(57)【要約】フェニレフリン、人工甘味料、および実質的にアルデヒドを含まないマトリックスを含むチュアブル薬学的組成物が、提供される。上記組成物は、２年の貯蔵寿命を有する代表的な市販の製品に適したフェニレフリンの安定性を有する。上記組成物の製造のための方法およびその使用方法もまた、提供される。上記組成物は、２．５重量％未満の総イソキノリンを有し、そしてそのイソキノリンのレベルを少なくとも２４ヶ月間にわたって維持する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩；
ｂ）人工甘味料；および
ｃ）実質的にアルデヒドを含まないマトリックス；
を含むチュアブル組成物。
【請求項２】
前記組成物は、２．５重量％未満の総イソキノリンをさらに含み、そして該イソキノリンのレベルを少なくとも２４ヶ月間にわたって維持する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物は、１．５重量％未満の総イソキノリンをさらに含み、そして該イソキノリンのレベルを少なくとも２４ヶ月間にわたって維持する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つの第２の薬学的活性剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの第２の活性剤は、鎮痛剤、うっ血除去剤、去痰剤、鎮咳剤、解熱剤、抗炎症剤、咳止め薬および抗ヒスタミン剤からなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの第２の活性剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、プロピオン酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、スプロフェン、フルプロフェン、フェンブフェン；酢酸誘導体、トルメチンナトリウム、ゾメピラック、スリンダク、インドメタシン、フェナム酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、ビフェニルカルボン酸誘導体、ジフルニサル、フルフェニサール、オキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン；デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、トリプロリジン、クロルサイクリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン、ブロモジフェンヒドラミン、フェニンダミン、ピリラミン、アザタジン、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ロラタジン、フェニラミン、トンジルアミン、ミゾラスチン、テルフェナジン、クロフェジアノール、カラミフェン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコドン、プソイドエフェドリン、エフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、抱水テルピン、グアイフェネシン、カリウム、グアヤコールスルホン酸カリウム、Ｃｏｘ  ２インヒビター、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、サリチル酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つの第２の活性剤は、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、クロフェジアノール、ジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ロラタジン、アスピリンおよびコハク酸ドキシラミンからなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記人工甘味料は、スクラロース、サッカリン塩、シクラメート、アセスルファームＫ、ジペプチドベースの甘味料、アスパルテームおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記人工甘味料は、スクラロースを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記マトリックスは、実質的にアルデヒドを含まない香味料を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記実質的にアルデヒドを含まない香味料は、ミント、メントール、チョコレート、人工のチョコレート、風船ガム、人工の果実香料、天然の果実香料、脱苦味香料およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記マトリックスは、酸化防止剤を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記酸化防止剤は、没食子酸プロピルである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記マトリックスは、マンニトールを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
ａ）フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩；
ｂ）人工甘味料；および
ｃ）実質的にアルデヒドを含まないマトリックス；
を含むチュアブル錠であって、該錠剤が、液体の水の非存在下で実質的に周囲温度にて形成される、チュアブル錠。
【請求項１６】
少なくとも１つの第２の薬学的活性剤をさらに含む、請求項１５に記載のチュアブル錠。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの第２の活性剤は、鎮痛剤、うっ血除去剤、去痰剤、鎮咳剤、解熱剤、抗炎症剤、咳止め薬および抗ヒスタミン剤からなる群より選択される、請求項１６に記載のチュアブル錠。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの第２の活性剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、プロピオン酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、スプロフェン、フルプロフェン、フェンブフェン；酢酸誘導体、トルメチンナトリウム、ゾメピラック、スリンダク、インドメタシン、フェナム酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、ビフェニルカルボン酸誘導体、ジフルニサル、フルフェニサール、オキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン；デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、トリプロリジン、クロルサイクリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン、ブロモジフェンヒドラミン、フェニンダミン、ピリラミン、アザタジン、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ロラタジン、フェニラミン、トンジルアミン、ミゾラスチン、テルフェナジン、クロフェジアノール、カラミフェン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコドン、プソイドエフェドリン、エフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、抱水テルピン、グアイフェネシン、カリウム、グアヤコールスルホン酸カリウム、Ｃｏｘ  ２インヒビター、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、サリチル酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１７に記載のチュアブル錠。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの第２の活性剤は、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、クロフェジアノール、ジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ロラタジン、アスピリンおよびコハク酸ドキシラミンからなる群より選択される、請求項１８に記載のチュアブル錠。
【請求項２０】
その組成が、２．５重量％未満の総イソキノリンをさらに含み、そして該イソキノリンのレベルを少なくとも２４ヶ月間にわたって維持する、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載のチュアブル錠。
【請求項２１】
その組成が、１．５重量％未満の総イソキノリンをさらに含み、そして該イソキノリンのレベルを少なくとも２４ヶ月間にわたって維持する、請求項２０に記載のチュアブル錠。
【請求項２２】
前記人工甘味料は、スクラロース、サッカリン塩、シクラメート、アセスルファームＫ、ジペプチドベースの甘味料、アスパルテームおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載のチュアブル錠。
【請求項２３】
前記実質的にアルデヒドを含まないマトリックスは、実質的にアルデヒドを含まない香味料を含む、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２４】
前記実質的にアルデヒドを含まないマトリックスは、酸化防止剤を含む、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２５】
前記酸化防止剤は、没食子酸プロピルである、請求項２４に記載の錠剤。
【請求項２６】
前記マトリックスは、マンニトールを含む、請求項１５〜２５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２７】
ａ）フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩；
ｂ）スクラロース；
ｃ）ブロムフェニラミン；および
ｄ）実質的にアルデヒドを含まないマトリックス；
を含むチュアブル錠。
【請求項２８】
その組成が、２．５重量％未満の総イソキノリンをさらに含み、そして該イソキノリンのレベルを少なくとも２４ヶ月間にわたって維持する、請求項２７に記載のチュアブル錠。
【請求項２９】
その組成が、１．５重量％未満の総イソキノリンをさらに含み、そして該イソキノリンのレベルを少なくとも２４ヶ月間にわたって維持する、請求項２８に記載のチュアブル錠。
【請求項３０】
前記実質的にアルデヒドを含まないマトリックスは、アルデヒドを含まない香味料およびマンニトールを含む、請求項２９に記載のチュアブル錠。
【請求項３１】
フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含むチュアブル組成物を調製する方法であって、該方法は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩、人工の甘味料、実質的にアルデヒドを含まない香料および実質的にアルデヒドを含まないマトリックスを含む成分を提供する工程；液体の水の非存在下で周囲温度にて該成分を混和して、ブレンドを形成する工程；ならびに該ブレンドを周囲温度にてローラー圧縮に供して、錠剤を形成する工程；を包含する、方法。
【請求項３２】
鎮痛剤、うっ血除去剤、去痰剤、鎮咳剤、解熱剤、抗炎症剤、咳止め薬および抗ヒスタミン剤からなる群より選択される少なくとも１つの第２の活性成分を提供する工程をさらに包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
第２の活性剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、プロピオン酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、スプロフェン、フルプロフェン、フェンブフェン；酢酸誘導体、トルメチンナトリウム、ゾメピラック、スリンダク、インドメタシン、フェナム酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、ビフェニルカルボン酸誘導体、ジフルニサル、フルフェニサール、オキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン；デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、トリプロリジン、クロルサイクリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン、ブロモジフェンヒドラミン、フェニンダミン、ピリラミン、アザタジン、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ロラタジン、フェニラミン、トンジルアミン、ミゾラスチン、テルフェナジン、クロフェジアノール、カラミフェン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコドン、プソイドエフェドリン、エフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、抱水テルピン、グアイフェネシン、カリウム、グアヤコールスルホン酸カリウム、Ｃｏｘ  ２インヒビター、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、サリチル酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
酸化防止剤を提供する工程をさらに包含する、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記酸化防止剤は、没食子酸プロピルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩、人工甘味料、および実質的にアルデヒドを含まないマトリックスを含む有効量のチュアブル組成物を提供する工程を包含する、処置の必要がある哺乳類を処置する方法であって、該組成物は、２．５重量％未満の総イソキノリンをさらに含み、そして該イソキノリンのレベルを少なくとも２４ヶ月間にわたって維持する、方法。
【請求項３７】
前記薬学的組成物は、少なくとも１つの第２の活性剤をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の活性剤は、鎮痛剤、うっ血除去剤、去痰剤、鎮咳剤、解熱剤、抗炎症剤、咳止め薬および抗ヒスタミン剤からなる群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
フェニレフリンを含むチュアブル薬学的組成物が、提供される。その組成物は、特に、感冒、咳、インフルエンザ、熱、頭痛、疼痛、体の痛み、片頭痛、およびアレルギー症状の軽減に良く適している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
多数の市販されている感冒、咳、インフルエンザ、熱、および／またはアレルギーの一般用（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒ）経口調製物は、活性剤としてプソイドエフェドリンを含む。このような調製物は有用であるが、違法な物質の合成についての出発物質としてのこのような製品の濫用は、このような違法な合成に適さない代替物を見出すという願望をもたらした。フェニレフリンは、有望な代替の活性剤である。しかし、フェニレフリンは、分解し易い。その分解は、代表的に、代表的にプソイドエフェドリンと一緒に使用される型の賦形剤組成において促進される。
【０００３】
経口投与される薬学的組成物は、多くの投薬形態で患者に提供され、その投薬形態としては、固体形態（例えば、カプセル、カプレットまたは錠剤）および液体形態（例えば、溶液、懸濁液およびカプセル用の液体充填剤（ｌｉｑｕｉｄ  ｆｉｌｌ））が挙げられる。幼児、高齢者および日常生活が困難な者を含む多くの患者に関して、チュアブル投薬形態は、それが容易に経口摂取され得るので好ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、フェニレフリンの分解についての低下した性質を伴うフェニレフリンを含む風味の良いチュアブル投薬形態を有することが、望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の概要）
本明細書に記載される薬学的組成物は、フェニレフリン、人工甘味料、および実質的にアルデヒドを含まないマトリックスを含む経口チュアブル薬学的組成物である。その組成物は、２．５重量％未満の総イソキノリンを有し、そしてそのイソキノリンのレベルを少なくとも２４ヶ月間にわたって維持する。
【０００６】
上記組成物は、鎮痛剤、うっ血除去剤、去痰剤、鎮咳剤（ａｎｔｉ−ｔｕｓｓｉｖｅ）、解熱剤、抗炎症剤、咳止め薬（ｃｏｕｇｈ  ｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ）および抗ヒスタミン剤から選択される１つ以上の第２の活性剤をさらに含み得る。
【０００７】
１つの実施形態において、マンニトールは、希釈剤として使用され得る。
【０００８】
上記組成物は、液体の水（ｌｉｑｕｉｄ  ｗａｔｅｒ）の非存在下で周囲温度にて形成され得る。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、薬学的活性剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｅ）としてフェニレフリンを含む経口チュアブル薬学的組成物を提供する。その組成物は、風味が良く、そして改善されたフェニレフリンの安定性を有する。理論に拘束されることを望まないが、本発明者らは、実質的にアルデヒドを含まない賦形剤の選択および製造プロセスにおける液体の水および／または熱の回避がフェニレフリンの安定性を増強すると考える。上記組成物は、フェニレフリン、人工甘味料、および実質的にアルデヒドを含まないマトリックスを含む。ローラー圧縮（ｒｏｌｌｅｒ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）は、上記組成物を錠剤化する適切な方法の例であり、それは、製造プロセスで組成物と一緒に液体の水を使用することを回避し、そして熱を加えることなく（例えば、周囲温度で）達成され得る。
【００１０】
本発明より前に、フェニレフリンＨＣｌを含む固体組成物は、顕著なレベル（しばしば、４％よりも大きい量で観察される）のイソキノリン分解物（ｄｅｇｒａｄａｎｔ）を形成し易いことが見出された。フェニレフリンを含有する固体組成物は、代表的に、フェニレフリンＨＣｌを含有する液体経口投薬形態よりもイソキノリン分解物を形成し易い。固体フェニレフリンを含む本明細書に記載される組成物は、２．５重量％未満の総イソキノリンを含み、そしてそのイソキノリンレベルを少なくとも２４ヶ月間にわたって維持する。より好ましくは、上記組成物は、１．５重量％未満の総イソキノリンを含み、そして総イソキノリンレベルを少なくとも２４ヶ月間にわたって維持する。
【００１１】
フェニレフリンＨＣｌは、イソキノリンを形成するいくつかの分解経路を有する。理論に拘束されることを望まないが、本発明者らは、以前のフェニレフリンＨＣｌ組成物におけるイソキノリン分解物の形成についての主要な経路がフェニレフリンＨＣｌと以前の組成物において使用される香料および他の賦形剤に由来して存在するアルデヒドとの相互作用であると考える。上記アルデヒドは、例えば、いくつかの香料の場合のように、添加された成分であり得るか、または１つ以上の賦形剤中の不純物もしくは１つ以上の賦形剤の分解産物の結果であり得る。水分、およびいくつかの場合において還元糖の存在もまた、イソキノリンの形成を促進するようである。さらに、熱は、酸化的経路による分解を促進し得る。
【００１２】
したがって、本発明者らは、固体フェニレフリン組成物におけるイソキノリンへの分解を含むフェニレフリンの分解が実質的にアルデヒドを含まない賦形剤（実質的にアルデヒドを含まない香料を含む）の使用および賦形剤の分解を最少化することによって減少し得ることを見出した。製造プロセスにおける液体の水および熱の回避は、分解産物の最少化を容易にする。造粒プロセスとしてのローラー圧縮（ｒｏｌｌｅｒ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）の使用は、適切な製造プロセスの例である。
【００１３】
ローラー圧縮は、材料の固形物塊を産生するための、ローラーの間における混和された粉末の圧縮を含む乾式造粒プロセスである。造粒後に、この材料は、均一な粒度分布にミリングされ、それは、活性成分の分布でさえも有する。造粒の間においてブレンドに水および過剰な熱の導入をしないことは、一貫した造粒混合物を与えつつ水分および熱によるあらゆる分解を最小限にする。
【００１４】
例示的な実施形態において、本発明の経口チュアブル組成物は、活性成分としてのフェニレフリンＨＣｌ、微結晶性セルロース、非糖類ベースの甘味料系および実質的にアルデヒドを含まない希釈剤を含む。錠剤造粒は、分解に関連する任意のローラー圧縮プロセスを使用して製造される。
【００１５】
上記組成物は、１つ以上のさらなる薬学的活性剤（「活性剤（ａｃｔｉｖｅ）」、「活性剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」、「治療剤」、「薬物」とも称される）を含み得る。ここで、「第１の薬学的活性剤」に対する言及は、フェニレフリンを意味し、そして「第２の薬学的活性剤」に対する言及は、フェニレフリン以外の任意の活性剤を意味する。さらに、用語「第２の薬学的活性剤」とは、フェニレフリン以外の単一種の活性剤または複数種の活性剤をいう（例えば、組成物中の活性剤の総数は、２よりも大きいものであり得る）。
【００１６】
「実質的にアルデヒドを含まない」は、本明細書で開示される錠剤マトリックスの存在において、公知のアルデヒド官能基を有する成分または１％よりも大きいアルデヒド不純物レベルを有する成分がないか、あるいはアルデヒドへと容易に分解することが公知である成分が組成物に含まれないことを意味する。上記不純物レベルは、高度に純粋な成分の区画および／またはアルデヒドの除去によって達成され得る
「マトリックス」は、上記活性剤および人工甘味料以外の、組成物の全ての成分を意味し、その成分としては、香味料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、着色剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、緩衝剤、天然甘味料、滑沢剤、ミリング剤（ｍｉｌｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、接着防止剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤および希釈剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
「チュアブル錠」は、哺乳類によって咀嚼可能であるように処方される錠剤を意味する。このような錠剤は、代表的に、約３〜２０ＫＰａの硬度を有するが、硬度は、錠剤のサイズおよび形状ならびに唾液に溶解する成分の性質に依存して変動する。このような投薬形態は、水を用いずに投与され得、そして特に、小児患者に対する投与に有用である。
【００１８】
特に示されない限り、量は、投薬単位あたりのミリグラムで与えられ、それは、ｍｇ／ｄｕと略される。％は、特に示されない限り、重量％である。
【００１９】
好ましくは、上記フェニレフリンは、塩形態にある。適切な塩形態としては、フェニレフリンの塩酸（ＨＣｌ）塩、臭化水素酸（ＨＢｒ）塩、重酒石酸塩およびタンニン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。フェニレフリンは、約０．５〜約３０．０ｍｇ／投薬単位の量で使用され得る。好ましくは、フェニレフリンは、約２．５〜約５．０ｍｇ／投薬単位の量で使用される。
【００２０】
人工甘味料は、風味を改善するために提供される。人工甘味料は、従来の糖甘味料の使用に対して、甘味料としての使用に好ましい。なぜならば本発明者らは、理論に拘束されることを望まないが、従来の還元糖がフェニレフリンの分解に寄与し得ると考えるからである。適切な人工甘味料としては、スクラロース、サッカリン塩、シクラメート、アセスルファームＫ、ジペプチドベースの甘味料、アスパルテームおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。高糖度の甘味料であるスクラロースは、特に、上記組成物に使用するために良く適している。スクラロースは、約１重量％〜約１０重量％の量で使用され得る、例えば、人工甘味料の適切な量は、人工甘味料の特性および糖度ならびに上記組成物の標的とする感覚刺激特性に依存する。当業者は、甘味料の特徴および使用されべき甘味料の量を決定する方法を熟知している。
【００２１】
適切なさらなる活性剤または第２の活性剤としては、鎮痛剤、うっ血除去剤、去痰剤、鎮咳剤、解熱剤、抗炎症剤、咳止め薬および抗ヒスタミン剤が挙げられる。
【００２２】
本発明の実施において有用な抗ヒスタミン剤（好ましい塩形態を含む）としては、クロルフェニラミン（マレイン酸塩）、ブロムフェニラミン（マレイン酸塩）；デクスクロルフェニラミン（マレイン酸塩）、デクスブロムフェニラミン（マレイン酸塩）、トリプロリジン（ＨＣｌ）、ジフェンヒドラミン（ＨＣｌ、クエン酸塩）、ドキシラミン（コハク酸塩）、トリペレナミン（ＨＣｌ）、シプロヘプタジン（ＨＣｌ）、クロルサイクリジン（ＨＣｌ）、ブロモジフェンヒドラミン（ＨＣｌ）、フェニンダミン（酒石酸塩）、ピリラミン（マレイン酸塩、タンニン酸塩）、アザタジン（マレイン酸塩）；アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、カルビノキサミン（マレイン酸塩）、デスロラタジン、ロラタジン、マレイン酸フェニラミン、トンジルアミン（ＨＣｌ）、ミゾラスチンおよびテルフェナジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の実施において有用な鎮咳剤（好ましい塩形態を含む）としては、クロフェジアノール（ｃｈｌｏｐｈｅｎｄｉａｎｏｌ）、カラミフェン（ｃａｒａｍｉｐｈｅｎ）（エジシル酸塩）、デキストロメトルファン（ＨＢｒ）、ジフェンヒドラミン（クエン酸塩、ＨＣｌ）、コデイン（リン酸塩、硫酸塩）およびヒドロコドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明の実施において有用なうっ血除去剤（好ましい塩形態を含む）としては、プソイドエフェドリン（ＨＣｌ、硫酸塩）、エフェドリン（ＨＣｌ、硫酸塩）、フェニレフリン（重酒石酸塩、タンニン酸塩、ＨＢｒ、ＨＣｌ）、およびフェニルプロパノールアミン（ＨＣｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明の実施において使用され得る去痰剤（好ましい塩形態を含む）としては、抱水テルピン（ｔｅｒｐｉｎ  ｈｙｄｒａｔｅ）、グアイフェネシン（グリセロール、グアヤコール酸塩）、カリウム（ヨウ化物、クエン酸塩）およびグアヤコールスルホン酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本発明の実施において使用され得る非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）としては、プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、スプロフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）およびフェンブフェン）；酢酸誘導体（例えば、トルメチンナトリウム、ゾメピラック、スリンダク、およびインドメタシン）；フェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体（例えば、メフェナム酸およびメクロフェナム酸ナトリウム）；ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））およびオキシカム（例えば、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）およびイソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本発明の実施において使用され得るＣｏｘ  ２インヒビターとしては、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明の実施において使用され得る鎮痛剤としては、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチンおよびサリチル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
組み込まれる薬学的に活性な化合物の量は、当業者に公知である従来の投薬量である。さらに、米国における使用について意図された薬学的組成物に関して、薬学的活性剤の量は、好ましくは、このような化合物の投薬量に関して適用可能なＦＤＡの規制に従う。
【００３０】
上記組成物においてフェニレフリンに加えて添加され得る上記の薬学的に活性な化合物のうち、特に好ましいものは、特許請求の薬学的組成物中へのそれらの含有についての好ましい範囲と共に、以下に示される。
【００３１】
クロルフェニラミンは、約１ｍｇ／ｄｕと約８ｍｇ／ｄｕとの間の量で上記薬学的組成物において使用され得る。好ましくは、クロルフェニラミンは、上記薬学的組成物において使用される場合、約１ｍｇ／ｄｕ〜約４ｍｇ／ｄｕの量で存在する。
【００３２】
マレイン酸ブロムフェニラミンは、好ましくは、約１ｍｇ／ｄｕ〜約４ｍｇ／ｄｕの量で上記薬学的組成物において使用され得る。
【００３３】
デキストロメトルファンＨＢｒは、約１５ｍｇ／ｄｕ〜約３０ｍｇ／ｄｕの量で上記薬学的組成物において使用され得る。
【００３４】
グアイフェネシンは、約２５ｍｇ／ｄｕ〜約２００ｍｇ／ｄｕの量、そして好ましくは、約２５ｍｇ／ｄｕ〜約１００ｍｇ／ｄｕの量で上記組成物において使用され得る。
【００３５】
アセトアミノフェンは、約６０ｍｇ／ｄｕ〜約１０００ｍｇ／ｄｕの量、そして好ましくは、約６０ｍｇ／ｄｕ〜約３２５ｍｇ／ｄｕの量で上記組成物において使用され得る。
【００３６】
クロフェジアノールは、約１０ｍｇ／ｄｕ〜約２５ｍｇ／ｄｕの量で上記組成物において使用され得る。
【００３７】
ジフェンヒドラミンは、約５ｍｇ／ｄｕ〜約５０ｍｇ／ｄｕの量、そして好ましくは、約５ｍｇ／ｄｕ〜約２５ｍｇ／ｄｕの量で上記組成物において使用され得る。
【００３８】
ロラタジンは、約２．５ｍｇ／ｄｕ〜約１０ｍｇ／ｄｕの量、そして好ましくは、約２．５ｍｇ／ｄｕ〜約５．０ｍｇ／ｄｕの量で上記組成物において使用され得る。
【００３９】
アスピリンは、約１６０ｍｇ／ｄｕ〜約６５０ｍｇ／ｄｕの量、そして好ましくは、約１６０ｍｇ／ｄｕ〜約３２０ｍｇ／ｄｕの量で上記組成物において使用され得る。
【００４０】
ドキシラミンは、約３．７ｍｇ／ｄｕ〜約２５ｍｇ／ｄｕの量、そして好ましくは、約３．７５ｍｇ／ｄｕ〜約１２．５ｍｇ／ｄｕの量で上記組成物において使用され得る。
【００４１】
上記薬学的に活性な化合物は、好ましくは、例えば、Ｎ．Ｆ．（国民医薬品集）などの公定書等級またはＵ．Ｓ．Ｐ．（米国薬局方）等級のものである。
【００４２】
当業者に公知である賦形剤は、本発明の実施において有用であり得る。このような賦形剤としては、香味料、着色剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、ｐＨ調整剤、天然甘味料、滑沢剤、ミリング剤、流動促進剤、接着防止剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤および希釈剤、保存剤、酸化防止剤、および矯味剤が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００４３】
実施において有用な希釈剤としては、マンニトールなどのポリオールが挙げられる。アルデヒド官能基、アルデヒド不純物、またはアルデヒド分解物を形成する性質を有する希釈剤は、好ましくは、忌避される。試験された材料に関して、本発明者らは、マンニトールを用いて作製された錠剤がソルビトールまたはキシリトールを用いて作製された錠剤よりも分解しにくいことを見出した。このことがマンニトールの固有の優れた特性に起因するか否か、またはこのことが試験された材料のロットの特定の特徴に起因するか否かは、知られていない。
【００４４】
酸化防止剤は、上記組成物に含まれ得る。没食子酸プロピルは、上記組成物において使用するために適切である酸化防止剤の例である。
【００４５】
有機ジカルボン酸および有機トリカルボン酸は、ｐＨ調整剤として使用され得る。フマル酸およびクエン酸は、適切なｐＨ調整剤の例である。水中におかれた場合に約６未満のｐＨを維持するように上記組成物を調整することが、好ましい。
【００４６】
着色剤もまた、組成物に目立つ色を提供するために上記薬学的組成物に組み込まれ得る。その着色剤は、組成物中の他の成分との化学的不適合を回避するように選択されるべきである。適切な着色剤は、当業者に周知である。
【００４７】
結合剤は、上記組成物に含まれ得る。例示の結合剤としては、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（すなわち、ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、およびポビドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
上記組成物において使用するために適した滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびベヘン酸グリセリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
微結晶性セルロースは、本発明の実施において使用するために適した充填剤の例である。微結晶性セルロースは、商標ＡｖｉｃｅｌＴＭにおいてＦＭＣ（１７３５  Ｍａｒｋｅｔ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ  １９１０３）などの供給業者から市販されている。
【００５０】
代表的に、香味料の添加は、風味を向上させるためにチュアブル錠において望ましい。香味料は、アルデヒド官能基を実質的に含まないべきである。したがって、アルデヒド官能基を有する香料およびアルデヒドを含む媒体中で提供される香料の両方を回避することが、望ましい。香味料の添加は、チュアブル錠において望ましい。適切な香味料の例としては、天然の香料および人工の香料（例えば、ミント（すなわち、ペパーミントなど））、メントール、チョコレート、人工のチョコレート、風船ガム、人工の果実香料および天然の果実香料（すなわち、サクランボ、ブドウ、オレンジ、イチゴなど）の両方、脱苦味（ｄｅｂｉｔｔｅｒｉｎｇ）香料ならびに２つ以上のそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。香味料は、一般に、組成物に心地よい香味を提供するために有効な量で組成物に提供される。代表的に、香味料は、１００グラムの上記組成物あたり約０グラム〜約５グラムの範囲の量で存在する。
【００５１】
「口当たり（ｍｏｕｔｈ  ｆｅｅｌ）」（例えば、感覚刺激特性）を調節する薬剤が、上記組成物に含まれ得る。グリシンおよびκカラギーナン（ｃａｒａｇｅｎｅｎ）は、「口当たり」を調節する薬剤の例である。グリシンは、例えば、約２〜約２０ｍｇ／ｄｕの量で使用され得る。
【００５２】
流動促進剤が、上記組成物に含まれ得る。二酸化ケイ素は、適切な流動促進剤の例である。
【００５３】
必要に応じて、保存剤が、上記組成物に含まれ得る。本発明において有用な保存料としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸塩（例えば、ソルビン酸カリウム）、エデト酸の塩（エチレンジアミン四酢酸またはＥＤＴＡの塩（例えば、エデト酸二ナトリウム）としても公知である）、塩化ベンザルコニウムおよびパラベン（例えば、メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、エチルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、およびブチルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル）が挙げられるが、これらに限定されない。上に記載した保存剤は、例示であるが、各保存剤は、その保存剤の適合性および効力を評価するために各処方物において実験に基づいて評価されなければならない。薬学的処方物における保存剤の効力を評価するための方法は、当業者に公知である。安息香酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムは、現在好ましい保存剤成分である。
【００５４】
賦形剤は、組成物が、重力流（ｇｒａｖｉｔｙ  ｆｌｏｗ）条件下で良好な流動特性を示すように選択されかつ量を調節され、粘着特性を有し、そして圧縮可能であるべきである。例えば、結合剤の添加および／または結合剤の量の調節は、圧縮可能性を促すために使用され得る。
【００５５】
例示の実施形態において、上記活性剤は、例えば、Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒなどの混合容器中で、希釈剤、結合剤および他の賦形剤と予め混和される。混合の際に、得られるブレンドは、代表的には重力によってローラー圧縮機のホッパーに供給され得る。
【００５６】
代表的なローラー圧縮プロセスにおいて、垂直送りねじ（すなわち、「ＶＦＳ」）は、ブレンドをデアリート（ｄｅａｒｅａｔｉｎｇ）し、そしてそれをロールの間に集中させることによってブレンドを圧縮機に供給することを容易にする。ホッパー内の水平送りねじ（すなわち、「ＨＶＳ」）は、材料をＶＦＳに供給する。ＶＦＳおよびＨＦＳの送りねじ速度（ｒｐｍ）は、ローラー圧縮機のロールの挟み領域に入るブレンドの量を最適化するために調節され得る。１つの例示の実施形態において、ＶＦＳ：ＨＦＳの速度の比は、約３：１である。
【００５７】
ブレンドは、そのブレンドを圧縮する２つの高圧ロールの間を通過するので、密度が高められ、そして造粒される。ロールの速度（ロールによって圧縮される材料に対する休止時間に影響する）、ロール圧（ロールに適用される圧力である）および／またはロールの間隙（ロールに適用される圧力およびロールの間を通過する材料の関数である）を制御およびモニタリングすることは、均一性およびバッチ間の再現性の維持を容易にする。
【００５８】
圧縮された材料は、回収され、そして粒子のサイジングのためのミルを通過する。一旦サンジングすると、圧縮された材料は、直接的に錠剤化されても、さらなる成分と混和されて錠剤化されてもよい。
【００５９】
ローラー圧縮は、本発明の組成物を調製するための１つの方法の例である。他の乾式造粒法（例えば、スラグ化）も、例えば、同様に適切であり得る。
【００６０】
代表的に、上記組成物は、処置の必要がある患者に１投薬単位あたり１〜２錠の投薬単位で提供されるが、他の投薬単位も、同様に適切であり得る。上記投薬単位は、年齢、体重および関係する医師によって決定される他の健康上のパラメータに基づいて、単一投薬単位または複数回の単一投薬単位として提供され得る。
【実施例】
【００６１】
（実施例１）
単一の第１薬学的活性剤フェニレフリンを含む例示の組成物を、表１に提供する。この組成物は、代表的であり、そして本発明の範囲内にある多くの組成物のうちの１つである。例示の実施形態は、例示を目的として提供される。
【００６２】
【表１】
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表１の組成物は、本明細書に記載されるようなローラー圧縮によって調製され得る。
【００６３】
（実施例２）
フェニレフリンおよび第２の活性剤マレイン酸ブロムフェニラミンを含む例示の組成物を、表２に提供する。この組成物は、代表的であり、そして本発明の範囲内にある多くの組成物のうちの１つである。例示の実施形態は、例示を目的として提供される。
【００６４】
【表２】
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表２の組成物は、本明細書に記載されるようなローラー圧縮によって調製され得る。
【００６５】
（実施例３）
表３は、実質的にアルデヒドを含まない賦形剤を含む本発明の組成物およびアルデヒドを含む香味料を含む同様の組成物の例示的な実施形態についての分解データを提供する。
【００６６】
【表３】
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（実施例４）
表４は、実質的にアルデヒドを含まない賦形剤を含むローラー圧縮によって調製した本発明の組成物およびｗｔ造粒法によって調製した同様の組成物の例示的な実施形態についての分解データを提供する。
【００６７】
【表４】
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上述の本発明は、理解の明確さの目的のための例示および例によってある程度詳細に記載されているが、特定の変更および改変が添付の特許請求の範囲内で行われ得ることは、明らかである。当業者に明らかである本発明を実施する上記の様式の改変は、添付の請求項の範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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