(57)【要約】  本発明は、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含めた、脳卒中の治療に有用な方法および薬剤に関する。具体的には、患者において脳卒中を治療する方法および薬剤が与えられ、この薬剤は脳卒中を虚血性脳卒中または出血性脳卒中と診断する前に投与される。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における脳卒中を治療する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含み、その薬剤が、脳卒中を虚血性脳卒中または出血性脳卒中と診断する前に投与される、前記方法。
【請求項２】
前記患者が糖尿病にかかっている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬剤が2-オキソグルタル酸ミメティックである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
患者における脳卒中に伴う脳組織損傷を治療または改善する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
前記脳組織損傷が梗塞体積である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記脳組織損傷が浮腫である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記脳組織損傷が病変である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記脳組織損傷が神経変性である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記脳組織損傷が脳組織の欠損である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が糖尿病にかかっている、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬剤が2-オキソグルタル酸ミメティックである、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
患者における脳卒中に伴う脳組織損傷を治療または改善する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含み、その薬剤が、脳卒中発症の時点から３時間を越えた後に投与される、前記方法。
【請求項１３】
脳卒中を起こした患者における感覚運動機能を改善または回復する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
脳卒中を起こした患者における神経筋機能を改善または回復する方法であって、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
脳卒中を起こしたと診断された患者または脳卒中を起こした疑いのある患者を治療する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
前記患者が、虚血性脳卒中を起こしたと診断されている、または虚血性脳卒中を起こした疑いがある、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、出血性脳卒中を起こしたと診断されている、または出血性脳卒中を起こした疑いがある、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
投与ステップが、脳卒中発症から３時間を越えた後である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
投与ステップが、脳卒中発症から少なくとも５時間後である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
１種または複数の他の治療薬の投与をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
１種または複数の治療薬が、血栓溶解薬、線維素溶解薬、血小板凝集抑制薬、抗血液凝固薬、降圧薬、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、カスケードチャネル遮断薬、神経保護薬、利尿薬、スタチン、およびトロンビン阻害薬からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
１種または複数の治療薬がtPAである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記の追加投与ステップが、HIFαを安定化する薬剤の投与ステップに続いて行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者がヒト患者である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記脳卒中が虚血性脳卒中である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記脳卒中が出血性脳卒中である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
虚血性疾患と診断された、または虚血性疾患の疑いのある患者を治療する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
患者における、すでに存在する虚血性障害を治療する、および／または、更なる虚血性障害を予防する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
患者における虚血性障害を最小限にする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
虚血性障害が神経損傷である、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
虚血性疾患の治療のために治療効果のある時間枠を広げる方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
前記虚血性疾患が脳卒中である、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記虚血性疾患が、脳卒中でないイベントに起因する障害である、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記虚血性疾患が、心虚血、脳血管虚血、末梢血管虚血、および腎虚血からなる群から選択される、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
患者における梗塞体積を最小限にする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
前記虚血性障害が、脳内の閉塞に起因する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記閉塞が脳卒中に起因する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記閉塞が、脳卒中でない虚血性イベントに起因する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
患者における機能障害を最小限にする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
患者における機能的能力を回復する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
患者における神経保護因子を脳特異的に誘導する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４２】
患者における脳卒中に関連する脳浮腫を減少させる方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
患者における血栓溶解因子の内因性発現をアップレギュレートする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
患者における線維素溶解因子の内因性発現をアップレギュレートする方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
患者における前駆細胞を局所的に刺激する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
前記前駆細胞が、アストロサイト、内皮細胞、神経細胞、グリア細胞、ミクログリア細胞などからなる群から選択される細胞型に分化する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
感覚運動の回復を促進する方法であって、HIFαを安定化する薬剤の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４８】
前記薬剤が、HIFプロリルヒドロキシラーゼを阻害する化合物である、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、虚血性疾患の治療に有用な方法および薬剤に関する。より詳細には、本発明の方法および薬剤は、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含めて、脳卒中の治療に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
脳卒中
世界中でおよそ1500万人が毎年脳卒中を患い、その結果として死に至り、または感覚運動障害およびその他の障害となっている。脳卒中は依然として、心疾患およびがんに次いで、先進工業国でもっとも一般的な死因の第３位である。脳卒中には２つのタイプがある：虚血性脳卒中（血流を閉塞する、もしくは妨げる凝血塊によって引き起こされる）および出血性脳卒中（脳の内部もしくは周辺の出血に起因する）。虚血性脳卒中は、すべての脳卒中症例の約80-86%を占めている。虚血性脳卒中についての現行の薬物療法には限界がある。
【０００３】
凝血塊を溶解することによって病変部位への血流を回復させる、組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）のような血栓溶解薬の投与は、適用が限定されている。特に、tPAの投与は、脳卒中の発症から３時間以内に投与される場合にのみ有効である。脳卒中の治療にtPAを使用するのは、虚血性脳卒中の治療に限定されており、出血性脳卒中を起こした患者に投与することができないので、この３時間の治療時間枠(therapeutic window)には、診断のための時間も含めなくてはならない。虚血性脳卒中の治療へのtPAの使用には、必ずしもすべての臨床医がtPAを投与する十分な訓練を受けているわけではないこと、ならびに、tPAが、出血性変化、微小血管機能不全、および興奮毒性神経損傷などの血管外の有害作用も伴うことなど、他にも制限がある。
【０００４】
その上、tPAのような血栓溶解薬の使用は、他の現行の脳卒中治療と同様に、脳卒中に伴う、もしくは起因する有害な症状のうち特定の一部しか対象としておらず、したがって、脳卒中後の即座の結果および長期的結果のいずれにも対処することを目的とする完全な治療法を提供することができない。加えて、こうした治療は高額の費用がかかることが多く、投与法が限定されていた。
【０００５】
したがって、あらゆるタイプの脳卒中、すなわち虚血性脳卒中および出血性脳卒中のいずれの治療にも有効な治療法が必要である。また、現行治療の治療時間枠を越えて投与したときにも、脳卒中治療に有効となる治療法が必要である。脳卒中に起因するすべての症状に対応する保護因子を、状況に応じてアップレギュレートする治療法も必要である。治療法は、現行の治療法より費用がかからず、便利でタイムリーな投与を可能にすることが好ましい。
【０００６】
虚血
虚血、すなわち血流の低下は、凝血塊（血栓）もしくは他所から血流により流れてくるもの（塞栓）による動脈または静脈の通過障害もしくは閉塞によって、または、アテローム性動脈硬化のような血管障害によって、引き起こされる可能性がある。血流の低下は、突然発症して短時間持続する（急性虚血）ことがあるが、ゆるやかに発症して長期間持続する、もしくはたびたび再発する（慢性虚血）こともある。急性虚血は、多くの場合、局所的で不可逆な組織の壊死（梗塞）を伴うが、慢性虚血は、一過性の低酸素による組織損傷を伴うことが多い。しかしながら、血流の低下が長期化する場合、あるいは重篤である場合、慢性虚血も梗塞につながる可能性がある。梗塞は一般に、脾臓、腎臓、肺、脳、および心臓で発生し、腸梗塞、肺梗塞、虚血性脳卒中、および心筋梗塞といった疾患を引き起こす。
【０００７】
虚血性疾患は、罹患率及び死亡率の主要原因である。たとえば、心血管疾患は、毎年1500万人以上の死に関与し、世界中の死亡の30%の原因となっている。さまざまな心血管疾患の中で、虚血性心疾患および脳血管疾患は、死亡の約17%の原因となっている。
【０００８】
現在、虚血性疾患の治療は、症状の軽減、および原因疾患の治療を中心に据えている。たとえば、心筋梗塞の治療には、ニトログリセリン、および疼痛を抑制する鎮痛薬があり、心臓の負荷を軽減する。ジゴキシン、利尿薬、アムリノン、β遮断薬、高脂血症薬、およびアンジオテンシン変換酵素阻害薬などの他の薬剤が、状態を安定化するために使用されるが、これらの治療はいずれも、虚血によって生じた組織損傷に直接対処するものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現行の治療では不十分であるため、虚血性疾患、たとえば、脳血管虚血（虚血性脳卒中を含む）、心血管虚血、末梢血管虚血、および腎虚血の治療に有効となる方法が、依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、必要性のある患者の脳卒中を治療する方法を提供する。さまざまな実施形態において、その方法は、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を、患者に投与することを含んでなり、この薬剤は、脳卒中が虚血性脳卒中または出血性脳卒中として診断される前に投与される。
【００１１】
現行の脳卒中の治療法を凌ぐ本方法の利点は、本発明の方法が、虚血性脳卒中または出血性脳卒中として、脳卒中を診断する前に、患者が脳卒中を起こした状態で、または脳卒中を起こしたことが疑われる状況で、本発明の方法を適用できることである。脳卒中を虚血性脳卒中または出血性脳卒中であると診断する必要性が結果として排除されることで、脳卒中発症から適切な治療に至る時間の遅れが小さくなる。
【００１２】
本発明の方法は、脳卒中発症の時点から３時間よりもっと後に適用することができるので、現行治療で定められた枠を越えて、治療時間枠が延長される。したがって、さまざまな実施形態において、本発明の方法は、脳卒中発症時点から、３時間を超えた後、３時間半を越えた後、４時間を超えた後、４時間半を越えた後、５時間を超えた後、５時間半を越えた後、６時間を超えた後、７時間を超えた後、または８時間を超えた後に、実施することができる。
【００１３】
本発明はさらに、患者において脳卒中に伴う脳組織の損傷を治療もしくは改善するのに有用な方法および薬剤を提供するが、その方法は、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を、患者に投与することを含んでなる。さまざまな実施形態において、脳組織の損傷は、梗塞体積、浮腫、病変、神経変性、もしくは脳組織の欠損である。
【００１４】
他の実施形態において、本発明は、患者において脳卒中に伴う脳組織の損傷を治療もしくは改善する方法および薬剤を提供するが、その方法は、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を、患者に投与することを含んでなり、この薬剤は、脳卒中発症時点から３時間を越えた後に投与される。したがって、脳組織の損傷を治療もしくは改善する方法および薬剤が与えられ、その薬剤は、脳卒中発症時点から、３時間を超えた後、３時間半を越えた後、４時間を超えた後、４時間半を越えた後、５時間を超えた後、５時間半を越えた後、６時間を超えた後、７時間を超えた後、または８時間を超えた後に、投与される。
【００１５】
ある実施形態において、本発明は、脳卒中を起こした患者において、感覚運動機能を改善もしくは回復するのに有用な方法および薬剤を提供し、その方法は、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を、患者に投与することを含んでなる。他の実施形態において、本発明は、脳卒中を起こした患者において、神経筋機能を改善もしくは回復するのに有用な方法および薬剤を提供し、その方法は、低酸素誘導因子（HIF）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤の有効量を、患者に投与することを含んでなる。
【００１６】
本発明の目的のために、本方法および化合物による治療に適した患者は、脳卒中を起こした、または起こしたことが疑われる患者である。さまざまな態様において、患者は、糖尿病に罹患している患者である。
【００１７】
本方法での使用に適した薬剤は、2-オキソグルタル酸ミメティックである。
【００１８】
ある実施形態において、本方法で使用される薬剤は、式I、式II、式III、式IV、および式Vの化合物からなる群から選択される化合物である。式Iには、式Ia、Ib、IcおよびIdの化合物が含まれるが、それらに限定されない。式IIIには、式IIIaの化合物が含まれるがそれに限定されない。式IVの化合物には、式IVA、IVB、IVC、およびIVDの化合物が含まれるが、それらに限定されない。式Vには、式VA、VB、VC、およびVDの化合物が含まれるがそれらに限定されない。
【００１９】
特定の実施形態において、本発明の薬剤は、キノリン-2-カルボキサミド、イソキノリン-3-カルボキサミド、シンノリン-3-カルボキサミド、β-カルボリン-3-カルボキサミド、チエノピリジン、およびN-置換アリールスルホニルアミノヒドロキサマートからなる群から選択される。
【００２０】
特定の実施形態において、本発明の方法に使用する薬剤は、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物A); [(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物B); [(3-ヒドロキシ-6-フェノキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物C); [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物D); [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物E); {[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物F); {[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物G); {[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物H); 2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(化合物I); [(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物J); [(4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物K); [(4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物L); [(7-エチニル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物M); {[4-ヒドロキシ-7-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物N); {[7-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物O); {[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物P); {[2-(4-クロロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物Q); {[1-シアノ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物R); [(7-クロロ-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物S); [(7-クロロ-3-ヒドロキシ-4-ヨード-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物T); {[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物U); [(7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物V); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-8-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物W); {[7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物X); 2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(化合物Y); {[1-(2-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物Z); [(4-ヒドロキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AA); {[4 ヒドロキシ-6-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AB); [(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AC); [(2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AD); [(4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AE); {[4-ヒドロキシ-1-メチル-7-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AF); [(7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AG); [(4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AH); [(4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AI); {[2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AJ); [(1-ホルミル-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AK); {[1-シアノ-6-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AL); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-5-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AM); {[6-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AN); {[1-シアノ-6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AO); {[1-シアノ-4-ヒドロキシ-8-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AP); {[1-シアノ-4-ヒドロキシ-6-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AQ); [(7-ベンジル-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AR); {[1-シアノ-5-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AS); [(7-クロロ-4-エチル-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AT); {[7-クロロ-3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-2-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AU); [(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AV); [(4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AW); [(4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AX); {[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AY); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AZ); {[8-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物BA); {[1-シアノ-8-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物BB); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物BC); および{[1-シアノ-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物BD)からなる群から選択される。
【００２１】
本発明のいかなる方法に使用しても有効な医薬組成物もしくは薬剤が、本明細書で与えられる。さまざまな実施形態において、この組成物は、有効量の、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤、ならびに担体を含んでなる。
【００２２】
本発明のさまざまな実施形態において、薬剤は、経口で、全身的に、注射によって、ならびに静脈内に投与される。
【００２３】
さらに、さまざまな実施形態において、本発明の方法を１種もしくは複数の他の治療薬の投与と併用することが考慮される。本方法で用いる他の治療薬（後に、または同時に投与）には、血栓溶解薬、線維素溶解薬、血小板凝集抑制薬、抗血液凝固薬、降圧薬、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、カスケードチャネル遮断薬、神経保護薬、利尿薬、スタチン、トロンビン阻害薬、または組織プラスミノーゲン活性化因子がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明の組成物および方法を説明する前に、当然のことながら、記載された具体的な方法、プロトコル、細胞株、アッセイ、および試薬は変更可能であるので、本発明はそれらに限定されない。やはり当然のことながら、本明細書で使用される専門用語は、本発明の具体的な実施形態を説明することを目的としており、決して、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
【００２５】
本明細書で使用される場合、ならびに添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上明らかに他に指定のない限り、複数形も包含することに留意しなければならない。したがって、たとえば、「HIF特異的２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素」に対する言及は、複数個のこうした酵素を包含することができる；「PHI」への言及は、１種もしくは複数のPHIへの言及となりうるなど。
【００２６】
特に明記しない限り、本明細書で使用されるすべての科学技術用語は、本発明の属する技術分野の当業者に共通して理解されるのと同様の意味を有する。本明細書に記載のものと類似した、もしくは同等のいかなる方法および材料も、本発明の実施もしくはテストに際して使用することができるが、好ましい方法、器具、材料はここに記載される。本明細書に記載の刊行物はすべて、参照によってその全ての内容を本明細書に含めるものとするが、その目的は、本発明に関連して使用される可能性のある、刊行物で報告された方法、試薬、および器具を説明および開示するためである。本明細書では何ものも、本発明が先行発明によるこうした開示に先んじる権利がないことを認めていると見なされるべきでない。
【００２７】
本発明の実施は、特に指示しない限り、当技術分野の技術の範囲内で、化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝学、免疫学および薬理学の従来の方法を用いることとする。かかる技術は文献に十分説明されている。
【００２８】
方法
したがって、本発明は、脳卒中を治療する別法もしくは改良法を提供する。具体的には、本発明は、脳卒中を起こしたと診断された、または脳卒中を起こしたと疑われる患者を治療する方法を与えるが、その方法は、HIFαを安定化する薬剤の有効量を、患者に投与することを含んでなる。本発明はまた、脳卒中治療用の薬剤の製造において、HIFαを安定化する薬剤の使用を与える。好ましくはその薬剤は、HIFプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。
【００２９】
本発明によって与えられる方法は、脳卒中の治療に有効であり、より詳細には、虚血性脳卒中および出血性脳卒中の治療に有効である。脳卒中を虚血性脳卒中または出血性脳卒中であると診断する必要性が結果として排除されることで、脳卒中発症から治療に至るまでの時間の遅れが小さくなり、治療が成功する可能性が高まる。したがって、ある実施形態において、本発明の方法は、虚血性脳卒中を起こしたと診断された、または虚血性脳卒中を起こした疑いのある患者の治療に有用である。他の実施形態において、本発明の方法は、出血性脳卒中を起こしたと診断された、または出血性脳卒中を起こした疑いのある患者の治療に有用である。
【００３０】
本発明は、虚血性疾患を治療する、または虚血性障害を治療する、もしくは最小限に抑える別法もしくは改良法を提供する。特に、虚血性疾患の現行の治療法、たとえば利尿薬は、発生しうる症状全体のごく一部にしか対処していない。こうした治療は、たとえば、出血を止める、凝血塊を溶解するといった、根本的な原因もしくは状態を安定化するために行われるが、虚血性発作の結果生じる可能性のある、組織の損傷、梗塞の大きさ、もしくは随伴する生理的状態、たとえば浮腫、に対処していない。これに対して、本方法は、虚血性障害に伴うあらゆる症状に対応する保護因子の協調的なアップレギュレーションをもたらす。したがって、本発明は、虚血性疾患を有すると診断された、もしくはその疑いのある患者、または虚血性イベントにさらされた、もしくはそのリスクがあると考えられる患者を治療する方法を与えるが、その方法は、HIFαを安定化する薬剤の有効量を、患者に投与することを含んでなる。本発明はまた、虚血性疾患治療用の薬剤の製造において、HIFαを安定化する薬剤の使用を与える。好ましくは、この薬剤は、HIFプロリルヒドロキシラーゼを阻害する化合物である。ある態様において、虚血性疾患は、脳血管虚血（たとえば、虚血性脳卒中および一過性虚血発作）、心血管虚血（たとえば、心筋梗塞）、末梢血管虚血、および腎虚血である。したがって、ある態様において、神経保護因子および細胞保護因子の発現は、局所的に（すなわち、虚血領域、梗塞、もしくはペナンブラ部位、またはそれらに隣接する部位で）生じる。
【００３１】
ある実施形態において、本発明は、患者において機能障害を最小限に抑える（言語、運動、記憶などの脳卒中関連障害を含む；麻痺を改善／治療する；認知機能を改善する／認知障害を軽減する、など）、または、そうした障害を修復する（患者を正常な状態に回復させることを含む）方法を提供する。脳卒中関連障害もしくは機能障害の程度、および何らかの機能の改善もしくは回復は、当業者に公知の任意の機能評価を用いて評価することができる。機能評価法の例には、Berg Balance Scale、Modified Rankin Scale、Stroke Impact Scale、およびStroke Specific Quality of Life Measuresがある。
【００３２】
本発明の方法には、追加的な脳卒中治療（たとえば、EPO、tPAなど）または虚血性疾患の追加的治療（たとえば、ジゴキシン、利尿薬など）を、後に、または同時に投与することを追加して含めることができる。
【００３３】
脳卒中を治療する本方法は、任意の有効な治療時間枠の中で実施することができる。たとえば、その方法は、脳卒中発症時から１分、５分、10分、15分、20分、30分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、10時間、11時間、12時間、15時間、20時間、または24時間後に行うことができる。具体的には、本方法は、脳卒中発症時から１時間、１時間半、２時間、２時間半、３時間、３時間半、４時間、４時間半、５時間、５時間半、６時間、７時間、８時間、９時間、10時間、11時間、12時間、15時間、20時間、または24時間より後に行うことができる。治療は、脳卒中発症後できる限り早く行うことが好ましい。
【００３４】
具体的な実施形態において、本発明はまた、現行治療の治療時間枠を越えた時間に適用もしくは投与した場合でも脳卒中の治療に有効な方法および化合物を提供する。たとえば、虚血性脳卒中の現行治療はtPAであるが、これは虚血性脳卒中の治療を制限する。tPAは、脳卒中の発症後３時間以内に投与される場合に限って有効である。本発明の方法は、脳卒中発症から３時間より後の時間に適用することができるので、現行治療によって与えられる時間枠を越えて、治療時間枠を広げることができる。
【００３５】
同様に、本発明の方法は、虚血性イベントから、または患者が虚血性イベントにさらされた、もしくはその危険があるとみられるときから、１分、５分、10分、15分、20分、30分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、10時間、11時間、12時間、15時間、20時間、または24時間後に行うことができる。具体的には、その方法は、虚血性疾患を引き起こすイベントから、１時間、１時間半、２時間、２時間半、３時間、３時間半、４時間、４時間半、５時間、５時間半、６時間、７時間、８時間、９時間、10時間、11時間、12時間、15時間、20時間、または24時間より後に行うことができる。治療は、虚血性疾患を引き起こすイベントの後、できる限り早く行うことが好ましい。この方法は、再潅流後の患者に、たとえば、患者が虚血性傷害後に再潅流を経験した後に、行うことができる。
【００３６】
本発明の方法は、１種もしくは複数の他の治療薬の投与と併用することができる。具体的には、本発明の方法は、脳卒中、もしくは脳卒中発症に起因する障害、または虚血性疾患もしくは虚血性障害の治療もしくは予防に有効であると考えられる１種または複数の治療薬の投与と併用することができる。こうした治療薬には、血栓溶解薬（たとえば、ストレプトキナーゼ、tPA、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、ウロキナーゼおよびテネクテプラーゼ）；線維素溶解薬（Retavase（登録商標））；抗血小板薬もしくは血小板凝集抑制薬（たとえば、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレルおよびジピリダモール）；抗血液凝固薬（たとえば、ワルファリン、ヘパリン、キシメラガトラン）；降圧薬（ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、およびスピロノラクトンなどの利尿薬を含む）；スタチン（たとえば、HMG-CoA還元酵素阻害薬）；β遮断薬（たとえば、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、およびプロプラノロール）；ACE阻害薬（たとえば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリル）；アンジオテンシンII受容体拮抗薬（たとえば、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、カリウム、およびバルサルタン）；カルシウムチャネル遮断薬（たとえば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、およびベラパミル）；アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）；トロンビン阻害薬（たとえば、ワルファリン、キシメラガトラン）；および血圧を下げることができる他の薬剤（たとえば、クロニジン、グアンファシン、ヒドララジン、メチルドパ、ミノキシジル、およびプラゾシン）；ならびに神経保護薬（たとえば、NXY-059）がある。こうした薬剤は、本発明の薬剤とともに、同時投与、別々の投与、または連続（すなわち前もしくは後の）投与で与えることができる。
【００３７】
本発明の方法は、有効量の、HIFαを安定化する化合物を患者に投与することを含んでなる。こうした安定化は、たとえば、HIFヒドロキシラーゼ活性の阻害によって行うことができる。本発明の好ましい化合物は、HIFプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。阻害は、直接的でも間接的でもよく、競合的でも非競合的でもよい。さまざまな実施形態において、本発明の化合物は2-オキソグルタル酸ミメティックである。ある態様において、2-オキソグルタル酸ミメティックは複素環カルボキサミドである。他の態様において、複素環カルボキサミドは、キノリンカルボキサミド、イソキノリンカルボキサミド、ピリジンカルボキサミド、シンノリンカルボキサミド、またはβカルボリンカルボキサミドである。
【００３８】
本発明の化合物の例としては、下記のものがある：[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物A); [(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物B); [(3-ヒドロキシ-6-フェノキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物C); [(1 クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物D); [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物E); {[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物F); {[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物G); {[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物H); 2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(化合物I); [(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物J); [(4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物K); [(4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物L); [(7-エチニル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物M); {[4-ヒドロキシ-7-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物N); {[7-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物O); {[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物P); {[2-(4-クロロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物Q); {[1-シアノ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物R); [(7-クロロ-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物S); [(7-クロロ-3-ヒドロキシ-4-ヨード-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物T); {[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物U); [(7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物V); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-8-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物W); {[7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物X); 2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(化合物Y); {[1-(2-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物Z); [(4-ヒドロキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AA);及び{[4 ヒドロキシ-6-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AB)。
【００３９】
本発明の化合物の他の例としては、下記のものがある：[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AC); [(2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AD); [(4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AE); {[4-ヒドロキシ-1-メチル-7-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AF); [(7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AG); [(4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AH); [(4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AI); {[2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AJ); [(1-ホルミル-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AK); {[1-シアノ-6-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AL); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-5-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AM); {[6-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AN); {[1-シアノ-6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AO); {[1-シアノ-4-ヒドロキシ-8-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AP); {[1-シアノ-4-ヒドロキシ-6-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AQ); [(7-ベンジル-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AR); {[1-シアノ-5-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AS); [(7-クロロ-4-エチル-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AT); {[7-クロロ-3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-2-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AU); [(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AV); [(4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AW); [(4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AX); {[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AY); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AZ); {[8-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物BA); {[1-シアノ-8-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物BB); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物BC); および{[1-シアノ-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物BD)。
【００４０】
本発明のさらに別の化合物、ならびに本発明のさらに別の化合物を同定する方法は、以下に与えられる。
【００４１】
患者
上記の方法すべての好ましい実施形態において、患者はヒト患者である。ある実施形態において、患者は脳卒中を起こしたと診断され、または脳卒中を起こした疑いがある。他の実施形態において、患者は、虚血性疾患であると診断され、もしくは虚血性疾患の疑いがあり、または虚血性イベントにさらされた、もしくはそのリスクがあると考えられる。
【００４２】
患者が脳卒中を起こしたと診断され、または脳卒中を起こした疑いがある、特定の実施形態において、脳卒中は、虚血性脳卒中、または出血性脳卒中として診断されていない。したがって、本発明の方法は、特に急性期の適用に適している。脳卒中、特に虚血性脳卒中、または出血性脳卒中として診断されていない脳卒中を示す患者は、生命維持の処置を受けていることが多い。こうした生命維持の処置には、患者が呼吸困難もしくは呼吸不全を起こしている場合を除き、低流量の酸素（たとえば、1-2リットル／分）の投与；静脈内カテーテル留置、および12リードの心電計出力；ならびに低血圧の治療（低血圧の根本的な原因に従う）が含まれる。
【００４３】
ある実施形態において、患者は、本発明が問題としている脳卒中の前に、すでに脳卒中を起こしていた患者であることがある。こうした患者は、虚血性イベント時にさらに脳卒中を起こすリスクを低下させるために、またはダメージが大きくならないようにするために、補助的な予防処置を受けることが多い。そうした薬剤を、本発明の薬剤と同時に、別々に、または順次投与することが、具体的に意図される。
【００４４】
糖尿病は、脳卒中の確定したリスクファクターであり、虚血発作後に、糖尿病でない患者と比べてより大きな組織損傷を伴う。それに加えて、脳卒中を起こした糖尿病患者は、糖尿病でない脳卒中患者にみられるよりも、死亡率が高く、神経学的転帰が芳しくなく、長期的障害が重篤である。ある実施形態において、脳卒中を起こした患者が、糖尿病にかかっている患者であることがある。糖尿病患者において脳卒中を治療する方法を具体的に意図する。
【００４５】
投与法
本発明の薬剤は、そのまま投与することができるが、当業者によく知られているように、賦形剤を含有する医薬組成物として投与することもできる。本発明の方法は、有効量の本発明の薬剤を患者に投与することを必要とする。
【００４６】
化合物もしくは薬物の有効な量、たとえば用量は、通常の実験によって、容易に決定することができるが、効果的で好都合な投与経路、ならびに適当な製剤も同様に決定することができる。当技術分野において、さまざまな製剤およびドラッグデリバリーシステムが利用できる。（たとえば、Gennaro編 (2000) Remington’s Pharmaceutical Sciences; ならびにHardman, LimbirdおよびGilman編 (2001) The Pharmacological Basis of Therapeuticsを参照されたい）。
【００４７】
本発明の治療法に有用な組成物について、はじめに、当技術分野で公知のさまざまな技法を用いて、治療上有効な用量を推定することができる。動物実験で使用される初回量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度を基にすることができる。ヒト患者に適した投与量範囲は、たとえば、動物実験および細胞培養アッセイから得られたデータを用いて決定することができる。
【００４８】
本発明の化合物、薬剤、もしくは薬物の治療上有効な用量もしくは量は、患者において症状の改善、または生存期間の延長をもたらす化合物、薬剤、もしくは薬物の量もしくは用量を指す。こうした分子の毒性および治療効果は、細胞培養もしくは実験動物において標準的な薬学的手法によって、たとえば、LD50（集団の50%に致死的な用量）およびED50（集団の50%に治療が有効な用量）を測定することによって判断することができる。毒作用の治療効果に対する用量比が治療指数であり、これはLD50/ ED50比として表すことができる。高い治療指数を示す薬剤が好ましい。
【００４９】
有効量もしくは治療上有効な量とは、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医学者が求める組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すことができる化合物もしくは医薬組成物の量である。
【００５０】
投与量は、ほとんど、もしくはまったく毒性なしにED50を含む血中濃度範囲に入ることが好ましい。投与量は、採用された剤形、および／または利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化させることができる。正確な製剤、投与経路、投与量、および投与間隔は、患者の状態の詳細を考慮して、当技術分野で公知の方法にしたがって選択されるべきである。
【００５１】
投与量および間隔は、望ましい効果を達成するのに十分な活性部分の血漿中濃度、すなわち最小有効濃度（MEC）を与えるように個別に調整することができる。MECは、化合物ごとに異なるが、たとえば、in vitroデータおよび動物実験から予測することができる。MECを実現するのに必要な投与量は、個々の特性および投与経路に左右されるものである。局所投与または選択的取り込みの場合には、その薬物の有効局所濃度は血漿中濃度と関係がないこともある。
【００５２】
適当な投与経路としては、たとえば、経口、直腸、局所、鼻、肺、眼、腸、および非経口投与を挙げることができる。主要な非経口投与経路には、静脈内、筋肉内、および皮下投与がある。副次的な投与経路には、腹腔内、動脈内、関節内、心腔内、嚢内、皮内、病巣内、眼内、胸膜内、髄腔内、子宮内、ならびに脳室内投与がある。薬物の物理的、化学的および生物学的性質とともに、治療されるべき適応症が、使用すべき製剤のタイプおよび投与経路、ならびに局所投与と全身投与のどちらが好ましいかを決定づける。たとえば、化合物が経口では生物学的に利用できない場合については、静脈注射が好ましい投与経路となる可能性がある。ある好ましい実施形態において、本発明の化合物は、経口投与される。他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、静脈注射によって投与される。
【００５３】
本発明の化合物の医薬製剤は、即時放出、制御放出、持続放出、または標的ドラッグデリバリーシステムで与えられる。一般的に使用される剤形は、たとえば、溶液および懸濁液、（マイクロ）エマルション、軟膏、ゲルおよびパッチ、リポソーム、錠剤、糖衣錠、ソフトもしくはハードシェルカプセル、座剤、膣座剤、インプラント、非結晶性もしくは結晶性粉末、エアロゾル、および凍結乾燥製剤などである。使用する投与経路に応じて、特別な器具が、薬物の適用もしくは投与のために必要となることがあるが、これはたとえば、針付き注射器、吸入器、ポンプ、ペン型注射器、アプリケーター、または特殊なフラスコなどである。医薬製剤は、多くの場合、薬物、賦形剤、および包装／密閉系から構成される。１種もしくは複数の賦形剤（不活性成分とも呼ばれる）は、薬物の製造、安定性、投与、ならびに安全性を向上させ、もしくは促進するために本発明の化合物に加えることができ、望ましい薬物放出特性を達成する手段をもたらすことができる。したがって、薬物に添加される賦形剤の種類は、さまざまな要因、たとえば、薬物の物理的および化学的性質、投与経路、および製造方法などによって決まる。製薬上許容される賦形剤は、当業界で入手可能であり、さまざまな薬局方に記載されたものが含まれる。（たとえば、USP、JP、EP、およびBP、FDAウェブページ(www.fda.gov)、Inactive Ingredient Guide 1996、ならびにHandbook of Pharmaceutical Additives、Ash編；Synapse Information Resources, Inc. 2002を参照されたい。）
本発明の化合物の医薬製剤は、当技術分野でよく知られている任意の方法で、たとえば、従来の混合、篩分、溶解、融解、造粒、糖衣錠製造、打錠、懸濁、押出、噴霧乾燥、研和、乳化、（ナノ／マイクロ）カプセル化、封入、もしくは凍結乾燥工程によって製造することができる。上記のように、本発明の組成物は、活性分子を医薬用製剤に加工しやすくする、１種もしくは複数の生理学上許容される不活性成分を含有することができる。
【００５４】
適切な製剤は、望ましい投与経路によって決まる。たとえば静脈注射用には、組成物は、必要ならば、製剤pHを調整するホスフェート、ヒスチジン、もしくはシトレートなどの生理学的に適合するバッファー、ならびにたとえば塩化ナトリウムもしくはブドウ糖といった等張化剤を用いて、水溶液として製剤化することができる。経粘膜もしくは経鼻投与用には、半固体、液体製剤、またはパッチが好ましく、場合によっては浸透促進剤を含有する。こうした浸透剤は当技術分野で一般的に知られている。経口投与用には、化合物は、液体もしくは固体剤形で、さらに即時もしくは制御／持続放出製剤として製剤化することができる。患者による経口摂取に適した剤形には、錠剤、丸剤、糖衣錠、ハードおよびソフトシェルカプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液および乳濁液がある。組成物はまた、たとえば、ココアバターもしくは他のグリセリドといった従来の座薬基剤を含有する座剤もしくは停留浣腸のような直腸組成物として製剤化することもできる。
【００５５】
固体の経口製剤は賦形剤を用いて得られるが、賦形剤には、充てん剤、崩壊剤、結合剤（乾燥および湿潤）、溶解遅延剤、潤沢剤、流動促進剤、固結防止剤、陽イオン交換樹脂、湿潤剤、酸化防止剤、防腐剤、着色剤および香料添加剤を含めることができる。これらの賦形剤は、合成起源のものでも天然起源のものでもよい。このような賦形剤の例には、セルロース誘導体、クエン酸、リン酸二カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム／ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリケート、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸もしくはその塩、糖類（すなわち、ブドウ糖、ショ糖、乳糖など）、タルク、トラガカント粘液、植物油（水添）、およびワックスがある。エタノールおよび水は造粒補助剤として機能できる。場合によっては、錠剤をたとえば、食味マスキングフィルム、胃酸耐性フィルム、または放出遅延フィルムでコーティングすることが望ましい。天然および合成ポリマーは、多くの場合、着色剤、糖類、および有機溶媒もしくは水と組み合わせて、錠剤をコーティングするために使用され、糖衣錠となる。錠剤よりもカプセルが好ましい場合、その薬物の粉末、懸濁液、もしくは溶液は、適合するハードもしくはソフトシェルカプセルの状態で投与することができる。
【００５６】
ある実施形態において、本発明の化合物は、たとえば、皮膚パッチ、半固体もしくは液体製剤（たとえば、ゲル、（マイクロ）エマルション、軟膏、溶液、（ナノ／マイクロ）サスペンション、またはフォーム）によって、局所的に投与することができる。皮膚および下層組織への薬物の浸透は、たとえば、浸透促進剤；水、有機溶媒、ワックス、油、合成および天然ポリマー、界面活性剤、乳化剤などの親油性、親水性、および両親媒性の賦形剤の適切な選択と組み合わせ；pH調整；ならびに錯化剤の使用によって制御することができる。イオン泳動のような他の技法を用いて、本発明の化合物の皮膚への浸透を制御することができる。経皮的もしくは局所投与は、たとえば、最小限の全身曝露で局所投与することが望ましい状況で好ましい。
【００５７】
吸入による投与、または鼻への投与用には、本発明にしたがって用いる化合物は、溶液、懸濁液、乳濁液、または半固体エアロゾルの形態で加圧パックもしくは吸入器から、通常は噴射剤（たとえば、メタンおよびエタンから誘導されたハロゲン化炭素、二酸化炭素、またはその他の任意の適当なガス）を用いて便利に投与される。局所エアロゾルには、ブタン、イソブタンおよびペンタンのような炭化水素が有用である。加圧エアロゾルの場合には、計量された量を投与するためのバルブを備えることによって、適切な投薬単位を測定することができる。吸入器に用いるために、たとえばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。これらは、典型的には、乳酸もしくはデンプンといった適当な粉末基剤および本発明の化合物の粉末混合物を含有する。
【００５８】
注射による非経口投与用に製剤された組成物は通常、無菌であり、単位剤形として、たとえばアンプル、シリンジ、ペン型注射器で、または複数回投与量を入れた容器で与えられるが、後者は通常防腐剤を含有する。組成物は、油性もしくは水性溶媒中の懸濁液、溶液、または乳濁液のような形態をとることができるが、バッファー、等張化剤、増粘剤、界面活性剤、懸濁および分散剤、酸化防止剤、生物適合性ポリマー、キレート剤および防腐剤といった調剤用の薬剤を含有することができる。注射部位に応じて、溶媒は、水、合成もしくは植物油、および／または有機共溶媒を含有することができる。場合によっては、凍結乾燥製品もしくは濃縮製剤のように、非経口製剤は投与前に再構成もしくは希釈されることがある。本発明の化合物の制御放出もしくは持続放出を与える徐放性製剤には、ナノ／マイクロ粒子、またはナノ／マイクロ結晶もしくは微粉化されていない結晶の注射用懸濁液がある。ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、またはそれらのコポリマーといったポリマーは、当技術分野で周知の他のものと一緒に、制御／持続放出マトリックスとして機能することができる。他のデポーデリバリーシステムは、切開を必要とするインプラントおよびポンプの形態で与えられる。
【００５９】
本発明の分子のための静脈注射に適した担体は当技術分野でよく知られており、イオン化した化合物を形成するために、たとえば、水酸化ナトリウムのような塩基を含有し、等張化剤としてショ糖もしくは塩化ナトリウムを含有する水溶液が挙げられ、たとえば、バッファーはリン酸塩もしくはヒスチジンを含有する。たとえばポリエチレングリコールのような共溶媒を加えてもよい。このような水性の系は、本発明の化合物を溶解するのに効果的であって、全身投与に際して低毒性である。溶液系の成分比率は、溶解性および毒性の特性を損なうことなく、大幅に変えることができる。さらに、成分自体を変えることができる。たとえば、ポリエチレングリコールもしくは他の共溶媒と同様に、ポリソルベートもしくはポロキサマーといった低毒性界面活性剤を使用することができ、ポリビニルピロリドンのような生物適合性ポリマーを加えてもよく、そして他の糖およびポリオールがブドウ糖の代わりとなることもある。
【００６０】
投与される薬剤もしくは組成物の量は、治療を受ける患者の性別、年齢、および体重、苦痛の重さ、投与の方法、ならびに処方する医師の判断などのさまざまな要因によって左右される。
【００６１】
本発明の組成物は、必要ならば、活性成分を含有する１回もしくは複数回分の投薬単位を含有するパックもしくはディスペンサーデバイスとして提供される。こうしたパックもしくはデバイスは、たとえば、ブリスターパックのような金属箔もしくはプラスチック箔、またはバイアルなどではガラス栓もしくはゴム栓を含んでなることができる。パックもしくはディスペンサーデバイスには、投与の説明書を添付することができる。また、適合する医薬担体中で調合された、本発明の化合物を含んでなる組成物は、調製して適当な容器に入れ、指示された疾患治療用にラベルを付すことができる。
【００６２】
化合物
本発明の方法は、低酸素誘導因子α(HIFα)を安定化する薬剤を投与することを含んでなる。好ましくは、この薬剤はHIFプロリルヒドロキシラーゼを阻害する化合物である。
【００６３】
本方法で用いるのに適した化合物は、国際公開番号WO 2005/118836、または国際公開番号WO 2003/049686の実施例10に記載のアッセイを用いて同定し、性質を明らかにすることができ、上記文献はいずれも、参照によって、そのすべての内容を本明細書に含めるものとする。これらのアッセイで同定できる化合物は、本発明での使用に向けて明確に想定されている。
【００６４】
本方法に有用な化合物の例は、たとえば、国際公開番号WO 2004/108121および国際公開番号WO 2004/108681に記載されており、これらのすべての内容を、参照によって本明細書に含めるものとする。
【００６５】
機能上、本発明の方法に用いるプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤（PHI）は、2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素の活性を阻害する能力によって定義され、この酵素は、低酸素誘導因子に対して特異的な活性を有する。こうした化合物を、本明細書では、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤(PHI)と定義する。本発明で用いるPHIは低分子化合物であることが好ましい。
【００６６】
一般的に、いくつかの2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ阻害剤が記載されており、HIF-PHなどの、さまざまな2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼファミリーメンバーの阻害剤が、具体的に記載されている。（Majamaaら、(1984) Eur J Biochem 138:239-245; Majamaaら、(1985) Biochem J 229:127-133; KivirikkoおよびMyllyharju (1998) Matrix Biol 16:357-368; Bickelら、(1998) Hepatology 28:404-411; Friedmanら、(2000) Proc Natl Acad Sci USA 97:4736-4741; Franklinら、(2001) Biochem J 353:333-338; Franklin (1991) Biochem Soc Trans 19:812-815; Welfordら、(2003) J Biol Chem 278:10157-10161; ならびに国際公開番号WO 03/049686を参照し、全てを参照によってその全体を本明細書に含めるものとする。）本明細書で使用される場合、「2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ」は、酵素活性（たとえば、ヒドロキシル化による基質の修飾）にFe2+、2-オキソグルタル酸、および酸素を必要とする任意のタンパク質もしくはその活性断片を包含する。（たとえば、Majamaa et al. (1985) Biochem J 229:127-133; Myllyharju and Kivirikko (1997) EMBO J 16:1173-1180; Thornburg et al. (1993) Biochemistry 32:14023-14033; and Jia et al. (1994) Proc Natl Acad Sci USA 91:7227-7231を参照されたい。）こうした酵素には、プロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル3-ヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル4-ヒドロキシラーゼα(I)、α(II)およびα(III)；チミン7-ヒドロキシラーゼ、アスパルチル(アスパラギニル)β-ヒドロキシラーゼ；ペルオキシソーマルフィタノイル-CoA α-ヒドロキシラーゼ（GenBank Accession AAB81834)；ε-N-トリメチルリジンヒドロキシラーゼ（たとえば、GenBank Accession AAL01871）およびγ-ブチロベタインヒドロキシラーゼ（たとえば、GenBank Accession XP_053891）；低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼ(HIF PH)、ならびにHIF阻害因子（FIH；たとえば、GenBank Accession AAL27308；Mahonら、(2001) Genes Dev 15:2675-2686; Landoら、(2002) Science 295:858-861; ならびにLandoら、(2002) Genes Dev 16:1466-1471。また、Elkinsら、(2002) J Biol Chem C200644200も参照されたい）があるが、それらに限定されない。さらに、2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素には、基質、たとえばDNAの脱メチル化を触媒する酵素であるAlkBが含まれる（たとえば、Duncan (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99:16660-16665を参照されたい）。
【００６７】
特に興味深いのは、1種もしくは複数のHIFヒドロキシラーゼを阻害する化合物である。「HIFヒドロキシラーゼ」という用語は、HIFのαサブユニットを、１種もしくは複数のアミノ酸残基のヒドロキシル化によって修飾する任意の酵素を表す。HIFヒドロキシラーゼには、HIF阻害因子（FIH）-1があり、これはHIFα内に存在する少なくとも１つのアスパラギン残基を修飾する（GenBank Accession AAL27308; Mahonら、(2001) Genes Dev 15:2675-2686; Landoら、(2002) Science 295:858-861; ならびにLandoら、(2002) Genes Dev 16:1466-1471。Elkinsら、(2002) J Biol Chem C200644200も参照されたい）。HIFヒドロキシラーゼにはHIFプロリルヒドロキシラーゼも含まれ、これはHIFα内のプロリン残基を修飾する。
【００６８】
特定の実施形態において、本発明は、2-オキソグルタル酸ミメティックの使用を与える。こうした化合物は、標的の2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素ファミリーメンバーを、2-オキソグルタル酸に対して競合的に、鉄に対しては非競合的に阻害することができる（Majamaaら、(1984) Eur J Biochem 138:239-245; およびMajamaaら、(1985) Biochem J 229:127-133）。さまざまな実施形態において、本発明の化合物は2-オキソグルタル酸ミメティックである。ある態様において、2-オキソグルタル酸ミメティックは、複素環カルボキサミドである。他の態様において、複素環カルボキサミドは、キノリンカルボキサミド、イソキノリンカルボキサミド、ピリジンカルボキサミド、シンノリンカルボキサミド、またはβ-カルボリンカルボキサミドである。2-オキソグルタル酸の構造ミメティックは、HIFαを効果的に安定化する。この安定化は、たとえば、プロリルヒドロキシラーゼの阻害によるものとすることができるが、好ましい実施形態では、HIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害によると考えられる。好ましい態様において、本発明の化合物は、プロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物（たとえば、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤）である。より好ましい態様において、本発明の化合物は、HIFプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。本方法で使用するために具体的に意図されるプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤（PHI）は、たとえば、Majamaaら、上記；KivirikkoおよびMyllyharju (1998) Matrix Biol 16:357-368; Bickelら、(1998) Hepatology 28:404-411; Friedmanら、(2000) Proc Natl Acad Sci USA 97:4736-4741; Franklin (1991) Biochem Soc Trans 19):812-815; Franklinら、(2001) Biochem J 353:333-338; ならびに国際公開番号WO 03/053977およびWO 03/049686に記載されており、いずれもそのすべての内容を、参照によって本明細書に含めるものとする。
【００６９】
さまざまな実施形態において、本方法に用いる薬剤は、2-オキソグルタル酸ミメティックである。ある実施形態において、本方法で使用する薬剤は、式I、式II、式III、式IV、および式Vの化合物からなる群から選択される化合物である。式Iには、式Ia、Ib、Ic、およびIdの化合物が含まれるが、それに限定されない。式IIIには、式IIIaの化合物が含まれるが、それに限定されない。式IVには、式IVA、IVB、IVC、およびIVDの化合物が含まれるが、それに限定されない。式Vには式VA、VB、VC、およびVDの化合物が含まれるが、それに限定されない。
【００７０】
PHIの例には、[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物A); [(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物B); [(3-ヒドロキシ-6-フェノキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物C); [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物D); [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物E); {[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物F); {[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物G); {[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物H); 2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(化合物I); [(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物J); [(4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物K); [(4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物L); [(7-エチニル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物M); {[4-ヒドロキシ-7-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物N); {[7-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物O); {[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物P); {[2-(4-クロロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物Q); {[1-シアノ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物R); [(7-クロロ-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物S); [(7-クロロ-3-ヒドロキシ-4-ヨード-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物T); {[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物U); [(7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物V); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-8-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物W); {[7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物X); 2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(化合物Y); {[1-(2-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物Z); [(4-ヒドロキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AA); {[4 ヒドロキシ-6-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AB)があり、これらは、本明細書に記載の本発明の方法を実証するために、本実施例で使用される。
【００７１】
本明細書に記載の本発明の方法を実証するために、本実施例で使用される、他のPHIの例としては：[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AC); [(2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AD); [(4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AE); {[4-ヒドロキシ-1-メチル-7-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AF); [(7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AG); [(4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AH); [(4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AI); {[2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AJ); [(1-ホルミル-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AK); {[1-シアノ-6-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AL); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-5-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AM); {[6-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AN); {[1-シアノ-6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AO); {[1-シアノ-4-ヒドロキシ-8-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AP); {[1-シアノ-4-ヒドロキシ-6-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AQ); [(7-ベンジル-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AR); {[1-シアノ-5-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AS); [(7-クロロ-4-エチル-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AT); {[7-クロロ-3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-2-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AU); [(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AV); [(4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AW); [(4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AX); {[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AY); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AZ); {[8-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物BA); {[1-シアノ-8-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物BB); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物BC); および{[1-シアノ-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物BD)がある。
【００７２】
本明細書で使用される「HIFプロリルヒドロキシラーゼ」および「HIF PH」という用語は、HIFのαサブユニット上の、もしくはそれに関連するプロリン残基をヒドロキシル化する能力を有する任意の酵素を表す。特定の実施形態において、プロリン残基は、たとえば、ヒトHIF-1α天然配列ではL397TLLAPおよびL559EMLAPに存在するモチーフLXXLAP内に認められる。HIF PHには、EGL-9 (EGLN)遺伝子ファミリーメンバーが含まれ、これは、Taylor (2001) Gene 275:125-132に記載されており、AravindおよびKoonin (2001) Genome Biol 2:RESEARCH0007; Epsteinら、(2001) Cell 107:43-54; ならびにBruick およびMcKnight (2001) Science 294:1337-1340によって性質が明らかにされている。HIF PH酵素の例には、ヒトSM-20 (EGLN1) (GenBank Accession AAG33965; Dupuyら、(2000) Genomics 69:348-54)、EGLN2アイソフォーム1 (GenBank Accession CAC42510; Taylor、上記)、EGLN2アイソフォーム2 (GenBank Accession NP_060025)、およびEGLN3 (GenBank Accession CAC42511; Taylor、上記); マウスEGLN1 (GenBank Accession CAC42515)、EGLN2 (GenBank Accession CAC42511)、およびEGLN3 (SM-20) (GenBank Accession CAC42517); ならびにラットSM-20 (GenBank Accession AAA19321)がある。さらに、HIF PHには、Caenorhabditis elegans EGL-9 (GenBank Accession AAD56365) およびキイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）CG1114遺伝子産物(GenBank Accession AAF52050)を含めることができる。
【００７３】
本明細書で使用される「プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤」または「PHI」という用語は、本明細書で定義されたように、HIF PHの活性を低下させる、またはそうでなければモジュレートする任意の化合物を表す。PHIはさらに、１種もしくは複数の他の2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素、たとえば、FIH、プロコラーゲンP4Hなどに対して阻害活性を示すことがある。PHIには、たとえば、鉄キレート剤、2-オキソグルタル酸ミメティック、および修飾されたアミノ酸、たとえばプロリン、アナログを含めることができるが、2-オキソグルタル酸ミメティックとして機能する化合物が好ましい。
【００７４】
したがって、特定の実施形態において、本発明は、2-オキソグルタル酸の構造ミメティックの使用を与える。こうした化合物は、標的の2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素ファミリーメンバーを、2-オキソグルタル酸に対して競合的に、鉄に対しては非競合的に阻害することができる（Majamaaら、(1984) Eur J Biochem 138:239-245; Majamaaら、(1985) Biochem J 229:127-133）。本方法で使用するために具体的に意図されるPHIは、たとえば、Majamaaら、上記；KivirikkoおよびMyllyharju (1998) Matrix Biol 16:357-368; Bickelら、(1998) Hepatology 28:404-411; Friedmanら、(2000) Proc Natl Acad Sci USA 97:4736-4741; Franklin (1991) Biochem Soc Trans 19):812-815; Franklinら、(2001) Biochem J 353:333-338; ならびに国際公開番号WO 03/049686に記載されており、いずれもそのすべての内容を、参照によって本明細書に含めるものとする。
【００７５】
ある態様において、本発明の化合物は、HIFαを安定化する化合物である。この化合物は、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害することによってHIFαを安定化することが好ましい。本方法に用いる典型的な化合物は、たとえば、WO 2004/108121およびWO 2004/108681に記載されており、そのすべての内容を参照によって本明細書に含めるものとする。さまざまな実施形態において、その活性は、HIFプロリルヒドロキシラーゼ、たとえば、EGLN1、EGLN2、またはEGLN3などによるものである。他の実施形態において、活性は、HIFアスパラギニルヒドロキシラーゼ、たとえばFIHによるものである。本発明の好ましい化合物は、HIFプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。阻害は、直接的であっても、間接的であってもよい；競合的でも非競合的でもよい。
【００７６】
ある態様において、本発明の化合物は、2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素の活性を阻害する、またはそうでなければモジュレートする任意の化合物である。2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素には、ヒドロキシラーゼ酵素があるがそれらに限定されない。ヒドロキシラーゼ酵素は、標的の基質残基をヒドロキシル化するものであって、たとえば、プロリル、リシル、アスパラギニル（アスパラギル、アスパルチル）ヒドロキシラーゼなどがある。ヒドロキシラーゼは、標的の基質によって、たとえば、HIFヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンヒドロキシラーゼなどと表記されることがあり、および／または、基質の中の標的とする残基によって、たとえば、プロリルヒドロキシラーゼ、リシルヒドロキシラーゼなどと表記されることもあり、または、その両方によって、たとえば、HIFプロリルヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼなどと表記されることもある。代表的な2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素には、HIFプロリルヒドロキシラーゼ（たとえば、EGLN1、EGLN2、およびEGLN3）、HIFアスパラギニルヒドロキシラーゼ（たとえば、HIF阻害因子（FIH））などのHIFヒドロキシラーゼ；プロコラーゲンヒドロキシラーゼ、たとえば、プロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ、たとえば、プロコラーゲンプロリル3-ヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル4-ヒドロキシラーゼα(I)およびα(II)など；チミン7-ヒドロキシラーゼ；アスパルチル（アスパラギニル）β-ヒドロキシラーゼ；ε-N-トリメチルリジンヒドロキシラーゼ；γ-ブチロベタインヒドロキシラーゼなどがあるが、それらに限定されない。酵素活性には、任意の2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼに付随する任意の活性を含めることができるが、具体的には基質中のアミノ酸残基のヒドロキシル化が考慮される。具体的には基質中のプロリンおよび／アスパラギン残基のヒドロキシル化が含まれるが、他のアミノ酸のヒドロキシル化も考慮される。
【００７７】
ある態様において、１種もしくは複数の2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素に対して阻害活性を示す本発明の化合物は、１種もしくは複数の別の2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素に対しても阻害活性を示す可能性があり、たとえば、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物は、加えてコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する可能性があり、HIFプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物は、さらにHIFアスパラギニルヒドロキシラーゼ活性を阻害する可能性があるなどである。
【００７８】
ある実施形態において、本発明の方法で使用される化合物は、式(I)の化合物から選択されるが、それから誘導される生理的に活性な塩、およびプロドラッグも含まれる:
【化１】
2009528279.tif 000003
【００７９】
[式中、
Aは、1,2-アリーリデン、1,3-アリーリデン、1,4-アリーリデン；または(C1-C4)-アルキレンであって、これは、１個もしくは２個のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C1-C6）-アルキル、（C1-C6）-ヒドロキシアルキル、（C1-C6）-アルコキシ、-O-［CH2］x-CfH（2f+1-g）Halg、（C1-C6）-フルオロアルコキシ、（C1-C8）-フルオロアルケニルオキシ、（C1-C8）-フルオロアルキニルオキシ、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl；（C1-C6）-アルキルメルカプト、（C1-C6）-アルキルスルフィニル、（C1-C6）-アルキルスルホニル、（C1-C6）-アルキルカルボニル、（C1-C6）-アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-（C1-C4）-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-（C1-C4）-アルキルカルバモイル、（C1-C6）-アルキルカルボニルオキシ、（C3-C8）-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、N-メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、N-（C1-C4）-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-（C1-C4）-アルキルスルファモイルによって置換されていてもよく；もしくはアリール部分にハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C1-C6）-アルキル、（C1-C6）-アルコキシ、-O-［CH2］x-CfH（2f+1-g）Halg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、（C1-C6）-アルキルメルカプト、（C1-C6）-アルキルスルフィニル、（C1-C6）-アルキルスルホニル、（C1-C6）-アルキルカルボニル、（C1-C6）-アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-（C1-C4）-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-（C1-C4）-アルキルカルバモイル、（C1-C6）-アルキルカルボニルオキシ、（C3-C8）-シクロアルキル、スルファモイル、N-（C1-C4）-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-（C1-C4）-アルキルスルファモイルから選択される１〜５個の同一の、または異なる置換基を有する置換（C6-C12）-アリールオキシ、（C7-C11）-アラルキルオキシ、（C6-C12）-アリール、（C7-C11）-アラルキル基によって置換されていてもよく；あるいは、Aは-CR5R6であって、R5およびR6はそれぞれ独立に、水素、（C1-C6）-アルキル、（C3-C7）-シクロアルキル、アリール、またはα-アミノ酸のα-炭素原子の置換基から選択され、このアミノ酸は天然L-アミノ酸もしくはそのD-異性体であり；
Bは、-CO2H、-NH2、-NHSO2CF3、テトラゾリル、イミダゾリル、3-ヒドロキシイソオキサゾリル、-CONHCOR’’’、-CONHSOR’’’、CONHSO2R’’’であって、R’’’は、アリール、ヘテロアリール、（C3-C7）-シクロアルキル、または（C1-C4）-アルキルであるが、これは、（C6-C12）-アリール、ヘテロアリール、OH、SH、（C1-C4）-アルキル、（C1-C4）-アルコキシ、（C1-C4）-チオアルキル、（C1-C4）-スルフィニル、（C1-C4）-スルホニル、CF3、Cl、Br、F、I、NO2、-COOH、（C2-C5）-アルコキシカルボニル、NH2、モノ-（C1-C4-アルキル）-アミノ、ジ-（C1-C4-アルキル）-アミノ、もしくは（C1-C4）-パーフルオロアルキルでモノ置換されていてもよく；あるいは、Bは、CO2-Gカルボキシル基であり、ＧはアルコールG-OHの基であって、Ｇは（C1-C20）-アルキル基、（C3-C8）シクロアルキル基、（C2-C20）-アルケニル基、（C3-C8）-シクロアルケニル基、レチニル基、（C2-C20）-アルキニル基、（C4-C20）-アルケニニル基（前記アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基は、１つもしくは複数の多重結合を有する）；（C6-C16）-炭素環アリール基、（C7-C16）-炭素環アラルキル基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロアラルキル基（ヘテロアリール基もしくはヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分は５個もしくは６個の環原子を有する）から選択され；Ｇについて定義した基は、１以上のヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（C1-C12）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキル、（C5-C8）-シクロアルケニル、（C6-C12）-アリール、（C7-C16）-アラルキル、（C2-C12）-アルケニル、（C2-C12）-アルキニル、（C1-C12）-アルコキシ、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）-アルキル、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）-アルコキシ、（C6-C12）-アリールオキシ、（C7-C16）-アラルキルオキシ、（C1-C8）-ヒドロキシアルキル、-O-［CH2］x-CfH（2f+1-g）-Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、（C1-C12）-アルキルカルボニル、（C3-C8）-シクロアルキルカルボニル、（C6-C12）-アリールカルボニル、（C7-C16）-アラルキルカルボニル、シンナモイル、（C2-C12）-アルケニルカルボニル、（C2-C12）-アルキニルカルボニル、（C1-C12）-アルコキシカルボニル、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）-アルコキシカルボニル、（C6-C12）-アリールオキシカルボニル、（C7-C16）-アラルコキシカルボニル、（C3-C8）-シクロアルコキシカルボニル、（C2-C12）-アルケニルオキシカルボニル、（C2-C12）-アルキニルオキシカルボニル、アシルオキシ、（C1-C12）-アルコキシカルボニルオキシ、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）-アルコキシカルボニルオキシ、（C6-C12）-アリールオキシカルボニルオキシ、（C7-C16）アラルキルオキシカルボニルオキシ、（C3-C8）-シクロアルコキシカルボニルオキシ、（C2-C12）-アルケニルオキシカルボニルオキシ、（C2-C12）-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-（C1-C12）-アルキルカルバモイル、N,N-ジ（C1-C12）-アルキルカルバモイル、N-（C3-C8）-シクロアルキルカルバモイル、N-（C6-C16）-アリールカルバモイル、N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C6-C16）-アリールカルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイル、N-（（C1-C10）-アルコキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、N-（（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C10）アル��ル）-カルバモイル、N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C1-C10）-アルコキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C6-C16）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、カルバモイルオキシ、N-（C1-C12）-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-（C1-C12）-アルキルカルバモイルオキシ、N-（C3-C8）-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-（C6-C12）-アリールカルバモイルオキシ、N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C6-C12）-アリールカルバモイルオキシ、N（C1-C10）-アルキル-N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイルオキシ、N-（（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C1-C10）-アルコキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、アミノ、（C1-C12）-アルキルアミノ、ジ-（C1-C12）-アルキルアミノ、（C3-C8）-シクロアルキルアミノ、（C2-C12）-アルケニルアミノ、（C2-C12）-アルキニルアミノ、N-（C6-C12）-アリールアミノ、N-（C-C11）-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、（C1-C12）-アルコキシアミノ、（C1-C12）-アルコキシ-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C1-C12）-アルキルカルボニルアミノ、（C3-C8）-シクロアルキルカルボニルアミノ、（C6-C12）アリールカルボニルアミノ、（C7-C16）-アラルキルカルボニルアミノ、（C1-C12）-アルキルカルボニル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C3-C8）-シクロアルキルカルボニル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C6-C12）-アリールカルボニル-N-（C1-C10）アルキルアミノ、（C7-C11）-アラルキルカルボニル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C1-C12）-アルキルカルボニルアミノ-（C1-C8）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキルカルボニルアミノ-（C1-C8）アルキル、（C6-C12）-アリールカルボニルアミノ-（C1-C8）-アルキル、（C7-C12）-アラルキルカルボニルアミノ（C1-C8）-アルキル、アミノ-（C1-C10）-アルキル、N-（C1-C10）アルキルアミノ-（C1-C10）-アルキル、N,N-ジ-（C1-C10）-アルキルアミノ-（C1-C10）-アルキル、（C3-C8）シクロアルキルアミノ-（C1-C10）-アルキル、（C1-C12）-アルキルメルカプト、（C1-C12）-アルキルスルフィニル、（C1-C12）-アルキルスルホニル、（C6-C16）-アリールメルカプト、（C6-C16）-アリールスルフィニル、（C6-C12）-アリールスルホニル、（C7-C16）-アラルキルメルカプト、（C7-C16）-アラルキルスルフィニル、（C7-C16）-アラルキルスルホニル、スルファモイル、N-（C1-C10）-アルキルスルファモイル、N,N-ジ（C1-C10）-アルキルスルファモイル、（C3-C8）-シクロアルキルスルファモイル、N-（C6-C12）-アルキルスルファモイル、N-（C7-C16）-アラルキルスルファモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C6-C12）-アリールスルファモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C7-C16）-アラルキルスルファモイル、（C1-C10）-アルキ��スルホンアミド、N-（（C1-C10）-アルキル）-（C1-C10）-アルキルスルホンアミド、（C7-C16）-アラルキルスルホンアミドまたはN-（（C1-C10）-アルキル-（C7-C16）-アラルキルスルホンアミドによって置換されており；アリール基またはアリール部分を有する基は、そのアリール基上で、１〜５個の同一の、または異なるヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（C1-C12）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキル、（C6-C12）-アリール、（C7-C16
）-アラルキル、（C1-C12）-アルコキシ、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）アルキル、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）アルコキシ、（C6-C12）-アリールオキシ、（C7-C16）-アラルキルオキシ、（C1-C8）-ヒドロキシアルキル、（C1-C12）-アルキルカルボニル、（C3-C8）-シクロアルキルカルボニル、（C6-C12）-アリールカルボニル、（C7-C16）アラルキルカルボニル、（C1-C12）-アルコキシカルボニル、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）-アルコキシカルボニル、（C6-C12）-アリールオキシカルボニル、（C7-C16）-アラルコキシカルボニル、（C3-C8）-シクロアルコキシカルボニル、（C2-C12）-アルケニルオキシカルボニル、（C2-C12）-アルキニルオキシカルボニル、（C1-C12）-アルキルカルボニルオキシ、（C3-C8）-シクロアルキルカルボニルオキシ、（C6-C12）-アリールカルボニルオキシ、（C7-C16）-アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（C2-C12）-アルケニルカルボニルオキシ、（C2-C12）-アルキニルカルボニルオキシ、（C1-C12）-アルコキシカルボニルオキシ、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）-アルコキシカルボニルオキシ、（C6-C12）-アリールオキシカルボニルオキシ、（C7-C16）-アラルキルオキシカルボニルオキシ、（C3-C8）-シクロアルコキシカルボニルオキシ、（C2-C12）-アルケニルオキシカルボニルオキシ、（C2-C12）-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-（C1-C12）-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-（C1-C12）-アルキルカルバモイル、N-（C3-C8）-シクロアルキルカルバモイル、N-（C6-C12）-アリールカルバモイル、N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C6-C12）-アリールカルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイル、N-（（C1-C10）-アルコキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、N-（（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C1-C10）-アルコキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、カルバモイルオキシ、N-（C1-C12）-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-（C1-C12）-アルキルカルバモイルオキシ、N-（C3-C8）-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-（C6-C12）-アリールカルバモイルオキシ、N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C6-C12）-アリールカルバモイルオキシ、N（C1-C10）-アルキル-N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイルオキシ、N-（（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C1-C10）-アルコキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、アミノ、（C1-C12）-アルキルアミノ、ジ-（C1-C12）-アルキルアミノ、（C3-C8）-シクロアルキルアミノ、（C3-C12）-アルケニルアミノ、（C3-C12）-アルキニルアミノ、N-（C6-C12��-アリールアミノ、N-（C7-C11）-アラルキルアミノ、N-アルキルアラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、（C1-C12）-アルコキシアミノ、（C1-C12）-アルコキシ-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C1-C12）-アルキルカルボニルアミノ、（C3-C8）-シクロアルキルカルボニルアミノ、（C6-C12）-アリールカルボニルアミノ、（C7-C16）-アルキルカルボニルアミノ、（C1-C12）-アルキルカルボニル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C3-C8）-シクロアルキルカルボニル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C6-C12）-アリールカルボニル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C7-C11）-アラルキルカルボニル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C1-C12）-アルキルカルボニルアミノ-（C1-C8）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキルカルボニルアミノ-（C1-C8）-アルキル、（C6-C12）-アリールカルボニルアミノ-（C1-C8）-アルキル、（C7-C16）-アラルキルカルボニルアミノ-（C1-C8）-アルキル、アミノ-（C1-C10）-アルキル、N-（C1-C10）-アルキルアミノ-（C1-C10）アルキル、N,N-ジ-（C1-C10）-アルキルアミノ-（C1-C10）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキルアミノ-（C1-C10）-アルキル、（C1-C12）-アルキルメルカプト、（C1-C12）-アルキルスルフィニル、（C1-C12）-アルキルスルホニル、（C6-C12）-アリールメルカプト、（C6-C12）-アリールスルフィニル、（C6-C12）-アリールスルホニル、（C7-C16）-アラルキルメルカプト、（C7-C16）-アラルキルスルフィニルまたは（C7-C16）-アラルキルスルホニルによって置換されていてもよく；
Ｘは、OまたはSであり；
Ｑは、O、S、NR’、または結合であり；
ここでＱが結合である場合、R4はハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり；
あるいは、ＱがO、S、またはNR’である場合、R4は水素、（C1-C10）-アルキル基、（C2-C10）-アルケニル基、（C2-C10）-アルキニル基（アルケニル基もしくはアルキニル基は１個もしくは２個のC-C多重結合を有する）；式-［CH2］x-CfH（2f+1-g）-Fgの未置換フルオロアルキル基、（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C6）-アルキル基、（C1-C6）-アルコキシ-（C1-C4）-アルコキシ-（C1-C4）-アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（C7-C11）-アラルキル基または下記の式Ｚの基：
-[CH2]v-[O]w-[CH2]t-E   (Z)
であり、
この式において、
Ｅは、ヘテロアリール基、（C3-C8）-シクロアルキル基、または下記の式Ｆのフェニル基であって
【化２】
2009528279.tif 000004
【００８０】
[式中、
ｖは０〜６であり；
ｗは０または１であり；
ｔは０〜３であり；ならびに
R7、R8、R9、R10およびR11は、同一または異なっており、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C1-C6）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキル、（C1-C6）-アルコキシ、-O-［CH2］x-CfH（2f+1-g）-Fg、-OCF2-Cl、-O-CF2-CHFCl、（C1-C6）-アルキルメルカプト、（C1-C6）-ヒドロキシアルキル、（C1-C6）-アルコキシ-（C1-C6）-アルコキシ、（C1-C6）-アルコキシ-（C1-C6）-アルキル、（C1-C6）-アルキルスルフィニル、（C1-C6）-アルキルスルホニル、（C1-C6）-アルキルカルボニル、（C1-C8）-アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-（C1-C8）-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-（C1-C8）-アルキルカルバモイル、または（C7-C11）-アラルキルカルバモイルであるが、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、（C1-C6）-アルコキシ、N-（C3-C8）-シクロアルキルカルバモイル、N-（C3-C8）-シクロアルキル（C1-C4）-アルキルカルバモイル、（C1-C6）-アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、NRYRZ［RyおよびRzは、独立に、水素、（C1-C12）-アルキル、（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C8）-アルキル、（C7-C12）-アラルコキシ-（C1-C8）-アルキル、（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C8）-アルキル、（C3-C10）-シクロアルキル、（C3-C12）-アルケニル、（C3-C12）-アルキニル、（C6-C12）-アリール、（C7-C11）-アラルキル、（C1-C12）-アルコキシ、（C7-C12）アラルコキシ、（C1-C12）-アルキルカルボニル、（C3-C8）-シクロアルキルカルボニル、（C6-C12）アリールカルボニル、（C7-C16）-アラルキルカルボニルから選択され；あるいはさらに、RyとRzは、一体として-［CH2］hとなり、この場合、CH2基はO、S、N-（C1-C4）-アルキルカルボニルイミノもしくはN-（C1-C4）-アルコキシカルボニルイミノによって置き換えられていてもよい］；フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、N-（C1-C8）-アルキルスルファモイルまたはN,N-ジ-（C1-C8）-アルキルスルファモイルによって置換されていてもよく；あるいはまた、R7とR8、R8とR9、R9とR10、またはR10とR11が、一体として、-［CH2］n-もしくは-CH=CH-CH=CH-から選択される鎖となり、その鎖のCH2基が、O、S、SO、SO2またはNRYによって置き換えられていてもよく；ｎは３、４または５であり；Ｅがヘテロアリール基である場合、前記の基はR7〜R11について定義したものから選択される１〜３個の置換基を有することができ、あるいはＥがシクロアルキル基である場合、その基はR7〜R11について定義したものから選択される１個の置換基を有することができる]；
あるいはＱがNR’である場合、R4は、別途R’’であって、R’およびR’’は同一または異なっており、水素、（C6-C12）-アリール、（C7-C11）-アラルキル、（C1-C8）-アルキル、（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C8）-アルキル、（C7-C12）-アラルコキシ-（C1-C8）-アルキル、（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C8）-アルキル、（C1-C10）-アルキルカルボニル、置換されていてもよい（C7-C16）-アラルキルカルボニル、または置換されていてもよい（C6-C12）-アリールカルボニルであり；あるいはR’とR’’は、一体として-［CH2］hとなり、この場合CH2基はO、S、N-アシルイミノまたはN-（C1-C10）-アルコキシカルボニルイミノによって置き換えられていてもよく、ｈは３〜７であり；
ＹはNまたはCR3であり；
R1、R2およびR3は、同一、または異なっており、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（C1-C20）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキル、（C3-C8）-シクロアルキル-（C1-C12）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルコキシ、（C3-C8）-シクロアルキル-（C1-C12）-アルコキシ、（C3-C8）-シクロアルキルオキシ-（C1-C12）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキルオキシ-（C1-C12）-アルコキシ、（C3-C8）-シクロアルキル-（C1-C8）-アルキル-（C1-C6）-アルコキシ、（C3-C8）-シクロアルキル-（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C6）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキルオキシ-（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C6）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルコキシ-（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C8）-アルコキシ、（C6-C12）-アリール、（C7-C16）-アラルキル、（C7-C16）-アラルケニル、（C7-C16）-アラルキニル、（C2-C20）-アルケニル、（C2-C20）-アルキニル、（C1-C20）-アルコキシ、（C2-C20）-アルケニルオキシ、（C2-C20）-アルキニルオキシ、レチニルオキシ、（C1-C20）-アルコキシ-（C1-C12）-アルキル、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）-アルコキシ、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C8）-アルキル、（C6-C12）-アリールオキシ、（C7-C16）-アラルキルオキシ、（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C6）-アルコキシ、（C7-C16）-アラルコキシ-（C1-C6）-アルコキシ、（C1-C16）-ヒドロキシアルキル、（C6-C16）-アリールオキシ-（C1-C8）-アルキル、（C7-C16）-アラルコキシ-（C1-C8）-アルキル、（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C6）-アルキル、（C7-C12）-アラルキルオキシ-（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C6）-アルキル、（C2-C20）-アルケニルオキシ-（C1-C6）-アルキル、（C2-C20）-アルキニルオキシ-（C1-C6）-アルキル、レチニルオキシ-（C1-C6）-アルキル、-O-［CH2］xCfH（2f+1-g）Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、（C1-C20）-アルキルカルボニル、（C3-C8）-シクロアルキルカルボニル、（C6-C12）-アリールカルボニル、（C7-C16）-アラルキルカルボニル、シンナモイル、（C2-C20）-アルケニルカルボニル、（C2-C20）-アルキニルカルボニル、（C1-C20）-アルコキシカルボニル、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）-アルコキシカルボニル、（C6-C12）-アリールオキシカルボニル、（C7-C16）-アラルコキシカルボニル、（C3-C8）-シクロアルコキシカルボニル、（C2-C20）-アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、（C2-C20）-アルキニルオキシカルボニル、（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C6）-アルコキシカルボニル、（C7-C16）-アラルコキシ-（C1-C6）-アルコキシカルボニル、（C3-C8）-シクロアルキル-（C1-C6）-アルコキシカルボニル、（C3-C8）-シクロアルコキシ-（C1-C6）-アルコキシカルボニル、（C1-C12）-アルキルカルボニルオキシ、（C3-C8）-シクロアルキルカルボニルオキシ、（C6-C12）-アリールカルボニルオキシ、（C7-C16）-アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（C2-C12）-アルケニルカルボニルオキシ、（C2-C12）-アルキニルカルボニルオキシ、（C1-C12）-アルコキシカルボニルオキシ、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）-アルコキシカルボニルオキシ、（C6-C12）-アリールオキシカルボニルオキシ、（C7-C16）-アラルキルオキシカルボニルオキシ、（C3-C8）-シクロアルコキシカルボニルオキシ、（C2-C12）-アルケニルオキシカルボニルオキシ、（C2-C12）-アルキニルオキシカルボニルオキシ、���ルバモイル、N-（C1-C12）-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-（C1-C12）-アルキルカルバモイル、N-（C3-C8）-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-（C3-C8）-アルキルカルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C3-C8）-シクロアルキルカルバモイル、N-（（C3-C8）-シクロアルキル（C1-C6）-アルキル）-カルバモイル、N-（C1-C6）-アルキル-N-（（C3-C8）-シクロアルキル（C1-C6）-アルキル）-カルバモイル、N-（+）-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-（C1-C6）-アルキル-N-（+）-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-（C6-C12）-アリールカルバモイル、N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C6-C16）-アリールカルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイル、N-（（C1-C18）-アルコキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、N-（（C6-C16）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C1-C10）-アルコキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル；CON（CH2）h［CH2基はO、S、N-（C1-C8）-アルキルイミノ、N-（C3-C8）-シクロアルキルイミノ、N-（C3-C8）-シクロアルキル-（C1-C4）-アルキルイミノ、N-（C6-C12）-アリールイミノ、N-（C7-C16）-アラルキルイミノ、N-（C1-C4）-アルコキシ-（C1-C6）-アルキルイミノによって置き換えられていてもよく、ｈは３〜７である］；下記式Ｒのカルバモイル基：
【化３】
2009528279.tif 000005
【００８１】
［式中、
RxおよびRvはそれぞれ独立に、水素、（C1-C6）-アルキル、（C3-C7）-シクロアルキル、アリール、またはL-およびD-アミノ酸が属するα-アミノ酸のα-炭素の置換基から選択され、
ｓは１〜５であり、
Ｔは、OHまたはNR*R**であって、R*、R**およびR***は、同一、または異なっており、水素、（C6-C12）-アリール、（C7-C11）-アラルキル、（C1-C8）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキル、（+）-デヒドロアビエチル、（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C8）-アルキル、（C7-C12）-アラルコキシ-（C1-C8）-アルキル、（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C8）-アルキル、（C1-C10）-アルカノイル、置換されていてもよい（C7-C16）-アラルカノイル、置換されていてもよい（C6-C12）-アロイルから選択される；あるいはR*とR**が一体として-［CH2］hとなり、ここでCH2基はO、S、SO、SO2、N-アシルアミノ、N-（C1-C10）-アルコキシカルボニルイミノ、N-（C1-C8）-アルキルイミノ、N-（C3-C8）-シクロアルキルイミノ、N-（C3-C8）-シクロアルキル（C1-C4）-アルキルイミノ、N-（C6-C12）-アリールイミノ、N-（C7-C16）-アラルキルイミノ、N-（C1-C4）-アルコキシ-（C1-C6）-アルキルイミノによって置き換えられていてもよく、ｈは３〜７である］；
カルバモイルオキシ、N-（C1-C12）-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-（C1-C12）-アルキルカルバモイルオキシ、N-（C3-C8）-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-（C6-C12）-アリールカルバモイルオキシ、N-（C7-c16）-アラルキルカルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C6-C12）-アリールカルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイルオキシ、N-（（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C1-C10）-アルコキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイルオキシアミノ、（C1-C12）-アルキルアミノ、ジ-（C1-C12）-アルキルアミノ、（C3-C8）-シクロアルキルアミノ、（C3-C12）-アルケニルアミノ、（C3-C12）-アルキニルアミノ、N-（C6-C12）-アリールアミノ、N-（C7-C11）-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、（C1-C12）-アルコキシアミノ、（C1-C12）-アルコキシ-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C1-C12）-アルカノイルアミノ、（C3-C8）-シクロアルカノイルアミノ、（C6-C12）-アロイルアミノ、（C7-C16）-アラルカノイルアミノ、（C1-C12）-アルカノイル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C3-C8）-シクロアルカノイル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C6-C12）-アロイル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C7-C11）-アラルカノイル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C1-C12）-アルカノイルアミノ-（C1-C8）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルカノイルアミノ-（C1-C8）-アルキル、（C6-C12）-アロイルアミノ-（C1-C8）-アルキル、（C7-C16）-アラルカノイルアミノ-（C1-C8）-アルキル、アミノ-（C1-C10）-アルキル、N-（C1-C10）-アルキルアミノ-（C1-C10）-アルキル、N,N-ジ（C1-C10）-アルキルアミノ-（C1-C10）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキルアミノ-（C1-C10）-アルキル、（C1-C20）-アルキルメルカプト、（C1-C20）-アルキルスルフィニル、（C1-C20）-アルキルスルホニル、（C6-C12）-アリールメルカプト、（C6-C12）-アリールスルフィニル、（C6-C12）-アリールスルホニル、（C7-C16）-アラルキルメルカプト、（C7-C16）-アラルキルスルフィニル、（C7-C16）-アラルキルスルホニル、（C1-C12）-アルキルメルカプト-（C1-C6）-アルキル、（C1-C12）-アルキルスルフィニル-（C1-C6）-アルキル、（C1-C12）-アルキルスルホニル-（C1-C6）-アルキル、（C6-C12）-アリールメルカプト-（C1-C6）-アルキル、（C6-C12）-アリールスルフィニル-（C1-C6）-アルキル、（C6-C12）-アリールスルホニル-（C1-C6）-アルキル、（C7-C16）-アラルキルメルカプト-（C1-C6）-アルキル、（C7-C16）-アラルキルスルフィニル-（C1-C6）-アルキル、（C7-C16）-アラルキルスルホニル-（C1-C6）-アルキル、スルファモイル、N-（C1-C10）-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-（C1-C10）-アルキルスルファモイル、（C3-C8）-シクロアルキルスルファモイル、N-（C6-C12）-アリールスルファモイル、N-（C7-C16）-アラルキルスルファモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C6-C12）-アリールスルファモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C7-C16）-アラルキルスルファモイル、（C1-C10）-アルキルスルホンアミド、N-（（C1-C10）-アルキル）-（C1-C10）-アルキルスルホンアミド、（C7-C16）-アラルキルスルホンアミドおよびN-（（C1-C10）-アルキル-（C7-C16）-アラルキルスルホンアミドである；ここで、アリール基は、１〜５個の置換基によって置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（C2-C16）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキル、（C3-C8）-シクロアルキル-（C1-C12）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルコキシ、（C3-C8）-シクロアルキル-（C1-C12）-アルコキシ、（C3-C8）-シクロアルキルオキシ-（C1-C12）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキルオキシ-（C1-C12）-アルコキシ、（C3-C8）-シクロアルキル-（C1-C8）-アルキル-（C1-C6）-アルコキシ、（C3-C8）-シクロアルキル-（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C6）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキルオキシ-（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C6）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルコキシ-（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C8）-アルコキシ、（C6-C12）-アリール、（C7-C16）-アラルキル、（C2-C16）-アルケニル、（C2-C12）-アルキニル、（C1-C16）-アルコキシ、（C1-C16）-アルケニルオキシ、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）-アルキル、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）-アルコキシ、（C1-C12）-アルコキシ（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C8）-アルキル、（C6-C12）-アリールオキシ、（C7-C16）-アラルキルオキシ、（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C6）-アルコキシ、（C7-C16）-アラルコキシ-（C1-C6）-アルコキシ、（C1-C8）-ヒドロキシアルキル、（C6-C16）-アリールオキシ-（C1-C8）-アルキル、（C7-C16）-アラルコキシ-（C1-C8）-アルキル、（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C6）-アルキル、（C7-C12）-アラルキルオキシ-（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C6）-アルキル、-O-［CH2］xCfH（2f+1-g）Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、（C1-C12）-アルキルカルボニル、（C3-C8）-シクロアルキルカルボニル、（C6-C12）-アリールカルボニル、（C7-C16）-アラルキルカルボニル、（C1-C12）-アルコキシカルボニル、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）-アルコキシカルボニル、（C6-C12）-アリールオキシカルボニル、（C7-C16）-アラルコキシカルボニル、（C3-C8）-シクロアルコキシカルボニル、（C2-C12）-アルケニルオキシカルボニル、（C2-C12）-アルキニルオキシカルボニル、（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C6）-アルコキシカルボニル、（C7-C16）-アラルコキシ-（C1-C6）-アルコキシカルボニル、（C3-C8）-シクロアルキル（C1-C6）-アルコキシカルボニル、（C3-C8）-シクロアルコキシ-（C1-C6）-アルコキシカルボニル、（C1-C12）-アルキルカルボニルオキシ、（C3-C8）-シクロアルキルカルボニルオキシ、（C6-C12）-アリールカルボニルオキシ、（C7-C16）-アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（C2-C12）-アルケニルカルボニルオキシ、（C2-C12）-アルキニルカルボニルオキシ、（C1-C12）-アルコキシカルボニルオキシ、（C1-C12）-アルコキシ-（C1-C12）-アルコキシカルボニルオキシ、（C6-C12）-アリールオキシカルボニルオキシ、（C7-C16）-アラルキルオキシカルボニルオキシ、（C3-C8）-シクロアルコキシカルボニルオキシ、（C2-C12）-アルケニルオキシカルボニルオキシ、（C2-C12）-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-（C1-C12）-アルキルカルバモイル、N,N-ジ（C1-C12）-アルキルカルバモイル、N-（C
3-C8）-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-（C3-C8）-アルキルカルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C3-C8）-シクロアルキルカルバモイル、N-（（C3-C8）-シクロアルキル-（C1-C6）-アルキル）カルバモイル、N-（C1-C6）-アルキル-N-（（C3-C8）-シクロアルキル-（C1-C6）-アルキル）カルバモイル、N-（+）-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-（C1-C6）-アルキル-N-（+）-デヒドロアビエチルカルバモイル、N-（C6-C12）-アリールカルバモイル、N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C6-C16）-アリールカルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイル、N-（（C1-C16）-アルコキシ-（C1-C10）-アルキル）カルバモイル、N-（（C6-C16）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）カルバモイル、N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）カルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C1-C10）-アルコキシ-（C1-C10）-アルキル）カルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）カルバモイル、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）-カルバモイル、CON（CH2）h［CH2基は、O、S、N-（C1-C8）-アルキルイミノ、N-（C3-C8）-シクロアルキルイミノ、N-（C3-C8）-シクロアルキル-（C1-C4）-アルキルイミノ、N-（C6-C12）-アリールイミノ、N-（C7-C16）-アラルキルイミノ、N-（C1-C4）-アルコキシ-（C1-C6）-アルキルイミノによって置き換えられていてもよく、ｈは３〜７である］；カルバモイルオキシ、N-（C1-C12）-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-（C1-C12）-アルキルカルバモイルオキシ、N-（C3-C8）-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-（C6-C16）-アリールカルバモイルオキシ、N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C6-C12）-アリールカルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（C7-C16）-アラルキルカルバモイルオキシ、N-（（C1-C10）-アルキル）カルバモイルオキシ、N-（（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）カルバモイルオキシ、N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）カルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C1-C10）-アルコキシ-（C1-C10）-アルキル）カルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C10）-アルキル）カルバモイルオキシ、N-（C1-C10）-アルキル-N-（（C7-C16）-アラルキルオキシ-（C1-C10）-アルキル）カルバモイルオキシ、アミノ、（C1-C12）-アルキルアミノ、ジ-（C1-C12）-アルキルアミノ、（C3-C8）-シクロアルキルアミノ、（C3-C12）-アルケニルアミノ、（C3-C12）-アルキニルアミノ、N-（C6-C12）-アリールアミノ、N-（C7-C11）-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、（C1-C12）-アルコキシアミノ、（C1-C12）-アルコキシ-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C1-C12）-アルカノイルアミノ、（C3-C8）-シクロアルカノイルアミノ、（C6-C12）-アロイルアミノ、（C7-C16）-アラルカノイルアミノ、（C1-C12）-アルカノイル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C3-C8）-シクロアルカノイル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C6-C12）-アロイル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C7-C11）-アラルカノイル-N-（C1-C10）-アルキルアミノ、（C1-C12）-アルカノイルアミノ-（C1-C8）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルカノイルアミノ-（C1-C8）-アルキル、（C6-C12）-アロイルアミ��-（C1-C8）-アルキル、（C7-C16）-アラルカノイルアミノ-（C1-C8）-アルキル、アミノ-（C1-C10）-アルキル、N-（C1-C10）-アルキルアミノ-（C1-C10）-アルキル、N,N-ジ-（C1-C10）-アルキルアミノ-（C1-C10）-アルキル、（C3-C8）-シクロアルキルアミノ-（C1-C10）-アルキル、（C1-C12）-アルキルメルカプト、（C1-C12）-アルキルスルフィニル、（C1-C12）-アルキルスルホニル、（C6-C16）-アリールメルカプト、（C6-C16）-アリールスルフィニル、（C6-C16）-アリールスルホニル、（C7-C16）-アラルキルメルカプト、（C7-C16）-アラルキルスルフィニルまたは（C7-C16）-アラルキルスルホニルから選択され；
あるいは、R1とR2、またはR2とR3は、［CH2］o鎖を形成しており、この鎖は飽和、またはC=C二重結合により不飽和であって、１個もしくは２個のCH2基がO、S、SO、SO2またはNR’によって置き換えられていてもよく、R’は水素、（C6-C12）-アリール、（C1-C8）-アルキル、（C1-C8）-アルコキシ-（C1-C8）-アルキル、（C7-C12）-アラルコキシ-（C1-C8）-アルキル、（C6-C12）-アリールオキシ-（C1-C8）-アルキル、（C1-C10）-アルカノイル、置換されていてもよい（C7-C16）-アラルカノイル、または置換されていてもよい（C6-C12）-アロイルであり；ｏは３、４または５であり；
あるいは、前記の基R1とR2、またはR2とR3が、それらを有するピリジンもしくはピリダジンと一体となって、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン環、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン環または5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン環を形成し；
あるいは、R1とR2、またはR2とR3が、炭素環系もしくは複素環系の５員もしくは６員芳香族環を形成し；
あるいは、R1とR2、またはR2とR3が、それらを有するピリジンもしくはピリダジンと一体となって、エチノピリジン類、フラノピリジン類、ピリドピリジン類、ピリミジノピリジン類、イミダゾピリジン類、チアゾロピリジン類、オキサゾロピリジン類、キノリン、イソキノリンおよびシンノリンから選択される置換されていてもよい複素環系を形成し；この場合、キノリン、イソキノリンまたはシンノリンは好ましくは、下記の式Ia、IbおよびIcを満たし：
【化４】
2009528279.tif 000006
【００８２】
それぞれの場合の置換基R12〜R23は互いに独立してR1、R2およびR3の意味を有し；
あるいは前記の基R1およびR2はそれらを有するピリジンと一体となって、下記の式Idの化合物を形成し：
【化５】
2009528279.tif 000007
【００８３】
ＶはS、O、またはNRkであり、Rkは、水素、（C1-C6）-アルキル、アリールまたはベンジルから選択され；アリール基は上記で定義した１〜５個の置換基によって置換されていてもよく；
それぞれの場合のR24、R25、R26およびR27は互いに独立してR1、R2およびR3の意味を有し；
ｆは１〜８であり；
ｇは０もしくは１〜（2f+1）であり；
ｘは０〜３であり；ならびに
ｈは３〜７である]。
【００８４】
式(I)の化合物の例は、欧州特許EP0650960およびEP0650961に記載されている。EP0650960およびEP0650961に記載の全ての化合物、特に、化合物の請求項に挙げられた化合物、および実施例の最終生成物は、本明細書における参照によって本願に含めるものとする。式（Ｉ）の化合物の例には、［（3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボニル）-アミノ］-酢酸、および［（3-メトキシ-ピリジン-2-カルボニル）-アミノ］-酢酸があるが、それらに限定されない。
【００８５】
さらに、式（Ｉ）の化合物の例は、米国特許第5658933号に記載されている。米国特許第5658933号に記載の全ての化合物、特に、化合物の請求項に挙げられた化合物、および実施例の最終生成物は、本明細書における参照によって本願に含めるものとする。式（Ｉ）の化合物の例には、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-（（（ヘキサデシルオキシ）-カルボニル）-メチル）-アミド塩酸塩、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-（（（1-オクチルオキシ）-カルボニル）-メチル）-アミド、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-（（（ヘキシルオキシ）-カルボニル）-メチル）-アミド、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-（（（ブチルオキシ）-カルボニル）-メチル）-アミド、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-（（（2-ノニルオキシ）-カルボニル）-メチル）-アミドラセミ体、3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-（（（ヘプチルオキシ）-カルボニル）-メチル）-アミド、3-ベンジルオキシピリジン-2-カルボン酸N-（（（オクチルオキシ）-カルボニル）-メチル）-アミド、3-ベンジルオキシピリジン-2-カルボン酸N-（（（ブチルオキシ）-カルボニル）-メチル）-アミド、5-（（（3-（1-ブチルオキシ）-ブロピル）-アミノ）-カルボニル）-3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-（（ベンジルオキシカルボニル）-メチル）-アミド、5-（（（3-（1-ブチルオキシ）-ブロピル）-アミノ）-カルボニル）-3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-（（（1-ブチルオキシ）-カルボニル）-メチル）-アミド、および5-（（（3-ラウリルオキシ）-ブロピル）アミノ）-カルボニル）-3-メトキシピリジン-2-カルボン酸N-（（（ベンジルオキシ）-カルボニル）-メチル）-アミドがあるが、それらに限定されない。
【００８６】
式（Ｉ）の別の化合物は、米国特許第5620995号に記載の置換複素環カルボキシアミド類；米国特許第6020350号に記載の3-ヒドロキシピリジン-2-カルボキサミドエステル類；米国特許第5607954号に記載のスルホンアミドカルボニルピリジン-2-カルボキサミド類；ならびに米国特許第5610172号および5620996号に記載のスルホンアミドカルボニル-ピリジン-2-カルボキサミド類およびスルホンアミドカルボニル-ピリジン-2-カルボキサミドエステル類である。これらの特許に記載の全ての化合物、特に、化合物の請求項に挙げられた化合物、および実施例の最終生成物は、本明細書における参照によって本願に含めるものとする。
【００８７】
式（Ia）の化合物の例は、米国特許第5719164号および5726305号に記載されている。前記特許に記載の全ての化合物、特に、化合物の請求項に挙げられた化合物、および実施例の最終生成物は、本明細書における参照によって本願に含めるものとする。式（Ia）の化合物の例には、N-（（3-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-キノリン-2-カルボニル）-アミノ）-酢酸、N-（（6-（1-ブチルオキシ）-3-ヒドロキシキノリン-2-イル）-カルボニル）-グリシン、［（3-ヒドロキシ-6-トリフルオロメトキシ-キノリン-2-カルボニル）-アミノ］-酢酸、N-（（6-クロロ-3-ヒドロキシキノリン-2-イル）-カルボニル）-グリシン、N-（（7-クロロ-3-ヒドロキシキノリン-2-イル）-カルボニル）-グリシン、および［（6-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル）-アミノ］-酢酸があるが、これらに限定されない。
【００８８】
ある実施形態において、本発明に用いる化合物は、キノリン-2-カルボキサミド類である。ある実施形態において、その化合物は、式Iaの化合物から選択され、そこから誘導される生理的に活性な塩、エステルおよびプロドラッグも含まれる：
[式中
Aは、-CR5R6-であって、R5およびR6はそれぞれ独立に、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、またはαアミノ酸のα炭素原子の置換基（このアミノ酸は、天然L-アミノ酸およびそのD-異性体である）からなる群から選択され；
Bは、-CO2HまたはCO2-Gカルボキシル基であって、GはアルコールG-OHの基であり、Gは、(C1-C20)-アルキル基、(C3-C8)シクロアルキル基、(C2-C20)-アルケニル基、(C3-C8)-シクロアルケニル基、レチニル基、(C2-C20)-アルキニル基、(C4-C20)-アルケニニル基からなる群から選択され；
ＸはOであり；
ＱはOであり；
R4は、水素、(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、(C2-C10)-アルキニル（アルケニルもしくはアルキニルは、１つもしくは２つのC-C多重結合を有する）、式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fgの未置換フルオロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、および(C7-C11)-アラルキルからなる群から選択され；
R1, R12, R13, R14 およびR15 は、同一、または異なっており、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル；(C1-C20)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C7-C16)-アラルケニル、(C7-C16)-アラルキニル、(C2-C20)-アルケニル、(C2-C20)-アルキニル、(C1-C20)-アルコキシ、(C2-C20)-アルケニルオキシ、(C2-C20)-アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C16)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シンナモイル、(C2-C20)-アルケニルカルボニル、(C2-C20)-アルキニルカルボニル、(C1-C20)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C20)-アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(C2-C20)-アルキニルオキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル(C1-C6)-アルキル)-カルバモイル、N-(+)-デヒロドアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒロドアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-c16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシアミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C20)-アルキルメルカプト、(C1-C20)-アルキルスルフィニル、(C1-C20)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、およびN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドからなる群から選択され；ここで、アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C2-C16)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C16)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C16)-アルコキシ、(C1-C16)-アルケニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、および-OCF2-CHFClから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく；
ｘは０〜３であり；
ｆは１〜８であり；ならびに
ｇは０または１〜(2f+l)である]。
【００８９】
ある実施形態において、キノリン-2-カルボキサミドは、式Iaの化合物および、それから誘導される生理的に活性な塩、エステル、およびプロドラッグから選択される：
[式中
Ａは-CHR5 であり、R5 は水素もしくはメチルであり；
Ｂは-CO2Hであり；
ＸはOであり；
ＱはOであり；
R4 は水素であり；ならびに
R1, R12, R13, R14 およびR15 は同一、もしくは異なっており、水素、クロロ、アリール、アリールオキシ、および置換アリールオキシからなる群から選択される]。
【００９０】
式Iaのキノリン-2-カルボキサミド類には、さらに、[(7-クロロ-3-ヒドロキシキノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸]、[(3-ヒドロキシ6-フェノキシキノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-クロロ-3-ヒドロキシ4-ヨード-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-クロロ-4-エチル-3-ヒドロキシキノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸、および{[7-クロロ-3-ヒドロキシ4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-2-カルボニル]-アミノ}-酢酸が含まれるが、それらに限定されない。
【００９１】
式(Ib)の化合物の例は、米国特許第6093730号に記載されている。米国特許第6093730号に記載のすべての化合物、特に、化合物の請求項に挙げられた化合物、および実施例の最終生成物は、本明細書における参照によって本願に含めるものとする。式(Ib)の化合物の例には、N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(2-プロピルオキシ) イソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(2-プロピルオキシ) イソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((1-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸 (化合物A)、N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((7-ブチルオキシ)-1-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン, N-((6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸, ((7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸 メチルエステル、N-((7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸、N-((8-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-イル)-カルボニル)-グリシン、N-((7-ブトキシ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ)-酢酸があるが、それらに限定されない。
【００９２】
ある実施形態において、本発明に用いる化合物は、イソキノリン-3-カルボキサミドである。ある実施形態において、イソキノリン-3-カルボキサミドは、式Ibの化合物から選択され、それから誘導される生理的に活性な塩、エステルおよびプロドラッグも含まれる：
[式中
Aは、-CR5R6-であって、R5およびR6はそれぞれ独立に、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、またはαアミノ酸のα炭素原子の置換基（このアミノ酸は、天然L-アミノ酸およびそのD-異性体である）からなる群から選択され；
Bは、-CO2HまたはCO2-Gカルボキシル基であって、GはアルコールG-OHの基であり、Gは、(C1-C20)-アルキル基、(C3-C8)シクロアルキル基、(C2-C20)-アルケニル基、(C3-C8)-シクロアルケニル基、レチニル基、(C2-C20)-アルキニル基、(C4-C20)-アルケニニル基からなる群から選択され；
ｘはOであり；
ＱはOであり；
R4は、水素、(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、(C2-C10)-アルキニル（アルケニルもしくはアルキニルは、１つもしくは２つのC-C多重結合を有する）、式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fgの未置換フルオロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、および(C7-C11)-アラルキルからなる群から選択され；
R3、R16、R17、R18 およびR19 は、同一、または異なっており、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル；(C1-C20)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C7-C16)-アラルケニル、(C7-C16)-アラルキニル、(C2-C20)-アルケニル、(C2-C20)-アルキニル、(C1-C20)-アルコキシ、(C2-C20)-アルケニルオキシ、(C2-C20)-アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C16)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シンナモイル、(C2-C20)-アルケニルカルボニル、(C2-C20)-アルキニルカルボニル、(C1-C20)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C20)-アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(C2-C20)-アルキニルオキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル(C1-C6)-アルキル)-カルバモイル、N-(+)-デヒロドアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒロドアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-c16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシアミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C20)-アルキルメルカプト、(C1-C20)-アルキルスルフィニル、(C1-C20)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、およびN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドからなる群から選択され；ここで、アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C2-C16)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C16)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C16)-アルコキシ、(C1-C16)-アルケニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、および-OCF2-CHFClから選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく；
ｘは０〜３であり；
ｆは１〜８であり；ならびに
ｇは０または１〜(2f+l)である]。
【００９３】
その中の特別な実施形態において、イソキノリン-3-カルボキサミドは、式Ibの化合物、及びそれから誘導される生理的に活性な塩、エステル、およびプロドラッグから選択される：
[式中
Ａは-CHR5 であり、R5 は水素もしくはメチルであり；
Ｂは-CO2Hであり；
ＸはOであり；
ＱはOであり；
R4 は、水素、(C1-C3)-アルキル、または置換(C1-C3)-アルキルであり；
R3 は、水素、クロロ、またはシアノであり；ならびに
R16、R17、R18 およびR19 は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR70、-SR70、-SOR70、および-SO2R70 からなる群から独立して選択され、R70 は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択される]。
【００９４】
他の実施形態において、本発明で使用するイソキノリン-3-カルボキサミド類には、国際公開番号WO 2004/108681に記載のもの、ならびに下記の式IV、IVA、IVB、IVC、IVD、VA、VB、VCおよびVDで表されるものがある。本発明で使用する、式1(b)、IV、IVA、IVB、IVC、IVD、VA、VB、VCもしくはVD、ならびに本明細書で与えられるさまざまな実施形態のイソキノリン-3-カルボキサミドの例としては、[(1-クロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; [(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; [(4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; {[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; [(4-ヒドロキシ-7-フェノキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; {[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシフェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; {[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; (S)-2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸; {[4-ヒドロキシ-7-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; {[7-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; {[7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; [(7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; {[4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; 2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸; {[1-(2-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; {[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; {[1-シアノ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; [(7-クロロ-1-シアノ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; {[1-シアノ-8-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; {[1-シアノ-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; {[1-シアノ-6-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-5-フェノキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; {[6-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-1-シアノ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; {[1-シアノ-6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; {[1-シアノ-4-ヒドロキシ-8-(3-メトキシフェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; {[1-シアノ-4-ヒドロキシ-6-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; [(7-ベンジル-1-シアノ-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-��酸; {[1-シアノ-5-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシイソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-8-フェノキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; [(1-ホルミル-4-ヒドロキシ-6-フェノキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; 2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸; [(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; [(4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸; {[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; {[4-ヒドロキシ-1-メチル-7-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; {[8-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸; [(4-ヒドロキシ-1-メチル-6-フェノキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸;ならびに[(4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸があるが、それらに限定されない。
【００９５】
それに加えて、本発明の方法で使用することができる、式(I)に関わる化合物には、6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-1H-ピリジン-2-オン、7-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-5-フェニルスルファニルメチル-キノリン-8-オール、4-ニトロ-キノリン-8-オール、5-ブトキシメチル-キノリン-8-オール、[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシイソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸 (化合物B)、および[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸 (化合物C) があるが、それらに限定されない。さらに、本発明は、追加の化合物例、たとえば、AおよびBの位置が一体となって、たとえば、ヘキサン酸、シアノメチル、2-アミノエチル、安息香酸、1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチルなどとなりうるような化合物の例を与える。
【００９６】
別の実施形態において、本発明で用いる化合物は、国際公開番号WO 2006/094292に記載の通りであり、式IIで表されるが、それから誘導される生理的に活性な塩、エステル、およびプロドラッグも含まれる：
【化６】
2009528279.tif 000008
【００９７】
[式中、
R30 は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、アリール、またはαアミノ酸のα炭素原子の置換基（このアミノ酸は、天然L-アミノ酸およびそのD-異性体である）からなる群から選択され；
Bは、-CO2HまたはCO2-Gカルボキシル基であり、GはアルコールG-OHの基であって、Gは (C1-C20)-アルキル基、(C3-C8) シクロアルキル基、(C2-C20)-アルケニル基、(C3-C8)-シクロアルケニル基、レチニル基、(C2-C20)-アルキニル基、(C4-C20)-アルケニニル基からなる群から選択され；
R31 は、水素、(C1-C10)-アルキル、(C2-C10)-アルケニル、(C2-C10)-アルキニル（このアルケニルもしくはアルキニルは、１つもしくは２つのC-C多重結合を有する）、式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fgの未置換フルオロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、および(C7-C11)-アラルキルからなる群から選択され；
DもしくはMの一方は-S-であり、他方は=C(R34)-であり；
R32、R33、およびR34 は、同一、または異なっており、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル；(C1-C20)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C7-C16)-アラルケニル、(C7-C16)-アラルキニル、(C2-C20)-アルケニル、(C2-C20)-アルキニル、(C1-C20)-アルコキシ、(C2-C20)-アルケニルオキシ、(C2-C20)-アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C16)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-アルキルカルボニル、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニル、(C6-C12)-アリールカルボニル、(C7-C16)-アラルキルカルボニル、シンナモイル、(C2-C20)-アルケニルカルボニル、(C2-C20)-アルキニルカルボニル、(C1-C20)-アルコキシカルボニル、(C6-C12)-アリールオキシカルボニル、(C7-C16)-アラルコキシカルボニル、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニル、(C2-C20)-アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(C2-C20)-アルキニルオキシカルボニル、(C1-C12)-アルキルカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルキルカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、(C2-C12)-アルケニルカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルカルボニルオキシ、(C1-C12)-アルコキシカルボニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシカルボニルオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシカルボニルオキシ、(C3-C8)-シクロアルコキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルケニルオキシカルボニルオキシ、(C2-C12)-アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイル、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N,N-ジシクロ-(C3-C8)-アルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイル、N-((C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル)-カルバモイル、N-(+)-デヒロドアビエチルカルバモイル、N-(C1-C6)-アルキル-N-(+)-デヒロドアビエチルカルバモイル、N-(C6-C12)-アリールカルバモイル、N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C16)-アリールカルバモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、N-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N,N-ジ-(C1-C12)-アルキルカルバモイルオキシ、N-(C3-C8)-シクロアルキルカルバモイルオキシ、N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C7-c16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールカルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルカルバモイルオキシ、N-((C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシ、N-(C1-C10)-アルキル-N-((C7-C16)-アラルキルオキシ-(C1-C10)-アルキル)-カルバモイルオキシアミノ、(C1-C12)-アルキルアミノ、ジ-(C1-C12)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルキルアミノ、(C3-C12)-アルケニルアミノ、(C3-C12)-アルキニルアミノ、N-(C6-C12)-アリールアミノ、N-(C7-C11)-アラルキルアミノ、N-アルキル-アラルキルアミノ、N-アルキル-アリールアミノ、(C1-C12)-アルコキシアミノ、(C1-C12)-アルコキシ-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C1-C12)-アルカノイルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイルアミノ、(C6-C12)-アロイルアミノ、(C7-C16)-アラルカノイルアミノ、(C1-C12)-アルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C3-C8)-シクロアルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C6-C12)-アロイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、(C7-C11)-アラルカノイル-N-(C1-C10)-アルキルアミノ、アミノ-(C1-C10)-アルキル、(C1-C20)-アルキルメルカプト、(C1-C20)-アルキルスルフィニル、(C1-C20)-アルキルスルホニル、(C6-C12)-アリールメルカプト、(C6-C12)-アリールスルフィニル、(C6-C12)-アリールスルホニル、(C7-C16)-アラルキルメルカプト、(C7-C16)-アラルキルスルフィニル、(C7-C16)-アラルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、N,N-ジ-(C1-C10)-アルキルスルファモイル、(C3-C8)-シクロアルキルスルファモイル、N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C6-C12)-アリールスルファモイル、N-(C1-C10)-アルキル-N-(C7-C16)-アラルキルスルファモイル、(C1-C10)-アルキルスルホンアミド、(C7-C16)-アラルキルスルホンアミド、およびN-((C1-C10)-アルキル-(C7-C16)-アラルキルスルホンアミドからなる群から選択され；ここでアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(C2-C16)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルコキシ、(C6-C12)-アリール、(C7-C16)-アラルキル、(C2-C16)-アルケニル、(C2-C12)-アルキニル、(C1-C16)-アルコキシ、(C1-C16)-アルケニルオキシ、(C6-C12)-アリールオキシ、(C7-C16)-アラルキルオキシ、(C1-C8)-ヒドロキシアルキル、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、および-OCF2-CHFClからなる群から選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよく；
ｘは０〜３であり；
ｆは１〜８であり；ならびに
ｇは０または１〜(2f+l)である]。
【００９８】
ある実施形態において、化合物は、式IIの化合物であり、それから誘導される生理的に活性の塩、エステル、およびプロドラッグも含まれる：
[式中
B はCO2Hであり；
R30 およびR31 は水素であり；
R32 は、水素、ハロ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、および置換アリールオキシから選択され；
R33 は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルキニル、およびヘテロアリールから選択され；
D もしくはMの一方は-S-であり、他方は=C(R34)-であり；ならびに
R34 は水素、アリール、または置換アリールである]。
【００９９】
式IIの化合物には、[(2-ブロモ-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(2-ブロモ-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸, {[7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(4-ヒドロキシ-2,7-ジメチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-ヒドロキシ-4-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシフェニル)-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシフェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシフェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-2,7-ジフェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2,4-ジフェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2-スチリル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2-フェノキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-2-フェネチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-シアノ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(2-シアノ-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-ヒドロキシ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2-(4-クロロ-フェニル)-6-ヒドロキシチエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(4-シアノ-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、[(7-クロロ-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-クロロ-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ブロモ-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ブロモ-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-フェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-4-フェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、{[7-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸、{[4-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸、2-(7-(フラン-2-イル)-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド)酢酸、[(4-フラン-2-イル-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-フラン-3-イル-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、2-(4-ヒドロキシ-7-(チオフェン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド)酢酸、[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-チオフェン-3-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-エチニル-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(4-エチニル-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸、[(7-シアノ-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸、および[(4-シアノ-7-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸があるが、それらに限定されない。
【０１００】
他の実施形態において、本発明の方法で使用される化合物は、式(III)の化合物、もしくは製薬上許容されるその塩から選択される：
【化７】
2009528279.tif 000009
【０１０１】
[式中、
aは、１〜４の整数であり；
bは、０〜４の整数であり；
cは、０〜４の整数であり；
Zは、(C3-C10) シクロアルキル、１つもしくは複数のY1で独立に置換された(C3-C10)シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクロアルキル、および１つもしくは複数のY1で独立に置換された3〜10員のヘテロシクロアルキル；(C5-C20) アリール、１つもしくは複数のY1で独立に置換された(C5-C20)アリール、5〜20員のヘテロアリール、ならびに１つもしくは複数のY1で独立に置換された5〜20員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ar1 は、(C5-C20) アリール、１つもしくは複数のY2で独立に置換された(C5-C20) アリール、5〜20員のヘテロアリール、および１つもしくは複数のY2で独立に置換された5〜20員のヘテロアリールからなる群から選択され；
それぞれのY1 は、親油性官能基、(C5-C20) アリール、(C6-C26) アルカリール、5〜20員のヘテロアリール、および6〜26員のアルク-ヘテロアリールからなる群から、独立して選択され；
それぞれのY2 は、-R'、-OR'、-OR''、-SR'、-SR''、-NR'R'、-NO2、-CN、-ハロゲン、-トリハロメチル、トリハロメトキシ、-C(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NR'R'、-C(O)NR'OR'、-C(NR'R')=NOR'、-NR'-C(O)R'、-SO2R'、-SO2R''、-NR'-SO2-R'、-NR'-C(O)-NR'R'、テトラゾール-5-イル、-NR'-C(O)-OR'、-C(NR'R')=NR'、-S(O)-R'、-S(O)-R''、および-NR'-C(S)-NR'R'からなる群から、独立して選択され； 
それぞれのR' は、-H、(C1-C8) アルキル、(C2-C8) アルケニル、および(C2-C8) アルキニルからなる群から、独立して選択され；
それぞれのR''は、(C5-C20) アリール、ならびに１つもしくは複数の-OR'、-SR'、-NR'R'、-NO2、-CN、ハロゲン、もしくはトリハロメチル基によって独立に置換された(C5-C20) アリールからなる群から、独立して選択される]。
【０１０２】
あるいは、前記式中、
ｃは0であり、Ar1 はN'置換尿素-アリールであって、この化合物は、構造式(IIIa)を有する化合物、またはその製薬上許容される塩である：
【化８】
2009528279.tif 000010
【０１０３】
[式中
a、b、およびZは、上記で定義されたとおりであり；
R35 およびR36 は、水素、(C1-C8) アルキル、(C2-C8) アルケニル、(C2-C8) アルキニル、(C3-C10) シクロアルキル、(C5-C20) アリール、(C5-C20)置換アリール、(C6-C26) アルカリール、(C6-C26) 置換アルカリール、5〜20員のヘテロアリール、5〜20員の置換ヘテロアリール、6〜26員のアルク-ヘテロアリール、および6〜26員の置換アルク-ヘテロアリールからなる群から、それぞれ独立して選択され；
R37 は、水素、(C1-C8) アルキル、(C2-C8) アルケニル、および(C2-C8) アルキニルからなる群から、独立して選択される]。
【０１０４】
式(III)の化合物の例は、国際公開番号WO 00/50390に記載されている。WO 00/50390に記載のすべての化合物、特に、化合物の請求項に挙げられた化合物、および実施例の最終生成物は、本明細書における参照によって本願に含めるものとする。式(III)の化合物の例には、3-{[4-(3,3-ジベンジル-ウレイド)-ベンゼンスルホニル]-[2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシプロピオンアミド(化合物D)、3-{{4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ベンゼンスルホニル}-[2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシプロピオンアミド、および3-{{4-[3-(1,2-ジフェニル-エチル)-ウレイド]-ベンゼンスルホニル}-[2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシプロピオンアミドがある。
【０１０５】
本発明の化合物を同定する方法も与えられる。ある態様において、本発明の化合物はHIFαを安定化する化合物である。HIFαを安定化もしくは活性化する化合物の能力は、たとえば、サンプル中のHIFαを直接測定すること、フォンヒッペル・リンダウ タンパク質に関連するHIFαの減少を測定することによって（たとえば、国際公開番号WO 2000/69908を参照されたい）HIFαを間接的に測定すること、またはHIF応答性標的遺伝子もしくはレポーター構築物の活性化（たとえば、米国特許第5942434号を参照されたい）によって、測定することができる。化合物の存在下および非存在下での、HIFおよび／またはHIF応答性標的タンパク質のレベルの測定および比較によって、HIFαを安定化する化合物、および／またはHIFを活性化する化合物が同定される。
【０１０６】
他の態様において、本発明の化合物は、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。ヒドロキシラーゼ活性のアッセイは、当技術分野で標準的なものである。こうしたアッセイは、直接もしくは間接的にヒドロキシラーゼ活性を測定することができる。たとえば、あるアッセイは、標的タンパク質、合成ペプチドミメティック、またはその断片といった酵素基質中に存在する、たとえばプロリン、アスパラギンなどのヒドロキシル化された残基を測定することができる（たとえば、Palmeriniら、(1985) J Chromatogr 339:285-292を参照されたい）。化合物の存在下で、プロリンもしくはアスパラギンなどのヒドロキシル化された残基が減少することは、ヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物であることを示唆する。あるいはまた、アッセイは、ヒドロキシル化反応の他の産物、たとえば、2-オキソグルタル酸からのコハク酸の生成を測定することもできる（たとえば、Cunliffeら、(1986) Biochem J 240:617-619を参照されたい）。Kaule およびGunzler (1990; Anal Biochem 184:291-297)は、2-オキソグルタル酸からのコハク酸生成を測定する典型的な方法を記載している。
【０１０７】
上記のような方法を用いて、HIFヒドロキシラーゼ活性をモジュレートする化合物を同定することができる。標的のタンパク質には、HIFα、またはその断片、たとえば、HIF(556-575)を含めることができる。酵素には、たとえば、任意の原料から得られたHIF プロリルヒドロキシラーゼ（たとえば、GenBank Accession No. AAG33965など）またはHIF アスパラギニルヒドロキシラーゼ（たとえば、GenBank Accession No. AAL27308など）を含めることができる。また酵素は、粗細胞溶解物、または部分的精製物に含まれていてもよい。たとえば、HIFヒドロキシラーゼ活性を測定する方法は、Ivanら、(2001, Science 292:464-468; and 2002, Proc Natl Acad Sci USA 99:13459-13464)およびHirsilaら、(2003, J Biol Chem 278:30772-30780)に記載されている；別の方法が、国際公開番号WO 03/049686に記載されている。化合物の非存在下および存在下で、酵素活性を測定し、比較することによって、HIFαのヒドロキシル化を阻害する化合物が同定される。
【０１０８】
ある実施形態において、本発明で使用する化合物は、国際公開番号WO 2004/108681に開示されている通りであり、式(IV)で表される化合物、ならびにそれらの製薬上許容される塩、エステル、プロドラッグである：
【化９】
2009528279.tif 000011
【０１０９】
[式中、
qは0または1であり；
pは0または1であり；
Raは、-COOHまたは-WR8であり；Raが-COOHである場合、pは0であり、Ra が-WR8である場合、pは1であり；
Wは、酸素、-S(O)n-、および-NR9-からなる群から選択され、ここでnは0、1、または2であり、R9は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R8は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、あるいは、Wが-NR9-である場合、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一体となって連結され、複素環もしくは置換複素環基を形成することができるが、Wが-S(O)n-であって、nが１または２である場合にはR8は水素ではなく；
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および-XR6からなる群から選択され、ここでXは、酸素、-S(O)n-または-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであり、あるいは、Xが-NR7-である場合、R7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一体となって連結され、 複素環もしくは置換複素環基を形成することができ；
R2およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-S(O)n-N(R6)-R6（nは0、1、もしくは2である）、-NR6C(O)NR6R6、-XR6からなる群から独立して選択され、ここでXは酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であり（nは0、1、もしくは2である）、それぞれのR6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立して選択され；ただし、Xが-SO-もしくは-SO2-ならば、R6は水素ではなく；R7は、水素、アルキル、アリールからなる群から選択され；あるいはR2、R3はそれらに連なる炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールを形成し；
R4およびR5は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR6からなる群から独立して選択され、Xは、酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであり、あるいはXが-NR7-である場合、R7およびR8は、それらの結合している窒素原子と一体となって連結され、複素環もしくは置換複素環基を形成していてもよく；
Rは、水素、重水素およびメチルからなる群から選択され；
R'は、水素、重水素、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され；あるいはまた、RおよびR’、ならびにそれに連なる炭素原子が連結され、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成することができ；
R''は、水素およびアルキルからなる群から選択されるが、R''はR'およびそれに結合した窒素原子と一体となって連結され、複素環もしくは置換複素環基を形成することができ；
R'''は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アリール、-S(O)n-R10からなる群から選択され、R10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、nは0、1、もしくは2である；
ただし、R、R'およびR''が水素であり、qは0であり、Raが-COOH（pは0である）もしくは-WR8(pは1である)のいずれか一方であって、Wが酸素であり、R8が水素であるならば、下記のうちの少なくとも１つが生じる：
1)  R1はフルオロ、ブロモ、ヨード、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアシル、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ならびに-XR6であって、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であり、ここでnは0、1もしくは2であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールである；あるいは
2)  R2は置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、-XR6であって、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であり、ここでnは0、1もしくは2であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであるが、ただし: 
a)  R2が置換アルキルである場合、その置換基はトリフルオロメチルを含まず；
b)  -XR6はアルコキシではなく；
c)  -XR6が置換アルコキシである場合、その置換基は、ベンジル、もしくは(C1-C5)アルキルおよび(C1-C5) アルコキシからなる群から選択される置換基によって置換されたベンジルを含まず、または下記の式のフルオロアルコキシ置換基を含まない：
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
式中、xは0もしくは1であり；fは１〜５の整数であり；ならびにgは１〜（2f+1）の整数である；あるいは
3)  R3は、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ブロモ、ヨード、-XR6であり、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R7は水素、アルキル、もしくはアリールであるが、ただし：
a)  R3が置換アルキルである場合、その置換基はトリフルオロメチルを含まず；
b)  -XR6はアルコキシではなく；
c)  -XR6が置換アルコキシである場合、その置換基は、ベンジル、もしくは(C1-C5)アルキルおよび(C1-C5)アルコキシからなる群から選択される置換基によって置換されたベンジルを含まず、または下記式のフルオロアルコキシ置換基を含まない：
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
式中、xは0もしくは1であり；fは１〜５の整数であり；ならびにgは１〜（2f+1）の整数である；あるいは
4)  R4は、ヨード、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-XR6であり、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R7は水素、アルキル、もしくはアリールであるが、ただし：
a)  R4が置換アルキルである場合、その置換基はトリフルオロメチルを含まず；
b)  -XR6はアルコキシではなく；
c)  -XR6が置換アルコキシである場合、その置換基は、下記の式のフルオロアルコキシ置換基を含まない：
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
式中、xは0もしくは1であり；fは１〜５の整数である；ならびにgは１〜（2f+1）の整数である；あるいは 
5)  R5はヨード、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-XR6であり、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R7は水素、アルキル、もしくはアリールであるが、ただし：
a)  R5が置換アルキルである場合、その置換基はトリフルオロメチルを含まず；
b)  -XR6はアルコキシではなく；
c)  -XR6が置換アルコキシである場合、その置換基は、下記の式のフルオロアルコキシ置換基を含まない：
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
式中、xは0もしくは1であり；fは１〜５の整数であり；ならびにgは１〜（2f+1）の整数である；
さらに、追加の下記の条件を含む：
R1、R3、R4、およびR5が水素である場合、R2はブロモでない]。
【０１１０】
別の実施形態において、式(IV)の化合物は、式(IVA)によって表される化合物、及びその製薬上許容される塩、エステル、プロドラッグである：
【化１０】
2009528279.tif 000012
【０１１１】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、R'、R''、R'''およびqは、上記で定義されたとおりである]。
【０１１２】
別の実施形態において、式(IV)の化合物は、式(IVB)によって表される化合物、及びその製薬上許容される塩、エステル、プロドラッグである：
【化１１】
2009528279.tif 000013
【０１１３】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R''、R'''、WR8およびqは、上記で定義されたとおりである]。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、式(IVC)によって表される化合物、およびその製薬上許容される塩、エステル、プロドラッグに関する：
【化１２】
2009528279.tif 000014
【０１１５】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、R'、R''、R'''、WR8およびqは、上記で定義されたとおりである]。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明は、式(IVD)によって表される化合物、およびその製薬上許容される塩、エステル、プロドラッグに関する：
【化１３】
2009528279.tif 000015
【０１１７】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、R'、R''、R'''およびqは、上記で定義されたとおりである]。
【０１１８】
他の実施形態において、本発明は、式(VA)、(VB)、(VC)、(V)によって表される化合物に関するものであり、これらの式は以下に定義する。
【０１１９】
式VA：
【化１４】
2009528279.tif 000016
【０１２０】
[式中
qは0もしくは1であり；
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および-XR6からなる群から選択され、Xは、酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、R7は、水素、アルキルもしくはアリールであり；
R2およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR6からなる群から独立に選択され、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R7は、水素、アルキルもしくはアリールであり；
R4およびR5は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR6からなる群から独立して選択され、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、R7は、水素、アルキルもしくはアリールであり；
Rは、水素およびメチルからなる群から選択され；
R'は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；あるいは、RおよびR'が連結されて、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環を形成していてもよく；
R''は、水素およびアルキルからなる群から選択され、あるいはR''はR'およびそれに連なる窒素原子と一体となって複素環もしくは置換複素環基を形成する]
またはそれらの製薬上許容される塩および／またはプロドラッグ。
【０１２１】
式VB：
【化１５】
2009528279.tif 000017
【０１２２】
[式中
qは0もしくは1であり；
Wは、酸素、-S(O)n-および-NR9-からなる群から選択され、nは0、1もしくは2であり、R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R8は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
R''は、水素およびアルキルから選択され；
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および-XR6からなる群から選択され、Xは、酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、R7は、水素、アルキルもしくはアリールであり；
R2およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR6からなる群から独立に選択され、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R7は、水素、アルキルもしくはアリールであり；
R4およびR5は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR6からなる群から独立して選択され、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、R7は、水素、アルキルもしくはアリールである]
またはそれらの製薬上許容される塩および／またはプロドラッグ。
【０１２３】
式VC：
【化１６】
2009528279.tif 000018
【０１２４】
[式中、
qは0もしくは1であり；
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および-XR6からなる群から選択され、Xは、酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、R7は、水素、アルキルもしくはアリールであり；
R2およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR6からなる群から独立に選択され、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R7は、水素、アルキルもしくはアリールであり；
R4およびR5は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR6からなる群から独立して選択され、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、R7は、水素、アルキルもしくはアリールであり；
Rは、水素およびメチルからなる群から選択され；
R'は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；あるいは、RおよびR'が連結されて、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環を形成していてもよく；
R''は、水素およびアルキルからなる群から選択され、あるいはR''は、R'およびそれに連なる窒素原子と一体となって複素環もしくは置換複素環基を形成し；
Wは、酸素、-S(O)n-および-NR9-からなる群から選択され、nは0、1もしくは2であり、R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R8は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される]
またはそれらの製薬上許容される塩および／またはプロドラッグ。
【０１２５】
式VD：
【化１７】
2009528279.tif 000019
【０１２６】
[式中、
qは0もしくは1であり；
R''は、水素およびアルキルから選択され；
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および-XR6からなる群から選択され、Xは、酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、R7は、水素、アルキルもしくはアリールであり；
R2およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、-XR6からなる群から独立に選択され、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R7は、水素、アルキルもしくはアリールであり；
R4およびR5は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-XR6からなる群から独立して選択され、Xは酸素、-S(O)n-もしくは-NR7-であって、nは0、1もしくは2であり、R6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、R7は、水素、アルキルもしくはアリールである]
またはそれらの製薬上許容される塩および／またはプロドラッグ。
【０１２７】
式(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)、および(IVD)の化合物において、好ましくは、R1は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、置換アリール、アルキルチオ、アミノアシル、アリール、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-S(O)n-アリール、-S(O)n-置換アリール、-S(O)n-ヘテロアリール、および-S(O)n-置換ヘテロアリール（nは0、1もしくは2である）からなる群から選択される。
【０１２８】
より好ましくは、R1は、下記の群から選択される：
(3-メトキシフェニル)スルファニル;
(4-クロロフェニル)スルファニル;
(4-メチルフェニル)スルファニル;
2-フルオロフェノキシ;
2-メトキシフェノキシ;
(2-メトキシフェニル)スルファニル
3-フルオロフェノキシ;
3-メトキシフェノキシ;
4-(メチルカルボニルアミノ)フェノキシ;
4-(メチルスルホンアミド)フェノキシ;
4-フルオロフェノキシ;
4-メトキシフェノキシ;
4-メトキシフェニルスルファニル;
4-メチルフェニル;
ブロモ;
クロロ;
ジメチルアミノメチル;
エトキシ;
エチルスルファニル;
水素;
イソプロピル;
メトキシ;
メトキシメチル;
メチル;
N,N-ジメチルアミノカルボニル;
ナフト-2-イルオキシ;
ナフチルスルファニル;
フェノキシ;
フェニル;
フェニルアミノ;
フェニルスルフィニル;
フェニルスルファニル;
ピリジン-2-イルオキシ; 
ピリジン-2-イル; および
ピリジン-2-イルスルファニル。
【０１２９】
式(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)、および(IVD)の化合物において、R2は、好ましくは、置換アミノ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、-S(O)n-アリール、-S(O)n-置換アリール、-S(O)n-シクロアルキル（nは0、1もしくは2である）、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、およびシクロアルキルオキシからなる群から選択される。
【０１３０】
より好ましくは、R2は下記の群から選択される：
(4-メトキシ)フェニルスルホニルアミノ;
2,6-ジメチルフェノキシ;
3,4-ジフルオロフェノキシ;
3,5-ジフルオロフェノキシ;
3-クロロ-4-フルオロフェノキシ;
3-メトキシ-4-フルオロフェノキシ;
3-メトキシ-5-フルオロフェノキシ;
4-(メチルスルホンアミド)フェノキシ;
4-(フェニルスルホンアミド)フェノキシ;
4-CF3-O-フェノキシ;
4-CF3-フェノキシ;
4-クロロフェノキシ;
4-フルオロフェノキシ;
4-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ;
4-メトキシフェノキシ;
4-ニトロフェノキシ;
ベンジルオキシ;
ブロモ;
ブトキシ;
CF3;
クロロ;
シクロヘキシルオキシ; 
シクロヘキシルスルファニル;
シクロヘキシルスルホニル;
フルオロ;
水素;
ヨード;
イソプロポキシ;
メチル;
フェノキシ;
フェニル;
フェニルスルファニル;
フェニルスルフィニル;
フェニルスルホニル;
フェニル尿素;
ピリジン-1-イルスルファニル;
ピリジン-3-イルオキシ; および
ピリジン-4-イルスルファニル。
【０１３１】
式(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)、および(IVD)の化合物において、R3は、好ましくは、置換アリールオキシ、置換アルコキシ、アルコキシ、置換アルキル、アルキル、アミノ、シクロアルキルオキシ、水素、ハロ、アリール、-S(O)n-アリール、-S(O)n-置換アリール、-S(O)n-ヘテロアリール、および-S(O)n-置換ヘテロアリール（nは0、1もしくは2である）、アミノカルボニルアミノ、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される。
【０１３２】
より好ましくは、R3は、下記nの群から選択される：
アミノ;
(4-メチル)フェニルスルホニルアミノフェノキシ;
3,4-ジフルオロフェノキシ;
3,5-ジフルオロフェノキシ;
3-フルオロ-5-メトキシフェノキシ;
3-クロロ-4-フルオロフェノキシ
4-CF3-O-フェノキシ;
4-CF3-フェノキシ;
4-クロロフェノキシ;
4-フルオロフェノキシ;
4-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ;
4-メトキシフェノキシ;
ベンジルオキシ;
ブロモ;
ブトキシ;
CF3;
クロロ;
シクロヘキシルオキシ;
水素;
ヨード;
イソプロポキシ;
フェノキシ;
フェニル;
フェニルスルファニル;
フェニルスルホニル;
フェニルスルフィニル;
フェニル尿素;
ピリジン-1-イルスルファニル;
ピリジン-3-イルオキシ; および
ピリジン-4-イルスルファニル。
【０１３３】
あるいはまた、R2およびR3は、それに連なる炭素原子と一体となって、連結されてアリール基を形成する。好ましくはこのアリール基はフェニルである。
【０１３４】
式(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)、および(IVD)の化合物において、R4は、好ましくは、置換アリールチオ、ハロ、水素、置換アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【０１３５】
より好ましくは、R4は下記の群から選択される：
4-クロロフェニルスルファニル;
クロロ;
水素;
メトキシメチル;および
フェニル。
【０１３６】
式(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)、および(IVD)の化合物において、R5は、好ましくは、水素もしくはアリールである。より好ましくは、R5は水素もしくはフェニルである。
【０１３７】
式(IV)、(IVA)、および(IVC)の化合物において、Rは、好ましくは、水素、重水素、アリールおよびアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Rは、フェニル、水素、重水素、およびメチルからなる群から選択される。
【０１３８】
式(IV)、(IVA)、および(IVC)の化合物において、R'は、好ましくは、水素、重水素、アルキル、置換アルキル、および置換アミノからなる群から選択される。より好ましくは、R'は、下記の群から選択される：
4-アミノブチル;
4-ヒドロキシベンジル;
ベンジル;
カルボキシメチル;
重水素; 
ヒドロキシメチル;
イミダゾール-4-イルメチル;
イソプロピル;
メチル; および
プロピル。
【０１３９】
あるいはまた、R、R’およびそれに連なる炭素原子が結合して、シクロアルキルを形成し、より好ましくはシクロプロピルを形成する。
【０１４０】
式(IV)、(IVA)、および(IVC)の化合物において、R''は、好ましくは、水素、アルキル、または置換アルキルである。より好ましくは、R''は、水素、メチル、もしくはカルボキシメチル(-CH2C(O)OH)である。あるいはまた、R'、R''ならびにそれに連なる炭素原子および窒素原子それぞれが結合して、複素環基を、より好ましくはピロリジニルを形成する。
【０１４１】
式(IV)、(IVA)、(IVB)、(IVC)、および(IVD)の化合物において、R'''は、好ましくは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、チオール、アシルオキシ、およびアリールからなる群から選択される。好ましくは、R'''は下記の群から選択される：
ヒドロキシ;
ベンジルオキシ;
エトキシ;
チオール;
メトキシ;
メチルカルボニルオキシ; および
フェニル。
【０１４２】
式(IV)、(IVB)、および(IVC)の化合物において、WR8は、好ましくは、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される。より好ましくは、WR8は、下記の群から選択される：
アミノ;
ジメチルアミノ;
ヒドロキシ;
メトキシ; および 
メチルカルボニルアミノ。
【０１４３】
本願の代表的な化合物を表A-Dに示すが、この表の文字は、式の文字と対応している（すなわち、式IVAの代表的化合物は表Aに記載されている）。
【表１】
2009528279.tif 000020
2009528279.tif 000021
2009528279.tif 000022
【表２】
2009528279.tif 000023
【表３】
2009528279.tif 000024
【表４】
2009528279.tif 000025
2009528279.tif 000026
2009528279.tif 000027
2009528279.tif 000028
2009528279.tif 000029
2009528279.tif 000030
【０１４４】
本発明の範囲に含まれる化合物には、たとえば、以下に示す化合物、ならびにそれらの製薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッグがある：
{[4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-(3-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-(2-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(4-メタンスルホニルアミノ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-フェニルアミノ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-3-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(1-クロロ-4-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-エトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-エトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-アセトキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-エトキシ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-エトキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-p-トリル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-クロロ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-クロロ-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-4-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-4-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(7-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(6-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(6-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(6-アミノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(3-フェニル-ウレイド)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(3-フェニル-ウレイド)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-p-トリルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(ナフタレン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸； 
[(1-ベンゼンスルフィニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
({4-ヒドロキシ-7-[4-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(4-ニトロ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-メルカプト-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[7-(4-ベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(4-メタンスルホニルアミノ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[6-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[6-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
2-(S)-{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
2-(S)-{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
2-{[7-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
2-(S)-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
2-(R)-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
2-(R)-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
2-(S)-{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
2-(S)-[(7-ベンゼンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(R)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(S)-2-[(4-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(S)-2-[(4-メルカプト-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(S)-2-{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
(R)-2-{[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-クロロ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-ブロモ-7-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(1-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ブロモ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(6-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾ[g]イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-エチルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-7-ヨード-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ブロモ-6-ブトキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-酢酸；
[カルボキシメチル-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[カルボキシメチル-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-アミノ-エチル)-アミド
(トリフルオロ-酢酸塩)；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-メトキシ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-メトキシ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-アミノ-エチル)-アミド (トリフルオロ酢酸塩)；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-アミノ-エチル)-アミド (トリフルオロ酢酸塩)；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-メトキシ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
(S)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-プロピオン酸；
2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸 (トリフルオロ-酢酸塩)；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸 (トリフルオロ-酢酸塩)；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
(S)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メチル-酪酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンタン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンタン酸；
(R)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
(S)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
(R)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
(S)-1-(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸 (トリフルオロ酢酸塩)；
(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸 (トリフルオロ-酢酸塩)；
(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸; トリフルオロ酢酸塩；
(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸 (トリフルオロ-酢酸塩)；
(R)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸; トリフルオロ酢酸塩；
(S)-6-アミノ-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ヘキサン酸 (トリフルオロ-酢酸塩)；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-コハク酸；
1-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸；
1-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸；
ジジュウテロ(Dideutero)-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
(R)-2-[(6-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(S)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(R)-2-[(7-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(S)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(R)-2-[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(S)-2-[(6-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(R)-2-[6-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
(S)-2-[(7-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ-プロピオン酸；
(R)-2-[(7-イソプロポキシ-1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ] プロピオン酸；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド；
1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド；
{[7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[6-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
({7-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸；
({6-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル}-アミノ)-酢酸；
{[7-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
(S)-2-{[7-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
2-(S)-[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
2-(S)-{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
2-(S)-{[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
2-(S)-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
2-(S)-[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
2-(S)-{[4-ヒドロキシ-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
{[7-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[6-(4-クロロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(6-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-シクロヘキシルオキシ-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-シクロヘキサンスルホニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-イソブチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-エチル-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-メチル-7-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(3-ヒドロキシ-6-フェノキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
[(4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-エチニル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-7-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[2-(4-クロロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-シアノ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(7-クロロ-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-クロロ-3-ヒドロキシ-4-ヨード-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-シアノ-4-ヒドロキシ-8-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
[(2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-1-メチル-7-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(1-ホルミル-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[1-シアノ-6-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(1-シアノ-4-ヒドロキシ-5-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[6-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-シアノ-6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-シアノ-4-ヒドロキシ-8-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-シアノ-4-ヒドロキシ-6-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(7-ベンジル-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[1-シアノ-5-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(7-クロロ-4-エチル-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[7-クロロ-3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-2-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(1-シアノ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[8-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[1-シアノ-8-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(1-シアノ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[1-シアノ-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸。
【０１４５】
特定の実施形態において、本発明の薬剤は、キノリン-2-カルボキサミド、イソキノリン-3-カルボキサミド、シンノリン-3-カルボキサミド、β-カルボリン-3-カルボキサミド、チエノピリジン、またはN-置換アリールスルホニルアミノヒドロキサマートからなる群から選択される。ある実施形態において、キノリン-2-カルボキサミドは式Iaの化合物である。ある実施形態において、イソキノリン-3-カルボキサミドは式Ib、式IV、式IVA、式IVB、式IVC、式IVD、式V、式VA、式VB、式VC、または式VDの化合物である。ある実施形態において、シンノリン-3-カルボキサミドは式Icの化合物である。ある実施形態において、β-カルボリン-3-カルボキサミドは式Idの化合物である。ある実施形態において、チエノピリジンは、式IIの化合物である。ある実施形態において、N-置換アリールスルホニルアミノヒドロキサマートは、式IIIもしくは式IIIaの化合物である。
【０１４６】
特定の実施形態において、本発明の方法に用いる薬剤は、下記の群から選択される：[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物A); [(7-クロロ-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物B); [(3-ヒドロキシ-6-フェノキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物C); [(1-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物D); [(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物E); {[4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物F); {[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物G); {[1-クロロ-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物H); 2-[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(化合物I); [(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物J); [(4-ベンジルオキシ-1-メチル-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物K); [(4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物L); [(7-エチニル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物M); {[4-ヒドロキシ-7-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物N); {[7-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物O); {[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物P); {[2-(4-クロロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物Q); {[1-シアノ-7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物R); [(7-クロロ-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物S); [(7-クロロ-3-ヒドロキシ-4-ヨード-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物T); {[1-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物U); [(7-シクロヘキシルスルファニル-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物V); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-8-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物W); {[7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物X); 2-[(4-ヒドロキシ-7-フェニルスルファニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(化合物Y); {[1-(2-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物Z); [(4-ヒドロキシ-1-メチル-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AA); {[4 ヒドロキシ-6-(ピリジン-2-イルスルファニル)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AB)。
【０１４７】
本発明の化合物の他の例としては下記が挙げられる：[(4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AC); [(2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AD); [(4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AE); {[4-ヒドロキシ-1-メチル-7-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AF); [(7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AG); [(4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AH); [(4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AI); {[2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AJ); [(1-ホルミル-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AK); {[1-シアノ-6-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AL); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-5-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AM); {[6-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AN); {[1-シアノ-6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AO); {[1-シアノ-4-ヒドロキシ-8-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AP); {[1-シアノ-4-ヒドロキシ-6-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AQ); [(7-ベンジル-1-シアノ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AR); {[1-シアノ-5-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AS); [(7-クロロ-4-エチル-3-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AT); {[7-クロロ-3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-2-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AU); [(6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AV); [(4-ヒドロキシ-8-フェニル-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AW); [(4-ヒドロキシ-6,7-ジフェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AX); {[7-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物AY); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物AZ); {[8-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-1-メチル-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物BA); {[1-シアノ-8-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物BB); [(1-シアノ-4-ヒドロキシ-6-フェノキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-酢酸(化合物BC); および{[1-シアノ-6-(4-フルオロ-フェノキシ)-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物BD)。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を有する１価アルキル基を表すが、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する１価アルキル基を表す。この用語の例となるのは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどといった基である。
【０１４９】
「置換アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子からなるアルキル基であって、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する前記アルキル基を表すが、これらの置換基は下記の群から、独立して選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換アリール、-OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-複素環、-OS(O)2-置換複素環、-OSO2-NR40R40（各R40は、水素もしくはアルキルである）、-NR40S(O)2-アルキル、-NR40S(O)2-置換アルキル、-NR40S(O)2-アリール、-NR40S(O)2-置換アリール、-NR40S(O)2-ヘテロアリール、-NR40S(O)2-置換ヘテロアリール、-NR40S(O)2-複素環、-NR40S(O)2-置換複素環、-NR40S(O)2-NR40-アルキル、-NR40S(O)2-NR40-置換アルキル、-NR40S(O)2-NR40-アリール、-NR40S(O)2-NR40-置換アリール、-NR40S(O)2-NR40-ヘテロアリール、-NR40S(O)2-NR40-置換ヘテロアリール、-NR40S(O)2-NR40-複素環、ならびに-NR40S(O)2-NR40-置換複素環（それぞれのR40は水素もしくはアルキルである）。
【０１５０】
「アルコキシ」は「アルキル-O-」基を表し、これには、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどが含まれる。
【０１５１】
「置換アルコキシ」は「置換アルキル-O-」基を表す。
【０１５２】
「アシル」は、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキルC(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)、複素環-C(O)-、および置換複素環-C(O)-基を表すが、ただし複素環または置換複素環の窒素原子は-C(O)-基と結合していない。上記のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１５３】
「アミノアシル」または接頭語としての「カルバモイル」、または「カルボキサミド」、または「置換カルバモイル」または「置換カルボキサミド」という用語は、-C(O)NR42R42基を表し、R42はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、またそれぞれのR42が連結され、窒素原子とともに複素環もしくは置換複素環を形成する。上記のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１５４】
「アシルオキシ」は、アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、複素環-C(O)O-、および置換複素環-C(O)O-基を表し、このアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１５５】
「アルケニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１〜２のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基である。
【０１５６】
「置換アルケニル」は、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基であって、この置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択される。
【０１５７】
「アルキニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１〜２のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基である。
【０１５８】
「置換アルキニル」は、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基であって、この置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択される。
【０１５９】
「アミノ」は-NH2基である。
【０１６０】
「置換アミノ」は、-NR41R41基であって、R41基はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環からなる群から選択されるが、ただしR41が共に水素となることはなく；あるいは２つのR41基が連結され、窒素原子と一体となって複素環もしくは置換複素環を形成することもある。
【０１６１】
「アシルアミノ」は、-NR45C(O)アルキル、-NR45C(O)置換アルキル、-NR45C(O)シクロアルキル、-NR45C(O)置換シクロアルキル、-NR45C(O)アルケニル、-NR45C(O)置換アルケニル、-NR45C(O)アルキニル、-NR45C(O)置換アルキニル、-NR45C(O)アリール、-NR45C(O)置換アリール、-NR45C(O)ヘテロアリール、-NR45C(O)置換ヘテロアリール、-NR45C(O)複素環、および-NR45C(O)置換複素環（R45は水素もしくはアルキルである）基を表すが、このアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６２】
「カルボニルオキシアミノ」は、-NR46C(O)O-アルキル、-NR46C(O)O-置換アルキル、-NR46C(O)O-アルケニル、-NR46C(O)O-置換アルケニル、-NR46C(O)O-アルキニル、-NR46C(O)O-置換アルキニル、-NR46C(O)O-シクロアルキル、-NR46C(O)O-置換シクロアルキル、-NR46C(O)O-アリール、-NR46C(O)O-置換アリール、-NR46C(O)O-ヘテロアリール、-NR46C(O)O-置換ヘテロアリール、-NR46C(O)O-複素環、および-NR46C(O)O-置換複素環（R46は水素もしくはアルキルである）基を表すが、このアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６３】
「アミノカルボニルオキシ」または接頭語としての「カルバモイルオキシ」、もしくは「置換カルバモイルオキシ」は、-OC(O)NR47R47基を表し、R47はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、あるいはそれぞれのR47が連結され、窒素原子と一体となって複素環もしくは置換複素環を形成しているが、このアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義された通りである。
【０１６４】
「アミノカルボニルアミノ」は、-NR49C(O)NR49-基を表し、R49は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【０１６５】
「アリール」もしくは「Ar」は、6〜14個の炭素原子からなる１価の芳香族炭素環基であって、単環を有するもの（たとえばフェニル）、または複数の縮合環を有するもの（たとえば、ナフチルもしくはアントリル）を表し、この縮合環は芳香族であっても、そうでなくてもよいが（たとえば、2-ベンゾキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン-7-イルなど）、ただし、結合する部位はアリール基である。好ましいアリールはフェニルおよびナフチルなどである。
【０１６６】
「置換アリール」は、１〜４個、好ましくは１〜３個の置換基で置換された、本明細書で定義されるアリール基を表し、その置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、カルボニルアミノチオ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステルシアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-S(O)2-アルキル、-S(O)2-置換アルキル、-S(O)2-シクロアルキル、-S(O)2-置換シクロアルキル、-S(O)2-アルケニル、-S(O)2-置換アルケニル、-S(O)2-アリール、-S(O)2-置換アリール、-S(O)2-ヘテロアリール、-S(O)2-置換ヘテロアリール、-S(O)2-複素環、-S(O)2-置換複素環、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換アリール、-OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-複素環、-OS(O)2-置換複素環、-OSO2-NR51R51 （R51はそれぞれ水素もしくはアルキルである）、-NR51S(O)2-アルキル、-NR51S(O)2-置換アルキル、-NR51S(O)2-アリール、-NR51S(O)2-置換アリール、-NR51S(O)2-ヘテロアリール、-NR51S(O)2-置換ヘテロアリール、-NR51S(O)2-複素環、-NR51S(O)2-置換複素環、-NR51S(O)2-NR51-アルキル、-NR51S(O)2-NR51-置換アルキル、-NR51S(O)2-NR51-アリール、-NR51S(O)2-NR51-置換アリール、-NR51S(O)2-NR51-ヘテロアリール、-NR51S(O)2-NR51-置換ヘテロアリール、-NR51S(O)2-NR51-複素環、-NR51S(O)2-NR51-置換複素環（R51はそれぞれ水素もしくはアルキルである）からなる群から選択され、それぞれの用語は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６７】
「アリールオキシ」は、アリール-O-基を表し、たとえば、フェノキシ、ナフトキシなどが含まれる。
【０１６８】
「置換アリールオキシ」は置換アリール-O-基を表す。
【０１６９】
「アリールオキシアリール」は-アリール-O-アリール基を表す。
【０１７０】
「置換アリールオキシアリール」は、２つのアリール環もしくはそのどちらか一方の環上で、置換アリールについて上記で定義した１〜３個の置換基で置換された、アリールオキシアリール基を表す。
【０１７１】
「カルボキシル」は-COOHもしくはその塩を表す。
【０１７２】
「カルボキシルエステル」は、-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アリール、および-C(O)O-置換アリールを表し、このアルキル、置換アルキル、アリール、および置換アリールは本明細書に定義されるとおりである。
【０１７３】
「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子からなる単環もしくは多環式の環状アルキル基を表し、例としては、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【０１７４】
「置換シクロアルキル」は、１〜５個の置換基を有するシクロアルキル基を表し、その置換基は、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択される。
【０１７５】
「シクロアルコキシ」は、-O-シクロアルキル基を表す。
【０１７６】
「置換シクロアルコキシ」は、-O-置換シクロアルキル基を表す。
【０１７７】
「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを表すが、好ましくはフルオロもしくはクロロである。
【０１７８】
「ヘテロアリール」は、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子、ならびに、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に有する、芳香族基を表す。このヘテロアリール基は、単環（たとえば、ピリジニルもしくはフリル）、または複数の縮合環（たとえば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）を有することができる。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフリルがある。
【０１７９】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基と同一の群から選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基を表す。
【０１８０】
「ヘテロアリールオキシ」は、-O-ヘテロアリール基を表し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、-O-置換ヘテロアリール基を表す。
【０１８１】
「複素環」は、単環もしくは複数の縮合環を有し、1〜10個の炭素原子、ならびに窒素、イオウ、もしくは酸素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に有する、飽和もしくは不飽和基を表し、縮合環系では、１つもしくは複数の環がアリールもしくはヘテロアリールであってもよいが、ただし結合する部位は複素環にある。
【０１８２】
「置換複素環」は、置換シクロアルキルについて定義されたのと同一の１〜３個の置換基で置換された複素環基を表す。
【０１８３】
複素環およびヘテロアリールの例として、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８４】
「ヘテロシクリルオキシ」は、-O-複素環基を表し、「置換ヘテロシクリルオキシ」は、-O-置換複素環基を表す。
【０１８５】
「チオール」もしくは「メルカプト」は、-SH基を表す。
【０１８６】
「アルキルスルファニル」および「アルキルチオ」は、-S-アルキル基を表し、このアルキルは上記の通りである。
【０１８７】
「置換アルキルチオ」および「置換アルキルスルファニル」は、-S-置換アルキル基を表し、この置換アルキルは上記の通りである。
【０１８８】
「シクロアルキルチオ」もしくは「シクロアルキルスルファニル」は、-S-シクロアルキル基を表し、このシクロアルキルは上記の通りである。
【０１８９】
「置換シクロアルキルチオ」は、-S-置換シクロアルキル基を表し、この置換シクロアルキルは上記の通りである。
【０１９０】
「アリールチオ」は、-S-アリール基を表し、「置換アリールチオ」は、-S-置換アリール基を表し、このアリールおよび置換アリールは上記の通りである。
【０１９１】
「ヘテロアリールチオ」は、-S-ヘテロアリール基を表し、「置換ヘテロアリールチオ」は、-S-置換ヘテロアリール基を表し、このヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは上記の通りである。
【０１９２】
「複素環チオ」は、-S-複素環基を表し、「置換複素環チオ」は、-S-置換複素環基を表し、この複素環および置換複素環は上記の通りである。
【０１９３】
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸、および合成類似体（たとえば、天然に存在するアミノ酸のD-立体異性体、D-スレオニンなど）、ならびにそれらの誘導体のうちの任意のものを指す。α-アミノ酸は、アミノ基、カルボニル基、水素原子、および「側鎖」と呼ばれる特徴的な基と結合した炭素原子を有する。天然に存在するアミノ酸の側鎖は当技術分野でよく知られており、たとえば、水素（たとえば、グリシンの場合）アルキル（たとえば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンの場合）、置換アルキル（たとえば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニンおよびリジンの場合）、アリールアルキル（たとえば、フェニルアラニンおよびトリプトファンの場合）、置換アリールアルキル（たとえばチロシンの場合）ならびにヘテロアリールアルキル（たとえば、ヒスチジンの場合）が挙げられる。非天然アミノ酸も、たとえば、Williams編、Synthesis of Optically Active .alpha.-Amino Acids, Pergamon Press (1989); Evansら、J. Amer. Chem. Soc., 112:4011-4030 (1990); Puら、J. Amer. Chem. Soc., 56:1280-1283 (1991); Williamsら、J. Amer. Chem. Soc., 113:9276-9286 (1991)；ならびにそこで引用されたすべての参考文献に記載のように、当技術分野で知られている。本発明は、非天然アミノ酸の側鎖も同様に含めるものとする。
【０１９４】
「製薬上許容される塩」は、化合物の製薬上許容される塩を表し、この塩は、当技術分野でよく知られているさまざまな有機および無機の対イオンから誘導され、こうした塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどがあり、また、その分子が塩基性を有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などといった有機酸もしくは無機酸の塩が挙げられる。
【０１９５】
「プロドラッグ」という用語は、生理的に除去可能な生体適合性の基を含むよう修飾された本発明の化合物を表し、その基はin vivoで除去されて、活性薬物、その製薬上許容される塩、もしくは生物額的に活性のある代謝産物を与える。適当な除去可能な基は当技術分野でよく知られており、特に好ましい除去可能な基には、グリシン置換基のカルボン酸部分のエステルがある。こうしたエステルとして、好ましくは、アルキルアルコール、置換アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリールおよびヘテロアリールなどから誘導されたエステルが挙げられる。別の好ましい除去可能な基は、グリシン置換基のカルボン酸部分から形成されるアミドである。適当なアミドは、式HNR20R21のアミンから誘導され、このR20およびR21は、個別に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールなどである。
【０１９６】
当然のことながら、上記のあらゆる置換基において、置換基それ自体に対して追加の置換基を有するような置換基を定義することによってもたらされるポリマー（たとえば、置換基として、それ自体が置換アリール基で置換されている置換アリール基を有する、置換アリールなど）は、本明細書に含められるものではない。このような場合、こうした置換基の最大数は３である。すなわち、上記の定義はそれぞれ、たとえば、置換アリール基が-置換アリール-(置換アリール)-置換アリールまでに限られるという制限によって制約されている。
【０１９７】
同様に当然のことながら、上記の定義は、許されない置換パターン（たとえば、５個のフルオロ基で置換されたメチル、またはエテニルもしくはアセチレン不飽和に対してα位のヒドロキシル基）を包含するものではない。こうした許されない置換パターンは当業者によく知られている。
【０１９８】
本発明の上記の、および他の実施形態は、本明細書の開示を考慮して、当業者に容易に想起されるものである。
【０１９９】
実施例
本発明は、下記の実施例を参照することによっていっそう理解されるであろうが、これらの実施例は単に、本発明の例証となることを目的とする。実施例は、請求した発明を説明するためにのみ与えられる。本発明は、例示された実施例によって範囲が限定されることはなく、こうした実施例は、本発明の一態様の説明としてのためだけのものである。機能的に同等であるいかなる方法も、本発明の範囲に含まれる。本発明に記載の内容に加えて、本発明のさまざまな変更が前記記述および添付の図面から当業者に明白となるであろう。こうした変更は、添付の請求の範囲に含まれるものとする。
【実施例１】
【０２００】
Hep3B細胞における細胞保護因子および神経保護因子の発現増加
細胞における細胞保護および神経保護因子の発現に対する、本発明の化合物の効果を次のように評価した。肝細胞癌（Hep3B）組織由来のヒト細胞（たとえば、American Type Culture Collection, Manassas VAを参照されたい）を35 mm培養皿に播き、Minimal Essential Medium (MEM)、Earle平衡塩類溶液（Mediatech Inc., Herndon VA）、2 mM L-グルタミン、0.1 mM 非必須アミノ酸、1 mM ピルビン酸ナトリウム、および10% FBS中で、37°C、20% O2、5% CO2にて増殖させた。細胞の層がコンフルエンスに達したら、培地をOPTI-MEM培地（Invitrogen Life Technologies, Carlsbad CA）と交換し、細胞層を約24時間、20% O2、5% CO2、37°Cにてインキュベートした。次に、本発明のさまざまな化合物、または1% DMSO（陰性対照）を既存の培地に加え、インキュベーションを一晩続けた。
【０２０１】
インキュベーション後、細胞培養液から馴化培地を採取し、エリスロポエチン（EPO）の発現について、QUANTIKINEイムノアッセイ(R&D Systems, Inc., Minneapolis MN)を用いてメーカーの使用説明書にしたがって分析した。表１に示すように、本発明の化合物をHep3B細胞に加えると、結果としてエリスロポエチン（EPO）の発現が増加した。この結果は、本発明の方法および化合物が、細胞における細胞保護および神経保護因子の発現増加に有用であることを示した。
【表５】
2009528279.tif 000031
【実施例２】
【０２０２】
神経芽細胞腫細胞における細胞保護因子および神経保護因子の発現増加
神経芽細胞腫細胞における細胞保護および神経保護因子の発現に対する、本発明の化合物の効果を次のように評価した。Kelly神経芽細胞腫細胞（たとえば、DSMZ、カタログ番号ACC-355、Braunschweig Germanyを参照されたい）を、本発明のさまざまな化合物、または1% DMSO（陰性対照）で処理した。一晩インキュベートした後、細胞培養液から馴化培地を採取し、エリスロポエチン（EPO）および血管内皮細胞増殖因子（VEGF）の発現について、メーカーの使用説明書にしたがってQUANTIKINEイムノアッセイ(R&D Systems, Inc., Minneapolis MN)を用いて分析した。下記の表２に示すように、本発明の様々な化合物をKelly神経芽細胞腫細胞に加えると、結果としてエリスロポエチン（EPO）および血管内皮細胞増殖因子（VEGF）の発現が増加した。この結果は、本発明の方法および化合物が、神経細胞における細胞保護および神経保護因子の発現増加に有用であることを示した。
【表６】
2009528279.tif 000032
【実施例３】
【０２０３】
動物投与
以下のガイドラインを用いて、本明細書に記載の実験において、本発明の化合物を被験動物に投与した。本発明の化合物のin vivo効果を評価するのに有用な動物には、Swiss Webster雄マウス（30-32 g）、C57BL/6雄マウス（25-35 g）、db/db 雄マウス（45-55 g）、Sprague Dawley雄ラット（200-350 g）、Wistar雄ラット（300-350 g）、およびLewis雌ラットがあり、これらはSimonsen, Inc. (Gilroy CA)、Charles River (Hollister CA)、またはHarlanから入手した。動物は標準的な方法で維持され、餌および水は動物のために随時用意されている。取り扱いの際に、体重の変化、ならびに明白な毒性および死亡の兆候について動物をモニターした。
【０２０４】
化合物は、一般に、強制経口（p.o.）投与または静脈内（i.v.）投与で与えた。強制経口投与で処置された動物に、4〜10 ml/kgの0.5%カルボキシメチルセルロース（CMC; Spectrum, Gardena CA）（0.1% Polysorbate 80含有、もしくは、非含有）、またはさまざまな用量（6〜60 mg/kg）の本発明の化合物（0.5% CMC中）（0.1% Polysorbate 80 (JT Baker, Phillipsburg NJ.) 含有、もしくは、非含有）のいずれかを投与した。静脈注射で処置された動物に、2〜6 ml/kgの5%ブドウ糖（Spectrum, Gardena CA）（等モル量のNaOH（JT Baker, Phillipsburg NJ）もしくはメグルミン（Spectrum, Gardena CA）含有）、またはさまざまな用量（6〜60 mg/kg）の本発明の化合物（5%ブドウ糖中）（等モル量のNaOHもしくはメグルミン含有）のいずれかを投与した。血液サンプルは、処置期間中適当な間隔で、たとえば、尾静脈から（ラット）、または腹部静脈から、もしくは心臓穿刺で（マウスまたはラット）採取した。通常、動物はイソフルランで麻酔し、血液サンプルはMICROTAINER血清セパレーターチューブに採取した（Becton-Dickinson, Franklin Lakes NJ）。
【０２０５】
各実験の終了時に、たとえば、全身麻酔下で放血によって、またはCO2窒息によって、動物を安楽死させ、臓器および組織サンプルを採取した。組織は中性緩衝ホルマリン中で固定するか、または-70℃で凍結して保存した。ゲノム解析用の組織は、RNAlater溶液に入れた（Ambion, Austin TX）。
【実施例４】
【０２０６】
In vivoでの細胞保護因子および神経保護因子の発現増加
In vivoでの細胞保護および神経保護因子の発現に対する、本発明の化合物の効果を次のように評価した。一連の実験において、雄Swiss Websterマウス（29-34 g）に、尾静脈への静脈注射によって、本発明のさまざまな化合物を投与した。静脈注射で処置した動物に、6 ml/kgの5%ブドウ糖（等モル量のNaOHもしくはメグルミン含有）（媒体対照）、または20 mg/kgの本発明の化合物（5%ブドウ糖中）（等モル量のNaOHもしくはメグルミン含有）のいずれかを投与した。注射の４時間後、動物を麻酔し、放血させた。血漿サンプルは、EDTAおよびヘパリンでコーティングされたMicrotainerチューブに採取した。R&D Systems (Minneapolis MN)から購入した市販のELISAキットを用いて、エリスロポエチンおよびVEGFについて血漿サンプルをアッセイした。
【０２０７】
下記の表３に示すように、マウスへの静脈注射による本発明のさまざまな化合物の投与は、全身のEPOおよびVEGFレベルを増加させた。この結果は、本発明の方法および化合物が、in vivoでさまざまな細胞保護および神経保護因子の発現を増加させるのに有用であることを示した。この結果はまた、細胞保護および神経保護因子の全身的な発現が、本発明のさまざまな化合物の静脈内投与後に増加することを示した。
【表７】
2009528279.tif 000033
【０２０８】
別の一連の実験において、雄Swiss Websterマウス（29-34 g）に、ボールが先端に付いた強制投与針を用いた強制経口投与によって、本発明のさまざまな化合物を投与した。強制経口投与で処置された動物に、4〜10 ml/kgの0.5%カルボキシメチルセルロース（0.1% Polysorbate 80含有、もしくは、非含有）（媒体対照）、またはさまざまな用量（6〜60 mg/kg）の本発明の化合物（0.5% CMC中）（0.1% Polysorbate 80含有、もしくは、非含有）のいずれかを投与した。上記のように血液サンプルを採取し、組織を処理した。注入の６時間後に、動物を麻酔し、放血させた。血漿サンプルは、EDTAおよびヘパリンでコーティングされたMicrotainerチューブに採取した。R&D Systems (Minneapolis MN)から購入した市販のELISAキットを用いて、エリスロポエチンおよびVEGFについて血漿サンプルをアッセイした。
【０２０９】
下記の表４に示すように、マウスへの強制経口投与による本発明のさまざまな化合物の投与は、全身のEPOおよびVEGFレベルを増加させた。この結果は、本発明の方法および化合物が、in vivoでさまざまな細胞保護および神経保護因子の発現を増加させるのに有用であることを示した。この結果はまた、細胞保護および神経保護因子の全身的な発現が、本発明のさまざまな化合物の経口投与後に増加することを示した。
【表８】
2009528279.tif 000034
【実施例５】
【０２１０】
脳内の細胞保護因子および神経保護因子の発現増加
脳内での細胞保護および神経保護遺伝子の発現制御に対する、本発明の化合物の効果を評価した。一連の実験において、雄Swiss Websterマウスに、静脈注射によって、本発明のさまざまな化合物を投与した。静脈注射で処置された動物に、6 ml/kgの5%ブドウ糖（等モル量のメグルミン含有）（媒体対照）、または20 mg/kgの本発明の化合物（5%ブドウ糖中）（等モル量のメグルミン含有）のいずれかを投与した。４時間後に動物を安楽死させて、その脳をその後の分析のためにRNAlater (Ambion, Austin TX)中に入れた。組織は、Mixer Mill (Qiagen, Valencia CA)内で5mmスチールビーズを用いて、Trizol (Invitrogen, Carlsbad CA)中でホモジナイズした。このTrizol溶液からRNAを単離した後、RNeasyキット(Qiagen)を用いてさらに精製した。1mgの全RNAからOmniscript逆転写酵素(Qiagen)およびランダムヘキサマーを用いてcDNAを調製した。リアルタイム定量PCRは、TaqMan Assays-on-Demand (Applied Biosystems)を用いて、7900HT 装置(Applied Biosystems, Foster City CA)で実施した。遺伝子発現レベルは、18s RNAの発現に対して標準化した。
【０２１１】
下記の図５に示すように、本発明の化合物は、脳内で、細胞保護および神経保護因子であるアドレノメデュリン（ADM）、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）、およびエリスロポエチン（EPO）の遺伝子発現の増加に効果があった。こうした結果は、本発明の方法および化合物が、脳内で細胞保護および神経保護因子の発現を増加させるのに有効であることを示した。この結果はまた、細胞保護および神経保護因子の脳内での発現が、本発明のさまざまな化合物の静脈内投与後に増加することを示した。
【表９】
2009528279.tif 000035
【０２１２】
別の一連の実験において、雄Swiss Websterマウスに、ボールが先端に付いた強制投与針を用いた強制経口投与によって、本発明のさまざまな化合物を投与した。強制経口投与で処置された動物に、4〜10 ml/kgの0.5%カルボキシメチルセルロース（0.1% Polysorbate 80含有、もしくは、非含有）（媒体対照）、またはさまざまな用量（20〜60 mg/kg）の本発明の化合物（0.5% CMC中）（0.1% Polysorbate 80含有、もしくは、非含有）のいずれかを投与した。６時間後に動物を安楽死させて、その脳をその後の分析のためにRNAlater (Ambion, Austin TX)中に入れた。組織は、Mixer Mill (Qiagen, Valencia CA)内で5mmスチールビーズを用いて、Trizol (Invitrogen, Carlsbad CA)中でホモジナイズした。このTrizol溶液からRNAを単離した後、RNeasyキット(Qiagen)を用いてさらに精製した。1mgの全RNAからOmniscript逆転写酵素(Qiagen)およびランダムヘキサマーを用いてcDNAを調製した。リアルタイム定量PCRは、TaqMan Assays-on-Demand (Applied Biosystems)を用いて、7900HT 装置(Applied Biosystems, Foster City CA)で実施した。遺伝子発現レベルは、18s RNAの発現に対して標準化した。
【０２１３】
下記の表６に示すように、本発明の化合物は、脳内でのADM、VEGF、およびEPOの遺伝子発現の増加に効果があった。こうした結果は、本発明の方法および化合物が、脳内で細胞保護および神経保護因子の発現を増加させるのに有効であることを示した。この結果はまた、細胞保護および神経保護因子の脳内での発現が、本発明のさまざまな化合物の経口投与後に増加することを示した。
【表１０】
2009528279.tif 000036
【実施例６】
【０２１４】
中大脳動脈永久閉塞（pMCAO）のマウスモデルにおける梗塞体積および浮腫の減少
脳卒中に伴う梗塞体積および浮腫に対する本発明の化合物の効果を、虚血性脳卒中の動物モデルで調べた。これらの実験において、マウスは中大脳動脈の永久閉塞を受けた。腹腔内でアベルチン(0.5 mg/g)を用いてマウスに麻酔した。次に、マウスを齧歯類定位固定フレーム（Kopf Instruments, Tujunga CA）に固定し、必要に応じてアベルチンを用いて維持した。頭部の手術部位を70%エタノールで拭いて消毒し、右眼窩と右耳の間に側方切開術を行った。耳下腺の上極は、頭蓋付着点の部分切除後に側頭筋が反り返るように、下方に折り返した。中大脳動脈（MCA）の遠位部は半透明の頭蓋を通して視認することができた。マイクロドリル（Fine Science Tools, Foster City CA）を用いて小規模な穿頭術を行った。髄膜／硬膜を取り除き、MCAをバイポーラージアテルミーによって凝固させた。筋肉および軟部組織を元に戻し、ベトボンド（vet-bond）接着剤（3M, St. Paul MN）を用いて切開を閉じた。この実験は下記のように２つの異なるpMCAOマウスモデルで行った。
【０２１５】
C57BLのpMCAO/6マウス
一連の実験において、雄C57BL/6マウス（25-35 g）は、上記のようにMCAの永久閉塞術を受けた。MCA閉塞術の前後のさまざまな時点で、本発明の化合物を静脈注射で投与した（表７を参照されたい）。静脈注射によって化合物を投与された動物に、6 ml/kgの5%ブドウ糖（等モル量のメグルミン含有）（媒体対照）、または20〜60 mg/kgの本発明の化合物（5%ブドウ糖中）（等モル量のメグルミン含有）のいずれかを投与した。手術中も手術後も加温パッドを用いて動物の体温を維持した。MCA閉塞術の24時間後に、動物をCO2によって安楽死させ、脳を摘出した。摘出後、脳をそれぞれ厚さ1mmの７枚の冠状切片にスライスした。切片を、脳梁吻側を下にしてペトリ皿に入れ、梗塞体積を測定するために、1%塩化トリフェニルテトラゾリウムで37℃にて20分間染色した。次に、脳切片をデジタル写真撮影し、梗塞体積の変化および浮腫の程度を解析した。梗塞体積は、各脳切片の梗塞を起こした（すなわち染色されない）面積を測定し、この値に切片の厚さを掛けることによって算定した。浮腫の程度は、脳切片の同側皮質体積の、対側皮質体積に対する純増加によって判断した。
【０２１６】
表７に示すように、本発明の化合物は、中大脳動脈永久閉塞の動物モデルにおいて、梗塞体積および浮腫の程度を、未処置対照動物と比べて減少させた。この結果は、本発明の方法および化合物が、虚血性脳卒中の治療に有用であることを示した。さらに、この結果から、MCA閉塞術の時点で、またはMCA閉塞術の4時間後に本発明の化合物を投与することは、梗塞体積および浮腫の程度を減少させるのに有効であることが明らかになった。総合すると、上記の結果は、本発明の化合物が、脳卒中の発症から少なくとも４時間後までに投与されると、脳卒中に伴う脳組織の損傷（たとえば、梗塞体積および浮腫）を軽減するのに有効であることを示した。
【表１１】
2009528279.tif 000037
【０２１７】
脳卒中の発症後さまざまな時点で投与された本発明の化合物の効果を、さらに下記のように調べた。この実験では、脳卒中の動物モデルを用いて、MCA永久閉塞術後０〜８時間の時点で本発明の化合物を投与した場合の、梗塞体積の変化を測定した。一連の実験において、雄C57BL/6マウス（25-35 g）は、上記のようにMCAの永久閉塞術を受けた。MCA閉塞後５時間までのさまざまな時点で、１回の静脈内ボーラス注射によって、化合物Fを動物に投与した（表８を参照されたい）。静脈注射によって化合物を投与された動物に、6 ml/kgの5%ブドウ糖（等モル量のNaOH含有）（媒体対照）、または5%ブドウ糖に溶解した60 mg/kgの化合物F（等モル量のNaOH含有）のいずれかを投与した。手術中も手術後も加温パッドを用いて動物の体温を維持した。上記のように、梗塞体積の変化を測定した。
【０２１８】
下記の表８に示すように、MCA閉塞後さまざまな時点での化合物Fの投与は、中大脳動脈永久閉塞の動物モデルにおいて、未処置対照動物と比較して、梗塞体積を減少させた。具体的には、MCA閉塞の０、１、３、および５時間後の化合物F投与は、結果として、未処置対照動物と比較して、梗塞体積をそれぞれ50%、62%、53%、および55%減少させた。こうした結果は、本発明の方法および化合物が、虚血性脳卒中の治療に有用であることを示した。さらに、この結果は、本発明の化合物が、脳卒中の発症の０、１、３、および５時間後に投与されたとき、脳卒中に伴う梗塞体積を減少させるのに有効であることを示した。総合すると、上記の結果は、本発明の化合物が、脳卒中の発症から少なくとも５時間後までに投与される場合、梗塞体積を減少させるのに有効であり、したがって脳卒中の治療に有効であることを示した。
【表１２】
2009528279.tif 000038
【０２１９】
別の一連の実験において、雄C57BL/6マウス（25-35 g）は、上記のようにMCAの永久閉塞術を受けた。MCA閉塞後８時間までのさまざまな時点で、１回の静脈内ボーラス注射によって、化合物Fを投与した（表９を参照されたい）。静脈注射によって化合物を投与された動物に、6 ml/kgの5%ブドウ糖（等モル量のメグルミン含有）（媒体対照）、または60 mg/kgの化合物F（5%ブドウ糖中）（等モル量のメグルミン含有）のいずれかを投与した。手術中も手術後も加温パッドを用いて動物の体温を維持した。上記のように、梗塞体積の変化を測定した。
【０２２０】
下記の表９に示すように、MCA閉塞後さまざまな時点での化合物Fの投与は、中大脳動脈永久閉塞の動物モデルにおいて、未処置対照動物と比較して、梗塞体積を減少させた。具体的には、MCA閉塞の０、４、６、および８時間後の化合物F投与は、結果として、未処置対照動物と比較して、梗塞体積をそれぞれ43%、36%、15%、および8%減少させた。こうした結果は、本発明の方法および化合物が、虚血性脳卒中の治療に有用であることを示した。さらに、この結果は、本発明の化合物が、脳卒中の発症の０、４、６、および８時間後に投与されたとき、脳卒中に伴う梗塞体積を減少させるのに有効であることを示した。総合すると、上記の結果は、本発明の化合物が、脳卒中の発症から少なくとも８時間後までに投与される場合、梗塞体積を減少させるのに有効であり、したがって脳卒中の治療に有効であることを示した。
【表１３】
2009528279.tif 000039
【０２２１】
db/dbマウスのpMCAO
糖尿病は、脳卒中の立証されたリスクファクターであり、糖尿病でない患者でみられる損傷より、もっと重度の虚血発作後の組織損傷を伴う。さらに、脳卒中を起こした糖尿病患者は、糖尿病でない脳卒中患者と比べて、死亡率が高く、神経学的転帰が芳しくなく、長期的障害が重篤である。したがって、脳卒中に伴う梗塞体積および浮腫に対する本発明の化合物の効果を、インスリン非依存性（２型）糖尿病の確立された動物モデルである、db/dbマウスで調べた（Kaarisaloら、(2005) Diabetes Res and Clin Pract, 69:293-298; Vannucciら、(2001) J Cereb Blood Flow Metab, 21:52-60を参照されたい）。
【０２２２】
糖尿病の動物モデルにおいて梗塞体積に対する本発明の化合物の効果を評価するために、db/dbマウスに虚血性脳卒中を起こさせた。８週齢の雄db/dbマウスは、上記のようにMCAの永久閉塞術を受けた。化合物F（20 mg/kg）または媒体対照を、MCA閉塞術の直後に静脈注射で投与した。手術中も手術後も加温パッドを用いて動物の体温を維持した。MCA閉塞の24時間後に、動物をCO2で安楽死させ、脳を摘出した。梗塞体積の変化を、上記のように測定した。
【０２２３】
MCA永久閉塞術を受けてから化合物Fを投与された糖尿病動物は、未処置糖尿病動物と比べて52%の梗塞体積の減少を示した。この結果は、本発明の方法および化合物が糖尿病被験体における梗塞体積の減少、および脳卒中の治療に有効であることを示した。
【実施例７】
【０２２４】
中大脳動脈永久閉塞術（pMCAO）のラットモデル
この実験には雄のWistarラット（250-320 g）を使用する。動物はイソフルランで麻酔する（導入3%、維持1-2%）。麻酔は足先をつまんでモニターする。この実験の間、すべての処置に無菌法を用いる。手術部位の毛を刈り込んで、アルコールおよび外科用スクラブ(surgical scrub)で消毒する。動物は温水加温パッドに載せて体温を維持する。頸部の頸動脈の上に傍正中切開術を行う。組織を手早く剥離して頸動脈および分岐を露出する。総頸動脈および外頸動脈の近位部に縫合糸を巻く。この縫合糸を結んでとめる。結紮に対して末梢側で、総頸動脈を切開する。あらかじめ用意したフィラメント（4-0モノフィラメント縫合糸もしくは同様のもの）を頸動脈に入れ、内頸動脈の中に進める。フィラメントを、中大脳動脈に押し込むように、わずかに抵抗を感じるまで、頸動脈分岐を越えて〜20 mm進める。フィラメントの挿入に際して、動脈を破裂させないよう注意しなければならない。フィラメントを所定の位置で結んで、皮膚切開を閉じる。動物は、覚醒時に、既述のようにBedersonスケールを用いて閉塞の成否を評価する（Bedersonら、(1986) Stroke, 17:1304-1308を参照されたい）。15分毎に体温を測り、正常体温を維持する。MCAOを受けた動物は、手術後数時間のあいだ、体温調節が困難になることがある。動物は、その体温によって、冷却箱もしくは加温箱に入れられる。体温は37.5℃に維持される。MCAO後6時間、動物をモニターした後、一晩ケージに入れる。MCAOの24時間後、動物をCO2によって安楽死させ、脳を摘出する。摘出後、脳を厚さ２mmの７枚の冠状切片にスライスし、切片を、脳梁吻側を下にしてペトリ皿に入れる。その後、梗塞体積を測定するために、1%塩化トリフェニルテトラゾリウムで37℃にて20分間染色する。脳切片を写真撮影し、梗塞体積、ペナンブラ、および浮腫を解析した。
【実施例８】
【０２２５】
一過性中大脳動脈閉塞（tMCAO）のマウスモデル
この実験には、雄C57Bl6マウス（25-30 g）マウスを使用する。マウスはイソフルランで麻酔する（導入3%、維持1-2%）。手術部位の毛を刈り込んで、アルコールおよび外科用スクラブで消毒する。頸動脈の上で首の正中切開を行い、動脈をその分岐部まで剥離する。モノフィラメント縫合糸を内頸動脈に導入し、それが中大脳動脈に詰まるまで先に進める。縫合糸を所定の位置で結び、切開を閉じる。閉塞術の２時間後に、マウスに再び麻酔をかけて、MCAから縫合糸を抜き取る。手術中も手術後も、体温は加温パッドを用いて維持される。MCAO後４時間にわたって動物をモニターする。24時間後、動物を安楽死させて、脳を採取する。梗塞体積および浮腫の程度を測定するために、脳を厚さ１mmの冠状切片にスライスし、塩化トリフェニルテトラゾリウムで染色する。
【実施例９】
【０２２６】
マウスにおける前駆細胞の動員
この実験には、雄C57Bl6マウス（25-30 g）マウスを使用する。マウスはイソフルランで麻酔する（導入3%、維持1-2%）。手術部位の毛を刈り込んで、アルコールおよび外科用スクラブで消毒する。頸動脈の上で首の正中切開を行い、動脈をその分岐部まで剥離する。モノフィラメント縫合糸を内頸動脈に導入し、それが中大脳動脈に詰まるまで先に進める。縫合糸を所定の位置で結び、切開を閉じる。閉塞術の２時間後に、マウスに再び麻酔をかけて、MCAから縫合糸を抜き取る。手術中も手術後も、体温は加温パッドを用いて維持される。増殖細胞を検出するために、増殖細胞に特異的なマーカーであるBrdU (Sigma-Aldrich, St.Louis MO)を、一過性MCAOの24時間後から、屠殺の前日（第14日）まで、毎日腹腔内投与する(50 mg/kg)。14日後、動物を安楽死させて、脳を採取する。脳切片を調製し、免疫組織化学の技法を用いてBrdUについて染色する。梗塞域およびペナンブラに関わる領域、もしくはそれに隣接する領域の細胞増殖を、BrdU陽性細胞の存在によって確認する。脳切片はまた、神経細胞、グリア細胞、内皮細胞、および小グリア細胞型に特異的なマーカーと組み合わせて、BrdUについて染色される。
【実施例１０】
【０２２７】
一過性中大脳動脈閉塞（tMCAO）のラットモデル
梗塞体積および浮腫に対する本発明の化合物の効果を、虚血性脳卒中の動物モデルで調べた。これらの実験において、雄Wistarラット（320 g）は中大脳動脈の一過性閉塞術を受けた。ラットは、酸素中3%イソフルランで麻酔した。この実験の間、すべての処置に無菌法を用いた。手術部位の毛を刈り込んで、アルコールおよび外科用スクラブで消毒した。各動物は温水加温パッドに載せて体温を維持した。頸部の頸動脈の上に傍正中切開術を行った。組織を手早く剥離して頸動脈および頸動脈分岐を露出した。総頸動脈および外頸動脈の近位部に縫合糸を巻いた後、結んでとめた。結紮に対して末梢側で、総頸動脈を切開し、あらかじめ用意したフィラメント（3-0モノフィラメント縫合糸もしくは同様のもの）を頸動脈に入れ、内頸動脈の中に進めた。フィラメントを、中大脳動脈（MCA）の内部に押し込むように、わずかに抵抗を感じるまで、頸動脈分岐を越えて約20 mm進入させた。フィラメントの挿入に際して、動脈を破裂させないよう注意した。フィラメントを所定の位置で結んで、皮膚切開を閉じた。この時点でイソフルランを中止し、動物を覚醒させた。
【０２２８】
手術の１時間後、既述のようにBedersonスケールを用いてMCA閉塞の成否を評価した（Bedersonら、(1986) Stroke, 17:1304-1308を参照されたい）。閉塞の60分後、再潅流のために動物を再び麻酔した。皮膚の切開部を再び開き、フィラメントをMCAから注意深く引き出したが、完全には取り除かなかった。体温は、実験の間中15分おきに測定し、正常体温を維持した。MCA閉塞術を受けた動物は、手術後数時間のあいだ、体温調節が困難になることがある。動物は、その体温によって決定された冷却箱もしくは加温箱に入れた。体温は37.5℃に維持した。
【０２２９】
本発明のさまざまな化合物を、再潅流時に、または再潅流時および再潅流の24時間後に再度、0.5% CMCおよび0.1% Polysorbate 80中、さまざまな用量で強制経口投与（p.o.）によって投与した（下記表１０を参照されたい）。MCA閉塞の48時間後に、動物をCO2によって安楽死させ、脳を摘出した。摘出後、脳を厚さ２mmの７枚の冠状切片にスライスした。切片を、脳梁吻側を下にしてペトリ皿に入れ、梗塞体積を測定するために、1%塩化トリフェニルテトラゾリウムで37℃にて20分間染色した。次に、脳切片をデジタル写真撮影し、梗塞体積の変化および浮腫の程度を解析した。梗塞体積は、各脳切片の梗塞を起こした（すなわち染色されない）面積を測定し、この値に切片の厚さを掛けることによって算定した。浮腫の程度は、脳切片の同側皮質体積の、対側皮質体積に対する純増加によって判断した。
【０２３０】
下記の表１０に示すように、再潅流時点での本発明の化合物の投与は、一過性中大脳動脈閉塞の動物モデルにおいて、未処置対照動物と比較して、梗塞体積および浮腫を減少させた。
【表１４】
2009528279.tif 000040
【０２３１】
下記の表１１に示すように、化合物Fの２回投与（60 mg/kg）を受けた動物は（一回は、再潅流時点で投与され、２回目の投与はその24時間後に行われた）、再潅流時に化合物が１回だけ投与をされた動物と比べて、非常に大幅な梗塞体積の減少および浮腫の程度の減少を示した。
【表１５】
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【０２３２】
これらの結果は、本発明の方法および化合物が、脳卒中の治療に有用であることを示した。さらに、これらの結果は、虚血発作後の本発明の化合物の投与が、脳卒中に伴う脳組織の損傷を限定するのに有効であり、したがって、脳卒中の治療に有用であることを明らかにした。
【０２３３】
別の一連の研究において、脳卒中、ならびに脳卒中に伴う脳組織の損傷に対する、本発明の化合物の投与の長期的な効果を調べた。この研究のために、脳卒中後の病変面積、神経変性、および脳組織の欠損に対する本発明の化合物の効果を、一過性MCA閉塞の28日後に調べた。Wistarラット(320 g)は、上記のように、MCAの一過性閉塞術を受けた。化合物F（60 mg/kg）を、再潅流後1.5時間および24時間の時点で、そしてそれ以降28日間、１日おきに（１回30 mg/kg, p.o.によって）強制経口投与で与えた。一過性MCA閉塞の28日後、動物を酸素中3%イソフルランで麻酔し、100 mlの0.9%食塩水（Hospira Inc, Lake Forest IL）を経心臓で潅流させた。脳を摘出し、厚さ2 mmの６枚の冠状切片にスライスし、cryomold standard（Sakura Finetek, Ca）中に、O.C.T.包埋剤（Sakura Finetek, Ca）を用いて包埋した。それぞれの冠状切片から厚さ20ミクロンの切片を切り出し、死滅もしくは変性した神経領域を明らかにするFluoro-Jade Bで染色した（メーカーの手順書に従う）。病変面積、神経変性の程度、および組織欠損面積を測定するために、染色した切片を、下記のように蛍光灯もしくは明視野照明下でデジタル写真撮影した（Schmuedら、(1997) Brain Res, 751:37-46を参照されたい）。
【０２３４】
病変面積の変化は次のように測定した。明視野照明下で撮影されたFluoro-Jade B染色切片のデジタル写真を用いて、病変面積を測定した。病変面積は、それぞれの脳切片の梗塞を起こした（Fluoro-Jade Bで染色されない）面積を測定することによって算定された。数値は、下記の計算式を用いて、病変面積のパーセンテージとして与えられる：
[梗塞巣（病変）の面積 / 虚血脳半球（同側）の面積]×100。
【０２３５】
神経変性の変化は、下記のように測定した。蛍光灯下で撮影されたFluoro-Jade B染色切片のデジタル写真を用いて、神経変性の面積を測定した。デジタル写真で観察されるFluoro-Jade B陽性細胞を、Image Pro-Plus画像解析ソフトウェア（Media Cybernetics, Silver Spring MD）を用いて数値化した。神経変性の程度は、処置群の面積mm2当たりのFluoro-Jade B陽性細胞の総数を、対応する媒体対照群の同一面積と比較することによって決定した。ブレグマからの各冠状切片の距離を測定した。
【０２３６】
脳組織の欠損面積の変化は、次のように測定した。明視野照明下で撮影されたFluoro-Jade B染色切片のデジタル写真を用いて、組織欠損面積を測定した。画像解析ソフトウェアを用いて、対側（すなわち虚血でない）および同側（すなわち虚血）脳半球の面積を得た。虚血発作に伴う脳組織欠損面積は、同側脳半球の面積から対側脳半球の面積を引くことによって測定された。次いで、脳卒中に伴う脳組織欠損面積を、対側脳半球の総面積で割ることによって、パーセンテージの値を算定した：
[非虚血脳半球（対側）の面積−虚血脳半球（同側）の面積 / 非虚血脳半球（対側）の面積]×100。
【０２３７】
図１、図２、および図３に示すように、一過性中大脳動脈閉塞後に、化合物Fの投与を受けた動物は、虚血発作の28日後に、未処置対照動物と比較して、病変面積、神経変性、および脳組織欠損のそれぞれの減少を示した。病変面積、神経変性、および脳組織欠損面積の測定値は、未処置媒体対照動物、および化合物Fを投与された動物について示される。図１に示す病変面積は、ブレグマからさまざまの距離で測定された、陽性染色された同側脳半球のパーセント面積として与えられる。図２に示す神経変性は、面積mm2当たりのFluoro-Jade B陽性細胞の数として表される。図３に示す脳組織欠損面積は、対側脳半球のパーセンテージとして示される。病変面積、神経変性、および脳組織欠損面積の測定値は、図１、図２、および図３において、未処置媒体対照動物、および化合物Fを投与された動物について示される。
【０２３８】
上記の結果は、本発明の方法および化合物が、脳卒中に伴う脳組織の損傷に長期的な利益をもたらすのに有効であることを示した。総合すると、上記の結果は、本発明の方法および化合物が、脳卒中に伴う脳組織の即時損傷および長期的損傷のいずれの減少にも有用であることを示した。
【実施例１１】
【０２３９】
一過性中大脳動脈閉塞のラットモデルにおける行動試験
一過性MCA閉塞後に脳虚血となったラットは、感覚運動機能および神経筋機能に欠損があり、こうした機能はさまざまな行動試験によって評価することができる（たとえば、Aronowskiら、J Cereb Blood Flow Metab (1996) 16:705-713; およびColbourneら、J Cereb Blood Flow Metab (2000) 20:1702-1708を参照されたい）。脳卒中に伴うさまざまな機能障害に対する本発明の化合物の効果を、虚血性脳卒中の動物モデルを用いて調べた。この一連の実験において、雄Wistarラット（300 g）は、一過性MCA閉塞後に行動試験を受けた。MCAO手術の前日、ラットに握力測定器の訓練を行い、触知性付着試験を受けさせた。そうした訓練の後、ラットは、上記実施例１０の記載と同様にMCAの一過性閉塞術を受けた。化合物F（60 mg/kg, p.o.）を、強制経口投与で、再潅流後1.5時間および24時間時点で投与し、その後は隔日で28日間（１回30 mg/kg, p.o.）投与した。
【０２４０】
脳卒中後の機能障害の評価は、中大脳動脈の一過性閉塞後28日のあいだに、２つの行動試験である触知性付着試験および握力試験によって行った。２つの行動試験（下記）はいずれも、一過性MCA閉塞の発生後１、３、７、14、28日に、ラットに対して行った。
【０２４１】
触知性付着試験
触知性付着試験を用いて、感覚運動の欠損および機能を評価した。触知性刺激物（1cm2の「粘着テープ」）を各動物の前肢の背面に貼り付けた。潜時（すなわち、動物が、前肢から、それぞれの刺激物を取り外すのに要する時間）を、同側（右）および対側（左）前肢について別々に記録した。それぞれのラットについて5分間隔で3回の試験を行い、潜時の平均値を秒単位で記録した。
【０２４２】
握力
握力によって、神経筋機能を評価した。ラットの握力は、標準的な齧歯類握力測定器（Columbus Instruments, Columbus OH）を用いて測定した。簡単に説明すると、試験担当者がラットを抑え、前足を動かすことができるようにし、電子センサーに接続されたブランコのバーをつかむようにする。握力は、尾の方向へ静かに着実に引く力によって評価した。計測器のデジタル表示を記録し、３回の試行の平均を記録した。対側（左）および同側（右）前肢の握力をいずれもテストした。
【０２４３】
図４に示すように、化合物Fの投与は、pMCAO動物において、第７日に、未処置対照pMCAO動物と比較して、触知性付着試験の潜時を有意に改善した。（図４のデータは、未処置対照動物（図４の三角印）、ならびに化合物Ｆの投与を受けた動物（図４の四角印）について、触知性付着試験での秒単位の潜時として表される。図４で、*は、化合物処置動物において、未処置対照動物と比較して、潜時の有意な相違が観察されたことを示す。）こうした結果は、本発明の方法および化合物が、脳卒中に付随し、脳卒中に続いて起こる感覚運動欠損を減少させるのに有用であることを示した。
【０２４４】
図５に示すように、化合物Fの投与は、pMCAO動物において、第７、14、21、および28日に、未処置対照pMCAO動物で観察される握力と比較して、握力を有意に改善した。（図５では、未処置対照動物（三角印）および化合物F投与動物（四角印）からのデータが与えられる。図５において、*は、処置動物において、未処置対照動物と比較して、握力の有意な相違が観察されたことを示す。）こうした結果は、本発明の方法および化合物が、脳卒中に付随し、脳卒中に続いて起こる神経筋欠損を減少させるのに有用であることを示した。総合すると、上記の結果は、本発明の方法および化合物が、脳卒中の治療に有用であることを示した。さらに、上記の結果は、本発明の化合物の虚血発作後の投与が、機能回復および運動機能の回復を改善したので脳卒中の治療に有用であることを示した。
【０２４５】
本明細書に示され、記載された内容に加えて、さまざまな本発明の変更が、前記から当業者に明らかとなるであろう。こうした変更は、添付の請求の範囲に含まれるものとする。
【０２４６】
本明細書に引用されたすべての参考文献は、参照によってその内容全体を本明細書に含めるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０２４７】
【図１】図１は、本発明の方法および化合物が、脳卒中の一過性中大脳動脈閉塞動物モデルにおいて、脳内の損傷面積を減少させたことを明らかにするデータを示す。
【図２】図２は、本発明の方法および化合物が、脳卒中の一過性中大脳動脈閉塞動物モデルにおいて、脳内の神経変性を減少させたことを明らかにするデータを示す。
【図３】図３は、本発明の方法および化合物が、脳卒中の一過性中大脳動脈閉塞動物モデルにおいて、脳内の組織欠損面積を減少させたことを明らかにするデータを示す。
【図４】図４は、本発明の方法および化合物が、脳卒中の一過性中大脳動脈閉塞動物モデルにおいて、感覚運動機能を改善したことを明らかにするデータを示す。
【図５】図５は、本発明の方法および化合物が、脳卒中の一過性中大脳動脈閉塞動物モデルにおいて、神経筋機能を改善したことを明らかにするデータを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2009528279.tif 000049
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