.80(4H, m), 5.68(1H, s), 7.50(1H, t, J=8.1Hz), 7.80(1H, d, J=7.9Hz), 8.10(1H, d, J=7.9Hz). 13C NMR(75MHz, DMSO-d6):δ45.1, 65.5, 87.0, 124.9, 125.4, 125.5, 125.6, 136.4, 145.1, 161.8, 173.5. 融点:136-138℃. IR:2866, 1607, 1559, 1483, 1418, 1362cm-1. HRMS:[M+H]+計算値:280.0410. 実測値:280.0411。
【０１６８】
化合物Ａの総収率は３５％であった。
【実施例２】
【０１６９】
【化３０】
2009543856.tif 000032
【０１７０】
（ａ）２，３−ジ−アリルオキシベンズアルデヒド（１４）
この経路は、アヌンジアタらの報告（Annunziata, R., et al., Eur. J. Org. Chem., 3067 (1999)；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。炭酸カリウム（１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を含む２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１３）（６．２２ｇ、５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中混合物に、臭化アリル（７．７７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて、室温にてＮ２雰囲気下で滴下した。反応混合物を４時間加熱還流した（８０から８５℃）。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。油状生成物を高真空下に乾燥させた（８．８０ｇ、８９％）。
【０１７１】
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ4.50(4H, d, J=5.5Hz), 5.25(4H, m), 6.00(2H, m), 7.00-7.10(2H, m), 7.25(1H, m), 10.30(1H, s). 13C-NMR(300MHz, CDCl3):δ70.23, 75.54, 118.2, 119.3, 119.8, 120.1, 124.5, 130.7, 133.0, 133.5, 151.9, 152.3, 190.8. IR:ν3078, 2865, 1682, 1582, 1465, 1389, 1244, 923cm-1. HRMS:[M+H]+計算値:219.1016. 実測値:219.1015。
【０１７２】
（ｂ）１−（２，３−ジアリルオキシ−フェニル）−エタノール（１５）
２，３−ビス−アリルオキシベンズアルデヒド（１４）（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液を、０℃にてＮ２雰囲気下に１５分間滴下した。混合物を４時間攪拌し、そして室温で１時間攪拌した。反応液を１０％酢酸水溶液（２５ｍＬ）および氷で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、メタ亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（５０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ガソリン（１５：８５）を用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色油状物として得た（０．８８ｇ、８２％）。
【０１７３】
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ1.40(3H, d, J=6.5Hz), 4.5-4.4(4H, m), 5.10(1H, q, J=6.5Hz), 5.3-5.4(4H, m), 5.9-6.0(2H, m), 6.6-6.8(1H, m), 7.00(2H, m). 13C-NMR(75MHz, CDCl3):δ24.1, 66.3, 69.9, 74.3, 117.8, 118.1, 118.6, 124.5, 130.0, 133.5, 134.5, 139.7, 145.5, 151.7. IR:2992, 2922, 1584, 1471, 1265, 1197, 985, 921, 786cm-1. HRMS:[M+NH4]+計算値:252.1594. 実測値:252.1598。
（ｃ）１−（２，３−ジアリルオキシフェニル）エタノン（１６）
１−（２，３−ビスアリルオキシ−フェニル）−エタノール（１５）（５．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、セライト（１０ｇ）およびＰＣＣ（１６ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間攪拌し、セライトで濾過した。濾液をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ガソリン（５：９５）を用いるシリカでのクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を無色油状物として得た（４．８６ｇ、８５％）。
【０１７４】
1H-NMR:(300MHz, CDCl3);δ2.55(3H, s), 4.6-4.5(4H, m), 5.1-5.3(4H, m), 5.9-6.1(2H, m), 7.0-7.2(3H, m). 13C-NMR:(75MHz, CDCl3);δ31.9, 70.2, 75.0, 117.8, 118.1, 118.7, 121.5, 124.3, 133.2, 133.9, 134.0, 147.0, 152.0, 200.0. IR:ν3080, 2867, 1677, 1577, 1463, 1419, 1356, 1307, 1257, 1211cm-1. HRMS:[M+H]+計算値:233.1172. 実測値:233.1172。
【０１７５】
（ｄ）１−（３−アリルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（１７）
ｎＢｕ４ＮＩ（１７ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、４６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分間滴下した。１０分後、１−（２，３−ジアリルオキシ−フェニル）−エタノン（１６）（４．８６g、２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を−７８℃で４時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に投入し、ヘキサンで抽出した（１２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を留去して黄色固形物を得て、それをＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製して、生成物を黄色針状物として得ることができた（３．２２ｇ、８０％）。
【０１７６】
1H-NMR:(300MHz, CDCl3), δ2.55(3H, s), 4.5-4.6(2H, d, J=5.4Hz), 5.2-5.4(2H, m), 5.9-6.1(1H, m), 6.75(1H, t, J=8Hz), 7.00(1H, s), 7.30(1H, d, J=8Hz), 12.50(1H, s). 13C-NMR:(75MHz.CDCl3);δ25.9, 69.0, 117.0, 117.07, 118.3, 118.8, 121.3, 131.8, 146.6, 152.2, 203.7. 融点:51-52℃. IR:ν2860, 1639, 1448, 1582, 1365, 1321, 1292, 1238, 1031, 935cm-1. HRMS:[M+H]+計算値:193.0859. 実測値:193.0858。
【０１７７】
（ｅ）モルホリン−４−カルボン酸２−アセチル−６−（アリルオキシ）フェニル（１９）
炭酸セシウム（０．１１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含む１−（３−アリルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（１７）（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物に、４−モルホリンカルボニルクロライド（１８）（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、室温でＮ２雰囲気下に滴下した。反応混合物を１２時間加熱還流した（８０−８５℃）。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。油状生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ガソリン（３０：７０）を用いるカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を淡黄色油状物として得た（０．７ｇ、８６％）。
【０１７８】
1H-NMR:(300MHz, CDCl3);2.47(3H, s), 3.35(2H, m), 3.60(6H, m), 4.50(2H, d, J=5.4Hz), 5.20-5.30(2H, dd;Jcis=10.1Hz, Jtrans=16.4Hz), 5.95-6.05(1H, m), 7.03(1H, d, J=8.1Hz), 7.13(1H, t, J=8.1Hz), 7.35(1H, d, J=8.2Hz). 13C-NMR:(75MHz, CDCl3);δ30.14, 44.6, 45.2, 53.3, 66.5, 69.6, 117.2, 117.6, 121.2, 125.7.1, 132.5, 132.7, 139.7, 151.0, 152.7, 197.7. IR:ν2.860, 1718, 1679, 1579, 1415, 1314, 1270, 1197, 1110, 1046, 1012, 853, 787cm-1. HRMS:[M+H]+計算値:306.1336. 実測値:306.1337。
【０１７９】
（ｆ）１−（３−アリルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１，３−ジオン（１０）
モルホリン−４−カルボン酸２−アセチル−６−（アリルオキシ）フェニル（１９）（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）の混合物に、微粉末状のＫＯＨ（０．０８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、混合物を１０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（１５ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた黄色固形物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ガソリン（８０：２０）を用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物と確認された褐色−黄色油状物を得た（０．０５ｇ、６２％）。
【０１８０】
次に、実施例１での方法に従って、化合物（１０）から化合物Ａを合成し、総収率は１９％であった。
【国際調査報告】
2009543856.tif 000050
2009543856.tif 000051