(57)【要約】【解決手段】ドルゾラミドのトランスラセメートを分割する方法であって、前記ラセメートを（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸と反応させ、前記ラセメートのショウノウスルホン酸塩（ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩）を選択的に沈澱及び回収することによって（４Ｓ，６Ｓ）鏡像体を得る工程と、ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩を中和してドルゾラミドを得る工程とを含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランスラセミ体である式（ＩＩ）
【化１】
2009534349.tif 000010
で表される（±）（４Ｓ，６Ｓ；４Ｒ，６Ｒ）−４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド（ドルゾラミドのトランスラセメート）を分割する方法であって、
ａ）前記ラセメートを式
【化２】
2009534349.tif 000011
で表される（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸と反応させ、
ｂ）式（ＩＩＩ）
【化３】
2009534349.tif 000012
で表される前記ラセメートのショウノウスルホン酸塩（ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩）を選択的に沈澱及び回収することによって（４Ｓ，６Ｓ）鏡像体を得て、
ｃ）式（ＩＩＩ）で表されるドルゾラミドショウノウスルホン酸塩を中和することにより式（Ｉ）
【化４】
2009534349.tif 000013
で表されるドルゾラミドを得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ラセメートと前記ショウノウスルホン酸の反応を溶媒中で行い、この溶媒は、前記ラセメート及び前記ショウノウスルホン酸を含む前記反応物を溶解可能であると共に、対応する（４Ｓ，６Ｓ）鏡像体のショウノウスルホン酸塩（ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩）を選択的に沈澱させ得るものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒は２−プロパノール／水混合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記沈澱による分離後、この鏡像体の鏡像体濃縮を促進し且つ全体の純度特性（purity profile）を改善するために、更にドルゾラミドショウノウスルホン酸塩を再結晶によって精製する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ドルゾラミドのトランスラセメートは、ドルゾラミドのトランスラセメート及びシスラセメートのジアステレオマー混合物を式
【化５】
2009534349.tif 000014
で表されるマレイン酸と反応させ、式（ＩＶ）
【化６】
2009534349.tif 000015
で表されるドルゾラミドのトランスラセメートのマレイン酸塩を分離することによりトランスラセメートを得て、この塩を中和することにより得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）
【化７】
2009534349.tif 000016
で表される（４Ｓ，６Ｓ）４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドのショウノウスルホン酸塩（ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩）。
【請求項７】
ドルゾラミド製造における、請求項３に記載の式（ＩＩＩ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2009534349.tif 000002
【０００３】
で表される（４Ｓ，６Ｓ）−４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド（以後、ドルゾラミドともいう）を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ドルゾラミド一塩酸塩は、高眼圧症や開放隅角緑内障の患者における高眼圧の治療に有用な、市販の医薬物質である。
【０００５】
塩酸ドルゾラミドは、最初に特許文献１に開示された。この特許によれば、ドルゾラミドは、多工程プロセスに従って、即ち、クロマトグラフィーによってラセミ体のｔｒａｎｓジアステレオマーである（４Ｓ，６Ｓ；４Ｒ，６Ｒ）４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド（ドルゾラミドのトランスラセメート）を、不要なラセミ体のｃｉｓジアステレオマー（ドルゾラミドのシスラセメート）から分離し、光学活性な（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸とのジアステレオマー塩を生成することによりドルゾラミドのトランスラセメートを分割し、ドルゾラミドのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（ドルゾラミド酒石酸塩）を分離し、再結晶により塩を精製し、ＮａＨＣＯ3水溶液によりドルゾラミドを遊離させた後、酢酸エチルによりドルゾラミドを抽出するプロセスに従って調製できる。
【０００６】
ジアステレオマー塩の生成によるラセミ混合物の分割は、最も一般的に使用される工業的手法の一手法であることは良く知られている。また、酒石酸やその誘導体（例えば、ジ−トルイル酒石酸）の他、その他の光学活性な各種酸（例えば、リンゴ酸、マンデル酸やその誘導体、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニル酢酸、１−ショウノウ−１０−スルホン酸やその誘導体等）を代わりに使用でき、これにより、構造内にアミノ基を有するラセミ化合物を分割できることも知られている。従って、当業者は、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸と同等の結果を得ることを期待して、上に挙げた分割剤の内の一種を選択できるであろう。
【特許文献１】欧州特許第２９６８７９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
意外なことではあるが、ドルゾラミドのトランスラセメートの分割剤としてジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸に替えて（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸を使用することにより、対応する塩の鏡像体純度に関して良好な結果が得られるだけでなく、ドルゾラミドのトランスラセメートに不純物として存在する不要なジアステレオマーであるドルゾラミドのシスラセメートの量を大幅に低減できるということを見出した。
【０００８】
従って、本発明の第一の目的は、トランスラセミ体である式（ＩＩ）
【０００９】
【化２】
2009534349.tif 000003
【００１０】
で表される（±）（４Ｓ，６Ｓ；４Ｒ，６Ｒ）−４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホン−アミド７，７−ジオキシド（ドルゾラミドのトランスラセメート）を分割する方法であって、
ａ）前記ラセメートを式
【００１１】
【化３】
2009534349.tif 000004
【００１２】
で表される（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸と反応させ、
ｂ）式（ＩＩＩ）
【００１３】
【化４】
2009534349.tif 000005
【００１４】
で表される前記ラセメートのショウノウスルホン酸塩（ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩）を選択的に沈澱及び回収することによって（４Ｓ，６Ｓ）鏡像体を得て、
ｃ）式（ＩＩＩ）で表されるドルゾラミドショウノウスルホン酸塩を中和することにより式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法である。
【００１５】
分割剤である（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸は、市販品を用いるか、当分野で良く知られた方法によって調製できる。
【００１６】
分割工程は、溶媒中でドルゾラミドのトランスラセメートを（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸と反応させて行うことができる。この溶媒は、前記両反応物質を溶解可能であると共に、対応する（４Ｓ，６Ｓ）鏡像体のショウノウスルホン酸塩（ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩）を選択的に沈澱させ得るものである。適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコールや、これらアルコールの内の一種と水との混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、２−プロパノール、及び２−プロパノール／水混合物である。
【００１７】
反応温度は、室温程度〜約８２℃の範囲とすることができる。ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩は、真空濾過等の従来の技法により、結晶性物質として固体で回収できる。
【００１８】
所望であれば、この鏡像体の鏡像体濃縮を促進し且つ全体の純度特性（purity profile）を改善するために、ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩を更なる精製に付すことができる。例えば、ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩を、適切な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒や、これらアルコールと水との混合物等）により再結晶できる。好ましい溶媒は、２−プロパノール、及び２−プロパノール／水混合物である。
【００１９】
（４Ｓ，６Ｓ）鏡像体の遊離の塩基、即ち、ドルゾラミドを得るため、ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩を中和する。このような中和は、当業者に良く知られた方法により、この塩を適切なアルカリ剤と反応させることによって達成できる。例えば、ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の水性塩基で処理できる。ドルゾラミドは、ドルゾラミドを含有するアルカリ性媒体を、水と混和しない適切な有機溶媒（酢酸エチル等）で抽出することにより直接得ることができる。
【００２０】
所望であれば、ドルゾラミドは更に、従来の技法に従って、例えばＥＰ２９６８７９に記載の手続きに従って、対応する塩酸塩に変換できる。
【００２１】
式（ＩＩ）のドルゾラミドのトランスラセメートは、ドルゾラミドのｔｒａｎｓラセメート及びｃｉｓラセメートのジアステレオマー粗混合物から、本分野において良く知られた手続きに従ってクロマトグラフィー分離を行うことにより、或いは選択的結晶化を行うことにより得ることができる。選択的結晶化による分離は、例えば、ドルゾラミドのトランスラセメート及びシスラセメートのジアステレオマー粗混合物を、式
【００２２】
【化５】
2009534349.tif 000006
【００２３】
で表されるマレイン酸と反応させ、式（ＩＶ）
【００２４】
【化６】
2009534349.tif 000007
【００２５】
で表されるドルゾラミドのトランスラセメートのマレイン酸塩を分離することによりトランスラセメートを得て、式（ＩＶ）の前記塩を中和することにより、式（ＩＩ）のドルゾラミドのトランスラセメートを得ることによって行うことができる。
【００２６】
分離工程は、前述のドルゾラミドのトランスラセメート及びシスラセメートのジアステレオマー粗混合物を、アセトンやアセトン／酢酸エチル混合物等の適切な有機溶媒中でマレイン酸と混合することにより行うことができる。アセトンが好ましい。その後、マレイン酸塩は濾過により分離できる。
【００２７】
前述のドルゾラミドのトランスラセメート及びシスラセメートのジアステレオマー粗混合物の調製は、例えば、ＥＰ２９６８７９に記載の手続きに従って行うことができる。
【００２８】
マレイン酸は、市販品を用いるか、本分野において良く知られた方法により調製できる。
【００２９】
本発明の更なる様相は、式（ＩＩＩ）で表される（４Ｓ，６Ｓ）４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドのショウノウスルホン酸塩（ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩）と、ドルゾラミド一塩酸塩の調製におけるこの塩の使用とに関する。
【００３０】
本発明においては、（Ｒ）及び（Ｓ）の記号は立体配置を示し、（＋）及び（−）の記号は、本発明化合物の光学活性を示す。
【００３１】
次に実施例を示すが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３２】
実施例１
式（ＩＶ）で表される（±）−ｔｒａｎｓ−（４Ｓ，６Ｓ；４Ｒ，６Ｒ）−４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシドマレイン酸塩（ドルゾラミドのトランスラセメートのマレイン酸塩）の調製
ラセミ体である４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（１８．９ｇ、８０／２０  トランス／シスジアステレオマー混合物の３４．３７ｍｍｏｌに相当）の未精製物を５０℃でアセトン（７０ｍＬ）に溶解した。次に、マレイン酸（４．０３ｇ）のアセトン（１８ｍＬ）溶液を約２０分間かけて添加した。このようにして得た懸濁液を５０℃で１時間攪拌した後、３時間かけて２０℃まで冷却した。得られた固体を真空濾過により分離し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄後、真空オーブンにおいて５０℃で乾燥し、標記化合物（１２．４ｇ、トランス／シス比≧９５／５）を白色固体として得た。
【００３３】
実施例２
式（ＩＩＩ）で表される（４Ｓ，６Ｓ）−４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸塩（ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩）の調製
式（ＩＩ）のドルゾラミドのトランスラセメート（９．２ｇ）及び（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸（２．９ｇ）を、２−プロパノール／水混合物（約８８／１２  ｗ／ｗ）（７１１ｇ）に溶解した。このようにして得た溶液を常圧蒸留し体積を５５０ｍＬとした後、２０℃まで冷却した。得られた懸濁液を２０℃で７時間攪拌した。この固体を真空濾過により分離し、２−プロパノール（２×１０ｍＬ）で洗浄後、真空オーブンにて５０℃で乾燥し、ドルゾラミドショウノウスルホン酸塩（１番晶）（５ｇ）を得た。この化合物（５ｇ）を加熱還流下、２−プロパノール（２４７ｇ）と水（７５ｇ）の混合物に溶解した。このようにして得た溶液を常圧蒸留し、約２２５ｇの２−プロパノール／水共沸混合物を回収した。更に２−プロパノール（２１０ｇ）を容器に注ぎ、溶液を常圧蒸留し最終的な量を１１０〜１２０ｍＬとした。得られた懸濁液を還流下、更に２時間攪拌した後、７時間かけて２０℃まで冷却した。得られた固体を真空濾過により分離し、２−プロパノール（２×２０ｍＬ）で洗浄後、真空オーブンにて５０℃で乾燥し、標記化合物（４．９ｇ、＞９９％ｅ．ｅ．）を白色固体として得た。
【００３４】
実施例３
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（−）−ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩（ドルゾラミド酒石酸塩）の調製
式（ＩＩ）のドルゾラミドのトランスラセメート（０．８ｇ）及び（−）−ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸（０．２２ｇ）を還流下２−プロパノール（４５ｍＬ）に溶解した。このようにして得た溶液を常圧蒸留し体積を２０ｍＬとした。得られた懸濁液を還流温度で更に２時間攪拌した後、７時間かけて２０℃まで冷却した。得られた固体を真空濾過により分離し、２−プロパノール（４ｍＬ）で洗浄後、真空オーブンにて４０℃で乾燥し、ドルゾラミド酒石酸塩（１番晶）（０．６２６ｇ）を得た。この化合物（０．６０１ｇ）を還流下２−プロパノールに溶解し、この溶液を常圧蒸留し体積を１８ｍＬとした。得られた懸濁液を７時間かけて２０℃に冷却した。得られた固体を真空濾過により分離し、２−プロパノール（４ｍＬ）で洗浄後、真空オーブンにて４０℃で乾燥し、ドルゾラミド酒石酸塩（２番晶）（０．４９ｇ）を得た。この化合物を２回目の手続きに従って更に再結晶した（溶液を常圧蒸留し体積を１５ｍＬとした）。得られた固体を真空濾過により分離し、真空オーブンにて５０℃で乾燥し、標記化合物（０．３７９ｇ、８５〜８７％ｅ．ｅ．）を白色固体として得た。
【００３５】
実施例４
ドルゾラミドのトランスラセメートをそれぞれ（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸及び（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸と反応させることにより得られるドルゾラミド酒石酸塩及びドルゾラミドショウノウスルホン酸塩の鏡像体純度（エナンチオ過剰（％ｅ．ｅ．）として測定される）を比較するために、試験を行った。
【００３６】
結晶化試験は全て、溶媒として２−プロパノール又は２−プロパノール／水混合物を用い、実施例２及び実施例３に記載した手続きに従って行った。得られた結果を下記表１に示す。
【００３７】
【表１】
2009534349.tif 000008
【００３８】
上表に示すデータは、分割剤として（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の代わりに（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸を用いると、顕著に優れた鏡像体純度が達成されることを明白に示している。
【００３９】
実施例５
ドルゾラミドのトランスラセメートと（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸及び（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸とをそれぞれ反応させることにより得られるドルゾラミドのトランスラセメート、ドルゾラミド酒石酸塩及びドルゾラミドショウノウスルホン酸塩中に残留不純物として存在するｃｉｓ-ジアステレオマーの量（ＨＰＬＣ面積％比として表される）を測定するために、試験を行った。
【００４０】
結晶化試験は全て、溶媒として２−プロパノール又は２−プロパノール／水混合物を用い、実施例２及び実施例３に記載した手続きに従って行った。得られた結果を下記表２に示す。
【００４１】
【表２】
2009534349.tif 000009
【００４２】
上表に示すデータは、分割剤として（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の代わりに（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸を用いると、意外にもシス不純物の量を低減できることを明白に示している。
【国際調査報告】
2009534349.tif 000017
2009534349.tif 000018
2009534349.tif 000019