(57)【要約】  遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）【化１】2009541394.tif 000060〔式中、Ｘ１、ＬおよびＱは明細書に記載の意味を有する〕の化合物は、閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患を処置するために有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造法を、また記載している。
2009541394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009541394.tif 000046
〔式中、Ｑは、
【化２】
2009541394.tif 000047
の基であり、
ここで、Ｘ３は、
【化３】
2009541394.tif 000048
の基であり、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｓ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ：ＣＨ２またはＣＨ２Ｏから選択され；
Ａｒ１は、所望により１個または２個のメチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオまたはメチルスルホリルから選択される部分により置換されているフェニル、ピリジル、ジアジニルまたはトリアジニル基であり；
Ａｒ２は、所望により１個または２個のメチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオまたはメチルスルホリルから選択される部分により置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、チエニル基またはフェニル基であり；Ｒ１が所望により置換されているフェニル基である化合物において、Ａｒ２はＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ：ＣＨ、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏ基によりＲ１に直接結合していてもよく；
Ａｒ３は、１個または２個のメチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニルから選択される部分により置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、チエニル基またはフェニル基であり；Ａｒ２が所望により置換されているフェニル基である化合物において、ＲはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ：ＣＨ、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏ基によりＡｒ２に直接結合していてもよく、
Ａｒ４は、所望により１個または２個のフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオまたはメチルスルホリルから選択される部分により置換されているビフェニル基であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｌは、所望によりＯ、ＮまたはＣＯにより中断されていてもよい２個から２０個の炭素原子の炭化水素連結基であり、そして：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３
｛式中：
Ｙ２は、存在しないか、または式ＣＨ−Ｙ４−Ｑまたは−Ｎ−Ｙ４−Ｑ（式中、Ｑは、独立して、上記定義の基であり、そして、Ｙ４は、結合であるか、または所望によりＯ、ＮＨまたはＣＯにより中断されている１個から８個の炭素原子の炭化水素連結基である）の基であり；
Ｙ１は、式（Ｉ）に示されるＮＨ基に結合し、そして所望によりエーテル性酸素原子を含む２個から２０個の炭素原子の炭化水素連結基であり；
Ｙ３は、存在しないか、またはＯまたはＮＲ２（式中、Ｒ２は、水素原子または所望によりＹ１またはＹ２内の炭素原子に結合している２個から３個の炭素原子のアルキル基であり、環または４、５、６または７個の環原子を形成する）の基から選択される｝
の基が適当であり、
そして、
【化４】
2009541394.tif 000049
の基は式：
【化５】
2009541394.tif 000050
の基を示す〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化６】
2009541394.tif 000051
〔式中、Ｘ１、Ｘ２およびＬは、請求項１に定義のとおりである〕
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2009541394.tif 000052
〔式中、Ｘ１、ＬおよびＡｒ１は、請求項１に定義のとおりである〕
の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化８】
2009541394.tif 000053
〔式中、Ｘ１、Ｌ、
【化９】
2009541394.tif 000054
の基およびＸ３は、請求項１に定義のとおりである〕
の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化１０】
2009541394.tif 000055
〔式中、Ｘ１、Ｌ、
【化１１】
2009541394.tif 000056
の基、Ａｒ２およびＡｒ３は、請求項１に定義のとおりである〕
の請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２およびＡｒ３が両方がフェニル基であるか、または両方がチエニル基のいずれかである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
７−（（Ｒ）−２−｛４−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−ブチルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オントリフルオロ酢酸；
７−（（Ｒ）−２−｛３−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−プロピルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オントリフルオロ酢酸；または、
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−｛（Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾル−７−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルトリフルオロ酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から請求項７のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
医薬として使用するための請求項１から請求項７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
β２アドレナリン受容体アゴニストでの処置に影響を受ける、所望によりＰＤＥ−４阻害剤および／またはＭ３ムスカリンアンタゴニストでの処置に影響を受ける疾患の処置のための薬剤の製造のための、請求項１から請求項７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
（ａ）式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）：
【化１２】
2009541394.tif 000057
〔式中、Ｘ１、ＬおよびＱは請求項１に定義のとおりであり、そしてＤは置換できる部分である〕の化合物を反応させるか；または、
（ｂ）式（Ｘ）と（ＸＩ）：
【化１３】
2009541394.tif 000058
〔式中、Ｘ１、ＬおよびＱは請求項１に定義のとおりであり、そしてＧは
【化１４】
2009541394.tif 000059
の基であるか、またはＤが置換できる部分であるＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｄ基である〕の化合物を反応させることを含む請求項１に記載の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な有機化合物、このような化合物を含む医薬組成物、医薬を製造するためのそれらの使用、それらの製造法およびそれらの製造に有用な中間体に関する。さらに具体的に、本発明は、β２アドレナリン受容体アゴニストおよび所望によりホスホジエステラーゼ阻害剤および／またはＭ３ムスカリンアンタゴニストとしての活性を有する有機化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
β２アドレナリン受容体アンタゴニストは、喘息、閉塞性肺疾患（例えば、気管支炎）、早産、糖尿病などの処置のために適当であると記載されている。ホスホジエステラーゼ阻害剤、特にＰＤＥ−４阻害剤は、また、喘息、閉塞性肺疾患（例えば、気管支炎）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症およびクローン病の処置に有益であることが既知である。ムスカリンＭ３アンタゴニストは、肺疾患、例えば、気管支収縮性（bronchonstrictionary）喘息および他の閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患の処置に有益であると言われている。
【０００３】
β２アドレナリン受容体アンタゴニスト活性と共に、所望によりＰＤＥ−４阻害活性および／またはＭ３アンタゴニスト活性を併有する化合物を提供することが望ましい。このような化合物は、限定はしないが、様々な肺疾患の処置を含む多数の医薬的用途を有する。β２アドレナリン受容体およびＰＤＥ−４およびＭ３受容体の活性部位は、β２アドレナリン受容体および／またはＰＤＥ−４およびＭ３受容体を阻害する分子を得ることが難しいように、構造的に異なる。同時に、詳細な研究がされているβ２アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＤＰＥ−４阻害剤およびＭ３受容体アンタゴニストの構造パラメーターは、一般的に有害効果活性のない大型置換基を有さなかった。
【発明の概要】
【０００４】
驚くべきことに、β２アドレナリン受容体活性と共に、所望によりＰＤＥ−４阻害および／またはＭ３アンタゴニスト活性を併有する化合物を提供することが可能であることを見いだした。
【０００５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009541394.tif 000003
〔式中、Ｑは、
【化２】
2009541394.tif 000004
の基であり、
ここで、Ｘ３は、
【化３】
2009541394.tif 000005
の基であり、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｓ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ：ＣＨ２またはＣＨ２Ｏから選択され；
Ａｒ１は、所望により１個または２個のメチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオまたはメチルスルホリルから選択される部分により置換されているフェニル、ピリジル、ジアジニルまたはトリアジニル基であり；
Ａｒ２は、所望により１個または２個のメチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオまたはメチルスルホリルから選択される部分により置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、チエニル基またはフェニル基であり；Ｒ１が所望により置換されているフェニル基である化合物において、Ａｒ２はＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ：ＣＨ、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏ基によりＲ１に直接結合していてもよく；
Ａｒ３は、１個または２個のメチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニルから選択される部分により置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、チエニル基またはフェニル基であり；Ａｒ２が所望により置換されているフェニル基である化合物において、ＲはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ：ＣＨ、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏ基によりＡｒ２に直接結合していてもよく、
Ａｒ４は、所望により１個または２個のフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオまたはメチルスルホリルから選択される部分により置換されているビフェニル基であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｌは、所望によりＯ、ＮまたはＣＯにより中断されていてもよい２個から２０個の炭素原子の炭化水素連結基であり、そして：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３
｛式中：
Ｙ２は、存在しないか、または式ＣＨ−Ｙ４−Ｑまたは−Ｎ−Ｙ４−Ｑ（式中、Ｑは、独立して、上記定義の基であり、そして、Ｙ４は、結合であるか、または所望によりＯ、ＮＨまたはＣＯにより中断されている１個から８個の炭素原子の炭化水素連結基である）の基であり；
Ｙ１は、式（Ｉ）に示されるＮＨ基に結合し、そして所望によりエーテル性酸素原子を含む２個から２０個の炭素原子の炭化水素連結基であり；
Ｙ３は、存在しないか、またはＯまたはＮＲ２（式中、Ｒ２は、水素原子または所望によりＹ１またはＹ２内の炭素原子に結合している２個から３個の炭素原子のアルキル基であり、環または４、５、６または７個の環原子を形成する）の基から選択される｝
の基が適当であり、
そして、
【化４】
2009541394.tif 000006
の基は式：
【化５】
2009541394.tif 000007
の基を示す〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
上記三級アミンは、また、所望により対応する四級アミンを得るために基ＮＮでアルキル化される。基ＮＮはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルクアリール、Ｃ１−Ｃ８−アルクヘテロアリール、ＣＨ２ＣＯ−アリールまたはＣＨ２ＣＯ−ヘテロアリールであってよい。
【０００７】
式（Ｉ）のある化合物において、Ｌはアルキル、アルケニルまたはアルキル基である。このような基は直鎖、分岐鎖または環状であってよく、このような構造の組合せであってよい。このような部分は、１個以上の酸素原子、カルボニル基またはアミノ基（これはアルキル、アリールまたはアラルキル基により置換されていてもよい）またはアリール基、特に１，４−置換フェニル基により中断されていてもよい。
【０００８】
Ｌまたはその部分を形成する環は、３、４、５、６、７または８個の環員が適当であり、４、５または６個の環員が好ましい。環員は一般に炭素原子であるが、環は酸素原子または所望により置換されているＮＨ基（ここで、所望の置換基は１、２、３または４個の炭素原子のアルキル基が適当である）を含んでもよい。
【０００９】
式（Ｉ）のある他の化合物において、適当な基Ｌは：
【化６】
2009541394.tif 000008
〔式中、ｎは０から１８であり、Ｒは水素またはアルキル、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＮ＊は利用できる結合部位を示す〕を含む。
【００１０】
式（Ｉ）のある他の化合物において、適当な基Ｌは：
【化７】
2009541394.tif 000009
〔式中、ｎは０から１８であり、Ｒは水素またはアルキル、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＮ＊は利用できる結合部位を示す〕を含む。
【００１１】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記一般式：
【化８】
2009541394.tif 000010
〔式中、ＬおよびＱは上記定義のとおりである〕を有するものを含む。
【００１２】
Ｘ１がＳである式（Ｉ）の化合物が適当である。
縮合ベンゼン環のヒドロキシル基がパラ位で側鎖に結合している式（Ｉ）の化合物が適当である。
【００１３】
β２アドレナリン受容体アンタゴニストである式（Ｉ）の化合物のサブセットの１つは、式（ＩＩ）
【化９】
2009541394.tif 000011
〔式中、Ｘ１、Ｘ２およびＬは、式（Ｉ）に定義のとおりである〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００１４】
Ｘ１が硫黄であり、そしてＸ２が硫黄である式（ＩＩ）の化合物が好ましい。
式（ＩＩ）の化合物で使用するための特に適当な結合基は、式−Ｙ１−Ｙ３−〔式中、Ｙ１は（ＣＨ２）ｍ５、（ＣＨ２）ｍ６−シクロペンチルまたは（ＣＨ２）ｍ６−シクロヘキシル基であり、そしてＹ２は（ＣＨ２）ｍ７基であり、ここで、ｍ５は１、２、３または４であり、そしてｍ６は０、１、２であり、そしてｍ７は１、２、３または４である〕のものを含む。
【００１５】
式（ＩＩ）の化合物で使用するための好ましい基は、式−（ＣＨ２）ｐ−〔式中、ｐは２、３、４、５、６、７または８である〕の基を含む。シクロヘキシル基は、また、好ましい基Ｌ、とりわけ１、４−パラ置換シクロヘキシル基である。
【００１６】
特定の適当なβ２アドレナリン受容体アンタゴニストである式（ＩＩ）は：
（Ｒ）−１−ベンゾチアゾル−７−イル−２−［５−（Ｒ）−２−ベンゾチアゾル−２−オン−７−イル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ペンチルアミノ］−エタノール；および
（Ｒ）−１−ベンゾチアゾル−７−イル−２−［５−（Ｒ）−２−ベンゾチアゾル−２−オン−７−イル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−シクロへキシル−エタノールならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００１７】
β２アドレナリン受容体アンタゴニストおよびＰＤＥ−４阻害特性を有する式（Ｉ）の化合物のサブセットの１つは、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2009541394.tif 000012
〔式中、Ｘ１、ＬおよびＡｒ１は、式（Ｉ）に定義のとおりである〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００１８】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ１はＳが適当である。
式（ＩＩＩ）の化合物に包含される適当な基Ｌは、式Ｙ１−Ｙ３〔式中、Ｙ１は、
−（ＣＨ２）ｍ１−（Ｃ６Ｈ４）ｍ２−であり、
ここで、ｍ１は１、２、３、４、５または６であり、そしてｍ２は０または１であり；
そして、Ｙ２は、
−（ＣＨ２）ｍ３−；−ＣＨ≡ＣＨ（ＣＨ２）ｍ３−；−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ３−Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ３Ｏ−、−ＣＨ≡ＣＨ（ＣＨ２）ｍ３−ＮＨ−；−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ３ＮＨ−；
−（ＣＨ２）ｍ３ＮＨ−；Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｍ３ＮＨ−、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ３−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ３Ｏ−、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ３ＮＨ−
【化１１】
2009541394.tif 000013
ここで、ｍ３は１、２、３または４であり；そしてｍ４は０、１、２、３または４である〕の基を含む。
【００１９】
式（ＩＩＩ）の化合物に包含される好ましい基Ｌは、式−（ＣＨ２）ｑ−〔式中、ｑは３、４、５または６である〕の基を含む。
式（ＩＩＩ）の化合物に包含される適当な基Ａｒ１は：
【化１２】
2009541394.tif 000014
〔式中、Ｒ３は水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシル、メトキシルメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオまたはメチルスルホリルである〕の基を含む。
【００２０】
式（ＩＩＩ）の化合物に包含される特に適当な基Ａｒ１は、３−フルオロ−フェニル基である。
好ましい式（ＩＩＩ）の化合物は：
７−（（Ｒ）−２−｛４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−ブチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オン；
７−（（Ｒ）−２−｛３−［８−（３−フルオロフェニル）−［１、７］ナフチリジン−６−イル］−プロピルアミノ３−１−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ、−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オン；
およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２１】
β２アドレナリン受容体およびＭ３受容体を阻害する特性を有する式（Ｉ）の化合物のサブセットの１つは、式（ＩＶ）：
【化１３】
2009541394.tif 000015
〔式中、Ｘ１、Ｌ、
【化１４】
2009541394.tif 000016
の基およびＸ３は、式（Ｉ）に定義のとおりである〕
の化合物である。
【００２２】
式（ＩＶ）の化合物において、Ｘ１に対して特に適当なものは硫黄である。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｘ３は式Ｃ（Ａｒ２）（Ａｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨの基が適当である。したがって、適当な式（ＩＶ）の化合物は式（Ｖ）：
【化１５】
2009541394.tif 000017
〔式中、Ｌ、
【化１６】
2009541394.tif 000018
の基、Ａｒ２およびＡｒ３は、式（Ｉ）に定義のとおりである〕
の化合物を含む。
【００２３】
Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、式（Ｉ）に定義の所望により置換されているフェニル基であってよい。
式（Ｖ）のある適当な化合物において、Ａｒ２はフェニル基またはチエニル基である。ある式（Ｖ）の適当な化合物において、Ａｒ３はフェニル基またはチエニル基である。式（Ｖ）のある適当な化合物において、Ｃ（Ａｒ２）（Ａｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨは式
【化１７】
2009541394.tif 000019
の基である。
【００２４】
式（Ｖ）の化合物で使用するための特に適当なものは、
【化１８】
2009541394.tif 000020
の基であって、したがって、式示の三級アミンが、対応する四級アミンを得るために基ＮＮでアルキル化されている四級の化合物を含む。
【００２５】
式（Ｖ）の化合物の特に適当なＬは式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に記載のものを含む。
式（ＩＶ）の別の化合物において、Ｘ３は式ＮＨＡｒ３の基が適当である。したがって、式ＩＶの別の適当な化合物は、式（ＶＩ）：
【化１９】
2009541394.tif 000021
〔式中、Ｌ、
【化２０】
2009541394.tif 000022
およびＡｒ４は式（Ｉ）、好ましくは式（ＩＶ）に定義のとおりである〕のものを含む。
【００２６】
特に適当な基Ａｒ４は２−ビフェニルである。
式（ＶＩ）の化合物で使用するための特に適当な基
【化２１】
2009541394.tif 000023
は、式（ＶＩ）の特に適当な化合物が式（ＶＩＩ）
【化２２】
2009541394.tif 000024
〔特にＬ１が式：−（ＣＨ２）ｑ３−ＮＲ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ２−
【化２３】
2009541394.tif 000025
の基であって、ここで、ｑ３は０、１、２または３であり、ｑ３はＯ、１、２または３であり、ｑ４は１、２または３であり、そしてＲ２は１、２、３または４個の炭素原子または水素原子のアルキルである〕
のものを含むような４−ピペリジル基である。
【００２７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛（Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾル−７−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルおよびその薬学的に許容される塩を含む。
式（Ｉ）のある特定の化合物は
【化２４】
2009541394.tif 000026
である。
【００２８】
本発明の化合物は既知の化学方法論により製造し得る。したがって、例えば式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）
【化２５】
2009541394.tif 000027
〔式中、Ｘ１、ＬおよびＱは式（Ｉ）に定義のとおりであり、そしてＤは置換できる部分である〕の化合物を反応させることにより製造し得る。
【００２９】
望ましいとき、式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物のすべての反応性官能基で慣用の方法で可逆的に保護し得る。これを、例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物をその４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ類似体として使用し、保護基をカップリング反応を実施した後に慣用の方法で除去し得る。
適当な置換できる基Ｄ１は、塩素、臭素、トルエンスルホニル、メチルスルホニルなどを含む。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物のさらなる製造法は、式（Ｘ）と（ＸＩ）：
【化２６】
2009541394.tif 000028
〔式中、Ｘ１、ＬおよびＱは式（Ｉ）に定義のとおりであり、そしてＧは
【化２７】
2009541394.tif 000029
の基であるか、またはＤが置換できる部分であるＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｄ基である〕の化合物を反応させることを含む。
【００３１】
上記のように、望ましいとき、式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物の上記反応性官能基を可逆的に保護し得る。適当な置換できる部分は上記のとおりである。
前記カップリング反応は任意の簡便な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセチルニトリル、アセトン、テトラヒドロフランなど中で実施し得る。一般的に、極端でない温度は、例えば、１０℃から１００℃、より簡便には室温から８０℃を使用する。
【００３２】
望ましいとき、プロトン受容体、例えば、炭酸塩または二炭酸塩、例えばＮａ２ＣＯ３が存在し得る。
上記カップリング反応で光学異性体の混合物となったとき、これらは慣用の技術、例えば分別結晶またはカラムクロマトグラフィーにより分離し得る。
化合物は慣用の方法で回収、精製および結晶化できる。
【００３３】
溶媒からの純粋な化合物の単離は溶媒和物、例えば、水和物の製剤をもたらすことができる。結晶化合物は慣用の方法により得ることができる。
望ましいとき、遊離塩基は塩基性化により塩から得ることができる。塩は、遊離塩基と酸の中和、または慣用の方法での塩交換により形成し得る。
【００３４】
式（ＩＸ）および（ＸＩ）の化合物は、また当分野で既知の方法により製造し得る。
したがって、例えば、Ｑが所望により保護されている式：
【化２８】
2009541394.tif 000030
の基である式（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物は、上記式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）
【化２９】
2009541394.tif 000031
〔式中、Ｄ１およびＤ２は置換できる基である〕の化合物を反応させることにより製造し得る。望ましいとき、Ｄ２はＤ１よりも容易に置換できる基である。
結合基が対称である場合、Ｄ２およびＤ３は同じあってよい。
【００３５】
このような対称化合物の式（ＩＸ）または（ＸＩ）の好ましい製造法において、式
【化３０】
2009541394.tif 000032
〔式中、Ｌ２は結合基Ｌの残基である〕のジアミンを所望により保護されている式（Ｘ）の化合物と反応させ、その後、存在するとき保護基を除去し得る。
このような反応は上記溶媒中、および上記温度で実施できる。
【００３６】
式（Ｉ）Ｑが
【化３１】
2009541394.tif 000033
の基である式（Ｉ）の化合物において、関連中間体は、下記ナフチリジン残基に直接結合した原子の性質に依存する様々な方法により製造され得る。
【００３７】
ナフチリジン環に直接結合した炭素原子がある式（Ｉ）の化合物に対して、合成は式
【化３２】
2009541394.tif 000034
の化合物（これは式
【化３３】
2009541394.tif 000035
の類似化合物と亜硝酸ナトリウムをトリフルオロスルホン酸の存在下で処理することにより製造し得る）を介して開始し得る。該反応は、最初に低温、例えば０℃で、所望により反応物を例えば、乾燥テトラヒドロフラン中で環境温度に温めて実施し得る。
【００３８】
次に、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）
【化３４】
2009541394.tif 000036
〔式中、Ｌ３はＬの定義の範囲内の基の残基である〕の化合物と反応させ、式
【化３５】
2009541394.tif 000037
の化合物を得、これを還元し、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化３６】
2009541394.tif 000038
の化合物を形成し得る。
【００３９】
（ＸＩＩＩ）および（ＸＶＩ）の化合物の該反応は乾燥非プロトン溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で極端でない温度で実施され得る。
得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物は式（Ｘ）の化合物と反応させ得る。
【００４０】
式（Ｉ）の特定の化合物の製造法は下記のとおりに要約できる：
【化３７】
2009541394.tif 000039
【００４１】
複雑な結合基を有する化合物の製造は、適当に官能性Ｌ基を製造し、そしてそれに上記類似の方法を使用して製造し得る。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩としての存在が適当である。適当な塩は、無機塩および有機塩を含む。適当な無機酸は、フッ化水素酸ヒドロ、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸を含む。適当な有機酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸を含む。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不斉中心を含み、個々の光学活性型またはその混合物、例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物で存在する。Ｒ−およびＳ−異性体およびそれらの混合物は本発明と考える。適当な式Ｉの化合物は、実質的に純粋（＞９０％、より好ましくは＞９５％、好ましくは９８％以上）な純粋型である。式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）に示される縮合ベンゼン環に結合しているヒドロキシ置換炭素原子の不斉中心に対してＲ配置を有することが好ましい。
【００４４】
本発明の化合物は、少なくとも１個の不斉中心を含み、したがって該化合物は個々の光学活性異性体型またはその混合物、例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物で存在する。本発明はすべての異性体および混合物を含むが、単一の異性体、例えば、（Ｒ）異性体（式（Ｉ）に示されるベンゾチアゾロン環に結合しているヒドロキシ置換炭素原子に対して）を使用することが好ましい。
【００４５】
本明細書の“本発明の薬剤”である式Ｉの化合物は、有害病状の処置に使用する薬剤である。このような病状は、一般的に、β２アドレナリン受容体活性化およびホスホジエステラーゼ（特にＰＤＥ−４）活性および／またはＭ３ムスカリン受容体活性の何れかまたは両方に関連する疾患である。したがって、本発明の化合物は、とりわけ閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患、例えば喘息、気管支収縮などの処置に有用である。一般的にこのような使用において、副作用、例えば、頻脈、振戦などの低い発生率が可能である。したがって、本発明の化合物は、閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患のオンデマンド処置（救済）処置ならびに予防的処置に使用され得る。
【００４６】
遊離または塩形の式Ｉの化合物は、良いβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する。β２アゴニスト活性、本発明の薬剤の作用の開始および作用時間は、R.A. Coleman and A. T. Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86の方法にしたがってマウス気管剥離のインビトロアッセイを使用して試験し得る。結合能力を薬理学最新プロトコール（S. J. Enna et al, John Wiley & Son, Inc, 1998）の方法にしたがって標準的な濾過結合アッセイにより、またはB. January et al, British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998)の方法にしたがって細胞発現β２アドレナリン受容体のｃＡＭＰ測定により測定できる。
【００４７】
本発明の化合物は、一般的に、β２アドレナリン受容体の作用の迅速な発現、および、例えば、２４時間までの作用時間を有する長期刺激作用を有する。
【００４８】
気管支収縮の軽減は、モデル、例えばChong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775のインビボにおけるプレチスモグラフィーモデルおよび類似モデルで測定できる。したがって、式Ｉの化合物は閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患の処置において有用である。
【００４９】
それらの長期の作用を考慮して、このような疾患の処置で式Ｉの化合物を１日１回投与することが可能である。他の局面において、本発明の薬剤は一般にβ２アゴニストで出会う副作用、例えば頻脈、振戦および情動不安の低い発生率を示す特徴を示し、よってこのような薬剤は、閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患のオンデマンド処置（救済）ならびに予防的処置の使用のために適当である。副作用の発生を、例えば、J. R. Fozard et al., Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2000) 14, 289-295に記載されているとおりに測定し得る。
【００５０】
ヒトムスカリンアセチルコリンＭ３受容体での式Ｉの化合物の親和性（Ｋｉ）は、放射性標識アンタゴニスト［３Ｈ］ｎ−メチルスコポラミンメチルクロライド（ＮＭＳ）との競合的濾過結合アッセイにおいて測定できる：ヒトＭ３受容体で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞から製造された膜を１０μｇタンパク質／ウェルで、１７時間室温で本発明の薬剤、［３Ｈ］ＮＭＳ（０．２５ｎＭ）の連続希釈物およびアッセイバッファー（ｐＨ７．４で２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＭｇＣｌ２）とインキュベートする。最終濃度１％のジメチルスルホキシドの存在下で該アッセイは２５０μＬの最終用量で実施する。［３Ｈ］ＮＭＳの結合総量を本発明の薬剤の不存在下で対応する量のアッセイバッファーに置き換えて測定する。［３Ｈ］ＮＭＳの非特異的結合量を３００ｎＭのイプラトロピウムブロマイドの存在下で測定する。インキュベーション後、BrandelTM filtration harvester 9600を使用して、膜を０．０５％のポリエチレンイミンを含むUnifilterTM GF/Bフィルタープレート上で回収する。フィルタープレートを２時間３５℃で乾燥させ、MicroscintTM ‘Ｏ’カクテルを加え、そして３Ｈシンチレーションプロトコールを使用してＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐｃｏｕｎｔＴＭシンチレーターで読む。すべてのＩＣ５０は、ＸＬ−Ｆｉｔグラフパッケージの助けを借り、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用して導かれるＫｉ値により計算される（Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Pharmaco122 3099-3109）。
【００５１】
ＰＤＥ４阻害剤は、４型アイソザイムに対して選択的である、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アイソザイム阻害活性を示す物質または薬剤である。このような物質は抗炎症性、抗気道過敏性および気管支拡張性特性を有する。それらは、また、免疫抑制性およびＴＮＦα分泌阻害活性を有することができる。ＰＤＥ４阻害活性はＷＯ０３／３９５４４に記載されているＰＤＥ４アイソザイム阻害アッセイを使用して測定し得る。
【００５２】
本発明を適用できる炎症性気道疾患または閉塞性気道疾患は、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息両方を含むすべてのタイプのまたは起源の喘息を含む。喘息の処置はまた、主要な医学的関心において確立した患者カテゴリーであり、現在しばしば初期または早期喘息として特定される、喘鳴症状を示し、そして“喘鳴幼児”として診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置を包含するとして理解されるべきである（便宜的にこの特定の喘息状態を“喘鳴幼児症候群”と称する。）。
【００５３】
喘息の処置における予防効果は、徴候的発作、例えば急性喘息発作または気管支収縮発作の頻度のまたは重症度の減少、肺機能の改善または改善された気道過敏性により証明する。それはさらに、他の対症的治療、すなわち発作が起こったときそれを制限するためのもしくは中断を意図した治療、例えば抗炎症性（例えばコルチコステロイド）治療または気管支拡張治療に対する必要性の減少により証明し得る。喘息の予防による利益は、“モーニング・ディップ”の傾向がある対象において特に明白であり得る。“モーニング・ディップ”は、多くの割合の喘息に共通して、そして例えばほぼ午前４時から６時、すなわち何らかの前回投与された対症的喘息治療から通常相当離れた時間での喘息発作により特徴づけられる、認知されている喘息症候群である。
【００５４】
本発明を適用できる他の炎症性気道または閉塞性気道疾患および状態は、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性気管支炎を含む慢性閉塞性肺疾患または気道疾患（ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ）、またはそれに附随する呼吸困難、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入薬剤治療の後の気道過敏性の再燃を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性（ａｒａｃｈｉｄｉｃ）、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核様（ｐｈｔｈｉｎｏｉｄ）気管支炎を含むすべてのタイプのまたは起源の気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明を適用できる炎症性気道疾患または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、嚢胞性線維症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含むすべての型のまたは起源の塵肺症（炎症性の、一般に職業的な、頻繁に気道閉塞症により伴う、慢性または急性のいずれかの、および繰り返す粉塵の吸入により引き起こされる、肺の疾患）を含む。
【００５５】
抗ムスカリン活性を有する、本発明の化合物を考慮して、それらは、また、子宮、膀胱または脈管系の平滑筋の弛緩が必要である状態の処置において有用である。したがって、それらは妊娠における早い陣痛の予防または緩和のために有用である。それらはまた、慢性および急性蕁麻疹、乾癬、アレルギー性結膜炎、ざ瘡疹（actinitis）、アレルギー性鼻炎を含む鼻炎、肥満細胞症、尿疾患、例えば（特に過活動膀胱により誘発される）尿失禁、頻尿、神経因性または不安定膀胱、細胞痙攣および慢性膀胱炎；消化器疾患、例えば過敏性腸症候群、大腸痙攣、憩室炎および胃潰瘍；ならびに心疾患、例えば迷走神経刺激誘発洞性徐脈の処置、ならびに眼科手技において有用である。
【００５６】
前記にしたがって、本発明は、また、閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患の処置法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。他の局面において、本発明は、閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患の処置のための薬剤の製造に使用するための上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５７】
本発明の薬剤はまた、特に閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患、例えば上記記載のものの処置において、他の薬剤、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤と一緒に使用するための共治療剤として、例えばこのような薬剤の治療活性の増強剤として、またはこのような薬剤の必要な用量もしくは起こりうる副作用を減少する手段として有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物において他の薬剤と混合し得るか、またはそれは別々に、他の薬剤の前に、同時に、後に投与し得る。
【００５８】
このような抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン（beclamethasone）、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９またはＷＯ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）に記載のステロイド、および非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５およびＷＯ０４／００５２２９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＢＩＩＬ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ２９３１１１、ＬＹ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ２０９２４７およびＳＣ−５３２２８、およびＵＳ５４５１７００およびＷＯ０４／１０８７２０に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８，２５２、ＩＣＩ１９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１；ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）−プロピル］−スルホニル］エチル］アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンおよびそれらの薬学的に許容される塩（Ｖｉｏｚａｎ（登録商標）−ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの塩酸塩）；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ），Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）およびＧＲＣ３８８６（Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ、Ｇｌｅｎｍａｒｋ）、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９およびＷＯ０４／００５２５８（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０���／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５／０１２２５２、ＷＯ０５０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載のもの；およびＡ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８およびＷＯ０３／０４２２１４に記載のものを含む。
【００５９】
このような気管支拡張剤はβ−２アドレナリン受容体アゴニストを含む。適当なβ−２アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、とりわけ、フォルモテロール、カルモテロールとそれらの薬学的に許容される塩、およびＷＯ００／７５１１４（この文献を出典明示により本明細書に包含させる）の（遊離形のもしくは塩形のまたは溶媒和物形の）式Ｉの化合物、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化３８】
2009541394.tif 000040
の化合物とその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の（遊離形のもしくは塩形のまたは溶媒和物形の）式Ｉの化合物、およびＥＰ１４７７１９、ＥＰ１４４０９６６、ＥＰ１４６００６４、ＥＰ１４７７１６７、ＥＰ１５７４５０１、ＪＰ０５０２５０４５、ＪＰ２００５１８７３５７、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２０９２２７、ＵＳ２００５／２５６１１５、ＵＳ２００５／２７７６３２、ＵＳ２００５／２７２７６９、ＵＳ２００５／２３９７７８、ＵＳ２００５／２１５５４２、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＵＳ２００６／１９９９１、ＵＳ２００６／５８５３０、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／８９８９２、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／３３１２１、ＷＯ０５／４０１０３、ＷＯ０５／４４７８７、ＷＯ０５／５８８６７、ＷＯ０５／６５６５０、ＷＯ０５／６６１４０、ＷＯ０５／７０９０８、ＷＯ０５／７４９２４、ＷＯ０５／７７３６１、ＷＯ０５／９０２８８、ＷＯ０５／９２８６０、ＷＯ０５／９２８８７、ＷＯ０５／９０２８７、ＷＯ０５／９５３２８、ＷＯ０５／１０２３５０、ＷＯ０６／５６４７１、ＷＯ０６／７４８９７またはＷＯ０６／８１７３の化合物もまた含む。
【００６０】
このような気管支拡張剤は、また、抗コリン剤またはムスカリン受容体拮抗剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム（tiotropium）塩、グリコピロレート、ＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）およびＳＶＴ−４０７７６、また、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０４／９６８００、ＷＯ０５／７７３６１およびＷＯ０６／４８２２５に記載のものも含む。
【００６１】
適当な抗ヒスタミン性／抗アレルギー性薬剤は、アセトアミノフェン、アクリバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、バミピン、塩酸セチリジン、シーエクスクロロ−フェニラミン（cexchloro-pheniramine）、クロルフェノキサミン、フマル酸クレマスチン、デスロラチジン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、塩酸フェキソフェナジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラチジン、メクリジン、ミゾラスチン、フェニラミン、プロメタジンおよびテルフェナジン、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載されているもの（存在するときすべてのそれらの薬理学的に許容される酸付加塩を含む）を含む。
【００６２】
本発明の薬剤は、いずれかの適当な経路、例えば錠剤形またはカプセル形で、例えば経口的に；例えば静脈内に、非経腸的に；例えば乾癬の処置において皮膚に局所的に；例えば枯草熱の処置において鼻腔内的に；または、好ましくは、特に閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患の処置において吸入により投与し得る。特に、本発明の薬剤は、ＣＯＰＤおよび喘息の処置用吸入可能製剤として送達し得る。
【００６３】
さらなる局面において、本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物またはそれらの溶媒和物を所望によりそれらの薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって経口投与形は錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤はクリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えばパッチで投与し得る。吸入用組成物はエアロゾルまたは他の噴霧製剤もしくは乾燥粉末製剤を含み得る。
【００６４】
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えばヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）高圧ガス、例えばＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、そして１種以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン、および／または１種以上の充てん剤、例えばラクトースを含む。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒径を有する式Ｉの化合物と、所望により所望の粒径分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および製品の湿度による性能悪化に対する保護に役立つ化合物、一般的に０．０５から１．５％の例えばステアリン酸マグネシウムを一緒に含む。組成物が噴霧製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定剤を含むビヒクル中に溶解されたまたは懸濁された式Ｉの化合物を含む。
【００６５】
本発明はまた、（Ａ）吸入可能形の、遊離形の上記記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；（Ｂ）吸入可能形のこのような化合物を吸入可能形の薬学的に許容される担体と共に含む吸入可能薬剤；（Ｃ）吸入可能形のこのような化合物を吸入デバイスと組み合わせた医薬品；および（Ｄ）吸入可能形のこのような化合物を含む吸入デバイスを含む。
【００６６】
本発明の実施において使用される本発明の薬剤の用量は、例えば処置すべき特定の状態、所望の効果および投与経路に依存して変化する。一般的に、経口投与のための適当な１日投与用量は０．０１から１００ｍｇ／ｋｇであるが、吸入による投与のための適当な１日用量は０．０００１から３０ｍｇ／ｋｇ、一般的に患者あたり０．０１から１０ｍｇである。
【００６７】
本発明を下記実施例により説明する。
【実施例】
【００６８】
実施例１
７−（（Ｒ）−２−｛４−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−ブチルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オントリフルオロ酢酸
【化３９】
2009541394.tif 000041
（Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾル−７−イル）−２−｛４−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−ブチルアミノ｝−エタノールトリフルオロ酢酸（２８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をギ酸（３ｍｌ）に溶解する。反応混合物を室温で３日間撹拌する。粗生成物をフラッシュカラム（Ｃ１８、０％のＭｅＣＮからＨ２Ｏ中で１００％のＭｅＣＮ＋０．１％のトリフルオロ酢酸  グラジエント）により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５０５．１９  （ＭＨ＋）        ＬＣＴＢ０９６８０
【００６９】
実施例２
７−（（Ｒ）−２−｛３−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−プロピルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オントリフルオロ酢酸
【化４０】
2009541394.tif 000042
表題化合物は実施例１に類似の方法を使用して（Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾル−７−イル）−２−｛３−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−プロピルアミノ｝−エタノールから製造する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４９１．２２  （ＭＨ＋）        ＬＣＴＢ０９１９５．
【００７０】
実施例３
【化４１】
2009541394.tif 000043
この化合物は実施例１に類似の方法を使用して（Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾル−７−イル）−２−｛４−［（Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾル−７−イル）−２−ヒドロキシ−エチル−アミノ］−シクロヘキシルアミノ｝−エタノールから製造する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５３３．３７  （ＭＨ＋）    ＰＬＣｂ５８２８２．
【００７１】
実施例４
【化４２】
2009541394.tif 000044
この化合物は実施例１に類似の方法を使用して（Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾル−７−イル）−２−｛５−［（Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾル−７−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ペンチルアミノ｝−エタノールから製造する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２６０．２５  （１／２ＭＨ＋）  ＬＣＴＢ０７７８６．
【００７２】
実施例５
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−｛（Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾル−７−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルトリフルオロ酢酸
【化４３】
2009541394.tif 000045
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−｛（Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾ−チアゾル−７−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルトリフルオロ−酢酸（２７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（２ｍｌ）および（２Ｍ）ＨＣｌ（ａｑ）（１ｍｌ）に溶解する。反応混合物を８０℃に４８時間加熱する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０％のＭｅＣＮからＨ２Ｏ中で１００％のＭｅＣＮ＋０．１％のトリフルオロ酢酸  グラジエント）により得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ６３２．２４  （ＭＨ＋）  ＬＣＴＢ１３０５３
【００７３】
製造１
（Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾル−７−イル）−２−｛４−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−ブチルアミノ｝−エタノールトリフルオロ酢酸
４−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−ブチルアミントリフルオロ酢酸（２５．８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をビス（トリメチル−シリル）アセトアミド（０．０１１ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を有するジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解する。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−（Ｒ）−オキシラニル−ベンゾチアゾール（ＷＯ２００４／０１６６０１）（２６．８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加える。反応混合物を８０℃に１８時間加熱する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０％のＭｅＣＮからＨ２Ｏ中で１００％のＭｅＣＮ＋０．１％のトリフルオロ酢酸グラジエント）により得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ６０３．３５  （ＭＨ＋）  ＬＣＴＢ０９５５９
【００７４】
製造２
８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−ブチルアミントリフルオロ酢酸
４−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−ブチロニトリル（４６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１９ｍＬ）に溶解する。ＬｉＡｌＨ４（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃で３時間にわたって少しずつ加える。反応混合物をメタノールでクエンチし、室温で１０分間撹拌する。反応混合物を還元し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０％のＭｅＣＮからＨ２Ｏ中で１００％のＭｅＣＮ＋０．１％のトリフルオロ酢酸  グラジエント）により得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２９６．１８  （ＭＨ＋）    ＬＣＴＢ０９１５８
【００７５】
製造３
４−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−ブチロニトリル
Ｂｕ４ＮＩ（１．４８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、（１，１−ビス（ジフェニル−ホスフィン）フェロセン）（５２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステル（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．９ｍＬ）および１−メチル−２−ピロリジノン（３．９ｍＬ）にアルゴン下で溶解する。テトラヒドロフラン中の０．５Ｍの３−シアノプロピル亜鉛ブロマイドの溶液（５．３７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下する。反応混合物を４０℃に７５分間加熱する。表題化合物を２つのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２：１  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ）および（Ｃ１８、０％のＭｅＣＮからＨ２Ｏ中で１００％のＭｅＣＮ＋０．１％のトリフルオロ酢酸  グラジエント）により精製する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２９２．１４  （ＭＨ＋）        ＬＣＴＢ０８９９７
【００７６】
製造４
４−トリフルオロ−メタンスルホン酸８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸（５．２ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に０℃で３０分間滴下する。反応混合物を室温に温める。８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルアミン（ＷＯ２００４／０５５０１３）（２．０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物に３０分間にわたって室温で滴下する。反応混合物を０℃に冷却し亜硝酸ナトリウム（１．１５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって加える。反応混合物を室温に温め、６０分間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、（２Ｍ）ＮａＯＨ（ａｑ）および塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２：１  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３７３．０５  （ＭＨ＋）        ＬＣＴＢ０８８３７
【００７７】
製造５
（Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾル−７−イル）−２−｛３−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−プロピルアミノ｝−エタノール
表題化合物は製造１に類似の方法を使用して３−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−プロピルアミンから製造する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５８９．２７（ＭＨ＋）        ＬＣＴＢ０９０３７．
【００７８】
製造６
３−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−プロピルアミン
表題化合物は製造２に類似の方法を使用して３−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−プロピオニトリルから製造する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２８２．１９（ＭＨ＋）        ＬＣＴＢ０８９４９．
【００７９】
製造７
３−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−プロピオニトリルトリフルオロ酢酸
表題化合物は製造３に類似の方法を使用して２−シアノエチル亜鉛ブロマイドから製造する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２７８．１０  （ＭＨ＋）  ＬＣＴＢ０８８９７．
【００８０】
製造８
（Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾル−７−イル）−２−｛４−［（Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾル−７−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−シクロヘキシルアミノ｝−エタノール
１，４−ジアミノシクロヘキサン（４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１０ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌する。４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−（Ｒ）−オキシラニル−ベンゾチアゾール（ＷＯ２００４／０１６６０１）（２５０ｍｇ、０．０．８１ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加える。反応混合物を８０℃に４２時間加熱する。反応混合物を還元し、ジクロロメタンに溶解する。表題化合物をメタノールを使用して沈殿させ、濾過する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ７２９．６０  （ＭＨ＋）  ＰＬＣｂ５８１７１．
【００８１】
製造９
（Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾル−７−イル）−２−｛５−［（Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾ−７−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ペンチルアミノ｝−エタノール
表題化合物は製造８に類似の方法を使用して１，５−ジアミノペンタンから製造する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３５９．２７  （1/2ＭＨ＋）  ＬＣＴＢ０７６６８．
【００８２】
製造１０
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−｛（Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾル−７−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルトリフルオロ酢酸
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イルエステル（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．０１１ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解する。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−（Ｒ）−オキシラニル−ベンゾチアゾール（ＷＯ２００４／０１６６０１）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。反応混合物を８０℃に１８時間加熱する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０％のＭｅＣＮからＨ２Ｏ中で１００％のＭｅＣＮ＋０．１％のトリフルオロ酢酸  グラジエント）により得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ７３０．３７  （ＭＨ＋）    ＬＣＴＢ１２７７４
【００８３】
製造１１
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イルエステル
（（Ｒ）−１−｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−アセチル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解する。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３（ａｑ）を使用して塩基性化する。水性層をジクロロメタン（×２）を使用して抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得る。
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４２３．２０  （ＭＨ＋）  ＬＣＴＢ１２６０１
【００８４】
製造１２
（（Ｒ）−１−｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−アセチル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および２−ビフェニルイソシアネート（６３０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）に溶解する。反応混合物を７０℃に一晩で加熱する。さらなる２−ビフェニルイソシアネート（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に５時間加熱する。反応混合物を真空圧縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０％のＭｅＣＮからＨ２Ｏ中で１００％のＭｅＣＮ＋０．１％のトリフルオロ酢酸  グラジエント）により精製する。ＭｅＣＮを真空除去した。水溶液をＮａＨＣＯ３（ａｑ）を使用して塩基性化し、ジクロロメタンに抽出する。有機液を真空圧縮し、表題化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５２３．２３  （ＭＨ＋）  ＬＣＴＢ１２５１９
【００８５】
製造１３
（（Ｒ）−｛１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−（３−（ｂｏｃ）アミノ）−ピロリジン（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）を（乾燥）テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解する。クロロアセチルクロライド（０．６７ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。トリエチルアミン（２．３ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール（４．０７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。反応混合物を５０℃に一晩撹拌する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０％のＭｅＣＮからＨ２Ｏ中で１００％のＭｅＣＮ＋０．１％のトリフルオロ酢酸  グラジエント）により得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３２８．１９  （ＭＨ＋）    ＬＣＴＢ１２２０７
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月9日(2009.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009541394.tif 000061
〔式中、Ｑは、
【化２】
2009541394.tif 000062
の基であり、
ここで、Ｘ３は、
【化３】
2009541394.tif 000063
の基であり、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｓ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ：ＣＨまたはＣＨ２Ｏから選択され；
Ａｒ１は、所望により１個または２個のメチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオまたはメチルスルホリルから選択される部分により置換されているフェニル、ピリジル、ジアジニルまたはトリアジニル基であり；
Ａｒ２は、所望により１個または２個のメチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオまたはメチルスルホリルから選択される部分により置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、チエニル基またはフェニル基であり；
Ａｒ３は、１個または２個のメチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニルから選択される部分により置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、チエニル基またはフェニル基であるか；
または基Ｃ（Ａｒ２）（Ａｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨは、式
【化４】
2009541394.tif 000064
で示される基であり、
Ａｒ４は、所望により１個または２個のフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオまたはメチルスルホリルから選択される部分により置換されているビフェニル基であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｌは、所望によりＯ、ＮまたはＣＯにより中断されていてもよい２個から２０個の炭素原子の炭化水素連結基であり、そして：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３
｛式中：
Ｙ２は、存在しないか、または式ＣＨ−Ｙ４−Ｑまたは−Ｎ−Ｙ４−Ｑ（式中、Ｑは、独立して、上記定義の基であり、そして、Ｙ４は、結合であるか、または所望によりＯ、ＮＨまたはＣＯにより中断されている１個から８個の炭素原子の炭化水素連結基である）の基であり；
Ｙ１は、式（Ｉ）に示されるＮＨ基に結合し、そして所望によりエーテル性酸素原子を含む２個から２０個の炭素原子の炭化水素連結基であり；
Ｙ３は、存在しないか、またはＯまたはＮＲ２（式中、Ｒ２は、水素原子または所望によりＹ１またはＹ２内の炭素原子に結合している２個から３個の炭素原子のアルキル基であり、環または４、５、６または７個の環原子を形成する）の基から選択される｝
の基が適当であり、
そして、
【化５】
2009541394.tif 000065
の基は式：
【化６】
2009541394.tif 000066
の基を示す〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化７】
2009541394.tif 000067
〔式中、Ｘ１、Ｘ２およびＬは、請求項１に定義のとおりである〕
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化８】
2009541394.tif 000068
〔式中、Ｘ１、ＬおよびＡｒ１は、請求項１に定義のとおりである〕
の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化９】
2009541394.tif 000069
〔式中、Ｘ１、Ｌ、
【化１０】
2009541394.tif 000070
の基およびＸ３は、請求項１に定義のとおりである〕
の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化１１】
2009541394.tif 000071
〔式中、Ｘ１、Ｌ、
【化１２】
2009541394.tif 000072
の基、Ａｒ２およびＡｒ３は、請求項１に定義のとおりである〕
の請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２およびＡｒ３が両方がフェニル基であるか、または両方がチエニル基のいずれかである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
７−（（Ｒ）−２−｛４−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−ブチルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オントリフルオロ酢酸；
７−（（Ｒ）−２−｛３−［８−（３−フルオロ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−プロピルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オントリフルオロ酢酸；または、
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−｛（Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾル−７−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルトリフルオロ酢酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から請求項７のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
医薬として使用するための請求項１から請求項７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
β２アドレナリン受容体アゴニストでの処置に影響を受ける、所望によりＰＤＥ−４阻害剤および／またはＭ３ムスカリンアンタゴニストでの処置に影響を受ける疾患の処置のための薬剤の製造のための、請求項１から請求項７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
（ａ）式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）：
【化１３】
2009541394.tif 000073
〔式中、Ｘ１、ＬおよびＱは請求項１に定義のとおりであり、そしてＤ１は置換できる部分である〕の化合物を反応させるか；または、
（ｂ）式（Ｘ）と（ＸＩ）：
【化１４】
2009541394.tif 000074
〔式中、Ｘ１、ＬおよびＱは請求項１に定義のとおりであり、そしてＧは
【化１５】
2009541394.tif 000075
の基であるか、またはＤが置換できる部分であるＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｄ基である〕の化合物を反応させることを含む請求項１に記載の化合物の製造法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009541394.tif 000076
〔式中、Ｑは、
【化２】
2009541394.tif 000077
の基であり、
ここで、Ｘ３は、
【化３】
2009541394.tif 000078
の基であり、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｓ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ：ＣＨまたはＣＨ２Ｏから選択され；
Ａｒ１は、所望により１個または２個のメチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオまたはメチルスルホリルから選択される部分により置換されているフェニル、ピリジル、ジアジニルまたはトリアジニル基であり；
Ａｒ２は、所望により１個または２個のメチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオまたはメチルスルホリルから選択される部分により置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、チエニル基またはフェニル基であり；
Ａｒ３は、１個または２個のメチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニルから選択される部分により置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、チエニル基またはフェニル基であるか；
または基Ｃ（Ａｒ２）（Ａｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨは、式
【化３】
2009541394.tif 000079
で示される基であり、
Ａｒ４は、所望により１個または２個のフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオまたはメチルスルホリルから選択される部分により置換されているビフェニル基であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｌは、所望によりＯ、ＮまたはＣＯにより中断されていてもよい２個から２０個の炭素原子の炭化水素連結基であり、そして：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３
｛式中：
Ｙ２は、存在しないか、または式ＣＨ−Ｙ４−Ｑまたは−Ｎ−Ｙ４−Ｑ（式中、Ｑは、独立して、上記定義の基であり、そして、Ｙ４は、結合であるか、または所望によりＯ、ＮＨまたはＣＯにより中断されている１個から８個の炭素原子の炭化水素連結基である）の基であり；
Ｙ１は、式（Ｉ）に示されるＮＨ基に結合し、そして所望によりエーテル性酸素原子を含む２個から２０個の炭素原子の炭化水素連結基であり；
Ｙ３は、存在しないか、またはＯまたはＮＲ２（式中、Ｒ２は、水素原子または所望によりＹ１またはＹ２内の炭素原子に結合している２個から３個の炭素原子のアルキル基であり、環または４、５、６または７個の環原子を形成する）の基から選択される｝
の基が適当であり、
そして、
【化４】
2009541394.tif 000080
の基は式：
【化５】
2009541394.tif 000081
の基を示す〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
β２アドレナリン受容体アンタゴニストである式（Ｉ）の化合物のサブセットの１つは、式（ＩＩ）
【化９】
2009541394.tif 000082
〔式中、Ｘ１、Ｘ２およびＬは、式（Ｉ）に定義のとおりである〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明の化合物は既知の化学方法論により製造し得る。したがって、例えば式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）
【化２５】
2009541394.tif 000083
〔式中、Ｘ１、ＬおよびＱは式（Ｉ）に定義のとおりであり、そしてＤ１は置換できる部分である〕の化合物を反応させることにより製造し得る。
【国際調査報告】
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