(57)【要約】  本発明は、部分的に、ＦａｂＩ阻害特性を持つ化合物に関する。そのような化合物はまた、ＦａｂＩに構造的または機能的に類似する他の酵素、例えば、ＦａｂＫなども阻害するかもしれない。開示する化合物を含むキットや組成物もまた提供する。細菌性の疾患に罹患した被験体を治療する方法も開示している。
2009518399.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで表される化合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
【化１】
2009518399.tif 000330
式中、それぞれ個別に、
Ａは、０〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７個の原子の単環式
環、０〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１２個の原子の二環式環、または０〜６個のヘテロ原子を含有する８〜１２個の原子の三環式環であって、該環は、それぞれ個別に、脂肪族、芳香族、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、本質的に、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳもしくはＯから選択され、そして該環は、任意にＣ１−４アルキル、ＯＲ”、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される１以上の基で置換されていてもよく、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒは、下記式から選択され、
【化２】
2009518399.tif 000331
式中、
Ｒ１は、ＯＨ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、ｎは１乃至６の整数であり、Ａｒはアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ４は、ＯＨ、またはＮ（Ｒ３）２であり；２つのＲ５は一緒になってスピロシクロアルカン（原語：ｓｐｉｒｏｃｙｌｏａｌｋａｎｅ）、スピロアリール、またはスピロへテロシクロアルカンを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、シクロアルカン、またはへテロシクロアルカンであり；
Ｍは、ＨまたはＯＨ、または２つのＭは一緒になってＯまたはＮ（Ｒ３）を形成し、但し、Ｒが下記式である場合、
【化３】
2009518399.tif 000332
式中、
Ｒ’は、（Ｒ）−Ｍｅである。
【請求項２】
Ａは、下記から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2009518399.tif 000333
式中、それぞれ個別に、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルケニル、ＯＲ”、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；そしてＬは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３である。
【請求項３】
Ａは、下記から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2009518399.tif 000334
【請求項４】
前記化合物が下記式Ｉａで表される、請求項２に記載の化合物。
【化６】
2009518399.tif 000335
式中、Ａは、下記から選択される。
【化７】
2009518399.tif 000336
【請求項５】
前記化合物が下記式Ｉｂで表される、請求項２に記載の化合物。
【化８】
2009518399.tif 000337
式中、Ａは、下記から選択される。
【化９】
2009518399.tif 000338
【請求項６】
前記化合物が下記式Ｉｃで表される、請求項２に記載の化合物。
【化１０】
2009518399.tif 000339
式中、Ａは、下記から選択される。
【化１１】
2009518399.tif 000340
【請求項７】
前記化合物が下記式Ｉｄで表される、請求項２に記載の化合物。
【化１２】
2009518399.tif 000341
式中、Ａは下記式で表される。
【化１３】
2009518399.tif 000342
【請求項８】
前記化合物が下記式Ｉｅで表される、請求項２に記載の化合物。
【化１４】
2009518399.tif 000343
【請求項９】
前記化合物が下記式Ｉｆで表される、請求項２に記載の化合物。
【化１５】
2009518399.tif 000344
【請求項１０】
前記化合物が下記式Ｉｇで表される、請求項２に記載の化合物。
【化１６】
2009518399.tif 000345
式中、Ａは下記式で表される。
【化１７】
2009518399.tif 000346
【請求項１１】
前記化合物が下記式Ｉｈで表される、請求項２に記載の化合物。
【化１８】
2009518399.tif 000347
式中、Ａは下記式で表される。
【化１９】
2009518399.tif 000348
【請求項１２】
前記化合物が下記式Ｉｉで表される、請求項２に記載の化合物。
【化２０】
2009518399.tif 000349
式中、Ａは下記式で表される。
【化２１】
2009518399.tif 000350
【請求項１３】
前記化合物が下記式Ｉｊで表される、請求項２に記載の化合物。
【化２２】
2009518399.tif 000351
【請求項１４】
前記化合物が下記式Ｉｋで表される、請求項２に記載の化合物。
【化２３】
2009518399.tif 000352
式中、Ａは下記式で表され、
【化２４】
2009518399.tif 000353
式中、Ｒ８およびＬはすでに述べたとおりである。
【請求項１５】
前記化合物が下記式Ｉｌで表される、請求項２に記載の化合物。
【化２５】
2009518399.tif 000354
【請求項１６】
前記化合物が下記式Ｉｍで表される、請求項２に記載の化合物。
【化２６】
2009518399.tif 000355
【請求項１７】
前記化合物が下記式Ｉｎで表される、請求項２に記載の化合物。
【化２７】
2009518399.tif 000356
式中、Ａは下記式で表される。
【化２８】
2009518399.tif 000357
【請求項１８】
前記化合物は、下記から選択される請求項１に記載の化合物。
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ｌＨ−インドール−２−イルメチル）−３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［ｌ−（Ｒ）−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［ｌ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−アミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−メチル−ｌＨ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ，Ｅ）−３−（３，４−シクロペンチルー２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−（Ｅ）−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ｌ−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ｌ−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−［７−オキソ−（６−４’−Ｎ−メチル−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−メチル−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−メチル−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−３−（６，６−（４−Ｎ−メチルピペリジン）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−モルホリノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−モルフォリノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−６−（ピペラジン−ｌ−イル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−６−（ピペラジン−ｌ−イル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（Ｉ−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（ｌ−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ε）−３−（５−ヒドロキシ−６−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（ｌ，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）−３−（６−エチル−５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル−３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル−３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−イミノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）−３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Η−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Η−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ｌ−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Η−インドール−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１．８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ν−（ｌ−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（ｌ，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）−３−（６−エチル−５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル−３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−イミノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）−３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ビニル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，７−ジメチル１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３，７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，７−ジメチル１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−イル）アクリルアミド）；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−クロロベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチルベンゾフラン−２−イル）メチル−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−プロポキシベンジル−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｓ，Ｅ）−３−（３，４−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ｌ−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−４’−Ｎ−メチル−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−メチル−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−メチル−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−３−（６，６−（４−Ｎ−メチルピペリジン）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−モルホリノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−モルホリノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−６−（ピペラジン−ｌ−イル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−６−（ピペラジン−ｌ−イル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリル酸ヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ε）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ｌ−メチル−１Ｈ）−インドール−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（ｌ−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Η−インドール−２−イル）メチル）アクリルアミド、または、
（Ｒ，Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミド。
【請求項１９】
前記化合物は、約５μＭ以下、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、または約１ｎＭ以下のＫｉでＦａｂＩを阻害する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、約３０μＭ以下、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、または約１０ｎＭ以下のＩＣ５０でＦａｂＩを阻害する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、約３２μｇ／ｍＬ以下、約１６μｇ／ｍＬ以下、約８μｇ／ｍＬ以下、約４μｇ／ｍＬ以下、約２μｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．５μｇ／ｍＬ以下、約０．２５μｇ／ｍＬ以下、または約０．１２５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣでＦａｂＩを阻害する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体もしくは添加剤を含む、医薬品組成物。
【請求項２３】
前記組成物は、静脈内投与用に製剤されている、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物は、注射投与用に製剤されている、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物は、局所投与用に製剤されている、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物は、坐剤として製剤されている、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物は、全身投与用に製剤されている、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物は、経口投与用に製剤されている、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物は、２０錠中に提供されている化合物の量を一緒に服用すれば、ＥＤ５０以上、但しＥＤ５０の１０倍以下の用量を提供するように錠剤として製剤されている、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物は、２０ｃｃのボラス注射で提供される化合物の量がＥＤ５０以上、但しＥＤ５０の１０倍以下の用量を提供するように非経口投与用に製剤されている、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物は、１リットルの静脈注射可能溶液中に提供される化合物の量がＥＤ５０以上、但しＥＤ５０の１０倍以下の用量を提供するように、静脈内投与用に製剤されている、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３２】
細菌に関連する疾患に罹患した被験体において細菌のレベルを減少させる、請求項１に記載の化合物を含む、丸薬。
【請求項３３】
前記丸薬は、少なくとも８時間、効果的な細菌治療を提供する、請求項３２に記載の丸薬。
【請求項３４】
前記丸薬は、少なくとも１２時間、効果的な細菌治療を提供する、請求項３２に記載の丸薬。
【請求項３５】
前記丸薬は、少なくとも２４時間、効果的な細菌治療を提供する、請求項３２に記載の丸薬。
【請求項３６】
前記丸薬は、少なくとも約１週間、効果的な細菌治療を提供する、請求項３２に記載の丸薬。
【請求項３７】
複数の丸薬を含み、各丸薬が請求項１に記載の化合物を含む、細菌性疾患の治療に十分な数の丸薬のパック。
【請求項３８】
前記パックが少なくとも５つの丸薬を含む、請求項３７に記載の丸薬のパック。
【請求項３９】
前記パックが少なくとも１０の丸薬を含む、請求項３７に記載の丸薬のパック。
【請求項４０】
前記パックが少なくとも２０の丸薬を含む、請求項３７に記載の丸薬のパック。
【請求項４１】
細菌性の疾患に罹患した被験体を治療するための方法であって、請求項２２に記載の医薬品組成物を被験体に投与することを含む、方法。
【請求項４２】
前記化合物は、哺乳動物のエノイルＣｏＡヒドラターゼを阻害するＩＣ５０より小さい、少なくとも１つのレベルのＩＣ５０で、微生物のＦａｂＩ活性を阻害する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物は、哺乳動物のエノイルＣｏＡヒドラターゼを阻害するＫｉより小さい、少なくとも１つのレベルのＫｉで、微生物のＦａｂＩ活性を阻害する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
無生物の表面に、請求項１に記載の化合物を接触させることを含む、無生物の表面を殺菌する方法。
【請求項４７】
請求項２２に記載の医薬品組成物およびその使用説明書を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００５年１２月５日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．第６０／７４２，５１４号および２００５年１２月２３日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．第６０／７４２，０２４号の優先権を主張する。これらの出願の内容全体を引用を持って援用する。
【０００２】
政府援助
本発明は、米国国立衛生研究所（the National Institutes of Health）により提供された援助を受けて成されたものである。従って、米国政府は本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
導入
細菌によって引き起こされる、または細菌に関連する感染症は、世界中でヒト疾患の主要な原因になっており、標準的な抗生物質に対する耐性の頻度は、過去１０年間で劇的に上昇した。したがって、未だ達成していない医学的要求および、細菌標的に作用を及ぼす新しい物質に対する需要が存在する。
【０００４】
潜在的な細菌標的の例としては、脂肪酸の生合成に関与する酵素があげられる。飽和脂肪酸の生合成の全体的な経路は全生物において類似しているが、一方、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）システムは、それらの構造的組織によってかなり異なる。脊椎動物および酵母は、酵素活性が１もしくは２のポリペプチド鎖でそれぞれコードされたＦＡＳを有し、アシルキャリヤタンパク質（ＡＣＰ）がその複合体の重要な部分であると考えられている。対照的に、細菌ＦＡＳにおいては、それぞれの反応が別個の単官能酵素によって触媒され、ＡＣＰは別個のタンパク質であることが知られている。したがって、適切な作用物質によって、細菌系の選択的阻害を達成できるかもしれない。
【０００５】
そのような潜在的細菌標的の１つが、ＦａｂＩタンパク質である。ＦａｂＩ（既に指定されたＥｎｖＭ）は、細菌性の脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの反応の最終ステップにおいてエノイル−ＡＣＰリダクターゼとして機能すると考えられている。第１のステップは、アセチル−ＣｏＡ（ＦａｂＨ、シンターゼＩＩＩ）とマロニル−ＡＣＰを凝結させたβ−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼによて触媒されると考えられている。続くラウンドにおいて、マロニル−ＡＣＰは、成長鎖アシル−ＡＣＰ（それぞれ、ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、シンターゼＩおよびＩＩ）と凝結すると考えられている。伸長サイクル中の第２のステップは、ＮＡＤＰＨ−依存性β−ケトアシル−ＡＣＰリダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元であると考えられている。続く、β−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡもしくはＦａｂＺ）による脱水反応によって、トランス−２−エノイル−ＡＣＰが導かれる。最終的に、第４のステップにおいて、トランス−２−エノイル−ＡＣＰは、ＮＡＤＨ（またはＮＡＤＰＨ）−依存性エノイル−ＡＣＰリダクターゼ（ＦａｂＩ）によって、アシルＡＣＰに変換される。このサイクルの更なるラウンド、すなわち、サイクルごとに２つの炭素原子を加えることによって、パルミトイル−ＡＣＰ（１６Ｃ）が得られる。そこでは主に、サイクルは、パルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＩのフィードバック阻害によって停止する。このようにして、ＦａｂＩは、主要な生合成酵素であり、細菌性の脂肪酸の生合成の全身経路における重要な制御ポイントであると考えられる。ＦａｂＫのような他の酵素も細菌性の脂肪酸の生合成において役割を果たすと考えられている。
【０００６】
部分的に、本発明は、ＦａｂＩ阻害活性を持つ化合物ならびに他の酵素を提供する。
【発明の開示】
【０００７】
部分的に、本発明は、ＦａｂＩ阻害活性を持つ化合物に関する。そのような化合物は、ＦａｂＩに構造的もしくは機能的に類似するもの、例えば、ＦａｂKなどを含む他の酵素を阻害することもある。当該化合物および組成物の他の使用は、当該技術分野の当業者によって容易に認識できるであろう。
【０００８】
当該化合物もしくは組成物は、細菌感染を治療するために使用してもよい。部分的に、本発明は、多数の種に影響を及ぼすであろう化合物、いわゆる「広範囲の」抗菌剤のいくつかの特性を持つ。あるいは、１以上の細菌もしくは他の非哺乳動物種に対して選択性を持つが、哺乳動物種（特にヒト）にはもたない、当該化合物も考慮される。
【０００９】
成長を破壊または阻害するために用いることができる本発明の化合物または組成物の例としては、限定されないが、連鎖球菌（Streptococcus）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus）、百日咳菌（Bordetella）、
コリネバクテリウム（Corynebacterium）、ミコバクテリウム（ Mycobacterium）、ナイセリア（ Neisseria）、ヘモフィルス（Haemophilus）、放線菌（Actinomycetes）、ストレプトマイセス（Streptomycetes）、ノルカジア（Nocardia）、エンテロバクター（Enterobacter）、エルシニア（Yersinia）、フランシセラ（Francisella）、パスツレラ（Pasturella）、モラクセラ（
Moraxella）、アシネトバクター（Acinetobacter）、エリジペロスリックス（Erysipelothrix）、ブランハメラ（
Branhamella）、アクチノバシラス（ Actinobacillus）、ストレプトバチルス（Streptobacillus）、リステリア（Listeria）、カリマトバクテリウム（Calymmatobacterium）、ブルセラ（Brucella）、バチルス（Bacillus）、紡錘状菌（Clostridium）、トレポネーマ（Treponema）、エシェリキア（Escherichia）、サルモネラ（
Salmonella）、クレブシエラ（Kleibsiella）、ビブリオ（Vibrio）、プロテウス（Proteus）、エルウィニア（Erwinia）、ボレリア（Borrelia）、レプトスピラ（Leptospira）、螺旋菌（Spirillum）、カンピロバクター（Campylobacter）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、シュードモナス（Pseudomonas）、アエロモナス（Aeromonas）、リケッチア（Rickettsia）、クラミジア（Chlamydia）、ボレリア（Borrelia）瘡プロピオニバクテリウム（Propionibacterium
acnes）およびマイコプラズマ（Mycoplasma）のメンバーの属を含む。さらに限定されないが、さらに限定されないが、グループＡ連鎖球菌、グループＢ連鎖球菌、グループＣ連鎖球菌、グループＤ連鎖球菌、グループＧ連鎖球菌、ストレプトコッカス-ニューモニエ（Streptococcus
pneumoniae）、化膿性連鎖球菌、ストレプトコッカスアガラクティエ、糞便連鎖球菌、大便連鎖球菌、ストレプトコッカス-デュランス、淋菌、髄膜炎菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、スタフィロコッカス-アウレウス、表皮ブドウ球菌、ジフテリア菌、ガードネレラ-バジナリス、マイコバクテリウム-ツベルクローシス、マイコバクテリウム-ボビス、マイコバクテリウム-ウルセランス、マイコバクテリウム-レプレ、アクチノミセスイスラエリ（Actinomyctes israelii）、リステリアモノサイトゲネス、ボルデテラ-ペルツッシス（Bordetella
pertusis）、ボルデテラ-パラペルツッシス（Bordatella parapertusis）、ボルデテラ-ブロンキセプチカ（Bordetella
bronchiseptica）、大腸菌、志賀赤痢菌、ヘモフィルス-インフルエンゼ、ヘモフィルス-エジプチウス、ヘモフィルス-パラインフルエンゼ、ヘモフィルス-デュクレイ、ボルデテラ、サルモネラチフィ、シトロバクター-フロインディ、プロテウス-ミラビリス、プロテウス-ブルガリス、ペスト菌、肺炎桿菌、セラチア-マルセッセンス（Serratia
marcessens）、セラチア-リクファシエンス（Serratia liquefaciens）、ビブリオコレラ、赤痢菌（Shigella
dysenterii）、フレキシナ赤痢菌、緑膿菌、フランシセラツラレンシス（Franscisella tularensis）、ブルセラ-アボルタス（Brucella
abortis）、炭疽菌、バチルス-セレウス、クロストリジウムパーフリンジェンス、クロストリジウムテタニ、クロストリジウム-ボツリナム、梅毒トレポネーマ、リケッチア-リケッチイ、ヘリコバクターピロリ、またはトラコーマ病原体のメンバーが含まれる。
【００１０】
本発明の化合物は、約５μＭ以下、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下さらには、約１ｎＭ以下のＫｉでＦａｂＩを阻害することができる。いくつかの実施態様においては、本発明の化合物は、約３２μｇ/ｍＬ以下、約１６μｇ/ｍＬ以下、または約８μｇ/ｍＬ以下、約４μｇ/ｍＬ以下、約２μｇ/ｍＬ以下、約１μｇ/ｍＬ以下、約０．５μｇ/ｍＬ以下、約０．２５μｇ/ｍＬ以下、また約０．１２５μｇ/ｍＬ以下のＭＩＣで細菌の成長を阻害することができる。
【００１１】
本明細書に開示した化合物を含む薬学的組成物も検討される。そのような組成物は、薬学的に許容可能な担体または添加剤を含んでもよい。本発明の化合物を薬学的に許容可能な担体または添加剤中に製剤する方法も提供される。
【００１２】
当該組成物は、当該技術分野の当業者に公知の種々の手段の１つによって投与することができる。当該化合物は、本明細書に記載のようにして、および当該技術分野の当業者に公知のようにして、調製することができる。
【００１３】
いくつかの実施態様において、本発明は、本発明の抗菌組成物、および、少なくとも１つの、細菌が引き起こす疾患または障害を、その治療レジメンに基づいて、減少および軽減させるための、その使用方法を提供する。該組成物は、短期間および/または長期間投与することができる。本発明のこれらの局面は、予防的治療計画において特に助けとなる。
【００１４】
本発明の別の局面において、本発明の抗菌化合物または組成物は、上記のバクテリアに関連するあらゆる障害または疾患を治療するための医薬品の製造に用いられる。
【００１５】
本発明の別の局面において、本発明の抗菌化合物は、該抗菌化合物を無生物の表面に適用することによって、無生物の表面を殺菌するために使用することもできる。
【００１６】
モニターもしくは診察計画、または当該化合物または方法、これらの組成物または方法の使用説明キットもまた検討される。例えば、本発明は、治療計画のための少なくとも一用量の当該組成物および他の物質を含有するキットを提供する。例えば、ある実施態様において、本発明のキットは、５〜３０日用の十分な量の当該組成物を含有する。また、任意に治療計画に関連する１以上のインデックスを測定する装置および供給装置を含有する。別の実施態様において、本発明のキットは、本発明のあらゆる方法を行うための、当該組成物を含む全ての材料および必要物を含有する。別の実施態様において、本発明のキットは、上記のように、さらに、使用説明書および当該組成物の投与についての説明書を含む。
【００１７】
開示されている化合物の用量は、細菌の代謝を、前記細菌の成長を阻害または停止するように、または前記細菌を殺傷することによって、調整すべく選択することができる。当業者は、本明細書に記載のようにして、ならびに当該技術において公知の他の方法によってこの量を同定することができる。
【００１８】
本明細書において詳細に説明しているように、本発明は、ヒトおよび哺乳動物を含む温血動物の、本発明のあらゆる組成物の形状および用量を、用意に決定または調整するために必要な試験を容易に設計および実行すすことができる。
【００１９】
本発明のこれらの態様、他の態様、およびそれらの特徴および特性は、明細書、図面および続く請求の範囲から明らかとなるであろう。
【００２０】
発明の詳細な説明
導入
本発明は、部分的に細菌性の酵素を阻害する新規な組成物ならびにそれを製造および使用するための方法に関する。いくつかの局面においては、インヒビターおよび本発明の他の化合物は、構造的に導かれた医学的化学的努力によって見出されるかもしれない。
【００２１】
哺乳動物タイプＩ系とは対照的に、細菌性の脂肪酸生合成は、タイプＩＩまたは解離した脂肪酸シンターゼ系を介して行われると考えられている。その全体のプロセスは、開始および周期的な伸長の２段階で行われる。エノイル−ＡＣＰリダクターゼは、伸長サイクルの一部であり、そこでは、マロニル−ＡＣＰが成長アシル鎖を用いて、ｂ−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＢ、ＦａｂＦ、ＦａｂＨ）によって凝縮される。β−ケトエステルは、β−ケトアシル−ＡＣＰリダクターゼによって還元され、その後トランス非飽和アシル−ＡＣＰに脱水処理される。次いで、トランス非飽和アシル−ＡＣＰは、エノイル−ＡＣＰリダクターゼによって還元される（図１参照）。
【００２２】
エノイル−ＡＣＰリダクターゼステップは、大腸菌（E. coli ）や他のグラム陰性菌やブドウ球菌（Staphylococci）中のＦａｂＩによって達成されると考えられている。いくつかのグラム陽性菌においては、ＦａｂＩパラログが存在する。ストレプトコッカス-ニューモニエ（Streptococcus
pneumoniae）においては、ＦａｂＫタンパク質によって酵素ステップが行われると考えられている。スタフィロコッカス-アウレウス（S. aureus）ＦａｂＩタンパク質を持つホモロジーを限定していた。バシラスサチリス(B. subtilis)およびエンテロコッカス-フェカーリス（E. faecalis）、ＦａｂＩとＦａｂＫの双方をコードする遺伝子が存在する。マイコバクテリウム-ツベルクローシス（Mycobacterium
tuberculosis）中には、ＩｎｈＡと名づけられたＦａｂＩパラログが存在する。
【００２３】
エノイル−ＡＣＰリダクターゼは、抗菌産物トリクロサンの酵素標的であると考えられている。
【００２４】
いくつかの実施態様においては、ＦａｂＩ阻害特性をもつ新たなアナログの設計は、アナログを、２つの関連する疎水性の基に隣接する中心アクリルアミドで構成されると見ることに基づいている。２つの関連する疎水性の基は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ０４／０５２８９号において、都合よく左手側（ＬＨＳ）および右手側（ＲＨＳ）と表現されている。図２に概略的に示した。当該組成物のいくつかをダンベル様構造で示している（レトロ合成センス中に描かれた中心結合の切断が点線を示している）。
【００２５】
定義
本明細書、実施例、および添付の請求項の中で用いられる特定の用語を便宜上、この項目に集めた。これらの定義は、本開示の他の部分に鑑みて読み、当該技術分野の当業者によって理解されるものとする。他に特に記載がない限り、本明細書に記載の全ての技術的および科学的用語は当該技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同様の意味を持つものとする。
【００２６】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書においては、該冠詞の文法上の目的語が１または１より多い（すなわち、少なくとも１である）ことをを意味する。例えば、「an element」は、１つのエレメントまたは１より多くのエレメントを意味する。
【００２７】
用語「comprise（含む）」および「comprising（含んでいる）」は、包括的な、オープンな意味で用いられ、さらに追加的なエレメントを含んでもよいことを意味する。
【００２８】
用語「including（含んでいる）」は、「including but not limited to（限定されないが、〜を含んでいる）」の意味で用いられている。「including（含んでいる）」は、「including
but not limited to（限定されないが、〜を含んでいる）」は、交換可能に用いられる。
【００２９】
用語「ＦａｂＩ」は、技術的に認識されており、細菌性の脂肪酸生合成の各サイクルの４つの反応の最終ステップにおいて、エノイル−アシルキャリヤタンパク質（ＡＣＰ）リダクターゼとして機能すると考えられている細菌性の酵素を意味する。この酵素は、細菌や植物に広く分布すると考えられている。
【００３０】
用語「酵素インヒビター」は、酵素がそれぞれの生化学的役割を効率的に果たすのを妨害するあらゆる化合物を言う。したがって、「ＦａｂＩインヒビター」は、ＦａｂＩがその生化学的役割を果たすのを妨害するあらゆる化合物である。あらゆるそのような化合物による酵素の阻害の量は不定であり、本明細書および他の箇所に記載されている。
【００３１】
用語「抗生物質製剤」は、細菌性疾患または、それに由来する、および/または本明細書に記載の、あらゆる症状、疾患、もしくは合併症を含むそれらの任意の合併症の治療、予防、もしくはそうでなければ重篤度の軽減に有用な、あらゆる薬物を意味する。抗生物質製剤としては、例えば、セファロスポリン、キノロンおよびフルオロキノロン、ペニシリン、ペニシリンおよびベータラクタマーゼインヒビター、カルベペネム（carbepenems）、モノバクタム、マクロライド、およびリンコサミン（lincosamines）、グリコペプチド、リファンピン、オキサゾリドノン（oxazolidonones）、テトラサイクリン、アミノグリコシド、ストレプトグラミン、スルホンアミド、などがあげられる。当該組成物の一部とすることができる他の一般的な抗生物質製剤のカテゴリーとしては、当該技術分野の当業者に抗生物質として知られている薬剤、公式のUnited
States Pharmacopoeia or official National Formulary(またはそれに対する任意のサプリメント)で認められた“薬品”(クォーテーションマークで示した用語)で適切に表される薬剤；Title
21 of the United States Code；米国または諸外国の政府による承認を必要とするあらゆる薬物（“承認薬”)；に用いられている用語のように米国食品医薬品局によって承認された“新薬”および“新動物薬”;
21 U.S.C. §355(a)を満たすように規制承認を得ることが必要なあらゆる薬物(“規制承認薬”)； 21 U.S.C. §379(g)にしたがってヒトへの投与が成される、または成された薬物（“ヒト薬物”）がある（この定義中のすべての法規は、仮特許出願の当初出願日時点で法規を参照している）。他の抗生物質製剤が本明細書に開示されており、それらは当該技術分野の当業者に公知である。いくつかの実施態様において、用語「抗生物質製剤」は、ＦａｂＩインヒビターである薬物を含まない、その結果、いくつかの例における本発明の組み合わせは、ＦａｂＩインヒビターと、それとは別の薬物を含むことになる。
【００３２】
用語「相乗的」は、技術的に認識されており、２以上の成分が、その総合的な効果がそれらの成分の効果の合計よりも大きくなるように、ともに作用することを意味する。
【００３３】
本明細書に用いられているところの用語「疾患」は、微生物による感染症によって引き起こされる、または関連するあらゆる疾患を意味する。
【００３４】
本明細書に用いられているところの用語「細菌性の疾患」は、細菌による感染症によって引き起こされる、またはそれに関連するあらゆる疾患を意味する。
【００３５】
用語「シス」は、技術的に認識されており、二重結合の周りの２つの原子または基が、その原子または基が二重結合の同じ側にある配列を言う。シス構成は、（Ｚ）構成と表示されることが多い。
【００３６】
用語「トランス」は、技術的に認識されており、二重結合の周りの２つの原子または基が、その原子または基が二重結合と反対側にある配列を言う。トランス構成は、（Ｅ）構成と表示されることが多い。
【００３７】
用語「共有結合」は、技術的に認識されており、核のカウンターバランス間の電子密度の上昇の純粋な効果が核間の反発力を上昇させる、電子が静電気的に２つの原子の核に付着した２つの原子の間の結合を言う。用語「共有結合」は、結合が金属イオンを用いる配位結合を含む。
【００３８】
用語「治療薬」は、技術的に認識されており、被験者に対して局所的もしくは全身的に作用を及ぼす、生物学的、生理学的、または薬理学的活性物質である、任意の化学的部分を意味する。「薬物」と称されることもある治療薬の例としては、Merck Index, the Physicians Desk Reference, and The Pharmacological
Basis of Therapeuticsなどの公知の参考文献に記載があり、限定されないが、医薬品；ビタミン類；ミネラルサプリメント類；疾患もしくは疾病の治療、予防、診断、治癒もしくは軽減のために用いられる物質；または生物学的に活性のある、もしくはそれらが生理学的環境におかれたときにより活性的になるプロドラッグがあげられる。抗生物質製剤およびＦａｂＩ／ＦａｂＫインヒビターは治療薬の例である。
【００３９】
用語「治療効果」は、技術的に認識されており、動物、特に哺乳動物、より特にヒトにおける、薬理学的に活性のある物質によって引き起こされる、局所的もしくは全身的効果を意味する。この用語は、したがって、疾患の診断、治癒、軽減、治療、もしくは予防、または、動物もしくはヒトにおける、望ましい身体的もしくは精神的発展および/または状態の向上を目指して使用されるあらゆる物質を意味する。「治療的有効量」というフレーズは、あらゆる治療にとっての合理的な利益／リスク比率で、なんらかの望ましい局所的、もしくは全身的効果をもたらす、そのような物質の量である。そのような物質の治療的有効量は、治療を受ける被験者および疾患状況、被験者の体重、年齢、疾患状態の重篤度、投与方法などによって変わる。それらは、当該技術分野の当業者によって容易に決定される。例えば、本発明のいくつかの組成物は、そのような治療に適用可能な、合理的な利益／リスク比率で、十分な量を投与することができる。
【００４０】
用語「合成的」は、技術的に認識されており、in vitroの化学的または酵素的合成による製造を意味する。
【００４１】
用語「メソ化合物」は、技術的に認識されており、少なくとも２つのキラル中心を持つが、面もしくは点対称性によってキラル体である化学的化合物を言う。
【００４２】
用語「キラル体」は、技術的に認識されており、重ね合わせることができない鏡像パートナーの特性を持つ分子を言う。一方、用語「アキラル体」は、鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を言う。「プロキラル体分子」は、特定のプロセスにおいてキラル体分子に変換することができる潜在性を持つ分子である。
【００４３】
用語「立体異性体」は、技術的に認識されており、同一の化学的構造をもつが、原子または空間の基の配列が異なる化合物を言う。特に、「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を言う。「ジアステレオマー」は、一方、２以上の非対称中心を持ち、その分子は互いに鏡像ではない立体異性体を言う。
【００４４】
用語「ＥＤ５０」は、技術的に認識されている。いくつかの実施態様においては、ＥＤ５０は、反応または効果の最大値の５０％を引き出す薬物の用量を意味する。あるいは、試験被験者または調剤の５０％において所定の反応をもたらす用量を意味する。用語「ＬＤ５０」は、技術的に認識されている。いくつかの実施態様においては、ＬＤ５０は、試験被験者の５０％が死に至る薬物の用量を意味する。用語「治療指標」は、技術的に認識されており、ＬＤ５０／ＥＤ５０で定義される薬物の治療指標を意味する語である。
【００４５】
用語「Ｋｉ」は、技術的に認識されており、酵素−インヒビター複合体の解離定数を意味する。  
【００４６】
用語「抗菌性」は、技術的に認識されており、本発明の化合物が、細菌、真菌、原生動物およびウイルスの成長を妨害、阻害、もしくは破壊することができる能力を言う。
【００４７】
用語「抗菌の」は、技術的に認識されており、本発明の化合物が、細菌の微生物の成長を妨害、阻害、もしくは破壊することができる能力を言う。
【００４８】
用語「微生物」は、技術的に認識されており、 顕微鏡的微生物を意味する。いくつかの実施態様においては、微生物という語は、細菌を意味する。別のいくつかの実施態様において、
この語は、病原菌の形態の顕微鏡的微生物を意味する。
【００４９】
用語「プロドラッグ」は、技術的に認識されており、生理学的条件下で、本発明の抗菌薬に変換される化合物を含むことが意図される。プロドラッグの一般的な製造方法は、生理学的条件下で加水分解して所望の化合物になる部分を選択することである。別のいくつかの実施態様において、プロドラッグは、宿主動物もしくは標的細菌の酵素活性によって、変換される。
【００５０】
用語「構造活性関係」もしくは「（ＳＡＲ）」は、技術的に認識されており、薬物または化合物の分子構造の変化によって、その受容体、酵素、核酸、または他の標的などとの相互作用の変化のしかたを言う。
【００５１】
用語「脂肪族の」は、技術的に認識されており、直線状、分枝状、環状のアルカン、アルケン、もしくはアルキンを言う。いくつかの実施態様においては、本発明の脂肪族基は、直線状または分枝状であり、１乃至約２０の炭素原子を有する。
【００５２】
用語「アルキル」は、当該技術において認識されており、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を意味する。いくつかの実施態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格に３０以下の炭素原子を有している（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３−Ｃ３０）、あるいは、２０以下の炭素原子を有している。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造に約３〜約１０、より好ましくは、約５、６または７の炭素原子を有している。用語「アルキル」はまた、ハロ置換されたアルキルを含むことが意図される。
【００５３】
さらに、「アルキル」（もしくは「低級アルキル」）は、「置換されたアルキル」）を含む。それは、炭化水素骨格の１以上の炭素上が水素に置換される置換基を持つアルキル部分を意味する。置換基の例としては、例えば、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、チオホルマート）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸塩、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上の置換された部分は、適切であればそれ自身置換されていてもよいことを当業者は理解するであろう。例えば、置換されたアルキルの置換基は、置換された、もしくは置換されていない形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホナートおよびホスフィナートを含む）、スルホニル、（スルファート、スルホンアミド、スルファモイル、およびスルホナートを含む）、およびシリル基、およびエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート。およびエステルを含む）、−ＣＮなどがあげられる。置換されたアルキル類の例を以下に示す。シクロアルキルは、さらにアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＮなどがあげられる。
【００５４】
用語「アラルキル」は技術的に認識されており、アリール基で置換されたアルキル基を言う（例えば、芳香族基またはヘテロ芳香族基）。
【００５５】
「アルケニル」および「アルキニル」は技術的に認識されており、長さが類似し、上述のアルキルに置換することができるが、少なくとも１つの二重または三重結合をそれぞれ含有する不飽和脂肪族基を言う。
【００５６】
炭素数が特に規定されていなければ、本明細書において用いられている「低級アルキル」は、上で定義したように、その骨格構造に１〜約１０の炭素原子、あるいは１〜約６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を持つ。
【００５７】
用語「ヘテロ原子」は技術的に認識されており、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウおよびセレニウムである。
【００５８】
用語「アリール」は技術的に認識されており、０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５、６および７員環芳香族基を含む。例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。環構造中にヘテロ原子を持つこれらのアリール基はまた、「アリールへテロ環」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。芳香族環は、１以上の環位置において上記したような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくは芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換することができる。用語「アリール」もまた、２以上の炭素原子が２つの結合環に共通しており（そのような環を「融合環」という）、そのような環の少なくとも１つが芳香族である（例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはへテロ環であることができる）、２以上の環式環を持つ多環系を含む。  
【００５９】
用語オルト、メタおよびパラは技術的に認識されており、１，２−、１，３−および１，４−ジ置換ベンゼンにそれぞれ該当する。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【００６０】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロ環基」は技術的に認識されており、その環構造が１〜４のヘテロ原子を含む３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環構造を言う。ヘテロ環はまた、多環であることもできる。ヘテロ環基としては、例えば、チオフェン、チアンスレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、サルトンなどが挙げられる。ヘテロ環式環は、1以上の位置において上記の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどが含まれる。
【００６１】
用語「多環」または「多環基」は技術的に認識されており、２以上の炭素原子が２つの結合環に共通している（例えば、そのような環は「融合環」である）、２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および/またはへテロ環）を意味する。隣接しない原子を介して結合する環は、「架橋された」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミノ、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換され得る。
【００６２】
用語「カルボサイクル」は技術的に認識されており、環の各原子が炭素である、芳香族または非芳香族の環を言う。
【００６３】
用語「ニトロ」は技術的に認識されており、−ＮＯ２を意味し；用語「ハロゲン」は技術的に認識されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示し；用語「スルフヒドリル」は技術的に認識されており、−ＳＨを意味し；用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味し；用語「スルホニル」は技術的に認識されており、−ＳＯ２−を意味する。「ハライド」は、対応するハロゲンのアニオンを示し、「プソイドハライド」は、 “Advanced Inorganic Chemistry” 560、CottonとWilkinson著に記載の定義を持つ。
【００６４】
用語「アミン」および「アミノ」は、技術的に認識されており、非置換型アミンおよび置換型アミンの双方を意味し、例えば、下記の一般式で表すことができる部分を意味する。
【化２９】
2009518399.tif 000003
但し、式中、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、またはＲ５０およびＲ５１は、それらが付着するＮ原子と一緒に、その環構造中に４〜８の原子を持つヘテロ環を完成させる；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環を表し；ｍは、ゼロまたは１〜８の範囲の整数を表す。いくつかの実施態様においては、Ｒ５０またはＲ５１のいずれか１つのみはカルボニルであってもよい。例えば、Ｒ５０、Ｒ５１および窒素はともにアミドを形成しない。別のいくつかの実施態様において、Ｒ５０およびＲ５１（任意にＲ５２）は、それぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。したがって、用語「アルキルアミン」は、上で定義したように、置換された、もしくは置換されていないアルキルがそこに付着したアミン基を表す。すなわち、Ｒ５０およびＲ５１の少なくとも１つは、アルキル基を表す。
【００６５】
用語「アシルアミノ」は、技術的に認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を意味する。
【化３０】
2009518399.tif 000004
但し、式中、Ｒ５０は、上で定義したとおりであり、Ｒ５４は、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおりである。
【００６６】
用語「アミド」は、アミノ置換型カルボニルとして技術的に認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を意味する。
【化３１】
2009518399.tif 000005
但し、式中、Ｒ５０、Ｒ５１は、上で定義したとおりである。本発明のアミドの好ましい態様は、不安定かもしれないイミド類を含まない。  
【００６７】
用語「アルキルチオ」は、上記のように、そこにイオウラジカルが付着したアルキル基を意味する。いくつかの実施態様において、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１のいずれかによって表され、ここで、ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオなどを含む。  
【００６８】
用語「カルボニル」は、技術的に認識されており、下記の一般式で表すことができるような部分を含む。
【化３２】
2009518399.tif 000006
但し、式中、Ｘ５０は、結合であり、または酸素もしくは硫黄を表し、Ｒ５５およびＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１、もしくは薬学的に許容される塩を表し、Ｒ５６は、水素、アルキル、アルケニル、もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ｍおよびＲ６１は上記したとおりである。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でない場合、該式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が上記したとおりであれば、該部分は、ここではカルボキシル基と称され、特に、Ｒ５５が水素である場合、該式は、「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５６が水素である場合、該式は「ホルマート」を表す。通常、上記式の酸素原子がイオウに置き換えられると、該式は、「チオールカルボニル」基を表す。Ｘ５０がイオウであり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でない場合、式は「チオールエステル」を表す。Ｘ５０がイオウであり、Ｒ５５が水素である場合、式は「チオールカルボン酸」を表す。Ｘ５０がイオウであり、Ｒ５６が水素である場合、式は「チオールホルマート」を表す。一方、Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素でない場合、上記式は、「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」基を表す。
【００６９】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、技術的に認識されており、上記のようにそこに酸素ラジカルが付着したアルキル基を表す。代表的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、第三ブトキシなどを含む。「エーテル」は酸素と共有結合した２つの炭化水素である。したがって、アルキルを置換することによって、アルキルをエーテルにし、または、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１などのようなアルコキシルに類似する。ここで、ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおりである。  
【００７０】
用語「スルホネート」は、技術的に認識されており、下記の一般式によって表すことができる部分を含む。
【化３３】
2009518399.tif 000007
式中、Ｒ５７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００７１】
用語「サルフェート」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化３４】
2009518399.tif 000008
式中、Ｒ５７は、上で定義したとおりである。
【００７２】
用語「スルホンアミド」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化３５】
2009518399.tif 000009
式中、Ｒ５０およびＲ５６は、上記したとおりである。
【００７３】
用語「スルファモイル」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化３６】
2009518399.tif 000010
式中、Ｒ５０およびＲ５１は、上記したとおりである。
【００７４】
用語「スルホニル」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化３７】
2009518399.tif 000011
式中、Ｒ５８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのうちの１つである。
【００７５】
用語「スルホキシド」は、技術的に認識されており、下記一般式によって表される部分を言う。
【化３８】
2009518399.tif 000012
式中、Ｒ５８は上記したとおりである。
【００７６】
用語「ホスホリル」は、技術的に認識されており、下記一般式によって表すことができる。
【化３９】
2009518399.tif 000013
式中、Ｑ５０は、ＳまたはＯを表し、Ｒ５９は水素、低級アルキル、またはアリールを表す。置換基、例えば、アルキルとして用いられるとき、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、以下の一般式によって表すことができる。
【化４０】
2009518399.tif 000014
式中、Ｑ５０およびＲ５９は、それぞれ個別に上記したとおりであり、Ｑ５１は、Ｏ、ＳまたはＮを表す。Ｑ５０がＳであるとき、ホスホリル部分は、「ホスホロチオエート」である。
【００７７】
用語「ホスホラミダイト」は、技術的に認識されており、以下の一般式によって表すことができる。
【化４１】
2009518399.tif 000015
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５９は、上記したとおりである。
【００７８】
用語「ホスホンアミダイト（phosphonamidite）」は、技術的に認識されており、以下の一般式によって表すことができる。
【化４２】
2009518399.tif 000016
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５９は、上記したとおりであり、Ｒ６０は、低級アルキルまたはアリールである。
【００７９】
類似の置換を行って、アルケニル基とアルキニル基で、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニル、またはアルキニルを作製することができる。
【００８０】
例えば、アルキル、m、nなどの各表現の定義は、あらゆる構造に1回以上出てくる場合、同じ構造の他の箇所とは、その定義は独立していることが意図される。
【００８１】
「セレノアルキル」は、技術的に認識されており、置換されたセレノ基が付着したアルキル基を言う。アルキルに置換し得る「セレノエーテル」の例としては、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル、−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１から選択されるものがあげられる。ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおりである。
【００８２】
用語、トリフリル、トシル、メシルおよびノナフリル（nonaflyl）は、技術的に認識されており、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、およびノナフルオロブタンスルホニル基をそれぞれ表す。用語トリフラート、トシラート、メシラート、およびノナフラート（nonaflate）は、技術的に認識されており、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、およびノナフルオロブタンスルホン酸エステルの官能基および前記基を含有する分子をそれぞれ表す。
【００８３】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、およびＭｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルをそれぞれ表す。有機化学の当業者によって用いられる、略語のより総合的なリストは、Journal of Organic
Chemistryの各巻の最初の項目にあり、通常は、Standard List of
Abbreviationsというタイトルの表で書かれている。
【００８４】
本発明の組成物中に含有されるいくつかの化合物は、特定の幾何学形状または立体異性体形状で存在し得る。さらに、本発明のポリマーは、任意に活性的でもある。本発明は、シス−およびトランスアイソマー、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）−アイソマー、（ｌ）−アイソマー、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を含む全てのそのような化合物を本発明の範囲であると考えている。さらに非対称的な炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在することができる。そのような全てのアイソマーならびにその混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
【００８５】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、それは非対称合成、またはキラル補助による誘導体化によって調製してもよい。そこでは、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断され、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適切な、任意に活性のある酸または塩基を用いて形成され、当該技術分野において公知の分別結晶作用またはクロマトグラフィーの手段によって形成されたジアステレオマーを溶解させ、その後純粋なエナンチオマーが回収される。  
【００８６】
「置換」または「〜で置換された」は、そのような置換が、その置換された原子および置換基の許容される原子価にしたがっていること、および置換の結果、例えば、再組み換え、環形成、除去などの変性を自発的に行わない安定した化合物が得られるという暗黙の条件を含んでいることが理解されるであろう。
【００８７】
本明細書において用いられている用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことを意図している。広い局面において、許容可能な置換基は、非環式および環式、枝分かれしているおよび枝分かれしていない、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族基の置換基を含む。例示の置換基は、例えば、本明細書において上記したものを含む。許容可能な置換基は、１もしくは複数の、および同じもしくは異なる適切な有機化合物とすることができる。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および/または、本明細書に記載した、該ヘテロ原子の原子価を満たすあらゆる有機化合物の許容可能な置換基を含むことができる。本発明は、許容可能な、有機化合物の置換基によって、いかなる方法においても制限されることを意図していない。
【００８８】
本発明の目的において、化学元素は、ＣＡＳ版、Handbook of Chemistry and
Physics, 第６７刷、１９８６〜８７年の裏表紙に記載の元素周期表によって確認される。また、本発明の目的において、用語「炭化水素」は、少なくとも１つの水素と１つの炭素原子を有する全ての許容可能な化合物を含むことが意図される。広い局面において、許容可能な炭化水素は、非環式および環式、枝分かれしているおよび枝分かれしていない、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族基の有機化合物を含む。それは置換されて、置換されていなくてもよい。
【００８９】
用語「保護基」は、技術的に認識されており、潜在的に反応性のある官能基を望ましくない化学的変性から保護する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコール類のシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールを、それぞれ含む。保護基化学の分野は概説されている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.
Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley:  New York, 1991）。
【００９０】
用語「ヒドロキシル保護基」は、技術的に認識されており、合成処理中の望ましくない化学的反応から、ヒドロキシル基（hydrozyl group）を保護する基を言い、例えば、当該技術分野において公知のベンジルまたは他の好適なエステル基が含まれる。
【００９１】
用語「カルボキシル保護基」は、技術的に認識されており、合成処理中の望ましくない化学的反応から、アミノ酸もしくはペプチドのＣ末端、酸性もしくはヒドロキシルアゼピン環置換基などのカルボン酸基を保護する基を言う。カルボキシル基の保護基の例としては、例えば、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、４−ピリドイルメチルエステル、などが含まれる。
【００９２】
用語「アミノ封鎖基」は、技術的に認識されており、アミノ基がいくつかの他の官能基上で行われる反応に関与するのを防ぐが、望ましければ、アミンから除去され得る基を意味する。そのような基は、Greene and Wuts（上掲）の７章に述べられており、また、Barton, Protective Groups in
Organic Chemistry ２章(McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973)に引用されている。好適な基の例としては、例えば、アシル保護基があげられる。その例としては、ホルミル、ダンシル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、メトキシスクシニル、ベンジルおよび置換されたベンジル、例えば、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ならびにトリフェンイルメチル；式：−ＣＯＯＲで表される化合物（Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、および２，４−ジクロロベンジル；アシル基および置換されたアシル、例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、およびｐ−メトキシベンゾイル；ならびにメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロフェニルエチル、およびｐ−トルエンスルホニル−アミノカルボニルなどのなどの他の基があげられる。好ましいアミノ封鎖基は、ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、アシル［Ｃ（Ｏ）Ｒ１］またはＳｉＲ１３（但し、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロメチル、もしくは２−ハロ置換（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）、例えば、芳香族のウレタン保護基、例えば、カルボニルベンジルオキシ（Ｃｂｚ）；およびｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などの脂肪族のウレタン保護基を含む。
【００９３】
例えば、アルキル、m、n、ｐなどの各表現の定義は、あらゆる構造に1回以上出てくる場合、同じ構造の他の箇所とは、その定義は独立していることが意図される。
【００９４】
用語「電子吸引基」は、当該技術分野において認識されており、置換基が隣接する原子から価電子を引き付ける置換基の傾向、すなわち、置換基が隣接する原子に対して電気陰性であることを意味する。電子吸引能のレベルの定量化は、Hammettシグマ（σ）定数によって得られる。この公知の定数は、多くの文献、例えば、J. March, Advanced
Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, （1977年版） pp. 251-259に記載されている。Hammett定数値は、通常、電子供与基（ＮＨ２ではσ（Ｐ）＝−０．６６）では負の値、電子吸引基（ニトロ基ではσ（Ｐ）＝０．７８）では正の値となる。σ（Ｐ）は、パラ置換を意味する。電子吸引基の例としては、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロリドなどが挙げられる。電子供与基の例としては、アミノ、メトキシなどが挙げられる。
【００９５】
用語「小分子」は、技術的に認識されており、分子量が約２０００ａｍｕ未満、または１０００ａｍｕ未満、さらに５００ａｍｕ未満の組成物を意味する。小分子は、例えば、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド核酸、ペプチドミメティクス、炭水化物、脂質、またはその他の有機（炭素含有）もしくは無機分子であることができる。多くの製薬会社は、しばしば、真菌、細菌、もしくは藻類抽出物を含む、化学的および/または生物学的混合物の広範囲にわたるライブラリーを持っており、それは、本発明のアッセイのいずれを用いてもスクリーニングすることができる。用語「小有機分子」は、しばしば有機もしくは薬用化合物として同定される小分子を意味し、もっぱら核酸、ペプチドもしくはポリペプチドである分子を含まない。
【００９６】
用語「調節」は、技術的に認識されており、反応のアップレギュレーション（すなわち、活性化もしくは刺激）、ダウンレギュレーション（すなわち、阻害もしくは抑制）、または組み合わせもしく分離した２つを意味する。
【００９７】
用語「治療」は、技術的に認識されており、ならびにあらゆる障害および疾患の少なくとも１つの症状を治癒または軽減させることを言う。
【００９８】
用語「予防的」もしくは「治療的」治療は、技術的に認識されており、１以上の当該組成物を宿主（患者）に投与することを意味する。望ましくない症状（例えば、宿主動物の疾患もしくは望ましくない状態）が臨床的に現れる前に投与する場合、その治療は、予防となる。すなわち、それは、宿主を保護して、望ましくない症状を発現することを防ぐ。一方、望ましくない症状が現れてから投与する場合、その治療は治療的（すなわち、望ましくない症状もしくはその副作用を軽減、改善、維持することが意図されている）。
【００９９】
当該方法によって治療される「患者」、「被験者」または「宿主」は、ヒトであっても、非ヒト動物であってもよい。
【０１００】
用語「哺乳動物」は、当該技術分野において公知である。哺乳動物の例としては、ヒト、霊長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）があげられる。
【０１０１】
「バイオアベイラブル」は技術的に認識されており、それが投与された患者または被験者が、投与された量、またはその一部を吸収され、組み込み、そうでなければ、生理学的に利用することができる、本発明の形態を表す。
【０１０２】
「薬学的に許容される塩」は、技術的に認識されており、例えば、本発明の組成物を含む、化合物の相対的に非毒性の、無機および有機の酸添加塩化合物である。
【０１０３】
用語「薬学的に許容される担体」は、技術的に認識されており、薬学的に許容される材料、組成物、または賦形剤（例えば、脂質または固体フィラー、希釈物、添加剤、溶媒、もしくはカプセル化剤）を意味し、当該組成物またはその成分のあらゆるものを、体のある機関もしくは部分から、体の別の機関もしくは部分へ運び、輸送することに関与する。そのような担体は、当該組成物およびその成分と適合可能であり、患者に有害でないという意味において「許容可能」で無ければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど；（４）粉末化されたトラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂や坐剤用ワックスなどの添加剤；（９）ピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油および大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱因子を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的製剤に採用される他の非毒性相溶性物質が含まれる。
【０１０４】
用語「全身投与」、「全身に投与される」、「末端投与」、および「末端に投与される」は当該技術分野において認識されており、対象となる組成物、治療薬または他の物質の、中枢神経系に直接投与しない投与で、患者の系に入り、代謝などのプロセスを経るような投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０１０５】
用語「非経口投与」および「非経口的に投与される」は当該技術分野において認識されており、経腸および局所投与以外の投与形態、通常は注射による投与を意味し、それは、限定されないが、静脈内、筋内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、ならびに組織内に注射および注入される。
【０１０６】
本明細書に記載の組成物の予期される等価物は、それに対応し、それと同じ一般特性をもつ組成物（例えば、ＦａｂＩ／ＦａｂＫインヒビターを含む他の組成物）であって、１以上の単一の置換の変形例または成分が、当該組成物の特性に悪影響を及ぼさないように作製された組成物を含む。一般的に、本発明の組成物の成分は、例えば、下記に示したような一般的な反応スキームに示された方法によって、または、容易に入手可能な開始材料、試薬、従来の合成処置を用いたその変形によって作製することができる。これらの反応においては、それら自身公知であるが、本明細書に記載していない変形を用いることもできる。
【０１０７】
ＦａｂＩインヒビター
本発明のＦａｂＩインヒビター化合物は、下記式Ｉで表される化合物を含む。
【化４３】
2009518399.tif 000017
式中、それぞれ個別に、
Ａは、０〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７個の原子の単環式環、０〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１２個の原子の二環式環、または０〜６個のヘテロ原子を含有する８〜１２個の原子の三環式環であって、該環は、それぞれ個別に、脂肪族、芳香族、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、本質的に、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳもしくはＯから選択され、そして該環は、任意にＣ１−４アルキル、ＯＲ”、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される１以上の基で置換されていてもよく、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒは、下記式から選択され、
【化４４】
2009518399.tif 000018
式中、それぞれ個別に、
Ｒ１は、ＯＨ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、
ｎは、１以上６以下の整数であり、
Ａｒは、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ４は、ＯＨまたＮ（Ｒ３）２であり、２つのＲ３は、1以上のヘテロ原子を持つ環を形成してもよく；
２つのＲ５は、一緒になってスピロシクロアルカン、スピロアリール、またはスピロへテロシクロアルカンを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、シクロアルカン、またはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒが下記式で表される場合、
【化４５】
2009518399.tif 000019
Ｍは、ＨまたはＯＨであり、２つのＭは一緒にＯまたはＮ（Ｒ３）を形成し；
Ｒ’は、（Ｒ）−Ｍｅである。
【０１０８】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉおよび添付の定義の化合物を含み、Ａは、下記から選択される。
【化４６】
2009518399.tif 000020
式中、それぞれ個別に、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルケニル、ＯＲ”、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３である。
【０１０９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉおよび添付の定義の化合物を含み、Ａは、下記から選択される。
【化４７】
2009518399.tif 000021
【０１１０】
さらに別の実施態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉａで表される。
【化４８】
2009518399.tif 000022
式中、Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２は、既に定義した。また、Ａは、下記から選択される。
【化４９】
2009518399.tif 000023
式中、ＬおよびＲ７は、既に定義した。
【０１１１】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’は、Ｈである。
【０１１２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ａｒである。
【０１１３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ１は、−ＯＣＨ２（Ｃ５Ｈ４Ｎ）である。
【０１１４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ１は、ＯＨである。
【０１１５】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ２は、Ｈである。
【０１１６】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１１７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化５０】
2009518399.tif 000024
【０１１８】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化５１】
2009518399.tif 000025
【０１１９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｌは、Ｏである。
【化５２】
2009518399.tif 000026
【０１２０】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯであり、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルである。
【化５３】
2009518399.tif 000027
【０１２１】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８は、ＯＲ”またはＨである。
【化５４】
2009518399.tif 000028
【０１２２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８は、ＯＲ”またはＨであり、Ｒ”はアルキルである。
【化５５】
2009518399.tif 000029
【０１２３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関する。式中化合物は、式Ｉｂで表される。
【化５６】
2009518399.tif 000030
但し、式中、Ｒ３は、既に定義した。Ａは、下記式から選択される。
【化５７】
2009518399.tif 000031
但し、式中、Ｒ８は、既に定義した。
【０１２４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ３はＨである。
【０１２５】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化５８】
2009518399.tif 000032
【０１２６】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化５９】
2009518399.tif 000033
【０１２７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯである。
【化６０】
2009518399.tif 000034
【０１２８】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＳである。
【化６１】
2009518399.tif 000035
【０１２９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨまたはアルキルである。
【化６２】
2009518399.tif 000036
【０１３０】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯまたはＳであり、Ｒ８はＨまたはアルキルである。
【化６３】
2009518399.tif 000037
【０１３１】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨまたはＯＲである。
【化６４】
2009518399.tif 000038
【０１３２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨまたはＯＲであり、Ｒ”はアルキルである。
【化６５】
2009518399.tif 000039
【０１３３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉで表される化合物に関する。式中、化合物は式Ｉｃで表される。
【化６６】
2009518399.tif 000040
式中、それぞれ個別に、Ｒ３は既に定義したとおりであり、Ａは下記から選択される。
【化６７】
2009518399.tif 000041
式中、ＬおよびＲ８は既に定義したとおりである。
【０１３４】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’は、Ｈである。
【０１３５】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’は、Ｍｅである。
【０１３６】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’は、（Ｒ）−Ｍｅである。
【０１３７】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ３は、Ｈである。
【０１３８】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化６８】
2009518399.tif 000042
【０１３９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化６９】
2009518399.tif 000043
【０１４０】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯである。
【化７０】
2009518399.tif 000044
【０１４１】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＮＨである。
【化７１】
2009518399.tif 000045
【０１４２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＮＭｅである。
【化７２】
2009518399.tif 000046
【０１４３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＳである。
【化７３】
2009518399.tif 000047
【０１４４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨ、アルキル、またはＣｌである。
【化７４】
2009518399.tif 000048
【０１４５】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯ、ＮＨまたはＳであり、Ｒ８はＨ、アルキル、またはＣｌである。
【化７５】
2009518399.tif 000049
【０１４６】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯ、ＮＭｅまたはＳであり、Ｒ８はＨ、アルキル、またはＣｌである。
【化７６】
2009518399.tif 000050
【０１４７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨまたはＯＲ”である。
【化７７】
2009518399.tif 000051
【０１４８】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨまたはＯＲ”であり、Ｒ”はアルキルである。
【化７８】
2009518399.tif 000052
【０１４９】
さらに別の実施態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉｄで表される。
【化７９】
2009518399.tif 000053
式中、Ｒ”、 Ｒ３、およびＲ４は、既に定義したとおりであり、Ａは下記式から選択される。
【化８０】
2009518399.tif 000054
式中、ＬおよびＲ８は、既に定義したとおりである。
【０１５０】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’は、Ｈである。
【０１５１】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ３は、Ｈである。
【０１５２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ３は、ＮＨ２である。
【０１５３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ３は、ＯＨである。
【０１５４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化８１】
2009518399.tif 000055
【０１５５】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化８２】
2009518399.tif 000056
【０１５６】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化８３】
2009518399.tif 000057
【０１５７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯである。
【化８４】
2009518399.tif 000058
【０１５８】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＮＭｅである。
【化８５】
2009518399.tif 000059
【０１５９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨまたはアルキルである。
【化８６】
2009518399.tif 000060
【０１６０】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯである。
【化８７】
2009518399.tif 000061
【０１６１】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨまたはＭｅである。
【化８８】
2009518399.tif 000062
【０１６２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨまたはＯＲである。
【化８９】
2009518399.tif 000063
【０１６３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨまたはＯＲであり、Ｒ”はアルキルである。
【化９０】
2009518399.tif 000064
【０１６４】
さらに別の実施態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉｅで表される。
【化９１】
2009518399.tif 000065
式中、Ｒ’、Ｒ４、Ｒ５、およびＬ１は、既に定義したとおりである。
【０１６５】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’は、Ｈである。
【０１６６】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ４は、Ｎ―モルホリンである。
【０１６７】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ４は、Ｎ―ピペラジンである。
【０１６８】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ５は、Ｈである。
【０１６９】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｌは、Ｏである。
【０１７０】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ８は、ＨまたはＭｅである。
【０１７１】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ４は、Ｎ―モルホリンであり、ＬはＯである。
【０１７２】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ４は、Ｎ―ピペラジンであり、ＬはＯである。
【０１７３】
さらに別の実施態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉｆで表される。
【化９２】
2009518399.tif 000066
式中、それぞれ個別に、Ｒ’、Ｒ３、Ｒ８およびＬ１は、既に定義したとおりである。
【０１７４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｆおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’はＨである。
【０１７５】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｆおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ３はＨである。
【０１７６】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｆおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、ＬはＯである。
【０１７７】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉｆおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ８はＨまたはアルキルである。
【０１７８】
さらに別の実施態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉｇで表される。
【化９３】
2009518399.tif 000067
式中、それぞれ個別に、Ｒ’、Ｒ３、およびＲ５は、既に定義したとおりであり、Ａは、Ａは、下記式で表され、ＬおよびＲ８は、既に定義したとおりである。
【化９４】
2009518399.tif 000068
【０１７９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｇおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’はＨである。
【０１８０】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｇおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ３はＨである。
【０１８１】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｇおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、２つのＲ５は一緒にピペリジン環を形成する。
【０１８２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｇおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、２つのＲ５は一緒にＮ−メチルピペリジン環を形成する。
【０１８３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｇおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化９５】
2009518399.tif 000069
【０１８４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｇおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化９６】
2009518399.tif 000070
【０１８５】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｇおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯである。
【化９７】
2009518399.tif 000071
【０１８６】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｇおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＮＭｅである。
【化９８】
2009518399.tif 000072
【０１８７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｇおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＳである。
【化９９】
2009518399.tif 000073
【０１８８】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｇおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨ、アルキル、またはＦである。
【化１００】
2009518399.tif 000074
【０１８９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｇおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨまたはＯＲ”である。
【化１０１】
2009518399.tif 000075
【０１９０】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｇおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨまたはＯＲ”であり、Ｒ”はアルキルである。
【化１０２】
2009518399.tif 000076
【０１９１】
さらに別の実施態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉｈで表される。
【化１０３】
2009518399.tif 000077
式中、それぞれ個別に、Ｒ’、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＬは、既に定義したとおりであり、Ａは、下記から選択される。
【化１０４】
2009518399.tif 000078
【０１９２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’はＨである。
【０１９３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’はＭｅである。
【０１９４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’は（Ｒ）−Ｍｅである。
【０１９５】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ３はＨである。
【０１９６】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ３はＯＨである。
【０１９７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ７はイソプロピルである。
【０１９８】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ７はエチルである。
【０１９９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はイソプロピルである。
【０２００】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ７はエチルである。
【０２０１】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化１０５】
2009518399.tif 000079
【０２０２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化１０６】
2009518399.tif 000080
【０２０３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯである。
【化１０７】
2009518399.tif 000081
【０２０４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルである。
【化１０８】
2009518399.tif 000082
【０２０５】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨである。
【化１０９】
2009518399.tif 000083
【０２０６】
さらに別の実施態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉｉで表される。
【化１１０】
2009518399.tif 000084
式中、それぞれ個別に、Ｒ’、Ｒ３、およびＭは、既に定義したとおりであり、Ａは、Ａは、下記式から選択される。
【化１１１】
2009518399.tif 000085
【０２０７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’はＭｅである。
【０２０８】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、窒素が結合したＲ３はＨである。
【０２０９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、対になったＲ３のそれぞれはＭｅである。
【０２１０】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、対になったＲ３のそれぞれはＨである。
【０２１１】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、対になったＬのそれぞれＨである。
【０２１２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、１つのＬはＨであり、他のＬはＯＨである。
【０２１３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、２つのＬは一緒になって＝Ｏを形成する。
【０２１４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、２つのＬは一緒になって＝ＮＨを形成する。
【０２１５】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、２つのＬは一緒になって＝ＮＭｅを形成する。
【０２１６】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化１１２】
2009518399.tif 000086
【０２１７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化１１３】
2009518399.tif 000087
【０２１８】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化１１４】
2009518399.tif 000088
【０２１９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯである。
【化１１５】
2009518399.tif 000089
【０２２０】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＮＨである。
【化１１６】
2009518399.tif 000090
【０２２１】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＳである。
【化１１７】
2009518399.tif 000091
【０２２２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨ、アルキル、アルケニル、Ｃｌ、ＨまたはＣＦ３である。
【化１１８】
2009518399.tif 000092
【０２２３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨまたはＯＲである。
【化１１９】
2009518399.tif 000093
【０２２４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨまたはＯＲ”であり、Ｒ”はアルキルである。
【化１２０】
2009518399.tif 000094
【０２２５】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＮＨである。
【化１２１】
2009518399.tif 000095
【０２２６】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｉおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８はＨまたはアルキルである。
【化１２２】
2009518399.tif 000096
【０２２７】
さらに別の実施態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉｊで表される。
【化１２３】
2009518399.tif 000097
式中、Ｒ８はＬである。
【０２２８】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｊおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、ＬはＯである。
【０２２９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｊおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ８はＨまたはアルキルである。
【０２３０】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｊおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、ＬはＯであり、Ｒ８はＨまたはアルキルである。
【０２３１】
さらに別の実施態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉｋで表される。
【化１２４】
2009518399.tif 000098
式中、それぞれ個別に、Ｒ’およびＲ３は、既に定義したとおりであり、Ａは、下記から選択される。
【化１２５】
2009518399.tif 000099
式中、Ｒ８およびＬは既に定義したとおりである。
【０２３２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｋおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’はＨである。
【０２３３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｋおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’は（Ｒ）−Ｍｅである。
【０２３４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｈおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ３はＨである。
【０２３５】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｋおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化１２６】
2009518399.tif 000100
【０２３６】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｋおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化１２７】
2009518399.tif 000101
【０２３７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｋおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、およびＬはＯである。
【化１２８】
2009518399.tif 000102
【０２３８】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｋおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、およびＬはＮＭｅである。
【化１２９】
2009518399.tif 000103
【０２３９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｋおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、およびＬはＳである。
【化１３０】
2009518399.tif 000104
【０２４０】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｋおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８は、Ｈ、Ｆまたはアルキルである。
【化１３１】
2009518399.tif 000105
【０２４１】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｋおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８は、ＨまたはＯＲ”である。
【化１３２】
2009518399.tif 000106
【０２４２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｋおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８は、ＨまたはＯＲ”であり、Ｒ”はアルキルである。
【化１３３】
2009518399.tif 000107
【０２４３】
さらに別の実施態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉｌで表される。
【化１３４】
2009518399.tif 000108
式中、Ｒ３、Ｒ８、およびＬは、既に定義したとおりである。
【０２４４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｌおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ３はＨである。
【０２４５】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｌおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、ＬはＯである。
【０２４６】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｌおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルである。
【０２４７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｌおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ３はＨであり、ＬはＯであり、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルである。
【０２４８】
さらに別の実施態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉｍで表される。
【化１３５】
2009518399.tif 000109
式中、それぞれ個別に、Ｒ’、Ｒ３、およびＲ８は、既に定義したとおりである。
【０２４９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’はＨである。
【０２５０】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、窒素が結合したＲ３はＨである。
【０２５１】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、対になったＲ３はＭｅである。
【０２５２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、ＬはＯである。
【０２５３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、ＬはＮＭｅである。
【０２５４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルである。
【０２５５】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’はＨであり、窒素が結合したＲ３はＨであり、対になったＲ３はＭｅであり、ＬはＯであり、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルである。
【０２５６】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’はＨであり、窒素が結合したＲ３はＨであり、対になったＲ３はＭｅであり、ＬはＮＭｅであり、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルである。
【０２５７】
さらに別の実施態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉｎで表される。
【化１３６】
2009518399.tif 000110
式中、Ｒ’およびＲ３は、既に定義したとおりであり、Ａは、下記から選択される。
【化１３７】
2009518399.tif 000111
式中、Ｒ８およびＬは、既に定義したとおりである。
【０２５８】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｎおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ’はＨである。
【０２５９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｎおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ３はＨである。
【０２６０】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化１３８】
2009518399.tif 000112
【０２６１】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化１３９】
2009518399.tif 000113
【０２６２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化１４０】
2009518399.tif 000114
【０２６３】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯである。
【化１４１】
2009518399.tif 000115
【０２６４】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＳである。
【化１４２】
2009518399.tif 000116
【０２６５】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルである。
【化１４３】
2009518399.tif 000117
【０２６６】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８は、ＨまたはＯＲ”である。
【化１４４】
2009518399.tif 000118
【０２６７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８は、ＨまたはＯＲ”であり、Ｒ”はアルキルである。
【化１４５】
2009518399.tif 000119
【０２６８】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化１４６】
2009518399.tif 000120
【０２６９】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＮＨである。
【化１４７】
2009518399.tif 000121
【０２７０】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｉｍおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルであるる。
【化１４８】
2009518399.tif 000122
【０２７１】
本発明は、限定されないが、式Ｉの化合物は、以下の代表的なリストから選択される。
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ｌＨ−インドール−２−イルメチル）−３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［ｌ−（Ｒ）−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［ｌ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−アミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−メチル−ｌＨ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ，Ｅ）−３−（３，４−シクロペンチルー２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−（Ｅ）−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−１．８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−１．８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ｌ−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ｌ−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−［７−オキソ−（３−４’−Ｎ−メチル−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−メチル−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−メチル−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−３−（６，６−（４−Ｎ−メチルピペリジン）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−モルフォリノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−モルフォリノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−６−（ピペラジン−ｌ−イル）−  ７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−６−（ピペラジン−ｌ−イル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（Ｉ−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（ｌ−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ε）−３−（５−ヒドロキシ−６−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（ｌ，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）−３−（６−エチル−５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−イミノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）−３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ’−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Η−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Η−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ｌ−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１  ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−６］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Η−インドール−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１．８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ν−（ｌ−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（ｌ，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）−３−（６−エチル−５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−イミノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）−３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ビニル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，７−ジメチル１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３，７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，７−ジメチル１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３  ，２−ｂ］［１，４］オキサジン−イル）アクリルアミド）；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−クロロベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチルベンゾフラン−２−イル）メチル−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−Ｓ−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−プロポキシベンジル−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｓ，Ｅ）−３−（３，４−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ｌ−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−４’−Ｎ−メチル−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−メチル−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−メチル−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−３−（６，６−（４−Ｎ−メチルピペリジン）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−モルホリノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−モルホリノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−６−（ピペラジン−ｌ−イル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−６−（ピペラジン−ｌ−イル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｂ］［１  ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリル酸ヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン〜３−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ε）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ｌ−メチル−１Ｈ）−インドール−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（ｌ−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３  −メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Η−インドール−２−イル）メチル）アクリルアミド、または、
（Ｒ，Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミド。
【０２７２】
本発明の抗菌組成物は、薬学的に許容される添加塩およびＦａｂＩインヒビターを含む。インヒビターは、１以上のキラル中心を持っていてもよい。特に記載がなければ、本発明は、それぞれ独自のラセミ化合物、ならびにそれぞれ独自の非ラセミ化合物を含む。
【０２７３】
インヒビターが不飽和の炭素−炭素結合を有するとき、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）アイソマーは、本発明の範囲である。インヒビターが互変異性、例えば、下記式（化１４９）で表されるケト−エノール互変異性体の形態で存在するとき、各互変異性形状は、均衡がとれていても、Ｒ’による適切な置換によって１つの形状に固定されていても本発明の範囲に含まれると考えられる。あらゆる位置のあらゆる置換基は、その意味において独立していることを意味する。または他のあらゆる置換基は他の存在するあらゆる置換基を意味する。
【０２７４】
【化１４９】
2009518399.tif 000123
【０２７５】
本発明の抗生物質化合物は、ＦａｂＩインヒビターのプロドラッグである。
【０２７６】
種々の化合物およびそれらの中間体は、当該技術分野の当業者によって、従来の反応技術を用いて作製される。限定されないが、化合物およびそれらの製造方法は、米国特許第０８／７９０，０４３号、第１０／００９，２１９号、第１０／０８９，０１９号、第０９／９６８，１２９号、第０９／９６８，１２３号、第０９／９６８，２３６号、第０９／９５９，１７２号、第０９／９７９，５６０号、第０９／９８０，３６９号、第１０／０８９，７５５号、第１０／０８９，７３９号、第１０／０８９，７４０号、ならびにＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／３８７０６号、ＷＯ００２７６２８号、およびＷＯ０２１０３３２号に記載がある。
【０２７７】
式Ｉの化合物の合成経路
式Ｉの化合物を回収する一般的な化学的アプローチは、アナログを中心のエネアミドとそれに隣接する左手側（ＬＨＳ）および右手側（ＲＨＳ）部分からなるものと見なすことに基づく。模式的に、これを図２に示した。逆合成の意味で描かれた２つの可能な結合の解離を破線で示している。スキーム１乃至４８は、式Ｉで表される化合物の合成に用いることができる一般的な方法のいくつかを示したものである。ここでは、最後の共有結合は、アルケンと好適なハロゲン化された右手側部分との間のＨｅｃｋ結合を介して、または、左手側アルキルアミンとエネカルボン酸との間の脱水結合を介して行われる。他の解離も可能であり、それによって別の形態の本発明の化合物を作製することができることを当業者は理解するであろう。
【０２７８】
スキーム１
【化１５０】
2009518399.tif 000124
ａ）ｌ，ｌ’−カルボニルジイミダゾル、ＴＨＦ；ｂ）Ｂｒ２、ＤＭＦ、還流；ｃ）３ＮＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、還流；ｄ）２−クロロメチル−ピリジンヒドロクロリド、ＮａＩ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、還流；ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ
【０２７９】
スキーム２
【化１５１】
2009518399.tif 000125
ａ）３−クロロメチルピリジンヒドロクロリド、ＮａＩ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、還流；ｂ）メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ
【０２８０】
スキーム３
【化１５２】
2009518399.tif 000126
ａ）３ＮのＮａＯＨ（ａｑ．）、ＭｅＯＨ、還流；ｂ）無水酢酸、ジオキサン、還流；ｃ）Ｋ２ＣＯ３（ａｑ．）、ＭｅＯＨ；ｄ）１．ＮＮ−（３−メトキシ−２−プロキシルベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ
【０２８１】
スキーム４
【化１５３】
2009518399.tif 000127
ａ）１．Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ
【０２８２】
スキーム５
【化１５４】
2009518399.tif 000128
ａ）Ｂｒ２、ＤＭＦ；ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ
【０２８３】
スキーム６
【化１５５】
2009518399.tif 000129
ａ）クロロアセトン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｂ）（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルファミド、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、ＴＨＦ；ｃ）９−ＢＢＮ、ＴＨＦ；ｄ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ；ｅ）ＴＦＡ、ＥｔＯＨ；ｆ）３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ
【０２８４】
スキーム７
【化１５６】
2009518399.tif 000130
（ａ）エチルグリコレート、ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ；（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＤＭＦ；（ｄ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン
【０２８５】
スキーム８
【化１５７】
2009518399.tif 000131
ａ）（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルファミド、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、ＴＨＦ；ｂ）９−ＢＢＮ、ＴＨＦ；ｃ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ；ｄ）ＴＦＡ、ＥｔＯＨ
【０２８６】
スキーム９
【化１５８】
2009518399.tif 000132
ａ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＥｔＣＮ
【０２８７】
スキーム１０
【化１５９】
2009518399.tif 000133
ａ）Ｎ−Ｂｏｃエチルイソニコペテート、ＬＤＡ、ＴＨＦ、ｂ）ベンジルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３Ｐ、ＤＭＦ、プロピオニトリル、ｃ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、ｄ）メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｅ）ＨＣｌ、エーテル
【０２８８】
スキーム１１
【化１６０】
2009518399.tif 000134
ａ）Ｎ−メチル（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）ｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２８９】
スキーム１２
【化１６１】
2009518399.tif 000135
ａ）Ｎ−メチル（１−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）ｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２９０】
スキーム１３
【化１６２】
2009518399.tif 000136
ａ）（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）ＨＣｌ、エーテル
【０２９１】
スキーム１４
【化１６３】
2009518399.tif 000137
ａ）Ｎ−メチルエチルイソニコペテート、ＬＤＡ、ＴＨＦ、ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、  （ｏ−トル）３Ｐ、ＤＭＦ，  プロピオニトリル、ｃ）ＴＦＡ、ｄ）メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｅ）ＨＣｌ、エーテル
【０２９２】
スキーム１５
【化１６４】
2009518399.tif 000138
ａ）（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２ＣＬ２
【０２９３】
スキーム１６
【化１６５】
2009518399.tif 000139
ａ）Ｎ−メチル（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２ＣＬ２
【０２９４】
スキーム１７
【化１６６】
2009518399.tif 000140
（ａ）エチル２−モルホリノアセテート、ＮａＯｔＢｕ、ＤＭＦ；（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド、ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、ＤＭＦ、プロピオニトリル
【０２９５】
スキーム１８
【化１６７】
2009518399.tif 000141
（ａ）エチルブロモアセテート、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；（ｂ）２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒド、ＮａＯｔＢｕ、ＤＭＦ；（ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド、ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、ＤＭＦ
【０２９６】
スキーム１９
【化１６８】
2009518399.tif 000142
試薬および条件：ａ）クロロアセトン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｂ）（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルファミド、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、ＴＨＦ；ｃ）９−ＢＢＮ、ＴＨＦ；ｄ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ；ｅ）ＴＦＡ、ＥｔＯＨ；ｆ）３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ
【０２９７】
スキーム２０
【化１６９】
2009518399.tif 000143
試薬および条件：ａ）ＢＯＣ２Ｏ、ＤＭＡＰ、ＭｅＣＮ、ｂ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、ｃ）ＴＦＡ  
【０２９８】
スキーム２１
【化１７０】
2009518399.tif 000144
試薬および条件：ａ）ＥｔＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；ｂ）Ｂｒ２；ｃ）エチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、ＥｔＣＮ；ｄ）Ｏ（ＣＯ−ｉ−Ｂｕ）２；ｅ）ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ、次いで、Ｈ２Ｏ；ｆ）Ｒ−ＮＨＭｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ
【０２９９】
スキーム２２
【化１７１】
2009518399.tif 000145
試薬および条件：ａ）Ｏ（ＣＯ−Ｐｒ）２；ｂ）ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ、次いで、Ｈ２Ｏ；ｃ）Ｒ−ＮＨＭｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ
【０３００】
スキーム２３
【化１７２】
2009518399.tif 000146
試薬および条件：ａ）ＰＣＩ５、μ波、次いで、ＮＨ３、ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド、ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（Ｏ−ＴｏＩ）３、ＤＭＦ
【０３０１】
スキーム２４
【化１７３】
2009518399.tif 000147
（ａ）５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン、Ｐｄ（ｄｂａ）、キサントホス、Ｃｓ２（ＣＯ３）、トルエン、９０℃；（ｂ）Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、トルエン、１１０℃；（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＤＭＦ、１００℃；（ｄ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン
【０３０２】
【化１７４】
2009518399.tif 000148
条件：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＤＭＦ、４０℃
【０３０３】
スキーム２５
【化１７５】
2009518399.tif 000149
（ａ）ｉ）Ｚｎ、ＴＨＦ、常温、６ｈ、次いで、２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒド、１９ｈ；（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＤＭＦ；（ｃ）（ｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｉｉ）４ＭのＨＣｌ／ジオキサン
【０３０４】
スキーム２６
【化１７６】
2009518399.tif 000150
試薬および条件：ａ）クロロアセトン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｂ）（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、ＴＨＦ；ｃ）９−ＢＢＮ、ＴＨＦ；ｄ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ；ｅ）ＴＦＡ、ＥｔＯＨ；ｆ）３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ
【０３０５】
スキーム２７
【化１７７】
2009518399.tif 000151
試薬および条件：ａ）ＢＯＣ２Ｏ、ＤＭＡＰ、ＭｅＣＮ、ｂ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、ｃ）ＴＦＡ
【０３０６】
スキーム２８
【化１７８】
2009518399.tif 000152
試薬および条件：ａ）ＥｔＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；ｂ）Ｂｒ２；ｃ）  エチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（Ｏ−ＴｏＩ）３、ＥｔＣＮ；ｄ）Ｏ（ＣＯ−ｉ−Ｂｕ）２；ｅ）ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ、次いで、Ｈ２Ｏ；ｆ）Ｒ−ＮＨＭｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ
【０３０７】
スキーム２９
【化１７９】
2009518399.tif 000153
試薬および条件：ａ）Ｏ（ＣＯ−Ｐｒ）２；ｂ）ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ、次いで、Ｈ２Ｏ；ｆ）Ｒ−ＮＨＭｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ
【０３０８】
スキーム３０
【化１８０】
2009518399.tif 000154
試薬および条件：ａ）ＰＣＩ５、μ波、次いで、ＮＨ２Ｍｅ；ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド、ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（Ｏ−ＴｏＩ）３、ＤＭＦ、次いで、ＨＣｌ
【０３０９】
スキーム３１
【化１８１】
2009518399.tif 000155
試薬および条件：ａ）ＰＣＩ５、μ波、次いで、ＮＨ３；ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド、ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（Ｏ−ＴｏＩ）３、ＤＭＦ
【０３１０】
スキーム３２
【化１８２】
2009518399.tif 000156
試薬および条件：ａ）メチル２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロネート、ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、ジオキサン；ｂ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ；ｃ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ；ｄ）Ｂｒ２、ＣＨ２Ｃｌ２；ｅ）ｔ−ブチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、ＤＭＦ、プロピオニトリル；ｆ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＨＣＬ／ジオキサン（４Ｍ）
【０３１１】
スキーム３３
【化１８３】
2009518399.tif 000157
ａ）ｉ）メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｉｉ）ＨＣｌ、ジオキサン
【０３１２】
スキーム３４
【化１８４】
2009518399.tif 000158
ａ）（３−クロロベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
【０３１３】
スキーム３５
【化１８５】
2009518399.tif 000159
ａ）（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
【０３１４】
スキーム３６
【化１８６】
2009518399.tif 000160
ａ）３，３−ジメチルアリルブロミド、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＩＰＥＡ、ＥｔＣＮ；ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、０℃；ｄ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
【０３１５】
スキーム３７
【化１８７】
2009518399.tif 000161
（ａ）ｎＢｕＬｉ、ジイソプロピルアミン、イソアミルニトライト、ＭＴＢＥ；（ｂ）ＴＥＡ、トシルクロリド、ＣＨ２ＣＩ２、（ｃ）ＫＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；（ｄ）Ｂｒ２、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド、ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、ＤＭＦ、プロピオニトリル
【０３１６】
スキーム３８
【化１８８】
2009518399.tif 000162
（ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド、ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、ＤＭＦ
【０３１７】
スキーム３９
【化１８９】
2009518399.tif 000163
（ａ）ベンジルアクリレート、ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、ＤＭＦ；（ｂ）２Ｎ
ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ；（ｃ）（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン、ＤＩＰＥＡ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＤＭＦ
【０３１８】
スキーム４０
【化１９０】
2009518399.tif 000164
ａ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ｏ−トル）３Ｐ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＥｔＣＮ
【０３１９】
スキーム４１
【化１９１】
2009518399.tif 000165
ａ）Ｎ−Ｂｏｃエチルイソニコペテート、ＬＤＡ、ＴＨＦｂ）ベンジルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ｏトル）３Ｐ、ＤＭＦ、プロピオニトリル、ｃ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、ｄ））メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｅ）ＨＣｌ、エーテル
【０３２０】
スキーム４２
【化１９２】
2009518399.tif 000166
ａ）Ｎ−メチル（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）ｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０３２１】
スキーム４３
【化１９３】
2009518399.tif 000167
Ｎ−メチル（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）ｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０３２２】
スキーム４４
【化１９４】
2009518399.tif 000168
ａ）（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）ＨＣｌ、エーテル
【０３２３】
スキーム４５
【化１９５】
2009518399.tif 000169
ａ）Ｎ−メチルエチルイソニコペテート、ＬＤＡ、ＴＨＦｂ）ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ｏトル）３Ｐ、ＤＭＦ、プロピオニトリル、ｃ）ＴＦＡ；ｄ）メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｅ）ＨＣｌ、エーテル
【０３２４】
スキーム４６
【化１９６】
2009518399.tif 000170
（ａ）エチルブロモ酢酸塩、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；（ｂ）２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒド、ＮａＯｔＢｕ、ＤＭＦ；（ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド、ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、ＤＭＦ
【０３２５】
スキーム４７
【化１９７】
2009518399.tif 000171
（ａ）５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン、Ｐｄ（ｄｂａ）、キサントホス、Ｃｓ２（ＣＯ３）、トルエン、９０℃；（ｂ）Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、トルエン、１１０℃；（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、ｎ−Ｂｕ４Ｎ＋Ｃｌ−、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＤＭＦ、１００℃；（ｄ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｍ
ＨＣｌ／ジオキサン
【０３２６】
【化１９８】
2009518399.tif 000172
条件：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＤＭＦ、４０℃
【０３２７】
【化１９９】
2009518399.tif 000173
ａ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ｏ−トル）３Ｐ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＥｔＣＮ
【０３２８】
当該技術分野の当業者は、前記中間物質の調製において、他のＬＨＳとＲＨＳの合成方法を採用することができることを理解するであろう。同様に、アミドおよび／または炭素−炭素結合形成の他の方法を用いて、本発明の化合物を構築してもよい。上記以外のＬＨＳとＲＨＳの組み合わせを考えて、本発明の範囲に属する、式Ｉで表される化合物を作製することができることも明らかである。これらの可能性について、以下に続く、調製および実施例のセクションにおいてさらに詳細に述べる。
【０３２９】
式Ｉで表される本発明の化合物の酸添加塩を常法によって、親化合物からの好適な溶媒および、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、またはメタンスルホン酸などの過剰の酸の中で調製することができる。上記の、いくつかの通常スキーム中では、最終ステップとしての塩酸塩の調製で示している。いくつかの化合物は、許容可能な分子内塩または双生イオンを形成する。カチオン性の塩は、親化合物を適切なカチオンを含有する、過剰のアルカリ性物質（例えば、ヒドロキシド、カーボネート、もしくはアルコキシドなど）で、または適切な有機編アミンで処理することによって調製することができる。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４＋などのカチオンは、薬学的に許容される塩中に存在するカチオンの非限定的な例である。
【０３３０】
化合物の毒性学
急性毒性は、マウスおよび齧歯類での用量を増やすことによって評価することができる。単回投与語のマウスおよび/またはラットにおける調査急性毒性を行い、インヒビターの治療的ウインドウの評価を開始し、毒性の潜在的な標的機関を確認する。候補選択が近づくにしたがって、これらの研究は、多数回投与研究における適切な用量の選択の指針を提供し、ならびに、毒性におけるあらゆる種差を確立する。これらの研究は、ルーチンのＰＫ測定と組み合わせて、適切な用量を確保してもよい。通常３〜４回投与が選択され、大きな毒性であるが、致命的ではない毒性を引き起こすような、より高い用量にしても効果のない範囲を調べる。動物を観察して、体重、行動、食物の消化、を調べ、また、安楽死後においては、血液学、血液化学、尿検査、機関の計量、全身の病理学的状態および病理組織学的状態を調べる。
【０３３１】
耐性頻度および化合物の機序
関連する細菌におけるin
vitro耐性頻度を、式Ｉで表される化合物について調べた。実験によって、固体培地上で１Ｘ、２Ｘおよび４ＸＭＩＣの濃度で成長させるために、攻撃を行ったときに耐性分離菌が生じるかどうかを測定することができる。例えば、Ｓ．アウレウスまたは大腸菌に関しては、実験は、いくつかの最近の、メチシリン感受性およびメチシリン耐性Ｓ．アウレウスの臨床的分離菌や、ａｃｒＡ流出ポンプ欠損を持つ大腸菌の実験室株を用いることができる。さらに実験は、いくつかの特徴的なトリクロサン耐性Ｓ．アウレウス株を用いることもできる。次にこのようにして単離した耐性株のＭＩＣを測定することができる。続く実験では、各リード化合物の０．５ＸＭＩＣ濃度に連続的に通した後に、耐性株が生じるかどうかを測定することができる。
【０３３２】
耐性の機序は、ａｃｒＡ流出ポンプ突然変異を持つＳ．アウレウス実験室株ＲＮ４５０や大腸菌実験室株で測定することもできる。高用量の攻撃（４ＸＭＩＣ）およびサブＭＩＣ連続通過を用いて、自発的に発生する耐性分離菌を得ることもできる。合理的な頻度で分離菌を得られない場合、化学的および物理的突然変異誘発法を用いて耐性分離菌を得ることができる。耐性分離菌の染色体からのｆａｂＩ遺伝子をＰＣＲ増殖させ、ＦａｂＩタンパク質における変化が耐性を引き起こすかどうかを、配列決定することによって測定することができる。３倍のＰＣＲ増幅と配列決定を用いて、観察された配列の変化が正しく、増幅中にＰＣＲの誤りを起こさないかどうかを確認することができる。遺伝子の外側に耐性突然変異を有する株が、証明され、保存されているかもしれない。それらは、可能な流出媒介性の耐性のメカニズムの証拠として、他の抗生物質に対する感受性を特徴とし、特異的なｍＲＮＡおよびＦａｂＩタンパク質の発現に及ぼす影響によって特徴付けられる化合物を変更する能力を特徴とする。 
【０３３３】
アッセイ
本発明の化合物の活性を測定するために多くの異なるアッセイ方法を用いることができる。これらのアッセイ方法の例としては、限定されないが、当該技術分野の当業者に公知の他の方法が含まれる。
【０３３４】
Ｓ．アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＨ）
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイル（crotonoyl）ＣｏＡ、１ｍＭのＮＡＤＨ、およびＳ．アウレウスＦａｂＩの適切な希釈物を含有する５０ｕＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビターは、典型的に０．０１〜１０ｕＭの範囲で変化する。ＮＡＤＨの消費を３０℃で２０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニターする。指数関数から初速度を評価したところ、ｔ＝０分での傾きによって表される非直線進行曲線に一致する。初速度の標準的な４−パラメーターモデルへの一致からＩＣ５０’ｓを評価したところ、２回の測定で平均値±Ｓ．Ｄとして報告されている。トリクロサン、市販の抗菌薬およびＦａｂＩのインヒビターをアッセイにおいて、陽性対照として含んでもよい。本発明の化合物のＩＣ５０’ｓは、約５．０マイクロモル乃至約０．０５マイクロモルである。
【０３３５】
Ｓ．アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＰＨ）（修正）
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣｏＡ、50uMのＮＡＤＰＨ、およびＳ．アウレウスＦａｂＩの適切な希釈物を含有する１５０ｕＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビターは、典型的に０．０１〜１０ｕＭの範囲で変化する。ＮＡＤＰＨの消費を３０℃で２０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニターする。指数関数から初速度を評価したところ、ｔ＝０分での傾きによって表される非直線進行曲線に一致する。初速度の標準的な４−パラメーターモデルへの一致からＩＣ５０’ｓを評価したところ、２回の測定で平均値±Ｓ．Ｄとして報告されている。トリクロサン、市販の抗菌薬およびＦａｂＩのインヒビターをすべてのアッセイにおいて、陽性対照として現時点では含んでいる。
【０３３６】
Ｈ．インフルエンザＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。１００ｍＭのＭＥＳ、５１ｍＭジエタノールアミン、５１ｍＭトリエタノールアミン、ｐＨ６．５（ＭＥＳ＝２−（Ｎ−モルフォリノ）エタンスルホン酸）、４％グリセロール、２５ｕＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０ｕＭのＮＡＤＨ、およびＨ．インフルエンザＦａｂＩ（約２０ｎＭ）の適切な希釈物を含有する５０ｕＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビターは、典型的に０．０１〜１０ｕＭの範囲で変化する。ＮＡＤＨの消費を３０℃で２０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニターする。指数関数から初速度を評価したところ、非直線進行曲線に一致する。初速度の標準的な４−パラメーターモデルへの一致からＩＣ５０’ｓを評価したところ、典型的には、２回の測定で平均値±Ｓ．Ｄとして報告されている。阻害がクロトノイル−ＡＣＰに競合的であると想定して、みかけのＫｉを測定する。現時点では、固有のリード化合物が全てのアッセイにおいて陽性対照として含まれている。
【０３３７】
大腸菌ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣｏＡ、５０ｕＭのＮＡＤＨ、および大腸菌ＦａｂＩの適切な希釈物を含有する１５０ｕＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビターは、典型的に０．０１〜１０ｕＭの範囲で変化する。ＮＡＤＨの消費を３０℃で２０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニターする。指数関数から初速度を評価したところ、ｔ＝０分での傾きによって表される非直線進行曲線に一致する。初速度の標準的な４−パラメーターモデルへの一致からＩＣ５０’ｓを評価したところ、２回の測定で平均値±Ｓ．Ｄとして報告されている。現時点では、トリクロサン、市販の抗菌薬およびＦａｂＩのインヒビターをすべてのアッセイにおいて、陽性対照として含んでいる。本発明の化合物のＩＣ５０’ｓは、約１００．０マイクロモル乃至約０．０５マイクロモルである。
【０３３８】
クロトノイル−ＡＣＰの調製および精製
反応物は、５ｍｇ／ｍＬの大腸菌ａｐｏ−ＡＣＰ、０．８ｍＭクロトノイル−ＣｏＡ（Ｆｌｕｋａ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、および３０ｕＭのＳ．ニューモニエＡＣＰシンターゼを５０ｍＭのＮａＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中に含有している。該混合物をマグネチックスターラーで、２３℃で、２時間攪拌する。１５ｍＭのＥＤＴＡを添加して反応をとめ、氷冷する。該反応混合物を、０．２ミクロンのフィルター(Millipore)を通して濾過し、２０ｍＭトリスＣｌ、ｐＨ７．５で平衡化したＭｏｎｏＱカラム(Pharmacia)に通した。 このカラムを、全ての非接着剤が除去されるまで洗浄し（ＵＶ検出による観察）、０〜４００ｍＭのＮａＣｌの線形勾配によってクロトノイル−ＡＣＰを溶出する。
【０３３９】
クロトノイル−ＡＣＰを用いたＳ．アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロール、２５ｕＭクロトノイルＣｏＡ、５０ｕＭのＮＡＤＰＨ、およびＳ．アウレウスＦａｂＩ（約２０ｎＭ）の適切な希釈物を含有する１００ｕＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビターは、典型的に０．０１〜３０ｕＭの範囲で変化する。ＮＡＰＤＨの消費を３０℃で３０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニターする。進行曲線の線形一致から初速度を推定する。初速度の標準的な４−パラメーターモデル（式１）への一致からＩＣ５０’ｓを評価したところ、典型的には、２回の測定で平均値±Ｓ．Ｄとして報告されている。このアッセイにおける本発明の化合物ＩＣ５０’ｓは、約６０．０マイクロモル乃至約０．０１マイクロモルである。阻害がクロトノイル−ＡＣＰに競合的であると想定して、式２からみかけのＫｉを測定する。より具体的には、本発明の２４化合物のＩＣ５０の測定値は、上記代表的なリストに記載しているように、約０．０２未満乃至２５μＭの範囲であり、１１の化合物については、ＩＣ５０は１未満である。
【０３４０】
クロトノイル−ＡＣＰを用いたＨ．ピロリＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロール、１０ｕＭクロトノイルＣｏＡ、５０ｕＭのＮＡＤＨ、１００ｍＭ酢酸アンモニウム、およびＨ．ピロリＦａｂＩ（約１５ｎＭ）の適切な希釈物を含有する１００ｕＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビターは、典型的に０．０２５〜３０ｕＭの範囲で変化する。ＮＡＤＨの消費を２５℃で３０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニターする。進行曲線の線形一致から初速度を推定する。初速度の標準的な４−パラメーターモデル（式１）への一致からＩＣ５０’ｓを評価したところ、典型的には、２回の測定で平均値±Ｓ．Ｄとして報告されている。このアッセイにおける本発明の化合物ＩＣ５０’ｓは、約６０．０マイクロモル乃至約０．０１マイクロモルである。阻害がクロトノイル−ＡＣＰに競合的であると想定して、式２からみかけのＫｉを測定する。
式１：ｖ＝範囲／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）ｓ＋バックグランド
式２：Ｋｉ（ａｐｐ）＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｓ）
【０３４１】
クロトノイル−ＡＣＰを用いたS. ニューモニエFabK酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。１００ｍＭのＭＥＳ、５１ｍＭジエタノールアミン、５１ｍＭトリエタノールアミン、ｐＨ６．５（ＭＥＳ＝２−（Ｎ−モルフォリノ）エタンスルホン酸）、４％グリセロール緩衝液、１００ｍＭのＮＨ４Ｃｌ、２５μＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０μＭのＮＡＤＨ、および１５ｎＭのＳ．ニューモニエＦａｂＩを含有する５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビターは、典型的に０．０２５〜３０ｕＭの範囲で変化する。ＮＡＤＨの消費を３０℃で３０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニターする。進行曲線の線形一致から初速度を推定する。初速度の標準的な４−パラメーターモデル（式１）への一致からＩＣ５０’ｓを評価したところ、典型的には、２回の測定で平均値±Ｓ．Ｄとして報告されている。このアッセイにおける本発明の化合物ＩＣ５０’ｓは、約６０．０マイクロモル乃至約０．０１マイクロモルである。阻害がクロトノイル−ＡＣＰに競合的であると想定して、式２からみかけのＫｉを測定する。
【０３４２】
抗菌活性アッセイ
National Committee for Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）が推奨する処置、Document
M7-A5、「好気性細菌として成長する細菌の希釈感受性試験の方法（Methods for Dilution Susceptibility Tests for
Bacteria that Grow Aerobically）」を用いたブロスマイクロ希釈によって全細胞抗菌活性を測定する。化合物を０．０６〜６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲で連続２倍希釈液中で試験する。アッセイにおいて、１２株のパネルを評価する。該パネルは、以下の実験室株からなる：エンテロコッカス−フェカーリス（Enterococcus
faecalis）２９２１２、スタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus aureus）２９２１３、スタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus aureus）４３３００、モラクセラカタラーリス（Moraxella catarrhalis）４９１４３、ヘモフィルス−インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）４９２４７、ストレプトコッカス−ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）４９６１９、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）１０２４９３９、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）１０２４９６１、大腸菌（Escherichia coli）ＡＧ１００(AcrAB+)、大腸菌（Escherichia coli）ＡＧ１００Ａ(AcrAB-)、緑緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）Ｋ７６７（ＭｅｘＡＢ＋、ＯｐｒＭ＋）、緑緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）Ｋ１１１９(ＭｅｘＡＢ−、ＯｐｒＭ−)。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、目に見える成長を阻害した化合物の最小濃度として測定される。ＭＩＣエンドポイントを測定するのを助けために分光光度計を用いる。
【０３４３】
ＭＩＣアッセイは、９６ウェルフォーマット中でマイクロ希釈法を用いて行ってもよい。該アッセイは、最終体積が１００μｌのカチオンを調節した、３２〜０．０６μｇ／ｍｌの範囲の連続２倍希釈の化合物を含有するMueller Hinton液体培地を含んだ９６ウェルプレート中で行うことができる。細菌の成長は、６００ｎｍで、Molecular
Devices SpectraMax 340PC分光光度計を用いて行うことができる。その後、場合によっては、ライトボックス上でプレートを検査することによって、ＭＩＣを吸光度閾値アルゴリズムによって測定することができる。
【０３４４】
最小殺菌濃度（ＭＢＣ）は、適切な半固体成長培地を含有するペトリ皿上に細菌成長を示さなかったＭＩＣ希釈系のアリコートを培養することによって、測定することができる。細菌細胞に対する殺傷性が９９％（ＭＩＣテストにおける初回細菌接種に対する）を超えた最小化合物濃度をＭＢＣとした。
【０３４５】
化合物進行スキーム中の種々のポイントにおいていくつかの株パネルを用いることができる。一次パネルは、初期活性および活性の範囲を測定するために市中および院内で取得される単一のプロトタイプ株である。二次パネル組成物は、一次パネルの結果に依存し、市中で得た株および抗生物質耐性の院内で得た株、スタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus aureus）およびコアグラーゼ陰性スタフィロコッカイ（Staphylococci）、および、新しい化合物に感受性のある他の株、および陰性対照株に関連する１０〜２０の株を含む。この二次パネルは、リード化学系３次パネルの最適化において用いることができるであろう。三次パネルは、１００〜２００のＳ．アウレウスの臨床株、二次パネルと同様、関連する他の株とともにコアグラーゼ陰性Staphylococci を含む。三次パネルは、化合物候補の選択段階および細菌集団の効果パラメーター（ＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０）を生成するための前臨床研究において用いることができるであろう。
【０３４６】
上記アッセイを用いて、上記代表的なリストに掲げた本発明の２４化合物のスタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus aureus）２９２１３に対するＭＩＣ値を測定したところ、約０．０６μｇ／ｍｌ未満から、約３０μｇ／ｍｌであり、９の化合物ではＭＩＣが１未満であった。
【０３４７】
フランシセラツラレンシス（Franciscella
tularensis）のin vitroでの有効性の研究
Ｆ．ツラレンシスのルーチンのＭＩＣ試験は、Ｆ．ツラレンシスＦａｂＩタンパク質に対する酵素活性阻害が証明されている化合物に対して行うことができる。Ｆ．ツラレンシスのＭＩＣ試験は、ＢＬ３能力があり、実験室でのＦ．ツラレンシス培養の経験のある施設に外注してもよい。該研究は、Ｆ．ツラレンシスの抗菌性感受性試験のための推奨された方法を用いて行うことができる。
【０３４８】
ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）のin
vitroでの有効性の研究
Ｈ．ピロリのルーチンのＭＩＣ試験は、Ｈ．ピロリＦａｂＩタンパク質に対する酵素活性阻害が証明されている化合物に対して行うことができる。該研究は、Ｈ．ピロリの抗菌性感受性試験のための推奨された方法を用いて行うことができる。
【０３４９】
細胞毒性アッセイ
新規な化合物の細胞毒性は、製造元の指示書にしたがって、Alamar Blueアッセイによって行ってもよい。９６ウェルプレートで成長させた、ヒト細胞ライン（例えば、Jurkat）を試験化合物の連続希釈に曝露してもよい。Alamar
Blueを添加した後、５７０ｎｍおよび６００ｎｍで還元し、酸化した形態のAlamar Blueの吸光度を測定することによって細胞生存度を測定することができる。細胞毒性は、細胞の生存度を５０％減少させる濃度である、ＬＤ５０とも言われている。
【０３５０】
投与量
本発明のあらゆる組成物の投与量は、症状や、患者の年齢や体重、治療される、または予防される障害の性質および重篤度、投与経路、ならびに当該組成物の剤型によって変化するであろう。当該製剤のあらゆるものは、単回投与してもよいし、分割投与してもよい。本発明のあらゆる組成物の投与量は、本明細書において教示されているように、当該技術分野の当業者に公知の技術によって、容易に決定されるであろう。
【０３５１】
いくつかの態様においては、当該化合物の投与量は、一般的に、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｎｇ乃至約１０ｇ、特に、約１ｎｇ乃至約０．１ｇ、さらに特に、約１００ｎｇ乃至約１０ｇである。
【０３５２】
有効な用量または量、および製剤の投与のタイミングに対する可能な影響は、本発明のあらゆる特定の組成物について確認しておく必要がある。これは、１以上のグループの動物（好ましくは、グループ内の動物数は少なくとも５例）、または適切であれば、ヒトでのトライアルを用いて本明細書に記載のルーチンの実験において行うことができる。あらゆる関連する組成物および治療もしくは予防方法は、該組成物を投与することによって、および１以上の適用可能なインデックスを測定し、これらのインデックスの治療後の数値を治療前のインデックスと比べることによって、投与の効果を評価することによって行うことができる。
【０３５３】
投与された患者に最も有効な治療効果をもたらすであろう特定の当該組成物の正確な投与時間と量は、当該組成物の活性、ファーマコキネティックス、およびバイオアベイラビイティ、患者の生理学的条件（年齢、性別、疾患の種類やステージ、全身の状態、所与の投与量に対する反応性、治療方法を含む）、投与経路、などによって変わる。本明細書に提示するガイドラインを用いて、治療を最適化することができる。例えば、最適な時間および/または投与量を決定することができる。それは、患者（被験者）をモニターする、投与量および/またはタイミングを調節するといったことを含めて、ルーチン以上の実験作業を必要としない。
【０３５４】
患者は、治療を受けながら、治療機関中の所定の時点において、１以上の関連するインデックスを測定することによって、健康状態をモニターされている。組成物、量、投与時間、製剤を含む治療は、そのようなモニターの結果に基づいて最適化される。同じパラメーターを測定することによって、向上を測定するために、患者を定期的に再検査することもある。投与される当該組成物の量の調製、および可能であれば、投与時間の調整、これらの再検査に基づく。
【０３５５】
治療は、所望の治療効果を達成するために必要なものより低いレベルで開始し、所望の効果を達成するため徐々に用量を増加させることができる。
【０３５６】
当該組成物は、該組成物に含有されるあらゆる個別の薬物（例えば、ＦａｂＩインヒビター)の必要投与量を減少させるかもしれない。なぜなら、異なる物質どうしが、開始および効果の持続性を補うからである。
【０３５７】
当該組成物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物における標準的な処置、例えば、ＬＤ５０やＥＤ５０を測定することによって判定できる。
【０３５８】
細胞培養アッセイおよび動物実験を用いて、ヒトでの使用のための投与量の範囲を作製することができる。当該組成物の投与量は、好ましくは、毒性を全くもたないか、持つとしても僅かな状態で、ＥＤ５０を含む濃度を循環する範囲内である。該投与量は、採用される投与形態および用いられる投与経路によって変更することができる。本発明の組成物の、治療的に有効な用量は、細胞培養アッセイによって最初に推定することができる。
【０３５９】
製剤
本発明の抗菌性の組成物は、当該技術分野で知られているように、それらの使用目的にしたがって、種々の手段によって投与することができる。例えば、本発明の組成物が経口投与される場合、それらは錠剤、カプセル、顆粒剤、粉末またはシロップとして製剤され得る。あるいは、本発明の製剤は、注射（静脈内、筋内もしくは皮下）、点滴製剤または坐薬によって非経口投与してもよい。眼粘膜経路による投与の場合、本発明の組成物は、点眼剤または眼軟膏として製剤することができる。これらの製剤は、都合のよい手段によって調製することができる。そして、望ましければ、組成物は、例えば、添加剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯正薬、溶解薬物、懸濁補佐薬もしくはコーティング剤などのあらゆる好都合の添加物と混合することができる。
【０３６０】
本発明の製剤においては、湿潤剤、乳化剤および潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤を組成物中に含むことができる。
【０３６１】
当該組成物は、経口、鼻腔内、局所（頬側および舌下投与を含む）、直腸内、膣内、噴霧、および/または非経口投与に好適であるかもしれない。該製剤は、都合よく単一の剤型で存在してもよく、また、薬学の分野において公知の方法によって調製されてもよい。担体材料とともに組み合わされて単一の剤型を成す組成物の量は、治療を受ける患者、特定の投与形態によって変わるであろう。
【０３６２】
これらの製剤を調製する方法は、本発明の組成物を、担体および任意に１以上の副成分と結合させることを含む。一般的に、該製剤は、均一かつ緊密に本発明の化合物を液体担体もしくは細かく分割された固体担体もしくはその両方と結合させることによって、さらに必要であれば、その生成物を形づくることによって、調製される。
【０３６３】
経口投与に好適な本発明の製剤としては、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（香料基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムもしくはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性溶液または懸濁液、または油中水または水中油液体エマルジョン、またはエリキシル剤もしくはシロップ、または香錠（ゼラチンやグリセリンなどの不活性基剤、またはスクロースやアラビアゴムを用いる）などがある。それぞれは、活性成分として所定量の当該組成物を含有している。本発明の組成物はまた、ボーラス、舐剤またはパスタ剤として投与することもできる。
【０３６４】
経口投与のための本発明の固体剤型（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣丸、粉末、顆粒など）においては、当該組成物は、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および/または下記のうちのいずれかといった１以上の薬学的に許容される担体と混合されている。（１）充填剤または拡張剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）湿潤剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモやタピオカのデンプン、特定のシリケイト、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、たとえば、４級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコール、グリセロールモノステアリン酸；（８）吸着剤、例えば、カオリンやベントナイト粘土など；（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、薬学的組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物は、ラクトースや乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を用いた、ゼラチン軟カプセルおよびゼラチン硬カプセルにおいて充填剤として用いることができる。  
【０３６５】
錠剤は、任意に１以上の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、または架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤）を用いて調製することができる。成形された錠剤は、好適な機械の中で、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤および他の固体剤型、例えば、糖衣丸、カプセル剤、丸薬、および顆粒は、任意に刻みをつけてもよいし、または例えば、腸溶コーティングや薬学的製剤の技術分野において公知の他のコーティングなどのコーティングやシェルによって調製してもよい。
【０３６６】
経口投与用液体剤型は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。当該組成物に加えて、該液体剤型は、当該技術分野において一般的に用いられる不活性の希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実油、落花生油、胚芽油、オリーブオイル、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびその混合物が含まれる。
【０３６７】
懸濁液は、当該組成物に加えて、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントおよびその混合物のような懸濁化剤を含有することができる。
【０３６８】
直腸投与または膣投与用の製剤は、当該組成物を、１以上の本発明の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスもしくはサリチレートを含み、室温では固体であるが、体温では液体となり、したがって、直腸もしくは膣腔では液体となり活性物質を放出させる、１以上の好適な非刺激性の添加剤もしくは担体と混合させることによって調製され得る坐剤とすることもできる。膣内投与に好適な本発明の製剤はまた、当該技術分野において適切であることが既知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、泡剤またはスプレー製剤が含まれる。  
【０３６９】
経皮投与用の当該組成物の剤型は、粉末、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性成分は、必要かもしれない、薬学的に許容される担体および防腐剤、緩衝剤、もしくは噴射剤と、無菌条件の下で混合することができる。
【０３７０】
軟膏、パスタ剤、クリームおよびゲルは、当該組成物に加えて、動物油および植物油、オイル類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの添加剤を含有することができる。
【０３７１】
粉末およびスプレーは、当該組成物に加えて、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロカーボネートなどの通常の噴射剤、およびブタンやプロパンなどの揮発性非置換型炭化水素を含有することができる。
【０３７２】
本発明の組成物および化合物は、噴霧剤によっても投与することができる。これは、該化合物を含有する水溶性の噴霧剤、リポソーム製剤または固体粒子を調製することによって達成される。非水溶性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液を用いることもできるであろう。当該組成物中に含有される化合物の崩壊を引き起こしうる、薬剤のシア（shear）への曝露を、最小限にするためソニックネブライザーを用いることもできる。
【０３７３】
通常、水溶性の噴霧剤は、当該組成物の水溶液または水溶性の懸濁剤を従来の薬学的に許容される担体および安定剤とともに製剤することによって作製される。担体および安定剤は、特定の当該組成物の必要性に応じて変化するが、典型的には、非イオン性の界面活性剤（Tweens、Pluronics、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無毒のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。噴霧剤は通常、等張溶液から作製される。
【０３７４】
非経口投与に好適な本発明の医薬品組成物は、当該組成物を、１以上の薬学的に許容される無菌の等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または無菌の注射可能溶液もしくは分散剤に使用直前に再構成し得る無菌の粉末と組み合わせて含む。それは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を予定されているレシピエントの血液と等張にするための溶質、または懸濁化剤もしくは硬化剤を含有することができる。
【０３７５】
本発明の医薬品組成物に用いることができる好適な水溶性および非水溶性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および好適なそれらの混合物、オリーブオイルなどの植物油、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤を用いることによって、分散剤の場合、必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０３７６】
いくつかの態様において、当該化合物は、錠剤、丸薬、カプセルまたは他の適切な摂取可能な製剤（以下、まとめて「錠剤」と呼ぶ）として製剤することができ、１０錠以下の治療用量で提供することができる。別の例においては、治療用量は、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５もしくは３錠で提供される。
【０３７７】
特定の態様において、抗菌剤は、錠剤または水溶液もしくは水溶性の懸濁液として経口投与用に製剤される。抗菌剤の錠剤の形態の別の態様においては、錠剤は２０錠で提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の量が、一緒に摂取した場合、少なくとも中間の有効用量（ＥＤ５０）、例えば、個体群の少なくとも５０％が量子学的な細菌細胞の成長の阻止または保護（例えば、統計学的に有意な減少感染の減少）の効果を示す用量をもたらすように製剤される。さらに別の態様においては、該錠剤は、１０、５、２もしくは１錠で提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の合計量が、患者（ヒトもしくは非ヒト哺乳動物）に対してＥＤ５０用量をもたらすように製剤される。別の態様において、２４時間以内に摂取した２０、１０、５もしくは２錠で提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の量が、投与計画を提供し、平均で、少なくともＥＤ５０濃度（効果、例えば、細菌細胞の成長阻止の最高値の５０％をもたらす薬物の濃度）の抗菌剤の血漿レベルの中間値をもたらす。別の態様において、ＥＤ５０の１００倍、１０倍、または５倍未満が提供される。別の態様において、単回用量の錠剤（１〜２０錠）は、約０．２５ｍｇ〜１２５０ｍｇの抗菌剤を提供する。
【０３７８】
同様に、該抗菌剤は、非経口投与、例えば、皮下、筋内、または静脈内注射用に製剤することができる。例えば、該抗菌剤は、無菌溶液もしくは懸濁液で提供することができる（以下、まとめて「注射可能溶液」と言う）。注射可能溶液は、２００ｃｃまたは２０ｃｃのボーラス注射で提供される抗菌剤（または複数の抗菌剤）の量が少なくとも中間の有効用量、またはＥＤ５０の１００倍未満、または１０倍または５倍未満の用量となるように、提供することができる。注射可能溶液は、１００、５０、２５、１０、５、２．５もしくは１ｃｃの注射によって提供される抗菌剤（または複数の抗菌剤）の合計量が、患者に対してＥＤ５０用量またはＥＤ５０の１００倍未満、または１０倍または５倍未満の用量となるように、提供することができる。別の態様において、２４時間で少なくとも２回注射される１００ｃｃ、５０、２５、５もしくは２ｃｃの合計用量において提供される抗菌剤（または複数の抗菌剤）の量が、投与計画を提供し、平均で、少なくともＥＤ５０濃度、またはＥＤ５０の１０倍または５倍未満の抗菌剤の血漿レベルの中間値をもたらす。別の態様において、単回用量の注射は、約０．２５ｍｇ〜１２５０ｍｇの抗菌剤を提供する。
【０３７９】
治療の有効性
当該組成物を用いた治療の有効性は、当該技術分野の当業者に公知の方法によって決定することができる。
【０３８０】
方法の一例において、当該組成物を用いた治療に関して、細菌の中間生存率または細菌の中間生存時間もしくは寿命を、特定のＦａｂＩインヒビター、または抗生物質製剤を用いた治療の他の形態と比較することができる。別の方法による治療との比較における当該組成物を用いた治療の細菌の中間生存率または細菌の中間生存時間もしくは寿命の減少は、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、４００％さらにそれ以上とすることができる。そのような減少が認められる時間は、約３、５、１０、１５、３９０、６０もしくは９０日以上である。該比較は、当該組成物に含有される特定のＦａｂＩインヒビターもしくは他の抗生物質製剤を用いた治療に対して、または、同じもしくは異なる薬剤を異なる方法で投与する、または当該組成物とは異なる薬物送達デバイスの一部としての投与する治療に対してなされる。比較は、種々の薬剤の、同じもしくは異なる効果的な投与量に対してなされる。比較される異なる投与計画は、有効性を評価するために細菌のレベルの測定を行なってもよい。
【０３８１】
あるいは、上記異なる投与計画の比較は、当該技術分野の当業者に公知の細菌感染の標準的な指標を用いて、治療の有効性に基づいて行うことができる。ある治療方法では、別の方法と比較して、１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、３００％以上有効である。
【０３８２】
あるいは、異なる治療計画は、同じもしくは異なるＦａｂＩインヒビターを用いた別の方法による治療よりも、２、３、５もしくは７倍さらにはそれ以上、または１、２、３またはそれ以上大きい治療指標を持つ別の治療方法と比較するように、当該組成物を用いた治療を用いた場合のそれぞれの治療指標を比較することによって分析してもよい。
【０３８３】
非限定的な例としては、化合物が関連する濃度において、殺菌性または静菌性を有するかどうかを測定するため、および細菌殺傷のキネティクスを調べるために、S. aureus、S. epidermidis および適切な対照株および抗生物質を用いて、以下の実験を行うことができる。１０７個／ｍｌの生育可能な細胞で、対数的培養液（logarithmic
cultures）を新鮮にするために、化合物を添加して、ＭＩＣのＸ１、Ｘ２またはＸ４の濃度を達成してもよい。対照培地は化合物を受け付けない。１時間間隔で、アリコートを希釈し、生育可能個数を測定するために平板培養する。生育可能な細胞を２４時間までの時間に対応させてプロットし、化合物の殺菌／静菌特性を明らかにする。また、殺菌キネティクスが示されるであろう。これらの実験は、これらのインヒビターが時間依存的または濃度依存的な効果をもたらすかどうかを決定するのに重要であり、ファーマコキネティックおよびファーマコダイナミック測定とを組み合わせて、in
vivoでの適切な投与量を設定するのを助けるために用いられるであろう。
【０３８４】
当該方法を行う際、本発明の抗菌性の組成物は、５μＭ以下、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下さらには、１ｎＭ以下のＫｉで細菌ＦａｂＩを阻害する。ヒトまたは他の動物の治療において、当該方法は、宿主動物のエノイルＣｏＡヒドラターゼに関する細菌酵素に選択的なＦａｂＩインヒビターを用いることができる。例えば、細菌性の酵素の阻害のためのＫｉは、ヒト（もしくは他の動物）由来のエノイルＣｏＡヒドラターゼの阻害のためのＫｉより、少なくとも１桁、２桁、３桁さらには４桁以上小さい。すなわち、動物におけるin vivoでの当該方法の実行は、少なくとも１０、１００または１０００の治療的指標とともにＦａｂＩインヒビターを用いる。
【０３８５】
同様に、当該方法を行う際、本発明の抗菌性の化合物は、３０μＭ以下、１０μＭ以下、１００ｎＭ以下、さらには１０ｎＭ以下のＩＣ５０でＦａｂＩを阻害する。ヒトまたは他の動物の治療において、当該方法は、宿主動物のエノイルＣｏＡヒドラターゼに関する細菌酵素に選択的なＦａｂＩインヒビターを用いることができる。例えば、細菌性の酵素の阻害のためのＩＣ５０は、ヒト（もしくは他の動物）由来のエノイルＣｏＡヒドラターゼの阻害のためのＩＣ５０より、少なくとも１桁、２桁、３桁さらには４桁以上小さい。すなわち、好ましい態様において、動物におけるin vivoでの当該方法の実行は、少なくとも１０、１００または１０００の治療的指標とともにＦａｂＩインヒビターを用いる。
【０３８６】
あるいは、本発明の抗菌性の化合物による細菌の阻害は、細菌細胞成長を完全に阻害するのに必要な化合物の最も高い濃度である最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）によっても特徴付けることができる。そのような値は当該技術分野においては、特定の生物または生物群に対する特定の抗菌剤の有効性を表すものとしてよく知られている。当該方法を行う際、本発明の抗菌性の組成物は、約３２μｇ/ｍＬ、約１６μｇ/ｍＬ未満、約８μｇ/ｍＬ未満、約４μｇ/ｍＬ未満、約２μｇ/ｍＬ未満、約１μｇ/ｍＬ未満、約０．５μｇ/ｍＬ未満、約０．２５μｇ/ｍＬ未満、またはさらに約０．１２５μｇ/ｍＬ未満のＭＩＣで細菌の成長を阻害する。所与の細菌株ポピュレーション内の９０％の細菌株の成長を阻害するのに必要な濃度として定義されるＭＩＣ９０の値を用いることもできる。いくつかの態様において、本発明の化合物は、とりわけ、約３２μｇ/ｍＬ未満、約１６μｇ/ｍＬ未満、約８μｇ/ｍＬ未満、約４μｇ/ｍＬ未満、約２μｇ/ｍＬ未満、約１μｇ/ｍＬ未満、約０．５μｇ/ｍＬ未満、約０．２５μｇ/ｍＬ未満、約０．１２５μｇ/ｍＬ未満の値のＭＩＣ９０をもつことに基づいている。
【０３８７】
別の態様において、当該化合物は、動物において、または動物細胞および/もしくは組織培養において用いるために、ＥＤ５０よりも少なくとも１桁、または２桁、または３桁、さらには４桁大きいＬＤ５０を持つことに少なくとも部分的に基づいて選択される。すなわち、いくつかの態様において、当該化合物が動物に投与される場合、好適な治療的指標は１０、１００、１０００またはさらに１０，０００より大きいことが好ましい。
【０３８８】
キット
本発明はまた、都合よく、かつ、効率的に、本発明の方法を実行するためのキットを提供する。そのようなキットは、あらゆる当該組成物および本発明の方法へのコンプライアンスを容易にするための手段を含む。そのようなキットは、治療される被験体が、正しい方法、正しい投与量で、適切な活性を確実に示すための、好都合かつ効率的な手段を提供する。そのようなキットのコンプライアンス手段は、本発明の方法による活性物質を容易に投与するあらゆる手段を含む。そのようなコンプライアンス手段は、説明書、パッケージ、およびディスペンシング手段およびその組み合わせを含む。キット部品は、手動、または部分的もしくは全体的に自動で方法を実行するように包装することができる。キットに関する別のいくつかの態様において、本発明は、本発明の組成物および任意にそれらの使用説明書を含むキットを考慮に入れている。
【０３８９】
以下に記載した実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものでは全くなく、本発明の化合物をどのように調製し、使用するかについて説明するために提供したものである。当該技術分野の当業者には、本発明の他の多くの態様が明らかであろう。
【０３９０】
実施例
概論
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ
ＮＭＲ）スペクトルを、２００、３００または５００ＭＨｚのいずれかで記録し、化学的シフトを内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または重水素からの１００万低磁場（δ）ごとの部分において報告する。ＮＭＲデータの略語は、以下のとおりである。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレット中のダブレット、ｄｔ＝トリプレット中のダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝広範囲。Ｊは、ヘルツ単位で測定したＮＭＲ結合定数を示す。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールおよびＤ２Ｏは重水素酸化物である。マススペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン化技術を用いて得た。フラッシュクロマトグラフィーは、E. Merck Kieselgel 60 (２３０−４００メッシュ)シリカゲル上で行った。分析的ＨＰＬＣは、Varianクロマトグラフィーシステム上で行った。セライト（登録商標）は、酸洗浄された珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、Manville
Corp., Denver, Coloradoの登録商標である。一般的な略語は以下のとおりである。ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート、（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ａｒ＝アルゴン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝パラジウム（ＩＩ）アセテート、Ｐ（ｏ−トル）３＝トリ−オルト−トリルホスフィン、ＥｔＯＡｃ＝エチルアセテート、ＡＣＥ−Ｃｌ＝１−クロロエチルクロロ炭酸塩、ｓａｔｄ＝飽和、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＥｔＣＮ＝プロピオンニトリル、ＣＢｚＣｌ＝ベンジルクロロ炭酸塩、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル。
【０３９１】
実施例１
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
【化２００】
2009518399.tif 000174
【０３９２】
ａ）３Ｈ−オキサゾロ［４，５−６］ピリジン−２−オン
【化２０１】
2009518399.tif 000175
【０３９３】
２−アミノ−ピリジン−３−オール（２０．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液を１，１’−カルボニルジイミダゾル（４４．１ｇ、２７２ｍｍｏｌ）に添加した。該混合物を一晩加熱して還流させた。冷却後、該反応物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）を用いて取り出し、１ＭのＮａＯＨ（３ｘ）によって抽出した。該混合液を氷浴中で冷却し、３ＭのＨＣｌを添加することによって、ｐＨを５乃至６に調整した。得られた析出物を濾過により単離し、ＴＨＦで洗浄し、５０℃で一晩真空乾燥させ、表題の化合物（２０．０ｇ、８１％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ １３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９４】
【化２０２】
2009518399.tif 000176
【０３９５】
ｂ）６−ブロモ−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
ＤＭＦ中、３Ｈ−オキサゾロ［４，５−６］ピリジン−２−オン（２０．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＭＦ中Ｂｒ２（８．３０ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）溶液に０℃で滴下した。該混合物を加熱して、窒素雰囲気下で２時間還流させた。２時間後、氷水（２５０ｍＬ）を滴下し、該混合物を１５分間撹拌した。得られた析出物を濾過により単離し、水で洗浄し、５０℃で一晩真空乾燥させ、表題の化合物（２８．０ｇ、８９％）を黄色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
【化２０３】
2009518399.tif 000177
【０３９７】
ｃ）２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−オール
ＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）中６−ブロモ−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（２８．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２８．１ｇ、７０３ｍｍｏｌ）の水溶液（２８０ｍＬ）を添加した。該混合物を一晩加熱して還流させた。その有機溶媒を孤立して除去し、水性混合物を１２ＭのＨＣｌを用いてｐＨを５乃至６に調整した。得られた析出物を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５０℃で一晩真空乾燥させ、表題の化合物（１９．６ｇ、８０％）を灰色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ １９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
【化２０４】
2009518399.tif 000178
【０３９９】
ｄ）５−ブロモ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミン
２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−オール（２．００ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）中懸濁液に対して、２−クロロメチル−ピリジンヒドロクロリド（２．２４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．３８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（４．７４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を一晩加熱して還流させた。冷却後、該反応物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）によって精製し、表題の化合物（８３０ｍｇ、２７％）を褐色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１−８．５７（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ、２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４００】
【化２０５】
2009518399.tif 000179
【０４０１】
ｃ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
５−ブロモ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ−ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に対して、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（５３０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．６２１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３９９ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（１０８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を添加した。そして、該混合物をアルゴンを用いて１５分間脱酸素処理した。該混合物を一晩加熱して還流させ、冷却し、その後濾過した。該濾過液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶解した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、該溶媒を別に除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２ＺＭｅＯＨ、２０：１）によって精製し、表題の化合物（１４６ｍｇ、２０％）を黄色の固体およびアミノ回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６１（ｍ、ＩＨ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．９８−４．７８（ｍ、２Ｈ）、３．１８−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０２】
【化２０６】
2009518399.tif 000180
【０４０３】
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
メチル−（−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミン（３．００ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中溶液を、アクリロイルクロリド（１．４６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４６ｍＬ、３４２ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で２時間撹拌した。該溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製し、表題の化合物（２．９８ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０−７．４６（ｍ、ＩＨ）、７．３９−７．３３（ｍ、ＩＨ）、７．３１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、ＩＨ）、６．４０（ｓ、ＩＨ）、５．３０−５．２２（ｍ、ＩＨ）、４．７７−４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．２９−２．２５（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ、２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
実施例２
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
【化２０７】
2009518399.tif 000181
【０４０５】
ａ）５−ブロモ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルアミン
【化２０８】
2009518399.tif 000182
【０４０６】
２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−オール（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）中懸濁液を、３−クロロメチルピリジンヒドロクロリド（１．１２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．３７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）に添加した。該混合物を一晩加熱して還流させた。冷却後、該反応物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）によって精製し、表題の化合物（４３０ｍｇ、２９％）を褐色のオイルとして得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、ＩＨ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ、２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０７】
【化２０９】
2009518399.tif 000183
【０４０８】
ｂ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
プロピオニトリル（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ−ピリジン−２−イルアミン（３９０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）溶液に対して、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（４１４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．４８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１．２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（８４．６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。そして、該混合物をアルゴンを用いて１５分間脱酸素処理した。該混合物を一晩加熱して還流させ、冷却し、濾過した。該濾過液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶解した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、該溶媒を別に除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２ＺＭｅＯＨ、２０：１）によって精製し、表題の化合物（７２．０ｍｇ、１７％）を青白い固体として、およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、ＩＨ）、７．８５（ｓ、ＩＨ）、７．６８−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２５−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．９７−４．７８（ｍ、２Ｈ）、３．１８−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０９】
実施例３
（Ｅ）−３−（６−アセチルアミノ５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
【化２１０】
2009518399.tif 000184
【０４１０】
ａ）２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール
【化２１１】
2009518399.tif 000185
【０４１１】
６−ブロモ−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−b］ピリジン−２−オン（２０．０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＯＨ（２０．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）の入ったＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。該混合物を一晩加熱して還流させた。冷却後、メタノールを別に除去した。水性の残留物を３ＮのＨＣｌを用いて酸性化して、ｐＨを５乃至６とした。得られた析出物を濾過により回収し、５０℃で一晩真空乾燥させ、表題の化合物（１６．４ｇ、９３％）を黄褐色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｅ １８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１２】
【化２１２】
2009518399.tif 000186
【０４１３】
ｂ）酢酸５−ブロモ−２−ジアセチルアミノピリジン−３−イルエステル
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール（１．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（４．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２０時間加熱して還流させた。冷却後、溶媒を別に除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０乃至５０：５０）によって精製し、表題の化合物（２．３０ｇ、７３％）を白色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｅ、３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１４】
【化２１３】
2009518399.tif 000187
【０４１５】
ｃ）Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）アセトアミド
酢酸５−ブロモ−２−ジアセチルアミノピリジン−３−イルエステル（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加した。そして、該混合物を一晩室温で撹拌した。メタノールを別に除去した。残留物を水（８ｍＬ）で希釈し、該混合物を３ＮのＨＣｌを用いて酸性化して、ｐＨを５乃至６とした。得られた析出物を濾過により回収し、表題の化合物（７０ｍｇ、９６％）を青黄色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８３（ｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１６】
【化２１４】
2009518399.tif 000188
【０４１７】
ｄ）（Ｅ）−３−（６−アセチルアミノ５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド
Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）アセトアミド（４６２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（６４８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（１２２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。そして、該混合物をアルゴンを用いて１５分間脱酸素処理した。該混合物を一晩加熱して還流させ、冷却し、その後、珪藻土のパッドを介して濾過した。該濾過液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶解した。該溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、該溶媒を別に除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４）によって精製し、表題の化合物の自由塩基（５００ｍｇ、６０％）を得た。該自由塩基のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液（１９５ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を無水ＨＣｌ（０．４７ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ、０．４７ｍｍｏｌ中１．０Ｍ溶液）で処理した。１時間撹拌後、該混合物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、１５分撹拌した。固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、４５℃で一晩真空乾燥させ、表題の化合物（１９０ｍｇ、９０％）を青黄色の固体として、およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−αｋ）δ１１．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．１３−１１．１１（ｍ、１Ｈ）、８．２２−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．６９−６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．６４（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．１１−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．２４（ｍ、３Ｈ）、１．７５−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．０１−０．９３（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ、４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１８】
【化２１５】
2009518399.tif 000189
【０４１９】
a)アクリロイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ
【化２１６】
2009518399.tif 000190
【０４２０】
ａ）Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）メチルアミン（３．５０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中溶液を、アクリロイルクロリド（１．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で２時間撹拌した。該溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物（４．１０ｇ、９３％）を黄褐色のオイルとして、および回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１０−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．１８−６．１２（ｍ、１Ｈ）、５．７４−５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．７９−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．８６（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）
【０４２１】
実施例４
（Ｅ）−３−（６−アセチルアミノ５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【化２１７】
2009518399.tif 000191
【０４２２】
ａ）（Ｅ）−３−（６−アセチルアミノ５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）アセトアミド（３６０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（３９０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．５０ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５ｍｇ、０．１５ｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。そして、該混合物をアルゴンを用いて１５分間脱酸素処理した。該混合物を一晩加熱して還流させ、冷却し、その後、珪藻土のパッドを介して濾過した。該濾過液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解した。該溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、該溶媒を別に除去した。ＣＨ２Ｃｌ２からの低速析出による濾過を行い、表題の化合物の自由塩基（２４５ｍｇ、４２％）を得た。該自由塩基のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中溶液（２０１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を無水ＨＣｌ（０．５５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ、０．５５ｍｍｏｌ中１．０Ｍ溶液）で処理した。１時間撹拌後、該溶液の体積を約２０ｍＬまで蒸発によって減少させた。次いで該混合物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、１５分撹拌した。固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、４５℃で一晩真空乾燥させ、表題の化合物（２００ｍｇ、９０％）を青黄色の固体として、およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、δ１１．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２３−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、３Ｈ）、５．００−４．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１９−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２３】
実施例５
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
【化２１８】
2009518399.tif 000192
【０４２４】
ａ）３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン
【化２１９】
2009518399.tif 000193
【０４２５】
３−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミン（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、臭素（０．５６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を氷水（２５ｍＬ）で希釈し、３ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ５乃至６に中和した。得られた析出物を回収し、濾過して表題の化合物（１．６ｇ、５７％）を褐色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳｍ／ｅ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
【化２２０】
2009518399.tif 000194
【０４２７】
ｂ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（２７８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（２４ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（２５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．３５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をアルゴンを用いて１５分間脱酸素処理した。該混合物を一晩加熱して還流させ、冷却し、その後、珪藻土のパッドを介して濾過した。該濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４）、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの低速析出によって精製し、表題の化合物（１６５ｍｇ、３９％）を青黄色の固体として、およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５８−６．９４（ｍ、１２Ｈ）、６．２７（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、５．００−４．７８（ｍ、２Ｈ）、３．１８−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ、４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例６
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｌ−（Ｒ）−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２２１】
2009518399.tif 000195
【０４２９】
ａ）１−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）エタン
【化２２２】
2009518399.tif 000196
【０４３０】
ｌ−（２−ヒドロキシ−フェニル）エタン（１０．０ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（６．６０ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗橙色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。該混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物をＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中０．５Ｎ、３ｘ）および飽和ＮａＣｌ（１ｘ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題の化合物（９．１９ｇ、６４％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。
【０４３１】
【化２２３】
2009518399.tif 000197
【０４３２】
ｂ）（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［ｌ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）エチリデン］アミド
ｌ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）エタン（４．３５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３．０３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１０．５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を一晩加熱して還流させた。該溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）に急速に撹拌しながら注いだ。該溶液を珪藻土のパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）によって精製して、表題の化合物（３．５６ｇ、５２％）を橙色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４−７．６１（ｍ、ＩＨ）、７．５０−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、ＩＨ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３４（Ｓ、９Ｈ）
【０４３３】
【化２２４】
2009518399.tif 000198
【０４３４】
ｃ）（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［ｌ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）エチル］アミド
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［ｌ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）エチリデン］アミド（３．５６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中、氷冷溶液に、９−ＢＢＮ（２６．９ｍＬの０．５ＭのＴＨＦ溶液、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物をゆっくり室温まで加温し、一晩撹拌した。該混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で急冷し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏと水に分割した。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題の化合物（３．４４ｇ、９６％）を褐色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（Ｓ、９Ｈ）
【０４３５】
【化２２５】
2009518399.tif 000199
【０４３６】
ｄ）（Ｒ、Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸メチル−［ｌ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アミド
ＮａＨ（５１７ｍｇ、鉱油中６０％拡散、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中氷冷懸濁液に、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［ｌ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）エチル］アミド（３．４４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を１時間撹拌し、その後ＭｅＩ（０．８４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物をゆっくり室温まで加温し、一晩撹拌した。該混合物をＨ２Ｏで急冷し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。結合した有機物をＨ２Ｏ（２ｘ）および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ乃至６：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題の化合物（３．０９ｇ、８５％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．７４−４．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、９Ｈ）。
【０４３７】
【化２２６】
2009518399.tif 000200
【０４３８】
ｅ）（Ｒ）−メチル−［１−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アミン
（Ｒ、Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸メチル−［ｌ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アミド（３．０９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．６ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を一晩、４０℃に加熱した。該混合物を室温に冷却し、凝縮した。残留物をＥｔ２Ｏと水に分割した。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題の化合物（１．７３ｍｇ、８７％）を青黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ、ＩＨ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．５３−１．４８（ｍ、４Ｈ）；ＨＰＬＣ（キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ、４．６ｘ２５０ｍｍ、ＵＶ＝２５４ｒａｎ、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘキサン／２−プロパノール９９．５：０．５）＞９９％ｅｅ、ｔＲ＝１２．１分（主アイソマー）、ｔＲ＝１６．５分（副アイソマー）。
【０４３９】
【化２２７】
2009518399.tif 000201
【０４４０】
ｆ）Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１、８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（６９５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−メチル−［ｌ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アミン（５６７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５７４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をＨ２Ｏで希釈し、固体を濾過によって回収した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイトの固体を得た。該固体をＭｅＣＮ中に懸濁し、２０分間超音波処した。該固体を濾過により回収し、表題の化合物（１３７ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．２０−５．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．９３−２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．６６−１．５４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
実施例７
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−メチル−ＬＨ−インドール−２−イルメチル）−３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【化２２８】
2009518399.tif 000202
【０４４２】
ａ）（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメトキシ）−酢酸エチルエステル
エチルグリコレート（２．７３ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．１５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を０℃で３０分撹拌し、次いで、５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド（５．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を部分的に添加した。該混合物を１．５時間かけて、室温に加温し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を用いて急冷した。これを２ｘ１５０ｍＬの酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機断片をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、黄色の残留物を得た。この残留物を、４０％酢酸エチル：ヘキサンを用いたシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。収率：２．９ｇ（７０％）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ２８９（１００％）；２９１（１００％）［ＣｉｏＨｉ３ＢｒＮ２０３］＋。
【０４４３】
ｂ）３−ブロモ−５，９−ジヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−Ｓ−オン
（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメトキシ）−酢酸エチルエステル（２．８ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中溶液をＮａＨ（鉱油中６０％、０．３９ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）で処理した。５時間撹拌後、該混合物を、すばやく撹拌しながら、氷冷したＨ２Ｏ（３００ｍＬ）上にゆっくり注いだ。白色の析出物が形成された。それを濾過し、冷水（１００ｍＬ）で、次いで酢酸エチル：ヘキサン（１００ｍＬ）の１：１混合物で洗浄した。固体を回収し、一晩高真空下で乾燥させた。収率：２．０ｇ（８５％）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ−２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ２４２（１００％）；２４４（１００％）［Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２］＋
【０４４４】
ｃ）３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ブロモ−５，９−ジヒドロ−６―オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−８−オン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（３．０ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）および（１−Ｐｒ）２ＥｔＮ（２．２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液をアルゴンを用いて３０分間脱酸素処理した。該混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２２時間１１０℃に加熱した。加温した混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾過液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機断片をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル上に前もって吸着させ、５％メタノール：ジクロロメタンを用いたシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。適切な断片を回収し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で研磨し、クリーム上の固体を得た。収率：０．８５ｇ（７１％）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ２９１［Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０４４５】
ｄ）３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸ヒドロクロリド
３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中懸濁液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。２時間１５分室温で撹拌した後、透明な黄褐色の溶液を別に濃縮した。得られたオイルをジオキサン（１０ｍｌ、４．０Ｍ）中無水ＨＣｌで処理し、該オイルが細かいオフホワイトの固体になるまで超音波処理した。２０分間撹拌した後、該懸濁液を濃縮した。該固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過により単離し、真空乾燥させた。収率：０．７ｇ（９４％）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ２３５［Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０４４６】
ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−メチル−ｌＨ−インドール−２−イルメチル）−３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド
【化２２９】
2009518399.tif 000203
【０４４７】
ＥＤＣ（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸ヒドロクロリド（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ΗＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メチル−（１−メチル−ｌＨ−インドール−２−イルメチル）−アミン（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．９ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に添加した。該混合物を４０℃で一晩撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、すばやく撹拌しながらＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０  ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空化で乾燥させた。次いで該固体を、５％メタノール：ジクロロメタンを用いたシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。該断片を回収し、５ｍＬのＥｔ２Ｏ中２．０ＭのＨＣｌで処理した。該懸濁液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５ＯｍＬ）で研磨し、次いで濾過してベージュ色の固体をアミド回転異性体の混合物として得た。収率：０．２ｇ（６８％）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９および１０．５６（２ｘｓ、１Ｈ）、８．５５および８．５２（２ｘｓ、１Ｈ）、８．１１および８．０４（２ｘｓ、１Ｈ）、７．６１−７．００（ｍ、６Ｈ）、６．４４および６．２２（２ｘｓ、１Ｈ）、６．４３（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、５．０７および４．８７（２ｘｓ、２Ｈ）、４．８０および４．７５（２ｘｓ、２Ｈ）、４．５５および４．５２（２ｘｓ、２Ｈ）、３．７３および３．７０（２ｘｓ、３Ｈ）、３．１３および３．００（２ｘｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ３９１［Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０４４８】
実施例８
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミドの調製
【化２３０】
2009518399.tif 000204
【０４４９】
ＥＤＣ（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸ヒドロクロリド（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（０．１１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．４６ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中、懸濁液に添加した。該混合物を一晩、室温で撹拌し、次いで０℃に冷却し、すばやく撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。残留物をＥｔ２Ｏ（５ＯｍＬ）を用いて研磨し、次いで、濾過してベージュ色の固体を、アミド回転異性体の混合物として得た。収率：９０ｍｇ（４２％）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．５４および８．５２（２ｘｓ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．２１（ｍ、６Ｈ）、４．９７および４．７９（２ｘｓ、２Ｈ）、４．８０（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、４．８１および４．５７（２ｘｓ、２Ｈ）、３．１９および２．５８（２ｘｓ、３Ｈ）、２．９５および２．３３（２ｘｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９２［Ｃ２２Ｈ２ＩＮ３Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０４５０】
実施例９
Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミドの調製
【化２３１】
2009518399.tif 000205
【０４５１】
ＥＤＣ（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸ヒドロクロリド（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−メチル−アミン（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．４６ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中、懸濁液に添加した。該混合物を一晩、室温で撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、すばやく撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。次いで該固体を、５％メタノール：ジクロロメタンを用いたシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。その断片を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で研磨し、次いで濾過してベージュ色の固体をアミド回転異性体の混合物として得た。収率：５０ｍｇ（２１％）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８および１０．５６（２ｘｓ、ＩＨ）、８．５４−６．６５（ｍ、７Ｈ）、４．８０−４．５３（５ｘｓ、６Ｈ）、３．９０（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．１２および２．８８（２ｘｓ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ４２６［Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ５＋Ｈ］＋。
【０４５２】
実施例１０
【化２３２】
2009518399.tif 000206
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｌ−（Ｒ）−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド
【０４５３】
ａ）（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［ｌ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチリデン］アミド
【化２３３】
2009518399.tif 000207
【０４５４】
ｌ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（２．６２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．６７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（６．４ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を加熱し、一晩還流還流させた。該溶液を室温に冷却し、すばやく撹拌しながら、飽和ＮａＣｌ（７０ｍＬ）に注いだ。該溶液を珪藻土を介して濾過し、次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。該有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）により精製して、表題の化合物（３．１１ｇ、７７％）を黄色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０４５５】
ｂ）（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［ｌ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］アミド
【化２３４】
2009518399.tif 000208
【０４５６】
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［ｌ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチリデン］アミド（３．１０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中、氷冷溶液に、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液（２２．０ｍＬ）、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に加温した。４時間後、該混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて急冷し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏと水に分割した。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ乃至３：７ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題の化合物（２．７６ｇ、８８％）を明黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、５．１２−５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。
【０４５７】
ｃ）（Ｒ、Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸メチル−［ｌ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］アミド
【化２３５】
2009518399.tif 000209
【０４５８】
ＮａＨ（３９４ｍｇ、鉱油中に６０％拡散、９．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中氷冷懸濁液に、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［ｌ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］アミド（２．７６ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を１時間撹拌し、その後ＭｅＩ（０．６４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物をゆっくり室温まで加温した。３時間後、該混合物をＨ２Ｏを用いて急冷し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物をＨ２Ｏ（２ｘ）および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ乃至１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題の化合物（２．３１ｇ、８０％）を白色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．２、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
【０４５９】
ｄ）（Ｒ）−メチル−［１−（３−メチル−ベンゾ［６］チオフェン−２−イル）−エチル］アミン
【化２３６】
2009518399.tif 000210
【０４６０】
（Ｒ、Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸メチル−［ｌ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］アミド（２．３１ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１５．０ｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を一晩４０℃に加熱した。該混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏと飽和ＮａＨＣＯ３に分けた。水性層をＥｔ２Ｏ（２ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題の化合物（１．４６ｇ、９５％）を青黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ）、７．３７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．４４（ｍ、４Ｈ）。
【０４６１】
ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−［ｌ−（Ｒ）−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド
【化２３７】
2009518399.tif 000211
【０４６２】
ＥＤＣ（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸ヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル−［ｌ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］−アミン（０．１８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．８０ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に添加した。該混合物を一晩４０℃で撹拌させ、該混合物を０℃に冷却し、すばやく撹拌しながらＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。該固体を研磨し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）を用いて超音波処理し、１時間撹拌し、次いで濾過してベージュ色の固体をアミド回転異性体の混合物として得た。収率：２１５ｍｇ（６７％）；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５（ｓ１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．１７（ｍ、４Ｈ）、６．３０および６．１５（２
ｘ ｍ、１Ｈ）、２．９７および２．７３（２ ｘ ｍ、３Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７０−１．５５（２
ｘ ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０６［Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
実施例１１
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｌ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］−３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミド
【化２３８】
2009518399.tif 000212
【０４６４】
ＥＤＣ（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、３−（８−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−ｌ，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸ヒドロクロリド（０．２１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル−［ｌ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］−アミン（０．１８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．８０ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に添加した。該混合物を一晩４０℃で撹拌させ、該混合物を０℃に冷却し、すばやく撹拌しながらＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。該固体を研磨し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）を用いて超音波処理し、３０分間撹拌し、次いで濾過し、ベージュ色の固体をアミド回転異性体の混合物として得た。収率：２４９ｍｇ（７５％）；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ−７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．３０および６．０５（２
ｘ ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、２．９７および２．７４（２ ｘ ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．６７および１．５６（２ ｘ ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ４２２［Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
実施例１２
３−（５−アミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−メチル−ｌＨ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【化２３９】
2009518399.tif 000213
【０４６６】
ａ）Ｎ−（５−ブロモ−３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドの調製
【化２４０】
2009518399.tif 000214
【０４６７】
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ、トルエン中）を、２−アミノ−５−ブロモ−ニコチノニトリル（４９６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で添加し、次いで、アセチルクロリド（５３３μＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。該反応物を常温で４時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム（１０ｍＬ、飽和）を用いて急冷した。得られた混合物をメチレンクロリドを用いて抽出し；有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。揮発性物質を真空下で除去し、表題の化合物（４２０ｍｇ、７０％）をえた。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１０．９２（ｓ、ＩＨ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、ＩＨ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、ＩＨ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２４０および２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
ｂ）４−アミノ−６−ブロモ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの調製
【化２４１】
2009518399.tif 000215
【０４６９】
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、０．５Ｍ、トルエン中）を、Ｎ−（５−ブロモ−３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（４０８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を中溶液に−７８℃で添加した。該反応物を常温で３時間撹拌し、次いで、水を用いて急冷した。該混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機物を水で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残った固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とともに撹拌し、濾過し、乾燥させ、表題の化合物（２２０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１１．２７（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２４０および２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
ｃ）３−（５−アミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
４−アミノ−６−ブロモ−ｌＨ−［ｌ，８］ナフチリジン−２−オン（２２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−メチル−ｌＨ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミド（６３０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４８０μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、アルゴンを用いて１０分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（１１２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンパージを繰り返した。該混合物を１２０℃に加熱し、アルゴンの存在下で５時間撹拌した。冷却後、水を添加し、該混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。その抽出物を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中３〜５％ＭｅＯＨ）によって精製した。ＨＣｌ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、エーテル中１Ｍ）を添加することによって精製された自由塩基をそのＨＣｌ塩に変換した。その塩をエーテルで洗浄し、乾燥させて５０ｍｇ（１３％）の表題の化合物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：９．９５および９．７５（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、９．０８および９．０２（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、８．００−７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．１８−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．４１、６．３８、６．３３、および６．１２（回転異性体、４ｓ、２Ｈ）、５．２８および４．８７（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．７８および３．６９（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、３．２１および３．０１（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：３８８．１７８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
実施例１３
３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１−Ｎ−（ｌ−メチル−ｌＨ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミドの調製
３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸の調製
【化２４２】
2009518399.tif 000216
【０４７２】
ａ）２−アミノ−５−ブロモニコチン酸の調製
【化２４３】
2009518399.tif 000217
【０４７３】
臭素（７ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液を、２−アミノニコチン酸（９．３７ｇ、６８ｍｍｏｌ）の酢酸（２３０ｍＬ）懸濁液を１０℃で滴下した。該混合物を６時間撹拌後、エーテル（６００ｍＬ）を滴下した。該撹拌を１４時間続けた。該混合物を０℃に冷却し、析出物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、１８．２ｇ（９０％）のヒドロブロミド塩を得た。該塩を水（２００ｍＬ）および水酸化ナトリウム溶液（６０ｍＬ、２Ｎ）に溶解し、１ＮのＨＣｌを用いて中和した。得られた析出物を濾過し、乾燥させ、表題の化合物（１２．０１ｇ、８２％）を得た。Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：８．２５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４７４】
ｂ）メチル２−アミノ−５−ブロモニコチネートの調製
【化２４４】
2009518399.tif 000218
【０４７５】
トリメチルシリルジアゾメタン（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、２Ｍ、エーテル中）を、２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（２．５１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中に撹拌して懸濁した懸濁液に１０℃で滴下して添加した。１時間撹拌した後、余剰の試薬を酢酸を用いて破壊した。そして、該混合物を蒸発させてペーストを作製した。該粗混合物をメタノールから再結晶化し、表題の化合物（２．４１ｇ、９０％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：８．２９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、ＩＨ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、ＩＨ）、７．３３（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０４７６】
ｃ）２−アセチルアミノ５−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−ニコチン酸メチルエステルの調製
【化２４５】
2009518399.tif 000219
【０４７７】
無水酢酸（９．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、２−アセチルアミノ５−ブロモ−ニコチン酸（４．６３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に添加した。該混合物を密閉管中で３２時間１３５℃に加熱した。冷却後、真空下で溶媒を除去した。残留物をメタノール（３Ｘ２０ｍＬ）から、次いでヘキサンから除去し、５．８９ｇ（１００％）の１：１モノ−およびビス−アセチル化産物の混合物を得た。この混合物を更なる精製を行わずにＨｅｃｋ結合を行った。該混合物をプロピオニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、エチルアクリレート（６．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応容器を１０分間アルゴンでパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４４９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰ（Ｏ−トル）３（１．２２ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンパージを繰り返した。該混合物を１００℃でアルゴンの存在下で２０時間撹拌した。冷却後、揮発性物質を蒸発させ、水を添加した。次いで、該混合物をメチレンクロリドで抽出した。該抽出物を水および希釈ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。該粗混合物をクロマトグラフィーにかけて精製し、２．０１ｇ（３４％）の表題の化合物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７８】
ｄ）３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸の調製
【化２４６】
2009518399.tif 000220
【０４７９】
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２８．７ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ、１Ｍ，ＴＨＦ中）を、２−アセチルアミノ５−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−ニコチン酸メチルエステル（２．００ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で添加した。該混合物を常温で３時間撹拌し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を０℃で添加した。該混合物を常温で２５時間撹拌し、次いで濃縮して３０ｍＬとした。この粗水溶液をメチレンクロリド（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮ＨＣｌで酸性化した。該析出物を濾過し、乾燥させ、表題の化合物（１．０５ｇ、６３％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１１．８（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：２３２（Ｍ）＋。
【０４８０】
ｅ）３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミドの調製
ＥＤＣ（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メチル−（ｌ−メチル−ｌＨ−インドール−２−イルメチル）−アミン（１９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７００μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。１７時間撹拌した後、該混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、酸性化した。該析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題の化合物（１８４ｍｇ、４７％）をえた。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１１．７（ｍ、２Ｈ）、８．８５および８．８１（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、８．５１および８．４６（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．３５（ｍ、３Ｈ）７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．４３および６．２０（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、５．７８および５．７５（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、５．１０および４．８６（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．７３および３．６９（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、３．１４および２．９９（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ、３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
実施例１４
３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミドの調製
【化２４７】
2009518399.tif 000221
【０４８２】
ＥＤＣ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メチル−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−アミン（２２０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７００μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。１７時間撹拌した後、該混合物を１０℃で水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、酸性化した。該析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題の化合物（２０６ｍｇ、５３％）をえた。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１１．７３（ｍ、２Ｈ）、８．８５および８．８４（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、８．６０および８．４５（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６−７．１（ｍ、５Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、４．９７および４．７４（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．０７および２．８３（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）２．５７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ、３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
実施例１５
３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アクリルアミドの調製
【化２４８】
2009518399.tif 000222
【０４８４】
ＥＤＣ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（２２０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７００μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。１７時間撹拌した後、該混合物を１０℃で水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、酸性化した。該析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題の化合物（１９３ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１１．７６（ｍ、２Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．５７および８．５０（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、７．２−７．７（ｍ、６Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、５．０４および４．８０（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．２１および２．９５（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、２．２９および２．２７（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ、３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
実施例１６
Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドの調製
【化２４９】
2009518399.tif 000223
【０４８６】
ＥＤＣ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン（２４０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７００μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。１７時間撹拌した後、該混合物を１０℃で水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、酸性化した。該析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題の化合物（２００ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１１．７４（ｍ、２Ｈ）、８．８５および８．７８（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、８．５０および８．４４（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、５．７８および５．７６（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、４．８３および４．６５（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．１３および２．８８（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
実施例１７
３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドの調製
【化２５０】
2009518399.tif 000224
【０４８８】
ＥＤＣ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、３−（５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（２−プロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン（２６０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７００μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。１７時間撹拌した後、該混合物を１０℃で水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、酸性化した。該析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題の化合物（１９０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１１．７５（ｍ、２Ｈ）、８．８５および８．７９（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、８．５１および８．４５（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．７８および５．７６（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、４．８２および４．６５（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．１３および２．８８（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
実施例１８
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）−アクリルアミド
【化２５１】
2009518399.tif 000225
【０４９０】
実施例４８の処置によって、（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−メチル−アミン（１５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）−アクリル酸（１９８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を結合して、表題の化合物（１６６ｍｇ、５５％）を白色の固体として、およびアミド回転異性体の混合物として産出した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（１ｓ、１Ｈ）、８．５４（１ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．６７（ｍ、５Ｈ）、８．２５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．８９−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．７８（Ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２３−３．３４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１（Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４＋Ｈ）＋。
【０４９１】
実施例１９
（Ｓ，Ｅ）−３−（３，４−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２５２】
2009518399.tif 000226
【０４９２】
（Ｓ）−７−ブロモ−３，４−シクロペンチル−２，３，４．５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］ジアゼピン：
【化２５３】
2009518399.tif 000227
【０４９３】
（Ｓ）−７−ブロモ−３，４−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中、冷却溶液（０℃）に、ＬＡＨのＴＨＦ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を添加した。該溶液をゆっくりと室温まで加温し、５時間撹拌した。該反応物を再び冷却し、水（１０ｍＬ）を用いて注意深く急冷し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗混合物をシリカゲルカラム（１０％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）上で精製し、表題の化合物（１１５ｍｇ、２１％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）５ ８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、３．６７−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）。
【０４９４】
（Ｓ．Ｅ）３−（３．４−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２．３−ｅ］［１,４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２５４】
2009518399.tif 000228
【０４９５】
（Ｓ）−７−ブロモ−３，４−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］ジアゼピン（１１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４２ｕＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（１４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を一晩９０℃に加熱した。該反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。該反応物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。次いで残留物をメチレンクロリド（５ｍＬ）中に再び溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、該反応物を室温で１時間撹拌した。該溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、白色の固体（１９ｍｇ、５％）をＴＦＡ塩として産出した：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．９３  （２ｓ、２Ｈ、回転異性体）、３．６７−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．３２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１７（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０４９６】
実施例２０
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド
【化２５５】
2009518399.tif 000229
【０４９７】
６−ブロモ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−３−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２５６】
2009518399.tif 000230
【０４９８】
５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン−２−アミンヒドロブロミド（４．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５６ｍＬ）にアルゴンの存在下で添加した。そのスラリーを−７８℃に冷却し、新鮮に調製したＬＤＡ（１４ｍＬ、１Ｍ、ＴＨＦ中、１４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、１５分間撹拌した。別のフラスコに、Ｎ−ｂｏｃエチルイソニペコテート（ethylisonipecotate）（１０．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、アルゴンの存在下で−７８℃に冷却した。新鮮に調製したＬＤＡ（４２ｍＬの１ＭのＴＨＦ溶液）をを滴下して添加し、３０分間かけて撹拌し、さらに３０分間撹拌した。カニューレを介して、Ｎ−ｂｏｃエチルイソニペコテートのリチウム塩を３０分かけて滴下して添加した。該混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温に加温した。該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を用いて急冷し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。該溶液を水（２ｘ５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。該固体をヘキサンを用いて研磨し、表題の化合物をベージュ色の固体として得た（３．０ｇ、５５％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、３．５９−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３３−１．２７（ｍ、２Ｈ）。
【０４９９】
（Ｅ）ベンジル−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリレート
【化２５７】
2009518399.tif 000231
【０５００】
６−ブロモ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−３−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．８ｇ、７ｍｍｏｌ）を４：１のＤＭＦ／プロピオニトリル（３７ｍＬ）に溶解し、アルゴンを用いて脱気した。ジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびベンジルアクリレート（４．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液をアルゴンを用いて脱気した。酢酸パラジウム（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（４２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を脱気した。該混合物を密閉管中で１６時間１００℃に加熱した。該溶液をセライトを通して濾過した。濾過ケークをメチレンクロリドで洗浄した。そして、該濾過液を濃縮して乾燥させ、表題の化合物を灰色の固体として得た（１．７ｇ、５０％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、２Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．４８−１．４５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ４７８［Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ５＋Ｈ］＋。
【０５０１】
（Ε）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリル酸
【化２５８】
2009518399.tif 000232
【０５０２】
（Ｅ）−ベンジル３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリレート（１．６５ｇ、３．４５ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）の１：１溶液に溶解した。水酸化ナトリウム（１０．４ｍＬの１Ｍ溶液、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を一晩撹拌した。溶媒を別に除去し、該混合物を２ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、ｐＨ２とした。該溶液を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題の化合物を白色の固体として得た（１．０１ｇ、７６％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．４２（ｍ、ＨＨ）。
【０５０３】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド
【化２５９】
2009518399.tif 000233
【０５０４】
標準的な処置によって表題の化合物を調製した。該化合物をシリカゲル（３％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）で精製し、白色の固体を得た（２９９ｍｇ、７０％）：ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ５４５［Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋。
【０５０５】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド
【化２６０】
2009518399.tif 000234
【０５０６】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド（２９９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解した。ＨＣｌ（５．５ｍＬの１Ｍのエーテル溶液）を添加した。該反応物を一晩撹拌した。該固体を濾過により回収し、エーテルを用いて研磨した。表題の化合物を白色の固体として単離した（２４０ｍｇ、９０％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｂｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、５．０２−４．７８（２ｓ、回転異性体、２Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．９５−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ、４４５［Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０５０７】
実施例２１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−ｌ７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２６１】
2009518399.tif 000235
【０５０８】
（Ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−（ｆ３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド
【化２６２】
2009518399.tif 000236
【０５０９】
標準的な処置によって表題の化合物を調製した。該化合物を濾過により単離し、エーテルから研磨し、黄色の固体として生成物を得た：ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ５６１［Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋
【０５１０】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２６３】
2009518399.tif 000237
【０５１１】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドをメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を用いて１時間処理した。該溶液を濃縮して、表題の化合物を、トリフルオロ酢酸塩（１２１ｍｇ、５４％）として分取ＨＰＬＣによって単離した：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．４４（ｍ、３Ｈ）、８．０９−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（２ｓ、回転異性体、１Ｈ）７．４２−７．１８（ｍ、３Ｈ）、５．１１−４．８８（２ｓ、回転異性体、２Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．９８−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ４６１［Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
実施例２２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ｌ−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２６４】
2009518399.tif 000238
【０５１３】
（Ε）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド
【化２６５】
2009518399.tif 000239
【０５１４】
標準的な処置によって表題の化合物を調製した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、黄色の固体として単離した（１０５ｍｇ、４９％）：ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ５４４［Ｃ３１Ｈ３７Ｎ５Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０５１５】
（Ε）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル））メチル）−３−［７−オキソ−（４’−６−スピロピペリジニル）ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２６６】
2009518399.tif 000240
【０５１６】
標準的な処置によって表題の化合物を調製した。該生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、紫色の粉末として得た（６ｍｇ、６％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２−８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．０５−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（２ｓ、回転異性体、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、１Ｈ）７．２１−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０４−６．９２（ｍ、１Ｈ）６．４８−６．３６（２ｓ、回転異性体、１Ｈ）、５．０５−４．９３（２ｓ、回転異性体、２Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．４９−３．３０（ｍ、７Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ４４４［Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０５１７】
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド
【化２６７】
2009518399.tif 000241
【０５１８】
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド
【化２６８】
2009518399.tif 000242
【０５１９】
標準的な処置によって表題の化合物を調製した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、白色の固体として単離した（１６０ｍｇ、７１％）：ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ５７９［Ｃ３２Ｈ４２Ｎ５Ｏ６＋Ｈ］＋。
【０５２０】
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド
【化２６９】
2009518399.tif 000243
【０５２１】
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−Ｂｏｃ−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（５ｍＬ、１Ｍのエーテル溶液）を用いて処理した。該溶液を２時間撹拌し、濃縮させて乾燥させた。該固体をエーテルを用いて研磨し、表題の化合物（１０５ｍｇ、７９％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ１０．８８−１０．８６（２ｓ、回転異性体、１Ｈ）、８．９５（ｂｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４２−８．３８（２ｓ、回転異性体、１Ｈ）、８．０５（２ｓ、回転異性体、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）７．０８−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．６４（２ｓ、回転異性体、２Ｈ）、３．９２−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）３．１６−３．１０（ｍ、５Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．０１−０．９６（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ４７９［Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０５２２】
実施例２４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−４’−Ｎ−メチル−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド
【化２７０】
2009518399.tif 000244
【０５２３】
６−ブロモ−（４’−Ｎ−メチル−３−スピロピペリジニル）１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２７１】
2009518399.tif 000245
【０５２４】
５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン−２−アミンヒドロブロミド（６．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）にアルゴンの存在下で添加した。該スラリーを−７８℃に冷却し、新鮮に調製したＬＤＡ（２０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、１５分間撹拌した。別個のフラスコ中に、Ｎ−メチルエチルイソニペコテート（１０．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、アルゴンの存在下で−７８℃に冷却し、新鮮に調製したＬＤＡ（６０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を３０分間、滴下して添加し、さらに３０分間撹拌した。カニューレを介して、Ｎ−メチルエチルイソニペコテートのリチウム塩を３０分かけて滴下して添加した。該混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温の加温した。該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を用いて急冷し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。該溶液を水（２ｘ５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。該固体をヘキサンを用いて研磨し、表題の化合物を黄色の固体として得た（３．６５ｇ、５９％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｂｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、２Ｈ）、２．７１−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、２Ｈ）。  
【０５２５】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−メチル−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリレート
【化２７２】
2009518399.tif 000246
【０５２６】
６−ブロモ−（４’−Ｎ−メチル−３−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を４：１ＤＭＦ／プロピオニトリル（６２ｍＬ）に溶解し、アルゴンを用いて脱気した。ジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（６．８ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液をアルゴンを用いて脱気した。酢酸パラジウム（２６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（７０５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を脱気した。該混合物を密閉管中で１００℃で１６時間加熱した。該溶液をセライトを通して濾過し、該濾過ケークをメチレンクロリドおよび１０％ＭｅＯＨ／メチレンクロリドで洗浄した。該濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲル上に蒸着させた。該表題の化合物を溶出した（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）をベージュ色の固体として得た（１．２ｇ、２８％）：ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ３５８［Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
（Ｅ）−３−［７−オキソ−（４’−メチル−６−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリル酸
【化２７３】
2009518399.tif 000247
【０５２８】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−オキソ−（４’−メチル−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリレート（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を用いて１時間処理した。該溶媒を別に除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン中ＨＣｌ溶液（１ｍＬの４Ｍ溶液）を、生成物が溶液から析出するまで添加した。該固体を回収し、エーテルを用いて研磨し、乾燥させて表題の化合物を白色の固体として得た（１．１ｇ、１００％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．４２−８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．０９−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、６．５５−６．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５６（ｍ、１Ｈ）。
【０５２９】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（６−４’−Ｎ−メチル−スピロピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド
【化２７４】
2009518399.tif 000248
【０５３０】
標準的な処置によって表題の化合物を調製した。該生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。自由塩基をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ジオキサン中にＨＣｌを添加することによって、該ヒドロクロリド塩を調製した。析出物を回収し、エーテルを用いて研磨し、表題の化合物（６５ｍｇ、１５％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５−８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．３４−８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．２７（ｍ、３Ｈ）、５．１３−４．９８（２ｓ、回転異性体、２Ｈ）、３．４７−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３０（９ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．１７（ｍ、２Ｈ）１．９２−１．８６（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ４５９［Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０５３１】
実施例２５
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−メチル−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドトリフルオロアセテート
【化２７５】
2009518399.tif 000249
【０５３２】
標準的な処置によって表題の化合物を調製した。該化合物を酢酸エチルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１００ｍｇ、２８％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９４−１０．９２（２ｓ、回転異性体、１Ｈ）、９．４５−９．３０（ｍ、１Ｈ）、８．４７−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．０５（２ｓ、回転異性体、１Ｈ）、７．９４−７．８５（２ｓ、回転異性体、１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０８−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．６５−６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．６４（２ｓ、回転異性体、２Ｈ）、３．９２−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）３．４０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ、４Ｈ）２．０６−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．０１−０．９６（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ４９３［Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０５３３】
実施例２６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）−３−［７−オキソ−（４’−Ｎ−メチル−６−スピロピペリジニル）−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミドヒドロクロリド
【化２７６】
2009518399.tif 000250
【０５３４】
標準的な処置によって表題の化合物を調製した。該化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。自由塩基をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中にＨＣｌ（１ｍＬの４Ｍ溶液）を添加することによって、該ヒドロクロリド塩を調製した。析出物を回収し、エーテルを用いて研磨し、表題の化合物を得た（７０ｍｇ、１５％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）８．４２−８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．１８（ｍ、３Ｈ）、５．００−４．７９（２ｓ、回転異性体、２Ｈ）、３．１８−３．１６（ｍ、５Ｈ）、２．９１−２．９０（ｍ、３Ｈ）２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．１５（ｍ、６Ｈ）、１．３４−１．３１（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ４７５［Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
【化２７７】
2009518399.tif 000251
ａ）（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０５３６】
実施例２７
（Ｅ）−３−（６，６−（４−Ｎ−メチルピペリジン）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
【化２７８】
2009518399.tif 000252
【０５３７】
（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１５７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）−３−（６，６−（４−Ｎ−メチルｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸（２０４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾル（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３５５ｕＬ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を順番に添加した。該混合物を室温で一晩撹拌し、氷浴で冷却し、すばやく撹拌しながら水を添加した。該生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（９９ｍｇ、３０％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９０（ｂｓ、１Ｈ）、９．２９（ｂｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、７．９０（ｂｓ、２Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．１１−４．８８（２ｓ、２Ｈ、回転異性体）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．１６（ｂｓ、４Ｈ）、２．７６−２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｂｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ
４９３（Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
実施例２８
(E)-N-メチル-N-((3-メチルベンゾフラン-２-イル)メチル)-3-(6-モルホリノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-l,8-ナフチリジン-３−イル)アクリルアミド
【化２７９】
2009518399.tif 000253
【０５３９】
（６−ブロモ−３−モルホリノ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）オン
【化２８０】
2009518399.tif 000254
【０５４０】
エチル２−モルホリノアセテート（１．００ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２６ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒド（６３９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温に加温し、１２時間撹拌を続けた。該混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、該水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をＤＭＳＯ：水（１：３）系の中で撹拌し、濾過し、水で洗浄して表題の化合物（６−ブロモ−３−モルホリノ−１．８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）（１６４ｍｇ、８．０％）を黄色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．２３、３．２１（ｍ、４Ｈ）。
【０５４１】
（Ε）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−モルホリノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２８１】
2009518399.tif 000255
【０５４２】
標準的な処置によって調製した。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合物）によって調製し、表題の化合物（（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル−３−（６−モルホリノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド）（１８．９ｍｇ、１４％）を黄色の固体、アミノ回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３１（ｓ、１Ｈ）、８．６７−８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２２（３Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．Ｏ１−４．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．２２−２．９４（ｍ、７Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳｌ
ＭＳ ｍ／ｚ４５９［Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０５４３】
実施例２９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキサ−６−（ピペラジン−ｌ−イル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【化２８２】
2009518399.tif 000256
【０５４４】
（ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−ｌ−カルボキシレート）
【化２８３】
2009518399.tif 000257
【０５４５】
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．０Ｏｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．７１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１４ｍＬ）中溶液に、エチルブロモアセテート（１．２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間室温で撹拌した後、水（５０ｍＬ）を添加し、該水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を塩水（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題の化合物（ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−ｌ−カルボキシレート）（３．０４ｇ、１００％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、２．４７−２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４６】
（ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−ｌ−カルボキシレート）
【化２８４】
2009518399.tif 000258
【０５４７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−ｌ−カルボキシレート（２．００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５９ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒド（９７４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温まで加温し、１２時間撹拌した後、該反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、該水性層をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、橙色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２の１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２への勾配溶出）によって精製して、表題の化合物（ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−ｌ−カルボキシレート）（１１４ｍｇ、４．０％）を黄色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０５４８】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド
【化２８５】
2009518399.tif 000259
【０５４９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−ｌ−カルボキシレート（４８．９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中溶液を調製した。３０分間撹拌しながら、該混合物中にアルゴンを発泡させた。次に、Ｐ（ｏ−トル）３（８．０ｍｇ、０．０２６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３．０ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）を該混合物に添加し、さらに５分間該反応物中でアルゴンを発泡させた。次いで該反応物を密閉し、５分間１６０℃で電子レンジに入れた。次いで該反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、該水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５１０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色のオイルを得た。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合物）によって精製して、所望の生成物を橙色の固体として得た。それをＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解した。混合物に、ＨＣｌ（２．ＯｍＬの４Ｍジオキサン溶液）を添加し、該混合物を１２時間、室温で撹拌した。高真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで研磨した後、表題の化合物（（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド）（２０．４ｍｇ、３５％）を、橙色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４４（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｂｓ、１Ｈ）、８．７４−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．３８−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．１７（ｍ、４Ｈ）、５．０１−４．８１（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．２６−２．９４（ｍ、７Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ４５８［Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０５５０】
実施例３０
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（ｌ−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化２８６】
2009518399.tif 000260
【０５５１】
ａ）ｌ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）エタノン
１−（２−ヒドロキシ−フェニル）プロパノン（１５．０２ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（９．２６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７．６４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２４時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、ヘキサン（５００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物をＮａＯＨ（０．５Ｎ、５ｘ１５０ｍＬ）および塩水で希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題の化合物（１１．３１ｇ、６０％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、δ）７．８５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
ｂ）（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）エチリデン］アミド
１−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）エタノン（３．７７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．５５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（９．３ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を加熱して一晩還流させた。該溶液を室温に冷却し、すばやく撹拌しながら、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）に注いだ。該溶液をセライトを通して濾過し、それをＥｔＯＡｃで洗浄した。該有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって精製して表題の化合物（３．４８ｇ、６０％）を橙色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、δ）７．８１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
ｃ）（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［ｌ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）エチルアミド
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［ｌ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）エチリデン］アミド（３．４７ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中氷冷溶液に、９−ＢＢＮ（２６．３ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、１３．１１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。該混合物を室温までゆっくり加温し、一晩撹拌した。該混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて急冷し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏと水に分けた。該有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−３０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって精製して表題の化合物（３．４８ｇ、９９％）をオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、δ）７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
ｄ）（Ｒ，Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸メチル−［１−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アミド
ＮａＨ（５３０ｍｇ、鉱油中６０％拡散、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中氷冷懸濁液に、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［ｌ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）エチル］アミド（３．４８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下して添加した。該混合物を１時間撹拌し、その後ＭｅＩ（０．８３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。該混合物をゆっくり室温まで加温し、一晩撹拌した。該混合物を水を用いて急冷し、Ｅｔ２Ｏを用いて抽出した。結合した有機物を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題の化合物（３．６５ｇ、９９％）をオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、δ）７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
ｅ）（Ｒ）−メチル−［１−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アミン
（Ｒ，Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸メチル−［ｌ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アミド（３．６５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．８５ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を４０℃まで一晩加熱した。該混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３に分けた。該水性層をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。結合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）によって精製して表題の化合物（２．４２ｇ、９９％）をワックスとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
ｆ）Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［ｌ，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（２４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−メチル−［ｌ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アミン（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を４０℃で６０時間撹拌した。該混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、該固体を濾過により回収した。該固体を１００ｍＬの水で洗浄し、次いで一晩、減圧乾燥させた。該固体をＥｔ２Ｏ中に懸濁させ、超音波処理し、２時間撹拌し、次いで濾過し、一晩、減圧乾燥させた。収率：３２４ｍｇ（８０％）をアミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）１０．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．１１（ｒａ、３Ｈ）、６．３０−５．９２（２ｍ、１Ｈ）、３．１−２．５（ｍ、９Ｈ）、１．７−１．５（ｍ、３Ｈ）、１．２−０．９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
実施例３１
（Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（ｌ−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
【化２８７】
2009518399.tif 000261
【０５５８】
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸（１８３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−メチル−［ｌ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アミン（２７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を４０℃で６０時間撹拌した。該混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により回収した。該固体を１００ｍＬの水で洗浄し、次いで一晩、減圧乾燥させた。該固体をクロマトグフラフィーによって精製し（シリカ、１％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）、７８ｍｇ（２０％）の表題の化合物をアミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８−６．９（ｍ、７Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２−２．６（ｍ、５Ｈ）、２．０−０．８（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
実施例３２
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（ｌ−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
【化２８８】
2009518399.tif 000262
【０５６０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−メチル−［ｌ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アミン（１８３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を４０℃で６０時間撹拌した。該混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により回収した。該固体を１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、次いで一晩減圧乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．５％ＭｅＯＨ）により精製して、７９ｍｇ（２５％）の表題の化合物をアミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７−７．１（ｍ、６Ｈ）、６．８−６．２（ｍ、３Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、１．９−１．１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ
３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
実施例３３
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２８９】
2009518399.tif 000263
【０５６２】
ａ）（Ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル７−（３−（メチル（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロップ−１−エニル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．７６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（８１１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液に添加した。４０℃で１４時間撹拌した後、該溶液を蒸発させて乾燥させた。該粗混合物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１．２％ＭｅＯＨ）によって精製し、８２４ｍｇ（８１％）の表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０６（Ｍ−Ｃ５Ｈ７Ｏ２）＋、５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
ｂ）（Ε）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
ＬｉＡｌＨ４（２．２ｍＬ、１Ｍ、ＴＨＦ中）を、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル７−（３−（メチル（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロップ−１−エニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１．４］オキサジン−４−カルボキシレート（５４７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃でゆっくり添加した。この温度で１時間撹拌した後、ＨＣｌ（０．４ｍＬ、３７％）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加した。さらに３０分間撹拌した後、該混合物をセライトおよびＭｇＳＯ４を通して濾過し、蒸発させて２０ｍＬとした。トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。蒸発語、該粗混合物を分取ＨＰＬＣによって濾過して１２０ｍｇ（２１％）の表題の化合物を回転異性体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６−７．１（ｍ、６Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．７７および４．７３（２ｓ、２Ｈ）、３．１６および２．９１（２ｓ、３Ｈ）、２．２６、１．３３および１．１８（３ｓ、３ｘ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
実施例３４
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化２９０】
2009518399.tif 000264
【０５６５】
ａ）エチル２−アミノニコチネート
アミノニコチン酸（２０．８０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）および硫酸（２５ｍＬ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液を３日間還流させた。冷却後、該混合物を蒸発させて１００ｍＬとし、氷上に注ぎ（８００ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３を用いて中和させた。、それをＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、２０．７５ｇ（８３％）の表題の化合物を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝４．７および１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．８および１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝４．７および７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、１＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５６６】
ｂ）エチル２−アミノ−５−ブロモニコチネート
臭素（１６．８Ｏｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を、エチル−２−アミノニコチネート（１１．６４ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１７．７ｇ、２１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）懸濁液に０℃で添加した。この温度で１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を添加した。該溶液をＮａＨＳＯ３飽和溶液で脱色し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン混合物から再結晶化を行い、１６．０２ｇ（９１％）の表題の化合物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）８．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
ｃ）（Ｅ）−エチル２−アミノ−５−（３−エトキシ−３−オキソプロップ−ｌ−エニル）ニコチネート
エチル２−アミノ−５−ブロモニコチネート（２．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（３．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を１０分間アルゴンを用いてパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（６０９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、その後アルゴンパージを繰り返した。該混合物を１００℃に加熱し、アルゴンの存在下で４時間撹拌した。冷却後すぐ、該混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、中１−２％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２）。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン混合物から結晶化を行い、１．７３ｇ（６６％）の表題の化合物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）８．３６および８．３３（２ＡＡ’ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７および４．２６（２ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ｘ２Ｈ）、１．４２および１．３４（２ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ｘ３Ｈ）。
【０５６８】
ｄ）（Ε）−エチル５−（３−エトキシ−３−オキソプロップ−１−エニル）−２−（３−メチルブタンアミド）ニコチネート
（Ｅ）−エチル２−アミノ−５−（３−エトキシ−３−オキソプロップ−１−エニル）ニコチネート（７９８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の３−メチルブタン酸無水物（３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、閉じた管内で１４０℃に１６時間加熱した。冷却後すぐ、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、濃縮ＮＨ４ＯＨ溶液をゆっくり添加しながら、氷（非常に放熱性であるので、要注意！）を用いて冷却する。１時間撹拌した後、さらにＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機層およびクロマトグラフィー（シリカ、０−１％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）で精製して、７６２ｍｇ（７３％）の表題の化合物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）１０．８９（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３および４．２８（２ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ｘ２Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４５および１．３５（２ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ｘ３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
ｅ）（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、１Ｍ、ＴＨＦ中）を、（Ｅ）−エチル５−（３−エトキシ−３−オキソプロップ−１−エニル）−２−（３−メチルブタンアミド）ニコチネート（６７０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で冷却した。該混合物を撹拌しながら、常温まで加温させた。それを、−４０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。３時間撹拌した後、蒸発させて１０ｍＬとし、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ＨＣｌ溶液で濃縮した。該析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて４７０ｍｇ（８９％）の表題の化合物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）１１．７６（ｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝Ｉ６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５７０】
ｆ）（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸（１３７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチル（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（１１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を４０℃で６０時間撹拌した。該混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、０−２％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）によって精製して、９７ｍｇ（２２％）の表題の化合物を、アミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）１１．７１（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、５．００および４．８１（２ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２１および２．９６（２ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
実施例３５
（Ｅ）−Ｎ−（（ｌ，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
【化２９１】
2009518399.tif 000265
【０５７２】
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸（１３７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（ｌ，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１２８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を４０℃で６０時間撹拌した。該混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、０−２％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）によって精製して、９７ｍｇ（２８％）の表題の化合物を、アミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）１１．７０および１１．６５（２ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）、８．８０および８．７２（２ｓ、１Ｈ）、８．５８および８．４９（２ｓ、１Ｈ）、７．９−７．１（ｍ、７Ｈ）、５．２４および５．０４（２ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．０６および２．９５（２ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
実施例３６
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化２９２】
2009518399.tif 000266
【０５７４】
ａ）（Ｅ）−エチル２−ブチルアミド−５−（３−エトキシ−３−オキソプロップ−１−エニル）ニコチネート
（Ｅ）−エチル２−アミノ−５−（３−エトキシ−３−オキソプロップ−１−エニル）ニコチネート（２．４２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の無水酪酸（７．５ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）溶液を、閉じた管内で１４５℃に１７時間加熱した。冷却後すぐ、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、濃縮ＮＨ４ＯＨ溶液をゆっくり添加しながら、氷（非常に放熱性であるので、要注意！）を用いて冷却する。１時間撹拌した後、さらにＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化して２．２４ｇ（７３％）の表題の化合物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３および４．２８（２ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ｘ２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４５および１．３５（２ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ｘ３Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５７５】
ｂ）（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸：
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１Ｍ、ＴＨＦ中）を、（Ｅ）−エチル２−ブチルアミド−５−（３−エトキシ−３−オキソプロップ−１−エニル）ニコチネート（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。該混合物をを撹拌しながら、常温まで加温させた。それを、−４０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。３時間撹拌した後、蒸発させて１０ｍＬとし、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ＨＣｌ溶液で濃縮した。該析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて７１０ｍｇ（９８％）の表題の化合物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）１１．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５７６】
ｃ）（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ−フラン−２−イル）メチル）アクリルアミド：
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（１１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、１３５℃で５分間マイクロウェーブ照射した。該混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、０−２％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）によって精製して、１１８ｍｇ（２８％）の表題の化合物をアミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）１１．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５７および８．５４（２ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、５．０１および４．８１（２ｓ、２Ｈ）、３．２１および２．９６（２ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９および２．２７（２ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
実施例３７
（Ｅ）−Ｎ−（（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル−７−３−（６−エチル−５−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製：
【化２９３】
2009518399.tif 000267
【０５７８】
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（ｌ，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を１３５℃で５分間マイクロウェーブ照射した。該混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、０−２％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）によって精製して、１１８ｍｇ（２８％）の表題の化合物をアミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）１１．７７および１１．７２（２ｓ、１Ｈ）、８．８１および８．７３（２ｓ、１Ｈ）、８．５５および８．４４（２ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．１５（ｍ、７Ｈ）、５．２６および５．０４（２ｓ、２Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ）、３．０６および２．９５（２ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳｌ）ｍ／ｅ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
実施例３８
（Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【化２９４】
2009518399.tif 000268
【０５８０】
ａ）（Ｅ）−Ｎ−（７−ブロモ−２，２−ジメチル２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）メタンアミン
７−ブロモ−２，２−ジメチル２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および五塩化リン（８４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を、１６０℃で１分間マイクロウェーブ照射した。該溶液を−７８℃に冷却し、メチルアミン（２Ｍ、ＴＨＦ中）を、ゆっくりと永久に塩基性になるまで添加した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２、ＮａＯＨ７の希釈溶液で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化によって、４８０ｍｇ（８９％）の表題の化合物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
ｂ）（Ｅ）−３−（（Ｅ）−２．２−ジメチル−３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルヒドロクロリド
（Ｅ）−Ｎ−（７−ブロモ−２，２−ジメチル２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）メタンアミン（２７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、アルゴンを用いて１０分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トル）３（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンパージを繰り返した。該混合物を１６０℃で１０分間、アルゴンの存在下でマイクロウェーブ照射した。冷却後すぐ、該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該粗混合物をで希釈し、ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、０−２％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）によって精製した。ＨＣｌ（１ｍＬ、１Ｍ、Ｅｔ２Ｏ中）をそのＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加することによって、自由塩基はＨＣｌ塩となった。蒸発させて、２３０ｍｇ（５５％）の表題の化合物をアミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ、自由塩基）８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．６９および７．８５（２ｓ、１Ｈ）、７．５−６．７（ｍ、６Ｈ）、５．１４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．８３および４．７１（２ｓ、２Ｈ）、３．２１および３．１０（２ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝４．８  Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
実施例３９
（Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化２９５】
2009518399.tif 000269
【０５８３】
（Ｅ）−Ｎ−（７−ブロモ−２，２−ジメチル２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）メタンアミン（２７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド（３６７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をアルゴンを用いて１０分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トル）３（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンパージを繰り返した。該混合物を１６０℃で１０分間、アルゴンの存在下でマイクロウェーブ照射した。冷却後すぐ、該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、０−４％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）によって精製した。ＴＨＣｌ（１ｍＬ、１Ｍ、Ｅｔ２Ｏ中）をそのＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加することによって、自由塩基はＨＣｌ塩となった。蒸発させて、２８７ｍｇ（６６％）の表題の化合物をアミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ、自由塩基）８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８−７．６（ｍ、３Ｈ）、７．４−７．２（ｍ、３Ｈ）、６．９−６．７（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．９５および４．８８（２ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
実施例４０
（Ｅ）−３−（３−イミノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化２９６】
2009518399.tif 000270
【０５８５】
ａ）（７−ブロモ−２，２−ジメチル２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イミン
７−ブロモ−２，２−ジメチル２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（９３０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および五塩化リン（１５１８ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を、１６０℃で１０分間、電子レンジで照射した。該溶液を−７８℃に冷却し、ＮＨ３ガスをその上で濃縮した。該混合物をゆっくりと加温して２１℃とし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＯＨの希釈溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン混合物から結晶化を行い、６０２ｍｇ（６５％）の表題の化合物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
ｂ）（Ｅ）−３−（３−イミノ−２．２−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−（７−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）メタンアミン（３３４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（３９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、アルゴンを用いて１０分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンパージを繰り返した。該混合物を１６０℃で１２分間、アルゴンの存在下でマイクロウェーブ照射した。冷却後すぐ、該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、０−４％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）によって精製し、８０ｍｇ（１５％）の表題の化合物をアミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７−７．０（ｍ、７Ｈ）、４．９９および４．７８（２ｓ、２Ｈ）、３．１６および２．９２（２ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
実施例４１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）−３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルミド
【化２９７】
2009518399.tif 000271
【０５８８】
ＥＤＣ（５５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル（３−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メタンアミン（１８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（２９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に添加した。一晩撹拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて表題の化合物（２０ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ
ΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−６．８４（ｍ、３Ｈ）、４．９０−４．６８（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３９１．２（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０５８９】
実施例４２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド
【化２９８】
2009518399.tif 000272
【０５９０】
ｌ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）アゼチジン−２−オンの調製
ステップＡ。アルゴンパージを行った丸底フラスコに５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アゼチジン−２−オン（３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、とリス−ジベンジリデンアセトンジパラジウム（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ついでトルエン（１０ｍＬ）を充填した。該懸濁液を９０℃で１９時間（一晩）加熱した。冷却後、該混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケークを５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。該濾過液を濃縮し、２．５％ＭｅＯＨ：９７．５％ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、黄色の固体を得た。収率：１００ｍｇ（８２．６％）。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．５３（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ２４２および２４４［Ｃ８Ｈ８Ｎ３ＯＢｒ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オンの調製
ステップＢ。ｌ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）アゼチジン−２−オン（６７５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の４０ｍＬトルエン懸濁液をチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（０．４ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を１１０℃で一晩（１５時間）加熱した。該懸濁液を０℃に冷却し、ヘキサン（１５０ｍＬ）で処理し、その後濾過した。該固体を２００ｍＬの１５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２混合物に溶解し、その後シリカゲルのパッドに通して濾過した。該濾過液を濃縮して、灰色がかった固体を得た。収率：５５０ｍｇ（８１．５％）。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ９．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．３４（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５９（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ、２４２および２４４［Ｃ８Ｈ８Ｎ３ＯＢｒ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
（Ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２．３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリレートの調製
ステップＣ。８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、ＮＢｕ４Ｃｌ（１．３８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）およびＥｔＣＮ（８ｍＬ）中溶液を、アルゴンを用いて３０分間、脱酸素処理した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔ−Ｂｕ）３（１０％ｗｔ、ヘキサン中）（１．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液をさらに１５分間、脱酸素処理した。該反応物を１８時間かけて１００に加熱した。そこで該反応物を室温に冷却し、その後、シリカの短いカラムに通し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。該濾過液を塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。そして、該溶媒を別に除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４）によって精製し、表題の化合物（９２０ｍｇ、６４％）を黄色の粉末として得た；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ２９０［Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０５９３】
（Ε）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ステップＤ。（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリレート（４９８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶かした懸濁液を、５ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。該混合物は、均質となった。それを室温で１時間撹拌した。該溶液を濃縮して乾燥させ、１０ｍＬの４Ｍのジキサン中ＨＣｌで処理した。該懸濁液を２０分間、超音波処理し、５０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、さらに２０分間、超音波処理した。該個体を濾過し、一晩減圧乾燥させた。収率：４６０ｍｇ（９９％）１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、３．４２−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．６１（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ２３４［Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０５９４】
（Ε）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド
一般的な結合方法によって、収率８７％でアミドを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．０４（ｍ、７Ｈ）、６．０２（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．９４および４．７９（２ｘｓ、２Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１６および２．９５（２ｘｓ、３Ｈ）、２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．２６（Ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３９１［Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０５９５】
実施例４３
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミド
【化２９９】
2009518399.tif 000273
【０５９６】
ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（０．２６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−メチル−ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタンアミン（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を、３５℃で一晩撹拌させた。該混合物を０℃に冷却し、すばやく撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。次に該固体をＥｔ２Ｏで研磨し、得られた固体を回収し、１２１ｍｇ（３１％）を産出した；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．２４（ｍ、６Ｈ）、６．２１および５．９４（２ｘｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．０６および２．８１（２ｘｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．６７および１．５７（２ｘｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ４０６［Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０５９７】
実施例４４
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化３００】
2009518399.tif 000274
【０５９８】
ＥＤＣ（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−メチル−ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタンアミン（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．９４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を、３５℃で一晩撹拌させた。該混合物を０℃に冷却し、すばやく撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。次に該固体をＥｔ２Ｏで研磨し、得られた固体を回収し、１５２ｍｇ（４２％）を産出した；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３２（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．２５（ｍ、６Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１および５．９８（２ｘｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８および２．８２（２ｘｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．７０および１．５７（２ｘｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３８８［Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０５９９】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド
【化３０１】
2009518399.tif 000275
【０６００】
ＥＤＣ（０．１７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸トリフルオロアセテート（０．２４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１０ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−メチル−ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタンアミン（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．７３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を、３５℃で一晩撹拌させた。該混合物を０℃に冷却し、すばやく撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。次に該固体をＥｔ２Ｏで研磨し、得られた固体を回収し、１２１ｍｇ（３１％）を産出した；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１８および７．９６（２ｘｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．１６（ｍ、６Ｈ）、６．１７および５．９６（２ｘｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．０２および２．７８（２ｘｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．６４および１．５３（２ｘｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３９２［Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０６０１】
実施例４６
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化３０２】
2009518399.tif 000276
【０６０２】
ＥＤＣ（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、（（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．６５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を、３５℃で一晩撹拌させた。該混合物を０℃に冷却し、すばやく撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。次に該固体をＥｔ２Ｏで研磨し、得られた固体を回収し、１５３ｍｇ（５７％）を産出した；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４９−６．９８（ｍ、５Ｈ）、６．０２および５．７５（２ｘｍ、１Ｈ）、３．８６および３．７０（２ｘｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９３−２．５５（ｍ、７Ｈ）、１．６３−１．３９（ｍ、５Ｈ）、０．８７および０．８０（２ｘｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ、４２４［Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０６０３】
実施例４７
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド
【化３０３】
2009518399.tif 000277
【０６０４】
ＥＤＣ（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリル酸（０．０３３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．１２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を、３５℃で一晩撹拌させた。該混合物を０℃に冷却し、すばやく撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。次に該固体をＥｔ２Ｏで研磨し、得られた固体を回収し、１６ｍｇ（３１％）を産出した；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４および９．６６（２ｘｓ、１Ｈ）、７．９７および７．９１（２ｘｓ、１Ｈ）、７．４０−６．９２（ｍ、５Ｈ）、６．６４および６．５９（２ｘｄ、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７１および４．６０（２ｘｓ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０５および２．８５（２ｘＳ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ、４２５［Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０６０５】
実施例４８
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド
【化３０４】
2009518399.tif 000278
【０６０６】
ＥＤＣ（０．０９２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリル酸（０．０８５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−メチル−ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタンアミン（０．０６１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．３２ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を、３５℃で一晩撹拌させた。該混合物を０℃に冷却し、すばやく撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。次に該固体をＥｔ２Ｏで研磨し、得られた固体を回収し、７２ｍｇ（５１％）を産出した；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．２３（ｍ、６Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１６、１Ｈ）、６．１６（ｍ、１Ｈ）、６．０１および５．８６（２ｘｓ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．０２および２．８１（２ｘｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．６４および１．５５（２ｘｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ４０５［Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０６０７】
実施例４９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ｌ−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド
【化３０５】
2009518399.tif 000279
【０６０８】
ＥＤＣ（０．０９２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリル酸（０．０８５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（０．０６０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．６５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を、３５℃で一晩撹拌させた。該混合物を０℃に冷却し、すばやく撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。次に該固体をＥｔ２Ｏで研磨し、得られた固体を回収し、６１ｍｇ（５０％）を産出した；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６および９．７２（２ｘｓ、１Ｈ）、８．０２および７．９９（２ｘｓ、１Ｈ）、７．５１−７．００（ｍ、７Ｈ）、６．４３および６．１７（２ｘｓ、１Ｈ）、６．０５および５．９７（２ｘｓ、１Ｈ）、５．０２および４．８５（２ｘｓ、２Ｈ）、３．７２および３．６８（２ｘｓ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１０および３．００（２ｘｓ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３９０［Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０６０９】
実施例５０
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド
【化３０６】
2009518399.tif 000280
【０６１０】
ＥＤＣ（０．０９２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリル酸（０．０８５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（０．０６８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．３２ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を、３５℃で一晩撹拌させた。該混合物を０℃に冷却し、すばやく撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。次に該固体をＥｔ２Ｏで研磨し、得られた固体を回収し、７８ｍｇ（５８％）を産出した；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．０５（ｍ、５Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．０７および４．８６（２ｘＳ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．１３および２．９４（２ｘｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ４２５［Ｃ２２Ｈ２ＩＦＮ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
実施例５１
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド
【化３０７】
2009518399.tif 000281
【０６１２】
ＥＤＣ（０．０９３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリル酸（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｌ−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（０．０８２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．４１ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を、３５℃で一晩撹拌させた。該混合物を０℃に冷却し、すばやく撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。次に該固体をＥｔ２Ｏで研磨し、得られた固体を回収し、３７ｍｇ（２２％）を産出した；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．０３および２．８１（２ｘｓ、３Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、４Ｈ）、１．６６および１．５４（２ｘｓ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ４１９［Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０６１３】
実施例５２
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化３０８】
2009518399.tif 000282
【０６１４】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（ｌＨ）−オン
ステップＡ：活性化したＺｎ（２．８ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエイト（２．６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を９ｍＬのＴＨＦに入れた混合物をともに、常温に加温しながら０℃で６時間撹拌した。この混合物に、２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒドを５ｍＬのＴＨＦに入れた溶液をカニューレを介して滴下した。該混合物をさらに１９時間室温で撹拌した。混合物を、２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、別に濃縮した。該粗固体をジエチルエーテルで研磨し、濾過して、黄色の固体生成物を得た。収率：６７５ｍｇ（７２％）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、ＩＨ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、３＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、１．０５（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ２７１、２７３［Ｃ１０Ｈ１１Ｈ２Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０６１５】
（Ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレート
ステップＢ：６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル３，４−ジヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−２（ｌＨ）−オン（９４５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（２．５ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（１．８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに入れた混合物をＡｒを用いて３０分間脱酸素処理した。該混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（２１２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで２２時間かけて１１００Ｃに加熱した。該高温の混合物をセライトのパッドを通して濾過し、５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。該濾過液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、形成された白色の析出物を濾過した。該濾過液を２ｘ１００ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、別に濃縮した。得られた固体を結合し、ジエチルエーテルで研磨し、濾過して、白色の固体生成物を得た。収率：７６４ｍｇ（６９％）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、３＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ３１９ ［Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０６１６】
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ステップＣ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレート（６２９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理した。室温で２時間撹拌後、該溶液を別に濃縮した。得られた橙色のオイルを、ジオキサン（４ｍＬ、４．０Ｍ）中無水ＨＣｌで処理し、該オイルが細かいオフホワイトの個体になるまで超音波処理した。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、析出物を形成した。該固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させた。収率：６３６ｍｇ（量）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｂｓ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、１Ｈ）１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ２６３［Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０６１７】
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化３０９】
2009518399.tif 000283
【０６１８】
ＥＤＣ（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（１２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．５７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を、４０℃で１７時間撹拌させた。該混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。褐色の析出物を得た。それを吸引濾過により回収した。次いで該固体をジエチルエーテルで研磨し、淡い褐色の固体として生成物を得た。収率：１３１ｍｇ（４７％）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、５．７２（ｂｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ４２０［Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０６１９】
実施例５３
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ｌ−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化３１０】
2009518399.tif 000284
【０６２０】
ＥＤＣ（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル（ｌ−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（１２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．５７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を、４０℃で１７時間撹拌させた。該混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。褐色の析出物を得た。それを吸引濾過により回収した。次いで該固体をジエチルエーテルで研磨し、粗混合物を得た。それを、溶媒比率８５：１５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）のフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、淡い褐色の固体として生成物を得た。収率：１３０ｍｇ（４６％）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６６−６．９６（ｍ、６Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｂｓ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｍ、６Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ４１９［Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０６２１】
実施例５４
（Ｒ，Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミドの調製
【化３１１】
2009518399.tif 000285
【０６２２】
ＥＤＣ（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−メチル−ｌ−（３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタンアミン（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．５７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を、４０℃で１７時間撹拌させた。該混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。褐色の析出物を得た。それを吸引濾過により回収した。次いで該固体をジエチルエーテルで研磨し、淡い褐色の固体生成物を得た。収率：１７８ｍｇ（６１％）：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．１３（ｍ、６Ｈ）、６．１９（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ、４３４［Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０６２３】
実施例５５
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロアセテート塩の調製
【化３１２】
2009518399.tif 000286
【０６２４】
ａ）（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル７−（３−（メチル（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロップ−１−エニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（８１１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液に添加した。４０℃で１４時間撹拌した後、該溶液を蒸発させて乾燥させた。該粗混合物をクロマトグラフィー（シリカ、０−１．２％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）によって精製して、８２４ｍｇ（８１％）の表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０６（Ｍ−Ｃ５Ｈ７Ｏ２）＋、５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２５】
ｂ）（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
ＬｉＡｌＨ４（２．２ｍＬ、１Ｍ、ＴＨＦ中）を、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−７−（３−（メチル（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロップ−１−エニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−４−カルボキシレート（５４７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃でゆっくり添加した。この温度で１時間撹拌した後、ＨＣｌ（０．４ｍＬ、３７％）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加した。さらに３０分間撹拌した後、該混合物をセライトおよびＭｇＳＯ４を通して濾過し、蒸発させて２０ｍＬとした。トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。蒸発させた後、該粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１２０ｍｇ（２１％）の表題の化合物を回転異性体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６−７．１（ｍ、６Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．７７および４．７３（２ｓ、２Ｈ）、３．１６および２．９１（２ｓ、３Ｈ）、２．２６、１．３３および１．１８（３ｓ、３ｘ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２６】
実施例５６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
【化３１３】
2009518399.tif 000287
【０６２７】
ＥＤＣ（５５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル（３−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メタンアミン（１８３ｍｇ、ｌ．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（２−オキソ−ｌ，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（２９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。一晩撹拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて表題の化合物（２０ｍｇ、４％）：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−６．８４（ｍ、３Ｈ）、４．９０−４．６８（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３９１．２（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０６２８】
実施例５７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミドの調製
【化３１４】
2009518399.tif 000288
【０６２９】
ＥＤＣ（１４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル（３−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）ｍｅｔｈａｎアミン（１１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Η２Ｏ（８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。一晩撹拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて表題の化合物（１２ｍｇ、４％）：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、４．９０−４．７９（回転異性体、ｓ、２Ｈ），４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３７７．２（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０６３０】
実施例５８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（ｌ，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
【化３１５】
2009518399.tif 000289
【０６３１】
ＥＤＣ（８６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル（３−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メタンアミン（７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（ｌ，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［ｌ，４］オキサゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Η２Ｏ（５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。一晩撹拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物（１２ｍｇ、８％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．７９（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．６５（Ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３７７．２（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０６３２】
（Ｅ）−３，３−ジメチル４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）アクリル酸の調製
ａ）メチル２，２−ジメチル３−（２−ニトロピリジン−３−イルオキシ）プロパノエイト：
３−ヒドロキシニトロピリジン（ｌ０．０ｇ、６４ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネート（９．２９ｇ、７０．４．０ｍｍｏｌ）およびＰＰＨ３（１５．１５ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）をジオキサン中（５００ｍＬ）に溶解した。ＤＩＡＤ（１４．５ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて添加した。該混合物を室温で４時間撹拌し、その後一晩還流した。該混合物を蒸発させ、酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、別に蒸発させて、表題の化合物（９．１ｇ、６１％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、６Ｈ）
【０６３３】
ｂ）メチル２，２−ジメチル３−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）プロパノエイト：
メチル２，２−ジメチル３−（２−ニトロピリジン−３−イルオキシ）プロパノエイト（９．１ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中懸濁液を一晩、水素の存在下で撹拌した。該冷却した混合物をセライトを通してろ過紙、メタノールを用いて洗浄し、別に蒸発させて表題の化合物（８．２３ｇ、１００％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、６Ｈ）
【０６３４】
ｃ）３，３−ジメチル２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン：
ＮａＨ（６０％、オイル中５３３ｍｇ）を、メチル２，２−ジメチル３−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）プロパノエイト（８．０４、３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中溶液添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を、水で希釈し、分離した。水性層を酢酸エチルで洗浄し、結合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、別に蒸発させ、表題の化合物（６．５ｇ、９４％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）。
【０６３５】
ｄ）８−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン：
臭素（１３．３ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）とＮａ２ＣＯ３（１ｇ）中に３−ジメチル２，３−ジヒドロピリド［３，２−６］［ｌ，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を溶解した冷却溶液にゆっくり添加した。該混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＳＯ３（２００ｍＬ）中に注いだ。該混合物を分離し、その水性層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。結合している有機相を乾燥させ、別に蒸発させて表題の化合物（４．２１ｇ、７８％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（Ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）
【０６３６】
ｅ）（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３−ジメチル４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）アクリレート：
８−ブロモ−３，３−ジメチル２，３−ジヒドロピリド［３，２−６］［ｌ，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアクリレート（１．３８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液をアルゴンを用いて１０分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（２１８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加して、該混合物を再びパージし、次いで一晩還流させた。該粗混合物を別に蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジクロロメタンで溶出させ、表題の化合物（１．０ｇ、８７％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）
【０６３７】
ｆ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）アクリル酸：
ＴＦＡ（３ｍＬ）を、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３−ジメチル４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサゼピン−８−イル）アクリレート（１ｇ、３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した冷却した溶液に添加し、室温で３０分間撹拌した。該混合物を蒸発させ、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。形成された析出物をエーテルで洗浄し、乾燥させて表題の化合物（５３０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）。
【０６３８】
実施例５９
（Ｅ−Ｎ−（（３−エチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミドの調製
【化３１６】
2009518399.tif 000290
【０６３９】
ＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、（３−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１２３．６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Η２Ｏ（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。一晩撹拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物（７６．２ｍｇ、４２％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２Ｓ（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．９０−４．７４（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３９１．１（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０６４０】
実施例６０
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ビニル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化３１７】
2009518399.tif 000291
【０６４１】
ＥＤＣ（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル（３−ビニル−ｌＨ−インドール−２−イル）メタンアミン（５４．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Η２Ｏ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。一晩撹拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物（２６ｍｇ、２３％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、１１．２０−１１．０５（回転異性体、ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３８９．１（Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０６４２】
（１，３−ジメチルｌＨ−インドール−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの調製
【化３１８】
2009518399.tif 000292
試薬および条件：ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ。ｂ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ。ｃ）ＣＨ３ＮＨ２、ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ
【０６４３】
ａ）１，３−ジメチル−１Ｈインドール：
水酸化ナトリウム（６００ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、３−メチルインドール（２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。該混合物を３０分間撹拌し、ヨードメタンを部分的に添加した。該混合物を氷浴にて冷却し、一晩室温前加温した。該混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶かした。該溶液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗反応物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンおよび酢酸エチル／ヘキサン（２０および５０％）で溶出させ、表題の化合物（１．３ｇ、５９％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０６４４】
ｂ）１．３−ジメチル−１Ｈインドール−２−カルバルデヒド
リンオキシクロリド（０．０．９３ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を、１０℃出２０分間、ＤＭＦ（５ｍＬ）に撹拌しながら滴下した。１，３−ジメチル−１Ｈインドール（１．３ｇｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（５ｍＬ）をゆっくり撹拌しながら添加し、該混合物を３時間９８−１００℃で加熱した。酢酸ナトリウムの濃縮水溶液の余剰分を添加した。該混合物を２８℃で３０分間撹拌し、酢酸エチルを用いて抽出し、乾燥させ、蒸発させた。該粗混合物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／エーテルで溶出させ、表題の化合物（１．５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。
【０６４５】
ｃ）（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン：
メチルアミン（０．５３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、１，３−ジメチル−１Ｈインドール−２−カルバルデヒド（７６０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に添加し、５時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、ナトリウムボロヒドリド（１５９ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。該混合物を室温まで加温し、一晩加温した。水（３ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、蒸発させてペースト状にした。水を添加した。該混合物をジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥あせ、蒸発させて、表題の化合物（６９０ｍｇ、８５％）と得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０６４６】
実施例６１
(Ｅ)−Ｎ-((l,3-ジメチル-１Ｈ-インドール-２-イル)-Ｎ-メチル-3-（３-オキソ-3,4-ジヒドロ-２Ｈ-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル）アクリルアミド
【化３１９】
2009518399.tif 000293
【０６４７】
ＥＤＣ（１３２．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、（ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Η２Ｏ（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。一晩撹拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物（１４４ｍｇ、７４％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．０１−４．９８（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３９１．２（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０６４８】
実施例６２
（Ｅ）−Ｎ−（（ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎメチル−３−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化３２０】
2009518399.tif 000294
【０６４９】
ＥＤＣ（１３２．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、（ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（２−メチレン−ｌ，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１４９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Η２Ｏ（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。一晩撹拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物（１４４ｍｇ、７４％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−４．９０（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３８９．２（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０６５０】
実施例６３
（Ｅ）−Ｎ−（（ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド
【化３２１】
2009518399.tif 000295
【０６５１】
ＥＤＣ（８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、（ｌ，３−ジメチル１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（９４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Η２Ｏ（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。一晩撹拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物（１４４ｍｇ、７４％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、４．９８−４．８７（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４０４．２（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０６５２】
（３，７−ジメチル１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メタンアミンの調製:
【化３２２】
2009518399.tif 000296
試薬および条件：ａ）ケトブチル酸、ＥｔＯＨ、ｂ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、ｃ）ＭｎＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２、ｄ）ＣＨ３ＮＨ２、ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ
【０６５３】
ａ）エチル３，７−ジメチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
１−ｏ−トリルヒドラジン（３．８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を５０℃に加温した。α−ケトブチル酸（３．１６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を添加し、該混合物を一晩常温で撹拌した。塩化水素を溶液中で３０分間泡立てた。そして、該混合物を加熱して２時間還流させ、次いで別に蒸発させた。粗反応物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（５％）を用いて溶出を行い、表題の化合物（１．８４ｇ、２７％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６５４】
ｂ）（３，７−ジメチル１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール：
エチル３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１．８４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＴΗＦ（２０ｍＬ）溶液を１．０ＭのＬＡΗのＴΗＦ（１７．８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、一晩撹拌した。該反応物を、酢酸エチル（５ｍＬ）および１５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を用いて急冷し、セライトを通して濾過し、別に蒸発させた。該粗反応物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジクロロメタン（１％）で溶出させ、表題の化合物（４４０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６５５】
Ｃ）３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド：
（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（４４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（１．０９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に入れた混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、蒸発させた。粗反応物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（５％および７．５％）を用いて溶出を行い、表題の化合物（２００ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝ＩＡＨｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
【０６５６】
ｄ）（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メタンアミン：
メチルアミン（０．４３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に添加し、５時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、ナトリウムボロヒドリド（４０．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。該混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。水（３ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、蒸発させてペーストにした。水を添加し、該混合物をジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、表題の化合物（１２０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
【０６５７】
実施例６４
（Ｅ）−Ｎ−（（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド
【化３２３】
2009518399.tif 000297
【０６５８】
ＥＤＣ（１５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メタンアミン（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４，ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１７７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Η２Ｏ（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。一晩撹拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物（１４ｍｇ、６％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．６０−１０．５２（回転異性体、ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．７７（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３９１．１（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０６５９】
実施例６５
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３，７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化３２４】
2009518399.tif 000298
【０６６０】
ＥＤＣ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メタンアミン（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（２−メチレン−ｌ，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（３６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Η２Ｏ（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。一晩撹拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物（３ｍｇ、０．７％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３８９．２（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０６６１】
【化３２５】
2009518399.tif 000299
Ｎ−（（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド：
【０６６２】
トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロリド（０．１ＯｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メタンアミン（１６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ＯｍＬ）溶液に一気に添加した。該反応物を１時間室温で撹拌し、次いで、水（２ｍＬ）を添加した。該混合物を分離して、水性相を酢酸エチルを用いて抽出した。結合した有機物を重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて表題の生成物（１１７ｍｇ、６４％）得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０６６３】
実施例６６
（Ｅ）−Ｎ−（（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド
【化３２６】
2009518399.tif 000300
【０６６４】
Ｎ−（（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（１１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８（９Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた混合物を、アルゴンの存在下で１０分間撹拌し、次いで１６０℃で５分間マイクロ波処理した。該冷却混合物をセライトを通して濾過し、水を添加した。形成された析出物を水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題の化合物（１５ｍｇ、７．４％）を得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８０−１０．６２（回転異性体、ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．８０（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４０３．２（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０６６５】
Ｎ−メチル（３−メチル−７−トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン：
【化３２７】
2009518399.tif 000301
試薬および条件：ａ）ＮａＮＯ２、エチルα−エチルアセトアセテート、ＥｔＯＨ。ｂ）ＬＡＨ、ＴＨＦ。ｃ）ＭｎＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２。ｄ）ＣＨ３ＮＨ２、ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ
【０６６６】
ａ）エチル３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート：
亜硝酸ナトリウム（２．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）溶液を、トリフルオロメチルアニリン（３．８５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（７．５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物に−５℃で、滴下して添加した。添加後、該混合物を０℃で１５分間撹拌し、酢酸ナトリウムを添加することによって、ｐＨを３乃至４とした。別のフラスコ内では、エチルα−エチルアセトアセテート（５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を０℃で、水酸化カリウム（１．７４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶かした溶液で処理し、その後氷を加えた。このアルカリ性溶液にジアゾニウム塩をすぐに添加した。該混合物を、酢酸ナトリウムを添加することによってｐＨ５−６に調節し、０℃で３時間撹拌した。該溶液を一晩４℃に保存し、酢酸エチルで処理し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、大半の溶媒を除去した。該粗混合物をエタノールＨＣｌ（２５ｍＬ）の溶液に滴下して７８℃で添加し、７８℃で２時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（３％）を用いて溶出を行い、表題の化合物（２．２６ｇ、２６％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６６７】
ｂ）（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール：
エチル３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、１ＭのＴＨＦ（１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）中ＬＡＨ氷冷溶液に添加し、一晩撹拌した。該反応物を酢酸エチルと水酸化ナトリウムを用いて急冷し、セライトを通して濾過し、蒸発させて表題の化合物（１．０３ｇ、５７％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０６６８】
ｃ）３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−インドール−２−イル）メタノール（１．０３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（１．９５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（１５ｍＬ）に入った混合物を一晩撹拌した。該混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて、表題の化合物（５１０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。
【０６６９】
ｄ）Ｎ−メチル（３−メチル−７−トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン：
メチルアミン（０．２８ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（５１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に添加して、５時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、ナトリウムボロハイドライド（８３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。該混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。水（３ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、蒸発させてペーストにした。水を添加し、該混合物をジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、表題の化合物（３１０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０６７０】
実施例６７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド
【化３２８】
2009518399.tif 000302
【０６７１】
ＥＤＣ（１６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル（３−メチル−７−トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（１５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４，ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Η２Ｏ（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。一晩撹拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物（７２ｍｇ、２７％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、１１．１０−１０．８９（回転異性体、ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２０（ｍ、２Ｈ）、５．０５−４．８１（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４４５．１（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０６７２】
実施例６８
（Ｅ）−Ｎ−（（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド
【化３２９】
2009518399.tif 000303
【０６７３】
ＥＤＣ（１４７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、（７−エチル−３−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）−Ｎ−メタンアミン（１０８．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４，ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Η２Ｏ（７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。一晩撹拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物（２５ｍｇ、０．００１％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４０５．２（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０６７４】
実施例６９
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−イル）アクリルアミド）の調製
【化３３０】
2009518399.tif 000304
【０６７５】
ＥＤＣ（１９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、（７−エチル−３−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）−Ｎ−メタンアミン（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４，ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（２２４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Η２Ｏ（１０７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。一晩加熱した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた（１８４ｍｇ、５９％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｓ、１Ｈ）、１０、４５（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．０５（回転異性体、ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．８０（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、４．９０−４．７８（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）ｍ／ｅ３９１．１（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０６７６】
実施例７０
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドヒドロクロリド
【化３３１】
2009518399.tif 000305
【０６７７】
メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、３−（２，２−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１０７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾル（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４０ｕＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順番に添加した。該混合物を室温で一晩撹拌し、氷浴にて冷却し、すばやく撹拌しながら水を添加した。該生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。自由塩基をメチレンクロリド（５ｍＬ）中で再溶媒化し、４ＭのＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）溶液を添加し、塩化水素塩を青黄色の固体として析出させた（８４ｍｇ、４３％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（１ｓ、１Ｈ）、８．０１−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．７３−４．９４（回転異性体ｓ、２ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４２（Ｓ、３Ｈ）、１．３４（Ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９２（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０６７８】
実施例７１
（Ｅ）−Ｎ−（（３−クロロベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド
【化３３２】
2009518399.tif 000306
【０６７９】
（３−クロロベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸（１０７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾル（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４３ｕＬ、１．３９ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１０２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を順番に添加した。該混合物を室温で一晩撹拌し、氷浴にて冷却し、すばやく撹拌しながら水を添加した。該生成物を析出させ、濾過した。エーテルを用いて研磨し、乾燥させて表題の化合物を白色の固体として得た（５５ｍｇ、３０％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．６（ｍ、７Ｈ）、４．８１−４．９５（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、４．７１４（ｓ、２Ｈ）；３．２１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９８（Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４＋Ｈ）＋。
【０６８０】
実施例７２
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド
【化３３３】
2009518399.tif 000307
【０６８１】
（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾル（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｕＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を順番に添加した。該混合物を、１４０℃の温度で電子レンジ内に８分間置いた。さらに水を加えて該生成物を析出させ、濾過し、エーテルを用いて研磨し、乾燥させて表題の化合物を白色の固体として得た（３８ｍｇ，３６％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３−８．１２（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３５（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、７．０２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．８１（回転異性体、４ｓ、４Ｈ）、３．９１−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９０（２ｓ、回転異性体、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１２（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５＋Ｈ）＋。
【０６８２】
実施例７３
（Ｅ）−Ｎ−（（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド
【化３３４】
2009518399.tif 000308
【０６８３】
１−ヨード−２−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ベンゼン
【化３３５】
2009518399.tif 000309
【０６８４】
２−ヨードフェノール（３．６９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（８０４ｍｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を部分的に添加し、室温で３０分間撹拌した。３，３−ジメチル臭化アリル（３．９ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を一晩室温で撹拌した。該反応物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ジエチルエーテル（３ｘ２５ｍＬ）を用いて抽出し、該有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該化合物を、溶出剤として１００％ヘキサンを用いたシリカゲル上で精製し、４．７８ｇ（９８％）の表題の化合物を青黄色のオイルとして産出させた：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（２ｓ、６Ｈ）。
【０６８５】
３−イソプロピルベンゾフラン
【化３３６】
2009518399.tif 000310
【０６８６】
１−ヨード−２−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ベンゼン（５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（９ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中に溶かした溶液を、１５分間アルゴンで脱気した。この溶液に、酢酸パラジウム（４２３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を一晩１００℃に加熱する。次いで該反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通し、該濾過ケークを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで酢酸エチルおよびアミン塩基を真空下で除去した。次いで、該粗反応混合物を１００％ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、表題の化合物を無色のオイルとして収率５２％で産出させた（１．３ｇ）：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ，）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．３２（２ｓ、６Ｈ）。
【０６８７】
３−イソプロピルベンゾフラン−２−カルバルデヒド
【化３３７】
2009518399.tif 000311
【０６８８】
３−イソプロピルベンゾフラン（２５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶かした冷却した（０℃）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。該反応物を３０分間撹拌した。該反応物にＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。該溶液を氷浴中に置き、５％のＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を用いて注意深く急冷し、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。該生成物を、１００％ヘキサンを用いたシリカ上で精製し、表題の化合物を無色のオイルとして産出させた（２５０ｍｇ、８５％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．３１（２ｓ、６Ｈ）。
【０６８９】
（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化３３８】
2009518399.tif 000312
【０６９０】
３−イソプロピルベンゾフラン−２−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（８ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ−メチルアミンをエタノール（０．２８１ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を添加し、該反応物を室温で一晩、アルゴンの存在下で撹拌した。次いで、該溶液を濃縮し、メタノール（８ｍＬ）中に再溶媒化し、氷浴にて冷却した。ナトリウムボロハイドライド（０．１５２ｇ、４ｍｍｏｌ）を部分的に添加し、該反応物を室温でアルゴンの存在下で６時間かけて拡販した。該溶液を濃縮し、１．３ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）中に再溶媒化し、１時間撹拌した。そのエーテル層を回収した。その水性層は、エーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、結合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、別に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）による精製を行い、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２２８ｍｇ、８５％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３６−１．３４（２ｓ、６Ｈ）。
【０６９１】
【化３３９】
2009518399.tif 000313
【０６９２】
（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、３−（２，２−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１１８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾル（７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８９ｕＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、順番に添加した。該混合物を室温で一晩撹拌し、氷浴にて冷却し、すばやく撹拌しながら、水を添加した。該生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡い褐色の固体（１４ｍｇ、７％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１１．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．１４（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０６（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋。
【０６９３】
実施例７４
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド
【化３４０】
2009518399.tif 000314
【０６９４】
ａ）（３−エチルベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
【化３４１】
2009518399.tif 000315
【０６９５】
（３−エチルベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３、２−ｂ］［ｌ、４］オキサジン−７−イル）アクリル酸（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾル（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８２ｕＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順番に添加した。該混合物を室温で一晩撹拌し、氷浴中で冷却し、すばやく撹拌しながら水を添加した。析出した生成物を濾過し、エーテルを用いて研磨し、乾燥させて、表題の化合物を白色の固体として得た（１１３ｍｇ、５２％）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）．７．５１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．９９−４．７９（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．２０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９２（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋。
【０６９６】
実施例７５
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド
【化３４２】
2009518399.tif 000316
【０６９７】
ａ）（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
【０６９８】
（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶かした溶液に、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸（１８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾル（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５４ｕＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をを順番に添加した。該混合物を室温で一晩撹拌し、氷浴中にて冷却し、すばやく撹拌しながら水を添加した。該生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗混合物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、表題の化合物（４５ｍｇ、１３％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｂｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．１２−４．８７（２ｓ、２Ｈ、回転異性体）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１２（Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋。
【０６９９】
実施例７６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド
【化３４３】
2009518399.tif 000317
【０７００】
（６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オンオキシム）
【化３４４】
2009518399.tif 000318
【０７０１】
文献（Ｅ．Ｊ．ＭｃＥａｃｈｅｒｎ、Ｗ．Ｙａｎｇ、Ｇ．Ｃｈｅｎ、Ｒ．Ｔ．Ｓｋｅｒｌｊ、ＧＪ．Ｂｒｉｄｇｅｒ；ＳｙｎＣｏｍｍ、３３、２０、３４９７（２００３））に記載の方法によって処理を行った。表題の化合物（６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オンオキシム）（７．０６ｇ、５８％）を褐色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｂｓ、１Ｈ）、２．７４−２．７２（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）。
【０７０２】
（Ｏ−トシル−６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オンオキシム）
【化３４５】
2009518399.tif 000319
【０７０３】
６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オンオキシム（１００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）が入った無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３５２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、該反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２の５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２への勾配溶出）による精製を行って、表題の化合物（Ｏ−トシル−６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オンオキシムを、褐色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１−８．４９（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０７０４】
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８（９Ｈ）オン）
【化３４６】
2009518399.tif 000320
【０７０５】
標準的な処置によって調製を行った。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合物）による精製によって表題の化合物（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８（９Ｈ）−オン）（３．９７ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、δ９．８８（ｂｓ、１Ｈ）、８．２５−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０７０６】
（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８（９Ｈ）−オン）
【化３４７】
2009518399.tif 000321
【０７０７】
１０％臭素（０．１５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８（９Ｈ）−オン（３２５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３２ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）溶液にゆっくり滴下して添加した。室温で１２時間撹拌した後、該反応物を濃縮して、得られた橙色の固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解した。水（２０ｍＬ）を添加し、その水性層をＥｔＯＡＣ（３ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を１０％ＮａＨＳＯ３（２ｘ２０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題の化合物（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８（９Ｈ）−オン）（２２８ｍｇ、４７％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０７０８】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド
【化３４８】
2009518399.tif 000322
【０７０９】
標準的な処置によって調製を行った。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合物）による精製によって表題の化合物（（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド）（２７５ｍｇ、７６％）を白色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｂｓ、１Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、５．００−４．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１９−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．２４（ｍ、５Ｈ）、２．１６−２．１３（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ３９０［Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０７１０】
実施例７７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド
【化３４９】
2009518399.tif 000323
【０７１１】
標準的な処置によって調製を行った。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合物）による精製によって表題の化合物（（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド（１４．８ｍｇ、８．８％）を黄色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．２７（ｍ、３Ｈ）、５．１３−４．８９（ｍ、２Ｈ）、３．１６−２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ４０６［Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
実施例７８
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド
【化３５０】
2009518399.tif 000324
【０７１３】
（ａ）Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、ＤＭＦ。
ステップＡ：標準的な処置によって調製を行った。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合物）による精製によって表題の化合物（（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド）（４１．０ｍｇ、２３％）を黄色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７−１０．０５（ｍ、１Ｈ）、８．５２−８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．１６−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．６８−６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．６４（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．１１−２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．８７（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ４２４［Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０７１４】
実施例７９
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−ｌＨ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリドｌ２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化３５１】
2009518399.tif 000325
【０７１５】
（（Ｅ）ベンジル３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリレート）
【化３５２】
2009518399.tif 000326
【０７１６】
標準的な処置によって調製を行った。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合物）による精製によって表題の化合物（（Ｅ）−ベンジル３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリレート）（４２５ｍｇ、６４％）を黄色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、２．７２−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０７１７】
（（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド）
【化３５３】
2009518399.tif 000327
【０７１８】
（Ｅ）−ベンジル３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリレート（４２５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ（３．３ｍＬ）を添加した。１２時間、室温で撹拌した後、該反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを２に酸性化した。その水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出し、結合した有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色のオイルを得た。該オイルを水（１０ｍＬ）中で撹拌し、固体析出物を濾過し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、表題の化合物（（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド）（２６８ｍｇ、７６％）を白色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｂｓ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ、２Ｈ）２．３０−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０７１９】
（Ε）−Ｎ−（（３．６−ジメチル１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド
【化３５４】
2009518399.tif 000328
【０７２０】
標準的な処置によって調製を行った。分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合物）による精製によって表題の化合物（（Ε）−Ｎ−（（３．６−ジメチル１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド）（トリフルオロ酢酸塩）（３３．０ｍｇ、１５％）を褐色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８−１０．５６（ｍ、１Ｈ）、１０．０７−１０．０３  （ｍ、１Ｈ）、８．５３−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．１８−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、４．８６−４．７１（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．０７（ｍ、１０Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ４０３［Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０７２１】
実施例８０
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−ｌＨ−インドール−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［２，３−ｂ］［ｌ，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド
【化３５５】
2009518399.tif 000329
【０７２２】
一般的なアミド結合処理によって、アミドを収率３６％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９および１０．５５（２ｘｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．４２−６．９６（ｍ、７Ｈ）、６．００（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．８５および４．７５（２ｘｓ、２Ｈ）、３．４１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０７および２．８５（２ｘｓ、３Ｈ）、２．６０−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ ３９０［Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０７２３】
参照
以下に列記したものを含む、本明細書に記載の全ての文献および特許を、各独立した文献または特許が具体的かつ個別に引用によって援用されているように、その全体を本明細書中に引用によって援用する。矛盾することがないように、ここに記載したあらゆる定義も含めて本明細書を調整する。  
Heath, et al. Nature 406: 145 2000;
Bergler, et al, 1994, J.Biol.Chem.
269, 5493-5496; Heath, et al, 1996,
J.Biol.Chem. 271, 1833-1836;
Grassberger, et al ,1984 J. Med Chem 27 947-953; Turnowsky, et al, 1989, J.Bacteriol., 171,
6555-6565; McMurry, et al, 1998 Nature
394, 531-532; Levy, et al, 1999 Nature
398, 383-384; Ward, et al ,1999 Biochem.
38, 12514-12525; Heck, Org. Reactions
1982, 27, 345; J. Het. Chem. 1978, 15, 249-251; Morb. Mortal Wkly Rep. 1998; 46:71-80; Standards, N.C.f.C.L., Methods for Dilution
Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved
Standard - Fifth Edition. 2000; Baxter, D.F., et al., A novel membrane
potential-sensitive fluorescent dye improves cell-based assays for ion
channels. J Biomol Screen, 2002 7(1): p. 79-85; Ahmed, S.A., R.M. Gogal,
Jr., and J.E. Walsh, A new rapid and simple non-radioactive assay to monitor
and determine the proliferation of lymphocytes: an alternative to [3H]thymidine
incorporation assay. J Immunol Methods, 1994 170(2) : p. 211-24 ; http
://bbrp.llnl.gov/bbrp/html/microbe.html; http
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米国特許出願第０８／７９０，０４３号；第１０／００９，２１９号；第１０／０８９，０１９号；第０９／９６８，１２９号；第０９／９６８，１２３号；第０９／９６８，２３６号；第０９／９５９，１７２号；第０９／９７９，５６０号；第０９／９８０，３６９号；第１０／０８９，７５５号；第１０／０８９，７３９号；第１０／０８９，７４０号；ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／３８７０６号；ＷＯ００２７６２８号；ＷＯ０２１０３３２号；米国仮特許出願第６０／４３１，４０６号；第６０／４６５，５８３；米国特許第６，５３１，１２６号；第６，５２７，７５９号；第６，５１８，２７０号；第６，５１８，２３９号；第６，５１７，８２７号；第６，４６１，８２９号；第６，４４８，０５４号；第６，４２３，３４１号；第６，４９５，５５１号；第６，４８６，１４９号；第６，４４１，１６２号；第６，４３６，９８０号；第６，３９９，６２９号；第６，５１８，２６３号；第６，５０３，８８１号；第６，５０３，８８１号；第６，４８６，１４８号；第６，４６５，４２９号；第６，３８８，０７０号；第６，５３１，６４９号；第６，５３１，４６５号；第６，５２８，０８９号；第６，５２１，４０８号；第６，５１８，４８７号；第６，５３１，５０８号；第６，５１４，９６２号；第６，５０３，９５３号；第６，４９２，３５１号；第６，４８６，１４８号；第６，４６１，６０７号；第６，４４８，０５４号；第６，４９５，１６１号；第６，４９５，１５８号；第６，４９２，３５１号；第６，４８６，１６５号；第６，５３１，４６５号；第６，５１４，５３５号；第６，４８９，３１８号；第６，４９７，８８６号；第６，５０３，９５３号；第６，５０３，５３９号；第６，５００，４５９号；第６，４９２，３５１号；第６，５００，４６３号；第６，４６１，８２９号；第６，４４８，２３８号；第６，４３２，４４４号；第６，３３３，０４５号；第６，２９１，４６２号；第６，２２１，８５９号；第６，５１４，９８６号；第６，３４０，６８９号；第６，３０９，６６３号；第６，３０３，５７２号；第６，２７７，８３６号；第６，３６７，９８５号；第６，４６８，９６４号；第６，４６１，６０７号；第６，４４８，４４９号；第６，４３６，９８０号；第６，４２３，７４１号；第６，４０６，８８０号；第６，３９５，７４６号；第６，３４６，３９１号；第６，２９４，１９２号；第６，２６７，９８５号；第６，２３５，９０８号；第６，５１５，１１３号；第６，５０９，３２７号；第６，５０３，９５５号；第６，５２５，０６６号；第６，５３１，２９１号；第６，５１７，８２７号；第６，５１４，９５３号；第６，５１４，５４１号；第６，４２８，５７９号；第６，４５１，３３９号；第６，４６１，６０７号；第６，４６１，８２９号；第６，５０３，９０６号；第６，５１８，２３９号；第６，１３３，２６０号；第６，１７４，８７８号；第６，１８４，３８０号；第６，１８７，３４１号；第６，１９４，４２９号；第６，１９４，４４１号；第６，１９８，０００号；第６，２２１，８５９号；第６，２２１，８６４号；第６，２３９，１１３号；第６，２３９，１４１号および第６，２４８，３６３号。
【０７２４】
均等物
本発明の特定の態様を述べたが、上記明細書は例を述べたものであって、限定的ではない。本明細書を参照することによって、当業者には本発明の多くの変形が明らかであろう。本発明の全ての範囲は、それらの全ての範囲の均等物とともに請求の範囲、およびそれらの変形とともに本明細書を参照して決定すべきである。
【０７２５】
他に特に記載がなければ、成分の量、反応条件などを説明する、明細書および請求の範囲中の全ての数値は、全ての例において「約」という用語で修飾されているものと理解すべきである。したがって、反対のことが示されていない限り、本明細書および添付のクレームに記載された数値パラメータは、本明細書によって得られると考えられる所望の特性にしたがって、変更することが可能な近似値である。
【図面の簡単な説明】
【０７２６】
【図１】図１は、タイプＩＩまたは解離した脂肪酸シンターゼ系を介した細菌性の脂肪酸生合成サイクルを示す。
【図２】図２は、ＬＨＳ（左手側）部分とＲＨＳ（右手側）部分に隣接したエネアミドコアを簡単に示した図である。
【図１】
2009518399.tif 000358
【図２】
2009518399.tif 000359
【国際調査報告】
2009518399.tif 000360
2009518399.tif 000361
2009518399.tif 000362
2009518399.tif 000363
2009518399.tif 000364
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