(57)【要約】  本発明は一般式（Ｉ）のアミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の改良された合成方法、式（XIII）のスルホニル誘導体及び式（Ｉ）のキナゾリンを合成するための合成成分としてのその使用に関するものである。式（Ｉ）のキナゾリン誘導体はチロシンキナーゼ及び上皮増殖因子受容体（EGF-R）によって媒介されるシグナル伝達の阻害剤であり、したがって腫瘍疾患の治療に特に適している。2009528981.tif 0000542009528981.tif 000055（式中、基Ra、Rb、Rc及びRdは特許請求の範囲で与えられる意味を有する。）
2009528981.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（XI）の合成成分の合成方法（実施態様Ｂ）であって：
【化１】
2009528981.tif 000032
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表す。）
ａ）7-クロロ-6-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オン（VII）を式Ra-NH2（XV）（式中、Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表す。）の第１級アミンとPOCl3の存在下で反応させ、
【化２】
2009528981.tif 000033
ｂ）得られた一般式（Ｘ）の化合物を式（XIII）のスルホニル誘導体に変換し、
【化３】
2009528981.tif 000034
【化４】
2009528981.tif 000035
（式中、
R3はC1-4-アルキル基を表し、このアルキル基の水素原子はすべてが又は部分的にフッ素原子に置換されていてもよく、又は
C1-3-アルキル基、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素又は臭素原子、シアノ又はニトロ基から選ばれる１〜３の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、このフェニル基の置換基は同一であっても異なっていてもよく、２つの式（Ｘ）及び（XIII）のRaはａ）で与えられる意味を有する。）
ｃ）式（XIII）のスルホニル誘導体を式Rd-OH（XVI）のアルコールと塩基の存在下で反応させることによって式（XI）の化合物に変換することを特徴とする前記合成方法。
【化５】
2009528981.tif 000036
（式中、Raはａ）で与えられる意味を有し、Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表す。）
【請求項２】
式（III）の合成成分の合成方法（実施態様Ｃ）であって：
【化６】
2009528981.tif 000037
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rdはシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ、テトラヒドロフラン-2-イル-メトキシ、テトラヒドロフラン-3-イル-メトキシ、テトラヒドロ-ピラン-4-イル-オキシ又はテトラヒドロピラン-4-イル-メトキシ基を表し、
R1及びR2はそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル基を表す。）
式（XI）の合成成分を請求項１に記載の方法により合成し、続いて
【化７】
2009528981.tif 000038
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表す。）
ｄ）得られた式（XI）の化合物を式（XII）のアミノ誘導体に還元し、
【化８】
2009528981.tif 000039
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表す。）
ｅ）式（XII）のアミノ誘導体を式（III）のホスホン酸エステルに変換することを特徴とする前記合成方法。
【化９】
2009528981.tif 000040
（式中、Ra及びRdはｄ）で与えられる意味を有し、R1及びR2はそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル基を表す。）
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物の合成方法（実施態様Ｄ）であって：
【化１０】
2009528981.tif 000041
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rbはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、2-メトキシエチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表し、
Rcはメチル、エチル又は2-メトキシエチル基を表し、又は
Rb及びRcはこれらの基が結合している窒素原子と一緒になって１又は２のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいモルホリノ又はホモモルホリノ基を表し、
Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表す。）
ｆ）式（III）のホスホン酸エステルを式（XIV）の亜硫酸水素塩付加物とウィッティヒ-ホーナー-エモンズ反応の様式で反応させることを特徴とする前記合成方法。
【化１１】
2009528981.tif 000042
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表し、
R1及びR2はそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル基を表す。）
【化１２】
2009528981.tif 000043
（式中、
M+はカチオン、例えばナトリウムイオン又はプロトンを表し、
Rbはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、2-メトキシエチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表し、
Rcはメチル、エチル又は2-メトキシエチル基を表し、又は
Rb及びRcはこれらの基が結合している窒素原子と一緒になって１又は２のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいモルホリノ又はホモモルホリノ基を表す。）
【請求項４】
一般式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、
【化１３】
2009528981.tif 000044
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rbはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、2-メトキシエチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表し、
Rcはメチル、エチル又は2-メトキシエチル基を表し、又は
Rb及びRcはこれらの基が結合している窒素原子と一緒になって１又は２のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいモルホリノ又はホモモルホリノ基を表し、
Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表し、
R1及びR2はそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル基を表す。）
以下の工程を含む前記方法（実施態様Ａ）：
ａ）7-クロロ-6-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オン（VII）を式Ra-NH2（XV）（式中、Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表す。）の第１級アミンとPOCl3の存在下で反応させ、
【化１４】
2009528981.tif 000045
ｂ）得られた一般式（Ｘ）の化合物を式（XIII）のスルホニル誘導体に変換し、
【化１５】
2009528981.tif 000046
【化１６】
2009528981.tif 000047
（式中、
R3はC1-4-アルキル基を表し、このアルキル基の水素原子はすべてが又は部分的にフッ素原子に置換されていてもよく、又は
C1-3-アルキル基、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素又は臭素原子、シアノ又はニトロ基から選ばれる１〜３の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、このフェニル基の置換基は同一であっても異なっていてもよく、２つの式（Ｘ）及び（XIII）のRaはａ）で与えられる意味を有する。）
ｃ）式（XIII）のスルホニル誘導体を式Rd-OH（XVI）のアルコールと塩基の存在下で反応させることによって式（XI）の化合物に変換し、
【化１７】
2009528981.tif 000048
（式中、Raはａ）で与えられる意味を有し、Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表す。）
ｄ）得られた式（XI）の化合物を式（XII）のアミノ誘導体に還元し、
【化１８】
2009528981.tif 000049
（式中、Raはａ）で与えられる意味を有し、Rdはｃ）で与えられる意味を有する。）
ｅ）式（XII）のアミノ誘導体を式（III）のホスホン酸エステルに変換し、
【化１９】
2009528981.tif 000050
（式中、Raはａ）で与えられる意味を有し、Rdはｃ）で与えられる意味を有し、R1及びR2はそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル基を表す。）
ｆ）得られた式（III）のホスホン酸エステルを式（XIV）の亜硫酸水素塩付加物とウィッティヒ-ホーナー-エモンズ反応の様式で反応させる。
【化２０】
2009528981.tif 000051
（式中、
M+はカチオン、例えばナトリウムイオン又はプロトンを表し、
Rbはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、2-メトキシエチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表し、
Rcはメチル、エチル又は2-メトキシエチル基を表し、又は
Rb及びRcはこれらの基が結合している窒素原子と一緒になって１又は２のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいモルホリノ又はホモモルホリノ基を表す。）
【請求項５】
化合物4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジ-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン又は対応するR-光学異性体を合成するための請求項３又は４記載の合成方法の使用。
【化２１】
2009528981.tif 000052
【請求項６】
式（XIII）のスルホニル誘導体。
【化２２】
2009528981.tif 000053
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
R3はC1-4-アルキル基を表し、このアルキル基の水素原子はすべてが又は部分的にフッ素原子に置換されていてもよく、又は
C1-3-アルキル基、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素又は臭素原子、シアノ又はニトロ基から選ばれる１〜３の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、このフェニル基の置換基は同一であっても異なっていてもよい。）
【請求項７】
R3がp-トルエンスルホニル、p-ブロモ-ベンゼンスルホニル、フェニル、p-ニトロ-ベンゼンスルホニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、ノナフルオロブチルスルホニル又は2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル基を表す、請求項６記載の式（XIII）のスルホニル誘導体。
【請求項８】
以下から選ばれる請求項６又は７記載の式（XIII）のスルホニル誘導体：
(1)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(4-メチル-フェニルスルホニル-)-6-ニトロ-キナゾリン、
(2)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(4-ブロモ-フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(3)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(4)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(4-ニトロ-フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(5)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(メチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(6)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(トリフルオロメチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(7)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(ノナフルオロブチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(8)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(9)  4-(ベンジルアミノ)-7-(4-メチル-フェニルスルホニル-)-6-ニトロ-キナゾリン、
(10)  4-(ベンジルアミノ)-7-(4-ブロモ-フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(11)  4-(ベンジルアミノ)-7-(フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(12)  4-(ベンジルアミノ)-7-(4-ニトロ-フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(13)  4-(ベンジルアミノ)-7-(メチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(14)  4-(ベンジルアミノ)-7-(トリフルオロメチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(15)  4-(ベンジルアミノ)-7-(ノナフルオロブチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(16)  4-(ベンジルアミノ)-7-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(17)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(4-メチル-フェニルスルホニル-)-6-ニトロ-キナゾリン、
(18)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(4-ブロモ-フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(19)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(20)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(4-ニトロ-フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(21)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(メチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(22)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(トリフルオロメチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(23)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(ノナフルオロブチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン及び
(24)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式（Ｉ）のアミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法に関するものである。
【化１】
2009528981.tif 000003
（式中、基Ra、Rb、Rc及びRdは特許請求の範囲及び明細書で与えられる意味を有する。）
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
一般式（Ｉ）のキナゾリン誘導体はWO 02/50043及びWO 04/074263から公知であり、前記文献には、特にチロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達に対する抑制効果及び上皮増殖因子受容体（EGF-R）によって媒介されるシグナル伝達に対する抑制効果などの有益な薬理学的特性を有する化合物が記載されている。したがって、このタイプの化合物は疾患の治療、特に腫瘍疾患、肺及び気道疾患、及び消化管及び胆管及び胆嚢疾患の治療に適している。
【０００３】
WO 2002/50043には、アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン（Ｉ）をワンポット反応で対応するアニリン化合物（II）、ブロモクロトン酸、塩化オキサリル及び第２級アミンから合成する（ダイヤグラム１参照）生成方法が開示されている。
【０００４】
ダイヤグラム１：
【化２】
2009528981.tif 000004
【０００５】
この方法は、得られる収量が高くても50％であり、カラムクロマトグラフィによる一般に困難な精製を必要とするため、工業規模での工業的利用にあまり適していない。さらに、遊離体ブロモクロトン酸は商業的に多量に入手することができず、対応するブロモクロトン酸メチルは約80％の純度でしか入手できない。
【０００６】
WO 2005/037824には、ジアルキル-ホスホノアセトアミド置換キナゾリン（III）を2-アミノアセトアルデヒド（IV）とウィッティヒ-ホーナー-エモンズ反応させる（ダイヤグラム２）ことにより、一般式（Ｉ）のアミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体を合成する別の方法が記載され、アルデヒド（IV）の代わりに、対応する水和物又はアセタール（例えば、（IV）に対応するジエチルアセタール）を用いることが可能であり、アルデヒドを遊離させる（事前に、又はインシトゥ）。
【０００７】
ダイヤグラム２：
【化３】
2009528981.tif 000005
【０００８】
式（III）の遊離体はWO 2005/037824に従って次のようにして得ることができる。
ダイヤグラム３：
【化４】
2009528981.tif 000006
【０００９】
上述の従来技術において、及び下記の本発明の範囲内においては、ともに基Ra、Rb、Rc、Rd、R1及びR2は以下の意味を有する：
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rbはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、2-メトキシエチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表し、
Rcはメチル、エチル又は2-メトキシエチル基を表し、又は
Rb及びRcはこれらの基が結合している窒素原子と一緒になって１又は２のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいモルホリノ又はホモモルホリノ基を表し、
Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表し、
R1及びR2はそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル基を表す（例えば、それぞれエチル基を表す）。
【００１０】
ホモモルホリノ基とは、モルホリノ基の次の高次環類似体（next highest ring-homologue）を意味し、すなわち下記式の基を意味する。
【化５】
2009528981.tif 000007
【００１１】
商業的に入手可能な4-クロロ-アントラニル酸（Ｖ）から出発して、酢酸ホルムアミジンと反応させて（工程ａ）キナゾリン（VI）を生成し、次いで硫酸及び濃硝酸を用いてニトロ化される（工程ｂ）。次いで、塩化チオニルをアセトニトリル中で用いて所望の位置異性体（VII）を塩素化し（工程ｃ）、塩素化生成物（IX）をインシトゥで対応するアミンRa-NH2と反応させる（工程ｄ）。こうして得られた式（Ｘ）の化合物をRd-OHと塩基触媒求核置換反応により反応させて、化合物（XI）を形成し（工程ｅ）、水素化により対応するアミノキナゾリン（XII）に変換する（工程ｆ）。次いで、アミノキナゾリン（XII）をジ-(C1-4-アルキル)-ホスホノ酢酸、例えばジエチルホスホノ酢酸と、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）又は酢酸エチルのような適した溶媒中で、例えば1,1-カルボニルジイミダゾール、1,1-カルボニルジトリアゾール又はプロパンホスホン酸無水物での対応する活性化後、ウィッティヒ-ホーナー-エモンズ反応に必要なジアルキル-ホスホノアセトアミド置換キナゾリン（III）に変換する。
【００１２】
また、WO 2005/037824に記載される方法は、工業的利用にとって多くの深刻な欠点を有している。例えば、工程（c）における塩化チオニルの使用は安全上の理由で問題がある。約２当量（eq）を超える基Rdを導入するために必要な環式又は複素環式アルコールは、入手が困難であるか、又は高価な出発物質であり、例えば18-クラウン-6を用いる相間移動触媒作用は、また工業規模でダイヤグラム３の工程（e）に従ってそれらを反応させる必要がある。反応成生物は、相間移動触媒を除去するために再結晶によって精製されなければならない。遊離体が塩素原子を含む場合には、除去することが難しい脱塩素化副生成物の形成を防止するために、工程（f）の水素化は酢酸の添加により行われる。酢酸の添加は分解される触媒として必要な微量のニッケルをもたらし、これは、次いで最終工程に移動し、医薬用途で望ましくない重金属の問題を生じる。さらに、個々の部分反応の処理量は改善が必要である。例えば、ダイヤグラム３の工程（ｅ）の処理量はわずかに1/60（１kgの出発物質は60ｌの反応器容積を必要とする）である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上述の公知の生成方法の欠点を踏まえて、本発明の課題は工業規模での合成に適し、容易に得られる高純度及び技術的に低コストの出発物質を用いてアミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体（Ｉ）の安全な合成を可能にする改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
上記課題は、一般式（Ｉ）の化合物の合成方法により、本発明に従って解決され、
【化６】
2009528981.tif 000008
（式中、RaからRdは先に定義したとおりである。）
前記方法は以下の工程を含む（実施態様Ａ）：
【００１５】
ａ）7-クロロ-6-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オン（VII）を式Ra-NH2（XV）（式中、Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表す。）の第１級アミンとPOCl3の存在下で反応させ、
【化７】
2009528981.tif 000009
【００１６】
ｂ）得られた一般式（Ｘ）の化合物を式（XIII）のスルホニル誘導体に変換し、
【化８】
2009528981.tif 000010
【化９】
2009528981.tif 000011
（式中、
R3はC1-4-アルキル基を表し、このアルキル基の水素原子はすべてが又は部分的にフッ素原子に置換されていてもよく、又は
C1-3-アルキル基、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素又は臭素原子、シアノ又はニトロ基から選ばれる１〜３の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、このフェニル基の置換基は同一であっても異なっていてもよく、２つの式（Ｘ）及び（XIII）のRaはａ）で与えられる意味を有する。）
【００１７】
ｃ）式（XIII）のスルホニル誘導体を式Rd-OH（XVI）のアルコールと塩基の存在下で反応させることによって式（XI）の化合物に変換し、
【化１０】
2009528981.tif 000012
（式中、Raはａ）で与えられる意味を有し、Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表す。）
【００１８】
ｄ）得られた式（XI）の化合物を式（XII）のアミノ誘導体に還元し、
【化１１】
2009528981.tif 000013
（式中、Raはａ）で与えられる意味を有し、Rdはｃ）で与えられる意味を有する。）
【００１９】
ｅ）式（XII）のアミノ誘導体を式（III）のホスホン酸エステルに変換し、
【化１２】
2009528981.tif 000014
（式中、Raはａ）で与えられる意味を有し、Rdはｃ）で与えられる意味を有し、R1及びR2はそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル基を表すが、好ましくはエチル基である。）
【００２０】
ｆ）式（III）の得られたホスホン酸エステルを式（XIV）の亜硫酸水素塩付加物とウィッティヒ-ホーナー-エモンズ反応の様式で反応させる。
【化１３】
2009528981.tif 000015
（式中、
M+はカチオン、例えばナトリウムイオン又はプロトンを表し、
Rbはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、2-メトキシエチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表し、
Rcはメチル、エチル又は2-メトキシエチル基を表し、又は
Rb及びRcはこれらの基が結合している窒素原子と一緒になって１又は２のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいモルホリノ又はホモモルホリノ基を表す。）
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
別の態様では、本発明は一般式（Ｉ）の薬理学的に活性なキナゾリン誘導体を合成するための有益な合成成分である式（XIII）のスルホニル誘導体に関する。
【化１４】
2009528981.tif 000016
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
R3はC1-4-アルキル基を表し、このアルキル基の水素原子はすべてが又は部分的にフッ素原子に置換されていてもよく、又は
C1-3-アルキル基、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素又は臭素原子、シアノ又はニトロ基から選ばれる１〜３の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、このフェニル基の置換基は同一であっても異なっていてもよい。）
例えば、式（XIII）のR3は p-トルエンスルホニル、p-ブロモ-ベンゼンスルホニル、フェニル、p-ニトロ-ベンゼンスルホニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、ノナフルオロブチルスルホニル又は2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル基を表してもよい。
【００２２】
以下は式（XIII）の特に好ましい化合物として言及される：
(1)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(4-メチル-フェニルスルホニル-)-6-ニトロ-キナゾリン、
(2)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(4-ブロモ-フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(3)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(4)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(4-ニトロ-フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(5)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(メチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(6)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(トリフルオロメチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(7)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(ノナフルオロブチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(8)  4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(9)  4-(ベンジルアミノ)-7-(4-メチル-フェニルスルホニル-)-6-ニトロ-キナゾリン、
(10)  4-(ベンジルアミノ)-7-(4-ブロモ-フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(11)  4-(ベンジルアミノ)-7-(フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(12)  4-(ベンジルアミノ)-7-(4-ニトロ-フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(13)  4-(ベンジルアミノ)-7-(メチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(14)  4-(ベンジルアミノ)-7-(トリフルオロメチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(15)  4-(ベンジルアミノ)-7-(ノナフルオロブチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(16)  4-(ベンジルアミノ)-7-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(17)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(4-メチル-フェニルスルホニル-)-6-ニトロ-キナゾリン、
(18)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(4-ブロモ-フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(19)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(20)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(4-ニトロ-フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(21)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(メチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(22)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(トリフルオロメチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン、
(23)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(ノナフルオロブチルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン及び
(24)  4-(1-フェニルエチルアミノ)-7-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン。
【００２３】
本発明の方法で使用され、かつ、より詳細に記載されていない遊離体は文献から知られているか、又は簡単な類似方法によって文献から知られている前駆体から調製することができる。例えば、式（XIV）の亜硫酸水素ナトリウム付加物は、対応するアルデヒドを塩酸溶液において遊離させ、続いてNaHSO3溶液の添加により沈殿させることによって、対応するアセタールから得ることができる。対応するアルデヒドから従来の方法によりジエチルアセタールを調製することができる。
【００２４】
具体的には、実施態様Ａに記載された本発明は以下の部分的な態様Ｂ、Ｃ及びＤを有する。
Ｂ）以下の工程を特徴とする式（XI）の合成成分の合成：
【化１５】
2009528981.tif 000017
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表す。）
【００２５】
ａ）7-クロロ-6-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オン（VII）を式Ra-NH2（XV）（式中、Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表す。）の第１級アミンとPOCl3の存在下で反応させ、
【化１６】
2009528981.tif 000018
【００２６】
ｂ）得られた一般式（Ｘ）の化合物を式（XIII）のスルホニル誘導体に変換し、
【化１７】
2009528981.tif 000019
【化１８】
2009528981.tif 000020
（式中、
R3はC1-4-アルキル基を表し、このアルキル基の水素原子はすべてが又は部分的にフッ素原子に置換されていてもよく、又は
C1-3-アルキル基、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素又は臭素原子、シアノ又はニトロ基から選ばれる１〜３の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、このフェニル基の置換基は同一であっても異なっていてもよく、２つの式（Ｘ）及び（XIII）のRaはａ）で与えられる意味を有する。）
【００２７】
ｃ）式（XIII）のスルホニル誘導体を式Rd-OH（XVI）のアルコールと塩基の存在下で反応させることによって式（XI）の化合物に変換する。
【化１９】
2009528981.tif 000021
（式中、Raはａ）で与えられる意味を有し、Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表す。）
【００２８】
Ｃ）以下の工程を特徴とする式（III）の合成成分の合成：
【化２０】
2009528981.tif 000022
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rdはシクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ、テトラヒドロフラン-2-イル-メトキシ、テトラヒドロフラン-3-イル-メトキシ、テトラヒドロ-ピラン-4-イル-オキシ又はテトラヒドロピラン-4-イル-メトキシ基を表し、
R1及びR2はそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル基を表す。）
【００２９】
式（XI）の合成成分をＢ）に記載の方法により合成し、続いて
【化２１】
2009528981.tif 000023
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表す。）
【００３０】
ｄ）得られた式（XI）の化合物を式（XII）のアミノ誘導体に還元し、
【化２２】
2009528981.tif 000024
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表す。）
【００３１】
ｅ）式（XII）のアミノ誘導体を式（III）のホスホン酸エステルに変換する。
【化２３】
2009528981.tif 000025
（式中、Ra及びRdはｄ）で与えられる意味を有し、R1及びR2はそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル基を表す。）
【００３２】
Ｄ）以下の工程を特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の合成：
【化２４】
2009528981.tif 000026
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rbはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、2-メトキシエチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表し、
Rcはメチル、エチル又は2-メトキシエチル基を表し、又は
Rb及びRcはこれらの基が結合している窒素原子と一緒になって１又は２のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいモルホリノ又はホモモルホリノ基を表し、
Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表す。）
【００３３】
ｆ）式（III）のホスホン酸エステルを式（XIV）の亜硫酸水素塩付加物とウィッティヒ-ホーナー-エモンズ反応の様式で反応させる。
【化２５】
2009528981.tif 000027
（式中、
Raはベンジル、1-フェニルエチル又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
Rdはシクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表し、
R1及びR2はそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル基を表す。）
【化２６】
2009528981.tif 000028
（式中、
M+はカチオン、例えばナトリウムイオン又はプロトンを表し、
Rbはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、2-メトキシエチル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル、テトラヒドロフラン-3-イル-メチル、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル-メチル基を表し、
Rcはメチル、エチル又は2-メトキシエチル基を表し、又は
Rb及びRcはこれらの基が結合している窒素原子と一緒になって１又は２のC1-3-アルキル基によって置換されていてもよいモルホリノ又はホモモルホリノ基を表す。）
【００３４】
式（Ｘ）の化合物を合成するための7-クロロ-6-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オン（VII）の式（XV）の第１級アミンとの反応（ａ）は、適した溶媒、例えばアセトニトリル、ジオキサン、THF又はこれらの混合物中、例えばアセトニトリルとジオキサンとの混合物中で、１〜２当量のPOCl3の存在下で、50〜80℃の温度で行われる。
【００３５】
式（Ｘ）の化合物の式（XIII）のスルホニル誘導体への変換（ｂ）は、適した溶媒、例えばアセトニトリル、ジオキサン、THF、DMF、ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリドン（NMP）又はこれらの混合物中、例えばDMFとNMPとの混合物中で、１〜２当量の対応するスルフィン酸塩、例えばベンゼンスルフィン酸のナトリウム塩の添加によって、50℃から使用される溶媒の沸騰温度の間の温度、好ましくは80〜100℃の温度で行われる。
【００３６】
式（XIII）のスルホニル誘導体の式（XI）の化合物への変換（ｃ）は、適した溶媒、例えばアセトニトリル、ジオキサン、THF、DMF、DMA、ジグリム（diglyme）、tert-ブタノール又はこれらの混合物中、１〜1.5当量の式Rd-OH（XVI）のアルコールの添加及び続いて２〜４当量の強塩基、例えば粉末NaOH、KOH又はLiOH、又は固体としてカリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウム-tert.-ブトキシド、リチウム-tert.-ブトキシド、カリウム-tert.-アミラート、ナトリウム-tert.-アミラート又はリチウム-tert.-アミラートのバッチ式添加によって、又はこれらの塩基のtert.-ブタノール、THF又はDMF溶液の滴下により、０〜100℃、好ましくは10〜50℃の温度で行われ、最初に低温を選択し、反応を完了させるために塩基の添加後温度を上げる。
【００３７】
式（XI）の化合物の式（XII）のアミノ誘導体への還元（ｄ）は、好ましくは水素による触媒水素化によって、ラネーニッケル、パラジウム/炭又はプラチナのような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル、DMF、DMA、NMP、DMF/アセトン又はDMF/メタノールのような溶媒中で、必要により酢酸のような酸又は酸塩の添加により、０〜100℃、例えば０〜80℃、好ましくは20〜50℃の温度で、１〜10バール、例えば１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧下で行われる。
【００３８】
式（XII）のアミノ誘導体の式（III）のホスホン酸エステルへの変換（ｅ）は、1.0〜2.0当量のジ-(C1-4-アルキル)-ホスホノ酢酸、好ましくはジエチルホスホノ酢酸との反応により、THF、DMF、トルエン、酢酸エチル、メチル-tert.-ブチルエテル（MTBE）又はこれらの混合物、例えばMTBE/THFのような適した溶媒中で、対応する活性化後、０〜100℃の温度で行われる。活性化は、例えば1,1-カルボニルジイミダゾール、1,1-カルボニルジトリアゾール、DCC(N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド)、EDC(N'-(ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド)、TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、チアゾリジン-2-チオンとのアミド結合の現在の方法のいずれかを用いて、又は対応する酸塩化物への変換によって、可能ならば塩化チオニル又はリンオキシクロリドを用いて行われてもよい。必要により、活性化は、トリエチルアミン又はピリジンのような有機塩基を用いて行われ、DMAP（ジメチルアミノピリジン）をさらに追加してもよい。
【００３９】
式（III）のホスホン酸の式（XIV）の亜硫酸水素塩付加物との反応（ｆ）は、メタノール、エタノール、THF、DMF、トルエン、酢酸エチル及びアセトニトリル又はこれらの混合物のような適した溶媒中で、又は水との２成分又は３成分混合物中で、好ましくはエタノール又はエタノール/水中で、適した塩基、例えば炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの添加により、必要により塩化リチウムのような安定化塩の添加により、０〜50℃の温度で、１〜２当量、好ましくは1.2〜1.6当量、例えば1.4当量の亜硫酸水素塩付加物を用いて、水溶液中で行われる。
【００４０】
部分工程（ａ）〜（ｆ）を有する本発明の方法の好ましい実施態様及び部分態様Ｂ、Ｃ及びＤは、式中、
Raが3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、Rb、Rc及びRdが実施態様Ａで記載されるように定義され（実施態様Ｆ）、又は
Rb及びRcがいずれの場合にもメチル基を表し、Ra及びRdが実施態様Ａで記載されるように定義され（実施態様Ｈ）、又は
Raが3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、Rb及びRcがそれぞれメチル基を表し、Rdが実施態様Ａで記載されるように定義され（実施態様Ｉ）、又は
Rdがテトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル基を表し、Ra、Rb及びRcが実施態様Ａで記載されるように定義され（実施態様Ｊ）、又は
Raが3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、Rb及びRcがいずれの場合もメチル基を表し、
Rdがテトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル基を表し（実施態様Ｋ）、又は
Raが3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、Rb及びRcがこれらの基が結合している窒素原子と一緒になってモルホリン基を表し、
Rdがテトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル基を表し（実施態様Ｌ）、又は
Raが3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、Rb及びRcがこれらの基が結合している窒素原子と一緒になってホモモルホリン基を表し、
Rdがテトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル基を表し（実施態様Ｍ）式（Ｉ）の化合物の合成に関し、
部分工程（ａ）〜（ｆ）のRa、Rb、Rc及びRdは、実施態様Ｆ〜Ｍに対応するいずれの場合にも、そこで与えられる意味を有する。
【００４１】
本発明の方法は、以下の化合物4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン又は対応するR-鏡像異性体を合成するために特に有利に使用される。
【化２７】
2009528981.tif 000029
【００４２】
本発明の方法によって得られる式（Ｉ）のアミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体は、その後公知の方法によってその塩、特に生理学的に許容される塩、例えばフマラート、タルトラート又はマレアートに変換されてもよい。本発明に従って得られる化合物4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンの対応するジマレアートへの変換は、WO 2005/037824に記載されているように、好ましい。
【実施例】
【００４３】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明することを目的としている。
（実施例１）
4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-クロロ-6-ニトロ-キナゾリン
20ｇの7-クロロ-6-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オンを80mlのアセトニトリルに懸濁し、16.5ｇのオキシ塩化リンと合わせた。次いで、10.8ｇのトリエチルアミンをゆっくり滴下し、混合物を約80℃に加熱した。５時間後、15.5ｇの3-クロロ-4-フルオロアニリンを含む100mlのジオキサン溶液を滴下し、混合物をさらに１時間攪拌した。次いで、80mlの水を加え、混合物を20℃に冷却し、KOH溶液でわずかにアルカリ性にした。懸濁液を吸引ろ過し、水及びエタノールで洗浄し、50℃で真空で乾燥させた。
収量：29.07ｇ（理論の89.5％/ジオキサン溶媒和物）。
融点：272〜274℃。
【００４４】
（実施例２）
4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン
500ｇの4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-クロロ-6-ニトロ-キナゾリン及び302ｇ（1.3eq）のベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩を20℃で1500mlのDMF中に懸濁し、90℃に加熱し、この温度で６時間保持した。反応混合物を冷却した後、懸濁液を吸引ろ過し、残留物を1.5ｌのメタノール、10ｌの水及び0.5ｌのメタノールですすいだ。残留物を50℃で約12時間減圧下で乾燥させた。
収量：631.2ｇ（理論の86.2％/DMF溶媒和物）。
融点：284〜286℃。
【００４５】
（実施例３）
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
810ｇの4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(フェニルスルホニル)-6-ニトロ-キナゾリン及び175.5ｇ（1.3eq）の(S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランを20℃で1.04ｌのtert-ブタノール及び198mlのDMF中に入れ、2556ｇのK-tert.-ブトキシドを含むTHF（24％）（3.6eq）を20℃で滴下し、次いで４時間25℃で攪拌した。さらに40℃で２時間後、混合物を45℃に約２時間加熱した。2.8ｌの水を加え、次いで約３ｌの溶媒を減圧下で蒸留した。2.8ｌの水を再度加え、約900mlの溶媒を減圧下で蒸留した。1.6ｌのメタノールを添加した後、混合物を20℃に冷却した。懸濁液を吸引ろ過し、3.2ｌの水及び1.6ｌのメタノールの混合物ですすいだ。残留物を終夜50℃で減圧下で乾燥させた。
収量：598.6ｇ（理論の89.6％）。
融点：238〜240℃。
【００４６】
（実施例４）
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-アミノ-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
100ｇの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンを400mlのDMF中で33.1ｇのラネーニッケル及び18.7ｇの塩化アンモニウムの存在下で40℃で、計算された量の水素が消費されるまで、水素化した。触媒をろ別し、ろ液を1.2ｌの水に滴下した。懸濁液を2.5時間０℃で攪拌し、吸引ろ過し、500mlの水で洗浄した。残留物を終夜55℃で減圧下で乾燥させた。
収量：84.36ｇ（理論の97.1％）。
融点：120〜130℃。
【００４７】
（実施例５）
ジエチル{[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン-6-イルカルバモイル]-メチル}-ホスホナート
【化２８】
2009528981.tif 000030
3.58kg（22.16モル）の1,1-カルボニルジイミダゾールを12.8ｌのテトラヒドロフランに入れ、40℃で4.52kg（22.16モル）のジエチルホスホノ酢酸と合わせ、6.5ｌのテトラヒドロフランに溶解した。混合物を30分間40℃で攪拌した。得られた溶液を溶液Ａと呼ぶ。
6.39kg（17.05モル）のN4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン-4,6-ジアミンを26.5ｌのテトラヒドロフランに入れ、40℃で溶液Ａと合わせ、２時間30℃で攪拌した。64ｌのtert.-ブチルメチルエテルを懸濁液に加え、20℃に冷却した後、沈殿物を遠心分離機にかけることにより取り出した。それを、16ｌのテトラヒドロフラン及び16ｌのtert.-ブチルメチルエテルの混合物で洗浄し、次いで32ｌの水で洗浄し、50℃で乾燥させた。
収量：6.58kg（69.8％）の白色結晶。含有量：HPLC 99.1FI％。
【００４８】
（実施例６）
ジメチルアミノアセトアルデヒド-亜硫酸水素塩付加物
40ｇのジメチルアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを40℃に48ｇの濃塩酸及び20mlの水の混合物中で３時間加熱した。次いで、42.4ｇのピロ亜硫酸ナトリウムを含む72mlの水溶液（亜硫酸水素ナトリウム溶液）を滴下し、混合物を１時間攪拌した。200mlのエタノールを加え、次いで混合物を２時間０℃で攪拌した。懸濁液を吸引ろ過し、160mlのエタノールで洗浄し、45℃で真空で乾燥させた。
収量：42.5ｇ（理論の89.6％）。
分解：180℃以上。
【００４９】
（実施例７）
(E)-4-ジメチルアミノ-ブタ-2-エン酸-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
【化２９】
2009528981.tif 000031
10ｇのジエチル{[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン-6-イルカルバモイル]-メチル}-ホスホナート及び0.8ｇの塩化リチウムを60mlのエタノール中に懸濁し、-5℃に冷却した。11ｇの45％水酸化カリウム溶液を最初に滴下し、次いで4.8ｇのジメチルアミノアセトアルデヒド-亜硫酸水素塩付加物を含む48mlの水を加えた。反応溶液を１時間攪拌し、次いで60mlの水を加えた。懸濁液を吸引ろ過し、40mlの水で洗浄し、真空で45℃で乾燥させた。
収量：８ｇ（理論の91％）。
融点：100〜102℃。
【国際調査報告】
2009528981.tif 000056
2009528981.tif 000057