(57)【要約】  本発明は、望ましくない動物細胞増殖を阻害する方法に関し、動物細胞を式１の化合物およびすべての薬学的に許容可能な、その塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、または幾何異性体および立体異性体と接触させる工程を含む。【化１】2009541321.tif 000158  式中、  Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５、Ｎ＝ＣＲ１９Ｒ２１、ＯＲ６Ｇ１あるいはＧ２であり；または各々が任意により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルであり、  Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり、  Ｒ２は、シアノ、ＮＲ８−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０あるいはＮＣ（＝Ｏ）Ｒ３０であり；または環あるいは環系の各々が任意により置換されている５または６員芳香族複素環であり、  Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、  Ｊは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは任意により置換されているフェニルであり、および  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｇ１およびＧ２は、本開示に定義されている。
2009541321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物細胞の望ましくない増殖を阻害する方法であって、該細胞を、式１：
【化１】
2009541321.tif 000156
の化合物ならびにそのすべての薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、結晶形または幾何異性体および立体異性体と接触させる工程を含む方法。
式中、
Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ＝ＣＲ１９Ｒ２１、ＯＲ６、Ｇ１またはＧ２であり；または、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｇ１およびＧ２からなる群から独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アルキルシクロアルキルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アルキルシクロアルキルシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８アルキルシクロアルケニルであり、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｒ２は、シアノ、−ＮＲ８Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＯＮ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＲ１３＝ＮＯＲ１４、−ＣＲ１３＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８であり、または
Ｒ２は、場合により環または環系の各々がＲ２４から独立して選択された５個以下の置換基で置換されている、５もしくは６員芳香族複素環または８、９もしくは１０員芳香族複素環式二環系であり；または、場合によりＲ２４から独立して選択された５個以下の置換基で置換された、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択された１〜３個の環員を場合により含む、５もしくは６員飽和または部分飽和複素環、または、
Ｒ２およびＲ７は一緒になって−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１６）−であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓまたは＝ＮＲ２５であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−ＳＣＮまたは−ＣＨＯであり、
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ；または、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、
Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから独立して選択された１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ６は、Ｈ；または、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから独立して選択された１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルであり、
Ｒ８の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、または
Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）６−であり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルカルボニルまたはＣ２〜Ｃ３アルコキシカルボニルであり、または
Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ１３は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオまたはＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニルであり、
Ｊは、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルからなる群から独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８アルキルシクロアルケニルであり、または
Ｊは、環または環系の各々が、場合により、Ｒ２９およびＲ３０から独立して選択された５個以下の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、ナフタレン、５もしくは６員芳香族複素環または８、９もしくは１０員芳香族複素環式二環系であり、
Ｒ２９は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ３０は−Ｙ−Ｘ−Ｑであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ３１または直接結合であり、
Ｘは、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ６アルキニレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニレンであり、
Ｑは、ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＲ３５またはＳ（Ｏ）ｐＲ３５であり、
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり、
Ｒ３２およびＲ３３の各々は、独立してＨ；またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルもしくはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり；またはＲ３２およびＲ３３は、場合により各々が連結している窒素原子と一緒になった場合、場合によりＲ３４で置換された３〜６個の環原子の複素環を形成し、
Ｒ３４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３５の各々は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｇ１は、場合によりＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択された１個または２個の環員を含むと共に、場合によりＲ１７から独立して選択された１〜４個の置換基で置換された、３〜７員非芳香族炭素環または複素環であり、
Ｇ２は、環または環系の各々が、場合によりＲ１８から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されている、フェニル環、５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ１７の各々は、独立してＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ１８の各々は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ１９およびＲ２１の各々は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、または
Ｒ１９およびＲ２１は一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ２２およびＲ２３の各々は、独立して、Ｈ；または、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから選択された１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルであり、または
Ｒ２２およびＲ２３は一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ２４の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、そして
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ６アルキニル；または、環または環系の各々が場合によりＲ３６から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されている、フェニル環、５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ３６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、そして
Ｒ２７およびＲ２８の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ６アルキニル；または、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたフェニル環である。
【請求項２】
Ａが、ＯまたはＳであり、
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ＮＲ４Ｒ５、Ｇ１またはＧ２であり、
Ｒ２が、シアノ、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６であり；または５または６員芳香族複素環；または場合によりＣ（＝Ｏ）からなる群から選択された１〜３個の環員を含む、５もしくは６員飽和または部分飽和複素環であり、
Ｗが、ＯまたはＳであり、
Ｒ３が、ハロゲン、シアノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘが、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、そして
Ｊが、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＲ３０から独立して選択された置換基で置換されたフェニルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａが、Ｏであり、
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｇ１またはＧ２であり、
Ｒ２が、５もしくは６員芳香族複素環、シアノ、−ＣＯＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３が、ハロゲン、シアノまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ４アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり、そして
Ｊが、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＲ３０から独立して選択された置換基で２、３、４および６位で置換されたフェニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、場合によりＲ１８から独立して選択された１〜４個の置換基で置換された、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、またはフェニルであり、
Ｒ２が、環の各々が場合によりＲ２４から独立して選択された３個以下の置換基で置換されている５または６員芳香族複素環であり；または−ＣＯＮＨ２もしくは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり、
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ４アルキレンであり、そして
Ｊが、場合により、クロロおよびフルオロ、メチル、ならびにＲ３０から独立して選択された置換基で２、３、４および６位で置換されたフェニルである、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２が、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは２−ピリジニルであり；または−ＣＯＮＨ２であり、
Ｙが、ＯまたはＮＲ３１であり、そして
Ｑが、ＮＲ３２Ｒ３３またはＯＲ３５である、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２が、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは２−ピリジニルであり；または−ＣＯＮＨ２であり、
Ｙが、ＯまたはＮＨであり、そして
Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５の各々が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化合物が：
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−１−シクロプロピルメチル−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
６−クロロ−５−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３，４−ジヒドロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−オキソピラジンカルボキサミド、
６−クロロ−５−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−オキソピラジンカルボキサミド、
６−クロロ−５−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピラジンカルボキサミド、
６−クロロ−５−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピラジンカルボキサミド、
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−１［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、および
５−クロロ−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
動物細胞が、その増殖が望まれない組織または器官に含まれる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式１の化合物が微小管機能を阻害する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
重合が阻害される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
重合チューブリンまたは微小管構造が安定化される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
式１：
【化２】
2009541321.tif 000157
の化合物ならびにそのすべての薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または幾何異性体および立体異性体。
式中、
Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ＝ＣＲ１９Ｒ２１、ＯＲ６、Ｇ１またはＧ２であり；または、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｇ１およびＧ２からなる群から独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アルキルシクロアルキルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アルキルシクロアルキルシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８アルキルシクロアルケニルであり、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｒ２は、シアノ、−ＮＲ８Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＯＮ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＲ１３＝ＮＯＲ１４、−ＣＲ１３＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８であり、または
Ｒ２は、場合により環あるいは環系の各々がＲ２４から独立して選択された５個以下の置換基で置換されている、５もしくは６員芳香族複素環または８、９もしくは１０員芳香族複素環式二環系であり；または、場合によりＲ２４から独立して選択された５個以下の置換基で置換された、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、あるいはＳ（Ｏ）２からなる群から選択された１〜３個の環員を場合により含む、５もしくは６員飽和または部分飽和複素環、または
Ｒ２およびＲ７は一緒になって−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１６）−であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓまたは＝ＮＲ２５であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−ＳＣＮまたは−ＣＨＯであり、
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ；または、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ６は、Ｈ；または、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから独立して選択された１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルであり、
Ｒ８の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、または
Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）６−であり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルカルボニルまたはＣ２〜Ｃ３アルコキシカルボニルであり、または
Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ１３は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオまたはＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニルであり、
Ｊは、環または環系の各々が、Ｒ３０から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されかつ、場合により、Ｒ２９から独立して選択された４個以下の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、ナフタレン、５もしくは６員芳香族複素環または８、９もしくは１０員芳香族複素環式二環系であり、
Ｒ２９は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ３０は−Ｙ−Ｘ−Ｑであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ３１または直接結合であり、
Ｘは、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ６アルキニレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニレンであり、
Ｑは、ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＲ３５またはＳ（Ｏ）ｐＲ３５であり、
Ｒ３１は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルもしくはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり；
Ｒ３２およびＲ３３の各々は、独立してＨ；またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルもしくはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり；またはＲ３２およびＲ３３は、場合により各々が連結している窒素原子と一緒になった場合、Ｒ３４で場合により置換された３〜６個の環原子の複素環を形成し、
Ｒ３４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３５の各々は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｇ１は、場合によりＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択された１個または２個の環員を含みかつ、場合によりＲ１７から独立して選択された１〜４個の置換基で置換された、３〜７員非芳香族炭素環または複素環であり、
Ｇ２は、環または環系の各々が、場合によりＲ１８から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されている、フェニル環、５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ１７の各々は、独立してＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ１８の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ１９およびＲ２１の各々は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、または
Ｒ１９およびＲ２１は一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ２２およびＲ２３の各々は、独立して、Ｈ；または、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから選択された１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルであり、または
Ｒ２２およびＲ２３は一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ２４の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、そして
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ６アルキニル；または、環あるいは環系の各々が場合によりＲ３６から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されている、フェニル環、５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ３６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、そして
Ｒ２７およびＲ２８の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ６アルキニル；または、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたフェニル環である。
【請求項１３】
Ａが、ＯまたはＳであり、
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ＮＲ４Ｒ５、Ｇ１またはＧ２であり、
Ｒ２が、シアノ、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６；または５または６員芳香族複素環；または場合によりＣ（＝Ｏ）からなる群から選択された１〜３個の環員を含む、５もしくは６員飽和または部分飽和複素環であり、
Ｗが、ＯまたはＳであり、
Ｒ３が、ハロゲン、シアノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘが、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、そして
Ｊが、Ｒ３０で置換されたフェニルである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、Ｏであり、
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｇ１またはＧ２であり、
Ｒ２が、５もしくは６員芳香族複素環、シアノ、−ＣＯＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３が、ハロゲン、シアノまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ４アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり、そして
Ｊが、Ｒ３０で４位で置換されたフェニルである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、場合によりＲ１８から独立して選択された１〜４個の置換基で置換された、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、またはフェニルであり、
Ｒ２が、環の各々が場合によりＲ２４から独立して選択された３個以下の置換基で置換されている５または６員芳香族複素環であり；または−ＣＯＮＨ２もしくは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり、
Ｙが、ＯまたはＮＨであり、
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ４アルキレンまたはＣ３〜Ｃ４アルケニレンであり、
Ｑが、ＮＲ３２Ｒ３３またはＯＲ３５であり、
Ｒ３２およびＲ３３の各々が、独立してＨまたはＣ２〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６ハロアルキルであり、そして
Ｒ３５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは２−ピリジニル；または−ＣＯＮＨ２であり、
Ｙが、ＮＨであり、
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ４アルキレンであり、そして
Ｑが、ＮＲ３２Ｒ３３である、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、各々が場合により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは２−ピリジニル；または−ＣＯＮＨ２であり、そして
Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５の各々は、各々独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−１−シクロプロピルメチル−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
６−クロロ−５−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３，４−ジヒドロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−オキソピラジンカルボキサミド、
６−クロロ−５−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−オキソピラジンカルボキサミド、
６−クロロ−５−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピラジンカルボキサミド、
６−クロロ−５−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピラジンカルボキサミド、
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−１［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、および
５−クロロ−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
からなる群から選択された請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、生理学的に許容可能な担体とともに含む組成物。
【請求項２０】
動物細胞を、請求項１２〜１７もしくは１９のいずれか一項に記載の化合物または組成物と接触させる工程を含む、望ましくない動物細胞増殖を阻害する方法。
【請求項２１】
式１の化合物が微小管機能を阻害する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
重合が阻害される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
重合チューブリンまたは微小管構造が安定化される、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、望ましくない細胞増殖の阻害方法であって、前記細胞を、抗増殖活性および抗有糸分裂活性を含有する新規の複素環式化合物と接触させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
制御されないまたは異常な細胞増殖プロセスに由来する、多くのヒトおよび獣医学的疾病がある。
【０００３】
従って、本発明は、活動的に分裂している細胞に対して直接的にまたは間接的に有害であると共に、望ましくない細胞増殖により生じる状態の治療に有用である化合物を提供することを目的とする。本発明は、前記状態を治療するための治療組成物を提供することをさらなる目的とする。
【０００４】
また、さらなる目的は、癌性細胞、感染細胞または上皮性細胞の増殖などの望ましくない細胞増殖を阻害する方法、ならびに、癌性状態、感染性状態、炎症性状態および一般的に増殖性の状態のすべてのタイプを治療する方法を提供することである。さらなる目的は、急速に増殖する細胞の存在により特徴付けられる他の医学的状態を治療する方法を提供することである。
【０００５】
他の目的、機構および利点は、以下の記載および特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は動物細胞の望ましくない増殖を阻害する方法に関し、前記方法は、前記細胞または前記細胞の増殖が所望されない組織または器官を、式１の化合物、そのプロドラッグ、およびそのすべての薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、結晶形または幾何異性体および立体異性体と接触させる工程を含む。
【化１】
2009541321.tif 000003
【０００７】
式中、
Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ＝ＣＲ１９Ｒ２１、ＯＲ６、Ｇ１あるいはＧ２であり；または、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｇ１およびＧ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アルキルシクロアルキルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アルキルシクロアルキルシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルあるいはＣ４〜Ｃ８アルキルシクロアルケニルであり、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｒ２は、シアノ、−ＮＲ８Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＯＮ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＲ１３＝ＮＯＲ１４、−ＣＲ１３＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８であり、または
Ｒ２は、任意により環あるいは環系の各々がＲ２４から独立して選択される５個以下の置換基で置換されている、５または６員芳香族複素環あるいは８、９もしくは１０員芳香族複素環式二環系であり；または、任意によりＲ２４から独立して選択される５個以下の置換基で置換されている、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、あるいはＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個の環員を任意により含む、５あるいは６員飽和あるいは部分飽和複素環、または
Ｒ２およびＲ７は合一して−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１６）−であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓまたは＝ＮＲ２５であり、
【０００８】
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−ＳＣＮまたは−ＣＨＯであり、
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ；または、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は合一して、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ６は、Ｈ；または、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルであり、
Ｒ８の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、または
Ｒ９およびＲ１０は合一して、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）６−であり、
【０００９】
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルカルボニルまたはＣ２〜Ｃ３アルコキシカルボニルであり、または
Ｒ１１およびＲ１２は合一して、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ１３は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオまたはＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニルであり、
Ｊは、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８アルキルシクロアルケニルであり、または
Ｊは、環または環系の各々が、任意により、Ｒ２９およびＲ３０から独立して選択される５個以下の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、ナフタレン、５または６員芳香族複素環または８、９あるいは１０員芳香族複素環式二環系であり、
Ｒ２９は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ３０は−Ｙ−Ｘ−Ｑであり、
【００１０】
Ｙは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ３１または直接結合であり、
Ｘは、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ６アルキニレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニレンであり、
Ｑは、ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＲ３５またはＳ（Ｏ）ｐＲ３５であり、
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり、
Ｒ３２およびＲ３３の各々は、独立してＨであり；あるいはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルもしくはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり；またはＲ３２およびＲ３３は、各々が連結している窒素原子と任意により合一された場合、Ｒ３４で任意により置換されている３〜６個の環原子の複素環を形成し、
Ｒ３４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３５の各々は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり、
ｐは、０、１または２であり、
【００１１】
Ｇ１は、任意によりＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１個または２個の環員を含むと共に、任意によりＲ１７から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、３〜７員非芳香族炭素環または複素環であり、
Ｇ２は、環または環系の各々が、任意によりＲ１８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、フェニル環、５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ１７の各々は、独立してＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ１８の各々は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ１９およびＲ２１の各々は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、または
Ｒ１９およびＲ２１は合一して、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ２２およびＲ２３の各々は、独立して、Ｈ；または、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから選択される１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルであり、または
【００１２】
Ｒ２２およびＲ２３は合一して、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ２４の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、および
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルあるいはＣ３〜Ｃ６アルキニル；または、環あるいは環系の各々が任意によりＲ３６から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、フェニル環、５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ３６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、および
Ｒ２７およびＲ２８の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルあるいはＣ３〜Ｃ６アルキニル；または、任意により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニル環である。
【００１３】
本発明はまた、新規な式１の化合物またはその塩を含み、式中、
Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ＝ＣＲ１９Ｒ２１、ＯＲ６、Ｇ１あるいはＧ２であり；または、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｇ１およびＧ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アルキルシクロアルキルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アルキルシクロアルキルシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルあるいはＣ４〜Ｃ８アルキルシクロアルケニルであり、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｒ２は、シアノ、−ＮＲ８Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＯＮ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＲ１３＝ＮＯＲ１４、−ＣＲ１３＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８であり、または
Ｒ２は、任意により環あるいは環系の各々がＲ２４から独立して選択される５個以下の置換基で置換されている、５または６員芳香族複素環あるいは８、９もしくは１０員芳香族複素環式二環系であり；または、任意によりＲ２４から独立して選択される５個以下の置換基で置換されている、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、あるいはＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個の環員を任意により含む、５あるいは６員飽和あるいは部分飽和複素環であり、または
Ｒ２およびＲ７は合一して−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１６）−であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓまたは＝ＮＲ２５であり、
【００１４】
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−ＳＣＮまたは−ＣＨＯであり、
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ；または、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は合一して、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ６は、Ｈ；または、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルであり、
Ｒ８の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、または
Ｒ９およびＲ１０は合一して、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）６−であり、
【００１５】
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルカルボニルまたはＣ２〜Ｃ３アルコキシカルボニルであり、または
Ｒ１１およびＲ１２は合一して、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ１３は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオまたはＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニルであり、
Ｊは、環または環系の各々が、Ｒ３０から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていると共に、任意により、Ｒ２９から独立して選択される４個以下の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、ナフタレン、５または６員芳香族複素環または８、９あるいは１０員芳香族複素環式二環系であり、
Ｒ２９は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ３０は−Ｙ−Ｘ−Ｑであり、
【００１６】
Ｙは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ３１または直接結合であり、
Ｘは、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ６アルキニレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニレンであり、
Ｑは、ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＲ３５またはＳ（Ｏ）ｐＲ３５であり、
Ｒ３１は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルあるいはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり；
Ｒ３２およびＲ３３の各々は、独立してＨであり；あるいはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルもしくはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり；またはＲ３２およびＲ３３は、各々が連結している窒素原子と任意により合一された場合、Ｒ３４で任意により置換されている３〜６個の環原子の複素環を形成し、
Ｒ３４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３５の各々は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり、
【００１７】
ｐは、０、１または２であり、
Ｇ１は、任意によりＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１個または２個の環員を含むと共に、任意によりＲ１７から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、３〜７員非芳香族炭素環または複素環であり、
Ｇ２は、環または環系の各々が、任意によりＲ１８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、フェニル環、５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ１７の各々は、独立してＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ１８の各々は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ１９およびＲ２１の各々は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、または
Ｒ１９およびＲ２１は合一して、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ２２およびＲ２３の各々は、独立して、Ｈ；または、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから選択される１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルであり、または
【００１８】
Ｒ２２およびＲ２３は合一して、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ２４の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、および
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルあるいはＣ３〜Ｃ６アルキニル；または、環あるいは環系の各々が任意によりＲ３６から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、フェニル環、５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ３６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、および
Ｒ２７およびＲ２８の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルあるいはＣ３〜Ｃ６アルキニル；または、任意により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニル環である。
【００１９】
本発明は、動物由来の微小管を、そのプロドラッグを含む式１の化合物ならびにそのすべての薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、結晶形または幾何異性体および立体異性体と接触させる、前記微小管機能を阻害する方法に関する。
【００２０】
本発明は、望ましくない動物細胞増殖を阻害する方法に関し、前記方法は、前記細胞または前記細胞の増殖が所望されない組織あるいは器官を式１の化合物と接触させる工程を含み、ここで、前記化合物が微小管機能を阻害する。
【００２１】
本発明はまた、個体に、そのすべてのプロドラッグを含む式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、結晶形または幾何異性体および立体異性体を治療的有効量で投与する工程を含む、個体における細胞過剰増殖障害を治療する方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、個体に、そのすべてのプロドラッグを含む式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、結晶形または幾何異性体および立体異性体を治療的有効量で投与する工程を含む、個体における癌を治療する方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、個体における細胞過剰増殖障害のための治療としての式１の化合物の使用に関する。
【００２４】
本発明はまた、個体における細胞過剰増殖障害の治療的および／または予防的治療のための薬剤の製造における式１の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
この明細書を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」あるいは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された要素、整数またはステップ、または要素、整数またはステップの群の包含を意味するが、いずれかの他の要素、整数またはステップ、または要素、整数またはステップの群の排除は意味しないと理解されるであろう。
【００２６】
さらに、そうでないと明示的に記載されていな限りにおいて、「または」は包含的なまたはを指し、限定的なまたはを指さない。例えば、条件ＡまたはＢは、以下のいずれか１つにより満たされる：Ａが真である（または存在する）と共にＢが偽である（または存在しない）、Ａが偽である（または存在しない）と共にＢが真である（または存在する）、ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。
【００２７】
また、本発明の要素または構成要素に先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または構成要素の事例（すなわち発生）の数に関して、非制限的であると意図される。従って「ａ」または「ａｎ」は、１つのまたは少なくとも１つを含むと読まれるべきであり、ならびに、要素または構成要素の単数形はまた、その数が明らかに単数形を意味しない限り、複数形を含む。例えば、本発明の組成物は、生物学的に有効量の「ａ」式１の化合物を含むが、これは、この組成物は、１種または少なくとも１種の式１の化合物を含むと読まれるべきである。
【００２８】
「微小管機能を阻害」とは、重合の阻害、オリゴマー系あるいはより高級形態のチューブリン凝集体を解重合させる工程、または重合チューブリンあるいは微小管構造の安定化を含む作用のいずれかのメカニズムによる、チューブリン重合および解重合の動的なプロセスを撹乱させることを意味する。
【００２９】
「個体」または「治療を必要とする動物」とは、治療必要とするヒトであることが可能であるが、これはまた、治療を必要とする他の動物、例えばペット（イヌ、ネコ等などの）、家畜（雌ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ等などの）および実験用動物（ラット、マウス、モルモット等などの）であることが可能である。従って、ヒトなどの個体に追加して、他の霊長類を含む多様な他の哺乳動物を、本発明の方法により治療することが可能である。例えば、特にこれらに限定されないが、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類またはマウス種を含む哺乳動物を治療することが可能である。しかも、この方法はまた、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種で実施されることが可能である。
【００３０】
「動物細胞」は、従って、上に例示されたものを包含するヒトを含む動物に見出される、またはこれらに由来する細胞である。動物は、哺乳動物または上述のとおり鳥類を含む非哺乳動物であり得る。
【００３１】
「治療的有効量」は、治療が行われない場合の典型的な臨床転帰と比して、治療の結果向上した臨床転帰をもたらす化合物の量である。「向上した臨床転帰」とは、より長い平均余命または治療を受けている個体にとって望ましくない症状の軽減を包含する。これはまた、腫瘍のサイズの収縮、転移速度の低減ならびに／または異常なもしくは望ましくない増殖および／あるいは血管形成速度の低減を生じさせる、腫瘍の成長速度の緩徐化または停止を含むことが可能である。これはまた、微小管機能の阻害を含むことが可能である。
【００３２】
「有効量」または「十分な量」とは、望ましくない活動を抑圧し、抑止しまたは退行させるために有効な化合物または組成物の量を指す。
【００３３】
化合物「の投与」および「を投与する」という用語は、本発明の化合物を治療を必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００３４】
「組成物」という用語は、本明細書において用いられるところ、特定の処方成分を特定の量で含む生成物、ならびに、特定の量での特定の処方成分の組み合わせから、直接的にまたは間接的にもたらされるいずれかの生成物を包含することが意図される。
【００３５】
「薬学的に許容可能な」または「生理学的に許容可能な」とは、化合物の塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、結晶形、幾何異性体および立体異性体または担体、希釈剤あるいは賦形剤は、配合物の他の処方成分と適合性でなければならず、一般に動物細胞系に有害であってはならないことを意味する。
【００３６】
「細胞過剰増殖障害」とは、本明細書において用いられるところ、細胞増殖が疾病状態の原因である、望ましくない増殖性細胞の存在により特徴付けられる個体におけるいずれかの疾病状態を意味することが意図される。
【００３７】
上記の記載において、単独または「アルキルチオ」あるいは「ハロアルキル」などの複合語のいずれかで用いられる「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、または異なるブチル、ペンチルあるいはヘキシル異性体などの直鎖または分岐アルキルを含む。「アルケニル」は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ならびに異なるブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル異性体などの直鎖または分岐アルケンを含む。「アルケニル」はまた、１，２−プロパンジエニルおよび２，４−ヘキサジエニルなどのポリエンを含む。「アルキニル」は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルならびに異なるブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル異性体などの、直鎖または分岐アルキンを含む。「アルキニル」はまた、２，５−ヘキサジイニルなどの、複数の三重結合から構成される部分を含むことが可能である。「アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシならびに異なるブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ異性体を含む。「アルコキシアルキル」は、アルキルでのアルコキシ置換を表す。「アルコキシアルキル」の例としては、ＣＨ３ＯＣＨ２、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２およびＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２が挙げられる。「ジアルコキシアルキル」は、アルキルでのジアルコキシ置換を表す。「ジアルコキシアルキル」の例としては、（ＣＨ３Ｏ）２ＣＨ２、（ＣＨ３Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２および（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２が挙げられる。「アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオなどの分岐または直鎖アルキルチオ部分、ならびに異なるプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオ異性体を含む。「アルキルスルフィニル」は、アルキルスルフィニル基の両方のエナンチオマーを含む。「アルキルスルフィニル」の例としては、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）ならびに異なるブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニル異性体が挙げられる。「アルキルスルホニル」の例としては、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）２ならびに異なるブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニル異性体が挙げられる。「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」等は、上記の例と同様に定義される。「アルキルシクロアルキルアミノ」は、１個のアミノ基で置換されたアルキルおよびシクロアルキル基を表す。「アルキルシクロアルキルアミノ」の例としては、メチルシクロプロピルアミノおよびメチルシクロヘキシルアミノが挙げられる。「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。「シクロアルケニル」は、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの群、ならびに１，３−および１，４−シクロヘキサジエニルなどの２つ以上の二重結合を有する群を含む。「シクロアルキルアルキル」の例としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、および直鎖または分岐アルキル基に結合した他のシクロアルキル部分が挙げられる。「アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル部分でのアルキル置換を表す。例としては、４−メチルシクロヘキシルおよび３−エチルシクロペンチルが挙げられる。「アルキルシクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルアルキル部分でのアルキル置換を表す。例としては、４−メチルシクロヘキシルメチルおよび３−エチルシクロペンチルメチルが挙げられる。「アルキルシクロアルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル部分でのアルキルシクロアルキル置換を表す。例としては、４−メチル−４−シクロヘキシルシクロヘキシルおよび２−メチル−２−シクロプロピルシクロプロピルが挙げられる。「炭素環」という用語は、環主鎖を形成する原子が炭素のみから選択されている環を表す。「芳香族環系」という用語は、多環式環系が芳香族である、完全不飽和炭素環および複素環を表す。芳香族は、環原子の各々が基本的に同一の面内にあり、環面に直行するｐ−軌道を有することを示し、ここで、（４ｎ＋２）π電子が、ｎが０または正の整数であるとき、環と関連して、ヒュッケルの法則に従う。「非芳香族炭素環式環系」という用語は、完全飽和炭素環ならびに、部分または完全不飽和炭素環を表し、ここで、環系における環のいずれも芳香族ではない。「非芳香族複素環式環系」という用語は、完全飽和複素環ならびに部分または完全不飽和素環を表し、ここで、環系における環のいずれも芳香族ではない。複素環式環系は、いずれかの利用可能な炭素または窒素上の水素を置き換えることにより、前記炭素または窒素を介して結合されていることが可能である。「芳香族複素環」という用語は、少なくとも１つの環原子が炭素ではなく、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むが、ただし、複素環の各々が４個以下の窒素、２個以下の酸素および２個以下の硫黄を含む、完全芳香族複素環を表す。「芳香族複素環式二環系」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ここで、二環式環系の少なくとも１つの環が芳香族である二環式環を表す。この芳香族複素環または複素環式二環系は、いずれかの利用可能な炭素または窒素上の水素の置き換えることにより、前記炭素または窒素を介して結合されていることが可能である。当業者は、窒素は、オキシドへの酸化のために電子の利用可能な孤立電子対を必要とするため、窒素含有複素環のすべてがＮ−オキシドを形成することが可能であるわけではないことを認知し；当業者は、Ｎ−オキシドを形成することが可能である窒素含有複素環を認識するであろう。当業者はまた、第三級アミンがＮ−オキシドを形成することが可能であることを認識するであろう。複素環および第三級アミンのＮ−オキシドの調製のための合成方法は当業者に広く周知であり、過酢酸およびｍ−クロロペル安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などのペルオキシ酸；過酸化水素；ｔ−ブチルヒドロ過酸化物などのアルキルヒドロ過酸化物；過ホウ酸ナトリウム；ならびにジメチルジオキシランなどのジオキシランでの複素環および第三級アミンの酸化を含む。Ｎ−オキシドの調製のためのこれらの方法は、文献において広範に説明および概説されてき���おり、例えば：Ｔ．Ｌ．ギルクリスト（Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ）、「包括的有機合成（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第７巻、第７４８〜７５０ページ、Ｓ．Ｖ．レイ（Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ）編、ペルガモンプレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）；Ｍ．チスラー（Ｍ．Ｔｉｓｌｅｒ）およびＢ．スタノフニック（Ｂ．Ｓｔａｎｏｖｎｉｋ）、「包括的複素環化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第３巻、第１８〜２０ページ、Ａ．Ｊ．ボールトン（Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ）およびＡ．マッキロップ（Ａ．ＭｃＫｉｌｌｏｐ）編、ペルガモンプレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）；Ｍ．Ｒ．グリメット（Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ）およびＢ．Ｒ．Ｔ．キーン（Ｂ．Ｒ．Ｔ．Ｋｅｅｎｅ）、「複素環化学における進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第４３巻、第１４９〜１６１ページ、Ａ．Ｒ．カトリスキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）編、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）；Ｍ．チスラー（Ｍ．Ｔｉｓｌｅｒ）およびＢ．スタノフニック（Ｂ．Ｓｔａｎｏｖｎｉｋ）、「複素環化学における進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第９巻、第２８５〜２９１ページ、Ａ．Ｒ．カトリスキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）およびＡ．Ｊ．ボールトン（Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ）編、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）；およびＧ．Ｗ．Ｈ．チーズマン（Ｇ．Ｗ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ）およびＥ．Ｓ．Ｇ．ウェルスティク（Ｅ．Ｓ．Ｇ．Ｗｅｒｓｔｉｕｋ）、「複素環化学における進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第２２巻、第３９０〜３９２ページ、Ａ．Ｒ．カトリスキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）およびＡ．Ｊ．ボールトン（Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ）編、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）を参照のこと。
【００３８】
「ハロゲン」という用語は、単独または「ハロアルキル」などの複合語のいずれかで、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素を含む。さらに、「ハロアルキル」などの複合語において用いられる場合、前記アルキルは、同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子で、部分的にまたは完全に置換されていてもよい。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ３Ｃ、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２およびＣＦ３ＣＣｌ２が挙げられる。「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロシクロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」等という用語は、用語「ハロアルキル」と同様に定義される。「ハロアルケニル」の例としては、（Ｃｌ）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２およびＣＦ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２が挙げられる。「ハロアルキニル」の例としては、ＨＣ≡ＣＣＨＣｌ、ＣＦ３Ｃ≡Ｃ、ＣＣｌ３Ｃ≡ＣおよびＦＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２が挙げられる。「ハロアルコキシ」の例としては、ＣＦ３Ｏ、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏが挙げられる。「ハロアルキルチオ」の例としては、ＣＣｌ３Ｓ、ＣＦ３Ｓ、ＣＣｌ３ＣＨ２ＳおよびＣｌＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓが挙げられる。「ハロアルキルスルフィニル」の例としては、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）、ＣＣｌ３Ｓ（Ｏ）、ＣＦ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）およびＣＦ３ＣＦ２Ｓ（Ｏ）が挙げられる。「ハロアルキルスルホニル」の例としては、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）２、ＣＣｌ３Ｓ（Ｏ）２、ＣＦ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２およびＣＦ３ＣＦ２Ｓ（Ｏ）２が挙げられる。「トリアルキルシリル」は、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルなどの、ケイ素原子に結合し、およびこれを介して結合された３つの分岐および／または直鎖アルキルラジカルを含む。
【００３９】
置換基における炭素原子の総数は接頭語「Ｃｉ〜Ｃｊ」によって示され、ここで、ｉおよびｊは、１〜８の数である。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルはメチルスルホニル〜ブチルスルホニルを表し；Ｃ４シクロアルキルアルキルはシクロプロピルメチルを表し；Ｃ５シクロアルキルアルキルは、例えば、シクロプロピルエチルまたはシクロブチルメチルを表し；およびＣ６シクロアルキルアルキルは、合計で６個の炭素原子を含有するアルキル基で置換された種々の環サイズのシクロアルキル基を表し、その例としては、シクロペンチルメチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチルおよび２−シクロプロピルプロピルが挙げられる。「アルキルカルボニル」の例としては、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。「アルコキシカルボニル」の例としては、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ３）２ＣＨＯＣ（＝Ｏ）および異なるブトキシ−またはペントキシカルボニル異性体が挙げられる。「アルキルアミノカルボニル」の例としては、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−および異なるブチルアミノ−またはペンチルアミノカルボニル異性体が挙げられる。「ジアルキルアミノカルボニル」の例としては、（ＣＨ３）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２（ＣＨ３）ＮＣ（＝Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＣＨＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−およびＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）ＮＣ（＝Ｏ）−が挙げられる。上記の記載において、式１の化合物が１つ以上の複素環から構成されている場合、すべての置換基は、いずれかの利用可能な炭素または窒素上の水素を置き換えることにより前記炭素または窒素を介してこれらの環に結合されている。
【００４０】
化合物が、前記置換基の数が１を超えていることを示す下付文字を有する置換基で置換されている場合、前記置換基は、定義した置換基の群から独立して選択される。さらに、下付文字が例えば（Ｒ）ｉ〜ｊといった範囲を示す場合、置換基の数は、ｉとｊとを含むその間の整数から選択され得る。
【００４１】
例えばＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３１、Ｒ３２またはＲ３３といった、水素である可能性のある置換基を基が含有する場合に、この置換基が水素であるとき、これは、前記基が置換されていないことと等しいと認識される。Ｒ２およびＲ７が合一して−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１６）−である場合、左側の結合はＲ２として結合されると共に右側の結合はＲ７として結合される。「任意により置換され」という用語は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｊ、Ｇ１およびＧ２について列挙された基に関して、置換されていない基または少なくとも１個の水素ではない置換基を有する基を指す。これらの基は、いずれかの利用可能な炭素または窒素原子上で水素原子を水素ではない置換基と置き換えることにより受け入れられることが可能な限り多くの任意選択の置換基で置換され得る。通常、任意選択の置換基の数（存在する場合）は、１〜５個の範囲である。Ｒ２について記載されている５個以下の置換基で任意により置換されている５または６員芳香族複素環の例としては、附表１に例示されている環Ｈ−１〜Ｈ−２４（式中、Ｒ２０の各々は独立してＲ２４であり、ｒは０〜５の整数である）、ならびに附表３に例示されている環Ｕ−６２（式中、環中のＮは未置換である）が挙げられる。Ｊについて記載されている５個以下の置換基で任意により置換されている５または６員芳香族複素環の例としては、附表１に例示されている環Ｈ−１〜Ｈ−２４が挙げられ、式中、Ｒ２０の各々は独立してＲ２９であり、ｒは０〜５の整数である。Ｇ２について記載されている４個以下の置換基で任意により置換されている５または６員芳香族複素環の例としては、附表１に例示されている環Ｈ−１〜Ｈ−２４が挙げられ、式中、Ｒ２０の各々は独立してＲ１８であり、ｒは０〜４の整数である。Ｒ２６について記載されている４個以下の置換基で任意により置換されている５または６員芳香族複素環の例としては、附表１に例示されている環Ｈ−１〜Ｈ−２４が挙げられ、式中、Ｒ２０の各々は独立してＲ３６であり、ｒは０〜４の整数である。Ｒ２について記載されている１〜５個の置換基で任意により置換されている８、９または１０員芳香族複素環二環式環の例としては、附表２に例示されている環Ｂ−１〜Ｂ−３９が挙げられ、式中、Ｒ２０の各々は独立してＲ２４であり、ｒは０〜５の整数である。Ｊについて記載されている１〜５個の置換基で任意により置換されている８、９または１０員芳香族複素環二環式環の例としては、附表２に例示されている環Ｂ−１〜Ｂ−３９が挙げられ、式中、Ｒ２０の各々は独立してＲ２９であり、ｒは０〜５の整数である。Ｒ２について記載されている５個以下の置換基で任意により各々が置換されている５または６員飽和または部分飽和複素環の例としては、附表３に例示されている環Ｕ−２０〜Ｕ−６８が挙げられ、式中、Ｒ２０の各々は独立してＲ２４であり、ｒは０〜５の整数である。Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１つまたは２つの環員を任意により含むと共に、Ｇ１について記載されている１〜４個の置換基で任意により置換されている、３〜７員非芳香族炭素環または複素環の例としては、附表３に例示されている環Ｕ−１〜Ｕ−７７が挙げられ、式中、Ｒ２０はＲ１７であり、ｒは０〜４の整数である。附表１、附表２および附表３に示されている構造中にＲ２０基が示されているが、これらは任意選択の置換基であるために存在している必要はないことに注目されたい。原子価を満たすために置換を必要とする窒素原子が、ＨまたはＲ２０で置換される。附表３に例示されているＵ−５４またはＵ−６２の環の窒素が未置換である場合、Ｕ−５４またはＵ−６２は、６員芳香族環構造を有すると共に附表１に例示されている群に属していることに注意されたい。附表１中のいくつかのＨ群は、Ｇ２について記載された４個未満のＲ２０基（例えばＨ−１〜Ｈ−２４）でのみ置換されることが可能であることに注意されたい。附表２中のいくつかのＢ群は、５個未満のＲ２０基（例えばＢ−５〜Ｂ−９、Ｂ−２１〜Ｂ−２３、Ｂ−２５〜Ｂ−２７およびＢ−３７〜Ｂ−３９）でのみ置換されることが可能であることに注意されたい。附表３におけるいくつかのＵ群は、５個未満のＲ２０基（例えばＵ−１、Ｕ−６、Ｕ−１０、Ｕ−１１、Ｕ−１６〜Ｕ−１９、Ｕ−２４〜Ｕ−４０、Ｕ−５４、Ｕ−５６〜Ｕ−６０、Ｕ−６２〜Ｕ−６４およびＵ−６６〜Ｕ−６８）でのみ置換されることが可能であることに注意されたい。（Ｒ２０）ｒとＨ、ＢまたはＵ群との間の結合点が浮動的に例示されている場合には、（Ｒ２０）ｒは、Ｈ、ＢまたはＵ群のいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子に結合することが可能であることに注意されたい。Ｈ、ＢまたはＵ群の結合点が浮動的に例示されている場合には、Ｈ、ＢまたはＵ群は、水素原子を置き換えることにより、Ｈ、ＢまたはＵ群のいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子を介して、式１の残りに結合することが可能であることに注意されたい。
【００４２】
【化２】
2009541321.tif 000004
【００４３】
【化３】
2009541321.tif 000005
【００４４】
【化４】
2009541321.tif 000006
【００４５】
【化５】
2009541321.tif 000007
【００４６】
【化６】
2009541321.tif 000008
【００４７】
【化７】
2009541321.tif 000009
【００４８】
本発明の化合物は、１つ以上の立体異性体として存在することが可能である。種々の立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、アストロプ異性体および幾何異性体が挙げられる。当業者は、他の立体異性体と相対的に富化された場合または他の立体異性体から分離された場合に、立体異性体の１つがより有効であり得および／または有利な効果を示し得ることを認知するであろう。追加的に、当業者は、前記立体異性体をどのように分離させ、富化させおよび／または選択的に調製するかを知っている。従って、本発明は、式１、そのＮ−オキシドおよび薬学的に好適な塩から選択される化合物を含む。本発明の化合物は、立体異性体、個別の立体異性体、または光学的に活性な形態の混合物として存在し得る。例えば、Ｒ１が２−メチルブチル基である場合、式１は、アスタリスク（＊）で識別された炭素原子でキラル中心を有する。本発明は、ラセミ混合物を含むと共に、また、ラセミ混合物と比して式１のエナンチオマーが富化された化合物をも含む。
【００４９】
【化８】
2009541321.tif 000010
【００５０】
例えば式１ｍおよび式１ｍ’（Ｒ１が２−メチルブチル基である式１）といった式１の化合物の実質的に純粋なエナンチオマーが包含される。
【００５１】
化合物が鏡像異性体的に富化される場合、一方のエナンチオマーが他のものより多い量で存在し、富化の程度は、（２×−１）・１００％（ここで、ｘは混合物中で主となるエナンチオマーのモル分率である）として定義される鏡像体過剰率（「ｅｅ」）（例えば、２０％のｅｅはエナンチオマーの６０：４０比に相当する）の表記により特定されることが可能である。
【００５２】
Ｒ１が２−メチルブチル基である式１の化合物について、より有効なエナンチオマーは、アスタリスク（＊）で識別される炭素原子に結合している水素原子が、式１ｍに示されているとおり、アスタリスク（＊）で識別される炭素原子に結合している３つの非水素原子により画定される面より下に位置するエナンチオマーであると考えられている。式１ｍにおけるアスタリスク（＊）で識別される炭素原子はＳ立体配置を有する。
【００５３】
好ましくは、本発明の組成物は、より有効な異性体の、少なくとも５０％鏡像体過剰率；より好ましくは少なくとも７５％鏡像体過剰率；さらにより好ましくは少なくとも９０％鏡像体過剰率；および最も好ましくは少なくとも９４％鏡像体過剰率を有する。より有効な異性体の鏡像異性体的に純粋な実施形態に特に注意されたい。
【００５４】
特に、Ｊが、環のオルト位でＲ２９で置換されたフェニル環である場合、または類似するナフタレン、５または６員芳香族複素環あるいは８、９もしくは１０員芳香族複素環式二環系である場合（ここで、Ｒ２９は課題を解決するための手段においてＪ環または環系置換基について記載されているとおりである）、式１は、２つのアストロプ異性体（キラル回転異性体）を区別するキラリティー軸を有する。式１のアストロプ異性体は、Ｊを結合している単結合についての回転が防止され、または大きく抑制されるために分離することが可能である。本発明は、このようなアトロプ異性体のラセミ混合物を含む。また、ラセミ混合物と比して式１ｎまたは１ｎ’のアトロプ異性体が富化された化合物も含まれる。
【００５５】
【化９】
2009541321.tif 000011
【００５６】
本発明の化合物の塩は、化合物がアミンなどの塩基性基を含有する場合に、臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、酢酸、酪酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、プロピオン酸、サリチル酸、酒石酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸または吉草酸などの無機または有機酸での酸付加塩を含む。
【００５７】
本発明の化合物の塩はまた、化合物がカルボン酸またはフェノールなどの酸性基を含有する場合に、有機塩基（例えば、ピリジン、アンモニア、またはトリエチルアミン）または無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムの水素化物、水酸化物または炭酸塩）で形成されるものを含む。
【００５８】
本発明の実施形態はまた、以下を含む：
実施形態Ａ．動物細胞の望ましくない増殖を阻害する方法であって、前記細胞または前記細胞の増殖が所望されない組織あるいは器官を式１の化合物と接触させる工程を含む前記方法（式中、Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ＝ＣＲ１９Ｒ２１、ＯＲ６、Ｇ１あるいはＧ２であり；または、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｇ１およびＧ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルあるいはＣ４〜Ｃ８アルキルシクロアルケニルである）。
【００５９】
実施形態Ａ１．式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ＝ＣＲ１９Ｒ２１、Ｇ１またはＧ２である実施形態Ａの方法。
【００６０】
実施形態Ａ２．式中、Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ＮＲ４Ｒ５、Ｇ１またはＧ２である実施形態Ａ１の方法。
【００６１】
実施形態Ａ３．式中、Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルである実施形態Ａ２の方法。
【００６２】
実施形態Ａ４．式中、Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ４〜Ｃ６シクロプロピルアルキルである実施形態Ａ３の方法。
【００６３】
実施形態Ａ５．式中、Ｒ１が、ＮＲ４Ｒ５である実施形態Ａ２の方法。
【００６４】
実施形態Ａ６．式中、Ｒ１が、Ｇ１である実施形態Ａ２の方法。
【００６５】
実施形態Ａ７．式中、Ｒ１が、Ｇ２である実施形態Ａ２の方法。
【００６６】
実施形態Ａ８．式中、各Ｒ４およびＲ５が、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである実施形態Ａ５の方法。
【００６７】
実施形態Ａ９．式中、各Ｒ４およびＲ５が、独立してＨ、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロアルキルである実施形態Ａ８の方法。
【００６８】
実施形態Ａ１０．式中、Ｇ１が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１個または２個の環員を任意により含む、５〜６員非芳香族炭素環または複素環である実施形態Ａ６の方法。
【００６９】
実施形態Ａ１１．式中、Ｇ１が、Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される１個または２個の環員を任意により含む、５〜６員非芳香族炭素環または複素環である実施形態Ａ１０の方法。
【００７０】
実施形態Ａ１２．式中、Ｇ２が、任意により、Ｒ１８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニル環である実施形態Ａ７の方法。
【００７１】
実施形態Ａ１３．式中、Ｇ２が、環または環系の各々が任意によりＲ１８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、５または６員芳香族複素環である実施形態Ａ７の方法。
【００７２】
実施形態Ａ１４．望ましくない動物細胞増殖を阻害する方法であって、前記動物細胞または前記細胞の増殖が所望されない組織あるいは器官を式１の化合物と接触させる工程を含む前記方法（式中、Ａは、ＯまたはＳである）。
【００７３】
実施形態Ａ１５．式中、ＡがＯである実施形態Ａ１４の方法。
【００７４】
実施形態Ａ１６．式中、Ｒ２が、シアノ、−ＮＲ８Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＯＮ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＲ１３＝ＮＯＲ１４、−ＣＲ１３＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６である式１の化合物を投与する方法。
【００７５】
実施形態Ａ１７．式中、Ｒ２が、シアノ、−Ｒ８Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＣＲ１３＝ＮＯＲ１４、−ＣＲ１３＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６である実施形態Ａ１６の方法。
【００７６】
実施形態Ａ１８．式中、Ｒ２が、シアノ、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６である実施形態Ａ１７の方法。
【００７７】
実施形態Ａ１９．式中、Ｒ２が、シアノ、−ＣＯＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である実施形態Ａ１８の方法。
【００７８】
実施形態Ａ２０．式中、ＷがＯである実施形態Ａ１８の方法。
【００７９】
実施形態Ａ２１．式中、各Ｒ２２およびＲ２３が、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである実施形態Ａ１８の方法。
【００８０】
実施形態Ａ２２．望ましくない動物細胞増殖を阻害する方法であって、前記動物細胞または前記細胞の増殖が所望されない組織あるいは器官を式１の化合物と接触させる工程を含む前記方法（式中、Ｒ２は、環の各々が任意によりＲ２４から選択される５個以下の置換基で置換されている５または６員芳香族複素環であり；または、Ｒ２４から独立して選択される５個以下の置換基で任意により置換されている、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個の環員を任意により含む、５あるいは６員飽和あるいは部分飽和複素環である）。
【００８１】
実施形態Ａ２３．式中、Ｒ２が、環の各々が任意によりＲ２４から選択される４個以下の置換基で置換されている５または６員芳香族複素環であり；または、Ｒ２４から独立して選択される５個以下の置換基で任意により置換されている、任意によりＣ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の環員を含む、５あるいは６員飽和あるいは部分飽和複素環である実施形態Ａ２２の方法。
【００８２】
実施形態Ａ２４．式中、Ｒ２が、環の各々が任意によりＲ２４から選択される３個以下の置換基で置換されている５または６員芳香族複素環であり；または、任意によりＲ２４から独立して選択される３個以下の置換基で任意により置換されている、Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む、５あるいは６員飽和あるいは部分飽和複素環である実施形態Ａ２３の方法。
【００８３】
実施形態Ａ２５．式中、Ｒ２が、環の各々が任意によりＲ２４から独立して選択される３個以下の置換基で置換されている５または６員芳香族複素環である実施形態Ａ２４の方法。
【００８４】
実施形態Ａ２６．式中、Ｒ２が、環の各々が任意によりＲ２４から独立して選択される３個以下の置換基で置換されている５員芳香族複素環である実施形態Ａ２５の方法。
【００８５】
実施形態Ａ２７．式中、Ｒ２が、環の各々が任意によりＲ２４から独立して選択される３個以下の置換基で置換されている６員芳香族複素環である実施形態Ａ２５の方法。
【００８６】
実施形態Ａ２８．式中、Ｒ２が、各々が任意によりＲ２４から独立して選択される３個以下の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは２−ピリジニルである実施形態Ａ２５の方法。
【００８７】
実施形態Ａ２９．式中、Ｒ２が、各々が任意によりＲ２４から独立して選択される３個以下の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、または２−ピリジニルである実施形態Ａ２８の方法。
【００８８】
実施形態Ａ３０．式中、Ｒ２が、１Ｈ−ピラゾール−１−イルまたは１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルである実施形態Ａ２８の方法。
【００８９】
実施形態Ａ３１．式中、Ｒ２が、２−ピリジニルである実施形態Ａ２８の方法。
【００９０】
実施形態Ａ３２．式中、Ｒ２４の各々が、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルである実施形態Ａ２２の方法。
【００９１】
実施形態Ａ３３．式中、Ｒ２４の各々が、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである実施形態Ａ３２の方法。
【００９２】
実施形態Ａ３４．式中、Ｒ２４の各々が、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである実施形態Ａ３３の方法。
【００９３】
実施形態Ａ３５．式中、Ｒ２４の各々が、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはシアノである実施形態Ａ３４の方法。
【００９４】
実施形態Ａ３６．式中、Ｒ２が、各々が任意によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはシアノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル，１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは２−ピリジニルである実施形態Ａ２８の方法。
【００９５】
実施形態Ａ３７．式中、Ｒ２が、各々が任意によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはシアノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル，１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、または２−ピリジニルである実施形態Ａ２８の方法。
【００９６】
実施形態Ａ３８．望ましくない動物細胞増殖を阻害する方法であって、前記動物細胞または前記細胞の増殖が所望されない組織あるいは器官を式１の化合物と接触させる工程を含む前記方法（式中、Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、または−ＣＨＯである）。
【００９７】
実施形態Ａ３９．式中、Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである実施形態Ａ３６の方法。
【００９８】
実施形態Ａ４０．式中、Ｒ３が、ハロゲン、シアノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである実施形態Ａ３７の方法。
【００９９】
実施形態Ａ４１．式中、Ｒ３が、ハロゲン、シアノまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである実施形態Ａ３８の方法。
【０１００】
実施形態Ａ４２．式中、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、ブロモまたはメチルである実施形態Ａ３９の方法。
【０１０１】
実施形態Ａ４３．望ましくない動物細胞増殖を阻害する方法であって、前記動物細胞または前記細胞の増殖が所望されない組織あるいは器官を式１の化合物と接触させる工程を含む前記方法（式中、Ｊは、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノおよびＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルであり；または環の各々が任意により、Ｒ２９およびＲ３０から独立して選択される５個以下の置換基で置換されているフェニル、ベンジル、ナフタレン、５または６員芳香族複素環である）。
【０１０２】
実施形態Ａ４４．式中、Ｊが、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノおよびＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；または環の各々が任意によりＲ２９およびＲ３０から独立して選択される４個以下の置換基で置換されているフェニル、ベンジル、５または６員芳香族複素環である実施形態Ａ４３の方法。
【０１０３】
実施形態Ａ４５．式中、Ｊが、環の各々が任意によりＲ２９およびＲ３０から独立して選択される置換基から独立して選択される４個以下の置換基で置換されているフェニル、ベンジル、５または６員芳香族複素環である実施形態Ａ４４の方法。
【０１０４】
実施形態Ａ４６．式中、Ｊが、環の各々が任意によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノおよびＲ３０から独立して選択される４個以下の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、５または６員芳香族複素環である実施形態Ａ４５の方法。
【０１０５】
実施形態Ａ４７．式中、Ｊが、任意により、２、４および６位で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＲ３０から独立して選択される置換基で置換されているフェニルである実施形態Ａ４６の方法。
【０１０６】
実施形態Ａ４８．式中、Ｊが、任意により、２、４および６位で、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシおよびＲ３０から独立して選択される置換基で置換されているフェニルである実施形態Ａ４７の方法。
【０１０７】
実施形態Ａ４９．式中、Ｙが、ＯまたはＮＲ３１である式１の化合物を投与する方法。
【０１０８】
実施形態Ａ５０．式中、Ｙが、ＯまたはＮＨである実施形態Ａ４９の方法。
【０１０９】
実施形態Ａ５１．式中、ＹがＯである実施形態Ａ５０の方法。
【０１１０】
実施形態Ａ５２．式中、Ｘが、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンである式１の化合物を投与する方法。
【０１１１】
実施形態Ａ５３．式中、Ｘが、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである実施形態Ａ５２の方法。
【０１１２】
実施形態Ａ５４．式中、Ｘが、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレンである実施形態Ａ５３の方法。
【０１１３】
実施形態Ａ５５．式中、Ｘが、Ｃ３〜Ｃ４アルキレンである実施形態Ａ５４の方法。
【０１１４】
実施形態Ａ５６．望ましくない動物細胞増殖を阻害する方法であって、前記動物細胞または前記細胞の増殖が所望されない組織あるいは器官を式１の化合物と接触させる工程を含む前記方法（式中、Ｑは、ＮＲ３２Ｒ３３またはＯＲ３５である）。
【０１１５】
実施形態Ａ５７．式中、Ｑが、ＮＲ３２Ｒ３３である実施形態Ａ５６の方法。
【０１１６】
実施形態Ａ５８．式中、Ｒ３２およびＲ３３の各々が、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルあるいはＣ３〜Ｃ６アルキニルであり；または、Ｒ３２およびＲ３３が、Ｒ３２およびＲ３３の各々が結合している窒素原子と任意により合一された場合、任意によりＲ３４で置換されている４〜６個の環原子の複素環を形成する実施形態Ａ５７の方法。
【０１１７】
実施形態Ａ５９．式中、Ｒ３２およびＲ３３の各々が、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルあるいはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルであり；または、Ｒ３２およびＲ３３が、Ｒ３２およびＲ３３の各々が結合している窒素原子と任意により合一された場合、任意によりＲ３４で置換されている４〜６個の環原子の複素環を形成する実施形態Ａ５８の方法。
【０１１８】
実施形態Ａ６０．式中、Ｒ３２およびＲ３３の各々が、独立してＨまたはＣ２〜Ｃ６アルキルあるいはＣ２〜Ｃ６ハロアルキルである実施形態Ａ５９の方法。
【０１１９】
実施形態Ａ６１．式中、Ｒ３２およびＲ３３の各々が、独立してＨまたはＣ２〜Ｃ６アルキルである実施形態Ａ６０の方法。
【０１２０】
実施形態Ａ６２．式中、Ｒ３４が、ハロゲンまたはＣ２〜Ｃ６アルキルである実施形態Ａ５８の方法。
【０１２１】
実施形態Ａ６３．式中、Ｒ３５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルである実施形態Ａ５６の方法。
【０１２２】
実施形態Ａ６４．式中、Ｒ３５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである実施形態Ａ６３の方法。
【０１２３】
実施形態Ａ６５．式中、Ｒ３５が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである実施形態Ａ６４の方法。
【０１２４】
実施形態Ａ６６．式１の化合物が微小管機能を阻害する実施形態Ａ１−Ａ６５のいずれか１つに記載の方法。
【０１２５】
実施形態Ａ６７．前記望ましくない細胞増殖が個体において生じ、前記接触させる工程が、前記個体に治療的有効量の式１の化合物を投与することにより達成される実施形態Ａ１−Ａ６６のいずれか１つに記載の方法。
【０１２６】
実施形態Ａ６８．望ましくない細胞増殖が腫瘍の成長をもたらす実施形態Ａ６７の方法。
【０１２７】
実施形態Ａ６９．腫瘍が、乳房腫瘍、小細胞性肺腫瘍、非小細胞性肺腫瘍、直腸結腸腫瘍、白血病、リンパ腫、メラノーマ、膵腫瘍、腎腫瘍、肝腫瘍、骨髄腫、多発性骨髄腫、中皮腫、中枢神経腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、軟部組織または骨、頭部および頸部の肉腫、食道腫瘍、胃腫瘍、膀胱腫瘍、網膜芽細胞腫、扁平細胞腫瘍、精巣腫瘍、膣腫瘍ならびに神経内分泌関連腫瘍からなる群から選択される実施形態Ａ６８の方法。
【０１２８】
実施形態Ａ７０．腫瘍が癌性である実施形態Ａ６９の方法。
【０１２９】
本発明は、実施形態Ａ１〜Ａ６５の組み合わせを含む。実施形態Ａ１〜Ａ６５の組み合わせは下記により例示される：
実施形態Ｂ１．望ましくない細胞増殖を阻害する方法であって、前記細胞または前記細胞の増殖が所望されない組織あるいは器官を式１の化合物と接触させる工程を含む前記方法（式中、
Ａは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ＮＲ４Ｒ５、Ｇ１またはＧ２であり、
Ｒ２は、シアノ、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３あるいは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６であり；または５または６員芳香族複素環；または任意によりＣ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の環員を含む、５あるいは６員飽和あるいは部分飽和複素環であり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、および
Ｊは、任意によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＲ３０から独立して選択される置換基で置換されているフェニルである）。
【０１３０】
実施形態Ｂ２．式中、
Ａが、Ｏであり、
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｇ１またはＧ２であり、
Ｒ２が、５または６員芳香族複素環、シアノ、−ＣＯＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３が、ハロゲン、シアノまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ４アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり、および
Ｊが、任意によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＲ３０から独立して選択される置換基で２、３、４および６位で置換されているフェニルである実施形態Ｂ１の方法。
【０１３１】
実施形態Ｂ３．式中、
Ｒ１が、任意によりＲ１８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、またはフェニルであり、
Ｒ２が、環の各々が任意によりＲ２４から独立して選択される３個以下の置換基で置換されている５または６員芳香族複素環であり；または、−ＣＯＮＨ２あるいは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり、
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ４アルキレンであり、および
Ｊが、任意により、クロロおよびフルオロ、メチル、ならびにＲ３０から独立して選択される置換基で２、３、４および６位で置換されているフェニルである
実施形態Ｂ２の方法。
【０１３２】
実施形態Ｂ４．式中、
Ｒ２が、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルあるいはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルあるいは２−ピリジニルであり；または−ＣＯＮＨ２であり、
Ｙが、ＯまたはＮＲ３１であり、および
Ｑが、ＮＲ３２Ｒ３３またはＯＲ３５である
実施形態Ｂ３の方法。
【０１３３】
実施形態Ｂ５．式中、
Ｒ２が、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルあるいはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルあるいは２−ピリジニルであり；または−ＣＯＮＨ２であり、
Ｙが、ＯまたはＮＨであり、および
Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５の各々が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである
実施形態Ｂ４の方法。
【０１３４】
実施形態Ｂ６．望ましくない細胞増殖を阻害する方法であって、前記細胞または前記細胞の増殖が所望されない組織あるいは器官を、以下から選択される式１の化合物と接触させる工程を含む前記方法：
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４８２）、
５−クロロ−１−シクロプロピルメチル−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４８１）、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
６−クロロ−５−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３，４−ジヒドロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−オキソピラジンカルボキサミド（化合物４８６）、
６−クロロ−５−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−オキソピラジンカルボキサミド、
６−クロロ−５−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピラジンカルボキサミド、
６−クロロ−５−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピラジンカルボキサミド、
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４８５）、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４９４）、
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−１［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４９８）、
５−クロロ−６−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４９３）、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物５０２）、
５−クロロ−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物１５５）、
５−クロロ−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４５７）、および
５−クロロ−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４９０）。
【０１３５】
実施形態Ｂ７．式１の化合物が微小管機能を阻害する実施形態Ｂ１〜Ｂ６のいずれか１つに記載の方法。
【０１３６】
実施形態Ｂ８．前記望ましくない細胞増殖が個体において生じ、前記接触させる工程が、前記個体に治療的有効量の式１の化合物を投与することにより達成される実施形態Ｂ１〜Ｂ６のいずれか１つに記載の方法。
【０１３７】
実施形態Ｂ９．望ましくない細胞増殖が腫瘍の成長をもたらす実施形態Ｂ８の方法。
【０１３８】
実施形態Ｂ１０．腫瘍が、乳房腫瘍、小細胞性肺腫瘍、非小細胞性肺腫瘍、直腸結腸腫瘍、白血病、リンパ腫、メラノーマ、膵腫瘍、腎腫瘍、肝腫瘍、骨髄腫、多発性骨髄腫、中皮腫、中枢神経腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、軟部組織または骨、頭部および頸部の肉腫、食道腫瘍、胃腫瘍、膀胱腫瘍、網膜芽細胞腫、扁平細胞腫瘍、精巣腫瘍、膣腫瘍ならびに神経内分泌関連腫瘍からなる群から選択される実施形態Ｂ９の方法。
【０１３９】
実施形態Ｂ１１．腫瘍が癌性である実施形態Ｂ１０の方法。
【０１４０】
実施形態Ｃ１．式１の化合物またはその塩（式中、
Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ＝ＣＲ１９Ｒ２１、ＯＲ６、Ｇ１あるいはＧ２であり；または、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｇ１およびＧ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アルキルシクロアルキルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アルキルシクロアルキルシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルあるいはＣ４〜Ｃ８アルキルシクロアルケニルであり、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｒ２は、シアノ、−ＮＲ８Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＯＮ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＲ１３＝ＮＯＲ１４、−ＣＲ１３＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７または−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８であり、または
Ｒ２は、任意により環あるいは環系の各々がＲ２４から独立して選択される５個以下の置換基で置換されている、５または６員芳香族複素環あるいは８、９もしくは１０員芳香族複素環式二環系であり；または、任意によりＲ２４から独立して選択される５個以下の置換基で置換されている、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、あるいはＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個の環員を任意により含む、５あるいは６員飽和あるいは部分飽和複素環、または
Ｒ２およびＲ７は合一して−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１６）−であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓまたは＝ＮＲ２５であり、
【０１４１】
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−ＳＣＮまたは−ＣＨＯであり、
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ；または、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルであり、または
Ｒ４およびＲ５は合一して、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ６は、Ｈ；または、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルであり、
Ｒ８の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、または
Ｒ９およびＲ１０は合一して、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）６−であり、
【０１４２】
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルカルボニルまたはＣ２〜Ｃ３アルコキシカルボニルであり、または
Ｒ１１およびＲ１２は合一して、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ１３は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオまたはＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニルであり、
Ｊは、環または環系の各々が、Ｒ３０から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていると共に、任意により、Ｒ２９から独立して選択される４個以下の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、ナフタレン、５または６員芳香族複素環または８、９あるいは１０員芳香族複素環式二環系であり、
Ｒ２９は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ３０は−Ｙ−Ｘ−Ｑであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ３１または直接結合であり、
Ｘは、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ６アルキニレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニレンであり、
Ｑは、ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＲ３５またはＳ（Ｏ）ｐＲ３５であり、
【０１４３】
Ｒ３１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルあるいはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり；
Ｒ３２およびＲ３３の各々は、独立してＨであり；あるいはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルもしくはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり；またはＲ３２およびＲ３３は、各々が連結している窒素原子と任意により合一された場合、Ｒ３４で任意により置換されている３〜６個の環原子の複素環を形成し、
Ｒ３４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６
アルコキシであり、
Ｒ３５の各々は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシチオカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルチオカルボニルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルコキシチオカルボニルであり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｇ１は、任意によりＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１個または２個の環員を含むと共に、任意によりＲ１７から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、３〜７員非芳香族炭素環または複素環であり、
Ｇ２は、環または環系の各々が、任意によりＲ１８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、フェニル環、５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ１７の各々は、独立してＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
【０１４４】
Ｒ１８の各々は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ１９およびＲ２１の各々は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、または
Ｒ１９およびＲ２１は合一して、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ２２およびＲ２３の各々は、独立して、Ｈ；または、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＣＮおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから選択される１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルであり、または
Ｒ２２およびＲ２３は合一して、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ２４の各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
【０１４５】
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、および
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルあるいはＣ３〜Ｃ６アルキ
ニル；または、環あるいは環系の各々が任意によりＲ３６から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、フェニル環、５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ３６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、および
Ｒ２７およびＲ２８の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルあるいはＣ３〜Ｃ６アルキニル；または、任意により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニル環である）。
【０１４６】
実施形態Ｃ２．式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ＝ＣＲ１９Ｒ２１、Ｇ１またはＧ２である実施形態Ｃ１の化合物。
【０１４７】
実施形態Ｃ３．式中、Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ＮＲ４Ｒ５、Ｇ１またはＧ２である実施形態Ｃ２の化合物。
【０１４８】
実施形態Ｃ４．式中、Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルである実施形態Ｃ３の化合物。
【０１４９】
実施形態Ｃ５．式中、Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ４〜Ｃ６シクロプロピルアルキルである実施形態Ｃ４の化合物。
【０１５０】
実施形態Ｃ６．式中、Ｒ１が、ＮＲ４Ｒ５である実施形態Ｃ５の化合物。
【０１５１】
実施形態Ｃ７．式中、Ｒ１が、Ｇ１である実施形態Ｃ２の化合物。
【０１５２】
実施形態Ｃ８．式中、Ｒ１が、Ｇ２である実施形態Ｃ２の化合物。
【０１５３】
実施形態Ｃ９．式中、Ｒ４およびＲ５の各々が、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである実施形態Ｃ３の化合物。
【０１５４】
実施形態Ｃ１０．式中、Ｒ４およびＲ５の各々が、独立してＨ、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロアルキルである実施形態Ｃ９の化合物。
【０１５５】
実施形態Ｃ１１．式中、Ｇ１が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１個または２個の環員を任意により含む、５〜６員非芳香族炭素環または複素環である実施形態Ｃ７の化合物。
【０１５６】
実施形態Ｃ１２．式中、Ｇ１が、Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される１個または２個の環員を任意により含む、５〜６員非芳香族炭素環または複素環である実施形態Ｃ１１の化合物。
【０１５７】
実施形態Ｃ１３．式中、Ｇ２が、任意により、Ｒ１８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニル環である実施形態Ｃ８の化合物。
【０１５８】
実施形態Ｃ１４．式中、Ｇ２が、環または環系の各々が任意によりＲ１８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、５または６員芳香族複素環である実施形態Ｃ８の化合物。
【０１５９】
実施形態Ｃ１５．式中、ＡがＯまたはＳである実施形態Ｃ１の化合物。
【０１６０】
実施形態Ｃ１６．式中、ＡがＯである実施形態Ｃ１５の化合物。
【０１６１】
実施形態Ｃ１７．式中、Ｒ２が、シアノ、−ＮＲ８Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＯＮ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＲ１３＝ＮＯＲ１４、−ＣＲ１３＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６である実施形態Ｃ１の化合物。
【０１６２】
実施形態Ｃ１８．式中、Ｒ２が、シアノ、−ＮＲ８Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０、−ＣＲ１３＝ＮＯＲ１４、−ＣＲ１３＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６である実施形態Ｃ１７の化合物。
【０１６３】
実施形態Ｃ１９．式中、Ｒ２が、シアノ、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３または−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６である実施形態Ｃ１８の化合物。
【０１６４】
実施形態Ｃ２０．式中、Ｒ２が、シアノ、−ＣＯＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である実施形態Ｃ１９の化合物。
【０１６５】
実施形態Ｃ２１．式中、ＷがＯである実施形態Ｃ１９の化合物。
【０１６６】
実施形態Ｃ２２．式中、Ｒ２２およびＲ２３の各々が、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである実施形態Ｃ１９の化合物。
【０１６７】
実施形態Ｃ２３．式中、Ｒ２が、環の各々が任意によりＲ２４から選択される５個以下の置換基で置換されている５または６員芳香族複素環であり；または、Ｒ２４から独立して選択される５個以下の置換基で任意により置換されている、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個の環員を任意により含む、５あるいは６員飽和あるいは部分飽和複素環である実施形態Ｃ１の化合物。
【０１６８】
実施形態Ｃ２４．式中、Ｒ２が、環の各々が任意によりＲ２４から選択される４個以下の置換基で置換されている５または６員芳香族複素環であり；または、Ｒ２４から独立して選択される５個以下の置換基で任意により置換されている、任意によりＣ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の環員を含む、５あるいは６員飽和あるいは部分飽和複素環である実施形態Ｃ２３の化合物。
【０１６９】
実施形態Ｃ２５．式中、Ｒ２が、環の各々が任意によりＲ２４から選択される３個以下の置換基で置換されている５または６員芳香族複素環であり；または、任意によりＲ２４から独立して選択される３個以下の置換基で任意により置換されている、Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜２個の環員を含む、５あるいは６員飽和あるいは部分飽和複素環である実施形態Ｃ２４の化合物。
【０１７０】
実施形態Ｃ２６．式中、Ｒ２が、環の各々が任意によりＲ２４から独立して選択される３個以下の置換基で置換されている５または６員芳香族複素環である実施形態Ｃ２５の化合物。
【０１７１】
実施形態Ｃ２７．式中、Ｒ２が、環の各々が任意によりＲ２４から独立して選択される３個以下の置換基で置換されている５員芳香族複素環である実施形態Ｃ２６の化合物。
【０１７２】
実施形態Ｃ２８．式中、Ｒ２が、環の各々が任意によりＲ２４から独立して選択される３個以下の置換基で置換されている６員芳香族複素環である実施形態Ｃ２６の化合物。
【０１７３】
実施形態Ｃ２９．式中、Ｒ２が、各々が任意によりＲ２４から独立して選択される３個以下の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは２−ピリジニルである実施形態Ｃ２６の化合物。
【０１７４】
実施形態Ｃ２９ａ．式中、Ｒ２が、各々が任意によりＲ２４から独立して選択される３個以下の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルまたは２−ピリジニルである実施形態Ｃ２９の化合物。
【０１７５】
実施形態Ｃ３０．式中、Ｒ２が、１Ｈ−ピラゾール−１−イルまたは１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルである実施形態Ｃ２９の化合物。
【０１７６】
実施形態Ｃ３１．式中、Ｒ２が、２−ピリジニルである実施形態Ｃ２９の化合物。
【０１７７】
実施形態Ｃ３２．式中、Ｒ２４の各々が、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルである実施形態Ｃ２３の化合物。
【０１７８】
実施形態Ｃ３３．式中、Ｒ２４の各々が、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである実施形態Ｃ３２の化合物。
【０１７９】
実施形態Ｃ３４．式中、Ｒ２４の各々が、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはシアノである実施形態Ｃ３３の化合物。
【０１８０】
実施形態Ｃ３５．式中、Ｒ２４の各々が、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはシアノである実施形態Ｃ３４の化合物。
【０１８１】
実施形態Ｃ３６．式中、Ｒ２が、各々が任意によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはシアノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは２−ピリジニルである実施形態Ｃ２９の化合物。
【０１８２】
実施形態Ｃ３６ａ．式中、Ｒ２が、各々が任意によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはシアノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルまたは２−ピリジニル、である実施形態Ｃ３６の化合物。
【０１８３】
実施形態Ｃ３７．式中、Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、または−ＣＨＯである実施形態Ｃ１の化合物。
【０１８４】
実施形態Ｃ３８．式中、Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである実施形態Ｃ３７の化合物。
【０１８５】
実施形態Ｃ３９．式中、Ｒ３が、ハロゲン、シアノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである実施形態Ｃ３８の化合物。
【０１８６】
実施形態Ｃ４０．式中、Ｒ３が、ハロゲン、シアノまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである実施形態Ｃ３９の化合物。
【０１８７】
実施形態Ｃ４１．式中、Ｒ３が、クロロ、フルオロ、ブロモまたはメチルである実施形態Ｃ４０の化合物。
【０１８８】
実施形態Ｃ４２．式中、Ｊが、環または環系の各々がＲ３０から選択される１つの置換基で置換されていると共に、任意によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルおよびＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルから独立して選択される４個以下の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、ナフタレン、５または６員芳香族複素環または８、９あるいは１０員芳香族複素環式二環系である実施形態Ｃ１の化合物。
【０１８９】
実施形態Ｃ４３．式中、Ｊが、環または環系の各々がＲ３０から選択された１つの置換基で置換されていると共に、任意によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルおよびＣ３〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される４個以下の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、５または６員芳香族複素環である実施形態Ｃ４２の化合物。
【０１９０】
実施形態Ｃ４４．式中、Ｊが、環または環系の各々がＲ３０から選択された１つの置換基で置換されていると共に、任意によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択される４個以下の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、５または６員芳香族複素環である実施形態Ｃ４３の化合物。
【０１９１】
実施形態Ｃ４５．式中、Ｊが、Ｒ３０から選択された１つの置換基で置換されていると共に、任意によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択される４個以下の置換基で置換されているフェニルである実施形態Ｃ４４の化合物。
【０１９２】
実施形態Ｃ４６．式中、Ｊが、４位で、Ｒ３０から選択された１つの置換基で置換されていると共に、任意によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣ２〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択される４個以下の置換基で置換されているフェニルである実施形態Ｃ４５の化合物。
【０１９３】
実施形態Ｃ４７．式中、Ｊが、４位で、Ｒ３０から選択された１つの置換基で置換されているフェニルである実施形態Ｃ４６の化合物。
【０１９４】
実施形態Ｃ４８．式中、Ｙが、ＯまたはＮＲ３１である実施形態Ｃ１の化合物。
【０１９５】
実施形態Ｃ４９．式中、Ｙが、ＯまたはＮＨである実施形態Ｃ４８の化合物。
【０１９６】
実施形態Ｃ５０．式中、ＹがＯである実施形態Ｃ４９の化合物。
【０１９７】
実施形態Ｃ５１．式中、Ｘが、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンである実施形態Ｃ１の化合物。
【０１９８】
実施形態Ｃ５２．式中、Ｘが、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである実施形態Ｃ５１の化合物。
【０１９９】
実施形態Ｃ５３．式中、Ｘが、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレンである実施形態Ｃ５２の化合物。
【０２００】
実施形態Ｃ５４．式中、Ｘが、Ｃ３〜Ｃ４アルキレンである実施形態Ｃ５３の化合物。
【０２０１】
実施形態Ｃ５５．式中、Ｑが、ＮＲ３２Ｒ３３またはＯＲ３５である実施形態Ｃ１の化合物。
【０２０２】
実施形態Ｃ５６．式中、Ｑが、ＮＲ３２Ｒ３３である実施形態Ｃ５５の化合物。
【０２０３】
実施形態Ｃ５７．式中、Ｒ３２およびＲ３３の各々が、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルあるいはＣ３〜Ｃ６アルキニルであり；または、Ｒ３２およびＲ３３が、Ｒ３２およびＲ３３の各々が結合している窒素原子と任意により合一された場合、任意によりＲ３４で置換されている４〜６個の環原子の複素環を形成する実施形態Ｃ５６の化合物。
【０２０４】
実施形態Ｃ５８．式中、Ｒ３２およびＲ３３の各々が、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルあるいはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルであり；または、Ｒ３２およびＲ３３が、各々が結合している窒素原子と任意により合一された場合、任意によりＲ３４で置換されている４〜６個の環原子の複素環を形成する実施形態Ｃ５７の化合物。
【０２０５】
実施形態Ｃ５９．式中、Ｒ３２およびＲ３３の各々が、独立してＨまたはＣ２〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６ハロアルキルである実施形態Ｃ５８の化合物。
【０２０６】
実施形態Ｃ６０．式中、Ｒ３２およびＲ３３の各々が、独立してＨまたはＣ２〜Ｃ６アルキルである実施形態Ｃ５９の化合物。
【０２０７】
実施形態Ｃ６１．式中、Ｒ３４が、ハロゲンまたはＣ２〜Ｃ６アルキルである実施形態Ｃ５７の化合物。
【０２０８】
実施形態Ｃ６２．式中、Ｒ３５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルである実施形態Ｃ５５の化合物。
【０２０９】
実施形態Ｃ６３．式中、Ｒ３５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである実施形態Ｃ６２の化合物。
【０２１０】
実施形態Ｃ６４．式中、Ｒ３５が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである実施形態Ｃ６３の化合物。
【０２１１】
本発明は、実施形態Ｃ１〜Ｃ６４の組み合わせを含む。実施形態Ｃ１〜Ｃ６４の組み合わせは、以下により例示される：
実施形態Ｄ１．実施形態Ｃ１の化合物（式中、
Ａは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ＮＲ４Ｒ５、Ｇ１またはＧ２であり、
Ｒ２は、シアノ、−Ｃ（Ｗ）ＮＲ２２Ｒ２３あるいは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６であり；または５または６員芳香族複素環；または任意によりＣ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の環員を含む、５あるいは６員飽和あるいは部分飽和複素環であり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、および
Ｊは、Ｒ３０で置換されているフェニルである）。
【０２１２】
実施形態Ｄ２．式中、
Ａが、Ｏであり、
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｇ１またはＧ２であり、
Ｒ２が、５または６員芳香族複素環、シアノ、−ＣＯＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３が、ハロゲン、シアノまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ４アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり、および
Ｊが、Ｒ３０で４位で置換されているフェニルである
実施形態Ｄ１の化合物。
【０２１３】
実施形態Ｄ３．式中、
Ｒ１が、任意によりＲ１８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、またはフェニルであり、
Ｒ２が、環の各々が任意によりＲ２４から独立して選択される３個以下の置換基で置換されている５または６員芳香族複素環であり；または、−ＣＯＮＨ２あるいは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり、
Ｙが、ＯまたはＮＨであり、
Ｘが、Ｃ３〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｑが、ＮＲ３２Ｒ３３またはＯＲ３５であり、
Ｒ３２およびＲ３３の各々が、独立してＨまたはＣ２〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６ハロアルキルであり、および
Ｒ３５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである
実施形態Ｄ２の化合物。
【０２１４】
実施形態Ｄ４．式中、
Ｒ２が、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルあるいはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルあるいは２−ピリジニルであり；または−ＣＯＮＨ２であり、
Ｙが、ＮＨであり、および
Ｑが、ＮＲ３２Ｒ３３である
実施形態Ｄ３の化合物。
【０２１５】
実施形態Ｄ５．式中、
Ｒ２が、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルあるいはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルあるいは２−ピリジニルであり；または−ＣＯＮＨ２であり、および
Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５の各々が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである
実施形態Ｄ４の化合物。
【０２１６】
実施形態Ｄ６．
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４８２）、
５−クロロ−１−シクロプロピルメチル−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４８１）、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
６−クロロ−５−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３，４−ジヒドロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−オキソピラジンカルボキサミド（化合物４８６）、
６−クロロ−５−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，４−ジヒドロ−４−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−オキソピラジンカルボキサミド、
６−クロロ−５−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピラジンカルボキサミド、
６−クロロ−５−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピラジンカルボキサミド、
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４８５）、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４９４）、
５−クロロ−６−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−１［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４９８）、
５−クロロ−６−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、
５−クロロ−６−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４９３）、
５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物５０２）、
５−クロロ−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物１５５）、
５−クロロ−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４５７）、および
５−クロロ−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４９０）
からなる群から選択される実施形態Ｃ１の化合物。
【０２１７】
望ましくない動物細胞増殖を阻害する方法であって、前記動物細胞または前記細胞の増殖が所望されない組織あるいは器官を式１の化合物と接触させる工程を含む前記方法にも注目すべきである（式中、
Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ＝ＣＲ１９Ｒ２１、ＯＲ６、Ｇ１またはＧ２であり；または、各々が任意により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｇ１およびＧ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８アルキルシクロアルケニルである）。
【０２１８】
式１の化合物またはその塩にも注目すべきである（式中、
Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ＝ＣＲ１９Ｒ２１、ＯＲ６、Ｇ１またはＧ２であり；または各々が任意により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｇ１およびＧ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニルアルキルまたはＣ４〜Ｃ８アルキルシクロアルケニルである）。
【０２１９】
任意により生理学的に許容可能な担体を伴う、実施形態Ｃ１〜Ｃ６４およびＤ１〜Ｄ６のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物に注目すべきである。
【０２２０】
望ましくない動物細胞増殖を阻害する方法であって、動物細胞を、実施形態Ｃ１〜Ｃ６４およびＤ１〜Ｄ６のいずれか１つの化合物またはこの化合物を含む組成物と接触させる工程を含む前記方法に注目すべきである。
【０２２１】
前記動物細胞が、前記細胞の増殖が所望されない組織または器官内に含まれている上述の方法にさらに注目すべきである。
【０２２２】
式１の化合物が微小管機能を阻害する上述の方法にさらに注目すべきである。
【０２２３】
重合が阻害される上述の方法にさらに注目すべきである。
【０２２４】
重合チューブリンまたは微小管構造が安定化される上述の方法にさらに注目すべきである。
【０２２５】
式１の化合物は、スキーム１〜２０に記載のとおり、以下の方法の１つ以上および変形により調製することが可能である。以下の式１〜３２の化合物中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、ＡおよびＪの定義は、課題を解決するための手段に上述されているとおりである。式１ａ〜１ｔの化合物は、式１の化合物の種々のサブセットである。
【０２２６】
式中Ｒ２がＮを介して結合された複素環である式１の化合物は、スキーム１に示されるとおり形成されることが可能である。式３のＮＨを含む複素環と、式２の化合物（式中、Ｘ１がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホネート）、ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、ＯＳ（Ｏ）２Ｐｈ−ｐ−ＣＨ３（ｐ−トルエンスルホネート）などの好適な脱離基またはスキーム１に概説されている他の脱離基である）との酸受容体の存在下での反応は、Ｒ２がＮ−結合型複素環である式１の化合物をもたらす。この反応に好適な酸受容体としては、アルカリまたはアルカリ土類金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどの）水素化物、アルコキシド、炭酸塩、リン酸塩および水酸化物などの無機塩基、ならびにトリエチルアミン、ピラゾール、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基が挙げられる。好ましい酸受容体は、炭酸カリウムおよび水酸化カリウムである。広く多様な溶剤がこの反応に好適であり、例えば、特にこれらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリルおよびアセトン、ならびにこれらの溶剤の混合物が挙げられる。この反応は、約０〜２００℃、および好ましくは約２０〜８０℃で実施されることが可能である。
【０２２７】
【化１０】
2009541321.tif 000012
【０２２８】
スキーム２に示されているとおり、Ｒ２が、ヒドラゾン、オキシム、ヒドラジン誘導体またはヒドロキシルアミン誘導体である式１の化合物は、式４の適切な求核剤と式２の化合物との酸受容体の存在下での反応により合成されることが可能である。好ましい溶剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリルおよびアセトンが挙げられる。第三級アミン、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物およびアルカリ水素化物などの酸受容体がこの反応において用いられ得る。炭酸カリウムおよびトリエチルアミンなどの第三級アミンが、ヒドラゾンおよびヒドラジンについての好ましい酸受容体である。水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物が、オキシムおよびヒドロキシルアミンについての好ましい酸受容体である。
【０２２９】
【化１１】
2009541321.tif 000013
【０２３０】
式１ａおよび式１ｂの化合物は、スキーム３に示されているとおり合成されることが可能である。式２の化合物とシアン化物塩との反応は、式１ａの生成物をもたらす。反応は、プロトン性または非プロトン性溶剤中に実施され得る。好ましい溶剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、低級アルコールおよびこれらの溶剤の水との混合物である。この反応は、０〜２００℃の温度で成功裏に実施され得、６０〜１２０℃の温度が好ましい。式１ｂの化合物は、式１ａの化合物と、硫化水素または他のスルフィド源との反応から入手され得る。この反応は、多様な溶剤および温度で実施され得る。低級アルコールおよび水の混合物における反応が好ましい。アンモニウムをスルフィド源として用いる簡便な手法については、バグレー（Ｂａｇｌｅｙ）ら、「Ｓｙｎｌｅｔｔ」、２００４年、２６１５〜２６１７ページを参照のこと。
【０２３１】
【化１２】
2009541321.tif 000014
【０２３２】
スキーム４に示されているとおり、Ｒ２がＣ−結合型複素環である式１の化合物は、Ｘ１がハロゲンである式２の化合物と式５の化合物との遷移金属触媒反応により入手されることが可能である。ハロピラジノンの遷移金属触媒クロスカップリング反応は、フールナート（Ｈｏｏｒｎａｅｒｔ）ら、「四面体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、１９９１年、４７、９２５９〜９２６８ページおよび「四面体レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、２００４年、４５、１８８５〜１８８８ページの研究から公知である。パラジウムまたはニッケル触媒下での式５の種々の有機金属複素環の反応が可能である。この反応における使用に好適な有機金属複素環の合成については、グリブル（Ｇｒｉｂｂｌｅ）およびリー（Ｌｉ）、「複素環化学におけるパラジウム（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、ペルガモンプレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、アムステルダム（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）、２０００年、４１１ページを参照のこと。この書籍にはまた、スキーム４に記載のクロスカップリング反応を実施するために好適な広く多様な触媒および反応条件が記載されている。金属がマグネシウムである場合、このカップリングでは、遷移金属触媒を添加する必要が必ずしもない。
【０２３３】
【化１３】
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【０２３４】
Ｒ２がＣ−結合型複素環である式１の化合物はまた、スキーム５に示されているとおり、式２のハロゲン置換ピラジノンの有機金属誘導体への転換、これに続く、クロスカップリング反応により入手されることが可能である。最も好ましくは、有機金属ピラジノンは、ヘキサメチル二スズなどのバイメタル試薬と式２の化合物とのパラジウム触媒下での反応により形成される。ピナコラトジボランなどの他の試薬もまた用いられ得る。得られた式６のスズ化合物は、式７のハロ複素環とのパラジウム触媒カップリングにより、式１の化合物に形質転換されることが可能である。複素環式スズ化合物を形成するこの反応の例は、マジード（Ｍａｊｅｅｄ）ら、「四面体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、１９８９年、４５、９９３〜１００６ページに見出され得る。
【０２３５】
【化１４】
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【０２３６】
式１ｄ（すなわち、Ｒ３がアルコキシ、チオアルキルまたはシアノである式１）の化合物は、スキーム６に示されているとおり、式１ｃのハロピラジノンと適切な求核剤との反応により合成されることが可能である。式１ｃの化合物は、非プロトン性溶剤中に、適切な求核剤で約０〜１６０℃の温度で処理される。シアン化物とチオアルキル求核試薬との場合には、この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジノンなどの溶剤中に最も良好に実施される。アルコキシドの場合には、この反応は、アルコキシドが生成されるアルコール中に最も良好に実施される。酸受容体のうち、適切な酸受容体は水素化ナトリウムなどのアルカリ金属である。シアン化物の場合には、酸受容体は不要である。
【０２３７】
【化１５】
2009541321.tif 000017
【０２３８】
Ｒ３がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基である式１の化合物において、これらの基は、スキーム７に示されているとおり、式１ｃの化合物が関与する遷移金属触媒反応により導入され得る。アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル金属種は、Ｂ、Ｓｎ、Ｓｉ、Ｍｇ、ＡｌまたはＺｎに由来し得る。カップリングのための条件はスキーム４に既述のとおりであり、これらの形質転換のための条件の説明は、グリブル（Ｇｒｉｂｂｌｅ）およびリー（Ｌｉ）（「複素環化学におけるパラジウム（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、ペルガモンプレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、アムステルダム（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）、２０００年）に見出される。ピラジノンの他のパラジウム触媒反応についての典型的な手法は、「四面体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、２００５年、６１、３９５３〜３９６２ページに見出すことが可能である。アルキニル化合物については、ソノガシラ反応が最も有用である。アルケニル基質については、ヘック（Ｈｅｃｋ）およびスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）反応が最も有用である。アルキルおよびシクロアルキルについては、クマダおよびスズキカップリングがきわめて有用である。
【０２３９】
【化１６】
2009541321.tif 000018
【０２４０】
Ｘ４がハロゲンである式９の化合物（上記式２のサブセット）は、スキーム８に示されているとおり、式８のシアノアミンとハロゲン化オキサリルとの反応により形成されることが可能である。この反応は、過剰量のハロゲン化オキサリルと共に実施される。この反応は、１，２−ジクロロベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレンなどの不活性溶剤中に、約６０〜１５０℃の高温で最も良好に実施される。いくつかの場合において、この反応は、ハロゲン化オキサリルの添加の後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが混合物に添加される場合には、約２０〜約６０℃のより低い温度で実施されることが可能である。ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムまたはハロゲン化トリアルキルアンモニウムなどのハロゲン化物源の添加はまた、時々、生成物のより高い収率および／またはより低い反応温度をもたらす可能性がある。この種の環化は、「複素環化学ジャーナル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、１９８３年、２０、９１９〜９２３ページ、「Ｂｕｌｌ  Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．」、１９９４年、１０３、５８３〜５８９ページ、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００５年、４８、１９１０〜１９１８ページ、および「四面体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、２００４年、６０、１１５９７〜１１６１２ページならびにこれら引用されている文献に見出すことが可能である。
【０２４１】
【化１７】
2009541321.tif 000019
【０２４２】
スキーム９は、ストレッカー反応により、式８の化合物がどのように形成されることが可能であるかを示す。この周知の反応は、式１０のアルデヒドと式１１のアミンとの、シアン化物源との反応を伴う。式１０の遊離アルデヒドが用いられ得、または亜硫酸水素塩付加物を形成する添加の前に、亜硫酸水素ナトリウムで処理されることも可能である。式１１のアミンは、遊離塩基または酸付加塩の形態であり得る。多様な溶剤およびシアン化物源を利用することが可能である。Ｒ１がアリールである場合には、塩化インジウム（ＩＩＩ）などのルイス酸の存在が有利であることができる。（例えば、典型的な条件については、ラヌー（Ｒａｎｕ）ら、「四面体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、２００２年、５８、２５２９〜２５３２ページを参照のこと）。この反応は、多数のレビューの対象となってきている。この反応の条件および変形については、以下の文献およびその中に引用されている文献を参照のこと：Ｄ．Ｔ．モーリー（Ｄ．Ｔ．Ｍｏｗｒｙ）、「ケミカルレビュー（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）」、１９４８年、４２、２３６ページ、Ｈ．グローガー（Ｈ．Ｇｒｏｅｇｅｒ）、「ケミカルレビュー（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）」、２００３年、１０３、２７９５〜２８２７ページ、およびＭ．ノース（Ｍ．Ｎｏｒｔｈ）、「包括的有機官能基形質転換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、Ａ．Ｒ．カトリスキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ）、Ｏ．メスコーン（Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ）およびＣ．Ｗ．リーズ（Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ）編、第３巻、６１５〜６１７ページ；ペルガモン（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ）、１９９５年。
【０２４３】
【化１８】
2009541321.tif 000020
【０２４４】
スキーム１０に見られるとおり、式１ｅの化合物は、式１ａの化合物と式１２の有機金属試薬との式１３のケトンを形成する反応、これに続く、ヒドロキシルアミンおよび式１４のヒドラジンとの反応により形成されることができる。式１ａと、好ましくはグリニャールおよびリチウム誘導体である有機金属試薬との反応は、−１００〜２５℃の温度で実施されることが可能である。好ましくは、この反応は、エーテルまたはテトラヒドロフラン中に、−５０〜−７８℃で開始して、次いで、反応混合物を２０〜２５℃に温めさせて実施される。式１３のケトンは、多様な溶剤および温度での式１４の試薬との反応により、式１ｅの化合物に転換されることが可能である。この形質転換のために好ましい溶剤としては、任意により水が混合された、低級アルコール、テトラヒドロフランおよびジオキサンが挙げられる。エタノールの使用が最も好ましい。反応は０〜１２０℃の温度で実施されることができ、最も一般的には用いられる溶剤の還流温度で実施される。
【０２４５】
【化１９】
2009541321.tif 000021
【０２４６】
スキーム１１に示されているとおり、式１ｆの種々のアミドは、式２の化合物と式１５の化合物との反応、これに続く、酸化剤および式１６のアミンとの反応により形成されることが可能である。式１５の化合物は、ヘキサメチルジシラジドナトリウム、水素化ナトリウム、または１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの強塩基で処理されると共に、式２の化合物に添加される。この混合物は、ペルオキシ酢酸、ｔ−ブチルヒドロ過酸化物、次亜塩素酸ナトリウム、ｍ−クロロペル安息香酸、過酸化ニッケルなどの酸化剤または他の酸化剤でさらに処理される。最後に、式１６のアミンが添加されて式１ｆの化合物がもたらされる。−２０Ｃ〜８０℃の反応温度が好ましく、２０〜３０℃の温度が最も好ましい。多様な溶剤が利用され得るが、テトラヒドロフランが好ましい。多様な複素環式ハロゲン化物でのこのアミド形成技術の使用の調査に関しては、ザング（Ｚｈａｎｇ）、「シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）」、２００４年、２３２３〜２３２６ページを参照のこと。
【０２４７】
【化２０】
2009541321.tif 000022
【０２４８】
スキーム１２に示されているとおり、式１ｇの化合物は、以下の反応により式１Ｊの化合物に転換されることが可能である。式１ｇの化合物は、強酸との処理により式１７の化合物に転換されることが可能である。多様な酸が成功裏に利用され得る。トリフルオロ酢酸がこの形質転換についての好ましい酸である。この反応は、一般に、約２０〜３０℃で、ジクロロメタンなどの不活性溶剤中に実施される。多様な試薬が、式１７の化合物を式１ｈの化合物に転換することが可能である。多くのアミノ化試薬が文献において公知であり、ベーデジュス（Ｖｅｄｅｊｓ）、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００３年、７、４１８７〜４１９０ページおよびその中の引用文献にいくらか詳細に説明されている。好ましい試薬は、Ｏ−ジ（ｐ−メトキシフェニル）ホスフィニルヒドロキシルアミンである。水素化ナトリウムなどの塩基の存在が好ましい。式１ｈの化合物と式１８のアルデヒドおよびケトンとの反応は式１ｉの化合物をもたらす。この反応は、酸の存在下に、溶剤と共にまたは溶剤無しで実施されることが可能である。適切な溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは低級アルコールが挙げられる。式１ｉの化合物は、標準的な還元技術により式１ｊの化合物に還元されることが可能である。一般にこれらの反応は、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ素系還元剤と式１ｉの化合物との、低級アルコールまたはテトラヒドロフランなどの溶剤中での反応により実施される。当業者に公知である他の還元技術もまた利用され得る。イミンタイプ結合の還元の方法および技術の概要は、有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）」、（ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ））２００２年、５９、１〜７１４ページに見出すことが可能である。
【０２４９】
【化２１】
2009541321.tif 000023
【０２５０】
ＡがＮＨであると共にＲ２がニトリルである式１ｋの化合物は、式１９のエナミン化合物から、スキーム１３に示されているとおり、２ステップの手法により合成されることが可能である。このエナミンは、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、多様な溶剤中に［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］イミノ］プロパンジニトリルと反応されて、式２０の化合物が得られる。好ましい溶剤としては、クロロホルム、ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。第２のステップにおいて、式２０の化合物は、式１１のアミンと反応されて、所望の式１ｋの化合物が得られる。これらの手法の例は、ラング（Ｌａｎｇ）ら、「Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．」、１９８６年、６９、１０２５〜１０３３ページに見出すことが可能である。
【０２５１】
【化２２】
2009541321.tif 000024
【０２５２】
式１９のエナミンの合成は、技術分野において周知である。調製方法の概説に関しては、例えばヒックモット（Ｈｉｃｋｍｏｔｔ）ら、「四面体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、１９８２年、３８、１９７５〜２０５０ページおよび「四面体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、１９８２年、３８、３３６３〜３４４６ページを参照のこと。
【０２５３】
ＡがＮＨであると共にＲ２がＣＯＮＨ２である式１ｌの化合物は、スキーム１４に示されているとおり、ＡがＮＨであると共にＲ２がニトリルである式１ｋの化合物から、酸性加水分解により合成されることが可能である。トリフルオロ酢酸およびトリフルオロ酢酸／硫酸混合物などの試薬を利用することが可能である。この反応は、約０〜２００℃で、好ましくは約２０〜８０℃で実施されることが可能である。
【０２５４】
【化２３】
2009541321.tif 000025
【０２５５】
スキーム１５に示されているとおり、式１ｍの化合物は、式２２の化合物と、Ｚ１が、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホン）、ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、ＯＳ（Ｏ）２Ｐｈ−ｐ−ＣＨ３（ｐ−トルエンスルホン）等などの、好ましくはフッ化物である好適な脱離基である式２１の化合物との反応により調製されることが可能である。この反応は、金属水素化物、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩などの強塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドなどの好適な非プロトン性溶剤の存在下または不存在下に実施される。この反応に対する好適な温度範囲は、約０〜１５０℃である。この反応は、Ｚ１が、式２１のフェニル環の４位にあり、置換基Ｒ２０ａの少なくとも２つがフッ化物などの電子吸引基であるときに、特に良好に作用する。
【０２５６】
【化２４】
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【０２５７】
式中、Ｒ２０ａの各々は、独立して、課題を解決するための手段において上記に定義されたとおりのＲ２９であり、ｒは０〜４の整数であり、ならびにＹ、ＸおよびＱは課題を解決するための手段において上記に定義されたとおりである。
【０２５８】
スキーム１６に示されているとおり、式１ｍの化合物はまた、ＹがＯまたはＮなどのヘテロ原子であると共にＧ１がアルキル基などの好適な保護基であり、好ましくはＹが酸素であると共にＧ１がＣＨ３である式１ｎの化合物から調製されることが可能である。この好ましい事例においては、式１ｎの化合物は、好適な脱保護剤で脱保護されて式２３の化合物が形成される。酢酸中のＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３およびＨＢｒなどの好適な脱保護剤は、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの溶剤の存在下または不存在下に、約−８０〜１２０℃の温度範囲で用いられることが可能である（グリーンＴ．Ｗ．（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．）ら、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」を参照のこと）。
【０２５９】
【化２５】
2009541321.tif 000027
【０２６０】
式中、Ｚ２は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホン）、ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、ＯＳ（Ｏ）２Ｐｈ−ｐ−ＣＨ３（ｐ−トルエンスルホン）等などの好適な脱離基である。
【０２６１】
式２３の化合物は、次いで、金属水素化物、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩などの塩基と一緒にアルキル化剤２４と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの好適な非プロトン性溶剤の存在下または不存在下に、０℃〜１２０℃の間で反応される。特に注目に値する手法は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に、７０℃でＣａ２ＣＯ３を利用する。
【０２６２】
【化２６】
2009541321.tif 000028
【０２６３】
スキーム１７は、Ｇ２が保護基であると共にＺ３がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホン）、ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、ＯＳ（Ｏ）２Ｐｈ−ｐ−ＣＨ３（ｐ−トルエンスルホン）等などの脱離基であるアルキル化剤２５が、式２３の化合物と共に利用されて、式１ｏの化合物がもたらされる事例の概要を記載している。最も好ましくは、保護基Ｇ２がベンジルであるが、トリアルキルシランおよびエステルなどの他の基も用いられることが可能である。ベンジルが用いられる事例においては、パラジウム触媒水素化を利用することで脱保護が生じ（グリーンＴ．Ｗ．（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．）ら、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」を参照のこと）、式１ｐの化合物がもたらされる。
【０２６４】
【化２７】
2009541321.tif 000029
【０２６５】
スキーム１８に示されているとおり、タイプ１ｑの化合物は、ＹがＯ、ＳまたはＨＮＲである式２６の化合物から開始して、これを、Ｚ４がハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホン）、ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、ＯＳ（Ｏ）２Ｐｈ−ｐ−ＣＨ３（ｐ−トルエンスルホン）等などの好適な脱離基である式２７の化合物、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶剤中に、約−１０〜５０℃の温度で反応させることにより形成されることが可能である。得られた式２８の化合物は、次いで、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの好適な非プロトン性溶剤中に、約−８０〜０℃の温度で、ｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基で処理され、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが添加されて式２９のアルデヒドが得られ、これが、次いで、式１ｑの化合物を得る前述の手法に供される。
【０２６６】
【化２８】
2009541321.tif 000030
【０２６７】
Ｚ４が、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホン）、ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、ＯＳ（Ｏ）２Ｐｈ−ｐ−ＣＨ３（ｐ−トルエンスルホン）等などの脱離基である式１ｔの化合物は、化合物１ｒから、種々のカップリング剤を、パラジウム触媒カップリング反応と併せて用いて合成されることが可能である。特に、スキーム１９は、式１ｒの化合物は、ＰｄおよびＣｕ触媒、ならびにトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、約２０〜１５０℃の温度で、式３０の化合物と共にソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応（ソノガシラ，Ｋ．（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．）、「金属触媒クロスカップリング反応（Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）」；ディーデリッチ，Ｆ．（Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．）、スタング，Ｐ．Ｊ．（Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．）編；ウィリー−ＶＣＨ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）：ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９８年；チャプター５を参照のこと）に供されて、式１ｓの化合物をもたらすことが可能であることを例示する。一般的な手法に従う、水素ガスの存在下におけるＰｄ触媒での式１ｓの化合物の還元は、式１ｔの化合物を生成する。
【０２６８】
【化２９】
2009541321.tif 000031
【０２６９】
ベンズアルデヒドのオルト位のハロゲン化は、直接的なメタル化により、調製されることが可能である。Ｒ２０ｂがプロトン、ハロゲンまたはアルキル基などの置換基であり、Ｒ２０ｃがハロゲンであり、ＹがＯであり、ならびにＧ３がアルキル基である一定の式３２の化合物は、スキーム２０に示されているとおり、式３１の本化合物と、ハロゲン源との反応により調製されることが可能である。一例においては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンなどの置換ジアミノエタンが、ｎ−ブチルリチウムまたはｓ−ブチルリチウムなどの過剰量のアルキルリチウムと併せて、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの非プロトン性溶剤中に、−１００℃〜０℃の温度で、式３１のアルデヒドと反応される。Ｎ−クロロスクシンイミド、ヘキサクロロエタン、セレクトフロル（ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ）（登録商標）またはヨードメタンなどの好適な求電子剤としてのハロゲン源のさらなる添加は、式３２の化合物をもたらす。この手法の例は、コミンズ，Ｄ．Ｌ．（Ｃｏｍｉｎｓ，Ｄ．Ｌ．）およびブラウン，Ｊ．Ｄ．（Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｄ．）、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９８４年、４９、１０７８〜１０８３ページに見出すことができる。
【０２７０】
式１の化合物を調製するための上述のいくつかの試薬および反応条件は、中間体に存在する一定の官能基には適合しない場合があることが認識される。これらの事例においては、合成への、保護／脱保護配列の組み込みまたは官能基の相互変換が、所望の生成物の入手を補助するであろう。保護基の使用および選択は、化学合成における当業者に明らかであろう（例えば、グリーンＴ．Ｗ．（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．）；ワッツ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２版；ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）：ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９１年を参照のこと）。当業者は、いくつかの場合において、いずれかの個別のスキームにおいて示されているとおり所与の試薬の導入の後、詳細には記載されていない追加のルーチン的な合成ステップを実施して、式１の化合物の合成を完了する必要があり得ることが認識されるであろう。当業者はまた、上記スキームに例示されたステップの組み合わせを、式１の化合物を調製するために提示された特定の順序により示唆されるもの以外の順序で実施する必要があり得ることを認識するであろう。
【０２７１】
当業者はまた、本明細書に記載の式１の化合物および中間体は、種々の求電子性、求核性、ラジカル、有機金属、酸化、および還元反応に供されて、置換基が付加され、または既存の置換基が改変されることが可能であることを認識するであろう。
【０２７２】
さらなる詳述無しで、前述の記載を用いる当業者は、本発明を最大限に利用することが可能であると考えられている。以下の実施例は、従って、単に例示的であって、如何様にも開示を限定するものではないとして解釈されるべきである。以下の実施例におけるステップは、全合成形質転換におけるステップの各々に関する手法を例示し、およびステップの各々についての出発材料は、必ずしも、その手法が他の実施例またはステップに記載に記載されている特定の調製法によって調製されていなくてもよい。割合は、クロマトグラフィーの溶媒混合物を除きまたは明記されていない限り重量当たりである。クロマトグラフィーの溶媒混合物についての部および割合は、他に示されていない限りにおいて体積当たりである。ＭＰＬＣとは、シリカゲルでの中圧クロマトグラフィーを意味する。ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーを意味する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランより下流でｐｐｍで報告されており；「ｓ」は一重項を意味し、「ｄ」は二重項を意味し、「ｔ」は三重項を意味し、「ｍ」は多重項を意味し、「ｄｄ」は二重項の二重項を意味し、「ｄｄｄ」は二重項の二重項の二重項を意味し、「ｂｒ  ｓ」は広い一重項を意味する。
【実施例】
【０２７３】
実施例１
５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物１）の調製
ステップＡ：２，６−ジフルオロ−α−［（２−メチルプロピル）アミノ］ベンゼンアセトニトリルの調製
イソブチルアミン（２．９２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１．９４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶液を添加した。添加は、温度が３５℃未満に維持されるような速度で行った。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を、水（１５０ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）との間に分離させた。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて油をもたらした。溶離液としてヘキサンを用いる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製および適切な分画の貯留は、４．９２ｇの表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、０．９（ｍ，６Ｈ）。
【０２７４】
ステップＢ：３，５−ジクロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノンの調製
塩化オキサリル（３．３４ｇ、２６ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（３５ｍＬ）中の溶液を２５℃で攪拌し、２．４６ｇ（８０％純度、９ｍｍｏｌ）の２，６−ジフルオロ−α−［（２−メチルプロピル）アミノ］−ベンゼンアセトニトリル（すなわち、実施例１ステップＡの生成物）を滴下漏斗を介して添加した。得られた反応混合物を、７０℃で１８時間、および９０℃で２４時間加熱した。溶剤を減圧下で蒸発させて、油を残留させた。この残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：９〜２：３）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製に供すると共に、適切な分画を貯留して１．２ｇの表題の化合物を油としてもたらし、これを静置して固化させた。この生成物は、続く反応において用いるのに十分な純度のものであった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）、０．７（ｄ，３Ｈ）。
【０２７５】
ステップＣ：５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物１）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解した３，５−ジクロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例１ステップＢの生成物）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ピラゾール（４５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間加熱した。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分離させた。有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。蒸留後の残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：９〜２：３）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製に供して、６０ｍｇの、表題の生成物である本発明の化合物を油として得、これは、その後、１１８〜１１９℃で固化され、溶融した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，２Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、０．８（ｄ，６Ｈ）。
【０２７６】
実施例２
５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（２−ピリジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物２）の調製
３，５−ジクロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例１ステップＢの生成物）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリブチルスタンニルピリジン（ランカスターシンセシス（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン中に１１０℃で１８時間加熱した。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）珪藻ろ過助剤のパッドを通してろ過し、酢酸エチルですすいだ。溶剤を減圧下で蒸発させた。蒸留後の残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：９〜２：３）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製に供すると共に、適切な分画を貯留して、５６ｍｇの、表題の生成物である本発明の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｄ，６Ｈ）。
【０２７７】
実施例３
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物３４２）の調製
５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例１ステップＣの生成物）（０．７０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）および炭素に担持された１０％パラジウム（５０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の混合物を、５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）の水素圧下で一晩振盪した。反応混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）珪藻ろ過助剤を通してろ過した。溶剤をロータリーエバポレータで除去した。残渣を酢酸エチル中にとり、水洗浄した。有機層を乾燥させ、溶剤をロータリーエバポレータで除去した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中の１〜３３％酢酸エチル）により精製して、１１０ｍｇの、表題の生成物である本発明の化合物を油として得、これは、その後９１〜９２℃で固化され溶融した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、０．７８（ｄ，６Ｈ）。
【０２７８】
実施例４
５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物２７１）、１−アミノ−５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４００）および５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（１−メチルエチリデン）アミノ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物３９２）の調製
ステップＡ：２，６−ジフルオロ−α−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ベンゼン−アセトニトリルの調製
亜硫酸水素ナトリウム（１９．９ｇ、０．１９１ｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）およびメタノール（１８ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２５．９５ｇ、０．１８２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。３０℃への穏やかな発熱が観察された。次いでシアン化ナトリウム（８．９３ｇ、０．１８２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５分間攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、４−メトキシベンジルアミン（２４．９９ｇ、０．１８２ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を６５℃に５時間かけて加熱し、室温に一晩冷却させた。反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をジエチルエーテルで１回抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、および減圧下で濃縮して、５１．２６ｇの表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０２７９】
ステップＢ：３，５−ジクロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２（１Ｈ）−ピラジノンの調製
２，６−ジフルオロ−α−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ベンゼン−アセトニトリル（すなわち実施例４ステップＡの生成物）（４８．８ｇ、０．１６９ｍｏｌ）のクロロベンゼン（５５０ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（６４．４５ｇ、０．５０７ｍｏｌ）を、温度を１５℃未満に維持しながら滴下した。反応混合物を、次いで、室温に温めると共に３０分間攪拌した。次いで、塩酸トリエチルアミン（４６．６ｇ、０．３３８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に２時間かけて加熱した。反応混合物を室温で一晩攪拌させた。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中の２５％酢酸エチル）により精製して、３１．２ｇの表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，２Ｈ）、６．７７〜６．６７（ｍ，４Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０２８０】
ステップＣ：５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物２７１）の調製
３，５−ジクロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例４ステップＢの生成物）（２０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中の溶液に、ピラゾール（３．４３ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（２０．７４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却すると共に氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。１０分間攪拌した後、得られた沈殿物をろ過し、冷水ですすぎ、乾燥させて、２１．１７ｇの、表題の生成物である本発明の化合物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８３〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．７４〜６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｄｄ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
ステップＤ：５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノンの調製
５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例４ステップＣの生成物）（２１．１７ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３７ｍＬ、４９３ｍｍｏｌ）中の溶液を、還流下で６時間攪拌し、室温に一晩冷却させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗油を、１００％ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これをメタノールから再結晶させて、６．０７ｇの表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．０２（ｔ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０２８２】
ステップＥ：１−アミノ−５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４００）の調製
およそ−７８℃の水素化ナトリウム（５５％の油分散体、４２．５ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のスラリーに、１−アミノ−５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例４ステップＤの生成物）（２５０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間、次いで、０℃でさらに１５分間攪拌した。次いで、１，１−ジメチルエチル［［ビス（４−メトキシフェニル）ホスフィニル］オキシ］カルバメート（２６２ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に一晩温めさせた。次いで、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＭＰＬＣ（溶離液としてヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、３６ｍｇの、表題の生成物である本発明の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１２〜９．０３（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）。
【０２８３】
ステップＦ：５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（１−メチルエチリデン）−アミノ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物３９２）の調製
１−アミノ−５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例４ステップＥの生成物）（３６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル（２ｍＬ）中の溶液を添加し、４Å分子ふるいにかけた。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、４０ｍｇの、表題の生成物である本発明の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０２８４】
実施例５
５−クロロ−６−（１−メチルプロピル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４２４）の調製
ステップＡ：３−メチル−２−［（２−メチルプロピル）アミノ］ペンタンニトリルの調製
亜硫酸水素ナトリウム（２．３１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、２−メチルブチルアルデヒド（１．８２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を１５分間攪拌し、シアン化ナトリウム（１．０９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、さらに２０分間攪拌した。次いで、反応混合物を氷水浴中に冷却し、イソブチルアミン（１．７０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液を、およそ２分間かけて添加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、３５℃に２時間かけて加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３．１ｇの表題の化合物を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４１〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３９〜１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．１０〜１．０３（ｍ，３Ｈ）、０．９７〜０．８９（ｍ，９Ｈ）。
【０２８５】
ステップＢ：３，５−ジクロロ−６−（１−メチルプロピル）−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノンの調製
３−メチル−２−［（２−メチルプロピル）アミノ］ペンタンニトリル（すなわち実施例５ステップＡの生成物）（３．１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１２ｍＬ）中の溶液を、塩化オキサリル（１１．７ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４３ｍＬ）中の溶液に、室温で２０分間かけて添加した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を滴下した。次いで、反応混合物を９５℃に一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＭＰＬＣ（溶離液としてのヘキサン中の酢酸エチルの０〜１００％勾配）により精製して、３．７ｇの表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２２〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，３Ｈ）、１．０２〜０．９１（ｍ，９Ｈ）。
【０２８６】
ステップＣ：５−クロロ−６−（１−メチルプロピル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４２４）の調製
３，５−ジクロロ−６−（１−メチルプロピル）−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例５ステップＢの生成物）（０．３０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．０８１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の混合物を、６０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（溶離液としてのヘキサン中の酢酸エチルの０〜１００％勾配）により精製して、０．２２ｇの、表題の生成物である本発明の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４０〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１６〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，３Ｈ）、１．０５〜０．９８（ｍ，６Ｈ）、０．９８〜０．９２（ｍ，３Ｈ）。
【０２８７】
実施例６
５−クロロ−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物５３）の調製ステップＡ：２−クロロ−４−フルオロ−α−［（２−メチルプロピル）アミノ］ベンゼン−アセトニトリルの調製
亜硫酸水素ナトリウム（１．５３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の、脱イオン水（１４ｍＬ）およびメタノール（１．３ｍＬ）の混合物中の溶液に、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．２３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、シアン化ナトリウム（０．７２４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに２０分間攪拌した。反応混合物を氷水浴を用いて冷却し、イソブチルアミン（１．１３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２．６７ｍＬ）中の溶液をおよそ２分間かけて添加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、３５℃に２時間かけて加熱した。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３．０９ｇの表題の化合物を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、２．７０〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、０．９７〜０．９２（ｍ，６Ｈ）。
【０２８８】
ステップＢ：３，５−ジクロロ−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノンの調製
２−クロロ−４−フルオロ−α−［（２−メチルプロピル）アミノ］ベンゼンアセトニトリル（すなわち実施例６ステップＡの生成物）（３．０９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（８ｍＬ）中に溶解した溶液を、塩化オキサリル（８．１５ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（３０ｍＬ）中の溶液に、室温で２０分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を１００℃に一晩加熱した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を、ＭＰＬＣ（溶離液としてヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、２．１３ｇの表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｄ，３Ｈ）、０．７２（ｄ，３Ｈ）。
【０２８９】
ステップＣ：５−クロロ−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物５３）の調製
３，５−ジクロロ−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例６ステップＢの生成物）（０．３５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．０７５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の混合物を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＭＰＬＣ（溶離液としてヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、０．２５６ｇの、表題の生成物である本発明の化合物を１３７〜１３９℃で溶融する固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．４８〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．５６〜６．４６（ｍ，１Ｈ）、４．１６〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ）、０．７５（ｄ，３Ｈ）。
【０２９０】
実施例７
５−クロロ−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノンのアトロプ異性体：（化合物３０２）および（化合物３０３）の分離
５−クロロ−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例６ステップＣの生成物）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ダイセルケミカルインダストリーズ社（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  ＬＴＤ．）製の、キラルセル（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ）（登録商標）ＯＪ、分析用ＨＰＬＣカラム（溶離液としての４９．９％メタノールと５０％アセトニトリルとの混合物中の０．１％ギ酸、１ｍＬ／分）で精製して、１６ｍｇの第２の表題の生成物である本発明の化合物３０３を１８．９分間の滞留時間で得、および１６．５ｍｇの第１の表題の生成物である本発明の化合物３０２を２２．６分間の滞留時間で得た。
【０２９１】
５−クロロ−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物３０２）の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１７〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ）、０．７５（ｄ，３Ｈ）。
【０２９２】
５−クロロ−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物３０３）の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１６〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ）、０．７５（ｄ，３Ｈ）。
【０２９３】
実施例８
６−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラジンカルボキサミド（化合物４１４）の調製
ステップＡ：２，４，６−トリフルオロ−α−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ベンゼンアセトニトリルの調製
２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（３．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、３−フルオロフェニルアニリン（２．０２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（４．７４ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）および塩化インジウム（ＩＩＩ）（４．０２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を順番に、室温で添加した。次いで、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、５．３３ｇの表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，２Ｈ）、５．６４（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ）。
【０２９４】
ステップＢ：３，５−ジクロロ−１−（３−フルオロフェニル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノンの調製
２，４，６−トリフルオロ−α−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ベンゼンアセトニトリル（すなわち実施例８ステップＡの生成物）（５．３３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（２０ｍＬ）中の溶液を、塩化オキサリル（８．３０ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ）で、室温で一滴づつ処理した。得られた混合物を１００℃に２．５時間かけて加熱した。１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを次いで添加し、加熱を一晩継続した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中の１５〜３０％酢酸エチル）により精製して、６．４９ｇの表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９５】
ステップＣ：６−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピラジンカルボキサミド（化合物４１４）の調製
３，５−ジクロロ−１−（３−フルオロフェニル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例８ステップＢの生成物）（０．３９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−アセトニトリル（０．２４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液、２．５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、アンモニアのジオキサン中の溶液（０．５Ｍ、６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１０分間攪拌した。ペルオキシ酢酸（酢酸中の３２重量％溶液、０．８４ｍＬ）を反応混合物に滴下し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、飽和水性亜硫酸水素ナトリウムを添加し（５０ｍＬ）、反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中の５０〜８０％酢酸エチル）により精製して、０．１５ｇの、表題の生成物である本発明の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０２９６】
実施例９
５−ブロモ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物９９）および５−メチル−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物１４９）の調製
ステップＡ：３，５−ジブロモ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノンの調製
臭化オキサリル（８．６６ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４０ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジフルオロ−α−［（２−メチルプロピル）アミノ］ベンゼンアセトニトリル（すなわち実施例１ステップＡの生成物）（３．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（２０ｍＬ）中の溶液を、３０℃未満の温度で添加した。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。次いで、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。溶剤をロータリーエバポレータで除去した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製して、２ｇの表題の化合物を１２５〜１２６℃で溶融する固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｄ，２Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、０．７（ｄ，６Ｈ）。
【０２９７】
ステップＢ：５−ブロモ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物９９）の調製
３，５−ジブロモ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例９ステップＡの生成物）（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ピラゾール（２４８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間、次いで６０℃で一晩加熱した。次いで、追加のピラゾール（１００ｍｇ）を添加し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体をろ過した。ろ過した固体をジクロロメタンに溶解させ、ケムエリュート（ＣｈｅｍＥｌｕｔｅ）（登録商標）、珪藻土カラム（バリアン（Ｖａｒｉａｎ））を通過させ、減圧下で濃縮して油を残留させた。残渣をヘキサンとジエチルエーテルとの混合物と一緒に粉砕して、１．０５ｇの、表題の生成物である本発明の化合物を、１１１〜１１２℃で溶融する白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｄ，２Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、０．７（ｄ，６Ｈ）。
【０２９８】
ステップＣ：５−メチル−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物１４９）の調製
５−ブロモ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例９ステップＢの生成物）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中の溶液に、１０℃未満の温度で、窒素雰囲気下で、２Ｍトリメチルアルミニウムのヘキサン（０．２６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）中の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、次いで、８０℃で約９０分間加熱した。得られた混合物を氷−水浴で冷却し、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分離した有機層を塩水で洗浄した。得られた有機層を、ケムエリュート（ＣｈｅｍＥｌｕｔｅ）（登録商標）、珪藻土カラム（バリアン（Ｖａｒｉａｎ））を通過させ、減圧下で濃縮して油を得た。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中の５〜４０％酢酸エチル）により精製して、４４ｍｇの、表題の生成物である本発明の化合物を１０５〜１０６℃で溶融する白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、０．７５（ｄ，６Ｈ）。
【０２９９】
実施例１０
６−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−（２−メチルプロピル）−３−オキソピラジンカルボニトリル（化合物５）の調製
３，５−ジクロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例１ステップＢの生成物）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（３１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離すると共に水で洗浄し、ケムエリュート（ＣｈｅｍＥｌｕｔｅ）（登録商標）珪藻土カラム（バリアン（Ｖａｒｉａｎ））を通過させ、減圧下で濃縮して油を得た。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチル）により精製して、７０ｍｇの、表題の生成物である本発明の化合物を、１００〜１０２℃で溶融する白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｄ，２Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、０．７（ｍ，６Ｈ）。
【０３００】
実施例１１
５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物８５）の調製
４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．３１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ溶液、０．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、３，５−ジクロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例１０ステップＡの生成物）（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をケムエリュート（ＣｈｅｍＥｌｕｔｅ）（登録商標）、珪藻土カラム（バリアン（Ｖａｒｉａｎ））を通過させ、減圧下で濃縮して油を得た。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル中の５％メタノール）により精製して、１５０ｍｇの表題の生成物である本発明の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、３．７８〜３．７４（ｍ，５Ｈ）、２．０１〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、０．７６（ｄ，６Ｈ）。
【０３０１】
実施例１２
５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物２０９）の調製
ステップＡ：５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノンの調製
３，５−ジクロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例１０ステップＡの生成物）（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．３４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化水素酸（１０滴）、およびアセトン（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流で２時間加熱し、室温に冷却させた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、ろ過し、減圧中で濃縮した。残渣をケムエリュート（ＣｈｅｍＥｌｕｔｅ）（登録商標）、珪藻土カラム（バリアン（Ｖａｒｉａｎ））を通過させ、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で濃縮して油を得た。この残渣を、ボンドエリュート（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ）（登録商標）ＳＩ、シリカゲルカラム（バリアン（Ｖａｒｉａｎ））および溶離液としてジクロロメタンを用いて精製して６２０ｍｇの表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，２Ｈ）、３．６８（ｄ，２Ｈ）、１．９３（ｓ，１Ｈ）、０．７７〜０．７３（ｍ，６Ｈ）。
【０３０２】
ステップＢ：５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物２０９）の調製
５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例１２ステップＡの生成物）（０．５０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および臭化４−メチル−２−ピリジニル亜鉛（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液、３．５４ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱し、減圧中で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン溶離液中の２０％酢酸エチル）により精製して、３８０ｍｇの、表題の生成物である本発明の化合物をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６５〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、０．７８（ｄ，６Ｈ）。
【０３０３】
実施例１３
５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ホルムアミド−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４２２）の調製
３，５−ジクロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例１０ステップＡの生成物）（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４Å分子ふるい（８．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中の５５％分散体、０．２９７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、ホルムアミド（０．２０３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間６０℃で攪拌し、次いで、焼結ガラスフリットを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（溶離液としてヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチル）により精製して、２５８ｍｇの、表題の生成物である本発明の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｄ，１Ｈ）、９．１５〜９．０８（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｄ，２Ｈ）、１．９４〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、０．７６（ｄ，６Ｈ）。
【０３０４】
実施例１４
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−イミノ−６−メチル−４−（２−メチルブチル）ピラジンカルボニトリル（化合物４７１）およびＮ−［３−シアノ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルブチル）−２（１Ｈ）−ピラジニリデン］アセトアミド（化合物４７５）の調製
ステップＡ：４−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロペニル］モルホリンの調製
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン（１７ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３５ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）のトルエン（３５０ｍＬ）中の溶液に、トルエン中の塩化チタン（ＩＶ）の１Ｍ溶液を（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、温度を−１０℃未満に維持するような速度で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温めさせ、一晩攪拌した。次いで、これを、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）珪藻ろ過助剤を通してろ過した。溶剤をロータリーエバポレータで除去して、１６ｇの表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｑ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｄ，３Ｈ）。
【０３０５】
ステップＢ：［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）エテニル］−イミノ］プロパンジニトリルの調製
４−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロペニル］モルホリン（すなわち実施例１４ステップＡの生成物）（８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）および［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］イミノ］−プロパンジニトリル（８．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ピリジン（３．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の溶液を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温めさせ、３日間攪拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、固体をろ出した。ロータリーエバポレータを用いて溶剤を濾液から除去した。残渣を、クロロブタン、次いで水と一緒に粉砕した。得られた固体を真空オーブン中で乾燥させて、７．１ｇの表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０３０６】
ステップＣ：５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−イミノ−６−メチル−４−（２−メチルブチル）ピラジンカルボニトリル（化合物４７１）の調製
［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−（４−モルホリニル）エテニル］イミノ］−プロパンジニトリル（すなわち実施例１４ステップＢの生成物）（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中の溶液に、室温で、２−メチルブチルアミン（０．８７ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩静置させた。溶剤をロータリーエバポレータで除去した。残渣を、ＭＰＬＣ（溶離液としてヘキサン中の１５〜３０％酢酸エチル）により精製して、表題の化合物（０．８７ｇ）の不純物を含むサンプルを得た。この物質を、ＭＰＬＣ（溶離液としてヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチル）によりさらに精製して、０．４ｇの、表題の生成物である本発明の化合物を赤色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、０．７２（ｍ，６Ｈ）。
【０３０７】
ステップＤ：Ｎ−［３−シアノ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチル−ブチル）−２（１Ｈ）−ピラジニリデン］アセトアミド（化合物４７５）の調製
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−イミノ−６−メチル−４−（２−メチルブチル）ピラジン−カルボニトリル（すなわち実施例１４ステップＣの生成物）（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでロータリーエバポレータで濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。これを乾燥させ（ＮａＳＯ４）、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（溶離液としてヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、９０ｍｇの、表題の生成物である本発明の化合物を、粘性の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ）、３．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．７２（ｍ，６Ｈ）。
【０３０８】
実施例１５
５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４５１）、５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４５３）および５−クロロ−６−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−１−（２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４７９）の調製
ステップＡ：２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドの調製
３，５−ジフルオロアニソール（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７３ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中の２．５Ｍ溶液、２．５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加し、反応混合物を、−７８℃で１．５時間攪拌した。この時点で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加し、反応を１０分間−７８℃で攪拌し、次いで、さらに１０分間０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を５０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると共に、粗油を、ＭＰＬＣ（溶離液としてのヘキサン中の酢酸エチルの０〜２０％勾配）により精製して、５．４５ｇの表題の生成物をふわふわした黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０３０９】
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−α−［（２−メトキシブチル）−アミノ］ベンゼンアセトニトリルの調製
亜硫酸水素ナトリウム（１．０３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の、脱イオン水（２０ｍＬ）とメタノール（２．０ｍＬ）との混合物中の溶液に、室温で、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（すなわち実施例１５ステップＡの生成物）（１．６２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、シアン化ナトリウム（０．４９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに２０分間攪拌し、氷水浴を用いて冷却した。メチルブチルアミン（０．９０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）中の溶液をおよそ２分間かけて添加し、得られた反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、３５℃に２時間かけて加熱した。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２．５１ｇの表題の生成物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．５１（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｍ，６Ｈ）。
【０３１０】
ステップＣ：３，５−ジクロロ−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルブチル）−２（１Ｈ）−ピラジノンの調製
２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−α−［（２−メトキシブチル）−アミノ］ベンゼンアセトニトリル（すなわち実施例１５ステップＢの生成物）（２．５１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１０ｍＬ）中の溶液を、塩化オキサリル（５．９４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（２５ｍＬ）中の溶液に、室温で２０分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を１００℃に一晩加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を次いで添加し、反応混合物をさらに２時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＭＰＬＣ（溶離液としてのヘキサン中の酢酸エチルの０〜１００％勾配）により精製して、２．８８ｇの表題の生成物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６１（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．７４（ｍ，６Ｈ）。
【０３１１】
ステップＤ：５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４５１）の調製
３，５−ジクロロ−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルブチル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例１５ステップＣの生成物）（１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．２０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の混合物を、６０℃に一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＭＰＬＣ（溶離液としてのヘキサン中の酢酸エチルの０〜１００％勾配）により精製して、０．６７６ｇの、表題の生成物である本発明の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，５Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．７４（ｍ，６Ｈ）。
【０３１２】
ステップＥ：５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４５３）の調製
５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例１５ステップＤの生成物）（０．６７６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、６．６１ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。反応混合物を一晩室温に温めさせた。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）および酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、ＭＰＬＣ（溶離液としてのヘキサン中の酢酸エチルの０〜１００％勾配）により精製して、０．３４４ｇの、表題の生成物である本発明の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．７７（ｍ，６Ｈ）。
【０３１３】
ステップＦ：５−クロロ−６−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２，６−ジフルオロフェニル］−１−（２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４７９）の調製
５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルブチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例１５ステップＥの生成物）（０．３１４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（１．３０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に１０分間かけて加熱し、次いで、固体の塩酸２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（０．３４４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、さらに２．２５時間加熱した。次いで、固形分をろ出、反応混合物を濃縮した。粗残渣を、ＭＰＬＣ（溶離液としてのジクロロメタン中のメタノールの０〜２０％勾配）により精製して、０．１２３ｇの表題の生成物である本発明の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．７５（ｍ，６Ｈ）。
【０３１４】
実施例１６
５−クロロ−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４６８）の調製
ステップＡ：２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−Ｎ−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチレン］−１−プロパンアミンの調製
２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（４．５１ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン（４．２０ｇ、２８．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の混合物を、ディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を用いて還流一晩で加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧中で濃縮して、６．５５ｇの表題の生成物をもたらした。この化合物は、続く反応において用いるのに十分な純度のものであった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、６．８０〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０３１５】
ステップＢ：２，４，６−トリフルオロ−α−［（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−アミノ］ベンゼンアセトニトリルの調製
２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−Ｎ−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチレン］−１−プロパンアミン（すなわち実施例１６ステップＡの生成物）（６．５５ｇ、２２．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化亜鉛（７．１８ｇ、２２．５０ｍｍｏｌ）、および５Å分子ふるい（２２．５ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の混合物をシアン化トリメチルシリル（１８．０ｍＬ、１３５．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を還流で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）珪藻ろ過助剤を通してろ過し、減圧中で濃縮した。反応残渣をメタノール（１００ｍＬ）および１０％水性重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、得られた混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。エーテル相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてのヘキサン中の酢酸エチルの５〜１０％勾配）により精製して、１．０ｇの表題の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８６〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、５．０４（ｄ，１Ｈ）、３．５５〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０３１６】
ステップＣ：３，５−ジクロロ−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノンの調製
塩化オキサリル（４．３３ｍＬ、４９．６５ｍｍｏｌ）を、２，４，６−トリフルオロ−α−［（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アミノ］ベンゼンアセトニトリル（すなわち実施例１６ステップＢの生成物）（３．１６ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（２０ｍＬ）中の混合物に室温で滴下した。得られた混合物を１００℃に３時間かけて加熱し、次いで、室温に冷却させた。１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを次いで添加した。反応混合物を１００℃に一晩再加熱した。次いで、反応混合物を、再度、室温に冷却させ、減圧中で濃縮して粗残渣をもたらし、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、０．４７ｇの表題の生成物をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９４〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、４．６５〜４．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０３１７】
ステップＤ：５−クロロ−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４６８）の調製
３，５−ジクロロ−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（すなわち実施例１６ステップＣの生成物）（０．４７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびピラゾール（０．１５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてのヘキサン中の酢酸エチルの１０％〜２０％勾配）に供して、部分的に精製された材料をもたらした。この材料を、ヘキサンおよび塩化ｎ−ブチルの混合物と粉砕して、０．３０ｇの、表題の生成物である本発明の化合物を１４７〜１４９℃で溶融する白色の固体としてもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、６．９４〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．７５〜４．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０３１８】
実施例１７
５−クロロ−６−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４９３）の調製
ステップＡ：フェニルメチルＮ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−メチルカルバメートの調製
塩酸Ｎ−メチル−３−クロロプロピルアミン（１．１１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ベンジルクロロホルメート（１．４５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に０℃で溶解させた。反応混合物を一晩室温に温めさせた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣ（溶離液としてのヘキサン中の酢酸エチルの０〜１００％勾配）により精製して、１．５７ｇの表題の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０３１９】
ステップＢ：フェニルメチルＮ−［３−［４−［３−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−６−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−３，５−ジフルオロフェノキシ］プロピル］−Ｎ−メチルカルバメートの調製
５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（（Ｓ）−（−）−２−メチルブチルアミンを用いて、実施例１５ステップＥと同様の様式で調製した）（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の溶液に、乾燥活性４Å分子ふるい（３．０ｇ）を添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０６５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびフェニルメチルＮ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−メチルカルバメート（すなわち実施例１７ステップＡの生成物）（０．６４１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間室温で攪拌した。次いで、炭酸セシウム（０．８６７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌をさらに１５分間継続した。次いで、反応混合物を７５℃に２時間かけて加熱し、次いで、室温に冷却した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）、珪藻ろ過助剤を通したろ過により分子ふるいおよび炭酸セシウムを除去した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗油を、ＭＰＬＣ（溶離液としてのヘキサン中の酢酸エチルの０〜１００％勾配）により精製して、０．４４２ｇの表題の生成物をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．７４（ｍ，６Ｈ）。
【０３２０】
ステップＣ：５−クロロ−６−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］−フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノンの調製
フェニルメチルＮ−［３−［４−［３−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−６−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−３，５−ジフルオロフェノキシ］プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート（すなわち実施例１７ステップＢの生成物）（０．４４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、窒素でフラッシュした。塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、４ｍＬ）、続いて、炭素に担持されたパラジウム（１０％重量／重量、０．１１７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でのフラッシュを継続した。水素ガスを含む風船を反応混合物に取り付け、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）、珪藻ろ過助剤を通してろ過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をメタノール中に再度溶解させ、ろ過し、次いで、濃縮して０．３５ｇの、表題の生成物である本発明の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．７３（ｍ，６Ｈ）。
【０３２１】
実施例１８
５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物４９０）の調製
３，５−ジクロロ−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［２（Ｓ）−メチルブチル］−２（１Ｈ）−ピラジノン（実施例１５ステップＣの化合物の手法に準拠して調製した）（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）トリブチルスタンナン（０．４４７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を還流に一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＭＰＬＣ（溶離液としてのヘキサン中の酢酸エチルの０〜１００％勾配）により精製して、０．３７ｇの、表題の生成物である本発明の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．７４（ｍ，６Ｈ）。
【０３２２】
技術分野において公知である方法と共に、本明細書に記載の手法により、表１〜７の以下の化合物を調製することが可能である。以下の略語が以下のとおり表中に用いられている：ｔは第３級を意味し、ｓは第２級を意味し、ｎはノルマルを意味し、ｉはイソを意味し、Ｃはシクロを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、ｉ−Ｐｒはイソプロピルを意味し、Ｂｕはブチルを意味し、Ｈｅｘはヘキシルを意味し、Ｐｈはフェニルを意味し、ＯＭｅはメトキシを意味し、ＯＥｔはエトキシを意味し、ＳＭｅはメチルチオを意味し、Ｓ（Ｏ）はスルフィニルを意味し、Ｓ（Ｏ）２はスルホニルを意味し、ＣＮはシアノを意味し、ＮＯ２はニトロを意味し、および２−Ｃｌ−４−Ｆは２−クロロ−４−フルオロを意味し、ならびに他の置換基の略語は同様に定義される。
【０３２３】
【表１】
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【０３２４】
【表２】
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【０３２５】
【表３】
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【０３２６】
【表４】
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【０３２７】
【表５】
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【０３２８】
【表６】
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【０３２９】
【表７】
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【０３３０】
【表８】
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【０３３１】
【表９】
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【０３３２】
【表１０】
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【０３３３】
【表１１】
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【０３３４】
【表１２】
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【０３３５】
【表１３】
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【０３３６】
【表１４】
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【０３３７】
【表１５】
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【０３３８】
【表１６】
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【０３３９】
【表１７】
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【０３４０】
【表１８】
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【０３４１】
【表１９】
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【０３４２】
【表２０】
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【０３４３】
【表２１】
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【０３４４】
【表２２】
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【０３４５】
【表２３】
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【０３４６】
【表２４】
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【０３４７】
【表２５】
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【０３４８】
【表２６】
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【０３４９】
【表２７】
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【０３５０】
【表２８】
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【０３５１】
【表２９】
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【０３５２】
【表３０】
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【０３５３】
【表３１】
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【０３５４】
【表３２】
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【０３５５】
【表３３】
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【０３５６】
【表３４】
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【０３５７】
【表３５】
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【０３５８】
【表３６】
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【０３５９】
【表３７】
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【０３６０】
【表３８】
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【０３６１】
【表３９】
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【０３６２】
【表４０】
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【０３６３】
【表４１】
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【０３６４】
【表４２】
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【０３６５】
【表４３】
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【０３６６】
【表４４】
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【０３６７】
【表４５】
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【０３６８】
【表４６】
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【０３６９】
【表４７】
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【０３７０】
【表４８】
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【０３７１】
【表４９】
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【０３７２】
【表５０】
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【０３７３】
【表５１】
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【０３７４】
【表５２】
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【０３７５】
【表５３】
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【０３７６】
【表５４】
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【０３７７】
【表５５】
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【０３７８】
【表５６】
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【０３７９】
【表５７】
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【０３８０】
【表５８】
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【０３８１】
【表５９】
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【０３８２】
【表６０】
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【０３８３】
【表６１】
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【０３８４】
【表６２】
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【０３８５】
【表６３】
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【０３８６】
【表６４】
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【０３８７】
【表６５】
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【０３８８】
【表６６】
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【０３８９】
【表６７】
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【０３９０】
【表６８】
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【０３９１】
【表６９】
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【０３９２】
【表７０】
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【０３９３】
【表７１】
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【０３９４】
【表７２】
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【０３９５】
【表７３】
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【０３９６】
【表７４】
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【０３９７】
【表７５】
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【０３９８】
【表７６】
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【０３９９】
【表７７】
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【０４００】
【表７８】
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【０４０１】
【表７９】
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【０４０２】
【表８０】
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【０４０３】
【表８１】
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【０４０４】
【表８２】
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【０４０５】
【表８３】
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【０４０６】
【表８４】
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【０４０７】
【表８５】
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【０４０８】
【表８６】
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【０４０９】
【表８７】
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【０４１０】
【表８８】
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【０４１１】
【表８９】
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【０４１２】
【表９０】
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【０４１３】
【表９１】
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【０４１４】
【表９２】
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【０４１５】
【表９３】
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【０４１６】
実用性
本発明は、望ましくない細胞増殖を阻害する方法に関し、前記方法は、前記細胞または前記細胞の増殖が所望されない組織あるいは器官を式１の化合物、そのプロドラッグ、ならびに、そのすべての薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、結晶形または幾何異性体および立体異性体と接触させる工程を含む。
【０４１７】
望ましくない細胞増殖の阻害は、とりわけ：アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、抗生物質、ホルモンアンタゴニスト、および核酸傷害剤による、数々のメカニズムによりもたらされることが可能である。細胞増殖を阻害する薬理学的に重要なメカニズムの１つは、微小管の機能を損なわせることによる。微小管は、とりわけ、細胞有糸分裂の最中の染色体および細胞器官の移動および分離を促進すると共にこれを可能とする（ストレイヤー，Ｌ．（Ｓｔｒｙｅｒ，Ｌ．）、「バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（１９８８年））。微小管機能の防止または妨害は、有糸分裂停止をもたらし、頻繁にアポトーシスをもたらす。腫瘍症および癌に追加して、多くの疾病が望ましくない細胞増殖により特徴付けられ、このような望ましくない細胞増殖を防止する化合物および方法の価値は、このような疾病の治療にきわめて重要である。微小管機能もまた、繊毛および鞭毛などの固有の細胞構造の細胞維持、移動および動作に重要である（ストレイヤー，Ｌ．（Ｓｔｒｙｅｒ，Ｌ．）、「バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（１９８８年））。
【０４１８】
適当に機能するために、繊毛および鞭毛は、適切な微小管機能を必要とする（米国特許第６，１６２，９３０号明細書）。一定の化合物が、チューブリン重合を阻害し、または異なった形態学および安定性を有するチューブリンポリマーを形成させることで知られている。正常な微小管機能を妨害することにより、このような組成物は、異常な増殖により特徴付けられる疾病の治療に用いられ得る。
【０４１９】
哺乳類の細胞におけるように、微小管機能は、真核細胞において重要な役割を果たす。それ故、微小管機能の撹乱は、宿主生物における病原性真菌の増殖を防止するための有効な方法であることが可能である。
【０４２０】
チューブリンは、重合して微小管を形成するαおよびβサブユニットから構成される非対称の二量体である。微小管は、多くのそれらの機能を発揮するために高度に動的でなければならない。細胞周期の一定の段階で、または特定の細胞タイプあるいは小器官においては、軸索内での輸送または繊毛および鞭毛の動作などのために、安定な微小管が必要とされる。微小管は、細胞周期のＧ２期の最中に集合すると共に、細胞分裂プロセスの最中の姉妹染色分体の分離を促進する紡錘体の形成に関与する。微小管の細胞分裂における基本的な役割およびチューブリンと相互作用して細胞周期に干渉する薬の能力が、チューブリンを、抗癌薬、殺真菌剤および除草剤を含む治療についての好適な目標としてきた。コルヒチンなどの典型的なチューブリンリガンド、パクリタキセル、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド、エポシロン、ハリコンドリン、ベノミルおよびメベンダゾールは、微小管機能に作用することにより直接的に細胞分裂を阻害し、有糸分裂のＧ２／Ｍ境界で細胞周期の停止をもたらす。このメカニズムが、コルヒチンでの痛風の治療、パクリタキセルでの再狭窄の治療、パクリタキセル、ビンブラスチン、エポシロンおよびハリコンドリンでの癌の治療、ならびにベノミルおよびマラリアでの真菌感染症の治療、ならびにメベンダゾールでの蠕虫の治療など、このタイプの化合物の治療的価値のベースとなっている。
【０４２１】
微小管機能に干渉することで数々の方法で細胞分裂を阻害することが可能である。微小管の安定化およびこれらの重合の阻害の両方が、細胞周期における複数の時点で必要とされる細胞骨格の再構築を防止して、細胞周期における１の段階から次への細胞の進行の停止をもたらすであろう。チューブリン−結合薬の３つの主な区分（すなわち、コルヒチン類似体、ビンカアルカロイドおよびタキサン）が同定されており、その各々は、β−チューブリン分子の異なる部位を占有する。パクリタキセル（タキソール（商標））および関連するタキサンは微小管を安定化させる薬の種類を代表し、このプロセスは、再構築されることができないように最終的に微小管構造の「凍結」をもたらす（ジョーダンＭ．Ａ．（Ｊｏｒｄａｎ  Ｍ．Ａ．）およびウィルソン，Ｌ．（Ｗｉｌｓｏｎ，Ｌ．）、１９９８年）。その後の有糸分裂での停止がアポトーシスメカニズムを誘起して、細胞を死亡させる。多数のコルヒチン類似体（ならびに、β−チューブリンにコルヒチンと同一の部位で結合する数々の他の化合物）は、チューブリン重合および微小管形成を撹乱する。ビンブラスチンおよび数々の他のビンカ関連薬がコルヒチン部位とは異なる部位に結合する。ビンカ部位で結合する化合物は微小管形成を防止すると共に微小管を不安定化させる（ジョーダン（Ｊｏｒｄａｎ）ら、１９８６年；レイ（Ｒａｉ）およびウォルフ（Ｗｏｌｆｆ）（１９９６年）。
【０４２２】
本発明は、一般にインビボまたはインビトロでの望ましくない細胞増殖を阻害するよう設計された化合物および方法に関する。理論に束縛されることは望まないが、本発明の化合物は、微小管機能の阻害によりこの結果を達成しているように考えられる。微小管安定性への濃度に依存する効果を示す実施例が開示されている。低濃度では、化合物は、アッセイの全体を通して微小管形成を安定化することにより、パクリタキセルの様に作用する。より高濃度では、チューブリン重合がアッセイの初期にわたって明らかに阻害されるが、最終的には、重合度比濁分析はパクリタキセルを超える。
【０４２３】
従って、本発明は、活動的に分裂する細胞に対して、直接的にまたは間接的に有毒である化合物を提供することを目的とする。本発明はまた、細胞過剰増殖によって生じる前記状態を治療するための治療的組成物に関する。本発明は、従って、細胞過剰増殖障害を治療する化合物および方法に関する。障害のこの幅広い種類は腫瘍を含む。腫瘍は、乳房腫瘍、小細胞性肺腫瘍、非小細胞性肺腫瘍、直腸結腸腫瘍、白血病、リンパ腫、メラノーマ、膵腫瘍、腎腫瘍、肝腫瘍、骨髄腫、多発性骨髄腫、中皮腫、中枢神経腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、軟部組織または骨、頭部および頸部の肉腫、食道腫瘍、胃腫瘍、膀胱腫瘍、網膜芽細胞腫、扁平細胞腫瘍、精巣腫瘍、膣腫瘍ならびに神経内分泌関連腫瘍であり得る。腫瘍は、癌性であっても非癌性であってもよい。より広範には、本発明は、活性に増殖性の細胞、さらには細菌性または上皮性細胞などの新生細胞を死滅させると共に、感染症（ウイルス性および細菌性）、炎症性、および一般に増殖性状態を治療するための化合物および方法を提供することを意図する。さらなる態様は、乾癬、血管性再狭窄、アテローム硬化型病変、炎症性疾病、自己免疫疾患、または乾癬などの急速に増殖する細胞の存在によって特徴付けられる他の細胞過剰増殖障害を治療する方法の提供に関する。炎症性疾病としては、内皮細胞、炎症性細胞および糸球体細胞が関与するもの；心筋梗塞、心筋細胞が関与するもの；腎臓細胞が関与する糸球体腎炎；内皮細胞が関与する移植拒絶反応；ならびに、一定の免疫細胞および／または他の感染した細胞が関与するＨＩＶ感染症およびマラリアなどの感染性疾病が挙げられる。さらなる１つの態様は、病原性真菌の存在が原因の疾病の治療方法を提供する。
【０４２４】
一実施形態においては、本発明の方法は、肉腫、癌腫および／または白血病の治療において用いられる。主題の方法を単独で、または治療投与計画の一部として用いられることが可能である例示的な障害としては：線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、緑色腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌腫、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭状癌腫、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌腫、小細胞肺癌、膀胱癌腫、上皮性癌腫、グリア細胞腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、脳室上皮腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫が挙げられる。
【０４２５】
一定の実施形態において、本発明の方法は、乳房、前立腺、腎臓、膀胱または大腸の組織から形成される癌腫などの障害を治療するために用いられる。
【０４２６】
他の実施形態において、本発明の方法は、脂質細胞腫瘍（例えば、脂肪腫、線維脂肪腫、脂肪芽細胞腫、脂肪腫症、褐色脂肪腫、血管腫および／または脂肪肉腫）などの脂質組織に生じる過形成性のまたは腫瘍性障害を治療するために用いられる。
【０４２７】
さらに他の実施形態においては、感染性および寄生性薬剤（例えば細菌、トリパノソーマ、真菌等）もまた、主題の組成物および化合物を用いて制御することが可能である。例えば、本発明の組成物および方法はまた、正常なチューブリン重合および機能が関与する疾病を治療するために用いることが可能である。シャーガス病は、例えば、薄皮下微小管系および鞭毛の両方の構成要素としてチューブリンを含有するタンパク質組成物を相当有する鞭毛虫原生動物であるクルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）を原因とする。シャーガス病は、心臓、消化管および神経系における病変によって特徴付けられる。疾病は、米国における心筋炎の主な原因である。寄生虫の易動性にきわめて重量であるチューブリン重合の阻害は、有効な治療を提供するであろう。実際に、チューブリン重合に選択的に作用する薬剤の使用は、他の寄生虫症の治療において優先度を有している。ベンズイミダゾールはきわめて有効な抗−駆虫薬であり、ジニトロアニリンは、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）の近縁関係にある寄生虫であるリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）に対して見込みを示した（米国特許第６，１６２，９３０号明細書）。本発明の組成物は、このような寄生虫または寄生性感染症の部位に接触させて用いられ得、これにより関連する疾病を治療する。
【０４２８】
当業者によって認知されているであろうとおり、式１の化合物を含む組成物の投与量は、治療される状態、用いられる特定の化合物、疾病または疾患のタイプおよび重症度、ならびに、重量、性別、年齢および患者の状態、薬および／または治療に対する患者の許容誤差ならびに投与経路などの他の臨床的要因に依存することとなる。当業者は、これらのおよび他の要因に応じて適切な投与量を決定することが可能であろう。
【０４２９】
過剰増殖−関連障害の治療または予防において、適切な投与レベルは、一般に、約０．０１〜５００ｍｇ／患者の体重１ｋｇ／日であり、これは、１回のまたは複数回の投与量で投与されることが可能であろう。好ましくは、投与レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。好適な投与レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内において、投与量は、０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与に環して、組成物は、好ましくは、治療されるべき患者への投与量の対症的調節のために、１．０〜１０００ミリグラムの活性処方成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性処方成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１〜４回／日、好ましくは１回または２回／日の投与計画で投与され得る。
【０４３０】
しかしながら、いずれかの特定の患者についての特定の投与レベルおよび投与頻度は異なり得、利用される特定の化合物の活性度、その化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、総合的な健康、性別、食事、投与形態および回数、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度ならびに治療を受ける宿主を含む多様な要因に依存するであろうことが理解されるであろう。
【０４３１】
この明細書は、「個体」の治療に関して言及している。ヒトなどの個体に追加して、他の霊長類を含む多様な他の哺乳動物を、本発明の方法に準拠して治療することが可能である。例えば、特にこれらに限定されないが、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類またはマウス種を含む哺乳動物を治療することが可能である。しかも、この方法はまた、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種でも実施することが可能である。
【０４３２】
本発明は、薬学的に許容可能なビヒクルまたは希釈剤中の有効量での、過剰増殖−関連障害を治療することができる、式１の化合物の少なくとも１種を含む薬学的組成物を提供する。本発明の組成物は、以下に記載のとおり他の治療剤を含有し得、例えば、薬学的配合の技術分野において周知である技術に準拠して、従来の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに、所望の投与形態に適切なタイプの薬学的添加剤（例えば、賦形物、バインダ、防腐剤、安定化剤、香料等）を利用することにより、処方され得る。
【０４３３】
式１の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、顆粒あるいは粉末などの形態で経口的；舌下的；バッカル剤的；皮下、静脈内、筋肉内もしくは大槽内注入、あるいは点滴技術（例えば、無菌注射用水溶液もしくは非水溶液あるいは懸濁液）などによる非経口的；吸入噴霧などによる経鼻的；クリームあるいは軟膏剤などの形態で局所的；あるいは座薬の形態で直腸的；または無毒で薬学的に許容可能なビヒクルあるいは希釈剤を含有する投与量単位配合物で、といったいずれかの好適な手段により投与され得る。化合物は、例えば、即効性または徐放性のために好適な形態で投与され得る。即効性または徐放性は、本化合物を含む好適な薬学的組成物の使用により、または、特に徐放の場合には、皮下移植または浸透圧ポンプなどのデバイスの使用により、達成され得る。
【０４３４】
本発明の化合物の投与のための薬学的組成物は、簡便には、投与量単位形態を呈していてもよく、薬学の技術分野において周知である方法のいずれかによって調製され得る。すべての方法は、活性処方成分を、補助的な処方成分の１種以上を構成する担体と関連させるステップを含む。普通、薬学的組成物は、一様に、および本質的に、活性処方成分を、液体担体あるいは微細固体担体または両方と関連させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の配合物に成形することにより調製される。薬学的組成物においては、活性な目標化合物が、プロセスまたは疾病の状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。
【０４３５】
活性処方成分を含有する薬学的組成物は、例えば錠剤、トローチ、舐剤、水性あるいは油状の懸濁液、分散性粉末あるいは顆粒、エマルジョン、硬質あるいは軟質カプセル、またはシロップ剤あるいはエリキシル剤などの経口用途に好適な形態であり得る。経口用途に意図される組成物は、薬学的組成物の製造についての技術分野において公知の方法のいずれかに従って調製され得、このような組成物は、薬学的に上品でかつ美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および防腐剤からなる群から選択される薬剤の１種以上を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適である無毒で薬学的に許容可能な賦形物との混和物中に活性処方成分を含有する。これらの賦形物は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；スターチ、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクならびに潤滑剤であり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよいが、これらは、公知の技術によって被覆されていてもよく、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、これにより、より長期にわたる持続性の作用をもたらす。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間延長材料が利用され得る。これらはまた、被覆されて、制御された放出のための浸透圧治療錠剤を形成してもよい。
【０４３６】
経口用途用の配合物はまた、活性処方成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムあるいはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または、活性処方成分が水あるいは落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提示され得る。
【０４３７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形物との混和物中に活性材料を含有する。このような賦形物は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギン酸塩、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびガムアカシアなどの懸濁剤であり；分散剤または湿潤剤は、レシチンなどの天然ホスファチド、またはステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合物、あるいはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合物、あるいは脂肪酸由来の部分エステルおよびポリオキシエチレンソルビトールモノオレートなどのヘキシトールとのエチレンオキシドの縮合物、あるいは脂肪酸由来の部分エステルおよびポリエチレンソルビタンモノオレートなどのヘキシトール無水物とのエチレンオキシドの縮合物であり得る。水性懸濁液はまた、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１種以上の防腐剤、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１種以上の甘味剤を含有し得る。
【０４３８】
油状の懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油あるいはココナッツ油などの植物油、または液体パラフィンなどの鉱物油中に活性処方成分を懸濁させることにより処方され得る。油状の懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。上記のものなどの甘味剤および香味剤を美味な経口調製物を提供するために添加し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存され得る。
【０４３９】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の防腐剤との混和物中に活性処方成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既述のものにより例示されている。甘味剤、香味剤および着色剤などの追加の賦形物もまた存在し得る。
【０４４０】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、アカシアガムまたはトラガカントゴムなどの天然ガム；ダイズ、レシチンなどの天然ホスファチド、およびエステルまたは脂肪酸由来の部分エステル、およびソルビタンモノオレートなどのヘキシトール無水物、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどのエチレンオキシドとの前記部分エステルの縮合物であり得る。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
【０４４１】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースといった甘味剤と一緒に処方されていてもよい。このような配合物はまた、粘滑薬、防腐剤および香味剤および着色剤を含有し得る。
【０４４２】
薬学的組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述されている好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に準拠して処方され得る。無菌注射用調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中の無菌注射用溶液または懸濁液であり得る。許容可能なビヒクルおよび溶剤のうち、利用され得るものは、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌、不揮発性油は、簡便には、溶剤または懸濁媒として利用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含むいずれかの不刺激不揮発性油が利用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製にその利用が見出される。
【０４４３】
本発明の化合物はまた、薬物の肛門直腸投与のために座薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが肛門直腸の温度では液体である好適な非刺激性の賦形剤と混合されることにより調製されることが可能であり、従って直腸内で溶融して薬物を放出するであろう。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０４４４】
局所的用途には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏剤、ゼリー、溶液または懸濁液等が利用される。（本出願の目的について、局所的適用は、うがい薬および咽頭洗浄剤を含むべきである）。
【０４４５】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与されることが可能である。技術分野において公知であるとおり、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散される単層−または多層状含水液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒の、生理学的に許容可能なおよび代謝可能な脂質のいずれかを用いることが可能である。リポソーム中の形態の本組成物は、本発明の化合物に追加して、安定化剤、防腐剤、賦形物等を含有することが可能である。好ましい脂質は、天然および合成の両方の、リン脂質およびホスファチジルコリンである。リポソームを形成する方法は、技術分野において公知である。リポソームは、例えば腫瘍特異的抗体で被覆されたリポソーム中に、標的化薬物送達系の一部を形成していてもいなくてもよい。このようなリポソームは、関心のある部位（例えば腫瘍細胞）に標的化され、およびこれらにより選択的に吸収されるであろう。さらに、長期血中滞留性または「ステルス」リポソームが利用され得る（米国特許第５，０１３，５５６号明細書）。
【０４４６】
一般に、このようなリポソームまたは他の薬物送達系は、典型的には、標的指向化部分、すなわち、関心のある標的部位（例えば、腫瘍細胞）に対して特異的であるこれに接合されたリガンドを有する。例えば、正常な組織とは異なる腫瘍のいくつかの特性（生化学的、構築的または遺伝学的）を活用して、標的腫瘍内に、または少なくともその近くに本発明の化合物を濃縮させることが可能である。主に内皮細胞から構成されている腫瘍脈管構造は、正常な分化脈管構造からは本質的に異なる。例えば、腫瘍脈管構造の構造は漏出性であるとして知られており、これらを流れる血液は、灌流時間および閉塞時間ならびにその後の低酸素症を伴って、主に間欠的である。この異常な微小環境は、正常な脈管構造と比して腫瘍脈管構造における追加的な差次的遺伝子発現に起因し得ると共に、次いで、これらをもたらし得る。分子レベルでのこの異常な構築および機能は、正常な血管と比した腫瘍微小血管における表面マーカーの差異により特徴付けられ、このような差異を利用して、関心のある部位にリポソームまたは他の薬物送達系を標的化することが可能である。リポソームは、正常な組織のほとんどから薬物を遮蔽する付加的な利点を提供する。食細胞による摂取を最小限とするためにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（すなわち、ステルスリポソーム）で被覆される場合、および腫瘍脈管構造−特異的標的指向化部分で被覆される場合、リポソームは、より長い血漿半減期、より低い非標的組織毒性および送達、ならびに非標的化薬物を超える高い効力を提供する。
【０４４７】
他のターゲティングストラテジーとしては、これらに限定されないが、ＡＤＥＰＴ（抗体−指向酵素プロドラッグ治療）、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性ＥＰＴ）およびＶＤＥＰＴ（ウイルス指向ＥＰＴ）が挙げられる。ＡＤＥＰＴにおいて、腫瘍塊への不活性プロドラッグのターゲッティングは、腫瘍関連マーカーに対する抗体により作用される。腫瘍における、またはその周囲の酵素環境が、プロドラッグを活性な有毒性薬剤に形質転換させ、これが次いで腫瘍組織に作用する。同様に、ＧＤＥＰＴおよびＶＤＥＰＴのそれぞれにおいては、腫瘍部位での差次的遺伝子発現またはウイルス性ターゲティングが用いられて、プロドラッグをその活性な有毒性形態に活性化させる。他のストラテジーは、差次的に発現した遺伝子、酵素または、例えば腫瘍関連脈管構造に現れる表面マーカーの、腫瘍進行の制御を作用させるためのターゲティング、または関心のある他の部位（例えば、内皮細胞、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−α受容体等）へのターゲティングを含む。
【０４４８】
さらに、「レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、マックパブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）に記載のものなどの、標準的な薬学的配合技術が利用され得る。化合物または化合物を含む組成物をカプセル化する追加の方法は、当業者に公知である（ベーカー（Ｂａｋｅｒ）ら、「生物学的活性剤の制御された放出（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ）」、ジョンウィリーアンドサンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）、１９８６年）。
【０４４９】
好ましい単位剤形は、投与される処方成分の、本明細書に上述のとおり１日の投与量あるいは単位、１日の部分用量を含有するもの、またはそれらの適切な分画である。
【０４５０】
特定的に上述した処方成分に追加して、本発明の配合物は、問題の配合物のタイプの、技術分野においては通常の他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に好適なものは香味剤および他の薬剤を含み得ると理解されるべきである。
【０４５１】
加えて、化合物は、徐放を許容する生分解性ポリマー中に組み込まれ得、このポリマーは、例えば腫瘍部位といった、送達が所望される箇所の近傍に植え込まれる。生分解性ポリマーおよびこれらの使用は、ブレム（Ｂｒｅｍ）ら、「Ｊ．ニューロスルグ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．）」、７４、４４１〜４４６ページ（１９９１年）に詳細に説明されており、当業者は精通している。
【０４５２】
本発明の薬学的組成物および方法は、本明細書に記載のとおり、通常は上述の病理学的状態の治療に適用される、他の治療的に活性な化合物をさらに含み得る。併用療法における使用のために適切な薬剤の選択は、従来の薬学的原則に従って当業者によりなされ得る。治療剤の組み合わせは、相乗的に作用して、上述の種々の障害の治療または予防を達成し得る。このアプローチを用いて、より少ない投与量の各薬剤で治療的効力を達成することが可能であり得、それ故、有害な副作用の可能性が低減される。
【０４５３】
他の治療剤の例としては以下が挙げられる。
イマチニブ（グリベック（Ｇｌｉｖｅｃ）（商標））、とりわけゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（商標））などのチロシンキナーゼ阻害剤；シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）；ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６などの抗体；ＣＤ４０および／またはｇｐ３９に特異的な抗体などのＣＤ４０とｇｐ３９と（すなわち、ＣＤ１５４）の間の相互作用を遮断する薬剤；ＣＤ４０およびｇｐ３９（ＣＤ４０１ｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）から構築された融合タンパク質；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などのＮＦ−κＢ機能の核移行阻害剤などの阻害剤；ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチンおよびシンバスタチン）などのコレステロール生合成阻害剤；イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ならびにレフェコキシブ（ｒｅｆｅｃｏｘｉｂ）などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；プレドニゾロンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；金化合物；メトトレキセート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ（Ｐｒｏｇｒａｆ））、ミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖性薬剤；アザチオプリン、ＶＰ−１６、エトポシド、フルダラビン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ドキソルビシン、アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトテシン、シタラビン、ゲムシタビン、フルオロデオキシウリジン、メルファランおよびシクロホスファミドなどの抗悪性腫瘍剤；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスあるいはラパムン（Ｒａｐａｍｕｎｅ））またはその誘導体などのＴＮＦ−α阻害剤。
【０４５４】
本発明の化合物と組み合わせて他の治療剤が利用される場合、これらは、例えば、「医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（ＰＤＲ）」に記載の量、そうでなければ当業者によって決定される量で用いられ得る。
【０４５５】
本発明の薬学的組成物および方法は、本明細書に記載のとおり、公知の阻害剤または薬物流出系の基質または薬物解毒および排出系である、他の治療的に活性な化合物をさらに含み得る。このような系は、Ｐ−糖タンパク質、多種薬剤耐性−関連タンパク質、肺耐性タンパク質ならびにグルタチオンＳ−トランスフェラーゼアイソザイムα、μ、π、σ、θ、ζおよびκを含む。これらの系の活性を阻害しまたは低減させるとして知られている薬の同時投与は、細胞中の治療薬の量を多くすることにより本発明に記載の化合物の効力を増大させ得る。このアプローチを用いて、より少ない投与量で治療的効力を達成することが可能であり得、それ故、有害な副作用の可能性が低減される。これらの系の阻害剤または基質の例としては；ベラパミル、プロベネシド、ジピリダモール、エタクリン酸、インドメタシン、スルファサラジン、ブチオニンスルホキシミン、シクロスポリンＡおよびタモキシフェンが挙げられる。
【０４５６】
本発明の性質がより明らかに理解され得るために、その好ましい形態が、ここに、以下の非限定的な実施例を参照することにより記載される。
【０４５７】
以下のテストは、本発明の化合物の微小管阻害および抗増殖性効力を実証する。しかしながら、化合物によりもたらされる活性はこれらの種に限定されている。化合物の説明については索引表Ａ〜Ｄを参照のこと。以下の略語が、以下の索引表において用いられている：ｔは第３級を意味し、ｓは第２級を意味し、ｎはノルマルを意味し、ｉはイソを意味し、Ｃはシクロを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、ｉ−Ｐｒはイソプロピルを意味し、Ｂｕはブチルを意味し、ｉ−Ｂｕはイソブチルを意味し、Ｈｅｘはヘキシルを意味し、Ａｃはアセチルを意味し、Ｃ−Ｈｅｘはシクロヘキシルを意味し、Ｐｈはフェニルを意味し、ＯＭｅはメトキシを意味し、ＳＭｅはメチルチオを意味し、ＣＮはシアノを意味し、ＮＯ２はニトロを意味し、２−Ｃｌ−４−Ｆは２−クロロ−４−フルオロを意味し、ＴＭＳはトリメチルシリルを意味し、および他の置換基の略語は同様に定義される。略記「Ｅｘ．」は「実施例」を意味し、どの実施例においてその化合物が調製されたかを示す数字が続く。
【０４５８】
【表９４】
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【０４５９】
【表９５】
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【０４６０】
【表９６】
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【０４６１】
【表９７】
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【０４６２】
【表９８】
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【０４６３】
【表９９】
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【０４６４】
【表１００】
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【０４６５】
【表１０１】
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【０４６６】
【表１０２】
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【０４６７】
【表１０３】
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【０４６８】
【表１０４】
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【０４６９】
【表１０５】
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【０４７０】
【表１０６】
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【０４７１】
【表１０７】
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【０４７２】
【表１０８】
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【０４７３】
【表１０９】
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【０４７４】
【表１１０】
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【０４７５】
【表１１１】
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【０４７６】
【表１１２】
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【０４７７】
【表１１３】
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【０４７８】
【表１１４】
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【０４７９】
【表１１５】
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【０４８０】
【表１１６】
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【０４８１】
【表１１７】
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【０４８２】
【表１１８】
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【０４８３】
【表１１９】
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【０４８４】
【表１２０】
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【０４８５】
【表１２１】
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【０４８６】
【表１２２】
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【０４８７】
本発明の生物学的実施例
チューブリン重合の阻害用アッセイ
ウシ脳由来チューブリンおよびチューブリン重合用試薬をコロラド州デンバー（Ｄｅｎｖｅｒ，ＣＯ）のサイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）から購入し（カタログ番号ＨＴＳ０２）、サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）により推奨されているとおりアッセイを実施した。簡潔には、８０ｍｍピペラジン−Ｎ，Ｎ−ビス（２−エタンスルホン酸）セスキナトリウム塩、２．０ｍｍ塩化マグネシウムおよび０．５ｍｍエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−四酢酸から構成されるＧＰＥＭ緩衝溶液に、ｐＨ６．９で＞９７％純度チューブリンを溶解させ、５％グリセロールおよび１ｍｍ  ＧＴＰ（グアノシン５’−三リン酸）を２ｍｇ／ｍＬの濃度まで入れた。このチューブリン溶液を新たに作成し、氷上に必要になるまで保管した。
【０４８８】
チューブリンの重合は、予め、３０分間、３７℃に平衡化しておいた、１０μＬのテストされるべき化合物が既に入っている、９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域のウェルへの１００μＬのタンパク質溶液の分取を含む。すべてのウェルにおけるＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）の濃度は、０．５％を超えなかった。化合物を含まない対照反応を、１０μＬのＤＭＳＯのみを含有するウェル中で実施した。
【０４８９】
テストすべき化合物を最初にＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、ＤＭＳＯ中の５μＬの化合物を９５μＬのＧＰＥＭ緩衝剤中にピペットで入れることにより、上述のＧＰＥＭ緩衝溶液中に所望される最終濃度の１０倍にさらに希釈した。化合物の濃度範囲は０．１〜３０μＭであった。
【０４９０】
重合を、４℃の１００μＬのフレッシュなチューブリン溶液を、３７℃のプレートに添加することにより開始し、３７℃に恒温されたスペクトラマックスプレートリーダ（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）（カリフォルニア州（ＣＡ）のモレキュラーデバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ））を用いて、溶液の濁度の変化を３４０ｎｍで１０時間以下の長期間監視した。時間ゼロでの濁度を重合の最中に達した最大濁度から差し引き、および各化合物濃度についての反復値を平均化して、最大濁度値（Ａ３４０最大）とした。比較目的のために、１０μＭの化合物についてのＡ３４０最大を１０μＭでのパクリタキセル（Ａ３４０ｐ）とのもの比較し、比を表１中に示した。
【０４９１】
【表１２３】
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【０４９２】
細胞培養
ヒト横紋筋肉腫（ＲＤ）およびマウス神経芽細胞腫（Ｎ１Ｅ１１５）株細胞を、アメリカ培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ、ミッドランド州ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ））から入手した。ＲＤ細胞を、４ｍｍグルタミンが追加され、１０％ウシ胎児血清（ＡＴＣＣ番号３０〜２０２０）を含有し、１％ペニシリンおよび１％ストレプトマイシンが追加されたダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、増殖させた。集密的である場合、細胞は、継代（約週１回）により必要とするまで維持した。Ｎ１Ｅ１１５系統もまた、１０％孔子血清（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）、ニューヨーク州グランドアイランド（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ））を含有する４ｍｍグルタミンを有するＤＭＥＭ中に培養し、同様に維持した。
【０４９３】
細胞増殖の阻害のためのアッセイ
横紋筋肉腫細胞の増殖を、臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）からの不溶性ホルマザン結晶の形成に基づく細胞増殖アッセイキットを用いて判定した。横紋筋肉腫細胞を、１０５細胞／ｍＬの密度にまで培養した。細胞培養物（１００μＬ）を、９６−ウェルプレートのウェルに、ウェル当たり１０４細胞で分取した。プレートを、細胞がしっかりとウェル表面に付着するまで、３７℃で３時間培養した。
【０４９４】
関心のある濃度範囲を網羅する、ＤＭＥＭ培地と抗生物質とを用いて逐次的に希釈されたテスト化合物を含有する、第２の９６−ウェル丸底プレートを形成した。化合物を最初に溶解させたＤＭＳＯの最終濃度を一定の０．５％に各ウェル中で維持し、プレート中の化合物の体積は２２０μＬであった。３時間のインキュベーションの後、培地を細胞を含有するプレートから除去し、化合物を含有する２００μＬの溶液で置き換えた。細胞を、ＭＴＴを用いる増殖阻害のアセスメントの前に、さらに９６時間培養した。
【０４９５】
化合物ＩＣ５０の判定のために、細胞を含有するプレートを、ＮａＣｌ（１２０ｍＭ）、ＫＣｌ（３ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２ｍＭ）、Ｄ−グルコース（２５ｍＭ）およびヘルペス（１０ｍＭ）から構成される生理食塩水溶液で、ｐＨ７．４ですすいだ。細胞を１００μＬの生理食塩水溶液中に浸漬させ、これに生理食塩水中の１００μＬのＭＴＴ（１２ｍＭ）を添加した。インキュベーションを３７℃で４時間継続して青いホルマザン色を生成し、これを、５７０ｎｍでの光学密度計測により定量化した。すべてのテストウェルのバックグラウンド補正を、細胞の無いウェル中において、５７０ｎｍで計測した黄色ＭＴＴ溶液色の減算により実施した。データを溶剤のみの対照ウェルに基準化した。表２は、複数の実験から測定されたパクリタキセルについての平均ＩＣ５０と比した化合物の代表的な組のＩＣ５０を示す。
【０４９６】
【表１２４】
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【０４９７】
これらの結果および観察は、式１の化合物は協力な細胞毒であることを立証する。特に、癌性株細胞に関して実施されたアッセイの結果は、個体における抗腫瘍効力を予測させるものである。
【国際調査報告】
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