(57)【要約】  ホスファチジルイノシトール(ＰＩ) ３−キナーゼ阻害化合物(Ｉ)、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ；薬学的に許容された担体と共に、単独または少なくとも１種のさらなる治療薬と組み合わせた新規化合物の組成物；および増殖因子、タンパク質セリン／トレオニンキナーゼおよびリン脂質キナーゼの異常な活性によって特徴付けられる増殖性疾患の予防または処置における、単独または少なくとも１種のさらなる治療薬と組み合わせた新規化合物の使用。【化１】2009527464.tif 000200
2009527464.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009527464.tif 000197
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗは、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ１ａ、
(１３) −ＣＯ２Ｒ１ａ、
(１４) −ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
(１５) −ＮＲ１ａＲ１ｂ、
(１６) −ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
(１７) −ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
(１８) −ＯＣＯＲ１ａ、
(１９) −ＯＲ１ａ、
(２０) −ＳＲ１ａ、
(２１) −ＳＯＲ１ａ、
(２２) −ＳＯ２Ｒ１ａ、および
(２３) −ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン
からなる群から選択される。]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＷがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
(１) 置換および非置換アルキル、
(２) 置換および非置換アリール、
(３) 置換および非置換ヘテロアリール、
(４) 置換および非置換ヘテロ環、
(５) 置換および非置換シクロアルキル、
(６) −ＯＲ１ａ、および
(７) −ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、
(ａ) 置換および非置換ヘテロアリール、および
(ｂ) 置換および非置換ヘテロ環
からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換または非置換ヘテロ環、または、置換または非置換−Ｏ−ヘテロ環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換または非置換モルホリニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が非置換Ｎ結合モルホリニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、置換または非置換テトラヒドロピラン、または、置換または非置換テトラヒドロピラニルオキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、非置換４−テトラヒドロピラニルオキシである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、置換または非置換テトラヒドロフラン、または、置換または非置換テトラヒドロフラニルオキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、非置換３−テトラヒドロフラニルオキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) ハロゲン、
(５) アミノ、
(６) メチル、および
(７) トリフルオロメチル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、水素またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、
(１) シアノ、
(２) ニトロ、
(３) ハロゲン、
(４) ヒドロキシ、
(５) アミノ、および
(６) トリフルオロメチル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、シアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、＝Ｏである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
式II：
【化２】
2009527464.tif 000198
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗは、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、および
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または直接結合であり；
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ５は、
(１) 置換および非置換シクロアルキル、
(２) 置換および非置換ヘテロ環、
(３) 置換および非置換アリール、および
(４) 置換および非置換ヘテロアリール
からなる群から選択される。]
を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ２が、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) アミノ、
(５) ハロゲン、および
(６) 置換および非置換Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) チオ、
(４) ハロゲン、
(５) ニトロ、
(６) 置換および非置換アルキル、
(７) 置換および非置換アルケニル、
(８) 置換および非置換アルキニル、
(９) −ＯＲ３ａ、
(１０) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１１) −ＣＯＲ３ａ、および
(１２) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がトリフルオロメチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
ＷがＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、
(１) 置換または非置換モルホリニル、
(２) 置換または非置換テトラヒドロピラニル、および
(３) 置換または非置換テトラヒドロフラニル
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが直接結合であり、Ｒ５が非置換Ｎ結合モルホリニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
ＸがＯであり、Ｒ５が４−テトラヒドロピラニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
ＸがＯであり、Ｒ５が３−テトラヒドロフラニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２９】
ＷがＮである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が＝Ｏである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３１】
式III：
【化３】
2009527464.tif 000199
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗが、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、および
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
(１) 水素、
(２) 置換および非置換アルキル、および
(３) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から選択される。]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ２が、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) ハロゲン、
(５) アミノ、
(６) メチル、および
(７) トリフルオロメチル
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、
(１) シアノ、
(２) ニトロ、
(３) ハロゲン、
(４) ヒドロキシ、
(５) アミノ、および
(６) トリフルオロメチル
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６が、
(１) 水素、
(２) メチル、および
(３) エチル
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
ヒトまたは動物において、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法であって、ヒトまたは動物に、有効量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
薬学的に許容される担体、および、投与されたときにヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３７】
投与されたときにヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋα活性を阻害するのに有効である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
さらに、少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物が、バタラニブ、イマチニブまたはゲフィチニブである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
ＰＩ３−Ｋ活性の調節によって状態を処置する方法であって、該処置が必要なヒトまたは動物に、有効量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４１】
該化合物が、ＰＩ３Ｋの阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０値を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
該状態が癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
ヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害する方法であって、該ヒトまたは動物に、ヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項４４】
ヒトまたは動物において癌を処置する方法であって、該ヒトまたは動物に、ヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項４５】
さらに、該ヒトまたは動物に少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物を投与することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物が、バタラニブ、イマチニブまたはゲフィチニブである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
該癌が、乳癌、膀胱癌、大腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎臓癌、子宮頚癌、膵癌、食道癌、前立腺癌、脳癌または卵巣癌である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
Ａｋｔのリン酸化を調節する方法であって、請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を細胞と接触させることを含む方法。
【請求項４９】
該化合物が、ｐＡＫＴの阻害に関して約１μＭ未満のＥＣ５０値を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
癌の処置に使用するための、請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
癌を処置するための医薬の製造における、請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物と、ＰＩ３−Ｋ阻害量の該化合物を投与することによって細胞増殖性疾患を処置するための指示書を含む添付文書または他のラベルを含むキット。
【請求項５３】
ＫＳＰ キネシンの活性を阻害する方法であって、該キネシンを有効阻害量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項５４】
細胞において、ＫＳＰ キネシンの活性を阻害する方法であって、該細胞を、有効阻害量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、新規のホスファチジルイノシトール (ＰＩ) ３−キナーゼ阻害化合物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ；薬学的に許容される担体と、該新規化合物単独または少なくとも１種のさらなる治療薬と組み合わせた組成物；および、幾つかの疾患、特に増殖因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ、Ｇタンパク質結合受容体およびリン脂質キナーゼおよびホスファターゼの異常な活性によって特徴付けられる疾患の予防または処置における、該新規化合物単独または少なくとも１種のさらなる治療薬と組み合わせた使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
ホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)は、脂質およびセリン／トレオニンキナーゼのファミリーを含み、該酵素はリン酸基のイノシトール脂質のＤ−３'位への移動を触媒し、ホスホイノシトール−３−ホスフェート(ＰＩＰ)、ホスホイノシトール−３,４−ジホスフェート(ＰＩＰ２)およびホスホイノシトール−３,４,５−トリホスフェート(ＰＩＰ３)を生成し、これらは次いで、プレクストリン相同領域含有タンパク質、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよび他のリン脂質結合ドメインを含むタンパク質を、しばしば細胞膜で、種々のシグナル複合体にドッキングすることによって、シグナルカスケードにおける第２メッセンジャーとして作用する(Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001))。クラス１ ＰＩ３Ｋ、クラス１Ａ ＰＩ３Ｋの２つからなるヘテロダイマーは、制御サブユニット(ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γ)に構造的に結合している触媒ｐ１１０サブユニット(α、β、δアイソフォーム)で構成される。クラス１Ｂサブクラスは、２つの制御サブユニットｐ１０１およびｐ８４の１つと結合している触媒ｐ１１０γサブユニットから構成されるヘテロダイマーである１個のファミリーのメンバーを有する (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005))。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインは、活性化された受容体および細胞質チロシンキナーゼ上の特定の配列におけるホスホチロシン残基と結合し、その結果クラス １Ａ ＰＩ３Ｋの活性化および局在化を起こすＳｒｃ相同性(ＳＨ２)ドメインを含む。クラス １Ｂ ＰＩ３Ｋは、広い範囲のペプチドおよび非ペプチドリガンドと結合するＧタンパク質結合受容体によって直接活性化される(Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001))。結果として、クラスＩ ＰＩ３Ｋの得られたリン脂質生成物は、上流の受容体を、増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症およびアレルギー応答、転写および翻訳を含む下流の細胞の活動に関連付ける(Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992))。
【０００３】
しばしば、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は、ウイルス性癌遺伝子ｖ−Ａｋｔのヒトホモログ生成物であるＡｋｔを細胞膜に動員し、そこで、増殖および生存に重要な多くの細胞内シグナル伝達経路の節点として作用する (Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nat Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nat. Rev. Cancer 2:489 (2002))。Ａｋｔ活性化によりしばしば生存率を増大させるＰＩ３Ｋの制御異常は、ヒトの癌における最も優勢な事象の一つであり、多くの段階で起こることが示されている。ホスホイノシチド類をイノシトール環の３'位で脱リン酸化し、そのことによってＰＩ３Ｋ活性と拮抗する腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、種々の腫瘍中で機能的に排除されている。他の腫瘍において、ｐ１１０αアイソフォーム遺伝子ＰＩＫ３ＣＡおよびＡｋｔの遺伝子が増幅され、その遺伝子生成物であるタンパク質の発現増大が、幾つかのヒトの癌において証明されている。さらに、ｐ８５−ｐ１１０複合体の上方制御を行うｐ８５αの変異および転座が、幾つかのヒトの癌において報告されている。最後に、下流のシグナル伝達経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡでの体細胞ミスセンス変異が、広く多様なヒトの癌において、かなりの頻度で報告されている (Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005))。これらの観察は、ホスホイノシトール−３ キナーゼ、およびこのシグナル伝達経路の上流および下流の因子の脱制御が、ヒトの癌および増殖性疾患に関係する最も一般的な脱制御の一つであることを示している (Parsons et al., Nature 436:792(2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Dis. 4:988-1004 (2005))。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の概要
本発明は、新規のホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)阻害化合物、該化合物を含む医薬製剤、ホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)を阻害する方法、および増殖性疾患の処置方法を提供する。
【０００５】
本発明の一つの態様において、ピリミジンを基本骨格とする化合物である新規のホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)阻害化合物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグが提供される。該ピリミジン化合物、薬学的に許容される塩およびプロドラッグは、ＰＩ３Ｋ阻害剤であり、細胞増殖性疾患の処置に有用である。
【０００６】
本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【化１】
2009527464.tif 000003
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗは、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
【０００７】
Ｒ１は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ１ａ、
(１３) −ＣＯ２Ｒ１ａ、
(１４) −ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
(１５) −ＮＲ１ａＲ１ｂ、
(１６) −ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
(１７) −ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
(１８) −ＯＣＯＲ１ａ、
(１９) −ＯＲ１ａ、
(２０) −ＳＲ１ａ、
(２１) −ＳＯＲ１ａ、
(２２) −ＳＯ２Ｒ１ａ、および
(２３) −ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
【０００８】
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
【０００９】
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン、
からなる群から選択される。]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
その他の態様において、Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、または、置換または非置換ヘテロ環アルキルを含む。
【００１１】
より特定的な態様において、ＷはＣＨである。
【００１２】
他の態様において、ＷはＮである。本発明のより特定的な態様において、Ｒ３は＝Ｏである。
【００１３】
他の態様において、Ｒ１は、
(１) 置換および非置換アルキル、
(２) 置換および非置換アリール、
(３) 置換および非置換ヘテロアリール、
(４) 置換および非置換ヘテロ環、
(５) 置換および非置換シクロアルキル、
(６) −ＯＲ１ａ、および
(７) −ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
(ａ) 置換および非置換ヘテロアリール、および
(ｂ) 置換および非置換ヘテロ環
からなる群から独立して選択される。
【００１４】
他の態様において、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロ環、または、置換または非置換−Ｏ−ヘテロ環である。他の態様において、Ｒ１は、置換または非置換モルホリニルであり；より特定的には、Ｒ１は非置換Ｎ結合モルホリニルである。
【００１５】
他の態様において、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロ環アルキル、または、置換または非置換ヘテロアリールアルキルを含む。他の態様において、Ｒ１は置換または非置換モルホリニルを含み；より特定的には、モルホリニルはＮ結合モルホリニルを含む。
【００１６】
他の態様において、Ｒ１は、置換または非置換テトラヒドロピラン、または、置換または非置換テトラヒドロピラニルオキシである。より特定的には、Ｒ１は、非置換４−テトラヒドロピラニルオキシである。
【００１７】
他の態様において、Ｒ１は、置換または非置換テトラヒドロピランを含む。より特定的な態様において、テトラヒドロピランは、４−テトラヒドロピラニルオキシを含む。
【００１８】
他の態様において、Ｒ１は、置換または非置換テトラヒドロフラン、または、置換または非置換テトラヒドロフラニルオキシである。より特定的には、Ｒ１は３−テトラヒドロフラニルオキシである。
【００１９】
他の態様において、Ｒ１は、置換または非置換テトラヒドロフランを含む。他の態様において、テトラヒドロフランは３−テトラヒドロフラニルオキシを含む。
【００２０】
他の態様において、Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) ハロゲン、
(５) アミノ、
(６) メチル、および
(７) トリフルオロメチル
からなる群から選択される。
【００２１】
他の態様において、Ｒ２は、水素またはハロゲンである。より特定的な態様において、Ｒ２は、水素である。
【００２２】
他の態様において、Ｒ３は、
(１) シアノ、
(２) ニトロ、
(３) ハロゲン、
(４) ヒドロキシ、
(５) アミノ、および
(６) トリフルオロメチル
からなる群から選択される。
【００２３】
他の態様において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。他の態様において、Ｒ３はシアノである。
【００２４】
本発明の他の態様は、式II：
【化２】
2009527464.tif 000004
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗは、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、および
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または直接結合であり；
【００２５】
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
【００２６】
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
【００２７】
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ５は、
(１) 置換および非置換シクロアルキル、
(２) 置換および非置換ヘテロ環、
(３) 置換および非置換アリール、および
(４) 置換および非置換ヘテロアリール
からなる群から選択される。]
を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
式IIの他の態様において、Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) アミノ、
(５) ハロゲン、および
(６) 置換および非置換Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択される。
【００２９】
式IIの他の態様において、Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) チオ、
(４) ハロゲン、
(５) ニトロ、
(６) 置換および非置換アルキル、
(７) 置換および非置換アルケニル、
(８) 置換および非置換アルキニル、
(９) −ＯＲ３ａ、
(１０) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１１) −ＣＯＲ３ａ、および
(１２) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択される。
【００３０】
式IIの他の態様において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。他の態様において、ＷはＣＨである。他の態様において、Ｒ２はＨである。
【００３１】
式IIの他の態様において、Ｒ５は、
(１) 置換または非置換モルホリニル、
(２) 置換または非置換テトラヒドロピラニル、および
(３) 置換または非置換テトラヒドロフラニル
からなる群から選択される。
【００３２】
本発明のより特定的な態様において、Ｒ５はＮ結合モルホリニルであり；より特定的には、Ｘは直接結合である。他のより特定的な態様において、Ｒ５は４−テトラヒドロピラニルであり；より特定的には、ＸはＯである。他の態様において、Ｒ５は３−テトラヒドロフラニルであり；より特定的には、ＸはＯである。
【００３３】
他の態様において、ＷはＮである。本発明のより特定的な態様において、Ｒ３は＝Ｏである。
【００３４】
本発明の他の態様は、式III：
【化３】
2009527464.tif 000005
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗは、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、および
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
【００３５】
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
【００３６】
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
【００３７】
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
(１) 水素、
(２) 置換および非置換アルキル、および
(３) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から選択される。]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３８】
式IIIの他の態様において、Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) ハロゲン、
(５) アミノ、
(６) メチル、および
(７) トリフルオロメチル
からなる群から選択される。
【００３９】
式IIIの他の態様において、Ｒ３は、
(１) シアノ、
(２) ニトロ、
(３) ハロゲン、
(４) ヒドロキシ、
(５) アミノ、および
(６) トリフルオロメチル
からなる群から選択される。
【００４０】
式IIIの他の態様において、Ｒ６は、
(１) 水素、
(２) メチル、および
(３) エチル
からなる群から選択される。
【００４１】
他の態様は、ヒトまたは動物において、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法であって、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書で提供される態様の何れか１つに記載の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
他の態様は、薬学的に許容される担体、および、投与されたときにヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の本明細書で提供される態様の何れか１つに記載の化合物を含む組成物を提供する。本発明のより特定的な態様において、該組成物は、投与されたときにヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋα活性を阻害するのに有効である。
【００４３】
他の態様は、薬学的に許容される担体、投与されたときにヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の本明細書で提供される態様の何れか１つに記載の化合物、および少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物を含む組成物を提供する。より特定的な態様において、該少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物は、バタラニブ(PTK-787)、イマチニブまたはゲフィチニブである。あるいは、該少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物は、下に挙げたキナーゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、他の阻害剤、癌化学療法剤、アルキル化剤、キレート化剤、生物学的応答調節物質、癌ワクチン(cancer vaccine)、またはアンチセンス療法(グループＡ〜Ｊ)から選択される。さらに、該少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物は、放射線照射、ヌクレオシド・アナログ、または有糸分裂阻害剤から選択される。
【００４４】
他の態様は、ＰＩ３−Ｋ活性の調節によって状態を処置する方法であって、該処置が必要なヒトまたは動物に、有効量の本明細書で提供される態様の何れか１つに記載の化合物を投与することを含む方法を提供する。より特定的な態様において、該化合物は、ＰＩ３Ｋの阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。他のより特定的な態様において、該状態は癌である。
【００４５】
他の態様は、ヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害する方法であって、該ヒトまたは動物に、ヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の本明細書で提供される態様の何れか１つに記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
他の態様は、ヒトまたは動物において癌を処置する方法であって、該ヒトまたは動物に、ヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の本明細書で提供される態様の何れか１つに記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。より特定的な態様は、さらに、該ヒトまたは動物に少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物を投与することを含む。他の態様において、少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物は、バタラニブ、イマチニブまたはゲフィチニブである。あるいは、少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物は、下に挙げたキナーゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、他の阻害剤、癌化学療法剤、アルキル化剤、キレート化剤、生物学的応答調節物質、癌ワクチン、またはアンチセンス療法(グループＡ〜Ｊ)から選択される。
【００４７】
他の態様において、癌は、乳癌、膀胱癌、大腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎臓癌、子宮頚癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、脳癌、または卵巣癌である。
【００４８】
他の態様は、Ａｋｔのリン酸化を調節する方法であって、本明細書に記載している態様の何れか１つに記載の化合物を細胞と接触させることを含む方法を提供する。他の態様は、Ａｋｔのリン酸化を調節する方法であって、本明細書に記載している態様の何れか１つに記載の化合物を細胞と接触させることを含む方法を提供する。より特定的な態様において、該調節は阻害である。より特定的な態様において、該化合物は、ｐＡＫＴの阻害に関して約１μＭ未満のＥＣ５０値を有する。より特定的な態様において、該化合物は、ｐＡＫＴの阻害に関して約０.５μＭ未満のＥＣ５０値を有する。また、より特定的な態様において、該化合物は、ｐＡＫＴの阻害に関して約０.１μＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【００４９】
他の態様は、癌の処置に使用するための、本明細書に記載の態様の何れか１つの化合物を提供する。
【００５０】
他の態様は、癌を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載の態様の何れか１つに記載の化合物の使用を提供する。
【００５１】
他の態様は、Ａｋｔのリン酸化を調節する方法であって、本発明の化合物を細胞と接触させることを含む方法を提供する。より特定的な態様において、本化合物がｐＡＫＴの阻害に関して約１μＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【００５２】
他の態様は、本明細書に記載している態様の何れか１つに記載の化合物と、ＰＩ３−Ｋ阻害量の該化合物を投与することによって細胞増殖性疾患を処置するための指示書を含む添付文書または他のラベルを提供する。
【００５３】
本発明は、さらに、本発明の詳細な記載に記載した組成物、キット、使用方法および製造方法を提供する。
【００５４】
図面の簡単な説明
本発明の前述の態様および多くの付帯する利点は、それらが添附の図面と共に下記の説明を参照してよりよく理解されるようになるに従い、より容易に認識されるようになるであろう。
図１は、コントロール・ビークルと比較した２種の投与量での代表的な本発明の化合物の腫瘍増殖阻害を示したグラフである。
図２は、コントロール・ビークルと比較した３種の投与量での代表的な本発明の化合物の腫瘍増殖阻害を示したグラフである。
図３は、コントロール・ビークルと比較した２種の投与量での代表的な本発明の化合物の腫瘍増殖阻害を示したグラフである。
図４は、コントロール・ビークルと比較した２種の投与量での代表的な本発明の化合物の腫瘍増殖阻害を示したグラフである。
図５は、コントロール・ビークルと比較した代表的な本発明の化合物の腫瘍増殖阻害を示したグラフである。
【００５５】
好ましい態様の詳細な記載
ホスファチジルイノシトール−３ キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)は、細胞増殖および生存を制御する種々の成長因子からのシグナルを媒介する。セリン／トレオニン(Ser/ThrまたはＳ／Ｔ)タンパク質キナーゼ(末端にＡｋｔがある)は、ＰＩ ３−キナーゼの下流の標的と定義されている。このタンパク質キナーゼは、そのプレクストリン相同ドメインと、ＰＩ３Ｋ生成物であるホスファチジルイノシトール−３,４,５−トリホスフェート(ＰＩＰ３)およびホスファチジルイノシトール−３,４−ビホスフェート(ＰＩＰ２)の相互作用によって、細胞膜に動員される。そこで、当該タンパク質キナーゼは、３−ホスホイノシチド依存キナーゼ−１(ＰＤＫ−１)による、その触媒ドメインのリン酸化によって活性化される。Ａｋｔは、さらに、他の候補キナーゼ(ＰＤＫ−２)による、そのＣ末端疎水モチーフ中のセリンのリン酸化によって活性化される。Ａｋｔの活性化は、さらなるキナーゼを制御するために下流に作用し、当該キナーゼの多くが生存、増殖、代謝および増殖翻訳を制御する細胞のプロセスに関係している。ＰＩ３Ｋはまた、Ａｋｔが関与しない平行的経路による、形質転換、細胞増殖、細胞骨格再配列および生存に影響する細胞のプロセスを駆動し得る(Hennessy et al., Nat. Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005))。２つのこれらの経路は、小さいＧＴＰ結合タンパク質Ｃｄｃ４２およびＲａｃ１の活性化、ならびに血清およびグルココルチコイド誘導型キナーゼ(ＳＧＫ)の活性化である。Ｃｄｃ４２およびＲａｃ１は、細胞骨格移動および細胞運動性を制御し、過剰発現した際には癌遺伝子として機能し得るものであり、これらはまたＲＡＳ経路と関連している。従って、ＰＩ３Ｋ活性は、３'−ホスファチジルイノシトール脂質を生じ、当該脂質は、多様な下流のシグナル経路を刺激するための節点として作用する。
【００５６】
これらの経路が細胞増殖、生存、運動性および形態(これらは、とりわけ癌、増殖性疾患、血栓性疾患および炎症において、しばしば混乱している)に影響を与え、そのことから、ＰＩ３Ｋ(およびそのアイソフォーム)を阻害する化合物が、これらの疾患の処置において、単剤または組み合わせ剤として、有用であることが示唆される。癌において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の脱制御が広く証明されており、これは、PIK3CA遺伝子の過剰発現、PIK3CA遺伝子変異体の活性化、Ａｋｔの過剰発現、ＰＤＫ−１の変異体、およびＰＴＥＮの欠損／不活性化を含む (Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessy et al., Nat. Rev. Drug Disc. 4:988 (2005); Stephens et al., Curr. Opin. Pharmacol. 5:1 (2005); Bonneau and Longy, Human Mutation 16:109 (2000); および Ali et al., J. Natl. Can. Inst. 91:1922 (1999))。近年、ヒトにおける種々の固体腫瘍中で、PIK3CAがしばしば変異している(＞３０％)ことが見出されており(Samuels and Ericson, Curr. Opin. Oncology 18:77 (2005))、また、これらの変異は、しばしば、細胞増殖および侵襲を促進し(Samuels et al., Cancer Cell 7:561 (2005)、形質転換することが示されている(Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005), Zhao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:18443 (2005))。従って、ＰＩ３Ｋの阻害剤、特にPIK3CAおよびその変異体によってコードされるｐ１１０αアイソフォームの阻害剤が、これらの変異および脱制御によって促進される癌の処置に有用である。
【００５７】
本発明は、セリン・トレオニン・キナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、より特定的にはホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)機能の阻害剤として作用する新規化合物を提供する。本明細書で提供される化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を必要とする患者を処置するのに有用であり、特に、ある態様では、癌の処置において、細胞増殖を減少させ、かつ細胞死を増加させる組成物および方法を提供するための医薬製剤に製剤化され得る。
【００５８】
本発明の一つの態様において、新規のホスファチジルイノシトール ３ キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)阻害化合物、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグが提供される。該ＰＩ３Ｋ阻害化合物は、ピリミジンを基本骨格とする化合物である。該ピリミジン化合物、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグはＰＩ３Ｋ阻害剤であり、細胞増殖性疾患を処置するのに有用である。
【００５９】
一つの態様において、本発明のホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)阻害化合物は、式(Ｉ)：
【化４】
2009527464.tif 000006
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗは、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、および
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
【００６０】
Ｒ１は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ１ａ、
(１３) −ＣＯ２Ｒ１ａ、
(１４) −ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
(１５) −ＮＲ１ａＲ１ｂ、
(１６) −ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
(１７) −ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
(１８) −ＯＣＯＲ１ａ、
(１９) −ＯＲ１ａ、
(２０) −ＳＲ１ａ、
(２１) −ＳＯＲ１ａ、
(２２) −ＳＯ２Ｒ１ａ、および
(２３) −ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
【００６１】
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
【００６２】
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン
からなる群から選択される。]
を有するか、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
【００６３】
置換基Ｒ１は、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、または、置換または非置換ヘテロ環アルキルを含む。
【００６４】
一つの態様において、ＷはＣＨである。
【００６５】
他の態様において、ＷはＮである。より特定的な態様において、Ｒ３は＝Ｏである。
【００６６】
一つの態様において、Ｒ１は、
(１) 置換および非置換アルキル、
(２) 置換および非置換アリール、
(３) 置換および非置換ヘテロアリール、
(４) 置換および非置換ヘテロ環、
(５) 置換および非置換シクロアルキル、
(６) −ＯＲ１ａ、および
(７) −ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
(ａ) 置換および非置換ヘテロアリール、および
(ｂ) 置換および非置換ヘテロ環
からなる群から独立して選択される。
【００６７】
他の態様において、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロ環、または、置換または非置換−Ｏ−ヘテロ環である。他の態様において、Ｒ１は置換または非置換モルホリニルであり；より特定的には、Ｒ１は、非置換Ｎ結合モルホリニルである。
【００６８】
他の態様において、Ｒ１は、置換または非置換テトラヒドロピラン、または、置換または非置換テトラヒドロピラニルオキシである。より特定的には、Ｒ１は非置換４−テトラヒドロピラニルオキシである。
【００６９】
他の態様において、Ｒ１は、置換または非置換テトラヒドロフラン、または、置換または非置換テトラヒドロフラニルオキシである。より特定的には、Ｒ１は、非置換３−テトラヒドロフラニルオキシである。
【００７０】
一つの態様において、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロ環アルキル、または、置換または非置換ヘテロアリールアルキルを含む。一つの態様において、Ｒ１は、置換または非置換モルホリニルを含む。一つの態様において、モルホリニルは、Ｎ結合モルホリニルを含む。一つの態様において、Ｒ１は、置換または非置換テトラヒドロピランを含む。一つの態様において、テトラヒドロピランは、４−テトラヒドロピラニルオキシを含む。一つの態様において、テトラヒドロピランは、３−テトラヒドロピラニルオキシを含む。一つの態様において、Ｒ１は、置換または非置換テトラヒドロフランを含む。一つの態様において、テトラヒドロフランは、３−テトラヒドロフラニルオキシを含む。一つの態様において、Ｒ１は、置換または非置換ピペリジンを含む。一つの態様において、ピペリジンは、４−ピペリジニルオキシを含む。他の態様において、ピペリジンは、３−ピペリジニルオキシを含む。一つの態様において、Ｒ１は、置換または非置換ピロリジンを含む。一つの態様において、ピロリジンは、３−ピロリジニルオキシを含む。
【００７１】
一つの態様において、Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) ハロゲン、
(５) アミノ、
(６) メチル、および
(７) トリフルオロメチル
からなる群から選択される。
【００７２】
一つの態様において、Ｒ３は、
(１) シアノ、
(２) ニトロ、
(３) ハロゲン、
(４) ヒドロキシ、
(５) アミノ、および
(６) トリフルオロメチル
からなる群から選択される。
一つの態様において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。一つの態様において、Ｒ３はシアノである。
【００７３】
一つの態様において、本発明のホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)阻害化合物は、式(II)：
【化５】
2009527464.tif 000007
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗは、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、および
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または直接結合であり；
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
【００７４】
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ５は、
(１) 置換および非置換シクロアルキル、
(２) 置換および非置換ヘテロ環、
(３) 置換および非置換アリール、および
(４) 置換および非置換ヘテロアリール
からなる群から選択される。]
を有するか、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
【００７５】
一つの態様において、ＷはＣＨである。
一つの態様において、ＷはＮである。より特定的な態様において、Ｒ３は＝Ｏである。
【００７６】
一つの態様において、Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) アミノ、
(５) ハロゲン、および
(６) 置換および非置換Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択される。
【００７７】
一つの態様において、Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) −ＳＲ３ａ、
(４) ハロゲン、
(５) ニトロ、
(６) 置換および非置換アルキル、
(７) 置換および非置換アルケニル、
(８) 置換および非置換アルキニル、
(９) −ＯＲ３ａ、
(１０) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１１) −ＣＯＲ３ａ、および
(１２) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択される。
【００７８】
一つの態様において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
【００７９】
一つの態様において、Ｒ５は、
(１) 置換または非置換モルホリニル、
(２) 置換または非置換テトラヒドロピラニル、および
(３) 置換または非置換テトラヒドロフラニル
からなる群から選択される。
【００８０】
より特定的な態様において、Ｒ５はＮ結合モルホリニルであり；より特定的には、Ｘは直接結合である。他のより特定的な態様において、Ｒ５は４−テトラヒドロピラニルであり；より特定的にはＸはＯである。他の態様において、Ｒ５は３−テトラヒドロフラニルであり；より特定的にはＸはＯである。
【００８１】
一つの態様において、本発明のホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)阻害化合物は、式(III):
【化６】
2009527464.tif 000008
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗは、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、および
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
【００８２】
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
【００８３】
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
【００８４】
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
(１) 水素、
(２) 置換および非置換アルキル、および
(３) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から選択される。]
を有するか、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
【００８５】
一つの態様において、Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) ハロゲン、
(５) アミノ、
(６) メチル、および
(７) トリフルオロメチル
からなる群から選択される。
【００８６】
一つの態様において、Ｒ３は、
(１) シアノ、
(２) ニトロ、
(３) ハロゲン、
(４) ヒドロキシ、
(５) アミノ、および
(６) トリフルオロメチル
からなる群から選択される。
【００８７】
一つの態様において、Ｒ５は、
(１) 水素、
(２) メチル、および
(３) エチル
からなる群から選択される。
【００８８】
本発明の阻害化合物は、互変異性を示し得ると理解されるべきである。本明細書の化学構造は、可能な互変異性体の形態の一つのみを示し得るが、本発明は、描かれた構造の何れの互変異性体の形態も含むと理解されるべきである。
【００８９】
式(Ｉ)〜(III)の化合物において、代表的な置換アルキル基は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、およびスルホンアミドアルキル基を含む。代表的な置換アリール基は、スルホンアミドアリール基を含む。代表的な置換ヘテロアリール基は、アルキルヘテロアリール基を含む。
【００９０】
本発明の代表的なＰＩ３Ｋ阻害化合物の合成は、下記の実施例の章で示された方法において記載され、代表的な化合物の製造は、実施例１〜３１に記載されている。
【００９１】
本発明の代表的なＰＩ３Ｋ阻害化合物は表１に示されている。
【００９２】
他の態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害化合物の製造方法を提供する。さらに、式(Ｉ)〜(III)の化合物に加え、中間体、および対応する合成方法も、本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【００９３】
他の態様は、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法であって、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を、それが必要なヒトに投与することを含む方法を提供する。他の態様は、Ａｋｔのリン酸化の阻害に応答する癌を処置する方法であって、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を投与することを含む方法を提供する。他の態様は、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法であって、細胞を、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００９４】
他の態様は、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法であって、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を、それが必要なヒトに経口投与することを含む方法を提供する。より特定的な態様において、該ヒトは癌に罹患している。より特定的な態様において、癌は、Ａｋｔのリン酸化を阻害する化合物での処置に応答する。他の態様において、本化合物は、経口で生物学的に利用可能である。
【００９５】
他の態様は、癌を処置する方法であって、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を経口投与することを含む方法を提供する。ここで、該化合物は、ｐＡｋｔの活性を阻害し得る。
【００９６】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害化合物を用いてＰＩ３Ｋを阻害する方法の幾つかの態様において、本化合物のＩＣ５０値は、ＰＩ３Ｋに関して１ｍＭ以下である。他のこのような態様において、ＩＣ５０値は１００μＭ以下であるか、２５μＭ以下であるか、１０μＭ以下であるか、１μＭ以下であるか、０.１μＭ以下であるか、０.０５０μＭ以下であるか、または０.０１０μＭ以下である。
【００９７】
本発明の化合物はまた、ＰＩ３キナーゼ阻害の相対活性を評価するアッセイにおいて有用である。このようなアッセイにおいて、本発明の化合物は、第２の化合物と比較して化合物の相対的な阻害活性を決定するために用いられ得る。そのように用いられるとき、本発明の化合物は、当業者によりＰＩ３キナーゼの阻害を検出することが可能となるのに十分な量で用いられる。このような量は、本明細書において、“有効阻害量”と言われる。好ましい態様において、阻害量は、化合物の非存在下での活性と比較して、ＰＩ３キナーゼ活性を約５０％まで減少させる量である。他の化合物は、相対活性のランク付けを行うために、同一の濃度でより大きく阻害するか、またはより小さく阻害するかを評価され得る。このような情報は、その活性を改善するために、試験化合物の構造を変えるおよび他の修飾をすることを決定するのに有用である。従って、本発明は、ＰＩ３キナーゼの活性を阻害する方法であって、該ＰＩ３キナーゼを、有効阻害量の本明細書で開示している本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。また、細胞中でＰＩ３キナーゼの活性を阻害する方法であって、該細胞を、有効阻害量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００９８】
幾つかの態様は、ｐＡＫＴの阻害に関して約１０μＭ未満のＥＣ５０値を有する本発明の化合物を用いて、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法を提供する。他のより特定的な態様において、本化合物は、ｐＡＫＴの阻害に関して約１μＭ未満のＥＣ５０値を有する。より特定的な態様において、本化合物は、ｐＡＫＴの阻害に関して約０.５μＭ未満のＥＣ５０値を有する。また、より特定的な態様において、本化合物は、ｐＡＫＴの阻害に関して約０.１μＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【００９９】
ある態様において、本発明の成分は、Ａｋｔのリン酸化を阻害し得る。ある態様において、本発明の成分は、ヒトまたは動物において(すなわちin vivoで)、Ａｋｔのリン酸化を阻害し得る。
【０１００】
一つの態様において、ヒトまたは動物において、ｐＡｋｔ活性を減少させる方法を提供する。該方法において、本発明の化合物は、ｐＡｋｔ活性を減少させるのに有効な量で投与される。
【０１０１】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害化合物を用いてＰＩ３Ｋを阻害する方法の幾つかの態様において、本化合物のＥＣ５０値は、１ｎＭから１０ｎＭの間である。他のこのような態様において、該ＥＣ５０値は、１０ｎＭから５０ｎＭの間であるか、５０ｎＭから１００ｎＭの間であるか、１００ｎＭから１μＭの間であるか、１μＭから２５μＭの間であるか、または２５μＭから１００μＭの間である。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、ＡＫＴのリン酸化の阻害の相対活性を評価するアッセイに有用である。このようなアッセイにおいて、本発明の化合物は、第２の化合物と比較して化合物の相対的な阻害活性を決定するために用いられ得る。そのように用いられるとき、本発明の化合物は、当業者によりＡＫＴリン酸化の阻害を検出することが可能となるのに十分な量で用いられる。このような量は、本明細書において、“有効阻害量”と言われる。好ましい態様において、阻害量は、化合物の非存在下での活性と比較して、ＡＫＴリン酸化活性を約５０％まで減少させる量である。他の化合物は、相対活性のランク付けを行うために、同一の濃度でより大きく阻害するか、またはより小さく阻害するかを評価され得る。このような情報は、その活性を改善するために、試験化合物の構造を変えるおよび他の修飾をすることを決定するのに有用である。従って、本発明は、ＡＫＴリン酸化を阻害する方法であって、細胞を、有効阻害量の本明細書で開示している本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。また、細胞中でＰＩ３キナーゼの活性を阻害する方法であって、該細胞を、有効阻害量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【０１０３】
他の態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋ介在障害を処置する方法を提供する。一つの方法において、有効量のＰＩ３Ｋ阻害化合物を、ＰＩ３Ｋ活性を介在させる(または調節する)必要がある患者(例えばヒトまたは動物)に投与することを含む。
【０１０４】
本発明の化合物は、例えば細胞増殖性疾患、例えばＰＩ３Ｋが介在する腫瘍および／または癌性細胞増殖の処置における、ＰＩ３Ｋの阻害が適応されるヒトへの使用または獣医の使用のための医薬組成物に有用である。特に、本化合物は、例えば肺および気管支の癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；腸および直腸の癌；甲状腺癌；肝臓癌および肝内胆管癌；肝細胞癌；胃癌；神経膠腫／神経膠芽腫；子宮内膜癌；黒色腫；腎臓および腎盂の癌；膀胱癌；子宮体癌；子宮頚癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳の癌；口腔および咽頭の癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および腸繊毛腺腫を含むヒトまたは動物(例えばマウス)の癌の処置に有用である。
【０１０５】
本発明の薬物は、特に、ＰＩ３キナーゼγ阻害に選択性を有する薬物は、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、その結果、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過敏性、リモデリングまたは疾患の進行の軽減をもたらす。本発明が適用され得る炎症性または閉塞性気道疾患は、全てのタイプの原因の喘息を含み、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の双方、軽度の喘息、中程度の喘息、重症の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置はまた、喘鳴症候を示し、喘鳴幼児(wheezy infant)と診断されたまたは診断され得る４または５才未満の対象の処置を含むと理解されるべきである。“喘鳴幼児”は、主要な医学的関心の患者カテゴリーを確立しており、初期または初期相の喘息としてしばしば定義される(喘鳴幼児症候群(wheezy-infant syndrome))。
【０１０６】
ＰＩ３キナーゼ・アイソフォーム(α、β、γ、δ)の一つに他の異なるアイソフォームより選択的である本発明の化合物は、優先的に１つのアイソフォームを阻害する化合物である。例えば、ある化合物は、γアイソフォームよりαアイソフォームを優先的に阻害し得る。あるいは、ある化合物は、αアイソフォームよりγアイソフォームを優先的に阻害し得る。化合物の選択性を決定するために、化合物の活性を、本明細書に記載している生物学的方法に従って決定する。例えば、化合物のＩＣ５０値またはＥＣ５０値を、それぞれ生物学的方法１および２に従って、２種以上のＰＩ３キナーゼのアイソフォーム、例えばαおよびγについて決定する。次いで得られた値を比較し、試験した化合物の選択性を決定する。好ましくは、本発明の化合物は、１つのアイソフォームにおいて、第２のアイソフォームより、少なくとも２倍、５倍、または１０倍選択的である。さらにより好ましくは、本発明の化合物は、１つのアイソフォームにおいて、第２のアイソフォームより少なくとも５０倍または１００倍選択的である。さらにより好ましくは、本発明の化合物は、１つのアイソフォームについて、第２のアイソフォームより少なくとも１０００倍選択的である。
【０１０７】
本発明が適用され得る他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)[肺線維症、慢性気管支炎またはそれに関連した呼吸困難、気腫、ならびに、他の薬物治療、特に他の吸入薬治療の結果として起こる気道過敏性の増悪を含む]を含む。本発明はまた、気管支炎 [全てのタイプまたは由来を含み、例えば急性、アラキジン酸性(arachidic)、カタル性、クループ性、慢性または結核性気管支炎を含む]の処置に適用可能である。本発明が適用可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、塵肺(肺の炎症性の、通常職業性の疾患、しばしば気道閉塞を伴い、慢性または急性の何れもあり、塵埃を繰り返し吸入することによって引き起こされる)(全てのタイプまたは原因を含み、例えばアルミニウム肺、炭粉症、石綿肺症、石肺症、羽毛肺症(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿繊維肺沈着症を含む)を含む。
【０１０８】
その抗炎症活性に関して、特に好酸球活性化の阻害に関して、本発明の薬物はまた、好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特に好酸球増加症を含む気道の好酸球関連障害(例えば肺組織の罹患好酸球浸潤に関する)[気道および／または肺に影響を与える過好酸球増加症、ならびに、例えばレフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)寄生(局所好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および薬物反応によって引き起こされる気道に影響を与える好酸球関連障害の結果として起こる、またはこれらに付随した気道の好酸球関連障害を含む]の処置に有用である。
【０１０９】
本発明の薬物はまた、皮膚の炎症性またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、ヘルペス状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー状態の処置に有用である。
【０１１０】
本発明の薬物はまた、他の疾患または状態、特に炎症要素を有する疾患または状態の処置に、例えば眼の疾患及び状態(例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎)、鼻に影響がある疾患(アレルギー性鼻炎を含む)、および自己免疫反応が関与している、または自己免疫要素または病因を有する炎症性疾患[自己免疫性血液疾患(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球貧血(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(腎炎症候群を有するおよび有さない、例えば特発性腎炎症候群または微小変化型ネフローゼを含む)を含む]の処置に用いられ得る。
【０１１１】
他の態様において、本発明は、白血球、特に好中球、およびＢおよびＴリンパ球を阻害する方法である。処置され得る医学的状態の例は、スーパーオキシド放出刺激、開口分泌刺激、および走化性遊走からなる群から選択される望ましくない好中球機能によって特徴付けられる状態を含み、好ましくは食細胞の活性または好中球による細菌死滅を阻害しない。
【０１１２】
他の態様において、本発明は、破骨細胞の機能を破壊する方法、ならびに、骨吸収障害、例えば骨粗鬆症を寛解する方法である。
【０１１３】
他の態様において、本発明の薬物で処置され得る疾患または状態は、敗血症ショック、移植後の同種移植片拒絶反応、骨障害、例えばリウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎(これらに限定されない)、肥満、再狭窄、糖尿病、例えばＩ型糖尿病(若年性糖尿病)およびII型糖尿病、下痢疾患を含む。
【０１１４】
他の態様において、ＰＩ３Ｋ介在状態または障害は、心血管疾患、アテローム動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓、血栓溶解性疾患、急性動脈性虚血、末梢血栓閉塞および冠動脈疾患、再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症、または高圧酸素誘発網膜症、ならびに、眼内圧の上昇または眼の水性体液の分泌の増加によって特徴付けられる状態(例えば緑内障)からなる群から選択される。
【０１１５】
上記の通り、ＰＩ３Ｋが平行的なシグナル経路を統合する第２メッセンジャー・ノードとして提供されるために、ＰＩ３Ｋ阻害剤と他の経路の阻害剤との組み合わせが、ヒトにおいて、癌および増殖性疾患を処置するのに有用であるという証拠ができつつある。
【０１１６】
約２０〜３０％のヒト乳癌は、Her-2/neu-ErbB2を過剰に発現し、これは薬物トラスツマブの標的である。トラスツマブは、Her2/neu-ErbB2を発現する患者において、持続性応答を示すが、これらの患者のサブセットしか応答しない。近年の研究により、この限定された応答比率は、トラスツマブと、ＰＩ３ＫまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の阻害剤との組み合わせによって、実質的に改善され得ることが示された (Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91:187 (2005), Woods Ignatoski et al., Brit. J. Cancer 82:666 (2000), Nagata et al., Cancer Cell 6:117 (2004))。
【０１１７】
種々のヒトの悪性腫瘍は、変異の活性化またはＨｅｒ１／ＥＧＦＲおよび幾つかの抗体のレベルの増大をもたらし、タルセバ(tarceva)、ゲフィチニブおよびエルビタックスを含む小分子阻害剤がこの受容体チロシンキナーゼに対して開発された。しかしながら、ＥＧＦＲ阻害剤が特定のヒトの腫瘍(例えばＮＳＣＬＣ)において抗腫瘍活性を示す一方で、それらは、ＥＧＦＲ発現腫瘍を有する全ての患者における全患者生存率を向上させることはできない。このことは、多くのＨｅｒ１／ＥＧＦＲの下流の標的が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を含む種々の悪性腫瘍において、高頻度で変異するかまたは脱制御されることによって説明される。例えば、ゲフィチニブは、in vitro アッセイにおいて、腺癌細胞株の増殖を阻害する。にもかかわらず、これらの細胞株のサブクローンは、ＰＩ３／Ａｋｔ経路の活性化の増大を示すというゲフィチニブ耐性があるものが選択され得る。この経路の下方制御または阻害は、耐性サブクローンをゲフィチニブ感受性とする(Kokubo et al., Brit. J. Cancer 92:1711 (2005))。さらに、ＰＴＥＮ変異を有し、ＥＧＦＲを過剰発現させた細胞株での乳癌の in vitro モデルにおいて、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路およびＥＧＦＲの双方の阻害が相乗効果を生じた (She et al., Cancer Cell 8:287-297(2005))。これらの結果は、ゲフィチニブとＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤との組み合わせが、癌における魅力的な治療戦略であることを示している。
【０１１８】
AEE778 (Her-2/neu/ErbB2、VEGFR および EGFRの阻害剤)と、RAD001 (ｍＴＯＲの阻害剤、Ａｋｔの下流の標的)との組み合わせは、神経膠芽腫異種移植片モデルにおいて、単独の薬物の力価より高い組み合わせ力価を生じる(Goudar et al., Mol. Cancer. Ther. 4:101-112 (2005))。
【０１１９】
抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェンは、細胞サイクル阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用を必要とする細胞サイクル停止の誘発を介して、乳癌増殖を阻害する。近年、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化がｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態を変化させ、その結果、細胞サイクルの停止においてその阻害活性が減退し、それにより抗エストロゲン剤抵抗性に寄与することが示された(Donovan, et al, J. Biol. Chem. 276:40888, 2001)。Donovan らによって報告された通り、ＭＥＫ阻害剤での処置によるＭＡＰＫシグナル伝達の阻害は、ホルモン抵抗性乳癌細胞株において、ｐ２７の異常なリン酸化状態を逆転させ、そうすることで、ホルモン感受性を回復させた。同様に、ｐ２７ＫｉｐのＡｋｔによるリン酸化はまた、細胞サイクルの停止に対する役割を抑止する(Viglietto et al., Nat Med. 8:1145 (2002))。従って、一つの態様において、式(Ｉ)の化合物は、ホルモン依存性癌、例えば乳癌および前立腺癌の処置において、慣用の抗癌剤に対してこれらの癌で一般的に見られるホルモン耐性を逆転させるために用いられ得る。
【０１２０】
血液の癌、例えば慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)において、染色体転座は、構成的活性型ＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼに原因がある。罹患した患者は、イマチニブ、すなわち小分子チロシンキナーゼ阻害剤に応答性であり、その結果Ａｂｌキナーゼ活性が阻害される。しかしながら、進行期の多くの患者は、当初はイマチニブに応答するが、後にＡｂｌキナーゼドメインにおいて耐性が生じる変異により再発する。in vitro試験により、ＢＣＲ−Ａｂ１がＲａｓ−Ｒａｆキナーゼ経路に用いられ、その効果が生じることが証明された。さらに、同一の経路中の１種以上のキナーゼを阻害することにより、耐性が生じる変異をさらに防止できる。従って、本発明の他の態様において、血液の癌、例えば慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の処置において、式(Ｉ)の化合物を、少なくとも１種のさらなる薬物、例えばGleevec(登録商標)と組み合わせて用いて、少なくとも１種のさらなる薬物に対する抵抗性を逆転させ、または阻止する。
【０１２１】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性が細胞生存を促進することから、癌細胞においてアポトーシスを促進する治療(放射線治療および化学療法を含む)と組み合わせた該経路の阻害を行えば、改善された応答をもたらすであろう(Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin 55:178-194 (2005))。例として、ＰＩ３キナーゼ阻害剤とカルボプラチンとの組み合わせは、in vitro 増殖およびアポトーシス・アッセイの双方で、ならびに卵巣癌の異種移植片モデルにおける in vivo 腫瘍有効性において、相乗効果が証明されている (Westfall and Skinner, Mol. Cancer Ther 4:1764-1771 (2005))。
【０１２２】
癌および増殖性疾患に加えて、クラス １Ａおよび１Ｂ ＰＩ３キナーゼの阻害剤は、他の疾病領域に治療的に有用であるという蓄積された証拠がある。ｐ１１０β、すなわちＰＩＫ３ＣＢ遺伝子のＰＩ３Ｋ アイソフォーム生成物は、剪断誘発性血小板活性化に関与していることが示されている(Jackson et al., Nature Medicine 11:507-514 (2005))。従って、ｐ１１０βを阻害するＰＩ３Ｋ阻害剤は、抗血栓治療において、単剤または組み合わせ剤として有用である。アイソフォームｐ１１０δ、すなわちＰＩＫ３ＣＤ遺伝子の生成物は、Ｂ細胞機能および分化 (Clayton et al., J. Exp. Med. 196:753-763 (2002))、Ｔ細胞依存性およびＴ細胞非依存性抗原応答 (Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22:8580-8590 (2002))、および肥満細胞分化 (Ali et al., Nature 431:1007-1011 (2004)) に重要である。従って、ｐ１１０δ阻害剤は、Ｂ細胞誘発自己免疫疾患および喘息の処置に有用であると期待される。最後に、ｐ１１０γ、すなわちＰＩ３ＫＣＧ遺伝子のアイソフォーム生成物の阻害剤は、Ｔ細胞応答(Ｂ細胞応答ではない)の減退をもたらし (Reif et al., J. Immunol. 173:2236-2240 (2004))、その阻害は、自己免疫疾患の動物モデルにおいて、有効性が証明されている (Camps et al., Nature Medicine 11:936-943 (2005), Barber et al., Nature Medicine 11:933-935 (2005))。
【０１２３】
本発明は、少なくとも１種のＰＩ３Ｋ阻害化合物(例えば式(Ｉ)〜(III)の化合物)を、単独でまたは他の抗癌剤と共に、ヒトまたは動物に投与するのに適当な薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１２４】
一つの態様において、本発明は、細胞増殖性疾患、例えば癌に罹患しているヒトまたは動物を処置する方法を提供する。本発明は、該処置が必要なヒトまたは動物を処置する方法であって、該対象に、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害化合物(例えば式(Ｉ)〜(III)の化合物)を、単独でまたは他の抗癌剤と一緒に投与することを含む方法を提供する。
【０１２５】
特に、組成物は、組み合わせ治療薬として一緒に製剤化されるか、または個別に製剤化される。本発明で使用するための抗癌剤は、次に示す１種以上の抗癌剤を含み、これらに限定されない。
【０１２６】
Ａ. キナーゼ阻害剤
本発明の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用するためのキナーゼ阻害剤は、上皮増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)キナーゼ阻害剤を含み、例えば小分子キナゾリン類、例えばゲフィチニブ(US 5457105、US 5616582 および US 5770599)、ZD-6474 (WO 01/32651)、エルロチニブ(Tarceva(登録商標)、US 5,747,498 および WO 96/30347)、およびラパチニブ(US 6,727,256 および WO 02/02552)；血管内皮増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)キナーゼ阻害剤 [SU-11248 (WO 01/60814)、SU 5416 (US 5,883,113 および WO 99/61422)、SU 6668 (US 5,883,113 および WO 99/61422)、CHIR-258 (US 6,605,617 および US 6,774,237)、バタラニブまたはPTK-787 (US 6,258,812)を含む]、ＶＥＧＦ−トラップ(WO 02/57423)、Ｂ４３−ゲニステイン(WO-09606116)、フェンレチニド(レチノイン酸ｐ−ヒドロキシフェニルアミン)(US 4,323,581)、IM-862 (WO 02/62826)、ベバシズマブ、または Avastin(登録商標)(WO 94/10202)、KRN-951、３−[５−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、AG-13736 および AG-13925、ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン類、ZK-304709、Veglin(登録商標)、VMDA-3601、EG-004、CEP-701 (US 5,621,100)、Ｃａｎｄ５(WO 04/09769)；Ｅｒｂ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばペルツズマブ(pertuzumab)(WO 01/00245)、トラスツズマブ、およびリツキシマブ；Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤、例えばRX-0201；タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)阻害剤、例えばLY-317615 (WO 95/17182)、およびペリホシン(perifosine)(US 2003171303)；Ｒａｆ／Ｍａｐ／ＭＥＫ／Ｒａｓキナーゼ阻害剤 [ソラフェニブ(BAY 43-9006)、ARQ-350RP、LErafAON、BMS-354825 AMG-548、およびWO 03/82272に開示された他のものを含む]；線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)キナーゼ阻害剤；細胞依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤 [CYC-202またはロスコビチン(WO 97/20842 および WO 99/02162)を含む]；血小板由来増殖因子受容体(ＰＧＦＲ)キナーゼ阻害剤、例えばCHIR-258、3G3 mAb、AG-13736、SU-11248、およびSU6668；およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、および融合タンパク質、例えばSTI-571またはGleevec(登録商標)(イマチニブ)を含む。
【０１２７】
Ｂ. 抗エストロゲン剤
本発明の組成物と組み合わせて抗癌治療に使用するためのエストロゲン標的薬物は、選択的エストロゲンモジュレーター(ＳＥＲＭ)[タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェンを含む]；アロマターゼ阻害剤 [Arimidex(登録商標)またはアナストロゾールを含む]；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(ＥＲＤ)[Faslodex(登録商標)またはフルベストラントを含む]を含む。
【０１２８】
Ｃ. 抗アンドロゲン剤
本発明の組成物と組み合わせて抗癌治療に使用するためのアンドロゲン標的薬物は、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド(aminoglutethamide)、ケトコナゾールおよびコルチコステロイドを含む。
【０１２９】
Ｄ. 他の阻害剤
本発明の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用するための他の阻害剤は、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤[ティピファルニブ(tipifarnib)またはR-115777(US 2003 134846およびWO 97/21701)、BMS-214662、AZD-3409、およびFTI-277を含む]；トポイソメラーゼ阻害剤[メルバロン(merbarone)およびジフロモテカン(diflomotecan)(BN-80915)を含む]；有糸分裂キネシン紡錘体タンパク質(ＫＳＰ)阻害剤[SB-743921およびMKI-833を含む]；プロテアーゼ・モジュレーター、例えばボルテゾミブまたはVelcade(登録商標)(US 5,780,454)、XL-784；およびシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤[非ステロイド性抗炎症剤Ｉ(ＮＳＡＩＤ類)を含む]を含む。
【０１３０】
Ｅ. 癌化学療法剤
本発明の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用するための特定の癌化学療法剤は、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、ビカルタミド(Casodex(登録商標))、ブレオマイシン硫酸塩(Blenoxane(登録商標))、ブスルファン(Myleran(登録商標))、ブスルファン輸液(Busulfex(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)またはNeosar(登録商標))、シタラビン、シトシン アラビノシド(Cytosar-U(登録商標))、シタラビン・リポソーム輸液(DepoCyt(登録商標))、ダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標))、ダクチノマイシン(アクチノマイシン Ｄ、Cosmegan)、塩酸ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標))、クエン酸ダウノルビシン・リポソーム輸液(Daunoxome(登録商標))、デキサメタゾン、ドセタキセル(Taxotere(登録商標)、US 2004 073044)、塩酸ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標))、エトポシド(Vepesid(登録商標))、リン酸フルダラビン(Fludara(登録商標))、５−フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標))、フルタミド(Eulexin(登録商標))、テザシタビン(tezacitibine)、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))、イダルビシン(Idamycin(登録商標))、イホスファミド(IFEX(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、Ｌ−アスパラギナーゼ(ELSPAR(登録商標))、ロイコボリン カルシウム、メルファラン(Alkeran(登録商標))、６−メルカプトプリン(Purinethol(登録商標))、メトトレキサート(Folex(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、フェニックス(イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ)、ペントスタチン、ポリフェプロサン２０−カルムスチン・インプラント(Gliadel(登録商標))、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、テニポシド(Vumon(登録商標))、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Tirazone(登録商標))、注射用塩酸トポテカン(Hycamptin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、およびビノレルビン(Navelbine(登録商標))を含む。
【０１３１】
Ｆ. アルキル化剤
本発明の組成物と組み合わせて抗癌治療に使用するためのアルキル化剤は、VNP-40101MまたはCloretizine、オキサリプラチン(US 4,169,846、WO 03/24978 および WO 03/04505)、グルフォスファミド、マフォスファミド(mafosfamide)、Etopophos (US 5,041,424)、プレドニムスチン；トレオスルファン；ブスルファン；イロフルベン(Irofluven)(アシルフルベン(acylfulvene))；ペンクロメジン(penclomedine)；ピラゾロアクリジン (PD-115934)；Ｏ６−ベンジルグアニン；デシタビン(５−アザ−２−デオキシシチジン)；ブロスタリシン(brostallicin)；マイトマイシンＣ(MitoExtra)；TLK-286 (Telcyta(登録商標))；テモゾロミド；トラベクテジン(US 5,478,932)；AP-5280 (シスプラチンの白金酸製剤)；ポルフィロマイシン；およびClearazide(メクロレタミン)を含む。
【０１３２】
Ｇ. キレート化剤
本発明の組成物と組み合わせて抗癌治療に使用するためのキレート化剤は、テトラチオモリブデート(WO 01/60814)；RP-697；キメラ T84.66 (cT84.66)；ガドホスベセット(gadofosveset)(Vasovist(登録商標))；デフェロキサミン；および所望によりエレクトロポレーション(ＥＰＴ)と組み合わせたブレオマイシンを含む。
【０１３３】
Ｈ. 生物学的応答調節物質
本発明の組成物と組み合わせて抗癌治療に使用するための生物学的応答調節物質、例えば免疫モジュレーターは、スタウロスポリンおよびそのマクロサイクリック・アナログ(UCN-01、CEP-701 およびミドスタウリンを含む)(WO 02/30941、WO 97/07081、WO 89/07105、US 5,621,100、WO 93/07153、WO 01/04125、WO 02/30941、WO 93/08809、WO 94/06799、WO 00/27422、WO 96/13506 および WO 88/07045 を参照のこと)；スクアラミン(WO 01/79255)；DA-9601 (WO 98/04541 および US 6,025,387)；アレムツズマブ；インターフェロン(例えばＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂなど)；インターロイキン類、特にＩＬ−２またはアルデスロイキン、ならびにＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、およびネイティブのヒトの配列の７０％以上のアミノ酸配列を有するその生物学的に活性な変異体；アルトレタミン(Hexalen(登録商標))；SU 101 またはレフルノミド(WO 04/06834 および US 6,331,555)；イミダゾキノリン類、例えばレジキモド(resiquimod)およびイミキモド(US 4,689,338、5,389,640、5,268,376、4,929,624、5,266,575、5,352,784、5,494,916、5,482,936、5,346,905、5,395,937、5,238,944、および5,525,612)；およびＳＭＩＰ類(ベンゾアゾール類、アントラキノン類、チオセミカルバゾン類、およびトリプタントリン類を含む)(WO 04/87153、WO 04/64759 および WO 04/60308)を含む。
【０１３４】
Ｉ. 癌ワクチン
本発明の組成物と組み合わせて使用するための癌ワクチンは、Avicine(登録商標)(Tetrahedron Letters 26, 1974, 2269-70)；オレゴボマブ(OvaRex(登録商標))；Theratope(登録商標) (STn-KLH)；黒色腫ワクチン；GI-4000 シリーズ(GI-4014、GI-4015、およびGI-4016)(Ｒａｓタンパク質中の５個の変異体に指向性である)；GlioVax-1；MelaVax；Advexin(登録商標)、または INGN-201 (WO 95/12660)；Sig/E7/LAMP-1 (HPV-16 E7をコードする)；MAGE-3 ワクチンまたはM3TK(WO 94/05304)；HER-2VAX；ACTIVE (腫瘍に特異的なＴ細胞を刺激する)；GM-CSF 癌ワクチン；およびリステリア・モノサイトゲネスをベースとするワクチンを含む。
【０１３５】
Ｊ. アンチセンス療法
本発明の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用するための抗癌剤はまた、アンチセンス組成物、例えば AEG-35156 (GEM-640)；AP-12009 および AP-11014 (ＴＧＦ−β２特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド)；AVI-4126；AVI-4557；AVI-4472；オブリメルセン(oblimersen)(Genasense(登録商標))；JFS2；アプリノカルセン(aprinocarsen)(WO 97/29780)；GTI-2040 (Ｒ２リボヌクレオチド・リダクターゼｍＲＮＡアンチセンスオリゴ) (WO 98/05769)；GTI-2501 (WO 98/05769)；リポソーム被包ｃ−Ｒａｆアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(LErafAON) (WO 98/43095)；および Sirna-027 (ＲＮＡｉをベースとする治療標的 ＶＥＧＦＲ−１ ｍＲＮＡ)を含む。
【０１３６】
本発明の化合物はまた、気管支拡張剤または抗ヒスタミン薬物と、医薬組成物中で組み合わされ得る。該気管支拡張剤は、抗コリン作用薬または抗ムスカリン薬、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、および臭化チオトロピウム、ならびにβ２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、特に、ホルモテロールを含む。併用治療抗ヒスタミン薬は、塩酸セチリジン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンを含む。
【０１３７】
炎症状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における、本発明の薬物の効果は、例えば Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; および Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8 に記載された通り、気道炎症または他の炎症状態の動物モデルにおいて、例えばマウスまたはラットのモデルにおいて証明され得る。
【０１３８】
本発明の薬物はまた、特に、閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上で記載した疾患の処置において、他の薬物、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤と組み合わせて、例えば該薬物の治療活性の強化剤として、または該薬物の投与量を減らし副作用の可能性を減少させる手段として、併用治療薬として有用である。本発明の薬物を、固定化医薬組成物中で他の薬物と混合してもよく、あるいは、他の薬物の前に、同時に、または後で、別個に投与してもよい。従って、本発明は、本発明の薬物と、抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤との組み合わせを含み、該本発明の薬物と該薬物は、同一または異なる医薬組成物中に存在する。このような抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾン、ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば US 5451700に記載されたもの、ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト、ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]−スルホニル]エチル]−アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(塩酸塩は Viozan(登録商標) - AstraZeneca)、およびＰＤＥ４阻害剤、例えば Ariflo(登録商標) (GlaxoSmith Kline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、アロフィリン(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、および PD189659 (Parke-Davis)を含む。このような気管支拡張剤は、抗コリン作用薬または抗ムスカリン薬、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、およびβ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、特にフォルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにＰＣＴ国際特許出願WO 00/75114(該明細書は言及することによって本明細書中に組み込まれる)の式Ｉの化合物(遊離形または塩または溶媒和物)、好ましくはその実施例の化合物、特に式：
【化７】
2009527464.tif 000009
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。併用治療抗ヒスタミン剤は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンを含む。本発明の薬物と、ステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストとの組み合わせが、例えばＣＯＰＤ、または特に喘息の処置に用いられ得る。本発明の薬物と、抗コリン作用薬または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストとの組み合わせが、例えば喘息、または特にＣＯＰＤの処置に用いられ得る。
【０１３９】
本発明の薬物と抗炎症剤との他の有用な組み合わせは、例えば、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ−１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５のアンタゴニスト、例えば Schering-Plough社のアンタゴニスト SC-351125、SCH-55700およびSCH-D、Takeda社のアンタゴニスト、例えば塩化 Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム(TAK-770)、および、US 6166037 (特に請求項１８および１９)、WO 00/66558 (特に請求項８)およびWO 00/66559 (特に請求項９)に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
【０１４０】
本発明の化合物はまた、血栓溶解性疾患、心臓疾患、卒中などの処置に有用な化合物(例えばアスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、抗凝血薬、抗血小板薬(例えば PLAVIX；重硫酸クロピドグレル)、スタチン類(例えば LIPITOR またはアトルバスタチンカルシウム)、ZOCOR (シンバスタチン)、CRESTOR (ロスバスタチン)など、β−ブロッカー(例えばアテノロール)、NORVASC (ベシル酸アムロジピン)、およびＡＣＥ阻害剤(例えばリシノプリル)と、医薬組成物中で組み合わされ得る。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、抗高血圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤、高脂血症薬、例えばスタチン類、LIPITOR (アトルバスタチンカルシウム)、カルシウムチャネルブロッカー、例えばNORVASC (ベシル酸アムロジピン)の処置に有用な化合物と共に医薬組成物中で組み合わされ得る。本発明の化合物はまた、フィブラート類、β−ブロッカー、ＮＥＰＩ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いられ得る。
【０１４２】
リウマチ性関節炎を含む炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物は、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体(例えば REMICADE、CDP-870)および D2E7 (HUMIRA)、およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン融合分子(例えば ENBREL)、ＩＬ−１阻害剤、受容体アンタゴニストまたは可溶性ＩＬ−１Ｒα(例えば KINERET またはＩＣＥ阻害剤)、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フェナメート類、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、CELEBREX (セレコキシブ)、PREXIGE (ルミラコキシブ))、メタロプロテアーゼ阻害剤(好ましくはＭＭＰ−１３選択的阻害剤)、ｐ２ｘ７阻害剤、α２δ阻害剤、NEUROTIN、プレガバリン、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経腸または経口金製剤と組み合わされ得る。
【０１４３】
本発明の化合物はまた、骨関節炎処置用治療薬と組み合わせて用いられ得る。組み合わせて用いられるのに適当な薬物は、標準的な非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、およびエトリコキシブ、鎮痛剤、関節内治療、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガン(hyalgan)およびシンヴィスク(synvisc)を含む。
【０１４４】
本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤、例えばViracept、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル、抗敗血症化合物、例えばValantと組み合わせて用いられ得る。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、ＣＮＳ薬物、例えば抗鬱剤(セルトラリン)、抗パーキンソン病剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマー(Tasmar)、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、および抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、タクリン、α２δ阻害剤、NEUROTIN、プレガバリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートと組み合わせて用いられ得る。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症薬、例えばEVISTA(塩酸ラロキシフェン)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェンまたはフォサマックス(fosomax)、および免疫抑制剤、例えばFK-506およびラパマイシンと組み合わせて用いられ得る。
【０１４７】
本発明の他の態様において、１種以上の本発明の化合物を含むキットを提供する。代表的なキットは、本発明のＰＩ３Ｋ阻害化合物(例えば式(Ｉ)〜(III)の化合物)と、ＰＩ３Ｋ阻害量の該化合物を投与することによって細胞増殖性疾患を処置するための指示書を含む添付文書または他のラベルを含む。
【０１４８】
下記の定義は、本発明をよりよく理解するために提供される。
【０１４９】
“アルキル”は、ヘテロ原子を含まないアルキル基を言う。従って、該フレーズは、直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。該フレーズはまた、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含み、次に例示したものを含むが、これらに限定されない：−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)など。従って、“アルキル基”というフレーズは、第１級アルキル基、第２級アルキル基、および第３級アルキル基を含む。好ましいアルキル基は、１から１２個の炭素原子または１から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。
【０１５０】
“アルキレン”は、２個の結合点を有する以外は“アルキル”について上に記載した基と同一である基を言う。アルキレン基の例は、エチレン(−ＣＨ２ＣＨ２−)、プロピレン(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)、ジメチルプロピレン(−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２−)、およびシクロヘキシルプロピレン(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(Ｃ６Ｈ１３)−)を含む。
【０１５１】
“アルケニル”は、２から約２０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状の基を言い、例えば、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する以外は上で定義したアルキル基に関して記載した通りの基である。その例は、とりわけビニル、−ＣＨ＝Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)＝Ｃ(Ｈ)２、−Ｃ(ＣＨ３)＝Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)、−Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルを含み、これらに限定されない。好ましいアルケニル基は、２から１２個の炭素原子または２から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルケニル基および環状アルケニル基を含む。
【０１５２】
“アルキニル”は、２から約２０個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖または環状基を言い、例えば１個以上の炭素−炭素三重結合を有する以外は上で定義したアルキル基に関して記載した通りの基である。その例は、とりわけ−Ｃ≡Ｃ(Ｈ)、−Ｃ≡Ｃ(ＣＨ３)、−Ｃ≡Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)、−Ｃ(Ｈ２)Ｃ≡Ｃ(Ｈ)、−Ｃ(Ｈ)２Ｃ≡Ｃ(ＣＨ３)、および−Ｃ(Ｈ)２Ｃ≡Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)を含み、これらに限定されない。好ましいアルキニル基は、２から１２個の炭素原子または２から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキニル基を含む。
【０１５３】
アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は置換されていてもよい。“置換アルキル”は、１個以上の炭素原子または水素原子との結合が非水素および非炭素原子との結合によって置き換えられている、上で定義したアルキル基を言い、ここで、非水素および非炭素原子は、例えば、ハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ；酸素原子、例えばヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基中の酸素原子；硫黄原子、例えばチオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基中の硫黄原子；窒素原子、例えばアミン類、アミド類、アルキルアミン類、ジアルキルアミン類、アリールアミン類、アルキルアリールアミン類、ジアリールアミン類、Ｎ−オキシド類、イミド類、およびエナミン類中の窒素原子；珪素原子、例えばトリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基中の珪素原子；および種々の他の基中の他のヘテロ原子を含み、これらに限定されない。置換アルキル基はまた、１個以上の炭素原子または水素原子との結合が、ヘテロ原子との、例えば酸素、例えばオキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基中の酸素；窒素、例えばイミン類、オキシム類、ヒドラゾン類、およびニトリル類中の窒素との、より高次の結合(例えば二重結合または三重結合)によって置き換えられている基を含む。置換アルキル基は、さらに、１個以上の炭素原子または水素原子との結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、またはシクロアルキル基との結合によって置き換えられているアルキル基を含む。好ましい置換アルキル基は、とりわけ、１個以上の炭素原子または水素原子との結合が、１個以上のフルオロ、クロロ、またはブロモ基との結合によって置き換えられているアルキル基を含む。他の好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他の好ましい置換アルキル基は、１個以上の炭素原子または水素原子との結合が、酸素原子との結合によって置き換えられて、その結果置換アルキル基がヒドロキシル、アルコキシ、またはアリールオキシ基を含む基を含む。他の好ましい置換アルキル基は、アミン、または、置換または非置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、(アルキル)(アリール)アミン、ジアリールアミン、ヘテロ環アミン、ジヘテロ環アミン、(アルキル)(ヘテロ環)アミン、または(アリール)(ヘテロ環)アミン基を有するアルキル基を含む。さらに他の好ましい置換アルキル基は、１個以上の炭素原子または水素原子との結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、またはシクロアルキル基との結合によって置き換えられている基を含む。置換アルキルの例は、−(ＣＨ２)３ＮＨ２、−(ＣＨ２)３ＮＨ(ＣＨ３)、−(ＣＨ２)３ＮＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(＝ＣＨ２)ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈである。置換アルキルの置換基の例は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝���)Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ−２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ハロである。
【０１５４】
“置換アルケニル”は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同様の意味をアルケニル基に関して有する。置換アルケニル基は、非炭素または非水素原子が他の炭素と二重結合している炭素に結合しているアルケニル基、および、非炭素または非水素原子の一つが他の炭素との二重結合に関与しない炭素に結合しているアルケニル基を含む。
【０１５５】
“置換アルキニル”は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同様の意味をアルキニル基に関して有する。置換アルキニル基は、非炭素または非水素原子が他の炭素と三重結合している炭素に結合しているアルキニル基、および、非炭素または非水素原子が他の炭素との三重結合に関与しない炭素に結合しているアルキニル基を含む。
【０１５６】
“アルコキシ”は、ＲＯ−を言い、ここで、Ｒはアルキルである。アルコキシ基の代表例は、メトキシ、エトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。
【０１５７】
“ハロゲン”または“ハロ”は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード基を言う。“ハロアルキル”という用語は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を言う。“ハロアルコキシ”という用語は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を言う。
【０１５８】
“アミノ”は、本明細書において、基−ＮＨ２を言う。“アルキルアミノ”という用語は、本明細書において、基−ＮＲＲ'を言い、ここで、Ｒはアルキルであり、Ｒ'は水素またはアルキルである。“アリールアミノ”という用語は、本明細書において、基−ＮＲＲ'を言い、ここで、Ｒはアリールであり、Ｒ'は水素、アルキル、またはアリールである。“アラルキルアミノ”という用語は、本明細書において、基−ＮＲＲ'を言い、ここで、Ｒはアラルキルであり、Ｒ'は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
【０１５９】
“アルコキシアルキル”は、基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２を言い、ここで、ａｌｋ１はアルキルまたはアルケニルであり、ａｌｋ２はアルキルまたはアルケニルである。“アリールオキシアルキル”という用語は、基−アルキル−Ｏ−アリールを言う。“アラルコキシアルキル”という用語は、基−アルキルエニル−Ｏ−アラルキルを言う。
【０１６０】
“アルコキシアルキルアミノ”は、本明細書において、基−ＮＲ−(アルコキシアルキル)を言い、ここで、Ｒは典型的に水素、アラルキル、またはアルキルである。
【０１６１】
“アミノカルボニル”は、本明細書において、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２を言う。“置換アミノカルボニル”は、本明細書において、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ'を言い、ここで、Ｒはアルキルであり、Ｒ'は水素またはアルキルである。“アリールアミノカルボニル”という用語は、本明細書において、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ'を言い、ここで、Ｒはアリールであり、Ｒ'は水素、アルキルまたはアリールである。“アラルキルアミノカルボニル”は、本明細書において、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ'を言い、ここで、Ｒはアラルキルであり、Ｒ'は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
【０１６２】
“アミノスルホニル”は、本明細書において、基−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ２を言う。“置換アミノスルホニル”は、本明細書において、基−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＲ'を言い、ここで、Ｒはアルキルであり、Ｒ'は水素またはアルキルである。“アラルキルアミノスルホニルアリール”という用語は、本明細書において、基−アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−アラルキルを言う。
【０１６３】
“カルボニル”は、二価の基−Ｃ(Ｏ)−を言う。
【０１６４】
“カルボニルオキシ”は、一般的に、基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を言う。該基は、エステル類−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒを含み、ここでＲはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルである。“カルボニルオキシシクロアルキル”という用語は、一般的に、本明細書において、“カルボニルオキシカルボシクロアルキル”および“カルボニルオキシヘテロシクロアルキル”の双方を言い、すなわち、Ｒがそれぞれカルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである基である。“アリールカルボニルオキシ”という用語は、本明細書において、基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アリールを言い、ここでアリールは単環式または多環式のカルボシクロアリールまたはヘテロシクロアリールである。“アラルキルカルボニルオキシ”という用語は、本明細書において、基−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アラルキルを言う。
【０１６５】
“スルホニル”は、本明細書において、基−ＳＯ２−を言う。“アルキルスルホニル”は、本明細書において、構造−ＳＯ２Ｒ (ここでＲはアルキルである。)を有する置換スルホニルを言う。本発明の化合物中で用いられるアルキルスルホニル基は、典型的には、その骨格構造中に１から６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。従って、本発明の化合物で用いられる典型的なアルキルスルホニル基は、例えば、メチルスルホニル(すなわちＲがメチルである)、エチルスルホニル(すなわちＲがエチルである)、プロピルスルホニル(すなわちＲがプロピルである)などを含む。“アリールスルホニル”という用語は、本明細書において、基−ＳＯ２−アリールを言う。“アラルキルスルホニル”という用語は、本明細書において、基−ＳＯ２−アラルキルを言う。“スルホンアミド”という用語は、本明細書において、−ＳＯ２ＮＨ２を言う。
【０１６６】
“カルボニルアミノ”は、二価の基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−を言い、ここでカルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、アルキル、アリール、またはアラルキル基で置き換えられ得る。このような基は、例えばカルバメート エステル類(−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ)およびアミド類−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ (ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、またはアリールまたはアラルキルである。)の部分を含む。“アルキルカルボニルアミノ”という用語は、アルキルカルボニルアミノを言い、ここでＲはその骨格構造中に１から約６個の炭素原子を有するアルキルである。“アリールカルボニルアミノ”という用語は、基−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒを言い、ここでＲはアリールである。同様に、“アラルキルカルボニルアミノ”という用語は、カルボニルアミノを言い、ここでＲはアラルキルである。
【０１６７】
“グアニジノ”または“グアニジル”は、グアニジンＨ２Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２から誘導される部分を言う。このような部分は、形式的に二重結合を有する窒素原子(グアニジン類、例えばジアミノメチレンアミノ((Ｈ２Ｎ)２Ｃ＝ＮＨ−)の２位)で結合している基、および形式的に一重結合を有する何れかの窒素原子(グアニジン類、例えばＨ２Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−の１位および／または３位)で結合している基を含む。何れの窒素での水素原子も、適当な置換基、例えばアルキル、アリール、またはアラルキルで置き換えられ得る。
【０１６８】
“アミジノ”は、部分：Ｒ−Ｃ(＝Ｎ)−ＮＲ'− (基は“Ｎ１”窒素に存在)、およびＲ(ＮＲ')Ｃ＝Ｎ− (基は“Ｎ２”窒素に存在)を言い、ここで、ＲおよびＲ'は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり得る。
【０１６９】
“シクロアルキル”は、単環式または多環式のヘテロ環式または炭素環式アルキル置換基を言う。代表的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、ならびに上で定義した直鎖および分枝鎖アルキル基で置換されたこのような環を含む。典型的なシクロアルキル置換基は３から８個の骨格(すなわち環)原子を有し、ここで、それぞれの骨格原子は、炭素原子またはヘテロ原子の何れかである。“ヘテロシクロアルキル”という用語は、本明細書において、環構造中に１から５個の、より典型的には１から４個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を言う。本発明の化合物で用いられる適当なヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。代表的なヘテロシクロアルキル部分は、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニルなどを含む。カルボシクロアルキル基は、全ての環原子が炭素であるシクロアルキル基である。シクロアルキル置換基と組み合わせて用いられるとき、“多環式”という用語は、本明細書において、縮合および非縮合アルキル環構造を言う。
【０１７０】
“置換ヘテロ環”、“ヘテロ環式基”、“ヘテロ環”(heterocycle)または“ヘテロ環”(heterocyclyl)は、本明細書において、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む何れかの３員環または４員環、あるいは、窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員環または６員環を言い；ここで、該５員環は０〜２個の二重結合を有し、該６員環は０〜３個の二重結合を有し；ここで、該窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく；ここで、該窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により４級化していてもよく；上記のヘテロ環式環の何れかが上で独立して定義したベンゼン環または他の５員または６員のヘテロ環式環に縮合している、全ての二環式基を含む。ヘテロ環基の例は、次に掲げるものを含み、これらに限定されない：１から４個の窒素原子を含む不飽和の３員環から８員環、例えばピロリル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、テトラゾリル(例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル)(これらに限定されない)；１から４個の窒素原子を含む縮合不飽和ヘテロ環基、例えば、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、キノリル、インダゾリル(これらに限定されない)；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和の３員環から８員環、例えば、オキサジアゾリル(例えば１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル)(これらに限定されない)；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む飽和の３員環から８員環、例えばモルホリニル(これに限定されない)；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基、例えば、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル(例えば２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル)；１から３個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和の３員環から８員環、例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２−チアジアゾリル)(これらに限定されない)；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む飽和の３員環から８員環、例えば、チアゾロジニル(これに限定されない)；１から２個の硫黄原子を含む飽和および不飽和の３員環から８員環、例えば、ジヒドロジチエニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン(これらに限定されない)；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式環、例えば、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル(例えば２Ｈ−１,４−ベンゾチアジニル)、ジヒドロベンゾチアジニル(例えば２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾチアジニル)(これらに限定されない)；酸素原子を含む不飽和の３員環から８員環、例えば、フリル(これに限定されない)；１から２個の酸素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式環、例えばベンゾジオキソイル(例えば１,３−ベンゾジオキソイル)；１個の酸素原子および１から２個の硫黄原子を含む不飽和の３員環から８員環、例えば、ジヒドロオキサチエニル(これに限定されない)；１から２個の酸素原子および１から２個の硫黄原子を含む飽和の３員環から８員環、例えば、１,４−オキサチアン；��から２個の硫黄原子を含む不飽和縮合環、例えばベンゾジチエニル；ならびに１個の酸素原子および１から２個の酸素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式環、例えばベンゾオキサチエニル。好ましいヘテロ環は、例えば、ジアザピニル、ピリル(pyrryl)、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾイル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリル、およびベンゾチエニルを含む。ヘテロ環基はまた、環中の１個以上のＳ原子が１個または２個の酸素原子と二重結合している上で記載した基(スルホキシド類およびスルホン類)を含む。例えば、ヘテロ環基は、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン オキシド、およびテトラヒドロチオフェン １,１−ジオキシドを含む。好ましいヘテロ環基は、５個または６個の環員を含む。より好ましいヘテロ環基は、ピペラジン、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、キヌクリジン、およびテトラヒドロフランを含む。
【０１７１】
ヘテロ環部分は、非置換であっても、あるいは、ヒドロキシ、ハロ、オキソ(Ｃ＝Ｏ)、アルキルイミノ(ＲＮ＝、ここでＲはアルキルまたはアルコキシ基である)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される種々の置換基で、一置換または二置換されていてもよい。“非置換ヘテロ環”は、縮合ヘテロ環式環、例えばベンゾイミダゾリルを含み、それは環員の一つに結合している他の基(例えばアルキルまたはハロ基)を有するヘテロ環基を含まず、例えば２−メチルベンゾイミダゾリルは、置換ヘテロ環基である。
【０１７２】
ヘテロ環基は、本明細書の開示と組み合わせて、有機化学および医化学分野の技術者に明らかな通り、様々な位置で結合してもよい。
【化８】
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ここで、Ｒは、Ｈ、または、本明細書に記載しているヘテロ環置換基である。
【０１７３】
代表的なヘテロ環は、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、フラニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、ナフタピリジニル、インダゾリル、およびキノリジニルを含む。
【０１７４】
“アリール”は、３から１４個の骨格炭素またはヘテロ原子を有する所望により置換されている単環式および多環式芳香環基を言い、炭素環式アリール基およびヘテロ環式アリール基の双方を含む。該用語は、例えばフェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルを言い、これらに限定されない。炭素環式アリール基は、芳香環中の全ての環原子が炭素であるアリール基である。“ヘテロアリール”という用語は、本明細書において、芳香環中の環原子として１から４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であるアリール基を言う。
【０１７５】
“非置換アリール”は、縮合環を含む基を含み、例えばナフタレンである。それは、環員の一つに結合した他の基(例えばアルキルまたはハロ基)を有するアリール基を含まず、例えばトリル基などのアリール基は、本明細書で以下に記載した置換アリール基であると考えられる。好ましい非置換アリール基は、フェニルである。しかしながら、非置換アリール基は、親化合物において、１個以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子と結合していてもよい。
【０１７６】
“置換アリール基”は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同様の意味を非置換アリール基に関して有する。しかしながら、置換アリール基はまた、芳香族性炭素の一つが上で記載した非炭素または非水素原子の一つと結合しているアリール基を含み、また、１個以上のアリール基の芳香族性炭素が本明細書で定義している置換および／または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基と結合しているアリール基を含む。これは、アリール基の２個の炭素原子がアルキル、アルケニル、またはアルキニル基の２個の原子と結合し、縮合環系(例えばジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル)を形成している結合配置を含む。従って、“置換アリール”というフレーズは、とりわけトリルおよびヒドロキシフェニルを含み、これに限定されない。
【０１７７】
本明細書で用いる“置換ヘテロアリール”は、１個、２個または３個の水素原子がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ(該Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基は、アリール、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドで置換されている)と、独立して置き換えられることによって置換されている、本明細書で定義しているヘテロアリール基を言う。さらに、何れか１つの置換基が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基であってもよい。
【０１７８】
アリール置換基と組み合わせて用いられるとき、“多環式アリール”という用語は、本明細書において、縮合および非縮合環構造を言い、ここで、少なくとも１個の環構造が芳香族性であり、例えば、ベンゾジオキソール(フェニル基が縮合した１個のヘテロ環構造を有する、すなわち
【化９】
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である)、ナフチルなどである。本発明の化合物中で置換基として用いられるアリール部分またはヘテロアリール部分の例は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、およびベンゾイミダゾリルなどを含む。
【０１７９】
“アラルキル”または“アリールアルキル”は、アリール基で置換されているアルキル基を言う。典型的には、本発明の化合物中で用いられるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部分中に含まれる１から６個の炭素原子を有する。本発明の化合物中で用いられるのに適当なアラルキル基は、例えばベンジル、ピコリルなどを含む。
【０１８０】
代表的なヘテロアリール基は、例えば下に示した基を含む。これらのヘテロアリール基は、さらに置換されていてもよく、また、本明細書の開示と組み合わせて、有機化学および医化学分野の技術者に明らかな通り、様々な位置で結合してもよい。
【化１０】
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【０１８１】
代表的なヘテロアリール類は、例えば、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾオキサゾリルを含む。
【０１８２】
“ビアリール”は、２個のアリール基が互いに縮合せずに結合している基または置換基を言う。ビアリール化合物の例は、例えば、フェニルベンゼン、ジフェニルジアゼン、４−メチルチオ−１−フェニルベンゼン、フェノキシベンゼン、(２−フェニルエチニル)ベンゼン、ジフェニルケトン、(４−フェニルブタ−１,３−ジイニル)ベンゼン、フェニルベンジルアミン、(フェニルメトキシ)ベンゼンなどを含む。好ましい所望により置換されているビアリール基は次に示すものを含む：２−(フェニルアミノ)−Ｎ−[４−(２−フェニルエチニル)−フェニル]アセトアミド、１,４−ジフェニルベンゼン、Ｎ−[４−(２−フェニルエチニル)フェニル]−２−[ベンジル−アミノ]−アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−[４−(２−フェニルエチニル)フェニル]プロパンアミド、２−アミノ−Ｎ−[４−(２−フェニル−エチニル)フェニル]アセトアミド、２−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−[４−(２−フェニルエチニル)−フェニル]−アセトアミド、２−(エチルアミノ)−Ｎ−[４−(２−フェニルエチニル)フェニル]アセトアミド、２−[(２−メチル−プロピル)アミノ]−Ｎ−[４−(２−フェニルエチニル)フェニル]アセトアミド、５−フェニル−２Ｈ−ベンゾ−[ｄ]１,３−ジオキソレン、２−クロロ−１−メトキシ−４−フェニルベンゼン、２−[(イミダゾリルメチル)−アミノ]−Ｎ−[４−(２−フェニルエチニル)フェニル]アセトアミド、４−フェニル−１−フェノキシベンゼン、Ｎ−(２−アミノ−エチル)−[４−(２−フェニルエチニル)フェニル]カルボキサミド、２−{[(４−フルオロフェニル)メチル]−アミノ}−Ｎ−[４−(２−フェニルエチニル)フェニル]アセトアミド、２−{[(４−メチルフェニル)メチル]アミノ}−Ｎ−[４−(２−フェニル−エチニル)フェニル]アセトアミド、４−フェニル−１−(トリフルオロメチル)ベンゼン、１−ブチル−４−フェニル−ベンゼン、２−(シクロヘキシルアミノ)−Ｎ−[４−(２−フェニルエチニル)フェニル]アセトアミド、２−(エチル−メチル−アミノ)−Ｎ−[４−(２−フェニルエチニル)フェニル]アセトアミド、２−(ブチルアミノ)−Ｎ−[４−(２−フェニル−エチニル)−フェニル]アセトアミド、Ｎ−[４−(２−フェニルエチニル)フェニル]−２−(４−ピリジルアミノ)−アセトアミド、Ｎ−[４−(２−フェニルエチニル)フェニル]−２−(キヌクリジン−３−イルアミノ)アセトアミド、Ｎ−[４−(２−フェニル−エチニル)フェニル]ピロリジン−２−イルカルボキサミド、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−[４−(２−フェニル−エチニル)−フェニル]ブタンアミド、４−(４−フェニルブタ−１,３−ジイニル)フェニルアミン、２−(ジメチル−アミノ)−Ｎ−[４−(４−フェニルブタ−１,３−ジイニル)フェニル]アセトアミド、２−(エチルアミノ)−Ｎ−[４−(４−フェニルブタ−１,３−ジイニル)−フェニル]アセトアミド、４−エチル−１−フェニルベンゼン、１−[４−(２−フェニル−エチニル)−フェニル]エタン−１−オン、Ｎ−(１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル)[４−(４−フェニルブタ−１,３−ジイニル)−フェニル]−カルボキサミド、Ｎ−[４−(２−フェニルエチニル)フェニル]プロパンアミド、４−メトキシ−フェニル−フェニル−ケトン、フェニル−Ｎ−ベンズアミド、(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−Ｎ−[(４−フェニ���フェニル)−メチル]−カルボキサミド、２−(３−フェニル−フェノキシ)エタンヒドロキサム酸、プロパン酸３−フェニルフェニル、１−(４−エトキシフェニル)−４−メトキシベンゼン、および[４−(２−フェニルエチニル)フェニル]ピロール。
【０１８３】
“ヘテロアリールアリール”は、アリール基の一方がヘテロアリール基であるビアリール基を言う。ヘテロアリールアリール基の例は、例えば、２−フェニルピリジン、フェニルピロール、３−(２−フェニルエチニル)ピリジン、フェニルピラゾール、５−(２−フェニル−エチニル)−１,３−ジヒドロピリミジン−２,４−ジオン、４−フェニル−１,２,３−チアジアゾール、２−(２−フェニルエチニル)ピラジン、２−フェニルチオフェン、フェニルイミダゾール、３−(２−ピペラジニル−フェニル)−フラン、３−(２,４−ジクロロフェニル)−４−メチルピロールなどを含む。好ましい所望により置換されているヘテロアリールアリール基は、次に示すものを含む：５−(２−フェニルエチニル)ピリミジン−２−イルアミン、１−メトキシ−４−(２−チエニル)ベンゼン、１−メトキシ−３−(２−チエニル)ベンゼン、５−メチル−２−フェニル−ピリジン、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール、２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]フラン、３−フルオロ−５−(２−フリル)−２−メトキシ−１−プロパ−２−エニルベンゼン、(ヒドロキシイミノ)(５−フェニル(２−チエニル))−メタン、５−[(４−メチルピペラジニル)メチル]−２−フェニルチオフェン、２−(４−エチルフェニル)−チオフェン、４−メチル−チオ−１−(２−チエニル)ベンゼン、２−(３−ニトロフェニル)チオフェン、(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−Ｎ−[(５−フェニル−(３−ピリジル))メチル]カルボキサミド、ヒドロキシ−Ｎ−[(５−フェニル(３−ピリジル))メチル]−アミド、２−(フェニル−メチルチオ)ピリジン、およびベンジルイミダゾール。
【０１８４】
“ヘテロアリールヘテロアリール”は、アリール基の双方がヘテロアリール基であるビアリール基を言う。ヘテロアリールヘテロアリール基の例は、例えば、３−ピリジルイミダゾール、２−イミダゾリルピラジンなどを含む。好ましい所望により置換されているヘテロアリールヘテロアリール基は、次に示すものを含む：２−(４−ピペラジニル−３−ピリジル)フラン、ジエチル−(３−ピラジン−２−イル(４−ピリジル))アミン、およびジメチル{２−[２−(５−メチルピラジン−２−イル)エチニル](４−ピリジル)}アミン。
【０１８５】
“所望により置換されている”または“置換されている”は、水素が１個以上の一価または二価の基と置き換えられることを言う。適当な置換基は、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ(oxamidino)、メトキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリール、ベンジル、ピリジル、ピラゾリル、ピロール、チオフェン、イミダゾリルなどを含む。
【０１８６】
置換基は、それ自体置換され得る。置換基上で置換された基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、またはシクロアルキルであってもよく、ここで、Ｒは、典型的に水素、ヒドロキシルまたはアルキルである。
【０１８７】
置換された置換基が直鎖の基を含むとき、置換は、鎖中(例えば２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど)または鎖の末端(例えば２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど)の何れかで起こり得る。置換された置換基は、共有結合している炭素またはヘテロ原子の直鎖、分枝鎖または環状の配置であり得る。
【０１８８】
代表的な置換アミノカルボニル基は、例えば、下に示した基を含む。これらは、本明細書の開示と組み合わせて、有機化学および医化学分野の技術者に明らかな通り、ヘテロ環基およびヘテロアリール基によってさらに置換され得る。好ましいアミノカルボニル基は次に示すものを含む：Ｎ−(２−シアノエチル)カルボキサミド、Ｎ−(３−メトキシプロピル)カルボキサミド、Ｎ−シクロプロピルカルボキサミド、Ｎ−(２−ヒドロキシ−イソプロピル)カルボキサミド、メチル−２−カルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロパノエート、Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)カルボキサミド、Ｎ−(２−ヒドロキシ−イソプロピル)カルボキサミド、Ｎ−[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]カルボキサミド、Ｎ−(２−カルボニルアミノエチル)アセトアミド、Ｎ−(２−(２−ピリジル)エチル)カルボキサミド、Ｎ−(２−ピリジルメチル)カルボキサミド、Ｎ−(オキソラン−２−イルメチル)カルボキサミド、Ｎ−(４−ヒドロキシピロリジン−２−イル)カルボキサミド、Ｎ−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]カルボキサミド、Ｎ−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)カルボキサミド、Ｎ−[２−(２−オキソ−４−イミダゾリニル)エチル]カルボキサミド、Ｎ−(カルボニルアミノメチル)アセトアミド、Ｎ−(３−ピロリジニルプロピル)カルボキサミド、Ｎ−[１−(カルボニルアミノメチル)ピロリジン−３−イル]アセトアミド、Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)カルボキサミド、Ｎ−[３−(２−オキソピロリジニル)プロピル]カルボキサミド、４−メチル−２−オキソピペラジンカルボアルデヒド、Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−ピロリジニルプロピル)カルボキサミド、Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル)カルボキサミド、Ｎ−{２−[(５−シアノ−２−ピリジル)アミノ]エチル}カルボキサミド、３−(ジメチルアミノ)ピロリジンカルボアルデヒド、Ｎ−[(５−メチルピラジン−２−イル)メチル]カルボキサミド、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(１−ホルミルピロリジン−３−イル)アセトアミド、
【化１１】
2009527464.tif 000013
【０１８９】
代表的な置換アルコキシカルボニル基は、例えば、次に示す基を含む。これらのアルコキシカルボニル基は、本明細書の開示と組み合わせて、有機化学および医化学分野の技術者に明らかな通り、さらに置換され得る。
【０１９０】
代表的な置換アルコキシカルボニル基は、例えば、次に示す基を含む。これらのアルコキシカルボニル基は、本明細書の開示と組み合わせて、有機化学および医化学分野の技術者に明らかな通り、さらに置換され得る。
【化１２】
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【０１９１】
ヒドロキシル基、アミン基、およびスルフヒドリル基に関して、“保護された”という用語は、当業者に既知の保護基で、例えば、示された手順を用いて付加または除去し得る Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.；Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)に示された基で、望ましくない反応から保護されているこれらの官能基の形態を言う。保護されたヒドロキシル基の例は、次に示すものを含み、これらに限定されない：シリルエーテル類、例えばヒドロキシル基と、t−ブチルジメチルクロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランなど(これらに限定されない)の反応剤との反応によって得られる基；置換メチルおよびエチルエーテル類、例えばメトキシメチル エーテル、メチルチオメチル エーテル、ベンジルオキシメチル エーテル、t−ブトキシメチル エーテル、２−メトキシエトキシメチル エーテル(これらに限定されない)、テトラヒドロピラニル エーテル類、１−エトキシエチル エーテル、アリル エーテル、ベンジル エーテル；エステル類、例えばベンゾイルホルメート、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート、およびトリフルオロアセテート(これらに限定されない)。保護されたアミン基の例は、次に示すものを含み、これらに限定されない：アミド類、例えばホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド；イミド類、例えばフタルイミド、およびジチオスクシンイミドなど。保護されたスルフヒドリル基の例は、次に示すものを含み、これらに限定されない：チオエーテル類、例えばＳ−ベンジル チオエーテル、およびＳ−４−ピコリル チオエーテル；置換Ｓ−メチル誘導体、例えばヘミチオ、ジチオおよびアミノチオ アセタール類など。
【０１９２】
“カルボキシ保護基”は、カルボン酸官能基を、本化合物の他の官能基に関する反応が行われる間、ブロックするまたは保護するために用いられる、一般的に用いられるカルボン酸保護エステル基の一つでエステル化したカルボニル基を言う。さらに、カルボキシ保護基は、固体支持体に結合させることができ、それにより、加水分解法によって切断し、対応する遊離酸を遊離するまで、カルボキシレートとして固体支持体に結合したままとし得る。代表的なカルボキシ保護基は、例えば、アルキル エステル類、第２級アミド類などを含む。
【０１９３】
本発明の特定の化合物は、不斉に置換された炭素原子を含む。このような不斉に置換された炭素原子は、特定の不斉に置換された炭素原子の立体異性体の混合物または単一の立体異性体を含む本発明の化合物を生じる。結果として、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、ならびに単一のジアステレオマーが、本発明に含まれる。“Ｓ”および“Ｒ”配置という用語は、本明細書で用いるとき、the IUPAC 1974 “RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY”, Pure Appl. Chem. 45:13 30, 1976 によって定義された通りである。αおよびβという用語は、環状化合物の環の位置に用いられる。問題とする平面のα側は、好ましい置換基がより低い数の位置にある側である。該問題とする平面の反対側にある置換基はβという記載で示す。環状の立体骨格では、これの使用法は異なっていることに注意するべきであり、そこで“α”は“平面の下”を意味し、絶対配置で示す。本明細書で用いるとき、αおよびβ配置という用語は、“Chemical Abstracts Index Guide”, Appendix IV, paragraph 203, 1987 に定義されている通りである。
【０１９４】
本明細書で用いるとき、“薬学的に許容される塩”という用語は、本発明のピリミジン化合物の非毒性の酸またはアルカリ土類金属の塩を言う。これらの塩は、該ピリミジン化合物の最終的な単離および精製の際にそのまま製造され得るか、または、個別に、塩基性または酸性官能基を、それぞれ、適当な有機または無機の酸または塩基と反応させることによって製造され得る。代表的な塩は、次に示すものを含み、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ハロゲン化アラルキル、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物などで、４級化され得る。それにより、水または油に可溶または分散可能な生成物が得られる。
【０１９５】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例は、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸およびリン酸といった無機酸、ならびに、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、および酸性アミノ酸(例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸)といった有機酸を含む。
【０１９６】
塩基付加塩は、該ピリミジン化合物の最終の単離および精製の際にそのまま製造され得るか、あるいは、個別に、カルボン酸部分を、適当な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはアンモニア、または第１級、第２級、または第３級有機アミンと反応させることによって製造され得る。薬学的に許容される塩は、次に示すものを含み、これらに限定されない：アルカリ金属およびアルカリ土類金属をベースとするカチオン(例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど)の塩、ならびに非毒性のアンモニウム塩、第４級アンモニウム塩、およびアミンカチオンの塩(アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンの塩などを含み、これらに限定されない)。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミン類は、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミンなど、ならびに塩基性アミノ酸、例えばアルギニン、リジンおよびオルニチンを含む。
【０１９７】
本明細書で用いるとき、“薬学的に許容されるエステル”という用語は、in vivo で加水分解するエステル類を言い、ヒトの体内で容易に切断され親化合物またはその塩が得られるものを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導される基を含み、ここで、それぞれのアルキルまたはアルケニル部分は、便宜的には、６個以上の炭素を有さない。特定のエステル類の代表例は、ホルメート類、アセテート類、プロピオネート類、ブチレート類、アクリレート類、およびエチルスクシネート類を含み、これらに限定されない。
【０１９８】
本明細書で用いるとき、“薬学的に許容されるプロドラッグ”という用語は、十分な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適当であり、不適当な毒性、刺激性、アレルギー応答などがなく、有益な利点／リスク比を有し、かつその意図された使用に有効である、ならびに可能であれば本発明の化合物の双性イオンの形態である、本発明の化合物のプロドラッグを言う。“プロドラッグ”という用語は、例えば血中で加水分解することによって、in vivo で素早く変換され、上記の式の親化合物を得る化合物を言う。徹底的な議論は、Higuchi, T., and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series 14, および“Bioreversible Carriers in Drug Design”, in Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987 で提供され、両者は言及することによって本明細書中に組み込まれている。
【０１９９】
本明細書において、“処置”は、障害または疾患に関連する症候の軽減、または該症候のさらなる進行または悪化の停止、または該疾患または障害の予防(preventionまたはprophylaxis)を意味する。例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤が必要な患者を処置する際に、成功した処置は、腫瘍または患部組織に栄養供給する毛細管増殖の減退、癌増殖または腫瘍に関連した症候または毛細管または患部組織の増殖の低減、毛細管増殖の停止、疾患(例えば癌)の進行または癌細胞の増殖の停止を含み得る。処置はまた、他の治療と組み合わせて本発明の医薬製剤を投与することを含む。例えば、本発明の化合物および医薬製剤は、手術および／または放射能治療の前に、間に、または後に、投与されてもよい。本発明の化合物はまた、アンチセンス治療および遺伝子治療で用いられる薬物を含む他の抗癌剤と組み合わせて投与され得る。
【０２００】
本明細書で用いるとき、“制限する”、“処置する”および“処置”は、“制限すること”、“処置すること”と交換可能な用語であり、本明細書で用いるときには、予防(例えば予防の)および緩和処置、または予防処置または緩和処置を提供する作用を含む。
【０２０１】
“ＰＩ３Ｋ介在障害”という用語は、ＰＩ３Ｋの阻害によって有益に処置され得る障害を言う。
【０２０２】
“細胞増殖性疾患”という用語は、例えば、癌、腫瘍、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害および炎症を含む疾患を言う。
【０２０３】
“癌”という用語は、ＰＩ３Ｋの阻害によって有益に処置され得る癌疾患を言い、例えば、肺および気管支の癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；腸および直腸の癌；甲状腺癌；肝臓癌および肝内胆管癌；肝細胞癌；胃癌；神経膠腫／神経膠芽腫；子宮内膜癌；黒色腫；腎臓および腎盂の癌；膀胱癌；子宮体癌；子宮頚癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳の癌；口腔および咽頭の癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および腸繊毛腺腫を含む。
【０２０４】
本明細書に記載の本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤は、酸付加塩の形態で投与され得る。該塩は、便宜的には、化合物が塩基性ならば、例えば上で記載した適当な酸と反応させることによって、簡便に形成される。該塩は、中程度の温度で高収率で素早く形成され、しばしば、単に本化合物を合成の最終段階で適当な酸性洗浄から単離することによって製造される。塩形成酸を適切な有機溶媒または水性有機溶媒(例えばアルカノール、ケトンまたはエステル)に溶解する。他方、本発明の化合物が遊離塩基の形態であるのが望ましいならば、通常の慣行に従って、最後に塩基性洗浄段階からそれを単離する。塩酸塩を製造するのに好ましい方法は、遊離塩基を適当な溶媒に溶解し、溶液をモレキュラー・シーブで完全に乾燥させた後、塩化水素ガスをそれに通気することである。また、無晶形のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することも可能であると認識されるであろう。
【０２０５】
本発明はまた、１個以上の原子が通常天然で見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている以外は、上で開示した阻害剤と構造的に同一である同位体標識ＰＩ３Ｋ阻害剤を提供する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグおよび該化合物および該プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば放射活性同位体(例えば３Ｈおよび１４Ｃ)が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、製造および検出が容易である点で特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、代謝安定性がより大きいことに起因する特定の治療上の利点を提供し、例えば in vivo での半減期を延長し、または必要な用量を減少させるために、幾つかの状況で好ましい。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、既知の手順または引用した手順を行うことによって、非同位体標識反応剤を容易に利用可能な同位体標識反応剤に置き換えることによって製造され得る。
【０２０６】
本発明の化合物は、癌細胞の増殖を阻害する点で、in vitro または in vivo で有用である。本化合物は、単独で用いても、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に組成物で用いてもよい。本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体と共に製剤化された治療有効量の本明細書に記載しているホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ阻害化合物を含む。本明細書で用いるとき、“薬学的に許容される担体”という用語は、非毒性の不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質または全てのタイプの製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として提供され得る物質の幾つかの例は、糖、例えば乳糖、グルコースおよびショ糖；澱粉、例えばトウモロコシ澱粉およびじゃがいも澱粉；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤用蝋；油脂、例えば落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール類、例えばプロピレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンを含まない水；等張性食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに、他の非毒性混和可能滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム；ならびに着色料、放出剤、被覆剤、甘味料、風味剤および芳香剤、保存料および抗酸化剤もまた、処方する人の判断に従って組成物中に存在し得る。他の適当な薬学的に許容される賦形剤は、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, Mack Pub. Co., New Jersey, 1991 に記載されており、言及することによって本明細書中に組み込まれている。
【０２０７】
本発明の化合物は、ヒトおよび他の動物に、経口で、非経腸で、舌下で、エアゾール化または吸入スプレーによって、直腸で、大槽内で、膣内で、腹腔内で、頬側で、または局所で、望ましいならば慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビークルを含む単位投与製剤で、投与され得る。局所投与はまた、経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオン泳動装置の使用を含む。本明細書で用いるとき、非経腸という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または注入法を含む。
【０２０８】
製剤方法は、当技術分野で周知であり、例えば Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)に開示されている。本発明に使用する医薬組成物は、滅菌処理された、パイロジェンを含まない液体の溶液または懸濁液、被覆カプセル剤、坐剤、凍結乾燥粉末、経皮パッチまたは当技術分野で既知の他の形態であり得る。
【０２０９】
注射用製剤、例えば滅菌処理された注射用水性または油性懸濁液は、既知の方法に従って、適当な分散剤または湿化剤および懸濁剤を用いて製剤化され得る。滅菌処理された注射用製剤はまた、非毒性の非経腸で許容される希釈剤または溶媒の滅菌処理された注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１,３−プロパンジオールまたは１,３−ブタンジオールの溶液であり得る。用いられ得る許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液 U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液であり得る。さらに、滅菌処理された固定油は、便宜的に、溶媒または懸濁化媒体として用いられる。この目的のために、何れの低刺激性固定油を用いてもよく、該固定油は合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射用製剤で用いられる。注射用製剤は、細菌保持フィルターでの濾過によって、または滅菌処理された固体組成物の形態の滅菌処理された薬物を、使用前に滅菌処理された水または他の滅菌処理された注射可能な媒体に、溶解または分散させることによって、滅菌され得る。
【０２１０】
薬物の効果を延長するために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性または非晶性物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。薬物の吸収速度は、まずその溶解速度に依存し、次に、結晶の大きさおよび結晶形に依存する。あるいは、非経腸投与された薬物の形態の遅延された吸収は、薬物を油性ビークルに溶解または懸濁することによって達成され得る。注入可能なデポー形態は、生分解性ポリマー(例えばポリラクチド ポリグリコリド)中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造され得る。薬物とポリマーの比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御し得る。他の生分解性ポリマーはポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。デポー注入可能製剤はまた、薬物を、リポソームまたは身体の組織と適合性であるマイクロエマルジョン中に捕捉することによって製造され得る。
【０２１１】
直腸または膣へ投与するための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、適当な非刺激性賦形剤または担体(例えばカカオバター、ポリエチレングリコール)、または、環境温度で固体であるが体内温度で液体であり、そのために直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出する坐剤用蝋と混合することによって製造され得る坐剤である。
【０２１２】
経口投与のための固体投与形は、カプセル剤、錠剤、ピル、粉剤および顆粒剤を含む。このような固体投与形において、活性な化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ) 充填剤または増量剤、例えば澱粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび珪酸、ｂ) 結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート類、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアラビアゴム、ｃ) 湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ) 崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケート類および炭酸ナトリウム、ｅ) 溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ) 吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、ｇ) 湿化剤、例えば、アセチルアルコールおよびグリセロール モノステアレート、ｈ) 吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト・クレイ、ならびにｉ) 滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤およびピルの場合では、また、該投与形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０２１３】
同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセル中で、例えば乳糖またはミルクシュガーといった賦形剤および高分子量ポリエチレングリコール類などを用いて、充填剤として用いられ得る。
【０２１４】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒剤の固体投与形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび製薬分野で周知の他のコーティングと共に製造され得る。それらは、所望により不透明化剤を含んでもよく、また、腸管の特定の部位のみで、または優先的に腸管の特定の部位で、所望により遅延型で、活性成分を放出する組成物の形態であってもよい。用いられ得る封入組成物(embedding compositions)の例は、ポリマー物質および蝋を含む。
【０２１５】
活性な化合物はまた、上記の１種以上の賦形剤と共にマイクロカプセルに入れた形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒剤の固体投与形は、コーティングおよびシェルと共に、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび製薬分野で周知の他のコーティングと共に製造され得る。このような固体投与形において、活性な化合物は、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えばショ糖、乳糖または澱粉と混合され得る。このような投与形はまた、慣用的に、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤用滑沢剤、および他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶性セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合では、投与形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、所望により不透明化剤を含んでもよく、また、腸管の特定の部位のみで、または優先的に腸管の特定の部位で、所望により遅延型で、活性な成分を放出する組成物の形態であってもよい。用いられ得る封入組成物の例は、ポリマー物質および蝋を含む。
【０２１６】
経口投与のための液体投与形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性な化合物に加えて、液体投与形は、当技術分野で一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂類(特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ごま油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類、およびそれらの混合物を含んでもよい。不活性な希釈剤に加えて、該経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿化剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、風味剤および芳香剤を含み得る。
【０２１７】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを含む。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体、および何れかの必要な保存料、または必要であれば緩衝剤と混合される。口腔製剤、点耳薬などはまた、本発明の範囲内であることが意図されている。
【０２１８】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性な化合物に加えて、賦形剤、例えば動物性および植物性脂肪、油脂、蝋、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレン グリコール類、シリコン類、ベントナイト類、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含んでもよい。
【０２１９】
本発明の組成物はまた、液体エアゾールまたは吸入用乾燥粉末として送達するために製剤化され得る。液体エアゾール製剤は、好ましくは末端および呼吸器気管支に送達され得る粒径に霧状化され得る。
【０２２０】
本発明のエアゾール製剤は、好ましくは１から５μｍの平均質量中位径を有するエアゾール粒子の形成が可能であるよう選択されたエアゾール形成装置(例えばジェット式、振動多孔プレート式、または超音波式ネブライザー)を用いて送達され得る。さらに、該製剤は、好ましくはバランスの取れた浸透圧イオン強度および塩化物濃度を有し、かつ有効量の本発明の化合物を感染部位に送達し得る最も小さいエアゾール体積を有する。さらに、エアゾール製剤は、好ましくは気道の機能に負の影響を与えず、かつ望ましくない副作用を引き起こさない。
【０２２１】
本発明のエアゾール製剤の投与に適当なエアゾール装置は、例えばジェット式、振動多孔プレート式、または超音波式ネブライザーおよび加電圧式乾燥粉末吸入器を含み、これらは、本発明の製剤を好ましくは１〜５μｍのサイズ範囲のエアゾール粒径に霧状化し得る。この適応において、好ましくは、全ての生じたエアゾール粒子の少なくとも７０％、好ましくは９０％以上が、１〜５μｍの範囲内であることを意味する。ジェット式ネブライザーは、空気の圧力によって作動し、液体溶液をエアゾールの液滴に分ける。振動多孔プレート式ネブライザーは、多孔プレートを素早く振動させることによって生じるソニックバキュームを用いることによって作動し、多孔プレートを通して溶媒の液滴を押し出す。超音波式ネブライザーは、圧電性結晶によって作動し、液体をエアゾールの小さい液滴に分割する。種々の適当な装置が利用可能であり、該装置は、例えば AERONEB および AERODOSE振動多孔プレート式ネブライザー(AeroGen, Inc., Sunnyvale, California)、SIDESTREAM ネブライザー(Medic Aid Ltd., West Sussex, England)、PARI LC および PARI LC STAR ジェット式ネブライザー(Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Virginia)、ならびに AEROSONIC (DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH, Heiden, Germany) および ULTRAAIRE (Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois) 超音波式ネブライザーを含む。
【０２２２】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物に加えて賦形剤、例えば乳糖、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含む局所用粉剤およびスプレーとして使用するために製剤化され得る。スプレーは、さらに、慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素類を含む。
【０２２３】
経皮パッチは、化合物の身体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する。該投与形は、本化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって製造され得る。吸収促進剤はまた、本化合物の皮膚への流れを増大させるために用いられ得る。その速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスまたはゲル中に本化合物を分散させることの何れかによって制御され得る。本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当技術分野で知られている通り、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散されている単層または多層の水和した脂質の結晶によって形成されている。リポソームを形成し得る何れの非毒性で生理学的に許容されかつ代謝可能な脂質も用いられ得る。リポソームの形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、リン脂質およびホスファチジル コリン類(レシチン)(天然および合成の双方)である。リポソームを形成する方法は、当技術分野で既知である。例えば Prescott (ed.), “Methods in Cell Biology”, Volume XIV, Academic Press, New York, 1976, p. 33 を参照のこと。
【０２２４】
本発明の化合物の有効量は、一般的に、本明細書に記載している何れかのアッセイによって、当業者に既知の他のＰＩ３Ｋ活性アッセイによって、または癌の症状の阻害または緩和の検出によって、ＰＩ３Ｋ活性の阻害を検出するのに十分な量を含む。単一投与形を製造するための担体物質と組み合わされた活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法によって変化する。しかし、何れかの特定の患者のための特定の投与量は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせおよび治療を行う特定の疾患の重症度を含む種々の因子に応じて変化すると理解されるであろう。示された状況の治療有効量を、慣例の実験によって容易に決定することが可能であり、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
【０２２５】
本発明の処置方法によると、腫瘍増殖は、例えばヒトまたは下等哺乳動物などの患者において、治療有効量の本発明の化合物を、望ましい結果を達成するのに必要な量と時間で、該患者に投与することによって、軽減されまたは予防される。“治療有効量”の本発明の化合物とは、何れの医学的処置にも適応され得る妥当な利益／リスク比で腫瘍増殖を処置するのに十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日使用の総量は、主治医によって、信頼できる医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。全ての特定の患者において、特定の治療有効投与量は、処置される障害および該障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置の持続時間；用いられる特定の化合物と組み合わされてまたは同時に用いられる薬物など；および医学分野で周知の因子を含む種々の因子に依存する。
【０２２６】
本発明の目的のために、治療有効量は、一般的に、１回または分割投与で、宿主に投与される１日投与量であり、例えば１日当たり０.００１から１０００mg/kg体重、より好ましくは１日当たり１.０から３０mg/kg体重の量であり得る。単位投与組成物は、その約数の量を含み、１日用量を構成し得る。一般的に、本発明による処置レジメは、処置が必要な患者に、単回投与または多回投与中で、１日当たり約１０mgから約２０００mgの本発明の化合物を投与することを含む。
【０２２７】
本発明の他の態様において、１種以上の本発明の化合物を含むキットが提供される。代表的なキットは、本発明のＰＩ３Ｋ阻害化合物(例えば式(Ｉ)〜(III)の化合物)と、ＰＩ３Ｋ阻害量の該化合物を投与することによって細胞増殖性疾患を処置するための指示書を含む添付文書または他のラベルを含む。
【０２２８】
本明細書で用いるとき、“キット”という用語は、医薬組成物を入れた容器を含み、また、分割された容器、例えば分割された瓶または分割されたホイルを含んでもよい。該容器は、当技術分野で既知の何れの慣用の形または形態であってもよく、薬学的に許容される材料から作られ、例えば紙製または厚紙製の箱、ガラスまたはプラスチック製の瓶または広口瓶、再度密封し得るバッグ(例えば異なる容器に入れて錠剤を“再充填”する)、または治療スケジュールに従ってパックから個々の服用量を押し出すブリスター・パックである。用いられる容器は、関与する正確な投与形態に依存し、例えば慣用の厚紙製の箱は、一般的に液体懸濁液を入れるのには用いられない。１個の投与形を市販するために１個のパッケージ中に１種以上の容器を用いることも可能である。例えば箱内に入れた瓶中に、錠剤を入れてもよい。
【０２２９】
該キットの例は、いわゆるブリスター・パックである。ブリスター・パックは、包装産業で周知であり、医薬の単位投与形(錠剤、カプセル剤など)の包装に広く用いられている。ブリスター・パックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆った比較的硬い材料のシートからなる。包装段階で、プラスチックのホイルに凹みを形成させる。該凹みは、包装されるべき個々の錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形を有するか、または、包装される多くの錠剤および／またはカプセル剤を収容する大きさおよび形を有し得る。次に、錠剤またはカプセル剤を凹みに入れ、比較的硬い材料のシートを、凹みが形成された方向と反対側のホイルの面でプラスチックホイルで封じる。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートの間の凹みの中に、個別に、またはひとまとめにして封じられる。好ましくは、シートの強度は、凹みの上に手で圧力をかけることにより、凹みの場所でシートに開口部が形成することによって、錠剤またはカプセル剤がブリスター・パックから取り出され得る強度である。次いで、該錠剤またはカプセル剤は、該開口部より取り出され得る。
【０２３０】
記憶補助書面(written memory aid)が内科医、薬剤師または他の健康管理者、または対象のための情報および／または指示、例えば次の錠剤またはカプセル剤の数(特定の錠剤またはカプセル剤を摂取するべきレジメの日数に応じた数)、あるいは同種の情報を含むカードを含むとき、記憶補助書面を提供することが望ましい。このような記憶補助書面の他の例は、例えば“第１週、月曜、火曜、”、“第２週、月曜、火曜・・・”とカードに印刷されたカレンダーである。記憶補助書面の他のバリエーションは、容易に明らかである。“１日用量”は、示された日に摂取される単一の錠剤またはカプセル剤、あるいは幾つかの錠剤またはカプセル剤であり得る。該キットが他の組成物を含むとき、キットの１種以上の組成物の１日用量が１個の錠剤またはカプセル剤からなるが、キットの他の１種以上の組成物が幾つかの錠剤またはカプセル剤からなり得る。
【０２３１】
キットの他の特定の態様は、その意図された使用のオーダーで、１日用量を１回提供するよう設計されたディスペンサーである。好ましくは、該ディスペンサーは、レジメのコンプライアンスをさらに容易にするための記憶補助具(memory-aid)を備えている。このような記憶補助具の例は、提供された１日用量の数を示すメカニカル・カウンターである。このような記憶補助具の他の例は、液晶読み出しと組み合わせたバッテリーを備えたマイクロチップメモリー、あるいは、例えば最後の１日投与を行った日付を読み出すおよび／または次の投与を行う際の日付に気付かせる可聴記憶信号(audible reminder signal)である。
【０２３２】
本発明のキットはまた、ＰＩ３Ｋ阻害剤に加えて、１種以上のさらなる薬学的に活性な化合物を含んでもよい。好ましくは、さらなる化合物は、他のＰＩ３Ｋ阻害剤、または、癌、血管新生、または腫瘍増殖を処置するのに有用な他の化合物である。該さらなる化合物は、該ＰＩ３Ｋ阻害剤と同一の投与形で投与されても異なる投与形で投与されてもよい。同様に、該さらなる化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と同時に投与されても異なる時間で投与されてもよい。
【０２３３】
本発明は、下記の実施例の記載によって、より容易に理解されるであろう。該実施例は、例示のために提供され、本発明を限定することを意図しない。
【０２３４】
実施例
下記の実施例の記載のように、本発明の化合物を、本明細書に記載している方法、または当技術分野で既知の他の方法を用いて合成した。
【０２３５】
化合物および／または中間体は、2695 Separation Module を備えた Waters Millenium chromatography system (Milford, MA)を用いた高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって特性決定された。分析カラムは、Alltima C 18 逆相, 4.6×50mm, 流速＝２.５ml/分 (Alltech (Deerfield, IL))であった。濃度勾配溶出を用い、典型的には５％アセトニトリル／９５％水で開始し、１００％アセトニトリルまで４０分かけて増やした。全ての溶媒は、０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)を含んだ。化合物を、紫外線(ＵＶ)吸収により、２２０または２５４nmの何れかで検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Burdick and Jackson (Muskegan, MI)、または Fisher Scientific (Pittsburgh, PA)より得た。幾つかの例において、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)によって、ガラスまたはプラスチックを裏に付けたシリカゲルプレート、例えば Baker Flex シリカゲル 1B2-F フレキシブル・シートを用いて、純度を評価した。ＴＬＣの結果を、紫外線で可視的に、あるいは、周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色法によって、容易に検出した。
【０２３６】
質量分析を、２つのＬＣＭＳ装置：Waters System (Alliance HT ＨＰＬＣおよび Micromass ZQ 質量スペクトロメーター；カラム＝Eclipse XDB-C18, 2.1×50mm；溶媒系＝０.０５％  ＴＦＡを含む水中５〜９５％(または３５〜９５％、または６５〜９５％または９５〜９５％) アセトニトリル；流速＝０.８mL/分；分子量範囲＝２００〜１５００；コーン電圧＝２０Ｖ；カラム温度＝４０℃)、あるいは、Hewlett Packard システム (シリーズ 1100 HPLC；カラム＝Eclipse XDB-C18, 2.1×50mm；溶媒系＝０.０５％  ＴＦＡを含む水中１〜９５％ アセトニトリル；流速＝０.８ml/分；分子量範囲＝１５０〜８５０；コーン電圧＝５０Ｖ；カラム温度＝３０℃) のうちの一方で行った。全ての質量は、プロトン化された親イオンの質量として記載した。
【０２３７】
ＧＣＭＳ分析を、Hewlett Packard 装置(Mass Selective Detector 5973を備えたHP6890 シリーズガスクロマトグラフィー；注入体積＝１μｌ；初期カラム温度＝５０℃；最終カラム温度＝２５０℃；ランプ時間＝２０分；ガス流速＝１ml/分；カラム＝５％ フェニルメチルシロキサン, Model No. HP 190915-443, 寸法＝30.0m×25m×0.25m)で行う。
【０２３８】
核磁気共鳴(ＮＭＲ)分析を、幾つかの化合物について、Varian 300 MHz NMR (Palo Alto, CA)で行った。参照スペクトルは、ＴＭＳまたは溶媒の既知の化学シフトの何れかであった。幾つかの化合物のサンプルは、サンプルの溶解度を上げるために、高温(例えば７５℃)で行った。
【０２３９】
幾つかの本発明の化合物の純度を元素分析(Desert Analytics, Tucson, AZ)によって評価する。
融点を、Laboratory Devices Mel Temp 装置(Holliston, MA)で決定した。
【０２４０】
分取分離を、Flash 40 クロマトグラフィー・システムおよび KP Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA)を用いて、あるいは、シリカゲル(２３０〜４００メッシュ)充填物質を用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって、または、Waters 2767 サンプル・マネージャー、C-18 逆相カラム, 30×50mm, 流速＝７５mL/分を用いたＨＰＬＣによって行った。Flash 40 Biotage システムおよびフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーに用いられる典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、アンモニア水(または水酸化アンモニウム)、およびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣに用いられる典型的な溶媒は、濃度を変えたアセトニトリルと、０.１％ トリフルオロ酢酸を含む水であった。
【０２４１】
本発明の有機化合物は、互変異性を示すと理解されるべきである。本明細書の化学構造は、可能な互変異性体の一つしか示していないが、本発明は、描かれた構造の全ての互変異性体の形態を含むと理解されるべきである。
本発明は、例示のために本明細書に示した態様に限定されず、上の開示の範囲内の全てのこのような形態を含む。
【０２４２】
【表１】
2009527464.tif 000015
【０２４３】
ＰＩ３Ｋ阻害化合物を合成するための一般的方法
式Ｉおよび／またはIIの化合物の製造方法が提供される。該方法は、４−ハロ−２−モルホリノピリミジンを反応性ボロン酸エステル置換基を含む置換ピリジニルまたはピリミジニル基と、パラジウム触媒の存在下で反応させることを含む。一つの態様において、反応性ボロン酸エステル置換基を含む置換ピリジニルまたはピリミジニル基は、ボロン酸エステルに対してパラ位に位置する−ＮＨ２基を有する。他の態様において、反応性ボロン酸エステル置換基を含む置換ピリジニルまたはピリミジニル基は、ボロン酸エステルに対してパラ位に位置する−ＮＨ２基、およびボロン酸エステルに対してオルト位に位置する他の非水素置換基を有する。特定の態様において、非水素置換基は、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、ハロ、または、置換または非置換Ｃ１−３アルキルである。
【０２４４】
他の態様において、該４−ハロ−２−モルホリノピリミジン基は、４−ハロ−６−ヘテロ環−２−モルホリノピリミジン基である。他の態様において、該４−ハロ−２−モルホリノピリミジン基は、４−ハロ−６−ヘテロ環オキシ−２−モルホリノピリミジン基である。他の態様において、該４−ハロ−２−モルホリノピリミジン基は、４−ハロ−６−ヘテロアリールアミノ−２−モルホリノピリミジン基である。他の態様において、該４−ハロ−２−モルホリノピリミジン基は、４−クロロ−２,６−ジモルホリノピリミジンである。
【０２４５】
他の態様において、該ピリジニルボロン酸エステルは、該４−(トリフルオロメチル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミンである。他の態様において、該パラジウム触媒は、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ ジクロロメタン付加物である。
【０２４６】
他の態様において、該４−ハロ−６−ヘテロ環−２−モルホリノピリミジン基は、ヘテロ環基を、４,６−ジハロ−２−モルホリノピリミジン基と反応させることによって製造される。他の態様において、該４−クロロ−２,６−ジモルホリノピリミジン基は、４,６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジンを、モルホリンと反応させることによって製造される。他の態様において、該４,６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジン基は、２−モルホリノピリミジン−４,６−ジオールを、ＰＯＣｌ３と反応させることによって製造される。他の態様において、該２−モルホリノピリミジン−４,６−ジオールは、モルホリン−４−カルボキサアミジンを、マロン酸ジエチルと、塩基(例えばナトリウム エトキシド)の存在下で反応させることによって製造される。
【０２４７】
他の態様において、反応性ボロン酸エステル置換基を含む置換ピリジニルまたはピリミジニル基は、ブロモ置換基を含む置換ピリジニルまたはピリミジニル基を、ジボロン酸エステル(例えば４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン)と反応させることによって製造される。他の態様において、ブロモ置換基を含む置換ピリジニルまたはピリミジニル基は、置換ピリジニルまたはピリミジニル基を、Ｎ−ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ)と反応させることによって製造される。
【０２４８】
本発明の他の態様は、４−クロロ−２,６−ジモルホリノピリミジンを製造する方法であって、モルホリンを、２,４,６−トリクロロピリミジンと、適当な溶媒中で反応させることを含む方法を提供する。より特定的な態様において、該溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。より特定的には、該溶媒はＴＨＦである。他のより特定的な態様において、該４−クロロ−２,６−ジモルホリノピリミジンを、少なくとも１０分かけて、または少なくとも２０分かけて、または３０分かけて、モルホリンを含む溶液に加える。あるいは、該モルホリンを、４−クロロ−２,６−ジモルホリノピリミジンを含む溶液に加える。より特定的には、該溶液を、２０℃未満、または１０℃未満、または５℃未満、または０℃未満に冷却する。より特定的には、該４−クロロ−２,６−ジモルホリノピリミジンの添加の際、または添加後、該溶液を、２０℃よりも、または２５℃よりも、または３０℃よりも高い温度まで昇温する。他の態様において、該モルホリンおよび４−クロロ−２,６−ジモルホリノピリミジンを合わせた後、該溶液を水溶液の添加によってクエンチする。より特定的には、該モルホリンおよび４−クロロ−２,６−ジモルホリノピリミジンを合わせて少なくとも１０時間後、または少なくとも２０時間後、または少なくとも３０時間後、または少なくとも４０時間後、または少なくとも５０時間後、または約６４時間後に、水溶液の添加によって該溶液をクエンチする。より特定的には、クエンチ後、該溶液をカラムクロマトグラフィーによって精製する。より特定的には、該カラムはシリカゲルである。他の態様において、該４−クロロ−２,６−ジモルホリノピリミジンを、２−アミノピリジル部分または２−アミノピリミジル部分と反応させ、式IIIの化合物を形成する。
【０２４９】
ピリミジン核を含む本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物は、当業者に既知の幾つかの方法を用いて製造され得る。１つの方法において、適当に官能基化されたアミン類を、４,６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジンと、求核性芳香族置換反応またはブッフバルト・ハートウィッグ・クロスカップリング反応によって、カップリングし得る(Hartwig et al., Tetrahedron Letters 36, (1995) 3609)。ここで、Ａｒはアリールまたはヘテロアリール部分を表す。続いて、スズキ・カップリング(Suzuki et al., Chem. Commun. (1979) 866)を、以下のスキームの通りに、既知の条件下、例えば官能化されたボロン酸エステル類で処理することによって行い、最終生成物を形成し得る。
【化１３】
2009527464.tif 000016
【０２５０】
２,４,６−トリブロモピリミジンから：官能基化されたアリールアミン類を２,４,６−トリブロモピリミジンとＳＮＡｒ(またはブッフバルト)反応を行い、優先的に４位置換生成物を得た。２位でのモルホリン置換後、スズキ反応を行い、最終ピリミジンアナログを得た。
【化１４】
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【０２５１】
あるいは、多重スズキ・カップリングを用いて、アリールまたはヘテロアリール基をピリミジン核に４位および６位で直接結合させ得る；または、以下のスキームに示した通りに、始めにスズキ・カップリングを行い、続いて、求核性芳香族置換反応またはブッフバルト・ハートウィッグ・クロスカップリング反応を行った。
【化１５】
2009527464.tif 000018
【０２５２】
本発明の化合物、特に式Ｉ、IIおよびIIIの化合物のより特定的な合成は、以下の方法および実施例で提供される。
【０２５３】
方法１
５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−イルアミンの合成
【化１６】
2009527464.tif 000019
【０２５４】
５００mlの乾燥フラスコに、２−アミノ−５−ブロモピリミジン(１０ｇ, ５７.５mmol)、酢酸カリウム(１６.９ｇ, １７２mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１６.１ｇ, ６３.０mmol)およびジオキサン(３００ml)を加えた。アルゴンを該溶液に１５分通気し、次いで、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加物(Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２)(２.３４ｇ, ２.８７mmol)を加えた。該反応混合物を、１１５℃の油浴中で、アルゴン下で４時間還流した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ(５００ml)を加え、得られたスラリーを超音波処理し、濾過した。さらにＥｔＯＡｃ(５００ml)を用いて、固体を洗浄した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ(２×３００ml)で、そしてＮａＣｌ(飽和)(３００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルの５ｃｍパッドで濾過した。さらにＥｔＯＡｃを用いて生成物をフラッシュした。溶媒を濃縮した後、粗生成物をジクロロメタンとヘキサンの１：３混合物(４０ml)で処理し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、明黄色の固体を得た(８.５ｇ, ７５％)。
LCMS (m/z): 140 (ボロン酸のMH+, ＬＣ上での生成物加水分解から誘導).
1H NMR (CDCl3): δ 8.58 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 1.32 (s, 12H).
【０２５５】
方法２
２−アミノメチル−５−ブロモピリミジンの合成
【化１７】
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【０２５６】
メチルアミン(メタノール中２.０Ｍ, ４０ml, ８０mmol)を、５−ブロモ−２−クロロピリミジン(５.６ｇ, ２９.０mmol)に、密封可能な反応容器中で加えた。数分間脱気(vent)した後、該溶液を密封し、安全シールドに置き、１１５℃の油浴中で４８時間加熱した。冷却した上で、揮発性物質を真空で除去した。該物質をＣＨ２Ｃｌ２(２００ml)に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ(４０ml)で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×５０ml)でさらに抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、灰白色の固体を得た(５.１ｇ, ９３％)。
LCMS (m/z): 188.0/190.0 (MH+).
【０２５７】
メチル[５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))ピリミジン−２−イル]アミンの合成
【化１８】
2009527464.tif 000021
【０２５８】
５００mlの乾燥フラスコに、２−メチルアミノ−５−ブロモピリミジン(９.５ｇ, ５０.５mmol)、酢酸カリウム(１５.１ｇ, １５４.４mmol)、４,４,５,５,−テトラメチル−２−(４,４,５,５,−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１４.１ｇ, ５５.５mmol)およびジオキサン(２８０ml)を加えた。アルゴンを該溶液に１５分間通気し、次いで、塩化 １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II) ジクロロメタン付加物(２.０５ｇ, ２.５１mmol)を加えた。該反応物を１１５℃の油浴中、アルゴン下で４時間還流した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ(５００ml)を加え、得られたスラリーを超音波処理し、濾過した。さらにＥｔＯＡｃ(５００ml)を用いて固体を洗浄した。合わせた有機物をＨ２Ｏ(２×３００ml)で、そしてＮａＣｌ(飽和)(３００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去した。ＳｉＯ２のクロマトグラフィー(５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、灰白色の固体を得た(７.６６ｇ, ６４％)。
LCMS (m/z): 154 (ボロン酸のMH+, ＬＣ上での in situ 生成物加水分解から誘導).
1H NMR (CDCl3): δ 8.58 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 3.02 (d, 3H), 1.32 (s, 12H).
【０２５９】
方法３
５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イルアミンの合成
【化１９】
2009527464.tif 000022
【０２６０】
クロロホルム(４００ml)中の４−メチルピリミジン−２−イルアミン(１０.９ｇ, １００mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１７.８ｇ, １００mmol)を加えた。該溶液を暗所で１５時間撹拌し、次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２(１４００ml)に加え、１Ｎ  ＮａＯＨ(３×２００ml)で、そしてＮａＣｌ(飽和)(１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イルアミンを得た(１８.８ｇ, ９９％)。
LCMS (m/z):  188.0/190.0 (MH+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 5.02 (bs, 2H), 2.44 (s, 3H).
【０２６１】
４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))ピリミジン−２−イルアミンの合成
【化２０】
2009527464.tif 000023
【０２６２】
１Ｌの乾燥フラスコに、５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−イルアミン(１８.８ｇ, １００mmol)、酢酸カリウム(２９.４５ｇ, ３００mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(２６.７ｇ, １０５mmol)およびジオキサン(５００ml)を加えた。アルゴンを該溶液に１５分間通気し、次いで、塩化 １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II) ジクロロメタン付加物(４.０７ｇ, ５mmol)を加えた。該反応物を、１１５℃の油浴中で、アルゴン下で１８時間還流した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ(５００ml)を加え、得られたスラリーを超音波処理し、濾過した。さらにＥｔＯＡｃ(５００ml)を用いて固体を洗浄した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ(２×３００ml)で、そしてＮａＣｌ(飽和)(３００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー(溶出液：ＥｔＯＡｃ)によって精製し、１８.１ｇの灰白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲによると、該物質は、ボロン酸エステルおよび副生成物としての４−メチルピリミジン−２−イルアミンの５：１混合物であった。該物質をそのまま次のスズキ反応に用いた。
LCMS (m/z): 154 (ボロン酸のMH+, ＬＣ上での in situ 生成物加水分解から誘導).
1H NMR (CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 5.14 (bs, 2H), 2.56 (d, 3H), 1.32 (s, 12H).
【０２６３】
方法４
５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジルアミンの合成
【化２１】
2009527464.tif 000024
【０２６４】
クロロホルム(２００ml)中の２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン(１０.０ｇ, ６２.１mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１２.０ｇ, ６７.４mmol)を加えた。該溶液を暗所で２時間撹拌し、次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２(２００ml)および１Ｎ  ＮａＯＨ(２００ml)に加えた。混合した上で、層を分離し、有機層をＮａＣｌ(飽和)(１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＳｉＯ２のクロマトグラフィー(０〜５％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２)によって精製し、１２.０ｇ(８０％)の５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジルアミンを得た。
LCMS (m/z): 241/243 (MH+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.28(s, 1H), 6.77(s, 1H), 4.78(bs, 2H).
【０２６５】
５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジルアミンの合成
【化２２】
2009527464.tif 000025
【０２６６】
５００mlの乾燥フラスコに、５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリジルアミン(１１.８ｇ, ４９.０mmol)、酢酸カリウム(１４.４ｇ, １４６.９mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１３.６ｇ, ５３.９mmol)およびジオキサン(３００ml)を加えた。アルゴンを該溶液に１５分間通気し、次いで、塩化 １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II) ジクロロメタン付加物(２.０ｇ, ２.４５mmol)を加えた。該反応物を１１５℃の油浴中で、アルゴン下で８時間還流した。室温まで冷却した後、ジオキサンを真空で除去した。ＥｔＯＡｃ(５００ml)を加え、得られたスラリーを超音波処理し、濾過した。さらにＥｔＯＡｃ(５００ml)を用いて該固体を洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗製物質を一部ＳｉＯ２のクロマトグラフィー(３０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製した。溶媒を除去した上で、ヘキサン(７５ml)を加えた。超音波処理後、得られた固体を濾過し、高真空で３日間乾燥し、２.４ｇの灰白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲによると、該物質はボロン酸エステルと２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン副生成物の５：１混合物であった。該物質をそのまま次のスズキ反応に用いた。
LCMS (m/z): 207 (ボロン酸のMH+, ＬＣ上での in situ 生成物加水分解から誘導).
1H NMR (CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.80 (bs, 2H), 1.34 (s, 12H).
【０２６７】
方法５
５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−アミンの合成
【化２３】
2009527464.tif 000026
【０２６８】
クロロホルム(３００ml)中の、２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリミジン(８.０ｇ, ４９.１mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(８.９ｇ, ５０mmol)を加えた。該溶液を暗所で１６時間撹拌し、次いで、さらにＮ−ブロモスクシンイミド(４.０ｇ, ２２.５mmol)を加えた。さらに４時間撹拌した後、該溶液をＣＨ２Ｃｌ２(２００ml)および１Ｎ  ＮａＯＨ(２００ml)に加えた。混合した上で、層を分離し、有機層をＮａＣｌ(飽和)(１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１０.９ｇ(８２％)の５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリミジルアミンを得た。
LCMS (m/z):  242/244 (MH+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 5.38 (bs, 2H).
【０２６９】
５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミンの合成
【化２４】
2009527464.tif 000027
【０２７０】
５００mlの乾燥フラスコに、５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−２−ピリミジルアミン(１０.１ｇ, ４１.７mmol)、酢酸カリウム(１２.３ｇ, １２５.２mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１１.６ｇ, ４５.９mmol)およびジオキサン(１５０ml)を加えた。アルゴンを、該溶液に１５分間通気し、次いで、塩化 １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(１.７ｇ, ２.１mmol)を加えた。該反応物を、１１５℃の油浴中、アルゴン下で６時間還流した。室温まで冷却した後、ジオキサンを真空で除去した。ＥｔＯＡｃ(５００ml)を加え、得られたスラリーを超音波処理し、濾過した。さらにＥｔＯＡｃ(５００ml)を用いて固体を洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗製物質をＳｉＯ２のクロマトグラフィー(３０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、４.４０ｇの灰白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲによると、該物質は、ボロン酸エステルと２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリミジン副生成物の１：１混合物であった。該物質をそのまま次のスズキ反応に用いた。
LCMS (m/z): 208 (ボロン酸のMH+, ＬＣ上での in situ 生成物加水分解から誘導).
1H NMR (CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 5.50 (bs, 2H), 1.34 (s, 12H).
【０２７１】
方法６
５−ブロモ−４−クロロ−２−ピリジルアミンの合成
【化２５】
2009527464.tif 000028
【０２７２】
クロロホルム(１８０ml)中の４−クロロ−２−ピリジルアミン(６.０ｇ, ４６.７mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(８.３ｇ, ４６.７mmol)を加えた。該溶液を暗所で２時間撹拌し、次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２(８００ml)および１Ｎ  ＮａＯＨ(１００ml)に加えた。混合した上で、層を分離し、有機層をＮａＣｌ(飽和)(１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＳｉＯ２のクロマトグラフィー(２５〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、３.６３ｇ(３８％)の５−ブロモ−４−クロロ−２−ピリジルアミンを得た。
LCMS (m/z): 206.9/208.9 (MH+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.52 (bs, 2H).
【０２７３】
４−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−２−ピリジルアミンの合成
【化２６】
2009527464.tif 000029
【０２７４】
５００mlの乾燥フラスコに、５−ブロモ−４−クロロ−２−ピリジルアミン(７.３ｇ, ３５.８mmol)、酢酸カリウム(１０.３ｇ, １０５mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１０.１ｇ, ３９.８mmol)およびジオキサン(１５０ml)を加えた。アルゴンを該溶液に１５分間通気し、次いで、塩化 １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II) ジクロロメタン付加物(０.８５ｇ, １.０４mmol)を加えた。該反応物を、１１５℃の油浴中、アルゴン下で６時間還流した。室温まで冷却した後、ジオキサンを真空で除去した。次いでＥｔＯＡｃ(５００ml)を加え、得られたスラリーを超音波処理し、濾過した。さらにＥｔＯＡｃ(５００ml)を用いて、固体を洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗製物質をＳｉＯ２のクロマトグラフィー(溶出液としてＥｔＯＡｃ)によって精製した。溶媒を除去した上で、３：１  ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)を加えた。超音波処理した後、得られた固体を濾過し、真空で濃縮し、２.８ｇの白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲによると、該物質は、ボロン酸エステルと２−アミノ−４−クロロピリジン副生成物の１０：１混合物であった。該物質をそのまま次のスズキ反応に用いた。
LCMS (m/z):  173 (ボロン酸のMH+, ＬＣ上での in situ 生成物加水分解から誘導).
1H NMR (CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.70 (bs, 2H), 1.38 (s, 12H).
【０２７５】
方法７
５−ブロモピリミジン−２,４−ジアミンの合成
【化２７】
2009527464.tif 000030
【０２７６】
クロロホルム(３０ml)中の２,４−ジアミノピリミジン(１.０ｇ, ９.１mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.６２ｇ, ９.０８mmol)を加えた。該溶液を暗所で１２時間撹拌し、次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２(１５０ml)および１Ｎ  ＮａＯＨ(５０ml)に加えた。形成した固体を濾過し、水で濯ぎ、真空で濃縮し、１.４ｇ(７４％)の５−ブロモピリミジン−２,４−ジアミンを得た。
LCMS (m/z): 189/191 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.78 (s, 1H), 6.58 (bs, 2H), 6.08 (bs, 2H).
【０２７７】
５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンの合成
【化２８】
2009527464.tif 000031
【０２７８】
１Ｌの乾燥フラスコに、５−ブロモピリミジン−２,４−ジアミン(３０.０ｇ, １５８.７mmol)、酢酸カリウム(４５.８ｇ, ４６６.７mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(５１.２ｇ, ２０２.２mmol)およびジオキサン(５００ml)を加えた。アルゴンを該溶液に１５分間通気し、次いで、塩化 １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(２.５ｇ, ３.１１mmol)を加えた。該反応物を、１１５℃の油浴中、アルゴン下で１６時間還流した。室温まで冷却した後、固体の無機物質を濾過し、ＥｔＯＡｃ(１Ｌ)で濯いだ。有機性濾液を真空で濃縮し、得られた固体にジクロロメタン(１Ｌ)を加えた。超音波処理した後、固体を濾過した。該固体は脱臭素化された２,４−ジアミノピリミジンであった。望ましいボロン酸エステルを含む濾液を真空で濃縮した。この残渣にジエチルエーテル(１００ml)を加えた。超音波処理した後、該溶液を濾過し、さらにジエチルエーテル(５０ml)で濯ぎ、得られた固体を高真空下で乾燥し、望ましい２,４−ジアミノピリミジル−５−ボロン酸エステルを得た(１０.１３ｇ, ２７％)。１Ｈ−ＮＭＲによると、該物質は、２,４−ジアミノピリミジル−５−ボロン酸エステルと２,４−ジアミノピリミジン副生成物の４：１混合物であった。該物質をそのまま次のスズキ反応に用いた。
LCMS (m/z): 155 (ボロン酸のMH+, ＬＣ上での in situ 生成物加水分解から誘導).
1H NMR (CDCl3+CD3OD): δ 8.16 (s, 1H), 1.34 (s, 12H).
【０２７９】
方法８
４−メトキシピリミジン−２−イルアミンの合成
【化２９】
2009527464.tif 000032
【０２８０】
メタノール(１００ml)中の４,６−ジクロロ−２−アミノピリミジン(５.０ｇ, ３０.５mmol)の溶液に、２５％  ナトリウム メトキシド(６.５９ｇ, ３０.５mmol)を加えた。該溶液を２０時間還流し、次いで、メタノールを真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(３５０ml)に溶解し、Ｈ２Ｏ(１００ml)で、そしてＮａＣｌ(飽和)(１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、４.４ｇ(９０％)の４−クロロ−６−メトキシピリミジン−２−イルアミンを得た。
【０２８１】
ＥｔＯＡｃ(２００ml)およびエタノール(１５０ml)中の４−クロロ−６−メトキシピリミジン−２−イルアミン(４.４ｇ, ２７.７mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(９.６ml, ５５.３mmol)および１０％  パラジウム／炭素(２.９ｇ, ２.７７mmol)を加えた。不均一な溶液を、Ｈ２のバルーン雰囲気下で１４時間撹拌し、次いで、該溶液をセライト・パッドで濾過し、揮発性物質を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(２００ml)に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３(飽和)(１００ml)で、そしてＮａＣｌ(飽和)(１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、３.１ｇ(９０％)の４−メトキシピリミジン−２−イルアミンを得た。
LCMS (m/z): 126 (MH+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.00 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.98 (bs, 2H), 3.84 (s, 3H).
【０２８２】
５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イルアミンの合成
【化３０】
2009527464.tif 000033
【０２８３】
クロロホルム(６００ml)中の４−メトキシピリミジン−２−イルアミン(１.８４ｇ, １４.７mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２.６２ｇ, １４.７mmol)を加えた。暗所で５時間撹拌した後、該溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２(２００ml)および１Ｎ  ＮａＯＨ(１００ml)に加えた。混合した上で、層を分離し、有機層をＮａＣｌ(飽和)(１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、２.８８ｇ(９６％)の５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イルアミンを得た。
LCMS (m/z): 204/206 (MH+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 4.93 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H).
【０２８４】
４−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))ピリミジン−２−イルアミンの合成
【化３１】
2009527464.tif 000034
【０２８５】
２００mlの乾燥フラスコに、５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イルアミン(２.８８ｇ, １４.１mmol)、酢酸カリウム(４.１６ｇ, ４２.４mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(３.７６ｇ, １４.８mmol)およびジオキサン(７５ml)を加えた。アルゴンを該溶液に１５分間通気し、次いで、塩化 １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II) ジクロロメタン付加物(０.５８ｇ, ０.７１mmol)を加えた。該反応物を、１１５℃の油浴中、アルゴン下で２１時間還流した。室温まで冷却した後、ジオキサンを真空で除去した。ＥｔＯＡｃ(５００ml)を加え、得られたスラリーを超音波処理し、濾過した。さらにＥｔＯＡｃ(５００ml)を用いて固体を洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、粗製物質をＳｉＯ２のクロマトグラフィー(溶出液＝ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２.４ｇの灰白色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲによると、該物質は、ボロン酸エステルおよび４−メトキシピリミジン−２−イルアミンの１：１混合物であった。該物質をそのまま次のスズキ反応に用いた。
LCMS (m/z): 170 (ボロン酸のMH+, ＬＣ上での in situ 生成物加水分解から誘導).
1H NMR (CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 5.22 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
【０２８６】
方法９
５−ブロモ−６−フルオロ−２−ピリジルアミンの合成
【化３２】
2009527464.tif 000035
【０２８７】
クロロホルム(５５ml)中の６−フルオロ−２−ピリジルアミン(１.０ｇ, ８.９３mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.５９ｇ, ８.９３mmol)を加えた。該溶液を暗所で１５時間撹拌し、次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２(２００ml)および１Ｎ  ＮａＯＨ(５０ml)に加えた。混合した上で、層を分離し、有機層をＮａＣｌ(飽和)(５０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー(２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、５−ブロモ−６−フルオロ−２−ピリジルアミンを得た(３８６mg, ２２％)。
LCMS (m/z): 190.9/192.9 (MH+);
1H NMR (CDCl3): δ 7.59 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 4.58 (bs, 1H).
【０２８８】
６−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−２−ピリジルアミンの合成
【化３３】
2009527464.tif 000036
【０２８９】
５０mlの乾燥フラスコに、５−ブロモ−６−フルオロ−２−ピリジルアミン(３７０mg, １.９３mmol)、酢酸カリウム(５６９mg, ５.８mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(５３８mg, ２.１２mmol)およびジオキサン(１５ml)を加えた。アルゴンを該溶液に１５分間通気し、次いで、塩化 １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II) ジクロロメタン付加物(７９mg, ０.０９mmol)を加えた。該反応物を、１１５℃の油浴中、アルゴン下で４時間還流した。揮発性物質を真空で除去した後、ＥｔＯＡｃ(１５０ml)を加え、該溶液をＨ２Ｏ(３×４０ml)で、そしてＮａＣｌ(飽和)(３００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２のクロマトグラフィー(３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、ボロン酸エステルを得た(１６１mg, ３５％)。
LCMS (m/z): 157 (ボロン酸のMH+, ＬＣ上での in situ 生成物加水分解から誘導)
1H NMR (CDCl3): δ 7.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 4.70 (bs, 1H), 1.32 (s, 12H).
【０２９０】
方法１０
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミンの合成
【化３４】
2009527464.tif 000037
【０２９１】
Ｎ−ブロモスクシンイミド(１２６mg, ０.７１mmol)を、アルミホイルで包んだフラスコ中の、アセトニトリル(４ml)中の４−フルオロピリジン−２−アミンＴＦＡ塩(１６２mg, ０.７２mmol)の溶液に、暗いフード中で加えた。反応溶液を室温で暗所で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルのカラムで精製し、ＥｔＯＡｃで溶出し、５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミンを象牙色の固体として得た(９２mg, ６７％)。
LC/MS (m/z): 190.9/192.9 (MH+), Rt 1.02分.
【０２９２】
４−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミンの合成
【化３５】
2009527464.tif 000038
【０２９３】
密封可能なパイレックス圧力容器中で、５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン(２５mg, ０.１３mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(４０mg, ０.１６mmol)、酢酸カリウム(５１mg, ０.５２mmol)およびジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加物(１６mg, ０.０１９mmol)の混合物を、ジオキサン(１.７ml)中、アルゴン下で懸濁した。圧力容器を密封し、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したと判断した後、該反応混合物を室温まで冷却し、該４−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミンをさらに精製することなく次の反応に用い、定量的な収率と仮定した(０.１３mmol)。
LC/MS (m/z): 157.0 (ボロン酸のMH+, ＬＣ上での生成物加水分解により形成), Rt 0.34分.
【０２９４】
方法１１
２−アミノ−５−ブロモ−イソニコチノニトリルの合成
【化３６】
2009527464.tif 000039
【０２９５】
アルミホイルで覆ったフラスコ中、暗いフード中で、２−アミノ−イソニコチノニトリルＴＦＡ塩(１２５mg, ０.５４mmol)を、アセトニトリル(３.５ml)に溶解した。固体のＮ−ブロモスクシンイミド(８９.２mg, ０.５０１mmol)を、撹拌しながら該溶液に室温で一度に加えた。該反応溶液を室温で暗所で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗製物質をさらにシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、２−アミノ−５−ブロモ−イソニコチノニトリルを得た(５３mg, ４９％)。
LC/MS (m/z): 197.9 (MH+), Rt 2.92分.
【０２９６】
２−アミノ−５−ボロン酸エステル−イソニコチノニトリルの合成
【化３７】
2009527464.tif 000040
【０２９７】
ガラス製圧力容器中で、２−アミノ−５−ブロモ−イソニコチノニトリル(２５mg, ０.１２６mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(３８mg, ０.１５１mmol)および酢酸カリウム(４９mg, ０.５０４mmol)の混合物を、ジオキサン(１.８ml)に懸濁した。該混合物をアルゴンで１〜２分間パージした後、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加物(１６mg, ０.０１９mmol)を一度に加えた。該反応容器を密封し、１２０℃で２時間撹拌しながら加熱した。粗製の反応溶液を室温まで冷却し、さらに精製することなく用い、定量的な収率のボロン酸エステルと仮定した(０.１２６mmol)。
LC/MS (m/z): 164.0 (ボロン酸のMH+, ＬＣ上での生成物加水分解により形成), Rt 0.37分.
【０２９８】
方法１２
３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミンの合成
【０２９９】
Ｎ−アリル−３−フルオロピリジン−２−アミンの合成
【化３８】
2009527464.tif 000041
【０３００】
ＴＨＦ(２０ml)中の、予め形成した明黄色の錯体Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２(４１mg, ０.０５mmol)、ｄｐｐｆ(８３mg, ０.１５mmol)およびＮａＯｔ−Ｂｕ(１.４ｇ, １５mmol)に、２−クロロ−３−フルオロピリジン(１.３２ｇ, １０mmol)およびアリルアミン(１.２ml, １５mmol)を加えた。該混合物に窒素を吹き込み、該圧力容器に蓋をして密封した。該反応物を６５〜７０℃で１６時間加熱した。冷却した反応物をセライトのプラグで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ(３０ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、褐色の濃厚な油状物を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ中５％  ＭｅＯＨで溶出した。生成物含有フラクションをＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ(２×５０ml)で抽出した。該水性酸性生成物を凍結乾燥し、明褐色の固体として、Ｎ−アリル−３−フルオロピリジン−２−アミンを塩酸塩として得た(１.６ｇ, ８５％)。
LC/MS (m/z):  153.1 (MH+), Rt 0.5分.
【０３０１】
３−フルオロピリジン−２−アミンの合成
【化３９】
2009527464.tif 000042
【０３０２】
１０％  Ｐｄ／Ｃ(１.２３ｇ)を一度に、ＥｔＯＨ(２０ml)中のＮ−アリル−３−フルオロピリジン−２−アミン(１.６２ｇ, ７.１８mmol)およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ(９００μＬ, ７.１８mmol)の溶液に、室温で窒素下で加えた。８０℃で２日間撹拌した後、該反応混合物をセライトのプラグで濾過し、該パッドをＥｔＯＨ(２０ml)で洗浄した。溶液が酸性になるまで６Ｎ  ＨＣｌを加え、明黄色の濾液を得た。３−フルオロピリジン−２−アミンの塩酸塩は、遊離塩基より揮発性がかなり低い。濾液を減圧下で濃縮した。該塩の残渣を真空で乾燥し、３−フルオロピリジン−２−アミンを明黄色のガラス状固体として得た(１.６６ｇ, 定量的な収量)。
LC/MS (m/z):  113.0 (MH+), Rt 0.41分.
【０３０３】
５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミンおよび３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミンの合成
【化４０】
2009527464.tif 000043
【０３０４】
固体のＮＢＳ(７５０mg, ４.２mmol)を、ＡＣＮ(３０ml)中の３−フルオロピリジン−２−アミン塩酸塩(１.６６ｇ, ７.１８mmol)の溶液に、室温で撹拌しながら加えた。該反応物を光から遮り、窒素下で撹拌した。１時間後、さらなる量のＮＢＳ(２５０mg, １.４mmol)を、該反応物に加えた。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、続いて１００％  ＥｔＯＡｃで溶出し、５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミンを黄褐色の固体として得た(１.２６ｇ, 収率９２％)。
LC/MS (m/z): 191.0/193.0 (MH+), Rt 1.18分.
【０３０５】
該臭素化物をピナコールボランエステルに、方法１に記載した条件下で変換した。
LC/MS (m/z): 157.0 (MH+), Rt 0.36分.
【０３０６】
方法１３
４−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミンの合成
Ｎ−アリル−４−フルオロピリジン−２−アミンの合成
【化４１】
2009527464.tif 000044
【０３０７】
トルエン(３０ml)中の、予め形成した赤褐色の錯体であるＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(８１７mg, １.０mmol)、ｄｐｐｆ(１.６６ｇ, ３.０mmol)およびＮａＯｔＢｕ(２.９ｇ, ３０mmol)に、２−クロロ−４−フルオロピリジン(２.１６ｇ, ２０mmol)およびアリルアミン(１.２ml, １５mmol)を加えた。該混合物に窒素を吹き込み、該圧力容器に蓋をして密封した。該反応物を１２０〜１２５℃で１８時間加熱した。冷却した暗褐色の反応物をセライトのプラグで濾過し、該パッドをＥｔＯＡｃ(６０ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で穏やかに除去し、褐色の濃厚な油状物を得た。これは真空下で昇華することができた。粗製の混合物を６Ｎ  ＨＣｌ(１０ml)で酸性にし、凍結乾燥により乾固し、褐色の粉末を塩酸塩として得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ(１００ml)と飽和ＮａＨＣＯ３(８０ml)の層間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(１００ml)で再度抽出した。合わせた有機層を塩水(１００ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の固体としてＮ−アリル−４−フルオロピリジン−２−アミンを得た(６９０mg, ２５％)。
LC/MS (m/z):  153.0 (MH+), Rt 1.13分.
【０３０８】
４−フルオロピリジン−２−アミンの合成
【化４２】
2009527464.tif 000045
【０３０９】
１０％  Ｐｄ／Ｃ(５５２mg)を一度に、無水ＥｔＯＨ(１２ml)中のＮ−アリル−４−フルオロピリジン−２−アミン(６９０mg, ３.０７mmol)およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ(０.３８６ml, ３.０７mmol)の溶液に、室温で窒素下で加えた。８０℃で２４時間撹拌した後、該反応混合物をセライトのプラグで濾過し、該パッドをＭｅＯＨ(１００ml)で洗浄した。該溶液が酸性になるまで６Ｎ  ＨＣｌ(２ml)を、暗色の濾液に加えた。４−フルオロピリジン−２−アミン塩酸塩は、遊離塩基より揮発性がかなり低い。濾液を減圧下で濃縮し、真空で乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−フルオロピリジン−２−アミンのＴＦＡ塩を褐色の粉末として得た(１６２mg, ２３％)。
LC/MS (m/z):  113.0 (MH+), Rt 0.40分.
【０３１０】
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミンおよび４−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミンの合成
【化４３】
2009527464.tif 000046
【０３１１】
固体のＮＢＳ(７８mg, ０.４３mmol)を、ＡＣＮ(４ml)中の３−フルオロピリジン−２−アミン塩酸塩(１６２mg, ０.７２mmol)の溶液に、室温で、撹拌しながら加えた。該反応物を光から遮り、窒素下で撹拌した。１.５時間後、さらなる量のＮＢＳ(１５mg, ０.０８４mmol)を該反応物に加えた。１.５時間後に再度該反応物をチェックして、ＬＣＭＳによって出発物質が消費されるまでさらなる量のＮＢＳ(１５mg, ０.０８４mmol)を該反応物に加えた。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５０％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミンを象牙色の固体として得た(９２mg, ６８％)。
LC/MS (m/z): 190.9/192.9 (MH+), Rt 1.02分.
【０３１２】
臭素化物をピナコールボランエステルに、方法１に記載した条件下で変換した。
LC/MS (m/z):  157.0 (MH+), Rt 0.34分.
【０３１３】
方法１４
２−(５−ニトロピリジン−２−イルオキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミンの合成
【化４４】
2009527464.tif 000047
【０３１４】
マイクロ波加熱：ＤＭＦ(５ml)中の２−(ジメチルアミノ)エタノール(３３９mg, ３.８０mmol)の溶液に、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(４.７５ml, ＴＨＦ中１Ｍ溶液, ４.７５mmol)を加えた。該混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで２−クロロ−５−ニトロピリジン(５００mg, ３.１６mmol)を加えた。該バイアルに蓋をして、マイクロ波照射(１５０℃, １０分)を行った。該混合物を水(２５０ml)およびＥｔＯＡｃ(２５０ml)で希釈した。２つの層を分離し、水層をさらに２回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗製物質を褐色の油状物として得た。シリカゲルのクロマトグラフィーによって、５％  メタノール／塩化メチレンを用いて精製し、２−(５−ニトロピリジン−２−イルオキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミンを明黄色の固体として得た(２９５mg, ４４％)。
【０３１５】
水素化ナトリウムおよび油浴加熱：無水テトラヒドロフラン(２ml)中の水素化ナトリウム(１８９mg, ４.７３mmol)の混合物に、０℃で、無水テトラヒドロフラン(４ml)中の２−クロロ−５−ニトロピリジン(５００mg, ３.１６mmol)および２−(ジメチルアミノ)エタノール(３５３mg, ３.９６mmol)を滴下した。該反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、水(１００ml)およびＥｔＯＡｃ(２００ml)を加えた。水層をＥｔＯＡｃ(２００ml)で抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、褐色の油状物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、５％  メタノール／塩化メチレンを用いて精製し、２−(５−ニトロピリジン−２−イルオキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミンを明黄色の固体として得た(２３３mg, ３５％)。
LC/MS (m/z): 212.2 (MH+), Rt 1.28分.
【０３１６】
６−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−３−アミンの合成
【化４５】
2009527464.tif 000048
【０３１７】
２−(５−ニトロピリジン−２−イルオキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミン(２９５mg, １.４０mmol)を、５mlのメタノールに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。触媒量の１０％  パラジウム／炭素を加え、水素バルーンを反応フラスコに繋いだ。該フラスコを水素で５回フラッシュし、室温で、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−３−アミンを褐色の油状物として得た(２５０mg, ９９％)。
LC/MS (m/z):  182.1 (MH+), Rt 0.36分.
【０３１８】
方法１５
２−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−５−ニトロピリジンの合成
【化４６】
2009527464.tif 000049
【０３１９】
無水テトラヒドロフラン(２ml)中の水素化ナトリウム(１８９mg, ４.７３mmol)の混合物に、０℃で、無水テトラヒドロフラン(４ml)中の２−クロロ−５−ニトロピリジン(５００mg, ３.１６mmol)および１−メチルピペリジン−４−オール(４５５mg, ３.９６mmol)の溶液を滴下した。該反応物を１６時間還流した。ＴＨＦを蒸発させ、水(１００ml)およびＥｔＯＡｃ(２００ml)を加えた。水層をＥｔＯＡｃ(２００ml)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、褐色の油状物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、３％  メタノール／塩化メチレンを用いて精製し、２−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−５−ニトロピリジンを黄色の固体として得た(３６７mg, ４９％)。
LC/MS (m/z):  238.0 (MH+), Rt 1.59分.
【０３２０】
６−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−３−アミンの合成
【化４７】
2009527464.tif 000050
【０３２１】
２−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−５−ニトロピリジン(１００mg, ０.４２mmol)を５mlのメタノールに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。触媒量の１０％  パラジウム／炭素を加え、水素バルーンを反応フラスコに繋いだ。フラスコを水素で５回フラッシュし、室温で水素雰囲気下で撹拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、６−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−３−アミンを褐色の固体として得た(８５mg, ９８％)。
LC/MS (m/z):  208.2 (MH+), Rt 0.34分.
【０３２２】
方法１６
４−(５−ニトロピリジン−２−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４８】
2009527464.tif 000051
【０３２３】
ＤＭＦ中４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)の溶液に、ビス−トリメチルシリルアミドカリウム(１.５当量, テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液)を加えた。該溶液を室温で１０分間撹拌し、２−クロロ−５−ニトロピリジン(１.２当量)を加えた。該反応混合物に、１４５℃で６００秒間マイクロ波照射を行った。ＥｔＯＡｃおよび水を反応物に加え、層を分離した。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、褐色の粗製の物質を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、生成物を明黄色の固体として得た。
LC/MS (m/z): 324.3 (MH+), Rt 3.33分
【０３２４】
５−ニトロ−２−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジンの合成
【化４９】
2009527464.tif 000052
【０３２５】
トリフルオロ酢酸(５当量)を、ジクロロメタン中の４−(５−ニトロピリジン−２−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)の溶液に、室温で１時間撹拌しながら加えた。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１０とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を明黄色の結晶性固体として得た。
LC/MS (m/z):  224.3 (MH+), Rt 1.64分
【０３２６】
２−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)−５−ニトロピリジンの合成
【化５０】
2009527464.tif 000053
【０３２７】
メタノール中１０％  酢酸の溶液に、５−ニトロ−２−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン(１当量)および無水アセトン(５当量)を加えた。該溶液を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を０℃まで氷浴で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１.５当量)を加えた。次いで該反応混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸ナトリウムでｐＨ＝１０とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗製物質を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、２％  メタノール／ジクロロメタンを用いて精製し、生成物を黄色の固体として得た。
LC/MS (m/z):  266.3 (MH+), Rt 1.85分.
【０３２８】
６−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−３−アミンの合成
【化５１】
2009527464.tif 000054
【０３２９】
２−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)−５−ニトロピリジン(１当量)をメタノールに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。触媒量の１０％  パラジウム／炭素を加え、水素バルーンを反応フラスコに繋いだ。該フラスコに水素を５回フラッシュし、室温で、水素雰囲気下で４時間撹拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、生成物を褐色の油状物として得た。
LC/MS (m/z):  236.3 (MH+), Rt 0.38分.
【０３３０】
方法１７
７−メチルチオ−３−ニトロキノリンの合成
【化５２】
2009527464.tif 000055
【０３３１】
酢酸(２５ml)中の、３−[(３−メチルチオフェニル)アミノ]−２−ニトロプロパ−２−エナール(２.３ｇ, ９.６mmol)および３−メチルチオフェニルアミン塩酸塩(２.７ｇ, １９.３mmol)の混合物に、還流しながら、チオフェノール(０.２ｇ, １.９mmol)を加えた。１８時間還流した後、該混合物を室温まで冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残った暗色の固体に、ＥｔＯＡｃ(５０ml)を撹拌しながら加えた。濾過し、黄色／緑色の固体および暗色の濾液を得た。放置して、生成物をＥｔＯＡｃ溶液から結晶化させた。濾過し、冷ＥｔＯＡｃで濯ぎ、３３０mgの結晶性生成物を得た。黄色／緑色の固体を３×２５０mlのジクロロメタンで洗浄した。該ジクロロメタン洗浄液を濃縮し、さらに１５０mgの生成物を得た(２３％)。
LC/MS (m/z):  221.1 (MH+), Rt 2.54分.
【０３３２】
７−(メチルスルホニル)−３−ニトロキノリンの合成
【化５３】
2009527464.tif 000056
【０３３３】
ジクロロメタン(６ml)中の７−メチルチオ−３−ニトロキノリン(１４１mg, ０.６mmol)の氷浴で冷却した溶液に、ジクロロメタン(３ml)中のＭＣＰＢＡ(２２１mg, １.３mmol)を加えた。室温まで温めた後、形成した白色の沈殿物を濾過し、さらに１０mlのジクロロメタンで濯ぎ、純粋な生成物を得た(８５mg, ５３％)。
LC/MS (m/z):  252.9 (MH+), Rt 1.82分.
【０３３４】
７−(メチルスルホニル)−３−キノリルアミンの合成
【化５４】
2009527464.tif 000057
【０３３５】
ＥｔＯＡｃ(６ml)中の７−(メチルスルホニル)−３−ニトロキノリン(８５mg, ０.４mmol)の懸濁液に、アルゴン下、１０％  Ｐｄ／Ｃ(２２mg, ０.０４mmol)を加えた。Ｈ２バルーンを反応フラスコに繋ぎ、該フラスコをＨ２で３回パージし、該反応混合物をＨ２雰囲気下で１８時間撹拌した。未反応の出発物質が触媒と共にフラスコの底にあるのが見られた。該固体をＥｔＯＡｃ溶液から濾過によって除去した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、７−(メチルスルホニル)−３−キノリルアミンを得た(２２mg, ３０％)。
LC/MS (m/z):  223.0 (MH+), Rt 1.10分.
【０３３６】
方法１８
６−メトキシキノリン−３−アミンの合成
【化５５】
2009527464.tif 000058
【０３３７】
ＥｔＯＡｃ(１５ml)中の６−メトキシ−３−ニトロキノリン(Magnus, P. et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 5591, 1997；０.１７ｇ, ０.８３mmol)およびＰｄ／Ｃ(１０％, ８０mg)の混合物を、水素バルーンで水素化して、６−メトキシキノリン−３−アミンを定量的な収量で得た。
LC/MS (m/z): 175.1 (MH+), Rt 1.54分.
【０３３８】
方法１９
６−ヒドロキシ−３−ニトロキノリンの合成
【化５６】
2009527464.tif 000059
【０３３９】
６−メトキシ−３−ニトロキノリン(Magnus, P. et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 5591, 1997；１００mg, ０.４９mmol)を臭化水素溶液(４７％水性, ２.５ml, ０.２Ｍ)に溶解し、加熱し、１２０℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨで中性にし、次いでＥｔＯＡｃ(１５０ml)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, ４０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、７３mg(７８％)の６−ヒドロキシ−３−ニトロキノリンを得た。
LC/MS (m/z):  190.9 (MH+), Rt 1.97分.
【０３４０】
３−ニトロ−６−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)キノリンの合成
【化５７】
2009527464.tif 000060
【０３４１】
６−ヒドロキシ−３−ニトロキノリン(１４８mg, ０.７８mmol)をＴＨＦ(１８ml)に溶解した。２−(ピロリジン−１−イル)エタノール(０.０９１ml, ０.７８mmol)およびトリフェニルホスフィン(３０６mg, １.１７mmol)を加えた。最後に、アゾジカルボン酸ジエチル(０.１８４ml, １.１７mmol)を加え、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで溶媒を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)によって精製し、１３４mg(６０％)の３−ニトロ−６−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)キノリンを得た。
LC/MS (m/z):  288.1 (MH+), Rt 1.80分.
【０３４２】
３−アミノ−６−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)キノリンの合成
【化５８】
2009527464.tif 000061
【０３４３】
３−ニトロ−６−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)キノリン(１３４mg, ０.４６mmol)を、ＥｔＯＡｃ(１０ml)に溶解し、該溶液にＮ２を数分間吹き込んだ。次いで、トリエチルアミン(０.０６５ml, ０.４６mmol)を加え、続いて触媒量の１０％  Ｐｄ／Ｃを加えた。添加後それぞれ、Ｎ２の噴霧を繰り返した。Ｈ２のバルーンを反応フラスコに繋ぎ、該反応混合物を、室温で、Ｈ２雰囲気下、４８時間撹拌した。次いで該混合物をセライト・パッドで濾過し、濃縮し、粗製の３−アミノ−６−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)キノリンを得た。これをそのまま次の反応に用いた。
LC/MS (m/z):  258.1 (MH+), Rt 0.33分.
【０３４４】
方法２０
５−メトキシ−３−ニトロ−キノリンの合成
【化５９】
2009527464.tif 000062
【０３４５】
３−(３−メトキシ−フェニルアミノ)−２−ニトロ−プロペナールの合成
１Ｎ  ＨＣｌ(３００ml)中の３−メトキシ−フェニルアミン塩酸塩(４.６ｇ, ２８.９mmol)に、１５０mlの水中の２−ニトロ−マロンアルデヒド(２.７ｇ, １９.３mmol)の溶液を加えた。３０分後、沈殿物を濾過し、０.１Ｎ  ＨＣｌで濯いだ。ブフナー漏斗中で１８時間空気乾燥し、３.３６ｇ(７８％)の明黄色／緑色の粉末を得た。
LC/MS (m/z):  245.1 (MH+ +Na), Rt 2.21分.
【０３４６】
５−メトキシ−３−ニトロキノリンおよび７−メトキシ−３−ニトロキノリンの合成
３０mlの酢酸中の３−メトキシ−フェニルアミン塩酸塩(４.７ｇ, ２９.７mmol)に、３−(３−メトキシ−フェニルアミノ)−２−ニトロ−プロペナール(３.３ｇ, １４.９mmol)を加えた。該反応混合物を還流し、チオフェノール(０.３ml, ２.９８mmol)を加えた。２２時間後、該反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。７０mlのＥｔＯＡｃを添加し、濾過し、固体の副生成物、７−メトキシ−３−ニトロ−キノリン、および濾液を得た。該濾液は不純な５−メトキシ−３−ニトロ−キノリンを含む。濾液をシリカカラムに負荷し、ヘキサン中５％から２５％  ＥｔＯＡｃで、８５ml/分で、３０分間で溶出した。生成物が多いフラクションを濃縮し、５−および７−メトキシ置換３−ニトロキノリンの混合物として次の段階に用いた。
LC/MS (m/z):  205.1 (MH+), Rt 2.26分.
【０３４７】
５−メトキシキノリン−３−アミンの合成
【化６０】
2009527464.tif 000063
【０３４８】
５−および７−メトキシ置換３−ニトロキノリンの混合物(７８０mg, ３.８２mmol)を、ＥｔＯＡｃ(７５ml)に溶解し、該反応混合物にＮ２を数分間吹き込んだ。次いで１０％  Ｐｄ／Ｃ(５４mg)を加え、Ｈ２バルーンを反応フラスコに繋いだ。該反応混合物にＨ２を吹き込み、室温でＨ２雰囲気下で、終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(１００％  ＥｔＯＡｃ)によって精製し、２種の分離された異性体５−メトキシキノリン−３−アミンおよび７−メトキシキノリン−３−アミンを得た。望ましい生成物５−メトキシキノリン−３−アミン(８０mg, １２％)を黄色の粉末として得た。その構造は、１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)によって同定された：δ 8.40 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.85 (d, 1H).
LC/MS (望ましい異性体) (m/z):  175.0 (MH+), Rt 1.54分;
LC/MS (望ましくない異性体) (m/z):  175.0 (MH+), Rt 1.53分.
【０３４９】
方法２１
２−(メチルスルホニル)ピリジン−４−アミンの合成
【化６１】
2009527464.tif 000064
【０３５０】
２−(メチルチオ)ピリジン−４−アミンの合成
ナトリウム チオメトキシド(１４０mg, １.９８mmol)を、ＮＭＰ(０.６５ml)中の２−クロロピリジン−４−アミン(１５０mg, １.１７mmol)の溶液に、圧力容器中で加えた。該容器を密封し、マイクロ波で、２００℃で８００秒間加熱した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、２−(メチルチオ)ピリジン−４−アミンを得た(４３５mg, 収率５０％)。
LC/MS (m/z):  140.9 (MH+), Rt 0.59分.
【０３５１】
固体のＭＣＰＢＡ(７８０mg, ２〜３mmol)を、少量ずつ、ＴＨＦ(７ml)中の２−(メチルチオ)ピリジン−４−アミン(４３５mg, １.１７mmol)の溶液に、室温で、撹拌しながら、ゆっくりと加えた。ＭＣＰＢＡを滴定することによって出発物質を消費した際に、反応をＬＣＭＳによって追跡した。シリカを該反応混合物に加えた。次いでこれを減圧下で濃縮乾固した。シリカに担持された粗製物質を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、２−(メチルスルホニル)ピリジン−４−アミンを得た(２２０mg, 定量的な収率)。
LC/MS (m/z):  173.0 (MH+), Rt 0.34分.
【０３５２】
方法２２
２−モルホリノピリミジン−４,６−ジオールの合成
【化６２】
2009527464.tif 000065
【０３５３】
ナトリウム(１７.２５ｇ, １５０mmol)を小片に切り、ＥｔＯＨ(５００ml)に、１Ｌの丸底フラスコ中、Ｎ２下でゆっくりと加え、水で冷却した。全てのナトリウムが溶解した後、モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩(５２.５ｇ, ５０mmol)およびマロン酸ジエチル(４０ｇ, ５０mmol)を加えた。該混合物を３時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを真空で除去した。水性ＨＣｌ(１Ｎ, ８００ml)を白色の固体に、室温で加えた。該固体は始め溶解し、澄明な溶液となり、次いで生成物が白色の固体として析出した。室温で１時間後、固体を濾過し、水(３×)で洗浄し、乾燥し(空気乾燥、次いでＰ２Ｏ５で乾燥)、２−モルホリノピリミジン−４,６−ジオールを得た(４２.５ｇ, ８６％)。
LC/MS (m/z):  198.1 (MH+), Rt 0.51分.
【０３５４】
４,６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジンの合成
【化６３】
2009527464.tif 000066
【０３５５】
２−モルホリノピリミジン−４,６−ジオール(３０ｇ, ０.１５mol)およびＰＯＣｌ３(１５０ml, １.６１mol)の混合物を、１２０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。過剰のＰＯＣｌ３を除去し、半固体を得た。固体を、徐々に、水(７００ml)およびＥｔＯＨ(１００ml)の溶液に、撹拌しながら加え、時折水で冷却した。白色の固体が形成し、続いてそれを濾過し、水で、そして水中１０％  ＥｔＯＨで洗浄し、Ｐ２Ｏ５で乾燥し、４,６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジンを得た(１７.８２ｇ, ５０％)。
LC/MS (m/z):  233.9 (MH+), Rt 2.95分.
【０３５６】
方法２３
４,６−ジクロロ−５−メチル−２−モルホリノピリミジンの合成
【化６４】
2009527464.tif 000067
【０３５７】
４,６−ジクロロ−５−メチル−２−モルホリノピリミジンを、４,６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジン(方法２２)と同様の手順によって、マロン酸ジエチルの代わりに２−メチルマロン酸ジメチルを用いて製造した。
LC/MS (m/z):  248.1 (MH+).
【０３５８】
方法２４
４,６−ジクロロ−５−エチル−２−モルホリノピリミジンの合成
【化６５】
2009527464.tif 000068
【０３５９】
４,６−ジクロロ−５−エチル−２−モルホリノピリミジンを、４,６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジン(方法２２)と同様の手順によって、マロン酸ジエチルの代わりに２−エチルマロン酸ジメチルを用いて製造した。
LC/MS (m/z):  262.1 (MH+), Rt 3.59分.
【０３６０】
方法２５
５−フルオロ−２−モルホリノピリミジン−４,６−ジオールの合成
【化６６】
2009527464.tif 000069
【０３６１】
水素化ナトリウム(油中６０％, ３.９ｇ, ９６.５mmol)を、ヘキサンで、丸底フラスコ中、アルゴン下で洗浄し、氷水浴で冷却した。ＥｔＯＨ(１００ml)をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。該塩基性混合物に、２−フルオロマロン酸ジエチル(５.７ｇ, ３２.２mmol)を加え、続いてモルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩(６.８ｇ, ３２.２mmol)を加えた。該混合物を、９０〜９５℃で、アルゴン下で撹拌しながら加熱した。１２時間後、該反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨを真空で除去した。得られた白色の固体を水(２５ml)に溶解し、濃ＨＣｌで、ｐＨ＝３〜４まで酸性にした。白色の沈殿物が形成し、これをブフナー漏斗で集め、水(２×５０ml)で洗浄し、漏斗上で空気乾燥し、真空で乾燥し、５−フルオロ−２−モルホリノピリミジン−４,６−ジオールを得た(０.８７ｇ, １２％)。
LC/MS (m/z):  216.0 (MH+), Rt 0.63分.
【０３６２】
４−(４,６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル)モルホリンの合成
【化６７】
2009527464.tif 000070
【０３６３】
５−フルオロ−２−モルホリノピリミジン−４,６−ジオール(０.８７ｇ, ４.０mmol)およびＰＯＣｌ３(１０ml)の混合物を、１２０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、半固体を得て、それをさらに真空で乾燥した。１２時間真空乾燥した後、該固体をＥｔＯＡｃ(１５０ml)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(６０ml)で洗浄した。洗浄時に固体が形成し、水層を廃棄した。有機層を再度飽和ＮａＨＣＯ３(２×３０ml)で、そして塩水(３０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、４−(４,６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル)モルホリンを得た(４１８mg, ４２％)。
LC/MS (m/z):  251.9 (MH+), Rt 3.22分.
【０３６４】
方法２６
２,４,６−トリブロモピリミジンの合成
【化６８】
2009527464.tif 000071
【０３６５】
トルエン(３５ml)中のピリミジン−２,４,６(１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ)−トリオン(２.６６ｇ, ２０.８７mmol)およびＰＯＢｒ３(２５ｇ, ８７.２mmol)の混合物に、２００mlのフラスコ中で、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン(４.５２ml, ３５.７mmol)を加えた。煉瓦色−赤色のスラリーを３時間還流した。この工程の間で、二相の溶液が形成し、フラスコの底に赤色のゴム状物質が、その上部に澄明な黄色の液体が形成した。該反応混合物を室温まで冷却し、黄色の有機層を傾斜して除いた。赤色のゴム状物質をＥｔＯＡｃで１回濯いだ。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３(３×、またはＣＯ２の発生が止まるまで)で、Ｈ２Ｏ(３×)で、そして塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで該溶液を濃縮し、高真空下で乾燥し、２,４,６−トリブロモピリミジンを得た(５.４０ｇ, ８２％)。これをさらに精製することなく用いた。
LC/MS (m/z):  316.8/318.7 (MH+), Rt 2.78分.
【０３６６】
方法２７
【化６９】
2009527464.tif 000072
ＴＨＦ(４５０ml)中のモルホリン(１００ｇ；１.１５mol；５.３当量)の溶液を氷浴で冷却した。ＴＨＦ(１００ml)中の２,４,６−トリクロロピリミジン(３９.９ｇ；２１７mmol；１.０当量)の溶液を３０分かけて加えた。２,４,６−トリクロロピリミジンの添加により、多くの白色の沈殿物が形成し、該反応混合物は、急速に濃厚化した。該混合物を環境温度まで昇温し、メカニカルスターラーで６４時間撹拌した(２,４,６−トリクロロピリミジンの添加後、該反応混合物を還流し、反応を６０分で完了させた。ａとｂの比率は変化しなかった)。次いで、該混合物を濾過し、フィルターケーキをさらにＴＨＦ(２×１００ml)で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。水(６００ml)を加え、得られたスラリーを３０分間撹拌した。固体を濾過によって単離し、さらに水(２×１００ml)で洗浄し、真空下で終夜乾燥した。収量ａ＋ｂ：６１.３ｇ(９９％)。生成物はｈｐｌｃエリア％で８７％であった；残りがｂである。
【０３６７】
３１ｇの粗製の固体を２００mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、焼結ガラス漏斗(fritted glass funnel)中で、６００ｇの乾燥シリカにアプライした。該シリカを１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出し、３００mlのフラクションを集めた。ＴＬＣ分析により、フラクション１〜７中に存在すること、およびフラクション６〜１０中に４,６−ジモルホリノ−２−クロロピリミジンが存在することを示された。フラクション１〜５をプールし、濃縮し、白色の固体を得た。収量：２８.２ｇ(生成物はｈｐｌｃエリア％で９８％であった)。
【０３６８】
方法２８
４−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)アニリンの合成
４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
【化７０】
2009527464.tif 000073
ＴＨＦ(４０ml)中のトリフェニルホスフィン(３.１０ｇ, １１.８mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(２.０６ｇ, １１.８mmol)の混合物に、Ｎ２下、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(２.００ｇ, ９.９４mmol)を加えた。１０分間撹拌した後、２−メトキシ−４−ニトロフェノール(１.００ｇ, ５.９１mmol)を加えた。該反応物を１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、橙色の油状物を得た。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルをベージュ色の固体として得た(１.７０ｇ, ８２％)。
LC/MS (m/z):  353.2 (MH+), Rt 3.23分
【０３６９】
４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジンの合成
【化７１】
2009527464.tif 000074
トリフルオロ酢酸(５当量)を、ジクロロメタン中の４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２００mg, ０.５７mmol, １当量)の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ  １０とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジンを明黄色の固体として得た(１３７.３mg, ９６％)。
LC/MS (m/z):  253.2(MH+), Rt 1.81分.
【０３７０】
１−イソプロピル−４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジンの合成
【化７２】
2009527464.tif 000075
メタノール中１０％  酢酸の溶液に、４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン(１４８mg, ０.５９mmol, １当量)、無水アセトン(５当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(１.５当量)を加えた。該溶液を室温で２４時間撹拌した。さらなる無水アセトン(５当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(１.５当量)を加え、該反応物を２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、水性炭酸ナトリウムでｐＨ  １０とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、１−イソプロピル−４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジンを黄色の油状物として得た(１６３mg, ９７％)。
LC/MS (m/z):  295.2 (MH+), Rt 1.96分.
【０３７１】
４−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)−３−メトキシアニリンの合成
【化７３】
2009527464.tif 000076
１−イソプロピル−４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン(１６７mg, ０.５７mmol)を、メタノール(２０ml)に溶解し、窒素雰囲気下に置いた。触媒量の２０％  水酸化パラジウム／炭素を加え、水素バルーンを反応フラスコに繋いだ。フラスコを水素で５回フラッシュし、室温で、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。アセトニトリル(１０ml)を残渣に加え、１０分間撹拌し、白色のフィルムから傾斜して取った。アセトニトリル層を減圧下で蒸発させ、４−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)アニリンを褐色の油状物として得た(１３１mg, ８７％)。
LC/MS (m/z):  265.2 (MH+), Rt 0.33分.
【０３７２】
方法２９
４−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)−３−メトキシアニリンの合成；
４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化７４】
2009527464.tif 000077
Ｎ２下、ＴＨＦ(４０ml)中のトリフェニルホスフィン(３.１０ｇ, １１.８２５mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(２.０６ｇ, １１.８２５mmol)の混合物に、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.００ｇ, ９.９３７mmol)を加えた。１０分間撹拌した後、２−メトキシ−４−ニトロフェノール(１.００ｇ, ５.９１２mmol)を加えた。該反応物を１６時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、橙色の油状物を得た。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをベージュ色の固体として得た(１.７０ｇ, ８２％)。
LC/MS (m/z):  353.2 (MH+), Rt 3.23分
【０３７３】
４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジンの合成
【化７５】
2009527464.tif 000078
トリフルオロ酢酸(５当量)を、ジクロロメタン中の４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２００mg, ０.５６７６mmol, １当量)の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１０とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジンを明黄色の固体として得た(１３７.３mg, ９６％)。
LC/MS (m/z):  253.2(MH+), Rt 1.81分.
【０３７４】
１−イソプロピル−４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジンの合成
【化７６】
2009527464.tif 000079
メタノール中の１０％  酢酸の溶液に、４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン(１４８mg, ０.５９mmol, １当量)、無水アセトン(５当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(１.５当量)を加えた。該溶液を室温で２４時間撹拌した。反応は、８５％完了した。さらなる無水アセトン(５当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(１.５当量)を入れ、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸ナトリウムでｐＨ＝１０とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、１−イソプロピル−４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジンを黄色の油状物として得た(１６３mg, ９７％)。
LC/MS (m/z):  295.2 (MH+), Rt 1.96分.
【０３７５】
４−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)−３−メトキシアニリンの合成
【化７７】
2009527464.tif 000080
１−イソプロピル−４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン(１６７mg, ０.５７mmol)を、２０mlのメタノールに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。触媒量の２０％  水酸化パラジウム／炭素を加え、水素バルーンを反応フラスコに繋いだ。フラスコを水素で５回フラッシュし、室温で、水素雰囲気下で、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。アセトニトリル(１０ml)を残渣に加え、１０分間撹拌し、白色のフィルムから傾斜して取った。アセトニトリル層を減圧下で蒸発させ、４−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)アニリンを褐色の油状物として得た(１３１mg, ８７％)。
LC/MS (m/z):  265.2 (MH+), Rt 0.33分.
【０３７６】
方法３０
Ｎ−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−４−フェニルチアゾール−２−アミンの合成
【化７８】
2009527464.tif 000081
１０mlのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中の４−フェニルチアゾール−２−アミン(３７４mg, ２.１mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(５０mg, ２.１mmol)を室温で加えた。該混合物をその温度で１０分間撹拌した後、ジクロライド(４７０mg, ２.０mmol)を反応混合物に加えた。室温で１時間撹拌した後、さらなる水素化ナトリウム(５０mg, ２.１mmol)を反応混合物に加えた。該混合物を１時間撹拌し、５mlの水性塩化アンモニウムでクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(２×１０ml)で抽出した。合わせた有機層を水(１０ml)で、そして塩水(１０ml)で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムによって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出し、Ｎ−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−４−フェニルチアゾール−２−アミンを得た。
LC/MS (m/z): 374 および 376 (MH+), Rt 3.40分.
【実施例】
【０３７７】
実施例１
Ｎ−(６−(２−アミノピリミジン−５−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)キノリン−３−アミンの製造
【化７９】
2009527464.tif 000082
４,６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジン(方法２２で製造；３.０ｇ, １２.９mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−アミン(３.４３ｇ, １５.５mmol)を、ＤＭＥ(１３０ml)に溶解した。次いで水性Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍ, ３２ml, ６４mmol)を加え、反応混合物にＮ２を数分間吹き込んだ。次いでＰｄ(ＯＡｃ)２(１４５mg, ０.６５mmol)およびＰＰｈ３(３３９mg, １.２９mmol)を加え、反応混合物を９５℃で１時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、該溶液を固体残渣から傾斜して取り、濃縮した。このようにして形成した固体を水相から分離した。その水をＥｔＯＡｃで抽出し、この有機層を沈殿物と合わせた。真空で溶媒を除去し、固体残渣を得た。これを約２０mlのＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過し、減圧下で蒸発させ、望ましい生成物を得た。母液を濃縮し、精製することによってさらなる生成物を得た。該固体をＥｔＯＡｃで磨砕することによって破砕した。２つの収穫物を合わせて、１.９８ｇ(５２％)の望ましい生成物を得た。
LC/MS (m/z):  293.1 (MH+), Rt 1.92分
【０３７８】
Ｎ−(６−(２−アミノピリミジン−５−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)キノリン−３−アミン
【化８０】
2009527464.tif 000083
【０３７９】
Ｐｄ(ＯＡｃ)２、ＢＩＮＡＰ、炭酸セシウム、ＴＨＦ(０.８ml)を、５−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン(１当量)およびキノリン−３−アミン(２当量)と混合した。該混合物をマイクロ波照射下で１０分間１１０℃で加熱した。該溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。
LC/MS (m/z):  401.4 (MH+).
【０３８０】
実施例２
Ｎ−(６−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)キノリン−３−アミンの製造
５−(６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イルアミン
【化８１】
2009527464.tif 000084
【０３８１】
ＴＨＦ(１３０ml)および水性Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍ, ４０ml, ８０mmol)を、４,６−ジクロロ−２−モルホリノピリミジン(方法２２で製造；４.５ｇ, １９.２mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン(４.７ｇ, ２１.２mmol)を含むガラス製圧力容器に加えた。得られた混合物を撹拌し、それにアルゴンを１〜２分間吹き込んだ。触媒であるジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加物(１.２６ｇ, １.５４mmol)を一度に加えた。反応容器を密封した後、該反応物を、８５℃で１時間撹拌しながら加熱した。室温まで冷却した上で、ＴＨＦを減圧下で除去し、粘性の残渣が残った。ＥｔＯＡｃ(４５０ml)および水(５０ml)を加えた。１〜２分間勢いよく撹拌した後、固体を濾過して除き、ＥｔＯＡｃ(１００ml)で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(１００ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液(１×５０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質を、さらに、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、５−(６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−２−イルアミンを得た(２.４８ｇ, ４４％)。
LC/MS (m/z):  292.1 (MH+), Rt 2.06分.
【０３８２】
[６−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル]−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アミン
【化８２】
2009527464.tif 000085
【０３８３】
ガラス製圧力容器中で、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２.０mg, ０.００８２mmol)、ＢＩＮＡＰ(６.４mg, ０.０１０２mmol)、炭酸セシウム(２０.０mg, ０.０６１５mmol)およびＴＨＦ(０.８ml)を混合し、室温で１〜３分間撹拌した。得られた混合物に、５−(６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−２−イルアミン(１２.０mg, ０.０４１mmol)を、続いて６−メトキシピリジン−３−イルアミン(１０.２mg, ０.０８２mmol)を加えた。ガラス製圧力容器を密封し、９５℃で９０分間撹拌した。該反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。該生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、[６−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル]−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アミンを得た(５.０mg, ３２％)。
LC/MS (m/z):  380.1 (MH+), Rt 1.82分.
【０３８４】
実施例３
５−(６−[２−(メチルスルホンアミド)ピリジン]−３−イル)−２−モルホリノ−ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−アミンの製造
５−[６−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−２−イルアミン
【化８３】
2009527464.tif 000086
【０３８５】
ＤＭＥ(４ml)中の、５−(６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イルアミン(実施例２で製造)(２５２mg, ０.８７mmol)および２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(１８３mg, １.３０mmol)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２Ｍ, １ml)を、続いてジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン(７１mg, ０.０８７mmol)を加えた。該混合物を、マイクロ波中、２０分間１２０℃で加熱した。水相をＤＭＥから分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の望ましい生成物を得た。それをさらに精製することなく次の段階を行った。
LC/MS (m/z):  353.3 (MH+), 1.84分.
【０３８６】
Ｎ−{３−[６−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル]ピリジン−２−イル}−メタンスルホンアミド
【化８４】
2009527464.tif 000087
【０３８７】
ＮＭＰ(８ml)中の、５−[６−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−２−イルアミン(２００mg, ０.５７mmol)およびメタンスルホンアミド(２１６mg, ２.３mmol)の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(３７２mg, １.１mmol)を加えた。該溶液を１２５℃で４時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
LC/MS (m/z):  428.3 (MH+), Rt 1.80分.
【０３８８】
実施例４
Ｎ−(６−(６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)キノリン−３−アミンの製造
Ｎ−(６−ブロモ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)キノリン−３−アミン
【化８５】
2009527464.tif 000088
【０３８９】
アセトニトリル(６０ml)中の２,４,６−トリブロモピリミジン(５.４０ｇ, １７.２mmol)の溶液に、キノリン−３−アミンを、続いてＤＩＥＡ(８.９９ml, ５１.６mmol)を加えた。該反応混合物を４５℃で終夜加熱した。次いでモルホリン(１.５０ml, １７.２mmol)を加え、該反応混合物を４時間加熱し続けた。次いで該反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ(約５００ml)に溶解し、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３(３×)で、Ｈ２Ｏ(２×)で、そして塩水(１×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで該溶液をシリカゲルの存在下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２, １５〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、Ｎ−(６−ブロモ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)キノリン−３−アミンを得た。
LC/MS (m/z):  386.1 (MH+).
【０３９０】
Ｎ−(６−(６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)キノリン−３−アミン
【化８６】
2009527464.tif 000089
【０３９１】
ジオキサン中の４−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン(方法１０で示した通りに製造)の溶液(１.７ml, ０.１３mmol)に、Ｎ−(６−ブロモ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)キノリン−３−アミン(２０mg, ０.０５２mmol)、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(１１mg, ０.０１３mmol)および２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(０.６ml, １.２mmol)を、アルゴン下で加えた。該圧力容器を密封し、該反応混合物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で１５分間加熱した。粗生成物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および飽和重炭酸ナトリウム(１０ml)の層間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−(６−(６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)キノリン−３−アミンを黄色の粉末として得た(１４mg, ２６％)。
LC/MS (m/z):  418.0 (MH+), Rt 2.31分.
【０３９２】
実施例５
２−アミノ−５−[２−モルホリン−４−イル−６−(キノリン−３−イルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−イソニコチノニトリルの製造
【化８７】
2009527464.tif 000090
ジオキサン(１.８ml)中の粗製の２−アミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−４−カルボニトリル(方法１１で製造)(２５mg, ０.１３mmol)の溶液に、圧力容器中、(６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル)−キノリン−３−イル−アミン(１９.４mg, ０.０５mmol)および水性Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍ, ０.６ml, １.２mmol)を加えた。該反応混合物にアルゴンをパージし、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加物(１０.３mg, ０.０１mmol)を一度に加えた。圧力容器を密封し、該混合物を、マイクロ波中、１２０℃で９００秒間加熱した。粗製の物質を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、２−アミノ−５−[２−モルホリン−４−イル−６−(キノリン−３−イルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−イソニコチノニトリルを得た(４.４mg, ２０％)。
LC/MS (m/z):  425.0 (MH+), Rt 2.03分.
【０３９３】
実施例６
Ｎ６−メチル−２−モルホリノ−Ｎ６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２',６−ジアミンの製造
【化８８】
2009527464.tif 000091
【０３９４】
Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン(９０mg, ０.９mmol)を、ＡＣＮ(０.８ml)中のホルムアルデヒド(３７％水溶液, ０.０９１ml, １.１３mmol)および酢酸(０.１６２ml)の溶液に加えた。５分間撹拌した後、Ｎａ(ＣＮ)ＢＨ３(６０mg, １.１３mmol)を室温で一度に加えた。１時間後、過剰のＣｓ２ＣＯ３を、該反応物に、アルカリ性になるまで加えた。１５分間撹拌した後、該反応物を濾過して固体を除き、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを、次の置換に、さらに精製することなく用いた。
LC/MS (m/z):  116.1 (MH+), Rt 0.34分.
【０３９５】
６−クロロ−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピリミジン−４−アミン
粗製のＮ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン(１０４mg, ０.９mmol)を、ＮＭＰ(０.８ml)に溶解した。該溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(３６６mg, １.１３mmol)および４−(４,６−ジクロロピリミジン−２−イル)モルホリン(方法２２で製造)(８０mg, ０.３４mmol)を、室温で加えた。該反応混合物を９５℃に加熱した。９０分後、該反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、２４mg(２３％)の純粋な６−クロロ−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピリミジン−４−アミンを得た。
LC/MS (m/z):  313.2 (MH+), Rt 2.61分.
【０３９６】
Ｎ６−メチル−２−モルホリノ−Ｎ６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２',６−ジアミン
ＴＨＦ(０.８ml)および水性Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍ, ０.２７ml)中の５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−アミン(４２mg, ０.１９mmol)、６−クロロ−Ｎ−メチル−２−モルホリノ−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピリミジン−４−アミン(１２mg, ０.０３８mmol)のアルゴンをフラッシュした混合物に、圧力容器中で、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加物(８mg, ０.００９５mmol)を一度に加えた。該圧力容器を密封し、該混合物を、マイクロ波中、１２０℃で６００秒間加熱した。粗製の混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ６−メチル−２−モルホリノ−Ｎ６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,５'−ビピリミジン−２',６−ジアミンを得た(４.６mg, ３２％)。
LC/MS (m/z):  372.2 (MH+), Rt 1.76分.
【０３９７】
実施例７
Ｎ−(６−(２−アミノピリミジン−５−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−５−メトキシキノリン−３−アミンの製造
【化８９】
2009527464.tif 000092
望ましい化合物を実施例２で記載した通りに製造した：Ｐｄ(ＯＡｃ)２、ＢＩＮＡＰ、炭酸セシウム、ＴＨＦ(０.８ml)を、５−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン(１当量)および５−メトキシキノリン−３−アミン(２当量)(方法２０で示した通りに製造)と混合した。該混合物を、マイクロ波照射下、１１０℃で１０分間加熱した。該溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
LC/MS (m/z):  431.2 (MH+), Rt 2.03分.
【０３９８】
実施例８
５−(２−モルホリノ−６−(ピリジン−３−イルオキシ)ピリミジン−４−イル)ピリミジン−２−アミンの製造
【化９０】
2009527464.tif 000093
５−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン(１０mg, ０.０３４mmol, 実施例１で製造)、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(６mg, ０.０５１mmol)、ピリジン−３−オール(５mg, ０.０５１mmol)およびＤＭＳＯ(０.５ml)を全て合わせて、１１０℃で２日間加熱した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、５−(２−モルホリノ−６−(ピリジン−３−イルオキシ)ピリミジン−４−イル)ピリミジン−２−アミンを得た(５.１mg, ３２％)。
LC/MS (m/z):  352.1 (MH+), Rt 1.83分.
【０３９９】
実施例９
６−(２−アミノピリミジン−５−イル)−２−モルホリノ−Ｎ−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)ピリミジン−４−アミンの製造
【化９１】
2009527464.tif 000094
４−(５−(６−(２−アミノピリミジン−５−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１に記載した通りに、５−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)ピリミジン−２−アミンおよび市販の４−(５−アミノピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造, ３０mg, ０.０６mmol)に、５mlのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。１時間撹拌した後、該溶液を真空で濃縮した。残渣を３：１  アセトニトリルおよび水に溶解し、凍結乾燥し、望ましい生成物を得た。
LC/MS (m/z):  435.2 (MH+), Rt 1.52分.
【０４００】
実施例１０
４−(トリフルオロメチル)−５−(２,６−ジモルホリノピリミジン−４−イル)ピリジン−２−アミンの製造
【化９２】
2009527464.tif 000095
ＮＭＰ(１４ml)中の２−モルホリノ−４,６−ジクロロピリミジン(方法２２で製造, ２.０ｇ, ８.５４mmol)のスラリーに、トリエチルアミン(１.４３ml, １０.２５mmol)を加えた。不均一な混合物を１５分間撹拌し、次いでモルホリン(０.７５ml, ８.５４mmol)で処理した。８５℃でアルゴン下、２時間還流した上で、該溶液を冷却し、次いでＥｔＯＡｃ(１６０ml)に加えた。該有機溶液を、２５mlのＮａＨＣＯ３(飽和)(２×)で、水(２×)で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質を２００mlのＥｔＯＡｃに溶解し、ＳｉＯ２のパッドで濾過し、さらにＥｔＯＡｃで溶出し、２.２ｇ(９３％)の２,４−ジモルホリノ−６−クロロピリミジンを灰白色の固体として得た。
LCMS (m/z):  285.0 (MH+),
1H NMR (CDCl3): δ 5.86 (s, 1H), 3.71-3.76(m, 12H), 3.52-3.56(m, 4H).
【０４０１】
４−(トリフルオロメチル)−５−(２,６−ジモルホリノピリミジン−４−イル)ピリジン−２−アミン
【化９３】
2009527464.tif 000096
【０４０２】
アルゴンガスを、１,２−ジメトキシエタンおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３：１)中の２,４−ジモルホリノ−６−クロロピリミジン(４.１ｇ, １４.３mmol)および４−(トリフルオロメチル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン(１６.５ｇ, ５７.３mmol)の不均一な混合物に、２０分間通気した。塩化１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(２９２mg, ０.３６mmol)を加え、該混合物を含む高圧ガラス容器を密封した。次いで、該反応混合物を９０℃で１５時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ(３００ml)で希釈した。有機溶液を、水：Ｎａ２ＣＯ３(飽和)：ＮＨ４ＯＨ(濃)＝５：４：１の３００mlの混合物で、次いでＮＨ４Ｃｌ(飽和)で、そして塩水(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＳｉＯ２のクロマトグラフィー(５０〜９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(０.１％  ＴＥＡ含有))によって精製し、その結果、５.６２ｇ(９５％)の４−(トリフルオロメチル)−５−(２,６−ジモルホリノピリミジン−４−イル)ピリジン−２−アミンを灰白色の固体として得た。
LCMS (m/z):  411.3 (MH+);
1H NMR (CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.77 (bs, 2H), 3.59-3.80(m, 12H), 3.58-3.61(m, 4H).
【０４０３】
実施例１１
Ｎ−(６−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−３−イル)−６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−アミンの製造
【化９４】
2009527464.tif 000097
Ｎ−(６−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−３−イル)−６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)−ピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−アミンを、実施例２のブッフバルト反応の一般的な手順に従って、６−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−３−アミン(方法１６で製造)を、５−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンと反応させることによって合成した。
LC/MS (m/z): 559.2 (MH+), Rt 1.92分.
1H NMR (DMSO): δ 10.27 (1H, bs, NH); 8.41 (1H, bs); 8.17 (1H, s); 7.98 and 7.94 (1H, 2 b doublets, J= 9.0 Hz, ２種の配座異性体); 6.97 (1H, s); 6.90 and 6.84 (1H, 2 doublets, J= 9.0 Hz, ２種の配座異性体); 6.23 (1H, bs); 5.25 and 5.15 (1H, 2 multiplets, ２種の配座異性体); 3.66 (8H, bs); 3.44 (1H, m); 3.35 (2H, m); 3.10 (2H, m); 2.22 (2H, m); 2.03 (2H, m); 1.27 (6H, 配座異性体のためにダブレットが重なっている, 見かけ上triplet, J= 5.7 Hz).
【０４０４】
実施例１２
Ｎ−(５−((ジエチルアミノ)メチル)チアゾール−２−イル)−６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−アミンの製造
５−((ジエチルアミノ)メチル)チアゾール−２−アミン
【化９５】
2009527464.tif 000098
【０４０５】
２−アミノチアゾール−５−カルボアルデヒド(１当量)を、無水ＭｅＯＨ中のジエチルアミン(４当量)の溶液に、撹拌しながら、０℃で加えた。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１.５当量)を、０℃で少しずつ加えた。該反応混合物を７０℃で１０時間撹拌した。この後、該溶液をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粘性の褐色の油状物を得た。
LC/MS (m/z): 186.2 (MH+), Rt 0.33分.
【０４０６】
【化９６】
2009527464.tif 000099
表題化合物を、実施例２に示した一般的な方法に従って合成した。
LC/MS (m/z):  509.2 (MH+), Rt 1.98分.
1H NMR (DMSO): δ 11.0 (2H, bs, NH2), 8.17 (1H, s); 7.63 (1H, s); 7.08 (1H, bs), 6.40 (1H, s); 4.48 (2H, bd, J= 4.2 Hz); 3.80 (4H, m); 3.68 (4H, m); 3.03 (4H, bq, J= 6.9 Hz );  1.30 (6H, t, J= 6.9 Hz).
【０４０７】
実施例１３
６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(４−(２−(ジエチルアミノ)エチル)チアゾール−２−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−アミンの合成
２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミド
【化９７】
2009527464.tif 000100
【０４０８】
ＤＭＡ中の２−(２−アミノチアゾール−４−イル)酢酸(１当量)、ＨＯＡＴ(１当量)、ＥＤＣ(１.１当量)、ＴＥＡ(１当量)およびＨＮＥｔ２(１当量)の混合物を、室温で６時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３(飽和)の４：１混合物に撹拌しながら溶解した。２相を分離し、該有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、乾燥し、望ましい生成物を白色の固体として得た。
LC/MS (m/z):  214.0 (MH+), Rt 1.13分.
【０４０９】
４−(２−(ジエチルアミノ)エチル)チアゾール−２−アミン
【化９８】
2009527464.tif 000101
【０４１０】
ＴＨＦ中の２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミド(１当量)の懸濁液を、ＴＨＦ中のＬＡＨ(１当量)の懸濁液に、勢いよく撹拌しながら、０℃で滴下した。該混合物を室温で２時間撹拌した。このとき、得られた混合物を０℃まで冷却し、１部のＨ２Ｏを、続いて１部の１０％  ＮａＯＨを、そして最後に３部のＨ２Ｏを滴下した。該混合物を１０分間撹拌し、濾過し、固体残渣をＴＨＦで洗浄した。濾液を集め、濃縮乾固した。得られた粗製の物質をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、乾燥し、粘性の褐色の油状物を得た。
LC/MS (m/z):  200.1, (MH+), Rt 0.34分.
【０４１１】
【化９９】
2009527464.tif 000102
表題化合物を実施例２で示した一般的な手順に従って合成した。
LC/MS (m/z): 523.1 (MH+), Rt 2.11分.
1H-NMR (DMSO):  δ 8.15 (1H, s); 7.08 (1H, s); 6.96 (1H, s); 6.38 (1H, s); 3.78 (4H, m); 3.65 (4H, m); 3.31 (2H, m); 3.13 (4H, q, J = 7.2 Hz); 3.02 (2H, m); 1.20 (6H, t, J = 7.2 Hz).
【０４１２】
実施例１４
Ｎ６−(２−メトキシエチル)−２−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２',６−ジアミンの製造
【化１００】
2009527464.tif 000103
密封した圧力容器中に含まれる、ＮＭＰ(０.８ml)中の６−クロロ−２−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(１０mg, ０.０３mmol)および２−メトキシエタンアミン(０.０１８ml, ０.２０mmol)のアルゴンを吹き込んだ混合物を、マイクロ波中、１５５℃で１０００秒間加熱した。該反応混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ６−(２−メトキシエチル)−２−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２',６−ジアミンをＴＦＡ塩として得た(４.０mg, ３０％)。
LC/MS (m/z):  332.2 (MH+), Rt 1.44分.
【０４１３】
実施例１５
２−モルホリノ−６−(２−フェニルモルホリノ)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンの製造
【化１０１】
2009527464.tif 000104
密封した圧力容器中に含まれる、ＮＭＰ(０.５ml)中の６−クロロ−２−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(１０mg, ０.０３mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(２７mg, ０.０９mmol)および２−フェニルモルホリン(１１mg, ０.０６８mmol)のアルゴンを吹き込んだ混合物を、マイクロ波中、１７０℃で６００秒間加熱した。該反応混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、２−モルホリノ−６−(２−フェニルモルホリノ)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミンをＴＦＡ塩として得た(７.２mg, ４５％)。
LC/MS (m/z):  420.1 (MH+), Rt 2.20分.
【０４１４】
実施例１６
Ｎ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２',６−ジアミンの製造
【化１０２】
2009527464.tif 000105
密封した圧力容器中に含まれる、ＮＭＰ(０.５ml)中の６−クロロ−２−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(１０mg, ０.０３mmol)およびｔｅｒｔ−ブチルアミン(１２.５mg, ０.１７mmol)のアルゴンを吹き込んだ混合物を、マイクロ波中、１７５℃で、８００秒間加熱した。さらなる量のｔｅｒｔ−ブチルアミン(５０mg, ０.６８mmol)を反応物に加えた。該反応物を再度、マイクロ波中、１７５℃で８００秒間加熱し、出発物質が消失するまで再度１７５℃で８００秒間加熱した。粗製の混合物を濾過した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリノ−４,５'−ビピリミジン−２',６−ジアミンをＴＦＡ塩として得た(０.９mg, ７％)。
LC/MS (m/z):  330.2 (MH+), Rt 1.96分.
【０４１５】
実施例１７
１−(２−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−６−モルホリノ−ピリミジン−４−イル)ピペリジン−２−オンの製造
５−(２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ペンタン酸
【化１０３】
2009527464.tif 000106
【０４１６】
５−アミノペンタン酸(１４０mg, １.１９mmol)、４−(２,６−ジクロロピリミジン−４−イル)モルホリン(方法２２で製造；２３４mg, １.０mmol)およびＤＩＥＡ(０.５３０ml, ３.０mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６ml)に溶解した。反応溶液を４０℃で４０時間撹拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈し、０.５Ｍ  ＨＣｌ(４０ml)で、水(４０ml)で、塩水(４０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中８０％  ＥｔＯＡｃで溶出し、５−(２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ペンタン酸を白色の固体として得た(１９０mg, ６０％)。
LC/MS (m/z):  315.0 (MH+), Rf 1.79分.
【０４１７】
１−(２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル)ピペリジン−２−オン
【化１０４】
2009527464.tif 000107
【０４１８】
クロロホルム(２０ml)中の、ＨＡＴＵ(３０４mg, ０.８mmol)、ＨＯＡＴ(８２mg, ０.６mmol)およびＤＩＥＡ(０.２０９ml, １.２mmol)の溶液に、アルゴン下、クロロホルム(１０ml)中の５−(２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ペンタン酸(１９０mg, ０.６mmol)の溶液をゆっくりと加えた。該反応溶液を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、該溶液を蒸発乾固し、白色の固体を得た。これをシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、１−(２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル)ピペリジン−２−オンを白色の固体として得た(６２mg, ３５％)。
LC/MS (m/z):  297.0 (MH+), Rt 2.74分.
【０４１９】
１−(２−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−イル)ピペリジン−２−オン
【化１０５】
2009527464.tif 000108
【０４２０】
ジオキサン(１.１ml)中の１−(２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル)ピペリジン−２−オン(１６mg, ０.０５mmol)、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン(方法４で製造；２３mg, ０.０８mmol)およびジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加物(８mg, ０.００９mmol)の懸濁液に、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(０.４ml, ０.８mmol)を、アルゴン下で加えた。該反応混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１０００秒間加熱した。粗生成物をＥｔＯＡｃ(３０ml)と飽和重炭酸ナトリウム(１０ml)の層間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、１−(２−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−４−イル)ピペリジン−２−オンを黄色の粉末として得た(８.８mg, ４２％)。
LC/MS (m/z):  423.0 (MH+), Rt 2.25分.
【０４２１】
実施例１８
１−(６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−３−フェニルイミダゾリジン−２−オンの製造
Ｎ１−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−Ｎ２−フェニルエタン−１,２−ジアミン
【化１０６】
2009527464.tif 000109
【０４２２】
ＡＣＮ(４０ml)中の４−(４,６−ジクロロピリミジン−２−イル)モルホリン(方法２２に記載した通りに製造；９３２mg, ４.０mmol)およびＤＩＥＡ(０.７ml, ４.０mmol)の溶液に、純粋(neat)なＮ１−フェニル−エタン−１,２−ジアミン(０.５２３ml, ４.０mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合物を７０〜８０℃で窒素下で撹拌した。２０時間後、該反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ(１２０ml)と０.１Ｍ  ＮａＨＣＯ３(５０ml)の層間に分配した。有機層を、さらなる０.１Ｍ  ＮａＨＣＯ３(２×５０ml)で、そして塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｎ１−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−Ｎ２−フェニルエタン−１,２−ジアミンを灰白色の固体として得た(１.２９ｇ, ９６％)。
LC/MS (m/z):  334.0 (MH+), Rt 1.94分.
【０４２３】
１−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン
【化１０７】
2009527464.tif 000110
【０４２４】
ＤＣＭ(１５ml)中のＮ１−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−Ｎ２−フェニルエタン−１,２−ジアミン(１００mg, ０.３mmol)の溶液に、０℃で、窒素下、トルエン中のホスゲン溶液(１.８９Ｍ, ０.３２ml, ０.６mmol)をゆっくりと加えた。２０分後、該反応物を室温まで昇温した。１８時間後、ＤＩＥＡ(０.４２ml, ２.４mmol)を加え、該反応溶液を４０〜５０℃で４０時間加熱した。該反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、１−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−３−フェニルイミダゾリジン−２−オンを白色の固体として得た(９４mg, ８７％)。
LC/MS (m/z):  360.1 (MH+), Rt 3.41分.
【０４２５】
１−(６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン
【化１０８】
2009527464.tif 000111
【０４２６】
ＤＭＥ(１.２ml)中の、１−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン(１８mg, ０.０５mmol)、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン(方法４に記載した通りに製造；１８mg, ０.０６mmol)およびジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加物(３.２mg, ０.００４mmol)の懸濁液に、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(０.４ml, ０.８mmol)を、アルゴン下で加えた。該反応混合物を９５℃で５時間撹拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃ(３０ml)と飽和重炭酸ナトリウム(１０ml)の層間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１−(６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−３−フェニルイミダゾリジン−２−オンを薄黄色の粉末として得た(８.４mg, 総収率３５％)。
LC/MS (m/z):  448.1 (MH+), Rt 3.29分.
【０４２７】
実施例１９
１−(４−(６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−イル)エタノンの製造
段階１：２−モルホリノ−４,６−ジクロロピリミジンのアルコキシル化
【化１０９】
2009527464.tif 000112
【０４２８】
テトラヒドロフラン中のＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン(２.５８ｇ, １２.８１mmol)の溶液に、０℃で、アルゴン下、水素化ナトリウム(６０％, ５１２mg, １２.８１mmol)を加えた。２０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(２０ml)中の２−モルホリノ−４,６−ジクロロピリミジン(２.０ｇ, ８.５４mmol)の溶液をシリンジを介して加えた。該溶液を１４時間撹拌し、それにつれて氷浴が室温まで温まった。ここで、該反応混合物を水(２ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３５０ml)とＮａ２ＣＯ３(飽和)(７５ml)の層間に分配した。有機層を分離し、塩水(５０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィー(ヘキサン中１５〜２０％  ＥｔＯＡｃ)によって精製し、４−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た(２.６４ｇ, ７７％)。
LCMS (m/z): 399.1 (MH+).
1H NMR (CDCl3): δ 6.00 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.74 (s, 8H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０４２９】
段階２：２−モルホリノ−４−アルコキシ置換−６−クロロピリミジンのスズキ反応
【化１１０】
2009527464.tif 000113
【０４３０】
ジメトキシエタン／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３：１, ８ml)中の４−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２５０mg, ０.６３mmol)、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボロラン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン(方法４で製造, ３２５mg, １.１３mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２(２５.６mg, ０.０３１mmol)の混合物を、マイクロ波照射下、１５分間１２０℃で加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ(２００ml)とＮａ２ＣＯ３(飽和)(５０ml)の層間に分配し、有機層を分離し、塩水(５０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー(５０〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(２０７mg, ６３％)。
LCMS (m/z):  525.2 (MH+).
【０４３１】
段階３：Ｎ−Ｂｏｃ保護基の加水分解
【化１１１】
2009527464.tif 000114
【０４３２】
４−(６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６４９mg, １.２４mmol)および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン(１５ml, ６０mmol)の混合物を、室温で１４時間放置した。真空で揮発性物質を除去した上で、ジエチルエーテル(５０ml)を加え、該物質を超音波処理し、濃縮し、望ましい生成物の二塩酸塩を灰白色の固体として得た。
LCMS (m/z): 425.1 (MH+).
【０４３３】
段階４：アシル化
【化１１２】
2009527464.tif 000115
【０４３４】
ＮＭＰ中の４−(トリフルオロメチル)−５−(２−モルホリノ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−アミンの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(５当量)および塩化アセチル(１.５当量)を加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥し、生成物のＴＦＡ塩を得た。あるいは、逆相ＨＰＬＣ後、塩基性にした上でＥｔＯＡｃで抽出し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で揮発性物質を除去した後に、生成物の遊離塩基を単離した。
LCMS (m/z):  467.1 (MH+).
【０４３５】
実施例２０
５−(６−((Ｓ)−ピペリジン−３−イルオキシ)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンの製造
【化１１３】
2009527464.tif 000116
３−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例１９の段階１で、すなわち２−モルホリノ−４,６−ジクロロピリミジンのアルコキシル化で製造した(８７％)。
LCMS (m/z): 399.1(MH+).
該Ｂｏｃ保護中間体を、実施例１９の段階２で示されたスズキ反応によって製造し、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製した(３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；７８％)。
LCMS (m/z): 526.0 (MH+).
実施例１９の段階３で示したＮ−Ｂｏｃ保護基の切断によって表題化合物を製造した。
LCMS (m/z): 425.1 (MH+).
【０４３６】
実施例２１
５−(６−((Ｒ)−ピペリジン−３−イルオキシ)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンの製造
【化１１４】
2009527464.tif 000117
３−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例１９の段階１で、すなわち２−モルホリノ−４,６−ジクロロピリミジンのアルコキシル化で製造した(８２％)。
LCMS (m/z): 399.1 (MH+).
該Ｂｏｃ保護中間体を、実施例１９の段階２で示したスズキ反応によって製造し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した(３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン, ５４％)。
LCMS (m/z):  526.0 (MH+).
実施例１９の段階３で示したＮ−Ｂｏｃ保護基の切断によって表題化合物を製造した。
LCMS (m/z):  425.1 (MH+).
【０４３７】
実施例２２
１−((Ｒ)−３−(６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)エタノンの製造
【化１１５】
2009527464.tif 000118
３−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例１９の段階１で、すなわち２−モルホリノ−４,６−ジクロロピリミジンのアルコキシル化で製造した(４１％)。
LCMS (m/z):  385.0 (MH+).
【０４３８】
該Ｂｏｃ保護中間体を、実施例１９の段階２で示したスズキ反応によって製造し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、塩基性にした上でＥｔＯＡｃで抽出した後に、遊離塩基として単離した(７１％)。
LCMS (m/z):  511.0 (MH+).
実施例１９の段階３で示した通りに、Ｎ−Ｂｏｃ保護基の切断を行った。
LCMS (m/z):  411.0 (MH+).
表題化合物を実施例１９の段階４で製造した。
LCMS (m/z):  453.1 (MH+), Rt 2.18.
【０４３９】
実施例２３
１−((Ｓ)−３−(６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)エタノンの製造
【化１１６】
2009527464.tif 000119
３−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例１９の段階１で、すなわち２−モルホリノ−４,６−ジクロロピリミジンのアルコキシル化で製造した(９９％)。
LCMS (m/z):  385.0 (MH+).
該Ｂｏｃ保護中間体を、実施例１９の段階２で示したスズキ反応によって製造し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、塩基性にした上でＥｔＯＡｃで抽出した後に、遊離塩基として単離した(７２％)。
LCMS (m/z):  511.0 (MH+).
実施例１９の段階３で示した通りに、Ｎ−Ｂｏｃ保護基を切断した。
LCMS (m/z):  411.0 (MH+).
表題化合物を実施例１９の段階４で製造した。
LCMS (m/z):  453.1 (MH+), Rt 2.18.
【０４４０】
実施例２４
４−(トリフルオロメチル)−５−(２−モルホリノ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−アミンの製造
【化１１７】
2009527464.tif 000120
４−(４−クロロ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)モルホリンを、実施例１９の段階１で、すなわち２−モルホリノ−４,６−ジクロロピリミジンのアルコキシル化で製造した(８０％)。
LCMS (m/z):  300.1 (MH+).
表題化合物を、実施例１９の段階２で示したスズキ反応によって製造した。
LC/MS (m/z):  426.1 (MH+), Rt 2.26分.
【０４４１】
実施例２５
５−(６−((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンの製造
【化１１８】
2009527464.tif 000121
(Ｒ)−４−(４−クロロ−６−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)モルホリンを、実施例１９の段階１、すなわち２−モルホリノ−４,６−ジクロロピリミジンの、(Ｒ)−３−ヒドロキシテトラヒドロフランでのアルコキシル化によって製造した(８１％)。
LCMS (m/z): 286.1 (MH+).
表題化合物を、実施例１９の段階２で示したスズキ反応によって製造した。
LC/MS (m/z): 412.1 (MH+).
【０４４２】
実施例２６
５−(６−((Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンの製造
【化１１９】
2009527464.tif 000122
(Ｓ)−４−(４−クロロ−６−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)モルホリンを、実施例１９の段階１、すなわち２−モルホリノ−４,６−ジクロロピリミジンの、(Ｓ)−３−ヒドロキシテトラヒドロフランでのアルコキシル化によって製造した(８５％)。
LCMS (m/z):  286.1 (MH+).
表題化合物を、実施例１９の段階２で示したスズキ反応によって製造した。
LC/MS (m/z):  412.1 (MH+).
【０４４３】
実施例２７
４−(トリフルオロメチル)−５−(２−モルホリノ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリミジン−４−イル)ピリミジン−２−アミンの製造
【化１２０】
2009527464.tif 000123
４−(６−(２−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例１９の段階２で示した通りに、４−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの、５−(４,４,５,５−テトラメチル(１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル))−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミン(方法５で製造)とのスズキ反応によって製造した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製した(６３％)。
LCMS (m/z):  526.0 (MH+).
実施例１９の段階３で示したＮ−Ｂｏｃ保護基の切断によって表題化合物を製造した。
LCMS (m/z):  426.0 (MH+).
【０４４４】
実施例２８
５−(２−モルホリノ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリミジン−４−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンの製造
【化１２１】
2009527464.tif 000124
４−(６−(２,４−ジアミノピリミジン−５−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例１９の段階２で示した通りに、４−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(方法７で製造)とのスズキ反応によって製造した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、塩基性にした上でＥｔＯＡｃで抽出した後に、遊離塩基として単離した(７０％)。
LCMS (m/z):  473.1 (MH+).
実施例１９の段階３で示したＮ−Ｂｏｃ保護基の切断によって表題化合物を製造した。
LCMS (m/z):  373.0 (MH+).
【０４４５】
実施例２９
１−((Ｒ)−３−(６−(２,４−ジアミノピリミジン−５−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−イル)エタノンの製造
【化１２２】
2009527464.tif 000125
３−(６−(２,４−ジアミノピリミジン−５−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸(Ｒ)ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例１９の段階２で示した通りに、４−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンとのスズキ反応によって製造した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、塩基性にした上でＥｔＯＡｃで抽出した後に、遊離塩基として単離した(７７％)。
LCMS (m/z):  473.1 (MH+).
実施例１９の段階３で示した通りに、Ｎ−Ｂｏｃ保護基を切断した。
LCMS (m/z):  373.0 (MH+).
表題化合物を、実施例１９の段階４で示した通りに合成した。
LCMS (m/z):  460.1 (MH+), Rt 2.51.
【０４４６】
実施例３０
２−アミノ−５−(２−モルホリノ−６−(Ｎ−アシル−ピペリジン−４−イルオキシ)ピリミジン−４−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オンの製造
【化１２３】
2009527464.tif 000126
ジメトキシエタンおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３：１, １２ml)中の、４−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５００mg, １.２６mmol)、４−メトキシ−２−アミノピリミジル ボロン酸エステル(方法８で製造, ６３０mg, ２.５１mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２(５１mg, ０.０６３mmol)の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２００ml)とＮａ２ＣＯ３(飽和)(５０ml)の層間に分配し、有機層を分離し、塩水(５０ml)で洗浄した。合わせた水層をさらにＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン(２０ml)を加え、Ｂｏｃ基を除去した。１２時間放置した後、揮発性物質を真空で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２(２００ml)と１Ｎ  ＮａＯＨ(５０ml)の層間に分配した。分離した上で、水層を、さらにＣＨ２Ｃｌ２(２００ml)で、次いでＣＨＣｌ３(２×１５０ml)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、１,６−ジヒドロ−６−メトキシ−５−(２−モルホリノ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリミジン−４−イル)ピリミジン−２−アミンを得た(４６４mg)。ＮＭＰ(１０ml)中の粗製の化合物およびモルホリン(０.９ml, １０.４５mmol)を、マイクロ波照射下、２００℃で１５分間加熱し、該メトキシピリミジンを該ピリミドンに変換した。さらなるモルホリン(０.９ml, １０.４５mmol)を加え、該溶液をマイクロ波照射下、１５分間、次いで１０分間、２００℃で加熱した。冷却した上で、該物質を逆相ＨＰＬＣによって直接精製した。凍結乾燥した後、２−アミノ−５−(２−モルホリノ−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリミジン−４−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オンのビスＴＦＡ塩を、灰白色の固体として単離した(３２５mg, ４５％)。
LCMS (m/z):  374.1 (MH+).
表題化合物を、実施例１９の段階４で示した第２級アミノ基のアシル化によって製造した。
LCMS (m/z):  416.0 (MH+), Rt 1.67.
【０４４７】
実施例３１
２−アミノ−５−(２−モルホリノ−６−(Ｎ−メトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ)ピリミジン−４−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オンの製造
【化１２４】
2009527464.tif 000127
表題化合物を、最後の段階で塩化アセチルの代わりにメチルクロロホルメートを用いる以外、実施例３０の通りに製造した。
LCMS (m/z):  432.0 (MH+), Rt 2.05. 
【０４４８】
実施例３２
６−[６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−[４−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)フェニル]−２−モルホリノピリミジン−４−アミンの製造
【化１２５】
2009527464.tif 000128
ガラス製圧力容器中で、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５.０mg, ０.０２２mmol)、ＢＩＮＡＰ(１７.０mg, ０.０２８mmol)、炭酸セシウム(７２.０mg, ０.２２mmol)およびＴＨＦ(２.０ml)を混合し、室温で１〜３分間撹拌した。得られた混合物に、５−(６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−２−イルアミン(４０.０mg, ０.１１mmol)を、続いて４−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)−アニリン(３７.０mg, ０.１６mmol)を加えた。ガラス製圧力容器を密封し、撹拌し、マイクロ波照射下、１１０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、６−[６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−[４−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)フェニル]−２−モルホリノピリミジン−４−アミンを得た(３.０mg, ５％)。
LC/MS (m/z): 558.3(MH+), Rt 1.90分.
【０４４９】
実施例３３
６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(４−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)−３−メトキシフェニル)−２−モルホリノピリミジン−４−アミンの製造
【化１２６】
2009527464.tif 000129
ガラス製圧力容器に、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５.０mg, ０.０２mmol)、ＢＩＮＡＰ(１７.０mg, ０.０２８mmol)、炭酸セシウム(７２.０mg, ０.２２mmol)およびＴＨＦ(２.０ml)を混合し、室温で１〜３分間撹拌した。得られた混合物に、５−(６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−２−イルアミン(４０.０mg, ０.１１mmol)を、続いて４−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)−３−メトキシアニリン(４６.６mg, ０.１６mmol)を加えた。ガラス製圧力容器を密封し、撹拌し、マイクロ波照射下、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(４−(１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ)−３−メトキシフェニル)−２−モルホリノピリミジン−４−アミンを得た(６.６mg, １０％)。
LC/MS (m/z): 588.3(MH+), Rt 1.92分.
【０４５０】
実施例３４
Ｎ−(６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−４−フェニルチアゾール−２−アミンの合成
【化１２７】
2009527464.tif 000130
０.５mlの１,４−ジオキサンおよび０.０５mlの２Ｍ  水性炭酸ナトリウム中の、Ｎ−(６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−４−フェニルチアゾール−２−アミン(１５mg, ０.０４０mmol)、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン(２３mg, ０.０８０mmol)および塩化 １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(６.６mg, ０.００８０mmol)の溶液を、マイクロ波中、１２０℃で６００秒間加熱した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−(６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−４−フェニルチアゾール−２−アミンを得た。
LC/MS (m/z): 500 (MH+), Rt 2.46分.
【０４５１】
実施例３５
Ｎ−(６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−４−フェニルチアゾール−２−アミンの製造
【化１２８】
2009527464.tif 000131
Ｎ−(６−(６−アミノ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル)−４−フェニルチアゾール−２−アミンを、実施例３５に従って製造した。
LC/MS (m/z): 514 (MH+), Rt 2.62分.
【０４５２】
【表２】
2009527464.tif 000132
【０４５３】
【表３】
2009527464.tif 000133
【０４５４】
【表４】
2009527464.tif 000134
【０４５５】
【表５】
2009527464.tif 000135
【０４５６】
【表６】
2009527464.tif 000136
【０４５７】
【表７】
2009527464.tif 000137
【０４５８】
【表８】
2009527464.tif 000138
【０４５９】
【表９】
2009527464.tif 000139
【０４６０】
【表１０】
2009527464.tif 000140
【０４６１】
【表１１】
2009527464.tif 000141
【０４６２】
【表１２】
2009527464.tif 000142
【０４６３】
【表１３】
2009527464.tif 000143
【０４６４】
【表１４】
2009527464.tif 000144
【０４６５】
【表１５】
2009527464.tif 000145
【０４６６】
【表１６】
2009527464.tif 000146
【０４６７】
【表１７】
2009527464.tif 000147
【０４６８】
【表１８】
2009527464.tif 000148
【０４６９】
【表１９】
2009527464.tif 000149
【０４７０】
【表２０】
2009527464.tif 000150
【０４７１】
【表２１】
2009527464.tif 000151
【０４７２】
【表２２】
2009527464.tif 000152
【０４７３】
【表２３】
2009527464.tif 000153
【０４７４】
【表２４】
2009527464.tif 000154
【０４７５】
【表２５】
2009527464.tif 000155
【０４７６】
【表２６】
2009527464.tif 000156
【０４７７】
【表２７】
2009527464.tif 000157
【０４７８】
【表２８】
2009527464.tif 000158
【０４７９】
【表２９】
2009527464.tif 000159
【０４８０】
【表３０】
2009527464.tif 000160
【０４８１】
【表３１】
2009527464.tif 000161
【０４８２】
【表３２】
2009527464.tif 000162
【０４８３】
【表３３】
2009527464.tif 000163
【０４８４】
【表３４】
2009527464.tif 000164
【０４８５】
【表３５】
2009527464.tif 000165
【０４８６】
【表３６】
2009527464.tif 000166
【０４８７】
【表３７】
2009527464.tif 000167
【０４８８】
【表３８】
2009527464.tif 000168
【０４８９】
【表３９】
2009527464.tif 000169
【０４９０】
【表４０】
2009527464.tif 000170
【０４９１】
【表４１】
2009527464.tif 000171
【０４９２】
【表４２】
2009527464.tif 000172
【０４９３】
【表４３】
2009527464.tif 000173
【０４９４】
【表４４】
2009527464.tif 000174
【０４９５】
【表４５】
2009527464.tif 000175
【０４９６】
【表４６】
2009527464.tif 000176
【０４９７】
【表４７】
2009527464.tif 000177
【０４９８】
【表４８】
2009527464.tif 000178
【０４９９】
【表４９】
2009527464.tif 000179
【０５００】
【表５０】
2009527464.tif 000180
【０５０１】
【表５１】
2009527464.tif 000181
【０５０２】
【表５２】
2009527464.tif 000182
【０５０３】
【表５３】
2009527464.tif 000183
【０５０４】
【表５４】
2009527464.tif 000184
【０５０５】
【表５５】
2009527464.tif 000185
【０５０６】
【表５６】
2009527464.tif 000186
【０５０７】
【表５７】
2009527464.tif 000187
【０５０８】
【表５８】
2009527464.tif 000188
【０５０９】
【表５９】
2009527464.tif 000189
【０５１０】
【表６０】
2009527464.tif 000190
【０５１１】
【表６１】
2009527464.tif 000191
【０５１２】
【表６２】
2009527464.tif 000192
【０５１３】
【表６３】
2009527464.tif 000193
【０５１４】
【表６４】
2009527464.tif 000194
【０５１５】
【表６５】
2009527464.tif 000195
【０５１６】
表１の化合物を、上記の方法１〜３０および実施例１〜３５に従って合成した。Ａｋｔリン酸化の阻害におけるＰＩ３Ｋ ＩＣ５０値およびｐＳｅｒ４７３ Ａｋｔ ＥＣ５０値を、それぞれ、生物学的方法１および２に従って決定した。表１に示した細胞増殖ＥＣ５０値を、生物学的方法３に従って決定した。
【０５１７】
表１は、本明細書に記載している生物学的方法１、２、３および４によって決定された本化合物のＩＣ５０値およびＥＣ５０値を示す。表１において、“＋”は、本化合物が＞２５μＭのＩＣ５０値またはＥＣ５０値を有することを示し；“＋＋”は、本化合物が＜２５μＭのＩＣ５０値またはＥＣ５０値を有することを示し；“＋＋＋”は、本化合物が＞１０μＭのＩＣ５０値またはＥＣ５０値を有することを示し；“＋＋＋＋”は、本化合物が＞１μＭのＩＣ５０値またはＥＣ５０値を有することを示す。表１中の“Ｎ／Ｄ”は、値が決定されなかったことを示す。
【０５１８】
表１中の化合物はそれぞれ、ＰＩ３Ｋの阻害に関して１０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。多くの表１の化合物は、ＰＩ３Ｋの阻害に関して１μＭ未満の、さらに０.１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。このために、本化合物はそれぞれ個別に好ましく、またグループとしても好ましい。表１で示したＰＩ３キナーゼαのＩＣ５０値を、生物学的方法１において本明細書に開示しているＡＴＰ欠乏アッセイに従って決定した。
【０５１９】
さらに、表１の化合物の多くは、ｐＳｅｒ４７３ Ａｋｔリン酸化の阻害に関して１０μＭ未満のＥＣ５０値を示した。該化合物の多くは、ｐＡｋｔ阻害に関して、１μＭ未満の、さらに０.ｌμＭ未満のＥＣ５０値を示した。表１は、ｐＳＥＲ４７３ ＡＫＴのリン酸化の阻害に対するＥＣ５０値を示す。本明細書に記載している生物学的方法２に従って、該アッセイを行った。
【０５２０】
さらに、多くの表１の化合物を、生物学的方法４に従って、細胞増殖アッセイにおいて、阻害活性を決定するために試験した。該化合物の多くは、１μＭ未満の、さらに０.ｌμＭ未満のＥＣ５０値を示し、細胞増殖を強力に阻害し得ることを実証した。表１は、卵巣癌細胞株Ａ２７８０の細胞増殖の阻害に対するＥＣ５０値を示す。
【０５２１】
生物学的方法１：
リン酸化アッセイ
アッセイ１： 均一溶液相アッセイ
試験すべき化合物をＤＭＳＯに溶解し、３８４ウェル・フラッシュプレートに、１.２５μｌ／ウェルで直接分配する。反応を開始させるために、２０μｌの６ｎＭ  ＰＩ３キナーゼをそれぞれのウェルに加え、続いて微量の放射能標識ＡＴＰおよび９００ｎＭ  １α−ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)を含む２０μｌの４００ｎＭ  ＡＴＰを加える。該プレートを手短に遠心分離して気泡を除く。反応を１５分間行い、次いで２０μｌの１００ｍＭ  ＥＤＴＡを添加することによって停止させる。停止させた反応物を室温で終夜インキュベートし、液体の基質をフラッシュプレートの表面に疎水相互作用によって結合させる。次いでウェル中の液体を洗い、標識された基質をシンチレーション計数で検出する。
【０５２２】
アッセイ２： ワン・ステップ固相アッセイ
この方法は、脂質基質(１−α−ホスファチジルイノシトール(ＰＩＰ))を始めにコーティング緩衝液に溶解させ、フラッシュプレート上で室温で終夜インキュベートし、脂質基質を疎水相互作用によってフラッシュプレート表面に結合させる以外、アッセイ１と類似している。次いで、非結合基質を洗浄して除く。アッセイの日に、２０μｌの６ｎＭ  ＰＩ３キナーゼをそれぞれのウェルに加え、続いて微量の放射能標識ＡＴＰを含む２０μｌの４００ｎＭ  ＡＴＰを加える。化合物を酵素およびＡＴＰと共に、脂質で被覆されたプレートに加える。該プレートを手短に遠心分離して気泡を除く。反応を２から３時間行う。２０μｌの１００ｍＭ  ＥＤＴＡを添加することによって、またはすぐにプレートを洗浄することによって、反応を停止させる。リン酸化された脂質基質をシンチレーション計数によって検出する。
【０５２３】
アッセイ３： ＡＴＰ欠乏アッセイ
試験すべき化合物をＤＭＳＯに溶解し、黒色３８４ウェルプレートに、１.２５μｌ／ウェルで直接分配する。反応を開始させるために、２５μｌの１０ｎＭ  ＰＩ３キナーゼおよび５μｇ/mLの１α−ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)をそれぞれのウェルに加え、続いて２５μｌの２μＭ  ＡＴＰを加える。約５０％のＡＴＰが欠乏するまで反応を行い、次いで２５μｌの KinaseGlo 溶液(Promegaより購入)を添加することによって停止させる。停止させた反応物を５分間インキュベートし、次いで残ったＡＴＰをルミネセンスにより検出する。
【０５２４】
生物学的方法２：
ＰＩ３Ｋ経路をモニターするためのｐＳｅｒ４７３ Ａｋｔ アッセイ
この方法において、代表的な本発明の阻害化合物での処置後のＰＩ３Ｋ介在ｐＳｅｒ４７３−Ａｋｔ状態を測定するためのアッセイが記載されている。
【０５２５】
Ａ２７８０細胞を、１０％  ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を加えたＤＭＥＭ中で培養した。同じ培地中、１５,０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェル組織培養プレートに、外側のウェルを空のままにして、細胞を播き、終夜接着させた。
【０５２６】
ＤＭＳＯ中に加えた試験化合物を、ＤＭＳＯで、さらに、望ましい最終濃度の５００倍に希釈した後、培養培地で最終濃度の２倍に希釈した。等体積の２×化合物を、９６ウェルプレート中の細胞に加え、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、培地および化合物を除き、プレートを冷蔵し、ホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤を加えた溶解緩衝液(１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ(ｐＨ ７.５)、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％  Triton X-100)中で細胞を溶解した。混合後、ライセートを、ｐＳｅｒ４７３Ａｋｔおよび全Ａｋｔアッセイプレート(Meso Scale Discovery (MSD)より購入)の双方に移し、振盪しながら４℃で終夜インキュベートした。プレートを１×ＭＳＤ洗浄緩衝液で洗浄し、捕捉されたアナライトを第２抗体で検出した。第２抗体と共に室温で１〜２時間インキュベートした後、該プレートを再度洗浄し、１.５×濃度の測定緩衝液Ｔ(MSD)をウェルに加えた。
【０５２７】
アッセイを、SECTOR Imager 6000 装置(Meso Scale Discovery)で測定した。ｐＳｅｒ４７３Ａｋｔおよび全Ａｋｔアッセイのシグナルの比を用いて全ての偏差について補正し、化合物ｖｓＤＭＳＯのみで処置した細胞で見られる全てのシグナルからｐＳｅｒ４７３Ａｋｔの％阻害を計算し、それを用いてそれぞれの化合物についてのＥＣ５０値を決定した。
【０５２８】
生物学的方法３：
卵巣癌異種移植片モデルにおける薬理学的標的調節および力価試験
George Coukos (Fox Chase Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA)から得たＡ２７８０卵巣癌細胞を、１０％ 熱不活性化ウシ胎児血清と１％ グルタミンを加えたＤＭＥＭ(Invitrogen, Inc.)中に維持した。Dr. Coukosらによって推奨される通りに細胞を増殖させた。メスのｎｕ／ｎｕマウス(８〜１２週齢, ２０〜２５ｇ, Charles River)を全ての in vivo 薬理試験に用いた。マウスを収容し、ヒトの処置および実験動物の世話についての州連邦ガイドラインに従って維持し、食物と水を適宜与えた。癌細胞を対数増殖期中期の培養物から、トリプシン−ＥＤＴＡ(Invitrogen, Inc.)を用いて収穫した。５,０００,０００細胞を、それぞれのマウスの右脇腹に皮下注射した。腫瘍の大きさがＰＫ／ＰＤ試験で３００〜４００mm3、力価試験で２００〜３００mm3に至ったとき、化合物処置を開始した。全ての化合物処置を経口投与で行った。腫瘍体積を、StudyDirector software を用いることによって決定した。
【０５２９】
in vivo 標的調節ＰＫ／ＰＤ経時試験において、化合物の１回投与(６０または１００mg/kg)またはビークルを経口投与で行った後３０分から３６時間の範囲の異なる時間点で、腫瘍組織を個々のマウスから摘出した。ＰＫ／ＰＤ用量依存試験において、腫瘍が生じたマウスに、異なる濃度で(１０、３０、６０および１００mg/kgまたはビークル)、化合物を１回経口投与し、腫瘍を投与後１０時間または２４時間で切除した。硫酸ヘパリンを予め入れたシリンジを用いて、血液サンプルを心臓穿刺によって採取した。切除した腫瘍をドライアイス上で即座に凍結し、液体窒素で冷却した冷却乳鉢(cryomortar)および乳棒を用いて微粉砕し、プロテアーゼ阻害剤錠剤(Complete; ＥＤＴＡ非含有, Amersham)を含む冷却した細胞抽出緩衝液(Biosource)に溶解した。腫瘍ライセートを３００×ｇで１０分間４℃で遠心分離した後上清を取り、それぞれの上清中のタンパク質濃度をＢＣＡ(BioRad)によって決定した。それぞれの腫瘍ライセートからの等量のタンパク質を、１０％ Ｔｒｉｓ−グリシンゲル(Invitrogen)上で、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(ＳＤＳ−ＰＡＧＥ)にかけ、その後タンパク質をゲルからＰＶＤＦメンブレンに移した。メンブレンを抗体でプローブし、ホスホＡｋｔＳｅｒ４７３またはホスホＡｋｔＴｈｒ３０８(Cell Signaling)を認識させ、続いてＨＲＰ結合二次ヤギ抗ウサギＩｇＧ(Amersham)でプローブした。ポジティブ・バンドをＸ線フィルムで増強した化学ルミネッセンスによって可視化した。同様の手順を用いて、それぞれの測定における全タンパク質量について標準化するために、同じ腫瘍ライセート中の全ＡＫＴを決定した。Ｘ線フィルム上のポジティブ・バンドの密度をスキャンし、それぞれの化合物の標的調節を、ビークル処置と比較した各化合物の％阻害として表した。標的阻害のランクの順序(ビークルの処置と比較して＜５０％、５０〜７５％、＞７５％)を用いて、化合物の標的調節活性を表した。
【０５３０】
力価試験のために、Ａ２７８０癌細胞(１００μｌのＤＭＥＭ培養培地中５×１０６個)を、それぞれ、ｎｕ／ｎｕマウスの右脇腹に皮下注射した。平均腫瘍サイズが約２００mm3に至ったとき、マウスに、１日１回(ｑ.ｄ.)または１日２回(ｂ.ｉ.ｄ.)、３種の異なる化合物濃度で(典型的には１０、３０および１００mg/kg)、始めに１００μｌで、経口投与した。腫瘍増殖および動物の体重を、週に２回測定し、毎日臨床観察を行い、処置に関連する毒性の可能性をモニターした。典型的には、ビークル処置群において腫瘍が２５００mm3に達した時または臨床的に副作用が観察された時に、試験を終了した。ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の活性化は、Ｓｅｒ４７３および／またはＴｈｒ３０８で下流のシグナル伝達分子Ａｋｔのリン酸化を引き起こす。ＡｋｔＳｅｒ４７３リン酸化の化合物による調節を、Ａ２７８０異種移植片腫瘍において、単一の化合物を６０または１００mg/kgで投与後３０分から３６時間の範囲の時間点で調べた。表２に、代表的な化合物による８時間または１０時間の時間点でのＡＫＴＳｅｒ４７３リン酸化の調節を要約した。％阻害を、ビークル処置と比較して＜５０％、５０〜７５％、および＞７５％としてランク付けした。
【０５３１】
【表６６】
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【０５３２】
化合物９１の力価を、Ａ２７８０腫瘍異種移植片モデルで試験した。Ａ２７８０腫瘍を有するマウスに、化合物９１を、１日２回、１０および６０mg/kgで経口投与した。６０mg/kg処置で腫瘍増殖阻害(５０％)が見られたが、一方、１０mg/kgでは阻害活性が見られなかった(図１)。
【０５３３】
６０mg/kgでの１日１回の化合物９１の投与による適度な腫瘍増殖阻害は、その短命な標的調節(５０％阻害が８時間続く)に起因する。従って、Ａ２７８０腫瘍においてＡｋｔＳｅｒ４７３の阻害(＞５０％阻害が＞１０時間)より長いことが示された３つの他の化合物の抗腫瘍効果(化合物１０、化合物７６および化合物６６)を、Ａ２７８０モデルで評価した。腫瘍の大きさが約２００mm3に至ったときに、化合物を経口で１日１回投与した。化合物１０は用量依存腫瘍増殖阻害を示した：３０mg/kgで４０％、６０mg/kgで７０％、および１００mg/kgで腫瘍増殖停止(図２)。同様に、化合物７６の処置で、３０および６０mg/kgで、Ａ２７８０腫瘍モデルで、用量依存腫瘍増殖阻害が観察された(図３)。一方、化合物８４は、より弱い抗腫瘍活性を有することが分かった(＜５０％ ＴＧＩ, ６０mg/kg)(図４)。
【０５３４】
また、化合物１０の抗腫瘍活性を、より回数の多い投与レジメ(１日２回)で評価した。図５で示した通り、化合物１０は、３０mg/kgで、１日２回経口投与したとき、著しい抗腫瘍活性を示した。とりわけ、３０mg/kgで１日２回の投与での腫瘍増殖阻害は、同量の１日１回の投与のスケジュールで投与したとき(６０mg/kg, 図２)より強力であった。該化合物は、この試験で良好な耐容性があった。この結果は、Ａ２７８０腫瘍において、化合物１０によって、持続性の、やや低い標的阻害(投与期間全体に亘り、＜７５％標的阻害で)が、有意な抗腫瘍効果を誘発することができたことを示した。
【０５３５】
本発明の望ましい態様が例示され記載されている際、それは、本発明の精神と範囲から逸脱しない範囲で、種々の変更を行い得ることが認められるであろう。
【０５３６】
生物学的方法４： Ａ２７８０細胞における細胞増殖試験
本発明の化合物が細胞増殖を阻害し得る能力を、Cell Titer Glo (Promega Corporationより市販のアッセイ)を用いることによって決定した。Ａ２７８０ 卵巣癌細胞を、ＴＣ処理９６ウェルプレートに、１,０００個／ウェルの密度で、ＤＭＥＭ、１０％  ＦＢＳ、１％  ピルビン酸ナトリウム、および１％  ペニシリン  ストレプトマイシン中、本化合物の添加の最大２時間前に播種した。試験化合物のそれぞれの濃度で、２μｌ(５００×)アリコートの化合物、または１００％  ＤＭＳＯを、５００μｌの培養培地で、２×濃度に希釈し、次いで細胞で１×に希釈した。細胞を、７２時間、３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートした。７２時間インキュベートした後、Cell Titer Glo 試薬を加えて、本化合物の曝露後の生存細胞の数を決定し、ＥＣ５０値を計算した。該アッセイを製造者の指示書(Promega Corporation, Madison, WI. USA)に従って行った。それぞれの実験条件をデュプリケートで行った。結果を表１に示した。
【図面の簡単な説明】
【０５３７】
【図１】コントロール・ビークルと比較した２種の投与量での代表的な本発明の化合物の腫瘍増殖阻害を示したグラフである。
【図２】コントロール・ビークルと比較した３種の投与量での代表的な本発明の化合物の腫瘍増殖阻害を示したグラフである。
【図３】コントロール・ビークルと比較した２種の投与量での代表的な本発明の化合物の腫瘍増殖阻害を示したグラフである。
【図４】コントロール・ビークルと比較した２種の投与量での代表的な本発明の化合物の腫瘍増殖阻害を示したグラフである。
【図５】コントロール・ビークルと比較した代表的な本発明の化合物の腫瘍増殖阻害を示したグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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