(57)【要約】治療及び／又は診断剤、例えば、薬の生体内放出をモニタするシステム及び方法を提供する。開示しているシステム及び方法は、造影剤の濃度及び分布をモニタする及び／又は測定するように、造影剤及びオーバーハウザー核磁気共鳴（ＮＭＲ）を用いる。造影剤及び治療／診断剤が類似する薬理動特性を有する場合、開示しているシステム／方法はまた、例えば、体積平均信号及び／又は動的二次元又は三次元画像の形で、そのような治療／診断剤（例えば、薬）の濃度をモニタする及び／又は測定するように用いられることが可能である。本発明の例示としての実施形態においては、治療／診断剤及び造影剤は、例えば、中空ナノ粒子内にカプセル化した形で体に導入される。
2009518641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内の１つ又はそれ以上の物質の放出をモニタするシステムであって：
少なくとも１つの治療剤又は診断剤及び少なくとも１つの造影剤を有する送達媒体；並びに
ＥＳＲ及びＮＭＲ照射のソース；
を有するシステムであり、
前記送達媒体は、生体内の前記少なくとも１つの治療剤又は診断剤及び前記少なくとも１つの造影剤を放出するように適合され；そして
前記ＥＳＲ及びＮＭＲ照射は、生体内の前記少なくとも１つの造影剤の放出をモニタするように機能する；
システム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムであって、前記送達媒体は中空ナノ粒子を有する、システム。
【請求項３】
請求項１に記載のシステムであって、前記少なくとも１つの治療剤又は診断剤は薬である、システム。
【請求項４】
請求項１に記載のシステムであって、前記少なくとも１つの治療剤又は診断剤及び前記少なくとも１つの造影剤は類似する薬理動特性を有する、システム。
【請求項５】
請求項１に記載のシステムであって、前記ＥＳＲ及びＮＭＲ照射ソースは、前記少なくとも１つの治療剤又は診断剤の前記放出をモニタするように更に適合されている、システム。
【請求項６】
請求項１に記載のシステムであって、全体的に又は部分的に、生体内の前記少なくとも１つの造影剤の放出に対応する信号又は画像を生成する手段を更に有する、システム。
【請求項７】
請求項６に記載のシステムであって、前記信号又は画像は、全体的に又は部分的に、生体内の前記少なくとも１つの治療剤又は診断剤の放出に更に対応している、システム。
【請求項８】
請求項６又は７に記載のシステムであって、前記信号又は画像は、体積平均信号、二次元画像、三次元画像及びそれらの組み合わせから選択される、システム。
【請求項９】
請求項１に記載のシステムであって、前記ＥＳＲ照射ソースは、前記送達媒体に含まれる前記物質を放出するように前記送達媒体にエネルギーを供給するように更に適合されている、システム。
【請求項１０】
請求項９に記載のシステムであって、前記ＥＳＲ照射ソースは、前記送達媒体から前記治療剤又は診断剤及び造影剤を放出するために有効であるＲＦパワーを供給するように、並びにオーバーハウザーＮＭＲ測定の目的でＥＳＲ励起をもたらすように更に適合されている、システム。
【請求項１１】
請求項１乃至１０の何れか一項に記載のシステムであって、前記少なくとも１つの治療剤又は診断剤及び前記少なくとも１つの造影剤は、単一の分子、配位子、基体又はそれらの組み合わせに含まれる、システム。
【請求項１２】
生体内の１つ又はそれ以上の物質の放出をモニタするシステムであって：
生体内に送達媒体を導入する段階であって、前記送達媒体は少なくとも１つの治療剤又は診断剤及び少なくとも１つの造影剤を有する、段階；
生体内の送達媒体から少なくとも１つの治療剤又は診断剤及び少なくとも１つの造影剤の放出をもたらす段階；並びに
生体内の前記少なくとも１つの造影剤の放出をモニタするために有効であるＥＳＲ及びＮＭＲ照射のソースからの照射をもたらす段階；
を有する方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記送達媒体は中空ナノ粒子を有する、方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法であって、前記送達媒体は注射又は経口投与により生体内に送達される、方法。
【請求項１５】
請求項１２に記載の方法であって、前記少なくとも１つの治療剤又は診断剤及び前記少なくとも１つの造影剤の放出は、前記送達媒体の壁を破ることによりもたらされる、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記送達媒体の壁を破ることは、前記ＥＳＲソースにより供給され右ＲＦパワーによりもたらされる、方法。
【請求項１７】
請求項１２に記載の方法であって、ＥＳＲイメージングは、生体内の前記送達媒体からの前記少なくとも１つの治療剤又は診断剤及び前記少なくとも１つの造影剤の放出に先だってもたらされる、方法。
【請求項１８】
請求項１２に記載の方法であって、前記少なくとも１つの治療剤又は診断剤及び前記少なくとも１つの造影剤の薬理動特性は略同じであり、前記ＥＳＲ及びＮＭＲ照射ソースからの前記照射は、生体内の前記少なくとも１つの治療剤又は診断剤の放出をモニタするために更に有効である、方法。
【請求項１９】
請求項１２に記載の方法であって、前記物質の放出に関して信号又は画像を生成する段階を更に有する、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記信号又は画像は、体積平均信号、二次元画像、三次元画像及びそれらの組み合わせを有する群から選択される、方法。
【請求項２１】
請求項１２乃至１８の何れか一項に記載の方法であって、前記少なくとも１つの治療剤又は診断剤及び前記少なくとも１つの造影剤は、単一の分子、配位子、基体又はそれらの組み合わせに含まれる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療剤及び／又は診断剤、例えば、薬の生体内放出をモニタするシステム及び方法、特に、濃度及び分布をモニタする及び／又は測定する増影剤及びオーバーハウザー改善核磁気共鳴（ＮＭＲ）の使用に関する。増影剤及び治療剤／診断剤が類似する薬理動特性を有する場合、本発明のシステム／方法はまた、例えば、体積平均信号及び／又は動的二次元画像又は三次元画像の形で、そのような増影剤及び治療剤／診断剤（例えば、薬）の濃度をモニタする及び／又は測定するように用いられることが可能である。本発明の例示としての実施形態においては、治療剤／診断剤及び増影剤は、例えば、中空ナノ粒子内にカプセル化した形で体に導入される。
【背景技術】
【０００２】
薬供給業界は、治療剤として化合物又は生物学的成分を改善する及び使用することができる技術を開発することに関連している。薬供給システムは、一般に、体内に薬を放出する速度、時間及び場所を制御することにより治療効果を改善することを目的としている。薬送達システムを評価する上で重要な問題は、安全性、有効性、患者が使用する容易さ及び患者のコンプライアンスである。診断剤及び他の医療関連分子及び成分についての送達システムについても同様である。
【０００３】
改善された薬送達技術は、薬業界で競争している製薬会社及びバイオテクノロジーの会社に、競争力のある有利点を得る手段を与えることができる。新規な薬送達技術は、安全性、有効性及び使用の容易さにおける進歩により、既存の薬のライフサイクルを改善することにより、この有利点を達成することができる。改善された薬送達技術はまた、製造パイプラインにおける新しい成分の最終的な市場性を改善することができる。バイオテクノロジーにおける進歩は、プロテイン、ペプチド及び核酸に基づく生物製剤の製品の新しい生成の開発を容易にしてきた。しかしながら、薬送達において存在する化合物は、それらがしばしば、大きく、複雑な分子であるために、又は血流内で急速に劣化する小さい分子であるために、課題となっている。それ故、プロテイン及びペプチドベースの製品の改善された機能が実現される場合、革新的で新規な薬送達技術の開発が必須条件となる。
【０００４】
薬剤は、経口投与、吸入、経皮拡散、皮下及び筋肉注射、非経口的投与及び移植を有する種々の方法により患者に供給されることが可能である。薬経口送達は、薬を投与する好ましい方法である。多くの今日の市場に出ている薬送達製品は欠点を有する。例えば、従来の経口カプセル及び錠剤は、制御された薬送達を与え、しばしば速過ぎる薬の放出の結果をもたらす、それ故、薬の不完全な吸収、胃腸系の炎症及び他の副次的な悪影響をもたらす制限された有効性を有する。更に、カプセル及び錠剤は、一般に、局所的な治療を与えることができない。
【０００５】
吸入薬送達製品の有効性はしばしば、肺疾患装置の低い効率及び特定の薬の多い投与量を投与する困難性により制限される。従来の傷当てはしばしば、貼り付けるのに不便であり、肌に対して刺激的である可能性があり、放出速度を制御することは困難である。多くの薬、特に、大きい分子成分は、非経口注入送達を必要とし、そのことはしばしば、患者にとって痛く、通常、医師による投与（費用が掛かる）を必要とする。移植は、一般に、病院又は医院で行われ、しばしば、家庭における使用には適さない。それ故、薬剤及び他の物質を患者に対してより効果的に、且つ副次的な悪影響をあまり伴わないで送達する要請の高まりは、新しい薬送達システムの開発を加速させている。
【０００６】
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）は、有害の可能性の高い放射線に診療中の患者を晒すことのない非侵襲的な技術である。オーバーハウザーＭＲＩ（ＯＭＲＩ）とも言われる電子スピン共鳴改善ＭＲＩは、画像が生成される磁気共鳴信号の改善がダイナミック核分極、即ち、オーバーハウザー効果により得られるＭＲＩの方法である。オーバーハウザー効果は、磁性体、通常は、常磁性体における電子スピン共鳴（ＥＳＲ）遷移のＶＨＦ刺激において生じる。ＯＭＲＩ技術については、例えば、欧州特許第Ａ２９６８３３号明細書、
欧州特許第Ａ３６１５５１号明細書、国際公開第Ａ９０／１３０４７号パンフレット、Ｊ．Ｍａｇ．Ｒｅｓｏｎ．７６：３６６−３７０（１９８８）、欧州特許第Ａ３０２７４２号明細書、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＳＭＲＭ）９：６１９（１９９０）、ＳＭＲＭ７：１０９４（１９８８）、ＳＭＲＭ８：３２９（１９８９）、米国特許第４，７１９，４２５号明細書、ＳＭＲＭ８：８１６（１９８９）、Ｍａｇ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．１４：１４０−１４７（１９９０）、ＳＭＲＭ９：６１７（１９９０）、ＳＭＲＭ９：６１２（１９９０）、ＳＭＲＭ９：１２１（１９９０）、英国特許第Ａ２２２７０９５号明細書、独国特許第Ａ４０４２２１２号明細書及び英国特許第Ａ２２２０２６９号明細書等の文献に記載されている。
【０００７】
米国特許第５，４７９，９２５号明細書（Ｄｕｍｏｕｌｉｎによる）においては、対象物の血管選択ＮＭＲ血管造影画像を得るイメージングシステムについて開示されている。米国特許第５，２６３，４８２号明細書（Ｌｅｕｎｂａｃｈによる）においては、ＥＳＲスペクトルにおける温度依存性遷移を有する常磁性造影剤のＯＭＲＩにおける使用を有するサーモグラフィックイメージングのための方法及び装置について開示されている。米国特許第６，３１１，０８６号明細書（Ａｒｄｅｎｋｊａｅｒ−Ｌａｒｓｅｎ等による）においては、均一な磁場においてＯＭＲＩ造影剤及びＭＲイメージング剤を位置付ける段階と、ＯＭＲＩ造影剤における電子スピン遷移を励起するように選択された周波数の第１放射線に対してその構成を晒す段階と、ＭＲイメージング剤からＯＭＲＩ造影剤を分離する段階と、サンプルにＭＲイメージング剤を与える段階と、核スピン遷移を励起するように選択された周波数の第２放射線にサンプルを晒す段階と、サンプルから磁気共鳴信号を検出する段階と、検出された信号から画像又は動的流れデータを生成する段階と、を有する、サンプルのＭＲ調査方法について開示している。
【０００８】
基本的な生体内ＯＭＲＩ技術において、イメージングシーケンスは、一般に、対象物内の又は対象物に投与されたＯＭＲＩ造影剤における狭い円幅のＥＳＲ遷移を励起するように選択された周波数の放射線、通常は、ＶＨＦ放射線を、均一な磁場（一次磁場Ｂ０）に位置付けられた対象物を最初に照射することを有する。ダイナミック核分極は、磁気共鳴信号をもたらす選択された核、即ち、それらの核、一般に、光子の励起核スピン状態と基底核スピン状態との間の分布差における増加をもたらす。ＭＲ信号強度はこの分布差に比例するため、ＭＲＩ技術におけるように本質的に実行される各々のイメージングシーケンスの後続の段階において、検出されるより大きい振幅のＭＲ信号が得られる。ＭＲイメージング核のＮＭＲ遷移と結び付けられるＥＳＲ遷移を示すＯＭＲＩ造影剤は、対象物において必然的に存在する、又は対象物に投与されることが可能である。
【０００９】
従来のＯＭＲＩの方法における生体内ＯＭＲＩ造影剤としてうまくいくように、物質は生理学的耐性を現さなければならない。この因子は単に、診断の有用性を示すＯＭＲＩ造影剤において幾つかの制限を課する。例えば、有機ラジカルはしばしば、生理学的条件において不安定である、又は毒性の問題に繋がるかなり短い半減期を有する。実際には、生体内で優れたオーバーハウザー改善因子を与えることが認められるラジカルはしばしば、生理学的不適合のために診断において用いられることはできない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
今日までの努力にも拘わらず、治療及び／又は診断剤の生体内測定のための有効なシステム及び方法に対する要請が相変わらず存在している。特に、治療及び／又は診断剤の生体内送達をモニタする及び／又は測定する非侵襲的システム及び方法に対する要請が相変わらず存在している。更に、生体内の治療及び／又は診断剤の濃度及び分布をモニタする及び／又は測定することに対する要請が相変わらす存在している。それらの及び他の要請は、本明細書で開示されるシステム及び方法により満足することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
治療及び／又は診断剤の生体内放出をモニタする及び／又は測定するシステム及び方法が、ここで提供される。それらの開示されるシステム及び方法は、特に、薬及び他の治療剤の生体内放出をモニタする及び／又は測定するために有利である。本発明の例示としての実施形態に従って、治療及び／又は診断剤が、生体内適用、例えば、治療／診断剤の遅延放出／時間放出のために、造影剤と共に導入される。オーバーハウザー改善ＮＭＲは、有利であることに、造影剤の濃度及び分布をモニタする及び／又は測定するために用いられる。本発明の更なる好適な実施形態に従って、治療／診断剤に対して類似する薬理動特性を有する造影剤が選択される。匹敵する薬理動特性を有する造影剤を選択することにより、開示されているシステム及び方法は、有利であることに、例えば、体積平均信号及び／又はダイナミック二次元又は三次元画像の形で、そのような治療／診断剤の濃度及び分布をモニタする及び／又は測定することができる。ここで述べているように、治療／診断剤及び造影剤は、有利であることに、例えば、中空ナノ粒子内に、カプセル化された形で体に導入されることが可能である。
【００１２】
本発明の例示としての実施形態に従って、治療及び／又は診断剤は、適切な造影剤と共に、送達媒体、例えば、中空ナノ粒子内にカプセル化されることが可能である。カプセル化された送達媒体は、その場合、例えば、注射、経口投与などにより、体内に導入される。送達媒体は、有利であることに、対象の体の器官又は領域であって、カプセル化された薬が送達されるようになっている及び／又はカプセル化された薬がアクティブである体の器官において濃縮されるようになる。体の領域／器官における送達媒体の局所的濃縮を得る技術については、当業者に知られていて、開示されているシステム／方法は、何れかのそのような送達療法と関連付けて用いられることが可能である。
【００１３】
送達媒体、例えば、中空ナノ粒子は、実質的に損傷なく維持される一方、組織のボリュームにおける中空ナノ粒子の濃度及び分布はＥＳＲイメージングによりマッピングされる。ＥＳＲマッピングは、一般に、カプセル化された造影剤、例えば、トリアリルメチル（トリチルラジカル）構造の電子遷移の周波数において体／患者を照射することにより行われる。励起後に発生した信号は測定される。測定された信号は、一般に、造影剤がカプセル化されるか又は送達媒体から放出されるかに拘わらず、トリチルラジカルの量における増加に対して略線形に増加することに注目すべきである。トリチルラジカルは比較的小さいボリューム部分、例えば、治療及び／又は診断剤のための送達媒体として機能する中空ナノ粒子の内側のボリューム内で濃縮されているため、この最初のＥＳＲ読み取りにおいいては、注目すべき顕著なオーバーハウザー効果又は改善は存在しない。
【００１４】
最初のＥＳＲ測定の後、治療及び／又は診断剤は、典型的には、全体的であるか部分的であるかに拘わらず、カプセル化媒体の破壊及び／又は分解により送達媒体から送達される。それ故、本発明の例示としての実施形態においては、カプセル化媒体は中空ナノ粒子の形をとり、カプセル化された治療及び／又は診断剤（及び、カプセル化された造影剤）はそのナノ粒子の壁を破ることにより放出される。送達媒体からカプセル化された物質を放出するように、種々の力、例えば、フォーカシングされた超音波エネルギー及び／又はＲＦ加熱が用いられることが可能である。代替として、内部の解剖学的力は、当業者に知られているように、カプセル化された物質を放出することに依存する。
【００１５】
カプセル化された物質、即ち、治療／診断剤及び造影剤が送達媒体から放出されるとすぐ、更なる測定が、ＮＭＲ／ＭＲＩ技術を用いて行われる。それ故、ある時間期間の間にＥＳＲ遷移が飽和状態になることにより、造影剤に関連するプロトンの縦方向の分極が改善される。１乃至１０ミリモルの範囲内にあるトリチルの濃度により、プロトンの分極は１０乃至１００倍、増加されることが可能である。ＮＭＲイメージングの目的のために、ＮＭＲ信号は、そのようなプロトンの分極に略比例するように変化する。ＮＭＲ信号がトリチルの濃度により線形に増加せず、その改善がトリチルラジカルの濃度により飽和レベルに達することは注目に値する。この非線形応答は、本発明のシステム及び方法の目的のために特に有利である。
【００１６】
特に、本発明のシステム及び方法に関連する生体内測定の目的のために、カプセル化した治療／診断剤及び造影剤は、送達媒体からの放出後に、体内に分散される。組織に関連する水が、造影剤、例えば、関連するトリチルラジカルと接触するようになるにつれて、一般に、ＮＭＲ信号の大きい改善が観測される。時間が経過して、送達媒体の内容物が周囲の体の組織内に更に分散するにつれて、それらの物質は、一般に、運び出され及び／又は代謝され、それにより、オーバーハウザー信号を低減させる。それ故、ＮＭＲ信号は造影剤に関連する生体内アクティビティを反映し、治療剤／診断剤の薬理動力学が造影剤のそれと同程度まで、ＮＭＲ信号はまた、放出された治療剤／診断剤、例えば、薬剤の濃度及び／又は分布をモニタする／測定するように用いられることが可能である。
【００１７】
本発明のシステム及び方法は、多様な方法で分散された治療／診断剤の生体内挙動を測定するように用いられることが可能である。例えば、ここで説明しているＮＭＲの結果は、例えば、薬の放出の動的特性を調査／モニタするために一般に有用である体積平均信号を生成するように用いられることが可能である。代替として、ＮＭＲの結果は、造影剤、並びに、匹敵する薬理動特性を前提として、関連治療及び／又は診断剤の分布を示す二次元画像又は三次元画像を生成するように用いられることが可能である。２Ｄ／３Ｄ画像は、有利であることに、動的様式で生成されることが可能である。ＮＭＲの結果が収集されたカプセル化された薬剤の放出後に、ＥＳＲ信号が、解剖学的対象領域における造影剤（例えば、トリチルラジカルに基づく）及び／又は治療剤／診断剤の全量を測定する／モニタするように用いられることが可能である。
【００１８】
開示されているシステム及び方法の例示としての実施形態に従って、ＲＦエネルギーは、送達媒体、例えば、中空ナノ粒子からカプセル化された物質を放出するように用いられる。送達媒体から物質を放出するために必要なＲＦパワーは、有利であることに、オーバーハウザーＮＭＲに関連するＥＳＲ励起に略同じであるように選択されることが可能である。開示されているシステム及び装置に関連する更なる特徴、機能及び有利点については、以下の詳細説明から明らかになる。
【００１９】
開示されているシステム及び方法を用いる当業者を支援するために、添付図に参照番号が付けられている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、治療剤及び／又は診断剤、例えば、薬及び他の診療剤の生体内放出をモニタする及び／又は測定するシステム及び方法を提供する。治療剤及び／又は診断剤は、典型的には、造影剤と共に導入され、オーバーハウザー改善ＮＭＲが、造影剤の濃度及び分布をモニタする／測定するために用いられる。造影剤は、カプセル化される治療剤／診断剤に対して同様の薬理動力学を示し、それにより、治療剤／診断剤の濃度／分布が同時に達成されることを容易にするように選択されることが可能である。種々の画像撮影技術が、それらの治療剤／診断剤の生体内濃度及び分布、例えば、体積平均信号及び／又は動的二次元又は三次元画像に対して用いられることが可能である。
【００２１】
図１のフローチャートを参照するに、治療剤／診断剤及び造影剤は、最初に、送達媒体内にカプセル化される。本発明の例示としての実施形態においては、上記の薬剤は、医療アプリケーションについて適切である中空ナノ粒子内にカプセル化される。代替としてのカプセル化材料及びカプセル化技術、例えば、従来のマイクロカプセル化技術が、本発明の範囲又は主旨から逸脱することなく用いられることが可能である。
【００２２】
開示されているシステム及び方法で有用な造影剤は文献において知られている。例えば、適切な造影剤については、次の文献、即ち、国際公開第Ａ８８／１０４１９号パンフレット、国際公開第Ａ９０／００９０４号パンフレット、国際公開第Ａ９１／１２０２４号パンフレット、国際公開第Ａ９６／３９３６７号パンフレット、国際公開第Ａ９３／０２７１１号パンフレット及び英国特許第９６０５４８２．０号明細書に記載されている。ここで開示している種類の材料／薬剤のカプセル化のためのナノ粒子技術はまた、当業者に知られている。例えば、米国特許第６，６３２，６７１号明細書及び米国特許第６，６０２，９３２号明細書に、材料のナノ粒子カプセル化のための技術が開示されている。
【００２３】
カプセル化送達媒体は、その場合、例えば、注射、経口投与等により体内に導入される。送達媒体の投与方法は、本発明にとっては重要ではない。一般に、送達媒体は、対象の器官又は領域において、例えば、カプセル化された薬剤が送達されるようになっている及び／又はカプセル化された薬剤がアクティブである体の器官又は体の領域において濃縮される。体の領域／器官において送達媒体の局所的な濃縮を得る技術について、当業者は知っていて、開示されているシステム／方法が、何れかのそのような送達両方と関連付けて用いられることが可能である。
【００２４】
体に送達媒体を導入した後、組織のボリュームにおける中空ナノ粒子の濃度及び分布がＥＳＲイメージングによりマッピングされ、ＥＳＲマッピングは、一般に、カプセル化された造影剤、例えば、トリアリルメチル（トリチルラジカル）構造の電子遷移の周波数において体／患者を照射することにより行われる一方、送達媒体は実質的に損傷を受けないまま保たれ、励起後に発生した信号が測定される。信号応答は、一般に、トリチルラジカル（造影剤）の存在下での増加に対して直線性を有し、造影剤がカプセル化される又は送達媒体から放出されるかどうかには依存しない。トリチルラジカルは比較的小さいボリューム部分、例えば、中空ナノ粒子の内側ボリューム内で濃縮されるため、この最初のＥＳＲ読み取りにおいては、顕著なオーバーハウザー効果又は改善は観測されない。ＥＳＲイメージングは、一般に、従来のＥＳＲ計測を、例えば、過剰のパワー貯託を回避するようにフィールド周期モードで動作される全身磁石を有するＥＳＲシステムを用いて行われる。開示されているシステム及び方法の目的のためのＥＳＲ装置の選択及び動作は、当業者が十分行える範囲にある。
【００２５】
最初のＥＳＲ測定の後、治療剤／診断剤は、典型的には、カプセル化された送達媒体の破壊及び／又は分解により送達媒体から送達される。送達媒体は、全体的に又は部分的に分解され、それにより、含まれている薬剤を周囲の組織に放出することが可能である。本発明の例示としての実施形態においては、カプセル化された送達媒体は、治療剤／診断剤がカプセル化される、複数の中空ナノ粒子を有する。また、増影剤が送達媒体内にカプセル化される。カプセル化された薬剤は、ナノ粒子の壁を破裂させることにより中空ナノ粒子から放出される。送達媒体からカプセル化された薬剤を放出するように、種々の力、例えば、フォーカシングされた超音波エネルギー及び／又はＲＦ加熱を用いることが可能である。代替として、当業者に知られているように、カプセル化されている薬剤を放出するには、内部の解剖学的力に依存することが可能である。本発明のシステム及び方法の例示としての実施形態に従って、送達媒体、例えば、中空ナノ粒子からカプセル化された薬剤を放出するようにＲＦエネルギーが用いられる。送達媒体から薬剤を放出するために必要なＲＦパワーは、有利であることに、オーバーハウザーＮＭＲと関連するＥＳＲ励起に略等しいように選択されることが可能である。
【００２６】
一旦、カプセル化された薬剤、即ち、治療剤／診断剤及び造影剤が送達媒体から放出されると、更なる測定が、ＮＭＲ／ＭＲＩ技術を用いて行われる。カプセル化された治療剤／診断剤及び造影剤は、送達媒体から放出された後に、体の組織中に分散され、それにより、組織と関連する水は造影剤、例えば、造影剤に関連するトリチルラジカルと接触した状態になる。造影剤と組織の水との間の相互作用に基づいて、大きいＮＭＲ信号の改善が、一般に、観測される。時間経過に伴って、それらの薬剤は、一般に、運び出され及び／又は代謝され、それにより、オーバーハウザー信号を低減する。それ故、ＮＭＲ信号は造影剤の濃度における生体内減少を反映し、治療剤／診断剤の薬理動力学が造影剤のそれと同程度まで、ＮＭＲ信号はまた、放出された治療剤／診断剤、例えば、薬剤の濃度及び／又は分布をモニタする／測定するように用いられることが可能である。治療剤／分子及び造影剤に関連する機能が、単一の分子、配位子、基体等に組み込まれることが可能であることが本発明に従って検討されていることは注目すべきことである。そのような機能を単一の分子に組み込むことにより、医療的な及び／又は機能的な有利点が得られることが可能である。例えば、治療剤と造影剤との間の薬理動力学的特性における潜在的な違いに関連する問題は、そのような機能を単一の分子に組み込むことにより排除される。同様に、投与、医療的送達等に関連する何れかの潜在的問題を、治療機能及び造影機能を単一の分子、配位子、基体又はそれらの組み合わせに組み込むことにより未然に防ぐことが可能である。
【００２７】
ここで説明しているＮＭＲ測定を行うことにおいて、ＥＳＲ遷移は、典型的には、ある時間期間の間に飽和状態になり、造影剤に関連するプロトンの縦方向の分極が改善される。１乃至１０ミリモル領域にあるトリチルラジカルの濃度の場合、プロトンの分極は、典型的には、１０乃至１００倍、向上される。ＮＭＲイメージングの目的で、ＮＭＲ信号は、そのようなプロトン分極に略比例する様式で変化する。ＮＭＲ信号は、トリチルラジカルの濃度により直線的に増加せず、むしろ、その改善は、トリチルラジカルの濃度の増加により飽和レベルに達する、即ち、非線形応答を与える。図２におけるプロットは、ＤＮＰ改善（ダイナミック角分極の改善）と３つの媒体、即ち、３７℃における水、血漿及び血液におけるトリチルラジカルの濃度との非線形関係を示している。
【００２８】
本発明のシステム及び方法により得られる濃度／分布測定においては、種々の形の結果が得られる。例えば、ここで説明しているＮＭＲの結果は、例えば、薬物の動特性を調査する／モニタするために、一般に有用である体積平均信号を生成するように用いられることが可能である。代替として、ＮＭＲの結果は、造影剤、及び匹敵する薬理動特性を仮定して、関連する治療剤及び／又は診断剤の分布を示す二次元画像又は三次元画像を生成するように用いられることが可能である。２Ｄ／３Ｄ画像は、有利であることに、動的方法で生成される。ＮＭＲの結果が収集されたカプセル化された薬剤の放出後に、ＥＳＲ信号は、解剖学的対象領域における造影剤（例えば、トリチルラジカルに基づく）及び／又は治療剤／診断剤の全量を測定する／モニタするように用いられることが可能である。
【００２９】
開示しているシステム及び方法については、例示としての実施形態を参照して説明しているが、本発明はそれらの例示としての実施形態に限定されるものではない。例えば、本発明について、主に人間への適用に関連付けて説明しているが、上記で開示されているシステム及び方法は、他の動物系に対して同様の有利点を伴って用いられることが可能である。それ故、本発明のシステム及び方法は、本発明の範囲又は主旨から逸脱することなく、多くの変形、修正及び／又は改善が可能であり、本発明は、明らかに、そのような変形、修正及び／又は改善を包含するように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】治療及び／又は診断剤の生体内送達をモニタする及び／又は測定する例示としての処理ステップを示す模式的なフローチャートである。
【図２】３７℃における３つの媒体（水、血漿及び血液）についてのトリチル濃度に対するＤＮＰ改善のプロットである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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