(57)【要約】  被検者の心臓状態を評価するためのシステム１００は、被検者からのＮ個の心電図信号を記録して、ＥＣＧ（心電図）を生成するように構成されるセンサを備える。システムは、記録された信号からＲＭＳ（実効）振幅関数を計算すると共に、ＲＭＳ振幅関数から、被検者の心臓状態についての情報を含むＲＭＳ変数を測定するように構成されるプロセッサ１２０をさらに備える。ＥＣＧは、標準的な１２リード臨床ＥＣＧとすることができる。測定されるＲＭＳ変数は、ＲＭＳ  Ｔ波幅、ＲＭＳ  ＲＴ回復時間、及びＲＭＳ  ＱＴ間隔を含むことができる。【選択図】図１
2009543590.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者の心臓状態を評価するためのシステムであって、該システムは、
前記被検者からのＮ個の心電図信号を記録して、ＥＣＧ（心電図）を生成するように構成される電子回路であって、該Ｎ個の信号は、１２リードで記録される標準的な臨床ＥＣＧ、及びホルターデータストリームのうちの少なくとも一方を含む、該電子回路と、
前記複数の記録された信号からＲＭＳ（実効（root-mean-square））振幅関数を計算すると共に、該ＲＭＳ振幅関数から、前記被検者の前記心臓状態についての情報を含む１つ又は複数のＲＭＳ変数を測定するように構成されるプロセッサとを備える、被検者の心臓状態を評価するためのシステム。
【請求項２】
前記被検者(subject)と接触して配置されるときに、前記被検者から前記心電図信号を受信するように構成される１つ又は複数のモニタリング電極をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記ＥＣＧは標準的な１２リード臨床(clinical)ＥＣＧを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記ＲＭＳ変数のうちの少なくとも１つは前記被検者の心拍数から実質的に独立している、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記心臓状態は、前記被検者の心室再分極を含み、前記ＲＭＳ変数は、前記ＥＣＧのＲＭＳ  Ｔ波幅を含む、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記プロセッサはさらに、Ｔ波開始(onset)からＴ波停止(offset)までの前記Ｔ波幅を測定するように構成され、該Ｔ波幅は、心電図上では(electrocardiographically)、前記被検者の心室再分極時間の範囲を表す、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記心臓状態は、前記被検者の平均心臓脱分極時間及び平均再分極時間を含み、
前記ＲＭＳ変数は、
平均脱分極(depolarization)時間の推定値ＡＴ、
平均再分極(repolarization)時間の推定値ＲＴを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記プロセッサは、ＲＭＳ  ＱＲＳ群のピークからＲＭＳ  Ｔ波のピークまでのＲＭＳ  ＲＴＩ回復時間を測定するように構成され、該ＲＭＳ  ＲＴＩは、心電図上では、前記被検者の平均心臓心室活動電位持続期間(average cardiac ventricular action potential duration)を表す、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記心臓状態は、前記被検者の心室脱分極及び再分極の全持続期間(total duration)を含み、
前記ＲＭＳ変数は、前記ＥＣＧのＲＭＳ  ＱＴ間隔を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記プロセッサは、ＲＭＳ−ＱＲＳの開始からＲＭＳ  Ｔ波停止までの前記ＲＭＳ  ＱＴ間隔を測定するように構成され、前記ＲＭＳ  ＱＴ間隔は、心電図上では、前記被検者の心室脱分極及び再分極の前記全持続期間を表す、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記ＲＭＳ振幅関数(magnitude function)の数式は
ＥＲＭＳ（ｔ）＝｛（１／Ｎ）・Σｅｉ２（ｔ）｝１／２  ,ｉ＝１,---,Ｎ
を含み、ただし、
ＥＲＭＳ（ｔ）は時刻ｔにおける前記ＲＭＳ振幅関数を表し、
ｅｉ（ｔ）は前記時刻ｔにおいて記録されるｉ番目の心電図信号を表す、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記複数の心電図信号はホルター(Holter)データストリームを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記ホルターデータストリームは、約２４時間〜約４８時間の時間にわたって取り込まれる、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記心電図信号は、
前記被検者の個々に記録される(individual recorded)拍動、
前記被検者の時間整合拍動(time-aligned heart beats)、及び
前記被検者の加算平均拍動(signal averaged heart beats)のうちの少なくとも１つを表す、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記ＥＣＧは体表面心電図を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記Ｎは約２〜約５００で変化する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１７】
被検者の心臓状態を評価する方法であって、該方法は、
前記被検者の複数の心電図信号を記録すること、
前記複数の記録された信号からＲＭＳ（実効）振幅関数を導出すること、及び
前記ＲＭＳ振幅関数から、前記心臓状態についての情報を含むＲＭＳ変数を測定することを含む、被検者の心臓状態を評価する方法。
【請求項１８】
前記複数の記録された信号は、
１２リードで記録される標準的な臨床ＥＣＧ、及び
ホルターデータストリームのうちの少なくとも一方を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＲＭＳ変数は前記被検者の心拍数から実質的に独立しており、
前記ＲＭＳ変数は、前記ＥＣＧのＲＭＳ  Ｔ波幅を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記心臓状態は、
前記被検者の心室再分極、
前記被検者の平均心臓再分極時間、及び
前記被検者の心室活動電位(ventricular action potential)の持続期間(duration)のうちの少なくとも１つを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＲＭＳ変数は、
前記ＥＣＧのＲＭＳ  ＲＴ回復時間、及び
前記ＥＣＧのＲＭＳ  ＱＴ間隔のうちの少なくとも一方を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＲＭＳ振幅関数の数式は
ＥＲＭＳ（ｔ）＝｛（１／Ｎ）・Σｅｉ２（ｔ）｝１／２  ,ｉ＝１,---,Ｎ
を含み、ただし、
ＥＲＭＳ（ｔ）は時刻ｔにおける前記ＲＭＳ振幅関数を表し、
ｅｉ（ｔ）は前記時刻ｔにおいて記録されるｉ番目の心電図信号を表す、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
被検者の心室再分極を評価するためのシステムであって、該システムは、
前記被検者の心電図信号を記録して、前記被検者の標準的な臨床ＥＣＧを生成するように構成される複数の電極と、
記録された複数の前記信号からＲＭＳ（実効）振幅関数を計算し、該ＲＭＳ振幅関数から、前記ＥＣＧのＲＭＳ  Ｔ波幅を測定するように構成されるプロセッサとを備える、被検者の心室再分極を評価するためのシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明に係る実施例は、例えば、ＲＭＳ心電図法システム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓の電気生理学的な測定は、有用な診断情報を与えることができる。一例として、心室再分極は、不整脈発生の危険性の指標として用いることができる。心室再分極は、臨床的に、心電図上のＴ波において視覚化することができるが、Ｔ波の形態は、心拍数、自律神経音（automatic nerve tone）、薬理学的介入、及び電解質平衡異常のような要因によって影響を及ぼされるので、かなり不安定である。遅い伝導、伝導ブロック、空間的に不均一な再分極、及び伝導及び再分極の両方における心拍依存性の変化のような複数の要因も複雑な電気生理学的状態に寄与することがあり、それにより、生命を脅かす心不整脈が生じる危険性が高くなることがある。
【０００３】
再分極変化を評価するために、ＱＴ間隔、すなわち、ＥＣＧ（心電図）ＱＲＳ群の開始とＥＣＧ  Ｔ波の終了との間の時間が測定されることがある。しかしながら、ＱＴ間隔の測定は、多数の困難を伴うことがある。たとえば、Ｔ停止がＥＣＧのうちの信号対雑音比（ＳＮＲ）の低い部分において生じ、ＱＴ間隔が測定されるリード、及び起動シーケンスに依存することがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、心室再分極のような心臓の電気生理学的現象を評価するためのさらに信頼性があるシステム及び方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
被検者の心臓状態を評価するためのシステムは、被検者からのＮ個の心電図信号を記録してＥＣＧ（心電図）を作成するように構成されるセンサを含むことができる。そのシステムは、記録された信号からＲＭＳ（実効）振幅関数を計算すると共に、ＲＭＳ振幅関数から、被検者の心臓状態についての情報を含む１つ又は複数の変数を測定するように構成されるプロセッサをさらに含むことができる。
【０００６】
被検者の心臓状態を評価する方法は、被検者の複数の心電図信号を記録すること、及び複数の記録された信号からＲＭＳ振幅関数を導出することを含むことができる。本方法は、ＲＭＳ振幅関数から、心臓状態についての情報を含むＲＭＳ変数を測定することをさらに含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本発明の一実施形態による、被検者の心臓状態を評価するためのシステムの概略的なブロック図である。
【図２Ａ】標準的な臨床ＥＣＧの１２リードからの重ね合わせられた信号を示す図である。
【図２Ｂ】平均心室興奮到達時間（ＡＴ）、平均心室回復時間（ＲＴ）、Ｔ波幅（ＴＷ）、平均心室再分極間隔（ＲＴＩ）及びＱＴ間隔の推定値を描く基準マークを含む、本開示の一実施形態に従って導出されるＲＭＳ  ＥＣＧ振幅関数を示す図である。
【図３Ａ】ソタロールを受けた被検者のグループにおいて１２リードＥＣＧ上で測定されるＥＣＧ間隔の変化率を示す表である。
【図３Ｂ】ＲＲ間隔におけるＱＴ及びＲＭＳ−ＴＷの線形回帰を示す同じ調査からの表である。
【図４Ａ】ソタロールを受けた個々の被検者におけるＲＲのホルターＥＣＧデータを示す図である。
【図４Ｂ】ソタロールを受けた個々の被検者におけるＲＭＳ導出再分極変数ＲＴのホルターＥＣＧデータを示す図である。
【図４Ｃ】ソタロールを受けた個々の被検者におけるＲＭＳ導出再分極変数ＱＴのホルターＥＣＧデータを示す図である。
【図４Ｄ】ソタロールを受けた個々の被検者におけるＲＭＳ導出再分極変数ＲＭＳ−ＴＷ（Ｔ波幅）のホルターＥＣＧデータを示す図である。
【図４Ｅ】ソタロールを受けた個々の被検者におけるＲＲの変化のホルターＥＣＧデータを示す図である。
【図４Ｆ】ソタロールを受けた個々の被検者におけるＲＭＳ導出再分極変数ＱＴ及びＲＴの変化のホルターＥＣＧデータを示す図である。
【図４Ｇ】ソタロールを受けた個々の被検者におけるＲＭＳ導出再分極変数ＲＭＳ−ＴＷ（Ｔ波幅）の変化のホルターＥＣＧデータを示す図である。
【図５】１人の被検者における経時的なＲＴ：ＲＲ勾配を示す図である。
【図６】ソタロールを受けた個々の被検者におけるＲＭＳ−Ｔ波開始及び停止のＱ開始後の時間を示す図である。
【図７Ａ】ＴＷの変化を示す、ソタロールを受けた被検者のＲＭＳ信号を示す図である。
【図７Ｂ】ＴＷの変化を示す、ソタロールを受けた被検者のＲＭＳ信号を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本開示では、マルチリード心電図のＲＭＳ振幅関数を用いて、心臓の電気生理学的な評価に関連する時間及び間隔を測定するシステム及び方法が記述される。以下に記述されるＲＭＳ測定によって、ＲＭＳ変数を推定できるようになる。これらのＲＭＳ変数は、限定はしないが、心室脱分極の平均時間（ＲＭＳ  Ｒピークの時間）、心室再分極の平均時間（ＲＭＳ  Ｔピークの時間）、平均活動電位持続期間（ＲＭＳ  ＲピークとＴピークとの間の間隔、すなわちＲＴ間隔又はＲＴＩ）、及び活動電位下降時間のばらつき（ＲＭＳ  Ｔ幅又はＴＷ）を含むことがある。ＲＭＳ振幅関数は、長期（ホルター）モニタリングにおいて用いられるようないくつかの単極又は双極リードから、又は標準的な１２リードＥＣＧから記録されるＥＣＧから、又は心臓マッピングにおいて用いられる数百のリードから記録されるＥＣＧから、計算することができる。
【０００９】
図１は、本開示の一実施形態による、被検者の心臓状態を評価するためのシステム１００の概略的なブロック図である。全体として見ると、システム１００は、被検者からのＮ個の心電図信号を増幅、フィルタリング、サンプリング、デジタル化、及び格納してＥＣＧ（心電図）を生成するための電子回路１１０と、電子回路１１０によって記録される心電図信号を処理するように構成されるプロセッサ１２０とを備える。詳細には、プロセッサ１２０は、記録された心電図信号からＲＭＳ（実効）振幅関数を計算すると共に、ＲＭＳ振幅関数から、被検者の心臓状態についての情報を含むＲＭＳ変数を測定するように構成される。システム１００は、被検者に結合されると、被検者から心電図信号を受信するように構成されるＮ個のモニタリング電極１３０を含むことができる。
【００１０】
以下に詳細に説明されるように、本開示の方法及びシステムを用いて、ＲＭＳ  ＥＣＧから数多くの異なる変数を測定することができる。これらの変数は、限定はしないが、ＱＲＳ開始、Ｒピーク、Ｔ開始、Ｔピーク及びＴ停止の時刻を含むことがある。これらの変数から、ＲＭＳ  Ｒピーク−Ｔピーク間隔（ＲＴＩ）、平均心室活動電位持続期間の推定値；ＲＭＳ  Ｔ波幅（ＴＷ）、心室再分極時間のばらつきの推定値；ＲＭＳ  ＱＴ間隔（ＱＴ）、標準ＱＴ間隔に相当するＲＭＳ  ＥＣＧ；平均心室興奮到達時間（ＡＴ）；及び平均心室再分極時間（ＲＴ）を計算することができる。
【００１１】
図２Ｂは、平均興奮到達時間（ＡＴ）、平均再分極時間（ＲＴ）、Ｔ波幅（ＴＷ）、平均再分極間隔（ＲＴＩ）及びＱＴ間隔を描く基準マークを含む、本開示の一実施形態に従って導出されるＲＭＳ  ＥＣＧ振幅関数を示す。図２Ａは、標準的な臨床ＥＣＧの１２リードからの重ね合わせられた信号を示す。図２Ａ及び図２Ｂに示される実施形態では、センサによって作成されるＥＣＧは、標準的な１２リード臨床ＥＣＧであり、すなわち、ＲＭＳ変数の測定は、世界中の病院において日常的に実行される標準的な１２リード臨床ＥＣＧに適合する。
【００１２】
図２Ａに示されるＲＭＳ  ＥＣＧ振幅関数は、以下によって与えられる数式を用いて計算することができる。
ＥＲＭＳ（ｔ）＝｛（１／Ｎ）・Σｅｉ２（ｔ）｝１／２    （１）
ただし、
ＥＲＭＳ（ｔ）は、時刻ｔにおけるＲＭＳ振幅関数を表し、
ｅｉ（ｔ）は、時刻ｔにおいて記録されるｉ番目の心電図信号を表す。
【００１３】
或る時間間隔内の時刻ｔに対して１組のＮ個の同時に記録される心電図信号｛ｅｉ（ｔ）｝が与えられると、これらの信号のＲＭＳを、上記の式（１）を用いて計算することができる。ＲＭＳ振幅関数は、２４時間ホルター記録において用いられる、２つほどの少ない心電図リードから、又は標準的な臨床ＥＣＧにおいて用いられる標準的な１２リードから計算することができる。ＲＭＳ信号はさらに、数百の体表面ＥＣＧから計算されることができる。さらに、ＲＭＳ振幅関数は、個別に記録される拍動から、又は時間整合拍動及び加算平均拍動から計算されることができる。
【００１４】
ＱＲＳ、並びにＴ開始及び停止を描くために用いられる変曲点は、ＥＣＧリードの数及び場所に対して概ね不変であり得る。個々のＥＣＧからの基線のぶれは、典型的には、隣接する拍動におけるＰ−Ｒ又はＴ−Ｐ部分間の減算することによって、ＲＭＳの計算の前に除去されなければならない。この基線のふらつきを除去するステップを用いない場合、ＲＭＳ信号は歪むことになり、ＱＲＳ及びＴ波ピーク、開始及び停止を描く変曲点は乱されることになる。
【００１５】
Ｔ開始、ピーク及び停止の時刻、すなわち変曲点を定量化するために、ＲＭＳ  ＥＣＧの最小二乗平均誤差推定による放物線への当てはめを実行することができるが、所望の変曲点を定量するために、他の数学的方法を用いることもできる。この関数は、デジタル信号の各サンプルＥＲＭＳ（ｉΔｔ）の放物線部分を中心に配置し、描写する変曲点を強調する二次導関数Ｅ’’ＲＭＳ（ｉ）を計算することによって実施することができる。ただし、Δｔは、デジタルサンプリング間隔を表す。
【００１６】
この方法では、二次導関数Ｅ’’ＲＭＳ（ｉ）は以下の式によって与えられる。
Ｅ’’ＲＭＳ（ｉ）＝Ａα＋Ｂβ
ただし、
【００１７】
【数１】
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【００１８】
Ｓ１＝２Ｍ＋１
Ｓ２＝Ｍ（Ｍ＋１）（２Ｍ＋１）／３
Ｓ４＝Ｍ（Ｍ＋１）（２Ｍ＋１）（３Ｍ２＋３Ｍ−１）／１５
Ｄ＝Ｓ１・Ｓ４−Ｓ２２
Ａ＝Ｓ２／Ｄ
Ｂ＝Ｓ１／Ｄ
であり、２ＭΔｔは「フィルタ幅」と定義され、人の場合、Ｔ波は、通常の使用の場合に約６０ミリ秒に、又は過度に雑音を含む信号の場合に１８０ミリ秒程度に設定され得る。
【００１９】
図２Ｂは、Ｔ波の上に重ね合わせられるＥＲＭＳ（ｔ）及びＥ’’ＲＭＳ（ｔ）の両方を示す。図２Ｂから、推定された導関数の最小値がＲＭＳ  Ｔピークを特定すること、及びその最小値のいずれかの側にある導関数の２つの極大値がそれぞれ、拍動のＴ開始及び停止の変曲点を特定することがわかる。Ｔ幅又はＴＷは、Ｔ開始時刻とＴ停止時刻との間の間隔によって定義されるＴ波の幅である。Ｍは或る程度まで自由に選択することができ、過度に雑音を含む信号の場合のフィルタリングを提供するためにＭを大きくすることができるが、Ｔ幅全体の拡張を犠牲にする。
【００２０】
ＱＲＳ開始及び停止は、しきい値による手法によって、さらに簡単に特定されることがある。ＲＭＳ  Ｒピーク時刻は、最大ＥＲＭＳ（ｔ）の時刻を見つけることによって検出されることがある。相対的に低いサンプリングレートが用いられるとき（約４ミリ秒よりも長いサンプリング間隔）、二次導関数極値ピークを、サンプリング間隔間に補間することができる。
【００２１】
上述の方法によって解析される拍動毎に、以下の測定を行うことができる。１）平均心室活動電位持続期間の推定値を与える、ＲピークとＴピークとの間のＲＭＳ  ＲＴ間隔、２）標準的なＱＴ間隔測定値に相当し得るＱｏｎｓｅｔとＴｅｎｄとの間のＲＭＳ  ＱＴ間隔、及び３）活動電位下降時間のばらつきの推定値を与えることができるＴｏｎｓｅｔとＴｅｎｄとの間のＲＭＳ  ＴＷ間隔。ＲＭＳ  ＥＣＧ内のＲピーク及びＴピークの時刻がそれぞれ、平均心室脱分極時刻及び再分極時刻に対応するという実験的な観察は、これらの測定のための音響電気生理学的な基礎を与えることができる。
【００２２】
さらに、先行するＲＲ間隔（周期長）に関連して、又は平均した拍動の場合には拍動の平均周期長に関連して、ＲＭＳ  ＱＴ：ＲＲ及びＲＴ：ＲＲ回帰関数を構成することができ、その関数は、心臓の心拍依存性を評価するための手段を提供する。異なる複数のリードを用いることによって得られるＲＭＳ信号は、異なる複数の形態及び振幅を有することがあるが、ＱＲＳ及びＴ波の開始、停止及びピークの変曲点は大きくは変化しない。
心臓再分極における薬物によって引き起こされる変化の調査
１つの調査において、上記の説明に従ってＲＭＳ−ＴＷ測定を行なうことによって、心臓再分極における薬物によって引き起こされる変化が評価された。その結果が、ＱＴ持続期間測定値と比較された。この調査の対象者として、健康な志願者が選別された。ＱＴｃ（補正したＱＴ間隔）＞４１０ｍｓｅｃ、ＨＲ（心拍数）＜５０ＢＰＭ（拍動／分）又は減少した血清カリウム又はマグネシウムを伴う被検者は除外された。３９人の被検者が登録され、よく説明した上で同意を得て、臨床調査ユニットにおいて３日間の調査を受けさせた。０日目には、被検者は、治療を行うことなくモニタされた。１日目、全ての被検者が、空腹時の午前８時に経口で、１６０ｍｇのソタロールを受けた。２日目には、３２０ｍｇのソタロール投与量で、そのプロトコルが繰り返された。３日目には、元の３９人の被検者のうちの２２人だけが、より多いソタロール投与量を受けた。毎日、投薬時間の直前に、そして投薬の１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、８、１０、１３、１６及び２２．５時間後に、Ｅｌｉ２００心電計で、１６の１２リード心電図が得られた。ＥＣＧ記録に用いられるものと同じデュアルスナップ電極位置から、３日間毎日、１２リード、２４時間ホルターモニタが記録された。残りのＥＣＧファイルが失われたことに起因して、３０００の１２リードＥＣＧのうちの１６００だけがこの解析に利用することができた。失われたＥＣＧの代わりに、Ｈ−１２データストリームから抽出されたＥＣＧを使用した。抽出されたＥＣＧは、元の１２リードＥＣＧと同じ方法によって解析された。
【００２３】
ＥＣＧ上のＲＲよびＱＴの測定
心電図ＲＲ及びＱＴは、Covance Cardiac Safety Services（ネバダ州Reno所在）によって開発されたシステムを用いて求められた。リードＩＩの心拍安定時間中の３つの連続した拍動を用いて、平均ＱＴが測定された。測定された各拍動に先行する周期を用いて、平均ＲＲ間隔が計算された。リードＩＩが測定に適していなかったとき、リードＶ２又はＶ５が、この順の優先順位で用いられた。その後、１ｍｓｅｃ分解能で注釈を調整するためにコンピュータ制御の視認システムにおいて、ＥＣＧが心臓病専門医に提示された。最後の電圧変化の時刻において、又は必要なときには、Ｔ波の最後の突出部の最も急激に変化する部分への接線の等電位基線との交点において、Ｔ波の終了が優先的に測定された。ＱＴ間隔は、Fridericia式を用いて、心拍数に対して補正された。基線及びＴｍａｘ（薬物投与の２．５時間後）において得られたＥＣＧにおいて、標準及び特殊ＥＣＧ間隔が測定された。
【００２４】
ＥＣＧ及びホルター上のＲＭＳ−ＲＴ、ＲＭＳ−ＴＷ、及びＲＭＳ−ＱＴの測定
ＥＣＧ波形の実効（ＲＭＳ）値が、Robert Lux（ユタ大学）によって開発されたアルゴリズムを用いて、標準的な１２リードＥＣＧ及び１２リードホルターの両方の２つの腕リード及び６つ全ての前胸部リードから計算された。ＱＲＳ開始からＲＭＳ  Ｔ波のピークの時刻までのＲＭＳ回復時間（ＲＭＳ−ＲＴ）が測定された。
【００２５】
そのアルゴリズムは、ＲＭＳ  Ｔ波の開始（ＳＴ部分からＴ波への移行中の二次時間導関数のピーク）からＴ停止（Ｔ波から基線への移行時の二次導関数の第２の正のピーク）までのＲＭＳ  Ｔ波幅（ＲＭＳ−ＴＷ）も測定した。ＱＲＳ開始からＲＭＳ  Ｔ停止の時刻までのＲＭＳ−ＱＴが測定された。そのアルゴリズムは、ＥＣＧ及びホルターデータを自動的にスキャンして、異所性拍動及び過度の雑音の領域を排除した。１２リードＥＣＧ解析の場合、１０秒記録中の全ての拍動が計算に用いられた。ホルター解析の場合、５分間にわたって平均したデータが、各変数の計算に用いられた。
【００２６】
ＴｍａｘにおけるＥＣＧデータ
図３Ａは、Ｔｍａｘにおいて１０秒、１２リードＥＣＧ上で測定される標準間隔及び特殊間隔の基線日中の同じ時点にわたる変化率を示す表である。Ｔｍａｘは、ＲＭＳ−ＲＴ曲線を調べることによって、各個々の被検者−日において特定された。明らかなＴｍａｘを特定することができなかった場合には、母集団の平均値が用いられた。ＲＭＳ−ＴＷの変化は、ＱＴｃＦの変化よりも相当に、且つ統計的に有意であるほど大きかった。全ての測定に関して、３日目の変化は、２日目の変化よりも大きかったが、その２日の間の差はＲＭＳ−ＴＷの場合に、より大きかった。
【００２７】
ホルターデータ
図４Ａ〜図４Ｇは、個々の被検者におけるＲＲと共に、３つのＲＭＳ導出再分極変数ＲＴ、ＱＴ及びＲＭＳ−ＴＷのホルターＥＣＧデータを示す。詳細には、図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ及び図４Ｄは、基線（０日目）、及びソタロールを１６０ｍｇ（１日目）及び３２０ｍｇ（２日目）だけ投与された２日における心拍数、及び３つの再分極変数ＲＴ、ＱＴ及びＴＷの連続した測定値を示す。基線日（０日目）中、ＲＲ間隔が増大したとき、心拍数及び再分極間隔は、就寝時刻後まで比較的安定していた。ＲＭＳ−ＱＴも増大したが、ＲＭＳ−ＴＷは変化しないままであった。１日目及び２日目のいずれにおいても、夜間の増加に加えて、３つ全ての変数が、薬物投与後に増加することがわかった。
【００２８】
図４Ｅ、図４Ｆ及び図４Ｇは、各投薬日と対照日との間のＲＲ、ＲＴ、ＱＴの変化を示す。さらに、ＲＭＳ−ＴＷの変化は、他の２つの変数の変化よりも長く持続した。これらの違いは、１日目に比べて２日目において大きくなる。
【００２９】
心拍依存性
上述された図４Ｄに示されるように、ＲＭＳ−ＴＷは、夜間に心拍数が減少しても変化しなかった。図５は、１人の被検者の全３日間の経時的なＲＴ：ＲＲ勾配を示す。詳細には、その図は、経時的な３０分勾配平均を示す。基線（図５に示される）では、ＲＭＳ−ＲＴの正の勾配関係が、食事時間中に一時的に増加すること、及び睡眠中に減少することが示される。ソタロールの影響下では、勾配の大きな上昇が生じる。３日全てにおいて、ＲＲ上のＲＭＳ−ＴＷ勾配は概ね平坦である。
【００３０】
基線日後にソタロールの２度の投与を受けた１３人の被検者における、上述の解析からのデータを表示する、図３Ｂの表に示されるように、ＲＲ間隔上のＲＭＳ−ＴＷの勾配は無視することができ、ＱＴよりも一桁小さかった。
【００３１】
ＲＭＳ  Ｔ波開始及び停止
図６は、個々の被検者におけるＲＭＳ−Ｔ波開始及び停止のＱ開始後の時間を示す。
図７Ａ及び図７Ｂに示されるように、何人かの被検者において、ソタロールで治療中に、ＱＲＳ群の開始に対して、ＲＭＳ−ＴＷが遅れた。図７Ａは、１人の被検者におけるＴｍａｘに対応する時刻において、基線日中に得られた。図７Ｂは、１６０ｍｇのソタロールの投与後のＴｍａｘにおいて得られた。心拍数はいずれの記録中にも同じであった。Ｔ波開始が早いことに概ね起因して、治療中に７０ｍｓｅｃだけＲＭＳ−ＴＷが増加した。図７Ａ及び図７Ｂに示されるように、何人かの被検者において、分離した早期の開始から、ＲＭＳ−ＴＷの増加が生じた。言い換えると、再分極の全持続期間が長くなることなく、再分極不均一性が増加した。
【００３２】
上述の調査は、標準的な１２リード心電図データから導出されるＲＭＳ−ＴＷが、人の再分極において、ソタロールによって引き起こされる変化のＱＴｃＦよりも感度の高い指標であることを示した。ＱＴｃＦ及びＲＭＳ−ＴＷはいずれも、それらがホルターデータストリームからの多数の測定値に基づくときに、１０秒ＥＣＧからの限られた数の測定値に比べて、より多くの情報を提供することがわかった。さらに、ＲＭＳ−ＴＷは心拍依存性が小さかった。すなわち、ＲＭＳ−ＴＷは、心拍から概ね独立していた。心拍を補正しなくても、ＲＭＳ−ＴＷは、他の心拍補正の測定値よりも優れていた。最後に、ＲＭＳ−ＴＷは、ソタロールによって引き起こされる拍動間の不安定性に対してより敏感に反応した。
【００３３】
上述のＥＣＧ波形解析のＲＭＳ方法によって、複数の拍動及びリードからデータを収集して、ただ１つの解析可能なＱＲＳＴ波形を形成することができた。これらの波形から情報を提供するデータを導出するために用いられる技法は、細胞、器官全体及び体表面の電気生理学的な記録間で観測される相関に基づいた。
【００３４】
少なくとも１つには、ＲＭＳ−ＴＷはそれ自体が再分極の持続期間の基準ではなく、むしろ、心室内の再分極時間の範囲の指標であるので、ＲＭＳ−ＴＷはＱＴ持続期間測定値よりも優れていることがある。したがって、心筋全体にわたる局所再分極時間を一定の量だけ増加させる介入は、ＲＭＳ−ＴＷを変更しないことができるが、再分極を一定の割合の時間だけ増加させる介入、すなわち、局所的影響が変動する介入は、ＲＭＳ−ＴＷを変化させるものと予想されるであろう。ソタロールの場合、薬物によって引き起こされるＱＴの延長は、薬物に関連して局所再分極持続期間の不均一性が増加するほどの顕著な効果ではないことができる。再分極の局所的不均一性は、心室性不整脈にとって、再分極の単なる延長よりも強い危険因子になることがある。
【００３５】
上述の調査では、ＲＭＳ−ＴＷ停止が遅れることが予想されることに加えて、ソタロールでの処置中に、ＲＭＳ−ＴＷ開始が早まることが観測された。
要するに、多種多様で広範囲の心電図信号から計算される、単純なＲＭＳ信号からの基準マークが、拍動毎に、ａ）平均心室脱分極時間、ｂ）平均心室再分極時間、ｃ）平均心室活動電位持続期間、及びｄ）脱分極及び再分極時間の両方の範囲の推定値を与えることができる。ＲＭＳ  ＥＣＧ内の変曲点のタイミングは、その計算に用いられるＥＣＧリードの数及び場所に特に敏感には反応しなかった。ＲＭＳを構成するために、最低でも、少なくとも２つの独立した信号が用いられることが好ましい。
【００３６】
ＲＭＳ心電図法のシステム及び方法の特定の実施形態が記述されてきたが、これらの実施形態の中に暗に含まれる概念は、他の実施形態においても用いることができることは理解されたい。本特許出願の保護は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【００３７】
この特許請求の範囲において、具体的に言及されない限り、単数形の構成要素を参照することは、「唯一」ではなく、「１つ又は複数」を意味することを意図するものである。当業者に知られているか、又は後に知られるようになる、本開示全体を通して説明される種々の実施形態の構成要素に対する全ての構造的及び機能的な均等物は、参照により本明細書に明示的に援用され、特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。さらに、特許請求の範囲において明らかに列挙されているか否かにかかわらず、本明細書において開示される内容を公共のものとして提供することは意図されていない。その要素が、「〜のための手段」という言い回しを用いて明らかに列挙されない限り、又は方法に関する請求項の場合には、その要素が、「〜のためのステップ」という言い回しを用いて列挙されない限り、その請求項の要素は、米国特許法第１１２条第６パラグラフの規定に従って解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図４Ｇ】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ−７Ｂ】
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【国際調査報告】
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