(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つの選択的なアデノシンＡ１受容体アンタゴニスト、及び少なくとも１つの放射線造影剤の治療学的有効量を含有する医薬組合せ物に関する。特に、本発明は、選択的アデノシンＡ１アンタゴニストとして４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノールメタンスルホネート又は（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミドメタンスルホネートを、及び少なくとも１つの放射線造影剤を含有する医薬組合せ物に関する。本発明は、放射線造影剤誘発性腎症の治療のための薬剤の製造における該組合せ物の使用にも関する。さらに、本発明は、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニストと、少なくとも１つの放射線造影剤との該組合せ物の治療学的有効量を含有するキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物又はヒトにおける、少なくとも１つの放射線造影剤によって誘発される腎症の予防のための薬剤の製造のための、式Ｉ
【化１】
2009541256.tif 000010
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、又は共に場合により置換された複素環を形成し、
Ｒ３は、水素原子、又は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水素原子、又は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、又はＲ４及びＲ５は共に、場合により置換された複素環もしくは場合により置換された炭素環式の環を形成する］で示される少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物の治療学的有効量の使用。
【請求項２】
哺乳動物又はヒトにおける、少なくとも１つの放射線造影剤によって誘発される血清クレアチニンレベルの増加、有利には放射線造影剤によって誘発される血清クレアチニンの一時的、持続的、又は不可逆性の増加の予防のための薬剤の製造のための、請求項１において定義された式Ｉ
【化２】
2009541256.tif 000011
で示される少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物の治療学的有効量の使用。
【請求項３】
哺乳動物又はヒトにおける、少なくとも１つの放射線造影剤によって誘発される腎血流の減少、有利には放射線造影剤によって誘発される腎血流の一時的、持続的、又は不可逆性の減少の予防のための薬剤の製造のための、請求項１において定義された式Ｉ
【化３】
2009541256.tif 000012
で示される少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物の治療学的有効量の使用。
【請求項４】
放射線造影剤を受けるヒト又は哺乳動物の患者における透析、有利には一時的、持続的、又は不可逆性の透析の危険性及び必要性の予防のための薬剤の製造のための、請求項１において定義された式Ｉ
【化４】
2009541256.tif 000013
で示される少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物の治療学的有効量の使用。
【請求項５】
前記の少なくとも１つの選択的Ａ１アデノシンアンタゴニストの治療学的有効量の適用時間が、少なくとも１つの選択的Ａ１アデノシンの血漿レベルを、１０〜５００ｎｇ／ｍｌ、有利には２０〜４００ｎｇ／ｍｌ、より有利には３０〜３００ｎｇ／ｍｌの濃度で維持するために十分である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量が、負荷投与に引き続き維持投与において静脈内に投与されることを含む使用であって、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの負荷投与量が、前記の少なくとも１つの放射線造影剤の投与の５〜２５分前、有利には１０〜２０分前、より有利には１３〜１７分前、より有利には１５分前の時間で投与され、かつ少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの維持投与量が、前記の少なくとも１つの選択的Ａ１受容体アンタゴニストの負荷投与の投与に引き続き４８時間までの期間にわたり投与されることを含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量が、経口的に、有利には長期間放出する配合物で、少なくとも１つの放射線造影剤の投与前に投与される、請求項１から５までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量が、血漿レベル濃度１０〜５００ｎｇ／ｍｌ、有利には２０〜４００ｎｇ／ｍｌ、より有利には３０〜３００ｎｇ／ｍｌを提供するために十分であるまで、少なくとも１つの放射線造影剤が、以前に投与されない、請求項１から７までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記の少なくとも１つの選択的Ａ１アデノシンアンタゴニストの維持投与の適用時間が、１０〜５００ｎｇ／ｍｌ、有利には２０〜４００ｎｇ／ｍｌ、より有利には３０〜３００ｎｇ／ｍｌの濃度で少なくとも１つの選択的Ａ１アデノシンの血漿レベルを維持するために十分である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量が、請求項１において定義された式Ｉのピロロ［２，３ｄ］ピリミジン誘導体、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和混合物から選択される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量が、４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノールメタンスルホネート、もしくは（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミドメタンスルホネート、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和混合物から選択される、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記の少なくとも１つの放射線造影剤が、ブナヨード、ビリグラム、ビリミロ、ビロパーク、クリミル、エチオドール、ジアトラスト、ジオノシル、ファリグノスト、ガドブトロール、ガドジアミド、ガドペンテト酸ジメグルミン、ガストログラフィン、ヘキサブリックス、ヒポジン、マンガホジピル、アミドトリゾ酸塩、エチオダイズ油、イマゴパーク、ヨーダミド、ヨージパミド、ヨージキサノール、ヨードフェン、イオフェンジラート、イオメロン、イオメプロール、イオパミドール、ヨーパン酸、イオピペリドール、イオフェンジラート、イオプロミド、イオピドール、イオシメノール、イオタラム酸、イオトロラン、イオベルソール、イオキシラン、イオキサグル酸、イソパーク、イポダート、イオタラム酸ミグルミン、メグルミンアセトリゾエート、メグルミンジアトリゾエート、メトリザミド、ミエロトラスト、オムニパーク、オスビル、オプチレイ、オプトヨード、オパコロン、ペルフルトレン、フェノブチオジル、フェンテチオタレインナトリウム、プリオダックス、プロピリオドン、スキオダン、ヨードメタム酸ナトリウム、ジアトリゾエートナトリウム、テレパーク、テリダックス、テトラブロム、トロトラスト、トリオグノスト、１，３，５−トリ−ｎ−ヘキシル−２，４，６−トリヨードベンゼン、チロパノエート、ビジパークもしくはキセネチックス、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物からなる群から選択されたヨウ化させた、又はガドリニウムを基礎とした放射線造影剤である、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記の薬剤が、固定された組合せ物である、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
ａ）式Ｉ
【化５】
2009541256.tif 000014
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、又は共に場合により置換された複素環を形成し、
Ｒ３は、水素原子、又は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水素原子、又は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、又はＲ４及びＲ５は共に、場合により置換された複素環もしくは場合により置換された炭素環式の環を形成する］で示される少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物の治療学的有効量、並びに
ｂ）少なくとも１つの放射線造影剤
を含有する医薬組合せ物であって、その際前記の医薬組合せ物は、ヒト又は哺乳動物への、同時の、単独の又は段階的な投与に適している、医薬組合せ物。
【請求項１５】
式Ｉで示され、
その式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されたアルキルから選択され、又は共に場合により置換された複素環を形成し、
Ｒ３は、水素原子、又は場合により置換されたアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、又は水素原子から選択され、
有利には、
Ｒ１は、水素であり、かつＲ２は、場合により置換されたシクロヘキシル環であり、又はＲ１及びＲ２は共に、場合により置換されたピロリジン環を形成し、
Ｒ３は、芳香族環であり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素原子である、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物の治療学的有効量、並びに
ａ）少なくとも１つの放射線造影剤
を含有する請求項１４に記載の医薬組合せ物であって、その際前記の医薬組合せ物は、ヒト又は哺乳動物への、同時の、単独の又は段階的な投与に適している、医薬組合せ物。
【請求項１６】
ａ）４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノールメタンスルホネート、もしくは（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミドメタンスルホネート、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和混合物から選択された少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニストの治療学的有効量、並びに
ｂ）少なくとも１つの放射線造影剤
を含有する請求項１５に記載の医薬組合せ物であって、その際前記の医薬組合せ物は、ヒト又は哺乳動物への、同時の、単独の又は段階的な投与に適している、医薬組合せ物。
【請求項１７】
負荷投与に引き続き維持投与において静脈内に投与されるべき前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量を含む医薬組合せ物であって、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの負荷投与量が、前記の少なくとも１つの放射線造影剤の投与の５〜２５分前、有利には１０〜２０分前、より有利には１３〜１７分前、より有利には１５分前の時間で投与され、かつ少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの維持投与量が、前記の少なくとも１つの選択的Ａ１受容体アンタゴニストの負荷投与の投与に引き続き４８時間までの期間にわたり投与される、請求項１４から１６までのいずれか１項に記載の医薬組合せ物。
【請求項１８】
前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量が、経口的に、有利には長期間放出する配合物で、少なくとも１つの放射線造影剤の投与前に投与される、請求項１４から１７までのいずれか１項に記載の医薬組合せ物。
【請求項１９】
前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量が、血漿レベル濃度１０〜５００ｎｇ／ｍｌ、有利には２０〜４００ｎｇ／ｍｌ、より有利には３０〜３００ｎｇ／ｍｌを提供するために十分であるまで、少なくとも１つの放射線造影剤が、以前に投与されない、請求項１４から１８までのいずれか１項に記載の医薬組合せ物。
【請求項２０】
前記の少なくとも１つの選択的Ａ１アデノシンアンタゴニストの適用時間が、１０〜５００ｎｇ／ｍｌ、有利には２０〜４００ｎｇ／ｍｌ、より有利には３０〜３００ｎｇ／ｍｌの濃度で少なくとも１つの選択的Ａ１アデノシンアンダゴニストの血漿レベルを維持するために十分である、請求項１４から１９までのいずれか１項に記載の医薬組合せ物。
【請求項２１】
前記の少なくとも１つの放射線造影剤が、ブナヨード、ビリグラム、ビリミロ、ビロパーク、クリミル、エチオドール、ジアトラスト、ジオノシル、ファリグノスト、ガドブトロール、ガドジアミド、ガドペンテト酸ジメグルミン、ガストログラフィン、ヘキサブリックス、ヒポジン、マンガホジピル、アミドトリゾ酸塩、エチオダイズ油、イマゴパーク、ヨーダミド、ヨージパミド、ヨージキサノール、ヨードフェン、イオフェンジラート、イオメロン、イオメプロール、イオパミドール、ヨーパン酸、イオピペリドール、イオフェンジラート、イオプロミド、イオピドール、イオシメノール、イオタラム酸、イオトロラン、イオベルソール、イオキシラン、イオキサグル酸、イソパーク、イポダート、イオタラム酸ミグルミン、メグルミンアセトリゾエート、メグルミンジアトリゾエート、メトリザミド、ミエロトラスト、オムニパーク、オスビル、オプチレイ、オプトヨード、オパコロン、ペルフルトレン、フェノブチオジル、フェンテチオタレインナトリウム、プリオダックス、プロピリオドン、スキオダン、ヨードメタム酸ナトリウム、ジアトリゾエートナトリウム、テレパーク、テリダックス、テトラブロム、トロトラスト、トリオグノスト、１，３，５−トリ−ｎ−ヘキシル−２，４，６−トリヨードベンゼン、チロパノエート、ビジパークもしくはキセネチックス、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物からなる群から選択されたヨウ化させた、又はガドリニウムを基礎とした放射線造影剤である、請求項１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０のいずれか１項に記載の医薬組合せ物。
【請求項２２】
ａ）式Ｉ
【化６】
2009541256.tif 000015
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、又は共に場合により置換された複素環を形成し、
Ｒ３は、水素原子、又は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水素原子、又は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、又はＲ４及びＲ５は共に、場合により置換された複素環もしくは場合により置換された炭素環式の環を形成する］で示される少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物の治療学的有効量、並びに
ｂ）少なくとも１つの放射線造影剤
を含有するキットであって、その際前記の医薬組合せ物は、ヒト又は哺乳動物への、同時の、単独の又は段階的な投与に適している、キット。
【請求項２３】
ａ）式Ｉで示され、
その式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されたアルキルから選択され、又は共に場合により置換された複素環を形成し、
Ｒ３は、水素原子、又は場合により置換されたアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、又は水素原子から選択され、
有利には、
Ｒ１は、水素であり、かつＲ２は、場合により置換されたシクロヘキシル環であり、又はＲ１及びＲ２は共に、場合により置換されたピロリジン環を形成し、
Ｒ３は、芳香族環であり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素原子である、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物の治療学的有効量、並びに
ｂ）少なくとも１つの放射線造影剤
を含有する請求項２２に記載のキットであって、その際前記の医薬組合せ物は、ヒト又は哺乳動物への、同時の、単独の又は段階的な投与に適している、キット。
【請求項２４】
ａ）４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノールメタンスルホネート、もしくは（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミドメタンスルホネート、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和混合物から選択された少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニストの治療学的有効量、並びに
ｂ）少なくとも１つの放射線造影剤
を含有する請求項２３に記載のキットであって、その際前記の医薬組合せ物は、ヒト又は哺乳動物への、同時の、単独の又は段階的な投与に適している、キット。
【請求項２５】
ａ）静脈内に投与される前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量の負荷投与の容器、
ｂ）静脈内に投与される前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量の維持投与の容器、
ｃ）少なくとも１つの放射線造影剤、
を含有する、請求項２２から２４までのいずれか１項に記載のキットであって、負荷投与に引き続き維持投与において静脈内に投与されるべき前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量を含み、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの負荷投与量が、前記の少なくとも１つの放射線造影剤の投与の５〜２５分前、有利には１０〜２０分前、より有利には１３〜１７分前、より有利には１５分前の時間で投与され、かつ少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの維持投与量が、前記の少なくとも１つの選択的Ａ１受容体アンタゴニストの負荷投与の投与に引き続き４８時間までの期間にわたり投与されるキット。
【請求項２６】
ａ）経口的に投与される前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量を有する容器、
ｂ）少なくとも１つの放射線造影剤、
を含有する、請求項２２から２４までのいずれか１項に記載のキットであって、前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストが、経口的に、有利には長期間放出する配合物で、少なくとも１つの放射線造影剤の投与前に投与されるキット。
【請求項２７】
前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量が、血漿レベル濃度１０〜５００ｎｇ／ｍｌ、有利には２０〜４００ｎｇ／ｍｌ、より有利には３０〜３００ｎｇ／ｍｌを提供するために十分であるまで、少なくとも１つの放射線造影剤の治療学的有効量が、以前に投与されない、請求項２２から２６までのいずれか１項に記載のキット。
【請求項２８】
前記の少なくとも１つの選択的Ａ１アデノシンアンタゴニストの治療学的有効量の適用時間が、１０〜５００ｎｇ／ｍｌ、有利には２０〜４００ｎｇ／ｍｌ、より有利には３０〜３００ｎｇ／ｍｌの濃度で少なくとも１つの選択的Ａ１アデノシンの血漿レベルを維持するために十分である、請求項２２から２７までのいずれか１項に記載のキット。
【請求項２９】
前記の少なくとも１つの放射線造影剤が、ブナヨード、ビリグラム、ビリミロ、ビロパーク、クリミル、エチオドール、ジアトラスト、ジオノシル、ファリグノスト、ガドブトロール、ガドジアミド、ガドペンテト酸ジメグルミン、ガストログラフィン、ヘキサブリックス、ヒポジン、マンガホジピル、アミドトリゾ酸塩、エチオダイズ油、イマゴパーク、ヨーダミド、ヨージパミド、ヨージキサノール、ヨードフェン、イオフェンジラート、イオメロン、イオメプロール、イオパミドール、ヨーパン酸、イオピペリドール、イオフェンジラート、イオプロミド、イオピドール、イオシメノール、イオタラム酸、イオトロラン、イオベルソール、イオキシラン、イオキサグル酸、イソパーク、イポダート、イオタラム酸ミグルミン、メグルミンアセトリゾエート、メグルミンジアトリゾエート、メトリザミド、ミエロトラスト、オムニパーク、オスビル、オプチレイ、オプトヨード、オパコロン、ペルフルトレン、フェノブチオジル、フェンテチオタレインナトリウム、プリオダックス、プロピリオドン、スキオダン、ヨードメタム酸ナトリウム、ジアトリゾエートナトリウム、テレパーク、テリダックス、テトラブロム、トロトラスト、トリオグノスト、１，３，５−トリ−ｎ−ヘキシル−２，４，６−トリヨードベンゼン、チロパノエート、ビジパークもしくはキセネチックス、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物からなる群から選択されたヨウ化させた、又はガドリニウムを基礎とした放射線造影剤である、請求項２２から２８までのいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの選択的なアデノシンＡ１受容体アンタゴニスト、及び少なくとも１つの放射線造影剤（ＲＭ）の治療学的有効量を含有する医薬組合せ物に関する。本発明は、放射線造影剤誘発性腎症の治療のための薬剤の製造における前記の組合せ物の使用にも関する。さらに、本発明は、該組合せ物を含むキットに関する。
【０００２】
背景技術
インターベンション技術、高速マルチスライスコンピューター断層撮影法、及び新しい３Ｄ再構築技術は、過去何十年間にわたって、ヨウ化させた血管内の放射線造影剤（ＲＭ）の使用を増加させている。大多数の検査は、正確かつ安全な診断、及びインターベンション法のためにヨウ化ＲＭを要求する。今日、約６０００万の投与量が、毎年世界中で適用されている（Ａｎｄｒｅｗ、２００４年1）。放射線造影剤は、投与後すぐに開始する排泄性の腎機能の低下を導きうる。腎機能障害は、一時的、持続的、又は不可逆性ですらありうる。従って、放射線造影剤の使用は、特に透析を必要とする患者において、院内の罹患率、死亡率、並びに医療及び長期入院の費用の増加と関係がある。放射線造影剤誘発性腎症（ＣＩＮ）は、従って、臨床上重要な問題である。ＣＩＮは、腎臓の構造損傷である。ＣＩＮの定義は、多様である。それは、代替病因の排除に対する近因として誘発される、ＲＭの適用後の腎機能の急性増悪として定義されうる。最も一般の低位の効果の定義は、ＲＭの血管内投与後の２５％又は４４ｍｏｌ／ｌ（０．５ｍｇ／ｄｌ）より多い血清クレアチニンの増加である。高位の効果は、５０％又は８８ｍｍｏｌ／ｌ（１ｍｇ／ｄｌ）より多い血清クレアチニンの増加として定義される。ＣＩＮの病因は、十分に理解されない。２つの主な要因、血行動態及び尿細管の効果が、含まれると考えられる。ＲＭの適用は、腎臓の血行動態における変化を導き、前記の全ては、糸球体濾過率（ＧＦＲ）における減少を導く。ＧＦＲは、糸球体毛細血管の壁を横切る血漿の限外濾過の割合であり、かつ双方の腎臓の合計ＧＦＲの測定は、全ての腎臓排泄機能の感受性指数を提供する。該糸球体濾過率は、尿クレアチニンのレベルと血液検査の結果とを比較することによって計算される。９７〜１３７ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ2の範囲内のＧＦＲ値（http://www.fpnotebook.com 2を参照）は、ヒトの男性に適しており、かつ８８〜１２８ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ2は、ヒトの女性に適しているが、一方で１５ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ2未満のＧＦＲは、腎不全を導く。ＲＭの適用によって誘発されたＧＦＲの低下は、ＣＩＮの発生の主な理由であるとみなされる。腎臓の尿細管系に沿って、再吸収されないＲＭの様な物質は、徐々に濃縮されるようになる。腎体液の９９％までは、大抵、多様な細胞及び傍細胞の機構の作用によって吸収される。これは、ＲＭの尿濃縮が、１００の要因によって増加しうることを意味する。連続濃縮方法に加えて、尿細管液を含有するＲＭは、ますます粘性を帯び、かつ尿細管閉塞を導きうる（Ｕｅｄａ、１９９３年3）。その上必然的に、腎臓が周囲の被膜によって膨張することができないために、腎臓内圧力が上昇する。その結果、腎髄質に関する腎潅流圧は、もはや十分な潅流を保証するために十分でなくてよい。腎臓において、糸球体輸入細動脈におけるＡ１ＡＲの活性は、尿細管流及び局所潅流を制御することを意図させた、戦略的フィードバック機構である、尿細管糸球体フィードバック（ＴＧＦ）に寄与することが示唆されている。血管収縮は、ネフロンの緻密斑領域中の［ＮａＣｌ］における上昇によって誘発された。ＴＧＦ反応の仲介におけるアデノシンの役割は、血管収縮を生���るその効果と一致する。その血管収縮神経の効果に加えて、Ａ1受容体の刺激は、糸球体中のメサンギウム細胞を収縮する（Ｏｌｉｖｅｒａ、１９８９年4）。ＲＭの注入によって生じる急性腎不全は、長年の間、診断法及びインターベンション法における合併症として認識されている。ＲＭによって直接誘発される急性腎不全の発病率は、約１０〜１５％であるが、一方で血清クレアチニンにおける臨床上有意な増加によって定義されるＣＩＮの発病率は、２２％にも上る（Ｐｏｒｔｅｒ、１９８９年5）。クレアチニン濃度のピークは、造影剤への曝露の３〜５日以内に生じ、かつ大抵、十分に分解されるが、しかしリスク患者の１０％までにおいては、透析を要求する。血管内容積を減少させる既存の腎機能不全、及び追加の基礎疾患（例えば高血圧、糖尿病）は、放射線造影剤誘発性腎症の主要なリスクを導く一部であると言われる。ＲＭの、水１キログラムあたりの溶液中の分子又は粒子の数の測定値の重量オスモル濃度は、放射線造影剤誘発性腎症における顕著な重要性であるとみなされる。低浸透圧ＲＭによって誘発された腎症の発病率は、全体の人口において低く、かつ２％未満であると計算されている（Ｎｉｋｏｌｓｋｙ、２００３年6）。
【０００３】
アデノシンの製造は、ＣＩＮに遅れて検討された機構の一つである。アデノシンは、主に、ＣＮＳ、心臓、腎臓、及び他の臓器に対する抑制効果を有する内因性の神経修飾物質である。該アデノシンは、自然にヌクレオシドを生じる、全ての重要な生理学的過程を調整するＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ及びＡ３として公知のアデノシン受容体の系統との相互作用によって、その生物学的影響を及ぼす。選択的Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト（Ａ1ＡＲ）は、腎臓に対する影響を断言し、かつカリウム排泄に対して殆ど影響がない、効力のある利尿薬及びナトリウム排泄増加薬であることを示している。従って、該アンタゴニストは、腎不全、腎機能不全、腎炎、高血圧、及び浮腫の治療に有用な腎保護である。腎臓は、アデノシンＡ１受容体系によって媒介される糸球体濾過及び電解質再吸収を構造的に調整するアデノシンを製造する。Ａ１アデノシン受容体は、糸球体輸入細動脈の血管収縮反応を抑制することを見出している。アデノシンは、腎臓への血流の減少、かつ従って糸球体濾過率及び腎血流量の減少を生じる。Ａ１受容体の阻害は、糸球体濾過率を高め、かつそれに応じて尿形成率を増加する。アデノシン受容体アンタゴニストの適用は、急性腎不全からの保護に関係している。アデノシン受容体アンタゴニストのアミノフィリン（テオフィリンとエチレンジアミンとの2：1の組合せ物）及びテオフィリン（脳内のアデノシン受容体を非選択的に拮抗することが判明している）は、放射線造影剤誘発性腎症に反して保護する潜在的因子として評価された（Ｓｈａｍｍａｓ、２００１年；Ｗｅｌｃｈ、２００２年；Ｈｕｂｅｒ、２００２年7）。アミノフィリンは、放射線造影剤誘発性腎症の予防における保護の役割を付加するように見えないが、一方でテオフィリンは、腎排泄、内分泌及び尿細管機能を損なった放射線造影剤誘発性腎症の予防において効果があった。その結果は、アデノシンが、ＣＩＮの病因における役割を果たしてよいこと、かつ非選択的アデノシン受容体アンダゴニストの適用が、ＲＭ治療に関する急性腎不全からの保護に関連していることを示唆している。Ｅｒｌｅｙ（１９９４年8）は、ＲＭの適用後の糸球体濾過率に対する非選択的アデノシンアンタゴニストのテオフィリンの影響を調査し、かつＣＩＮにおけるアデノシンの主な役割を割り当てた。さらに、Ａｒａｋａｗａ（１９９６年9）は、既存の腎機能不全を有する、及び有さない犬における造影剤のイオヘキソールに対する腎反応におけるアデノシンの役割を記載している。Ａｒａｋａｗａは、通常の腎機能において、イオヘキソールは、主にアデノシンＡ２受容体の活性によって腎臓の血管拡張を誘発することを示している。一方で、障害のある腎機能において、イオヘキソールは、Ａ２とＡ１双方の活性を誘発する。Ａｒａｋａｗａは、最初に腎臓の血管拡張と関連させたアデノシンＡ２受容体を、及び腎臓の血行動態の持続した増悪の原因であるアデノシンＡ１受容体を提案している。Ｙａｏ（２０００年10）は、慢性窒素酸化物欠乏症を有するラットにおける放射線造影剤誘発性腎症に対する選択的アデノシンＡ１アンタゴニストＫＷ−３９０２の影響を調査した。Ｙａｏは、Ａ１受容体の活性によるＣＩＮの病因に影響を及ぼす���デノシンを示唆した。Ｇｒｅｉｎｅｒ（２００５年11）は、集中治療患者における放射線造影剤誘発性腎症に対して、別々に及び組み合わせて、テオフィリン及びアセチルシステインに対する影響を研究し、かつＣＩＮにおけるテオフィリンの予防の特性を実証した。Ｌｅｅ（２００６年12）は、腎臓のＡ１アデノシン受容体が、一部分のみ放射線造影剤腎症の病因における原因であると結論を出している。腎臓のＡ１アデノシン受容体を使用した実験においては、ノックアウトマウスが、ＲＭの注射によって誘発された急性腎不全から保護されることを見出した。しかしながら、直接の尿細管毒性は、腎臓のＡ１アデノシン受容体によって調整されないと思われていた。特許出願ＥＰ １ ３８６ ６０９号（ＣＶ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ13）は、利尿、及び利尿との組み合わせでアデノシンＡ１アンタゴニストを含有する腎機能の復元方法を記載している。特許出願ＷＯ ９９／３１１０１号（サウスフロリダ大学14）は、アデノシンＡ１受容体アンダゴニストとしてキサンチン誘導体を開示している。さらに、放射線標識させた誘導体、及び医学的診断の目的のためのアデノシンＡ１受容体アンダゴニストの撮像方法が挙げられている。
【０００４】
発明の概要
Ａ1ＡＲは、以前に、急性腎不全のいくつかの腎毒性型における保護効果を有することが示されている。増加させた腎臓のアデノシンの放出及び腎臓のアデノシン受容体の刺激は、放射線造影剤誘発性急性腎不全の発生における主な原因の一つであることが提案されている。現在、驚くべきことに、特に式Ｉの選択的Ａ１受容体アンダゴニストの投与が、ＣＩＮ発症の危険性、及び／又は放射線造影剤を受ける患者における透析の必要性を妨げることにおいて有益であることが判明した。現在、驚くべきことに、特に式Ｉの選択的Ａ１受容体アンタゴニストの投与が、ＣＩＮ発症のような副作用及び終末器損傷の危険性、並びに／又は放射線造影剤を受ける、患者における透析の必要性を妨げることにおいて有益であることが判明した。
【０００５】
これらの腎疾患を治療する、又は改善するための選択的アデノシンＡ１アンタゴニストで、一定の長期間腎疾患を患う重病患者の特定の集団の治療は、技術水準によって提案される（例えばＷＯ ２００４／０９４４２８号15を参照）。驚くべきことに、特に式Ｉの選択的Ａ１受容体アンタゴニストの投与は、ＣＩＮの発生の危険性、並びに／又は放射線造影剤を受ける健康な患者、並びに既に腎疾患、例えば腎不全及び他の腎疾患を患っている患者を含む患者の全ての集団における透析の必要性を妨げることにおいて有益であることが判明した。
【０００６】
従って、本発明の目的は、哺乳動物及びヒトにおける、少なくとも１つの放射線造影剤によって誘発された腎症の治療のため、血清クレアチニンレベルの増加のため、腎血流の減少のため、並びに放射線造影剤誘発性腎症によって生じる透析の必要の防止のための、薬剤の製造のために少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量を使用することである。
【０００７】
さらに本発明の目的は、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニスト及び放射線造影剤の治療学的有効量を含む医薬組合せ物に関する。
【０００８】
さらに本発明の目的は、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニスト及び放射線造影剤の治療学的有効量を含むキットに関する。
【０００９】
本発明によって使用されうる少なくとも１つのＡ1ＡＲアンタゴニストは、哺乳動物又はヒトにおける、少なくとも１つのＲＭによって誘発される腎症の予防ための薬剤の製造のための、式Ｉ
【化１】
2009541256.tif 000002
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、又は共に場合により置換された複素環を形成し、
Ｒ３は、水素原子、又は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水素原子、又は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、又はＲ４及びＲ５は共に、場合により置換された複素環もしくは場合により置換された炭素環式の環を形成する］で示される化合物、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物からなる群から選択されてよい。
【００１０】
特に、本発明は、４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノールメタンスルホネート、又は（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミドメタンスルホネートと、少なくとも１つのＲＭとの固定組合せ物からなる医薬組合せ物に関する。
【００１１】
本発明によって使用されうる少なくとも１つのＲＭは、ブナヨード（ｂｕｎａｉｏｄ）、ビリグラム（ｂｉｌｉｇｒａｍ）、ビリミロ（ｂｉｌｉｍｉｒｏ）、ビロパーク（ｂｉｌｏｐａｑｕｅ）、クリミル（ｃｈｏｌｉｍｉｌ）、エチオドール（ｅｔｈｉｏｄｏｌ）、ジアトラスト（ｄｉａｔｒａｓｔ）、ジオノシル（ｄｉｏｎｏｓｉｌ）、ファリグノスト（ｆａｌｉｇｎｏｓｔ）、ガドブトロール（ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ）、ガドジアミド、ガドペンテト酸ジメグルミン、ガストログラフィン、ヘキサブリックス（ｈｅｘａｂｒｉｘ）、ヒポジン（ｈｉｐｐｏｄｉｎ）、マンガホジピル（ｍａｎｇａｆｏｄｉｐｉｒ）、アミドトリゾ酸塩、エチオダイズ（ｅｔｈｉｏｄｉｚｅｄ）油、イマゴパーク（ｉｍａｇｏｐａｑｕｅ）、ヨーダミド、ヨージパミド、ヨージキサノール（ｉｏｄｉｘａｎｏｌ）、ヨードフェン（ｉｏｄｏｐｈｅｎｅ）、イオフェンジレート（ｉｏｐｈｅｎｄｙｌａｔｅ）、イオメロン（ｉｏｍｅｒｏｎ）、イオメプロール（ｉｏｍｅｐｒｏｌ）、イオパミドール、ヨーパン酸、イオピペリドール（ｉｏｐｉｐｅｒｉｄｏｌ）、イオフェンジレート（ｉｏｐｈｅｎｄｙｌａｔｅ）、イオプロミド、イオピドール、イオシメノール（ｉｏｓｉｍｅｎｏｌ）、イオタラム酸、イオトロラン、イオベルソール、イオキシラン、イオキサグル酸、イソパーク（ｉｓｏｐａｑｕｅ）、イポダート（ｉｐｏｄａｔｅ）、イオタラム酸ミグルミン、メグルミンアセトリゾエート、メグルミンジアトリゾエート、メトリザミド、ミエロトラスト（ｍｙｅｌｏｔｒａｓｔ）、オムニパーク、オスビル（ｏｓｂｉｌ）、オプチレイ、オプトヨード（ｏｐｔｏｊｏｄ）、オパコロン（ｏｐａｃｏｒｏｎ）、ペルフルトレン（ｐｅｒｆｌｕｔｒｅｎ）、フェノブチオジル、フェンテチオタレインナトリウム（ｐｈｅｎｔｅｔｉｏｔｈａｌｅｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）、プリオダックス（ｐｒｉｏｄａｘ）、プロピリオドン、スキオダン（ｓｋｉｏｄａｎ）、ヨードメタム酸ナトリウム、ジアトリゾエートナトリウム、テレパーク（ｔｅｌｅｐａｑｕｅ）、テリダックス、テトラブロム（ｔｅｔｒａｂｒｏｍ）、トロトラスト、トリオグノスト（ｔｒｉｏｇｎｏｓｔ）、１，３，５−トリ−ｎ−ヘキシル−２，４，６−トリヨードベンゼン、チロパノエート、ビジパークもしくはキセネチックス（ｘｅｎｅｔｉｘ）、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物からなる群から選択されたヨウ化させた、又はガドリニウムを基礎とした放射線造影剤であってよい。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、哺乳動物又はヒトにおける、少なくとも１つの放射線造影剤によって誘発される腎症の予防のための薬剤の製造のための、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニストの治療学的有効量の使用に関する。本発明は、従って、哺乳動物又はヒトにおける、少なくとも１つのＲＭによって誘発される腎症の予防のための薬剤の製造のための、式Ｉ
【化２】
2009541256.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、又は共に場合により置換された複素環を形成し、
Ｒ３は、水素原子、又は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水素原子、又は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、又はＲ４及びＲ５は共に、場合により置換された複素環もしくは場合により置換された炭素環式の環を形成する］で示される少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物の治療学的有効量の使用に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、哺乳動物又はヒトにおける、少なくとも１つの放射線造影剤によって誘発される血清クレアチニンレベルにおける増加の予防のための薬剤の製造のための、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニストの治療学的有効量の使用に関する。本発明は、従って、哺乳動物又はヒトにおける、少なくとも１つの放射線造影剤によって誘発される血清クレアチニンレベルの増加の、有利には、放射線造影剤によって誘発された血清クレアチニンレベルの一時的、持続的又は不可逆性の増加の予防のための薬剤の製造のための、少なくとも１つの前記で定義されたような式Ｉの選択的アデノシンＡ１アンタゴニストの治療学的有効量の使用に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、少なくとも１つの放射線造影剤によって誘発される腎血流の減少の予防のための薬剤の製造のための、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニストの治療学的有効量の使用に関する。本発明は、従って、哺乳動物又はヒトにおける、少なくとも１つの放射線造影剤によって誘発される腎血流の減少の、有利には、放射線造影剤によって誘発される腎血流の一時的、持続的又は不可逆性の減少の予防のための薬剤の製造のための、少なくとも１つの前記で定義されたような式Ｉの選択的アデノシンＡ１アンタゴニストの治療学的有効量の使用に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、哺乳動物又はヒトにおける、放射線造影剤誘発性腎症によって生じる透析の必要性の予防のための薬剤の製造のための、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニストの治療学的有効量の使用に関し、その際ＣＩＮは、一時的、持続的、又は不可逆性であってよい。本発明は、従って、ヒトの又は哺乳動物の患者における透析の、有利には一時的、持続的、又は不可逆性の透析の危険性又は必要性の予防のための薬剤の製造のための、少なくとも１つの前記で定義された式Ｉの選択的アデノシンＡ１アンタゴニストの治療学的有効量の使用に関し、その際該患者は、放射線造影剤を受ける。
【００１６】
本発明はさらに、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト、及び少なくとも１つの放射線造影剤の治療学的有効量の医薬組合せ物に関し、その際、該医薬組合せ物は、ヒト又は哺乳動物への同時の、単独の又は段階的な投与に適している。
【００１７】
さらに、本発明は、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト、及び少なくとも１つの放射線造影剤の治療学的有効量を含むキットに関し、その際、前記医薬組合せ物は、ヒト又は哺乳動物への同時の、単独の又は段階的な投与に適している。
【００１８】
本発明によって使用されうるＡ１ＡＲは、式Ｉ
【化３】
2009541256.tif 000004
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、又は共に場合により置換された複素環を形成し、Ｒ３は、水素原子、又は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水素原子、又は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたアルキルアリール部から選択され、又はＲ４及びＲ５は共に、場合により置換された複素環もしくは場合により置換された炭素環式の環を形成し、
有利には、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されたアルキルから選択され、又は共に場合により置換された複素環を形成し、Ｒ３は、水素原子、又は場合により置換されたアリールであり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン原子又は水素原子から選択され、
さらに有利には、
Ｒ１は、水素原子であり、かつＲ２は、場合により置換されたシクロヘキシル環であり、又はＲ１及びＲ２は共に、場合により置換されたピロリジン環を形成し、Ｒ３は、フェニル環であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素原子である］で示される化合物、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物から選択されてよい。
【００１９】
好ましい一実施態様において、本発明によるＡ１ＡＲｓは、４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノールメタンスルホネート、もしくは（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミドメタンスルホネート、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和混合物から選択されてよい。
【００２０】
本明細書における使用に好適なＡ１ＡＲｓは、国際特許出願ＷＯ ９９／６２５１８号、ＷＯ ０１／３９７７７号、ＷＯ ０２／０５７２６７号及びＷＯ ２００４／０９４４２８号（Ｏｓｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＳｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ15）内で記載されている。
【００２１】
本発明によって使用されうるＲＭは、ブナヨード、ビリグラム、ビリミロ、ビロパーク、クリミル、エチオドール、ジアトラスト、ジオノシル、ファリグノスト、ガドブトロール、ガドジアミド、ガドペンテト酸ジメグルミン、ガストログラフィン、ヘキサブリックス、ヒポジン、マンガホジピル、アミドトリゾ酸塩、エチオダイズ油、イマゴパーク、ヨーダミド、ヨージパミド、ヨージキサノール、ヨードフェン、イオフェンジラート、イオメロン、イオメプロール、イオパミドール、ヨーパン酸、イオピペリドール、イオフェンジラート、イオプロミド、イオピドール、イオシメノール、イオタラム酸、イオトロラン、イオベルソール、イオキシラン、イオキサグル酸、イソパーク、イポダート、イオタラム酸ミグルミン、メグルミンアセトリゾエート、メグルミンジアトリゾエート、メトリザミド、ミエロトラスト、オムニパーク、オスビル、オプチレイ、オプトヨード、オパコロン、ペルフルトレン、フェノブチオジル、フェンテチオタレインナトリウム、プリオダックス、プロピリオドン、スキオダン、ヨードメタム酸ナトリウム、ジアトリゾエートナトリウム、テレパーク、テリダックス、テトラブロム、トロトラスト、トリオグノスト、１，３，５−トリ−ｎ−ヘキシル−２，４，６−トリヨードベンゼン、チロパノエート、ビジパークもしくはキセネチックス、並びに／又はそれらの製剤学的に認容性の塩、及び／又はそれらのプロドラッグ、並びに／又はそれらの溶媒和化合物からなる群から選択されたヨウ化させた、又はガドリニウムを基礎とした放射線造影剤であってよい。
【００２２】
好ましいＲＭは、キセネチックス、オムニパーク又はビジパークを含む。
【００２３】
本明細書における使用に好適なＲＭのいくつかの例（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ｂｒａｃｃｏ ｌｎｄｕｓｔｒｉａ Ｃｈｉｍｉｃａ、カリフォルニア大学、Ｎｙｅｇａａｒｄ、Ｃｏｏｋ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｅｐｒｏｖａ、Ｎｙｃｏｍｅｄ ａｎｄ Ｓａｖａｇ16）は、欧州特許出願ＥＰ ０ ０２２ ７４４号、ＥＰ ０ ０２３ ９９２号、ＥＰ ０ ０２６ ２８１号、ＥＰ ０ ０３３ ４２６号、ＥＰ ０ １０８ ６３８号及びＥＰ ０ ３１７ ４９２号、国際出願ＷＯ ８７／００７５７号及びＷＯ ８９／０８１０１号、米国特許ＵＳ ２，７７６，２４１号、ＵＳ ３，２９０，３６６号、ＵＳ ３，３６０，４３６号及びＵＳ ５，３４９，０８５号、英国出願ＧＢ １ ３２１ ５９１号内に、並びにドイツ特許ＤＥ ２ ５４７ ７８９号、ＤＥ ２ ７２６ １９６号及びＤＥ ２ ９０９ ４３９号内に、ＲＭの群に制限されることなく記載されている。
【００２４】
４−［（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−トランス−シクロヘキサノールメタンスルホネートは、以下で物質１としても略記され、かつ（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミドメタンスルホネートは、以下で物質２としても略記される。
【００２５】
好ましい一実施態様において、本発明は、物質１及びブナヨード、又は物質１及びビリグラム、又は物質１及びビリミロ、又は物質１及びビロパーク、又は物質１及びクリミル、又は物質１及びエチオドール、又は物質１及びジアトラスト、又は物質１及びジオノシル、又は物質１及びファリグノスト、又は物質１及びガドブトロール、又は物質１及びガドジアミド、又は物質１及びガドペンテト酸ジメグルミン、又は物質１及びガストログラフィン、又は物質１及びヘキサブリックス、又は物質１及びヒポジン、又は物質１及びマンガホジピル、又は物質１及びアミドトリゾ酸塩、又は物質１及びエチオダイズ油、又は物質１及びイマゴパーク、又は物質１及びヨーダミド、又は物質１及びヨージパミド、又は物質１及びヨージキサノール、又は物質１及びヨードフェン、又は物質１及びイオフェンジラート、又は物質１及びイオメロン、又は物質１及びイオメプロール、又は物質１及びイオパミドール、又は物質１及びヨーパン酸、又は物質１及びイオピペリドール、又は物質１及びイオフェンジラート、又は物質１及びイオプロミド、又は物質１及びイオピドール、又は物質１及びイオシメノール、又は物質１及びイオタラム酸、又は物質１及びイオトロラン、又は物質１及びイオベルソール、又は物質１及びイオキシラン、又は物質１及びイオキサグル酸、又は物質１及びイソパーク、又は物質１及びイポダート、又は物質１及びイオタラム酸ミグルミン、又は物質１及びメグルミンアセトリゾエート、又は物質１及びメグルミンジアトリゾエート、又は物質１及びメトリザミド、又は物質１及びミエロトラスト、又は物質１及びオムニパーク、又は物質１及びオスビル、又は物質１及びオプチレイ、又は物質１及びオプトヨード、又は物質１及びオパコロン、又は物質１及びペルフルトレン、又は物質１及びフェノブチオジル、又は物質１及びフェンテチオタレインナトリウム、又は物質１及びプリオダックス、又は物質１及びプロピリオドン、又は物質１及びスキオダン、又は物質１及びヨードメタム酸ナトリウム、又は物質１及びジアトリゾエートナトリウム、又は物質１及びテレパーク、又は物質１及びテリダックス、又は物質１及びテトラブロム、又は物質１及びトロトラスト、又は物質１及びトリオグノスト、又は物質１及び１，３，５−トリ−ｎ−ヘキシル−２，４，６−トリヨードベンゼン、又は物質１及びチロパノエート、又は物質１及びビジパーク、又は物質１及びキセネチックスの使用に関する。好ましい一実施態様において、本発明は、物質１及びブナヨード、又は物質１及びビリグラム、又は物質１及びビリミロ、又は物質１及びビロパーク、又は物質１及びクリミル、又は物質１及びエチオドール、又は物質１及びジアトラスト、又は物質１及びジオノシル、又は物質１及びファリグノスト、又は物質１及びガドブトロール、又は物質１及びガドジアミド、又は物質１及びガドペンテト酸ジメグルミン、又は物質１及びガストログラフィン、又は物質１及びヘキサブリックス、又は物質１及びヒポジン、又は物質１及びマンガホジピル、又は物質１及びアミドトリゾ酸塩、又は物質１及びエチオダイズ油、又は物質１及びイマゴパーク、又は物質１及びヨーダミド、又は物質１及びヨージパミド、又は物質１及びヨージキサノール、又は物質１及びヨードフェン、又は物質１及びイオフェンジラート、又は物質１及びイオメロン、又は物質１及びイオメプロール、又は物質１及びイオパミドール、又は物質１及びヨーパン酸、又は物質１及びイオピペリドール、又は物質１及びイオフェンジラート、又は物質１及びイオプロミド、又は物質１及びイオピドール、又は物質１及びイオシメノール、又は物質１及びイオタラム酸、又は物質１及びイオトロラン、又は物質１及びイオベルソール、又は物質１及びイオキシラン、又は物質１及びイオキサグル酸、又は物質１及びイソパーク、又は物質１及びイポダート、又は物質１及びイオタラム酸ミグルミン、又は物質１及びメグルミンアセトリゾエート、又は物質１及びメグルミンジアトリゾエート、又は物質１及びメトリザミド、又は物質１及びミエロトラスト、又は物質１及びオムニパーク、又は物質１及びオスビル、又は物質１及びオプチレイ、又は物質１及びオプトヨード、又は物質１及びオパコロン、又は物質１及びペルフルトレン、又は物質１及びフェノブチオジル、又は物質１及びフェンテチオタレインナトリウム、又は物質１及びプリオダックス、又は物質１及びプロピリオドン、又は物質１及びスキオダン、又は物質１及びヨードメタム酸ナトリウム、又は物質１及びジアトリゾエートナトリウム、又は物質１及びテレパーク、又は物質１及びテリダックス、又は物質１及びテトラブロム、又は物質１及びトロトラスト、又は物質１及びトリオグノスト、又は物質１及び１，３，５−トリ−ｎ−ヘキシル−２，４，６−トリヨードベンゼン、又は物質１及びチロパノエート、又は物質１及びビジパーク、又は物質１及びキセネチックスの医薬組合せ物に関する。好ましい一実施態様において、本発明は、物質１及びブナヨード、又は物質１及びビリグラム、又は物質１及びビリミロ、又は物質１及びビロパーク、又は物質１及びクリミル、又は物質１及びエチオドール、又は物質１及びジアトラスト、又は物質１及びジオノシル、又は物質１及びファリグノスト、又は物質１及びガドブトロール、又は物質１及びガドジアミド、又は物質１及びガドペンテト酸ジメグルミン、又は物質１及びガストログラフィン、又は物質１及びヘキサブリックス、又は物質１及びヒポジン、又は物質１及びマンガホジピル、又は物質１及びアミドトリゾ酸塩、又は物質１及びエチオダイズ油、又は物質１及びイマゴパーク、又は物質１及びヨーダミド、又は物質１及びヨージパミド、又は物質１及びヨージキサノール、又は物質１及びヨードフェン、又は物質１及びイオフェンジラート、又は物質１及びイオメロン、又は物質１及びイオメプロール、又は物質１及びイオパミドール、又は物質１及びヨーパン酸、又は物質１及びイオピペリドール、又は物質１及びイオフェンジラート、又は物質１及びイオプロミド、又は物質１及びイオピドール、又は物質１及びイオシメノール、又は物質１及びイオタラム酸、又は物質１及びイオトロラン、又は物質１及びイオベルソール、又は物質１及びイオキシラン、又は物質１及びイオキサグル酸、又は物質１及びイソパーク、又は物質１及びイポダート、又は物質１及びイオタラム酸ミグルミン、又は物質１及びメグルミンアセトリゾエート、又は物質１及びメグルミンジアトリゾエート、又は物質１及びメトリザミド、又は物質１及びミエロトラスト、又は物質１及びオムニパーク、又は物質１及びオスビル、又は物質１及びオプチレイ、又は物質１及びオプトヨード、又は物質１及びオパコロン、又は物質１及びペルフルトレン、又は物質１及びフェノブチオジル、又は物質１及びフェンテチオタレインナトリウム、又は物質１及びプリオダックス、又は物質１及びプロピリオドン、又は物質１及びスキオダン、又は物質１及びヨードメタム酸ナトリウム、又は物質１及びジアトリゾエートナトリウム、又は物質１及びテレパーク、又は物質１及びテリダックス、又は物質１及びテトラブロム、又は物質１及びトロトラスト、又は物質１及びトリオグノスト、又は物質１及び１，３，５−トリ−ｎ−ヘキシル−２，４，６−トリヨードベンゼン、又は物質１及びチロパノエート、又は物質１及びビジパーク、又は物質１及びキセネチックスを含有するキットに関する。
【００２６】
好ましい一実施態様において、本発明は、物質２及びブナヨード、又は物質２及びビリグラム、又は物質２及びビリミロ、又は物質２及びビロパーク、又は物質２及びクリミル、又は物質２及びエチオドール、又は物質２及びジアトラスト、又は物質２及びジオノシル、又は物質２及びファリグノスト、又は物質２及びガドブトロール、又は物質２及びガドジアミド、又は物質２及びガドペンテト酸ジメグルミン、又は物質２及びガストログラフィン、又は物質２及びヘキサブリックス、又は物質２及びヒポジン、又は物質２及びマンガホジピル、又は物質２及びアミドトリゾ酸塩、又は物質２及びエチオダイズ油、又は物質２及びイマゴパーク、又は物質２及びヨーダミド、又は物質２及びヨージパミド、又は物質２及びヨージキサノール、又は物質２及びヨードフェン、又は物質２及びイオフェンジラート、又は物質２及びイオメロン、又は物質２及びイオメプロール、又は物質２及びイオパミドール、又は物質２及びヨーパン酸、又は物質２及びイオピペリドール、又は物質２及びイオフェンジラート、又は物質２及びイオプロミド、又は物質２及びイオピドール、又は物質２及びイオシメノール、又は物質２及びイオタラム酸、又は物質２及びイオトロラン、又は物質２及びイオベルソール、又は物質２及びイオキシラン、又は物質２及びイオキサグル酸、又は物質２及びイソパーク、又は物質２及びイポダート、又は物質２及びイオタラム酸ミグルミン、又は物質２及びメグルミンアセトリゾエート、又は物質２及びメグルミンジアトリゾエート、又は物質２及びメトリザミド、又は物質２及びミエロトラスト、又は物質２及びオムニパーク、又は物質２及びオスビル、又は物質２及びオプチレイ、又は物質２及びオプトヨード、又は物質２及びオパコロン、又は物質２及びペルフルトレン、又は物質２及びフェノブチオジル、又は物質２及びフェンテチオタレインナトリウム、又は物質２及びプリオダックス、又は物質２及びプロピリオドン、又は物質２及びスキオダン、又は物質２及びヨードメタム酸ナトリウム、又は物質２及びジアトリゾエートナトリウム、又は物質２及びテレパーク、又は物質２及びテリダックス、又は物質２及びテトラブロム、又は物質２及びトロトラスト、又は物質２及びトリオグノスト、又は物質２及び１，３，５−トリ−ｎ−ヘキシル−２，４，６−トリヨードベンゼン、又は物質２及びチロパノエート、又は物質２及びビジパーク、又は物質２及びキセネチックスの使用に関する。好ましい一実施態様において、本発明は、物質２及びブナヨード、又は物質２及びビリグラム、又は物質２及びビリミロ、又は物質２及びビロパーク、又は物質２及びクリミル、又は物質２及びエチオドール、又は物質２及びジアトラスト、又は物質２及びジオノシル、又は物質２及びファリグノスト、又は物質２及びガドブトロール、又は物質２及びガドジアミド、又は物質２及びガドペンテト酸ジメグルミン、又は物質２及びガストログラフィン、又は物質２及びヘキサブリックス、又は物質２及びヒポジン、又は物質２及びマンガホジピル、又は物質２及びアミドトリゾ酸塩、又は物質２及びエチオダイズ油、又は物質２及びイマゴパーク、又は物質２及びヨーダミド、又は物質２及びヨージパミド、又は物質２及びヨージキサノール、又は物質２及びヨードフェン、又は物質２及びイオフェンジラート、又は物質２及びイオメロン、又は物質２及びイオメプロール、又は物質２及びイオパミドール、又は物質２及びヨーパン酸、又は物質２及びイオピペリドール、又は物質２及びイオフェンジラート、又は物質２及びイオプロミド、又は物質２及びイオピドール、又は物質２及びイオシメノール、又は物質２及びイオタラム酸、又は物質２及びイオトロラン、又は物質２及びイオベルソール、又は物質２及びイオキシラン、又は物質２及びイオキサグル酸、又は物質２及びイソパーク、又は物質２及びイポダート、又は物質２及びイオタラム酸ミグルミン、又は物質２及びメグルミンアセトリゾエート、又は物質２及びメグルミンジアトリゾエート、又は物質２及びメトリザミド、又は物質２及びミエロトラスト、又は物質２及びオムニパーク、又は物質２及びオスビル、又は物質２及びオプチレイ、又は物質２及びオプトヨード、又は物質２及びオパコロン、又は物質２及びペルフルトレン、又は物質２及びフェノブチオジル、又は物質２及びフェンテチオタレインナトリウム、又は物質２及びプリオダックス、又は物質２及びプロピリオドン、又は物質２及びスキオダン、又は物質２及びヨードメタム酸ナトリウム、又は物質２及びジアトリゾエートナトリウム、又は物質２及びテレパーク、又は物質２及びテリダックス、又は物質２及びテトラブロム、又は物質２及びトロトラスト、又は物質２及びトリオグノスト、又は物質２及び１，３，５−トリ−ｎ−ヘキシル−２，４，６−トリヨードベンゼン、又は物質２及びチロパノエート、又は物質２及びビジパーク、又は物質２及びキセネチックスの医薬組合せ物に関する。好ましい一実施態様において、本発明は、物質２及びブナヨード、又は物質２及びビリグラム、又は物質２及びビリミロ、又は物質２及びビロパーク、又は物質２及びクリミル、又は物質２及びエチオドール、又は物質２及びジアトラスト、又は物質２及びジオノシル、又は物質２及びファリグノスト、又は物質２及びガドブトロール、又は物質２及びガドジアミド、又は物質２及びガドペンテト酸ジメグルミン、又は物質２及びガストログラフィン、又は物質２及びヘキサブリックス、又は物質２及びヒポジン、又は物質２及びマンガホジピル、又は物質２及びアミドトリゾ酸塩、又は物質２及びエチオダイズ油、又は物質２及びイマゴパーク、又は物質２及びヨーダミド、又は物質２及びヨージパミド、又は物質２及びヨージキサノール、又は物質２及びヨードフェン、又は物質２及びイオフェンジラート、又は物質２及びイオメロン、又は物質２及びイオメプロール、又は物質２及びイオパミドール、又は物質２及びヨーパン酸、又は物質２及びイオピペリドール、又は物質２及びイオフェンジラート、又は物質２及びイオプロミド、又は物質２及びイオピドール、又は物質２及びイオシメノール、又は物質２及びイオタラム酸、又は物質２及びイオトロラン、又は物質２及びイオベルソール、又は物質２及びイオキシラン、又は物質２及びイオキサグル酸、又は物質２及びイソパーク、又は物質２及びイポダート、又は物質２及びイオタラム酸ミグルミン、又は物質２及びメグルミンアセトリゾエート、又は物質２及びメグルミンジアトリゾエート、又は物質２及びメトリザミド、又は物質２及びミエロトラスト、又は物質２及びオムニパーク、又は物質２及びオスビル、又は物質２及びオプチレイ、又は物質２及びオプトヨード、又は物質２及びオパコロン、又は物質２及びペルフルトレン、又は物質２及びフェノブチオジル、又は物質２及びフェンテチオタレインナトリウム、又は物質２及びプリオダックス、又は物質２及びプロピリオドン、又は物質２及びスキオダン、又は物質２及びヨードメタム酸ナトリウム、又は物質２及びジアトリゾエートナトリウム、又は物質２及びテレパーク、又は物質２及びテリダックス、又は物質２及びテトラブロム、又は物質２及びトロトラスト、又は物質２及びトリオグノスト、又は物質２及び１，３，５−トリ−ｎ−ヘキシル−２，４，６−トリヨードベンゼン、又は物質２及びチロパノエート、又は物質２及びビジパーク、又は物質２及びキセネチックスを含有するキットに関する。
【００２７】
薬剤又は薬理学的活性剤の"治療学的有効量"に関しては、非毒性だが、しかし所望の効果を提供する薬剤又は作用剤の十分な量を意味する。本発明の併用治療において、前記組合せ物の一成分の"治療学的有効量"は、該組合せ物の他の成分との組合せで使用される場合に所望の効果を提供する有効な化合物の量である。"有効"である量は、個人の年齢及び一般的な条件、特定の一つの活性剤又は複数の活性剤等に依存して、被験者間を変動する。従って、正確な"治療学的有効量"を規定することは、常に可能ではない。しかしながら、あらゆる個人の場合における適切な"治療学的有効量"は、常用の実験を使用して当業者によって決定されてよい。
【００２８】
少なくとも１つのＲＭは、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの血漿レベルが、濃度１０〜５００ｎｇ／ｍｌに達するまで、以前に投与されない。本発明は、１０〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲内にある、あらゆる任意濃度又は濃度範囲にも関する。好ましい一実施態様において、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニストは、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、及び５００ｎｇ／ｍｌの濃度、及び２つの前述した濃度値によって規定されたあらゆる範囲にある、あらゆる任意濃度又は濃度範囲を有し、その際前記範囲の下限は、低い値によって規定され、かつ前記範囲の上限は、高い値によって規定され、例えば１１０〜１８０ｎｇ／ｍｌ、３７０〜３９０ｎｇ／ｍｌ、１０〜１５０ｎｇ／ｍｌ等の範囲である。従って、本発明は、前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量が、血漿レベル濃度１０〜５００ｎｇ／ｍｌ、有利には２０〜４００ｎｇ／ｍｌ、より有利には３０〜３００ｎｇ／ｍｌを提供するために十分であるまで、以前に投与されない少なくとも１つの放射線造影剤を含有する使用に関する。従って、本発明は、前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量が、血漿レベル濃度１０〜５００ｎｇ／ｍｌ、有利には２０〜４００ｎｇ／ｍｌ、より有利には３０〜３００ｎｇ／ｍｌを提供するために十分であるまで、以前に投与されない少なくとも１つの放射線造影剤を含有する医薬組合せ物に関する。さらに、本発明は、前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量が、血漿レベル濃度１０〜５００ｎｇ／ｍｌ、有利には２０〜４００ｎｇ／ｍｌ、より有利には３０〜３００ｎｇ／ｍｌを提供するために十分であるまで、以前に投与されない少なくとも１つの放射線造影剤を含有する使用に関する。さらに、本発明は、前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量が、血漿レベル濃度１０〜５００ｎｇ／ｍｌ、有利には２０〜４００ｎｇ／ｍｌ、より有利には３０〜３００ｎｇ／ｍｌを提供するために十分であるまで、以前に投与されない少なくとも１つの放射線造影剤を含有する医薬組合せ物に関する。
【００２９】
少なくとも１つの選択的Ａ１アデノシンアンタゴニストの維持投与量の適用時間は、濃度１０〜５００ｎｇ／ｍｌに対する少なくとも１つの選択的Ａ１アデノシンアンタゴニストの血漿レベルを維持するために十分である。少なくとも１つの選択的Ａ１アデノシンアンタゴニストの特定の血漿レベルを達する及び維持するために投与される少なくとも１つの選択的Ａ１アデノシンアンタゴニストの量は、患者に投与される特定の投与量に対応する。当業者は、特定の患者のための適切な投与量を選択することができる。本発明は、１０〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲内にある、あらゆる任意濃度又は濃度範囲にも関する。好ましい一実施態様において、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニストは、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、及び５００ｎｇ／ｍｌの濃度、及び２つの前述した濃度値によって規定されたあらゆる範囲にある、あらゆる任意濃度又は濃度範囲を有し、その際前記範囲の下限は、低い値によって規定され、かつ前記範囲の上限は、高い値によって規定され、例えば１０〜１８０ｎｇ／ｍｌ、３２０〜３９０ｎｇ／ｍｌ、１００〜１５０ｎｇ／ｍｌ等の範囲である。
【００３０】
少なくとも１つの選択的Ａ１アデノシンアンタゴニストの維持投与量の適用時間は、濃度１０〜５００ｎｇ／ｍｌに対して少なくとも１つの選択的Ａ１アデノシンアンタゴニストの血漿レベルを維持する０．１〜４８時間である。本発明はさらに、０．１〜４８時間の時間内にあるあらゆる任意の時間間隔の期間に関する。好ましい一実施態様において、維持投与量の投与時間は、０．１、０．３、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５，６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３１．５、３２、３２．５、３３、３３．５、３４、３４．５、３５、３５．５、３６、３６．５、３７、３７．５、３８、３８．５、３９、３９．５、４０、４０．５、４１、４１．５、４２、４２．５、４３、４３．５、４４、４４．５、４５、４５．５、４６、４６．５、４７、４７．５及び４８時間、及び前述した２つの時間値によって規定されるあらゆる範囲内にあるあらゆる任意期間であり、その際前記範囲の下限は、低い値によって規定され、かつ前記範囲の上限は、高い値によって規定され、例えば１〜２時間、０．１〜１０時間、０．２〜６時間、２〜４５時間、９．５〜３５時間等の範囲である。
【００３１】
少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストは、負荷投与に引き続き維持投与において静脈内に投与されてよく、かつ少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニスト負荷投与量が、前記の少なくとも１つの放射線造影剤の投与の、５〜２５分前の時間で投与され、かつ少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの維持投与量が、前記の少なくとも１つの選択的Ａ１受容体アンタゴニストの負荷投与の投与に引き続き４８時間までの期間にわたって、好ましい一実施態様においては、０．１、０．３、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５，６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３１．５、３２、３２．５、３３、３３．５、３４、３４．５、３５、３５．５、３６、３６．５、３７、３７．５、３８、３８．５、３９、３９．５、４０、４０．５、４１、４１．５、４２、４２．５、４３、４３．５、４４、４４．５、４５、４５．５、４６、４６．５、４７、４７．５及び４８時間までの期間にわたって投与される。本発明は、前記の少なくとも１つの放射線造影剤の投与の５〜２５分前の時間の範囲内にあるあらゆる任意の時間間隔の期間に関し、かつ少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの維持投与量が、前記の少なくとも１つの選択的Ａ１受容体アンタゴニストの負荷投与の投与に続いて４８時間までの期間にわたって、好ましい一実施態様においては、０．１、０．３、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５，６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３１．５、３２、３２．５、３３、３３．５、３４、３４．５、３５、３５．５、３６、３６．５、３７、３７．５、３８、３８．５、３９、３９．５、４０、４０．５、４１、４１．５、４２、４２．５、４３、４３．５、４４、４４．５、４５、４５．５、４６、４６．５、４７、４７．５及び４８時間までの期間にわたって投与される。好ましい一実施態様において、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストは、前記の少なくとも１つの放射線造影剤の投与の、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４及び２５分前、並びに前述された２つの分値によって規定されたあらゆる範囲内にあるあらゆる任意の期間で静脈内に投与されてよく、その際前記範囲の下限は、低い値によって規定され、前記範囲の上限は、高い値によって規定され、例えば１０〜１８分、２０〜２５分、１２〜１５分等の範囲であって、かつ少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの維持投与量は、前記の少なくとも１つの選択的Ａ１受容体アンタゴニストの負荷投与の投与後４８時間までの時間にわたって、好ましい一実施態様においては、０．１、０．３、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５，６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３１．５、３２、３２．５、３３、３３．５、３４、３４．５、３５、３５．５、３６、３６．５、３７、３７．５、３８、３８．５、３９、３９．５、４０、４０．５、４１、４１．５、４２、４２．５、４３、４３．５、４４、４４．５、４５、４５．５、４６、４６．５、４７、４７．５及び４８時間までの時間にわたって投与される。本発明は、従って、前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量を負荷投与に引き続き維持投与において静脈内に投与されることを含む使用であって、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの付加投与量が、前記の少なくとも１つの放射線造影剤の投与の５〜２５分前、有利には１０〜２０分前、より有利には１３〜１７分前、より有利には１５分前の時間で投与され、かつ少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの維持投与量が、前記の少なくとも１つの選択的Ａ１受容体アンタゴニストの負荷投与の投与に引き続き４８時間までの期間にわたり投与されることを含む使用に関する。本発明は、従って、さらに、負荷投与に引き続き維持投与において静脈内に投与されるべき前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量を含む医薬組合せ物であって、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの付加投与量が、前記の少なくとも１つの放射線造影剤の投与の５〜２５分前、有利には１０〜２０分前、より有利には１３〜１７分前、より有利には１５分前の時間で投与され、かつ少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの維持投与量が、前記の少なくとも１つの選択的Ａ１受容体アンタゴニストの負荷投与の投与に引き続き４８時間までの期間にわたり投与される医薬組合せ物に関する。本発明は、従って、さらに、負荷投与に引き続き維持投与において静脈内に投与されるべき前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量を含むキットであって、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの付加投与量が、前記の少なくとも１つの放射線造影剤の投与の５〜２５分前、有利には１０〜２０分前、より有利には１３〜１７分前、より有利には１５分前の時間で投与され、かつ少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの維持投与量が、前記の少なくとも１つの選択的Ａ１受容体アンタゴニストの負荷投与の投与に引き続き４８時間までの期間にわたり投与されるキットに関する。
【００３２】
本発明は、本発明の広範囲において、それ自体変化してよい、特定の剤形、キャリヤー、賦形剤等に制限されない。本明細書において使用される専門用語は、特定の実施態様のみを記載する目的であるとも理解され、かつ制限されることを意図しない。
【００３３】
本発明の明細書及び付属の請求項において使用される、単数形"ａ"、"ａｎ"及び"ｔｈｅ"は、特に記載内容が明確に指示しない限り、複数の参照を含むことを注意しなければならない。
【００３４】
従って、例えば、"一つの治療学的有効剤"に関しては、単独の作用剤、並びに組合せで２つ以上の種々の作用剤を含み、かつ"一つのキャリヤー"に関しては、２つ以上のキャリヤーの混合物、並びに単独のキャリヤー等を含む。
【００３５】
"Ａ１ＡＲ""選択的アデノシンＡ１アンタゴニスト"及び"選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニスト"の用語は、所望の薬理学の、生理学の効果を含む化合物を言及するために本明細書において区別なく使用される。
【００３６】
少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１アンタゴニストは、経口的に及び／又は静脈内に投与されてよい。従って、本発明は、経口的に、有利には長期間放出する配合物で、少なくとも１つの放射線造影剤の投与前に投与される、前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量を含有する使用に関する。
【００３７】
従って、本発明は、前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量を負荷投与に引き続き維持投与において静脈内に投与されることを含む使用であって、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの負荷投与量が、前記の少なくとも１つの放射線造影剤の投与の５〜２５分前、有利には１０〜２０分前、より有利には１３〜１７分前、より有利には１５分前の時間で投与され、かつ少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの維持投与量が、前記の少なくとも１つの選択的Ａ１受容体アンタゴニストの負荷投与の投与に引き続き４８時間までの期間にわたり投与されることを含む使用に関する。
【００３８】
従って、本発明は、経口的に、有利には長期間放出する配合物で、少なくとも１つの放射線造影剤の投与前に投与される、前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量を含有する医薬組合せ物に関する。
【００３９】
従って、本発明は、負荷投与に引き続き維持投与において静脈内に投与されるべき前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量を含む医薬組合せ物であって、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの負荷投与量が、少なくとも１つの放射線造影剤の投与の５〜２５分前、有利には１０〜２０分前、より有利には１３〜１７分前、より有利には１５分前の時間で投与され、かつ少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの維持投与量が、少なくとも１つの選択的Ａ１受容体アンタゴニストの負荷投与の投与に引き続き４８時間までの期間にわたり投与される医薬組合せ物に関する。
【００４０】
従って、本発明は、経口的に、有利には長時間放出する配合物で、少なくとも１つの放射線造影剤の投与前に投与される、前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量を含有するキットに関する。
【００４１】
従って、本発明は、負荷投与に引き続き維持投与において静脈内に投与されるべき前記の少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの治療学的有効量を含むキットであって、少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの負荷投与量が、前記の少なくとも１つの放射線造影剤の投与の５〜２５分前、有利には１０〜２０分前、より有利には１３〜１７分前、より有利には１５分前の時間で投与され、かつ少なくとも１つの選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストの維持投与量が、前記の少なくとも１つの選択的Ａ１受容体アンタゴニストの負荷投与の投与に引き続き４８時間までの期間にわたり投与されるキットに関する。
【００４２】
"静脈内に"という用語は、腸管外適用の形の群を制限することなく、静脈及び動脈内への注射又は注入を含む腸管外適用に関している。
【００４３】
"経口的に"という用語は、腸内適用の形の群を制限することなく、例えば錠剤、点滴剤、丸剤、カプセル剤、ペレット剤、顆粒剤などの口腔による適用を含む腸内適用に関している。
【００４４】
"長時間放出"は、製剤学的な剤形に関する。"長時間"という用語は、制限されることなく、例えば"持続的"、"遅延"、"保持性"及び"続発性"の剤形を含む。
【００４５】
"容器"という用語は、医薬品のための気密密閉の貯蔵箱を言う。これは、貯蔵箱の群を制限することなく、例えばアンプル、バイアル、フラスコ、ディスペンサー、シリンジ等のような液状医薬品のための貯蔵箱、並びに例えばブリスター、カプセル等のような固形医薬品のための貯蔵箱を含む。
【００４６】
本明細書において使用される"不可逆性の"という用語は、"永続性"という用語と区別することなく使用されうる。
【００４７】
"製剤学的に認容性のキャリヤー"、"製剤学的に認容性の助剤"又は"製剤学的に認容性の塩"の詳説におけるような"製剤学的に認容性の"に関しては、本明細書において、生物学的ではない、又はそうでなければ望ましくない材料を意味し、すなわち、該材料は、あらゆる望ましくない生物学的効果、又は該物質が含まれている組合せ物のあらゆる他の成分のいずれかと有害な方法で相互作用を生じない、患者に投与される医薬組合せ物中に取り込まれてよい。"薬理学的活性"の誘導体又は代謝産物におけるような"薬理学的活性"は、親化合物のような薬理学的活性のいくつかのタイプを有し、量でほぼ当量の誘導体又は代謝産物に関する。"製剤学的に認容性"という用語が、活性剤の誘導体を言及するために使用される場合に、前記化合物が、薬理学的活性があり、さらに、すなわち放射線造影剤誘発性腎症の治療のために治療学的に有効であることが理解されるべきである。
【００４８】
本明細書において使用される"キャリヤー"又は"製剤学的に認容性の助剤"は、薬剤投与に好適な従来の製剤学的に認容性の賦形剤材料に関し、かつ非毒性であり、及び医薬組合せ物の他の成分又は有害な方法での薬物送達系と相互作用のない、当業者に公知のあらゆるかかる材料を含む。
【００４９】
本明細書において使用されるように、"含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）"及び"含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）"という用語は、それらの開かれた、制限されない意味で本明細書において使用される。
【００５０】
本明細書において使用される"プロドラッグ"という用語は、患者に投与した後で、化学又は生理学的方法によって生体内で放出する薬物前駆体である本発明の化合物の誘導体を示す。本明細書において使用されているように、"プロドラッグ"という用語は、代謝産物前駆体を含む。特に、プロドラッグは、官能基が生理学的条件下で、生体内で付着されてよい追加の構成成分を運搬し、それによって化合物の有効成分を放出する本発明の化合物の誘導体である（例えば、生理的ｐＨの状態で、又は酵素作用によって、プロドラッグが、所望の剤形に変換される）。プロドラッグは、いくつかの障壁を親薬剤分子の有用性に対して克服するために使用される薬剤分子の生体可逆性誘導体である。該障壁は、制限されない限り、溶解性、透過性、安定性、前全身性代謝及び標的制限（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、１９８５年17）を有する。プロドラッグ、すなわち、あらゆる公知の経路によってヒトに投与される場合の化合物は、本発明にある、式Ｉを有する化合物に代謝される。
【００５１】
"製剤学的に認容性の塩"という用語は、本発明の化合物を投与される被験者に対して、薬理学的に許容であり、かつ実質的に非毒性である塩の形に関する。有利には、製剤学的に認容性の塩は、メタンスルホン酸塩である。
【００５２】
"溶媒和化合物"という用語は、好適な有機溶剤分子とＡ１ＡＲの分子又はイオンとの会合に関係する。本明細書において使用されるように、"溶媒和化合物"という用語は、式Ｉの化合物の溶剤分子の副分子の確定数を有する安定した溶媒和化合物と、それほど安定しておらず、かつＡ１ＡＲの溶剤分子の副分子の変数を有する封入複合体との双方に関する。
【００５３】
本明細書において使用される"治療"という用語は、症状の激しさ及び／又は頻度、症状の消失及び／又は潜在的な原因、症状の発症の防止及び／又はそれらの潜在的な原因、並びに損傷の改善又は矯正における低減に関する。従って、例えば、患者の"治療"は、罹患しやすい個人における特定の疾患又は不都合な生理学的事象の防止、並びに臨床上症候性の個人の治療を含む。
【００５４】
放射線造影剤によって誘発される"血清クレアチニンレベルの増加"は、一時的、持続的又は不可逆性、有利には一時的であってよい。成人男性における血清クレアチニンレベルのための参照値（http://www.rnceus.com/renal/renalcreat.html 18を参照）は、およそ０．８〜１．４ｍｇ／ｄｌであり、成人女性においては０．６〜１．１ｍｇ／ｄｌ、子供においては０．２〜１．０ｍｇ／ｄｌである。血清クレアチニンレベルにおける、参照値から２５％〜５０％、又はさらに高い増加の任意の範囲の値は、ＣＩＮを規定する。血清クレアチンレベルにおける２５〜７０％の範囲内の任意の値の増加は、ＣＩＮを規定する。測定可能な生理学的パラメータとしての"血清クレアチニンの増加"は、当業者によって良く理解される病状を定義する。好ましい一実施態様において、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５及び７０％、及び２つの前述した値によって規定されたあらゆる範囲にある、あらゆる任意の範囲の増加は、ＣＩＮを定義し、その際前記範囲の下限は、低い値によって規定され、かつ前記範囲の上限は、高い値によって規定され、例えば２５〜３０％、２５〜３５％、３０〜６０％等の範囲である。この定義は、ある程度、血清クレアチニンレベルの一時的、持続的又は不可逆性の上昇の原因となってよい。
【００５５】
放射線造影剤によって誘導される"腎血流の減少"は、一時的、持続的又は不可逆性、有利には一時的であってよい。腎臓における血流のための参照値は、毎分心拍出量の約２０％であり、従って、健康なヒトにおいて１０００ｍｌ／ｍｉｎである。腎血流における、参照値から２０％〜８０％、又はさらに高い減少の任意の範囲の値は、ＣＩＮを規定する。腎血流における２０〜８０％の範囲内の任意の値の減少は、ＣＩＮを規定する。測定可能な血行動態のパラメータとしての"腎血流の減少"は、当業者によって良く理解される病状を定義する。好ましい一実施態様において、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５及び９０％、及び２つの前述した値によって規定されたあらゆる範囲にあるあらゆる任意の範囲の減少は、ＣＩＮを定義し、その際前記範囲の下限は、低い値によって規定され、かつ前記範囲の上限は、高い値によって規定され、例えば２５〜３０％、２０〜３５％、３０〜６０％等の範囲である。この定義は、ある程度、腎血流値の一時的、持続的又は不可逆性の低下の原因となってよい。
【００５６】
前記の腎血流は、腎血流、及び腎血流抵抗を決定するためにＭＲＩ（核磁気共鳴映像法）技術を、並びにＰＡＨ（パラアミノ馬尿酸）注入技術を使用して測定される。
【００５７】
記載されたあらゆるＡ１ＡＲは、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、生体物質類似体、溶媒和化合物などの形で投与されてよく、その際、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、生体物質類似体、又は溶媒和化合物は、本発明の記載内容において、製剤学的に認容性、及び薬理学的活性であることが提供されてよい。塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、生体物質類似体、溶媒和化合物、及び活性剤の他の誘導体は、合成有機化学の当業者に公知の標準の方法を使用して製造されて良く、かつ例えばＪ．Ｍａｒｃｈ（１９９２年19）によって記載されている。
【００５８】
特定の一実施態様において、本発明は、１つの分離容器において少なくとも１つのＡ１ＡＲを含有する医薬品剤形を、及び２番目の分離容器において少なくとも１つのＲＭを含有する医薬品剤形を含有する、組合せで使用するための単独包装の医薬品剤形において分離容器を含むキットにも関する。該キットの形は、分離成分が、種々の剤形で投与され、又は種々の投与間隔で投与されるべきである場合に制限されずに、特に有利である。選択的アデノシンＡ１の剤形は、有利に溶液及び懸濁液のような注射可能な製剤であってよい。該キットは、さらに、典型的に、添付文書、ラベル上、及び／又はキットの他の構成部品上で指示を記載される指示を含んでよく、かつ静脈内の剤形は、本明細書において記載されている。それぞれの剤形は、個々に収容されてよい。本発明のキットは、典型的に、個々のキットの構成部品、すなわち、剤形、容器の手段、及び使用のために記載された指示を包装するための手段を有しても良い。
【００５９】
Ａ１ＡＲの治療学的有効量が、前記で強調されているような形で投与されることが好ましい。しかしながら、いくつかの場合において、患者は、Ａ１ＡＲの治療学的有効量及びＲＭを、それ自身分離した剤形、又は２つ以上の本発明の治療学的に有効なＡ１ＡＲｓを含む個々の"組合せた"剤形の組合せ物で、それぞれ与えられて良い。分離した剤形が使用される場合に、前記のＡ１ＡＲ及びＲＭは、実質的に同一の時間で（同時に）、又は単独にずらした時間で（連続して）投与されうる。最適な有益効果は、Ａ１ＡＲ剤の活性血漿レベル濃度が、ＲＭの投与の間、維持される場合に得られる。前記の最適な有益効果は、負荷投与に引き続き維持投与の適用によって達成されうる。該負荷投与は、血漿レベルを非常に早く増加する一方で、維持投与は、得られた血漿レベルを維持する。しかしながら、すべてのＡ１ＡＲ及びＲＭを含有する形が、非常に好ましい。かかる剤形は、患者のための便利さ及び簡単さを提供し、従って患者の応諾の機会を増加する。２つ以上の活性剤が、組合せて共に使用されるために、それぞれの作用剤の有効性、及びお互いの組合せによって得られる相互作用の効果は、考慮に入れられるべきでもある。それらの要因の考慮は、治療学的に有効な又は予防の有効な投与量を決定するための、通常の熟練した臨床医の範囲内にある。
【００６０】
"アルキル"という用語は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基の遊離基に関する。さらにアルキルという用語は、さらに炭化水素主鎖、例えば酸素、窒素、硫黄又はリン原子の１つ以上の炭素を置き換えた酸素、窒素、硫黄又はリン原子を含みうるアルキル基を含む。好ましい実施態様において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その主鎖における３０個以下の炭素原子（例えば直鎖についてＣ1〜Ｃ30、分枝鎖についてＣ3〜Ｃ30）、及びより有利には２０個以下を有し、例えば一実施態様においては、"アルキル"は、Ｃ1〜Ｃ6、又は他の一実施態様においては、Ｃ1〜Ｃ4であってよい。同様に、一実施態様において、シクロアルキルは、それらの環状構造において４〜１０個の炭素原子を有し、かつ他の一実施態様においては、シクロアルキルは、それらの環状構造において５〜７個の炭素原子、例えば、環状構造において５、６又は７個の炭素を有する。さらに、明細書及び請求項において使用される"場合により置換されたアルキル"という用語は、"置換されていないアルキル"及び"置換されたアルキル"の双方を含むことを意図し、後者は、炭化水素主鎖の１個以上の炭素を水素で置き換える置換基を有するアルキル部を言う。かかる置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくは複素環式芳香族の部分を含みうる。炭化水素鎖上で置換された部分が、適宜、それ自体置換されうることが、当業者によって理解される。シクロアルキルは、例えば前記に記載された置換基で、さらに置換されうる。
【００６１】
"アルキルアリール"部分は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。"アルキル"という用語は、長さ及び可能な置換において前記で記載されたアルキルに類似する不飽和脂肪族基も含むが、しかしそれぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を有する。
【００６２】
本明細書において使用される"アリール"という用語は、０〜４個のヘテロ原子を含んでよい５及び６−員単環の芳香族基、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等を含む、アリール基の遊離基を言う。アリール基は、多環式の縮合芳香族基、例えばナフチル、キノリル、インドリル等も含む。環式構造においてヘテロ原子を有する前記アリール基は、"複素環"としても呼ばれてよい。芳香族環は、１つ以上の間の位置で、前記で記載されているような、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくは複素環式芳香族の部分のような置換基で置換されうる。アリール基は、多環式を形成するための芳香族（例えばテトラリン）ではない、脂環式又は複素環式の環でも縮合又は架橋されうる。
【００６３】
本明細書において使用される"ヘテロ原子"という用語は、炭素又は水素以外のあらゆる元素の原子を意味し、ヘテロ原子は窒素が好ましい。
【００６４】
本発明のいくつかの化合物の構造は、不斉炭素原子を含むことに注意する。従って、かかる不斉から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー）は、特に指示されない限り、本発明の範囲内実含まれることを理解すべきである。かかる異性体は、古典的な分離技術によって、及び立体化学的に調整された合成によって、実質的に純粋な形で得られうる。
【００６５】
本発明において記載されている選択的アデノシンＡ１アンタゴニストは、低い親油性、及びさらに高い親水性を有し、良好な水溶性をもたらす。本発明において使用される化合物の極めて低い親油性は、他の公知の選択的Ａ１アンタゴニストに対して前記化合物を区別し、例示的な情報は、以下の表において記述される（表１：選択的アデノシンＡ１アンタゴニストの親油性）。
【００６６】
【表１】
2009541256.tif 000005
【００６７】
広範囲の定量における物質１の受容体結合及び酵素プロファイリングから、物質１が、いくつかのホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害活性を有する選択的アデノシンＡ１受容体リガンドとして動作することが結論づけられた。ホスホジエステラーゼＰＤＥ４部位からの物質１によるロリプラムの置換は、相対的に物質１の効力と関係があり、この酵素を阻害し、計算されたＰＤＥ４阻害のｐＫｉは、７５０ｎＭであり、ホスホジエステラーゼ（ＰＥＤ１、２、３、５及び６）に対する活性は、少なくとも２５倍未満であった。該ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害活性は、患者の滴定目的のために使用されてよい。本発明において使用される化合物のホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害活性は、例えばＣＮＳ発作が生じうる様な深刻な出来事の前の頭痛のような自明な、深刻ではない信号を有する患者を警戒することによって選択的Ａ１アンタゴニストの過剰投与を妨げる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】体重制限されたラットにおいて、血行動態測定を行い、かつＴＧＦ反応を評価する図。
【図２】実験設定２を、尿を採取するために使用する図。
【図３】腎皮質血流に対するビジパーク及び物質１の効果、時間０でビジパーク又はビヒクル（対照）の注射後２０分間にわたる測定を示す図。
【図４】腎皮質の血管の伝導度に対するビジパーク及び物質１の効果、時間０でビジパーク又はビヒクル（対照）の注射後２０分間にわたる測定を示す図。
【図５】腎皮質酸素化（ｐＯ2）に対するビジパーク及び物質１の効果、時間０でビジパーク又はビヒクル（対照）の注射後２０分間にわたる測定を示す図。
【００６９】
実施例
１．麻酔したラットにおける放射線造影剤（ジアトリゾエート）後の利尿及びナトリウム排泄増加に対する物質１の急性適用の効果
放射線造影剤依存急性腎不全を、Ｏｓｓｗａｌｄのグループによって出版されたプロトコルに基づく実験プロトコルを使用して誘発した10,20。体重約３００ｇの雄のＳＤラットを、一酸化窒素合成酵素阻害剤Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ、７〜９週間、日用量５ｍｇ／ｋｇで）での慢性的前処置の開始の少なくとも１週間前に、順応させた。該実験のために、一昼夜絶食させたラット（自由に飲水は続けた）を、イナクチン（８０ｍｇ／ｋｇ、ボーラスとして腹腔内に与えた）で順応させた。カテーテルを、（ｉ）気管内に、（ｉｉ）一つの頚静脈内に（放射線造影剤投与、及びバックグラウンド食塩水注入のため、下記参照）、（ｉｉｉ）ビヒクル又は物質１の投与のために他の頚静脈内に、（ｉｖ）頚動脈内に（血液試料抽出、及びバックグラウンド食塩水注入の一部のため、下記参照）、並びに（ｖ）尿採取のために膀胱内に配置した。該ラットを、暖めた机上に置き、体温を３７℃で維持した。基準線測定のために６０〜９０分間尿試料を採取した後、該動物は、ビヒクル又は物質１を以下のように受けた。１ｍＬ／ｋｇの量で、１ｋｇにつき物質１又はビヒクルの０．１５もしくは１．５ｍｇの装填ボーラスを静脈内に、続いて実験が終了するまで１１μＬ／ｋｇ．ｍｉｎの量で、１ｋｇにつき物質１又はビヒクルの１．５及び１５μｇの割合で連続して静脈内注入を適用した。線量摂生に関する物質１の定常状態の血漿レベルは、それぞれ、５９±２３、及び３１４±３６ｎｇ／ｍＬであった。物質１（又はビヒクル）治療の開始１０分後に、体温で予熱させたジアトリゾエート（メグルミン塩、Ｕｒｏｌｕｘ、総イオジン含有量２９０ｍｇ／ｍＬに対応する１ｍＬにつきジアトリゾエート０．６１ｇ、ドイツ国ノイスのＳａｎｏｃｈｅｍｉａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）を、３分間にわたって、１ｋｇにつきイオジン７４０ｍｇに対応する２．５５ｍＬ／ｋｇの線量で静脈内に注入した（造影剤投与の時点をｔ0と規定した）。バックグラウンド食塩水を、最初から右側に注入し、そして実験が終了するまで、１００ｇにつき〜１．２ｍＬ／ｈの割合で維持した（動脈カテーテルを通して０．２４ｍＬ／ｈ、及び静脈線を通して０．９６ｍＬ／ｈ）。この注入は、施術、及び続く血液試料抽出による容積減少を補うことを要求したが、しかし血液試料抽出時点の間の動脈カテーテルの開通性を確実にすることも要求した。尿試料を、次の段取りに従って採取した：基準線（物質１又はビヒクルの投与開始６０〜９０分前）、ｔ0〜３０分（０．５時間の時点）、３０〜６０分（１時間の時点）、６０〜１２０分（２時間の時点）、及び１２０〜１８０分（３時間の時点）。血漿試料を、上記のそれぞれの時間の終了時に採取した。尿容量、及びＮａ+の尿レベルの測定値を、前記の時間間隔にわたって、利尿及びナトリウム排泄増加の割合を計算するために使用した。
【００７０】
物質１の処理は、ビヒクルの対照群と比較して、造影剤投与後最初の３０分における尿生産の大量の及び有意な増加をもたらした。利尿率が全ての群において低い値に戻ったにもかかわらず、物質１の刺激効果は、少なくとも３時間持続した。放射線造影剤が尿によって取り除かれるため、物質１の利尿作用は、それらの除去を強く促進し、そしてそれらの毒性を制限する。
【００７１】
【表２】
2009541256.tif 000006
表２：麻酔したラットにおけるジアトリゾエート投与後の利尿に対する物質１の効果であり、値を１時間につき体重１ｋｇにつきｍＬで表し、平均±ＳＥＭ（ｎ＝１４〜２４）を示す。統計的有意を、一元配置分散分析法、さらにＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ試験を使用して測定した。ビヒクルに対して、ｎ．ｓ．：重大でない；*：Ｐ＜０．０５；**：Ｐ＜０．０１；及び***：Ｐ＜０．００１。
【００７２】
同様に、物質１は、ビヒクル対照群においてみられる値を超えるナトリウム排泄の顕著な及び持続的な増加を生じた。塩化物排泄は、同様の方法で物質１によって刺激されることに対して、カリウム排泄は、実験中、該化合物によって関連的に影響されなかった（示されていない）。
【００７３】
【表３】
2009541256.tif 000007
表３：麻酔したラットにおけるジアトリゾエート投与後のナトリウム排泄に対する物質１の効果であり、値を１時間につき体重１ｋｇにつきμｍｏｌで表し、平均±ＳＥＭ（ｎ＝１４〜２４）を示す。統計的有意を、一元配置分散分析法、さらにＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ試験を使用して測定した。ビヒクルに対して、ｎ．ｓ．：重大でない；*：Ｐ＜０．０５；**：Ｐ＜０．０１；及び***：Ｐ＜０．００１。
【００７４】
２．麻酔したラットにおける放射線造影剤（ヨージキサノール）に続いて起こる腎血流及び酸素付加に対する物質１の急性適用の効果
実験プロトコルを、以前に出版された方法論21,22に基づいた。該実験を、成熟した雄の３〜４月齢のウィスターラットを使用して実施した。体重は、２５０〜４００ｇで変動した。該ラットは、標準の食餌を与えた。摂食及び飲水を、手術の約１２時間前で中止した。該動物を、ウレタン溶液（水で２％、１ｋｇにつき６ｍｌ）の腹腔内注射によって麻酔し、そして暖めた机上に置いて、手術及び続く実験の間中、体温を３７℃で維持した。左の鼠径部における切開後に、大腿動脈を、注意深く処理し、そしてカニューレを挿入して、平均動脈血圧を測定した。別のカテーテルを、造影剤の投与のために頚動脈に配置した。最終的に、可膨張性カフを、腎動脈の起点の上の腹部大動脈の周りに配置した。該カフの膨張を調節させるサーボを、事前設定されたレベルで腎潅流圧を低減及び維持させた。２つの直径５００μｍの光学繊維を、左の腎臓の皮質及び外側の髄質中に移植して、局所レーザードップラ流量を測定し、そして超音波透過時間のフロープローブ（ｆｌｏｗｐｒｏｂｅ）を、同じ腎臓の腎動脈の周りに配置して、合計の腎血流（ＲＢＦ）を測定した。腎臓の酸素レベル（酸素部分圧＝ｐＯ2）を、局部的に同様に測定した（それぞれ皮質性の及び髄質のｐＯ2：ＯｘｙＬｉｔｅ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｏｐｔｒｏｎｉｃｓ）。移植及び安定化の後に、その実験を、血行動態及び酸素付加のパラメータの測定によって、基礎線の条件下で、開始した。そして、ビヒクル又は物質１（静脈内ボーラスとして５ｍｇ／ｋｇ）を、投与した。新しい測定を実施し、そしてビヒクル又は物質１の投与３０分後に、ヨージキサノール（ビスパーク３２０、１．５ｍＬ（動脈内）、ドイツ国ブラウンシュヴァイクのＡｍｅｒｓｈａｍ Ｂｕｃｈｌｅｒ社）、又はビヒクルを適用した。別に２０分後、測定を繰り返した（２０分間にわたって、以下の図に示される）。従って、実験の群は、ビヒクル＋ビヒクル（対照）、ビヒクル＋ビスパーク、及び物質１＋ビスパークであった。
【００７５】
物質１は、ビスパークの攻撃前に、血行動態パラメータ（動脈血圧、ＲＢＦ）を改質しなかった（示されていない）。ビスパークの投与後に、激しい、一時的な平均動脈血圧の増加が観察され（〜３５ｍｍＨｇだけ）、約１０分間持続し、かつ物質１によって部分的に妨げられた（示されていない）。ビヒクル＋ビスパーク群において、腎皮質血流は、ビヒクル対照群と比較して、短い最初の増加、続いて連続的であり有意な減少を示した（図３）。対照的に、物質１の存在下で、ビヒクル＋ビスパーク群と比較して、皮質血流は、持続し、かつ有意な増加を示し、血流は、測定期間の終了まで有意に上昇したままであった（図３）。皮質の血管伝導度は、ビスパークによって急速に、かつ安定して下がったことに対し、物質１は、ビヒクル対照群において見られるレベルでのパラメーターを維持した（図４）。同様に、髄質血流は、ビスパークの注射後、一時的に上昇（〜３分間）し、そして対照のレベルより下位に下がり、附随して、髄質の血管伝導度は、ビスパークによって急速に、かつ安定して低下し、物質２の処理は、部分的にのみ（しかし著しく）、それらの効果を妨げた（示されていない）。最終的に、物質１は、実験の終了まで持続する皮質ｐＯ2における有意な増加を生じた（図５）。
【００７６】
全体的に、これらの観察は、物質１が腎臓の血行動態及び酸素化を改良し、従って少なくとも部分的に放射線造影剤ヨージキサノールの潜在的に有毒性の効果を打ち消すことを示す。
【００７７】
調査プロトコル
調査１
動物調査を、６０の麻酔したラットで実施する。腎臓の血行動態を評価し、そして腎臓内の酸素張力をＲＭの適用後に測定する。腎臓への総血流を循環時間法によって、局所血行動態をレーザードップラ流量によって定量化する。加えて、腎臓の局所の酸素張力を評価し、そして尿を採取して、尿容量オスモル濃度、粘度及び利尿を測定する。最近確立された技術（Ｗｒｏｎｓｋｉ、２００３年21）を使用して、この状況におけるＴＧＦ反応を評価することが可能である。ＲＭは、腎血流を著しく減少し、かつ局所の腎臓の酸素化を動揺させる。この効果は、尿粘度の増加によってみられるように、粘性によるに違いない。腎臓の血行動態（腎血流及び低酸素症）に対するこれらＲＭの効果は、Ａ１ＡＲアンタゴニストの事前投与によって軽減され、又は逆転さえされる。
【００７８】
２つのプロトコルを作成する。プロトコル１：体液制限を実験の２４時間前に実施する。これは、尿細管系におけるＲＭの増大させた濃縮を導く。絶対ｐＯ2を評価するための、カテーテル、循環時間、流量計、レーザードップラプローブ及び音を、埋め込む。対照の測定を記録し、そしてＲＭを与える。プロトコル２：測定を繰り返す。体液を満たした動物において、尿量、容量オスモル濃度及び粘度を測定する。対象の測定を記録し、そしてＲＭを与える。
【００７９】
水制限後のラットにおける腎血流、酸素張力、及び局所血流、並びにＴＧＦ反応の評価を実施する。低減させた血漿量は、一般的に認識された危険因子である。それというのも、ＣＭは、抗利尿の間尿細管内で濃縮されるからである。
【００８０】
図１は、プロトコルを示す。上段において、ＲＭを、対象を測定した後に与える（Ｎ＝１５）。下段は、Ａ１ＡＲをＲＭの前に与える系列を示す（Ｎ＝１５）。
【００８１】
十分な尿を採取するために、容量を満たしたラットを使用する。利尿、尿容量オスモル濃度及び粘度を、対照及びＲＭ（Ｎ＝１５、図２の上段）、並びに対照、Ａ１ＡＲ及びＡ１ＡＲ＋ＲＭ（Ｎ＝１５、図２の下段）に関して評価する。すべての実験を、研究所の動物施設から得られた成熟した雄のウィスターラットで実施する。該ラットは、集団で飼育される。全ての動物を、任意にプロトコルに分ける。該動物を、ケージ番号によって識別する。標準のラットの食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４、Ａｌｔｒｏｍｉｎ ＧｍｂＨ、Ｄ−３２７９１ Ｌａｇｅ）は、固形飼料を与える。摂食及び飲水は、プロトコル１に関する手術の約１２時間前に中止する。プロトコル２においては、飲水を適宜許可する。飲料水を、適宜、ＣＭ適用の１２時間前の時間を除いて提供する。従って、該動物は、水分を奪われる。プロトコル２において、水を、適宜、実験の直前まで提供する。粒状の質感の木（Ｇｒａｎｕｌａｔ Ａ２、Ｊ．Ｂｒａｎｄｅｎｂｕｒｇ、Ｄ−４９４２４ Ｇｏｌｄｅｎｓｔｅｄｔ）を、ケージの床敷き材料として使用する。該ケージを、午前６時と８時の間に毎日交換及び清掃する。順応している間に、該動物は、それぞれＭＡＫＲＯＬＯＮケージ（４型）中で３〜５匹の集団で、室温２２℃±３℃及び相対湿度６０％±２０％で維持する。偏差は、例えば清掃法の間に生じうる。麻酔を、ウレタンによって導入し、そして維持する。ラットを、手術中、暖めた机上に置き、体温を３７℃で維持する。体温を、調査の間、調節する。左の鼠径部における切開後、大腿動脈を、注意深く処理し、かつポリプロピレンのカテーテル（ＰＰ１０）でカニューレを挿入して、腎潅流圧（ＲＰＰ）を測定する。いくつかの材料の他のカテーテル（ＰＰ５０）を、頚動脈中へ配置して、全身の血圧（ＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）を測定する。最終的に、可膨張性カフを、腎動脈の起点の上の腹部大動脈の周り；腎動脈の起始点の上の一方と、他方の下に配置する。隣接面のカフの膨張を調節させたサーボは、事前設定されたレベルで腎潅流圧を低減及び維持させる。２つの直径５００μｍの光学繊維（Ｍｏｏｒｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＧＢ）を、左の腎臓の皮質及び髄質中に移植し、そして超音波透過時間のフロープローブ（１ＲＢ、Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎｃ、ＵＳＡ）を、同じ腎臓の腎動脈の周りに配置して、局所血流（それぞれＬＦＣ及びＬＦＭ）及び合計の腎血流（ＲＢＦ）を測定する。ｐＯ2を、局部的に同様に測定する。局所血流を、レーザードップラ流量計（Ｍｏｏｒｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＧＢ）によって測定し、そして処理する。動脈カテーテルを、目盛りつき圧力変換器に接続する。該可膨張性カフを、体外のサーボ調節径へ接続し、そしてフロープローブを、流量計へ、延長ケーブルによって接続する。酸素部分圧検出プローブを、対応する方法で適切に配置する。アナログからデジタル変換の後、全てのデータ（ＢＰ、ＲＰＰ、ＲＢＦ、ＬＦＣ、ＬＦＭ、局所酸素張力）を、コンピュータシステム（ＩＢＭ適合性ＡＴ）によってＡＳＣＩＩ形式でオンラインで記録する。移植及び安定化の後に、実験を始める。試験溶液を注入する。５分の平衡状態の後、ＲＢＦ、局所流量及び局所ｐＯ2の��定を開始する。そして、５分の工程の反応を得て、ＴＧＦを測定する。尿を、３５分で採取して、利尿、容量オスモル濃度及び粘度の値を求める。必要な場合に、プロトコルに修正を加える。腎臓の髄質及び皮質における合計の及び局所のＲＢＦ及び酸素張力を、以前の調査（Ｆｌｅｍｍｉｎｇ、２０００年及び２００１年22）に従って、レーザードップラ流量の測定及びｐＯ2の直接評価によって評価する。全てのパラメータの個々の平均値の計算後に、全ての動物の該平均値を、それぞれの対照／介入集団の集団平均及び標準誤差を測定するために使用する。後者は、統計的意義の差を試験するために使用され、有利には０．０５未満のレベルが、意義を示すとみなされる。使用される試験方法は、基本的なデータのパラメータに関して選択される。
【００８２】
調査２
プロトコルにおいて選択された変更でＹａｏ（２０００年10）により記述されたものと類似の研究を、実施する。Ｙａｏの研究と比較して、慢性の、並びに急性の実験を、実施する。インドメタシンを、この研究においてＬ−ｎａｍｅ（Ｎ−ω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）に加えて使用する。
【００８３】
図１：体重制限されたラットにおいて、血行動態測定を行い、かつＴＧＦ反応を評価する。
【００８４】
図２：実験設定２を、尿を採取するために使用する。利尿、尿浸透圧、および尿の粘度を決定する。
【００８５】
図３：腎皮質血流に対するビジパーク及び物質１の効果、時間０でビジパーク又はビヒクル（対照）の注射後２０分間にわたる測定。ビスパーク（又はビヒクル）が刺激する前に記録された皮質血流速度と比較させた相対値として示される平均±ＳＥＭ（ｎ＝９）を示す。*：Ｐ＜０．０５ビスパーク対対照；＋：Ｐ＜０．０５物質１＋ビスパーク対ビスパーク。
【００８６】
図４：腎皮質の血管の伝導度に対するビジパーク及び物質１の効果、時間０でビジパーク又はビヒクル（対照）の注射後２０分間にわたる測定。ビスパーク（又はビヒクル）が刺激する前に記録された皮質血流速度と比較させた相対値として示される平均±ＳＥＭ（ｎ＝９）を示す。*：Ｐ＜０．０５ビスパーク対対照；＋：Ｐ＜０．０５物質１＋ビスパーク対ビスパーク。
【００８７】
図５：腎皮質酸素化（ｐＯ2）に対するビジパーク及び物質１の効果、時間０でビジパーク又はビヒクル（対照）の注射後２０分間にわたる測定。ビスパーク（又はビヒクル）が刺激する前に記録された皮質血流速度と比較させた相対値として示される平均±ＳＥＭ（ｎ＝９）を示す。*：Ｐ＜０．０５ビスパーク対対照；＋：Ｐ＜０．０５物質１＋ビスパーク対ビスパーク。
【００８８】
引用文献
2009541256.tif 000008
2009541256.tif 000009
【図１】
2009541256.tif 000016
【図２】
2009541256.tif 000017
【図３】
2009541256.tif 000018
【図４】
2009541256.tif 000019
【図５】
2009541256.tif 000020
【国際調査報告】
2009541256.tif 000021
2009541256.tif 000022
2009541256.tif 000023
2009541256.tif 000024
2009541256.tif 000025
2009541256.tif 000026
2009541256.tif 000027