(57)【要約】本発明は、シグマ（σ）受容体に対する薬理学的活性を有する化合物、より具体的には、スピロ［ベンゾピラン］誘導体またはスピロ［ベンゾフラン］誘導体、そのような化合物を調製するプロセス、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに、治療および予防におけるそれらの使用、具体的には、精神病を処置するためのそれらの使用に関連する。さらに具体的には、本発明は、シグマ受容体の特に選択的な阻害剤である一群の構造的に異なるスピロ［ベンゾピラン］誘導体またはスピロ［ベンゾフラン］誘導体を見出している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｖ：
【化１】
2009534344.tif 000104
（式中、
ｍ＊は１または２から選択され、ｐ＊は１または２から選択され、ｍ＊＋ｐ＊は２または３のいずれかであり；
ｎ＊は０または１から選択され；
ＸはＨであり、一方、Ｙは、ＣＮ；Ｈ；Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；Ｃ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６脂肪族基もしくはＣ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２もしくはＣ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６脂肪族基−ＮＨ２もしくはＣ１〜６脂肪族基−ＮＨ−Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６脂肪族基−ＣＮ（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；またはＯ−Ｒ１ａから選択され、
ただし、Ｒ１ａは、Ｈ；Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選択され；
あるいは、
ＸおよびＹは一緒になって、＝Ｏを形成し；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル（置換または非置換である）から選択される）
による化合物、
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
（ただし、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＨまたはＣＨ３のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａはＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではなく、かつ、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａは、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、ＨまたはＣ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＣ２〜６アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである）。
【請求項２】
一般式（Ｉ）：
【化２】
2009534344.tif 000105
（式中、
ｍは１または２から選択され、ｐは１または２から選択され、ｍ＋ｐは２または３のいずれかであり；
ｎは０または１から選択され；
Ｒ１は、水素；Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）、アルキル−アリール（置換または非置換である）から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【化３】
2009534344.tif 000106
を形成する）
の化合物、
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
（ただし、
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが０であり、かつ、Ｒ１がＨまたはＣＨ３のいずれかであるとき、Ｒ２はＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかであるとき、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、ＨまたはＣ６Ｈ５ではない）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式Ｖ：
【化４】
2009534344.tif 000107
（式中、
ｍ＊は１であり、ｐ＊は１または２から選択され；
ｎ＊は０または１から選択され；
ＸはＨであり、一方、Ｙは、ＣＮ；Ｈ；Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；Ｃ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６脂肪族基もしくはＣ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２もしくはＣ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６脂肪族基−ＮＨ２もしくはＣ１〜６脂肪族基−ＮＨ−Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６脂肪族基−ＣＮ（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；またはＯ−Ｒ１ａから選択され、
ただし、Ｒ１ａは、Ｈ；Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選択され；
あるいは、
ＸおよびＹは一緒になって、＝Ｏを形成し；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル（これは置換または非置換である）から選択される）
による化合物、
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物。
【請求項４】
一般式Ｉａ：
【化５】
2009534344.tif 000108
（式中、
ｎは０または１から選択され；
ｐは１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、下記の式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【化６】
2009534344.tif 000109
を形成する）
を有する、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
一般式ＩＩ：
【化７】
2009534344.tif 000110
（式中、
ｐは１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【化８】
2009534344.tif 000111
を形成する）
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
一般式ＩＩＩ：
【化９】
2009534344.tif 000112
（式中、
ｐは１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【化１０】
2009534344.tif 000113
を形成する）
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
一般式ＩＩａまたは一般式ＩＩｂ：
【化１１】
2009534344.tif 000114
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【化１２】
2009534344.tif 000115
を形成する）
のいずれか１つを有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
一般式ＩＩＩａまたは一般式ＩＩＩｂ：
【化１３】
2009534344.tif 000116
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【化１４】
2009534344.tif 000117
を形成する）
のいずれか１つを有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５から選択され、特に、Ｒ１がＣＨ３から選択されることを特徴とする、請求項４〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリールから選択され、
好ましくは、Ｒ２が、水素、場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロアリール
から選択されることを特徴とする、請求項４〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、
水素；場合により少なくとも一置換されたＣ４〜１２脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換された（ＣＨ２）１〜６−アリール、場合により少なくとも一置換された（ＣＨ２）１〜６アルキル−ヘテロアリールから選択され、
好ましくは、Ｒ２が、水素、場合により少なくとも一置換されたＣ４〜１０脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；（ＣＨ２）１〜４−アリール（これは置換または非置換である）；（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリール（置換または非置換である）から選択され、
より好ましくは、Ｒ２が、水素；場合により少なくとも一置換された直鎖Ｃ４〜１０アルキル；場合により少なくとも一置換された（ＣＨ２）１〜４−アリール；場合により少なくとも一置換された（ＣＨ２）１〜４アルキル−ヘテロアリール
から選択されることを特徴とする、請求項４〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【化１５】
2009534344.tif 000118
を形成することを特徴とする、請求項４〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
下記：
１’−ベンジル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１）（２）
３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（４）（５）
３−メトキシ−１’−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（６）（７）
３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（８）（９）
１’−ブチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１０）（１１）
１’−ヘキシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１２）（１３）
３−メトキシ−１’−オクチル−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１４）（１５）
１’−デシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１６）（１７）
１’−ベンジル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（１８）
３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２０）
３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２１）
１’−ブチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２２）
３−メトキシ−１’−オクチル−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２３）
１’−ベンジル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２５）
３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２７）
３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２８）
１’−ブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２９）
３−メトキシ−１’−オクチル−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（３０）
Ｎ，Ｎ−シクロブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジニウムブロミド］（３１）、または
１’−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ブチル）−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（３４）；
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物；
から選択されることを特徴とする、請求項４〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
一般式ＩＶ：
【化１６】
2009534344.tif 000119
（式中、
ｎは０または１から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、
Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【化１７】
2009534344.tif 000120
を形成し、
ただし、
・ｎが０であり、かつ、Ｒ１がＨまたはＣＨ３のいずれかであるとき、Ｒ２はＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｎが１であり、かつ、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかであるとき、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、ＨまたはＣ６Ｈ５ではない）
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
一般式ＩＶａまたは一般式ＩＶｂ：
【化１８】
2009534344.tif 000121
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され、
ただし、
・ｎが０であり、かつ、Ｒ１がＨまたはＣＨ３のいずれかであるとき、Ｒ２はＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｎが１であり、かつ、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかであるとき、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、ＨまたはＣ６Ｈ５ではない）
のいずれか１つを有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５から選択され、特に、Ｒ１がＣＨ３から選択されることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、
水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、Ｒ２が、場合により少なくとも一置換されたＣ４〜１２脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）から選択されることを特徴とする、請求項１４〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、
水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリールから選択されることを特徴とする、請求項１４〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、Ｃ４〜１２アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）から、好ましくは、Ｃ４〜１０アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）から、最も好ましくは、Ｃ４〜１０アルキル（飽和で、直鎖で、置換または非置換である）から選択されることを特徴とする、請求項１４〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
下記：
Ｎ，Ｎ−シクロブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，４’−ピペリジニウムブロミド］（３２）、
１’−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ブチル）−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（３５）、または
【化１９】
2009534344.tif 000122
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物；
から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに定義される化合物、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、プロドラッグ、異性体または溶媒和物と、医薬的に許容され得る担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項２２】
医薬品の製造における、請求項１〜２０のいずれかに定義される化合物の使用。
【請求項２３】
シグマ受容体媒体の疾患または状態を処置または予防するための医薬品の製造における、請求項１〜２０のいずれかに定義される化合物の使用。
【請求項２４】
前記疾患が、下痢、リポタンパク質障害、メタボリック症候群、上昇したトリグリセリドレベルの処置、カイロミクロン血症、高リポタンパク血症；高脂血症（特に、混合型高脂血症）；高コレステロール血症、異βリポタンパク血症、高トリグリセリド血症（突発性障害および家族性障害（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む）、片頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習欠陥、記憶欠陥および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性発作、てんかん、脳卒中、うつ病、ストレス、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾患またはガンである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記疾患が、痛み（特に、神経障害性痛み、炎症性痛みまたは他の痛み状態）、異疼痛および／または痛覚過敏であり、特に機械的異疼痛である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
薬理学的ツールとしての、あるいは、抗不安薬または免疫抑制剤としての、請求項１〜２０のいずれかに定義される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、シグマ（σ）受容体に対する薬理学的活性を有する化合物、より具体的には、いくつかのスピロ［ベンゾピラン］誘導体またはスピロ［ベンゾフラン］誘導体、そのような化合物を調製するプロセス、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに、治療および予防におけるその使用、具体的には、精神病を処置するためのそれらの使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
新しい治療剤についての探索は、近年では、標的疾患に関連するタンパク質および他の生体分子の構造をより良く理解することによって大きく助けられている。これらのタンパク質の１つの重要なクラスが、シグマ（σ）受容体、すなわち、オピオイドの不快作用、幻覚誘発作用および心臓刺激作用に関連づけられ得る中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体である。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体のリガンドが、精神病および運動障害（例えば、ジストニーおよび遅発性ジスキネジア、ならびに、ハンチントン舞踏病またはトゥレット症候群に付随する運動障害など）の処置において、また、パーキンソン病において有用であり得るという証拠がもたらされている（Ｗａｌｋｅｒ、Ｊ．Ｍ．ら、非特許文献１）。既知のシグマ受容体リガンドのリムカゾールは臨床的には精神病の処置において効果を示すことが報告されている（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．、Ｌａｒｇｅｎｔ，Ｂ．Ｌ．、非特許文献２）。シグマ結合部位は優先的な親和性をある種のオピアート（ベンゾモルファン類）の右旋性異性体（例えば、（＋）ＳＫＦ１００４７、（＋）シクラゾシンおよび（＋）ペンタゾシンなど）について有し、また、いくつかの催眠薬（例えば、ハロペリドールなど）についてもまた有する。
【０００３】
シグマ受容体には、少なくとも２つのサブタイプがあり、そのようなサブタイプはこれらの薬理活性薬物の立体選択的異性体によって識別することができる。ＳＫＦ１００４７はシグマ１（σ−１）部位についてはナノモル濃度の親和性を有し、シグマ２（σ−２）部位についてはマイクロモル濃度の親和性を有する。ハロペリドールは両方のサブタイプについて類似する親和性を有する。内因性のシグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンが、内因性のシグマリガンドの１つであると示唆されている。シグマ部位媒介薬物の考えられる作用には、グルタミン酸受容体機能の調節、神経伝達物質応答、神経保護、行動および認知が含まれる（Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．ら、非特許文献３）。ほとんどの研究は、シグマ結合部位（受容体）がシグナル伝達カスケードの原形質膜エレメントであることを暗示している。選択的なシグマリガンドであると報告される様々な薬物が、抗精神病薬として評価されている（Ｈａｎｎｅｒ，Ｍ．ら、非特許文献４）。ＣＮＳ、免疫系および内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、その存在が、これら３つの系の間を結びつけるものとして働き得るという可能性を示唆している。
【０００４】
シグマ受容体に対する薬理学的活性（効果的および選択的の両方である）を有し、かつ、良好な「薬能」特性、すなわち、投与、分布、代謝および排出に関連づけられる良好な薬学的特性を有する化合物を見出すことが依然として求められている。
【非特許文献１】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０、４２、３５５
【非特許文献２】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９８９、１、７
【非特許文献３】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９２、１３：８５−８６
【非特許文献４】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９６、９３：８０７２−８０７７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の概要）
本発明者らは、今回、シグマ受容体の特に選択的な阻害剤である一群の構造的に異なるスピロ［ベンゾピラン］誘導体またはスピロ［ベンゾフラン］誘導体を見出している。
【０００６】
本発明は、一般式Ｖ：
【０００７】
【化２０】
2009534344.tif 000002
（式中、
ｍは１または２から選択され、ｐは１または２から選択され、ｍ＋ｐは２または３のいずれかであり；
ｎは０または１から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；アルキル−アリール（置換または非置換である）から選択され；
Ｒ２は、水素；Ｃ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和、直鎖または分岐、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【０００８】
【化２１】
2009534344.tif 000003
を形成する）
による化合物、
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
に関する。
【０００９】
具体的には、Ｒ２が、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【００１０】
【化２２】
2009534344.tif 000004
を形成するとき、このことは、一般式Ｉの化合物が、一般式Ｘａ（式中、ｑは１または２である）による化合物：
【００１１】
【化２３】
2009534344.tif 000005
になることを意味する。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態において、下記のただし書きが適用される：
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが０であり、かつ、Ｒ１がＨまたはＣＨ３のいずれかであるとき、Ｒ２はＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではない。
【００１３】
本発明の別の好ましい実施形態において、下記のただし書きが適用される：
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかであるとき、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、ＨまたはＣ６Ｈ５ではない。
【００１４】
別の実施形態において、同様に、下記のただし書きが適用される：
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかであるとき、Ｒ２はＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５ではない。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態において、下記のただし書きが適用される：
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが０であり、かつ、Ｒ１がＨまたはＣＨ３のいずれかであるとき、Ｒ２はＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかであるとき、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、ＨまたはＣ６Ｈ５ではない。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが適用される：
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが０であり、かつ、Ｒ１がＨまたはＣＨ３のいずれかであるとき、Ｒ２はＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍが２であり、ｐが１であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかであるとき、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、Ｈ、Ｃ６Ｈ５またはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５ではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）：
【００１８】
【化２４】
2009534344.tif 000006
（式中、
ｍは１または２から選択され、ｐは１または２から選択され、ｍ＋ｐは２または３のいずれかであり；
ｎは０または１から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）、アルキル−アリール（置換または非置換である）から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１８アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；アリールもしくはアルキル−アリール（置換または非置換である）；ヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール（置換または非置換である）；シクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル（置換または非置換である）から選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【００１９】
【化２５】
2009534344.tif 000007
を形成する）
による化合物、
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
に関する。
【００２０】
好ましくは、上記のただし書きは一部またはすべてが同様にこの実施形態にも適用される。
【００２１】
本発明に関連して、脂肪族基（ｇｒｏｕｐまたはｒａｄｉｃａｌ）には、アルキル、アルケニルおよびアルキニルが含まれる。
【００２２】
本発明に関連して、アルキル基は、非置換であり得るか、または、一置換もしくは多置換され得る飽和した直鎖または分岐の炭化水素を意味するとして理解される。他方で、アルケニル基およびアルキニル基は、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３のような基を包含し、一方、飽和アルキルは、例えば、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３を包含する。これらの基において、Ｃ１〜２アルキルはＣ１−またはＣ２−アルキルを表し、Ｃ１〜３アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−またはＣ３−アルキルを表し、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−またはＣ４−アルキルを表し、Ｃ１〜５アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−またはＣ５−アルキルを表し、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−アルキルを表し、Ｃ１〜７アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−アルキルを表し、Ｃ１〜８アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−またはＣ８−アルキルを表し、Ｃ１〜１０アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−またはＣ１０−アルキルを表し、Ｃ１〜１８アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−またはＣ１８−アルキルを表す。アルキル基は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、置換されると、同様に、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＨ２ＯＨなどである。
【００２３】
本発明の関連において、シクロアルキル基は、非置換であり得るか、または、一置換もしくは多置換され得る、（ヘテロ原子を環に有しない）飽和および不飽和（しかし、芳香族ではない）環状炭化水素を意味するとして理解される。さらに、Ｃ３〜４シクロアルキルはＣ３−またはＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３〜５シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−またはＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ３〜６シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ３〜７シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ３〜８シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−またはＣ８−シクロアルキルを表し、Ｃ４〜５シクロアルキルはＣ４−またはＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ４〜６シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ４〜７シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ５〜６シクロアルキルはＣ５−またはＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ５〜７シクロアルキルは、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキルを表す。しかしながら、一または多置換（好ましくは、一置換）されたシクロアルキルもまた、そのシクロアルキルが芳香族系でない限り、シクロアルキルの用語に特に含まれる。シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、および、同様にアダマンチルである。
【００２４】
本発明の関連において、アルキル−シクロアルキルは、シクロアルキル基（上記参照）がＣ１〜６アルキル基（上記参照）を介して別の原子に結合していること（ただし、Ｃ１〜６アルキル基は常に置換および非置換であり、直鎖または分岐である）を意味するとして理解される。より好ましくは、本発明の関連において、アルキル−シクロアルキルは、１つのシクロアルキル基（場合により少なくとも一置換される）が（ＣＨ２）ｎ（例えば、（ＣＨ２）１〜６；すなわち、アルキレン基）による所与の一般式の足場に結合していることを意味するとして理解される。従って、アルキル−シクロアルキルはまた、（ＣＨ２）１〜６−シクロアルキルとして表すことができる。例として、（ＣＨ２）１〜６−シクロプロピル、（ＣＨ２）１〜６−２−メチルシクロプロピル、（ＣＨ２）１〜６−シクロプロピルメチル、（ＣＨ２）１〜６−シクロブチル、（ＣＨ２）１〜６−シクロペンチル、（ＣＨ２）１〜６−シクロペンチルメチル、（ＣＨ２）１〜６−シクロヘキシル、（ＣＨ２）１〜６−シクロヘプチル、（ＣＨ２）１〜６−シクロオクチルおよび（ＣＨ２）１〜６−アダマンチルが挙げられる。
【００２５】
アルキル基または脂肪族基との関連において、別途定義しない限り、本発明の関連での、置換されたという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨによる少なくとも１つの水素基の置換を意味するとして理解され、「一置換された」基（１回置換された基）または「多置換された」基（２回以上置換された基）を包含する。「多置換された」は、置換が、同じ置換基または異なる置換基により、異なる原子および同じ原子の両方において数回起こること、例えば、ＣＦ３の場合でのように同じＣ原子において３回、または、例えば、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＣｌ２の場合でのように異なる場所において３回起こることを意味するとして理解される。「場合により少なくとも一置換された」は、「一置換された」、「多置換された」、または、この選択肢が満たされないとき、「置換されていない」のいずれかを意味する。
【００２６】
用語（ＣＨ２）３〜６（アルキレン）は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するとして理解されよう；（ＣＨ２）１〜６は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するとして理解されよう；（ＣＨ２）１〜４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するとして理解されよう；（ＣＨ２）４〜５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するとして理解されよう；など。
【００２７】
アリール基は、少なくとも１つの芳香族環を有し、しかし、ヘテロ原子を環の１つだけにおいてさえ有しない環系を意味するとして理解される。例として、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニルまたはインダニル基（特に、９Ｈ−フルオレニル基またはアントラセニル基）が挙げられ、これらは非置換であり得るか、あるいは、一置換または多置換され得る。
【００２８】
本発明の関連において、アルキル−アリールは、アリール基（上記参照）がＣ１〜６アルキル基（上記参照）を介して別の原子に結合していること（ただし、Ｃ１〜６アルキル基は常に置換および非置換であり、直鎖または分岐である）を意味するとして理解される。より好ましくは、本発明の関連において、アルキル−アリールは、１つのアリール基（場合により少なくとも一置換される）が（ＣＨ２）ｎ（例えば、（ＣＨ２）１〜６；すなわち、アルキレン基）による所与の一般式の足場に結合していることを意味するとして理解される。従って、アルキル−アリールはまた、（ＣＨ２）１〜６−アリールとして表すことができる。例として、（ＣＨ２）１〜６−フェニル（例えば、ベンジル）または（ＣＨ２）１〜６−ナフチルが挙げられる。
【００２９】
ヘテロシクリル基は、複素環式環系、すなわち、窒素、酸素および／またはイオウからなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を環に含有し、同様に一または多置換され得る飽和または不飽和の環を意味するとして理解される。ヘテロアリールの群から挙げることができる例として、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンがある。
【００３０】
本発明の関連において、アルキル−ヘテロシクリルは、ヘテロシクリル基（上記参照）がＣ１〜６アルキル基（上記参照）を介して別の原子に結合していること（ただし、Ｃ１〜６アルキル基は常に置換および非置換であり、直鎖または分岐である）を意味するとして理解される。より好ましくは、本発明の関連において、アルキル−ヘテロシクリルは、１つのヘテロシクリル基（場合により少なくとも一置換される）が（ＣＨ２）ｎ（例えば、（ＣＨ２）１〜６；すなわち、アルキレン基）による所与の一般式の足場に結合していることを意味するとして理解される。従って、アルキル−ヘテロシクリルはまた、（ＣＨ２）１〜６−ヘテロシクリルとして表すことができる。例として、（ＣＨ２）１〜６−フラン、（ＣＨ２）１〜６−ベンゾフラン、（ＣＨ２）１〜６−チオフェン、（ＣＨ２）１〜６−ベンゾチオフェン、（ＣＨ２）１〜６−ピロール、（ＣＨ２）１〜６−ピリジン、（ＣＨ２）１〜６−ピリミジン、（ＣＨ２）１〜６−ピラジン、（ＣＨ２）１〜６−キノリン、（ＣＨ２）１〜６−イソキノリン、（ＣＨ２）１〜６−フタラジン、（ＣＨ２）１〜６−ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、（ＣＨ２）１〜６−ベンゾチアゾール、（ＣＨ２）１〜６−インドール、（ＣＨ２）１〜６−ベンゾトリアゾール、（ＣＨ２）１〜６−ベンゾジオキソラン、（ＣＨ２）１〜６−ベンゾジオキサン、（ＣＨ２）１〜６−カルバゾールおよび（ＣＨ２）１〜６−キナゾリンが含まれる。
【００３１】
アリールもしくはアルキル−アリール、シクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアルキル−ヘテロシクリルとの関連において、置換されたとは、別途定義しない限り、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは独立して、Ｈ、または、飽和もしくは不飽和で、直鎖もしくは分岐で、置換もしくは非置換でのＣ１〜６アルキルのいずれかである）；飽和もしくは不飽和で、直鎖もしくは分岐で、置換もしくは非置換でのＣ１〜６アルキル；飽和もしくは不飽和で、直鎖もしくは分岐で、置換もしくは非置換での−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（アルコキシ）；飽和もしくは不飽和で、直鎖もしくは分岐で、置換もしくは非置換での−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；飽和もしくは不飽和で、直鎖もしくは分岐で、置換もしくは非置換での−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基；飽和もしくは不飽和で、直鎖もしくは分岐で、置換もしくは非置換での−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のアリールもしくはアルキル−アリール；置換もしくは非置換のシクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル；置換もしくは非置換のヘテロシクリルもしくはアルキル−ヘテロシクリルによる、アリールもしくはアルキル−アリール、シクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアルキル−ヘテロシクリルの環系の置換を意味するとして理解される。「置換された」には、「一置換された」基（１回置換された基）または「多置換された」基（２回以上置換された基）が含まれる。「多置換された」は、置換が、同じ置換基または異なる置換基により、異なる原子および同じ原子の両方において数回起こることを意味するとして理解される。「場合により少なくとも一置換された」は、「一置換された」、「多置換された」、または、この選択肢が満たされない場合、「置換されていない」のいずれかを意味する。
【００３２】
用語「塩」は、イオン形態を取るか、または、電荷を帯び、対イオン（カチオンまたはアニオン）との対を形成するか、または、溶解状態にある、本発明に従って使用される活性な化合物の任意の形態を意味するとして理解されよう。このことによって、他の分子およびイオンとの活性な化合物の複合体（具体的には、イオン相互作用を介して複合体形成する複合体）もまた理解されよう。
【００３３】
用語「生理学的に許容され得る塩」は、本発明の関連では、処置のために適切に使用されるならば、特に、ヒトおよび／または動物に対して使用または適用される場合、生理学的に耐えられる任意の塩を意味する（大抵の場合、毒性でないこと、特に、対イオンにより引き起こされないこと意味する）。
【００３４】
これらの生理学的に許容され得る塩はカチオンまたは塩基により形成することができ、本発明の関連では、アニオンとして、本発明に従って使用される化合物の少なくとも１つ、通常の場合には、（脱プロトン化された）酸と、特に、ヒトおよび／または動物に対して使用されるならば、生理学的に耐えられる少なくとも１つのカチオン（好ましくは、無機カチオン）との塩を意味するとして理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩が特に好ましく、同様に、ＮＨ４との塩も好ましく、しかし、具体的には、（モノ）ナトリウム塩もしくは（ジ）ナトリウム塩、（モノ）カリウム塩もしくは（ジ）カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩が好ましい。
【００３５】
これらの生理学的に許容され得る塩はまた、アニオンまたは酸により形成することができ、本発明の関連では、カチオンとして、本発明に従って使用される化合物の少なくとも１つ、通常の場合には、例えば、窒素においてプロトン化された化合物と、特に、ヒトおよび／または動物に対して使用される場合、生理学的に耐えられる少なくとも１つのアニオンとの塩を意味するとして理解される。このことによって、本発明の関連では、生理学的に耐えられる酸により形成される塩、すなわち、特に、ヒトおよび／または動物に対して使用される場合、生理学的に耐えられる無機酸または有機酸との特定の活性な化合物の塩が特に理解される。特定の酸の生理学的に耐えられる塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸の塩がある。
【００３６】
本発明の化合物は結晶形態であり得るか、あるいは、遊離化合物または溶媒和物のいずれかとしてであってよい。そのような形態は本発明の範囲内であることが意図される。溶媒和の様々な方法がこの分野では一般に知られている。好適な溶媒和物は、医薬的に許容され得る溶媒和物である。用語「溶媒和物」は、本発明によれば、特に水和物およびアルコラート（例えば、メタノラート）を含めて、本発明による活性な化合物の任意の形態（この場合、この化合物が、非共有結合性の結合を介して別の分子（最も起こり得るのは、極性溶媒）を溶媒和物に結合している）を意味するとして理解しなければならない。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである化合物はどれも、本発明の範囲内である。用語「プロドラッグ」はその最も広い意味で使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるそのような誘導体を包含する。そのような誘導体は当業者には容易に見出され、これらには、分子に存在する官能基に依存して、また、限定されることなく、本発明の化合物の下記の誘導体が含まれる：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、スルホン酸エステル、カルバメートおよびアミド。所与の作用する化合物のプロドラッグを製造する広く知られている方法の様々な例が当業者には知られており、例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”（Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ、２００２年４月）に見出され得る。
【００３８】
別途言及されない限り、本発明の化合物はまた、１つまたは複数の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、あるいは、１３Ｃまたは１４Ｃが濃縮された炭素による炭素の置換、あるいは、１５Ｎが濃縮された窒素を除いて本発明の構造を有する化合物が本発明の範囲内である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬的に許容され得る形態または実質的に純粋な形態である。医薬的に許容され得る形態によって、とりわけ、通常の医薬添加物（例えば、希釈剤および担体など）を除いて、医薬的に許容され得るレベルの純度を有すること、および、通常の投薬量レベルで毒性であると見なされる物質を何ら含まないことが意味される。薬物物質についての純度レベルは好ましくは５０％を超え、より好ましくは７０％を超え、最も好ましくは９０％を超える。好ましい実施形態において、純度レベルは、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが９５％を超えている。
【００４０】
用語「薬理学的ツール」は、本発明の化合物がシグマ受容体についての特に選択的なリガンドである本発明の化合物の特性を示し、この特性により、本発明において記載される式（Ｉ）の化合物が、他の化合物をシグマリガンドとして試験するためのモデルとして使用され得ること（例えば、放射性リガンドが置き換えられること）、また、同様に、シグマ受容体に関連づけられる生理学的作用をモデル化するためにも使用され得ることが暗示される。
【００４１】
上記された式（Ｉ）によって表される本発明の化合物には、キラル中心の存在に依存するエナンチオマー、または、多重結合の存在に依存する異性体（例えば、Ｚ、Ｅ）が含まれる場合がある。単一の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマー、および、これらの混合物は本発明の範囲内である。
【００４２】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式Ｉａを有する：
【００４３】
【化２６】
2009534344.tif 000008
（式中、
ｎは０または１から選択され；
ｐは１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【００４４】
【化２７】
2009534344.tif 000009
を形成する）。
【００４５】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式Ｉａを有する：
【００４６】
【化２８】
2009534344.tif 000010
（式中、
ｎは０または１から選択され；
ｐは１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【００４７】
【化２９】
2009534344.tif 000011
を形成する）。
【００４８】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式ＩＩを有する：
【００４９】
【化３０】
2009534344.tif 000012
（式中、
ｐは１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【００５０】
【化３１】
2009534344.tif 000013
を形成する）。
【００５１】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式ＩＩＩを有する：
【００５２】
【化３２】
2009534344.tif 000014
（式中、
ｐは１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【００５３】
【化３３】
2009534344.tif 000015
を形成する）。
【００５４】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式ＩＩａまたは一般式ＩＩｂのいずれか１つを有する：
【００５５】
【化３４】
2009534344.tif 000016
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【００５６】
【化３５】
2009534344.tif 000017
を形成する）。
【００５７】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式ＩＩＩａまたは一般式ＩＩＩｂのいずれか１つを有する：
【００５８】
【化３６】
2009534344.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【００５９】
【化３７】
2009534344.tif 000019
を形成する）。
【００６０】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５から選択され、特に、Ｒ１がＣＨ３から選択されることを特徴とする。
【００６１】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｒ２が、
水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリールから選択され、
好ましくは、Ｒ２が、水素、場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロアリールから選択されることを特徴とする。
【００６２】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｒ２が、
水素；場合により少なくとも一置換されたＣ４〜１２脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換された（ＣＨ２）１〜６−アリール、場合により少なくとも一置換された（ＣＨ２）１〜６アルキル−ヘテロアリールから選択され、
好ましくは、Ｒ２が、水素、場合により少なくとも一置換されたＣ４〜１０脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；（ＣＨ２）１〜４−アリール（置換または非置換である）；（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリール（置換または非置換である）から選択され、
より好ましくは、Ｒ２が、水素、場合により少なくとも一置換されたＣ４〜１０アルキル；場合により少なくとも一置換された（ＣＨ２）１〜４−アリール；場合により少なくとも一置換された（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリールから選択されることを特徴とする。
【００６３】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｒ２が、結合した窒素と一緒になって、シクロアルキル−スピロ複合体を形成し、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【００６４】
【化３８】
2009534344.tif 000020
を形成することを特徴とする。
【００６５】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、下記の化合物：
１’−ベンジル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１）（２）
３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（４）（５）
３−メトキシ−１’−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（６）（７）
３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（８）（９）
１’−ブチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１０）（１１）
１’−ヘキシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１２）（１３）
３−メトキシ−１’−オクチル−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１４）（１５）
１’−デシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（１６）（１７）
１’−ベンジル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（１８）
３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２０）
３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２１）
１’−ブチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２２）
３−メトキシ−１’−オクチル−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］（２３）
１’−ベンジル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２５）
３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２７）
３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２８）
１’−ブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２９）
３−メトキシ−１’−オクチル−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（３０）
Ｎ，Ｎ−シクロブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジニウムブロミド］（３１）、または
１’−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ブチル）−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（３４）；
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
から選択されることを特徴とする。
【００６６】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式ＩＶを有する：
【００６７】
【化３９】
2009534344.tif 000021
（式中、
ｎは０または１から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、
Ｒ２は、結合した窒素と一緒になって、その窒素をシクロアルキル−スピロ複合体において結合させ、これにより、式Ｘ（式中、ｑは１または２である）による第四級アンモニウム：
【００６８】
【化４０】
2009534344.tif 000022
を形成する）。
【００６９】
好ましくは、下記のただし書きが適用される：
ただし、
・ｎが０であり、かつ、Ｒ１がＨまたはＣＨ３のいずれかであるとき、Ｒ２はＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｎが１であり、かつ、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかであるとき、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、ＨまたはＣ６Ｈ５ではない。
【００７０】
一般式ＩＶによる本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は一般式ＩＶａまたは一般式ＩＶｂのいずれか１つを有する：
【００７１】
【化４１】
2009534344.tif 000023
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択される）。
【００７２】
好ましくは、下記のただし書きが適用される：
ただし、
・ｎが０であり、かつ、Ｒ１がＨまたはＣＨ３のいずれかであるとき、Ｒ２はＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｎが１であり、かつ、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかであるとき、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、ＨまたはＣ６Ｈ５ではない。
【００７３】
本発明の別の好ましい実施形態において、一般式ＩＶによる本発明による化合物は、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５から選択され、特に、Ｒ１がＣＨ３から選択されることを特徴とする。
【００７４】
一般式ＩＶによる本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｒ２が、
水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリールから選択され、
好ましくは、Ｒ２が、水素、場合により少なくとも一置換されたＣ４〜１２脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）から選択されることを特徴とする。
【００７５】
一般式ＩＶによる本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｒ２が、
水素；場合により少なくとも一置換されたＣ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）；場合により少なくとも一置換されたアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリールから選択されることを特徴とする。
【００７６】
一般式ＩＶによる本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｒ２が、Ｃ４〜１２アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）から、好ましくは、Ｃ４〜１０アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）から、最も好ましくは、Ｃ４〜１０アルキル（飽和で、直鎖で、置換または非置換である）から選択されることを特徴とする。
【００７７】
一般式ＩＶによる本発明の別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、下記の化合物：
Ｎ，Ｎ−シクロブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，４’−ピペリジニウムブロミド］（３２）、
１’−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ブチル）−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（３５）、または、
【００７８】
【化４２】
2009534344.tif 000024
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
から選択されることを特徴とする。
【００７９】
一般に、プロセスが下記において実験の部で記載される。出発物質は市販されているか、または、従来の方法によって調製することができる。
【００８０】
得られた反応生成物は、所望により、常套の方法（例えば、結晶化およびクロマトグラフィなど）によって精製することができる。本発明の化合物を調製するための上記プロセスが立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は常套の技術（例えば、分取クロマトグラフィなど）によって分離することができる。キラル中心が存在するとき、そのような化合物はラセミ形態で調製される場合があるか、あるいは、個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成または分割のいずれかによって調製することができる。
【００８１】
１つの好ましい医薬的に許容され得る形態が、医薬組成物におけるそのような形態を含めて、結晶形態である。塩および溶媒和物の場合、さらなるイオン成分および溶媒成分もまた非毒性である必要がある。本発明の化合物は種々の多型形態を示す場合があり、本発明はすべてのそのような形態を包含することが意図される。
【００８２】
より広い態様において、本発明はまた、一般式Ｖによる化合物（式Ｉの化合物を包含する）：
【００８３】
【化４３】
2009534344.tif 000025
（式中、
ｍ＊は１または２から選択され、ｐ＊は１または２から選択され、ｍ＊＋ｐ＊は２または３のいずれかであり；
ｎ＊は０または１から選択され；
ＸはＨであり、一方、Ｙは、ＣＮ；Ｈ；Ｃ１〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）；アルキル−アリール（置換または非置換である）；Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２もしくはＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２もしくはＣ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ（直鎖または分岐で、置換または非置換である）；またはＯ−Ｒ１ａから選択され、
ただし、Ｒ１ａは、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）；アルキル−アリール（置換または非置換である）から選択され；
あるいは、
ＸおよびＹは一緒になって、＝Ｏを形成すし；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜１８アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）；アリールもしくはアルキル−アリール（置換または非置換である）；ヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール（置換または非置換である）；シクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル（置換または非置換である）から選択される）
による化合物、
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
からなる一群を示す。
【００８４】
本発明の１つの実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＨまたはＣＨ３のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａはＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではない。
【００８５】
本発明の１つの実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＣ２〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５またはＨであるならば、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＣ２〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５またはＨであるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＣ２〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が１であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ３であるとき、ＸはＨでなくてもよく、一方、Ｙはフェニルである。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＣ２〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。
【００９０】
本発明の別の好ましい実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａは、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、ＨまたはＣ６Ｈ５ではない。
【００９１】
本発明の別の実施形態において、同様に、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５ではない。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＣ２〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。
【００９３】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＨまたはＣＨ３のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａはＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａは、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、ＨまたはＣ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＣ２〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。
【００９４】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＨまたはＣＨ３のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａはＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、かつ、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかであるとき、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、Ｈ、Ｃ６Ｈ５またはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＣ２〜６アルキル（直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。
【００９５】
式Ｉの範囲を特にＸおよびＹに関して超える一般式Ｖによる化合物の製造プロセスは、ＭａｉｅｒおよびＷｕｅｎｓｃｈ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、４３８−４４８、または、ＭａｉｅｒおよびＷｕｅｎｓｃｈ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、４９２３−４９３０（これらは本明細書に参考により完全に含まれる）から同様に由来され得る。
【００９６】
本発明の別の関連する、より広い態様は、一般式Ｖ）：
【００９７】
【化４４】
2009534344.tif 000026
（式中、
ｍ＊は１または２から選択され、ｐ＊は１または２から選択され、ｍ＊＋ｐ＊は２または３のいずれかであり；
ｎ＊は０または１から選択され；
ＸはＨであり、一方、Ｙは、ＣＮ；Ｈ；Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；Ｃ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６脂肪族基もしくはＣ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２もしくはＣ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６脂肪族基−ＮＨ２もしくはＣ１〜６脂肪族基−ＮＨ−Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６脂肪族基−ＣＮ（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；またはＯ−Ｒ１ａから選択され、
ただし、Ｒ１ａは、Ｈ；Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選択され；
あるいは、
ＸおよびＹは一緒になって、＝Ｏを形成し；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル（置換または非置換である）から選択される）
による化合物、
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
である。
【００９８】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＨまたはＣＨ３のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａはＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではない。
【００９９】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。
【０１００】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５またはＨであるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。
【０１０１】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５またはＨであるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。
【０１０２】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が１であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ３であるとき、ＸはＨでなくてもよく、一方、Ｙはフェニルである。
【０１０３】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。
【０１０４】
本発明の別の好ましい実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａは、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、ＨまたはＣ６Ｈ５ではない。
【０１０５】
別の実施形態において、同様に、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５ではない。
【０１０６】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。
【０１０７】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＨまたはＣＨ３のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａはＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａは、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、ＨまたはＣ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。
【０１０８】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＨまたはＣＨ３のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａはＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、かつ、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかであるとき、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、Ｈ、Ｃ６Ｈ５またはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。
【０１０９】
本発明のより広い態様の好ましい実施形態は、下記の一般式Ｖ：
【０１１０】
【化４５】
2009534344.tif 000027
（式中、
ｍ＊は１であり、ｐ＊は１または２から選択され、ｍ＊＋ｐ＊は２または３のいずれかであり；
ｎ＊は０または１から選択され；
ＸはＨであり、一方、Ｙは、ＣＮ；Ｈ；Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；Ｃ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６脂肪族基もしくはＣ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２もしくはＣ１〜６脂肪族基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６脂肪族基−ＮＨ２もしくはＣ１〜６脂肪族基−ＮＨ−Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；Ｃ１〜６脂肪族基−ＣＮ（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；またはＯ−Ｒ１ａから選択され、
ただし、Ｒ１ａは、Ｈ；Ｃ１〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選択され；
あるいは、
ＸおよびＹは一緒になって、＝Ｏを形成し；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜１８脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールアリールもしくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロアリールもしくはアルキル−ヘテロアリール；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルもしくはアルキル−シクロアルキル（置換または非置換である）から選択される）
による化合物、
場合によりその立体異性体（好ましくは、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の１つの形態での化合物、ラセミ体、もしくは、その立体異性体（好ましくは、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の少なくとも２つの任意の混合比での混合物の形態での化合物、または、その対応する塩、または、その対応する溶媒和物
である。
【０１１１】
本発明の１つの実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＨまたはＣＨ３のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａはＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではない。
【０１１２】
本発明の１つの実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、Ｃ２〜６アルキル（飽和または不飽和で、直鎖または分岐で、置換または非置換である）である）であり得るのみである。
【０１１３】
本発明の別の好ましい実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａは、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、ＨまたはＣ６Ｈ５ではない。
【０１１４】
別の実施形態において、同様に、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５ではない。
【０１１５】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。
【０１１６】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＨまたはＣＨ３のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａはＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａは、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、ＨまたはＣ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。
【０１１７】
本発明の別の実施形態において、下記のただし書きが式Ｖの化合物に適用される：
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が０であり、ＸがＨであり、かつ、ＹがＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＨまたはＣＨ３のいずれかである）であるとき、Ｒ２ａはＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、ｎ＊が１であり、かつ、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５のいずれかであるとき、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ２）４−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ３、Ｈ、Ｃ６Ｈ５またはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５ではなく、また、
・ｍ＊が２であり、ｐ＊が１であり、かつ、Ｒ２ａがＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であるとき、ＸはＨであり得るのみであり、ＹはＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、場合により少なくとも一置換されたＣ２〜６脂肪族基（飽和または不飽和で、直鎖または分岐である）である）であり得るのみである。
【０１１８】
好ましくは、式Ｖによるこれらの化合物は下記の式ＩＶによって記述される：
【０１１９】
【化４６】
2009534344.tif 000028
（式中、ｎ＊、ｐ＊、Ｘ、ＹおよびＲ２ａは、上記で記載されたのと同じ意味を有する）。
【０１２０】
本発明の別の態様は、本発明による化合物またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和物と、医薬的に許容され得る担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物に関連する。従って、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体を、医薬的に許容され得る担体、補助剤またはビヒクルと一緒に含む、患者に投与するための医薬組成物を提供する。
【０１２１】
医薬組成物の例には、経口投与、局所投与または非経口投与のための任意の固体組成物（錠剤、ピル、カプセル、顆粒など）または液体組成物（溶液、懸濁物またはエマルジョン）が含まれる。
【０１２２】
１つの好ましい実施形態において、医薬組成物は、固体または液体のいずれかであっても、経口形態である。経口投与のための好適な服用形態物は、錠剤、カプセル、シロップまたは溶液とすることができ、この分野で知られている従来の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリセリン）、錠剤化のための滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース）、または、医薬的に許容され得る湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）などを含有することができる。
【０１２３】
固体の経口組成物は、混合、充填または錠剤化の従来の方法によって調製することができる。繰り返される混合操作を、活性な薬剤を、多量の充填剤を用いてそのような組成物の全体に分布させるために使用することができる。そのような操作はこの分野では従来から行われている。錠剤は、例えば、湿式造粒または乾式造粒によって調製することができ、また、場合により、通常の製薬実務において広く知られている方法に従って、具体的には、腸溶性コーティングにより被覆することができる。
【０１２４】
医薬組成物はまた、非経口投与のために適合化することができる（例えば、適切な単位投薬形態での無菌の溶液、懸濁物または凍結乾燥生成物など）。十分な賦形剤を使用することができる（例えば、増量剤、緩衝化剤または界面活性剤など）。
【０１２５】
これらの述べられた配合物は、標準的な方法（例えば、スペイン薬局方および米国薬局方ならびに類似する参考教本において記載または参照される方法など）を使用して調製される。
【０１２６】
本発明の化合物または組成物の投与は任意の好適な方法によることができる（例えば、静脈内注入、経口調製物、ならびに、腹腔内投与および静脈内投与など）。経口投与が、患者のために便利であること、および、処置される疾患の慢性的特性のために好ましい。
【０１２７】
一般に、本発明の化合物の効果的な投与量は、選ばれた化合物の相対的な効力、処置されている障害の重篤度、および、病人の体重に依存する。しかしながら、活性な化合物が典型的には、１日に１回または多数回、例えば、１日に１回、２回、３回または４回投与され、典型的な１日総服用量は０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
【０１２８】
本発明の化合物および組成物は、混合治療を施すために他の薬物とともに使用することができる。そのような他の薬物は同じ組成物の一部を形成する場合があり、あるいは、同時での投与または異なる時間での投与のために別個の組成物として提供される場合がある。
【０１２９】
本発明の別の態様は、医薬品の製造における本発明による化合物の使用に関連する。
【０１３０】
本発明の別の態様は、シグマ受容体媒介の疾患または状態を処置または予防するための医薬品の製造における本発明による化合物の使用に関連する。この場合の好ましい実施形態は、疾患が、下痢、リポタンパク質障害、メタボリック症候群、上昇したトリグリセリドレベルの処置、カイロミクロン血症、高リポタンパク血症；高脂血症（特に、混合型高脂血症）；高コレステロール血症、異βリポタンパク血症、高トリグリセリド血症（突発性障害および家族性障害（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む）、片頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習欠陥、記憶欠陥および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性発作、てんかん、脳卒中、うつ病、ストレス、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾患またはガンであるこのような使用である。
【０１３１】
この場合の好ましい実施形態は、疾患が、痛み（特に、神経障害性痛み、炎症性痛みまたは他の痛み状態）、異疼痛および／または痛覚過敏であり、特に機械的異疼痛であるこのような使用である。
【０１３２】
本発明の別の態様は、薬理学的ツールとしての、あるいは、抗不安薬または免疫抑制剤としての本発明による化合物の使用に関する。
【０１３３】
用語「薬理学的ツール」は、本発明の化合物がシグマ受容体についての特に選択的なリガンドである本発明の化合物の特性を示し、この特性により、本発明において記載される式（Ｉ）の化合物が、他の化合物をシグマリガンドとして試験するためのモデルとして使用され得ること（例えば、放射性リガンドが置き換えられること）、また、同様に、シグマ受容体に関連づけられる生理学的作用をモデル化するためにも使用され得ることが暗示される。
【０１３４】
本発明の別の態様は、シグマ受容体媒介の疾患を処置または防止する方法であって、そのような処置を必要としている患者に、上記で定義されるような化合物またはその医薬組成物の治療効果的な量を投与することを含む方法に関する。処置することができるシグマ媒介疾患には、下痢、リポタンパク質障害、メタボリック症候群、上昇したトリグリセリドレベルの処置、カイロミクロン血症、高リポタンパク血症；高脂血症（特に、混合型高脂血症）；高コレステロール血症、異βリポタンパク血症、高トリグリセリド血症（突発性障害および家族性障害（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む）、片頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習欠陥、記憶欠陥および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む）に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性発作、てんかん、脳卒中、うつ病、ストレス、痛み（特に、神経障害性痛み、炎症性痛みまたは他の痛み状態）、異疼痛および／または痛覚過敏、特に機械的異疼痛、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾患またはガン；食物摂取の障害、食欲の調節（体重の軽減、増大または維持のために、肥満、過食症、食欲不振、悪液質またはＩＩ型糖尿病（好ましくは、肥満によって引き起こされるＩＩ型糖尿病）の予防および／または処置のために）が含まれる。本発明の化合物はまた、薬理学的ツールとして、あるいは、抗不安薬または免疫抑制剤として用いることができる。
【０１３５】
本発明が、実施例の助けをかりて下記において例示される。これらの例示は、単に例として示されるだけであり、本発明の全般的精神を限定しない。
【実施例】
【０１３６】
概略的な実験の部（合成および分析の方法および装置）
合成のために使用されたすべての溶媒はｐ．ａ．品質であった。
【０１３７】
薄層クロマトグラフィを使用する物質の混合物の分離を、シリカゲルが重ねられたガラスプレートで行った。プレートの分析を、ヨウ素ガスによる処理の後で、または、ドラーゲンドルフ試薬とのインキュベーションの後でＵＶ光のもとで行った。
【０１３８】
概して、合成された生成物を、フラッシュクロマトグラフィを使用して精製した。
【０１３９】
融点を、毛細管を使用して測定した。時には、生成物がジアステレオマーの混合物であったので、融点を範囲として表す必要があった。
【０１４０】
ＩＲスペクトルを、ＡＴＲを備えたＦＴ−ＩＲ−４８０Ｐｌｕｓ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｆａ．Ｊａｓｃｏ）を使用して測定した。すべての物質を、固体として直接に、または、オイル中で、そのいずれかで測定した。
【０１４１】
ＮＭＲスペクトルを、２１℃の温度でＭｅｒｃｕｒｙ−４００ＢＢ（Ｆａ．Ｖａｒｉａｎ）を使用して測定した。δ（ｐｐｍ単位で測定される）は、溶媒（ＣＤＣｌ３）の残存シグナル（ＣＨＣｌ３）に対する比較で測定されるＴＭＳシグナルに基づく：
１Ｈ−ＮＭＲ分光法：
δ（ＴＭＳ）＝δ（ＣＨＣｌ３）−７．２６
１３Ｃ−ＮＭＲ分光法：
δ（ＴＭＳ）＝δ（ＣＨＣｌ３）−７７．０
質量スペクトル（ＭＳ）を、Ｘｃａｌｉｂｕｒバージョン１．１を有するＧＣＱ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ（Ｆａ．Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を使用して測定した。イオン化方法が括弧内に示される：ＥＩ＝電子的イオン化（７０ｅＶ）；ＣＩ＝化学的イオン化（イソブタンまたはＮＨ３、１７０ｅＶ）。
【０１４２】
元素分析をＶａｒｉｏＥＬ（Ｆａ．Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ）により行った。
【０１４３】
ＨＰＬＣを使用する前に、物質の最大吸収を、５０Ｂｉｏ  Ｃａｒｙ  Ｓｐｅｋｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｆａ．Ｖａｒｉａｎ）により行われたＵＶ／Ｖｉｓスペクトルを使用して測定した。
【０１４４】
純度の決定およびジアステレオマーの分離のために、ＵＶ検出器（Ｍｅｒｃｋ）を有するＨＰＬＣ  Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｌ６２００Ａ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ｐｕｍｐを使用した。
【０１４５】
合成を合成用電子レンジＤｉｓｃｏｖｅｒ（Ｆａ．ＣＥＭ）において行った。
【０１４６】
一部の反応を、保護ガスを使用して行った。
【０１４７】
−７８℃での反応をＤｅｗａｒにおけるアセトン浴で行った。
【０１４８】
実施例１：
シス−１’−ベンジル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０１４９】
【化４７】
2009534344.tif 000029
セルトリクロリド（Ｃｅｒｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１３８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を窒素下において３ｍＬのＴＨＦに懸濁し、−７８℃で２時間撹拌した。２−（２−ブロモフェニル）アセトアルデヒドジメチルアセタール（１３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に０．３４ｍＬのｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ）（０．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、−７８℃で１時間撹拌した。アセタール溶液を、何らかの残渣を除くために２ｍｌのＴＨＦと一緒に、Ｃｅｒ懸濁物に加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した１−ベンジルピペリジン−３−オン（９４．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃でさらに２時間撹拌した。反応を終了させた後、飽和塩化アンモニウムを加え、反応混合物を、ジエチルエーテルを使用して６回抽出した。エーテル相をＨ２Ｏにより２回洗浄した。その後、有機相を５％ＨＣｌ溶液で６回抽出し、ＨＣｌ相をエーテルにより２回洗浄した。Ｈ２Ｏ相に、固体のＫＯＨを、ｐＨ＞９に達するまでゆっくり加えた。その後、Ｈ２Ｏ相をジエチルエーテルにより６回抽出した。有機相をＨ２Ｏにより２回洗浄した。その後、相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物を、ジアステレオマーもまた分離されたフラッシュクロマトグラフィによって精製した（２ｃｍ、５ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、（１）：Ｒｆ＝０．３８；（２）：Ｒｆ＝０．２０）。収量：４６．９ｍｇ（２９％）。
【０１５０】
（実施例１）：わずかに黄色のオイル
Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ２（３２３．４）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７７．９９；Ｈ  ７．７９；Ｎ  ４．３３
実測値：Ｃ  ７７．８９；Ｈ  ８．０６；Ｎ  ４．０４。
【０１５１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３２３［Ｍ＋］、２９２［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２６３［Ｍ＋−ＯＣＨＯＣＨ３］。
【０１５２】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２３（ｖ  Ｃ−Ｈ）；１４５１（δ−ＣＨ２−）；１３８５（δ−ＣＨ３）；１０７６、１０３４（ｖ  Ｃ−Ｏ）；７５３、６９７（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０１５３】
【化４８】
2009534344.tif 000030
実施例２
トランス−１’−ベンジル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０１５４】
【化４９】
2009534344.tif 000031
実施例１の場合のように行い、このジアステレオマーをＨＰＬＣで分離した。
【０１５５】
実施例２：わずかに黄色のオイル
Ｅ：計算値：Ｃ  ７７．９９；Ｈ  ７．７９；Ｎ  ４．３３
実測値：Ｃ  ７７．７３；Ｈ  ８．０４；Ｎ  ４．１０。
【０１５６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３２３［Ｍ＋］、２９２［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２６３［Ｍ＋−ＯＣＨＯＣＨ３］。
【０１５７】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２１（ｖ  Ｃ−Ｈ）；１４５２（δ−ＣＨ２−）；１３８５（δ−ＣＨ３）；１０７６（ｖ  Ｃ−Ｏ）；７５４、６９０（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０１５８】
【化５０】
2009534344.tif 000032
実施例３：
シス−およびトランス−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０１５９】
【化５１】
2009534344.tif 000033
化合物（１／２）の混合物（７３４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において１２ｍＬのメタノールに溶解した。乾燥したアンモニウムホルミアート（ｆｏｒｍｉａｔｅ）（７１６ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持活性炭（１４５ｍｇ、１０％）を乾燥形態で加えた。混合物を還流下で２時間加熱し、ろ過した。溶媒を真空下で除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、メタノール：アンモニア＝９８：２、Ｒｆ＝０．６９）。
【０１６０】
白色の固体、Ｍｐ．：５４〜５８℃、収量：４８０ｍｇ（９１％）。
【０１６１】
Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２（２３３．３）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２３３［Ｍ＋］、２０２［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、１９０［Ｍ＋−ＮＨ（ＣＨ２）２］。
【０１６２】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９３３（ｖ  Ｃ−Ｈ）；１４４２（δ−ＣＨ２−）；１３８６（δ−ＣＨ３）；１０７５、１０５５（ｖ  Ｃ−Ｏ）；７５２（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０１６３】
【化５２】
2009534344.tif 000034
実施例４：
シス−３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０１６４】
【化５３】
2009534344.tif 000035
方法１
１−クロロ−２−フェニルエタン（９３．２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、化合物（３）（９６．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。混合物を還流下で１９時間加熱し、その後、ろ過した。溶媒を真空下で除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（１ｃｍ、５ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、（４）：Ｒｆ＝０．３６、（５）：Ｒｆ＝０．３０）。
【０１６５】
わずかに黄色のオイル、総収量：４９ｍｇ（３５％）。
【０１６６】
方法２
化合物（３）（１８７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−フェニルエタン（１４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６６３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で処理した（４０分；２２０ワット、４ｂａｒ、１００℃）。その後、混合物をろ過し、溶媒を真空下で除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、ジアステレオマーを分離した（２ｃｍ、１０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、（４）：Ｒｆ＝０．３６、（５）：Ｒｆ＝０．３０）。収量：１２５ｍｇ（４６％）。
【０１６７】
（４）：わずかに黄色のオイル
Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２（３３７．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７８．３０；Ｈ  ８．０６；Ｎ  ４．１５
実測値：Ｃ  ７８．１８；Ｈ  ８．３７；Ｎ  ４．０８。
【０１６８】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３０６［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４６［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
【０１６９】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２４（ｖ  Ｃ−Ｈ）；１４５２（δ−ＣＨ２−）；１３８５（δ−ＣＨ３）；１０７６、１０３４（ｖ  Ｃ−Ｏ）；７５１、６９７（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０１７０】
【化５４】
2009534344.tif 000036
実施例５：
トランス−３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０１７１】
【化５５】
2009534344.tif 000037
上記の実施例４を参照のこと。
【０１７２】
（５）：わずかに黄色のオイル
Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２（３３７．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７８．３０；Ｈ  ８．０６；Ｎ  ４．１５
実測値：Ｃ  ７８．５５；Ｈ  ８．００；Ｎ  ３．８４。
【０１７３】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３０６［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４６［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
【０１７４】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２３（ｖ  Ｃ−Ｈ）；１４５２（δ−ＣＨ２−）；１０７７（ｖ  Ｃ−Ｏ）；７５３、６９８（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０１７５】
【化５６】
2009534344.tif 000038
実施例６：
シス−３−メトキシ−１’−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０１７６】
【化５７】
2009534344.tif 000039
化合物（３）（１３５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解した。１−ブロモ−３−フェニルプロパン（１２６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５４ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で１１３時間加熱した。混合物をろ過し、溶媒を完全に除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、ジアステレオマーを分離した（２ｃｍ、１０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝８：２、（６）：Ｒｆ＝０．３１、（７）：Ｒｆ＝０．２３）。総収量：１６６ｍｇ（８２％）。
【０１７７】
（６）：わずかに黄色のオイル、
Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ２（３５１．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７８．５９；Ｈ  ８．３２；Ｎ  ３．９９
実測値：Ｃ  ７８．１０；Ｈ  ８．３９；Ｎ  ３．７５。
【０１７８】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５１［Ｍ＋］、３２０［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４６［Ｍ＋−（ＣＨ２）２Ｐｈ］。
【０１７９】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９４３（ｖ  Ｃ−Ｈ）；１４５０（δ−ＣＨ２−）；１３８２（δ−ＣＨ３）；１０７７、１０３３（ｖ  Ｃ−Ｏ）；７４７、７００（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０１８０】
【化５８】
2009534344.tif 000040
実施例７：
トランス−３−メトキシ−１’−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０１８１】
【化５９】
2009534344.tif 000041
上記の実施例６を参照のこと。
【０１８２】
（７）：わずかに黄色のオイル
Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ２（３５１．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７８．５９；Ｈ  ８．３２；Ｎ  ３．９９
実測値：Ｃ  ７８．８３；Ｈ  ８．３８；Ｎ  ３．７１。
【０１８３】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５１［Ｍ＋］、３２０［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４６［Ｍ＋−（ＣＨ２）２Ｐｈ］。
【０１８４】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２３（ｖ  Ｃ−Ｈ）；１４５２（δ−ＣＨ２−）；１３８４（δ−ＣＨ３）；１０７７（ｖ  Ｃ−Ｏ）；７５０、６９８（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０１８５】
【化６０】
2009534344.tif 000042
実施例８：
シス−３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０１８６】
【化６１】
2009534344.tif 000043
方法１
３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］（３）（５９．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を８ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１−クロ−４−フェニルブタン（５３．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で４０時間加熱し、ろ過し、溶媒を真空下で除き、その後、フラッシュクロマトグラフィにより精製した（２ｃｍ、１０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝７：３、（８）：Ｒｆ＝０．１８、（９）：Ｒｆ＝０．１３）。総収量：３３ｍｇ（３６％）。
【０１８７】
方法２
化合物（３）のシス−ジアステレオマー（５１．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−フェニルブタン（５０．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解し、マイクロ波で処理した（４０分；２２０ワット、４ｂａｒ、１００℃）。混合物をろ過し、溶媒を真空下で除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（１ｃｍ、５ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝７：３、Ｒｆ＝０．１８）。
【０１８８】
（８）：わずかに黄色のオイル、収量：２０ｍｇ（２５％）。
【０１８９】
Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ２（３６５．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７８．８６；Ｈ  ８．５５；Ｎ  ３．８３
実測値：Ｃ  ７８．５４；Ｈ  ８．９４；Ｎ  ３．６４。
【０１９０】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３６５［Ｍ＋］、３３４［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４６［Ｍ＋−（ＣＨ２）３Ｐｈ］、１７６［Ｍ＋−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）４Ｐｈ］。
【０１９１】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２７（ｖ  Ｃ−Ｈ）；１４５２（δ−ＣＨ２−）；１３８５（δ−ＣＨ３）；１０７６、１０３３（ｖ  Ｃ−Ｏ）；７５０、６９７（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０１９２】
【化６２】
2009534344.tif 000044
化合物（３）のトランス−ジアステレオマー（７０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１−クロロ−４−フェニルブタン（６９．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波で処理した（２２０ワット、４０分、１００℃、４ｂａｒ）。混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、溶媒を真空下で除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（１ｃｍ、５ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝７：３、Ｒｆ＝０．１３）。
【０１９３】
実施例９：
トランス−３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０１９４】
【化６３】
2009534344.tif 000045
上記の実施例８を参照のこと。
（９）：わずかに黄色のオイル、収量：２８ｍｇ（２６％）。
【０１９５】
Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ２（３６５．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７８．８６；Ｈ  ８．５５；Ｎ  ３．８３
実測値：Ｃ  ７８．２０；Ｈ  ８．７２；Ｎ  ３．８６。
【０１９６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３６５［Ｍ＋］、３３４［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４６［Ｍ＋−（ＣＨ２）３Ｐｈ］、１７６［Ｍ＋−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）４Ｐｈ］。
【０１９７】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２５（ｖ  Ｃ−Ｈ）；１４５２（δ−ＣＨ２−）；１３８５（δ−ＣＨ３）；１０７６（ｖ  Ｃ−Ｏ）；７５３、６９８（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０１９８】
【化６４】
2009534344.tif 000046
実施例１０：
シス−１’−ブチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０１９９】
【化６５】
2009534344.tif 000047
１−ブロモブタン（１０８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４８２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、化合物（３）（１１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３ｍＬ）に溶解した溶液に加え、還流下で３０時間加熱した。その後、混合物をろ過し、溶媒を真空下で除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、ジアステレオマーを分離した（２ｃｍ、１０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝７：３、（１０）：Ｒｆ＝０．４０、（１１）：Ｒｆ＝０．３０）。総収量：１２９ｍｇ（７７％）。
【０２００】
（１０）：わずかに黄色のオイル
Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ２（２８９．４）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７４．７０；Ｈ  ９．４０；Ｎ  ４．８４
実測値：Ｃ  ７４．４８；Ｈ  ９．４７；Ｎ  ４．７１。
【０２０１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２８９［Ｍ＋］、２５８［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４６［Ｍ＋−（ＣＨ２）２ＣＨ３］。
【０２０２】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２８（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４４５（δ−ＣＨ２−）、１３８５（δ−ＣＨ３）、１０７７（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５２（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０２０３】
【化６６】
2009534344.tif 000048
実施例１１：
トランス−１’−ブチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０２０４】
【化６７】
2009534344.tif 000049
上記の実施例１０を参照のこと。
【０２０５】
（１１）：わずかに黄色のオイル
Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ２（２８９．４）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７４．７０；Ｈ  ９．４０；Ｎ  ４．８４
実測値：Ｃ  ７５．１０；Ｈ  ９．６０；Ｎ  ４．６０。
【０２０６】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋］、２５８［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４６［Ｍ＋−（ＣＨ２）２ＣＨ３］。
【０２０７】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９３０（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４４３（δ−ＣＨ２−）、１３６５（δ−ＣＨ３）、１０７８（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５５（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０２０８】
【化６８】
2009534344.tif 000050
実施例１２：
シス−１’−ヘキシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０２０９】
【化６９】
2009534344.tif 000051
方法１
化合物（３）（９１．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−クロロヘキサン（６３．７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解し、還流下で３０時間加熱した。ろ過後、溶媒を完全に除き、生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（２ｃｍ、１０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝８：２、（１２）：Ｒｆ＝０．２８、（１３）：Ｒｆ＝０．２３）。総収量：２８ｍｇ（２３％）。
【０２１０】
方法２
１−クロロヘキサン（１８３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（２７１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と一緒にアセトン（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で処理した（１８０ワット、２ｂａｒ、８０℃、１０分）。
【０２１１】
塩化ナトリウムをろ過によって除き、１−ヨードヘキサンを含有する透明な溶液に化合物（３）（２３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、１ｍＬのアセトンとともに処理し、その後、マイクロ波で処理した（１８０ワット、最大５ｂａｒ、１００℃、４０分）。
【０２１２】
反応後、混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、溶媒を真空下で除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、ジアステレオマーを分離した（２ｃｍ、１０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝８：２、（１２）：Ｒｆ＝０．２８、（１３）：Ｒｆ＝０．２３）。総収量：２７６ｍｇ（８８％）。
【０２１３】
（１２）：わずかに黄色のオイル
Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ２（３１７．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７５．６７；Ｈ  ９．８４；Ｎ  ４．４１
実測値：Ｃ  ７５．７９；Ｈ  １０．１３；Ｎ  ４．３７。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３１７［Ｍ＋］、２８６［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４６［Ｍ＋−（ＣＨ２）４ＣＨ３］。
【０２１５】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２５（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４４５（δ−ＣＨ２−）、１３８６（δ−ＣＨ３）、１０７７（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５２（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０２１６】
【化７０】
2009534344.tif 000052
実施例１３：
トランス−１’−ヘキシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０２１７】
【化７１】
2009534344.tif 000053
上記の実施例１２を参照のこと。
【０２１８】
（１３）：わずかに黄色のオイル
Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ２（３１７．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７５．６７；Ｈ  ９．８４；Ｎ  ４．４１
実測値：Ｃ  ７５．４１；Ｈ  １０．００；Ｎ  ４．４１。
【０２１９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３１７［Ｍ＋］、２８６［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４６［Ｍ＋−（ＣＨ２）４ＣＨ３］。
【０２２０】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２６（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４４４（δ−ＣＨ２−）、１３８５（δ−ＣＨ３）、１０７８（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５５（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０２２１】
【化７２】
2009534344.tif 000054
実施例１４：
シス−３−メトキシ−１’−オクチル−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０２２２】
【化７３】
2009534344.tif 000055
化合物（３）（１３６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４ｍＬ）に溶解した溶液に、１−ブロモオクタン（１３７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４８１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で２５．５時間加熱した。その後、塩基をろ過によって除き、溶媒を真空下で除き、生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、ジアステレオマーを分離した（３ｃｍ、２０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝８：２、（１４）：Ｒｆ＝０．２４、（１５）：Ｒｆ＝０．１４）。総収量：１８３ｍｇ（９５％）。
【０２２３】
（１４）：わずかに黄色のオイル
Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ２（３４５．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７６．４８；Ｈ  １０．２１；Ｎ  ４．０５
実測値：Ｃ  ７６．５５；Ｈ  １０．１７；Ｎ  ３．８８。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３４５［Ｍ＋］、３１４［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４６［Ｍ＋−（ＣＨ２）６ＣＨ３］。
【０２２５】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２４（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４４５（δ−ＣＨ２−）、１３８６（δ  −ＣＨ３）、１０７８（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５２（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０２２６】
【化７４】
2009534344.tif 000056
実施例１５：
トランス−３−メトキシ−１’−オクチル−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０２２７】
【化７５】
2009534344.tif 000057
上記の実施例１４を参照のこと。
【０２２８】
（１５）：わずかに黄色のオイル
Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ２（３４５．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７６．４８；Ｈ  １０．２１；Ｎ  ４．０５
実測値：Ｃ  ７６．５２；Ｈ  １０．４８；Ｎ  ４．２４。
【０２２９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３４５［Ｍ＋］、３１４［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４６［Ｍ＋−（ＣＨ２）６ＣＨ３］。
【０２３０】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２３（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４５２（δ−ＣＨ２−）、１０７９（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５４（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０２３１】
【化７６】
2009534344.tif 000058
実施例１６：
シス−１’−デシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０２３２】
【化７７】
2009534344.tif 000059
化合物（３）（１２７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４ｍＬ）に溶解し、１−ブロモデカン（１５６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で２５．５時間加熱し、その後、ろ過し、溶媒を真空下で完全に除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し（３ｃｍ、２０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝９：１、（１６）：Ｒｆ＝０．２１、（１７）：Ｒｆ＝０．１４）、ジアステレオマーを分離した。総収量：１７３ｍｇ（８５％）。
【０２３３】
（１６）：わずかに黄色のオイル
Ｃ２４Ｈ３９ＮＯ２（３７３．６）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７７．１６；Ｈ  １０．５２；Ｎ  ３．７５
実測値：Ｃ  ７６．７０；Ｈ  １０．６３；Ｎ  ３．５０。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３７３［Ｍ＋］、３４２［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４６［Ｍ＋−（ＣＨ２）８ＣＨ３］。
【０２３５】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２３（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４５０（δ−ＣＨ２−）、１３８６（δ−ＣＨ３）、１０７８（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５２（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０２３６】
【化７８】
2009534344.tif 000060
実施例１７：
トランス−１’−デシル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピペリジン］の合成
【０２３７】
【化７９】
2009534344.tif 000061
上記の実施例１６を参照のこと。
【０２３８】
（１７）：わずかに黄色のオイル
Ｃ２４Ｈ３９ＮＯ２（３７３．６）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７７．１６；Ｈ  １０．５２；Ｎ  ３．７５
実測値：Ｃ  ７６．７５；Ｈ  １０．８０；Ｎ  ３．８３。
【０２３９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３７３［Ｍ＋］、３４２［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４６［Ｍ＋−（ＣＨ２）８ＣＨ３］。
【０２４０】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２２（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４５３（δ−ＣＨ２−）、１０７９（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５４（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０２４１】
【化８０】
2009534344.tif 000062
実施例１８：
シス／トランス−１’−ベンジル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］の合成
【０２４２】
【化８１】
2009534344.tif 000063
２−（２−ブロモフェニル）アセトアルデヒドジメチルアセタール（１．１８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下においてＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。３．７ｍＬのｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．６Ｍ）（５．９２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した１−ベンジルピロリジン−３−オン（８４６ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。絶え間なく撹拌された混合物をゆっくり（１２時間かけて）室温にまで加熱した。溶液が黄色になった。その後、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジエチルエーテルにより６回抽出した。エーテル相をＨ２Ｏにより２回洗浄した。その後、有機相を５％ＨＣｌ溶液で６回抽出し、ＨＣｌ相をエーテルにより２回洗浄した。Ｈ２Ｏ相に、固体のＫＯＨを、ｐＨ＞９に達するまでゆっくり加えた。その後、Ｈ２Ｏ相をジエチルエーテルにより６回抽出した。有機相をＨ２Ｏにより２回洗浄し、次いで１０％ＮａＨＳＯ３溶液により２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（５ｃｍ、３０ｍＬ、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２、Ｒｆ＝４１）。
【０２４３】
わずかに黄色のオイル、収量：６１７ｍｇ（４１％）。
【０２４４】
Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ２（３０９．４）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７７．６４；Ｈ  ７．４９；Ｎ  ４．５３
実測値：Ｃ  ７７．３４；Ｈ  ７．５７；Ｎ  ４．３７。
【０２４５】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３０９［Ｍ＋］、２７８［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２４９［Ｍ＋−ＯＣＨＯＣＨ３］。
【０２４６】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９１０（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４５２（δ−ＣＨ２−）、１３８５（δ−ＣＨ３）、１０７５（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５４／６９７（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０２４７】
【化８２】
2009534344.tif 000064
ジアステレオマー比、５２：４８。
【０２４８】
実施例１９：
シス／トランス−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］の合成
【０２４９】
【化８３】
2009534344.tif 000065
化合物（１８）（１．０４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を窒素下においてメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。アンモニウムホルミアート（１．０９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２１３ｍｇ、１０％）を固体として加え、混合物を還流下で２時間加熱した。その後、触媒をろ過によって除き、溶媒を真空下で除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（４ｃｍ、３０ｍＬ、メタノール：アンモニア＝９８：２、Ｒｆ＝０．４８）。
【０２５０】
透明なオイル、収量：６０４ｍｇ（８２％）。
【０２５１】
Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２（２１９．３）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２１９［Ｍ＋］、１８８［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、１５９［Ｍ＋−ＯＣＨＯＣＨ３］、１４５［Ｍ＋−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２］。
【０２５２】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９３９／２８７３（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４４４（δ−ＣＨ２−）、１３８７（δ−ＣＨ３）、１０７３（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５４（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０２５３】
【化８４】
2009534344.tif 000066
ジアステレオマー比、５７：４３。
【０２５４】
実施例２０：
シス／トランス−３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］の合成
【０２５５】
【化８５】
2009534344.tif 000067
化合物（１９）（５８．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−フェニルエタン（５７．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに溶解し、マイクロ波で処理した（１８０ワット、最大５ｂａｒ、１４０℃、２５分の保持時間）。
【０２５６】
混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。その後、溶媒を真空下で除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（１ｃｍ、５ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝７：３、Ｒｆ＝０．２２）。
【０２５７】
わずかに黄色のオイル、収量：４０ｍｇ（４５％）。
【０２５８】
Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ２（３２３．４）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７７．９９；Ｈ  ７．７９；Ｎ  ４．３３
実測値：Ｃ  ７７．７３；Ｈ  ７．８５；Ｎ  ４．２４。
【０２５９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２９２［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２３２［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
【０２６０】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９３９（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４５２（δ−ＣＨ２−）、１３８４（δ−ＣＨ３）、１０７６（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５２／６９８（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０２６１】
【化８６】
2009534344.tif 000068
ジアステレオマー比、５２：４８。
【０２６２】
実施例２１：
シス／トランス−３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］の合成
【０２６３】
【化８７】
2009534344.tif 000069
化合物（１９）（５８．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−クロル−２−フェニルブタン（６０．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに溶解し、マイクロ波で処理した（１８０ワット、最大５ｂａｒ、１４０℃、２５分）。
【０２６４】
混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。その後、溶媒を真空下で除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（１ｃｍ、５ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝６：４、Ｒｆ＝０．３８）。
【０２６５】
わずかに黄色のオイル、収量：６０ｍｇ（５６％）。
【０２６６】
Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ２（３５１．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７８．６０；Ｈ  ８．３２；Ｎ  ３．９８
実測値：Ｃ  ７８．１３；Ｈ  ８．３６；Ｎ  ３．９５。
【０２６７】
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝３５１［Ｍ＋］、３２０［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２３２［Ｍ＋−（ＣＨ２）３Ｐｈ］、２０１［Ｍ＋−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３Ｐｈ］。
【０２６８】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９３３（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４５２（δ−ＣＨ２−）、１３８５（δ−ＣＨ３）、１０７６（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７４８／６９８（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０２６９】
【化８８】
2009534344.tif 000070
ジアステレオマー比、５４：４６。
【０２７０】
実施例２２：
シス／トランス−１’−ブチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］の合成
【０２７１】
【化８９】
2009534344.tif 000071
１−ブロモブタン（８８．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）および化合物（１９）（９２．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で処理した（１８０ワット、最大５ｂａｒ、１４０℃、４０分）。
【０２７２】
その後、混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（１ｃｍ、５ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝７：３、Ｒｆ＝０．３１）。
【０２７３】
わずかに黄色のオイル、収量：７６ｍｇ（６９％）。
【０２７４】
Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ２（２７５．４）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７４．１４；Ｈ  ９．１５；Ｎ  ５．０９
実測値：Ｃ  ７４．１０；Ｈ  ９．６０；Ｎ  ４．６０。
【０２７５】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２７５［Ｍ＋］、２４４［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２３２［Ｍ＋−（ＣＨ２）２ＣＨ３］、２０１［Ｍ＋−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３］。
【０２７６】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２９（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４５２（δ−ＣＨ２−）、１３８５（δ−ＣＨ３）、１０７６（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５８（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０２７７】
【化９０】
2009534344.tif 000072
ジアステレオマー比、５２：４８。
【０２７８】
実施例２３：
シス／トランス−３−メトキシ−１’−オクチル−３，４−ジヒドロスピロ［［２］ベンゾピラン−１，３’−ピロリジン］の合成
【０２７９】
【化９１】
2009534344.tif 000073
化合物（１９）（９１．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した。１−ブロモオクタン（１１１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４５２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で処理した（１８０ワット、最大５ｂａｒ、１４０℃、４０分）。
【０２８０】
その後、混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（１ｃｍ、５ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝６：４、Ｒｆ＝０．３３）。
【０２８１】
黄色のオイル、収量：８５ｍｇ（６４％）。
【０２８２】
Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ２（３３１．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７６．０９；Ｈ  １０．０３；Ｎ  ４．２３
実測値：Ｃ  ７６．４２；Ｈ  １０．０５；Ｎ  ４．１７。
【０２８３】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３３１［Ｍ＋］、３００［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２３２［Ｍ＋−（ＣＨ２）６ＣＨ３］、２０１［Ｍ＋−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３］。
【０２８４】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２４（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４５２（δ−ＣＨ２−）、１３８５（δ−ＣＨ３）、１０７７（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５７（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０２８５】
【化９２】
2009534344.tif 000074
ジアステレオマー比、５１：４９。
【０２８６】
実施例２４〜３５を、前記の実施例１〜２３の場合と類似または同様な手順を使用して調製した（この場合、実施例２４が中間体であった）。
【０２８７】
実施例２４（中間体）：
２−（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）ベンズアルデヒドジメチルアセタールの合成
【０２８８】
【化９３】
2009534344.tif 000075
その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（６ｃｍ、３０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２、Ｒｆ＝０．３８）。
【０２８９】
わずかに黄色のオイル、収量：１．６５ｇ（５１％）。
【０２９０】
Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３（３２７．４）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３２７［Ｍ＋］、３１２［Ｍ＋−ＣＨ３］、２９６［Ｍ＋−ＯＣＨ３］。
【０２９１】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝３４３７（ｖ−ＯＨ）、２９２９／２７９９（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１４５２（δ−ＣＨ２）、１０７０（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５２／６９８（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０２９２】
【化９４】
2009534344.tif 000076
第三級アルコールのプロトンについてのシグナルはなし。
【０２９３】
実施例２５：
シス／トランス−１’−ベンジル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］の合成
【０２９４】
【化９５】
2009534344.tif 000077
その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．３１）。
【０２９５】
わずかに黄色のオイル、収量：３８０ｍｇ（９２％）。
【０２９６】
Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２（２９５．４）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７７．２６；Ｈ  ７．１７；Ｎ  ４．６４
実測値：Ｃ  ７７．０３；Ｈ  ７．１１；Ｎ  ４．７４。
【０２９７】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２９５［Ｍ＋］、２６４［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、１３１［Ｍ＋−ＯＣＨ３、−ＮＢｎ（ＣＨ２）２］。
【０２９８】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９０５（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１３６８（δ−ＣＨ３）、１０８１（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５０／６９７（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０２９９】
【化９６】
2009534344.tif 000078
ジアステレオマー比、５１：４９。
【０３００】
実施例２６：
シス／トランス−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］（２６）の合成
【０３０１】
【化９７】
2009534344.tif 000079
その後、混合物をろ過し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、メタノール：アンモニア＝９８：２、Ｒｆ＝０．４８）。
【０３０２】
透明なオイル、収量：５２０ｍｇ（８７％）。
【０３０３】
Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２（２０５．３）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２０５［Ｍ＋］、１７４［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、１３１［Ｍ＋−ＯＣＨ３、−ＮＢｎ（ＣＨ２）２］。
【０３０４】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９３２／２８７８（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１３６８（δ−ＣＨ３）、１０８１（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５０（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０３０５】
【化９８】
2009534344.tif 000080
ジアステレオマー比、５２：４８。
実施例２７：
シス／トランス−３−メトキシ−１’−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］の合成
【０３０６】
【化９９】
2009534344.tif 000081
方法１
その後、混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（２ｃｍ、１０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、Ｒｆ＝０．２８）。
【０３０７】
わずかに黄色のオイル、収量：９２．８ｍｇ（３０％）。
【０３０８】
方法２（マイクロ波）
その後、混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、Ｒｆ＝０．２８）。
【０３０９】
わずかに黄色のオイル、収量：１７１ｍｇ（５５％）。
【０３１０】
Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ２（３０９．４）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７７．２４；Ｈ  ７．５６；Ｎ  ４．４７
実測値：Ｃ  ７７．６４；Ｈ  ７．４９；Ｎ  ４．５３。
【０３１１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２７８［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２１８［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
【０３１２】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２７（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１３６７（δ−ＣＨ３）、１０８１（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７４９／６９８（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０３１３】
【化１００】
2009534344.tif 000082
シス：トランス比、５３：４７。
【０３１４】
実施例２８：
シス／トランス−３−メトキシ−１’−（４−フェニルブチル）−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］の合成
【０３１５】
【化１０１】
2009534344.tif 000083
方法１
その後、混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（２ｃｍ、１０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、Ｒｆ＝０．２９）。
【０３１６】
わずかに黄色のオイル、収量：２３０ｍｇ（６８％）。
【０３１７】
方法２
その後、混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、Ｒｆ＝０．２９）。
【０３１８】
わずかに黄色のオイル、収量：２５３ｍｇ（７５％）。
【０３１９】
Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２（３３７．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７８．３０；Ｈ  ８．０６；Ｎ  ４．１５
実測値：Ｃ  ７７．９２；Ｈ  ８．１２；Ｎ  ４．０２。
【０３２０】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３３８［Ｍ＋］、３０６［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２１８［Ｍ＋−（ＣＨ２）３Ｐｈ］。
【０３２１】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９３２（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１３６７（δ−ＣＨ３）、１０８２（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７４７／６９８（δ  Ｃ−Ｈ  一置換ベンゼン）。
【０３２２】
【化１０２】
2009534344.tif 000084
ジアステレオマー比、５１：４９。
【０３２３】
実施例２９：
シス／トランス−１’−ブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］の合成
【０３２４】
【化１０３】
2009534344.tif 000085
方法１
その後、混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（２ｃｍ、１０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝５：５、Ｒｆ＝０．１９）。
【０３２５】
わずかに黄色のオイル、収量：８８．９ｍｇ（３４％）。
【０３２６】
方法２
その後、混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝５：５、Ｒｆ＝０．１９）。
【０３２７】
わずかに黄色のオイル、収量：１２８ｍｇ（４９％）。
【０３２８】
Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２（２６１．４）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７３．６６；Ｈ  ８．８９；Ｎ  ５．０４
実測値：Ｃ  ７３．５３；Ｈ  ８．８７；Ｎ  ５．３６。
【０３２９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２６１［Ｍ＋］、２３０［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２１８［Ｍ＋−（ＣＨ２）２ＣＨ３］。
【０３３０】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２９（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１３６７（δ−ＣＨ３）、１０８５（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５４（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０３３１】
【化１０４】
2009534344.tif 000086
ジアステレオマー比、５２：４８。
【０３３２】
実施例３０：
シス／トランス−３−メトキシ−１’−オクチル−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］の合成
【０３３３】
【化１０５】
2009534344.tif 000087
方法１
その後、混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、Ｒｆ＝０．３６）。
【０３３４】
わずかに黄色のオイル、収量：８５．７ｍｇ（２７％）。
【０３３５】
方法２
その後、混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、溶媒を真空下で完全に除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（３ｃｍ、２０ｍＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３、Ｒｆ＝０．３６）。
【０３３６】
わずかに黄色のオイル、収量：１１１ｍｇ（３５％）。
【０３３７】
Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ２（３１７．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７５．６７；Ｈ  ９．８４；Ｎ  ４．４１
実測値：Ｃ  ７５．０３；Ｈ  １０．０１；Ｎ  ４．２６。
【０３３８】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３１７［Ｍ＋］、２８６［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２１８［Ｍ＋−（ＣＨ２）６ＣＨ３］。
【０３３９】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９２５（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１３６７（δ−ＣＨ３）、１０８２（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５２（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０３４０】
【化１０６】
2009534344.tif 000088
ジアステレオマー比、５７：４３。
【０３４１】
実施例３１：
シス／トランス−Ｎ，Ｎ−シクロブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジニウムブロミド］の合成
【０３４２】
【化１０７】
2009534344.tif 000089
方法１
白色の固体、収量：２８０ｍｇ（８２％）。
【０３４３】
Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ２Ｂｒ（３４０．３）
方法２
白色の固体、Ｍｐ．：１０９℃、収量：１７６ｍｇ（９１％）。
【０３４４】
Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ２Ｉ（３８７．３）
ブロミドの分析、Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ２Ｂｒ（３４０．３）：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３０９［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２６０［Ｍ＋−Ｂｒ−］、１８６［Ｍ＋−Ｂｒ−、−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３］。
【０３４５】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９７７／２９２５（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１３６７（δ−ＣＨ３）、１０８１（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７６６（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０３４６】
【化１０８】
2009534344.tif 000090
ジアステレオマー比、５３：４７。
【０３４７】
実施例３２：
Ｎ，Ｎ−シクロブチル−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，４’−ピペリジニウムブロミド］の合成
【０３４８】
【化１０９】
2009534344.tif 000091
白色の固体、Ｍｐ．：１２４℃、収量：１７３ｍｇ（９８％）。
【０３４９】
Ｃ１７Ｈ２４ＮＯ２Ｂｒ（３５４．３）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５４［Ｍ＋］、３２３［Ｍ＋−ＯＣＨ３］。
【０３５０】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９５２（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１３７３（δ−ＣＨ３）、１０８０（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７６２（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０３５１】
【化１１０】
2009534344.tif 000092
実施例３３（中間体）：
１−（４−クロルブチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体）の合成
【０３５２】
【化１１１】
2009534344.tif 000093
その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（５ｃｍ、３０ｍＬ、酢酸エチル：メタノール＝９：１、Ｒｆ＝０．３１）。
【０３５３】
わずかに黄色のオイル、収量：１．３１ｇ（８３％）。
【０３５４】
Ｃ７Ｈ１１Ｎ２Ｃｌ（１５８．６）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１５９［Ｍ＋］、１３１［Ｍ＋−ＣＨＮ］、１２３［Ｍ＋−ＣＨＮ、−Ｃｌ］、８２［Ｍ＋−（ＣＨ２）３Ｃｌ］。
【０３５５】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９４５（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１６９９（ｖ  Ｃ＝Ｎ）、７３７（ｖ  Ｃ−Ｃｌ）。
【０３５６】
【化１１２】
2009534344.tif 000094
実施例３４：
シス／トランス−１’−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ブチル）−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，３’−ピロリジン］の合成
【０３５７】
【化１１３】
2009534344.tif 000095
透明なオイル、収量：２２３ｍｇ（６５％）
Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２（３２７．４）
Ｅ：計算値：Ｃ  ６９．７０；Ｈ  ７．７０；Ｎ  １２．８３
実測値：Ｃ  ６９．６０；Ｈ  ７．８２；Ｎ  １１．７９。
【０３５８】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３２７［Ｍ＋］、２９６［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２１８［Ｍ＋−（ＣＨ２）３−Ｃ３Ｈ３Ｎ２］。
【０３５９】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９３５（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１３６７（δ  −ＣＨ３）、１０８０（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５６（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０３６０】
【化１１４】
2009534344.tif 000096
実施例３５：
１’−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ブチル）−３−メトキシ−３Ｈ−スピロ［［２］ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］の合成
【０３６１】
【化１１５】
2009534344.tif 000097
透明なオイル、収量：１３６ｍｇ（４３％）
Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（３４１．５）
Ｅ：計算値：Ｃ  ７０．３５；Ｈ  ７．９７；Ｎ  １２．３１
実測値：Ｃ  ６９．６０；Ｈ  ７．８２；Ｎ  １１．７９。
【０３６２】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３１０［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２３２［Ｍ＋−（ＣＨ２）３Ｃ３Ｈ３Ｎ２］。
【０３６３】
ＩＲ：ν（ｃｍ−１）＝２９４３（ｖ  Ｃ−Ｈ）、１３７６（δ−ＣＨ３）、１０８０（ｖ  Ｃ−Ｏ）、７５８（δ  Ｃ−Ｈ）。
【０３６４】
【化１１６】
2009534344.tif 000098
実施例３６：
【０３６５】
【化１１７】
2009534344.tif 000099
実施例３７：
【０３６６】
【化１１８】
2009534344.tif 000100
実施例３６および実施例３７を、ＭａｉｅｒおよびＷｕｅｎｓｃｈ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、４３８−４４８、または、ＭａｉｅｒおよびＷｕｅｎｓｃｈ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、４９２３−４９３０に記載されるプロセスと同様に調製した。
【０３６７】
生物学的活性
Ａ）インビトロ
本発明のいくつかの代表的な化合物をシグマ（シグマ−１およびシグマ−２）阻害剤としてのそれらの活性について試験した。下記のプロトコルに従った。
【０３６８】
シグマ−１（バージョンＡ）
σ１受容体についての脳膜調製および結合アッセイをいくつかの改変とともに記載（ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓら、１９９２）の通りに行った。簡単に記載すると、モルモットの脳を、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ３０００により、１５０００ｒ．ｐ．ｍ．で３０秒間、１０体積（ｗ／ｖ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）／０．３２Ｍスクロース（ｐＨ７．４）においてホモジネートした。ホモジネートを４℃において１０００ｇで１０分間遠心分離し、上清を集め、再度、４℃において４８０００ｇで１５分間遠心分離した。ペレットを１０体積のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベーションし、４℃において４８０００ｇで２０分間遠心分離した。この後、ペレットを新鮮なＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、使用まで氷上で貯蔵した。
【０３６９】
それぞれのアッセイチューブは、１ｍＬの最終的なアッセイ体積および約３０ｍｇの組織正味重量／ｍＬの最終的な組織濃度に対して、１０μＬの［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（０．５ｎＭの最終濃度）、９００μＬの組織懸濁物を含有した。非特異的な結合を、１μＭのハロペリドールの最終濃度を加えることによって定義した。すべてのチューブを３７℃で１５０分間インキュベーションし、その後、反応をＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ３３６２ガラス繊維フィルター（０．５％ポリエチレンイミンの溶液に少なくとも１時間事前に浸された］での急速ろ過によって停止させた。その後、フィルターを４ｍＬの冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）により４回洗浄した。シンチレーションカクテルを加えた後、サンプルを一晩平衡化させた。結合した放射能の量を、Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４液体シンチレーションカウンタを使用して液体シンチレーションスペクトロメトリによって求めた。タンパク質濃度をＬｏｗｒｙら（１９５１）の方法によって求めた。
【０３７０】
シグマ１（バージョンＢ）
簡単に記載すると、σ１受容体調製物をモルモットの脳から調製した。脳を５倍〜６倍の体積のスクロース溶液（０．３２Ｍ）においてホモジネートし、ホモジネートした。ホモジネートを、４℃で１０分間、２９００ｒｐｍで遠心分離した。上清を再び遠心分離した（２３５００×ｇ、４℃、２０分間）。ペレットをＴｒｉｓ緩衝液に再懸濁し、室温で３０分間インキュベーションし、遠心分離した（２３５００×ｇ、４℃、２０分間）。ペレットを冷ＴＲＩＳ緩衝液に再懸濁し、ホモジネートした。その後、タンパク質含有量を測定し（約１．５ｍｇ／ｍＬ）、ホモジネートをその後の使用のために−８０℃で凍結した。
【０３７１】
使用された放射性リガンドはＴＲＩＳ緩衝液における［３Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンであった。２００μＬの体積において、５０μＬのＴＲＩＳ緩衝液、５０μＬの様々な濃度の化合物溶液、５０μＬの放射性リガンド溶液（８ｎＭ；アッセイにおいて２ｎＭとなる）、および、最後に、５０μＬの受容体調製物（約１．５ｍｇ／ｍＬ）を、フィルターを備えるマイクロプレートのウエルに入れた。プレートを閉じ、３７℃および５００ｒｐｍで２．５時間撹拌した。その後、溶媒を、フィルターを介してハーベスタによって除いた。Ｈ２Ｏにより洗浄した後、フィルターをシンチレーションカウンタで測定した（［３Ｈ］プロトコル）。
【０３７２】
シグマ−２（バージョンＡ）
σ２受容体についての結合研究をいくつかの改変とともに記載（Ｒａｄｅｓｃａら、１９９１）の通りに行った。簡単に記載すると、シグマ受容体タイプＩ（σ１）ノックアウトマウスからの脳を、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザにより、３２０ｍＭのスクロースを含有する氷冷された１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（Ｔｒｉｓ−スクロース緩衝液）の１０ｍＬ／ｇ組織正味重量の体積においてホモジネートした（５００ｒ．ｐ．ｍ．で１０ストローク）。その後、ホモジネートを４℃において１０００ｇで１０分間遠心分離し、上清を保存した。ペレットを、２ｍＬ／ｇの氷冷Ｔｒｉｓ−スクロース緩衝液におけるボルテックス処理によって再懸濁し、再度、１０００ｇで１０分間遠心分離した。合わせた１０００ｇ上清を４℃において３１０００ｇで１５分間遠心分離した。ペレットを、３ｍＬ／ｇの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）におけるボルテックス処理によって再懸濁し、懸濁物を２５℃で１５分間保った。３１０００ｇでの１５分間の遠心分離の後、ペレットを、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）における１．５３ｍＬ／ｇの体積にＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍでの穏やかなホモジネート化によって再懸濁した。
【０３７３】
アッセイチューブは、０．５ｍＬの最終的なアッセイ体積に対して、１０μＬの［３Ｈ］−ＤＴＧ（３ｎＭの最終濃度）、４００μＬの組織懸濁物（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）において５．３ｍＬ／ｇ）を含有した。非特異的な結合を、１μＭのハロペリドールの最終濃度を加えることによって定義した。すべてのチューブを２５℃で１２０分間インキュベーションし、その後、反応をＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ３３６２ガラス繊維フィルター（０．５％ポリエチレンイミンの溶液に少なくとも１時間事前に浸された］での急速ろ過によって停止させた。フィルターを５ｍＬ体積の冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ８．０）により３回洗浄した。シンチレーションカクテルを加えた後、サンプルを一晩平衡化させた。結合した放射能の量を、Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４液体シンチレーションカウンタを使用して液体シンチレーションスペクトロメトリによって求めた。タンパク質濃度をＬｏｗｒｙら（１９５１）の方法によって求めた。
【０３７４】
参考文献
【０３７５】
【数１】
2009534344.tif 000101
シグマ２（バージョンＢ）
簡単に記載すると、σ２受容体調製物をラットの肝臓から調製した。肝臓を５倍〜６倍の体積のスクロース溶液（０．３２Ｍ）においてホモジネートし、ホモジネートした。ホモジネートを、４℃で１０分間、２９００ｒｐｍで遠心分離し、上清を再び遠心分離した（３１０００×ｇ、４℃、２０分間）。ペレットをＴＲＩＳ緩衝液に再懸濁し、撹拌しながら室温で３０分間インキュベーションし、遠心分離した（３１０００×ｇ、４℃、２０分間）。ペレットを冷ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ８）に再懸濁し、ホモジネートした。その後、タンパク質含有量を測定し（約２ｍｇ／ｍＬ）、ホモジネートをその後の使用のために−８０℃で凍結した。
【０３７６】
使用された放射性リガンドはＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ８）における［３Ｈ］−ジトリルグアニジンであった。σ１受容体結合部位をＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ８）における（＋）−ペンタゾシン溶液によりマスクした。
【０３７７】
２００μＬの体積において、５０μＬの様々な濃度の化合物溶液、５０μＬの（＋）−ペンタゾシン溶液（２μＭ；アッセイにおいて５００ｎＭとなる）、５０μＬの放射性リガンド溶液（１２ｎＭ；アッセイにおいて３ｎＭとなる）、および、最後に、５０μＬの受容体調製物（約２ｍｇ／ｍＬ）を、フィルターを備えるマイクロプレートのウエルに入れた。プレートを閉じ、室温および５００ｒｐｍで２時間撹拌した。その後、溶媒を、フィルターを介してハーベスタによって除いた。Ｈ２Ｏにより洗浄した後、フィルターをシンチレーションカウンタで測定した（［３Ｈ］プロトコル）。
【０３７８】
得られた結果の一部が表（Ｉ）に示される。
【０３７９】
表（Ｉ）
【０３８０】
【表１−１】
2009534344.tif 000102
【０３８１】
【表１−２】
2009534344.tif 000103
Ｂ）インビボ。
【０３８２】
機械的異疼痛の発生におけるカプサイシンに対する影響
このモデルはｖｏｎ−Ｆｒｅｙフィラメントを使用し、神経障害性痛み、異疼痛などの影響または症状を試験するためのモデルである。
【０３８３】
このモデルの関心事：
・１μｇのカプサイシンを実験動物に注射することにより、急性の痛みが生じ、その後、痛覚過敏／異疼痛が生じる。
・カプサイシン誘導による急性痛および痛覚過敏に関与する機構は比較的よく知られている（主にそれぞれ、末梢の侵害受容器の活性化および脊髄ニューロンの鋭敏化）。
【０３８４】
ｖｏｎ−Ｆｒｅｙフィラメントによるすべての試験のために試験プロトコル：順応後、マウスを最初に試験化合物（または、コントロールでは溶媒）で処理した。その後、１μｇのカプサイシン（１％ＤＭＳＯ）をその足に注射し、これにより、その実施された足において痛みが発生することがもたらされる。その後、その実施された足を機械的刺激により処理し、足が引っ込められるまでの反応時間を測定する。
【０３８５】
この薬理学的試験を使用したとき、実施例２２および実施例２５による化合物は明確な異疼痛防止効果を示した。これらの化合物は、それぞれ８匹の動物において、１６ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）で試験され、４５．６７±９．６２％および４４．２８±９．４９％の痛み軽減をそれぞれ達成した。
【国際調査報告】
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