(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)の新規ビアリールアミン類およびその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドおよびそれらを含む医薬組成物、それらの使用法、およびそれらの製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009532429.tif 000016
〔式中、
(ｉ)  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立してＣＲ１、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ２、ＯおよびＳから成る群から選択され、
(ii)  Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルおよび置換フェニルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって炭化水素環、置換炭化水素環、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、
(iii)  Ｙ  はＣＨまたはＣＲ３またはＮであり
(iv)  ＶはＣＨ、ＣＲ４またはＮであり
(ｖ)  ＱはＣＨ、ＣＲ５またはＮであり
(vi)  ＷはＣＨ、ＣＲ６またはＮであり、そして
(vii)  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立してＯＨ、ハロゲン、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、トリフルオロアルコキシ、およびＣＮから成る群から選択される。〕
により規定される化合物およびその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシド。
【請求項２】
ＹがＣＨまたはＣＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＱがＣＨまたはＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＣＨである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＶがＣＣｌまたはＣＣＨ３である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の一つがＮであり、部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の他の一つがＮＲ２であり、部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のさらに他の一つがＣＲ１であり、部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の残りの一つがＣＨまたはＮである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＮである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ４がＮＲ２である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ３がＣＲ１である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２がＣＲ１またはＮである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨまたはＣＣＨ３であり、そしてＸ４がＮＲ２であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルであり、そして、所望によりＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって６員環を形成してよい、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
【化２】
2009532429.tif 000017
【化３】
2009532429.tif 000018
【化４】
2009532429.tif 000019
【化５】
2009532429.tif 000020
【化６】
2009532429.tif 000021
〔式中、Ｒ７はアルキルまたはアリールである。〕
から成る群から選択される化合物である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
工程(Ａ)
【化７】
2009532429.tif 000022
を含む、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【請求項１５】
Ｎａ２ＣＯ３、メタノールおよび不活性溶媒、好ましくはベンゼンをさらに使用する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程(Ｂ)
【化８】
2009532429.tif 000023
を含み、そして工程(Ｂ)を工程(Ａ)の前に行う、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
工程(Ｃ)
【化９】
2009532429.tif 000024
を含み、そして工程(Ｃ)を工程(Ａ)または工程(Ｂ)の前に行う、請求項１４から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
工程(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)を、(Ｃ)→(Ｂ)→(Ａ)の順で含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
(ｉ)  ＹがＣＨまたはＣＣｌであり
(ii)  ＱがＣＨまたはＮであり
(iii)  ＷがＣＨであり
(iv)  ＶがＣＣｌまたはＣＣＨ３であり、そして
(ｖ)  部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の一つがＮであり、部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の他の一つがＮＲ２であり、部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のさらに他の一つがＣＲ１であり、部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の残りの一つがＣＨまたはＮである、
請求項１４から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から１３のいずれかに記載の化合物および医薬担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
医薬として使用するための、所望により式(II)、(III)および(IV)の化合物を含む、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、胃腸および尿路の障害ならびに全てまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害の予防、処置または進行遅延用医薬の製造のための、所望により式(II)、(III)および(IV)の化合物を含む、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
全てまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害が、パーキンソン病、老人性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および脆弱Ｘ症候群のような神経系の急性、外傷性および慢性変性過程、物質関連障害、統合失調症、感情および不安障害のような精神疾患から成る群から選択される、請求項２２に記載の使用。物質関連障害は物質濫用、物質依存および物質離脱障害を含む。不安障害はパニック障害、社会および特異的恐怖症、不安、強迫性障害(ＯＣＤ)、外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)および全般性不安障害(ＧＡＤ)を含む。情動障害は、鬱病(大鬱病、気分変調症、鬱病性障害ＮＯＳ)および双極性障害(双極性ＩおよびII障害)、炎症性障害、認知の障害および／または注意欠損障害、疼痛および掻痒を含む。
【請求項２４】
尿路の障害が尿路の疼痛および／または不快感と関連する状態および過活動膀胱(ＯＡＢ)を含む、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
胃腸の障害が、術後イレウス、例えば機能的消化不良(ＦＤ)におけるような機能的胃腸障害(ＦＧＩＤ)、胃食道還流疾患(ＧＥＲＤ)、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、機能的腹部膨満、機能的下痢、慢性便秘、および胆管の機能障害から成る群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害が、てんかん重積後の神経保護を含むてんかん発生、脳虚血、とりわけ急性虚血、眼の虚血性疾患、局所または全身性痙縮のような筋肉痙縮、皮膚障害、肥満障害、および、特に、痙攣または疼痛から成る群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００５／０７９８０２は、ビピリジルアミド類および代謝型グルタミン酸受容体−５モジュレーターとしてのそれらの使用を記載する。該化合物は価値ある特性を示すが、また欠点もある。それ故に、代謝型グルタミン酸受容体−５モジュレーターとしての特性を有するさらなる化合物を提供する必要性がある。
【発明の開示】
【０００３】
第一の局面において、本発明は、式
【化１】
2009532429.tif 000002
〔式中、
(ｉ)  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、ＣＲ１、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ２、ＯおよびＳから成る群から選択され、
(ii)  Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルおよび置換フェニルから成る群から選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって炭化水素環、置換炭化水素環、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、
(iii)  ＹはＣＨまたはＣＲ３またはＮであり
(iv)  ＶはＣＨ、ＣＲ４またはＮであり
(ｖ)  ＱはＣＨ、ＣＲ５またはＮであり
(vi)  ＷはＣＨ、ＣＲ６またはＮであり、そして
(vii)  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立してＯＨ、ハロゲン、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、トリフルオロアルコキシ、およびＣＮから成る群から選択される。〕
の化合物、およびその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドに関する。
【０００４】
より厳密に、本発明は、式
【化２】
2009532429.tif 000003
〔式中、
(ｉ)  ５員環が６π電子を有する。ただし、Ｃ原子およびＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４の部分の３個が、各１Π電子に寄与し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４の一つの部分が５員環の６Π電子の２Π電子に寄与し、
(ii)  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＲ１、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ２、ＯおよびＳから成る群から独立して選択され、
(iii)  Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルおよび置換フェニルから成る群から独立して選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって炭化水素環、置換炭化水素環、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、
(iv)  ＹはＣＨまたはＣＲ３またはＮであり
(ｖ)  ＶはＣＨ、ＣＲ４またはＮであり
(vi)  ＱはＣＨ、ＣＲ５またはＮであり
(vii)  ＷはＣＨ、ＣＲ６またはＮであり、そして
(viii)  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、トリフルオロアルコキシ、およびＣＮから成る群から独立して選択される。〕
の新規化合物、およびその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドに関する。
【０００５】
以下の情報は、上記で定義の両方の局面(本発明の第一および第二の局面)に関連する。したがって、式(Ｉ)の化合物のいくつかは、２個以上の互変異性体形で存在し得る。当業者は、本発明の化合物が存在している特定の互変異性体形および／または種々の互変異性体形の比率は、化合物が置かれている状態によって変化し得ることを認識しよう。すべてのこのような互変異性体形ならびにそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０００６】
式(Ｉ)の化合物は、遊離または酸付加塩形で存在する。本明細書において、特記しない限り、“式(Ｉ)の化合物”の用語は、全ての形、例えば遊離塩基または酸付加塩形の該化合物を包含すると理解すべきである。ピクリン酸塩または過塩素酸塩のような医薬使用には適さないが、例えば、遊離の式(Ｉ)の化合物の単離または精製に用いることができる塩も含まれる。治療使用には、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを用い(適用可能であれば医薬製剤の形で)、それ故に好ましい。
【０００７】
本明細書において、他の特別な定義がない限り、以下の定義を適用すべきである：
“アルキル”は、直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルキル、特に好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルが特に好ましい。
【０００８】
用語“シクロアルキル”は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されていてよい単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、この各々は、１個以上の炭素−炭素二重結合を含んでよく、または本シクロアルキルは、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【０００９】
単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含み、これに限定されない。
【００１０】
“アルカンジイル”は、分子の２個の異なる炭素原子により結合している直鎖または分枝鎖アルカンジイル基を意味し、それは好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルカンジイル、特に好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルカンジイル；例えば、メタンジイル(−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイル(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイル((−ＣＨ(ＣＨ３)−)、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイル、が特に好ましいメタンジイル、１,１−エタンジイル、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルを意味する。
【００１１】
“アルコキシ”、“アルコキシアルキル”、“アルコキシカルボニル”、“アルコキシカルボニルアルキル”および“ハロゲンアルキル”の各アルキル部分は、上記の“アルキル”の定義に記載のものと同じ意味を有するべきである。
【００１２】
“アルケニル”は、直鎖または分枝鎖アルケニル基、好ましくはＣ２−６アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどを意味し、好ましくはＣ２−４アルケニルを意味する。
【００１３】
“アルケンジイル”は、分子に２個の異なる炭素原子により結合している直鎖または分枝鎖アルケンジイル基を意味し、それは、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルカンジイル；例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(ＣＨ３)Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ＝ＣＨ−を意味し、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−が特に好ましい。
【００１４】
“アルキニル”は、直鎖または分枝鎖アルキニル基、好ましくはＣ２−６アルキニル、例えば、エテニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロペニル、１−(２−または３)ブチニル、１−(２−または３)ペンテニル、１−(２−または３)ヘキセニルなどを意味し、好ましくはＣ２−４アルキニルおよび特に好ましくはエチニルを意味する。
【００１５】
“アリール”は、芳香族性炭化水素基、好ましくはＣ６−１０芳香族性炭化水素基；例えばフェニル、ナフチル、とりわけフェニルを意味する。
“アラルキル”は、“アルキル”に結合した“アリール”(両方とも上記で定義)、例えばベンジル、α−メチルベンジル、２−フェニルエチル、α,α−ジメチルベンジル、とりわけベンジルを表す。
【００１６】
“ヘテロ環”は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和、部分的飽和または芳香環系を意味する。好ましくは、ヘテロ環は３〜１１個の環原子から成り、その中で１−３個の環原子がヘテロ原子である。ヘテロ環は単環系または二環式または三環式環系として存在してよく；好ましくは単環系またはベンズ縮合環系として存在してよい。二環式または三環式環系は、２個以上の環の縮環により、架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素によりまたは架橋基、例えばアルカン(alkande)ジイルまたはアルケンジイルにより形成され得る。ヘテロ環は、オキソ(＝Ｏ)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換され得る。ヘテロ環式部分の例は：ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリチン(thiazlolidine)、イソチアゾール、イソチアゾリン(istothiazoline)、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンズ縮合ヘテロ環、例えばインドール、イソインドール、クマリン、クマロンシノリン、イソキノリン、シンノリンなどである。
【００１７】
“ヘテロ原子”は、炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素(Ｎ)、酸素(Ｏ)または硫黄(Ｓ)である。
“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモおよび特に好ましくはクロロを意味する。
【００１８】
式(Ｉ)および対応する中間体化合物における好ましい置換基、好ましい数値範囲または好ましいラジカルの範囲を以下に定義する。
【００１９】
好ましくは部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の一つがＮであり、部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の他の一つがＮＲ２であり、部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のさらに他の一つがＣＲ１であり、部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の残りの一つがＣＨまたはＮである。より好ましくはＸ１がＮである。さらに好ましくはＸ４がＮＲ２である。なおさらに好ましくはＸ３がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ１またはＮである。好ましい態様において、部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を以下に定義する：Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨまたはＣＣＨ３であり、そしてＸ４がＮＲ２であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、そして所望によりＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって６員環を形成してよい。
【００２０】
Ｒ１は、好ましくはＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルが特に好ましい。
【００２１】
Ｒ２は好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、が特に好ましいメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルである。さらにＲ２は好ましくはシクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルである。
【００２２】
Ｒ３は好ましくはハロゲンまたはアルキルである。
Ｒ４は好ましくはハロゲンまたはアルキルである。
Ｒ５は特に好ましくはアルキルである。
【００２３】
Ｙは好ましくはＣＨまたはＣＲ３である。
Ｙは特に好ましくはＣＨまたはＣＣｌである。
【００２４】
Ｑは好ましくはＣＨまたはＮである。
Ｗは好ましくはＣＨである。
Ｖは好ましくはＣＣｌまたはＣＣＨ３である。
【００２５】
好ましい態様において、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ２が結合している窒素原子およびＲ１が結合している炭素原子と一体となって、３−１１個の環原子および１−４個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロ環を形成し；該ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓから成る群から選択され、該置換基はオキソ(＝Ｏ)、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ２が結合しているＸ４位の窒素原子およびＲ１が結合しているＸ３位の炭素原子と一緒になって、６個の環原子および１個の窒素を有する非置換ヘテロ環を形成する。
【００２６】
上記の一般的なまたは好ましいラジカルの定義は、式(Ｉ)の最終産物およびまた、合い応じて、いずれの場合も製造に必要な出発物質または中間体の両方に適用される。これらのラジカル定義は、意思により他のものと組み合わせることができ、すなわちある好ましい範囲の間の組合せを含む。さらに、個々の定義を適用しなくてもよい。
【００２７】
本発明に従い優先されるのは、上記で好ましいとして記載の意味の組合せを含む、式(Ｉ)の化合物である。
本発明に従い特に優先されるのは、上記で特に好ましいとして記載の意味の組合せを含む、式(Ｉ)の化合物である。
【００２８】
本発明に従いより特に優先されるのは、上記でより特に好ましいとして記載の意味の組合せを含む、式(Ｉ)の化合物である。
【００２９】
さらにより好ましい化合物は、
【化３】
2009532429.tif 000004
〔式中、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ２はＣＨ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソプロピルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、フェニルおよびベンジルである。〕
から成る群から選択される。
【００３０】
特定の好ましい式(Ｉ)の化合物は、以下である：
【化４】
2009532429.tif 000005
【００３１】
【化５】
2009532429.tif 000006
【００３２】
【化６】
2009532429.tif 000007
【００３３】
【化７】
2009532429.tif 000008
【００３４】
【化８】
2009532429.tif 000009
〔式中、Ｒ７は上記で定義のアルキルまたはアリールである〕
であり、その薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドを含む。
【００３５】
特に好ましい式(Ｉ)の化合物は、以下である：
【化９】
2009532429.tif 000010
〔式中、Ｒ７は上記で定義のアルキルまたはアリールである〕
であり、その薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドを含む。
【００３６】
さらなる局面において、本発明は、上記で定義の式(Ｉ)の化合物およびその塩の製造方法を提供する。
該方法は、以下で定義の工程(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)の少なくとも１個を含む。
【００３７】
工程(Ａ)は下記の通りである：
【化１０】
2009532429.tif 000011
好ましくは工程(Ａ)において、さらにＮａ２ＣＯ３、メタノールおよび不活性溶媒、より好ましくはベンゼンを使用する。好ましいハロゲン(Ｈａｌ)として、臭素を使用する。
【００３８】
工程(Ｂ)は下記の通りである：
【化１１】
2009532429.tif 000012
工程(Ｂ)をＢ(Ｏアルキル)３、より好ましいＢ(ＯｉＰｒ)３、およびＢｕＬｉのヘキサン溶液の存在下で行うのが好ましい。好ましくは工程(Ｂ)を工程(Ａ)の前に行う。
【００３９】
工程(Ｃ)は下記の通りである：
【化１２】
2009532429.tif 000013
〔式中、ＬＧは臭素、塩素、フッ素、メトキシ、好ましくは塩素のような脱離基を意味し、他の部分Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗは上記で定義の通りである。〕
そして、所望により、工程(Ｃ)を、ＮａＨのような反応助剤の存在下で行い、得られた化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する。工程(Ｃ)の出発物質は既知であるか、または既知の方法に従い得ることができる。
【００４０】
好ましくは工程(Ｃ)を工程(Ａ)または工程(Ｂ)の前に行う。
さらに好ましくは、工程(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)を(Ｃ)→(Ｂ)→(Ａ)の順番で行う。
【００４１】
さらにより好ましくは、工程(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)において記載の式における部分が式(Ｉ)について定義のものと同じであり、特にこれらの部分が以下の通りである：
(ｉ)  ＹがＣＨまたはＣＣｌであり
(ii)  ＱがＣＨまたはＮであり
(iii)  ＷがＣＨであり
(iv)  ＶがＣＣｌまたはＣＣＨ３であり、そして
(ｖ)  部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の一つがＮであり、部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の他の一つがＮＲ２であり、部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のさらに他の一つがＣＲ１であり、部分Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の残りの一つがＣＨまたはＮである。
【００４２】
以下の考察を、上記の個々の反応工程に適用する：
ａ)１個以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、出発物質において保護基により保護する必要があるかもしれない。用いる保護基は前駆体に既に存在してよく、意図する官能基を、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似反応のような望まない二次反応に対して保護すべきである。それら自体が、容易に、すなわち二次反応無しに、典型的に加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性により、例えば生理学的条件に類似の条件下で除去され、そして、最終段物に存在しないのが保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が上記および下記の反応に適するか知っているか、または容易に確立できる。このような官能基のこのような保護基による保護、保護基それら自体、およびそれらの除去反応は、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準参考書に記載されている。
【００４３】
ｂ)酸付加塩を既知の方法で遊離塩基から製造でき、逆も可能である。光学的に純粋な形の式(Ｉ)の化合物を、対応するラセミ体から、既知の方法、例えばキラルマトリックスを有するＨＰＬＣを使用して得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００４４】
ｃ)立体異性混合物、例えばジアステレオマー混合物を、それらの対応する異性体に、それ自体既知の方法で、適当な分割方法の手段により分割できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似法により分割できる。この分割は、出発化合物のレベルでまたは式(Ｉ)の化合物それ自体で行い得る。エナンチオマーを、例えばエナンチオマー純粋キラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドを有するクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分割できる。
【００４５】
ｄ)上記反応を実施するための適当な希釈剤は、とりわけ不活性有機溶媒である。これらは、特に、脂肪族、脂環式または芳香族性、所望によりハロゲン化されていてよい炭化水素、例えば、ベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテルまたはエチレングリコールジエチルエーテル；ケトン、例えばアセトン、ブタノンまたはメチルイソブチルケトン；ニトリル、例えばアセトニトリルプロピオニトリルまたはブチロニトリル；アミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ホルムアニリド、Ｎ−メチル−ピロリドンまたはヘキサメチルリントリアミド；エステル、例えば酢酸メチルまたは酢酸エチル、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−またはｉ−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレン(diethyelene)グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。さらに、複数希釈剤の混合物を用い得る。出発物質、反応条件および助剤によって、水または水含有希釈剤が適するかもしれない。一つの出発物質を同時に希釈剤として使用することも可能である。
【００４６】
ｅ)反応温度は相対的に広い範囲で変わり得る。一般に、本方法は、０℃から１５０℃、好ましくは１０℃〜１２０℃の温度で行う。脱プロトン化反応は、相対的に広い範囲で変わり得る。一般に、本方法は、−１５０℃〜＋５０℃、好ましくは−７５℃〜０℃で行う。
【００４７】
ｆ)反応は、一般に大気圧下で行う。しかしながら、本発明に従う方法を、高圧または減圧下で行うことも可能である  −  一般に０.１バール〜１０バール。
【００４８】
ｇ)出発物質は、一般に大凡等モル量で用いる。しかしながら、一つの成分を相対的に大過剰で使用することも可能である。本反応は、一般的に、適当な希釈剤中、反応助剤の存在下で行い、本反応混合物を、一般に必要な温度で数時間撹拌する。
【００４９】
ｈ)後処理を慣用法で行う(製造実施例参照)。
ｉ)上記方法により得た式(Ｉ)の化合物を、慣用法により他の式(Ｉ)の化合物に変換できる。
【００５０】
式(Ｉ)の化合物(上記で定義)、(II)、(III)、(IV)およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩(以後、本発明の薬剤と呼ぶ)は、価値ある薬理学的特性を有し、それ故に医薬として有用である。
【００５１】
特に、本発明の薬剤は、ヒト代謝型グルタミン酸受容体(ｍＧｌｕＲ)に顕著なおよび選択的な、とりわけ拮抗作用を示す。これは、インビトロで例えば組み換えヒト代謝型グルタミン酸受容体、とりわけｍＧｌｕＲ５のようなＰＬＣ共役サブタイプで、例えば、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886(1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63(1996)に従った細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニスト誘発上昇の阻害の測定により、または、T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392(1995), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886(1995)およびそれらの引用文献により記載されているような、イノシトールホスフェートターンオーバーのアゴニスト誘発上昇がどの程度阻害されるかの決定によるような、種々の方法を使用して決定できる。ヒトｍＧｌｕＲサブタイプの単離および発現は、ＵＳ特許５,５２１,２９７に記載されている。選択した本発明の薬剤は、ｈｍＧｌｕＲ５ａを発現する組み換え細胞で測定して、細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニスト(例えばグルタミン酸またはキスカル酸)誘発上昇またはイノシトールホスフェートターンオーバーのアゴニスト(例えばグルタミン酸またはキスカル酸)誘発上昇の阻害について約１nMから約５０μMのＩＣ５０値を有する。
【００５２】
それ故に、本発明の薬剤は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、および全てまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害の処置に有用である。
【００５３】
それ故に、本発明の薬剤は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、胃腸および尿路の障害ならびに全てまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害の予防、処置または進行遅延に有用である。
【００５４】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害は、例えばてんかん重積後の神経保護を含むてんかん発生、脳虚血、とりわけ急性虚血、眼の虚血性疾患、局所または全身性痙縮のような筋肉痙縮、皮膚障害、肥満障害、および、特に、痙攣または疼痛である。
【００５５】
胃腸の障害は、胃食道還流疾患(ＧＥＲＤ)、機能的胃腸障害および術後イレウスを含む。
【００５６】
機能的胃腸障害(ＦＧＩＤ)は、慣用の診断指標では器質性の原因がない腹部症状を伴う慢性または再発性の状態である。多くのＦＧＩＤに存在する主要な症状は、内臓痛および／または不快感である。ＦＧＩＤは、機能的消化不良(ＦＤ)、機能的胸やけ(ＧＥＲＤのサブセット)、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、機能的腹部膨満、機能的下痢、慢性便秘、胆管の機能的障害ならびにGut 1999;Vol. 45 Suppl. IIに従う他の状態を含む。
【００５７】
術後イレウスは、腹部手術後のＧＩ運動性の一過性の障害による腸内容物の腹部通過の不全として定義される。
【００５８】
尿路の障害は、尿路の機能的障害および／または不快感／疼痛を伴う状態である。尿路の障害の例は、失禁、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間多尿、尿意ひっ迫、過活動膀胱(ＯＡＢ)、骨盤過敏症(pelvic hypersensitivity)、急迫性失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などを含み、これに限定されない。ＯＡＢは、尿失禁を伴うまたは伴わない、そして通常高い排尿頻度および夜間多尿を伴う緊急性により特徴付けられる症候群である。
【００５９】
例えば、熱傷、捻挫、骨折などを伴う外傷の結果としての、疼痛、炎症および／または浮腫、炎症性気道疾患、例えばＣＯＰＤ、喘息、鼻炎、炎症性腸疾患、膀胱炎、ブドウ膜炎、炎症性皮膚障害、例えば乾癬または湿疹、リウマチ性関節炎のような炎症性疾患は、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の治療において、例えば胃腸または子宮の痙攣の処置のために、または例えば多発性硬化症、腱−滑膜炎、痛風、眼障害、例えば緑内障、咳における、筋肉痙攣および振戦の処置のために平滑筋弛緩剤として使用する。
【００６０】
全てまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害は、例えばパーキンソン病、パーキンソンのジスキネジア、老人性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および脆弱Ｘ症候群のような神経系の急性、外傷性および慢性変性過程、物質関連障害、統合失調症、感情および不安障害のような精神疾患、注意欠損障害およびこれらおよび他のＣＮＳ障害と関連する認知の障害である。物質関連障害は、物質濫用、物質依存および物質離脱障害、例えばニコチン離脱を含む。不安障害は、パニック障害、社会および特異的恐怖症、不安、強迫性障害(ＯＣＤ)、外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)および全般性不安障害(ＧＡＤ)を含む。情動障害は、鬱病(大鬱病、気分変調症、鬱病性障害ＮＯＳ)および双極性障害(双極性ＩおよびII障害)を含む。これらおよび他のＣＮＳ障害に関連する認知の障害は、注意および覚醒状態、実行機能および記憶(例えば作業記憶およびエピソード記憶)の欠損および異常を含む。全てまたは一部仲介される他の障害は、疼痛および掻痒である。
さらなる障害は偏頭痛である。
【００６１】
本発明の化合物および組成物はまた認知の障害および／または注意欠損障害の処置にも有用であり得る。
認知の障害は、注意および覚醒状態、実行機能および記憶(例えば作業記憶およびエピソード記憶)の欠損および異常を含む。認知の障害に関連する他の障害は、睡眠関連呼吸障害(ＳＲＢＤ)、行動傷害、情報処理欠損および年齢関連性障害を含む。
【００６２】
認知の障害および／または注意欠損障害に入るさらなる例は：注意欠損多動障害(ＡＤＨＤ)、小児ＡＤＨＤ、成人ＡＤＨＤ、昼間過眠症、睡眠時無呼吸、交代勤務従業員睡眠・覚醒周期障害、外傷性脳傷害、記憶および認知問題を伴う神経変性障害(例えばアルツハイマー病、レヴィー小体認知症、老人性認知症、血管性認知症、パーキンソン病)、慢性疲労症候群、睡眠欠乏または長時間覚醒に関連する疲労、記憶および認知機能の年齢関連性低下(例えば軽度の認知の障害)、気分障害(例えば鬱病)および不安と関連する認知の障害、統合失調症、ナルコレプシーと関連する日中の眠気を含む。
【００６３】
さらに、本発明の化合物は、対照の認知強化のための処置または改善を提供し得る。用語“認知強化”は、認知強化、覚醒状態、疲労に対抗する作用、注意、記憶(作業、エピソード)、学習能力、反応時間、認知機能強化、昼間過眠症、情報処理欠損の回復、組織破壊の改善、すなわち組織技術／組織能力のレベルの改善を含み、これに限定されない。
【００６４】
本発明の化合物および組成物は、上記の状態および障害の進行遅延のためにも有用であり得る。
【００６５】
上記障害の処置における本発明の薬剤の有用性は、以下に示すものを含む広範囲の標準試験により確認できる：
不安における本発明の薬剤の活性を、マウスにおけるストレス誘発高熱のような標準モデルにおいて証明できる[A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261参照]。約０.１から約３０mg／kg  ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”は、ストレス誘発高熱を回復させる。
【００６６】
約４から約５０mg／kg  ｐ.ｏ.の用量で、選択した本発明の薬剤は、フロインド完全アジュバント(ＦＣＡ)誘発痛覚過敏の回復を示す[J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698(1992)およびC.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331(1994)参照]。
【００６７】
ＧＥＲＤにおける本発明の薬剤の活性は、イヌにおける胃膨満誘発一過性食道下部括約筋弛緩(ＴＬＥＳＲ)のような標準モデルにおいて証明できる。約０.０３から約１０mg／kg  ｐ.ｏ.の用量で、選択した本発明の薬剤はＴＬＥＳＲの発生を減少させる。
【００６８】
機能的消化不良における本発明の薬剤の活性を、イヌにおける空腹時胃緊張および食物の胃滞在のモデルにより証明できる。約０.０３から約１０mg／kg  ｐ.ｏ.の用量で、選択した本発明の薬剤は、低下した胃緊張の指標である空腹時胃容積を増加させる。
【００６９】
内臓痛覚過敏における本発明の薬剤の活性を、Tarrerias, A. et al., Pain(2002)100:91-97, Schwetz, I. et al., Am. J. Physiol. (2005)286:G683-G691, of La, J. et al., World J. Gastroenterol. (2003)9:2791-2795による改変した方法に従い、標準ラットモデルにおいて証明できる。約０.０３から約３０mg／kg  ｐ.ｏ.の用量で、選択した本発明の薬剤は、内臓抗侵害受容性の指標である、悪化した腹部横紋筋収縮を低下させる。
【００７０】
膀胱の内臓感覚／疼痛における本発明の薬剤の活性は、Ness TJ and Elhefni H.  J Urol. (2004)171:1704-8による改変された方法に従い、標準マウスモデルにおいて証明できる。約０.３から約３０mg／kg  ｐ.ｏ.の用量で、選択した本発明の薬剤は、内臓抗侵害受容性および／または感受性低下の指標であるＥＭＧ(内臓運動)応答を低下させる。
【００７１】
過活動膀胱および切迫性失禁における本発明の薬剤の活性は、Tagaki-Matzumoto et al J. Pharmacol. Sci. (2004)95 :458-465による改変された方法に従い、ラットにおける標準膀胱内圧測定モデルにおいて証明できる。約０.０３から約１０mg／kg  ｐ.ｏ.の用量で、選択した本発明の薬剤は、膀胱機能障害状態における治療可能性の指標である、膀胱収縮を誘発する閾値容量を増加させる。
【００７２】
上記すべての適応症について、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与形態および処置する状態の性質および重症度により変わる。しかしながら、一般に、動物における満足行く結果が、約０.０５〜約１００mg／kg  動物体重の１日投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される１日用量は約５〜１５００mg、好ましくは約１０〜約１０００mgの化合物の範囲であり、簡便には１日４回までの分割量でまたは持続放出形態で投与する。
【００７３】
前記によって、本発明はまた、さらなる局面において、例えば、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、および全てまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害の処置における、医薬としての本発明の薬剤の使用も提供する。
【００７４】
本発明はまた、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、および全てまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害の処置における、本発明の薬剤の使用も提供する。
【００７５】
さらなる局面において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体、サブタイプ５のモジュレーター(“ｍＧｌｕＲ５−モジュレーター”)としての式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
さらに、本発明は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、および全てまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害の処置用に設計された医薬組成物の製造のための本発明の薬剤の使用を提供する。
【００７６】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする温血生物に、治療的有効量の本発明の薬剤を投与することを含む、ｍＧｌｕＲ５により全てまたは一部仲介される障害の処置方法に関する。
【００７７】
さらに本発明は、本発明の薬剤を１個以上の医薬担体または１個以上の薬学的に許容される希釈剤と共に含む、医薬組成物に関する。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(ヒトおよび動物)に経腸、例えば鼻腔、直腸または経口、または非経腸、例えば、筋肉内または静脈内投与するための組成物である。活性成分の投与量は、温血動物種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置する疾患および投与形態による。
【００７９】
本医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形態、例えばアンプル剤、バイアル剤、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形であり得る。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程により製造する。
好ましいのは、実施例の化合物である。
【００８１】
さらに、適切に同位体標識された本発明の薬剤は、ｍＧｌｕＲ５の選択的標識のための組織病理学的標識剤、造影剤および／またはバイオマーカー(以後“マーカー”)として価値ある特性を示す。より具体的に“本発明の薬剤”は、インビトロまたはインビボでの中枢および末梢ｍＧｌｕ５受容体の標識のためのマーカーとして有用である。特に、適切に同位体標識された本発明の化合物は、インビボまたはインビトロ試験でｍＧｌｕ５受容体を造影するためのリガンドとして有用である。本発明の薬剤に取り込み得る適当な放射性核種は：３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、９９ｍＴｃおよび２１１Ａｔを含む。式(Ｉ)の化合物に取り込むべき放射性核種の選択は、特異的な分析および医薬適用による。それ故に、ｍＧｌｕ５受容体のインビトロ標識および競合アッセイのために、３Ｈ、１２５Ｉまたは７７Ｂｒが取り込まれた化合物が好ましいであろう。診断および研究用造影剤(ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ)として、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは７６Ｂｒから選択された放射性核種が取り込まれた化合物が好ましい。
【００８２】
本発明の薬剤は、それ故に、例えば、ｍＧｌｕＲ５に作用する薬剤の受容体占有率の決定に、またｍＧｌｕＲ５のアンバランスまたは機能不全が原因の疾患の診断目的に、およびこのような疾患の医薬治療の有効性のモニタリングのために有用である。
上記によって、本発明は、神経画像処理のマーカーとして使用するための本発明の薬剤を提供する。
【００８３】
さらなる局面において、本発明は、本発明の薬剤を含む、インビボおよびインビトロでｍＧｌｕ５受容体が含まれる脳および末梢神経系構造を標識するための組成物を提供する。
【００８４】
なおさらなる局面において、本発明は、脳組織と本発明の薬剤を接触させることを含む、インビトロまたはインビボでｍＧｌｕＲ５が含まれる脳および末梢神経系構造を表しする方法を提供する。
【００８５】
本発明の方法は、本発明の薬剤が標的構造を標識したか否かを決定することを目的としたさらなる工程を含み得る。該さらなる工程は、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、または放射活性放射の検出を可能にする何らかのデバイスを使用した標的構造の観察により行い得る。
【００８６】
使用する略語の一覧を以下に示す。
【表１】
2009532429.tif 000014
【００８７】
以下の非限定的実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００８８】
実施例１：(４−クロロ−フェニル)−[５−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン。
脱気した２−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール(３３.６mg、０.１９mmol)、６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−ボロン酸(３９.７mg、０.１６mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１８.５mg、０.０２mmol)のベンゼン(１ml)、ＭｅＯＨ(０.３ml)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.４ml)中の溶液を、４０分間、１２０℃でマイクロ波オーブンで処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を、分取薄層クロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０.１を移動相として使用して精製した。１３mg(２６％)の所望の生成物を非晶性固体として単離した。ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２９９  [Ｍ＋Ｈ]。ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３９(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０.１)。
【００８９】
出発物質を以下の通り製造した：
(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン。
２,５−ジブロモ−ピリジン(５.３１ｇ)および４−クロロ−フェニルアミン(５.７２ｇ)を混合し、１７０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液に添加した。Ｅｔ２Ｏ(２ｘ)での抽出、合わせた有機抽出物の乾燥、蒸発およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの結晶化により、望む生成物(３.８５ｇ、６１％)を、わずかに紫色の結晶として得た。Ｍ.ｐ. １１２−１１６℃。
【００９０】
６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−ボロン酸
(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン(９９２mg、３.５mmol)のＴＨＦ(２８ml)溶液を−７０℃に冷却し、次いでｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(１.６Ｍ、５.４７ml、８.７５mmol)で４０分間処理した。混合物をさらに１０分間、−７０℃で撹拌後、トリイソプロピルボレート(１.０１ml、４.２mmol)を１５分にわたり添加し、混合物を３.５時間にわたりｒｔに温めた。水(５.５ml)を滴下し、ＴＨＦを減圧下蒸発させた。水性残渣を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、善水性相を合わせ、２Ｍ  ＨＣｌで中和した。沈殿を濾過により回収し、乾燥させて、望むボロン酸(２７５mg、３２％)を得た。ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２４９  [Ｍ＋Ｈ]。
【００９１】
２−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール
１−エチル−１Ｈ−イミダゾール(０.９１ｇ、９.５mmol)のアセトニトリル(２０ml)溶液を、ＢｒＣＮ(アセトニトリル中２.５Ｍ、４ml、１０mmol)で処理し、混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、水を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物のＮａ２ＳＯ４での乾燥および蒸発により、粗生成物(０.９ｇ、５４％)を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
【００９２】
同じ方法に従い、以下の化合物を得ることができる：
実施例２：(４−クロロ−フェニル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２８５  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.０７(ＥｔＯＡｃ)
【００９３】
実施例３：(４−クロロ−フェニル)−[５−(１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１３  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１４(ＥｔＯＡｃ)
【００９４】
実施例４：(４−クロロ−フェニル)−[５−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１３  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４５(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０.１)
【００９５】
実施例５：(４−クロロ−フェニル)−[５−(１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４５(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０.１)
【００９６】
実施例６：(４−クロロ−フェニル)−[５−(１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２５  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１５(ＥｔＯＡｃ)
【００９７】
実施例７：(４−クロロ−フェニル)−[５−(１−ｙｃｌｏヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５３  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１５(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０.１)
【００９８】
実施例８：[５−(１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１８(ＥｔＯＡｃ)
【００９９】
実施例９：(４−クロロ−フェニル)−[５−(１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１５(ＥｔＯＡｃ)
【０１００】
実施例１０：(４−クロロ−フェニル)−[５−(３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１３  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３５(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０.１)
【０１０１】
実施例１１：(４−クロロ−フェニル)−[５−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１３  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２８(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０.１)
【０１０２】
実施例１２：(４−クロロ−フェニル)−[５−(４−イソプロピル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１４  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１６(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０.１)
【０１０３】
実施例１３：(４−クロロ−フェニル)−[５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２６  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.０６(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０.１)
【０１０４】
実施例１４：(４−クロロ−フェニル)−(５−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３−イル−ピリジン−２−イル)−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１３  [Ｍ＋Ｈ]
【０１０５】
実施例１５：[３−クロロ−５−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３３  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３９(ＥｔＯＡｃ)
【０１０６】
実施例１６：(３−クロロ−５−イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.６８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１)
【０１０７】
実施例１７：(４−クロロ−フェニル)−[３−クロロ−５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６０  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.５１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１)
【０１０８】
実施例１８：[３−クロロ−５−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１４  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１)
【０１０９】
実施例１９：(４−クロロ−フェニル)−[３−クロロ−５−(１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４８  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１)
【０１１０】
実施例２０：[３−クロロ−５−(１−エチル−４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６２  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５)
【０１１１】
実施例２１：(４−クロロ−フェニル)−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチノニトリル(１.０ｇ、３.７１mmol)およびトリブチル錫アジド(２.８５ml、１０.６mmol)の溶液を１００℃で１１時間加熱し、次いで溶媒を真空蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０から８０：２０)およびＥｔＯＡｃからの結晶化による精製により、望む生成物をベージュ色結晶として得た(０.６０ｇ、５３％)。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.３７９分、ＭＳ(ＥＳ＋)：３０７  [Ｍ＋]。
【０１１２】
出発物質を以下の通り製造した
６−アミノ−５−クロロ−ニコチノニトリル
６−アミノ−ニコチノニトリル(１.０ｇ、８.２mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液をＮ−クロロスクシンイミド(１.２６ｇ、９.１mmol)で処理し、混合物を８０℃で４時間加熱した。次いでそれをｒｔに冷却した。次いで混合物を氷／水に注ぎ、沈殿を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、次いでＨＶで乾燥させて、純粋６−アミノ−５−クロロ−ニコチノニトリル(１.１ｇ、８７％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝０.７９０分。
【０１１３】
５,６−ジクロロ−ニコチノニトリル
ＣｕＣｌ２(５.３６ｇ、１５.９mmol)および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.５３ml、１９.２mmol)を、連続的にＣＨ３ＣＮ(１００ml)含有フラスコに添加し、混合物を６５℃に加熱した。６−アミノ−５−クロロ−ニコチノニトリル(２.０ｇ、１２.８mmol)のＣＨ３ＣＮ(１ml)溶液を次いで滴下し、ガス発生が観察された。温度を６５℃で４時間維持し、次いで混合物を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に添加した。ＥｔＯＡｃでの抽出、Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から８０：２０)での精製により、５,６−ジクロロ−ニコチノニトリル(１.４０ｇ、６３％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.１２０分。
【０１１４】
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチノニトリル
脱気した[Ｐｄ(ＯＡｃ)２](５８.０mg、０.２４mmol)およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(１６２mg、０.２６mmol)のトルエン(５０ml)溶液を、１０分間、ｒｔで撹拌し、４−クロロアニリン(１.５３ｇ、１１.９mmol)および５,６−ジクロロ−ニコチノニトリル(１.４０ｇ、７.９３mmol)を次いで添加した。混合物をｒｔでさらに１０分撹拌し、Ｋ２ＣＯ３(５.５４ｇ、３９.７mmol)で処理し、１００℃で１６時間加熱した。次いで溶媒を真空蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＤＣＭ  １００：０から０：１００)で精製して、５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチノニトリル(１.４８ｇ、７１％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.６３５分。
【０１１５】
実施例２２：(４−クロロ−フェニル)−[３−クロロ−５−(１−プロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
(４−クロロ−フェニル)−[３−クロロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(１２０mg、０.３９mmol)のＤＭＦ(４ml)溶液を、ＮａＨ(１０.４mg、０.４１mmol)で処理した。混合物を２０分間、ｒｔで撹拌し、１−ヨードプロパン(８７μl、０.７５mmol)を添加した。３０分後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から５０：５０)による精製により、４−クロロ−フェニル)−[３−クロロ−５−(１−プロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(６０mg、４４％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.９２４分、ＭＳ(ＥＳ＋)：３４９  [Ｍ＋]。
【０１１６】
同じ方法に従い、以下の化合物を得ることができる：
実施例２３：[３−クロロ−５−(１−イソブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＥＳ＋)：３６３  [Ｍ＋]
ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝２.０２２分
【０１１７】
実施例２４：(４−クロロ−フェニル)−[３−クロロ−５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチン酸ヒドラジド(２００mg、０.６７mmol)および６−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピリジン(７６.２mg、０.６７mmol)のＥｔＯＨ(１５ml)溶液を２０時間加熱還流した。混合物をｒｔに冷却し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０から９０：１０)で精製して、望む生成物を白色固体として得た(２４０mg、９９％)。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.１９０分、ＭＳ(ＥＳ＋)：３６０  [Ｍ＋]。
【０１１８】
出発物質を以下の通り製造した
５,６−ジクロロ−ニコチン酸メチルエステル
５,６−ジクロロ−ニコチン酸(１０.０ｇ、５１.０mmol)およびＤＭＦ(７μl)のＳＯＣｌ２(４９.５ml)の溶液を、１０５℃で１時間加熱した。次いで混合物を真空で濃縮し、冷ＭｅＯＨ(１０ml、０℃)で処理した。溶液を３０分にわたりゆっくりｒｔに温めた。次いで溶媒を真空蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、５,６−ジクロロ−ニコチン酸メチルエステル(１０.３ｇ、９９％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.３７４分。
【０１１９】
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル
[Ｐｄ(ＯＡｃ)２](３６５mg、１.５９mmol)およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(１.０２ｇ、１.６１mmol)の脱気したトルエン(２０ml)溶液を、５,６−ジクロロ−ニコチン酸メチルエステル(１０.３ｇ、５０.０mmol)の脱気したトルエン(１０ml)溶液および４−クロロアニリン(９.６６ｇ、７５.０mmol)の脱気したトルエン(１０ml)溶液で処理した。混合物をｒｔで１５分間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３(３４.９ｇ、２５０mmol)を添加した。懸濁液を１６時間加熱還流し、次いで溶媒を真空蒸発させた。残渣をＤＣＭに取り込み、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から８０：２０)およびｉ−ＰｒＯＨでの結晶化による精製により、５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(５.６９ｇ、３８％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.７５５分。
【０１２０】
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチン酸ヒドラジド
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(４.６ｇ、１５.５mmol)およびヒドラジン一水和物(６１.４ml、１.２４mol)のＥｔＯＨ(２０ml)中の混合物を１時間加熱還流し、次いでｒｔに冷却し、水(２０ml)およびＥｔＯＡｃ(２０ml)で希釈した。有機相の分離後、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチン酸ヒドラジド(４.５５ｇ、９９％)を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.０４０分。
【０１２１】
同じ方法に従い、以下の化合物を得ることができる：
実施例２５：(４−クロロ−フェニル)−[３−クロロ−５−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]アゼピン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＭＳ(ＥＳ＋)：３７４  [Ｍ＋]
ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.２５３分
【０１２２】
実施例２６：[３−クロロ−５−(５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]アゾシン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８８  [Ｍ＋]
ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.２９９分
【０１２３】
実施例２７：[３−クロロ−５−(６,７,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]アゾニン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４０２  [Ｍ＋]
ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.３６０分
【０１２４】
実施例２８：[３−クロロ−５−(１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
(４−クロロ−フェニル)−[３−クロロ−５−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(６０.０mg、０.２０mmol)のＤＭＦ(４ml)溶液をＮａＨ(５.３mg、０.２１mmol)で処理し、ｒｔで３０分撹拌し、１−ヨードエタン(３２μl、０.３９mmol)を次いで添加した。混合物を１６時間、ｒｔで撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から３０：７０)および分取ＨＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ  ５から１００％)で精製して、望む生成物(６.４mg、１０％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.９６１分、ＭＳ(ＥＳ＋)：３３２  [Ｍ＋]。
【０１２５】
出発物質を以下の通り製造した：
(５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
５−ブロモ−２,３−ジクロロピリジン(１０.０ｇ、４３.２mmol)の無水ＴＨＦ(２００ml)溶液を、ＮａＨ(２.１３ｇ、８４mmol)で、ｒｔで少しずつ処理した。１時間後、４−クロロアニリン(１１.１ｇ、８６.１mmol)のＴＨＦ(１００ml)溶液を滴下し、懸濁液を次いで１４時間加熱還流した。次いで混合物をｒｔに冷却し、反応を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。溶媒を真空で蒸発させ、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から８０：２０)で精製して、(５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン(９.３ｇ、６８％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.９８９分。
【０１２６】
(４−クロロ−フェニル)−[３−クロロ−５−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
(５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン(９００mg、２.８３mmol)、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)ピロール−２−ボロン酸(６１６mg、２.８３mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(４５５mg、４.２５mmol)および[Ｐｄ(ＰＰｈ３)４](１６９mg、０.１４mmol)のトルエン／ＥｔＯＨ／水(５：５：１、５ml)懸濁液を４時間、１２０℃で、マイクロ波オーブン中加熱した。次いで混合物を真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から５０：５０)および分取ＨＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ  ５から１００％)で精製して、(４−クロロ−フェニル)−[３−クロロ−５−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(８０mg、９％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.６９６分。
【０１２７】
実施例２９：[３−クロロ−５−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
メチルヒドラジン(４９.１mg、１.０４mmol)のＭｅＯＨ(０.３ml)溶液を、ＨＣｌのｉ−ＰｒＯＨ溶液でｐＨ１−２まで酸性化し、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。次いで溶媒を真空蒸発させ、得られた固体を１−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ブタン−１,３−ジオン(１５０mg、０.４６mmol)のＥｔＯＨ(１５ml)溶液に添加した。混合物を９０℃で一晩加熱し、ｒｔに冷却し、真空で濃縮した。残渣を水に取り込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から５０：５０)および分取ＴＬＣ(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、望む生成物を褐色固体として得た(６５.２mg、４２％)。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.５７９分、ＭＳ(ＥＳ＋)：３３３  [Ｍ＋]。
【０１２８】
出発物質を以下の通り製造した：
１−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−エタノン
(５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン(２.０ｇ、６.２９mmol)、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(２.９５ｇ、８.１８mmol)、[Ｐｄ(ＰＰｈ３)４](３６２mg、０.３１mmol)およびトリエチルアミン(１.３１ml、９.４mmol)の脱気したジオキサン溶液を２４時間加熱還流した。次いで溶媒を真空蒸発させ、残渣をＳｉＯ２の厚いパッドを通して濾過した。得られた固体を次いで無水ＴＨＦ(１００ml)に取り込み、０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理した。溶液を２時間、ｒｔで撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から８０：２０)およびヘキサンからの結晶化による精製により、１−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−エタノン(１.０７ｇ、７３％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.６０２分。
【０１２９】
１−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ブタン−１,３−ジオン
ＬＨＭＤＳ(１Ｍ、１.４ml、１.４mmol)の無水ＴＨＦ(４ml)溶液を−１２℃に冷却し、次いで１−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−エタノン(２００mg、０.７１mmol)の無水ＴＨＦ(２ml)溶液で処理した。混合物を３０分間、この温度で撹拌し、乾燥ＥｔＯＡｃ(０.２８ml、２.８５mmol)を次いで添加した。溶液を−１０℃以下に１時間維持し、次いでｒｔに一晩温めた。次いで混合物を水で希釈し、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で６に調節した。それを次いでＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、粗１−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ブタン−１,３−ジオン(２１５mg、６５％)を得て、それをそのまま次反応に使用した。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.８８１分。
【０１３０】
実施例３０：[３−クロロ−５−(１,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
[３−クロロ−５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン(１５０mg、０.４７mmol)、ヨードメタン(２２μl、０.３４mmol)およびＫ２ＣＯ３(９６mg、０.６９mmol)の乾燥ＤＭＦ(２ml)懸濁液をｒｔで１６時間撹拌した。次いで混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から２０：８０)で精製して、望む生成物(４５mg、２９％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.１３３分、ＭＳ(ＥＳ＋)：３３３  [Ｍ＋]。
【０１３１】
実施例３１：[３−クロロ−５−(１,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
粗[３−クロロ−５−(１,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン(実施例３０)の精製中、別の位置異性体、[３−クロロ−５−(１,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミンを、分取ＴＬＣ(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１)により、白色固体として単離できた(１６mg、１０％)。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.１３６分、ＭＳ(ＥＳ＋)：３３３  [Ｍ＋]。
【０１３２】
出発物質を以下の通り製造した：
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチンアミジン
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチノニトリル(８００mg、３.０３mmol)およびＮａＯＭｅ(２５３mg、４.５４mmol)のＭｅＯＨ(２０ml)溶液を、１６時間、ｒｔで撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ(１８０mg、３.３３mmol)を次いで添加し、混合物を６５℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＨに取り込み、２時間、ｒｔで撹拌した。沈殿を濾過して、５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチンアミジン(５２０mg、６１％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.０２０分。
数例で、過剰のＮＨ４Ｃｌを、反応を完了するために使用した。過剰のＮＨ４Ｃｌは、必ずしも５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチンアミジンから分離されるとは限らない、ＮＨ４Ｃｌは次の結晶化工程に何等悪影響を有しなかった(実施例３４および３７参照)。
【０１３３】
[３−クロロ−５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチンアミジン(５００mg、１.７８mmol)、クロロアセトン(１１５μl、１.３０mmol)、およびＮＨ４Ｃｌ(１４０mg、２.５９mmol)のＮＨ４ＯＨ(４ml)懸濁液を８０℃で５時間加熱した。次いでそれをｒｔに冷却し、次いで水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００)およびヘキサンからの結晶化による精製により、[３−クロロ−５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン(２０５mg、３６％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.１０８分。
【０１３４】
同じ方法に従い、以下の化合物を得ることができる：
実施例３２：[３−クロロ−５−(１−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＥＳ＋)：３４７  [Ｍ＋]
ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.２０２分
【０１３５】
実施例３３：[３−クロロ−５−(４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＥＳ＋)：３６１  [Ｍ＋]
ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.２８１分
【０１３６】
実施例３４：[３−クロロ−５−(４−エチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
[３−クロロ−５−(４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン(１００mg、０.３０mmol)のＤＭＦ(４ml)溶液をＮａＨ(８.０mg、０.３２mmol)で処理し、混合物を３０分間、ｒｔで撹拌した。１−ヨードプロパン(６９μl、０.６０mmol)を添加し、混合物を４時間、ｒｔ、次いで１時間、６０℃で撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から４０：６０)で精製して、望む生成物(４０mg、３６％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.３３４分、ＭＳ(ＥＳ＋)：３７５  [Ｍ＋]。
【０１３７】
出発物質を以下の通り製造した：
[３−クロロ−５−(４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチンアミジン(３７％純度、１.５ｇ、１.９７mmol)、１−ブロモ−２−ブタノン(２５５μl、２.３７mmol)、およびＫＨＣＯ３(２.０ｇ、１９.８mmol)の無水ＴＨＦ(４０ml)懸濁液を８０℃に加熱し、次いで６０℃で２時間維持した。次いで混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘからの結晶化により、[３−クロロ−５−(４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン(６４０mg、９７％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.１５７分。
【０１３８】
同じ方法に従い、以下の化合物を得ることができる：
実施例３５：[５−(１−ブチル−４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−３−クロロ−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＥＳ＋)：３８９  [Ｍ＋]
ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.４０５分
【０１３９】
実施例３６：[３−クロロ−５−(１,４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＥＳ＋)：３６１  [Ｍ＋]
ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.２５７分
【０１４０】
実施例３７：[５−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−３−クロロ−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチンアミジン(３７％純度、１.０ｇ、１.３２mmol)、１−クロロ−３,３−ジメチル−２−ブタノン(２５２μl、２.６３mmol)、およびＫＨＣＯ３(１.３３ｇ、１３.２mmol)の無水ＴＨＦ(４０ml)溶液を８０℃で５時間加熱した。次いで混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から５０：５０)での精製により、望む生成物(３８５mg、８１％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.２５３分、ＭＳ(ＥＳ＋)：３６１  [Ｍ＋]。
【０１４１】
実施例３８：[５−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−３−クロロ−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
[５−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−３−クロロ−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン(１００mg、０.２８mmol)の無水ＤＭＦ(４ml)溶液をＮａＨ(７.３mg、０.２９mmol)で処理し、混合物を３０分間、ｒｔで撹拌した。ヨードメタン(３５μl、０.５５mmol)を次いで添加し、溶液を１６時間、ｒｔで撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から５０：５０)および分取ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１)で精製して、[５−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−３−クロロ−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン(９mg、９％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.２８４分、ＭＳ(ＥＳ＋)：３７５  [Ｍ＋]。
【０１４２】
同じ方法に従い、以下の化合物を得ることができる：
実施例３９：[５−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−３−クロロ−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＥＳ＋)：３８９  [Ｍ＋]
ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.３５６分
【０１４３】
実施例４０：[５−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−３−クロロ−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＥＳ＋)：４０３  [Ｍ＋]
ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.４２５分
【０１４４】
実施例４１：[５−(１−ブチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−３−クロロ−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＥＳ＋)：４１７  [Ｍ＋]
ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.４９５分
【０１４５】
実施例４２：[３−クロロ−５−(４,５−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
[３−クロロ−５−(４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン(７０mg、０.２１mmol)の無水ＤＭＦ(４ml)溶液をＮａＨ(５.６mg、０.２２mmol)で処理し、混合物を３０分間、ｒｔで撹拌した。１−ヨードプロパン(４９μl、０.４２mmol)を添加し、混合物を１６時間、ｒｔで撹拌した。次いでそれを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から５０：５０)および分取ＨＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ  ５から１００％)による精製により、望む生成物(６mg、８％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.３２０分、ＭＳ(ＥＳ＋)：３７５  [Ｍ＋]。
【０１４６】
出発物質を以下の通り製造した：
[３−クロロ−５−(４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチンアミジン(３７％純度、１.５ｇ、１.９７mmol)および３−クロロ−２−ブタノン(８２２μl、７.９０mmol)のＮＨ４ＯＨ(水中２６％ＮＨ３、１５０ml)溶液を１６時間加熱還流した。次いで混合物をｒｔに冷却し、沈殿を濾過し、水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００)およびＥｔＯＡｃからの結晶化による精製により、[３−クロロ−５−(４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン(３２０mg、４９％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.１６１分。
【０１４７】
実施例４３：２−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−１,３,５−トリエチル−４−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムアイオダイド
[３−クロロ−５−(５−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン(１００mg、０.２９mmol)の無水ＤＭＦ(４ml)溶液をＮａＨ(７.７mg、０.３０mmol)で処理し、混合物を３０分間、ｒｔで撹拌した。ヨードエタン(２６μl、０.３２mmol)を添加し、混合物を４時間、ｒｔで撹拌した。次いで混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０から９０：１０)で精製して、望む生成物(１０mg、８％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.３９７分、ＭＳ(ＥＳ＋)：４０４  [Ｍ＋−Ｉ]。
【０１４８】
出発物質を以下の通り製造した：
[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノール
[Ｐｄ(ＯＡｃ)２](２０１mg、０.８８mmol)およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(５６１mg、０.８８mmol)の脱気したトルエン(２００ml)懸濁液を１０分間、ｒｔで撹拌し、その後(５,６−ジクロロピリジン−３−イル)−メタノール(５.０ｇ、２７.５mmol)および４−クロロアニリン(５.３２ｇ、４１.３mmol)を添加した。混合物をさらに１０分間、ｒｔで撹拌し、Ｋ２ＣＯ３(１９.２ｇ、１３８mmol)を次いで添加した。混合物を１２０℃で４時間加熱し、次いで溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００)での精製により、[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノール(３.４ｇ、４６％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.１４６分。
【０１４９】
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−カルボアルデヒド
[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノール(３.０ｇ、１０.９mmol)のＤＣＭ(２００ml)溶液をクロロクロム酸ピリジニウム(４.８１ｇ、２１.９mmol)で処理し、混合物を３０分間、ｒｔで撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、沈殿を濾過した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から３０：７０)で精製して、５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−カルボアルデヒド(１.５ｇ、５１％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.５６４分。
【０１５０】
[３−クロロ−５−(５−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−カルボアルデヒド(１.５ｇ、５.６２mmol)、２,３−ペンタンジオン(４４７μl、４.１５mmol)およびＮＨ４ＯＡｃ(１.６２ｇ、２０.８mmol)のＡｃＯＨ(１５ml)中の混合物を１８０℃で２時間、マイクロ波オーブン中で加熱した。次いで混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を次いで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から３０：７０)での精製により、[３−クロロ−５−(５−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン(５００mg、２６％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.２１３分。
【０１５１】
実施例４４：[５−(５−ブチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−３−クロロ−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
[５−(５−ブチル−４−トリメチルシラニル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−３−クロロ−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン(４８０mg、１.１０mmol)の無水ＴＨＦ(１０ml)溶液をＴＢＡＦ三水和物(５３９mg、１.６６mmol)で処理し、１８時間加熱還流した。次いで混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から８０：２０)およびＨｅｘ／ＥｔＯＡｃからの結晶化による精製により、望む生成物(１２６mg、３２％)を得た。ＬＣ(Zorbax、５０−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝２.８０８分、ＬＣ／ＭＳ(ＥＳ＋)：３６３  [Ｍ＋Ｈ]。
【０１５２】
出発物質を以下の通り製造した：
(３−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＮａＨ(２.０７ｇ、５１.８mmol)の無水ＴＨＦ(６０ml)懸濁液をクロロアニリン(６.６８ｇ、５１.８mmol)のＴＨＦ(４０ml)溶液で処理し、混合物を２時間、ｒｔで撹拌した。２,３−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン(５.０ｇ、２５.９mmol)のＴＨＦ(４０ml)溶液を次いで添加し、混合物を１８時間加熱還流した。次いでそれを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＴＨＦを蒸発させた。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を次いで乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１)およびＨｅｘ／ＥｔＯＡｃからの結晶化による精製により、(３−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン(２.３６ｇ、３２％)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳ＋)：２８４、２８６  [Ｍ＋Ｈ]。
【０１５３】
３−クロロ−Ｎ−２−(４−クロロ−フェニル)−ピリジン−２,５−ジアミン
(３−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン(２.３５ｇ、８.２７mmol)の濃ＨＣｌ(２０ml)溶液をＳｎＣｌ２二水和物(５.７１ｇ、２４.８mmol)で少しずつ処理し、発熱反応を氷／水浴で制御した。次いで混合物を１８時間、ｒｔで撹拌し、次いで０℃に冷却し、２５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とした。次いで混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾過物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から７５：２５)およびＨｅｘからの結晶化による精製により、３−クロロ−Ｎ−２−(４−クロロ−フェニル)−ピリジン−２,５−ジアミン(１.７ｇ、８１％)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳ＋)：２５５、２５７  [Ｍ＋Ｈ]。
【０１５４】
(５−アジド−３−クロロ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ナトリウムアジド(７７５mg、１１.８mmol)のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ(６ml)および水(１ml)中の溶液を３−クロロ−Ｎ−２−(４−クロロ−フェニル)−ピリジン−２,５−ジアミン(１.０ｇ、３.９４mmol)および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(６.２４ml、４７.２mmol)で処理した。混合物を５０℃で２４時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。次いでそれを水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から９０：１０)での精製により、(５−アジド−３−クロロ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン(９６２mg、８７％)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳ＋)：２８０、２８２  [Ｍ＋Ｈ]。
【０１５５】
[５−(５−ブチル−４−トリメチルシラニル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−３−クロロ−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
(５−アジド−３−クロロ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン(９６０mg、３.４３mmol)のトルエン(１５ml)溶液を１−トリメチルシリル−１−ヘキサン(hexyne)(７６９μl、３.７７mmol)で処理し、次いで５０℃で４日間加熱した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から９０：１０)での精製により、[５−(５−ブチル−４−トリメチルシラニル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−３−クロロ−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン(４９０mg、３３％)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳ＋)：４３５  [Ｍ＋Ｈ]。
【０１５６】
同じ方法に従い、以下の化合物を得ることができる：
実施例４５：(４−クロロ−フェニル)−[３−クロロ−５−(５−プロピル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
ＬＣ／ＭＳ(ＥＳ＋)：３４８、３５０  [Ｍ＋]
ＬＣ(Zorbax、３０−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝３.５１１分
【０１５７】
実施例４６：(４−クロロ−フェニル)−[３−クロロ−５−(５−プロピル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン
(３−クロロ−５−ペント−１−イニル−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン(５５０mg、１.８０mmol)およびナトリウムアジド(５９２mg、９.０２mmol)のＤＭＳＯ(１０ml)溶液を１５０℃で５日間加熱した。次いで混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から８０：２０)およびＨｅｘからの結晶化による精製により、望む生成物(１０４mg、１７％)を得た。ＬＣ(Zorbax、３０−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝３.４２５分、ＬＣ／ＭＳ(ＥＳ＋)：３４８、３５０  [Ｍ＋Ｈ]。
【０１５８】
出発物質を以下の通り製造した：
(５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＮａＨ(７.０ｇ、１７５mmol)の無水ＴＨＦ(４００ml)懸濁液をクロロアニリン(２２.５ｇ、１７５mmol)で処理し、次いで１時間、ｒｔで撹拌した。５−ブロモ−２,３−ジクロロ−ピリジン(２０.０ｇ、８７.４mmol)溶液を添加し、混合物を１８時間加熱還流した。次いでそれを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＴＨＦを蒸発させた。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を次いで乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１)およびＨｅｘ／ＥｔＯＡｃからの結晶化による精製により、(５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン(２７.８ｇ、６６％)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳ＋)：３１９  [Ｍ＋Ｈ]。
【０１５９】
(３−クロロ−５−ペント−１−イニル−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン
(５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン(１.０ｇ、３.１４mmol)、１−ペンチン(６２４μl、６.２９mmol)、[(ＰＰｈ３)２ＰｄＣｌ２](１１３mg、０.１６mmol)、ＣｕＩ(１５.３mg、０.０８mmol)、およびトリエチルアミン(６５７μl、４.７２mmol)のＤＭＦ中の混合物を、密閉チューブ中、１００℃で２４時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １９：１)での精製により、(３−クロロ−５−ペント−１−イニル−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン(５５８mg、５８％)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳ＋)：３０６  [Ｍ＋Ｈ]。
【０１６０】
実施例４７：[３−クロロ−５−(２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
(５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル)−(４−クロロ−フェニル)−アミン(２００mg、０.６３mmol)、２−イソ−プロピルイミダゾール(８５mg、０.７５mmol)、サリチルアルドキシム(１８mg、０.１３mmol)、ＣｕＩ(９mg、０.０６mmol)および炭酸セシウム(４１４mg、１.２６mmol)のＣＨ３ＣＮ(１０ml)懸濁液を、１８０℃で８時間、マイクロ波オーブン中で加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００)で精製して、[３−クロロ−５−(２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン(４６mg、２１％)を得た。ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.２４４分、ＭＳ(ＥＳ＋)：３４７  [Ｍ＋]
【０１６１】
同じ方法に従い、以下の化合物を得ることができる：
実施例４８：[３−クロロ−５−(５−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＥＳ＋)：３１９  [Ｍ＋]
ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.１４８分
【０１６２】
実施例４９：[３−クロロ−５−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−２−イル]−(４−クロロ−フェニル)−アミン
ＭＳ(ＥＳ＋)：３１９  [Ｍ＋]
ＵＰＬＣ(５−１００％ＣＨ３ＣＮ)：ＲＴ＝１.１３４分
【０１６３】
実施例５０：生物学的試験。
本発明の化合物の活性を、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886(1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63(1996)に記載のものに類似の方法に従い、細胞内Ｃａ２＋濃度のグルタミン酸誘発上昇の阻害を測定することにより試験した。
以下の表は、１０μM濃度でのグルタミン酸誘発細胞内Ｃａ２＋濃度上昇の阻害のパーセンテージを示す。
【表２】
2009532429.tif 000015
【国際調査報告】
2009532429.tif 000025
2009532429.tif 000026
2009532429.tif 000027