(57)【要約】ＣＮＳに効力のある種々の薬剤を中枢投与するための組成物、方法、および／または装置に関する。詳細な実施形態において、髄腔内投与は、ＣＮＳ薬剤の全身性濃度を低下させ、それによって、該薬剤の作用部位へのより効果的な送達を可能にしながら副作用毒性を低下させ、同時に、対象に送達される投与量を減らすのに有利である。詳細な実施形態において、ＩＣＶ送達は、ある場合には全身性副作用のため、ＣＮＳ薬剤の全身投与に不応性であることが前以て判っている患者にとって、あるいは、その症状がより強力な治療介入を正当化するのに十分な重症度を有する患者にとって有用である可能性がある。ＩＣＶ投与は、より低い全身性濃度のみならず、ＣＮＳ内での治療上有効なより高い濃度を可能にする。
2009523802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系（ＣＮＳ）治療薬および溶解性増強剤を含有する医薬組成物であって、該ＣＮＳ治療薬が、該組成物中での溶解性を生理学的な温度およびｐＨで少なくとも２カ月間維持する、医薬組成物。
【請求項２】
前記ＣＮＳ治療薬が、癲癇、統合失調症、閉鎖性頭部損傷スペクトル、アルツハイマースペクトル、睡眠障害スペクトル、鬱病、不安スペクトル、双極性障害、および多発性硬化症からなる群から選択されるＣＮＳの状態または障害の治療で効力がある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＣＮＳ治療薬が、癲癇の治療で効力がある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＣＮＳ治療薬が、ＧＡＢＡ系、ナトリウムチャネル、および／またはカルシウムチャネル上で作用する抗癲癇薬である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＣＮＳ治療薬が、フェルバメート、ラミクタル、ブメックス、テグレトール、バルプロエート、アデノシン、これらの薬学上許容される塩、エステルおよび酸、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＣＮＳ治療薬が、統合失調症の治療で効力がある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＣＮＳ治療薬が、ニコチン性の直接もしくは間接作用薬、またはドーパミン拮抗薬として作用する抗統合失調症薬である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＣＮＳ治療薬が、クロザピン、オンダンセトロン、オランザピン、これらの薬学上許容される塩、エステルおよび酸、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＣＮＳ治療薬が、鬱病および／または不安の治療で効力がある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＣＮＳ治療薬が、アドレナリン作動およびセロトニン作動活性に影響を与える抗鬱および／または抗不安薬である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＣＮＳ治療薬が、フェネルジン、フルオキセチン、トラニルシプロミン、アミトリプタリン、クロミプラミン、これらの薬学上許容される塩、エステルおよび酸、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記溶解性増強剤が、シクロデキストリン、オクチルグルコシド、Ｔｗｅｅｎ２０、スクロースエステル、プルロニックＦ−６８、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記溶解性増強剤が、シクロデキストリン、オクチルグルコシド、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記溶解性増強剤が、約２重量％〜約２５重量％の範囲の量で存在する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＣＮＳ治療薬と溶解性増強剤とのモル比が、約１：１〜約１：１０である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
組成物が中枢投与に適し、かつ前記ＣＮＳ治療薬が、該組成物中に、全身投与に適する対応組成物を超える濃度で存在する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ＣＮＳ治療薬が、対象への中枢投与に際して、脳脊髄液中でのＣＮＳ治療薬の安定性を維持する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ＣＮＳ治療薬が、対象への中枢投与の際に、脳脊髄液中での溶解性を維持する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
治療または予防を必要とする対象においてＣＮＳに関連する状態または障害を治療または予防するための方法であって、該方法は、
該ＣＮＳに関連する状態または障害を治療または予防するのに有効なＣＮＳ治療薬および溶解性増強剤を含有する医薬組成物を該対象に中枢投与することを含み、
該ＣＮＳ治療薬が、該組成物中での溶解性を生理学的な温度およびｐＨで少なくとも２カ月間維持する、方法。
【請求項２１】
前記ＣＮＳに関連する状態または障害が、癲癇、統合失調症、閉鎖性頭部損傷スペクトル、アルツハイマースペクトル、睡眠障害スペクトル、鬱病、不安スペクトル、双極性障害、および多発性硬化症からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、髄腔内またはＩＣＶの投与経路によって中枢投与される、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬組成物が、埋め込み可能な送達デバイスによって少なくとも２カ月に亘って長期に中枢投与される、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が、前記ＣＮＳ治療薬の全身投与による予防の治療に対して不応性である個体の集団から選択される、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記不応性対象が、前記医薬組成物の中枢投与によって治療された場合に、１つまたは複数の症状の緩和または予防を示す、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が、全身投与される場合に要求される投与量に比較して有意に低減された前記ＣＮＳ治療薬の投与量を中枢投与される、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＣＮＳ治療薬の投与量が、約１：２５０〜約１：６００の中枢投与と全身投与の比率である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＣＮＳ治療薬が、前記対象への中枢投与の際に、脳脊髄液中での溶解性を維持する、請求項２０から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＣＮＳ治療薬が、癲癇の治療で効力がある、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＣＮＳ治療薬が、ＧＡＢＡ系、ナトリウムチャネル、および／またはカルシウムチャネル上で作用する抗癲癇薬である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＣＮＳ治療薬が、フェルバメート、ラミクタル、ブメックス、テグレトール、バルプロエート、アデノシン、これらの薬学上許容される塩、エステルおよび酸、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＮＳ治療薬が、統合失調症の治療で効力がある、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＣＮＳ治療薬が、ニコチン性の直接もしくは間接作用薬、またはドーパミン拮抗薬として作用する抗統合失調症薬である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＣＮＳ治療薬が、クロザピン、オンダンセトロン、オランザピン、これらの薬学上許容される塩、エステルおよび酸、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＣＮＳ治療薬が、鬱病および／または不安の治療で効力がある、請求項２０に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＣＮＳ治療薬が、アドレナリン作動およびセロトニン作動活性に影響を与える抗鬱および／または抗不安薬である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＣＮＳ治療薬が、フェネルジン、フルオキセチン、トラニルシプロミン、アミトリプタリン、クロミプラミン、これらの薬学上許容される塩、エステルおよび酸、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
治療または予防を必要とする対象のＣＮＳに関連する状態および障害の治療または予防のための医薬の製造におけるＣＮＳ治療薬の使用であって、該医薬が、生理学的な温度およびｐＨで少なくとも２カ月間、該ＣＮＳ治療薬を溶液で維持し、それによって該対象への長期中枢投与に適合させるための溶解性増強剤をさらに含有する、使用。
【請求項３９】
前記ＣＮＳに関連する状態または障害が、癲癇、統合失調症、閉鎖性頭部損傷スペクトル、アルツハイマースペクトル、睡眠障害スペクトル、鬱病、不安スペクトル、双極性障害、および多発性硬化症からなる群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記医薬が、髄腔内またはＩＣＶの投与経路による長期中枢投与に適合するように製剤される、請求項３８または３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記医薬が、埋め込み可能な送達デバイスによる少なくとも２カ月に亘る長期中枢投与に適合するように製剤される、請求項３８から４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
前記対象が、前記ＣＮＳ治療薬の全身投与による予防の治療に対して不応性である個体の集団から選択される、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
前記不応性対象が、前記医薬組成物の中枢投与によって治療された場合に、１つまたは複数の症状の緩和または予防を示す、請求項４２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２００６年１月１７日に出願された米国仮出願第６０／７５９，８２１号および２００６年９月１３日に出願された米国仮出願第６０／８２５，５４７号（これらの全体の内容は、全ての目的のために、参考として本明細書に具体的に援用される）の出願日の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、医薬組成物および使用方法、より詳細には、中枢投与で使用するために特別に製剤された医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
腰椎継続髄腔内治療は、１０年以上定型的かつ頻繁に使用されてきた。米国では５万人を超える子供および成人の患者が、１９８０年代から疼痛、痙縮のために、および極めて限られた程度ではあるが新生物のために、この方式の療法を受けてきた。（ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ／ｎｅｕｒｏ／ｐａｉｎｔｈｅｒａｐｉｅｓ／ｐａｉｎ＿ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｌａｄｄｅｒ／ｄｒｕｇ＿ｉｎｆｕｓｉｏｎ／ｄｍｇ＿ｄｍｇ＿ｄｅｌｉｖ．ｈｔｍｌのＷＷＷを参照されたい）。統合型カテーテルおよびコンピューター化されたポンプ送達システムは、いくつかの納入業者を介して入手可能であり、いくつかの新しい微量注入システムが開発中である。主な納入業者はＭｅｄｔｒｏｎｉｃであり、Ｓｙｎｃｈｒｏｍｅｄ−ＩＩシステムが定形的に使用されている。
【０００４】
医療上不応性の疼痛患者に対する小脳上部髄腔内投与に関する最近の報告は、そのように治療された患者のほとんどが、末梢投薬法には反応しなかったが、髄腔内投薬法に反応したことを報告した。疼痛および痙縮に使用される入手可能なコンピューター化されたポンプおよびカテーテルデバイスを、腰椎穿刺により埋め込み、腹部の皮下に配置する。疼痛および痙縮は長期に渡るので、該デバイスは、長期的に埋め込まれ、多年に渡って所定の位置に留まることが期待される。コンピューター化された送達は、必要なのはデバイスを３カ月ごとに充填することだけなので、患者にさらなる利益を提供し、かつコンピューター化されたポンプは、複雑な投与の選択肢を可能にする。
【０００５】
個々の事例で、単回または複数回の脳髄腔内注入が、オンマヤ（Ｏｍｍａｙａ）リザーバーおよび脳室内カテーテルを用いて中性の生理食塩水または等価な担体中の抗真菌薬および抗細菌薬を注入する神経外科によってＣＮＳ感染症を治療するのに長年使用されてきた。
【０００６】
長期の脊髄髄腔内薬物送達に使用される最近の薬剤には、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、モルフィン、バクロフェン、ジコニチド（ｚｉｃｏｎｉｔｉｄｅ）、クロニジンおよびブピバカインが含まれ、ガバペンチンおよびＢＤＮＦを含むいくつかが研究中である（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、１９９９年、Ｐａｉｃｅら、１９９６年、Ｌｅｖｙ  Ｒ  １９９７年）。該薬剤は、すべて水溶性であり、中性ｐＨで提供され、緩衝液または可溶化剤を含まない等張性塩中で混合される。化学療法剤（シタラビン、メトトレキサートを含む）および抗微生物剤（アンホテリシンＢを含む）が間欠的に使用されてきたが（Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇら、１９７８年）、ＩＣＶでの使用のために特別に承認された薬物は存在しない。最近の非経口製剤は、脳室中への送達に向けて疎水性化合物を安全に可溶化または安定化するための特別の要件を考慮していない。
【０００７】
統合失調症は、治療しても効果的でないことの多い、著しく無能力にする病気である。統合失調症を治療しても効果のない主な原因の１つは、最近使用されるような最新の抗精神病薬の重大な欠点にある。効果のない治療は、薬剤の副作用、治療的投与量への到達不能、および患者の応諾性に伴う問題に由来する。２０年間までの追跡調査を伴う予測研究は、統合失調症患者の５０〜７０％が、治療処置の持続的かつ長期的経歴を有し、これらの患者の２０〜３０％のみが、いくらか正常な生活に至ることができることを示した（Ｆｌｅｉｓｃｈｈａｋｅｒら、２００５年、Ｗａｌｋｅｒら、２００４年）。改善の失敗は、患者の５０％に達する自殺未遂の一因となっている。統合失調症を患う患者の５．６％〜１３％が自殺で死亡する（Ｍａｒｔｓ１９９２年、Ｃａｌｄｗｅｌｌら、１９９２年、Ｌｅｖｉｎ  ２００５年）。
【０００８】
２００２年の全米での統合失調症に関わる費用は、６２７億ドルと見積もられ、２２７億ドル超が、直接的ヘルスケアの費用（外来患者に７０億ドル、薬物に５０億ドル、入院患者に２８億ドル、長期ケアに８０億ドル）に向けられている（Ｗｕら、２００５年）。経口および筋内治療は、数ある制約のなかでも重大な全身性副作用のために、最近の薬理学的療法の効力問題を克服する能力を限定している。
【０００９】
人口のわずか１％（ほぼ２２０万人の米国人）に相当するにもかかわらず、統合失調症を患う人々は、全体的かつ永続的に無能力化された集団の１０％に相当する（ＲｕｐｐおよびＫｅｉｔｈ１９９３年、Ｎａｒｒｏｗ１９９８年中で概説されている）。統合失調症に関わる１人当たりのメディケア（Ｍｅｄｉｃａｒｅ）およびメディケイド（Ｍｅｄｉｃａｉｄ）支出額は、成人寿命のすべてにわたって非精神病性の医学的障害に関わるものを超えている（Ｂａｒｔｅｌｓら、２００３年）。国立精神衛生研究所の後援による地域疫学（ＥＣＡ）調査によれば、統合失調症の生涯罹患率は集団の１．３％である。統合失調症は、自立性減退、神経機能減退および深い苦悩で特徴付けられる退行性状態が主である。一般には、今日、統合失調症を有する人々のほぼ１０％〜１５％のみが、なんらかの種類のフルタイム雇用を維持することもできると推定される（Ｗｕら、２００５年）。統合失調症における遂行機能、二次言語記憶、即時言語記憶および覚醒状態の顕著な欠失は、社会化、問題解決および日常行動に関わる困難につながる（Ｃｏｍｐｉら、１９８８年、Ｈａｒｄｉｎｇら、１９８７年、Ｋｌｏｎｏｆｆら、１９７０年）。
【００１０】
最新の抗精神病薬は、経口および長期作用性の筋内（ＩＭ）形態で投与され、より新しい非定型抗精神病薬およびより以前の定型抗精神病薬がある。クロザピンは、最も有効な経口非定型抗精神病薬の１つであり、不応性統合失調症の治療において、および患者の自殺の危険性を低減することにおいて陽性および陰性症状を大きく改善する（Ｒｅｉｄら、１９９８年、Ｖｏｌｖａｖｋａら、２００２年、Ａｚｏｒｉｎら、２００１年、非特許文献１、非特許文献２）。残念ながら、クロザピンは、顆粒球減少症に関して１％の発生率を、好中球減少症に関して３％の発生率を（Ａｔｋｉｎら、１９９６年、Ａｌｖｉｒら１９９３年）、クロザピンの使用を制約する全身投与の潜在的致死的効果を有する。クロザピンの優れた効力のため、クロザピンの毒性を低減すると、クロザピンは、医学的に不応性の統合失調症患者における広範な使用に向けた極めて効果的な薬剤になるであろう。
【００１１】
クロザピンは、１日に２回投与され、甚だしく速い通過代謝を有し、効力を達成するためには、その投与量を、時の経過に従って徐々に増大させる。不応性統合失調症の治療におけるクロザピンの効力は、徹底的に研究されており、それは、他の定型および非定型抗精神病薬と比較すると、優れた薬剤である。クロザピンは、解体、認知鈍麻および社会化を含む無能力にする陰性症状の治療で優れていることが見出されている（Ｖｏｌｖａｖｋａら、２００２年、Ａｚｏｒｉｎら、２００１年、非特許文献１）。クロザピンは、不応性統合失調症の治療で優れている。クロザピンから他の非定型抗精神病薬に切替えた患者の８０％が、精神病を再発する（非特許文献１）。クロザピンは、統合失調症患者における攻撃性および自殺を他の薬剤に比べてより良好に防止する（Ｒｅｉｄら、１９９８年、Ｖｏｌｖａｖｋａら、２００２年、Ａｚｏｒｉｎら、２００１年、非特許文献１、非特許文献２）。クロザピンは、自殺行動の相対的危険率を、３から、１５まで平均的な相対的危険率を低減して低下させる。その効力にもかかわらず、患者の１７％は、血液学的効果（顆粒球減少症、好酸球増加症、白血球増加症、血小板増加症および急性白血病）、心血管効果（心筋炎、心筋症、深部静脈血栓症および起立性低血圧）、代謝効果（体重増加、糖尿病）および胃腸系合併症（便秘、毒物性肝炎および膵炎に続く死亡の報告、非特許文献１を参照されたい）を含む全身性副作用（非特許文献１）のためにクロザピンを中止する。強力な監視技術にもかかわらず、１９９６年以前に、４６４名の患者が顆粒球減少症を発症し、それらの患者中の１３名が死亡した（非特許文献１）。
【００１２】
統合失調症に使用される定型および非定型抗精神病薬の両方とも、運動障害、低血圧症（定形型）および糖尿病（非定形型）を含む複数の重大な副作用を有する。他の重大な問題には、統合失調症用薬剤の経口投薬法に関わる極めて乏しい応諾性が含まれる。筋内用製剤（非定形型のためのレスペリドンおよびオランザピン、ならびに定形型ではハロペリドールを含む）は、いったん注射したら、薬物適用を停止できないこと「絶え間のない投与」、およびさらに重大な全身性副作用プロフィールによって制約される。開発中の経皮系は、応諾性を改善し、筋内注射の疼痛を排除する可能性があり、急に中止できる可能性を秘めているが、なお、絶え間のない投与およびそれほど変わりのない副作用プロフィールの制約を有する。副作用プロフィールは、副作用が患者の死（例えばクロザピンでの骨髄機能不全）および患者の病気（例えば、肝毒性および心伝導欠損）をもたらす場合があるので、抗精神病薬の投与における最も深刻な問題である。
【００１３】
本発明は、統合失調症および癲癇を含む中枢神経系状態のための治療薬を中枢に送達するための方法、組成物および装置を提供する。統合失調症、および統合失調症を治療するために投与される治療薬に関する考察は、例示的なものであり、限定なしにその他のＣＮＳ状態を治療するための方法、組成物および装置を包含する本発明を限定することを意味しない。
【非特許文献１】Ｂｕｃｈａｎａｎら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８年；１５５（６）：７５１−６０
【非特許文献２】Ｉｑｂａｌら、Ａｎｎ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００３年；１５（１）：３３−４８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
このような必要性などに取り組むために、本明細書では、安定な医薬組成物およびその使用が提供される。
【００１５】
より詳細には、本発明は、限定はされないが、アルツハイマー病、痴呆症、不安、統合失調症、疼痛、薬物嗜癖、双極性障害、不安、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、鬱病、睡眠障害、脳炎、多発性硬化症、閉鎖性頭部損傷、パーキンソン病、脳腫瘍および癲癇を含む、中枢神経系（ＣＮＳ）の状態を治療するための安定化された治療薬の髄腔内送達のための方法、組成物および装置に関する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、安定化された治療薬のための組成物を、ＣＮＳに効力のある任意の周知治療薬を含むことができる。組成物は、例えば、髄腔内送達装置の流体リザーバー中での長期貯蔵のために、治療薬を可溶化しかつ安定化するように設計することができる。
【００１７】
本発明のいくつかの態様によれば、髄腔内送達装置は、ポンプ、流体リザーバー、監視システム、プログラム可能な制御システム、髄腔内カテーテル、バッテリーおよび／または当技術分野で周知のその他の要素を含むことができる。
【００１８】
本発明のさらに他の態様において、中枢投与、例えば、ＣＮＳに効力のある治療薬の髄腔内投与のための方法が提供される。このような方法は、それを必要とする対象に、安定化された組成物を中枢で投与することを含むことができる。いくつかの実施形態において、該方法は、ＣＮＳに効力のある薬剤の安定化された組成物を得ること、安定化された組成物を髄腔内送達装置内に貯蔵すること、および予め決められた時間間隔で計量された量の薬剤を髄腔内で送達することを含むことができる。いくつかの実施形態において、髄腔内送達は、ＣＮＳに効力のある薬剤の標準的な全身投与に対して不応性であることが見出されている患者で特に効果的である可能性がある。より詳細な実施形態において、２つまたはそれ以上の標準的な全身療法に失敗した、またはその状態が標準的な全身療法に比べてより強力な治療を正当化するの十分なほど重症である患者は、髄腔内送達から利益を得る可能性がある。
【００１９】
本発明のこれらおよびその他の態様も当業者に明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
いくつかの態様においては、本発明は、脳脊髄液（ＣＳＦ）を介する送達に特に適した、中枢神経系（ＣＮＳ）の状態および障害の治療で効力のある薬剤を含む、組成物および方法に関する。さらに、いくつかの実施形態において、該組成物および方法は、医学的に不応性の患者の治療で驚くほど効果的である。
【００２１】
本発明の実施形態によれば、小さな注入容積でＣＳＦ内での治療薬物濃度を十分に達成するように、例えば、髄腔内送達デバイスにより比較的高濃度で中枢に投与するための、ＣＮＳに効力のある治療薬の組成物を製剤することが望ましいことが見出された。
【００２２】
他の実施形態においては、ＣＮＳに効力のある治療薬を中枢で投与すると、驚くほど小さな投与量を使用できることが見出された。より詳細には、本発明のいくつかの実施形態により、ｍｇ／ｋｇ基準で１：６００までのＩＣＶ：経口等価投与量、および１：１２５のＩＣＶ：ＩＶ等価投与量が観察される（げっ歯類でのモデル投与量および周知のマウス：ヒトの等価性をベースにして）。これらの小さな投与量は、毒性、副作用、投与計画、患者の応諾性などに関する治療成果で著しい利点をもたらす。
【００２３】
Ａ．医薬組成物
１つの態様は、中枢投与、特に、例えば埋め込み可能な髄腔内ポンプを使用する長期または慢性中枢投与に適した、ＣＮＳに効力のある治療薬の医薬組成物につながる。中枢投与、特に長期または慢性中枢投与のための組成物の開発は、以前には、製薬科学の中で比較的未開発の分野であった。
【００２４】
いくつかの態様において、本発明の医薬組成物は、ＣＮＳに効力のある治療薬を、全身投与で典型的に使用されるのに比べより高い投与濃度で製剤することを可能にする。後でさらに詳述するように、本発明の組成物は、いくつかの実施形態において、中枢投与、特に慢性中枢投与の際に使用する条件下で最大の溶解性および安定性を提供する。これに関して、本発明のいくつかの実施形態および態様によれば、該組成物は、中枢投与経路を介して投与すると、全身投与経路に比較して、毒性の危険を増大させることなしに、より高い投与濃度で使用するのに適していることが見出された。他の実施形態および態様においては、全身投与と比較して等価な効果を達成するためには、有意により少量の本発明の組成物を中枢で投与する必要があることが見出された。
【００２５】
１．ＣＮＳに効力のある典型的な治療薬
ＣＮＳの状態、疾患または障害の治療または予防で効力のある任意の適切な薬剤を、本発明の文脈で使用できる。非制限的例を挙げれば、このような薬剤には、ＧＡＢＡ系、ナトリウムチャネルおよび／またはカルシウムチャネル上で作用し、双極性障害および閉鎖性頭部損傷スペクトルでも効力を有する抗癲癇薬；ニコチン性の直接もしくは間接作用薬、またはドーパミン拮抗薬として作用し、閉鎖性頭部損傷スペクトルおよびアルツハイマー病スペクトルで効力を有する場合もある抗統合失調症薬剤；アドレナリン作動およびセロトニン作動活性に影響を与え、摂食障害および行動障害などで効力を有する場合もある抗鬱および／または抗不安薬が含まれる。
【００２６】
本発明により製剤されかつ中枢で投与され得るＣＮＳに効力のある治療薬（本明細書中では、「活性薬剤」とも呼ばれる）には、限定はされないが、クロザピン、フェルバメート（フェルバトール）、アデノシン（およびその類似体、例えば、ａ１およびａ２作用薬，ａ１およびａ２類似体作用薬など）、フェニトイン、ラミクタル、フェノバルビタール、エトスクシミド、イソカルボキサジド、カルバメザピン、バルプロ酸、プロガビド、クロラゼペート、エトバルブ（Ｅｔｏｂａｒｂ）、オキセザパム（ｏｘｅｚａｐａｍ）、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、クアゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ニトラゼパム、カルバトロール、ヒドロキシジン、オクスカルバゼピン、ザロンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、リスペリドン、セロクエル、アリピプラゾール、ジプラシドン、クロザピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、ロキシタン、ナバン（ｎａｖａｎｅ）、メラリル、ソラジン、モーバン、トリラフォン、プロリキシン、ステラジン、パルネート、フェネルジン、クロミプラミン、ロキサピン、チオリダジン、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、任意のその他周知の抗精神病薬、ブロモクリプチン、Ｌ−ドーパ、ゾニサミド、メタドン、ブプリノルフィン（ｂｕｐｒｉｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ジュラモルフ（ｄｕｒａｍｏｒｐｈ）、クロニジン、クロナザペート（ｃｌｏｎａｚａｐａｔｅ）、ジアゼパム、テメザパム（ｔｅｍｅｚａｐａｍ）、オキサゼパム、ロレザパム（ｌｏｒｅｚａｐａｍ）、フルラゼパム、クロナゼパム、トリアゾラム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、ルボックス、パロキセチン、フルオキセチン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、アマンタジン、サリチル酸、イブプロフェン、アセチモノフェン（ａｃｅｔｉｍｏｎｏｐｈｅｎ）、スルファサラジン、デキサメタゾン、ジヒドロエピアンドロステロン、デキサメタゾン、プレドニシロン（ｐｒｅｄｎｉｓｉｌｏｎｅ）、メチルプレストン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｓｔｏｎｅ）、その他周知のステロイド、カフェイン、コカイン、アンフェタミン、ナロキソン、メトトレキサート、５−ＦＵ、メチルプレドニゾロン、シトシンアラビノシド、他の周知の癌化学療法薬、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、および任意の周知抗不安薬、これらの薬学上許容される塩、エステルおよびこれらの酸、ならびにこれらの組合せが含まれる。
【００２７】
さらなる活性薬剤を、適切な溶解性増強剤および／または安定性付与剤を選択するのに有用ないくつかの物理的特性と一緒に下表に示す。当業者が通常的に理解するように、活性薬剤のリストは、それらの薬学上許容される塩、エステルおよび酸を含む。
【００２８】
副次的な徴候、合併症、または状態を治療するのに有効な第２活性薬剤を含む、活性薬剤の組合せも想定される。例えば、オランザピンは、体重を増加させることが知られており、少量のＩＣＶ刺激薬（例えば、アンフェタミン）を添加すると、患者の体重増加が相殺される。さらに、アデノシンおよび抗精神薬活性の増加に関連していると考えられるアロプリノールを添加すると、またはクロザピンと共にアデノシンを直接に添加すると、抗精神薬活性を低下させることができる。しかし、本発明は、そのように制約されるものではなく、当技術分野で周知の任意の適切な相乗的または協力的治療法を使用できる。
【００２９】
【表１−１】
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【００３０】
【表１−２】
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【００３１】
【表１−３】
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【００３２】
【表１−４】
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【００３３】
【表１−５】
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【００３４】
【表１−６】
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【００３５】
【表１−７】
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【００３６】
【表１−８】
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【００３７】
【表１−９】
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【００３８】
【表１−１０】
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【００３９】
【表１−１１】
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【００４０】
【表１−１２】
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【００４１】
【表１−１３】
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【００４２】
【表１−１４】
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【００４３】
【表１−１５】
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【００４４】
【表１−１６】
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【００４５】
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【表１−２１】
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【００５０】
【表１−２２】
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【００５１】
【表１−２３】
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【００５２】
【表１−２４】
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いくつかの実施形態において、活性薬剤は、酸性またはアルカリ性のｐＨで安定性および／または溶解性の増加を示すことができ、このような形態で中枢投与できる。他の実施形態では、生理学的に適切なｐＨ（例えば、約ｐＨ７．２〜７．４の範囲）が、中枢投与のために好ましい可能性がある。しかし、生理学的ｐＨへのｐＨ調整は、多くの活性薬剤に関して溶解性および／または安定性の問題をもたらす。したがって、場合によっては、該活性薬剤を、溶解増強剤または安定性付与剤を用いて生理学的に適切なｐＨで製剤する水性製剤を開発することが好ましい。ｐＨ調整が所望されるなら、製薬技術の分野で周知のなんらかの適切な緩衝液（例えば、リン酸塩、酢酸塩、グリシン、クエン酸塩、イミダゾール、ＴＲＩＳ、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ）を使用できる。
【００５３】
さらに、生理学的等張性を維持することが望ましい可能性がある。例えば、いくつかの実施形態において、約１００ミリモル／ｋｇ〜約１０００ミリモル／ｋｇ、より詳細には約２８０ミリモル／ｋｇ〜約３２０ミリモル／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度が望まれる可能性がある。製薬技術の分野で周知の任意の適切な張性調節方法、例えば、ＮａＣｌでの調節を使用できる。
【００５４】
本発明のいくつかの態様によれば、医薬組成物は、ＣＳＦ中およびＣＳＦへの慢性投与のために使用する条件下での溶解性および安定性を最大にするように設計される。これに関して、脂溶性薬物の水に対する最大溶解度は、それらの有効濃度に近いことが本発明により見出された。例えば、いくつかの実施形態において、例えば、活性薬剤がフェルバメートまたはカルバマザピンの場合、ラット脳室中での治療濃度を達成するためには、製剤中の濃度を、水に対する溶解度の限界の５倍に高めなければならない。より水溶性の薬物の場合、ＣＳＦ中での張性または粘度の上限は、考え得る最大濃度であることが本発明により見出された。例えば、バルプロ酸を、治療濃度の５０倍まで可溶化できるが、該溶液は高張性になる。
【００５５】
２．溶解性増強剤
さらに、本発明のいくつかの実施形態により、活性薬剤を生理学的なｐＨおよび張性の水性溶液として製剤することが特に有利であることが見出された。しかし、組成物に十分な溶解性を提供するために、場合によっては、溶解性増強剤の使用が必要とされる場合もある。
【００５６】
理論で制約されることを意味するものではないが、いくつかの態様において、溶解性増強剤は、それらの両親媒性を利用して活性薬剤の水に対する溶解性を高めることができる。当業者が通常的に理解しているように、非極性および親水性部分の双方を所持する広範な種類の溶解性増強剤を、本発明と結びつけて採用できる。非経口製剤で最近採用されている溶解性増強剤は、全身投与の場合に、比較的非毒性であることが知られている。しかし、より強い疎水性を所持する両親媒性薬剤は、細胞膜と相互作用し、毒性効果を生じさせる可能性を有する。したがって、やはり理論によって制約されることを意味しないが、このような薬剤が慢性中枢投与中に十分許容されるように、本発明の文脈に包含されるいくつかの実施形態では、最小の疎水性をもつ溶解性増強剤が好まれる場合がある。
【００５７】
採用される溶解性増強剤の疎水性を最小にすることに加えて、溶解性増強剤が細胞質環境で容易に分解される場合、慢性中枢投与中の張性を低減できる。細胞の化合物分解能は、慢性投与中の該化合物の蓄積を防止する。この目的のために、溶解性増強剤は、毒性を低下させること、およびそれによって慢性中枢投与中の重大な細胞内蓄積（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）を防止することに寄与する、化学的に不安定なエステルおよびエーテル結合を場合によっては含むことができる。
【００５８】
これに関して、本発明のいくつかの実施形態によれば、溶解性増強剤は、シクロデキストリン、例えば、β−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、スルホブチル−エーテル−βシクロデキストリンなどから選択できる。事前の研究は、βシクロデキストリンが、髄腔内で投与された場合に、測定可能な毒性を有さないという仮説および報告と一致している（Ｙａｋｓｈら、１９９１年、Ｊａｎｇら、１９９２年）。
【００５９】
他の実施形態において、溶解性増強剤は、スクロースエステルから選択される。このような薬剤は、高度に不安定なエステル結合で連結された２つの害のない構成成分（スクロースおよび脂肪酸）から構成される。易分解性結合は、毒性の観点から有益であるが、溶解性増強剤は、所望される使用条件中、例えば、慢性中枢投与に相応する継続期間中に埋め込み可能な髄腔内デバイス内、細胞のない環境中で、活性薬剤を可溶化するその能力を維持するように、十分頑強でなければならない。
【００６０】
一般に、本発明のいくつかの組成物は、治療上有効な量でよい所望量の所望される活性薬剤を適切な溶解性増強剤で製剤することによって調製できる。溶解性増強剤には、限定はされないが、例えば、シクロデキストリン、オクチルグルコシド、プルロニックＦ−６８、Ｔｗｅｅｎ２０、スクロースエステル、グリセロール、エチレングリコール、アルコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）、これらの混合物などが含まれる。他にも溶解性増強剤には、限定はされないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギニン、プロリン、ベタイン、ポリアミノ酸、ペプチド、ヌクレオチド、ソルビトール、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、糖エステル、その他の界面活性剤、その他の洗浄剤およびプルロニック、ならびにこれらの混合物が含まれる。別法として、安定な多相系を採用して、髄腔内送達のための治療薬を安全に可溶化できる可能性がある（例えば、リポソーム、ミクロ／ナノエマルジョン、ナノ粒子、デンドリマー、ミクロ／ナノ球）。
【００６１】
注目の活性薬剤を所望の濃度まで可溶化するのに十分な任意の適切な量の溶解性増強剤を使用できる。いくつかの実施形態において、約０．５：１〜約１：１０、詳細には約１：１〜約１：５、より詳細には１：１〜約１：２の範囲の、活性薬剤：溶解性増強剤のモル比を使用して活性薬剤の十分な溶解性を所望の濃度まで達成できる。
【００６２】
３．安定性付与剤
溶解性に加え、活性薬剤は、中枢投与中の生物学的活性を維持するために、組成物中で加水分解および酸化分解に抵抗するように十分に安定でなければならない。活性薬剤は、一般に、ＣＳＦ中への注入に続いて、通常的投与の際に観察される治療効果を所持すると同時に、中枢投与前の組成物中での薬物の安定性も重要である。この目的のために、いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、さらに、安定性付与剤および緩衝液を含むことができる。
【００６３】
酸化は、一般的な分解経路を代表することを考慮して、いくつかの態様において、貯蔵中に活性薬剤を分解する反応性酸素種の形成を最小にするために、本発明の組成物を脱酸素処理することができる（例えば、窒素ガスで飽和させて）。別の方法は、製剤を光の通過を許さない容器中に貯蔵することを確実にすることができ、それによって光誘導性分解を最小にする。明らかに、酸素の除去および光からの保護は、双方とも、慢性中枢投与で使用するために設計されたデバイス中で容易に完遂できる。さらに、本発明のいくつかの態様によれば、例えば、酸化および／または加水分解による活性薬剤の分解を防止または減速するために、場合によっては安定性付与剤を使用できる。例えば、酸化分解を低減するために、ビタミンＥ，メチオニン、キレート化剤およびマンニトールを使用できる。多くの分解反応の速度はｐＨに依存するので、このような製剤には、当技術分野で周知の適切な緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、グリシン、クエン酸塩、イミダゾール、ＴＲＩＳ、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ）を含めることができる。
【００６４】
本明細書に記載の組成物の文脈で有用な安定性付与剤には、本発明の組成物中で活性薬剤の物理的安定性および／または化学的安定性を増強するように機能する任意の薬学上許容される成分が含まれる。本明細書に記載の医薬組成物は、１種または複数の安定性付与剤を含むことができ、各付与剤は、１種または複数の安定化機能を有する。
【００６５】
一態様において、安定性付与剤は、化学的分解、例えば、酸化、脱アミド化、脱アミノ化、または加水分解に抵抗して活性薬剤を安定化するように機能できる。これに関して、安定性付与剤は、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ビタミンＥ、トコフェロール複合体、コハク酸トコフェロール、ＰＥＧ化コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールのＴｒｉｓ塩、Ｔｒｏｌｏｘ、マンニトール、スクロース、フィチン酸、トリメルカプロールまたはグルタチオンなどの抗酸化剤から場合によっては選択できる。
【００６６】
４．浸透性増強用添加剤
本発明の組成物は、さらに、任意選択の浸透性増強用添加剤を含むことができる。このような浸透性増強用添加剤としては、活性薬剤をＣＳＦ中に維持する、あるいはＣＳＦ中への活性薬剤の残留時間を最大にする能力のある、当技術分野で周知の任意の薬学上許容される添加剤を挙げることができる。いくつかの態様において、このような添加剤は、薬物耐性を低減するように作用できる。例えば、浸透性増強用添加剤は、ＣＳＦから活性薬剤を除去するように作用する糖タンパク質ポンプを回避、拘束、またはマスクするように作用できる。やはり、ＣＳＦ中に活性薬剤を維持する、またはＣＳＦ残留時間を最大にする能力のある任意の適切な添加剤を使用できる。
【００６７】
５．典型的な組成物
いくつかの実施形態において、活性薬剤は、クロザピン、フェルバトール、アデノシン（およびその類似体、例えば、ａ１およびａ２作用薬、ａ１およびａ２類似体作用薬など）、ラミクタル、ブメックス、バルプロエート、またはテグレトール（またはこれらの組合せ）でよく、製剤中に任意選択の各種可溶化剤／安定性付与剤を含めることによって、ｐＨ７．４の生理食塩水中に可溶化できる。いくつかの実施形態において、このような活性薬剤の組成物は、生理学的温度（例えば、約３７℃）で少なくとも３カ月間、溶液のままであり、かつ化学的な完全性（例えば、約１０％未満の分解、約５％未満の分解、約２％未満の分解など）を維持し、それによって、本発明のいくつかの態様による慢性中枢投与に適切な製剤を提供する。
【００６８】
非制限的な例を挙げれば、質量分光法を利用して、慢性中枢投与を模擬するような諸条件下で組成物中での活性薬剤の化学的安定性を評価できる。非制限的な例を挙げれば、このような条件には、例えば、少なくとも約３カ月間、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間などの約３７℃での生理学的ｐＨが含まれる。
【００６９】
Ｂ．中枢投与
本発明の別の態様は、ＣＮＳに関連する状態および障害の治療における中枢投与に関する。理論で制約されることを意味するものではないが、本発明による中枢投与、例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）、脳室などへの局所送達は、例えば、バイオアベイラビリティーの改善、全身毒性の低減、患者の応諾性の改善を提供し、かつ複雑な投与計画を容易にすることが見出された。当技術分野で周知の任意の適切な中枢投与法、例えば、くも膜下空間への脊髄または腰椎送達；頭蓋内送達（脳実質中への投与）；脳室内（ＩＣＶ）送達（脳質中への投与）を含む髄腔内送達、髄腔内（脳脊髄液を含む空間への投与）を使用できる。
【００７０】
中枢投与は、急性または慢性でよく、注射、点滴、ポンプ、埋め込み可能なポンプなどを経由することができる。いくつかの好ましい実施形態において、中枢投与は、慢性投与のための埋め込み可能なポンプ、例えば、ＩＣＶまたはくも膜下送達デバイスを経由する。非制限的例を挙げれば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００４／０１３３１８４号に開示されているようなデバイスを使用できる。
【００７１】
これに関して、長期に脊髄投与された麻酔剤で明らかになった利点には、薬剤がそれらの効果を伝える脊髄領域での局所投与であること、それら薬剤のバイオアベイラビリティーが増加すること、および療法的に扱いにくい薬剤が活性を有して適切な脊髄領域に到達するのを容易にする能力が含まれる（Ｙａｋｓｈら、１９９９年）。これらのおよびその他の利点は、ＣＮＳに効力のある治療薬の本発明による慢性中枢投与にもあてはまることが見出された。
【００７２】
背景を挙げれば、１９７０年代からの一連の実験で、薬剤が、ＩＣＶおよび脊髄軸中に急性投与された。小型分子（アミノ酸、化学療法剤および核酸類似体）がＩＣＶに注入され、疼痛用薬剤が脊椎中に注入された。これらの研究からの主な発見は、薬剤をＣＳＦ中に直接投与すると、化合物の構造の疎水性度が、麻酔効力のある薬剤の中枢神経系実質中への生体分布（分布量および分布速度）を予言することである（Ｂａｌｉｓら、２０００年、Ｂｌａｓｂｅｒｇら、１９７５年、Ｇｈｅｒｓｉ−Ｅｇｅａら、１９９６年、Ｇｒｏｓｓｍａｎら、１９８９年；Ｈｅｒｚら、１９７０年、Ｋｅｓｓｌｅｒら、１９７６年）。その後の実験は、これらの最初の洞察に支持を与え、脊髄に投与される薬剤の広範な試験および開発のための基礎を提供した。さらに、薬剤がどのように速く、どのように遠く脳中に浸透するかを定量する方法が開発され（Ｂｌａｓｂｅｒｇら、１９７５年、１９７７年；Ｃｏｌｌｉｎｓら、１９８３年）、該方法は、どれぐらい多くの薬物が注目の組織中に到達するかを理解するための「浸透係数」の基礎である。
【００７３】
精神病に対してＩＣＶで投与された薬剤に関連し、これらの薬剤がどのように脳中に浸透し、かつどんな速度で起こるかに関するヒトでのデータは限られている（Ｃａｍｐｂｅｌｌら、１９８８年、Ｕｒｃａら、１９８３年）。他の薬剤を用いた臨床実験は、主として感染症のための間欠的単回ボーラス注射に限られていた（Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇら、１９７８年）。しかし、本発明のいくつかの実施形態によれば、慢性ＩＣＶ投与は優れた治療結果を示すことが見出された。
【００７４】
本発明のいくつかの態様によれば、中枢投与を介する中枢神経系での薬物効力を確立することは、いくつかの戦略を使用して最大化され得る。第１に、ＣＮＳに効力のある治療薬は、脊椎中よりも脳の空洞またはくも膜下槽中への投与により理想的に適している可能性がある。例えば、抗鬱薬、抗癲癇薬および抗精神病薬は、ある種の慢性疼痛および痙縮に対してより優れている可能性のある脊柱間を介するよりも頭蓋中の脳に対するより大きな暴露を必要とする可能性がある。第２に、いくつかの疾患および疾患状態は、ＣＳＦ送達のための投与計画のより緊密な調節によって最も利益を得る。この例は、パーキンソン病が、薬物休止日を伴う１日に複数回の投与から利益を得る場合があることである。別の例は、癲癇であり、そこでは、覚醒前に活性薬剤を投与すると、朝の覚醒で発生する患者の発作が除去される。月経期に発作を有する女性は、薬剤の効力を最大にするために、その月の他の期間よりもその月経期周辺の５〜７日間に高レベルの薬剤を与えられることがある。いくつかの薬物は、腰椎脊髄投与でも適度に良好に作用することができるが、くも膜下槽上への適用に比べて効力の増分低下がある。
【００７５】
投与戦略は、また、治療開始、治療停止、治療切替え、および中枢液投与に対する種々の患者の状態への応答に対する各種接近方法を組み込む。これらの各種投与戦略は、コンピュータープログラムおよび／またはアルゴリズムのマニュアル調節によって選択できる。種々の治療開始には、迅速な開始、程よい開始、または遅い開始が含まれる。より遅い装薬を余儀なくする可能性のある中枢系副作用プロフィールのような問題のため、開始投与パターンの変更が必要である場合（例えば、クエチアピンでの鎮静）があり、あるいは急な自殺傾向が迅速な開始を必要とする場合もある（例えば、自殺の衝動に駆られた双極性患者における非定型抗精神病薬）。前の文は混乱している。患者は、副作用の問題および患者の安全性に応じて薬剤を迅速におよびゆっくりと漸減することを必要とする場合がある。迅速な漸減を実施する理由には、薬剤アレルギーに対する反応または別の治療の開始を伴う交差漸減が含まれる。ゆっくりした漸減の１つの理由は、迅速な中止によって引き起こされる間接発作である。治療への特別の接近方法を開始するいくつかの理由は、余分な薬剤投与を適切に適用すべきである前兆または継続している発作に対して、家族または患者が余分な投与を与えることを望む可能性のある発作である。遅発性ジスキネジアは、７０％を超えるドーパミン受容体結合に関連していると思われる副作用症候群であり、抗精神病薬の効力は、６０％を超える結合で発生し、それゆえ、６０〜７０％の受容体結合で定常状態を創り出す。受容体結合のこのスペクトルは、他のＣＮＳ疾患でも重要である可能性がある。
【００７６】
脊髄液に注入される薬剤のためのマニュアルまたはプログラム投与の方式または戦略の例には、夜間投与、覚醒前投与、１カ月に１週間の強化投与、１日３回、連続投与、ボーラス投与、漸減投与、必要をベースにした投与、医師、扶養者、患者または家族によるフィードバック投与が含まれる。これらを採用できる臨床シナリオには、慢性疾患、疾患悪化、抑制治療の必要性、再発治療の必要性、または躁病などの状態の治療、発作頻度の増加または自殺の試みの増加が含まれる。
【００７７】
ＣＮＳへの局所送達による毒性は、直接投与およびより多様な経路の薬剤投与ゆえに、より複雑である。毒性は、薬物の効力について回る。最初の概念は、薬物濃度に関連する概念である。抗精神病薬は、この問題の一例であり、８５％を超える受容体の占有を引き起こすその薬剤濃度は、薬物の副作用を誘発し、６５％を超えると患者集団に有益な薬物効果を誘発する。この問題の解決には、この治療ウインドー内に包含される正確な投与量を割り出すためのコンピュータープログラミングを使用できる。この量は、臨床応答および訴求、ＥＥＧ、ＥＰまたはＭＥＧのような電気生理学的試験によって、あるいはＭＲＩおよびＰＥＴ走査のような走査によって決定できる可能性がある。
【００７８】
長期投与に伴うもう１つの問題は、薬物の毒性が累積的である総投与量である。一例が、あまりにも長期に渡って投与して場合グリア細胞における重症のおよび潜在的に致死的な変化を引き起こす場合がある化学療法薬メトトレキサートである。解決には、投与期間を厳しく限定すること、投与量を低減すること、または場合により薬物の休止日を取ることによって薬物の全量を制限することが含まれる。
【００７９】
毒物学で発生する第３の問題は、薬剤およびその付随する添加剤の局所的薬物効果に関係する。脳周辺の液体中に投与される薬剤は、脳室中に投与される場合よりも脊髄上の液体中でより毒性がある可能性がある。この例は、ポンプで２０％の濃度で投与され得る添加剤は、脳室（ほぼ７ｃｃ）に対する脊髄領域（ほぼ１００μＬ）の比較的異なる容積ゆえに、脊髄液中での１０倍に対して脳室中で１０００倍に希釈され得る可能性がある。この希釈問題の解決は、より完全な希釈のためにより多量の液体が要求されるなら、薬剤を脳室中またはくも膜下槽中に投与することによる。
【００８０】
局所的薬物効果のもう１つの側面は、ｐＨである。利用可能なデータは、小量の弱く緩衝化されたまたは非緩衝化の極めて低いｐＨ（ｐＨ２．０）の薬物を注入することが安全であることを示唆している。この一例が、ｐＨ２．０で可溶化し、ヒトの脳室中に安全に注入できるクロザピンである。しかし、多少の最小緩衝能力は、ｐＨに依存する溶解性をポンプのリザーバー中で維持するのに有利である。このことは、規定のｐＨがＣＳＦ内投与の要件であることを想定する多くの専門家にとって直感に反している。
【００８１】
毒物学的実験を、インビトロおよびインビボで構成して、ＣＳＦ中に投与される薬剤のために備えることができる。ＣＳＦをベースにした薬物送達のための最初のインビトロでの毒物学的研究には、薬剤／添加剤の組合せが、細胞死、酸化またはその他の代謝変化を引き起こすかどうかを試験することが含まれる。インビトロの実験は、理想的には、ラットおよびイヌなどの２種の動物種で実施される。ラットは、２８日までの投与量の入手可能性ゆえに予備的試験に望ましいものであるが、脳室容積が極めて小さく、したがって、ヒト脳室への送達に比べてより少ない希釈が起こる。イヌは、埋め込まれたカテーテルおよび動物の身体上に支えられたポンプを使用する９０日間の薬物試験のための能力を提供する。
【００８２】
これに関して、ＣＮＳに効力のあるいくつかの薬剤の活性が、ＣＳＦ内の送達部位に対して実質上局部的であることがいくつかの実施形態により見出された。Ｂｅｒｎａｒｄｓら（２００６年）は、脊柱ＣＳＦ中への緩慢な薬物投与を研究し、疎水性および親水性化合物の双方が、薬物投与の局所領域の約１ｃｍ以内で結合することを見出した。さらに、腰椎槽からのＣＳＦ流は、それが、より緩慢である傾向があり、かつ脳室を通過せず、あるいはテント上のＣＳＦ区画と平衡しない可能性があることにおいて、テント上のＣＳＦ流と異なる（Ｋｒｏｉｎら、１９９３年）。かくして、理論で制約されることを意味するものではないが、中枢投与送達デバイスは、有利には、治療のために目標のＣＮＳの状態または障害に対して治療活動の場に密に近接して配置される。
【００８３】
クロザピンを用いる統合失調症の治療で、海馬、基底核および新皮質は、ＣＮＳの中でクロザピンの結合を示す脳領域であり、それらは、腰椎槽に比較的遠い（Ｎｏｒｄｓｔｒｏｍら、１９９５年）。かくして、一実施形態において、クロザピンを用いる統合失調症の治療のための中枢投与方式は、好ましくはＩＣＶ投与でよい。同様に、癲癇、ＭＳなどの治療の場合、中枢投与方式は、好ましくはＩＣＶ投与でよい。
【００８４】
Ｃ．使用方法
別の態様において、本明細書に記載の組成物の使用方法が提供される。該方法は、一般には、それを必要とする対象に本明細書に記載の製剤を中枢投与することを含む。該方法は、活性薬剤が有用である可能性のある任意の治療または予防の文脈で使用できる。非制限的例を挙げれば、該方法には、限定はされないが、アルツハイマー病、痴呆、不安、統合失調症、疼痛、薬物嗜癖、双極性障害、不安、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、鬱病、睡眠障害、脳炎、多発性硬化症（ＭＳ）、閉鎖性頭部損傷、パーキンソン病、トゥーレット障害、脳腫瘍および癲癇を含む多様なＣＮＳの状態の治療、または開示される活性薬剤のその他任意の周知の使用を含むことができる。本発明のさらに他の態様には、嗜癖および関連障害、ならびに肥満の治療および予防が含まれる。
【００８５】
本明細書に開示の方法によれば、医薬組成物は、対象または検体にとって活性薬剤を有効量で生物学的に利用可能であるような、当技術分野で周知の任意の方法で中枢投与できる。例えば、ＩＴ（髄腔内）投与、脊髄投与、ＩＣＶ（脳室内）などの送達を使用できる。適切な投与方法の決定は、通常、治療すべき状態（例えば、疾患または障害）、状態（例えば、疾患または障害）の程度、対象の満足度、および当業者に周知の他の因子を考慮してなされる。
【００８６】
投与は、急性および／慢性の双方を基準にして間欠的または連続的でよい。連続投与は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社が市販しているような、埋め込み可能なまたは取り付け可能な髄腔内ポンプで制御される送達デバイスを使用して達成できる。しかし、当技術分野で周知の埋め込まれ制御される任意の送達デバイスも使用できる。
【００８７】
いくつかの実施形態は、埋め込みカテーテルポンプシステムを、少なくとも１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月などの慢性中枢投与、例えば、ＩＣＶ投与のために使用することを含む。
【００８８】
一実施形態において、投与は、対象を特定の疾患または障害を発症する危険に置く状態（群）（例えば、生活様式、遺伝的履歴、手術など）の診断または観察と同時に始まる予防的治療でよい。代わりに、投与は、特定の疾患または障害に付随する症状の発生に続いて行うことができる。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、ＣＮＳの状態または障害をもつ患者の治療に関するものであり、該治療は、前記ＣＮＳの状態または障害の治療で効力のある薬剤を含有する組成物を中枢投与することを含む。いくつかの態様において、薬剤は、予め決めた継続期間に渡ってＩＣＶで投与され、組成物は予め決めた期間および使用条件（例えば、生理学的ｐＨ、温度、および／または張性など）に渡って溶解性および安定性を維持するように製剤される。継続期間は、例えば、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月などである。さらに、ＩＣＶ投与は、埋め込み可能な髄腔内ポンプを介して達成できる、いくつかの実施形態において、ＣＮＳの状態または障害は、例えば、癲癇、統合失調症、不安、鬱病（または関連障害）、ＭＳなどでよい。さらに、活性薬剤は、例えば、フェルバトールまたはアデノシン（癲癇）、クロザピン（統合失調症）、フェネルジンまたはアデノシン（不安または鬱病）などでよい。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、また、長期の慢性治療および疾患コントロールのために、埋め込み可能な髄腔内ポンプを用い、すべての非ステロイド剤（その一例がインドメタシンである）、すべてのステロイド剤（その一例がプレドニゾンである）、メトトレキサート、シクロスポリン、アントシクロスポリン、インドメタシンなどを含む再製剤化された小型分子を使用する、多発性硬化症を患う患者の治療に関する。ＭＳのための薬剤治療は、慢性および急性の双方をベースにしたＣＮＳのウイルス性脳炎のための治療でもよい。
【００９１】
用語「有効量」は、確認されたＣＮＳの状態（例えば、疾患または障害）を治療、改善、予防または排除するために、または検知可能な治療または予防効果を提示するために使用される活性薬剤の量を指す。効果は、例えば、化学マーカー、抗原濃度、または罹患または死亡などの測定可能な事象に至る期間によって検知できる。ある対象に対する正確な有効量は、対象の体重、背格好、健康状態；状態の本質および程度；ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組合せによって決まる。所定の状況に対する有効量は、臨床医の技能および判断の範囲に包含される定型的実験によって決定できる。
【００９２】
任意の活性薬剤について、有効量は、初めに、例えばラットなどの動物モデルの細胞培養アッセイで、またはマウスモデルで見積もることができる。動物モデルは、また、適切な濃度範囲および投与経路を決定するのに使用できる。このような情報を、次いで、ヒトでの有用な用量および投与経路を決定するのに使用できる。
【００９３】
非制限的な例を挙げれば、いくつかの実施形態において、ＣＮＳに関連した各種の状態および障害に対するＩＣＶ（動物）の場合の典型的な１日当たり有効投与量を経口（ヒト）と比較して下表に示す。示した経口投与量の％は全身投与と中枢投与との間の有効投与量の相違、および中枢投与に続く全身曝露に対する影響（それによって毒性などを低減する）を示す。かくして、いくつかの実施形態において、中枢で投与される投与量は、対応する全身投与量の約０．４％〜約２２５％の範囲でよい。
【００９４】
【表２】
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＊この薬物の場合、ヒトでの投与量は、ＩＶであり経口ではない。＊＊推定有効投与量。
【００９５】
統合失調症の治療での本発明方法の効力を評価するため、後記実施例中でさらに詳細に説明するＤＢＡ／２マウス（Ｓｔｅｖｅｎｓら、１９９６年）を、統合失調症における感覚抑制欠損のモデルとして使用することができる。ＤＢＡ／２マウスは、感覚抑制に関して統合失調症に対する遺伝子型および表現型の双方の相似性をもつ。ＤＢＡ／２およびＣ３Ｈ系のマウスの研究は、２種の系間でα７受容体での制限断片長多型（ＲＦＬＰ）を確認しており（Ｓｔｉｔｚｅｌら、１９９６年）、このことは、統合失調症患者からのヒトＣＨＲＮＡ７中での多型の発見に対応する。（Ｆｒｅｅｄｍａｎら、１９９７年）。最近の研究は、ヒト（Ｌｅｏｎａｒｄら、２００２年）およびＤＢＡ／２マウス（Ｓｔｉｔｚｅｌら、２００３年）中のα遺伝子のプロモーター領域での多型を立証した。ヒトおよびＤＢＡ／２マウスでの遺伝子コード化におけるこれらの多型は、統合失調症患者（Ｂｒｅｅｓｅら、１９９７年）およびＤＢＡ／２マウス（Ｓｔｅｖｅｎｓら、１９９６年）の双方で観察される海馬α７ニコチン性受容体数のおおよそ５０％低下の根底にある可能性があることが仮定される。これらの低下が、観察される感覚処理の欠損の根底にあると考えられる（Ｆｒｅｅｄｍａｎら、１９９５年、Ｓｔｅｖｅｎｓら、１９９６年）。
［０００１］いくつかの実施形態では、急性ＰＴＺモデル、頚動脈結紮およびカイニン酸を含むいくつかの癲癇モデルを使用して癲癇を評価できる。本発明者らは、急性ＰＴＺモデルを使用して示される発作閾値の変更を立証した。
【００９６】
鬱病および不安を評価するためのいくつかの実施形態では、高架式十字迷路、オープン迷路、水槽を含む動物モデルが存在する。本発明者らは、高架式十字オープンアームおよびオープン迷路における時間の変化が、再製剤化された抗鬱薬および抗不安薬の効力を示すことを立証した。このような行動パラダイムは、高架式十字迷路のオープンアーム中への立入り増加、およびオープンフィールド迷路の中央区域での活動増加によって、不安の減少を立証することができる（Ｍｅｃｈｉｅｌ  ＫｏｒｔｅおよびＤｅ  Ｂｏｅｒ２００３年、Ｃｒａｗｌｅｙ、１９８５年）。オープンフィールドおよび高架式十字迷路の双方が、所定時間中の移動距離の増加を示すことによって全身性活動レベルの増加を、または移動距離の減少によって鎮静を立証できる。遊泳槽は、水から逃避するための苦闘の増加によって行動断念（抑うつを表すと解釈される）の減少を示すことができる（Ｒｕｓｓｉｇら、２００３年）。
【００９７】
いくつかの実施形態において、他のタイプのモデル系を利用して、ＩＣＶで投与されるＣＮＳに効力のある薬剤の効力、安定性、毒性およびその他の薬理学的または薬物動態学的特性を判定できる。例えば、閉鎖性頭部損傷および／または脊髄損傷は、動物の露出された脊髄に対する空気式または制御された重量衝撃（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）性損傷を使用すること、続いて各種薬剤をＩＣＶで投与することによってモデル化され得る。別法として、脊髄処置、皮質挫傷、衝撃加速または流体振動を使用してこのような損傷をモデル化できる。
【００９８】
他の実施形態において、多発性硬化症は、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、アジュバント関節炎、タイラーネズミ脳脊髄炎ウイルス（ＴＭＥＶ）またはマウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）感染によってモデル化され得る。脳卒中は、中大脳動脈閉塞によってモデル化され得る。パーキンソン病は、レセルピン誘発性ドーパミン欠乏、化学的または電気的傷害、あるいは６−ＯＨＤＡまたはＭＰＴＰの投与によってモデル化され得る。ＭＡＯは、パーキンソン病に作用することが示されており、本発明者らは、ＭＡＯが上で考察した不安および鬱病モデルで作用することができることを立証する。
【００９９】
双極性障害に関する他の実施形態において、統合失調症に対して臨床的に有効であることが示されているクロザピンは、双極性障害にも有効である。かくして、このことを、既に考察した本発明者らの統合失調症の初期データ中で試験した。
【０１００】
アルツハイマー病は、周知のトランスジェニックマウスのモデル系を使用してモデル化され得る。ハンチントン病は、拮抗薬を用いるＧＡＢＡ作用性傷害を使用してまたはＮＭＤＡ作用薬を使用してモデル化され得る。別法として、動物モデルに３−ニトロプロピオン酸を投与して、永続的なハンチントン様状態を創り出すことができる。癲癇は、ＤＢＡ／２マウス、遺伝的に癲癇易発性のラットまたはアレチネズミを用いる全身性発作モデル、最大電気ショックモデル、痙攣薬、ペニシリン、ピクロトキシン、ビククリン、ストリキニーネまたはカイニン酸の微量適用などによる単純性頭頂部発作モデルを使用してモデル化され得る。慢性発作は、水酸化アルミニウム、コバルト、タングステンまたは亜鉛の適用などによってモデル化される。あるいは、複合性頭頂部発作は、海馬中に破傷風毒素を注入することなどによってモデル化される。
【０１０１】
不安のためのモデル系は、恐怖で増強された驚愕反射、コンフリクト試験（オープンフィールド中の食餌、フォーゲル型懲罰飲水）、高架式十字迷路、社会的相互作用、または接近／回避パラダイムを含む。鬱病は、ポーソルト（強制）遊泳、尾部吊り下げ、嗅覚嗅球摘出ラット、Ｆｌｉｎｄｅｒｓ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｌｉｎｅラット、Ｆａｗａｎ  Ｈｏｏｄｅｄラット、学習性無力感または母性分離でモデル化され得る。快感消失は、目新しい目標場所の条件付けを使用してモデル化され得る。薬物嗜癖のためのモデル系には、任意の慢性的薬物曝露モデル（吸入、連続灌流、反復注射、自己投与）が含まれる。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、本明細書に開示の方法は、さらに、治療を必要とする対象、特にＣＮＳに効力のある薬剤の標準的な全身投与に不応である対象を識別することを含む。より詳細な実施形態において、２またはそれ以上の標準的な全身性療法に失敗した、またはその状態が標準的な全身性療法よりもより強力な治療を正当化するのに十分なほど重症である患者は、髄腔内送達から利益を得る可能性がある。任意の有効な判断基準を使用して、ある対象がＣＮＳに効力のある薬剤の投与から利益を得ることができることを判定できる。例えばＣＮＳに関連した状態および障害の診断方法、ならびにこれらの状態が進行する危険にある個体の識別方法は、当業者に周知である。このような方法には、臨床試験、身体検査、個人面談および家族歴の評価を含むことができる。
【０１０３】
本発明の理解を助けるために、以下の実施例を含める。本明細書に記載の実験は、もちろん、本発明、および当業者の視野に包含され、本明細書に記載され後に特許を請求する本発明の範囲に包含される、現在わかっているまたは後に展開されるような本発明の変形形態を具体的に限定するものと解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１０４】
本発明を、以下の非制限的実施例に関してより詳細に説明するが、該実施例は、本発明をより完全に説明するために提供されるものであり、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきでない。
【０１０５】
（実施例１．典型的な組成物）
Ａ．クロザピン
クロザピンは、水に「実質上不溶」である有機化合物である。本発明のいくつかの態様によれば、「実質上不溶」には、約０．０１％未満の濃度で溶解する薬剤が含まれる。この低い溶解性は、ｐＨ７．４で１０００であるその高いオクタノール／水の分配係数に反映される（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ２００４年）。この値は、クロザピンが、ｐＨ７．４で、水に比べて有機溶媒（すなわち、オクタノール）に１０００倍可溶性であることを示す。しかし、分配係数の値は、酸性条件下で劇的に低下し（ｐＨ２で０．４）、薬物が低ｐＨで可溶化され得ることを示している。クロザピンが３．７および７．６のｐＫａをもつ２つの滴定可能な基を有することを考慮すると、酸性条件が、分子にプロトンを付加し、水に自由に溶けるカチオン形を生成することは驚くべきことでない。したがって、クロザピンを、ＨＣｌで酸性にした水に添加すると、４００〜８００ｎｍに極く弱い吸収を有する黄色澄明液が生じる。漸進的にＮａＯＨを添加すると、ほぼｐＨ６．５までは、溶解性にほとんど影響を与えないで着々とクロザピン溶液のｐＨが増大する。中性ｐＨに近づくにつれ、クロザピンの沈殿がめざましくなり、不溶性薬物粒子の存在のため、５００ｎｍでの吸光度の急激な増加が生じる。
【０１０６】
図１に示すように、意外にも、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０００）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  １０Ｋ）は、中性ｐＨを超えて溶液を滴定した場合に、クロザピンの沈殿を防止できないことが本発明のいくつかの態様により見出された。対照的に、シクロデキストリンおよびオクチルグルコシドの双方とも、極めてアルカリ性のｐＨ（≒１１）でさえもクロザピンの沈殿を防止し、これらの化合物の双方とも、クロザピンなどの活性薬剤のための強力な溶解性増強剤として役立つことを示した。さらなる実験は、クロザピンが、３７℃で貯蔵すると、生理学的ｐＨで少なくとも２カ月間可溶化されたままであることを示した。図１を参照すると、クロザピンを、最初にｐＨ≒３で可溶化し、その溶液をより高いｐＨまで滴定した。クロザピンの沈殿は、濁度（５００ｎｍでの吸光度増加で示される）の急激な増加で示される。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４６００）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ１０Ｋ）は、より高いｐＨでの溶解性に小さな効果を有するが、シクロデキストリンおよびオクチルグルコシドは、強アルカリ性のｐＨでさえもクロザピンの沈殿を完全に阻止する。
【０１０７】
さらに、本発明の他の態様により、可溶化剤：活性薬剤の比率の変更は、可溶性製剤の開発における１つの結果指向パラメーターであることが見出された。例えば、図２は、シクロデキストリン／クロザピンの種々のモル比での実験結果を示し、強アルカリ性ｐＨ（≒１１）でクロザピンの沈殿を防止するには３：１の比率が必要であるが、より低い比率（２：１）でもｐＨ７．４で溶解性を維持する能力がある可能性がある。図２を参照すると、高ｐＨでのクロザピンの沈殿は、より高いモル比のシクロデキストリンの存在によって漸進的に阻止される。２：１のモル比は、ｐＨ９．０までクロザピンの沈殿を阻止するのに十分であるが、より高い濃度のシクロデキストリンは、強アルカリ性ｐＨ（＞１０．０）で沈殿を完全に阻止する能力がある。
【０１０８】
これらの結果は、クロザピンが、非経口投与用の医薬製剤で通常的に採用される溶解性増強剤（例えば、シクロデキストリン）によって容易に可溶化され得ることを示している。非経口製剤でのそれらの使用のため、これらの薬剤は、少なくとも全身的に送達されるとき、比較的非毒性であると考えられる。Ｔｗｅｅｎ２０およびプルロニックＦ−６８（通常的に採用される他の可溶化剤）は、シクロデキストリンに類似の効果を有し、さらなる可溶化剤（例えば、スクロースエステル）も使用できる。
【０１０９】
以下の実施例に記載するように、さらなる活性薬剤を同様に製剤した。
【０１１０】
Ｂ．クロザピンの安定性
埋込み式注入デバイスを介する慢性投与用に設計された組成物は、該デバイスを新たな溶液で再充填する前に、概略３カ月体温に曝される。この期間中、ＣＳＦへの注入の際のその生物学的活性を維持するため、活性薬剤は、可溶のままであり、分解に抵抗しなければならない。したがって、３７℃で３カ月間インキュベートベートされる本発明の組成物中での活性薬剤の安定性を調べた。
【０１１１】
β−シクロデキストリン、オクチルグルコシド、プルロニックＦ−６８、Ｔｗｅｅｎ２０、または糖エステルで可溶化されたクロザピンを含有する水性製剤（ガラスバイアル瓶中クロザピン１ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ＝７．４）を、ＮａＣｌで等張になるまで調節し、３７℃で３カ月間、暗所でインキュベートする。１、２および３カ月の時点で、同じ３検体をＵＶ−Ｖｉｓ分光法で調べて沈殿（Ａ５００で示されるような）が発生したかどうかを評価する。さらに、研究は、クロザピンの分解がＵＶ領域で吸光度の変化を生じさせることを明らかにしているので（Ｈａｓａｎら、２００２年）、各検体のアリコートを０．０２ｍｇ／ｍＬに希釈し、それを使用してＵＶ吸光度プロフィール（２００〜４００ｎｍ）の変化を評価した。クロザピンの溶解性を維持し、かつ新鮮な対照と同一のＵＶ吸光度プロフィールを有する製剤を、さらに、質量分光法で分析してクロザピン分子の分子量が加水分解または酸化によって変化しているかどうかを判定する。ｐＨ７．４で、加水分解反応が分解に有意に寄与しているとは思われず、したがって、本発明者らは、クロザピンのクロザピン−Ｎ−オキシドへの酸化が主要な分解経路であると推測する（Ｌｉｎら、１９９４年）。今までの実験は、シクロデキストリンで可溶化され、生理学的ｐＨの希薄リン酸塩緩衝液（１０ｍＭ）中で製剤された等張性クロザピン製剤は、それらのＵＶ吸光度プロフィールを３７℃で２カ月間維持することを示した。
【０１１２】
クロザピンの分析は、以前に発表された方法（ＡｒａｖａｇｉｒｉおよびＭａｒｄｅｒ２００１年）を改変した検証済みのＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して行った。簡潔には、１００〜２００μＬの検体を、５０ｎｇのトラゾドン（内部標準）を添加した後、１％（ｖ／ｖ）の３０％ＮＨ４ＯＨを含有する１０倍容の酢酸エチル：ペンタン（１：１）中に抽出する。検体を、５分間ボルテックスし、遠心し、有機相を集め、ロータリーエバポレーターで乾固する。乾固した検体を移動相（６０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ７）、メタノールおよびアセトニトリル（５：４５：５０、ｖ／ｖ／ｖ））に再懸濁し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析する。検体は、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ２００  ＨＰＬＣシステムに連結された、ターボイオンスプレーソースを備えたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ−３０００三連四重極型質量分光計（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、カリフォルニア州）で分析される。移動相は、流速が２００μＬ／分の一定濃度であり、１５０ｍｍ×２ｍｍのＣ１８カラムを使用する。検体は、内部標準対照を用い、マルチプルリアクションモニタリング（ＭＲＭ）モードで、クロザピンについてはｍ／ｚ３２７→２７０の遷移、内部標準（トラゾドン）についてはｍ／ｚ３７２→１７６の遷移をモニタリングして定量される。
【０１１３】
データは、３７℃で少なくとも４カ月間、ＵＶ吸光度の変化または検出可能な沈殿を示さなかった。
【０１１４】
Ｃ．シクロデキストリンおよびクロザピンの毒性
さらに、シクロデキストリンの毒性に関する予備評価をマウス皮質ニューロンの初代培養物中で実施した。皮質の初代培養物は、以前に発表されているように（Ｄｏｎｏｈｕｅら、２００６年）、胎児（Ｅ１５）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスから得た。切開し細胞を分離した後、該細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で洗浄した。再遠心に続いて、細胞を、プレーティング培地に再懸濁し、トリパンブルーで計数し、プレコートされた９６穴プレートに６．５×１０４細胞／ウェルの一定密度でプレーティングした。プレーティング培地は、２％Ｂ２７、０．５ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび２５μＭグルタミン酸を添加したＮＥＵＲＯＢＡＳＡＬ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）とした。４日目に、培地の半分をグルタミン酸を含まない新鮮培地で置き換えた。培養物を、ＣＯ２が５％の加湿雰囲気中に３７℃で維持した。培養インキュベーションの７日目に、培地の半分（４０μＬ）を各種濃度のクロザピン−シクロデキストリン製剤またはシクロデキストリン単独を含有する培地で置き換えた。培養物をインキュベートし、２４、４８および７２時間の時点で細胞毒性を評価した。生存率は、ＭＴＴ（３−（４，５−ジエチルチアゾール−２−イル）−２，５）ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６非放射性細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｍａｄｉｓｏｎ、ウィスコンシン州）によって、および目視検査によって評価した。
【０１１５】
図３Ａおよび３Ｂに示すように、データは、毒性が、治療効力に必要とされる濃度と比べてほぼ１００倍高い１０μｇ／ｍＬまで観察されないことを示している。さらに、シクロデキストリンの単独は毒性を示さず、以前の報告（Ｙａｋｓｈら、１９９１年、Ｊａｎｇら、１９９２年）と一致していた。図３Ａを参照すると、細胞生存率は、培養培地中のシクロデキストリンの希釈度を０．００２％〜０．１％とし、２４時間の時点で示す。クロザピンを可溶化するのに使用されるシクロデキストリン溶液に関して、ニューロン生存率の有意な低下は存在しなかった。シクロデキストリンを用いてクロザピンを製剤し、細胞に添加すると、１０μｇ／ｍＬまたは３０μｇ／ｍＬあるいはそれ以上の最終濃度でかなりの毒性が観察された（図３Ｂ）。この毒性は、ヒトの好中球および単球に対して発現することが報告されている毒性（Ｇａｒｄｎｅｒら、１９９８年）に類似している。
【０１１６】
Ｄ．その他の活性薬剤の製剤
本明細書に記載のその他の活性薬剤は、クロザピンに関して上述した方法と類似の方法で可溶化できる。例えば、活性薬剤は、シクロデキストリンなどの溶解性増強剤を用いて可溶化することができ、ｐＨは、例えばリン酸塩緩衝液を使用して調節することができ、組成物は、例えばＮａＣｌを用いて等張性にすることができる。
【０１１７】
本発明のいくつかの実施形態により、塩酸クロニジン、塩酸ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミン、フェルバメート、およびアデノシンを含む組成物を、ｐＨ７．４で調製した。他の実施形態では、塩酸アミトリプチリン、塩酸クロミプラミン、および塩酸イミプラミンを含む組成物を、該活性薬剤をシクロデキストリン中で、それぞれ１：１、１：２、および１：１の活性薬剤：シクロデキストリンの比率で可溶化すること、および１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液でｐＨ７．４に調節することによって調製した。本発明により調製される組成物のさらなる例を後記実施例中で詳述する。
【０１１８】
（実施例２．ＩＣＶ投与の効力）
本発明のいくつかの態様により、本発明の組成物のＩＣＶ投与が、ＣＮＳに関連する状態および障害を治療するかどうかを判定するために、以下の実験を計画および／または実施した。
【０１１９】
Ａ．クロザピン、オンダンセトロンのＩＣＶ投与
クロザピンのＩＣＶ投与が、全身投与されたクロザピンに類似の仕方（Ｓｉｍｏｓｋｙら、２００２年）で感覚抑制を改善するかどうかを判定するために、ＤＢＡ／２マウスを、クロザピン０．５μｇまたは１μｇを含む生理食塩水（ｐＨ４．５）１μＬのＩＣＶ投与の前後で記録した。以下の方法を使用して感覚抑制を記録した。背景として、統合失調症は、陽性症状、陰性症状および認知欠損を含む一連の症状配列を伴って現われる（Ｗａｔｅｒｗｏｒｔｈら、２００２年）。感覚情報の貧弱な抑制処理は、統合失調症にも付随し（Ｆｒｅｅｄｍａｎら、１９８７年）、個体が情報入力で「氾濫する」ような、到来する感覚情報の過負荷を生じさせることが仮定されている。該氾濫は、次いで、人格代償不全および精神病をもたらす（Ｖｅｎｅｂｌｅｓ１９６４年、１９９２年）。
【０１２０】
具体的には、感覚処理欠損は、抑制回路中で活動を開始するための感覚情報入力の機能不全である。通常、この回路は、到来する感覚情報によって活性化される。回路は、通常、少なくとも５００ミリ秒の間活性のままであり、その結果、次の同一刺激が到着すると、反応が部分的に抑制される。このことが、過大で反復的な感覚情報を処理しなければならないことから脳を保護する。いくつかの研究は、統合失調症患者における感覚抑制欠損の重症度をいくつかの陽性症状と相互に関連させている。具体的には、幻想観念および非現実症状の重症度が、感覚抑制の欠損と相互に関連付けられている（Ｃｒｏｆｔら、２００１年）。他の研究は、感覚抑制欠損と陰性症状、特に注意欠陥の指標との間の相互関連を確認している（Ｅｒｗｉｎら、１９９８年）。最後に、感覚抑制の改善が、総合的症状の改善と相互に関連付けられている（Ｎａｇａｍｏｔｏら、１９９９年）。
【０１２１】
Ｐ５０感覚抑制は、感覚過負荷から個体を保護するように機能する十分な抑制回路構成の尺度である。統合失調症の臨床的改善は、適切な投与量のクロザピンを用いるヒトのＰ５０感覚抑制の改善と直接的に関連付けられている（Ｎａｇａｍｏｔｏら、１９９９年）。Ｐ５０抑制は、動物試験および以下に開示される初期データで使用され、経口投与の１／１００〜１／５００の投与量でのＩＣＶによるクロザピンに対するＰ５０のプレパルス抑制を示す。クロザピンおよびそのジメチル代謝産物は、１：１５程度のＣＳＦ／血清濃度を示す長期に治療された患者で臨床的に研究されたＣＳＦ濃度／血清中濃度を有し、経口経路を介するよりも低い総投与量をＩＣＶで投与できることを示唆している（Ｎｏｒｄｉｎら、１９９５年）。
【０１２２】
感覚抑制の欠損は、２つの同一刺激を０．５秒隔てて送達し、それぞれに対する電気生理学的応答を記録する対になった刺激パラダイムを使用して定量化できる。正常な個体においては、刺激開始５０ミリ秒後に発生する第２のまたは試験刺激に対する応答は、最初のまたは順化刺激に対する応答に比較して低下する。しかし、統合失調症患者は、両方の刺激に対して同様の大きさの応答を有する、「ＴＣ比率」は、試験の振幅を順化の振幅で除して計算される。順化の振幅に比較して試験の振幅が低下するとき、得えられるＴＣ比率は１未満である。正常な個体では、ＴＣ比率が、一般に０．４未満であり、一方、統合失調症患者は、通常、０．５超、しばしば１．０に近いまたは超えるＴＣ比率を有する。
【０１２３】
本研究において、簡潔には、薬物投与に先立って、対になった聴覚刺激に応答して、５つのベースライン記録が得られた。次いで、記録電極の反対側の前方側脳室中に挿入されたゲージ２６の注射針を通して０．５μｇまたは１μｇのクロザピンを徐々に（約３０秒に渡って）投与した。記録は、注入後９０分間、５分間隔で得られた。解析されるデータには、最初の刺激に対する応答の振幅（順化振幅）、２番目の刺激に対する応答の振幅（試験振幅）、およびＴＣ比率（試験振幅／順化振幅）が含まれていた。この最後のパラメーターは、順化刺激で受けた回路中での抑制レベルの尺度である。１を超えるＴＣ比率は、第２刺激に対する応答抑制が存在しなかったことを示し、一方、０．５０未満のＴＣ比率は正常な感覚抑制を示す。ＤＢＡ／２マウスは、規定どおりに０．８以上のＴＣ比率を有する。
【０１２４】
投与量が０．５μｇの場合の反復測定解析の分散（ＡＮＯＶＡ）は、時間経過によるＴＣ比率の有意な変化を示した（Ｆ（２３，１８４）＝３．０７、ｐ＜０．００１）。フィッシャーのＬＳＤ事後解析は、ＴＣ比率が、注入直後に低下し始め、１時間以上低下したままで、その後、クロザピン投与以前のベースラインレベルに戻ることを示した。図４Ａおよび４Ｂで、中枢投与されたクロザピンは、ベースラインに比較して、試験の振幅の減少および順化の振幅の増加によって生じた有意に低下したＴＣ比率をもたらしが、後者は、統計的有意に到達しなかった。データは、平均±ＳＥＭであり、＊ｐ＜０．０５である。
【０１２５】
順化および試験の振幅を解析すると、順化の振幅に有意な変化はなかったが（Ｆ（２３，１８４）＝１．４８、ｐ＝０．０８３）、試験の振幅に有意な減少が存在した（Ｆ（２３，１８４）＝２．８０、ｐ＜０．００１）ことが明らかになった。フィッシャーのＬＳＤは、試験の振幅に関して有意に低下した２つの時点を見出したが、薬物投与前のベースラインに比較してより低い振幅に向かう一般的な傾向を見出した（図４Ｂ）。図４Ｂを吟味すると、順化の振幅に有意な変化はなかったのに、応答振幅の増加に向かう傾向の存在したことが判る。
【０１２６】
投与量が１．０μｇのクロザピンに関する同様の解析は、やはり、０．５μｇの投与量と同様の時点で有意に低下したＴＣ比率を伴う、ＴＣ比率の有意な変化（Ｆ（２３，１１５）＝３．０８、ｐ＜０．００１）を示した（図Ｅ）。順化および試験の振幅も、有意であった（それぞれ、Ｆ（２３，１１５）＝２．５０、ｐ＜０．００１；Ｆ（２３，１１５）＝２．５８、ｐ＝０．００１）。フィッシャーのＬＳＤは、ほとんどの記録セッション中に有意に増加した順化の振幅、および注入後最初の３５分間に有意に低下した試験の振幅を示した。図５Ａおよび５Ｂでは、０．５μｇの投与量と同様、試験の振幅の減少および順化の振幅の増加によって生じたＴＣ比率の有意な低下が存在し、その振幅は双方とも、この投与量で有意に到達する。データは、平均±ＳＥＭであり、ベースラインに比較して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１である。
【０１２７】
これらのデータは、同様のマウスモデルに全身投与されたクロザピンの効果（Ｓｉｍｏｓｋｙら、２００２年）と一致しているが、１０００分の１より少ない投与量を採用している。その研究では、１ｍｇ／ｋｇの投与量で、有意に増加した順化の振幅および有意に低下した試験の振幅によって有意に低下したＴＣ比率が生じたことが見出された。聴覚刺激に対する振幅応答のこれらの変化は、コリン作用性受容体でのクロザピンの直接的作用によってではなく、アセチルコリン放出の増加によって間接的に生じた。
【０１２８】
また、投与量が５μｇのオンダンセトロンに関する同様の解析は、投与量の投与に対して同様の時点で有意に低下したＴＣ比率を伴うＴＣ比率の有意な変化を示した。（図６Ａおよび６Ｂ）。
【０１２９】
これらのデータは、有効薬剤を中枢に有意により低い投与量で投与して、統合失調症患者の不十分な感覚処理のげっ歯モデルに改善を生じさせる可能性を示している。患者における感覚抑制の改善は、統合失調症の他の症状における改善と相互に関連付けられ、患者に中枢で投与された薬剤は、統合失調症のその他の症状を改善することもできるが、使用する投与量が有意により少なく、したがって、副作用の問題が回避される。
【０１３０】
Ｂ．ＩＣＶ癲癇薬物の効力および癲癇用薬剤の可溶性製剤
癲癇の治療で治療上有効な以下の活性薬剤を、本発明の組成物として製剤し、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）発作誘発モデル（Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ２００１年）のラットにＩＣＶで投与した。試験薬剤は、ＰＴＺと共に投与すると、発作の頻度を低下させた。データは、非中枢治療プロトコールに比較して有意に減少した投与量で活性薬剤を中枢で投与して、発作頻度の改善を生じさせる可能性を示している。
【０１３１】
下記の製剤は、３７℃で少なくとも４時間の間、ＵＶ吸光度の変化または検出可能な沈殿を有さないことが観察された。
【０１３２】
【表３】
2009523802.tif 000028
フェルバメート  １７．３ｍＭ  ６．７９％ＨＰ−β−シクロデキストリン
アデノシン  ０．２５ｍＭ  生理食塩水
ラミクタル  ０．５ｍＭ  １９．６％ＨＰ−β−シクロデキストリン
ブメックス  ０．０５ｍＭ  １．６４％ＨＰ−β−シクロデキストリン
バルプロエート  ５０ｍＭ  生理食塩水
テグレトール  １．８８ｍＭ  ２．２８％ＨＰ−β−シクロデキストリン。
【０１３３】
Ｃ．抗鬱薬のＩＣＶ投与−不安動物モデル
ＩＣＶを介して各種抗鬱薬を注射し、標準的な高架式十字迷路およびオープンフィールドでのコンフリクト試験で動物を監視した。データは、ＩＣＶ投与に続く各種抗鬱薬の効力を示している（例えば、フェネルジン、フルオキセチン、トラニルシプロミン、アデノシン、クロミプラミン、ならびに対照としてのシクロデキストリンおよび生理食塩水）。（図７Ａ〜７Ｆ、８Ａ〜８Ｂ、９Ａ〜９Ｂ、１０Ａ〜１０Ｂ、１１Ａ〜１１Ｂ、および１２参照）。
【０１３４】
高架式十字迷路およびオープンフィールド迷路は、より不安を生み出す傾向にあると考えられる迷路の区域（すなわち、高架式十字迷路のオープンアームおよびオープンフィールド迷路の中央区域）での活動増加を介して不安の減少を立証することができる（Ｍｅｃｈｉｅｌ  ＫｏｒｔｅおよびＤｅ  Ｂｏｅｒ２００３年、Ｃｒａｗｌｅｙ１９８５年）。遊泳槽は、水から逃避するための闘争時間の増加によって鬱の減少を立証することができる（Ｒｕｓｓｉｇら、２００３年）。
【０１３５】
（実施例３．活性薬剤の慢性中枢投与および脳内分布）
定常状態での活性薬剤の脳内浸透および分布を判定するために、一群のスプラーグドーリー系ラットに、添加剤中にトリチウム化活性薬剤を含むミニ浸透圧ポンプに結合された脳室カニューレを埋め込んだ。１４日後、麻酔下でラットを屠殺し、脳を切り離し、凍結して切片にした。切片をトリチウム感光性フィルムに並置し、フィルムを露光、現像し、結合レベルを評価した。浸透係数を、各領域／製剤について測定し、生理食塩水中の活性薬剤と比較する。所望であれば、肝臓、腎臓、心臓、骨格筋および／または眼組織も分析できる。
【０１３６】
Ａ．統合失調症モデルにおけるクロザピンの中枢投与
統合失調症患者および上記で使用したＤＢＡ／２マウスの双方で観察されるものに類似の成体での不十分な感覚抑制を生じさせるために、胎児期にストレスを加えられたスプラーグドーリー系ラット（Ｋｏｅｎｉｇら、２００３年）に長期記録用電極（Ｓｔｅｖｅｎら、１９９１年、１９９３年、１９９５年）、およびカテーテルチューブに取り付けられ前方脳室中に配置されるカニューレを埋め込んだ。スタイレットで閉じられた第２カニューレを残りの前方脳室中に配置した。手術からの１週間の回復後に、３０対の同一聴覚クリック刺激を提供し、喚起された電位を記録し平均化する、少なくとも１０回のベースライン記録セッションを実施した。このことは、ラットにおける感覚抑制に関するベースラインパラメーターを確立する。
【０１３７】
０．５μＬ／時間で送達するミニ浸透圧ポンプを使用して、上記の製剤を、脳室中に１４日間投与する。ラットは、数日に渡る反復起動記録を可能にする長期記録電極インプラント、およびＣＳＦの引き抜きを可能にする脳室カニューレを有する。感覚抑制は、ポンプの持続期間である１４日間、１日おきに記録採取される。各記録採取セッションの終わりに、軽度の麻酔下で血液およびＣＳＦの検体を採取し、活性薬剤の濃度を評価する。ミニ浸透圧ポンプ中のトリチウム化活性薬剤／添加剤複合体を使用して、別々の群の動物における脳内浸透および分布を評価する。比較の目的で、注射モダリティー間での放射能標識化薬物の組織内蓄積の直接比較を可能にするために、トリチウム化活性薬剤をＩＰで注射する。数日に渡って反復的に両液体の検体を採取することを可能にする、不十分な感覚抑制のラットモデルを使用する。
【０１３８】
脳内浸透および組織内蓄積に関してトリチウム化クロザピンのＩＰ投与とＩＣＶ投与とを直接比較するために、４群のラットに、以前に発表された研究で感覚抑制を改善したクロザピン投与量（ＩＰで１０ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｍｏｓｋｙら、２００３年）を注入する。血漿および脳／ＣＳＦとの定常状態が達成されるはずである、ラットにおけるクロザピンの半減期（Ｂａｌｄａｒａｓｓｉｎｎｉら、１９９３年）のほぼ４倍に等しい時間である注入後６時間の時点でラットを屠殺する。脳を切り離し、凍結し、オートラジオグラフィーのために処理する。血液、ＣＳＦを採集し、腎臓、肝臓、骨格筋および眼を採取する。
【０１３９】
次いで、クロザピン製剤を含むミニ浸透圧ポンプを、脳室中のカニューレに連結されたカテーテルに取り付け、上背部の皮膚下に配置する。２日後、感覚抑制の１日おきの記録採取を開始し、ポンプの全１４日間継続する。各記録採取セッションの最後に、クロザピン濃度および脳／血漿比率を測定するために、イソフルランでラットを軽度に麻酔し、大腿部静脈から０．１ｍＬの血液検体を採血し、残りの脳室カニューレから５μＬのＣＳＦを抜き取る。最後の記録採取セッションの最後に、ラットを、麻酔、断頭し、脳を取り出し、両脳室中でのカニューレの配置を確認し、脳を部位別に切り裂く（海馬、線条体、前方皮質、視床）。各区域のクロザピン濃度を測定する。有意差（ｐ＜０．０５）が見出される場合には、データを分散分析および適切な事後解析で解析する。
【０１４０】
ＩＣＶで長期送達されるクロザピン製剤は、ＣＳＦおよび血漿中の双方でクロザピンの定常状態濃度を達成し、該血漿中濃度は、感覚抑制の改善と一致して、極めて低いかあるいは検出できず、クロザピンの血漿中濃度を、顆粒球減少症を誘発する濃度よりはるかに低く維持しながら、感覚抑制欠損の改善を達成できることを示している。
【０１４１】
（実施例４．ＣＮＳの毒性学）
これらの研究は、１４日間クロザピン製剤をＩＣＶ投与されたラットでＣＮＳの病理が最小であるか存在しないこと、および全身毒性が低いことを示している。剖検の際に、心穿刺によって血液を採集し、Ｎａ−ＥＤＴＡ抗凝血剤または血清分離チューブ（ＳＳＴ）中に置く。抗凝血性血液を使用して全血液数（ＣＢＣ）を得る。ＳＳＴ血液を回転沈降させ、血清を採集して生物化学プロフィールを得、くも膜下槽穿刺によってＣＳＦを採集する。
【０１４２】
剖検に際して組織病理学的分析のために採集される組織には、脳、骨格筋、眼、肝臓および腎臓が含まれ、それらは、処理の前に少なくとも４８時間、１０％中性緩衝化ホルマリン（５：１のホルマリン：組織）中に保存される。組織を顕微鏡での定形的な軽度の分析のために処理する。簡潔には、組織を、脱水し、ワックス中に包埋し、８μｍの切片に切断し、スライドに載せ、再水和し、ヘマトキシリン／エオシンで染色する（Ｈ＆Ｅ）。
【０１４３】
被治療動物および対照動物の間で調べた血液および組織のパラメーター間に統計上の有意差はない。生化学的およびＣＢＣ値を、処置群ごとにプールし、ペアードｔ−検定を使用して平均値を偽対照群と比較する。組織病理学検体に、壊死、炎症性細胞浸潤、および線維形成の度合いに基づいた点数を割り当てる。それぞれに対する得点を群ごとに総計し、偽対照組織と比較する。
【０１４４】
続く研究は、クロザピンの長期ＩＣＶ投与が、クロザピンの腹膜内（ＩＰ）投与に比べて、末梢の組織および器官での有意により少ない薬物蓄積をもたらすことを示している。心筋炎および顆粒球減少症などの、経口クロザピン投与の生命を危うくする効果は、ＣＮＳ中で治療濃度を達成するのに必要な高められた全身薬物濃度によるものである。ＩＣＶ投与は、必要とされる投与量、したがって、毒性副作用を劇的に低減する。この実験は、薬物のＩＣＶおよびＩＰ（全身性）投与でのクロザピンの組織分布を比較する。
【０１４５】
安楽死させた動物から組織を採集し、薬物濃度を次のように定量する。すなわち、組織を回収し、エッペンドルフチューブに入れ、重量を測定する。組織可溶化剤（Ｂｉｏｌｕｔｅ−Ｓ、Ｓｅｒｖａ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）を添加し、混合物を、揺動台上で少なくとも１２時間消化させる。次いで、消化物をシンチレーション液（Ｓｃｉｎｔｉｓａｆｅ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、５０：５０ｖ／ｖ）と混合し、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ６５００型シンチレーションカウンターを使用して計数値を求める。
【０１４６】
計数値を初期組織重量に正規化し、ＩＣＶおよびＩＰ送達経路の間で薬物分布を比較する。ＩＣＶ送達は、全身性薬物送達と比較して、すべての末梢組織で統計的に有意な低下をもたらす。
【０１４７】
（実施例５．統合失調症および精神病性障害の治療方法）
オランザピン、ゲオドン、アリピプラゾール、およびクエチアピンは、統合失調症および精神病性障害の全身性治療に使用されている。薬剤副作用、癒着および耐性に関する諸問題が、その有用性を制約している。統合失調症患者に対するクロザピン投与に関して上記実施例中で考察したように、有効薬剤の中枢投与は、精神病性症状の効果的な治療的軽減を提供しながら、活性薬剤の循環血中濃度を減少させることによって、全身的影響を実質的に低減する。
【０１４８】
５ｍｇ／ｍＬの活性薬剤溶液を、β−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを使用して水性溶液中に可溶化し、ＮａＣｌを用いて等張とし、１０ｍＭリン酸ナトリウムでｐＨを７．４に維持する。次いで、混合物に５０μｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの修飾されたビタミンＥ化合物（例えば、ＴｒｏｌｏｘまたはＰＥＧコハク酸トコフェロール）からなる抗酸化剤を任意選択で添加する。安定化された溶液を、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｓｙｎｃｈｒｏｍｅｄ−ＩＩ髄腔内送達システムに取り付けられた液体リザーバー中に挿入する。安定化された製剤を、精神病性障害と診断された患者に脳室内またはくも膜下槽で注入する。
【０１４９】
患者集団は、標準的な統合失調症療法が症状を軽減する際に効果的でない個体から選択される。注入は継続的であり、症状の重症度に応じて、時間当たり０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇである活性薬剤の送達速度を提供するコンピューター化されたポンプを使用する。ＣＳＦ中濃度を周期的に監視し、送達速度を、結果的に脳脊髄液１ｍＬ当たり１ｍｇ〜５ｍｇの定常状態濃度を提供するように調節する。治療１週間後、統合失調症の症状が緩和される。
【０１５０】
（実施例６．癲癇の治療方法）
フルバトール、ブメタニド、カルバマゼピンおよびフェニトインは、癲癇の全身性治療に使用されてきた。薬剤の副作用に関する諸問題が、その有用性を制約してきた。統合失調症患者に対するクロザピン投与について上記実施例で考察したように、活性薬剤の中枢投与は、発作の効果的な治療的軽減を提供しながら、活性薬剤の循環血中濃度を減少させることによって、全身的影響を実質的に低減する。
【０１５１】
５ｍｇ／ｍＬの活性薬剤溶液を、任意選択のβ−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを使用して安定化および／または可溶化し、ＮａＣｌで等張とし、１０ｍＭリン酸ナトリウムでｐＨを７．４に維持する。修飾されたビタミンＥ化合物（例えば、ＴｒｏｌｏｘまたはＰＥＧ−コハク酸トコフェロール）からなる任意選択の抗酸化剤を、５０μｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬで混合物に添加する。安定化された溶液を、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｓｙｎｃｈｒｏｍｅｄ−ＩＩ髄腔内送達システムに取り付けられた液体リザーバー中に挿入する。安定化された製剤を、癲癇障害と診断された患者に脳室内またはくも膜下槽で注入する。
【０１５２】
患者集団は、症状を軽減するのに標準的な癲癇療法では効果がない個体から選択される。注入は継続的であり、症状の重症度に応じて、時間当たり０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇである活性薬剤の送達速度を提供するコンピューター化されたポンプを使用する。ＣＳＦ中濃度を周期的に監視し、送達速度を、結果的に脳脊髄液１ｍＬ当たり１ｍｇ〜５ｍｇの定常状態濃度を提供するように調節する。治療１週間後、癲癇の頻度が低下する。
【０１５３】
本明細書中で引用されたすべての刊行物および特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物または特許出願が、具体的かつ個別的に参照により組み込まれることを示すのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５４】
いくつかの実施形態を上記で詳細に説明してきたが、当業者は、その教示から逸脱せず、実施形態中で多くの修正が可能であることを明らかに理解するであろう。すべてのこのような修正は、本発明の特許請求の範囲に包含されると解釈される。
【０１５５】
引用された文献
【０１５６】
【化１】
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【０１５７】
【化２】
2009523802.tif 000030
【０１５８】
【化３】
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【０１５９】
【化４】
2009523802.tif 000032
【０１６０】
【化５】
2009523802.tif 000033
【０１６１】
【化６】
2009523802.tif 000034
【０１６２】
【化７】
2009523802.tif 000035
【０１６３】
【化８】
2009523802.tif 000036
【０１６４】
【化９】
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【図面の簡単な説明】
【０１６５】
【図１】図１は、種々の溶解性増強剤の存在下での生理学的ｐＨでのクロザピンの溶解性を例示する。
【図２】図２は、シクロデキストリン−クロザピンの種々のモル比でのクロザピンの可溶化を例示する。
【図３】図３Ａ〜３Ｂは、シクロデキストリン中のクロザピンの毒性データを例示する。
【図４】図４Ａ〜４Ｂは、０．５μｇクロザピンのＩＣＶ投与の効果を例示する。
【図５】図５Ａ〜５Ｂは、１μｇクロザピンのＩＣＶ投与の効果を例示する。
【図６】図６Ａ〜６Ｂは、０．５μｇオンダンセトロンのＩＣＶ投与の効果を例示する。
【図７−１】図７Ａ〜７Ｆは、各種抗鬱剤およびシクロデキストリン（対照）のＩＣＶ投与の効果を例示する。
【図７−２】図７Ａ〜７Ｆは、各種抗鬱剤およびシクロデキストリン（対照）のＩＣＶ投与の効果を例示する。
【図７−３】図７Ａ〜７Ｆは、各種抗鬱剤およびシクロデキストリン（対照）のＩＣＶ投与の効果を例示する。
【図８】図８Ａ〜８Ｂは、各種抗鬱剤およびシクロデキストリン（対照）のＩＣＶ投与の効果を例示する。
【図９】図９Ａ〜９Ｂは、各種抗鬱剤およびシクロデキストリン（対照）のＩＣＶ投与の効果を例示する。
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｂは、各種抗鬱剤およびシクロデキストリン（対照）のＩＣＶ投与の効果を例示する。
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｂは、各種抗鬱剤およびシクロデキストリン（対照）のＩＣＶ投与の効果を例示する。
【図１２】図１２は、各種抗鬱剤およびシクロデキストリン（対照）のＩＣＶ投与の効果を例示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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