(57)【要約】  式Ｉ（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は本明細書で定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに該化合物を含む塩及び医薬組成物が製造される。それらは、治療に、特に疼痛の治療に有用である。    【化１】2009534379.tif 000303
2009534379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009534379.tif 000296
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリル及びＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；ここで、該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリル又はＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−は、場合により、カルボキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6及び−ＮＲ5Ｒ6から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル及びＣ3-6ヘテロシクロアルキルから成るグループから選択され、ここで、Ｒ2の定義で用いられる、該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル又はＣ3-6ヘテロシクロアルキルは、場合により、カルボキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び−ＮＲ5Ｒ6から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
Ｒ3及びＲ4は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、アミノ、Ｒ7及び−Ｏ−Ｒ7から選択され、ここで、Ｒ7は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、フェニル及びベンジルから選択され、ここで、Ｒ3及びＲ4は、同時に−Ｈではなく、そして、ここで、Ｒ7の定義で用いられる該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、フェニル又はベンジルは、場合により、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ及び−ＮＲ5Ｒ6から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；又は、Ｒ3及びＲ4は、それらに結合している窒素と一緒になり、５又は６員のヘテロ環を形成し、ここで、該環は、場合により、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）mＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ6、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ6、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ6、−（ＣＨ2）m−ＯＲ6及び−ＮＲ5Ｒ6か
ら選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；そして
Ｒ5およびＲ6は、独立に、−Ｈ；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲン
で置換されるＣ1-6アルキル；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換されるＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-mアルキル；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換されるＣ2-6アルケニル；及び、場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換される二価のＣ1-6アルキレンから選択され、これは、別の二価のＲ5又はＲ6と一緒になり環の一部を形成し；そして
ｍは、０、１、２又は３である；
の化合物、薬学的に許容可能なその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ1がＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-2アルキル及びＣ2-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-2アルキルから選択され、ここで、該Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ2-6ヘテロシクロアルキルは、場合により、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がシクロヘキシルメチル及びテトラヒドロピラニルメチルから選択され、ここで、該シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロピラニルメチルは、場合により、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がシクロヘキシルメチル及びテトラヒドロピラニルメチルから選択され、ここで、該シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロピラニルメチルは、場合により、メチル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ及びブロモから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がシクロヘキシルメチル及びテトラヒドロピラン−４−イルメチルから選択され、ここで、該シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロピラン−４−イルメチルは、場合により、クロロ及びフルオロから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がシクロヘキシルメチル、（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル、（４−フルオロシクロヘキシル）メチル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-2アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-2アルキルは、場合により、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル及びヒドロキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１,１−ジメチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル及び２,２−ジメチル−１−プロピルから選択され、ここで、該プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１,１−ジメチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル又は２,２−ジメチル−１−プロピルは、場合により、ハロゲン、メトキシ及びエトキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が１,１−ジフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１,１−ジメチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル及び２,２−ジメチル−１−プロピルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がｔ−ブチル、１,１−ジフルオロエチル及び１,１−ジメチル−１−プロピルから
選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3及びＲ4がそれらに結合している窒素と一緒になって５又は６員ヘテロ環を形成し、ここで、該環は、場合により、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6及び−ＮＲ5Ｒ6から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、ここで、Ｒ5及びＲ6は、独立に、−Ｈ；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-mアルキル；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換されたＣ2-6アルケニル；及び場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換された二価のＣ1-6アルキレンから選択され、それらは、別の二価のＲ5、Ｒ6又はＲ7と一緒になって環の一部を形成し；そして
ｍが０、１、２又は３である；
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉの下記の基：
【化２】
2009534379.tif 000297
が、下記の式：
【化３】
2009534379.tif 000298
で表わされ、ここで、
Ｒ8が、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-2アルキル、メトキシ−Ｃ1-4アルキル、エトキシ−Ｃ1-4アルキル及びＣ2-4アルケニルから選択され；Ｒ9が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、イソシアナト、メトキシ、エトキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、フェニル、ベンジル、アミノ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-2アルキル及びＣ1-4アルコキシメチルから選択され；
Ｘが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−から選択され；
下記の基：
【化４】
2009534379.tif 000299
が、その環に示された窒素に加えて、場合により、その環上にＯ及びＮから選択されるヘテロ原子を更に１つ含む５又は６員のヘテロ環である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
該基：
【化５】
2009534379.tif 000300
がピペリジニル、イソオキサゾリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピロリル及びピロリジニルから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニル、イソオキサゾリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピロリル及びピロリジニルから選択される５又は６員のヘテロ環を形成し、ここで、該ピペリジニル、イソオキサゾリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピロリル又はピロリジニルが、場合により、メチル、シクロプロピル、アミノ、シクロブタニルカルボニルアミノ、ヒドロカルボニル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、シクロブタニルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アリルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、フルオロ、アミノカルボニル、２−フルオロエチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、シクロブチルメチルアミノカルボニル、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エチル、メトキシメチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、イソシアナト、シクロプロピルアミノカルボニルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、エチルアミノカルボキシ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、エチルアミノカルボニルメチル、２−フルオロエチルアミノカルボニルメチル、２,２−ジフルオロエチルアミノカルボニル、２,２−ジフルオロエチルアミノカルボニルメチル、アセチルアミノメチル、シクロプロピルカルボニルアミノメチル、プロピオニルアミノメチル及びメチルアミノカルボニルメチルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3及びＲ4が独立にＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ1-6アルコキシから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の化合物：
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（イソオキサゾリジン−２−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ,２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
Ｎ−（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロブタンカルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル
）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１Ｈ−ピロール−１−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
Ｎ−アリル−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−アミン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（１,１−ジメチルプロピル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−｛［２−（１,１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−（１,１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−｛［２−（１,１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−（１,１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−（１,１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−（１,１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−（１,１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−（１,１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−（１,１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−｛［２−（１,１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−（１,１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−（１,１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３−フェニルピロリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］スル
ホニル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−［（３−ベンジルピロリジン−１−イル）スルホニル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−３−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピルピロリジン
−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロブチルピロリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｒ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−３−カルボキシアミド；
４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキシアミド；
４−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−プロピルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロブチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）ピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシ
ル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチルピロリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−イソプロピルピロリジン−３−カルボキシアミド；
［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］シクロプロパンカルボキシアミド；
Ｎ−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
Ｎ−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ’−シクロプロピル尿素；
Ｎ−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）尿素；
５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−オール；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イルエチルカルバミン酸；
（２Ｓ）−４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチルモルホリン−２−カルボキシアミド；
（２Ｒ）−４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチルモルホリン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（２Ｒ）−４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキシアミド；
（３Ｒ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシ
ル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−オール；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−アミン；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキシアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｓ）−４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキシアミド；
（２Ｒ）−４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−５−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）
メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
２−（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）アセトアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２,２−ジフルオロエ
チル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
Ｎ−｛［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝シクロプロパンカルボキシアミド；
Ｎ−［（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）メチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）メチル］シクロプロパンカルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
２−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
２−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−｛［２−（１,１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−（１,１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
１−｛［２−（１,１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−｛［２−（１,１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；
２−（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）アセトアミド；
２−（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｎ−シクロプロピル−１−｛［２−（１,１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
医薬品として使用するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
疼痛治療用の薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
機能性消化管障害の治療用薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
過敏性腸症候群の治療用薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
不安、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、及び心血管疾患の治療用薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
温血動物の機能性消化管障害の治療方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、そのような治療を必要とする上記動物に投与することを含む方法。
【請求項２５】
温血動物の過敏性腸症候群の治療方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、そのような治療を必要とする上記動物に投与することを含む方法。
【請求項２６】
胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の治療用薬剤の製造のための、逆流の予防用薬剤の製造のための、又は一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制用薬剤の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
機能性消化管障害の治療用薬剤の製造のための、機能性消化不良の治療用薬剤の製造のための、又は過敏性腸疾患（ＩＢＳ）の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的及び薬理学的有効量がそのような治療を必要とする対象に投与される、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の治療、逆流の予防、又は一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制の方法。
【請求項２９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的及び薬理学的有効量が、そのような治療を必要とする対象に投与される、機能性消化管障害の治療、機能性消化不良の治療、又は過敏性腸疾患（ＩＢＳ）の治療の方法。
【請求項３０】
式Ｉ：
【化６】
2009534379.tif 000301
の化合物を製造する方法であって、式II：
【化７】
2009534379.tif 000302
ここで
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ及びＯＨから選択され；
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリル及びＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；ここで、該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリル又はＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−は、場合により、カルボキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6及び−ＮＲ5Ｒ6から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル及びＣ3-6ヘテロシクロアルキルから成るグループから選択され、ここで、Ｒ2の定義に用いられる該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル又はＣ3-6ヘテロシクロアルキルは、場合により、カルボキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び−ＮＲ5Ｒ6から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
Ｒ3及びＲ4は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、アミノ、Ｒ7及び−Ｏ−Ｒ7から選択され、ここで、Ｒ7は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、フェニル及びベンジルから選択され、Ｒ3及びＲ4は同時に−Ｈではなく、そしてＲ7の定義に用いられる該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、フェニル又はベンジルは、場合により、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ及び−ＮＲ5Ｒ6から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；又は、Ｒ3及びＲ4は、それらに結合している窒素と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成し、ここで、該環は、場合により、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）mＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ6、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ6、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ6、−（ＣＨ2）m−ＯＲ6及び−ＮＲ5Ｒ6から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；そして
ここで、Ｒ5及びＲ6は、独立に、−Ｈ；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換されたＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-mアルキル；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換されたＣ2-6アルケニル；及び場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換された二価のＣ1-6アルキレンから選択され、それらは別の二価のＲ5又はＲ6と一緒になって環の一部を形成し；そして
ｍは、０、１、２又は３である；
の化合物をＲ3Ｒ4ＮＨの化合物と反応させる工程を含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療用化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、その製造方法及びその使用に関する。詳細には、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、消化器疾患及び／又は心血管疾患の治療に有効であり得る化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛管理は、長年にわたって重要な研究分野となっている。アゴニスト、アンタゴニスト及び逆アゴニストを含むカンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンドが、ＣＢ1及び／又はＣＢ2受容体と相互作用することによって、種々の動物モデルで疼痛の軽減をもたらすことは周知である。一般的に、ＣＢ1受容体は主に中枢神経系にあるが、一方ＣＢ2受容体は主として末梢にあり、そして主として免疫系由来の細胞及び組織に限局している。
【０００３】
Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）及びアナンダミドなどのＣＢ1受容体アゴニストは、動物の抗侵害モデルにおいて有用である一方で、それらは好ましくないＣＮＳ副作用、例えば、精神活性副作用、乱用の可能性、薬物依存及び薬物耐性等を与える傾向がある。これらの好ましくない副作用は、ＣＮＳにあるＣＢ1受容体によって媒介されることが知られている。しかしながら、末梢部位で作用し又は限定されたＣＮＳ曝露のＣＢ1アゴニストは、非常に改善されたすべてのインビボプロファイルを有する、ヒト又は動物の疼痛を管理できることを示唆する一連の証拠がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、疼痛を管理し又は他の関連症状若しくは疾病を治療するのに有用であり得るアゴニストなど、低減した又は最小の好ましくないＣＮＳ副作用を有する、新しいＣＢ1受容体リガンドが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛及び／又は他の関連する症状又は疾病の治療に有用なＣＢ1受容体リガンドを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本明細書内で特に指示のない限り、本明細書で用いられる命名法は、一般的には、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例及び規則に従う。典型的な化学構造の命名及び化学構造の命名についての規則のために、この文献は参照することにより本明細書に組み入れられている。
【０００７】
単独に又は接頭辞として用いられる用語「Ｃm-n」又は「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するいずれかの基を意味する。
【０００８】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる用語「炭化水素」は、１４個までの炭素原子と水素原子のみを含むいずれかの構造を意味する。
【０００９】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる用語「炭化水素基」又は「ヒドロカ
ルビル」は、炭化水素から１つ又はそれ以上の水素を除去した結果としてのいずれかの構造を意味する。
【００１０】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる用語「アルキル」は、１個から約１２個の炭素原子を含む飽和で一価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルキル基の実例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルなどのＣ1-6アルキル基、並びにヘプチル及びオクチルなどのより長いアルキル基が挙げられるが、それらに限定されない。アルキルは無置換であっても、又は１個若しくは２個の適切な置換基で置換されても良い。
【００１１】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる用語「アルキレン」は、１個から約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味し、これは２つの構造体を結合させる働きを有する。
【００１２】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして、少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルケニルの二重結合は、別の不飽和基と非共役又は共役であっても良い。適切なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどのＣ2-6アルケニル基が挙げられるが、しかしそれらに限定されない。アルケニルは無置換であっても、又は１個若しくは２個の適切な置換基で置換されても良い。
【００１３】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２〜約１２個までの炭素原子を含む一価の、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルキニルの三重結合は、別の不飽和基と非共役又は共役であっても良い。適切なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、及び４−ブチル−２−ヘキシニルなどのＣ2-6アルキニル基が挙げられるが、それらに限定されない。アルキニルは、無置換、又は１個若しくは２個の適切な置換基で置換されても良い。
【００１４】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む飽和で一価の環含有炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の実例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキル基、並びに飽和で環状及び二環のテルペンが挙げられるが、それらに限定されない。シクロアルキルは、無置換、又は１個若しくは２個の適切な置換基で置換されても良い。好ましくは、シクロアルキルは、単環又は二環である。
【００１５】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を有する一価の環含有炭化水素基を意味する。
【００１６】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして約７個から約１２個までの炭素原子を有する炭化水素基を含有する一価の環を意味する。
【００１７】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる用語「アリール」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１つ又はそれ以上の多環の不飽和炭素環を有し、そして５個から約１４個までの原子を有する一価の炭化水素基を意味する。
【００１８】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる用語「アリーレン」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１つ又はそれ以上の多環の不飽和炭素環を有し、そして５個から約１４個までの炭素原子を有する二価の炭化水素基を意味し、これは２つの構造体を結合させる働きを有する。
【００１９】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロ環」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立に選択される１つ又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして少なくとも３個から約２０個までの原子を環中に含む環含有構造又は分子を意味する。ヘテロ環は飽和であっても、１つ又はそれ以上の二重結合を有する不飽和構造であってもよく、またヘテロ環は２個以上の環を含んでもよい。ヘテロ環が２個以上の環を含む場合、環は縮合環でも非縮合環でもよい。縮合環は、一般に少なくとも２つの環がその間にある２つの原子を共有する２つの環を意味する。ヘテロ環は、芳香族の特性を有してもよく、有していなくてもよい。
【００２０】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロ芳香族の」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立に選択される１つ又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして少なくとも３個から約２０個までの原子を環中に含む環含有構造又は分子を意味し、ここで、環含有構造又は分子は芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する。
【００２１】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロ環基」、「ヘテロ環部分」、「ヘテロ環の」又は「ヘテロシクロ」は、ヘテロ環から１つ又はそれ以上の水素原子を取り除くことにより誘導される基を意味する。
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ環から１個の水素原子を取り除くことにより誘導される一価の基を意味する。
【００２２】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、ヘテロ環から２個の水素原子を取り除くことにより誘導される二価の基を意味し、これは２つの構造体を結合させる働きを有する。
【００２３】
接頭辞として使用される用語「６員環」は、６個の環原子を有する環含有基を意味する。
接頭辞として使用される用語「５員環」は、５個の環原子を有する環含有基を意味する。
【００２４】
５員環のヘテロアリールは、５個の環原子を有する環含有ヘテロアリールであり、ここで、１、２又は３個の環原子は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される。
典型的な５員環のヘテロアリールとしては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルがある。
【００２５】
６員環のヘテロアリールは、６個の環原子を有する環含有ヘテロアリールであり、ここで、１、２又は３個の環原子は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される。
典型的な６員環のヘテロアリールとしては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルがある。
【００２６】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族特性を有するヘテロシクリルを意味する。
【００２７】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素と水素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そして不飽和を含まない単環又は多環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ及びピラニルがある。ヘテロシクロアルキル基は無置換であっても、又は１個若しくは２個の適切な置換基で置換されていても良い。好ましくはヘテロシクロアルキル基は単環又は二環であり、より好ましくは単環であり、ここで、環は３〜６個の炭素原子、及び１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書では、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキルと呼ばれる。
【００２８】
ヘテロ環としては、例えば、アジリジン、オキシラン、チイイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシドなどの単環のヘテロ環が挙げられる。
【００２９】
更に、ヘテロ環には、芳香族ヘテロ環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール及び１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。
【００３０】
更に、ヘテロ環としては、多環ヘテロ環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン及びキノリジジンが挙げられる。
【００３１】
上記の多環ヘテロ環に加えて、ヘテロ環は、２つ又はそれ以上の環の間の環縮合が、両環が共有する２つ以上の結合及び両環が共有する３個以上の原子を含むような多環ヘテロ環を含む。その様な橋架けヘテロ環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。
【００３２】
ヘテロシクリルとしては、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル及びヘキサメチレンオキシジルなどの単環ヘテロシクリルが挙げられる。
【００３３】
更にへテロシクリルしては、芳香族ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００３４】
更にヘテロシクリルには、多環ヘテロシクリル（芳香族又は非芳香族の両者を含む）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルが挙げられる。
【００３５】
更に上記で述べた多環ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルは２つ又はそれ以上の環の間での環縮合が、両環に共有する２つ以上の結合及び両環に共有の３個以上の原子を含む多環のヘテロシクリルを含む。その様な橋掛けヘテロシクリルの例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。
【００３６】
単独に又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは炭化水素基から選択される。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられる。
【００３７】
用語「アミン」又は「アミノ」は、−ＮＨ2を意味する。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００３８】
基の接頭辞として用いられる「ハロゲン化」は、基の１つ又はそれ以上の水素が、１つ又はそれ以上のハロゲンで置換されていることを意味する。
【００３９】
「ＲＴ」、「ｒ．ｔ．」又は「ｒｔ」は、室温を意味する。
「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
「ＨＡＴＵ」は、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファートを意味する。
【００４０】
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【化１】
2009534379.tif 000003
ここで、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリル及びＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；ここで、該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-6ヘテロシクリル又はＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−は、場合により、カルボキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6及び−ＮＲ5Ｒ6から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル及びＣ3-6ヘテロシクロアルキルから成るグループから選択され、ここで、Ｒ2の定義で用いられる、該Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル又はＣ3-6ヘテロシクロアルキルは、場合により、カルボキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び−ＮＲ5Ｒ6から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
【００４１】
Ｒ3及びＲ4は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、アミノ、Ｒ7及び−Ｏ−Ｒ7から選択され、ここで、Ｒ7は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、フェニル及びベンジルから選択され、ここで、Ｒ3及びＲ4は、同時に−Ｈではなく、そして、ここで、Ｒ7の定義で用いられる該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シ
クロアルキル−Ｃ1-4アルキル、フェニル又はベンジルは、場合により、カルボキシ、ハロゲン、  シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ及び−ＮＲ5Ｒ6から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；又は、Ｒ3及びＲ4は、それらに結合している窒素と一緒になり、５又は６員のヘテロ環を形成し、ここで、該環は、場合により、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）mＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ6、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ6、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ6、−（ＣＨ2）m−ＯＲ6及び−ＮＲ5Ｒ6から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；そして
Ｒ5およびＲ6は、独立に、−Ｈ；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換されるＣ1-6アルキル；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換されるＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-mアルキル；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換されるＣ2-6アルケニル；及び、場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換される二価のＣ1-6アルキレンから選択され、これは、別の二価のＲ5又はＲ6と一緒になり環の一部を形成し；そして
ｍは、０、１、２又は３である；
の化合物、薬学的に許容可能なその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物である。
【００４２】
ある特別の実施態様において、Ｒ1はＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-2アルキル及びＣ2-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-2アルキルから選択され、ここで、該Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ2-6ヘテロシクロアルキルは、場合によりカルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される。
【００４３】
別の特別の実施態様において、Ｒ1はシクロヘキシルメチル及びテトラヒドロピラニルメチルから選択され、ここで、該シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロピラニルメチルは、場合によりカルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される。
【００４４】
更なる実施態様において、Ｒ1はシクロヘキシルメチル及びテトラヒドロピラニルメチルから選択され、ここで、該シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロピラニルメチルは、場合によりメチル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ及びブロモから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される。
【００４５】
その上更なる実施態様において、Ｒ1はシクロヘキシルメチル及びテトラヒドロピラン−４−イルメチルから選択され、ここで、該シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロピラン−４−イルメチルは、場合によりクロロ及びフルオロから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される。
【００４６】
なお更なる実施態様において、Ｒ1はシクロヘキシルメチル、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル、（４−フルオロシクロヘキシル）メチル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルから選択される。
【００４７】
別の特別な実施態様において、Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-2アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-2アルキルは、場合によりハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル及びヒドロキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される。
【００４８】
更なる実施態様において、Ｒ2はエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１，１−ジメチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル及び２，２  ジメチル−１−プロピルから選択され、ここで、該プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１，１−ジメチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル又は２，２−ジメチル−１−プロピルは、場合によりハロゲン、メトキシ及びエトキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される。
【００４９】
その上更なる態様において、Ｒ2は１，１−ジフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１，１−ジメチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル及び２，２−ジメチル−１−プロピルから選択される。
【００５０】
その上更なる実施態様において、Ｒ2はｔ−ブチル、１，１−ジフルオロエチル及び１，１−ジメチル−１−プロピルから選択される。
【００５１】
別の特別な実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、それらに結合している窒素と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成し、ここで、該環は、場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6及び−ＮＲ5Ｒ6から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、ここで、該Ｒ5及びＲ6は、独立に、−Ｈ；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換されるＣ1-6アルキル；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換されるＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-mアルキル；場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換されるＣ2-6アルケニル；及び場合により−ＯＨ、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで置換される二価のＣ1-6アルキレンから選択され、これは、別の二価のＲ5、Ｒ6又はＲ7と一緒になって環の一部を形成し；そしてｍは、０、１、２又は３である。
【００５２】
更なる態様において、式Ｉの下記の基：
【化２】
2009534379.tif 000004
は、下記の基：
【化３】
2009534379.tif 000005
ここで、
Ｒ8は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-2アルキル、メトキシ−Ｃ1-4アルキル、エトキシ−Ｃ1-4アルキル及びＣ2-4アルケニルから選択され；Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、イソシアナト、メトキシ、エトキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、フェニル、ベンジル、アミノ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-2アルキル及びＣ1-4アルコキシメチルから選択され；Ｘは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−から選択され；
下記の基：
【化４】
2009534379.tif 000006
は５又は６員環ヘテロ環であり、これは、場合により表示された窒素に加えて、Ｏ及びＮから選択される更に１つのヘテロ原子を環上に含み；
特に、下記の基：
【化５】
2009534379.tif 000007
は、ピペリジニル、イソオキサゾリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピロリル及びピロリジニルから選択される；
を表わす。
【００５３】
更なる実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、それらに結合している窒素と一緒になり、ピペリジニル、イソオキサゾリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピロリル及びピロリジニルから選択される５又は６員環のヘテロ環を形成し、ここで、該ピペリジニル、イソオキサゾリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピロリル又はピロリジニルは、場合によりメチル、シクロプロピル、アミノ、シクロブタニルカルボニルアミノ、ヒドロカルボニル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、シクロブタニルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アリルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、フルオロ、アミノカルボニル、２−フルオロエチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、シクロブチルメチルアミノカルボニル、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エチル、メトキシメチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、イソシアナト、シクロプロピルアミノカルボニルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、エチルアミノカルボキシ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、エチルアミノカルボニルメチル、２−フルオロエチルアミノカルボニルメチル、２，２−ジフルオロエチルアミノカルボニル、２，２−ジフルオロエチルアミノカルボニルメチル、アセチルアミノメチル、シクロプロピルカルボニルアミノメチル、プロピオニルアミノメチル及びメチルアミノカルボニルメチルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される。
【００５４】
別の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ1-6アルコキシから選択される。
【００５５】
本発明の化合物が１つ又はそれ以上のキラル中心を含有している場合、本発明の化合物は、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの形態で、又はラセミ混合物として存在するか、単離される可能性があることは理解されるであろう。本発明は、式Ｉの化合物のいかなる可能性のあるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物をも包含するものである。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、又は後に記載される手順に基づいた不斉合成によって、製造することができる。
【００５６】
本発明のある種の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥ及びＺ異性体として存在
する可能性があることも、また理解されるであろう。本発明は、式Ｉの化合物のいかなる幾何異性体をも包含するものである。更に本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体も含むことも、理解されるであろう。
【００５７】
本発明のある種の化合物は、溶媒和した、例えば水和した、並びに非溶媒和の形態で存在し得ることも、また理解されるであろう。更に本発明は、式Ｉの化合物のそのような溶媒和した形態の全てを包含することも、理解されるであろう。
【００５８】
式Ｉの化合物の塩類も、また本発明の範囲内にある。一般的に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩類は、当該技術においてよく知られた標準的な手法、例えば、充分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、適切な酸、例えば、ＨＣｌ又は酢酸と反応させ、生理的に許容されるアニオンを提供することにより得ることができる。又、カルボン酸又はフェノールのような適切に酸性のプロトンを有する本発明の化合物を、アルカリ金属、アルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド（例えばエトキシド又はメトキシド）、又は適切に塩基性の有機アミン（例えば、コリン又はメグルミン）の１当量と水性媒体中で処理し、次いで従来の精製技術によって処理することにより、相当するアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を製造することが可能である。
【００５９】
１つの実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換しても良い。
【００６０】
このたび本発明者らは、本発明の化合物が、薬剤として、特にＣＢ1受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト又はアンタゴニストなどの調節剤又はリガンドとして活性を有することを見出した。更に詳細には、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体のアゴニストとして活性を示し、そして治療、特に、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチによる疼痛、片頭痛、内臓痛等の種々の疼痛状態の緩和に有用である。しかしながら、これらの列挙は網羅的と解釈されるべきではない。その上、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の機能障害が存在し又は関与する他の病状に有用である。更に、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、消化器疾患及び心血管疾患の治療に使用することができる。
【００６１】
本発明の化合物は、特に、関節炎のような自己免疫疾患に対し、皮膚移植、臓器移植及び類似の外科ニーズに対し、膠原病、種々のアレルギーに対して、抗腫瘍薬及び抗ウイルス薬用に、免疫調節薬として有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の変性又は機能障害がその概念に存在し又は関与する場合に有用である。これは、診断技術及び陽電子放出トモグラフィー（ＰＥＴ）などのイメージング応用における、本発明化合物の同位体標識化誘導体の使用に関わることができる。
【００６３】
本発明の化合物は、下痢、欝病、不安及び（外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、対人恐怖、及び強迫性障害などの）ストレス関連障害、尿失禁、早漏、種々の精神障害、咳、肺浮腫、種々の消化器疾患、（例えば便秘、過敏性腸症候群及び機能性消化不良などの）機能性消化管障害、パーキンソン病及び他の運動機能障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心保護、脊椎損傷及び（アルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物乱用などの）薬物嗜癖、の治療のために、並びに例えば高血圧など交感神経系の障害に対して有用である。
【００６４】
本発明の方法は、全身麻酔及びモニター監視麻酔管理下に用いる鎮痛薬として有用である。異なる性質を持つ薬剤の併用は、麻酔期（例えば健忘、鎮痛、筋弛緩及び鎮静）を維持するのに必要な効果のバランスを取るために頻用される。本併用に含まれるものとしては、吸入する麻酔薬、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬及びオピオイドが挙げられる。
【００６５】
本発明の別の態様は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制のための、そしてその結果として胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の治療又は予防のための式Ｉの化合物の使用である。逆流の裏にある主要機構は、低緊張性の下部食道括約筋にあると考えられていた。しかしながら、例えば、Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535は、大部分の逆流の発症が、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）時、すなわち、嚥下によって引き起こされない弛緩時に起こることを示した。本発明の尚更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、逆流の予防、吐き戻しの治療又は予防、喘息の治療又は予防、喉頭炎の治療又は予防、肺疾患の治療又は予防に、及び成長障害の管理に有用である。
【００６６】
本発明の更なる態様は、一過性下部食道括約筋弛緩の抑制のため、ＧＥＲＤの治療又は予防のため、逆流の予防のため、吐き戻しの治療又は予防のため、喘息の治療又は予防、喉頭炎の治療又は予防、肺疾患の治療又は予防及び成長障害の管理のための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物の使用である。
【００６７】
本発明の更に別の態様は、機能性消化不良（ＦＤ）などの機能性消化管障害の治療又は予防用薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用である。本発明の尚別の態様は、便秘優勢ＩＢＳ、下痢優勢ＩＢＳ又は交代性便通優勢ＩＢＳなどの過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療又は予防用薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用である。典型的な過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、及び機能性消化不良（ＦＤ）など機能性消化管障害（ＦＧＤ）は、Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl.2), II1-II81.9-1-1999に例示されている。
【００６８】
また、上述のいずれかの状態の治療用薬剤を製造するための、上記式Ｉに従う如何なる化合物の使用も、本発明の範囲内である。
本発明の更なる態様は、上記式Ｉのいずれかの化合物の有効量が、治療を必要とする患者に投与される、上述のいずれかの状態に罹患する被験者の治療法である。
従って、本発明は、治療に使用するために上記に定義したような、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６９】
更なる態様において、本発明は、治療に使用するための薬剤の製造において上記に定義したような、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本明細書の文脈において、「治療」なる用語は、また特段の指示がないかぎり、「予防」も含まれる。「治療の」「治療的に」なる用語は、それに合わせて解釈されるべきである。本発明の文脈における「治療」なる用語は更に、先行病状、急性若しくは慢性、又は再発状態を軽減するために、本発明の化合物の有効量を投与することを包含する。この定義は、また再発状態の予防のための予防的治療及び慢性疾患の持続的な治療をも包含する。
【００７０】
本発明の化合物は、治療、特に、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背痛、癌性疼痛、及び内臓痛を含む種々の疼痛状態の治療に有用であるが、これらに限定されない。
【００７１】
ヒトなどの温血動物の治療のための使用にあたって、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、経鼻、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内を含むいずれかの経路によって、及び関節への注射によって、通常の医薬組成物の形態で投与することができる。
【００７２】
本発明の１つの実施態様において、投与経路は、経口、静脈内又は筋肉内であってもよい。
【００７３】
投与量は、担当医が特定の患者に対して最適の個別レジメン及び投与量レベルを決める場合、通常考えられる投与経路、疾病の重症度、患者の年齢と体重及び他の因子に依存する。
【００７４】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、不活性な薬学的に許容される担体は固体か又は液体であり得る。固形製剤としては、粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。
【００７５】
固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として作用することが可能な１つ又はそれ以上の物質であってもよく；これはまたカプセル封じ材料であってもよい。
【００７６】
粉末剤では、その担体は、本発明の微粉化化合物、又は有効成分と混合された微粉化固体である。錠剤では、有効成分は適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、そして所望する形状と大きさに圧縮充填される。
【００７７】
坐剤組成物を製造する場合、脂肪酸グリセリドとココアバターの混合物などの低融点ワックスを先ず融解し、そして有効成分を、例えば撹拌することによってその中に分散する。次いで、融解した均一混合物を使い易い大きさの鋳型に流し込み、それから放置して冷却及び固化する。
【００７８】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、蔗糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。
【００７９】
組成物なる用語は、また有効成分とカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料との処方を含むことを意図し、有効成分（他の担体の有り又は無しで）がそれと関連する担体によって囲まれている状態である。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００８０】
錠剤、粉末剤、カシェ剤、及びカプセル剤は、経口投与に適切な固形剤形になり得る。
【００８１】
液体形態の組成物としては、溶液、懸濁液、及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適切な液体製剤であり得る。液体組成物も、また水性ポリエチレングリコール溶液の溶液中で製剤化され得る。
【００８２】
経口投与用の水溶液は、水中に有効成分を溶解し、また適切な着色剤、香味剤、安定化剤、及び増粘剤を要望どおりに添加することによって製造することができる。経口用の水性懸濁液は、水中に微粉化した有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の医薬製剤業界に公知の他の懸濁化剤などの粘着性物質と共に分散させることによって製造することができる。
【００８３】
投与様式に合わせて、医薬組成物は、好ましくは０．０５質量％から９９質量％（質量パーセント）、より好ましくは０．１０質量％から５０質量％の本発明の化合物を含む。全ての重量パーセントは全組成物を基準にしたものである。
【００８４】
本発明の実施のための治療的有効量は、個々の患者の年齢、体重及び反応を含む公知の基準の使用によって決定し、そして業界の通常技術の１つにより、治療し又は予防しようとする疾患の脈絡の中で理解することができる。
【００８５】
治療薬の製造のための上記で定義したいずれかの式Ｉの化合物の使用は、本発明の範囲内である。
【００８６】
また、疼痛治療用薬剤の製造のための、式Ｉのいずれかの化合物の使用も、本発明の範囲内である。
【００８７】
更に、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背痛、癌性疼痛、及び内臓痛を含む種々の疼痛状態（しかし、これらに限定されない）の治療用薬剤の製造のための、式Ｉのいずれかの化合物の使用が提供される。
【００８８】
本発明の更なる態様は、上記式Ｉのいずれかの化合物の有効量がそのような治療を必要とする患者に投与される、上記のいずれかの状態に罹患した被験者の治療方法である。
【００８９】
更に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が、その薬学的に許容される担体と併用して提供される。
特に、式Ｉの化合物を含む医薬組成物又はその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体と併用して、治療用に、更に詳細には疼痛の治療用に提供される。
【００９０】
更に、上記で議論したいずれかの状態において使用される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００９１】
更なる実施態様において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはインビボ加水分解性エステル、又は式Ｉの化合物を含む医薬組成物若しくは製剤は、以下から選択される１つ又はそれ以上の薬学的に活性な化合物と、並行して、同時に、順次に、又は別々に投与してもよい：
（ｉ）例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブブロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザゾナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ジェピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシンなどの抗欝薬及びそれらの同等物、並びに薬学的に活性なそれらの異性体及び代謝物；
（ii）例えば、クエチアピン並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝物；アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソオキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロロプロマジン、デベンザピン、ジバルプレックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、リチウム、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、クエチアピン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン
、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドンを含む非定型抗精神病薬及びそれらの同等物；
【００９２】
（iii）例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソオキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロロプロマジン、デベンザピン、ジバルプレックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドンを含む抗精神病薬及びそれらの同等物、並びに薬学的に活性なそれらの異性体及び代謝物；
（iv）例えば、アルネスピロン、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェニルヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパムなどのアザピロン類、ベンゾジアゼピン系薬、バルビツール酸誘導体を含む抗不安薬及びそれらの同等物、並びに薬学的に活性なそれらの異性体及び代謝物；
【００９３】
（ｖ）例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリジン、ガバペンチンを含む抗けいれん薬及びそれらの同等物、並びに薬学的に活性なそれらの異性体及び代謝物；
（vi）例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン及びそれらの同等物、並びに薬学的に活性なそれらの異性体及び代謝物を含むアルツハイマー病治療；
（vii）例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、リキップ、ミラペックス（Mirapex）、（セレジン及びラサギリンなどの）ＭＡＯＢ阻害剤、（Tasmarなどの）ｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及びニューロンの一酸化窒素シンターゼ阻害剤及びそれらの同等物、並びに薬学的に活性なそれらの異性体及び代謝物を含むパーキンソン病治療；
（viii）例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロルアルフェナゾン（dichloralphenazone）、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン及びそれらの同等物、並びに薬学的に活性なそれらの異性体及び代謝物を含む片頭痛治療；
（ix）例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル及びそれらの同等物、並びに薬学的に活性なそれらの異性体及び代謝物を含む脳卒中治療；
（ｘ）例えば、ダラフェナシン、ファルボキサート（falvoxate）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン及びそれらの同等物、並びに薬学的に活性なそれらの異性体及び代謝物を含む過活動膀胱尿失禁治療；
【００９４】
（xi）例えば、ガバペンチン、リドダーム、プレガバリン（pregablin）及びそれらの同等物、並びに薬学的に活性なそれらの異性体及び代謝物を含む神経障害性疼痛治療；
（xii）例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール及びそれらの同等物、並びに薬学的に活性なそれらの異性体及び代謝物などの侵害受容性疼痛治療；
（xiii）例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン
（benzoctamine）、ブタバルビタール、カプリド（capuride）、クロラール、クロペリドン、クロレタート（clorethate）、デキスクラモール、エトクロルビノール、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メタクアロン、ミダフルール（midaflur）、ニソバメート（nisobamate）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム及びそれらの同等物、並びに薬学的に活性なそれらの異性体及び代謝物を含む不眠症治療；
（xiv）例えば、カルバマゼピン、ジバルプレックス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミルを含む気分安定剤及びそれらの同等物、並びに薬学的に活性なそれらの異性体及び代謝物。
【００９５】
そのような併用においては、本発明の化合物を本発明に記載の用量域以内で用い、またその他の薬学的に活性な化合物又は化合物類は、承認用量域及び／又は参照出版資料に記載の用量以内で用いる。
【００９６】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を製造する方法である。
【００９７】
本発明の１つの実施態様において、本発明の方法は、式Ｉ：
【化６】
2009534379.tif 000008
の化合物を製造する方法であって、式II：
【化７】
2009534379.tif 000009
ここで、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ及びＯＨから選択され；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りである；
の化合物をＲ3Ｒ4ＮＨの化合物と、場合によりＮａＨ又はＤＭＡＰなどの塩基の存在下、ＴＨＦ又はＭｅＣＮなどの溶媒中で反応させる工程を含む方法である。  
【００９８】
本発明の化合物は、スキーム１〜５に図示する合成ルートに従って製造することができる。
【００９９】
【化８】
2009534379.tif 000010
【０１００】
【化９】
2009534379.tif 000011
【０１０１】
【化１０】
2009534379.tif 000012
【０１０２】
【化１１】
2009534379.tif 000013
【０１０３】
【化１２】
2009534379.tif 000014
【０１０４】
生物学的評価
ｈＣＢ1及びｈＣＢ2受容体結合
Receptor Biology製のヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はBioSignal製のヒトＣＢ2受容体（ｈＣＢ2）膜を３７℃で解凍し、２５ゲージの平滑末端注射針で３回貫通させ、カンナビノイド結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２.５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、及び０.５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ脂肪酸無し、ｐＨ７.４）にて希釈し、次いで適当量のタンパク質を含有する等分量を９６ウェルプレートに分配する。ｈＣＢ1及びｈＣＢ2での本発明の化合物のＩＣ50を、３００μｌの最終容量中で１ウェル当り２０,０００から２５,０００ｄｐｍ（０.１７〜０.２１ｎＭ）の3Ｈ-ＣＰ５５,９４０を用いて作成した１０点用量反応曲線から評価する。全及び非特異結合を、それぞれ０.２μＭのＨＵ２１０の存在下及び非存在下で測定する。プレートを渦流して室温で６０分間インキュベートし、Tomtec 又はPackard 回収器付きのUnifilters GF/B (０．１％ポリエチレンイミンに予浸)により、３ｍＬの水緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、及び０．５ｍｇのＢＳＡ、ｐＨ７.０）を用いて濾過する。そのフィルターを５５℃で１時間乾燥する。放射活性（ｃｐｍ）は、６５μｌ／ウェルのMS-20シンチレーション液を添加後TopCount (Packard)でカウントする。
【０１０５】
ｈＣＢ1及びｈＣＢ2ＧＴＰγＳ結合
Receptor Biology製のヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はヒトＣＢ2受容体膜（BioSignal）を３７℃で解凍し、２５ゲージの平滑末端注射針で３回貫通させ、そしてＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭのＮａＯＨ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、ｐＨ７.４、及び０．１％ＢＳＡ）にて希釈する。本発明の化合物のＥＣ50及びＥmaxを、３００μｌ中で、１ウェル当り適当量の膜タンパク質及び１００,０００〜１３０,０００ｄｐｍ（０．１１〜０.１４ｎＭ）のＧＴＰｇ35Ｓを用いて作成した１０点用量反応曲線から評価する。基底及び最大刺激結合は、それぞれ１μＭ（ｈＣＢ2）又は１０μＭ（ｈＣＢ1）のＷｉｎ５５，２１２−２の存在下及び非存在下で測定する。これらの膜は、プレートへの分配（１５μＭ（ｈＣＢ2）又は３０μＭ（ｈＣＢ1）ＧＤＰ最終）に先立ち、５６.２５μＭ（ｈＣＢ2）又は１１２.５μＭ（ｈＣＢ1）ＧＤＰで５分間プレインキュベートする。プレートを渦流して室温で６０分間インキュベートし、Tomtec 又はPackard 回収器付きのUnifilters GF/B (水に予浸)により、３ｍｌの水緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７.０）を用いて濾過する。そのフィルターを５５℃で１時間乾燥する。放射活性（ｃｐｍ）は、６５μｌ／ウェルのMS-20シンチレーション液を添加後TopCount (Packard)でカウントする。アンタゴニスト逆転試験を、(ａ)アゴニスト用量反応曲線を一定濃度のアンタゴニストの存在下に作成する、又は（ｂ）アンタゴニスト用量反応曲線を一定濃度のアゴニストの存在下に作成することを除いて、同様に実施する。
【０１０６】
上記の分析に基づいて、特定受容体に対する本発明の特定化合物の解離定数（Ｋｉ）は以下の方程式を用いて決定される：
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋[ｒａｄ]／Ｋｄ）
ここで、
ＩＣ50は、５０％の置換が認められる本発明の化合物の濃度であり；
［ｒａｄ］は、そのときの標準又は基準放射性リガンド濃度であり；そして
Ｋｄは、特定受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
上記定量法を用いて、本発明の特定の例示化合物のヒトＣＢ1受容体に対するＫｉは、０.８８〜８７１０ｎＭの範囲であると測定される。
【０１０７】
本発明の特定の例示化合物のヒトＣＢ1受容体に対するＥＣ50は、約０．５８〜１７６
８ｎＭの範囲であると測定される。本発明の特定の例示化合物のヒトＣＢ1受容体に対するＥmaxは、約１０６〜１４９％の範囲であると測定される。
【０１０８】
次の表は、例示された数種の例示化合物のある種の生物学的活性を示す。
【表１】
2009534379.tif 000015
【表２】
2009534379.tif 000016
【実施例】
【０１０９】
本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして生物学的試験を行う方法を記載した以下の実施例により、本発明を更により詳細に説明するが、それらは、本発明を制限するものではない。
【０１１０】
［実施例１］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１３】
2009534379.tif 000017
工程Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１４】
2009534379.tif 000018
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（６１．２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨを参照）を、ジエチルアミン（０．２ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ（２×５ｍＬ）、ＮａＣｌ（２×５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製生成物を、シリカゲル上で、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いてＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（２０．５ｍｇ、３０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，６Ｈ），１．４６−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ），２．２５−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４０８．０；Ｃ21Ｈ33Ｎ３Ｏ3Ｓ＋１．００ＴＦＡ＋０．１Ｈ2Ｏ＋０．３０ＥｔＯＡｃ（５４９．８４）の計算値；Ｃ：５２．８６；Ｈ：６．７１；Ｎ：７．６４；実測値；Ｃ：５２．９１；Ｈ：６．５２；Ｎ：７．６１。
【０１１１】
工程Ｂ：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド
【化１５】
2009534379.tif 000019
４−フルオロ−３−ニトロ−アニリン（５４．２ｇ、０．３４７ｍｏｌ）を、小分けして無水酢酸（２００ｍＬ）に室温で加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。茶色の固体を集め、減圧下で乾燥し、標題の化合物を得た。収量：６７．５ｇ（９８％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：２．０４（ｓ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，９．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０８，４．００，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，２．７３Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
工程Ｃ：Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
【化１６】
2009534379.tif 000020
４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１３．７ｇ、０．１１９ｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（２０．２ｇ、０．１０２ｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０．９ｍＬ、１５．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を終夜還流下で撹拌した。橙赤色の固体を濾過して集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーで精製した。全収量：２８．９ｇ（９７％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１．４（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．４４，５．６６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１１．８６，２．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９４，３．７１Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．３７，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
工程Ｄ：Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
【化１７】
2009534379.tif 000021
Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（２８．９ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒量含むＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）に溶解した。溶液を、Parr水素化装置を用いて、Ｈ2雰囲気下（４０ｐｓｉ）、終夜室温で振盪した。溶液をCeliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：２５．９ｇ（９９％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１．４（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６．６４，２Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１１．８６，２．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９４，３．７１Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．３７，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０１１４】
工程Ｅ：Ｎ−｛５−（アセチルアミノ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化１８】
2009534379.tif 000022
Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（２５．９ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０．６ｍＬ、１５．４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した。トリメチルアセチルクロリド（１２．７ｍＬ、１２．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、溶液を０℃で３時間、室温で１時間撹拌した。ピンク色の固体を濾過して集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥した。収量：３３．１ｇ（９７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３４８．０５。
【０１１５】
工程Ｆ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド
【化１９】
2009534379.tif 000023
Ｎ−｛５−（アセチルアミノ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（３３．１  ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解した。溶液を１２０℃で８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃから再結晶した。収量：２９．０ｇ（９２％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１．４８−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３３０．０４。
【０１１６】
工程Ｇ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化２０】
2009534379.tif 000024
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド（２０．７ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を、３７％のＨＣｌ（１２０ｍＬ）に溶解した。溶液を９５℃で２０時間加熱した。濃縮後、紫色の固体（２０．４ｇ、１００％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１．４７−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８８．０。
【０１１７】
工程Ｈ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド
【化２１】
2009534379.tif 000025
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン・塩酸塩（１０．２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１００ｍＬ）及び酢酸（２５ｍＬ）に溶解した。ＮａＮＯ2（２．６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（５ｍＬ）溶液を滴下した。温度を−２℃未満に保持した。−２℃で３０分間撹拌した後、ジアゾニウム溶液を、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中のＳＯ2の飽和溶液に０℃で注いだ。ＣｕＣｌ2（２．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、０℃で２時間、そして室温で４時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）で稀釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（８×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮した後、黄色の固体（１０．９ｇ、９３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１．４６−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），２．１７−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３７０．９２。
【０１１８】
［実施例２］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２２】
2009534379.tif 000026
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として白色固体（３１ｍｇ、４５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），２．２５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４２０．０；元素分析値：Ｃ22Ｈ33Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．１０ＴＦＡ＋０．５０Ｈ2Ｏ＋０．１０ＣＨ3ＯＨ（５５７．２３）の計算値；Ｃ：５２．３８；Ｈ：６．４２；Ｎ：７．５４；実測値：Ｃ：５２．３８；Ｈ：６．４３；Ｎ：７．５８。
【０１１９】
［実施例３］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（イソオキサゾリジン−２−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２３】
2009534379.tif 000027
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、イソオキサゾリジン・塩酸塩（４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１４９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として白色固体（２４ｍｇ、３６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４３−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），２．０２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．０；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ20Ｈ29Ｎ3O４Ｓ＋１．２０ＴＦＡ＋０．２０ＥｔＯＡｃ（５６１．９９）：Ｃ，４９．５８；Ｈ，５．７０；Ｎ，７．４８；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４９．７４；Ｈ，５．５３；Ｎ，７．４６。
【０１２０】
［実施例４］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２４】
2009534379.tif 000028
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン（０．２ｍＬ、１６８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（３８ｍｇ、収率：４５％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．９０（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４３４．０；元素分析：Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．１０ＴＦＡ＋０．４０ＣＨ3ＯＨ（５７１．８６）の計算値：Ｃ：５３．７７；Ｈ：６．６５；Ｎ：７．３５；実測値：Ｃ：５３．７６；Ｈ：６．６９；Ｎ：７．３３。
【０１２１】
［実施例５］
５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２５】
2009534379.tif 000029
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、アゼチジン（３４μＬ、２６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を用いて実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（３７ｍｇ、４６％：収率）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．５２−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．９０−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３９２．０；元素分析：Ｃ20Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．２０ＴＦＡ＋０．４０ＥｔＯＡｃ＋０．１Ｈ2Ｏ（５５６．６０）の計算値：Ｃ：５０．９３；Ｈ：５．９４；Ｎ：７．５５；実測値：Ｃ：５０．９８；Ｈ：５．６８；Ｎ：７．５０。
【０１２２】
［実施例６］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
【化２６】
2009534379.tif 000030
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（４３μＬ、３６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（３５ｍｇ、４２％：収率）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４８−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４０６．０；    元素分析：  Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．２０  ＴＦＡ  ＋０．６０  ＥｔＯＡｃ＋０．２Ｈ2Ｏ（５９８．８６）の計算値：Ｃ：５１．７５；Ｈ：６．２９；Ｎ：７．０２；実測値：Ｃ：５１．７０；Ｈ：６．２５；Ｎ：７．０３。
【０１２３】
［実施例７］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
【化２７】
2009534379.tif 000031
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（３５μＬ、２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いる
ＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（３４ｍｇ、４３％：収率）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．４５−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３９２．０；元素分析：Ｃ20Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．３０ＴＦＡ＋０．４０ＥｔＯＡｃ＋０．５Ｈ2Ｏ（５８４．０２）の計算値：Ｃ：４９．７７；Ｈ：５．９５；Ｎ：  ７．２０；実測値：Ｃ：４９．７８；Ｈ：５．８６；Ｎ：７．２０。
【０１２４】
［実施例８］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
【化２８】
2009534379.tif 000032
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（５７μＬ、５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（３９ｍｇ、４４％：収率）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．０９−１．２３（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），２．３１−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４３４．０；元素分析：Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．１０ＴＦＡ＋０．４０ＥｔＯＡｃ＋０．３Ｈ2Ｏ（５９９．６９）の計算値：Ｃ：５３．６８；Ｈ：６．７１；Ｎ：  ７．０１；実測値：Ｃ：５３．６１；Ｈ：６．７４；Ｎ：７．０２。
【０１２５】
［実施例９］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２９】
2009534379.tif 000033
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、モルホリン（４４μＬ、４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（４３ｍｇ、５０％：収率）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４７−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），２．２８−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４２２．０；元素分析：Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ＋０．９０ＴＦＡ＋０．２０ＥｔＯＡｃ＋０．８０Ｈ2Ｏ（５５６．２２）の計算値：Ｃ：５０．９６；Ｈ：６．３６；Ｎ：７．５５；実測値：Ｃ：５０．９４；Ｈ：６．４６；Ｎ，７．５１。
【０１２６】
［実施例１０］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
【化３０】
2009534379.tif 000034
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、アニリン（４６μＬ、４７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（４３ｍｇ、５０％：収率）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４２８．０；元素分析：Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．１０ＴＦＡ＋０．３０ＥｔＯＡｃ＋０．２Ｈ2Ｏ（５８３．０３）の計算値：Ｃ：５４．３９；Ｈ：５．６９；Ｎ：７．２１；実測値：Ｃ：５４．４３；Ｈ：５．６８；Ｎ：７．２２。
【０１２７】
［実施例１１］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３１】
2009534379.tif 000035
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ピラゾール（３４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（４６ｍｇ、５６％：収率）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．３６−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），２．１５−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．７３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４０３．０；元素分析Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ＋０．５０ＴＦＡ＋０．２０ＥｔＯＡｃ（４７７．１５）の計算値：Ｃ：５４．８８；Ｈ：５．９４；Ｎ：１１．７４；実測値：    Ｃ：５４．７８；Ｈ：５．８３；Ｎ：１１．６９。
【０１２８】
［実施例１２］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
【化３２】
2009534379.tif 000036
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルアニリン（０．１ｍＬ、９９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（５９ｍｇ、３８％：収率）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４２−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），２．２４−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４２．０；元素分析：Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．００ＴＦＡ＋０．２０ＥｔＯＡｃ＋０．１０Ｈ2Ｏ（５７５．０４）の計算値：Ｃ：５５．９８；Ｈ：５．９２；Ｎ：７．３１；実測値：Ｃ：  ５５．８９；Ｈ：５．８７；Ｎ：７．３０。
【０１２９】
［実施例１３］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
【化３３】
2009534379.tif 000037
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、メチ
ル（３−メチルブチル）アミン（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（５７ｍｇ、６０％：収率）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４３６．０；元素分析：Ｃ23Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓ＋０．７０ＴＦＡ＋０．３０ＥｔＯＡｃ＋０．５Ｈ2Ｏ（５５０．８９）の計算値：Ｃ：  ５５．８２；Ｈ：７．５２；Ｎ：７．６３；実測値：Ｃ：５５．９０；Ｈ：７．４６；Ｎ：７．６３。
【０１３０】
［実施例１４］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
【化３４】
2009534379.tif 000038
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、イソブチル（メチル）アミン（３８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（５４ｍｇ、５８％：収率）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，６Ｈ），１．４６−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．００（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４２２．０；元素分析：Ｃ22Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ＋０．９０ＴＦＡ＋０．２０ＥｔＯＡｃ（５４１．８５）の計算値：Ｃ：５４．５３，  Ｈ：６．９８；Ｎ：７．７５；実測値：Ｃ：５４．５３；Ｈ：６．９９；Ｎ：
７．７７。
【０１３１】
［実施例１５］
Ｎ，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
【化３５】
2009534379.tif 000039
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び  ＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（４０ｍｇ、４１％：収率）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．１７（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ），２．２９−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９７−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．４６，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４０８．０；元素分析：Ｃ21Ｈ33Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．２００ＴＦＡ＋０．２０ＥｔＯＡｃ＋０．１Ｈ2Ｏ（５６３．８３）の計算値：Ｃ：５１．５５；  Ｈ：６．４４；Ｎ：７．４５；実測値：Ｃ：５１．５９；Ｈ：６．２８；Ｎ：７．４１。
【０１３２】
［実施例１６］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
【化３６】
2009534379.tif 000040
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、シクロヘキシル（メチル）アミン（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（５８ｍｇ、５９％：収率）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ１．２２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４８．０；元素分析：Ｃ24Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．００ＴＦＡ＋０．３０ＥｔＯＡｃ＋０．２Ｈ2Ｏ（５９１．７０）の計算値：Ｃ：５５．２１；Ｈ：６．９５；Ｎ：７．１０；実測値：Ｃ：５５．２２；Ｈ：６．８５；Ｎ：７．０８。
【０１３３】
［実施例１７］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
【化３７】
2009534379.tif 000041
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（２２ｍｇ、２５％：収率）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４１−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３９６．０；元素分析：Ｃ19Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ＋０．３０ＥｔＯＡｃ（４２１．９６）の計算値：Ｃ：５７．５０；Ｈ：７．５０；Ｎ：９．９６；実測地：Ｃ：  ５７．８８；Ｈ：７．４８；Ｎ：９．９５。
【０１３４】
［実施例１８］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３８】
2009534379.tif 000042
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（５４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（３０ｍｇ、２７％：収率）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．６２−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４２．８；元素分析：Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１．１０ＴＦＡ＋０．１０Ｈ2Ｏ（５６９．３１）の計算値：Ｃ：５３．１２；Ｈ：５．５４；Ｎ：９．８３；実測値：Ｃ：５３．１３；Ｈ：５．６２；Ｎ：９．７６。
【０１３５】
［実施例１９］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３９】
2009534379.tif 000043
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（３７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）  及びＤＭＡＰ（３６６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（１６５ｍｇ、４０％：収率）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４１−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４１６．８．
【０１３６】
［実施例２０］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４０】
2009534379.tif 000044
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（３７１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ），３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１６４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（１１６ｍｇ、２８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．３９−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４１６．８。
【０１３７】
［実施例２１］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４１】
2009534379.tif 000045
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４２】
2009534379.tif 000046
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１．４６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）、及びＤＭＡＰ（１．４７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（０．３１ｇ、１９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：１．２５−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．０５−２．２４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４１７．８；元素分析Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｓ＋１．３０ＴＦＡ＋０．１０ＥｔＯＡｃ（５７５．７８）の計算値：Ｃ：４８．１９；Ｈ：５．０９；Ｎ：１２．１６；実測値：Ｃ：４８．１２；  Ｈ：５．０２；Ｎ：１２．２９。
【０１３８】
工程Ｂ：１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４３】
2009534379.tif 000047
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピラゾール−
３−アミン（０．５８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で、週末を超えて撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（０．８４ｇ、６６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８３．８。
【０１３９】
［実施例２２］
Ｎ−（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロブタンカルボキシアミド
【化４４】
2009534379.tif 000048
シクロブタンカルボニルクロリド（３０ｍｇ、３０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）（製造実施例２１を参照）及びＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ、４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（１４．３ｍｇ、３３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４１−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９９．８；元素分析：Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ＋０．８０ＴＦＡ＋０．２０ＥｔＯＡｃ＋０．１０Ｈ2Ｏ（６１２．６８）の計算値：Ｃ：５４．１１；Ｈ：５．８６；Ｎ：１１．４３；実測値：Ｃ：５４．１２；Ｈ：５．９２；Ｎ：１１．３４。
【０１４０】
［実施例２３］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化４５】
2009534379.tif 000049
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（３．２６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．０１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．１５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（１．１２ｇ、３０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．３９−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝０．６８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４３０．７；元素分析：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ4Ｓ＋０．８０ＴＦＡ＋０．３０ＣＨ３ＣＮ＋０．２０Ｈ２Ｏ（５３７．６７）の計算値：Ｃ，５１．８３；Ｈ，５．２７；Ｎ，１１．２０；実測値：Ｃ，５１．７９；Ｈ，５．２０；Ｎ，１１．１６。
【０１４１】
［実施例２４］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化４６】
2009534379.tif 000050
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化４７】
2009534379.tif 000051
エタノールアミン（２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２２μＬ、９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４．０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）の溶液に加えた。撹拌を２０分間行い、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１〜９：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（８０ｍｇ、７１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４１−１．５７（ｍ，４Ｈ），１
．６０（ｓ，９Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９０．３。
【０１４２】
工程Ｂ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化４８】
2009534379.tif 000052
オキソン（３４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（製造実施例２３を参照）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、そして直接工程Ａで用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４７．０９。
【０１４３】
［実施例２５］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化４９】
2009534379.tif 000053
イソ−プロピルアミン（９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８μＬ、２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．０７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（２５ｍｇ、７０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），２．１８−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８８．０；元素分析：Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ＋０．７０ＴＦＡ＋０．５０ＥｔＯＡｃ＋０．４０Ｈ2Ｏ（６２４．７１）の計算値：Ｃ：５３．６４；Ｈ：６．２１；Ｎ：１１．２１；実測値：Ｃ：５３．５８；Ｈ：６．２３；Ｎ：１１．２８。
【０１４４】
［実施例２６］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化５０】
2009534379.tif 000054
シクロブチルアミン（１３μＬ、１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８μＬ、２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．０７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（１７ｍｇ、４７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４０−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３４（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９９．８；元素分析：Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ＋０．７０ＴＦＡ＋０．３０ＥｔＯＡｃ＋０．２０Ｈ2Ｏ（６１３．０９）の計算値：Ｃ：５４．６６；Ｈ：６．００；Ｎ：  １１．４２；実測値：Ｃ：５４．６３；Ｈ：５．９５；Ｎ：１１．５１。
【０１４５】
［実施例２７］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化５１】
2009534379.tif 000055
エチルアミン（７３μＬ、２．０ＭのＴＨＦ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８μＬ、２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．０７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（１７ｍｇ、４８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．０；元素分析：Ｃ23Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ＋０．７０ＴＦＡ＋０．３０ＥｔＯＡｃ＋０．４０Ｈ2Ｏ（５９０．６６）の計算値：Ｃ：５２．６７；Ｈ：５．９６；  Ｎ：１１．８６；実測値：Ｃ：５２．６３；Ｈ：５．９９；Ｎ：１１．８１。
【０１４６】
［実施例２８］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化５２】
2009534379.tif 000056
【０１４７】
方法Ａ
【化５３】
2009534379.tif 000057
シクロプロピルアミン（１０μＬ、８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８μＬ、２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．０７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（２７ｍｇ、７６％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．５１−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８６．０；元素分析：Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１．０ＴＦＡ（５９９．６３）の計算値：Ｃ：５２．０８；Ｈ：５．３８；Ｎ：１１．６８；実測値：Ｃ：５２．２５；Ｈ：５．１６；Ｎ：１１．９２。
【０１４８】
方法Ｂ
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化５４】
2009534379.tif 000058
水素化ナトリウム（０．９８ｇ、６０％、２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（０．４９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）（以下の製造方法Ｂ及びＣ参照）のＴＨＦ−ＤＭＦ（３：１）（４０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。０℃で１時間、室温で０．５時間撹拌し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１．３０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（０．５４ｇ、３３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．５２−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．７９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５．８。
【０１４９】
工程Ｂ：１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
【化５５】
2009534379.tif 000059
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のチオニルクロリド（２０ｍＬ）中の混合物を還流下で１８時間加熱した。蒸発により白色固体（１．１６ｇ、９７％）を得た。
【０１５０】
工程Ｃ：Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化５６】
2009534379.tif 000060
シクロプロピルアミン（０．５２ｍＬ、０．４３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１．０１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（０．６９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を
蒸発させた後、粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（０．７９ｇ、９９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．５２−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
［実施例２９］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１Ｈ−ピロール−１−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５７】
2009534379.tif 000061
水素化ナトリウム（１３９ｍｇ、６０％、３．５ｍｍｏｌ）を、ピロール（２００μＬ、１９４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。室温で３時間撹拌し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（７０ｍｇ、３５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．３６−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），２．１８−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．２２−６．３１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４０１．８；元素分析：Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ＋０．３０Ｈ2Ｏ（４０６．９４）の計算値：Ｃ：６１．９８；Ｈ：６．８４；Ｎ：１０．３３；実測値：Ｃ：６２．１０；  Ｈ：６．９０；Ｎ：１０．４３。
【０１５２】
［実施例３０］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【化５８】
2009534379.tif 000062
【０１５３】
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【化５９】
2009534379.tif 000063
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）、水素化ナトリウム（０．１８ｇ、６０％、４．５ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例２９と同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（０．１６ｇ、２７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４６−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９．８；元素分析：Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ5Ｓ＋０．１０ＥｔＯＡｃ＋０．３０Ｈ2Ｏ（４７４．９８）の計算値：Ｃ：５９．４３；Ｈ：６．４５；Ｎ：８．８５；実測値：Ｃ：５９．３４；Ｈ：６．６０；Ｎ：８．８４。
【０１５４】
工程Ｂ：１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【化６０】
2009534379.tif 000064
炭酸カリウム（０．６５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．５０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、メチルヨージド（０．３４ｍＬ、０．７７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（０．１７ｇ、３０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ），６．５６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０１５５】
［実施例３１］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化６１】
2009534379.tif 000065
【０１５６】
方法Ａ
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化６２】
2009534379.tif 000066
Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）、水素化ナトリウム（４．０ｇ、６０％、１００ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（６．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を用い、実施例２９と同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：４）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（４．０ｇ、５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．３０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４７２．８；元素分析：Ｃ24Ｈ32Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．２０ＴＦＡ＋０．１０ＥｔＯＡｃ＋０．３０Ｈ2Ｏ（６２４．８６）の計算値：Ｃ：５１．７１；Ｈ：５．５８；Ｎ：  ８．９７；実測値：Ｃ：１．７３；Ｈ：５．６６；Ｎ：８．９１。
【０１５７】
工程Ｂ：Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化６３】
2009534379.tif 000067
ＤＩＰＥＡ（１０．４ｍＬ、７．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びエチルアミン・塩酸塩（２．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。２０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（９．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しした。粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣで精製し、所望の生成物のＤＭＦ溶液（４．０ｍＬ）を得た。ＮＭＲ用として、所望の生成物少量をシリカゲル上でＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣで再び精製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，
３Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），６．３７−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．９８，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｔ，１Ｈ）。
【０１５８】
方法Ｂ
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化６４】
2009534379.tif 000068
ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．８５ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ及びＣを参照）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（５８２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びエチルアミン・塩酸塩（１５４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（０．３２ｇ、８１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，
３Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），２．１５−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．２２，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．３４，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３．３。
【０１５９】
工程Ｂ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
【化６５】
2009534379.tif 000069
ＮａＨ（０．４９ｍｇ、６０％、１２．４ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド（０．２１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間室温で撹拌し、再度０℃に冷却した。２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１．１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応溶液を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）でクエンチ
し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物をシリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（０．４４ｇ、３４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１．４５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），２．１６−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．４２，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４３０．００。
【０１６０】
工程Ｃ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化６６】
2009534379.tif 000070
オキソン（７８４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド（３６６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌し、そして、工程Ａに直接用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４５．８８。
【０１６１】
［実施例３２］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化６７】
2009534379.tif 000071
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化６８】
2009534379.tif 000072
Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド（４９ｍｇ、０．３３ｍ
ｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）、水素化ナトリウム（１００ｍｇ、６０％、２．５ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１２２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を用い、実施例２９と同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：４）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（８２ｍｇ、５１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．５０−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８４．７；元素分析：Ｃ25Ｈ32Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．１０ＴＦＡ＋０．１０Ｈ2Ｏ  （６１１．８８）の計算値：Ｃ：５３．４０；Ｈ：５．４９；Ｎ：９．１６；実測値：Ｃ：５３．４４；Ｈ：５．５３；Ｎ：９．１８。
【０１６２】
工程Ｂ：Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化６９】
2009534379.tif 000073
ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、０．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．２５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．１４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例３１、工程Ｂと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物（５２ｍｇ、１５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．４２−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．８３（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７３，１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６３】
［実施例３３］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化７０】
2009534379.tif 000074
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化７１】
2009534379.tif 000075
ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．０７８ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）及びシクロブチルアミン（０．１ｍＬ、８３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。２０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ2Ｏ（２×１０ｍＬ）、ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（３：７）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（３０ｍｇ、７８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４１−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９８．８；元素分析：Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ＋０．９０ＴＦＡ＋０．８０Ｈ2Ｏ（６１５．６８）の計算値：Ｃ：５４．２３；Ｈ：５．９８；Ｎ：９．１０；実測値：Ｃ：５４．２５；Ｈ：６．０２；Ｎ：９．１２。
【０１６４】
工程Ｂ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化７２】
2009534379.tif 000076
水酸化リチウム（２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（７：３）（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌し、ｐＨ＝１の酸性にした。溶媒を蒸発させた後、減圧下で乾燥し、残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてその後、直接工程Ａで用いた。純度＞８０％（ＬＣＭＳで確認）。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４５．９９。
【０１６５】
［実施例３４］
Ｎ−アリル−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化７３】
2009534379.tif 000077
ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．０７８ｍｍｏｌ）（実施例３３の製造工程Ｂを参照）、アリルアミン（０．１ｍＬ、７６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例３３、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（３：７）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（３２ｍｇ、８５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４１−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９７（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．９４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．４２，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７０（ｄｄ，ｄｄ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８４．７；元素分析：Ｃ25Ｈ32Ｎ4Ｏ4Ｓ＋０．９０ＴＦＡ＋０．２０Ｈ2Ｏ（５９０．８５）の計算値：Ｃ：５４．４８；Ｈ：５．６８；Ｎ：９．４８；実測値：Ｃ：５４．５３；Ｈ：５．６９；Ｎ：９．５７。
【０１６６】
［実施例３５］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化７４】
2009534379.tif 000078
ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２７４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．１２ｍｍｏｌ）（実施例３３の製造工程Ｂを参照）、メチルアミン・塩酸塩（１００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例３３、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（３：７）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（２５ｍｇ、４５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４１−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４５８．８；元素分析：Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．５０ＴＦＡ（６２９．６２）の計算値：Ｃ：４９．６０；Ｈ：５．０４；Ｎ：８．９０；実測値：Ｃ：４９．５３；Ｈ：５．００；Ｎ：９．１０。
【０１６７】
［実施例３６］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化７５】
2009534379.tif 000079
【０１６８】
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化７６】
2009534379.tif 000080
ＤＩＰＥＡ（４７μＬ、３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）、エタノールアミン（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用い、実施例３３、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（４８ｍｇ、７２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４２−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９．３。
【０１６９】
工程Ｂ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化７７】
2009534379.tif 000081
ブチルリチウム（７．０ｍＬ、２．０Ｍ、１４ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．６７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。−７８℃で４５分、０℃で３０分間撹拌した後、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１．８６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物をシリカゲル上でＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（０．４０ｇ、１８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４５．９８。
【０１７０】
［実施例３７］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−アミン
【化７８】
2009534379.tif 000082
【０１７１】
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−アミン
【化７９】
2009534379.tif 000083
（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（５ｍＬ）で、室温で１時間処理した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ＝１０に調節し、ＣＨ2Ｃｌ2（５×３０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮後、標題化合物として、白色固体（０．５８ｇ、８
６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４５−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），２．２８−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４０７．０；元素分析：Ｃ20Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ＋２．１０ＴＦＡ＋０．２０ＣＨ3ＯＨ＋０．２０Ｈ2Ｏ（６５６．０１）の計算値：Ｃ：４４．６７；Ｈ：５．１２；Ｎ：８．５４；実測値：Ｃ：４４．６８；Ｈ：５．１５；Ｎ：８．５６。
【０１７２】
工程Ｂ：（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８０】
2009534379.tif 000084
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（０．７４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．７５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ  （６０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（０．８４ｇ、８３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．３２（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ），２．２９−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．０３−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０６．８；元素分析：Ｃ25Ｈ38Ｎ4Ｏ5Ｓ＋０．９０ＴＦＡ＋０．１０ＥｔＯＡｃ＋０．５０Ｈ2Ｏ（６２８．３１）の計算値：Ｃ：５２．１９；Ｈ：６．５３；Ｎ：８．９２；実測値：Ｃ：５２．１３；Ｈ：６．５３；Ｎ：８．８４。
【０１７３】
［実施例３９］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化８１】
2009534379.tif 000085
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン（４５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（６８ｍｇ、６６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４６−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，４Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４２７．８；元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｆ2Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．１０ＴＦＡ＋０．３ＣＨ3ＣＮ（５６５．２６）の計算値：Ｃ：４８．４５；Ｈ：５．１７；Ｎ：  ８．１８；実測値：Ｃ：４８．４２；Ｈ：４．８６；Ｎ：８．２０。
【０１７４】
［実施例４０］
２−（１，１−ジメチルプロピル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化８２】
2009534379.tif 000086
【０１７５】
工程Ａ：２−（１，１−ジメチルプロピル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化８３】
2009534379.tif 000087
２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（２８７ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを参照）、ピラゾール（１５２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（３：７）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（３０５ｍｇ、９８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：０．７３（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．７３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．５６，０．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，０．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．７３，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４１７．３；元素分析：Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ3Ｓ＋０．１Ｈ2Ｏ（４１８．３５）の計算値：Ｃ：６０，２９；Ｈ：６．７９；Ｎ：１３．３９；実測値：Ｃ：６０．３２；Ｈ：６．５８；Ｎ：１３．７７。
【０１７６】
工程Ｂ：Ｎ−｛５−（アセチルアミノ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジメチルブタンアミド
【化８４】
2009534379.tif 000088
Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（１０．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルブチリルクロリド（５．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ｅと同様の手順で製造した。収量：１４．２ｇ、９８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．３２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２．０６。
【０１７７】
工程Ｃ：Ｎ−［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド
【化８５】
2009534379.tif 000089
Ｎ−｛５−（アセチルアミノ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジメチルブタンアミド（５．１２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ｆと同様の手順で製造した。収量：２．３０ｇ、４７％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．８６（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３４４．０５．
【０１７８】
工程Ｄ：２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化８６】
2009534379.tif 000090
Ｎ−［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド（２．０８ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ（２０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ｇと同様の手法で製造した。収量：１．８１ｇ、９９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：０．７９（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，
３Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．９２−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３０１．９８。
【０１７９】
工程Ｅ：２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド
【化８７】
2009534379.tif 000091
２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（７．４４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（５０ｍＬ）、ＮａＮＯ2（２．０４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ2（２．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びＳＯ2を飽和させたＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ｈと同様の手順で製造した。収量：黄色の固体（９．０４ｇ、９５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，２．６４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６−７．９７（ｍ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．９４。
【０１８０】
［実施例４１］
１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化８８】
2009534379.tif 000092
【０１８１】
工程Ａ：１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化８９】
2009534379.tif 000093
メチルアミン・塩酸塩（２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、７７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１８ｍｍｏｌ）（製造工程Ｂ及びＣを参照）及びＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：９）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（７８ｍｇ、９２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．７８（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝  ４７４．０；元素分析Ｃ23Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１．１０ＴＦＡ＋０．４Ｈ2Ｏ（６０６．２３）の分析値：Ｃ：４９．９３；Ｈ：５．４７；Ｎ：１１．５５；実測値：Ｃ：４９．９５；Ｈ：５．４４；Ｎ：１１．４８。
【０１８２】
工程Ｂ：１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化９０】
2009534379.tif 000094
２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（２．１２ｇ、５．５ｍｍ
ｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．４８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．７３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（０．５３ｇ、２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４４．９２。
【０１８３】
工程Ｃ：１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化９１】
2009534379.tif 000095
オキソン（５３４ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３２２ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を終夜室温で撹拌し、そして直接工程Ａで用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４６０．９２。
【０１８４】
［実施例４２］
１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化９２】
2009534379.tif 000096
エチルアミン・塩酸塩（２９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、７７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：４）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（５３ｍｇ、６１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８８．０；元素分析：Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ＋０．９ＴＦＡ＋０．３Ｈ2Ｏ（５９５．６５）の計算値：Ｃ：  ５２．０２；Ｈ：５．８４；Ｎ：１１．７６；実測値：Ｃ：５２．０１；Ｈ：５．６６；Ｎ：１１．９１。
【０１８５】
［実施例４３］
Ｎ−シクロプロピル−１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化９３】
2009534379.tif 000097
シクロプロピルアミン（２１ｍｇ、２５μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、７７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：４）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（３８ｍｇ、４２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．５４−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８２（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５００．０；元素分析：Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ＋０．６ＴＦＡ＋１．０Ｈ2Ｏ（５８６．０７）の計算値：Ｃ：５３．７０；Ｈ：６．１２；Ｎ：１１．９５；実測値：  Ｃ：５３．６５；Ｈ：５．９８；Ｎ：１２．０２。
【０１８６】
［実施例４４］
１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化９４】
2009534379.tif 000098
イソプロピルアミン（２１ｍｇ、３１μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、７７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（６７ｍｇ、７４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，６Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０２．０；元素分析：Ｃ25Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１．０ＴＦＡ＋０．６Ｈ2Ｏ（６２６．４８）の計算値：Ｃ：５１．７６；Ｈ：５．９９；Ｎ：１１．１８；実測値：Ｃ：５１．７７；Ｈ：５．９６；Ｎ：１１．２７。
【０１８７】
［実施例４５］
１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化９５】
2009534379.tif 000099
ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びアンモニアを飽和させたＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（１７ｍｇ、１８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．７８（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８２，３．２２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４６０．３。
【０１８８】
［実施例４６］
１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化９６】
2009534379.tif 000100
ＤＩＰＥＡ（１１８μＬ、８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチルアミン・塩酸塩（４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造した。
粗製の生成物を１０〜９０％のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：７３ｍｇ、５２％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，１０Ｈ），１．８４−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔｄ，Ｊ＝１１．１８，２．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄｔ，Ｊ＝４７．３１，４．７６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．５０−８．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋５０６．２。
【０１８９】
［実施例４７］
１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化９７】
2009534379.tif 000101
【０１９０】
工程Ａ：１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化９８】
2009534379.tif 000102
ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．２０ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ及びＣを参照）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びアンモニアを飽和させたＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（３０〜６０％）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（５２ｍｇ、４５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．７８（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８２，３．２２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４６０．３。
【０１９１】
工程Ｂ：１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
【化９９】
2009534379.tif 000103
２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（０．６６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．２９ｇ、６０％、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を用いて、実施例２９と同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（０．４５ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４３．９３。
【０１９２】
工程Ｃ：１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化１００】
2009534379.tif 000104
オキソン（１４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド（８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、そして直接工程Ａで用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４６０．０６。
【０１９３】
［実施例４８］
１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化１０１】
2009534379.tif 000105
【０１９４】
工程Ａ：１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化１０２】
2009534379.tif 000106
Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド（５７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）、水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、６０％、２．７６ｍｍｏｌ）、２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（３５２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例２９と同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（１３４ｍｇ、６２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．５６，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４７３．０；元素分析：Ｃ24Ｈ32Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．０ＴＦＡ（５８６．６３）の計算値：Ｃ：５３．２３；Ｈ：５．６７；Ｎ：９．５５；実測値：Ｃ：５３．２８；Ｈ：５．７７；Ｎ：９．４２。
【０１９５】
工程Ｂ：Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化１０３】
2009534379.tif 000107
ＤＩＰＥＡ（２８４ｍｇ，３８１μＬ，２．２ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びメチルアミン・塩酸塩（２２２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。撹拌を２０分間行った後、ＨＡＴＵ（５７０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
した。粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣで精製した。収量：５７ｍｇ、４６％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：２．８９（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．３６−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０１９６】
［実施例４９］
１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化１０４】
2009534379.tif 000108
Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（実施例３１の製造工程Ｂ参照）、水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６０％、６．０ｍｍｏｌ）及び２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を用いて、実施例２９と同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（１９５ｍｇ、４０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８７．０；元素分析：Ｃ25Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．０ＴＦＡ＋０．１Ｈ2Ｏ（６０２．４６）の計算値：Ｃ：５３．８３；Ｈ：５．８９；Ｎ：９．３０；実測値：Ｃ：  ５３．７９；Ｈ：６．００；Ｎ：９．１９。
【０１９７】
［実施例５０］
Ｎ−シクロプロピル−１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化１０５】
2009534379.tif 000109
Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド（４９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（実施例３２の製造工程Ｂを参照）、水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、６０％、
２．７５ｍｍｏｌ）及び２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（３５４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例２９と同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（３：７）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（１３７ｍｇ、８３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．５０−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９９．０；元素分析：Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．２ＴＦＡ（６３５．４８）の計算値：Ｃ：５３．６８；Ｈ：５．５８；Ｎ：８．８２；実測値：Ｃ：５３．６５；Ｈ：５．６１；Ｎ，８．５６。
【０１９８】
［実施例５１］
１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化１０６】
2009534379.tif 000110
工程Ａ：１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化１０７】
2009534379.tif 000111
Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド（７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）、水素化ナトリウム（１５９ｍｇ、６０％、３．９７ｍｍｏｌ）及び２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（５３５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を用いて、実施例２９と同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（３：７）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物として、白色固体（１５８ｍｇ、６４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．１２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０１．３；元素分析：Ｃ26Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．２ＴＦＡ＋０．１Ｈ2Ｏ（６１５．５０）の計算値：Ｃ：５５．３３；Ｈ：６．１１；Ｎ：９．０９；実測値：Ｃ：５５．３８；Ｈ：６．１６；  Ｎ：９．０４。
【０１９９】
工程Ｂ：Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化１０８】
2009534379.tif 000112
ＤＩＰＥＡ（２８４ｍｇ、３８１μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（１１８ｍｇ、１７０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。２０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（５７０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣで精製した。収量：８０ｍｇ、５２％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，６Ｈ），３．９５−４．３１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０２００】
［実施例５２］
１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化１０９】
2009534379.tif 000113
１−｛［２−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．２２ｍｍｏｌ）、２−フルオロエチルアミン・塩酸塩（４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１８μＬ、８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａの手法で製造した。粗製の生成物を（１０〜９０％）ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６３ｍｇ、４５％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝４７．２１，４．９１Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．２２，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５．３。
【０２０１】
［実施例５３］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化１１０】
2009534379.tif 000114
【０２０２】
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化１１１】
2009534379.tif 000115
ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、メチルアミンのＴＨＦ溶液（０．０７ｍＬ、２Ｍ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物を白色固体としてを得た。生成物をそのＴＦＡ塩に転換した。収量：１５ｍｇ、２９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５９（ｓ，９Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４３，３．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４５９．８；元素分析：Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ4Ｓ＋０．１Ｈ2Ｏ：Ｃ：  ５７．２７；Ｈ：６．３８；Ｎ：１５．１８；実測値：Ｃ：５７．４９；Ｈ：６．５５；Ｎ：１４．３４。
【０２０３】
工程Ｂ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１１２】
2009534379.tif 000116
オキソン（５９６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）（実施例２３の製造例を参照）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、１０％ＨＣｌ溶液で洗浄し、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮して標題の化合物を白色固体として得た。収量：３３０ｍｇ、７４％。    
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４７．０９。
【０２０４】
［実施例５４］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化１１３】
2009534379.tif 000117
ｎ−プロピルアミン（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例５３、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物を白色固体としてを得た。生成物をそのＴＦＡ塩に転換した。収量：３２ｍｇ、５９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４３，３．２２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９９−８．１１（ｍ，３Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８７．８；元素分析：Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１．７ＴＦＡ＋１．８Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：４６．１０；Ｈ：５．４１；Ｎ：９．８１；実測値：Ｃ：４６．１５；Ｈ：５．５６；Ｎ：９．４８。
【０２０５】
［実施例５５］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化１１４】
2009534379.tif 000118
（シクロプロピルメチル）アミン（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例５３、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物を白色固体としてを得た。生成物をそのＴＦＡ塩に転換した。収量：２８ｍｇ、５０％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．１７−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６０，３．８１Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０３，３．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９９．８；元素分析：Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１．６ＴＦＡ＋４．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：４４．３８；Ｈ：５．７６；Ｎ：９．１８；実測値：Ｃ：４４．４５；Ｈ：５．８８；Ｎ：８．９３。
【０２０６】
［実施例５６］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化１１５】
2009534379.tif 000119
（シクロブチルメチル）アミン（１２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  （３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例５３工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）を用いるＭＰＬＣで精製し、標題の化合物を白色固体として得た。生成物をそのＴＦＡ塩に転換した。収量：２７ｍｇ、４８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．４３−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３０，３．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１３，３．７１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５１３．７；元素分析：Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１．８ＴＦＡ  ＋２．４Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：４６．６５；Ｈ：５．５０；Ｎ：９．１９；実測値：Ｃ：４６．７４；Ｈ：５．６１；Ｎ：８．９７。
【０２０７】
［実施例５７］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１１６】
2009534379.tif 000120
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−メチルピペリジン（１４６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用い、逆相分取型ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して、標題の化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４１ｍｇ、２５％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，１４Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，２．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４３４．０；元素分析：Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．３ＴＦＡ＋０．１Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：５２．６８；Ｈ：６．３０；Ｎ：７．２０；実測値：Ｃ：５２．６５；Ｈ：６．２０；Ｎ：７．２３。
【０２０８】
［実施例５８］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１１７】
2009534379.tif 000121
３−フェニルピペリジン（２３８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２２ｍｇ、１２％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．４１−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．２３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９４，３．５２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９６．０；元素分析：Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．３ＴＦＡ＋０．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：５６．７６；Ｈ：６．０２；Ｎ：６．４９；実測値：Ｃ：５６．８５；Ｈ：５．８２；Ｎ：６．０８。
【０２０９】
［実施例５９］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１１８】
2009534379.tif 000122
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（２２５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：９８ｍｇ、５５％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．４９−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔｄ，Ｊ＝１２．３０，２．３４
Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝１１．６７，２．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８７．８；元素分析：Ｃ23Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．５ＴＦＡの計算値：Ｃ：４７．４２；Ｈ：５．１３；Ｎ：６．３８；実測値：Ｃ：４７．４２；Ｈ：５．１４；Ｎ：６．２６。
【０２１０】
［実施例６０］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１１９】
2009534379.tif 000123
４−メトキシピペリジン・塩酸塩（２２３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４２ｍｇ、２５％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．５０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔｄ，Ｊ＝１１．５２，２．７３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０１，２．８３Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４５０．０；元素分析：Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓ＋１．４ＴＦＡ＋０．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：５０．５６；Ｈ：６．０５；Ｎ：６．８６；実測値：Ｃ：５０．７１；Ｈ：６．１３；Ｎ：６．３１。
【０２１１】
［実施例６１］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２０】
2009534379.tif 000124
４，４−ジフルオロピペリジン・塩酸塩（２３１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５３ｍｇ、３１％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．４９−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝１１．５７，２．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，３．０３Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４５６．０；元素分析：Ｃ22Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．２ＴＦＡ＋０．８Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：４８．３０；Ｈ：５．６１；Ｎ：６．９２；実測値：Ｃ：４８．３３；Ｈ：５．６０；Ｎ：６．８７。
【０２１２】
［実施例６２］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２１】
2009534379.tif 000125
３，３−ジフルオロピペリジン・塩酸塩（２３１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：７３ｍｇ、４３％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．４９−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，２Ｈ），２
．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３３，３．３２Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４５６．０；元素分析：Ｃ22Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．５ＴＦＡの計算値：Ｃ：４７．９２；Ｈ：５．２３；Ｎ：６．７１；実測値：Ｃ：４８．１４；Ｈ：５．３７；Ｎ：６．２３。
【０２１３】
［実施例６３］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２２】
2009534379.tif 000126
２−エチルピペリジン（１６７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４０ｍｇ、２４％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．７０（ｍ，１１Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４４８．０；元素分析：Ｃ24Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．６ＴＦＡの計算値：Ｃ：５１．８５；Ｈ：６．１８；Ｎ：６．６７；実測値：Ｃ：５１．９１；Ｈ：５．９３；Ｎ：６．５０。
【０２１４】
［実施例６４］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３−フェニルピロリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２３】
2009534379.tif 000127
３−フェニルピロリジン（２１７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５０ｍｇ、２８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．５０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３０，３．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８４，３．８１Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８２．０；元素分析：Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．１ＴＦＡの計算値：Ｃ：５７．７７；Ｈ：５．９９；Ｎ：６．９２；実測値：Ｃ：５８．０４；Ｈ：５．８１；Ｎ：６．４８。
【０２１５】
［実施例６５］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２４】
2009534379.tif 000128
２−（メトキシメチル）ピロリジン（１７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５３ｍｇ、３１％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．４７−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，３．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，３．４２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８−４．５７（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４５０．０；元素分析：Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓ＋１．８ＴＦＡの計算値：Ｃ：４８．６５；Ｈ：５．６８；Ｎ：６．４０；実測値：Ｃ：４８．６１；Ｈ：５．７０；Ｎ：６．４２。
【０２１６】
［実施例６６］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル
］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２５】
2009534379.tif 000129
３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（２１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１０８ｍｇ、６５％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．４６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．４２（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７７，２．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１２．８９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８４，４．００Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．００（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４４２．０；元素分析：Ｃ21Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ3Ｓ＋０．８ＴＦＡ＋０．１Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：５０．７８；Ｈ：５．６６；Ｎ：７．８６；実測値：Ｃ：５０．７５；Ｈ：５．５５；Ｎ：７．４２。
【０２１７】
［実施例６７］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２６】
2009534379.tif 000130
ピロリジン（１０５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５４ｍｇ、３５％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．５１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝１１．５７，２．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４０６．０；元素分析：Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ＋０．１ＭｅＣＮの計算値：Ｃ：４８．９６；Ｈ：５．５１；Ｎ：７．４９；実測値：Ｃ：４９．１７；Ｈ：５．３４；Ｎ：７．１３。
【０２１８】
［実施例６８］
５−［（３−ベンジルピロリジン−１−イル）スルホニル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２７】
2009534379.tif 000131
３−ベンジルピロリジン（２３８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いる分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４９ｍｇ、２７％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．４０−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．７６−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．９６，７．２３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４３，３．８１Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４９６．０；元素分析：Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓ＋０．９ＴＦＡの計算値：Ｃ：５９．８２；Ｈ：６．３８；Ｎ：７．０２；実測値：Ｃ：５９．８２；Ｈ：６．２５；Ｎ：６．９３。
【０２１９】
［実施例６９］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−４−カルボキシアミド
【化１２８】
2009534379.tif 000132
【０２２０】
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピ
ペリジン−４−カルボキシアミド
【化１２９】
2009534379.tif 000133
ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ及びＣを参照）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を濃縮した。粗製の生成物を、（１０〜５０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３０ｍｇ、４５％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．３６−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｔｄ，Ｊ＝１１．７７，３．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝１１．５２，２．７３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８４，３．２２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０２．８； 元素分析：Ｃ26Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ＋２．０ＴＦＡ＋０．８  Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：４８．３６；Ｈ：５．６３；Ｎ：７．５２；実測値：Ｃ：４８．３７；Ｈ：５．６５；Ｎ：７．３２。
【０２２１】
工程Ｂ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【化１３０】
2009534379.tif 000134
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−カルボン酸メチル（７０３ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６００ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を終夜周囲温度で撹拌し、そして溶媒を濃縮した。生成物をシリカゲル上で（５０〜９０％）ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるＭＰＬＣで精製し、標題化合物を無色の油状物質として得た。収量：１８２ｍｇ、３８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４８−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝１１．２８，２．８３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，０．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４７８．０。
【０２２２】
工程Ｃ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【化１３１】
2009534379.tif 000135
ＮａＯＨ（０．７５ｍＬ、２Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（１：１）溶液（１０ｍＬ）に周囲温度で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈した。溶媒を４０ｍＬに濃縮した。得られた溶液をＨＣｌ溶液で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。収量：６０ｍｇ、９５％。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４６４．０。
【０２２３】
［実施例７０］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチルピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１３２】
2009534379.tif 000136
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチルピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１３３】
2009534379.tif 000137
ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びエチルアミンの２ＭのＴＨＦ溶液（８０
ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ及びＣを参照）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。粗製の生成物を、（１０〜５０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４６ｍｇ（７０％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｔｄ，Ｊ＝１１．７７，２．８３Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔｄ，Ｊ＝１１．５７，２．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１３，３．３２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９０．８；元素分析：Ｃ25Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．３ＴＦＡ＋０．３Ｈ2Ｏ：Ｃ：５１．４５；Ｈ：６．２４；Ｎ：８．７０；実測値：Ｃ：５１．４１；Ｈ：６．２７；  Ｎ：８．６４。
【０２２４】
工程Ｂ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル
【化１３４】
2009534379.tif 000138
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−３−カルボン酸エチル（７７１ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６００ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を終夜周囲温度で撹拌し、そして溶媒を濃縮した。生成物を、シリカゲル上で（５０〜９０％）ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物を無色の油として得た。収量：１８２ｍｇ、３８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔｄ，Ｊ＝１１．４３，２．９３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８２，３．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+４９１．９。
【０２２５】
工程Ｃ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−カルボン酸
【化１３５】
2009534379.tif 000139
ＮａＯＨ（０．７５ｍＬ、２Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル（１５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（１：１）（１０ｍＬ）溶液に周囲温度で加えた。反応混合物
を終夜撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈した。溶媒を４０ｍＬまで濃縮し、得られた溶液をＨＣｌ溶液で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。収量：１０８ｍｇ、７２％。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４６４．０。
【０２２６】
［実施例７１］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１３６】
2009534379.tif 000140
シクロプロピルアミン（９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例７０、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜５０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４０ｍｇ、６０％。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．３９−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．７４（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０１，４．２０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔｄ，Ｊ＝１１．８２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔｄ，Ｊ＝１１．５２，２．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５２，３．５２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０２．８；元素分析：Ｃ26Ｈ38Ｎ４Ｏ４Ｓ＋１．６ＴＦＡ＋０．１Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：５１．０６；Ｈ：５．８４；Ｎ：８．１６；実測値：Ｃ：５１．１７；Ｈ：５．９７；Ｎ：７．６３。
【０２２７】
［実施例７２］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化１３７】
2009534379.tif 000141
【０２２８】
工程Ａ：１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化１３８】
2009534379.tif 000142
ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（５０μＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、０．１０ｍｍｏｌ）を、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪを参照）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を４時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１５ｍｇ、２６％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４４−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．７３−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９４．３；元素分析：Ｃ23Ｈ29Ｆ2Ｎ5Ｏ3Ｓ＋１．０ＴＦＡ＋０．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：４９．１３；Ｈ：５．０１；Ｎ：１１．４６；実測値：Ｃ：４９．２２；Ｈ：５．００；Ｎ：１１．３２。
【０２２９】
工程Ｂ：［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル
【化１３９】
2009534379.tif 000143
４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルシクロヘキサノン（１．００ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に０℃で溶解した。ＤＡＳＴ（１．４５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を終夜室温で撹拌した。溶液を５％ＫＨＳＯ4の水溶液、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物を、シリカゲル上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：５０８ｍｇ、４６％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１９−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
工程Ｃ：［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミン・塩酸塩
【化１４０】
2009534379.tif 000144
［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、１ＭのＨＣｌ／ＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液中、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥した。収量：３３０ｍｇ、８８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３１】
工程Ｄ：Ｎ−（４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）アセトアミド
【化１４１】
2009534379.tif 000145
Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１．１５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）及び［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミン・塩酸塩（１．３０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（２．４０ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ
（３０ｍＬ）中で、８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＫＨＳＯ4の水溶液、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、飽和のＮａＣl水溶液で洗浄し、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物をＥｔＯＡｃから結晶化させた。残りの母液を、シリカゲル上でヘキサン／アセトン（２：１）を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：１．５０ｇ、７８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３３−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．７４，５．７６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．１８，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３２】
工程Ｅ：Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
【化１４２】
2009534379.tif 000146
Ｎ−（４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１．４８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液をParr水素化装置内で、Ｈ2雰囲気下（４５ｐｓｉ）、室温で２４時間振盪した。溶液をCeliteを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．３２ｇ、９８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３１−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，５Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．４６（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３３】
工程Ｆ：Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アセトアミド
【化１４３】
2009534379.tif 000147
Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（１．３２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。トリメチルアセチルクロリド（０．６０ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を
飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、飽和のＮａＣl水溶液で洗浄し、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。洗浄中沈澱した生成物の一部を濾過した。有機相を蒸発させ、沈澱物と合わせた。生成物をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、６本の封管（５ｍＬ／管）中に置いた。各々の管をPersonal Chemistry社製のマイクロウエーブ装置内で、１５０℃で２．５時間加熱した。画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和のＮａＣl水溶液で洗浄し、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。シリカゲル上でアセトン／ヘキサン（２：１）を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：１．１１ｇ、６８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３４】
工程Ｇ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化１４４】
2009534379.tif 000148
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アセトアミド（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、２ＭのＨＣｌ−ＥｔＯＨ（１：１）（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を２本の封管（５ｍＬ／管）に分け、各々の管をPersonal Chemistry社製のマイクロ波装置内で、１２０℃で１時間加熱した。画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。残留物を２ＭのＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を飽和のＮａＣl水溶液で洗浄し、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。収量：４４０ｍｇ、９９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５４（ｍ，９Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０２３５】
工程Ｈ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド
【化１４５】
2009534379.tif 000149
ＮａＮＯ2（１．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（７．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ−ＡｃＯＨ（２：１）溶液（６０
ｍＬ）に、０℃で徐々に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、液体のＳＯ2（〜６０ｍＬ）、ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１．６ｇ、９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３０ｍＬ）の混合物に、−２０℃で加えた。得られた混合物を０℃まで温め、そして５時間撹拌した。反応混合物を激しく振盪しつつ、氷（５００ｍＬ）上に注いだ。クエンチさせた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。生成物を冷ＤＣＭで抽出し、そして有機層を合わせ、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮して、純粋な標題化合物をベージュ色の固体として得た。収量：９．５ｇ、９５％。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝  ４０４．９。
【０２３６】
工程Ｉ：１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化１４６】
2009534379.tif 000150
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（０．８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を常温まで温め、そして３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、生成物をシリカゲル上で、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収量：０．３４ｇ、３６％。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４６５．０。
【０２３７】
工程Ｊ：１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１４７】
2009534379.tif 000151
オキソン（登録商標）（０．６０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．４１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、そして溶媒を濃縮した。生成物をＤＣＭ中で回収し、１０％ＨＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮して、純粋な標題化合物を白色固体として得た。収量：０．３８ｇ、８９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５６
（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８１．０。
【０２３８】
［実施例７３］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化１４８】
2009534379.tif 000152
エチルアミン（５１μＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例７２、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２０ｍｇ、３４％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．７６（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４７（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０７．８；元素分析：Ｃ24Ｈ31Ｆ2Ｎ5Ｏ3Ｓ＋０．４ＴＦＡ＋０．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：５３．３２；Ｈ：５．７７；Ｎ：１２．５４；実測値：Ｃ：５３．３６；Ｈ：５．７７；Ｎ：１２．５３。
【０２３９】
［実施例７４］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化１４９】
2009534379.tif 000153
ｎ−プロピルアミン（１２０μＬ、８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例７２、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１９ｍｇ、３１％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５２１．８。
【０２４０】
［実施例７５］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化１５０】
2009534379.tif 000154
シクロプロピルアミン（１２０μＬ、９８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例７２、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２０ｍｇ、３３％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．５３−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，
９Ｈ），１．５９−１．７７（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．９３（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５１９．８；元素分析：Ｃ25Ｈ31Ｆ2Ｎ5Ｏ3Ｓ＋１．０ＴＦＡ＋０．１ＭｅＣＮの計算値：Ｃ：５１．２３；Ｈ：５．１１；Ｎ：１１．２０；実測値：Ｃ：５１．３７；Ｈ：５．０６；Ｎ：１１．１７。
【０２４１】
［実施例７６］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化１５１】
2009534379.tif 000155
シクロブチルアミン（１２０μＬ、１００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例７２、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２２ｍｇ、３６％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３−４．５８（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５３３．８；元素分析：Ｃ26Ｈ33Ｆ2Ｎ5Ｏ3Ｓ＋０．６ＴＦＡ＋０．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：５３．９４；Ｈ：５．６６；Ｎ：１１．５６；実測値：Ｃ：５３．９２；Ｈ：５．５１；Ｎ：１１．５７。
【０２４２】
［実施例７７］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化１５２】
2009534379.tif 000156
（シクロプロピルメチル）アミン（１２０μＬ、９８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例７２、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１７ｍｇ、２８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．２０−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７６（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２３，５．４７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+５３３．８；元素分析：Ｃ26Ｈ33Ｆ2Ｎ5Ｏ3Ｓ＋１．０ＴＦＡの計算値：Ｃ：５１．９３；Ｈ；５．２９；Ｎ：１０．８１；実測値：Ｃ：５１．９８；Ｈ：５．３１；Ｎ：１０．８１。
【０２４３】
［実施例７８］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化１５３】
2009534379.tif 000157
（シクロブチルメチル）アミン（１２０μＬ、１００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例７２、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを
用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２３ｍｇ、３７％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，５．７６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｔ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５４７．８；元素分析：Ｃ27Ｈ35Ｆ2Ｎ5Ｏ3Ｓ＋０．３ＴＦＡ＋０．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：５６．６２；Ｈ：６．１５；Ｎ：１１．９６；実測値：Ｃ：５６．７１；Ｈ：６．１６；Ｎ：１１．８６。
【０２４４】
［実施例７９］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化１５４】
2009534379.tif 000158
イソプロピルアミン（１２０μＬ、８３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例７２、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２８ｍｇ、４７％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ），１．４３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５２１．８；元素分析：Ｃ25Ｈ33Ｆ2Ｎ5Ｏ3Ｓ＋０．３ＴＦＡ＋０．３Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：５４．７９；Ｈ：６．０９；Ｎ：１２．４８；実測値：Ｃ：５４．７８；Ｈ：６．１９；Ｎ：１２．４６。
【０２４５】
［実施例８０］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキシアミド
【化１５５】
2009534379.tif 000159
【０２４６】
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキシアミド
【化１５６】
2009534379.tif 000160
ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（０．６ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、１．２ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピロリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ及びＣを参照）及びＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を４時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２５ｍｇ、２６％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５１−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，９Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，４Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６４，８．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４６２．８；元素分析：Ｃ23Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．７ＴＦＡ＋０．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：４８．０４；Ｈ：５．５１；Ｎ：８．４９；実測値：Ｃ：４８．０１；Ｈ：５．４６；Ｎ：８．３３。
【０２４７】
工程Ｂ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピロリジン−３−カルボン酸メチル
【化１５７】
2009534379.tif 000161
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１．２１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍＬ）中の懸濁液を、３−（メトキシカルボニル）ピロリジン・塩酸塩（０．４６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．６ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８０ｍＬ）溶液に徐々に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。生成物をシリカゲル上で溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量：０．６０ｇ、３９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４９−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．９３−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，０．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４６４．０。
【０２４８】
工程Ｃ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピロリジン−３−カルボン酸
【化１５８】
2009534379.tif 000162
ＮａＯＨ（２ｍＬ、２Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピロリジン−３−カルボン酸メチル（５７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（１：１）（３０ｍＬ）の混合溶液中に、周囲温度で加えた。反応混
合物を終夜撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。溶媒を１００ｍＬまで濃縮した。得られた溶液をＨＣｌ溶液で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮して標題化合物を白色固体として得た。収量：４８０ｍｇ、８７％。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝  ４５０．１。
【０２４９】
［実施例８１］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキシアミド
【化１５９】
2009534379.tif 000163
シクロプロピルアミン（１００μＬ、８２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピロリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例８０、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２７ｍｇ、２６％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．３９−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，９Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝９．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３５，８．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８８．７；元素分析：Ｃ25Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．６ＴＦＡ＋０．４Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：４９．９４；Ｈ：５．７１；Ｎ：８．２６；実測値：Ｃ：４９．８７；Ｈ：５．７０；Ｎ：８．２９。
【０２５０】
［実施例８２］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピルピロリジン−３−カルボキシアミド
【化１６０】
2009534379.tif 000164
イソプロピルアミン（１００μＬ、６９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピロリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を用いて、実施例８０、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４７ｍｇ、４６％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．４４，２．７３Ｈｚ，６Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，９Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，８．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９１．０；元素分析：Ｃ25Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ＋２．１ＴＦＡの計算値：Ｃ：４８．０４；Ｈ：５．５４；Ｎ：７．６７；実測値：Ｃ：４８．０６；Ｈ：５．５６；Ｎ：７．６０。
【０２５１】
［実施例８３］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロブチルピロリジン−３−カルボキシアミド
【化１６１】
2009534379.tif 000165
シクロブチルアミン（１００μＬ、８３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピロリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例８０、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：７２ｍｇ、７０％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５３−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５５，７．８１Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｓ，９Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝９．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，８．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０３．０；元素分析：Ｃ26Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．６ＴＦＡ＋０．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：５０．９２；Ｈ：５．８５；Ｎ：８．１３；実測値：Ｃ：５０．９５；Ｈ：５．８５；Ｎ：７．８９。
【０２５２】
［実施例８４］
（３Ｓ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル
ピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１６２】
2009534379.tif 000166
【０２５３】
工程Ａ：（３Ｓ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１６３】
2009534379.tif 000167
ＨＡＴＵ（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ及びＣを参照）及びＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を終夜周囲温度で撹拌し、溶媒を濃縮した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１０８ｍｇ、３７％。
［α］D-66°（ｃ＝１．２８，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．４４−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．８０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．８２（ｍ，１１Ｈ），２．２４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔｄ，Ｊ＝１１．３８，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４０，３．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０２．８；元素分析：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｓ＋１．２ＴＦＡ＋０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：５２．６０；Ｈ：６．２５；Ｎ：８．６４；実測値：Ｃ：５２．５３；Ｈ：６．１９；Ｎ：８．６３。
【０２５４】
工程Ｂ：（３Ｓ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル
【化１６４】
2009534379.tif 000168
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中の懸濁液を、（３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍＬ）溶液に徐々に加えた。反応混合物を終夜周囲温度で撹拌し、溶媒を濃縮した。生成物を、シリカゲル上、溶離液として（６０〜９０％）ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量：２７６ｍｇ、６９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔｄ，Ｊ＝１２．２１，３．３２Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔｄ，Ｊ＝１１．４３，２．９３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４３，３．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３３，２．９３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９２．０。
【０２５５】
工程Ｃ：（３Ｓ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−カルボン酸
【化１６５】
2009534379.tif 000169
ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、２Ｍ、０．３ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル（２６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（１：１）（１０ｍＬ）の混合溶液に、周囲温度で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。溶媒を５０ｍＬまで濃縮した。得られた溶液をＨＣｌ溶液で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。収量：２２０ｍｇ、８８％。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４６４．１。
【０２５６】
［実施例８５］
（３Ｒ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１６６】
2009534379.tif 000170
【０２５７】
工程Ａ：（３Ｒ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１６７】
2009534379.tif 000171
ＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（３２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−カルボン酸（２３６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ及びＣを参照）及びＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、溶媒を濃縮した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：１６４ｍｇ、５２％。
［α］D+64.9°（ｃ＝１．３４，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．４５−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．８２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．８４（ｍ，１２Ｈ），２．２５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝９．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０２．８；元素分析：Ｃ26Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．２ＴＦＡ＋０．７Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：５２．３１；Ｈ：６．２８；Ｎ：８．５９；実測値：Ｃ：５２．２４；Ｈ：６．２３；Ｎ：８．５９。
【０２５８】
工程Ｂ：（３Ｒ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル
【化１６６】
2009534379.tif 000172
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中の懸濁液を、（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍＬ）溶液に徐々に加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、そして溶媒を濃縮した。生成物をシリカゲル上で、（６０〜９０％）ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるＭＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量：２６５ｍｇ、６６％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔｄ，Ｊ＝１２．５５，４．００Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４３，３．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，２．８３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９２．０。
【０２５９】
工程Ｃ：（３Ｒ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−カルボン酸
【化１６９】
2009534379.tif 000173
ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、２Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル（２５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（１：１）（１０ｍＬ）混合溶液中に周囲温度で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。溶媒を５０ｍＬまで濃縮した。得られた溶液をＨＣｌ溶液で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。収量：２３６ｍｇ、９８％。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４６４．１。
【０２６０】
［実施例８６］
４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキシアミド
【化１７０】
2009534379.tif 000174
【０２６１】
工程Ａ：４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキシアミド
【化１７１】
2009534379.tif 000175
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（０．９５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキシアミド（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ及びＣを参照）及びＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８０ｍＬ）溶液に８０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を濃縮した。生成物を、シリカゲル上で（６０〜９０％）ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量：１．１ｇ、７１％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．３９−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．８０（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｓ，９Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１０．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．５２，１．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５３８．８；元素分析：Ｃ26Ｈ36Ｆ2Ｎ4Ｏ4Ｓ＋２．２ＴＦＡの計算値：Ｃ：４６．２５；Ｈ：４．８８；Ｎ：７．１０；実測値：Ｃ：４６．２６；Ｈ：５．００；Ｎ：６．９５。
【０２６２】
工程Ｂ：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  ２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸
【化１７２】
2009534379.tif 000176
ＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．１７ｇ、３
．０ｍｍｏｌ）を、４−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］モルホリン−２−カルボン酸（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２時間周囲温度で撹拌し、溶媒を濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃから回収し、水、飽和のＮａＨＣＯ3溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水のＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を濃縮して、標題化合物を得、それを更に精製をせずに次の工程で用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３９３．０。
【０２６３】
工程Ｃ：Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキシアミド
【化１７３】
2009534379.tif 000177
ＮａＯＨ（１ｍＬ、２Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を、２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、周囲温度で徐々に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、溶媒を濃縮した。生成物を水（５０ｍＬ）から回収し、混合物をＨＣｌ溶液を用いてｐＨ７に中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮して標題化合物を得、それを更に精製せずに次の工程で用いた。収量：０．８ｇ。
【０２６４】
［実施例８７］
４−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキシアミド
【化１７４】
2009534379.tif 000178
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキシアミド（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に５０℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、溶媒を濃縮した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：０．３８ｇ（４６％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤｌ3）δ：０．３７−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．８０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，９Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６２，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．５７，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４．１０（ｍ，５Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１
．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０４．８。
【０２６５】
［実施例８８］
（３Ｓ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキシアミド
【化１７５】
2009534379.tif 000179
【０２６６】
工程Ａ：（３Ｓ）−１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキシアミド
【化１７６】
2009534379.tif 000180
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］ピロリジニウム・トリフルオロアセテート（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液に５０℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、溶媒を濃縮した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４１ｍｇ、２６％。
［α］D-10.5°（ｃ＝０．４３、ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．４０−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，９Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝９．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１６，８．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８８．７。
【０２６７】
工程Ｂ：（３Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］ピロリジニウム・トリフルオロアセテート
【化１７７】
2009534379.tif 000181
ＨＡＴＵ（０．９７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．１４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、溶媒を濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃから回収し、水、飽和のＮａＨＣＯ3溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水のＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を濃縮して、（３Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。中間体をＴＦＡ（５ｍＬ）中で回収し、２時間撹拌した。溶媒を濃縮して標題化合物を黄色油状物質として得、それを更なる精製をせずに次の工程で用いた。収量：０．２１ｇ、３３％。
【０２６８】
［実施例８９］
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキシアミド
【化１７８】
2009534379.tif 000182
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］ピロリジニウム・トリフルオロアセテート（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液に５０℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、溶媒を濃縮した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５３ｍｇ、３２％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．３９−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７３（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．８５（ｍ，１６Ｈ），２．０３−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５２２．８。
【０２６９】
［実施例９０］
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル
）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１７９】
2009534379.tif 000183
【０２７０】
工程Ａ：（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１８０】
2009534379.tif 000184
ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．１ｍＬ、２Ｍ、０．２１ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ及びＣを参照）及びＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を終夜周囲温度で撹拌し、溶媒を濃縮した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：７５ｍｇ、６０％。
［α］D-46.2°（ｃ＝１．１７，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３１−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１１．４３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０１，３．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５１０．８。
【０２７１】
工程Ｂ：（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル
【化１８１】
2009534379.tif 000185
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチル（０．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液に、８０℃で徐々に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を濃縮した。生成物を、シリカゲル上で（６０〜９０％）ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量：１．５ｇ、９６％。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５２６．０。
【０２７２】
工程Ｃ：（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化１８２】
2009534379.tif 000186
ＮａＯＨ（２ｍＬ、２Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル（１．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（１：１）（８０ｍＬ）溶液に、周囲温度で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、水（８０ｍＬ）で希釈した。溶媒を８０ｍＬまで濃縮した。得られた溶液を２ＮのＨＣｌで中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。収量：１．３ｇ、９５％。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２４−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１２．１１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝１０．９４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９８．１。
【０２７３】
［実施例９１］
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチルピペリジ
ン−３−カルボキシアミド
【化１８３】
2009534379.tif 000187
エチルアミンのＴＨＦ溶液（０．１ｍＬ、２Ｍ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を用いて、実施例９０、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６４ｍｇ、５０％。
［α］D-51.4°（ｃ＝１．１６，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｓ，１１Ｈ），１．７４−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７２，２．７３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５２４．８。
【０２７４】
［実施例９２］
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−プロピルピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１８４】
2009534379.tif 000188
ｎ−プロピルアミン（０．１５ｍＬ、１０８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を用いて、実施例９０、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６０ｍｇ、４５％。
［α］D-54.6°（ｃ＝１．１８，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７１（ｍ，１０Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝１０．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３０，３．１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５３８．８。
【０２７５】
［実施例９３］
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１８５】
2009534379.tif 000189
シクロプロピルアミン（０．１５ｍＬ、１２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を用いて、実施例９０、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：７２ｍｇ、５５％。
［α］D-56.6°（ｃ＝１．１４，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．４６−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．８１（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７３（ｍ，９Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．２１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５３６．８。
【０２７６】
［実施例９４］
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロブチルピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１８６】
2009534379.tif 000190
シクロブチルアミン（０．１５ｍＬ、１２４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を用いて、実施例９０、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６８ｍｇ、５１％。
［α］D-63.0°（ｃ＝１．２３，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
：１．４０−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，１１Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝１０．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４０，３．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５５１．０。
【０２７７】
［実施例９５］
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１８７】
2009534379.tif 000191
（シクロプロピルメチル）アミン（０．１５ｍＬ、１２２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を用いて、実施例９０、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６０ｍｇ、４４％。
［α］D-55.5°（ｃ＝１．１１、ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
：０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，１０Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１０．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７２，２．７３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５５０．８。
【０２７８】
［実施例９６］
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）ピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１８８】
2009534379.tif 000192
（シクロブチルメチル）アミン（０．１５ｍＬ、１２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、  ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を用いて、実施例９０、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５５ｍｇ、４０％。
［α］D-53.4°（ｃ＝１．１２，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，１１Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１０．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１２．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３０，３．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５６４．８。
【０２７９】
［実施例９７］
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−３−カルボキシアミド
【化１８９】
2009534379.tif 000193
イソプロピルアミン（０．１５ｍＬ、１０４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を用いて、実施例９０、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：７５ｍｇ、５７％。
［α］D-55.1°（ｃ＝１．３５，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，６Ｈ），１．４４−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，１１Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５３８．８。
【０２８０】
［実施例９８］
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキシアミド
【化１９０】
2009534379.tif 000194
【０２８１】
工程Ａ：（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキシアミド
【化１９１】
2009534379.tif 000195
ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（０．８ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、１．６ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ及びＣを参照）及びＤＩＰＥＡ（７２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：６５ｍｇ、５３％。
［α］D-7.3°（ｃ＝１．０４，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５０−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｓ，９Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔｄ，Ｊ＝９．３７，３．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，７．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９７．２。
【０２８２】
工程Ｂ：（３Ｓ）−３−カルボキシピロリジニウム・トリフルオロアセテート
【化１９２】
2009534379.tif 000196
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）中で撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を黄色油状物質として得、それを更なる精製をせずに次の工程で用いた。収量：０．５０ｇ、９９％。
【０２８３】
工程Ｃ：（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１９３】
2009534379.tif 000197
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−３−カルボキシピロリジニウム・トリフルオロアセテート（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液に８０℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を濃縮した。生成物を、シリカゲル上、１％ＡｃＯＨを含むＤＣＭ中での３０％アセトン溶液を用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量：６００ｍｇ、４２％。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４８４．１。
【０２８４】
［実施例９９］
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチルピロリジン−３−カルボキシアミド
【化１９４】
2009534379.tif 000198
エチルアミン（０．１１ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を用いて、実施例９８、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５２ｍｇ、４０％。
［α］D-8.9°（ｃ＝１．１７，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，９Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝９．２８，３．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，８．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５１１．３。
【０２８５】
［実施例１００］
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−イソプロピルピロリジン−３−カルボキシアミド
【化１９５】
2009534379.tif 000199
イソプロピルアミン（０．１５ｍＬ、１０３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を用いて、実施例９８、工程Ａと同様の手順で製造し、標題化合物を白色固体として得た。収量：５１ｍｇ、３９％。［α］D-10.7°（ｃ＝１．１０，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．６４，２．５４Ｈｚ，６Ｈ），１．４９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，９Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔｄ，Ｊ＝９．１８，３．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３５，８．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５２５．３。
【０２８６】
［実施例１０１］
［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９６】
2009534379.tif 000200
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（０．４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、シリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物として白色固体（０．４０ｇ、７４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．１８，１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５４１．３；元素分析：Ｃ26Ｈ38Ｆ2Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．００ＴＦＡ＋０．２０ＥｔＯＡｃ（６７４．７２）の計算値：Ｃ：５１．６２；Ｈ：６．０７；Ｎ：８．３０；実測値：Ｃ：５１．７３；Ｈ：５．９４；Ｎ：８．２７。
【０２８７】
［実施例１０２］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−アミン
【化１９７】
2009534379.tif 000201
［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例３７、工程Ａと同様の手順で製造した。収量：０．２６ｇ、９３％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．９７−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４１．３；元素分析：Ｃ21Ｈ30Ｆ2Ｎ4Ｏ2Ｓ＋２．１０ＴＦＡ（６８０．０１）の計算値：Ｃ：４４．５１；Ｈ：４．７６；Ｎ：８．２４；実測値：Ｃ：４４．４８；Ｈ：４．６５；Ｎ：８．４３。
【０２８８】
［実施例１０３］
Ｎ−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］シクロプロパンカルボキシアミド
【化１９８】
2009534379.tif 000202
シクロプロパンカルボニルクロリド（１６μＬ、１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−アミン（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（実施例１０２の製造例を参照）及びＤＩＰＥＡ（４１μＬ、３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物を、シリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：４）を用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物として白色固体（６０ｍｇ、９９％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．６６−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．７７（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，６．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０９．３；元素分析：Ｃ25Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１．２０ＴＦＡ＋０．１Ｈ2Ｏ（６４７．２６）の計算値：Ｃ：５０．８５；Ｈ：５．５１；Ｎ：８．６６；実測値：Ｃ：５０．８１；Ｈ：５．５２；Ｎ：８．４３。
【０２８９】
［実施例１０４］
Ｎ−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］プロパンアミド
【化１９９】
2009534379.tif 000203
プロピオン酸無水物（５０μＬ、５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−アミン（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（実施例１０２の製造例を参照）及びＤＩＰＥＡ（４１μＬ、３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１０３と同様の手順で製造した。粗製の生成物を、シリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：４）を用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物として白色固体（６０ｍｇ、１００％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．００（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｑ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，６．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９７．２；元素分析：Ｃ24Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１．２０ＴＦＡ＋０．４０Ｈ2Ｏ（６４０．６６）の計算値：Ｃ：４９．４９；Ｈ：５．６６；Ｎ：８．７５；実測値：Ｃ：４９．４９；Ｈ：５．５８；Ｎ：８．８２。
【０２９０】
［実施例１０５］
Ｎ−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素
【化２００】
2009534379.tif 000204
【０２９１】
工程Ａ：Ｎ−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ’−エチル尿素
【化２０１】
2009534379.tif 000205
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−５−［（３−イソシアナトアゼチジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのＴＨＦ（４．０ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）溶液（次の製造工程Ｂを参照）を、エチルアミン（１００μＬ、２．０ＭのＴＨＦ溶液、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物として白色固体（２１ｍｇ、４４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ），１．６９−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，６．７４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５１２．３；元素分析：Ｃ24Ｈ35Ｆ2Ｎ5Ｏ3Ｓ＋１．４０ＴＦＡ＋０．５０Ｈ2Ｏ（６８０．２８）の計算値：Ｃ：４７．３２；Ｈ：５．５４；Ｎ：１０．２９；実測値：Ｃ：４７．３６；Ｈ：５．５７；Ｎ：１０．３２。
【０２９２】
工程Ｂ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−５−［（３−イソシアナトアゼチジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２０２】
2009534379.tif 000206
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−アミン（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（実施例１０２の製造例を参照）及びＤＩＰＥＡ（１０９μＬ、８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、トリホスゲン（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌し、その後次の工程で直接用いた。
【０２９３】
［実施例１０６］
Ｎ−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ’−シクロプロピル尿素
【化２０３】
2009534379.tif 000207
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−５−［（３−イソシアナトアゼチジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０９５ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（１３μＬ、１１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１０５、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物として白色固体（２２ｍｇ、４４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．２９−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５２４．３；元素分析：Ｃ25Ｈ35Ｆ2Ｎ5Ｏ3Ｓ＋１．２０ＴＦＡ＋０．６０Ｈ2Ｏ＋０．４０ＥｔＯＡｃ（７１１．３３）の計算値：Ｃ：４９．６４；Ｈ：５．７５；Ｎ：９．８５；実測値：Ｃ：４９．６２；Ｈ：５．７１；Ｎ：９．８３。
【０２９４】
［実施例１０７］
Ｎ−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）尿素
【化２０４】
2009534379.tif 000208
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−５−［（３−イソシアナトアゼチジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０９５ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（１２μＬ、１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）の溶液を用いて、実施例１０５、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物として白色固体（２２ｍｇ、４４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，６．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５２８．３；元素分析：Ｃ24Ｈ35Ｆ2Ｎ5Ｏ4Ｓ＋０．９０ＴＦＡ＋１．０Ｈ2Ｏ＋０．１０ＥｔＯＡｃ（６５８．２９）の計算値：Ｃ：４７．９９；Ｈ：５．９３；Ｎ：１０．６４；実測値：Ｃ：４７．９９；Ｈ：５．９５；Ｎ：１０．６８。
【０２９５】
［実施例１０８］
５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２０５】
2009534379.tif 000209
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アゼチジン（４１μＬ、３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、シリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物として白色固体（８８ｍｇ、６９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．６９−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４２６．２。
【０２９６】
［実施例１０９］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２０６】
2009534379.tif 000210
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（２０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びピラゾール（１８６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、シリカゲル上でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物として白色固体（１６４ｍｇ、７５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１．４３−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．７９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４３７．３；元素分析：Ｃ21Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ2Ｓ＋０．２Ｈ2Ｏ（４４０．１３）の計算値：Ｃ：５７．３１；Ｈ：６．０５；Ｎ：１２．７３；実測値：Ｃ：５７．２３；Ｈ：６．０５；Ｎ：１２．８３。
【０２９７】
［実施例１１０］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−オール
【化２０７】
2009534379.tif 000211
３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩（１６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水のジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に徐々に加え、これを２時間室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、これを水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物を得、それを高ｐＨカラムで４０〜７０％のアセトニトリル傾斜溶離液を用いてＬＣＭＳで精製し、標題化合物として白色固体（３４０ｍｇ、６２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，６．８４Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４２．３；元素分析：Ｃ21Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ3Ｓ＋４．９Ｃ2ＨＯ2Ｆ3＋５．０Ｈ2Ｏ＋２．７ＣＨ3ＣＮの計算値：Ｃ：３９．４７；Ｈ：４．１４；Ｎ：６．３１；実測値：Ｃ：３９．４８；Ｈ：４．１４；Ｎ：６．３０。
【０２９８】
［実施例１１１］
エチルカルバミン酸１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル
【化２０８】
2009534379.tif 000212
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−オール（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアナート（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製の生成物を、高ｐＨカラムで４０〜７０％アセトニトリル傾斜溶離液を用いてＬＣＭＳで精製し、標題化合物として白色固体（１００ｍｇ、８５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．００（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝２６．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１８，５．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５１３．３；元素分析：Ｃ24Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．１ＴＦＡの計算値：Ｃ：４９．３２；Ｈ：５．５４；Ｎ：８．７８；実測値：Ｃ：４９．３１；Ｈ：５．４２；Ｎ８．５９。
【０２９９】
［実施例１１２及び１１３］
（２Ｓ）−４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチルモルホリン−２−カルボキシアミド
【化２０９】
2009534379.tif 000213
（２Ｒ）−４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチルモルホリ
ン−２−カルボキシアミド
【化２１０】
2009534379.tif 000214
【０３００】
工程Ａ：４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチルモルホリン−２−カルボキシアミド
【化２１１】
2009534379.tif 000215
４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）モルホリン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ及びＣを参照）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。エチルアミン・塩酸塩（１２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を小分けして加え、そして反応溶液を終夜室温で撹拌した。反応溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の生成物を、高ｐＨカラムで４０〜７０％アセトニトリル傾斜溶離液を用いてＬＣＭＳで精製し、白色の標題化合物ラセミ体混合物（２００ｍｇ、４０％）を得た。２種のエナンチオマ−を、キラルＯＤ（５ミクロン）カラム上で、２０％エタノール／ヘキサンを用いて分離した。
【０３０１】
［実施例１１２］（異性体−１）：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．２３，３．９１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，２．８３Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，1Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５２７．３；元素分析：Ｃ21Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ3Ｓ＋４．９Ｃ2ＨＯ2Ｆ3＋５．０Ｈ2Ｏ＋２．７ＣＨ3ＣＮの計算値：Ｃ：３９．４７；Ｈ：４．１４；Ｎ：６．３１；実測値：Ｃ：３９．４８；Ｈ：４．１４；Ｎ：６．３０。
【０３０２】
［実施例１１３］（異性体−２）：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．２３，３．９１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，２．８３Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＰＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５２７．３；元素分析：Ｃ25Ｈ36Ｆ2Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．７ＴＦＡの計算値：Ｃ：４７．３４；Ｈ：５．２７；Ｎ：７．７８；実測値：Ｃ：４７．４４；Ｈ：５．２０；Ｎ：７．７１。
【０３０３】
工程Ｂ：モルホリン−２−カルボン酸・塩酸塩
【化２１２】
2009534379.tif 000216
（Ｒ，Ｓ）−Ｂｏｃ−２−カルボキシモルホリン（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌのジオキサン（１５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。溶媒を除去し、所望の生成物（２．２ｇ、１００％）をＨＣｌ塩として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５０，３．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．７７，３．１２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０４】
工程Ｃ：４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）モルホリン−２−カルボン酸
【化２１３】
2009534379.tif 000217
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１．６ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びモルホリン−２−カルボン酸・塩酸塩（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物（１．５ｇ）を得、それを工程Ａで用いた。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．５３（ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，１２Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０３０５】
［実施例１１４及び１１５］
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル
【化２１４】
2009534379.tif 000218
４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）モルホリン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン・塩酸塩（１４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１１２、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、高ｐＨカラムで４０〜７０％アセトニトリル傾斜溶離液を用いてＬＣＭＳで精製し、標題化合物の白色固体のラセミ混合物（４１０ｍｇ、７６％）を得た。２種のエナンチオマ−を、キラルＯＤ（５ミクロン）カラム上で、２０％エタノール／ヘキサンを用いて分別した。
【０３０６】
［実施例１１４］（異性体１）：［α］D-49.6°（ｃ＝１．０５，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３５，２．９３Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５４１．３；元素分析：Ｃ26Ｈ38Ｆ2Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．１ＴＦＡの計算値：Ｃ：５０．８５；Ｈ：５．９２；Ｎ：８．４１；実測値：Ｃ：５０．９３；Ｈ：５．８８；Ｎ：７．７５。
【０３０７】
［実施例１１５］（異性体２）：［α］D：+50.0°（ｃ＝１．０５、ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３５，２．９３Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＰＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５４１．３；元素分析：Ｃ26Ｈ38Ｆ2Ｎ4Ｏ4Ｓ＋２．０ＴＦＡの計算値：Ｃ：４６．８７；Ｈ：５．２４；Ｎ：７．２９；実測値：Ｃ：４６．９０；Ｈ：５．１８；Ｎ：７．１８。
【０３０８】
［実施例１１６］
（２Ｒ）−４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキシアミド
【化２１５】
2009534379.tif 000219
４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）モルホリン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（０．７５ｍＬ、２．０ＭのＴＨＦ溶液、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１１２、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、高ｐＨカラムで４０〜７０％アセトニトリル傾斜溶離液を用いてＬＣＭＳで精製し、標題化合物の白色固体のラセミ混合物（４００ｍｇ、７８％）を得た。２種のエナンチオマ−を、キラルＯＤ（５ミクロン）カラム上で、２０％エタノール／ヘキサンを用いて分離した。
［α］D+37.4（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．３７−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５１３．３；元素分析：Ｃ24Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ4Ｓ＋１．５ＴＦＡの計算値：Ｃ：４７．４４；Ｈ：５．２３；Ｎ：８．２０；実測値：Ｃ：４７．５４；Ｈ：４．９１；Ｎ：８．００。
【０３０９】
［実施例１１７］
（３Ｒ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−オール
【化２１６】
2009534379.tif 000220
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール・塩酸塩（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１ｍＬ）溶液を用いて、実施例１と同様の手順で製造した。粗製の生成物を、高ｐＨカラムで４０〜７０％アセトニトリル傾斜溶離液を用いてＬＣＭＳで精製し、標題化合物の白色固体のラセミ混合物（４２ｍｇ、６１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．２１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４５５．２；元素分析：Ｃ22Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．３ＴＦＡ＋０．５０Ｈ2Ｏ＋０．２ＣＨ3ＣＮの計算値：Ｃ：４８．７５；Ｈ：５．４６；Ｎ：７．１６；実測値：Ｃ：４８．７８；Ｈ：５．４８；Ｎ：７．１１。
【０３１０】
［実施例１１８］
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
【化２１７】
2009534379.tif 000221
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−（＋）−３−アセトアミドピロリジン（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、高ｐＨカラムで４０〜７０％アセトニトリル傾斜溶離液を用いてＬＣＭＳで精製し、標題化合物として白色固体（１５ｍｇ、４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．５１−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．９３−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３５，４．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４９（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９６．６；元素分析：Ｃ24Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ3Ｓ＋４．２ＴＦＡ＋２．９Ｈ2Ｏ＋２．４ＣＨ3ＣＮの計算値：Ｃ：３９．６７；Ｈ：４．５８；Ｎ：７．１６；実測値：Ｃ：３９．６９；Ｈ：４．６１；Ｎ：７．９６。
【０３１１】
［実施例１１９］
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−アミン
【化２１８】
2009534379.tif 000222
【０３１２】
工程Ａ：（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロ
ヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−アミン
【化２１９】
2009534379.tif 000223
［（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ、５ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）、及び４ＮのＨＣｌのジオキサン（５０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１１２、工程Ｂと同様の手順で製造した。収量：２．０ｇ、８２％。    
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４５−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４５５．３；元素分析：Ｃ22Ｈ32Ｆ2Ｎ4Ｏ2Ｓ＋２．５ＨＣｌ＋１．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：４６．５７；Ｈ：６．５６；Ｎ：９．８８；実測値：Ｃ：４６．７３；Ｈ：６．５５；Ｎ：９．４０。
【０３１３】
工程Ｂ：［（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２０】
2009534379.tif 000224
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（２ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、シリカゲル上で、（８〜７０％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＭＰＬＣで精製した。収量：２．７７ｇ、１００％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．３５（ｓ，９Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，４Ｈ）１．５８（ｓ，９Ｈ）１．６２−１．７３（ｍ，４Ｈ）１．７５−１．８１（ｍ，１Ｈ）１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ）３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ）３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．４７（ｍ，３Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１４】
［実施例１２０］
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキシアミド
【化２２１】
2009534379.tif 000225
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−アミン・塩酸塩（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、メチレンクロリド（３ｍＬ）に溶解し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでシクロプロパンカルボニルクロリド（４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、そして混合物を室温まで温めた。反応溶液をメチルアミンでクエンチし、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、低ｐＨカラムで３０〜６０％アセトニトリル傾斜溶離液を用いてＬＣＭＳで精製し、標題化合物として白色固体（１６０ｍｇ、６５％）を得た。
［α］D-2.2°（ｃ＝０．９８，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４５−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５２３；元素分析：Ｃ26Ｈ36Ｆ2Ｎ4Ｏ3Ｓ＋２．０ＴＦＡの計算値：Ｃ：４８．００；Ｈ：５．１０；Ｎ：７．４６；実測値：Ｃ：４８．１５；Ｈ：５．０２；Ｎ：７．２５。
【０３１５】
［実施例１２１］
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−イル］プロパンアミド
【化２２２】
2009534379.tif 000226
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−アミン・塩酸塩（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、プロピオン酸無水物（５３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（３ｍＬ）溶液を用いて、実施例１２０と同様の手順で製造した。粗製の生成物を、低ｐＨカラムで３０〜６０％アセトニトリル傾斜溶離液を用いてＬＣＭＳで精製し、標題化合物として白色固体（１６０ｍｇ、６２％）を得た。
［α］D-2.9°（ｃ＝１．１０，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，４．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５５，６．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５１１；元素分析：Ｃ25Ｈ36Ｆ2Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１．８ＴＦＡ＋０．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ：４７．７４；Ｈ：５．３５；Ｎ：７．７９；実測値：Ｃ：４７．７５；Ｈ：５．３３；Ｎ：７．７８。
【０３１６】
［実施例１２２］
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
【化２２３】
2009534379.tif 000227
（３Ｓ）−１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）ピロリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３９μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のメチレンクロリ
ド（３ｍＬ）溶液を用いて、実施例１２０と同様の手順で製造した。粗製の生成物を、低ｐＨカラムで３０〜６０％アセトニトリル傾斜溶離液を用いてＬＣＭＳで精製し、標題化合物として白色固体（１６０ｍｇ、６４％）を得た。
［α］D-3.4°（ｃ＝１．１０，ＭｅＯＨ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．５３−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ），１．７２−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３５，４．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９７。
【０３１７】
［実施例１２３及び１２４］
（２Ｓ）−４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキシアミド
【化２２４】
2009534379.tif 000228
（２Ｒ）−４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキシアミド
【化２２５】
2009534379.tif 000229
【０３１８】
工程Ａ：（２Ｒ）−４−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキシアミド
【化２２６】
2009534379.tif 000230
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イウム・トリフルオロアセテート（０．９２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に８０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、飽和のＮａＨＣＯ3溶液、水、ブラインで洗浄した。溶媒を濃縮して、ラセミ体の標題化合物を白色固体として得た。エナンチオマーをキラル分取型ＨＰＬＣで分離し、標題化合物を得た。
【０３１９】
［実施例１２３］（異性体１）：収量：７６ｍｇ、４％；［α］D-35.1°（ｃ＝１．２９，ＣＤ3ＯＤ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．３９−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，１０．４５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔｄ，Ｊ＝１１．５２，３．３２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５３９．３。
【０３２０】
［実施例１２４］（異性体２）：収量：７０ｍｇ、４％；［α］D+40.2°（ｃ＝１．０５，ＣＤ3ＯＤ）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．４０−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７４（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，Ｊ＝１５．６２Ｈｚ，４Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４３，１０．４５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．４７，２．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５３９．３。
【０３２１】
工程Ｂ：２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イウム・トリフルオロアセテート
【化２２７】
2009534379.tif 000231
ＨＡＴＵ（３．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．５３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから回収し、飽和のＮａＨＣＯ3溶液、水、ブラインで洗浄した。溶媒を濃縮し、得られたベージュ色固体をＴＦＡ（５０ｍＬ）で３時間処理した。溶媒を濃縮し、標題化合物を黄色の油状物質として得、それを更なる精製をせずに、次の工程で用いた。収量：２．１ｇ（９９％）。
【０３２２】
［実施例１２５］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２２８】
2009534379.tif 000232
ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）及びガス状アンモニアのＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を用いて、実施例７２、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４６ｍｇ、４６％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．４２−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４７９．９。
【０３２３】
［実施例１２６］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化２２９】
2009534379.tif 000233
【０３２４】
工程Ａ：１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化２３０】
2009534379.tif 000234
ＨＡＴＵ（０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．３２ｍＬ、２Ｍ、０．６４ｍｍｏｌ）を、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．２８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪを参照）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を濃縮した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：０．１３ｇ、５５％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，１０Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，３Ｈ），４．１９−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．４８−８．６５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４７５．３。
【０３２５】
工程Ｂ：［（４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３１】
2009534379.tif 000235
４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルシクロヘキサノン（４．９５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した。ＤＡＳＴ（４．３ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、そして溶液を５０℃で５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、生成物を、シリカゲル上で溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：１．６２ｇ、３０％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３６−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０３２６】
工程Ｃ：［（４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル］アミン・塩酸塩
【化２３２】
2009534379.tif 000236
［（４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を、１ＭのＨＣｌ／ＡｃＯＨ溶液（２５ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をエーテル中で沈澱させ、濾過し、減圧下で乾燥した。収量：１．１３ｇ、９７％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．４４−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），５．１２−５．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０３２７】
工程Ｄ：Ｎ−（４−｛［（４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）アセトアミド
【化２３３】
2009534379.tif 000237
Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（４６０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び［（４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル］アミン・塩酸塩（３５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０．７３５ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、７５℃で４８時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％のＫＨＳＯ4水溶液、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物をシリカゲル上で溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：５５３ｍｇ、８５％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．０５，２．９３Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｄｔ，Ｊ＝１６．４５，２．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．１８，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２８】
工程Ｅ：Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
【化２３４】
2009534379.tif 000238
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）アセトアミド（３４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解した。溶液を、Parr水素化装置を用い、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）、室温で４８時間振盪した。溶液をCeliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：３０８ｍｇ、９９％。    
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝２７９．９５。
【０３２９】
工程Ｆ：Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アセトアミド
【化２３５】
2009534379.tif 000239
Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２５  ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。トリメチルアセチルクロリド（０．１４５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。残留物をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Personal Chemistry社製のマイクロ波装置を用いて１５０℃で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物をシリカゲル上で溶離液としてアセトン／ヘキサン（２：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：１９６ｍｇ、５３％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１４−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．５７（ｍ，９Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２１（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．９０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０３３０】
工程Ｇ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化２３６】
2009534379.tif 000240
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アセトアミド（１９０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を、Personal Chemistry社製のマイクロ波装置を用い、２ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１：１）（５ｍＬ）の溶液中、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を２ＭのＮａＯＨで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出（３×）した。有機相を飽和のＮａＣl水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。収量：１５４ｍｇ、９２％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２８−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６４（ｍ，９Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．２２（ｍ，３Ｈ），４．３７−４．８３（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０３３１】
工程Ｈ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド
【化２３７】
2009534379.tif 000241
ＮａＮＯ2（０．２１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（０．８４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／ＨＣｌ（１：２）（６ｍＬ）溶液に０℃で徐々に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、液状ＳＯ2（〜６ｍＬ）、ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（０．１９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３ｍＬ）の混合物に−２０℃で加えた。得られた混合物を０℃に温め、そして３時間撹拌した。反応混合物を、氷（５０ｍＬ）上に注ぎ、その間激しく振盪した。クエンチした反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。生成物を冷ＤＣＭで抽出し、そして有機層を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮し、純粋な標題化合物をベージュ色固体として得た。収量：０．９８ｇ、９２％。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３８７．２。
【０３３２】
工程Ｉ：１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
【化２３８】
2009534379.tif 000242
ＮａＨ（０．１９ｇ、６０％、４．８ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド（０．１３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌し、０℃に冷却した。２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（０．３７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、そして１時間撹拌した。反応混合物を飽和のＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）溶液でクエンチし、溶媒を濃縮した。水（５０ｍＬ）を残留物に加え、生成物をＤＣＭ（溶解）で抽出した。溶媒を濃縮し、生成物をシリカゲル上で（５０〜８０％）ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるＭＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量：０．２５ｇ、５７％。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４４５．９。
【０３３３】
工程Ｊ：１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２３９】
2009534379.tif 000243
オキソン（登録商標）（０．３６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド（０．２３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を終夜周囲温度で撹拌し、そして溶媒を濃縮した。生成物をＤＣＭに回収し、１０％ＨＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮し、純粋な標題化合物を白色固体として得た。収量：０．２６ｇ、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４６２．１。
【０３３４】
［実施例１２７］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化２４０】
2009534379.tif 000244
ガス状のアンモニア、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１２６、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２９ｍｇ、３６％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１０−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，１０Ｈ），１．６４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．９７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４６１．２。
【０３３５】
［実施例１２８］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化２４１】
2009534379.tif 000245
シクロプロピルアミン（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１２６、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３６ｍｇ、４２％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．８８（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，１０Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．８９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．８８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３７−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０１．３。
【０３３６】
［実施例１２９］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化２４２】
2009534379.tif 000246
２−ヒドロキシエチルアミン（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１２６、工程Ａと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、（１０〜９０％）ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２６ｍｇ、３０％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１４−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，１０Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−２．２４（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．９７（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．７０（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０５．３。
【０３３７】
［実施例１３０］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化２４３】
2009534379.tif 000247
ＮａＨ（３０ｍｇ、６０％、０．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌し、そして０℃に冷却した。２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、そして１時間撹拌した。反応混合物を飽和のＮａＨＣＯ3溶液（５ｍＬ）でクエンチし、溶媒を濃縮した。水（１５ｍＬ）を残留物に加え、生成物をＤＣＭ（溶解）で抽出した。粗製の生成物を分取型の逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。収量：４６ｍｇ、３１％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，９Ｈ），１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１４，７．５２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１８．８５，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４３７．７。
【０３３８】
［実施例１３１］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２４４】
2009534379.tif 000248
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（８μＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）溶液中、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水のＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物を（１０〜５０％）ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３６ｍｇ、４９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５２４．３。
【０３３９】
［実施例１３２］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−５−［
（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２４５】
2009534379.tif 000249
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−オール（７８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ＤＡＳＴ（０．０３５ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で２時間撹拌した。更にＤＡＳＴ（０．０３５ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水のＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして生成物を（１０〜５０％）ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３７ｍｇ、３７％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．５５（ｔ，２Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），５．００−５．２１（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．６６Ｈｚ，１Ｈ，）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４３．９５。
【０３４０】
［実施例１３３］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２４６】
2009534379.tif 000250
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６４９ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ及びＣを参照）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（６μＬ、０．０７７９ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．０９７４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）溶液中、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物を（１０〜５０％）ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２５ｍｇ、６３％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．５２−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．７８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．５５（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０１．９４。
【０３４１】
工程Ｂ：１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化２４７】
2009534379.tif 000251
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（３００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）（実施例１２６の製造工程Ｈを参照）及びＤＭＡＰ（触媒量）を、ＤＩＰＥＡ（０．９０ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）含むＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液中、室温で３時間撹拌した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水のＭｇＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物を、シリカゲル
上で溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：１３１ｍｇ、２８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１．１６−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５６（ｍ，９Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，３．０３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０３４２】
工程Ｃ：１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２４８】
2009534379.tif 000252
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１３０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）及びオキソン（２１５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水のＭｇＳＯ4で乾燥した。収量：１３５ｍｇ、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４６３．０６。
【０３４３】
［実施例１３４］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２４９】
2009534379.tif 000253
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．０９７４ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（４０μＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、０．０７７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を用いて、実施例１３３、工程Ａと同様の手順で製造した。生成物を（１０〜５０％）ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２８ｍｇ、７１％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，２Ｈ）４．３５−４．５３（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８９．９８。
【０３４４】
［実施例１３５］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２５０】
2009534379.tif 000254
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．０９７４ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（０．００５ｍＬ、０．０７７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を用いて、実施例
１３３、工程Ａと同様の手順で製造した。生成物を（１０〜５０％）ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２８ｍｇ、７０％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．２４−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．５４（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０５．９０。
【０３４５】
［実施例１３６］
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２５１】
2009534379.tif 000255
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０８４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（５２μＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、０．１０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を用いて、実施例１３３、工程Ａと同様の手順で製造した。生成物を（１０〜５０％）ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２０ｍｇ、３９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．２６−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），４．３３−４．５５（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４７６．３。
【０３４６】
［実施例１３７］
２−（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化２５２】
2009534379.tif 000256
【０３４７】
工程Ａ：２−（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化２５３】
2009534379.tif 000257
エチルアミン・塩酸塩（３６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）、（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）及びＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を用いて実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造し、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。（３２ｍｇ、２３％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，９Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４７７．２。
【０３４８】
工程Ｂ：（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）酢酸
【化２５４】
2009534379.tif 000258
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−イル酢酸・塩酸塩（４９５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造し、標題化合物を粗製の生成物（６００ｍｇ、７０％）として得、それを直接工程Ａで用いた。
【０３４９】
［実施例１３８］
２−（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）アセトアミド
【化２５５】
2009534379.tif 000259
（２−フルオロエチル）アミン・塩酸塩（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）、（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（１６ｍｇ、１２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４９５．３。
【０３５０】
［実施例１３９］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化２５６】
2009534379.tif 000260
２−フルオロエチルアミン・塩酸塩（０．７０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１３ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及び１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液を用いて、実施例３１、方法Ｂと同様の手順で製造した。粗製の生成物をシリカゲル上で、ＥｔＡＯｃを用いたＭＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量：０．７４ｇ、３５％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４０−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２８，３．７１Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ＝２６．０２，５．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５２，３．５２Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９１．３。
【０３５１】
［実施例１４０］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチ
ル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化２５７】
2009534379.tif 000261
２，２−ジフルオロエチルアミン（１３８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を用いて、実施例３１、方法Ｂと同様の手順で製造した。粗製の生成物を、高ｐＨカラムで４０〜７０％アセトニトリル傾斜溶離液を用いてＬＣＭＳで精製し、標題化合物（９ｍｇ、収率：２％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．４３−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６４，３．４２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５０９．３。
【０３５２】
［実施例１４１］
Ｎ−｛［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド
【化２５８】
2009534379.tif 000262
【０３５３】
工程Ａ：Ｎ−｛［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド
【化２５９】
2009534379.tif 000263
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）プロパンアミド（ＴＦＡ塩、１０２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（６４ｍｇ、収率：５１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５１１．３。
【０３５４】
工程Ｂ：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）プロパンアミド
【化２６０】
2009534379.tif 000264
プロパン酸無水物（２８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。２時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を用いて室温で１時間処理した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得、それを直接工程Ａで用いた。
【０３５５】
［実施例１４２］
Ｎ−｛［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝シクロプロパンカルボキシアミド
【化２６１】
2009534379.tif 000265
【０３５６】
工程Ａ：Ｎ−｛［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝シクロプロパンカルボキシアミド
【化２６２】
2009534379.tif 000266
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）シクロプロパンカルボキシアミド  （ＴＦＡ塩、１０７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造し、標題化合物をその塩として得た。（３９ｍｇ、収率：３１％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５２３．３。
【０３５７】
工程Ｂ：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）シクロプロパンカルボキシアミド
【化２６３】
2009534379.tif 000267
シクロプロパンカルボニルクロリド（３１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。２時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を用いて室温で１時間処理した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得、それを直接工程Ａで用いた。
【０３５８】
［実施例１４３］
Ｎ−［（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）メチル］プロパンアミド
【化２６４】
2009534379.tif 000268
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）プロパンアミド（ＴＦＡ塩、１０２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（５８ｍｇ、４９％）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），２．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４７７。２。
【０３５９】
［実施例１４４］
Ｎ−［（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）メチル］シクロプロパンカルボキシアミド
【化２６５】
2009534379.tif 000269
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）シクロプロパンカルボキシアミド（ＴＦＡ塩、１０７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（５６ｍｇ、収率：４６％）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．７０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８９．３。
【０３６０】
［実施例１４５］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２６６】
2009534379.tif 000270
【０３６１】
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２６７】
2009534379.tif 000271
水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、−１０℃で加えた。２０分後、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でクエンチした。有機相をＮａＣlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物をＨＰＬＣで精製し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（８２ｍｇ、収率：３３％）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５００．３。
【０３６２】
工程Ｂ：Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２６８】
2009534379.tif 000272
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（２８５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９（方法Ｂにおける工程Ｂ及びＣ）と同様の手順で製造し、所望の粗製化合物（３１０ｍｇ、９４％）を得、それを直接工程Ａで用いた。
【０３６３】
［実施例１４６］
１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−３−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２６９】
2009534379.tif 000273
【０３６４】
工程Ａ：１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２７０】
2009534379.tif 000274
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）を用いて実施例１４５と同様の手順で製造し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（２５ｍｇ、１５％：収率）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），２．３１（ｓ，４Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８８．３。
【０３６５】
工程Ｂ：Ｎ−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２７１】
2009534379.tif 000275
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（２２５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２９（方法Ｂにおける工程Ｂ及びＣ）と同様の手順で製造し、所望の粗製化合物（３０６ｍｇ、１００％）を得、それを直接工程Ａで用いた。
【０３６６】
［実施例１４７］
２−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
【化２７２】
2009534379.tif 000276
【０３６７】
工程Ａ：２−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
【化２７３】
2009534379.tif 000277
エチルアミン・塩酸塩（１６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ及びＣを参照）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）、［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］酢酸（３１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｃを参照）及びＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（４９ｍｇ、収率：１２％）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５１１．０。
【０３６８】
工程Ｂ：アゼチジン−３−イル酢酸・塩酸塩
【化２７４】
2009534379.tif 000278
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］酢酸（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（４０ｍＬ）により室温で４時間処理した。反応混合物を濃縮し、所望の粗化合物をそのＨＣｌ塩として得、それを直接工程Ａで用いた。
【０３６９】
工程Ｃ：［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］酢酸
【化２７５】
2009534379.tif 000279
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１．０６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−イル酢酸・塩酸塩（１．１７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液を用いて、実施例１、工程Ａと同様の手順で製造し、標題化合物を粗製の生成物（９３０ｍｇ、収率：７４％）として得、それを直接工程Ａで用いた。
【０３７０】
［実施例１４８］
２−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド
【化２７６】
2009534379.tif 000280
シクロプロピルアミン（１１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）、［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］酢酸（３１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（５４ｍｇ、収率：１２％）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．３７（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５２３．３。
【０３７１】
［実施例１４９］
２−［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２７７】
2009534379.tif 000281
メチルアミン・塩酸塩（１３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）、［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アゼチジン−３−イル］酢酸（３１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（４１ｍｇ、収率：１０％）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９７．０。
【０３７２】
［実施例１５０］
Ｎ−シクロプロピル−１−｛［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２７８】
2009534379.tif 000282
【０３７３】
工程Ａ：Ｎ−シクロプロピル−１−｛［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２７９】
2009534379.tif 000283
水素化ナトリウム（８０ｍｇ、６０％、２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に−１０℃で加えた。１０分後、２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂ、Ｃ及びＤを参照）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機相をＮａＣlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物をＨＰＬＣで精製し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（１２ｍｇ、収率：１１％）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９４．０。
【０３７４】
工程Ｂ：Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド
【化２８０】
2009534379.tif 000284
ＨＡＴＵ（１．５８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＮ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド  （１．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、２，２−ジフルオロプロパン酸（０．４３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を濃縮した。中間体を氷酢酸（１００ｍＬ）中８０℃で３時間加熱し、溶媒を濃縮した。粗製の生成物をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に回収し、飽和のＮａＨＣＯ3溶液（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水のＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮し、生成物をＤＣＭ中、ＭｅＯＨ（５％）、アセトン（１０％）を有する溶液を用いる正相ＭＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量：１．０７ｇ、８３％
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ３３８．２。
【０３７５】
工程Ｃ：２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化２８１】
2009534379.tif 000285
Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド（１．０７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、６ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た。収量：０．９０ｇ（９６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝２９６．２。
【０３７６】
工程Ｄ：２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド
【化２８２】
2009534379.tif 000286
ＮａＮＯ2（２．５ｇ、３６．２３ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）溶液を、２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（１１．９ｇ、３３．２８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／ＨＣｌ（１：２：体積比）（８０ｍＬ）の溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、それをＳＯ2（〜８０ｍＬ）及びＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２．３ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４６ｍＬ）中の混合物に、−３０℃で小分けして注いだ。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで徐々に室温まで温め、そして５時間撹拌した。混合物を氷（５００ｍＬ）上に注ぎ、その間激しく振盪した。混合物を冷ＣＨ2Ｃｌ2（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して所望の生成物（ＨＣｌ塩）をベージュ色固体（１４．５ｇ、収率：９８．７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４０５．０１。
【０３７７】
［実施例１５１］
１−｛［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２８３】
2009534379.tif 000287
【０３７８】
工程Ａ：１−｛［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２８４】
2009534379.tif 000288
２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（６０ｍｇ、０．４
７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１５０と同様の手順で製造し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（１０ｍｇ、９％）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８１．８５。
【０３７９】
工程Ｂ：Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
【化２８５】
2009534379.tif 000289
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（０．４７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、エチルアミン（３．０ｍＬ、２．０ＭのＴＨＦ溶液、６．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ、１．３９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）溶液を用いて、実施例２８（方法Ｂの工程Ｃ）と同様の手順で製造し、標題化合物を白色固体として得た。収量：０．４９ｇ（９７％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ）３．３４（ｑ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０３８０】
［実施例１５２］
１−｛［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化２８６】
2009534379.tif 000290
Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。次いでＮａＨ（７２ｍｇ、６０％、１．８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温まで暖め、室温で１時間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、そして２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応溶液を室温まで温め、そして３時間撹拌した。反応混合物を徐々に、ＥｔＯＡｃ及びＮＨ4Ｃｌの混合物に撹拌しつつ−２０℃で加え、それをＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ4Ｃｌ、水、次いでブラインで洗浄した。減圧下で濃縮し、高ｐＨカラムで４０〜７０％アセトニトリル傾斜溶離液を用いたＬＣＭＳで精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量：２５ｍｇ、１７％
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１９．５３Ｈｚ，５Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５２，２．５４Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８１．２；元素分析：Ｃ22Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ4Ｓ＋０．４ＴＦＡの計算値：Ｃ：５２．０５；Ｈ：５．０６；Ｎ：１０．６５；実測値：Ｃ：５２．４１；Ｈ：３．７８；Ｎ：１０．４１。
【０３８１】
［実施例１５３］
Ｎ−シクロプロピル−１−｛［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化２８７】
2009534379.tif 000291
【０３８２】
工程Ａ：Ｎ−シクロプロピル−１−｛［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド
【化２８８】
2009534379.tif 000292
オキソン（１．３３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、１−｛［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド（０．８６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）（次の製造工程Ｂを参照）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで０℃に冷却した。シクロプロピルアミン（０．２３ｇ、０．２７ｍｌ、３．９４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｇ、１．３７ｍｌ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２０分間行った後、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を小分けして加え、反応溶液を室温まで温めた。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃを用いる正相のＭＰＬＣで精製し、標題化合物を薄茶色固体として得た。収量：０．７０ｇ（７２％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０．５１−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．７８（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５４（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１９．４３Ｈｚ，３Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．００（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４９３．３；元素分析：Ｃ23Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ4Ｓ＋０．８ＴＦＡの計算値：Ｃ：５０．６１；Ｈ：４．６３；Ｎ：９．６０；実測値：Ｃ：５０．８４；Ｈ：３．８７；Ｎ：９．３９。
【０３８３】
工程Ｂ：１−｛［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
【化２８９】
2009534379.tif 000293
水素化ナトリウム（０．５５ｍｇ、６０％、１３．８ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド（０．２６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に０℃で加えた。１時間撹拌した後、２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロリド（０．９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａＣl（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いる正相のＭＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量：０．８６ｇ（７９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４３７．８８。
【０３８４】
［実施例１５４］
２−（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）アセトアミド
【化２９０】
2009534379.tif 000294
（２，２−ジフルオロエチル）アミン（３６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）、（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（５８ｍｇ、収率：４１％）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｓ，９Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，７Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６２−５．９０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝５１３．３。
【０３８５】
［実施例１５５］
２−（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）−
Ｎ−シクロプロピルアセトアミド
【化２９１】
2009534379.tif 000295
シクロプロピルアミン（２４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）、（１−｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を用いて、実施例２４、工程Ａと同様の手順で製造し、標題化合物ををそのＴＦＡ塩（３４ｍｇ、収率：２５％）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．４５（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４８９．３。
【国際調査報告】
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