(57)【要約】  本発明は、細胞増殖性疾患を治療するため、ＭＥＴ活性に関連する疾患を治療するため、及び受容体チロシンキナーゼＭＥＴを阻害するために有用である、４−インドール−３−イル−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン誘導体に関する。本発明はまた、これらの化合物を含んでなる組成物、及び哺乳類において癌を治療するためにそれらを使用する方法にも関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009541318.tif 000035
［式中、
ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｘは、ＮＲ５又はＳであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく、或いは
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環式又は二環式ヘテロ環（各環において５〜７員）を形成し、前記単環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロ環、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；前記アルキル、アルケニル、アリール、及びヘテロ環基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；前記アルキル基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ５及びＲ５’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、から選択され、各アルキル、アルケニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリール、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；前記アルキル及びアリール基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ８は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ９は，独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく、或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環式又は二環式ヘテロ環（各環において５〜７員）を形成し、前記単環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；及び
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2009541318.tif 000036
［式中、
ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｘは、ＮＲ５又はＳであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環式又は二環式ヘテロ環（各環において５〜７員）を形成し、前記単環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロ環、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；前記アルキル、アルケニル、アリール、及びヘテロ環基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；前記アルキル基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ５及びＲ５’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、から選択され、各アルキル、アルケニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ６は、水素、及びＣ１−６アルキルから選択され；前記アルキル基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ８は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されてよく；
Ｒ９は，独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく、或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環式又は二環式ヘテロ環（各環において５〜７員）を形成し、前記単環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；及び
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2009541318.tif 000037
［式中、
ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｘは、ＮＲ５又はＳであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、
【化４】
2009541318.tif 000038
から選択される単環式ヘテロ環を形成し、前記単環式へテロ環又は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、から選択され、各アルキル、アルケニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてよく；
Ｒ８は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ９は，独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく、或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環式又は二環式ヘテロ環（各環において５〜７員）を形成し、前記単環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；及び
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項４】
以下の：
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−［７−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−ベンゾチエン−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）−プロパノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
２−［４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエタノール；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（４−メチルモルホリン−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−（１−オキシドイソニコチノイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
３−［４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオール；
３−［４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［４−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−［４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソブタン−１−スルホンアミド；
３−｛２−［４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロプロピルアセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（２−Ｎ−アセチル−Ｂ−アラニニル）アセチル−１］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
３−［４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル；
Ｎ−（４−｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルアセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
１−｛［４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロパノール；
Ｎ−［４−（４−｛［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシアミド；
２−（ジメチルアミノ）エチル４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；及び
４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド；
から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項５】
請求項１記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項６】
薬学的に有効な量の請求項１記載の化合物を哺乳類へ投与することを含んでなる、かかる治療を必要とする哺乳類において癌を治療又は予防する方法。
【請求項７】
前記癌が、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、及び肺の癌から選択される、請求項６記載の、癌を治療又は予防する方法。
【請求項８】
前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽細胞腫、及び乳癌から選択される、癌を治療又は予防する、請求項６記載の方法。
【請求項９】
癌を、かかる治療の必要な哺乳類において治療又は予防する上で有用な、医薬品の調製のための、請求項１記載の化合物の使用法。
【請求項１０】
受容体チロシンキナーゼＭＥＴを、かかる治療の必要な哺乳類において阻害する上で有用な、医薬品の調製のための、請求項１記載の化合物の使用法。
【請求項１１】
癌の転移を、かかる治療の必要な哺乳類において予防又は調節する上で有用な、医薬品の調製のための、請求項１記載の化合物の使用法。
【請求項１２】
前記癌が、卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮細胞癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、肺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、及び肉腫から選択される、請求項９記載の化合物の使用法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤であり、かつ細胞増殖性疾患、例えば癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫疾患、及び炎症の治療において有用である、４−インドール−３−イル−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、ＭＥＴ癌原遺伝子ファミリーのメンバー、受容体チロシンキナーゼのサブファミリーは、浸潤と転移との間の関連性に特別の注意を引いてきた。ＭＥＴ（ｃ−Ｍｅｔとも呼ばれる）及びＲＯＮ受容体を含め、ＭＥＴファミリーは、殆どのチロシンキナーゼと同様に、発癌遺伝子として機能し得る。ＭＥＴは、様々な悪性疾患において、過剰発現及び／又は突然変異されることが示されてきた。多くのＭＥＴ活性化突然変異は、その多くがチロシンキナーゼドメインに局在するが、種々の固形腫瘍において検出されてきており、かつ腫瘍細胞の浸潤及び転移に関連づけられてきた。
【０００３】
ｃ−ＭＥＴ癌原遺伝子は、ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼをコードしている。ＭＥＴ受容体は、１９０ｋＤａのグリコシル化されたダイマー型の複合体であり、１４５ｋＤａのベータ鎖へジスルフィド結合された５０ｋＤａのアルファ鎖から構成される。アルファ鎖は、細胞外で検出されるのに対し、ベータ鎖は細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質ゾルドメインを含有する。ＭＥＴは前駆体として合成され、タンパク質分解的に切断されて、成熟型のアルファ及びベータサブユニットを生じる。それは、細胞−細胞相互作用に関与するリガンド−受容体ファミリー、セマフォリン及びプレキシンに構造上の類似性を示す。
【０００４】
肝細胞成長因子（散乱因子、ＨＧＦ／ＳＦとしても知られる）によるＭＥＴの刺激は、結果として、多血という生物学的及び生化学的作用を細胞において生じることが知られている。ｃ−Ｍｅｔシグナリングの活性化は、増殖、生存、血管形成、損傷治癒、組織再生、散乱、運動性、浸潤、及び分枝形態形成を含む広いアレイの細胞応答もたらし得る。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングはまた、軟骨、骨、血管、及びニューロンを含む、殆どの組織において検出される浸潤性増殖においても、重要な役割を果たす。
【０００５】
様々なｃ−ＭＥＴ突然変異が、多数の固形腫瘍及びいくつかの血液学的悪性疾患において、充分に記載されてきた。プロトタイプ型ｃ−ＭＥＴ突然変異の例は、遺伝性及び散発性のヒト乳頭状腎癌において見られる（シュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．）ら著、「（Ｎａｔ．Ｔｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第１６巻、ｐ．６８−７３；ジェファース（Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）」、１９９７年、第９４巻、ｐ．１１４４５−１１５００）。他の報告されたｃ−ＭＥＴ突然変異の例は、卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮細胞癌、及び胃癌を包含する。ＨＧＦ／ＭＥＴは、アノイキス、懸濁誘導性のプログラムされた細胞死（アポトーシス）を、頭頸部扁平上皮細胞癌の細胞において阻害することが示されている。
【０００６】
ＭＥＴシグナリングは、種々の癌、特に腎臓癌に関係づけられる。ＭＥＴと結腸直腸癌との間の関連性もまた確立されてきた。加えて、原発腫瘍に比較した場合、結腸直腸癌肝転移の７０％が、ＭＥＴの過剰発現を示した。ＭＥＴはまた、グリア芽細胞腫にも関連づけられる。神経膠腫ＭＥＴ発現は、神経膠腫グレードと相互関係があり、ヒトの腫瘍標本の分析は、悪性神経膠腫が、低グレードの神経膠腫よりも７倍高いＨＧＦ含量をもつことを示した。多くの研究は、ヒト神経膠腫が、しばしばＨＧＦ及びＭＥＴを同時発現すること、及び、高レベルの発現が悪性の進行に関連づけられることを示してきた。さらに、インビトロ及びインビボの双方において、ＨＧＦ−ＭＥＴがＡｋｔを活性化しかつ神経膠腫細胞系をアポトーシス死から防御し得ることが示された。
【０００７】
ＲＯＮは、ＭＥＴと類似の構造、生化学的特徴、及び生物学的性質を共有している。研究は、ＲＯＮの過剰発現を、乳癌及び結腸直腸腺癌のかなりの部分において示してきたが、正常な乳腺上皮及び良性病変においては示していない。架橋実験は、ＲＯＮ及びＭＥＴが、細胞表面上で非共有結合性の複合体を形成し、かつ細胞内シグナリングにおいて協同作用することを示してきた。ＲＯＮ及びＭＥＴ遺伝子は、卵巣癌細胞の運動性及び侵襲性において有意に同時発現される。このことは、これら２つの関連受容体の同時発現が、腫瘍の発症又は進行の間に、卵巣癌細胞に対し選択的な利点を与えるかもしれないことを示唆している。
【０００８】
ＭＥＴ及び、発癌遺伝子としてのその機能については、最近いくつかの総説が出版された：「キャンサー・アンド・メタスタシス・レビュー（Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗ）」、２００３年、第２２巻、ｐ．３０９−３２５；「ネイチャー・レビューズ／モレキュラー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、２００３年、第４巻、ｐ．９１５−９２５；「ネイチャー・レビューズ／キャンサー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ）」、２００２年、第２巻、ｐ．２８９−３００。
【０００９】
ＪＡＫ２は、タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＮＵＳファミリーのメンバーであり、シグナル伝達分子における特定のチロシン残基のヒドロキシル基への、アデノシン三リン酸のガンマ−リン酸基転移を触媒する細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。ＪＡＫ２は、受容体及び酵素双方のリガンド誘導自己リン酸化後の、サイトカイン受容体の下流のシグナリングを媒介する。ＪＡＫ２の主要な下流のエフェクターは、転写のシグナルトランスデューサー及びアクチベータ（ＳＴＡＴ）タンパク質として知られる、転写因子のファミリーである。研究は、ＪＡＫ２突然変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）の活性化と、いくつかの骨髄増殖性疾患との間の関連性を開示してきた。
【００１０】
多くの腫瘍において、ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングの異常調節が、腫瘍発生及び疾病進行の一因子として関係づけられてきたことから、この重要なＲＴＫ分子の治療的阻害に向けて、様々な戦略が研究されるべきである。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングに対する、またＲＯＮ／ＭＥＴシグナリングに対する、特異的な低分子阻害剤は、浸潤性／転移性の表現型にＭｅｔ活性が寄与している癌の治療のために、重要な治療的価値をもつ。かかる低分子の、ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリング及びＲＯＮ／ＭＥＴシグナリングの阻害剤の、付加的なＪＡＫ２阻害活性もまた、利益をもたらすかもしれない。
【発明の開示】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、細胞増殖性疾患を治療するため、ＭＥＴ活性に関連する疾患を治療するため、及び受容体チロシンキナーゼＭＥＴを阻害するために有用である、４−インドール−３−イル−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン誘導体に関する。本化合物はまた、ＪＡＫ２チロシンキナーゼ活性に対し、予想外の阻害活性も示す。本発明化合物は、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2009541318.tif 000002
【００１３】
によって例示されてよい。
【００１４】
発明の詳細な記載
本化合物は、チロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害において有用であり、かつ、式Ｉ：
【００１５】
【化２】
2009541318.tif 000003
【００１６】
［式中、
ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｘは、ＮＲ５又はＳであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく、或いは
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環式又は二環式ヘテロ環（各環において５〜７員）を形成し、前記単環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロ環、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；前記アルキル、アルケニル、アリール、及びヘテロ環基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；前記アルキル基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ５及びＲ５’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、から選択され、各アルキル、アルケニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリール、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；前記アルキル及びアリール基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ８は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ９は，独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく、或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環式又は二環式ヘテロ環（各環において５〜７員）を形成し、前記単環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；及び
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体により例示される。
【００１７】
１つの実施態様においては、本発明化合物は、式ＩＩ：
【００１８】
【化３】
2009541318.tif 000004
【００１９】
［式中、
ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｘは、ＮＲ５又はＳであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環式又は二環式ヘテロ環（各環において５〜７員）を形成し、前記単環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロ環、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；前記アルキル、アルケニル、アリール、及びヘテロ環基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；前記アルキル基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ５及びＲ５’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、から選択され、各アルキル、アルケニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ６は、水素、及びＣ１−６アルキルから選択され；前記アルキル基は、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ８は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されてよく；
Ｒ９は，独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく、或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環式又は二環式ヘテロ環（各環において５〜７員）を形成し、前記単環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；及び
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体により例示される。
【００２０】
１つの実施態様においては、本発明化合物は、式ＩＩＩ：
【００２１】
【化４】
2009541318.tif 000005
【００２２】
［式中、
ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１、又は２であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｘは、ＮＲ５又はＳであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、
【００２３】
【化５】
2009541318.tif 000006
【００２４】
から選択される単環式ヘテロ環を形成し、前記単環式ヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、から選択され、各アルキル、アルケニル、及びアリールは、各置換基が独立してＲ８から選択される、１から５個までの置換基で置換されてよく；
Ｒ８は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ９は，独立して、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく、或いは
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環式又は二環式ヘテロ環（各環において５〜７員）を形成し、前記単環式又は二環式ヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよく；かつ
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体により例示される。
【００２５】
本発明化合物の具体的な例は、
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−［７−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−ベンゾチエン−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）−プロパノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
２−［４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエタノール；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（４−メチルモルホリン−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−（１−オキシドイソニコチノイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
３−［４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオール；
３−［４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［４−（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−［４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソブタン−１−スルホンアミド；
３−｛２−［４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−｛４−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロプロピルアセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（２−Ｎ−アセチル−Ｂ−アラニニル）アセチル−１］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
３−［４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル；
Ｎ−（４−｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルアセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
１−｛［４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロパノール；
Ｎ−［４−（４−｛［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシアミド；
２−（ジメチルアミノ）エチル４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；及び
４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド；
又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体を包含する。
【００２６】
本発明化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「ステレオケミストリー・オブ・カーボン・コンパウンズ（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（炭素化合物の立体化学）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０に記載されたような）を有してよく、またラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じてもよく、光学異性体を含むその可能な異性体及びそれらの混合物とともに、かかる立体異性体の全てが本発明に包含される。加えて、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、一方の互変異性構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が、本発明の範囲により包含されることを意図している。
【００２７】
化学的に安定な化合物であり、かつ、容易に入手可能な出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法により容易に合成可能である化合物を提供するため、１個以上の炭素原子の代わりに１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子が、当業者により本発明化合物に取込まれ得ることが理解される。炭素及びケイ素は、その共有結合半径において異なり、類似のＣ−エレメント及びＳｉ−エレメントの結合を比較した場合、結合距離及び立体配置に差異をもたらす。これらの差異は、炭素に比較した場合、ケイ素含有化合物のサイズ及び形状に微妙な変化をもたらす。当業者は、サイズ及び形状の差異が、効力、可溶性、オフターゲット活性の欠如、パッケージング特性などにおいて、微妙な、又は劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう。（ディアス（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ）ら著、「オルガノメタリクス（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ）」、２００６年、第５巻、ｐ．１１８８−１１９８；ショーウエル（Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．）ら著、「バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、２００６年、第１６巻、ｐ．２５５５−２５５８）。
【００２８】
任意の構造において、任意の可変基（例えば、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｂなど）が１回以上存在する場合、その存在ごとの定義は、異なる存在ごとに独立している。同様に、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ引かれた直線は、示された結合が置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを表わしている。環系が多環である場合、結合は、近位の環のみの、任意の適当な炭素原子へ結合することを意図している。
【００２９】
化学的に安定な化合物であり、かつ、容易に入手可能な出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法により、並びに以下に示した方法により容易に合成可能である化合物を提供するため、本発明化合物上の置換基及び置換パターンが、当業者により選択され得ることが理解される。置換基がそれ自体１個以上の基によって置換されている場合には、結果として安定な構造を生じる限り、こうした多数の基が、同一の炭素又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。句「１個以上の置換基で置換されてもよい」は、句「少なくとも１つの置換基で置換されてもよい」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、もう１つの実施態様は、ゼロから３個までの置換基を有することができる。
【００３０】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖及び直鎖双方の脂肪族飽和炭化水素基を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を、直線的又は分枝した配列中に有する基を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルなどを包含する。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、単環式の脂肪族飽和炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどを包含する。本発明の１つの実施態様においては、用語「シクロアルキル」は、すぐ上に記載された基を包含し、さらに、単環式の脂肪族不飽和炭化水素基を包含する。例えば、本実施態様に定義された「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、及びシクロブテニルなどを包含する。
【００３１】
用語「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を含有する、炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」は、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−などを包含する。
【００３２】
句「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」及び「Ｃ１−Ｃ６ヘテロアラルキル」において使用される場合、用語「Ｃ１−Ｃ６」は、該基のアルキル部分を指し、該基のアリール及びヘテロアリール部分の原子数は記載していない。
【００３３】
「アルコキシ」は、１つの酸素架橋を介して結合した、特定の数の炭素原子からなる環式又は非環式のアルキル基を表わす。それゆえ「アルコキシ」は、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００３４】
炭素原子の数が明記されていない場合、用語「アルケニル」は、２から１０個までの炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含有する、直鎖、分枝鎖、又は環式の、非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２から６個までの炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、及びシクロヘキセニルを包含する。アルケニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式の部分は、二重結合を含有してもよく、置換アルケニル基が指示される場合には置換されてもよい。
【００３５】
用語「アルキニル」は、２から１０個までの炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含有する、直鎖、分枝鎖、又は環式の炭化水素基を指す。３個までの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２から６個までの炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルなどを包含する。アルキニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式の部分は、三重結合を含有してもよく、置換アルキニル基が指示される場合には置換されてもよい。
【００３６】
いくつかの例においては、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのように、ゼロを含むある範囲の炭素を用いて定義されてもよい。アリールがフェニルであると理解される場合、この定義はフェニル自体、並びに、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含するであろう。
【００３７】
本明細書で用いる場合、「アリール」は、各環に７個までの原子を含有する、任意の安定な単環式又は二環式の炭素環を意味することを意図しており、ここで少なくとも１つの環は芳香族である。かかるアリールエレメントの例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニルを包含する。アリール置換基が二環式であって、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介することが理解される。
【００３８】
本明細書で用いる場合、用語ヘテロアリールは、各環７個までの原子からなる、安定な単環式又は二環式の環を表わし、これにおいて、少なくとも１つの環は芳香族でありかつ、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内にあるヘテロアリール基は、制限されることなく：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを包含する。以下のヘテロ環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、任意の含窒素ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含有しない場合、結合は各々、芳香環を介するか、又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。
【００３９】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する３〜１０員の芳香族又は非芳香族ヘテロ環を意味することを意図しており、かつ二環基を包含する。それゆえ「ヘテロシクリル」は、上記記載のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例は、制限されることなく以下の：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキシエタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びそのＮ−オキシドを包含する。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【００４０】
１つの実施態様においては、本明細書で用いる用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香族又は非芳香族ヘテロ環を意味することを意図しており、かつ二環基を包含する。それゆえ、この実施態様においては「ヘテロシクリル」は、上記記載のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例は、制限されることなく以下の：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキシエタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びそのＮ−オキシドを包含する。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【００４１】
もう１つの実施態様においては、ヘテロ環は、２−アゼピノン、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びチエニルから選択される。
【００４２】
当業者に理解されるように、本明細書で用いる場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを包含することを意図している。
【００４３】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル置換基は、他に特に定義されない限り、置換又は未置換であってよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、モルホリニル及びピペリジニルなどのように、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクリルから選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよい。この場合、１つの置換基がオキソであり、他がＯＨである場合には、以下のものが定義に包含される：
−Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、及び−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）など。
【００４４】
同一炭素原子上の、定義内の２つのＲ８又は２つのＲ９が一緒になって、−（ＣＨ）２ｕ−を形成する場合に形成される基は、以下のものによって例示される：
【００４５】
【化６】
2009541318.tif 000007
【００４６】
さらに、かかる環式基は、１又は２個のヘテロ原子を含有してもよい。かかるヘテロ原子含有環式基の例は、制限されることなく：
【００４７】
【化７】
2009541318.tif 000008
【００４８】
を包含する。
【００４９】
いくつかの例においては、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環式又は二環式のヘテロ環（各環において５〜７員）を形成可能であると定義され、前記ヘテロ環は、Ｒ８から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。そのように形成し得るヘテロ環の例は、当該ヘテロ環がＲ８から選択される１個以上（及びもう１つの実施態様では、１、２、又は３個）の置換基で置換されてもよいことに留意して、制限されことなく以下：
【００５０】
【化８】
2009541318.tif 000009
【００５１】
を包含する。
【００５２】
式Ｉの化合物の１つの実施態様においては、ＹはＣＨである。
【００５３】
式Ｉの１つの実施態様においては、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい、単環式又は二環式のヘテロ環（各環において５〜７員）を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよい。
【００５４】
式Ｉの化合物の１つの実施態様においては、ｎは０である。
【００５５】
式Ｉの化合物の１つの実施態様においては、Ｒ３は、水素及びハロゲンから選択される。式Ｉの化合物のさらなる実施態様においては、Ｒ３は、水素及びフルオロから選択される。
【００５６】
式Ｉの化合物の１つの実施態様においては、ｐは０又は１であり、Ｒ４は、独立して、フルオロから選択される。
【００５７】
式Ｉの化合物の１つの実施態様においては、Ｒ５’は、水素である。
【００５８】
式Ｉの化合物の１つの実施態様においては、Ｒ６は、水素及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００５９】
式ＩＩの１つの実施態様においては、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、
【００６０】
【化９】
2009541318.tif 000010
【００６１】
から選択される単環式ヘテロ環を形成し、前記単環式ヘテロ環は、Ｒ９から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されてもよい。
【００６２】
式ＩＩの１つの実施態様においては、ｎは０である。
【００６３】
式ＩＩの化合物の１つの実施態様においては、Ｒ３は、水素及びフルオロから選択される。
【００６４】
式ＩＩの化合物の１つの実施態様においては、ｐは０又は１であり、Ｒ４は、独立して、フルオロから選択される。
【００６５】
式ＩＩの化合物の１つの実施態様においては、Ｒ６は、水素である。
【００６６】
式ＩＩの化合物の１つの実施態様においては、ｐは０又は１であり、Ｒ４は、独立して、フルオロから選択される。
【００６７】
本発明に包含されるのは、遊離型の式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本明細書に列挙された具体的な化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離型」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載された具体的な化合物に代表される塩のみならず、遊離型の式Ｉの化合物の、全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、塩を、適当な希釈塩基水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液を用いて処理することにより再生してもよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解性のようないくつかの物理的性質が、個々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、酸性及び塩基性塩はその個々の遊離型と他の点では薬学的に同等である。
【００６８】
本化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成可能である。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を、化学量論量の又は過剰の、所望の塩形性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は種々の組合せの溶媒中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機又は有機塩基との反応によって形成される。
【００６９】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の本発明化合物を、無機又は有機酸と反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸など）から誘導される塩、並びに、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及びトリフルオロ酢酸など）から調製される塩を包含する。
【００７０】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン  カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン  トリプロピルアミン、及びトロメタミンなどの塩を包含する。本発明化合物が酸性である場合、用語「遊離型」は、酸性官能基がまだプロトン化されているような、その非塩型の化合物を指す。
【００７１】
上記記載の薬学的に許容される塩、及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）（ファーマシューティカル・ソルツ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ））」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【００７２】
生理的条件下では、本発明化合物中の脱プロトン化された酸性成分、例えばカルボキシル基はアニオン性であってよく、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性成分、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部でバランスがとられてもよいことから、本発明化合物が、潜在的に内部塩又は両性イオンであってよいこともまた注目されよう。内部的にバランス電荷を有しており、したがって分子間カウンターイオンと結合していない、単離された化合物もまた、「遊離型」の化合物であるとみなされてよい。
【００７３】
スキーム及び実施例において使用されるいくつかの略語が、以下に定義される：
【００７４】
【化１０】
2009541318.tif 000011
【００７５】
本発明化合物は、文献において周知であるか又は実験法において例示された、他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示された反応を用いることにより調製されてよい。それゆえ以下の例証的なスキームは、リストされた化合物により、或いは、説明を目的として用いられた任意の特定の置換基により制限されない。スキームに示された置換基の番号付けは、クレームにおいて使用されたものと必ずしも相関せず、かつ、しばしば明確さのため、上記の式Ｉの定義下に多数の置換基が可能である場合、単一の置換基を化合物に結合して示している。
【００７６】
スキーム
スキームＡに示されたように、インドール環への２−置換ピリミジン基の取込みは、まず、保護されたインドールをその位置において選択的に臭素化すること、及びそれに続く、対応するボロン酸の形成により達成し得る。種々の置換２，４−ジクロロピリミジンに対するスズキカップリングは、中間体Ａ−１を与える。中間体Ａ−１は、多様なアミンと反応して、本化合物Ａ−２を与える。ＸがＳであるか又はＹがＮである式Ｉの化合物を調製するため、類似した一連の反応はまた、置換ベンゾチオフェン又は置換アザインドールを用いて開始してもよい。
【００７７】
スキームＢは、本化合物における、適宜置換されたピペリジンＲ１の取込みを例示している。
【００７８】
多様なＲ４置換基が、スキームＣに例示されたような、インドリル／ベンゾチオフェンボロン酸の形成に先立つスズキカップリングにより、本発明化合物中に取込まれてよい。ＸがＳであるか又はＹがＮである式Ｉの化合物を調製するため、類似した一連の反応はまた、置換ベンゾチオフェン又は置換アザインドールを用いて開始してもよい。
【００７９】
【化１１】
2009541318.tif 000012
【００８０】
【化１２】
2009541318.tif 000013
【００８１】
【化１３】
2009541318.tif 000014
【００８２】
有用性
本発明化合物は、チロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼに結合及び／又は活性調節するために有用である。１つの実施態様においては、受容体チロシンキナーゼは、ＭＥＴサブファミリーの一員である。さらなる実施態様においては、ＭＥＴはヒトＭＥＴであるが、他の生物からの受容体チロシンキナーゼの活性もまた、本発明化合物により調節してもよい。この文脈においては、調節は、ＭＥＴのキナーゼ活性を増大すること又は低減することを意味する。１つの実施態様においては、本発明化合物は、ＭＥＴのキナーゼ活性を阻害する。
【００８３】
本発明化合物は、様々な適用に用途がある。当業者に理解されるように、ＭＥＴのキナーゼ活性は、種々の方法で調節してもよい：すなわち、当該タンパク質の最初のリン酸化を調節することによるか、又は当該タンパク質の別の活性部位の自己リン酸化を調節することにより、ＭＥＴのリン酸化／活性化に影響を及ぼすことができる。別法として、ＭＥＴのキナーゼ活性は、ＭＥＴリン酸化の基質結合に影響を及ぼすことにより調節してもよい。
【００８４】
本発明のもう１つの実施態様は、野生型又は突然変異体ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療上有効な量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を哺乳類へ投与することを含んでなる、該方法を提供する。
【００８５】
本発明のもう１つの実施態様は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆチロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療上有効な量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を哺乳類へ投与することを含んでなる、該方法を提供する。
【００８６】
本発明化合物は、細胞増殖性疾患を治療又は予防するべく使用される。本明細書に提供された方法及び組成物により治療可能な疾病状態は、制限されることなく、癌（以下にさらに議論される）、自己免疫疾患、関節炎、移植拒絶、炎症性腸疾患、制限されることなく外科手術及び血管形成などを含む、医学的処置の後に誘導される増殖を包含する。いくつかの症例においては、細胞は高−又は低増殖状態（異常状態）にないが、なお治療を必要としてもよいことが理解される。したがって、１つの実施態様においては、本発明は、これらの疾患又は状態の任意の１つに苦しんでいるか、又は最終的に苦しむことになるかもしれない、細胞又は個体に対する適用を包含する。
【００８７】
本明細書に提供された化合物、組成物、及び方法は、皮膚、乳、脳、子宮頸部の癌、精巣癌などといった、固形腫瘍を含む癌の治療及び予防のために、特に有用であると考えられる。１つの実施態様においては、本化合物は癌の治療のために有用である。特に、本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療されてもよい癌は、制限されることなく：  心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、非小細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、直腸、結腸直腸、及び結腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病、乳頭状腎癌）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、（骨軟骨腫）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種、ケロイド、乾癬；及び、副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供された、用語「癌性細胞」は、前文に定義された症状の任意の１つに苦しむ細胞を包含する。もう１つの実施態様においては、本発明化合物は、頭頸部扁平上皮細胞癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、���小細胞肺癌、膵臓癌、乳頭状腎癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽細胞腫、及び乳癌から選択される癌を、治療又は予防するために有用である。
【００８８】
もう１つの実施態様においては、本発明化合物は、癌細胞及び癌の、転移の予防又は調節のために有用である。特に、本発明化合物は、卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮細胞癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、肺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、及び肉腫の、転移を予防又は調節するために有用である。
【００８９】
さらなる実施態様においては、本明細書に提供された化合物、組成物、及び方法は、骨髄増殖性疾患の治療のために有用である。治療されてよい骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板症（ＥＴ）、骨髄様化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、過好酸性症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を包含する。
【００９０】
ＪＡＫ２の阻害剤が、骨髄増殖性疾患の治療及び／又は予防において有用であることは、文献において知られている。例えば、テフェリ（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．）及びギリランド（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，Ｄ．Ｇ．）著、「メイヨー・クリニック・プロシーディングズ（Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．）」、２００５年、第８０巻、第７号、ｐ．９４７−９５８；フェルナンデス−ルナ（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｕｎａ，Ｊ．Ｌ．）ら著、「ヘマトロジカ（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ）」、１９９８年、第８３巻、第２号、ｐ．９７−９８；ハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．Ｎ．）著、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏ．）」、２００５年、第１３０巻、第２号、ｐ．１５３−１６５；「リューケミア（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）」、２００５年、第１９巻、ｐ．１８４３−１８４４；及び、テフェリ（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．）及びバルブイ（Ｂａｒｕｂｕｉ，Ｔ．）著、「メイヨー・クリニック・プロシーディングズ」、２００５年、第８０巻、第９号、ｐ．１２２０−１２３２参照。
【００９１】
本発明化合物はまた、上記記載の疾患、特に癌の治療において有用な医薬品の調製においても有用である。
【００９２】
本発明化合物は、ヒトを含む哺乳類に対し、単独で、又は、医薬組成物において、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と組合せて、標準的薬学のプラクティスに従って投与してもよい。当該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経直腸、及び局所の投与経路を含め、非経口的に投与可能である。
【００９３】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、タブレット、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又は、シロップ又はエリキシルであってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野における技術上既知の任意の方法により製造されてよく、かかる組成物は、医薬的にエレガントで美味な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選ばれる１個以上の薬剤を含有してもよい。タブレットは、活性成分を、タブレットの製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、たとえば微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクでよい。タブレットは、コートされていないか、又は既知の技術によりコートされて、薬剤の不快な味覚をマスクするか、又は、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより、より長期間の持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース又はヒドロキシプロピルセルロースのような、水溶性の味マスキング物質か、又はエチルセルロース、セルロースアセテートブチレートのようなタイムディレイ物質を用いてもよい。
【００９４】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、或は、活性成分が、ポリエチレングリコールのような水溶性担体か、又は油性媒体、たとえば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【００９５】
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、たとえば、レシチンか、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤、例えばエチル、又は、ｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の着香料、及び、スクロース、サッカリン、又はアスパルテームといった、１種上の甘味剤を含有してもよい。
【００９６】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油か、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。前文に示した甘味剤及び着香剤を、美味な経口製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物を、ブチル化ヒドロキシアニソール、又はアルファ−トコフェロールのような酸化防止剤の添加により、保存してもよい。
【００９７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤との混合物において提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に前文に記載されたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味、着香、及び着色剤もまた存在してよい。これらの化合物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【００９８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形状であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油か、又は鉱物油、例えば流動パラフィンか、或はそれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産のホスファチド、例えば大豆レシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【００９９】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑薬、保存剤、着香剤、着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１００】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形状でもよい。許容される担体及び溶媒の中でも、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液を使用してよい。
【０１０１】
無菌の注射可能な製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでよい。例えば、活性成分を、まず大豆油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。次に、油性溶液を、水及びグリセロール混合物中に投入して加工し、マイクロエマルジョンを形成する。
【０１０２】
注射可能な溶液又はマイクロエマルジョンは、局所のボーラス注射により、患者の血流中へ導入してもよい。別法として、溶液又はマイクロエマルジョンを、本化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で投与することが有利であってよい。かかる一定濃度を維持する目的で、持続的な静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプである。
【０１０３】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与のための、無菌の注射可能な水性又は油脂性懸濁液の形状でもよい。この懸濁液は、当該技術分野における既知の方法により、上記記載の適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として便利に使用される。この目的のためには、合成モノ−又はジグリセリドを含め、任意の無刺激固定油を使用してよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な製剤において用途がある。
【０１０４】
本発明化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形状で投与してもよい。これらの化合物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それゆえ直腸内では溶解して薬物を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより製剤可能である。かかる物質は、カカオバター、グリセロゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０１０５】
局所使用には、本発明化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などが用いられる（本出願では、局所適用は、マウスウォッシュ及びうがい剤を包含するものとする）。
【０１０６】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所的使用により鼻腔内に、或いは、当業者に周知の経皮パッチの形状のものを用いて経皮経路により投与可能である。経皮送達系の形状において投与するためには、用量投与は、むろん投薬レジメン全体を通して間欠的よりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、カカオバター、グリセロゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルといった基剤を用いた坐剤として送達してもよい。
【０１０７】
本発明化合物を利用する投薬レジメンは、タイプ、種、年齢、体重、性別、及び、治療される癌のタイプ；治療されるべき癌の重さ（すなわち病期）；投与経路；患者の腎及び肝機能；及び、用いられる特定の化合物又はその塩、を含めた多様な因子によって選択可能である。熟練した医師又は獣医師は、疾患を治療するため、例えば予防するか、（完全に又は部分的に）阻害するか、又は進行を止めるために、必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方し得る。
【０１０８】
例えば、本発明化合物は、１０００ｍｇまでの合計１日用量で投与可能である。本発明化合物は、１日１回投与される（ＱＤ）か、又は、１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）のように、複数の日用量に分けてもよい。本発明化合物は、１０００ｍｇまで、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇの合計１日用量で投与可能であり、これは上記記載のように、１日１回用量で投与されてよく、或いは複数の日用量に分けてもよい。
【０１０９】
さらに、投与は連続的、すなわち毎日か、又は断続的であることが可能である。本明細書で用いる用語「断続的」又は「断続的に」は、規則的又は不規則的な間隔で、停止すること及び開始することを意味する。例えば、本発明化合物の断続的な投与は、週当たり１〜６日の投与であってよく、又は周期的な投与（例えば、毎日投与を連続２〜８週間、次いで投与なしの休止期間を１週間まで）を意味してもよく、或いは１日おきの投与を意味してもよい。
【０１１０】
さらに、本発明化合物は、上記記載の任意のスケジュールに従って、数週間にわたり連続的に投与し、それに休止期を続けてもよい。例えば、本発明化合物は、上記記載の任意のスケジュールに従って、２から８週間まで、その後に１週間の休止期間を続けるか、或いは、１００〜５００ｍｇ用量での１日２回用量で、１週間に３〜５日にわたり投与してもよい。もう１つの特別の実施態様においては、本発明化合物は、１日３回、連続２週間にわたり投与し、その後に１週間の休止期間を続けてもよい。
【０１１１】
本化合物はまた、治療薬、化学療法薬、及び抗癌剤との併用においても有用である。本開示化合物と、治療薬、化学療法薬、及び抗癌剤との組合せは、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編、「キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用となるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管形成阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤を包含する。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
【０１１２】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのエストロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、制限されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０１１３】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及び酢酸アビラテロンを包含する。
【０１１４】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０１１５】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害又は妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子及びサイトカインシグナリング伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、及びオーロラキナーゼ阻害剤を包含する。
【０１１６】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例は、制限なされることなく、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（例えばＢａｙ４３−９００６）、及びｍＴＯＲ阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ’ｓ）ＣＣＩ−７７９）を包含する。
【０１１７】
低酸素活性化化合物の一例は、チラパザミンである。
【０１１８】
プロテオソーム阻害剤の例は、制限されることなく、ラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を包含する。
【０１１９】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。１つの実施態様においては、エポチロンは、微小管阻害剤／微小管安定化剤に包含されない。
【０１２０】
トポイソメラーゼラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキシアミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキシアミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナである。
【０１２１】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰ、の阻害剤の例は、ＰＣＴ
公開ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、及びＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、制限されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０１２２】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例は、制限されることなく、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、及びスクリプタイドを包含する。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の文書に見出されてよい；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．）ら著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６。
【０１２３】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、制限されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。「オーロラキナーゼ阻害剤」の１つの例は、ＶＸ−６８０である。
【０１２４】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、及びトラスツズマブを包含する。
【０１２５】
モノクローナル抗体標的化治療薬の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合した、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）を包含する。
【０１２６】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標））；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標））；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標））；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標））；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標））；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）、及びセリバスタチン（リバスタチン及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標））としても知られる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用されてもよい付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「コレステロール・ロワリング・ドラッグズ（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書において用いる用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する塩及びエステル型の化合物であり、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１２７】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を包含する。
【０１２８】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開第０  ６７５  １１２号、欧州特許公開第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４１４０１参照。
【０１２９】
「血管形成阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の例は、制限されることなく、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びに、セレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含めた、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「キャンサー・リサーチ」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「セル」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディズン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、「ネイチャー」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；及び、ＷＯ００／６１１８６参照）を包含する。
【０１３０】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用されてもよい他の治療薬は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害するかかる薬剤の例は、制限されることなく、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願番号６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）、及び６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１３１】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に代表される。
【０１３２】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを、それ故、発癌及び腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤を包含する。さらなる薬剤は、ブーム・ジェンセン（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ）及びハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）著、「ネイチャー」、２００１年、第４１１巻、ｐ．３５５−３６５により記載された、ＲＴＫの阻害剤を包含する。
【０１３３】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する医薬品を指す。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼ（制限されることなく、Ａｋｔの阻害剤、例えば、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示されたものを包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）を包含する。
【０１３４】
上記記載のように、ＮＡＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＡＳＡＩＤの使用に向けられている。本明細書では、ＮＡＳＡＩＤは、もしそれが細胞又はミクロゾームアッセイにより測定されるＣＯＸ−２の阻害について、１μＭ以下のＩＣ５０を有していれば効力がある。
【０１３５】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、制限されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て参考として本明細書に含まれる。
【０１３６】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、その薬学的に許容される塩である。
【０１３７】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、それ故本発明において有用な化合物は、制限されることなく、以下の：パレコキシブ、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、及びセレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【０１３８】
血管形成阻害剤の他の例は、制限されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０１３９】
前記に使いたように、「インテグリン阻害剤」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。当該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０１４０】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシアミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０１４１】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキイゾーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現及び、その血管新生における関与は、文献に報告されている（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが開示された；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、網膜血管新生の発生を阻害する（「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、制限されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示された）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示された）を包含する。
【０１４２】
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、遺伝子療法と組合せた本開示化合物の使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「キャンサー・メディスン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用可能である。かかる遺伝子の例は、制限されることなく、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）」、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０１４３】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータタンパク質の発現に関与しているＭＤＲ、の阻害剤と併用して投与されてもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０１４４】
本発明化合物は、本発明化合物の、単独の又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療するための、抗嘔吐薬と一緒に用いられてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン、コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの、抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用されてもよい。もう１つの実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐薬との併用療法が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防用に開示されている。
【０１４５】
本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６���、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９に充分に記載されている。かかる化合物の調製は、上述の特許及び出版物において充分に記載されており、それらは参考として本明細書に含まれている。
【０１４６】
１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０１４７】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる貧血症治療薬は、例えば、持続性の（赤血球生成）受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０１４８】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０１４９】
本発明化合物はまた、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）のような、免疫強化薬とともに投与されてもよい。
【０１５０】
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含すると理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であってよい。ビホスホネートの例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、その薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及び混合物を包含する。
【０１５１】
本発明化合物はまた、アロマターゼ阻害剤と組合せて、乳癌を治療又は予防するために有用であってもよい。アロマターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、アナストロゾール、レトロゾール、及びエキセメスタンを包含する。
【０１５２】
本発明化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療薬との併用において、癌を治療又は予防するために有用であってよい。
【０１５３】
本発明化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤、及び／又はＮＯＴＣＨシグナリングの阻害剤と併用して投与してもよい。かかる阻害剤は、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ１０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９、及びＷＯ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）に記載されている化合物を包含する。
【０１５４】
本発明化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防のために有用であってよい。
【０１５５】
本発明化合物はまた、以下の治療薬：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・タブレット（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒｎｅｓｐ）（登録商標））；リポソーム化ダウノルビシン（ダウノゾーム（登録商標���）；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキン・ディフィトックス（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（ＭＡＳＴＥＲＯＮＥ  ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔｅ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシウレア（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ��（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｙｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモスチン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））���サルグラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；及びゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））との併用において、癌を治療又は予防するために有用であってよい。
【０１５６】
したがって、本発明の範囲は、今クレームした化合物の、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療薬から選ばれる、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０１５７】
本発明化合物の任意の１つ以上の特別の投薬量及び投与計画はまた、併用療法において使用されるべき任意の１つ以上の治療薬（以後「第２治療薬」と呼ぶ）にも適用されてよい。
【０１５８】
さらになお、該第２治療薬の特別の投薬量又は投与計画はさらに変更可能であり、最適の用量、投薬計画、及び投与経路は、使用されている特定の第２治療薬に基づき決定されるであろう。
【０１５９】
もちろん、本発明化合物の投与経路は、第２治療薬の投与経路とは無関係である。１つの実施態様においては、本発明化合物の投与は、経口投与である。もう１つの実施態様においては、本発明化合物の投与は、静脈内投与である。したがって、これらの実施態様によれば、本発明化合物は、経口又は静脈内投与され、第２治療薬は経口的、非経口的、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮的、舌下、筋肉内、直腸内、経口腔粘膜的、鼻腔内、リポソーム封入的、吸入的、経膣的、眼内、カテーテル又はステントにより局所的に、皮下的、脂肪組織内、関節内、髄腔内に、又は徐放剤形において投与される。
【０１６０】
さらに、本発明化合物及び第２治療薬は、同じ投与様式により投与されてよく、すなわち、双方の薬剤が、例えば経口的に、静注により投与されてよい。しかしながら、本発明化合物を１つの投与様式、例えば経口的に投与し、かつ第２治療薬をもう１つの投与様式、例えば静注又は上記記載の投与様式の１つの任意の他の投与様式により投与することもまた、本発明の範囲内にある。
【０１６１】
第１の治療手順、本発明化合物の投与は、第２の治療手順、すなわち第２治療薬に先行するか、第２治療薬による治療の後か、第２治療薬による治療と同時か、又はそれらを組合せて行ない得る。例えば、全治療期間を、本発明化合物について決定し得る。第２治療薬は、本発明化合物による治療の開始に先行するか、又は本発明化合物による治療に続いて投与可能である。加えて、本発明化合物の投与期間を通じ、抗癌剤治療薬が投与可能であるが、本発明化合物の全治療期間にわたり行われる必要はない。
【０１６２】
本発明化合物に関して、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内に投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが１以上の他の活性成分（例えば、細胞毒剤など）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、当該化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤との、同時の及び連続した投入を包含するものと理解される。
【０１６３】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含んでなる製品、並びに特定の量の特定の成分の組合せから、結果として直接又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図している。
【０１６４】
本明細書で用いる場合、用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって探し求められる、組織、系、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味する。
【０１６５】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌の症状に苦しむ哺乳類への投与を指し、かつ癌性細胞を殺すことにより癌性症状を緩和する作用を指すが、また、結果として癌の増殖及び／又は転移の阻害を生じる作用も指す。
【０１６６】
１つの実施態様においては、第２の化合物として使用されるべき血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選ばれる。１つの実施態様においては、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１６７】
また本発明の範囲内に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明化合物を、放射線療法と併用して、及び／又は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒・増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び前文にリストされた任意の治療薬から選ばれる、第２の化合物と組合せて投与することを含んでなる該方法である。
【０１６８】
本発明のさらにもう１つの実施態様は、治療上有効な量の本発明化合物を、パクリタキセル又はトラツズマブと組合せて投与することを含んでなる、癌を治療する方法である。
【０１６９】
本発明はさらに、癌を治療又は予防する方法であって、治療上有効な量の本発明化合物を、ＣＯＸ−２阻害剤と組合せて投与することを含んでなる方法を包含する。
【０１７０】
本発明は又、癌の治療又は予防のために有用である医薬組成物であって、治療上有効な量の本発明化合物と：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び前文にリストされた任意の治療薬から選ばれる、第２の化合物とを含んでなる該組成物も包含する。
【０１７１】
さらに本発明の範囲内に含まれるのは、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に対し、治療上有効な量の本発明化合物を投与することを含んでなる該方法である。ＭＥＴの他の阻害剤もまた、この治療法のために投与されてよい。結果としていくつかの失明形態を生じることがある眼内血管新生疾患は、結果として生じる組織破壊の多くを、眼内の血管の異常な血管浸潤に帰すことができる症状の例である。望ましくない浸潤は、静脈うっ血性網膜症、例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症などからの結果として生じるものにより、或いは、変性性疾患、例えば加齢黄班変性において観察される脈絡膜血管新生により、トリガーされ得る。それ故、本発明化合物の投与により血管増殖を阻害することは、血管の浸潤を防止し、かつ血管新生が関与する疾病、例えば網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄班変性などを防止又は治療することになるであろう。
【０１７２】
上記記載の本発明化合物の全身投与の経路を、かかる眼内血管新生疾患の治療において使用してもよい。局所、眼周囲、硝子体内投与などといった、他の眼内投与もまた使用してよい。薬物：ポリマーマトリックスでコートされた硝子体内インプラントもまた使用してよい。
【０１７３】
眼に対する局所投与用に適合した眼科用医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、又は固形挿入物の形態でよい。本化合物の眼用製剤は、０．０１ｐｐｍから１％まで、及び特に０．１ｐｐｍから１％までの薬物を含有してよい。単回用量には、０．０１から５０００ｎｇまでの間、好ましくは０．１から５００ｎｇまで、及び特に１から１００ｎｇまでの化合物が、ヒトの眼に対し適用可能である。硝子体内投与用に有用な製剤は、静脈内投与用に先に記載された塩類溶液と同様である。
【０１７４】
全ての特許、出版物、及び同定された係属中の特許出願は、参考として本明細書に含まれている。
【０１７５】
アッセイ
実施例に記載された本発明化合物は、以下に記載のアッセイにより試験され、ＭＥＴ阻害活性を有することが判明した。他のアッセイは文献において公知であり、当業者により容易に実行可能であろう（例えば、米国特許出願公開ＵＳ  ２００５／００７５３４０  Ａ１、２００５年４月７日、ｐ．１８−１９；及びＰＣＴ公開ＷＯ  ２００５／０２８４７５、２００５年３月３１日、ｐ．２３６−２４８参照）。
【０１７６】
Ｉ．インビトロのキナーゼアッセイ
ヒトｃ−Ｍｅｔ及び他の、マウスｃ−ＭＥＴ、ヒトＲｏｎ、ＫＤＲ、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｍｅｒ、ＴｒｋＡ、及びＴｉｅ２を含む受容体チロシンキナーゼの、細胞質ゾルドメインのＧＳＴタグ付き組換え体を使用して、本発明化合物がこれらのキナーゼの酵素活性を調節するかどうかを測定する。
【０１７７】
ｃ−ＭＥＴ及び他の受容体チロシンキナーゼの、細胞質ゾルドメインのＧＳＴタグ付きの可溶性組換え体を、バキュロウイルス系（ファーミンジェン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ））において、製造業者により推奨されたプロトコールに従って発現させる。各細胞質ゾルドメインをコードしているｃ−ＤＮＡを、インフレーム６ｘヒスチジンタグ及びＧＳＴタグを含有するバキュロウイルス発現ベクター（ｐＧｃＧＨＬＴ−Ａ、Ｂ、又はＣ、ファーミンジェン）へサブクローニングする。結果として得たプラスミド構築物、及びバキュロゴールド（ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）バキュロウイルスＤＮＡ（ファーミンジェン）を用いて、Ｓｆ９又はＳｆ２１昆虫細胞をコトランスフェクトする。ＧＳＴタグキナーゼ融合物の発現を確認した後、高力価の組換えバキュロウイルスストックを産生し、発現条件を最適化し、ラットＫＤＲ−ＧＳＴ融合物のスケールアップ発現を実行する。融合キナーゼを次に、昆虫細胞ライゼートから、グルコースタチオンアガロース（ファーミンジェン）を用いたアフィニティクロマトグラフィーにより精製する。精製されたタンパク質を、５０％グリセロール、２ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に対し透析し、−２０℃に貯蔵する。融合タンパク質のタンパク質濃度は、クーマシー・プラス・プロテイン・アッセイ（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｐｌｕｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ）（ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ））を使用し、ＢＳＡを標準として測定する。
【０１７８】
ｃ−Ｍｅｔ及び他のキナーゼのキナーゼ活性を、パーク（Ｐａｒｋ）ら（「アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２６９巻、ｐ．９４−１０４）により記載された、ホモジニアス時間分解チロシンキナーゼアッセイの修正バージョンを用いて測定する。
【０１７９】
化合物のｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の段階を含んでなる：
１．  １００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に３倍連続希釈した化合物溶液を、９６穴プレートにおいて所望の終濃度の２０倍に調製する。
２．  ６．６７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ  ＮａＣｌ、６６．７ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ＢＳＡ、２．６７ｍＭ  ジチオスレイトール、０．２７ｎＭ  組換えｃ−Ｍｅｔ、及び６６６．７ｎＭ  ビオチニル化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２）（配列番号１）を含有する、主反応混合物を調製する。
３．  黒色のアッセイプレート中で、ウエル当たり２．５μｌの化合物溶液（又はＤＭＳＯ）及び、３７．５μｌの主反応混合物を添加する。ウエル当たり１０μｌの０．２５ｍＭ  ＭｇＡＴＰを添加することにより、キナーゼ反応を開始する。反応を、室温で８０分間進行させる。反応のための最終的な条件は、０．２ｎＭ  ｃ−Ｍｅｔ、０．５μＭ  基質、５０μＭ  ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、及び５％ＤＭＳＯである。
４．  １０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌのＥｕキレート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号ＡＤ００６７、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））、及び４５μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（カタログ番号ＰＪ２５Ｓ、プロザイム（Ｐｒｏｚｙｍｅ））を含有する、５０μｌの停止／検出用緩衝液により、キナーゼ反応を停止する。
５．  ６０分後、ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）リーダ（パーキンエルマー）のＨＴＲＦモードで、ＨＴＲＦシグナルを読取る。
６．  ＩＣ５０を、化合物濃度とＨＴＲＦシグナルとの間に観察された関係を、４パラメータロジスティック式に当てはめることにより測定する。
【０１８０】
アッセイごとに酵素濃度が変わること（０．２ｎＭ  マウスｃ−Ｍｅｔ；２．５ｎＭ  Ｒｏｎ；８ｎＭ  ＫＤＲ；０．２４ｎＭ  ＩＧＦＲ；０．２４ｎＭ  ＥＧＦＲ；０．１４ｎＭ  ＦＧＦＲ；１６ｎＭ  Ｍｅｒ；８ｎＭ  ＴｒｋＡ；８ｎＭ  Ｔｉｅ２）を除いて本質的に同一の方法を、化合物の、マウスｃ−Ｍｅｔ、ヒトＲｏｎ、ＫＤＲ、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｍｅｒ、ＴｒｋＡ、及びＴｉｅ２を阻害する能力を測定するために使用した。
【０１８１】
実施例の化合物３及び５−２３５を、上記のアッセイにおいて試験し、ＩＣ５０＜５０μＭを有することが判明した。
【０１８２】
ＩＩ．細胞ベースのｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化アッセイ
サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを、ＭＫＮ４５胃癌細胞におけるＭＥＴ自己リン酸化を評価するために使用し、これにおいてＭＥＴは、構成的に活性化される。手短にいえば、単層の細胞を、化合物又はビヒクルで前処理し、次いで溶解した。細胞ライゼート中のＭＥＴを、プラスチック表面に固定された抗ＭＥＴ抗体により捕捉した。次いで、包括的な抗ホスホチロシン抗体か、又はいくつかの特異的な抗ホスホＭＥＴ抗体の１つを、捕捉されたＭＥＴに結合させ、ＨＲＰコンジュゲートされた二次抗体を用いて検出する。
化合物のｃ−ＭＥＴ自己リン酸化阻害能を、ＭＫＮ４５細胞において測定するための方法は、以下の段階を含んでなる：
１日目
１．  ９６穴ＥＬＩＳＡプレートを、４℃において、１００μｌ／ウエルの１μｇ／ｍｌ捕捉抗体溶液（Ａｆ２７６、Ｒ＆Ｄ）により一晩コートする。
２．  個々の９６穴培養プレートに、ＭＫＮ４５細胞を、０．１ｍｌの増殖培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％ＦＢＳ、１００ｕｇ／ｍＬ  ペニシリン・ストレプトマイシン（Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ）、１００ｕｇ／ｍＬ  Ｌ−グルタミン、及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）中に、９０，０００細胞／ウエルで播種し、３７℃／５％ＣＯ２において、８０〜９０％コンフルエントまで一晩培養する。
２日目
１．  ＥＬＩＳＡプレートを、２００μｌ／ウエルの洗浄緩衝液（ＴＢＳＴ＋０．２５％ＢＳＡ）で４回洗浄する。ＥＬＩＳＡプレートを、２００μｌ／ウエルのブロッキング緩衝液（ＴＢＳＴ＋１．５％ＢＳＡ）で、室温で３〜５時間インキュベートする。
２．  ＤＭＳＯ中の２００倍の化合物の、半対数希釈シリーズを調製する。該シリーズを、アッセイ緩衝液（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％ＦＢＳ、及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で１０倍に希釈する。
３．  １０倍化合物溶液（１１μｌ／ウエル）を、ＭＫＮ４５細胞を含有する培養プレートへ添加する。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２において６０分間インキュベートする。
４．  細胞を、１００μｌ／ウエルの溶解緩衝液（３０ｍＭ  トリス、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３０ｍＭ  ピロリン酸ナトリウム、５０ｍＭ  ＮａＦ、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．２５ｍＭ  カリウムビスペルオキソ（１，１０−フェナントロリン）−オキソバナデート、０．５％ＮＰ４０、１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、及びプロテアーゼ阻害剤カクテル）で、４℃で９０分間溶解する。
５．  ＥＬＩＳＡプレートからブロッキング緩衝液を除去し、２００μｌ／ウエルの洗浄緩衝液でプレートを４回洗浄する。９０μｌ／ウエルのＭＫＮ４５細胞ライゼートを、培養プレートからＥＬＩＳＡプレートへ移す。密封したアッセイプレートを、４℃で一晩、穏やかに振とうしながらインキュベートする。
３日目
１．  ＥＬＩＳＡプレートを、２００μｌ／ウエルの洗浄緩衝液で４回洗浄する。
２．  １００μｌ／ウエルの一次検出抗体（ＴＢＳＴ＋１％ＢＳＡ中、１μｇ／ｍｌ）を用いて、室温で１．５時間インキュベートする。以下の一次抗体を用いてきた：アップステート（ＵｐＳｔａｔｅ）からの４Ｇ１０、ともにバイオソース（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）からの抗ｐＭｅｔ（１３４９）及び抗ｐＭｅｔ（１３６９）。
３．  ＥＬＩＳＡプレートを洗浄緩衝液で４回洗浄する。１００μｌ／ウエルの二次抗体（４Ｇ１０用には、ＴＢＳＴ＋１％ＢＳＡ中に希釈したＩ：１０００の抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ、又は、抗ｐＭｅｔ（１３４９）及び抗ｐＭｅｔ（１３６５）用には、１：１０００の抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ）を添加する。穏やかに攪拌しながら、室温で１．５時間インキュベートする。２００ｕｌ／ウエルの洗浄緩衝液で４回洗浄する。
４．  １００μｌ／ウエルのクォンタ（Ｑｕａｎｔａ）Ｂｌｕ試薬（ピアース）を添加し、室温で８分間インキュベートする。スペクトラマックス・ジェミニＥＭプレートリーダ（モレキュラー・デバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））で、蛍光を読取る（励起波長：３１４ｎｍ、放出波長：４２５ｎｍ）。
５．  ＩＣ５０を、化合物濃度と蛍光シグナルとの間の関係を４パラメータロジスティック式に当てはめることにより計算する。
【０１８３】
ＩＩＩ．ＭＮＫ４５細胞の増殖／生存度アッセイ
ＭＫＮ４５ヒト胃癌細胞は、構成的に活性化されたｃ−ｍｅｔを過剰発現することが知られている。ｃ−Ｍｅｔの、ｓｉＲＮＡ媒介性の部分ノックダウンは、顕著な増殖阻害及びアポトーシスをＭＫＮ４５細胞において誘導することが見出され、この細胞系におけるｃ−Ｍｅｔの、生命維持に必要な役割が示唆している。本明細書に記載のアッセイは、ＭＫＮ４５細胞の増殖／生存度に対するｃ−Ｍｅｔ阻害剤の影響を測定する。化合物の、ＭＫＮ４５細胞の増殖／生存度を阻害する能力を測定するための方法は、以下の段階を含んでなる。
【０１８４】
１日目、ＭＫＮ４５細胞を９６穴プレートに、３０００細胞／ウエル当たり９５μｌの培地（ＲＰＭＩ／１０％ＦＣＳ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ペニシリン、及びストレプトマイシン）にてプレートする。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベータ中に維持する。３倍の連続希釈された化合物溶液を、ＤＭＳＯ中に所望の終濃度の１０００倍に調製する。
【０１８５】
２日目、１０００倍の化合物溶液を培地で希釈することにより、５０倍の化合物溶液を調製する。ウエル当たり５μｌの２０倍化合物溶液を、上記記載のＭＫＮ４５細胞培養物へ添加する。プレートをインキュベータへ戻す。
【０１８６】
５日目、ウエル当たり、５０μｌの溶解緩衝液（バイアライト試薬キット（ＶｉａＬｉｇｈｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔ）（カタログ番号ＬＴ０７−２２１）（キャンブレックス（Ｃａｍｂｒｅｘ））を添加する。細胞を、室温で１５分間溶解する。次いで、５０μｌの検出試薬（バイアライト試薬キット）を添加し、３分間インキュベートする。プレートを、トップカウント（ＴＯＰＣＯＵＮＴ）（パーキンエルマー）で、ルミネッセンスモードにおいて読取る。ＩＣ５０を、化合物濃度とルミネッセンスシグナルとの間の関係を４パラメータロジスティック式に当てはめることにより計算する。
【０１８７】
ＩＶ．ＨＧＦ誘導性の細胞移動アッセイ
ＨＧＦに誘導されるＨＰＡＦ膵臓癌細胞の移動を、ＢＤファルコン・フルオロブロック９６マルチウエル・インサートプレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  Ｆｌｕｏｒｏｂｌｏｃｋ  ９６−Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ  Ｉｎｓｅｒｔ  ｐｌａｔｅ）（カタログ番号３５１１６４、ＢＤディスカバリ・ラボウエア（ＢＤ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｗａｒｅ）を用いて評価した。プレートは、各々が微孔性膜で上部及び下部チャンバーに仕切られているウエルからなる。膵臓癌細胞は、膜の上側にプレートされ、下部チャンバーに添加された化学誘引物質に反応して、膜の下側へ移動する。膜の下側の細胞は、蛍光色素で標識され、蛍光プレートリーダにより検出される。細胞移動を阻害する化合物の能力を測定するための方法は、以下の段階を含んでなる。
【０１８８】
１．  終濃度の１０００倍の試験化合物溶液を、１００％ＤＭＳＯ中に調製する。
２．  上記の溶液を、５０倍のＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳで希釈し、終濃度の２０倍の化合物溶液を得る。
３．  フルオロブロック９６マルチウエル・インサートプレートの下部チャンバーを、１８０μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳで満たし、上部チャンバーの各々に、５０μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中の、８０００個のＨＰＡＦ膵臓癌細胞をプレートする。
４．  プレーティングの１−２時間後、２．５μｌ及び１０μｌの２０倍化合物溶液を、上部及び下部チャンバーに各々添加する。プレートを３７℃で６０分間インキュベートし、次いで濃縮されたＨＧＦを、最終ＨＧＦ濃度１５ｎｇ／ｍｌまで下部チャンバーに添加する。インサートプレートを一晩、２０時間にわたり時間インキュベートする。
５．  濃縮カルセイン（Ｃａｌｃｅｉｎ）色素（モレキュラー・プローブ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ））のアリコートを、各下部チャンバーに添加して、最終色素濃度５μｇ／ｍｌとし、細胞を１時間標識する。各下部チャンバーを、２００μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳで洗浄する。
６．  ビクターリーダ（パーキンエルマー）のボトムリードモードで、蛍光を読取る（励起波長：４８５ｎｍ、放出波長：５３５ｎｍ）。
７．  ＩＣ５０を、化合物濃度と蛍光シグナルとの間の関係を４パラメータロジスティック式に当てはめることにより計算する。
【０１８９】
ＪＡＫ２キナーゼ活性阻害アッセイ及びＩＣ５０の測定
キナーゼ活性を、パーク（Ｐａｒｋ）ら（「アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２６９巻、ｐ．９４−１０４）により記載された、ホモジニアス時間分解チロシンキナーゼアッセイの修正バージョンを用いて測定する。
【０１９０】
化合物のＪＡＫ２キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の段階を含んでなる：
１．  １００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に３倍連続希釈した化合物／阻害剤溶液を、９６穴プレートにおいて所望の終濃度の２０倍に調製する；
２．  ６．６７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ  ＮａＣｌ、６６．７ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２．６７ｍＭ  ジチオスレイトール、０．２７ｎＭ  組換えＪＡＫ２、及び６６６．７ｎＭ  ビオチニル化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２）（配列番号１）を含有する、主反応混合物を調製する；
３．  黒色のアッセイプレート中で、ウエル当たり２．５μｌの化合物／阻害剤溶液（又はＤＭＳＯ）及び、３７．５μｌの主反応混合物を添加する；ウエル当たり１０μｌの７５μＭ  ＭｇＡＴＰを添加することにより、キナーゼ反応を開始し、室温で８０分間、反応を進行させる；（反応のための最終的な条件は、５０ｎＭ  ＪＡＫ２  ＪＨ１ドメイン（アップステート（ＵｐＳｔａｔｅ））、２．０μＭ  基質、１５μＭ  ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、及び５％ＤＭＳＯである）；
４．  １０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌのＥｕキレート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号ＡＤ００６７、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））、及び４５μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（カタログ番号ＰＪ２５Ｓ、プロザイム（Ｐｒｏｚｙｍｅ））を含有する、５０μｌの停止／検出用緩衝液により、キナーゼ反応を停止し；かつ
５．  ６０分後、ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）リーダ（パーキンエルマー）のＨＴＲＦモードで、ＨＴＲＦシグナルを読取る。
【０１９１】
ＩＣ５０を、化合物／阻害剤濃度とＨＴＲＦシグナルとの間に観察された関係を４パラメータロジスティック式に当てはめることにより測定する。
【実施例】
【０１９２】
提供した実施例は、本発明のさらなる理解を手助けすることを意図したものである。用いた特定の材料、種類、及び条件は、本発明の例示となることを意図したものであり、その適正な範囲を制限するものではない。
【０１９３】
実施例１
【０１９４】
【化１４】
2009541318.tif 000015
【０１９５】
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の５−フルオロインドール（１．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを、続いてトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５６ｍｇ、０．５％）を添加した。溶液を１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、かつ減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：２３６．１、実測値：２３６．９。
【０１９６】
段階２：［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ボロン酸
ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（７．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ−ブロモスクシンアミド（５．２３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、かつ減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ−７０％Ｈｅｘ／３０％ＥｔＯＡｃ）は、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートを与えた。この物質の一部（５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中に溶解し、続いてホウ酸トリイソプロピル（３．１７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、続いてｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ、１２ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、続いてホウ酸トリメチル（１．７３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、２．５時間にわたり室温に加温した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃによる抽出に先立ち、３０分間攪拌した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、かつ減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ−１００％ＥｔＯＡｃ）は、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ボロン酸を与えた。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：２８０．１、実測値：２８０．１。
【０１９７】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
耐圧バイアル中の、ジオキサン（２ｍＬ）中の［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ボロン酸（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２，４−ジクロロピリミジン（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、続いてテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（５３．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．０Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。バイアルのキャップを閉め、油浴にて８０℃で２時間加熱した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、かつ減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ−４０％Ｈｅｘ／６０％ＥｔＯＡｃ）は、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートを与えた。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３４８．１、実測値：３４８．０。
【０１９８】
段階４：４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物１−１）
ジオキサン（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−アミノフェニル）モルホリン（３０．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、キャップを閉めたバイアル中で１５０℃に加熱した。１２時間後、反応を冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０％−１００％ＭｅＣＮ）により精製し、４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミンを、ＨＣｌ塩として得た。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９０．１、実測値：３９０．１。
【０１９９】
以下の化合物を、実施例１に記載の方法に従い、しかし適宜アミンを置換して作成した。表１の化合物は、他に示さない限り、ＴＦＡ塩として単離した。
【０２００】
【表１−１】
2009541318.tif 000016
【０２０１】
【表１−２】
2009541318.tif 000017
【０２０２】
【表１−３】
2009541318.tif 000018
【０２０３】
【表１−４】
2009541318.tif 000019
【０２０４】
実施例２
【０２０５】
【化１５】
2009541318.tif 000020
【０２０６】
Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２−１）
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、炭酸セシウム（２．２５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、キサントフォス（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）（３９．８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２１．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物バイアルのキャップを閉め、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ−１００％ＥｔＯＡｃ）は、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートを生成した。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：５８９．３、実測値：５８９．３。
【０２０７】
段階２：Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（２０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に取り、室温で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解した４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の一部に、シクロプロパンカルボン酸（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１９．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４３ｕＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応の完了時に、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１００％Ｈ２Ｏ−１００％ＭｅＣＮ）により精製し、Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンを、トリフルオロ酢酸モノ塩として得た。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：４５７．２、実測値：４５７．２。
【０２０８】
以下の化合物を、実施例２に記載の方法に従い、しかし適宜カルボン酸を置換して作成した。表２にリストした化合物は全て、ＴＦＡ塩として単離した。
【０２０９】
【表２−１】
2009541318.tif 000021
【０２１０】
【表２−２】
2009541318.tif 000022
【０２１１】
【表２−３】
2009541318.tif 000023
【０２１２】
【表２−４】
2009541318.tif 000024
【０２１３】
【表２−５】
2009541318.tif 000025
【０２１４】
【表２−６】
2009541318.tif 000026
【０２１５】
【表２−７】
2009541318.tif 000027
【０２１６】
実施例３
【０２１７】
【化１６】
2009541318.tif 000028
【０２１８】
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物３−１）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５ブロモ−インドール（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、フェニルボロン酸（１．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（Ｏ）（５８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ、５ｍＬ）を添加した。溶液を９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物溶液をＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ−５０％Ｈｅｘ／５０％ＥｔＯＡｃ）は、５−フェニル−１Ｈ−インドールを与えた。この物質を、施例１と同じ方法を用いて標題化合物へ転換した（ＴＦＡ塩として単離した）。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：４４８．２、実測値：４４８．２。
【０２１９】
化合物３−２及び３−３を、類似の方法により調製し、ＴＦＡ塩として単離した。
【０２２０】
【化１７】
2009541318.tif 000029
【０２２１】
実施例４
【０２２２】
【化１８】
2009541318.tif 000030
【０２２３】
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物４−１）
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（９．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１．３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した。溶液を１２時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１００％Ｈ２Ｏ−１００％ＭｅＣＮ）により精製し、４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミンをトリフルオロ酢酸モノ塩として得た。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：５３３．２、実測値：５３３．１。
【０２２４】
実施例５
【０２２５】
【化１９】
2009541318.tif 000031
【０２２６】
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物５−１）
実施例４と同じ方法で、ＴＦＡ塩として単離した。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：５３３．２、実測値：５３３．２。
【０２２７】
実施例６
【０２２８】
【化２０】
2009541318.tif 000032
【０２２９】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシアミド（化合物６−１）
段階１：４−ニトロフェニル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２．０ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリエチルアミン（２．６７ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルクロロホルマート（１．９４ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ−１００％ＥｔＯＡｃ）は、４−ニトロフェニル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを与えた。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：３７３．１、実測値：３７３．１。
【０２３０】
段階２：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシアミド
マイクロウェーブバイアルにおいて、４−ニトロフェニル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロウェーブ反応器内で、１００℃で４０分間加熱した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２−６０％ＣＨ２Ｃｌ２４０％ＭｅＯＨは、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシアミドを与えた。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：３２２．２、実測値：３２２．２。
【０２３１】
段階３：４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシアミド（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、酸化白金（ＩＶ）（１８．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。丸底フラスコにセプタムつきキャップを閉め、バルーンからのＨ２雰囲気下に、反応を３時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、追加のＭｅＯＨで洗浄した。収集したＭｅＯＨ溶液を減圧下に濃縮して、４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシアミドを得た。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：２９２．２、実測値：２９２．２。
【０２３２】
段階４：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシアミド
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシアミド（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、１５０℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に取った。溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮乾燥し、逆相クロマトグラフィー（１００％Ｈ２Ｏ−１００％ＭｅＣＮ）により精製して、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシアミドを、トリフルオロ酢酸モノ塩として得た。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：５０３．２、実測値：５０３．２。
【０２３３】
実施例７
【０２３４】
【化２１】
2009541318.tif 000033
【０２３５】
２−（ジメチルアミノ）エチル４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
段階１：２−（ジメチルアミノ）エチル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４−ニトロフェニル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に対し、２−（ジメチルアミノ）エタノール（１ｍＬ）を添加し、溶液をマイクロウェーブ反応器内で、１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（ジメチルアミノ）エチル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：３２３．２、実測値：３２３．２。
【０２３６】
段階２：２−（ジメチルアミノ）エチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）エチル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３０９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、酸化白金（ＩＶ）（４３．５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。丸底フラスコにセプタムつきキャップを閉め、バルーンからのＨ２雰囲気下に、反応を３時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、追加のＭｅＯＨで洗浄した。収集したＭｅＯＨ溶液を減圧下に濃縮して、２−（ジメチルアミノ）エチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：２９３．２、実測値：２９３．２。
【０２３７】
段階３：２−（ジメチルアミノ）エチル４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−（ジメチルアミノ）エチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、１５０℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に取った。溶液を室温で２時間攪拌し、続いて濃縮乾燥し、逆相クロマトグラフィー（１００％Ｈ２Ｏ−１００％ＭｅＣＮ）により精製して、２−（ジメチルアミノ）エチル４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを、トリフフルオロ酢酸モノ塩として得た。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：５０４．３、実測値：５０４．２。
【０２３８】
実施例８
【０２３９】
【化２２】
2009541318.tif 000034
【０２４０】
段階１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（７００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水素化ナトリウム（油中６０％分散、２０３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３０分間攪拌し、続いてジメチルスルファモイルクロリド（２５６ｕＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応をＭｅＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ−４０％Ｈｅｘ／６０％ＥｔＯＡｃ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミドを与えた。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：３１５．１、実測値：３１５．１。
【０２４１】
段階２：４−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例７段階２と同じ方法。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：２８５．１、実測値：２８５．１。
【０２４２】
段階３：４−（４−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例７段階３と同じ方法；ＴＦＡ塩として単離した。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値：４９６．２、実測値：４９６．２。
【配列表】
2009541318000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月7日(2009.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2009541318000001.app
【国際調査報告】
2009541318.tif 000040