(57)【要約】本発明はポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのアルカリ調合物を含む第１ドメインでコートされた血管内デバイスを提供する。アルカリは該医療デバイスの加工の間のポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの安定化を保証し、一方、使用に当たって、酸化窒素の制御された放出を許容する。本発明はまた、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの第１ドメインと、体内での使用に当たりポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの特にアルカリ第１ドメインからの放出を防ぎまたは阻害する外層とでコートされた、医療デバイスを提供する。
2009523584.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療デバイスの表面の少なくとも一部の湿潤時に、生物の体に酸化窒素を放出することができる医療デバイスであって、該医療デバイスはポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含む第１ドメインを含み、該第１ドメインのpHがpH 7より大きい、医療デバイス。
【請求項２】
第１ドメインのpHは約pH 8と約pH 13との間である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項３】
第１ドメインのpHは約pH 9と約pH 10との間である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項４】
第１ドメインはアルカリ性化合物を含む、請求項１〜３のうちのいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項５】
アルカリ性化合物は無機化合物であって、例えば6未満のpKbを有する無機化合物、例えば5未満のpKbを有する無機化合物である、請求項４に記載の医療デバイス。
【請求項６】
無機化合物は、NaOH、KOH、Ca(OH)2およびLiOHから成る群から選ばれる請求項５に記載の医療デバイス。
【請求項７】
アルカリ性化合物は有機化合物であって、例えば6未満のpKbを有する有機化合物、例えば5未満のpKbを有する有機化合物である、請求項４に記載の医療デバイス。
【請求項８】
該有機化合物は、第１アミン、第２アミン、第３アミン、クロロキン、リチウム・ジイソプロピルアミドまたはメチルアミンを含む群から選ばれる、請求項７に記載の医療デバイス。
【請求項９】
アルカリ性化合物は、有機または無機のアルカリ性緩衝剤である、請求項４または８に記載の医療デバイス。
【請求項１０】
アルカリ性緩衝剤は、ホスフェート、エタノールアミン、ADA、炭酸塩、ACES、PIPES、MOPSO、イミダゾール、ビス-トリス・プロパン、BES、MOPS、HEPES、TES、MOBS、DIPSO、TAPSO、トリエタノールアミン（TEA）、ピロ燐酸塩、HEPPSO、POPSO、tricine、ヒドラジン、グリシルグリシン、Trizma（トリス）、EPPS、HEPPS、BICINE、HEPBS、TAPS、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール（AMPD）、TABS、AMPSO、タウリン（AES）、ホウ酸塩、CHES、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール（AMP）、グリシン、水酸化アンモニウム、CAPSO、炭酸塩、メチルアミン、ピペラジン、CAPS、CABSおよびpipidineから成る群から選ばれる、請求項９に記載の医療デバイス。
【請求項１１】
アルカリ性化合物は無機または有機塩基、例えば6未満のpKbを有する無機または有機塩基、より好ましくは5未満のpKbを有するいずれかの無機または有機塩基、例えば第１、第２および第３アミンを含む群から選ばれた塩基、を含むポリマーである、請求項４〜１０のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項１２】
ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートは、5kDaおよび200kDaの間の分子量を有する、例えば約10kDaおよび100kDaの間の、より好ましくは約20kDaおよび約60kDaの間の、例えば約30kDaの分子量を有する、請求項１〜１１のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項１３】
ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートが直鎖状である、請求項１〜１３のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項１４】
ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含む該第１ドメインは、医療デバイスの外部表面上で適用されるコーティング層として適用される、または、コーティング層を形成する、請求項１〜１３のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項１５】
該ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートが、繊維、例えばナノ繊維、例えば電界紡糸ナノ繊維、として適用されない、または形成しない、請求項１〜１４のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項１６】
該ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートは、該第１ドメインで均質の相を形成する、請求項１４または１５に記載の医療デバイス。
【請求項１７】
該アルカリ性化合物は該第１ドメインで、該ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートと均質の相を形成する、請求項１６に記載の医療デバイス。
【請求項１８】
ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含む該第１ドメインはポリマー混合物を含むコーティング組成物の形をしており、該ポリマー混合物はポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートおよび親水性の支持ポリマーまたはポリマーブレンドを、および要すればアルカリ性化合物を含み、ならびにポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートおよび支持ポリマーまたはポリマーブレンド、および要すればアルカリ性化合物は、均質の相を形成する、請求項１６または１７に記載の医療デバイス。
【請求項１９】
コーティング組成物の中にあるポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートに対する親水性の支持ポリマーの比率は、約5%〜約80%の間で、例えば10%と50%との間で、好ましくは約20%と約50%との間で、例えば約30%である、請求項１８に記載の医療デバイス。
【請求項２０】
第１ドメインのアルカリ性化合物の濃度は、OH- 濃度が約0.1μM〜約2μM OH-の間、例えば、0.001μM〜約1μM OH-の間、例えば約0.1μMである、請求項１７〜１９のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項２１】
該ポリマーブレンドは支持ポリマーおよび親水性ポリマーの混合物を含む、 請求項１８〜２０のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項２２】
均質のポリマーブレンドは、37℃でpH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水溶液に挿入されたときに、化学発光NO検出器に接続された動的なヘッドスペースチャンバーを用いて、酸化窒素の放出の増加の最高速度のポイントで測定されて、約0.5と約40nmol/min/cm2との間の放出速度を提供する、請求項１８〜２１のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項２３】
支持ポリマー、および／または親水性支持ポリマーまたはポリマーブレンド、および／またはコーティング組成物、および／または均質のポリマーブレンドは、ポリマー・コートの表面へ適用された約4〜100ニュートンcm-2の、例えば約8〜50ニュートンcm-2の、更に好ましくは10〜20ニュートンcm-2の間の牽引力に耐えることができる、請求項１８〜２２のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項２４】
使用されたコーティング組成物中において、支持ポリマーの親水性ポリマーに対する比率が、重量で約95/5〜約35/65の間にある、請求項１８〜２３のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項２５】
コーティング組成物の厚さは、乾燥状態で約1〜約100μmの間、例えば5と約20μmとの間である、請求項１８〜２４のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項２６】
第１または第２ドメインのようなコーティング組成物の適用に先立って（即ち、その内部に）、基材が内部プライマー層でコーティングされる、請求項１〜２５のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項２７】
内部プライマー層はポリウレタン・プライマーである、請求項２６に記載の医療デバイス。
【請求項２８】
プライマー層の厚さは、約0.2と約5μmとの間にある、請求項２６または２７に記載の医療デバイス。
【請求項２９】
医療デバイスの外側表面からの酸化窒素の放出が、化学発光NO検出器に接続された動的なヘッドスペースチャンバーを用いて測定されて、約0.5と約40 nmol/min/cm2との間にある、請求項１〜２８のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項３０】
医療デバイスの外側表面からの酸化窒素の放出が、化学発光NO検出器に接続された動的なヘッドスペースチャンバーを用いて測定されて、生理学的状態の下で、少なくとも30分の、例えば少なくとも60分の、例えば少なくとも90分の半減期を有する、請求項１〜２９のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項３１】
医療デバイスの外側表面からの酸化窒素の放出が、化学発光NO検出器に接続された動的なヘッドスペースチャンバーを用いることにより測定されて、例えば高々6時間の、例えば高々4時間の、例えば高々3時間の半減期を有する、請求項１〜３０のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項３２】
医療デバイスが血管内の医療デバイスである、請求項１〜３１のいずれか１つに記載の医療デバイス
【請求項３３】
医療デバイスは、神経医療デバイス、例えば、神経ガイドカテーテル、神経マイクロカテーテル、神経マイクロワイヤー、神経ステント送達システム、神経バルーン；冠状動脈医療デバイス、例えば、冠状動脈ワイヤー、冠状動脈ガイドカテーテル、PTCA血管形成バルーン；ステント送達システム、冠状動脈ワイヤー、冠状動脈ガイドカテーテル、PTA血管形成バルーン；導入鞘、拡張器、ガイドワイヤー、注射器針；および、透析鞘から成る群から選ばれる、請求項３２に記載の医療デバイス。
【請求項３４】
医療デバイスの基材が、金属、例えば、ステンレス鋼、チタン、金、白金；プラスチック、例えば、PVC、PA、PS、エポキシ樹脂、シリコーンゴム、天然ゴム、ポリウレタン、PE、PP、ポリエステル、ナイロン、ポリエステル、PET、PMMA、ポリスルホン、ポリフォスファゼン、熱可塑性エラストマー、ポリジメチルシロキサン（PDMS）から成る群から選ばれた化合物の1つ以上から成る、または含む、請求項1〜３３のいずれか１つに記載の医療デバイス：。
【請求項３５】
医療デバイスの表面上へのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの適用の密度が、約0.05mg/cm2と約100mg/cm2との間にある、請求項１〜３４のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項３６】
第１ドメインに対して内部または外部のいずれかにある第２ドメインを含み、該第２ドメインは、少なくとも医療デバイスの一部の湿潤時に、H+とOH-イオンとの間の局所的なバランスを変えることにより、第１ドメインのpHに影響することができる、請求項1〜３５のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項３７】
第２ドメインは、少なくとも医療デバイスの一部の湿潤時に第１ドメインのpHを減ずることができる、請求項３６に記載の医療デバイス。
【請求項３８】
第１ドメインからの酸化窒素の放出速度は、第１ドメインおよび第２ドメインの少なくとも1つのpHに依存する、請求項３６または３７に記載の医療デバイス。
【請求項３９】
第１ドメインは、医療デバイスの基材または請求項２６〜２８のいずれか１つに記載のプライマー層へ、適用される、または直接隣接する、デバイスの第1コーティング層を含む、請求項１〜３８のいずかに記載の医療デバイス。
【請求項４０】
第２ドメインは、該第１コーティング層に適用されるか、直ちに隣接している、デバイスの第２コーティング層を含む、請求項３９に記載の医療デバイス。
【請求項４１】
第２ドメインのpHは、約pH 1およびpH 7以下の間である、請求項３６〜４０のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項４２】
第２ドメインのpHは、約pH 2および約pH 6の間である、請求項３６〜４０に記載の医療デバイス。
【請求項４３】
第２ドメインのpHは、約pH 3および約pH 5の間である、請求項３６〜４０に記載の医療デバイス。
【請求項４４】
第２ドメインは酸性化合物を含む、請求項３６〜４３のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項４５】
酸性化合物は無機化合物である、請求項４４に記載の医療デバイス。
【請求項４６】
無機化合物は、6未満のpKaを有する無機酸、5未満のpKaを有する無機酸、塩酸、硫酸、硝酸および臭化水素酸から成る群から選ばれる、請求項４５に記載の医療デバイス。
【請求項４７】
酸性化合物は有機化合物である、請求項４４に記載の医療デバイス。
【請求項４８】
該有機化合物は、6未満のpKaを有する有機酸、5未満のpKaを有する有機酸、アスコルビン酸、ポリアクリル酸、シュウ酸、酢酸および乳酸から成る群から選ばれる、請求項４７に記載の医療デバイス。
【請求項４９】
酸性化合物は、有機または無機の酸性の緩衝剤である、請求項４４〜４８のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項５０】
酸性の緩衝剤は、マレイン酸塩、燐酸塩、グリシン、クエン酸塩、グリシルグリシン、リンゴ酸塩、蟻酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ピリジン、ピペラジン、カコジル酸塩、コハク酸塩、MES、ヒスチジン、ビス‐トリス、エタノールアミン、ADAおよび炭酸塩から成る群から選ばれる、請求項４９に記載の医療デバイス。
【請求項５１】
酸性化合物は酸性のポリマー、例えば、無機酸を含むポリマー、有機酸、例えば6未満のpKaを有する無機または有機の酸、5未満のpKaを有する無機または有機の酸を含むポリマー、カルボン酸基を含むポリマーから成る群から選ばれたポリマーである、請求項４４〜５０に記載の医療デバイス。
【請求項５２】
酸性化合物が、ポリアクリル酸またはポリ乳酸のいずれかのポリマーである、請求項５１に記載の医療デバイス。
【請求項５３】
第1および第２ドメインのうちの1つは、その別のドメイン上に備えられる、請求項３６〜５２のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項５４】
第１ドメインは第２ドメインの上に備えられる、請求項５３に記載の医療デバイス。
【請求項５５】
該医療デバイスは、該第１ドメインの外部に位置する更なる外層を含み、該外層は、該第１ドメインの中にあるポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートと外的環境（例えば、体液）との間のポリマーの壁を含む、請求項１〜５４のずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項５６】
該医療デバイスが血清のような水性のイオン性媒体中にあるときに、該外層は該第１ドメインからのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの放出を防ぎ、または減少する、請求項５５に記載の医療デバイス。
【請求項５７】
該外層は生理的な媒体の中への該内層からの酸化窒素の放出を制御する、請求項５５または５６に記載の医療デバイス。
【請求項５８】
該外層は、生理学的状態下で内層の中への生理的な媒体からの水の拡散を制御する、請求項５５〜５７のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項５９】
該外層は、生理的な媒体中への該ポリマー混合物からの生成物によって、小分子の漏出を減少させ、または阻止する、請求項５５〜５８のずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項６０】
該外層は親水性ポリマーを含む、請求項５５〜５９のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項６１】
該親水性ポリマーは、生理的な媒体の中への挿入で含水ゲルを形成する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
該外層は、ポリウレタン、ポリオレフィン（例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオリド、ポリ塩化ビニル）、ポリオレフィン誘導体（例えば、ポリエチレンイミン）、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド（例えば、ナイロン）、ポリウレタン、シリコーン、またはセルロース、から成る群から選ばれた親水性ポリマーを含む、請求項５５〜６１のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項６３】
該外層は、芳香族ポリウレタン、エチレン・アクリレート・ポリオレフィン、親水性の脂肪族ポリウレタン、もしくは高い水蒸気伝導性のシリコーンまたはセルロースから成る群から選ばれた親水性ポリマーを含む、請求項６２に記載の医療デバイス。
【請求項６４】
外層が使用と同時に生理的なpHに調節することを可能にする、外層が緩衝されない層である、請求項５５〜６３のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項６５】
外層のpHはほぼ生理的なpH、例えばpH 7.4である、請求項５５〜６４のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項６６】
該外層は、約0.3と約5μmとの間の厚さを持っている、請求項５５〜６５のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項６７】
該医療デバイスは、第１と第２ドメインとの間に備えられた第３ドメイン（第４のコーティング層）をさらに含む、請求項３６〜６６のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項６８】
該第３ドメインは、緩衝されないポリマー層である、請求項６７に記載の医療デバイス。
【請求項６９】
第３ドメインが親水性の支持ポリマーまたはポリマーブレンドを含む、請求項６７または６８に記載の医療デバイス。
【請求項７０】
血管内の医療デバイスのコーティングで使用するに適している、（アルカリ）安定化されたポリエチレンイミンジアゼニウムジオレート組成物の調製のための方法であって、アルカリ有機溶媒の中にポリエチレンイミンジアゼニウムジオレート（LPEI-NONO）を溶解することを含む、方法。
【請求項７１】
該溶媒は、アルコール、エタノール、メタノール、アニリン、ベンズアルデヒドおよびシクロヘキシルアミン・ジメチルスルホキシドから成る群から選ばれる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
有機溶媒がメタノールである請求項７２に記載の方法。
【請求項７３】
有機溶媒の水分が1%未満、例えば0.5%未満である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの濃度は約0.2%〜約20%の間、例えば約1%〜約10%、例えば約1%〜約5%、例えば約2%である、請求項７０〜７３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７５】
血管内の医療デバイスのコーティングで使用するに適している、（アルカリ）安定化されたポリエチレンイミンジアゼニウムジオレート組成物であって、約0.2%〜約20%の、例えば約1%〜約10%の、例えば約1%〜約5%の、例えば約2%の濃度のポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートが、請求項７０〜７３のいずれか1つに記載のアルカリ溶媒の中で溶解されて含まれる、組成物。
【請求項７６】
該組成はさらにポリウレタン・ポリマー、親水性の支持ポリマー、または請求項１８〜２５のいずれか1つに記載のポリマーブレンドを含む、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
血管内の使用に適している医療デバイスの製造のための方法であって、
ａ．血管手術で使用するに適している、基材を含む医療デバイスを選択すること、
ｂ．少なくとも該基材の一部へ、第１ドメイン、例えば請求項１〜３５のいずれか1つに記載の第１ドメインを適用すること、
を含む方法。
【請求項７８】
第１ドメインの内部（先立って）または外部（引き続き）のいずれかへ適用されてよい、少なくとも１つの第２ドメインを適用することを含み、該第２ドメインは請求項３６〜５４のいずれか1つに規定された、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
第１ドメインの適用に先立って、請求項２６〜２８のいずれか１つに記載のプライマーが医療デバイスの基材に適用される、請求項７７または７８に記載の方法。
【請求項８０】
第1と第２ドメインとの間に障壁ドメインを提供するために、第１ドメインと第２ドメインとの適用の間に第３ドメインを適用する、請求項７７〜７９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８１】
第３ドメインは、請求項６７〜６９のいずれか1つで規定されたものである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
請求項５５〜６６のいずれか１つに記載の外層が、一端、第１、要すれば該第２および第３ドメインが適用された上で、医療デバイスに適用される、請求項７７〜８１のいずれか1つに記載の方法。
【請求項８３】
プライマー層、第１ドメイン、第２ドメイン、第３ドメインおよび／または外層は、スプレーコーティング、浸漬、射出成型またはペインティングによって適用される、請求項７７〜８２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８４】
医療デバイス上への適用に先立って、第１ドメインは請求項７５に記載の組成物、または請求項７０〜７４のいずれか1つに記載の方法によって調整された組成物と、請求項１８〜２５のいずれか1つに記載のポリマーブレンドとを混合することにより調製される、請求項７７〜８３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８５】
血管内での使用用の医療デバイスであって、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含むか、またはポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含む内部コーティング（または第１ドメイン）でコーティングされるか、のいずれかを含む基材を含み、該医療デバイスは、該基材または該内部コーティング（または第１ドメイン）の外部に位置した外層を更に含み、該外層は、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートと外部環境との間にポリマー外壁を含む、医療デバイス。
【請求項８６】
外層は、請求項５５〜５６のいずれか1つの中で規定されたものである、請求項８５に記載の医療デバイス。
【請求項８７】
該医療デバイスは、請求項１〜２５のいずれか1つに記載の第１ドメインを含む、請求項８５または８６に記載の医療デバイス。
【請求項８８】
該医療デバイスは、請求項３６〜５４のいずれか1つに記載の第２ドメインを含む、請求項８５〜８７のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項８９】
該医療デバイスは、請求項２６〜２８のいずれか1つに記載の内部プライマー層を含む、請求項８５〜８８のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項９０】
該医療デバイスは、請求項６７〜６９のいずれか1つに記載の第３ドメインを含む、請求項８５〜８９のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項９１】
医療デバイスは、請求項３２〜３４のいずれか1つで言及された群から選ばれるものである、請求項８５〜９０のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項９２】
医療デバイスの外側表面からの酸化窒素の放出が、請求項２９〜３１のいずれか1つに記載の放出である、請求項８５〜９１のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項９３】
医療デバイス表面上へのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの適用の密度が、0.05と約100mg/cm2との間にある、請求項８５〜９２のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項９４】
血管内の使用に適している医療デバイスの製造方法であって、
ａ．血管手術で使用するのに適している、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含む基材または内層（または第１ドメイン）を含む医療デバイスを選択すること、
ｂ．該医療デバイスに、請求項５５〜６６のいずれか1つで規定されて外層を適用すること、
を含む方法。
【請求項９５】
内層（または第１ドメイン）の内部（内層に先立って）または外部（内層の後に）のいずれへ適用されてもよい、少なくとも１つの第２ドメイン、を適用することを含み、該第２ドメインは請求項３６〜５４のいずれか1つで規定される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
第１ドメインの適用に先立って、請求項２６〜２８のいずれか1つに記載のプライマーが医療デバイスの基材に適用される、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項９７】
第１および第２ドメインの間に障壁ドメインを提供するために、第１ドメインおよび第２ドメインの適用の間に第３ドメインが適用される、請求項９４〜９６のいずれか1つに記載の方法。
【請求項９８】
第３ドメインは、請求項６７〜６９のいずれか1つで規定されたものである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
プライマー層、第１ドメイン、第２ドメイン、第３ドメインおよび／または外層は、スプレーコーティング、浸漬、射出成型またはペインティングによって適用される、請求項９４〜９８のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１００】
医療デバイスが、湿気、酸素、および／または光が包装中に入るのを防ぐ包装で包装されている、請求項１〜６９のいずれか1つに記載の、または、請求項８５〜９３のいずれか1つに記載の医療デバイスを含む、医療製品。
【請求項１０１】
パッケージは、室温で約0.01%未満のパッケージ中での相対湿度を維持する、請求項１００に記載の医療製品。
【請求項１０２】
パッケージは、不活性ガス雰囲気で密封した小袋の形をしている、請求項１００または１０１に記載の医療製品。
【請求項１０３】
包装中の酸素（O2）は約0.1%未満である、請求項１００〜１０２のいずれか1つに記載の医療製品。
【請求項１０４】
請求項１〜６９のいずれか1つに記載の、または請求項８５〜９３のいずれか1つに記載の、または請求項７７〜８４のいずれか1つに記載の方法で準備された、または請求項９４〜９９のいずれか1つに記載の方法で準備された、医療デバイスを患者の血管または神経脈管系の中へ挿入することを含む、血管内または神経脈管の手術を行なう方法。
【請求項１０５】
請求項１〜６９のいずれか1つに記載の、または請求項８５〜９３のいずれか1つに記載の、または請求項７７〜８４のいずれか1つに記載の方法で準備された、または請求項９４〜９９のいずれか1つに記載の方法で準備された、血管内または神経脈管使用のための医療デバイスであって、血管痙攣または血管収縮、脳血管痙攣の予防、平滑筋肉の緩和、血管拡張、血栓症、血小板堆積物または凝集の減少、再狭窄の緩和、血圧亢進、酸素フリーラジカル再潅流傷害、心疾患の治療、該医療デバイスの使用に伴う悪影響の防止、異常細胞増殖の防止、から選ばれた1以上の状態を予防するための医療デバイス。
【請求項１０６】
ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含むベースコートまたは内層（または第１ドメイン）を含む血管内の使用に適している医療デバイスからのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの放出の予防のための、請求項５５〜６６、または８３〜９１のいずれか1つに規定される外側コートの使用。
【請求項１０７】
血管内の使用に適している医療デバイスからのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートからの酸化窒素の放出の予防に、アルカリ化合物または組成物の使用であって、該医療デバイスは、該ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートおよび該アルカリ化合物または組成物を含むベースコートおよび／または第１ドメインを含む。
【請求項１０８】
身体導管における細胞病気の治療のための1つ以上の使い捨ての医療デバイスの調製における、アルカリで安定化したポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの使用であって、該医療デバイスは少なくとも第１ドメインを含み、および要すれば、先の請求項のいずれか1つに記載の更なるドメインまたは層を含む。
【請求項１０９】
医療デバイスの表面にコーティングを適用する方法であって、該コーティングは少なくともポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含み、
−拘束環境に医療デバイスを配置する工程；および次に：
−医療デバイスからの酸化窒素の放出を抑制するように拘束環境のpHを制御しつつ、医療デバイスの表面にポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのコーティングを適用する工程、
を含む方法。
【請求項１１０】
拘束環境は7を超えるpHで維持される、請求項１０９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含む医療デバイス、特に血管内の医療デバイスからの酸化窒素（NO）の放出；医療デバイスの、治療の使用に先立った時期尚早の酸化窒素放出の予防；一端使用に入った後の、医療デバイスからの酸化窒素の放出動力学の最適化；および、一端使用に入った後の、医療デバイスの表面からのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの放出の予防、に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
血管内手術の分野では、冒された処置位置近くでの治療薬の局所的な放出は、多くの場合有益である。通常、治療薬の放出時間は、正確な時点でのみならず、正確な位置での薬の放出を保証するために、外科的介入に関して正確に調節されなければならない。例えば、ステントが患者の血管におけるその意図した場所に到着するまで、薬をコーティングしたステントは、薬を放出するべきでない。さらに、治療薬が、例えば数時間または数日間の長期間投与されることになっている場合、医療デバイスからの薬の放出速度が制御可能であることは望ましいことであり得る。一方、幾つかの処置のためには、例えば数分または数秒内の速い薬物放出が、治療の効率を最適化するのに不可欠である。
【０００３】
酸化窒素は、血管拡張薬、神経伝達物質、炎症性メディエーター、血小板活性化抑制剤、内皮および白血球の接着インヒビター、ならびにマクロファージおよび好中球のモジュレーターとして働いて、多くの生物学的機能のための有力なメディエーターと見なされる。
【０００４】
しかしながら、酸化窒素は生理学的状態において非常に不安定で、赤い血液細胞内のオキシヘモグロビンによって迅速に不活性化される。
【０００５】
ニトログリセリンのような酸化窒素付加体は、狭心症の治療の中で例えば広く体系的に用いられてきた。しかしながら、全身性の適用は、治療の作用地点から遠い地点での潜在的に有害な副作用と同じ様に、付加体の広範囲な稀釈という結果になる。
【０００６】
したがって、身体における必要とされる地点へ、特に、酸化窒素が血管手術の間に血栓症または血管痙攣を防ぐことができるか減らすことができるような地点、または冠動脈血管形成術およびステント注入の後に発生する再狭窄を防ぐことができるような地点、特に維管束系内の地点への酸化窒素の直接の適用を可能にする局所投与技術を開発しようとする、協調した努力がされてきた。様々な化合物が、NOを治療用に送達するために用いられてきた。NO放出に対する可能な1つの候補は、H+イオンへの接触と同時にNOを放出する能力を示すジアゼニウムジオレート（NONO塩）である。損傷している、または敗血症またはショック症状の間に損傷の危険性がある組織の処置用の酸化窒素の放出のためのNONO塩の使用が、米国特許第5,814,656号（Saavedraら）に記載されている。一見不溶性であるポリマーのNONO塩も、米国特許第5,519,020号（Smithら）に一般的に記載されている。これらのポリマーは特定の組織にNOを送達するために用いられて、その結果は、NOの特定部位への制御された放出が炎症を減らし、および回復を促進したことを示し、一方、全身性の送達または放出の有害な影響を回避した。
【０００７】
移植可能な医療デバイス上のコーティングとしてのNONO塩の使用が、米国特許第5,770,645号に開示されている。
【０００８】
国際特許出願第PCT/DK2006/000714号（それは引用することによって本明細書に組込まれる）は、酸化窒素付加体からの酸化窒素放出の測定のための方法およびシステムを提供する。該方法は、従来達成可能だったNOの正確な測定を得るために、亜硝酸塩のレベルを考慮に入れるか、または除去することさえも可能にする。
【０００９】
欧州特許第0 752 866号は、酸化窒素を放出するN2O2官能基が結合したポリマーが、再狭窄および関連する病気の処置に用いられ得ることを開示している。酸化窒素によって処理されたポリエチレンイミン（ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレート）が、血管緩和を触発するのに有効であることが分かった。
【００１０】
国際特許公開第2005037339号（それは血管形成術手順で使用される拡張可能なバルーンに言及している）は、再狭窄の処置の中で用いられる拡張可能なステントが酸化窒素（NO）のような医薬用薬剤でコーティングされてよいこと、および、その様な酸化窒素を放出するマトリックスもまた、医療デバイスが一端適所に置かれたときには、動脈攣縮を緩め又は防ぎ得ることを開示している。
【００１１】
米国特許第2006/0008529号は、ポリマー内に含有された酸化窒素供与体からの酸化窒素の放出を制御するための付加的地点の使用を開示している。
【００１２】
国際特許公開第2005/039664号は、ガイドワイヤー、塞栓用器具またはマイクロカテーテル用のガイドシャフトのような医療デバイスに言及しており、その器具は、直鎖状ポリマーのポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレートの電界紡糸されたナノファイバーによって形成された外側表面層を含み、その表面層は最外装のコーティング層、例えば、ポリアクリル酸およびそのコポリマー、によって包含されてよい。国際特許公開第2005/039664号は、直鎖状ポリマーのポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレートの電界紡糸されたナノファイバーによって形成された外側表面層に、酸性の薬剤を含むことが有利であると述べる。
【００１３】
国際特許公開第95/24908号は、再狭窄のリスクのある地点へ酸化窒素を局所的に放出することができる直鎖状ポリマーのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含むNONO塩ポリマーを開示している。国際特許公開第95/24908号はまた、NONO塩が、予測することができ、定量化することができ、および制御することができる酸化窒素の投与量を提供するために、一次反応によって所定のpHでそれらが分解するという点で、現在知られている医薬品中でユニークであることを開示している。
【００１４】
LPEI-NONOのナノ繊維で医療デバイスをコーティングするために、直鎖状のポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの電界紡糸に言及している米国特許第6,885,366号は、直鎖状のポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（LPEI-NONO）が水不溶性ポリマーであることを開示している。
【００１５】
「発明の概要」
本発明の実施態様は、以下の出願で開示された発明と共に用いられてよく、それは引用することで、本明細書に組込まれる：欧州特許出願第06023203号および米国特許仮出願第60/864,879号、欧州特許出願第06023223号および米国特許仮出願第60/864,886号、欧州特許出願第06023222号および米国特許仮出願第60/864,893号、欧州特許出願第06075159号および米国特許仮出願第60/761,359号。
【００１６】
我々の国際特許出願第PCT/DK2006/000714号に開示された酸化窒素分析法を用いて、本出願人らは、調合物溶液内の、およびスプレーコーティングされたポリマーマトリックスに埋め込まれたポリエチレンイミンジアゼニウムジオレート(L)(PEI-NONO)の化学的性能に関する詳細な研究を行なった。
【００１７】
これらの研究は、血管内医療デバイスのコーティングにおいて、およびこのような医療デバイス上に存在しまたはコーティングされた(L)PEI-NONOのような、(L)PEI-NONOの調製および保存の両面での(L)PEI-NONOの不安定性という、以前には未確認の問題を提起した。批判的に言えば、国際特許出願第PCT/DK2006/000714中で示された酸化窒素分析法の使用は、我々が亜硝酸塩と硝酸塩の存在を説明する間に酸化窒素のリアル・タイム放出を測定することを可能にした。それらの塩は、そうでなければ相当な実験誤差に導く可能性があり、典型的には、LPEI-NONOから放出されたNOの相当な過剰評価に導く可能性がある汚染物質である。
【００１８】
本発明によって提供される解決は、(L)PEI-NONOの調合および加工の間、および医療デバイスへのその様な（アルカリ性）(L)PEI-NONO調合物の適用の間、(L)PEI-NONOがアルカリ性の環境の中で維持されることを保証することである。
【００１９】
線状ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートからのNO放出の注意深い分析を通じて、本発明者らはまた、医療デバイスの除去の後に、医療デバイスに曝されたイオン溶液からのNO放出を検出した。このことは、従来の教えに反して、ジアゼニウムジオレートがイオン性水溶液に可溶であるということ、および、そのようなものとして、LPEI-NONOでコーティングされた医療デバイスの使用と同時に身体の中へのLPEI-NONOの測定可能な全身性の放出があるということの発見へと我々を導いた（図１２を参照）。
【００２０】
生理的流体へのLPEI-NONOの溶解性は、医療デバイスをコーティングするためのその使用に関係する。従来認識されていない問題、例えば、血管内の医療デバイスにおいて、医療デバイスからのLPEI-NONOの血流の中への放出が、LPEI-NONOの全身性の放出および治療地点から遠隔にある地点での酸化窒素の望ましくない放出に帰着するであろうと言う点で、問題を提示する。
【００２１】
血流の中へのLPEI-NONOの放出が、それが身体の中への異物の放出という結果になるから望ましくない、ということもまた考慮される。
【００２２】
本発明者らは、全身性の放出というこの問題を、血液のような体液の中への挿入と同時にLPEI-NONOの放出を有効に妨害する、LPEI-NONO層の外側の外側コート層の利用により克服した。
【００２３】
さらに、本発明者らは、LPEI-NONOのアルカリ調合物の使用により、LPEI-NONOの溶解度が高められたように見え、使用時にポリマーの全身性の放出に対する増加した潜在力を招く結果になるという、不利益を呈することを見出した。これを克服するために、発明者らは外部コーティング（外層または外側コート）を採用する。外側コートは更に、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートをコーティングする医療デバイスからの酸化窒素の放出動力学に有益な効果を有することができる。
【００２４】
その結果として、医療デバイスが使用されるまで、NOの放出は有効に制御される。このことは、医療デバイスの貯蔵寿命および信頼性を非常に拡大し、ならびに、治療的放出の正確な決定およびその結果として所望の薬学的効果の制御を可能にする。
【００２５】
例えば1つの側面において、身体の中への医療デバイスの挿入に際して、制御可能な原初期間があり、そこでは、NO放出は比較的低い。このことは、NOの抗血栓性の影響により刺入創からの著しい出血の問題をもたらすことがある、NOの時期尚早の放出を防ぐ。外層の特性、ならびにいくつかの点においては、本明細書で言及される、第１、第2および第３ドメインの特性、特に、該ドメインの中で用いられる親水性の支持ポリマー/ポリマーブレンドの性質が、この原初期間の性質を決定する （つまり、制御する）ことにおいて重要である。
【００２６】
従って、本発明を用いると、NOの放出動力学は注意深く制御することができて、外科的処置の間の最適な放出プロフィルを保証する。初期NOの放出を制限することができる一方、治療的に有効な量の放出の期間は拡張することができ、それによって、延長された外科手術操作の後のNO減損の問題を克服する。
【００２７】
1つの態様において、本発明は、先行技術における知識に反し、（直鎖状）ポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（LPEI-NONO）はイオン化された水溶液に可溶であること、最も決定的には、血液のような生理的流体に可溶であるという驚くべき発見に基づく。
【００２８】
本発明はLPEI-NONO層（LPN層、また本明細書では第１ドメインとして言及される）に外部で施される外部コーティングの形態で１つの解決を提供する、そのLPEI-NONO層は、LPN層の中への水の拡散を可能にし、およびLPN層からの酸化窒素の放出を許容する一方、医療デバイスの表面からのLPEI-NONOの放出を防ぎ、または減らすために立体的障害を提供する。
【００２９】
外層はポリマー・コーティング組成物と共に用いられてよく、そこでは、酸化窒素付加体が構造性ポリマーおよび親水性ポリマーの両方を含むポリマー構造体の形で提示され、それによって、ポリマー・コーティング組成物中の構造性ポリマー、親水性ポリマー、および酸化窒素付加体の割合に応じて、生理液が酸化窒素付加体に対して直接、制御されたアクセスが出来るようにしている。ポリマー・コーティング組成物は、酸化窒素付加体への水およびイオンの制御された拡散、ならびに、得られた酸化窒素の付加体からの拡散を可能にする一方、コーティングされた医療デバイスの表面からの酸化窒素付加体の望まれない放出を防ぎまたは減らすためにも用いることもできると考えられる。
【００３０】
本発明は、血管内で使用する医療デバイスを提供するものであるが、それは、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含むか、またはポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含む内部コーティングで少なくとも部分的にコーティングされている、基材（base material）を含み、その際、該医療デバイスは、該基材または該内部コーティングの外部に位置する外層を更に含み、該外層は、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートと外部環境との間のポリマー障壁を含む。
【００３１】
したがって、外層は、生理的な媒体の中への該内層からのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの放出を制御し、減らし、または防止するポリマーを含む。
【００３２】
本発明はまた、血管内の使用に適している医療デバイスの製造のための方法を提供するものであって、該方法は、（ａ）血管手術で使用するに適している医療デバイスを選択すること（該医療デバイスは基材を含む）；（ｂ）要すれば、基材の表面にプライマー層を適用すること；（ｃ）基材の表面またはプライマー層の表面上に内層（本明細書では、第１ドメインと称する）を適用すること（該内層（第１ドメイン）はポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含む）；および（ｄ）該内層（第１ドメイン）からのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの生理的な媒体中への放出を制御し、減らし、または防止するポリマーを含む外層を適用すること、を含む。
【００３３】
本発明は、また血管内の使用に適している医療デバイスの製造のための方法を提供するものであって、該方法は、（ａ）血管手術で使用するのに適している医療デバイスを選択すること（該医療デバイスは、ポリエチレンジアゼニウムジオレートを含む基材または内層（第１ドメイン）を含む）；および（ｂ）生理的な媒体中への該内層からのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの放出を制御し、減らし、または防止するポリマーを含む外層（本明細書では、外側コートとも称する）を適用すること、を含む。
【００３４】
本発明は、また外側コートおよび／または耐アルカリ性の(L)PEI-NONO組成物の使用、(L)PEI-NONOを含む医療デバイスの製造、血管内用または神経脈管用の使用、および下記から選ばれた状態の１つまたは1以上の防止を提供する：血管痙攣または血管収縮、脳血管痙攣の予防、平滑筋の緩和、血管拡張、血栓症、血小板析出または凝集の減少、再狭窄の緩和、血圧亢進、酸素フリーラジカル再潅流傷害、心疾患の治療、該医療デバイスの使用に関係する悪影響の防止、異常細胞増殖を防止すること。
【００３５】
発明はまた、該医療デバイスが生体内に挿入される際に、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含む医療デバイスの表面からポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの放出の速度を制御するための外層（コート）の使用を提供する。
【００３６】
1つの実施態様において、外層は、生理的な媒体中への該内層からの酸化窒素の放出を制御し、および／または生理的な媒体から生理学的条件の下、内層への水の拡散を制御し、および／または該ポリマー混合物から生理的な媒体中への生成物からの小分子の漏出を制御し得る。
【００３７】
本発明は、またポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのアルカリ性調合物、およびポリエチレンイミンジアゼニウムジオレート（7を超えるpH）のアルカリ性調合物を含む医療デバイスを提供する。
【００３８】
本発明は、血管内の医療デバイスのコーティングへの使用に適していて、（アルカリで）安定化されたポリエチレンイミンジアゼニウムジオレート調合物の調製のための方法を提供するところ、該方法は、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレート（LPEI-NONO）をアルカリ性有機溶媒の中に溶解することを含む。溶媒は、アルコール、エタノール、メタノール、アニリン、ベンズアルデヒド、シクロヘキシルアミン・ジメチルスルホキシド、好ましくはメタノールから成る群から選ばれた溶媒のような、いずれかの適当な溶媒であってよい。有機溶媒の水分は、1%未満、好ましくは0.5％未満である。溶媒中に溶解されてよいポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの濃度は、用いられる溶媒に依存する。しかしながら、典型的には、溶媒中に溶解したポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのレベルは（w/w表示で）、約0.2％〜20%間の濃度、例えば約1%〜約10%、例えば約1%〜約5%、例えば約2%、例えば約0.2%の濃度である。
【００３９】
発明はまた、血管内の医療デバイスのコーティングで使用するのに適しているアルカリで安定化されたポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを提供する。適切には、組成物はアルカリ溶媒中に溶解されたポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含み、適切には（w/w表示で）約0.2%〜約20%の濃度で、例えば約1%〜約10%、例えば約1%〜約5%、例えば約2%の濃度である。
【００４０】
アルカリで安定化されたポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含む組成物は更に、本明細書で言及されるような親水性ポリマーまたは構造性ポリマーのような更なるポリマーを含んでよく、好ましくは、ポリウレタン・ポリマー、および／または親水性の支持ポリマー、またはポリマーブレンド、または本明細書に言及されるようなコーティング組成物を含んでよい。
【００４１】
本発明は、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含む、少なくとも第１ドメインを含む医療デバイスを提供するものであって、該第１ドメインのpHはpH 7より大きい。適切には、医療デバイスは、医療デバイスの表面の少なくとも一部が湿潤されると、生物の身体に酸化窒素（適切には、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートからの）を放出することができる。
【００４２】
本発明はまた、血管内の使用に適している医療デバイスの製造のための方法を提供するものであって、該方法は、（ａ）血管手術で使用するに適している医療デバイスを選択することであって、該医療デバイスは基材を含み、（ｂ）要すれば、基材の表面にプライマー層を適用すること；（ｃ）基材の表面またはプライマー層の表面（または医療デバイスの外部表面であって、更なるドメインまたは層のような、本明細書に云うところの第2または第３ドメインのような表面）上に、内層（第１ドメイン）を適用することであって、該内層（第１ドメイン）はポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのアルカリ調合物を含み;（ｄ）要すれば、生理的な媒体へ該内層（第１ドメイン）からポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの放出を制御し、減らし、または防止するようなポリマーを含む外層を適用すること、を含む。
【００４３】
従って、血管内の使用に適している医療デバイスの製造のための方法は、（ａ）血管手術で使用するのに適している医療デバイスを選択する工程、（ｂ）ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのアルカリ調合物（または該調合物を含む組成物）を含む第1度メインを該医療デバイスに適用する工程（典型的には、外部表面へ、基材、またはプライマー層、または本明細書で云う更なるドメインの1つへ適用すること）；（ｃ）要すれば、該第１ドメインから生理的な媒体の中へのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの放出を制御し、減らし、または防止するポリマーを含む外層を適用する工程、を含んでよい。
【００４４】
本発明による医療デバイスの製造のための方法において、本明細書に云う第２ドメインおよび／または第３ドメインが、第１ドメイン適用に先立って、その間にまたは引き続いて適用されてよい。
【００４５】
本発明はまた、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのアルカリ調合物、または該調合物を含む組成物（本明細書に云う第１ドメインのような）の、血管内または神経脈管での使用であって、下記から選ばれた状態の１つ以上の予防または処置のための医療デバイスの製造のための本発明に従った使用を提供する：  血管痙攣または血管収縮、脳血管痙攣の予防、平滑筋の緩和、血管拡張、血栓症、血小板堆積または凝集の減少、再狭窄の緩和、血圧亢進、酸素フリーラジカル再潅流傷害、心疾患の治療、該医療デバイスの使用に関係する悪影響の防止、異常細胞増殖の防止。
【００４６】
本発明はまた、血管内の使用または神経脈管の使用用の医療デバイスの製造のための、本発明に従った、下記から選ばれた状態の１つ以上の予防または処置のための外層の使用を提供するものであって、該状態は：血管痙攣または血管収縮、脳血管痙攣の予防、平滑筋の緩和、血管拡張、血栓症、血小板堆積または凝集の減少、再狭窄の緩和、血圧亢進、酸素フリーラジカル再潅流傷害、心疾患の治療、該医療デバイスの使用に関係する悪影響の防止、異常細胞増殖の防止。
【００４７】
従って、本発明はまた、下記から選ばれた状態の１つ以上の治療（手術、血管手術または血管内介在）方法のような、治療（防止／予防を含む）の方法を提供する：血管痙攣または血管収縮、脳血管痙攣の予防、平滑筋の緩和、血管拡張、血栓症、血小板堆積または凝集の減少、再狭窄の緩和、血圧亢進、酸素フリーラジカル再潅流傷害、心疾患の治療、該医療デバイスの使用に関係する悪影響の防止、異常細胞増殖の防止。
【００４８】
本発明は、下記から選ばれた状態の1つ以上の治療（防止／予防を含む）の方法のためのような、本発明に従った血管内の医療デバイスを用いて、血管内介在（または血管手術）を行なう方法を提供する：血管痙攣または血管収縮、脳血管痙攣の予防、平滑筋の緩和、血管拡張、血栓症、血小板堆積または凝集の減少、再狭窄の緩和、血圧亢進、酸素フリーラジカル再潅流傷害、心疾患の治療、該医療デバイスの使用に関係する悪影響の防止、異常細胞増殖の防止。
【００４９】
本発明は、さらに血管内の医療デバイスのような医療デバイスのコーティングで使用される多層の（ドメイン）コーティング組成物の使用を提供する。１態様として、コーティング組成物は(L)PEI-NONOのアルカリ性調合物を含む第１ドメイン、および第2の（酸性）ドメインを含み、そのことは、医療デバイスの湿潤により-例えば血管内手術における使用の間に、第２ドメインから第１ドメインの中へのプロトン移動という結果になり、それによって第１ドメイン内のＨ+とＯＨ-との間の局所的なバランスを変える結果になって、第１ドメイン内のｐＨを有効に減少し、それによって「アルカリ安定化された」(L) PEI-NONOを不安定化して、NOの治療的放出という結果になる。
【００５０】
アルカリ性第１ドメインの緩衝能の調整、および／または第２ドメインの拡散できるプロトン濃度の調節によって、NOの時期尚早の放出を減らし、または有効に防げることを保証し、および医療デバイスの表面からのNOのタイミングおよび放出を制御することが可能である。
【００５１】
典型的には、導入鞘、ガイドワイヤー、カテーテル、マイクロカテーテルおよびバルーン付きカテーテルのような一時的な医療デバイスについては、用いられるアルカリに大きな緩衝能のないことが望ましい。しかしながら、ステントおよび塞栓用装置のようなインプラントについては、これがNOの延長された放出プロフィルを保証することができるように、アルカリがアルカリ性緩衝剤の形をしていることが望ましい。
【００５２】
従って、かかる医療デバイス（例えばバルーン付きカテーテルシステム、ガイドワイヤーまたは導入鞘）からの酸化窒素の制御された放出速度を許容するような医療デバイスと方法とを提供することは、本発明の好ましい実施態様の目的である。外科的介入の間にその機械的な品質を維持する、高い機械的強度を持つコーティングされたバルーン、ガイドワイヤーまたは導入鞘のような医療デバイスを提供することは、本発明の好ましい実施態様のもう一つの目的である。デバイスに含まれている治療薬を放出するために、デバイスを湿潤してからの予め定められた時間の経過を許容するような医療デバイスおよびその使用方法を提供することは、本発明の好ましい実施態様のもう一つの目的である。バルーンのコーティングされた表面間の付着なしで、折り重ね、殺菌、格納、および展開することのできるバルーンを有する、コーティングされたバルーン付きカテーテルを提供することは、本発明の好ましい実施態様のもう一つの目的である。たとえ表面が使用に先立って折り重ねられた場合でも、全コーティングの本質的に即時の湿潤が可能である医療デバイス上の多層コーティングを提供することは、本発明の好ましい実施態様のもう一つの目的である。デバイスの便利な配置、例えばその膨張に先立ってバルーンの便利な配置、を可能にするために、低い表面摩擦を有する医療デバイスのためのコーティングを提供することは、本発明の好ましい実施態様のもう一つの目的である。
【００５３】
1つの態様において本発明は、少なくとも医療デバイスの表面の一部の、例えば体液による湿潤時に、生物体に治療薬（酸化窒素）を放出する医療デバイスを提供するものであって、該医療デバイスは少なくとも第ドメインおよび第２ドメインを含んでおり：
−第１ドメインは或る放出速度で治療薬を放出することができ；
−第２ドメインは、少なくとも医療デバイスの一部の湿潤時にH+イオンとOH-イオンとの間の局所的なバランスを変えることにより、第１ドメインおよび第２ドメインの少なくとも1つのpHに影響することができ；および
−第１ドメインからの治療薬の放出速度は、第１ドメインおよび第２ドメインの少なくとも1つのpHに依存する。
【００５４】
更なる態様において、本発明は、本発明の医療デバイス、つまり、湿気、酸素および／または光がパッケージに入るのを防ぐパッケージ中にパックされた医療デバイスを含む医療製品を提供する。
【００５５】
更なる態様において、本発明は、身体導管における細胞疾病の治療のための、使い捨ての医療デバイスの調製における治療薬の使用を提供するものであって、該医療デバイスは、少なくとも第１ドメインおよび第２ドメインを含んでおり：
−第１ドメインは或る放出速度で治療薬を放出することができ；
−第２ドメインは、少なくとも医療デバイスの一部の湿潤時に、H+とOH-イオンとの間の局所的なバランスを変えることにより、第１ドメインおよび第２ドメインの少なくとも1つのpHに影響することができ；および
−第１ドメインからの治療薬の放出速度は、第１ドメインおよび第２ドメインの少なくとも1つのpHに依存する。
【００５６】
更なる態様において、本発明は、医療デバイスから治療薬を放出する方法を提供し、該医療デバイスは少なくとも2つのドメインを含有し、それは第１ドメインおよび第２ドメインであって、第１ドメインは或る放出速度で治療薬を放出することができ、および第２ドメインは、少なくとも医療デバイスの一部の湿潤時にH+とOH-イオンとの間の局所的なバランスを変えることにより、第１ドメインのpHに影響することができ、および、第１ドメインからの治療薬の放出速度は、第１ドメインおよび第２ドメインの少なくとも1つのpHに依存し、
−生物の体液に接する医療デバイスを設ける工程；
−医療デバイスを湿らせる工程であって、その結果として第１および第２ドメインのうちの1つから別のドメインへとH+またはOH-イオンの輸送をもたらし、その結果として第１ドメインから体組織へと治療薬の放出速度を増加させることとなる工程、
を含む方法である。
【００５７】
更なる態様において、本発明は、医療デバイスの表面にコーティングを適用する方法を提供するものであって、該コーティングは少なくとも1つの治療薬を含み、
−拘束環境（例えば製造スペース）中に医療デバイスを配置する工程；そして次に：
−アルカリ性環境の中でのような、医療デバイスからの治療薬の放出を抑制するように拘束環境のpHを制御しつつ、医療デバイスの表面にコーティングを適用する工程、
を含む方法である。
【００５８】
拘束環境に代えて、コーティング溶液はｐＨを制御する緩衝剤を含んでよい。例えば、米国特許第6,737,447号に開示されるような直鎖状のポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（L-PEI-NONO）のような、ポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレートが、典型的には（ピリジンまたは、メタノールなどのアルコールのような、本明細書で言及される）有機溶媒中に溶解されたNaOHのようなpH制御剤の中に溶解されてよい。更なる別法は、供給すること、例えば、アンモニアのようなpH制御性ガスを備えたコーティングを施すスプレーガンである。液体がある状態で、アンモニアはスプレー煙霧を塩基性にするであろう。適切には、他のアルカリ・ガスが用いられてもよい。
【００５９】
従って、本発明は、例えば再狭窄を減らす平滑筋細胞増殖措置用の、患者の中への異物または装置の挿入によってもたらされる炎症のような炎症の予防または削減用の、血小板の凝集抑制用の、および／または血管拡張用の、方法を提供する。その様な方法は、血管内手術／介入のような外科的処置における本発明による医療デバイスを用いることを含む。
【００６０】
「発明の詳細な説明」
「NO付加体（治療薬）」
酸化窒素を放出することができる様々な酸化窒素（NO）供与体化合物およびポリマー組成物が、先行技術の中で提案された。例えば、米国特許第5,519,020号、米国特許第5,691,423号、米国特許第5,770,645号、米国特許第5,814,656号、米国特許第5,962,520号、米国特許第5,958,427号、米国特許第6,147,068号、米国特許第6,737,447Bl号（欧州特許第1220694Bl号に対応する）。
【００６１】
ポリイミンは、共有結合的に結合しているジアゼニウムジオレート部分を有してよいポリマーの種々の群を表している。ポリイミンは、ポリ（エチレンイミン）のようなポリ（アルキレンイミン）を含んでいる。例えば、ポリマーは米国特許第6,737,447号に示されるような直鎖状のポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（L-PEI-NONO）であってよく、引用することにより本明細書に組込まれる。直鎖状のポリ（エチレンイミン）（PEI）上への酸化窒素供与体の負荷量は、PEIのアミン基の５〜８０％、例えば１０〜５０％、例えば３３％が、ジアゼニウムジオレート部分を担持するように、変化することができる。適用状態に依存して、(L)-PEI-NONOは、放出可能な酸化窒素の合計量の様々なフラクションを放出することができる。
【００６２】
ジアゼニウムジオレート部分を有するポリイミン（特に直鎖状のポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート）は、例えば電界紡糸法用ポリマーに用いられる。なぜならば、そのようなポリマーは典型的には適当な疎水性を有し、および、ジアゼニウムジオレートの負荷を（および、その結果として潜在しているNO分子の負荷を）広範囲に亙って変化させることができるからである（例えば、上記のPEI-NONOの実施例を参照）。
【００６３】
最も好ましい酸化窒素付加体ポリマーは、直鎖状のポリエチレンイミンジアゼニウムジオレート（LPEI-NONO）のようなポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートである。PEI-NONOは、また分枝ポリマーとしても存在し、LPEI-NONO（直鎖状）形態が好ましいが、分岐ポリマーも用いられてもよい。
【００６４】
米国特許第6,855,366号は、LPEI-NONOの調製のための方法を提供する。直鎖状のポリ（エチレンイミン）（PEI）上への酸化窒素供与体の負荷量は、アミン基の5-80%、例えば、10〜50%、約20%〜約40%、約30%が、ジアゼニウムジオレート基を運ぶように変化させることができる。適用状態によって、L-PEI-NONOは、放出可能な酸化窒素の合計量の様々なフラクションを放出することができる。
【００６５】
酸化窒素付加体ポリマーの分子量は、1つの実施態様として、NO付加体がLPEI-NONOであるような場合には、NO付加体の調製に用いられた出発物質のサイズに依存し、およびいくつかの場合には、ポリマーの分岐度に依存する。典型的には、より大きなポリマー・サイズは生体内での溶解度を減少させる点では望ましい。しかしながら、大きなポリマーはまた、医療デバイスを可溶性にし、コーティングする能力を阻害し得る。LPEI-NONOの場合には、分岐状先駆物質の使用が分岐部で分子構造の劈開の結果を来たして、最終のNOポリマー付加体中のポリマーの平均分子量を下げることになる。従って、分子量はLPEI-NONOが直鎖状かどうかを定義するために用いられ得る。
【００６６】
好ましい実施態様において、LPEI-NONOポリマーのような酸化窒素付加体は、約5kDaと約200kDaとの間の、約10kDaと約100kDaとの間の、より好ましくは、約30kDaと約70kDaとの間の、約55kDaのような平均分子量を有し、好ましくは、約1と約3との間の、約2の、多分散性を備える。
【００６７】
平均分子量は、基準として既知の様々な分子量のポリエチレングリコール（PEG）を用いて、背骨ポリマーとしての直鎖状のポリエチレンイミン（L-PEI）の分子篩クロマトグラフィー（SEC）によって決定される。NOを負荷したポリマー（L-PEI-NONO）におけるNOの合計量は、元素分析（EA）によって決定することができる。従って、NOを負荷したポリマー（L-PEI-NONO）の平均分子量は、分子篩クロマトグラフィー（SEC）および元素分析（EA）からの結果に基づいて計算することができる。
【００６８】
好ましい実施態様において、酸化窒素付加体は、コーティング（つまりNOを溶出するコーティング）を形成し得るが、ペンダントNONO基を持った直鎖状のポリエチレンイミン（L-PEI）であるか、またはそれに基づいている。
【００６９】
各々のNONO基はL-PEIポリマー鎖におけるN原子のうちの1つに共有結合で結合し、その結果として、N*-N+(O-)=NO-（N*はL-PEI背骨の原子のうちの1つである）を形成している。この基は、L-PEI背骨中の隣接したアミノ基-NH2+-と双性イオン錯体の形成によって安定化されている。
【００７０】
酸化窒素の負荷した直鎖状ポリエチレンイミン（L-PEI-NONO）は、それがイオン化された水または血液のようなプロトン（H＋）供与環境に曝されるときに、酸化窒素を放出する。
【００７１】
コーティングの安定化を支援するために、デバイスは典型的に、N2雰囲気のような不活性ガスを備えた密封したアルミニウム小袋中に蓄えられる。生成物はその結果として保存の間、湿気、光および酸素から防御される。典型的には、N2（ガス）雰囲気を用いるときのように、水分量は6%以下であり、および、O2（ガス）は約2%以下である。湿気およびO2（ガス）レベルは、本明細書で言及するような湿気と酸素の吸着剤を用いることによりさらに減少することができ、その結果として好ましい実施態様では、湿気のレベルは約0.1%以下、およびO2（ガス）のレベルは約0.01%以下である。
【００７２】
ポリマーマトリクスにL-PEI-NONOを組み入れることは、酸化窒素の制御放出を可能にする。血管系へ導入されたときは、酸化窒素は拡散によって血管壁に送達される。
【００７３】
血管壁（つまりターゲット場所）に送達された酸化窒素投与量は、動脈壁に接する放出速度および時間によって決定される。ターゲット、つまり平滑筋細胞（SMC）に提供された投与量は、更に、血管壁の厚さ、潜在的なプラーク、血液／ヘモグロビンの存在、酸素の存在、および拡散定数（D）に依存する。
【００７４】
例えばジアゼニウムジオレート基を含んでいるポリマー性NONO塩は、ニトロソアミンのような望ましくない小分子副産物を生成し得ると云うことが認められてきた（米国特許第6,875,840号を参照）。本発明は、親水性の支持ポリマーまたはポリマーブレンドの中に、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオエートのようなポリマー性NONO塩の組み込みによって、生理学的状態下の酸化窒素の制御放出を可能にしている一方、望ましくない小分子副産物の生成および／または放出を克服する。
【００７５】
1つの実施態様において、医療デバイスの表面上へのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのようなNO付加体の適用密度は、約0.05と約100mg/cm2との間、約0.1と約10mg/cm2との間、好ましくは約0.2と約0.5mg/cm2との間にある。
【００７６】
1つの実施態様において、医療デバイスの表面上へのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのようなNO付加体の適用密度は、約0.05と約200μmol NO/cm2との間、約0.1と約20μmol NO /cm2との間、好ましくは約0.3と約1μmol NO /cm2との間にある。
【００７７】
1つの実施態様において、本発明は、直鎖状のポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのようなポリエチレンイミンジアゼニウムジオエートのアルカリで安定化された調合物、および、この様なアルカリ安定化された調合物でコーティングされたものを含む医療デバイス、例えば、本明細書に記述されるような少なくとも該第１ドメインを含む医療デバイス、を提供する。
【００７８】
発明者らは、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのための溶媒として、メタノールのような非水溶媒の使用にもかかわらず、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートからのNOの放出が、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの調合、保存および加工の間のような時期尚早に発生する場合があること、その結果、最適に至らない酸化窒素供与能力に帰着することを発見した。酸素がある状態で、酸化窒素付加体の調合および加工が発生するというケース（例えば医療デバイスのスプレーコーティング中）において、亜硝酸塩の形成は、自発的な酸化窒素放出と云う不可避的な結果である。
【００７９】
従って、本発明は、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのアルカリ性調合物を調製する方法を提供するものであり、エタノールおよびメタノールのようなアルコール、テトラヒドロフラン、ピリジンなどのような、アルカリ性有機溶媒中にポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを溶解することを含む。
【００８０】
(L)PEI-NONOポリマーの添加に先立って適当なアルカリ化合物（塩基）を溶解することにより、アルカリ溶媒を、典型的には調製する。添加するOH-は、約1μM〜約2 mM OH-の間、0.001 mM〜1 mM OH-の間、約0.01 mM〜約0.5mMの間、約0.05mM〜約0.2mMの間、および約0.1 mMである。溶媒のpHは加えたアルカリの量の調節により調整される。
【００８１】
多数の適当なアルカリ剤が用いられてよく、NaOH、KOH、Ca(OH)2およびLiOHのような無機アルカリ、リチウム・ジイソプロピルアミドおよびメチルアミンのような有機アルカリなどである。アルカリは有機または無機アルカリ緩衝剤であってよく、ホスフェート（pK2）、エタノールアミン、ADA、炭酸塩（pKl）、ACES、PIPES、MOPSO、イミダゾール、BIS-トリス・プロパン、BES、MOPS、HEPES、TES、MOBS、DIPSO、TAPSO、トリエタノールアミン（TEA）、ピロ燐酸塩、HEPPSO、POPSO、トリシン（tricine）、ヒドラジン、グリシルグリシン（pK2）、トリズマ（Trizma）（トリス）、EPPS、HEPPS、BICINE、HEPBS、TAPS、2-アミノ-2-メチル-l,3-プロパンジオール（AMPD）、TABS、AMPSO、タウリン（AES）、ホウ酸塩、CHES、2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール（AMP）、グリシン（pK2）、水酸化アンモニウム、CAPSO、炭酸塩（pK2）、メチルアミン、ピペラジン（pK2）、CAPS、CABSおよびピピジン（pipidine）などである。
【００８２】
適切には、第１ドメインのpHは、OH-濃度が約0.02 mM〜約2mM OH-の間、例えば0.05〜約1mM OH-の間、例えば約0.1 mMである。
【００８３】
最も好ましいのは、メタノール中に溶解したNaOHのような、アルカリ・メタノールである（典型的には、0.1〜10μg/ml、例えば1〜2μg/ml、例えば約1.67μg/mlの濃度で溶解している）。
【００８４】
ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートからの時期尚早な酸化窒素の放出を制御する1つの重要な態様は、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのpH（局所的環境−例えば第１ドメインの）を、7以上に、例えばpH8〜13の間に増加することである。
【００８５】
「第１ドメイン」
第１ドメインは、もし存在するとしての第２ドメインとは均質の相を形成しない離散性のドメインである。好ましい実施態様において、第１ドメインは、ほぼ均一厚さの均一の層の形をとり得る。しかしながら、第１ドメインが他の多くの形態であり得ることは当業者にとって明白であろう。
【００８６】
第１ドメインは、1つ以上のアルカリ（塩基）薬剤または塩基性側鎖基と結合した、親水性の支持ポリマーまたはポリマーブレンドを含んでよい。第１ドメインで使用するのに適している親水性の支持ポリマーまたはポリマーブレンドは、欧州特許出願第06023223号および米国特許仮出願第60/864,886号に記載されている。
【００８７】
1つの実施態様において、第１ドメインは、ナノ粒子のような離散性の粒子状物質を形成し得て、該粒子は第２ドメインのような更なるドメインへ埋め込まれる。それに代えて、第２ドメインは、更なるドメイン、例えば外層および／または第１ドメイン、に埋め込まれている離散性の粒子状物質を形成し得る。
【００８８】
1つの実施態様において、第１ドメインは、電界紡糸繊維またはナノ繊維のような、LPEI-NONO繊維の形をしている。
【００８９】
しかしながら、1つの実施態様において、第１ドメインは電界紡糸繊維またはナノ繊維のようなLPEI-NONO繊維の形態でなく、またはその形態を含まない。
【００９０】
第１ドメインが均質相を形成することが望ましい。
【００９１】
第１ドメインのpHは当該技術分野で既知の多数の方法で制御され得る。医療デバイスへの適用に関して、(L)PEI-NONOは非水溶媒の中で典型的に溶解される。
【００９２】
典型的に、第１ドメインはアルカリ性ドメインである。即ち、それが適当な溶媒、たとえば水と接触するようになるときは、局所領域のpHはpH 7以上、例えば約pH 7.5以上、例えば約pH 8以上、例えば約pH 9以上、例えば約pH 10以上、例えば約pH 11以上、例えば約pH 12以上、例えば約pH 13以上、例えば約pH 14、または例えば約pH 7と約pH 14との間のアルカリ性である。好ましい実施態様において、第１ドメインのpHは、約pH 9とpH 12との間に、最も好ましくは、約pH 8と約pH 11との間に、例えば約pH 9と約pH 10との間である。本発明者らは、その高いpH、例えば12以上、および親水性の支持ポリマー/ポリマーブレンドのようなポリマー系に注目し、高いpHはポリマーの物理的性質を変更することができて、それはいくつかの場合不利益であり得るが、例えば高いpHは、コーティング組成物の安定性を達成し得ると云うことに注目した。
【００９３】
従って、第１ドメインは、典型的には有機または無機のアルカリ性化合物を含む。適当な無機アルカリ化合物は、例として、NaOH、KOH、Ca(OH)2およびLiOHを含む。適当なアルカリ有機化合物は、例として、リチウム・ジイソプロピルアミドおよびメチルアミンを含む。アルカリ化合物はアルカリ性緩衝剤であってよく、例えば、ホスフェート（pK2）、エタノールアミン、ADA、炭酸塩（pKl）、ACES、PIPES、MOPSO、イミダゾール、BIS-トリス・プロパン、BES、MOPS、HEPES、TES、MOBS、DIPSO、TAPSO、トリエタノールアミン（TEA）、ピロ燐酸塩、HEPPSO、POPSO、トリシン、ヒドラジン、グリシルグリシン（pK2）、トリズマ（トリス）、EPPS、HEPPS、BICINE、HEPBS、TAPS、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール（AMPD）、TABS、AMPSO、タウリン（AES）、ホウ酸塩、CHES、2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール（AMP）、グリシン（pK2）、水酸化アンモニウム、CAPSO、炭酸塩（pK2）、メチルアミン、ピペラジン（pK2）、CAPS、CABSおよびピピジンから成る群から選ばれた緩衝剤である。
【００９４】
アルカリ性化合物は、また例えばアルカリ性側鎖基の無機または有機塩基を含むポリマーのような、アルカリ性ポリマーであってよい。
【００９５】
アルカリ性ポリマーを含むアルカリ性化合物は、好ましくは6未満のpKb、より好ましくは5未満のpKbを有する。 
【００９６】
アルカリ化合物または基は、第１アミン、第２アミンおよび第３アミンから成る群から選ばれてよい。
【００９７】
アルカリ化合物または基は、リチウム・ジイソプロピルアミド、メチルアミン、クロロキンから成る群から選ばれてよい。
【００９８】
（アルカリ調合物）(L)PEI-NONOに加えて、第１ドメインは、典型的には、ポリウレタンのような更なるポリマー、または本明細書に言及されるような（下塗り組成物を参照）親水性の構造性ポリマーまたはポリマーブレンドを含む。
【００９９】
1つの実施態様において、第１ドメインは、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオリド、ポリ塩化ビニル、のようなポリオレフィン；ポリエチレンイミンのような誘導されたポリオレフィン；ポリエーテル；ポリエステル；ナイロンのようなポリアミド；ポリウレタン；シリコーンから成る群から選ばれるポリマーを含んでよい。
【０１００】
1つの実施態様において、第１ドメインは、芳香族ポリウレタン、エチレン・アクリレート・ポリオレフィン、親水性の脂肪族ポリウレタンまたはシリコーンであって、全て水吸収に対する高い水伝動率を備えているもの、から成る群から選ばれたポリマーを含んでよい。これらのポリマーは、tecophilic、estane、EMACおよびEBACポリオレフィン・ファミリー、または水蒸気伝動率の高いシリコーンから選ぶことができる。
【０１０１】
1つの実施態様において、第１ドメインは、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオリド、ポリ塩化ビニル、のようなポリオレフィン；ポリエチレンイミンのようなポリオレフィン誘導体；ポリエーテル；ポリエステル；ナイロンのようなポリアミド；良好な接着性と上記の安定性基準を満たすような組織安定性とを有するポリウレタン、から成る群から選ばれるポリマーを含んでよい。しかしながら、それは好ましくは脂肪族ポリエーテルに基づいたポリウレタン、例えばTecoflex SG 85Aであり得る。
【０１０２】
「第２ドメイン」
第２ドメインは、第１ドメインと均質の相を形成しない離散性のドメインである。好ましい実施態様において、第２ドメインは、ほぼ均一厚さの均一の層の形であり得る。しかしながら、第２ドメインが他の多くの形態であり得ることは当業者に明白であろう。
【０１０３】
第２ドメインは、1つ以上の酸性の薬剤または酸性の側鎖基と結合した、親水性の支持ポリマーまたはポリマーブレンドを含み得る。第２ドメインで使用するのに適している親水性の支持ポリマーまたはポリマーブレンドは、欧州特許出願第06023223号および米国特許仮出願第60/864,886号に記載されている。
【０１０４】
第２ドメインは、ナノ粒子のような離散性の粒子状物質を形成してよく、それは第１ドメインのような更なるドメインへ埋め込まれる。それに代えて、第２ドメインは、更なるドメイン、例えば外層および／または第１ドメイン、に埋め込まれている離散性の粒子状物質を形成してよい。
【０１０５】
1つの実施態様において、第２ドメインはまた(L)PEI-NONOを含んでよい。しかしながら、1つの好ましい実施態様において、第２ドメインは(L)PEI-NONOを含まない。
【０１０６】
1つの実施態様において、第2の層は電界紡糸繊維またはナノファイバーのようなLPEI-NONO繊維の形態をとらず、または含まない。
【０１０７】
第２ドメインは均質相を形成することが好ましい。
【０１０８】
第２ドメインのpHは当該分野で既知の多数の方法で制御され得る。例えば、第２ドメインは、第１ドメインからの治療薬の放出に影響するＨ+放出薬剤として、例えば、アスコルビン酸、ポリアクリル酸、乳酸、酢酸および／またはシュウ酸を含み得る。第２ドメインは、酸性の、または水との接触と同時にプロトンを放出することができる酸性の側鎖基を含む、ポリマーを含み得る。
【０１０９】
更なる酸性の薬剤または側鎖基（それは第２ドメインの中で用いられる）は、乳酸またはビタミンCおよび／または、アスコルビン酸、ポリアクリル酸、シュウ酸、酢酸および乳酸から成る群から選ばれる酸薬剤を含む。
【０１１０】
酸性の薬剤は、6未満のpKaを有してよく、より好ましくは、5未満のpKaを持ったいずれかの有機酸であってよい。
【０１１１】
1つの実施態様において、酸性の薬剤は、塩酸、硫酸、硝酸または臭化水素酸のような無機酸である。
【０１１２】
酸性の薬剤は、マレイン酸塩（pKl）、ホスフェート（pKl）、グリシン（pKl）、クエン酸塩（pKl）、グリシルグリシン（pKl）、リンゴ酸塩（pKl）、ギ酸塩、クエン酸塩（pK2）、コハク酸塩（pKl）、酢酸円、プロピオン酸塩、リンゴ酸塩（pK2）、ピリジン、ピペラジン（pK1）、カコジル酸塩、コハク酸塩（pK2）、MES、クエン酸塩（pK3）、マレイン酸塩（pK2）、ヒスチジン、ビス‐トリス、ホスフェート（pK2）、エタノールアミン、ADA、また炭酸塩（pKl）から成る群から選択された緩衝剤のような酸性の緩衝剤であってもよく、または含んでよい。
【０１１３】
1つの実施態様において、酸性化合物は、側鎖基として無機または有機酸を含んでいるポリマーであってもよい。好ましい実施態様において、酸性ポリマーのような酸性化合物はカルボン酸基を含む。
【０１１４】
従って、酸性化合物は、果実酸または等価物（例えばヒドロキシ酸）、もしくはその酸性誘導体であってよい。
【０１１５】
従って、第２ドメインが第１ドメインに対して内部または外部のいずれかであると考えられる。
【０１１６】
第２ドメインは、少なくとも医療デバイスの一部の湿潤時に、H+とOH-イオンとの間の局所的なバランスを変えることにより、第１ドメインのpHに影響することができる、即ち、第２ドメインは、少なくとも医療デバイスの一部の湿潤時に第１ドメインのpHを下げることができる。従って、第１ドメインからの酸化窒素の放出速度は、第１ドメインの、および1つの実施態様においては、第２ドメインの、少なくとも1つのpHに依存する。
【０１１７】
典型的には、第２ドメインは酸性のドメインである。即ち、それが例えば適当な溶媒、例えば水との接触に至るときは、局所領域のpHはpH 7未満、例えば約pH 6.5未満、例えば約pH 6未満、例えば約pH 5未満、例えば約pH 4未満、例えば約pH 3未満、例えば約pH 2未満、例えば約pH 1未満、または例えばpH 7未満および約pH 1の間の値である。第２ドメインのpHは、例えば約pH 2〜約pH 6の間、または約pH 3〜約pH 5の間にあり得る。
【０１１８】
また、本発明者らは、pH 2以下のような非常に低い酸性度では、酸性度が第２コートの中で用いられるポリマーの物理的性質に影響することができることに注目したが、このことはまた、コートの安定性に不利に影響し得る。
【０１１９】
「第1および第２ドメイン」
本本発明の1つの実施態様において、医療デバイスは、第1および第２ドメインの両方で少なくとも部分的にコーティングされる。
【０１２０】
1つの実施態様において第１ドメインは、医療デバイスの基材またはプライマー層のいずれかに適用されるか、または直接隣接するデバイスの第１コーティング層を含む。従って、第２ドメインは、該第１コーティングに適用されるか、または直接隣接しているデバイスの第２コーティング層を含み得る。
【０１２１】
適切には、第１ドメインからの酸化窒素の放出速度は、第１ドメインおよび／または第２ドメインの少なくとも1つのpHに依存する。
【０１２２】
第1および第２ドメインはいかなる形態または形状をとり得る。しかしながら、第１ドメインが1つのコーティング層を形成し、第２ドメインがもう一つのコーティング層を形成するような層構造が好ましい。例えば、医療デバイスが最初の表面コーティングとして第２ドメインを形成する1つの材料でコーティングされ、次にさらに、第１コーティング層の上に、コーティング層として第１ドメインを形成するもう一つの材料で覆われてよい。いくつかの適用のためには、供与体化合物を含んでいる層（つまり第１ドメイン）は、pHを修正する層（つまり第２ドメイン）に先立って適用されるが、一方、他の適用には、Phを修正する層（つまり第２ドメイン）が、供与体層（つまり第１ドメイン）に先立って適用されるのが好ましい。また、2つの層が同時に、例えば2つの独立した層の射出成型によって、または第１と第２の両ドメインを含む層のコーティングによって、適用されてもよいことが意図される。例として、例えば第１および／または第２ドメインが粒子状物質の形をしているときは、1つのドメインが「マトリックス」を形成し、および他のドメインは離散性の（即ち、不均一性の）粒子を形成し、「マトリックス」ドメイン内のナノ粒子のようであり、または、第１および第２の両方のドメインが、本明細書で言及した親水性の支持ポリマーまたはポリマーブレンドのような適当なマトリックス組成内の離散性の粒子状物質の形であってもよい。
【０１２３】
少なくとも第１ドメインおよび第２ドメインがある実施態様において、第１ドメインが1つ以上の治療薬を放出することができて、該放出速度は、例えばドメインのpHに依存する。第２ドメインがH+イオンの放出により第１ドメインのpHに影響することができることから、少なくとも医療デバイスの一部の湿潤で、装置の一部の湿潤時に第１ドメインのpHが増加し、そして、従って、治療薬の放出が起きるか、または強められる。第２ドメインの湿潤で第２ドメインから第１ドメインにH+イオンが輸送されることによって、第１ドメインのpHが変化する。
【０１２４】
従って、1つの好ましい実施態様において、本発明は、第２ドメインの水分含量のような、医療デバイスの一部の湿度または水分への依存性による、治療薬（典型的には、酸化窒素）の制御された放出を提供する。医療デバイスの典型的な適用において、第２ドメインは、ヒトまたは動物身体の血管系への挿入と同時に、血液によって湿らされる。酸化窒素の放出のタイミングは、更に第1および第２ドメインの配置、ならびに外側コートのような更なる層の追加によって影響を受け得る。1つの実施態様で、外側コートは、第１および／または第２ドメインの時期尚早の水和を防ぐことにより、NOの時期尚早の放出からの更なる保護を提供する。このことは、例えば、単に部分的に水浸透性があり、または水蒸気に対して単に浸透性がある外側コートの利用により達成される。例えば、疎水性ポリマーで作られた外側コートであり、そのような外側コートは特に遅延放出、例えばステントのような移植の場合に特に有用である。適当な疎水性ポリマーは当該分野で知られており、シリコーン（それらは、例えば、水ではなく水蒸気に対して浸透性があってもよい）、およびポリ塩化ビニル（PVC）、ポリウレタン（PU）、ポリアクリレートまたは、制限された水伝動性（water conductance）を持った他のポリマーまたはその混合物等の種々のポリマーを含む。
【０１２５】
好ましい実施態様において、第２ドメインは、第１ドメインに先立って、即ち第１ドメインの内部に適用される。このことは、プロトンが第２ドメインから外的環境へ拡散するので、プロトンが第１ドメインを通過しなくてはならないことを保証し、それによって、最大のNO放出を保証する。
【０１２６】
本明細書では、第１ドメインは生物活性ドメインと称し、および第２ドメインもpH活性なドメインと称する。しかしながら、第１ドメインもまたpH活性であること、しかし第２ドメインに反して、第１ドメインのpH（または湿潤時における潜在的なpH）はアルカリであること、一方、第２ドメインのpH（または湿潤時における潜在的なpH）は酸性であること等は、認識されるべきである。
【０１２７】
「第３ドメイン」
医療デバイスは第３ドメインを含み得る。
【０１２８】
第３ドメインは、第１ドメインと第２ドメインとの間に位置する、更なるドメインであり得る。
【０１２９】
1つの実施態様において、医療デバイスは第１ドメインおよび第３ドメインを含み得る。
【０１３０】
第３ドメインは中立層であり得て、それは、第１ドメインへ体液（要すれば第２ドメイン経由の）から水（およびプロトン）の流入の速度を制御する。第３ドメインは、1つの実施態様として、緩衝剤を含んでよく、緩衝剤は第１ドメインへのプロトンの流入を制限して、その結果として「長期の、および低濃度での」NO放出動力学を提供する。
【０１３１】
第１および第２ドメインの間にほぼ中性pH（7）の第３ドメインを用いることによって、(L)PEI-NONOの時期尚早の分解（NO放出）はさらに回避するか減らすことができる。このことは、医療デバイスの調製に含まれる加工工程（製造）の間に特に関係する。
【０１３２】
1つの実施態様において、第３ドメインは、欧州特許出願第06023223号および米国特許仮出願第60/864/886号に示されたような、本明細書で言及する親水性の支持ポリマーまたはポリマーブレンドを含み、またはそれらから成る。
【０１３３】
1つの実施態様において、第３ドメインは親水性ポリマーから成る、またはそれを含む。
【０１３４】
1つの実施態様において、第３ドメインは吸湿性のポリマーから成る、またはそれを含む。
【０１３５】
水と接触する場合、第３ドメインは、7付近のpH緩衝剤のような緩衝剤を含み得る。そのようなものとして、第３ドメインは、プロトン・クエンチャーとして働くことにより、第２ドメインから第１ドメインへプロトンが拡散する速度を制御することができる。医療デバイスが、治療のための放出が必要または最適である時間に先立って、水または水蒸気と接触し得る場合、これは有用である。同様に、第３ドメインは-OH-クエンチャーとして働くことができて、酸性層の好ましくないアルカリ化を防いでいる。
【０１３６】
第３ドメインの厚さは、例えば、約0.1μmと約10μm、1μmと約5μmとの間である。
【０１３７】
1つの実施態様において、第３ドメインは緩衝剤を含まない。1つの実施態様において、第３ドメインのpHは約7である。
【０１３８】
外側コートおよび第３層の組成が、1つの実施態様において、同一であり得ることが認識される。
【０１３９】
「内部プライマー層」
プライマーは、典型的には、生地表面をシールし、および続くトップコートを保持するために形成された下塗である。
【０１４０】
好ましい実施態様において、医療デバイスの基材（即ち、外部表面および／または生理的な媒体と接触する表面）は、内部プライマー層によって、医療デバイスの基材層と該第１または第２ドメイン（または本明細書で言及するようなコーティング組成物）、または酸化窒素付加体との間でコーティングされる。
【０１４１】
1つの実施態様において、内部プライマー層はポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオリド、ポリ塩化ビニル、のようなポリオレフィン；ポリエチレンイミンのようなポリオレフィン誘導体；ポリエーテル；ポリエステル；ナイロンのようなポリアミド：ポリウレタンから成る群から選ばれ得る。
【０１４２】
適切には、内部プライマー層は良好な接着性および構造安定性を有し、ポリマー・コートの表面へ適用した約4〜100ニュートンcm-2、例えば約8〜50ニュートンcm-2、好ましくは10〜20ニュートンcm-2のような牽引力に耐える。
【０１４３】
好ましいプライマー・ポリマーは、例えばTecoflex SG 85Aのような、脂肪族ポリエーテルに基づいたポリウレタンである。
【０１４４】
1つの実施態様において、プライマー層の厚さは、0.2と5μmとの間にある。その役割が医療デバイスへのコーティングおよび／またはNO付加体を確保することであるので、プライマー層は、表面に関して厚さが均一である必要がない。従って、追加コーティングを施す頑丈なプラットフォームを提供するために十分なアンカー・ポイントを提供することが必要とされる。好ましくは、プライマー層は、これが後の層の最大の構造の品質を保証するとともにコーティングされる基材上に、有効に十分なコートを有する。
【０１４５】
「更なる層」
殺菌された医療デバイスの製造のための方法に関して上述したように、更なる層（複数可）が、コーティング組成物または繊維層のような酸化窒素付加体（第１ドメイン）上に適用され得る。そのような更なる層は、本明細書に示されるような外部コーティング（外層）と同じように、第２ドメインおよび第３ドメインを含む。
【０１４６】
1つの実施態様において、第１、第２、第３ドメインの少なくとも1つが、ポリウレタンを含み、例えば、第１および第２ドメイン、例えば第１および第３ドメインである。
【０１４７】
従って、1つの実施態様において、本発明による医療デバイスは、本明細書に記述されるような生理学的状態の下で酸化窒素を放出することができる酸化窒素付加体（第１ドメイン）を含み、および生理的な媒体中への挿入で、酸化窒素付加体コーティング組成物または繊維のような酸化窒素付加体（第１ドメイン）のpHに影響することができる材料の少なくとも1つの更なる層（第２ドメイン）を含む。
【０１４８】
1つの実施態様において、更なる層（以下に言及する外層を含む）が、更なる層の整合性を危くすることなく、動きや屈曲を可能にするのに十分に柔軟であることは好ましい。適切には、更なる層は吸湿性であってよく、使用時に水で膨張してよい。従って、医療デバイス（例えば導入鞘器具）の、等張液の中で使用に先立っての通例の含浸は、更なる層が十分なたわみ性を保証する十分な水を吸収することを可能にし、挿入に伴う摩擦を減少させる。いくつかのポリマー、例えば外部コーティングに用いられたテコフィリック（tecophillic）ポリマーを水性溶媒中へ挿入したときは、それらの体積の約60%まで膨潤し得る。膨潤するポリマーの更なるコートを用いることのさらなる利点は、膨潤が、更なるコートのいかなるピンホールまたは欠陥をも覆うであろうということであり、従って使用でのコーティング組成物の品質を保証してくれる。
【０１４９】
1つの実施態様においては、更なる層（複数可）が、該酸化窒素付加体に外部的に適用されること（即ち、使用時に酸化窒素付加体と生理的な媒体との間に位置していること）が好ましい一方、また、更なる層は、医療デバイスの基材と酸化窒素付加体との間の層として適用されてよいことも認められる。
【０１５０】
好ましい実施態様において、本明細書に記述されるような外部コーティングも施される。外部コーティングは、コーティング組成物層に直接適用されてよく、またはコーティング組成物層に適用された1以上の更なる層に適用されてもよい。
【０１５１】
「外層（外部コーティング）」
医療デバイスが第１ドメインの外部に、および、もし適切な場合にはそれ以上のドメインの外部に位置する外層を含むことが好ましい。典型的には、外層は、
ｉ）生理的な媒体中への該内層からの(L)PEI-NONOの放出の制御、例えば、酸化窒素を放出する付加体と生理的な媒体との間の拡散障壁の形成によるか、または拡散する分子に高い拡散抵抗を適用しその結果として著しく拡散プロセスを遅くすることによる制御；
ｉｉ）酸化窒素分子への流れ性（conductance）を減少させることによる、該内層からの酸化窒素の生理的な媒体中への放出の制御；
ｉｉｉ）所与の応用におけるニーズに応じて、トップコートを通しての水の流れ（伝導率）を促進するか、または制限することによって、生理学的状態の下、生理的な媒体から内層中への水の拡散の制御；および／または
ｉｖ）生理的な媒体の中への該ポリマー混合物からの小分子の漏出の、生成物による制御の1つ以上を制御するポリマーを含む。酸化窒素の制御可能な放出を保証するために、1つの実施態様として、外層は、酸化窒素コーティング層自体からの酸化窒素放出の活性に比べて、約1〜20倍、例えば約1.5〜10倍、好ましくは2〜5倍の酸化窒素放出の活性化の制限、および／または連続した放出の制限が可能であるべきである。
【０１５２】
適切な外部−コーティングおよび外側コートで覆われた医療デバイスの製造方法、ならびに医療デバイスおよびその使用が欧州特許出願第06023222号、および米国特許仮出願第60/864,893号に開示されている。
【０１５３】
外層はまた構造的安定性を提供し得て、導入鞘器具の製造、保存、調製および使用の間にNO付加体および／またはコーティング組成物が適所に存するままであることを保証している。
【０１５４】
上述のように、外側コートは、水性媒体中への挿入で膨潤する能力を有するポリマーから構成され、または含み得る。膨潤するポリマーを用いる利点は、膨潤が更なるコートのいかなるピンホールまたは欠陥も覆い、従って使用時にコーティング組成物の品質を保証するであろうということである。
【０１５５】
膨潤する能力は、顆粒状のようなポリマーの既知の体積が、純水の過剰量に加えられ、そして吸水率に関して平衡に達することを可能にするような単純な実験によって決定され得る。膨潤した顆粒はその後、水性媒体から取り除かれ、過剰の水は除かれ、そして体積の変化が評価される。典型的には、外側コートで使用するのに適しているポリマーは、少なくとも1%体積の、例えば少なくとも5%の、例えば少なくとも10%の、例えば少なくとも20%の、例えば少なくとも30%の、例えば少なくとも40%の、例えば少なくとも50%の、例えば約60%の体積膨潤する能力を持っている。かかるポリマーは吸水性ポリマーと呼ばれる。しかしながら、吸水性ポリマーの使用が、医療デバイスの機能性、または患者からの医療デバイスの除去に邪魔をしないように注意深く用いられるべきことは認識されるだろう。
【０１５６】
先行技術における開示がLPEI-NONOの不溶性に言及している一方（例えば米国特許第6,855,366号を参照）、本発明者らは驚くべきことに、その（直鎖状）ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートが、以前には水性媒体において不溶性であると考えられていたにも拘わらず、生理的な溶媒において可溶であることを見出した。溶解性は生理的な媒体内のイオンの存在によるように見えるところ、該イオンは、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートが不溶性である純水においては存在しない。コーティング組成物、および／または外層の使用は、コーティングされた医療デバイスからのLPEI-NONOの不適切な放出を減らし、または防止する。
【０１５７】
1つの実施態様において、外層は含水ポリマーのような親水性ポリマーを含む。
【０１５８】
外部コーティングの中で用いられてよいポリマーは、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオリド、ポリ塩化ビニル、のようなポリオレフィン；ポリエチレンイミンのようなポリオレフィン誘導体；ポリエーテル；ポリエステル；ナイロンのようなポリアミド；ポリウレタン；シリコーンまたはセルロースから成る群から選ばれてよい。より具体的には、それらは、芳香族ポリウレタン、エチレン・アクリレート・ポリオレフィン、親水性の脂肪族ポリウレタンまたはシリコーンであり得る。１つの実施態様において、これらのポリマーはテコフィリック（tecophilic）、エスタン（estanes）から選ぶことができる。
【０１５９】
EMACおよびEBACポリオレフィン・ファミリーなどの高い水蒸気伝導性ポリマー、または高い水蒸気伝導性シリコーンも使用し得る。水蒸気伝導性ポリマーはASTM法E96B-50%RH、23゜Fを用いて同定することができて、好ましい水蒸気伝導性ポリマーは、適度に呼吸できる約350g/m2/24hrs MVTから、非常に呼吸できる、約760g/m2/24hrs HMVTの範囲にある。このようなポリマーは、1つの実施態様として、本明細書で開示したポリマーブレンド／コーティング組成物で使用される親水性ポリマーとしても有用であり得る。
【０１６０】
1つの好ましい実施態様において、外層ポリマーは生理的な媒体中への挿入によって含水ゲルを形成する。
【０１６１】
外部コーティングは、医療デバイスの、容器への挿入および容器からの引抜きを容易にするその能力によって選択されることが好ましい。この点で、含水または親水性ポリマーは、それらが生理的媒体のような水性環境中への挿入時に滑りやすい表面を形成するところから、いくつかの適用において好まれ得る。従って、医療デバイスが使用に先立って、等張水のような適当な水溶液によって、使用に先立った1〜3分位の短期間の間接触されることが好まれ得る。
【０１６２】
1つの好ましい実施態様において、外層ポリマーは親水性のポリウレタンを含む。
【０１６３】
驚くべきことには、かかる外層の使用が、生理的な媒体中への該内層からの酸化窒素付加体の放出を制御することができることを発見した。このことは、酸化窒素付加体の放出が低レベルの好ましくない全身性の影響に導き得るような、従って、またより厳格な規定の承認審査方式を必要とし得るような一時的な血管内の医療デバイスのような、血管内の医療デバイスに特にふさわしいのである。
【０１６４】
従って、第１ドメイン（および、要すれば、第２、第３ドメインおよび外層）が共に用いられることが好ましい。それは、これらが共に、生理的な媒体中への酸化窒素付加体の望ましくない放出を制御することができるからである。
【０１６５】
外層も、本明細書に示されるようなコーティング組成物のように、酸化窒素付加体から生理的な媒体への酸化窒素の放出の速度およびタイミングを制御するために、用いることができる。この点で、外層は、単に部分的にまたは不揃いに適用し得て、それによって、酸化窒素付加体の一部が生理的な媒体と迅速に接触することを可能にしてNOの初期放出を与え、一方、外部コーティングのある付加体が、より長い期間により多くの徐放性を提供する。
【０１６６】
外層が、該ポリマー混合物から生理的な媒体の中への小分子副生物の漏出を防ぐことができることもまた意図される。
【０１６７】
1つの実施態様において、外層（コート）は酸性の薬剤を含まない。かかる外層は、本明細書に言及されるようなpHを調整する薬剤を含む更なる層（複数可） （つまりPh調整層）が適用されるような、医療デバイスのコーティングの中で用いられてよい。
【０１６８】
外層のpHは、適切にはほぼ生理的なpHであり得て、例えば約pH 7とpH 8との間、例えば約pH 7.4である。外層は、かかるpHを維持する燐酸緩衝剤のような緩衝剤を含んでよい。ほぼ生理的pHのpHを維持することによって、外層は、第1および／または第２ドメインのpHから医療デバイスと接触する細胞を防御することができる。
【０１６９】
「酸化窒素放出」
血管における支配的プロセスのうちの1つは、ヘモグロビンによる酸化窒素のスカベンジングである。殆どの酸化窒素は、60〜100%の酸素飽和環境下でオキシヘモグロビンと結合して、メトヘモグロビン（methaemoglobin）およびそれに次いで硝酸塩を形成する。低い酸素飽和環境下で、酸化窒素はデオキシヘモグロビンと結合してニトロシルヘモグロビンを形成し、それは酸素の存在下で、酸化窒素類とメトヘモグロビンとを形成する。体循環に入った酸化窒素の最終成物は、メトヘモグロビンおよびそれに次ぐ硝酸塩である。その後、硝酸塩は血清に転送され、および硝酸塩の大部分は腎臓によって尿へ排泄される。
【０１７０】
血液における酸化窒素の典型的な半減期はミリセカンドである。酸化窒素の半減期は血液中より組織中において数百倍長い。ヘモグロビンに結合した酸化窒素の生物学的半減期は約15分である。
【０１７１】
「酸化窒素活性の生理的な濃度範囲」
緩和に帰着する平滑筋細胞における濃度は、文献上の発見によれば、200 nMより大きいが、1 mMよりは著しく小さいことが期待される。最低限界（200 nM）は可溶性のグアニリルシクラーゼを活性化するのに必要な濃度によって決定され、それは、平滑筋弛緩に帰着する第2のメッセンジャー・サイクリックGMPを生成する酵素として働く。最大限界（1 mM）は重要な酸化ストレスおよび突然変異に導く濃度によって決定される。
【０１７２】
比較として、組織における酸化窒素濃度の、文献に記載された生理的なレベルは、100〜500 nMの範囲である。健康な内皮細胞における生理的な濃度は約100のμMである。
【０１７３】
「投与量−酸化窒素放出」
Vaughnら、"Am. J. Physiol. 1998, Jun, 274 (6 Pt 2)"によれば、0.32nmol/min/cm2は、自然な内皮からの最も高い報告された放出速度のうちの1つである。所望の生理学的応答を得るためには、従って、より高い値が要求され得る。例えば、血管壁との短い接触、および血管媒体に達する前に酸化窒素が通過する必要がある組織の厚さを考えれば、所望の放出速度は、最適な血管緩和の応答を得るために、好ましくはより高くあるべきである。
【０１７４】
適切な放出速度の決定を支持するために、ヒトに関する生体外の研究が、ラット動脈と同じ位、よく行なわれた。該研究の目的は、酸化窒素を溶出するポリマーでコーティングされた試験管から放出される酸化窒素の影響を研究することであった。酸化窒素を溶出するポリマーが、動脈の強力な緩和を引き起こしたことが示された。適用された放出速度は、0.5〜3nmol/min/cm2の大きさにあった。試験は、血液中と同じように、PBSの中で行なわれた。
【０１７５】
文献上の知見によれば、可溶性のグアニリルシクラーゼを活性化するのに必要な濃度（200 nM）と、重要な酸化ストレスおよび突然変異に導く濃度レベル（1 mM）との間に約5000倍の差がある。
【０１７６】
有効なデバイス放出速度は、前臨床研究および文献上の知見によれば、広い範囲を持っている。毒性の危険を最小限にするために、上限値は、40nmol/min/cm2に好ましくはセットされる。下限値は、0.5nmol/min/cm2に好ましくはセットされる。0.5nmol/min/cm2より低い放出速度、恐らく、0.2nmol/min/cm2程度の低さまでは、緩和をまた引き起こすが、しかしながらそれほど有効ではない。
【０１７７】
適切には、本発明による医療デバイスからのNO放出の（最大）速度は約0.1nmol/min/cm2より大きな、例えば0.25 nmol/min/cm2より大きな、好ましくは約0.32のnmol/min/cm2より大きな、例えば0.5のnmol/min/cm2より大きな、例えばlnmol/min/cm2より大きな値であってもよい。
【０１７８】
適切には、本発明による医療デバイスからのNO放出の最大速度は、約40nmol/min/cm2以下の、例えば約60のnmol/min/cm2以下の、例えば約80のnmol/min/cm2以下の値である。
【０１７９】
1つの実施態様において、本発明による医療デバイスからの（最大）放出速度は、約0.5および約3nmol/min/cm2の間にある。
【０１８０】
トップコート（外層／コーティング）が適用される場合、典型的に、酸化窒素の放出は１次（l'order）放出に著しく反する。これはトップコートの障壁特性による：コーティングを通じて水吸収および酸化窒素の拡散を制限しているのである。
【０１８１】
好ましくは、医療デバイスの外側表面からの、酸化窒素のピーク放出、および／または等張液中への挿入5分後の放出は、化学発光NO検出器に接続された動的なヘッドスペースチャンバーを用いることにより測定して、約0.5および約40nmol/min/cm2の間にある。前述の酸化窒素でコーティングされた目的物は、0.00004%のトゥイーン20と一緒にpbs緩衝剤（pH7.4）を含み、37℃で維持されているヘッドスペースチャンバー中に置かれる。溶液は250のmL N2ガスで連続的にフラッシングされて、酸素なしの状態を保証する。コートから酸素なしの環境中へ放出された酸化窒素は、溶液からストリップされて、NOガスによって化学発光NO検出器に運ばれる。実施例は、酸化窒素の放出速度を決定するために用いられるNO分析を提供する。
【０１８２】
1つの実施態様において、ピーク放出速度は、装置を湿らせるか挿入した後に、最初の第10分以内に、例えば最初の5分以内に、例えば装置を湿らせるか挿入した後の最初の3分以内に、得られる。
【０１８３】
潜在的な酸化窒素付加体が、本明細書で用いるような「生理学的状態の下で」酸化窒素を放出することができるかを決定するために、上述したような分析法が用いられてよい。
【０１８４】
好ましくは、医療デバイスの外側表面からの酸化窒素の放出は、少なくとも30分、例えば少なくとも60分、例えば少なくとも90分、または例えば少なくとも2時間、例えば少なくとも4時間、例えば少なくとも6時間または少なくとも12時間、生理的な媒体中での半減期を持っている。
【０１８５】
1つの実施態様において、NO放出の最高速度が得られた時点以降における、NO放出の減少速度の最高値は、約-0.015 nmol/min/min未満の、例えば約-0.03 nmol/min/min未満の、例えば約-0.06nmol/min/min未満の値である。
【０１８６】
「更なる治療薬」
医療デバイスはさらに1つ以上の治療薬を放出することができ得る。これらの更なる治療薬は、第１、第２および／または第３ドメインに、および／または外部コーティングに備えてあってよい。それに代えて、治療デバイスは、更なる治療薬の他の送達手段を備えてよい。ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートからのNOの放出のように、更なる治療薬の放出はまたpH依存性であり得て、およびそのようなものとして、第１ドメインの酸性化が治療薬の放出をもたらし得るか、もしくは第２または第３ドメインの、またはアルカリ第１ドメインからの外層のアルカリ化は、更なる治療薬の放出を触発し得る。
【０１８７】
ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートに加えて（または1つの実施態様の中で、それに代えて）医療デバイスは、１つ以上の更なる治療薬でコーティングされてよく、例えばヒトの成長因子、ヘパリンのような抗凝血剤、抗生物質のような抗生剤、化学療法薬剤、酸化窒素（NO）または酸化窒素供与体のような更なる平滑筋細胞増殖還元剤、もしくはNOまたはNO供与体のような血管拡張薬剤などの治療剤である。アスコルビン酸（ビタミンC）は、酸化防止剤として、または酸化窒素の放出のための触媒（つまり第２ドメイン内での）として、提供され得る。1つの実施態様として、更なる治療薬の放出速度がpHにそれ自身依存しない場合、治療薬はキャリヤー化合物中に接合され、またはカプセル化されてよく、それはpH依存性の放出速度、または治療薬をカプセル化しているキャリヤー材料のpH依存の分解速度によって特徴付けられる。
【０１８８】
更なる治療薬はヒドロゲル（例えばヒドロゲル）の中で固定化されてよい。あるヒドロゲルは酸性状態の下で膨潤する。純水の中でではなく血液の中で膨潤するようなヒドロゲルを製造するための可能な1つの方法は、グルコースオキシダーゼ（GOD）で治療薬を共析出することである。グルコースが血液からヒドロゲル中へ拡散するときは、GODは、グルコースをグルコニック酸（gluconic acid）および過酸化水素へ変化させるであろう。
【０１８９】
更なる治療薬は、例えば少なくとも、ヘパリンまたは他のトロンビン阻害物質、ヒルジン（hirudin）、ヒルログ（hirulog）、アルガトロバン（argatroban）、D-フェニルアラニル-L-ポリ-L-アルギニル（クロロメチル・ケトンまたは他の抗血栓剤、もしくはそれらの混合物；ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、または他の血栓溶解剤、もしくはそれらの混合物；パクリタキセル；エストロゲンまたはエストロゲン誘導体；線維素溶解剤；血管痙攣インヒビター；カルシウム拮抗剤、硝酸塩、亜硝酸塩、酸化窒素、アスコルビン酸のような酸化窒素促進剤または他の血管拡張薬；抗菌物質または抗生物質；アスピリン、チクロピジン（ticlopdine）または他の抗血液凝固剤；コルヒチンまたは他の抗有糸分裂剤、もしくは他の微小管インヒビター；チトカラシン（cytochalasin）または他のアクチン・インヒビター；再構築（remodelling）インヒビター；GPIIb/Illa、GPIb-IXまたは他のインヒビター、もしくは表面糖タンパク質レセプター；デオキシリボ核酸、アンチセンスヌクレオチド、または分子性遺伝介入（molecular genetic intervention）の他の薬剤；メトトレキセートまたは他の代謝拮抗物質、もしくは抗増殖性薬剤；抗癌性化学療法剤；デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾンまたは他のデクサメタゾン誘導体、もしくは他の抗炎症ステロイド；ドーパミン、メシル酸ブロモクリプチン、パーゴライド（pergolide）メシレートまたは他のドーパミン・アゴニスト；60Co （半減期 5.3 年）、192Ir （半減期 73.8 日）、32P （半減期 14.3 日）、111In （68 時間）、90Y（64時間）、99mTc（6時間）、または他の放射線治療薬；ヨウ素含有化合物、バリウム含有化合物、金、タンタル、プラチナ、タングステンまたは他の放射線遮蔽剤として機能する重金属；ペプチド、蛋白質、酵素、細胞外（extracellular）マトリックス成分、セルの成分または他の生物学薬剤；カプトプリル、エナラプリル、または他のアンジオテンシン変換酵素（ACE）インヒビター；アスコルビン酸、アルファトコフェロール、スーパーオキシド・ジスムターゼ、デフェロキシアミン（deferoxyamine）、21-アミノステロイド（ラサロイド）、または他のフリーラジカル捕捉剤、鉄キレート化剤、または酸化防止剤；アンジオペプチン（angiopeptin）；前述のうちのいずれかであって、14C-、3H-、131I-、32P-または36S-放射性同位体でラベルされた形態、または他の放射性同位体でラベルされたものの1つを含む。これらのうちのいずれかの混合物も意図される。
【０１９０】
上記リストした治療薬の1つ以上が、1つの実施態様において、(L)PEI-NONOがない状態で、または(L)PEI-NONOに加えて用いられることが認められる。それらは、本明細書に言及されるように、第１ドメイン、第２ドメイン、第３ドメイン、または、外部コートおよび／または更なる層の中にあってよい。
【０１９１】
「医療デバイス」
1つの実施態様において、医療デバイスは血管内の医療デバイスまたは神経脈管内の医療デバイスである。
【０１９２】
1つの実施態様において、医療デバイスは、外科的処置が終わった後に患者体内に残存しない一時的な医療デバイスであって、例えば、導入鞘、またはそれらのアセンブリーおよびその成分のような、冠状動脈ガイドカテーテルまたは神経（neuro）カテーテルのようなカテーテル、ガイドワイヤー、注射器針/套管針、血管形成バルーン、冠状動脈のワイヤーである。
【０１９３】
医療デバイスは使い捨てであってよい。
【０１９４】
医療デバイスは間欠的または恒常的な血管内移植を含み得る。
【０１９５】
医療デバイスは神経ガイドカテーテル、神経マイクロカテーテル、神経マイクロワイヤー、神経ステント送達システム、ニューロンバルーンのような、神経医療デバイス；冠状動脈ワイヤー、冠状動脈ガイドカテーテル、PTCA血管形成バルーンのような、冠状動脈医療デバイス；ステント送達システム、冠状動脈ワイヤー、冠状動脈ガイドカテーテル、PTA血管形成バルーン；導入鞘、拡張器、ガイドワイヤー、注射器針/套管針、導入鞘・アセンブリー、透析鞘から成る群から選ばれ得る。
【０１９６】
医療デバイスは例えば間欠的または恒常的な血管内移植を含んでおって、例えばステント、ステントグラフト、バルーン、カテーテル、ガイドカテーテル、ガイドワイヤー、例えばワイヤーまたはコイルのような塞栓血症デバイスである。
【０１９７】
バルーンの場合には、デバイスは例えばPTA（越管腔の経皮的な血管形成術）用バルーン、PTCA（越管腔の経皮的な冠状動脈血管形成術）用バルーンまたはPTNA（越管腔の経皮的な神経脈管血管形成術）用バルーンのような、拡張可能なコーティングされた血管形成バルーンを含み得る。
【０１９８】
1つの実施態様において、医療デバイスはステントのような移植である。
【０１９９】
1つの実施態様において、医療デバイスは、豊胸移植または陰茎移植のような補綴である。
【０２００】
1つの実施態様において、医療デバイスは血管内手術において適用可能であり得て、例えば、バルーン、バルーンカテーテル、カテーテル、ステント、ステントグラフトまたはガイドワイヤーを含み得る。
【０２０１】
1つの実施態様において、医療デバイスはポリテトラフルオロエチレン（PTFE）（テフロンTM）、またはフッ素化ポリエチレン（FEP）から作られていない。医療デバイス基材の製造に代替の基材を選択することに、2つの利点がある。第1に、そのことは、ベースの照射法殺菌技術の日常的使用を可能にする、および第2に、そのことは、医療デバイスのコーティングを容易にする。
【０２０２】
従って、好ましくは、導入鞘（または透析鞘）のような医療デバイスは、γ線または電子線のような照射法技術を用いて殺菌することができる材料から製造される。ナイロンは適切な基材である。他の適切な材料は、例えばポリウレタン、芳香族ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリスチレンおよびポリスルホンから成る群から選ばれ得る。
【０２０３】
医療デバイスは、高密度ポリエチレンである基材から作られ得る。
【０２０４】
医療デバイスは、間欠的または恒常的な血管内移植を含んでいて、例えば、ステント、ステントグラフト、バルーン、カテーテル、ガイドカテーテル、ガイドワイヤー、ワイヤーまたはコイルのような塞栓血症装置などである。バルーンの場合には、該デバイスは膨張可能なコーティングされた血管形成バルーンを含み得て、例えばPTA（越管腔の経皮的な血管形成術）用バルーン、PTCA（越管腔の経皮的な冠大動脈血管形成術）用バルーンまたはPTNA（越管腔の経皮的な神経脈管形成術）用バルーンである。
【０２０５】
1つの実施態様において、医療デバイスは導入鞘であって、ヨーロッパ特許出願第06023203号および米国特許仮出願第60/864,879号で言及された導入鞘およびその成分である。
【０２０６】
「導入鞘」
本発明によれば、酸化窒素を溶出する医療デバイスは、導入鞘、または導入鞘のアセンブリー（部品のキット）であり得る。部品のキットは少なくとも2つの鍵部材を含む：拡張器を含む導入鞘、および、少なくとも鞘の遠位の部分上に適用された、酸化窒素を溶出するコーティング。このデバイスの第一の作用様式は従来の導入鞘のそれと同一である:介入または診断デバイスの血管内導入のための使用である。酸化窒素溶出の付随的な作用は、導入鞘を通して介入または診断デバイスの導入の間に血管痙攣および血管閉塞を防ぐことである。本発明の導入鞘の使用が、凝血形成、血栓症および関連する障害の可能性もまた減少させるであろうことが意図される。好ましいデバイスは、鞘の少なくとも10cm遠位上で適用された酸化窒素を溶出する塗膜でコーティングされた導入鞘である。
【０２０７】
1つの実施態様において、導入鞘の近位のlcmはコーティングされない。
【０２０８】
デバイスは介入／診断デバイスの直径方向の血管内導入が意図され、およびこの装置の第一の作用様式は従来の導入鞘のそれと同一である。
【０２０９】
医療デバイスの付随的な作用は、血管痙攣または血栓症の危険を減少させるような操作の間に臨床の安全性を高める酸化窒素溶出である。
【０２１０】
本明細書に用いられる用語「導入鞘」は、血管または神経脈管系統のような人体へ医療デバイスを導入するために用いられるデバイスである。それは中空管を含み、そこを通って他の医療デバイスが血管または神経脈管系統へ導入されるような、可撓性材料で典型的に作られている。導入鞘は、潤滑性表面でしばしばコーティングされるか、またはテフロンTMのような潤滑性材料から作られる。導入鞘の近位端が身体の外部にあり、一方、導入鞘の長さの大部分は血管系の血管内腔にある。導入鞘は、典型的には約10〜約30 cmの長さをもち、および5または6フレンチ（french）の直径を持つ。フレンチは、導入鞘の内部直径に相当する単位、およびカテーテルのような導入鞘に挿入された後の医療デバイスの外部直径に対応する単位である。1 フレンチは1ミリメートルのl/3である。導入鞘の肉厚は変わり得るが、導入鞘の構造上の強健さを保持する一方、できるだけ薄い壁を持っていることが望ましい。
【０２１１】
典型的には、導入鞘の挿入は、動脈壁へ中空の針（套管針）を用いて、人体へ切開を施す第1の行為（静脈穿刺）を含んでいる。次に、柔軟なtippedガイドワイヤーが、針を通して通され、そして針は除去される。拡張器を内側に含む導入鞘が、引き続いてガイドワイヤー上に通される。拡張器は除去され、および医療デバイス（典型的にはカテーテルを含む）が、ワイヤー上に通され、そしてワイヤーが取り外される。
【０２１２】
好ましくは、導入鞘の近位端の外部表面は、該酸化窒素付加体でコーティングされない。このことは、この部分が血管の中への損傷の地点（挿入部位）とのその瞬間的接触をする領域であるからであって、そこでは局所的な血管痙攣が、導入鞘との緊密な結合を確かなものとして、それによって生理的な媒体が挿入部位から周辺組織および体外へ漏れることを防ぐと共に、導入鞘の除去後に、導入部位での凝血によって、より迅速な治癒を促進する点で、好ましい。
【０２１３】
従って、同等な近位がコーティングされた鞘と比較して、好ましくは、コーティングされていない導入鞘の近位端の外部表面領域は、血管または神経脈管系への挿入口からの出血を減らすのに十分である。
【０２１４】
典型的に、導入鞘の長さは10〜30cmである。
【０２１５】
典型的には、導入器ヒース（heath）は4〜12フレンチの内径がある。他のサイズが、患者（またその動脈）のサイズ、および導入鞘を経由して挿入される医療デバイスのサイズに応じて、適切であり得る。例えば、直径4〜7フレンチが、例えば5〜6フレンチの直径が、例えば放射状の動脈のため用いられ得る。4フレンチの導入鞘は、小さな子供で使用するに適当であり得る。8または9フレンチは、大腿動脈を通して入れられるより大きな装置に用いられ、および12〜14フレンチは、大動脈のステントのような装置に用いられる。しかしながら、典型的に、5〜6フレンチが正常な心臓の手術に十分である。
【０２１６】
１つの実施態様において、導入鞘は透析鞘である。NOの放出が、ルーチンな透析鞘の繰り返された挿入および除去に伴う血管痙攣を減らすから、このような透析鞘は特に有用である。何人かの患者において、全ての適当な導入部位が使用不可能になり、そして透析患者の生活が脅かされ得るという点において血管痙攣は問題である。
【０２１７】
「部品のキット」
導入鞘は、部品キットとして典型的に製造され、それは導入鞘に加えて拡張器を含む。
【０２１８】
本明細書に用いる用語「拡張器」は、導入鞘に挿入されるデバイスであり、血管系中への挿入時に導入鞘の構造の強健さを保証し、および導入鞘に挿入される医療デバイスの挿入に先立って除去される。拡張器は、導入鞘との緊密な適合を可能にする一方、その除去を妨害しないような、外径を有する。拡張器はまた、ガイドワイヤーが、患者の中への挿入時にそこを通過するような内部直径を持っている。拡張器もまた可撓性材料から作られ、および導入鞘へ完全に挿入されたときに、それらは、典型的には導入鞘の遠位のチップを越えて延在し、および典型的には血管の中への導入鞘/拡張器の挿入を容易にするテーパエンド（tapered end）を含む。拡張器は、また、放射線不透明物質の末端領域を含んでよく、それはエックス線画像を用いて、正確な挿入を保証するように導入鞘・アセンブリーの端を設置するために用いられる。
【０２１９】
用語「導入鞘用ガイドワイヤー」は、血管の中への導入鞘の挿入のガイドのため用いられるガイドワイヤーについて記述する特定の用語である。好ましくは、ガイドワイヤーは、直径約0.018〜約0.038"（約0.4572〜約0.9652mm）、長さ約35〜約80cmの範囲にある。カテーテル用ガイドワイヤーと異なり、導入鞘用のガイドワイヤーは介入の地点に届かない。実に、1つの実施態様において、ガイドワイヤーは導入鞘または拡張器の遠位のチップを越えて延在する必要がない。
【０２２０】
用語「導入鞘・アセンブリー」は、導入鞘、および、例えばセルジンガー（Seldinger）法で血管系の中への導入鞘の挿入の間に用いられる少なくとも1つの他の医療デバイスを含む、部品のキットを指す。導入鞘・アセンブリーは、また、体中には挿入されないその近位端に、カテーテルのような更なる医療デバイスの導入を容易にするためのバルブを含んでよい。導入鞘は、また治療薬のような液体の投与の挿入を可能にするためにバルブを含んでよい。バルブハウジング上の縫合リングは、鞘の安全な固着を提供し得る。
【０２２１】
生理学的状態下に酸化窒素を放出することができる化合物を備えたコーティングに適している導入鞘・アセンブリーが、米国特許第5,409,463号に開示されている。本発明方法を用いるコーティングに適している導入鞘は、Thomas Medical Products社（Malvern、Pennsylvania）から入手可能であり、および、例えばコーティング組成物でのコーティングのような吹付け外部コーティング、および／または電界紡糸 （米国特許第6,382,526号、米国特許第6,520,425号）によってのようなナノ繊維を備えたコーティングによって準備され得る。
【０２２２】
1つの実施態様において、部品のキットは、本発明による導入鞘のような導入鞘に、または酸化窒素付加体でコーティングされていない導入鞘に挿入することができる、本発明による拡張器を含む。拡張器は、好ましくは、また本発明による導入鞘・ガイドワイヤーのような導入鞘・ガイドワイヤー上に挿入することができ得る。
【０２２３】
好ましくは、拡張器が該導入鞘中に完全に挿入されるときには、それは該導入鞘の遠位のチップを越えて延在し、および該導入鞘の遠位のチップを越えて延在する拡張器の領域は、生理学的状態下に酸化窒素を放出し、または放出する可能性のある該化合物でコーティングされているテーパエンドを含む。
【０２２４】
1つの実施態様において、完全に挿入されたときに、導入鞘の遠位端を越えては延在しない該拡張器の領域は、生理学的状態下に酸化窒素を放出する該化合物、またはその可能性のある化合物でコーティングされない。
【０２２５】
部品のキットは、また生理学的状態下に酸化窒素を放出することができる、本明細書に言及されるような、酸化窒素付加体および／またはコーティング組成物のような酸化窒素付加体で要すればコーティングされている、導入鞘・ガイドワイヤーを含み得る。
【０２２６】
最初の挿入をするため用いられる套管針も、酸化窒素付加体でコーティングされてよい。套管針は血管の内腔へガイドワイヤーが通り抜け可能なように中空である。套管針の遠位の部分が、本明細書で言及されている酸化窒素付加体および／またはコーティング組成物でコートされていることが有益と考えれらる一方、1つの実施態様において、套管針の近位端、即ち、患者に挿入された後に病んでいる部位と接触する部位は、本明細書に言及されているような酸化窒素付加体またはコーティング組成物によってコートされていない。
【０２２７】
「コーティング組成物」
好ましい態様において、第１ドメイン、第２ドメイン、第３ドメインおよび／または外部コーティングは、少なくとも本発明による医療デバイスの外部表面の一部に適用されたコーティングの形をしている。適当なコーティング組成物が、第１、第２および／または第３ドメインの各々で使用するために、欧州特許出願第06023223号、および米国特許仮出願第60/864,886号に記載されている。
【０２２８】
望ましい実施態様において、本発明による医療デバイスは、ポリマー混合物を含むコーティング組成物の形をしている酸化窒素付加体を含む第１ドメインを含み、該ポリマー混合物は該酸化窒素付加体、親水性の支持ポリマーまたはポリマーブレンドを含み、ならびに該酸化窒素付加体および支持ポリマーまたはポリマーブレンドは均質相を形成する。
【０２２９】
コーティング組成物は、好ましくは立体障害を有するフェノール系酸化防止剤（例えばオクタデシル-3-（3,5-ジ-tert.ブチル-4-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エステルのような酸化防止剤、商品名Irganox 1076、Ciba Specialt Chemicals社品）を、例えば約0.01および1%の間、例えば約0. 1%および0.5%（w/w）の間で含有する。このような酸化防止剤の使用は、放射線殺菌の間に安定性を増加させ、および医療デバイスの貯蔵寿命を改善する。
【０２３０】
「親水性の」用語は、油または他の疎水性溶媒の中でよりも、水に高い溶解度を有する物質を指す。親水性の分子は水素結合を形成することができて、それは水のみならず、他の極性溶剤にも可溶となる。
【０２３１】
このようなポリマー混合物の使用により、生理的な媒体中への該内層からの酸化窒素付加体の放出を制御することができると云うことを、驚くべきことにも、発見した。付加体を放出する酸化窒素と更なるポリマーブレンドとの間の比率の調節によって、酸化窒素を放出する付加体の実施態様が改善されて、周辺環境へ酸化窒素を放出する付加体の放出を最小限にすることができる。このことは特に、酸化窒素付加体の放出が低レベルの望ましくない全身性の影響に導ことがあり、および従って、より厳格に規定する承認審査方式を必要とすることもあるような、一時的な医療デバイスのような医療デバイスにふさわしい。ポリマーマトリクスの使用が、該ポリマー混合物から小分子副産物の生理的な媒体中への漏出を防ぐことができることもまた意図される。
【０２３２】
また、ポリマー混合物の使用は、生理的な媒体中への該内層からの酸化窒素の放出速度およびタイミングの制御において鍵となる。これは、親水性性能に比して支持レベルの平衡を保つために、ポリマーまたはポリマーブレンドの調節により制御され、それによって、酸化窒素を放出するために生理学的状態下での内層中への生理的媒体からの水の制御された拡散を提供することができる所望の構造を作り出す。
【０２３３】
酸化窒素を放出する付加体にとって重要なパラメーターは、上述のように、良好な安定性、酸化窒素放出の速い作動、生理的に適切な濃度内での連続的な放出、およびNOの保証または外的環境中への酸化窒素を放出するポリマーの最小放出の保証である。
【０２３４】
良好な安定性を保証するために、ポリマー混合物、ポリマーブレンド、コーティング組成物および／または単一のポリマーは、ポリマー・コートの表面へ適用した約4〜100ニュートンcm-2の、例えば約8〜50ニュートンcm-2の、例えば好ましくは10〜20ニュートンcm-2の牽引力に耐えなければならない。
【０２３５】
酸化窒素放出の迅速な作動を保証するために、ポリマー混合物は良好な水伝導性能を示すべきである。1つの実施態様において、このパラメーターはポリマーおよび適当な酸化窒素付加体でコーティングされたNO付加体からの酸化窒素の放出速度を決定することにより測定することができる。このことは、酸化窒素を放出するポリマー層に、高い水伝導性および高い水伝導性／水膨潤性比率を有するポリマーを供給することにより達成され得る。ポリマー混合物、ポリマーブレンド、コーティング組成物および／または親水性ポリマーは、NO放出の最高の増加速度で測定されたときに、毎秒約0.05〜約50 nmol cm-2 min-1の、例えば毎秒約0.25〜約20 nmol cm-2 min-1の、例えば好ましくは毎秒0.5〜約10 nmol cm-2 min-1の酸化窒素放出の増加を引き起こすほど十分に迅速に、NO付加体層への水の移送を可能にするべきである（図6を参照）。このことは、ナイロンのような不活性な基材上で、30%のLPEI-NONO、70%の親水性ポリマー（またはポリマー混合物またはポリマーブレンド）を調製すること、およびpH 7.4、37℃のリン酸緩衝生理食塩水中へ挿入されたときに、時間にわたるNO放出の速度を測定すること、により決定され得る。適切には、NO放出を決定するために用いられた酸化窒素付加体は、実施例1において調製されるようなLPEI-NONOであってよい。
【０２３６】
1つの実施態様において、コーティング組成物の中にある該酸化窒素付加体に対するポリマー混合物の比率は、重量／重量として測定して、約5/95〜約95/5の間の、例えば40/60と90/10との間、好ましくは約50/50と約80/20との間の、例えば約70/30の比率である。
【０２３７】
1つの実施態様において、NO供与体自体が親水性、または支持ポリマー、またはポリマーブレンドを形成してよく、およびそのようなものとして、NO付加体は、コーティング組成物としての使用にそれ自身適している。そのような実施態様において、コーティング組成物は、100%までのNO付加体を含んでよい。
【０２３８】
1つの好ましい実施態様において、ポリマーブレンドは、支持ポリマーおよび親水性ポリマーの混合物を含む。
【０２３９】
親水性ポリマーはポリテトラフルオロエチレンポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリビニリデンジフルオリド、ポリ塩化ビニルのようなポリオレフィン；ポリエチレンイミンのようなポリオレフィン誘導体；ポリエーテル；ポリエステル；ナイロンのようなポリアミド；ポリウレタン；シリコーンから成る群から選ばれ得る。
【０２４０】
より具体的には、それらは芳香族ポリウレタン、エチレン・アクリレート・ポリオレフィン、親水性の脂肪族ポリウレタンまたはシリコーンから成る群から選ばれ得る。これらは全て水吸収に対して高い水伝導率を備えている。これらのポリマーは、テコフィリックなもの、エスタン、EMACおよびEBACポリオレフィン・ファミリー、または高い水蒸気伝導率のシリコーンから選ぶことができる。
【０２４１】
支持ポリマーはポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオリド、ポリ塩化ビニル、のようなポリオレフィン；ポリエチレンイミンのようなポリオレフィン誘導体；ポリエーテル；ポリエステル；ナイロンのようなポリアミド；上述の安定基準を満たした良好な接着性および組織安定性を有するポリウレタンから成る群から選ばれ得る。しかしながら、それは好ましくは、脂肪族ポリエーテルに基づく-ポリウレタン、例えばTecoflex SG 85Aのようなポリウレタンである。
【０２４２】
1つの実施態様において、コーティング組成物の中で用いられる親水性ポリマーに対する支持ポリマーの比率が、使用されるポリマーの特徴に応じて、重量比で約95/5〜約35/65の間にあることができる。芳香族ポリウレタンと一緒に脂肪族ポリエーテルに基づいたポリウレタンを用いる1つの組成物において、比率は重量で約90/10〜約50/50まで変化することができる。
【０２４３】
1つの実施態様において、コーティング組成物の中で用いられる親水性ポリマーへの支持ポリマーの比率は、重みで約70/30である。
【０２４４】
支持ポリマーの親水性ポリマーに対する比率は、コーティング組成物の中にもあるNO付加体を除外した割り当てである。
【０２４５】
1つの実施態様において、NO付加体がそれ自体親水性および／または支持ポリマーのいずれかの一部であり得ることが意図される。しかしながら、好ましい実施態様において、NO付加体は、支持性／または親水性の特徴を含み得るが、コーティング組成物中で言及された支持ポリマーまたは親水性ポリマーではない。親水性のおよび／または支持性のポリマー性酸化窒素付加体の調製に適している方法は、米国特許第5,405,919号または本明細書に言及されたもののようなNOポリマーの合成に言及している他の引用文献に開示されている。
【０２４６】
1つの実施態様において、コーティング組成物の厚さは乾燥状態で約1〜約100μmの間、例えば5〜約20μmの間である。
【０２４７】
１つの実施態様において、コーティングまたはコーティング組成物（例えば酸化窒素付加体を含む−第１ドメイン）は該医療デバイスの外部表面に、スプレーコーティング、ペインティング、浸漬および押出し成形（extrusion）の方法の１以上によって適用される。第２ドメインはポリマー混合物を含むコーティング組成物の形をしている酸性の薬剤または酸性の側鎖基を含み、該ポリマー混合物は、化合物または酸性基のような酸性薬剤、親水性の支持ポリマーまたはポリマーブレンドを含み、および該酸性薬剤および支持ポリマーまたはポリマーブレンドは均質相を形成している。コーティング組成物の中で用いられるポリマーは自然に酸性であってよく、または酸性の側鎖基を含むように修正されてよいと認識される。第１ドメインで使用されるコーティング組成物は、自然にアルカリ性であるか、またはアルカリ性側鎖基を含むように修正されたポリマーを含んでよい。
【０２４８】
第３ドメインは、ポリマー混合物を含むコーティング組成物を含んでよく、そこでは該ポリマー混合物は、均質の相を形成する親水性の支持ポリマーまたはポリマーブレンドを含む。
【０２４９】
「繊維」
1つの実施態様において、酸化窒素付加体を含むコーティングは、電界紡糸ナノ繊維（ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのような）のようなナノ繊維（米国特許第6,382,526号、米国特許第6,520,425号に開示されたナノ繊維）のような繊維の形をしている該医療デバイスの外表面に適用される。
【０２５０】
このような繊維／ナノ繊維も本明細書に記述されるようなポリマー組成物に包含され得ると意図される。繊維／ナノ繊維は、本明細書に記述されるような医療デバイスまたはプライマー層の表面に直接適用されてよい。繊維／ナノ繊維は、本明細書に記述されるような外層で更にコーティングされ得る。
【０２５１】
しかしながら、1つの実施態様として、酸化窒素付加体は、均一の層としてコーティングされる医療デバイスの領域に、本明細書に記述されたコーティング組成物の形態として適用される。
【０２５２】
1つの実施態様としては、繊維またはナノ繊維、もしくは電界紡糸ナノ繊維または電界紡糸繊維の形態である。
【０２５３】
「製造方法」
本発明による医療デバイスは、酸化窒素付加体を含む基材で作られるか、またはそれを含むことが意図される。この例において、第１ドメインは、少なくとも医療デバイスの基材の一部を形成する。
【０２５４】
しかしながら、好ましい実施態様において、医療デバイスは予め製造され、そしてその次に少なくとも第１ドメインの適用による様なNO付加体でコーティングされる。
【０２５５】
所望の臨床的効果（impact）（最適なターゲット放出は、約0.5nmol/min/cm2〜約40nmol/min/cm2までの範囲にある）に帰着する特定のターゲット放出を保証するために、酸化窒素供与体は、本明細書に言及されるようなコーティング組成物のようなポリマーのマトリックスに組み入れられる。
【０２５６】
好ましい実施態様において、コーティングは3層から成る：
（ｉ）要すればプライマー層、それはデバイスへのコーティング付着を保証し最適化する、（ｉｉ）酸化窒素供与層（第１ドメイン）、それは例えば、本明細書で言及したポリウレタンまたは他のポリマーの混合物であり（アンダーコーティング組成物を参照）、およびL-PEI-NONO（LPN）（それは、例えば、医療デバイス上へのスプレー適用用に、ピリジンまたはpH調整されたメタノール（例えば適当な、NaOHのようなアルカリの添加によって調製された）のようなアルカリ性有機溶媒中で適切に溶解されている）である。酸化窒素（例えばLPN）供与層の処方箋は、酸化窒素（例えばLPN）が加工の間に安定していることを保証するためにpHを調整された溶媒（例えばメタノールのようなアルコールのようなアルカリ性有機溶媒、またはピリジン）を含み得る。アルカリ薬剤は、第１ドメインのpHが7以上のままであることを保証するために、第１ドメイン中に好ましくは保持される。このことは、（ｉｉｉ）要すればトップコート（外層／コート）、それはコーティング品質、吸水の適切な速度、およびNO拡散（および、LPEI-NONOの全身性の放出を防ぐ）の適切な速度を保証する役目をする。
【０２５７】
第１ドメインのpHも、適当なアルカリ薬剤、典型的にアンモニアのような（アルカリ）ガス、を含む密閉環境の中でコーティングが行なわれることを保証することにより、制御され得る。第２ドメインの追加にとって、適切である時には、医療デバイスは次に、典型的には中性の環境に移される。
【０２５８】
コート（ｉ）および（ｉｉｉ）は任意であるが、好ましい。典型的に、本発明によりコーティングされた医療デバイスを調製する方法は、プライマー層（ｉ）を適用する要すれば第1工程、酸化窒素付加体層（第１ドメイン）（ｉｉ）を適用する第2の工程、およびトップコート（ｉｉｉ）を適用する要すれば第3工程から成る。本明細書に言及されるような第２ドメインおよび第３ドメインのような更なるコーティングが、酸化窒素付加体層（第１ドメイン）の適用の前に、その間に、またはその後に続いて、のいずれかに適用され得る。
【０２５９】
トップコート（外側コート）が適用されるときは、酸化窒素の放出は典型的には著しく１次放出からずれる。これはトップコートの障壁特性による：コーティングを通じて吸水率および酸化窒素の拡散を制限することにより、時間とともに、より一定の放出に導く。
【０２６０】
NO付加体コーティング（第１ドメイン）の適用に先立って、プライマー層が、本明細書に記述されたように、適用され得る。プライマー層は、浸漬、スプレーコーティング、または射出成形などのような適切な手段によって適用されてもよい。
【０２６１】
デバイスの製造の間に、層（ドメイン）は、浸漬コーティング、スプレー、ペインティング、印刷、蒸気デポジション、射出成型またはその組み合わせによって形成され得る。1つの実施態様において、層は電界紡糸技術によって形成されない。スプレーコーティングは、医療デバイスにドメインと層とを適用する非常に便利な方法であると分かった。
【０２６２】
外層との改良された結合を提供するように織り目加工された、または粗くされた内層外表面を得るために、内層は、織り目加工、例えば外層の適用に先立って砂研磨（sanding）されてよい。
【０２６３】
NO付加体（第１ドメイン）もまた、医療デバイスの基材、もしくは第２または第３ドメインのような、プライマー層または更なる層に直接、適切に適用される。NO付加体自体（第１ドメイン）は、1つの実施態様として例えば、LPEI-NONOナノ繊維が適用されてよい。それに代えて、本明細書に記述されるような(L)PEI-NONOを含むコーティング組成物が使用されてよい。
【０２６４】
コーティング組成物は、医療デバイスの該外部表面に適用されるポリマー混合物を含んでよく、該ポリマー混合物は該少なくとも1つの酸化窒素付加体および親水性の支持ポリマー、またはポリマーブレンドを含み、および酸化窒素付加体および支持ポリマー、またはポリマーブレンドは均質の相を形成する。
【０２６５】
その後、更なる層がコーティング組成物層の上に適用されてよい。例えば、生理的な媒体中への挿入と同時に第１ドメインのpHに影響することができる材料の第２ドメインが適用されてよい（つまり第２ドメイン）。
【０２６６】
pH修正層は、典型的にはpH修正剤を含んでおり、それは広い実施態様として、H+およびOH-イオンの間の局所的なバランスを変えることによりpHに影響することができるような、いずれかの原子、分子または、H+およびOH-を含むイオンを含んでいてよい。pHの変化は、酸または塩基の侵入によって、もしくはpHの変化を与える化学反応を触発する分子またはイオンの侵入によって、H+またはOH-の直接の増加または減少により発生し得る。NO付加体からのNO放出は、NOの放出が酸性の状態で生じやすいため、pHに典型的に敏感である。従って、濡れ（例えば生理的な媒体の中で）に伴ってH+およびOH-イオン間の局所的なバランスを変えることができる更なる層の使用は、酸化窒素付加体からのNOの放出速度を制御することを可能にする。従って例えば、第２ドメインはアスコルビン酸、ポリアクリル酸、シュウ酸、酢酸および乳酸から選ばれた酸のような酸性の薬剤または酸性の側鎖基を含んでよい。酸は適用されるポリウレタン・ポリマーに組み入れられてよい。
【０２６７】
好ましい実施態様において、本明細書に記述されるような外部コーティングも施される。外部コーティングは、コーティング組成物層に直接適用されてよく、または1以上の更なる層がコーティング組成物層に適用されてよい。
【０２６８】
治療薬の時期尚早の放出が回避されるべき場合は、供与体化合物を含んでいるコーティングは、放出には不利な状態（例えば低温、低圧、低含水量または低湿度の状態）の下で好ましくは適用される。特に、治療薬の時期尚早の放出は、治療薬の放出を抑制するpH状態の下で−適切には7を超えるpHのアルカリ性状態の下で、供与体−化合物（つまり治療薬）の析出によって回避される。
【０２６９】
このように、本発明による製造方法は、好ましくは高々40%の相対湿度で、例えば高々30%の、例えば高々25%の、例えば高々20%の、例えば高々15%または10%の相対湿度で生起する。同様に、本発明の第2の態様の生成物において、高々40%の、例えば高々30%の、例えば高々25%の、例えば高々20%の、例えば高々15%または10%の相対湿度がパッケージの中で維持され得る。治療薬の時期尚早の放出を防ぐために同様に、医療デバイスはそのような放出を抑制するpHで、例えば少なくとも7の、例えば少なくとも8、9、10、11、12または14のpHで製造されおよび蓄えられてよい。湿度とpHとの、および要すれば他のパラメーターとの組み合わせが、さらに治療薬の時期尚早の放出を抑制するために適用されてよい。
【０２７０】
その後、医療デバイスは包装にされ、および殺菌される。
【０２７１】
NO付加体からのNO放出が湿気に敏感なので、包装作業は、相対的な湿度が約40%を越えない、例えば約30%を越えない、例えば約20%または約10%を越えない拘束環境の中で行なわれることが望ましい。1つの実施態様において、相対湿度（室温での）は、約1%未満、または水が実質的になし（即ち、0.1%未満の水）である。1つの実施態様において、O2（g）が約0.1%未満、または実質的にO2（g）なし（即ち、0.1%未満の酸素）である。好ましくは、医療デバイスまたは部品のキットは、N2雰囲気を備えたアルミニウムでシールされた小袋のような、シールされた小袋に包装される。包装作業は、好ましくは湿気、酸素および光が包装に入るのを防ぐべきである。
【０２７２】
包装内の低酸素および低い水環境を保証するために、包装材の内部へ酸素および／または水の吸収剤を含むことが非常に有益である−このことは密封した製品の貯蔵寿命を延ばすだけでなく、殺菌の間にトップコートを保護する。適切には、包装内でのガス状の水および分子酸素の0.01%もの低いレベルを達成することができる（www.mgc-a.com）。
【０２７３】
1つの実施態様において、殺菌はγ線照射または電子線（e-beam）のような放射線殺菌を用いて行なわれる。
【０２７４】
1つの実施態様において、製造方法は医療デバイスの全外部表面コーティングを含んでいる。しかしながら、本明細書に記述されるように、典型的には、医療デバイスの単に一部−即ち、NOを受け入れることを必要とする細胞と接触する部分−をコーティングするのが有益である。
【０２７５】
デバイスの製造の間に、層は、例えば浸漬コーティング法、電界紡糸法、ガスに支援された電界紡糸法、スプレー法、ペインティング法、蒸着法、またはそれらの組み合わせで形成される。内層は、外層の改善された結合を提供するような、織り目加工された、または粗くした内層外側表面を得るために、外層の適用に先立って編まれてよい。
【０２７６】
第１ドメインは少なくとも1つのポリマーおよび少なくとも1つの供与体化合物を含んでよく、供与体化合物は治療薬を放出することができ、および放出の速度がドメインのpHに関連づけられるという特徴を持っている。
【０２７７】
治療薬はポリマー内の離散性の分子のように存在し得る。または、それは、共有結合によって、イオン相互作用によって、水素結合によって、または疎水的相互作用によって、第１ドメインのポリマーに結合され得る。2つの例示の後者において、その生物学的作用が効果を示すことができる前に、典型的にはポリマーから治療薬を遊離する必要がある。2つの例示の前者において、ポリマーは、それ自体供与体化合物として役立ち得る。遊離は、しばしば第２ドメインの湿潤によって発生するであろう。即ち、生理液（例えば血液）との接触によって第１ドメインへのH+イオンの移動を来たし、治療薬を放出することとなる。
【０２７８】
第１および／または第２ドメインの湿潤に際して、第１および第２ドメインの間の相互拡散が第１ドメインのpHに影響し、従って治療薬の放出に影響すると云うように、第２ドメインは第１ドメインのpHと異なったpHを得ることがある。
【０２７９】
生物活性およびpH活性なドメインの正確な性質に依存して、異なった機構が治療薬の放出を来たし得る。
【０２８０】
第1の機構は、pHを修正する化合物が生物活性なドメインからpH活性なドメインの中へ拡散し去るというもので、それにより、生物活性のドメインからpHを修正する化合物が枯渇する。
【０２８１】
第2の機構は、pHを修正する化合物がpH活発なドメインから生物活性なドメインへ拡散するというもので、それにより、生物活性なドメインのpHに影響する。
【０２８２】
第3の機構は、供与体化合物が生物活性なドメインからpH活性なドメインへ拡散するというものである。pH活性なドメインに入ることによってpHがシフトし、これによって、供与体化合物からの治療薬の放出を触発するものである。
【０２８３】
pH修正剤は、H+およびOH-イオンの間の局所的なバランスを変えることにより、pHに影響することができるような、いかなる原子、分子、またはH+およびOH-を含んでよい。pHの変化が、酸または塩基の進入によってH+またはOH-イオンが直接増加または減少することにより、もしくは化学反応を触発してpHの変化を与えるような分子またはイオンの侵入により、発生し得る。
【０２８４】
第１および第２ドメインが、重畳したコーティング層として提供される本発明の実施態様において、医療デバイスは医療デバイスの外側表面層を形成するさらなる第３コーティング層を含み得る。例えば第1および／または第２ドメインを損傷から保護するために、もしくは、血液または他の体液の侵入を遅らせるために、および／または第１層（第１ドメイン）から周囲の組織への治療薬の放出速度を制御するために。第1および第２ドメイン間のH+またはOH-イオンの輸送は、第１および第２コーティング層（即ち、第１および第２ドメインの層）の間に提供される第４コーティング層により遅らせ得る。第４の層は、デバイスの保存の間に第1および第２ドメイン間の意図しない拡散、即ち、周辺環境の低湿度での意図しない拡散を、防ぎ、または減らし得る。第１、第２、第３、および第４のコーティング層の少なくとも1つは、ポリウレタンを含んでよい。外側表面層（つまり第３コーティング層）の設置のおかげで、機械的な品質および装置の強度が向上し得て、表面部分間、例えばコーティングされたバルーンの付着が回避され得て、および低い表面摩擦が達成され得る。
【０２８５】
「治療方法」
本発明による医療デバイス／部品のキットを、血管の介入のような血管内または神経脈管の手術を行なうために用い得る。
【０２８６】
従って、本発明は、医療デバイスから酸化窒素を放出する方法を提供するものであって、該医療デバイスは先行する請求項のいずれか１つに記載の少なくとも第1および第２ドメインを含んでおり、該方法は
−生物の体液に接する医療デバイスを設ける工程；
−医療デバイスを湿らせ、その結果として第1および第２ドメインのうちの1つから別のドメインへのH+またはOH-イオンの輸送をもたらし、その結果として、第１ドメインから体組織への酸化窒素の放出速度を増加させる工程、
を含んで成る。
【０２８７】
医療デバイスの挿入地点は、1つの実施態様として、大腿動脈、放射状動脈、頚動脈、上腕動脈、補助動脈から成る群から選択され得る。
【０２８８】
1つの実施態様において、医療デバイスの挿入地点は放射状動脈、上腕動脈、および補助動脈から成る群から選択される。そのような挿入ポイントは本発明によって導入鞘を用いるときに、特に好ましい。
【０２８９】
他の実施態様：
次の特定の実施態様は、本明細書に言及された他の実施態様と結合されてよい。
【０２９０】
実施態様1．医療デバイスの表面の少なくとも一部の湿潤時に、生物の体へ治療薬を放出するための医療デバイスであって、該医療デバイスは、少なくとも第１ドメインおよび第２ドメインを含み：
−第１ドメインは所定の放出速度で治療薬を放出することができ；
−第２ドメインは、医療デバイスの少なくとも一部の湿潤時に、H+およびOH-イオンの間の局所的なバランスを変えることにより、第１ドメインおよび第２ドメインの少なくとも1つのpHに影響することができ；および
−第１ドメインからの治療薬の放出速度は、第１ドメインおよび第２ドメインの少なくとも1つのpHに依存する。
【０２９１】
２．治療薬が、ヒトの成長因子、抗血液凝固剤、抗生物質、化学療法剤、血管拡張剤および平滑筋細胞増殖還元剤の少なくとも1つを含む、実施態様1のメディカルデバイス：。
【０２９２】
３．間欠的または永久的血管内移植を含む、実施態様１または２の医療デバイス。
【０２９３】
４．第１ドメインがデバイスの第１コーティング層を含む、実施態様１〜３のいずれか１つの医療デバイス。
【０２９４】
５．第２ドメインがデバイスの第2コーティング層を含む実施態様4の医療デバイス。
【０２９５】
６．第２ドメインが、アスコルビン酸、ポリアクリル酸、シュウ酸、酢酸、および乳酸の少なくとも1つを含んでいる、先行の実施態様のいずれか１つの医療デバイス。
【０２９６】
７．第１および第２コーティング層のうちの1つは別の層の上に備えられる、実施態様５の医療デバイス。
【０２９７】
８．第１コーティング層が第２コーティング層の上に備えられる、実施態様７の医療デバイス。
【０２９８】
９．医療デバイスの外側表面層を形成する第３コーティング層をさらに含む、実施態様７または８の医療デバイス。
【０２９９】
１０．第１および第２コーティング層の間に備えられる第４コーティング層をさらに含む、実施態様７〜９のいずれか１つの医療デバイス。
【０３００】
１１．第1、第２、第３および第４コーティング層の少なくとも1つが、ポリウレタンを含む、実施態様９または１０の医療デバイス。
【０３０１】
１２．治療薬がヒドロゲルの中で固定化される、先行する実施態様のいずれか１つの医療デバイス。
【０３０２】
１３．ヒドロゲルはグルコースオキシダーゼ（GOD）と混じり合っている実施態様１２の医療デバイス。
【０３０３】
１４．湿気がパッケージに入るのを防ぐ包装の中で包装された、先行する実施態様のいずれか１つの医療デバイスを含む、医療製品。
【０３０４】
１５．包装は、室温で高々40%のパッケージ内相対湿度を維持する、実施態様１４の医療製品。
【０３０５】
１６．包装は高々7のpHを維持する、実施態様１４または１５の医療製品。
【０３０６】
１７．身体導管における細胞疾病の治療のための、使い捨ての医療デバイスの調製における治療薬の使用であって、該医療デバイスは少なくとも第１および第２ドメインを含み；
−第１ドメインは或る放出速度で治療薬を放出することができ；
−第２ドメインは、少なくとも医療デバイスの一部の湿潤時にH+とOH-イオンとの間の局所的なバランスを変えることにより、第１ドメインおよび第２ドメインの少なくとも1つのpHに影響することができ；および
−第１ドメインからの治療薬の放出速度は、第１ドメインおよび第２ドメインの少なくとも1つのpHに依存する。
【０３０７】
１８．医療デバイスから治療薬を放出する方法であって、該医療デバイスは少なくとも第１ドメインおよび第２ドメインを含有し、その内、第１ドメインは或る放出速度で治療薬を放出することができ、および第２ドメインは、少なくとも医療デバイスの一部の湿潤時にH+とOH-イオンとの間の局所的なバランスを変えることにより、第１ドメインおよび第２ドメインの少なくとも１つのpHに影響することができ、および、第１ドメインからの治療薬の放出速度は、第１ドメインおよび第２ドメインの少なくとも1つのpHに依存するものであって、該方法は、
−生物の体液に接する医療デバイスを設ける工程；
−医療デバイスを湿らせる工程であって、その結果として第１と第２ドメインのうちの1つから別のドメインへとH+またはOH-イオンの輸送をもたらし、その結果として第１ドメインから体組織へと治療薬の放出速度を増加させることとなる工程、
を含む。
【０３０８】
１９．医療デバイスの表面にコーティングを適用する方法であって、該コーティングは少なくとも1つの治療薬を含み、該方法は、
−拘束環境に医療デバイスを配置する工程；および次に：
−医療デバイスからの治療薬の放出を抑制するように拘束環境のpHを制御する一方、医療デバイスの表面にコーティングを適用する工程、
を含む。
【０３０９】
２０．高々40%の相対湿度で拘束環境が維持される実施態様１９の方法。
【０３１０】
２１．医療デバイスからの治療薬の放出を抑制するようなpHで拘束環境は維持される、実施態様１９または２０の方法。
【実施例】
【０３１１】
「実施例1」酸化窒素供与体（L-PEI-NONO塩）の製造
この実施例において、医療デバイスに適用された酸化窒素を溶出するコーティングは、側鎖NONO基を有する直鎖状のポリエチレンイミン（L-PEI）に基づく。各NONO基は、L-PEIポリマー鎖におけるN原子のうちの1つに共有結合で結合し、その結果としてN*-N+(O-)=N-O-基を形成し、ここでN* は、L-PEI骨格の原子のうちの1つである。この基は、L-PEI骨格における隣接した-NH2+-アミノ基と双性イオン錯体を形成して安定化されている。
【０３１２】
L-PEI-NONO塩の製造は次の基本的な工程に分割され得る：
１．L-PEIの合成（ポリ（2-エチル-オキサゾリン）から合成された−方法は、Warakomski and Thill, "J. Polymer Science 1990; 28: 3551-63" を参照） 
２．L-PEI粉末の調製
３．L-PEI粉末の酸化窒素による負荷。負荷は、酸化窒素圧の下、LPEIがアセトニトリルの中で懸濁された反応室内にて生じた。酸化窒素は、L-PEI上のチッ素原子と共有結合を形成し、それによって、L-PEI-NONO塩を形成する。反応が平衡に達して、NOが最早消費されなくなるまで、この反応が継続された（バッチ・サイズに依存して４〜６日間）。次に、L-PEI-NONO塩はどんな溶媒も除去され、次に、非常な細粉に砕かれた。全化学反応を図1に示す。
【０３１３】
酸化窒素（NO）は、無色・無臭で、20：1の空気：水分配係数および1.7x10-3 M at 1 atm 25 ℃の最大溶解度を有する脂肪親和性のガスであり、メンブレンを横切って容易に拡散することができる。NOは不対電子を持っており、このように遊離基であるとして特徴づけられ、それがO2および他のラジカル種のような不対電子を有する他の化学種と反応することを可能にする。さらに、NOは、ヘモグロビンのようなヘメプロテインと結紮する高容量を有する。
【０３１４】
NOを溶出する導入鞘の製造で用いられるNOは、NOの少なくとも99%V/Vを含んでいる。NOの不純物は次のガスを含んでいる：二酸化炭素、窒素、二酸化窒素、一酸化二窒素および水。
【０３１５】
酸化窒素はLindeガスから購入された。純度は99重量%より高い。不純物は、非特殊NOXとして<0.5重量% （N2O、N2O3、N2O4、NO2、N2O5）および窒素（N2）<0.5重量%として規格化される。
【０３１６】
ポリ（2-エチル-オキサゾリン）を硫酸中で24時間沸騰させた。硫酸溶液における沸騰はポリ（2-エチル2-オキサゾリン）が所望の>90%の加水分解レベルに達するために必要であった。得られた生成物、ポリエチレンイミンの単離プロセスにおいて、生成したプロピオン酸を留去し、硫酸は水酸化ナトリウムで中和し、次に、塩不純物、即ち、硫酸ナトリウム、プロピオン酸残余を除去するために水の中で数回再結晶した。
【０３１７】
ポリ（2-エチル-オキサゾリン）からのLPEIの製造は、残余のエチレンイミン・モノマーの危険を除去する。
【０３１８】
L-PEI-NONO塩の平均分子量は、比較的狭い分布を持って、25〜3OkDaの間に、例えば約28kDaであることが分かった。
【０３１９】
「実施例2」導入鞘
コーティングされる導入鞘はThomas Medical Products, USから購入されたバルクであった。（経皮的）導入鞘は介入／診断デバイスの血管内への導入に用いられる（図2を参照）。
【０３２０】
（表１）：導入鞘のコーティングで用いられる材料
2009523584.tif 000003
使用したポリマーの商品名：Tecoflex SG85A、Estane 58237、Tecophillic SP-93A。
【０３２１】
「実施例3」ピリジン中の100 % Tecoflex（プライマー層）
溶液：ピリジン中、2% （w/w）の固体Tecoflex（計80g）。
１．2gのTecoflex SG85Aを75℃で4時間乾燥した。
２．乾燥後、容器を密閉し、および室温で放置した。
３．1.6gの乾燥したTecoflex SG 85Aを78.4gのピリジンと混合し、75℃で一晩、熟成した。Riedel-de Haenからの「乾燥」ピリジン34945を用いた。
４．その溶液は使用の前には均質であった。
【０３２２】
「実施例4」Tecoflex/Estane 70/30の、量比70/30でLPN調合物への適用
１．2gのTecoflex SG85A および1gのEstane 58237を75℃で4時間乾燥した。
２．乾燥後、容器を密閉し、および室温で放置した。
３．混合物Aの調製：  0.48gの乾燥したTecoflex SG85A、0.12gの乾燥したEstane 58237、および29.4gの乾燥したピリジンを混合した。その混合物を密閉し、75℃で１晩熟成した。容器は、熟成している間に激しく数回振った。
４．pH調製したメタノールを準備するために、50mgのNaOHを30mlの水なしの（即ち、約99.8%以上の）メタノールに加えた。
５．混合物Bの調製：  0.3gのLPNおよび14.7g（18.6ml）のpHを調整したメタノールを、バイアルの中で混合した。その混合物を簡単に振った。容器を密閉し、光から保護し、室温で1時間撹拌しながら熟成した。その混合物を新しいバイアルの中へ0.45μmフィルターを通してろ過した。
６．混合物Cの調製：  混合物AおよびBは新しいバイアルへ比率7:3（例えば7ml+3ml）で混合し、光遮蔽容器の中で密閉した。
７．混合物Cを下流処理工程に用いた。混合物Cの最終調製から、および下流処理工程の停止までの最長時間は、9時間であった。下流処理工程に先立つ直前に、その溶液を振った。
【０３２３】
「実施例5」ピリジン中の、100%Tecophillic SP-93A-100
溶液：ピリジン中での2%（w/w）の固体Tecophillic（計80g中で）。
１．2g のTecophillic SP-93A-100を75℃で4時間乾燥した。
２．乾燥後、Tecophillic SP-93A-100を密閉し、室温で蓄えた。
３．1.6gのTecophillicおよび78.4gのピリジンを混合し、75℃で１晩熟成した。容器を、熟成の間に激しく数回振った。
４．その溶液は下流の適用の前には、均質であった。
【０３２４】
「実施例6」コーティング
コーティングは3工程のスプレーコーティング法で適用した。
第１工程は、鞘上に、USPクラスVIの試験済みプライマーを適用することであった。鞘上へのスプレーコーティングのために、プライマーをピリジンの中に溶解した。
【０３２５】
第２工程は、メタノールとピリジンとに溶解したポリウレタンとL-PEI-NONOとの混合物を導入鞘上にスプレーすることである。
【０３２６】
第３工程はトップコートを適用することである。
【０３２７】
3つの異なったスプレーコーティング混合物を、以下に詳細に記載する。
【０３２８】
スプレーコーティングは、小さな流体の流れおよび低い空気圧のため設計された、空気をスプレーする従来の装置で行なう。スプレーコーティング工程は、スプレー工程が平滑で均一の層を送達し、層の厚さが偏りに従わないことを保証するために、モニターされコントロールされる。
【０３２９】
スプレーコーティング装備における変動の最も臨界的原因は、スプレー噴煙における変動である。変動は、粒径の変動およびスプレー噴煙形状における変動を含むことがあり、例えば、スプレー噴煙はスプレーコーティング工程の間に回転している鞘の中心に集中されないであろう。
【０３３０】
スプレーコーティング工程における変動は、典型的にこのように空気の流れを変えることとなる、スプレーノズル・オリフィス上でのスプレー流体の干上がりによる。この問題に対処する1つの方法は、スプレーノズルのデザインを最適化し、その結果として、スプレー残の堆積を回避することである。更に、スプレー混合物の調合物はスプレーノズル上でのスプレー溶液の乾燥を防ぐために最適化される。
【０３３１】
スプレー工程は、進んだレーザー技術および高速カメラを用いて、検証されおよび最適化され得る。装置はスプレー噴煙の角度および配向の測定および変動の分析を可能にする。更に、装置は、液滴サイズ、およびデバイス表面への空気の流れおよび距離のような異なったパラメーターの効果の解析を可能にする。このスプレーコーティング分析装置の作動原理を、図 3に示す。
【０３３２】
記載した技術は、経口および鼻内スプレーのためのスプレー噴煙形状を実証するのに必要な方法に類似している。
【０３３３】
所望の臨床的効果に帰着する特定のターゲット放出を保証するために（ターゲット放出は、0.5 nmol/min/cm2〜40nmol/min/cm2の範囲にある）、酸化窒素供与体はポリマーのマトリックスに組み入れられた（図４）。コーティングは3層から成る：
【０３３４】
・プライマー：
デバイスへのコーティング付着を保証し最適化するために。
【０３３５】
・酸化窒素含有層： 
酸化窒素供与体層は、医療デバイス上の、ピリジンおよびメタノールに溶解されたポリウレタンおよびL-PEI-NONO（LPN）の混合物である。酸化窒素供与体層の処方箋はLPNが加工の間、安定していることを保証するために、pHを調整された溶媒（メタノール）を含んでいる。
【０３３６】
・トップコート：
ポリマートップコートは、コーティング品質、LPNポリマー障壁の可溶化、水吸収の適切な速度およびNO拡散の適切な速度、を保証する役目をする。トップコートが適用される場合、酸化窒素の放出は１次放出に著しく反する。これはトップコートの障壁特性による：コーティングを通じての水吸収および酸化窒素の拡散を制限している。
【０３３７】
「実施例7」層の厚さ
共焦点螢光顕微鏡法を用いる場合、LPN層には比較的強い自己蛍光（青／緑）がある。他の層はこの方法によって検出することができない。それは、おそらく、それらの層が自己蛍光を持たないか、または非常に弱いからであり、およびトップ層およびプライマー層が薄すぎる（0.6〜0.7μm未満）からである。この方法によって、LPN層の厚みは、LPNの44サイクル（正常なスプレーコーティングパラメーター）を適用したとき、乾燥時に4〜5μmの厚さにあることが判る。デバイス上に適用したLPNのわずか22サイクルしか用いないとき、および比例性が仮定されるとき、LPNコーティングは2μmの厚さにある。
【０３３８】
コートの合計は、22サイクルを用いたときは、3μmの厚さにあると考えられる。しかしながら、40μmまでのコートが適切であり得て、スプレーサイクルのようなコーティング回数を増加させることにより達成することができる。
【０３３９】
等張液へ融合されたときは、コーティングが水吸収の結果として膨潤する。本発明者らは実験的に、膨潤がコーティング厚さをおよそ0.03 mm（30μm）増加させるということを決定した。
【０３４０】
「実施例8」酸化窒素測定
酸化窒素測定は、化学発光NO分析計（SieversのNO分析計NOA 280i-2）を用いることにより行なった。NO分析計は、試料注入の後に検出器を通るNO（g）の合計量を検出する。検出は下記反応に基づく：
【０３４１】
【化１】
2009523584.tif 000004
【０３４２】
発光した光（hν）は光電子増倍管で検出され、NOの量に直接関連づけられる。
【０３４３】
原理は、試料をカバーする0.0004%のトゥイーン20が加えられたPBS緩衝剤（pH 7.4）を含んでいる酸洗瓶（ヘッドスペースチャンバーと称される）中に、NOを溶出する試料が設けられるということであり、そのサンプルは、NO分析計に放出されたNOガスを運ぶN2ガスで連続的にフラッシングされる。N2の連続的な流れによって、酸素の存在はその結果として回避され、したがって、亜硝酸塩（NO2−）の形成も回避される。この方法は、全てのNOおよびNOだけが測定されることを保証する。
【０３４４】
「実施例9」包装&殺菌
製品はその後包装され、電子ビーム照射法による殺菌に適切であるアルミニウム小袋の中で密閉される。
【０３４５】
コーティングされた医療デバイスは、Sterigenics、Espergade、DKのような保証された下請け業者による電子ビーム殺菌によって殺菌され得る。
【０３４６】
バリデーションと定型の殺菌は、EN 552（医療デバイスの殺菌−照射による殺菌のバリデーションおよび定型の制御）およびISO 11137（ヘルスケア生成物の殺菌−照射）の要請に従って行なわれ、および生成物は、EN 556（医療デバイスの殺菌）（SAL 10-6）に従って無菌である。
【０３４７】
「実施例10」
本発明による医療デバイスからの酸化窒素（NO）の放出を、以下の実施例中、図８〜１０を参照して説明する。様々な塗膜でコーティングしたバルーンを、pH=7.4および体温（つまり37℃）で維持したリン酸緩衝生理食塩水（PBS）を含んでいるヘッドスペースチャンバーに浸漬した。ヘッドスペースチャンバーは、放出されたNOを酸化窒素分析計に運ぶN2ガスで連続的にフラッシングされた。酸化窒素分析計は、酸化窒素およびオゾンの間の気相化学発光反応に基づいた酸化窒素の測定のため、いわゆる高感度検出器を含んでいた：
【０３４８】
【化２】
2009523584.tif 000005
【０３４９】
電子的に励起された二酸化窒素からの放射がスペクトルの赤および近赤外領域にあることから、熱電気的に冷やされた赤色感受性の光電子増倍管によってそれを検出することができ得る。使用した分析計は、米国、コロラド州Boulder のSieversRから提供される酸化窒素分析計NOATM 280iであった。
【０３５０】
図8〜10において、NO出力信号における不規則な不連続は、NOの分析計への流れの不連続から派生する。
【０３５１】
「実施例10a」（図8）：米国特許第6,737,447号に開示された直鎖状のポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（LPEI-NONO）でコーティングされ、ポリウレタンに埋め込まれ、純粋なポリウレタンのトップコートが備えられたバルーンが、ヘッドスペースチャンバーに浸漬された。酸化窒素放出は、膨張したバルーンのヘッドスペースチャンバーへの浸漬によって、本質的に直ちにスタートし、および、約1.5 nmol/min/cm2のレベルまで、約50分で漸近的に増加した。LPEI-NONOでのNOの高い負荷によって、NOの放出は残りの測定期間（約140分）の間、本質的に一定に維持された。
【０３５２】
「実施例10b」（図9）：米国特許第6,737,447号に開示された直鎖状のポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（LPEI-NONO）でコーティングされ、ポリウレタンに埋め込まれ、90% のポリアクリル酸および10%のポリウレタンのコーティング層で支持されたバルーンが、ヘッドスペースチャンバーに浸漬された。酸化窒素放出は、膨張したバルーンのヘッドスペースチャンバーへの浸漬によって、酸化窒素分析計の測定閾値（10 nmol/min/cm2）以上のレベルで本質的に直ちにスタートした。約1.2 nmol/min/cm2のレベルへの漸近的な減少が、約50分後に測定が中断されるまで観察された。
【０３５３】
「実施例10c」（図10）：米国特許第6,737,447号に開示された直鎖状のポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（LPEI-NONO）でコーティングされ、ポリウレタンに埋め込まれ、80%のポリアクリル酸および20%のポリウレタンのコーティング層で支持され、更にポリウレタンのトップコートを含むバルーンが、ヘッドスペースチャンバーに浸漬された。酸化窒素放出は、膨張したバルーンのヘッドスペースチャンバーへの浸漬によって、酸化窒素分析計の測定閾値（10 nmol/min/cm2）以上のレベルで本質的に直ちにスタートした。測定が約105分の後に中断されるまで、約0.4 nmol/min/cm2のレベルの漸近的減少が観察された。
【０３５４】
「引用文献」
[1] Iganarroら「硝酸塩ではなく亜硝酸塩への、水溶液における酸化窒素の酸化：L-アルギニンから酵素的に形成された酸化窒素との比較」 "Pharmacology, Vol. 90, pp. 8103-8107, September, 1999"。
[2] L.K.Keeferら「ジアゼニウムジオレートの化学、２．水溶液における酸化窒素への解離の動力学および機構、３．"J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5473-5481"。
[3] Keith M. Davies, David A. Wink, Joseph E. Saavedra, and Larry K. Keefer.「ジアゼニウムジオレートの化学、２．水溶液における酸化窒素への解離の動力学および機構」
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[4] Dennis K. Taylor, Ian Bytheway, Derek H. R. Barton, Craig A. Bayse, and Michael B. Hall.「生物系におけるNOの生成に向けて：N2O2グルーピングに関する理論的研究」"J. Org. Chem. 1996, 60, 435-444"。
[5] Andrew S. Dutton, Jon M. Fukuto and K. N. Houk.「ジアルキルアミノジアゼニウムジオレートの分解からのNOの形成機構：密度汎関数理論およびCBS-QB3予測」 "Inorganic Chemistry, Vol. 43, No. 3, 2004"。
【図面の簡単な説明】
【０３５５】
【図１】L-PEIの合成およびLPEI-NONO塩へのさらなる加工のための模式的な説明。用いられたポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）は、Polymer Chemistry Innovations社によって作られ（AQYAZOLR  500）、500.000g/molの平均分子量を持つ。
【図２】Thomas Medical Products, USから購入した導入鞘の略図。
【図３】スプレーパターン分析計の主要部。スプレー噴煙はレーザー・シートによって照らされ、高速度カメラによって捕らえられる。
【図４】概念の簡単な例示：酸化窒素の放出は、水吸収、pH、およびコーティング層を通っての酸化窒素の拡散速度によって影響される。
【図５】ジアゼニウムジオレートおよび提案されたそれらの放出機構。
【図６】プライマー／（アルカリ）NO付加体コーティング組成物／外層を用いる酸化窒素放出動力学。
【図７】図７は、本明細書に記載された発明による様々なコーティングされた医療デバイスを示す。OLが外層を指し、1stが第１ドメインを指し、2ndが第２ドメインを指し、3rdが第３ドメインを指し、BMが医療デバイスの基材- 典型的にコーティングに先立った外部表面を指す。示された全ての実施態様は、また基材の上にプライマー層を含んでよい。第１ドメインのpHは、実施態様A、B、C、D、F、G、HおよびIにおいて好ましくはアルカリ性であり、Eにおいてもまたアルカリ性であり得る。第２ドメインのpHは、それが示される全ての実施態様において酸性である。第３ドメインのpHは、典型的にほぼ中性である。外側コートのpHは、典型的にほぼ生理的なpHである。線図F、G、HおよびIは第１および／または第２ドメインの粒子を表し、要すれば第３ドメインでコーティングされており、該粒子は、第１、第２、または第３ドメインのいずれかに、図示されるように埋め込まれている。
【図８】米国特許第6,737,447号に示されるような直鎖状のポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（LPEI-NONO）でコーティングされ、ポリウレタンに埋め込まれ、および純粋なポリウレタンのトップコートが備えられたバルーンは、ヘッドスペースチャンバーに浸漬された。酸化窒素放出は、膨張したバルーンのヘッドスペースチャンバーでの浸漬によって本質的に直ちにスタートし、および約1.5 nmol/min/cm2のレベルまで約50分で漸近的に増加した。LPEI-NONOにおけるNOの高い負荷によって、NOの放出は残りの測定期間（約140分）の間、本質的に一定に維持された。
【図９】米国特許第6,737,447号に示されるような直鎖状のポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（LPEI-NONO）でコーティングされ、ポリウレタンに埋め込まれており、90%のポリアクリル酸および10%のポリウレタンのコーティング層で支持されたバルーンは、ヘッドスペースチャンバーに浸漬された。酸化窒素放出は、膨張したバルーンのヘッドスペースチャンバーでの浸漬によって、酸化窒素分析計の測定最大閾値以上のレベル（10 nmol/min/cm2）で、本質的に直ちにスタートした。測定がおよそ82分の後に中断されるまで、約1.2 nmol/min/cm2のレベルへの漸近的減少が観察された。
【図１０】米国特許第6,737,447号に示されるような直鎖状のポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（LPEI - NONO）でコーティングされ、ポリウレタンに埋め込まれ、ならびに80%のポリアクリル酸および20%のポリウレタンのコーティング層で支持され、および更にポリウレタンのトップコートを含むバルーンは、ヘッドスペースチャンバーに浸漬された。酸化窒素放出は、膨張したバルーンのヘッドスペースチャンバーでの浸漬によって、酸化窒素分析計の測定最大閾値以上のレベル（10 nmol/min/cm2）で、本質的に直ちにスタートした。測定がおよそ105分の後に中断されるまで、約0.4 nmol/min/cm2のレベルへの漸近的減少が観察された。
【図１１】AおよびBは、米国特許第6,737,447号に示された直鎖状のポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（LPEI-NONO）でコーティングされ、およびトップコート無しでポリウレタンに埋め込まれたバルーンを表わす。調合および加工は、LPEI-NONOを溶解するために用いたメタノールのpH以外、（A）および（B）の両方にとって等しい。2個のバルーンはそれぞれアルカリ性メタノール（A）および中性のメタノール（B）の中で溶解された。バルーンはヘッドスペースチャンバーに浸漬された。約15-17分での、および測定の終端でのピークは、亜硝酸塩測定を表わす（試料は比較のためインデックスを付けてある）。2005 1102 SGP E1-B2#710：pHは調節された、20051102SGP El-Bl#719：pHは調節されたていない。
【図１２】AおよびBは、米国特許第6,737,447号に示された直鎖状のポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレート（LPEI-NONO）でコーティングされ、およびポリウレタンに埋め込まれた、変性されたナイロン（pebaxTM）チューブからの酸化窒素放出を表わす。調合と加工は、Aにおいてトップコートの存在、およびBにおいてトップコートの不存在を除いて、（A）と（B）の両方において等しい。矢印は、コーティングされたチューブをどこで除去し、測定シャンバーに再び入れたかを図示する。矢印の間の酸化窒素シグナルは、コート（試料は比較のためインデックスが付してある）から漏れ出したLPEI-NONOからの酸化窒素放出と等しい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年4月7日(2008.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療デバイス表面の少なくとも一部の湿潤時に、生物の体に酸化窒素を放出することができる医療デバイスであって、該医療デバイスはポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートおよびアルカリ性化合物を含む第１ドメインを含み、該第１ドメインのpHがpH 7より大きく、該アルカリ性化合物は該第１ドメインで、該ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートと均質の相を形成する、医療デバイス。
【請求項２】
アルカリ性化合物は無機または有機化合物であって、例えば6未満のpKbを有する無機または有機化合物、例えば5未満のpKbを有する無機化合物である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項３】
化合物はNaOH、KOH、Ca(OH)2およびLiOHから成る群から選ばれる無機化合物である、請求項１または２に記載の医療デバイス。
【請求項４】
化合物は、第１アミン、第２アミン、第３アミン、クロロキン、リチウム・ジイソプロピルアミドまたはメチルアミンを含む群から選ばれる有機化合物である、請求項７に記載の医療デバイス。
【請求項５】
アルカリ性化合物は、有機または無機のアルカリ性緩衝剤である、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項６】
アルカリ性緩衝剤は、ホスフェート、エタノールアミン、ADA、炭酸塩、ACES、PIPES、MOPSO、イミダゾール、ビス-トリス・プロパン、BES、MOPS、HEPES、TES、MOBS、DIPSO、TAPSO、トリエタノールアミン（TEA）、ピロ燐酸塩、HEPPSO、POPSO、tricine、ヒドラジン、グリシルグリシン、Trizma（トリス）、EPPS、HEPPS、BICINE、HEPBS、TAPS、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール（AMPD）、TABS、AMPSO、タウリン（AES）、ホウ酸塩、CHES、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール（AMP）、グリシン、水酸化アンモニウム、CAPSO、炭酸塩、メチルアミン、ピペラジン、CAPS、CABSおよびpipidineから成る群から選ばれる、請求項５に記載の医療デバイス。
【請求項７】
アルカリ性化合物は無機または有機塩基、例えば6未満のpKbを有する無機または有機塩基、より好ましくは5未満のpKbを有するいずれかの無機または有機塩基、例えば第１、第２および第３アミンを含む群から選ばれた塩基、を含むポリマーである、請求項４に記載の医療デバイス。
【請求項８】
ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートは、5kDaおよび200kDaの間の分子量を有する、例えば約10kDaおよび100kDaの間の、より好ましくは約20kDaおよび約60kDaの間の、例えば約30kDaの分子量を有する、請求項１〜７のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項９】
ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートが直鎖状である、請求項１〜８のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項１０】
ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含む該第１ドメインは、医療デバイスの外部表面上で適用されるコーティング層として適用される、または、コーティング層を形成する、請求項１〜１０のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項１１】
第１ドメインのアルカリ性化合物の濃度は、OH- 濃度が約0.1μM〜約2μM OH-の間、例えば、0.001μM〜約1μM OH-の間、例えば約0.1μMである、請求項１〜１０のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項１２】
医療デバイスが血管内の医療デバイスである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の医療デバイス
【請求項１３】
医療デバイスは、神経医療デバイス、例えば、神経ガイドカテーテル、神経マイクロカテーテル、神経マイクロワイヤー、神経ステント送達システム、神経バルーン；冠状動脈医療デバイス、例えば、冠状動脈ワイヤー、冠状動脈ガイドカテーテル、PTCA血管形成バルーン；ステント送達システム、冠状動脈ワイヤー、冠状動脈ガイドカテーテル、PTA血管形成バルーン；導入鞘、拡張器、ガイドワイヤー、注射器針；および、透析鞘から成る群から選ばれる、請求項１２に記載の医療デバイス。
【請求項１４】
医療デバイスの表面上へのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの適用の密度が、約0.05mg/cm2と約100mg/cm2との間にある、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項１５】
第１ドメインに対して内部または外部のいずれかにある第２ドメインを含み、該第２ドメインは、少なくとも医療デバイスの一部の湿潤時に、H+とOH-イオンとの間の局所的なバランスを変えることにより、第１ドメインのpHに影響することができる、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項１６】
第２ドメインは、少なくとも医療デバイスの一部の湿潤時に第１ドメインのpHを減ずることができる、請求項１５に記載の医療デバイス。
【請求項１７】
第１ドメインからの酸化窒素の放出速度は、第１ドメインおよび第２ドメインの少なくとも1つのpHに依存する、請求項１５または１６に記載の医療デバイス。
【請求項１８】
第１ドメインは、医療デバイスの基材または内部プライマー層へ、適用される、または直接隣接する、デバイスの第1コーティング層を含む、請求項１〜１７のいずか１つに記載の医療デバイス。
【請求項１９】
第２ドメインは、該第１コーティング層に適用されるか、直ちに隣接している、デバイスの第２コーティング層を含む、請求項１８に記載の医療デバイス。
【請求項２０】
第２ドメインは酸性化合物、例えば5未満のpKaを有する有機酸、例えばアスコルビン酸、ポリアクリル酸、シュウ酸、酢酸および乳酸を含む、請求項１５〜１９のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項２１】
該医療デバイスは、該第１ドメインの外部に位置する更なる外層を含み、該外層は、該第１ドメインの中にあるポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートと外的環境（例えば、体液）との間のポリマーの壁を含む、請求項１〜２０のずれか1つに記載の医療デバイス。
【請求項２２】
該医療デバイスが血清のような水性のイオン性媒体中にあるときに、該外層は該第１ドメインからのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの放出を防ぎ、または減少する、請求項２１に記載の医療デバイス。
【請求項２３】
該外層は親水性ポリマーを含む、請求項２１または２２に記載の医療デバイス。
【請求項２４】
該親水性ポリマーは、生理的な媒体の中への挿入で含水ゲルを形成する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該外層は、ポリウレタン、ポリオレフィン（例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオリド、ポリ塩化ビニル）、ポリオレフィン誘導体（例えば、ポリエチレンイミン）、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド（例えば、ナイロン）、ポリウレタン、シリコーン、またはセルロース、から成る群から選ばれた親水性ポリマーを含む、請求項２１〜２４のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項２６】
該外層は、芳香族ポリウレタン、エチレン・アクリレート・ポリオレフィン、親水性の脂肪族ポリウレタン、もしくは高い水蒸気伝導性のシリコーンまたはセルロースから成る群から選ばれた親水性ポリマーを含む、請求項２５に記載の医療デバイス。
【請求項２７】
外層が使用と同時に生理的なpHに調節することを可能にする、外層が緩衝されない層である、請求項２１〜２６のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項２８】
該外層は、約0.3と約5μmとの間の厚さを持っている、請求項２１〜２７のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【請求項２９】
血管内の医療デバイスのコーティングで使用するに適している、アルカリ安定化されたポリエチレンイミンジアゼニウムジオレート配合物の調製のための方法であって、アルカリ有機溶媒の中にポリエチレンイミンジアゼニウムジオレート（LPEI-NONO）を溶解することを含む、方法。
【請求項３０】
該溶媒は、アルコール、エタノール、メタノール、アニリン、ベンズアルデヒドおよびシクロヘキシルアミン・ジメチルスルホキシドから成る群から選ばれる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
有機溶媒がメタノールである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
有機溶媒の水分が1%未満、例えば0.5%未満である、請求項２９〜３１のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３３】
ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの濃度は約0.2%〜約20%の間、例えば約1%〜約10%、例えば約1%〜約5%、例えば約2%である、請求項２９〜３２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３４】
血管内の医療デバイスのコーティングで使用するに適している、アルカリ安定化されたポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含む組成物であって、約0.2%〜約20%の、例えば約1%〜約10%の、例えば約1%〜約5%の、例えば約2%の濃度のポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートが、請求項３０〜３２のいずれか1つに記載のアルカリ溶媒の中で溶解されて含まれる、組成物。
【請求項３５】
該組成物はさらにポリウレタン・ポリマーを含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
血管内の使用に適している医療デバイスの製造のための方法であって、
ａ．血管手術で使用するに適している医療デバイスを選択することであって、該医療デバイスは基材を含み、
ｂ．少なくとも該基材の一部へ、第１ドメイン、例えば請求項１〜１５のいずれか1つに記載の第１ドメイン、を適用すること、
を含む方法。
【請求項３７】
第１ドメインの内部（先立って）または外部（引き続き）のいずれかへ適用されてよい、少なくとも１つの第２ドメインを適用することを含み、該第２ドメインは請求項１５〜２０のいずれか1つで規定された、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
第１ドメインの適用に先立って、内部プライマー層が医療デバイスの基材に適用される、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項２１〜２８のいずれか１つに記載の外層が、一端、第１、要すれば該第２および第３ドメインが適用された上で、医療デバイスに適用される、請求項３６〜３８のいずれか1つに記載の方法。
【請求項４０】
プライマー層、第１ドメイン、第２ドメイン、第３ドメインおよび／または外層は、スプレーコーティング、浸漬、射出成型またはペインティングによって適用される、請求項３６〜３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
医療デバイスが、湿気、酸素、および／または光が包装中に入るのを防ぐ包装で包装されている、請求項１〜２８のいずれか１つに記載の医療デバイスを含む、医療製品。
【請求項４２】
パッケージは、室温で約0.01%未満のパッケージ中での相対湿度を維持する、請求項４１に記載の医療製品。
【請求項４３】
パッケージは、不活性ガス雰囲気で密封した小袋の形をしている、請求項４１または４２に記載の医療製品。
【請求項４４】
包装中の酸素（O2）は約0.1%未満である、請求項４１〜４３のいずれか1つに記載の医療製品。
【請求項４５】
請求項１〜２８のいずれか1つに記載の、血管内または神経脈管使用のための医療デバイスであって、血管痙攣または血管収縮、脳血管痙攣の予防、平滑筋肉の緩和、血管拡張、血栓症、血小板堆積物または凝集の減少、再狭窄の緩和、血圧亢進、酸素フリーラジカル再潅流傷害、心疾患の治療、該医療デバイスの使用に伴う悪影響の防止、異常細胞増殖の防止、から選ばれた1以上の状態を予防するための医療デバイス。
【請求項４６】
ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含むベースコートまたは第１ドメインを含む、血管内の使用に適している医療デバイスからのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの放出の予防のための、請求項２１〜２８のいずれか1つに規定される、外側コートの使用。
【請求項４７】
該ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートおよび該アルカリ化合物または組成物を含むベースコートまたは第１ドメインを含む、血管内の使用に適した医療デバイスからのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートからの酸化窒素の放出の予防のための、アルカリ化合物または組成物の使用。
【請求項４８】
身体導管における細胞病気の治療のための1つ以上の使い捨ての医療デバイスの調製における、アルカリで安定化したポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの使用であって、該医療デバイスは少なくとも第１ドメインを含み、および要すれば、請求項１〜４８のいずれか1つに記載の更なるドメインまたは層を含む、使用。
【請求項４９】
医療デバイスの表面にコーティングを適用する方法であって、該コーティングは少なくともポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを含み、
−拘束環境に医療デバイスを配置する工程；および次に、
−医療デバイスからの酸化窒素の放出を抑制するように拘束環境のpHを制御しつつ、医療デバイスの表面にポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのコーティングを適用する工程であって、該拘束環境は7を超えるpHで維持される工程、
を含む方法。
【国際調査報告】
2009523584.tif 000018
2009523584.tif 000019
2009523584.tif 000020