(57)【要約】  ポリマー複合材料製の、ステントなどの埋込み型医療デバイスと、そのようなデバイスを製造する方法とを開示する。【選択図】  図３Ｂ
2009541008.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造要素を備える埋込み型医療デバイスであって、前記構造要素が複合材料を含んでおり、前記複合材料がポリマーマトリックス内に分散された複数のポリマー粒子を有しており、前記粒子のポリマーが前記マトリックスのポリマーより低い弾性率を有し、前記複合材料が前記マトリックスのポリマーより高い靭性を備えている、埋込み型医療デバイス。
【請求項２】
ステントである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記粒子のポリマーが架橋ポリマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記粒子がナノ粒子である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記粒子が、前記マトリックスのポリマーの靭性を高める、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記粒子のポリマーが、前記マトリックスのポリマーより高い分解速度を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記粒子のポリマーが、マトリックスのポリマーより高いＴｍを有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記粒子が、前記ポリマーマトリックス内に均一又は実質的に均一に分散している、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記粒子のポリマー及び前記マトリックスのポリマーが生分解性である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記粒子のポリマーが、前記マトリックスのポリマーより高い分解速度又は短い半減期を有する、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記粒子の分解生成物が酸性であり、前記酸性の分解生成物は前記マトリックスのポリマーの分解速度を増加させる能力を有する、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記粒子のポリマーが前記マトリックスのポリマーと非混和性である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記粒子のポリマーが非架橋ポリマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記粒子に隣接して、又はその周辺に、マトリックスのポリマーの結晶性領域が形成され、前記結晶性領域は前記複合材料中の前記マトリックスのポリマーの非晶質領域全体にわたって分散されており、前記結晶性領域は前記複合材料の強度及び弾性率を向上させる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
埋込み型医療デバイスを作製する方法であって、
複数の架橋ポリマー粒子をマトリックスのポリマーと共に、前記マトリックスのポリマーのＴｍを超える温度で混合するステップであり、前記粒子のポリマーが前記マトリックスのポリマーより低い弾性率を有する前記ステップと、
前記混合物からポリマー構造物を形成するステップと、
前記構造物から埋込み型医療デバイスを作製するステップと
を含む方法。
【請求項１６】
前記デバイスがステントである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記粒子と前記マトリックスのポリマーとが押出機中で混合される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記マトリックスのポリマーのＴｍ未満での前記混合物の冷却中に、前記粒子に隣接して、又はその周辺にマトリックスのポリマー微結晶を形成させるステップであって、前記微結晶が前記マトリックスのポリマーの非晶質領域全体にわたって分散されているステップを、前記ポリマー構造物を形成するステップが含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
埋込み型医療デバイスを作製する方法であって、
粒子のポリマーをマトリックスのポリマーと共に、前記粒子のポリマー及びマトリックスのポリマーがポリマーメルトであるように、前記粒子のポリマーのＴｍ及び前記マトリックスのポリマーのＴｍを超える温度で混合するステップであって、前記混合の結果、前記粒子のポリマーが前記マトリックスのポリマー内に分散された複数の不連続な粒子領域を形成し、かつ、前記粒子のポリマーが前記マトリックスのポリマーより低い弾性率を有するステップと、
前記混合物から、前記マトリックスのポリマーと共に分散された前記不連続な粒子領域を備えるポリマー構造物を形成するステップと、
前記構造物から埋込み型医療デバイスを作製するステップと
を含む方法。
【請求項２０】
前記デバイスがステントである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記粒子のポリマーと前記マトリックスのポリマーとが押出機中で混合される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記不連続な粒子領域がナノ粒子である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記混合物の冷却中に、前記不連続な粒子領域に隣接して、又はその周辺に、マトリックスのポリマー微結晶を形成させるステップであって、前記マトリックスのポリマー微結晶が前記マトリックスのポリマーの非晶質領域全体にわたって分散されている前記ステップを、前記ポリマー構造物を形成するステップが含む、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、ポリマー複合材料製でポリマー粒子を備えた、ステントなどの埋込み型医療デバイスに関する。
【０００２】
［最新技術の説明］
本発明は、体管腔中に埋め込むのに適応した、半径方向に拡張するエンドプロテーゼに関する。「エンドプロテーゼ」は、体の内側に配置される人工デバイスに相当する。「管腔」は、血管などの管状器官の腔をいう。
【０００３】
ステントは、そのようなエンドプロテーゼの一例である。ステントは、一般に円筒形状のデバイスであり、血管、又は、尿路及び胆管といった他の解剖学上の管腔の一部を開いた状態に保つように、時には拡張するように機能する。ステントは、血管におけるアテローム硬化性狭窄の治療で使用されることが多い。「狭窄」は、体内の経路又は開口部の直径の狭小化又はくびれをいう。そのような治療においては、ステントは体管を補強し、血管系における血管形成術後の再狭窄を防止する。「再狭窄」は、血管又は心臓弁が（バルーン血管形成術、ステント留置術又は弁形成術などにより）外見上は首尾よく治療された後に、血管又は心臓弁の中で狭窄が再発することをいう。
【０００４】
ステントを用いた患部又は病変部の治療は、ステントの送達及び展開の両方を伴う。「送達」は、体管腔を通して、病変部など治療が必要な管中の領域にステントを導入及び輸送することをいう。「展開」は、治療領域にある管腔内でステントを拡張することに相当する。ステントの送達及び展開は、カテーテルの一方の末端付近にステントを配置することと、カテーテルの末端を皮膚経由で体管腔中に挿入することと、体管腔中のカテーテルを所望の治療部位に進めることと、ステントを治療部位で拡張することと、カテーテルを管腔から取り出すこととによって達成される。
【０００５】
バルーン拡張型ステントの場合は、カテーテル上に配置されたバルーンの周囲にステントを搭載する。ステントを搭載することは、ステントをバルーン上に圧縮又は圧着することを典型的に伴う。次に、バルーンを膨らませることによって、ステントを拡張する。次いで、バルーンをしぼませて、カテーテルを回収してよい。自己拡張型ステントの場合は、回収可能なシース（ｓｈｅａｔｈ）又はソック（ｓｏｃｋ）を介してステントをカテーテルに固定し得る。ステントが体の所望の部位にあるときにシースを回収してよく、これによりステントを自己拡張させる。
【０００６】
ステントは、多くの機械的要件を満たすことができなくてはならない。まず、ステントは、管壁を支持する際にステントにかかる構造的負荷、すなわち半径方向の圧縮力に耐える能力がなくてはならない。したがって、ステントは、適切な半径方向強度を備えていなくてはならない。ステントが半径方向の圧縮力に抵抗する能力である半径方向強度は、ステントの円周方向周辺での強度及び剛性によるものである。したがって、放射方向の強度及び剛性は、フープ又は円周方向の強度及び剛性と説明することもできる。
【０００７】
ステントは、一旦拡張されたら、心臓の拍動によって生じる繰返し負荷など、ステント上に加わるようになると考えられる多様な力にかかわらず、その耐用年数にわたってその大きさ及び形状を適切に維持しなくてはならない。例えば、半径方向の力は、ステントを内向きに収縮させる原因になりやすいと考えられる。一般に、収縮はできるだけ少なくすることが望ましい。
【０００８】
加えて、ステントは、圧着、拡張及び繰返し負荷を許容するための十分な柔軟性を備えていなくてはならない。長軸方向の柔軟性は、蛇行している管路を通ってステントを操作できるようにするために、又、直線状でないこともあれば屈曲部下にあることもある展開部位にステントを適合させることを可能にするために重要である。最後に、ステントは、管の有害反応を一切誘発しないように、生体適合性でなければならない。
【０００９】
ステントの構造は、当技術分野でストラット又はバーアームと呼ばれることの多い相互連結する構造要素のパターン又は網状構造を有する足場から典型的に成る。この足場は、円筒形状に巻かれた、材料のワイヤー、チューブ又はシートから形成できる。足場は、ステントを半径方向に圧縮（圧着が可能なように）及び半径方向に拡張（展開が可能なように）できるように設計される。従来のステントは、パターンの個別の構造要素が互いに対して動き合うことによって、拡張及び収縮できるようになっている。
【００１０】
又、薬剤ステントは、金属製又はポリマー製の足場のいずれかの表面を、活性又は生物活性のある作用剤又は薬剤を含むポリマー担体でコーティングすることによって作製し得る。又、ポリマー製の足場は、活性作用剤又は薬剤の担体としても機能し得る。
【００１１】
さらに、ステントは、生分解性であることが望ましいと考えられる。多くの治療用途では、例えば、管開通性の維持及び／又は薬剤送達といった意図されたステントの機能が達成されるまでの限られた期間中、ステントは体内に存在する必要があると考えられる。したがって、生体吸収性ポリマーなどの生分解性、生体吸収性及び／又は生体侵食性の材料から作製されるステントは、その臨床上の必要性がなくなった後にだけ完全に侵食されるように構成されるべきである。
【００１２】
しかしながら、ステント材料として使用するための十分な強度及び弾性率を有する生分解性ポリマーの中には、ステントにとって望ましい又は必要とされる靭性を有していないものもある。そのような生分解性ポリマーは、生理的条件下又はヒトの体内条件下で脆い傾向がある。又、分解速度が望ましい速度より遅い生分解性ポリマーもある。
【００１３】
［発明の概要］
本発明の特定の実施形態は、ポリマーマトリックス内に分散された複数のポリマー粒子を有する複合材料を含む構造要素を備え、該粒子のポリマーが該マトリックスのポリマーより低い弾性率を有し、該複合材料が該マトリックスのポリマーより高い靭性を備えている、埋込み型医療デバイスを含む。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、埋込み型医療デバイスを作製する方法を含み、この方法は、複数の架橋ポリマー粒子をマトリックスのポリマーと共に、該マトリックスのポリマーのＴｍを超える温度で混合するステップと（該粒子のポリマーは該マトリックスのポリマーより低い弾性率を有する）、この混合物からポリマー構造物を形成するステップと、この構造物から埋込み型医療デバイスを作製するステップとを含む。
【００１５】
本発明のさらに別の実施形態は、埋込み型医療デバイスを作製する方法を含み、この方法は、粒子のポリマーをマトリックスのポリマーと共に、該粒子のポリマー及びマトリックスのポリマーがポリマーメルトであるように、該粒子のポリマーのＴｍ及び該マトリックスのポリマーのＴｍを超える温度で混合するステップと（この混合の結果、該粒子のポリマーは該マトリックスのポリマー内に分散された複数の不連続な粒子領域を形成し、又、該粒子のポリマーは該マトリックスのポリマーより低い弾性率を有する）、この混合物から、該マトリックスのポリマーと共に分散された該不連続な粒子領域を備えるポリマー構造物を形成するステップと、この構造物から埋込み型医療デバイスを作製するステップと、を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ステントを示す図である。
【図２Ａ】図１に示したステントの構造要素の切断面を示す図である。
【図２Ｂ】ポリマーマトリックス内に分散された粒子を示す図である。
【図３Ａ】ナノ粒子又はミクロ粒子を相分離する前のポリマーメルト混合物の部分の概略図である。
【図３Ｂ】ナノ粒子又はミクロ粒子を相分離したポリマーメルトの部分を示す図である。
【図４】半結晶性ポリマーの、結晶核生成速度、結晶成長速度及び結晶化の全体速度の概略グラフである。
【００１７】
［発明の詳細な説明］
本発明の多様な実施形態は、複合材料ポリマーの埋込み型医療デバイスと、体管腔を治療するために十分に高い強度、弾性率及び靭性を有する複合材料ポリマー製ステントを作製する方法とに関する。この複合材料ポリマー製埋込み型医療デバイスの実施形態は、マトリックスのポリマー内に分散された複数のポリマー粒子を含み、該粒子のポリマーが該マトリックスのポリマーより低い弾性率を有する構造要素を備えている。いくつかの実施形態では、この粒子は、エラストマー状又はゴム状のポリマーから成る。
【００１８】
本発明は、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト及びグラフト（例えば、大動脈グラフト）、埋込み型の心臓ペースメーカー及び除細動器、それらのリード及び電極、神経、膀胱、括約筋及び横隔膜の刺激装置などの埋込み型器官刺激装置、蝸牛インプラント、プロテーゼ、血管グラフト、人工心臓弁、並びに脳脊髄液シャントなどの埋込み型医療デバイスに適用できるが、これらに限定されない。
【００１９】
とりわけ、ステントは、相互接続している複数の構造要素又はストラットのパターンを含む足場又は基材を有することができる。図１は、ステント１００の外観の一例を示すものである。ステント１００は、チューブ（図示せず）から形成されていてよい。ステント１００は構造要素１１０のパターンを含み、この構造要素はさまざまなパターンをとることができる。デバイスの構造パターンは、事実上任意のデザインのものであってよい。本明細書で開示する実施形態は、図１に例示するステント又はステントパターンに限定されない。この実施形態は、他のパターン及び他のデバイスに容易に適用可能である。パターンの構造のバリエーションは、事実上無限である。
【００２０】
埋込み型医療デバイスは、チューブ、シート又は他の形状若しくは形態などの構造物から形成できる。例を挙げれば、ポリマー構造物は、押出成形又は射出成形などの方法によって形成し得る。ステント１００などのステントは、ポリマーのチューブから、又は、チューブを形成するためにシートを巻いて接着することによってシートから、作製し得る。ステントパターンは、チューブ上にパターンをレーザーカットすることによって、ポリマーチューブ上に形成してよい。使用し得るレーザーの代表的な例としては、エキシマー、二酸化炭素及びＹＡＧが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、化学エッチングを使用して、チューブ上にパターンを形成してもよい。
【００２１】
埋込み型医療デバイスの形態又は形状は、半径方向の拡張及び圧縮を可能にするために、その構造全体にわたって変化させてよい。パターンは、まっすぐ又は比較的まっすぐな構造要素又はストラットの部分を含んでよく、その一例は部分１２０である。又、パターンは、部分１３０、１４０及び１５０などの屈曲要素を含む構造要素又はストラットを含んでよい。屈曲要素は、ステントが圧着されているときは内側に、ステントが半径方向に拡張されているときは外側に屈曲する。展開後、ステントは、管壁から静的圧縮負荷及び繰返し圧縮負荷がかかっている。したがって、屈曲要素の湾曲部分には、使用中、比較的高い応力及びひずみがかかる。
【００２２】
そのため、ステントは、十分に高い弾性率、強度及び靭性を含む特定の機械的要件を有する。ステントは、体管腔を支持する際に内側への収縮に抵抗するための、十分に高い弾性率を有していなければならない。又、ステントは、管壁を支持する際にステント上にかかる構造的負荷、すなわち放射方向の圧縮力に耐えるための十分な半径方向の強度を有するべきである。ステントは、展開中及びその後にステント上にかかる負荷の規模及びひずみの程度での破断に抵抗するのに十分な靭性を有しているべきである。
【００２３】
「靭性」は、破断前に吸収されるエネルギー量、又は同じことであるが、材料を破断させるのに必要な仕事量として定義される。靭性の１つの尺度は、ひずみゼロから破断時点でのひずみに至る応力−ひずみ曲線下の面積である。つまり、脆い材料は、塑性変形がほとんど又は全く生じることなく比較的低いひずみレベルで破断する傾向があることから、比較的低い靭性を有しがちである。
【００２４】
いくつかのポリマー、特にポリ（Ｌラクチド）（ＰＬＬＡ）などの生分解性ポリマーは、ステント用途にとって十分に高い強度及び弾性率を有するが、生理的条件下又はヒトの体内条件下における靭性は不十分である。このようなポリマー系は、破損前に塑性変形がほとんど又は全く生じない脆性破断メカニズムを呈する傾向がある。そのようなポリマーは、およそ３７℃であるヒトの体温を超えるＴｇを有する可能性がある。
【００２５】
それ以外の、ＰＬＬＡなどいくつかの生分解性ポリマーの欠点は、分解速度が比較的遅く、そのため、ステントの分解時間が望ましい範囲を外れる結果を生むことである。分解時間は、埋込み型医療デバイスが侵食されて実質的又は完全に埋込み部位からなくなる時間をいう。ステントは、一旦治療が完了したら、崩壊して埋込み領域から消滅することが一般に望ましい。生分解性ポリマー製のステントの場合、ステントは、例えば、管開通性の維持及び／又は薬剤送達といった意図されたステントの機能が達成されるまでの継続期間中は体内に残ることを意図されている。治療期間の継続は、治療中の体の疾患次第である。例示の目的のみでいえば、継続期間は、１カ月以下、３カ月以下、６カ月以下、１２カ月以下、１８カ月以下又は２年以下であってよい。
【００２６】
分解、侵食、吸収及び／又は再吸収の過程が完了した後は、ステントはいかなる部分も残らず、又は、生体安定性の足場上のコーティング用途の場合は、デバイス上にポリマーは一切残らないと理解されている。いくつかの実施形態では、きわめてわずかな痕跡又は残留物が残ることがある。
【００２７】
侵食の遅いポリマーの分解時間は、分解速度を増加させることによって短縮できる。分解速度は、例えば、平均侵食速度又はポリマーの半減期によって特徴付けることができる。「平均侵食速度」は、選択された任意の時間間隔における侵食又は質量損失の平均速度であってよい。
【００２８】
平均侵食速度＝（ｍ２−ｍ１）／（ｔ２−ｔ１）
このとき「ｍ」はデバイスの質量を指し、「ｔ」は侵食期間中の時点を指し、ｍ１及びｍ２は、侵食期間中のｔ１及びｔ２でのデバイスの質量である。例を挙げれば、選択された時間間隔は、分解の開始時点と選択された別の時点との間であってよい。選択された時点は他に、例えば、デバイスの約２５％、５０％、７５％又は１００％（完全な侵食）が侵食される時点であってよい。完全な侵食のための時間は、治療の継続期間にほぼ一致してよい。分解性ポリマーの「半減期」は、ポリマーの分子量がその元の値の２分の１まで減少する時間の長さをいう。例えば、Ｊ．Ｃ．Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ及びＡ．Ｊ．Ｔｉｐｔｏｎ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｖｏｌ．２１（２３）（２０００）、２３３５〜２３４６ページを参照のこと。
【００２９】
本発明の多様な実施形態は、ポリマーマトリックス又は、連続相と、不連続相としてポリマー粒子とを含む複合材料から作製された埋込み型医療デバイスを含む。この粒子は、デバイスの十分に高い強度及び弾性率を維持しながら、デバイスの破断靭性を高めると予想される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、マトリックスのポリマーは、生分解性ポリマーである。又、粒子も分解性であってよい。こうすることで、粒子は、マトリックスのポリマーの靭性を高めるのに加え、マトリックスのポリマーの分解速度を増加させることによりデバイスの分解時間を短縮させることもできる。
【００３１】
特定の実施形態では、埋込み型医療デバイスの構造要素は、複合材料から成り、形成され又は作製されてよい。この複合材料は、ポリマーマトリックス内に分散された複数のポリマー粒子を有していてよい。例示的な一実施形態では、マトリックスのポリマーは、ＰＬＬＡであってよい。
【００３２】
構造要素としては、ストラット、ワイヤー又はフィラメントといった、デバイスの構造を構成する任意の要素を挙げることができるが、これらに限定されない。図２Ａは、ステント１００の構造要素１１０の切断面２００を示すものである。切断面２００の部分２１０を、図２Ｂの拡大図に示す。図２Ｂは、ポリマーマトリックス２３０全体にわたって分散された粒子２２０を示すものである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、マトリックスのポリマーは、比較的低い破断靭性を有し、生理的条件下で脆いポリマーであってよい。一実施形態では、マトリックスのポリマーは、半結晶性ポリマーである。又、粒子のポリマーは、このポリマーがマトリックスのポリマーより低い弾性率と高い靭性とを有するように選択できる。例えば、粒子のポリマーは、マトリックスのポリマーの１０％、３０％、５０％、７０％又は８０％の弾性率を有していてよい。
【００３４】
一実施形態では、粒子のポリマーは、エラストマー状又はゴム状のポリマーであってよい。「エラストマー」又は「ゴム状」ポリマーは、天然ゴムと同様に、力によって生じる変形に抵抗し、変形から回復できるポリマーをいう。一実施形態では、エラストマー又はゴム状ポリマーは、室温で、その元の長さの少なくとも２倍に繰り返し伸ばすことができ、応力を解放するとすぐに、ほぼその元の長さに勢いよく戻ることができる。別の実施形態では、エラストマーは、そのガラス転移温度を超えて存在する非晶質ポリマーである。
【００３５】
特定の実施形態では、この粒子は、全体又は一部が、架橋ポリマーから成っていてよい。このような粒子は、予め形成してから、複合材料の加工中にマトリックスのポリマーと合わせることができ、このことは以下に記載する。
【００３６】
別の実施形態では、この粒子は、非架橋ポリマーであってよい。一実施形態では、加工中にミクロ相分離によって粒子をマトリックスのポリマー内に形成させるため、非架橋ポリマーはマトリックス粒子と非混和性であってよく、このことは以下に記載する。「非混和性」は、混合物の組成の範囲で、及び、（１）周囲条件（１気圧、１５℃から３０℃）、（２）複合材料及びデバイスの加工中、並びに（２）生理的条件での温度及び圧力の範囲で単相を形成する能力が、ポリマーの混合物にないことをいう。
【００３７】
いくつかの実施形態では、非架橋ポリマー粒子は、マトリックスのポリマーと混和性であってよい。「混和性」は、混合物の組成の範囲で、及び、（１）周囲条件（１気圧、１５℃から３０℃）、（２）複合材料及びデバイスの加工中、並びに（２）生理的条件での温度及び圧力の範囲で単相を形成する能力が、ポリマーの混合物にあることをいう。そのような実施形態では、粒子とマトリックスのポリマーとを溶融ブレンドさせるため、非架橋ポリマーの溶融温度（Ｔｍ）は、粒子のポリマーより高くてよい。とりわけ、複合材料は、マトリックスのポリマーのＴｍより高く、又、粒子のポリマーのＴｍ未満の温度で非架橋粒子をマトリックスのポリマーとブレンドすることによって形成できる。
【００３８】
粒子のポリマーとして使用し得る代表的なポリマーとしては、ポリ（ブタジエン）、ポリ（ブタジエン−ｃｏ−アクリロニトリル）、ポリ（ブタジエン−ｃｏ−スチレン）、ポリ（クロロプレン）、ポリ（イソブテン−ｃｏ−イソプレン）、エチレン−プロピレン−ジエン−ターポリマー、ポリ（アクリル酸ブチル）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）、エピクロロヒドリンゴム、ポリアクリルゴム、クロロスルホン化ポリエチレン、シリコーン、フルオロシリコーン、ポリウレタン、レシリン（ｒｅｓｉｌｉｎ）、ポリアミド、ポリ（セバシン酸グリセロール）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）−ブロック−ポリラクチド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、及びポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−カプロラクトン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
複合材料中では、多様な大きさの粒子を使用してよい。例えば、粒子としては、ナノ粒子及びミクロ粒子を挙げることができるが、これらに限定されない。ナノ粒子は、約１ｎｍから約１，０００ｎｍの範囲の特性長（例えば、直径）を有する粒子をいう。いくつかの実施形態では、ナノ粒子の特性長は、１００ｎｍ未満であってよい。他の実施形態では、ナノ粒子の特性長は、３００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、７００ｎｍ未満又は９００ｎｍ未満であってよい。ミクロ粒子は、１，０００ｎｍ超及び約１０ミクロン未満の特性長を有する粒子をいう。
【００４０】
又、粒子は、多様な形状のものであってよい。例えば、粒子は、球形、楕円形、長繊維又は短繊維であってよい。
【００４１】
デバイスの構造要素の複合材料は、複合材料のマトリックスのポリマーに対して５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、又はより狭めれば、１重量％未満の粒子を有していてよい。
【００４２】
又、いくつかの実施形態では、粒子に隣接して、又はその周辺に、マトリックスのポリマーの結晶性領域を形成してよい。複合材料の形成中、以下に記載のように、粒子は核生成剤として作用することができ、その結果、粒子に隣接して、又はその周辺で、マトリックスのポリマーの結晶化が生じる。微結晶は、複合材料中のマトリックスのポリマーの非晶質領域全体にわたって分散されてよい。
【００４３】
ポリマーを低弾性率のエラストマー状材料、ゴム状材料とブレンドすることによってポリマーの靭性を高めることができることは、当業者には公知である。この方法に伴う問題は、ステント用途に関する限り、低弾性率の材料がその材料の弾性率を低下させる可能性があることである。弾性率の低下は、添加するエラストマー状材料の体積に正比例する。したがって、このようにして靭性を高めるときは、靭性と剛性との間のバランスを実現させることが望ましい。
【００４４】
ポリプロピレン（ＰＰ）の靭性は、エラストマー状ナノ粒子をポリプロピレンとブレンドすることによって実質的に向上することが示されている。Ｚｈａｎｇ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｏｌｙｍｅｒ、４３（２００２）、５１３３〜５１３８ページ。ＰＰの靭性は、２重量％ほどに低い濃度のエラストマー状ナノ粒子であっても向上した。同文献。低弾性率のエラストマー状ナノ粒子が存在するにもかかわらず、ＰＰブレンド物の剛性は保たれ、わずかに向上すらしていた。同文献。
【００４５】
ＰＰブレンド物の剛性が保たれ、又は向上したことは、エラストマー状ナノ粒子が、靭性付与剤としてだけでなくＰＰの結晶化速度を上げる核生成剤としても作用するという事実に一部よるものと考えられている。同文献。結晶化速度、結晶化度及び核生成密度の増加がＰＰブレンド物の剛性を高めるように作用して、低弾性率のエラストマー状粒子による強度及び弾性率の低下を補うと考えられる。同文献。したがって、ＰＬＬＡなど、ステント用途に適した強度及び弾性率を有するポリマーの靭性は、エラストマー状又はゴム状粒子などの低弾性率の粒子を用いて、十分な剛性及び強度を保ちながら向上させることができると期待される。
【００４６】
靭性の向上のメカニズムは、負荷応力に起因するエネルギーを吸収する粒子によるもので、これが複合材料中で比較的大容量のエネルギーを周囲に分散すると考えられている。エネルギーの分散は、ステントの屈曲領域の高ひずみ領域においてとりわけ重要である。複合材料から作製されたデバイスにおける応力及びひずみは、高度に集中するよりむしろ、個別の粒子が多数関与する多くの小規模な相互作用に分かれる。材料中で亀裂が発生し、複合材料を経由して広がり始めると、その亀裂は粒子との相互作用によってますます微細な亀裂に細分化する。したがって、粒子は、負荷応力によってデバイスに与えられたエネルギーを消散させる傾向がある。
【００４７】
一般に、少なくとも粒子の大きさの範囲では、靭性の増加は粒子の大きさに正比例する。粒子対マトリックスの一定の重量比については、粒子の大きさが減少するにつれ、デバイス全体にわたって分散している粒子の単位体積当りの数も増加する。つまり、負荷応力のエネルギーをデバイスに分散させる粒子の数が増加する。したがって、ポリマーの靭性を高めるためにナノ粒子を使用することは有益である。さらに、ナノ粒子などの小さな粒子は比較的低い重量パーセントでも靭性を高めることができるので、低弾性率の粒子が原因で生じる強度及び弾性率の低下が軽減される。
【００４８】
又、マトリックスのポリマーの靭性を高める上で、粒子の粒度分布も重要であると考えられる。一般に、粒度分布が単分散で狭いと、粒子をより均一にブレンドすることが可能であり、その結果、靭性がより効果的に高まると期待される。一般に、粒子をより均一に分散させると、その結果、複合材料及びその複合材料から作製されたデバイスの性質は、より均一になる。例えば、均一に分散させると、以下に記載のように、靭性及び弾性率が均一に高まり、分解速度が変わる結果が生じ得る。いくつかの実施形態では、粒子は、マトリックスのポリマー内に均一に、又は実質的に均一に分散される。
【００４９】
特定の実施形態では、生分解性粒子は、生分解性のマトリックスのポリマーの分解速度を調整するために使用できる。とりわけ、この粒子は、マトリックスのポリマーの分解速度を増加させることによって、デバイスの分解時間を短縮させることができる。
【００５０】
埋込み型デバイスの侵食及び崩壊については、機械的故障、化学的分解及び溶解を非限定的に含む、いくつかのメカニズムに依存し得る。とりわけ、ポリマーの分解は、血液などの体液に曝露されることによるデバイス材料の酵素的切断及び／又は加水分解切断を含む化学的分解を伴う。加水分解は、水分子が加わることによって分子が２つの部分に切断される化学過程である。そのため、ポリマーのバルク中の分解の程度は、ポリマー中の水の濃度及びポリマー中への水の拡散速度に強く依存する。
【００５１】
上で論じたように、ポリ（Ｌ−ラクチド）などいくつかの生分解性ポリマーは、分解速度が遅く、そのため、ステントの分解時間が望ましい範囲から外れる結果となる。加水分解によって分解する生分解性ポリマー中の平衡水分含有量を増加させれば、ポリマーの分解速度を増加させることができる。本発明の多様な実施形態は、分解速度を加速するために、デバイスのポリマー中の平衡水分含有量を増加させることを含む。
【００５２】
複合材料製デバイスの分解時間を短縮するために、粒子のポリマーは、マトリックスのポリマーより高い分解速度又はマトリックスのポリマーより短い半減期を有していてよい。例えば、粒子のポリマーは、マトリックスのポリマーの１０％、３０％、５０％、７０％又は９０％の半減期を有していてよい。一実施形態では、複合材料製デバイスの分解速度は、デバイスの望ましい分解時間が得られるように調整及び／又は調節できる。粒子がポリマーマトリックス内で侵食されるにつれ、マトリックスの多孔度は増加する。多孔度が増加すると、ポリマーマトリックスを経由した水分の拡散速度が、ひいてはポリマーマトリックスの平衡水分含有量が増加する。その結果、ポリマーの分解速度が増加する。又、多孔構造によって分解生成物のマトリックス外への輸送量も増加し、それによってもマトリックスの分解速度は増加する。
【００５３】
特定の実施形態では、デバイスの分解時間は、粒子の大きさ及び形状などの可変要素によって調整又は制御できる。粒子のポリマーの分解速度が速まるほど、ポリマーマトリックスの多孔度が増加する速度は速くなり、その結果、ポリマーマトリックスの分解速度がより一層増加する。又、粒子の大きさは、粒子の侵食時間に影響する。粒子が小さいほど粒子の侵食は速くなるが、これは、粒子の単位質量当りの表面積が大きくなるためである。
【００５４】
例えば、ナノ粒子は、ミクロ粒子に比べて比較的速い侵食速度を有し得る。又、繊維などの細長い粒子は、粒子の単位質量当りの表面積が大きいため、単位質量当りの基準ではより速く侵食されやすいと考えられる。又、短繊維は、長めの繊維より速く侵食されやすいと考えられる。短繊維は、長繊維が短い長さにカットされているものをいう。例えば、短繊維の長さは、ステントの直径より実質的に短くてよい。いくつかの実施形態では、短繊維は、長さ０．０５ｍｍ未満であってよい。他の実施形態では、短繊維は、長さ０．０５ｍｍから８ｍｍの間、又はより狭めれば、長さ０．１ｍｍから０．４ｍｍの間、若しくは長さ０．３ｍｍから０．４ｍｍの間であってよい。
【００５５】
さらに、粒子の侵食によって作り出される孔の大きさ及び分布も、ポリマーマトリックスの分解速度及び分解時間に影響し得る。ナノ粒子などの比較的小さな粒子は、ミクロ粒子のような大きめの粒子と比較して、より多い量のポリマーマトリックスを体液に曝露させる多孔性の網状構造を作り出す。その結果、マトリックスの分解速度は、ミクロ粒子ではなくナノ粒子を使用した際に、より速くなり得る。
【００５６】
したがって、粒子用の材料の種類並びに粒子の大きさ及び形状を適切に選択することにより、選択された分解時間を有するようにデバイスを設計できる。
【００５７】
さらなる実施形態では、粒子のポリマーの分解生成物によって、マトリックスのポリマーの分解速度の増加が、ひいてはデバイスの分解時間の短縮がもたらされ得る。一実施形態では、粒子のポリマーの分解生成物は、酸性であってよい。酸性の分解生成物によって分解性ポリマーの分解速度が増加することを、自己触媒作用という。この作用の結果、加水分解反応によって分解するマトリックスのポリマーの分解速度が増加する。加水分解反応の速度は、ｐＨが低下するに従って増加する傾向がある。したがって、粒子分解による酸性の分解生成物が原因で起こるｐＨの上昇は、マトリックスのポリマーの分解速度を増加させる傾向がある。加えて、酸性の分解生成物は親水性であり、それにより、マトリックスのポリマー中への水の取込み量が増加する。マトリックスのポリマーの加水分解反応は水を反応体としているため、水の取込み量が増加すれば分解速度も増加する。
【００５８】
例えば、粒子のポリマーは、酸性基を有する分解生成物中に水が加わることにより分解できるエステル結合を含んでいてよい。マトリックスのポリマーは、加水分解によって酸性基を有するポリマー部分に分解するエステル結合を有していてもよい。マトリックスのポリマーの分解反応の速度は、粒子のポリマーの分解生成物が原因で生じるｐＨ低下によって増加し得る。粒子のポリマーの分解生成物の酸性基及びマトリックスのポリマー部分の酸性基は親水性であり、これにより、水の取込み量が増加し、加水分解反応がさらに増加する。
【００５９】
本発明のさらなる実施形態は、複合材料の形成及びその材料からの埋込み型医療デバイスの作製を含む。上に示したように、ポリマーマトリックス中に分散された粒子を含む複合材料は、押出成形して、チューブなどのポリマー構造物を形成することができる。次いで、そのチューブからステントを作製できる。
【００６０】
例えば、押出成形においては、ポリマーメルトを押出機に流し、ポリマー構造物の形状の金型に押し通す。チューブの場合は、チューブ状フィルムが金型から排出される。金型を出たメルトはポリマーのＴｍ未満で冷却されて、押出成形されたポリマー構造物が形成される。次いで、このポリマー構造物から埋込み型医療デバイスを作製できる。例を挙げれば、ポリマーチューブをレーザーカットして、ステントを形成できる。
【００６１】
いくつかの実施形態では、複合材料及び埋込み型医療デバイスは、粒子をマトリックスのポリマーメルトと溶融ブレンドすることによって形成できる。溶融ブレンドは、架橋ポリマーから成る粒子、及び／又はマトリックスのポリマーのＴｍを超えるＴｍを有するポリマーである粒子を有する複合材料を形成する上で、とりわけ有用である可能性がある。一実施形態では、埋込み型医療デバイスを作製する方法は、複数のポリマー粒子をマトリックスのポリマーメルトと混合することを含んでよい。粒子のポリマーは、このポリマーがマトリックスのポリマーのＴｍを超えるＴｍを有するように選択できる。一実施形態では、粒子は架橋されている。混合中のマトリックスのポリマーメルトの温度は、混合中に粒子が溶けないように、粒子のＴｍ未満であってよい。粒子は、押出機又はバッチ加工を用いてマトリックスのポリマーメルトと混合できる。次いで、ポリマー構造物を形成するために、マトリックスのポリマーメルトと粒子との混合物を金型に押し通してよい。
【００６２】
押出機の代表的な例としては、単軸押出機、同方向回転及び異方向回転の噛合せ型二軸押出機、並びに他の捏和型（ｍａｓｔｉｃａｔｉｎｇ）多軸押出機が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
一実施形態では、粒子は、マトリックスのポリマーの溶融前に、粉末状又は顆粒状の形態で、マトリックスのポリマーと合わせることができる。粒子とマトリックスのポリマーとは、容器又はミキサー中での粒子とポリマーとの撹拌などの機械的混合又はかき混ぜを用いて混合できる。次に、押出機中で、又はバッチ加工を用いて、撹拌済みの混合物を、マトリックスのポリマーのＴｍを超える温度に加熱してよい。次に、混合物をマトリックスのポリマーのＴｍ未満に冷却して複合材料を形成できる。例えば、選択された温度の水浴に通すことによって、ポリマーメルトを冷却できる。或いは、選択された温度の気体によってポリマーメルトを冷却してもよい。
【００６４】
複合材料を形成する別の実施形態は、粒子のポリマー及びマトリックスのポリマーの両方のＴｍを超える温度で、非架橋ポリマーをマトリックスのポリマーと溶融ブレンドすることを含む。マトリックスのポリマー内で粒子を形成させるため、粒子のポリマーはマトリックスのポリマーと非混和性であってよい。粒子は、連続相のマトリックスのポリマーから不連続相の粒子のポリマーをミクロ相分離することによって形成される。
【００６５】
一実施形態では、粒子のポリマー及びマトリックスのポリマーがそれらのＴｍを超えている状態で、粒子のポリマーをマトリックスのポリマーと混合できる。粒子のポリマーは、粒子のポリマーとマトリックスのポリマーとのブレンドを容易にする形態で、マトリックスのポリマーに添加できる。例えば、粒子のポリマーは、粉末状又は顆粒状の形態で、マトリックスのポリマーに添加できる。粒子のポリマーメルトとマトリックスのポリマーメルトとは、粒子のポリマーが、ナノ粒子又はミクロ粒子の特性長を有しマトリックスのポリマー内に分散された複数の不連続な粒子領域を形成するように、混合できる。
【００６６】
図３Ａは、ナノ粒子又はミクロ粒子を相分離する前のポリマーメルト混合物の部分３００の概略図を示すものである。図３Ａの部分３００は、マトリックスのポリマーの連続相３２０内に分散された粒子のポリマーの不連続相３１０を示している。図３Ｂは、混合の結果、ナノ粒子又はミクロ粒子の相分離が生じた後の部分３００を示すもので、マトリックスのポリマー３２０内に分散された粒子のポリマーの不連続な粒子領域３３０を示してある。
【００６７】
この混合物を粒子のポリマー及びマトリックスのポリマーのＴｍ未満に冷却すると、その結果得られる混合物又は複合材料は、ナノ粒子又はミクロ粒子の特性長を有しマトリックスのポリマーと共に分散された不連続な粒子領域を得ることができる。この混合は、例えば、押出機又はバッチ加工中で実施できる。冷却の前又は冷却中に、マトリックスのポリマーメルトと粒子領域との混合物を金型に押し通してポリマー構造物を形成できる。
【００６８】
又、ポリマー構造物を形成する方法は、粒子又は不連続な粒子領域に隣接して、又はその周辺に、マトリックスのポリマーの微結晶を形成させることも含む。この微結晶は、マトリックスのポリマーの非晶質領域全体にわたって分散させることができる。結晶化度、結晶の大きさ及び結晶密度は、マトリックスのポリマーメルトの冷却の温度を制御することによって、制御できる。一般に、ポリマー中での結晶化は、ポリマーのＴｇとＴｍとの間の温度で生じやすい。したがって、いくつかの実施形態では、冷却中のポリマー構造物の温度は、マトリックスのポリマーのＴｇとＴｍとの間であってよい。チューブなどのポリマー構造物を形成するためにポリマーメルトの温度をＴｍ未満に冷却していくと、粒子又は粒子領域は、マトリックスのポリマー結晶性領域の形成のための、ポリマーメルト中における核生成点となる。
【００６９】
多くの小さな結晶性領域の網状構造が形成されるが、この構造は、結晶性領域を互いに結び付け、ポリマーの破断、クリープ、応力緩和及び物理的老化を軽減、抑制又は防止するように働くことができる。結晶性領域は、非晶質領域中のポリマー鎖の動きの自由度を制限する、非晶質領域中のネットポイント（ｎｅｔ  ｐｏｉｎｔ）として役立ち得る。その結果、物理的老化、クリープ及び応力緩和を軽減できる。又、上で論じたように、マトリックスのポリマーの靭性、強度及び弾性率は、微結晶によって維持又は向上し得る。
【００７０】
一般に、ミクロ粒子及びナノ粒子は両方とも、核生成点として使用できる。とはいえ、粒子の数が増加して粒子の大きさが低下するにつれ、結晶性領域は、機械的性質を維持又は向上させる上でより効果的になる。
【００７１】
特定の実施形態では、結晶性領域の大きさは、押出機から排出されるポリマー構造物を冷却する温度によって制御できる。この範囲における結晶化の速度は、温度によって変わる。図４は、結晶核生成速度（ＲＮ）、結晶成長速度（ＲＣＧ）及び結晶化の全体速度（ＲＣＯ）の概略グラフを示すものである。結晶核生成速度は、新たな結晶の成長速度であり、結晶成長速度は、形成済みの結晶が成長する速度である。結晶化の全体速度は、ＲＮ曲線とＲＣＧ曲線との和である。
【００７２】
特定の実施形態では、ポリマー構造物を冷却する温度は、結晶化の全体速度が比較的低い時点での温度であってよい。そのような温度では、結晶化度の増加は、すでに存在する結晶の成長よりむしろ、粒子周辺の結晶性領域の形成に主に起因する。いくつかの実施形態では、温度は、結晶核生成速度が結晶成長速度より高いときの範囲にあってよい。一実施形態では、温度は、結晶核生成速度が結晶成長速度より実質的に高いときの範囲にあってよい。例えば、温度は、結晶成長速度に対する結晶核生成速度の比率が２、５、１０、５０、１００又は１００超であるときの温度であってよい。別の実施形態では、温度の範囲は、図４に示す、Ｔｇ近辺から約０．２５（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇの間の範囲ΔＴであってよい。一実施形態では、冷却の温度は、微結晶が１０ミクロン未満、５ミクロン未満又は２ミクロン未満の特性長を有するように制御してよい。
【００７３】
本発明の目的のために、以下の用語及び定義が適用される。
【００７４】
「強度」は、破断前に材料が耐えると考えられる、軸方向の最大応力をいう。終局強度は、試験中の最大負荷荷重を元の断面積で割ることで算出する。
【００７５】
「弾性率」は、材料に加えられた単位面積当りの応力又は力の成分を、加えられた力によって生じた、加えられた力の軸方向のひずみで割った比率と定義し得る。例えば、材料は、引張弾性率及び圧縮弾性率の両方を有する。比較的高い弾性率を有する材料は、曲がりにくい又は硬い傾向がある。逆に、比較的低い弾性率を有する材料は、柔軟な傾向がある。材料の弾性率は、材料の分子組成及び分子構造、材料の温度、変形の量、並びにひずみ速度又は変形速度に依存する。例えば、そのＴｇ未満では、ポリマーは、弾性率が高いと脆い傾向がある。ポリマーの温度がそのＴｇ未満からＴｇ超に上昇するにつれ、その弾性率は低下する。
【００７６】
一般に、マトリックスのポリマー及び粒子は、生分解性、生体吸収性又は生体安定性のポリマーで、部分的又は完全に作製できる。複合材料製の埋込み型医療デバイスの作製における使用のためのポリマーは、生体安定性、生体吸収性、生分解性又は生体侵食性であってよい。生体安定性は、生分解性ではないポリマーをいう。生分解性、生体吸収性及び生体侵食性という用語は互換的に使用され、血液などの体液に曝露されると完全に分解及び／又は侵食される能力があり、体が徐々に再吸収、吸収及び／又は排除できるポリマーをいう。デバイス中のポリマーの分解及び吸収の過程は、例えば、加水分解及び代謝過程によって生じ得る。
【００７７】
埋込み型医療デバイスを作製又はコーティングするために使用し得るポリマーの代表的な例としては、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエステルアミド、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、コ−ポリ（エーテル−エステル）（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸など）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンコポリマー、ポリアクリレート以外のアクリルポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルのポリマー及びコポリマー（ポリ塩化ビニルなど）、ポリビニルエーテル（ポリビニルメチルエーテルなど）、ハロゲン化ポリビニリデン（ポリ塩化ビニリデンなど）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物（ポリスチレンなど）、ポリビニルエステル（酢酸ポリビニルなど）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（ナイロン６６及びポリカプロラクタムなど）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル並びにカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。ポリ（乳酸）に基づいた、使用できる別の種類のポリマーとしては、グラフトコポリマー、及び、ＡＢブロック−コポリマー（「ジブロック−コポリマー」）若しくはＡＢＡブロック−コポリマー（「トリブロック−コポリマー」）などのブロックコポリマー、又はその混合物が挙げられる。
【００７８】
埋込み型医療デバイスの作製又はコーティングにおける使用にとって特に好適と考えられるポリマーの追加的な代表例としては、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名のＥＶＯＨ又は商品名のＥＶＡＬで一般に知られている）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（例えば、ＳＯＬＥＦ２１５０８、Ｓｏｌｖａｙ  Ｓｏｌｅｘｉｓ  ＰＶＤＦ、Ｔｈｏｒｏｆａｒｅ、ＮＪから入手可能）、ポリフッ化ビニリデン（別名ＫＹＮＡＲとして知られ、ＡＴＯＦＩＮＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡから入手可能）、エチレン酢酸ビニルコポリマー及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７９】
本発明の特定の実施形態を示し、記載してきたが、本発明から逸脱せずにそのより広範な態様において変更及び改変が成され得ることは、当業者には自明であろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、そのような変更及び改変を全て、本発明の真の精神及び範囲内に属するものとして、その範囲内に包含すべきである。
【図１−２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【国際調査報告】
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