(57)【要約】  次に示された式(I)を有する化合物を開示する。これらの化合物は、医薬組成物として調製することができ、かつ限定的でない例として疼痛、炎症、外傷性損傷などを含む、ヒトを含む哺乳類の様々な状態を予防及び治療するために使用することができる。【化１】2009527575.tif 000234【選択図】図１
2009527575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、並びにそれらの立体異性体及び互変異性体：
【化１】
2009527575.tif 000195
(式中、W、Z、及びXは各々、独立して、N又はCR4であり；並びに、YはCR4"であり；
Lは、-(CR5=CR6)-又は-(C≡C)-であり；
R1は、置換又は非置換のビシクロアリール又はビシクロヘテロアリールであり；
R3は、CR6'R7R8であり；
各R4は、独立して水素、C1-C6アルキル、ヒドロキシルC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルコキシ、アミノC1-C6アルコキシ、置換アミノC1-C6アルコキシ、ジC1-C6アルキルアミノC1-C6アルコキシ、シクロアルキルC1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアリールアミノ、アリールC1-C6アルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールC1-C6アルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジC1-C6アルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ又はチオであり；
R4"は、アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、スルホン又はハロであり；
R5及びR6の各々は、独立してH又はC1-C6アルキルであり；並びに
R6'は、水素、ハロ又はC1-C6アルキルであり；R7及びR8の各々は、独立してハロもしくはC1-C6アルキルであるか；又は、R7及びR8は一緒に、C3-C8シクロアルキル環を形成する。)。
【請求項２】
R5及びR6が各々独立して、H又はメチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が下記式である、請求項１記載の化合物：
【化２】
2009527575.tif 000196
(式中、A1、A2、A3、A4、B1及びB2の各々は、独立してCR4'及びNであり；かつ、R4'の各々は、独立してH、C1-C6アルキル、ハロ、又はヒドロキシC1-C6アルキルである。)。
【請求項４】
R1が下記式である、請求項１記載の化合物：
【化３】
2009527575.tif 000197
(式中、A5及びA8の各々は、独立してCR4'R4'、NR4'、O、S、SO又はSO2であり；
A6及びA7の各々は、独立してCR4'、NR4'、CR4'R4'又はCOであり；
B3及びB4の各々は、独立してCR4'及びNであり；R4'がCへ結合した場合、R4'の各々は、独立してH、C1-C6アルキル、ハロ、又はヒドロキシC1-C6アルキルであり、及びR4'がNへ結合した場合、R4'の各々は、独立してH又はC1-C6アルキルであり；
並びに、点線の結合は、単結合又は二重結合を示す。)。
【請求項５】
R1が下記式である、請求項１記載の化合物：
【化４】
2009527575.tif 000198
(式中、A9、A10及びA11の各々は、独立してCR4'、CR4'R4'、CO、CS、N、NR4'、0、S、SO又はSO2であり；B5及びB6の各々は、独立してCR4'及びNであり；
R4'がCへ結合した場合、R4'の各々は、独立してH、C1-C6アルキル、ハロ、又はヒドロキシC1-C6アルキルであり、及び、R4'がNへ結合した場合、R4'の各々は、独立してH、又はC1-C6アルキルであり；並びに、点線の結合の各々は、独立して、単結合又は二重結合を示す。)。
【請求項６】
R1が下記式である、請求項１記載の化合物：
【化５】
2009527575.tif 000199
2009527575.tif 000200
（式中、環は更に、R4'により置換されてよく、かつR4'は、請求項4に説明されているものであり；並びに、実現可能な場合、該環のNは、更にH又はC1-C6アルキルにより置換され得る。）。
【請求項７】
R1が下記式である、請求項１記載の化合物：
【化６】
2009527575.tif 000201
（式中、環は更に、R4'により置換されてよく、かつR4'は、請求項4に説明されているものであり；並びに、実現可能な場合、該環のNは、更にH又はC1-C6アルキルにより置換され得る。）。
【請求項８】
R1が下記式である、請求項１記載の化合物：
【化７】
2009527575.tif 000202
（式中、A1、A2、A3、A4、B1及びB2の各々は、独立してCH及びNであり；並びに、R4'は、C1-C6アルキル又はヒドロキシC1-C6アルキルである。）。
【請求項９】
R1が下記式である、請求項１記載の化合物：
【化８】
2009527575.tif 000203
（式中、A5及びA8の各々は、独立してCH2、CHMe、NH、NMe、O、S、SO又はSO2であり；並びに、R4'は、C1-C6アルキル又はヒドロキシC1-C6アルキルである。）。
【請求項１０】
R1が下記式である、請求項１記載の化合物：
【化９】
2009527575.tif 000204
（式中、A9、A10及びA11の各々は、独立してCH、CH2、N、NH、0又はSであり；B5及びB6の各々は、独立してCH及びNであり；
R4'の各々は、独立してH、C1-C6アルキル又はヒドロキシC1-C6アルキルであり；
並びに、点線の結合の各々は、独立して単結合又は二重結合を表す。）。
【請求項１１】
R1が下記式である、請求項１記載の化合物：
【化１０】
2009527575.tif 000205
（式中、R4'は、請求項4に説明されているものである。）。
【請求項１２】
R4'が、ヒドロキシC1-C6アルキルである、請求項9〜11のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１３】
R4'が、-(CH2)n-OHであり；並びに、nが1〜3から選択される、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R4'が、CH2OHである、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R1が下記式である、請求項１記載の化合物：
【化１１】
2009527575.tif 000206
（式中、実現可能な場合、該環のNは更に、H又はC1-C6アルキルにより置換され得る。）。
【請求項１６】
W、X、及びZの各々が、CR4であり、並びにR4は、H、ハロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
W、X、及びZの各々が、CR4であり、並びにR4は、H、ハロ、又はアルキルから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
W、X、及びZが、CR4であり、並びにR4は、H、F、Cl又はMeから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
YがCR4"であり、ここでR4"は、C1-C6アルキル、トリハロC1-C6アルキル、及びハロから独立して選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
R4"が、CH3、CF3、Cl、又はFから独立して選択される、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
W及びXの各々がCHであり；並びに、Y及びZの各々が、独立して、C-CH3、C-Cl、又はC-Fである、請求項1記載の化合物。
【請求項２２】
W及びXの各々がCHであり；並びに、Y及びZの各々が、独立してC-CH3 又はC-Fである、請求項1記載の化合物。
【請求項２３】
Lが、-(CR5=CR6)であり；並びに、ここでR5及びR6の各々が、独立してH又はメチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項２４】
Lが、-CH=CH-である、請求項1記載の化合物。
【請求項２５】
Lが、-C≡C-である、請求項1記載の化合物。
【請求項２６】
R3が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項２７】
R3が、シクロプロピル又はCF3である、請求項1記載の化合物。
【請求項２８】
R3が、t-Buである、請求項1記載の化合物。
【請求項２９】
R1が、置換又は非置換の下記式である、請求項1記載の化合物：
【化１２】
2009527575.tif 000207
(式中、A1、A2、A3、A4、B1及びB2の各々は、独立してCR4'又はNであり；
R4'の各々は、独立してH、置換もしくは非置換の低級アルキル、又はハロであり；
R4dは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、又は基-NR4eR4fであり；R4e及びR4fは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4e及びR4fは、一緒に4〜8個の原子の置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキル環を形成する。)。
【請求項３０】
R1が、置換又は非置換の下記式である、請求項1記載の化合物：
【化１３】
2009527575.tif 000208
(式中、A1、A2、及びA3の各々は、独立してCR4'、S、O、N、NR4'であり；B1及びB2は、独立してCR4'又はNであり；
R4の各々は、独立してH、置換又は非置換の低級アルキルであり；
R4dは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、又は基-NR4eR4fであり；R4e及びR4fは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4e及びR4fは、一緒に4〜8個の原子の置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキル環を形成する。)。
【請求項３１】
R1が、置換又は非置換の下記式である、請求項1記載の化合物：
【化１４】
2009527575.tif 000209
(式中、A1、A3及びA4の各々は、独立してCR4'R4'、O、NR4'、S、SO又はSO2であり；B1及びB2は、独立してCR4'又はNであり；
R4の各々は、独立してH、置換又は非置換の低級アルキルであり；
R4dは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、又は基-NR4eR4fであり；R4e及びR4fは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4e及びR4fは、一緒に4〜8個の原子の置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキル環を形成する。)。
【請求項３２】
R4dが、-NR4eR4eであり、ここでR4eが、H、Me、又は-CH2-CH2-OHであり；並びに、R4fが、H、Me、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OMe、-CH2-CH2-NMe2、-CH2-C(OH)H-CH2OH、-CH2-CH2-Cy1、又は-CH2-C(OH)H-CH2-Cy1であり；並びに、Cy1が、下記式である、請求項29〜31のいずれか1項記載の化合物：
【化１５】
2009527575.tif 000210
。
【請求項３３】
R4dが、Cy1であり、及びCy1が、先の請求項に説明されているものである、請求項29〜31のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３４】
R4dが、NMe2である、請求項29〜31のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３５】
R4dが、アルキルである、請求項29〜31のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３６】
R4dが、Meである、請求項29〜31のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３７】
R4dが、アルコキシである、請求項29〜31のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３８】
R4dが、OMe又はOHである、請求項29〜31のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３９】
R1が、置換又は非置換の下記式である、請求項1記載の化合物：
【化１６】
2009527575.tif 000211
(式中、A1、A2、A3、A4、B1及びB2の各々は、独立してCR4'又はNであり；
R4'の各々は、独立してH、置換もしくは非置換の低級アルキル、又はハロであり；
R4kは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アミノカルボニル、又は置換アミノカルボニルであり；
R4g及びR4hは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4g及びR4hは一緒に、3〜6個の原子の置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、nは、0〜4である。)。
【請求項４０】
R1が、置換又は非置換の下記式である、請求項1記載の化合物：
【化１７】
2009527575.tif 000212
(式中、A1、A2、及びA3の各々は、独立してCR4'、CR4'R4'、S、SO、SO2、O、N、NR4'であり；B1及びB2は、独立してCR4'又はNであり；
R4'の各々は、独立してH、置換又は非置換の低級アルキルであり；
R4kは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アミノカルボニル、又は置換アミノカルボニルであり；
R4g及びR4hは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4g及びR4hは一緒に、3〜6個の原子の置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、nは、0〜4である。)。
【請求項４１】
R1が、置換又は非置換の下記式である、請求項1記載の化合物：
【化１８】
2009527575.tif 000213
(式中、A1及びA4の各々は、独立してCR4'R4'、O、NR4'又はSであり；B1及びB2は、独立してCR4'又はNであり；
R4'の各々は、独立してH、置換又は非置換の低級アルキルであり；
R4kは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アミノカルボニル、又は置換アミノカルボニルであり；
R4g及びR4hは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4g及びR4hは一緒に、3〜6個の原子の置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、nは、0〜4である。)。
【請求項４２】
R1が、置換又は非置換の下記式である、請求項1記載の化合物：
【化１９】
2009527575.tif 000214
(式中、A1は、CR4'R4'であり；A2及びA4の各々は、独立してCR4'R4'又はCOであり；
B1及びB2は、独立してCR4'又はNであり；
R4'の各々は、独立してH、置換又は非置換の低級アルキルであり；
R4kは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アミノカルボニル、又は置換アミノカルボニルであり；
R4g及びR4hは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4g及びR4hは一緒に、3〜6個の原子の置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、nは、0〜4である。)。
【請求項４３】
R1が、置換又は非置換の下記式である、請求項1記載の化合物：
【化２０】
2009527575.tif 000215
(式中、A1は、CR4'R4'であり；A2及びA4の各々は、独立してCR4'R4'又はCOであり；A3は、S、SO又はSO2であり；並びに、B1及びB2は、独立してCR4'又はNであり；
R4'の各々は、独立してH、置換又は非置換の低級アルキルであり；
R4kは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アミノカルボニル、又は置換アミノカルボニルであり；
R4g及びR4hは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4g及びR4hは一緒に、3〜6個の原子の置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、nは、0〜4である。)。
【請求項４４】
nが、0又は2である、請求項39〜43のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４５】
nが、1、3又は4である、請求項39〜43のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４６】
R4g及びR4hが各々、Hである、請求項39〜43のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４７】
R4g及びR4hの各々が、Meである、請求項39〜43のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４８】
R4g及びR4hの一方が、Hであり、他方が、Meである、請求項39〜43のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４９】
R4g及びR4hが一緒に、シクロプロピル環を形成する、請求項39〜43のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５０】
R4kが、H、Me、i-Pr、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OMe、-CH2-CH2-NMe2、COMe、COCH2NMe2、COCH2OH、COC(Me2)OH、COCH2OMe、CONHMe、CONMe2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、COCy1、又はCOCH2Cy1であり；及び、Cy1が：
【化２１】
2009527575.tif 000216
である、請求項39〜43のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５１】
R4kが、H又はMeである、請求項39〜43のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５２】
R4kが、-CH2-CH2-NMe2である、請求項39〜43のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５３】
R1が、置換又は非置換の下記式である、請求項1記載の化合物：
【化２２】
2009527575.tif 000217
(式中、A1、A2、A3、A4、B1及びB2の各々は、独立してCR4'又はNであり；
R4'の各々は、独立してH、置換もしくは非置換の低級アルキル、又はハロであり；
R4mは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アミノカルボニル、又は置換アミノカルボニルであり；
R4nは、独立してH、又は置換もしくは非置換の低級アルキルであり；
R4g及びR4hは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4g及びR4hは一緒に、3〜6個の原子の置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、nは、0〜4である。)。
【請求項５４】
nが、0又は2である、請求項53記載の化合物。
【請求項５５】
nが、1、3又は4である、請求項53記載の化合物。
【請求項５６】
R4g及びR4hが各々、Hである、請求項53記載の化合物。
【請求項５７】
R4g及びR4hの各々が、Meである、請求項53記載の化合物。
【請求項５８】
R4g及びR4hの一方が、Hであり、他方が、Meである、請求項53記載の化合物。
【請求項５９】
R4g及びR4hが一緒に、シクロプロピル環を形成する、請求項53記載の化合物。
【請求項６０】
R4mが、H、Me、又は-CH2-CH2-OHであり；及び、R4nが、H、Me、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OMe、又は-CH2-CH2-NMe2である、請求項53記載の化合物。
【請求項６１】
-NR4mR4nが、下記式である、請求項53記載の化合物：
【化２３】
2009527575.tif 000218
。
【請求項６２】
W、X、及びZが各々、CR4であり、並びにR4が、H、ハロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルから選択される、請求項29〜61のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６３】
W、X、及びZが各々、CR4であり、並びにR4が、H、ハロ、又はアルキルから選択される、請求項29〜61のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６４】
W、X、及びZが各々、CR4であり、並びにR4が、H、F、Cl又はMeから選択される、請求項29〜61のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６５】
Yが、CR4"であり、及びR4"が独立して、C1-C6アルキル、トリハロC1-C6アルキル及びハロから選択される、請求項29〜61のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６６】
R4"が、独立してCH3、CF3、Cl、又はFである、請求項29〜61のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６７】
W及びXの各々が、CHであり；並びに、Y及びZの各々が独立して、C-CH3、C-Cl、又はC-Fである、請求項29〜61のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６８】
R4が、Hである、請求項29〜67のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６９】
Lが、置換又は非置換の-(CR5=CR6)-である、請求項29〜68のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７０】
R5及びR6の各々が独立して、H又はメチルである、請求項29〜68のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７１】
Lが、-CH=CH-である、請求項29〜68のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７２】
Lが、-C≡C-である、請求項29〜68のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７３】
R3が、置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項29〜72のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７４】
R3が、置換又は非置換のシクロプロピル、シルコブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである、請求項29〜72のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７５】
R3が、置換又は非置換のシクロプロピル又はシクロペンチルである、請求項29〜72のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７６】
R3が、シクロプロピルである、請求項29〜72のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７７】
R3が、t-Buである、請求項29〜72のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７８】
R3が、CF3である、請求項29〜72のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７９】
下記環：
【化２４】
2009527575.tif 000219
が、下記式から選択される、請求項29、39及び53のいずれか1項記載の化合物：
【化２５】
2009527575.tif 000220
。
【請求項８０】
下記環：
【化２６】
2009527575.tif 000221
が、下記式から選択される、請求項30又は40のいずれか1項記載の化合物：
【化２７】
2009527575.tif 000222
。
【請求項８１】
下記環：
【化２８】
2009527575.tif 000223
が、下記式から選択される、請求項41記載の化合物：
【化２９】
2009527575.tif 000224
。
【請求項８２】
下記環：
【化３０】
2009527575.tif 000225
が、下記式から選択される、請求項42記載の化合物：
【化３１】
2009527575.tif 000226
。
【請求項８３】
下記環：
【化３２】
2009527575.tif 000227
が、下記式から選択される、請求項31記載の化合物：
【化３３】
2009527575.tif 000228
。
【請求項８４】
下記環：
【化３４】
2009527575.tif 000229
が、下記式から選択される、請求項43記載の化合物：
【化３５】
2009527575.tif 000230
。
【請求項８５】
式(I)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又はプロドラッグ、或いはそれらの立体異性体、同位体変種及び互変異性体：
【化３６】
2009527575.tif 000231
(式中、R4pは、独立してH、C1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボアルコキシ[C(O)(C1-C6アルコキシ)]、アシル[C(O)(C1-C6アルキル)]又はヒドロキシC1-C6アルキルである。)。
【請求項８６】
R4pが、Hである、請求項85記載の化合物。
【請求項８７】
下記式の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又はプロドラッグ、並びにそれらの立体異性体、同位体変種及び互変異性体：
【化３７】
2009527575.tif 000232
(式中、R4aが、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、スルホン[S(O)2(C1-C6アルキル)]、又はハロであり；R4pが、独立してH、C1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボアルコキシ[C(O)(C1-C6アルコキシ)]、アシル[C(O)(C1-C6アルキル)]、又はヒドロキシC1-C6アルキルであり；並びに、R5及びR6の各々は、独立してH、又はC1-C6アルキルである。)。
【請求項８８】
下記式の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又はプロドラッグ、並びにそれらの立体異性体、同位体変種及び互変異性体：
【化３８】
2009527575.tif 000233
(式中、R4aが、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、スルホン[S(O)2(C1-C6アルキル)]、又はハロであり；R4pが、独立してH、C1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボアルコキシ[C(O)(C1-C6アルコキシ)]、アシル[C(O)(C1-C6アルキル)]、又はヒドロキシC1-C6アルキルであり；並びに、R5及びR6の各々は、独立してH、又はC1-C6アルキルである。)。
【請求項８９】
R4aが、Meであり、並びにR5及びR6の各々が、Hである、請求項87又は88のいずれか1項記載の化合物。
【請求項９０】
R4pが、Hである、請求項87〜89のいずれか1項記載の化合物。
【請求項９１】
R4pが、CH2OHである、請求項87〜90のいずれか1項記載の化合物。
【請求項９２】
下記から選択される、請求項1記載の化合物：
N-(5-イソキノリル)-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-メチル-N-(2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-メトキシ-N-(2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)-4-[(Z)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
N-(2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)-2-メトキシ-4-[(Z)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
N-(2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)-2-メトキシ-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
4-(2-シクロプロピルエチニル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-6,8,10-トリエン-9-イル]-2-メチル-ベンズアミド；
4-(2-シクロペンチルエチニル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-6,8,10-トリエン-9-イル]-2-メチル-ベンズアミド；
4-(2-シクロペンチルエチニル)-2-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-6,8,10-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
4-(2-シクロプロピルエチニル)-2-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-6,8,10-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メトキシ-N-(2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)ベンズアミド；
4-(2-シクロプロピルエチニル)-2,6-ジフルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
4-(2-シクロプロピルエチニル)-2,6-ジフルオロ-N-(2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)ベンズアミド；
N-[4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
4-(2-シクロペンチルエチニル)-N-[4-(シクロプロピルメトキシメチル)-2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-2-メチル-ベンズアミド；
N-[4-(シクロプロピルメトキシメチル)-2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メチル-ベンズアミド；
2-フルオロ-N-(2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-6,8,10-トリエン-9-イル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-フルオロ-N-(2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)-4-[(Z)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-フルオロ-N-(2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9-11-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
4-(2-シクロペンチルエチニル)-2-メチル-N-(2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)ベンズアミド；
4-(2-シクロペンチルエチニル)-N-(2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)-2-メチル-ベンズアミド；
4-(2-シクロペンチルエチニル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-2-メチル-ベンズアミド；
N-(2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-6,8,10-トリエン-9-イル)-2-フルオロ-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
4-(2-シクロプロピルエチニル)-2-フルオロ-N-(2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)ベンズアミド；
2-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
4-(2-シクロプロピルエチニル)-N-(2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)-2-フルオロ-ベンズアミド；
2-クロロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-(2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)ベンズアミド；
2-クロロ-4-(2-シクロプロピルエチニル)-N-(2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)ベンズアミド；
2-クロロ-N-(2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
4-(2-シクロプロピルエチニル)-2-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
4-(2-シクロプロピルエチニル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-2-メチル-ベンズアミド；
4-(2-シクロプロピルエチニル)-N-(2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)-2-メチル-ベンズアミド；
4-(2-シクロプロピルエチニル)-2-メチル-N-(2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-(2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)-2-フルオロ-ベンズアミド；
2-クロロ-4-(2-シクロプロピルエチニル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
2-クロロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-クロロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
4-(2-シクロペンチルエチニル)-N-(2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)-2-メチルスルホニル-ベンズアミド；
2-フルオロ-N-(5-イソキノリル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-クロロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-(5-イソキノリル)ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メチル-N-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-(5-イソキノリル)-2-メチル-ベンズアミド；
2-クロロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-(3-キノリル)ベンズアミド；
2-クロロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2,6-ジフルオロ-N-(5-イソキノリル)ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-2-メチル-ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2,6-ジフルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
4-(2-シクロプロピルエチニル)-2-フルオロ-N-[(4R)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-6,8,10-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-フルオロ-N-[(4R)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-6,8,10-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
4-(2-シクロプロピルエチニル)-2-フルオロ-N-[(4S)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-6,8,10-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-フルオロ-N-[(4S)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-6,8,10-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-フルオロ-N-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-フルオロ-N-(3-キノリル)ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-フルオロ-N-(5-イソキノリル)ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-フルオロ-N-(5-イソキノリル)-3-メトキシ-ベンズアミド；
2-フルオロ-N-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-フルオロ-N-(3-キノリル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2,6-ジフルオロ-N-(3-キノリル)ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2,6-ジフルオロ-N-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メチル-N-(3-キノリル)ベンズアミド；
2-クロロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-[(4S)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-6,8,10-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
2-クロロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-[(4R)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-6,8,10-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-[(4R)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-6,8,10-トリエン-9-イル]-2-メチル-ベンズアミド；
N-[4-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-2-メチル-ベンズアミド；
2-メチル-N-(3-キノリル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-メチル-N-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
N-(4-ヒドロキシ-2-オキサ-6-アザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-8,10,12-トリエン-10-イル)-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
N-(2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-クロロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-5-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-(1H-インドール-7-イル)-2-メチル-ベンズアミド；
2-フルオロ-N-[(4S)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-[(4S)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-6,8,10-トリエン-9-イル]-2-メチル-ベンズアミド；
N-[(4S)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-メチル-N-(3-メチル-5-イソキノリル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-[2-(ヒドロキシメチル)ベンゾチアゾール-5-イル]-2-メチル-ベンズアミド；
N-ベンゾチアゾール-5-イル-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メチル-ベンズアミド；
N-(1-クロロ-5-イソキノリル)-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メチル-ベンズアミド；
N-(1-クロロ-5-イソキノリル)-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
N-(1-アセチルインドリン-6-イル)-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メチル-ベンズアミド；
4-[(E)-3,3-ジメチルブタ-1-エニル]-2-メチル-N-(3-キノリル)ベンズアミド；
N-(2,9-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-1,3,5,7-テトラエン-4-イル)-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メチル-ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-(1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2-メチル-ベンズアミド；
N-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メチル-ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メチル-N-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-[7-(ヒドロキシメチル)-3-キノリル]-2-メチル-ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メチル-N-(2-オキソ-3H-ベンゾオキサゾール-6-イル)ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-[8-(ヒドロキシメチル)-2,7,9-トリアザビシクロ[4.3.0]ノナ-2,4,7,10-テトラエン-4-イル]-2-メチル-ベンズアミド；
2-メチル-N-(8-キノリル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-メチル-N-(6-キノリル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-メチル-N-(5-キノリル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-メチル-N-(7-キノリル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
N-[2-(ヒドロキシメチル)ベンゾチアゾール-5-イル]-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
3[[2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンゾイル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボン酸tert-ブチル；
N-[3-(ヒドロキシメチル)-7-キノリル]-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
N-(5,7-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-1,3,5,8-テトラエン-3-イル)-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
N-[3-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
N-(1H-インドール-6-イル)-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
N-[3-(ヒドロキシメチル)-5-オキサ-2,10-ジアザビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-8-イル]-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
N-[3-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル]-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
N-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-5-イル]-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
N-インダン-4-イル-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-メチル-N-テトラリン-1-イル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；及び
2-メチル-N-(2-メチル-6-キノリル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド。
【請求項９３】
下記から選択される、請求項1記載の化合物：
4-(2-シクロペンチルエチニル)-N-[4-(シクロプロピルメトキシメチル)-2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-2-メチル-ベンズアミド；
N-[4-(シクロプロピルメトキシメチル)-2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル]-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メチル-ベンズアミド；
4-(2-シクロペンチルエチニル)-N-(2,5-ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ-7,9,11-トリエン-9-イル)-2-メチルスルホニル-ベンズアミド；
2-フルオロ-N-(3-キノリル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-(1H-インドール-7-イル)-2-メチル-ベンズアミド；
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-N-[8-(ヒドロキシメチル)-2,7,9-トリアザビシクロ[4.3.0]ノナ-2,4,7,10-テトラエン-4-イル]-2-メチル-ベンズアミド；
2-メチル-N-(8-キノリル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
2-メチル-N-(5-キノリル)-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド；
3-[[2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンゾイル]アミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボン酸tert-ブチル；
N-[3-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-メチル-4-[(E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル]ベンズアミド。
【請求項９４】
下記から選択される、請求項1記載の化合物：
7-[2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンゾイルアミノ]-キノリン-3-カルボン酸；
N-(7-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-キノリン-7-イル]-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-[3-(1-ヒドロキシ-エチル)-キノリン-7-イル]-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-キノリン-7-イル]-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
2-メチル-N-(8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(8-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-[3-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-7-イル]-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(7-ヒドロキシメチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(7-ヒドロキシ-[1,8]ナフチリジン-2-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
2-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-3-イル)-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-((S)-7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-((R)-7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(6-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-3-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
2-メチル-N-キノリン-3-イル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(7-ヒドロキシメチル-[1,5]ナフチリジン-3-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
2-メチル-N-[1,5]ナフチリジン-3-イル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
2-メチル-N-[1,8]ナフチリジン-2-イル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-[7-(1-ヒドロキシ-エチル)-[1,5]ナフチリジン-3-イル]-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
2-メチル-N-[1,8]ナフチリジン-3-イル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(7-ヒドロキシメチル-キノリン-3-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(7-アセチル-[1,5]ナフチリジン-3-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
2-メチル-N-キノキサリン-6-イル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-[7-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-[1,5]ナフチリジン-3-イル]-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
2-メチル-N-[1,7]ナフチリジン-8-イル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(1-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(1-シクロプロパンカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-[2-(1-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾチアゾール-5-イル]-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-[2-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-[1-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル]-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
2-ホルミル-5,6-ジヒドロ-4H-ピラン-3-イル ジエチル-カルバミン酸エステル；
N-[1-(2-ヒドロキシ-アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル]-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(1-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ベンゾチアゾール-5-イル]-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(2-アセチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(2-ヒドロキシメチル-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
2-メチル-N-(2-メチル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
N-(2-ヒドロキシメチル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)-2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド；
6-[2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンゾイルアミノ]-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル；及び
2-メチル-N-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド。
【請求項９５】
医薬として有効量の請求項1〜94のいずれか1項記載の化合物、並びに医薬として許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤を含有した、医薬組成物。
【請求項９６】
前記担体が、非経口担体、経口又は局所用担体である、請求項95記載の医薬組成物。
【請求項９７】
疾患又は状態の予防、治療、改善又は管理の方法であって、予防的又は治療的有効量の請求項1〜94のいずれか1項記載の化合物、又は請求項95〜96のいずれか1項記載の医薬組成物を、前記予防、治療、改善又は管理が必要な患者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項９８】
式R3-L-Cy-COClの化合物を、式R1R2NHの化合物と、請求項1〜94のいずれか1項記載の化合物を形成するのに十分な条件下で接触することを含み、ここでCyが、アリール又はヘテロアリールである、請求項1〜94のいずれか1項記載の化合物の製造方法。
【請求項９９】
医薬又は薬剤として使用するための、請求項1〜94のいずれか1項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１００】
VR1アンタゴニストを示す疾患を治療するための薬剤の製造のための、請求項1〜94のいずれか1項記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１０１】
前記疾患が、急性脳虚血、疼痛、慢性頭痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、HIV-関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、火傷、背痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛、膀胱疾患（例えば失禁、排尿障害、腎仙痛及び膀胱炎など）、炎症（例えば火傷、関節リウマチ及び変形性関節症など）、神経変性疾患（例えば、脳卒中、脳卒中後疼痛及び多発性硬化症など）、肺疾患（例えば喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び気管支収縮など）、胃腸管障害（例えば、胃食道逆流性疾患(GERD)、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎及びクローン病など）、虚血（例えば脳血管虚血など）、嘔吐（例えば癌化学療法が誘発した嘔吐など）、及び肥満症からなる群より選択される、請求項94記載の使用。
【請求項１０２】
VR1アンタゴニストを示す疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳類の治療方法であって、有効量の請求項1〜96のいずれか1項記載の化合物によるか、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物により、哺乳類を治療することを含む、前記方法。
【請求項１０３】
請求項1〜94のいずれか1項記載の化合物、及び他の薬理学的活性物質の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2006年2月23日に出願された米国特許仮出願第60/776,106号、2006年2月23日に出願された第60/775,949号、2006年2月23日に出願された第60/776,058号、2006年2月23日に出願された第60/776,057号、2006年2月23日に出願された第60/775,930号、2006年2月23日に出願された第60/776,033号、2006年2月23日に出願された第60/775,945号、2006年2月23日に出願された第60/776,056号、2006年2月23日に出願された第60/776,105号、2006年2月23日に出願された第60/776,064号、2006年8月24日に出願された第60/839,903号、及び2006年8月24日に出願された第60/839,994号の恩典を請求するものであり、それらの内容全体は引用により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
(発明の技術分野)
本発明は、新規化合物、及びそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を使用し、哺乳類における疼痛及び炎症に関連した状態、例えば(非限定的に)関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞を予防及び/又は治療する方法、疼痛症候群(急性及び慢性又は神経因性)、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症(抜け毛)、炎症性腸疾患、尿失禁、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、変形性関節症、及び自己免疫疾患の治療及び予防に関する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
体内のシグナル伝達経路の研究は、イオンチャネルの存在を明らかにし、それらの役割を説明するために探求されている。イオンチャネルは、ふたつの識別可能な特徴を伴う内在性膜タンパク質である：これらは、膜電位又は化学リガンドの直接結合などの特異的シグナルにより、ゲート開閉され(開放及び閉鎖)、並びに一旦開放されると、これらは非常に早い速度で細胞膜を超えてイオンを伝達する。
【０００４】
多くの種類のイオンチャネルが存在する。それらのイオン選択性を基に、これらは、カルシウムチャネル、カリウムチャネル、ナトリウムチャネルなどに分類することができる。カルシウムチャネルは、他の種類のイオンよりもカルシウムイオンにより透過性があり、カリウムチャネルは、他のイオンよりもカリウムイオンを選択するなどである。イオンチャネルは、それらのゲート開閉機構によっても分類することができる。電位依存性(voltage-gated)イオンチャネルにおいて、開放の可能性は、膜電位に左右されるのに対し、リガンド依存性(ligand-gated)イオンチャネルにおいては、開放の可能性は、小型分子(リガンド)の結合により調節される。リガンド依存性イオンチャネルは、リガンドからシグナルを受け取るので、これらはリガンドの「受容体」とみなすこともできる。
【０００５】
リガンド依存型イオンチャネルの例は、nAChR(ニコチン性アセチルコリン受容体)チャネル、G1uR(グルタミン酸受容体)チャネル、ATP-感受性カリウムチャネル、G-タンパク質活性化チャネル、環状ヌクレオチド依存性チャネルなどを含む。
【０００６】
一過性受容器電位(TRP)チャネルタンパク質は、多くの組織及び細胞型において発現されるタンパク質の巨大かつ多様なファミリーを構成している。このチャネルファミリーは、神経増殖因子、フェロモン、嗅覚、血管の緊張度及び代謝ストレスなどに対する反応を媒介し、並びにこれらのチャネルは、様々な生物、組織並びに非興奮性細胞、平滑筋細胞及び神経細胞を含む細胞型において認められている。更に、TRP-関連チャネルタンパク質は、いくつかの腫瘍及び神経変性障害などの、いくつかの疾患に関与している。例えば、Minkeらの論文、APStracts 9:0006P (2002)を参照のこと。
【０００７】
侵害受容器は、特定化された一次求心性神経であり、及び疼痛感覚につながる連続するニューロン中の第一の細胞である。これらの細胞の受容体は、様々な侵害性の化学的又は物理的刺激により活性化され得る。侵害受容器の本質的機能は、活動電位を誘発する脱分極への侵害性刺激の伝達、一次感覚野から中枢神経系シナプスへの活動電位の伝導、並びにシナプス前終末での活動電位の神経伝達物質放出への転換を含み、これらは全て、イオンチャネルに左右される。
【０００８】
特に関心のあるTRPチャネルタンパク質のひとつは、バニロイド受容体である。VR1としても公知である、バニロイド受容体は、カプサイシン、熱及び酸刺激、及び脂質二層代謝の生成物(アナンダミド)、及びリポキシゲナーゼ代謝産物を含む、一連の様々な刺激により活性化又は増感される、非選択的陽イオンチャネルである。例えば、Smithらの論文、Nature, 418:186-190 (2002)を参照のこと。VR1は、一価の陽イオンでは識別されないが、これは二価の陽イオンについての注目すべき優先性を示し、透過性の順序Ca2+＞Mg2+＞Na+＝K+＝Cs+を伴う。細胞外Ca2+は、特定の化学又は物理シグナルに対するその全般的反応を消失することにより、神経を特異的刺激に順応させることができるプロセスである脱感作を媒介するので、Ca2+は、VR1機能に特に重要である。VR1は、ラット、マウス及びヒトの一次感覚神経において高度に発現され、並びに皮膚、骨、膀胱、胃腸管及び肺を含む多くの内臓器官を神経支配する。これは、CNS、核(nuclei)、腎臓、胃及びT細胞を含む、他の神経組織及び非神経組織中にも発現される。VR1チャネルは、イオンチャネルのTRPファミリーに高度の相同性を持つ、6回膜貫通ドメインを伴うイオンチャネルのスーパーファミリーの一員である。
【０００９】
VR1遺伝子ノックアウトマウスは、熱及び酸刺激に対する低下した感覚感度を有することが示されている。例えば、Caterinaらの論文、Science, 14:306-313 (2000)を参照のこと。これは、VR1は、疼痛反応の発生のみではなく、感覚神経の基本活性の維持にも寄与するという概念を裏付けている。VR1アゴニスト及びアンタゴニストは、例えば、急性、炎症性及び神経因性の疼痛、歯痛及び頭痛(片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛)を含む、様々な発生又は病理の疼痛の治療に関する鎮痛薬としての用途を有する。これらは、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞の治療のため、疼痛症候群(急性及び慢性[神経因性])、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症(抜け毛)、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患及び自己免疫疾患、腎障害、肥満症、摂食障害、癌、精神分裂病、てんかん、睡眠障害、認知症、うつ病、不安症、血圧、脂質障害、変形性関節症、及びアテローム硬化症の治療及び予防のための抗炎症薬としても有用である。
【００１０】
従ってバニロイド受容体と相互作用する本発明のもののような化合物は、これらの状態の治療又は予防又は改善において役割を果たすことができる。
様々な構造の多種多様なバニロイド化合物が、当該技術分野において公知であり、例えば、欧州特許出願EP 0 347 000及びEP 0 401 903、英国特許出願GB 2226313並びに国際公開公報WO 92/09285において開示されているものである。特に注目されるバニロイド化合物又はバニロイド受容体モジュレーターの例は、植物コショウから単離されたカプサイシン又はtrans 8-メチル-N-バニリル-6-ノネナミド、カプサゼピン(Tetrahedron, 53, 1997, 4791)及びオルバニル又は-N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)オレアミド(J. Med. Chem., 36, 1993, 2595)である。
【００１１】
国際公開公報WO 02/08221は、カプサイシン又はVR1受容体としても公知であるバニロイド受容体、特にI型バニロイド受容体へ高い選択性及び高い親和性で結合する、ジアリールピペラジン及び関連化合物を開示している。これらの化合物は、慢性及び急性疼痛状態、かゆみ及び尿失禁の治療に有用であると言われている。
【００１２】
国際公開公報WO 02/16317、WO 02/16318及びWO 02/16319は、バニロイド受容体に高親和性を有する化合物は、胃-十二指腸潰瘍の治療に有用であることを示唆している。
【００１３】
特許権所有者は共通の2005年5月26日に公開された国際公開公報WO 2005/046683は、VR-1アンタゴニストとして明らかにされた活性を有し、及びVR-1活性に関連した状態の治療に有用であることが示唆されている一連の化合物を開示している。
【００１４】
米国特許US 3,424,760及びUS 3,424,761は両方とも、鎮痛活性、中枢神経活性、及び精神薬理学的活性を示すと言われている一連の3-ウレイドピロリジンを開示している。これらの特許は各々具体的には、化合物1-(1-フェニル-3-ピロリジニル)-3-フェニル尿素及び1-(1-フェニル-3-ピロリジニル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素を開示している。国際公開公報WO 01/62737及びWO 00/69849は、肥満症のような、NPY受容体亜型Y5に関連した障害及び疾患の治療において有用であると言われている一連のピラゾール誘導体を開示している。WO 01/62737は具体的には、化合物5-アミノ-N-イソキノリン-5-イル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを開示している。WO 00/69849は具体的には、化合物5-メチル-N-キノリン-8-イル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、5-メチル-N-キノリン-7-イル-1-[3-トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、5-メチル-N-キノリン-3-イル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、N-イソキノリン-5-イル-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、5-メチル-N-キノリン-5-イル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、1-(3-クロロフェニル)-N-イソキノリン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、N-イソキノリン-5-イル-1-(3-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、1-(3-フルオロフェニル)-N-イソキノリン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-N-イソキノリン-5-イル-5-メチル-1N-ピラゾール-3-カルボキサミド、5-メチル-N-(3-メチルイソキノリン-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1N-ピラゾール-3-カルボキサミド、5-メチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを開示している。
【００１５】
独国特許出願第2502588号は、一連のピペラジン誘導体を開示している。この出願は具体的には、化合物N-[3-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-1,2-ジヒドロ-4-メチル-2-オキソ-7-キノリニル]-4-フェニル-1-ピペラジンカルボキサミドを開示している。
【００１６】
本発明者らはここで、ある種の化合物は、VR-1アンタゴニストとして驚くべき効力及び選択性を有することを発見した。本発明の化合物は、改善された水への溶解度及び代謝安定性を示すある種の化合物と同様にVR-1アンタゴニストとして特に恩恵があると考えられる。
【発明の開示】
【００１７】
(発明の要旨)
ここで、本明細書において言及された化合物は、VR1陽イオンチャネルのような、哺乳類のイオンチャネルを修飾することが可能であることがわかった。従って本明細書において提供される化合物は、全身投与による鎮痛活性を伴う強力なVR1アンタゴニストである。本発明の化合物は、より低い毒性、良好な吸収、良好な半減期、良好な溶解度、低いタンパク質結合親和性、少ない薬物-薬物相互作用、HERGチャネルでの低下した阻害活性、低下したQT延長及び良好な代謝安定性を示す。この知見は、治療的価値を有する新規化合物へつながる。これは、活性成分として本発明の化合物を有する医薬組成物にもつながり、並びに非限定的に、様々な発生又は病理の疼痛、例えば、急性、慢性、炎症性及び神経因性疼痛、歯痛及び頭痛(片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛など)などの哺乳類における広範に及ぶ状態の治療、予防又は改善にもつながる。
【００１８】
従って、本発明の第一の態様において、式Iを有する化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；並びに、それらの立体異性体及び互変異性体を提示する：
【化１】
2009527575.tif 000003
(式中、W、Z、及びXは各々、独立して、N又はCR4であり；並びに、YはCR4"であり；
Lは、-(CR5=CR6)-又は-(C≡C)-であり；
R1は、置換又は非置換のビシクロアリール又はビシクロヘテロアリールであり；
R3は、CR6'R7R8であり；
各R4は、独立して水素、C1-C6アルキル、ヒドロキシルC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルコキシ、アミノC1-C6アルコキシ、置換アミノC1-C6アルコキシ、ジC1-C6アルキルアミノC1-C6アルコキシ、シクロアルキルC1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアリールアミノ、アリールC1-C6アルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールC1-C6アルキル、スルホキシド、スルホン、スルファニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、シクロヘテロアルキル、ジC1-C6アルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ又はチオであり；
R4"は、アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、スルホン又はハロであり；
R5及びR6の各々は、独立してH又はC1-C6アルキルであり；並びに
R6'は、水素、ハロ又はC1-C6アルキルであり；R7及びR8の各々は、独立してハロもしくはC1-C6アルキルであり；又は、R7及びR8は一緒に、C3-C8シクロアルキル環を形成する。)。式Iの化合物は、インビボにおいてイオンチャネルを修飾することが可能である。
【００１９】
更なる本発明の実施態様において、R3-Lは、CR3R6=CR5を表す、式IAの化合物が提供される。このような化合物は以後、式IA'の化合物と称する：
【化２】
2009527575.tif 000004
(式中、R3は、式Iの化合物について定義されたものであり、R5及びR6は独立して、水素及びC1-C6アルキルから選択される。)。
【００２０】
式IA'の化合物において、R5及びR6は、例えば独立して水素、又はMeを表してよい。好ましくはR5及びR6は、水素を表す。
【００２１】
別の実施態様において、R3-LがR3C≡C-である、式IAの化合物が提供される。以後、このような化合物は、式IA"の化合物と称される：
【化３】
2009527575.tif 000005
(式中、R3は、式Iの化合物について定義されたものである。)。
【００２２】
一般に式Iの化合物において、Lは好ましくは、-(C=C)-又は-C≡C-である。従ってある実施態様において、Lは、-(C=C)-である。ある実施態様において、Lは-C≡C-である。
【００２３】
式I、IA'及びIA"の化合物において、R3は、例えば、CR6'R7R8を表してよく、ここでR6'は、水素、ハロ、C1-C6アルキル又はヒドロキシルC1-C6アルキルを表し；R7及びR8の各々は、独立して、ハロ、C1-C6アルキル又はヒドロキシルC1-C6アルキルであるか；又は、R7及びR8は一緒に、置換もしくは非置換のC3-C8シクロアルキル環を形成する。例えば、R7は、低級アルキル(例えばメチル)を表してもよい。例えば、R8は、低級アルキル(例えばメチル)を表してもよい。特定の例において、R6'は、水素を表し、並びにR7及びR8は、メチルを表してもよい。あるいはR6'、R7及びR8の各々は、メチルを表してもよい。あるいはR6'、R7及びR8の各々は、フルオロを表してもよい。あるいはR6'は、水素を表し、並びにR7及びR8は一緒に、シクロプロピル環を形成してもよい。
【００２４】
式Iの化合物の第一の別の実施態様において、R3は、CF3、i-プロピル、t-Bu又はシクロアルキルである。別の実施態様において、R3は、CF3、t-Bu、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。更に別の実施態様において、R3は、CF3、t-Bu又はシクロプロピルである。
【００２５】
更に別の特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R3は、置換又は非置換のシクロプロピルであってよい。
より更に特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R3は、CF3であってよい。
より更に特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R3は、t-Buであってよい。
【００２６】
式Iの化合物に関して、R1は、置換又は非置換のナフチル、あるいは置換又は非置換のテトラヒドロナフチルであってよい。更にR1は、置換又は非置換のビシクロヘテロアリールであってよく、特定の実施態様において、ビシクロヘテロアリールは、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾジオキサン、ベンゾピラン、インドール及びベンゾイミダゾールからなる群より選択されてよい。より特定すると、ビシクロヘテロアリールは、キノリン、イソキノリン、ベンゾジオキサン、及びベンゾオキサジンであってよい。特定の実施態様において、ビシクロヘテロアリール上の置換は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ及びカルボキシからなる群より選択される。より更なる特定の実施態様において、ビシクロヘテロアリール上の置換は、tert-ブチル、シアノ、トリフルオロアルキル、ハロ、ニトロ、メトキシ、アミノ及びカルボキシからなる群より選択される。
【００２７】
更に別の特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、置換又は非置換のイソキノリン-5-イル、キノリン-3-イル、ベンゾジオキサン-6-イル又はベンゾキサジン-6-イルであってよい。
【００２８】
更に別の特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、置換又は非置換の下記式であってよい：
【化４】
2009527575.tif 000006
(式中、A1、A2、A3、A4、B1及びB2の各々は、独立してCR4'及びNであり；かつ、R4'の各々は、独立してH、C1-C6アルキル、ハロ、又はヒドロキシC1-C6アルキルである。)。
【００２９】
更に別の特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、置換又は非置換の下記式であってよい：
【化５】
2009527575.tif 000007
(式中、A5及びA8の各々は、独立してCR4'R4'、NR4'、O、S、SO又はSO2であり；
A6及びA7の各々は、独立してCR4'、NR4'、CR4'R4'又はCOであり；
B3及びB4の各々は、独立してCR4'及びNであり；R4'がCへ結合した場合、R4'の各々は、独立してH、C1-C6アルキル、ハロ、又はヒドロキシC1-C6アルキルであり、かつR4'がNへ結合した場合、R4'の各々は、独立してH又はC1-C6アルキルであり；かつ、点線の結合は、単結合又は二重結合を示す。)。
【００３０】
更に別の特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、置換又は非置換の下記式であってよい：
【化６】
2009527575.tif 000008
(式中、A9、A10及びA11の各々は、独立してCR4'、CR4'R4'、CO、CS、N、NR4'、0、S、SO又はSO2であり；B5及びB6の各々は、独立してCR4'及びNであり；
R4'がCへ結合した場合、R4'の各々は、独立してH、C1-C6アルキル、ハロ、又はヒドロキシC1-C6アルキルであり、かつ、R4'がNへ結合した場合、R4'の各々は、独立してH、又はC1-C6アルキルであり；かつ、点線の結合の各々は、独立して、単結合又は二重結合を示す。)。
【００３１】
更に別の特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、置換又は非置換の下記式であってよい：
【化７】
2009527575.tif 000009
（式中、環は更に、R4'により置換されてよく、かつR4'は、先に説明されているものであり；かつ、実現可能な場合、該環のNは、更にH又はC1-C6アルキルにより置換され得る。）。
【００３２】
更に別の特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、置換又は非置換の下記式であってよい：
【化８】
2009527575.tif 000010
（式中、環は更に、R4'により置換されてよく、かつR4'は、先に説明されているものであり；かつ、実現可能な場合、該環のNは、更にH又はC1-C6アルキルにより置換され得る。）。
【００３３】
更に別の特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、置換又は非置換の下記式であってよい：
【化９】
2009527575.tif 000011
（式中、A1、A2、A3、A4、B1及びB2の各々は、独立してCH及びNであり；かつ、R4'は、C1-C6アルキル又はヒドロキシC1-C6アルキルである。）。
【００３４】
更に別の特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、置換又は非置換の下記式であってよい：
【化１０】
2009527575.tif 000012
（式中、A5及びA8の各々は、独立してCH2、CHMe、NH、NMe、O、S、SO又はSO2であり；かつ、R4'は、C1-C6アルキル又はヒドロキシC1-C6アルキルである。）。
【００３５】
更に別の特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、置換又は非置換の下記式であってよい：
【化１１】
2009527575.tif 000013
（式中、A9、A10及びA11の各々は、独立してCH、CH2、N、NH、0又はSであり；B5及びB6の各々は、独立してCH及びNであり；R4'の各々は、独立してH、C1-C6アルキル又はヒドロキシC1-C6アルキルであり；かつ、点線の結合の各々は、独立して単結合又は二重結合を表す。）。
【００３６】
更に別の特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、下記式であってよい：
【化１２】
2009527575.tif 000014
（式中、R4'は、前段に説明されているものである。）。
【００３７】
ひとつの特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、前段で説明されているものであり、及びR4'は、アルキル又は置換アルキルである。更に別の実施態様において、R4'は、置換アルキルである。更に別の特定の実施態様において、R4'は、ヒドロキシアルキルである。更に別の特定の実施態様において、R4'は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシルエチル又はヒドロキシプロピルである。より別の特定の実施態様において、R4'は、ヒドロキシメチルである。
【００３８】
ひとつの特定の実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は下記式である：
【化１３】
2009527575.tif 000015
（式中、実現可能な場合、該環のNは更に、H又はC1-C6アルキルにより置換され得る。）。
【００３９】
ひとつの実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は下記式である：
【化１４】
2009527575.tif 000016
(式中、A1、A2、A3、A4、B1及びB2の各々は、独立してCR4'又はNであり；R4'の各々は、独立してH、置換又は非置換の低級アルキル、又はハロであり；
R4dは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、又は基-NR4eR4fであり；R4e及びR4fは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4e及びR4fは、一緒に4〜8個の原子の置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキル環を形成する。)。特定の実施態様において、下記環：
【化１５】
2009527575.tif 000017
は、以下である：
【化１６】
2009527575.tif 000018
【００４０】
更に別の特定の実施態様において、R4dは、例えば、-NMe2、メトキシ、ヒドロキシル、メチル、又はエチルを表してよい。更に別の特定の実施態様において、R4dは、例えば、-NR4eR4eを表してよく、ここでR4eは、H、Me、又は-CH2-CH2-OHであり；並びに、R4fは、H、Me、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OMe、-CH2-CH2-NMe2、-CH2-C(OH)H-CH2OH、-CH2-CH2-Cy1、又は-CH2-C(OH)H-CH2-Cy1であり；並びに、Cy1は、下記式である：
【化１７】
2009527575.tif 000019
【００４１】
更に別の特定の実施態様において、R4dは、例えば、Cy1を表し、及びCy1は、下記式である：
【化１８】
2009527575.tif 000020
【００４２】
ひとつの実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、下記式である：
【化１９】
2009527575.tif 000021
(式中、A1、A2、及びA3の各々は、独立してCR4'、S、O、N、NR4'であり；B1及びB2は、独立してCR4'又はNであり；R4'の各々は、独立してH、置換又は非置換の低級アルキルであり；R4dは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、又は基-NR4eR4fであり；R4e及びR4fは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4e及びR4fは、一緒に4〜8個の原子の置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキル環を形成する。)。特定の実施態様において、下記環：
【化２０】
2009527575.tif 000022
は、下記式である：
【化２１】
2009527575.tif 000023
【００４３】
更に別の特定の実施態様において、R4dは、例えば、-NMe2、メトキシ、ヒドロキシル、メチル、又はエチルであってよい。更に別の特定の実施態様において、R4dは、例えば、-NR4eR4eを表してよく、ここでR4eは、H、Me、又は-CH2-CH2-OHであり；並びに、R4fは、H、Me、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OMe、-CH2-CH2-NMe2、-CH2-C(OH)H-CH2OH、-CH2-CH2-Cy1、又は-CH2-C(OH)H-CH2-Cy1であり；並びに、Cy1は、下記式である：
【化２２】
2009527575.tif 000024
【００４４】
更に別の特定の実施態様において、R4dは、例えば、Cy1を表し、及びCy1は、下記式である：
【化２３】
2009527575.tif 000025
【００４５】
ひとつの実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、下記式である：
【化２４】
2009527575.tif 000026
(式中、A1、A3及びA4の各々は、独立してCR4'R4'、O、NR4'、S、SO又はSO2であり；B1及びB2は、独立してCR4'又はNであり；
R4'の各々は、独立してH、置換もしくは非置換の低級アルキル、又はハロであり；
R4dは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、又は基-NR4eR4fであり；R4e及びR4fは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4e及びR4fは、一緒に4〜8個の原子の置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキル環を形成する。)。特定の実施態様において、下記環：
【化２５】
2009527575.tif 000027
は、下記式である：
【化２６】
2009527575.tif 000028
【００４６】
更に別の特定の実施態様において、R4dは、例えば、NMe2、メトキシ、ヒドロキシル、メチル又はエチルを表してよい。更に別の特定の実施態様において、R4dは、例えば、NR4eR4fを表してよく、ここでR4eは、H又はMe、-CH2-CH2-OHであり；及び、R4fは、H、Me、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OMe、-CH2-CH2-NMe2、-CH2-C(OH)H-CH2OH、-CH2-CH2-Cy1、又は-CH2-C(OH)H-CH2-Cy1であり；並びに、Cy1は、下記式である：
【化２７】
2009527575.tif 000029
【００４７】
更に別の特定の実施態様において、R4dは、例えば、Cy1を表し、及びCy1は、下記式である：
【化２８】
2009527575.tif 000030
【００４８】
ひとつの実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は下記式である：
【化２９】
2009527575.tif 000031
(式中、A1、A2、A3、A4、B1及びB2の各々は、独立してCR4'又はNであり；
R4'の各々は、独立してH、置換又は非置換の低級アルキル、又はハロであり；
R4kは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アミノカルボニル、又は置換アミノカルボニルであり；R4g及びR4hは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4g及びR4hは一緒に、3〜6個の原子の置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、nは、0〜4である。)。特定の実施態様において、下記環：
【化３０】
2009527575.tif 000032
は、下記式である：
【化３１】
2009527575.tif 000033
【００４９】
ひとつの実施態様において、nは、0〜4である。別の実施態様において、nは、0〜3である。更に別の実施態様において、nは、0〜2である。特定の実施態様において、nは、0又は2である。
【００５０】
ひとつの実施態様において、R4g及びR4hは各々、Hである。別の実施態様において、R4g及びR4hのひとつは、Meである。更に別の実施態様において、R4g及びR4hの各々は、Meである。
【００５１】
ひとつの実施態様において、R4kは、例えば、H、Me又はEtを表してよい。別の実施態様において、R4kは、i-Pr、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OMe、-CH2-CH2-NMe2、COMe、COCH2NMe2、COCH2OH、COC(Me2)OH、COCH2OMe、CONHMe、CONMe2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、COCy1、又はCOCH2Cy1であり；及び、Cy1は、下記式である：
【化３２】
2009527575.tif 000034
【００５２】
ひとつの実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は下記式である：
【化３３】
2009527575.tif 000035
(式中、A1、A2、及びA3の各々は、独立してCR4'、CR4'R4'、S、SO、SO2、O、N、NR4'であり；B1及びB2は、独立してCR4'又はNであり；
R4'の各々は、独立してH、置換又は非置換の低級アルキル、又はハロであり；
R4kは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アミノカルボニル、又は置換アミノカルボニルであり；R4g及びR4hは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4g及びR4hは一緒に、3〜6個の原子の置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、nは、0〜4である。)。特定の実施態様において、下記環：
【化３４】
2009527575.tif 000036
は、下記式である：
【化３５】
2009527575.tif 000037
【００５３】
ひとつの実施態様において、nは、0〜4である。別の実施態様において、nは、0〜3である。更に別の実施態様において、nは、0〜2である。特定の実施態様において、nは、0又は2である。
【００５４】
ひとつの実施態様において、R4g及びR4hは各々、Hである。別の実施態様において、R4g及びR4hのひとつは、Meである。更に別の実施態様において、R4g及びR4hの各々は、Meである。
【００５５】
ひとつの実施態様において、R4kは、例えば、H、Me又はEtを表してよい。別の実施態様において、R4kは、i-Pr、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OMe、-CH2-CH2-NMe2、COMe、COCH2NMe2、COCH2OH、COC(Me2)OH、COCH2OMe、CONHMe、CONMe2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、COCy1、又はCOCH2Cy1であり；及び、Cy1は、下記式である：
【化３６】
2009527575.tif 000038
【００５６】
ひとつの実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、下記式である：
【化３７】
2009527575.tif 000039
(式中、A1及びA4の各々は、独立してCR4'R4'、O、NR4'又はSであり；B1及びB2は、独立してCR4'又はNであり；
R4'の各々は、独立してH、置換又は非置換の低級アルキル、又はハロであり；
R4kは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アミノカルボニル、又は置換アミノカルボニルであり；R4g及びR4hは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4g及びR4hは一緒に、3〜6個の原子の置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、nは、0〜4である。)。特定の実施態様において、下記環：
【化３８】
2009527575.tif 000040
は、下記式から選択される：
【化３９】
2009527575.tif 000041
【００５７】
ひとつの実施態様において、nは、0〜4である。別の実施態様において、nは、0〜3である。更に別の実施態様において、nは、0〜2である。特定の実施態様において、nは、0又は2である。
【００５８】
ひとつの実施態様において、R4g及びR4hは各々、Hである。別の実施態様において、R4g及びR4hのひとつは、Meである。更に別の実施態様において、R4g及びR4hの各々は、Meである。
【００５９】
ひとつの実施態様において、R4kは、例えば、H、Me又はEtを表してよい。別の実施態様において、R4kは、i-Pr、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OMe、-CH2-CH2-NMe2、COMe、COCH2NMe2、COCH2OH、COC(Me2)OH、COCH2OMe、CONHMe、CONMe2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、COCy1、又はCOCH2Cy1であり；及び、Cy1は、下記式である：
【化４０】
2009527575.tif 000042
【００６０】
ひとつの実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、下記式である：
【化４１】
2009527575.tif 000043
(式中、A1は、CR4'R4'であり；A2及びA4の各々は、独立してCR4'R4'又はCOであり；B1及びB2は、独立してCR4'又はNであり；
R4'の各々は、独立してH、置換又は非置換の低級アルキル、又はハロであり；
R4kは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アミノカルボニル、又は置換アミノカルボニルであり；R4g及びR4hは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4g及びR4hは一緒に、3〜6個の原子の置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、nは、0〜4である。)。特定の実施態様において、下記環：
【化４２】
2009527575.tif 000044
は、下記式から選択される：
【化４３】
2009527575.tif 000045
【００６１】
ひとつの実施態様において、nは、0〜4である。別の実施態様において、nは、0〜3である。更に別の実施態様において、nは、0〜2である。特定の実施態様において、nは、0又は2である。
【００６２】
ひとつの実施態様において、R4g及びR4hは各々、Hである。別の実施態様において、R4g及びR4hのひとつは、Meである。更に別の実施態様において、R4g及びR4hの各々は、Meである。
【００６３】
ひとつの実施態様において、R4kは、例えば、H、Me又はEtを表してよい。別の実施態様において、R4kは、i-Pr、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OMe、-CH2-CH2-NMe2、COMe、COCH2NMe2、COCH2OH、COC(Me2)OH、COCH2OMe、CONHMe、CONMe2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、COCy1、又はCOCH2Cy1であり；及び、Cy1は、下記式である：
【化４４】
2009527575.tif 000046
【００６４】
ひとつの実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、下記式である：
【化４５】
2009527575.tif 000047
(式中、A1は、CR4'R4'であり；A2及びA4の各々は、独立してCR4'R4'又はCOであり；A3は、S、SO又はSO2であり；並びに、B1及びB2は、独立してCR4'又はNであり；
R4'の各々は、独立してH、置換又は非置換の低級アルキル、又はハロであり；
R4kは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アミノカルボニル、又は置換アミノカルボニルであり；R4g及びR4hは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4g及びR4hは一緒に、3〜6個の原子の置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、nは、0〜4である。)。特定の実施態様において、下記環：
【化４６】
2009527575.tif 000048
は、下記式から選択される：
【化４７】
2009527575.tif 000049
【００６５】
ひとつの実施態様において、nは、0〜4である。別の実施態様において、nは、0〜3である。更に別の実施態様において、nは、0〜2である。特定の実施態様において、nは、0又は2である。
【００６６】
ひとつの実施態様において、R4g及びR4hは各々、Hである。別の実施態様において、R4g及びR4hのひとつは、Meである。更に別の実施態様において、R4g及びR4hの各々は、Meである。
【００６７】
ひとつの実施態様において、R4kは、例えば、H、Me又はEtを表してよい。別の実施態様において、R4kは、i-Pr、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OMe、-CH2-CH2-NMe2、COMe、COCH2NMe2、COCH2OH、COC(Me2)OH、COCH2OMe、CONHMe、CONMe2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、COCy1、又はCOCH2Cy1であり；及び、Cy1は、下記式である：
【化４８】
2009527575.tif 000050
【００６８】
ひとつの実施態様において、式Iの化合物に関して、R1は、下記式である：
【化４９】
2009527575.tif 000051
(式中、A1、A2、A3、A4、B1及びB2の各々は、独立してCR4'又はNであり；
R4'の各々は、独立してH、置換又は非置換の低級アルキル、又はハロであり；
R4mは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アミノカルボニル、又は置換アミノカルボニルであり；
R4nは、独立してH、置換又は非置換の低級アルキルであり；R4g及びR4hは、独立してH、アルキル、置換アルキルであるか；又は、R4g及びR4hは一緒に、3〜6個の原子の置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、nは、0又は1である。)。特定の実施態様において、下記環：
【化５０】
2009527575.tif 000052
は、下記式から選択される：
【化５１】
2009527575.tif 000053
【００６９】
ひとつの実施態様において、nは、0〜4である。別の実施態様において、nは、0〜3である。更に別の実施態様において、nは、0〜2である。特定の実施態様において、nは、0又は2である。
【００７０】
ひとつの実施態様において、R4g及びR4hは各々、Hである。別の実施態様において、R4g及びR4hのひとつは、Meである。更に別の実施態様において、R4g及びR4hの各々は、Meである。
【００７１】
ひとつの実施態様において、R4mは、H、Me、又は-CH2-CH2-OHである。別の実施態様において、R4nは、H、Me、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OMe、又は-CH2-CH2-NMe2である。更に別の実施態様において、基-NR4mR4nは、下記式である：
【化５２】
2009527575.tif 000054
【００７２】
ひとつの特定の実施態様において、式(I)に関して、化合物は、下記式、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又はプロドラッグ、並びにそれらの立体異性体、同位体変種及び互変異性体である：
【化５３】
2009527575.tif 000055
(式中、R4pは、独立してH、C1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボアルコキシ[C(O)(C1-C6アルコキシ)]、アシル[C(O)(C1-C6アルキル)]又はヒドロキシC1-C6アルキルである。)。ひとつの実施態様において、R4pは、H又はMeである。特定の実施態様において、R4pは、Hである。
【００７３】
ひとつの特定の実施態様において、式(I)の化合物に関して、化合物は、下記式、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又はプロドラッグ、並びにそれらの立体異性体、同位体変種及び互変異性体である：
【化５４】
2009527575.tif 000056
(式中、R4aは、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、スルホン[S(O)2(C1-C6アルキル)]、又はハロであり；R4pが、独立してH、C1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボアルコキシ[C(O)(C1-C6アルコキシ)]、アシル[C(O)(C1-C6アルキル)]、又はヒドロキシC1-C6アルキルであり；並びに、R5及びR6の各々は、独立してH、又はC1-C6アルキルである。)。ひとつの実施態様において、R5及びR6の各々は、Hである。別の実施態様において、R5及びR6のひとつは、Meである。別の実施態様において、R4aは、Meである。別の実施態様において、R4pは、H、Me又はCH2OHである。特定の実施態様において、R4pは、Hである。更に別の特定の実施態様において、R4aは、Meであり、R4pは、CH2OHであり、並びにR5及びR6の各々は、Hである。
【００７４】
ひとつの特定の実施態様において、式(I)に関して、化合物は、下記式、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又はプロドラッグ、並びにそれらの立体異性体、同位体変種及び互変異性体である：
【化５５】
2009527575.tif 000057
(式中、R4aは、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、スルホン[S(O)2(C1-C6アルキル)]、又はハロであり；R4pが、独立してH、C1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボアルコキシ[C(O)(C1-C6アルコキシ)]、アシル[C(O)(C1-C6アルキル)]、又はヒドロキシC1-C6アルキルであり；並びに、R5及びR6の各々は、独立してH、又はC1-C6アルキルである。)。ひとつの実施態様において、R5及びR6の各々は、Hである。別の実施態様において、R5及びR6のひとつは、Meである。別の実施態様において、R4aは、Meである。別の実施態様において、R4pは、H、又はMeである。特定の実施態様において、R4pは、Hである。更に別の特定の実施態様において、R4aはMeであり、R4pはHであり、R5及びR6の各々は、Hである。
【００７５】
式I、IA'及びIA"の化合物において、W、Z、及びXは、例えば各々、CR4、特にCHを表す。あるいはXは、N及びWを表してよく、並びにZは、各々CR4を表してよい。別の化合物セットの例において、X及びZの各々は、CR4、特にCHを表す。別の化合物セットの例において、WはNである。更に別の化合物セットの例において、YはNである。
【００７６】
式I、IA'及びIA"の化合物において、W、X、及びZの各々は、CR4であり、並びにR4は、H、ハロ、アルコキシ、スルホ、アルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルから選択される。
式I、IA'及びIA"の化合物において、W、X、及びZの各々は、CR4であり、並びにR4は、H、ハロ、又はアルキルから選択される。
式I、IA'及びIA"の化合物において、W、X、及びZの各々は、CR4であり、並びにR4は、H、F、Cl又はMeから選択される。
【００７７】
式I、IA'及びIA"の化合物において、Yは、CR4"であり、並びにR4"は、C1-C6アルキル、トリハロC1-C6アルキル及びハロから独立して選択される。
式I、IA'及びIA"の化合物において、Yは、CR4"であり、並びにR4"は、CH3、CF3、Cl、又はFから独立して選択される。
【００７８】
式I、IA'及びIA"の化合物において、W及びXの各々は、CHであり；並びに、Y及びZの各々は、独立してC-CH3、C-Cl、又はC-Fである。
式I、IA'及びIA"の化合物において、W及びXの各々は、CHであり；並びに、Y及びZの各々は、独立してC-CH3、又はC-Fである。
【００７９】
なお更なる特定の実施態様において、本発明の化合物が説明され、かつ本明細書の下記表1に記された、そのような化合物の包括的リストから選択することができる。この表は、合成されているか又は合成することができ、並びにインビボにおいてイオンチャネルを修飾し、これによりカプサイシン及びバニロイド受容体に関連した本明細書に記された治療的適用において機能するそれらの能力における活性が明らかにされた、100種を超える化合物を含む。
【００８０】
本発明の化合物は、炎症性疼痛並びに関連した痛覚過敏及び異痛の治療に有用である。これらは同じく、神経因性疼痛並びに関連した痛覚過敏及び異痛(例えば、三叉神経痛又はヘルペス神経痛、糖尿病性ニューロパシー、灼熱痛、交感神経依存性疼痛及び除神経後痛症候群、例えば腕神経叢裂離)の治療にも有用である。本発明の化合物は、関節炎の治療のための抗炎症薬、及びパーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症(抜け毛)、炎症性腸疾患及び自己免疫疾患、腎障害、肥満症、摂食障害、癌、精神分裂病、てんかん、睡眠障害、認知症、うつ病、不安症、血圧、脂質障害、及びアテローム硬化症の治療のための作用物質としても有用である。
【００８１】
ひとつの態様において、本発明は、インビボにおいてイオンチャネルを改質することが可能である化合物を提供する。そのように改質される代表的イオンチャネルは、電圧-依存性チャネル、及びバニロイドチャネルのような陽イオンチャネルを含むリガンド-依存性チャネルを含む。
更なる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤又は希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。本発明のこの態様において、医薬組成物は、1種以上の本明細書に説明された化合物を含有することができる。
【００８２】
本発明の更なる態様において、本明細書に列記されたものから選ばれた状態、特に例えば、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、脱毛症(抜け毛)、炎症性腸疾患及び自己免疫疾患に関連し得る状態に易罹患性であるか又は苦しむ、ヒトを含む哺乳類、並びに、より下等の哺乳類種を治療する方法であり、1種以上のここで説明された医薬組成物を有効量投与することを含む方法を開示する。
【００８３】
治療の態様の更に別の方法において、本発明は、疼痛反応を生じる状態又は感覚神経の基礎活性の維持の不均衡に関連する状態に易罹患性であるか又は苦しむ哺乳類を治療する方法を提供する。化合物は、様々な発生又は病理の疼痛、例えば、急性炎症性疼痛(変形性関節症及び関節リウマチに関連した疼痛など)；様々な神経因性疼痛症候群(ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性ニューロパシー、ギラン-バレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、乳房切除術後痛、末梢神経障害、HIVニューロパシー、並びに化学療法が誘導した及び他の医原性ニューロパシーなど)；内臓痛(胃食道逆流性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、並びに様々な婦人科及び泌尿器系障害に関連したものなど)、歯痛及び頭痛(片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛など)の治療のための鎮痛薬としての用途がある。
【００８４】
治療の態様の追加の方法において、本発明は、神経変性疾患及び障害、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病及び多発性硬化症など；神経炎症に媒介される又は結果生じる疾患及び障害、例えば、外傷性脳損傷、脳卒中、及び脳炎；中枢神経媒介型神経精神病及び障害、例えば、躁鬱病、双極性障害、不安症、精神分裂病、摂食障害、睡眠障害及び認知障害；てんかん及び発作性疾患；前立腺、膀胱及び腸管機能障害、例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症及び炎症性腸疾患；過敏性腸症候群、過活動膀胱など；呼吸系及び気道疾患及び障害、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息及び反応性気道疾患及び慢性閉塞性肺疾患；炎症により媒介されるか又はその結果生じる疾患及び障害、例えば、関節リウマチ及び変形性関節症；心筋梗塞、様々な自己免疫疾患及び障害、ブドウ膜炎及びアテローム硬化症；かゆみ/掻痒、例えば、乾癬；脱毛症(抜け毛)；肥満症；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；及び、腎障害に易罹患性であるか又は苦しむ哺乳類を治療する方法であり、1種以上のここで説明した医薬組成物を、状態治療する又は状態予防するのに有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
追加の態様において、本発明は、本明細書において以下に明らかにされる代表的合成プロトコール及び経路と共に、本発明の化合物の合成法を提供する。
【００８６】
他の目的及び利点は、以下の例証的図面と共に、続く詳細な説明を考慮することにより、当業者には明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８７】
(発明の詳細な説明)
(定義)
化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を説明する場合、以下の用語は、特に指定しない限り、以下の意味を有する。以下に定義された部分は、様々な置換基により置換されてもよいこと、及び代表的定義は、それらの範囲内にそのような置換された部分を含むことが意図されていることも理解されなければならない。そのような置換基は、限定的でない例として、例えば、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモなど)、-CN、-CF3、-OH、-OCF3、C2-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、アリール及びジ-C1-C6アルキルアミノを含む。
【００８８】
「アシル」は、ラジカル-C(O)Rを意味し、ここでRは、本明細書に定義されたような、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表例は、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
「アシルアミノ」は、ラジカル-NR'C(O)Rを意味し、ここでR'は、本明細書に定義されたような、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、及びRは、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。代表例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル-カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
「アシルオキシ」は、基-OC(O)Rを意味し、ここでRは、水素、アルキル、アリール又はシクロアルキルである。
【００９１】
「置換アルケニル」は、本明細書の「置換された」の定義に列記されたそのような基を含み、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群より選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有するアルケニル基を意味する。
【００９２】
「アルコキシ」は、基-OR意味し、ここでRはアルキルである。特定のアルコキシ基は、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどを含む。
【００９３】
「置換アルコキシ」は、本明細書の「置換された」の定義に列記されたそのような基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-、及びアリール-S(O)2-からなる群より選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有するアルコキシ基を意味する。
【００９４】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、基-NRC(O)OR'を意味し、ここでRは、水素、アルキル、アリール又はシクロアルキルであり、R'は、アルキル又はシクロアルキルである。
「脂肪族」は、構成的炭素原子の線状、分枝した又は環状の配列、並びに芳香族性不飽和の非存在により特徴付けられる、ヒドロカルビル有機化合物又は基を意味する。脂肪族は、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル及びアルキニレンを含むが、これらに限定されるものではない。脂肪族基は、典型的には、1又は2個から約12個の炭素原子を有する。
【００９５】
「アルキル」は、特に最大約11個の炭素原子を有する、より特定すると低級アルキルとすると、1〜8個の炭素原子、更により特定すると1〜6個の炭素原子を有する、一価の飽和された脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この炭化水素鎖は、直鎖又は分枝鎖のいずれかであってよい。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシル、n-オクチル、tert-オクチルなどの基により例示される。用語「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「アルキル」は、以下に定義される「シクロアルキル」も含む。
【００９６】
「置換アルキル」は、本明細書の「置換された」の定義に列記されたそのような基を含み、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-、及びアリール-S(O)2-からなる群より選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有する、アルキル基を意味する。
【００９７】
「アルキレン」は、特に、直鎖又は分枝鎖であることができる、最大約11個の炭素原子、更に特定すると1〜6個の炭素原子を有する、二価の飽和された脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン異性体(例えば、-CH2CH2CH2-及び-CH(CH3)CH2-)などの基により例示される。
【００９８】
「置換アルキレン」は、本明細書の「置換された」の定義に列記されたそのような基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ, アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群より選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有する、アルキレン基を意味する。
【００９９】
「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖であり、及び少なくとも1部位、特に1〜2部位にオレフィン系不飽和を有することができる、好ましくは最大約11個の炭素原子、特に2〜8個の炭素原子、より特定すると2〜6個の炭素原子を有する、一価のオレフィン系不飽和ヒドロカルビル基を意味する。特定のアルケニル基は、エテニル(-CH=CH2)、n-プロペニル(-CH2CH=CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)=CH2)、ビニル、及び置換ビニルなどを含む。
【０１００】
「アルケニレン」は、直鎖又は分枝鎖であり、及び少なくとも1部位、特に1〜2部位にオレフィン系不飽和を有することができる、特に最大約11個の炭素原子、より特定すると2〜6個の炭素原子を有する、二価のオレフィン系不飽和ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、エテニレン(-CH=CH-)、プロペニレン異性体(例えば、-CH=CHCH2-及び-C(CH3)=CH-及び-CH=C(CH3)-)などの基により例示される。
【０１０１】
「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖であり、及び少なくとも1部位、特に1〜2部位にアルキニル系不飽和を有することができる、特に最大約11個の炭素原子、より特定すると2〜6個の炭素原子を有する、アセチレン系不飽和ヒドロカルビル基を意味する。アルキニル基の特定の非限定的例は、アセチレン系、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH2C≡CH)などを含む。
【０１０２】
「置換アルキニル」は、本明細書の「置換された」の定義に列記されたそのような基を含み、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群より選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有する、アルキニル基を意味する。
本明細書において使用される「アルカノイル」又は「アシル」は、基R-C(O)-を意味し、ここでRは、先に定義されたように、水素又はアルキルである。
【０１０３】
「アリール」は、親芳香環システムの単独の炭素原子から1個の水素原子を取り除くことに由来した、一価の芳香族炭化水素基を意味する。典型的アリール基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどを含むが、これらに限定されるものではない。特にアリール基は、6〜14個の炭素原子を含む。
【０１０４】
「置換アリール」は、本明細書の「置換された」の定義に列記されたそのような基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群より選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基により任意に置換されてよい、アリール基を意味する。
【０１０５】
「縮合されたアリール」は、第二のアリール環又は脂肪環と共通である2個のその環炭素原子を有するアリールを意味する。
「アルカリル」は、先に定義されたように、1個以上のアルキル基により置換された先に定義されたアリール基を意味する。
【０１０６】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、先に定義されたように、1個以上のアリール基により置換された先に定義されたアルキル基を意味する。
「アリールオキシ」は、-0-アリール基を意味し、ここで「アリール」は、先に定義されている。
【０１０７】
「アルキルアミノ」は、基アルキル-NR'R"を意味し、ここでR'及びR"の各々は独立して、水素及びアルキルから選択される。
「アリールアミノ」は、基アリール-NR'R"を意味し、ここでR'及びR"の各々は、水素、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される。
【０１０８】
「アルコキシアミノ」は、ラジカル-N(H)ORを意味し、ここでRは、本明細書に定義されたような、アルキル基又はシクロアルキル基を表す。
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル-C(O)-アルコキシを意味し、ここでアルコキシは、本明細書に定義されている。
【０１０９】
「アルキルアリールアミノ」は、ラジカル-NRR'を意味し、ここでRは、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、及びR'は本明細書に定義されたような、アリールである。
「アルキルスルホニル」は、ラジカル-S(O)2Rを意味し、ここでRは、本明細書に定義されたような、アルキル基又はシクロアルキル基である。代表例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
「アルキルスルフィニル」は、ラジカル-S(O)Rを意味し、ここでRは、本明細書に定義されたような、アルキル基又はシクロアルキル基である。代表例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどであるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
「アルキルチオ」は、ラジカル-SRを意味し、ここでRは、本明細書に定義されたように任意に置換されてもよい、本明細書に定義されたような、アルキル基又はシクロアルキル基である。代表例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】
「アミノ」は、ラジカル-NH2を意味する。
「置換アミノ」は、本明細書の「置換された」の定義に列記されたそのような基を含み、特に、基-N(R)2を意味し、ここで各Rは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され、並びに両方のR基は一緒に、アルキレン基を形成する。両方のR基が水素である場合、-N(R)2は、アミノ基である。
【０１１３】
「アミノカルボニル」は、基-C(O)NRRを意味し、ここで各Rは、独立して水素、アルキル、アリール、及びシクロアルキルであるか、又はR基は一緒にアルキレン基を形成する。
「アミノカルボニルアミノ」は、基-NRC(O)NRRを意味し、ここで各Rは独立して、水素、アルキル、アリール、もしくはシクロアルキルであるか、又は2個のR基は一緒にアルキレン基を形成する。
【０１１４】
「アミノカルボニルオキシ」は、基-OC(O)NRRを意味し、ここで各Rは独立して、水素、アルキル、アリール、もしくはシクロアルキルを意味するか、又はR基は一緒にアルキレン基を形成する。
「アリールアルキルオキシ」は、-0-アリールアルキルラジカルを意味し、ここでアリールアルキルは、本明細書に定義されている。
【０１１５】
「アリールアミノ」は、ラジカル-NHRを意味し、ここでRは、本明細書に定義されたようなアリール基を意味する。
「アリールオキシカルボニル」は、ラジカル-C(O)-O-アリールを意味し、ここでアリールは本明細書に定義されている。
【０１１６】
「アリールスルホニル」は、ラジカル-S(O)2Rを意味し、ここでRは、本明細書に定義されたような、アリール基又はヘテロアリール基である。
「アジド」は、ラジカル-N3を意味する。
【０１１７】
「カルバモイル」は、ラジカル-C(O)N(R)2を意味し、ここで各R基は独立して、本明細書に定義されたような、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、これは本明細書に定義されたように、任意に置換されてもよい。
「カルボキシ」は、ラジカル-C(O)OHを意味する。
「カルボキシアミノ」は、ラジカル-N(H)C(O)OHを意味する。
【０１１８】
「シクロアルキル」は、3〜約10個の炭素原子を有し、並びに縮合及び架橋した環システムを含む単独の環式環又は縮合多環を有する環状ヒドロカルビル基を意味し、これは任意に、1〜3個のアルキル基により置換され得る。そのようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなどの単環構造、及びアダマンタニルなどの多環構造を含む。
【０１１９】
「置換シクロアルキル」は、本明細書の「置換された」の定義に列記されたそのような基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群より選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有する、シクロアルキル基を意味する。
【０１２０】
「シクロアルコキシ」は、基-ORを意味し、ここでRは、シクロアルキルである。このようなシクロアルコキシ基は、例として、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどを含む。
「シクロアルケニル」は、3〜10個の炭素原子を有し、並びに縮合及び架橋した環システムを含む単独の環式環又は縮合多環を有し、並びに少なくとも1部位及び特に1〜2部位にオレフィン系不飽和を有する、環式ヒドロカルビル基を意味する。このようなシクロアルケニル基は、例として、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどの単環構造を含む。
【０１２１】
「置換シクロアルケニル」は、本明細書の「置換された」の定義に列記されたそのような基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(0)2-からなる群より選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有する、シクロアルケニル基を意味する。
【０１２２】
「縮合されたシクロアルケニル」は、第二の脂肪環又は芳香環と共通である2個のその環炭素原子を有し、及びシクロアルケニル環へ芳香族性を付与するように位置したそのオレフィン系不飽和を有する、シクロアルケニルを意味する。
「シアナト」は、ラジカル-OCNを意味する。
「シアノ」は、ラジカル-CNを意味する。
【０１２３】
「ジアルキルアミノ」は、ラジカル-NRR'を意味し、ここでR及びR'は、独立して、本明細書に定義されたような、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリール基を表す。
【０１２４】
「エテニル」は、置換又は非置換の-(C=C)-を意味する。
「エチレン」は、置換又は非置換の-(C-C)-を意味する。
「エチニル」は、-(C≡C)-を意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
「ヒドロキシ」は、ラジカル-OHを意味する。
「ニトロ」は、ラジカル-NO2を意味する。
【０１２５】
「置換された」は、1個以上の水素原子が、各々独立して、同じ又は異なる置換基と置換されている基を意味する。典型的置換基は、-X、-R14、-O-、=O、-OR14、-SR14、-S-、=S、-NR14R15、=NR14、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R14、-OS(O2)O-、-OS(O)2R14、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR14)(O-)、-OP(O)(OR14)(OR15)、-C(O)R14、-C(S)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-C(O)0-、-C(S)OR14、-NR16C(O)NR14R15、-NR16C(S)NR14R15、-NR17C(NR16)NR14R15及び-C(NR16)NR14R15を含むが、これらに限定されるものではなく、ここで各Xは、独立してハロゲンであり；各R14、R15、R16及びR17は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、-NR18R19、-C(O)R18もしくは-S(O)2R18であるか、又は任意にR18及びR19はそれらが両方とも結合した原子と一緒に、シクロヘテロアルキルもしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、R18及びR19は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルである。
【０１２６】
代表的置換アリールの例は、以下を含む：
【化５６】
2009527575.tif 000058
【０１２７】
これらの式において、R6'及びR7'のひとつは、水素であり、かつR6'及びR7'の少なくともひとつは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR10COR11、NR10SOR11、NR10SO2R14、COOアルキル、COOアリール、CONR10R11、CONR10OR11、NR10R11、SO2NR10R11、S-アルキル、S-アルキル、SOアルキル、SO2アルキル、Sアリール、SOアリール、SO2アリールから選択されるか；又は、R6'及びR7'は一緒に、群N、0又はSから選択された1個以上のヘテロ原子を任意に含む、5〜8個の原子の環式環(飽和又は不飽和)を形成してもよい。R10、R11及びR12は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換されたもしくはヘテロアルキルなどである。
【０１２８】
「ヘテロ」は、化合物又は化合物に存在する基を説明するために使用される場合、化合物又は基中の1個以上の炭素原子が、窒素、酸素、又はイオウのヘテロ原子により置換されていることを意味する。ヘテロは、1〜5個、特に1〜3個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばシクロヘテロアルキル、アリール、例えばヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニルなどの、先に説明されたヒドロカルビル基のいずれかに適用することができる。
【０１２９】
「ヘテロアリール」は、親複素環式芳香環システムの単独の原子から1個の水素原子を取り除くことに由来した、一価の複素環式芳香族基を意味する。典型的ヘテロアリール基は、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基を含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ヘテロアリール基は、5〜20員のヘテロアリールであり、5〜10員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、及びピラジンに由来したものである。
【０１３０】
代表的ヘテロアリールの例は、以下を含み：
【化５７】
2009527575.tif 000059
ここで、各Yは、カルボニル、N、NR4、O及びSから選択される。
【０１３１】
代表的シクロヘテロアルキルの例は、以下を含み：
【化５８】
2009527575.tif 000060
ここで、各Xは、CR42、NR4、O及びSから選択され；並びに、各Yは、NR4、0及びSから選択され、ここでR6'は、R2である。
【０１３２】
代表的シクロヘテロアルケニルの例は、以下を含み：
【化５９】
2009527575.tif 000061
ここで、各Xは、CR4、NR4、O及びSから選択され；並びに、各Yは、カルボニル、N、NR4、O及びSから選択される。
【０１３３】
置換を含むヘテロ原子を有する代表的アリールの例は、以下を含み：
【化６０】
2009527575.tif 000062
ここで、各Xは、C-R4、CR42、NR4、O及びSから選択され；並びに、各Yは、カルボニル、NR4、O及びSから選択される。
【０１３４】
「ヘテロ置換基」は、本発明の化合物のA、B、W、X、YもしくはZ上に直接置換基として存在するR4C基中のR4として存在することができるか、又は、これらの化合物中に存在する「置換された」アリール基及び脂肪族基中の置換基として存在することができる、ハロ、O、S又はN原子-含有官能基を意味する。ヘテロ置換基の例は、以下を含む：
-ハロ、
-NO2、-NH2、-NHR、-N(R)2、
-NRCOR、-NRSOR、-NRSO2R、OH、CN、
-CO2H、
-R-OH、-O-R、-COOR、
-CON(R)2、-CONROR、
-SO3H、-R-S、-SO2N(R)2、
-S(O)R、-S(O)2R（ここで各Rは、独立して、任意に置換されたアリール又は脂肪族である）。R基を含むヘテロ置換基の中で、本明細書に定義されたような、アリール及びアルキルR基を有するそのような物質をもたらすことが好ましい。 好ましいヘテロ置換基は、先に列記されたものである。
【０１３５】
本明細書に使用される用語「シクロヘテロアルキル」は、N、O及びSから独立して選択された1個以上のヘテロ原子を含む、安定な複素環式非芳香環及び縮合環を意味する。縮合した複素環式環システムは、炭素環式環を含んでもよく、及び1個の複素環のみを含む必要がある。複素環の例は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルを含むが、これらに限定されるものではなく、並びにこれらは以下に図示された例に示され：
【化６１】
2009527575.tif 000063
これらは、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群より選択される、1個以上の基により任意に置換されている。置換する基は、例えば、ラクタム誘導体及び尿素誘導体を提供するカルボニル又はチオカルボニルを含む。これらの例において、Mは、CR7、NR2、0又はSであり；Qは、0、NR2又はSである。R7及びR8は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(0)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群より独立して選択される。
【０１３６】
「ジヒドロキシホスホリル」は、ラジカル-P0(OH)2を意味する。
「置換ジヒドロキシホスホリル」は、本明細書の「置換された」の定義に列記されたそのような基を含み、特に、一方又は両方のヒドロキシル基が置換されたジヒドロキシホスホリルラジカルを意味する。好適な置換基は、以下に詳細に説明されている。
【０１３７】
「アミノヒドロキシホスホリル」は、ラジカル-P0(OH)NH2を意味する。
「置換アミノヒドロキシホスホリル」は、本明細書の「置換された」の定義に列記されたそのような基を含み、特に、アミノ基が1又は2個の置換基により置換されたアミノヒドロキシホスホリルを意味する。好適な置換基は、以下に詳細に説明されている。ある実施態様において、ヒドロキシル基は、置換されることもできる。
「チオアルコキシ」は、基-SRを意味し、ここでRはアルキルである。
【０１３８】
「置換チオアルコキシ」は、本明細書の「置換された」の定義に列記されたそのような基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(0)-、アリール-S(0)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群より選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有するチオアルコキシ基を意味する。
【０１３９】
「スルファニル」は、ラジカルHS-を意味する。「置換スルファニル」は、RS-などのラジカルを意味し、ここでRは本明細書に説明されたいずれかの置換基である。
「スルホニル」は、二価のラジカル-S(02)-を意味する。「置換スルホニル」は、R-(02)S-などのラジカルを意味し、ここでRは本明細書に説明されたいずれかの置換基である。「アミノスルホニル」又は「スルホンアミド」は、ラジカルH2N(O2)S-を意味し、並びに「置換アミノスルホニル」、「置換スルホンアミド」は、R2N(02)S-などのラジカルを意味し、ここで各Rは独立して本明細書に説明されたいずれかの置換基である。
【０１４０】
「スルホン」は、基-SO2Rを意味する。特定の実施態様において、Rは、H、低級アルキル、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
「チオアリールオキシ」は、基-SRを意味し、ここでRはアリールである。
「チオケト」は、基=Sを意味する。
「チオール」は、基-SHを意味する。
【０１４１】
有機合成の技術分野の業者は、安定した化学的に実現可能な複素環式環におけるヘテロ原子の最大数は、それが芳香族又は非芳香族かに関わらず、環のサイズ、不飽和度、及びヘテロ原子の価数により決定されることを認めるであろう。一般に、複素環式環は、複素環式芳香環が化学的に実現可能かつ安定している限りは、1〜4個のヘテロ原子を有することができる。
「医薬として許容し得る」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦もしくは州政府の規制機関により承認されるか、又は米薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に収載されていることを意味する。
【０１４２】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容でき、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩は、以下を含む：(1)酸付加塩であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により形成されたものか；もしくは、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2,2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸により形成されたもの；又は、(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれかにより交換された場合に形成された塩；又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基との配位体である。塩は更に、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み；並びに、この化合物が塩基性官能基を含む場合、無毒の有機酸もしくは無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む。用語「医薬として許容し得る陽イオン」は、酸性官能基の無毒の許容し得る陽イオン性対イオンを意味する。このような陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどの陽イオンなどが例である。
【０１４３】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、本発明の化合物と共に投与される、希釈剤、補助剤、賦形剤又は担体を意味する。
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を獲得する(すなわち、疾患に曝された又はその素因はあるが、未だ疾患の症状は経験も顕示もしていない対象において、発症していない疾患の臨床症状の少なくともひとつを引き起こす)リスクを低下することを意味する。
【０１４４】
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、及び加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボにおいて医薬活性がある本発明の化合物となり始める、本発明の化合物の誘導体を含む、化合物を意味する。このような例は、コリンエステル誘導体など、N-アルキルモルホリンエステルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
「溶媒和物」は、通常加溶媒分解反応により、溶媒に会合された化合物の形を意味する。通常の溶媒は、水、エタノール、酢酸などを含む。本発明の化合物は、例えば結晶形で調製されてもよく、及び溶媒和又は水和されてもよい。好適な溶媒和物は、水和物のような医薬として許容し得る溶媒和物を含み、更には化学量論的な溶媒和物及び非-化学量論的な溶媒和物の両方を含む。
【０１４６】
「対象」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は、本明細書において互換的に使用される。
「治療的有効量」は、疾患を治療するために対象へ投与される場合、疾患のそのような治療を実行するのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じ変動することができる。
【０１４７】
任意の疾患又は障害を「治療する」又は「治療」は、ひとつの実施態様において、疾患又は障害を改善する(すなわち、疾患の発症もしくは少なくとも1種のそれらの臨床症状を停止又は軽減する)ことを意味する。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、対象により認識できない身体的パラメータの少なくとも1種の改善を意味する。更に別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、身体的(例えば、認識できる症状の安定化)、生理的(例えば、身体的パラメータの安定化)のいずれか、又は両方で、疾患又は障害を変調することを意味する。更に別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症の遅延を意味する。
【０１４８】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形及び酸誘導体形の両方において活性を有するが、酸感受性の形において、哺乳類臓器において溶解度、組織適合性、又は遅延型放出の利点をもたらすことが多い(Bundgard, H.の著書「プロドラッグデザイン(Design of Prodrugs)」, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, アムステルダム 1985参照)。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸の好適なアルコールとの反応により調製されたエステル、又は親酸化合物の置換又は非置換のアミンとの反応により調製されたアミド、又は酸無水物、もしくは混合された無水物などを含む。本発明の化合物上のペンダントの酸基から誘導された単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの、二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。好ましいのは、本発明の化合物のC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、C7-C12置換アリール、及びC7-C12アリールアルキルエステルである。
【０１４９】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列又は空間内のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解される。空間内のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、及び互いに重ならない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が、不斉中心を有する場合、例えば、4種の異なる基に結合される場合、エナンチオマー対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、並びにCahn及びPrelogのR-及びS-順位則によるか、又は分子が偏光面で回転し、右旋性又は左旋性(すなわち、各々、(+)又は(-)-異性体)として命名される様式により、説明される。キラル化合物は、個別のエナンチオマー又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。等比のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
【０１５０】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換性のある形である化合物、並びに水素原子及び電子の置き換えにおいて変動する化合物を意味する。従ってふたつの構造は、π電子及び原子(通常H)の移動を通じ平衡であることができる。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処理により迅速に相互変換されるので、これらは互変異性体である。互変異性体の別の例は、恐らく酸又は塩基による処理により形成される、フェニルニトロメタンのaci-及びニトロ-型である。代表的エノール-ケト構造及び平衡を、以下に図示する：
【化６２】
2009527575.tif 000064
【０１５１】
互変異性型は、関心対象の化合物の最適な化学反応性及び生物学的活性の達成に関連し得る。
本発明の化合物は、1個以上の不斉中心を有し；従ってこのような化合物は、個別の(R)-もしくは(S)-立体異性体として又はそれらの混合物として生成することができる。特に記さない限りは、本明細書及び「特許請求の範囲」における特定の化合物の説明又は名称は、それらの個別のエナンチオマー及び混合物の両方、ラセミ体などを含むことが意図されている。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野において周知である。
【０１５２】
(化合物)
本発明の化合物は、広範な状態、その中でも、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞の予防及び/又は治療、哺乳類における疼痛症候群(急性及び慢性又は神経因性)、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症(抜け毛)、炎症性腸疾患及び自己免疫障害又は状態の治療及び予防に有用である。
【０１５３】
本明細書に説明された本発明をより十分に理解するために、本発明の典型的化合物を表している以下の構造を説明する。これらの例は、単に例証目的であり、いかなる意味においても本発明を限定するものとして構成されないことは理解されなければならない。
従って、特定の化合物の追加の群が提供される。このように、及び本明細書において先に説明したように、インビボにおいてイオンチャネルを修飾することが可能である好適な化合物を、下記表1-1及び1-2に列記したものから選択することができ、並びに示されたように、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；並びにそれらの立体異性体及び互変異性体の形のいずれかで調製することができる。このような変種の全ては、本明細書において意図されており、本発明の範囲内である。
【０１５４】
ある態様において、本発明は、前記式の化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、切断可能な基を有し、及び加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボにおいて医薬的に活性がある本発明の化合物となり始める、本発明の化合物の誘導体である。このような例は、コリンエステル誘導体など、N-アルキルモルホリンエステルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５５】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形及び酸誘導体形の両方において活性を有するが、酸感受性の形が、哺乳類臓器において溶解度、組織適合性、又は遅延型放出の利点をもたらすことが多い(Bundgard, H.の著書「プロドラッグデザイン」,pp. 7-9, 21-24, Elsevier, アムステルダム 1985参照)。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸の好適なアルコールとの反応により調製されたエステル、又は親酸化合物の置換又は非置換のアミンとの反応により調製されたアミド、又は酸無水物、もしくは混合された無水物などを含む。本発明の化合物上の酸性基から誘導された単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの、二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。好ましいのは、本発明の化合物のC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、C7-C12置換アリール、及びC7-C12アリールアルキルエステルである。
【０１５６】
(アッセイ法)
(慢性絞扼性神経損傷モデル(CCIモデル))：
雄のスプラーグ-ダーウェイラット(270〜300g；B.W., Charles River, 筑波, 日本)を使用する。慢性絞扼性神経損傷(CCI)手技は、Bennett及びXieの論文(Bennett, G.J. and Xie, Y.K. Pain, 33:87-107, 1988)に説明された方法に従い実行する。簡単に述べると、動物に、ペントバルビタールナトリウム(64.8mg/kg, i.p.)により麻酔をかけ、及び左総坐骨神経を、大腿二頭筋を通る鈍切開により、大腿部正中線のレベルで露出する。その三分岐部に近い坐骨神経部分を、組織接着から解放し、4結紮糸(4-0シルク)で約1mm間隔でその回りに緩く結紮する。偽手技を、坐骨神経結紮以外は、CCI手術と同様に行う。手術の2週間後、後肢足底面へのvon Frey hair(VFH)の適用により、力学的異痛を評価した。反応を誘起するために必要なVFH力の最低量を、足引っ込め閾値(PWT)として記録する。VFH試験は、投与後0.5、1及び2時間に行う。実験データは、クラスカス-ウォリス検定、それに続く複数の比較のためのDunn's検定又は対応のある比較のためのマン-ホイットニーU-検定を用いて解析する。
【０１５７】
(Caco-2透過性)
Caco-2透過性は、Shiyin Yeeの論文(Pharmaceutical Research, 763 (1997))に説明された方法に従い測定する。
Caco-2細胞は、フィルターサポート(Falcon HTSマルチウェルインサートシステム)上で14日間増殖する。培養培地を、先端及び基底側面(basolateral)の両コンパートメントから除去し、単層を、予め温めた先端の緩衝液0.3ml及び基底側面の緩衝液1.0mlと共に、50サイクル/分の振盪水浴中で37℃で0.75時間プレインキュベーションする。先端の緩衝液は、Hanks平衡塩溶液、25mM D-グルコース一水和物、20mM MES生物学的緩衝液、1.25mM CaCl2及び0.5mM MgCl2(pH6.5)からなる。基底側面の緩衝液は、Hanks平衡塩溶液、25mM D-グルコース一水和物、20mM HEPES生物学的緩衝液、1.25mM CaCl2及び0.5mM MgCl2(pH7.4)からなる。プレインキュベーションの終了時に、培地を取り除き、緩衝液中の被験化合物溶液(10μM)を、先端のコンパートメントに添加する。これらのインサートを、新鮮な基底側面の緩衝液を含むウェルへ移動させ、1時間インキュベーションする。緩衝液中の薬物濃度は、LC/MS分析により測定する。
【０１５８】
流束(Flux)速度(F, 重量/時間)は、受け器側の基質の蓄積出現の勾配から計算し、及び見かけの透過係数(Papp)は、下記式から算出する：
Papp(cm/秒)＝(F*VD)/(SA*MD) 
式中、SAは、輸送の表面積(0.3cm2)であり、VDは、ドナー容積(0.3ml)であり、MDは、t=0でのドナー側の薬物の総量である。全てのデータは、2回のインサートの平均を表す。単層の完全性は、Lucifer Yellow輸送により決定する。
【０１５９】
(ヒトドフェチリド結合)
HERG産物を発現しているHEK-293細胞の細胞ペーストを、1mM MgCl2、10mM KClを含有する2M HClにより25℃でpH7.5に調節した10倍量の50mMトリス緩衝液中に懸濁することができる。これらの細胞を、Polytronホモジナイザーを用いホモジナイズし(最大出力で20秒間)、4℃で48,000g、20分間遠心する。ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、同じ様式で再度遠心する。得られる上清を廃棄し、最終ペレットを、再懸濁し(10倍量の50mMトリス緩衝液)、最大出力で20秒間ホモジナイズする。膜ホモジネートを、アリコートに分け、使用時まで-80℃で貯蔵する。アリコートは、Protein Assay Rapid Kit及びARVO SXプレートリーダー(Wallac)を使用する、タンパク質濃度決定に使用する。全ての操作、ストック液及び器具は、常に氷上に維持する。飽和アッセイにつて、実験は総容量200μlで行う。飽和は、総結合及び非特異的結合について、各々、最終濃度10μMドフェチリド(20μl)の非存在又は存在下で、[3H]-ドフェチリド20μl及び膜ホモジネート160μl(20〜30μgタンパク質/ウェル)を室温で60分間インキュベーションすることにより測定する。全てのインキュベーションは、Skatron細胞収集器を使用するポリエーテルイミド(PET)含浸ガラス繊維フィルタペーパー上での急速真空濾過により終結し、それに続けて50mMトリス緩衝液(25℃でpH7.5)により2回洗浄する。受容体-結合した放射活性は、Packard LSカウンターを使用する、液体シンチレーションカウンティングにより定量する。
【０１６０】
競合アッセイに関して、化合物は、96ウェルポリプロピレンプレート中で、片対数様式の4点希釈として、希釈する。全ての希釈は、最初にDMSO中で行い、その後1mM MgCl2、10mM KClを含有する50mMトリス緩衝液(25℃でpH7.5)へ移し、その結果最終DMSO濃度は、1％と等しくなり始める。化合物は、アッセイプレート(4μl)中に3つ組で分配する。総結合及び非特異的結合のウェルは、各々、ビヒクル及び最終濃度10μMドフェチリドとして6ウェルに設定する。放射性リガンドは、5.6×最終濃度で調製し、及びこの溶液を、各ウェルへ添加する(36μl)。アッセイは、YSiポリ-L-リシンScintillation Proximity Assay(SPA)ビーズ(50μl, 1mg/ウェル)及び膜(110μl, 20μg/ウェル)の添加により開始する。インキュベーションは、室温で60分間継続する。ビーズを沈降するために、プレートを更に室温で3時間インキュベーションする。受容体-結合した放射活性は、Wallac MicroBetaプレートカウンターの計測により定量する。
【０１６１】
(HERGアッセイ)
HERGカリウムチャネルを安定して発現している、HEK 293細胞を電気生理試験に使用する。HEK細胞でのこのチャネルの安定した形質移入の方法論は、別の論文において見ることができる(Z.Zhouらの論文、1998, Biophysical Journal, 74, pp230-24l)。実験前日、細胞を、培養フラスコから収集し、ガラスカバースリップ上、10％ウシ胎仔血清(FCS)を含有する標準最小必須培地(MEM)中に播種する。播種した細胞は、95％O2/5％CO2の大気下で37℃に維持されるインキュベーター内に貯蔵する。細胞は、収集後15〜28時間で試験する。
【０１６２】
HERG電流は、全細胞モードで標準パッチクランプ技法を用い試験する。実験時に、細胞は、下記組成(mM)の標準外液で表面還流される；NaCl, 130；KCl, 4；CaCl2, 2；MgCl2, 1；グルコース, 10；HEPES, 5；NaOHによりpH7.4。全細胞の記録を、パッチクランプ増幅器及び下記組成(mM)の標準内液が充填される場合、1〜3MΩの抵抗を有するパッチピペットを使用し、実行する；KCl, 130；MgATP, 5；MgCl2, 1.0；HEPES, 10；EGTA 5；KOHによりpH7.2。これらの15MΩ未満のアクセス抵抗及びシール抵抗＞1GΩを伴う細胞のみを、更なる実験に適用する。シリーズ抵抗補償は、最大80％まで適用される。リーク減算は行わない。しかし許容し得るアクセス抵抗は、記録された電流のサイズ及び安全に使用することができるシリーズ抵抗補償のレベルに左右される。全細胞配置及びピペット液による細胞透析に十分な時間(＞5分間)の後、標準電位プロトコールを細胞に適用し、膜電流を誘起する。電位プロトコールは、以下である。膜は、1000ミリ秒間に保持電位-80mVから+40mVへ脱分極される。これは、下行電位傾斜(率0.5mV/msec)で、保持電位まで戻す。この電位プロトコールを、4秒毎(0.25Hz)で実験を通じ連続して細胞へ適用する。傾斜時に-40mV近傍で誘起されたピーク電流の振幅を、測定する。一旦安定して誘発された電流反応は、外液において得られ、ビヒクル(標準外液中0.5％DMSO)は、蠕動ポンプにより10〜20分間適用される。ビヒクル対照条件において誘発された電流反応の振幅に最小の変化が生じるならば、被験化合物0.3、1、3、10mMのいずれかを、10分間適用する。この10分間には、供給溶液が、ポンプにより溶液貯蔵庫から記録チャンバーへチューブを通して通過する時間を含む。細胞の化合物溶液への曝露時間は、チャンバーウェル内の薬物濃度が意図された濃度に到達した後、5分以上である。引き続き10〜20分間の洗浄期間をおき、可逆性を評価する。最後に、細胞を特異的IKr遮断薬である高用量のドフェチリド(5mM)に曝露し、無反応の(insensitive)内在性電流を評価する。
【０１６３】
全ての実験は、室温(23±1℃)で実行する。誘発された膜電流は、コンピュータ上にオンラインで記録し、パッチクランプ増幅器及び特定のデータ解析ソフトウェアを使用し、500-1KHz(Bessel-3dB)でフィルタリングし、1-2KHzでサンプリングする。一般に-40mV近傍で生じるピーク電流増幅は、コンピュータ上でオフラインで測定する。
振幅の10個の値の算術平均は、ビヒクル対照条件下及び薬物存在下で計算する。各実験においてINの減少率は、下記式を用い、正規化された電流値により得られる：IN＝(1-ID／IC)×100(式中、IDは、薬物の存在下での平均電流値であり、及びICは、対照条件下での平均電流値である。)。別の実験は、各薬物濃度又は時間を合わせた対照について行い、各実験の算術平均は、本試験の結果として定義する。
【０１６４】
(モノヨード酢酸(MIA)-誘導したOAモデル)
雄の6週齢のスプラーグ-ダーウェイ(SD, Japan SLC又はCharles River Japan)ラットを、ペントバルビタールで麻酔する。MIA注射部位(膝)は剃毛し、70％エタノールで清潔にする。MIA溶液又は生理食塩水25mlを、29G針を使用し、右膝関節に注射する。関節損傷の右(損傷)及び左(未処置)の膝全体の体重分布に対する影響を、活動不能試験機(incapacitance tester)(Linton Instrumentation, ノーフォーク, 英国)を用い評価する。各後肢により発揮される力を、グラム(g)で測定する。体重支持する(WB)欠損は、各足に負荷される体重の差異により決定する。ラットは、MIA-注射後20日目まで、週1回WBを測定するように訓練する。化合物の鎮痛作用は、MIA注射後21日目に測定する。本化合物投与前に、WIB欠損の「前値」を測定する。化合物投与後に、WB欠損の弱化を、鎮痛作用として決定する。
【０１６５】
(ラットにおける完全フロイントアジュバント(CFA)が誘導した温熱及び機械的痛覚過敏)
(温熱痛覚過敏)
雄の6週齢SDラットを使用する。完全フロイントアジュバント(CFA, 流動パラフィン(Wako, 大阪, 日本)100μL中結核菌H37RA(Difco, MI)300mg)を、ラット後肢の足底面に注射する。CFA-注射の2日後、温熱痛覚過敏を、先に説明された方法(Hargreavesらの論文, 1988)により、足底試験装置(Ugo-Basil、Varese, イタリア)を使用し、決定する。ラットは、何らかの刺激の前に少なくとも15分間、試験環境に順化させる。輻射熱を、後肢の足底面に適用し、足引っ込め反応潜時(PWL, 秒)を決定する。輻射熱の強度は、10〜15秒間の安定したPWLを生じるように調節する。試験化合物は、容量0.5mL/100g体重で調節する。PWLは、薬物投与後、1、3又は5時間目に測定する。
【０１６６】
(機械的痛覚過敏)
雄の4週齢SDラットを使用する。CFA(CFA, 流動パラフィン(Wako, 大阪, 日本)100μL中結核菌H37RA(Difco, MI)300mg)を、ラット後肢の足底面に注射する。CFA-注射の2日後、機械的痛覚過敏を、無痛覚計(Ugo-Basil、Varese, イタリア)を使用し、圧力に対する足引っ込め閾値(PWT, g)を測定することにより試験する。これらの動物は、ゆるく拘束し、漸増する圧力を、プラスチックチップを介して、後肢の背面に適用する。足引っ込めを誘起するのに必要な圧力を測定する。試験化合物は、容量0.5mL/100g体重で投与する。PWTは、薬物投与後1、3又は5時間後に測定する。
【０１６７】
(医薬組成物)
本発明のアミド化合物は、医薬として使用される場合、典型的には医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は、医薬技術分野において周知の様式で調製することができ、及び少なくとも1種の活性化合物を含有することができる。
【０１６８】
一般に本発明の化合物は、医薬としての有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は典型的には、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重症度などを含む、関連状況を鑑み、医師により決定されるであろう。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内などを含むが、これらに限定されない様々な経路で、投与することができる。意図された送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは注射可能な組成物もしくは経口組成物として、又は全て経皮投与のための軟膏剤、ローション剤もしくは貼付剤としてのいずれかで製剤される。
【０１７０】
経口投与用の本組成物は、バルク液の溶液もしくは懸濁液、又はバルク散剤の形をとることができる。しかしより一般的には、本組成物は、正確な投与を促進するための単位剤形で提供される。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳類への単一用量として適している物理的に個別の単位を意味し、各単位は、好適な医薬賦形剤と共に、所望の治療的作用を生じるように計算された活性物質の予め決定された量を含有する。典型的単位剤形は、液体組成物が予め計量及び充填されたアンプルもしくはシリンジ、又は固形組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセル剤などを含む。このような組成物においては、フランスルホン酸化合物が通常少量成分(約0.1〜約50重量％、好ましくは約1〜約40重量％)であり、残りは所望の剤形を形成する助けとなる様々なビヒクル又は担体及び加工助剤である。
【０１７１】
経口投与に適した液体形状は、緩衝液、懸濁剤及び分散剤、着色剤、香料などを伴う好適な水性又は非水性ビヒクルを含んでよい。固形形状は、例えば、以下の成分のいずれか、又は同様の性質の化合物を含んでよい：微晶質セルロース、トラガントガム又はゼラチンなどの、結合剤；デンプン又は乳糖などの、賦形剤；アルギン酸、プリモゲル又はトウモロコシデンプンなどの、崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの、滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの、流動促進剤；ショ糖又はサッカリンなどの、甘味剤；もしくは、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料などの、香味剤である。
【０１７２】
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水又は他の当該技術分野において公知の注射用担体を基にする。前述のように、そのような組成物中の活性化合物は典型的には少量成分であり、時には約0.05〜10重量％であり、残りは注射用担体などである。
【０１７３】
経皮組成物は典型的には、活性成分を一般に約0.01〜約20重量％、好ましくは約0.1〜約20重量％、好ましくは約0.1〜約10重量％、及びより好ましくは約0.5〜約15重量％の範囲の量で含有する、局所用軟膏剤又はクリーム剤として製剤される。軟膏剤として製剤される場合、活性成分は典型的には、パラフィン-又は水-混和性のいずれかの軟膏基剤と組合せられる。あるいは活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤と共に、クリーム剤として製剤されてよい。このような経皮的製剤は、当該技術分野において周知であり、かつ一般に活性成分もしくは製剤の皮膚透過性又は安定性を増強するための、追加の成分を含有する。このような公知の経皮的製剤及び成分は全て、本発明の範囲内である。
【０１７４】
本発明の化合物は、経皮的装置によっても投与することができる。従って経皮的投与は、貯蔵庫型又は多孔膜型のいずれかの貼付剤、又は多様な固形マトリックスの貼付剤の使用により実現することができる。
【０１７５】
前述の経口投与可能な、注射可能な又は局所投与可能な組成物の成分は、単なる典型である。その他の物質に加え、加工処理技術などは、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(17版, 1985, Mack Publishing Company, Easton, ペンシルバニア州)のパート8に記されており、これは引用により本明細書に組み込まれている。
【０１７６】
本発明の化合物は、徐放型で又は徐放性薬物送達システムから投与することもできる。代表的徐放性材料の説明は、「レミントン薬科学」に認めることができる。
下記製剤例は、本発明の代表的医薬組成物を例示するものである。しかし本発明は、下記医薬組成物に限定されるものではない。
【０１７７】
(製剤1-錠剤)
式Iの化合物を、乾燥散剤として、乾燥ゼラチン結合剤と、約1:2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、滑沢剤として添加する。この混合物は、打錠機において240〜270mg錠剤を形成する(1錠に当たり活性化合物80-90mg)。
(製剤2-カプセル剤)
式Iの化合物を、乾燥散剤として、デンプン希釈剤と、約1:1重量比で混合する。この混合物は、250mgカプセルへ充填する(1カプセル当たり活性化合物125mg)。
【０１７８】
(製剤3-液剤)
式Iの化合物(125mg)、ショ糖(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)を配合し、米国篩No.10メッシュを通過させ、その後予め作製した水中の微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89, 50mg)の溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料及び着色料を、水で希釈し、攪拌しながら添加する。その後十分な水を添加し、総量5mLとする。
(製剤4-錠剤)
式Iの化合物を、乾燥散剤として、乾燥ゼラチン結合剤と、約1:2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、滑沢剤として添加する。この混合物は、打錠機において450〜900mg錠剤を形成する(1錠に当たり活性化合物150〜300mg)。
【０１７９】
(製剤5-注射剤)
式Iの化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体中に、濃度約5mg/mlとなるよう、溶解又は懸濁する。
(製剤6-局所用)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を、約75℃で溶融し、その後水(約370g)に溶解した式Iの化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加し、得られた混合物が凝固するまで、攪拌する。
【０１８０】
(治療方法)
本化合物は、哺乳類の状態を治療するための治療的物質として使用される。従って本発明の化合物及び医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類における神経変性状態、自己免疫状態及び炎症状態を予防及び/又は治療するための治療薬としての使用を認める。
【０１８１】
治療態様の方法において、本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、脱毛症(抜け毛)、炎症性腸疾患及び自己免疫疾患に関連した状態に易罹患性であるか又は苦しむ哺乳類を治療する方法を提供し、この方法は、正に説明された1種以上の医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【０１８２】
更に別の治療態様の方法において、本発明は、疼痛反応を生じる状態、又は感覚神経の基礎活性の維持の不均衡に関連する状態に易罹患性であるか又は苦しむ哺乳類を治療する方法を提供する。化合物は、例えば、急性、炎症性疼痛(変形性関節症及び関節リウマチに関連した疼痛など)；様々な神経因性疼痛症候群(ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、乳房切除後痛、末梢神経障害、HIVニューロパシー、及び化学療法が誘導した及び他の医原性ニューロパシーなど)；内臓痛(胃食道逆流性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、並びに様々な婦人科及び泌尿器系障害に関連したものなど)、歯痛及び頭痛(片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛など)の、様々な発生又は病理の疼痛の治療のための鎮痛薬としての用途を有する。
【０１８３】
治療態様の追加の方法において、本発明は、神経変性疾患及び障害、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病及び多発性硬化症など；神経炎症により媒介又は生じる疾患及び障害、例えば、外傷性脳損傷、脳卒中、及び脳炎など；中枢神経媒介型神経精神病及び障害、例えば、躁鬱病、双極性障害、不安症、精神分裂病、摂食障害、睡眠障害及び認知障害など；てんかん及び発作性疾患；前立腺、膀胱及び腸管機能障害、例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症及び炎症性腸疾患など；呼吸及び気道疾患及び障害、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息及び反応性気道疾患及び慢性閉塞性肺疾患など；炎症に媒介される又は生じる疾患及び障害、例えば、関節リウマチ及び変形性関節症、心筋梗塞、様々な自己免疫疾患及び障害、ブドウ膜炎及びアテローム硬化症など；かゆみ/掻痒、例えば、乾癬など；脱毛症(抜け毛)；肥満症；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；及び、腎障害に易罹患性であるか又は苦しむ哺乳類を治療する方法を提供し、この方法は、正に説明された1種以上の医薬組成物の、状態を治療又は状態を予防するのに有効な量を投与することを含む。
【０１８４】
注射投与量レベルは、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時であり、全てについて約1〜約120時間、特に24〜96時間にわたる。約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はそれ以上の予め負荷されるボーラスも、適切な定常状態レベルを実現するために投与されてよい。最大総投与量は、40〜80kgのヒト患者について、約2g/日を超えないことが想定される。
【０１８５】
神経変性状態及び自己免疫状態のような慢性的状態の予防及び/又は治療に関して、治療のための投薬計画は、通常数ヶ月又は数年を超えて引き延ばされ、そのため経口投与が、患者の利便性及び忍容性のために好ましい。経口投与に関して、1日当たり1〜5回、特に2〜4回、典型的には3回の経口投与量が、代表的投薬計画である。これらの投薬パターンを使用し、各投与量は、化合物又はその誘導体を約0.01〜約20mg/kg提供し、各好ましい投与量は、約0.1〜約10mg/kg、特に約1〜約5mg/kgを提供する。
経皮的投与量は一般に、注射用投与量を使用し達成されるレベルと、同様の又はより低い血液レベルを提供するように選択される。
【０１８６】
神経変性状態、自己免疫状態又は炎症状態の発症の防止のために使用される場合、本発明の化合物又はそれらの誘導体は、先に説明された用量レベルで、典型的には医師の助言及び管理下で、この状態を発症するリスクのある患者へ投与されるであろう。特定の状態の発症のリスクのある患者とは、一般に、その状態の家族歴のある患者、又は特にその状態を発症し易いことが遺伝的試験もしくはスクリーニングにより確定された患者を含む。
【０１８７】
本発明の化合物は、単独の有効物質として投与することができるか、又はこれらは、他の活性誘導体を含む、他の物質と組合せて投与することができる。VR1アンタゴニストは、特に疼痛の治療において、別の薬理学的活性化合物と、又は2種以上の別の薬理学的活性化合物との組合せで有用である。例えば、VR1アンタゴニスト、特に先に定義されたような式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物は、以下から選択された1種以上の物質と組合せて、同時、逐次又は個別に投与することができる：
・オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン又はペンタゾシンなど；
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン又はゾメピラクなど；
・バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミルアル(theamylal)又はチオペンタールなど；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム又はトリアゾラムなど；
【０１８８】
・鎮静作用を有するH1アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン又はクロルシクリジンなど；
・鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン又はジクロラルフェナゾンなど；
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、又はオルフレナジンなど；
・NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルヒナン)又はその代謝産物デキストロルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルヒナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、cis-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231 (MorphiDex(登録商標)、モルヒネ及びデキストロメトルファンの組合せ製剤)、NR2Bアンタゴニストを含むトピラメート、ネラメキサン又はペルジンフォテル、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、又は(-)-(R)-6-[2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノンなど；
・α-アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフイニル、又は4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリンなど；
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン又はノルトリプチリンなど；
・抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート又はバルプロエートなど；
【０１８９】
・タキキニン(NK)アンタゴニスト、特にNK-3、NK-2又はNK-1アンタゴニスト、例えば、(aR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-13-ジオン(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MK-869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント又は3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S) など；
・ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウムなど；
・COX-2選択的インヒビター、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブなど；
・コールタール鎮痛薬、特にパラセタモル；
・神経遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドル、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピペラゾール(aripiprazole)、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスイプリド(amisuipride)、バラペリドン、パリンドール、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタント、Miraxion(登録商標)又はサリゾタンなど；
・β-アドレナリン作動薬、例えばプロプラノロールなど；
・局所麻酔薬、例えば、メキシレチンなど；
・コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンなど；
・5-HT受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、5-HT1B/1Dアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン又はリザトリプタンなど；
【０１９０】
・5-HT2A受容体アンタゴニスト、例えば、R(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニルエチル)]-4-ピペリジンメタノール(MDL-100907)；
・コリン作用性(ニコチン様)鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン(TC-1734)、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン(RJR-2403)、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン(ABT-594)又はニコチンなど；
・Tramadol(登録商標)；
・PDEVインヒビター、例えば、5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2',1':6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン(IC-351又はタダラフィル)、2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][l,2,4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル)、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミドなど；
【０１９１】
・α-2-δリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンチン、(1a,3a,5a)(3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)-プロリン、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2,0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(3S,4S)-(1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルノナン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸及び(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸など；
・カンナビノイド；
・セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポクセティン、ネファゾドン、セリクラミン及びトラゾドンなど；
・ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害薬、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びヴィロキサジン(Vivalan(登録商標))、特に選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えばレボキセチン、特に(S,S)-レボキセチン；
・セロトニン-ノルアドレナリン二重再取り込み阻害薬、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O-デスメチルベンラファクシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミンなど；
【０１９２】
・誘導型酸化窒素合成酵素(iNOS)インヒビター、例えば、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[(1-イミノエチル)-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、(2S,5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸、2-[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-5-チアゾールブタノールなど；
・2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボニトリル、2-[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキシアミジン、又はグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル；
・プロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)アンタゴニスト、例えば、N-[({2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド又は4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸など；
・ロイコトリエンB4アンタゴニスト、例えば、1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸(CP-105696)、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸(ONO-4057)又はDPC-11870など；
・5-リポキシゲナーゼインヒビター、例えば、ジレウトン、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロン(ZD-2138)、又は2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル)、1,4-ベンゾキノン(CV-6504)など；
・ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン；
・5-HT3アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；
並びに、それらの医薬として許容し得る塩及び溶媒和物である。
【０１９３】
例えば、特定の疾患又は状態の治療を目的として、活性化合物の組合せ投与が望ましい限りにおいて、少なくとも1種は本発明の化合物を含有する、2種以上の医薬組成物を、好都合なことに、これらの組成物の同時投与に適したキットの形で組合せることができることは、本発明の範囲内である。
【０１９４】
(化合物の調製)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を使用し、容易に入手できる出発材料から調製することができる。典型的又は好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、特に指定しない限りは、他の処理条件も使用することができることは認められるであろう。最適反応条件は、特定の反応物又は使用される溶媒によって変動するが、そのような条件は、慣習的最適化手順により、当業者により決定することができる。
【０１９５】
加えて、当業者に明らかであるように、通常の保護基が、ある種の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために、必要なことがある。特定の官能基に関する好適な保護基の選択、更には保護及び脱保護の好適な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、多くの保護基、及びそれらの導入及び除去は、T. W. Greene及びP. G. M. Wutsの論文「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」(第2版、Wiley, ニューヨーク,1991)に説明されており、これは本明細書に引用により組み込まれている。
目標の化合物は、下記スキームに概略された公知の反応により合成される。これらの生成物は、公知の標準手順により単離及び精製される。このような手順は、再結晶、カラムクロマトグラフィー又はHPLCを含む(しかしこれらに限定されるものではない)。
【０１９６】
本明細書において、特に「一般的合成」及び「実施例」の項において、下記の略号を使用することができる：
DCM  ジクロロメタン   
DME  1,2-ジメトキシエタン,ジメトキシエタン    
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド  
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC  1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EtOAc  酢酸エチル
EtOH   エタノール
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH   メタノール
THF    テトラヒドロフラン
TFA  トリフルオロ酢酸
【０１９７】
(酸性ビルディングブロックの調製)
(置換された安息香酸の調製)
(中間体1)
2-クロロ-6-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)ニコチン酸の調製
【化６３】
2009527575.tif 000065
2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸(2.0g, 10.42mmol)、3,3-ジメチルブタ-1-イン(1.4mL, 11.46mmol)、ヨウ化銅(I)(0.198g, 1.04mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(1.46g, 2.08mmol)を、トリエチルアミン40mL中で室温で24時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を、10〜50％MeOH/EtOAcを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物125mg(5％)をオレンジ色固形物として提供した。m/z=236 (M-1)。
【０１９８】
(中間体2)
(e)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸の調製
【化６４】
2009527575.tif 000066
4-ブロモ-2-メチル安息香酸(25g, 0.12mol)、トリ-o-トリルホスフィン(7.1g, 0.023mol)、テトラ-N-ブチルアンモニウムクロリド(9.7g, 0.035mol)、酢酸カリウム(22.8g, 0.232mol)、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン(89g, 0.93mol)、酢酸パラジウム(1.3g, 0.0058mol)及びN,N-ジメチルアセトアミド(150mL, 1.6mol)の混合物を、Parr装置内に密封し、180℃で120時間攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をEtOAcと1N HCl(pH2〜3)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得た(これは少量の対応する(Z)-異性体を含有していた)。(Z)-異性体及び他の不純物を、この酸の対応するメチルエステルへの転換後、カラムにより除去した。このメチルエステルのケン化は、純粋な酸を白色固形物(16.5g, 62％)として生じた。
【０１９９】
(中間体3)
4-(シクロペンチルエチニル)-2-フルオロ安息香酸の調製
【化６５】
2009527575.tif 000067
【０２００】
4-(シクロペンチルエチニル)-2-フルオロ安息香酸メチル
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸メチルエステル(1.0g, 4.0mmol)を、トリエチルアミン(5mL)中に溶解した。この混合物へ、ヨウ化銅(38mg, 5mol％)を添加し、その後PdCl2(PPh3)2(140mg, 5mol％)及びエチニルシクロペンタン(0.85mL, 6.3mmol)を添加した。この混合物を、密封した加圧チューブ内で80℃で3時間加熱した。この反応の完了後、トリエチルアミンを真空下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、セライトを通して濾過した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc-ヘキサン(0〜100％勾配)を溶出液として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(0.92g)を得た。
【０２０１】
4-(シクロペンチルエチニル)-2-フルオロ安息香酸
4-(シクロペンチルエチニル)-2-フルオロ安息香酸メチルを、MeOH 10mL及び2N LiOH 10mL中に溶解し、混合物を一晩還流した。MeOHを真空下で除去し、塩基層をEtOAcで洗浄し、酸性とし、EtOAcで再抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、所望の生成物(645mg)をベージュ色固形物として得た。m/z=233 (M+1)。
【０２０２】
(中間体4)
2-クロロ-6-(シクロプロピルエチニル)ニコチン酸の調製
【化６６】
2009527575.tif 000068
2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸エチル
2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸(2.0g, 10.42mmol)を、EtOH 100mL中に投入し、濃H2SO4 2mLを添加し、この混合物を18時間還流した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液によりpHを5に調節し、次にEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空で除去し、エチルエステル2.1gを提供し、これを更に精製することなく次工程で使用した。m/z=220.6 (M+1)。
【０２０３】
2-クロロ-6-(2-シクロプロピルエチニル)ピリジン-3-カルボン酸エチル
2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸エチル(2.0g, 9.1mmol)、エチニルシクロプロパン(トルエン中70％w/v溶液1.6mL, 13.63mmol)、ヨウ化銅(I)(173mg, 0.9mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(1.28g, 1.82mmol)を、トリエチルアミン40mL中、室温で24時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を10〜50％EtOAc/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(0.7g, 31％)を茶色油状物として得た。m/z=250 (M+1)。
【０２０４】
2-クロロ-6-(シクロプロピルエチニル)ニコチン酸
このエステルを、以下のように加水分解した：2-クロロ-6-(2-シクロプロピルエチニル)ピリジン-3-カルボン酸エチル(0.7g, 2.8mmol)及び水酸化リチウム(0.4g, 16.86mmol)を、MeOH 30mL及び水10mLの混合物中で還流した。この混合物を冷却し、メタノールを真空で除去した。0℃で残存する溶液を、1M HClによりpH2まで酸性とした。この沈殿を濾過し、乾燥し、標題化合物0.4g(57％)を得た。m/z=222.4 (M+1)。
【０２０５】
(中間体5)
((Z)-2-メトキシ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸の調製及び(E)-2-メトキシ-4-(3,3,3-トリフルオロメチルプロパ-1-エニル)安息香酸の調製)
【化６７】
2009527575.tif 000069
4-ホルミル-2-メトキシ安息香酸メチル
COのゆっくりした流れを、4-ブロモ-2-メトキシ安息香酸メチル(2.4g, 0.010mol)、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(140mg, 0.00020mol)、ギ酸ナトリウム(1.02g, 0.0150mol)、及び無水DMF(10mL)の懸濁液に通した。この混合物を、110℃で2時間激しく攪拌した。冷却後、この混合物を、Na2CO3水溶液で処理し、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、溶出液としてAcOEt-ヘキサン(0〜50％)によるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物を得た。
【０２０６】
(E)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メトキシ安息香酸メチル及び(Z)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メトキシ安息香酸メチル
分子篩(MS)4Å(粉末, 16g)を、THF中のTBAFの1M溶液(20mL, 20mmol)へ添加し、この混合物をアルゴン大気下で室温で一晩攪拌した。この混合物へ、THF(20mL)中の4-ホルミル-2-メトキシ安息香酸メチル(420mg, 0.0022mol)及び2,2,2-トリフルオロエチルジフェニルホスフィンオキシド(1.23g, 0.00432mol)の溶液を添加した。この混合物を2時間攪拌した後、MS 4Åを濾過により除去した。濾液を濃縮し、水(120mL)を添加した。混合物を、AcOEtで抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、溶出液としてAcOEt-ヘキサン(0〜15％)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、(E)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メトキシ安息香酸メチルを白色固形物として得、引き続き(Z)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メトキシ安息香酸メチルを無色の油状物として得た。
【０２０７】
(E)-4-(3,3-3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メトキシ安息香酸
(E)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メトキシ安息香酸メチル(340mg, 0.0013mol)、MeOH(20mL)、及び2N NaOH水溶液(1.5mL)の混合物を、65℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で処理し、1N HClでpH2〜3に酸性とし、EtOAcで抽出した(50mL×3)。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、生成物を白色固形物として得た。LC-MS: 2.59分, 244.8 (M-1)。
【０２０８】
(Z)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メトキシ安息香酸
(Z)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メトキシ安息香酸メチル(60.0mg, 0.000230mol)、MeOH(10mL)、及び2N NaOH水溶液(0.5mL)の混合物を、65℃で5時間攪拌した。混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で処理し、1N HClでpH2〜3まで酸性とし、EtOAcで抽出した(30mL×3)。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、生成物をシロップとして得、これは室温で長時間放置時に、帯黄白色固形物となり始めた。LC-MS: 2.49分, 244.8 (M-1)。
【０２０９】
(中間体6)
4-(シクロプロピルエチニル)-2-メチル安息香酸の調製
【化６８】
2009527575.tif 000070
4-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル
4-ブロモ-2-メチル安息香酸(5.0g, 23mmol)を、メタノール(30mL)中に懸濁した。この混合物へ、ジエチルエーテル中のHClの溶液(1.0M, 30mL)を添加した。この混合物を、24時間還流し、濃縮乾燥した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、所望の化合物(5.5g)を茶色油状物として得た。
【０２１０】
4-(シクロプロピルエチニル)-2-メチル安息香酸
4-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(1.0g, 4.4mmol)を、トリエチルアミン(5mL)に溶解した。この混合物へ、ヨウ化銅(43mg, 5mol％)を添加し、引き続きPdCl2(PPh3)2 (157mg, 5mol％)及びエチニルシクロプロパン(1.43ml, 12mmol)を添加した。この混合物を、密封した加圧チューブ内で80℃で3時間加熱した。この反応の完了後、トリエチルアミンを蒸発させ、残渣をEtOAc中に溶解し、セライトを通して濾過した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、その後濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてEtOAc-ヘキサン(0〜100％勾配)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(630mg)を得た。この生成物を、MeOH 10mL及び2N LiOH 10mL中に溶解し、この混合物を一晩還流した。MeOHを蒸発させ、塩基性層をEtOAcで洗浄し、酸性とし、EtOAcで再抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、所望の生成物をベージュ色の固形物(461mg)として得た。m/z 201 (M+1)。
【０２１１】
(中間体7)
4-(シクロプロピルエチニル)-2-フルオロ安息香酸の調製
【化６９】
2009527575.tif 000071
本化合物は、シクロプロピルアセチレンをアルキンカップリングパートナーとして使用したこと以外は、4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メチル安息香酸と同じ方法を用いて調製した。
【０２１２】
(中間体8)
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メトキシ安息香酸の調製
【化７０】
2009527575.tif 000072
2-メトキシ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸メチル
Et3N (10mL)中の4-ブロモ-2-メトキシ安息香酸メチル(1.2g, 0.0049mol)、ヨウ化銅(I)(0.093g, 0.00049mol)、3,3-ジメチル-1-ブチン(0.70mL, 0.0059mol)及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(0.34g, 0.00049mol)の混合物を、50mLの密封反応容器中で100℃で16時間加熱した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを、酢酸エチルで繰り返し洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、粘稠な油状物(1.10g, 91％)を得た。
【０２１３】
2-メトキシ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸
2-メトキシ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸メチル(1.10g, 0.00447mol)、MeOH(20mL)、及び2N NaOH水溶液(5mL)の混合物を、65℃で一晩攪拌した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を水で処理し、ヘキサンで抽出した。水層を、1N HClでpH2〜3まで酸性とし、EtOAcで抽出した(50mL×3)。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2O4)、濾過し、真空下で濃縮し、生成物(870mg, 84％)を白色固形物として得た。LC-MS: 3.22分, 233.4 (M+1)。
【０２１４】
(中間体9)
4-(シロプロピルエチニル)-2,6-ジフルオロ安息香酸の調製
【化７１】
2009527575.tif 000073
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチルエステル(200mg, 0.8mmol)を、トリエチルアミン(5mL)に溶解し、ジクロロパラジウム(ビス)トリフェニルホスフィン(29mg, 5mol％)を添加し、引き続きヨウ化銅(8mg, 5mol％)及びシクロ(cycl)プロピルアセチレン(0.09mL, 0.96mmol)を添加した。この混合物を、密封したチューブ内で1時間還流加熱した。この混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、0〜100％EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製し、エステル化合物178mg(94％)を得た。m/z=237 (M+1)。このエステルを、4-(シクロペンチルエチニル)-2-フルオロ安息香酸について概説した方法を用いて加水分解し、所望の生成物を得た。
【０２１５】
(中間体10)
4-(シクロペンチルエチニル)-2-メチル安息香酸の調製
【化７２】
2009527575.tif 000074
4-(シクロペンチルエチニル)-2-メチル安息香酸メチル
4-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(1.0g, 4.4mmol)を、トリエチルアミン(5mL)に溶解した。この混合物へ、ヨウ化銅(43mg, 5mol％)を添加し、引き続きPdCl2(PPh3)2 (157mg, 5mol％)及びエチニルシクロペンタン(0.75mL, 5.3mmol)を添加した。この混合物を、密封した加圧チューブ内で80℃で3時間加熱した。反応が完了した後、トリエチルアミンを蒸発させ、残渣をEtOAc中に溶解し、セライトを通して濾過した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、その後濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてEtOAc-ヘキサン(0〜100％勾配)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【０２１６】
4-(シクロペンチルエチニル)-2-メチル安息香酸
工程1からの生成物を、MeOH 10mL及び2N LiOH 10mL中に溶解し、混合物を一晩還流した。MeOHを蒸発させ、塩基性層をEtOAcで洗浄し、酸性とし、EtOAcで再抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、所望の生成物(461mg)をベージュ色固形物として得た。m/z=243 (M+1)。
【０２１７】
(中間体11)
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メチル安息香酸の調製
【化７３】
2009527575.tif 000075
4-ブロモ-2-メチル安息香酸エチル
4-ブロモ-2-メチル安息香酸(10g, 46.5mmol)を、EtOH 200mLに溶解し、濃H2SO4 5mLを添加し、混合物を18時間還流した。反応容積を、真空で50mLに減少し、飽和NaHCO3水溶液でpH7に中和し、EtOAcで抽出した。有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮し、生成物(6.5g)を油状物として得た。
【０２１８】
2-メチル-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸エチル
4-ブロモ-2-メチル安息香酸エチル(6g, 0.02mol)、3,3-ジメチル-1-ブチン(4.56mL, 0.0382mmol)、ヨウ化銅(I)(0.47g, 0.0025mol)及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(3.46g, 0.00493mol)を、トリエチルアミン40mL中に投入し、密封チューブ内で室温で一晩攪拌した。反応混合物を、MeOHで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を、茶色残渣まで濃縮した。残渣を、ヘキサンを溶出液として使用し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(4.8g, 42％)を茶色油状物として得た。
【０２１９】
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-メチル安息香酸
2-メチル-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸エチル(4.8g, 0.020mol)及び水酸化リチウム(2.8g, 0.058mol)を、メタノール：水の3:1混合液(80mL)中に投入し、60℃で3.5時間加熱した。TLC及びLCMSは、生成物の形成を示した。この反応液を冷却し、真空で容積20mLに濃縮した。この混合物を、氷水浴中に配置し、濃HClでpH5まで酸性とした。白色固形物を破砕し、これを濾過し、水で完全に洗浄した。固形物を真空炉で乾燥し、生成物(4.1g, 97％)を固形物として得た。m/z=215.1 (M-1)。
【０２２０】
(中間体12)
(E)-2-フルオロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸の調製
【化７４】
2009527575.tif 000076
2-フルオロ-4-ブロモ安息香酸メチル
4-ブロモ-2-フルオロベンゾイルクロリド(45.0g, 0.190mol)を、メタノール(31mL, 0.76mol)及びトリエチルアミン(53mL, 0.38mol)の溶液へ0℃でゆっくり添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、白色固形物を得た。
【０２２１】
(E)-2-フルオロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸
2-フルオロ-4-ブロモ安息香酸メチル(5.0g, 0.021mol)、トリ-o-トリルホスフィン(1.31g, 0.00429mol)、テトラ-N-ブチルアンモニウムブロミド(2.08g, 0.00644mol)、酢酸カリウム(4.2g, 0.043mol)、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン(20g, 0.2mol)、酢酸パラジウム(0.24g, 0.0011mol)の混合物を、Parr装置中に密封し、180℃で96時間加熱した。冷却後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をEtOAcと1N HCl水溶液間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、ヘキサン-EtOAc(5％AcOH)(0〜60％)でクロマトグラフィーにかけ、生成物を白色固形物として得た。LC-MS: t=2.98分, m/z=233.2 (M-1)。
【０２２２】
(中間体13)
(Z)-2-フルオロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸の調製
【化７５】
2009527575.tif 000077
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル
THF(50mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(3.0g, 0.014mol)の攪拌溶液へ、0℃で、DMF(0.1mL)及び塩化オキサリル(1.5mL, 0.018mol)を添加した。混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後これを室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。得られた酸クロリドを、tert-ブチルアルコール(5.0g, 0.067mol)、ピリジン(10mL)、及びCH2Cl2(50mL)の混合物へ0℃で添加した。混合物を室温で3時間、その後50℃で一晩攪拌した。この混合物を、水、2N NaOH、及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣を、カラムにより精製し、無色の油状物(1.5g, 45％)を得た。
【０２２３】
2-フルオロ-4-ホルミル安息香酸tert-ブチル
THF(70mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル(1.5g, 5.45mmol)の攪拌溶液へ、-100℃でアルゴン下で、BuLi (ヘキサン中2.5M, 2.3mL, 5.75mmol)を慎重に添加した。この混合物を、-100℃〜-80℃で1時間維持し、次にTHF(5mL)中のDMF(1.0mL)を添加した。1時間後、混合物を0℃に温め、飽和NH4Cl水溶液を添加することにより反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてEtOAc/ヘキサン(0〜10％)を用いる、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(750mg, 61％)を白色固形物として得た。
【０２２４】
(E)-2-フルオロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸tert-ブチル及び(Z)- 2-フルオロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸tert-ブチル
分子篩4Å(粉末, 24g)を、THF中のTBAFの1M溶液に添加し(30mL, 30mmol)、この混合物をアルゴン大気下で室温で一晩攪拌した。この混合物へ、THF(30mL)中の2-フルオロ-4-ホルミル安息香酸tert-ブチル(750mg, 0.0033mol)及び2,2,2-トリフルオロエチルジフェニルホスフィンオキシド(1.9g, 0.0067mol)の溶液を添加した。混合物を2時間攪拌した後、これを濾過した。濾液を真空下で濃縮し、水(120mL)を添加した。混合物をAcOEtで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてAcOEt-ヘキサン(0〜15％)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、(E)-2-フルオロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸tert-ブチルを無色の油状物(620mg, 64％)として得、引き続き(Z)-2-フルオロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸tert-ブチルを無色の油状物(80mg, 8％)として得た。
【０２２５】
(E)-2-フルオロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸
CH2Cl2 (10mL)及びTFA(1.0mL)中の(E)-2-フルオロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸tert-ブチル(500mg, 0.002mol)の溶液を、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、白色固形物を得た。LC-MS: 2.99分, 233.2 (M-1)。
【０２２６】
(Z)-2-フルオロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸
CH2Cl2 (5mL)及びTFA(0.5mL)中の(Z)- 2-フルオロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸tert-ブチル(35mg, 0.12mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、白色固形物を得た。 LC-MS: 2.86分, 233.2 (M-1)。
【０２２７】
(中間体14)
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2-フルオロ安息香酸の調製
【化７６】
2009527575.tif 000078
4-ブロモ-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(10g, 0.04mol)を、1,2-ジクロロエタン(60mL, 0.8mol)中に懸濁し、これに、塩化チオニル(10mL, 0.1mol)を添加し、引き続きDMFを滴下した。この混合物を、1時間還流加熱した。過剰な塩化チオニル及び1,2-ジクロロエタンを取り除き、粗生成物をメタノール(50mL, 1mol)で処理し、1時間還流加熱した。この混合物を濃縮し乾固し、ジクロロメタンに溶解し、冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。有機層を乾燥し、次に真空下で濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た。
【０２２８】
4-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
密封した反応容器中に、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(1.03g, 0.00145mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.0mL, 0.050mol)、ヨウ化銅(I)(0.353g, 0.00186mol)、及び1,4-ジオキサン(70mL, 0.8mol)をこの順で添加した。3,3-ジメチル-1-ブチン(6.1mL, 0.050mol)を添加し、この容器を、室温で24時間攪拌させた。混合物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮した。混合物を、0〜20％酢酸エチル:ヘキサン勾配を用いるロマトグラフィーにかけた。一緒にした純粋な画分を、真空で減少し、高真空で乾燥し、明茶色固形物を得た。
【０２２９】
4-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-2-フルオロ-安息香酸
2-フルオロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸メチル(8.2g, 0.035mol)を、H2O及びメタノールの3:1混合液中に懸濁し、これに水酸化リチウム(2.5g, 0.10mol)を全て一気に添加し、この混合物を周囲温度で一晩激しく攪拌した。次に混合物を3/4の容積へ濃縮し、1N HClでpH読み値が丁度酸性となるまで、酸性とした。白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、80℃で数時間真空乾燥した。m/z=218.9 (M-1)。
【０２３０】
(中間体15)
2-クロロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸の調製
【化７７】
2009527575.tif 000079
2-クロロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸メチル
Et3N(5mL)及びDMF(2mL)中の4-ブロモ-2-クロロ安息香酸メチル(400mg, 0.0016mol)、ヨウ化銅(I)(30mg, 0.00016mol)、3,3-ジメチル-1-ブチン(0.29mL, 0.0024mol)及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(110mg, 0.00016mol)の混合物を、50mlの密封した反応容器内で、100℃で32時間加熱した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで繰り返し洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(330mg, 82％)を明黄色油状物として生じた。
【０２３１】
2-クロロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸
2-クロロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸メチル(330mg, 0.0013mol)、2N NaOH水溶液(3.0mL)、THF(5mL)、及びMeOH(5mL)の混合物を、室温で5時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を水で処理し、1N HClでpH2〜3まで酸性とし、EtOAcで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮し、生成物(305mg, 98％)を白色固形物として得た。LC-MS: 3.56分, 234.9 & 236.9 (M-1)。
【０２３２】
(中間体16)
2-クロロ-4-(シクロプロピルエチニル)安息香酸の調製
【化７８】
2009527575.tif 000080
2-クロロ-4-(2-シクロプロピルエチニル)安息香酸メチル
Et3N(5mL)及びDMF(3mL)中の4-ブロモ-2-クロロ安息香酸メチル(450mg, 0.0018mol)、ヨウ化銅(I)(34mg, 0.00018mol)、トルエン中のシクロプロピルアセチレン70％溶液(0.26g, 0.0027mol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(130mg, 0.00018mol)の混合物を、50mlの密封した反応容器内で、100℃で36時間加熱した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで繰り返し洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(320mg, 76％)を茶色油状物として生じた。
【０２３３】
2-クロロ-4-(2-シクロプロピルエチニル)安息香酸
2-クロロ-4-(2-シクロプロピルエチニル)安息香酸メチル(310mg, 0.0013mol)、2N NaOH水溶液(3.0mL)、THF(5mL)、及びMeOH(5mL)の混合物を、室温で5時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を水で処理し、1N HClでpH2〜3まで酸性とし、EtOAcで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、生成物(270.mg, 93％)を黄色固形物として生じた。LC-MS: 3.18分, 218.9 & 220.9 (M-1)。
【０２３４】
(中間体17)
(E)-2-クロロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸の調製
【化７９】
2009527575.tif 000081
2-クロロ-4-ホルミル安息香酸メチル
4-ブロモ-2-クロロ安息香酸メチル(1.50g, 0.00601mol)、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(80mg, 0.0001mol)、ギ酸ナトリウム(613mg, 0.00902mol)、及び無水DMF(10mL)の懸濁液中に、COの遅い流れを通過させた。この混合物を110℃で2時間激しく混合した。冷却後、この混合物を、Na2CO3水溶液で処理し、EtOAcで抽出した。この抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、AcOEt-ヘキサンによるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、生成物を無色の油状物(冷蔵庫内で貯蔵時に白色固形物となり始める)として得た。
【０２３５】
2-クロロ-4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸
4Å分子篩(粉末, 16g)を、THF中のTBAF 1M溶液(20mL, 20mmol)に添加し、この混合物を、アルゴン大気下で室温で一晩攪拌した。この混合物へ、THF(15mL)中の2-クロロ-4-ホルミル安息香酸メチル(210mg, 0.0010mol)及び2,2,2-トリフルオロエチルジフェニルホスフィンオキシド(600mg, 0.0021mol)の溶液を添加した。混合物を2時間攪拌した後、分子篩を濾過により除去した。濾液を濃縮し、水(120mL)を添加した。この混合物をAcOEtで抽出した。有機抽出液を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、AcOEt[1％HOAc]-ヘキサンでシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、生成物を白色固形物として生じた。LC-MS: t=3.12分, m/z=248.9 & 250.9 (M-1)。
【０２３６】
(中間体18)
4-(シクロプロピルエチニル)-2-(メチルスルホニル)安息香酸の調製
【化８０】
2009527575.tif 000082
4-ブロモ-2-メタンスルホニル酸メチルエステル(250mg, 0.85mmol)を、トリエチルアミン(5mL)に溶解した。この混合物へ、ヨウ化銅(9.0mg, 5mol％)、引き続きPdCl2(PPh3)2 (32mg, 5mol％)及びエチニルシクロペンタン(0.135ml, 1.0mmol)を添加した。この混合物を、密封した加圧チューブ内で、80℃で3時間加熱した。反応が完了した後、トリエチルアミンを真空下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、セライトを通して濾過した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。濾過及び真空下での濃縮後、残渣を、溶出液としてEtOAc-ヘキサン(0〜100％勾配)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、4-(シクロプロピルエチニル)-2-(メチルスルホニル)安息香酸メチル(240mg)を生じた。この生成物を、MeOH 10mL及び2N LiOH 10mL中に溶解し、この混合物を一晩還流した。MeOHを蒸発させ、塩基性層を、EtOAcで洗浄し、酸性とし、EtOAcで再抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、生成物(165mg)をベージュ色固形物として得た。m/z=293 (M+1)。
【０２３７】
(中間体19)
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2,6-ジフルオロ安息香酸の調製
【化８１】
2009527575.tif 000083
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸メチル
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(7g, 0.03mol)、ヨウ化メチル(2.8mL, 0.045mol)及び炭酸カリウム(12.22g, 0.08842mol)を、密封したチューブ内でアセトン100mL中に入れ、50℃で一晩加熱した。この反応液を冷却し、EtOAcと水の間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濾液を油状物まで濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、生成物(1.3g, 17％)を出発材料5gと共に生じた。
【０２３８】
2,6-ジフルオロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸メチル
2,6-ジフルオロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸メチル。4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸メチル(1.3g, 0.0052mol)、3,3-ジメチル-1-ブチン(0.96mL, 0.0080mol)、ヨウ化銅(I)(200mg, 0.001mol)及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(0.73g, 0.0010mol)を、トリエチルアミン50mL中に入れ、密封したチューブ内で室温で20時間攪拌した。この反応液をMeOHで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を油状物まで濃縮し、溶出液としてヘキサンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(1.0g, 80％)を黄色油状物として生じた。
【０２３９】
4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-2,6-ジフルオロ安息香酸
2,6-ジフルオロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸メチル(1.0g, 0.004mol)及び水酸化リチウム(0.57g, 0.012mol)を、メタノール：水の3:1混合液(60mL)中に入れ、60℃で3.5時間加熱した。TLC及びLCMSは、生成物の形成を示した。この反応液を冷却し、容積20mLまで真空で濃縮した。混合物を、氷水浴中に入れ、濃HClでpH5まで酸性とした。白色固形物を粉砕し、これを濾過し、水で完全に洗浄した。固形物を、真空炉で乾燥し、生成物(0.79g, 84％)を固形物として生じた。m/z=237.1 (M-1)。
【０２４０】
(中間体20)
4-(3,3-ジメチル-1-イニル)-2-フルオロ-3-メトキシ安息香酸の調製
【化８２】
2009527575.tif 000084
2-フルオロ-3-メトキシ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸メチル
4-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシ安息香酸メチル(960mg, 3.5mmol)、ヨウ化銅(I)(70mg, 0.4mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II) (300mg, 0.4mmol)を、Et3N (10mL)及びDMF (4mL)中に懸濁した。3,3-ジメチル-1-ブチン(440mg, 5.2mmol)を添加し、この混合物を、密封したチューブ内で室温から100℃まで60時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、生成物を明黄色油状物(760mg, 79％)として生じた。
【０２４１】
2-フルオロ-3-メトキシ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸
2-フルオロ-3-メトキシ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸メチル(760mg, 2.7mmol)を、MeOH (10mL)中に溶解し、NaOH(水10mL中)を添加し、50℃3fで1時間攪拌した。溶媒を除去し、更に水を添加し、HClによりpH〜2まで中和し、こうして形成された白色固形物を濾過し、真空炉(65℃)で乾燥した。生成物を白色固形物(760mg, 93％)として得た。
【０２４２】
(中間体21)
2-クロロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-5-フルオロ安息香酸の調製
【化８３】
2009527575.tif 000085
2-クロロ-5-フルオロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸メチル
4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ安息香酸メチル(9.1g, 32mmol)、ヨウ化銅(I)(0.62g, 3.2mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II) (2.3g, 3.2mmol)を、Et3N (100mL)及びDMF (40mL)中で懸濁した。3,3-ジメチル-1-ブチン(4.1g, 48mmol)を添加し、その後この混合物を、密封したチューブ内で100℃で40時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcに溶解し、水及びブラインで洗浄し、カラムにより精製し、生成物を明黄色油状物(6.1g, 69％)として得た。
【０２４３】
2-クロロ-5-フルオロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸
2-クロロ-5-フルオロ-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸メチル(6.1g, 22mmol)を、MeOH(30mL)中に溶解した。水酸化ナトリウム(1.3g, 33mmol)(水20mL中)を添加し、60℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、HClによりpH＜2まで中和し、EtOAcにより抽出し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。生成物をベージュ色固形物(3.1g, 52％)として得た。
【０２４４】
(中間体22)
(E)-4-(3,3-ジメチルブタ-1-エニル)-2-メチル安息香酸の調製
【化８４】
2009527575.tif 000086
4-ブロモ-2-メチル-安息香酸メチルエステル
1,2-ジクロロエタン(60mL, 0.8mol)中の4-ブロモ-2-メチル安息香酸(10.0g, 0.0465mol)の懸濁液へ、塩化チオニル(28g, 0.23mol)を添加し、この混合物を1時間還流加熱した。混合物を濃縮し乾固し、真空乾燥した。粗酸クロリドを、メタノール(100mL, 2mol)中に溶解し、この溶液をトリエチルアミン(4.7g, 0.046mol)で処理した。混合物を1時間還流加熱し、その後乾固するまで濃縮した。粗エステルを、EtOAcに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続して洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、標題エステルを得た。
【０２４５】
(E)-4-(3,3-ジメチルブタ-1-エニル)-2-メチル安息香酸メチルエステル
4-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(10.0g, 0.0436mol)、トリ-o-トリルホスフィン(1.31g, 0.00429mol)、炭酸セシウム(6.99g, 0.0214mol)、テトラ-N-ブチルアンモニウムクロリド(1.79g, 0.00644mol)、3,3-ジメチル-1-ブテン(20g, 0.2mol)、酢酸パラジウム(0.24g, 0.0011mol)の混合物を、ガラス容器中に密封し、150℃で96時間攪拌した。冷却後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液をEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、ヘキサン-EtOAcによるクロマトグラフィーにかけ、標題化合物を白色固形物として得た。
【０２４６】
(E)-4-(3,3-ジメチル-ブタ-1-エニル)-2-メチル安息香酸
メタノール(50mL, 1mol)及び水(150mL, 8.3mol)の混合液中の(E)-4-(3,3-ジメチルブタ-1-エニル)-2-メチル安息香酸メチルエステル(6.5g, 0.028mol)及び水酸化リチウム(3.4g, 0.14mol)の溶液を、3時間還流加熱した。メタノールのほとんどを取り除き、水溶液を、濃HClで慎重に酸性とした。白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥した。m/z=217.1 (M-1)。
【０２４７】
(中間体23)
3-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イニル)安息香酸の調製
【化８５】
2009527575.tif 000087
この方法は、Yonedaらにより詳述された手順(Bulletin Chemical Society Japan 1990, 63, 2124-2126)を基にしている。n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M；1当量)の溶液を、THF中の3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イン(1当量)の溶液へ窒素下、-78℃で慎重に添加した。この混合物を、-78℃で30分間攪拌し、その後THF中のZnCl2(3当量)の溶液をゆっくり添加した。混合物を室温に温め、30分間攪拌し、その後Pd(Ph3P)4(5mol％)、引き続き4-ヨード-3-メチル安息香酸(0.5当量)を添加した。混合物を50℃に加熱し、15時間攪拌し、その後更に80℃で5時間加熱し、最後に100℃で一晩加熱した。室温へ冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、粗残渣とした。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を固形物として得た。m/z=227 (M-1)。
【０２４８】
(アミンビルディングブロックの調製)
(中間体24)
2-((シクロプロピルメトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン6-アミンの調製
【化８６】
2009527575.tif 000088
2-((シクロプロピルメトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-6-ニトロベンゾ[b][1,4]ジオキシン
(2,3-ジヒドロ-6-ニトロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-イル)メタノール(500mg, 0.002mol)及び水素化ナトリウム(0.28g, 0.0070mol)を、窒素下でフラスコに入れた。このフラスコを、氷浴に配置し、25mL DMFを添加した。この反応液を、0℃で10分間攪拌し、その後(クロロメチル)シクロプロパン(440μL, 0.0048mol)を添加した。混合物を20分かけて室温に温め、その後テトラ-N-ブチルアンモニウムブロミド(1.53g, 0.00475mol)をこの混合物へ添加し、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を、EtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、油状物とした。この油状物を、溶出液としてEtOAc/ヘキサン(10％)を用いる、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物(0.33g, 50％)を固形物として得た。m/z=266 (M+1)。
【０２４９】
2-((シクロプロピルメトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン6-アミン
2-((シクロプロピルメトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-6-ニトロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(0.33g, 0.0012mol)を、ジオキサン20mL中に溶解した。亜ジチオン酸ナトリウム(2.2g, 0.013mol)を、水(4mL)及びNH4OH(2mL)中に懸濁し、その後ジオキサン溶液に添加した。この反応液を、室温で6時間攪拌した。混合物を、濾紙を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、白色固形物とした。この固形物を、10％EtOAc/ヘキサン中に懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、白色固形物とし、更に精製することなく、次反応において使用した。標題化合物の収量は、0.29g(98％)であった。m/z=235.8 (M+1)。
【０２５０】
(中間体25)
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イルアミンの調製
【化８７】
2009527575.tif 000089
7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
濃硫酸(118mL)中の1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(6.5g, 0.049mol)の溶液へ、0℃で、濃硫酸(12mL)中の濃硝酸(4.9mL)の溶液を、温度を＜5℃に維持するように、3時間かけて滴下した。その後この反応混合物を、粉砕された氷上に注ぎ、固形炭酸カリウムで中和した。混合物を、EtOAc(2×500mL)で抽出し、一緒にした有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これを溶出液としてEtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をオレンジ色固形物として得た。
【０２５１】
1-メチル-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
DMF(50mL)中の7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(4.5g, 25.25mmol)の溶液へ、炭酸カリウム(15g)、引き続きヨードメタン(5.54g, 39.0mmol)を添加し、この混合物を、周囲温度で一晩激しく攪拌した。混合物を水に注ぎ、エーテル(3×200mL)で抽出した。一緒にしたエーテル性抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をオレンジ色液体として得た。
【０２５２】
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イルアミン
メタノール(100mL)中の1-メチル-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(4.0g, 20.81mmol)、Pd/C(2g)の混合物を、10psiで2時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを更に精製することなくそのまま使用した。
【０２５３】
(中間体26)
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-アミンの調製
【化８８】
2009527575.tif 000090
6-ニトロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
ブロモアセチルブロミド(4.84g, 24mmol, CHCl3 10mL中)を、CHCl3 30mL中の2-アミノ-4-ニトロフェニル(3,08g, 20mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(TEBA, 4.56g, 20mmol)及びNaHCO3 (6.72g, 80mmol)の懸濁液へ、氷浴で冷却しながら滴下した。この混合物を、氷浴で冷却しながら1.5時間攪拌し、その後60℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣へ水を添加した。固形物が沈殿し、これを濾過し、真空下で乾燥し、生成物(3.45g, 89％)をベージュ色の固形物として得た。
【０２５４】
6-アミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
Pd/C(10％)を、MeOH(20mL)中の6-ニトロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(1.5g)の懸濁液へ添加し、反応混合物を、水素大気下で一晩攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、生成物(0.705g, 56％)をベージュ色の固形物として得た。
【０２５５】
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-アミン
6-アミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(590mg, 3.6mmol)を、ボラン-テトラヒドロフラン錯体のTHF溶液(9mL, 1M溶液)に添加し、反応混合物を、2.5時間還流した。EtOH(2mL)を添加し、70℃で1時間攪拌し、その後HCl(濃)1mLを添加した。この混合物を80℃で一晩攪拌し、その後揮発物を真空下で除去し、粗残渣が残留した。残渣を水に溶解し、NaOHをpH〜10となるまで添加し、この混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(274mg, 51％)を無色の油状物として得た。
【０２５６】
(中間体27)
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-アミンの調製
【化８９】
2009527575.tif 000091
上記化合物を、2-アミノ-5-ニトロフェノールを出発材料として使用したこと以外は、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-アミンと同じ手順を用いて調製した。
【０２５７】
(中間体28)
4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-アミンの調製
【化９０】
2009527575.tif 000092
炭酸カリウム(800mg, 6mmol)及びヨウ化メチル(1.3g, 9mmol)を、DMF(10mL)中の3,4-ジヒドロ-7-ニトロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(540mg, 3mmol)の溶液へ添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。水素化ナトリウム(100mg, 95％)及びヨウ化メチル(1.0g)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水中に懸濁した。固形物が沈殿し、これを濾過し、水で洗浄した。その後明黄色固形物を、MeOH(20mL)中に懸濁し、Pd/C(10％)を添加した。懸濁液を、水素大気下で一晩攪拌し、その後セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、生成物(470mg)を紫色油状物として得た。
【０２５８】
(中間体29)
6-アミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン及び2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-アミンの調製
【化９１】
2009527575.tif 000093
2,2-ジメチル-6-ニトロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
臭化2-ブロモイソブチリル(10.3g, 45mmol, クロロホルム20mL中)を、クロロホルム(250mL)中の2-アミノ-4-ニトロフェノール(4.62g, 30mmol)及び炭酸水素ナトリウム(10.1g, 120mmol)の懸濁液へ、窒素下で氷浴で冷却しながら滴下した。この反応混合物を、0℃から室温で一晩攪拌し、その後溶媒を真空下で除去した。残渣を、DMF(150mL)中に懸濁し、炭酸カリウム(5.98g, 45mmol)を添加し、その後反応混合物を80℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、水を残渣に添加した。出現した沈殿を濾過し、真空下で乾燥し、生成物(4.5g, 68％)を明茶色固形物として得た。
【０２５９】
合成の残り(ニトロ基の水素化、その後のラクタムのボラン還元)を、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-アミンについて説明された一般的手順を用いて行った。
【０２６０】
(中間体30)
7-アミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン及び2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-アミンの調製
【化９２】
2009527575.tif 000094
上記化合物を、出発材料として2-アミノ-5-ニトロフェノールを使用した以外は、6-アミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン及び2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-アミンと同じ手順を用いて調製した。
【０２６１】
(中間体31)
6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-アミンの調製
【化９３】
2009527575.tif 000095
6-クロロ-7-ニトロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
この化合物を、出発材料として2-アミノ-4-クロロ-5-ニトロフェノールを使用したこと以外は、先に2,2-ジメチル-6-ニトロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンについて説明された一般的手順を用いて調製した。
【０２６２】
7-アミノ-6-クロロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
塩化スズ二水和物(30g, 0.13mol)を、DMF(100mL)中の6-クロロ-7-ニトロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(6.7g, 0.026mol)の溶液へ、氷浴で冷却しながら一気に添加した。この混合物を、室温に温め、その後一晩攪拌した。この反応混合物へEtOAc(300mL)及びMeOH(300mL)を添加し、Et3Nを、pH＞8となるまで添加し、得られた懸濁液をセライトを通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水中に懸濁し、EtOAcで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、エーテルで摩砕し、生成物(2.5g, 45％)を黄色固形物として得た。
【０２６３】
6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-アミン
ボラン還元を、出発材料として7-アミノ-6-クロロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンを使用したこと以外は、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-アミンについて先に説明された一般的手順を用いて行った。
【０２６４】
(中間体32)
(6-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-メタノールの調製
【化９４】
2009527575.tif 000096
(6-ニトロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-メタノール
2,3-ジアミノ-5-ニトロピリジン固形物(J. Med. Chem. 1997, 40, 3679-3686に従い調製；610mg, 0.0040mol)及びグリコール酸固形物(750mg, 0.0099mol)を、密封したチューブ(左側開口)において一緒にし、145℃で加熱し、約30〜45分間攪拌した(固形物は一緒に融解し、液化し、その後再固化した)。室温に冷却した後、この固形物を1N HClで抽出した。水性混合物を真空下で濃縮し、粗固形物が残留し、これを濃NH3溶液を用いて塩基性とした。このアンモニア溶液を、真空下で濃縮し、粗固形物が残留し、これをシリカ上に乾燥したまま装荷し、カラムクロマトグラフィーにより精製し(ISCOシステムを使用)、固形物(450mg)を得、これを直接次工程で使用した。
【０２６５】
(6-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-メタノール
塩化スズ二水和物(1.6g, 0.0070mol)を、10％塩酸水溶液(20mL)中の(6-ニトロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-メタノール(450mg, 0.0023mol)の攪拌溶液へ、50℃で一気に添加した。この混合物を、50℃で約2時間攪拌し、その後室温に冷却した。混合物を更に0℃に冷却し、次に濃NH3溶液を用い、ほぼpH8まで塩基性とした。その後水層をセライト(登録商標)を通して濾過し、スズ塩を除去し、濾液を真空下で濃縮し、粗固形物(380mg；収量は定量的と推定された)が残留し、これを次工程(アミド形成)で直接使用した。
【０２６６】
(中間体33)
(3-アミノキノリン-7-イル)メタノールの調製(J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5591の一般的手順を使用して調製)
【化９５】
2009527575.tif 000097
3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-2-ニトロアクリルアルデヒド
3-アミノベンジルアルコール(4.97g, 0.0404mol)を、濃HCl 4mLに溶解した。ニトロマロンアルデヒドナトリウム一水和物(Organic Syntheses Vol IV, pp 844, 1963の手順に従いムコブロム酸から調製) (4.25g, 0.0269mol)を、水35mLに溶解し、アミン溶液に添加し(黄色沈殿が直ぐに形成された)、更に水80mLを添加し、攪拌を補助した。10分後、沈殿を濾過し、水で洗浄し、一晩風乾し、生成物(4.3g)を黄色固形物として得た。
【０２６７】
(3-ニトロキノリン-7-イル)メタノール
3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-2-ニトロアクリルアルデヒド(4.3g, 19.4mmol)を、HOAc 20mL中に入れた。4.8gの3-アミノベンジルアルコール(4.8g, 38.7mmol)を、濃HCl 5mLに溶解し、次にHOAc 20mLをこのHCl溶液へ添加した。この混合物を、HOAc中の3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-2-ニトロアクリルアルデヒドが入った反応フラスコに加えた。この混合物を、窒素下で還流加熱し、20分後、ベンゼンチオール(0.19mL, 0.19mmol)を添加した。混合物を、28時間還流した(m/z=208.1)。冷却した後、酸を真空下で除去した。残渣を、EtOAc/MeOHに溶解し、シリカゲルカートリッジ上に装加した。溶出液としてヘキサン/EtOAc(0〜50％)、次に10％MeOH/EtOAcを使用し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(500mg, 9％)を茶色固形物として得た。
【０２６８】
(3-アミノキノリン-7-イル)メタノール
(3-ニトロキノリン-7-イル)メタノール(1.2g, 0.0059mol)及びPd/C(10重量％)400mgを、無水THF 60mL中に入れた。この混合物を、水素大気(バルーン)下で一晩攪拌した。反応液を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、油状物とした。溶出液としてMeOH/CH2Cl2 (0〜10％)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、油状生成物0.9gを生じた。m/z=216.9(+酢酸)。この生成物を、MeOH中に懸濁し、K2CO3(200mg)を添加した。この混合物を、室温で4時間攪拌した。m/z=175.1。この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、湿った固形物として生成物(172mg, 19％)を得た。 1H NMR (d4-MeOD) δ 8.32 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 5.40 (2H, s)。
【０２６９】
(中間体34)
(6-アミノ-1H-インダゾール-3-イル)メタノールの調製
【化９６】
2009527575.tif 000098
6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド(500mg, 0.003mol)を、THF 50mL中に溶解した。テトラヒドロアルミン酸リチウム(400mg, 0.01mol)を、3回にわけて添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。水(400μL)、15％NaOH溶液(400μL)、次に水(1.2mL)を添加し、その後結晶性茶色-黄色沈殿を濾過した。濾液を濃縮し、油状物とし、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。m/z=164.0. 1H NMR (d4-MeOH) δ 7.2 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.85 (1H, dd), 4.74 (2H, s)。
【０２７０】
(中間体35)
(7-アミノキノリン-3-イル)メタノールの調製
【化９７】
2009527575.tif 000099
2-ジメチルアミノメチレン-1,3-ビス(ジメチルイムモニオ(immonio))プロパンビス(テトラフルオロボレート)
還流冷却器を装着した三つ口フラスコに、ブロモ酢酸(25g, 0.18mol)及び塩化ホスホリル(50mL, 0.54mol)を添加した。この溶液を0℃に冷却し、N,N-ジメチルホルムアミド(84mL, 1.1mol)を、30分かけて滴下した。得られた溶液を、110℃で3時間加熱した。混合物を加熱した時、発熱及びCO2の発生が始まった。この混合物を0℃に冷却し、MeOH(100mL)中の50％テトラフルオロホウ酸(63g, 0.36mol)の水溶液を、滴下漏斗を介して1時間かけてゆっくり添加した。イソプロパノール(100mL)を、暗色の粘稠な溶液へ添加した。固形物が沈殿し、その後このスラリーを0℃で2時間攪拌した。固形物を濾過により収集し、生成物(64g, 72％)を淡黄色固形物として提供した。
【０２７１】
3-アミノフェニルカルバミン酸ベンジル
CH2Cl2(150mL)中のm-フェニレンジアミン(5.0g, 0.046mol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.0mL, 0.046mol)の攪拌溶液へ、0℃で、クロロギ酸ベンジル(6.6mL, 0.046mol)をゆっくり添加した。この混合物を、0℃で2時間攪拌し、その後室温で2時間温めた。NaHCO3水溶液を添加し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(8.0g, 71％)をシロップとして得た。LC-MS: 2.11分, 243.0 (M+1)。
【０２７２】
3-ホルミルキノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル
エタノール(400mL)中の3-アミノフェニルカルバミン酸ベンジル(8.0g, 0.033mol)及び2-ジメチルアミノメチレン-1,3-ビス(ジメチルイムモニオ)プロパンビス(テトラフルオロボレート)(31g, 0.087mol)のスラリーを、24時間還流加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣をTHF(200mL)及び1N HCl(200mL)に溶解した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その後炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2S04)、真空下で濃縮し、所望の生成物(10.0g, 99％)を黄色固形物として得た。LC-MS: 2.84分, 307.1 (M+1)。
【０２７３】
3-(ヒドロキシメチル)キノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル
3-ホルミルキノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル(2.0g, 0.0065mol)、THF(50mL)、MeOH(50mL)、及び水(50mL)の攪拌混合物へ、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.25g, 0.0065mol)を添加した。この混合物を、LC-MSがSMを示さなくなるまで、室温で攪拌した。この混合物を、1N HClで酸性とし、真空下で濃縮し、その後NaHCO3水溶液及びEtOAcで処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、溶出液としてMeOH-EtOAc(0〜10％)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(1.3g, 64％)を明黄色固形物として得た。LC-MS: 1.83分, 309.2 (M+1)。
【０２７４】
(7-アミノキノリン-3-イル)メタノール
3-(ヒドロキシメチル)キノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル(480mg, 0.0016mol)、10％Pd-C(50mg)、及びMeOH(50mL)の混合物を、H2(1atm)下で1時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、生成物を黄色固形物として得た。LC-MS: 0.34分, 175.1 (M+1)。
【０２７５】
(中間体36)
キノリン-7-アミンの調製
【化９８】
2009527575.tif 000100
7-ニトロキノリン(0.30g, 0.0017mol；Specs, Inc.)、10％Pd-C(50mg)、及びMeOH(20mL)の混合物を、H2(1atm)下で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、黄色固形物(235mg, 95％)を得た。LC-MS: 0.33分, 145.1 (M+1)。 1H NMR (DMS-d6): 8.58 (1H, dd, J=4.4, 1.6Hz), 8.00 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.60 (1H, d,J=8.8Hz), 7.07 (1H, dd,J=8.0, 4.4Hz), 6.98 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0Hz), 5.75 (s, 2H)。
【０２７６】
(中間体37)
5-アミノ-3-メチルイソキノリンの調製
【化９９】
2009527575.tif 000101
5-アミノ-3-メチルイソキノリン
3-メチル-5-ニトロイソキノリン(1.3g, 0.0069mol- WO 2004/024710の手順に従い調製)、10％Pd-C(100mg)及びMeOH(100mL)の混合物を、水素大気(1atm)下で、室温で2時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、明黄色固形物(1.1g, 100％)を得た。LC-MS: 0.64分, 159.1 (M+1)。
【０２７７】
(中間体38)
1-クロロイソキノリン-5-アミンの調製
【化１００】
2009527575.tif 000102
1-クロロ-5-ニトロイソキノリン
濃H2SO4(35mL)中の1-クロロイソキノリン(6.0g, 0.037mol)の混合物を、発煙HNO3(10mL)及び濃H2SO4(35mL)中の硝酸カリウム(4.0g, 0.040mol)の溶液で0〜5℃で処理した。この混合物を、0℃で更に90分間攪拌し、その後氷に注いだ。沈殿を収集し、洗浄し、乾燥し、生成物を黄色固形物として得た。LC-MS: 3.68分, 209.2 & 211.1 (M+1)。
【０２７８】
1-クロロイソキノリン-5-アミン
1-クロロ-5-ニトロイソキノリン(450mg, 0.0022mol)、塩化スズ二水和物(2.4g, 0.011mol)、及びEtOAc(50mL)の混合物を、窒素大気下、還流下で3時間攪拌した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、Na2CO3水溶液でpH10.0まで塩基性とした。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を明黄色固形物として得た。LC-MS: 3.17分, 179.2 & 181.2 (M+1)。
【０２７９】
(中間体39)
7-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル)メタノール及び8-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-オールの調製
【化１０１】
2009527575.tif 000103
3,4-ジヒドロ-7-ニトロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル)メタノール及び8-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-オール
DMF(120mL)中の2-アミノ-5-ニトロフェノール(10.0g, 0.0649mol)、炭酸カリウム(13.4g, 0.0973mol)、フッ化セシウム(2.0g, 0.013mol)及び1-ブロモ-2,3-エポキシプロパン(5.37mL, 0.0649mol)の混合物を、N2下、室温で一晩攪拌し、その後100℃で10時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を水とEtOAcの間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、CH2Cl2-EtOAc(5％Et3N含有) (0〜40％)を使用するカラムにより精製し、オレンジ色固形物を得た。LC-MS: 2.30分, 211.1 (M+1)。
【０２８０】
7-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル)メタノール及び8-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-オール
(3,4-ジヒドロ-7-ニトロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル)メタノール(3.8g, 0.018mol)を、10％Pd/C上、40psiで2時間水素化した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカ-ゲル(EtOAc)上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、生成物を暗茶色油状物として生じた。LC-MS: 0.36分, 181.1 (M+1)。 1H NMR (DMSO-d6): 6.32 (1H, d, J=9.2Hz), 6.01-5.97 (2H, m), 4.82-4.76 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.08 (1H, dd, J=10.4, 1.6Hz), 3.79 (1H, dd, J=10.4, 6.8Hz), 3.35 (2H, m), 3.17 (1H, m)。8-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-オールも、少量の副産物として前記手順から単離された。
【０２８１】
(中間体40)
(S)-(3,4-ジヒドロ-7-ニトロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル)メタノールの調製
【化１０２】
2009527575.tif 000104
(S)-(3,4-ジヒドロ-7-ニトロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル)メタノール
水素化ナトリウム(0.810g, 0.0202mol)を、DMF(50ml)中の2-アミノ-5-ニトロフェノール(3.0g, 0.019mol)の混合物へ0℃でゆっくり添加した。この混合物を、室温で1時間攪拌し、その後3-ニトロベンゼンスルホン酸(r)-(オキシラン-2-イル)メチル(5.0g, 0.019mol)を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、その後DMFを真空下で除去した。残渣を、水とEtOAcの間で分配した。有機層を、Na2CO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮し、茶色固形物(5.2g)を得た。前記茶色固形物、K2CO3(2.0g)及びDMF(200ml)の混合物を、120℃でN2下で一晩攪拌した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣を水とEtOAcの間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2-EtOAc(5％ et3n含有-0〜60％)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を柔らかい茶色固形物として得た。LC-MS: 2.30分, 211.1 (m+1)。
【０２８２】
(S)-(7-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル)メタノール
(s)-(3,4-ジヒドロ-7-ニトロ-2h-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル)メタノール(340mg, 0.0016mol)、10％Pd/C(50mg)及びMeOH(50ml)の混合物を、水素大気(1atm)下で3時間攪拌した。LC-MSは、反応の完了を示した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、生成物を茶色シロップとして得た。LC-MS: 0.36分, 181.1 (m+1)。
【０２８３】
(R)-(7-アミノ-3,4-ジヒドロ-2h-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル)メタノールを、出発材料として3-ニトロベンゼンスルホン酸(s)-(オキシラン-2-イル)メチルを使用したこと以外は、(s)-(3,4-ジヒドロ-7-ニトロ-2h-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-イル)メタノールと同じ手順を用いて調製した。
【０２８４】
(中間体41)
(7-アミノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-メタノールの調製(43P-中間体19参照)
【化１０３】
2009527575.tif 000105
(7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン2-イル)-メタノール
炭酸水素ナトリウム3.0gを、DMF 90mL中に懸濁した。0℃で、4-ニトロカテコールの溶液5.15gを15分かけて滴下した。引き続き、DMF 10mL中のエピクロロヒドリン3.9gを、15分かけて添加した。攪拌を、室温で継続し、その後80℃で一晩続けた。この混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、黄色油状物を得た。この油状物を、EtOAc-ヘキサン(0〜100％勾配)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(2.8g)を黄色固形物として得た。
【０２８５】
(7-アミノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-メタノール
(7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-メタノール(1.0g, 4.7mmol)を、メタノール(30ml)に溶解し、活性炭に担持されたパラジウムを添加した(0.10g, 5重量％)。この混合物を、Parr振盪機上、H2(g)大気(60psi)下で24時間振盪した。この混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発させ、物質722mgを白色固形物(86％)として得、これをそのまま次工程で使用した。M/z=182 (m+1). Lc: 0.82分。
【０２８６】
(中間体42)
(6-アミノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-メタノールの調製
【化１０４】
2009527575.tif 000106
(6-ニトロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-メタノール
60％水素化ナトリウム1.93gを、DMF 90mL中に懸濁した。0℃で、4-ニトロカテコールの溶液5.15gを、15分かけて滴下した。引き続き、DMF 10mL中のエピクロロヒドリン3.9gを、15分かけて添加した。攪拌を、室温で継続し、その後80℃で一晩続けた。この混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、黄色油状物を得た。この油状物を、EtOAc-ヘキサン(0〜100％勾配)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(2.3g)を黄色固形物として得た。
【０２８７】
(6-アミノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-メタノール
(6-ニトロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-メタノール(1.0g, 4.7mmol)を、メタノール(30ml)に溶解し、活性炭に担持されたパラジウムを添加した(0.10g, 5重量％)。この混合物を、Parr振盪機上、H2(g)大気(60psi)下で24時間振盪した。この混合物を、セライト(登録商標)を通して濾過し、蒸発させ、物質646mgを白色固形物(77％)として得、これをそのまま次工程で使用した。m/z=182 (M+1)。 LC: 0.82分。
【０２８８】
(中間体43)
(7-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-イル)メタノールの調製
【化１０５】
2009527575.tif 000107
2-アミノ-3-メトキシ-5-ニトロピリジン
250mLの密封したチューブで、2-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロピリジン(0.50g, 0.00265mol)、濃縮した水酸化アンモニウム(5mL, 0.1mol)及びエタノール(20mL)を一緒にした。この混合物を、80℃に温め、一晩攪拌した。室温に冷却後、混合物を、真空で還元し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶かし、その後等量のブライン及び水(各1×50mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、固形物(0.312g, 69％)が残留し、これを更に精製することなく直接次工程で使用した。LC-MS 1.94分。m/z=171.0 (M+l)。
【０２８９】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン
500mLの丸底フラスコで、2-アミノ-3-メトキシ-5-ニトロピリジン(0.300g, 0.00177mol)及び塩酸ピリジン固形物(8.8g, 0.076mol)を一緒にした。この固形混合物を、150℃で加熱し、その際に固形物は融解した(気体の発生も明らかであった)。この混合物を、150℃で3時間維持し、その時点でLC-MSにより反応は完了したように見えた。80℃に冷却後、この混合物を、氷に注ぎ、水層を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、水(2×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、粗残渣が残留した。この残渣を、溶出液としてメタノール：塩化メチレン(0〜10％)勾配を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を固形物(0.138g, 49％)として得、これを次工程で直接使用した。LC-MS 1.28分。 m/z=155.9 (M+1)。
【０２９０】
(7-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-イル)メタノール
75mLの密封したチューブで、2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン(0.138g, 0.000890mol)、N,N-ジメチルホルムアミド(4.1mL)及び炭酸カリウム(0.39g, 0.0028mol)を一緒にした。この混合物を、室温で10分間攪拌させ、その後1-ブロモ-2,3-エポキシプロパン(0.12g, 0.00089mol)を一気に添加した。フラスコを密封し、その後110℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、粗固形物を得、これをEtOAc(75mL)に溶解し、水及びブラインで洗浄し、その後乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、粗残渣が残留した。この残渣を、溶出液としてMeOH/CH2Cl2(0〜10％勾配)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、固形物(0.092g, 46％)を得た。LC-MS 1.92分。 m/z =212.0 (M+1)。 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.8 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 5.1 (t, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.21 (m, 1H)。
【０２９１】
(7-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-イル)メタノール
500mLの丸底フラスコで、(7-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-イル)メタノール(0.320g, 0.00152mol)、炭素に担持された10％パラジウム(0.06g, 0.0005mol)及びメタノール(50mL)を一緒にした。この装置から排気し、その後水素を導入し、混合物を一晩攪拌させた(圧力1atmで)。この混合物をその後セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、油状物(0.252g, 89％)を得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した(0.252g, 89％)。 LC-MS 0.29分。m/z=181.9 (M+1)。
【０２９２】
(中間体44)
(5-アミノ-1H-インドール-2-イル)メタノールの調製
【化１０６】
2009527575.tif 000108
2-エトキシカルボニル-5-ニトロインドール(500mg, 0.002mol)を、THF 50mLに溶解し、テトラヒドロアルミン酸リチウム(341mg, 0.00898mol)を3回に分けて添加し、室温で一晩攪拌した。水(341μL)、15％NaOH溶液(341μL)、及び水(1.1mL)を慎重に添加し、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、生成物(300mg, 98％)を油状物として得た。 m/z=162.9。
【０２９３】
(中間体45)
(5-アミノ-1H-インダゾール-3-イル)メタノールの調製
【化１０７】
2009527575.tif 000109
5-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(500mg, 0.002mol)を、THF 50mLに溶解し、テトラヒドロアルミン酸リチウム(366mg, 0.00964mol)を3回に分けて添加し、室温で一晩攪拌した。65mg(15％)。水(366μL)、15％NaOH溶液(366μL)、及び水(1.1mL)を慎重に添加し、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、生成物(65mg, 15％)を油状物として得た。m/z=160.0。
【０２９４】
(中間体46)
2-メチルチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミンの調製
【化１０８】
2009527575.tif 000110
a. 2-メチル-6-ニトロチアゾロ[5,4-b]ピリジン
2-クロロ-3,5-ジニトロピリジン(2.5g, 1.2mmol)及びチオアセトアミド(3.75g, 5.0mmol)を、スルホラン(13mL)中で一緒にし、100℃で2時間加熱した。冷却後、水(25mL)を添加し、混合物を濾過した。フィルターケーキを、沸騰EtOH(60mL)で摩砕し、濾過した。濾液を一晩冷却させ、その後濾過し、ニトロ-チアゾロピリジン誘導体(1.05g, 43％)を得た。 1H NMR (400MHz； d6-DMSO) δ 9.38 (1H, d), 9.25 (1H, d), 2.91 (3H, s)。
【０２９５】
b. 2-メチルチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン
2-メチル-6-ニトロチアゾロ[5,4-b]ピリジン(400mg, 2.0mmol)を、濃HCl(10mL)中に懸濁し、混合物を50℃に加熱した。塩化スズ二水和物(1.62g, 7.2mmol)を、この反応混合物へ2回に分けて添加した。フラスコの側面を、EtOAc(25mL)で洗い、この二相混合物を、50℃で2時間攪拌した(LCMSによりモニタリング)。室温に冷却した後、5N NaOH(1mL)、引き続き水(10mL)を添加した。混合物を、4℃に冷却し、pHを、より多くの5N NaOHを添加することにより、9に調節した。この混合物を、EtOAcと水の間で分配し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液としてEtOAc/ヘキサン(0〜75％)を用い、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(134mg, 40％)を固形物として得た。 m/z=165.9 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 7.97 (1H, d), 7.35 (1H, d), 5.52 (2H, bs), 2.75 (3H, s)。
【０２９６】
(中間体47)
(6-アミノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)メチルピバレートの調製
【化１０９】
2009527575.tif 000111
a. (6-ニトロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)メチルピバレート
スルホラン(50mL)中の2-クロロ-3,5-ジニトロピリジン(5.1g, 25mmol)及び2-アミノ-2-チオキソエチルピバレート(8.8g, 50mmol)の混合物を、窒素大気下で、100〜110℃で加熱し、約2時間攪拌した。室温へ冷却後、混合物をEtOAc(150mL)に注ぎ、有機層をH2O(3×200mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄した。有機層を、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空下で除去し、粗油状物が残留した。この油状物を、EtOAc/ヘキサン(10％EtOAc〜20％EtOAc)で溶出する、シリカプラグを通る濾過により精製し、固形物(約6〜7g)を得た。その後固形物を、MeOH(約20mL)で摩砕し、濾過し、所望の生成物(2.17g)を得た。更なる生成物を、濾液を真空下で濃縮し、溶出液として0〜20％EtOAc/ヘキサンを使用し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、固形物(1.1g)を生じることにより得た。固形物を、MeOHで摩砕し、更なる生成物(0.5g)を得た。(6-ニトロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)メチルピバレートの総収量＝2.67g(36％)。m/z=296.5 (M+1)。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.46 (1H, d), 9.00 (1H, d), 5.54 (2H, s), 1.32 (9H, s)。
【０２９７】
b. (6-アミノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)メチルピバレート
(6-ニトロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)メチルピバレート(650mg, 2.2mmol)を、濃HCl(20mL)に懸濁し、50℃に加熱した。塩化スズ二水和物(1.8g, 7.7mmol)を添加し、引き続き酢酸エチル(45mL)を添加した。この反応液を、50℃で約10〜15分間加熱し、その後氷浴で冷却した(TLCは、この段階で反応が完了したことを示した)。H2O(30mL)及びEtOAc(30mL)を添加し、その後5N NaOHを、pHが約7に調節されるまで、慎重に添加した(全ての時点で、フラスコを氷浴中に維持し、激しく攪拌した。中和のために、内部温度は＜10℃に維持した)。水(50mL)を添加し、その後生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。一緒にした有機物を、ブライン(1×25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮し、粗残渣が残留した。この残渣を、溶出液として50〜75％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(330mg, 55％)を固形物として得た。 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 8.14 (1H, d), 7.51 (1H, d), 5.44 (2H, s), 1.29 (9H, s)。
【０２９８】
(中間体48)
6-アミノチアゾロ[5,4-b]ピリジンの調製
【化１１０】
2009527575.tif 000112
a. 6-ニトロチアゾロ[5,4-b]ピリジン
WO2005028445において3-ニトロ-1,3-ベンゾチアゾールについて開示された手順を使用した。2-クロロ-3,5-ジニトロピリジン(8g, 39mmol)及びN,N-ジメチルチオホルムアミド(14.5mL, 178mmol)の混合物を、60℃で3時間加熱した。黄色沈殿が形成された。キシレン(20mL)を、反応混合物へ添加し、この混合物を4時間還流加熱し、その後室温で18時間攪拌した。混合物を、EtOH(12mL)で希釈し、濾過し、茶色固形物を、EtOHから再結晶し、生成物(800mg)を固形物として得た。 1H NMR (400MHz;アセトン-d6) δ 9.6 (1H, s), 9.44 (1H, s), 9.05 (1H, s)。
【０２９９】
b. 6-アミノチアゾロ[5,4-b]ピリジン
6-ニトロチアゾロ[5,4-b]ピリジン(800mg, 4.4mmol)を、濃HCl(10mL)に溶解し、50℃に加熱した。塩化スズ二水和物(3.49g, 15.5mmol)を、2回に分けて50℃で添加し、次にフラスコの側面をEtOAc(50mL)で「洗い落とした」。この混合物を、50℃で60分間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、その後5N NaOH(1mL)を添加し、引き続き水(5mL)、次に更に5N NaOHを、pHを約9に調節するまで、添加した。混合物を濾過し、濾液をEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、油状物(300mg, 45％)とした。この油状物を、更に精製することなく、次工程で直接使用し−これはNMRにより純度約90％であることがわかる。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 9.32 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.5 (1H, d), 4.55 (2H, bs)。
【０３００】
(中間体49)
6-アミノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの調製
【化１１１】
2009527575.tif 000113
a. 6-ニトロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル
2-クロロ-3,5-ジニトロピリジン(200mg, 1.0mmol)及びチオアミドシュウ酸エチル(133mg, 1.0mmol)を、窒素下で一緒にし、スルホラン(3mL)を添加した。この混合物を、100℃に加熱し、3時間攪拌した。TLCは、一部の生成物の形成を示し−更に1当量のチオアミドシュウ酸エチル(133mg)を添加した。この混合物を、100℃で一晩攪拌した。TLCは、反応の完了を示し、その後室温に冷却し、この混合物を、H2O(50mL)及びEtOAc(30mL)に注いだ。有機層及び水層を分離し、水層を、EtOAc(2×20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空下で除去し、粗油状物が残留した。この油状物を、溶出液として5〜20％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(60mg, 20％)を固形物として得た。 1HNMR (400MHz; CDCl3) δ 9.59 (1H, d), 9.23 (1H, d), 4.62 (2H, q), 1.53 (3H, t)。
【０３０１】
b. 6-アミノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル
6-ニトロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル(400mg, 1.6mmol)を、10mLの濃HCl(10mL)に入れ、50℃に加熱した。塩化スズ二水和物(1.25g, 5.53mmol)を、2回に分けて50℃で添加し、フラスコの側面を、EtOAc(50mL)で「洗い流した」。この混合物を、50℃で60分間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、その後5N NaOH (1mL)を添加し、引き続き水(15mL)を添加し、その後より多くの5N NaOHを、pHが約9に調節されるまで添加した。この混合物を分配し、有機層をH2O、ブラインで洗浄し、その後乾燥し(MgSO4)、真空下で粗油状物に濃縮した。油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物(100mg, ％)を固形物として得た。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 8.25 (1H, d), 7.59 (1H, d), 5.85 (2H, s), 4.45 (2H, q), 1.35 (3H, t)。
【０３０２】
(中間体50)
5-アミノ-2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
【化１１２】
2009527575.tif 000114
a.2-(2-ヒドロキシエチル)-5-ニトロイソインドリン-1,3-ジオン
アセトン(20mL)中のK2CO3(5g, 40mmol)、4-ニトロフタルイミド(1.5g, 7.8mmol)及び2-ブロモエタノール(1mL, 20mmol)を、マイクロウェーブ照射下で120℃に加熱し、90分間攪拌した。冷却した後、混合物を、H2OとEtOAcの間で分配し、水層を、EtOAc(×2)で抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空下で除去し、粗残渣が残留した。残渣を、溶出液として1〜10％MeOH/CH2Cl2を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(1.02g, 58％)を固形物として得た。m/z=237.1 (M+1)。 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 8.72-8.63 (2H, m), 8.11-8.05 (1H, m), 3.00-3.87 (4H, m)。
【０３０３】
b. 5-アミノ-2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1,3-ジオン
MeOH中の2-(2-ヒドロキシエチル)-5-ニトロイソインドリン-1,3-ジオン(0.62g, 2.6mmol)及びパラジウム(炭酸カルシウム上10重量％；0.4g, 1.9mmol)を、一晩水素化した(1atm)。その後混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、生成物(0.5g, 94％)が固形物として残留した。m/z=207.2 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 7.46 (1H, d), 6.90 (1H, d), 6.77 (1H, dd), 6.43 (2H, s), 4.81 (1H, t), 3.55-3.49 (4H, m)。
【０３０４】
(中間体51)
(5-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノールの調製
【化１１３】
2009527575.tif 000115
a. (5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノール
H2O(5mL)中のNaOH(0.2g, 6mmol)を、THF(20mL)中の2-(クロロメチル)5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール(0.6g, 2.8mmol)の溶液へ添加し、この混合物を一晩攪拌した。有機物を、真空下で除去し、残渣を、H2Oで希釈し、その後1N HClを用いて酸性とした。この混合物を、EtOAcで抽出し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物が残留した。粗生成物を、CH2Cl2に溶解し、濾過し、その後真空下で濃縮し、生成物(0.43g, 80％)が固形物として残存した。 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 8.15 (1H, s), 7.93 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.08 (1H, d), 4.70 (2H, s)。
【０３０５】
b. (5-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノール
MeOH中の(5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノール(0.43g, 2.2mmol)及びパラジウム(炭酸カルシウム上10重量％；0.43g, 2.1mmol)を、一晩水素化した(1atm)。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、生成物(0.27g, 75％)が固形物として残留した。m/z=165.0 (M+1)。 1H NMR (400MHz; CDCl3) 7.55 (1H, s), 6.78 (1H, d), 6.33 (1H, dd), 6.14 (1H, d), 4.58 (2H, s), 3.41-3.58 (2H, m)。
【０３０６】
(中間体52)
6-アミノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンの調製
【化１１４】
2009527575.tif 000116
a. 6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
2,3-ジヒドロピリド[2,3-d][1,3]オキサゾール-2-オン(1.20g, 8.8mmol)を、硫酸(3.55mL)に約-3℃で導入した。この混合物を、約1時間攪拌した(温度は5℃未満に維持した)。この混合物を、0℃に再度冷却し、発煙硝酸を滴下した。この混合物を一晩攪拌し、その後40〜45℃で加熱し、更に18時間攪拌した。混合物を、氷上に注ぐことにより反応停止し、出現した沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、生成物(0.69g, 43％)を固形物として得た。 m/z =181.9 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-MeOH) δ 8.24 (d, 1H), 7.54 (d, 1H)。
【０３０７】
b. 6-アミノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
6-ニトロ-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(0.69g, 3.8mmol)及びパラジウム(炭酸カルシウム上10重量％；0.40g, 1.9mmol)を、MeOH中で一緒にし、一晩水素化した(1atm)。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮し、生成物(0.15g, 30％)が残留した。 m/z=152.0 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 11.79 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.11 (s, 2H)。
【０３０８】
(中間体53)
7-アミノ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステルの調製
【化１１５】
2009527575.tif 000117
a. 7-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)キノリン-3-カルボン酸
アセトニトリル(50mL)中の3-ホルミルキノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル(US 2006194801参照；2.7g, 8.8mmol)の攪拌溶液に、リン酸二水素カリウム(1.25M； 35.2mL, 44mmol)水溶液、引き続き塩化ナトリウム(2.4g, 26mmol)を添加した。このスラリーを、室温で一晩攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム(1M； 50mL)の水溶液を添加し、この混合物を室温で1時間攪拌した。1N HClを添加し、pH3〜4に調節した。出現した沈殿を、濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥し、粗生成物を固形物として得た。濾液をEtOAc(100mL)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、追加の粗生成物を得た。一緒にした粗生成物(2.6g, 92％)を、更に精製することなく、次工程の反応で使用した。m/z=321.2 (M-1)；rt=2.37分。
【０３０９】
b. 7-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)キノリン-3-カルボン酸メチル
7-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)キノリン-3-カルボン酸(1.20g, 3.7mmol)、THF(100mL)、及びDMF(0.1mL)の攪拌混合物へ、0℃で、塩化オキサリル(0.63mL, 7.4mmol)を添加した。この混合物を、室温で3時間攪拌し、その後MeOH(1.51mL, 37.2mmol)を添加し、引き続きEt3N(2.6mL, 19mmol)を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、NaHCO3水溶液(20mL)及びEtOAc(100mL)で処理した。有機層及び水層を分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で蒸発した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(1.02g, 81％)を固形物として得た。 m/z=337.4 (M+1)；rt=3.02分. 1HNMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.24 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.88 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.31 (d, 1H, 1.6Hz), 8.12 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.75 (dd, 1H, J=9.2, 2.0Hz), 7.50-7.34 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)。
【０３１０】
c. 7-アミノ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル
7-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)キノリン-3-カルボン酸メチル(420mg, 1.2mmol)、10％Pd-C(100mg)、及びMeOH(100mL)の混合物を、H2(1atm)下で2時間攪拌した。この混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、生成物(240mg, 95％)を固形物として得た。 m/z=203.3 (M+1)；rt=1.43分。
【０３１１】
(中間体54)
2-(7-アミノキノリン-3-イル)プロパン-2-オールの調製
【化１１６】
2009527575.tif 000118
a. 3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル
THF(15mL)中の7-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)キノリン-3-カルボン酸メチル(170mg, 0.50mmol)の攪拌溶液へ、-78℃で窒素下で、Et2O中のMeLi(1.6M；1.0mL, 1.6mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を、室温にゆっくり温め、その後飽和NH4Cl水溶液(10mL)を添加し、反応停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてEtOAc/ヘキサン(0〜100％EtOAc)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(95mg, 56％)を固形物として得た。m/z=337.1 (M+1)；rt=1.89分。
【０３１２】
b. 2-(7-アミノキノリン-3-イル)プロパン-2-オール
3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル(95mg, 0.28mmol)、10％Pd-C(10mg)及びMeOH(10mL)の混合物を、H2(1atm)下で1時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、生成物(56mg, 98％)を固形物として得た。 m/z=203.3 (M+1)；rt=1.32分。
【０３１３】
(中間体55)
1-(7-アミノキノリン-3-イル)エタノールの調製
【化１１７】
2009527575.tif 000119
a. 3-(1-ヒドロキシエチル)キノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル
THF(40mL)中の3-ホルミルキノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル(0.50g, 1.6mmol)の攪拌溶液へ、-78℃で窒素下で、Et2O中のMeLi(1.6M；2.1mL, 3.36mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を、室温にゆっくり温め、その後飽和NH4Cl水溶液(10mL)を添加して、反応停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてEtOAcを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(350mg, 66％)を泡状物として得た。m/z=323.0 (M+1)；rt=1.86分. 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 8.82 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.88 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.64 (dd, 1H, J=9.2, 2.0Hz), 7.49-7.33 (m, 5H), 5.41 (d, 1H, J=4.4Hz), 5.21 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 1.44 (d, 3H, J=6.4Hz)。
【０３１４】
b. 1-(7-アミノキノリン-3-イル)エタノール
3-(1-ヒドロキシエチル)キノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル(180mg, 0.56mmol)、10％Pd-C(20mg)、及びMeOH(20mL)の混合物を、H2(1atm)の下で1時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、生成物(97mg, 92％)を固形物として得た。 m/z=189.0 (M+1)；rt=1.08分。
【０３１５】
(中間体56)
3-((2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)メチル)キノリン-7-アミンの調製
【化１１８】
2009527575.tif 000120
a. 3-((2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)メチル)キノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル
DMF(10mL)中の3-(ヒドロキシメチル)キノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル(500mg, 1.6mmol)の攪拌混合物へ、水素化ナトリウム(油中60％分散体；260mg, 6.5mmol)を添加した。この混合物を、室温で2時間攪拌し、その後(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(580mg, 2.4mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を、NH4Cl水溶液を添加することにより、反応停止し、EtOAc(3×30mL)により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液として0〜50％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(95mg, 12％)を固形物として得た。 m/z=467.4 (M+1)；rt=3.46分。
【０３１６】
b. 3-((2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)メチル)キノリン-7-アミン
3-((2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)メチル)キノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル(95mg, 0.20mmol)、10％Pd-C(10mg)、及びMeOH(15mL)の混合物を、H2(1atm)下で1時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、生成物を得た。m/z=333.1 (M+1)；rt=2.14分。
【０３１７】
(中間体57)
1-(7-アミノキノリン-3-イル)エタン-1,2-ジオールの調製
【化１１９】
2009527575.tif 000121
a. 3-ビニルキノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル
無水THF(50mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.33g, 12.1mmol)の懸濁液を、-50℃で、ヘキサン中のn-ブチルリチウムの溶液(1.6M；7.6mL, 12.1mmol)で20分間処理し、得られた溶液を、-10℃に温めた。1時間後、混合物を-70℃に冷却し、THF(20mL)中の3-ホルミルキノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル(1.06g, 3.5mmol)の溶液を、15分間かけて添加した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌し、その後水(100mL)の添加により反応停止し、EtOAc(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液として30〜100％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(1.0g, 94％)を固形物として得た。m/z=305.8 (M+1)；rt=2.46分. 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.27 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.21 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.65 (dd, 1H, J=8.8, 2.4Hz), 7.49-7.33 (m, 5H), 6.90 (dd, 1H, J=17.6, 11.6Hz), 6.09 (d, 1H, J=17.6Hz), 5.43 (d, 1H, J=11.6Hz), 5.22 (s, 2H)。
【０３１８】
b. 3-(1,2-ジヒドロキシエチル)キノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル
tert-ブチルアルコール(15mL)中の3-ビニルキノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル(850mg, 2.8mmol)の懸濁液へ、N-メチルモルホリンN-オキシド(360mg, 3.1mmol)及び水(15mL)を添加した。次にこのスラリーへ室温で、水を溶媒とする4重量％四酸化オスミウム(440mg, 0.07mmol)溶液を添加した。5時間後、反応は完了し、均質となった。この混合物を、EtOAc(3×50mL)で抽出し、一緒にした有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液として0〜15％MeOH/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(580mg, 61％)を泡状物として得た。m/z=339.0 (M+1)；rt=1.78分。
【０３１９】
c. 1-(7-アミノキノリン-3-イル)エタン-1,2-ジオール
3-(1,2-ジヒドロキシエチル)キノリン-7-イルカルバミン酸ベンジル(570mg, 1.7mmol)、10％Pd-C(100mg)及びMeOH(50mL)の混合物を、H2(1atm)下で2時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、生成物(320mg, 93％)を固形物として得た。m/z=205.1 (M+1)；rt=0.53分。
【０３２０】
(中間体58)
8-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オールの調製
【化１２０】
2009527575.tif 000122
この化合物は、WO 2005/040119「テトラヒドロナフタレン及び尿素誘導体」に開示された手順を用いて調製した。
【０３２１】
(3-アミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-7-イル)メタノールの調製
【化１２１】
2009527575.tif 000123
a. 2-ベンジルオキシメチル-2,3-ジヒドロピラン-4-オン
トルエン(80mL)中のベンジルオキシアセトアルデヒド (8.9g, 58mmol)及び1-メトキシ-3-(トリメチルシロキシ)-1,3-ブタジエン(10g, 58mmol)の溶液を、30分間攪拌し、その後0℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の塩化亜鉛(0.5M； 58.0mL, 30mmol)を、30分かけて添加した。この反応液を、室温へゆっくり温め、その後50℃で2時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、次にEtOAc(100mL)に溶解した。この溶液を、2N HCl(50mL)、NaHCO3(3×50mL)及びブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液として0〜20％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、標題化合物(8.24g, 65％)を油状物として生じた。m/z=219 m/z (M+1)；rt=2.65分. 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 6H), 5.42 (dd, 1H), 4.63 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.41 (dd, 1H)。
【０３２２】
b. 2-ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン-4-オン
エタノール(100mL)中の2-ベンジルオキシメチル-2,3-ジヒドロピラン-4-オン(8.24g, 37mmol)の溶液へ、炭素に担持された10％パラジウム(40mg, 0.38mmol)を添加した。このフラスコを排気し、水素を6回掃流し、その後水素大気下で72時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、EtOH(100mL)で洗浄し、蒸発乾固した。溶出液として0〜30％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製は、標題化合物(6.2g, 75％)を油状物として生じた。m/z＝観察された質量イオンなし；rt=2.59分. 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 4.35 (ddd, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.62 (dt, 1H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 2H)。
【０３２３】
c. 7-ベンジルオキシメチル-3-ニトロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン
メタノールを溶媒とする1Mアンモニア(70mL)中の1-メチル-3,5-ジニトロ-1H-ピリジン-2-オン(1.48g, 7.4mmol)及び2-ベンジルオキシメチルテトラヒドロピラン-4-オン(1.64g, 7.4mmol)の攪拌懸濁液を、55℃で5時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水(100mL)に注ぎ、生成物をEtOAc(4×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮し、粗残渣が残留した。溶出液として0〜20％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製、引き続きのEt2O/ヘキサンによる摩砕は、標題化合物(840mg, 37％)を固形物として生じた。m/z=301 (M+1)；rt=3.12分. 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 9.27 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.04 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.70 (d, 2H), 3.13-3.00 (m, 2H)。
【０３２４】
d. 7-ベンジルオキシメチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-イルアミン
7-ベンジルオキシメチル-3-ニトロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン(840mg, 2.8mmol)及び炭素上に担持された10％パラジウム(30mg, 0.3mmol)が入ったフラスコを、排気し、水素で4回掃流し、その後水素大気下で16時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、EtOH(100mL)で洗浄し、その後蒸発乾固し、標題化合物(650mg, 84％)を固形物として得た。m/z=270 (M+1)；rt=1.63分. 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 7.76 (d, 1H), 7.41-7.26 (m, 5H), 6.57 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.61 (q, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H)。
【０３２５】
e. (3-アミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-7-イル)メタノール
CH2Cl2(25mL)中の7-ベンジルオキシメチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-イルアミン(100mg, 0.4mmol)の攪拌溶液へ、-78℃で、三臭化ボロン(175μL, 18.5mmol)を添加した。この反応液を、室温までゆっくり温め、2時間攪拌した。水(10mL)を添加し、その後反応混合物をシリカゲル上で蒸発させた。溶出液として0〜15％MeOH/CH2Cl2を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、標題化合物(35mg, 50％)を固形物として生じた。m/z=181 (M+1)；rt=0.26分。
【０３２６】
(中間体59)
3-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-オールの調製
【化１２２】
2009527575.tif 000124
a. 3-ニトロ-7,8-ジヒドロ-5H-キノリン-6-オンエチレンケタール
メタノールを溶媒とする1Mアンモニア(50mL)中の1-メチル-3,5-ジニトロ-1H-ピリジン-2-オン(1.0g, 5mmol)及び1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(941mg, 6mmol)の攪拌懸濁液を、55℃で16時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(4×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液として30〜40％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、標題化合物(650mg, 50％)を固形物として生じた。m/z=237 (M+1)；rt=2.36分。 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 9.21 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.12 (t, 2H)。
【０３２７】
b. 3-ニトロ-7,8-ジヒドロ-5H-キノリン-6-オン
CH2Cl2(50mL)中の3-ニトロ-7,8-ジヒドロ-5H-キノリン-6-オンエチレンケタール(500mg, 2mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。この反応液を、還流加熱し、5日間攪拌した。冷却後、混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液としてCH2Cl2中0〜5％MeOHを使用する、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによる精製は、標題化合物(260mg, 60％)を固形物として生じた。 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 9.29 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.75 (t, 2K).m/z＝質量イオンは観察されず；rt=2.36分。
【０３２８】
c. 3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-オール
MeOH(40mL)中の3-ニトロ-7,8-ジヒドロ-5H-キノリン-6-オン(270mg, 1.4mmol)の攪拌溶液へ、ホウ化水素ナトリウム(79mg, 2.1mmol)を添加した。反応液を、室温で1時間攪拌し、その後反応混合物を、飽和NaHCO3溶液(100mL)へ注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮し、標題化合物(200mg, 70％)を固形物として得た。m/z=195 (M+1)；rt=1.85分. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.13 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H)。
【０３２９】
d.3-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-オール
EtOH(25mL)中の3-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-オール(200mg, 1mmol)の溶液へ、炭素に担持された10％パラジウム(20mg, 0.1mmol)を添加した。この反応混合物を、排気し、水素を6回掃流し、その後水素大気下で16時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、EtOH(100mL)で洗浄し、濾液を蒸発乾固させ、標題化合物(160mg, 90％)を固形物として得た。m/z=165 (M+1)；rt=0.29分. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 7.70 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.76 (d, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H)。
【０３３０】
(中間体60)
(7-アミノ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メタノールの調製
【化１２３】
2009527575.tif 000125
a. 5-アミノピリジン-3-イルカルバミン酸ベンジル
DMF(10mL)及びCH2Cl2(10mL)の中のピリジン-3,5-ジアミン塩酸塩(240mg, 1.6mmol)の攪拌溶液へ、-40℃で、ピリジン(1滴)、トリエチルアミン(0.46mL, 3.3mmol)及びクロロギ酸ベンジル(0.24mL, 1.6mmol)を添加した。この混合物を、室温にゆっくり温め、室温で週末の期間攪拌した。NaHCO3水溶液(20mL)及びEtOAc(150mL)を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液として50〜100％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(170mg, 42％)を固形物として得た。m/z=243.8 (M+1)；rt=1.62分. 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.57 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.45-7.32 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.14 (s, 2H)。
【０３３１】
b. 7-ホルミル-1,5-ナフチリジン-3-イルカルバミン酸ベンジル
n-ブタノール(10mL)中の5-アミノピリジン-3-イルカルバミン酸ベンジル(150mg, 0.62mmol)及び2-ジメチルアミノメチレン-1,3-ビス(ジメチルイムモニオ)プロパンビス(テトラフルオロボレート)(660mg, 1.8mmol)のスラリーを、24時間還流加熱した。この溶液を、真空下で濃縮し、残渣を、THF(20mL)及び1N HCl(20mL)中に溶解した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)へ注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液として0〜100％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(45mg, 24％)を固形物として得た。m/z=308.3 (M+1)；rt=2.72分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.31 (d, 1H, J=2.0Hz), 9.10 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.85 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.63 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.51-7.35 (m, 5H), 5.27 (s, 2H)。
【０３３２】
c. 7-(ヒドロキシメチル)-1,5-ナフチリジン-3-イルカルバミン酸ベンジル
7-ホルミル-1,5-ナフチリジン-3-イルカルバミン酸ベンジル(110mg, 0.36mmol)、MeOH(55mL)、及びH2O(1mL)の攪拌混合物へ、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(27mg, 0.72mmol)を添加した。この混合物を、LC-MSが出発材料が残存しないことを示すまで、室温で攪拌した。混合物を、1N HClで酸性とし、真空下で濃縮し、その後Na2CO3水溶液及びEtOAc(100mL)で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液として0〜5％MeOH/EtOAcを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(85mg, 77％)を固形物として得た。m/z=310.1 (M+1)。rt=2.22分。
d. (7-アミノ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メタノール
7-(ヒドロキシメチル)-1,5-ナフチリジン-3-イルカルバミン酸ベンジル(55mg, 0.18mmol)、10％Pd-C(5mg)、MeOH(5mL)の混合物を、H2(1atm)下で1時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、生成物(30mg, 54％)を固形物として得た。
【０３３３】
(中間体61)
1,5-ナフチリジン-3-アミンの調製
【化１２４】
2009527575.tif 000126
a. ピリジン-3,5-ジアミン塩酸塩
2-クロロ-3,5-ジニトロピリジン(4.6g, 22mmol)、EtOAc(100mL)、クロロホルム(30mL)、及び10％Pd-C(500mg)の混合物を、60psiで24時間水素化した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、生成物(3.4g, 98％)を固形物として得た。m/z=110.0 (M+1)；rt=0.26分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 15.02 (bs, 1H), 7.23 (d, 2H, J=2.4Hz), 6.68 (t, 1H, J=2.4Hz), 6.17 (bs, 4H)。
【０３３４】
b. 1,5-ナフチリジン-3-アミン
1,2,3-プロパントリオール(15mL)を、ピリジン-3,5-ジアミン塩酸塩(3.3g, 23mmol)、3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(18g, 81mmol)及びH2O(20.5mL, 1.14mol)と完全に混合した。その後濃H2SO4(22mL)を、攪拌しながら慎重に添加した。反応混合物を、ヒート-ガンで加熱し、温度を上昇し；反応を約136℃で開始し、ヒート-ガンを取り外した。最初の激しい沸騰が静まった後、その温度をそのまま1時間維持した。冷却後、混合物をH2O(300mL)に注ぎ、K2CO3で中和し、EtOAc(×3)で抽出した。有機抽出液を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてEtOAcを使用する、塩基性酸化アルミニウムカラムにより精製し、生成物(0.95g, 29％)を固形物として得た。m/z=146.0 (M+1)；rt=0.46分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 8.70 (dd, 1H, J=4.4, 1.6Hz), 8.51 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.12 (ddd, 1H, J=8.4, 1.6, 0.8Hz), 7.33 (dd, 1H, J=8.4, 4.4Hz), 7.20 (dd, 1H, J=2.4, 0.8Hz), 6.07 (s, 2H)。
【０３３５】
(中間体62)
1-(7-アミノ-1,5-ナフチリジン-3-イル)エタノールの調製
【化１２５】
2009527575.tif 000127
a. 7-(1-ヒドロキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-イルカルバミン酸ベンジル
THF(20mL)中の7-ホルミル-1,5-ナフチリジン-3-イルカルバミン酸ベンジル(310mg, 1.0mmol)の攪拌溶液へ、-78℃で、N2下で、Et2O中のMeLiの溶液(1.6M；1.5mL, 2.4mmol)を添加した。反応混合物を、室温にゆっくり温め、その後飽和NH4Cl水溶液(10mL)を添加することにより反応停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてEtOAcを用いる、カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(185mg, 57％)を固形物として得た。m/z=323.8 (M+1)。rt=2.32分。
【０３３６】
b. 1-(7-アミノ-1,5-ナフチリジン-3-イル)エタノール
7-(1-ヒドロキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-イルカルバミン酸ベンジル(185mg, 0.57mmol)、10％Pd-C(20mg)及びMeOH(20mL)の混合物を、H2(1atm)下で1時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、生成物(155mg)を固形物として得た。m/z=189.9 (M+1)。rt=0.60分。
【０３３７】
(中間体79)
(3-アミノキノリン-7-イル)メタノールの調製
【化１２６】
2009527575.tif 000128
本化合物は、US 2006194801に開示された手順を用いて調製した。
【０３３８】
(中間体63)
1-(7-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エタノンの調製
【化１２７】
2009527575.tif 000129
a. 7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(8.0g, 60mmol)を、氷浴で冷やしながら、濃H2SO4(160mL)にゆっくり添加した。この攪拌溶液へ、硫酸(20mL)中の濃HNO3(6.0mL)の溶液を、0〜5℃で30分かけてゆっくり添加した。添加の完了時に、反応混合物を、破砕した氷に注ぎ、その後固形K2CO3で中和した。EtOAc(600mL)を添加し、混合物を濾過し、不溶性の固形物を除去した。水相を、EtOAc(300mL×3)で抽出した。一緒にした有機層を、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン-EtOAcから再結晶し、生成物(7.2g, 67％)を固形物として得た。m/z=179.2 (M+1)；rt=3.09分。. 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 7.40 (dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 7.28 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.02 (d, 1H, J=8.0Hz), 4.30 (br s, 1H), 3.36 (t, 2H, J=5.6Hz), 2.81 (t, 2H, J=6.0Hz), 1.99-1.92 (m, 2H)。
【０３３９】
b. 1-(7-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エタノン
ピリジン(5mL)中の7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(350mg, 2.0mmol)及び無水酢酸(600mg, 6.0mmol)の溶液を、70℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(350mg, 81％)を固形物として得た。m/z=221.1 (M+1)；rt=2.55分。
【０３４０】
c. 1-(7-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エタノン
1-(7-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1 (2H)-イル)エタノン(350mg, 1.6mmol)、10％Pd-C(30mg)及びMeOH(10mL)の混合物を、水素大気(1atm)下で3時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、生成物(300mg, 100％)をシロップとして得た。m/z=191.0 (M+l)；rt=0.98分。
【０３４１】
(中間体64)
(E)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパ-1-エニル)安息香酸の調製
【化１２８】
2009527575.tif 000130
a. 4-ブロモ-2-メチル安息香酸エチル
塩化オキサリル(10.6g, 83.7mmol)を、CH2Cl2(200mL)及びDMF(0.2mL)中の4-ブロモ-2-メチル安息香酸(12.0g, 55.8mmol)の混合物へ、0℃でゆっくり添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後室温に温め、一晩攪拌した。混合物を、真空下で濃縮し、酸クロリドを固形物として得た。得られた酸クロリドを、CH2Cl2(200mL)中に再溶解し、無水エタノール(20g, 0.4mol)を添加した。この混合物を、室温で5時間攪拌し、その後真空下で濃縮し、生成物(13.5g, 100％)を油状物として得た。
【０３４２】
b. (E)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパ-1-エニル)安息香酸エチル
3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパ-1-エン(7.2g, 66mmol)を、4-ブロモ-2-メチル安息香酸エチル(4.0g, 16mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(1.00g, 3.3mmol)、炭酸セシウム(5.36g, 16.4mol)、テトラ-N-ブチルアンモニウムクロリド(1.37g, 4.9mmol)、酢酸パラジウム(180mg, 0.82mol)、及びN,N-ジメチルアセトアミド(30mL)のドライアイスで冷却した混合物に導入した。この反応混合物を、N2でフラッシュし、スチール製のParr装置に密封し、160℃で48時間攪拌した。冷却後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を、EtOAc(200mL)と水(100mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてEtOAc/ヘキサンを用いる、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、生成物を油状物として得た。
【０３４３】
c. (E)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパ-1-エニル)安息香酸
(E)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパ-1-エニル)安息香酸エチル(3.0g, 7.7mmol)、2N NaOH水溶液(25mL)、及びMeOH(50mL)の混合物を、40℃で一晩攪拌した。混合物を、真空下で濃縮し、残渣をH2Oで処理し、1N HClでpH2〜3へ酸性とした。混合物を、EtOAc(100mL×2)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮し、生成物を固形物として得た。m/z=242.7 (M-1)；rt=3.29分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 12.96 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.17 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
【０３４４】
(アミド化合物の調製)
(アミド形成)
方法A：自動化されたパラレル合成法を使用するベンズアミドの代表的合成
適当な安息香酸(2mmol)を、クロロホルム15mlに溶解又は懸濁し、塩化チオニル20mmolで処理した。反応混合物を、15分間還流し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、無水クロロホルム4mlに溶解し、この溶液60μl(30μmole)を、96ウェルガラスプレートの各ウェルに添加した。次に適当なアミンを、対応するウェルに添加し(60μmole)、引き続きn,n-ジイソプロピルエチルアミン(120μmole)を添加した。その後、プレートを65℃で15分間加熱した。溶媒を、ht-12 genevac遠心吸引器(centrifugal evacuator)を用いて除去し、DMSO 100μlを各ウェルに添加し、これらの化合物を、96-ウェルポリプロピレン反応プレートへ移した。その後これらのプレートを、abgeneプレートシーラーを用いて密封し、LC-MS精製へ供した。
【０３４５】
方法B：自動化されたパラレル合成法を使用するベンズアミドの代表的合成
96-ウェルポリプロピレン製反応プレートのひとつのウェルにおいて、無水ピリジン15μl中の適当な安息香酸(6.03mg, 30μmol)を添加した。この反応液中に、TFFH(TFFHは、フルオロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸；12mg, 45μmol)を添加し、引き続きジイソプロピルエチルアミン(6.0mg, 45μmol)を、引き続き適当なアミン(60μmol)を添加した。反応プレートを、50℃で15分間加熱し、溶媒を蒸発させた。残渣を、DMSOに溶解し、LC-MSベースの精製(10〜100％アセトニトリル-水勾配を用いる、50mm×10mm Phenomenex Geminiカラム)を用いて精製した。
【０３４６】
方法C：
酸(0.4mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.8mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.24mmol)及びCH2Cl2(5mL)の混合物へ、適当なアミン(0.5mmol)及びDIPEA(0.2mL)を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
【０３４７】
方法D：
酸(1.0mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(385mg, 2.0mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.5〜1.0mmol)、DMF(2mL)及びCH2Cl2(5mL)の混合物へ、アミン(1.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、カラムにより精製し、アミドを得た。
【０３４８】
方法E：
無水CH2Cl2(10mL)及びDMF(2滴)中の酸(1.0mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(1.5mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後室温に3時間温めた。溶媒を真空で除去した。得られたCH2Cl2中の酸クロリドの溶液(2mL)を、CH2Cl2(3mL)及びピリジン(2mL)中のアミン(1.0mmol)の溶液に0℃で添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その後EtOAcで希釈した。有機相を、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し、アミドを得た。
【０３４９】
方法F：
無水THF又はCH2Cl2(5mL)及びDMF(1滴)の中の酸(0.25mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(0.40mmol)を添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後室温に温めた。溶媒を真空で除去した。得られたCH2Cl2中の酸クロリドの溶液(2mL)を、CH2Cl2(10mL)、Et3N(0.2mL)、DMAP(5mg)中のアミン(0.25mmol)の溶液へ0℃で添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その後EtOAc(100mL)で希釈した。有機相を、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し、アミドを得た。
【０３５０】
方法G：
CH2Cl2(約3mL/mmol)及びDMF(触媒量)中の適当な酸(1当量)の冷却し(0℃)かつよく攪拌した懸濁液に、塩化オキサリル(1.5当量)をゆっくり滴下し、この混合物を1時間激しく攪拌した。混合物を、真空下で濃縮し、残渣を、CH2Cl2中に再懸濁した。その後適当なアミン(0.5〜1.0当量)を添加し、混合物を1〜48時間攪拌し、その後後処理し精製した。
【０３５１】
方法H：
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド(約3mL/出発酸0.5mmol)中の2-メチル-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)安息香酸(1当量)及びN,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.05当量)の攪拌混合物へ、室温で一気に添加した。この混合物を、室温で約2時間攪拌し、その後DMF(1mL)中の適当なアミン(1当量)の溶液を一気に添加した。混合物を、一晩攪拌し、その後H2O(30mL)及びEtOAc(30mL)に注ぐことにより後処理した。水層及び有機層を分配し、水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で除去し、粗残渣が残留した。適当な精製を使用し、所望の最終化合物を得た。
【０３５２】
方法I：
酸(1mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(3mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.5mmol)及びアミン(2mmol)の混合物を、DMF中で室温で一晩攪拌した。この混合物を、EtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濾液を真空で残渣に濃縮し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３５３】
方法J：
DIPEA(0.92mmol)を、無水ピリジン(3mL)中の適当な酸(0.46mmol)、適当なアミン(0.69mmol)及びTFFH(0.69mmol)の溶液へ添加し、反応混合物を、60℃で一晩攪拌した。揮発物を除去し、残渣を水中に懸濁し、EtOAcにより抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけ、生成物を得た。
【０３５４】
方法K： 
DIPEA(0.92mmol)を、無水ピリジン(10mL)中の適当な酸(4.0mmol)、適当なアミン(3.2mmol)及びTFFH(6.0mmol)の溶液へ添加し、反応混合物を、70℃で一晩攪拌した。揮発物を除去し、残渣をEtOAcに溶解し、有機相を、水、Na2CO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけ、生成物を得た。
【０３５５】
方法L：
DMF(5mL)及びCH2Cl2(5mL)中の酸(0.5mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.0mmol)の溶液へ、アミン(0.75mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.0mmol)を添加した。この混合物を、40℃で一晩攪拌し、その後EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムにより精製し、アミドを得た。
【０３５６】
方法M：
アミン(1当量)を、CH2Cl2(約3mL/0.125mmol)中の酸(1当量)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1当量)、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(1当量)及びEt3N(2当量)の攪拌溶液へ一気に添加し、この混合物を、反応が完了するまで攪拌した(典型的には一晩放置)。この混合物を、より多くのCH2Cl2(30mL)で希釈し、H2O(1×20mL)で洗浄し、その後乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー及び分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。
【０３５７】
(化合物187)
2-メチル-N-キノリン-3-イル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロ-プロペニル)-ベンズアミド
CH2Cl2(50mL)及びDMF(2滴)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(4.0g, 0.017mol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(2.20mL, 0.0261mol)を添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後室温で2時間温めた。溶媒を真空で除去した。
【０３５８】
前記酸クロリドを、CH2Cl2(20mL)及びピリジン(10mL)中の3-キノリンアミン(2.50g, 0.0174mol)と室温で一晩反応させた。この混合物を、真空で濃縮し、残渣を、EtOAc及びNaHCO3水溶液で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をカラム(EtOAc/CH2Cl2：0〜30％)で精製し、白色固形物(4.9g, 81％)を得た。(d6-DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.88 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.98 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.72-7.58 (m, 5H), 7.43-7.35 (m, 1H), 6.90 (dq, 1H, J=16.4, 7.2Hz), 2.46 (s, 3H). MS (ESI): m/z 357 (M+H)+。
【０３５９】
(化合物187(別法))
N,N-ジメチルアセトアミド(200mL, 2mol)中の4-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(50g, 0.22mol)、酢酸パラジウム(4.9g, 0.02mol)、トリ-o-トリルホスフィン(10g, 0.04mol)、テトラ-N-ブチルアンモニウムクロリド(20g, 0.06mol)及び炭酸セシウム(71g, 0.22mol)の良く攪拌した混合物を、圧力ゲージを装着した500mLのPar加圧反応器において、-78℃に冷却した。その後3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エンを、反応器内で所望の量(84g, 0.87mol)が凝結するまで、ポンプ注入した。バルブを堅く締め、フラスコを油浴中で135℃で3日間加熱した。
【０３６０】
反応が完了した後、反応器を再度-78℃に冷却し、その後慎重にバルブを空気に開放した。反応器を、ゆっくり周囲温度に温めた。この固形物を、セライト(登録商標)を通して濾過し、減圧下で半量に濃縮し、EtOAc(400mL)中に溶解し、水(2×400mL)及びブラインで連続洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、暗色油状物を得た。LC/MS分析は、ケン化された生成物の存在(〜25％)を、他の同定されない非極性不純物と共に示した。
【０３６１】
次に暗色油状物を、無水THF(200mL)中に溶解し、0℃に冷却し、塩化オキサリル(30mL, 非常に過剰)により処理した。DMF数滴を添加し、反応を開始した。同じ温度で1時間攪拌した後、混合物を濃縮乾固し、MeOH(100mL)中に再度溶解し、トリエチルアミン(30mL, 非常に過剰)により慎重に処理した。数時間攪拌した後、混合物を濃縮乾固し、熱EtOAc(500mL)中に再溶解し、温水で2回洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、粗エステルを暗色油状物として得、これをヘキサン中の30％EtOAcを用い、シリカゲルの短いカラムを通した。前記生成物のLC/MS分析は、純度〜80％を示した。
【０３６２】
この粗エステルを、以下のようにケン化した。エステルを、THFと水の3:1混合液(200mL)中LiOH(10.45g, 0.44mol)で処理し、この混合物を4時間還流加熱した。混合物を半量に濃縮し、水(1.5L)で希釈し、0℃に冷却し、その後濃HClでpH2.0に酸性とした。白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、一定重量まで真空乾燥した。
この粗生成物を、純度〜99％となるまで、EtOAc/ヘキサンから繰り返し結晶化した。
【０３６３】
CH2Cl2(200mL)及びDMF(2滴)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(30g, 0.13mol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(19.85g, 0.16mol)を添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後周囲温度に温め、更に2時間攪拌した。混合物を、濃縮乾固し、一定重量まで真空で乾燥し、酸クロリドを得た。
【０３６４】
前記酸クロリドを、THF(200mL)中の3-キノリンアミン(22.55g, 0.16mol)及びトリエチルアミン(15.83g, 0.16mol)と、周囲温度で一晩反応させた。混合物を、真空で濃縮し、粗生成物をEtOAc及びNaHCO3水溶液と反応した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物を、反復結晶化により精製し、標題化合物を白色固形物として得た。
【０３６５】
(化合物197)
2-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)ベンズアミド(50mg, 0. 14mmol)、二酸化セレニウム(46mg, 0.41mmol)、及び1,4-ジオキサン(10mL)の混合物を、窒素大気下で80℃で一晩攪拌した。冷却後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液をNaHCO3水溶液で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、THF-H2O (2:1)(10mL)中に溶解し、NaBH4(50mg)をゆっくり添加した。混合物を、その温度で2時間攪拌し、その後1N HClで酸性とした。NaHCO3水溶液で処理した後、混合物を、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、N-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチル-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)ベンズアミド(化合物198-11mg)を明黄色固形物として、及びN-(2-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチル-4-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)ベンズアミド(化合物197-27mg)を明黄色固形物として得た。
【０３６６】
(化合物225)
(E)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ベンズアミド(200mg, 0.0005mol)及び二酸化セレニウム(177mg, 0.00160mol)を、ジオキサン20mL中に入れ、この反応液を窒素下で80℃で一晩加熱した。反応液を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を、EtOAcとNaHCO3の間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、THF/H2O(2:1；20mL)に溶解し、NaBH4(200mg, 5.3mmol)を3バッチで添加した。この混合物を室温で2時間攪拌し、その後1N HClの添加により反応停止した。この混合物を、飽和NaHCO3の添加により塩基性とし、EtOAcにより抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてEtOAc/ヘキサン(0〜100％)を使用し、その後再度溶出液としてMeOH/CH2Cl2(0〜3％)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(40mg)を固形物として生じた。m/z=392.6。分取HPLC(水/アセトニトリル)による更なる精製は、生成物(35mg)を白色固形物として生じた。m/z=392.6。
【０３６７】
(化合物228)
CH2Cl2(50mL)及びDMF(2滴)中の(E)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(0.20g, 0.87mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(0.11mL, 1.3mmol)を添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌し、室温で2時間温めた。溶媒を真空で除去した。前記酸クロリドを、CH2Cl2(5mL)及びピリジン(10mL)中の(7-アミノキノリン-3-イル)メタノール(76mg, 0.43mmol)の溶液へ添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その後真空で濃縮した。残渣を、EtOAc及びNaHCO3水溶液で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてEtOAc/ヘキサン(0〜50％)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、エステル[95mg, m/z: 599.2 (M+l)]を得た。エステルを、MeOH(5mL)に溶解し、K2CO3(200mg)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、その後メタノールを真空下で除去した。残渣を、水及びEtOAcで処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、アセトン-CH2Cl2(1:1)による分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(43mg, 24％)を得た。LC-MS: 2.29分, 387.7 (M+1)。
【０３６８】
(化合物229)
無水DMF(2mL)中の7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-イルアミン (50mg, 0.3mmol)の攪拌溶液へ、無水DMF(3mL)中の(E)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(91.96mg, 0.4mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(76.59mg, 0.4mmol)、HOBt(62.98mg, 0.46mmol)、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(2mg, 0.02mmol)及びDIPEA(139μL, 0.8mmol)の攪拌溶液を添加した。この反応液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製(60分にわたるDCM中0〜5％MeOH)は、所望の生成物(39mg, 30％)を帯黄白色固形物として得た。
【０３６９】
(化合物301)
(E)-7-(2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド)キノリン-3-カルボン酸の調製
【化１２９】
2009527575.tif 000131
a. (E)-7-(2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド)キノリン-3-カルボン酸メチル
CH2Cl2(10mL)及びDMF(1滴)中の4-((E)-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(260mg, 1.1mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(140μL, 1.7mmol)を添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌し、その後室温に温め、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた酸クロリドを、CH2Cl2(3mL)及びピリジン(2mL)中の7-アミノ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステル(230mg, 1.1mmol)と室温で一晩反応させた。この混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液として0〜40％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(280mg, 59％)を固形物として得た。m/z=415.2 (M+1)；rt=3.45分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.28 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.93 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.67 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.96 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.62 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.42-7.35 (m, 1H), 6.88 (dq, 1H, J=16.4, 7.2Hz), 3.95 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
【０３７０】
b. (E)-7-(2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド)キノリン-3-カルボン酸
(E)-7-(2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド)キノリン-3-カルボン酸メチル(110mg, 0.26mmol)、水酸化リチウム(65mg, 2.7mmol)、MeOH(10mL)、THF(10mL)、及び水(5mL)の混合物を、50℃で一晩攪拌した。混合物を、真空下で濃縮し、残渣を、1N HCl水溶液でpH4〜5へと酸性とし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2で洗浄し、生成物を固形物として得た。m/z=399.2 (M-1)；rt=2.95分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 13.39 (br s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.27 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.88 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.66 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.95 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.62 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.42-7.35 (m, 1H), 6.89 (dq, 1H, J=16.4, 7.2Hz), 2.45 (s, 3H)。
【０３７１】
(化合物302)
(E)-N-(7-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１３０】
2009527575.tif 000132
無水トルエン(7mL)中の8-アミノナフタレン-2-オール(130mg, 0.82mmol)の攪拌溶液へ、ヘキサン中のトリメチルアルミニウム溶液(1M；0.82mL, 0.82mmol)を、5分かけて滴下した。この反応液を、室温で16時間攪拌し、その後無水トルエン(3mL)中の2-メチル-4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロペニル)安息香酸メチルエステル(100mg, 0.4mmol)の溶液を添加し、この反応液を3時間還流加熱した。冷却後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液として0〜30％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物(44mg, 30％)を固形物として得た。m/z=372 (M+1)；rt=3.32分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 2.51 (s, 3H)。
【０３７２】
(化合物303  (E)-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-7-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製)
【化１３１】
2009527575.tif 000133
CH2Cl2(5mL)及びDMF(1滴)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(62mg, 0.27mmol)の攪拌溶液へ、0℃で塩化オキサリル(34μL, 0.41mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後これを室温に温め、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた酸クロリドを、CH2Cl2(3mL)及びピリジン(2mL)中の2-(7-アミノキノリン-3-イル)プロパン-2-オール(55mg, 0.27mol)と室温で一晩反応させた。この混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、水溶液NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液として30〜100％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(95mg, 82％)を固形物として得た。m/z=415.2 (M+1)；rt=2.33分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 9.02 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.55 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.94 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.84 (dd, 1H, J=8.8, 1.6Hz), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.42-7.35 (m, 1H), 6.89 (dq, 1H, J=16.4, 7.2Hz), 5.34 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。
【０３７３】
(化合物304)
(E)-N-（3-(1-ヒドロキシエチル)キノリン-7-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１３２】
2009527575.tif 000134
CH2Cl2(10mL)及びDMF(1滴)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(115mg, 0.5mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(63μL, 0.75mmol)を添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後室温に温め、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた酸クロリドを、CH2Cl2(3mL)及びピリジン(2mL)中の1-(7-アミノキノリン-3-イル)エタノール(94.0mg, 0.5mmol)と室温で一晩反応させた。混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液としてEtOAcを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(170mg, 85％)を固形物として得た。m/z=401.3 (M+1)；rt=2.32分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.55 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.94 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.85 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.42-7.35 (m, 1H), 6.89 (dq, 1H, J=16.4, 7.2Hz), 5.45 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.95 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J=6.4Hz)。
【０３７４】
(化合物305)
(E)-N-(3-((2-ヒドロキシエトキシ)メチル)キノリン-7-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１３３】
2009527575.tif 000135
CH2Cl2(5mL)及びDMF(1滴)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(46mg, 0.20mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(25μL, 0.30mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後室温に温め、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた酸クロリドを、CH2Cl2(3mL)及びピリジン(3mL)中の3-((2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)メチル)キノリン-7-アミン(66mg, 0.20mmol)と室温で一晩反応させた。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体を白色固形物(100mg；m/z=545.0 (M+1)；rt=3.88分)として得た。この中間体を、MeOH(10mL)に溶解し、濃HCl(1mL)を添加した。混合物を、室温で一晩攪拌し、その後真空下で濃縮した。残渣を、NaHCO3水溶液(10mL)で処理し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、溶出液として0〜2％MeOH/EtOAcを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(67mg, 75％)を固形物として得た。m/z=431.1 (M+1)；rt=2.33分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.96 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.87 (dd, 1H, J=8.8, 1.6Hz), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.42-7.35 (m, 1H), 6.89 (dq, 1H, J=16.4, 7.2Hz), 4.70 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
【０３７５】
(化合物306)
(E)-2-メチル-N-(8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-4(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１３４】
2009527575.tif 000136
無水DMF(2mL)中の7-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン(52mg, 0.32mmol)の攪拌溶液へ、DMF(2mL)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(75mg, 0.32mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(75mg, 0.39mmol)、DMF中の0.5M 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(0.8mL, 0.4mmol)、及びN-N-ジイソプロピルエチルアミン(0.23mL, 1.3mmol)の攪拌溶液を添加した。この混合物を、室温で16時間攪拌し、その後飽和NaHCO3溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。0〜30％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、生成物(43mg, 35％)を固形物として生じた。m/z=374 (M+1)；rt=1.75分。 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.31-6.22 (m, 1H), 2.96 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 2H)。
【０３７６】
(化合物307)
(E)-N-(8-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチレン-2-イル)-2-メチ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製)
【化１３５】
2009527575.tif 000137
EtOH(2mL)中の(E)-2-メチル-N-(8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド(35mg, 0.09mmol)の攪拌溶液へ、ホウ化水素ナトリウム(10.6mg, 0.28mmol)を添加した。この混合物を、室温で16時間攪拌し、その後飽和NaHCO3溶液(50mL)へ注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮し、生成物(8.5mg, 24％)を固形物として得た。m/z=376 (M+1)；rt=3.33分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.38-7.33 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.56 -4.51 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H)。
【０３７７】
(化合物308)
(E)-N-(3-(1,2-ジヒドロキシエチル)キノリン-7-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１３６】
2009527575.tif 000138
CH2Cl2(10mL)及びDMF(1滴)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(170mg, 0.73mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(93μL, 1.1mmol)を添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌し、室温に温め、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた酸クロリドを、CH2Cl2(5mL)に溶解し、CH2Cl2(5mL)及びピリジン(10mL)中の1-(7-アミノキノリン-3-イル)エタン-1,2-ジオール(150mg, 0.73mol)の溶液へ-30℃で添加した。混合物を室温に温め、一晩攪拌し、その後EtOAc(150mL)で希釈した。有機層を、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液として0〜15％MeOH/EtOAcを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(210mg, 69％)を固形物として得た。m/z=417.4 (M+1)；rt=2.12分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.94 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.85 (dd, 1H, J=8.8, 1.6Hz), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.60 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.42-7.35 (m, 1H), 6.88 (dq, 1H, J=16.4, 7.2Hz), 5.54 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.86 (t, 1H, J=5.6Hz), 4.75 (dd, 1H, J=10.0, 5.6Hz), 3.65-3.52 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
【０３７８】
(化合物309)
(E)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチレン-1-イル)-2-メチ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１３７】
2009527575.tif 000139
無水DMF(6mL)中の8-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オール(116mg, 0.71mmol)の攪拌溶液へ、無水DMF(4mL)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(196mg, 0.85mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(164mg, 0.85mmol)、DMF中0.5M 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(1.7mL, 0.85mmol)、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(4mg, 0.04mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL, 1.7mmol)を含有する溶液を添加した。この反応液を、室温で16時間攪拌し、その後飽和NaHCO3溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液として0〜4％MeOH/CH2Cl2を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、標題化合物(88mg, 33％)を固形物として得た。m/z=376 (M+1)；r.t=3.13分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 4.83 (d, 1H), 3.90 (br, s, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 1H)。
【０３７９】
(化合物310)
(E)-N-(7-ヒドロキシメチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１３８】
2009527575.tif 000140
無水DMF(2mL)中の(3-アミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-7-イル)メタノール(35mg, 0.19mmol)の攪拌溶液へ、無水DMF(2mL)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(54mg, 0.23mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(45mg, 0.23mmol)、DMF中の0.5M 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(0.5mL, 0.23mmol)、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(1mg, 0.008mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL, 0.78mmol)を含有する溶液を添加した。この混合物を、室温で16時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液(50mL)へ注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液として0〜5％MeOH/CH2Cl2を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、生成物(19mg, 23％)を固形物として得た。m/z=393 (M+1)；rt=2.29分。 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 (br, s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.31-6.23 (m, 1H), 4.91 (q, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.52 (s, 3H)。
【０３８０】
(化合物311)
(E)-N-(7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１３９】
2009527575.tif 000141
CH2Cl2(5mL)及びDMF(1滴)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(90mg, 0.4mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(50μL, 0.6mmol)を添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後室温に温め、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた酸クロリドを、ピリジン(5mL)中の7-アミノ-1,8-ナフチリジン-2-オール(63mg, 0.4mmol)(Stuk. T. L.らの論文に従い調製、Org. Process Re. Dev. 2003, 7, 851)と、110℃で一晩反応した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3水溶液で処理し、濾過した。固形物を、水、EtOAc、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥し、生成物(65mg)を固形物として得た。m/z=374.0 (M+1)；rt=3.03分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 11.92 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.03 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.89 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.53 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.40-7.32 (m, 1H), 6.86 (dq, 1H, J=16.4, 7.2Hz), 6.46 (dd, 1H, J=9.6, 1.6Hz), 2.40 (s, 3H)。
【０３８１】
(化合物312)
(E)-2-メチル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１４０】
2009527575.tif 000142
CH2Cl2(10mL)及びDMF(1滴)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(230mg, 1.0mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(130μL, 1.5mmol)を添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後室温に温め、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた酸クロリドを、CH2Cl2(2mL)に溶解し、CH2Cl2(5mL)及びピリジン(5mL)中の5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-アミン(150mg, 1.0mmol)(Skupinska, K. A.らの論文に従い調製、J. Org. Chem. 2002, 67, 7890)の溶液へ添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、その後EtOAc(100mL)で希釈した。有機層を、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(240mg, 65％)を固形物として得た。m/z=361.8 (M+l)；rt=2.24分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.88 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.53 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.39-7.32 (m, 1H), 6.87 (dq, 1H, J=16.4, 7.2Hz), 2.80-2.72 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 4H)。
【０３８２】
(化合物313)
(E)-N-((S)-7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチレン-1-イル)-2-メチ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１４１】
2009527575.tif 000143
ラセミ体(E)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチレン-1-イル)-2-メチ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド(520mg)の試料を、キラルHPLCを用いて精製し、生成物(250mg)を得、これは任意に(S)立体化学に割り当てた(すなわち、この立体化学は、一義的に割り当てられていない)。 m/z=376 (M+1)；rt=3.13分。 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 7.76 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.31-6.22 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H)。
【０３８３】
(化合物314)
(E)-N-((R)-7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチレン-1-イル)-2-メチ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１４２】
2009527575.tif 000144
ラセミ体(E)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチレン-1-イル)-2-メチ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド(520mg)の試料を、キラルHPLCを用いて精製し、生成物(250mg)を得、これは任意に(R)立体化学に割り当てた(すなわち、この立体化学は、一義的に割り当てられていない)。m/z=376 (M+1)；rt=3.13分。 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 7.76 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.31-6.23 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H)。
【０３８４】
(化合物315)
(E)-N-(6-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノロール-3-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１４３】
2009527575.tif 000145
無水アセトニトリル(2mL)中の3-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-オール(160mg, 0.97mmol)の攪拌溶液へ、無水アセトニトリル(2mL)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(236mg, 1.0mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(224mg, 1.17mmol)、DMF中の0.5M 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(2.34mL, 1.17mmol)、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(6mg, 0.05mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL, 2.3mmol)を含有する溶液を添加した。この混合物を、室温で16時間攪拌し、その後飽和NaHCO3溶液(50mL)へ注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液として0〜5％MeOH/CH2Cl2を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、生成物(55mg, 14％)を固形物として生じた。m/z=377 (M+1)；rt=1.97分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.92-6.82 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H)。
【０３８５】
(化合物316)
(E)-2-メチル-N-(キノリン-3-イル)-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１４４】
2009527575.tif 000146
CH2Cl2(10mL)及びDMF(1滴)中の(E)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパ-1-エニル)安息香酸(90mg, 0.4mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(47μL, 0.6mmol)を添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後室温に温め、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、CH2Cl2(1mL)中の得られた酸クロリドを、CH2Cl2(2mL)及びピリジン(2mL)中の3-キノリンアミン(53mg, 0.4mmol)の溶液へ添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、その後EtOAc(100mL)で希釈した。有機層を、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(125mg, 90％)を固形物として得た。m/z=371.1 (M+1)；rt=3.49分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.89 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.98 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.70-7.57 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J=6.4Hz), 7.22 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
【０３８６】
(化合物317)
(E)-N-(7-(ヒドロキシメチル)-1,5-ナフチリジン-3-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１４５】
2009527575.tif 000147
CH2Cl2(5mL)及びDMF(1滴)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(98mg, 0.43mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(87mg, 0.7mmol)を添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後室温に温め、2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた酸クロリドを、CH2Cl2(2mL)及びピリジン(2mL)中の(7-アミノ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メタノール(30mg, 0.17mmol)と、50℃で一晩反応した。混合物を、真空下で濃縮し、残渣を、MeOH(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(250mg, 1.8mmol)を添加した。混合物を、室温で4時間攪拌し、その後真空下で濃縮した。残渣を、水(10mL)及びEtOAc(100mL)で処理した。水層及び有機層を分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(32mg)を固形物として得た。m/z=388.1 (M+1)；rt=2.69分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.94 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.91 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.24 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 6.89 (dq, 1H, J=16.4, 6.8Hz), 5.55 (t, 1H, J=5.6Hz), 4.77 (d, 2H, J=5.6Hz), 2.46 (s, 3H)。
【０３８７】
(化合物318)
(E)-2-メチル-N-(1,5-ナフチリジン-3-イル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１４６】
2009527575.tif 000148
CH2Cl2(10mL)及びDMF(1滴)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(120mg, 0.52mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(66μL, 0.77mmol)を添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後室温に温め、3時間攪拌した。溶媒を、真空下で除去し、CH2Cl2(1mL)中の得られた酸クロリドを、CH2Cl2(2mL)及びピリジン(2mL)中の1,5-ナフチリジン-3-アミン(75mg, 0.52mmol)の溶液へ添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、その後EtOAc(150mL)で希釈した。有機層を、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(110mg, 58％)を固形物として得た。m/z=358.0 (M+1)；rt=2.96分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.98 (dd, 1H, J=4.4, 1.6Hz), 8.92 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.39 (dq, 1H, J=8.0, 0.8Hz), 7.72-7.65 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 1H), 6.90 (dq, 1H, J=16.0, 6.8Hz), 2.47 (s, 3H)。
【０３８８】
(化合物319)
(E)-2-メチル-N-(1,8-ナフチリジン-2-イル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１４７】
2009527575.tif 000149
CH2Cl2(10mL)及びDMF(1滴)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(160mg, 0.7mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(87μL, 1.0mol)を添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後室温に温め、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、CH2Cl2(1mL)中の得られた酸クロリドを、CH2Cl2(5mL)及びピリジン(5mL)中の1,8-ナフチリジン-2-アミン(100mg, 0.7mmol)の溶液へ添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、その後EtOAc(150mL)で希釈した。有機層を、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(55mg, 22％)を固形物として得た。m/z=358.0 (M+1)；rt=2.90分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 11.50 (s, 1H), 9.02 (dd, 1H, J=4.4, 2.0Hz), 8.51 (s, 2H), 8.44 (dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.56 (dd, 1H, J=8.0, 4.4Hz), 7.41-7.34 (m, 1H), 6.89 (dq, 1H, J=16.4, 6.8Hz), 2.46 (s, 3H)。
【０３８９】
(化合物320)
(E)-N-(7-(1-ヒドロキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１４８】
2009527575.tif 000150
CH2Cl2(5mL)及びDMF(1滴)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(130mg, 0.58mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(74μL, 0.87mmol)を添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌し、その後室温に温め、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、CH2Cl2(1mL)中の得られた酸クロリドを、CH2Cl2(2mL)及びピリジン(2mL)中の1-(7-アミノ-1,5-ナフチリジン-3-イル)エタノール(110mg, 0.58mmol)の溶液へ添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、その後EtOAc(150mL)で希釈した。有機層を、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(120mg, 51％)を固形物として得た。m/z=401.8 (M+1)；rt=2.77分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.99 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.90 (d, 1H, J=1.2Hz), 8.24 (t, 1H, J=1.2Hz), 7.72 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 6.89 (dq, 1H, J=16.0, 4.8Hz), 5.56 (d, 1H, J=4.4Hz), 5.02 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J=6.4Hz)。
【０３９０】
(化合物321)
(E)-2-メチル-N-(1,8-ナフチリジン-3-イル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１４９】
2009527575.tif 000151
CH2Cl2(5mL)及びDMF(1滴)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(160mg, 0.69mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、塩化オキサリル(87μL, 1.0mmol)を添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後室温に温め、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、CH2Cl2(1mL)中の得られた酸クロリドを、CH2Cl2(2mL)及びピリジン(2mL)中の1,8-ナフチリジン-3-アミン(100mg, 0.69mmol)の溶液へ添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後EtOAc(150mL)で希釈した。有機層を、水溶液NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(15mg)を固形物として得た。m/z=358.0 (M+1)；rt =2.88分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.18 (d, 1H, J=2.8Hz), 9.01 (d, 1H, J=2.8Hz), 8.99 (dd, 1H, J=4.0, 1.6Hz), 8.52 (dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.72 (s, 1H), 7.69 (AB, 1H, J=8.0Hz), 7.66 (AB, 1H, J=8.0Hz), 7.63 (dd, 1H, J=8.0, 4.4Hz), 7.42-7.35 (m, 1H), 6.90 (dq, 1H, J=16.4, 7.2Hz), 2.46 (s, 3H)。
【０３９１】
(化合物322)
(E)-N-(1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１５０】
2009527575.tif 000152
CH2Cl2(5mL)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(150mg, 0.65mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(100mg, 0.65mol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(250mg, 1.3mmol)、1-(7-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エタノン(120mg, 0.65mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(230μL, 1.3mol)の混合物を、室温で、週末の期間攪拌した。混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(160mg, 60％)を固形物として得た。m/z=403.1 (M+1)；rt=3.03分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.51 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.48 (dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.86 (dq, 1H, J=16.4, 6.8Hz), 3.67 (t, 2H, J=6.4Hz), 2.67 (t, 2H, J=6.4Hz), 2.39 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.86 (m, 2H)。
【０３９２】
(化合物324)
(E)-N-(7-アセチル-1,5-ナフチリジン-3-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１５１】
2009527575.tif 000153
(E)-N-(7-(1-ヒドロキシエチル)-1,5-ナフチリジン-3-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド(45mg, 0.11mmol)、CH2Cl2中の15重量％デス・マーチン・ペルヨージナン(950mg, 0.34mol)溶液、及びCH2Cl2(5mL)の混合物を、室温で3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、NaHCO3水溶液で洗浄し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液として0〜50％THF/CH2Cl2を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(40mg)を固形物として得た。m/z=400.0 (M+1)；rt=3.14分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 11.18 (s, 1H), 9.39 (d, 1H, J=2.4Hz), 9.29 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.99 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.91 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 6.91 (dq, 1H, J=16.4, 6.8Hz), 2.78 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
【０３９３】
(化合物325)
(E)-2-メチル-N-(キノキサリン-6-イル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１５２】
2009527575.tif 000154
塩化オキサリル(60μL, 0.7mmol)を、THF(3mL)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(80mg, 0.3mmol)及びDMF(1滴)の攪拌溶液へ室温で添加した。この混合物を室温で90分間攪拌し、その後溶媒を真空下で除去した。残渣(酸クロリド)を、CH2Cl2に溶解し、キノキサリン-6-アミン(66mg, 0.45mmol)を添加し、引き続きEt3N(100μL, 1.0mmol)、及び4-N,N-ジメチルアミノピリジン(触媒量)を添加した。この混合物を、室温で週末の期間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、溶出液として1〜5％MeOH/CH2Cl2を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、固形物(62mg)を得た。この固形物を、ヘキサンで摩砕し、生成物を得た。m/z=358.3 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)。
【０３９４】
(化合物326)
(E)-N-(7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,5-ナフチリジン-3-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１５３】
2009527575.tif 000155
THF(15mL)中の(E)-N-(7-アセチル-1,5-ナフチリジン-3-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド(30mg)の攪拌溶液へ、-78℃、N2下で、THF中MeLi(1.6M；0.3mL)の溶液を添加した。混合物を、-78℃で30分間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液を添加することにより反応停止した。混合物を、EtOAc(50mL×2)で抽出し、一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(14mg)を固形物として得た。m/z=416.1 (M+1)；rt=2.79分。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J=2.4Hz), 9.13 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.89 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.32 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.72 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 6.91 (dq, 1H, J=16.4, 6.8Hz), 5.46 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)。
【０３９５】
(化合物327)
(E)-2-メチル-N-(1,7-ナフチリジン-8-イル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１５４】
2009527575.tif 000156
塩化オキサリル(93μL, 1.1mmol)を、CH2Cl2(5mL)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(230mg, 1.0mmol)の攪拌懸濁液に0℃で添加した。混合物を、0℃で15分間攪拌し、その後室温に温め、2時間攪拌し、更に塩化オキサリル(50μL, 約0.5mmol)を添加し、この混合物を更に30分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、CH2Cl2(5mL)中に再溶解し、0℃に冷却した。Et3N(280μL, 2.0mmol)を添加し、引き続き4-N,N-ジメチルアミノピリジン(触媒量)及び1,7-ナフチリジン-8-アミン(160mg, 1.1mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、その後室温に温め、一晩攪拌した。CH2Cl2(30mL)を添加し、混合物をH2O(1×20mL)で洗浄した。水層を、CH2Cl2(1×20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出液を、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮し、粗固形物が残留した。この固形物を、溶出液として20〜50％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、固形物(カラムからの2番目の生成物)を得、これを更にMeOH/H2O混合物からの再結晶により精製し、生成物(100mg, 30％)を固形物として得た。m/z=359.1 (M+2)；rt=2.79分。 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 10.40 (1H, br, s), 8.85-8.88 (1H, m), 8.49 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.67 (1H, m), 7.39-7.44 (3H, m), 7.16 (1H, d), 6.25-6.34 (1H, m), 2.65 (3H, s)。
【０３９６】
(化合物401)
(E)-N-(1-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１５５】
2009527575.tif 000157
4-((E)-3,3,3,-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(104mg, 0.45mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(260mg, 1.4mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(104mg, 0.68mmol)及び1-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルアミン(190mg, 0.90mmol)を、DMF(40mL)中で一緒にし、室温で一晩攪拌した。その後この混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3の間で分配し、有機層をH2O及びブラインで洗浄し、その後乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で除去し、粗油状物を得た。この油状物を、溶出液として0〜50％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(48mg, 24％)を固形物として得た。m/z=425.2 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.45 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.67-7.6 (2H, m), 7.5 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 7.35 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 6.85 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.0 (3H, s), 2.4 (3H, s)。
【０３９７】
(化合物402)
(E)-N-(1-シクロプロパンカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１５６】
2009527575.tif 000158
a. 4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-N-(インドリン-6-イル)-2-メチルベンズアミド
(E)-N-(1-アセチルインドリン-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド(WO参照；200mg,mmol)を、MeOH(40mL)及び1N HCl(10mL)中に配置した。この混合物を、還流加熱し、4日間攪拌した(注意：LC/MS分析は、脱セチル化(decetylation)が完了しなかったことを示した)。混合物を中和し、その後EtOAcで抽出した。有機層の濃縮は、固形物(200mg)を生じた。この固形物を、MeOH中のNaOMeの溶液(25重量/容量％, 20mL)に溶解し、14時間還流した。室温に冷却した後、混合物の容積を、真空下で濃縮することにより、約半分に減らした。H2Oを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、生成物を固形物として得た。この材料を、更に精製することなく、次工程で使用した。m/z=347.1 (M+1)。
【０３９８】
b. (E)-N-(1-シクロプロパンカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド
粗4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-N-(インドリン-6-イル)-2-メチルベンズアミド(200mg, 0.58mmol)を、CH2Cl2(50mL)に投入した。N,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(202μL, 1.16mmol)を添加し、引き続きシクロプロパンカルボニルクロリド(64μL, 0.69mmol)を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、その後H2OとCH2Cl2の間で分配した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮した、粗残渣が残留した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、固形物を得た(100mg；これは、LC/MSにより、約20％のジアセチル化された物質及び約80％の標題化合物であった。)。分取高速液体クロマトグラフィーによる更なる精製は、生成物(75mg, 37％)を固形物として生じた。m/z=415.2 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.3 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7.7-7.55 (2H, m), 7.49 (1H, d), 7.42-7.32 (2H, m), 7.27 (1H, d), 6.85 (1H, m), 4.3 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.4 (3H, s), 1.9 (1H, m), 0.95-0.83 (4H, m)。
【０３９９】
(化合物403)
4-((E)-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-N-(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチルベンズアミドの調製
【化１５７】
2009527575.tif 000159
4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-N-(2-ホルミルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチルベンズアミド(300mg, 0.8mmol)を、THF(30mL)中に入れ、窒素大気下で-78℃で冷却した。Et2O中のMeLi溶液(1.6M；1.6mL, 2.6mmol)を添加し、この混合物を、室温に温め、一晩攪拌した。この反応液を、水溶液NH4Clを添加することにより反応停止し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、粗油状物が残留した。溶出液として0〜50％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製より、固形物(70mg)を得、これを更に分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し、生成物(32mg, 11％)を固形物として得た(純度約90％)。m/z=407.1 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.5 (1H, s), 8.5 (1H, s), 8.0 (1H, d), 7.73-7.55 (4H, m), 7.35 (1H, dd), 6.85 (1H, m), 6.33 (1H, d), 5.05 (1H, m), 2.4 (3H, s), 1.9 (3H, d)。
【０４００】
(化合物404)
(E)-N-(2-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2-メチル-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１５８】
2009527575.tif 000160
4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(40mg, 0.17mmol)、5-アミノ-2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(43mg, 0.21mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(33mg, 0.17mmol)、4-N,N,-ジメチルアミノピリジン(21mg, 0.17mmol)及びEt3N (48μL, 0.35mmol)の混合物を、CH2Cl2中で一緒にし、一晩攪拌した。H2Oを添加し、水層及び有機層を分割した。水層を、CH2Cl2(×3)で抽出し、一緒にした有機抽出液を、ブライン(×1)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で除去し、粗残渣が残留した。この残渣を、溶出液として0〜30％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、固形物(17mg)を得た。固形物を、ヘキサンで摩砕し、濾過し、生成物(17mg, 23％)を固形物として得た。m/z=419.5 (M+1)。 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 7.90 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.26-7.31 (2H, m), 7.12 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 6.82 (1H, dd), 6.21-6.29 (1H, m), 4.51 (2H, t), 4.32 (1H, br, s), 4.05 (2H, t), 2.57 (3H, s)。
【０４０１】
(化合物405)
(E)-N-[1-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル]-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-プロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１５９】
2009527575.tif 000161
粗4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-N-(インドリン-6-イル)-2-メチルベンズアミド(115mg, 0.33mmol；前記(E)-N-(1-アセチルインドリン-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドのNaOMe/MeOH脱アセチル化により調製)を、CH2Cl2(50mL)中に投入した。N,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(116μL, 0.66mmol)を添加し、引き続きトリメチルアセチルクロリド(41μL, 0.33mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後H2OとCH2Cl2の間で分配した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、粗残渣が残留した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、固形物(35mg；約20％のジアセチル化された物質を含有)を得た。分取高速液体クロマトグラフィーによる更なる精製は、固形物として生成物(17mg, 13％)を生じた。m/z=431.2 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 9.5 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.5-7.45 (4H, m), 7.42-7.22 (2H, m), 6.5 (1H, m), 4.25 (2H, m), 3.05 (2H, m), 2.4 (3H, s), 1.8 (9H, s)。
【０４０２】
(化合物406)
(E)-2-メチル-N-(1-プロピオニルインドリン-6-イル]-4-(3,3,3-トリフルオロ-プロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１６０】
2009527575.tif 000162
4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-N-(インドリン-6-イル)-2-メチルベンズアミド(113mg, 0.32mmol)を、CH2Cl2(25mL)中に溶解した。N,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(114μL, 0.64mmol)を添加し、引き続きプロパノイルクロリド(34μL, 0.39mmol)を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、その後H2OとCH2Cl2の間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮し、粗残渣が残留した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、固形物(62mg)を得た。分取高速液体クロマトグラフィーによる更なる精製は、生成物(31mg, 24％)を固形物として生じた。 m/z=403.6 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.25 (1H, s), 8.5 (1H, s), 7.68-7.48 (2H, m), 7.5 (1H, d), 7.45-7.32 (2H, m), 7.25 (1H, d), 6.85 (1H, m), 4.15 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.47 (2H, q), 2.4 (3H, s), 1.1 (3H, t)。
【０４０３】
(化合物407)
(E)-N-(1-(2-ヒドロキシアセチル)-インドリン-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-プロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１６１】
2009527575.tif 000163
a. (E)-N-(1-(2-(ベンジルオキシ)アセチル)インドリン-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド
(E)-N-(インドリン-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド(100mg, 0.3mmol)を、CH2Cl2(25mL)中に溶解した。N,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(114μL, 0.64mmol)を添加し、引き続きベンジルオキシアセチルクロリド(49μL, 0.31mmol)を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、その後H2OとCH2Cl2の間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮し、粗残渣が残留した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、固形物(85mg)を得た。m/z=495.4 (M+1)。
【０４０４】
b. (E)-N-(1-(2-ヒドロキシアセチル)-インドリン-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-プロパ-1-エニル)ベンズアミド
(E)-N-(1-(2-(ベンジルオキシ)アセチル)インドリン-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド(85mg, 0.17mmol)を、CH2Cl2(20mL)中に溶解し、窒素大気下、-78℃で冷却した。三臭化ボロン(49μL, 0.52mmol)を添加し、この混合物を室温で6時間以上温めた。その後混合物を、CH2Cl2とNaHCO3の間で分配し、有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮し、粗油状物を得た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、生成物(32mg)を得、これを更に分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(8mg, 10％)を固形物として得た。m/z=405.0 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.25 (1H, s), 8.5 (1H, s), 7.68-7.6 (2H, m), 7.55-7.48 (2H, m), 7.35 (1H, dd), 7.2 (1H, d), 6.85 (1H, m), 4.35 (1H, t), 4.25 (2H, d), 4.15 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.4 (3H, s)。
【０４０５】
(化合物408)
(E)-N-(1-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１６２】
2009527575.tif 000164
a. (E)-2-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド
4-((E)-3,3,3,-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(740mg, 3.2mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.8g, 9.4mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(740mg, 4.8mmol)及び1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(0.85g, 6.4mmol)を、DMF(40mL)中で一緒にし、室温で一晩攪拌した。その後混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3の間で分配し、有機層をH2O及びブラインで洗浄し、その後乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で除去し、粗油状物が残留した。油状物を、溶出液として0〜10％MeOH/CH2Cl2を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物を得た。溶出液として0〜50％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる更なる精製は、固形物を生じ、これを更に分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し、生成物(130mg, 12％)を固形物として得た。m/z=345.6 (M+1)。 1H NMR (400MHz; MeOH-d4) δ 8.48 (2H, d), 7.65-7.6 (3H, m), 7.48 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 6.65 (1H, m), 6.5 (1H, d), 2.52 (3H, s)。
【０４０６】
b. (E)-N-(1-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド
塩化アセチル(12μL, 0.17mmol)を、CH2Cl2(15mL)中のN,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(61μL, 0.35mmol)及び(E)-2-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド(60mg, 0.17mmol)の攪拌溶液へ、室温、窒素大気下で添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、その後H2OとCH2Cl2の間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮し、粗残渣が残留した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、生成物を生じ、これを更に分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(5mg, 7％)を固形物として得た。m/z=388.2 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.5 (1H, s), 8.5 (2H, d), 7.75-7.68 (4H, m), 7.4 (1H, d), 6.9 (1H, m), 6.65 (1H, d), 2.43 (3H, s), 2.35 (3H, s)。
【０４０７】
(化合物409)
(E)-N-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１６３】
2009527575.tif 000165
THF(25mL)中の(E)-N-(2-アセチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド(65mg, 0.16mmol)の溶液を、-78℃に冷却した。Et2O中のMeLiの溶液(1.6M；200μL, 0.32mmol)を添加し、混合物を室温にゆっくり温めた。その後混合物を、NH4Cl溶液とEtOAcの間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、粗残渣が残留した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(23mg)を得た。 m/z=420.8 (M+1)。 1H NMR (400MHz; アセトン-d6) δ 9.6 (1H, s), 8.5 (1H, s), 7.9 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.6-7.5 (3H, m), 7.38 (1H, dd), 6.65 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.62 (6H, s)。
【０４０８】
(化合物410)
(E)-N-(2-アセチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１６４】
2009527575.tif 000166
DMSO(142μL, 2.0mmol)を、CH2Cl2(10mL)中の塩化オキサリルの溶液(86μL, 1.0mmol)へ、窒素下-78℃で添加した。この混合物を、10分間攪拌し、その後CH2Cl2(5mL)中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-N-(2-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチルベンズアミド(370mg, 0.91mmol)の溶液を添加した。混合物を、-78℃で15分間攪拌し、その後Et3N(634μL, 4.55mmol)を添加した。この混合物を、-78℃で30分間攪拌し、その後室温に温めた。この混合物を、CH2Cl2と水の間で分配し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮し、粗油状物が残留した。油状物を、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し、生成物(90mg, 24％)を固形物(純度約90％)として得た。 m/z=404.8 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 10.75 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.2 (1H, d), 7.9 (1H, dd), 7.73-7.55 (3H, m), 7.45 (1H, dd), 6.9 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.45 (3H, s)。
【０４０９】
(化合物411)
(E)-N-(2-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチル-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１６５】
2009527575.tif 000167
N,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(80μL, 0.6mmol)を、CH2Cl2中の4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(50mg, 0.2mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(35mg, 0.26mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(50mg, 0.26mmol)の混合物へ、室温で添加した。混合物を15分間攪拌した後、(5-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノール(43mg, 0.26mmol)を添加し、混合物を48時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、溶出液として0〜40％EtOAc/ヘキサン、次に80％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(24mg, 30％)を固形物として得た。 m/z=376.5 (M+1)。 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 7.61 (2H, s), 7.49 (1H, d), 7.36 (3H, t), 7.14 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 6.83 (1H, dd), 6.30-6.34 (1H, m), 4.60 (2H, s), 2.52 (3H, s)。
【０４１０】
(化合物412)
(E)-2-メチル-N-(2-メチルチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１６６】
2009527575.tif 000168
4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(700mg, 3.0mmol)を、CH2Cl2(25mL)中に懸濁した。塩化オキサリル(520μL, 6.1mmol)を添加し、引き続き1滴のDMFを添加した。混合物を、室温で2時間攪拌し、その後揮発物を真空下で除去した。残渣をCH2Cl2中に再懸濁し、トリエチルアミン(1.26mL, 9.0mmol)を添加し、引き続きCH2Cl2(5mL)中の2-メチルチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(502mg, 3.0mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後EtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、その後真空下で濃縮し、油状物とした。溶出液としてEtOAc/ヘキサン(0〜50％)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる油状物の精製は、固形物を生じた。エーテルによる摩砕は、(E)-2-メチル-N-(2-メチルチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド(140mg, 12％)を固形物として得た。m/z=377.8 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 11.5 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.71 (1H, d), 7.72-7.58 (3H, m), 7.47 (1H, dd), 6.90 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.45 (3H, s)。
【０４１１】
(化合物413)
(E)-N-(2-(ヒドロキシメチル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１６７】
2009527575.tif 000169
(E)-2-Mメチル-N-(2-メチルチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド(60mg, 0.2mmol)を、ジオキサン(20mL)中に投入した。二酸化セレニウム(200mg, 2.0mmol)を添加し、この混合物を105℃で28時間加熱した。室温へ冷却した後、混合物を濾過し、濾液をEtOAcとNaHCO3水溶液の間で分配した。有機層を、水、次にブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗油状物が残留した。油状物を、THF(20mL)及び水(10mL)に溶解し、その後テトラヒドロホウ酸ナトリウム(60mg, 2.0mmol)を、2部分で添加した。この混合物を、室温で2時間攪拌し(LCMSによりモニタリング)、その後0℃に冷却し、1N HClでpH1に調節した。その後pHを、飽和NaHCO3水溶液でpH8に再調節した。この混合物を、EtOAcで抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗油状物が残留した。分取高速液体クロマトグラフィーによる油状物の精製は、(E)-N-(2-(ヒドロキシメチル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド(13mg, 20％)を固形物として得た。m/z=394.0 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 11.5 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.71 (1H, d), 7.72-7.58 (3H, m), 7.38 (1H, dd), 6.90 (1H, m), 6.4 (1H, bs), 4.88 (2H, s), 2.45 (3H, s)。
【０４１２】
(E)-N-(2-(ヒドロキシメチル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド(化合物413)の調製の別法
【化１６８】
2009527575.tif 000170
a. (E)-(6-(2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)メチルピバレート
塩化オキサリル(236μL, 2.8mmol)を、塩化メチレン(10mL)及びDMF(5滴)中の(E)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)安息香酸(321mg, 1.39mmol)の攪拌溶液へ、窒素下0℃で一気に添加した。混合物を、0℃で15分間攪拌し、その後室温に温め、約45分間攪拌した。TLCは、少量の酸の残留を示したので、更に塩化オキサリル(120μL)を室温で添加し、更に20分間攪拌した。その後混合物を真空下で濃縮し、粗残渣が残留し、これをTHF(5mL)に溶解し、窒素大気下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(243μL, 1.74mmol)を添加し、引き続きTHF(10mL)中の(6-アミノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)メチルピバレート(370mg, 1.4mmol)の溶液を添加した。この混合物を、0℃で15分間攪拌し、その後室温に温め、一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣が残留し、これをEtOAc(100mL)とH2O(50mL)の間で分配した。有機層を、H2O(1×50mL)、飽和NaHCO3(2×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、その後乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空下で除去し、粗固形物(630mg, 85％)が残留した。この固形物を、更に精製することなく使用した(NMRは、これが純度ほぼ90％であることを示した)。
【０４１３】
b. (E)-N-(2-(ヒドロキシメチル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド
ナトリウム(200mg, 8.7mmol)を、攪拌しているメタノール(25mL)へ窒素下室温で一気に添加した。ナトリウムの溶解(反応は発熱性)の完了後、(E)-(6-(2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)メチルピバレート(550mg, 1.2mmol)を、MeOH(20mL)中の懸濁液として一気に添加した(全ての材料が反応混合物中に入った(deposit)ことを確実にするために、更に10mL MeOHのすすぎを用いた)。この混合物を、室温で約15分間攪拌し、その後混合物を真空下で濃縮した。残渣を、1M NH4Cl(100mL)とEtOAc(150mL)の間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空下で除去し、固形物が残留した。この固形物を、MeOH(約5〜10mL)で摩砕することにより精製し、所望の生成物(140mg)を固形物として得た。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、50〜80％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、固形物を得た。この固形物を、MeOHで摩砕し、更に所望の生成物(50mg)を固形物として得た。濾液を再度真空下で濃縮し、残渣を、75％EtOAc/ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物(120mg)を固形物として得た。この反応からの(E)-N-(2-(ヒドロキシメチル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)-2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの総収量は、310mg(67％)であった。分析データは、前述のことを示した。
【０４１４】
(化合物414)
(E)-(2-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミド)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルの調製
【化１６９】
2009527575.tif 000171
4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(103mg, 0.45mmol)を、CH2Cl2中に懸濁した。塩化オキサリル(77μL, 0.91mmol)を添加し、引き続き1滴のDMFを添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、その後揮発物を真空下で除去した。残渣を、CH2Cl2中に再懸濁し、トリエチルアミン(187μL, 1.35mmol)を添加し、引き続き6-アミノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル(100mg, 0.4mmol)の溶液を添加した。この混合物を、室温で1時間攪拌し、次にEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、その後真空下で濃縮し、油状物とした。油状物の、溶出液として05％EtOAc/ヘキサンを使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、固形物を生じ、これはEt2Oによる摩砕により更に精製し、生成物(15mg, 7％)を固形物として得た。m/z=436.1 (M+1)。 1H NMR (400MHz; d6-DMSO) δ 11.0, (1H, s), 9.05 (2H, dd), 7.8-7.6 (3H, m), 7.4 (1H, dd), 6.95 (1H, m), 4.45 (2H, q), 2.45 (3H, s), 1.45 (2H, t)。
【０４１５】
(化合物415)
(E)-2-メチル-N-(チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)ベンズアミドの調製
【化１７０】
2009527575.tif 000172
4-((E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エニル)-2-メチル安息香酸(456mg, 1.98mmol)を、CH2Cl2中に懸濁した。塩化オキサリル(340μL, 4.0mmol)を添加し、引き続き1滴のDMFを添加した。混合物を、室温で1時間攪拌し、その後揮発物を真空下で除去した。残渣を、CH2Cl2中に再懸濁し、トリエチルアミン(830μL, 6.0mmol)を添加し、引き続きDMF(1mL)中のチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(300mg, 1.98mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、その後EtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、その後真空下で油状物に濃縮した。この油状物のシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、固形物(90mg)を生じ、これを更に分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し、生成物(35mg, 5％)を固形物として生じた。m/z=364.3 (M+1)。 1H NMR (400MHz;アセトン-rfd) δ 9.75 (1H, bs), 9.3 (1H, s), 8.85 (2H, dd), 7.55 (3H, m), 7.2 (1H, dd), 6.62 (1H, m), 2.4 (3H, s)。
【０４１６】
(ライブラリーの自動パラレルLC-MS精製の一般的方法)
ライブラリーは、Shimadzu LCポンプへ連結されたPerkin Elmer API100質量分析計を用い精製した。使用したクロマトグラフィー法は、アセトニトリルの水に対する勾配10〜100％を、流量6ml/分で8分間かけて行った。使用したカラムは、10×50mm YMC C18であり、化合物は、Gilson 204フラクションコレクターを用い収集した。
先に説明された方法、並びに適当な試薬、出発材料及び当業者に公知の精製法に従い、本発明のアミド化合物は、調製されたか、又は調製することができる。
【０４１７】
本明細書に示された合成例及び生物学的例は、本発明の例示であり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものとして構成されるものではない。下記実施例において、全ての温度は摂氏である(特に記さない限り)。
本発明に従い調製される化合物は、下記表1に示している。これらの代表的化合物の合成は、先に説明した方法に従い実行され、及びこれらの化合物の活性は、その詳細が以下に説明されるカルシウム取り込みアッセイの阻害率により測定した。
【０４１８】
(カルシウム取り込みアッセイ)
VR1受容体に対する化合物の機能活性は、hVR1を発現しているHEK 293細胞における細胞内カルシウムの変化を測定することにより決定した。化合物は、アゴニストが誘導したカルシウム流入を阻害するそれらの能力について試験した。二重波長レシオメトリック色素であるFura2を、Flex Station(登録商標)(Molecular Devices)を使用する、96-ウェルフォーマットでの[Ca2+]相対レベルの指標として使用した。
【０４１９】
(細胞株及び培養条件)
hVR1は、Invitrogenから入手したpcDNA5/TOベクターへクローニングし、Invitrogenから入手したT-REx HEK 293細胞株へ安定して形質移入した。hVR1を発現しているHEK 293細胞は、5％PenStrep、5％Glutamax、200μg/mLヒグロマイシン、5μg/mLブラストサイジン及び10％熱で失活したFBSを含有するDMEM培地の入った、PDL-コートされたプラスチック製96-ウェル黒色-壁プレート上で、集密になるまで増殖した(24時間培養)。アッセイの24時間前に、細胞を、1μg/mLドキシサイクリンを含有するDMEM培地へ移した。アッセイ前に、細胞に、生理食塩水(130mM NaCl、3mM KCl、1mM CaCl2、0.6mM MgCl2、10mM HEPES、10mMグルコース及び50mMショ糖 pH7.4)中の5μg/mL Fura-2 (Molecular Probes)を37℃で40分間負荷した。その後これらの色素を吸引し、100μL生理食塩水と交換し、その後Flex Station(登録商標)においてアッセイを開始した。
【０４２０】
(アゴニスト濃度及び化合物希釈)
アゴニストEC50を、アッセイ開始時に決定し、及び化合物IC50実験を、刺激としてそのEC50と等しい濃度のアゴニストを使用し行った。使用したアゴニストは、カプサイシン(EC50=2.5nM)及びプロトン(生理食塩水＋10mMクエン酸、HClでpH5.7に緩衝)であった。化合物は、濃度範囲10nM〜3.3μMで試験した。
【０４２１】
このアッセイは、2段階からなる：前処理相、それに続く処理相。化合物溶液50μlを、細胞へ添加した(前処理)。場合によっては、前処理に続いて、生理食塩水中の被験化合物50μlを、pH5.1で添加した(処理)。化合物は、以下のように試験した：前処理相に関して、生理食塩水中の被験化合物の3×濃度50μLを、生理食塩水100μLを含有する細胞へ添加し、最終濃度xを実現した。処理相に関して、前処理後の決定時に、被験化合物＋アゴニスト溶液50μLを、相対濃度で、細胞へ添加した。
【０４２２】
記録測定は、波長340nm及び380nmで4秒間隔で行い、蛍光比を解析した。反応は、(化合物-アゴニスト添加後のピーク蛍光比)−(処理前のベースライン蛍光比)として測定し、Molecular Devices社のSoftMaxProソフトウェアを用いて計算した。阻害率は、以下のように計算し、表1に示した：
阻害率＝{1-(化合物反応−対照反応)／(アゴニスト反応−対照反応)}×100
【０４２３】
【表１】
2009527575.tif 000173
2009527575.tif 000174
2009527575.tif 000175
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【表２】
2009527575.tif 000184
2009527575.tif 000185
2009527575.tif 000186
【表３】
2009527575.tif 000187
2009527575.tif 000188
【０４２４】
(酸刺激アッセイ)
細胞内カルシウム濃度の酸が誘導した変化は、蛍光造影システムFDSS 6000 (Hamamatsu Photonics, 日本)を用いモニタリングした。静止緩衝液(10mM HEPESを補充したHBSS, pH7.4)中の細胞懸濁液を、変動濃度の被験化合物又は静止緩衝液(緩衝液対照)と共に、暗所条件下で室温で15分間プレインキュベーションした。これらの細胞には、FDSS 6000により刺激液(MES補充したHBSS、最終アッセイ緩衝液pH5.8)を自動的に添加した。VR1アンタゴニストのIC50値を、酸刺激後の緩衝液対照試料により明らかにされた増加の半量から決定し、本発明の選択された化合物から得られた結果を、下記表4に示した。
【０４２５】
【表４】
2009527575.tif 000189
【０４２６】
(ヒト肝ミクロソーム(HLM)中の半減期)
被験化合物(1μM)を、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中の3.3mM MgCl2及び0.78mg/mL HLM(HL101)と共に、96-深型ウェルプレートにおいて37℃でインキュベーションした。反応混合液を、非-P450群及びP450群の2群に分けた。NADPHは、P450群の反応混合液にのみ添加した。P450群の試料のアリコートを、0、10、30、及び60分時点で収集し、ここで0分時点は、NADPHがP450群の反応混合液に添加される時点を示す。非-P450群の試料のアリコートを、-10及び65分時点で収集した。収集したアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿したタンパク質は、遠心(2000rpm, 15分)により沈降させた。上清中の化合物濃度を、LC/MS/MSシステムにより測定した。
【０４２７】
半減期値(T1/2)を、化合物/内部標準のピーク面積比の自然対数、対、時間でプロットすることにより得た。これらの点を通るベストフィット直線の勾配は、代謝率(k)を生じる。これは、下記式を用い、半減期に転換した：半減期＝ln2/k。
これらの試験結果及び対応するT1/2値は、下記表3に示す。
【０４２８】
【表５】
2009527575.tif 000190
【０４２９】
(ラットにおける静脈内及び経口投与後の化合物の薬物動態評価)
雄のスプラーグ-ダーウェイラットを、実験開始前少なくとも24時間、順化した。順化時、全ての動物は、飼料及び水を自在摂取した。しかし飼料は、実験開始の少なくとも12時間前には動物のケージから除去するが、水は除去しなかった。実験の最初の3時間、これらの動物は、水のみを自在摂取した。各々少なくとも3匹の動物を、静脈内及び経口用量について試験した。静脈内製剤に関して、化合物は、3％ジメチルスルホキシド、40％PEG 400、及び残りの割合の水中40％(w/v)Captisolの混合液に溶解した(0.25〜1mg/mL)。経口製剤に関して、本発明の化合物を、水中10％(v/v)Tween 80が5％、及び水中0.5％(w/v)メチルセルロースが95％の混合液に溶解した(2mg/mL)。動物は、投薬前に体重測定した。決定した体重を、各動物の投与容積の計算に使用した。
投与容積(mL/kg)＝1mg/kg/製剤濃度(mg/mL)。
【０４３０】
製剤濃度が0.5mg/mL未満であった場合、投薬容積は、約2mL/kgである。POラットは、典型的にはチューブによる強制経口投与により2.5mL/kgで投与し、投与量レベル5mg/kgを実現した。IV投薬に関して、血液試料を、頚静脈カテーテルを介し、投薬後2、5、15、30、60、120、180、300、480及び1440分に、採取した(予めヘパリン処理した注射器による)。PO投薬に関して、血液試料は、頚静脈カテーテルを介し、投薬前、及び投薬後5、15、30、60、120、180、300、480及び1440分に、採取した(予めヘパリン処理した注射器による)。各時点で、血液約250μLを動物から得る。脱水を防ぐために、等量の0.9％標準生理食塩水で代替した。全血試料を、遠心するまで、氷上に維持した。その後血液試料は、14,000rpmで10分間、4℃で遠心し、血漿上層を清潔なバイアルへ移し、-80℃で貯蔵した。その後得られる血漿試料を、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析計により分析した。血漿試料及び投薬溶液の測定後、血漿濃度−時間曲線をプロットした。血漿曝露は、時間無限大まで外挿した濃度−時間曲線下面積(AUCinf)として計算した。AUCinfは平均し、個々の動物に関する経口生体利用率(％F)は、以下のように計算する：
【０４３１】
AUCinf(IV, 平均)／AUCinf (PO)、それらの各投与量レベルに関して正規化した。％Fは、特定レベルの本発明の化合物による、全ての経口投与された動物の平均％Fとして報告する(表6)。
【０４３２】
ラットのインビボクリアランスは、WinNonlinソフトウェアを用い、薬物動態プロファイルの非-コンパートメント解析を行うことにより算出した。
【０４３３】
【表６】
2009527575.tif 000191
【０４３４】
ラットのインビボクリアランスは、WinNonlinソフトウェアを用い、薬物動態プロファイルの非-コンパートメント解析を行うことにより算出した。
【０４３５】
【表７】
2009527575.tif 000192
【０４３６】
(パラレル人工膜透過アッセイ(PAMPA))
96-ウェルのアクセプター及びドナープレートにおいて、実験を行った。このような96-ウェルシステムは、論文(Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol.41, No.7, 1007-1010)に記載されている。ドデカン中の4％ホスファチジルコリン及び1％ステアリン酸を、人工膜材料として使用した。アクセプタープレート(96ウェル疎水性フィルタープレート(MAIP N45, Millipore))を、フィルターの表面に人工膜材料5μLを添加することにより調製し、このプレートを、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)で緩衝したHank平衡塩溶液(HBSS)(pH6.5)250μLで満たした。ドナープレート(Transport Receiverプレート(MATRNPS50, Millipore))は、被験化合物10μMを含有するMES緩衝したHBSS(pH6.5)300μLで満たした。アクセプタープレートを、ドナープレート上に配置し、「サンドイッチ」を形成し、30℃で2.5時間インキュベーションした。このインキュベーション期間の後、アクセプター溶液、ドナー溶液及び最初のドナー溶液(参照)を、LC-MS/MSにより分析した。データは、cm×10-6/秒で有効透過性及び膜保持値として示した。
【０４３７】
(固有クリアランス)
被験化合物(1μM)を、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中で、1mM MgCl2、1mM NADP+、5mMイソクエン酸、1U/mLイソクエン酸のデヒドロゲナーゼ及び0.8mg/mL HLM(ヒト肝臓ミクロソーム)と共に、多数の384-ウェルプレートにおいて、37℃でインキュベーションした。7つの時点で、プレートをインキュベーターから取り外し、2倍インキュベーション容積のアセトニトリルにより反応を終結させた。上清中の化合物濃度を、LC/MS/MSシステムにより測定した。固有クリアランス値(Clint)を、下記式を用いて算出した：
Clint(μl/分/mgタンパク質)＝(k×インキュベーション容積)/タンパク質濃度
k(分-1)＝ln(濃度対時間)の-勾配
【実施例】
【０４３８】
(実施例1)
(カルシウム造影アッセイ)
VR1タンパク質は、1個のナトリウムイオンにつき約10個のカルシウムイオンを交換する、熱依存型陽イオンチャネルであり、神経膜脱分極及び上昇した細胞内カルシウムレベルを生じる。従ってVR1受容体での化合物の機能活性は、後根神経節のようなニューロンにおける細胞内カルシウムレベルの変化を測定することにより決定することができる。
【０４３９】
DRGニューロンは、5％Penstrep、5％Glutamax、200μg/mlヒグロマイシン、5μg/mlブラストシド及び10％熱失活したFBSを含有するDMEM培地の存在下で、PDLコートされた96-ウェル黒色壁プレートにおいて増殖した。アッセイ前に、細胞に、通常の生理食塩水中の5μg/ml Fura2を37℃で40分間負荷した。その後細胞を、標準生理食塩水で洗浄し、色素を除去し、その後実験を開始した。
【０４４０】
播種したニューロンは、Nikon eclipse TE300顕微鏡のステージ上のチャンバーへ移し、その後ニューロンを、約10分間安定した蛍光に到達させ、その後実験を開始した。このアッセイは、予備処理相、それに続く処理相の2段階からなる。最初に、被験化合物の溶液を、マルチバルブ灌流システムから細胞へ1分間添加した(予備処理)。その直後、カプサイシン(250nM)を、20〜60秒間の特定の期間、被験化合物の存在下で添加した(処理)。
【０４４１】
Fura2は、340及び380nmで励起し、相対カルシウムイオン濃度を示す。波長測定値の変化は、実験過程を通じて生じた。蛍光比は、340nmで測定した蛍光を、380nmで測定した蛍光で除算することにより、計算した。データは、Intelligent Imaging's Slidebookソフトウェアを使用し収集した。75％より多くカプサイシン誘導したカルシウム流入を阻害した全ての化合物は、陽性と見なした。
【０４４２】
表8は、得られたデータを提供する。図1は、化合物225がカプサイシンと共に投与された場合に得られた結果を明らかにしている。カルシウムイオン流入を反映している蛍光は低下した。
【０４４３】
【表８】
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【０４４４】
(実施例2)
(カルシウム造影アッセイを使用するインビトロ効能決定のためのVR1アンタゴニストのハイスループット分析)
被験化合物の存在及び非存在下でのカプサイシン反応の阻害は、表1に示したデータに関して先に説明した、カルシウム取り込みアッセイ法を使用し、測定及び評価した。そのようなデータは、図2-6にも図示しており、ここでカプサイシン反応の有意な低下は、代表的被験化合物の存在下で認めらる。被験化合物の非存在下では、反応におけるそのような低下は認められない。
【０４４５】
(実施例3)
(全細胞パッチクランプ電気生理学)
後根神経節(DRG)ニューロンを、新生仔ラット及び成体ラットのいずれかから回収し、ポリ-D-リシンでコートされたガラスカバースリップ上に配置した。配置したニューロンを、チャンバーへ移し、コンピュータ-制御したソレノイド-バルブベースの灌流システムを用い、薬物溶液を、細胞へ添加させた。細胞は、標準DIC光学を用い造影した。細胞は、細く伸ばしたガラス電極を用い、パッチした。電位クランプの電気生理学的実験を、pCLAMP8ソフトウェアにより制御され増幅されたAxon Instruments Multiclampを用い実行した。
【０４４６】
細胞は、全細胞電位クランプに配置し、電圧-80mVを維持しながら、ギャップ-フリー記録モードで膜電流をモニタリングした。対照として、500nMカプサイシンを30秒間添加した。様々な濃度の被験化合物を、カプサイシン適用の30秒前に1分間、細胞へ添加した。対照実験と薬物陽性カプサイシン実験の間の差異を用い、各被験化合物の効能を決定した。50％より大きいカプサイシン誘導電流を阻害した全ての化合物は、陽性とみなした。化合物240について得られたデータを、表9に示している。
【０４４７】
【表９】
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【０４４８】
本明細書に引用された全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個々の刊行物又は特許出願が具体的かつ個別に本明細書に引用により組み込まれていることが示されるように、本明細書に引用により組み込まれている。
前述の発明は、理解を明確にする目的で例証及び実施例により一部詳細に説明されているが、当業者には、本発明の内容を考慮し、添付された特許請求の精神及び範囲から逸脱することなく、ある種の変更及び修飾は行うことができることは容易に明らかであろう。添付された特許請求の範囲内のこのような全ての修飾は、本発明に含まれることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０４４９】
【図１】図1のグラフは、説明された実験条件下で、識別番号225を有する化合物3nMによる、カプサイシンが誘導した細胞内カルシウム反応の有意な阻害を示す。
【図２】図2のグラフは、説明された実験条件下で、識別番号187を有する化合物3nMによる、カプサイシンが誘導した細胞内カルシウム反応の有意な阻害を示す。
【図３】図3のグラフは、説明された実験条件下で、識別番号96を有する化合物3nMによる、カプサイシンが誘導した細胞内カルシウム反応の有意な阻害を示す。
【図４】図4のグラフは、説明された実験条件下で、識別番号45を有する化合物3nMによる、カプサイシンが誘導した細胞内カルシウム反応の有意な阻害を示す。
【図５】図5のグラフは、説明された実験条件下で、識別番号233を有する化合物3nMによる、カプサイシンが誘導した細胞内カルシウム反応の有意な阻害を示す。
【図６】図6のグラフは、説明された実験条件下で、識別番号167を有する化合物3nMによる、カプサイシンが誘導した細胞内カルシウム反応の有意な阻害を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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