(57)【要約】  本発明は式Ｉ  【化１】2009541382.tif 000086（式中、R1、R2、Ｘ、Ａ、Ｂ、ＺおよびY1〜Y4は特許請求の範囲で定義された意味を有する）の化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグに関する。それらのケモカイン受容体阻害剤、特にCXCR2阻害剤としての特性のため、式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容しうる塩およびプロドラッグはケモカインが介在する疾患の予防および治療に適している。
2009541382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009541382.tif 000084
の化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
式中、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R27は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R28は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R29は水素、OH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R30、R31、R33およびR34は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R32はOH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
oおよびpは互いに独立して1または2であり；
R7は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R35であり；
R35は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され；
R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、S(O)rNR42R43、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R36は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R37は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R38は水素、OH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R39、R40、R42およびR43は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R41はOH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
qおよびrは互いに独立して1または2であり；
Zは−C(O)−、−S(O)−または−S(O)2−であり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合しているシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
Bは3、4または5個の炭素原子で構成され、そのうち1または2個の炭素原子はO、NR19またはS(O)yからなるヘテロ原子を含有する基のメンバーにより置換されてもよい直鎖リンカーであり、前記リンカーはリンカー内の炭素原子間に0、1または2個の二重または三重結合を含有しうるが、但し前記ヘテロ原子を含有する基のうち2個は少なくとも2個の炭素原子で隔てられており、前記ヘテロ原子を含有する基はリンカー内の二重または三重結合、またはAの一部であってよい非芳香族二重結合に隣接しておらず、前記二重または三重結合は累積しておらず、またAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
ヘテロ原子を含有する基に隣接してなく、リンカーの二重または三重結合に隣接してなく、またはAの一部であってよいヘテロ原子に隣接していない前記リンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシにより置換されてもよく；
ヘテロ原子を含有する基に隣接しており、リンカーの二重または三重結合に隣接しており、またはAの一部であってよいヘテロ原子または二重結合の一部である炭素原子に隣接している前記リンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルにより置換されてもよく；
R19は水素；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり；
R44、R45およびR46は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり；
yは0、1または2であり；
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR57−または−S(O)w−により置換されてもよく、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合しているフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
R57は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R58であり；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である。
【請求項２】
Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
前記R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり；
前記R7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であり、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され；
前記R8は水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルである
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NH−または−S−であり；
前記R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；そして
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であり、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも3個は−CR8−として定義され−；
前記R8は水素、FまたはClである
請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Xは−CR3＝CR4−または−S−であり；
前記R3およびR4は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル、OH、CN、またはNO2であり；そして
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−であり；
前記R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル、OH、CN、またはNO2である
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Xは−CR3＝CR4−または−S−であり；
前記R3およびR4は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシであり；そして
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−であり；
前記R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシである
請求項１または４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Xは−CR3＝CR4−または−S−であり；
前記R3およびR4は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；そして
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−であり；
前記R8は水素、FまたはClである請求項1〜5の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記フェニルは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく；
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合しているシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換される
請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記フェニルは縮合してナフチルまたはインダニルを形成することができ、
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、または場合により形成したナフチルまたはインダニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、SCF3；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換される
請求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Aはシクロヘキシル、ピペリジル、フェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジニルまたはイミダゾリルであり；
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ；1、2または3個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
前記ピリジニルは非置換であるか、またはClにより置換される
請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Aはシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニルまたはチエニルであり；
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換される
請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)、−C≡C−C(R13R14)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C≡C−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−または−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−であり；
但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーBに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル、または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
R19は水素；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44またはC(O)NR45R46であり；
R44、R45およびR46は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり；
yは0、1または2である
請求項１〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり；
但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
R19はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである
請求項１〜１１の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり；
但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシである
請求項１〜１２の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
R11〜R18は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルである請求項１１〜１３の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
R19は水素またはメチルである請求項１〜１４の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
yは0である請求項１〜１５の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；
前記フェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、前記環はフェニルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合しているフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR57−または−S(O)w−により置換され、形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合しているフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
R57は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R58であり；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である
請求項１〜１６の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、前記環はフェニルと縮合していてもよく；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換される
請求項１〜１７の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン環またはインデンを形成し；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−チオフェン、テトラヒドロ−チオピランまたはテトラヒドロ−フラン環を形成する
請求項１〜１８の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
R1はメチルまたはエチルであり；そして
R2はメチルまたはエチルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する
請求項１〜１９の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
Zは−S(O)2−または−C(O)−である請求項１〜２０の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
Zは−C(O)−である請求項１〜２１の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２３】
Xは−CR3＝CR4−または−S−であり、前記R3およびR4は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−であり、前記R8は水素、FまたはClであり；
Zは−C(O)−であり；
Aはシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニルまたはチエニルであり、前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり、前記R11〜R18は互いに独立して水素またはメチルであり；
R1はメチルまたはエチルであり；そして
R2はメチルまたはエチルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する
請求項１〜２２の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−プロピル−ペンタン酸、
2−エチル−2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−ヘキサン酸、
2−エチル−2−[(1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−ヘキサン酸、
1−｛[1−(3−シクロヘキシル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
2−メチル−2−(｛1−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,3−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−(｛1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((E)−3−フェニル−アリルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェノキシ−プロピル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−メトキシ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エチルアミノ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−スルホニルアミノ]−プロピオン酸、
2−｛[1−(3−シクロヘキシル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−ピリジン−2−イル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
1−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
3−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
4−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−フェニル−酪酸、
1−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸、
2、4−ジメチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−ペンタン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−酪酸、
1−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−インダン−1−カルボン酸、
1−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−4−フルオロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−(｛4−フルオロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[4−フルオロ−1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[4−フルオロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−[(4−フルオロ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[4−フルオロ−1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−3−フェニル−プロピオン酸、
2−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−エチル−ヘキサン酸、
2−｛[1−(3−シクロヘキシル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−エチル−ヘキサン酸、
2−エチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−ヘキサン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−エチル−ヘキサン酸、
2−エチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−ヘキサン酸、
2−エチル−2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−ヘキサン酸、
1−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[4−クロロ−1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−[(4−クロロ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[4−クロロ−1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[4−クロロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−[(1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]
−アミノ｝−2−メチル−酪酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−[(4−フルオロ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
1−｛[1−((R)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[1−((S)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
(R)−2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
(S)−2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−(｛1−[2−(5−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−酪酸、
2−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−ブロモ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−ブロモ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−酪酸、
2−(｛4−ブロモ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((S)−1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((R)−1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−イソプロピル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−m−トリルオキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−メトキシ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−クロロ−5−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(インダン−5−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,4−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,3−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−イソプロピル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロパ−2−イニルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−2−イニルオキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2,3−ジメチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
1−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロペンタンカルボン酸、
2,3−ジメチル−2−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2,3−ジメチル−酪酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2,3−ジメチル−酪酸、
2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(5−フェニル−ペンチル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(5−フェニル−ペンタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−ブトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−酪酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェノキシ−プロパ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−p−トリル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−｛[1−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−｛[6−クロロ−3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−酪酸、
2−｛[6−クロロ−3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブチル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−メチル−2−｛[3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−[(4−ブロモ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−ブロモ−1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−(｛1−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−ア
ミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((S)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((R)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(4−フェニル−ブトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−フルオロ−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[3−(2−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
3−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸
からなる群より選択された請求項１記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
3−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
4−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−フェニル−酪酸、
1−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸、
2,4−ジメチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−ペンタン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−酪酸、
1−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−インダン−1−カルボン酸、
1−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−4−フルオロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−(｛4−フルオロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[4−フルオロ−1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[4−フルオロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−[(4−フルオロ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[4−フルオロ−1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−3−フェニル−プロピオン酸、
2−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−エチル−ヘキサン酸、
2−｛[1−(3−シクロヘキシル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−エチル−ヘキサン酸、
2−エチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−ヘキサン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−エチル−ヘキサン酸、
2−エチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−ヘキサン酸、
2−エチル−2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−ヘキサン酸、
1−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[4−クロロ−1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−[(4−クロロ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[4−クロロ−1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[4−クロロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−[(1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−酪酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−[(4−フルオロ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
1−｛[1−((R)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[1−((S)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
(R)−2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
(S)−2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−(｛1−[2−(5−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−酪酸、
2−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−ブロモ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−ブロモ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−酪酸、
2−(｛4−ブロモ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((S)−1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((R)−1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−イソプロピル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−m−トリルオキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−メトキシ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−クロロ−5−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(インダン−5−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,4−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,3−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−イソプロピル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロパ−2−イニルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−2−イニルオキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2,3−ジメチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
1−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロペンタンカルボン酸、
2,3−ジメチル−2−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2,3−ジメチル−酪酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2,3−ジメチル−酪酸、
2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(5−フェニル−ペンチル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(5−フェニル−ペンタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−ブトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−酪酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェノキシ−プロパ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−p−トリル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−｛[1−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−｛[6−クロロ−3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−酪酸、
2−｛[6−クロロ−3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブチル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−メチル−2−｛[3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−[(4−ブロモ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−ブロモ−1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−(｛1−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((S)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((R)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(4−フェニル−ブトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−フルオロ−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[3−(2−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
3−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸
からなる群より選択される請求項１記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
薬剤として使用される請求項１〜２５の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグ。
【請求項２７】
ケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１〜２５の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項２８】
急性および慢性の炎症性疾患を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１〜２５の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項２９】
関節炎、慢性の閉塞性肺疾患、成人または急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋および腎の虚血／再潅流傷害、下肢末梢の虚血／再潅流傷害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗鬆症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、移植後の再潅流傷害、移植後の早期拒絶反応、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス脳炎、CNS血管炎、外傷性脳損傷、脳虚血／再潅流傷害、偏頭痛、CNS腫瘍、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性の膵炎、肝虚血／再潅流傷害、急性のアルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性の副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、座瘡、胃十二指腸潰瘍、腸虚血／再潅流傷害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気道閉塞、気道過敏性、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、酸素過剰による炎症反応、低酸素血症、低酸素症、肺虚血／再潅流傷害、手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、持続的携帯型腹膜透析に伴う腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不均衡、喘鳴、風邪、通風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、掻痒、多臓器機能不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞遊離、血管新生性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、好適には滲出型の黄斑変性症、角膜血管新生、腫瘍血管新生、ガンおよび転移を治療または予防するための薬剤の製造における請求項２７または２８記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項３０】
アテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、皮膚炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンを治療または予防するための薬剤の製造における請求項２７〜２９の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項３１】
有効量の請求項１〜２５の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有するヒト、動物および／または植物保護に使用される薬剤。
【請求項３２】
有効量の少なくとも１種の請求項１〜２５の何れかの項記載の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを少なくとも１種の他の薬理活性成分または薬剤と組合せて薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有するヒト、動物および／または植物保護に使用される薬剤。
【請求項３３】
ケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式II
【化２】
2009541382.tif 000085
の化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
式中、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R27は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R28は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R29は水素、OH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R30、R31、R33およびR34は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルまたはアリールであり；
R32はOH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
oおよびpは互いに独立して1または2であり；
R7は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R35であり；
R35は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され；
R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、S(O)rNR42R43、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R36は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R37は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R38は水素、OH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R39、R40、R42およびR43は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R41はOH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
qおよびrは互いに独立して1または2であり；
Zは−C(O)−、−S(O)−または−S(O)2−であり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合しているシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
Bは3、4または5個の炭素原子で構成され、そのうち1または2個の炭素原子はO、NR19またはS(O)yからなるヘテロ原子を含有のメンバーにより置換されうる直鎖リンカーであり、前記リンカーはリンカー内の炭素原子間に0、1または2個の二重または三重結合を含有するが、但し前記ヘテロ原子を含有する基のうち2個は少なくとも2個の炭素原子で隔てられており、前記ヘテロ原子を含有する基はリンカー内の二重または三重結合、またはAの一部であってよい非芳香族二重結合に隣接しておらず、前記二重または三重結合は累積しておらず、またAがAの一部であってよい窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
ヘテロ原子を含有する基に隣接しておらず、リンカーの二重または三重結合に隣接しておらず、またはAの一部であってよいヘテロ原子に隣接していない前記リンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシにより置換されてもよく；
ヘテロ原子を含有する基に隣接している、リンカーの二重または三重結合に隣接している、またはAの一部であるヘテロ原子または二重結合の一部である炭素原子に隣接している前記リンカーの飽和炭素原子は、互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルにより置換されてもよく；
R19は水素；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり；
R44、R45およびR46は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり；
yは0、1または2であり；
R1は水素であり；そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換される。
【請求項３４】
急性および慢性の炎症性疾患を治療または予防するための薬剤の製造における請求項３３記載の式IIの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項３５】
関節炎、慢性の閉塞性肺疾患、成人または急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋および腎の虚血／再潅流傷害、下肢末梢の虚血／再潅流傷害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗鬆症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、移植後の再潅流傷害、移植後の早期拒絶反応、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス脳炎、CNS血管炎、外傷性脳損傷、脳虚血／再潅流傷害、偏頭痛、CNS腫瘍、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性の膵炎、肝虚血／再潅流傷害、急性のアルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性の副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、座瘡、胃十二指腸潰瘍、腸虚血／再潅流傷害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気道閉塞、気道過敏性、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、酸素過剰による炎症反応、低酸素血症、低酸素症、肺虚血／再潅流傷害、手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、持続的携帯型腹膜透析に伴う腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不均衡、喘鳴、風邪、通風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、掻痒、多臓器機能不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞遊離、血管新生性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、好適には滲出型の黄斑変性症、角膜血管新生、腫瘍血管新生、ガンおよび転移を治療または予防するための薬剤の製造における請求項３３または３４記載の式IIの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【請求項３６】
アテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、皮膚炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンを治療または予防するための薬剤の製造における請求項３３〜３５の何れかの項記載の式IIの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ケモカインはアミノ末端におけるシステイン配列の違いに応じて4種の異なるグループに分類される低分子量タンパク質(8〜13kDa)のファミリーである。このファミリーのメンバーはCXC、CC、XCおよびCX3Cケモカインを含み、そのうちCXCおよびCCは最大であり、最も特徴付けられている。CXCケモカインにはインターロイキン−8(IL−8)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、増殖関連腫瘍遺伝子GRO−α、GRO−β、GRO−γ、上皮細胞由来好中球活性化因子−78(ENA−78)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、γ−インターフェロン誘導性タンパク質−10(γIP−10)、インターフェロン誘導性T細胞α−化学誘引物質(I−TAC)、γ−インターフェロンにより誘導されるモノカイン(Mig)および血小板因子−4(PF−4)がある。CCケモカインにはRANTES(regulated on activation normal T cell expressed and secreted)、マクロファージ炎症性タンパク質MIP−1α、MIP−1β、単球走化性タンパク質MCP−1、MCP−2、MCP−3およびエオタキシンがある。XCファミリーは2種のメンバー、リンフォタクチン−αおよびリンフォタクチン−βを含み、またCX3Cファミリーはフラクタルキンと呼ばれる単一のケモカインだけで構成される(MurphyらのPharmacol. Rev., 52, 145〜176(2000年))。
【０００２】
ケモカインは細胞表面分子に結合することによりその生物学的作用を調節し、それはヘテロ三量体Gタンパク質とのカップリングを通して細胞内にシグナルを伝達する7回膜貫通型受容体のスーパーファミリーに属する。殆んどのケモカイン受容体は2種以上のケモカインを認識するが、それらは大抵いつも1つのサブクラスに限定される。ケモカイン受容体結合は最初の工程が受容体とその高親和性リガンドとの結合である細胞内のカスケード反応を開始する。これは受容体関連ヘテロ三量体Gタンパク質をαおよびβγサブユニットに分離する構造変化を引き起こす。これらのGタンパク質サブユニットはホスホリパーゼを含む様々なエフェクタータンパク質を活性化して三リン酸イノシトールの生成、細胞質カルシウムの増加およびタンパク質キナーゼの活性化をもたらすことができる。この細胞内のカスケード反応は様々な白血球の幅広い機能、例えば遊走、脱顆粒、酸化的破壊、食作用および脂質メディエーター合成に関与する。
【０００３】
インターロイキン−8(IL−8)は炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、呼吸窮迫症候群、喘息、嚢胞性線維症および乾癬における免疫反応の重要なメディエーターである(BizarriらのCurr. Med. Chem. 2, 67〜79(2003年))。IL−8はケモカインのCXCサブファミリーのうち最も特徴付けられているメンバーである。IL−8に対する白血球の反応は特異的細胞表面受容体CXCR1およびCXCR2が介在する。CXCR1はIL−8により選択的に活性化されるが、CXCR2は幾つかの他のケモカイン、例えば増殖関連腫瘍遺伝子GRO−α、GRO−β、GRO−γ、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、上皮細胞由来好中球活性化因子−78(ENA−78)および顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)に反応する。CXCR2を活性化するすべてのケモカインに共通する特徴はアミノ末端のGlu−Leu−Arg(ELR)配列であり、それは受容体結合および活性化の認識配列であると考えられている(HerbertらのJ. Biol. Chem. 266, 18989〜18994(1991年))。
【０００４】
初期の研究は好中球に対するIL−8の効果に集中しており、それはIL−8に反応してカルシウム動員、アクチン重合、酵素の放出、遊走および呼吸バーストを引き起こす。好中球に対してCXCR1およびCXCR2はIL−8との親和性および受容体数が類似しているにも関らず、これらの受容体は機能的に異なる。これらの受容体は共にカルシウム動員および顆粒酵素の放出のような反応に介在するが、呼吸バーストおよびホスホリパーゼDの活性化はCXCR1の刺激にだけ依存する(JonesらのProc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 6682〜6686(1996年))。CXCR1およびCXCR2は好中球の動員において主要な役割を果たすため、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再潅流傷害のような幾つかの急性好中球介在性疾患、並びに喘息、乾癬、皮膚炎および関節炎のような慢性疾患において重要であると考えられている。
【０００５】
CXCR2は単球でも発現することが証明されている。単球走化性アッセイにおいてIL−8が不活性であるにも関らず、この因子は単球でカルシウム流出および呼吸バーストを誘導し、静的アッセイにおいて単球の接着を促進する。同様に、GRO−αは刺激された内皮細胞と単球の接着を促進する。さらに、IL−8は生理的流れの条件下で内皮細胞と単球の強固な接着を誘導することができる(GersztenらのNature 398, 718〜723(1999年))。CXCR2はアテローム性動脈硬化症の単球およびマクロファージで強く発現し、そこで単球およびマクロファージの化学的誘引性(chemoattraction)、保持、拡張および活性化において重要な役割を果たすことが示唆されているため、このことはCXCR2およびその1種またはそれ以上のリガンド(IL−8、GRO−α)がアテローム性動脈硬化症において病態生理学的役割を果たすことを強く意味する(HuoらのJ. Clin. Invest. 108, 1307〜1314(2001年))。
【０００６】
好中球および単球の他にも、多くの細胞型がIL−8受容体を発現することが証明されている。これらの細胞型には神経細胞、種々のガン細胞、ケラチノサイトおよび内皮細胞がある。IL−8が内皮細胞に発現したCXCR2の刺激により血管新生に直接関与することを複数の証拠が示している。IL−8は内皮細胞に特異的に結合して遊走を誘導することが証明されている。IL−8は炎症反応の不在下で新血管形成を誘導することができる(KocheらのScience 258, 1798〜1801(1992年))。さらに、黒色腫転移の患者はIL−8の血清レベルが高いといった、黒色腫の進行および転移においてIL−8が重要な役割を果たすことを示す証拠が集まっている。IL−8は黒色腫メラノーマ細胞の自己分泌増殖因子および転移因子として作用すると考えられている(SchadendorfらのJ. Immunol, 151〜157(1993年))。
【０００７】
好中球および単球／マクロファージの誘引および活性化、並びに内皮細胞増殖およびガン細胞増殖の促進のようなIL−8の幅広い作用により、ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2の阻害は多くの疾患の予防および治療において有益であると予想される。急性および慢性の炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息および関節リウマチの他に、ケモカイン(例えばIL−8、GRO−α、GRO−β、GRO−γ、NAP−2、ENA−78またはGCP−2であるがこれらに限定されない)が介在する疾患には成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンがある。
【０００８】
US 4 962 224 (American Home)は糖尿病の治療において有用な2−オキシ−N−ナフタロイル−メチルグリシンに関する。FR 2 825 706 (Piere Fabre)はイノール−1−アリール−2−カルボニル−アラニン誘導体を開示している。US 2005/059705 (Mjalliら)は抗血栓剤として有用なヘテロ環に多数の置換基を有するイソキノリン−2−カルボニル−アラニン誘導体を開示している。EP 1 676 834 (Sanofi−Aventis)は短いリンカーBを有するCXCR2阻害剤として有用な縮合した二環式芳香族カルボキサミド誘導体に関する。WO 2004/108681 (Fibrogen Inc)は虚血により引き起こされる組織損傷の予防において有効な2−カルボニル−アラニン−イソキノリン誘導体を開示している。WO 2005/023818 (Axima)はカルボキサミド部分がヘテロ環の2位ではなく1位で結合している二環式ヘテロ化合物を開示している。WO 01/58852 (Dompe Spa.)はIL−8により誘導される好中球の遊走の阻害において有用なN−(2−アリール−プロピオニル)−アミドに関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明はケモカイン受容体、特にCXC−ケモカイン受容体、とりわけCXCR2の阻害剤であり、そのためケモカインが介在する疾患の予防および治療において有用である式Ｉにより表される新規化合物およびその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体またはプロドラッグを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は式Ｉ
【化１】
2009541382.tif 000003
[式中、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R27は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R28は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R29は水素、OH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R30、R31、R33およびR34は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R32はOH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
oおよびpは互いに独立して1または2であり；
R7は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R35であり；
R35は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
【００１１】
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され；
R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、S(O)rNR42R43、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R36は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R37は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R38は水素、OH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R39、R40、R42およびR43は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R41はOH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
qおよびrは互いに独立して1または2であり；
Zは−C(O)−、−S(O)−または−S(O)2−であり；
【００１２】
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合しているシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
【００１３】
Bは3、4または5個の炭素原子で構成され、そのうち1または2個の炭素原子はO、NR19またはS(O)yからなるヘテロ原子を含有する基のメンバーにより置換されうる直鎖リンカーであり、前記リンカーはリンカー内の炭素原子間に0、1または2個の二重または三重結合を含有しうるが、但し前記ヘテロ原子を含有する基のうち2個は少なくとも2個の炭素原子で隔てられており、前記ヘテロ原子を含有する基はリンカー内の二重または三重結合、またはAの一部である非芳香族二重結合に隣接しておらず、前記二重または三重結合は累積しておらず、またAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
ヘテロ原子を含有する基に隣接してなく、リンカーの二重または三重結合に隣接してなく、またはAの一部であるヘテロ原子に隣接していない前記リンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシにより置換されてもよく；
ヘテロ原子を含有する基に隣接しており、リンカーの二重または三重結合に隣接しており、またはAの一部であるヘテロ原子または二重結合の一部である炭素原子に隣接している前記リンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルにより置換されてもよく；
R19は水素；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり；
R44、R45およびR46は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり；
yは0、1または2であり；
【００１４】
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
【００１５】
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR57−または−S(O)w−により置換されてもよく、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合しているフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
R57は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R58であり；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
wは0、1または2である］
の化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグに関する。
【００１６】
一態様において、式Ｉの化合物のXは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−を示し、前記R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり、そしてR7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは水素であり；
好ましい化合物において、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NH−または−S−を示し、前記R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはR3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
特に好ましい化合物において、Xは−CR3＝CH−、−CH＝N−、−N＝CH、NHまたは−S−を示し、前記R3は水素、F、ClまたはBrとして定義され；
さらに特に好ましい化合物において、Xは−CR3＝CH−または−S−を示し、前記R3は水素、F、ClまたはBrとして定義される。
【００１７】
他の態様において、式Ｉの化合物のXは−CR3＝CR4−または−S−であり；前記R3およびR4は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル、OH、CN、またはNO2であり；
好ましい化合物において、R3およびR4は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシであり；
特に好ましい化合物において、R3およびR4は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
さらに特に好ましい化合物において、R3およびR4は互いに独立して水素、F、ClまたはBrである。
【００１８】
リンカーXはその左側で6員環の炭素原子に、その右側で他の炭素原子に結合している。別の態様において、式Ｉの化合物のY1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素を示し、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され、前記R8は水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；好ましくはY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも3個は−CR8−として定義され、前記R8は水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくは水素またはCl、例えば水素であり；例えばY1、Y2およびY3はCHであり、そしてY4はNであり、またはY1、Y2、Y3およびY4はCR8であり、前記R8は水素、FまたはCl、特に水素である。
【００１９】
他の態様において、式Ｉの化合物のY1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−であり、前記R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル、OH、CN、またはNO2であり；
好ましい化合物において、R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシであり；
特に好ましい化合物において、R8は水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
さらに特に好ましい化合物において、R8は互いに独立して水素、FまたはCl、特に水素である。
【００２０】
別の態様において、式Ｉの化合物のXは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−を示し、前記R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり、R7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは水素であり；そして
式Ｉの化合物のY1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素を示し、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され、前記R8は水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルである。
【００２１】
好ましい態様において、式Ｉの化合物のXは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NH−または−S−を示し、前記R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはR3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；より好ましくはXは−CR3＝CH−、−CH＝N−、−N＝CH、NHまたは−S−を示し、前記R3は水素、F、ClまたはBrとして定義され；より好ましくはXは−CR3＝CH−または−S−を示し、前記R3は水素、F、ClまたはBrとして定義され；そして
式Ｉの化合物のY1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素を示し、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも3個は−CR8−として定義され、前記R8は水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくは水素またはCl、例えば水素であり；例えばY1、Y2およびY3はCHであり、そしてY4はNであり、またはY1、Y2、Y3およびY4はCR8であり、前記R8は水素、FまたはCl、特に水素である。
【００２２】
他の態様において、式Ｉの化合物のXは−CR3＝CR4−または−S−であり；前記R3およびR4は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1
、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル、OH、CN、またはNO2であり；そして
式Ｉの化合物のY1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−であり、前記R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル、OH、CN、またはNO2である。
【００２３】
好ましい態様において、式Ｉの化合物のXは−CR3＝CR4−または−S−であり、前記R3およびR4は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシであり；好ましくはR3およびR4は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；より好ましくはR3およびR4は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；そして
式Ｉの化合物のY1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−であり、前記R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシであり；好ましくはR8は水素、F、Cl、Br、I；または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；より好ましくはR8は水素、FまたはClであり、最も好ましくは水素である。
【００２４】
式Ｉの化合物の別の態様において、Zは−S(O)2−または−C(O)−である。好ましい態様において、Zは−C(O)−である。Zが−C(O)−である態様において、式Ｉの化合物は式I−I
【化２】
2009541382.tif 000004
を有する。
【００２５】
式Ｉの化合物の別の態様において、Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記フェニルは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく；好ましくは前記フェニルは縮合しておらず、または縮合してナフチルまたはインダニルを形成し、より好ましくは前記フェニルは縮合しておらず；
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合しているシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
好ましい態様において、Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記フェニルは縮合してナフチルまたはインダニルを形成することができ、より好ましくは前記フェニルは縮合しておらず；
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリールまたは場合により形成したナフチルまたはインダニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、SCF3；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換される。
【００２６】
より好ましい態様において、Aはシクロヘキシル、ピペリジル、フェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジニルまたはイミダゾリルであり；
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ；1、2または3個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
前記ピリジニルは非置換であるか、またはClにより置換される。
【００２７】
最も好ましい態様において、Aはシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニルまたはチエニルであり；
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換される。
【００２８】
Aの幾つかの態様において、Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよい可能性がある。
【００２９】
上記の組合せから得られる縮合基の代表例を下記に示す。これらの例は2個の異なる基が縮合している場合、縮合基の一方または他方の環がBに結合している両方の場合に適用される。例えば、シクロアルキルがBに結合し、ヘテロシクリルと縮合している場合、その例はヘテロシクリルがBに結合し、シクロアルキルと縮合している場合にも適用される；
シクロアルキル−シクロアルキル：
オクタヒドロ−ペンタレン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、オクタヒドロ−インデン、デカヒドロ−ナフタレン、デカヒドロ−アズレン
シクロアルキル−ヘテロシクリル：
ヘキサヒドロ−シクロペンタ[b]フラン、7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、オクタヒドロ−シクロペンタ[1,4]オキサジン、オクタヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、オクタヒドロ−シクロヘプタ[b]チオフェン；
シクロアルキル−フェニル：
ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン、インダン、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテン；
シクロアルキル−ヘテロアリール：
6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン、5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾキサゾール、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン；
ヘテロシクリル−ヘテロシクリル：
ヘキサヒドロ−ピロリジン、3,7−ジオキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、オクタヒドロ−ピラノ[3,2−b]ピリジン、ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピラン、ヘキサヒドロ−1,4−ジオキサ6−チア−ナフタレン；
ヘテロシクリル−フェニル：
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール；
ヘテロシクリル−ヘテロアリール：
5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン、5,8−ジヒドロ−6H−ピラノ[3,4−b]ピリジン、5,6−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−d]チアゾール、6,7−ジヒドロ
−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール；
フェニル−フェニル：
ナフチル；
フェニル−ヘテロアリール：
ベンゾフラン、イソキノリン、ベンゾ[d]イソオキサゾール、1H−ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール；
ヘテロアリール−ヘテロアリール：
チアゾロ[4,5−c]ピリジン、チエノ[2,3−d]イソオキサゾール、[1,6]ナフチリジン、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、フロ[2,3−b]ピリジン。
【００３０】
縮合基の好ましい例はナフチルまたはインダニルである。これらの例はすべて上記のように置換することができる。
【００３１】
本明細書において「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「フェニル」または「ヘテロアリール」なる用語は直接結合している置換基として、または縮合基としてどちらにも使用される。
【００３２】
式Ｉの化合物の別の態様において、Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)、−C≡C−C(R13R14)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C≡C−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−または−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−であり；
但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーBに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
【００３３】
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または、4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル、または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル、または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
【００３４】
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
R19は水素；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり；
R44、R45およびR46は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり；
yは0、1または2である。
【００３５】
式Ｉの化合物の好ましい態様において、Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり；
但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
【００３６】
但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
R19はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
【００３７】
式Ｉの化合物のより好ましい態様において、Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり；
但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
【００３８】
但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
Bの態様の中で、R11〜R18は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはアルキルはメチルであり、より好ましくはR11〜R18は水素またはメチル、好ましくは水素であるものが好ましい。
【００３９】
また、Bの態様の中で、R19は水素またはメチル、好ましくは水素であるものが好ましい。
【００４０】
また、Bの態様の中で、yは0であるものが好ましい。
【００４１】
Bのより好ましい態様において、R11〜R19は互いに独立して水素またはメチル、好ましくは水素である。
【００４２】
リンカーBはその左側で残基Aに、その右側で環系に結合している。
【００４３】
式Ｉの化合物の別の態様において、R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；
前記フェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、前記環はフェニルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合しているフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
好ましくは形成した環はフェニルと縮合しておらず；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR57−または−S(O)w−により置換され、形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく；
形成した環および場合により縮合しているフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
R57は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R58であり；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
好ましくはR57は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
wは0、1または2であり；
好ましくはwは0であり、そして好ましくは形成した環はフェニルと縮合していない。
【００４４】
式Ｉの化合物の好ましい態様において、R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；
好ましくはR26は水素またはフェニルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、前記環はフェニルと縮合していてもよく；
好ましくは形成した環はフェニルと縮合しておらず；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換される。
【００４５】
より好ましい態様において、R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン環またはインデンを形成し；好ましくはR1およびR2はシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロペンタ−3−エン環を形成し；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−チオフェン、テトラヒドロ−チオピランまたはテトラヒドロ−フラン環；好ましくはテトラヒドロ−チオフェンまたはテトラヒドロ−チオピラン環、より好ましくは3−テトラヒドロ−チオフェンまたは4−テトラヒドロ−チオピラン環を形成する。
【００４６】
最も好ましい態様において、R1はメチルまたはエチルであり；そして
R2はメチルまたはエチル、好ましくはメチルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する。
【００４７】
本発明の特定の態様において、式Ｉの化合物に含まれる１個またはそれ以上またはすべての基は互いに独立して上記で特定した基の所定の、好ましい、より好ましい、または最も好ましい定義、あるいは上記で特定した基の定義により構成される特定の記号の何れか1個または幾つかを有することができ、すべての好ましい、より好ましい、または最も好ましい定義および／または特定の記号の組合せは本発明の主題である。
【００４８】
好ましくは、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり；
R7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であり、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され、前記R8は水素、F、Cl、Br、I、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
Zは−S(O)2−または−C(O)−であり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記フェニルは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、さらに前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合しているシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
【００４９】
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)、−C≡C−C(R13R14)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C≡C−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−または−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−であり；
但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーBに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
【００５０】
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル、または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル、または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
【００５１】
R19は水素；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり；
R44、R45およびR46は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり；
yは0、1または2であり；
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、前記環はフェニルと縮合していてもよく；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換される式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００５２】
さらに、好ましくは、Xは−CR3＝CR4−または−S−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル、OH、CNまたはNO2であり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−であり、前記R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル、OH、CN、またはNO2であり；
【００５３】
Zは−S(O)2−または−C(O)−であり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記フェニルは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、さらに前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合しているシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
【００５４】
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)、−C≡C−C(R13R14)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C≡C−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−または−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−であり、但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーBに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
【００５５】
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により
置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル、または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル、または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり；
【００５６】
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；または3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり；
R19は水素；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり；
R44、R45およびR46は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり；
yは0、1または2であり；
【００５７】
R1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、前記環はフェニルと縮合していてもよく；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換される式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００５８】
特に好ましくは、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NH−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であり、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも3個は−CR8−として定義され、前記R8は水素、FまたはClであり；
Zは−C(O)−であり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記フェニルは縮合してナフチルまたはインダニルを形成することができ；
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、または場合により形成したナフチルまたはインダニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、SCF3；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり、但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
R11〜R18は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R19はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン環またはインデンを形成し；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−チオフェン、テトラヒドロ−チオピランまたはテトラヒドロ−フラン環；好ましくはテトラヒドロ−チオフェンまたはテトラヒドロ−チオピラン環を形成する式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００５９】
さらに、特に好ましくはXはCR3＝CR4−または−S−であり；
R3およびR4は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−であり、前記R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシであり；
Zは−C(O)−であり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記フェニルは縮合してナフチルまたはインダニルを形成し；
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、または場合により形成したナフチルまたはインダニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、SCF3；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
【００６０】
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)＝C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり、但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
R11〜R18は互いに独立して水素、Fまたは1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R19はH；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
R2は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン環またはインデンを形成し；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−チオフェン、テトラヒドロ−チオピランまたはテトラヒドロ−フラン環；好ましくはテトラヒドロ−チオフェンまたはテトラヒドロ−チオピラン環を形成する式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００６１】
特に好ましくは、Xは−CR3＝CR4−または−S−であり、前記R3およびR4は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり；
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−であり、前記R8は水素、FまたはClであり；
Zは−C(O)−であり；
Aはシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニルまたはチエニルであり、前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され；
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R17)＝C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり、前記R11〜R18は互いに独立して水素またはメチルであり；
R1はメチルまたはエチルであり；そして
R2はメチルまたはエチルであり；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００６２】
本発明の特定の式Ｉの化合物は：
2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−プロピル−ペンタン酸、
2−エチル−2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−ヘキサン酸、
2−エチル−2−[(1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−ヘキサン酸、
1−｛[1−(3−シクロヘキシル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
2−メチル−2−(｛1−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,3−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((E)−3−フェニル−アリルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェノキシ−プロピル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−メトキシ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−(｛1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−プロピオン酸
2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エチルアミノ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−スルホニルアミノ]−プロピオン酸、
2−｛[1−(3−シクロヘキシル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−ピリジン−2−イル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
【００６３】
1−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
3−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−テトラヒドロ−チオフェン−3−カルボン酸、
4−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−フェニル−酪酸、
1−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸、
2,4−ジメチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−ペンタン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−酪酸、
1−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−インダン−1−カルボン酸、
1−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−4−フルオロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−(｛4−フルオロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[4−フルオロ−1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[4−フルオロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−[(4−フルオロ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[4−フルオロ−1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−3−フェニル−プロピオン酸、
【００６４】
2−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−エチル−ヘキサン酸、
2−｛[1−(3−シクロヘキシル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−エチル−ヘキサン酸、
2−エチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−ヘキサン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−エチル−ヘキサン酸、
2−エチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−ヘキサン酸、
2−エチル−2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−ヘキサン酸、
1−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[4−クロロ−1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−[(4−クロロ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[4−クロロ−1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[4−クロロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
【００６５】
1−[(1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−酪酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−[(4−フルオロ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
【００６６】
1−｛[1−((R)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[1−((S)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
(R)−2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
(S)−2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−(｛1−[2−(5−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−酪酸、
2−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−ブロモ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−ブロモ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−酪酸、
2−(｛4−ブロモ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((S)−1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((R)−1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−イソプロピル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
【００６７】
2−メチル−2−｛[1−(2−m−トリルオキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−メトキシ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−クロロ−5−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(インダン−5−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,4−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,3−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−イソプロピル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
【００６８】
2−(｛1−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロパ−2−イニルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−2−イニルオキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2,3−ジメチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
1−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロペンタンカルボン酸、
2,3−ジメチル−2−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2,3−ジメチル−酪酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2,3−ジメチル−酪酸、
2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(5−フェニル−ペンチル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(5−フェニル−ペンタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−ブトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−酪酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
【００６９】
2−(｛1−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェノキシ−プロパ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−p−トリル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−｛[1−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−｛[6−クロロ−3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−酪酸、
2−｛[6−クロロ−3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブチル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
【００７０】
2−メチル−2−｛[3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−[(4−ブロモ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−ブロモ−1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−(｛1−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((S)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((R)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(4−フェニル−ブトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
【００７１】
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−フルオロ−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[3−(2−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、または
3−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸
並びに／またはそれらの薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグからなる群より選択される。
【００７２】
特に好ましくは、2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−フェニル−酪酸、
1−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタ−3−エンカルボン酸、
2,4−ジメチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−ペンタン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−酪酸、
1−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−インダン−1−カルボン酸、
1−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−4−フルオロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−(｛4−フルオロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[4−フルオロ−1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[4−フルオロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−[(4−フルオロ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[4−フルオロ−1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−3−フェニル−プロピオン酸、
2−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−エチル−ヘキサン酸、
2−｛[1−(3−シクロヘキシル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−エチル−ヘキサン酸、
【００７３】
2−エチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−ヘキサン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−エチル−ヘキサン酸、
2−エチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−ヘキサン酸、
2−エチル−2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−ヘキサン酸、
1−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[4−クロロ−1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−[(4−クロロ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[4−クロロ−1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[4−クロロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−[(1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロブタンカルボン酸、
【００７４】
1−｛[1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
1−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−酪酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−[(4−フルオロ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
【００７５】
2−(｛1−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
1−｛[1−((R)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−｛[1−((S)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
(R)−2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
(S)−2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−(｛1−[2−(5−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−酪酸、
2−(｛4−クロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−ブロモ−1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−ブロモ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−酪酸、
2−(｛4−ブロモ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
【００７６】
2−メチル−2−｛[1−((S)−1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((R)−1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−イソプロピル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−m−トリルオキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−メトキシ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−クロロ−5−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(インダン−5−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,4−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,3−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−イソプロピル−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
【００７７】
2−(｛1−[2−(3−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロパ−2−イニルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−2−イニルオキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2,3−ジメチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
1−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
1−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロペンタンカルボン酸、
2,3−ジメチル−2−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2,3−ジメチル−酪酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2,3−ジメチル−酪酸、
2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
【００７８】
2−メチル−2−｛[1−(5−フェニル−ペンチル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(5−フェニル−ペンタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−ブトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−酪酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(3−フェノキシ−プロパ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−p−トリル−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−｛[1−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−｛[6−クロロ−3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−酪酸、
2−｛[6−クロロ−3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
【００７９】
2−メチル−2−｛[1−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブチル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸、
2−メチル−2−｛[3−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−[(4−ブロモ−1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−ブロモ−1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−(｛1−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((S)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
【００８０】
2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−((R)−1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−｛[4−フルオロ−1−(4−フェニル−ブトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−フルオロ−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[3−(2−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛4−フルオロ−1−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、
2−(｛1−[2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸、または
3−(｛1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸
からなる群より選択される式Ｉの化合物並びに／またはそれらの薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグである。
【００８１】
式Ｉの化合物はそれらの塩形態で存在することができる。薬学的に使用される塩の概説はHandbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl編, Camille G. Wermuth, Verlag Helvetica Chimica Acta, スイス(2002年)に記載されている。好適な塩基付加塩はすべての薬理学的に許容しうる塩基の塩、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属または金属の塩、好ましくはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛の塩、あるいはアンモニウム塩、例えばアンモニア、有機アミンまたはアミノ酸との塩、好ましくはアンモニア、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、リシン、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、トリエタノールアミンまたはトロメタミンと形成される塩であり；本化合物が塩基性基を含有する場合、それらは酸との塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、リン酸グリセロール、マレイン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩およびパモ酸塩を形成することができる。この基はまた、生理学的に許容しうるアニオンに相当するが、トリフルオロ酢酸塩にも相当する。これらはまた、両性イオンとして存在することができる。
【００８２】
本発明の化合物が1個またはそれ以上の不斉中心を含有する場合、これらは互いに独立してSおよびR配置を有する。したがって、本発明の化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または任意の比率のこれらの混合物の形態であってよい。
【００８３】
本発明の式Ｉの化合物は移動性水素原子を含有することができ、それは様々な互変異性形態で存在する。本発明は式Ｉの化合物のすべての互変異性体に関する。
【００８４】
さらに、本発明は式Ｉの化合物の誘導体、例えば式Ｉの化合物の溶媒和物、例えば水和物およびアルコールとの付加物、エステル、プロドラッグ、並びに他の生理学的に許容される誘導体、また式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。さらに、本発明の式Ｉの化合物は様々な多形形態で、例えば非晶性および結晶性の多形形態として存在することもできる。すべての多形形態は本発明に属し、本発明の他の態様である。
【００８５】
特に、本発明は必ずしも生体外で薬理学的に活性ではないが、生体内で生理学的条件下、例えば血中の加水分解により式Ｉの活性化合物に変換される式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。当業者は式Ｉの化合物に適したプロドラッグ、すなわち所望の方法で改善された特性を有する式Ｉの化合物の化学修飾誘導体をよく知っている。さらに、プロドラッグに関する詳細は例えばFleisherらのAdvanced Drug Delivery Reviews 19, 115〜130(1996年)；H. Bundgaard編のDesign of Prodrugs, Elsevier(1985年)；またはH. BundgaardのDrugs of the Future 16, 443(1991年)に記載されている。式Ｉの化合物に特に適したプロドラッグはカルボン酸基のエステルプロドラッグ、カルボン酸基のアミドプロドラッグおよびカルボン酸基のアルコールプロドラッグ、並びにアシル化可能な窒素含有基、例えばアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基のアシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグである。アシルプロドラッグまたはカルバメートプロドラッグにおいて、窒素原子上に位置する水素原子はアシル基またはカルバメート基で置換される。式Ｉの化合物のカルボン酸基から製造することができるエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグの例として(C1−C4)−アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、n−ブチルエステルおよびイソブチルエステル；置換アルキルエステル、例えばヒドロキシアルキルエステル、アシルオキシアルキルエステル、アミノアルキルエステル、アシルアミノアルキルエステルおよびジアルキルアミノアルキルエステル；非置換アミドおよびN−(C1−C4)−アルキルアミド、例えばメチルアミドまたはエチルアミドが挙げられる。例えば、上記化合物のメチルおよびエチルエステルが包含される。
【００８６】
アルキル基は線状、すなわち直鎖状、または分枝状の炭化水素であり、示されている場合、特定数の炭素原子、例えば1、2、3または4個の原子、1、2、3、4、5または6個の原子、あるいは1、2、3、4、5、6、7または8個の原子を含有する。このことはそれらが置換基を有する、または他の基の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキルまたは−S−アルキル基にもあてはまる。アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル(＝1−メチルエチル)、n−ブチル、イソブチル(＝2−メチルプロピル)、sec−ブチル(＝1−メチルプロピル)、t−ブチル(＝1,1−ジメチルエチル)、ペンチルまたはヘキシルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチルおよびイソブチルである。示されている場合、アルキル基の1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子はフッ素原子により置換されてフルオロアルキル基を形成することができる。そのような基の例はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロブチル、4,4,4−トリフルオロブチルである。
【００８７】
シクロアルキル基は炭化水素環であり、示されている場合、特定数の炭素原子、例えば3、4、5または6個の炭素原子、あるいは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含有する。シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。シクロアルキル基は非置換であるか、あるいは同一または異なる特定の基により同一または異なる位置で1回またはそれ以上、例えば1、2または3回置換されうる。シクロアルキル基は飽和または部分的に不飽和(二重結合を含有する)である。例えば、シクロアルキル基は0、1または2個の二重結合を含有することができる。このことはそれらが置換基を有する、または他の基の置換基として存在する場合、例えばシクロアルキルアルキル基にもあてはまる。示されている場合、シクロアルキル基はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基と縮合していてもよい。シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ基について炭素原子の数が示されている場合、これはそれぞれシクロアルキルおよびアルキルまたはアルコキシ基の炭素原子の数の合計である。
【００８８】
ヘテロシクリル基またはヘテロ環基は炭化水素環化合物であり、示されている場合、それぞれ特定数の炭素原子、例えば3、4、5、6、7または8個の原子、あるいは5、6、7または8個の原子を含有し、1個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子、例えば1、2または3個の窒素原子、1または2個の酸素原子、1または2個の硫黄原子、または様々なヘテロ原子の組合せにより置換される。ヘテロシクリル基は飽和または部分的に不飽和(二重結合を含有する)でありうる。例えば、ヘテロシクリル基は0、1または2個の二重結合を含有することができる。
【００８９】
ヘテロシクリル基はすべての位置、例えば1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位または8位で結合することができる。置換基は遊離の炭素原子または窒素原子上に存在することができる。ヘテロ環基は非置換であるか、あるいは同一または異なる特定の基により同一または異なる位置で1回またはそれ以上、例えば1、2または3回置換されうる。置換は遊離炭素原子（free carbon atom）上でまたは窒素原子上で起る。ヘテロ環の例はオキシラン、アジリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキソラン（例えば1,3−ジオキソラン）、ジオキサン（例えば1,4−ジオキサン）、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、テトラヒドロピリダジン、トリアジナン（例えば1,3,5−トリアジナン、1,2,3−トリアジナンまたは1,2,4−トリアジナン）、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジチオラン（例えば1,3−ジチオラン）、ジチアン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサチオラン（例えば1,3−オキサチオラン）、モルホリンまたはチオモルホリンである。示されている場合、ヘテロシクリル基はシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。
【００９０】
「アリール」なる用語はフェニル、1−ナフチル、2−ナフチルおよびインデニルを意味する。アリール基は非置換であるか、あるいは同一または異なる特定の基により1回またはそれ以上、例えば1、2、3または4回置換されうる。アリール基が置換される場合、それは好ましくは1、2または3個の同一または異なる置換基を有する。このことは同様にアリ
ールアルキルのような基の置換アリール基にもあてはまる。示されている場合、アリール基はシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合していてもよい。
【００９１】
「ヘテロアリール」基は1個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子、例えば1、2、3または4個の窒素原子、1個の酸素原子、1個の硫黄原子、または様々なヘテロ原子の組合せにより置換される5または6−員の芳香族炭素環化合物である。ヘテロアリール基はすべての位置、例えば1位、2位、3位、4位、5位または6位で結合することができる。ヘテロアリールは非置換であるか、あるいは同一または異なる特定の基により1回またはそれ以上、例えば1、2、3または4回置換されうる。このことは例えばヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基にも同様にあてはまる。ヘテロアリールの例はフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはテトラゾリル、特にピリジル、チエニル、またはイミダゾリルである。ピリジルは2−、3−および4−ピリジルであり、チエニルは2−および3−チエニルである。示されている場合、ヘテロアリール基は例えばシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合していてもよい。
【００９２】
何れかの構成要素において何れかの可変基(例えばアリール、R1)が2回またはそれ以上存在する場合、それぞれの場合における定義は他のすべての場合に関する定義と独立している。また、置換基および／または可変基の組合せはこのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００９３】
R1およびR2の定義において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR57−または−S(O)w−により置換されてもよく、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく；
形成した環および縮合しているフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく；
R57は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R58であり；
R58は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有する、またはフェニルであり；
wは0、1または2である、可能性がある。
【００９４】
R1およびR2とそれらが結合している炭素原子により形成した前記環の例は下記の本文及び構造式で示される。R1およびR2が結合している炭素原子は構造式に星印(*)で示される。
【００９５】
飽和炭素環の例はシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンである：
【化３】
2009541382.tif 000005
【００９６】
R1およびR2とそれらが結合している炭素原子により形成し、部分的に不飽和である炭素環の例はシクロペンテン、シクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンである：
【化４】
2009541382.tif 000006
【００９７】
R1およびR2とそれらが結合している炭素原子により形成し、前記R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子が−O−により置換される飽和環の例はオキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランである：
【化５】
2009541382.tif 000007
【００９８】
R1およびR2とそれらが結合している炭素原子により形成し、前記R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−S(O)w−により置換される飽和環の例はwが0である場合、チエタン、テトラヒドロ−チオフェンまたはテトラヒドロ−チオピランである：
【化６】
2009541382.tif 000008
【００９９】
その相当するモノ−またはジオキシドもまた、R1およびR2とそれらが結合している炭素原子により形成し、前記R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子が−S(O)w−(ここでwは1または2である)により置換される飽和環の例である。
【０１００】
R1およびR2とそれらが結合している炭素原子により形成し、前記R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子が−NR57−により置換される飽和環の例はR57が水素である場合、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンである：
【化７】
2009541382.tif 000009
【０１０１】
R1およびR2とそれらが結合している炭素原子により形成し、前記R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子が−O−、−NR57−または−S(O)w−により置換される5−または6−員の炭素環は部分的に不飽和であり、そして−S(O)w−を含有し、wが0である環、およびNR57を含有し、R57が水素である環について下記の構造式で例示されるように例えば5員環に1個の二重結合、あるいは6員環に1または2個の二重結合を含有することができる：
【化８】
2009541382.tif 000010
【０１０２】
R1およびR2とそれらが結合している炭素原子により形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよい。
【０１０３】
R1およびR2とそれらが結合している炭素原子により形成した環、並びに場合により縮合しているフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはさらに上記のように置換されうる。
【０１０４】
ヘテロ原子は例えば上記構造式の幾つかで例示したように環の様々な位置に存在することができる。式Ｉの化合物において、R1およびR2が結合している炭素原子でR1およびR2により形成した環に二重結合は存在しない。
【０１０５】
本発明はさらに次の式Ｉの化合物の製造法に関する。
【０１０６】
Zが−C(O)−であり、そして環系に結合したBの原子が酸素である式Ｉの化合物はスキーム１に記載のようにして製造することができる。
【０１０７】
スキーム１
【化９】
2009541382.tif 000011
【０１０８】
a) 式IIIの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式Vのアミドを得、
b) 式Vの化合物を試薬R−Uと反応させて式VIの化合物を得、
c) 式VIのエステルを式Iaに変換する。
【０１０９】
式Ia、III、IV、ＶおよびVIの化合物において、
X、Y1〜Y4、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R−UはA−B1−LまたはA−B1−OHであり、R−はA−B1−であり、前記Aは式Ｉのように定義され、前記−B1−は−B1−O−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され；
UはOHまたはLであり、前記Lはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基である。
【０１１０】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物を式IIIの酸とカップリングして式Vの化合物を製造する。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１１１】
その後、式Ｖの化合物の式VIの化合物への変換は適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下でR−L(U＝L)試薬を加えることにより達成することができる。Lは求核置換を行なうことができる脱離基、例えばCl、Br、IまたはOTosである。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１１２】
別法として、式Ｖの化合物とR−OH(U＝OH)の反応はMitsunobu条件下、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、またはジフェニル−2−ピリジルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)の存在下で行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜80℃、より好ましくは0℃〜25℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１１３】
式VIのエステルの式Iaの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【０１１４】
場合により、スキーム１において、Rに三重結合または非芳香族二重結合を含有する化合物VIまたはIaは(部分的に)還元することができ、それにより三重結合が二重結合に変換され、または三重結合が単結合に変換され、または非芳香族二重結合が単結合に変換され、または三重結合および非芳香族二重結合が単結合に変換される。これらの変換は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば前記化合物を均一または不均一触媒の存在下で(部分)水素化することにより行なうことができる。
【０１１５】
別法として、Uが−C(O)−であり、そして環系に結合しているBの原子が酸素である式Ｉの化合物はスキーム２に記載のようにして製造することができる。
【０１１６】
スキーム２
【化１０】
2009541382.tif 000012
【０１１７】
a) 式VIIの化合物を試薬R−Uと反応させて式VIIIの化合物を得、
b) 式VIIIのエステルを式IXの酸に変換し、
c) 式IXの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式VIのアミドを得、
d) 式VIのエステルを式Iaの酸に変換する。
【０１１８】
式Ia、IV、VI、VII、VIIIおよびIXの化合物において、
X、Y1〜Y4、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり、
R−ZはA−B1−LまたはA−B1−OHであり、R−はA−B1−であり、前記Aは式Ｉのように定義され、前記−B1−は−B1−O−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され；
UはOHまたはLであり、前記Lはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基である。
【０１１９】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に式VIIの化合物の式VIIIの化合物への変換であり、それは適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下でR−L(U＝L)試薬を加えることにより達成することができる。Lは求核置換を行なうことができる脱離基、例えばCl、Br、IまたはOTosである。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１２０】
別法として、式VIIの化合物とR−OH(U＝OH)の反応はMitsunobu条件下、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、またはジフェニル−2−ピリジルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)の存在下で行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜80℃、より好ましくは0℃〜25℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１２１】
その後の式VIIIのエステルの式IXの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【０１２２】
得られる式IXの化合物を一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物とカップリングして式VIの化合物を生成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１２３】
式VIのエステルの式Iaの酸への分解は上記のようにして、例えば第1または第2アルキルエステルの場合は水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルの場合はトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【０１２４】
場合により、スキーム２において、Rに三重結合または非芳香族二重結合を含有する化合物Ia、VI、VIIIまたはIXは(部分的に)還元することができ、それにより三重結合が二重結合に変換され、または三重結合が単結合に変換され、または非芳香族二重結合が単結合に変換され、または三重結合および非芳香族二重結合が単結合に変換される。これらの変換は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば前記化合物を均一または不均一触媒の存在下で(部分)水素化することにより行なうことができる。
【０１２５】
別法として、Zが−C(O)−であり、そして環系に結合しているBの原子が−N(R19)−または炭素原子である式Ｉの化合物はスキーム３に記載のようにして製造することができる。
【０１２６】
スキーム３
【化１１】
2009541382.tif 000013
【０１２７】
a) 式Ｘの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIのアミドを得、あるいは式Ｖの化合物を式XIの化合物に変換し(Wがトリフレート、メシレートまたはトシレートである場合)、
b) 式XIの化合物を試薬R−Vと反応させて式XIIの化合物を得、
c) 式XIIのエステルを式Ibの酸に変換する。
【０１２８】
式Ib、IV、Ｖ、Ｘ、XIおよびXIIの化合物において、
X、Y1〜Y4、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
Wはハロゲン、例えばI、BrまたはCl、あるいはトリフレート、メシレートまたはトシレートであり、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R−VはA−B2−NR19−Hであり、そしてR−はA−B2−NR19−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−Hであり、そしてR−はA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−B(OR''')2であり、そしてR−はA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−Sn(R'''')3であり、そしてRはA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−ZnHalであり、そしてR−はA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B4−C≡C−Hであり、そしてR−はA−B4−C≡C−であり、
Aは式Ｉのように定義され、
−B2−は−B2−NR19−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
−B3−は−B3−CR17＝CR18−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
−B4−は−B4−C≡C−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
R17およびR18は二重結合の一部である炭素原子に存在する式ＩのBについて定義されたような置換基であり、
R19は式Ｉのように定義され、
R'''はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、あるいは両方のR'''はそれらが結合している酸素原子および酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって5、6または7員環を形成し、前記環は非置換であるか、または1、2、3、4、5、6、7または8個のアルキル基により置換され、
R''''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halはハロゲン、例えばI、BrまたはClである。
【０１２９】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物を式Xの酸とカップリングして式XIの化合物を製造する。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１３０】
別法として、式Ｖの化合物はそれをトリフルオロメタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸またはメチルスルホン酸の無水物または塩化物と適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることによりWがトリフレート、トシレートまたはメシレートとして定義される式XIの化合物に変換することができる。この場合の反応温度は一般に−80℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１３１】
その後、式XIの化合物の式XIIの化合物への変換は大抵、不活性条件下で適当な溶媒中、パラジウムおよび／または銅錯体および／または塩を含有する適当な触媒系、例えばPd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2またはCuI、場合により追加のリガンド、例えばホスフィン、アミンまたはカルベンリガンド、および場合により補助物質、例えばアミン、ピリジン、第4アンモニウム塩、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDSまたはKHMDSの存在下で試薬R−Vと反応させることにより達成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜250℃、好ましくは0℃〜250℃、より好ましくは20℃〜200℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１３２】
式XIIのエステルの式Ibの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【０１３３】
場合により、スキーム３において、Rに三重結合または非芳香族二重結合を含有する化合物IbまたはXIIは(部分的に)還元することができ、それにより三重結合が二重結合に変換され、または三重結合が単結合に変換され、または非芳香族二重結合が単結合に変換され、または三重結合および非芳香族二重結合が単結合に変換される。これらの変換は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば前記化合物を均一または不均一触媒の存在下で(部分)水素化することにより行なうことができる。
【０１３４】
別法として、Zが−C(O)−であり、そして環系に結合しているBの原子が−N(R19)−または炭素原子である式Ｉの化合物はスキーム４に記載のようにして製造することができる。
【０１３５】
スキーム４
【化１２】
2009541382.tif 000014
【０１３６】
a) 式XIIIの化合物を試薬R−Vと反応させて式XIVの化合物を得、
b) 式XIVのエステルを式XVの酸に変換し、あるいは式Ｘの化合物を試薬R−Vと反応させて式XVの化合物を得、
c) 式XVの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIIのアミドを得、
d) 式XIIのエステルを式Ibの酸に変換する。
【０１３７】
式Ib、IV、Ｘ、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物において、
X、Y1〜Y4、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
Wはハロゲン、例えばI、BrまたはCl、あるいはトリフレート、メシレートまたはトシレートであり、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり、
R−VはA−B2−NR19−Hであり、そしてR−はA−B2−NR19−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−Hであり、そしてR−はA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−B(OR''')2であり、そしてR−はA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−Sn(R'''')3であり、そしてRはA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17＝CR18−ZnHalであり、そしてR−はA−B3−CR17＝CR18−であり、または
R−VはA−B4−C≡C−Hであり、そしてR−はA−B4−C≡C−であり、
Aは式Ｉのように定義され、
−B2−は−B2−NR19−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
−B3−は−B3−CR17＝CR18−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
−B4−は−B4−C≡C−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
R17、R18は二重結合の一部である炭素原子に存在する式ＩのBについて定義されたような置換基であり、そしてR19は式Ｉのように定義され、
R'''はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、あるいは両方のR'''はそれらが結合している酸素原子および酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって5、6または7員環を形成し、前記環は非置換であるか、または1、2、3、4、5、6、7または8個のアルキル基により置換され
R''''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halはハロゲン、例えばI、BrまたはClである。
【０１３８】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に式XIIIの化合物を式XIVの化合物に変換し、それは大抵、不活性条件下で適当な溶媒中、パラジウムおよび／または銅錯体および／または塩を含有する適当な触媒系、例えばPd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2またはCuI、場合により追加のリガンド、例えばホスフィン、アミンまたはカルベンリガンド、および場合により補助物質、例えばアミン、ピリジン、第4アンモニウム塩、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDSまたはKHMDSの存在下で試薬R−Vと反応させることにより達成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜250℃、好ましくは0℃〜250℃、より好ましくは20℃〜200℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１３９】
その後の式XIVのエステルの式XVの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【０１４０】
別法として、式Xの化合物の式XVの化合物への変換は大抵、不活性条件下で適当な溶媒中、パラジウムおよび／または銅錯体および／または塩を含有する適当な触媒系、例えばPd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2またはCuI、場合により追加のリガンド、例えばホスフィン、アミンまたはカルベンリガンド、および場合により補助物質、例えばアミン、ピリジン、第4アンモニウム塩、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDSまたはKHMDSの存在下で試薬R−Vと反応させることにより達成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜250℃、好ましくは0℃〜250℃、より好ましくは20℃〜200℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１４１】
得られる式XVの化合物を一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIIの化合物を生成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１４２】
式XIIのエステルの式Ibの酸への分解は上記のようにして、例えば第1または第2アルキルエステルの場合には水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【０１４３】
場合により、スキーム４において、Rに三重結合または非芳香族二重結合を含有する化合物Ib、XII、XIVまたはXVは(部分的に)還元することができ、それにより三重結合が二重結合に変換され、または三重結合が単結合に変換され、または非芳香族二重結合が単結合に変換され、または三重結合および非芳香族二重結合が単結合に変換される。これらの変換は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば前記化合物を均一または不均一触媒の存在下で(部分)水素化することにより行なうことができる。
【０１４４】
別法として、Zが−S(O)2−であり、そして環系に結合しているBの原子が酸素である式Ｉの化合物はスキーム５に記載のようにして製造することができる。
【０１４５】
スキーム５
【化１３】
2009541382.tif 000015
【０１４６】
a) 式XVIのスルホン酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式XVIIのスルホンアミドを得、
b) 式XVIIの化合物を試薬R−Uと反応させて式XVIIIの化合物を得、
c) 式XVIIIのエステルを式Icの酸に変換する。
【０１４７】
式Ic、IV、XVI、XVIIおよびXVIIIの化合物において、
X、Y1〜Y4、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R−UはA−B1−Lであり、そしてR−はA−B1−であり、前記Aは式Ｉのように定義され、前記−B1−は−B1−O−が式Ｉで定義されたBの範囲に含まれるように定義され；
UはLであり、前記Lはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基である。
【０１４８】
式Icの化合物を製造するための方法は、最初に一般に場合により適当な溶媒、例えばクロロホルム中、また場合により塩基の存在下で例えば五塩化リンの作用によりスルホン酸XVIまたはスルホン酸XVIのアルカリ塩をスルホン酸塩化物に変換し、次に塩化スルホニルを式IVのアミノ酸と適当な溶媒、例えばジオキサンまたはTHF中、また場合により適当な塩基、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルアミンの存在下で反応させることにより、式IVのアミノ化合物を式XVIのスルホン酸とカップリングして式XVIIの化合物を製造する。この場合、最初の工程の反応温度は一般に0℃〜200℃、好ましくは0℃〜100℃、より好ましくは20℃〜80℃であり、そして反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜16時間、好ましくは15分間〜6時間であり；第2工程の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃であり、そして反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１４９】
その後、式XVIIの化合物の式XVIIIの化合物への変換は適当な溶媒、例えばTHFまたはDMF中、適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下でR−L(U＝L)試薬を加えることにより達成することができる。Lは求核置換を行なうことができる脱離基、例えばCl、Br、IまたはOTosである。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１５０】
式XVIIIのエステルの式Icの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【０１５１】
場合により、スキーム５において、Rに三重結合または非芳香族二重結合を含有する化合物IcまたはXVIIIは(部分的に)還元することができ、それにより三重結合が二重結合に変換され、または三重結合が単結合に変換され、または非芳香族二重結合が単結合に変換され、または三重結合および非芳香族二重結合が単結合に変換される。これらの変換は文献に記載の方法および当業者に知られている方法と同様にして、例えば前記化合物を均一または不均一触媒の存在下で(部分)水素化することにより行なうことができる。
【０１５２】
別法として、Zが−C(O)−であり、そしてA−B−がRO(CH2)2〜3O−であり、前記RはAであり、前記Aはフェニルまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物はスキーム６に記載のようにして製造することができる。
【０１５３】
スキーム６
【化１４】
2009541382.tif 000016
【０１５４】
a) 式VIIの化合物を試薬PgO−(CH2)2-3−Lと反応させて式XIXの化合物を得、
b) 式XIXのエステルを式XXの酸に変換し、
c) 式XXの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式XXIのアミドを得、
d) 式XXIの化合物のヒドロキシル保護基を分解して式XXIIのアルコールを得、
e) 式XXIIのアルコールを試薬R−Wと反応させて式XXIIIの化合物を得、
f) 式XXIIIのエステルを式Idの酸に変換する。
【０１５５】
式Id、IV、VII、XIX、XX、XXI、XXIIおよびXXIIIの化合物において、
X、Y1〜Y4、R1およびR2は式Ｉのように定義され、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり、
R−WはR−OHであり、そしてRはAであり、前記Aはフェニルまたはヘテロアリールであり、それらは共に式Ｉに記載のように縮合または置換していてもよく；
Lはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基であり；
Pgはエステルおよびアミドの存在下で分解することができ、その存在下でエステルを分解することができるヒドロキシル保護基であり、例えばt−ブチル−ジメチルシリルまたはトリイソプロピルシリルのようなシリル保護基である。
【０１５６】
式Ｉの化合物を製造するための方法は最初に式VIIの化合物を試薬RO(CH2)2-3Lと反応させ、前記Pgはエステルおよびアミドの存在下で分解することができ、その存在下でエステルを分解することができるヒドロキシル保護基であり、例えばt−ブチル−ジメチルシリルまたはトリイソプロピルシリルのようなシリル保護基であり、そしてLはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基であり、例えばLはCl、Br、IまたはOTosである。反応は適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたはセシウムの存在下、適当な溶媒、例えばTHFまたはDMF中で行なうことができる。この場合の反応温度は一般に0℃〜250℃、好ましくは20℃〜150℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。その後の式XIXのエステルの式XXの酸への分解は当業者に知られている方法で、例えば第1または第2アルキルエステルについてはカリウムトリメチルシラノエートのような塩基を使用して適当な溶媒、例えばDMF中で行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は一般に2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。得られる式XXの化合物を一般にカップリング剤、例えばEDC、DICまたはHATUおよび場合により追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはHuenig塩基の存在下、適当な溶媒、特に例えばDMFのような非プロトン性極性溶媒中で式IVのアミノ化合物とカップリングして式XXIの化合物を生成することができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜80℃、より好ましくは0℃〜20℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
【０１５７】
その後の式XXIの化合物のヒドロキシル保護基の式XXIIのアルコールへの分解は当業者に知られている方法で、例えばt−ブチルジメチルシリルまたはトリイソプロピルシリルのようなシリル保護基の場合は適当な溶媒、例えばTHF中、フッ化物源を使用して、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより達成することができる。この場合の反応温度は一般に−80℃〜150℃、好ましくは−10℃〜50℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。式XXIIIの化合物を得る式XXIIIの化合物とR−OH(W＝OH)の反応はMitsunobu条件下、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)またはジフェニル−2−ピリジルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)の存在下で行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜80℃、より好ましくは0℃〜25℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて15分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。式XXIIIのエステルの式Idの酸への分解は上記のようにして、例えば第1または第2アルキルエステルについては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液のような塩基を使用して、あるいは例えば第3アルキルエステルについてはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して行なうことができる。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは2分間〜16時間である。
【０１５８】
式Ia、Ib、IcおよびIdの化合物は式Ｉの化合物に含まれる。
【０１５９】
式III、IV、Ｖ、VII、Ｘ、XIIIおよびXVIの化合物の出発物質は商業的に入手でき、または文献に記載の方法に従って当業者により製造することができる。
【０１６０】
生成物および／または中間体の後処理、さらに場合により精製は抽出、クロマトグラフィーまたは結晶化のような慣用の方法および慣用の乾燥方法により行なわれる。
【０１６１】
本化合物を製造するための別法は下記の実施例で説明され、本発明の一部でもある。
【０１６２】
出発化合物の官能基は保護形態または前駆体の形態で存在することができ、その後上記工程により製造された式Ｉの化合物において所望の基に変換することができる。相当する保護基の技術は当業者に知られている。同様に適当な官能基を当業者に知られている方法により誘導体化することもできる。
【０１６３】
略語表：
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート                                        HATU
[2−(1H)−ベンゾトリアゾール−1−イル]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート                                            TBTU
(ジベンジリデン)アセトン                                          dba
4−ジメチルアミノピリジン                                         DMAP
ジエチルアゾジカルボキシレート                                    DEAD
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート                              DIAD
N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド                                DIC
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩     EDC
N,N−ジメチルホルムアミド                                         DMF
エレクトロスプレーイオン化陽イオンモード                          ESI+またはESI
エレクトロスプレーイオン化陰イオンモード                          ESI-
％エナンチオマー過剰率                                            ％ee
ヘキサメチルジシラジド                                            HMDS
高速液体クロマトグラフィー                                        HPLC
液体クロマトグラフィー−質量分析                                  LCMS
核磁気共鳴                                                        NMR
メタ−クロロ過安息香酸                                            MCPBA
テトラヒドロフラン                                                THF
N,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン                           TMEDA
保持時間                                                          Rt
逆相                                                              RP
【０１６４】
本発明の他の態様はケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用である。
【０１６５】
本発明はさらにケモカインがCXC受容体に結合するケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独の、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用に関する。
【０１６６】
本発明の他の態様はケモカインがCXCR2および／またはCXCR1受容体、特にCXCR2受容体に結合するケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用である。
【０１６７】
本発明はさらに関節リウマチ、慢性の閉塞性肺疾患、成人または急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋および腎の虚血／再潅流傷害、下肢末梢の虚血／再潅流傷害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗鬆症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、移植後の再潅流傷害、移植後の早期拒絶反応、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス脳炎、CNS血管炎、外傷性脳損傷、脳虚血／再潅流傷害、偏頭痛、CNS腫瘍、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性の膵炎、肝虚血／再潅流傷害、急性のアルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性の副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、座瘡、胃十二指腸潰瘍、腸虚血／再潅流傷害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気道閉塞、気道過敏性、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、酸素過剰による炎症反応、低酸素血症、低酸素症、肺虚血／再潅流傷害、手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、持続的携帯型腹膜透析に伴う腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不均衡、喘鳴、風邪、通風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、掻痒、多臓器機能不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞遊離、血管新生性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、好適には滲出型の黄斑変性症、角膜血管新生、腫瘍血管新生、ガンおよび転移を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩および／またはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用に関する。
【０１６８】
特に、本発明はさらに急性および慢性の炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、並びに成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、皮膚炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンを含むケモカイン(例えばIL−8、GRO−α、GRO−β、GRO−γ、NAP−2、ENA−78またはGCP−2であるがこれらに限定されない)が介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用に関する。
【０１６９】
本発明の他の態様はケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式II
【化１５】
2009541382.tif 000017
［式中、Xは−CR3＝CR4−、−CR5＝N−、−N＝CR6−、−NR7−または−S−であり；
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R27は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R28は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R29は水素、OH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R30、R31、R33およびR34は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R32はOH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
oおよびpは互いに独立して1または2であり；
R7は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R35であり；
R35は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
【０１７０】
Y1、Y2、Y3およびY4は互いに独立して−CR8−または窒素であるが、但しY1、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも2個は−CR8−として定義され；
R8は水素、F、Cl、Br、I；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル；OH、CN、NO2、NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、S(O)rNR42R43、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり；
R36は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R37は水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり；
R38は水素、OH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
R39、R40、R42およびR43は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり；
R41はOH、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり；
qおよびrは互いに独立して1または2であり；
【０１７１】
Zは−C(O)−、−S(O)−または−S(O)2−であり；
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり；
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合しているシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ；または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
【０１７２】
Bは3、4または5個の炭素原子で構成され、そのうち1または2個の炭素原子はO、NR19またはS(O)yからなる群よりなるヘテロ原子を含有する基のメンバーにより置換されうる直鎖リンカーであり、前記リンカーはリンカー内の炭素原子間に0、1または2個の二重または三重結合を含有するが、但し前記ヘテロ原子を含有する基のうち2個は少なくとも2個の炭素原子で隔てられており、前記ヘテロ原子を含有する基はリンカー内の二重または三重結合、またはAの一部である非芳香族二重結合に隣接しておらず、前記二重または三重結合は累積しておらず、またAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり；
ヘテロ原子を含有する基に隣接していない、リンカーの二重または三重結合に隣接していない、またはAの一部であるヘテロ原子に隣接していない前記リンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F、OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシにより置換されてもよく；
ヘテロ原子を含有する基に隣接している、リンカーの二重または三重結合に隣接している、またはAの一部であるヘテロ原子または二重結合の一部である炭素原子に隣接している前記リンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルにより置換されてもよく；
R19は水素；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり；
R44、R45およびR46は互いに独立して水素；1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり；
yは0、1または2であり；
【０１７３】
R1は水素であり；そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり；
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され；
mは0または1であり；
nは0、1、2または3であり；
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され；
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル；4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ；3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ；または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換される］
の化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用である。
【０１７４】
式IIの化合物のX、Y1、Y2、Y3、Y4、A、B、ZおよびR2の他の態様は式Ｉの化合物のX、Y1、Y2、Y3、Y4、A、B、ZおよびR2について様々な態様で定義された通りであり、前記R1およびR2は式Ｉの環を形成しない。
【０１７５】
本発明はさらにケモカインがCXC受容体に結合する、例えばケモカインがCXCR2および／またはCXCR1受容体、特にCXCR2受容体に結合するケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式IIの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用に関する。
【０１７６】
本発明の他の態様は関節炎、慢性の閉塞性肺疾患、成人または急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋および腎の虚血／再潅流傷害、下肢末梢の虚血／再潅流傷害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗鬆症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、移植後の再潅流傷害、移植後の早期拒絶反応、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス脳炎、CNS血管炎、外傷性脳損傷、脳虚血／再潅流傷害、偏頭痛、CNS腫瘍、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性の膵炎、肝虚血／再潅流傷害、急性のアルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性の副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、座瘡、胃十二指腸潰瘍、腸虚血／再潅流傷害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気道閉塞、気道過敏性、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、酸素過剰による炎症反応、低酸素血症、低酸素症、肺虚血／再潅流傷害、手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、持続的携帯型腹膜透析に伴う腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不均衡、喘鳴、風邪、通風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、掻痒、多臓器機能不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞遊離、血管新生性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、好適には滲出型の黄斑変性症、角膜血管新生、腫瘍血管新生、ガンおよび転移を治療または予防するための薬剤の製造における式IIの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用である。
【０１７７】
特に、本発明はさらに急性および慢性の炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、並びに成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、皮膚炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンを含むケモカイン(例えばIL−8、GRO−α、GRO−β、GRO−γ、NAP−2、ENA−78またはGCP−2であるがこれらに限定されない)が介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式IIの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用に関する。特に、式Ｉの化合物は単独で使用される。
【０１７８】
下記の実施例21、32、41、42、125、127、130、132、133、139、142、143、144、145、147、149、150、151、152、154、155、156、160および164は上記の使用に関する式IIの化合物を示す。他の実施例の化合物はすべて式Ｉの化合物の例示である。
【０１７９】
本発明の他の態様として、特定の式Ｉまたは式IIの化合物はCX3CR1受容体のアンタゴニストとして有用である。このような化合物は中枢および末梢神経系内の疾患、並びにミクログリア活性化および／または白血球の浸潤を特徴とする他の症状(例えば卒中／虚血および頭部外傷)の治療において特に有用であると予想される。
【０１８０】
また、単独の、あるいは他の活性な薬用成分または薬剤と組合せた、有効量の式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有するヒトまたは動物用の薬剤または医薬組成物を特許請求する。
【０１８１】
式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグは例えば経口的、非経口的、静脈内的、経腸的、経皮的に、または吸入により投与することができ、好ましい投与経路は疾患の特性に応じて決まる。式Ｉの化合物はさらに単独で、または薬用賦形剤と一緒に、獣医学および人間医学の両方で使用することができる。薬剤は一般に式Ｉの活性成分並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグを投与単位あたり0.01mg〜1gの量で含有する。
【０１８２】
所望の医薬製剤に適した賦形剤は当業者の専門知識に基づき、当業者によく知られている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤および他の活性成分担体の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、芳香剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【０１８３】
経口投与用形態の場合、活性化合物は本目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤または不活性希釈剤と混合され、そして慣用の方法により好適な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性の液剤に変換される。使用することができる不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチである。さらに、製造は乾式造粒法および湿式造粒法により行なうことができる。好適な油性担体または溶剤の例は植物油または動物油、例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【０１８４】
皮下、筋内または静脈内投与の場合、使用される活性化合物は所望により本目的で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の賦形剤と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤に変換される。好適な溶剤の例は水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、および糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいは種々の前記溶剤の混合物である。
【０１８５】
エアロゾル剤またはスプレー剤の形態で投与される医薬製剤として適しているのは例えば薬学的に許容しうる溶剤、例えば特にエタノールまたは水、またはこのような溶剤の混合物中における式Ｉの活性成分並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの液剤、懸濁剤または乳剤である。製剤は必要に応じて他の薬用賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定剤および推進剤ガスを含有してもよい。このような製剤は通常、活性成分を約0.1〜10質量％、特に約0.3〜3質量％の濃度で含有する。
【０１８６】
投与される式Ｉの活性成分の投与量および投与回数は使用される化合物の効力および作用の持続時間；さらに治療する疾患の性質および重症度、並びに治療する哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に応じて決まる。
【０１８７】
平均して、体重が約75kgの患者について式Ｉの化合物並びに／またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくはプロドラッグの日用量は少なくとも0.001mg／kg体重、好ましくは0.01mg／kg体重から最大で50mg／kg体重、好ましくは1mg／kg体重である。急性発症の疾患の場合、例えば心筋梗塞直後はより多量の、さらに特に頻回の投薬、例えば1日に最大4度の単回投与が必要なこともある。例えば集中治療室にいる梗塞患者の場合、特に静脈内投与で1日に最大700mgが必要なこともあり、また本発明の化合物は注入により投与することができる。
【０１８８】
〔実施例１〕2−(｛4−ブロモ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸
【化１６】
2009541382.tif 000018
【０１８９】
a) 2−[(4−ブロモ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
不活性雰囲気下で20mlの無水DMF中における1.5gの4−ブロモ−1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の溶液に0.84gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1.18gの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および1.1mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。15分後、0.86gの2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、次に1.1mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。室温で24時間、50℃で2時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、2MHCl、炭酸ナトリウム水溶液(10％)およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して1.44gの2−[(4−ブロモ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。C16H16BrNO4 (366.21), LCMS (ESI)：366.00, 368.00 (MH+, Br−パターン)。
【０１９０】
b) 2−(｛4−ブロモ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
1mlの無水DMF中で90mgの炭酸セシウムおよび92mgの2−[(4−ブロモ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルに60mgの臭化4−フルオロフェノキシエチルを加えた。室温で16時間後、反応混合物を氷−水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。RP−HPLCにより精製した後、61mgの2−(｛4−ブロモ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。C24H23BrFNO5 (504.36), LCMS (ESI)：504.05, 506.05 (MH+、ブロモ−パターン)。
【０１９１】
c) 2−(｛4−ブロモ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸
0.5mlのTHF中で61mgの2−(｛4−ブロモ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、0.36mlの2M水酸化ナトリウムおよび1.7mlのメタノールをマイクロ波反応装置において120℃で6分間反応させた。次に、反応混合物を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をRP−HPLCにより精製した後、27mgの2−(｛4−ブロモ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸を得た。C23H21BrFNO5 (490.33), LCMS (ESI)：490.05, 492.05 (MH+、ブロモ−パターン)。
【０１９２】
〔実施例２〕2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−ブトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１７】
2009541382.tif 000019
【０１９３】
a) 2−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
不活性雰囲気下で40mlの無水DMF中における470gの1−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸の溶液に3.72gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、8.89gのN,N'−ジイソプロピルカルボジイミドおよび7mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを0℃で加えた。0℃で30分後、422gの2−アミノイソ酪酸メチル塩酸塩、次に5mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。室温で16時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、2MHClおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、得られた残留物をトルエンから結晶させて418gの2−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。C16H17NO4 (287.12), LCMS (ESI)：287.97 (MH+)。
【０１９４】
b) 2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−ブトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
0℃で3mlの乾燥THF中における80mgの2−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、42mgの3−フェニル−1−ブタノールおよび73mgのトリフェニルホスフィンの溶液に56mgのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加えた。2時間後、再び4時間後に室温で36mgのトリフェニルホスフィンおよび25mgのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加えた。さらに12時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により処理した後、110mgの2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−ブトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。C26H29NO4 (419.53), LCMS (ESI)：420.25 (MH+)。
【０１９５】
c) 2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−ブトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
2.5mlのTHF中における105mgの2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−ブトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの溶液を0.2mlの2M水酸化ナトリウム水溶液で処理した。60℃で3時間後、さらに0.1mlの2M NaOHを加え、そして65℃で6時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を3mlの水に取り、2M塩酸で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。RP−HPLCにより精製した後、15mgの2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−ブトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸を得た。C25H27NO4 (405.50), LCMS (ESI-)：406.19 (M−H＋)。
【０１９６】
〔実施例３〕2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸
【化１８】
2009541382.tif 000020
【０１９７】
a) 1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル
70mlの無水DMF中で22.81gの炭酸セシウムおよび7.08gの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸メチルに7.39gの(2−ブロモ−エトキシ)−ベンゼンを加え、混合物を80℃で16時間反応させた。反応混合物を氷に注ぎ、2M塩酸で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物をペンタンから結晶化により精製して9.60gの1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。C20H18O4 (322.36), LCMS (ESI)：323.10 (MH+)。
【０１９８】
b) 1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸
105mlのTHF中で9.60gの1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルに30mlの2M水酸化ナトリウム水溶液および40mlのメタノールを加えた。3時間還流した後、有機溶媒を真空下で除去した。残留物を2M塩酸で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、真空下で乾燥して7.62gの1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸を得た。C19H16O4 (308.34), LCMS (ESI)：309.10 (MH+−H2O)。
【０１９９】
c) 2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸メチルエステル
不活性雰囲気下で6mlの無水DMF中における487mgの1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸の溶液に216mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、306mgの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および293μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを0℃で加えた。0℃で30分後、252mgの2−アミノ−2−メチル−酪酸メチルエステル塩酸塩、次に293μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。室温で16時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、2MHCl、炭酸ナトリウム水溶液(10％)およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカ上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により精製して419mgの2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸メチルエステルを得た。C25H27NO5 (421.50), LCMS (ESI)：422.10 (MH+)。
【０２００】
d) 2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸
25mlのTHF中で419mgの2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸メチルエステル、1.5mlの2M水酸化ナトリウムおよび8mlのメタノールを3時間加熱還流した。次に、有機溶媒を真空下で除去し、残留物を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。トルエンから再結晶した後、240mgの2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−酪酸を得た。C24H25NO5 (407.47), LCMS (ESI)：408.10 (MH+)。
【０２０１】
〔実施例４〕2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化１９】
2009541382.tif 000021
【０２０２】
a) 1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル
0℃で60mlの乾燥THF中における1.00gの1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル、0.75gの1−フェノキシ−プロパン−2−オールおよび3.89gのトリフェニルホスフィンの溶液に3.00gのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加えた。室温で48時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、シリカ上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により処理した後、0.47gの1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。C21H20O4 (336.39), LCMS (ESI)：337.10 (MH+)。
【０２０３】
b) 1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸
5mlのTHFおよび2mlのメタノール中で0.47gの1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルに10mlの2M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温で16時間、さらに還流下で2時間後、有機溶媒を真空下で除去した。残留物を2M塩酸で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、真空下で乾燥して0.36gの1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸を得た。C20H18O4 (322.36), LCMS (ESI-)：321.10 (M−H+)。
【０２０４】
c) 2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
不活性雰囲気下で1.5mlの無水DMF中における100mgの1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸の溶液に45mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、83mgの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および70μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを0℃で加えた。0℃で30分後、36mgの2−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩、次に70μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。室温で16時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、2MHCl、炭酸ナトリウム水溶液(10％)およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して114mgの2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。C25H27NO5 (421.50), LCMS (ESI)：422.05 (MH+)。
【０２０５】
d) 2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
1mlのTHF中で110mgの2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、0.3mlの2M水酸化ナトリウムおよび0.3mlのメタノールを2時間加熱還流した。次に、有機溶媒を真空下で除去し、残留物を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。RP−HPLCにより精製した後、10mgの2−メチル−2−｛[1−(1−メチル−2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸を得た。C24H25NO5 (407.47), LCMS (ESI)：408.15 (MH+)。
【０２０６】
〔実施例５〕2−(｛1−[2−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸
【化２０】
2009541382.tif 000022
【０２０７】
a) 1−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル
10mlの無水DMF中で5.2gの炭酸セシウムおよび1.6gの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸メチルに1.9gの(2−ブロメトキシ)−t−ブチルジメチルシランを加え、混合物を60〜80℃で4時間反応させた。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して2.7gの1−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。C20H28O4Si (360.53), NMR (400MHz,
CDCl3)：δ[ppm]＝8.4 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.5−7.3 (m, 3H),  4.1 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 0.8 (s, 9H), 0.0 (s, 6H)。
【０２０８】
b) 1−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボン酸
2.53gの1−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを25mlの無水DMFに溶解し、1.35gのカリウムトリメチルシラノエートを加えた後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿した生成物のカリウム塩をろ過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、水に溶解し、2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して2.00gの1−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボン酸を得た。
C19H26O4Si (346.50), NMR (400MHz, CDCl3)：δ[ppm]＝13.0 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 0.8 (s, 9H), 0.0 (s, 6H)。
【０２０９】
c) 2−(｛1−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2
−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
不活性雰囲気下で15mlの無水DMF中における1.49gの1−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボン酸の溶液に0.64gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび0.91gの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を加えた。0.73gのアミノ−イソ酪酸メチルエステル塩酸塩および1.9mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、2MHClおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、n−ヘプタンから再結晶して0.90gの2−(｛1−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。C24H35NO5Si (445.64), NMR (400MHz, CDCl3)：δ[ppm]＝8.3 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 1.6 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H)。
【０２１０】
d) 2−｛[1−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
−10℃で1mlの無水THF中で112mgの2−(｛1−[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルに0.25mlのフッ化テトラブチルアンモニウム(1M、THF中)を加え、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。次に、それを氷−水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。次に、合一した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、n−ペンタンから結晶させて67mgの2−｛[1−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。C18H21NO5 (331.37), LCMS (ESI)：332.13 (MH+)。
【０２１１】
e) 2−(｛1−[2−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
0℃で1mlのTHF中における67mgの2−｛[1−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルおよび29mgの3,5−ジフルオロフェノールの溶液に58mgのトリフェニルホスフィンおよび46μlのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加えた。室温で16時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により処理した後、80mgの2−(｛1−[2−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。C24H23F2NO5 (443.45), LCMS (ESI)：444.16 (MH+)。
【０２１２】
f) 2−(｛1−[2−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸
22mgの2−(｛1−[2−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを65℃で1時間、1mlのメタノール中で0.2mlの2M水酸化ナトリウムと反応させた。次に、有機溶媒を真空下で除去し、残留物を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。n−ヘプタンから再結晶した後、3mgの2−(｛1−[2−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸を得た。C23H21F2NO5 (429.42), LCMS (ESI)：430.11 (MH+)。
【０２１３】
〔実施例６〕2−(｛1−[2−(インダン−5−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸
【化２１】
2009541382.tif 000023
不活性雰囲気下、0℃において5mlのTHF中で166mgの2−｛[1−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、74mgのインダン−5−オールおよび208mgのポリスチレン−結合トリフェニルホスフィン(3ミリモル／g)に98μlのジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。室温で16時間後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、RP−HPLC後、得られた2−(｛1−[2−(インダン−5−イルオキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを3mlのジオキサンに溶解し、50℃で3mlの1N NaOHと5時間反応させた。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸(5％)で処理した。有機層を分離し、乾燥し、真空下で濃縮した。RP−HPLCにより精製した後、22mgの2−｛[1−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸を得た。C26H27NO5 (433.51), LCMS (ESI)：434.09 (MH+)。
【０２１４】
〔実施例７〕1−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸
【化２２】
2009541382.tif 000024
3mlの無水DMF中で94mgの1−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロブタンカルボン酸エチルエステル、195mgの炭酸セシウムおよび5mgの沃化ナトリウムに78mgの4−クロロフェニル2−ブロモエチルエーテルを加えた。反応混合物を室温で2時間、次に80℃で5時間撹拌した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を20mlの酢酸エチルで希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、得られた残留物を2mlのメタノールおよび1mlのTHFに溶解した。0.75mlの2M NaOH(水性)を加えた後、混合物を45℃で1時間、次に室温で一晩撹拌した。溶液を0.75mlの2M塩酸で中和し、蒸発させ、得られた残留物をRP−HPLCにより精製して42mgの1−(｛1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ナフタレン−2−カルボニル｝−アミノ)−シクロブタンカルボン酸を得た。C24H22ClNO5 (439.90), LCMS (ESI)：440.14 (MH+)。
【０２１５】
〔実施例８〕2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化２３】
2009541382.tif 000025
ジクロロメタン中で膨潤させた1gのWangポリスチレン樹脂(1.7ミリモル／g)に、6mlのDMF中における1.38gの2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオン酸、0.65gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および0.54gのN,N'−ジイソプロピルカルボジイミドの溶液を加えた。20mgの4−ジメチルアミノピリジンを加えた後、反応混合物を室温で4時間振騰した。次に、樹脂をジクロロメタンで5回洗浄した。Wang樹脂の未反応ヒドロキシル基をキャッピングするために、6mlのDMF中における350mgの無水酢酸および270mgのピリジンの溶液を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した後、樹脂をDMFで6回洗浄した。次に、樹脂を5mlのDMFおよび5mlのピペリジン中で懸濁し、室温で30分間反応させて9−フルオレニルメトキシカルボニル保護基を除去した。次に、6mlのDMFおよび3mlのジクロロメタン中における0.96gの1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸、0.78gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、0.64gのN,N'−ジイソプロピルカルボジイミドの溶液を樹脂に加え、反応混合物を室温で5時間振騰した。次に、樹脂をDMF、ジクロロメタンおよびTHFでそれぞれ5回洗浄した。34mlの乾燥THF中における2.31gの3−フェニル−プロパン−1−オールおよび4.46gのトリフェニルホスフィンの溶液を樹脂に加えた。懸濁液を4℃まで冷却した。2mlの乾燥THF中における2.15gのジイソプロピルアゾジカルボキシレートの溶液を加え、反応混合物を−20℃まで15分間冷却した。混合物を室温で5時間振騰した後、樹脂をTHFおよびジクロロメタンでそれぞれ5回洗浄した。ジクロロメタン中で懸濁した樹脂を超音波処理し、DMFおよびジクロロメタンでそれぞれ3回洗浄し、乾燥した。それを3mlのトリフルオロ酢酸および3mlのジクロロメタン中で懸濁し、室温で2時間振騰した。次に、樹脂をろ去し、ろ液を真空下で濃縮し、RP−HPLCにより精製して30mgの2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロポキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸を得た。C24H25NO4 (391.47), LCMS (ESI)：392.14 (MH+)。
【０２１６】
〔実施例９〕2−メチル−2−[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−スルホニルアミノ]−プロピオン酸
【化２４】
2009541382.tif 000026
【０２１７】
a) 2−(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
10mlの乾燥クロロホルム中における2.62gの1−ナフトール−2−スルホン酸カリウムの懸濁液に、2.60gの五塩化リンを数回に分けて加えた。水分を除去して反応混合物を1.5時間還流した。次に、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をベンゼンから結晶させて0.48gの塩化1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−スルホニルを得、それをさらに精製することなく使用した。3mlの乾燥THF中における77mgの2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩の懸濁液を90μlのN,N−ジイソプロピルアミンで処理した。5分後、0.5mlのベンゼンおよび0.5mlの乾燥THF中における120mgの塩化1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−スルホニルの溶液を加え、反応混合物を不活性雰囲気下で一晩撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去し、残留物を水および酢酸エチルで処理した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)により処理した後、44mgの2−(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。C15H17NO5S (323.37), LCMS (ESI)：324.25 (MH+)。
【０２１８】
b) 2−メチル−2−[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−スルホニルアミノ]−プロピオン酸
1mlのDMF中における44mgの2−(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルおよび40mgの炭酸セシウムの懸濁液に、25mgの(2−ブロモ−エトキシ)−ベンゼンを加えた。80℃で3時間後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に取り、水相のpHを7に調整した。有機相を分離し、濃縮して25mgのモノ−およびジアルキル化生成物の混合物を得た。これを1mlのメタノールに溶解し、0.2mlの2M NaOHおよび0.2mlのTHFを加えた。室温で16時間後、有機溶媒を真空下で除去し、残留物を2MHClで酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を濃縮し、粗生成物をRP−HPLCにより精製して11mgの2−メチル−2−[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−ナフタレン−2−スルホニルアミノ]−プロピオン酸を得た。C22H23NO6S (429.50), LCMS (ESI)：430.08 (MH+)。
【０２１９】
〔実施例10〕2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロピルアミノ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化２５】
2009541382.tif 000027
【０２２０】
a) 1−ブロモ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル
20mlの乾燥メタノール中で2.00gの1−ブロモ−ナフタレン−2−カルボン酸に5mlの硫酸を加えた。5時間還流した後、反応混合物を氷−水に注ぎ、沈殿した生成物をろ過により集め、中性になるまで洗浄した。ヘプタンから再結晶した後、1.90gの1−ブロモ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。C12H9BrO2 (265.11), NMR (400MHz, CDCl3)：δ[ppm]＝8.45 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.7−7.55 (m, 3H), 4.0 (s, 3H)。
【０２２１】
b) 1−(3−フェニル−プロピルアミノ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル
3mgの沃化銅(I)、127mgのリン酸カリウムおよび80mgの1−ブロモ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを反応バイアルに入れ、それを蒸発させ、アルゴンで3回パージした。セプタムを通して0.5mlの乾燥DMF中における61mgの3−フェニルプロピルアミンおよび12mgのN,N−ジエチルサリチルアミドの溶液を加えた。不活性条件下で反応混合物を100℃まで20時間加熱した。それを酢酸エチルおよび水で希釈し、pHを中性に調整し、層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により精製した後、48mgの1−(3−フェニル−プロピルアミノ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。
C21H21NO2 (319.41), LCMS (ESI)：320.23 (MH+)。
【０２２２】
c) 1−(3−フェニル−プロピルアミノ)−ナフタレン−2−カルボン酸
48mgの1−(3−フェニル−プロピルアミノ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを65℃で2時間、1mlのメタノールおよび1mlのTHF中で0.14mlの2M水酸化ナトリウムと反応させた。有機溶媒を真空下で除去し、残留物を水および酢酸エチルに取った。pHを2M塩酸で3〜4にした。層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により精製した後、18mgの1−(3−フェニル−プロピルアミノ)−ナフタレン−2−カルボン酸を得た。C20H19NO2 (305.38), LCMS (ESI)：306.25 (MH+)。
【０２２３】
d) 2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロピルアミノ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、1mlの乾燥DMF中で16mgの1−(3−フェニル−プロピルアミノ)−ナフタレン−2−カルボン酸、10mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、12mgの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および18μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを0℃で撹拌した。0℃で30分後、8mgの2−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩、次に18μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。室温で16時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をRP−HPLCにより精製して7mgの2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロピルアミノ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。C25H28N2O3 (404.51), LCMS (ESI)：405.20 (MH+)。
【０２２４】
e) 2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロピルアミノ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
0.2mlのTHF、40μlの2M水酸化ナトリウムおよび0.2mlのメタノール中で6mgの2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロピルアミノ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを室温で3時間反応させた。混合物に0.5mlの水を加え、pHを2M塩酸で3〜4に調整した。揮発性物質を凍結乾燥により除去し、得られた残留物をメタノール中で懸濁し、ろ過した。ろ液を濃縮して3mgの2−メチル−2−｛[1−(3−フェニル−プロピルアミノ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸を得た。
C24H26N2O3 (390.49), LCMS (ESI)：391.20 (MH+)。
【０２２５】
〔実施例11〕2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エチルアミノ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化２６】
2009541382.tif 000028
【０２２６】
a) 2−[(1−ブロモ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
1.0gの1−ブロモ−ナフタレン−2−カルボン酸および0.61gの2,2−ジメチルグリシンメチルエステル塩酸塩を30mlのジクロロメタンおよび10mlのDMFに懸濁した。1.31mlのN−メチルモルホリン、0.70gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、最後に0.99gの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を水性処理のないシリカ上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により処理して1.3gの2−[(1−ブロモ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。C16H16BrNO3 (350.21), LCMS (ESI)：350.07, 352.07 (MH+, ブロモ−パターン)。
【０２２７】
b) 2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エチルアミノ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
3mgの沃化銅(I)、127mgのリン酸カリウムおよび105mgの2−[(1−ブロモ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを反応バイアルに入れ、それを蒸発させ、アルゴンで3回パージした。セプタムを通して0.5mlの乾燥DMF中における62mgの2−フェノキシエチルアミンおよび12mgのN,N−ジエチルサリチルアミドの溶液を加えた。不活性条件下で反応混合物を100℃まで20時間加熱した。それを酢酸エチルおよび水で希釈し、pHを中性に調整し、層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。RP−HPLCにより精製した後、12mgの2−メチル−2−｛[1−(2−フェノキシ−エチルアミノ)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸を得た。C23H24N2O4 (392.46), LCMS (ESI)：393.16 (MH+)。
【０２２８】
〔実施例12〕2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化２７】
2009541382.tif 000029
【０２２９】
a) 2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
40mgの2−[(1−ブロモ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルおよび0.8mgの塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を反応バイアルに入れ、それを蒸発させ、アルゴンで3回パージした。セプタムを通して18mgの4−フェニル−1−ブチン、180μlのジエチルアミンおよび0.2mlの無水DMFを加えた。マイクロ波反応器において反応混合物を130℃まで5分間加熱した。次に、水および酢酸エチルを加え、層を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカ上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により精製して25mgの2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。C26H25NO3 (399.49), LCMS (ESI)：400.19 (MH+)。
【０２３０】
b) 2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
20mgの2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを室温で48時間、60℃で4時間、0.5mlのメタノールおよび0.5mlのTHF中で60μlの2M水酸化ナトリウムと反応させた。有機溶媒を真空下で除去し、残留物を水で処理し、2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により処理した後、11mgの2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸を得た。C25H23NO3 (385.47), LCMS (ESI)：386.16 (MH+)。
【０２３１】
〔実施例13〕2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブチル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
【０２３２】
【化２８】
2009541382.tif 000030
【０２３３】
a) 2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブチル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
50mgの2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−イニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを5mlのメタノールに溶解し、10mgのPd／C(10％)を加えた後、6時間水素化した。次に反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して48mgの2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブチル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。C26H29NO3 (403.53), LCMS (ESI)：404.18 (MH+)。
【０２３４】
b) 2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブチル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
40mgの2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブチル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを60℃で1時間、1mlのメタノールおよび1mlのTHF中で150μlの2M水酸化ナトリウムと反応させた。反応混合物を2M塩酸で酸性にし、沈殿した生成物をろ過により集め、真空下で乾燥して26mgの2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブチル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸を得た。C25H27NO3 (389.50), LCMS (ESI)：390.18 (MH+)。
【０２３５】
〔実施例14〕2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
【化２９】
2009541382.tif 000031
【０２３６】
a) 1−(4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル
530mgの1−ブロモ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルおよび9mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を反応バイアルに入れ、それを排気し、アルゴンで3回パージした。セプタムを通して125μlのトリ−t−ブチルホスフィン(10％、ヘキサン中)、291mgの4−フェニル−1−ブテン、470μlのN,N−ジシクロヘキシルメチルアミンおよび1.8mlのジオキサンを加えた。80℃で2時間後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルを使用してシリカ上でろ過した。有機相を濃縮した後、得られた残留物をシリカ上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により精製して175mgの1−(4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルの(E)−および(Z)−異性体の混合物を得た。C22H20O2 (316.40), LCMS (ESI)：317.23 (MH+)。
【０２３７】
b) 1−(4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボン酸
175mgの1−(4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを60℃で1.5mlのメタノールおよび4mlのTHF中における1mlの2M水酸化ナトリウム水溶液と1時間反応させた。有機溶媒を真空下で除去し、混合物を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して165mgの1−(4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボン酸の(E)−および(Z)−異性体混合物を得た。C21H18O2 (302.38), LCMS (ESI)：303.15 (MH+)。
【０２３８】
c) 2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
不活性雰囲気下、0℃で2mlの無水DMF中における165mgの1−(4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボン酸の(E)−および(Z)−異性体の混合物の溶液に95mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、110μlのN,N'−ジイソプロピルカルボジイミドおよび98μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。0℃で15分後、86mgのアミノ−イソ酪酸メチルエステル塩酸塩および98μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、反応混合物を0℃で0.5時間、室温で4時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、2MHCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)により精製して85mgの2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの(E)−および(Z)−異性体の混合物を得た。C26H27NO3 (401.51), LCMS (ESI)：402.23 (MH+)。
【０２３９】
d) 2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸
80mgの2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの(E)−および(Z)−異性体の混合物を60℃において1mlのメタノールおよび2mlのTHF中で0.5mlの2M水酸化ナトリウムと15分間反応させた。有機溶媒を真空下で除去し、混合物を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して75mgの2−メチル−2−｛[1−(4−フェニル−ブタ−1−エニル)−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸の(E)−および(Z)−異性体の混合物を得た。C25H25NO3 (387.48), LCMS (ESI)：388.19 (MH+)。
【０２４０】
次の実施例の化合物を実施例１と同様にして例えばEDC／HOBT、DIC／HOBT、HATU、TBTU／DMAPのようなカップリング試薬を使用する適当な(オルト−)ヒドロキシ−アレン−カルボン酸と相当するアミノ酸エステルのカップリング、次に適当に置換されたアルキル化剤を芳香族ヒドロキシ基に結合させるアルキル化反応、最後にアミノ酸エステルの遊離アミノ酸への塩基性加水分解からなる一連の工程により製造した：
【表１】
2009541382.tif 000032
【０２４１】
【表２】
2009541382.tif 000033
【０２４２】
【表３】
2009541382.tif 000034
【０２４３】
【表４】
2009541382.tif 000035
【０２４４】
【表５】
2009541382.tif 000036
【０２４５】
次の実施例の化合物を実施例２と同様にして例えばEDC／HOBT、DIC／HOBT、HATU、TBTU／DMAPのようなカップリング試薬を使用する適当な(オルト−)ヒドロキシ−アレン−カルボン酸と相当するアミノ酸エステルのカップリング、次に適当に置換されたアルコールと芳香族ヒドロキシ基のMitsunobu反応、最後にアミノ酸エステルの遊離アミノ酸への塩基性加水分解からなる一連の工程により製造した：
【表６】
2009541382.tif 000037
【０２４６】
【表７】
2009541382.tif 000038
【０２４７】
次の実施例の化合物を実施例３と同様にして、相当するアルキル化剤を使用して適当な(オルト−)ヒドロキシ−アレン−カルボン酸エステルをアルキル化し、次にこのエステルを塩基性加水分解し、得られる酸を例えばEDC／HOBT、DIC／HOBT、HATU、TBTU／DMAPのようなカップリング試薬を使用して相当するアミノ酸エステルとカップリングし、最後にアミノ酸エステルを遊離アミノ酸に塩基性加水分解する一連の工程により製造した：
【表８】
2009541382.tif 000039
【０２４８】
【表９】
2009541382.tif 000040
【０２４９】
【表１０】
2009541382.tif 000041
【０２５０】
【表１１】
2009541382.tif 000042
【０２５１】
【表１２】
2009541382.tif 000043
【０２５２】
次の実施例の化合物を実施例４と同様にして例えばEDC／HOBT、DIC／HOBT、HATU、TBTU／DMAPのようなカップリング試薬を使用する適当な(オルト−)ヒドロキシ−アレン−カルボン酸エステルと相当するアルコールのMitsunobu反応、次にこのエステルの塩基性加水分解、そして得られる酸と相当するアミノ酸エステルのカップリング、最後にアミノ酸エステルの遊離アミノ酸への塩基性加水分解からなる一連の工程により製造した：
【表１３】
2009541382.tif 000044
【０２５３】
次の実施例の化合物を実施例５と同様にして、適当な(オルト−)ヒドロキシ−アレン−カルボン酸エステルを(2−ブロモエトキシ)−t−ブチルジメチルシランでアルキル化し、次にこのエステルを好ましくはカリウムトリメチルシラノエートで塩基性加水分解し、得られる酸を例えばEDC／HOBT、DIC／HOBT、HATU、TBTU／DMAPのようなカップリング試薬を使用して相当するアミノ酸エステルとカップリングし、t−ブチルジメチルシリル保護基をフッ化物、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液で処理して除去し、脱保護ヒドロキシ基および適当に置換された(ヘテロ)芳香族ヒドロキシ基のMitsunobu反応を行ない、最後にアミノ酸エステルを遊離アミノ酸に塩基性加水分解する一連の工程により製造した：
【表１４】
2009541382.tif 000045
【０２５４】
【表１５】
2009541382.tif 000046
【０２５５】
次の実施例の化合物を実施例６と同様にして製造した：
【表１６】
2009541382.tif 000047
【０２５６】
【表１７】
2009541382.tif 000048
【０２５７】
【表１８】
2009541382.tif 000049
【０２５８】
【表１９】
2009541382.tif 000050
【０２５９】
次の実施例の化合物を実施例７と同様にして製造した：
【表２０】
2009541382.tif 000051
【０２６０】
【表２１】
2009541382.tif 000052
【０２６１】
【表２２】
2009541382.tif 000053
【０２６２】
【表２３】
2009541382.tif 000054
【０２６３】
【表２４】
2009541382.tif 000055
【０２６４】
【表２５】
2009541382.tif 000056
【０２６５】
次の実施例の化合物を実施例８と同様にして製造した：
【表２６】
2009541382.tif 000057
【０２６６】
【表２７】
2009541382.tif 000058
【０２６７】
【表２８】
2009541382.tif 000059
【０２６８】
【表２９】
2009541382.tif 000060
【０２６９】
【表３０】
2009541382.tif 000061
【０２７０】
【表３１】
2009541382.tif 000062
【０２７１】
次の実施例の化合物を実施例12と同様にして適当なアルキンと2−[(1−ブロモ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルのSonogashiraカップリング、次にエステルの加水分解からなる一連の工程により製造した：
【表３２】
2009541382.tif 000063
【０２７２】
次の実施例の化合物を実施例13と同様にして適当なアルキンの水素化、次にエステルの加水分解からなる一連の工程により製造した：
【表３３】
2009541382.tif 000064
【０２７３】
キラルカラムを有するWaters Alliance 2695システムおよび下表に示した溶媒混合物を1ml／分の流速で使用する分取用HPLCによりラセミ化合物を分離して次のエナンチオマーを得た。
【表３４】
2009541382.tif 000065
【０２７４】
次の実施例の化合物を実施例１と同様にして例えばEDC／HOBT、DIC／HOBT、HATU、TBTU／DMAPのようなカップリング試薬を使用する適当な(オルト−)ヒドロキシ−アレン−カルボン酸と相当するアミノ酸エステルのカップリング、次に適当に置換されたアルキル化剤を芳香族ヒドロキシ基に結合させるアルキル化反応、最後にアミノ酸エステルの遊離アミノ酸への塩基性加水分解からなる一連の工程により製造した：
【表３５】
2009541382.tif 000066
【０２７５】
【表３６】
2009541382.tif 000067
【０２７６】
次の実施例の化合物を実施例２と同様にして例えばEDC／HOBT、DIC／HOBT、HATU、TBTU／DMAPのようなカップリング試薬を使用する適当な(オルト−)ヒドロキシ−アレン−カルボン酸と相当するアミノ酸エステルのカップリング、次に適当に置換されたアルコールと芳香族ヒドロキシ基のMitsunobu反応、最後にアミノ酸エステルの遊離アミノ酸への塩基性加水分解からなる一連の工程により製造した：
【表３７】
2009541382.tif 000068
【０２７７】
次の実施例を実施例3と同様にして適当な(オルト−)ヒドロキシ−アレン−カルボン酸エステルを相当するアルキル化剤でアルキル化し、次にこのエステルを塩基性加水分解し、得られる酸を例えばEDC／HOBT、DIC／HOBT、HATU、TBTU／DMAPのようなカップリング試薬を使用して相当するアミノ酸エステルとカップリングし、最後にアミノ酸エステルを遊離アミノ酸に塩基性加水分解する一連の工程により製造した：
【表３８】
2009541382.tif 000069
【０２７８】
〔中間体の製造〕
4−フルオロ−1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸
【化３０】
2009541382.tif 000070
【０２７９】
a) 4−フルオロ−ナフタレン−1−カルボアルデヒド
19.9gのジクロロメチルメチルエーテルおよび45.7gの塩化スズを70mlのジクロロメタンに溶解した。溶液を＋5℃まで冷却し、温度を5℃に維持しながらジクロロメタン(49ml)中の20.0gのフルオロナフタレンを60分間加えた。添加後、反応混合物を室温にした。4時間後、反応混合物を氷／水混合物にゆっくりと注いでクエンチした。この混合物を15分間撹拌し、一晩放置した。ジクロロメタン層を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮して24.0gの4−フルオロ−ナフタレン−1−カルボアルデヒドをオフホワイト色の固体として得た。
【０２８０】
b) 4−フルオロ−ナフタレン−1−オール
23.3gの4−フルオロ−ナフタレン−1−カルボアルデヒドを200mlのジクロロメタンに溶解した。65.9gのMCPBAをニートで少しずつ15分間にわたって加え、さらに70mlのジクロロメタンを加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ヘプタンを加え、混合物を数回ろ過し、合一したろ液を濃縮し、酢酸エチルに取った。これを10％チオ硫酸ナトリウム(100ml)と一緒に振騰した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して27.3gのギ酸エステルを粘稠な油状物として得、それをMeOH(80ml)に溶解し、5℃で15分間、メタノール溶液(30ml)中のKOH(7.5g)で処理し、周囲温度で3時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた油状物を6NHCl(40ml)で処理して2〜3のpHとした。水(60ml)を加え、水相を酢酸エチル(35ml)で3回抽出した。抽出物を水(2×20ml)で洗浄し、濃縮して23.7gの4−フルオロ−ナフタレン−1−オールを得、それをさらに精製することなく使用した。
【０２８１】
c) 4−フルオロ−1−メトキシナフタレン
21.7gの4−フルオロ−ナフタレン−1−オールを250mlのアセトンに溶解した。39.0gの炭酸カリウムおよび14.6mlの硫酸ジメチルを室温で加えた。反応混合物を窒素下に置き、72時間撹拌した。混合物をろ過し、固体をアセトンで洗浄し、ろ液を濃縮して粘稠な油状物を得、それを酢酸エチルに取った。これを水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通してろ過し、濃縮した。得られた油状物をKugelrohr装置で蒸留し、11.4gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレンを得た。
【０２８２】
d) 4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボアルデヒド
5.25mlのジクロロメチルメチルエーテルを40mlのジクロロメタンに溶解し、＋5℃まで冷却した。6.75mlの塩化スズ(IV)を溶液にニートで45分間にわたって加えた。添加後、混合物を5℃で45分間撹拌した。30mlのジクロロメタン中で11.4gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレンを1時間で加えた。次に、冷却浴を取り除き、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。それを氷／水に注いだ。ジクロロメタン層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一したジクロロメタン層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮した。残留物をペンタンで処理して9.3gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボアルデヒドを褐色の固体として得た。
【０２８３】
e) 4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボン酸
9.3gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボアルデヒドを100mlのアセトニトリルに溶解した。10mlの水中の2.1gのリン酸二水素ナトリウム一水和物を加え、次に9.5mlの過酸化水素(30％)を加えた。内部温度を5℃〜15℃に維持しながら、20mlの水に溶解した8.9gの塩化ナトリウムを滴加した。反応混合物を2.5時間で室温にした。沈殿した固体を吸引ろ過し、固体を水で洗浄し、40℃で真空乾燥して9.4gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボン酸を得た。ろ液を60mlの冷10％重亜硫酸ナトリウム水溶液で処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を0.2N NaOHで2回洗浄した。洗浄物を6NHClでpH3まで酸性にすると、結晶化が起こった。沈殿した生成物をろ過し、水で洗浄し、40℃で真空乾燥して1.0gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボン酸を2回目の収穫物として得た。
【０２８４】
f) 4−フルオロ−1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸
10.1gの4−フルオロ−1−メトキシナフタレン−2−カルボン酸に55mlのHBr／HOAcを加え、混合物を撹拌し、加熱した。60℃で30分後、さらに7.5mlのHBr／HOAcを加え、80℃でさらに30分後、混合物を周囲温度まで冷却し、一晩放置した。反応混合物を氷／水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、そして水、次にヘプタン中の1％エーテル、最後にヘプタンで洗浄した。固体を40℃で真空乾燥して7.7gの4−フルオロ−1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸を得た。C11H7FO3 (206.18), LCMS：(ESI+)：207.2 (MH+)。
【０２８５】
4−クロロ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸
【化３１】
2009541382.tif 000071
600mlのクロロホルム中における30.0gの1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸の懸濁液に14.9mlの塩化スルフリルおよび20mlのクロロホルムの混合物を滴加した。反応混合物を室温で8時間攪拌した後、沈殿した生成物をろ過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、イソプロパノール／水から再結晶して25.1gの4−クロロ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た。
C11H7ClO3 (222.63, LCMS (ESI)：223.00 (MH+)。
【０２８６】
4−ブロモ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸
【化３２】
2009541382.tif 000072
50mlのクロロホルム中における2.50gの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の溶液に5mlのクロロホルム中における0.68mlの臭素の溶液を滴加した。16時間後、反応混合物を濃縮して3.40gの4−ブロモ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸を得た。C11H7BrO3 (267.08, LCMS (ESI)：268.95 (MH+)。
【０２８７】
次の中間体を実施例1の工程a) (2−[(4−ブロモ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル)の製造と同様にして相当する1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸および相当するα−アミノ酸メチルまたはエチルエステルから製造した：
【０２８８】
4,4,4−トリフルオロ−2−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−酪酸メチルエステル
【化３３】
2009541382.tif 000073
C16H14F3NO4 (341.29), LCMS (ESI)：342.35 (MH+)。
【０２８９】
2−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−酪酸エチルエステル
【化３４】
2009541382.tif 000074
C17H19NO4 (301.35), LCMS (ESI)：302.08 (MH+)。
【０２９０】
(S)−2−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−酪酸メチルエステル
【化３５】
2009541382.tif 000075
C17H19NO4 (301.35), LCMS (ESI)：302.21 (MH+)。
(R)−2−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−3−メチル−酪酸メチルエステル
【０２９１】
【化３６】
2009541382.tif 000076
C17H19NO4 (301.35), LCMS (ESI)：302.17 (MH+)。
【０２９２】
2−エチル−2−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−ヘキサン酸エチルエステル
【化３７】
2009541382.tif 000077
C21H27NO4 (357.45), LCMS (ESI)：358.21 (MH+)。
【０２９３】
1−[(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化３８】
2009541382.tif 000078
C18H19NO4 (313.36), LCMS (ESI)：314.12 (MH+)。
【０２９４】
1−[(4−クロロ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化３９】
2009541382.tif 000079
C18H18ClNO4 (347.80), LCMS (ESI)：348.05 (MH+)。
【０２９５】
2−｛[4−フルオロ−1−(ヒドロキシ)ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ｝−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化４０】
2009541382.tif 000080
【０２９６】
C16H16FNO4 (305.31), LCMS：(ESI+)：306.11 (MH+)。
2−[(4−フルオロ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−酪酸メチルエステル
【化４１】
2009541382.tif 000081
C17H18FNO4 (319.34), LCMS：(ESI+)：320.12 (MH+)。
【０２９７】
1−[(4−フルオロ−1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【化４２】
2009541382.tif 000082
C18H18FNO4 (331.35), LCMS：(ESI+)：332.1 (MH+)。
【０２９８】
CXCR2阻害の測定：カルシウム蛍光アッセイ(FLIPR)
本アッセイは選択的なカルシウム−キレート色素Fluo−4(分子プローブ)により検出される細胞内カルシウム変化の検出に基づく。カルシウムがFluo−4と会合すると、蛍光強度の大きな増加が観察される。Fluo−4のアセトキシメチルエステル形態を使用して色素が細胞内部に運ばれ、そこで細胞内エステラーゼ活性により荷電種が放出され、細胞の細胞質内に捕捉される。したがって、この細胞質ポケットへのカルシウム流入は細胞内プールからの放出およびホスホリパーゼCカスケードを通して検出することができる。CXCR2受容体およびプロミスカスなGα16タンパク質を共発現させることにより、このケモカイン受容体の活性化はこのホスホリパーゼCカスケードに関与し、細胞内カルシウム動員を引き起こす。
【０２９９】
ヒトCXCR2およびプロミスカスなGα16タンパク質が安定に導入されたCHO−K1細胞を対数増殖期に次の培地：10％FBS、1Xペニシリン−ストレプトマイシン、400μg／mLのG418および350μg／mLのゼオシンを含有するIscove培地中、37℃および5％CO2で維持した。アッセイの約24〜28時間前に、20,000〜30,000個の細胞／ウェルをウェル容量が180μlの96−ウェル黒色／透明底アッセイプレート(Becton Dickinson)上で平板培養した。色素を負荷するために、培地を注意して除去し、そして100μl／ウェルの色素溶液(135mMのNaCl、5mMのKCl、1mMの硫酸マグネシウム、5mMのグルコース、20mMのヘペス、2.5mMのプロベネシド；pH 7.4中における4μMのFluo−4)に交換した。細胞を37℃で1時間インキュベートし、次に緩衝液で3回洗浄した。洗浄後、90μl／ウェルの緩衝液を放置した。漸増的濃度の化合物を45μlの緩衝液(4×濃縮)に加え、その後37℃で10分間インキュベートした。次に、ケモカイン(10〜100nM)を45μlの緩衝液(4×濃縮)に加え、測 定を2分間行なった。化合物のIC50値はケモカインに対する総カルシウム応答の阻害率(％)を計算することにより定量した。
【０３００】
本発明の化合物はCXCR2−カルシウム蛍光(FLIPR)アッセイにおいて約0.01nM〜30000nMの活性を示す。本発明の幾つかの化合物はさらにCXCR1およびCX3CR1のモジュレーターとしての活性を示す。
【０３０１】
CXCR2阻害の定量：カルシウム蛍光アッセイ(FLIPR)
選択された実施例の化合物についてのCXCR2阻害：
実施例１〜８、12〜15、17、18、20、22〜31、33〜40、43〜60、63〜65、67〜70、72〜75、77〜89、92〜94、97、99、100、105、106、110〜112、116、117、119、121〜123、126、130、140、165、166、168〜184の化合物はケモカインIL−8を使用するアッセイにおいて10μM未満のIC50値を示した。
【０３０２】
さらに詳しくは、次の化合物は次の活性を示した：
【表３９】
2009541382.tif 000083
【国際調査報告】
2009541382.tif 000087
2009541382.tif 000088
2009541382.tif 000089