(57)【要約】  本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニズムを介して選択的に作用する式（Ｉ）の免疫応答変調剤、その使用、その調製プロセス、その調製で使用される中間体および前記阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、肝炎（例えばＨＣＶ、ＨＢＶ）などの感染症、遺伝的に関連するウイルス感染および癌の治療を包含する様々な治療分野において有用性を有する。    【化１】2009528989.tif 000086
2009528989.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物
【化１】
2009528989.tif 000075
［式中、
（ａ）Ｙは、直接結合であり、Ｒ３は、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるか、
（ｂ）Ｙは、（Ｃ１〜４）アルキレンであり、Ｒ３は、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよび３員から１０員のヘテロシクリルから選択され、
Ｚは、酸素であるか、存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８および３員から１０員のヘテロシクリルから選択されるか、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン結合を形成してよく、前記結合には、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選択される１または２個のヘテロ原子が導入されていてもよく、
Ｒ５は存在せず、Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ＣＯ２Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択されるか、
Ｒ４は存在せず、Ｒ５は、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択されるか、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい３員から６員の飽和複素環を形成し、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから選択されるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、３員から１０員のヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合しているＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい３員から６員の飽和ヘテロシクリルを形成し、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから独立に選択される１個または複数の原子または基により置換されていてもよく、
ただし、Ｒ１およびＲ２がＨであり、ＺおよびＲ５が存在しない場合、
（ａ）Ｙ−Ｒ３がエチルであるときには、Ｒ４はメチルではなく、
（ｂ）Ｙ−Ｒ３がメチルであるときには、Ｒ４はＨまたはメチルではない］。
【請求項２】
Ｒ１が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）１から３個のハロ原子により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｅ）テトラヒドロフラノキシ、
（ｆ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員の飽和ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１から３個の基により置換されていてもよい）、
（ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｉ）ＯＨまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｊ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｋ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ６、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ｏ）（ｉ）１から４個の窒素原子または（ｉｉ）１から２個の窒素原子および１個の酸素もしくはイオウ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくはイオウ原子を含む５員の芳香族ヘテロシクリル、または１から３個の窒素原子を含む６員の芳香族ヘテロシクリル（ここで、前記５員および６員の芳香族ヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１から３個の原子または基により置換されていてもよい）、
（ｐ）１から３個のハロ原子により置換されていてもよいフェニル、
（ｑ）−ＮＲ６Ｒ７、
（ｒ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項１においてと同様に定義される）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）１から３個のハロ原子により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｅ）テトラヒドロフラノキシ、
（ｆ）１または２個のメチル基により置換されていてもよいモルホリン、ピペラジンまたはピロロジンにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｉ）ＯＨまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｊ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｋ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ６、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ｏ）（ｉ）１から４個の窒素原子または（ｉｉ）１から２個の窒素原子および１個の酸素もしくはイオウ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくはイオウ原子を含む５員の芳香族ヘテロシクリル、または１から３個の窒素原子を含む６員の芳香族ヘテロシクリル（ここで、前記５員および６員の芳香族ヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１から３個の原子または基により置換されていてもよい）、
（ｐ）１から３個のハロ原子により置換されていてもよいフェニル、
（ｑ）−ＮＲ６Ｒ７、
（ｒ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項１においてと同様に定義される）
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、１から３個のフルオロ原子により置換されているメチルまたはエチル、シクロプロピル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ＯＨまたはシクロプロピルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＯ２ＣＨ３から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ１が、シクロプロピルまたはＣＦ３である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、（ｉ）１から４個の窒素原子または（ｉｉ）１から２個の窒素原子および１個の酸素もしくはイオウ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくはイオウ原子を含む５員の芳香族ヘテロシクリルであり、ここで、前記５員の芳香族ヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２および−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１から３個の原子または基により置換されていてもよく、Ｒ１１およびＲ１２が請求項１においてと同様に定義される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ１が、全てハロ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＯＨおよび−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１から３個の原子または基により置換されていてもよいイマダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾール、ピラゾールおよびチアゾールから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２が請求項１においてと同様に定義される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ１が、非置換オキサゾリル、トリアゾール、ピラゾールおよびチアゾールから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ１がオキサゾリルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）１から３個のハロ原子により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ）テトラヒドロフラノキシ、
（ｅ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員の飽和ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１から３個の基により置換されていてもよい）、
（ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｈ）ＯＨまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｉ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｊ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
（ｌ）−ＣＯ２Ｒ６、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ｎ）（ｉ）１から４個の窒素原子または（ｉｉ）１から２個の窒素原子および１個の酸素もしくはイオウ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくはイオウ原子を含む５員の芳香族ヘテロシクリルか、または１から３個の窒素原子を含む６員の芳香族ヘテロシクリル（ここで、前記５員および６員の芳香族ヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１から３個の原子または基により置換されていてもよい）、
（ｏ）１から３個のハロ原子により置換されていてもよいフェニル、
（ｐ）−ＮＲ６Ｒ７、
（ｑ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１においてと同様に定義される）
から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＨまたはメチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが存在しない、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙがメチレンであり、Ｒ３が、アリール、（ｉ）１から４個の窒素原子または（ｉｉ）１から２個の窒素原子および１個の酸素もしくはイオウ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくはイオウ原子を含む５員の芳香族ヘテロシクリルならびに１から３個の窒素原子を含む６員の芳香族ヘテロシクリルから選択され、前記アリールおよび芳香族ヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから独立に選択される１から３個の原子または基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項１においてと同様に定義される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙがメチレンであり、Ｒ３が、ハロ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１から３個の原子または基によりそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリジジニルおよびピラジニルから選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙがメチレンであり、Ｒ３が、フェニル、ピリジン−３−イルおよび６−メチル−ピリジン−３−イルから選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が存在せず、Ｒ４が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０が請求項１においてと同様に定義される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が存在しない、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が存在せず、Ｒ５が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ＣＯ２Ｒ９）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０が請求項１においてと同様に定義される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが、メチレンであり、
Ｒ１が、ＣＦ３、シクロプロピルおよびオキサゾールから選択され、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、フェニル、ピリジン−３−イルおよび６−メチル−ピリジン−３−イルから選択され、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉｃ）の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体
【化２】
2009528989.tif 000076
［式中、
Ｙは、メチレンであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから選択されるか、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン結合を形成してよく、前記結合には、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選択される１または２個のヘテロ原子が導入されていてもよく、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４は、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択され、Ｒ５は存在しないか、
Ｒ５は、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択され、Ｒ４は存在せず、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから選択されるか、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒に、３員から１０員のヘテロシクリル基を形成し、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから独立に選択される１個または複数の基により置換されていてもよく、
ただし、Ｒ１およびＲ２がＨであり、ＺおよびＲ５が存在しない場合、
（ａ）Ｙ−Ｒ３がエチルであるときには、Ｒ４はメチルではなく、
（ｂ）Ｙ−Ｒ３がメチルであるときには、Ｒ４はＨまたはメチルではない］。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択されるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン結合を形成してよい請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）シクロプロピルから選択され、Ｒ２が、Ｈおよびメチルから選択されるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、Ｃ５−アルキレン結合を形成してよい、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから独立に選択される１個または複数の基により置換されていてもよいアリールである、請求項２１から２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、ハロおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の基により置換されていてもよいフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
４−アミノ−１−ベンジル−６−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン、
４−アミノ−１−ベンジル−６−オキサゾール−２−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンおよび
４−アミノ−１−ベンジル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
前記請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項２８】
１種または複数の追加の治療薬を包含する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
１種または複数の前記追加の治療活性薬が、ＨＣＶ  ＮＳ３Ａタンパク質、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼおよびｐ７タンパク質の阻害剤から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
医薬品として使用するための請求項１から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
ＴＬＲ７受容体の変調が関係している障害または状態を治療するための請求項１から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
前記障害または状態が、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、コロナウイルス、パポバウイルス、パピローマウイルス、ヘパドナウイルス、フラビウイルス、レトロウイルスおよびフィロウイルスから選択されるウイルス感染である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記障害または状態がＣ型肝炎である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
ＴＬＲ７受容体の変調が関係している障害または状態を治療するための医薬品の調製における請求項１から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３５】
哺乳動物において、ＴＬＲ７受容体の変調が関係している障害または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
式（Ｉ）の化合物
【化３】
2009528989.tif 000077
を調製するプロセスであって
［ここで、式Ｉ、ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＩＸ、ＸＩＸａ、ＸＸａ、ＸＸｂ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＬＩＶおよびＬＸＩＩＩのそれぞれにおいて、Ｙ−Ｒ３は請求項１４においてと同様に定義され、Ｒ１は請求項２においてと同様に定義され、Ｒ２は請求項１０においてと同様に定義され、ＰＧ１およびＰＧ２は窒素保護剤であり、Ｒ１３は（Ｃ１〜６）アルキルである］、
（ａ）式（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＶＩＩＩａ）の化合物をカルボニル供与剤と反応させて、
【化４】
2009528989.tif 000078
対応する式（ＸＩＸ）または（ＸＩＸａ）の化合物を形成し、
【化５】
2009528989.tif 000079
続いて、式（ＸＩＸ）または（ＸＩＸａ）の化合物を脱保護するか、
（ｂ）式（ＸＸａ）の化合物を還元して、
【化６】
2009528989.tif 000080
式（ＸＸｂ）の化合物を形成し、
【化７】
2009528989.tif 000081
次いで、プロトン酸で処理することにより、式（ＸＸｂ）の化合物を環化するか、
（Ｃ）式（ＸＩＶ）の化合物を還元して、
【化８】
2009528989.tif 000082
式（ＸＶ）の化合物を形成し、
【化９】
2009528989.tif 000083
次いで、カルボニル部分の存在下に、式（ＸＶ）の化合物を環化するか、
（ｅ）アジ化ジフェニルホスホニルの存在下に、式（ＬＩＶ）の化合物を環化して、前記の対応する式（ＸＩＸＡ）の化合物にし、続いて、アミノ保護基を脱保護するか、
【化１０】
2009528989.tif 000084
（ｆ）式（ＬＸＩＩＩ）の化合物を加水分解すること
【化１１】
2009528989.tif 000085
を含むプロセス。
【請求項３７】
Ｙ−Ｒ３が請求項１４においてと同様に定義され、Ｒ１が請求項２においてと同様に定義され、Ｒ２が請求項１０においてと同様に定義され、ＰＧ１およびＰＧ２が窒素保護剤であり、Ｒ１３が（Ｃ１〜６）アルキルである、式ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＩＸ、ＸＩＸａ、ＸＸａ、ＸＸｂ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＬＩＶおよびＬＸＩＩＩの化合物。
【請求項３８】
Ｙ−Ｒ３が請求項１５または１６においてと同様に定義され、Ｒ１が請求項４から６のいずれか一項においてと同様に定義され、Ｒ２がＨまたはメチルであり、ＰＧ１およびＰＧ２が窒素保護剤であり、Ｒ１３が（Ｃ１〜６）アルキルである、式ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＩＸ、ＸＩＸａ、ＸＸａ、ＸＸｂ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＬＩＶおよびＬＸＩＩＩの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−デアザプリン誘導体に関する。さらに本発明は、このような３−デアザプリン誘導体を調製するプロセス、それを調製する際に使用される中間体、それを含有する医薬組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、細胞外ロイシンリッチ領域と、Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）領域と称される保存領域を含有する細胞質尾部により特徴づけられる重要な膜内外タンパク質である。これらは、免疫細胞（例えば樹状細胞、Ｔリンパ球、マクロファージ、単球およびナチュラルキラー細胞）で主に発現され、先天性免疫系の鍵となる部分として役立つ。これらは、病原体関連分子パターンに結合する一群のパターン認識受容体である［総説に関しては、例えばＵｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、４、５１２〜５２０、２００４年ならびにＡｋｉｒａ，Ｓ．、Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．およびＫａｉｓｈｏ，Ｔ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２１、３３５〜３７６、２００３年参照］。その名称は、ミバエにおいて、ハエを真菌感染から保護する際に鍵となる役割を果たすことが判明しているＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ遺伝子Ｔｏｌｌに対する配列相同性に由来する［Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ、４２６、３３〜３８、２００３年］。哺乳動物系では、１１種のＴＬＲが同定されていて、他の非哺乳動物ＴＬＲが、他の脊椎動物で判明している。全てのＴＬＲは、細菌細胞表面リポ多糖類、リポタンパク質、細菌フラジェリン、細菌およびウイルス両方からのＤＮＡならびにウイルスＲＮＡを包含する病原体生物に存在する特異的か、一群の特異的な分子決定子を認識する際にホモダイマーまたはヘテロダイマーとして機能するようである。ＴＬＲ活性化に対する細胞応答には、１種または複数の転写因子の活性化、病原侵入の死滅および排除に寄与するインターフェロン、ＴＮＦ−、インターロイキン、ＭＩＰ−１およびＭＣＰ−１などのサイトカインおよび共同刺激分子の産生および分泌の誘導が伴われる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、ＴＬＲ７変調剤、特に、アゴニストを提供する継続している必要性がある。好ましくは、このような化合物は、次の特性、即ち、ＴＬＲ７受容体に選択的に結合し、胃腸管からよく吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有し、副作用をほとんど示さず、容易に製剤することができるべきことのうちの１つまたは複数を有するべきである。
【０００４】
本発明者らは、ＴＬＲ７受容体の変調剤、特にアゴニストであり、ウイルス感染（ＨＣＶまたはＨＢＶなど）、癌および腫瘍ならびにＴ２ヘルパー細胞（ＴＨ２）仲介疾患の治療を包含するＴＬＲ７受容体の変調、特にアゴニズムが関係している様々な治療分野において有用性を有する一連の３−デアザプリン誘導体を発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する
【０００６】
【化１】
2009528989.tif 000003
［式中、
（ａ）Ｙは、直接結合であり、Ｒ３は、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるか、
（ｂ）Ｙは、（Ｃ１〜４）アルキレンであり、Ｒ３は、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよび３員から１０員のヘテロシクリルから選択され、
Ｚは、酸素であるか、存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８および３員から１０員のヘテロシクリルから選択されるか、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン結合を形成してよく、前記結合には、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選択される１または２個のヘテロ原子が導入されていてもよく、
Ｒ５は存在せず、Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ＣＯ２Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択されるか、
Ｒ４は存在せず、Ｒ５は、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択されるか、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい３員から６員の飽和複素環を形成し、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから選択されるか、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、３員から１０員のヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合しているＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい３員から６員の飽和ヘテロシクリルを形成し、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから独立に選択される１個または複数の原子または基により置換されていてもよく、
ただし、Ｒ１およびＲ２がＨであり、ＺおよびＲ５が存在しない場合、
（ａ）Ｙ−Ｒ３がエチルであるときには、Ｒ４はメチルではなく、
（ｂ）Ｙ−Ｒ３がメチルであるときには、Ｒ４はＨまたはメチルではない］。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
他に示されていない限り、アルキルおよびアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であってよく、１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含有する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが包含される。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが包含される。
【０００８】
シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびビシクロヘプタンが包含される。
【０００９】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００１０】
アリールには、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが包含され、好ましくはフェニルである。
【００１１】
他に述べられていない限り、複素環は、飽和、部分飽和または芳香族であってよく、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する。例えば、複素環は、飽和、部分飽和または芳香族の５員から６員の複素環であってよい。飽和複素環基の例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニルおよびチアゼピニルである。芳香族モノ複素環基の例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾール（１，２，３−トリアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリルなど）、オキサジアゾール（１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリルおよび１−オキサ−３，４−ジアゾリルなど）、チアジアゾール（１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリルおよび１−チア−３，４−ジアゾリルなど）、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。二環式芳香族複素環基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルである。
【００１２】
複数の置換基を、いくつかの択一的な基から選択することができる場合、選択される基は、同じまたは異なってよい。
【００１３】
一実施形態では、Ｚは、Ｎ−オキシドが形成されるように酸素である。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態では、Ｚは、存在しない。
【００１５】
本発明のまだ他の実施形態では、Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）１から３個のハロ原子により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｅ）テトラヒドロフラノキシ、
（ｆ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員の飽和ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１から３個の基により置換されていてもよい）、
（ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｉ）ＯＨまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｊ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｋ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ６、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ｏ）（ｉ）１から４個の窒素原子または（ｉｉ）１から２個の窒素原子および１個の酸素もしくはイオウ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくはイオウ原子を含む５員の芳香族ヘテロシクリル、または１から３個の窒素原子を含む６員の芳香族ヘテロシクリル（ここで、前記５員および６員の芳香族ヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１から３個の原子または基により置換されていてもよい）、
（ｐ）１から３個のハロ原子により置換されていてもよいフェニル、
（ｑ）−ＮＲ６Ｒ７、
（ｒ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
から選択されるか、
（ｓ）または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン結合を形成していてよい
（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２は、本発明の第１の態様においてと同様に定義される）。
【００１６】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）１から３個のハロ原子により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｅ）テトラヒドロフラノキシ、
（ｆ）１または２個のメチル基により置換されていてもよいモルホリン、ピペラジンまたはピロロジンにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｉ）ＯＨまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｊ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｋ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ６、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ｏ）（ｉ）１から４個の窒素原子または（ｉｉ）１から２個の窒素原子および１個の酸素もしくはイオウ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくはイオウ原子を含む５員の芳香族ヘテロシクリル、または１から３個の窒素原子を含む６員の芳香族ヘテロシクリル（ここで、前記５員および６員の芳香族ヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１から３個の原子または基により置換されていてもよい）、
（ｐ）１から３個のハロ原子により置換されていてもよいフェニル、
（ｑ）−ＮＲ６Ｒ７、
（ｒ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２は第１の態様においてと同様に定義される）
から選択される。
【００１７】
まださらなる実施形態では、Ｒ１は、１から３個のハロ原子により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、またはハロ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１から３個の原子または基により置換されていてもよい５員から６員の芳香族複素環から選択される。
【００１８】
まださらなる実施形態では、Ｒ１は、１から３個のフルオロ原子により置換されているメチルまたはエチル、シクロプロピル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ＯＨまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＯ２ＣＨ３から選択される。
【００１９】
まださらなる実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルまたはＣＦ３である。
【００２０】
まださらなる実施形態では、Ｒ１は、（ｉ）１から４個の窒素原子または（ｉｉ）１から２個の窒素原子および１個の酸素もしくはイオウ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくはイオウ原子を含む５員の芳香族ヘテロシクリルであり、ここで、前記５員の芳香族ヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２および−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１から３個の原子または基により置換されていてもよく、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項において、本発明の第１の態様においてと同様に定義される。
【００２１】
まださらなる実施形態では、Ｒ１は、全てハロ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ＯＨおよび−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１から３個の原子または基により置換されていてもよいイマダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾール、ピラゾールおよびチアゾールから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、本発明の第１の態様においてと同様に定義される。
【００２２】
まださらなる実施形態では、Ｒ１は、非置換オキサゾリル、トリアゾール、ピラゾールおよびチアゾールから選択される。
【００２３】
まださらなる実施形態では、Ｒ１は、オキサゾリルである。
【００２４】
まださらなる実施形態では、Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）１から３個のハロ原子により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ）テトラヒドロフラノキシ、
（ｅ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員の飽和ヘテロシクリルにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１から３個の基により置換されていてもよい）、
（ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｈ）ＯＨまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｉ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｊ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
（ｌ）−ＣＯ２Ｒ６、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ｎ）（ｉ）１から４個の窒素原子または（ｉｉ）１から２個の窒素原子および１個の酸素もしくはイオウ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくはイオウ原子を含む５員の芳香族ヘテロシクリル、または１から３個の窒素原子を含む６員の芳香族ヘテロシクリル（ここで、前記５員および６員の芳香族ヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１から３個の原子または基により置換されていてもよい）、
（ｏ）１から３個のハロ原子により置換されていてもよいフェニル、
（ｐ）−ＮＲ６Ｒ７、
（ｑ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２は本発明の第１の態様においてと同様に定義される）
から選択される。
【００２５】
まださらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。
【００２６】
まださらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００２７】
まださらなる実施形態では、Ｙはメチレンであり、Ｒ３は、アリールか、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから独立に選択される１から３個の原子または基により置換されていてもよい。
【００２８】
まださらなる実施形態では、Ｙはメチレンであり、Ｒ３は、アリール、（ｉ）１から４個の窒素原子または（ｉｉ）１から２個の窒素原子および１個の酸素もしくはイオウ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくはイオウ原子を含む５員の芳香族ヘテロシクリルならびに１から３個の窒素原子を含む６員の芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリールおよび芳香族ヘテロシクリルは、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから独立に選択される１から３個の原子または基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、本発明の第１の態様においてと同様に定義される。
【００２９】
まださらなる実施形態では、Ｙは、メチレンであり、Ｒ３は、ハロ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１から３個の原子または基によりそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリジジニルおよびピラジニルから選択される。
【００３０】
まださらなる実施形態では、Ｙは、メチレンであり、Ｒ３は、フェニル、ピリジン−３−イルおよび６−メチル−ピリジン−３−イルから選択される。
【００３１】
まださらなる実施形態では、
Ｙは、メチレンであり、
Ｒ１は、１から３個のハロ原子により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルならびにハロ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１から３個の基により置換されていてもよい５員から６員の芳香族ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１から３個の原子または基によりそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは３−ピリジルであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、存在しない。
【００３２】
まださらなる実施形態では、
Ｙは、メチレンであり、
Ｒ１は、ＣＦ３、シクロプロピルおよびオキサゾールから選択され、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、フェニル、ピリジン−３−イルおよび６−メチル−ピリジン−３−イルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、存在しない。
【００３３】
まださらなる実施形態では、Ｒ５は存在せず、
Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、ここで、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は、本発明の第１の態様においてと同様に定義されて、式（Ｉａ）の化合物が得られる。
【００３４】
【化２】
2009528989.tif 000004
【００３５】
まださらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、存在しない。
【００３６】
まださらなる実施形態では、Ｒ４は存在せず、
Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ＣＯ２Ｒ９）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、ここで、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は、前記と同様に定義されて、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。
【００３７】
【化３】
2009528989.tif 000005
【００３８】
本発明の実施例は、本発明のまださらなる実施形態を形成する。
【００３９】
本発明の好ましい化合物は、実施例１〜４、１２、１５〜１８、２６、２７、３６〜３８、４０５４、６０、７０、７６、７８、８２、８３、８６、９２〜９４、９６〜９８および１００〜１０２の化合物およびそれらの互変異性体ならびに前記化合物または互変異性体の薬学的に許容できる塩または溶媒和物である。
【００４０】
まださらなる好ましい化合物は、
４−アミノ−１−ベンジル−６−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例１）、
４−アミノ−１−ベンジル−６−オキサゾール−２−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例１２）、
４−アミノ−１−ベンジル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例１５）
およびその互変異性体ならびに前記化合物または互変異性体の薬学的に許容できる塩または溶媒和物から選択される。
【００４１】
本発明のさらなる実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する
【００４２】
【化４】
2009528989.tif 000006
［式中、
Ｙは、メチレンであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから選択されるか、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン結合を形成してよく、前記結合には、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選択される１または２個のヘテロ原子が導入されていてもよく、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４は、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択され、Ｒ５は存在しないか、
Ｒ５は、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択され、Ｒ４は存在せず、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから選択されるか、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒に、３員から１０員のヘテロシクリル基を形成し、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから独立に選択される１個または複数の基により置換されていてもよく、
ただし、Ｒ１およびＲ２がＨであり、ＺおよびＲ５が存在しない場合、
（ａ）Ｙ−Ｒ３がエチルであるときには、Ｒ４はメチルではなく、
（ｂ）Ｙ−Ｒ３がメチルであるときには、Ｒ４はＨまたはメチルではない］。
【００４３】
本発明のまださらなる実施形態は、Ｒ４がＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択され、Ｒ５が存在せず、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０が本発明の第二の態様においてと同様に定義されて、前記で示された式（Ｉａ）の化合物をもたらす式（Ｉｃ）の化合物を含む。
【００４４】
本発明のまださらなる実施形態は、
Ｙがメチレンであり、
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択されるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン結合を形成してよく、
Ｒ３が、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から独立に選択される１個または複数の基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が存在せず、
Ｒ４がＨである
式（Ｉｃ）の化合物を含む。
【００４５】
本発明の第二の態様のまださらなる実施形態は、
Ｙがメチレンであり、
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択されるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン結合を形成してよく、
Ｒ３が、ハロおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が存在せず、
Ｒ４がＨである
式（Ｉｃ）の化合物を含む。
【００４６】
本発明の第二の態様のまださらなる実施形態は、Ｒ５が、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択され、Ｒ４が存在せず、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記と同様に定義されて、前記で示された式（Ｉｂ）の化合物をもたらす式（Ｉｃ）の化合物を含む。
【００４７】
本発明の第二の態様のまださらなる実施形態は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８から選択されるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン結合を形成していてよく、ここで、前記結合には、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選択される１または２個のヘテロ原子が導入されていてよい式（Ｉｃ）の化合物を含む。
【００４８】
本発明の第二の態様のまださらなる実施形態は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択されるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン結合を形成してよい式（Ｉｃ）の化合物を含む。
【００４９】
本発明の第二の態様のまださらなる実施形態は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）シクロプロピルから選択されるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、Ｃ５−アルキレン結合を形成してよい式（Ｉｃ）の化合物を含む。
【００５０】
本発明の第二の態様のまださらなる実施形態は、Ｒ１が、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）シクロプロピルから選択され、Ｒ２が、Ｈおよびメチルから選択されるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、Ｃ５−アルキレン結合を形成してよい式（Ｉｃ）の化合物を含む。
【００５１】
本発明の第二の態様のまださらなる実施形態は、Ｒ３が、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、アリールおよび３員から１０員のヘテロシクリルから独立に選択される１個または複数の基により置換されていてもよいアリールである式（Ｉｃ）の化合物を含む。
【００５２】
本発明の第二の態様のまださらなる実施形態は、Ｒ３が、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から独立に選択される１個または複数の基により置換されていてもよいフェニルである式（Ｉｃ）の化合物を含む。まだより好ましくは、Ｒ３は、ハロおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の基により置換されていてもよいフェニルである。
【００５３】
本発明の第二の態様のまださらなる実施形態は、Ｒ３が、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニルおよび３−トリフルオロメチルフェニルから選択される式（Ｉｃ）の化合物を含む。
【００５４】
他に示されていない限り、本発明の化合物に対する言及は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物を包含する。
【００５５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の定義と一致する前記の本発明の特定の実施形態の組合せ全てに及ぶことを理解されたい。
【００５６】
本発明の第三の態様では、式（Ｉｃ）の化合物を調製するプロセスを提供し
【００５７】
【化５】
2009528989.tif 000007
［ここで、式Ｉａ、ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＩＸ、ＸＩＸａ、ＸＸａ、ＸＸｂ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＬＩＶおよびＬＸＩＩＩのそれぞれにおいて、Ｙ−Ｒ３は請求項１４においてと同様に定義され、Ｒ１は請求項２においてと同様に定義され、Ｒ２は請求項１０においてと同様に定義され、ＰＧ１およびＰＧ２は窒素保護剤であり、Ｒ１３は（Ｃ１〜６）アルキルである］、
前記プロセスは、
（ａ）式（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＶＩＩＩａ）の化合物をカルボニル供与剤と反応させて、
【００５８】
【化６】
2009528989.tif 000008
対応する式（ＸＩＸ）または（ＸＩＸａ）の化合物を形成し、
【００５９】
【化７】
2009528989.tif 000009
続いて、式（ＸＩＸ）または（ＸＩＸａ）の化合物を脱保護するか、
（ｂ）式（ＸＸａ）の化合物を還元して、
【００６０】
【化８】
2009528989.tif 000010
式（ＸＸｂ）の化合物を形成し、
【００６１】
【化９】
2009528989.tif 000011
次いで、プロトン酸で処理することにより、式（ＸＸｂ）の化合物を環化するか、
（Ｃ）式（ＸＩＶ）の化合物を還元して、
【００６２】
【化１０】
2009528989.tif 000012
式（ＸＶ）の化合物を形成し、
【００６３】
【化１１】
2009528989.tif 000013
次いで、カルボニル部分の存在下に、式（ＸＶ）の化合物を環化するか、
（ｅ）アジ化ジフェニルホスホニルの存在下に、式（ＬＩＶ）の化合物を環化して、前記の対応する式（ＸＩＸＡ）の化合物にし、続いて、アミノ保護基を脱保護するか、
【００６４】
【化１２】
2009528989.tif 000014
（ｆ）式（ＬＸＩＩＩ）の化合物を加水分解すること
【００６５】
【化１３】
2009528989.tif 000015
を含むプロセスを含む。
【００６６】
本発明の第四の態様では、Ｙ−Ｒ３が請求項１４においてと同様に定義され、Ｒ１が請求項２においてと同様に定義され、Ｒ２が請求項１０においてと同様に定義され、ＰＧ１およびＰＧ２が窒素保護剤であり、Ｒ３が（Ｃ１〜６）アルキルである式ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＩＸ、ＸＩＸａ、ＸＸａ、ＸＸｂ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＬＩＶおよびＬＸＩＩＩの中間体を提供する。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基塩を含む。
【００６８】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノフォ酸塩が包含される。
【００６９】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
【００７０】
また、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００７１】
適切な塩に関する総説に関しては、参照により本明細書に援用されるＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、２００２年）参照。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法のうちの１種または複数により調製することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物と所望の酸または塩基とを反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定性保護基を除去する方法または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を他の塩に変換する方法。
【００７３】
３種の反応は全て通常は、溶液中で実施する。生じた塩を沈殿させて、濾過により集めるか、溶媒を蒸発させることにより回収することができる。生じた塩の電離度は、完全な電離から、ほとんど非電離まで変動してよい。
【００７４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００７５】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。参照により本明細書に援用される、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年参照）。孤立部位水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。溶媒または水が十分に結合していると、錯体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が、標準となる。
【００７６】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続で存在しうる。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指している。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、通常は二次変化により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指している。また、このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次により特徴づけられる（「融点」）。
【００７７】
また、薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論量または非化学量論量で存在している多成分錯体（塩および溶媒和物以外）は本発明の範囲内に包含される。このタイプの錯体には、包接化合物（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。参照により本明細書に援用される、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４年）参照。多成分錯体の一般的総説に関しては、参照により本明細書に援用されるＨａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８参照。
【００７８】
本発明の化合物はまた、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成しうる化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）極性ヘッド基を含む分子からなる。さらなる情報に関しては、参照により本明細書に援用されるＮ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）参照。
【００７９】
後記では、式（Ｉ）の化合物に対する言及は全て、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶ならびにこれらの塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶の塩に対する言及を包含する。
【００８０】
本発明の化合物は、その多形体および晶癖、後記で定義されるそのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を包含）ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物を全て包含する前記で定義された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００８１】
前記のように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式Ｉの化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、参照により本明細書に援用される「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００８２】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【００８３】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルに代えられている化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基を含有する場合、そのアミド、例えば、場合に応じて式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに代えられている化合物
が包含される。
【００８４】
前記の例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。さらに、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【００８５】
具体的には、Ｒ４がＨを除き、本明細書のとおりに定義され、Ｒ５が存在しない式（Ｉ）の本発明の化合物（即ち式（Ｉａ）の化合物）は、代謝作用または加溶媒分解を介して、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が存在しない式（Ｉ）の化合物に変換することができる。加えて、Ｒ４が存在せず、Ｒ５がＨを除き、本明細書のとおりに定義される式（Ｉ）の本発明の化合物（即ち式（Ｉｂ）の化合物）は、代謝作用または加溶媒分解を介して、Ｒ４が存在せず、Ｒ５がＨである式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００８６】
また、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第３級アミノ基を含有する場合、その第２級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第２級アミノ基を含有する場合、その第１級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
が包含される。
【００８７】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種またはそれ以上の立体異性体として存在しうる。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して、相互転換可能である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。これは、例えばケト基を含有する式（Ｉ）の化合物では、プロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとりうる。したがって、単一化合物が、１種を上回る種類の異性で存在しうる。
【００８８】
例として、および式（Ｉ）中の破線の説明として、Ｒ４がＨである式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ５がＨである式（Ｉｂ）の化合物の互変異性体である。
【００８９】
【化１４】
2009528989.tif 000016
【００９０】
１種を超える種類の異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を包含する、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性である酸付加塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが包含される。
【００９１】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【００９２】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が包含される。
【００９３】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００９４】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０から５０体積％、典型的には２から２０体積％およびアルキルアミン０から５体積％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性体濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
【００９５】
本発明は、ラセミ化合物およびそのラセミ混合物（複合体）を包含する式（Ｉ）の化合物の結晶形態全てを包含する。当業者に知られている慣用の技術により、立体異性体複合体を分離することができる。例えば、その開示が全体で、参照により本明細書に援用されるＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
【００９６】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然では優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物全てを包含する。
【００９７】
本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が包含される。
【００９８】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００９９】
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらしうるので、場合によっては好ましいことがある。
【０１００】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【０１０１】
当業者に知られている慣用の技術により、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【０１０２】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが包含される。
【０１０３】
また、式（Ｉ）の化合物の後記で定義される中間体化合物、その全ての塩、溶媒和物および複合体ならびに前記で定義されたその塩の全ての溶媒和物および複合体も本発明の範囲内である。本発明は、前記の種および晶癖の全ての多形体を包含する。
【０１０４】
本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する場合、中間体の形態を日常的に選択して、この目的のために最良の特徴の組合せを得ることは、当業者には当然のことである。このような特徴には、中間体形態の融点、溶解性、加工性および収率ならびに生成物を単離で精製する際に伴って生じる容易さが含まれる。
【０１０５】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができるか、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続で存在してよい。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【０１０６】
これらは、単独で、１種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。通常、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などのファクターに広範に左右される。
【０１０７】
本発明の化合物を送達するために適切な医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。このような組成物およびその調製法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見ることができる。
【０１０８】
適切な投与方法には、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内および眼／耳投与が包含される。
【０１０９】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、化合物が口から直接血流に入る頬または舌下投与を使用することもできる。経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体充填を包含）、チューイング剤、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、薄膜、卵形剤、スプレー、液体製剤および頬／粘膜接着パッチが包含される。
【０１１０】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成により調製することもできる。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載されている投与形態などの急速溶解、急速分解投与形態で使用することもできる。
【０１１２】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【０１１３】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有していてもよい。
【０１１４】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【０１１５】
また錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％の量を構成する。他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【０１１６】
錠剤例は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。錠剤ブレンドを、直接か、ローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよいか、さらにカプセル封入されていてもよい。錠剤の製剤は、その開示が全体で、参照により本明細書に援用されるＨ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０年）で検討されている。
【０１１７】
ヒトまたは動物使用のための消費口腔フィルムは典型的には、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜投与形態であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよく、典型的には、式（Ｉ）の化合物、膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。製剤のうちのいくつかの成分は、１つを上回る機能を果たすことがある。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は典型的には、溶質１重量％から８０重量％、より典型的には２０重量％から５０重量％を含む。溶解性のより低い化合物は、より大きい割合の組成、典型的には、溶質８８重量％までを含んでよい。別法では、式（Ｉ）の化合物は多粒子ビーズの形態であってよい。
【０１１９】
フィルム形成ポリマーは天然多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されてよく、典型的には、０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には、３０から８０重量％の範囲で存在する。
【０１２０】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料および香増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を包含）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が包含される。
【０１２１】
本発明によるフィルムは典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組み合わせたコーティングドライヤーで、または凍結乾燥または真空化により行うことができる。
【０１２２】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１２３】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号明細書に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。調節放出を達成するためにチューインガムを使用することは、国際公開第００／３５２９８号パンフレットに記載されている。
【０１２４】
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。非経口製剤は典型的には、塩、炭酸塩および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有していてもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切には、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１２５】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。例えば、本発明の化合物を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することができる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよび薬物付加されたポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）微小球が包含される。
【０１２６】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所で、即ち皮膚（皮内）または経皮で投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。局所投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１２８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの付加的な界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１２９】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１３０】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【０１３１】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０１３２】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることもできる。
【０１３３】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１３４】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物１μｇから１００ｍｇを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、１μｇから２００ｍｇの範囲であり、これを、単回容量で、より通常では、１日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【０１３５】
本発明の化合物は、直腸または膣に、例えば、坐剤、ペッサリ、殺菌剤、膣用リングまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１３６】
本発明の化合物はまた、目または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することもできる。このような製剤はまた、イオン泳動法により送達することもできる。眼／耳投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出またはプログラム放出が包含される。
【０１３７】
任意の前記の投与方法で使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願国際公開第９１／１１１７２号パンフレット、国際公開第９４／０２５１８号パンフレットおよび国際公開第９８／５５１４８号パンフレットに見ることができる。
【０１３８】
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの１種が本発明の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。このように、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
【０１３９】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、勿論投与方法および効力に応じて、１０ｍｇから１ｇ、例えば２５ｍｇから５００ｍｇなどの１ｍｇから１０ｇの範囲である。例えば、経口投与は、５０ｍｇから１００ｍｇの全一日用量を必要としうる。全一日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的な範囲を逸脱することができる。これらの投与は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしている。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
【０１４０】
溶解特性を改善するために、４−アミノ−１−ベンジル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（後記の実施例１５）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ３  Ｐｒｅｍ  ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）から入手）の固体非晶質噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）を次のように調製した。初めに、水２．９７ｇ、メタノール１６．８３ｇおよび１ＭのＫＯＨ２５０μＬ（カリウムカチオン９．８ｍｇ含有）を含有する噴霧溶液を形成し、これに、４−アミノ−１−ベンジル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンの結晶中性形態５１．２７ｍｇを加えた。次に、ＨＰＭＣ１４０．４ｍｇを溶液に加え、溶液を５分間攪拌し、２分間音波粉砕した。Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ  ７４９００シリーズ速度調節シリンジポンプを介して、溶液を１．１ｍｌ／分の速度で、１１ｃｍ直径ステンレス鋼室からなる小規模噴霧乾燥装置にポンプ導入した。二流体ノズル（Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．、Ｗｈｅａｔｏｎ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、Ｍｏｄｅｌ  Ｎｏ．ＳＵ１Ａ）を介して、窒素の加熱流を使用して、１標準ｆｔ３／分の流速で、溶液を噴霧した。加熱ガスは、入口温度８５℃で室に入り、出口温度２２℃で出た。生じた固体非晶質分散体を、Ｗｈａｔｍａｎ♯１マイクロセルロースフィルター媒体（空孔サイズ１１μｍ、外形１１ｃｍ）で集め、真空下に乾燥させ、乾燥器内で貯蔵した。分散体は、４−アミノ−１−ベンジル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン２５．４重量％、カリウムカチオン４．９重量％およびＨＰＭＣ６９．７重量％を含有した。収率は、約６０％であった。
【０１４１】
疑念を回避するために、本明細書における「治療」との言及には、治癒的、対症的および予防的治療に対する言及が包含される。
【０１４２】
次のスキームで、式（Ｉ）の化合物およびそのための中間体を調製する一般的な方法を図示する。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物およびそのための中間体を調製するためのスキームに記載のある種の手順は、いくつかの可能な置換基には適用することができないことは、当業者であれば理解するであろう。
【０１４４】
さらに、スキームに記載の転換を記載されている順序とは異なる順序で実施するか、１つまたは複数の変換を変更して、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることが必要か、望ましいこともあることは、当業者であれば理解するであろう。
【０１４５】
いっそうさらに、下記のスキームに示されているように、式（Ｉ）の化合物を合成する任意の段階で、分子中の１個または複数の不安定な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐことが必要であるか、望ましいことがあることは、当業者であれば理解するであろう。特に、アミノ基を保護することが必要であるか、望ましいことがある。式（Ｉ）の化合物を調製する際に使用される保護基は、慣用の方法で使用することができる。例えば、参照により本明細書に援用されるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）、特に第７章、４９４〜６５３ページ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている方法（そのような基を脱離するための方法もまた記載されている）を参照のこと。
【０１４６】
アミノ保護基のｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよびアセチルが、式（Ｉ）の化合物およびそのための中間体を調製する際に特に使用される。
【０１４７】
他に示されていない限り、スキーム中のＲ１からＲ７およびＹは、本明細書と同様に定義される。ＰＧ１およびＰＧ２は、窒素保護基である。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されているように調製することができ、後記の調製１から２７がさらに、スキーム１を説明している。
【０１４９】
式（ＸＶＩＩ）から（ＸＩＸ）中のアミノ保護基Ｎ（ＰＧ１）（ＰＧ２）は場合によって、Ｎ（Ｈ）ＰＧ１であってよいことは理解されるであろう。
【０１５０】
【化１５】
2009528989.tif 000017
【０１５１】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物に到達する様々な手段を示している。
ａ）市販のニトリル（ＩＩ）または化学文献に記載されている任意の標準的な方法により調製されるニトリル（ＩＩ）を、例えばブロモ酢酸エチルなどのハロ酢酸エステル（ＩＩＩ）とＺｎ源の存在下に反応させる。Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｓ、１９９７年、３８、４４３〜４４６は、一般構造（ＩＶ）のエナミンを得るためにこの変換を記載しており、ただし、この場合、塩基性条件が生成物を単離するために適用される。
ｂ）前記ステップａ）に酸性条件を適用すると、ケトエステル（Ｖ）が生じ、次いでこれを、アンモニア源、例えば酢酸アンモニウムを使用する別のステップで、エナミン（ＩＶ）に再変換することができる。この方法では、様々な一般構造（Ｖ）のケトエステルが、中間体（ＩＶ）での前記合成経路を遮断しうる。
ｃ）次いで、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基性条件下に、エナミン（ＩＶ）をマロン酸ジアルキル（ＶＩＩ）と反応させると、（ＶＩＩＩ）を得ることができる。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、４６（１５）、３０４０〜３０４８は、この転換の例を記載している。
ｄ）別法では、炭酸カリウムまたはアトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下に、エナミン（ＩＶ）を二塩化マロニル（ＶＩ）と反応させて、アミド化形態（ＩＸ）を得ることができる。
ｅ）次いで、別のステップで、（ＩＸ）を適切な塩基と反応させて、閉環し、ピリジン（ＶＩＩＩ）にすることができる。適切な塩基には、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが包含される。
ｆ）次いで、（ＶＩＩＩ）を酸性または塩基性条件下にけん化させると、対応する酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを得られるが、これは、熱の影響下に自発的に脱カルボキシル化して、ピリジン（Ｘ）をもたらす。この転換の例は、国際公開第０１１０１９４９号パンフレットに記載されている。
ｇ）当業者に知られている任意の文献条件を使用して、例えば硝酸および硫酸の混合物または酢酸および硝酸の混合物を使用して、（Ｘ）をニトロ化すると、ニトロピリジン（ＸＩ）が得られる。例えば、Ｂｌｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９６年、６（２）、１７３〜１７８は、このような転換を記載している。
ｈ）塩化チオニルまたはオキシ塩化リンなどのヒドロキシル基を塩素に変換する様々な条件を使用して、（ＸＩ）を塩素化すると、（ＸＩＩ）を得ることができる。２個のヒドロキシル基を別々に塩素化するか、他のハロゲン原子またはメタンスルホン酸エステルまたはトリフルオロメチルスルホン酸エステルなどの活性化エステルなどの別の脱離基に変換することができることは、当業者であれば理解するであろう。これらのプロセスの全ての例は、下記のセクションに包含される。
ｉ）（ＸＩＩ）を、４−クロロ基で優先的に反応する一般式Ｒ３ＹＮＨ２のアミンと反応させると、（ＸＩＩＩ）が得られる。Ｒ３Ｙ基の性質に応じて、両方の塩素基の多少の置換または２−クロロ基での少量の置換が起こり得るが、優勢に（ＸＩＩＩ）をもたらす能力は損なわれない。
ｊ）次いで、（ＸＩＩＩ）をアンモニアまたは酢酸アンモニアなどのアンモニア等価物と反応させると、（ＸＩＶ）が得られる。
ｋ）次いで、例えばＨＣｌ中で鉄またはスズを使用してニトロ芳香族化合物をアミンに還元するために文献で知られている任意の条件下、パラジウム、白金もしくはニッケルなどの遷移金属触媒または水素化リチウムアルミニウムなどの化学的還元剤の存在下での水酸化で、（ＸＩＶ）を還元すると、（ＸＶ）を得ることができる。
ｌ）次いで、（ＸＶ）を、１，１−カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンなどのＣ＝Ｏ源と反応させると、イミダゾロン（ＸＶＩ）および（Ｉ）の混合物が得られ、これから、慎重なクロマトグラフィー精製により、（Ｉ）を得ることができる。
ｍ）別法では、（ＸＩＩＩ）をアンモニアの保護形態と反応させるが、ここで、水素原子のうちの２個が、ジベンジルアミンまたはジアリルアミンなどの穏やかな条件下に後で除去することができる２個の基で置換される。例えば、これらの例の代わりとして、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）、特に第７章、４９４〜６５３ページ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている基を参照のこと。
ｎ）〜ｏ）ステップｋ）からｌ）参照。
ｐ）次いで、（ＸＩＸ）を、保護基ＰＧ１およびＰＧ２を除去するために適切な様々な条件下に脱保護して、（Ｉ）を得る。例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）、特に第７章、４９４〜６５３ページ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている基およびそれらを除去するための条件を参照のこと。
ｑ）別法では、好ましくは、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を、クロロギ酸エチルまたは任意の他のアルキルまたはアリールクロロギ酸エステル、シアノギ酸エステルまたは無水物などの適切なアシル化剤と組み合わせて使用して、（ＸＩＩＩ）をアルキルカルバミン酸エステルＲ１３ＣＯ２Ｘ（ここで、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｘはハロである）として保護して、（ＸＸ）を形成することができる。
ｒ）ステップｊ）およびｋ）を前記のように（ＸＸ）に適用することができ、次いで、このシークエンスからの生成物を、酢酸またはギ酸などのプロトン酸での簡単な処理により、位置選択的に環化して（Ｉ）にすることができる。
【０１５２】
ハロゲン原子がＣ２位置に存在し、さらなる処置のための適切な中間体（スキーム２におけるＸＸＶＩＩ）を形成する中間体（ＸＶＩＩ）の別のバージョンをまた、下記のスキーム２に従って使用すると、一般式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０１５３】
【化１６】
2009528989.tif 000018
【０１５４】
例えば、市販のジハロピリジン（例えばジブロモ、ＸＸＩ）をいくつかのステップに通すと、一群の一般式（Ｉ）の類似体を得ることができる。
ａ）〜ｅ）市販のジブロモピリジン（ＸＸＩ）を変更された文献手順（国際公開第２００５０２６１６４号パンフレット）に従い処置すると、中間体（ＸＸＶＩ）を得ることができる。（ＸＸＩ）から（ＸＸＶＩ）の間の多くのステップは、熱的に有害な試薬に依存しているか、潜在的に熱的に有害な生成物を生じるので、取り扱いに注意すべきである。
ｆ）アミノ基からジアゾニウム種を生じさせることが知られている様々な条件、例えば、ＨＣｌおよび亜硝酸ナトリウムからその場で生じる亜硝酸、ジアゾニウム種をＣｌ原子に代える条件を使用して、（ＸＸＶＩ）を反応させる。次いで、（ＸＸＶＩ）から重要な中間体（ＸＸＶＩＩ）への転換を、過剰のアミン、例えばベンジルアミンを粗製塩化物に加えることにより完了することができる。このステップで、Ｃ２およびＣ４ハロゲン原子の両方を、アミン基に代える。任意の第一級および第二級アミン基が、この転換のために適している。
ｇ）〜ｉ）次いで、（ＸＸＶＩＩ）中のＣ２ハロゲン原子を、Ｃ２ハロゲン基を様々な官能基に代えるための様々な条件下に反応させると、一群の置換生成物（Ｉ）に到達することができる。例えば、ボロン酸、ジンケート、マグネシウム試薬、クプレート、スタンナンなどの一群の有機金属試薬を使用する（ＸＸＶＩＩ）への複素環式カップリングにより、（ＸＸＶＩＩＩ）が得られ、ビニルトリブチルスタンナンおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒などのビニル有機金属試薬は、ビニル種（ＸＸＸ）をもたらし、圧力下に、トリエチルアミンおよびパラジウム触媒などの塩基の存在下に、（ＸＸＶＩＩ）をＣＯガスで処理するカルボニル化反応では、一般構造（ＸＸＩＸ）のアシル生成物が得られる。次いで、構造（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸ）の化合物を、スキーム１のステップｎ、ｏおよびｐに従い式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
ｊ）〜ｌ）次いで、（ＸＸＸ）を酸化により処置すると、アルデヒド（ＸＸＸＩＩ）を得ることができ、次いで、それぞれトリエチルアミンなどの塩基またはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下に、（ＸＸＸＩＩ）または（ＸＸＸＩ）をアミンで処理すると、生成物（Ｉ）が得られる（続いて、スキーム１のステップｎ、ｏおよびｐ）。
【０１５５】
中間体（ＸＩＩＩ）の別のバージョンは、スキーム３に従い調製することができ、次いで、次のように式（Ｉ）の化合物にすることができる。
【０１５６】
【化１７】
2009528989.tif 000019
ａ）〜ｅ）ステップａ）〜ｅ）は、スキーム１に関して記載されたステップに本質的に類似しているが、ただし、モノハロゲン化物（ＸＸＸＩＶ）を調製して、（ＸＸＸＶＩ）中のＣ６およびＣ４置換基の位置化学完全性を保証する。
ｆ）ＤＣＭまたはＭｅＣＮなどの非極性溶媒中の臭素水などの当業者に知られている様々な条件下に、（ＸＸＸＶＩＩＩ）を臭素化して、Ｃ３臭化物（ＸＸＸＩＸ）を得ることができる。
ｇ）次いで、圧力下、トリエチルアミンなどの塩基、メタノールなどのアルコールおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒の存在下にＣＯガスを使用して、（ＸＸＸＩＸ）をカルボニル化すると、エステル（ＸＸＸＸ）を得ることができる。
ｈ）〜ｉ）次いで、（ＸＸＸＸ）をアミンＮＲ６Ｒ７と反応させると、アミド（ＸＸＸＸＩ）を得ることができ、これを前記のように脱保護すると、生成物（Ｉ）を得ることができる。
【０１５７】
中間体（ＸＩ）の別の合成を、下記のスキーム４に示す。
【０１５８】
【化１８】
2009528989.tif 000020
ａ）ニトリル官能基に隣接するメチレン基を有する任意のニトリル（ＸＸＸＸＩＩ）を、二塩化マロニル（ＸＸＸＸＩＩＩ）と反応させると、ピリジン（ＸＸＸＸＩＶ）を得ることができる。この変換は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８４年、７６５〜７６６に記載されている。
ｂ）次いで、当業者に知られている任意の文献条件を使用して、例えば、硝酸および硫酸の混合物または酢酸および硝酸の混合物を使用して、ピリジン（ＸＸＸＸＩＶ）をニトロ化すると、ニトロピリジン（ＸＸＸＸＶ）が得られる。
ｃ）次いで、遷移金属触媒、例えば、スタンナン、ジンケートまたはボロン酸の存在下、パラジウム触媒の存在下に、反応性有機金属試薬を（ＸＸＸＸＶ）で処理することができる様々な条件下に、（ＸＸＸＸＶ）中の塩素原子をカップリングさせると、置換ピリジン（ＸＩ）を得ることができる。Ｒ１＝Ｈの場合、パラジウム担持炭または水酸化パラジウムなどの適切な触媒の存在下での単純な水素化が有効である。
【０１５９】
中間体（Ｘ）のさらに別の合成を下記のスキーム５に示す。
【０１６０】
【化１９】
2009528989.tif 000021
この方法では、マロニルエステル、好ましくはジフェニルエステル（ＸＸＸＸＶＩ）を、Ｓｃｈｉｆｆ塩基（ＸＸＸＸＶＩＩ）と反応させ、加熱すると、一般式（Ｘ）のピリジンを製造することができる。
【０１６１】
一般式（Ｘ）の化合物に到達するさらに別の手段をスキーム６に示す。
【０１６２】
【化２０】
2009528989.tif 000022
ａ）市販されているか、式（Ｖ）のケトエステルのけん化により直接製造することができる一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）のケト酸を、１，１−カルボニルジイミダゾールなどのＣ＝Ｏ源と適切な溶媒中、高温で反応させて、環化ピラノン（ＸＸＸＸＩＸ）を生じさせる。
ｂ）（ＸＸＸＸＩＸ）を硫酸または塩酸などの強鉱酸と反応させて、Ｃ３−アシル置換基を除去し、ピラノン（Ｌ）を得る。
ｃ）加熱下に、（Ｌ）を、濃水酸化アンモニア水溶液などのアンモニア源と反応させて、ピラノン環をピリジン（Ｘ）に変換して、スキーム１に記載されている同じ中間体を遮断する。別法では、数種の一般式（Ｌ）のピラノンを、商業源から入手することもでき、これは、ステップｃに直接適用することができる。一般式（Ｌ）の化合物から一般式（Ｘ）の化合物への変換は、いくつかの源、例えば国際公開第９５０４７３０号パンフレットに記載されている。
【０１６３】
一般式（ＸＩＸ）の化合物に到達する別の手段をスキーム７に示す。
【０１６４】
【化２１】
2009528989.tif 000023
ａ）市販の一般式（ＬＩ）のジクロロピリジンを、式Ｒ３ＹＮＨ２のアミンと反応させて、４−クロロ基を選択的に置換すると、ピリジン（ＬＩＩ）を得ることができる。
ｂ）次いで、（ＬＩＩ）をアンモニアＰＧ１ＮＨ２またはＰＧ１ＰＧ２ＮＨの保護されている形態と反応させると、２−クロロ基を置換することができるが、ここで、水素原子のうちの２個が、ベンジルアミン、アリルアミン、ジベンジルアミンまたはジアリルアミンなどの穏やかな条件下に後で除去することができる２個の基に置換される。例えば、これらの例に代わって、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）、特に第７章、４９４〜６５３ページ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている基を参照のこと。ステップａからのアミン基、Ｒ３ＹＮＨ２を過剰に使用すると、この基は、２−および４−クロロ基の両方を置換しうる。
ｃ）（ＬＩＩＩ）のエステルを、エステルを脱保護するために知られている様々な条件下に、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム下に加水分解すると、酸（ＬＩＶ）が得られる。これらの試薬に代わって、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）、特に第５章、３７３〜４４１ページ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている条件を参照のこと。
ｄ）次いで、（ＬＩＶ）を、酸をアシルアジ化物、例えばアジ化ジフェニルホスホリルに変換するために知られている試薬と反応させることができる。熱の影響下に、中間体アシルアジ化物を再配列に掛けると、ここで、イソシアネートが生じ、４−アミノ置換基により内部捕捉されて、イミダゾロン（ＸＩＸ）が得られ、このことにより、スキーム１に記載されている同じ中間体が遮断される。
【０１６５】
一般式（Ｉ）の化合物に到達する別の手段をスキーム８に示す。
【０１６６】
【化２２】
2009528989.tif 000024
ａ）Ｏｒｇ．ＢｉｏＭｏｌ．Ｃｈｅｍ、２００３年、１、１３５４〜１３６５に従い調製された（ＬＶＩ）を、（ＬＶＩ）中のアミノ基を活性化試薬、例えば亜硝酸イソアミルおよびジヨードまたはジブロモメタンなどのハロゲン化剤と反応させることによりハロゲン化して、ハロゲン化物質（ＬＶＩＩ）を得ることができる。
ｂ）次いで、（ＬＶＩＩ）を、様々な遷移金属仲介カップリング反応に掛けて、ヨード基を例えば、末端アルキンと選択的に反応させる。イミダゾールテンプレート上でのこの転換の例に関しては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４（２）、１９９１年、７７８〜７８６ページ参照。
ｃ）次いで、（ＬＶＩＩＩ）をアンモニアと反応させて、アルキニル−ニトリルをピリジン環に環化させることができる。イミダゾールテンプレート上でのこの転換の例に関しては、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９（３）、１９９３年、５５７〜５７０参照。
ｄ）次いで、（ＬＩＸ）中の臭素原子を、強酸性条件、例えば塩酸または硫酸下に加水分解するか、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドなどのＯＨの求核性源と反応させ、続いてより穏やかに酸性加水分解すると、（Ｉ）が得られる。
【０１６７】
また、中間体（ＬＶＩＩＩ）を、下記のスキーム９に従って使用すると、一般式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０１６８】
【化２３】
2009528989.tif 000025
ｅ）穏やかな加熱下に、（ＬＶＩＩＩ）をアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたは任意の他のアルコールと反応させると、アセタール（ＬＸ）を形成することができる。
ｆ）次いで、アセタールまたはケタールをケトンに加水分解するために知られている任意の条件、例えば塩酸水溶液下に、アセタール（ＬＸ）を加水分解に掛けることができる。例えば、これらの条件に代わって、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）、特に第４章、２９７〜３４７ページ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている条件を参照のこと。
ｇ）次いで、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基およびアルキルハロゲン化物、アルキルスルホン酸エステルまたはアルキルトリフルオロメタンスルホン酸エステルなどのアルキル化剤の存在下に、ケトン（ＬＸＩ）をアルキル化すると、（ＬＸＩＩ）を得ることができる。
ｈ）次いで、（ＬＸＩＩ）をアンモニアと反応させると、ケト−ニトリルをピリジン環に環化させることができる。
ｉ）次いで、（ＬＸＩＩＩ）中の臭素原子を、強酸性条件、例えば塩酸または硫酸下に加水分解するか、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドなどのＯＨの求核性源と反応させ、続いて穏やかに酸性加水分解すると、（Ｉ）が得られる。アルコール分解ステップｅの間に、高温により、臭素原子をアルコールで置換することができ、次いでこれは、（Ｉ）にオキソ基を導入する別の手段をもたらす。
【０１６９】
スキーム８および９は、ブロモ（好ましくは）の使用を図示しているが、他のハロ原子もまた使用することができることは理解されるであろう。
【０１７０】
中間体（ＸＶＩＩ）の別の合成を、下記のスキーム１０に示す。
【０１７１】
【化２４】
2009528989.tif 000026
ａ）（ＬＸＩＶ）を、当業者に知られている任意のニトロ化条件下に処理することができる。このタイプの転換は、中間体Ｎ−ニトロ類似体を介して進行することが知られている。例えば、国際公開第２００５０２６１６４号パンフレットに記載されている類似の化学参照。
ｂ）（ＬＸＶ）をＨＢｒで処理して、塩素原子を臭素に変換する（ＬＸＶＩ）。
ｃ）次いで、（ＬＸＶＩ）を、アミノ基をＮ−ニトロソまたはジアゾニウム基に変換する当業者に知られている任意の条件で処理し、次いでこれを、ＨＣｌで処理して、塩化物（ＬＸＶＩＩ）を生じさせる。
ｄ）（ＬＸＶＩＩ）をアミンＰＧ１ＮＨ、例えばベンジルアミンで処理して、４−クロロおよび２−ブロモ基の両方を置換し、（ＬＸＶＩＩＩ）を得る。
ｅ）次いで、遷移金属仲介方法、例えばＰｄ触媒によるカルボニル化、Ｓｎ、ＺｎまたはＢ試薬を介するか、触媒としてＦｅまたはＮｉを使用するＬｉまたはＭｇ試薬を用いる有機金属クロスカップリング反応を使用して、残りの６−ブロモ基を様々な置換基を導入するために使用することができる。示されている例では、カルボニル化により、示されている特定の類似体（ＬＸＩＸ）が生じる。次いでこれを、スキーム１のステップｎ、ｏおよびｐに従い、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１７２】
一般式（ＸＩＸ）の化合物に到達する別の手段をスキーム１１に示す。
【０１７３】
【化２５】
2009528989.tif 000027
ａ）ハロゲン原子を導入することができる様々な条件、例えばＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素水などの下に、（ＬＸＸ）を順次ハロゲン化して、ジハロピリジン（ＬＸＸＩ）を得る。
ｂ）次いで、（ＬＸＸＩ）を一般構造Ｒ３ＹＮＨ２のアミンで処理して、２種の化合物（ＬＸＸＩＩ）および（ＬＸＸＩＩＩ）の混合物を得る。
ｃ）〜ｅ）次いで、所望の化合物（ＬＸＸＩＩ）を環化し、残りのハロゲンを置換し、次いで最終的に脱保護すると、（Ｉ）を得ることができる。
【０１７４】
一般式（Ｘ）、（ＸＩ）および（Ｉ）の化合物を調製するさらなる方法をスキーム１２に示す。
【０１７５】
【化２６】
2009528989.tif 000028
ａ）例えば、強塩基の存在下、例えばＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、ＰＰＡまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物などの一般的な脱水剤を使用する出発アミドの脱水を介して、ニトリルのその場での形成をもたらす条件下に、式（ＬＸＸＶ）の市販のアミドをマロニルジエステル、例えばジアルキル−１，３−アセトンジカルボキシレートと反応させることができる。これらの条件は直接、ジヒドロキシピリジン（Ｘ）の形成をもたらす。
ｂ）スキーム１に記載されている方法に従い、（Ｘ）をニトロ化すると、（ＸＩ）を得ることができる。
ｃ）スキーム１に記載されている方法に従い、（Ｘ）をけん化および脱カルボキシル化することができる。
ｄおよびｅ）次いで、スキーム１に記載されている任意の方法を使用して、（Ｘ）または（ＸＩ）を式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１７６】
（Ｉ）のプロドラッグ誘導体を調製する方法を、下記のスキーム１３に示す。
【０１７７】
【化２７】
2009528989.tif 000029
【０１７８】
適切な塩基の存在下に、活性な親化合物を、適切な脱離基に結合している基Ｒ４またはＲ５を特徴とする試薬と反応させると、（Ｉ）のプロドラッグ誘導体が得られる。適切な試薬には、これらに限られないが、下記に示されているアルキルハロゲン化物、酸塩化物、クロロギ酸エステルおよびカルバモイル塩化物が包含される。
【０１７９】
【化２８】
2009528989.tif 000030
【０１８０】
適切な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムおよびｎ−ブチルリチウムが包含される。この転換を行うために、これらに限られないが、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルを包含する一群の溶媒もまた使用することができる。溶媒および塩基の両方を特異的に選択することにより、アルキル化／アシル化反応の位置選択性に、即ち、反応基が、Ｏ原子（Ｒ５）またはＮ原子（Ｒ４）に付加するかどうかに影響を及ぼすことができる。例えば、トリエチルアミンの存在下、ＤＣＭ中での親分子とクロロギ酸エチルとの反応では、主にＯアシル化が生じる。
【０１８１】
先行する方法で開示された新規出発物質の前記反応および調製は全て、慣用であり、その性能または調製、さらに所望の生成物を単離するための手順のために適切な試薬および反応条件は、先行する文献ならびにその実施例および調製を参照して、当業者にはよく知られているであろう。
【０１８２】
ヒトを包含する哺乳動物において薬理学的活性を有するので、本発明の化合物は有用である。より詳細には、これらは、ＴＬＲ７の変調、特にアゴニズムが関係している障害を治療する際に有用である。
【０１８３】
さらなる態様では、本発明はさらに、ＴＬＲ７受容体の変調が関係している障害または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１８４】
このように、本発明は、ＴＬＲ７受容体の変調が、有効な作用をもたらすことが知られているか、示されうる障害または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１８５】
まださらなる態様では、本発明の化合物は、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えばＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶまたはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば痘瘡もしくはワクシニアなどのオルトポックスウイルスまたは伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えばリノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルトミクソウイルス（例えばインフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えばパラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルスおよび呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えばＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば生殖器いぼ、尋常性いぼまたは足底いぼをもたらすものなどのパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例えばＢ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えばＣ型肝炎ウイルスまたはデングウイルス）、レトロウイルス（例えばＨＩＶなどのレンチウイルス）またはフィロウイルス（例えばエボラウイルスまたはマールブルグ（ｍａｒｂｕｇ）ウイルス）が原因の感染などのウイルス感染の治療で有用である。
【０１８６】
さらなる態様では、本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療で有用である。
【０１８７】
まださらなる態様では、本発明の化合物は、これらに限られないが、癌腫、肉腫および白血病、例えば、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、黒色腫、腎細胞癌、骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫を包含する腫瘍または癌を治療するために有用である。
【０１８８】
まださらなる態様では、本発明の化合物は、これらに限られないが、エシェリキア、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア属の細菌またはカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎などの真菌感染が原因の感染を包含する細菌、真菌および原虫感染を治療するために有用である。
【０１８９】
まださらなる態様では、本発明の化合物は、これらに限られないが、アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎などのアトピー性疾患を包含するＴヘルパー細胞（Ｔｈ２）仲介疾患（例えば、参照により本明細書に援用されるＤａｂｂａｇｈら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ２００３年、１６：１９９〜２０４参照）を治療するために有用である。
【０１９０】
まださらなる態様では、本発明の化合物は、瘢痕およびしわなどの損傷または加齢皮膚を治療するために有用である。
【０１９１】
まださらなる態様では、本発明の化合物は、クローン病および炎症性腸疾患などの自己免疫疾患を治療する際に有用である。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩または溶媒和物は、単独で、または併用療法の一部として投与することができる。このように、本発明の化合物に加えて、１種または複数の追加の治療薬を同時投与することを含む実施形態およびそれらを含有する組成物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１９３】
一実施形態では、本発明の組合せには、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、抗ＨＣＶ活性を有する１種または複数の追加の薬剤、即ち、これらに限られないが、ＨＣＶ  ＮＳ３タンパク質、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ｐ７タンパク質などのターゲットを阻害しうる薬剤を用いての治療が包含される。このような薬剤の例には、これらに限られないが、インターフェロン、ペギル化インターフェロン（例えばペグインターフェロンアルファ−２ａおよびペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、長期作用性インターフェロン（例えばアルブミンインターフェロンアルファ）、ラミブジン、リババリン、エムトリシタビン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、セルゴシビル、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６、ＥＭＺ７０２、ＢＩＬＮ２０６１、ＩＤＮ６５６６、ＮＭ２８３、ＳＣＨ６およびＶＸ−９５０が包含される。
【０１９４】
さらなる実施形態では、本発明の組合せには、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、１種または複数のＴＬＲアゴニスト、例えばＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９受容体のアゴニストを用いての治療が包含される。
【０１９５】
さらなる実施形態では、本発明の組合せには、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ｇｐ１２０とＣＤ４との相互作用を阻害する薬剤、ターゲット細胞へのＨＩＶの侵入を阻害する薬剤（融合阻害剤など）、インテグラーゼ阻害剤、プレニル化阻害剤、ＲＮアーゼＨ阻害剤および成熟阻害剤から選択される１種または複数の追加の抗ウイルス剤を用いてのＨＣＶ−ＨＩＶ同時感染の治療が包含される。
【０１９６】
ＮＮＲＴＩの例には、これらに限られないが、エファビレンツ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ））、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、カプラビリン、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、５−｛［３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝イソフタロニトリルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体；ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、ＭＩＶ−１５０、カラノリドおよび国際公開第０３／０６２２３８号パンフレットに開示されている三環式ピリミジノン誘導体が包含される。
【０１９７】
ＣＣＲ５アンタゴニストの例には、これらに限られないが、ＴＡＫ−７７９、ＳＣ−３５１１２５、アンクリビロク（ａｎｃｒｉｖｉｒｏｃ）（ＳＣＨ−Ｃとして以前は知られていた）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）（ＳＣＨ−Ｄとして以前は知られていた）、マラビロク、ＰＲＯ−１４０、アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）（ＧＷ−８７３１４０、Ｏｎｏ−４１２８、ＡＫ−６０２としても知られている）、ＡＭＤ−８８７、ＣＭＰＤ−１６７、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体ならびにＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体が包含される。
【０１９８】
侵入および融合阻害剤の例には、これらに限られないが、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、エンフヴィルチド（Ｔ−２０）、シフヴィルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＳＰ−０１Ａ、Ｔ１２４９、ＰＲＯ５４２、ＡＭＤ−３１００、溶解性ＣＤ４、日本特許第２００３１７１３８１号明細書に開示されている化合物および日本特許第２００３１１９１３７号明細書に開示されている化合物が包含される。
【０１９９】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤の例には、これらに限られないが、Ｌ０００８７０８１０、ＧＷ−８１０７８１、国際公開第０３／０６２２０４号パンフレットに開示されている１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド誘導体、国際公開第０３／０４７５６４号パンフレットに開示されている化合物、国際公開第０３／０４９６９０号パンフレットに開示されている化合物および国際公開第０３／０３５０７６号パンフレットに開示されている５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、ＭＫ−０５１８（５−（１，１−ジオキソ−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド、国際公開第０３０１６３１５号パンフレットに開示）、ＧＳ−９１３７（ＪＴＫ−３０３）が包含される。
【０２００】
プレニル化阻害剤の例には、これらに限られないが、スタチン（例えばアトルバスタチン）などのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が包含される。
【０２０１】
成熟阻害剤の例には、３−Ｏ−（３’３’−ジメチルスクシニル）ベツリ酸（他にＰＡ−４５７として知られている）およびアルファＨＧＡが包含される。
【０２０２】
まださらなる実施形態では、本発明の組合せには、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体と、これらに限られないが、フルコナゾール、フォスフルコナゾール、イトラコナゾールまたはボリコナゾールなどの抗真菌剤、抗菌剤、例えばアジスロマイシンまたはクラリスロマイシン、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を治療するためのインターフェロン、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびパクリタクセルならびにサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎を治療するためのシドフォビル、フォミビルセン、フォスカルネット、ガンシクロビルおよびヴァルサイト（ｖａｌｃｙｔｅ）などの１種または複数の追加の薬剤を用いての治療が包含される。
【０２０３】
まださらなる実施形態では、本発明の組合せには、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、低用量シクロホスファミド、サイモスチムリン、ビタミンおよび栄養サプリメント（例えばビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、βカロテン、亜鉛、セレン、グルタチオン、補酵素Ｑ−１０およびエキナセアを包含する抗酸化剤）およびワクチン、例えば、多量体５提示の抗原およびアジュバントを組み合わせるワクチン製剤を含む免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）を包含する体の免疫系を増強する１種または複数の追加の薬剤を用いての治療が包含される。
【０２０４】
本発明で使用するためのさらなる組合せには、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、ＢＸ−４７１などのＣＣＲ１アンタゴニスト；サルメテロールなどのベータアドレノセプターアゴニスト；プロピオン酸フルチカゾンなどのコルチコステロイドアゴニスト；モンテルカストなどのＬＴＤ４アンタゴニスト；臭化チオトロピウムなどのムスカリン様アンタゴニスト；クリオミラスト（ｃｌｉｏｍｉｌａｓｔ）またはロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤；セレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤；ガバペンチンまたはプレガバリンなどのアルファ−２−デルタリガンド；ＴＮＦ−アルファ阻害剤（例えばアダリムマブ）などのＴＮＦ受容体変調剤；またはシクロスポリンなどの免疫抑制剤またはタクロリムスなどのマクロライドなどとの組合せが包含される。
【０２０５】
また、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、本発明の化合物の代謝速度を遅くして、患者において高い暴露をもたらす１種または複数の追加の治療薬との組合せも、本発明の範囲内に包含される。このような方法で暴露を高めることは、ブースティングとして知られている。これは、本発明の化合物の効力を高めるか、ブースティングされていない用量と同じ効力を達成するために必要な用量を低減するという利点を有する。本発明の化合物の代謝には、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ３Ａ４により実施される酸化プロセスおよびＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよびスルフェート化酵素による結合が包含される。このように、本発明の化合物への患者の暴露を高めるために使用することができる薬剤は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１種のアイソホームの阻害剤として作用しうるものである。有利に阻害されうるＣＹＰ４５０のアイソホームには、これらに限られないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が包含される。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用することができる適切な薬剤には、これらに限られないが、リトナビル、サキナビルまたはケトコナゾールが包含される。
【０２０６】
前記の組合せでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物ならびに他の治療薬を、投与形態において別々に、または相互に組み合わせて；さらにその投与時間において同時に、または連続して投与することができる。したがって、１種の薬剤成分の投与は、他方の薬剤成分の投与の前、同時、またはその後であってよい。
【０２０７】
治療に対する本明細書における言及は全て、治癒的、対症的および予防的治療を包含することを理解されたい。
【０２０８】
本発明は、次の態様を包含することは理解されるであろう。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、
（ｉｉ）前記請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物、
（ｉｉｉ）医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、
（ｉｖ）ＴＬＲ７受容体の変調が関係している障害または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、
（ｖ）ＴＬＲ７受容体の変調が関係している障害または状態を治療するための医薬品の調製における式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用、
（ｖｉ）１種または複数の追加の治療薬を包含する医薬組成物、
（ｖｉｉ）ＴＬＲ７受容体の変調が関係している障害の治療において、式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を付加的な治療活性剤と共に、同時、別々または順次使用するための組合せ製剤として含む医薬製品（キットの形態など）、
（ｖｉｉｉ）ＴＬＲ７受容体の変調が関係している障害の治療において、同時、別々または順次使用するための付加的な治療活性剤と組み合わせて使用するための医薬品の調製における式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用、
（ｉｘ）哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、哺乳動物におけるＴＬＲ７受容体の変調が関係している障害または状態を治療する方法、
（ｘ）式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を調製するプロセス、
（ｘｉ）本明細書に開示されているある種の新規中間体。
【０２０９】
本発明を次の非限定的実施例で詳述するが、ここで、次の略語および定義を使用する：
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）    濾過材、Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ  ＆  Ｓｏｈｎｅ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から、
ＡＰＣＩ＋    大気圧化学イオン化（正スキャン）、
Ｂｎ    ベンジル、
ｂｒ    ブロード、
ｄ    二重項、
ｄｄ    二重項の二重項、
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド、
ＥＬＳＤ    蒸発光散乱検出、
ＥＳ＋    エレクトロスプレーイオン化正スキャン、
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化（正または負スキャン）、
ｅｑ    当量、
ＨＲＭＳ    高分解能質量分析、
１Ｈ  ＮＭＲ    プロトン核磁気共鳴分光学、
ＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析、
ＬＲＭＳ    低分解能質量分析、
ｍ    多重項、
ｍ／ｚ質量スペクトルピーク、
Ｒｅａｃｔｉ−Ｖｉａｌ（商標）    Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳ）から入手可能な反応バイアル、
ｑ    四重項、
ｓ    一重項、
ｔ    三重項、
δ    化学シフト、
＊    結合点を示す。
【実施例】
【０２１０】
（実施例１）
４−アミノ−１−ベンジル−６−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２１１】
【化２９】
2009528989.tif 000031
４−アリルアミノ−１−ベンジル−６−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ−Ｃ（７０ｍｇ、ｗ／ｗ）を加え、続いて、ＢＦ３．ＯＥｔ２（２７ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を還流でＮ２下に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌで濾過し、新鮮なＥｔＯＨですすぎ、濾液を真空濃縮すると、粗製物（１５０ｍｇ）が得られた。９８：２→９５：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離するシリカを介してのカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物（１７ｍｇ）がオフホワイト色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３５〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、０．８５〜０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．７７〜０．７３（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４ＯのＨＲＭＳ計算値：２８１．１３９７、実測値：２８１．１３９５。
【０２１２】
（実施例２）
４−アミノ−１−ベンジル−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２１３】
【化３０】
2009528989.tif 000032
１−ベンジル−４−ジベンジルアミノ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（７ｍｇ）上、室温、６０ｐｓｉで６時間水素化させた。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグを介して濾過し、次いで、濾液を真空蒸発させると、不透明なガムになった。このガムを、メタノールに溶かし、シリカゲル上に予備吸収させ、次いで、ＥｔＯＡｃ中５％のメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空蒸発させると、表題化合物が白色の固体７ｍｇとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．３１（ｓ，３Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２５５（ＭＨ＋）。
【０２１４】
（実施例３）
１−ベンジル−４−アミノ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２１５】
【化３１】
2009528989.tif 000033
１−ベンジル−４−ジアリルアミノ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（３５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）に入れ、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３（２８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次いで混合物を、還流で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮し、９５：５→８５：１５のＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題化合物が淡茶色の固体（７７ｍｇ、２９％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  １．９８（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、７．０３〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２６９［ＭＨ］＋
【０２１６】
（実施例４）
４−アミノ−１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
【０２１７】
【化３２】
2009528989.tif 000034
１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．０２ｇ）を硫酸（２ｍＬ）に入れ、１５分間迅速に攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水を加えると、沈殿物が生じ、これを濾過し、真空乾燥させると、表題化合物（１０ｍｇ）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．５０（ｍ，６Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２９９［ＭＨ］＋
【０２１８】
（実施例５）
４−アミノ−１−ベンジル−６−ピラジン−２−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２１９】
【化３３】
2009528989.tif 000035
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−ピラジン−２−イル−ピリジン−２，３，４−トリアミン（１００ｍｇ／０．２６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、ＣＤＩ（９５．３ｍｇ／０．５２３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間加熱し、次いで、真空濃縮した。次いで、反応混合物を濃硫酸（３ｍｌ）に溶かし、室温で３０分間攪拌した。次いで、氷を反応に加え、水（５ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（８ｇ）に注ぐことによりクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。より詳細には、ＥｔＯＡｃを、次いで、９５：５のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを使用して、２種の位置異性体を分離すると、表題化合物（１５ｍｇ）が淡オレンジ色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ５．１０（ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）
【０２２０】
（実施例６）
４−アミノ−１−ベンジル−６−モルホリン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾロ［４，５，ｃ］ピリジン−２−オン
【０２２１】
【化３４】
2009528989.tif 000036
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−モルホリン−４−イル−メチル−ピリジン−２，３，４−トリアミン（２４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で４８時間攪拌した。水２０ｍＬを加え、有機層を単離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗製の残渣を、ジクロロメタン中４％のメタノールを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２種の異性体の混合物１４０ｍｇが得られた。この２種の異性体の混合物６０ｍｇを濃硫酸２ｍＬに溶かし、室温で３０分間攪拌した。水（５ｍＬ）を、続いて、炭酸カリウム（ｐＨ約７まで、５．２ｇ）を慎重に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を単離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗製の残渣を、ジクロロメタン中１％のアンモニアおよび１０％のメタノールを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると表題の化合物１０ｍｇおよび他の異性体６ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．３８〜７．２（ｍ，５Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、２．４（ｍ，４Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３４０［ＭＨ］＋
【０２２２】
（実施例７）
４−アミノ−１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−７−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【０２２３】
【化３５】
2009528989.tif 000037
１−ベンジル−４−ジベンジルアミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−７−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を濃硫酸１ｍＬに溶かし、混合物を室温で３０分間攪拌した。完了したら、混合物を水５ｍＬに希釈し、炭酸カリウムを、ｐＨ約１２まで少量ずつ加えた。次いで、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を、酢酸エチル中２０％のメタノールを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物１ｍｇが得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３３８［ＭＨ］＋
【０２２４】
（実施例８）
４−アミノ−１−ベンジル−７−ブロモ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−２−オン
【０２２５】
【化３６】
2009528989.tif 000038
４−アミノ−１−ベンジル−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を酢酸５ｍＬに懸濁させ、次いで、酢酸ナトリウム（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、続いて臭素（４ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を、酢酸エチル中１０％のメタノールを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物１５ｍｇが茶色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）δ：７．４０〜７．１０（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｓ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３３３、３３５［ＭＨ］＋
【０２２６】
（実施例９）
４−アミノ−１−ベンジル−６−メチル−５−オキシ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−２−オン
【０２２７】
【化３７】
2009528989.tif 000039
４−アミノ−１−ベンジル−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、次いで、３−クロロペルオキシ安息香酸（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去すると、表題化合物５ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４０〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２７１［ＭＨ］＋
【０２２８】
（実施例１０）
４−アミノ−１−ベンジル−６−（２−メトキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２２９】
【化３８】
2009528989.tif 000040
１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−（２−メトキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（３２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２ｍｌ）中で３０分間攪拌した。水（５ｍｌ）を加え、混合物を、攪拌されている飽和ＮａＨＣＯ３溶液に滴加して、塩基性ｐＨを達成した。水溶液を２×ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮すると、黄色の固体が得られた。異性体の混合物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、９７：３のＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いて９５：５：０．５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３へと上昇する勾配で溶離して分離すると、表題化合物が淡黄色の固体（３．１ｍｇ、１３％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ２．８２〜２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．６６〜３．６９（ｔ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．３４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ２９９［ＭＨ］＋
【０２３０】
（実施例１１）
４−アミノ−１−ベンジル−６−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２３１】
【化３９】
2009528989.tif 000041
［２−（１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−エチル］−（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２ｍｌ）中で３０分間攪拌した。水（５ｍｌ）を加え、混合物を、攪拌されている飽和ＮａＨＣＯ３溶液に滴加して、塩基性ｐＨを達成した。水溶液を２×ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮すると、黄色の固体が得られた。異性体の混合物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、９８：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いて９０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３へと上昇する勾配で溶離して分離すると、表題化合物が黄色の固体（４．２ｍｇ、１１％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ２．８４〜２．８６（ｔ，２Ｈ）、３．０２〜３．０５（ｔ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．４５〜３．４８（ｔ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．３４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３４２［ＭＨ］＋
【０２３２】
（実施例１２）
４−アミノ−１−ベンジル−６−オキサゾール−２−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２３３】
【化４０】
2009528989.tif 000042
ＣＤＩ（８２１ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をＮ＊２＊，Ｎ＊４＊−ジベンジル−６−オキサゾール−２−イル−ピリジン−２，３，４−トリアミン（９４０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に加えた。溶液を６０℃で窒素下に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、真空濃縮した。次いで、粗製混合物を濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）に溶かし、室温で３０分間放置した。暗茶色の溶液を粉砕氷に滴加した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えることにより、ｐＨを約９に調節し、次いで、混合物を濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、有機および水性濾液を分離漏斗に移した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、オレンジ色のガム状固体になった。粗製物質をＥｔＯＡｃおよびトルエンで粉砕した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄すると、オフホワイト色の固体が得られた。この物質を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍカラム（１５０×２１．２ｍｍｉｄ）でのＨＰＬＣにより、０．０５％のギ酸（水溶液）およびＭｅＣＮ中０．０５％のギ酸で１５ｍｌ／分の流速で溶離して精製した。勾配は、０．６分間は５％有機溶液の定組成で、次いで、１２分間にわたって５％から８０％有機溶液へと直線的に上昇した。
【０２３４】
粉砕からの濾液を蒸発させ、次いで、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上、シリカカラム（１２ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ）でカラム処理した。次いで、生じた物質をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いて８カラム体積にわたって９５：５から９８：２８へと直線的に勾配を上昇させて溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、オレンジ色のガム状固体になった。この物質を前記のようにＨＰＬＣにより精製した。両方のＨＰＬＣカラムから所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物が白色の固体（２６ｍｇ、３％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０７（ｓ，２Ｈ）７．１７〜７．３６（ｍ，７Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．１５  ｍ／ｚ３０８［ＭＨ］＋
【０２３５】
実施例１２に到達する別の手段を下記に記載する。
【０２３６】
４−アミノ−１−ベンジル−６−オザゾール−２−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２３７】
【化４１】
2009528989.tif 000043
ヘキサン中のブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、１８３μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）をオキサゾール（１６ｕｌ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に−７８℃でＮ２下に滴加した。溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、塩化亜鉛（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を滴加した。溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで、室温に加温した。次いで溶液を、シリンジを介して、４−アミノ−１−ベンジル−６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および二塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含有する予備密閉され、窒素パージされたマイクロ波バイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ、０．５〜２．０ｍｌ）に加えた。バイアルをマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ８）下に１１０℃で１５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍｌ）に分配した。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、有機層を水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製物が得られた。試料をアセトニトリル：水：ＤＭＳＯ（２：１：１）の混合物に溶かし、分取ＨＰＬＣ（ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）により精製すると、表題化合物（２ｍｇ）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩおよびＥＳ）  ｍ／ｚ３０８［ＭＨ］＋。
【０２３８】
（実施例１３）
４−アミノ−１−ベンジル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２３９】
【化４２】
2009528989.tif 000044
ＣＤＩ（１８４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ＊２＊，Ｎ＊４＊−ジベンジル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２，３，４−トリアミン（２１８ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液にＲｅａｃｔｉＶｉａｌ中で加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、次いで、密閉し、アルミニウムブロック中、６０℃（ブロック温度）で加熱した。暗茶色の溶液をこの温度で１６時間攪拌した。溶液を高真空下に濃縮し、次いで、濃硫酸（５ｍｌ）に溶かした。茶色の溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、粉砕氷（約２０ｍｌ）に注いだ。飽和炭酸カリウム水溶液を、ｐＨ約８まで滴加した。水溶液を固体からデカンテーションしたが、これは、中和の間に沈殿し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させると、黄色の固体（１０６ｍｇ）になった。
【０２４０】
試料（５８ｍｇ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍカラム（１５０×２１．２ｍｍｉｄ）でのＨＰＬＣにより。０．０５％のＤＥＡ（水溶液）およびＭｅＣＮ中０．０５％のＤＥＡで１８ｍｌ／分の流速で溶離。勾配は、０．６分間は５％有機溶液の定組成で、次いで、１５分間にわたって５％から１００％有機溶液へと直線的に上昇した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物が白色の固体（１０ｍｇ、６％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．９４（ｓ，３Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）６．９１〜６．９５（ｍ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）７．０７〜７．１０（ｍ，１Ｈ）７．１６〜７．３８（ｍ，５Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３２１［ＭＨ］＋
【０２４１】
（実施例１４）
４−アミノ−１−ベンジル−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２４２】
【化４３】
2009528989.tif 000045
１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−アミドをトルエンに懸濁させ、マイクロ波バイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ、０．５〜２．０ｍｌ）に密閉した。バイアルを密閉し、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ８）下に１５０℃で１５分間加熱した。試料をマイクロ波中、１５０℃でさらに３０分間、再び、１５０℃でさらに３０分間加熱した。混合物を蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）に分配した。水性層をさらに２回ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）に懸濁させ、この混合物をマイクロ波バイアル中に密閉し、次いで、マイクロ波照射下に１７０℃で３０分間、次いで１９０℃でさらに３０分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、次いで濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）に溶かした。溶液を３０分間攪拌し、次いで、粉砕氷に注いだ。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を、ｐＨが約８になるまで滴加した。水性層を固体から、分離漏斗にデカンテーションし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。異性体の混合物をＬｕｎａ  １０ミクロン  Ｃ１８（２）カラム（１５０×２１．２  ｍｍｉｄ）でのＨＰＬＣにより精製した。０．１％ギ酸（水溶液）およびＭｅＣＮ中０．１％のギ酸で、２５ｍｌ／分の流速で溶離した。勾配は、０．６分間は５％有機溶液の定組成で、次いで、８．５０分にわたって５％から９０％有機溶液へと直線的に上昇した。所望のフラクションを蒸発させると、表題化合物が白色の固体（０．５ｍｇ、１％）として得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４６  ｍ／ｚ３２３［ＭＨ］＋
【０２４３】
（実施例１５）
４−アミノ−１−ベンジル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２４４】
【化４４】
2009528989.tif 000046
１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（２．６３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍｌ）に溶かし、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷を加えた。Ｋ２ＣＯ３（１５０ｇ）を水（７００ｍｌ）に溶かし、反応混合物を滴加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（６×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物（１．２０ｇ）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩおよびＥＳ）  ｍ／ｚ３０９［ＭＨ］＋、３０７［ＭＨ］−。実測値：Ｃ．５４．５５  Ｈ．３．６０  Ｎ．１８．１７％。Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：Ｃ．５４．３６  Ｈ．３．６１  Ｎ．１７．８６％
【０２４５】
実施例１５の別の合成を下記に記載する。
【０２４６】
エチル−［２，３−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル］−ベンジルカルバメート（３５ｇｍ、９９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３００ｍＬ）に室温で溶かした。何らかの不溶性物質を除去するために濾過し、次いで、澄明な黄色の濾液を、攪拌しながら８０℃に加熱した。１０分の間に、白色の沈殿物が形成し始めた。加熱を全部で４０分間継続した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過により、沈殿物を集め、酢酸で洗浄し、５０℃で３時間真空乾燥させると、表題化合物（２６．４ｇｍ、収率８６％）が白色の固体として得られた。
【０２４７】
（実施例１６）
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−オキサゾール−２−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２４８】
【化４５】
2009528989.tif 000047
ＣＤＩ（２７２ｍｇ）を、Ｎ２，Ｎ２−ジベンジル−Ｎ４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−オキサゾール−２−イル−ピリジン−２，３，４−トリアミン（４００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加えた。溶液をＮ２下に６０℃で５時間攪拌した。さらに３当量のＣＤＩ（４０８ｍｇ）を加え、反応を還流で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、真空濃縮した。次いで、粗製混合物を濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）に溶かし、室温で３０分間放置した。暗茶色の溶液を、粉砕氷に滴加した。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を加えることにより、ｐＨを約８に調節し、次いで、混合物を濾過した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、有機および水性濾液を分離漏斗に移した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発すると、ガム状の固体が得られた。これを、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、濾過により固体を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると、表題化合物がオフホワイト色の固体（３０ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．４５（ｓ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２９  ｍ／ｚ３２３［ＭＨ］＋
【０２４９】
（実施例１７）
４−アミノ−１−ベンジル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２５０】
【化４６】
2009528989.tif 000048
［２−アミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（１１８ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶かし、炭素上の１０％Ｐｄ（１５ｍｇ）を加えた。反応を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、蒸発させた。粗製物を氷酢酸（２ｍｌ）に溶かし、マイクロ波バイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ、０．５〜２．０ｍｌ）に移した。バイアルを密閉し、マイクロ波照射下、１００℃で５分間加熱した。生じた茶色の混合物を蒸発させ、次いで固体をシリカに乗せ、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上、シリカカラム（４ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用いて８カラム体積（ＣＶ）にわたって６０：４０から１００％ＥｔＯＡｃへと直線的に勾配を上昇させ、次いで８ＣＶでは、１００％ＥｔＯＡｃの定組成で溶離して、カラム処理した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物が白色の固体（５０ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．３８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．１３  ｍ／ｚ３１５［ＭＨ］＋
【０２５１】
（実施例１８）
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２５２】
【化４７】
2009528989.tif 000049
（２−アミノ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍｌ）中で攪拌し、溶液を周囲温度、Ｈ２４０ｐｓｉで、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．４ｍｇ、２０重量％）の存在下に４時間攪拌した。懸濁液をＡｒｂｏｃｅｌパッドで濾過し、ＡｃＯＨ２×３ｍｌで洗浄し、濾液を真空濃縮した。アセトニトリル（５ｍｌ）を残渣に加え、物質を粉砕し、生じた固体を濾過により除去し、真空乾燥させると、表題化合物１０．６ｍｇが白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｂｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ３２４［ＭＨ］＋
【０２５３】
実施例１８に到達するための別の手段を下記に記載する。
【０２５４】
４−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−２−オン
【０２５５】
【化４８】
2009528989.tif 000050
４−ベンジルアミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を濃硫酸１ｍＬに溶かし、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ｐＨほぼ塩基性まで、炭酸カリウムを少量ずつ加えた。次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去すると、表題の化合物１６ｍｇが白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｂｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ３２４［ＭＨ］＋
【０２５６】
（実施例１９）
４−アミノ−６−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２５７】
【化４９】
2009528989.tif 000051
ラネーニッケル（５ｍｇ）および［２−アミノ−６−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（６９ｍｇ）の酢酸（３ｍｌ）中の混合物を水素雰囲気（８０ｐｓｉ）下に１時間攪拌した。Ａｒｏｂｃｅｌを、スルホン酸カチオン交換カートリッジ（Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ、１ｇ）の頂部に加え、反応混合物を頂部に乗せ、濾過した。スパチュラを用いて、触媒およびＡｒｂｏｃｅｌを除去し、次いで、カートリッジをメタノール（５ｍｌ）で洗浄して、不純物を除去した。アンモニアメタノール溶液（２Ｍ、２×５ｍｌ）で溶離することにより、生成物をカートリッジから放出させた。粗製溶液を蒸発させ、次いで、ＩＰＡ（３ｍｌ）を加えると、固体の沈殿が生じ、これを、濾過により集め、ＩＰＡで洗浄した。得られたオフホワイト色の固体を高真空下に乾燥させると、表題化合物（１６ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１３（ｓ，３Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）５．０５（ｓ，２Ｈ）５．９８（ｓ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９０，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）１０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ３３７［ＭＨ］＋、３３５［ＭＨ］−
【０２５８】
（実施例２０）
４−アミノ−６−（４−エチル−オキサゾール−２−イル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２５９】
【化５０】
2009528989.tif 000052
［２−アミノ−６−（４−エチル−オキサゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（７４ｍｇ）を酢酸（２ｍｌ）に溶かし、亜鉛粉末（１１３ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）を反応に加えた。混合物を室温で窒素下に１６時間攪拌した。反応混合物をカチオン交換カートリッジ（Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ  ＳＣＸ、スルホン酸結合相、１ｇ）に直接濾過した。ＳＣＸカートリッジをメタノール（２×４ｍｌ）で洗浄して、不純物を除去し、次いで生成物をメタノール中のアンモニア（２Ｍ、４ｍｌ）で放出させた。所望のフラクションを合わせ、蒸発させて、オフホワイト色の固体にし、これを、イソプロパノールで粉砕し、濾過し、次いで、イソプロパノールで洗浄すると、表題の化合物（３２ｍｇ）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）２．４４〜２．５６（ｍ，２Ｈ）５．０４（ｓ，２Ｈ）５．９８（ｓ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）１０．６５（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７３  ｍ／ｚ３５１［ＭＨ］＋
【０２６０】
（実施例２１）
４−アミノ−１−ベンジル−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２６１】
【化５１】
2009528989.tif 000053
実施例２０の方法に従い、｛２−アミノ−３−ニトロ−６−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−４−イル｝−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（１７４ｍｇ）およびラネーニッケル（５ｍｇ）を酢酸（３ｍｌ）中で使用して、表題の化合物を調製した。これにより、当初は、ＳＥＭ保護イミダゾール化合物が得られた。次いで、ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、１ｍｌ）を滴加し、溶液を室温で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物をマイクロ波バイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ、２〜５ｍｌ）に移し、マイクロ波照射下に１１０℃で１０分間加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ８）。反応混合物を蒸発させ、次いで、メタノールに再び溶かし、溶液をカチオン交換カートリッジ（Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ、スルホン酸結合相、１ｇ）に乗せた。カートリッジをメタノール（２×５ｍｌ）で洗浄して、不純物を除去し、次いで、メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）で溶離することにより、生成物を放出させた。所望のフラクションを合わせ、蒸発させて、茶色の固体にした。これを、イソプロパノールで粉砕し、次いで、濾過により集めた固体を、さらなるイソプロパノールで洗浄すると、表題化合物（２８ｍｇ）が淡茶色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．０２（ｓ，２Ｈ）５．５８（ｓ，２Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．２５〜７．３６（ｍ，５Ｈ）１０．５３（ｓ，１Ｈ）１１．９９（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５２  ｍ／ｚ３０７［ＭＨ］＋
【０２６２】
（実施例２２）
４−アミノ−１−ベンジル−６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
【０２６３】
【化５２】
2009528989.tif 000054
［２−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（３１ｍｇ）を酢酸（１ｍｌ）に溶かした。亜鉛粉末（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％、２０ｍｇ）を加え、混合物を、室温で窒素下に２時間攪拌した。追加の亜鉛粉末（３０ｍｇ）を加え、混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物をメタノール（２ｍｌ）で希釈し、次いで、カチオン交換カートリッジ（Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ  ＳＣＸ、スルホン酸結合相、１ｇ）に直接濾過した。ＳＣＸカートリッジをメタノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、不純物を除去し、次いで、生成物をメタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）で放出させた。所望のフラクションを蒸発させると、淡茶色の固体になった。これを、酢酸エチルで粉砕し、次いで、濾過し、さらなる酢酸エチルで洗浄すると、表題化合物（８ｍｇ）が淡紫色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．９９（ｓ，２Ｈ）５．８２（ｓ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．２９（ｍ，３Ｈ）７．２９〜７．３９（ｍ，５Ｈ）７．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．０１，１．９５Ｈｚ，１Ｈ）１０．５１（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２１  ｍ／ｚ３３５［ＭＨ］＋
【０２６４】
次の実施例２３から１１９は、類似の化学を使用する調製セクション内に記載されている類似の中間体から、実施例１〜２２と類似の方法で調製することができるか、調製された。
【０２６５】
実施例２３〜２８は、実施例１の方法に従って調製され、実施例５４〜６０、６５〜７２および１０７〜１１０は全て、実施例１５および１８に関して記載された方法に従って調製され、実施例３１および６１は、実施例３に関して記載された方法に従って調製され、実施例４２〜４９、８３〜９５および１０１〜１０２は全て、実施例１７に関して記載された方法に従って調製され、実施例７３〜７８、９６〜９９、１０３〜１０６および１１１〜１１２は全て、実施例１９に関して記載された方法に従って調製され、実施例７９〜８１は、実施例２２に関して記載された方法に従って調製され、実施例３４〜３５および４０は、実施例６に関して記載された方法に従って調製され、実施例２９〜３０、３６〜３９、４１および５０〜５３は、実施例４に関して記載された方法に従って調製され、実施例３２〜３３は、実施例５に関して記載された方法に従って調製され、実施例１４に関して記載された方法に従って調製された。
【０２６６】
実施例６２〜６４は、実施例１５および１８に関して記載された方法に従って調製することができ、実施例８２は、実施例１４に関して記載された方法に従って調製することができ、実施例１００は、実施例１７に関して記載された方法に従って調製することができる。
【０２６７】
次の実施例の表では、アステリスクは、結合点を示している。
【０２６８】
【化５３】
2009528989.tif 000055
【０２６９】
【表１−１】
2009528989.tif 000056
【０２７０】
【表１−２】
2009528989.tif 000057
【０２７１】
【表１−３】
2009528989.tif 000058
【０２７２】
【表１−４】
2009528989.tif 000059
【０２７３】
【表１−５】
2009528989.tif 000060
【０２７４】
【表１−６】
2009528989.tif 000061
【０２７５】
【表１−７】
2009528989.tif 000062
【０２７６】
【表１−８】
2009528989.tif 000063
【０２７７】
【表１−９】
2009528989.tif 000064
【０２７８】
【表１−１０】
2009528989.tif 000065
【０２７９】
【表１−１１】
2009528989.tif 000066
【０２８０】
【表１−１２】
2009528989.tif 000067
【０２８１】
【表１−１３】
2009528989.tif 000068
【０２８２】
【表１−１４】
2009528989.tif 000069
【０２８３】
【表１−１５】
2009528989.tif 000070
【０２８４】
【表１−１６】
2009528989.tif 000071
【０２８５】
調製１
３−アミノ−３−シクロプロピル−アクリル酸エチルエステル
シクロプロパンカルボニトリル（２．７ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、初めに亜鉛（１３．２ｇ、２０２．３ｍｍｏｌ）、次いで酸化亜鉛（１．６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ブロモ酢酸エチル（６．７ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、３５ｋＨｚ超音波浴中、Ｎ２下に２時間音波処理した。３０分後に、緑色が観察された。混合物をセライトで濾過して、亜鉛および酸化亜鉛を除去した。濾液を、５０％Ｋ２ＣＯ３（水溶液）２０ｍｌに加えた。濃厚な沈殿物が形成し、これを濾過して、固体を除去し、水性層をＥｔＯＡｃ１００ｍｌで抽出した。抽出物をブライン２０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物（３．８ｇ）が得られた。粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、９０：１０のペンタン：ＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、表題化合物（１．３２ｇ）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．４７（ｓ，１Ｈ）、４．１１（四重線，２Ｈ）、１．４５〜１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）、０．８８〜０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．７６〜０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ１５６［ＭＨ］＋。
【０２８６】
調製２
６−シクロプロピル−２，４−ジヒドロキシ−ニコチン酸エチルエステル
ナトリウム金属（８．１ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を、小さい切片に切断し、攪拌されているエタノール（１２０ｍＬ）に室温で窒素雰囲気下に少量ずつ加えた。次いで、混合物を６０℃でＮ２下に一晩攪拌して、金属の溶解の完了を保証した。マロン酸ジエチル（１８．１ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）をナトリウムエトキシド溶液に６０℃で加え、混合物を６０℃でＮ２下に１時間攪拌した。３−アミノ−３−シクロプロピル−アクリル酸エチルエステル（１０．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を６０℃で滴加し、混合物を還流でＮ２下に５日間加熱すると、オレンジ色の懸濁液が得られた。混合物を室温に冷却し、生じた固体を濾過により集めた。濾液を真空濃縮すると、さらなる固体が得られた。合わせた固体を水（１５０ｍＬ）に溶かし、溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濃ＨＣｌを使用して、水溶液をｐＨ２まで酸性にすると、白色の固体が沈殿した。固体を濾過により集め、冷水、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、４０℃で一晩真空乾燥させると、表題生成物（５．３２ｇ）が微細な白色の固体として得られた。濾液を体積が半分になるまで真空濃縮すると、さらなる生成物が沈殿した。固体のこの第２の回収を濾過により集め、水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、４０℃で真空乾燥させると、さらに表題化合物０．３５ｇが淡いベージュ色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、４．２６（四重線，２Ｈ）、１．８６〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）、１．０６〜１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．９０〜０．８６（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ２２４［ＭＨ］＋。
【０２８７】
調製３
６−シクロプロピル−２，４−ジヒドロキシ−ピリジン
６−シクロプロピル−２，４−ジヒドロキシ−ニコチン酸エチルエステル（５．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶かし、混合物を一晩還流させた。混合物を室温に冷却し、次いで、濃アンモニアで中和した。生じた沈殿物を濾過により集め、冷水およびアセトニトリルで洗浄し、４０℃で２日間にわたって真空乾燥させると、表題化合物（３．３９ｇ）がベージュ色の粉末として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３８、（ｄ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，１Ｈ）、１．７９〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、０．９３〜０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．７５〜０．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ１５２［ＭＨ］＋。
【０２８８】
調製４
６−シクロプロピル−２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロ−ピリジン
６−シクロプロピル−２，４−ジヒドロキシ−ピリジン（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ：ＥｔＯＡｃ（４：１、１０ｍＬ）に室温で懸濁させた。混合物を３０℃に加温し、少量の発煙硝酸（０．０５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加したが、その際、温度を３０から３５℃に維持した。添加すると、混合物は澄明な溶液になった。発煙硝酸の残り（０．２５ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）を滴加した。澄明な溶液を室温に冷却すると、沈殿物が形成し始めた。混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾過により集め、冷水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、室温で週末にわたって真空乾燥させると、表題化合物（１．２１ｇ）が黄色の粉末として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、１．８８〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．０８〜１．０３（ｍ，２Ｈ）、０．８７〜０．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ１９７［ＭＨ］＋
【０２８９】
調製５
６−シクロプロピル−２，４−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン
６−シクロプロピル−２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロ−ピリジン（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を８５℃で、苛性スクラバー下に一晩加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を真空下に除去し、反応残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、攪拌されている温水（５０ｍＬ）に滴加したが、その際、氷を使用して、温度を調節した。層を分離し、水性層を９０：１０のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製生成物（２ｇ）が得られた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、９０：１０のペンタン：ＥｔＯＡｃで溶離すると、表題化合物（８９３ｍｇ）が淡黄色の結晶固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ）、２．３１〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１８〜１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．０６〜１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ２３３［ＭＨ］＋。
【０２９０】
調製６
ベンジル−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミン
６−シクロプロピル−２，４−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０４μｌ、０．８ｍｍｏｌ）に溶かし、ベンジルアミン（８１μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で窒素雰囲気下に４８時間攪拌したが、この時間により、黄色の沈殿物が形成した。揮発性物質を真空除去し、残渣を、ストッパー付きフラスコ内、室温で１０日間貯蔵した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、９９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ、次いで９８：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離して精製すると、表題化合物（１８５ｍｇ）が黄色の結晶固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，２Ｈ）、１．８８〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．０９〜１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．０１〜０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ３０４［ＭＨ］＋。
【０２９１】
調製７
ベンジル−（３−アミノ−２−クロロ−６−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−アミン
ベンジル−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミン（２４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（９．０：０．９ｍＬ）に溶かした。鉄粉末（２７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で窒素雰囲気下に週末にわたって激しく攪拌したが、この間に、オフホワイト色の沈殿物が沈殿した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をセライトで濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を４０℃で一晩真空乾燥させると、表題化合物（２１５ｍｇ）がオフホワイト色の結晶固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）、４．３７（ｄ，２Ｈ）、３．３０（ｂｒ  ｓ  ２Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、０．８７〜０．８６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ２７４［ＭＨ］＋。
【０２９２】
調製８
１−ベンジル−４−クロロ−６−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
ベンジル−（３−アミノ−２−クロロ−６−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−アミン（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした。１，１−カルボニルジイミダゾール（３７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で窒素雰囲気下に２時間加熱した。さらなる１，１−カルボニルジイミダゾール２５０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で、次いで水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を４０℃で一晩真空乾燥させると、表題化合物（２１７ｍｇ）が白色のフワッとした固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、１．９６〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、０．９４〜０．９２（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ３００［ＭＨ］＋。
【０２９３】
調製９
４−アリルアミノ−１−ベンジル−６−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
１−ベンジル−４−クロロ−６−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をアリルアミン（２ｍＬ）にＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）内で溶かした。硫酸銅（ＩＩ）（８３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉した。混合物を８５℃で一晩加熱した。さらなるポーションの硫酸銅（ＩＩ）（８３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（１ｍＬ）を加え、バイアルをもう一度密閉した。混合物を８５℃で週末にわたって加熱した。混合物を室温に冷却した。過剰のアリルアミンを真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機層をさらなる飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物（１２０ｍｇ）が得られた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、９８：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物（７３ｍｇ）がオフホワイト色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．１７〜６．１５（ｍ，１Ｈ）、５．９６〜５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，１Ｈ）、５．０２〜５．００（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．０５〜４．００（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、０．９７〜０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．８４〜０．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ３２１［ＭＨ］＋。
【０２９４】
調製１０
ベンジル−（２−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミン
２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬに溶かし、約５℃に冷却した（氷／水）。ベンジルアミン（１．０４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液を滴加し、次いで、混合物を一晩で室温まで徐々に加温した。混合物を真空蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発すると、オレンジ色のガムになった。このガムをシリカゲルに予備吸収させ、次いで、カラムクロマトグラフィーにより、３：１のＤＣＭ：ペンタンで溶離して精製した。適切なフラクションを合わせ、真空蒸発させると、表題化合物が黄色の固体（７１６ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、６．９０（広幅  ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ，ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２７８（ＭＨ＋）。
【０２９５】
調製１１
Ｎ−２’，Ｎ−２’，Ｎ−４’−トリベンジル−６−メチル−３−ニトロ−２，４−ジアミン
ベンジル−（２−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミン（９９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５μｌ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、ジベンジルアミン（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させると、黄色のガムになり、これを、シリカゲルに予備吸収させ、次いで、カラムクロマトグラフィーにより、１：１のＤＣＭ：ペンタンで溶離して精製した。適切なフラクションを合わせ、真空蒸発させると、明るい黄色のガムになり、これは放置すると固化し、表題化合物（７５ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，４Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．４０（ｍ，１５Ｈ）、８．１２（広幅  ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４３９（ＭＨ＋）。
【０２９６】
調製１２
Ｎ−２’，Ｎ−２’，Ｎ−４’−トリベンジル−６−メチル−２，３，４−トリアミン
Ｎ−２’，Ｎ−２’，Ｎ−４’−トリベンジル−６−メチル−３−ニトロ−２，４−ジアミン（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かし、３０ｐｓｉでラネーニッケル（６ｍｇ）上、室温で１時間水素化した。さらなるラネーニッケル１２ｍｇを加え、混合物を３０ｐｓｉ、室温でさらに１．５時間水素化した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグで濾過し、次いで、濾液を真空蒸発させると、表題化合物の不透明なガム３９ｍｇになった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ２．０８（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｓ，４Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｔ，１Ｈ  交換可能）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．３４（ｍ，１５Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ４０９（ＭＨ＋）。
【０２９７】
調製１３
１−ベンジル−４−ジベンジルアミノ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
Ｎ−２’，Ｎ−２’，Ｎ−４’−トリベンジル−６−メチル−２，３，４−トリアミン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（１３９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、混合物を還流下に３時間加熱した。反応混合物を真空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてＤＣＭを使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、真空蒸発させると、表題化合物が白色の固体３０ｍｇとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３２（広幅  ｓ，３Ｈ）、４．６８（ｓ，４Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１８〜７．２６（ｍ，１５Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４３５（ＭＨ＋）。
【０２９８】
調製１４
Ｎ４−ベンジル−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３，４−ジアミン
ベンジル−（２−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−アミン（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１８ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物に溶かした。Ｆｅ粉末（３４９ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間激しく攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物（３０４ｇ）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，２Ｈ）、３．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩおよびＥＳ）  ｍ／ｚ３０２［ＭＨ］＋。
【０２９９】
調製１５
１−ベンジル−４−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オン
Ｎ４−ベンジル−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３，４−ジアミン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍｌ）に溶かした。ＣＤＩ（８０６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶かし、１ＮのＨＣｌ（水溶液）（２０ｍｌ）で、次いで水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物（３２５ｇ）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩおよびＥＳ）  ｍ／ｚ３２８［ＭＨ］＋。
【０３００】
調製１６
１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
１−ベンジル−４−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＢｎＮＨ２（２ｍｌ）に反応バイアル内で溶かした。ＣｕＳＯ４（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封した。反応混合物を８０℃で１２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶かした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製物（７００ｍｇ）が得られた。９９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離するシリカを介してのカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物（５０ｍｇ）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．１０（ｍ，１０Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．８６〜５．８４（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩおよびＥＳ）  ｍ／ｚ３９９［ＭＨ］＋。
【０３０１】
前記表題化合物の別の調製を下記に記載する；
Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３，４−トリアミン（９．０２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をＴＢＭＥ（１８０ｍｌ）に溶かし、ＣＤＩ（１９．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を反応混合物に加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製物（２５ｇ）が得られた。３０：７０→６０：４０のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカを介してのカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物（２．６４ｇ）が白色のフワッとした固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．１２（ｍ，１０Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．７６〜５．７２（ｍ，１Ｈ）、４．７１〜４．７０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩおよびＥＳ）  ｍ／ｚ３９９［ＭＨ］＋。
【０３０２】
調製１７
Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２，４−ジアミン
３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２，４−ジオール（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（６．２２ｍｌ、４４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、Ｔｆ２Ｏ（７．３２ｍｌ、４４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かした。ＢｎＮＨ２（７．３ｍｌ、６６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製物（２７ｇ）が得られた。
【０３０３】
３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２，４−ジオール（１１．０６ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の第２のバッチを、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（１３．８ｍｌ、９８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、Ｔｆ２Ｏ（１６．２ｍｌ、９８．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かした。ＢｎＮＨ２（１６．２ｍｌ、１４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣を水（１００ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製物（５３ｇ）が得られた。２種の粗製物を合わせた。９５：５→９０：１０のペンタン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカを介してのカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物（１５．９３ｇ）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．６８〜９．６４（ｍ，１Ｈ）、９．３６〜９．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．２９（ｍ，１０Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩおよびＥＳ）  ｍ／ｚ４０３［ＭＨ］＋。
【０３０４】
調製１８
Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３，４−トリアミン
Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２，４−ジアミン（１５．９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２００ｍｌ）の混合物に溶かした。ラネーニッケル（３．１８ｇ、２０ｗｔ％）を加え、混合物を室温で、Ｈ２８０ｐｓｉ下に１時間攪拌した。混合物をセライトで濾過して、触媒を除去し、濾液を真空濃縮すると、オイルが得られた。少量の水と共にＭｅＯＨ中で粉砕すると、沈殿物が得られ、これを濾過により集め、冷ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物（９．０２ｇ）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３〜７．２８（ｍ，１０Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，２Ｈ）、４．６２〜４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，２Ｈ）、２．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩおよびＥＳ）  ｍ／ｚ３７３［ＭＨ］＋。
【０３０５】
調製１９
２，４−ジヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
ピリジン（５３ｍｌ／６６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０００ｍｌ）中の３−アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチルエステル（１００ｇ／５４６ｍｍｏｌ）に加えて溶かした。次いで、混合物を窒素下に置き、氷浴中に懸垂することにより５℃に冷却した。塩化エチルマロニルを約１時間にわたって、温度が２０℃を超えないように滴加した。生じた淡茶色の溶液を５℃で３時間攪拌し、次いで、室温に一晩加温して、暗緑色の溶液を得た。次いで、混合物を１ＭのＨＣｌ（水溶液）（２００ｍｌ）で、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２５０ｍｌ）で洗浄した。水性洗浄液を、さらなるＤＣＭ（２×２５０ｍｌ）で順次再抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の３−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エン酸エチルエステル（１７５ｇ）の暗緑色のオイルになった。一部の粗製物質（１２０ｇ）をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に溶かし、窒素下に置いた。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４ｇ／４８０ｍｍｏｌ）を、温度が６０℃を超えないように複数回で加えると、紫色の溶液が生じた。次いで、混合物を７０℃で３時間加熱した。次いで、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）を加えて、粘度を低下させ、８０℃でさらに１時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、次いで真空濃縮して、赤色の固体にした。混合物を水（５００ｍｌ）に溶かし、次いで、クエン酸（１８０ｇ）を加えると、沈殿が生じた。次いで、ＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）を加え、混合物を分離漏斗に注ぎ、水性層を流出させた。大部分の未溶解固体を含有する有機層を濾過すると、表題化合物（４６．５ｇ）が白色の固体として得られた。有機濾液を濃縮し、ＭｅＯＨで粉砕すると、さらなる表題化合物（１５．３ｇ）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  １．２０〜１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．２０〜４．２５（ｑ，２Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）
【０３０６】
調製２０
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２，４−ジオール
２，４−ジヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（６２ｇ／２４７ｍｍｏｌｓ）を複数回で３０分にわたって、６ＭのＨＣｌ（水溶液）（６２０ｍｌ）に還流で加えた。次いで、生じた混合物を１００℃で一晩、激しく攪拌しながら加熱すると、完全な溶液が得られた。次いで、溶液を冷却し、真空濃縮すると、白色の固体になった。これを、水（２５０ｍｌ）中でスラリー化し、濃アンモニアでｐＨ７に調節すると、濃い白色の懸濁液が得られた。生じた固体を濾過により集め、新鮮な水ですすぎ、乾燥させると、表題化合物（４４．０ｇ）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ６．０５（ｓ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）
【０３０７】
調製２１
エチル−［２，３−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル］
−ベンジルカルバメート
粗製のエチル−［２−アミノ−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル］−ベンジルカルバメート（６５ｇｍ、１７０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ−Ｃ（６ｇｍ）を加えた。４０℃および４０ｐｓｉで１時間水素化すると、ニトロ基の完全な還元が得られた。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下に乾燥するまで蒸発させると、明るい茶色の半固体が得られた。ｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）で粉砕し、続いて濾過し、同じ溶媒（３０ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物（３６ｇｍ、収率６０％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ  ７．３０〜７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．３２（広幅  ｓ，１Ｈ）、６．１５（広幅  ｓ，２Ｈ）、５．３９（広幅  ｓ，２Ｈ）、５．００（広幅  ｄ，１Ｈ）、４．２５（広幅  ｄ）、４．０９（広幅  ｄ，２Ｈ）、１．１２（広幅  ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３５５（ＭＨ＋）
【０３０８】
調製２２
エチル−［２−アミノ−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル］−ベンジルカルバメート
エチル−［２−クロロ−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル］−ベンジルカルバメート（６３ｇｍ  １６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶かし、これに、０．８８０アンモニア溶液（１００ｍＬ）を加えると、二相が得られた。これを、圧力容器に移し、密閉し、攪拌しながら８０℃に２時間加熱した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を、飽和ブラインおよびジエチルエーテルに分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製生成物の濃厚な黄色のスラリー（６５ｇｍ）が得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３８５（ＭＨ＋）、（ＥＳ−）  ｍ／ｚ３８３（Ｍ−Ｈ）。
【０３０９】
調製２３
エチル−［２−クロロ−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル］−ベンジルカルバメート
ベンジル−（２−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−アミン（５７ｇｍ、１７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下に攪拌した。次いで、生じた混合物を氷／塩浴中で−５℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（２１．２ｇｍ、１８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を約３０分間にわたって、温度を−５℃から０℃に維持しながら滴加すると、深赤色の反応混合物が得られた。次いで、生じた混合物をこの温度で１５分間攪拌し、その後、クロロギ酸エチル（２１．４ｇｍ、１９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴加したが、その際、温度を５℃未満に維持した。
【０３１０】
冷却浴を外し、反応混合物を１時間にわたって周囲温度に到達させると、明るい茶色の濁った溶液が得られた。溶媒を蒸発させ、続いて残渣を飽和ブライン（５０ｍＬ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）に分配した。有機相を水（５０ｍＬ）で、続いて飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、茶色のオイルが得られた。オイルをｎ−ペンタン（２５０ｍＬ）に溶かし、周囲温度で一晩貯蔵した。
【０３１１】
ｎ−ペンタン溶液を、沈殿した暗茶色のタールからデカンテーションした。溶媒を蒸発させると、表題化合物が淡茶色の粘稠性オイル（６３ｇｍ、収率９１％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８〜７．１０（ｍ，５Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）４．１５（ｑ，２Ｈ）１．１８（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４０４／４０６（ＭＨ＋）。
【０３１２】
調製２４
ベンジル−（２−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−アミン
４−ベンジルアミノ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール（６１．７ｇｍ、１９７ｍｍｏｌ）を二塩化フェニルホスホン酸（１８０ｍＬ）に加え、オイル浴中１００℃に、Ｎ２下で一晩加熱した。出発物質は加熱すると溶解して、明るい黄色の溶液が得られた。次いで、混合物を氷水（氷６００ｇｍ＋水１００ｍＬ）でクエンチすると、淡黄色の固体が得られた。濾別し、固体を水で十分に洗浄した。固体を酢酸エチル（６００ｍＬ）に溶かし、さらなる泡立ちがなくなり、水性洗浄液のｐＨが塩基性になるまで、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、汚れた黄色の固体が得られた。次いで、固体をジエチルエーテルに溶かした。次いでこれに、溶液が濁るまで、ｎ−ヘキサンを加えた。数分内に、濃厚な綿状の固体が形成し、次いでこれを濾別し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させると、表題化合物（６０．５９ｇｍ、収率９２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９５（広幅  ｓ，１Ｈ）４．５３（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）。
【０３１３】
調製２５
２−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミン
ベンジル−（２−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−アミン（３．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を濃硫酸５ｍｌ中で０．５時間攪拌し、その後、溶液を、粉砕氷のビーカーに慎重に注いだ。塩基性ｐＨが達成されるまで、固体Ｋ２ＣＯ３を少量ずつ加え、水溶液をＥｔＯＡｃ２×５０ｍｌで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物２．２ｇが淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｂｓ，２Ｈ；ＬＲＭＳ（ＥＳＣＩ）  ｍ／ｚ２４０［Ｍ−Ｈ］＋
【０３１４】
調製２６
（２−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
２−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミン（２．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（２０ｍｌ）中で攪拌し、トリエチルアミン（１．５２ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴中で約５℃に冷却し、その後、クロロギ酸エチル（１．０４ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を周囲温度に加温し、窒素雰囲気下に１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ２０ｍｌおよびＨ２Ｏ１０ｍｌを加え、相を分離し、追加の飽和ブライン溶液２×１０ｍｌで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、シリカカラムに予備吸収させた。９：１のＨｅｐｔ：ＥｔＯＡｃで溶離すると、表題化合物２．１ｇが白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｂｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．３０（ｔ，２Ｈ）、１．３８〜１．３５（ｑｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＣＩ）  ｍ／ｚ３１２［Ｍ−Ｈ］＋
【０３１５】
調製２７
（２−ベンジルアミノ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
（２−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かし、ベンジルアミン（０．１０３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．１９４ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、固体を酢酸エチル／水（５０ｍＬ／３０ｍＬ）に分配し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールの勾配で溶離して精製すると、表題化合物３２３ｍｇが黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７５（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、４．８２（ｄ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ３８５［ＭＨ］＋
【０３１６】
調製２８
（３−アミノ−２−ベンジルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
（２−ベンジルアミノ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶かし、ラネーニッケル（２０ｍｇ、２０％ＭＷ）を加え、次いで、反応混合物を室温で、ボンベ中、水素５０ＰＳＩ下に２時間攪拌した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌで濾過し、濾液を真空濃縮すると、表題化合物８８ｍｇが淡緑色のガムとして得られた。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ３５５［ＭＨ］＋
【０３１７】
調製２９
４−ベンジルアミノ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−２−オン
（３−アミノ−２−ベンジルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を酢酸５ｍＬに溶かし、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、ガムを水／酢酸エチルに分配した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中１％から５％のメタノールの勾配で溶離して精製すると、表題化合物３７ｍｇが無色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４７（ｍ，５Ｈ）、６．６１〜６．５８（ｍ，２Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ３０９［ＭＨ］＋
【０３１８】
調製３０
４−ベンジルアミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−２−オン
４−ベンジルアミノ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かし、炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、続いて５−クロロメチル−２−メチル−ピリジン（４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。質量分析により、生成物が多少のビベンジル化生成物を伴うと予測されることが示された。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル／水に分配した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中１％から１０％のメタノールの勾配で溶離して精製すると、表題化合物３０ｍｇが白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．１６（ｍ，７Ｈ）、６．６３（ｔ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ４１４［ＭＨ］＋
【０３１９】
調製３１
（２−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、攪拌されている（２−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に加えた。５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（５４．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、続いてヨウ化ナトリウム（５７．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を窒素雰囲気下に１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ２０ｍｌを加え、有機相を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、赤色のオイルが得られた。粗製物質をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、３：２のＨｅｐｔ：ＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、表題化合物５４ｍｇがオレンジ色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５４〜７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．１５（ｄ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．２３〜４．１８（ｑｔ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．２２（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＣＩ）  ｍ／ｚ４１９［ＭＨ］＋
【０３２０】
調製３２
（２−アミノ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
（２−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶かし、１０ｍｌ反応バイアルに移した。８８０アンモニア（１ｍｌ）を加え、容器を密閉し、混合物を周囲温度で１６時間激しく攪拌した。溶液を真空濃縮すると、粗製オイルが得られ、これをシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＥｔＯＡｃで溶離して直接精製すると、表題化合物２７ｍｇが黄色の残渣として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｂｓ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．２３〜４．１４（ｑｔ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．２２〜１．１９（ｔ，３Ｈ）：ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ４００［ＭＨ］＋
【０３２１】
調製３３
４−ベンジルアミノ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール
４−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール（６５．１ｇｍ、２６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶かし、室温でＮ２下に攪拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のベンジルアミン（８６．３ｇｍ、８０５ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴加すると、明るい黄色の溶液が得られた。反応を油浴中、５０℃で１８時間加熱した（反応の間に固体が形成した）。次いで、生じた混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、生じた固体（塩酸ベンジルアミン）を濾別した。減圧下に、濾液を蒸発させて、嵩を低くすると、濃厚な黄色のスラリーが得られた。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、黄色の固体を濾別し、フィルターパッド上で乾燥させると、ベンジルアミン塩（９６．５ｇｍ）が得られた。２ＮのＨＣｌ水溶液およびジクロロメタンに固体を分配することにより、所望の生成物を遊離させ、酢酸エチル／ｎ−ペンタンから結晶化させると、表題化合物が淡黄色の固体（６１．７ｇｍ、収率７３．４％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６  δ  ９．０４（広幅  ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３１４（ＭＨ＋）。
【０３２２】
調製３４
４−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール
３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２，４−ジオール（５．８ｇｍ、２６ｍｍｏｌ）を二塩化フェニルホスホン酸（３０ｍＬ）中、１００℃で１９時間加熱した。次いで、生じた混合物を冷却し、氷（６０ｇｍ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。洗浄液が塩基性（ｐＨ約８）にとどまるまで、合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ）で洗浄した。次いで、深黄色の有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黄色のガムが得られた。このガムをジクロロメタンで粉砕すると、黄色の固体が得られ、これを濾別し、乾燥させた（４．６５ｇｍ）。固体を水（２５ｍＬ）に溶かし、２Ｎの塩酸（７．５ｍＬ）で酸性化すると、濃厚な白色の沈殿物が得られ、これを濾別し、水で洗浄した。沈殿物を酢酸エチルに溶かし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物が白色の固体（３．７５ｇｍ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ  １５７．２（ｓ）１４５．２（ｑ）１３８．１（ｓ）１３６．９８（ｓ）１２０．６（ｑ）１１３．８６（ｓ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ２４１／２４３［ＭＨ］−
【０３２３】
調製３５
３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２，４−ジオール
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２，４−ジオール（５６ｇｍ、３１０ｍｍｏｌ）を３〜５ｇポーションで、濃硫酸（１４０ｍＬ）に攪拌しながら加えると、淡茶色の溶液が得られた。添加の間に、温度が約５０℃に上昇した。硝酸（２１．１ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ、７０％ＨＮＯ３  ｄ＝１．４ｇｍ／ｍｌ）を、４５℃から５０℃の反応温度を維持するような速度で滴加したが、これには約９０分かかった。硝酸を全て加えたら、反応を周囲温度に３時間にわたって冷却した。次いで、反応混合物を氷／水（約１．３ｋｇ）に攪拌しながら注ぐと、数分の後に、淡黄色の沈殿物が形成し、これを濾別し、酢酸エチルに溶かし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。酢酸エチルで水性濾液を抽出することにより、物質の第２の回収が得られた。バッチを合わせ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させることにより精製すると、表題化合物が白色の「フワッとした」固体（４９．５ｇｍ、収率７１％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ  ６．８２（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ  １５９．８２（ｓ）１５７．５８（ｓ）１４３．１０（広幅  ｓ）１２７．２６（ｓ）１２０．８５（ｑ）１０２．８３（ｓ）。
【０３２４】
調製３６
２，６−ジブロモピリジン１−オキシド
２，６−ジブロモピリジン（７９ｇ、３３４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン８００ｍｌに溶かし、窒素下に５℃に冷却し、次いで、尿素過酸化水素（１０４ｇ、１．１ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を再び３℃に冷却したら、無水トリフルオロ酢酸（１４０ｍＬ、１ｍｏｌ）のＤＣＭ１００ｍｌ溶液を、滴下漏斗を介して４５分にわたって加えたが、その間、温度を５〜７℃に維持した。混合物を室温に加温し、２０時間攪拌した。混合物を氷浴中で１０℃に冷却し、ヨウ素デンプン紙を用いての試験が陰性になるまで、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（約５０ｇ／５００ｍｌ）を６０分にわたって滴加した。生じた混合物を濾過して、多量のフワッとした固体を除去し、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、明るい茶色の固体が得られた。沸騰アセトン６００ｍｌを使用して粗製生成物を再結晶化すると、表題化合物４８．４７ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０３２５】
調製３７
２，６−ジブロモ−４−ニトロピリジン１−オキシド
２，６−ジブロモピリジン１−オキシド（１０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を濃硫酸６５ｍＬに室温で冷却することなく加えた。濃硫酸（１５ｍｌ）および硝酸（１３．３ｍｌ）を混合し、均圧滴加漏斗に入れた。反応混合物を７９℃に加熱し、次いで、ニトロ化混合物を少量ずつ２５分にわたって加えた。添加が完了したら、混合物を８３〜８５℃で３．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、粉砕氷約２５０ｇに徐々に注いだ。非常に淡い黄色の固体が形成し、これを濾別し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空炉中、５０℃で一晩乾燥させると、表題化合物１０．９ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ）。
【０３２６】
調製３８
２，６−ジブロモピリジン−４−イルアミン
２，６−ジブロモ−４−ニトロピリジン−オキシド（１４．５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を酢酸１３０ｍＬに入れ、鉄粉末（１１ｇ、１９６．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。水５００ｍＬを加え、生成物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水３００ｍＬで、次いで飽和Ｋ２ＣＯ３溶液３００ｍＬで、次いでブライン３００ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去すると、表題化合物１１．１ｇが白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．６５（ｓ，２Ｈ）、４．４〜４．１（ｓ  広幅，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２５１、２５３［ＭＨ］＋
【０３２７】
調製３９
２，６−ジブロモピリジン−４−イル−Ｎ−ニトロアミン
２，６−ジブロモピリジン−４−イルアミン（１１ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を硫酸１００ｍＬに室温で溶かし、次いで、−５℃に冷却した。硝酸６ｍＬを滴加したが、その際、温度を−１０℃から−５℃に維持し、混合物を−５℃で３０分間攪拌した。次いで、混合物を粉砕氷４００ｍＬに注いだ。形成した固体を濾別し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶かした。残りの水を除去し、有機層をブライン３００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去すると、表題生成物１２．５ｇが黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．８５（ｓ  １Ｈ）、５．７〜５．４（ｓ  広幅，２Ｈ）。
【０３２８】
調製４０
２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン
濃硫酸（２５０ｍｌ）を油浴中で、酸の温度が４７℃に達するまで加熱した。２，６−ジブロモピリジン−４−イル−Ｎ−ニトロアミン（３４．０ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ３５分にわたって加えた。混合物の温度は、添加期間を通して、終了時に５６℃になるまで徐々に上昇した。混合物を５３〜５５℃で１時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を氷浴で冷却し、攪拌しながら粉砕氷約２Ｌに注いだ。生成物が沈殿し、これを濾別した。同一の規模の反応からの他のバッチ００１１０９１６−１４０−００１と合わせた。粗製の湿潤なアミノニトロピリジンを、ＥｔＯＡｃ７００ｍｌに溶かし、水層を分離した。有機層を水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３水溶液１×１５０ｍｌ、ブライン（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮すると、表題化合物２８ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３〜７．２（ｓ  広幅，１Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０３２９】
調製４１
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン
２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（６．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却し、次いで、亜硝酸ナトリウム（７．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、室温に加温した。冷水１００ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。有機層を水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去すると、２，６−ジブロモ−３−ニトロ−４−クロロピリジン５．８ｇがオレンジ色のオイルとして得られた。このオイルをＴＨＦ８０ｍＬに溶かし、０℃に冷却した。ベンジルアミン（９４．９ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶かし、反応に滴加し、続いて炭酸カリウム（６．６ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、次いで、５０℃で一晩加熱した。反応が完了したら、混合物を水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。有機層を水２００ｍＬおよびブライン２００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。エタノール１００ｍＬを加え、混合物を５分間音波処理し、換気フード内に一晩放置した。沈殿物を濾別し、エタノール３０ｍＬで洗浄すると、表題化合物４．５６ｇが黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．６〜９．４（ｍ  広幅，２Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ，１０Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、４．８（ｄ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４１３、４１５［ＭＨ］＋
【０３３０】
調製４２
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−３−ニトロ−６−ビニル−ピリジン−２，４−ジアミン
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−３−ニトロ−６−ビニル−ピリジン−２，４−ジアミン（２ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし、ビニルトリブチルスズ（３．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３５０ｍｇ、１０重量％）およびトリフェニルホスフィン（３８０ｍｇ）を加えた。混合物をアルゴンで脱ガスし、次いで、８０度で一晩加熱した。溶媒を真空除去し、粗製の残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン中１０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製すると、表題化合物１．９ｇがオレンジ色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．６５（ｓ  広幅，１Ｈ）、９．４（ｓ  広幅，１Ｈ）、７．４５〜７．２（ｍ，１０Ｈ）、６．５〜６．４（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、５．５（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３６１［ＭＨ］＋
【０３３１】
調製４３
４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−カルボアルデヒド
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−３−ニトロ−６−ビニル−ピリジン−２，４−ジアミン（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬおよび水３０ｍＬに溶かし、次いで、四酸化オスミウム（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）に分配し、有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、粗製の残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン中１０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製すると、表題化合物４５０ｍｇがオレンジ色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ  広幅，１Ｈ）、９．．３（ｓ  広幅，１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ，１０Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、５．５（ｍ，１Ｈ）、４．９（ｄ，２Ｈ）、４．６（ｄ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３６３［ＭＨ］＋
【０３３２】
調製４４
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−モルホリン−４−イル−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン
４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに室温で溶かし、２−メトキシ−エチルアミン（４３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸（２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ素水素化ナトリウム（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水２０ｍＬを混合物に加え、次いで、有機層を単離し、水２０ｍＬで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空除去すると、表題化合物１８０ｍｇがオレンジ色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．５５（ｓ  広幅，１Ｈ）、９．４（ｓ  広幅，１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ，１０Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．８（ｄ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，２Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，４Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４３４［ＭＨ］＋
【０３３３】
調製４５
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−モルホリン−４−イル−メチル−ピリジン−２，３，４−トリアミン
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−モルホリン−４−イル−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（１９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶かし、ラネーニッケル（４０ｍｇ、２０重量％）を加え、次いで、混合物を室温で、水素８０ｐｓｉ下に１時間攪拌した。完了した後に、混合物をＡｒｂｏｃｅｌで濾過し、溶媒を真空除去すると、表題化合物１８０ｍｇが緑色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４〜７．２（ｍ，１０Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、４．６（ｄ，２Ｈ）、４．４（ｄ，２Ｈ）、３．３（ｍ，６Ｈ）、２．４〜２．２（ｓ  広幅，２Ｈ）、２．１５（ｍ，４Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４１７［ＭＨ］＋
【０３３４】
調製４６
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−エチル−ピリジン−２，３，４−トリアミン
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−３−ニトロ−６−ビニル−ピリジン−２，４−ジアミン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、ラネーニッケル（４０ｍｇ、１３重量％）を加え、次いで、混合物を室温で、水素６０ｐｓｉ下に１．５時間攪拌した。完了した後に、混合物をＡｒｂｏｃｅｌで濾過し、溶媒を真空除去すると、表題化合物２３０ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、４．９０〜４．８０（ｓ  広幅，２Ｈ）、４．６５（ｄ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，２Ｈ）、２．５５（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０３３５】
調製４７
１−（４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−エタノン
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（８００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶かし、次いで、（１−エトキシビニル）−トリ−ｎ−ブチルスズ（９０９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸パラジウム（９０ｍｇ、Ｗ／Ｗ）およびトリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、ｗ／ｗ）を加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応が完了したら、酢酸エチル３０ｍＬおよび３ＮのＨＣｌ溶液４０ｍＬを加えた。混合物を６０℃で３０分間激しく攪拌する。有機層を分離し、ブライン５０ｍＬで洗浄し、溶媒を真空除去した。粗製の残渣を、ペンタン中１０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物６８０ｍｇが黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５５（ｓ  広幅，１Ｈ）、９．３５（ｓ  広幅，１Ｈ）、７．４０〜７．０（ｍ，１０Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３７７［ＭＨ］＋
【０３３６】
調製４８
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−ジフルオロメチル−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン
４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶かし、０ｏＣに冷却し、次いで、三フッ化ビス−（２−メトキシエチル）アミノイオウ（６１１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了したら、水３０ｍＬを混合物に加え、次いで、有機層を単離し、飽和炭酸カリウム溶液３０ｍＬおよびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、粗製の残渣を、ペンタン中１０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物２２０ｍｇが黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．６０（ｓ  広幅，１Ｈ）、９．３（ｓ  広幅，１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ，１０Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、６．３５〜６．０５  ９ｔ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３８５［ＭＨ］＋
【０３３７】
調製４９
４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬに懸濁させ、次いで、シアン化トリブチルスズ（７６５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、続いて酢酸パラジウム（６０ｍｇ、Ｗ／Ｗ）およびトリフェニルホスフィン（７０ｍｇ、ｗ／ｗ）を加え、混合物を１３０℃で２５分間マイクロ波処理した。反応が完了したら、溶媒を真空除去し、粗製の残渣を、ペンタン中１０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物４０８ｍｇが黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６５（ｓ  広幅，１Ｈ）、９．３０（ｓ  広幅，１Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ，１０Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３６０［ＭＨ］＋
【０３３８】
調製５０
（４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−メタノール
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（３１５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに懸濁させ、０℃に冷却し、次いで、ホウ水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および混合物を０℃で１５分間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配した。有機層を単離し、ブライン１５ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去すると、表題化合物３１５ｍｇが黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５０（ｓ  広幅，１Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ，１０Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ［ＭＨ］＋
【０３３９】
調製５１
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−ブロモメチル−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン
（４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、０℃に冷却し、次いで、トリフェニルホスフィン（２３７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（１６１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に加温し、２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗製の残渣を、ペンタン中２０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物２２０ｍｇが黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５９（ｓ  広幅，１Ｈ）、９．４０（ｓ  広幅，１Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ，１０Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４２７、４２９［ＭＨ］＋
【０３４０】
調製５２
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６メトキシメチル−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−ブロモメチル−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶かし、次いで、ナトリウムメトキシド（２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、６０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、粗製物をジクロロメタン１０ｍＬおよび水１０ｍＬに分配した。有機層を単離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去すると、表題化合物８０ｍｇが黄色の固体として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５９（ｓ  広幅，１Ｈ）、９．４０（ｓ  広幅，１Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ，１０Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３７９［ＭＨ］＋
【０３４１】
調製５３
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−３−ニトロ−６−ピラジン−２−イル−ピリジン−２，４−ジアミン
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ／０．２４２ｍｍｏｌ）、２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピラジン（１１６ｍｇ／０．３１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２０ｍｇ）をトルエン（２ｍｌ）に溶かし、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内で、１３０℃で２５分間、マイクロ波照射に掛けた。反応を同じ規模で、さらに２回繰り返した。この３つの反応を合わせ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮した。１０：１のペンタン：ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１０５ｍｇ）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．６０〜４．６５（ｄ，２Ｈ）、４．９０〜４．９５（ｄ，２Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍｕｌｔ，１０Ｈ）、８．５５〜８．６０（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、９．４０〜９．５０（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、９．６０（ｍｕｌｔ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＣＩ）  ｍ／ｚ４１３［ＭＨ］＋。
【０３４２】
調製５４
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−ピラジン−２−イル−ピリジン−２，３，４−トリアミン
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−３−ニトロ−６−ピラジン−２−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（１０５ｍｇ／０．２５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）／ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした。ラネーニッケル（３０ｍｇ）を加え、反応を水素８０ｐｓｉ下、室温に５時間置いた。セライトで濾過し、真空濃縮すると、表題化合物（９５ｍｇ）が薄緑色のオイルとして得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳＣＩ）  ｍ／ｚ３８３［ＭＨ］＋、３８１［ＭＨ］−。
【０３４３】
調製５５
６−アリル−Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン
Ｎ＊２＊，Ｎ＊４＊−ジベンジル−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中で攪拌し、溶液を窒素で脱ガスし、その後、酢酸パラジウム（１０９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびアリルトリブチルスズ（１．１ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間脱ガスし、その後、懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。懸濁液を周囲温度に冷却し、真空濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、９：１のペンタン：ＥｔＯＡｃで溶離して直接精製すると、表題化合物が黄色の固体（６９６ｍｇ、７７％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．２３〜３．２５（ｄ，２Ｈ）、４．４７〜４．４９（ｄ，２Ｈ）、４．８１〜４．８２（ｄ，２Ｈ）、５．０７〜５．１４（ｍ，２Ｈ）、５．８９〜５．９９（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３７５［ＭＨ］＋
【０３４４】
調製５６
（４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アセトアルデヒド
６−アリル−Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１５ｍｌおよび水３０ｍｌの混合物に懸濁させた。オスミウム酸カリウム（１４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．１７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えたら、溶液を室温で３０分間激しく攪拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、相を分配し、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、３−（４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−プロパン−１，２−ジオール（９９２ｍｇ、９１％）が得られた。中間体ジオールをアセトン２０ｍｌ中、過ヨウ素酸ナトリウム（１．１７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の存在下に攪拌した。２時間後に、溶液をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、表題化合物がオレンジ色のオイル（９６２ｍｇ、９６％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．４９（ｄ，２Ｈ）、４．４９〜４．５０（ｄ，２Ｈ）、４．６５〜４．６６（ｄ，２Ｈ）、７．５２〜７．９０（ｍ，１１Ｈ）、１０．０３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ＲＴ＠３．７４分、ｍ／ｚ４０９［ＭＨ］＋
【０３４５】
調製５７
２−（４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−エタノール
（４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アセトアルデヒド（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌ中で攪拌した。ホウ水素化ナトリウム（３８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水に分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の固体が得られ、これをシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、４：１から１：１のペンタン：ＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、表題化合物が黄色の固体（１３４ｍｇ、５３％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．６８〜２．７０（ｔ，２Ｈ）、３．８３〜３．８６（ｔ，２Ｈ）、４．４９〜４．５１（ｄ，２Ｈ）、４．７２〜４．７４（ｄ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）、９．５０〜９．５４（ｂｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３７９［ＭＨ］＋
【０３４６】
調製５８
Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−６−（２−メトキシ−エチル）−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン
２−（４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−エタノール（１３４ｍｇ、３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）およびトリエチルアミン（５９μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁させ、溶液を氷浴中で５℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（３３μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。さらなるＤＣＭ１０ｍｌを加え、有機層を２×Ｋ２ＣＯ３（１０％水溶液）で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、粗製のオイルが得られた。中間体メシレートをアセトン（２０ｍｌ）に懸濁させ、ナトリウムメトキシド（９６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流で１時間加熱した。残りの溶媒を真空除去し、ＤＣＭを加え、溶液を２×Ｈ２Ｏで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、８：１から４：１のＰｅｎｔ：ＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、表題化合物が黄色のオイル（６８ｍｇ、４７％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７０〜２．７３（ｔ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．６７（ｔ，２Ｈ）、４．４９〜４．５０（ｄ，２Ｈ）、４．８１〜４．８２（ｄ，２Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．３９（ｍ，１０Ｈ）、９．４０〜９．４８（ｂｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３９３［ＭＨ］＋
【０３４７】
調製５９
Ｎ＊２＊，Ｎ＊４＊−ジベンジル−６−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−２，３，３−トリアミン
Ｎ＊２＊，Ｎ＊４＊−ジベンジル−６−（２−メトキシ−エチル）−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中、ラネーニッケル（２０重量％、１３ｍｇ）の存在下に攪拌した。混合物を室温、Ｈ２６０ｐｓｉで２時間攪拌し、次いで、Ａｒｂｏｃｅｌパッドで濾過し、２×ＴＨＦで洗浄した。濾液を真空濃縮すると、表題化合物が茶色のオイル（４７ｍｇ、７８％）として得られ、これを、さらに精製することなく、次のステップで直ちに使用した。
ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３６３［ＭＨ］＋
【０３４８】
調製６０
１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−（２−メトキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
Ｎ＊２＊，Ｎ＊４＊−ジベンジル−６−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−２，３，３−トリアミン（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中で攪拌した。Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾール（１０５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流で１６時間加熱した。溶液を真空濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより１００％のＤＣＭから９６：４で溶離して直接精製すると、表題化合物が、異性体１−デアザプリンとの３：２混合物として存在する淡茶色の固体（３２ｍｇ、６４％）として得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３８９［ＭＨ］＋
【０３４９】
調製６１
Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−６−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エチル］−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン
Ｎ＊２＊，Ｎ＊４＊−ジベンジル−３−ニトロ−６−ビニル−ピリジン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−エチルアミン（１ｍｌ）に懸濁させ、混合物を１時間還流させた。過剰の試薬を真空除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かし、２×Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより９２：８のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離して精製すると、表題化合物が黄色のオイル（５８ｍｇ、９６％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７５〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．９６〜３．００（ｔ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．４８〜３．５１（ｔ，２Ｈ）、４．４８〜４．４９（ｄ，２Ｈ）、４．７６〜４．７８（ｄ，２Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）、９．４１〜９．５１（ｄｔ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ４３６［ＭＨ］＋
【０３５０】
調製６２
［２−（４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ＊２＊，Ｎ＊４＊−ジベンジル−６−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エチル］−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に懸濁させ、溶液を０℃に冷却し、その後、無水ｂｏｃ（９５μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ５ｍｌ中の溶液として滴加した。混合物を室温に加温し、１時間後に、Ｈ２Ｏ１０ｍｌでクエンチした。有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物が黄色のオイル（１７０ｍｇ、９２％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｂｓ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、４．４７〜４．４８（ｄ，２Ｈ）、４．８０〜４．８１（ｄ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．３９（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ５３６［ＭＨ］＋
【０３５１】
調製６３
Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−３−ニトロ−６−オキサゾール−２−イル−ピリジン−２，４−ジアミン
ブチルリチウム（１２．８ｍｌ、２０．５ｍｍｏｌ）を、攪拌されているオキサゾール（１．１３ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で滴加したが、その際、反応温度が−６０℃を上回らないように添加速度を遅く保った。溶液をこの温度で１０分間攪拌し、次いで、塩化亜鉛（５．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を滴加した。溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで、冷却浴を外し、反応混合物を室温に加温した。
【０３５２】
反応混合物のアリコット（１９ｍｌ）を、シリンジを介して、Ｎ＊２＊，Ｎ＊４＊−ジベンジル−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（１．１１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および二塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（３７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含有する予備密閉および窒素パージされたマイクロ波バイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０〜２０ｍｌ）に加えた。バイアルをマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ８）下に１３０℃で１５分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、次いで、２−メチル  ＴＨＦ（８０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム溶液（８０ｍｌ）に分配した。次いで、混合物を濾過し、分離漏斗に移した。層を分離し、次いで、水性層をさらなる２−メチル  ＴＨＦ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた茶色の固体をＥｔＯＡｃで粉砕し、固体を濾過により集め、次いで、ＥｔＯＡｃで洗浄すると、生成物が茶色の固体（１．０３ｇ、９６％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．５９（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，２Ｈ）４．９１（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，２Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）７．２１〜７．４７（ｍ，１１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）９．３１〜９．４４（ｍ，１Ｈ）９．５４〜９．６３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４０２［ＭＨ］＋
【０３５３】
調製６４
Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−６−オキサゾール−２−イル−ピリジン−２，３，４−トリアミン
Ｎ＊２＊，Ｎ＊４＊−ジベンジル−３−ニトロ−６−オキサゾール−２−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（１．０２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶かし、次いで、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）を加えた。溶液をラネーニッケル（２１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）上、水素雰囲気（８０ｐｓｉ）下に１時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、次いで、蒸発させると、表題化合物が茶色のガム（９４４ｍｇ、１００  ％）として得られた。安定性の配慮により、さらに精製することなく得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４１  ｍ／ｚ３７２［ＭＨ］＋
【０３５４】
調製６５
Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン
Ｎ−メチルイミダゾール（０．７２８ｍｌ、９．１８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶かし、次いで溶液を−１５℃（氷／塩浴）に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（６．３１ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を、溶液に滴加した（無色から黄色へと色が変化した）。溶液を−１５℃で１時間攪拌し、次いで、無水塩化亜鉛（５．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液を滴加した。溶液を−１５℃で１時間攪拌し、次いで室温に徐々に加温し、次いで、さらに１時間攪拌した。
【０３５５】
溶液のアリコット（１６ｍｌ）を、Ｎ＊２＊，Ｎ＊４＊−ジベンジル−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（４００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）および二塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（１３６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を含有する予備密閉および窒素パージされたマイクロ波バイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ、２．０〜５．０ｍｌ）に加えた。バイアルを、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ８）下に１３０℃で１５分間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および２Ｍのアンモニア溶液（１５ｍｌ）に分配した。分離漏斗を使用して、大部分の水性相を除去した（層の間に少量のエマルション）。有機層をさらに２Ｍのアンモニア溶液（１５ｍｌ）で、次いでブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製物を、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上、シリカカラム（１２ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ）でカラム処理した。ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用い、８カラム体積にわたって２０：８０から６０：４０へ直線的に勾配を上昇させ、次いで、４カラム体積では６０：４０の定組成で溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物が黄色の固体（２４０ｍｇ、６０％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．８８（ｓ，３Ｈ）４．６７（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ）４．８３（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．２６〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）９．４３〜９．６６（ｍ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４１５［ＭＨ］＋
【０３５６】
調製６６
Ｎ２，Ｎ４−ジベンジル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−ピリジン−２，３，４−トリアミン
Ｎ＊２＊，Ｎ＊４＊−ジベンジル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（０．２３５ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。溶液をラネーニッケル（０．０５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）上、水素雰囲気（８０ｐｓｉ）下に１時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、次いで蒸発させると、表題化合物が薄緑色の固体（２１８ｍｇ、１００％）として得られた。安定性の配慮により、さらに精製することなく得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２２  ｍ／ｚ３８５［ＭＨ］＋
【０３５７】
調製６７
（２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
クロロギ酸エチル（５．９６ｇ）の無水２−メチルＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（１５．００ｇ）およびトリエチルアミン（１０．１ｇ）の無水２−メチルＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に０℃で滴加したが、この際、反応温度が５℃を超えないような添加速度を維持した。反応混合物を室温に加温し、窒素下に１時間攪拌した。クロロギ酸エチル（０．５４ｇ）のさらなるポーションを加え、混合物をさらに１時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、茶色の固体になった。この固体をシリカ（約１９ｇ）に予備吸収させ、次いで、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上、シリカカラム（３３０ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ＥｔＯＡｃ：ｈｅｐｔａｎｅで溶離してカラム処理した。勾配を、１カラム体積（ＣＶ）では１０：９０の定組成を維持し、次いで、６ＣＶにわたって１０：９０から３０：７０へと直線的に上昇させた。これにより、表題化合物（１２．６ｇ）が淡黄色のフォーム状固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）、４．２６（ｑ，＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２２  ｍ／ｚ３６８、３７０、３７２［ＭＨ］＋
【０３５８】
調製６８
（２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
炭酸カリウム（７．９５ｇ）を、攪拌されている（２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（１０．６２ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に加えた。次いで、５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（４．８９ｇ）を、続いてヨウ化ナトリウム（５．１８ｇ）を加えた。混合物を窒素下に１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、暗紫色のガムになり、これを、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上、シリカカラム（３３０ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用いて６カラム体積にわたって４０：６０から８０：２０へと直線的に勾配を上昇させて溶離してカラム処理した。これにより、表題化合物（８．５ｇ）が緑色のガムとして得られ、これは放置すると、薄緑色の固体に固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４４  ｍ／ｚ４７３、４７５、４７７［ＭＨ］＋
【０３５９】
調製６９
（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
（２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（６．００ｇ）を２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶かした。溶液を３つの密閉可能な容器（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０〜２０ｍｌ）に均等に分割した。アンモニア水溶液（０．８８ｇｃｍ−３、２０ｍｌ）を各バイアルに加えた（全部で６０ｍｌ）。バイアルを密閉し、次いで、二相混合物を、室温で一晩激しく攪拌した。３つの反応混合物を合わせ、分離漏斗に移した。酢酸エチル（１２０ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）を加えた。相を分離し、次いで、有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、蒸発させると、茶色のガムになった。ガムをジエチルエーテルに再び溶かし、次いで、蒸発させると、表題化合物（５．４ｇ）がフォーム状の黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１６〜１．２７（ｍ，３Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）４．１０〜４．２１（ｍ，２Ｈ）４．８７（ｓ，２Ｈ）６．３４（ｓ，２Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．９４  ｍ／ｚ４１２［ＭＨ］＋
【０３６０】
調製７０
［２−アミノ−６−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３６６μｌ）を攪拌されている４−メチルオキサゾール（４１ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液にＲｅａｃｔｉＶｉａｌ中、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で滴加した。溶液をこの温度で１０分間攪拌し、次いで、塩化亜鉛（１９９ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を滴加した。溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで、冷却浴を外し、反応混合物を室温に加温した。次いで、この亜鉛オキサゾール溶液を、シリンジを介して、（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ）および二塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（３４ｍｇ）を含有する予備密閉および窒素パージされているマイクロ波バイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ、０．５〜２．０ｍｌ）に加えた。バイアルをマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ８）下に１５分間６０℃で加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製物を、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上、シリカカラム（１２ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、４カラム体積（ＣＶ）では酢酸エチルを用い、次いで１０ＣＶにわたって酢酸エチル中０〜５％へとメタノールが直線的に上昇する勾配で溶離してカラム処理した。これにより、表題化合物（６９ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１１〜１．２５（ｍ，３Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）４．１３〜４．２３（ｍ，２Ｈ）４．９６（ｓ，２Ｈ）６．３７（ｓ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．６５〜７．７８（ｍ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８６  ｍ／ｚ４１３［ＭＨ］＋
【０３６１】
調製７１
５−エチル−オキサゾール
エチル−５−エチルオキサゾール−４−カルボキシレート（３．５ｇ）をエタノール（４５ｍｌ）に溶かし、水酸化ナトリウム（２．０７ｇ）の水（１８ｍｌ）溶液を加えた。反応を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を約２０ｍｌに減少させ、次いで、濃塩酸を加えると、約１〜２のｐＨが得られた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２３×３０ｍｌで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、淡黄色の固体が得られた。これを、キノリン（３ｍｌ）に入れ、酸化銅（ＩＩ）１００ｍｇを加えた。次いで、反応をやや減圧下に加熱（油浴１６０℃）し、澄明な液体を約６０〜７０℃で蒸留した。これにより、表題化合物（７９０ｍｇ）が澄明なオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２（ｔ，３Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）
【０３６２】
調製７２
［２−アミノ−６−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を調製７０の例に従い、５−エチル−オキサゾール（４７ｍｇ）および（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（７９ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２５（ｍ，３Ｈ）１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．８０（ｑ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ）４．１３〜４．２２（ｍ，２Ｈ）４．９６（ｓ，２Ｈ）６．３１〜６．４５（ｍ，２Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．６３〜７．７９（ｍ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．１６  ｍ／ｚ４２７［ＭＨ］＋
【０３６３】
調製７３
５−イソプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
イソシアノ酢酸エチル（４．５２ｇ）を、攪拌されているＫＯｔＢｕのＴＨＦ（３５ｍｌ）懸濁液に０℃で窒素下に滴加した。添加が完了した後に、暗茶色の溶液を３０分間攪拌し、次いで、塩化イソブチリル（２．１ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を滴加したが、その際、温度を約１０℃未満に維持した。反応を１時間攪拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸（１．１４ｍｌ）および水（２５ｍｌ）で処理し、次いで、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、茶色のオイルが得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中１％のＭｅＯＨで溶離して精製した。これにより、表題化合物（１．９１ｇ）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｄ，６Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＩ）１８４［ＭＨ］＋、３６７［２ＭＨ］＋
【０３６４】
調製７４
５−イソプロピル−オキサゾール
５−イソプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．８９ｇ）を１Ｎの水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）およびエタノール（０．５ｍｌ）の溶液に入れ、混合物を室温で１６時間攪拌した。１ＮのＨＣｌ（約９ｍｌｌ）溶液を加え、混合物を数分間攪拌した。白色の固体が晶出し、これを、濾過により集めた。乾燥の後に、固体をキノリン（３ｍｌ）に入れ、酸化銅（１２０ｍｇ）を加えた。反応を真空下に加熱し、油浴温度を約１７０℃に徐々に高めた。澄明な液体を留去すると、所望の生成物およびキノリンの混合物が得られた。次いで、このオイルをより低い圧力（約１８０ｍＢａｒ）および温度（７０℃）で再蒸留すると、表題化合物（２６０ｍｇ）が澄明なオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｄ，６Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）
【０３６５】
調製７５
［２−アミノ−６−（５−イソプロピル−オキサゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を調製７０の例に従い、５−イソプロピル−オキサゾール（５４ｍｇ）および（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（４８ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２６（ｍ，３Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）３．０４〜３．１５（ｍ，１Ｈ）４．１０〜４．２３（ｍ，２Ｈ）４．９６（ｓ，２Ｈ）６．３９（ｓ，２Ｈ）６．９４（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．６３〜７．７６（ｍ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３０  ｍ／ｚ４４１［ＭＨ］＋
【０３６６】
調製７６
［２−アミノ−６−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製７０の例に従い、４，５−ジメチル−オキサゾール（４７ｍｇ）および（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（７５ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０３〜１．２６（ｍ，３Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）４．０９〜４．２６（ｍ，２Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）６．４０（ｓ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．６２〜７．８３（ｍ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．１２  ｍ／ｚ４２７［ＭＨ］＋
【０３６７】
調製７７
オキサゾール−４−イル−メタノール
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍの溶液５６ｍｌ）を、オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７．５０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍｌ）溶液に−７８℃で１５分にわたって滴加した。生じた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍの溶液５６ｍｌ、５６．０ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加えた。次いで、反応を、−７８℃から室温に１６時間ゆっくりと加温した。生じた明るい黄色の溶液を氷浴中で０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１５．９ｇ、加えられたＤＩＢＡＬ−Ｈに対して当重量）を少量ずつ加えると（注意、発熱を防ぐためにゆっくりと添加）、アルミニウム塩の沈殿が生じた。混合物を室温に加温し、９０分間攪拌した後に、生じた懸濁液をセライト層で濾過した。セライトプラグをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）およびメタノール（２×１００ｍＬ）ですすぎ、濾液を合わせた。溶媒を減圧下に除去すると、表題化合物（４．８ｇ）が茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．６０（ｓ，２Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）
【０３６８】
調製７８
４−メトキシメチル−オキサゾール
オキサゾール−４−イル−メタノール（７５０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（３８ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム（３６５ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ、４分間にわたって加え、添加が完了した後に、反応を室温に３０分間加温した。反応を０℃に再冷却し、トシル酸メチル（２．１１ｇ）を少量ずつ加えた。添加が完了した後に、反応を室温に加温し、１６時間攪拌した。粗製反応混合物をシリカゲルに予備吸収させ、次いで、ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中２〜５％のＭｅＯＨ、１％ＮＨ３の勾配溶離）により精製すると、表題化合物（４７３ｍｇ）が淡黄色の液体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．４１（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）
【０３６９】
調製７９
［２−アミノ−６−（４−メトキシメチル−オキサゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製７０の例に従い、４−メトキシメチル−オキサゾール（１１０ｍｇ）、（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（２００ｍｇ）および二塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（６８ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（１０７ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１１〜１．２９（ｍ，３Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）３．４７（ｓ，３Ｈ）４．０９〜４．２４（ｍ，２Ｈ）４．４９（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｓ，２Ｈ）６．３４（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．６３〜７．７２（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６２  ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋
【０３７０】
調製８０
（２−アミノ−３−ニトロ−６−チアゾール−２−イル−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を調製７０の例に従い、チアゾール（４２ｍｇ）および（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（７９ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０６〜１．３０（ｍ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）４．０７〜４．２５（ｍ，２Ｈ）４．９９（ｓ，２Ｈ）６．２６（ｓ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．６４〜７．８４（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，１Ｈ）８．３５〜８．５０（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．１１  ｍ／ｚ４１５［ＭＨ］＋
【０３７１】
調製８１
２−クロロ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
塩化スルフリル（６．５０ｍｌ）を、酢酸エチルプロピオニル（１１．７０ｇ）に室温で滴加し、反応を１６時間攪拌した。反応混合物を真空下に１時間置いて、高揮発性物質を除去し、次いで、残渣を「高」真空下に蒸留すると、オイルが得られ、これを、７５〜７９℃で、６Ｍｂａｒ（＝４．５ｍｍＨｇ）の真空で蒸留すると、表題化合物（１３．５４ｇ）が澄明なオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）、２．７５（ｑ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）
【０３７２】
調製８２
４−エチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−クロロ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１３．５ｇ）を９５％ギ酸７５ｍｌに溶かした。ギ酸アンモニウム（２７．６ｇ）を加え、反応を還流で窒素下に６時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を蒸発させ、残渣をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗製オイル（９ｇ）が得られた。オイルをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、９９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離して精製すると、表題化合物（３．７７ｇ）が淡茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｔ，３Ｈ）、１．４１（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ｑ，２Ｈ）、４．４１（ｑ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）
【０３７３】
調製８３
４−エチル−オキサゾール−５−カルボン酸
４−エチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４．６ｇ）を１ＮのＮａＯＨ（２５ｍｌ）およびエタノール（１ｍｌ）の溶液中で攪拌した。次いで、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ジエチルエーテル（２５ｍｌ）を加え、次いで、水性層を分離し、１ＮのＨＣｌ（２６ｍｌ）で酸性化した。黄色の固体が形成し、これを濾過により集め、水で、次いでｎ−ペンタンで洗浄すると、表題化合物（２．６ｇ）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ，３Ｈ）、２．９５（ｑ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）
【０３７４】
調製８４
４−エチル−オキサゾール
４−エチル−オキサゾール−５−カルボン酸（１．２ｇ）をキノリン（３ｍｌ）に入れ、ＣｕＯ（５０ｍｇ）を加えた。次いで、反応を２１５〜２０℃に加熱し、無色の留出物を集めると、表題化合物（６２１ｍｇ）が濁ったオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｔ，３Ｈ）、２．５５（ｑ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）
【０３７５】
調製８５
［２−アミノ−６−（４−エチル−オキサゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製７０の例に従い、４−エチル−オキサゾール（４７ｍｇ）および（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（７４ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０９〜１．２２（ｍ，３Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）２．５６〜２．６８（ｍ，２Ｈ）４．０４〜４．２１（ｍ，２Ｈ）４．９２（ｓ，２Ｈ）６．３３（ｓ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４６〜７．４９（ｍ，１Ｈ）７．５９〜７．６９（ｍ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０７  ｍ／ｚ４２７［ＭＨ］＋
【０３７６】
調製８６
１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン
３−メチル−２−ブタノン（５ｇ）のメタノール（５５ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。次いで、臭素（２．９７ｕＬ）を滴加し、添加が完了したら、反応を室温に加温し、３．５時間攪拌した。次いで、反応を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。放置すると、油性残渣は２層を２種の異なるオイルとして形成し、これらを分離した。下部層を残すと、表題化合物（５．１４ｇ）が淡金色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｄ，６Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）
【０３７７】
調製８７
４−イソプロピル−オキサゾール
１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン（１．０ｇ）をホルムアミド（３．０ｍｌ）に加え、反応混合物を１１０℃に６時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水酸化カリウムの４０％溶液（１０ｍｌ）で希釈し、数分間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、慎重に蒸発させた。生じた茶色の流動性のオイルをｐ−ペンタンで粉砕し、溶媒をデカンテーションした。このプロセスを繰り返し（×２）、次いで残りのペンタンを蒸発させると、表題化合物（６５ｍｇ）が明るい茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｄ，６Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）
【０３７８】
調製８８
［２−アミノ−６−（４−イソプロピル−オキサゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製７０の例に従い、４−イソプロピル−オキサゾール（５４ｍｇ）および（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（７１ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．２２（ｍ，３Ｈ）１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，６Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）２．８２〜２．９７（ｍ，１Ｈ）３．９６〜４．２７（ｍ，２Ｈ）４．９２（ｓ，２Ｈ）６．３４（ｓ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．５９〜７．７０（ｍ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２３  ｍ／ｚ４４１［ＭＨ］＋
【０３７９】
調製８９
ベンジル−（２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
炭酸カリウム（５．５７ｇ）を、攪拌されている（２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（７．４４ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に加え、次いで、臭化ベンジル（２．８７ｍｌ）を、続いてヨウ化ナトリウム（３．６３ｇ）を加えた。混合物を窒素下に３６時間攪拌した。反応混合物を濾過して、沈殿した白色の固体を除去し、真空濃縮し、次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、黄色のオイルになった。この粗製オイルをシリカゲルに吸収させ、次いで、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上、シリカカラム（８０ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用いて１０：９０から５０：５０へ直線的に勾配を上昇させて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。これにより、表題化合物（７．５０ｇ）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，３Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ）、４．８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＩ）４５８、４６０、４６２［ＭＨ］＋
【０３８０】
調製９０
（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
ベンジル−（２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（７．５０ｇ）を２−メチル−テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、溶液を密閉可能な容器に入れた。濃アンモニア水溶液（１５ｍｌ）を加え、次いで、バイアルを密閉し、二相混合物を室温で３６時間激しく攪拌した。次いで、反応混合物を分離漏斗に入れ、酢酸エチル（１２０ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）を加えた。相を分離し、次いで有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、黄色のオイルになった。放置すると、黄色の固体が結晶化した。これを、濾過により集め、ペンタンで洗浄すると、表題化合物（６．６４ｇ）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｔ，３Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ）、４．８２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、６．２５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＩ）３９５、３９７［ＭＨ］＋
【０３８１】
調製９１
［２−アミノ−６−（４−メトキシメチル−オキサゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製７０の例に従い、４−メトキシメチル−オキサゾール（１１４ｍｇ）、（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（２００ｍｇ）および二塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（７１ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（１６０ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）３．４６（ｓ，３Ｈ）４．１２〜４．２２（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｓ，２Ｈ）４．９２〜５．０３（ｍ，２Ｈ）６．３２（ｓ，２Ｈ）７．２８〜７．３５（ｍ，６Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０８  ｍ／ｚ４２８［ＭＨ］＋
【０３８２】
調製９２
ジメチル−オキサゾール−４−イルメチル−アミン
塩化チオニル（５．５１ｍｌ）を、冷却されているオキサゾール−４−イル−メタノール（１．５１ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液（０℃）に５分にわたって滴加した。生じた濁った溶液を室温で５分間攪拌し、次いで還流に加熱した。加熱すると、溶液は澄明に、かつ深い黄色になった。還流での１０分間の後に、溶液を室温に冷却し、次いで、過剰な塩化チオニルおよび溶媒を減圧下に除去すると、対応する塩化物化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０３８３】
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液３８ｍｌ）を０℃に氷浴中で冷却し、塩化物（１．７４ｇ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を少量ずつ１０分にわたって加えた。次いで、生じた懸濁液を１６時間反応させた。溶媒を除去すると、暗茶／黒色の固体が得られ、次いでこれを、シリカに予備吸収させ、ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルで、１０％ＮＨ３を伴うジクロロメタン５から１５％のＭｅＯＨで溶離して精製した。これにより、表題化合物（３３５ｍｇ）が暗茶色の粘稠性のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３５（ｓ，６Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）
【０３８４】
調製９３
［２−アミノ−６−（４−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製７０の例に従い、ジメチル−オキサゾール−４−イルメチル−アミン（１２８ｍｇ）、（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（２００ｍｇ）および二塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（７１ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（９９ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）２．３２（ｓ，６Ｈ）３．４９（ｓ，２Ｈ）４．１３〜４．２３（ｍ，２Ｈ）４．９２〜５．０３（ｍ，２Ｈ）６．３３（ｓ，２Ｈ）７．２８〜７．３６（ｍ，６Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８６  ｍ／ｚ４４１［ＭＨ］＋
【０３８５】
調製９４
｛２−アミノ−３−ニトロ−６−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−４−イル｝−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製７０の例に従い、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２０１ｍｇ）、（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（２００ｍｇ）および二塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（７１ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（１７４ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  −０．０４（ｓ，９Ｈ）０．８７〜０．９４（ｍ，２Ｈ）１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）３．４９〜３．５９（ｍ，２Ｈ）４．１０〜４．２２（ｍ，２Ｈ）４．９８（ｓ，２Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．１８（ｓ，２Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．２８〜７．３８（ｍ，５Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）
【０３８６】
調製９５
（２−アミノ−６−メチルスルファニル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
メタンチオール酸ナトリウム（１８０ｍｇ）を攪拌されている（２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（３００ｍｇ）のメタノール：ＴＨＦ（３：１、４ｍｌ）懸濁液に少量ずつ加えた。混合物をＲｅａｃｔｉＶｉａｌ中に密閉し、次いで、室温で２時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、次いでシリカゲルに直接予備吸収させた。粗製物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上、シリカカラム（１２ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用いて６カラム体積にわたって３０：７０から５０：５０へと直線的に勾配を上昇させて溶離して、カラム処理した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物（２９７ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．０４〜１．２２（ｍ，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．９６〜４．２４（ｍ，２Ｈ）４．３５〜４．５５（ｍ，１Ｈ）５．０３〜５．１７（ｍ，１Ｈ）６．１３（ｓ，２Ｈ）７．１２〜７．４７（ｍ，６Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２９  ｍ／ｚ３６３［ＭＨ］＋
【０３８７】
調製９６
［２−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
２−フルオロ−フェニルホウ酸（３４ｍｇ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（７９ｍｇ）および二塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（１９ｍｇ）をマイクロ波バイアルに加えた。次いで、バイアルを窒素でフラッシュし、密閉した。次いで、（２−アミノ−６−メチルスルファニル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（４２ｍｇ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液をバイアルに加え、混合物をマイクロ波照射（ＣＥＭ）下に１００℃で１０分間加熱した。次いで、反応混合物をメタノールで希釈し、Ａｒｂｏｃｅｌを介して、カチオン交換カートリッジ（Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ、スルホン酸結合相、１ｇ）に直接濾過した。カートリッジをメタノール（２×５ｍｌ）で洗浄して、不純物を除去し、次いで、生成物を、メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）で溶離して放出させた。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物（３１ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０３〜１．３１（ｍ，３Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）４．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．２０（ｓ，２Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７１，８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２１〜７．４２（ｍ，７Ｈ）７．８４〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５０  ｍ／ｚ４１１［ＭＨ］＋
【０３８８】
調製９７
［２−アミノ−６−（３−フルオロ−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製９６の例に従い、３−フルオロ−フェニルボロン酸を使用して調製すると、生成物（１８ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０８〜１．３５（ｍ，３Ｈ）４．１９（ｓ，２Ｈ）５．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．２９（ｓ，２Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．０４〜７．１７（ｍ，１Ｈ）７．２８〜７．４０（ｍ，７Ｈ）７．４３〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５３  ｍ／ｚ４１１［ＭＨ］＋
【０３８９】
調製９８
［２−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製９６の例に従い、４−フルオロ−フェニルボロン酸を使用して調製すると、生成物（２８ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｓ，２Ｈ）５．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．３１（ｓ，２Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）７．０３〜７．１３（ｍ，２Ｈ）７．２９〜７．３８（ｍ，５Ｈ）７．６８〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５２  ｍ／ｚ４１１［ＭＨ］＋
【０３９０】
調製９９
（２−アミノ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（９ｍｇ）をメタノール（０．５ｍｌ）に慎重に溶かし、次いでこの溶液を、（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（５０ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に室温で加えた。反応を窒素下に２時間攪拌し、次いで、溶液をシリカゲルに直接吸収させた。混合物を、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎでのクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘプタンを用いて数カラム体積にわたって２０：８０から６０：４０へと直線的に勾配を上昇させて溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物（２３ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９７〜４．３２（ｍ，２Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．２１（ｄ，Ｊ＝１５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｓ，１Ｈ）６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２３〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１９  ｍ／ｚ３４７［ＭＨ］＋
【０３９１】
調製１００
（２−アミノ−６−エトキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製９９の例に従い、エタノールを使用して調製すると、生成物（３１ｍｇ）がオフホワイト色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．２８（ｍ，３Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）３．９７〜４．３２（ｍ，４Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝１５．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．２０（ｄ，Ｊ＝１５．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７０〜５．８６（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２６〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．３６  ｍ／ｚ３６１［ＭＨ］＋
【０３９２】
調製１０１
（２−アミノ−６−プロポキシ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製９９の例に従い、プロパノールを使用して調製すると、生成物（３０ｍｇ）がオフホワイト色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）１．０７〜１．３３（ｍ，３Ｈ）１．６２〜１．７９（ｍ，２Ｈ）３．９５〜４．２９（ｍ，４Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ，１Ｈ）５．２０（ｄ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ，１Ｈ）５．６７〜５．９０（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２５〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５１  ｍ／ｚ３７５［ＭＨ］＋
【０３９３】
調製１０２
（２−アミノ−６−メチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
メチルアミン（水中４０％溶液）（０．０５５ｍｌ）を（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（５０ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に室温で加えた。反応を窒素下に１６時間攪拌し、次いで、溶液をシリカゲルに直接予備吸収させた。混合物を、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎでのクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘプタンを用いて複数カラム体積にわたって２０：８０から６０：４０へと直線的に勾配を上昇させて溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物（３０ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０４〜１．４０（ｍ，３Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）３．９７〜４．３３（ｍ，３Ｈ）４．７５〜５．０４（ｍ，１Ｈ）５．２２〜５．４９（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２８〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．８３  ｍ／ｚ３４６［ＭＨ］＋
【０３９４】
調製１０３
（２−アミノ−６−エチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製１０２の例に従い、エチルアミン（水中７０％溶液）（０．０５１ｍｌ）を使用して調製すると、生成物（３５ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０５〜１．３７（ｍ，６Ｈ）３．２３（ｓ，２Ｈ）３．９３〜４．３５（ｍ，３Ｈ）４．８４（ｓ，１Ｈ）５．１７〜５．５２（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２９〜７．４２（ｍ，５Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０  ｍ／ｚ３６０［ＭＨ］＋
【０３９５】
調製１０４
（２−アミノ−６−プロピルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製１０２の例に従い、ｎ−プロピルアミン（０．０５２ｍｌ）を使用して調製すると、生成物（３５ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）１．０６〜１．３８（ｍ，３Ｈ）１．４４〜１．５５（ｍ，２Ｈ）３．１４（ｓ，２Ｈ）３．９３〜４．３０（ｍ，３Ｈ）４．７５〜５．０７（ｍ，１Ｈ）５．２２〜５．４８（ｍ，２Ｈ）６．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２８〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１６  ｍ／ｚ３７４［ＭＨ］＋
【０３９６】
調製１０５
（２−アミノ−６−ブチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製１０２の例に従い、ｎ−ブチルアミン（０．０６３ｍｌ）を使用して調製すると、生成物（３９ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）１．１２〜１．３７（ｍ，５Ｈ）１．４１〜１．５１（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｓ，２Ｈ）３．９８〜４．３１（ｍ，３Ｈ）４．８４（ｓ，１Ｈ）５．２６〜５．４７（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２８〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．３１  ｍ／ｚ３８８［ＭＨ］＋
【０３９７】
調製１０６
［２−アミノ−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を調製１０２の例に従い、２−メトキシエチルアミン（１．０ｍｌ）および（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（１５０ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（１２１ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｔ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｑ，２Ｈ）、５．２５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＩ）３９０［ＭＨ］＋，３８８［ＭＨ］−
【０３９８】
調製１０７
（２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−トリフルオロメチル−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製６８の例に従い、炭酸カリウム（１．５０ｇ）、アセトン（４０ｍｌ）中の（２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（２．０ｇ）、５−（クロロメチル）−２−トリフルオロメチルピリジン（１．０６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．９８ｇ）を使用して調製した。これにより、生成物（２．７９ｇ）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，３Ｈ）、４．２０（ｑ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）
【０３９９】
調製１０８
（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を調製６９の例に従い、（２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（２．７５ｇ）、水性アンモニア（１１ｍｌ）および２−メチル−ＴＨＦ（１１ｍｌ）を使用して調製した。これにより、生成物（１．９２ｇ）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｔ，３Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ）、４．９５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｍ，１Ｈ）
【０４００】
調製１０９
（３−シアノ−ベンジル）−（２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を調製６８の例に従い、炭酸カリウム（１．５０ｇ）、アセトン（４０ｍｌ）中の（２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（２．０ｇ）、３−クロロメチル−ベンゾニトリル（０．８２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．９８ｇ）を使用して調製した。これにより、生成物（２．６２ｇ）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，３Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、４．８０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）
【０４０１】
調製１１０
（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（３−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を調製６８の例に従い、（３−シアノ−ベンジル）−（２，６−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（２．３２ｇ）、水性アンモニア（１０．２ｍｌ）および２−メチル−ＴＨＦ（１０．２ｍｌ）を使用して調製した。これにより、生成物（１．５１ｇ）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，３Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、４．９５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、６．３５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）
【０４０２】
調製１１１
（２−アミノ−３−ニトロ−６−オキサゾール−２−イル−ピリジン−４−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を調製７０の例に従い、オキサゾール（３０ｍｇ）、（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ）および二塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（３０ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（６１ｍｇ）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．３１（ｍ，３Ｈ）４．０２〜４．３０（ｍ，２Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）６．３９（ｓ，２Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０２  ｍ／ｚ４５３［ＭＨ］＋
【０４０３】
調製１１２
［２−アミノ−６−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を調製７０の例に従い、４−メチル−オキサゾール（３６ｍｇ）、（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ）および二塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（３０ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（４４ｍｇ）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．２５（ｍ，３Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）４．０９〜４．２５（ｍ，２Ｈ）５．０６（ｓ，２Ｈ）６．４１（ｓ，２Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１３  ｍ／ｚ４６７［ＭＨ］＋
【０４０４】
調製１１３
（２−アミノ−３−ニトロ−６−オキサゾール−２−イル−ピリジン−４−イル）−（３−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を調製７０の例に従い、オキサゾール（３３ｍｇ）、（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（３−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ）および二塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（３３ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（６７ｍｇ）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）４．１７（ｓ，２Ｈ）４．９９（ｓ，２Ｈ）６．３６（ｓ，２Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２〜７．６８（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９３  ｍ／ｚ４０９［ＭＨ］＋
【０４０５】
調製１１４
［２−アミノ−６−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（３−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、調製７０の例に従い、４−メチル−オキサゾール（４０ｍｇ）、（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（３−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ）および二塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（３０ｍｇ）を使用して調製すると、生成物（６５ｍｇ）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．２５（ｍ，３Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）４．１０〜４．２３（ｍ，２Ｈ）４．９９（ｓ，２Ｈ）６．３９（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．６３〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０４  ｍ／ｚ４２３［ＭＨ］＋
【０４０６】
調製１１５
４−アミノ−１−ベンジル−６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍｌ）に溶かした。Ｆｅ粉末（４３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間激しく攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、有機層を水（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物をペンタン中で粉砕し、濾過し、４０℃で真空乾燥させると、表題化合物（１５ｍｇ）がベージュ色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩおよびＥＳ）  ｍ／ｚ３１９／３２１［ＭＨ］＋。
【０４０７】
調製１１６
ベンジル−（２，３−ジアミノ−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
（２−アミノ−３−ニトロ−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（６５．４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケル（２５ｍｇ）上、室温、８０ｐｓｉで１時間水素化した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグで濾過し、次いで、濾液を真空蒸発させると、表題化合物５８ｍｇが茶色の残渣として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１５（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、４．２０（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、６．２８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．１０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３５３（ＭＨ＋）。
【０４０８】
調製１１７
（２−アミノ−３−ニトロ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を調製１１６の例に従い調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２０（ｔ，３Ｈ）、４．１９（四重線，２Ｈ）、５．００（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、６．３７（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）。
【０４０９】
調製１１８
（ａｉ）（２−アミノ−３−ニトロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステルおよび（ｂｉ）（２−アミノ−３−ニトロ−６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
【０４１０】
【化５４】
2009528989.tif 000072
（２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、１，２，３−トリアゾール（３９．４ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸カリウム（７８．８ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液を７０℃で窒素雰囲気下に１８時間攪拌した。生じた暗オレンジ色の反応混合物を真空蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。２種の構造異性体を、自動精製（キラルパックカラム、５０：５０のメタノール：エタノール）により単離すると、（ａｉ）（２−アミノ−３−ニトロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル４８．１ｍｇおよび（ｂｉ）（２−アミノ−３−ニトロ−６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル３４．９ｍｇが両方とも黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ａｉ）δ  １．１９（ｔ，３Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ）、５．００（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、６．６２（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ，６Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｂｉ）δ  １．２１（ｔ，３Ｈ）、４．２０（ｑ，２Ｈ）、５．０２（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、６．３５（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、７．２４〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）。
【０４１１】
調製１１９
［２−アミノ−６−（４−フルオロ−ピラゾール−１−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
（２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、４−フルオロピラゾール（２４．５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１８ｍｇ  ０．８５５ｍｍｏｌ）を一緒に、アセトニトリル５ｍＬ中、窒素下に攪拌した。反応を還流に３時間加熱し、次いで周囲温度に一晩冷却した。
【０４１２】
溶媒を蒸発させ、残渣のジクロロメタン溶解性部分をシリカでのクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中１％のメタノールで溶離して精製した。同じ溶離剤で０．６６のＲｆを有する純粋な物質を含有するフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物（１０６ｍｇ）が黄色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２０（広幅  一重線，３Ｈ）、４．１７（広幅  一重線，２Ｈ）、４．９５（広幅  二重線，２Ｈ）６．３８（広幅  一重線，２Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｍ，５Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）８．２３（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４０１（ＭＨ＋）
【０４１３】
次の化合物を、調製１１９に記載されている方法と同一の方法を使用して調製した。
【０４１４】
調製１２０
［２−アミノ−６−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．１９（広幅  一重線，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）４．１６（広幅  一重線，２Ｈ）、４．９４（広幅  二重線，２Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）６．３６（広幅  一重線，２Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４１１（ＭＨ＋）。
【０４１５】
調製１２１
［２−アミノ−６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２０（広幅  一重線，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）４．１６（広幅  一重線，２Ｈ）、４．９５（広幅  二重線，２Ｈ）６．３９（広幅  一重線，２Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｍ，５Ｈ）。７．５３（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３９７（ＭＨ＋）
【０４１６】
調製１２２
［２−アミノ−６−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２２（広幅  一重線，３Ｈ）、４．２０（広幅  一重線，２Ｈ）、５．００（広幅  二重線，２Ｈ）、６．３３（広幅  一重線，２Ｈ）６．６９（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４５１（ＭＨ＋）
【０４１７】
調製１２３
［２−アミノ−６−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２２（広幅  一重線，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、４．２０（広幅  一重線，２Ｈ）、５．００（広幅，２Ｈ）、６．２９（広幅  一重線，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４６５（ＭＨ＋）。
【０４１８】
調製１２４
｛２−アミノ−６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾール−１−イル］−３−ニトロ−ピリジン−４−イル｝−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２０（広幅  一重線，３Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｑ，２Ｈ）４．１８（広幅  一重線，２Ｈ）、４．９８（広幅，２Ｈ）、６．３７（広幅  一重線，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｗ  ４２７（ＭＨ＋）
【０４１９】
調製１２５
１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−アミド
ＣＤＩ（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｎｉｇｓ塩基（８３μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液にＲｅａｃｔｉＶｉａｌ中で加えた。バイアルを密閉し、混合物を室温で１５分間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にアルミニウムブロック中で加熱した。混合物をこの温度で３時間攪拌し、次いで冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）に分配した。層を分離し、有機相をブライン（５ｍｌ）で洗浄した。この時点で、多少の固体が沈殿し、これを、分離漏斗内に残した。これを有機相内に、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、最終生成物が白色の固体（１２０ｍｇ、１３０％）として得られた。物質はおそらく無機物質を含有するが、次のステップ後の精製を目指して、得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ  δ  １．９４（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）７．１６〜７．４６（ｍ，１１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４７  ｍ／ｚ４３１［ＭＨ］＋
【０４２０】
調製１２６
Ｎ２，Ｎ２−ジベンジル−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン
２，６−ジブロモ−４−アミノ−５−ニトロ−ピリジン（３．５２ｇ）を２−メチルＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かし、溶液を＜５℃に氷浴中で冷却した。ジベンジルアミン（２．３９ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．４８ｍｌ）の２−メチルＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、ジブロモピリジン溶液に滴加し、反応混合物を室温に加温し、窒素下に１６時間攪拌した。追加のジベンジルアミン（６８４μｌ）およびトリエチルアミン（４９６μｌ）を加え、混合物を室温でさらに５時間攪拌し、次いで、さらなるジベンジルアミン（６８４μｌ）およびトリエチルアミン（４９６μｌ）を加え、混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。
【０４２１】
混合物を分離漏斗に移し、次いで水（６０ｍｌ）を加えた。層を分離し、次いで、水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、オレンジ色のガムになった。このガムをＭｅＯＨ：水（９０：１０、約２００ｍｌ）から結晶化させると、固体が得られ、これを濾過し、ＭｅＯＨ：水（９０：１０）で洗浄し、次いで、真空下に乾燥させると、表題化合物がオレンジ色の結晶固体（３．６ｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．４５（ｓ，４Ｈ）、５．９５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．２１〜７．３５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．７３  ｍ／ｚ４１５［ＭＨ］＋
【０４２２】
調製１２７
Ｎ２，Ｎ２−ジベンジル−６−ブロモ−Ｎ４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４８ｍｇ）を、冷却されているＮ２，Ｎ２−ジベンジル−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（１５００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液（−１８℃、塩／氷浴）に窒素下に少量ずつ加えた。塩基を添加すると、溶液が黄色から深赤／オレンジ色に変化した。溶液を冷却浴中で５分間攪拌した。
【０４２３】
臭化水素酸５−ブロモメチル−２−メチル−ピリジン（１１６０ｍｇ）を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）および２−Ｍｅ  ＴＨＦ（２０ｍｌ）に分配した。相を分離し、水性層を２−Ｍｅ  ＴＨＦ（２０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、アミノピリジンおよびＫＯｔＢｕ混合物に滴加漏斗を介して滴加した。色が、赤／オレンジ色から黄色／オレンジ色へ変化した。混合物を、冷却浴中で室温まで徐々に加温し、室温で窒素下に４８時間攪拌した。反応混合物を−１８℃に戻し冷却し（氷／塩浴）、次いで、ＫＯｔＢｕ（１０２ｍｇ）を、続いてヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６７０ｍｇ）を加えた。冷却浴を外し、混合物を室温に加温し、次いで、さらに４時間攪拌した。反応混合物をシリカに直接予備吸収させ、次いで、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上、シリカカラム（８０ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用いて１０カラム体積にわたって４０：６０から８０：２０へと直線的に勾配を上昇させて溶離してカラム処理した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物が黄色の固体（０．９９ｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．５８（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，４Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）７．０５〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．２１〜７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１２  ｍ／ｚ５２０［ＭＨ］＋
【０４２４】
調製１２８
Ｎ２，Ｎ２−ジベンジル−Ｎ４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−３−ニトロ−６−オキサゾール−２−イル−ピリジン−２，４−ジアミン
ブチルリチウム（２．９ｍｌ）を、攪拌されているオキサゾール（０．２５１ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）に滴加したが、この際、反応温度が−６０℃を超えないような添加速度を維持した。溶液をこの温度で１０分間攪拌し、次いで、塩化亜鉛（１．５６ｇ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液を滴加した。溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで、冷却浴を外し、反応混合物を室温に加温した。亜鉛オキサゾール溶液のアリコット（１．２ｍｌ）を、シリンジを介して、Ｎ２，Ｎ２−ジベンジル−６−ブロモ−Ｎ４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン（９０ｍｇ）および二塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（２４ｍｇ）を含有する予備密閉および窒素パージされたマイクロ波バイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ、０．５〜２．０ｍｌ）に加えた。バイアルをマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ８）下に１３０℃で１５分間加熱した。亜鉛オキサゾール溶液のさらなる９アリコットを、ブロモピリジンとマイクロ波中で同様の方法で反応させた。
【０４２５】
反応混合物を全て合わせ、真空濃縮すると、茶色のガムになった。ガムをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および２Ｍのアンモニア溶液（２０ｍｌ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、茶色のガムになった。粗製物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上、シリカカラム（１２０ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用いて６カラム体積にわたって８０：２０から１００：０へと直線的に勾配を上昇させ、次いで１８カラム体積では１００％のＥｔＯＡｃの定組成で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物が黄色のフォーム状固体（０．４３ｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．６０（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｄ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，４Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）７．０５〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．２０〜７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｔ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．８７  ｍ／ｚ５０７［ＭＨ］＋
【０４２６】
調製１２９
Ｎ２，Ｎ２−ジベンジル−Ｎ４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６−オキサゾール−２−イル−ピリジン−２，３，４−トリアミン
Ｎ２，Ｎ２−ジベンジル−Ｎ４−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−３−ニトロ−６−オキサゾール−２−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（４２５ｍｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶かし、次いで、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）を加えた。溶液をラネーニッケル（４０ｍｇ）上、水素雰囲気（８０ｐｓｉ）下に１時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、次いで蒸発させると、表題化合物が粗製の黄色のガムとして得られ、これを、次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４２  ｍ／ｚ４７７［ＭＨ］＋
【０４２７】
調製１３０
（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
クロロギ酸エチル（２．７５ｍｌ）の２−メチルＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、冷却（氷浴）されている２，６−ジクロロ−４−アミノ−５−ニトロ−ピリジン（５．００ｇ）およびトリエチルアミン（４．０２ｍｌ）の２−メチルＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に滴加した。添加速度は、反応温度が５℃を超えて上昇しないような速度であった。クロロギ酸エチルを加えると、沈殿物が形成した。懸濁液を室温に加温し、次いで、窒素下に１６時間攪拌した。懸濁液を分離漏斗に移し、水（５０ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、オレンジ色のガムになり、これは放置すると固化して、黄色の固体になった。固体をＭｅＯＨ：水（７０：３０）から再結晶化すると、表題化合物が白色の針として得られ、これを濾過により集めた（６．７ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２５（ｔ，３Ｈ）、４．３１（ｑ，２Ｈ）、８．１０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．１６  ｍ／ｚ２８０［ＭＨ］＋
【０４２８】
調製１３１
ベンジル−（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
臭化ベンジル（２．３３ｍｌ）を、攪拌されている（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（４．５７ｇ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）懸濁液に滴加した。混合物を室温で窒素下に１６時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に分配した。層を分離し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、黄色のオイルになった。この物質をシリカに予備吸収させ、次いで、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上、シリカカラム（３３０ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用いて１カラム体積（ＣＶ）では１０：９０の定組成で、次いで、６ＣＶにわたって１０：９０から３０：７０へと勾配を上昇させて溶離してカラム処理した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物が黄色のオイル（６．０５ｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２５（ｔ，３Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．６２  ｍ／ｚ３７２［ＭＨ］＋
【０４２９】
調製１３２
（２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
ベンジル−（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（５００ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）にＲｅａｃｔｉＶｉａｌ中で溶かした。アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１ｍｌ）を加え、バイアルを密閉し、反応を室温で４８時間攪拌した。次いで、反応混合物をシリカに直接予備吸収させ、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上、シリカカラム（４０ｇ、Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用いて１０カラム体積にわたって１０：９０から４０：６０へと直線的に勾配を上昇させて溶離してカラム処理した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、表題化合物が黄色のガムとして得られ、これは、引っ掻くと固化した（３０５ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．０５（ｔ，３Ｈ）、４．０２（ｑ，２Ｈ）、４．８７（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．６１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２４  ｍ／ｚ３５１［ＭＨ］＋
【０４３０】
調製１３３
［２−アミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（２１ｍｇ）を２−メトキシエタノール（０．５ｍｌ）に少量ずつ加えた。生じた溶液を（２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液に滴加した。反応混合物は黄色から深赤／オレンジ溶液に変化し、これを室温で１時間攪拌した。オレンジ色の混合物を真空濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）に分配した。層を分離し、有機層を水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、表題化合物が粗製の黄色のガム（１１１ｍｇ）として得られた。これを、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１３  ｍ／ｚ３９１［ＭＨ］＋
【０４３１】
調製１３４
４−ベンジルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−オール
４−クロロ−３−ニトロ−２−ピリドン（５ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍＬに懸濁させ、次いで、ベンジルアミン（３．１５ｍＬ、２８．６５ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸カリウム（４ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水（２００ｍＬ）に懸濁させた。ＨＣｌの２Ｍ溶液をｐＨ約６まで加えた。沈殿物を濾過し、真空乾燥させると、表題化合物４．７５ｇがベージュ色の固体として得られた。母液からの第二の回収により、表題化合物１．４ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）δ：１１．２０（ｓ  広幅，１Ｈ）、９．３５（ｔ，１Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ，６Ｈ）、５．８５（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２４６［ＭＨ］＋
【０４３２】
調製１３５
ベンジル−（２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミン
４−ベンジルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−オール（６．１５ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍＬに懸濁させ、オキシ塩化リン（１２ｍＬ、１２５．４０ｍｍｏｌ）を、続いて塩化テトラエチルアンモニウム（４．１５ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水（３００ｍＬ）に懸濁させ、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去すると、表題化合物５．９ｇが黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０（ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．９（ｓ  広幅，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、４．５（ｄ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２６４［ＭＨ］＋
【０４３３】
調製１３６
Ｎ−２，Ｎ−２，Ｎ−４，トリベンジル−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン
ベンジル−（２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミン（３．９５ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍＬに懸濁させ、次いで、ジベンジルアミン（２．９ｍＬ、１４．９９ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸カリウム（２ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗製の残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン中１５％の酢酸エチルを使用して精製すると、表題化合物６ｇが黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）δ：８．１（ｓ  広幅，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．１０（ｍ，１５Ｈ）、６．１０（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，４Ｈ）、４．５（ｄ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４２５［ＭＨ］＋
【０４３４】
調製１３７
Ｎ−２，Ｎ−２，Ｎ−４，トリベンジル−ピリジン−２，３，４−トリアミン
Ｎ−２，Ｎ−２，Ｎ−４，トリベンジル−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（６ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）をエタノール１５０ｍＬに懸濁させ、ラネーニッケル（１．２ｇ、２０重量％）を加え、次いで、混合物を室温で水素５０ｐｓｉ下に３時間攪拌した。完了した後に、混合物をＡｒｂｏｃｅｌで濾過し、溶媒を真空除去すると、表題化合物５ｇが淡紫色のガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．１５（ｍ，１５Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，４Ｈ）。３．５〜３．２５（ｓ  広幅，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３９５［ＭＨ］＋
【０４３５】
調製１３８
１−ベンジル−４−ジベンジルアミノ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−２−オン
Ｎ−２，Ｎ−２，Ｎ−４，トリベンジル−ピリジン−２，３，４−トリアミン（５ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍＬに溶かし、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３ｇ、１９．７０１ｍｏｌ）を加え、反応を８０℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いで真空乾燥させると、表題化合物４．３ｇが明るい紫色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）δ：１０．９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．１０（ｍ，１５Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、４．９（ｓ，２Ｈ）、４．６（ｓ，４Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４２１［ＭＨ］＋
【０４３６】
調製１３９
１−ベンジル−７−ブロモ−４−ジベンジルアミノ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−２−オン
１−ベンジル−４−ジベンジルアミノ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−２−オン（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を酢酸２０ｍＬに懸濁させ、次いで、酢酸ナトリウム（１９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、続いて臭素（４５６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１５分間攪拌した。重い沈殿物が形成した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、水で洗浄した。次いでこれを、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去すると、表題化合物１．２９ｇが明るいオレンジ色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）δ：１１．５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．１０（ｍ，１５Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，４Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４９９、５０１［ＭＨ］＋
【０４３７】
調製１４０
１−ベンジル−４−ジベンジルアミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル
１−ベンジル−７−ブロモ−４−ジベンジルアミノ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−２−オン（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに懸濁させ、次いで、トリエチルアミン（２０３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、続いて（１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｍｌ）を加え、混合物を１００℃で、ＣＯ１００ｐｓｉ下に一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中１％のメタノールを使用して精製すると、表題化合物２１ｍｇが白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ  広幅，１Ｈ）、７．４０〜７．００（ｍ，１５Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，４Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４７９［ＭＨ］＋
【０４３８】
調製１４１
１−ベンジル−４−ジベンジルアミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−７−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
１−ベンジル−４−ジベンジルアミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を（アミノメチル）シクロプロパン２ｍＬに懸濁させ、混合物を１２０ｏＣで一晩攪拌した。過剰のアミンを真空除去し、ガムを水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配し、有機層を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％のメタノールを使用して精製すると、表題化合物１０ｍｇが黄色のガムとして得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ５１８［ＭＨ］＋
【０４３９】
調製１４２
６−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−５−メチル−ピリジン
二塩化マロニル（１０ｇ、７１ｍｍｏｌ）およびプロピオンニトリル（１２ｍＬ）を合わせ、室温で窒素雰囲気下に１６時間攪拌した。生じた不均一系混合物に、ジオキサン５０ｍＬを加え、生じた沈殿物を濾過により集め、冷ジオキサンで洗浄した。集めた固体を数ｍＬのメタノールに溶かし、もう一度ジオキサンで沈殿させた。固体を濾過により集め、ジオキサンで洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物が白色の固体（６ｇ、５３％）として得られた。
ＬＲＭＳ：（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ１６０［ＭＨ］＋。
【０４４０】
調製１４３
６−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロ−ピリジン
６−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−５−メチル−ピリジン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に入れ、０℃に冷却し、攪拌しながら硝酸（４ｍＬ）を滴加した。添加が完了した後に、氷浴を外し、反応混合物を室温に１６時間にわたって加温した。氷を混合物に加えると、沈殿物が得られ、これを濾過により集め、真空乾燥させると、表題化合物が黄色の固体（１８０ｍｇ、２８％）として得られた。
ＬＲＭＳ：（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２０５［ＭＨ］＋
【０４４１】
調製１４４
マロン酸ジフェニル
マロン酸（１１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をフェノール（２０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）と０℃で窒素下に混合し、オキシ塩化リン（１１．５ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を固体混合物に滴加した。生じた混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで、還流で５時間加熱すると、固体が溶融して、オレンジ色の溶液が形成した。反応を室温に冷却し、次いで、水１００ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物のオレンジ色のオイル（２７ｇ、９９％）になった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）３．８６（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ２５７［ＭＨ］＋
【０４４２】
調製１４５
シクロペンタノン−ｔｅｒｔ−ブチルイミン
シクロペンタノン（１３．３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（４７．４ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル１１０ｍＬ中、窒素雰囲気下に合わせ、次いで、−５５℃にドライアイス／アセトニトリル浴中で冷却した。四塩化チタン（８．２ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）をペンタン７０ｍＬに入れ、前記溶液に滴加したが、この際、温度を−４０℃に維持するように注意した。次いで、反応を−４０℃で６時間攪拌し、次いで、室温に一晩加温した。反応混合物をセライトの短いプラグで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空蒸発させると、表題生成物１５．９ｇ（７６％）が澄明なオイルとして得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．２６（ｓ，９Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，２Ｈ）。
【０４４３】
調製１４６
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−２，４−ジオール
シクロペンタノン−ｔｅｒｔ−ブチルイミン（２．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジフェニル（５．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をトリグリム４０ｍＬ中で合わせ、１００℃で４時間、次いで、２００℃で２時間加熱した。反応を室温に冷却し、その後、ジエチルエーテル２００ｍＬに注ぎ、フリーザー内で密閉フラスコ中で４日間貯蔵した。生じた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物（１．４５ｇ、５０％）が明るい茶色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０４４４】
調製１４７
５，６−ジメチル−ピリジン−２，４−ジオール
５，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピラン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １、１９８０年、２２７２）（１０ｇ、７１ｍｍｏｌ）をジオキサン６６ｍＬおよび０．８８ＮＨ３溶液３３ｍＬに溶かし、混合物を３時間還流させた。次いで、生じた懸濁液を室温に一晩冷却し、濾過し、固体を集め、真空乾燥させると、表題化合物が白色の結晶固体（６．５ｇ）として得られた。濾液を約１０ｍＬまで真空濃縮し、固体の第２の回収を濾過により集めた（１．０ｇ）。両方の回収を合わせ、次の合成ステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ  １．７７（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）１４０［ＭＨ］＋。
【０４４５】
調製１４８
５，６−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジオール
５，６−ジメチル−ピリジン−２，４−ジオール（６．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を硫酸３０ｍＬ中で攪拌し、次いで０℃に氷浴中で冷却した。発煙硝酸（１０ｍＬ）を滴加し、添加が完了した後、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を粉砕氷に注ぎ、生じた黄色の固体を濾過により集めると、表題化合物（３．９ｇ、４６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）１８５［ＭＨ］＋。
【０４４６】
調製１４９
２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン
５，６−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジオール（３．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かし、初めに塩化テトラエチルアンモニウム（７．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、次いでオキシ塩化リン（１９．９ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加え、全体を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を粉砕氷に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、茶色の固体が得られた。この固体をＤＣＭ２ｍＬに入れ、シリカゲルの短いプラグを介して、２：１のペンタン：ＥｔＯＡｃで溶離して濾過した。次いで、濾液を蒸発させると、表題化合物が明るい茶色の固体（３．５ｇ、７５％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）
【０４４７】
調製１５０
ベンジル−（２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミン
２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン（２ｇ、９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）およびベンジルアミン（１．０ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）に溶かした。炭酸カリウム（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を一回で加え、全体を５５℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水５０ｍＬで洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで再抽出し、有機層を合わせ、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、暗赤色の残渣になった。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、８：１のペンタン：ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用して精製すると、表題化合物が明るいオレンジ色の固体（１．２ｇ、４５％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、４．２５〜４．２７（ｄ，２Ｈ）、４．５２（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．４１（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２９２［ＭＨ］＋
【０４４８】
調製１５１
Ｎ２，Ｎ２−ジアリル−Ｎ４−ベンジル−５，６−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン
ベンジル−（２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミン（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をエトキシエタノール（６０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）に溶かし、ジアリルアミン（０．７６ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を一回で加えた。反応混合物を密閉容器中、１００℃で一晩加熱し、次いで、真空濃縮すると、オレンジ色の残渣になった。この残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、８：１→１：１のペンタン：ＥｔＯＡｃの勾配を溶離剤として使用して直接精製すると、表題化合物が明るいオレンジ色のオイル（９３８ｍｇ、６５％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．９０〜３．９２（ｄ，４Ｈ）、４．３３〜４．３４（ｄ，２Ｈ）、５．１３〜５．２１（ｍ，４Ｈ）、５．７７〜５．８７（ｍ，２Ｈ）、６．３７〜６．４０（ｂｔ，１Ｈ）、７．３５〜７．２８（ｍ，５Ｈ）。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３５３［ＭＨ］＋
【０４４９】
調製１５２
Ｎ２，Ｎ２−ジアリル−Ｎ４−ベンジル−５，６−ジメチル−ピリジン−２，３，４−トリアミン
Ｎ２，Ｎ２−ジアリル−Ｎ４−ベンジル−５，６−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（８２８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶かし、鉄粉末（５２７ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を一回で加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、水５０ｍＬに注いだ。生じた溶液を１ＮのＮａＯＨ溶液で中和すると、暗緑色の懸濁液が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物が暗緑色のオイル（５５９ｍｇ、７４％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １．９５（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．７３〜３．７４（ｄ，４Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、５．０７〜５．２３（ｍ，４Ｈ）、５，８６〜５．９６（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３２３［ＭＨ］＋
【０４５０】
調製１５３
１−ベンジル−４−ジアリルアミノ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
Ｎ２，Ｎ２−ジアリル−Ｎ４−ベンジル−５，６−ジメチル−ピリジン−２，３，４−トリアミン（５５９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に入れ、１，１−カルボニルジイミダゾール（２．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を一回で加え、全体を２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、８：１→４：１のペンタン：ＥｔＯＡｃの勾配を溶離剤として使用して直接精製すると、表題化合物が白色の固体（２５８、５９％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．９９〜４．０１（ｄｔ，４Ｈ）、５．２５〜５．２８（ｍ，４Ｈ）、５．３４〜５．４０（ｄ，２Ｈ）、６．０１〜６．１０（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．２４〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｂｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＣＩ＋）３４９［ＭＨ］＋
【０４５１】
調製１５４
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸
イソブチリル酢酸エチル（２１ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を１．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（水２５０ｍＬ中１５ｇ）に入れ、室温で１６時間攪拌した。溶液を０℃に氷浴中で冷却し、次いで、濃塩酸３５ｍＬを用いてｐＨ１〜２に酸性化した。生じた溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、次いで、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が澄明なオイル（１６．４ｇ、９５％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ケト・エノール互変異性体の約４：１混合物）δ（主要ケト体）１．１５〜１．１６（ｄ，６Ｈ）、２．７５〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）。
【０４５２】
調製１５５
４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−６−イソプロピル−ピラン−２−オン
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸（１６．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に室温で窒素雰囲気下に入れ、１，１−カルボニルジイミダゾール（２２．４ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を一回で加えた。生じた黄色の溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、真空濃縮すると、表題化合物が黄色のオイル（１１．７ｇ、８０％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．１６〜１．１８（ｄ，６Ｈ）、１．２５〜１．２７（ｄ，６Ｈ）、２．７１〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ２２５［ＭＨ］＋
【０４５３】
調製１５６
４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−ピラン−２−オン
４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−６−イソプロピル−ピラン−２−オン（１１．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）を濃硫酸（４０ｍＬ）に入れ、１３０℃で１５分間攪拌した。得られた暗色のオイルを室温に冷却し、次いで、さらに０℃に氷浴中で冷却し、その後、粉砕氷２００ｍＬを攪拌しながら加えた。生じた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、明るい茶色のオイルになり、これを、カラムクロマトグラフィーにより、３：１→３０：７０のペンタン：酢酸エチルの勾配を溶離剤として使用して精製すると、表題化合物が明るい茶色のオイルとして得られ、これは、放置すると固化した（６．１ｇ、７７％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２０〜１．２２（ｄ，６Ｈ，２．７０〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ１５５［ＭＨ］＋
【０４５４】
調製１５７
エチル−２，４−ジアミノベンジル−６−メチル−３−カルボキシレート
エチル−２，４−ジクロロ−６−メチル−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かし、先ずトリエチルアミン（２４０μｌ、１．７０ｍｍｏｌ）で、次いで、ベンジルアミン（１１２μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を４０℃で窒素下に１８時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応を水に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、粗製のオイルが得られ、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、２０：１から５：１のペンタン：酢酸エチルで溶離して精製した。表題化合物が澄明なオイル（９８ｍｇ、６１％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １．２１（ｔ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｑ，２Ｈ）、４．４０，（ｄ，２Ｈ）、４．７８、（ｄ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、７．２１〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）、８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３７６［ＭＨ］＋
【０４５５】
調製１５８
２，４−ジアミノベンジル−６−メチル−３−カルボン酸
エチル−２，４−ジアミノベンジル−６−メチル−３−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（６０μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を６５℃で窒素下に５時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応を水に注ぎ、２Ｎの塩酸を使用して、ｐＨを６〜７に調節し、混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、表題化合物がオフホワイト色の固体（３７ｍｇ、定量）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ  ２．２２（ｓ，３Ｈ）、４．５９、（ｄ，２Ｈ）、４．６４、（ｄ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．３９（ｍ，１０Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３４８［ＭＨ］＋、３４６［Ｍ−Ｈ］−
【０４５６】
調製１５９
６−ベンジルアミノ−９−ベンジル−２−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリンおよび４−ベンジルアミノ−９−ベンジル−６−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン
【０４５７】
【化５５】
2009528989.tif 000073
２，４−ジアミノベンジル−６−メチル−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）をトルエン中で合わせ、反応を１１１℃で窒素下に１６時間加熱した。室温に冷却した後に、反応を水に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させると（ＭｇＳＯ４）、粗製のオイルが得られ、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、１：１のペンタン：酢酸エチルで溶離して精製すると、別々の表題化合物が両方とも澄明なオイルとして得られた（（Ｉ）１０ｍｇ、（ＩＩ）１１ｍｇ、収率は合わせて６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：（Ｉ）δ  ２．３９（ｓ，３Ｈ）、４．７，（ｓ，４Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、７．１５〜７．３９（ｍ，１０Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３５４［ＭＨ］＋；（ＩＩ）δ  ２．３９（ｓ，３Ｈ）、４．３９、（ｄ，２Ｈ）、５．０１、（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，２Ｈ）、７．１５〜７．３９（ｍ，１０Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３５４［ＭＨ］＋
【０４５８】
調製１６０
１−ベンジル−２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−ヨード−４−カルボニトリル
５−アミノ−１−ベンジル−２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジヨードメタン（１ｍｌ）に溶かし、混合物を１００℃に加熱した。次いで、亜硝酸イソアミル（９７μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して、加熱された反応混合物に滴加した。ガスの発生が観察された。３０分後に、反応を室温に冷却し、溶媒を高真空下に除去した。残りの粗製の赤色残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、１００％のペンタンから７：３のペンタン：酢酸エチルで溶離して精製した。これにより、表題化合物が黄色のオイル（４０ｍｇ、６０％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ５．２２（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．４０（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３８８／３９０［ＭＨ］＋
【０４５９】
調製１６１
１−ベンジル−２−ブロモ−５−（４−ヒドロキシブチ−１−イン）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（Ｉ）および２−（４−アミノ−１−ベンジル−２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−エタノール（ＩＩ）
１−ベンジル−２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−ヨード−４−カルボニトリル（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶かし、混合物をトリエチルアミン（２０μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（３．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびブチ−１−イン−４−オール（９μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応を密閉管中、１００℃で２時間加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。次いで、メタノール中７Ｎのアンモニア溶液を残った粗製の茶色の残渣に加え、反応を密閉管中、１２０℃で１８時間加熱した。次いで、揮発性成分を真空下に除去すると、粗製の茶色のオイルが得られた。この物質のＬＲＭＳにより、主な成分は環化物質（ＩＩ）、ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３４７／３４９［ＭＨ］＋であることが示された。次いで、このオイルをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中１０％のペンタンで溶離して精製すると、表題化合物（Ｉ）が黄色のオイル（６ｍｇ）として得られた。化合物（ＩＩ）は、シリカゲルカラムから回収しなかった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：（Ｉ）δ  ２．７５（ｔ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，２Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．３８（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３０／３３２［ＭＨ］＋
【０４６０】
調製１６２
１−ベンジル−５−（−ブト−４−ヒドロキシ−２−ケト−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メトキシ−４−カルボニトリル
１−ベンジル−２−ブロモ−５−（４−ヒドロキシブト−１−イン）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、混合物をナトリウムメトキシド（５ｍｇ、ｘｓ）で処理した。次いで反応を、６５℃で１２時間加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。次いで、２Ｎの塩酸溶液を残った粗製の残渣に加え、反応を室温で２時間攪拌した。次いで、揮発性成分を真空下に除去すると、主に表題化合物を含有する粗製の白色の固体が得られた。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３００［ＭＨ］＋。
【０４６１】
調製１６３
２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−ニトロ）アミノ−ピリジン
２，６−ジクロロ−４−アミノピリジン（１．５８ｇ）を硫酸（２０ｍＬ）に０℃で窒素雰囲気下に入れ、硝酸（２．５ｍＬ）を滴加した。３０分後に、反応はオレンジ色に変わり、氷水に徐々に加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで酢酸エチルに溶かした。次いで、有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、表題化合物（１．７ｇ）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４０（ｓ，２Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）。
【０４６２】
調製１６４
２，６−ジクロロ−４−アミノ−５−ニトロ−ピリジン
２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−ニトロ）アミノ−ピリジン（１．７ｇ）を硫酸（１０ｍＬ）に入れ、９０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、氷水に注ぐと、沈殿物が生じた。黄色の固体を濾別し、集め、酢酸エチルに溶かし、次いで、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。次いで、有機層をブラインでさらに洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、表題化合物（１．４５ｇ）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ５．７０（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２０９［ＭＨ］＋
【０４６３】
調製１６５
２，６−ジブロモ−４−アミノ−５−ニトロ−ピリジン
２，６−ジクロロ−４−アミノ−５−ニトロ−ピリジン（２ｇ）を３３％のＨＢｒ酢酸溶液（２０ｍＬ）に入れ、９０℃でＴｅｆｌｏｎライニングされているボンベ中で７２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぐと、沈殿物が生じた。生じた固体を濾別し、集め、酢酸エチルに溶かし、次いで、Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。次いで、有機層をブラインでさらに洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、表題化合物（２ｇ）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ５．６０（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２９５、２９７、２９９［ＭＨ］＋
【０４６４】
調製１６６
２，６−ジブロモ−４−クロロ−５−ニトロ−ピリジン
２，６−ジブロモ−４−アミノ−５−ニトロ−ピリジン（３ｇ）を濃塩酸（２０ｍＬ）に入れ、０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（３．５ｇ）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。氷浴を外し、反応を室温に３時間にわたって加温し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、淡黄色のオイルになったが、これをカラムクロマトグラフィーにより、３５：１のペンタン：ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用して精製すると、表題化合物（２．２ｇ）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０４６５】
調製１６７
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン
２，６−ジブロモ−４−アミノ−５−ニトロ−ピリジン（１．５３ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れ、初めに固体のＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を、次いでベンジルアミン（１．１ｍＬ）をそれぞれ一回で加えた。次いで、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空除去し、粗製の残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン中１０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製すると、表題化合物（１．２ｇ）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．４５（ｄ，２Ｈ）、４．７８（ｄ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．４１（ｍ，１０Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４１３、４１５［ＭＨ］＋
【０４６６】
調製１６８
４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｎ−２，Ｎ−４−ジベンジル−６−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２，４−ジアミン（１ｇ）をメタノールおよびＤＭＦの混合物（２：１、１５ｍＬ）に入れ、初めにトリエチルアミン（０．７ｍＬ）を、次いでトリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）を、最後に酢酸パラジウム（２７ｍｇ）を加え、混合物を６０℃および一酸化炭素圧力１００ｐｓｉで１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌの短いプラグで濾過し、真空蒸発させると、黄色の残渣が得られた。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、８：１→２：１のペンタン：酢酸エチルの勾配を溶離剤として使用して精製すると、表題化合物（０．５ｇ）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．９１（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜７．２５（ｍ，１０Ｈ）、９．３（ｔ，１Ｈ）、９．５５（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３９３［ＭＨ］＋
【０４６７】
調製１６９
５−アミノ−４，６−ベンジルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
４，６−ビス−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（８００ｍｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に入れ、ラネーニッケル（８０ｍｇ）を一回で加え、混合物を室温で水素圧６０ｐｓｉ下に３時間攪拌した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌの短いプラグを介して濾過し、濾液を真空蒸発させると、表題化合物の黄色の残渣（０．７５ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３６３［ＭＨ］＋
【０４６８】
調製１７０
１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
５−アミノ−４，６−ベンジルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７５ｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に入れ、１，１−カルボニルジイミダゾール（５００ｍｇ）を一回で加え、混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を真空蒸発させると、残渣が得られ、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、１：１のペンタン：酢酸エチルを溶離剤として使用して精製すると、表題化合物（１００ｍｇ）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｔ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．４７（ｍ，１０Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３８９［ＭＨ］＋
【０４６９】
調製１７１
１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．０３ｇ）をメタノール（１ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）に入れ、混合物を４０℃で攪拌した。２時間後に、２ＮのＨＣｌ２ｍＬを加えると、固体が沈殿した。この固体を濾別し、真空乾燥させると、表題化合物（２５ｍｇ）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、７．１０〜７．３５（ｍ，１１Ｈ）、１０．８０（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３７５［ＭＨ］＋
【０４７０】
調製１７２
１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド
１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．０５ｇ）をシクロプロピルメチルアミン（１ｍＬ）に入れ、ＲｅａｃｔｉＶｉａｌ中、８０℃で３時間加熱した。溶媒を真空除去し、ジエチルエーテルを加えると、固体が沈殿した。この固体を濾別し、真空乾燥させると、白色の固体４０ｍｇが得られた。この固体を分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル、水およびジエチルアミンの混合物を溶離剤として使用して精製すると、表題化合物が白色の固体（１８ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ０．２２（ｑ，２Ｈ）、０．５５（ｑ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｔ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、５．９０（ｔ，１Ｈ）、７．１０〜７．３５（ｍ，１１Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４２８［ＭＨ］＋
【０４７１】
調製１７３
４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン
６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（１５０ｇ、９２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５００ｍｌに懸濁させた。溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１２４ｇ、９２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０°Ｃで２時間加熱し、この後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６５ｇ、９２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃でさらに３時間加熱した。ｒｍを周囲温度に冷却し、真空濃縮し、ジエチルエーテル１００ｍｌ中で粉砕し、沈殿物を濾過により除去した。生じた濾液を真空濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、４：１のＨｅｐｔ：ＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、表題化合物が暗赤色のオイル（２２０ｇ、８６％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．９０（ｂｓ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ２７５／２７７［ＭＨ］＋
【０４７２】
調製１７４
Ｎ＊４＊−ベンジル−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３，４−ジアミン
４−ブロモ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（８４ｇ、３００ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ５００ｍｌ中、フッ化セシウム（４６．３ｇ、３０５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（６６．６ｍｌ、６１０ｍｍｏｌ）の存在下に攪拌した。生じた茶色の懸濁液を１５０℃で１６時間加熱した。冷却された懸濁液に水１５００ｍｌを加え、混合物をジエチルエーテル２×５００ｍｌで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、４：１から２：１のＨｅｐｔ：ＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、表題化合物（１５．８ｇ、１７％）が淡茶色の固体として得られた。望ましくない異性体を同様に、茶色のオイル（５１．０ｇ、４８％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７６（ｂｓ，２Ｈ）、４．３９〜４．４１（ｄ，２Ｈ）、４．５３（ｂｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．４０（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３０２［ＭＨ］＋。
【０４７３】
調製１７５
４，６−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
三つ口フラスコ中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．８ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに懸濁させ、ジエチル−１，３−アセトンジカルボキシレート（１０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液を徐々に加えた。添加が完了したら、混合物を室温で３０分間攪拌した。第１の三つ口フラスコに結合しているガス出口を備えた第２の三つ口フラスコ中で、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１１．２ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）をピリジン８０ｍＬに溶かし、予備混合されている無水トリフルオロ酢酸（２０．８ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）のピリジン３０ｍＬ溶液を徐々に加え、生じたガス（２，２，２−トリフルオロメチルアセトニトリル）を直接、第１の三つ口フラスコに気泡導入した。添加が完了したら、第２の三つ口フラスコ中の混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残渣を４ＭのＨＣｌ１００ｍＬに注いだ。混合物を酢酸エチル１５０ｍＬで抽出した。有機層を単離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタン中で粉砕し、沈殿物を濾過すると、表題化合物３ｇが固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：１２．５（ｓ，１Ｈ）、１２．４（ｓ  広幅，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｑ，２Ｈ）、２．０５（ｔ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ２５２［ＭＨ］＋
【０４７４】
調製１７６
４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
４，６−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を濃硫酸１０ｍＬに溶かし、発煙硝酸２ｍＬを室温で滴加した。添加が完了したら、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を粉砕氷に注ぎ、白色の沈殿物を集め、酢酸エチル５０ｍＬに溶かし、水５０ｍＬおよびブライン５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去すると、表題化合物１．１ｇが白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：４．２５（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０４７５】
調製１７７
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２，４−ジオール
４，６−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（１５ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ２５０ｍＬに溶かし、混合物を１１５℃で３日間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、０．８８アンモニアをｐＨ約７まで加えた。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、トルエンと共沸させ、真空乾燥させると、表題化合物９ｇが白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：６．７（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ１８０［ＭＨ］＋
【０４７６】
調製１７８
（２−アミノ−３−ニトロ−６−ビニル−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
（２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（７１５ｍｇ／１．９５５ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４１５ｍｇ／３．０９８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）。ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｇ／０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ／２．０ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（８．０ｍｌ）中で合わせ、５０℃でＮ２下に２４時間加熱した。シリカに直接予備吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（２７０ｍｇ）が紫色の樹脂として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  １．１５〜１．２０（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、４．０５〜４．１５（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．９０〜４．９５（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、５．６０（ｄ，１Ｈ）、６．２０〜６．３０（ｍｕｌｔ，１Ｈ）；６．５５〜６．６５（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｄ／１Ｈ）、７．７０（ｍｕｌｔ／１Ｈ）、８．３５（ｓ／１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３５８［ＭＨ］＋。
【０４７７】
調製１７９
（２−アミノ−６−ホルミル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
（２−アミノ−３−ニトロ−６−ビニル−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（２７０ｍｇ／０．７５５ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）／水（５ｍｌ）に溶かし、四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２．５重量％）（０．１０ｍｌ／０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌すると、茶色の溶液が得られ、次いで、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（５００ｍｇ／３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。オレンジ色の懸濁液を１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびチオ硫酸ナトリウム五水和物（Ｈ２Ｏ中２０重量％）（５０ｍｌ）に分配した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、茶色の樹脂になった。カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、表題化合物（２２０ｍｇ）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．１５〜１．２０（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、６．０６〜６．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．１０〜７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ／１Ｈ）、８．３５〜８．４０（ｓ／１Ｈ）、９．７５（ｓ／１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰ）  ｍ／ｚ３６０［ＭＨ］＋。
【０４７８】
調製１８０
（２−アミノ−３−ニトロ−６−オキサゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル
（２−アミノ−６−ホルミル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル（１９０ｍｇ／０．５２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶かした。（４−トリルスルホニル）メチルイソシアニド（１２４ｍｇ／０．６３４ｍｍｏｌ）を、続いて無水炭酸カリウム（２００ｍｇ／１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下に１時間攪拌し、次いで、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および  Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）に分配した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黒色の樹脂になった。カラムクロマトグラフィーにより、９０：１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離して精製すると、表題化合物（１３５ｍｇ）が粗製の茶色の固体として得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３９９［ＭＨ］＋。
【０４７９】
生物学的データ
ＴＬＲ７受容体活性を変調する式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形体の能力を、下記で詳述するＰＢＬ／ＨＣＶレプリコンバイオアッセイにより証明するが、ここでは、次の略語を使用することがある。
ＥＭＣＶ：脳心筋炎ウイルス、
ＩＲＥＳ：内部リボソーム導入部位、
Ｈｕｈ：Ｈｕｈ−７ヒト肝癌細胞系７（ＨＣＶレプリコン細胞系を生じさせるために使用される親細胞）、
ｌｕｃ：ルシフェラーゼ、
ｕｂｉ：ユビキチン、
ｎｅｏ：ネオマイシン、
ＥＴ：グルタミン酸、トレオニン（アッセイで使用されるレプリコンにおける突然変異に適応する細胞培養）、
ＲＰＭＩ−ＦＣＳ：Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＰＢＬのための細胞培養培地）−ウシ胎児血清、
ＰＢＬ：末梢血リンパ球。
【０４８０】
ＰＢＬは、部分母集団として、感染の間に天然インターフェロンを産生する細胞であり、そのままでインターフェロン誘発因子をプロファイルするための優れたモデルである形質球様樹状細胞を含有する。極めて高感度の抗ウイルスバイオアッセイとして、ＰＢＬから採取された上澄みを、ＨＣＶレプリコン系での抗ウイルス活性に関してアッセイする。抗ウイルスＥＣ５０値は、規定量のＰＢＬ培地をＨＣＶレプリコン含有細胞系に移すと、ＨＣＶレプリコンレベルの５０％の低減をもたらすＰＢＬに適用された試験化合物の濃度として定義される。ＨＣＶレプリコン含有細胞は十分にＰＢＬ調整培地に応答するが、これらは、ＲｅｓｉｑｕｉｍｏｄおよびＩｍｉｑｕｉｍｏｄなどの知られているＴＬＲアゴニストには直接は応答しない。
【０４８１】
ＨＣＶレプリコン（Ｈｕｈ−５−２［Ｉ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ−ＮＳ３−３’／ＥＴ］）は、ルシフェラーゼレポーターがＨＣＶ配列に導入されていて、ヒト肝癌細胞系Ｈｕｈ−７に安定して維持されるＨＣＶ複製のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルである。ホタルルシフェラーゼレポーターは、ルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質として発現され、これは、宿主プロテアーゼにより切断されて、ルシフェラーゼを放出する。レプリコンもまた、内部ＥＭＣＶ  ＩＲＥＳを含有し、これは、高いクローニング効率を可能にする細胞培養適合突然変異を内包するＨＣＶ  ＮＳ３−５Ｂポリプロテインの翻訳を駆動する。ルシフェラーゼ出力は、宿主細胞に存在するＨＣＶ  ＲＮＡのレベルに正比例することが示されている。ホタルルシフェラーゼ活性は、Ｐｒｏｍｅｇａにより製造されているＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイ系を使用して検出する。
【０４８２】
典型的には、試験化合物１〜３ｍｇを、１００％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯに溶かして、アッセイで必要な出発濃度に応じて通常は１、４または１０ｍＭ以上の最終濃度にする。１００％ＤＭＳＯ中の化合物の当初３倍連続希釈列を、ストックから調製する。次いで、希釈列を、完全ＲＰＭＩ−ＦＣＳを用いてさらに１００倍に希釈する。このように、アッセイでのＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％であり、試験化合物の最終濃度は、１００％ＤＭＳＯ希釈列中１／１０００である。ＰＢＬを、５×１０５／ウェル／９０μｌで予め調製された化合物含有アッセイプレート（９６ウェル透明底ＴＣグレート）に接種して調製し、２４時間インキュベーションした。
【０４８３】
ＬｕｃＵｂｉＮｅｏ  ＨＣＶレプリコン細胞を１０４／ウェル／９０μｌで接種する。これらを、２４時間インキュベーションした。２４時間後に、培地１０μｌをＰＢＬアッセイプレートからＨＣＶレプリコンプレートに移し、さらに４８時間インキュベーションした。
【０４８４】
【表２】
2009528989.tif 000074
【０４８５】
本発明の化合物は、１種または複数の他の知られているＴｏｌｌ様受容体よりもＴＬＲ７受容体に対して選択性を有することが望ましい。また、本発明の化合物は、１種もしくは複数の細胞キナーゼおよび／または１種もしくは複数のアデノシンもしくはホスホジエステラーゼ受容体などのプリン性受容体よりもＴＬＲ７受容体に対して選択性を有することが望ましい。
【０４８６】
実施例１、２、１２および１５を試験したところ、他の全ての知られているＴｏｌｌ様受容体よりもＴＬＲ７受容体に対して選択的であることが判明した。
【０４８７】
加えて、実施例１、２、１２および１５を試験したところ、次のターゲットよりもＴＬＲ７受容体に対して選択的であることが判明した：ＭＥＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ／細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ）、ＣＤＫ１（サイクリン依存性キナーゼ−１）、ＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ−２）ＪＮＫ（ストレス活性化タンパク質キナーゼ）、ＭＳＫ（マイトジェンおよびストレス活性化タンパク質キナーゼ）、ＭＳＫ−１、ＳＧＫ、ＡＭＰＫ、ＭＬＣＫ、ＣＨＫ−２およびホスホジエステラーゼ酵素ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５。
【０４８８】
加えて、実施例１２および１５を試験したところ、ＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）よりもＴＬＲ７受容体に対して選択的であることが判明した。
【０４８９】
さらに、実施例１５を試験したところ、全て知られているアデノシン受容体Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３よりもＴＬＲ７受容体に対して選択的であることが判明した。
【国際調査報告】
2009528989.tif 000087
2009528989.tif 000088
2009528989.tif 000089