(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドを提供する。式中、ＴＧは、以下の（１）および（２）基から選択される。式中、星印（＊）は、Ｅ基のＸ基への結合地点を示し；Ｒ１ａは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｒ１ｂは水素またはＲ１ａ基であり；Ｘは、５つまでがＯ、Ｎ、およびＳから選択されるヘテロ原子である８〜１２環員を有する、場合により置換された二環ヘテロ環式基であり；Ａ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１およびＱ２は請求項に記載の通りであり（但し、Ｅがアリールまたはヘテロアリールである場合にはＱ２が結合ではない）；部分（ａ）が以下の（ＢＧ１）または（ＢＧ２）基ではない。式中、（ＢＧ１）および（ＢＧ２）はそれぞれ場合により置換され；ＴはＮまたはＣＲｚであり；Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒｚ）、（Ｒｚ）Ｃ＝Ｎ、（Ｒｚ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒｚ）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒｚ）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択され；Ｊ４−Ｊ３は、Ｎ＝Ｃ（Ｒｚ）基または（Ｒｚ）Ｎ−ＣＯ基であり、Ｒｚは水素または置換基である。当該式（Ｉ）の化合物は、ＰＫＡおよびＰＫＢキナーゼ阻害活性を有し、癌治療に有用である。2009534454.tif 000163
2009534454.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009534454.tif 000122
またはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシド
（式中、ＴＧは、
（１）基
【化２】
2009534454.tif 000123
および
（２）基
【化３】
2009534454.tif 000124
から選択され：
式中、
星印（＊）は、Ｅ基のＸ基への結合地点を示し；
Ａは、１〜７つの炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基は、Ｒ１ａとＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の１つは、酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく；リンカー基Ａの炭素原子は、オキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基を場合により有していてもよく（但し、ヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）；
Ｅは、単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり；
前記Ｘ基は、５つまでがＯ、Ｎ、およびＳから選択されるヘテロ原子である８〜１２環員を有する二環ヘテロ環式基であり；
Ｒ１ａはアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１ｂは水素またはＲ１ａ基であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選択され、前記ヒドロカルビルおよびアシル部分は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメトキシから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換され；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子とともに、イミダゾール基、および４〜７環員を有しＯおよびＮから選択される第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基から選択される環式基を形成する；または
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子とリンカー基Ａからの１つ以上の原子とともに、４〜７環員を有しＯおよびＮから選択される第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する；または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子とともに、シアノ基を形成し；
ｎは０〜４であり；
各Ｒ４は、独立して、オキソ；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−６ヒドロカルビルオキシ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；ＮＨＣＯＮＨＲ９；およびＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９はＲ９ａまたは（ＣＨ２）Ｒ９ａ基であり、Ｒ９ａは炭素環式またはヘテロ環式であってもよい単環または二環式基であり；
前記炭素環式基またはヘテロ環式基Ｒ９ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、Ｒａ−Ｒｂ基から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換され、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃであり；
Ｑ１は、結合または１〜３つの炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の１つは、酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、あるいは、隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯによって置き換えられていてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキル、またはシクロプロピルであり、あるいはＲｑは、Ｒ１ｂまたはＱ１の他の炭素原子に結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖であり；リンカー基Ｑ１の炭素原子は、フッ素およびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基を場合により有していてもよく；
Ｑ２は、結合または１〜３つの炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の１つは、酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく；リンカー基の炭素原子は、フッ素およびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基を場合により有していてもよく（但し、ヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置しない）；Ｅがアリールまたはヘテロアリールである場合にはＱ２が結合ではなく；部分
【化４】
2009534454.tif 000125
が（ＢＧ１）または（ＢＧ２）基ではなく；
（ＢＧ１）
【化５】
2009534454.tif 000126
（ＢＧ２）
【化６】
2009534454.tif 000127
式中、
（ＢＧ１）および（ＢＧ２）はそれぞれ場合により置換され；
星印（＊）はＥ基への結合地点を示し；
ＴはＮまたはＣＲｚ基であり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒｚ）、（Ｒｚ）Ｃ＝Ｎ、（Ｒｚ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒｚ）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒｚ）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を示し；
Ｊ４−Ｊ３は、Ｎ＝Ｃ（Ｒｚ）基または（Ｒｚ）Ｎ−ＣＯ基であり；
Ｒｚは水素または置換基である）。
【請求項２】
ＴＧが
（１）基
【化７】
2009534454.tif 000128
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物のＲ１ａ−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が、式Ｒ１ａ−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−Ｏｂ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３で示され、式中、Ｇは、ＮＨ、ＮＭｅ、またはＯであり；Ｗは、Ｅ基に結合し、（ＣＨ２）ｊ−ＣＲ２０、（ＣＨ２）ｊ−Ｎ、および（ＮＨ）ｊ−ＣＨから選択され；ｂは０または１であり、ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ｐは０または１であり；ｂおよびｋの合計は０または１であり；ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、およびｐの合計は４を超えず；Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、メチルおよびエチルから選択され、あるいはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成し；Ｒ２０は、水素、メチル、ヒドロキシ、およびフッ素から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物のＲ１ａ−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が、式Ｒ１ａ−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−ＸＸ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３で示され、式中、Ｇは、ＮＨ、ＮＭｅ、またはＯであり；ＸＸは、Ｅ基に結合し、（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ、（ＣＨ２）ｊ−Ｎ、および（ＮＨ）ｊ−ＣＨから選択され；ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ｐは０または１であり、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、およびｐの合計は４を超えず；Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、メチルおよびエチルから選択され、あるいはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成する請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
化合物のＲ１ａ−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が、式Ｒ１−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−ＸＸ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３で示され、
式中、
ｋは０であり、ｍは０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ｐは０である；あるいは
ｋは０であり、ｍは０または１であり、ｎは、０、１、または２であり、ｐは１である；あるいは
ＸＸは（ＣＨ２）ｊ−ＣＨであり、ｋは１であり、ｍは０であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ｐは０である；あるいは
ＸＸは（ＣＨ２）ｊ−ＣＨであり、ｋは１であり、ｍは０であり、ｎは、０、１、または２であり、ｐは１である；あるいは
ＸＸは（ＣＨ２）ｊ−ＣＨであり、ＧはＯであり、ｋは１であり、ｍは０であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ｐは０である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ基が表１に示される請求項２〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＴＧが
（２）基
【化８】
2009534454.tif 000129
であり、
Ｑ１は、結合または１〜３つの炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の１つは、酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、あるいは、隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯによって置き換えられていてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキル、またはシクロプロピルであり、あるいはＲｑは、Ｒ１ｂまたはＱ１の他の炭素原子に結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖であり；リンカー基Ｑ１の炭素原子は、フッ素およびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基を場合により有していてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ｂが水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ｂがＲ１ａ基である請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ａが、場合により置換されたフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジン基から選択される請求項２〜６および９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ａが、場合により置換されたフェニル基である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記場合により用いられる置換基が、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ニトロ；Ｃ１−２アルコキシ、カルボキシ、またはヒドロキシでそれぞれ場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシ基；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル；フェニル−Ｃ１−４アルコキシ；ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−４アルコキシおよびフェノキシから選択され、
前記ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルコキシおよびフェノキシ基がＣ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ならびにメトキシまたはヒドロキシでそれぞれ場合により置換されたＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選択される１、２、または３つの置換基で、それぞれ場合により置換された請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１ａが、非置換、あるいはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；フェニル；チエニル；フラニル；フェノキシ、ベンジルオキシ；シアノ；Ｃ３−４シクロアルキル、ならびにＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシでそれぞれ場合により置換されたＣ１−４アルコキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選択される５つまでの置換基によって置換された請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１ａが、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル；トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；フェニル；フェノキシ、およびベンジルオキシから選択される１つまたは２つの置換基を有する請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１ａが、モノ−クロロフェニル（例えば、４−クロロフェニル）、ジクロロフェニル、ヒドロキシフェニル、フルオロ−クロロフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、メトキシ−クロロフェニル、フルオロフェニル、およびジフルオロフェニルから選択される置換フェニル基である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１ａが表２に示される基である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素；Ｃ１−４ヒドロカルビル；およびＣ１−４アシルから選択され、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換された先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３は独立して水素およびメチルから選択され、したがって、ＮＲ２Ｒ３は、アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基である請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＮＲ２Ｒ３がアミノ基である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＮＲ２Ｒ３がメチルアミノ基である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子とリンカー基Ａからの１つ以上の原子とともに、４〜７環員を有しＯおよびＮから選択される第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する請求項２およびその従属項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
ＮＲ２Ｒ３およびＡは、下記式の環式基を形成し：
【化９】
2009534454.tif 000130
式中、ｖおよびｗはそれぞれ０、１、２、または３である（但し、ｖおよびｗの合計が２〜５の範囲にある）請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｖおよびｗが両方とも２である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が水素である請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｅが単環式基である先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｅがフェニル環またはピペラジンもしくはピペリジン環である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｅがフェニル環である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｅがピペリジン環であり、ピペリジン環の窒素原子が二環式基Ｘに結合する請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｅが表３または表４に示される基である請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
部分
【化１０】
2009534454.tif 000131
が、場合により置換された二環式ヘテロアリール基である請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
二環式ヘテロアリール基が、５員または６員炭素環式またはヘテロ環式芳香環と縮合したピリジンまたはピリミジン環であり、その具体例としてチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン基が挙げられる請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
二環式基Ｘが以下の形態をとり：
【化１１】
2009534454.tif 000132
Ｇ５が水素結合アクセプター原子または基、例えば、表５に示される水素結合アクセプターである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
二環式基Ｘが、
Ｆ１
【化１２】
2009534454.tif 000133
Ｆ２
【化１３】
2009534454.tif 000134
Ｆ３
【化１４】
2009534454.tif 000135
Ｆ４
【化１５】
2009534454.tif 000136
Ｆ５
【化１６】
2009534454.tif 000137
Ｆ６
【化１７】
2009534454.tif 000138
Ｆ７
【化１８】
2009534454.tif 000139
Ｆ８
【化１９】
2009534454.tif 000140
Ｆ９
【化２０】
2009534454.tif 000141
Ｆ１０
【化２１】
2009534454.tif 000142
Ｆ１１
【化２２】
2009534454.tif 000143
Ｆ１２
【化２３】
2009534454.tif 000144
Ｆ１３
【化２４】
2009534454.tif 000145
Ｆ１４
【化２５】
2009534454.tif 000146
Ｆ１５
【化２６】
2009534454.tif 000147
Ｆ１６
【化２７】
2009534454.tif 000148
Ｆ１７
【化２８】
2009534454.tif 000149
Ｆ１８
【化２９】
2009534454.tif 000150
Ｆ１９
【化３０】
2009534454.tif 000151
およびＦ２０
【化３１】
2009534454.tif 000152
から選択される請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
二環式基Ｘが、Ｆ１、Ｆ１９、およびＦ２０から選択される請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
一般式（ＩＩ）：
【化３２】
2009534454.tif 000153
を有する請求項１に記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド
（式中、Ａ基は、ベンゼン環のメタ位またはパラ位に結合し、ｑは０〜４であり；Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先行する請求項のいずれかに記載の通りであり、Ｒ８は、ヒドロキシ；ハロゲン（例えば、塩素および臭素）；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシ；Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル；ならびにハロゲン（例えば、塩素および臭素）、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、またはメトキシによって場合により置換されたフェニルから選択される）。
【請求項３６】
ｑが、０、１、または２であり、より好ましくは０または１であり、最も好ましくは０である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａ基がベンゼン環のパラ位に結合する請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
式（ＩＩａ）：
【化３３】
2009534454.tif 000154
を有する請求項３７に記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド
（式中、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、先行する請求項のいずれかに記載の通りであり、ｘは０または１であり、ｙは、０、１、または２である）。
【請求項３９】
式（ＩＩｂ）：
【化３４】
2009534454.tif 000155
を有する請求項３７に記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド
（式中、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｘ、およびｙは請求項３７に記載の通りであり、ｚは、０、１、または２である（但し、ｙおよびｚの合計が４を超えない））。
【請求項４０】
一般式（ＩＩｃ）：
【化３５】
2009534454.tif 000156
を有する請求項１に記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド
（式中、Ａ基はピペリジン環の３位または４位に結合し、ｑは０〜４であり；Ｘ、ｎ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先行する請求項のいずれかに記載の通りであり、Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに；Ｒａ−Ｒｂ基から選択される置換基であり、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである）。
【請求項４１】
ｑが、０、１、または２であり、より好ましくは０または１であり、最も好ましくは０である請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ｎが０である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３６】
2009534454.tif 000157
を有する請求項１に記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド
（式中、Ｘ、Ｒ１ｂ、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、およびＮＲ２Ｒ３は、先行する請求項のいずれかに記載の通りである）。
【請求項４４】
式（ＩＶ）：
【化３７】
2009534454.tif 000158
を有する請求項１に記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド
（式中、ＴはＣＨまたはＮであり、Ｔ１は、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ１８であり；Ｒ１６は水素またはＲ１０基であり、Ｒ１７は水素またはＲ４基であり；Ｒ１８は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ａ、Ｅ、Ｒ１ａ〜Ｒ４、およびＲ１０は、先行する請求項のいずれかに記載の通りである）。
【請求項４５】
ＴがＮであり、Ｔ１が、Ｓ、Ｏ、およびＮＨから選択される請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｔ１がＳである請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
一般式（Ｖ）：
【化３８】
2009534454.tif 000159
を有する請求項１に記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は先行する請求項のいずれかに記載の通りである）。
【請求項４８】
一般式（ＶＩ）：
【化３９】
2009534454.tif 000160
を有する請求項４３に記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド
（式中、ｍは、０、１、または２であり；ｍ’は０または１であり（但し、ｍおよびｍ’の合計が０〜２の範囲にある）；ｎは０または１であり；ｐは、０、１、２、または３であり；ＲｘおよびＲｙは、同一または異なって、水素、メチル、およびフッ素からそれぞれ選択され；Ｒ１２はＣＮまたはＮＲ２Ｒ３であり、各Ｒ１３はＲ１０から独立して選択され、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ１０は、先行する請求項のいずれかに記載の通りである）。
【請求項４９】
ｍが、０または１であり、好ましくは０である請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ｐが、０、１、または２であり、Ｒ１３が、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；ベンジルオキシ；シアノ；Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシでそれぞれ場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選択される請求項４８または４９に記載の化合物。
【請求項５１】
式（ＶＩＩ）：
【化４０】
2009534454.tif 000161
を有する請求項４８に記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｗはそれぞれ独立して水素またはメチルであり、Ｘ、ｎ、ｐ、Ｒ４、およびＲ１３は請求項４８に記載の通りである）。
【請求項５２】
ＲｘおよびＲｙが両方とも水素である請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
式（ＶＩＩＩ）
【化４１】
2009534454.tif 000162
を有する請求項４３に記載の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド
（式中、Ｒ２５は水素またはメチルであり、Ｘ、Ｒ１３、Ｒ４、およびＲｗは請求項４３またはその従属項のいずれかに記載のとおりである）。
【請求項５４】
ｎが０である請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２５が水素である請求項５３または５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒｗが水素である請求項５３〜５５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒｗがメチルである請求項５３〜５５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
塩、溶媒和物（水和物等）、エステル、またはＮ−オキシドの形態をとる先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５９】
プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の予防または治療に用いるための、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物。
【請求項６０】
プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の予防または治療用の薬剤を調製するための、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６１】
投与を必要とする対象者に、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の予防または治療方法。
【請求項６２】
哺乳動物に、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を、異常な細胞成長を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療方法。
【請求項６３】
哺乳動物に、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を、ＰＫＢの活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療方法。
【請求項６４】
プロテインキナーゼＢを、請求項１〜５８のいずれかに記載のキナーゼ阻害化合物に接触させることを含むプロテインキナーゼＢの阻害方法。
【請求項６５】
請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を用いてプロテインキナーゼＢの活性を阻害することによる、細胞プロセスの調節方法。
【請求項６６】
哺乳動物に、請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物を、ＰＫＢの活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における免疫障害の治療方法。
【請求項６７】
プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の予防または治療に用いるための、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物。
【請求項６８】
プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の予防または治療用の薬剤を調製するための、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６９】
異常な細胞成長によって引き起こされる病態または症状の予防または治療用の薬剤を調製するための、請求項１〜５８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７０】
増殖、細胞死、または分化の異常がある疾患の予防または治療用の薬剤を調製するための、請求項１〜５８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７１】
投与を必要とする対象者に、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の予防または治療方法。
【請求項７２】
哺乳動物に、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を、ＰＫＡを阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療方法。
【請求項７３】
プロテインキナーゼＡを、請求項１〜５８のいずれかに記載のキナーゼ阻害化合物に接触させることを含むプロテインキナーゼＡの阻害方法。
【請求項７４】
請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を用いてプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる、細胞プロセスの調節方法。
【請求項７５】
哺乳動物に、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を、ＰＫＡの活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における免疫障害の治療方法。
【請求項７６】
癌細胞を、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物に接触させることを含む癌細胞の細胞死の誘発方法。
【請求項７７】
請求項１〜５８のいずれかに記載の新規の化合物と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項７８】
医療に用いるための、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）およびプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性を阻害または調節するアリール−およびヘテロアリール−アルキルアミン化合物、ＰＫＢおよびＰＫＡが仲介する病態または症状の治療または予防における当該化合物の使用、ならびにＰＫＢおよびＰＫＡの阻害または調節活性を有する新規の化合物に関する。さらに、本発明は、当該化合物および新規の化学中間体を含有する医薬組成物を提供する。
【０００２】
背景技術
プロテインキナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連する酵素の大きなファミリーを形成している（ハーディー（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．）およびハンクス（Ｈａｎｋｓ，Ｓ．）、１９９５年、『タンパク質キナーゼファクトブックＩおよびＩＩ（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ、Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ）』、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ、カリフォルニア）。上記キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、各ファミリーに分類される（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。これらキナーゼファミリーの各々に通常対応する配列モチーフが特定されてきた（例えば、ハンクス（Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．）、ハンター（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．）、『米国実験生物学協会誌（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．）』、９：５７６〜５９６頁、１９９５年；ナイトン（Ｋｎｉｇｈｔｏｎ）ら、『サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）』、２５３：４０７〜４１４頁、１９９１年；ハイルズ（Ｈｉｌｅｓ）ら、『セル（Ｃｅｌｌ）』、７０：４１９〜４２９頁、１９９２年；クンツ（Ｋｕｎｚ）ら、『セル（Ｃｅｌｌ）』、７３：５８５〜５９６頁、１９９３年；ガルシア−ブストス（Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ）ら、『欧州分子生物学機構誌（ＥＭＢＯ  Ｊ．）』、１３：２３５２〜２３６１頁、１９９４年）。
【０００３】
プロテインキナーゼはそれらの調節メカニズムにより特徴付けられる。これらのメカニズムには、例えば自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のプロテインキナーゼは２以上のメカニズムにより調節されることもある。
【０００４】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動、転写、翻訳、および他のシグナル伝達作用に限定されないが、それらを含めた多くの異なる細胞過程を調節している。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または調節しうる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖、および分化因子など）、細胞周期現象、環境ストレス、または栄養ストレスなどに反応して生じる。適切なプロテインキナーゼは、例えば代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルまたはイオンポンプ、または転写因子を（直接的または間接的に）活性化または不活性化するために、シグナル伝達経路において機能する。タンパク質リン酸化の制御の欠陥に起因する制御されないシグナルは、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および症状、中枢神経系の疾病および症状、および血管新生を含む、多くの疾病に関与している。
【０００５】
アポトーシスすなわちプログラム細胞死は、生物にもはや必要とされない細胞を除去する重要な生理的過程である。この過程は初期胚の成長および発生において重要であり、細胞成分の制御された非壊死的な破壊、除去および回復を可能にする。アポトーシスによる細胞の除去は、増殖細胞集団の染色体およびゲノムの全体性の維持においてもまた重要である。ＤＮＡ損傷およびゲノムの全体性が注意深くモニタリングされる細胞増殖サイクルには、いくつかの公知のチェックポイントがある。かかるチェックポイントでの異常の検出に対する反応は、かかる細胞の増殖を停止し、修復過程を開始することである。損傷または異常を修復できないならば、欠陥およびエラーの伝播を防止するために、損傷を受けた細胞によりアポトーシスが開始される。癌細胞は、染色体ＤＮＡ中に多数の変異、エラーまたはリアレンジメントを一貫して含んでいる。大多数の腫瘍はアポトーシス過程の開始に関与する過程の１つまたは複数において欠陥を有するので、このようなことが部分的に生じると広く考えられている。通常の制御機構は癌細胞を殺すことができず、染色体エラーまたはＤＮＡのコードするエラーが伝播され続ける。結果として、これらのプロアポトーシスシグナルを回復させるか、または無秩序な生存シグナルを抑制することが、癌を治療する好ましい手段である。
【０００６】
酵素のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＤＫ１およびＰＫＢをとりわけ含んでいるシグナル伝達経路は、多くの細胞におけるアポトーシスに対する耐性の増加または生存のための反応を仲介することが長く知られている。この経路がアポトーシスを抑制する多くの増殖因子によって使用される重要な生存経路であることを示す多大な量のデータがある。ＰＩ３Ｋの酵素は、増殖因子および生存因子の範囲（例えばＥＧＦ、ＰＤＧＦ）によって、およびポリホスファチジルイノシトールの生成を介して活性化され、キナーゼＰＤＫ１、およびＡｋｔとしてもまた公知であるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性を含む下流のシグナル伝達事象の活性化を開始する。このことは腫瘍形成だけでなく、宿主組織（例えば血管内皮細胞）においてもまた当てはまる。ＰＫＢは、キナーゼドメインと、Ｎ−端末ＰＨドメインと、Ｃ−端末調節ドメインとを含むプロテインｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼである。酵素ＰＫＢは、ＰＤＫ１によってＴｈｒ３０８上でリン酸化され、未だ同定されてないキナーゼによってＳｅｒ４７３上でリン酸化される。ＰＩＰ３とＰＨドメインとの間での結合が、基質への最適な接近を提供する脂質膜の細胞質表面への酵素のアンカリングのために必要とされるが、完全活性化には両方の部位でのリン酸化が必要とされる。
【０００７】
活性化されたＰＫＢは、今度は、全般的な生存のための反応に寄与する様々な基質をリン酸化する。ＰＫＢ依存性の生存のための反応の仲介に関与する因子がすべて理解されているとは確信できないが、いくつかの重要な作用は、プロアポトーシス因子のＢＡＤおよびカスパーゼ９のリン酸化および不活性化、フォークヘッド転写因子（例えば、ＦＫＨＲ）の核からの排除をもたらすそれらの転写因子のリン酸化、およびカスケードの上流のキナーゼのリン酸化によるＮｆκＢ経路の活性化であると考えられる。
【０００８】
ＰＫＢ経路の抗アポトーシス作用および生存支持作用に加えて、上記酵素は細胞増殖の促進においてもまた重要な役割を果たす。この作用は、重ねていくつかの作用によって仲介されるようであり、それらのいくつかは、ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤のリン酸化および不活性化、ならびにｍＴＯＲ（細胞成長のいくつかの態様を制御するキナーゼ）のリン酸化および活性化であると考えられる。
【０００９】
ポリホスファチジルイノシトールを脱リン酸化し不活性化するホスファターゼＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ生存経路を調節するように通常は作用する重要な腫瘍抑制タンパク質である。腫瘍形成におけるＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の重要性は、ＰＴＥＮがヒト腫瘍における変異の最も一般的な標的の１つであるという観測から判断することができ、このホスファターゼにおける変異は、黒色腫（グルベル（Ｇｕｌｄｂｅｒｇ）ら、１９９７年、『キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）』、５７、３６６０〜３６６３頁）および進行性前立腺癌（ケアンズ（Ｃａｉｒｎｓ）ら、１９９７年、『キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）』、５７、４９９７頁）の〜５０％またはそれ以上において見出されている。これらの観測およびなどから、広範囲の腫瘍タイプが増殖および生存のために増強されたＰＫＢ活性に依存しており、ＰＫＢの適切な阻害剤に治療上反応するだろうことが示唆される。
【００１０】
アルファ、ベータおよびガンマと呼ばれるＰＫＢの３つの密接に関連したアイソフォームがあり、遺伝学的研究から、それらは異なるがオーバーラップする機能を有することが示唆されている。それらがすべてガンにおいて独立して役割を果すことができることを示唆する証拠がある。例えば、ＰＫＢベータは、卵巣および膵臓癌の１０〜４０％において、過剰発現または活性化されていることが見出され（ベラコサ（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ）ら、１９９５年、『インターナショナルジャーナルオブキャンサー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）』、６４、２８０〜２８５頁；チェン（Ｃｈｅｎｇ）ら、１９９６年、『米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）』、９３、３６３６〜３６４１頁；ユアン（Ｙｕａｎ）ら、２０００年、『オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）』、１９、２３２４〜２３３０頁）、ＰＫＢアルファは、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌において増幅され（スタール（Ｓｔａａｌ）、１９８７年、『米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）』、８４、５０３４〜５０３７頁；ソン（Ｓｕｎ）ら、２００１年、『米国病理学会誌（Ａｍ．Ｊ.Ｐａｔｈｏｌ．）』、１５９、４３１〜４３７頁）、ＰＫＢガンマ活性の増加が、ステロイド非依存性乳腺細胞株および前立腺細胞株において観察された（ナカタニ（Ｎａｋａｔａｎｉ）ら、１９９９年、『生化学ジャーナル（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）』、２７４、２１５２８〜２１５３２頁）。
【００１１】
ＰＫＢ経路は、正常組織の増殖および生存においてもまた機能し、細胞および組織の機能を制御するために通常の生理機能の間に調節される可能性がある。したがって、正常な細胞および組織の不適当な増殖および生存に関連した疾患もまた、ＰＫＢ阻害剤による治療から治療上の利益を得る可能性がある。そのような疾患の例は、持続的またはアップレギュレートされた免疫反応をもたらす細胞集団の持続的増加および生存に関連した免疫細胞の疾患である。例えば、同種抗原またはインターロイキン−２のような増殖因子に対するＴリンパ球およびＢリンパ球の反応は、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路を活性化し、免疫反応の間の抗原特異的リンパ球クローンの生存の維持に関与する。リンパ球および他の免疫細胞が不適当な自己抗原または異種抗原に対して反応している条件の下で、または他の異常が持続的活性化をもたらす条件の下で、活性化された細胞集団のアポトーシスによって免疫反応が終結される正常なメカニズムを妨害する重要な生存シグナルに、ＰＫＢ経路は寄与する。多発性硬化症および関節炎のような自己免疫の疾患の自己抗原に対して反応するリンパ球集団の増加を実証する、かなりの量の証拠がある。異種抗原に対して不適切に反応するリンパ球集団の増加は、アレルギー反応および喘息のような他のセットの症状の特徴である。要約すると、ＰＫＢの阻害により、免疫疾患に有用な治療を提供することができる可能性がある。
【００１２】
ＰＫＢが役割を果たすであろう正常細胞の不適当な増加、成長、増殖、増生および生存の他の例は、アテローム性動脈硬化、心筋症および糸球体腎炎を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
細胞の増殖および生存における役割に加えて、ＰＫＢ経路はインスリンによるグルコース代謝の制御において機能する。ＰＫＢアルファアイソフォームおよびＰＫＢベータアイソフォームを欠損するマウスからの入手可能な証拠は、この作用はベータアイソフォームによって仲介されることを示唆する。結果として、ＰＫＢ活性のモジュレーターはまた、糖尿病、代謝疾患および肥満のような、グルコース代謝およびエネルギー貯蔵に機能疾患のある疾病において有用である可能性がある。
【００１４】
サイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）は、広範囲の基質をリン酸化し、細胞増殖、細胞分化、イオンチャネル伝導度、遺伝子転写および神経伝達物質のシナプス放出を含む、多くの細胞過程の調節に関与するセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＰＫＡホロ酵素は、不活性型においては、２つの調節サブユニットおよび２つの触媒サブユニットを含む四量体である。
【００１５】
ＰＫＡは、Ｇタンパク質に仲介されるシグナル伝達事象、およびそれらが調節する細胞過程との間でリンクとして働く。グルカゴンのようなホルモンリガンドの膜貫通受容体への結合は、受容体共役Ｇタンパク質（ＧＴＰを結合し加水分解するタンパク質）を活性化する。活性化に際して、Ｇタンパク質のアルファサブユニットは解離し、アデニル酸シクラーゼに結合しそれを活性化し、それは次にＡＴＰをサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）に変換する。このように産生されたｃＡＭＰは次にＰＫＡの調節サブユニットに結合し、結合された触媒サブユニットの解離をもたらす。ＰＫＡの触媒サブユニット（調節サブユニットを結合させた場合には不活性である）は、解離に際して活性化され、他の調節タンパク質のリン酸化に関与する。
【００１６】
例えば、ＰＫＡの触媒サブユニットは、フォスフォリラーゼ（グルコースを放出するためのグリコーゲンの破壊に関与する酵素）のリン酸化に関わるキナーゼであるフォスフォリラーゼキナーゼをリン酸化する。ＰＫＡはまた、グリコーゲン合成酵素のリン酸化および非活性化による血糖値の調節にも関わる。したがって、ＰＫＡ活性（そのモジュレーターはＰＫＡ活性を増加または減少させ得る）のモジュレーターは、糖尿病、代謝疾患および肥満のような、グルコース代謝およびエネルギー貯蔵に関する機能疾患が存在する疾病の治療または管理に有用である可能性がある。
【００１７】
ＰＫＡは、Ｔ細胞活性化の急性阻害剤としてもまた確立されている。アンダール（Ａｎｎｄａｈｌ）らは、ＨＩＶ感染患者からのＴ細胞ではｃＡＭＰのレベルが増加しており、正常なＴ細胞よりもｃＡＭＰアナログによる阻害に対してより敏感であるということに基づいて、ＨＩＶ誘導性Ｔ細胞機能疾患におけるＰＫＡタイプＩの奏し得る役割を調べた。彼らの研究から、ＰＫＡタイプＩの活性化の増加がＨＩＶ感染における進行性Ｔ細胞機能疾患の一因となり、したがってＰＫＡタイプＩが免疫賦活療法に関して可能性のある標的になり得ることが結論づけられた。アンダール（Ａａｎｄａｈｌ，Ｅ．Ｍ．）、アウクルスト（Ａｕｋｒｕｓｔ，Ｐ．）、スカルへグ（Ｓｋａｌｈｅｇｇ，Ｂ．Ｓ．）、ミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｆ．）、フロランド（Ｆｒｏｌａｎｄ，Ｓ．Ｓ．）、ハンション（Ｈａｎｓｓｏｎ，Ｖ．）、タスケン（Ｔａｓｋｅｎ，Ｋ．）、「プロテインキナーゼＡタイプＩアンタゴニストは、ＨＩＶ感染患者からのＴ細胞の免疫反応を回復させる（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ＨＩＶ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）」、『米国実験生物学協会誌（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．）』、１２、８５５〜８６２頁（１９９８年））。
【００１８】
ＰＫＡの調節サブユニットにおける変異が、内分泌組織における過活性化をもたらし得ることもまた認識されている。
【００１９】
細胞調節におけるメッセンジャーとしてのＰＫＡの多様性および重要性のために、ｃＡＭＰの異常反応は、正常ではない細胞成長および増殖のような、これに由来する様々なヒト疾患をもたらし得る（ストラタキス（Ｓｔｒａｔａｋｉｓ，Ｃ．Ａ．）、チョ−チョン（Ｃｈｏ−Ｃｈｕｎｇ，Ｙ．Ｓ．）；「プロテインキナーゼＡおよびヒト疾病（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）」、『Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉ．Ｍｅｔａｂ．』、２００２年、１３、５０〜５２頁）。ＰＫＡの過剰発現は、卵巣癌、乳癌および結腸癌患者からの細胞を含む様々なヒト癌細胞において観察されている。したがって、ＰＫＡの阻害は癌治療に対するアプローチとなるだろう（リ（Ｌｉ，Ｑ．）、ジュ（Ｚｈｕ，Ｇ−Ｄ．）；『Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』、２００２年、２、９３９〜９７１頁）。
【００２０】
ヒト疾病におけるＰＫＡの役割の総説については、例えば、『プロテインキナーゼＡおよびヒト疾患―ニューヨーク科学アカデミー年報（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ―Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）』、コンスタンチンストラタキス（Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅ  Ａ．Ｓｔｒａｔａｋｉｓ）編、第９６８巻、２００２年、ＩＳＢＮ  １−５７３３１−４１２−９を参照。
【００２１】
ｈＥＲＧ
１９９０年代末頃、米国ＦＤＡによって認可された多くの医薬品が、心機能不全による死亡に関係していることが見出されたため、米国市場からの撤退を余儀なくされた。後に、これらの医薬品の副作用は、心臓細胞におけるｈＥＲＧチャネルを塞ぐことによる不整脈の発生であることが分かった。ｈＥＲＧチャネルは、カリウムイオンチャネルファミリーの１つであり、その最初のメンバーは、１９８０年代末頃に、ショウジョウバエの一種であるキイロショウジョウバエの変異体で見出された（ジャン（Ｊａｎ，Ｌ．Ｙ．）およびジャン（Ｊａｎ，Ｙ．Ｎ．）（１９９０年）「イオンチャネルの超ファミリー（Ａ  Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ）」、『ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）』、３４５（６２７７）：６７２を参照）。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの生物物理特性は、サンギネッチ（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ，Ｍ．Ｃ．）、ジアング（Ｊｉａｎｇ、Ｃ．）、ルラン（Ｃｕｒｒａｎ，Ｍ．Ｅ．）、およびキーティング（Ｋｅａｔｉｎｇ，Ｍ．Ｔ．）（１９９５年）「遺伝性心不整脈と生得性心不整脈との機械論的リンク：ＨＥＲＧはＩｋｒカリウムチャネルをコードする（Ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｌｉｎｋ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ａｎｄ  ａｎ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ：  ＨＥＲＧ  ｅｎｃｏｄｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｋｒ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ）」、『セル（Ｃｅｌｌ）』、８１：２９９〜３０７頁、ならびにトルード（Ｔｒｕｄｅａｕ，Ｍ．Ｃ．）、ウォームク（Ｗａｒｍｋｅ，Ｊ．Ｗ．）、ゲネツキー（Ｇａｎｅｔｚｋｙ，Ｂ．）、およびロバートソン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｇ．Ａ．）（１９９５年）「ＨＥＲＧ、電圧ゲートカリウムチャネルファミリーにおけるヒトの内部整流器（ＨＥＲＧ，  ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｗａｒｄ  Ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｆａｍｉｌｙ）」、『サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）』、２６９：９２〜９５頁に記載されている。
【００２２】
従来技術
数種の化合物が、ＰＫＡおよびＰＫＢ阻害活性を有するものとして開示されている。
【００２３】
例えば、ＷＯ０１／９１７５４（イッサム（Ｙｉｓｓｕｍ））は、ＰＫＢ阻害活性を有するイソキノリニル−スルホンアミド−ジアミンの一種を開示している。
【００２４】
ＷＯ２００５／０６１４６３（アステックス（Ａｓｔｅｘ））は、ＰＫＢおよびＰＫＡ阻害活性を有するピラゾール化合物を開示している。
【発明の概要】
【００２５】
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）およびプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）阻害または調節活性を有し、ＰＫＢまたはＰＫＡが仲介する病態または症状を予防または治療するのに有用であろうと予想される化合物を提供する。
【００２６】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009534454.tif 000003
またはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシドを提供する。
式中、ＴＧは、
（１）基
【化２】
2009534454.tif 000004
および
（２）基
【化３】
2009534454.tif 000005
から選択され：
式中、
星印（＊）は、Ｅ基のＸ基への結合地点を示し；
Ａは、１〜７つの炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、上記リンカー基は、Ｒ１ａとＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、上記リンカー基における炭素原子の１つは、酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく；リンカー基Ａの炭素原子は、オキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基を場合により有していてもよく（但し、ヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）；
Ｅは、単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり；
上記Ｘ基は、５つまでがＯ、Ｎ、およびＳから選択されるヘテロ原子である８〜１２環員を有する二環ヘテロ環式基であり；
Ｒ１ａはアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１ｂは水素またはＲ１ａ基であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選択され、上記ヒドロカルビルおよびアシル部分は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメトキシから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換され；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子とともに、イミダゾール基、および４〜７環員を有しＯおよびＮから選択される第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基から選択される環式基を形成する；または
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子とリンカー基Ａからの１つ以上の原子とともに、４〜７環員を有しＯおよびＮから選択される第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する；または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子とともに、シアノ基を形成し；
ｎは０〜４であり；
各Ｒ４は、独立して、オキソ；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−６ヒドロカルビルオキシ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；ＮＨＣＯＮＨＲ９；およびＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９はＲ９ａまたは（ＣＨ２）Ｒ９ａ基であり、Ｒ９ａは炭素環式またはヘテロ環式であってもよい単環または二環式基であり；
上記炭素環式基またはヘテロ環式基Ｒ９ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、Ｒａ−Ｒｂ基から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換され、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、上記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃであり；
Ｑ１は、結合または１〜３つの炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、上記リンカー基における炭素原子の１つは、酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、あるいは、隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯによって置き換えられていてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキル、またはシクロプロピルであり、あるいはＲｑは、Ｒ１ｂまたはＱ１の他の炭素原子に結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖であり；リンカー基Ｑ１の炭素原子は、フッ素およびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基を場合により有していてもよく；
Ｑ２は、結合または１〜３つの炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、上記リンカー基における炭素原子の１つは、酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく；リンカー基の炭素原子は、フッ素およびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基を場合により有していてもよく（但し、ヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置しない）；Ｅがアリールまたはヘテロアリールである場合にはＱ２が結合ではなく；部分
【化４】
2009534454.tif 000006
が（ＢＧ１）または（ＢＧ２）基ではなく；
（ＢＧ１）
【化５】
2009534454.tif 000007
（ＢＧ２）
【化６】
2009534454.tif 000008
式中、
（ＢＧ１）および（ＢＧ２）はそれぞれ場合により置換され；
星印（＊）はＥ基への結合地点を示し；
ＴはＮまたはＣＲｚ基であり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒｚ）、（Ｒｚ）Ｃ＝Ｎ、（Ｒｚ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒｚ）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒｚ）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を示し；
Ｊ４−Ｊ３は、Ｎ＝Ｃ（Ｒｚ）基または（Ｒｚ）Ｎ−ＣＯ基であり；
Ｒｚは水素または置換基である。
【００２７】
ＢＧ１およびＢＧ２基を含有する化合物は、本出願人らの以前の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４１１５、ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４１１９、およびＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４３２３（参照することにより、その内容は本出願に組み込まれる）において開示されており、これらの化合物は、本願の式（Ｉ）の範囲から明白に除外される。
【００２８】
さらに、本発明は以下を提供する。
【００２９】
プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループ。
【００３０】
プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の予防または治療用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループの使用。
【００３１】
投与を必要とする対象者に、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループを投与することを含む、プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の予防または治療方法。
【００３２】
哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループ。
【００３３】
哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループの使用。
【００３４】
哺乳動物に、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループを、プロテインキナーゼＢの活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療方法。
【００３５】
プロテインキナーゼＢの阻害に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループ。
【００３６】
プロテインキナーゼＢを、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）のキナーゼ阻害化合物、またはそのサブグループに接触させることを含むプロテインキナーゼＢの阻害方法。
【００３７】
プロテインキナーゼＢの活性を阻害することによる、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）の調節に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループ。
【００３８】
本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループを用いてプロテインキナーゼＢの活性を阻害することによる、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）の調節方法。
【００３９】
プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループもしくは実施形態。
【００４０】
プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の予防または治療用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループもしくは実施形態の使用。
【００４１】
投与を必要とする対象者に、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループもしくは実施形態を投与することを含む、プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の予防または治療方法。
【００４２】
哺乳動物に、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループもしくは実施形態を、プロテインキナーゼＡの活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療方法。
【００４３】
プロテインキナーゼＡを、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）のキナーゼ阻害化合物、またはそのサブグループもしくは実施形態に接触させることを含むプロテインキナーゼＡの阻害方法。
【００４４】
本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループもしくは実施形態を用いてプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）の調節方法。
【００４５】
哺乳動物に、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループを、異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の治療方法。
【００４６】
哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の罹患率の減少または低減に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループもしくは実施形態。
【００４７】
哺乳動物に、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループを、異常な細胞成長を阻害するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長または細胞死の異常な停止を含むかそれによって引き起こされる疾患または症状の罹患率の減少または低減方法。
【００４８】
本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の新規の化合物またはそのサブグループと、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【００４９】
医療に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループ。
【００５０】
本明細書において開示される病態または症状のいずれか１つの予防または治療用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループの使用。
【００５１】
患者（例えば、投与を必要とする患者）に、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループを（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む、本明細書において開示される病態または症状のいずれか１つの治療または予防方法。
【００５２】
患者（例えば、投与を必要とする患者）に、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループを（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む、本明細書において開示される病態または症状の罹患率の減少または低減方法。
【００５３】
スクリーニングを受けた患者であって、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物を用いた治療に感受性を有し得る疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者の病態または症状の治療または予防に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループもしくは実施形態。
【００５４】
（ｉ）患者をスクリーニングして、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状が、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物を用いた治療への感受性を有し得るものか否かを判定することと；（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合、患者に、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループに投与することとを含む、プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の診断および治療方法。
【００５５】
スクリーニングを受けた患者であって、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物を用いた治療に感受性を有し得る疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者の病態または症状の治療または予防用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループの使用。
【００５６】
（ｉ）患者をスクリーニングして、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状が、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物を用いた治療への感受性を有し得るものか否かを判定することと；（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合、患者に、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループもしくは実施形態を投与することとを含む、プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の診断および治療方法。
【００５７】
スクリーニングを受けた患者であって、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物を用いた治療に感受性を有し得る疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者の病態または症状の治療または予防用の薬剤を調製するための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループもしくは実施形態の使用。
【００５８】
スクリーニングを受けた患者であって、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物を用いた治療に感受性を有し得る疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者の病態または症状の治療または予防に用いるための、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）の化合物、またはそのサブグループもしくは実施形態。
【００５９】
一般的な好ましい選択肢および定義
次の一般的な好ましい選択肢および定義が、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、Ａ、Ｅ、Ｑ１、Ｑ２、およびＲ１ａ〜Ｒ９部分の各々、ならびにそれらの種々の部分定義、サブグループ、または実施形態に当てはまる。
【００６０】
本明細書において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（Ｉ）への言及は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および式（Ｉ）の化合物の任意の他のサブグループにも言及していると解釈されるべきである。
【００６１】
本願において、部分：
【化７】
2009534454.tif 000009
を、便宜上、「二環式基Ｘ」または「二環式基」と記載することがある。
【００６２】
本明細書において「炭素環式」基および「ヘテロ環式」基とは、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、芳香族環系と非芳香族環系の両方を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より一般的には３〜７、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より一般的には９または１０環員を含むものがある。
【００６３】
炭素環式基またはヘテロ環式基は５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香族性を有するヘテロ環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは１以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換型であっても、１以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１つ以上の基Ｒ１０によって置換されていてもよい。
【００６４】
「非芳香族基」とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環系およびヘテロ環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が１を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」とは、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
【００６５】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、または縮合５員環および６員環または２つの縮合６員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選択される約４つまでの異種原子を含んでいてもよい。典型的には、ヘテロアリール環は３つまでのヘテロ原子、より典型的には２つまでのヘテロ原子、例えば、１つのヘテロ原子を含む。一実施形態によれば、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、環のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は５つ未満である。
【００６６】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【００６７】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００６８】
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選択される基であり得る。
ａ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環、
ｂ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環、
ｃ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環、
ｄ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環、
ｅ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環、
ｆ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環、
ｇ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環、
ｈ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環、
ｉ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環、
ｊ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環、
ｋ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環、
ｌ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環、
ｍ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環、
ｎ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環、および
ｏ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【００６９】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソール、およびピラゾロピリジン基が挙げられる。
【００７０】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【００７１】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【００７２】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【００７３】
非芳香族ヘテロ環式基の例としては、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有する基が挙げられる。このような基は、例えば単環式または二環式であり、一般的には窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜５つのヘテロ原子環員（より一般的には１、２、３、または４つのヘテロ原子環員）を典型的に有している。
【００７４】
これらのヘテロ環式基は例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレン）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。非芳香族ヘテロ環式基の他の例は、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）および環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）を含む。
【００７５】
単環式非芳香族ヘテロ環式基の例としては、５、６、および７員単環ヘテロ環式基が挙げられる。具体例としては、モルホリン、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドとＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、および４−ピペリジニル）、Ｎ−アルキルピペリジン、例えば、Ｎ−メチルピペリジン、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、および３−ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、およびＮ−イソプロピルピペラジンが挙げられる。
【００７６】
単環非芳香族ヘテロ環式基の１つのサブグループは、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、および４−ピペリジニル）、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、ならびにＮ−メチルピペラジン等のＮ−アルキルピペラジンを含む。一般に、好適な非芳香族ヘテロ環式基は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジンを含む。上記好適な非芳香族ヘテロ環式基の基の一部を形成する非芳香族ヘテロ環式基のさらなる特定の例にはアゼチジンがある。
【００７７】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロアルカン基、例えば、シクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニル、およびデカリニルが挙げられる。
【００７８】
本明細書において、炭素環式およびヘテロ環式基に言及する場合、炭素環式またはヘテロ環式基は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選択される１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されており、上記Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、上記Ｒｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、上記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１つ以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され、Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００７９】
置換基Ｒ１０が炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでなるか、または含む場合、上記炭素環式基またはヘテロ環式基は非置換型であってもよいし、またはそれ自体、１つ以上の別の置換基Ｒ１０によって置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、このような別の置換基Ｒ１０は炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでよく、これらは典型的にはそれ自体さらに置換されていない。式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループでは、上記別の置換基は炭素環式基またはヘテロ環式基を含まないが、Ｒ１０の定義において上記で挙げた基から選択される。
【００８０】
置換基Ｒ１０は、２０以下の非水素原子、例えば、１５以下の非水素原子、例えば、１２、または１０、または９つ、または８つ、または７つ、または６つ、または５つ以下の非水素原子を含むように選ぶことができる。
【００８１】
これらの炭素環式基およびヘテロ環式基が隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、その２つの置換基は環式基を形成するように結合していてもよい。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は１つ以上のヘテロ原子および置換されていてもよいアルキレン基を介して結合し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。このような結合置換基の例としては、
【化８】
2009534454.tif 000010
が挙げられる。
【００８２】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００８３】
上記式（Ｉ）で表され、また、以下で使用される化合物の定義において、「ヒドロカルビル」という用語は、特に断りのない限り、総てが炭素の骨格を有する脂肪族基、脂環式基および芳香族基を含む包括的な用語である。本明細書で定義されるような特定の場合では、炭素骨格を形成している１つ以上の炭素原子は特定の原子または原子群によって置き換えられていてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換型であっても、または記載のように、本明細書で定義される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。以下で示す例および好ましい選択肢は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の種々の置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【００８４】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、８つまでの炭素原子を有することができる。１〜８つの炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、具体例としては、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基）のようなＣ１−６ヒドロカルビル基があり、具体例は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選択されるいずれかの個々の値または値の組合せである。
【００８５】
「アルキル」という用語は、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８つの炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、具体例としては、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基）等のＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【００８６】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜８つまでの炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【００８７】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は２〜８つの炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ２−４アルケニル基等のＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
【００８８】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜８つの炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【００８９】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内で、アルキニル基は２〜８つの炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ２−４アルキニル基のようなＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【００９０】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル、ナフチル、インダン、およびインデン基が挙げられる。
【００９１】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【００９２】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−１０ヒドロカルビル」および「Ｃ１−８ヒドロカルビル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、およびフェニルエチル基を含み、上記の各基の好ましい選択肢および例は上記の定義の通りである。本定義において、具体的なヒドロカルビル基は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびフェニルエチル（例えば、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチル）基を含み、ヒドロカルビル基の１つのサブセットは、アルキルおよびシクロアルキル基、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、およびシクロブチル等のＣ１−４アルキルおよびシクロアルキル基を含む。
【００９３】
本明細書中で用いられる「Ｃ１−４ヒドロカルビル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル基を含み、上記の各基の好ましい選択肢および例は上記の定義の通りである。本定義において、具体的なＣ１−４ヒドロカルビル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、およびシクロブチル等のアルキルおよびシクロアルキル基を含む。
【００９４】
ヒドロカルビル基は、存在し、記載されている場合には、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２（典型的には３〜１０、より一般には５〜１０）環員を有する単環もしくは二環炭素環式基およびヘテロ環式基から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素等のハロゲンが挙げられる。したがって、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル等の部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一実施形態では、好ましい置換基としては、３〜７環員を有する単環炭素環式基およびヘテロ環式基が挙げられる。
【００９５】
記載されている場合、ヒドロカルビル基の１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（またはそのサブグループ）によって置き換えられていてもよく、上記Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りである（但し、ヒドロカルビル基の少なくとも１つの炭素原子は残っている）。例えば、ヒドロカルビル基の１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つによって置き換えられていてもよく、置き換わる原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置き換えられる直鎖または骨格の炭素原子の数は、それらに置き換わる基の直鎖または骨格原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１つ以上の炭素原子が上記で定義した置換原子または基によって置換されている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＯまたはＳによって置き換えられたＣ）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１によって置き換えられたＣ−Ｃ）、スルホンおよびスルホキシド（ＳＯまたはＳＯ２によって置き換えられたＣ）、およびアミン（ＮＲｃによって置き換えられたＣ）が挙げられる。別の例としては、尿素、カーボネート、およびカルバメート（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって置き換えられたＣ−Ｃ−Ｃ）が挙げられる。
【００９６】
アミノ基が２つのヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、これらが結合している窒素原子と一緒に、かつ、場合によって窒素、硫黄または酸素等の別のヘテロ原子と一緒に、結合して４〜７環員の環構造を形成してもよい。
【００９７】
本明細書で使用される定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分またはヘテロ環部分に存在する置換基に関してか、または式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、およびＮＲｃＳＯ２、ここでＲｃは上記で定義した通りである、から選択される化合物が含まれる。
【００９８】
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは３〜１２（典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基、ならびに上記で定義されたように、置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択される基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式およびヘテロ環式基の例は上記で示した通りである。
【００９９】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂはともにヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシ等のＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシ等のＣ３−６シクロアルコキシ）およびシクロアルキルアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシ等のＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ）等の飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【０１００】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義した種々の置換基によって置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）または環式基（例えば、上記で定義したシクロアルキル基または非芳香族ヘテロ環式基）によって置換されていてもよい。置換基として非芳香族ヘテロ環式基を有するアルコキシ基の例は、そのヘテロ環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフラン等の飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より典型的にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシ等のＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
【０１０１】
アルコキシ基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジン等の単環式基ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシル、およびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニル等のそれらのＮ−置換誘導体により置換されていてもよい。具体例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシ、およびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０１０２】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義した通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキル等の飽和基であってもよく、このような基の具体例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記で定義した種々の基および原子によって置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素等の１つ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基（具体例としては、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびトリフルオロメチル等のパーフルオロアルキル基が挙げられる）、またはヒドロキシによって置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−８アシルオキシによって置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノによって置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシによって置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルの場合のメトキシ等のＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記で定義したシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ環式基等の環式基によって置換されたアルキル基が挙げられる。
【０１０３】
環式基によって置換されたアルキル基の具体例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフラン等の飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より典型的にはメチル、エチルまたはｎ−プロピル等のＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基によって置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義したそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０１０４】
アリール基およびヘテロアリール基によって置換されたアルキル基の具体例としては、ベンジル、フェネチル、およびピリジルメチル基が挙げられる。
【０１０５】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくはヘテロ環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、またはＮ−置換されていてもよいピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０１０６】
Ｒａ−Ｒｂ基の例としては、ＲａがＳＯ２である場合、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０１０７】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基またはヘテロ環式基であってよい。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【０１０８】
Ａ、Ｅ、Ｔ、Ｑ１、Ｑ２、Ｊ１、Ｊ２およびＲ１〜Ｒ１０の具体的な実施形態および好ましい選択肢
「Ａ」基
ＴＧが（１）基：
【化９】
2009534454.tif 000011
である式（Ｉ）の化合物において、
Ａは、１〜７つの炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、上記リンカー基はＲ１ａとＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有する。これらの制約内において、部分ＥおよびＲ１ａはそれぞれ基Ａ上のいかなる位置と結合してもよい。
【０１０９】
本明細書で用いられる「最大鎖長」という用語は、問題の２部分間に直接的に存在する原子の数に関し、鎖中の分岐または存在しうる水素原子は考慮しない。例えば、下記構造（Ａ）において、
【化１０】
2009534454.tif 000012
Ｒ１ａとＮＲ２Ｒ３との鎖長は３原子であり、一方ＥとＮＲ２Ｒ３との鎖長は２原子である。
【０１１０】
一般的に、リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる３原子（例えば、１または２原子）の最大鎖長を有していることが、現在のところ好ましい。
【０１１１】
一実施形態において、リンカー基は、Ｒ１ａとＮＲ２Ｒ３との間に延びる１原子の鎖長を有する。
【０１１２】
他の実施形態において、リンカー基は、Ｒ１ａとＮＲ２Ｒ３との間に延びる２原子の鎖長を有する。
【０１１３】
さらなる実施形態において、リンカー基は、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる３原子の鎖長を有する。
【０１１４】
リンカー基は、ＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる３原子の最大鎖長を有することが好ましい。
【０１１５】
化合物の一つの特に好ましいグループにおいて、リンカー基はＲ１ａとＮＲ２Ｒ３との間に延びる２または３原子の鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる２または３原子の鎖長を有する。
【０１１６】
リンカー基の炭素原子の一つは、酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよい。
【０１１７】
存在する場合、窒素原子は好ましくは基Ｅへ直接結合してもよい。
【０１１８】
一実施形態において、Ｒ１ａ基が結合する炭素原子が、酸素原子によって置換される。
【０１１９】
他の実施形態において、Ｒ１ａおよびＥがリンカー基の同一の炭素原子に結合し、ＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる鎖中の炭素原子が酸素原子によって置換される。
【０１２０】
窒素原子または酸素原子が存在する場合、窒素原子または酸素原子とＮＲ２Ｒ３基とは、少なくとも二つの炭素原子を解して離れていることが好ましい。
【０１２１】
式（Ｉ）に属する化合物の一つの具体的なグループにおいて、基Ｅへ直接結合するリンカー原子は炭素原子であり、リンカー基Ａは全炭素骨格を有する。
【０１２２】
リンカー基Ａの炭素原子は、オキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１つ以上の置換基を場合により有していてもよい（但し、ヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）。典型的には、ヒドロキシ基が存在する場合、ヒドロキシ基はＮＲ２Ｒ３基に対してβ位に位置する。一般的に、１つ以下のヒドロキシ基が存在し得る。フッ素が存在する場合、例えば、単一のフッ素置換基として存在してもよく、ジフルオロメチレンまたはトリフルオロメチル基に存在してもよい。一実施形態において、フッ素原子が、ＮＲ２Ｒ３基に対してβ位に位置する。
【０１２３】
当然のことながら、オキソ基がＮＲ２Ｒ３基に隣接する炭素原子に存在している場合、式（Ｉ）の化合物はアミドとなる。
【０１２４】
本発明の一実施形態において、フッ素原子はリンカー基Ａに存在しない。
【０１２５】
本発明の他の実施形態において、ヒドロキシ基はリンカー基Ａに存在しない。
【０１２６】
別の実施形態において、オキソ基はリンカー基Ａに存在しない。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物の１グループにおいて、ヒドロキシ基もフッ素原子もリンカー基Ａに存在しない、例えば、リンカー基Ａは非置換である。
【０１２８】
好ましくは、リンカー基Ａの炭素原子が窒素原子によって置き換えられている場合、基Ａは１つを超えるヒドロキシ置換基を有さず、より好ましくはヒドロキシ置換基を有しない。
【０１２９】
ＥとＮＲ２Ｒ３との間に４原子の鎖長がある場合、リンカー基Ａが窒素原子を含有していないことが好ましく、全て炭素骨格であることがより好ましい。
【０１３０】
リンカー基ＡはＮＲ２Ｒ３基に結合する炭素原子において分岐構造を有し得る。例えば、ＮＲ２Ｒ３基に結合する炭素原子は一対のｇｅｍ−ジメチル基と結合し得る。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の具体的なグループにおいて、当該化合物のＲ１ａ−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が、式Ｒ１ａ−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−Ｏｂ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３で示され、式中、Ｇは、ＮＨ、ＮＭｅ、またはＯであり；Ｗは、Ｅ基に結合し、（ＣＨ２）ｊ−ＣＲ２０、（ＣＨ２）ｊ−Ｎ、および（ＮＨ）ｊ−ＣＨから選択され；ｂは０または１であり、ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ｐは０または１であり；ｂおよびｋの合計は０または１であり；ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、およびｐの合計は４を超えず；Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、メチルおよびエチルから選択され、あるいはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成し；Ｒ２０は、水素、メチル、ヒドロキシ、およびフッ素から選択される。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物の他のサブグループにおいて、当該化合物のＲ１ａ−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が、式Ｒ１ａ−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−ＸＸ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３で示され、式中、Ｇは、ＮＨ、ＮＭｅ、またはＯであり；ＸＸは、Ｅ基に結合し、（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ、（ＣＨ２）ｊ−Ｎ、および（ＮＨ）ｊ−ＣＨから選択され；ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ｐは０または１であり、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、およびｐの合計は４を超えず；Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、メチルおよびエチルから選択され、あるいはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成する。
【０１３３】
具体的な基ＣＲ６Ｒ７は、Ｃ（ＣＨ３）２である。
【０１３４】
好ましくは、ＸＸは（ＣＨ２）ｊ−ＣＨである。
【０１３５】
当該化合物のＲ１ａ−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が、式Ｒ１−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−ＸＸ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３で示される具体的な構成として以下が挙げられる。
ｋは０であり、ｍは０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ｐは０である。
ｋは０であり、ｍは０または１であり、ｎは、０、１、または２であり、ｐは１である。
ＸＸは（ＣＨ２）ｊ−ＣＨであり、ｋは１であり、ｍは０であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ｐは０である。
ＸＸは（ＣＨ２）ｊ−ＣＨであり、ｋは１であり、ｍは０であり、ｎは、０、１、または２であり、ｐは１である。
ＸＸは（ＣＨ２）ｊ−ＣＨであり、ＧはＯであり、ｋは１であり、ｍは０であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ｐは０である。
化合物のＲ１ａ−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が、式Ｒ１−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−Ｏｂ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３で示される具体的な構成として以下が挙げられる。
ｋは０であり、ｍは０であり、Ｗは（ＣＨ２）ｊ−ＣＲ２０であり、ｊは０であり、Ｒ２０は水素であり、ｂは１であり、ｎは２であり、ｐは０である。
ｋは０であり、ｍは０であり、Ｗは（ＣＨ２）ｊ−ＣＲ２０であり、ｊは０であり、Ｒ２０はヒドロキシであり、ｂは０であり、ｎは１であり、ｐは０である。
ｋは０であり、ｍは０であり、Ｗは（ＣＨ２）ｊ−ＣＲ２０であり、ｊは０であり、Ｒ２０はメチルであり、ｂは０であり、ｎは１であり、ｐは０である。
ｋは０であり、ｍは０であり、Ｗは（ＣＨ２）ｊ−ＣＲ２０であり、ｊは０であり、Ｒ２０はフッ素であり、ｂは０であり、ｎは１であり、ｐは０である。
【０１３６】
好適な一構成において、当該化合物のＲ１ａ−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が、式Ｒ１ａ−ＸＸ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ３で示され、式中、ＸＸはＥ基に結合し、ＣＨ基であり、ｎは２である。
【０１３７】
リンカー基Ａの具体例、ならびにそのＲ１ａ、Ｅ、およびＮＲ２Ｒ３基への結合地点を以下の表１に示す。
【表１】
2009534454.tif 000013
2009534454.tif 000014
【０１３８】
現在のところ好適な基は、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ６、Ａ１０、Ａ１１、Ａ２２、およびＡ２３を含む。
基の具体的な１つのセットとしては、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ１０、およびＡ１１が挙げられる
基のさらに具体的な１つのセットとしては、Ａ２およびＡ１１が挙げられる
基の具体的な他のセットは、Ａ６、Ａ２２、およびＡ２３が挙げられる
基のさらなるセットは、Ａ１、Ａ２、およびＡ３が挙げられる
【０１３９】
Ａ２基において、星印キラル中心を示す。このキラル中心においてＲ配置を有する化合物は、本発明の化合物の好適なサブグループの１つを示す。
【０１４０】
Ｑ１およびＱ２
ＴＧが（２）基：
【化１１】
2009534454.tif 000015
である式（Ｉ）の化合物において、Ｑ１は、結合または１〜３つの炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、上記リンカー基における炭素原子の１つは、酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、あるいは、隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯによって置き換えられていてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキル、またはシクロプロピルであり、あるいはＲｑは、Ｒ１ｂまたはＱ１の他の炭素原子に結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖であり；リンカー基Ｑ１の炭素原子は、フッ素およびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基を場合により有していてもよい。
【０１４１】
Ｑ２は、結合または１〜３つの炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、上記リンカー基における炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基を場合により有していてもよい（但し、ヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない）。
【０１４２】
一実施形態において、Ｑ１およびＱ２は、同一または異なって、それぞれ結合または１〜３つの炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、上記リンカー基における炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基を場合により有してもよい（但し、ヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置しない）。
【０１４３】
本発明の化合物の１グループにおいて、Ｑ１およびＱ２のうち少なくとも１つは結合を表わす。化合物のこの群において、１つのサブグループはＱ１およびＱ２の両方が結合を表わす化合物からなる。他のサブグループにおいて、Ｑ１およびＱ２の一方は結合を表し、他方は１〜３つの炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基を表し、上記リンカー基における炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよい。
【０１４４】
Ｑ１および／またはＱ２が飽和炭化水素基である場合、炭化水素基は典型的には（ＣＨ２）ｎ（ｎは１、２、または３である）等のアルキレン基であり、１つの具体例はＣＨ２である。アルキレン基Ｑ１における炭素原子の１つは、例えば、酸素原子により場合により置き換えられていてもよく、このような基の例はＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２である。
【０１４５】
上記リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子は、オキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基を場合により有していてもよい（但し、ヒドロキシ基はＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）。典型的には、ヒドロキシ基が存在する場合はＮＲ２Ｒ３に対してβ位に位置する。一般的に、１つ以下のヒドロキシ基が存在し得る。フッ素原子が存在する場合は、例えば、フッ素原子はジフルオロメチレンまたはトリフルオロメチル基に存在する。
【０１４６】
化合物の１サブグループにおいて、Ｑ１は、１〜３つの炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、上記リンカー基における隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯによって置き換えられてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒｑは、Ｒ１ｂとまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖である。１つの好ましい実施形態において、Ｒｑは水素である。他の実施形態において、ＲｑはＣ１−４アルキルまたはシクロプロピル、好ましくはメチルである。別の実施形態において、ＲｑはＲ１ｂとまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖である。
【０１４７】
ＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯを含有するリンカー基Ｑ１の例は、カルボニル基がＥに結合した、基ＣＨ２ＮＨＣＯまたはＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯである。
【０１４８】
ＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯを含有するリンカー基Ｑ１の例は、ＲｑがＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖である場合、下記式で表わされる基である。
【化１２】
2009534454.tif 000016
式中、＊は部分Ｅとの結合地点を表し、ｑ’’は０、１、または２であり、Ｒ１ｂとの結合地点は文字「ｃ」により示されている。
【０１４９】
ＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯを含有するリンカー基Ｑ１の例は、ＲｑがＲ１ｂと結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖である場合、下記式で表わされる基である。
【化１３】
2009534454.tif 000017
式中、ｑは上記と同義であり、Ｒ１ｂはアリールまたはヘテロアリール基である。この種の部分Ｒ１ｂ−Ｑ１の具体例としては、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニルが挙げられる。
【０１５０】
当然のことながら、オキソ基がＮＲ２Ｒ３基に隣接する炭素原子に存在している場合、式（Ｉ）の化合物はアミドとなる。
【０１５１】
本発明の一実施形態において、フッ素原子はリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない。
【０１５２】
本発明の他の実施形態において、ヒドロキシ基はリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない。
【０１５３】
別の実施形態において、オキソ基はリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物の１グループにおいて、ヒドロキシ基もフッ素原子もリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない、例えば、リンカー基Ｑ１および／またはＱ２は非置換である。
【０１５５】
本発明の化合物の他のグループにおいて、リンカー基Ｑ２が存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に結合する炭素原子において分岐構造を有し得る。例えば、ＮＲ２Ｒ３基に結合する炭素原子は一対のｇｅｍ−ジメチル基と結合し得る。
【０１５６】
Ｑ１およびＱ２は基Ｅの同一原子に、または異なる原子に結合してもよい。一実施形態において、Ｑ１およびＱ２は基Ｅの同一原子（例えば、炭素原子）に結合する。
【０１５７】
Ｒ１ａ
Ｒ１ａ基はアリールまたはヘテロアリール基であり、一般的な好ましい選択肢および定義と題された項で開示したこのような基のリストから選択され得る。
【０１５８】
Ｒ１ａは単環式でも二環式でもよく、好適な一実施形態では単環式である。単環式アリールおよび単環式ヘテロアリール基の具体例としては、２つまでの窒素環員を含有する６員アリールおよびヘテロアリール基と、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３つまでのヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール基である。
【０１５９】
このような基の例としてフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジンがあり、フェニルが現在のところ好ましい。
【０１６０】
Ｒ１ａ基は非置換であるか、または５つまでの置換基により置換され、置換基の例としては、上記基Ｒ１０に記載されたものである。
【０１６１】
具体的置換基は、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ニトロ；Ｃ１−２アルコキシ、カルボキシ、またはヒドロキシでそれぞれ場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシ基；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル；フェニル−Ｃ１−４アルコキシ；ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−４アルコキシ、およびフェノキシを含む（上記ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルコキシおよびフェノキシ基がＣ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ならびにメトキシまたはヒドロキシでそれぞれ場合により置換されたＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選択される１、２、または３つの置換基で、それぞれ場合により置換される）。
【０１６２】
好適な置換基は、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（上記ヘテロアリール基は１つ以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；フェニル；ピリジル；およびフェノキシ（上記フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されているＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選択される１、２、または３つの置換基によってそれぞれが場合により置換されている）を含む。
【０１６３】
一実施形態において、Ｒ１ａ基が、非置換、あるいはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；フェニル；チエニル；フラニル；フェノキシ、ベンジルオキシ；シアノ；Ｃ３−４シクロアルキル、ならびにＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシでそれぞれ場合により置換されたＣ１−４アルコキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選択される５つまでの置換基によって置換される。
【０１６４】
５つまでの置換基が存在し得るが、置換基が、０、１、２、３、または４つであることがより典型的であり、０、１、２、または３つであることが好ましく、０、１、または２つであることがより好ましい。
【０１６５】
化合物の具体的なサブグループにおいて、Ｒ１ａ基（例えば、Ｒ１ａが置換フェニル基である場合）が、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル；トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；フェニル；フェノキシ、およびベンジルオキシから選択される１つまたは２つの置換基を有し得る。
【０１６６】
Ｒ１ａがフェニル基である場合、置換基との組合せの具体例は、モノ−クロロフェニル、ジクロロフェニル、ヒドロキシフェニル、フルオロ−クロロフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、メトキシ−クロロフェニル、フルオロフェニル、およびジフルオロフェニルを含む。
【０１６７】
Ｒ１ａが６員アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール基である場合、置換基は有利には６員環においてパラ位に存在しうる。置換基がパラ位に存在する場合、それは好ましくはフッ素原子より大きさが大きい。
【０１６８】
化合物の１つのサブグループにおいて、Ｒ１ａ基は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、メトキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される置換基をパラ位に有するフェニル基である。
【０１６９】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１ａ基は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、およびメトキシから選択される置換基をオルト位に有し、場合によりフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、およびメトキシから選択される第２の置換基をメタ位またはパラ位に有するフェニル基である。
【０１７０】
Ｒ１ａ基 の具体例が下記表２において示され、ＡまたはＱ１（またはＱ１が結合である場合はＥ）との結合地点が星印により示されている。
【表２】
2009534454.tif 000018
2009534454.tif 000019
【０１７１】
基の好適な１つのグループとしては、Ｂ２、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ１７、Ｂ１８、Ｂ１９、およびＢ１９を含む。
【０１７２】
特に好適な基としては、Ｂ２が挙げられる。
【０１７３】
Ｒ１ｂ
本明細書中の先に述べた部分等に記載の通り、Ｒ１ｂ基は水素またはＲ１ａ基である。
【０１７４】
化合物の１つのサブグループにおいて、Ｒ１ｂは水素である。
【０１７５】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１ｂはアリールまたはヘテロアリール基Ｒ１ａである。
【０１７６】
Ｒ２およびＲ３
式（Ｉ）の化合物の１つのグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素；Ｃ１−４ヒドロカルビル；およびＣ１−４アシルから選択され得、上記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基によって場合により置換される。
【０１７７】
化合物の当該グループにおいて、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選択される化合物があり、上記ヒドロカルビルおよびアシル基はそれぞれ単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール基により場合により置換されている。
【０１７８】
また化合物の当該グループにおいて、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選択される本発明の化合物のサブグループもある。
【０１７９】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選択され、上記ヒドロカルビルおよびアシル部分は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメトキシから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換される。
【０１８０】
化合物の上記グループおよびサブグループのそれぞれにおいて、置換または非置換でありＮＲ２Ｒ３の一部を形成するヒドロカルビル基は、典型的にはアルキル基であり、より一般的にはＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキル基、例えば、メチル基である。
【０１８１】
ヒドロカルビル部分がヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはメトキシ基によって置換される場合、典型的には、置換基とＮＲ２Ｒ３基の窒素原子との間に少なくとも２つの炭素原子が存在する。置換ヒドロカルビル基の具体例としては、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルが挙げられる。
【０１８２】
本発明の化合物の他のグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選択される。
【０１８３】
化合物の具体的なサブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびメチルから選択され、したがって、ＮＲ２Ｒ３は、アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基であり得る。
【０１８４】
一実施形態において、ＮＲ２Ｒ３がアミノ基である。他の具体的な実施形態において、ＮＲ２Ｒ３がメチルアミノ基である。
【０１８５】
他の実施形態において、Ｃ１−４ヒドロカルビル基はシクロプロピル、シクロプロピルメチル、またはシクロブチル基であり得る。
【０１８６】
化合物の他のグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子とともに、イミダゾール基、および４〜７環員を有しＯおよびＮから選択される第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基から選択される環式基を形成する。
【０１８７】
化合物のさらなるグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子とともに、４〜７環員を有しＯおよびＮから選択される第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する。
【０１８８】
飽和単環ヘテロ環式基は、非置換、または本願の一般的な好ましい選択肢および定義の項において記載される１つ以上の置換基Ｒ１０によって置換され得る。しかし、典型的には、ヘテロ環式基の置換基はいずれもＣ１−４ヒドロカルビル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル）、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、およびジメチルアミノ等の比較的小さい置換基になる。具体的な置換基としては、メチル基が挙げられる。
【０１８９】
飽和単環式環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはアゼパン環等のアザシクロアルキル基でもよく、このような環は典型的には非置換である。また、飽和単環式環はＯおよびＮから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、このような基の例としてはモルホリンおよびピペラジンが挙げられる。追加のＮ原子が環に存在している場合、これはＮＨ基あるいはＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、またはＮ−イソプロピル基等のＮ−Ｃ１−４アルキル基の一部を形成し得る。
【０１９０】
ＮＲ２Ｒ３がイミダゾール基を形成する場合、イミダゾール基は、非置換、または例えばＣ１−４ヒドロカルビル（例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、およびブチル）、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、およびジメチルアミノ等の１つ以上の比較的小さい置換基によって置換され得る。具体的な置換基としては、メチル基が挙げられる。
【０１９１】
ＴＧが（１）基である式（Ｉ）において、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子とリンカー基Ａからの１つ以上の原子とともに、４〜７環員を有しＯおよびＮから選択される第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し得る。
【０１９２】
このような化合物の例は、ＮＲ２Ｒ３およびＡが式：
【化１４】
2009534454.tif 000020
の単位を形成する化合物を含む。
【０１９３】
式中、ｔおよびｕはそれぞれ０、１、２、または３である（但し、ｔおよびｕの合計が２〜４の範囲にある）。
【０１９４】
さらにこのような化合物の例は、ＮＲ２Ｒ３およびＡが、式：
【化１５】
2009534454.tif 000021
の環式基を形成する化合物を含む。
【０１９５】
式中、ｖおよびｗはそれぞれ０、１、２、または３である（但し、ｖおよびｗの合計が２〜５の範囲にある）。環状化合物の具体例としては、ｖおよびｗが両方とも２である化合物が挙げられる。
【０１９６】
さらにこのような化合物の例は、ＮＲ２Ｒ３およびＡが、式：
【化１６】
2009534454.tif 000022
の環式基を形成する化合物を含む。
【０１９７】
式中、ｘおよびｗはそれぞれ０、１、２、または３である（但し、ｘおよびｗの合計が２〜４の範囲にある）。環状化合物の具体例としては、ｘが２でありｗが１である化合物が挙げられる。
【０１９８】
ＴＧが（２）基である式（Ｉ）の他の実施形態において、ＮＲ２Ｒ３およびそれが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子は、シアノ基を形成する。
【０１９９】
ＴＧが（２）基である式（Ｉ）の他の実施形態において、ＮＲ２Ｒ３は上記で定義したものと同義であるが、ＮＲ２Ｒ３およびそれが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子は、シアノ基を形成しなくてもよい。
【０２００】
ＴＧが（２）基である式（Ｉ）のさらなる実施形態において、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子とリンカー基Ｑ２の１つ以上の原子とともに、４〜７環員を有しＯおよびＮから選択される第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する。
【０２０１】
「Ｅ」基
式（Ｉ）において、Ｅは、単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、一般的な好ましい選択肢および定義と題される項において記載の基から選択され得る。
【０２０２】
炭素環式またはヘテロ環式基Ｅは芳香族でもまたは非芳香族でもよい。
【０２０３】
一実施形態において、炭素環式またはヘテロ環式基Ｅは非芳香族である。
【０２０４】
他の実施形態において、炭素環式またはヘテロ環式基Ｅは芳香族である。
【０２０５】
Ｅが芳香族基、すなわちアリールまたはヘテロアリール基である場合、上記基は上記の一般的な好ましい選択肢および定義の部分で示されたこのような基の例から選択される。
【０２０６】
ＴＧが（２）基である式（Ｉ）において、
好適なＥ基は、単環および二環式アリールおよびヘテロアリール基であり、具体的には、フェニル、ピリジン、ピラゾール、ピラジン、ピリダジンまたはピリミジン環、より具体的には、フェニル、ピリジン、ピラゾール、ピラジンまたはピリミジン環、より好ましくは、ピリジン、ピラゾールまたはフェニル環、最も好ましくは、フェニル環等の５員または６員芳香環あるいはヘテロ芳香環を含有する基である。
【０２０７】
二環式基の例は、ベンゾ縮合およびピリド縮合基を含み、Ａ基および環状Ｘ基は両方ともベンゾ部分またはピリド部分に結合する。
【０２０８】
一実施形態において、Ｅが単環式基である。
【０２０９】
単環炭素環式またはヘテロ環式基は、典型的には５または６環員を含有し、ヘテロ環式基は、典型的にはＯ、Ｎ、およびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する。
【０２１０】
単環式基の具体例は、フェニル、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、ピラジンおよびピリジン等の単環アリールおよびヘテロアリール基を含み、フェニルが現在のところ好ましい。
【０２１１】
単環アリールおよびヘテロアリール基の１つのサブセットは、フェニル、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピリミジン、およびピリジンを含む。
【０２１２】
非芳香族単環式基の例は、上記一般的な好ましい選択肢および定義の項において示す通りである。
【０２１３】
基の具体例には、シクロヘキサンおよびシクロペンタン等のシクロアルカンならびに、ピペリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびピペラゾン等の含窒素環がある。
【０２１４】
１つの具体的な非芳香族単環式基はピペリジン基、より具体的にはピペリジン環の窒素原子が二環式基に結合したピペリジン基である。
【０２１５】
他の具体的な基は、ピペリジン環の１つの窒素原子が二環式基に結合し、ピペリジン環の他の窒素原子がＡ基に結合したピペラジン基である。
【０２１６】
ＴＧが（１）基である式（Ｉ）の化合物において、Ａ基および環状Ｘ基が、Ｅ基の隣接する員環に結合しないことが好ましい。例えば、環状Ｘ基は、メタまたはパラ相対配向でＥ基に結合し得る。そのようなＥ基の例は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、２，５−ピリジレン、２，４−ピリジレン、１，４−ピペラジニル、および１，４−ピペラゾニルを含む。さらなる例としては、１，３−二置換５環員を含む。
【０２１７】
基Ｅは非置換であるか、上記と同義の基Ｒ１０から選択される４つまでの置換基Ｒ８を有している。しかし、より典型的には、置換基Ｒ８は、ヒドロキシ；オキソ（Ｅが非芳香族である場合）；ハロゲン（例えば、塩素および臭素）；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシ；Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル；ならびにハロゲン（例えば、塩素および臭素）、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、またはメトキシによって場合により置換されたフェニルから選択される。
【０２１８】
好ましくは０〜３つの置換基、より好ましくは０〜２つの置換基、例えば０または１つの置換基がある。一実施形態において、Ｅ基は非置換である。
【０２１９】
Ｅは、以下でなくてもよい。
置換ピリドン基
置換チアゾール基
置換または非置換ピラゾールまたはピラゾロン基
置換または非置換二環式縮合ピラゾール基
チオフェン環と縮合したフェニル環またはチオフェン環と縮合した６員含窒素ヘテロアリール環
置換または非置換ピペラジン基
【０２２０】
ＴＧ部分が（１）基である式（Ｉ）の化合物において、Ｅ基は、５または６員を有するアリールまたはヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基はＯ、Ｎ、およびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する）であり得る。Ｅ基は、式：
【化１７】
2009534454.tif 000023
で示される。
【０２２１】
式中、＊は環状Ｘ基への結合地点を示し、「ａ」はＡ基の結合を示し；
ｒは、０、１、または２であり；
Ｕは、ＮおよびＣＲ１２ａから選択され；
Ｖは、ＮおよびＣＲ１２ｂから選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは同一または異なって、それぞれ水素、またはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、およびＳから選択される１０までの原子を含有する置換基であり（但し、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂに存在する非水素原子の合計数は１０を超えない）；あるいは
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それらが結合する炭素原子とともに、ＯおよびＮから選択される２つまでのヘテロ原子を含有する非置換５員または６員飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ１０は上記と同義である。
【０２２２】
化合物の１つの好適なグループにおいて、Ｅは、基：
【化１８】
2009534454.tif 000024
であり、
式中、＊は環状Ｘ基への結合地点を示し、「ａ」はＡ基の結合を示し；
Ｐ、Ｑ、およびＴは同一または異なって、Ｎ、ＣＨ、およびＮＣＲ１０から選択され（但し、Ａ基は炭素原子に結合する）；Ｕ、Ｖ、およびＲ１０は上記と同義である。
【０２２３】
化合物の他の好適なグループにおいて、Ｅは、基：
【化１９】
2009534454.tif 000025
であり、
式中、Ｒ１６は水素または上記と同義の基Ｒ１０、Ｒ１２ａまたはＲ１２ｂである。
【０２２４】
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの例としては、水素と、１０以下の非水素原子を有する上記で定義したような置換基Ｒ１０が挙げられる。Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２Ｈ、アセトアミド、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジン、ピペラジノ、モルホリノ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メシルアミノ、およびトリフルオロアセトアミドが挙げられる。
【０２２５】
ＵがＣＲ１２ａかつ／またはＶがＣＲ１２ｂである場合、炭素原子環員Ｃに直接結合するＲ１２ａおよびＲ１２ｂにおける原子または基は、好ましくはＨ、Ｏ（例えば、メトキシの場合）、ＮＨ（例えば、アミノおよびメチルアミノの場合）、およびＣＨ２（例えば、メチルおよびエチルの場合）から選ばれる。
【０２２６】
式（Ｉ）において、ＴＧが（１）基の場合のＥ基の具体例、ならびにその基Ａ（ａ）および環Ｘ（＊）への結合地点を以下の表３に示す。
【表３】
2009534454.tif 000026
【０２２７】
表中、置換基Ｒ１３は、メチル、塩素、フッ素、およびトリフルオロメチルから選択される。
【０２２８】
本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）ならびにそのサブグループまたはサブ定義におけるＥの定義に対して、場合により、以下のような例外を適用してもよい。
Ｅは、Ｘ基に対してパラ位に結合する硫黄原子を有するフェニル基ではない。
Ｅは、置換または非置換ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、またはベンゾチアゾール基ではない。
【０２２９】
ＴＧ部分が（２）基である式（Ｉ）において、部分Ｑ１およびＱ２は、基Ｅにおいて同一炭素原子に結合するか、またはそれらは別々の原子に結合する。基Ｅが芳香族である場合、Ｑ１およびＱ２は基Ｅで同一炭素原子に結合できないが、例えば、隣接する炭素原子へは結合してよいことは明らかである。
【０２３０】
一実施形態において、Ｅは非芳香族であり、Ｑ１およびＱ２が基Ｅにおいて同一炭素原子に結合する。
【０２３１】
他の実施形態において、Ｑ１およびＱ２が基Ｅにおいて異なる原子に結合する。
【０２３２】
基Ｑ２および二環式基は、メタまたはパラ相対配向で基Ｅに結合することが好ましい、すなわちＱ２と二環式基とは、基Ｅの隣接環員に結合されない。このような基Ｅの例としては、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、２，５−ピリジレン、２，４−ピリジレン、１，４−ピペリジニル、１，４−ピペリドニル、１，４−ピペラジニル、および１，４−ピペラゾニルが挙げられる。
【０２３３】
基Ｅは非置換であるか、上記のような基Ｒ１０から選択される４つまでの置換基Ｒ１１を有している。しかし、より典型的には、置換基Ｒ１１はヒドロキシ、オキソ（Ｅが非芳香族である場合）、ハロゲン（例えば、塩素および臭素）、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシ、およびＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルから選択される。
【０２３４】
典型的には、０〜３つの置換基、より一般的には０〜２つの置換基、例えば０または１つの置換基がある。一実施形態において、Ｅ基は非置換である。
【０２３５】
本発明の化合物の具体的な１つのグループにおいて、Ｅは、基：
【化２０】
2009534454.tif 000027
であり、Ｇ３は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、およびＮＨから選択され、Ｇ４は、ＮおよびＣＨから選択される。
【０２３６】
基Ｅの具体例が、基Ｑ１およびＱ２（ａ）ならびに二環式基（＊）への結合点とあわせて、下記表４に示される。
【表４】
2009534454.tif 000028
【０２３７】
１つの好ましい基Ｅは、基Ｄ９である。
【０２３８】
Ｘ基
【化２１】
2009534454.tif 000029
【０２３９】
環状Ｘ基は、５つまでがＯ、Ｎ、およびＳから選択されるヘテロ原子である８〜１２環員を有する二環ヘテロ環式基である。
【０２４０】
二環ヘテロ環式基の例は、上記一般的な好ましい選択肢および定義の項において示す通りである。
【０２４１】
典型的には、環状Ｘ基が、８〜１０環員、例えば、９〜１０環員を有する。
【０２４２】
一実施形態において、環状Ｘ基が、場合により置換された二環式ヘテロアリール基である。
【０２４３】
二環式ヘテロアリール基の例は、５員または６員炭素環式またはヘテロ環式芳香と縮合したピリジンまたはピリミジン環を含む。そのような基の１つの具体例として、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン基が挙げられる。
【０２４４】
一実施形態において、環状Ｘ基は、
【化２２】
2009534454.tif 000030
の形態をとってもよく、
式中、Ｇ５は、水素結合アクセプター原子または基である。
【０２４５】
「水素結合アクセプター」という用語は、よく知られた語であり、同一または隣接した分子中の水素原子と水素結合を形成可能な基をさす。例えば、『機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、７５〜７９頁および当該文献中の言及を参照。この文脈において、水素結合アクセプターは、窒素、酸素、および硫黄原子；ならびに窒素、酸素、および硫黄原子を含有する基を含む。
【０２４６】
水素結合アクセプターの具体例としては、下記表５に示す基が挙げられる。星印は、Ｅ基への結合地点を示す。
【表５】
2009534454.tif 000031
【０２４７】
環状Ｘ基は、１つの水素結合アクセプター、または１つ以上（例えば、２または３つ）の水素結合アクセプター部分を含んでいてもよい。
【０２４８】
環状Ｘ基は、Ｇ５基に隣接する水素結合ドナー基を含んでいてもよい。したがって、環状Ｘ基は、
【化２３】
2009534454.tif 000032
の形態をとってもよく、
式中、Ｇ５は、水素結合アクセプター原子または基であり、Ｄは、水素結合ドナー基である。
【０２４９】
水素結合ドナー基は、例えば、ＮＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＳＨ、またはＣ−Ｈであってもよい。
【０２５０】
ｎおよびＲ４
存在する場合に水素アクセプターＧ５の一部を形成し得るいかなる原子または基をも考慮しないならば、環状Ｘ基は、非置換環系（ｎ＝０）または置換環系（ｎ＝１、２、３、または４）であってもよい。
【０２５１】
式（Ｉ）において、Ｒ４は、独立して、オキソ；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−６ヒドロカルビルオキシ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；ＮＨＣＯＮＨＲ９；およびＮＨＲ９から選択される。
【０２５２】
より典型的には、Ｒ４は、オキソ、アミノ、ＮＨＣＯＲ９；ＮＨＲ９；ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択される。Ｒ４の好適な値は、オキソおよびメチルを含む。
【０２５３】
好ましくは、ｎは、０、１、または２である。
【０２５４】
一実施形態において、ｎは０である。
【０２５５】
他の実施形態において、ｎは１または２である。
【０２５６】
Ｒ４がＣＯＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９；ＮＨＣＯＮＨＲ９；またはＮＨＲ９である場合；Ｒ９はＲ９ａまたは（ＣＨ２）Ｒ９ａ基であり、Ｒ９ａは炭素環式またはヘテロ環式であってもよい単環または二環式基である。
【０２５７】
炭素環式およびヘテロ環式基の例は、上記一般的な好ましい選択肢および定義の項において示す通りである。
【０２５８】
典型的には炭素環式およびヘテロ環式基は、単環である。
【０２５９】
好ましくは、炭素環式およびヘテロ環式基は、芳香族である。
【０２６０】
Ｒ９基は、典型的には非置換フェニルまたはベンジル、あるいはハロゲン；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；Ｃ１−４アシルオキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−４アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−４アルコキシ；フェニル、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基；Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される２つまでのヘテロ原子を含有する飽和炭素環式およびヘテロ環式基、から選択される１、２、または３つの置換基によって置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０２６１】
部分：
【化２４】
2009534454.tif 000033
の例を表６に示す。星印は、Ｅ基への結合地点を示す。
【表６】
2009534454.tif 000034
【０２６２】
好適な基は、Ｆ１、Ｆ１９、およびＦ２０を含む。
【０２６３】
特に好適な基は、Ｆ１である。
【０２６４】
式（Ｉ）の具体的かつ好適なサブグループ
式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループは、一般式（ＩＩ）：
【化２５】
2009534454.tif 000035
（式中、Ａ基は、ベンゼン環のメタ位またはパラ位に結合し、ｑは０〜４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式（Ｉ）、ならびにそのサブグループ、例、および好ましい選択肢に関して本明細書において記載される通りであり；Ｒ８は、上記と同義の置換基である）ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシドを有する。式（ＩＩ）において、ｑは、好ましくは０、１、または２であり、より好ましくは０または１であり、最も好ましくは０である。好ましくは、Ａ基はベンゼン環のパラ位に結合する。
【０２６５】
例えば、式（ＩＩ）の化合物の１つのサブグループは、式（ＩＩａ）：
【化２６】
2009534454.tif 000036
（式中、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書において記載される通りであり、ｘは０または１であり、ｙは、０、１、または２である）ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシドで示すことができる。一実施形態において、ｘおよびｙは両方とも１である。他の実施形態において、ｘは０でありｙは１である。
【０２６６】
式（ＩＩ）の化合物の他のサブグループは、式（ＩＩｂ）：
【化２７】
2009534454.tif 000037
（式中、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｘおよびｙは上記と同義であり、ｚは、０、１、または２である（但し、ｙおよびｚの合計が４を超えない））ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシドで示すことができる。具体的な一実施形態において、ｙは２でありｚは１である。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物の他のサブグループは、一般式（ＩＩｃ）：
【化２８】
2009534454.tif 000038
（式中、Ａ基は、ピペリジン環の３位または４位に結合し、ｑは０〜４であり；Ｘ、ｎ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）、ならびにそのサブグループ、例、および好ましい選択肢に関して本明細書において記載される通りであり；Ｒ１０は、上記と同義の置換基である）ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシドを有する。式（ＩＩｃ）において、ｑは、好ましくは０、１、または２であり、より好ましくは０または１であり、最も好ましくは０であり、かつ／またはｎは好ましくは０である。
【０２６８】
式（Ｉ）の化合物の他のサブグループは、一般式（ＩＩＩ）：
【化２９】
2009534454.tif 000039
（式中、Ｘ、Ｒ１ｂ、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、およびＮＲ２Ｒ３は、式（Ｉ）、ならびにそのサブグループ、例、および好ましい選択肢に関して本明細書において記載される通りである）ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシドを有する。式（ＩＩＩ）において、具体的には、化合物は、Ｑ１が結合またはＣ１−２アルキレン基であり、Ｑ２が結合またはメチレン基である化合物である。好ましくは、Ｒ１ｂはアリールまたはヘテロアリール基Ｒ１ａである。
【０２６９】
式（ＩＩＩ）において、好ましくは、ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２またはＮＨＭｅである。
【０２７０】
本発明の好適な化合物の他のグループは、式（ＩＶ）：
【化３０】
2009534454.tif 000040
（式中、Ｔ１は、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ１８であり；Ｒ１７は水素またはＲ４基であり；Ｒ１８は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ａ、Ｅ、Ｔ、Ｒ１ａ〜Ｒ４、およびＲ１６は、本明細書において記載される通りである）ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシドで示すことができる。
【０２７１】
式（ＩＶ）中、化合物の１つのサブグループにおいて、ＴがＮでありＴ１が、Ｓ、Ｏ、およびＮＨから選択される。化合物の好適なグループにおいて、Ｔ１がＳである。
【０２７２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）、ならびにその実施形態において、基Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは好ましくは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基、典型的には５または６環員の単環式アリールまたはヘテロアリール基である。具体的なアリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ場合により置換された、フェニル、ピリジル、フラニル、およびチエニル基である。場合により置換されたフェニル基が特に好ましい。
【０２７３】
一方、基Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、例えば、場合により置換されたナフチル基、例えば、場合により置換された１−ナフチル基である。このような基の一具体例は、非置換１−ナフチルである。
【０２７４】
上記アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニル、ピリジル、フラニル、またはチエニル基）は非置換であるか、または５つまでの置換基により置換されていてもよい。
【０２７５】
上記式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩＩ）の化合物の具体的なサブグループは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれが非置換フェニルであるか、より好ましくは、１〜３つ（より好ましくは１つまたは２つ）の置換基を有するフェニルであり、該置換基が、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル基（上記Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル基は１つ以上のＣ１−２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合によりそれぞれ置換されている）；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（上記ヘテロアリール基は１つ以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；場合により置換されたフェニル；場合により置換されたピリジル；および場合により置換されたフェノキシ（上記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基の任意の置換基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−２ヒドロカルビルオキシ、およびＣ１−２ヒドロカルビル基、上記Ｃ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビル基は、それぞれメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されている、から選択される１、２、または３つの置換基である）である、からなる。
【０２７６】
５つまでの置換基が存在し得るが、置換基が、０、１、２、３、または４つであることがより典型的であり、０、１、２、または３つであることが好ましく、０、１、または２つであることがより好ましい。
【０２７７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のそれぞれの一実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは非置換フェニル基であるか、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから独立して選択される１または２つの置換基により置換されたフェニル基である。
【０２７８】
より好ましくは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびベンジルオキシから独立して選択される１または２つの置換基を有する置換フェニル基から選択される。
【０２７９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の１つの具体的なサブグループにおいて、基Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、パラ位に塩素置換基を有するモノ置換フェニル基である。
【０２８０】
Ｒ１７は、好ましくは水素である。
【０２８１】
式（ＩＩＩ）の化合物の他のサブグループは、一般式（Ｖ）：
【化３１】
2009534454.tif 000041
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）、ならびにそのサブグループ、例、および好ましい選択肢に関して本明細書において記載される通りである）ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシドを有する。
【０２８２】
式（ＩＩＩ）の化合物の他のサブグループは、一般式（ＶＩ）：
【化３２】
2009534454.tif 000042
（式中、ｍは０、１、または２であり、ｍ’は０または１であり（但し、ｍおよびｍ’の合計は０〜２の範囲内である）、ｎは０または１であり、ｐは０、１、２、または３であり、ＲｘおよびＲｙは同一または異なって、それぞれ水素、メチル、およびフッ素から選択され、Ｒ１２はＣＮまたはＮＲ２Ｒ３であり、各Ｒ１３は独立してＲ１０から選択され、ここでＸ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ１０は上記で定義したものと同義である）ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシドを有する。
【０２８３】
式（ＶＩ）において、ｍは好ましくは０または１である。ｍ’が０である場合、より好ましくはｍは１である。ｍ’が１である場合、好ましくはｍは０である。
【０２８４】
化合物の１グループにおいては、ｎは０である。化合物の他のグループにおいては、ｎは１である。
【０２８５】
好ましくはｐは０、１、または２であり、Ｒ１３はヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選択される。
【０２８６】
より好ましくは、Ｒ１３はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびベンジルオキシから選択される。
【０２８７】
例えば、フェニル基は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメトキシから選択される置換基Ｒ１３をパラ位に、および場合によりフッ素、塩素、またはメチルから選択される第２の置換基をオルト位またはメタ位に有してもよい。このサブグループでは、フェニル基は一置換であり得る。一方、フェニル基は二置換であってもよい。
【０２８８】
化合物の他のサブグループにおいて、ｐは１であり、置換基Ｒ１３はパラ位の塩素置換基である。
【０２８９】
化合物の他のサブグループにおいて、ｐは２であり、フェニル基はジクロロフェニル基であり、その具体例としては２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、および２，３−ジクロロフェニルである。
【０２９０】
式（ＶＩ）の化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１２はＮＲ２Ｒ３であり、より好ましくはＲ１２は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびＮＭｅ２から選択され、ＮＨ２が特に好ましい。
【０２９１】
式（ＶＩ）の化合物の１つの具体的なサブグループは、式（ＶＩＩ）：
【化３３】
2009534454.tif 000043
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｗはそれぞれ独立して水素またはメチルであり、Ｘ、ｎ、ｐ、Ｒ４、およびＲ１３は、本明細書において記載される通りである）ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシドで示すことができる。
【０２９２】
一実施形態において、Ｒｗは水素である。他の実施形態において、Ｒｗはメチルである。好ましくは、ｐは、０、１、または２である。好ましくは、ＲｘおよびＲｙが両方とも水素である。
【０２９３】
一方、ＲｘおよびＲｙは両方ともメチルでもよく、または両方ともフッ素でもよく、またはＲｘおよびＲｙのうち一方が水素で、他方がメチルまたはフッ素でもよい。
【０２９４】
式（ＩＩＩ）の化合物の他のサブグループは、式（ＶＩＩＩ）
【化３４】
2009534454.tif 000044
（式中、Ｒ２５は水素またはメチルであり、Ｘ、Ｒ１３、Ｒ４、およびＲｗは本明細書において記載される通りである）ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシドで示すことができる。
【０２９５】
好ましくは、ｐは、０、１、または２である。
【０２９６】
化合物の１グループにおいて、Ｒ２５は水素である。化合物の他のグループにおいて、Ｒ２５はメチルである。
【０２９７】
一実施形態において、Ｒｗは水素である。他の実施形態において、Ｒｗはメチルである。
【０２９８】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の具体的な化合物は、ｎが０のものである。
【０２９９】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のそれぞれにおいて、好ましい置換基Ｒ１３の１グループは塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、およびベンジルオキシからなる。
【０３００】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）において、ｐは好ましくは１または２である。
【０３０１】
一実施形態において、ｐは１である。
【０３０２】
他の実施形態において、ｐは２である。
【０３０３】
ｐが１である場合、フェニル環は２−置換、３−置換、または４−置換であってもよい。
【０３０４】
ｐが１である基の具体例としては、上記表２における基Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１５、Ｂ１８、およびＢ１９である。より好ましい基は、表２における基Ｂ２、Ｂ５、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１５、Ｂ１８、およびＢ１９である。
【０３０５】
ｐが２である場合、フェニル環は、例えば、２，３−二置換、２，４−二置換、または２，５−二置換であってもよい。
【０３０６】
ｐが２である基の具体例としては、表２における基Ｂ４、Ｂ７、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１６、Ｂ１７、およびＢ２０である。
【０３０７】
本発明の化合物の他のサブグループは、式（ＩＸ）：
【化３５】
2009534454.tif 000045
（式中、Ａｒは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２つまでのヘテロ原子環員を有し、フッ素、塩素、メチル、およびメトキシから選択される１または２つの置換基によって場合により置換された、５または６員単環式アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ１３ａはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメトキシから選択される置換基であり、ｒは０、１、または２（より典型的には０または１）であり、Ｘ、Ｑ１、Ｑ２、ＮＲ２Ｒ３、およびＲ４は上記で定義したものと同義である。）ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシドで示すことができる。
【０３０８】
式（ＩＸ）において、具体的な５または６員単環式アリールまたはヘテロアリール基Ａｒは、フェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルから選択され、それぞれ場合により本明細書で定義されているように置換される。１つの具体的な単環式アリール基は、場合により置換されたフェニルであり、非置換フェニルが具体的な例である。
【０３０９】
式（ＩＸ）において、好ましい化合物は、ＮＲ２Ｒ３が、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびＮＭｅ２から選択され（ＮＨ２が特に好ましい）、かつ／またはＲ４が水素またはメチル（より好ましくは水素）であり、かつ／またはＱ１がＣＨ２およびＣＨ２ＮＨＣＯ（上記カルボニル基は、ピペリジン環に結合）から選択され、かつ／またはＱ２がＣＨ２および結合から選択される（より好ましくは結合）。
【０３１０】
誤解を避けるため記述すると、Ｒ１ａおよびＲ１ｂ基の一般なおよび特定の好ましい選択肢、実施形態および例のそれぞれは、基Ｘおよび／またはＱ１および／またはＱ２および／またはＲ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ９の一般的なおよび特定の好ましい選択肢、実施形態および例と組合されてもよく、このような組合せはすべて本明細書に包含されると理解すべきである。
【０３１１】
式（Ｉ）の化合物を形成する種々の官能基および置換基は、典型的には、式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、６５０未満、６００未満、または５５０未満になる。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０３１２】
以下の実施例において、本発明の具体的な化合物を説明する。
【０３１３】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位元素
この項において、本願の他の全ての項と同様、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（Ｉ）への言及は、本明細書において記載される式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）ならびにその全てのサブグループ、好ましい選択肢、および実施例への言及を含む。
【０３１４】
特に断りのない限り、具体的な化合物への言及は、例えば、以下に検討されるそのイオン、塩、溶媒和物、および保護された形態も含む。
【０３１５】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩形態で、例えば、酸付加塩、または特定の場合にはカルボン酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩により存在しうる。全てのこのような塩が本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物への言及には上記化合物の塩形態を含む。本願の既出部分のように、式（Ｉ）への全ての言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（ＩＩ）とそのサブグループにも言及していると解釈するべきである。
【０３１６】
塩形態は、『医薬用塩：特性、選択および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）』（ハインリヒスタール（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ）（編者）、カミールワーマス（Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、全３８８頁、２００２年８月）に記載の方法に従い、選択および調製される。例えば、ある塩形態が不溶性または難溶性である有機溶媒に遊離塩基を溶解し、必要な酸を適切な溶媒に添加して、溶液から塩を析出させることで、酸付加塩を調製し得る。
【０３１７】
酸付加塩は、無機および有機両方の様々な酸と形成される。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸および（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸と、アシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂とからなる群より選択される酸と形成される塩が挙げられる。
【０３１８】
酸付加塩の具体的な１つのグループは、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸で形成した塩を含む。
【０３１９】
酸付加塩の他のグループは、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、および酒石酸で形成した塩を含む。
【０３２０】
本発明の化合物は、塩が形成される酸のＰＫａに応じてモノ塩またはジ塩として存在してもよい。
【０３２１】
化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性となりうる官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となりうる）を有していれば、塩は適切なカチオンと形成される。適切な無機カチオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋等のアルカリ土類カチオンと、Ａｌ３＋等の他のカチオンが挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、またリジンおよびアルギニン等のアミノ酸から誘導されるものである。一般的な四級アンモニウムイオンの例はとしてはＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０３２２】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含有している場合、例えば、当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成しうる。このような四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内である。
【０３２３】
アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物への本明細書での言及には、Ｎ−オキシドも含まれる。
【０３２４】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有している場合、１または２つ以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成することもある。Ｎ−オキシドの具体例としては、三級アミンの、または含窒素ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０３２５】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で対応のアミンを処理することにより形成できる（例えば、『機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）を参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、デディー（Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ）（『Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．』、１９７７年、７、５０９〜５１４頁）の方法により調製することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０３２６】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの異なる幾何異性体および互変異性体で存在することがあり、式（Ｉ）の化合物への言及は全てのこのような形態を含む。誤解を避けるため、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体のうち１つで存在し、１つのみが特に記載または示されていたとしても、他の全てが式（Ｉ）に含まれる。
【０３２７】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含有し、２つ以上の光学異性体の形態で存在しうる場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、個別の光学異性体または２種以上の光学異性体の混合物として、その全ての光学異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）を含む。
【０３２８】
例えば、Ａ基は１つ以上のキラル中心を含み得る。よって、ＥおよびＲ１が両方ともリンカー基Ａの同一の炭素原子に結合する場合、当該炭素原子は、典型的にはキラルであるため、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーの対として存在し得る（あるいは、化合物中に１より多いキラル中心が存在する場合、エナンチオマーの１つより多い対として存在する）。
【０３２９】
光学異性体はそれらの光学活性により（すなわち、＋および−異性体として）特徴付けおよび同定されるか、あるいはカーン、インゴールド、およびプレログ（Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇ）により開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて絶対立体化学に基づき特徴付けられる。『機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９２年、１０９〜１１４頁を参照。さらに、カーン、インゴールド＆プレログ、『アンゲヴァンテケミーインターナショナルエディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）』、Ｅｎｇｌ．、１９６６年、５、３８５〜４１５頁を参照。
【０３３０】
光学異性体はキラルクロマトグラフィー（キラル担体でのクロマトグラフィー）を含めたいくつかの技術により分離され、このような技術は当業者において周知である。
【０３３１】
キラルクロマトグラフィーの代わりに、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−ショウノウスルホン酸等のキラル酸でジアステレオアイソマーの塩を形成し、優先的結晶化によりジアステレオアイソマーを分離し、塩を解離させて、遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることによっても、光学異性体を分離可能である。
【０３３２】
式（Ｉ）の化合物が２種以上の光学異性体として存在する場合、一対のエナンチオマーのうち一方のエナンチオマーは、例えば、生物活性に関して、他方のエナンチオマーより有益であることがある。したがって、特定の状況下では、一対のエナンチオマーのうち一方のみ、または複数のジアステレオマーのうち１種のみを治療剤として用いることが望ましい。よって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在している、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。１つの一般的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在していてもよい。
【０３３３】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルのようなエステルも、式（Ｉ）に含まれる。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の他の実施形態において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含有する化合物であり、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。エステル基の具体例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表わされ、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の具体例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０３３４】
式（Ｉ）には、化合物の多形体、溶媒和物（例えば、水和物）、複合体（例えば、シクロデキストリンのどの化合物との包接複合体または包接化合物、または金属との錯体）、および化合物のプロドラッグも含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、生体内で式（Ｉ）の生物活性化合物へ変換される化合物を意味する。
【０３３５】
例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学上許容される易代謝性エステル）である。代謝に際して、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて活性薬を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物においてカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成されるが、適宜に、親化合物に存在する他の反応基を予め保護しておき、次いで必要であれば脱保護する。
【０３３６】
このような易代謝性エステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、Ｒは：Ｃ１−７アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；Ｃ１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；ならびにアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）−カルボニルオキシエチル）である。
【０３３７】
また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じ、またある化合物はさらなる化学反応により活性化合物を生じる （例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、リガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）等の場合）。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０３３８】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
この項において、本願の他の全ての項と同様、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（Ｉ）への言及は、本明細書において記載される式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）ならびにその全てのサブグループ、好ましい選択肢、および実施例への言及を含む。
【０３３９】
ＴＧが（１）基：
【化３６】
2009534454.tif 000046
である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物またはそのＮ−保護誘導体との反応により調製され、ここで、Ｘ、Ｘｇ、Ａ、Ｅ、ｎ、およびＲ１ａ〜Ｒ４は上記と同義であり、基ＸＧおよびＹのうち一方は、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基であり、基ＸＧおよびＹのうち他方はボロネート残基、例えば、ボロネートエステルまたはボロン酸残基である。
（Ｘ）
【化３７】
2009534454.tif 000047
（ＸＩ）
【化３８】
2009534454.tif 000048
【０３４０】
上記反応は、極性溶媒、例えば、エタノール水溶液のような水性溶媒またはジメトキシエタンのようなエーテル中において行なわれてもよく、反応混合物は典型的には加熱、例えば、８０℃以上の温度、例えば１００℃を超える温度に付される。反応物は、エタノール水溶液のような水性溶媒システム中において行なわれてもよく、反応混合物は典型的には加熱、例えば１００℃を超える温度に付される。
【０３４１】
スズキカップリング工程を伴う例示の合成経路がスキーム１に示されている。スキーム１に示す合成経路の出発物質は、Ｘが、塩素、臭素またはヨウ素原子あるいはトリフレート基であるハロ−置換アリール−またはヘテロアリールメチルニトリル（ＸＩＩ）である。ニトリル（ＸＩＩ）を、エタノール水溶液等の水性溶媒システムにおいてナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリの存在下で、アルデヒドＲ１ＣＨＯで濃縮する。反応は室温で行なってもよい。
【０３４２】
生じた置換アクリロニトリル誘導体（ＸＩＩＩ）を、ニトリル基を還元することなしにアルケン二重結合を選択的に還元する還元剤で処理する。水素化ホウ素ナトリウム等のホウ化水素をこの目的のために使用して置換アセトニトリル誘導体（ＸＩＶ）を得てもよい。還元反応は、典型的にはエタノール等の溶媒中で、一般的には加熱しながら、例えば、約６５℃までの温度に付しながら行なわれる。
【０３４３】
還元ニトリル（ＸＩＶ）を、ボロネートエステル（ＸＶ）と上記のスズキカップリング条件下で結合させて、Ａ−ＮＲ２Ｒ３が置換アセトニトリル基である式（Ｉ）の化合物を得る。
スキーム１
【化３９】
2009534454.tif 000049
【０３４４】
その後、置換アセトニトリル化合物（ＸＶＩ）を、ラネーニッケルおよびエタノール中アンモニア等の適切な還元剤で処理して、対応するアミン（ＸＶＩＩ）に還元してもよい。
【０３４５】
スキーム１に示す合成経路は、アリールまたはヘテロアリール基Ｅがアミノ基に対して基Ａのβ位に結合した式（Ｉ）のアミノ化合物を生じる。Ｒ１がアミノ基に対してβ位に結合した式（Ｉ）のアミノ化合物を得るために、縮合工程における２つの出発物質の官能基は逆転してもよく、したがって式ＸＧ−Ｅ−ＣＨＯの化合物（ＸＧは臭素、塩素、ヨウ素またはトリフレート基である）が式Ｒ１ａ−ＣＨ２−ＣＮの化合物と縮合されて、置換アクリロニトリル誘導体を生じ、次いでこれが対応するアセトニトリル誘導体へ還元されてから、ボロネート（ＸＶ）とカップリングさせ、シアノ基をアミノ基へ還元する。
【０３４６】
Ｒ１ａがアミノ基に対しα位に結合した式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示す一連の反応により調製することができる。
【０３４７】
スキーム２において、出発物質はハロ置換アリールまたはヘテロアリールメチルグリニャール試薬（ＸＶＩＩＩ、X＝臭素または塩素）であり、これはジエチルエーテルなどの無水エーテル中で、ニトリルＲ１ａ−ＣＮと反応させると中間体イミン（図示せず）を生じ、これは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて還元するとアミン（ＸＩＸ）を生じる。アミン（ＸＩＸ）は上記のスズキカップリング条件下でボロネートエステル（ＸＶ）と反応させると、アミン（ＸＸ）を生じ得る。
スキーム２
【化４０】
2009534454.tif 000050
【０３４８】
式（Ｉ）の化合物は、置換ニトリル化合物（ＸＸＩ）からも調製可能である。
（ＸＸＩ）
【化４１】
2009534454.tif 000051
【０３４９】
ニトリル（ＸＸＩ）は、式Ｒ１ａ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨＯのアルデヒド（式中、ｒは０または１）で濃縮可能であり、生じた置換アクリロニトリルを、上記スキーム１において設定した条件と類似の条件下で対応する置換ニトリルに還元する。その後、保護基ＰＧは適切な方法で除去可能である。ニトリル化合物を、上記のような適切な還元剤を用いて対応するアミンに還元してもよい。
【０３５０】
ニトリル化合物（ＸＸＩ）を、標準的なグリニャール反応条件で式Ｒ１ａ−（ＣＨ２）ｒ−ＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させ、脱保護して、式（ＸＸＩＩ）に示す構造を有する本発明のアミノ化合物を得る。
（ＸＸＩＩ）
【化４２】
2009534454.tif 000052
【０３５１】
上記の調製操作において、パラジウム触媒および塩基の存在下でハロ−アリールまたはヘテロアリール化合物とボロネートエステルまたはボロン酸とを反応させることにより、Ｅ基と環状Ｘ基とを結合させる。本発明の化合物を調製する上で使用に適した多くのボロネートが、例えばオーストラリア、ノーブルパークのボロンモルキュラーリミテッド（Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）社から、またはアメリカ、サンディエゴのコンビ−ブロック（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）社から市販されている。ボロネートが市販されていない場合、当該技術分野で公知、例えば、ミヤウラ（Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ）およびスズキ（Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ）、『ケミカルリビューズ（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）』、１９９５年、９５、２４５７による総論に記載されているような方法により調製することができる。このように、対応するブロモ化合物をブチルリチウムのようなアルキルリチウムと反応させ、次いでボレートエステルと反応させることにより、ボロネートは調製される。得られたボロネートエステル誘導体は所望であれば加水分解されて、対応するボロン酸を生じる。
【０３５２】
Ａ基が、Ｅ基に結合する窒素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはその保護された形態から、周知の合成方法で調製可能である。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物（スキーム１参照）と４−ブロモアニリン等の式Ｂｒ−Ｅ−ＮＨ２の化合物とのスズキカップリング反応により得ることができる。
（ＸＸＩＩＩ）
【化４３】
2009534454.tif 000053
【０３５３】
Ｒ１ａおよびＥが同一の炭素原子に結合する式（Ｉ）の化合物は、スキーム３で示されるように調製可能である。
スキーム３
【化４４】
2009534454.tif 000054
【０３５４】
スキーム３において、ＸＧが臭素、塩素、ヨウ素、またはトリフレート基であるアルデヒド化合物（ＸＸＩＶ）は、塩基の存在下でシアノ酢酸エチルと縮合させると、シアノアクリレートエステル中間体（ＸＸＶ）を生じる。縮合は典型的には、ディーンスターク条件下で加熱することにより、塩基、好ましくはピペリジンなどの非水酸化物の存在下で行われる。
【０３５５】
次いで、シアノアクリレート中間体（ＸＸＶ）を、アクリレート部分の炭素−炭素二重結合へマイケル付加により基Ｒ１ａを導入するのに適したグリニャール試薬Ｒ１ａＭｇＢｒと反応させる。グリニャール反応は低温、例えば、約０℃でテトラヒドロフランなどの極性非プロトン溶媒中において行うことができる。グリニャール反応の生成物はシアノプロピオン酸エステル（ＸＸＶＩ）であり、これは加水分解および脱カルボキシル化に供されて、プロピオン酸誘導体（ＸＸＶＩＩ）を生じる。加水分解および脱カルボキシル化工程は、硫酸および酢酸の混合物などの酸性媒体中で加熱することにより行うことができる。
【０３５６】
プロピオン酸誘導体（ＸＸＶＩＩ）を、アミド結合の形成に適した条件下でアミンＨＮＲ２Ｒ３と反応させることにより、アミド（ＸＸＶＩＩＩ）に変換する。プロピオン酸誘導体（ＸＸＶＩＩ）とアミンＨＮＲ２Ｒ３とのカップリング反応は、好ましくはペプチド結合の形成で一般的に使用されるタイプの試薬の存在下で行なわれる。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（シーハン（Ｓｈｅｅｈａｎ）ら、『米国化学会誌（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）』、１９５５年、７７、１０６７）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ここではＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ばれる）（シーハン（Ｓｈｅｅｈａｎ）ら、『有機化学ジャーナル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）』、１９６１年、２６、２５２５）、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（カストロ（Ｃａｓｔｒｏ）ら、『テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）』、１９９０年、３１、２０５）が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（カルピノ（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ）、『米国化学会誌（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）』、１９９３年、１１５、４３９７）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（コーニック（Ｋｏｎｉｇ）ら、『ケミシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）』、１０３、７０８、２０２４〜２０３４頁）と併用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０３５７】
カップリング反応は、典型的にはアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン等の非水性非プロトン性溶媒中、または１以上の混和性補助溶媒を伴ってもよい水性溶媒中で行なわれる。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合には適当な高温で行なうことができる（例えば、スルホンアミド基のような電子求引基を有する電子不足のアニリンの場合）。反応は、非干渉性塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミンの存在下で行なってもよい。
【０３５８】
アミンＨＮＲ２Ｒ３がアンモニアである場合、アミドカップリング反応は、アンモニアの添加前にカルボン酸を活性化するため、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用して行なうことができる。
【０３５９】
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物または酸塩化物を用いてもよい。無水物等の反応性誘導体との反応は、典型的には、ピリジン等の塩基の存在下で室温でそのアミンと無水物を撹拌することによって達成される。
【０３６０】
アミド（ＸＸＶＩＩＩ）は、上記のようなスズキカップリング条件下でボロネート（ＸＶ）との反応により、（ＡがＮＲ２Ｒ３基の隣にオキソ置換基を有する式（Ｉ）の化合物に対応する）式（ＸＸＸ）の化合物に変換され得る。次いで、アミド（ＸＸＸ）を、塩化アルミニウムの存在下で水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物還元剤を用いて還元すると、（ＡがＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物に対応する）式（ＸＸＸＩ）のアミンを生じる。還元反応は典型的には、溶媒の還流温度まで加熱しながら、エーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテル中において行われる。
【０３６１】
アミド（ＸＸＶＩＩＩ）をボロネート（ＸＶ）と反応させる代わりに、上記アミドは、例えば、エーテル溶媒中、室温で、水素化アルミニウムリチウム／塩化アルミニウムで還元してアミン（ＸＸＩＸ）を得てもよく、次いでこれを上記のスズキカップリング条件下で、ボロネート（ＸＶ）と反応させてアミン（ＸＸＸ）が得られる。
【０３６２】
一つ少ないメチレン基を有するアミン（ＸＸＩＸ）のホモログを得るために、カルボン酸（ＸＸＶＩＩ）を標準的な方法によりアジドに変換し、ベンジルアルコール等のアルコールの存在下でクルチウス転位に供してカルバメートを得ることが可能である（『機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』、第４版、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、ジョンワイリー＆サンズ、１９９２年、１０９１〜１０９２頁を参照）。ベンジルカルバメートは、後続のスズキカップリング工程においてアミンに対する保護基として機能可能である。カルバメート基のベンジルオキシカルボニル部分は、カップリング工程後に標準的な方法で除去可能である。あるいは、ベンジルカルバメート基を、水素化アルミニウムリチウム等の水素化物還元剤で処理して、ＮＲ２Ｒ３がアミノ基ではなくメチルアミノ基である化合物を得ることが可能である。
【０３６３】
部分Ｘが塩素、臭素、またはヨウ素原子で、ＡがＣＨ−ＣＨ２−基である式（Ｘ）の中間化合物は、標準的な還元アミノ化条件下、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中、水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下で、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンで式（ＸＸＸＩＩ）のアルデヒド化合物を還元アミノ化することによって調製することができる。
（ＸＸＸＩＩ）
【化４５】
2009534454.tif 000055
【０３６４】
アルデヒド化合物（ＸＸＸＩＩ）は、例えば、デス−マーティンペルヨージナン（デス（Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．）；マーティン（Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．）、『Ｊ．Ｏｒｇ．Ｓｏｃ．』、１９８３年、４８、４１５５および『Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ』，Ｖｏｌ．７７，１４１参照）を用いた、対応するアルコール（ＸＸＸＩＩＩ）の酸化により得ることができる。
（ＸＸＸＩＩＩ）
【化４６】
2009534454.tif 000056
【０３６５】
Ａ、Ｎ、およびＲ２がともに環式基を形成している式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ）のボロネート化合物と、式（ＸＸＸＩＶ）の環式中間体またはそのＮ−保護誘導体とのスズキカップリングにより形成することができる。
（ＸＸＸＩＶ）
【化４７】
2009534454.tif 000057
【０３６６】
Ｒ１がアリール基、例えば、場合により置換されたフェニル基である式（ＸＸＸＩＶ）の環式中間体は、式（ＸＸＸＶ）の化合物とのアリール化合物Ｒ１−Ｈのフリーデルクラフツアルキル化により形成することができる。
（ＸＸＸＶ）
【化４８】
2009534454.tif 000058
【０３６７】
アルキル化は、典型的には、低温、例えば、５℃未満で、塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下で行われる。
【０３６８】
フリーデルクラフツ反応は、式（Ｘ）の中間体の範囲にある物質を調製するのに一般的に適用可能であることが分かっている。したがって、式（Ｘ）の化合物を形成する一般的方法において、式（ＬＸＸ）：
【化４９】
2009534454.tif 000059
の化合物を、例えば、アルミニウム、ハロゲン化物（例えば、ＡｌＣｌ３）の存在下でフリーデルクラフツアルキル化条件を用いて式Ｒ１ａ−Ｈの化合物と反応させる。
【０３６９】
部分ＮＲ２Ｒ３が部分ＡのＣＨ２基に結合する式（Ｉ）の化合物の他の調製方法において、式（ＸＸＸＶＩ）のアルデヒドを、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンと上記の還元アミノ化条件下で結合させることが可能である。式（ＸＸＸＶＩ）および（ＸＸＸＶＩＩ）において、Ａ’はＡ基の残基である。すなわち部分Ａ’およびＣＨ２がともにＡ基を形成する。アルデヒド（ＸＸＸＶＩＩ）は、例えば、デス−マーティンペルヨージナンを用いて対応するアルコールの酸化により形成可能である。
（ＸＸＸＶＩ）
【化５０】
2009534454.tif 000060
（ＸＸＸＶＩＩ）
【化５１】
2009534454.tif 000061
【０３７０】
式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を合成するための上記のようなフリーデルクラフツアルキル化方法は、ＸＧが臭素である式（Ｘ）の中間体の調製にも用いることができる。このような方法の例をスキーム４に示す。
スキーム４
【化５２】
2009534454.tif 000062
【０３７１】
スキーム４に示す合成経路の出発物質は、市場で入手可能、またはアルデヒドＢｒ−Ｅ−ＣＨＯとヨウ化トリメチルスルホニウムとの反応等の当業者に周知の方法で形成可能であるエポキシド（ＸＸＸＶＩＩＩ）である。エポキシド（ＸＸＸＶＩＩＩ）を、エポキシドとの開環反応に適した条件下で、アミンＨＮＲ２Ｒ３と反応させて、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得る。開環反応は、エタノール等の極性溶媒中で、室温または場合により緩やかに加熱しながら、典型的には大過剰のアミンとともに行なうことができる。
【０３７２】
次いで、アミン（ＸＸＸＩＸ）を、フリーデルクラフツアルキル化に関与可能なアリール化合物Ｒ１ａＨ、典型的にはフェニル化合物と反応させる（例えば、『機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、５３４〜５４２頁参照）。よって、式（ＸＸＸＩＸ）のアミンを、典型的には、塩化アルミニウム触媒の存在下で室温またはその付近の温度でアリール化合物Ｒ１ａＨと反応させる。メトキシベンゼン（例えば、アニソール）またはクロロベンゼン等のハロベンゼンの場合のように、アリール化合物Ｒ１ａＨが液体の場合、アリール化合物を溶媒として作用させてもよい。そうでない場合、ニトロベンゼン等の反応性に劣る溶媒を用いてもよい。当該化合物Ｒ１Ｈのアミン（ＸＸＸＩＸ）を用いたフリーデルクラフツアルキル化により、ＸＧが臭素でありＡがＣＨＣＨ２である式（Ｘ）の化合物に対応する、式（ＸＬ）の化合物を得る。
【０３７３】
スキーム４のヒドロキシ中間体（ＸＸＸＩＸ）は、Ｒ１ａ基に隣接する炭化水素リンカー基Ａの炭素原子が酸素原子によって置き換えられた式（Ｘ）の化合物の調製にも用いることができる。式（ＸＸＸＩＸ）の化合物またはそのＮ−保護誘導体（Ｒ２またはＲ３が水素の場合）は、光延アルキル化条件下、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、式Ｒ１ａ−ＯＨのフェノール化合物と反応可能である。反応は、典型的には、テトラヒドロフラン等の極性非プロトン性溶媒中室温等の中温で行なわれる。
【０３７４】
ヒドロキシ−中間体（ＸＸＸＩＸ）は、対応するフルオロ−化合物の調製にも用いることができる。よって、ヒドロキシ基は、ピリジンとの反応によりフッ素によって置換可能である：フッ化水素複合体（オラー試薬）。フッ素化中間体に対してスズキカップリング反応を行なって、フッ素化炭化水素基Ａを有する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。あるいは、式（Ｉ）のフッ素化化合物は、まずヒドロキシ中間体（ＸＸＸＩＸ）またはその保護された形態を、ヘテロアリールボロン酸またはボロネートとスズキ条件下でカップリングさせ、次いで生じた式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ基を、ピリジンを用いてフッ素によって置換することによって調節可能である：フッ化水素複合体。
【０３７５】
部分：
【化５３】
2009534454.tif 000063
が基：
【化５４】
2009534454.tif 000064
（式中、Ａ’’はＡ基の炭化水素残基である）である式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に示す一連の反応により調製可能である。
スキーム５
【化５５】
2009534454.tif 000065
【０３７６】
スキーム５に示すように、アルデヒド（ＸＸＩＶ）を、グリニャール試薬Ｒ１ａＭｇＢｒと標準的なグリニャール条件下で反応させて、第二級アルコール（ＸＬＩ）を得る。第二級アルコールは、Ｒ２’およびＲ３’が基Ｒ２およびＲ３またはアミン−保護基を示し、Ａ’’がＡ基の残基であり、ＸＧ’がヒドロキシ基または解離基を示す式（ＸＬＩＩ）の化合物と反応可能である。
【０３７７】
アミン保護基、例えば、ＮＲ２’Ｒ３’がフタルイミド基であるフタロイル基であってもよい。
【０３７８】
ＸＧ’がヒドロキシ基である場合、化合物（ＸＬＩ）と（ＸＬＩＩ）との反応は、トルエンスルホン酸触媒濃縮反応の形態をとり得る。ＸＧ’がハロゲン等の解離基である場合、アルコール（ＸＬＩ）をまず水素化ナトリウム等の強塩基で処理してアルコラートを形成し、アルコラートを当該化合物（ＸＬＩＩ）と反応させることが可能である。
【０３７９】
生じた式（ＸＬＩＩＩ）の化合物は、ボロネート試薬（ＸＶ）と上記のような典型的なスズキカップリング条件下でスズキカップリング反応させて式（ＸＬＩＶ）の化合物を得る。その後、保護基を保護アミン基ＮＲ２’Ｒ３’から除去して式（Ｉ）の化合物を得ることが可能である。
【０３８０】
部分：
【化５６】
2009534454.tif 000066
が基：
【化５７】
2009534454.tif 000067
（式中、Ａ’’はＡ基の炭化水素残基である）である式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に示す一連の反応により調製可能である。
スキーム６
【化５８】
2009534454.tif 000068
【０３８１】
スキーム６の出発物質は、文献に記載の方法（例えば、『ジャーナルオブメディカルケミストリ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）』、２００４年、４７、３９２４〜３９２６頁）に記載の方法またはそれに類似の方法で調製可能なクロロアシル化合物（ＸＬＶ）である。化合物（ＸＬＶ）は、水／テトラヒドロフラン等の極性溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム等の水素化物還元剤を用いた還元により、第二級アルコール（ＸＬＶＩ）に還元される。
【０３８２】
第二級アルコール（ＸＬＶＩ）は、式Ｒ１ａ−ＯＨのフェノール化合物と、光延アルキル化条件下、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で反応させて、アリールエーテル化合物（ＸＬＶＩＩ）を得ることができる。
【０３８３】
アリールエーテル化合物（ＸＬＶＩＩ）中の塩素原子を、アミンＨＮＲ２Ｒ３との反応によって置換して、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物を得る。求核置換反応は、アミンをアリールエーテルとともにアルコール等の極性溶媒中で高温、例えば、約１００℃まで加熱することにより行なわれてもよい。加熱は、マイクロ波ヒーターを用いて行なうことが有利である。生じたアミン（ＸＬＶＩＩＩ）に対して、式（ＸＶ）のボロネートとともに上記のようにスズキカップリング方法を適用して、化合物（ＸＬＩＸ）を得る。
【０３８４】
スキーム６に示す反応方法の変形例において、第二級アルコール（ＸＬＶＩ）を、アミンＨＮＲ２Ｒ３で求核置換反応させてから、光延エーテル形成反応によりＲ１基を導入してもよい。
【０３８５】
ＥおよびＲ１ａがＡ基の同一の炭素原子に結合する式（Ｉ）の化合物の他の経路を、スキーム７に示す。
スキーム７
【化５９】
2009534454.tif 000069
【０３８６】
スキーム７において、ボロン酸化合物（Ｌ）を、ＸＧが典型的には臭素または塩素等のハロゲンであるシアノ化合物ＸＧ−Ｅ−ＣＮとスズキカップリング条件下で反応させる。ボロン酸（Ｌ）は、ＥＰ１３８２６０３に記載の方法またはそれに類似の方法を用いて調製可能である。
【０３８７】
生じたニトリル（ＬＩ）を、グリニャール試薬Ｒ１ａ−ＭｇＢｒと反応させてＲ１ａ基を導入し、ケトン（ＬＩＩ）を形成してもよい。ケトン（ＬＩＩ）は、アルキルリチウム、具体的にはブチルリチウム等の強塩基の存在下でジフェニルホスフィノイルメチルアミン（ＬＩＩＩ）と反応させることにより、エナミン（ＬＩＶ）に変換される。
【０３８８】
エナミン（ＬＩＶ）を、パラジウム炭素触媒で水素化し、エナミンの二重結合を還元し、１−フェネチル基を除去して、式（ＬＶ）の化合物を得る。
【０３８９】
あるいは、エナミン（ＬＩＶ）を、『テトラヘドロン・アシメトリイ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）』、１４（２００３年）１３０９〜１３１６頁に記載の条件下で水素化物還元剤を用いて還元し、キラル分離させることが可能である。次いで、保護基２−フェネチルの除去により式（ＬＶ）の化合物の光学活性体を得る。
【０３９０】
ＡおよびＲ２が結合して酸素原子を含有する環を形成する式（Ｘ）の中間体は、スキーム８に記載の一般的方法により調製可能である。
スキーム８
【化６０】
2009534454.tif 000070
【０３９１】
スキーム８において、ケトン（ＬＶＩ）を、ヨウ化トリメチルスルホニウムと反応させて、エポキシド（ＬＶＩＩ）を形成する。反応は、典型的には、水素化ナトリウム等のヒドリド塩基の存在下でジメチルスルホキシド等の極性溶媒中で行なわれる。
【０３９２】
エポキシド（ＬＶＩＩ）を、トリエチルアミン等の非干渉性塩基の存在下でアルコール等（例えば、イソプロパノール）の極性溶媒中で、一般的には緩やかに加熱（例えば、約５０℃まで）しながら、エタノールアミンと開環反応させる。生じた第二級アルコールを、ジクロロメタン／エタノール等の溶媒中で濃縮硫酸を用いた処理により環化してモルホリン環を形成する。
【０３９３】
モルホリン中間体（ＬＩＸ）を、スズキカップリング条件下でボロネート（ＸＶ）と反応させて式（ＬＸ）の化合物を得ることが可能である。当該化合物は、Ａ−ＮＲ２Ｒ３がモルホリン基を形成する式（Ｉ）の化合物に対応する。
【０３９４】
エポキシド（ＬＶＩＩ）を、エタノールアミンの代わりにモノ−またはジアルキルアミンと反応させて、部分：
【化６１】
2009534454.tif 000071
を含有する化合物への経路を提供してもよい。
【０３９５】
Ｒ２およびＲ３が両方とも水素である化合物は、エポキシド（ＬＶＩＩ）を、フタルイミドカリウムとＤＭＳＯ等の極性溶媒中で反応させることにより調製可能である。スズキカップリング工程中、フタルイミド基は部分的に加水分解する可能性があり、対応するフタルアミド酸を生じ、当該フタルアミド酸を、ヒドラジンで分割してアミノ基ＮＨ２を得てもよい。あるいは、フタルアミド酸を、標準的なアミド形成試薬を用いてフタルイミドに再環化し、その後ヒドラジンを用いてフタロイル基を除去してアミンを得ることも可能である。
【０３９６】
ＡおよびＮＲ２Ｒ３が結合して環式基を形成する式（Ｉ）の化合物への他の合成経路を、スキーム９に示す。
スキーム９
【化６２】
2009534454.tif 000072
【０３９７】
スキーム９において、出発物質（ＬＸＩ）は、典型的には、アリール／ヘテロアリール基のうち一方または両方がＥとＲ１ａとの間のメチレン基上に形成されるアニオンの形成を安定化または促進可能なジ−アリール／ヘテロアリールメタンである。例えば、Ｒ１ａが有利にはピリジン基であり得る。出発物質（ＬＸＩ）を、ヘキサメチルジシラザンナトリウム等の非干渉性強塩基の存在下でテトラヒドロフラン等の極性溶媒中において低温（例えば、約０℃）でＮ−保護ビス−２−クロロエチルアミン（ＬＸＩＩ）と反応させて、Ｎ−保護環状中間体（ＬＸＩＩＩ）を得る。保護基は、Ｂｏｃ基等の標準的なアミン−保護基であり得る。環化後、中間体（ＬＸＩＩＩ）を、スズキカップリング条件下で式（ＸＶ）のボロネートに結合させ、脱保護して式（Ｉ）の化合物を得る。
【０３９８】
部分：
【化６３】
2009534454.tif 000073
が基：
【化６４】
2009534454.tif 000074
（式中、「Ａｌｋ」は、メチルまたはエチル等の低級アルキル基である）である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１０に示す合成経路で形成可能である。
スキーム１０
【化６５】
2009534454.tif 000075
【０３９９】
スキーム１０において、式（ＬＸＩＶ）のカルボン酸を、塩酸等の酸触媒の存在下でメタノールで処理することによりエステル化する。次いで、エステル（ＬＸＶ）を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の強塩基およびヨウ化メチル等のヨウ化アルキルと低温（例えば、０℃〜−７８℃）で反応させる。分岐エステル（ＬＸＶＩ）を酸（ＬＸＶＩＩ）に加水分解し、上記の標準的なアミド形成条件下でアミンＨＮＲ２Ｒ３と結合させる。アミド（ＬＸＶＩＩＩ）を水素化アルミニウムリチウムを用いてアミン（ＬＸＩＸ）に還元可能であり、その後、アミン（ＬＸＩＸ）をスズキカップリング条件下でヘテロアリールボロネートまたはボロン酸と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。
【０４００】
式（Ｉ）の化合物を調製する他の方法には、式（ＬＸＸ）の中間体中の臭素原子をヘテロ環の環前駆体基の範囲にある物質によって置換し、次いで環前駆体基をヘテロ環式環に変換することを含む。
（ＬＸＸ）
【化６６】
2009534454.tif 000076
（ＬＸＸＩ）
【化６７】
2009534454.tif 000077
【０４０１】
特に、Ｅ基がフェニル基等のアリールまたはヘテロアリール基である場合、式（ＬＸＸ）の化合物中の臭素原子は、周知の合成方法で、例えば、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３基に変換可能であり、当該基のそれぞれは、種々のヘテロ環系の形成に用いることができる。
【０４０２】
例えば、式（ＬＸＸ）のブロモ−化合物をブチルリチウム等のアルキルリチウムと反応させ、生じたリチオ化中間体をジメチルホルムアミドを用いてホルミル化することにより、ブロモ−化合物をアルデヒド（ＬＸＸＩ）に変換してもよい。リチオ化工程は、典型的には、ＴＨＦ等の乾燥極性非プロトン性溶媒中で低温（例えば、−５０℃未満）で行なわれる。
【０４０３】
化合物（ＬＸＸＩ）のアルデヒド基を、当業者に周知の化学作用を用いてヘテロ環式基の範囲にある物質に変換可能である。例えば、アルデヒドをトシルメチルイソシアニド（ｔｏｓｍｉｃ）と反応させることにより、アルデヒドをオキサゾール環に変換可能である。
【０４０４】
ＴＧが（２）基：
【化６８】
2009534454.tif 000078
であり、Ｅがアリールまたはヘテロアリール基である式（Ｉ）の化合物は、式（ＣＸ）化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させることにより調製可能であり、ここで（ＣＸ）および（ＸＩ）は適切に保護されてもよく、Ｑ１、Ｑ２、Ｅ、およびＲ１ｂ〜Ｒ４は上記と同義であり、基ＸＧおよびＹのうち一方は、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基であり、基ＸおよびＹのうち他方は、ボロネート残基、例えば、ボロネートエステルまたはボロン酸残基である。
（ＣＸ）
【化６９】
2009534454.tif 000079
（ＸＩ）
【化７０】
2009534454.tif 000080
【０４０５】
反応は、上記のように典型的なスズキカップリング条件下で行なうことができる。
【０４０６】
スズキカップリング工程を伴う例示の合成経路がスキーム１１に示されている。スキーム１１において、Ｅがアリールまたはヘテロアリール基であるブロモ化合物（ＣＸＩＩ）は、ブチルリチウムのようなアルキルリチウムおよびボレートエステル（ｉＰｒＯ）３Ｂとの反応により、ボロン酸（ＣＸＩＩＩ）へ変換される。反応は典型的には低温（例えば、−７８℃）でテトラヒドロフラン等の無水極性溶媒中で行なわれる。
【０４０７】
次いで、得られたボロン酸（ＣＸＩＩＩ）を上記条件下でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在中でＮ−保護クロロ化合物（ＸＩＶ）と反応させて式（ＣＸＶ）の化合物を得る。
【０４０８】
スキーム１において、ＮＲ２Ｒ３中の窒素原子は、典型的には下記に例示される適切な保護基で保護される。アミノ基を保護する上でスズキカップリングに際して用いられる１つの具体的な保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、これはトリエチルアミンのような塩基の存在下においてアミノ基をジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートと反応させることにより導入される。式（ＣＸＶ）の化合物からの保護基の除去は、典型的には当業者に周知の方法で行われ得る。
スキーム１１
【化７１】
2009534454.tif 000081
【０４０９】
上記の調製操作において、二環式基へのアリールまたはヘテロアリール基Ｅのカップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下でハロ−置換二環式基Ｘをボロネートエステルまたはボロン酸と反応させることにより行われる。本発明の化合物を調製する上で使用に適したボロネートは上記の通りである。
【０４１０】
ＴＧが（２）基であり、Ｅが非芳香族環式基であり、窒素原子により二環式基へ結合されている式（Ｉ）の化合物は、環Ｘが塩素原子の求核置換を可能とするように設定される式（ＣＸＩＶ）の化合物と、式（ＣＸＶＩＩ）の化合物またはその保護誘導体との反応により調製でき、Ｒ１ｂ、Ｑ１、Ｑ２、およびＮＲ２Ｒ３は上記と同義であり、環Ｅは環員として求核性ＮＨ基を含有する環式基Ｅを表わす。
【化７２】
2009534454.tif 000082
【０４１１】
反応は典型的には、高温、例えば、９０℃〜１６０℃範囲の温度において、アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、またはｎ−ブタノール）等の極性溶媒中により場合によりトリエチルアミンのような非障害性アミンの存在下で行なわれる。反応は、特に、所望の反応温度が溶媒の沸点を超える場合密封チューブ中で行なってもよい。ＴがＮである場合、反応は典型的には約１００℃〜１３０℃範囲の温度において行なわれるが、ＴがＣＨである場合、例えば、約１６０℃までの高い温度が要求され、そのためジメチルホルムアミドのような高沸点溶媒が用いられる。一般的に、過剰の求核性アミンが用いられることになるか、かつ／またはトリエチルアミンのような追加の非反応性塩基が反応混合物中に含有されることになる。反応混合物の加熱は常套手段またはマイクロ波ヒーターの使用により達成されてもよい。
【０４１２】
Ｅがピペリジン基であり、Ｑ１が飽和炭化水素連結基であり、Ｑ１およびＱ２が両方ピペリジン基の４位に結合している式（ＣＸＶＩＩ）の中間化合物は、スキーム１２で示される一連の反応により調製することができる。
スキーム１２
【化７３】
2009534454.tif 000083
【０４１３】
スキーム１２では、４−メトキシカルボニル−ピペリジンをまず標準的な方法で、例えば、非干渉塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートとの反応によるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ）基により保護し（ＰＧ＝保護基）、保護化合物（ＣＸＸ）が生じる。保護ピペリジンカルボキシメチルエステル（ＣＸＸ）を次に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の強塩基およびＨａｌがハロゲン、好ましくは臭素、およびＱ１が飽和炭化水素基である式Ｒ１ｂＱ１−Ｈａｌの化合物との反応によりエステルのカルボニル基に対してα位でアルキル化する。エステル（ＣＸＸＩ）を次に、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物を使用して、対応するカルボン酸（ＣＸＸＩＩ）に加水分解する。カルボン酸（ＣＸＸＩＩ）は、様々な異なるアミン中間体を調製に使用することができ、それらはまた式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、カルボン酸は酸クロリドに変換することができ（例えば、塩化オキサリルおよび任意に触媒量のＤＭＦで処理、または塩化オキサリルで酸の塩を処理することにより）、次に、アジ化ナトリウムと反応させて酸アジドを形成する（図示せず）。酸アジドを次に加熱してクルチウス反応における転位を起こし（『機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』、第４版、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、ジョンワイリー＆サンズ、１９９２年、１０９１〜１０９２頁を参照）アミノ基がピペリジン環へ直接結合している化合物（ＣＸＸＩＩＩ）が生じる。アミン（ＣＸＸＩＩＩ）を次に、標準的な方法（例えば、Ｂｏｃ保護基の場合、塩酸を使用して）によって脱保護し、式（ＣＸＩＶ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物が生じる。
【０４１４】
別の一連の反応では、エステル（ＣＸＸＩ）は対応するアルコールに還元することができ、これはピペリジン環の窒素原子の脱保護に続いて、式（ＣＸＸＩ）の化合物と反応させて、デス−マーティンペルヨージナン（デス（Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．）；マーティン（Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．）、『Ｊ．Ｏｒｇ．Ｓｏｃ．』、１９８３年、４８、４１５５および『Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ』，Ｖｏｌ．７７，１４１参照）または過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）を使用して、アルデヒドに酸化することができるアルコールを得ることができる。得られるアルデヒドを、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびアミンＨＮＲ２Ｒ３を使用する還元的アミノ化等の様々な合成相互転換に使用して、Ｑ２がＣＨ２である式（ＣＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０４１５】
カルボン酸（ＣＸＸＩＩ）もまた、上記のようにアミド結合を形成するのに適当な条件下でアミンＨＮＲ２Ｒ３との反応によりアミドに変換することができる。
【０４１６】
得られるアミド（図示せず）は、対応するアミンを得るため、塩化アルミニウムの存在下で、水素化アルミニウムリチウム等の水素化物還元剤を使用して還元することができる。
【０４１７】
Ｅがピペリジン基、Ｑ１が結合、Ｒ１ｂがアリールまたはヘテロアリール基Ｒ１ａである式（ＣＸＶＩＩ）の化合物 は、スキーム１３で示される一連の工程を用いて調製することができる。
スキーム１３
【化７４】
2009534454.tif 000084
【０４１８】
スキーム１３で示されるように、Ｒ１ａがアリールまたはヘテロアリール基であるニトリル（ＣＸＸＶ）を、塩基およびＮ−保護（ＰＧ＝保護基）ビス（２−クロロエチル）アミンと反応させ、ピペリジンニトリル（ＣＸＸＶＩ）を生じ、これを次にラネーニッケルを使用して還元でき、アミン（ＣＸＸＶＩＩ）を生じ、次に、脱保護（例えば、保護基が酸に不安定である場合、ＨＣｌを使用）して、アミン（ＣＸＸＶＩＩＩ）が生じる。あるいは、ニトリル（ＣＸＸＶＩ）を式（ＣＸＶＩ）の化合物と反応させて、Ｑ２とＮＲ２Ｒ３とが一緒にニトリル基を形成する式（Ｉ）の化合物を生じることができる。
【０４１９】
Ｅがピペリジン環、Ｑ２が結合そしてＮＲ２Ｒ３がアミノ基であるである式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム１４で示される一連の反応により調製することができる。
スキーム１４
【化７５】
2009534454.tif 000085
【０４２０】
スキーム１４で示されるように、ＰＧがＢｏｃ等の保護基である保護４−ピペリドン（ＣＸＸＩＸ）を、チタンテトラエトキシドの存在下でＴＨＦなど無水極性溶媒中でｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドと反応させると、スルフィンイミン（ＣＸＸＸ）を生じる。反応は典型的には加熱して、例えば、溶媒の還流温度で行なわれる。スルフィンイミン（ＣＸＸＸ）を次に、部分Ｒ１ａ−Ｑ１を導入するのに適当な有機金属反応剤、例えば、アラルキルまたはアリールマグネシウムブロミド等のグリニャール試薬と反応させると、スルフィンアミド（ＣＸＸＸＩ）を生じる。ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基を次に、塩酸／ジオキサン／メタノール混合物中で加水分解により除去して、アミン（ＸＸＩＶ）を生じることができる。アミン（ＸＸＩＶ）を次に、上記の条件下でクロロへテロ環（ＸＶＩ）と反応させて、生成物（ＣＸＸＸＩ）すなわちＥがピペリジン、Ｑ２が結合およびＮＲ２Ｒ３がアミノ基である式（Ｉ）の化合物を生じることができる。
【０４２１】
Ｑ２が結合でＮＲ２Ｒ３がアルキルアミノ（例えば、メチルアミノ）基である対応する化合物は、中間体（ＣＸＸＸＩ）と例えば水素化ナトリウム等の金属水素化物等の強塩基との反応、続いてヨウ化メチルなどハロゲン化アルキルの添加により、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル中間化合物（ＣＸＸＸＩ）から調製することができる。反応は典型的には、低温（例えば、０〜５℃）でジメチルホルムアミドなど極性非プロトン性溶媒中で行なわれる。
【０４２２】
Ｑ１がアミド結合を含有する式（Ｉ）の化合物は、上記の方法と条件を使用して、スズキカップリング操作（ＸＬが臭素である場合）を用いて上記中間体（ＸＩ）との反応により、または中間体（ＣＸＶＩ）との反応により（ＸＬが水素、基Ｅが求核性窒素原子を含む場合）、式（ＣＸＸＸＩＩ）および式（ＣＸＸＸＩＩＩ）の中間体から調製することができる。
（ＣＸＸＸＩＩ）
【化７６】
2009534454.tif 000086
（ＣＸＸＸＩＩＩ）
【化７７】
2009534454.tif 000087
【０４２３】
式（ＣＸＸＸＩＩ）および（ＣＸＸＸＩＩＩ）において、Ｑ１ａおよびＱ１ｂはそれぞれ結合または基Ｑ１の残基であり、ＸＬは水素または臭素等のハロゲンである。例えば、Ｑ１ａが結合で、Ｑ１ｂがＣＨ２基であってもよく、その逆でもよい。
【０４２４】
式（ＣＸＸＸＩＩ）および（ＣＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、上記のアミド成形条件を使用して、適切なカルボン酸またはその活性化誘導体（例えば、酸クロリド）ならびに適切なアミンを一緒に反応させて調製することができる。
【０４２５】
部分Ｑ１がアミド基を含む式（Ｉ）の化合物の形成は、スキーム１５で示される一連の反応により表される。
スキーム１５
【化７８】
2009534454.tif 000088
【０４２６】
スキーム１５では、上記のアミド形成条件を使用して、ｂｏｃ−保護ピペリジンアミノ酸（ＣＸＸＸＩＶ）をアリールアミンまたはヘテロアリールアミンＲ１ａ−ＮＨ２と反応させる。したがって、例えば、アミド生成反応は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下でＤＭＦ等の極性溶媒中でＨＡＴＵ（上記参照）を使用して行なうことができる。アミド（ＣＸＸＸＶ）を次に脱保護する、この場合、酸での処理によりｂｏｃ基を除去する、そして次に高温（例えば、約１００℃）で二環式クロロ化合物（ＣＸＶＩ）と反応させ、生成物（ＣＸＸＸＶＩＩ）を得ること。クロロ化合物との反応は典型的には、トリエチルアミンなど非干渉性塩基の存在下で、高沸点アルコール（例えば、ｎ−ブタノール）等の極性溶媒中で行なわれる。
【０４２７】
Ｑ１がエーテル結合を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｑ１がアミド結合を含む化合物に関して上記した方法と類似の方法で調製することができる。エーテル結合を含む化合物の調製はスキーム１６で示される一連の反応により表される。
スキーム１６
【化７９】
2009534454.tif 000089
【０４２８】
スキーム１６では、水素化アルミニウムリチウムなど還元剤を使用し、テトラヒドロフラン等の極性非プロトン性溶媒中で、典型的にはほぼ室温で、Ｎ−保護ピペリジンアミノ酸（ＣＸＸＸＩＶ）は、対応するアルコール（ＣＸＸＸＶＩＩＩ）に還元される。アルコール（ＣＸＸＸＶＩＩＩ）を次に強塩基、例えば、水素化ナトリウムなど金属水素化物で処理し、アルコラートを形成し、これを次にアリールメチル−もしくは臭化へテロアリールメチルＲ１ａ−ＣＨ２−Ｂｒと反応させ、エーテル（ＣＸＸＸＩＸ）を形成する。エーテル生成反応は典型的には、ＤＭＦ等の非プロトン性極性溶媒を使用して、低温（例えば、ほぼ０℃）で行なわれる。エーテルを次に標準的な方法により脱保護し、脱保護されたエーテル（ＣＸＬ）を上記の条件下でクロロ化合物（ＣＸＶＩ）と反応させると、生成物（ＣＸＬＩ）が生じる。
【０４２９】
一旦形成すると、式（Ｉ）の多くの化合物を標準的な官能基相互変換法を用いて、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。例えば、ＮＲ２Ｒ３ニトリル基の一部を形成する式（Ｉ）の化合物は、対応するアミンへ還元可能である。ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２基である化合物は、還元的アルキル化により対応するアルキルアミン、または環状基に変換することができる。Ｒ１ａが塩素または臭素等のハロゲン原子を含有する化合物を用いて、スズキカップリング反応で、アリールまたはヘテロアリール基置換基をＲ１ａ基に導入可能である。式（Ｉ）の１つの化合物を式（Ｉ）の他の化合物に相互変換する他の例を、以下の実施例に示す。官能基相互変換のさらなる例ならびにこのような変換を行なう試薬および条件は、例えば、『機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク；『フィーザーの有機合成試薬（Ｆｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）』、第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）、および『有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）』、１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア  Ｐ．フリーマン（Ｊｅｒｅｍｉａｈ  Ｐ．Ｆｒｅｅｍａｎ）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）に見出すことができる。
【０４３０】
上記の反応の多くのものでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように１つ以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、『有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）』、（グリーン（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ）およびワッツ（Ｐ．Ｗｕｔｓ）；第３版、ジョンワイリー＆サンズ、１９９９年）に見出すことができる。
【０４３１】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）、として保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第１級アルコールとの反応により、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）、として保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔｅｒｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）、として保護することができる。アミン、例えば、環状アミンおよびヘテロ環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔｅｒｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミド、として保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、として保護することができる。
【０４３２】
上記の化学中間体の多くは新規であり、このような新規の中間体も本発明の態様を形成する。
【０４３３】
医薬製剤
当該活性化合物は単独で投与することもできるが、１種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、場合により他の治療または予防剤と一緒に、本発明の少なくとも１種の活性化合物を含有する医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
【０４３４】
したがって、本発明はさらに、上記のような医薬組成物ならびに、本明細書で記載されているような１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の物質と一緒に、上記のような少なくとも１種の活性化合物を混合することからなる、医薬組成物の調製方法を提供する。
【０４３５】
本明細書において「薬学上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、対象者（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤等の各々はまた、その製剤の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０４３６】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は公知の技術に従い処方できる、例えば、『レミントンの医薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）』、（マック出版社、イーストン、ペンシルベニア、米国）を参照。
【０４３７】
したがって、別の態様において、本発明は本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態で提供する。
【０４３８】
上記医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。上記組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方することもできるし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために処方することもできる。送達はボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものとすることもでき、また、受動的送達であっても、または好適な注入ポンプの利用を介したものでもよい。
【０４３９】
非経口投与に適した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルジョン製剤を形成および安定化するため）、リポソーム形成のためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびにとりわけ有効成分を可溶形態で安定化させるための薬剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする薬剤の組合せを含み得る水性および非水性無菌注射液が挙げられる。非経口投与に適した医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁剤の形態であってもよい（ストリックリー（Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ）「経口および注射製剤における賦形剤の溶解（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」、『薬学研究（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）』、第２１巻（２）、２００４年、２０１〜２３０頁）。
【０４４０】
リポソームは外側の脂質二重膜と内側の水性核からなる、閉じられた球状小胞であり、全体の直径が１００μｍ未満である。疎水性の程度によって、中程度の疎水性薬剤であれば、薬剤をリポソーム内に封入またはインターカレーションした場合に、リポソームにより可溶化させることができる。疎水性薬剤はまた、薬剤分子を脂質二重膜の一体部分とした場合にも、リポソームにより可溶化させることができ、この場合、この疎水性薬剤を脂質二重膜の脂質部分に溶解させる。
【０４４１】
上記製剤は単回用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することもできるし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【０４４２】
上記医薬製剤は、式（Ｉ）のそのサブグループを凍結乾燥させることにより調製することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順をさす。よって、本明細書においてフリーズドライと凍結乾燥は同義語として用いられる。
【０４４３】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０４４４】
注射剤用の本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液および乳液、加えて使用直前に無菌注射溶液または分散液へ再構成される無菌粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒あるいは賦形剤の例としては、水、エタノール、多価アルコール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適当な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用、分散液の場合は必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０４４５】
本発明の組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗黴剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など、を含有することにより確保されてもよい。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含有することも望ましい。注射可能な剤型での持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤の含有によりもたらされてもよい。
【０４４６】
本発明の好ましい一実施形態では、上記医薬組成物は、例えば注射またはインフュージョンによるｉ．ｖ．投与に適当な形態である。静脈内投与には、上記溶液はそのまま投与でき、また投与前に（０．９％生理食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤を含む）輸液バッグに注入することもできる。
【０４４７】
もう１つの好ましい実施形態では、上記医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。
【０４４８】
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハー剤またはパッチ剤ならびに口腔パッチ剤が挙げられる。
【０４４９】
したがって、錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有することができる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロース等の膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は公知であり、ここでは詳細に記載する必要はない。
【０４５０】
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の均等物から形成することができる。
【０４５１】
固形投与形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを施す。上記コーティング（例えば、ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ：商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。したがって、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解するように選択することができ、これにより選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出する。
【０４５２】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、放出制御剤、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出遅延剤、を含んでなる固相マトリックス中に薬剤を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に崩壊する崩壊性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、活性化合物を、化合物の放出の浸透圧制御をもたらす送達系に処方することもできる。浸透圧放出性ならびに他の遅延放出性または徐放性製剤は当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【０４５３】
上記医薬組成物は、有効成分を約１％から約９５％まで、好ましくは約２０％から約９０％含む。発明による医薬品組成物は、例えばアンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、タブレットまたはカプセル形態のような単位用量形態であってもよい。
【０４５４】
経口投与用医薬組成物は、有効成分と固体担体とを組合せ、所望であれば得られた混合物を粒状にし、所望または必要であれば適当な賦形剤の添加後、混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルへ加工することにより得られる。また、上記経口投与用医薬組成物を、一定量の有効成分を拡散させたり放出させたりする可塑性の担体に組み入れることも可能である。
【０４５５】
本発明の化合物は、固形分散物としてもまた製剤化することができる。固形分散物は、２つまたは複数の固形物の均質な非常に細かい分散相である。固体分散体の１つのタイプである固溶体（分子的分散システム）は、製剤工学における使用のために周知であり（チオウ（Ｃｈｉｏｕ）およびリーゲルマン（Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ）、『薬学ジャーナル（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）』，６０、１２８１〜１３００頁（１９７１年）を参照）、溶解速度の増加および低水溶性薬剤の生体利用率の増加において有用である。
【０４５６】
本発明は、上で記載される固溶体を含む固形投薬形態もまた提供する。固形投薬形態は、タブレット、カプセルおよびチュアブルタブレットを含んでいる。公知の賦形剤は、所望される投薬形態を提供するために固溶体に混ぜ合わせることができる。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤および潤滑剤、または（ｂ）崩壊剤、潤滑剤および界面活性剤に混合された固溶体を含むことができる。タブレットは、少なくとも１つの崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤および流動促進剤に混合された固溶体を含むことができる。チュアブルタブレットは、充填剤、潤滑剤、および所望されるならば付加的な甘味剤（人工甘味剤のような）、ならびに適切な香料と混合された固溶体を含むことができる。
【０４５７】
上記医薬製剤は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中、に全コースの治療用薬剤を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を包含しておけば、患者が医師の指示をよりよく遵守することが示されている。
【０４５８】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０４５９】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、活性化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０４６０】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、公知のものである。吸入投与用の粉末製剤は、典型的には活性化合物を、ラクトース等の不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【０４６１】
式（Ｉ）の化合物は一般的には単位投与形態で提供され、それ自体、所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を典型的に含んでいる。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含んでいてもよい。この範囲内での化合物の特定の部分範囲としては、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より通常は、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【０４６２】
経口投与に関しては、単位投与形態は１ミリグラム〜２グラム、より典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含んでいてもよい。
【０４６３】
活性化合物は、投与を必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【０４６４】
プロテインキナーゼ阻害活性
プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＢの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、実施例において以下に説明される分析を使用して測定することができ、規定の化合物によって示される活性のレベルはＩＣ５０値によって示すことができる。本発明の好ましい化合物は、プロテインキナーゼＢに対して２０μＭ未満、より好ましくは、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０４６５】
治療への使用
増殖障害の予防または治療
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＢの阻害剤である。それゆえ、それらは増殖阻害または新生物の細胞死誘導の手段の提供において有用であることが期待される。したがって当該化合物は、癌のような増殖障害の治療または阻害において有用であることが証明されるだろう。特に、ＰＴＥＮにおける欠失もしくは不活性化変異、またはＰＴＥＮ発現の喪失、または（Ｔ細胞リンパ球）ＴＣＬ−１遺伝子中のリアレンジメントをともなう腫瘍は、ＰＫＢ阻害剤に対して特に感受性があってもよい。アップレギュレートされたＰＫＢ経路のシグナルをもたらす他の異常を有する腫瘍もまた、ＰＫＢの阻害剤に対して特に感受性があってもよい。そのような異常の具体例は、１つまたは複数のＰＩ３Ｋサブユニットの過剰発現、１つまたは複数のＰＫＢアイソフォームの過剰発現、または問題になっている酵素の基礎活性の増加をもたらすＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１もしくはＰＫＢにおける変異、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）および血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーから選択される増殖因子のような増殖因子受容体のアップレギュレーションもしくは過剰発現もしくは変異による活性化を含むが、これらに限定されない。
【０４６６】
本発明の化合物は、例えばウイルス感染のような増殖または生存における障害に起因する他の症状、および神経変性疾患の治療においてもまた有用であろうことが予想される。ＰＫＢは、免疫反応の間の免疫細胞の生存の維持において重要な役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は自己免疫の症状を含む免疫障害において特に有用でありえる。
【０４６７】
したがってＰＫＢ阻害剤は、増殖、細胞死または分化の障害が存在する疾患の治療において有用でありえる。
【０４６８】
ＰＫＢ阻害剤は、さらにインシュリン抵抗性および非感受性から生じる疾患、ならびに代謝疾患および肥満のようなグルコース、エネルギーおよび脂肪の蓄積の破壊において有用かもしれない。
【０４６９】
阻害されてもよい癌の具体例は、癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば膵外分泌癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば扁平上皮癌；造血系悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、他のＢ細胞リンパ増殖性疾患、骨髄異形成症候群、ｔ細胞リンパ増殖性疾患（ナチュラルキラー細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびホジキン病に由来したものを含む）、ボルテゾミブ感受性および抵抗性の多発性骨髄腫；前癌状態または安定状態に関わらず、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を含む骨髄増殖性疾患のような細胞増殖異常の造血系疾患；有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；濾胞性甲状腺癌；間充織起源の腫瘍、例えば繊維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症角化棘細胞腫濾胞性甲状腺癌；またはカポジ肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０４７０】
したがって異常な細胞増殖を含む疾患または症状の治療のための本発明の医薬組成物、使用または方法において、１つの実施形態での異常な細胞増殖を含む疾患または症状は癌である。
【０４７１】
癌の特定のサブセットは、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌を含んでいる。
【０４７２】
癌のさらなるサブセットは、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌および神経膠腫を含んでいる。
【０４７３】
プロテインキナーゼＢ阻害剤のいくつかは、他の抗癌剤と併用可能である。例えば、細胞増殖を調節する異なるメカニズムを介して作用する他の薬剤と共に、細胞死を誘導する阻害剤を組合せることは有利であり、それにより癌の発達に特有の特徴の２つを治療する。そのような組合せの具体例は以下に述べられる。
【０４７４】
免疫障害
免疫障害ＰＫＡおよびＰＫＢの阻害剤が有用であってもよい免疫障害は、自己免疫症状および慢性炎症性疾患、例えば全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患を含むが、これらに限定されない。
【０４７５】
他の治療への使用
ＰＫＢは細胞死、増殖、分化において役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は、さらに癌および免疫機能障害と関連した疾患以外の以下の疾患の治療において有用になりえる；ウイルス感染、例えばヘルペスウィルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウィルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ、およびＨＣＭＶ；ＨＩＶに感染した個体におけるＡＩＤＳ発症の予防；心疾患、例えば心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化；神経変性障害、例えばアルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血性障害に関連する心筋梗塞、卒中および再潅流障害、筋骨格系の変成疾患、例えば骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性繊維症、多発性硬化症、腎臓病。
【０４７６】
治療方法
本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物 およびそのサブグループは、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢが仲介する範囲の病状または症状の予防または治療において有用であると予想される。そのような病状および症状の具体例は上記の通りである。
【０４７７】
当該化合物は、一般的にそのような投与を必要とする対象者（例えばヒトまたは動物の患者、好ましくはヒト）に対して投与される。
【０４７８】
化合物は、治療上または予防的に有用であり、一般的に毒性のない量で典型的には投与されるだろう。しかしながら、特定の状況における（例えば生命を脅かす疾患の症例における）、式（Ｉ）の化合物を投与する利点は、任意の毒性の効果または副作用の短所に勝ってもよく、その場合には化合物を毒性度と関連する量で投与することは望ましいと考えられてもよい。
【０４７９】
当該化合物は、有用な治療上の効果を維持するために延長された期間にわたって投与されてもよいし、または短期間のみで投与されてもよい。あるいは、それらはパルス的方式または継続的方法で投与されてもよい。
【０４８０】
式（Ｉ）の化合物の典型的な１日の用量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、およびより通常には１キログラムあたり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば１０ナノグラム〜１０ミリグラム、およびより典型的には１キログラムあたり２０ミリグラム〜１キログラムあたり１マイクログラム、例えば１キログラムあたり１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲でありえるが、必要とされる場合には、体重の１キログラムあたりより高用量またはより低用量が投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、例えば毎日の方式で、または２、もしくは３、もしくは４、もしくは５、もしくは６、もしくは７、もしくは１０、もしくは１４、もしくは２１、もしくは２８日ごとの反復方式で投与することができる。
【０４８１】
本発明の化合物は、広範囲にわたる用量（例えば１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、例えば２〜２００ｍｇ、１０〜１０００ｍｇ、特定の具体例では１０、２０、５０および８０ｍｇを含む用量）で経口投与されてもよい。化合物は、毎日１回または１回以上投与されてもよい。化合物は、連続的に投与する（すなわち、治療レジメンの期間の間途切れずに毎日服用する）ことができる。あるいは、化合物は間欠的に投与すること（すなわち治療レジメンの期間を通じて、１週のような規定の期間の間に連続的に服用し、次に１週のような期間の間で中止され、次に１週のような別の期間の間で連続的に服用されるなど）ができる。間欠投与を含む治療レジメンの具体例は、投与が、１週間服用、１週間中止；または２週間服用、１週間中止；または３週間服用、１週間中止；または２週間服用、２週間中止；または４週間服用、２週間中止；または１週間服用、３週間中止のサイクルで−１つまたは複数のサイクル（例えば２、３、４、５、６、７、８、９または１０以上のサイクル）でのレジメンを含んでいる。
【０４８２】
１つの特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、毎日１時間最大１０日間の期間（特に最大５日１週間）で式（Ｉ）の化合物を点滴され、治療は２〜４週間のような所望される間隔（特に３週間ごとに）で繰り返される。
【０４８３】
より詳細には、患者は、毎日１時間５日間の期間で式（Ｉ）の化合物を点滴されてもよく、治療は３週間ごとに繰り返される。
【０４８４】
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は３０分以上１時間まで点滴され、可変的な期間（例えば１〜５時間、例えば３時間）の維持点滴が後続する。
【０４８５】
さらなる特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、１２時間〜５日の期間で継続的な点滴、特に２４時間〜７２時間の継続的な点滴が行なわれる。
【０４８６】
しかしながら最終的には、投与される化合物の量および使用される組成物のタイプは、その疾患の性質または治療されている生理的な症状に相応し、医師の裁量によるだろう。
【０４８７】
本明細書において定義されるような化合物は、単一の治療用薬剤として投与可能である。あるいは、当該化合物は、特定の病状（例えば上文に定義されるような癌のような新生物疾患）の治療のための１つまたは複数の他の化合物と組合せた療法において投与可能である。式（Ｉ）の化合物とともに投与されてもよい（同時にまたは異なる時間間隔であるかどうかにかかわらず）、他の治療用薬剤または治療の具体例は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
トポイソメラーゼＩ阻害剤；
代謝拮抗剤；
チューブリン標的化薬剤；
ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
アルキル化剤；
モノクローナル抗体；
抗ホルモン；
シグナル伝達阻害剤；
プロテアソーム阻害剤；
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ；
サイトカインおよびレチノイド；
クロマチン標的化療法；
放射線療法；および
他の治療剤または予防薬；例えば化学療法と関連する副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。そのような薬剤の特定の具体例は、制吐剤、および化学療法関連の好中球減少の期間を阻害または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えばエリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を含んでいる。ビスフォスフォネート剤（例えばゾレドネート、パミドロネート、イバンドロネート）のような骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤（デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンのような）、および天然ホルモンのソマトスタチンの薬理学的特性を模倣する特性を備えた長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、先端肥大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中濃度を減少させるために使用される薬剤もまた含まれている。さらにロイコボリン（葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒剤として使用される）またはフォリン酸それ自体のような薬剤、および浮腫および血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のために使用することができる酢酸メゲストロールのような薬剤が含まれている。
【０４８８】
本発明の組合せ中に存在する化合物の各々は、個別に用量スケジュールを変更することで、および異なる経路によって与えられてもよい。
【０４８９】
式（Ｉ）の化合物が、１、２、３、４、またはそれ以上の他の治療用薬剤（好ましくは１または２、より好ましくは１つ）を用いた療法と組合せて投与される場合、当該化合物は、同時にまたは連続して投与可能である。連続して投与された場合、それらは、治療用薬剤の特性と相応している正確な投与レジメンで、接近して配置された間隔で（例えば５〜１０分の期間にわたって）、またはより長い間隔（例えば１、２、３、４またはそれ以上の時間離れて、または必要とされる場合には、さらにより長い期間離れて）で、投与することができる。
【０４９０】
本発明の化合物も、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法のような化学療法でない治療；手術および制御された食餌と併用して投与されてもよい。
【０４９１】
他の化学療法剤との組合せ療法における使用のために、式（Ｉ）の化合物および１、２、３、４またはそれ以上の他の治療用薬剤は、例えば、２、３、４またはそれ以上の他の治療用薬剤を含む投薬形態で、ともに製剤化することができる。代わりに、各治療用薬剤は個別に製剤化され、任意でそれらの使用のための説明書がともにキットの形式で提供されてもよい。
【０４９２】
当業者は、投与レジメンおよび組合せ療法の使用を、彼らの共通の一般的知識によって知るだろう。
【０４９３】
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状が、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物を用いた治療に感受性がある病態または症状か否かを判定するために患者をスクリーニングしてもよい。
【０４９４】
例えば、患者から採取された生体サンプルは、患者が罹患しているか、または罹患しているかもしれない症状または疾患（癌のような）が、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーション、または正常なＰＫＡおよび／またはＰＫＢの活性に対する経路の感作、またはＰＫＢの場合では、Ｐ１３Ｋ、ＧＦ受容体、ＰＤＫ１およびＰＤＫ２のような、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上流のシグナル伝達構成要素のアップレギュレーションをもたらす遺伝的異常または異常タンパク質の発現によって特徴づけられる症状または疾患であるかどうかを決定するために分析されてもよい。
【０４９５】
あるいは、患者から採取された生体サンプルは、ＰＴＥＮのようなＰＫＢ経路の負の調節因子またはサプレッサーの欠損について分析されてもよい。本文脈において、用語「欠損」は、調節因子またはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、遺伝子の切断（例えば変異による）、遺伝子の転写産物の切断、または転写産物の不活性化（例えば点変異による）もしくは別の遺伝子産物による隔離を包含する。
【０４９６】
アップレギュレーションという用語は、発現上昇または遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）を含む過剰発現、および転写効果による発現増加、ならびに変異による活性化を含む過活性および活性化を含んでいる。したがって、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーションの特有のマーカーを検出するために、患者は診断検査を受けてもよい。診断という用語は、スクリーニングを含んでいる。マーカーによって、例えば、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの変異を同定するためのＤＮＡ組成物の測定を含む遺伝的マーカーが含まれる。マーカーという用語は、さらに前述のタンパク質の酵素活性、酵素量、酵素状態（例えば、リン酸化されているか否か）およびｍＲＮＡレベルを含む、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーションならびに／あるいは関連経路のアップレギュレーションに繋がる他の要素に特有のマーカーを含んでいる。
【０４９７】
上記の診断検査およびスクリーニングは、典型的には、腫瘍生検標本、血液サンプル（脱落した腫瘍細胞の単離および濃縮）、便生検、喀痰、染色体分析、胸水、腹水または尿から選択される生体サンプルに対して行なわれる。
【０４９８】
ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ中に変異もしくはＴＣＬ−１のリアレンジメントを保有する個体、またはＰＴＥＮ発現の欠損の識別は、患者がＰＫＡおよび／またはＰＫＢの阻害剤による治療のために特に適切であることを意味してもよい。腫瘍は、治療の前にＰＫＡおよび／またはＰＫＢの変異の存在について優先的にスクリーニングされてもよい。スクリーニング過程は、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析または変異体特異的抗体を含むだろう。
【０４９９】
変異およびタンパク質のアップレギュレーションの同定法および分析法は、当業者に公知である。スクリーニング法は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションのような標準方法を含みうるが、これらに限定されない。
【０５００】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、オースベル（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．）ら（編者）、『分子生物学における現在のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）』、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、またはイニス（Ｉｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．）ら（編者）、『ＰＣＲプロトコル：方法および応用の手引き（ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）』、１９９０年、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ、に記載のような標準的な方法により行なう。核酸技術に関する反応および操作はまた、サムブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）ら、２００１年、第３版、『分子クローニング：実験マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）』、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）に記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、ロシュモルキュラーバイオケミカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、または米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号；第５，２７２，０５７号；第５，８８２，８６４号および同第６，２１８，５２９号に開示されている方法が使用でき、これらは参照により本書に援用される。
【０５０１】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（アンゲラー（Ａｎｇｅｒｅｒ）、１９８７年、『メソッズインエンジモロジー（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ）』、１５２：６４９を参照）。
【０５０２】
一般に、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような用途に用いるプローブは典型的には、例えば、放射性同位元素または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行なうための標準的な方法は、オースベル（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．）ら（編者）、『分子生物学における現在のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）』、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、およびバートレット（Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ）による、「ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにおける蛍光：技術的概観（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ）」、『癌の分子診断、方法およびプロトコル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）』、第２版；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；２００４年３月、０７７〜０８８頁（シリーズ：分子医学における方法（Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））に記載されている。
【０５０３】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価することができる。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＰＫＢアップレギュレーションまたはＰＫＢ変異体を検出するこのような公知の技術はすべて本発明の場合に適用可能であることを認識するであろう。
【０５０４】
したがって、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの阻害剤による治療のために特に適切な腫瘍を同定するために、これらの技術のすべてを使用することができるかもしれない。
【０５０５】
例えば、上で述べられるように、ＰＫＢベータは、卵巣および膵臓癌の１０〜４０％においてアップレギュレートされることが見出されている（ベラコサ（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ）ら、１９９５年、『インターナショナルジャーナルオブキャンサー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）』６４、２８０〜２８５頁；チェン（Ｃｈｅｎｇ）ら、１９９６年、『米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）』９３、３６３６〜３６４１頁；ユアン（Ｙｕａｎ）ら、２０００年、『オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）』１９、２３２４〜２３３０頁）。したがってＰＫＢ阻害剤、および特に、ＰＫＢベータの阻害剤は、卵巣および膵臓癌を治療するために使用され得ることが予想される。
【０５０６】
ＰＫＢアルファはヒト胃癌、前立腺癌および乳癌において増幅される（スタール（Ｓｔａａｌ）１９８７年、『米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）』８４、５０３４〜５０３７頁；ソン（Ｓｕｎ）ら、２００１年、『米国病理学会誌（Ａｍ．Ｊ.Ｐａｔｈｏｌ．）』１５９、４３１〜４３７頁）。したがってＰＫＢ阻害剤、および特に、ＰＫＢアルファの阻害剤は、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌を治療するために使用され得ることが予想される。
【０５０７】
ＰＫＢガンマ活性の増加は、ステロイド非依存性の乳腺細胞株および前立腺細胞株において観察された（ナカタニ（Ｎａｋａｔａｎｉ）ら、１９９９年、『生化学ジャーナル（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）』、２７４、２１５２８〜２１５３２頁）。したがってＰＫＢ阻害剤、および特に、ＰＫＢガンマの阻害剤は、ステロイド非依存性の乳癌および前立腺癌を治療するために使用され得ることが予想される。
【実施例】
【０５０８】
本発明を、以下の方法および実施例に記載される具体的な実施形態を参照して説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０５０９】
下記の各方法の出発物質は特に断りのない限り市販のものである。
【０５１０】
実施例において、調製した化合物を、液体クロマトグラフィー、質量分光法、および１Ｈ核磁気共鳴分光法を下記のシステムおよび動作条件を用いて特性決定した。
【０５１１】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは特に断らない限り、４００．１３ＭＨｚで、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ中、２７℃で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００機器に記録され、次のように報告される：化学シフトδ／ｐｐｍ（陽子数、多重度：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード）。残存するプロトン性溶媒ＭｅＯＨ（δＨ＝３．３１ｐｐｍ）を内部標準として使用した。
【０５１２】
質量スペクトルにおいて、塩素が存在する場合、化合物に対する質量は３５Ｃｌに関するものである。
【０５１３】
各実施例において、化合物が遊離塩基として単離または形成される場合、酢酸または塩酸塩等の塩形態に変換可能である。一方、化合物が塩として単離または形成される場合、当該塩は、当業者に公知の方法により対応する遊離塩基に変換可能であり、さらには他の塩への変換も可能である。
【０５１４】
多くの液体クロマトグラフィーシステムを用いた。それらを以下に記載する。
【０５１５】
ＬＣＴシステム１
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅ
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２４８７  Ｄｕａｌλ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
極性分析条件：
溶離剤Ａ：メタノール
溶離剤Ｂ：０．１％ギ酸水溶液
勾配：
時間（分）    Ａ    Ｂ
０          １０  ９０
０．５      １０  ９０
６．５      ９０  １０
１０        ９０  １０
１０．５    １０  ９０
１５        １０  ９０
流速：１．０ ｍｌ／分
カラム：スペルコディスカバリー（Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ）Ｃ１８、５ｃｍ×４．６ｍｍ、ｉ．ｄ．５μｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３５００ｖ（＋ｖｅＥＳＩ）、３０００ｖ（−ｖｅＥＳＩ）
コーン電圧：４０ｖ（＋ｖｅＥＳＩ）、５０ｖ（−ｖｅＥＳＩ）
ソース温度：１００℃
走査範囲：５０〜１０００ａｍｕ
イオン化モード：＋ｖｅ／−ｖｅエレクトロスプレーＥＳＩ（ロックスプレー（Ｌｏｃｋｓｐｒａｙ：商標））
【０５１６】
ＬＣＴシステム２
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅ
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２４８７  Ｄｕａｌλ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
分析条件：
溶離剤Ａ：メタノール
溶離剤Ｂ：０．１％ギ酸水溶液
勾配：
時間（分）    Ａ    Ｂ
０          １０  ９０
０．６      １０  ９０
１．０      ２０  ８０
７．５      ９０  １０
９          ９０  １０
９．５      １０  ９０
１０        １０  ９０
流速：１ｍｌ／分
カラム：スペルコディスカバリーＣ１８、５ｃｍ×４．６ｍｍ、ｉ．ｄ．５μｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３５００ｖ（＋ｖｅＥＳＩ）、３０００ｖ（−ｖｅＥＳＩ）
コーン電圧：４０ｖ（＋ｖｅＥＳＩ）、５０ｖ（−ｖｅＥＳＩ）
ソース温度：１００℃
走査範囲：５０〜１０００ａｍｕ
イオン化モード：＋ｖｅ／−ｖｅエレクトロスプレーＥＳＩ（ロックスプレー（Ｌｏｃｋｓｐｒａｙ：商標））
【０５１７】
下記の実施例において、ＬＣＭＳ条件を識別するため、次のキーが用いられる。
ＬＣＴ１  ＬＣＴシステム１−極性分析条件
ＬＣＴ２  ＬＣＴシステム２−極性分析条件
【０５１８】
一般的方法
方法１
【化８０】
2009534454.tif 000090
【０５１９】
トルエン中の４−ブロモベンズアルデヒド（３ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）とシアノ酢酸エチル（１．９ｍｌ、１７．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）とに、ピペリジン（２７μｌ）を添加し、反応混合物を１時間ディーンスターク分離器で還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を暖かい酢酸エチルで粉末化し、濾過して所望の生成物を黄色の固形物として得た。
【０５２０】
方法２
【化８１】
2009534454.tif 000091
【０５２１】
乾燥トルエン（１２ｍｌ）中３−（４−ブロモ−フェニル）−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル（１．５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液、６．９６ｍｌ、６．９６ｍｍｏｌ、１．３当量）に０℃で滴下した。反応混合物を８５℃まで３時間加熱し、氷上に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮し、粗生成物を、石油エーテル〜酢酸エチル／石油エーテル（５：９５）で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。
【０５２２】
方法３
【化８２】
2009534454.tif 000092
【０５２３】
３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−シアノ−プロピオン酸エチルエステル（１．９１、４．８７ｍｍｏｌ）と、酢酸（１０ｍｌ）と、濃縮硫酸（５ｍｌ）と、水（５ｍｌ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。
【０５２４】
方法４
【化８３】
2009534454.tif 000093
【０５２５】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）との混合物を、１５分間攪拌した後、アンモニア（メタノール中２Ｎ溶液、０．７４ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を１６時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとで分液した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮してさらなる精製なしに次工程で用いられる表題化合物を得た。
【０５２６】
方法５
【化８４】
2009534454.tif 000094
【０５２７】
窒素雰囲気下で、粗３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミドを０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（０．０７５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（３ｍｌ）を添加した。冷却しながら、塩化アルミニウム（０．２３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍｌ）中で溶解し、添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、水を添加して反応停止し、塩基性化（２Ｎ ＮａＯＨ）し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮した。粗生成物を、メタノール次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ＿Ｓｔｒａｔａ＿ＳＣＸカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。
【０５２８】
方法７
【化８５】
2009534454.tif 000095
【０５２９】
クロロベンゼン（３０ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−オール（４．０２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、クロロベンゼン（１０ｍｌ）中の塩化アルミニウム（７．３２ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、氷を添加して反応停止した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加した。１時間の攪拌後、析出物を濾過により回収し、水、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、および水で洗浄して所望の化合物を得た。
【０５３０】
方法８
【化８６】
2009534454.tif 000096
【０５３１】
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン（１０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４．３ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（６．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間の攪拌後、水を添加し、有機層を除去した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して所望の化合物を白色の固形物として得た。
【０５３２】
方法９
【化８７】
2009534454.tif 000097
【０５３３】
４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素の存在下で２．５時間８０℃まで加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、吸引濾過した。固形物を酢酸エチルで粉末化して所望の化合物をベージュ色の固形物として得た。
【０５３４】
方法１０
【化８８】
2009534454.tif 000098
【０５３５】
４−（４−クロロ−フェニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、３ｍｏｌ％）と、４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン（０．５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２９９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、エタノール（１．１ｍｌ）と、トルエン（１．１ｍｌ）、メタノール（１．６ｍｌ）と、水（１．５ｍｌ）との混合物を、８０℃まで３０分間５０ワット以下の出力でＣＥＭエクスプローラ（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ：商標）中でマイクロ波照射する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液する。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。粗反応混合物を、アンモニア−ジクロロメタン−メタノール混合物で溶出するＳＣＸイオン交換カラムで精製して保護アミンを得る。保護基を、ジクロロメタン（１ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中で３０分間室温で攪拌することにより除去し、メタノール（×３）から濃縮し、再濃縮する。残渣を、ＤＭＡＷ９０からＤＭＡＷ６０への勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０５３６】
方法１１
【化８９】
2009534454.tif 000099
【０５３７】
塩化アルミニウム（２７８ｍｇ、２．０８７ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（３ｍｌ）中１−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチルアミノ−エタノール（１６０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少量ずつ添加し、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。水（２ｍｌ）を滴下した後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）とで分液した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、メタノール次いでメタノール中の２Ｎアンモニアで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ  ＳＣＸカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。
【０５３８】
方法１２
【化９０】
2009534454.tif 000100
【０５３９】
ジクロロメタン中の［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（４．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液（１５０ｍｌ）に、トリエチルアミン（２．２２ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３時間攪拌し、水を添加した。有機液を分離した後、真空で濃縮した。残渣を、２〜１５％酢酸エチル／ペトロールの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を無色の油として得た。
【０５４０】
方法１３
【化９１】
2009534454.tif 000101
【０５４１】
酢酸エチル（１４ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中の４−クロロベンジルシアニド（１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）と臭素酸ナトリウム（１．９９ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）との溶液に、水（２１ｍｌ）中の重亜硫酸ナトリウム（１．３７ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）を１５分間室温で滴下した。４時間の攪拌後、反応混合物をジエチルエーテルに注入し、相を分離した。水層をジエチルエーテル（×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去して、次工程で用いられるブロモ−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルを得た。［参照：『ＪＯＣ』、１９９８年、６３、６０２３〜６０２６頁］
【０５４２】
アセトニトリル（１．４ｍｌ）中４−ピペラジン−１−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液に、ブロモ−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリル（９７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、および炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗生成物を酢酸エチルと水とで分液した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を、５０％酢酸エチル−ペトロールで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、やや不純な（４−クロロ−フェニル）−（４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリルを得た。
【０５４３】
方法１４
【化９２】
2009534454.tif 000102
【０５４４】
トルエン（４２ｍｌ）中の粗（４−クロロ−フェニル）−（４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル（方法２２より）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１５９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を４時間加熱還流した。反応物を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液次いで酢酸エチルの添加により非常に緩やかに反応停止した。混合物を濾過し、層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を、１００％ＤＣＭ〜ＤＭＡＷ９０（勾配溶出）を用いたカラムクロマトグラフィー次いで分取ＨＰＬＣを用いて精製して、所望の生成物を得た。
【０５４５】
（実施例１〜４）
上記の方法に従って、実施例１〜４の化合物を調製した。
【表７】
2009534454.tif 000103
【０５４６】
（実施例５）
５Ａ  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９３】
2009534454.tif 000104
【０５４７】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）を、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）との混合物に、窒素の存在下で添加した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。４−クロロベンジルアミン（７０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温かつ窒素の存在下で２３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過、濃縮した。ジクロロメタン中４％メタノールで溶出する、シリカを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ８．０９分間。
【０５４８】
５Ｂ  ４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド二塩酸塩
【化９４】
2009534454.tif 000105
【０５４９】
ジオキサン（７．７ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を、メタノール（７．７ｍＬ）中４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に滴下し、室温で１７時間攪拌した。溶媒を濃縮して、さらなる精製なしに次工程で用いられる４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド二塩酸塩（７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．６４（２Ｈ、ｍ）、３．４４（４Ｈ、ｍ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、７．３６（４Ｈ、ｍ）。
【０５５０】
５Ｃ  ４−アミノ−１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
【化９５】
2009534454.tif 000106
【０５５１】
ｎ−ブタノール（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０１６ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド（０．０３０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）との溶液を、１２０℃まで１時間マイクロ波照射で加熱した。冷却した溶液を、メタノール次いで１Ｍアンモニア−メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂で濾過した。塩基性画分を合わせた。５％メタノール−ジクロロメタンで溶出する分取ＴＬＣにより、４−アミノ−１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミドを、黄色がかった白色の固形物（０．０１４ｇ、３３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）［Ｍ＋Ｈ］＋４０２、Ｒｔ２．９８分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．７５−６．６５（４Ｈ、ｍ）、４．１０−３．９５（２Ｈ、ｍ）、３．８１（２Ｈ、ｓ）、３．２０−３．１５（２Ｈ、ｍ）、１．７０−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．１５−１．０５（２Ｈ、ｍ）
【０５５２】
（実施例６）
１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イルアミン
６Ａ  （１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９６】
2009534454.tif 000107
【０５５３】
表題化合物を、４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミドの代わりにピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いたこと以外は、実施例５（ＡＴ１１９８０）の方法を用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）［Ｍ＋Ｈ］＋３３４、Ｒｔ４．６２分間
【０５５４】
６Ｂ  １−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イルアミン
【化９７】
2009534454.tif 000108
【０５５５】
２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）中の実施例６Ａの生成物の溶液を、室温で２時間攪拌した後、蒸発乾固させた。ＭｅＯＨ次いでＭｅＯＨ中１Ｍ ＮＨ３で溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂を用いた固形相抽出により、脱保護された生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：［Ｍ＋Ｈ］＋２３４、Ｒｔ０．８５分間。１Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４５（１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．９５−４．８１（２Ｈ、ｍ）、３．３４−３．２９（２Ｈ、ｍ）、３．０８−２．９８（１Ｈ、ｍ）、２．０６−２．００（２Ｈ、ｍ）、１．５２〜１．３６（２Ｈ、ｍ）。
【０５５６】
（実施例７）
４−（４−クロロベンジル）−１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イルアミン
７Ａ  ４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
【化９８】
2009534454.tif 000109
【０５５７】
ＴＨＦ（１１０ｍｌ）中イソプロピルアミン（３．７１ｍＬ、２６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液（１０．１ｍｌ）、２５．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じたＬＤＡ溶液を、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）およびＨＭＰＡ（２０ｍｌ）中ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（５．８５ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介して−７８℃で添加し、攪拌を１時間持続した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中４−クロロベンジルクロリド（６．４ｍｌ、５０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで２時間に亘り暖めた。１８時間の攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）を添加し、水相をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５％メタノール）を用いた精製により、エステルを油（３．０３ｇ、３４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ１）ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ８．０２分間。
【０５５８】
７Ｂ  ４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９９】
2009534454.tif 000110
【０５５９】
ジオキサン（２０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）中４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１．５１５ｇ、４．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．４５５ｇ、８２．３４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５０℃で２日間攪拌後、溶液を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、生じた白色の析出物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させ、酸を白色の固形物（１．４６０ｇ、１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ７．６２分間。
【０５６０】
７Ｃ  ４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルアミン
【化１００】
2009534454.tif 000111
【０５６１】
ＴＨＦ（４１ｍｌ）中酸（１．４６ｇ、４．１２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１５ｍｌ、８．２５２ｍｍｏｌ）との混合物に、クロロギ酸イソブチル（０．８１２ｍｌ、６．１８９ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加した。１時間後、水（１０ｍｌ）中アジ化ナトリウム（０．５３６ｇ、８．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を室温まで一晩暖めた。水（１００ｍｌ）を添加し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。トルエン（１００ｍｌ）を添加し、全体量を約９０ｍｌに減量した。生じた溶液を９０℃まで２時間暖め、冷却し、１０％塩酸（７０ｍｌ）に添加した。二相性混合物を９０℃まで２４時間暖めた。有機相を分離し、濃縮乾固させて粗アミン塩（１．１０９ｇ）を得た。
【０５６２】
粗アミン塩を２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（１．６１ｇ、７．３９１ｍｍｏｌ）を添加した。２日後、水相をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ジエチルエーテル）を用いた精製により二重ＢＯＣ−保護アミン（０．６８５ｇ）を得、次いで、これをジオキサン（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌで室温で２日間攪拌することによって脱保護した。濃縮により、所望のアミンを二塩酸塩（０．４９２ｇ、酸から４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．４８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．４７（４Ｈ、ｍ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１８−２．１３（４Ｈ、ｍ）。
【０５６３】
７Ｄ  ４−（４−クロロベンジル）−１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イルアミン
【化１０１】
2009534454.tif 000112
【０５６４】
実施例５Ｃの方法に従って、実施例７Ｄの生成物を４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンと反応させて表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ２）［Ｍ＋Ｈ］＋３５９、Ｒｔ２．７３分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．０Ｈｚ）、６．４６−６．３１（５Ｈ、ｍ）、３．５１−３．４８（２Ｈ、ｍ）、２．９４−２．８９（２Ｈ、ｍ）、１．８６（２Ｈ、ｓ）、０．８７−０．８２（２Ｈ、ｍ）、０．６６−０．６４（２Ｈ、ｍ）。
【０５６５】
（実施例８）
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イル）メチルアミン
８Ａ  ４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０２】
2009534454.tif 000113
【０５６６】
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルメタノン塩酸塩（０．９９６ｇ、３．８２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．７ｍｌ、１９．１４２ｍｍｏｌ）との混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（１．００３ｇ、４．５９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間室温に置いた後、混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）と１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）とで分液した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）次いで食塩水（２０ｍｌ）で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ジエチルエーテル）で精製して、ケトンを油（１．１１６ｇ、９０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ７．４２［Ｍ＋Ｈ］＋３２３。
【０５６７】
８Ｂ  ４−［アミノ−（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０３】
2009534454.tif 000114
【０５６８】
メタノール（３４ｍｌ）中の４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１１６ｇ、３．４４６ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（３．１８８ｇ、４１．３５８ｍｍｏｌ）との混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８６６ｇ、１３．７８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０時間の還流後、混合物を冷却し、濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）と攪拌した。水相をジエチルエーテル（３×７５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％メタノール）で精製して、アミンを油（０．９１３ｇ、８２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ５．５６［ｍ−Ｂｏｃ−ＮＨ２］＋２０８。
【０５６９】
８Ｃ  Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−ピペリジン−４−イルメチルアミン塩酸塩
【化１０４】
2009534454.tif 000115
【０５７０】
メタノール（６ｍｌ）中の４−［アミノ−（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９２ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ塩酸（６ｍｌ）を室温で添加した。１６時間の攪拌後、溶液を蒸発乾固させてアミン塩を白色の発泡体（０．１７４ｇ、９９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４０−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．２２−２．５０（２Ｈ、ｍ）、２．９０−３．１７（２Ｈ、ｍ）、３．３５−３．６１（２Ｈ、ｍ）、４．２２（１Ｈ、ｄ、９．５Ｈｚ）、７．５３−７．６１（４Ｈ、ｍ）。
【０５７１】
８Ｄ  Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イル）メチルアミン
【化１０５】
2009534454.tif 000116
【０５７２】
実施例５Ｃの方法に従って、実施例８Ｃの生成物を４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンと反応させて表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ２）［Ｍ＋Ｈ］＋３５８、Ｒｔ３．５１分間。１Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４２（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．３８−７．３１（５Ｈ、ｍ）、５．００〜４．７９（２Ｈ、ｍ）、３．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．２５−３．０２（２Ｈ、ｍ）、２．１８−１．８９（２Ｈ、ｍ）、１．４８−１．１７（３Ｈ、ｍ）。
【０５７３】
（実施例９）
１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イルアミン
９Ａ  （１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０６】
2009534454.tif 000117
【０５７４】
ｎ−ブタノール（３．２ｍｌ）中の４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５５ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）とピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２９ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）との混合物に、トリエチルアミン（０．２２５ｍＬ、１．６１７ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃まで４８時間加熱した後、溶媒を除去した。生じた固形物を、シリカカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタン溶離剤）で精製して、所望の生成物を黄色がかった白色の固形物（０．１０８ｇ、１００％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）［Ｍ＋Ｈ］＋３３４、Ｒｔ６．５４分間
【０５７５】
９Ｂ  １−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イルアミン
【化１０７】
2009534454.tif 000118
【０５７６】
ジエチルエーテル（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中１Ｍ ＨＣｌ中の（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０８ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間攪拌した後、蒸発乾固させた。固形相を、ＭｅＯＨ次いでメタノール中１Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂で抽出して、脱保護アミンを白色の固形物（０．０７６ｇ、１００％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：［Ｍ＋Ｈ］＋２３４、Ｒｔ２．２４分間。１Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３６（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．７０−４．６４（２Ｈ、ｍ）、３．３５−３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．０７−２．９５（１Ｈ、ｍ）、２．０４−１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．５４−１．３８（２Ｈ、ｍ）。
【０５７７】
（実施例１０）
４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオンおよび４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
１０Ａ  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド
酢酸エチル（２００ｍＬ）中１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．３５ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で０〜５℃に冷却した。冷却した溶液に、ｍＣＰＢＡ（１４ｇ、６４ｍｍｏｌ）を１０分間に亘り添加した。生じた溶液を、出発物質が完全に消費されるまで、室温まで暖めた（２．５時間）。生じたスラリーを濾過し、Ｎ−オキシドをメタ−クロロ安息香酸塩として回収した。固形物を、追加の酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて１０．４ｇ（３６ｍｍｏｌ）にした。水（１００ｍＬ）中７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニウムｍ−クロロ安息香酸塩（１０．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１１まで塩基性にした。混合物を一晩冷却（＋４℃）して結晶化した。得られた結晶を回収し、ヘキサン次いでジエチルエーテルで洗浄して１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（３．２２ｇ、２４ｍｍｏｌ、６７％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ１）ｍ／ｚ１３５．１［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ２．６２分間。
【０５７８】
１０Ｂ  ４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
メタンスルホニルクロリド（５ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（３．１８ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、５０℃まで加熱した。生じた混合物を一晩７２℃まで加熱した。反応混合物を３０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）で反応停止した。混合物を氷浴中で冷却し、十分な１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを７に上昇させた。生じたスラリーを室温まで暖め、１５分間攪拌し、濾過して生成物を回収した。固形物を水で洗浄し、真空で乾燥させて４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．９７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ１）ｍ／ｚ１５３．０３［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ５．７７分間。
【０５７９】
１０Ｃ  ３，３−ジブロモ−４−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピリジニウムトリブロミド９０％（７．２４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を７分間に亘り少量ずつ添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。ｔｅｒｔ−ブタノールを真空除去し、生じた残渣を酢酸エチル−水（２００ｍｌ：２００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で水層をさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、３，３−ジブロモ−４−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．１７ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ１）ｍ／ｚ３２６．７８［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ５．７５分間。
【０５８０】
１０Ｄ  ４−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−４−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．０５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）と、エタノール（１２０ｍＬ）と、１０％Ｐｄ／Ｃ（３９１ｍｇ）との懸濁液を、室温室圧で６時間１５分間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とで分液した。二相分離後、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて４−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３２８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ１：１５分間操作）ｍ／ｚ１６９．０２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．９６分間。
【０５８１】
１０Ｅ  ［１−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０８】
2009534454.tif 000119
【０５８２】
方法Ａ
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール（３ｍＬ）との脱気混合物を、１００℃で３．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を、５％メタノール−ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、［１−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４７．２２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ５．８０分間。
【０５８３】
方法Ｂ
４−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチル−ピロリジノン（０．２ｍｌ）との混合物を、１時間１５５℃までマイクロ波照射した。溶液をメタノールで希釈し、メタノール次いで２Ｍアンモニア−メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂で精製した。粗生成物を、１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、［１−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと［１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの混合物を得た。これらの化合物を、分取ＨＰＬＣ（ディスカバリーＣ18スペルコＨＰＬＣカラム１５ｃｍ×１０ｍｍ、５μＬ；アセトニトリル／水勾配溶媒システム）で分離した。
【０５８４】
［１−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：６．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１２％、ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４７．２２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ５．９０分間
【０５８５】
［１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、３％、ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３３３．２７［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．４３分間
【０５８６】
１０Ｆ  ４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオン
【化１０９】
2009534454.tif 000120
【０５８７】
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の［１−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。溶液を室温で４５分間攪拌した。溶媒を濃縮し、粗混合物をメタノール次いで２Ｍアンモニア−メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂で精製して、４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオン（３．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ２４７．１９［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ０．７９分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０５８８】
（実施例１１）
８−［４−アミノ−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
【化１１０】
2009534454.tif 000121
【０５８９】
１１Ａ  ５−オキシ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ｍ−クロロ過安息香酸（２．７６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）とアセトン（１００ｍＬ）との混合液中の４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、少量ずつ室温で添加した。室温で２日攪拌した後、微細な析出物が形成された。固形物を回収し、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、５−オキシ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１．９ｇ、８６％）を淡灰色の粉体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ１６７．１［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ１．６９分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３、１．４Ｈｚ）、７．１０−６．９５（２、ｍ）、４．７２（２Ｈ、ｓ）。
【０５９０】
１１Ｂ  ８−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
メチルスルホニルクロリド（１．２ｍＬ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中５−オキシ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（０．９９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に５０℃で滴下した。溶液を８０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。生じた濃色溶液を食塩水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０ｍＬ）および食塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて粗油（０．３６ｇ）を得た。シリカカラムクロマトグラフィーにより、８−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（３６ｍｇ、３％）を黄色の粉体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ１８５．０［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．６８分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．４０（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）。
【０５９１】
１１Ｃ  ８−［４−アミノ−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の８−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩（実施例７Ｃ）（９．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ）との混合物を、２時間２００℃でＣＥＭマイクロ波照射（３００Ｗ）した。冷却後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、アンモニア−メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂、次いでシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：１）で精製して、８−［４−アミノ−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１ｍｇ、８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７３．３［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ３．６０分間。１Ｈ（５００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）δ７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ、ｓ）、３．４８（２Ｈ、ｍ）、３．３０（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｓ）、２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．６０（２Ｈ、ｍ）。
【０５９２】
生物学的活性
（実施例１２）
ＰＫＡキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
アップステートバイオテクノロジー（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）製のＰＫＡ触媒ドメイン（＃１４−４４０）およびアップステートバイオテクノロジー製の９残留ＰＫＡ特異的ペプチド（ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ）（＃１２−２５７）を基質として用いて、本発明の化合物のＰＫ阻害活性を試験可能である。最終濃度が１ｎＭの酵素を、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、４０μＭのＡＴＰ／γ３３ｐ−ＡＴＰ、および５μＭの基質を含む緩衝剤中で用いる。最終ＤＭＳＯ濃度が２．５％になるまで、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に添加する。反応を２０分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を添加して活性を停止する。未反応のγ３３ｐ−ＡＴＰを、ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）ＭＡＰＨフィルタープレートでリン酸化タンパク質から分離する。プレートを洗浄し、シンチラントを添加し、パッカードトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）でプレートのカウントを行なう。
【０５９３】
ＰＫＡ活性の阻害率（％）を算出し、プロットすることで、ＰＫＢ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０５９４】
実施例１および４の化合物は、ＩＣ５０値が１μＭ未満である。
【０５９５】
（実施例１３）
ＰＫＢキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
アンジェルコビッチ（Ａｎｄｊｅｌｋｏｖｉｃ）ら（『（モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）』、１９、５０６１〜５０７２頁（１９９９年））の記載に基本的には従いながら、ＰＫＢ−ＰＩＦとして記載され、ヤング（Ｙａｎｇ）ら（『ネイチャー・ストラクチュアル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）』、９、９４０〜９４４頁（２００２年））により全体が記載される融合タンパク質を用いて、化合物によるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）活性の阻害を求めることが可能である。ヤングらにより記載されるように、タンパク質は精製され、ＰＤＫ１で活性化される。カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）製のペプチドＡＫＴｉｄｅ−２Ｔ（Ｈ−Ａ−Ｒ−Ｋ−Ｒ−Ｅ−Ｒ−Ｔ−Ｙ−Ｓ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｈ−Ａ−ＯＨ）（＃１２３９００）を、基質として用いる。最終濃度が０．６ｎＭの酵素を、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、３０μＭのＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰ、および２５μＭの基質を含む緩衝剤中で用いる。最終ＤＭＳＯ濃度が２．５％になるまで、化合物をＤＭＳＯ溶液に添加する。反応を２０分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を添加して活性を停止する。反応混合物をリン酸セルロースフィルタープレートに移す。プレート上でペプチドが結合し、用いられなかったＡＴＰは洗浄により除去される。洗浄後、シンチラントを添加し、組み込まれている活性をシンチレーションカウントにより測定する。
【０５９６】
ＰＫＢ活性の阻害率（％）を算出し、プロットすることで、ＰＫＢ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０５９７】
上記のプロトコールに従って、実施例１〜５、７、および８の化合物のＩＣ５０値が１μＭ未満であり、実施例６および１１の化合物のＩＣ５０値がそれぞれ５μＭ未満であり、実施例９および１０の化合物のＩＣ５０値が５０μＭ未満であることが分かった。
【０５９８】
（実施例１４）
抗増殖活性
多くの細胞株において細胞成長を阻害し得る化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物の抗増殖活性を測定する。細胞成長の阻害はアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）アッセイ（ノキアリ（Ｎｏｃｉａｒｉ，Ｍ．Ｍ．）、シャルブ（Ｓｈａｌｅｖ,Ａ．）、ベニアス（Ｂｅｎｉａｓ，Ｐ．）、ルソー（Ｒｕｓｓｏ，Ｃ．）、『ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）』、１９９８年、２１３、１５７〜１６７頁）を用いて測定される。当該方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイにおいては、細胞を９６ウェルプレートに入れ、１６時間培養してから、さらに７２時間阻害剤化合物を添加する。インキュベーションの終了時に１０％（ｖ／ｖ）アラマーブルーを添加し、さらに６時間インキュベートしてから、５３５ｎＭ ｅｘ／５９０ｎＭ ｅｍにより蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を９６時間集密状態で維持してから、さらに７２時間阻害剤化合物を添加する。生細胞の数を上記のようにアラマーブルーアッセイで調べる。全ての細胞株はＥＣＡＣＣ（ヨーロピアンコレクションオブセルカルチャー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ））またはＡＴＣＣから入手される。
【０５９９】
（実施例１５）
（ｉ）錠剤製剤
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより調製する。
【０６００】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇとを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製する。
【０６０１】
（ｉｉｉ）注射用製剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解して活性化合物の濃度を１．５重量％とすることにより調製可能である。この溶液を濾過滅菌し、アンプルに充填し、密封する。
【０６０２】
（ｉｖ）注射用製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）（２ｍｇ／ｍＬ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍＬ）を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な１ｍｌバイアルまたはアンプルへ充填することにより調製する。
【０６０３】
（ｖ）注射用製剤ＩＩＩ
注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の製剤は、水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより調製可能である。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０６０４】
（ｖｉ）注射用製剤ＩＶ
注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の製剤は、緩衝剤（例えば、０．２Ｍ酢酸、ｐＨ４．６）を含有する水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより調製可能である。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０６０５】
（ｖｉｉ）皮下注射製剤
皮下投与用組成物は、式（Ｉ）の化合物を医薬級のコーン油と混合して濃度を５ｍｇ／ｍｌとすることにより調製される。この組成物を滅菌し、適切な容器に充填する。
【０６０６】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
式（Ｉ）の処方化合物の一部を５０ｍｌバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥に際しては、−４５℃までワンステップ凍結プロトコールを用いて組成物を凍結する。温度を−１０℃に上げてアニーリングし、温度を下げて−４５℃まで凍結する。次に、約３４００分かけて＋２５℃まで一次乾燥させ、徐々に５０℃まで昇温して二次乾燥を行なう。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は８０ミリトルに設定する。
【０６０７】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の具体的な実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は全て本願に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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