(57)【要約】  式(Ｉ)【化１】2009534341.tif 000188〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｕ１、Ｕ２、Ｘ１、Ｘ２およびＬはここで定義の通りである。〕の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩。
2009534341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2009534341.tif 000131
〔式中、
Ｕ１およびＵ２は、ＣＨ２およびＯから独立して選択され（ただし、Ｕ１がＯであるならば、Ｒ１ａはＮ結合置換基ではなく、そしてＵ２がＯであるならば、Ｒ１ｂはＮ結合置換基ではない）；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、オキソ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ１ｃまたは所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよい、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基であるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、所望によりＲ１ｃで置換されていてよい−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ５−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＲ５−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＮＲ５ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ５−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルおよび−ＮＲ５Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ５−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＮＲ４−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ５ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＮＲ５ＣＯ２Ｃ２−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、およびＣ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１ｃは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、該３〜１２員ヘテロ環式環は、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、またはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、所望により１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１４−アリールであるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１４−アリールで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、結合、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、またはＮ結合１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｌは−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−Ｗ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、−ＮＲ５−Ｃ(＝ＮＲ５)−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｙ−ＮＲ５−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｚ−ＮＲ５−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ６Ｒ７)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、およびＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｗ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−から選択され；
Ｗは、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、および−Ｗａ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｗｂ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−Ｗａ−から選択され；
各Ｗａは、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＨＯ、ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
Ｗｂは、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＨＯ、ハロゲン、オキソ、ジアルキルアミノで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
Ｙは、所望によりハロゲン、およびＲ９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりアルキルで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
ＺはＣ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２、およびＣ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２−から選択され；
各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
各Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
各Ｒ６および各Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
Ｒ８は、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、およびＮＲ４Ｒ４から選択され；
Ｒ９は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、該３〜１２員ヘテロ環式環は、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；そして
ｎは１−８から選択される整数である。〕
の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(Ｉａ)：
【化２】
2009534341.tif 000132
〔式中、
Ｕ１およびＵ２は、ＣＨ２およびＯから独立して選択される。ただし、Ｕ１がＯであるならば、Ｒ１ａはＮ結合置換基ではなく、そしてＵ２がＯであるならばＲ１ｂはＮ結合置換基ではなく；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、所望によりオキソ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ１ｃまたは所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基から独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、−ＮＲ５−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＲ５−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルから独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＮＲ４−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ５ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ５ＣＯ２Ｃ２−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、およびＣ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１ｃは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、該３〜１２員ヘテロ環式環は、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、または所望によりＯＨ、ハロゲン、ＳＯ２Ｒ８、ＣＮ、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ２−Ｃ８−アルケニルで置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ２−Ｃ８−アルキニルから独立して選択されるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、所望によりＯＨ、ハロゲン、またはＣＮで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり、
Ｌは、−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−Ｗ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、−ＮＲ５−Ｙ−ＮＲ５−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｚ−ＮＲ５−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ６Ｒ７)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、およびＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｗ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−から選択され；
Ｗは、所望によりＨＯで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、および−Ｗａ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｗｂ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−Ｗａ−から選択され；
各Ｗａは、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＨＯで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
Ｗｂは、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＯＨで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
Ｙは、所望によりＲ９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＯＨで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
ＺはＣ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２、およびＣ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２−から選択され；
各Ｒ４は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
各Ｒ５は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
各Ｒ６および各Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、およびＮＲ４Ｒ４から選択され；
Ｒ９は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、該３〜１２員ヘテロ環式環は、所望によりハロ、シアノ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；そして
ｎは１−４から選択される整数である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｕ１およびＵ２が、ＣＨ２およびＯから独立して選択され、ただし、Ｕ１がＯであるならば、Ｒ１ａはＮ結合置換基ではなく、そしてＵ２がＯであるならば、Ｒ１ｂはＮ結合置換基ではなく；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基から独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、および−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルから独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＨＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＮＨＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、およびＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または所望によりＯＨ、ハロゲン、またはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択されるか；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立して所望によりＯＨ、ハロゲン、またはＣＮで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
Ｌが、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｗ−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ−Ｙ−ＮＨ−、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｚ−ＮＨ−、ＮＨＣ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、およびＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｗ−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択され；
Ｗが、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、および−Ｗａ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｗｂ−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｗａ−から選択され；
各Ｗａが、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＨＯで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＯＨで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
Ｗｂが、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＯＨで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
Ｙが、所望によりＲ９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＯＨで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
Ｚが、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２、およびＣ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２−から選択され；そして
ｎが１−４の整数である、
請求項２に記載の化合物またはその立体異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｕ１およびＵ２が、ＣＨ２およびＯから独立して選択され、ただし、Ｕ１がＯであるならば、Ｒ１ａはＮ結合置換基ではなく、そしてＵ２がＯであるならば、Ｒ１ｂがＮ結合置換基ではなく；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基から独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、および−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルから独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＨＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＮＨＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、およびＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または所望によりＯＨ、ハロゲン、またはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択されるか；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立して所望によりＯＨ、ハロゲン、またはＣＮで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；そして
Ｌが
【化３】
2009534341.tif 000133
から選択される、
請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式(II)：
【化４】
2009534341.tif 000134
〔式中、
Ｍ１およびＭ２は、ＣＨ２およびＯから独立して選択される。ただし、Ｍ１がＯであるならば、Ｒ１１ａはＮ結合置換基ではなく、そしてＭ２がＯであるならば、Ｒ１１ｂはＮ結合置換基ではなく、そしてＭ１がＣＨ２であるならば、Ｒ１１ａはＣ結合置換基ではなく、そしてＭ２がＣＨ２であるならば、Ｒ１ｂはＣ結合置換基ではなく；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、オキソ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒまたは所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基から独立して選択されるか、または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、所望によりＲ１１ｃで置換されていてよい−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１５−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＲ１５−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＮＲ１５ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ１５−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルおよび−ＮＲ１５Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１５−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、ＮＲ１４−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ１５ＣＯ２Ｃ２−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１５、およびＣ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１１ｃは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、該３〜１２員ヘテロ環式環はハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよく；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルから独立して選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、所望によりアミノで置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールおよび−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１２ｅ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１２ｅから独立して選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、Ｒ１２ｃで置換されているアミノ、−Ｒ１２ｃ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、所望によりＲ１２ｃで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、および所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基から独立して選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、所望によりＲ１２ｄで置換されていてよいアミノカルボニルから独立して選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、ＯＨ、Ｒ１２ｄ、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１２ｅ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ１２ｄ、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基および所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノから独立して選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１２ｆで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、所望により０−３個のＲ２０で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基から独立して選択され；
Ｒ１２ｃおよびＲ１２ｄは、各々独立して、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ＯＨ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで所望により置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１２ｅは、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１２ｅは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環であり、該５または６員ヘテロ環式環は、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環で所望により置換されていてよく、該環はまた所望によりハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシでも置換されていてよく；
Ａは−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)−Ｅ−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−、−ＮＲ１５−Ｇ−ＮＲ１５−、−ＮＲ１５−(ＣＲ１６Ｒ１７)ｎ−ＮＲ１５−、−ＮＲ１５−Ｘ３−Ｇ−Ｘ４−ＮＲ１５−、−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−Ｊ−ＮＲ１５−、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ１６Ｒ１７)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−、およびＮＲ１４Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−Ｅ−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−から選択され；
Ｅは、所望によりＨＯで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＨＯで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、および−Ｅａ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｅｂ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−Ｅａ−から選択され；
各Ｅａは、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＨＯ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
Ｅｂは、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＨＯ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
Ｇは、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４、所望によりＯＨ、ハロゲンまたはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＲ１９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＨＯ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＨＯ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
ＪはＣ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２、およびＣ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２−から選択され；
Ｘ３およびＸ４は、所望によりＯＨ、ハロゲンまたはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＲ１９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
各Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
各Ｒ１６および各Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
Ｒ１８は、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、またはＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；
Ｒ１９は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、該３〜１２員ヘテロ環式環は所望によりハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ２０は、ＯＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２０ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２０ｅ、ＮＲ２０ｆＣ(Ｏ)ＮＲ２０ｅＲ２０ｈ、ＮＲ２０ｆＣ(Ｏ)ＮＲ２０ｇＲ２０ｈ、ＮＲ２０ｉＣ(Ｏ)ＯＲ２０ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ２０ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｌ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０ｑ、ＮＨＣ(＝ＮＲ２０ｍ)Ｎ(Ｒ２０ｎ)Ｒ２０ｏ、および所望によりＣＯＯＲ２０ｐで置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｆ、Ｒ２０ｈおよびＲ２０ｉは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２０ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基またはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｊは、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２０ｇは、所望によりＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、または０−３個のＲ２１で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ２０ｇは、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ１８または−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ２０ｇは、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキルであるか、または
Ｒ２０ｇは、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２０ｋは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２０ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ１６または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２０ｍは、ＣＮまたはＨであり；
Ｒ２０ｎは、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２０ｏは、Ｈ、ＯＨまたは、所望によりＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、または０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ１０または−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ２０ｐは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
Ｒ２０ｑは、所望によりＯＨ、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、または０−３個のＲ２１、もしくは、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で所望により置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２１は、ＯＨ、所望によりＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１８またはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨで置換されていてよいＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、所望によりハロゲンで置換されていてよいＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２１ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２１ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２１ｅ、ＮＲ２１ｆＣ(Ｏ)ＮＲ２１ｇＲ２１ｈ、ＮＲ２１ｉＣ(Ｏ)ＯＲ２１ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ２１ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２１ｌ、所望によりＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ハロゲン、またはＳＯ２Ｒ１８で置換されていてよいＣ(Ｏ)−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ２１ｍまたは、所望により０−３個のＲ１７で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２１ｆ、Ｒ２１ｈおよびＲ２１ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ２１ｄ、Ｒ２１ｅ、Ｒ２１ｇ、Ｒ２１ｊおよびＲ２１ｍは、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望によりＣＯＯＲ２４で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２１ｋは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２１ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、所望によりＣＯＯＲ２５で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２２は、ＣＯＯＲ２２ａまたは、所望によりＣＯＯＲ２２ｂで置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択され；そして
ｎは１−８の整数である。
ただし、Ａが
【化５】
2009534341.tif 000135
であるならば、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは
【化６】
2009534341.tif 000136
ではなく、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは
【化７】
2009534341.tif 000137
ではなく、そしてＭ１およびＭ２はＯではない。〕
の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｍ１およびＭ２が、ＣＨ２およびＯから独立して選択され、ただし、Ｍ１がＯであるならば、Ｒ１１ａはＮ結合置換基ではなく、そしてＭ２がＯであるならば、Ｒ１１ｂはＮ結合置換基ではなく；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、オキソ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ１１ｃまたは所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基から独立して選択されるか、または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、−ＮＲ１５−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＲ１５−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルから独立して選択されるか、または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、ＮＲ１４−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ１５ＣＯ２Ｃ２−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１５、およびＣ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか；
Ｒ１１ｃが、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、該３〜１２員ヘテロ環式環は、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよく；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、Ｒ１２ｃで置換されているアミノ、−Ｒ１２ｃ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、所望によりＲ１２ｃで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、および所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基から独立して選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、独立して、所望によりＮＲ２０ｆＣ(Ｏ)ＮＲ２０ｇＲ２０ｈ、ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０ｑで置換されていてよいＮ結合窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１２ｃが、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ＯＨ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで所望により置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式であり；
Ａが、−ＮＲ１５−Ｇ−ＮＲ１５、−ＮＲ１５−(ＣＲ１６Ｒ１７)ｎ−ＮＲ１５−、および−ＮＲ１５−Ｘ３−Ｇ−Ｘ４−ＮＲ１５から選択され；
Ｇが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４、所望によりＯＨ、ハロゲンまたはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＲ１９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＨＯ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＨＯ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
Ｘ３およびＸ４が、独立して所望によりＯＨ、ハロゲンまたはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＲ１９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
各Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
各Ｒ１５が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｆ、およびＲ２０ｈが、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２０ｂが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基またはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ２０ｇが、所望によりＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、または０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ２０ｇが、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＳＯ２ＮＨ２または−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ２０ｇが、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキルであるか、または
Ｒ２０ｇが、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２０ｑが、所望によりＯＨ、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、または所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ２１が、所望によりＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ハロゲン、またはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてよいＣ(Ｏ)−Ｃ６−Ｃ１０−アリールである、
請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｍ１およびＭ２が、ＣＨ２およびＯから独立して選択され、ただし、Ｍ１がＯであるならば、Ｒ１１ａはＮ結合置換基ではなく、そしてＭ２がＯであるならば、Ｒ１１ｂはＮ結合置換基ではなく；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、所望によりオキソ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、または所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基から独立して選択されるか、または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、−ＮＲ１５−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＲ１５−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルから独立して選択されるか、または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、ＮＲ１４−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ１５ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１５、およびＣ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、所望によりＲ１２ｃで置換されていてよいアミノ置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、および所望によりＮＲ２０ｆＣ(Ｏ)ＮＲ２０ｇＲ２０ｈ、ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０ｑで置換されていてよい窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、Ｎ結合３〜１２員ヘテロ環式基から独立して選択され；
Ｒ１２ｃが、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ＯＨ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで所望により置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ａが−ＮＲ１５−Ｇ−ＮＲ１５であり；
Ｇが、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
各Ｒ１４が、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
各Ｒ１５が、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｆ、およびＲ２０ｈが、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２０ｂが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基またはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ２０ｇが、所望によりＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、または０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で所望により置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ２０ｇが、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２０ｑが、所望によりＯＨ、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、または所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ２１が、所望によりＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ハロゲン、またはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてよいＣ(Ｏ)−Ｃ６−Ｃ１０−アリールである、
請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項８】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物
【化８】
2009534341.tif 000138
【化９】
2009534341.tif 000139
【化１０】
2009534341.tif 000140
【化１１】
2009534341.tif 000141
【化１２】
2009534341.tif 000142
【化１３】
2009534341.tif 000143
【化１４】
2009534341.tif 000144
【化１５】
2009534341.tif 000145
【化１６】
2009534341.tif 000146
【化１７】
2009534341.tif 000147
【化１８】
2009534341.tif 000148
【化１９】
2009534341.tif 000149
【化２０】
2009534341.tif 000150
【化２１】
2009534341.tif 000151
【化２２】
2009534341.tif 000152
【化２３】
2009534341.tif 000153
【化２４】
2009534341.tif 000154
【化２５】
2009534341.tif 000155
【化２６】
2009534341.tif 000156
【化２７】
2009534341.tif 000157
【化２８】
2009534341.tif 000158
【化２９】
2009534341.tif 000159
【化３０】
2009534341.tif 000160
【化３１】
2009534341.tif 000161
【化３２】
2009534341.tif 000162
【化３３】
2009534341.tif 000163
【化３４】
2009534341.tif 000164
【化３５】
2009534341.tif 000165
【化３６】
2009534341.tif 000166
【化３７】
2009534341.tif 000167
【化３８】
2009534341.tif 000168
【化３９】
2009534341.tif 000169
【化４０】
2009534341.tif 000170
【化４１】
2009534341.tif 000171
【化４２】
2009534341.tif 000172
【化４３】
2009534341.tif 000173
【化４４】
2009534341.tif 000174
【化４５】
2009534341.tif 000175
【化４６】
2009534341.tif 000176
【化４７】
2009534341.tif 000177
【化４８】
2009534341.tif 000178
【化４９】
2009534341.tif 000179
【化５０】
2009534341.tif 000180
【化５１】
2009534341.tif 000181
【化５２】
2009534341.tif 000182
【化５３】
2009534341.tif 000183
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質と組み合わせた、請求項１から８のいずれかに記載の化合物(該化合物および該医薬物質は、同一または異なる医薬組成物中にある)。
【請求項１１】
活性成分として請求項１−８のいずれかに記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が仲介する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１−８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１−８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ｉ)  式(III)：
【化５４】
2009534341.tif 000184
〔式中、
Ｒ１はＲ１ａおよびＲ１ｂに等しく；
Ｒ２はＲ２ａおよびＲ２ｂに等しく；そして
ＵはＵ１およびＵ２に等しく、そして請求項１に定義の通りであり；
ＶはＨまたは保護基であり；そして
Ｔは脱離基である。〕
の化合物と、式(IV)：
【化５５】
2009534341.tif 000185
〔式中、Ｌおよび各Ｒ５は請求項１で定義の通りであり；そして
各
【化５６】
2009534341.tif 000186
は１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基である。〕
の化合物を反応させ；そして
(ii)  何らかの保護基を除去し、得られた式(Ｉ)の化合物を遊離形または薬学的に許容される塩形で回収する
工程を含む、方法。
【請求項１５】
請求項５に記載の式(II)の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ｉ)  式(VIII)
【化５７】
2009534341.tif 000187
〔式中、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｍ１、Ｍ２およびＡは請求項１で定義の通りであり；そして
Ｔは脱離基である。〕
の化合物と、式(IX)：
Ｈ−Ｒ１２ａ      (IX)
〔式中、Ｒ１２ａは請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；そして
(ii)  何らかの保護基を除去し、得られた式(II)の化合物を遊離形または薬学的に許容される塩形で回収する
工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の一つの局面は、式(Ｉ)：
【化１】
2009534341.tif 000003
〔式中、
Ｕ１およびＵ２は、ＣＨ２およびＯから独立して選択される。ただし、Ｕ１がＯであるならば、Ｒ１ａはＮ結合置換基ではなく、そしてＵ２がＯであるならば、Ｒ１ｂはＮ結合置換基ではなく；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、オキソ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ１ｃまたは所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよい、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基であるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、所望によりＲ１ｃで置換されていてよい−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ５−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＲ５−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＮＲ５ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ５−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルおよび−ＮＲ５Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ５−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＮＲ４−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ５ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＮＲ５ＣＯ２Ｃ２−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、およびＣ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１ｃは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、該３〜１２員ヘテロ環式環は、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、所望によりＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１−Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、またはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、所望により１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１４−アリールであるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、または所望によりＯ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１４−アリールで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基であり；
【０００３】
Ｘ１およびＸ２は、独立して、結合、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、またはＮ結合１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｌは−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−Ｗ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、−ＮＲ５−Ｃ(＝ＮＲ５)−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｙ−ＮＲ５−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｚ−ＮＲ５−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ６Ｒ７)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、およびＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｗ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−から選択され；
Ｗは、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、および−Ｗａ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｗｂ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−Ｗａ−から選択され；
各Ｗａは、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＨＯ、ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
Ｗｂは、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＨＯ、ハロゲン、オキソ、ジアルキルアミノで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
Ｙは、所望によりハロゲン、およびＲ９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりアルキルで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
ＺはＣ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２、およびＣ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２−から選択され；
各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
各Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
各Ｒ６および各Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
Ｒ８は、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、およびＮＲ４Ｒ４から選択され；
Ｒ９は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、該３〜１２員ヘテロ環式環は、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；そして
ｎは１−８から選択される整数である。〕
の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
式(Ｉ)に従い、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、適切には、所望によりオキソ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ１ｃまたは所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい、Ｎ結合１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基である。３〜１２員ヘテロ環式基は、好ましくは５〜６員ヘテロ環式基(例えばテトラゾール基、ピロール基、ピラゾール基、ピリジン基、イソオキサゾール基、トリアゾール基、またはヒダントイン基)である。Ｒ１ａおよびＲ１ｂヘテロ環式基は、可能な場所でＮ結合できる。ヘテロ環式基は、好ましくは所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル(例えばエチル基、ヒドロキシメチル基またはヒドロキシエチル基)から選択される少なくとも１個の基で置換されている。ヘテロ環式基上のこれらの置換基は、可能な場所で、ヘテロ環式基にＣまたはＮ結合する。
【０００５】
式(Ｉ)に従い、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはまた、独立して、適切には−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルである。−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル基は、好ましくはアセトアミド基またはプロピオンアミド基である。−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルは、好ましくはシクロブタンカルボン酸アミド基である。
【０００６】
式(Ｉ)に従い、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはまた、独立して適切にはＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルまたはＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルである。
【０００７】
式(Ｉ)に従い、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはまた、独立して、適切にはＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルである。Ｒ１は、好ましくはＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ２−ヒドロキシアルキル(例えば２−ヒドロキシ−アセトアミド基、２−ヒドロキシ−プロピオンアミド基、または３−ヒドロキシ−プロピオンアミド基)である。
式(Ｉ)に従い、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、好ましくは等しい。
【０００８】
式(Ｉ)に従い、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、適切にはＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンまたは所望によりＯＨまたはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールである。置換されているとき、適切にはＣ１−Ｃ８−アルキルはＯＨ、フェニル、ナフタレンで、または好ましくは２個のフェニル基で置換されている。Ｃ１−Ｃ８−アルキルが２個のフェニル基で置換されているとき、一方または両方のフェニル基は好ましくは非置換であるか、または少なくとも１個のＯＣＨ３、１個のＯＨまたは１個のハロゲンで置換されている。
【０００９】
式(Ｉ)に従い、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはまた、独立して、適切にはフェニルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルである。このフェニルはさらにフェニルにより置換されていてよく、ここで、このフェニルはＣＮ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されている。
【００１０】
式(Ｉ)に従い、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはまた、独立して、適切にはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基(例えばフルオレン基)である。
式(Ｉ)に従い、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは好ましくは等しい。
【００１１】
式(Ｉ)に従い、Ｘ１およびＸ２は、独立して、適切には４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄からなる群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１０員ヘテロ環式基である。好ましくは５員ヘテロ環式基、例えばピロリジン、トリアゾール、イミダゾールまたはピラゾールである。
式(Ｉ)に従い、Ｘ１およびＸ２は好ましくは等しい。
【００１２】
式(Ｉ)に従い、Ｌは、適切には−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−Ｗ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、−ＮＲ５−Ｙ−ＮＲ５−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｚ−ＮＲ５−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ６Ｒ７)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、およびＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｗ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−であり、ここで、Ｗは好ましくはＣ６−Ｃ１０−アリール(例えばフェニル)、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基(例えばシクロヘキシル)、または−Ｗａ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｗｂ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−Ｗａ−である。各Ｗａは、独立して、適切には１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基(例えばピロリジン)である。Ｗｂは、適切には１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基またはＣ６−Ｃ１０−アリールである。
【００１３】
Ｌはまた適切には−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ(＝ＮＲ５)ＮＲ５−であり、ここで、Ｒ５は好ましくはＨであり、−ＮＲ５Ｃ(＝ＮＲ５)ＮＲ５−の(＝ＮＲ５)は好ましくは(＝ＮＨ)または(＝Ｎ−ＣＮ)である。
【００１４】
式(Ｉ)に従い、Ｙは、適切には所望によりＲ９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＨＯで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールである。Ｙは、好ましくは５〜６員ヘテロ環式基である。
【００１５】
Ｙはまた適切にはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、例えば、
【化２】
2009534341.tif 000004
である。
【００１６】
式(Ｉ)に従い、Ｚは、適切にはＣ６−Ｃ１０−アリール(例えばフェニル)、ＳＯ２、およびＣ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２−、好ましくはフェニル−ＳＯ２である。
【００１７】
本発明の他の局面は、式(Ｉａ)：
【化３】
2009534341.tif 000005
〔式中、
Ｕ１およびＵ２は、ＣＨ２およびＯから独立して選択される。ただし、Ｕ１がＯであるならば、Ｒ１ａはＮ結合置換基ではなく、そしてＵ２がＯであるならばＲ１ｂはＮ結合置換基ではなく；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、所望によりオキソ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ１ｃまたは所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基から独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、−ＮＲ５−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＲ５−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルから独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ＮＲ４−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ５ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ５ＣＯ２Ｃ２−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、およびＣ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１ｃは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、該３〜１２員ヘテロ環式環は、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、または所望によりＯＨ、ハロゲン、ＳＯ２Ｒ８、ＣＮ、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ２−Ｃ８−アルケニルで置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ２−Ｃ８−アルキニルから独立して選択されるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、所望によりＯＨ、ハロゲン、またはＣＮで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり、
【００１８】
Ｌは、−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−Ｗ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、−ＮＲ５−Ｙ−ＮＲ５−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｚ−ＮＲ５−、ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ６Ｒ７)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−、およびＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｗ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−から選択され；
Ｗは、所望によりＨＯで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、および−Ｗａ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｗｂ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−Ｗａ−から選択され；
各Ｗａは、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＨＯで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
Ｗｂは、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＯＨで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
Ｙは、所望によりＲ９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＯＨで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
ＺはＣ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２、およびＣ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２−から選択され；
各Ｒ４は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
各Ｒ５は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
各Ｒ６および各Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、およびＮＲ４Ｒ４から選択され；
Ｒ９は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、該３〜１２員ヘテロ環式環は、所望によりハロ、シアノ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；そして
ｎは１−４から選択される整数である。〕
の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
本発明の他の局面は、
Ｕ１およびＵ２が、ＣＨ２およびＯから独立して選択され、ただし、Ｕ１がＯであるならば、Ｒ１ａはＮ結合置換基ではなく、そしてＵ２がＯであるならば、Ｒ１ｂはＮ結合置換基ではなく；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基から独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、および−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルから独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＨＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＮＨＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、およびＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または所望によりＯＨ、ハロゲン、またはＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択されるか；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立して所望によりＯＨ、ハロゲン、またはＣＮで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
Ｌが、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｗ−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨ−Ｙ−ＮＨ−、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｚ−ＮＨ−、ＮＨＣ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、およびＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｗ−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択され；
Ｗが、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、および−Ｗａ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｗｂ−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｗａ−から選択され；
各Ｗａが、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＨＯで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＯＨで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
Ｗｂが、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＯＨで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
Ｙが、所望によりＲ９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＯＨで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
Ｚが、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２、およびＣ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２−から選択され；そして
ｎが１−４の整数である、
式(Ｉａ)の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
本発明の他の局面は、
Ｕ１、Ｕ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂが前記で定義の通りであり；そして
Ｌが：
【化４】
2009534341.tif 000006
から選択される、
式(Ｉａ)の化合物またはその立体異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
本発明の他の局面は、式(II)：
【化５】
2009534341.tif 000007
〔式中、
Ｍ１およびＭ２は、ＣＨ２およびＯから独立して選択される。ただし、Ｍ１がＯであるならば、Ｒ１１ａはＮ結合置換基ではなく、そしてＭ２がＯであるならば、Ｒ１１ｂはＮ結合置換基ではなく；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、オキソ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒまたは所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基から独立して選択されるか、または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、所望によりＲ１１ｃで置換されていてよい−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１５−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＲ１５−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、−ＮＲ１５ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ１５−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルカルボニルおよび−ＮＲ１５Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１５−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、ＮＲ１４−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ１５ＣＯ２Ｃ２−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１５、およびＣ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１１ｃは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、該３〜１２員ヘテロ環式環はハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよく；
【００２２】
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルから独立して選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、所望によりアミノで置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールおよび−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１２ｅ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１２ｅから独立して選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、Ｒ１２ｃで置換されているアミノ、−Ｒ１２ｃ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、所望によりＲ１２ｃで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、および所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基から独立して選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、所望によりＲ１２ｄで置換されていてよいアミノカルボニルから独立して選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、ＯＨ、Ｒ１２ｄ、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１２ｅ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ１２ｄ、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基および所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノから独立して選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１２ｆで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、所望により０−３個のＲ２０で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基から独立して選択され；
【００２３】
Ｒ１２ｃおよびＲ１２ｄは、各々独立して、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ＯＨ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで所望により置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１２ｅは、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１２ｅは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環であり、該５または６員ヘテロ環式環は、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環で所望により置換されていてよく、該環はまた所望によりハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシでも置換されていてよく；
Ａは−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)−Ｅ−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−、−ＮＲ１５−Ｇ−ＮＲ１５−、−ＮＲ１５−(ＣＲ１６Ｒ１７)ｎ−ＮＲ１５−、−ＮＲ１５−Ｘ３−Ｇ−Ｘ４−ＮＲ１５−、−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−Ｊ−ＮＲ１５−、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ１６Ｒ１７)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−、およびＮＲ１４Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−Ｅ−ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−から選択され；
【００２４】
Ｅは、所望によりＨＯで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＨＯで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、および−Ｅａ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４−Ｅｂ−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)−Ｅａ−から選択され；
各Ｅａは、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＨＯ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
Ｅｂは、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＨＯ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
Ｇは、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４、所望によりＯＨ、ハロゲンまたはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＲ１９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＨＯ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＨＯ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
ＪはＣ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２、およびＣ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２−から選択され；
Ｘ３およびＸ４は、所望によりＯＨ、ハロゲンまたはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＲ１９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
【００２５】
各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
各Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
各Ｒ１６および各Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
Ｒ１８は、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、またはＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；
Ｒ１９は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、該３〜１２員ヘテロ環式環は所望によりハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ２０は、ＯＨ、所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２０ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２０ｅ、ＮＲ２０ｆＣ(Ｏ)ＮＲ２０ｅＲ２０ｈ、ＮＲ２０ｆＣ(Ｏ)ＮＲ２０ｇＲ２０ｈ、ＮＲ２０ｉＣ(Ｏ)ＯＲ２０ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ２０ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ４ｌ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０ｑ、ＮＨＣ(＝ＮＲ２０ｍ)Ｎ(Ｒ２０ｎ)Ｒ２０ｏ、および所望によりＣＯＯＲ２０ｐで置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｆ、Ｒ２０ｈおよびＲ２０ｉは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２０ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基またはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
【００２６】
Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｊは、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２０ｇは、所望によりＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、または０−３個のＲ２１で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ２０ｇは、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ１８または−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ２０ｇは、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキルであるか、または
Ｒ２０ｇは、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２０ｋは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２０ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ１６または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２０ｍは、ＣＮまたはＨであり；
Ｒ２０ｎは、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２０ｏは、Ｈ、ＯＨまたは、所望によりＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、または０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ１０または−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ２０ｐは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
Ｒ２０ｑは、所望によりＯＨ、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、または０−３個のＲ２１、もしくは、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で所望により置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
【００２７】
Ｒ２１は、ＯＨ、所望によりＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１８またはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨで置換されていてよいＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、所望によりハロゲンで置換されていてよいＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２１ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２１ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２１ｅ、ＮＲ２１ｆＣ(Ｏ)ＮＲ２１ｇＲ２１ｈ、ＮＲ２１ｉＣ(Ｏ)ＯＲ２１ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ２１ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ２１ｌ、所望によりＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ハロゲン、またはＳＯ２Ｒ１８で置換されていてよいＣ(Ｏ)−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ２１ｍまたは、所望により０−３個のＲ１７で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２１ｆ、Ｒ２１ｈおよびＲ２１ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ２１ｄ、Ｒ２１ｅ、Ｒ２１ｇ、Ｒ２１ｊおよびＲ２１ｍは、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望によりＣＯＯＲ２４で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２１ｋは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２１ｌは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、所望によりＣＯＯＲ２５で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２２は、ＣＯＯＲ２２ａまたは、所望によりＣＯＯＲ２２ｂで置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択され；そして
ｎは１−８の整数である。
ただし、Ａが
【化６】
2009534341.tif 000008
であるならば、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは
【化７】
2009534341.tif 000009
ではなく、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは
【化８】
2009534341.tif 000010
ではなく、そしてＭ１およびＭ２はＯではない。〕
の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
式(II)に従って、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、独立して、適切には、所望によりオキソ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ１１ｃまたは所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい、Ｎ結合１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基である。３〜１２員ヘテロ環式基は、好ましくは５〜６員ヘテロ環式基(例えばテトラゾール基、ピロール基、ピラゾール基、ピリジン基、イソオキサゾール基、トリアゾール基、またはモルホリン基)である。Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂヘテロ環式基は、可能な場所でＮ結合できる。ヘテロ環式基は、好ましくは所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル(例えばエチル基、ヒドロキシメチル基またはヒドロキシエチル基)から選択される少なくとも１個の基で置換されている。ヘテロ環式基上のこれらの置換基は、可能な場所で、ヘテロ環式基にＮ結合する。
【００２９】
式(II)に従って、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはまた、独立して、適切には−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルである。−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル基は、好ましくはアセトアミド基またはプロピオンアミド基である。−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルは、好ましくはシクロブタンカルボン酸アミド基である。
【００３０】
式(II)に従って、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはまた、独立して、適切にはＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルである。Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、独立して、好ましくはＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ２−ヒドロキシアルキル(例えば２−ヒドロキシ−アセトアミド基、２−ヒドロキシ−プロピオンアミド基、または３−ヒドロキシ−プロピオンアミド基)である。
式(II)に従って、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは好ましくは等しい。
【００３１】
式(II)に従って、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、Ｒ１２ｃで置換されたアミノ、−Ｒ１２ｃ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、所望によりＲ１２ｃで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、および所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基から独立して選択される。Ｒ１２ｃは、適切にはハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ＯＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ＯＨ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで所望により置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基(例えばピロリジンまたはピラゾール)である。好ましくは３〜１２員ヘテロ環式基は、少なくとも１個のＣ１−Ｃ８−アルキル基により置換される。
【００３２】
式(II)に従って、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂはまた、独立して、適切にはＮ結合窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基である。このヘテロ環式基は、好ましくはピロリジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、またはイミダゾールである。ヘテロ環式基は、所望によりＮＲ２０ｆＣ(Ｏ)ＮＲ２０ｇＲ２０ｈ、ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０ｑで置換されていてよく、ここで、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキル(例えばメチル)であり、そしてＲ４ｆおよびＲ４ｈは好ましくはＨである。
【００３３】
式(II)に従って、Ａは、適切には−ＮＲ１５−Ｇ−ＮＲ１５−であり、ここで、Ｇは適切にはシクロヘキシル基のような５〜６員炭素環式基である。
【００３４】
式(II)に従って、Ａはまた適切には−ＮＲ１５−(ＣＲ１６Ｒ１７)ｎ−ＮＲ１５−であり、ここで(ＣＲ１６Ｒ１７)ｎは、適切には所望によりＯＨまたはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルである。好ましくは、置換されているとき、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＯＨまたはフェニルで一置換され得るか、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＯＨおよびフェニルの両方で二置換され得る。
【００３５】
式(II)に従って、Ａはまた適切には−ＮＲ１５−Ｘ３−Ｇ−Ｘ４−ＮＲ１５−であり、ここで、Ｘ３およびＸ４は、適切には１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基およびＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である。Ｇは、好ましくはＮＨＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ、所望によりハロゲンで置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基である。
【００３６】
また、Ｘ３およびＸ４は、適切にはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｇは適切にはＣ６−Ｃ１０−アリールである。好ましくはＸ３およびＸ４は、Ｇがフェニルであるとき両方ともエチルであり得る。
【００３７】
式(II)に従って、Ｒ２０ｇは、適切には、所望によりＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、または０−３個のＲ２１で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルである。Ｒ２０ｇは、好ましくはピリジンで置換されているメチレンであり、ここで、ピリジンは、所望により１個のＣＮで置換されている。
【００３８】
式(II)に従って、Ｒ２０ｇはまた適切には所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ１８、または−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールであり、Ｒ２０ｇは、好ましくは所望により１個のＯＨまたは１個のＳＯ２ＮＨ２で置換されていてよいフェニルである。
【００３９】
式(II)に従って、Ｒ２０ｇはまた適切には所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２Ｒ１８、ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキルである。Ｒ４ｇは、好ましくは所望により１個のＯＨまたは１個の−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２で置換されていてよいベンジル基である。
【００４０】
式(II)に従って、Ｒ２０ｇはまた、適切には所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；Ｒ２０ｇは好ましくはピロリジンである。
【００４１】
式(II)に従って、Ｒ２０ｑは、適切にはＯＨ、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨ２で置換されているフェニルである。
【００４２】
式(II)に従い、Ｒ２０ｑはまた適切には、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で所望により置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基である。好ましくはＲ４ｑは６員ヘテロ環式基(例えばモルホリン)で置換されている６員ヘテロ環式基(例えばピリジン)である。
【００４３】
本発明の一つの局面は、
Ｍ１およびＭ２が、ＣＨ２およびＯから独立して選択され、ただし、Ｍ１がＯであるならば、Ｒ１１ａはＮ結合置換基ではなく、そしてＭ２がＯであるならば、Ｒ１１ｂはＮ結合置換基ではなく；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、オキソ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ１１ｃまたは所望によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基から独立して選択されるか、または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、−ＮＲ１５−Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、−ＮＲ１５−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルから独立して選択されるか、または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、ＮＲ１４−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＮＲ１５ＣＯ２Ｃ２−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１５、およびＣ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか；
Ｒ１１ｃが、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、該３〜１２員ヘテロ環式環は、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたは所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよく；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、Ｒ１２ｃで置換されているアミノ、−Ｒ１２ｃ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、所望によりＲ１２ｃで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、および所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基から独立して選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、独立して、所望によりＮＲ２０ｆＣ(Ｏ)ＮＲ２０ｇＲ２０ｈ、ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０ｑで置換されていてよいＮ結合窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
【００４４】
Ａが、−ＮＲ１５−Ｇ−ＮＲ１５、−ＮＲ１５−(ＣＲ１６Ｒ１７)ｎ−ＮＲ１５−、および−ＮＲ１５−Ｘ３−Ｇ−Ｘ４−ＮＲ１５から選択され；
Ｇが、Ｃ(Ｏ)、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４、所望によりＯＨ、ハロゲンまたはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＲ１９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、所望によりＨＯ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりＨＯ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
Ｘ３およびＸ４が、独立して所望によりＯＨ、ハロゲンまたはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＲ１９で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから選択され；
各Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
各Ｒ１５が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ６−Ｃ１０−アリールから独立して選択され；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｆ、およびＲ２０ｈが、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２０ｂが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基またはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ２０ｇが、所望によりＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、または０−３個のＲ２１で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ２０ｇが、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ＳＯ２ＮＨ２または−ハロゲンで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ２０ｇが、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、またはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ７−Ｃ１４−アラルキルであるか、または
Ｒ２０ｇが、所望により０−３個のＲ２１で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２０ｑが、所望によりＯＨ、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、または所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で置換されていてよい窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ２１が、所望によりＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ハロゲン、またはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてよいＣ(Ｏ)−Ｃ６−Ｃ１０−アリールである、
式(II)の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【００４５】
定義
本明細書において使用する用語は、以下の意味を有する：
“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、その前に挙げられたラジカルの任意の１個または任意の組合せにより１個所以上で置換できることを意味する。
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロは塩素である。
【００４６】
ここで使用する“ヒドロキシ”はＯＨである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ(例えばＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)を意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００４７】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような単環式基(これらの何れも所望により１個以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換し得る)；またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基を意味する。
【００４８】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、各々１個または２個の同じでも異なってもよい前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキル基で置換されているアミノを意味する。
【００４９】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、各々炭素原子によりカルボニル基に結合している、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。
【００５０】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６〜１０個の炭素原子を含む一価炭素環式芳香族基を意味し、それは、例えば、フェニルのような単環式基；またはナフチルのような二環式基であり得る。
【００５１】
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、前記で定義のＣ６−Ｃ１０−アリールで置換された、前記で定義のアルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのようなＣ７−Ｃ１０−アラルキルである。
【００５２】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル”は、各々炭素原子によりカルボニル基に結合している前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−アミノカルボニルは各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルである。
【００５３】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３〜１５環炭素原子を有する炭素環式基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはフェニルのような、芳香族性または非芳香族性いずれかの単環式基；またはビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、インダニルまたはインデニルのような二環式基を意味し、再び、これらの何れも１個以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換され得る。好ましくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基は、Ｃ５−Ｃ１０−炭素環式基、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはインダニルである。Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基は、置換されていなくてもされていてもよい。ヘテロ環式環上の好ましい置換基は、ハロ、シアノ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを含む。
【００５４】
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環”は、例えば、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得る。好ましいヘテロ環式環は、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、テトラゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾールおよびアゼチジンを含む。３〜１２員ヘテロ環式環は、置換されていなくてもされていてもよい。
【００５５】
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基”は、例えば、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルのような飽和または不飽和ヘテロ環式基であり得る。好ましい５または６員ヘテロ環式基は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニルおよびピペリジニルを含む。５または６員ヘテロ環式基は、置換されていなくてもされていてもよい。好ましい置換基はハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル(所望によりヒドロキシで置換されている)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、および所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、クロロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび所望によりＯＨで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【００５６】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”、または“含み”または“含んで”のような変形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含することを意図するが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しない。当業者には理解される通り、化学的に可能な置換基の組合せのみが本発明の態様である。
【００５７】
とりわけ好ましい具体的式(Ｉ)および(II)の化合物は、実施例に後記のものを含む。
【００５８】
立体異性体は、不斉炭素原子が存在するときのそのような化合物である。本化合物は、個々の光学活性異性体形またはその混合物として、例えば、ジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物の両方を含む。個々の異性体は、当業者に既知の方法により、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分離できる。
【００５９】
互変異性体は、平衡で存在し、そして容易に一つの異性体形から他の異性体形に変換される、２種以上の構造異性体の一つである。
【００６０】
本発明の化合物は、溶媒和されていないおよび溶媒和された形の両方で存在し得る。用語“溶媒和物”は、ここでは、本発明の化合物と１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールの分子複合体を述べるために使用する。用語“水和物”は、該溶媒が水であるときに使用する。
【００６１】
合成
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：
(ｉ)  式(III)：
【化９】
2009534341.tif 000011
〔式中、
Ｒ１はＲ１ａおよびＲ１ｂに等しく；
Ｒ２はＲ２ａおよびＲ２ｂに等しく；そして
ＵはＵ１およびＵ２に等しく、そして上記の定義の通りであり；
ＶはＨまたは保護基であり；そして
Ｔは脱離基である。〕
の化合物と、式(IV)：
【化１０】
2009534341.tif 000012
〔式中、Ｌおよび各Ｒ５は上記の定義の通りであり；そして
各
【化１１】
2009534341.tif 000013
は１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよい３〜１２員ヘテロ環式基である。〕
の化合物を反応させ；そして
(ii)  何らかの保護基を除去し、得られた式(Ｉ)の化合物を遊離形または薬学的に許容される塩形で回収する
工程を含む、方法を提供する。
【００６２】
式(III)の化合物は、式(VI)：
【化１２】
2009534341.tif 000014
〔式中、
Ｒ１はＲ１ａおよびＲ１ｂに等しく；
ＵはＵ１およびＵ２に等しく；そして
Ｖは上記の定義の通りであり；そして
Ｑは脱離基である。〕
の化合物またはその保護された誘導体と、２,６−ジハロプリン、例えば２,６−ジクロロプリンを反応させて、式(VII)：
【化１３】
2009534341.tif 000015
〔式中、
Ｒ１はＲ１ａおよびＲ１ｂに等しく；
ＵはＵ１およびＵ２に等しく；そして
Ｖは上記の定義の通りであり；そして
ＴおよびＴ２はハロゲンである。〕
の化合物を得ることにより製造し得る
【００６３】
式(VII)の化合物を、慣用の条件下でＲ２ＮＨ２と反応させて、式(III)の化合物を得ることができる。
【００６４】
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(II)の化合物の製造方法であって：
(ｉ)  式(VIII)
【化１４】
2009534341.tif 000016
〔式中、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｍ１、Ｍ２およびＡは上記の定義の通りであり；そして
Ｔは脱離基である。〕
の化合物と、式(IX)：
Ｈ−Ｒ１２ａ      (IX)
〔式中、Ｒ１２ａは上記の定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；そして
(ii)  何らかの保護基を除去し、得られた式(II)の化合物を遊離形または薬学的に許容される塩形で回収する
工程を含む、方法を提供する。
【００６５】
式(VIII)の化合物は、式(Ｘ)：
【化１５】
2009534341.tif 000017
〔式中、
Ｒ１１はＲ１１ａおよびＲ１１ｂに等しく；
ＭはＭ１およびＭ２に等しく；そして
Ｖは上記の定義の通りであり；そして
Ｑは脱離基である。〕
の化合物またはその保護された誘導体と、２,６−ジハロプリン、例えば２,６−ジクロロプリンを反応させて、式(XI)：
【化１６】
2009534341.tif 000018
〔式中、
Ｒ１はＲ１ａおよびＲ１ｂに等しく；
ＭはＭ１およびＭ２に等しく；そして
Ｖは上記の定義の通りであり；そして
ＴおよびＴ２はハロゲンである。〕
の化合物を提供することにより製造できる。
【００６６】
式(XI)の化合物を、慣用の条件下でＡ１−Ａ−Ｈと反応させて式(VIII)の化合物を得ることができ、ここで、Ａ１は；
【化１７】
2009534341.tif 000019
である。
【００６７】
あるいは、以下は、不斉アデノシンＡ２Ａ受容体リガンドの効率的な製造を可能にする経路である：
いずれか異なって保護されたジアミンリンカーの連続的反応を介する。
【化１８】
2009534341.tif 000020
ここで、ＰＧ＝保護基ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００６８】
またあるいは、中心ウレア結合を不斉に形成できる。
【化１９】
2009534341.tif 000021
【００６９】
または中心結合はヘテロ環式であり得る。
【化２０】
2009534341.tif 000022
【００７０】
式(Ｉ)および(II)の化合物は、例えば、以下および実施例に記載の反応および技術を使用して、製造できる。式(Ｉ)および(II)の化合物を、本出願人の特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１１３４４、ＧＢ０５００７８５.１、およびＧＢ０５０５２１９.６に記載の製造に準じて製造できる。本反応は、用いる試薬および材料に適し、行う変換に適当な溶媒中で行い得る。有機合成の分野の当業者は、分子上に存在する官能基が提案されている変換に適合しなければならないことを理解するであろう。これは、望む本発明の化合物を得るために合成工程の順番の改変または一つの特定の工程スキームの他のものからの選択のための判断を必要とする。
【００７１】
以下の反応スキームに示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、当業者が理解するとおり必要であるときには、適当な保護基と共にその完全に同化された形で、または当業者に既知の方法により後にその最終形に同化できる前駆形態で存在できる。置換基はまた一連の合成を通して種々の段階でまたは一連の合成の完了後にも導入できる。多くの場合、一般的に使用されている官能基操作を一つの中間体から他の中間体に変換するのに、または一つの式(Ｉ)の化合物から他の式(Ｉ)の化合物にもしくは一つの式(II)の化合物から他の式(II)の化合物に変換するのに使用できる。このような操作の例は、エステルまたはケトンからアルコールへの変換；エステルからケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および多くのその他のものである。置換基はまた一般的な反応、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を使用して導入できる。このような操作は当分野で既知であり、多くの参考書がこのような操作のための工程および方法を要約している。多くの官能基操作、ならびに有機合成の分野において一般的に使用されている他の変換についての有機合成の初級文献の冷および参照を示すいくつかの参考文献は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); and Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。また、この分野での何らかの合成経路の計画における他の主要な懸念は、本明細書に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に使用するための保護基の賢明な選択である。望む結果によって、同じ分子内の複数の保護基を、これらの保護基の各々を、同じ分子内の他の保護基を除去せずに除去できるか、または、数個の保護基を同じ反応工程を使用して除去できるように選択できる。訓練された実施者のための多くの代替を記載する権威ある報告は、Protective Groups In Organic Synthesis, Greene and Wuts, Eds., Wiley and Sons (1999)である。化学的に可能な置換基の組合せのみが本発明の態様であるのは当業者には理解されよう。
【００７２】
遊離形の式(Ｉ)および(II)の化合物は慣用法に従い塩形に変換でき、そして逆もそうである。遊離形または塩形の本化合物は水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式(Ｉ)の化合物は、慣用法に従い反応混合物から単離し、精製できる。異性体、例えば立体異性体を、慣用法により、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００７３】
式(Ｉ)および(II)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、それらはアデノシンＡ２Ａ受容体を活性化し、すなわち、それらはＡ２Ａ受容体アゴニストとして作用する。Ａ２Ａアゴニストとしてのそれらの特性は、L.J. Murphree et al in Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002)に記載の方法を使用して、証明し得る。
【００７４】
後記の実施例は、上記アッセイで１.０μM未満のＫｉ値を有する。例えば、実施例１、７、１５および１９の化合物は、各々０.０１、０.０１、０.０７および０.０６μMのＫｉ値を有する。
【００７５】
アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明に従う処置は対症的でも予防的でもよい。
【００７６】
従って、“本発明の薬剤”は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の低下をもたらす。本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、それらに伴う慢性気管支炎または呼吸困難を含む、慢性閉塞性肺胞気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、ならびに医薬治療、特に他の吸入剤治療の結果としての気道反応性亢進悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎を含む。さらに本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患は、気管支拡張症、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、如何なるタイプまたは原因であれ、塵肺(慢性であれ急性であれ、炎症性の、一般的に職業性の、頻繁に気道閉塞を伴う、そして一般に粉塵の反復吸引による、肺疾患)を含む。
【００７７】
本発明を適用し得る他の炎症性または閉塞性気道疾患は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【００７８】
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００７９】
それらの、特に好酸球活性化の阻害に関連した、抗炎症活性を考慮して、“本発明の薬剤”はまた好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に過好酸球増加症(それが気道および／または肺に影響するため)を含む気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織の病的好酸球性浸潤を含む)、例えば、レフラー症候群の結果の、またはそれに附随する気道の好酸球関連疾患；好酸球性肺炎；寄生虫(特に後生動物)侵襲(熱帯好酸球増加症を含む)；気管支肺アスペルギルス症；節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)；好酸球性肉芽腫；および薬物反応により誘発される気道に影響する好酸球関連疾患の処置に有用である。
【００８０】
“本発明の薬剤”は、また皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置にも有用である。
【００８１】
“本発明の薬剤”はまた他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような眼の疾患および状態；アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患；ならびに自己免疫性血液学的障害、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症(sclerodoma)；ウェゲナー肉芽腫；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーブン−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)；内分泌性眼症；グレーブス病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；ブドウ膜炎(前部および後部)；乾性角結膜炎および春季角結膜炎；間質性肺線維症；乾癬性関節炎；および、糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群ありおよびなしの)を含む自己免疫応答が関与するかまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置にも有用であり得る。
【００８２】
さらに、“本発明の薬剤”は、ＷＯ０５／１０７４６３に記載のような嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、糖尿病性腎症、ＵＳ２００５／１８２０１８に記載のような移植組織における炎症の軽減、ＷＯ０３／０８６４０８に記載のような病原生物が原因の炎症性疾患、およびＷＯ０３／０２９２６４に記載のような心血管状態の処置にも使用し得る。
【００８３】
また、“本発明の薬剤”は、ＷＯ００／０７８７７４に記載のように冠動脈狭窄の重症度の評価に使用してよく、そして、放射活性造影剤と関連した冠血管活動性の造影に有用であり、そしてＷＯ００／７８７７９に記載のように血管形成術の補助的治療に有用である。
【００８４】
“本発明の薬剤”はまた、ＷＯ０５／００３１５０に記載のように、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて臓器虚血および再灌流傷害のために、およびＷＯ０３／０９０７３３に記載のようにインテグリンアンタゴニストと組み合わせて血小板凝集の処置に有用である。
【００８５】
“本発明の薬剤”はまたAJP-Lung 290: 849-855に記載のように気管支上皮細胞における創傷治癒の促進に有用である。
【００８６】
“本発明の薬剤”で処置し得る他の疾患または状態は、糖尿病、例えばＩ型真性糖尿病(若年性糖尿病)およびII型真性糖尿病、下痢疾患、虚血／再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、眼圧の上昇または眼水分泌増加により特徴付けられる状態、例えば緑内障、再灌流からの虚血性組織／臓器損傷、床擦れおよび睡眠を促進するための薬剤として、脱髄性疾患の処置剤として、例えば多発性硬化症および例えば、出血性脳血管傷害および脊髄虚血−再灌流傷害のために神経保護剤として含み得る。
【００８７】
例えば、炎症性気道疾患における、炎症性状態の阻害における“本発明の薬剤”の効果は、Szarka et al, J. Immunol. Methods 202:49-57 (1997);Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. 148:932-939 (1993);Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. 96:2924-2931 (1995);Cernadas et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8 (1999);およびFozard et al., Eur. J. Pharmacol. 438:183-188 (2002)に記載のような、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて証明できる。
【００８８】
“本発明の薬剤”はまた、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、他の医薬物質、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質と組み合わせて使用するための併用剤として、例えば、このような医薬の治療活性の増強剤として、またはこのような薬剤の必要な投与量または副作用の可能性を減ずる手段として、有用である。“本発明の薬剤”を、固定した医薬組成物で他の医薬物質と混合してよく、または、それを他の医薬物質と同時に、前にまたは後に投与してよい。
【００８９】
従って、本発明は、前記の“本発明の薬剤”と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質の組合せに関し、該“本発明の薬剤”および該医薬物質は、同じまたは異なる医薬組成物にある。
【００９０】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＢＩＩＬ  ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ  ２９３１１１、ＬＹ  ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ  ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８,２５２、ＩＣＩ  １９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ  ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１を含むようなＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)  ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)のようなＰＤＥ４阻害剤、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、���ロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよび薬学的に許容される塩それらの、および引用により本明細書に包含させるＷＯ００／７５１１４の、式(Ｉ)の化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化２１】
2009534341.tif 000023
の化合物、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形)、およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／０８９８９２、ＥＰ０１４７７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／０３３１２１、ＷＯ０５／０４０１０３、ＷＯ０５／０４４７８７、ＷＯ０５／０５８８６７、ＷＯ０５／０６５６５０、ＷＯ０５／０６６１４０およびＷＯ０５／０７９０８の化合物を含む。
【００９１】
適当な気管支拡張性医薬は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、またＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５およびＷＯ０５／０７７３６１に記載のものを含む。
【００９２】
適当な二機能性抗炎症性および気管支拡張性医薬は、二機能性ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に記載のものを含む。
【００９３】
適当な抗ヒスタミン医薬物質は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
【００９４】
“本発明の薬剤”と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとの組合せを含む。
【００９５】
前記によって、本発明はまたアデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)または式(II)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。他の局面において、本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)または式(II)の化合物の使用を提供する。
【００９６】
“本発明の薬剤”は、任意の適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻的に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所的に；または例えば、炎症性腸疾患の処置において、直腸に投与できる。
【００９７】
さらなる局面において、本発明はまた遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)および(II)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。本組成物は、前記の通りの抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤のような併用治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野(galenic art)で既知の技術を使用して製造できる。故に経口投与形態は錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００９８】
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、そして、当分野で既知の１個以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)；および／または１個以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート；および／または１個以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子直径を有する式(Ｉ)または式(II)の化合物を、所望により所望の粒子サイズおよび分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品の性能悪化に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウム、典型的に０.０５−２.０％ステアリン酸マグネシウムと共に含む。本組成物が、霧散可能(neblizable)製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定化剤(これは界面活性剤であり得る)を含む媒体中に溶解または懸濁された式(Ｉ)または式(II)の化合物を含む。
【００９９】
本発明は、
ａ)吸入可能な形態の、例えば、エアロゾルまたは他の微粒化(atomizable)組成物の、または吸入可能粒子、例えば、微粉化形態の、式(Ｉ)または式(II)の化合物；
ｂ)吸入可能な形態の式(Ｉ)または式(II)の化合物を含む吸入可能な医薬；
ｃ)吸入可能な形態の式(Ｉ)または式(II)の化合物を、吸入装置と共に含む、医薬製品；および
ｄ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入装置を含む。
【０１００】
本発明の実施に際して用いる式(Ｉ)または式(II)の化合物の用量は、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与方式によって、もちろん変化する。一般に、適当な吸入投与のための適当な１日量は０.００５−１０mgの桁であり、一方、経口投与について適当な１日量は０.０５−１００mgの桁である。
【０１０１】
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。
【実施例】
【０１０２】
実施例１−２５
式(Ｉ)：
【化２２】
2009534341.tif 000024
の化合物を表１に示す。このような化合物の製造をその後に示す。表はまた質量分析、ＭＨ＋{ＥＳＭＳ)データも示す。実施例化合物は、親形である実施例１および塩酸塩である実施例２０−２３以外、トリフルオロ酢酸塩である。
【０１０３】
【表１】
2009534341.tif 000025
【表２】
2009534341.tif 000026
【表３】
2009534341.tif 000027
【表４】
2009534341.tif 000028
【０１０４】
中間体の製造方法
使用する略語は以下の通りである：
【表５】
2009534341.tif 000029
【０１０５】
以下の式(Ａ)：
【化２３】
2009534341.tif 000030
の中間体を以下の表１に示し、それらの製造をその後に示す。
【表６】
2009534341.tif 000031
【０１０６】
中間体ＡＡ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
工程ＡＡ１：(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール
２,６−ジクロロプリン(１０ｇ、５２.９０mmol)、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール(１０ｇ、７０.４０mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(３.２０ｇ、３.５０mmol)およびポリマー支持トリフェニルホスフィン(３mmol／ｇ、１１.６０ｇ、３５.００mmol)を、アルゴンの雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱酸素ＴＨＦ(８０mL)を添加し、反応混合物を穏やかに５分間撹拌する。ＴＥＡ(２０mL)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、ＬＣＭＳで１時間後に完了したことが示される。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２５：１)精製後に得る。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz);8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), MS(ES+) m/e 271(MH+)。
【０１０７】
工程ＡＡ２：  炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール(９.５ｇ、３５.０５mmol)を、アルゴンの雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥ＴＨＦ(２００mL)、続いて乾燥ピリジン(５.５４ｇ、７０.１mmol)を添加する。クロロギ酸エチル(１５.２１ｇ、１４０.２mmol)を温度が４０℃を超えて上昇しないようにゆっくり添加し、反応混合物をＲＴで撹拌する。反応は、ＬＣＭＳで１時間後に完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭ(２００mL)および水(２００mL)に分配する。有機層を水(１５０mL)および塩水(１５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をメタノールからの結晶化後に得る。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz);8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), MS(ES+) m/e 343(MH+)。
【０１０８】
工程ＡＡ３：  ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミン
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(２.５ｇ、７.２９mmol)、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート(１.７４ｇ、８.０２mmol)、およびトリフェニルホスフィン(０.２９ｇ、１.０９mmol)を、アルゴンの雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥脱酸素ＴＨＦ(３０mL)、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.３３ｇ、０.３６mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで撹拌する。反応は、ＬＣＭＳで３時間後に完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー精製後に得る(シリカ、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン４：１)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz);8.70(s, 1H), 6.20(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.40(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.55(s, 18H), MS(ES+) m/e 470(MH+)。
【０１０９】
工程ＡＡ４：(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミン(１.３０ｇ、２.７７mmol)(１.４９ｇ、３.１７mmol)、メタンスルホンアミド(０.３０ｇ、３.１７mmol)およびＡＤ−ｍｉｘ−α(６.７５ｇ、１.５ｇ／mmol)を含むｔ−ブタノール／水(２０mLの１：１混合物)中の混合物を四酸化オスミウム(１.５mL、４％ｗ／ｗ水溶液)で処理する。ＲＴで一晩激しく撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機部分を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz);8.35(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.55(m, 1H), 1.55(s, 18H), MS(ES+) m/e 504(MH+)。
【０１１０】
工程ＡＡ５：(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(０.５５ｇ、１.０９mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液をＴＦＡ(２mL)で処理し、ＲＴで撹拌する。２時間後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。ＭＳ(ＥＳ＋)  ｍ／ｅ  ３０４(ＭＨ＋)。
【０１１１】
工程ＡＡ６：  Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(０.３０４ｇ、１.０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液をＤＩＰＥＡ(０.３８７ｇ、３.０mmol)、続いてプロピオニルクロライド(０.０９３ｇ、１.０mmol)で処理する。ＲＴで２時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)  ｍ／ｅ  ３６０(ＭＨ＋)。
【０１１２】
工程ＡＡ７：  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(１６０mg、０.４４mmol)を、アルゴン雰囲気下ＴＨＦ(５mL)に溶解する。ＤＩＰＥＡ(６９mg、０.５３mmol)、続いて２,２−ジフェニルエチルアミン(９６mg、０.４９mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、ＬＣＭＳで２時間後に完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製後に得る。
1H NMR(MeOD, 400 MHz);8.00(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20(t, 3H), MS(ES+) m/e 521(MH+)。
【０１１３】
中間体ＡＡはまた以下の方法でも使用できる：
工程ＡＡＩ１：  {２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(１３.０ｇ、２７.６６mmol)を、アルゴン雰囲気下ＴＨＦ(２５０mL)に溶解する。ＤＩＰＥＡ(４.２８ｇ、３３.１９mmol)を添加し、続いて２,２−ジフェニルエチルアミン(６.０ｇ、３０.４３mmol)、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、ＬＣＭＳで１８時間後に完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、反応混合物をＤＣＭ(２５０mL)および０.１Ｍ  ＨＣｌ(２５０mL)に分配する。有機層を水(２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz);8.05(s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 6.00(m, 1H), 5.70(m, 2H), 5.60(m, 1H), 5.20(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.40(s, 18H), MS(ES+) m/e 631(MH+)。
【０１１４】
工程ＡＡＩ２：(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール
表題化合物を(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールに準じて、ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミンを{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミンに置き換えて、製造する。
1H NMR(MeOD, 400 MHz);8.05(s, 1H), 7.35-7.15(m, 10H), 4.70-4.55(m, 4H), 4.50(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.60(s, 18H)。
【０１１５】
工程ＡＡＩ３：(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(１０.３ｇ、１５.５０mmol)をＤＣＭ(５０mL)に溶解する。ＴＦＡ(２５mL)を添加し、反応混合物をＲＴで撹拌する。反応は、ＬＣＭＳで２時間後に完了したことが示される。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。
1H NMR(MeOD, 400 MHz);7.90(s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 4.65(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.50(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.15(m, 1H), MS(ES+) m/e 465(MH+)。
【０１１６】
工程ＡＡＩ４：  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(９.５０ｇ、１６.４２mmol)およびＤＩＰＥＡ(６.３６ｇ、４９.２７mmol)を乾燥ＴＨＦ(１５０mL)と共にフラスコに入れる。プロピオニルクロライド(１.５２ｇ、１６.４２mmol)を滴下し、反応混合物をＲＴで撹拌する。反応は、ＬＣＭＳで１時間後に完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭ(２５０mL)および水(２５０mL)に分配する。有機層を水(２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。固体を１,２−ジクロロエタンから再結晶して、表題化合物を得る。
1H NMR(MeOD, 400 MHz);8.00(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20(t, 3H), MS(ES+) m/e 521(MH+)。
【０１１７】
中間体ＡＢ  Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[(ナフト−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
工程ＡＢ１：  [(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミンに準じて、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレートをプロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。
【０１１８】
工程ＡＢ２：  [(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.５４ｇ、１５.８mmol)、メタンスルホンアミド(１.４６ｇ、１５.３mmol)およびＡＤ−ｍｉｘ−α(２３ｇ、１.５ｇ／mmol)を含むｔ−ブタノール／水(８０mLの１：１混合物)中の混合物を四酸化オスミウム(３.５mL、４％ｗ／ｗ水溶液)で処理する。ＲＴで７２時間激しく撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機部分を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られた残渣をＭｅＯＨでトリチュレートして、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)  ｍ／ｅ  ４６０(ＭＨ＋)。
【０１１９】
工程ＡＢ３：  Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[(ナフト−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩：
[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５ｇ、１.１mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.２２７mL、１.３mmol)、１−ナフタレンメチルアミン(０.１７５ml、１.２mmol)の１,２−ジクロロエタン(３mL)の混合物を５０℃で一晩加熱する。０.１Ｍ  ＨＣｌ(１０mL)を反応混合物に添加し、撹拌後、有機部分を分離し、ＴＦＡ(１mL)で処理する。ＲＴで２時間静置後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。
【０１２０】
中間体ＡＣ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
工程ＡＣ１：  {(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニル}−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７００mg、１.６４mmol)を、アルゴン雰囲気下ＴＨＦ(１５mL)に溶解する。３−ペンチルアミン(３１５mg、３.６１mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、ＬＣＭＳで１８時間後に完了したことが示される。反応混合物をＤＣＭ(５０mL)および０.１Ｍ  ＨＣｌ(５０mL)に分配する。有機層を水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz);8.10(s, 1H), 6.00(m, 1H), 5.70(m, 1H), 5.60(m, 2H), 5.45(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.65(m, 3H), 1.95(m, 1H), 1.60(m, 3H), 1.45(s, 9H), 1.10(m, 4H), 0.85(t, 6H), MS(ES+) m/e 477(MH+)。
【０１２１】
工程ＡＣ２：  {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールに準じて、ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミンを{(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニル}−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えることにより行う。精製を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)で行う。
1H NMR(MeOD, 400 MHz);8.10(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 1H), 2.85(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.35(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.65(s, 9H), 1.60(m, 2H), 1.15(t, 3H), 0.95(t, 6H)。
【０１２２】
工程ＡＣ３：  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド：
{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、０.５９mmol)をＤＣＭ(５mL)に溶解する。ＴＦＡ(２mL)を添加し、反応混合物をＲＴで撹拌する。反応は、ＬＣＭＳで１時間後に完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭ(５０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)に分配する。有機層を水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。
1H NMR(MeOD, 400 MHz);8.05(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.20(m, 2H), 4.00(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.20(t, 3H), 0.95(t, 6H), MS(ES+) m/e 411(MH+)。
【０１２３】
中間体ＡＤ−ＡＨ
これらの化合物、すなわち、
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[２−(４−フルオロ−フェニル)−２−フェニル−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(中間体ＡＤ)、
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(中間体ＡＥ)、
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(中間体ＡＦ)、
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(中間体ＡＧ)、
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[(２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(中間体ＡＨ)、
を中間体ＡＢに準じて、１−ナフタレンメチルアミンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
【０１２４】
以下の式(Ｂ)：
【化２４】
2009534341.tif 000032
の中間体を以下の表２に示し、それらの製造をその後に示す。
【表７】
2009534341.tif 000033
【０１２５】
中間体ＢＡ  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシ(ydroxy)メチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
表題化合物をDi Ayres, Barry Edward; Gregson, Michael; Ewan, George Blanch; Keeling, Suzanne Elaine; Bell, Richard. ‘Preparation of aminopurine-β-D-ribofuranuronamide derivatives as antiinflammatories.’の方法により製造する。(ＷＯ９６／０２５５３)
【０１２６】
中間体ＢＢ  (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物をGregson, Michael; Ayres, Barry Edward; Ewan, George Blanch; Ellis, Frank; Knight, John. ‘Preparation of diaminopurinylribofuranuronamide derivatives as antiinflammatories.’の方法により製造する。(ＷＯ９４／１７０９０)
【０１２７】
中間体ＢＣ  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
表題化合物を‘Preparation of 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol nucleosides as anti-inflammatory agents and agonists against adenosine receptors.’ Cox, Brian; Keeling, Suzanne Elaine; Allen, David George; Redgrave, Alison Judith; Barker, Michael David; Hobbs, Heather; Roper, Thomas Davis, IV; Geden, Joanna Victoria. (Glaxo Group Ltd., UK). PCT Int. Appl. (1998), 118 ppの方法により製造する。ＷＯ９８／２８３１９  Ａ１
【０１２８】
中間体Ｃ  １,３−ジ−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
工程Ｃ１：  １,３−ビス−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレア
(Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン(５.０ｇ、２８.４mmol)を含むＤＣＭ(１０mL)の溶液をＣＤＩ(２.３ｇ、１４.２mmol)で処理し、反応混合物をＲＴで４８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。この部分を水、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を薄オレンジ色固体として得る。
【０１２９】
工程Ｃ２：  １,３−ジ−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
１,３−ビス−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレア(５.３４ｇ、１４.１mmol)のエタノール(８０mL)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、水酸化パラジウム／炭素(１.０７ｇ)を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、２日間水素の雰囲気下に置き、その後、混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
【０１３０】
中間体Ｄ  ６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ'−ジ−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミントリフルオロ酢酸塩：
工程Ｄ１：  中間体Ｄ１
【化２５】
2009534341.tif 000034
冷却している(０℃)塩化シアヌル(０.１ｇ、０.５４mmol)のＴＨＦ(１mL)およびＤＩＰＥＡ(１mL)の溶液に、(Ｒ)−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン(０.２０２ｇ、１.０８mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を滴下する。ＲＴで１時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、生成物をＤＣＭおよび２Ｍ  ＨＣｌに分配する。有機部分を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、中間体Ｄ１を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
【０１３１】
工程Ｄ２：  中間体Ｄ２
【化２６】
2009534341.tif 000035
中間体Ｄ１(０.１ｇ、０.２１mmol)、メチルピペラジン(０.１０４ｇ、１.０３mmol)、ヨウ化ナトリウム(０.０３１ｇ、０.２１mmol)のＮＭＰ(０.２５ml)およびアセトニトリル(０.２５mL)を含む反応混合物を、マイクロ波照射を使用して、Personal Chemistry EmrysＴＭ Optimizerマイクロ波リアクター中、１６０℃で３０分間加熱する。中間体Ｄ２を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製後に得る。
【０１３２】
工程Ｄ３：  ６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ'−ジ−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミントリフルオロ酢酸塩
中間体Ｄ２(０.１ｇ、０.１８mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液をＴＦＡ(１mL)で処理し、ＲＴで２時間撹拌する。溶媒を真空で除去して、表題生成物を得る。
【０１３３】
以下の式(Ｅ)：
【化２７】
2009534341.tif 000036
の中間体を、以下の表３に示す。
【０１３４】
【表８】
2009534341.tif 000037
【０１３５】
中間体ＥＡ  (１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
工程ＥＡ１：  ２,６−ジクロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン
表題化合物を、ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミン(ＡＡ３)に準じて、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレートを５−エチルテトラゾールに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)  ｍ／ｅ  ３５１.２(ＭＨ＋)
【０１３６】
工程ＥＡ２：  {２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン
表題化合物をＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(ＡＡ７)に準じて、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(１６０mg、０.４４mmol)を２,６−ジクロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン(ＥＡ１)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)  ｍ／ｅ  ５１２.２(ＭＨ＋)
【０１３７】
工程ＥＡ３：(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
表題化合物を(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＡＡ４)に準じて、ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミンを{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)  ｍ／ｅ  ５４６.２(ＭＨ＋)
【０１３８】
中間体ＥＢ  (１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
表題化合物を１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＥＡ)に準じて、２,２−ジフェニルエチルアミンを４,４'−(２−アミノエチリデン)ビスフェノールに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)  ｍ／ｅ  ５７８.３４(ＭＨ＋)
【０１３９】
中間体ＥＣ  (１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
表題化合物を（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＥＡ)に準じて、５−エチルテトラゾールを４−エチル−１Ｈ−ピラゾールに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)  ｍ／ｅ  ５４４.２３(ＭＨ＋)
【０１４０】
中間体ＥＤ  ３−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
工程ＥＤ１：  ２,６−ジクロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン
トリフェニルホスフィン(０.２９９ｇ、０.８７４mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.２６７ｇ、０.２９１mmol)を含む乾燥ＴＨＦ(５mL)中の混合物を、アルゴンの不活性雰囲気下、ＲＴで１０分間撹拌する。この混合物を、次いで、予め撹拌した炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＡ２)(２.００ｇ、５.８３mmol)および４−エチル−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾール(０.５９４ｇ、６.１２mmol)のＴＨＦ(１５mL)中の混合物に添加する。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで真空で濃縮する。粗生成物をシリカクロマトグラフィーで精製し、０−５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出して、表題化合物を白色固体として得る。(ＭＨ＋  ３５０)。
【０１４１】
工程ＥＤ２：  ３−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
２,６−ジクロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン(１.４４２ｇ、４.１２mmol)のＥｔＯＡｃ(１５mL)およびＭｅＣＮ(１５mL)中の溶液を三塩化ルテニウム(０.１２０ｇ、０.５８mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(１.３２ｇ、６.１８mmol)の水(５mL)溶液で処理する。反応混合物を６時間激しく撹拌し、次いでメタ重亜硫酸ナトリウム(飽和水性溶液、２５mL)で処理し、次いで一晩撹拌する。得られた混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を水で洗浄し乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。粗生成物をシリカクロマトグラフィーで精製し、０−１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出して、表題化合物を油状オレンジ色固体として得る。(ＭＨ＋  ３５０)。
【０１４２】
中間体ＥＤはまた以下の方法を使用しても製造できる：
工程ＥＤ１’：  ２,６−ジクロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン
表題化合物をジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミン(ＡＡ３)に準じて、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレートを４−エチル−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾールに置き換えて、製造する。
【０１４３】
工程ＥＤ２’：(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
表題化合物を(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＡＡ４)に準じて、ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミンを２,６−ジクロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン(工程１)に置き換えて、製造する。
【０１４４】
以下の式(Ｆ)：
【化２８】
2009534341.tif 000038
の中間体を以下の表４に示し、それらの製造をその後に示す。
【表９】
2009534341.tif 000039
【０１４５】
中間体ＦＡ  酢酸[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル]−メチルエステル
【化２９】
2009534341.tif 000040
この化合物を中間体ＡＡに準じて、工程ＡＡ６のプロピオニルクロライドをアセトキシアセチルクロライドに置き換えて、製造する。
【０１４６】
中間体ＦＢ  (１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
【化３０】
2009534341.tif 000041
この化合物を(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(工程ＡＡ４)に準じて、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート(工程ＡＡ３)を５−エチル−２Ｈ−テトラゾールに置き換えて、製造する。
【０１４７】
中間体ＦＣ  (１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(４−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
【化３１】
2009534341.tif 000042
この化合物を(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(工程ＡＡ４)に準じて、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート(工程ＡＡ３)を(２Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル)−メタノールに置き換えて、製造する。
【０１４８】
中間体ＧＡ  酢酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル}−メチルエステル
工程ＧＡ１：
【化３２】
2009534341.tif 000043
ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミン(工程ＡＡ３)(７.０ｇ、１４.９mmol)、２,２−ジフェニルエチルアミンおよびＤＩＰＥＡ(２.３ｇ、１７.９mmol)を乾燥ＴＨＦ(１００mL)に溶解し、５０℃で一晩撹拌する。反応混合物を真空で減らし、残渣をＤＣＭおよび(０.１Ｍ)  ＨＣｌ(水性)に分配する。有機部分を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減らして、表題化合物を得る。
【０１４９】
工程ＧＡ２：
【化３３】
2009534341.tif 000044
中間体ＧＡ１(８.９ｇ、１４mmol)および４−メチルモルホリン４−オキシド(３.３ｇ、２８mmol)をＴＨＦ(７５mL)と共にフラスコに入れる。ＯｓＯ４(４％水溶液)(７.５mL)を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を真空で減らし、残渣をＤＣＭおよび(０.１Ｍ)  ＨＣＬ(水性)に分配する。有機物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減らす。表題化合物をＭｅＯＨから沈殿させる。
【０１５０】
工程ＧＡ３：(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールヒドロクロライド
中間体ＧＡ２(６.８ｇ、１０mmol)を(４Ｍ)  ＨＣｌのジオキサン(１０mL)およびＭｅＯＨ(１０mL)の溶液に溶解／懸濁する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。
【０１５１】
工程ＧＡ４：  酢酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル}−メチルエステル
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールヒドロクロライド(中間体ＧＡ３)(３.０ｇ、５.６mmol)を乾燥ＴＨＦ(１００mL)およびＴＥＡ(２.８ｇ、２８mmol)に溶解する。アセトキシアセチルクロライド(０.７６ｇ、５.６mmol)を乾燥ＴＨＦ(４mL)に溶解し、反応混合物に滴下する。
溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭおよび(飽和)ＮａＨＣＯ３(水性)に分配する。有機物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減らし、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２０：１)精製後に得る。
【０１５２】
中間体ＧＢ  (１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールを、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドに準じて、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミドを(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(４−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)に置き換えて、製造する。
【０１５３】
中間体ＧＣ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミドをＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミドに準じて、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミドを酢酸[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル]−メチルエステル(中間体ＦＡ)に置き換えて、そして２,２−ジフェニルエチルアミンを(４Ｚ,６Ｚ)−(Ｓ)−フェニルアリノールに置き換えて、製造する。
【０１５４】
以下の式(Ｈ)：
【化３４】
2009534341.tif 000045
の中間体を以下の表５に示し、それらの製造をその後に示す。
【表１０】
2009534341.tif 000046
【０１５５】
中間体ＨＡ  酢酸(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２−エチルカルバモイル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
表題化合物をVittori, S.; Costanzi, S.; Lambertucci, C.; Volpini, R.; Cristalli, G. Coupling of 2,6-disubstituted purines to ribose-modified sugars. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids (2001), 20(4-7), 771-774の方法により製造する。
【０１５６】
中間体ＨＢ  酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
表題化合物をCox, Brian; Keeling, Suzanne Elaine; Allen, David George; Redgrave, Alison Judith; Barker, Michael David; Hobbs, Heather; Roper, Thomas Davis, IV; Geden, Joanna Victoria. Preparation of 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol nucleosides as antiinflammatory agents and agonists against adenosine receptorsの方法により製造する。(ＷＯ９８／２８３１９  Ａ１)
【０１５７】
中間体ＨＣ  酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
表題化合物をCox, Brian; Keeling, Suzanne Elaine; Allen, David George; Redgrave, Alison Judith; Barker, Michael David; Hobbs, Heather; Roper, Thomas Davis, IV; Geden, Joanna Victoria. Preparation of 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol nucleosides as antiinflammatory agents and agonists against adenosine receptorsの方法により製造する。(ＷＯ９８／２８３１９  Ａ１)
【０１５８】
中間体ＩＡ  Ｎ,Ｎ'−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシル)−６−クロロ−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン
工程ＩＡ１：  中間体ＩＡ１
【化３５】
2009534341.tif 000047
冷却している(０℃)塩化シアヌル(１当量)のＴＨＦおよびＤＩＰＥＡの溶液に、(４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２当量)のＴＨＦ溶液を滴下する。ＲＴで１時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、生成物をＤＣＭおよび２Ｍ  ＨＣｌに分配する。有機部分を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、中間体ＩＡ１を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
【０１５９】
工程ＩＡ２：  Ｎ,Ｎ'−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシル)−６−クロロ−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミントリフルオロ酢酸塩
中間体ＩＡ１のＤＣＭ溶液をＴＦＡで処理し、ＲＴで２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、次いで、物質を最小量のエタノール／飽和水性炭酸ナトリウム溶液に、溶液のｐＨが９に調整されるまで溶解する(化合物が溶液にあることを確実にする)。溶液をIsoluteTM  Ｃ１８カラムに載せ、最後に水、次いでＭｅＯＨで洗浄する。フラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題生成物を得る。
【０１６０】
中間体ＩＢ  Ｎ,Ｎ'−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン
Ｎ,Ｎ'−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシル)−６−クロロ−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミントリフルオロ酢酸塩(中間体ＩＡ)のエタノール溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、パラジウム触媒／炭素を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、一晩(o/n)水素の雰囲気下に置き、その後、混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を得る。
【０１６１】
Ｎ,Ｎ'−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(中間体ＩＢ)はまた以下の方法を使用しても製造できる：
Ｎ,Ｎ'−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミンを、Ｎ,Ｎ'−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシル)−６−クロロ−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミンに準じて、塩化シアヌルを２,４−ジクロロ−[１,３,５]トリアジンに置き換えて、製造する。
【０１６２】
中間体ＩＣ  １,３−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシル)−ウレア
(１,３−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシル)−ウレアを１,３−ジ−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体Ｃ)に準じて、(Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミンを(４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルに置き換えて、製造する。
【０１６３】
中間体ＩＣはまた以下の方法を使用しても製造できる：
工程ＩＣ１：
【化３６】
2009534341.tif 000048
この化合物を中間体Ｃに準じて、(Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミンを(４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
工程ＩＣ２：  １,３−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシル)−ウレア
この化合物を、Ｎ,Ｎ'−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシル)−６−クロロ−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミントリフルオロ酢酸塩(ＩＡ２)に準じて中間体ＩＡ１を中間体ＩＣ１に置き換えて、製造する。
【０１６４】
中間体ＩＤ  ビス−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノン
ビス−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノンを１,３−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシル)−ウレア(中間体ＩＣ)に準じて、４−アミノ−シクロヘキシル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
【０１６５】
中間体ＩＥ  ビス−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ビス−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−メタノンを、１,３−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシル)−ウレア(中間体ＩＣ)に準じて、４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
【０１６６】
中間体ＩＦ  (Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド
工程ＩＦ１：(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸フェニルエステル
クロロギ酸フェニル(１当量)をピリジンのＤＣＭ溶液に滴下する。反応混合物を０℃に冷却し、(４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１当量)のＤＣＭ溶液を滴下する。反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。反応混合物を(０.２Ｍ)  ＨＣｌ(水性)およびＤＣＭに分配する。有機物を水(ｘ２)、(飽和)ＮａＨＣＯ３(水性)および塩水で洗浄する。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減らして、表題化合物を得る。
【０１６７】
工程ＩＦ２：  [(Ｒ)−１−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸フェニルエステル(１当量)および(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１当量)をＮＭＰに溶解し、１００℃で１時間加熱する。
【０１６８】
工程ＩＦ３：(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド
(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミドをＮ,Ｎ'−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシル)−６−クロロ−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(中間体ＩＡ)に準じて、中間体ＩＡ１を[(Ｒ)−１−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＩＦ２)に置き換えて、製造する。
【０１６９】
中間体ＩＧ  ４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミドを(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド(中間体ＩＦ)に準じて、(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
【０１７０】
中間体ＩＨ  (４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノン
(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノンを(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド(中間体ＩＦ)に準じて、(４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
【０１７１】
中間体ＩＩ  １−(４−アミノ−シクロヘキシル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
１−(４−アミノ−シクロヘキシル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド(中間体ＩＦ)に準じて、(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
【０１７２】
中間体ＩＪ  (Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミド
(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミドを(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド(中間体ＩＦ)に準じて、(４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
【０１７３】
中間体ＩＫ  ３,４−ビス−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−シクロブト−３−エン−１,２−ジオン
(４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２当量)および３,４−ジメトキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン(１当量)をＥｔＯＨに溶解し、１２０℃で１時間、マイクロ波で加熱する。溶媒を真空で除去する。得られた物質をＤＣＭに溶解する。ＴＦＡを添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、物質を、次いで、最小量のエタノール／飽和水性炭酸ナトリウム溶液に、溶液のｐＨが９に調整されるまで溶解する(化合物が溶液にあることを確実にする)。溶液をIsoluteTM  Ｃ１８カラムに載せ、最初に水、次いでＭｅＯＨで洗浄する。フラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題生成物を得る。
【０１７４】
中間体ＪＡ  [４−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ＪＡ１：  {４−[３−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸フェニルエステル(１当量)および(Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン(１当量)をＮＭＰに溶解し、１００℃で１時間加熱する。
【０１７５】
工程ＪＡ２：  [４−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
{４−[３−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエタノール溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、水酸化パラジウム／炭素を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、一晩水素雰囲気下に置く。混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を得る。
【０１７６】
中間体ＪＢ  [(Ｒ)−１−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルカルバモイル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ＪＢ１：(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸フェニルエステル
クロロギ酸フェニル(１当量)をピリジンのＤＣＭ溶液に滴下する。反応混合物を０℃に冷却し、(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１当量)のＤＣＭ溶液を滴下する。反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。反応混合物を(０.２Ｍ)  ＨＣｌ(水性)およびＤＣＭに分配する。有機物を水で洗浄し(飽和)ＮａＨＣＯ３(水性)および塩水。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減らして、表題化合物を得る。
【０１７７】
工程ＪＢ２：  [(Ｒ)−１−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルカルバモイル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸フェニルエステル(１当量)および(Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン(１当量)をＮＭＰに溶解し、１００℃で１時間加熱する。
【０１７８】
工程ＪＢ３：  [(Ｒ)−１−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルカルバモイル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｒ)−１−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルカルバモイル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエタノール溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、水酸化パラジウム／炭素を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、一晩水素雰囲気下に置く。混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を得る。
【０１７９】
中間体ＪＣ  {４−[３−(４−アミノ−シクロヘキシル)−ウレイド]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
{４−[３−(４−アミノ−シクロヘキシル)−ウレイド]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、[４−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに準じて、(Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミンを(４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルに置き換えて、製造する。
【０１８０】
中間体Ｋ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
工程Ｋ１：  {(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体ＡＡ)(２.５ｇ、４.８０mmol)および(３Ｒ)−(＋)−(３−Ｂｏｃ−アミノ)ピロリジン(２.５ｇ、１３.６mmol)を含むＤＭＳＯ(８mL)中の反応混合物を１００℃で一晩加熱する。生成物の逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−２０％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製により、表題化合物を得る。
【０１８１】
工程Ｋ２：  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド二塩酸塩
{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(約４.８０mmol)を１.２５Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液(６０mL)に溶解する。ＲＴで３日間撹拌後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を褐色固体として得る。これをさらに精製することなく次工程に使用する。
【０１８２】
工程３：  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド二塩酸塩(約７.７mmol)を最小量のエタノール／飽和水性炭酸ナトリウム溶液混合物に、溶液のｐＨが７に調整されるまで溶解する(化合物が溶液にあることを確実にする)。溶液  をIsoluteTM  Ｃ１８カラムに載せ、最初に水、次いでＭｅＯＨで洗浄する。フラクションを合わせ、真空で濃縮し、次いで上記工程を繰り返すことによりさらに精製して、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：  ｍ／ｚ  [ＭＨ＋]  ５７１
【０１８３】
中間体ＬＡ  酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−４−アセトキシ−２−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−エチルカルバモイル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
この化合物は、Vittori, S.; Costanzi, S.; Lambertucci, C.; Volpini, R.; Cristalli, G. Dipartimento di Scienze Chimiche, University of Camerino, Camerino, Italy. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids (2001), 20(4-7), 771-774の方法により製造できる。
【０１８４】
中間体ＬＢ  酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−２−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−メトキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
この化合物は、van Tilburg, Erica W.; van der Klein, Pieter A. M.; von Frijtag Drabbe Kuenzel, Jacobien K.; de Groote, Miriam; Stannek, Christina; Lorenzen, Anna; IJzerman, Ad P. Division of Medicinal Chemistry, Leiden/Amsterdam Center for Drug Research, Leiden, Neth. Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(18), 2966-2975の方法により製造できる。
【０１８５】
中間体ＬＣ  酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセトキシ−２−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(３−エチル−イソキサゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
この化合物は、Chan, Chuen; Cousins, Richard Peter Charles; Cox, Brian. Preparation and antiinflammatory activity of 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivativesの方法により製造できる。(ＷＯ９９／３８８７７)
【０１８６】
中間体ＬＤ  酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−２−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
この化合物は、Cox, Brian; Keeling, Suzanne Elaine; Allen, David George; Redgrave, Alison Judith; Barker, Michael David; Hobbs, Heather; Roper, Thomas Davis, IV; Geden, Joanna Victoria. (Glaxo Group Ltd., UK)の方法により製造できる。(ＷＯ９８／２８３１９)
【０１８７】
中間体ＬＥ  酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−アセトキシメチル−２−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
この化合物は、Francom, Paula; Robins, Morris J. Nucleic Acid Related Compounds. 118. Nonaqueous Diazotization of Aminopurine Derivatives. Convenient Access to 6-Halo- and 2,6-Dihalopurine Nucleosides and 2' Deoxynucleosides with Acyl or Silyl Halides. Journal of Organic Chemistry (2003), 68(2), 666-669の方法により製造できる。
【０１８８】
中間体ＮＡ−ＮＣ
これらの化合物、すなわち、
[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−カルバミン酸メチルエステル、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
シクロブタンカルボン酸[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−アミド、
を、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(中間体ＡＡ６)に準じて、プロピオニルクロライドを適当な酸クロライドまたはクロロホルメートに置き換えて、製造できる。
【０１８９】
中間体ＮＤ−ＮＥ
これらの化合物、すなわち、
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールおよび
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール、
を、中間体ＥＤに準じて、４−エチル−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾール(工程ＥＤ１’)を各々５−エチル−２Ｈ−テトラゾールおよび４−エチル−１Ｈ−ピラゾールに置き換えて、製造できる。
【０１９０】
中間体ＭＡ  ナトリウムニトロマロンアルデヒド
ナトリウムニトロマロンアルデヒドを、Fanta P.E. Org. Syntheses, Coll. Vol. 4 (1963), pp 844-845により記載の方法により製造できる。
【０１９１】
中間体ＱＡ  {(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、酢酸{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル−カルバモイル}−メチルエステル(中間体ＧＡ)を１.２５Ｍ  ＨＣｌのメタノール溶液に溶解し、ＲＴで完了するまで撹拌し、揮発性成分を減圧下除去することにより製造できる。
【０１９２】
中間体ＱＢ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＡ)をヒドラジン一水和物に溶解し、ＲＴで７２時間撹拌することにより製造する。十分量のイソプロピルアルコールを添加して、ヒドラジン一水和物中２０％イソプロピルアルコールの最終比率となるようにし、その後揮発性成分を減圧下除去し、ガム状固体として得る。これを水でトリチュレートし、１２時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、さらに精製せずに使用する無色固体を得ることができる。
【０１９３】
中間体ＱＣ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−ヒドラジノ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＧＣ)から、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＢ)について記載のとおり製造できる。
【０１９４】
中間体ＱＤ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
経路Ａ
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＢ)をエタノールに溶解し、１.２当量のナトリウムニトロマロンアルデヒド(中間体ＭＡ)を添加し、得られた溶液を還流で３時間撹拌することにより製造できる。溶液の減圧下での濃縮、ヘキサンでの希釈により、懸濁液を得て、濾過により生成物を無色固体として得る。
【０１９５】
経路Ｂ
表題化合物を、{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＡ)のＮ−メチル−２−ピロリジノン、続いて炭酸カリウム(５当量)および４−ニトロピラゾール(１０当量)に溶解することにより製造できる。混合物をマイクロ波照射で１５０℃で２時間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈し、連続的に水(ｘ２)および塩水で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過、揮発性成分の減圧下の除去、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー／結晶化により所望の生成物を得る。
【０１９６】
中間体ＱＥ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−(４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−ヒドラジノ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＣ)から、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(経路ＡおよびＢ)(中間体ＱＤ)について記載の通り製造できる。
【０１９７】
中間体ＱＦ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−ピラゾール−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−２−(４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＤ)をメタノールに溶解し、質量で２：１の活性炭と塩化鉄(III)の混合物(基質に対して４０mol％)、続いて大過剰(基質に対して１００倍)のヒドラジン一水和物を添加することにより製造できる。得られた混合物を６５℃で３時間撹拌し、次いで濾過し、その後減圧下濃縮する。残渣の石油エーテルでのトリチュレーション、および続く濾過により、望む生成物を無色固体として得る。
【０１９８】
中間体ＱＧ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−ピラゾール−１−イル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−(４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＥ)から、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−ピラゾール−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＦ)について記載の通り製造できる。
【０１９９】
中間体ＱＨ  {１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−ピラゾール−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＦ)から、十分量のＤＣＭに懸濁し、クロロギ酸フェニル(１.１当量)の２：１  ピリジン対ジクロロメタンに氷上で添加し、最終比１：１  ピリジン対ＤＣＭを得ることにより合成できる。１時間後、揮発性成分を減圧下で除去し；残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、０.１Ｍ  ＨＣｌ(ｘ２)で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させ得る。濾過および減圧下の溶媒の除去により、望む生成物を得る。
【０２００】
中間体ＱＩ  {１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−ピラゾール−１−イル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＧ)から、{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＱＨ)について記載の通り、製造できる。
【０２０１】
中間体ＲＡ  Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(中間体ＡＡ６)(２.６ｇ、７.２２mmol)の乾燥ＴＨＦ(２６mL)溶液に、ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチルアミン(３.５ｇ、１４.４４mmol)を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロロホルムに取り込み、連続的に１.５Ｎ  ＨＣｌ、水および飽和水性塩水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を得た。２％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(６０−１２０メッシュ)での精製により、純粋表題化合物(２.２ｇ、５４％)を得た。ＬＣ−ＭＳ(０.１％ギ酸、アセトニトリル)：５６７(Ｍ＋)
【０２０２】
中間体ＲＢ  酢酸[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル]−メチルエステル
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(中間体ＲＡ)に準じて、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(中間体ＡＡ６)を酢酸[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル]−メチルエステル(中間体ＦＡ)に置き換えて、製造できる。
【０２０３】
中間体ＲＣ  (１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(中間体ＲＡ)に準じて、Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−プロピオンアミド(中間体ＡＡ６)を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(４−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)に置き換えて、製造できる。
【０２０４】
中間体ＳＡ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−(４−ニトロ−イミダゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＧＣ)および４−ニトロ−イミダゾールから、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＤ)について記載の通り製造できる。
【０２０５】
中間体ＳＢ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−(３−ニトロ−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＧＣ)および３−ニトロ−１,２,４−トリアゾールから、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＤ)について記載の通り製造できる。
【０２０６】
中間体ＳＣ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−イミダゾール−１−イル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−(４−ニトロ−イミダゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＳＡ)から、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−ピラゾール−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＦ)について記載の通り製造できる。
【０２０７】
中間体ＳＤ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(３−アミノ−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−(３−ニトロ−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＳＢ)から、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−ピラゾール−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＦ)について記載の通り、製造できる。
【０２０８】
中間体ＳＥ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−(３−ニトロ−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、酢酸[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル]−メチルエステル(中間体ＲＢ)および３−ニトロ−１,２,４−トリアゾールから、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＤ)について記載の通り、製造できる。
【０２０９】
中間体ＳＦ  {１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−イミダゾール−１−イル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＳＣ)から、{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＱＨ)について記載の通り、製造できる。
【０２１０】
中間体ＳＧ  {１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル}−カルバミン酸フェニルエステル
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(３−アミノ−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＳＤ)から、{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＱＨ)について記載の通り、製造できる。
【０２１１】
中間体ＳＨ  (１−{６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−(３−ニトロ−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＳＥ)から、{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＱＨ)について記載の通り、製造できる。
【０２１２】
中間体ＴＡ  (１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール：
工程ＴＡ１：{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)
{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)を{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(工程ＡＡＩ１)に準じて、２,２−ジフェニルエチルアミンを(Ｓ)−フェニルアリノールに置き換えて、製造する。
【０２１３】
工程ＴＡ２：(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオールを(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(工程ＡＡＩ２)に準じて、{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(工程ＡＡＩ１)を{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)(工程ＴＡ１)に置き換えて、製造する。
【０２１４】
工程ＴＡ３：(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールを(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(工程ＡＡＩ３)に準じて、１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(工程ＡＡＩ２)を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(工程ＴＡ２)に置き換えて、製造する。
【０２１５】
中間体ＵＡ  ({１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル}−メチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(工程ＡＡＩ３)をＴＨＦに溶解する。Ｚ−グリシン−Ｎ−スクシンイミジルエステルを添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を減らして、表題化合物を得る。
【０２１６】
中間体ＵＢ  ({(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル}−メチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
({(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル}−メチル)−カルバミン酸ベンジルエステルを({(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル}−メチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体ＵＡ)に準じて、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(工程ＡＡＩ３)を(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＴＡ)に置き換えて、製造する。
【０２１７】
これらの化合物、すなわち、
({(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル}−メチル)−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体ＵＣ)、
((Ｓ)−１−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル}−２−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体ＵＤ)、
((Ｒ)−１−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル}−２−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体ＵＥ)、
を、({(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル}−メチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体ＵＢ)に準じて、Ｚ−グリシン−Ｎ−スクシンイミジルエステルを適当なスクシンイミジルエステルに置き換えて、製造する。
【０２１８】
中間体ＶＡ  ３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−イミダゾリジン−２,４−ジオン
({(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル}−メチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体ＵＡ)をＥｔＯＨに溶解し、アルゴンでパージし、Ｐｄ／Ｃを添加する。反応混合物をＨ２(ｇ)(０.３５Ｂａｒｒ)の陽圧に、ＲＴで一晩置く。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空で減らす。中間体ＶＡを逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製後に得る。
【０２１９】
これらの化合物、すなわち、
３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−イミダゾリジン−２,４−ジオン(中間体ＶＢ)、
３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−１−エチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン(中間体ＶＣ)、
(Ｓ)−３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−５−ヒドロキシメチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン(中間体ＶＤ)、
(Ｒ)−３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−５−ヒドロキシメチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン(中間体ＶＥ)、
を、中間体ＶＡに準じて、中間体ＵＡを適当なＵ中間体に置き換えて、製造する。
【０２２０】
中間体ＶＦ  ３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−(４−ニトロ−イミダゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−イミダゾリジン−２,４−ジオン
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(４−ニトロ−ピラゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＤ)について記載の通り、３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−イミダゾリジン−２,４−ジオン(中間体ＶＢ)および４−ニトロ−イミダゾール。
【０２２１】
中間体ＶＧ  ３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−イミダゾール−１−イル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−イミダゾリジン−２,４−ジオン
表題化合物を、３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−(４−ニトロ−イミダゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−イミダゾリジン−２,４−ジオン(中間体ＶＦ)から、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−ピラゾール−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＦ)に記載の通り製造できる。
【０２２２】
中間体ＷＡ  ９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(１.０５当量)をＴＨＦ(脱酸素および乾燥)に懸濁する。ＮａＨ(１.０５当量)を５分にわたり添加し、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌する。酢酸(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−シクロペンチルエステル(１当量)、トリフェニルホスファン(０.１５当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)のＴＨＦ(脱酸素および乾燥)溶液を反応物に添加する。反応混合物を６時間還流する。反応混合物を真空で減らし、カラムに掛けて、表題化合物を得る。
【０２２３】
中間体ＷＢ  ９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−２−エニル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体ＷＡ)をＴＨＦ(乾燥)に溶解する。ピリジンを添加し、反応混合物を０℃に冷却する。クロロギ酸エチルを温度を１０℃未満に維持しながら滴下する。反応混合物をＲＴに温め、２時間撹拌する。反応混合物を真空で減らし、ＥｔＯＡｃおよび(１Ｍ)  ＨＣｌ(水性)に分配する。有機物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で減らす。得られた残渣をカラムに掛けて、表題化合物を得る。
【０２２４】
中間体ＷＣ  ９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−２−エニル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体ＷＢ)(１当量)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート(１.１当量)、トリフェニルホスファン(０.１５当量)およびＴＥＡをＴＨＦ(脱酸素および乾燥)に溶解する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０５当量)を添加し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌する。反応混合物を真空で除去し、表題化合物をカラムクロマトグラフィーにより得る。
【０２２５】
中間体ＷＤ  ９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(工程ＡＡ４)に準じて、ジ−Ｂｏｃ−[(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニル]−アミン(工程ＡＡ３)を９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−シクロペント−２−エニル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体ＷＣ)に置き換えて、製造する。
【０２２６】
中間体ＷＥ  ９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(工程ＡＡ５)に準じて、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールを９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体ＷＤ)に置き換えて、製造する。
【０２２７】
中間体ＷＦ  ９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(２−アセトキシ−アセチルアミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(工程ＡＡＩ４)に準じて、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩を９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体ＷＥ)に置き換えて、そしてプロピオニルクロライドをアセトキシアセチルクロライドに置き換えて、製造する。
【０２２８】
中間体ＷＧ  ９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミド
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(２−アセトキシ−アセチルアミノ)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体ＷＦ)をエチレンジアミン(＞１０当量)に溶解する。反応混合物を９０℃で１時間撹拌する。反応混合物を冷却し、真空で減らす。表題化合物をカラムクロマトグラフィーにより得る。
【０２２９】
中間体ＸＡ  {３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−プロプ−２−イニル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＧＣ)(１当量)、プロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０当量)、ＣｕＩ(０.２５当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(０.２５当量)およびトリフェニルホスフィン(０.５当量)をジエチルアミンおよびＤＭＦに溶解する。反応混合物をマイクロ波で、１時間、１２０℃で加熱する。表題化合物をカラムクロマトグラフィーにより得る。
【０２３０】
中間体ＸＢ  ４−{３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−プロプ−２−イニル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、{３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−プロプ−２−イニル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体ＸＡ)に準じて、プロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−プロプ−２−イニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
【０２３１】
中間体ＸＣ  ((Ｒ)−１−{３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−プロプ−２−イニル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、{３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−プロプ−２−イニル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体ＸＡ)に準じて、プロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを((Ｒ)−１−ブト−２−イニル−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
【０２３２】
中間体ＹＡ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(３−アミノ−プロプ−１−イニル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
{３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−プロプ−２−イニル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体ＸＡ)を１.２５Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液に溶解する。ＲＴで３日間撹拌後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。これをさらに精製することなく次工程に使用する。
【０２３３】
中間体ＹＢ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−(３−ピペリジン−４−イル−プロプ−１−イニル)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
４−{３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−プロプ−２−イニル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体ＸＢ)を１.２５Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液に溶解する。ＲＴで３日間撹拌後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。これをさらに精製することなく次工程に使用する。
【０２３４】
中間体ＹＣ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−[３−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド
((Ｒ)−１−{３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−プロプ−２−イニル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体ＸＣ)を１.２５Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液に溶解する。ＲＴで３日間撹拌後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。これをさらに精製することなく次工程に使用する。
【０２３５】
中間体ＺＡ  (２−{[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボニル]−アミノ}−エチル)−カルバミン酸フェニルエステル
表題化合物を、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミド(中間体ＷＧ)から、{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＱＨ)について記載の通り、製造できる。
【０２３６】
中間体ＺＢ  {３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−プロプ−２−イニル}−カルバミン酸フェニルエステル
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(３−アミノ−プロプ−１−イニル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＹＡ)から、{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＱＨ)について記載の通り製造できる。
【０２３７】
中間体ＺＣ  ４−{３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−プロプ−２−イニル}−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−(３−ピペリジン−４−イル−プロプ−１−イニル)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＹＢ)から、{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＱＨ)について記載の通り、製造できる。
【０２３８】
中間体ＺＤ  ((Ｒ)−１−{３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−プロプ−２−イニル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−[３−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＹＣ)から、{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＱＨ)について記載の通り、製造できる。
【０２３９】
中間体ＺＥ  {１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル
表題化合物を、３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−イミダゾール−１−イル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−イミダゾリジン−２,４−ジオン(中間体ＶＧ)から、{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＱＨ)について記載の通り、製造できる。
【０２４０】
中間体ＺＦ  Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
工程１：２−ベンジルオキシ−Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体ＡＡ)に準じてシクロプロパンカルボン酸プロピオニルクロライドをベンジルオキシ−アセチルクロライドに置き換えて、製造する。
【０２４１】
工程２：Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
２−ベンジルオキシ−Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−アセトアミド(８０mg、０.１３mmol)のＮＭＰ：ＭｅＣＮ(１mLの１：１混合物)溶液をヨウ化ナトリウム(６mg、０.０４mmol)、続いて(３Ｒ)−３−アミノピロリジン(３４mg、０.４mmol)で処理する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して、Personal Chemistry EmrysＴＭ Optimizerマイクロ波リアクター中、２００℃で加熱する。反応は、ＬＣＭＳで３０分後に完了したことが示される。表題化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製後に得る。
【０２４２】
工程３：Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩(０.０２２ｇ、０.０３mmol)のエタノール(２mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、水酸化パラジウム／炭素(０.０５ｇ、２０％ｗ／ｗ  炭素)で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に置き、ＲＴで３０時間撹拌し、次いでセライトＴＭを通して濾過する。濾液を真空で濃縮し、粗物質の逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製により、表題生成物を得る。
【０２４３】
具体的実施例化合物の製造：
実施例１
【化３７】
2009534341.tif 000049
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体ＡＡ)(０.２５ｇ、０.４８mmol)および１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体Ｃ)(０.１０５ｇ、０.５３mmol)を含むＤＭＳＯ(０.４mL)溶液を、１１０℃で３時間加熱する。生成物の逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製により実施例１およびＮ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドを得る。
【０２４４】
実施例２
【化３８】
2009534341.tif 000050
実施例２を実施例１に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体ＡＡ)をＮ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(中間体ＡＧ)に置き換えて、製造する。
【０２４５】
実施例３
【化３９】
2009534341.tif 000051
実施例３を実施例１に準じて、１,３−ジ−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体Ｃ)を６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ'−ジ−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミントリフルオロ酢酸塩(中間体Ｄ)に置き換えて、製造する。
【０２４６】
実施例４
【化４０】
2009534341.tif 000052
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[２−(４−フルオロ−フェニル)−２−フェニル−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(中間体ＡＤ)(５０mg、０.０８mmol)、１,３−ジ−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体Ｃ)(１６mg、０.０８mmol)、炭酸水素ナトリウム(７mg、０.０８mmol)を含むＤＭＳＯ(０.１mL)中の反応混合物を１００℃で一晩加熱する。生成物の逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製により実施例４を得る。
【０２４７】
実施例５−１０
これらの化合物、
【化４１】
2009534341.tif 000053
【化４２】
2009534341.tif 000054
を、実施例４に準じて、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[２−(４−フルオロ−フェニル)−２−フェニル−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(中間体ＡＤ)を製造方法がここに記載されている適当な中間体に置き換えて、製造する。
【０２４８】
実施例１１
【化４３】
2009534341.tif 000055
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミド(１０mg、１４.５μmol)を含むＮＭＰ(０.３mL)溶液を、１,３−フェニレンジイソシアネート(１.２mg、７.３μmol)のＮＭＰ(０.２mL)溶液で処理する。１時間ＲＴの後、生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製して、実施例１１を得る。
【０２４９】
実施例１２
【化４４】
2009534341.tif 000056
実施例１２を実施例１１に準じて、１,３−フェニレンジイソシアネートをｔｒａｎｓ−１,４−シクロヘキシレンジイソシアネートに置き換えて、製造する。
【０２５０】
実施例１３
【化４５】
2009534341.tif 000057
撹拌している(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシ(ydroxy)メチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＢＡ)(０.０５ｇ、０.１mmol)およびヨウ化ナトリウム(０.０１６ｇ、０.１mmol)のアセトニトリル：ＮＭＰ(１.０mLの１：１溶液)に、１,３−ジ−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体Ｃ)(０.０４１ｇ、０.２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０５ml、０.２６mmol)を添加する。反応混合物を１６０℃で３０分間、マイクロ波で加熱する。逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製により、実施例１３および１−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩を得る。
【０２５１】
実施例１４
【化４６】
2009534341.tif 000058
工程１：{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体ＡＡ)(２.５ｇ、４.８０mmol)および(３Ｒ)−(＋)−(３−Ｂｏｃ−アミノ)ピロリジン(２.５ｇ、１３.６mmol)を含むＤＭＳＯ(８mL)中の反応混合物を１００℃で一晩加熱する。生成物の逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−２０％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製により、表題化合物を得る。
【０２５２】
工程２：Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド二塩酸塩
{(Ｒ)−１−[９−((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(約４.８０mmol)を、１.２５Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ(６０mL)溶液に溶解する。ＲＴで３日間撹拌後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を褐色固体として得る。これをさらに精製することなく次工程に使用する。
【０２５３】
工程３：Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド二塩酸塩(約７.７mmol)を、最小量のエタノール／飽和水性炭酸ナトリウム溶液混合物に、溶液のｐＨが７に調整されるまで溶解する(化合物が溶液にあることを確実にする)。溶液をIsoluteTM  Ｃ１８カラムに載せ、最初に水、次いでＭｅＯＨで洗浄する。フラクションを合わせ、真空で濃縮し、次いで上記工程を繰り返すことによりさらに精製して、表題化合物を得る。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ  [ＭＨ＋]  ５７１
【０２５４】
工程４：
【化４７】
2009534341.tif 000059
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(１０mg、１７.５μmol)を含む乾燥ＴＨＦ(０.３mL)溶液を、１,３−ジイソシアナトベンゼン(１.４mg、８.８μmol)で処理し、ＲＴで３日間撹拌する。生成物の逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製により、実施例１４を得る。
【０２５５】
実施例１５および１６
これらの化合物、
【化４８】
2009534341.tif 000060
を実施例１４に準じて、１,３−ジイソシアナトベンゼンを適当な酸クロライド／イソシアネートに置き換えて、製造する。
【０２５６】
実施例１７
【化４９】
2009534341.tif 000061
{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(１０mg、１７.５μmol)およびＴＥＡ(７mg、０.０７mmol)の乾燥ＴＨＦ(０.３mL)溶液に、ブタンジオイルクロライド(１.９３μL、０.０１８mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１８時間静置する。溶媒を真空で除去し、粗生成物の逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製により、実施例１７を得る。
【０２５７】
実施例１８および１９
これらの化合物、
【化５０】
2009534341.tif 000062
を、実施例１７に準じて、ブタンジオイルクロライドを適当なスルホニルクロライドイソシアネートに置き換えて、製造する。
【０２５８】
実施例２０および２３
これらの化合物、
【化５１】
2009534341.tif 000063
を、実施例１に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体Ａ)を適当な製造方法がここに記載の適当な中間体に置き換えて、製造する。
【０２５９】
実施例２４
【化５２】
2009534341.tif 000064
工程１：
３−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＤ)(０.６１２ｇ、１.５９mmol)およびジアミノ(ｔｒａｎｓ−１,４)シクロヘキサン(０.０９１ｇ、０.７９６mmol)のイソプロパノール(６mL)をＤＩＰＥＡ(０.６９４mL、３.９８mmol)で処理し、得られた混合物を８３℃で一晩加熱する。ＲＴに冷却後、溶媒を真空で除去し、得られた固体を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製する。フラクションを合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(ｐＨ８まで)で処理し、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％ＭｅＯＨ水溶液)で再び精製して、表題生成物を得る。
【０２６０】
工程２：
工程１からの生成物(０.０５ｇ、０.０６１７mmol)、(３Ｒ)−(＋)−３−ジメチルアミノピロリジン(０.０７８ml、０.６１７mmol)および炭酸カリウム(４３mg、０.３０９mmol)を含むＮＭＰ(０.５mL)中の混合物を、マイクロ波照射を使用して、Personal Chemistry EmrysＴＭ Optimizerマイクロ波リアクター中、１７０℃で３０分間加熱する。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−３０％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製後に得る。
【０２６１】
実施例２５
【化５３】
2009534341.tif 000065
この化合物を実施例２４に準じて、(３Ｒ)−(＋)−３−ジメチルアミノピロリジン(工程２)を２−(４−モルホリニル)エチルアミンに置き換えて、製造する。
【０２６２】
実施例２６
【化５４】
2009534341.tif 000066
この化合物を実施例２４に準じて、(３Ｒ)−(＋)−３−ジメチルアミノピロリジン(工程２)を４−エチル−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾールに置き換えて、製造する。
【０２６３】
実施例２７−５５
式(Ｘ)の化合物を以下の表に示す。このような化合物の製造方法は後記である。
【化５５】
2009534341.tif 000067
【０２６４】
【表１１】
2009534341.tif 000068
【表１２】
2009534341.tif 000069
【表１３】
2009534341.tif 000070
【表１４】
2009534341.tif 000071
【表１５】
2009534341.tif 000072
【表１６】
2009534341.tif 000073
【０２６５】
実施例５１−９０
式(Ｘ１)の化合物を以下の表に示す。このような化合物の製造方法は後記である。
【化５６】
2009534341.tif 000074
【０２６６】
【表１７】
2009534341.tif 000075
【表１８】
2009534341.tif 000076
【表１９】
2009534341.tif 000077
【表２０】
2009534341.tif 000078
【表２１】
2009534341.tif 000079
【表２２】
2009534341.tif 000080
【表２３】
2009534341.tif 000081
【表２４】
2009534341.tif 000082
【表２５】
2009534341.tif 000083
【表２６】
2009534341.tif 000084
【表２７】
2009534341.tif 000085
【０２６７】
実施例９１−１６３
式(Ｘ２)の化合物を以下の表に示す。このような化合物の製造方法は後記である。
【化５７】
2009534341.tif 000086
【０２６８】
【表２８】
2009534341.tif 000087
【表２９】
2009534341.tif 000088
【表３０】
2009534341.tif 000089
【表３１】
2009534341.tif 000090
【表３２】
2009534341.tif 000091
【表３３】
2009534341.tif 000092
【表３４】
2009534341.tif 000093
【表３５】
2009534341.tif 000094
【表３６】
2009534341.tif 000095
【表３７】
2009534341.tif 000096
【表３８】
2009534341.tif 000097
【表３９】
2009534341.tif 000098
【表４０】
2009534341.tif 000099
【表４１】
2009534341.tif 000100
【表４２】
2009534341.tif 000101
【表４３】
2009534341.tif 000102
【表４４】
2009534341.tif 000103
【表４５】
2009534341.tif 000104
【表４６】
2009534341.tif 000105
【表４７】
2009534341.tif 000106
【表４８】
2009534341.tif 000107
【０２６９】
実施例１６４−１８０
さらなる式(Ｘ)の化合物を以下の表に示す。このような化合物の製造方法は後記である。
【化５８】
2009534341.tif 000108
【０２７０】
【表４９】
2009534341.tif 000109
【表５０】
2009534341.tif 000110
【表５１】
2009534341.tif 000111
【表５２】
2009534341.tif 000112
【０２７１】
実施例１８１−１８８
式(Ｘ３)の化合物を以下の表に示す。このような化合物の製造方法は後記である。
【化５９】
2009534341.tif 000113
【０２７２】
【表５３】
2009534341.tif 000114
【０２７３】
実施例化合物の製造：
実施例２７−３６は、以下の通り製造できる：
【化６０】
2009534341.tif 000115
【０２７４】
工程１：
中間体ＯＡ−ＯＥを、中間体ＬＡ−ＬＥから、ＷＯ０５／１１６０３７に記載の方法を使用して製造できる(工程２および３)。
【０２７５】
工程２：
実施例２７−３６を、中間体ＯＡ−ＯＥから、実施例１および１３に記載の熱またはマイクロ波法を使用して、適当なアミンを使用して製造できる。
【０２７６】
実施例３７−４４および４７−５０は、以下の通り製造できる：
【化６１】
2009534341.tif 000116
【０２７７】
工程１：
中間体ＰＡ−ＰＧを、中間体ＮＡ−ＮＥまたは中間体ＥＤまたは中間体ＡＡ６から、ＷＯ０５１１６０３７に記載の方法を使用して製造できる(工程２および３)。
【０２７８】
工程２：
実施例３７−４４および４７−５０を、中間体ＰＡ−ＰＧから、実施例１、１３および２４に記載の熱またはマイクロ波法を使用して、適当なアミンを使用して製造できる。
【０２７９】
例えば：
実施例４３
【化６２】
2009534341.tif 000117
この化合物を実施例２４に準じて、(３Ｒ)−(＋)−３−ジメチルアミノピロリジン(工程２)を２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミンに置き換えて、製造する。[Ｍ／２]Ｈ]＋  ４９４。
【０２８０】
実施例４５
工程１：
【化６３】
2009534341.tif 000118
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(ジ−Ｂｏｃ−アミノ)−５−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(工程ＡＡ４)(０.５ｇ、０.９９２mmol)のＩＰＡ(５mL)をジアミン(ｔｒａｎｓ−１,４)シクロヘキサン(５６.６mg、０.４４６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.４３２mL、２.４８mmol)で処理する。懸濁液を８３℃で一晩冷却し、ＲＴに冷却後、溶媒を真空で除去する。得られた固体を水／ＭｅＯＨでトリチュレートして、生成物をベージュ色固体として得る。[ＭＨ＋  １０４９／１０５２]。
【０２８１】
工程２：
【化６４】
2009534341.tif 000119
工程１からの生成物(０.２９３２ｇ、０.２７９mmol)をＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(３mL)で処理する。得られたオレンジ色混合物をＲＴで２時間保ち、次いで真空で濃縮して、望む生成物を二塩酸塩として得る。[ＭＨ＋  ６５１]。
【０２８２】
工程３：
【化６５】
2009534341.tif 000120
工程２からの生成物(０.１ｇ、０.１１９mmol)のＴＨＦ(１mL)およびＭｅＯＨ(１mL)中の溶液をＴＥＡ(０.２５mL、１.７８mmol)で処理し、ＲＴで１時間撹拌する。アセトキシクロライド(０.０.３８４mL、０.７１４mmol)を、次いで、添加し、撹拌を１４日間続ける。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をＭｅＯＨおよび炭酸カリウム(２０mg)水溶液(０.５mL)で処理する。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで精製を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、１００％水、続いて１００％ＭｅＯＨ)で行って、望む生成物を得る。[ＭＨ＋  ７６５／７６７]
【０２８３】
工程４：
【化６６】
2009534341.tif 000121
この化合物を工程３の生成物から、実施例２４、工程２に準じて、製造する。[Ｍ／２]Ｈ＋  ４７２。
【０２８４】
実施例４６
【化６７】
2009534341.tif 000122
この化合物を、実施例４５に準じて適当なアミンで製造する。
【０２８５】
実施例５１−６６および９１−１１５は、以下の通り製造できる：
【化６８】
2009534341.tif 000123
工程１：
実施例５１−６６を、ここに記載の中間体から、ＷＯ０５／１１６０３７に記載の方法を使用して製造できる(工程２および３)。
【０２８６】
工程２：
実施例９１−１１５を、実施例５１−６６から、実施例１および１３に記載の熱またはマイクロ波法を使用して、適当なアミンを使用して製造できる。
【０２８７】
実施例６７−９０および１１６−１６３は、以下の通り製造できる：
【化６９】
2009534341.tif 000124
工程１：
実施例６７−９０を、中間体ＡＡ、ＦＡ−ＦＣから、ＷＯ０５／１１６０３７に記載の方法を使用して製造できる(工程２および３)。
【０２８８】
工程２：
実施例１１６−１６３を、実施例６７−９０から、実施例１および１３に記載の熱またはマイクロ波法を使用して、適当なアミンを使用して、製造できる。
【０２８９】
実施例１６４−１８０を、実施例２７−５０に準じて、適当なアミンを工程２で使用して、製造できる。
【０２９０】
実施例１８１
【化７０】
2009534341.tif 000125
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩(中間体ＺＦ)(１５０mg、０.２６mmol)のＮＭＰ(３mL)溶液をＴＥＡ(１３９μL、１mmol)、続いてクロロギ酸フェニル(４５mg、０.２９mmol)で処理する。得られた混合物をＲＴで２０分間撹拌し、次いでＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩(中間体ＺＦ)(１５０mg、０.２６mmol)で処理する。１００℃で一晩撹拌後、混合物をＥｔＯＨ(１０mL)で処理し、得られた沈殿を濾過により回収する。この固体の逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTM  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.３％ＮＨ３)での精製により、望む生成物を固体として得る。[Ｍ／２]Ｈ＋  ５８６.４３
【０２９１】
実施例１８１−１８８を、実施例４に準じて、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[２−(４−フルオロ−フェニル)−２−フェニル−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(中間体ＡＤ)を製造法がここに記載されている適当な中間体に置き換えて、製造する。
【０２９２】
例えば：
実施例１８２
【化７１】
2009534341.tif 000126
この化合物を実施例４に準じて、Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{２−クロロ−６−[２−(４−フルオロ−フェニル)−２−フェニル−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩(中間体ＡＤ)をＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＧＣ)に置き換えて、製造する。[Ｍ／２]Ｈ＋  ５４０.４９
【０２９３】
実施例１８９−２１１
式(Ｘ４)の化合物を以下の表に示す。このような化合物の製造方法は後記である。
【化７２】
2009534341.tif 000127
【０２９４】
【表５４】
2009534341.tif 000128
【表５５】
2009534341.tif 000129
【表５６】
2009534341.tif 000130
【０２９５】
実施例１８９  １,３−ビス−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−(４−(２−ヒドロキシアセトアミド)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−ウレア
表題化合物を、{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＱＨ)およびＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−ピラゾール−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＦ)を１,４−ジオキサン中で組合せ、１００℃で１５分間、マイクロ波照射により加熱して合成できる。
【０２９６】
実施例１９０  １,３−ビス{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−ウレア
表題化合物を、{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＱＩ)およびＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−ピラゾール−１−イル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＱＧ)を１,４−ジオキサン中で組合せ、１００℃で１５分間マイクロ波照射により加熱して合成できる。
【０２９７】
実施例１９１  １,３−ビス−{１−(Ｒ)−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−{[ビス−(４−メトキシフェニル)−メチル]−アミノ}−９−(２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオンアミド−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレア
表題化合物を、実施例１に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体ＡＡ)を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＲＡ)に置き換えて、製造できる。
【０２９８】
実施例１９２  １,３−ビス−{１−(Ｒ)−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−{[ビス−(４−メトキシフェニル)−メチル]−アミノ}−９−(２,３−ジヒドロキシ−４−(２−アセトキシアセトアミド)−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレア
表題化合物を、実施例１に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体ＡＡ)を酢酸[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル]−メチルエステル(中間体ＲＢ)に置き換えて、製造できる。
【０２９９】
実施例１９３  １,３−ビス−{１−(Ｒ)−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−{[ビス−(４−メトキシフェニル)−メチル]−アミノ}−９−(２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレア
表題化合物を、実施例１に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体ＡＡ)を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール。(中間体ＲＣ)に置き換えて、製造できる。
【０３００】
実施例１９４  １,３−ビス−{１−(Ｒ)−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−アミノ−９−(２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオンアミド−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレア(Paper)
表題化合物を、実施例１９１の１,３−ビス−{１−(Ｒ)−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−{[ビス−(４−メトキシフェニル)−メチル]−アミノ}−９−(２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオンアミド−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレアをＤＣＭに溶解し、氷／水で０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸を３３％濃度まで添加し、撹拌することにより製造できる。完了したら、揮発性成分を減圧下除去し、粗生成物を精製する。
【０３０１】
実施例１９５  １,３−ビス−{１−(Ｒ)−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−アミノ−９−(２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシアセトアミド)−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレア
表題化合物を、実施例１９４の１,３−ビス−{１−(Ｒ)−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−アミノ−９−(２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオンアミド−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレアに準じて、製造できる。
【０３０２】
実施例１９６  １,３−ビス−{１−(Ｒ)−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−アミノ−９−(２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレア
表題化合物を実施例１９４の１,３−ビス−{１−(Ｒ)−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−アミノ−９−(２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオンアミド−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレアに準じて、製造できる。
【０３０３】
実施例１９７  １,３−ビス{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル}−ウレア
表題化合物を、{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＳＦ)およびＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−イミダゾール−１−イル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＳＣ)を、実施例１８９の１,３−ビス−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−(４−(２−ヒドロキシアセトアミド)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−ウレアについて記載のように組合せて合成できる。
【０３０４】
実施例１９８  １,３−ビス{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル}−ウレア
表題化合物を、{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＳＧ)およびＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(３−アミノ−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＳＤ)を、実施例１８９の１,３−ビス−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−(４−(２−ヒドロキシアセトアミド)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−ウレアについて記載のように組合せて合成できる。
【０３０５】
実施例１９９
表題化合物を、(１−{６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＳＨ)およびＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−(３−ニトロ−[１,２,４]トリアゾール−１−イル)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＳＥ)を、実施例１８９の１,３−ビス−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−(４−(２−ヒドロキシアセトアミド)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−ウレアについて記載のように組合せて合成できる。
【０３０６】
実施例２００
表題化合物を、実施例１９４の１,３−ビス−{１−(Ｒ)−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−６−アミノ−９−(２,３−ジヒドロキシ−４−プロピオンアミド−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレアに準じて、製造できる。
【０３０７】
実施例２０１
表題化合物を実施例１に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体ＡＡ)を３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−イミダゾリジン−２,４−ジオン(中間体ＶＡ)に置き換えて、製造する。
【０３０８】
実施例２０２  １,３−ビス−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(３−エチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレア
表題化合物を実施例１に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体ＡＡ)を３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−１−エチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン(中間体ＶＣ)に置き換えて、製造する。
【０３０９】
実施例２０３  １,３−ビス−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−((Ｓ)−４−ヒドロキシメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレア
表題化合物を実施例１に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体ＡＡ)を(Ｓ)−３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−５−ヒドロキシメチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン(中間体ＶＤ)に置き換えて、製造する。
【０３１０】
実施例２０４  １,３−ビス−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−((Ｒ)−４−ヒドロキシメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレア
表題化合物を実施例１に準じて、Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−プロピオンアミド(中間体ＡＡ)を(Ｒ)−３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−５−ヒドロキシメチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン(中間体ＶＥ)に置き換えて、製造する。
【０３１１】
実施例２０５
表題化合物を、{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＺＥ)および３−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−イミダゾリジン−２,４−ジオン(中間体ＶＢ)を、実施例１８９の１,３−ビス−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−(４−(２−ヒドロキシアセトアミド)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−ウレアについて記載のように組合せて合成できる。
【０３１２】
実施例２０６
表題化合物を、(２−{[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボニル]−アミノ}−エチル)−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＺＡ)および９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミド(中間体ＷＧ)を、実施例１８９の１,３−ビス−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−(４−(２−ヒドロキシアセトアミド)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−ウレアについて記載のように組合せて合成できる。
【０３１３】
実施例２０７
表題化合物を、{３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−プロプ−２−イニル}−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＺＢ)およびＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(３−アミノ−プロプ−１−イニル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＹＡ)を、実施例１８９の１,３−ビス−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−(４−(２−ヒドロキシアセトアミド)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−ウレアについて記載のように組合せて合成できる。
【０３１４】
実施例２０８
表題化合物を、４−{３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−プロプ−２−イニル}−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル(中間体ＺＣ)およびＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−４−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−(３−ピペリジン−４−イル−プロプ−１−イニル)−プリン−９−イル]−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＹＢ)を、実施例１８９の１,３−ビス−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−(４−(２−ヒドロキシアセトアミド)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−ウレアについて記載のように組合せて合成できる。
【０３１５】
実施例２０９
表題化合物を、((Ｒ)−１−{３−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−プロプ−２−イニル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(中間体ＺＤ)およびＮ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−[３−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＹＣ)を、実施例１８９の１,３−ビス−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−(４−(２−ヒドロキシアセトアミド)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−ウレアについて記載のように組合せて合成できる。
【０３１６】
実施例２１０
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミド(中間体ＷＧ)(２当量)を含む乾燥ＴＨＦ溶液を１,４−ジイソシアナト−シクロヘキサン(１当量)で処理し、ＲＴで３日間撹拌する。表題化合物をカラムクロマトグラフィーにより得る。
【０３１７】
実施例２１１
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−[２−(３−アミノ−プロプ−１−イニル)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル}−２−ヒドロキシ−アセトアミド(中間体ＹＡ)(２当量)を含む乾燥ＴＨＦ溶液を１,３−ジイソシアナト−ベンゼン(１当量)で処理し、ＲＴで３日間撹拌する。表題化合物をカラムクロマトグラフィーにより得る。
【国際調査報告】
2009534341.tif 000189
2009534341.tif 000190
2009534341.tif 000191
2009534341.tif 000192