(57)【要約】  本発明は、PDE10阻害剤である式(I)のシンノリン及びキナゾリン化合物、それを含有する医薬化合物、並びに該化合物を調製する方法を対象とする。本発明は、PDE10酵素によって媒介される疾患、例えば肥満、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、又は双極性障害、強迫性障害などを治療する方法も対象とする。【化１】2009528365.tif 000097【選択図】  なし
2009528365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
2009528365.tif 000086
又は個々の立体異性体、立体異性体の混合物、若しくはその医薬として許容し得る塩
[式中、Y及びZは窒素であり、Xは-CR=であり(ここで、Rは水素、アルキル、ハロ、又はシアノである);又はX及びYは窒素であり、Zは-CH=であり;又はX及びZは窒素であり、Yは=CH-であり;
R1、R2、及びR3の1つは、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、-(アルキレン)NR13R14、又は-O-(アルキレン)NR15R16であり、[(ここで、R13、R14、R15、及びR16は独立に、水素又はアルキルであり)、ここでヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、-(アルキレン)NR13R14、又は-O-(アルキレン)NR15R16中のアルキル鎖の1個又は2個の炭素原子は、1個から2個の酸素又は窒素原子によって任意選択で置換されている]、かつR1、R2、及びR3の他の2つは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、-(アルキレン)NR17R18、又は-O-(アルキレン)NR19R20から選択され[(ここで、R17、R18、R19、及びR20は独立に、水素又はアルキルであり、ここでヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-(アルキレン)NR17R18、又は-O-(アルキレン)NR19R20中のアルキル鎖の1個又は2個の炭素原子は、1個から2個の酸素又は窒素原子によって任意選択で置換されている];
R3aは、R4、R5、及びR6で置換されているアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環であり:
ここで、R4は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7であり(ここで、X1は、-O-、-CO-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);
R5及びR6は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
ここでR4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されており;さらにRd及びRe(ここで、Rd及びReは水素又はフルオロである)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており;
但し、
(i)X及びZが窒素であり、R1が水素であり、R2が、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ(ここで、アルコキシアルキルオキシ中の1個又は2個の炭素原子は、1個から2個の酸素原子によって任意選択で置換されている)、ヒドロキシアルコキシ、又は-O-(アルキレン)-NR13R14(ここで、R13及びR14は独立に、水素又はアルキルである)であり、R3が、水素、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、又はヒドロキシアルキルオキシである場合、R3aは、
2,3-ジヒドロインドリル、2-オキソインドリル、インドリル、7-アザ-2-オキソ-インドール-3-イル、4-アザ-2-オキソ-インドール-3-イル、5,7-ジアザオキシインドール-3-イル、又はピペリジニルではなく(それぞれ、上記に定義するR4、R5、又はR6で置換されている);
6-クロロ-7-アザ-2-オキソ-インドール-3-イル;2-アルキル-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6(7H)-オン-5-イル;4-カルボキシピペリジン-1-イルではなく;又は
ピペラジン-1-イル環の4位においてR4、R5、又はR6で置換されているピペラジン-1-イルではなく(ここで、R4、R5、又はR6は上記に定義する通りであり、或いはR4、R5、又はR6は、水素、アルコキシカルボニル、又は-CONHRであり、ここで、Rは、アルコキシ、シアノ、アルキル、5-ヒドロキシインドール-1-イル、又はシクロプロピルで置換されているフェニルである);
(ii)X及びZが窒素であり、R1が水素であり、R2がシクロアルキルプロポキシであり、R3がアルコキシである場合、R3aは、R4、R5、又はR6で置換されているピペラジン-1-イルではなく(ここで、R4、R5、又はR6の2つは水素であり、R4、R5、又はR6の残りは、ピペラジン-1-イル環の4位に存在し、かつ水素又は-CONHRであり(ここで、Rはアルコキシで置換されているフェニルである)); 
(iii)X及びZが窒素であり、R1が水素であり、R2が2-(ジメチルアミノ)エトキシであり、R3がメトキシである場合、R3aは、1,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル-ピペリジン-1-イル;又は(i)〜(iii)の塩ではないことを条件とする]。
【請求項２】
X及びYが窒素であり、Zが=CH-である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Y及びZが窒素であり、Xが-CH=である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
X及びZが窒素であり、Yが=CHである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R1が水素であり、R2及びR3の一方がアルコキシであり、かつ他方がシクロアルコキシである、請求項2記載の化合物。
【請求項６】
R1が水素であり、R2及びR3の一方がアルコキシであり、かつ他方がヒドロキシアルキルオキシ又はアルコキシアルキルオキシである、請求項2記載の化合物。
【請求項７】
R1が水素であり、R2及びR3の一方がアルコキシであり、かつ他方が-O-(アルキレン)-NR15R16である、請求項2記載の化合物。
【請求項８】
R1が水素であり、R2及びR3の一方がアルコキシであり、かつ他方がアルコキシアルコキシであり、R3aが次式の環:
【化２】
2009528365.tif 000087
[式中、R4は、Ra、Rb、及びRcで任意選択で置換されているフェニル、ヘテロアリール、又は6員飽和ヘテロシクリルであり、前記環は、環内の-NH-基上の水素原子を含めて、R5及びR6で置換されている]
である、請求項2記載の化合物。
【請求項９】
R1が水素であり、R2及びR3の一方がアルキルであり、かつ他方がヒドロキシアルコキシ又はアルコキシアルコキシであり、R3aが次式の環:
【化３】
2009528365.tif 000088
[式中、R4は、Ra、Rb、及びRcで任意選択で置換されているフェニル、ヘテロアリール、又は6員飽和ヘテロシクリルであり、前記環は、環内の-NH-基上の水素原子を含めて、R5及びR6で置換されている]
である、請求項2記載の化合物。
【請求項１０】
R1が水素であり、R2及びR3の一方がアルコキシであり、かつ他方が-O-(アルキレン)-NR15R16であり、R3aが次式の環:
【化４】
2009528365.tif 000089
[式中、R4は、Ra、Rb、及びRcで任意選択で置換されているフェニル、ヘテロアリール、又は6員飽和ヘテロシクリルであり、前記環は、環内の-NH-基上の水素原子を含めて、R5及びR6で置換されている]
である、請求項2記載の化合物。
【請求項１１】
R1が水素であり、R2及びR3の一方がアルコキシであり、かつ他方がアルコキシアルコキシであり、R3aが次式の環である、請求項2記載の化合物
【化５】
2009528365.tif 000090
。
【請求項１２】
R1が水素であり、R2及びR3の一方がアルキルであり、かつ他方がヒドロキシアルコキシ又はアルコキシアルキルオキシであり、R3aが次式の環である、請求項2記載の化合物
【化６】
2009528365.tif 000091
。
【請求項１３】
R1が水素であり、R2及びR3の一方がアルコキシであり、かつ他方がアルコキシアルコキシであり、R3aが次式の環である、請求項2記載の化合物
【化７】
2009528365.tif 000092
。
【請求項１４】
R1が水素であり、R2及びR3の一方がアルキルであり、かつ他方がヒドロキシアルコキシ又はアルコキシアルキルオキシであり、R3aが次式の環である、請求項2記載の化合物
【化８】
2009528365.tif 000093
。
【請求項１５】
R1が水素であり、R2及びR3の一方がアルキルであり、かつ他方がヒドロキシアルコキシ又はアルコキシアルキルオキシであり、R3aが次式の環:
【化９】
2009528365.tif 000094
[式中、R5は一置換又は二置換アミノであり、R4は、水素、アルキル、又はハロである]
である、請求項2記載の化合物。
【請求項１６】
R1が水素であり、R2及びR3の一方がアルコキシであり、かつ他方がヒドロキシアルコキシ又はアルコキシアルキルオキシであり、R3aが次式の環:
【化１０】
2009528365.tif 000095
[式中、R5は、水素又はアルキルであり、R4は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルである]
である、請求項2記載の化合物。
【請求項１７】
R1が水素であり、R2及びR3の一方がアルキルであり、かつ他方がヒドロキシアルコキシ又はアルコキシアルキルオキシであり、R3aが次式の環:
【化１１】
2009528365.tif 000096
[式中、R5は、水素又はアルキルであり、R4は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルである]
である、請求項2記載の化合物。
【請求項１８】
請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
患者におけるPDE10の阻害によって治療可能な障害を治療するための医薬品の製造における請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記障害が、統合失調症、双極性障害、又は強迫性障害である、請求項19記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(相互参照)
本出願は、2006年2月28日出願の米国特許仮出願第60/778,015号の利益を主張し、その開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、PDE10阻害剤であるいくつかのシンノリン化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、及びこのような化合物を調製する方法を対象とする。本発明は、本明細書に記載されている化合物の、例えばPDE10酵素の阻害によって治療可能な障害又は疾患、例えば肥満、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害などを治療するための医薬品及び方法における使用も対象とする。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
神経伝達物質及びホルモン、並びに光や匂いのような他のタイプの細胞外シグナルは、細胞内の環状ヌクレオチド一リン酸エステル(cAMP及びcGMP)の量を変化させることによって細胞内シグナルを生成する。これらの細胞内メッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変化させる。環状AMPは、cAMP依存性プロテインキナーゼ (PKA)の活性を調節する。PKAは、イオンチャネル、酵素、及び転写因子を含めて、多くのタイプのタンパク質をリン酸化し、それらの機能を調節する。cGMPシグナル伝達の下流メディエーターには、キナーゼ及びイオンチャネルも挙げられる。キナーゼによって媒介される作用に加えて、cAMP及びcGMPは、いくつかの細胞タンパク質に直接結合し、それらの活性を直接調節する。
【０００４】
環状ヌクレオチドは、ATPをcAMPに変換し、GTPをcGMPに変換するアデニリルシクラーゼ及びグアニリルシクラーゼの作用によって産生される。細胞外シグナルは、しばしばGタンパク質共役受容体の作用により、シクラーゼの活性を調節する。或いは、cAMP及びcGMPの量は、環状ヌクレオチドを分解する酵素の活性を調節することによって変化させることができる。刺激によって誘発される増加の後に環状ヌクレオチドの急速分解によって、細胞ホメオスタシスを維持する。環状ヌクレオチドを分解する酵素は、3',5'-環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ (PDE)と呼ばれる。
【０００５】
異なるアミノ酸配列、触媒及び制御特性、並びに低分子阻害剤に対する感受性に基づいて、これまでに11のPDE遺伝子ファミリー(PDE1〜PDE11)が同定されている。これらのファミリーは、21個の遺伝子によってコードされ、これらの遺伝子の多くから、さらに複数のスプライスバリアントが転写される。各遺伝子ファミリーの発現パターンは異なる。PDEは、cAMP及びcGMPに対する親和性が異なる。異なるPDEの活性は、異なるシグナルによって調節される。例えば、PDE1はCa2+/カルモジュリンによって刺激される。PDE2の活性はcGMPによって刺激される。PDE3はcGMPによって阻害される。PDE4はcAMP特異的であり、ロリプラムによって特異的に阻害される。PDE5はcGMP特異的である。PDE6は網膜で発現される。
【０００６】
PDE10配列は、バイオインフォマティクス及び他のPDE遺伝子ファミリーからの配列情報を用いて同定された(Fujishigeら、J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999;Loughneyら、Gene 234:109-117, 1999;Soderlingら、Proc. Natl. Acad Sci. USA 96:7071-7076, 1999)。PDE10遺伝子ファミリーは、そのアミノ酸配列、機能特性、及び組織分布に基づいて識別される。ヒトPDE10遺伝子は200kbを超える大きな遺伝子であり、スプライスバリアントをそれぞれコードする24個までのエキソンを含む。アミノ酸配列は、2つのGAFドメイン(cGMPと結合する)、触媒領域、並びに選択的にスプライシングされたN及びC末端によって特徴付けられている。N末端をコードする少なくとも3つの選択的エキソン及びC末端をコードする2つのエキソンのため、多数のスプライスバリアントがあり得る。PDE10A1は、cAMPとcGMPの両方を加水分解するアミノ酸779個のタンパク質である。cAMP及びcGMPのKm値はそれぞれ、0.05マイクロモル及び3.0マイクロモルである。ヒトのバリアントに加えて、相同性の高い複数のバリアントが、ラットとマウスの両方の組織、及び配列バンクから単離されている。
【０００７】
PDE10 RNA転写物は、最初にヒト精巣及び脳において認められた。その後の免疫組織化学解析によって、最高レベルのPDE10が基底核において発現されていることが明らかになった。特に、嗅結節、尾状核、及び側坐核における線条体ニューロンは、PDE10中に濃縮される。海馬及び皮質組織においてPDE10複合体の免疫沈降が可能であったが、ウエスタンブロットでは、他の脳組織でのPDE10の発現は明らかにならなかった。これは、これらの他の組織におけるPDE10の発現レベルが、線条体ニューロンにおける発現レベルより100倍低いことを示唆する。海馬における発現は、細胞体に限定され、PDE10は、線条体ニューロンの両末端、樹状突起、及び軸索において発現される。
PDE10の組織分布は、PDE10阻害剤を使用して、PDE10酵素を発現する細胞、特に基底核を含むニューロン中でcAMP及び/又はcGMPのレベルを上げることができ、したがって基底核が関与する様々な神経精神病態、例えば肥満、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害などを治療するのに有用であるはずであることを示す。
【発明の開示】
【０００８】
(発明の要旨)
一態様において、本明細書で提供するのは式(I)の化合物:
【化１】
2009528365.tif 000003
又は個々の立体異性体、立体異性体の混合物、若しくはその医薬として許容し得る塩である：
[式中:
Y及びZは窒素であり、Xは-CR=であり(ここで、Rは水素、アルキル、ハロ、又はシアノである);又はX及びYは窒素であり、Zは-CH=であり;又はX及びZは窒素であり、Yは=CH-であり;
R1、R2、及びR3の1つは、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、-(アルキレン)NR13R14、又は-O-(アルキレン)NR15R16であり、ここで、R13、R14、R15、及びR16は独立に、水素又はアルキルであり、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、-(アルキレン)NR13R14、又は-O-(アルキレン)NR15R16中のアルキルの1個又は2個の炭素原子は、1個から2個の酸素又は窒素原子によって任意選択で置換されており、かつ
R1、R2、及びR3の他の2つは独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、-(アルキレン)NR17R18、又は-O-(アルキレン)NR19R20から選択され、ここで、R17、R18、R19、及びR20は独立に、水素又はアルキルであり、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-(アルキレン)NR17R18、又は-O-(アルキレン)NR19R20中のアルキルの1個又は2個の炭素原子は、1個から2個の酸素又は窒素原子によって任意選択で置換されており;
R3aは、R4、R5、及びR6で置換されているアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環であり:
ここで、R4は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7であり(ここで、X1は、-O-、-CO-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8、R9、R10、R11及びR12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);
R5及びR6は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されており;さらにRd及びRe(ここで、Rd及びReは水素又はフルオロである)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されており;
但し、
(i)X及びZが窒素であり、R1が水素であり、R2が、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ(ここで、アルコキシアルキルオキシ中の1個又は2個の炭素原子は、1個から2個の酸素原子によって任意選択で置換されている)、ヒドロキシアルコキシ、又は-O-(アルキレン)-NR13R14(ここで、R13及びR14は独立に、水素又はアルキルである)であり、R3が、水素、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、又はヒドロキシアルキルオキシである場合、R3aは、
2,3-ジヒドロインドリル、2-オキソインドリル、インドリル、7-アザ-2-オキソ-インドール-3-イル、4-アザ-2-オキソ-インドール-3-イル、5,7-ジアザオキシインドール-3-イル、又はピペリジニルではなく(それぞれ、上記に定義するR4、R5、又はR6で置換されている);
6-クロロ-7-アザ-2-オキソ-インドール-3-イル;2-アルキル-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6(7H)-オン-5-イル;4-カルボキシピペリジン-1-イルではなく;又は
ピペラジン-1-イル環の4位においてR4、R5、又はR6で置換されているピペラジン-1-イルではなく(ここで、R4、R5、又はR6は上記に定義する通りであり、或いはR4、R5、又はR6は、水素、アルコキシカルボニル、又は-CONHRであり、ここで、Rは、アルコキシ、シアノ、アルキル、5-ヒドロキシインドール-1-イル、又はシクロプロピルで置換されているフェニルである);
(ii)X及びZが窒素であり、R1が水素であり、R2がシクロアルキルプロポキシであり、R3がアルコキシである場合、R3aは、R4、R5、又はR6で置換されているピペラジン-1-イルではなく(ここで、R4、R5、又はR6の2つは水素であり、R4、R5、又はR6の残りは、ピペラジン-1-イル環の4位に存在し、かつ水素又は-CONHRであり(ここで、Rはアルコキシで置換されているフェニルである));
(iii)X及びZが窒素であり、R1が水素であり、R2が2-(ジメチルアミノ)エトキシであり、R3がメトキシである場合、R3aは、1,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル-ピペリジン-1-イルではなく;
(iv)又は(i)〜(iii)の塩ではないことを条件とする]。
【０００９】
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
別の態様では、本発明は、患者においてPDE10酵素の阻害によって治療可能な障害を治療する方法であって、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法を対象とする。好ましくは、疾患は、肥満、インスリン非依存性糖尿病、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、又は強迫性障害である。
【００１０】
さらに別の態様では、本発明は、患者においてPDE10の阻害によって治療可能な障害を治療するための医薬品の製造における、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用を対象とする。この態様内で、一実施態様では、障害は、肥満、インスリン非依存性糖尿病、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、又は強迫性障害である。
医薬組成物は、1つ以上の式(I)の化合物(個々の立体異性体、立体異性体の混合物を含み、ここで、式(I)の化合物は立体化学中心を有する)、その医薬として許容し得る塩、又はそれらの混合物を含有できることは当業者に容易に明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
(発明の詳細な説明)
(定義)
別段の記述のない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する下記の用語は、本願において定義され、下記の意味を有する。
「アルキル」は、1個から6個の炭素原子の1価の直鎖状飽和炭化水素基、又は3個から6個の炭素原子の1価の分枝状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル(すべての異性体を含む)、ペンチル(すべての異性体を含む)などを意味する。
「脂環式」は、非芳香族環、例えばシクロアルキル又はヘテロシクリル環を意味する。
【００１２】
「アルキレン」は、別段の記述のない限り、1個から6個の炭素原子の2価の直鎖状飽和炭化水素基、又は3個から6個の炭素原子の2価の分枝状飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルキルチオ」は、-SR基(ここで、Rは上記に定義するアルキルである)、例えばメチルチオ、エチルチオなどを意味する。
【００１３】
「アルキルスルフィニル」は、-SOR基(ここで、Rは上記に定義するアルキルである)、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどを意味する。
「アルキルスルホニル」は、-SO2R基(ここで、Rは上記に定義するアルキルである)、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
「アミノ」は-NH2を意味する。
「アルキルアミノ」は、-NHR基(ここで、Rは上記に定義するアルキルである)、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、又は2-プロピルアミノなどを意味する。
【００１４】
「アルコキシ」は、-OR基(ここで、Rは上記に定義するアルキルである)、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ又は2-プロポキシ、n-、iso-若しくはtert-ブトキシなどを意味する。
「アルコキシカルボニル」は、-C(O)OR基(ここで、Rは上記に定義するアルキルである)、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
「アルコキシアルキル」は、上記に定義する少なくとも1個のアルコキシ基、好ましくは1個又は2個のアルコキシ基で置換されている1個から6個の炭素原子の1価の直鎖状炭化水素基、又は3個から6個の炭素の1価の分枝状炭化水素基、例えば2-メトキシエチル、1-、2-、若しくは3-メトキシプロピル、2-エトキシエチルなどを意味する。
【００１５】
「アルコキシアルキルオキシ」は、-OR基(ここで、Rは上記に定義するアルコキシアルキルである)、例えば、メトキシエトキシ、2-エトキシエトキシなどを意味する。
「アミノアルキル」は、少なくとも1個、好ましくは1個又は2個の-NRR'で置換されている1個から6個の炭素原子の1価の直鎖状炭化水素基、又は3個から6個の炭素の1価の分枝状炭化水素基(ここで、Rは水素、アルキル、又は-CORaであり(ここで、Raはアルキルである)、R'は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はハロアルキルから選択され、それぞれ本明細書に定義される)、例えばアミノメチル、メチルアミノエチル、2-エチルアミノ-2-メチルエチル、1,3-ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピルなどを意味する。
【００１６】
「アミノアルコキシ」は、-OR基(ここで、Rは上記に定義するアミノアルキルである)、例えば2-アミノエトキシ、2-ジメチルアミノプロポキシなどを意味する。
「アミノカルボニル」は、-CONRR'基(ここで、Rは独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、それぞれ上記に定義される)、例えば-CONH2、メチルアミノカルボニル、2-ジメチルアミノカルボニルなどを意味する。
【００１７】
「アミノスルフィニル」は、-SONRR'基(ここで、Rは独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、それぞれ上記に定義される)、例えば-CONH2、メチルアミノスルフィニル、2-ジメチルアミノスルフィニルなどを意味する。
【００１８】
「アミノスルホニル」は、-SO2NRR'基(ここで、Rは独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、それぞれ上記に定義される)、例えば-SO2NH2、メチルアミノスルホニル、2-ジメチルアミノスルホニルなどを意味する。
【００１９】
「アシル」は、-COR基(ここで、Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、それぞれ上記に定義される)、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルなどを意味する。Rがアルキルである場合、この基は本明細書ではアルキルカルボニルとも呼ばれる。
「アシルアミノ」は、-NHCOR基(ここで、Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、それぞれ上記に定義される)、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノなどを意味する。
【００２０】
「アリール」は、6個から12個の環原子の1価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル又はナフチルを意味する。
「アラルキル」は、-(アルキレン)-R基(ここで、Rは上記に定義するアリールである)を意味する。
「シクロアルキル」は、3個から10個の炭素原子の1価の架橋又は非架橋環式飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はアダマンチルを意味する。
「シクロアルキルアルキル」は、-(アルキレン)-R基(ここで、Rは上記に定義するシクロアルキルである)、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、又はシクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００２１】
「シクロアルキルオキシ」は、-OR基(ここで、Rは上記に定義するシクロアルキルである)を意味する。例示的シクロアルキルオキシ基としては、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルキルオキシ」は、-OR基(ここで、Rは上記に定義するシクロアルキルアルキルである)を意味する。例示的シクロアルキルアルキルオキシ基としては、例えばシクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルエチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシなどが挙げられる。
「カルボキシ」は-COOHを意味する。
【００２２】
「二置換アミノ」は、-NRR'基(ここで、R及びR'は独立に、上記に定義するアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルである)、例えばジメチルアミノ、フェニルメチルアミノなどを意味する。R及びR'がアルキルである場合、アルキル基は本明細書ではジアルキルアミノとも呼ばれる。
【００２３】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲン原子、好ましくは1個から5個のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素で置換されているアルキルを意味し、これには、異なるハロゲンで置換されているもの、例えば-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CF2CF3、-CF(CH3)3などが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、-OR基(ここで、Rは上記に定義するハロアルキルである)、例えば-OCF3、-OCHF2などを意味する。
【００２４】
「ヒドロキシアルキル」は、1個又は2個のヒドロキシ基で置換されている1個から6個の炭素原子の1価の直鎖状炭化水素基、又は3個から6個の炭素の1価の分枝状炭化水素基を意味する（但し、ヒドロキシ基が2個存在する場合、その両方が同じ炭素原子上には存在しないことを条件とする）。代表例としては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル、及び2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピル、好ましくは2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、及び1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシアルキルオキシ」は、-OR基(ここで、Rは上記に定義するヒドロキシアルキルである)を意味する。
【００２５】
「ヘテロシクリル」は、4個から8個の環原子の1価の飽和又は不飽和単環式基(ここで、1個又は2個の環原子は、N、O、及びS(O)nから独立に選択されるヘテロ原子であり、nは0から2の整数であり、残りの環原子はCである)を意味する。さらに、1個又は2個の環炭素原子は-CO-基によって任意選択で置換されており、ヘテロ環式環をフェニル環又はヘテロアリール環に縮合させることができる（但し、環は完全に芳香族であるわけではないことを条件とする）。別段の記述のない限り、縮合ヘテロシクリル環は、任意の環原子において結合させることができる。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、2-オキソピロリジニル、2-オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどを包含するが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が5個、6個、又は7個の環原子を有し、フェニル環又はヘテロアリール環に縮合していない場合、本明細書では、「単環式5員、6員、若しくは7員ヘテロシクリル環、又は5員、6員、若しくは7員ヘテロシクリル環」と呼ばれる。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、1つ又は2つの環二重結合を含むことができる（但し、この環は芳香族ではないことを条件とする）。
【００２６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、-(アルキレン)-R基(ここで、Rは上記に定義するヘテロシクリル環である)、例えばテトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどを意味する。
「ヘテロアリール」は、5個から10個の環原子の1価の単環式又は二環式芳香族基(ここで、1個以上、好ましくは1個、2個、又は3個の環原子は、N、O、及びSから独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である)を意味する。
【００２７】
「ヘテロアラルキル」は、-(アルキレン)-R基(ここで、Rは上記に定義するヘテロアリールである)を意味する。
「一置換アミノ」は、-NHR基を意味する(ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、それぞれ上記に定義される)、例えばメチルアミノ、2-フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノなどを意味する。
【００２８】
本発明は、式(I)の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、プロドラッグが哺乳動物被験者に投与された場合に、式(I)の活性成分を放出することができる、共有結合された担体を表すよう意図されている。活性成分の放出はインビボで起こる。プロドラッグは、当業者に周知の技法で調製することができる。これらの技法によって、一般に所与の化合物中の適切な官能基は改変される。しかし、これらの改変官能基は、インビボで又は通例の操作で元の官能基を再生する。式(I)の化合物のプロドラッグとしては、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボン酸基、又は類似の基が改変されている化合物が挙げられる。プロドラッグとしては例えば、式(I)の化合物中のヒドロキシ又はアミノ官能基のエステル(例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体)、カルバマート(例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル)、アミド(例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど)などが挙げられるが、これらに限定されない。式(I)の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内である。
【００２９】
本発明は、式(I)の化合物の保護誘導体も含む。例えば、式(I)の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、又は窒素原子を含む任意の基のような基を含む場合、これらの基を適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的リストは、T.W. Greene, 「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」, John Wiley & Sons, Inc. (1999)に出ており、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。式Iの化合物の保護誘導体は、当技術分野でよく知られている方法で調製することができる。
【００３０】
化合物の「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容することができ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など;又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など；で生成される酸付加塩が挙げられる。
【００３１】
「医薬として許容し得る塩」としては、例えば親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置換されているか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するか、のいずれかの場合に生成される塩を挙げることができる。
医薬として許容し得る塩が無毒性であることは知られている。適切な医薬として許容し得る塩について追加の情報は、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985に出ており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００３２】
本発明の化合物は、不斉中心を有することがある。不斉置換原子を含む本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体で単離することができる。材料の分割などによる光学活性体の調製方法は、当技術分野でよく知られている。キラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体はすべて、特定の立体化学又は異性体が具体的に記載されていない限り、本発明の範囲内である。
式(I)のいくつかの化合物は、互変異性体及び/又は幾何異性体として存在することができる。考えられる互変異性体、並びにシス及びトランス異性体はすべて、その個別の形及び混合物として、本発明の範囲内である。さらに、本明細書ではアルキルという用語は、数例しか記載されていないが前記アルキル基の考えられる異性体をすべて包含する。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルのような環式基が置換されている場合、これらは、数例しか記載されていないが位置異性体をすべて包含する。さらに、式(I)の化合物の結晶多形及び水和物はすべて、本発明の範囲内である。
【００３３】
「オキソ」は=(O)基を意味する。
「任意選択の」又は「任意選択で」は、続いて記載される事象又は状況が起こるかもしれないが、起こる必要はなく、この記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合を包含することを意味する。例えば、「アルキル基で任意選択で一置換又は二置換されているヘテロシクリル基」は、アルキルは存在するかもしれないが、存在する必要はないことを意味し、この記載は、ヘテロシクリル基がアルキル基で一置換又は二置換されている状況と、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されていない状況とを包含する。
【００３４】
「任意選択で置換されているフェニル」は、それぞれ本明細書に定義されるアルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、スルフィニル、及びスルホニルから独立に選択される1個、2個、又は3個の置換基で任意選択で置換されているフェニル環を意味する。
【００３５】
「任意選択で置換されているヘテロアリール」は、5個から10個の環原子の1価の単環式又は二環式芳香族基(ここで、1個以上、好ましくは1個、2個、又は3個の環原子は、N、O、及びSから独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がそれぞれ本明細書に定義されるアルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、スルフィニル、及びスルホニルから独立に選択される1個、2個、又は3個の置換基で任意選択で置換されている炭素である)を意味する。より具体的には、任意選択で置換されているヘテロアリールという用語は、上記に定義するように任意選択で置換されており、任意選択で置換されているピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、及びチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「任意選択で置換されているヘテロシクリル」は、3個から8個の環原子の1価の飽和又は不飽和環式基(ここで、1個又は2個の環原子は、N、O、及びS(O)nから独立に選択されるヘテロ原子であり、nは0から2の整数であり、残りの環原子はCである)を意味する。1個又は2個の環炭素原子は、-CO-基によって任意選択で置換されており、それぞれ本明細書に定義されるアルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、スルフィニル、及びスルホニルから独立に選択される1個、2個、又は3個の置換基で任意選択で置換されている。
「医薬として許容し得る担体又は賦形剤」は、一般に安全で無毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない、医薬組成物を調製するのに有用である担体又は賦形剤を意味し、これには、動物用医薬及びヒト用医薬に許容し得る担体又は賦形剤が挙げられる。本明細書及び特許請求の範囲で使用する「医薬として許容し得る担体/賦形剤」は、1つ以上のこのような賦形剤を含む。
【００３７】
「スルフィニル」は、-SOR基(ここで、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、それぞれ上記に定義される)、例えば、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ベンジルスルフィニル、ピリジニルスルフィニルなどを意味する。
「スルホニル」は、-SO2R基(ここで、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、それぞれ上記に定義される)、例えばメチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、ピリジニルスルホニルなどを意味する。
【００３８】
疾患を「治療する」又はその「治療」は、下記を含む:
(1)疾患を予防する、即ち疾患の臨床症状を、その疾患に曝露される可能性又はその素因がある可能性があるが疾患の症状をまだ経験も呈してもいない哺乳動物において発症させないこと;
(2)疾患を抑制する、即ち疾患又はその臨床症状の発症を停止又は低減すること;或いは
(3)疾患を軽減する、即ち疾患又はその臨床症状を退縮させること。
「治療上有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に式(I)の化合物を投与した場合に、このような疾患治療をもたらすのに十分な量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療対象の哺乳動物の年齢、体重などに応じて異なる。
【００３９】
(実施態様)
いくつかの実施態様では、発明の要旨に記載されるように、式(I)の化合物、若しくは個々の立体異性体、立体異性体の混合物、又はその医薬として許容し得る塩が提供される。
(1)一実施態様では、X及びYは窒素であり、Zは-CH=である。
(2)別の実施態様では、Y及びZは窒素であり、Xは-CH=である。
(3)さらに別の実施態様では、X及びZは窒素であり、Yは=CH-である。
【００４０】
(4)さらに別の実施態様では、Y及びZは窒素であり、Xは-CR=である(ここで、Rはアルキルである)。
(5)別の実施態様では、Y及びZは窒素であり、Xは-CR=である(ここで、Rは、メチル、エチル、n-又はイソ-プロピルである)。
(6)別の実施態様では、式(I)の化合物(式中、Y及びZは窒素であり、Xは-CR=であり、ここで、Rはハロである)が提供される。この実施態様内では、式(I)の化合物の一群は、Rがフルオロ又はクロロであるものである。
【００４１】
(A)上記の実施態様(1)〜(6)及びその中に含まれるサブグループ内では、式(I)の化合物の一群は、R1が水素であるものである。
(B)上記の実施態様(1)〜(6)及びその中に含まれるサブグループ内では、式(I)の化合物の別の一群は、R1が水素であり、R2がアルコキシであり、R3がシクロアルコキシ又はシクロアルキルアルキルオキシであるものである。この実施態様内では、化合物の一群は、R2がメトキシであり、R3がシクロプロポキシ、シクロブチオキシ、シクロペントキシ、又はシクロヘキシルオキシであるものである。この実施態様内では、化合物の別の一群は、R2がメトキシであり、R3が、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロブチルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、又はシクロヘキシルエチルオキシであるものである。
【００４２】
(C)上記の実施態様(1)〜(6)及びその中に含まれるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R1が水素であり、R2がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシであり、R3がヒドロキシアルキルであるものである。
(D)上記の実施態様(1)〜(6)及びその中に含まれるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R1が水素であり、R2がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシであり、R3がヒドロキシアルキルオキシであるものである。
(E)上記の実施態様(1)〜(6)及びその中に含まれるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R1が水素であり、R2がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシであり、R3がアルコキシアルキルであるものである。
【００４３】
(F)上記の実施態様(1)〜(6)及びその中に含まれるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R1が水素であり、R2がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシであり、R3がアルコキシアルキルオキシであるものである。
(G)上記の実施態様(1)〜(6)及びその中に含まれるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R1が水素であり、R2がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシであり、R3が-(アルキレン)NR13R14であるものである。
(H)上記の実施態様(1)〜(6)及びその中に含まれるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R1が水素であり、R2がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシであり、R3が-O-(アルキレン)NR15R16であるものである。
【００４４】
(I)上記の実施態様(1)〜(6)及びその中に含まれるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R1が水素であり、R2がモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロ、又はトリフルオロメトキシであり、R3がシクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシルアルキルオキシ、又は-O(アルキレン)NR15R16であるものである。
(J)上記の実施態様(1)〜(6)及びその中に含まれるサブグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R1が水素であり、R2がアルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、R3が発明の要旨に定義されるものであるものである。
【００４５】
(i)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物の一群は、R3aが式(a)の環:
【化２】
2009528365.tif 000004
であるものであり、式中、Aは、発明の要旨に定義されるR4、R5、及びR6で置換されている単環式5員、6員、又は7員ヘテロシクリル環である。
【００４６】
(ii)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)内では、式(I)の化合物の別の一群は、R3aが次式の環:
【化３】
2009528365.tif 000005
であるものである。
【００４７】
(iii)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物の別の一群は、R3aが次式の環:
【化４】
2009528365.tif 000006
であるものである。
【００４８】
(iv)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の環:
【化５】
2009528365.tif 000007
であるものである。
【００４９】
(ii)〜(iv)のR4基は、発明の要旨に定義される通りである。上記のサブグループ(ii)〜(iv)内では、化合物の一群は、R4が発明の要旨で定義されるように任意選択で置換されているフェニルであるものである。
上記のサブグループ(ii)〜(iv)内では、化合物の別の一群は、R4が発明の要旨で定義されるように任意選択で置換されているヘテロアリールであるものである。
上記のサブグループ(ii)〜(iv)内では、化合物の別の一群は、R4が発明の要旨で定義されるように任意選択で置換されている飽和単環式ヘテロシクリルであるものである。
上記のサブグループ(ii)〜(iv)内では、化合物の別の一群は、R3aが発明の要旨で定義されるように任意選択で置換されている飽和縮合ヘテロシクリルであるものである。
上記のサブグループ(ii)〜(iv)、即ちその中に含まれるサブグループ中にあって、環内の-NH-基において水素を含むR3a環は、発明の要旨で定義されている通りのR5及びR6で任意選択で置換されている。一実施態様では、R5及びR6の一方は水素である。
【００５０】
(v)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが発明の要旨で定義されるR4、R5、及びR6で置換されている次式の環:
【化６】
2009528365.tif 000008
であるものである。このサブグループ内では、化合物の一群は、上記の環が発明の要旨で定義されるR4で置換され、R5及びR6で任意選択で置換されており、式中、R5及びR6の一方は水素であるものである。化合物の一群では、環の-NH-基は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで置換されている。化合物の別の一群では、環の-NH-基は非置換である。この実施態様内では、化合物の一群は、R3aが上記(v)で定義されるように置換されているモルホリン-1-イル、ピペラジン-1-イル、又はホモピペラジン-1-イルであるものである。この実施態様内では、化合物の別の一群は、R3aが上記(v)で定義されるように置換されているピペリジン-1-イル又はホモピペリジン-1-イルであるものである。
【００５１】
(vi)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが発明の要旨で定義されるR4、R5、及びR6で置換されている次式の環:
【化７】
2009528365.tif 000009
であるものである。このサブグループ内では、化合物の一群は、上記の環が発明の要旨で定義するR4、好ましくはRa、Rb、及びRcで任意選択で置換されているアリール、ヘテロアリール、又は6員飽和ヘテロシクリルで置換され、R5及びR6で置換されているものであり、式中、R5及びR6の少なくとも一方は水素である。化合物の一群では、環の-NH-基は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで置換されている。化合物の別の一群では、環の-NH-基は非置換である。
【００５２】
(vii)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の環:
【化８】
2009528365.tif 000010
であるものであり、式中、R4は発明の要旨に定義される通りである。この実施態様内では、化合物の一群は、R4がRa、Rb、及びRcで任意選択で置換されているシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は6員飽和ヘテロシクリルであるものであり、これらの環は、発明の要旨で定義するR5及びR6を有する環内の-NH-基の水素原子を含めて、任意選択で置換されており、好ましくはR5は水素であり、R6は、シンノリン、キナゾリン、又はフタラジン環に結合している窒素に隣接した炭素に結合している。
【００５３】
(viii)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の環:
【化９】
2009528365.tif 000011
であるものであり、式中、R4は、パラ位がRaで置換され、Rb及びRcで任意選択で置換されているフェニル又はヘテロアリールであり(ここで、Ra、Rb、及びRcは発明の要旨で定義する通りである)、R5は発明の要旨で定義する通りである。上記の環の-NH-基は、発明の要旨で定義されるR6で任意選択で置換されている。この実施態様内の化合物の一群では、R6はシクロアルキル、アルキル、又はシクロアルキルアルキルである。この実施態様内の化合物の一群では、R3aは、上述するように置換されているピペリジン-1-イル以外である。この実施態様内の化合物の一群では、R3aは、上述するように置換されているピペリジン-1-イルである。この実施態様内の化合物の別の一群では、R4は、Ra及びRbで置換されているフェニルであり、式中、Ra及びRbは互いにメタ位である。この実施態様内では、化合物のさらに別の一群は、R4が-NHCOR7であるものであり、式中、R7は、発明の要旨で定義するアリール又はヘテロアリールである。
【００５４】
(ix)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の環:
【化１０】
2009528365.tif 000012
であるものであり、式中、R4は、ヘテロシクリル、好ましくは少なくとも-C=O基を含むヘテロシクリルであり(ここで、ヘテロシクリル環は、パラ位がRaで任意選択で置換されており、Rb及びRcで任意選択で置換されており、ここで、Ra、Rb、及びRcは発明の要旨で定義する通りである)、R5は発明の要旨で定義する通りである。このグループ内では、一実施態様では、R4は、少なくとも-C=O基を含み、パラ位がRaで任意選択で置換されており、Rb及びRcで任意選択で置換されている単環式飽和6員環である(ここで、Ra、Rb、及びRcは発明の要旨で定義する通りである)。上記の環の-NH-基は、発明の要旨で定義されるR6で任意選択で置換されている。好ましくは、R6は、シクロアルキル、アルキル、又はシクロアルキルアルキルである。この実施態様内の化合物の一群では、R3aは、上述するように置換されているピペリジン-1-イル以外である。この実施態様内の化合物の一群では、R3aは、上述するように置換されているピペリジン-1-イルである。
【００５５】
(x)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の環:
【化１１】
2009528365.tif 000013
であるものであり、式中、R4は、パラ位がRaで置換され、Rb及びRcで任意選択で置換されているシクロアルキルであり(ここで、Ra、Rb、及びRcは発明の要旨で定義する通りである)、R5は発明の要旨で定義する通りである。上記の環の-NH-基は、発明の要旨で定義されるR6で任意選択で置換されている。この実施態様内の化合物の一群では、R6はシクロアルキル、アルキル、又はシクロアルキルアルキルである。
【００５６】
(xi)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の環:
【化１２】
2009528365.tif 000014
であるものであり、式中、R4及びR5は発明の要旨に定義される通りである。
【００５７】
(xii)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが式(b)の環であるものである。化合物の一群には、R3aが次式の環:
【化１３】
2009528365.tif 000015
であるものがあり、式中、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8、R9、R10、R11、及びR12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);より好ましくはフェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;独立に水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノであるR5及びR6で任意選択で置換されており;R4、R5、R6、及びR7の芳香族又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されており;さらにRd及びRe(ここで、Rd及びReは水素又はフルオロである)から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されている。
【００５８】
この実施態様内では、化合物の一群は、R3aが:
【化１４】
2009528365.tif 000016
であるものであり、式中、R4は、発明の要旨で定義されるRf、Rg、及びRhから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ヘテロアリール、又は5員若しくは6員ヘテロシクリルである。
【００５９】
この実施態様内では、化合物の一群は、R3aが:
【化１５】
2009528365.tif 000017
であるものであり、式中、R4は、発明の要旨で定義されるRf、Rg、及びRhから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているモルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、又はピリジニルである。
【００６０】
(xiii)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の環:
【化１６】
2009528365.tif 000018
であるものであり、式中、R4は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ヘテロアリール、又は単環式飽和5員若しくは6員ヘテロシクリル環であり;R5は、水素、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は単環式5員若しくは6員ヘテロシクリル環であり;及びR6は、アルキル、好ましくはメチルであり;ここでR4及びR5中の芳香族又は脂環式環は、発明の要旨で定義されるRa、Rb、及びRcで任意選択で置換されている。このサブグループ内では、一実施態様では、R4は、フェニル、ヘテロアリール、又は単環式5員若しくは6員ヘテロシクリル環であり、R5は、水素又はアルキルである。別の実施態様では、R4及びR5は独立に、フェニル、ヘテロアリール、又は単環式飽和5員若しくは6員ヘテロシクリル環である。上記の実施態様のそれぞれにおいて、芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルから選択されるRa、並びにアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノから独立に選択されるRb及びRcで任意選択で置換されている。
【００６１】
(xiv)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の環:
【化１７】
2009528365.tif 000019
であるものであり、式中、R4は、発明の要旨で定義されるRa、Rb、及びRcで任意選択で置換されているアラルキル、好ましくはベンジルであり、R5は、発明の要旨で定義される通りであり、好ましくは水素又はアルキルである。
【００６２】
(xv)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが式(a)の環:
【化１８】
2009528365.tif 000020
であるものであり、式中、Aは、単環式5員、6員、又は7員ヘテロシクリル環であり、環(a)は、下記に定義されるR4、R5、及びR6で置換されている。
【００６３】
R4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7である(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8、R9、R10、R11、及びR12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)。
【００６４】
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、又は一置換アミノ、二置換アミノ、好ましくは水素である。
【００６５】
R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されており;さらにRd及びRe(ここで、Rd及びReは水素又はフルオロである)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
一実施態様では、Aは、飽和5員又は6員ヘテロシクリル環であり、上述するように置換されている。
【００６６】
(xvi)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが式(b)の環:
【化１９】
2009528365.tif 000021
であるものであり（式中、X2、X3、及びX4は独立に、炭素、窒素、酸素、又は硫黄であり、但し、X2、X3、及びX4の少なくとも2つが炭素以外であることを条件とする）;Bは、フェニル、又は6員ヘテロアリール環(ここで、6員ヘテロアリール環は1個又は2個の窒素原子を含み、残りの環原子は炭素である)、又は単環式5員、6員、又は7員ヘテロシクリル環であり;ここで式(b)は、下記に定義されるR4、R5、及びR6で置換されている。
【００６７】
R4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7である(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8、R9、R10、R11、及びR12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)。
【００６８】
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、又は一置換アミノ、二置換アミノ、好ましくは水素である。
【００６９】
R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されており;さらにRd及びRe(ここで、Rd及びReは水素又はフルオロである)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
【００７０】
(xvii)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが下記に定義するR4、R5、及びR6で置換されている単環式6員又は7員ヘテロシクリル環であるものである。
R4は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7から選択される(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8、R9、R10、R11、及びR12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)。
【００７１】
R5は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノ、好ましくは水素である。
【００７２】
R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されており;さらにRd及びRe(ここで、Rd及びReは水素又はフルオロである)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
この実施態様内の化合物の一群では、R3aは、上述するように置換されているピペリジニル以外である。
この実施態様内の化合物の一群では、R3aは、上述するように置換されているピペリジニルである。
【００７３】
(xviii)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが下記に定義するR4、R5、及びR6で置換されているピロリジン-1-イルであるものである。
R4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7である(ここで、X1は、-O-、-CO-、-O-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8、R9、R10、R11、及びR12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)。
【００７４】
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、又は一置換アミノ、二置換アミノ、好ましくは水素である。
【００７５】
R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されており;さらにRd及びRe(ここで、Rd及びReは水素又はフルオロである)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
【００７６】
(xix)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが下記に定義するR4、R5、及びR6で置換されている2-オキソピロリジニル又は2,4-ジオキソイミダゾリジニルであるものである。
R4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-X1R7である(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8、R9、R10、R11、及びR12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)。
【００７７】
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、又は一置換アミノ、二置換アミノ、好ましくは水素である。
【００７８】
R4、R5、R6、及びR7中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されており;さらにRd及びRe(ここで、Rd及びReは水素又はフルオロである)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
【００７９】
(xx)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループでは、式(I)の化合物の別の一群は、R3aが発明の要旨で定義するように任意選択で置換されているフェニルであるものである。
この実施態様内では、化合物の一群は、R3aが次式の基:
【化２０】
2009528365.tif 000022
であるものであり、式中、R4及びR5の一方は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、一置換若しくは二置換アミノ、又は-X1R7であり(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8、R9、R10、R11、及びR12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);かつR4及びR5の他方は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここでR4及びR5中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されている。好ましくは、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【００８０】
(xxi)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基:
【化２１】
2009528365.tif 000023
であるものであり、式中、R4及びR5は、上記の(xvii)で定義する通りである。
【００８１】
(xxii)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基:
【化２２】
2009528365.tif 000024
であるものであり、式中、R4及びR5は、上記の(xxi)で定義する通りである。
【００８２】
このサブグループ(xxii)内では、化合物の別のクラスは、R5が、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールであるものである。このサブグループ(xxii)内では、化合物の別のクラスは、R5が、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているヘテロシクリル、好ましくはピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであるものである。このサブグループ(xxii)内では、化合物の別のクラスは、R5が一置換又は二置換アミノであり、R4が水素、アルキル、又はハロであるものである。
【００８３】
(xxiii)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基:
【化２３】
2009528365.tif 000025
であるものであり、式中、R4は発明の要旨に定義される通りである。イソキノリン環は、発明の要旨で定義されるR5で任意選択で置換されている。
このサブグループ(xxiii)内では、化合物の別のクラスは、R4がRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールであるものである。このサブグループ(xxiii)内では、化合物の別のクラスは、R4がRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているヘテロシクリル、好ましくはピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであるものである。
【００８４】
(xxiv)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基:
【化２４】
2009528365.tif 000026
であるものであり、式中、R4は発明の要旨に定義される通りである。イソキノリン環は、発明の要旨で定義されるR5で任意選択で置換されている。
このサブグループ(xxiv)内では、化合物の別のクラスは、R4が、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールであるものである。このサブグループ(xxiv)内では、化合物の別のクラスは、R4が、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているヘテロシクリル、好ましくはピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであるものである。
【００８５】
(xxv)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基:
【化２５】
2009528365.tif 000027
であるものであり、式中、R4、R5、及びR6は発明の要旨に定義される通りである。
【００８６】
この実施態様内では、化合物の一クラスは、R3aが次式の基:
【化２６】
2009528365.tif 000028
であるものであり、式中、R4及びR5の一方は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、一置換若しくは二置換アミノ、又は-X1R7であり(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10SO2-、-SO2NR11-であり、ここで、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);かつR4及びR5の他方は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここでR4及びR5中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されている。好ましくは、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
この実施態様内では、化合物の別のクラスは、次式:
【化２７】
2009528365.tif 000029
のものであり、式中、R4及びR5は直前に記載する通りである。
【００８７】
(xxvi)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、化合物の別のクラスは、R3aが次式の基:
【化２８】
2009528365.tif 000030
のものであり、式中、R4及びR5は直前に記載する通りである。
【００８８】
(xxvii)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基:
【化２９】
2009528365.tif 000031
のものであり、R5は、水素又はアルキルであり、R4は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルである。
【００８９】
一実施態様では、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているアラルキル(好ましくは、ベンジル)である。別の実施態様では、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールである。一実施態様では、R4は、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリールで任意選択で置換されているヘテロシクリルである。
【００９０】
好ましくは、R3aは次式の基:
【化３０】
2009528365.tif 000032
であり、式中、R5は、水素又はアルキル、好ましくは水素であり;nは、1、2、又は3であり、Zは、-O-、-NH-、又は-N-アルキル-であり;Raは、Ra、Rb、及びRcで任意選択で置換されているフェニル又はヘテロアリール、好ましくはRa、Rb、及びRcで任意選択で置換されているフェニルである。
【００９１】
(xxviii)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基:
【化３１】
2009528365.tif 000033
であるものであり、式中、R4及びR5の一方は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、一置換若しくは二置換アミノ、又は-X1R7であり(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10SO2-、又は-SO2NR11-であり、ここで、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);かつR4及びR5の他方は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここでR4及びR5中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されている。
この実施態様内では、化合物の一群は、R4が、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているフェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるものである。
【００９２】
(xxix)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基:
【化３２】
2009528365.tif 000034
であるものであり、式中、R4は、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は-X1R7であり(ここで、X1は、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8、R9、R10、R11、及びR12は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);ここでR4中の芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アシル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているヘテロアリール、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるRa、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されている。好ましくは、R4は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で任意選択で置換されているシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【００９３】
(xxx)上記の実施態様(1)〜(6)、並びにその中に含まれる実施態様、例えば(1)(A-J)、(2)(A-J)、(3)(A-J)、(4)(A-J)、(5)(A-J)、及び(6)(A-J)、並びにその中に含まれるグループ内では、式(I)の化合物のさらに別の一群は、R3aが次式の基:
【化３３】
2009528365.tif 000035
であるものであり、式中、R4は、発明の要旨で定義するRa、Rb、及びRcで任意選択で置換されているアラルキル、好ましくはベンジルである。
【００９４】
いくつかの実施態様内では、本明細書に記載する化合物を提供する（但し、X及びZが窒素である場合、R1は水素であり、R2及びR3の一方がヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16であり(ここで、R15及びR16は独立に、水素又はアルキルである)、かつR2及びR3の他方が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR19R20である(ここで、R19及びR20は独立に、水素又はアルキルである)場合、R3aは、
2,3-ジヒドロインドリル、2-オキソインドリル、インドリル、7-アザ-2-オキソ-インドール-3-イル、4-アザ-2-オキソ-インドール-3-イル、5,7-ジアザオキシインドール-3-イル、又はピペリジニルではないか(それぞれ、上記に定義するR4、R5、又はR6で置換されている);
6-クロロ-7-アザ-2-オキソ-インドール-3-イル;2-アルキル-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6(7H)-オン-5-イル;4-カルボキシピペリジン-1-イルではないか;又は
ピペラジン-1-イル環の4位においてR4、R5、又はR6で置換されているピペラジン-1-イルではない(ここで、R4、R5、又はR6は上記に定義する通りであり、或いはR4、R5、又はR6は、水素、アルコキシカルボニル、又は-CONHRであり、ここで、Rは、アルコキシ、シアノ、アルキル、5-ヒドロキシインドール-1-イル、又はシクロプロピルで置換されているフェニルである)；を条件とする）。
【００９５】
R3が水素であり、かつ他の基が下記の表1に示す通りである式(I)の代表的化合物:
【表１】
2009528365.tif 000036
【００９６】
(一般合成スキーム)
本発明の化合物は、下記に示す反応スキームで示す方法で作製することができる。
これらの化合物を調製する際に使用する出発材料及び試薬は、商業供給業者、例えばAldrich Chemical Co., (ウィスコンシン州ミルウォーキー(Milwaukee, Wis.)), Bachem(カリフォルニア州トランス(Torrance, Calif.))、又はSigma(ミズーリ州セントルイス(St. Louis, Mo.))から入手可能であり、或いは当業者に周知の方法で、参考文献、例えばFieser及びFieserの文献『有機合成のための試薬（Reagents for Organic Synthesis）』, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991);Roddの文献『炭素化合物の化学（Chemistry of Carbon Compounds）』, Volumes 1-5及び補足 (Elsevier Science Publishers, 1989);『有機反応（Organic Reactions）』, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Marchの文献『上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）』, (John Wiley and Sons, 4th Edition)、及びLarockの文献『包括的有機変換（Comprehensive Organic Transformations）』(VCH Publishers Inc., 1989)に示す手順に従って調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができる方法の例示にすぎず、これらのスキームに対して、様々な修正を行うことができ、かつこれらの修正は、本開示を参照する当業者には思い付くであろう。反応の出発材料及び中間体は望むなら、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない通常の技法を使用して、単離及び精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含めて、通常の手段を使用して特徴付けることができる。
【００９７】
別段の指定のない限り、本明細書に記載する反応は、大気圧、約-78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃、最も好ましくはほぼ室温(又は周囲)温度、例えば約20℃の温度範囲で行う。
式(I)の化合物(式中、X及びYは窒素であり、Zは炭素であり、R1、R2、R3、及びR3aは発明の要旨に定義する通りである)を、下記のスキーム1に示すように調製することができる。
【化３４】
2009528365.tif 000037
【００９８】
2-アミノアセトフェノン1を、濃塩酸及び水中にて、亜硝酸ナトリウムで処理すると、ジアゾ化合物中間体が生じ、加熱後に環化して、4-ヒドロキシシンノリン2が得られる。2をオキシ塩化リン又はオキシ臭化リンのいずれかで処理すると、式3の対応するクロロ又はブロモ化合物が得られる。クロロ誘導体3は、2を無溶媒のオキシ塩化リン中で加熱し、続いて中和した後、生成物を再結晶することによって調製することもできる(例えば、Castleら、J. Org. Chem.  17:1571,  1952を参照のこと)。ブロモ誘導体3は、4-ヒドロキシシンノリン2の濃縮懸濁液をクロロホルム及びオキシ臭化リン中にて、室温で混合し、次いで加温して8〜16時間還流することによって調製することもできる。中和した後、抽出し、続いてエタノールなどのアルコール溶媒から再結晶することによって、4-ブロモシンノリンが得られる。或いは、Xは、他の適切な脱離基、例えばトリフレート、メシレート、トシレートなどとすることができる。これらは、2を、当技術分野で周知の条件下で塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化メシル、及び塩化トシルとそれぞれ反応させることによって調製することができる。
【００９９】
式(1)の化合物は市販されているか、又は当技術分野で周知の方法で合成することもできる。例えば、式1の化合物(式中、R3はアルキルであり、R2はシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16であり、ここで、R13、R14、R15、及びR16は独立に、水素又はアルキルであり、ここでヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16のアルキル鎖の1個又は2個の炭素原子は、1個から2個の酸素又は窒素原子によって任意選択で置換されている)は、1-(2-アミノ-5-エチル-4-シクロプロピルオキシフェニル)エタノンの合成を例示する下記のスキーム2に示す方法で調製することができる。
【化３５】
2009528365.tif 000038
臭化シクロプロピルを、式1の他の所望の化合物を与えるための他の適切なR2LGで置換できる(ここで、R2は上記示す通りであり、LGは適切な脱離基である)ことは、当業者には理解されよう。
【０１００】
式1の化合物(式中、R3は、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16であり、ここで、R13、R14、R15、及びR16は独立に、水素又はアルキルであり)、ここでヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16のアルキル鎖の1個又は2個の炭素原子は、1個から2個の酸素又は窒素原子によって任意選択で置換されており、R2はアルキルである)は、1-(2-アミノ-4-エチル-5-シクロプロピルオキシフェニル)エタノンの合成を例示する下記のスキーム3に示すように調製することができる。
【化３６】
2009528365.tif 000039
臭化シクロプロピルを、式1の他の所望の化合物を得るための他の適切なR3LGで置換できる(ここで、R3は上記示す通りであり、LGは適切な脱離基である)ことは、当業者には理解されよう。
【０１０１】
式1の化合物(式中、R1は水素であり、R2及びR3は同じであり、かつシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16であり、ここで、R13、R14、R15、及びR16は独立に、水素又はアルキルであり、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16のアルキル鎖の1個又は2個の炭素原子は、1個から2個の酸素又は窒素原子によって任意選択で置換されている)は、当技術分野で一般的な方法で合成することができる。例えば、3,4-ジヒドロキシ-アセトフェノンを、塩基、例えば炭酸セシウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水素化カリウムなどの存在下で、所望のR3LG(ここで、R3は、上記に定義する通りであり、LGは、適切な脱離基である)で処理して、ジアルキル化生成物を得ることができる。適切な有機溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、DMF、THFなどが挙げられる。次いで、2-アミノ-4,5-二置換アセトフェノン1は、氷浴温度にて、酢酸又は硫酸を含む複数の溶媒のうちの1つの中で、上記で得られた4,5-二置換アセトフェノンを硝酸でニトロ化して、対応する2-ニトロ4,5-二置換アセトフェノンを得(Iwamuraら、Bioorg. Med. Chem. 10:675, 2002)、続いて、ニトロ基を周知の反応条件下、例えば炭素担持パラジウム、酢酸中鉄粉、又はニッケルホウ化物を用いた水素化で還元することによって調製する(Castleら、J. Org. Chem. 19:1117, 1954を参照されたい)。
【０１０２】
式1の化合物(式中、R1は水素であり、R2は、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16であり、ここで、R13、R14、R15、及びR16は独立に、水素又はアルキルであり、ここでヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16のアルキル鎖の1個又は2個の炭素原子は、1個から2個の酸素又は窒素原子によって任意選択で置換されており、R3はメトキシである)は、アセトバニロン(3-メトキシ-4-ヒドロキシアセトフェノン)を出発材料として調製することができる。上述したような単純なエーテル化を利用して、所望の4置換を行い、続いて上述するニトロ化及び還元ステップを行う。或いは、式1の化合物は、光延反応条件下で、フェノールを、ジエチル又はジプロピルアゾ-ジカルボキシレート、トリフェニルホスフィン、及び所望のアルキルアルコールのTHE溶液で処理して、対応するアルコキシ誘導体を得ることによって調製することができる。式1の化合物(式中、R2及びR3はハロアルコキシである)は、フェノールを塩基性条件下でハロ酢酸、例えばクロロジフルオロ酢酸で処理して、ジフルオロメチルエーテルを得ることによって調製することができる。
【０１０３】
式1の化合物(式中、R2及びR3は同じではなく、かつ独立にシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16であり、ここで、R13、R14、R15、及びR16は独立に、水素又はアルキルであり、ここでヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16のアルキル鎖の1個又は2個の炭素原子は、1個から2個の酸素又は窒素原子によって任意選択で置換されている)が望ましい場合、3,4-ジヒドロキシアセトフェノンを出発材料として利用することができる。3,4-ジヒドロキシアセトフェノンを、臭化ベンジル及び炭酸リチウムのDMF溶液で処理することによって、その4-ベンジルエーテルとして選択的に保護することができる(Greenspanら、J. Med. Chem. 42:164, 1999を参照のこと)。3-OH基の所望のR3LGによる官能化(ここで、R3及びLGは上記に定義する通りである)を、光延反応を含めて、上述するアルキル化条件下で行うことができる。メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒中、炭素担持パラジウムを用いた水素化分解によってベンジルエーテルを除去し、続いて4-OHを所望のR2LG基でアルキル化すると、所望の3,4-二置換アセトフェノンが得られるはずである。3,4-二置換アセトフェノンのニトロ化、続いてニトロ基の還元によって、所望の化合物1が得られる。
【０１０４】
式3の化合物を、様々な方法により式(I)の対応する化合物に変換することができる。例えば、式(I)の化合物(ここで、R3aは、アリール又はヘテロアリール環である)は、当業者に周知の標準的な合成方法、例えば対応するアリール又はヘテロアリールボロン酸と化合物3(式中、Xはハロである)との鈴木型カップリングによって調製することができる(例えば、Miyaura及びSuzuki, Chem. Rev. 95:2457-2483, 1995を参照のこと)。このようなボロン酸は市販されており(例えば、Aldrich Chemical Co.(ウィスコンシン州ミルウォーキー(Milwaukee, WI))、Lancaster Synthesis(マサチューセッツ州ワードヒル(Ward Hill, MA.))、又はMaybridge(英国コーンウォール(Conrwall, UK)))、又は対応する臭化物から、文献に記載されている方法で容易に調製することができる (例えば、Miyauraら、Tetrahedron Letters 1979, 3437;Miyaura及びSuzuki, Chem. Commun. 1979, 866を参照のこと)。
【０１０５】
式(I)の化合物(式中、R3aは、窒素原子を介して中心の環に結合しているヘテロ環式環(例えば、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルポリン-4-イルなど))は、3(ここで、Xは、ハロ又は他の適切な脱離基、例えばトシレート、トリフレート、メシレートなどである)を、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンの存在下でヘテロ環式環と反応させることによって調製することができる。適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン及びDMFが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環式環(例えば、ピロリジン類、ピペリジン類、ホモピペリジン類、ピペラジン類、ホモピペラジン類、モルホリン類など)は市販されており、又は当技術分野内で周知の標準的方法で容易に調製することもできる(例えば、Louie及びHartwig, Tetrahedron Letters 36:3609, 1995;Guramら、Angew Chem. Int. Ed. 34:1348, 1995を参照のこと)。或いは、式(I)の化合物は、3をヘテロ環式環と共に、適切な有機溶媒、例えばTHF、ベンゼン、ジオキサン、トルエン、アルコール、又はそれらの混合物中、触媒条件下で、例えばパラジウム又は銅触媒(例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)又はヨウ化銅(I)が挙げられるが、これらに限定されない)を使用して、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、ナトリウムt-ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシリザンなどの存在下で加熱することによって調製することができる。
【０１０６】
式(I)の化合物(式中、R3aはインダゾール環である)は、当技術分野で周知の方法で調製することができる。例えば、適切に置換されているインダゾールと3(ここで、Xはハロである)の銅触媒反応によって、式(I)の適切な化合物が得られる。或いは、ブロモインダゾールと化合物3(Xはハロである)をパラジウム触媒で反応させて、式(I)の4-(ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)置換化合物を得る。続けて、例えばモルホリン又はN-メチルピペラジンとのN-アリール化反応を行い、式Iの所望の化合物を得る。或いは、4-(ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-置換シンノリン化合物とアリール又はヘテロアリールボロン酸(例えば、フェニルボロン酸又は4-ピリジンボロン酸)との鈴木型反応によって、式(I)の対応する4-(アリール又はヘテロアリール置換インダゾール)シンノリン化合物が得られる。
【０１０７】
式(I)の化合物を作製するのに有用な置換インダゾールは市販されており(例えば、Aldrich Chemical Co., Sinova, Inc. (メリーランド州ベセスダ(Bethesda, MD)), J & W PharmLab, LLC(ペンシルベニア州モリスビル(Morrisville, PA)))、或いは当技術分野内で一般に知られている方法で調製することもできる(例えば、「ハロゲン化アリールのパラジウム触媒分子内アミノ化による1-アリール-1H-インダゾール類の合成(Synthesis of 1-Aryl-1H-indazoles via Palladium-Catalyzed Intramolecular Amination of Aryl Halides)」, Lebedev, A. Y.; Khartulyari, A. S.; Voskoboynikov, A. Z. J. Org. Chem. 2005;70(2);596-602及びその引用文献)。例えば、R4がヘテロシクリルであるインダゾール(例えば、モルホリン又はN-メチルピペラジン)は、対応するブロモインダゾールと所望のヘテロ環式化合物のBuchwald型カップリングによって合成することができる。ブロモインダゾールは、国際公開第2004/029050号(その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されるように調製することができる。
【０１０８】
式(I)の化合物(式中、X及びZは窒素であり、Yは炭素であり、R1、R2、R3、及びR3aは発明の要旨に定義する通りである)を、下記のスキーム4に示すように調製することができる。
【化３７】
2009528365.tif 000040
【０１０９】
塩基、例えば炭酸アンモニウムの存在下、式5の2-アミノベンズアミド化合物とオルトギ酸トリメチルとの反応、又は式6の2-アミノ安息香酸エステル化合物とホルムアミドとの反応によって、対応する4-ヒドロキシキナゾロン7が得られ、これをオキシ塩化リン又はオキシ臭化リンのいずれかで処理することによって、式8の対応するクロロ又はブロモ化合物が得られる。クロロ誘導体8は、7を無溶媒のオキシ塩化リン中で加熱し、続いて中和した後、生成物を再結晶することによって調製することもできる(例えば、Castleら、J. Org. Chem. 17:1571, 1952を参照のこと)。ブロモ誘導体8は、4-ヒドロキシキナゾリン7の濃縮懸濁液をクロロホルム及びオキシ臭化リン中、室温で混合し、次いで加温して8〜16時間還流することによって調製することができる。中和した後、抽出し、続いてエタノールなどのアルコール溶媒から再結晶することによって、4-ブロモキナゾリン8が得られる。次いで、化合物8を、上記のスキーム1に示すように式(I)の化合物に変換する。
【０１１０】
式5及び6の化合物は市販されており、又は当技術分野で周知の方法で合成することもできる。式5の化合物(式中、R1は水素であり、R2及びR3は同じであり、かつシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16であり、ここで、R13、R14、R15、及びR16は独立に、水素又はアルキルであり、ここでヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16のアルキル鎖の1個又は2個の炭素原子は、1個から2個の酸素又は窒素原子によって任意選択で置換されている)は、当技術分野で一般的な方法で合成することができる。例えば、6,7-ジメトキシ-4-キナゾロンを、BBr3で処理することによって6,7-ジヒドロキシ-4-キナゾロンに変換することができ、それを塩基、例えば炭酸セシウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水素化カリウムなどの存在下で、所望のR3LG(ここで、R3は、上記に定義する通りであり、LGは、適切な脱離基である)で処理して、ジアルキル化生成物を得ることができる。適切な有機溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、DMF、THFなどが挙げられる。
【０１１１】
式2の化合物(式中、R1は水素であり、R2及びR3は独立に、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16であり、ここで、R13、R14、R15、及びR16は独立に、水素又はアルキルであり、ここでヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、又は-O-(アルキレン)NR15R16のアルキル鎖の1個又は2個の炭素原子は、1個から2個の酸素又は窒素原子によって任意選択で置換されており、R2及びR3は異なる)は、上記のスキーム1に示すように6,7-ジヒドロキシ-4-キナゾロンからそのベンジルエーテルとして調製することができる(Greenspanら、J. Med Chem. 42:164, 1999)。
【０１１２】
式(I)の化合物(式中、Y及びZは窒素であり、XはCHであり、R1、R2、R3、及びR3aは発明の要旨に定義する通りである)を、下記のスキーム5に示すように調製することができる。例えば、Bioorg Med Chem. Lett., 2000, 10, 2235を参照のこと。
【化３８】
2009528365.tif 000041
【０１１３】
式10の化合物をホルムアルデヒド水溶液及び塩酸で処理すると、環化エステル11が得られる。式10の化合物は市販されており(例えば、3,4-ジメトキシ安息香酸)、又は当技術分野で一般的な方法で合成することもできる(例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 33を参照のこと)。11をN-ブロモコハク酸イミドの存在下、過安息香酸のような適切な酸化剤で酸化し、続いてヒドラジンで処理すると、4-ヒドロキシフタラジン13が得られる。上記のスキーム1に示すように、13をオキシハロゲン化リン又はトリフル酸無水物で処理すると、4-ハロ又はトリフリルフタラジン14が得られる。次いで、化合物14を、上記のスキーム1に示すように式(I)の化合物(式中、Y及びZは窒素であり、Xは-CH=である)に変換する。
【０１１４】
式(I)の化合物(式中、Y及びZは窒素であり、Xは-CR＝であり、ここで、Rはアルキル又はハロであり、R1、R2、R3、及びR3aは発明の要旨に定義する通りである)を、下記のスキーム6に示すように調製することができる。(例えば、J. Med Chem. 1996, 39, 343を参照のこと)。
【化３９】
2009528365.tif 000042
【０１１５】
式16の2-ケト安息香酸(Rはアルキルである)又は2-カルボキシ酸ハロゲン化物(Rはハロである)をヒドラジン水和物で処理すると、式17の4-ヒドロキシフタラジン化合物が得られる。次いで、化合物17を、上記のスキーム1に示すように式(I)の化合物に変換する。
式(I)の化合物(式中、Y及びZは窒素であり、Xは-CR=であり(式中、Rはシアノであり)、R1、R2、R3、及びR3aは発明の要旨に定義する通りである)をスキーム7に示すように調製することができる。
【化４０】
2009528365.tif 000043
【０１１６】
式20の化合物をエタノールなどのアルコール溶媒中、ヒドラジン水和物で処理すると、式21の2,4-ジヒドロキシフタラジン化合物が得られる。化合物21を適切なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リンやオキシ臭化リンでハロゲン化すると、式22のジハロ化合物(式中、Xはそれぞれ、ハロである)が得られ、R2及びR3が同じである場合、求核性反応条件下での1当量のシアン化カリウムとの反応によって、又はシアン化銅の存在下でのパラジウム触媒反応によって、ニトリル置換フタラジン中間体23に変換することができる。或いは、21をトリフル酸無水物で処理すると、式22の化合物(式中、Xはそれぞれ、-OTfである)が得られる。Pd触媒の存在下、22をシアン化カリウム又はシアン化銅と反応させることにより、ニトリルでC-1炭素のハロ又はトリフレート基を選択的に置換し、式23の化合物を得る。次いで、化合物23を、上記のスキーム1に示すように式(I)の化合物に変換する。
【０１１７】
式(I)の化合物(式中、Y及びZは窒素であり、Xは-CR=であり(式中、Rはシアノであり、R1、R2、R3、及びR3aは発明の要旨に定義する通りである)を、下記のスキーム8に示すように調製することができる。
【化４１】
2009528365.tif 000044
【０１１８】
一代替方法では、ヒドラジンを用いて、オキサレート化合物25(フリーデル-クラフツアシル化によって容易に生成)を環化して、式26のエステル化合物を得ることによって、式23の化合物を調製する。化合物26を、当技術分野で周知の標準的方法で式27の対応するアミド化合物に変換する。オキシハロゲン化リンでの処理中、ハロフタラジンの生成を伴いながら、27の単純な脱水が行われ、化合物23が生成し、次いで上記のスキーム1に示すように式(I)の化合物に変換される。
【０１１９】
(有用性及び使用方法)
一態様では、PDE10を阻害することによって治療可能な障害又は疾患を治療するための方法であって、障害又は疾患を治療するためにそれを必要とする患者に本明細書に記載されている治療上有効量の化合物を投与することを含む、前記方法が提供される。
別の態様では、PDE10の阻害によって治療可能な障害又は疾患を治療するための医薬品の製造における本明細書に記載する化合物の使用も提供される。
本発明の化合物はPDE10酵素活性を阻害し、したがってPDE10を発現する細胞内のcAMP又はcGMPのレベルを上げる。したがって、PDE10酵素活性の阻害は、細胞におけるcAMP又はcGMPの量が不十分であることによって引き起こされる疾患の治療に有用である。PDE10阻害剤は、cAMP又はcGMPの量が上昇して、正常レベルを超えることによって、治療効果が得られる場合にも有益となり得る。PDE10の阻害剤を使用して、末梢及び中枢神経系の障害、心血管疾患、癌、消化器疾患、内分泌疾患、及び泌尿器疾患を治療することができる。
【０１２０】
PDE10阻害剤単独で、又は他の薬物と組み合わせて治療することができる徴候としては、一部には基底核、前頭前野、及び海馬によって媒介されると思われる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。これらの徴候としては、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥多動性障害(ADHD)、パーキンソン状態を伴ううつ病、尾状核又は被殻疾患を伴う人格変化、尾状核及び淡蒼球疾患を伴う認知症及び躁病、並びに淡蒼球疾患を伴う強迫が挙げられる。
【０１２１】
精神病は、個体の現実の認識に影響を及ぼす障害である。精神病は、妄想及び幻覚を特徴とする。本発明の化合物は、統合失調症、遅発性統合失調症、分裂感情障害、前駆期統合失調症、及び双極性障害が含まれるが、これらに限定されないすべての形の精神病患者を治療するのに有用であり得る。治療は、統合失調症の陽性症状、並びに認知障害及び陰性症状のためであり得る。他のPDE10阻害剤の徴候としては、薬物乱用(アンフェタミン類及びPCPを含む)によって生ずる精神病、脳炎、アルコール依存症、てんかん、狼瘡、サルコイドーシス、脳腫瘍、多発性硬化症、レビー小体型認知症、又は低血糖が挙げられる。外傷後ストレス障害(PTSD)及び統合失調質人格のような他の精神障害も、PDE10阻害剤で治療することができる。
【０１２２】
強迫性障害 (OCD)は、前頭線条体ニューロン経路における欠陥に関連付けられている。(Saxena S.ら、Br. J. Psychiatry Suppl., 1998;(35):26-37.)。これらの経路のニューロンは、PDE10を発現する線条体ニューロンに突出する。PDE10阻害剤は、これらのニューロンにおいてcAMPを増大させる。cAMPの増大は、CREBリン酸化の増加をもたらし、それによってこれらのニューロンの機能状態を改善する。本発明の化合物は、したがってOCDの徴候に有用であり得る。OCDは、基底核において自己免疫反応を引き起こすレンサ球菌(streptococcal)感染に起因することがある(Giedd JNら、Am J Psychiatry., 2000 Feb;157(2):281-3)。PDE10阻害剤は神経保護の役割を果たすことができるので、PDE10阻害剤の投与によって、反復レンサ球菌感染後に基底核への損傷を防止することができ、それによってOCDの発症を予防することができる。
【０１２３】
脳においては、ニューロン内のcAMP又はcGMPのレベルは、記憶の質、特に長期記憶と関係付けられると考えられる。特定の機序に拘泥するものではないが、PDE10はcAMP又はcGMPを分解するので、この酵素のレベルは、動物、例えばヒトにおける記憶に影響を及ぼすことが提唱されている。例えば、cAMPホスホジエステラーゼ(PDE)を阻害する化合物は、それによってcAMPの細胞内のレベルを増大させることができ、順次、プロテインキナーゼを活性化し、転写因子(cAMP応答結合タンパク質)をリン酸化し、次いで転写因子はDNAプロモーター配列に結合して、長期記憶において重要な遺伝子を活性化する。このような活性遺伝子が多いほど、長期記憶がよくなる。したがって、ホスホジエステラーゼを阻害することによって、長期記憶を向上させることができる。
【０１２４】
認知症は、記憶喪失、及び記憶とは別の追加の知的障害を含む疾患である。本発明の化合物は、認知症のすべての形の記憶障害患者を治療するのに有用であり得る。認知症は原因に従って分類され、それには下記が挙げられる:神経変性性認知症(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病)、血管性(例えば、梗塞、出血、心障害)、混合型(血管性及びアルツハイマー型)、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト-ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性(例えば、硬膜下血腫、又は外傷性脳損傷)、感染性(例えば、HIV)、遺伝性(ダウン症候群)、毒性(例えば、重金属、アルコール、一部の医薬品)、代謝性(例えば、ビタミンB12又は葉酸欠乏症)、CNS低酸素症、クッシング病、精神性(例えば、うつ病及び統合失調症)、及び水頭症。
【０１２５】
記憶障害の病態は、新しい情報を学ぶ能力の障害及び/又は以前に学習した情報を思い起こすことができないことによって顕在化される。本発明は、認知症とは別に、軽度認知障害 (MCI)及び加齢性認知低下を含めて記憶喪失に対処する方法も含む。本発明は、疾患の結果としての記憶障害の治療方法を包む。記憶障害は、認知症の一次症状であり、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、HIV、心血管疾患、及び頭部外傷、並びに加齢性認知低下のような疾患に付随する症状でもあり得る。本発明の化合物は、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、多系統萎縮症 (MSA)、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、脳卒中、脊髄損傷、CNS低酸素症、大脳老化、糖尿病関連認知障害、麻酔剤の初期曝露による記憶障害、多発梗塞性認知症、及び急性ニューロン疾患を含めて他の神経病態、並びにHIV及び心血管疾患による記憶障害の治療に有用であろう。
【０１２６】
本発明の化合物は、ポリグルタミン-リピート疾患と呼ばれる障害のクラスの治療における使用にも適している。これらの疾患は、一般的な病因性突然変異を共有している。アミノ酸のグルタミンをコードするCAGリピートのゲノム内での伸長は、伸長したポリグルタミン領域を有する変異タンパク質の産生を招く。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの突然変異に関連付けられている。ハンチントン病ではない個体においては、ハンチンチンは、グルタミン残基約8〜31個を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病の個体においては、ハンチンチンは、グルタミン残基37個超を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病(HD)に加えて、他の知られているポリグルタミン-リピート疾患及び関連するタンパク質としては、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、DRPLA(アトロフィン-1);脊髄小脳失調症1型(アタキシン-1);脊髄小脳失調症2型(アタキシン-2);マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症3型、MJD(アタキシン-3);脊髄小脳失調症6型(α1a-電位依存性カルシウムチャネル);脊髄小脳失調症7型(アタキシン-7);及びケネディ病としても知られる球脊髄性筋萎縮症、SBMA(アンドロゲン受容体)；が挙げられる。
【０１２７】
基底核は、運動ニューロンの機能を制御するのに重要である。基底核の障害は、運動障害をもたらす。基底核機能に関係する運動障害の中で最も顕著なのは、パーキンソン病である(Obeso JAら、Neurology., 2004 Jan 13;62(1 Suppl 1):S17-30)。基底核の機能障害に関係する他の運動障害としては、遅発性ジスキネジア、進行性核上性麻痺及び脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウイルソン病、並びにジストニー、チック、及び舞踏病が挙げられる。本発明の化合物を使用して、基底核ニューロンの機能障害に関係する運動障害を治療することができる。
【０１２８】
PDE10阻害剤を使用して、cAMP又はcGMPレベルを上げ、ニューロンがアポトーシスに陥らないようにすることができる。PDE10阻害剤は、グリア細胞においてcAMPを増大させることによって抗炎症性であり得る。これらの化合物は、抗アポトーシス性及び抗炎症性、並びにシナプス可塑性及び神経発生に対する陽性結果の組合せによって、脳卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及び多系統萎縮症(MSA)を含めて、任意の疾患又は傷害によって生ずる神経変性を治療するのに有用となる。
【０１２９】
基底核に影響を及ぼす自己免疫疾患又は感染疾患は、ADHD、OCD、チック、トゥーレット病、シデナム舞踏病を含めて、基底核の障害を招く可能性がある。さらに、脳卒中、代謝異常、肝疾患、多発性硬化症、感染、腫瘍、薬物過剰摂取又は副作用、及び頭部外傷を含めて、脳への侵襲はどれも、潜在的に基底核を損傷する恐れがある。したがって、本発明の化合物を使用して、効果を組み合わせることによって、シナプス可塑性、神経発生、抗炎症性、神経細胞再生の増大、及びアポトーシスの低減を含めて、疾患の進行を止め、又は脳の損傷した回路を回復させることができる。
【０１３０】
癌細胞の増殖はcAMP及びcGMPによって抑制される。トランスフォーメーション後、細胞は、細胞内でPDE10を発現し、cAMP又はcGMPの量を低減することによって癌化することがある。これらのタイプの癌細胞では、PDE10活性を阻害すると、cAMPが増大することによって細胞増殖が抑制される。任意選択で、PDE10はトランスフォームした癌性細胞において発現するが、親細胞系では発現しないこともある。トランスフォームした腎癌細胞では、PDE10が発現し、PDE10阻害剤が培養状態の細胞の増殖速度を低減する。同様に、乳癌細胞が、PDE10阻害剤の投与によって抑制される。多くの他のタイプの癌細胞も、PDE10の阻害によって増殖停止に感受性を示す。したがって、本発明に開示する化合物を使用して、PDE10を発現する癌細胞の増殖を止めることができる。
【０１３１】
本発明の化合物は、cAMPシグナル伝達系の制御に注目することによる、糖尿病及び関連障害、例えば肥満の治療における使用にも適している。PDE-10A活性を阻害することによって、cAMPの細胞内レベルが上昇し、それによってインスリン含有分泌顆粒の放出が増大し、したがってインスリン分泌が増大する。例えば、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第2005/012485号を参照されたい。式(I)の化合物は、米国特許出願公開第2006/019975号に開示される疾患を治療するためにも使用することができる。その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
(試験)
下記の実施例に記載するインビトロ及びインビボアッセイを用いて、本発明の化合物のPDE10阻害活性を試験することができる。
(投与及び医薬組成物)
一般に、本発明の化合物は、同様な有用性を果たす作用剤について許容された任意の投与様式により治療上有効量で投与される。本発明の化合物、即ち活性成分の実際の量は、多数の要因、例えば治療対象の疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、並びに他の要因に依存する。式(I)の化合物の治療上有効量は、約0.1mg〜1000mg/日;好ましくは0.5mg〜250mg/日、より好ましくは3.5mg〜70mg/日とすることができる。
【０１３３】
一般に、本発明の化合物は医薬組成物として、下記の経路のいずれか1つによって投与される:経口、全身(例えば、経皮、鼻腔内、又は坐剤)、又は非経口(例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下)投与。好ましい投与方式は、罹患の程度に従って調整することができる好都合な1日用量を使用する経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤、又は任意の他の適切な組成物の形とすることができる。
【０１３４】
製剤の選択は、様々な要因、例えば薬物投与様式(例えば、経口投与では、錠剤、丸剤、又はカプセル剤の形の製剤が好ましい)、及び原薬のバイオアベイラビリティに依存する。最近、医薬製剤は、表面積を増大させ、即ち粒径を減少させることによって、バイオアベイラビリティを向上させることができるという原理に基づいて、低いバイオアベイラビリティを示す薬物について特に開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号には、活性材料が巨大分子の架橋マトリックス上に担持されている10nm〜1,000nmのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第5,145,684号には、原薬を表面改質剤の存在下でナノ粒子(平均粒径400nm)に微粉砕し、次いで液体媒体に分散して、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を生成する、医薬製剤の生成方法が記載されている。
組成物は、一般に式(I)の化合物と、少なくとも1つの医薬として許容し得る賦形剤とを組み合わせてなる。許容し得る賦形剤は無毒性であり、投与を助け、式(I)の化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体とすることができ、又はエアゾール組成物の場合は、当業者が一般に利用可能なガス賦形剤とすることができる。
【０１３５】
固体の医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、並びに石油、動物、植物又は合成起源の油、例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む様々な油から選択することができる。特に注射液に好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールが挙げられる。
【０１３６】
圧縮ガスを使用して、本発明の化合物をエアゾールの形に分散することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
他の適切な医薬品賦形剤及びその製剤はE. W. Martinによって編集されたRemingtonの文献『薬学(Pharmaceutical Sciences)』に記載されている(Mack Publishing Company, 18版, 1990)。
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって使用される最大範囲内で異なる可能性がある。通常、製剤は、重量パーセント(重量%)基準で、全製剤に対して約0.01重量%〜99.99重量%の式(I)の化合物を含有し、残部は1つ以上の適切な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約1重量%〜80重量%のレベルで存在する。
【０１３７】
化合物は、単独の活性剤として、又は他の薬剤、例えば精神病、特に統合失調症及び双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、並びに/又は記憶喪失の治療において使用される他の作用剤、例えば、ニコチン性α-7アゴニスト、PDE4阻害剤、他のPDE10阻害剤、カルシウムチャネル阻害薬、ムスカリン性m1及びm2モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、NMDA-Rモジュレーター、mGluRモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カナビノイドモジュレーター、及びコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、リバスチチジミン(rivastigimine)、及びガランタナミン)と組み合わせて投与することができる。このような組合せでは、各活性成分を、その通常の投与量範囲に従って、又はその通常の投与量範囲未満の用量で投与することができ、同時に又は連続的に投与することができる。
【０１３８】
本発明の化合物と組み合わせるのに適切な薬物としては下記が挙げられるが、これらに限定されない:他の適切な統合失調症薬、例えばクロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、及びセロクエル、双極性障害薬、例えばリチウム、ジプレキサ、及びデパコート、パーキンソン病薬、例えばレボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、及びコゲンチン、アルツハイマー病の治療に使用される作用剤、例えばレミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン、及びクリキノール(これらに限定されない)、認知症の治療において使用される作用剤、例えばチオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、及びエクセロン(これらに限定されない)、てんかんの治療において使用される作用剤、例えばジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ(Barbita)、ソルフェトン(Solfeton)、及びフェルバトール(これらに限定されない)、多発性硬化症の治療において使用される作用剤、例えばデトロール、ディトロパンXL、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アゾチオプリン、メトトレキサート、及びコパクソン(これらに限定されない)、ハンチントン病の治療において使用される作用剤、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドン(これらに限定されない);PPARリガンド(例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、及びピオグリタゾン)、インスリン分泌促進物質(例えば、スルホニル尿素薬、例えばグリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、及びグリピジド、並びに非スルホニル分泌促進物質)、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース、ミグリトール、及びボグリボース)、インスリン感受性改善薬(例えばPPAR-γアゴニスト、例えばグリタゾン;ビグアナイド、PTP-1B阻害剤、DPP-IV阻害剤及び11β-HSD阻害剤)、肝グルコース放出降下化合物(例えば、グルカゴンアンタゴニスト、並びにメタフォルミン、例えばグルコファージ及びグルコファージXR)、インスリン及びインスリン誘導体(インスリンの長期と短期の作用型及び製剤の両方)、並びに抗肥満薬、例えばβ-3アゴニスト、CB-1アゴニスト、ニューロペプチドY5阻害剤、毛様体神経栄養因子及び誘導体(例えば、アクソカイン)、食欲抑制剤(例えば、シブトラミン)、及びリパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット)が含まれるが、これらに限定されない糖尿病の治療において有用である作用剤。
【実施例】
【０１３９】
下記の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるようにするために記載されている。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、例示及び代表するものにすぎないと解釈されるべきである。
(合成例)
(実施例1)
4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンの合成
【化４２】
2009528365.tif 000045
工程1.  1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)エタノン(11g、66.27mmol)のアセトン(200mL)溶液の入った1000mLの丸底フラスコに、K2CO3(39g、282.61mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(38g、273.40mmol)及びCs2CO3(3g、9.20mmol)を添加した。得られた溶液を、その温度を還流状態に維持しながら終夜撹拌し、反応の進行をTLC(EtOAc/PE=1:1)で追跡した。反応混合物を濃縮し(ロータリーエバポレータ)、H2Oに取り出し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮して(ロータリーエバポレータ)、黄色固体の粗1-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エタノンを15.28g得た。
【０１４０】
工程2.  1-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エタノン(15.28g、68.21mmol)のAcOH(200mL)溶液を入れた500mLの丸底フラスコに、撹拌下、0℃の温度に冷却しながら発煙HNO3(25mL)を30分間かけて滴下した。室温で、撹拌を終夜継続し、反応の進行をTLC(EtOAc/PE=1:2)で追跡した。反応終了後、500mLのH2O/氷を添加し、得られた溶液をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した(ロータリーエバポレータ)。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:1:10 EtOAc/PE)で精製して、緑黄色固体の1-(4-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロフェニル)エタノンを7.3g得た。
【０１４１】
工程3.  1-(4-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロフェニル)エタノン(7.3g、27.14mmol)のCH3OH(200mL)溶液及びPd/C(2.9g)を入れた500mLの丸底フラスコを水素雰囲気でパージし、清浄し、維持した。得られた混合物を4.5時間撹拌し、反応の進行をTLC(EtOAc/PE=1:2)で追跡した。反応終了後、混合物を濾過し、濃縮して(ロータリーエバポレータ)、茶色固体の1-(2-アミノ-4-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エタノンを6.2g得た。
【０１４２】
工程4.  1-(2-アミノ-4-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エタノン(6.2g、25.94mmol)、H2O(22mL)、及び濃HCl(165mL)を500mLの丸底フラスコ中で合わせ、0℃に冷却した。-5℃〜0℃で撹拌しながら、NaNO2(1.97g、28.55mmol)のH2O(8.7mL)溶液を30分間かけて滴下した。混合物を室温で1.5時間、次いで70℃で4.5時間撹拌し、反応の進行をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)で追跡した。反応混合物を冷蔵庫で冷却し、生成物を濾過により単離した。残渣を15%NaOH溶液40mLに溶解し、濾過し、37%HClを添加することによって、pHを7に調整した。生成物を濾過により単離し、濾過ケーキをオーブン中、減圧下で乾燥して、灰白色固体の7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-オールを4.7g得た。
【０１４３】
工程5.  窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した500mLの丸底フラスコに、7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-オール(3.22g、12.88mmol)、CH3CN(240mL)及びPOBr3(7.39g、25.75mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で5時間撹拌し、反応の進行をTLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)で追跡した。H2O/氷400mLを添加することによって、反応混合物をクエンチし、次いでNaHCO3(8%)を添加することによって、pHを7に調整し、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、塩水40mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して(ロータリーエバポレータ)、茶色固体の4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンを2.95g(52%)得た。1HNMR (300MHz, CDCl3) δ 3.51 (3H, s), 3.91-3.94 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.39-4.40 (2H, m), 7.28 (2H, s), 9.27 (1H, s).  LCMS [M+H]+ C12H14BrN2O3の計算値: 313, 実測値: 313.
【０１４４】
(実施例2)
2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルモルホリンの合成
【化４３】
2009528365.tif 000046
工程1.  AlCl3(160.2g、1.20モル)のCH2Cl2(50mL)溶液が入っている、窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された1000mLの4つ口丸底フラスコに、アニソール(64.8g、599.44mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液を1滴ずつ、0℃で30分間撹拌しながら添加した。この後、塩化2-ブロモプロパノイル(128.5g、749.71mmol)のCH2Cl2(200mL)溶液を1滴ずつ、0℃で60分間撹拌しながら添加した。得られた溶液を、0℃で0.5時間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を、1000mL のHCl/H2O/氷を添加することによって急冷し、次いでCH2Cl2で3回抽出し、有機画分を合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液として1:100のEtOAc/PEを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、粗製の2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン25gが黄色の油として得られた。
【０１４５】
工程2.  2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン(12g、49.36mmol)、ジベンジルアミン(19.4g、98.33mmol)、アセトン(600mL)及びKI(370mg、2.23mmol)を、1000mLの丸底フラスコ内で合わせ、室温で3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、溶離液として1:100のEtOAc/PEを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、2-(ジベンジルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン12.8gが白色固体として得られた。
工程3.  水素雰囲気でパージされ、フラッシュされ、維持された、100mLの丸底フラスコに、2-(ジベンジルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン(3g、8.34mmol)、Pd/C(3g)、EtOH(75mL)及びHCl(0.6mL)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、濾過し、濾液を濃縮することにより、2-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オール1.4gが白色固体として得られた。
【０１４６】
工程4.  2-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オール(3.1g、17.11mmol)、NaOH(1.0g)、水5滴及びCH2Cl2(mL)の混合物に、塩化2-クロロアセチル(2.9g、25.7mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液を1滴ずつ、0℃で15分間撹拌しながら添加した。反応混合物を、H2O/氷浴中で、0℃で1.5時間撹拌し、次いでHCl/H2O、NaHCO3/H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することにより、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド3.3gが白色固体として得られた。
工程5.  2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド(670mg、2.60mmol)、KOH(0.56g)及びEtOH(70mL)を合わせ、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、H2O 10mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮することにより、6-(4-メトキシフェニル)-5-メチルモルホリン-3-オン0.33gが白色固体として得られた。
【０１４７】
工程6.  窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された100mLの3つ口丸底フラスコに入っている、6-(4-メトキシフェニル)-5-メチルモルホリン-3-オン(330mg、1.49mmol)のTHF(50mL)溶液を、0℃で10分間冷却しながら、THF.BH3(15mL)で数回に分けて処理した。撹拌を、室温で3時間継続し、反応進行をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によってモニタした。反応混合物を、MeOH 10mLを添加することによって急冷した。反応混合物を濃縮し、10%HCl/H2O 30mLで希釈し、80℃で0.5時間温めた。NaOH(20%水溶液)を添加することによってpHを10に調節し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮することにより、2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルモルホリン0.3gが薄黄色の液体として得られた。LCMS[M+H]+ C12H18NO2の計算値:208、実測値:208。
【０１４８】
(実施例3)
4-ブロモ-6-エチル-7-メトキシシンノリンの合成
【化４４】
2009528365.tif 000047
工程1.  250mLの3つ口丸底フラスコに、発煙HNO3(20mL)を入れた。ここに、濃硫酸(28mL)を添加した。1-エチルベンゼン(15g、141.51mmol)を、温度を95℃よりも低く維持しながら1滴ずつ、撹拌しながら添加した。得られた溶液を氷浴に注ぎ、生成物を、酢酸エチルを使用して抽出した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を、カラムに通して1:10の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系で溶離することにより精製した結果、1-エチル-2,4-ジニトロベンゼン22gが黄色の油として得られた。
【０１４９】
工程2.  温度を還流温度に維持しながら、鉄(25.8g、460.71mmol)を数回に分けて、1-エチル-2,4-ジニトロベンゼン(30g、137.76mmol、上記工程1に記載したように調製される)の酢酸(350mL)溶液に添加した。得られた溶液を、さらに10分間、還流状態に維持した。生成物を、氷を添加することによって沈殿させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムに通して1:10の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系で溶離することにより精製した結果、2-エチル-5-ニトロベンゼンアミン12.9gが褐色固体として得られた。
【０１５０】
工程3.  硫酸(98%、39g、390.00mmol)の水(160mL)溶液を、2-エチル-5-ニトロベンゼンアミン(12.9g、69.94mmol、上記工程2に記載したように調製された)に添加した。混合物を0〜5℃に冷却し、次いで亜硝酸ナトリウム(5.63g、81.59mmol)の水(20mL)溶液を添加した。得られた溶液を、0〜5℃で30分間維持した。次いで硫酸(65%、600g、3.98モル)を添加し、温度を、還流状態で1時間維持した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水性飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。溶液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムに通して1:10の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系で溶離することにより精製した結果、2-エチル-5-ニトロフェノール7.65gが赤色固体として得られた。
【０１５１】
工程4.  炭酸カリウム(12.6g、91.30mmol)を、2-エチル-5-ニトロフェノール(7.65g、36.65mmol、上記工程3に記載したように調製された)のアセトン(200mL)溶液に添加した。次いでヨウ化メチル(19.5g、137.32mmol)を添加し、得られた溶液を、還流状態で3時間維持した。溶液を冷まし、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムに通して1:20の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系で溶離することにより精製した結果、1-エチル-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン5.15gが黄色の油として得られた。
【０１５２】
工程5.  塩化アンモニウム(15.2g、284.11mmol)を水(100mL)に加えた混合物を、1-エチル-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(5.15g、25.61mmol、工程4で上述のように調製された)のエタノール(100mL)溶液に添加した。混合物を0〜5℃に冷却し、亜鉛(7.40g、113.85mmol)を数回に分けて添加した。次いで酢酸(6.83g、113.83mmol)を1滴ずつ、0〜5℃で添加した。得られた溶液を、室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウムを添加してpHを7に調節した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムに通して1:5の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系で溶離することにより精製した結果、4-エチル-3-メトキシベンゼンアミン3.1gが緑色固体として得られた。
【０１５３】
工程6.  トリエチルアミン(2.28g、22.57mmol)を、4-エチル-3-メトキシベンゼンアミン(3.1g、19.50mmol、上記工程5に記載したように調製した)の塩化メチレン(100mL)溶液に添加した。次いで塩化アセチル(2.42g、30.83mmol)を1滴ずつ、0〜5℃で添加し、混合物を、この温度で30分間維持した。混合物を濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムに通して1:2の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系で溶離することにより精製した結果、N-(4-エチル-3-メトキシフェニル)アセトアミド2.8gがピンク色の固体として得られた。
【０１５４】
工程7.  塩化アルミニウム(III)(7.7g、58.11mmol)を、N-(4-エチル-3-メトキシフェニル)アセトアミド(2.8g、13.06mmol、上述の工程6に記載したように調製された)のジクロロメタン(100mL)溶液に添加した。次いで塩化アセチル(2.3g、29.30mmol)を、0〜5℃で滴下し、得られた溶液を、室温で2時間維持した。氷(100g)を加え、得られた溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮することにより、N-(2-アセチル-4-エチル-5-メトキシフェニル)アセトアミド3.6gが赤色固体として得られた。
【０１５５】
工程8.  塩酸(100mL)を、N-(2-アセチル-4-エチル-5-メトキシフェニル)アセトアミド(3.6g、12.26mmol、上記工程7に記載したように調製された)の1,4-ジオキサン(100mL)溶液に添加した。得られた溶液を、85℃で3時間維持した。混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウムを添加して溶液のpHを7に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を、カラムに通して1:20の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系を用いて溶離することにより精製した結果、1-(2-アミノ-5-エチル-4-メトキシフェニル)エタノン1.8gが薄黄色の固体として得られた。
【０１５６】
工程9.  亜硝酸ナトリウム(380mg、5.51mmol)の水(5mL)溶液を、1滴ずつ、冷却した(0〜5℃)1-(2-アミノ-5-エチル-4-メトキシフェニル)エタノン(1g、4.66mmol、工程8で上述のように調製された)の12M塩酸(50mL)溶液に添加した。得られた溶液を、室温で16時間維持した。重炭酸ナトリウムを添加することによって該混合物のpHを7に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮することにより、6-エチル-7-メトキシシンノリン-4-オール400mgがピンク色の固体として得られた。
【０１５７】
工程10.  三臭化ホスホリル(2.1g、7.32mmol)を、6-エチル-7-メトキシシンノリン-4-オール(480mg、2.12mmol、上記工程9に記載したように調製された)のアセトニトリル(100mL)溶液に添加し、得られた溶液を、70℃で3時間維持した。重炭酸ナトリウムを添加することによって、該混合物のpHを、7に調節した。混合物を濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムに通して1:2の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系を用いて溶離することにより精製した結果、4-ブロモ-6-エチル-7-メトキシシンノリン200mgがピンク色の固体として得られた。
【０１５８】
R2が、例えばメトキシエトキシ(例えば、4-ブロモ-6-エチル-7-メトキシエトキシシンノリンのように)又はシクロプロピル(例えば、4ブロモ-6-エチル-7-シクロプロポキシシンノリンのように)である出発材料を合成するために、この実施例の工程4は、ヨウ化メチルを、等モル量の、例えば1-ブロモ-2-メトキシエタン又はブロモシクロプロパンをそれぞれ用いることによって、変更することができる。
【０１５９】
(実施例4)
4-ブロモ-7-エチル-6-メトキシシンノリンの合成
【化４５】
2009528365.tif 000048
工程1.  塩化アルミニウム(III)(27g、202.49mmol)を、冷却した(-70℃)1-エチルベンゼン(10.6g、99.85mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液に添加した。温度を-70℃に維持しながら、無水酢酸(10.2g、99.91mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液を1滴ずつ、3時間かけて添加した。得られた溶液を、-70から-50℃の間で2時間維持し、次いで氷(200mL)と塩酸(100mL)の混合物に添加した。生成物を塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ、10%重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮することにより、1-(4-エチルフェニル)エタノン15gが無色の液体として得られた。
【０１６０】
工程2.  1-(4-エチルフェニル)エタノン(15g、86.03mmol、上記工程1に記載したように調製された)を1滴ずつ、冷却された(0〜5℃)濃硫酸(20mL)に添加した。次いで発煙硝酸(8.1g)の濃硫酸(10mL)溶液を1滴ずつ添加し、混合物を0〜5℃で15分間維持し、次いで300mLの氷水にゆっくりと添加した。生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムに通して1:50の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系で溶離することにより精製した結果、1-(4-エチル-3-ニトロフェニル)エタノン14gが黄色の液体として得られた。
【０１６１】
工程3.  1-(4-エチル-3-ニトロフェニル)エタノン(10g、49.17mmol、上記工程2に記載したように調製された)の酢酸(10mL)溶液を、数回に分けて、鉄(8.2g、146.82mmol)と水(100mL)との混合物に添加したが、このとき、混合物を80〜90℃の温度に温め続けた。得られた溶液を、還流状態で1.5時間維持した。混合物を、アンモニア(28%)を添加することによってpH7〜8に調節し、濾過した。生成物を塩化メチレンで抽出し(3×100mL)、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮することにより、1-(3-アミノ-4-エチルフェニル)エタノン8.6gが黄色の液体として得られた。
【０１６２】
工程4.  1-(3-アミノ-4-エチルフェニル)エタノン(8.6g、44.79mmol、上記工程3に記載したように調製された)を、冷却した(0℃)20%硫酸(80mL)に添加した。次いで亜硝酸ナトリウム(4.5g、65.22mmol)の水(20mL)溶液を1滴ずつ、0〜5℃の温度を維持しながら添加した。得られた溶液を、0〜5℃で1時間反応させた。次いで尿素(1.6g、26.64mmol)を添加し、得られた溶液を、0〜5℃で15分間維持した。次いでこの溶液を、100℃の温度に加熱しながら1滴ずつ30%硫酸(100mL)に添加した。得られた溶液を、さらに15分間100℃で維持し、次いで冷却し、濾過した。濾過ケーキを10%重炭酸ナトリウムで洗浄した。固体を乾燥することにより、1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)エタノン6.8gが黄色固体として得られた。
【０１６３】
工程5.  プロパン-2-オン(50mL)及び炭酸カリウム(8.3g、60.14mmol)を、1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(6.6g、38.23mmol、上記工程4に記載したように調製された)に添加した。次いでヨウ化メチル(17.1g、120.42mmol)を添加し、得られた溶液を60℃で3時間維持した。混合物を濃縮し、水(100mL)で希釈した。生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。残渣を、カラムに通して1:20の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系で溶離することにより精製した結果、1-(4-エチル-3-メトキシフェニル)エタノン7gが黄色の液体として得られた。
【０１６４】
工程6.  酢酸(1mL)を、1-(4-エチル-3-メトキシフェニル)エタノン(300mg、1.69mmol、上記工程5に記載したように調製された)に添加した。混合物を0〜5℃に冷却し、発煙硝酸(1mL)を添加した。該生成物を、室温で2時間維持し、次いで氷水で冷却した。生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、10%重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムに通して1:50の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系で溶離することにより精製した結果、1-(4-エチル-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)エタノン100mgが黄色固体として得られた。
【０１６５】
工程7.  1-(4-エチル-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)エタノン(250mg、1.12mmol、工程6で上述のように調製された)の酢酸(2mL)溶液を、鉄(200mg、3.58mmol)と水(30ml)との混合物に添加した。得られた混合物を、還流温度に45分間加熱した。アンモニア(28%)を添加することによってpHを8に調節し、混合物を濾過した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することにより、1-(2-アミノ-4-エチル-5-メトキシフェニル)エタノン200mgが黄色の液体として得られた。
【０１６６】
工程8.  亜硝酸ナトリウム(250mg、3.62mmol)の水(5ml)溶液を、冷却された(0〜5℃)1-(2-アミノ-4-エチル-5-メトキシフェニル)エタノン(500mg、2.46mmol、工程7で上述のように調製された)の濃塩酸(10mL)溶液に添加した。得られた溶液を、0〜5℃で15分間維持した。次いで氷水(50mL)を添加し、炭酸ナトリウム溶液(10%)を添加することによってpHを6〜7に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、カラムに通して1:1の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系で溶離することにより精製した結果、7-エチル-6-メトキシシンノリン-4-オール300mgが褐色固体として得られた。
【０１６７】
工程9.  三臭化ホスホリル(1.4g、4.88mmol)を、7-エチル-6-メトキシシンノリン-4-オール(300mg、1.47mmol、工程8で上述のように調製された)のアセトニトリル(20mL)溶液に添加し、得られた溶液を70℃で3時間維持した。次いで氷水(30mL)を添加した。炭酸ナトリウム(10%溶液)を添加することによってpHを6〜7に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムに通して1:8の酢酸エチル/石油エーテル溶媒系で溶離することにより精製した結果、4-ブロモ-7-エチル-6-メトキシシンノリン150mgが薄黄色固体として得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, 3H), 2.88 (q, 2H), 4.08 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.31 (s, 1H).
【０１６８】
BBr3/HClなどの適切な薬剤を用いたメトキシ基のジメチル化により対応する7-ヒドロキシ類似体が得られ、これをそれから1-ブロモ-2-メトキシエタンと反応させて4-ブロモ-7-エチル-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンをもたらすことができる。
R3が、例えばメトキシエトキシ又はシクロプロポキシである出発材料を合成するために、この実施例の工程5は、ヨウ化メチルの代わりに等モル量の、例えば1-ブロモ-2-メトキシエタン又はブロモシクロプロパンをそれぞれ用いることによって、変更することができる。
【０１６９】
(実施例5)
1-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)ピペリジン-4-アミンの合成
【化４６】
2009528365.tif 000049
4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(0.5g、0.002モル)、4-BOC-アミノ-ピペリジン(0.5619g、2.806mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0891g、0.0973mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.110g、0.190mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(0.268g、2.79mmol)及びトルエン(4.0mL、0.037mmol)の混合物を、一晩50℃に加熱した。反応混合物を、SCXカラムに通してフラッシュし、メタノールで洗浄し、2.0Mアンモニア/メタノールで溶離した。生成物を、溶離液として100%CH2Cl2から50%(8:1:1のCH2Cl2/MeOH/7M NH3 MeOH中)/CH2Cl2に移行する勾配を使用した、40gのカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、1-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)ピペリジン-4-アミンが得られた。
上記実施例5に記載したように進行させるが、4-ブロモ-6,7-ジメトキシ-シンノリンの代わりに4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンを用いることにより、1-[7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル]ピペリジン-4-アミンが得られるであろう。
【０１７０】
(実施例6)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]シンノリンの合成
【化４７】
2009528365.tif 000050
4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(100mg、0.32mmol)、2-(4-メトキシフェニル)モルホリン(74mg、0.38mmol)、テトラヒドロフラン(5.5mL)、2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(17.3mg、0.036mmol)、ナトリウム-t-ブトキシド(92mg、0.958mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17.3mg、0.019mmol)を合わせ、85℃で15時間撹拌した。混合物を、セライトに通して濾過し、DCM 100mLに吸収させ、1×40mLの飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機画分を濃縮し、1:1のEtOAc/ヘキサン及び0.3%DEMA中で3%から8%のMeOHに移行する勾配溶離を使用した、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]シンノリンが黄色のゴムとして得られた。LC/MS:M+H 426.1。
実施例7〜40に記載される例示的な化合物は、例えば、実施例1に記載したように調製された4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンを使用して調製することができる。
(実施例7)
4-(1,3-ベンゾオキサゾール2-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンの合成
【化４８】
2009528365.tif 000051
【０１７１】
n-ブチルリチウム(0.0639g、0.997mmol)を1滴ずつ、冷却された(-30℃)ベンゾオキサゾール(0.119g、0.997mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(30mL)溶液に30分かけて添加する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.046g、0.050mmol)と、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.498mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)溶液とを添加する。得られた混合物を、85℃に8時間加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈する。溶液をセライトに通して濾過し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール/ジクロロメタンを使用した勾配溶離)によって精製する。
【０１７２】
(実施例8)
N-シクロプロピル-1-[7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミドの合成
【化４９】
2009528365.tif 000052
工程1.  n-ブチルリチウム(0.13g、0.0020モル)を、1滴ずつ、30分かけて、冷却した(-30℃)1H-インダゾール-3-カルボン酸(0.162g、0.999mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)溶液に添加する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.083g、0.091mmol)、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.908mmol)及びトリエチルアミン(380μL)のN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)溶液を添加し、反応混合物を、5分間で25℃に上昇させ、次いで2時間で85℃に上昇させる。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を、20%メタノール/ジクロロメタン(50mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(30〜60%のメタノール/酢酸エチルを使用した勾配溶離)による精製で、1-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸が得られる。
【０１７３】
工程2.  1-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(0.08mmol;上記工程1)、シクロプロピルアミン(0.171モル)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(21.4μL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.8mg、0.043モル)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.00mL)の混合物を、室温で8時間撹拌する。次いで溶媒を蒸発させる。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮する。
【０１７４】
(実施例9)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-[4-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾール-1-イル]シンノリンの合成
【化５０】
2009528365.tif 000053
5mLのマイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.743mmol)、4-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾール(171.0mg、0.8895mmol)、ヨウ化銅(I)(28mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(206.7mg、1.496mmol)、N,N'-ジメチル-1,2-エタンジアミン(32μL)及びトルエン(6.00mL)を添加する。懸濁液を、115℃で24時間加熱する。粗生成物を、分取HPLC(勾配溶離0.1%フマル酸を含有する10:90から80:20のアセトニトリル:水、かつ流量45mL/分を使用する)により精製する。
【０１７５】
(実施例10)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(6-モルホリン-4-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリンの合成
【化５１】
2009528365.tif 000054
工程1.  5mLのマイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.743mmol)、6-ブロモ-1H-インダゾール(219.1mg、1.112mmol)、ヨウ化銅(I)(18mg、0.093mmol)、炭酸カリウム(258.4mg、1.870mmol)、N,N'-ジメチル-1,2-エタンジアミン(40μL)及びトルエン(1mL)を添加する。得られた懸濁液を、115℃で24時間加熱する。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(50%の酢酸エチル/ヘキサンから100%のヘキサンまでの勾配を使用する)で精製することにより、4-(6-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンが得られる。
【０１７６】
工程2.  10mLの密封したマイクロ波管に、4-(6-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.260mmol)、モルホリン(34.0μL、0.389mmol)、テトラヒドロフラン(5.0mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24mg、0.026mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(22mg、0.039mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(74.8mg、0.779mmol)を添加し、得られた混合物を、70℃で12時間加熱する。粗生成物を、分取HPLCにより精製する。
【０１７７】
(実施例11)
4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンの合成
【化５２】
2009528365.tif 000055
5mLのマイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-シンノリン(0.187mmol)、1,4-ベンゾジオキサン-6-ボロン酸(38.6mg、0.214mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(26.2mg、0.0373mmol)、炭酸ナトリウム(2.00M水溶液、140μL)、及び1,2-ジメトキシエタン:水:エタノールの混合物(7:3:2比、900μL)を添加する。得られた懸濁液を、140℃の温度で5.0分間、マイクロ波放射にかける。次いで混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。有機物を合わせ、水で洗浄し、次いで塩水で洗浄した。有機層をSCXカラムに投入し、標題の化合物を溶離する。
【０１７８】
(実施例12)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(2-フェニルモルホリン-4-イル)シンノリンの合成
【化５３】
2009528365.tif 000056
10mLの密封したマイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-シンノリン(0.371mmol)、塩酸2-フェニルモルホリン(89.6mg、0.449mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20.4mg、0.0223mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンタン(22.8mg、0.0394mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(93.8mg、0.976mmol)及びトルエン(3mL)を添加する。得られた懸濁液を50℃で撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１７９】
(実施例13)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)シンノリンの合成
【化５４】
2009528365.tif 000057
5mLのマイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-シンノリン(0.4381mmol)及び3-フェニルピロリジン(52.9mg、0.359mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(17.4mg、0.0190mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(31.5mg、0.0544mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(74.3mg、0.773mmol)及びトルエン(0.7mL)を添加する。得られた懸濁液を、60℃で一晩撹拌する。次いで塩化水素水溶液(0.1M、5mL)を添加する。溶液をセライトに通して濾過し、溶液を、約11〜12のpHに調節する。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を精製する。
【０１８０】
(実施例14)
4-[5-(ベンジルオキシ)-1H-インダゾール-1-イル]-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンの合成
【化５５】
2009528365.tif 000058
10mLの密封したマイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-シンノリン(0.929mmol)、5-(ベンジルオキシ)-1H-インダゾール(189mg、0.844mmol)、トルエン(5.0mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(40mg、0.04mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(49mg、0.084mmol)及びナトリウムt-ブトキシド(240mg、2.5mmol)を添加し、反応を80℃に加熱する。粗生成物を精製する。
【０１８１】
(実施例15)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(5-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリンの合成
【化５６】
2009528365.tif 000059
5mLのマイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.856mmol)、5-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール(200mg、1.02mmol)、ヨウ化銅(I)(33mg、0.17mmol)、炭酸カリウム(238.1mg、1.723mmol)、N,N'-ジメチル-1,2-エタンジアミン(36μL、0.34mmol)及びトルエン(6.91mL)を添加する。懸濁液を、115℃で24時間加熱する。材料を、5%のMeOHをDCMに溶かした溶液100mL中に希釈し、セライトパッドに通して濾過し、DCMで洗浄する。濾液を回収し、精製する。
【０１８２】
(実施例16)
4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンの合成
【化５７】
2009528365.tif 000060
10mLの密封したマイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシ-エトキシ)シンノリン(0.186mmol)、3-ベンジルピロリジン(36.0mg、0.223mmol)、トルエン(1.5mL、0.014mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8.0mg、0.0087mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ビフェニルホスフィノ)キサンテン(11mg、0.019モル)及びナトリウムt-ブトキシド(26.8mg、0.279モル)を添加する。反応混合物を50℃に加熱し、次いでSCXカラムに投入し、MeOH(1体積)と共に通過させる。NH3のMeOH溶液で溶離し、その後、ロータリーエバポレータで濃縮することにより、粗生成物が得られ、これをクロマトグラフィーによって精製する。
【０１８３】
(実施例17)
4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルモルホリン-4-イル]-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンの合成
【化５８】
2009528365.tif 000061
アルゴン中の、火力乾燥した5mLのマイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.312mmol)、市販の2-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-モルホリン(49.9mg、0.256モル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(12.1mg、0.0132mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ビフェニルホスフィノ)キサンテン(15mg、0.0259mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(35.7mg、0.371mmol)及びトルエン(0.6mL、6mmol)を添加する。得られた懸濁液を、50℃で一晩撹拌する。生成物を精製する。
【０１８４】
(実施例18)
4-{4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンの合成
【化５９】
2009528365.tif 000062
工程1.  4-ブロモ-1H-インダゾール(0.197g、1.00mmol)を3mLのDMAに溶かした溶液を、n-ブチルリチウム(0.0704g、1.10mmol)と共に、-30℃で30分間撹拌する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(1.00mmol)及びトリエチルアミン(420μL、3.0mmol)を3mLのDMAに加えた混合物を添加し、反応混合物の温度を5分間、25℃に上昇させ、次いで12時間、85℃に上昇させる。反応を、LC/MSによりモニタする。終了したら、溶媒を蒸発させ、残渣を10%MeOH/DCMで希釈し、セライトに通して濾過する。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、4-(4-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンが得られる。
【０１８５】
工程2.  4-(4-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.000519mmol)、ピペラジン(0.4g、0.005モル)、テトラヒドロフラン(6.00mL、0.0740モル)、2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(0.035g、0.073mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.035g、0.038mmol)及びナトリウムt-ブトキシド(0.150g、0.00156モル)の混合物を、140℃でマイクロ波処理する。得られた混合物を、5%MeOH/DCMで希釈し、セライトパッドに通して濾過する。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(4-ピペラジン-1-イル-1H-インダゾール-1-イル)-シンノリンが得られる。
【０１８６】
工程3.  7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-ピペラジン-1-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリン(0.051mmol)、臭化シクロプロピルメチル(0.010mL、0.1mmol)、炭酸カリウム(21.2mg、0.154mmol)及びDMA(2.0mL)を合わせ、反応混合物を80℃に3時間温める。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMで希釈し、セライトに通して濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルによって精製する。
【０１８７】
(実施例19)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(4-ピロリジン-1-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリンの合成
【化６０】
2009528365.tif 000063
4-(4-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン(0.12mmol)、ピロリジン(33mg、0.47mmol)、テトラヒドロフラン(4.0mL)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(8.0mg、0.017mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(44.9mg、0.47mmol)及びトリス-(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(8mg、0.09mmol)を、マイクロ波管内で合わせ、300W、140℃のマイクロ波オーブン内で8.30分間照射する。得られた混合物をDCMで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１８８】
(実施例20)
4-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)-6-(3-メトキシフェニル)モルホリン-3-オンの合成
【化６１】
2009528365.tif 000064
5mLのマイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.236mmol)、6-(3-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン(41.7mg、0.201mmol)、ヨウ化銅(I)(5.7mg、0.030mmol)、炭酸カリウム(68.8mg、0.498mmol)、N,N'-ジメチル-1,2-エタンジアミン(10μL、0.1mmol)及びテトラヒドロフラン(0.3mL、0.004モル)を添加する。反応混合物を115℃で加熱し、セライトに通して濾過し、塩化メチレンで濯ぎ、濃縮する(ロータリーエバポレータ)。粗生成物を精製する。
【０１８９】
(実施例21)
1-{[1-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)ピペリジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オンの合成
【化６２】
2009528365.tif 000065
アルゴン中、火力乾燥した5mLのマイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.369mmol)、1-(ピペリジン-3-イルメチル)ピロリジン-2-オン(50.7mg、0.278mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.9mg、0.0152mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(17.4mg、0.0301mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(41.1mg、0.428mmol)及びトルエン(0.7mL、0.006モル)を添加する。得られた懸濁液を撹拌しながら50℃に加熱し、室温に冷却し、セライトに通して濾過し、10%MeOHのDCMで濯いだ。反応混合物を濃縮し、精製する。
【０１９０】
(実施例22)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-[2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルモルホリン-4-イル]シンノリンの合成
【化６３】
2009528365.tif 000066
25mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.56mmol)、2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルモルホリン(140mg、0.67mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(26mg、0.028mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(32mg、0.056mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(80mg、0.84モル)及びトルエン(2mL)を添加する。懸濁液を55℃で撹拌し、次いでメタノールと共にフラッシュしてSCXカラムに通し、2.0Mのアンモニアのメタノール溶液で溶離する。該物質を精製する。
【０１９１】
(実施例23)
1-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)-N-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの合成
【化６４】
2009528365.tif 000067
1-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(0.42mmol)、2mLの塩化メチレン及び4-メトキシベンズアルデヒド(0.085g、0.62mmol)を合わせ、室温で30分間撹拌した後、シアノホウ化水素ナトリウム(0.08g、1mmol)を添加する。得られた混合物を一晩撹拌し、生成物を精製する。
【０１９２】
(実施例24)
N-[3-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)フェニル]アセトアミドの合成
【化６５】
2009528365.tif 000068
マイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.8mmol)、[3-(アセチルアミノ)フェニル]ボロン酸(100mg、0.8モル)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(95.6mg、0.136mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2.00M、0.28mL)、及びジメトキシエタン:水:エタノールの混合物(5mL、7:3:2)を添加する。得られた懸濁液を、140℃で10分間、マイクロ波放射にかける。反応をセライトに通して濾過し、これをメタノールで洗浄する。該粗生成物を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製する。
【０１９３】
(実施例25)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シンノリンの合成
【化６６】
2009528365.tif 000069
工程1.  4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.8mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(95.6mg、0.136mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2.00M、0.28mL)、3-ブロモフェニルボロン酸(200mg、0.8モル)、及び1,2-ジメトキシメタン:水:エタノールの混合物(5mL、7:3:2)をマイクロ波管に添加し、密封する。得られた懸濁液を、140℃で10分間、マイクロ波放射にかける。反応内容物をセライトに通して濾過し、これをメタノール及びジクロロメタンで洗浄し、有機物を濃縮し、精製することにより、4-(3-ブロモフェニル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンが得られる。
【０１９４】
工程2.  4-(3-ブロモフェニル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.1mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(17.8mg、0.0253mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-1H-ピラゾール(30mg、0.1mmol)、炭酸ナトリウムの2.00M水溶液(0.052mL)、及び1,2-ジメトキシエタン:水:エタノールの混合物(0.9mL、7:3:2)をマイクロ波管に添加し、密封し、マイクロ波反応器内で照射する。反応内容物をセライトに通して濾過し、これをメタノール及びジクロロメタンで洗浄し、有機物を濃縮し、精製する。
【０１９５】
(実施例26)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)シンノリンの合成
【化６７】
2009528365.tif 000070
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)シンノリン(0.2mmol)、フェニルボロン酸(35.7mg、0.293mmol)、酢酸銅(35.5mg、0.196mmol)、トリエチルアミン(0.134mL、0.965mmol)、ピリジン(0.128mL)及び1,4-ジオキサン(1.55mL)の混合物を、室温で40時間撹拌する。水(15mL)及び酢酸エチル(25mL)を添加し、混合物をセライトに通して濾過する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空濃縮する。残渣を分取HPLCにより精製する。
【０１９６】
(実施例27)
2-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)-6-ピペリジン-1-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンの合成
【化６８】
2009528365.tif 000071
4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.4746mmol)、6-ピペリジン-1-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(130.8mg、0.5679mmol)、ヨウ化銅(I)(8.4mg、0.044mmol)、炭酸カリウム(132.0mg、0.9551mmol)、N,N'-ジメチル-1,2-エタンジアミン(20μL)及びトルエン(0.6mL)を、5mLのマイクロ波管に添加し、得られた懸濁液を115℃に加熱する。該反応物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。該化合物を精製する。
【０１９７】
(実施例28)
N-シクロプロピル-6-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドの合成
【化６９】
2009528365.tif 000072
工程1.  10mLのマイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.56mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(58.7mg、0.0836mmol)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル(260mg、0.84mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2.00M、0.40mL)、及びジメトキシエタン:水:エタノールの混合物(50mL、7:3:2)を添加する。得られた混合物を、140℃で5.0分間、マイクロ波放射にかける。メタノール/ジクロロメタンの20%混合物(50mL)液を添加し、溶液をセライトで濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー精製によって、6-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチルが得られる。
【０１９８】
工程2.  85%メタノール/水の水酸化カリウム溶液(2M、9mL)を、6-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シノリン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル(0.33mmol)に添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌し、次いで60℃で3時間撹拌する。トリフルオロ酢酸を使用して該混合物のpHを約3に調節し、溶媒を真空除去する。残渣をメタノール/ジクロロメタン(20%、30mL)で希釈し、1時間撹拌することにより、2層が形成される。下層を分離し、有機物を合わせ、濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで2回精製することにより、6-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シノリン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸が得られる。
【０１９９】
工程3.  6-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(0.0856mmol)、シクロプロピルアミン(0.012mL、0.17mmol)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(21μL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6mg、0.04モル)及びN,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)の混合物を、室温で18時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を濃縮し、生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２００】
(実施例29)
N-シクロプロピル-5-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
【化７０】
2009528365.tif 000073
工程1.  N,N-ジイソプロピルアミン(2.4mL、0.017モル)を20mLのTHF(20.0mL、0.246モル)に溶かした0℃の溶液に、2.0MのnBuLiのペンタン溶液(8.5mL)を添加する。反応を0℃で30分間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、1-BOC-4-ピペリドン(3.20g、0.016モル)を20mLのTHF(20.0mL、0.246モル)に溶かした溶液をゆっくりと添加する。混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いでシュウ酸ジエチル(2.48g、0.017モル)のTHF(10.0mL)溶液を一度に添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。水(200mL)を添加し、混合物を1N HClで中和し、2×200mLのEtOAcで抽出する。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗製の3-[エトキシ(オキソ)アセチル]-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルが得られる。
【０２０１】
工程2.  3-[エトキシ(オキソ)アセチル]-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(4.0g、0.013モル)及び酢酸(8.0mL、0.141モル)の混合物を、ヒドラジン(1.0mL、0.032モル)で1滴ずつ、撹拌しながら処理する(発熱に注意)。混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3の氷冷飽和溶液に注ぐ。混合物を、水50mL及びEtOAc  50mLで希釈する。有機画分を塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮することにより、粗製の5-t-ブチル3-エチル1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキシレートが得られる。
【０２０２】
工程3.  5-t-ブチル3-エチル1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキシレート(0.90g、0.0031モル)のエタノール(30.0mL)溶液を、5.0MのNaOH水溶液(10mL)で処理する。反応を室温で一晩撹拌し、水100mLで希釈し、EtOAcで洗浄する。水性画分を1.0N HCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出する。合わせたEtOAc抽出物を塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮することにより、5-(t-ブトキシカルボニル)4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸が白色固体として得られる。
【０２０３】
工程4.  5-(t-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(40mg、0.15mmol)、シクロプロピルアミン(21μL、0.3mmol)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(30μL、0.19mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(10mg、0.07mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)及び塩化メチレン(3.0mL)を合わせ、室温で5時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、残渣をEtOAc 50mLに吸収させ、NaHCO3で洗浄し、濃縮する。残渣を、1:1のヘキサン:EtOAc中1%のMeOHから1:1のヘキサン:EtOAc中3%のMeOHに至る勾配溶離を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、3-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが白色固体として得られる。
【０２０４】
工程5.  3-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチル(0.034g、0.11mmol)、塩化メチレン(2.0mL)及びトリフルオロ酢酸(1.0mL)を合わせ、室温で4時間撹拌する。溶媒を真空除去し、残渣をエーテルで磨りつぶすことにより精製し、N-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩が白色固体として得られる。
【０２０５】
工程6.  4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.037mmol)、N-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート(0.014g、0.046モル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3mg、0.004mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(0.62mL)及びトリエチルアミン(0.019g、0.18mmol)の混合物を、85℃で加熱する。溶媒を真空除去し、残渣をメタノール/ジクロロメタンで希釈し、次いで濾過する。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物を濃縮し、残渣を精製する。
【０２０６】
(実施例30)
4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンの合成
【化７１】
2009528365.tif 000074
工程1.  マイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.8mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(95.6mg、0.136mmol)、t-ブチル-4,-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(200mg、0.0008モル)、炭酸ナトリウム水溶液(2.00M、0.28mL)及びジメトキシエタン:水:エタノールの混合物(5mL、7:3:2)を添加する。得られた懸濁液を、140℃で10分間、マイクロ波放射にかける。反応をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄する。濃縮した後、クロマトグラフィーで精製することにより、7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)シンノリンが得られる。
【０２０７】
工程2.  水素化ナトリウム(5mg、0.2mmol)を、窒素雰囲気下で、火力乾燥した丸底フラスコに入れられたジメチルホルムアミド(2mL)に添加する。7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)シンノリン(0.098mmol)を添加し、反応を室温で1時間撹拌する。次いでα-ブロモ-4-フルオロトルエン(60mg、0.0003モル)のジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液(窒素雰囲気下で調製された)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を精製する。
【０２０８】
(実施例31)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]シンノリンの合成
【化７２】
2009528365.tif 000075
5mLのマイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.186mmol)、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(145mg、0.478mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(26.9mg、0.0384mmol)、2.00M炭酸ナトリウム水溶液(139μL)及びDME:水:EtOH=7:3:2(7:3:2、1,2-ジメトキシエタン:水:エタノール、895μL)を添加する。懸濁液を、140℃で5.0分間、300Wのマイクロ波で照射する。反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、メタノールで洗浄する。溶液を減圧下で濃縮し、残された残渣を精製する。
【０２０９】
(実施例32)
5-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-アミントリフルオロ酢酸塩の合成
【化７３】
2009528365.tif 000076
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン(0.18mmol)、3-(アミノメチル)ピリジン(0.038g、0.35mmol)及びDMSO(1mL)の混合物を、120℃の油浴で16時間加熱する。得られた溶液を精製する。
【０２１０】
(実施例33)
1-(4-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)ベンジル)アゼチジン-3-カルボン酸の合成
【化７４】
2009528365.tif 000077
工程1.  4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.4mmol)、4-ホルミルフェニルボロン酸(0.06g、0.4mmol)、パラジウムテトラキス-トリフェニルホスフィン(0.02g、0.02mmol)、炭酸セシウム(0.3g、1mmol)及び水(2mL)の混合物を、窒素雰囲気下で密封した管の中で調製し、80℃で一晩加熱する。反応混合物を室温まで冷やし、濃縮することにより、4-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)ベンズアルデヒドが得られる。
【０２１１】
工程2.  4-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)ベンズアルデヒド(0.4mmol)及び3-アゼチジンカルボン酸(0.04g、0.4mmol)のジクロロメタン溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.1g、0.5mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.05g、0.4mmol)を室温で添加する。さらにトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、LC/MSが完全な変換を示すまで、撹拌をさらに数時間継続する。該生成物を精製する。
【０２１２】
(実施例34)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)シンノリンの合成
【化７５】
2009528365.tif 000078
工程1.  4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(1.9mmol)、2-クロロピリジン-5-ボロン酸(0.29g、1.9mmol)及び炭酸二ナトリウム一水和物(0.35mg、2.8mmol)を、DME(3mL)、EtOH(1.8mL)及び水(1.5mL)の混合溶媒に加えた懸濁液に、N2を5分間バブリングする。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.13g、0.19mmol)を添加し、反応混合物を90℃で3時間加熱する。反応混合物を室温まで冷やし、EtOAc及び水で希釈し、生成物を濾過によって単離する。回収された固体を少量のEtOAc及びエーテルで洗浄し、真空炉内で乾燥することにより、4-(6-クロロピリジン-3-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンが得られる。
【０２１３】
工程2.  4-(6-クロロピリジン-3-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.4mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸t-ブチル(0.18mg、0.6mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.023g、0.02mmol)をジオキサン(1mL)に加えた混合物を、2Mの炭酸カリウム水溶液(0.16g、1.2mmol)で処理する。反応混合物を100℃で2時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc及び飽和NH4Clで希釈し、次いで分液漏斗に移す。層を分離し、水相をEtOAcで抽出する。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。該粗生成物をクロマトグラフィーにかけることによって、4-(5-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸t-ブチルが得られる。
【０２１４】
工程3.  DCM(1mL)に溶解した4-(5-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸t-ブチル(0.16mmol)に、TFA(0.3ml、3.9mmol)を添加する。反応混合物を、窒素中で1時間、RTで撹拌する。溶媒を真空除去し、残渣をDCMと飽和NaHCO3との間で分配する。水性画分をDCMで抽出し、合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、残渣を精製する。
【０２１５】
(実施例35)
4-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンの合成
【化７６】
2009528365.tif 000079
4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.26mmol)、2-(シクロプロピルメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(75mg、0.27mmol)及び炭酸二ナトリウム一水和物(48mg、0.39mmol)を、DME(0.5mL)、EtOH(0.3mL)及び水(0.25mL)の混合溶媒に加えた懸濁液に、N2を5分間バブリングする。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(18mg、0.026mmol)を添加し、反応混合物を90℃で2時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈し、分液漏斗に移す。層を分離し、水相をEtOAcで抽出する。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにかけることによって精製する。
【０２１６】
(実施例36)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)シンノリンの合成
【化７７】
2009528365.tif 000080
2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)オキサゾール(0.089g、0.33mmol)、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.3mmol)、パラジウムテトラキス-トリフェニルホスフィン(0.017g、0.015mmol)、炭酸セシウム(0.26g、0.80mmol)及び水(2.4mL)の混合物を、N2雰囲気下で密封された管に添加する。得られた混合物を80℃まで加熱する。反応混合物をセライトケーキで濾過し、次いでMeOHで濯ぎ、残渣を精製する。
【０２１７】
(実施例37)
6-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)-N-イソプロピルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキサミドの合成
【化７８】
2009528365.tif 000081
工程1.  3-ブロモベンゼンチオール(6.00g、31.7mmol)のCH2Cl2(16mL)溶液を、ゆっくりと1滴ずつ、未処理の塩化オキサリル(13.8mL、159mmol)に、室温で撹拌しながら添加する。得られた混合物を還流状態に加熱し、一晩撹拌し、そこでポイントLC/MS分析を使用して反応が終了したかどうか決定する。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を真空除去する。S-3-ブロモフェニル-2-クロロ-2-オキソエタンチオエートである黄色固体が得られる。
【０２１８】
工程2.  塩化アルミニウム(12.9g、96.6mmol)を、すべての固形分が懸濁するまで、二硫化炭素(10.8ml)中で室温で撹拌する。次いでS-3-ブロモフェニル-2-クロロ-2-オキソエタンチオエート(6.00g、21.5mmol)を二硫化炭素(10.8mL、2M)に加えた懸濁液を、AlCl3懸濁液に非常にゆっくりと、1滴ずつ添加する。次いでフラスコに還流冷却器を取付け、反応混合物を45℃に2時間加熱する。LCMS分析を使用して、出発材料が完全に消費されたことを確認することができる。反応混合物を室温まで冷却し、上澄みを氷水に注ぐ。次いで水を、フラスコ内に残っている固形分に添加し(注意:非常に発熱する!)、ジエチルエーテルを添加する。得られたオレンジ色の沈殿物を氷水に注ぎ、濾過することによって、オレンジ色の固体が得られ、これを一晩乾燥することにより、6-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2,3-ジオンが得られる。
【０２１９】
工程3.  水酸化アンモニウム(28%水溶液)(3.91mL、28.4mmol)を、10℃に冷却した6-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2,3-ジオン(300mg、1.23mmol)のMeOH(2ml)溶液に、ゆっくりと1滴ずつ添加し、温度を10〜20℃に維持する。氷浴を取り出し、得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、その後に、反応混合物を10℃に再冷却し、過酸化水素(30%)(0.391mL、3.83mmol)をゆっくりと1滴ずつ添加する。氷浴を取り出し、反応混合物を室温で1時間撹拌する。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄する。空気乾燥した後、6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキサミドである薄い黄褐色の固体が得られる。
【０２２０】
工程4.  6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキサミド(274mg、1066μmol)をEtOH(5.9mL)及び6N水酸化ナトリウム(356μL、2135μmol)に加えた懸濁液を、2時間加熱還流する。LC/MS分析を使用して、酸に完全に変換されたことを確認することができる。反応混合物を室温に冷却し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸が得られ、これをさらに精製することなく使用する。
【０２２１】
工程5.  二塩化スルフリル(86.7mg、728μmol)を、6-ブロモベンゾ[d]-イソチアゾール-3-カルボン酸(188mg、728μmol)の溶液に添加する。反応混合物を30分間撹拌し、その後、ロータリーエバポレータで揮発性物質を除去する。残渣をCH2Cl2(0.578ml)に吸収させ、2-プロピルアミン(62.5μL、728μmol)及びトリエチルアミン(101μl、728μmol)のCH2Cl2(1.2ml)溶液を添加する。反応混合物を、LC/MS分析が所望の生成物への完全な変換を示すまで、室温で撹拌する。反応混合物を、蒸留水及び酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、6-ブロモ-N-イソプロピルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキサミドが得られる。
【０２２２】
工程6.  6-ブロモ-N-イソプロピルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキサミド(200mg、668μmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(204mg、802μmol)、酢酸カリウム(131mg、1337μmol)及びジクロロパラジウムビス-(ジフェニルホスフィノフェロセン)(34mg、47μmol)のジオキサン(3.2mL)溶液を、一晩130℃に加熱し、その後に、LC/MS分析は、所望の生成物に完全に変換されたことを示す。反応混合物をセライトに通して濾過することにより褐色固体が得られる。精製を、12〜100%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用したBiotage充填済みシリカゲルカラム(25M)で行うことにより、N-イソプロピル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキサミドが得られる。
【０２２３】
工程7.  N-イソプロピル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]-イソチアゾール-3-カルボキサミド(69mg、199μmol)のDME(2.4mL)溶液に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(199μmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7.0mg、10.0μmol)を添加し、その後、炭酸セシウム(175mg、538μmol)の水溶液(1ml H2O)を添加する。反応混合物を80℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、蒸留水及び酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を精製する。
【０２２４】
(実施例38)
4-(6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンの合成
【化７９】
2009528365.tif 000082
工程1.  250mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(14.89mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.8667g、0.7444mmol)を250mLの1,2-ジメトキシエタンに加えたものを添加する。6-フルオロピリジン-3-イルボロン酸(0.2849g、1.983mmol)を添加し、その後、炭酸セシウム(1.6792g、4.868mmol)の水溶液(10mLの水)を添加し、反応混合物を80℃で3時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷ます。該反応混合物を分液漏斗に入れ、脱イオン水及び酢酸エチルを添加する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。黄褐色の固体をエーテルに吸収させ、15分間撹拌する。次いで固体を濾過し、真空乾燥することにより、4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリンが生成される。
【０２２５】
工程2.  マイクロ波バイアルに、4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.218mmol)及び炭酸カリウム(0.3126g、2.22mmol)を2mLのDMSOに加えたものを入れる。塩酸3,3-ジフルオロアゼチジン(0.2799g、2.18mmol)を添加し、温度を90℃にして一晩撹拌する。反応溶液を室温まで冷ます。溶液を分液漏斗に移し、脱イオン水及び酢酸エチルを添加する。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。
【０２２６】
(実施例39)
4-(5-(7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-オンの合成
【化８０】
2009528365.tif 000083
マイクロ波バイアルに、4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン(0.229mmol)を2mlのDMSOに加えたものを入れる。塩酸1-メチルピペラジン-2-オン(0.3626g、2.29mmol)及び炭酸カリウム(0.147ml、2.40mmol)を添加し、温度を90℃にして一晩撹拌する。反応溶液を室温まで冷ます。溶液を分液漏斗に移し、脱イオン水及び酢酸エチルを添加する。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルのプラグに吸着させ、クロマトグラフィーにかける。
【０２２７】
(実施例40)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(4-モルホリン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)キナゾリンの合成
【化８１】
2009528365.tif 000084
工程1.  4-ブロモインドール(5.00mL、0.399mol)を、酢酸(5.00mL、0.0879モル)及びメタノール(25.0mL、0.617モル)の混合物に溶解し、0℃に冷却する。シアノホウ化水素ナトリウム(7.52g、0.120モル)を添加し、混合物をゆっくりと、1時間にわたり室温に温める。次いで反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を使用して中和する。有機物を、エーテル及び酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮することにより、4-ブロモインドリンが得られる。
【０２２８】
工程2.  4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(0.0099モル)を、4-ブロモインドリン(1970mg、0.00995モル)のN,N-ジメチルアセトアミド(50mL)溶液に添加する。次いでヨウ化ナトリウム(700mg、0.004モル)及び炭酸ナトリウム(550mg、0.0398モル)を添加し、得られた混合物を、160℃で2.75時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮することにより、4-(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリンが得られる。
【０２２９】
工程3.  4-(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン(0.0005モル)、モルホリン(54.2μL、0.621mmol)、テトラヒドロフラン(4.00mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(20mg、0.02mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンタン(30mg、0.052mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(74.6mg、0.777mmol)を、10mlの密封したマイクロ波管に添加し、得られた混合物を、50℃で8時間加熱する。該混合物を精製する。
【０２３０】
(実施例41)
7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)シンノリンの合成
【化８２】
2009528365.tif 000085
5mLのマイクロ波管に、4-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)シンノリン(58.6mg、0.187mmol)、4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-イル]-モルホリン(140mg、0.482mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(27.1mg、0.039mmol)、2.0M Na2CO3水溶液(140μL)、及びDME:水:EtOH(7:3:2)の溶液900μLを添加する。曇りのある褐色懸濁液を、マイクロ波反応器内で5.0分間、140℃で照射し、該物質を、セライトのプラグに通して濾過し、MeOHで濯ぐ。濾液を濃縮し、生成物を、100%CHCl3から10%MeOH/90%CHCl3に至る勾配を使用したロータリークロマトグラフィーで精製することにより、7-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-(6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)シンノリンが得られる。
【０２３１】
(生物学的実施例)
(実施例42)
mPDE10A7酵素活性及び阻害
(酵素活性):
酵素活性を分析するために、溶解産物を含有する連続希釈したmPDE10A7 5μLを、等体積の希釈した(100倍)フルオレセイン標識cAMP又はcGMPと共に、30分間、MDC HE 96ウェルアッセイプレートで室温でインキュベートした。酵素及び基質の両方を、下記のアッセイ緩衝液、即ちトリス/HCl(pH8.0) 50mM、MgCl2 5mM、2-メルカプトエタノール  4mM、BSA 0.33mg/mL中に希釈した。インキュベーション後、希釈した(400倍)結合試薬20μLを添加することによって反応を停止させ、室温で1時間インキュベートした。プレートを、蛍光偏光に関してAnalyst GT(Molecular Devices)でカウントした。IMAPアッセイキット(Molecular Devices)を使用して、mmPDE10A7の酵素特性を評価した。データを、SoftMax Proで分析した。
【０２３２】
(酵素阻害):
阻害プロファイルをチェックするために、連続希釈した化合物10μLを、希釈したPDE酵素30μlと共に、96ウェルポリスチレンアッセイプレートで30分間、室温でインキュベートした。インキュベーション後、化合物-酵素混合物5μLを、MDC HEブラックプレートに分取し、100倍希釈したフルオレセイン標識基質(cAMP又はcGMP)5μlと混合し、室温で30分間インキュベートした。反応を、希釈した結合試薬20μLを添加することによって停止させ、蛍光偏光に関してAnalyst GTでカウントした。データを、SoftMax Proで分析した。
【０２３３】
(実施例43)
ラットにおける驚愕反応の前パルス阻害でのアポモルフィン誘導欠陥、抗精神活性に関するインビボ試験
統合失調症の特徴である思考障害は、感覚運動情報のフィルタ又はゲートの不能から生ずる可能性がある。感覚運動情報のゲート能力は、多くの動物並びにヒトで試験することができる。一般に使用されている試験は、驚愕反応の前パルス阻害におけるアポモルフィン誘導欠陥の逆転である。驚愕反応は、騒音など突然の強い刺激に対する反射作用である。この実施例では、ラットを、120dbレベルの突然の騒音に40ミリ秒間曝し、例えばラットの反射活動を測定する。騒音に対するラットの反射作用は、驚愕刺激に先立って、バックグラウンド(65db)よりも3から12db高いだけの、より低い強度の刺激を与えることによって弱めることができ、この驚愕反射は、20から80%弱まることになる。
【０２３４】
上述の、驚愕反射の前パルス阻害は、CNSの受容体シグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物によって弱めることができる。一般に使用されている1つの薬物は、ドーパミン受容体作動薬のアポモルフィンである。アポモルフィンを投与すると、前パルスによって生じた驚愕反射の阻害が低下することになる。ハロペリドールなどの抗精神病薬は、アポモルフィンが驚愕反射の前パルス阻害を低下させることを妨げる。このアッセイは、驚愕の前パルス阻害におけるアポモルフィン誘導欠陥を低下させるので、PDE10阻害剤の抗精神効力を試験するのに使用することができる。
【０２３５】
明確化及び理解を目的とし、例示及び実例により、上述の発明をいくらか詳細に記載した。添付された特許請求の範囲内で変更及び修正を行うことができることが、当業者には明らかであろう。したがって、上述の説明は、例示であって限定を目的とするものではないことが理解される。したがって、本発明の範囲は、上述の説明を参照することによって決定されるのではなく、代わりに以下に添付される特許請求の範囲、並びにそのような特許請求の範囲が与えられる均等物の全範囲を参照することによって決定すべきである。
本出願で引用されるすべての特許、特許出願、及び刊行物は、個々の特許、特許出願、又は刊行物のそれぞれがあたかも個々に示されるのと同じ程度にまで、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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