(57)【要約】  本発明は、PDE10阻害剤である式(I)の特定のシンノリン化合物、このような化合物を含有する医薬組成物及びこのような化合物の調製方法に関する。本発明は、肥満、非インスリン依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害などの、PDE10酵素の調節により治療可能な疾患の治療方法にも関する。【化１】2009527562.tif 000090【選択図】なし
2009527562.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
2009527562.tif 000079
[式中、
R1及びR2は、水素、アルキル、又はハロアルキルから独立に選択され;
R3は、
(i)式(a)の環
【化２】
2009527562.tif 000080
(ここで、Aは、単環式5員、6員、又は7員ヘテロシクリル環であり式(a)の環は、
R4{ここで、R4は、水素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR7である[ここで、Xは、-O-、-CO-、-C(O)O-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8、R9、R10、R11及びR12は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである]};及び
R5及びR6{ここで、R5及びR6は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである};
で置換されており、
ここで、R4、R5、R6、及びR7における芳香族又は脂環式環は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRa、Rb、及びRcは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり;Rd及びReから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここでRd及びReは、独立に水素又はフルオロである);
(ii)式(b)又は(c)の環
【化３】
2009527562.tif 000081
(式中、
X1、X2、及びX3は、X1、X2、及びX3の少なくとも2つが炭素以外であることを条件として独立に炭素、窒素、酸素又は硫黄であり;
X4、X5、X6及びX7は、X4、X5、X6及びX7の少なくとも2つが炭素以外であることを条件として独立に炭素又は窒素であり;
B及びCは、フェニル、5若しくは6員ヘテロアリール環{ここで、5員ヘテロアリール環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、6員ヘテロアリール環は、1個又は2個の窒素原子を含み、環原子の残りは炭素である}、又は単環式5、6、若しくは7員ヘテロシクリル環であり;
ここで、式(b)及び(c)の環は、
R13{ここで、R13は、水素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR16[ここで、Xは、-O-、-CO-、-C(O)O-、-NR17CO-、-CONR18-、-NR19-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR20SO2-、又は-SO2NR21-であり、ここで、R17、R18、R19、R20及びR21は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R16は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである]};及び
R14及びR15{ここで、R14及びR15は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである}
で置換されており;
ここで、R13、R14、R15、及びR16における芳香族又は脂環式環は、Rf、Rg、及びRhから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRf、Rg、及びRhは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり;Ri及びRjから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Ri及びRjは、独立に水素又はフルオロである);
(iii)R22(ここで、R22は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR25{ここで、Xは、-O-、-CO-、-C(O)O-、-NR26CO-、-CONR27-、-NR28-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR29SO2-、又は-SO2NR30-、ここで、R26、R27、R28、R29及びR30は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R25は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである}である);及び
R23及びR24(ここで、R23及びR24は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
で置換された単環式6又は7員ヘテロシクリル環であり、
ここで、R22、R23、R24、及びR25における芳香族又は脂環式環は、Rk、Rl、及びRmから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRk、Rl、及びRmは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり;Rn及びRoから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Rn及びRoは、独立に水素又はフルオロである; 或いは
(iv)R31(ここで、R31は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR34である{ここで、Xは、-O-、-CO-、-C(O)O-、-NR35CO-、-CONR36-、-NR37-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38SO2-、又は-SO2NR39-であり、ここで、R35、R36、R37、R38及びR39は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R34は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである});及び
R32及びR33(ここで、R32及びR33は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
で置換されたピロリジニル、2-オキソピロリジニル、又は2,4-ジオキソイミダゾリジニルであり、
ここで、R31、R32、R33、及びR34における芳香族又は脂環式環は、Rp、Rq、及びRrから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRp、Rq、及びRrは、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロシキアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり；Rs及びRtから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Rs及びRtは、独立に水素又はフルオロである];
その個々の立体異性体、立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩[ただし、
(i)式(I)の化合物は、4-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン; 4-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリンではなく;
(ii)R3が、ピロリジン-1-イルである場合、R31は、-XR34ではなく(ここで、Xは-O-であり、かつR34は、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールであり);
(iii)R3が、ピペリジン-1-イルであり、R23及びR24の一方が、水素であり、かつR22が、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールである場合、R23及びR24のもう一方は、水素、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、-COR、-CONRR'又は-NRR'(ここで、R及びR'は、独立に、水素、アルキル、又は非置換アリールである)、又は-NHCOR(ここで、Rは、アルキル又は非置換アリールである)ではなく;
(iv)R3が、ピペリジン-1-イルであり、R23及びR24が、両方とも水素であり、又はR23及びR24の一方が、水素であり、R23及びR24のもう一方が、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールである場合、R22は、-COR25(ここで、R25は、非置換アリールである)、-COOR25(ここで、R25は、非置換アリールである)、-CONR25R27、-NR25R28又はNHCOR25(ここで、R27及びR28は、水素、アルキル、又は非置換アリールであり、それぞれのR25は、非置換アリールである)ではない]。
【請求項２】
R5及びR6が、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ここで、R4、R5、R6、及びR7における芳香族又は脂環式環が、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRa、Rb、及びRcが、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり;Rd及びReから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここでRd及びReが、独立に水素又はフルオロであり;
R13が、水素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR16であり(ここで、Xが、-O-、-CO-、-C(O)O-、-NR17CO-、-CONR18-、-NR19-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR20SO2-、又は-SO2NR21-であり、ここで、R17、R18、R19、R20及びR21が、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R16が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);及び、
R14及びR15が、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R13、R14、R15、及びR16における芳香族又は脂環式環が、Rf、Rg、及びRhから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRf、Rg、及びRhが、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり;Ri及びRjから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Ri及びRjが、独立に水素又はフルオロであり;及び、
R23及びR24が、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ここで、R22、R23、R24、及びR25における芳香族又は脂環式環が、Rk、Rl、及びRmから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRk、Rl、及びRmが、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり;Rn及びRoから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Rn及びRoが、独立に水素又はフルオロである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1及びR2が、アルキルであり、R3が、式(a)の環である、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R1及びR2が、アルキル又はハロアルキルであり、R3が、R22、R23及びR24で置換された単環式6員又は7員ヘテロシクリル環であり、ここで、R22、R23、R24、及びR25における芳香族又は脂環式環が、Rk、Rl、及びRmから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRk、Rl、及びRmが、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり;Rn及びRoから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Rn及びRoが、独立に水素又はフルオロである、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
R3が、R22、R23及びR24で、環中の-NH-基を含めて置換された式
【化４】
2009527562.tif 000082
の環である、請求項4記載の化合物
(ここで、R22、R23、R24、及びR25における芳香族又は脂環式環が、Rk、Rl、及びRmから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRk、Rl、及びRmが、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルである)。
【請求項６】
R3が、式
【化５】
2009527562.tif 000083
の環である、請求項4記載の化合物
(式中、R22が、Rk、Rl及びRmで場合によっては置換されたフェニルである)。
【請求項７】
R3が、式
【化６】
2009527562.tif 000084
の環である、請求項4記載の化合物
(式中、R22が、Rk、Rl及びRmで場合によっては置換されたヘテロアリールである)。
【請求項８】
R23が、水素である、請求項6又は7記載の化合物。
【請求項９】
R22が、Rk及びRlで置換されたフェニルである、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R22が、Rk及びRlで置換されたヘテロアリールである、請求項8記載の化合物。
【請求項１１】
R1及びR2が、アルキルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R1及びR2が、アルキル又はハロアルキルであり、R3が、R13、R14、及びR15で置換された式(b)の環である、請求項2記載の化合物。
【請求項１３】
R3が、式
【化７】
2009527562.tif 000085
の環である、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
(i)R3が、R22及びR23で置換された単環式6員又は7員ヘテロシクリル環であり、ここで、
R22が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR25であり(ここで、Xが、-O-、-CO-、-NH6CO-、又は-NH-であり、ここで、R25が、アリール、ヘテロシクリル、又はアラルキルである);
R23が、水素、アルキル、ヒドロキシル、又はアシルから選択され; 
ここで、R22、R23、及びR25における芳香族又は脂環式環が、Rk、Rl、及びRmから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRk、Rl、及びRmが、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、及び二置換アミノであるか;又は、
(ii)R3が、R31で置換されたピロリジン-1-イルであり、ここで、R31が、アリール、アラルキル、又は-XR34であり(ここで、Xが、-NHCO-、又は-NH-であり、ここで、R34が、アリール又はアラルキルである)、ここで、R31における芳香族環が、Rp、Rq、及びRrから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRp、Rq、及びRrが、アルコキシである、請求項2記載の化合物。
【請求項１５】
下記の表1及び表2から選択される化合物、又は医薬として許容し得るその塩
【表１】
2009527562.tif 000086
2009527562.tif 000087
2009527562.tif 000088
【表２】
2009527562.tif 000089
。
【請求項１６】
請求項1又は2記載の化合物及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項15記載の化合物及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
患者においてPDE10の阻害により治療可能な障害を治療するための薬物の製造における、請求項1、2、又は15記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記障害が、統合失調症、双極性障害、又は強迫性障害である、請求項18記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(相互参照)
本出願は、2006年2月21日出願の米国特許出願第60/774,656号及び2006年2月23日出願の第60/775,794号の利益を主張し、これらの開示は引用によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、PDE10阻害剤である特定のシンノリン化合物、このような化合物を含有する医薬組成物及びこのような化合物の製造方法に関する。本発明は、例えば、肥満、非インスリン依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害などの、PDE10酵素の阻害によって治療可能な障害又は疾患を治療するための薬物及び方法における、本明細書で提供される化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
神経伝達物質及びホルモン、並びに光や臭気などの他のタイプの細胞外シグナルは、細胞内の環状ヌクレオチド一リン酸(cAMP及びcGMP)の量を変えることによって細胞内シグナルを生じる。これらの細胞内メッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変える。環状AMPは、cAMP依存性タンパク質キナーゼ(protein kinase)(PKA)の活性を調節する。PKAは、イオンチャネル、酵素、及び転写因子を含む多くのタイプのタンパク質をリン酸化しその機能を調節する。cGMPシグナル伝達の下流の媒介物質には、キナーゼ及びイオンチャネルも含まれる。キナーゼによって媒介される作用に加えて、cAMP及びcGMPは、いくつかの細胞タンパク質に直接結合しそれらの活性を直接調節する。
【０００４】
環状ヌクレオチドは、ATPをcAMPに変換しGTPをcGMPに変換するアデニリルシクラーゼ及びグアニリルシクラーゼの作用から産生される。細胞外シグナルは、しばしばGタンパク質共役受容体の作用によってシクラーゼの活性を調節する。別法として、cAMP及びcGMPの量は、環状ヌクレオチドを分解する酵素の活性を調節することによって変えることができる。細胞ホメオスタシスは、刺激によって誘導された増大の後、環状ヌクレオチドの急速分解によって維持される。環状ヌクレオチドを分解する酵素は、3',5'-環状ヌクレオチド特異性ホスホジエステラーゼ(phosphodiesterase)(PDE)と呼ばれる。
【０００５】
11個のPDE遺伝子ファミリー(PDE1〜PDE11)が、それらの異なったアミノ酸配列、触媒及び調節特性、並びに小分子阻害剤への感受性に基づいて同定されている。これらのファミリーは、21個の遺伝子によってコードされ、更なる多重スプライス変異は、これらの遺伝子の多くから転写される。遺伝子ファミリーのそれぞれの発現パターンは異なる。PDEは、cAMP及びcGMPへのそれらの親和性に関して異なる。異なるPDEの活性は、異なるシグナルによって調節される。例えば、PDE1は、Ca2+/カルモジュリンによって刺激される。PDE2活性は、cGMPによって刺激される。PDE3は、cGMPによって阻害される。PDE4は、cAMP特異性でありロリプラムによって特異的に阻害される。PDE5は、cGMP特異性である。PDE6は、網膜に発現される。
【０００６】
PDE10配列は、他のPDE遺伝子ファミリーからのバイオインフォマティクス及び配列情報を用いることによって最初に同定された(Fujishige らの文献, J. Biol. Chem. 274: 18438 -18445, 1999; Loughney らの文献, Gene 234:109-117, 1999; Soderling らの文献, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7071-7076, 1999)。PDE10遺伝子ファミリーは、そのアミノ酸配列、機能特性及び組織分布に基づき識別される。ヒトのPDE10遺伝子は、200kb超と大きく、スプライス変異のそれぞれをコードする24個までのエクソンを有する。アミノ酸配列は、(cGMPと結合する)2つのGAFドメイン、触媒領域、並びに選択的スプライシングされたN及びC末端によって特徴付けられる。少なくとも3つの選択的エクソンがN末端をコードし、かつ2つのエクソンがC末端をコードするため、多数のスプライス変異が可能である。PDE10A1は、cAMP及びcGMPの両方を加水分解する779アミノ酸タンパク質である。cAMP及びcGMPのKm値は、それぞれ0.05及び3.0ミクロモルである。ヒト変異に加えて、相同性の高いいくつかの変異が、ラットとマウスの組織及び配列バンクから単離されている。
【０００７】
PDE10のRNA転写物は、ヒトの精巣及び脳中で最初に見つけられた。その後の免疫組織化学的分析によって、最も高いレベルのPDE10が大脳基底核に発現されることが明らかになった。具体的には、嗅結節、尾状核及び側坐核中の線条体ニューロンは、PDE10が豊富である。PDE10複合体の免疫沈降は、海馬及び皮質組織中で可能であったが、ウェスタンブロット法は、他の脳組織中のPDE10の発現を明らかにしなかった。これは、これらの他の組織中のPDE10の発現レベルは、線条体ニューロン中に比べて100倍低いことを示唆している。海馬中の発現は、細胞体に限られるが、PDE10は、線条体ニューロンの末端、樹枝状結晶及び軸索に発現される。
PDE10の組織分布は、PDE10阻害剤を使用して、PDE10酵素を発現している細胞、例えば、大脳基底核を含み、したがって、大脳基底核が関与する様々な神経精神状態、例えば、肥満、非インスリン依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫障害などの治療に有用となり得るニューロン中のcAMP及び/又はcGMPのレベルを上げることができることを示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
(発明の要旨)
一態様においては、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物である
【化１】
2009527562.tif 000003
[式中、
R1及びR2は、独立に水素、アルキル、又はハロアルキルであり;
R3は、
(i)式(a)の環
【化２】
2009527562.tif 000004
(ここで、Aは、単環式5員、6員、又は7員ヘテロシクリル環であり、式(a)の環は、
R4{ここで、R4は、水素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR7である[ここで、Xは、-O-、-CO-、-C(O)O-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8、R9、R10、R11及びR12は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである]};及び
R5及びR6{ここで、R5及びR6は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである};
で置換されており、
ここで、R4、R5、R6、及びR7における芳香族又は脂環式環は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRa、Rb、及びRcは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり;Rd及びReから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここでRd及びReは、独立に水素又はフルオロである);
(ii)式(b)又は(c)の環
【化３】
2009527562.tif 000005
(式中、
X1、X2、及びX3は、X1、X2、及びX3の少なくとも2つが炭素以外であることを条件として独立に炭素、窒素、酸素又は硫黄であり;
X4、X5、X6及びX7は、X4、X5、X6及びX7の少なくとも2つが炭素以外であることを条件として独立に炭素又は窒素であり;
B及びCは、フェニル、5若しくは6員ヘテロアリール環{ここで、5員ヘテロアリール環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、6員ヘテロアリール環は、1個又は2個の窒素原子を含み、環原子の残りは炭素である}、又は単環式5、6、若しくは7員ヘテロシクリル環であり;
ここで、式(b)及び(c)の環は、
R13{ここで、R13は、水素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR16[ここで、Xは、-O-、-CO-、-C(O)O-、-NR17CO-、-CONR18-、-NR19-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR20SO2-、又は-SO2NR21-であり、ここで、R17、R18、R19、R20及びR21は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R16は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである]};及び
R14及びR15{ここで、R14及びR15は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである}
で置換されており;
ここで、R13、R14、R15、及びR16における芳香族又は脂環式環は、Rf、Rg、及びRhから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRf、Rg、及びRhは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり;Ri及びRjから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Ri及びRjは、独立に水素又はフルオロである);
(iii)R22(ここで、R22は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR25{ここで、Xは、-O-、-CO-、-C(O)O-、-NR26CO-、-CONR27-、-NR28-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR29SO2-、又は-SO2NR30-、ここで、R26、R27、R28、R29及びR30は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R25は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである}である);及び
R23及びR24(ここで、R23及びR24は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
で置換された単環式6又は7員ヘテロシクリル環
(ここで、R22、R23、R24、及びR25における芳香族又は脂環式環は、Rk、Rl、及びRmから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRk、Rl、及びRmは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり;Rn及びRoから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Rn及びRoは、独立に水素又はフルオロである);又は
(iv)R31(ここで、R31は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR34である{ここで、Xは、-O-、-CO-、-C(O)O-、-NR35CO-、-CONR36-、-NR37-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38SO2-、又は-SO2NR39-であり、ここで、R35、R36、R37、R38及びR39は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R34は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである});及び
R32及びR33(ここで、R32及びR33は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
で置換されたピロリジニル、2-オキソピロリジニル、又は2,4-ジオキソイミダゾリジニルであり、ここで、R31、R32、R33、及びR34における芳香族又は脂環式環は、Rp、Rq、及びRrから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRp、Rq、及びRrは、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロシキアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり、Rs及びRtから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Rs及びRtは、独立に水素又はフルオロである]。
【０００９】
いくつかの実施態様においては、本明細書に提供されるのは、上記に記載された式(I)の化合物、式(I)の化合物の個々の立体異性体、立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩であるが、ただし、
(i)式(I)の化合物は、4-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン; 4-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリンではなく;
(ii)R3が、ピロリジン-1-イルである場合、R31は、-XR34ではなく、ここで、Xは-O-であり、かつR34は、置換又は非置換アリール若しくはヘテロアリールであり;
(iii)R3が、ピペリジン-1-イルであり、R23及びR24の一方が、水素であり、R22が、置換又は非置換アリール若しくはヘテロアリールである場合、R23及びR24のもう一方は、水素、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、-COR、-CONRR'又は-NRR'(ここで、R及びR'は、独立に、水素、アルキル、又は非置換アリールである)、又は-NHCOR(ここで、Rは、アルキル又は非置換アリールである)ではなく;
(iv)R3が、ピペリジン-1-イルであり、R23及びR24が、両方とも水素であり、又はR23及びR24の一方が、水素であり、かつR23及びR24のもう一方が、置換又は非置換アリール若しくはヘテロアリールである場合、R22は、-COR25(ここで、R25は、非置換アリールである)、-COOR25(ここで、R25は、非置換アリールである)、-CONR25R27、-NR25R28又はNHCOR25(ここで、R27及びR28は、水素、アルキル、又は非置換アリールであり、それぞれのR25は、非置換アリールである)ではないことが条件である。
【００１０】
いくつかの実施態様においては、本明細書に提供されるのは、上記に記載された式(I)の化合物、又はその個々の立体異性体、立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩であるが、ただし、
(i)式(I)の化合物は、4-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン; 4-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリンではなく;
(ii)R3が、ピロリジン-1-イルである場合、R31は、-XR34ではなく、ここで、Xは、-O-であり、かつR34は、置換若しくは非置換アリール又はヘテロアリールであり;
(iii)R3が、ピペリジン-1-イルであり、R23及びR24の一方が、水素であり、R22が、置換又は非置換アリール若しくはヘテロアリールである場合、R23及びR24のもう一方は、水素、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、-COR、-CONRR'又は-NRR'(ここで、R及びR'は、独立に、水素、アルキル、又は置換又は非置換アリールである)、又は-NHCOR(ここで、Rは、アルキル又は置換又は非置換アリールである)ではなく;及び
(iv)R3が、ピペリジン-1-イルであり、R23及びR24が、両方とも水素であり、又はR23及びR24の一方が、水素でありかつR23及びR24のもう一方が、置換又は非置換アリール若しくはヘテロアリールである場合、R22は、-COR25(ここで、R25は置換又は非置換アリールである)、-COOR25(ここで、R25は置換又は非置換アリールである)、-CONR25R27、-NR25R28又は-NHCOR25(ここで、R27及びR28は、水素、アルキル、又は置換又は非置換アリールであり、それぞれのR25は置換又は非置換アリールである)ではないことが条件である。
【００１１】
一態様においては、本発明は、式(I)の化合物又は医薬として許容し得るその塩及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の態様においては、本発明は、患者における、PDE10の阻害によって治療可能な障害の治療方法に関し、この方法は、式(I)の化合物又は医薬として許容し得るその塩及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を該患者に投与することを含む。本態様の範囲内で、前記疾患は、肥満、非インスリン依存性糖尿病、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、又は強迫障害である。
【００１２】
更に別の態様においては、本発明は、患者における、PDE10の阻害によって治療可能な障害の治療用の薬物の製造における、式(I)の化合物又は医薬として許容し得るその塩の使用に関する。本態様の範囲内で、一実施態様においては、上記障害は、肥満、非インスリン依存性糖尿病、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、又は強迫障害である。
【００１３】
前記医薬組成物又は前記薬物は、1種以上の式(I)の化合物(式(I)の化合物が少なくとも1つの立体化学中心を有する個々の立体異性体、立体異性体の混合物を含む)、医薬として許容し得るそれらの塩、又はそれらの混合物を含有し得ることは、当分野の技術者は容易に理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
(詳細な説明)
(定義)
特に記載のない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され以下の意味を有する。
「アルキル」は、1個から6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基又は3個から6個の炭素原子の分枝飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル(全ての異性体を含む)、ペンチル(全ての異性体を含む)などを意味する。
「脂環式」は、非芳香族環、例えば、シクロアルキル又はヘテロシクリル環を意味する。
【００１５】
「アルキレン」は、特に記載のない限り、1個から6個の炭素原子の直鎖又は分枝飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルキルチオ」は、-SR基(ここで、Rは、上記で定義されたアルキルである)、例えば、メチルチオ、エチルチオなどを意味する。
「アルキルスルホニル」は、-SO2R基(ここで、Rは、上記で定義されたアルキルである)、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
【００１６】
「アミノ」は、-NH2を意味する。
「アルキルアミノ」は、-NHR基(ここで、Rは、上記で定義されたアルキルである)、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、又は2-プロピルアミノなどを意味する。
「アルコキシ」は、-OR基(ここで、Rは、上記で定義されたアルキルである)、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又は2-プロポキシ、n-、iso-、若しくはtert-ブトキシなどを意味する。
【００１７】
「アルコキシカルボニル」は、-C(O)OR基(ここで、Rは、上記で定義されたアルキルである)、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
「アルコキシカルボニルアルキル」は、-(アルキレン)-C(O)OR基(ここで、Rは、上記で定義されたアルキルである)、例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチルなどを意味する。
【００１８】
「アルコキシアルキル」は、上記で定義された少なくとも1個のアルコキシ基、好ましくは1個若しくは2個のアルコキシ基で置換された、1個から6個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は3から6個の炭素原子の分枝一価炭化水素基、例えば、2-メトキシエチル、1-、2-、若しくは3-メトキシプロピル、2-エトキシエチルなどを意味する。
「アルコキシアルキルオキシ」は、-OR基(ここで、Rは、上記で定義されたアルコキシアルキルである)、例えば、メトキシエトキシ、2-エトキシエトキシなどを意味する。
【００１９】
「アミノアルキル」は、少なくとも1個の、好ましくは1個若しくは2個の、-NRR'(ここで、Rは、水素、アルキル、又は-CORaであり、ここで、Raは、アルキルであり、R'は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はハロアルキルであり、それぞれ本明細書で定義されているとおりである)で置換された、1個から6個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は3個から6個の炭素原子の分枝一価炭化水素基、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、2-エチルアミノ-2-メチルエチル、1,3-ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピルなどを意味する。
【００２０】
「アミノアルコキシ」は、-OR基(ここで、Rは、上記で定義されたアミノアルキルである)、例えば、2-アミノエトキシ、2-ジメチルアミノプロポキシなどを意味する。
「アミノカルボニル」は、-CONRR'基(ここで、Rは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、それぞれ本明細書で定義されているとおりである)、例えば、-CONH2、メチルアミノカルボニル、2-ジメチルアミノカルボニルなどを意味する。
【００２１】
「アミノスルホニル」は、-SO2NRR'基(ここで、Rは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、それぞれ本明細書で定義されているとおりである)、例えば、-SO2NH2、メチルアミノスルホニル、2-ジメチルアミノスルホニルなどを意味する。
【００２２】
「アミノスルフィニル」は、-SONRR'基(ここで、Rは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキル、それぞれ本明細書で定義されているとおりである)、例えば、-CONH2、メチルアミノスルフィニル、2-ジメチルアミノスルフィニルなどを意味する。
【００２３】
「アシル」は、-COR基(ここで、Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、それぞれ本明細書で定義されているとおりである)、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルなどを意味する。Rがアルキルである場合、この基は、本明細書でアルキルカルボニルともいう。
【００２４】
「アシルアミノ」は、-NHCOR基(ここで、Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、それぞれ本明細書で定義されたとおりである)、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどを意味する。
「アリール」は、6個から12個の環原子の一価単環式又は二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル又はアントラセニルを意味する。
「アラルキル」は、-(アルキレン)-R基(ここで、Rは、上記で定義されたアリールである)を意味する。
【００２５】
「シクロアルキル」は、3個から10個の炭素原子の環式飽和一価架橋又は非架橋炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はアダマンチルなどを意味する。
「シクロアルキルアルキル」は、-(アルキレン)-R基(ここで、Rは、上記で定義されたシクロアルキルである)、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、又はシクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００２６】
「シクロアルキルオキシ」は、-OR基(ここで、Rは、定義されたシクロアルキルである)、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを意味する。
「シクロアルキルアルキルオキシ」は、-OR基(ここで、Rは、上記で定義されたシクロアルキルアルキルである)、例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルエチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシなどを意味する。
【００２７】
「カルボキシ」は、-COOHを意味する。
「二置換アミノ」は、-NRR'基(ここで、R及びR'は、独立に、アルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、それぞれ本明細書で定義されているとおりである)、例えば、ジメチルアミノ、フェニルメチルアミノなどを意味する。R及びR'がアルキルである場合、この-NRR'基は、本明細書でジアルキルアミノということもできる。
【００２８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲン原子で、好ましくは1個から5個のハロゲン原子で、好ましくはフッ素又は塩素で置換されたアルキル(異なるハロゲンで置換されたものを含む)、例えば、-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CF2CF3、-CF(CH3)2などを意味する。
「ハロアルコキシ」は、-OR基(ここで、Rは、上記で定義されたハロアルキルである)、例えば、-OCF3、-OCHF2などを意味する。
【００２９】
「ヒドロキシアルキル」は、2個のヒドロキシ基が存在する場合、それらが両方とも同じ炭素原子上にないことを条件とし、1個又は2個のヒドロキシ基で置換された1個から6個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は3個から6個の炭素の分枝一価炭化水素基を意味する。代表的な例には、これらには限らないが、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロシキブチル、及び2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピルが含まれ、好ましくは2-ヒドロキエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、及び1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチルが含まれる。
「ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシアルキルオキシ」は、-OR基(ここで、Rは、上記で定義されたヒドロキシアルキルである)を意味する。
【００３０】
「ヘテロシクリル」は、3個から8個の環原子の飽和又は不飽和一価単環式基(ここで、1個又は2個の環原子は、N、O、及びS(O)nから独立に選択されるヘテロ原子であり、ここで、nは、0から2までの整数であり、残りの環原子はCである)を意味する。更に、1個又は2個の環原子は、-CO-基で場合によっては置換することができ、複素環は、複素環が芳香族ではないことを条件に、縮合してフェニル又はヘテロアリール環になり得る。特に記載のない限り、縮合ヘテロシクリル環は、任意の環原子で結合し得る。より具体的には、用語ヘテロシクリルには、これらには限らないが、ピロリジノ、ピペリジノ、2-オキソピロリジニル、2-オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどが含まれる。ヘテロシクリル環が、5個、6個又は7個の環原子を有し、縮合してフェニル又はヘテロアリール環になっていない場合、それは、「単環式5員、6員、若しくは7員ヘテロシクリル環又は5員、6員、若しくは7員ヘテロシクリル環」と本明細書でいうことができる。ヘテロシクリル環が、不飽和である場合、それは、その環が芳香族ではないことを条件に、1個又は2個の二重結合を含有し得る。
【００３１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、-(アルキレン)-R基(ここで、Rは、上記で定義されたヘテロシクリル環である)、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどを意味する。
「ヘテロアリール」は、5個から10個の環原子の一価単環式又は二環式芳香族基(ここで、1個以上、好ましくは1個、2個、又は3個の環原子が、N、O、又はSから独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である)を意味する。
「ヘテロアラルキル」は、-(アルキレン)-R基(ここで、Rは、上記で定義されたヘテロアリールである)を意味する。
【００３２】
「メチレンジオキシ」は、-O-CH2-O-を意味する。
「一置換アミノ」は、-NHR基(ここで、Rは、アルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、それぞれ本明細書で定義されているとおりである)、例えば、メチルアミノ、2-フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノなどを意味する。
「オキソ」は、=(O)基を意味する。
【００３３】
本発明は、式(I)の化合物のプロドラッグも含む。用語プロドラッグは、プロドラッグが哺乳類の対象に投与される場合に、式(I)の活性成分を放出し得る共有結合した担体を表すことを目的としている。活性成分の放出は、インビボで起こる。プロドラッグは、当分野の技術者に周知の技術で調製し得る。これらの技術は、一般的に、所与の化合物の適切な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾された官能基は、通常の操作で又はインビボで元の官能基を再生する。式(I)の化合物のプロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボン酸基、又は同様の基が修飾された化合物が含まれる。プロドラッグの例には、これらには限らないが、エステル(例えば、酢酸誘導体、ギ酸誘導体、及び安息香酸誘導体)、式(I)の化合物におけるヒドロキシ又はアミノ官能基のカルバメート(例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル)、アミド(例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど)などが含まれる。式(I)の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内である。
【００３４】
本発明は、式(I)の化合物の保護誘導体も含む。例えば、式(I)の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素原子を含有する任意の基などの基を含有する場合、これらの基は、適切な保護基で保護し得る。適切な保護基の包括的なリストは、T.W. Greeneの「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができ、この開示は、その全体が引用により本明細書に組み込まれている。式(I)の化合物の保護誘導体は、当分野で周知の方法により調製し得る。
【００３５】
化合物の「医薬として許容し得る塩」は、薬学的に許容することができ、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された酸付加塩; 又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩；が含まれる。
【００３６】
特定の実施態様においては、「医薬として許容し得る塩」は、例えば、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置換されているか;又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合するか；のいずれかである場合に形成される塩を含み得る。
医薬として許容し得る塩は、一般的に、無毒であることは理解されよう。適切な医薬として許容し得る塩の更なる情報は、Remingtonの「薬学(Pharmaceutical Sciences)」、第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA(ペンシルバニア)州, 1985に見出すことができ、これは、引用により本明細書に組み込まれている。
【００３７】
本発明の化合物は、不斉中心を有し得る。非対称に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性又はラセミ体において単離し得る。物質の分割などによる光学活性体の調製方法は、当分野で公知である。全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体は、特定の立体化学又は異性体が具体的に示されない限り、本発明の範囲内である。
式(I)の特定の化合物は、互変異性体及び/又は幾何異性体として存在し得る。単一形態又はそれらの混合物としての全ての可能な互変異性体並びにシス及びトランス異性体は、本発明の範囲内である。更に、本明細書で使用されるアルキルという用語は、ほんの数例しか記載されていないが、前記アルキル基の全ての可能な異性体を含む。更に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの環式基が置換されている場合、それらは、ほんの数例しか記載されていないが、全ての位置異性体を含む。更に、式(I)の化合物の全ての多形相及び水和物は、本発明の範囲内である。
【００３８】
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が、起こり得るが必ずしも起こる必要はないことと、その記載が、事象又は状況が起こる事例及びそれが起こらない事例とを含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で一又は二置換されたヘテロシクリル基」は、アルキルが存在し得るが、必ずしも存在する必要はないことと、その記載が、ヘテロシクリル基がアルキル基で一又は二置換されている状況及びヘテロシクリル基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
【００３９】
「場合により置換されたフェニル」は、それぞれ本明細書で定義されている、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、スルフィニル、及びスルホニルから独立に選択される1個、2個、又は3個の置換基で場合によって置換されたフェニル環を意味する。
【００４０】
「場合により置換されたヘテロアリール」は、5個から10個の環原子の一価単環式又は二環式芳香族基を意味し、ここで、1個以上、好ましくは1個、2個、又は3個の環原子は、N、O、及びSから独立に選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子は、それぞれ本明細書で定義されている、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、又はカルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、スルフィニル、及びスルホニルから独立に選択される1個、2個、又は3個の置換基で場合によって置換された炭素である。より具体的には、場合により置換されたヘテロアリールという用語には、これらには限らないが、上記で記載された置換又は非置換の、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、及びチアゾリルが含まれる。
【００４１】
「場合により置換されたヘテロシクリル」は、3個から8個の環原子の飽和又は不飽和一価環式基(ここで、1個又は2個の環原子が、N、O、及びS(O)nから独立に選択されるヘテロ原子であり、ここで、nは、0から2までの整数であり、残りの環原子はCである)を意味する。1個又は2個の環炭素原子は、-CO-基で場合によっては置換することができ、それぞれ本明細書で定義されている、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、又はカルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、スルフィニル、及びスルホニルから独立に選択される1個、2個、又は3個の置換基で場合によっては置換されている。より具体的には、場合により置換されたヘテロシクリルという用語には、これらには限らないが、上記で記載された置換又は非置換の、場合により置換されたピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリノが含まれる。
【００４２】
「医薬として許容し得る担体又は賦形剤」は、一般的に安全、無毒であり、生物学的にもその他の点でも有害ではない医薬組成物の調製に有用な担体又は賦形剤を意味し、ヒトの薬剤の使用のみならず家畜への使用に許容され得る担体又は賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「医薬として許容し得る担体/賦形剤」は、1種以上のこのような賦形剤を含む。
「スルフィニル」は、-SOR基(ここで、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、それぞれ上記で定義されたとおりである)、例えば、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ベンジルスルフィニル、ピリジニルスルフィニルなどを意味する。
「スルホニル」は、-SO2R基(ここで、Rは、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、それぞれ上記で定義されたとおりである)、例えば、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、ピリジニルスルホニルなどを意味する。
【００４３】
疾患の「治療すること」又は「治療」には、
(1)疾患を予防すること、即ち、疾患にさらされる又は疾患にかかりやすいかもしれないが、疾患を未だ経験していない又は疾患の症状を示していない哺乳類において、疾患の臨床症状を発現させないようにすること;
(2)疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症状の発現を阻むこと又は低下させること; 或いは
(3)疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床症状の退行を引き起こすこと
が含まれる。
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳類に投与した場合に、疾患のこのような治療を行うのに十分な式(I)の化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重篤性並びに治療すべき哺乳類の年齢、体重等などに応じて変わり得る。
【００４４】
(実施態様)
(A)一実施態様においては、発明の要旨に定義された式(I)を有する化合物が提供される。
(B)一実施態様においては、式(I)を有する化合物が提供される[ここで、R5、R6、R13、R14、R15、R23及びR24は、下記に定義されるとおりであり、他の基は、発明の要旨において定義されたとおりであり、
R5及びR6は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ここで、R5及びR6における芳香族又は脂環式環は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRa、Rb、及びRcは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり;Rd及びReから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここでRd及びReは、独立に水素又はフルオロであり;
R13は、水素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR16であり(ここで、Xは、-O-、-CO-、-C(O)O-、-NR17CO-、-CONR18-、-NR19-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR20SO2-、又は-SO2NR21-であり、ここで、R17、R18、R19、R20及びR21は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R16は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである);
R14及びR15は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R13、R14、R15、及びR16における芳香族又は脂環式環は、Rf、Rg、及びRhから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRf、Rg、及びRhは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり;Ri及びRjから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Ri及びRjは、独立に水素又はフルオロであり; 及び
R23及びR24は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ここで、R23及びR24における芳香族又は脂環式環は、Rk、Rl、及びRmから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRk、Rl、及びRmは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり;Rn及びRoから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Rn及びRoは、独立に水素又はフルオロである]。
【００４５】
(1)上記の(A)及び(B)のいくつかの実施態様の範囲内では、R1及びR2は、アルキルである。特定の実施態様において、R1及びR2は、メチルである。
(2)上記の(A)及び(B)のいくつかの実施態様の範囲内では、R1及びR2は、ハロアルキルである。特定の実施態様において、R1及びR2は、独立にトリフルオロメチル又はジフルオロメチルである。
(3)上記の(A)及び(B)のいくつかの実施態様の範囲内では、R1は、エチル、又はn-若しくはイソ-プロピルであり、R2は、メチルである。
【００４６】
(i)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の一グループは、R3が、式(a)の環であるものである
【化４】
2009527562.tif 000006
[ここで、Aは、発明の要旨で定義されたR4、R5及びR6で置換された単環式5員、6員、又は7員ヘテロシクリル環である]。
【００４７】
(ii)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の別のグループは、R3が、次式の環であるものである
【化５】
2009527562.tif 000007
。
【００４８】
(iii)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の別のグループは、R3が、次式の環であるものである
【化６】
2009527562.tif 000008
。
【００４９】
(iv)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の別のグループは、R3が、次式の環であるものである
【化７】
2009527562.tif 000009
。
【００５０】
上記のグループ(ii)〜(iv)におけるR4基は、発明の要旨に定義されたとおりである。
上記のグループ(ii)〜(iv)の範囲内では、化合物の一グループは、R4が、発明の要旨に定義されている、場合により置換されたフェニルであるものである。
上記のグループ(ii)〜(iv)の範囲内では、化合物の別のグループは、R4が、発明の要旨に定義されている、場合により置換されたヘテロアリールであるものである。
上記のグループ(ii)〜(iv)の範囲内では、化合物の別のグループは、R4が、発明の要旨に定義されている、場合により置換された飽和単環式ヘテロシクリルであるものである。
【００５１】
上記のグループ(ii)〜(iv)の範囲内では、化合物の別のグループは、R4が、発明の要旨に定義されている、場合により置換された飽和縮合ヘテロシクリルであるものである。
上記のグループ(ii)〜(iv)、それに含まれる下位グループのR3環も、環中の-NH-基の水素を含めて、R5及びR6でも置換し得る(ここで、R5及びR6は、発明の要旨に定義されたとおり又は上記の実施態様(B)に定義されたとおりである)。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループにおいては、R5及びR6の一方は水素である。化合物の別のグループにおいては、環中の-NH-基は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで置換されている。化合物の一グループにおいては、環中の-NH-基は、置換されていない。
【００５２】
(v)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の一グループは、R3が、R22、R23及びR24で置換された単環式6員又は7員ヘテロシクリル環であり、ここで、R22、R23及びR24における芳香族又は脂環式環が、Rk、Rl、及びRmから独立に選択される1個から3個の置換基で場合により置換されており、このRk、Rl、及びRmが、独立にアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり; Rn及びRoから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Rn及びRoが、独立に水素又はフルオロであるものである。本実施態様の範囲内では、R3は、発明の要旨に定義された又は上記の実施態様(B)に定義されたR22、R23及びR24で、環中の-NH-基の水素を含み置換された次式の環である：
【化８】
2009527562.tif 000010
。
本実施態様の範囲内では、化合物の一グループにおいては、環中の-NH-基は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで置換されている。化合物の別のグループにおいては、環中の-NH-基は、置換されていない。
【００５３】
(vi)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の別のグループは、R3が、発明の要旨に定義された又は上記の実施態様(B)に定義されたR22、R23及びR24で置換された次式の環であるものであり、
【化９】
2009527562.tif 000011
環中の-NH-基の水素を含む。
化合物の一グループにおいては、環中の-NH-基は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで置換されている。化合物の一グループにおいては、環中の-NH-基は、置換されていない。
【００５４】
(vii)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の別のグループは、R3が、次式の環であるものである
【化１０】
2009527562.tif 000012
[ここで、R22は、発明の要旨に定義されたとおりであり、環は、環内の-NH-基上の水素原子を含めて、R23及びR24で置換されていてもよく、ここで、R23及びR24は、発明の要旨に定義されたとおり又は上記の実施態様(B)に定義されたとおりである]。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R23が、水素であり、R24が、シンノリン環に結合している窒素に隣接した炭素に結合しているものである。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R24が、水素であり、R22が、発明の要旨に定義されたとおりであるRk、Rl、及びRmで場合によっては置換されたフェニルであるものである。本実施態様の範囲内では、化合物の別のグループは、R24が、水素であり、R22が、発明の要旨で定義されたとおりであるRk、Rl、及びRmで場合によって置換された飽和ヘテロシクリルであるものである。本実施態様の範囲内では、化合物の更に別のグループは、R24が、水素であり、R22が、-C=O基を含有する飽和6員ヘテロシクリルであり、発明の要旨で定義されたとおりであるRk、Rl、及びRmで場合によっては置換されているものである。本実施態様の範囲内では、化合物の更に別のグループは、R24が、水素であり、R22が、発明の要旨で定義されたとおりであるRk、Rl、及びRmで場合によっては置換されたモルホリン-4-イル又は2-オキソピペリジン-1-イルであるものである。
【００５５】
(viii)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の別のグループは、R3が、次式の環
【化１１】
2009527562.tif 000013
好ましくは
【化１２】
2009527562.tif 000014
である[ここで、R22は、Rk、Rl及びRmでそれぞれ場合によっては置換された、好ましくはRkでパラ位において置換された並びにRl及びRmで場合によっては置換されたフェニル又はヘテロアリールであり、ここで、Rk、Rl及びRmは、発明の要旨で定義されたとおりであり、R23は、発明の要旨で定義されたとおり又は上記の実施態様(B)で定義されたとおりである]。上記の環における-NH-基は、発明の要旨で定義された又は上記の実施態様(B)で定義されたR24で場合によっては置換されていてよい。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R24が、シクロアルキル、アルキル、又はシクロアルキルアルキルであるものである。(viii)における実施態様の範囲内では、化合物の一グループにおいては、R23は、水素である。(viii)における実施態様の範囲内では、化合物の一グループにおいては、R23は、水素であり、R22は、Rk及びRlで置換されたフェニル又はヘテロアリールである。
【００５６】
(ix)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の別のグループは、R3が、次式の環であるものである
【化１３】
2009527562.tif 000015
[ここで、R22は、ヘテロシクリルであり、R23は、発明の要旨で定義されたとおり又は上記の実施態様(B)で定義されたとおりである]。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R22が、少なくとも-C=O基を含有するヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリル環は、Rkでパラ位において場合によっては置換されており、かつRl及びRmで場合によっては置換されており、ここで、Rk、Rl、及びRmは、発明の要旨で定義されたとおりであるものである。本実施態様の範囲内では、化合物の別のグループは、R22が、少なくとも-C=O基を含有する単環式飽和6員環であり、Rkでパラ位において場合によっては置換されており、かつRl及びRmで場合によっては置換されており、ここで、Rk、Rl、及びRmは、発明の要旨で定義されたとおりであるものである。上記の環における-NH-基は、発明の要旨で定義されたR24で場合によっては置換することができる。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R24が、シクロアルキル、アルキル、又はシクロアルキルアルキルであるものである。本実施態様の範囲内では、化合物の更に別のグループは、R22が、-NHCOR25であり、ここで、R25が、発明の要旨で定義されたアリール又はヘテロアリールであるものである。
【００５７】
(x)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の更に別のグループは、R3が、次式の環であるものである
【化１４】
2009527562.tif 000016
[ここで、R31及びR32は、発明の要旨で定義されたとおりである]。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R31が、発明の要旨で定義された場合によっては置換されたアリールであるものである。
【００５８】
(xi)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の別のグループは、R3が、式(b)の環であるものである。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R3が、次式の環であるものである
【化１５】
2009527562.tif 000017
[ここで、R13は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR16である(ここで、Xは、-O-、-CO-、-NR17CO-、-CONR18-、-NR19-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR20SO2-、又は-SO2NR21-であり、ここで、R17〜R21は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R16は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)]。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R13が、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり; R3も、R14及びR15で置換されていてよく、ここで、R14及びR15が、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノであり; ここで、R13、R14、R15、及びR16における芳香族又は脂環式環が、Rf、Rg、及びRhから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRf、Rg、及びRhが、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノであり; Ri及びRjから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Ri及びRjが、独立に水素又はフルオロであるものである。
【００５９】
実施態様(xi)の範囲内では、化合物の一グループは、R3が、
【化１６】
2009527562.tif 000018
であるものである[ここで、R13は、フェニル、ヘテロアリール又は5員若しくは6員ヘテロシクリルである]。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R13が、発明の要旨で定義されたRf、Rg、及びRhから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換された、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、又はピリジニルであるものである。
(xii)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の別のグループは、R3が、式(c)の環であるものである。
【００６０】
(xiii)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の別のグループは、R3が次式の環であるものである
【化１７】
2009527562.tif 000019
[ここで、R22は、フェニル、ヘテロアリール、又は単環式飽和5員若しくは6員ヘテロシクリル環であり; R23は、水素、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は単環式5員若しくは6員ヘテロシクリル環であり; R24は、アルキルであり、ここで、R22及びR23における芳香族又は脂環式環は、発明の要旨で定義されたRk、Rl及びRmで場合によっては置換されている]。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R24が、メチルであるものである。本下位グループの範囲内では、一実施態様においては、R22は、フェニル、ヘテロアリール、又は単環式5員若しくは6員ヘテロシクリル環であり、R23は、水素又はアルキルである。別の実施態様においては、R22及びR23は、独立に、フェニル、ヘテロアリール、又は単環式飽和5員若しくは6員ヘテロシクリル環である。上記の実施態様のそれぞれにおいては、芳香族又は脂環式環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルから選択されるRkで場合によっては置換されており; 及び、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、及び二置換アミノから独立に選択されるRl及びRmで場合によっては置換されている。
【００６１】
(xiv)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の更に別のグループは、R3が、次式の環であるものである
【化１８】
2009527562.tif 000020
[ここで、R22は、アラルキル、好ましくは発明の要旨で定義されたRk、Rl及びRmで場合によっては置換されたベンジルであり、R23は、発明の要旨で定義されたとおりである]。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R23が、水素又はアルキルであるものである。
【００６２】
(xv)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の更に別のグループは、R3が、次(a)の環であるものである
【化１９】
2009527562.tif 000021
[ここで、Aは、単環式5員、6員、又は7員ヘテロシクリル環であり、環(a)は、以下で定義されるR4、R5及びR6で置換されている]。
【００６３】
R4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル又は-XR7である(ここで、Xは、-O-、-CO-、-NR8CO-、-CONR9-、-NR10-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11SO2-、又は-SO2NR12-であり、ここで、R8〜R12は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)。
【００６４】
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノである。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R6が水素であるものである。
【００６５】
グループ(xv)の範囲内では、R4、R5、R6、及びR7における芳香族又は脂環式環は、Ra、Rb、及びRcから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によって置換されており、このRa、Rb、及びRcは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、及び場合により置換されたヘテロシクリルであり; Rd及びReから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Rd及びReは、独立に水素又はフルオロである。一実施態様においては、環Aは、飽和5員又は6員ヘテロシクリル環である。
【００６６】
(xvi)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の更に別のグループは、R3が、式(b)の環であるものである
【化２０】
2009527562.tif 000022
[ここで、X1、X2、及びX3は、X1、X2、及びの少なくとも2つが炭素以外であることを条件に、独立に、炭素、窒素、酸素又は硫黄であり; Bは、フェニル、又は6員ヘテロアリール環(ここで、この6員ヘテロアリール環は、1個又は2個の窒素原子を含有し、環原子の残りは炭素である)、又は単環式5員、6員、又は7員ヘテロシクリル環であり; ここで、環(b)は、下記に定義されるR13、R14及びR15で置換されている]。
【００６７】
R13は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR16である(ここで、Xは、-O-、-CO-、-NR17CO-、-CONR18-、-NR19-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR20SO2-、又は-SO2NR21-であり、ここで、R17〜R21は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R16は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)。
【００６８】
R14は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
【００６９】
R15は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノである。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R15が、水素であるものである。
【００７０】
グループ(xvi)の範囲内では、R13、R14、R15、及びR16における芳香族又は脂環式環は、Rf、Rg、及びRhから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によって置換されており、このRf、Rg、及びRhは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり; Ri及びRjから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Ri及びRjは、独立に水素又はフルオロである。
【００７１】
(xvii)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の更に別のグループは、R3が、下記に定義されるR22、R23及びR24で置換された単環式6員又は7員ヘテロシクリル環であるものである。
R22は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR25である(ここで、Xは、-O-、-CO-、-NR26CO-、-CONR27-、-NR28-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR29SO2-、又は-SO2NR30-であり、ここで、R26〜R30は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R25は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)。
【００７２】
R23は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
R24は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アシル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノであり; 本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R24が水素であるものである。
【００７３】
グループ(xvii)の範囲内では、R22、R23、R24、及びR25における芳香族又は脂環式環は、Rk、Rl、及びRmから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRk、Rl、及びRmは、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり; Rn及びRoから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Rn及びRoは、独立に水素又はフルオロである。
【００７４】
(xviii)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の更に別のグループは、R3が、下記に定義されるR31、R32及びR33で置換されたピロリジン-1-イルであるものである。
R31は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR34である(ここで、Xは、-O-、-CO-、-NR35CO-、-CONR36-、-NR37-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38SO2-、又は-SO2NR39-であり、ここで、R35〜R39は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R34は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)。
【００７５】
R32は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
R33は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノであり; 本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R33が水素であるものである。
【００７６】
グループ(xviii)の範囲内では、R31、R32、R33、及びR34における芳香族又は脂環式環は、Rp、Rq、及びRrから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRp、Rq、及びRrは、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり; Rs及びRtから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Rs及びRtは、独立に水素又はフルオロである。
【００７７】
(xix)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の更に別のグループは、R3が、以下に定義されるR31、R32及びR33で置換された2-オキソピロリジニル又は2,4-ジオキソイミダゾリジニルであるものである。
R31は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR34である(ここで、Xは、-O-、-CO-、-NR35CO-、-CONR36-、-NR37-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38SO2-、又は-SO2NR39-であり、ここで、R35〜R39は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R34は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルである)。
【００７８】
R32は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
R33は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、又は二置換アミノであり; 本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R33が水素であるものである。
【００７９】
グループ(xix)の範囲内では、R31、R32、R33、及びR34における芳香族又は脂環式環は、Rp、Rq、及びRrから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRp、Rq、及びRrは、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり; Rs及びRtから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Rs及びRtは、独立に水素又はフルオロである。
【００８０】
(xx)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の別のグループは、R3が、次式の環であるものである
【化２１】
2009527562.tif 000023
好ましくは
【化２２】
2009527562.tif 000024
[ここで、R22は、フェニル又はヘテロアリールであり、R22環は、R24で、環中の-NH-基上の水素原子を含めて場合によっては置換されており、ここで、R24は、発明の要旨で定義されたとおり又は上記の実施態様(B)で定義されたとおりである]。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R24が、水素であり、R22が、Rk、Rl、及びRmで場合によっては置換されたフェニルであり、このRk、Rl、及びRmが、独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、及び場合により置換されたヘテロシクリルであり; Rn及びRoから独立に選択される1個又は2個の置換基で更に置換されており、ここで、Rn及びRoが、独立に水素又はフルオロであるものである。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R24が、水素であり、R22が、上記に定義されたRkで置換されたフェニルであるものである。本実施態様の範囲内では、化合物の別のグループは、R24が、水素であり、R22が、上記で定義されたRk及びRlで置換されたフェニルであり、フェニル環の2,6-位にあり、上記の(xx)に示されたR3環に結合しているフェニル環の炭素原子が1位であるものである。本実施態様の範囲内では、化合物の更に別のグループは、R24が、水素であり、R22が、上記で定義されたRk及びRlで置換されたフェニルであり、フェニル環の3,5-位にあり、上記の(xx)に示されたR3環に結合しているフェニル環の炭素原子が1位であるものである。本実施態様の範囲内では、化合物の更に別のグループは、R24が、水素であり、R22が、上記で定義されたRk及びRlで置換されたフェニルであり、Rk及びRlが、フェニル環の2,4-位にあり、上記の(xx)に示されたR3環に結合しているフェニル環の炭素原子が1位であるものである。
【００８１】
(xxi)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の別のグループは、R1及びR2が、アルキルであり、R3が、R13(ここで、R13が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は-XR16であり、ここで、Xが、-O-、-CONH-、又は-NR19-であり、ここで、R19が、水素又はアルキルであり、R16が、シクロアルキル又はアラルキルである); 及びR14(ここで、R14が、水素又はアルコキシアルキルオキシである)で置換された式(b)の環であり、ここで、R13及びR16における芳香族又は脂環式環が、Rf、Rg、及びRhから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRf、Rg、及びRhが、R13及びR14の一方が水素ではないことを条件に、独立に、アルキル又はシクロアルキルアルキルであるものである。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R1及びR2が、メチルであり、R3が、R13(ここで、R13が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は-XR16であり、ここで、Xが、-O-、-CONH-、又は-NR19-であり、ここで、R19が、水素又はアルキルであり、R16が、シクロアルキル又はアラルキルである); 及びR14(ここで、R14が、水素又はアルコキシアルキルオキシである)で置換された1H-インダゾリルであり、ここで、R13及びR16における芳香族又は脂環式環が、Rf、Rg、及びRhから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRf、Rg、及びRhが、R13及びR14の一方が水素ではないことを条件に、独立に、アルキル及びシクロアルキルアルキルであるものである。本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R1及びR2が、メチルであり、R3が、3-シクロプロピルアミノカルボニル-1H-インダゾール-1-イル; 5-ベンジルオキシ-1H-インダゾール-1-イル; 6-ベンジルオキシ-1H-インダゾール-1-イル; 4-(2-メトキシエチルオキシ)-1H-インダゾール-1-イル; 5-(2-メトキシエチルオキシ)-1H-インダゾール-1-イル; 6-(2-メトキシエチルオキシ)-1H-インダゾール-1-イル; 5-(モルホリン-4-イル)-1H-インダゾール-1-イル; 6-(モルホリン-4-イル)-1H-インダゾール-1-イル; 5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-1-イル; 5-(ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-1-イル; 4-(ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-1-イル; 4-(モルホリン-4-イル)-1H-インダゾール-1-イル; 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル; 4-(ピペラジン-1-イル)1-1H-インダゾール-1-イル; 4-(1-エチルピペラジン-4-イル)1-1H-インダゾール-1-イル; 4-(1-メチル-2-オキソ-ピペラジン-4-イル)1-1H-インダゾール-1-イル; 4-(1-シクロプロピルメチルピペラジン-4-イル)1-1H-インダゾール-1-イル; 4-ピロリジン-1-イル-1H-インダゾール-1-イル; 4-(1-エチルピペラジン-4-イル)-1H-インダゾール-1-イルであるものである。
【００８２】
(xxii)上記の実施態様(1)、(2)、及び(3)の範囲内では、式(I)の化合物の別のグループは、R1及びR2が、アルキルであり、R3が、R22(ここで、R22が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は-XR25であり、ここで、Xが、-O-、-CO-、-NH6CO-、又は-NH-であり、ここで、R25が、アリール、ヘテロシクリル、又はアラルキルである); 及びR23(ここで、R23が、水素、アルキル、ヒドロキシル、又はアシルである)で置換された単環式6員又は7員ヘテロシクリル環であり; ここで、R22、R23、及びR25における芳香族又は脂環式環が、Rk、Rl、及びRmから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、このRk、Rl、及びRmが、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、及び二置換アミノであり; 又は、R3が、R31で置換されたピロリジン-1-イルであり、ここで、R31が、アリール、アラルキル、又は-XR34であるものである(ここで、Xが、-NHCO-、又は-NH-であり、ここで、R34が、アリール又はアラルキルであり、ここで、R31における芳香族環が、アルコキシであるRp、Rq、及びRrから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換されている)。
【００８３】
本実施態様の範囲内では、化合物の一グループは、R1及びR2が、メチルであり、R3が、2-(RS)-フェニルモルホリン-4-イル; 2-(R)-フェニルモルホリン-4-イル; 2-(S)-フェニルモルホリン-4-イル; 2-(RS)-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル; 3-(RS)-フェニルピロリジン-1-イル; 2-(RS)-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-イル; 2-(RS)-(2-クロロフェニル)モルホリン-4-イル; 2-(RS)-(ピリジン-3-イル)モルホリン-4-イル; 4-(RS)-(フェノキシ)ピペリジン-1-イル; 2-(RS)-(ピロリジン-1-イルメチル)-モルホリン-4-イル; 3-(RS)-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル; 2-(RS)-(ベンジル)ピロリジン-1-イル; 4-メチル-3-(RS)-(フェニル)ピペラジン-1-イル; 3-(RS)-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル; 3-(RS)-ベンジルピペリジン-1-イル; 3-(R)-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル; 3-(S)-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル; 3-(RS)-インドール-1-イルピペリジン-1-イル; 3-(RS)-(フェノキシ)ピペリジン-1-イル; 2-(RS)-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)モルホリン-4-イル; 3-(RS)-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル; 2-(RS)-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-モルホリン-4-イル; 2-(S)-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル; 2-(R)-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル; 3-(RS)-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル; 3-(RS)-(フェニル)ピペラジン-1-イル; 1-アセチル-3-(RS)-(フェニル)ピペラジン-1-イル; 2-(RS)-(4-フルオロフェニル)-2-メチルモルホリン-4-イル;
【化２３】
2009527562.tif 000025
; 2-(RS)-(3-メトキシフェニル)-3-オキソモルホリン-4-イル; 2-(RS)-(3-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル; 2-(RS)-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル; 3-(RS)-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル; 3-(RS)-(3-メチル-[1.2.4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル; 2-(RS)-(4-クロロフェニル)モルホリン-4-イル; 2-(RS)-(4-メチルフェニル)モルホリン-4-イル; 2-(RS)-(3,5-ジクロロフェニル)モルホリン-4-イル; 2-(RS)-(3-メチル-4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル; 6-メチル-2-(RS)-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル; 3-(RS)-(2-オキソピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル; 2-(RS)-(4-トリフルオロメトキシフェニル)モルホリン-4-イル; 3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル; 6-オキソ-2-(RS)-(4-メトキシフェニル)-1-メチルピペラジン-4-イル; 5-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イル; 3-(S)-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル; 3-(R)-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル; 2-(RS)-(4-メトキシフェニル)-1-メチルピペラジン-4-イル; 1-アセチル-3-(RS)-(フェニル)ピペラジン-1-イル; 2-(RS)-(4-ヒドロキシフェニル)モルホリン-4-イル; 3-(RS)-(4-メトキシベンジルアミノ)ピロリジン-1-イル; 2-(RS)-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルモルホリン-4-イル; 4-(RS)-(4-メトキシベンジルアミノ)ピペリジン-1-イル; 3-(RS)-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-4-イル; 3-(RS)-1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-3-イル; 3-(RS)-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル; 4-(RS)-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル; 4-(RS)-(2-オキソアゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル; 4-(RS)-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル; 2-(RS)-(6-メトキシナフト-2-イル)ピペラジン-4-イル; 2-(RS)-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-4-イル; 2-(RS)-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)モルホリン-4-イル; 2-(S)-(2-クロロフェニル)モルホリン-4-イル; 2-(R)-(2-クロロフェニル)モルホリン-4-イル; 2-(RS)-(2-シアノフェニル)モルホリン-4-イル; 2-(RS)-(2,6-ジフルオロフェニル)モルホリン-4-イル; 2-(RS)-(チオフェン-2-イル)ピペラジン-4-イル; 2-(RS)-(2-ジメチルアミノフェニル)ピペラジン-4-イル; 3-(RS)-(4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)-ピロリジン-1-イル; 2-(RS)-(2-メチルフェニル)モルホリン-4-イル; 3-(RS)-(ナフト-2-イル)ピペラジン-1-イル; 3-(RS)-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル; 3-(RS)-(フェニルカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル; 2-(RS)-エチル-6-(RS)-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル; 及び1-(4-メトキシフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル；であるものである。
【００８４】
式(I)の代表的な化合物が、以下の表1に提供される。
【表１】
2009527562.tif 000026
2009527562.tif 000027
2009527562.tif 000028
【００８５】
式(I)の代表的な化合物が、以下の表2に提供される。
【表２】
2009527562.tif 000029
【００８６】
(一般的合成スキーム)
本発明の化合物は、下記に示された反応スキームに示された方法により製造し得る。
これらの化合物の調製に使用される出発原料及び試薬は、Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.(ウィスコンシン)州)、Bachem (Torrance, Calif.(カリフォルニア)州)、又はSigma (St. Louis, Mo.(ミズーリ)州)などの商業供給業者から入手可能であるか、又は、Fieser及び「フィーザー有機合成用試薬(Fieser's Reagents for Organic Synthesis)」, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); 「ロッド炭素化合物の化学(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds)」, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); 「有機反応、1〜40巻(Organic Reactions)」, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、「マーチ先進有機化学(March's Advanced Organic Chemistry)」(John Wiley and Sons, 4th Edition)及び「ラロック包括的有機変換(Larock's Comprehensive Organic Transformations)」(VCH Publishers Inc., 1989)などの参考文献に記載された手順に従って当分野の技術者に周知の方法により調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、それにより本発明の化合物を合成し得るいくつかの方法の例にすぎず、これらのスキームの様々な変更形態は、作製することができ、本開示を参照して当分野の技術者が思い付くであろう。反応の出発原料及び中間体は、所望に応じて、これらには限らないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めた従来技術を用いて単離及び精製し得る。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含めた従来手段を用いて特徴付けることができる。
反対の記載のない限り、本明細書に記載された反応は、大気圧において、約-78℃から約150℃の範囲の温度、例えば約0℃から約125℃、例えば、ほぼ室温(又は周囲温度)、例えば、約20℃で起こる。
【００８７】
R1、R2及びR3が、発明の要旨に定義されたとおりである式(I)の化合物は、下記のスキーム1に記載のとおりに調製し得る。
【化２４】
2009527562.tif 000030
【００８８】
濃HCl及び水中における2-アミノ-4,5-ジアルコキシアセトフェノン1の亜硝酸ナトリウムによる処理によって、ジアゾ化合物中間体が得られ、このジアゾ化合物中間体は加熱により環化して、6,7-ジアルコキシ-4-ヒドロキシシンノリン2が得られる。オキシ塩化リン又はオキシ臭化リンのいずれかによる2の処理によって、式3の対応するクロロ又はブロモ化合物が得られる。クロロ誘導体は、ニートのオキシ塩化リン中で2を加熱し、次いで中和後の生成物の再結晶化により調製する(Castleらの文献, J. Org. Chem. 17:1571, 1952を参照されたい)。ブロモ誘導体は、室温でクロロホルム中の4-ヒドロキシシンノリンの濃縮懸濁液及びオキシ臭化リンを混合し、次いで8から16時間温めて還流することにより調製する。中和後の抽出後処理及び次いでのエタノールなどのアルコール溶媒からの再結晶化によって、4-ブロモシンノリンが得られる。
【００８９】
式1の化合物は、市販されているか(例えば、2-アミノ-4,5-ジメトキシアセトフェノン)、当分野で周知の方法により合成し得るかのいずれかである。例えば、3,4-位のアルキル基が同一である単純なジアルキルエーテルは、標準のエーテル化反応条件下で容易に調製し得る。例えば、3,4-ジヒドロキシ-アセトフェノンは、炭酸セシウムなどの過剰な塩基及び所望のハロゲン化アルキルで処理して直接的にジアルキル化生成物を得ることができる。トリエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水素化カリウムなどの他の塩基は、アセトン、アセトニトリル、DMF、及びTHFなどの種々の溶媒と一緒に使用し得る。2-アミノ-4,5-ジアルコキシアセトフェノン1は、氷浴温度における酢酸又は硫酸を含めた数種の溶媒の1種の中での硝酸によるニトロ化により2-ニトロ-4,5-ジアルコキシアセトフェノンを得ることにより調製する(Iwamuraらの文献, Bioorg. Med. Chem. 10:675, 2002)。周知の反応条件下のニトロ基の還元(例えば、とりわけ、炭素上のパラジウム、酢酸中の鉄粉、又はホウ化ニッケルを用いる水素化)によって、所望の化合物1が得られる(Castleらの文献, J. Org. Chem. 19:1117 1954)。
【００９０】
R1及びR2が異なる式1の化合物も、当分野で周知の方法により調製し得る。例えば、3位における所望の置換基が、メチルエーテルである場合、アセトバニロン(acetovanillone)(3-メトキシ-4-ヒドロキシアセトフェノン)が、出発原料として利用し得る。上記に記載の単純なエーテル化を利用して所望の4-置換を得、次いで上記に記載のニトロ化ステップ及び還元ステップを行うことができる。別法として、式1の化合物は、THF溶液中でフェノールをジエチル又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィン、及び所望のアルキルアルコールで処理して、対応するアルコキシ誘導体を得ることによる光延反応条件下で調製し得る。塩基性条件下のフェノールの、ハロ酢酸、例えば、クロロジフルオロ酢酸での処理によって、ジフルオロメチルエーテルが得られる。
【００９１】
R1が、メチル以外である式1の化合物が望まれる場合、3,4-ジヒドロキシアセトフェノンを出発原料として利用し得る。3,4-ジヒドロキシアセトフェノンを、DMF溶液中の臭化ベンジル及び炭酸リチウムによる処理によりその4-ベンジルエーテルとして選択的に保護し得る(Greenspan らの文献, J. Med. Chem. 42:164, 1999)。3-OH基の所望のハロゲン化アルキルでの官能化は、光延反応を含めた、上記に記載されたエステル化条件下で達成し得る。メタノールなどのアルコール溶媒中の炭素上のパラジウムを用いる水素添加分解によるベンジルエーテルの除去及び次いでの4-OHのエーテル化によって、3,4-ジアルコキシアセトフェノンが得られる。3,4-ジアルコキシアセトフェノンのニトロ化、次いでのニトロ基の還元によって、所望の化合物1が得られる。
【００９２】
4-ブロモ-6,7-ビス-ジフルオロメトキシシンノリン類似体は、3,4-ジメトキシアセトフェノンから、硝酸との反応で3,4-ジメトキシ-6-ニトロアセトフェノンを得、ピリジン-HClでの処理によって1-(4,5-ジヒドロキシ-2-ニトロフェニル)エタノンを得ることによって調製し得る。1-(4,5-ジヒドロキシ-2-ニトロフェニル)エタノンのクロロジフルオロ酢酸による処理によって、1-(4,5-ビス(ジフルオロメトキシ)-2-ニトロフェニル)エタノンが得られ、ニトロ基のアミノ基への還元、次いでの上記に記載された条件下での結晶化によって、所望の化合物が得られる。式2の化合物も、Queguinerらの論文, Tetrahedron 56:5499, 2000に記載されたように2-アルキニルアニリンから調製し得る。
【００９３】
化合物3は、次いで、鈴木カップリング反応条件下でそれをボロン酸アリール又はボロン酸ヘテロアリールと反応させることによって、R3が、式(a)〜(c)の基である式(I)の化合物に変換する。
R3が、窒素原子によりシンノリン環に結合している複素環、例えば、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イルなどである式(I)の化合物は、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下で、3を、X1がハロ又は他の適切な脱離基、例えば、トシレート、トリフレート、メシレートなどである複素環と反応させることによって調製し得る。適切な溶媒には、これらには限らないが、テトラヒドロフラン、DMFなどが含まれる。別法として、式(I)の化合物は、場合によっては塩基の存在下で、THF、ベンゼン、ジオキサン、トルエン、アルコール又はそれらの混合物などの適切な有機溶媒中で3を複素環と共に加熱することによって調製し得る。
【００９４】
式4及び5の化合物は、市販されているか、それらを当分野で周知の方法により調製し得るかのいずれかである。例えば、3-ヒドロキシ-5-アリールピペリジンは、米国特許第4,387,230号に開示された方法により調製することができ、その開示は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれている。3-ヒドロキシ-5-アリールピペリジンは、当分野で周知のアルキル化反応条件下で、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ又はヒドロキシアルコキシなどのヒドロキシ誘導体に変換し得る。上記の実施態様(i)〜(iv)及び(xv)に示されたものなどの、R3が、式(a)の環である式(I)の化合物は、当分野の技術者に周知の標準の合成方法、例えば、対応するボロン酸と4-ブロモシンノリン3の鈴木タイプカップリングにより調製し得る(例えば、Miyaura 及び Suzukiの論文, Chem. Rev. 95:2457-2483,1995を参照されたい)。このようなボロン酸は、市販されているか(例えば、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI(ウィスコンシン)州)、Lancaster Synthesis (Ward Hill, MA.(マサチューセッツ)州)、又はMaybridge (Conrwall, UK))、文献(例えば、Miyauraらの文献, Tetrahedron Letters 1979, 3437; N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Commun. 1979, 866を参照されたい)に記載された方法により対応する臭化物から容易に調製し得る。
【００９５】
R3が、例えば、上記の実施態様(v)〜(xiv)に示された式の環である(例えば、R3が、N-置換ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリンなどである)式(I)の化合物は、4-ブロモシンノリン3の適切に置換された複素環化合物とのブッフバルト(Buchwald)カップリングにより調製し得る。このような複素環化合物(ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリンなど)は、市販されているか、当分野で周知の標準の方法によって容易に調製し得るかのいずれかである(例えば、J. Louie, J.F. Hartwig, Tetrahedron Letters 36, 3609 (1995); A. S. Guramらの文献, Angew Chem. Int. Ed. 34, 1348 (1995)を参照されたい)。
【００９６】
R3が、上記の実施態様(xi)に示された環である式(I)の化合物を製造するのに有用な置換インダゾールは、市販されているか(例えば、Aldrich Chemical Co., Sinova, Inc. (Bethesda, MA(メリーランド)州)、J & W PharmLab, LLC (Morrisville, PA(ペンシルバニア)州))、当分野で周知の方法により調製し得るかのいずれかである(例えば、「ハロゲン化アリールのパラジウム触媒による分子内アミノ化による1-アリール-1H-インダゾールの合成(Synthesis of 1-Aryl-1H-indazoles via Palladium-Catalyzed Intramolecular Amination of Aryl Halides)」Lebedev, A. Y.; Khartulyari, A. S.; Voskoboynikov, A. Z. J. Org. Chem. 2005; 70(2); 595-602.及びそれに引用された参考文献を参照されたい)。例えば、R13が、ヘテロシクリル、例えば、モルホリン又はN-メチルピペラジンであるインダゾールは、対応するブロモインダゾールの所望の複素環化合物とのブッフバルトタイプカップリングによって合成し得る。ブロモインダゾールは、国際特許公開WO2004/029050号に記載されたとおりに調製することができ、その開示は、その全体が引用により本明細書に組み込まれている。適切に置換されたインダゾールの4-ブロモシンノリン3との銅触媒による反応によって、適切な式(I)の化合物が得られる。別法として、ブロモインダゾールは、4-ブロモシンノリン3とのパラジウム触媒による反応を経て、6,7-ジメトキシ-4-(ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)シンノリンを生成する。次いでの、例えば、モルホリン又はN-メチルピペラジンとのN-アリール化反応によって、所望の式Iの化合物が得られる。別法として、6,7-ジメトキシ-4-(ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)シンノリンのアリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸、例えば、フェニルボロン酸又は4-ピリジンボロン酸との鈴木タイプ反応によって、対応する式(I)のアリール又はヘテロアリール置換インダゾールシンノリンが得られる。
【００９７】
(有用性及び使用方法)
一態様においては、障害又は疾患を治療するために、本明細書に提供される化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、PDE10の阻害により治療可能な障害又は疾患の治療方法が提供される。
本発明の化合物は、PDE10酵素活性を阻害し、したがって、PDE10を発現する細胞内のcAMP又はcGMPの濃度を増す。したがって、PDE10酵素活性の阻害は、細胞中のcAMP又はcGMPの欠乏により引き起こされる疾患の治療に有用となり得る。PDE10阻害剤は、cAMP又はcGMPの量を、正常レベルを超えて高めることが治療効果をもたらす場合に、有益となり得る。PDE10の阻害剤は、末梢及び中枢神経系の障害、循環器疾患、癌、消化器疾患、内分泌疾患及び泌尿器疾患を治療するのに使用し得る。
【００９８】
単独又は他の薬物との組合せのいずれかによる、PDE10阻害剤で治療し得る適応症には、これらには限らないが、大脳基底核、前頭前皮質及び海馬によって部分的に媒介されると考えられる疾患が含まれる。これらの適応症には、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫障害、遅発性ジスキネジー、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性疾患、薬物嗜癖、注意欠陥/多動性障害(attention deficit/hyperactivity disorder)(ADHD)、パーキンソン状態を伴ううつ病、尾状核又は被殻疾患を伴う人格変化、尾状核及び淡蒼球疾患を伴う認知症及び躁病、及び淡蒼球疾患を伴う強迫が含まれる。
【００９９】
精神病は、個人の現実の認識に影響を与える障害である。精神病は、妄想及び幻覚により特徴付けられる。本発明の化合物は、これらには限らないが、統合失調症、遅発性統合失調症、統合失調性感情障害、前駆期統合失調症、及び双極性障害を含めた全ての形態の精神病を患う患者の治療に使用し得る。治療は、統合失調症の陽性症状のため並びに認知障害及び陰性症状のためであり得る。PDE10阻害剤の他の適応症には、薬物乱用(アンフェタミン及びPCPを含む)による精神病、脳炎、アルコール依存症、てんかん、狼瘡、サルコイドーシス、脳腫瘍、多発性硬化症、レビー小体型認知症、又は低血糖症が含まれる。心的外傷後ストレス障害(posttraumatic stress disorder)(PTSD)、及び統合失調症的人格のような、他の精神障害も、PDE10阻害剤で治療し得る。
【０１００】
強迫障害(OCD)は、前頭-線条体神経経路における損傷に結び付けられてきた。(Saxena らの文献, Br. J. Psychiatry Suppl. 35:26-37, 1998)。これらの経路のニューロンは、PDE10を発現する線条体ニューロンに突き出ている。PDE10阻害剤は、これらのニューロン中でcAMPを上昇させ、cAMPの上昇は、CREBリン酸化反応の増加をもたらし、したがって、これらのニューロンの機能状態を改善する。本発明の化合物は、したがって、OCDの適用に有用となり得る。OCDは、いくつかの場合において、大脳基底核中の自己免疫反応を引き起こす連鎖球菌感染に起因することがある(Giedd らの文献, Am J Psychiatry. 57:281-3, 2000)。PDE10阻害剤は、神経保護の役割を果たし得るので、PDE10阻害剤の投与は、反復性連鎖球菌感染後の大脳基底核への損傷を防ぎ、したがって、OCDの発展を防ぎ得る。
【０１０１】
脳において、ニューロン中のcAMP又はcGMPの濃度は、記憶、特に長期の記憶の質に関係すると考えられる。いかなる特定の機構にも縛られたくはないが、PDE10は、cAMP又はcGMPを分解するので、この酵素の濃度は、動物の、例えば、ヒトの記憶に影響を与えることが提案されている。例えば、cAMPホスホジエステラーゼ(PDE)を阻害する化合物は、したがって、細胞内のcAMPの濃度を増加し、これは、転写因子(cAMP応答結合タンパク質)をリン酸化するタンパク質キナーゼを活性化し、この転写因子は、次いで、DNAプロモーター配列に結合して長期記憶に重要な遺伝子を活性化し得る。このような遺伝子が活性になればなるほど、長期記憶は良くなる。したがって、ホスホジエステラーゼを阻害することによって、長期記憶を増強し得る。
【０１０２】
認知症は、記憶障害及び記憶と別の更なる知能障害を含む疾患である。本発明の化合物は、全ての形態の認知症の記憶障害を患う患者の治療に使用し得る。認知症は、それらの原因により分類され、神経変性認知症(例えば、アルツハイマー、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病)、血管性認知症(例えば、梗塞、出血、心疾患)、血管性及びアルツハイマー病混合型認知症、細菌性髄膜炎、クロイツフェルトヤコブ病、多発性硬化、外傷性認知症(例えば、硬膜下血腫又は外傷性脳損傷)、感染症性認知症(例えば、HIV)、遺伝性認知症(ダウン症候群)、中毒性認知症(例えば、重金属、アルコール、ある種の薬物)、代謝性認知症(例えば、ビタミンB12又は葉酸欠乏症)、CNS低酸素性認知症、クッシング病性認知症、精神医学的認知症(例えば、うつ病及び統合失調症)、及び水頭症を含む。
【０１０３】
記憶障害の状態は、新しい情報を学習する能力の障害及び/又は以前に学習した情報を思い出すことができないことによって明らかになる。ある実施態様においては、本発明は、軽度認識障害(MCI)及び加齢による認識衰退を含めた、認知症とは別の記憶障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本発明は、疾患の結果としての記憶障害の治療方法を提供する。記憶障害は、認知症の主要な症状であり、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、HIV、循環器疾患、及び頭部外傷並びに加齢による認識衰退などの疾患に関係する症状であることもある。本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多系統萎縮症(MSA)、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、うつ病、老化、頭部外傷、卒中、脊髄損傷、CNS低酸素症、脳老化、糖尿病に関連する認識障害、麻酔薬への早期曝露よる記憶障害、多発脳梗塞性認知症及び急性神経疾患を含む他の神経学的状態、並びにHIV及び循環器疾患による記憶障害の治療に使用し得る。
【０１０４】
本発明の化合物は、ポリグルタミンリピート疾患として知られる障害の一クラスの治療における使用にも適している。これらの疾患は、一般的な病因性突然変異を共有する。ゲノム内の、アミノ酸のグルタミンをコードするCAGリピートの伸長は、伸長したポリグルタミン領域を有する変異タンパク質の産生をもたらす。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチントンの突然変異と関係付けられている。ハンチントン病を有さない個体においては、ハンチントンは、約8から31個のグルタミン残基を含有するポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病を有する個体については、ハンチントンは、37個超のグルタミン残基を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病(HD)に加えて、他の周知のポリグルタミンリピート疾患及び付随タンパク質には、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(dentatorubral-pallidoluysian atrophy)、DRPLA(アトロフィン-1); 脊髄小脳失調1型(アタキシン-1); 脊髄小脳失調2型(アタキシン-2); マーシャード-ヨセフ病、MJD とも呼ばれる脊髄小脳失調3型(アタキシン-3); 脊髄小脳失調6型(アルファ1a-電位依存性カルシウムチャネル); 脊髄小脳失調7型(アタキシン-7); 及びケネディ病としても知られる球脊髄性筋萎縮症(spinal and bulbar muscular atrophy)、SBMA(アンドロゲン受容体)；が含まれる。
【０１０５】
大脳基底核は、運動ニューロンの機能を調節するのに重要であり; 大脳基底核の障害は、運動障害をもたらす。大脳基底核の機能に関係した運動障害のうちで最も顕著であるのは、パーキンソン病である(Obeso JA らの文献, Neurology., 2004 Jan 13;62(1 Suppl 1):S17-30)。大脳基底核の機能障害に関係した他の運動障害には、遅発性ジスキネジー、進行性核上麻痺及び脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウィルソン病、並びにジストニア、チック、及び舞踏病が含まれる。本発明の化合物は、大脳基底核ニューロンの機能障害に関係した運動障害の治療に使用し得る。
【０１０６】
PDE10阻害剤は、cAMP又はcGMP濃度を増し、ニューロンをアポトーシスから防ぐのに使用し得る。PDE10阻害剤は、グリア細胞中のcAMPを増すことによって抗炎症性とすることができる。抗アポトーシス性及び抗炎症性の組合せ、並びにシナプス可塑性及びニューロン新生への好ましい効果によって、これらの化合物が、卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及び多系統萎縮症(MSA)を含めた任意の疾患又は損傷に起因する神経変性の治療に有用となる。
【０１０７】
大脳基底核に影響を与える自己免疫疾患又は感染性疾患は、ADHD、OCD、チック、ツレット病、シデナム舞踏病を含めた大脳基底核の障害をもたらし得る。更に、卒中、代謝系の異常、肝疾患、多発性硬化、感染症、腫瘍、薬物中毒又は副作用、及び頭部損傷を含む、脳へのあらゆる損傷は、大脳基底核を潜在的に損傷し得る。したがって、本発明の化合物は、増加したシナプス可塑性、ニューロン新生、抗炎症性、神経細胞再生及び減少したアポトーシスを含む作用の組合せによって、疾患の増悪を停止、又は脳の損傷した回路を回復するのに使用し得る。
【０１０８】
ある種の癌細胞の増殖は、cAMP及びcGMPにより阻害される。トランスフォーメーション時に、細胞は、細胞内でPDE10を発現しcAMP又はcGMPの量を減少させることによって癌性になることがある。これらのタイプの癌細胞においては、PDE10活性の阻害は、cAMPを増やすことによって細胞増殖を阻害し得る。ある場合には、PDE10は、トランスフォームされた、癌性細胞に発現し得るが、親細胞株に発現しない。トランスフォームされた腎癌細胞においては、PDE10が発現し、PDE10阻害剤が培養下の細胞の増殖速度を減少させる。同様に、乳癌細胞は、PDE10阻害剤の投与によって阻害される。多くの他のタイプの癌細胞も、PDE10の阻害による増殖停止に敏感であり得る。したがって、本発明に開示された化合物は、PDE10を発現している癌細胞の増殖を停止するのに使用し得る。
【０１０９】
本発明の化合物は、cAMPシグナル伝達系の調節に焦点を合わせることによって糖尿病及び肥満などの関連した障害の治療における使用にも適切であり得る。PDE-10A活性を阻害することによって、cAMPの細胞内濃度が増加し、それによってインスリン含有分泌顆粒の放出を増加し、したがって、インスリンの分泌を増加する。例えば、引用によりその全体を本明細書に組み込まれているWO 2005/012485を参照されたい。式(I)の化合物は、米国特許出願公開第2006/019975号に開示された疾患を治療するのにも使用することができ、この開示は、その全体が引用により本明細書に組み込まれている。
【０１１０】
(試験)
本発明の化合物のPDE10阻害活性は、例えば、下記の実施例21及び22に記載されるインビトロ又はインビボアッセイを用いて試験し得る。
(投与及び医薬組成物)
一般的に、本明細書で提供された化合物は、類似の有用性を果たす薬剤の投与の許容される任意の様式により、治療有効量で投与し得る。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際量は、治療すべき疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の力価、投与の経路及び形態、及び他の要因などの多数の要因によって決まり得る。
【０１１１】
式(I)の化合物の治療有効量は、1日当たり約0.1〜1000mg、好ましくは1日当たり0.5から250mg、より好ましくは1日当たり3.5mgから70mgの範囲にわたり得る。
一般的に、本発明の化合物は、次の経路: 経口投与、全身投与(例えば、経皮性、鼻腔内又は坐剤)、又は非経口投与(例えば、筋肉内、静脈内又は皮下)のいずれか1つによって医薬組成物として投与し得る。好ましい投与の方法は、苦痛の程度に応じて調節し得る都合のよい毎々の投与計画を用いる経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアゾール、又は任意の他の適切な組成物の形態を取り得る。
【０１１２】
製剤の選択は、薬物投与の様式(例えば、経口投与用には、錠剤、丸剤又はカプセルの形態の製剤が好ましい)及び薬物物質のバイオアベイラビリティーなどの様々な要因によって決まる。最近、特に、乏しいバイオアベイラビリティーを示す薬物のための医薬製剤が、バイオアベイラビリティーは表面積を増加させること、即ち、粒径を減少させることによって増加し得るという原理に基づき開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が、架橋された高分子のマトリックス上に支持されている、10から1,000nmの範囲のサイズの粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第5,145,684号は、薬物物質を、表面改質剤の存在下でナノ粒子(400nmの平均粒径)に粉砕し、次いで液状媒体中に分散して著しく高いバイオアベイラビリティーを示す医薬製剤が得られる、医薬製剤の製造を記載している。
【０１１３】
組成物は、一般的に、少なくとも1種の医薬として許容し得る賦形剤との組合せで、式(I)の化合物から成る。許容し得る賦形剤は、無毒であり、投与を助け、式(I)の化合物の治療的利益に悪影響を与えない。このような賦形剤は、当分野の技術者に一般的に入手可能な、任意の固体、液体、半固体又は、(エアゾール組成物の場合に)気体賦形剤であってよい。
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが含まれる。液体及び半固体賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール及び石油、動物、植物又は合成起源のものを含む種々の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択し得る。好ましい液体担体、特に注射剤用には、水、食塩水、水性デキストロース及びグリコールが含まれる。
【０１１４】
圧縮気体は、エアゾール形態の本発明の化合物を分散するのに使用し得る。この目的に適した不活性気体は、窒素、二酸化炭素などである。
他の適切な医薬賦形剤及びそれらの配合は、E. W. Martinにより編集された「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Mack Publishing Company, 第18版, 1990)に記載されている。
製剤中の化合物の濃度は、当分野の技術者により用いられる全ての範囲で変わり得る。一般的には、製剤は、重量パーセントで、全製剤に対して約0.01〜99.99重量%の式(I)の化合物を含み、残りは1種以上の適切な製薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約1〜80重量%の濃度で存在する。
【０１１５】
化合物は、単独の活性剤として又は精神病、特に統合失調症及び双極障害、強迫障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害及び/又は記憶障害の治療に使用される他の薬剤、例えば、ニコチン性α-7アゴニスト、PDE4阻害剤、他のPDE10阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性m1及びm2モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、NMDA-Rモジュレーター、mGluRモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カンナビノイドモジュレーター、及びコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタナミン)などの他の医薬品と一緒に投与し得る。このような組合せにおいては、それぞれの活性成分は、それらの通常の用量範囲又はそれらの通常の用量範囲を下回る用量のいずれかに従って投与することができ、同時又は順次のいずれかで投与することができる。
【０１１６】
本発明の化合物との併用に適した薬物には、これらには限らないが、クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、及びセロクエルなどの他の適切な統合失調症薬; リチウム、ジプレキサ、及びデパコートなどの双極障害薬、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマー、コンタン(Contan)、ケマジン(Kemadin)、アーテン、及びコゲンチンなどのパーキンソン病薬;これらには限らないが、レミニル、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン及びクリキノル(Cliquinol)などのアルツハイマー病の治療に使用される薬剤;これらには限らないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、及びエクセロンなどの認知症の治療に使用される薬剤;これらには限らないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、及びフェルバトールなどのてんかんの治療に使用される薬剤;これらには限らないが、デトロール、ディトロパンXL、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、及びコパクソンなどの多発性硬化の治療に使用される薬剤;これらには限らないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セトラリン(Setraline)、テラベナジン(Terabenazine)、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドンなどのハンチントン病の治療に使用される薬剤;これらには限らないが、PPARリガンド(例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びピオグリタゾンなどのアゴニスト、アンタゴニスト)、インスリン分泌促進剤(例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、及びグリピジドなどのスルホニル尿素薬と、非スルホニル分泌促進剤)、α-グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース、ミグリトール及びボグリボースなどの)、インスリン増感剤(PPAR-γアゴニスト、例えば、グリタゾン; ビグアニド、PTP-1B阻害剤、DPP-IV阻害剤及び11β-HSD阻害剤などの)、肝臓のグルコース産生を低下させる化合物(グルコファージ及びグルコファージXRなどのグルカゴンアンタゴニスト及びメタフォルミンなどの)、インスリン及びインスリン誘導体(インスリンの長時間及び短時間作用形態の両方と製剤)、及び抗肥満薬(β-3アゴニスト、CB-1アゴニスト、神経ペプチドY5阻害剤、毛様体神経栄養因子及び誘導体(例えば、アクソカイン)、食欲抑制剤(例えば、シブトラミン)、及びリパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット))を含む、糖尿病の治療に有用な薬剤が含まれる。
【実施例】
【０１１７】
次の調製法及び実施例は、当分野の技術者が本発明をより明確に理解し実施できるよう提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものとみなされるべきではなく、その実例及び代表例であるにすぎない。
全てのスペクトルは、特に指定のない限り、Bruker Instruments製NMRで300MHzにおいて記録した。結合定数(J)はヘルツ(Hertz)(Hz)で表し、ピークはTMS(δ0.00ppm)に対して記載する。マイクロ波反応は、10mLのPersonal Chemistryマイクロ波反応器バイアル中で、Personal Chemistry Optimizer(商標)マイクロ波反応器を用いて行った。全ての反応は、特に指定のない限り、200℃で600秒間、固定保持時間をONにして行った。スルホン酸イオン交換樹脂(SCX)は、Varian Technologiesから購入した。分析的HPLCは、4.6mm×100mm Waters Sunfire RP C18 5μmカラムで、(i)6分で20/80から80/20アセトニトリル(0.1%ギ酸)/水(0.1%ギ酸)のグラジエント(方法A)、(ii)8分で20/80から80/20アセトニトリル(0.1%ギ酸)/水(0.1%ギ酸)のグラジエント(方法B)、(iii)6分で40/60から80/20アセトニトリル(0.1%ギ酸)/水(0.1%ギ酸)のグラジエント(方法C)、(iv)8分で40/60から80/20アセトニトリル(0.1%ギ酸)/水(0.1%ギ酸)のグラジエント(方法D)、又は(v)8分で10/60から60/10アセトニトリル(0.1%ギ酸)/水(0.1%ギ酸)のグラジエント(方法E)を用いて行った。分取HPLCは、30mm×100mm Xtera Prep RP18 5μmカラムで、特に指定のない限り、95/5から20/80水(0.1%ギ酸)/アセトニトリル(0.1%ギ酸)の8分のグラジエントを用いて行った。
【０１１８】
(参考A)
2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルモルホリンの合成
【化２５】
2009527562.tif 000031
ステップ1. 窒素の不活性雰囲気でパージし維持された、CH2Cl2(50mL)中のAlCl3(160.2g、1.20mol)の溶液を入れた1000mLの4つ口丸底フラスコ中に、CH2Cl2(50mL)中のアニソール(64.8g、599.44mmol)の溶液を、30分間かけて0℃で撹拌しながら一滴ずつ添加した。これに続いて、CH2Cl2(200mL)中の2-ブロモプロパノイルクロリド(128.5g、749.71mmol)の溶液を、60分かけて0℃で撹拌しながら一滴ずつ添加した。得られた溶液を0℃で0.5時間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。この反応混合物を1000mLのHCl/H2O/氷の添加によってクエンチし、次いでCH2Cl2で3回抽出し、有機画分を合わせ、MgSO4上で乾燥し濃縮した。この残渣を、溶離液として1:100 EtOAc/PEを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色油として25gの粗2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オンを得た。
【０１１９】
ステップ2. 2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン(12g、49.36mmol)、ジベンジルアミン(19.4g、98.33mmol)、アセトン(600mL)及びKI(370mg、2.23mmol)を、1000mL丸底フラスコ中で混合し、室温で3日間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を溶離液として1:100 EtOAc/PEを用いるシリガゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として12.8g(58%)の2-(ジベンジルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オンを得た。
ステップ3. 水素雰囲気でパージし、フラッシュし、維持した100mL丸底フラスコ中に、2-(ジベンジルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン(3g、8.34mmol)、Pd/C(3g)、EtOH(75mL)及びHCl(0.6mL)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、ろ液を濃縮して、白色固体として1.4gの2-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オルを得た。
【０１２０】
ステップ4. 2-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オル(3.1g、17.11mmol)、NaOH(1.0g)、5滴の水及びCH2Cl2(mL)の混合物中に、CH2Cl2(15mL)中の2-クロロアセチルクロリド(2.9g、25.7mmol)の溶液を15分間かけて0℃で撹拌しながら一滴ずつ添加した。この反応混合物をH2O/氷浴中、0℃で1.5時間撹拌し、次いでHCl/H2O、NaHCO3/H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、白色固体として3.3gの2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミドを得た。
ステップ5. 2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド(670mg、2.60mmol)、KOH(0.56g)及びEtOH(70mL)を混合し、室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、10mLのH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。この有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し濃縮して、白色固体として0.33gの6-(4-メトキシフェニル)-5-メチルモルホリン-3-オンを得た。
【０１２１】
ステップ6. 窒素の不活性雰囲気でパージし維持した100mLの3つ首丸底フラスコに入れた、THF(50mL)中の6-(4-メトキシフェニル)-5-メチルモルホリン-3-オン(330mg、1.49mmol)の溶液を、10分間かけて0℃に冷却しながら、いくつかのバッチでTHF.BH3(15mL)で処理した。室温で3時間撹拌を続け、反応の進行をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によってモニターした。この反応混合物を10mLのMeOHの添加によってクエンチした。この反応混合物を濃縮し、30mLの10%HCl/H2Oで希釈し80℃に0.5時間温めた。NaOH(20%水溶液)の添加によってpHを10に調節し、EtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し濃縮して、淡黄色液体として0.3gの2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルモルホリンを得た。LCMS[M+H]+ C12H18NO2の計算値208、実測値208。
【０１２２】
(参考B)
4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリンの合成
【化２６】
2009527562.tif 000032
ステップ1. 1-(2-アミノ-4,5-ジメトキシフェニル)エタノン(15.60g、79.91mmol)を、水(555mL)中の濃塩化水素及び水(78mL)中に溶解した。この混合物を-5℃に冷却し、水(20mL)中の亜硝酸ナトリウム(5.55g、80.4mmol)の溶液を45分間かけて添加した。この混合物を0℃で更に1時間撹拌し、次いで60〜75℃に4時間温めた。次いで、この混合物を、氷浴を用いて室温に冷却し、得られた沈殿をろ過によって回収した。こうして得られた固体の塩酸塩を約1.0Lの水に添加し、次いで水酸化ナトリウムでpH約12に塩基性化した。この褐色溶液を塩酸で中和し、得られた沈殿を回収して、淡い黄褐色の固体として12.77gの6,7-ジメトキシシンノリン-4-オルが得られ(78%収率)、これを更に精製せずに使用した。MS[M+H]=207。1H NMR (DMSO d6) δ (ppm) 7.62 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.93(s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
【０１２３】
ステップ2. クロロホルム(20mL)中の6,7-ジメトキシシンノリン-4-オル(2.00g、9.70mmol、ステップ1で上記に記載のとおり調製されたもの)の溶液に、オキシ臭化リン(12.2g、0.0426mol)を添加した。オキシ臭化リンの添加後10分間に短時間の溶媒化が観察され、次いで懸濁液が形成された。この混合物を室温で8時間撹拌し、次いで18時間加熱還流した。この混合物を砕氷上に注ぎ(ガス発生をもたらした)、室温に温め(約125mLの体積が得られた)、飽和酢酸ナトリウムで約pH7に中和した。次いで、この混合物をジクロロメタン(5×50mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し濃縮した。無水エタノールからの再結晶化によって、淡黄色超微細繊維状結晶として1.30gの4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(50%収率)を得た。MS [M+] = 269, [M+2] = 271, 1H NMR (DMSO d6) δ (ppm) 9.38 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.03 (s, 6H).
【０１２４】
(参考C)
1-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)ピペリジン-4-アミンの合成
【化２７】
2009527562.tif 000033
4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(0.5g、0.002mol)、4-BOC-アミノ-ピペリジン(0.5619g、2.806mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0891g、0.0973mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.110g、0.190mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.268g、2.79mmol)及びトルエン(4.0mL、0.037mol)の混合物を50℃で終夜加熱した。この反応混合物を、SCXカラムを通してフラッシュし、メタノールで洗浄し、2.0Mアンモニア/メタノールで溶離した。この生成物を、溶離液として100%CH2Cl2から50%(8:1:1 CH2Cl2/MeOH/MeOH中の7M NH3)/CH2Cl2になるグラジエントを用いる40gカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)ピペリジン-4-アミンを得た。
【０１２５】
(実施例1)
4-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-6,7-ジメトキシシンノリンヒドロホルメートの合成
【化２８】
2009527562.tif 000034
N,N-ジメチルアセトアミド(3mL)中のベンゾオキサゾール(0.119g、0.997mmol)の冷却(-30℃)した溶液に、n-ブチルリチウム(0.0639g、0.997mmol)を30分かけて一滴ずつ添加した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.046g、0.050mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)中の4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリンの溶液(0.134g、0.498mmol、上記の参考Bに記載のとおり調製されたもの)を添加した。得られた混合物を85℃に8時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル(30mL)で希釈した。この溶液を、セライトを通してろ過し、水性重炭酸ナトリウム(20mL)で洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール/ジクロロメタンを用いるグラジエント溶離)で精製し、続いて分取HPLCで精製して0.02gの4-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-6,7-ジメトキシシンノリンヒドロホルメート(13%収率)を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 9.88 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), LC/MS (EI) tR 7.10分 (方法B), m/z 308.1 (M++1).
【０１２６】
(実施例2)
N-シクロプロピル-1-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドヒドロホルメートの合成
【化２９】
2009527562.tif 000035
ステップ1. N,N-ジメチルアセトアミド(3mL)中の1H-インダゾール-3-カルボン酸(0.162g、0.999mmol)の冷却(-30℃)した溶液に、n-ブチルリチウム(0.13g、0.0020mmol)を30分間かけて一滴ずつ添加した。N,N-ジメチルアセトアミド(3mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.083g、0.091mmol)、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(0.244g、0.908mmol、実施例1で上記に記載のとおり調製されたもの)及びトリエチルアミン(380μL)の溶液を添加し、この反応混合物を5分間25℃に上げ、次いで2時間85℃に上げた。溶媒を蒸発により除去し、残渣を20%メタノール/ジクロロメタン(50mL)で希釈し、セライトを通してろ過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー(30〜60%メタノール/酢酸エチルを用いるグラジエント溶離)による精製によって、0.318gの1-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(42.4%収率)が得られた。精製した生成物の10mgを分取HPLCによって更に精製した。LC/MS(EI) tR 5.65分(方法B)、m/z 351.1(M++1)。
【０１２７】
ステップ2. 1-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(30mg、0.08mmol、上記のステップ1のとおり調製されたもの)、シクロプロピルアミン(0.00978g、0.171mol)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(21.4μL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.8mg、0.043mol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.00mL)の混合物を室温で8時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発した。得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、この溶液を水性重炭酸ナトリウムで洗浄し濃縮した。分取HPLCによる精製によって、淡黄色固体として0.009gのN-シクロプロピル-1-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドヒドロホルメートが得られた(30%収率)。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 9.34 (b, 1H), 8.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55-7.30 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.00 (b, 1H), 0.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.71 (s, 2H), LC/MS (EI) tR 6.34分 (方法B), m/z 390.1 (M++1).
【０１２８】
(実施例3)
6,7-ジメトキシ-4-[4-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾール-1-イル]シンノリンの合成
【化３０】
2009527562.tif 000036
5mLマイクロ波管中に、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(200mg、0.743mmol、上記の参考Bに記載のとおり調製されたもの)、4-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾール(171.0mg、0.8895mmol)、ヨウ化銅(I)(28mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(206.7mg、1.496mmol)、N,N'-ジメチル-1,2-エタンジアミン(32μL)及びトルエン(6.00mL)を添加した。得られた暗黄緑色の懸濁液を115℃で24時間加熱した。粗生成物を分取HPLC(10:90から80:20の0.1%ギ酸を含むアセトニトリル:水のグラジエント溶離及び45mL/分の流速を使用)によって精製して、0.031gの6,7-ジメトキシ-4-[4-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾール-1-イル]シンノリン(11%収率)を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 9.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), LC/MS (EI) tR 6.39分 (方法B), m/z 381 (M++1).
【０１２９】
次の化合物を異なる出発原料を使用して実施例4と同様に調製した。
6,7-ジメトキシ-4-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾール-1-イル]シンノリン:
【化３１】
2009527562.tif 000037
5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾールを用いて調製して25mgの上記化合物を得た。LC/MS(EI) tR 6.12分(方法B)、m/z 381(M++1)。
【０１３０】
6,7-ジメトキシ-4-[6-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾール-1-イル]シンノリン:
【化３２】
2009527562.tif 000038
6-(2-メトキシエトキシ)-1H-インダゾールを用いて調製して15mgの上記化合物を得た。LC/MS(EI) tR 6.23分(方法B)、m/z 381(M++1)。
【０１３１】
6,7-ジメトキシ-4-(5-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリン:
【化３３】
2009527562.tif 000039
5-ピリジン-3-イル-1H-インダゾールを用いて調製して2mgの上記化合物を得た。LC/MS(EI) tR 4.39分(方法B)、m/z 384(M++1)。
【０１３２】
6,7-ジメトキシ-4-(5-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリン:
【化３４】
2009527562.tif 000040
5-ピリジン-4-イル-1H-インダゾールを用いて調製して2mgの上記化合物を得た。LC/MS(EI) tR 3.89分(方法B)、m/z 384(M++1)。
【０１３３】
(実施例4)
6,7-ジメトキシ-4-(6-モルホリン-4-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリンの合成
【化３５】
2009527562.tif 000041
ステップ1. 5mLマイクロ波管中に、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(250mg、0.743mmol、上記の実施例1に記載のとおり調製されたもの)、6-ブロモ-1H-インダゾール(219.1mg、1.112mmol)、ヨウ化銅(I)(18mg、0.093mmol)、炭酸カリウム(258.4mg、1.870mmol)、N,N'-ジメチル-1,2-エタンジアミン(40μL)及びトルエン(1mL)を添加した。得られた暗黄緑色の懸濁液を115℃で24時間加熱した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサンから100%ヘキサンのグラジエントを使用)で精製して、0.342gの4-(6-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン(95.6%収率)が得られ、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０１３４】
ステップ2. 10mlの密封したマイクロ波管中に、4-(6-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン(100mg、0.260mmol、上記ステップ1に記載のとおり調製されたもの)、モルホリン(34.0μL、0.389mmol)、テトラヒドロフラン(5.0mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24mg、0.026mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(22mg、0.039mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(74.8mg、0.779mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に12時間加熱した。粗生成物を分取HPLC(10:90から80:20の0.1%ギ酸を含むアセトニトリル:水のグラジエント溶離及び45mL/分の流速を使用)で精製して、6mgの6,7-ジメトキシ-4-(6-モルホリン-4-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリン(6%収率)を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 9.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), LC/MS (EI) tR 6.03分 (方法B), m/z 692 (M++1).
【０１３５】
次の化合物を異なる出発原料を用いて実施例4と同様に調製した。
6,7-ジメトキシ-4-(5-モルホリン-4-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリン:
【化３６】
2009527562.tif 000042
5-ブロモ-1H-インダゾールを用いて調製して上記化合物を得た。LC/MS(EI) tR 5.72分(方法B)、m/z 392(M++1)。
【０１３６】
(実施例5)
6,7-ジメトキシ-4-(4-モルホリン-4-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリンの合成
【化３７】
2009527562.tif 000043
ステップ1. N,N-ジメチルアセトアミド(3mL)中の4-ブロモ-1H-インダゾール(0.197g、1.00mmol)の冷却(-30℃)した溶液に、n-ブチルリチウム(0.0704g、1.10mmol)を30分かけて一滴ずつ添加した。これに、N,N-ジメチルアセトアミド(3mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.04g、0.05mmol)、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(0.269g、1.00mmol)及びトリエチルアミン(420μL)の混合物を添加した。反応物の温度を℃に5分間上げ、次いで85℃に12時間上げた。次いで、溶媒を蒸発し、残渣を10%メタノール/ジクロロメタン(100mL)で希釈し、セライトを通してろ過した。この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液として3〜6%メタノール/ジクロロメタンのグラジエントを使用)で精製し、続いて分取HPLCで精製してオフホワイトの固体として120mg(31.2%収率)の4-(4-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリンを得た。m/z 385.0(M++1)。
【０１３７】
ステップ2. 4-(4-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン(25mg、0.065mmol、上記のステップ1に記載のとおり調製されたもの)、モルホリン(10.2mL、0.117mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7.1mg、0.0078mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンタン(6.8mg、0.012mmol)、テトラヒドロフラン(2.0mL)及びナトリウムtert-ブトキシド(22.4mg、0.234mol)の混合物を82℃で12時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を10%メタノール/ジクロロメタン(50mL)で希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液として3〜5%メタノール/ジクロロメタンのグラジエントを使用)で精製し、続いて分取TLCで精製して、淡黄色固体として15mg(59%収率)の6,7-ジメトキシ-4-(4-モルホリン-4-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリンを得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 9.35 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.01 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.39 (t, J = 4.5 Hz, 4H), LC/MS (EI) tR 6.6分 (方法B), m/z 392.1 (M++1).
【０１３８】
次の化合物を異なる出発原料を用いて実施例5と同様に調製した。
6,7-ジメトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]シンノリン:
【化３８】
2009527562.tif 000044
上記の実施例5、ステップ2で1-メチル-ピペラジンを用いて調製して8.0mgの上記化合物を得た。LC/MS(EI) tR 4.76分(方法E)、m/z 476(M++1)。
【０１３９】
(実施例6)
4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-6,7-ジメトキシシンノリンの合成
【化３９】
2009527562.tif 000045
5mLマイクロ波管に、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(50.3mg、0.187mmol)、1,4-ベンゾジオキサン-6-ボロン酸(38.6mg、0.214mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)クロリド(26.2mg、0.0373mmol)、炭酸ナトリウム(2.00M水溶液、140μL)及び1,2-ジメトキシエタン:水:エタノールの混合物(比7:3:2、900μL)を添加した。得られた褐色懸濁液を140℃の温度で5.0分間マイクロ波照射にかけた。次いで、この混合物を、セライトを通してろ過し、これを酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機相を合わせ、水(20mL、これに数滴の食塩水を添加した)で洗浄し、次いで食塩水(15mL)で洗浄した。有機層をSCXカラム(0.5g)に入れた。このSCXカラムを2カラム体積のメタノールで数回すすぎ、生成物をメタノール(5mL)中の7.0Mアンモニアを用いて溶離した。揮発分を真空中で除去して、59.7mgの黄色固体が得られ、これは4.8重量%ジクロロメタンを含んだ。次いで、テトラヒドロフラン(0.5mL)及びエーテル(0.1mL)を添加し、真空中で除去して黄色固体(これは1H NMRで測定して1.7重量%のテトラヒドロフランを含んだ)として56.8mgの4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-6,7-ジメトキシシンノリンを得た。1H NMR (CDCl3) d 9.03 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.37 (s, 4H), 4.12 (s, 3H), 3.96 (s, 3H). LC/MS (El) tR 4.0分(方法D), m/z 325.1(M+'1)。
【０１４０】
次の化合物を異なる出発原料を用いて実施例6と同様に調製した。
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン:
【化４０】
2009527562.tif 000046
3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いて調製した。精製はテトラヒドロフラン/エーテルの添加及び除去を必要としなかった(8.4mg、10%収率)。LC/MS(EI) tR 4.0分(方法D)、m/z 311.1(M++1)。
【０１４１】
7-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン:
【化４１】
2009527562.tif 000047
4-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボララン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを用いて調製した。クロロホルムから、クロロホルム中の10%メタノールのグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製によって、62mg(98%収率)が得られた。LC/MS(EI) tR 3.17分(方法D)、m/z 338(M++1)。
【０１４２】
6,7-ジメトキシ-4-(4-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリン:
【化４２】
2009527562.tif 000048
ピリジン-4-ボロン酸及び4-(4-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン(実施例5、ステップ1で上記に記載のとおり調製したもの)を用いて調製した。分取HPLCによる精製によって13mg(52%収率)が得られた。LC/MS(EI) tR 4.78分(方法B)、m/z 384.1(M++1)。
【０１４３】
(実施例7)
6,7-ジメトキシ-4-(2-フェニルモルホリン-4-イル)シンノリンの合成
【化４３】
2009527562.tif 000049
10mlの密封したマイクロ波管中に、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(99.9mg、0.371mmol)、2-フェニルモルホリン塩酸塩(89.6mg、0.449mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20.4mg、0.0223mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンタン(22.8mg、0.0394mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(93.8mg、0.976mmol)及びトルエン(3mL)を添加した。得られた赤褐色の懸濁液を50℃で終夜撹拌し、次いでセライトを通してろ過し、これを酢酸エチル(20mL)で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸を含むアセトニトリル:水の20〜80%のグラジエント溶離及び45mL/分の流速を使用)で精製した。有機層をSCXカラム(1.0g)に入れた。このSCXカラムを2カラム体積のメタノールで一度すすぎ、生成物をメタノール(8mL)中の7.0Mアンモニアを用いて溶離した。揮発分を真空中で除去して48.3mgの6,7-ジメトキシ-4-(2-フェニルモルホリン-4-イル)シンノリン(37%収率)を得た。1H NMR (CDCl3) d 8.81 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 4.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 6H), 3.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 12.0 Hz, 1H). LC/MS (EI) tR 4.2分(方法B), m/z 352.1(M++1)。
【０１４４】
次の化合物を異なる出発原料を用いて実施例7と同様に調製した。
6,7-ジメトキシ-4-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]シンノリン:
【化４４】
2009527562.tif 000050
2-(4-メトキシフェニル)モルホリンを用いて調製して23.9mgの上記化合物を得た。LC/MS(EI) tR 4.2分(方法B)、m/z 382.2(M++1)。
【０１４５】
4-[2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-4-イル]-6,7-ジメトキシシンノリン:
【化４５】
2009527562.tif 000051
2-(4-フルオロフェニル)モルホリンを用いて調製して5.3mgの上記化合物を得た。LC/MS(EI) tR 4.5分(方法B)、m/z 370.1(M++1)。
【０１４６】
4-[2-(2-クロロフェニル)モルホリン-4-イル]-6,7-ジメトキシシンノリン:
【化４６】
2009527562.tif 000052
2-(2-クロロフェニル)モルホリンシュウ酸塩を用いて調製して9.5mgの上記化合物を得た。LC/MS(EI) tR 4.7分(方法B)、m/z 386.1(M++1)。
【０１４７】
6,7-ジメトキシ-4-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)シンノリン:
【化４７】
2009527562.tif 000053
4-フェノキシピペリジン塩酸塩を用いて調製して42.1mgの上記化合物を得た。LC/MS(EI) tR 4.4分(方法B)、m/z 366.2(M++1)。
【０１４８】
6,7-ジメトキシ-4-(2-ピリジン-3-イルモルホリン-4-イル)シンノリン:
【化４８】
2009527562.tif 000054
2-ピリジン-3-イル-モルホリンシュウ酸塩を用いて調製して上記化合物を得た。生成物を、Berger Mini-Gram(0.1%の1,2-ジメトキシエタンを含む10%メタノールの定組成の6.0分の操作及び9.9mL/分の流速を用いる4.6mm×250mmピリジンカラム)で粗生成物のジクロロメタン溶液を分離することによって更に精製した。8.7mg(8.1%収率)。LC/MS(EI) tR 2.7分(方法B)、m/z 353.1(M++1)。
【０１４９】
6,7-ジメトキシ-4-(4-メチル-3-フェニルピペラジン-1-イル)シンノリン:
【化４９】
2009527562.tif 000055
1-メチル-2-フェニルピペラジンジヒドロクロリドを用いて調製した。m/z 365.1(M++1)。
【０１５０】
6,7-ジメトキシ-4-[2-(ピロリジン-1-イルメチル)モルホリン-4-イル]シンノリン:
【化５０】
2009527562.tif 000056
2-(ピロリジン-1-イルメチル)モルホリンを用いて調製した。m/z 359.2(M++1)。
【０１５１】
1'-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-1,3'-ビピペリジン-2-オン:
【化５１】
2009527562.tif 000057
3-(N-デルタ-バレロラクタム)ピペリジン塩酸塩を用いて調製した(50℃で2.7日の反応時間)。m/z 371.2(M++1)。
【０１５２】
6,7-ジメトキシ-4-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル]シンノリン:
【化５２】
2009527562.tif 000058
3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジンを用いて調製した(50℃で2.7日の反応時間)。m/z 371.2(M++1)。
【０１５３】
4-(3-ベンジルピペリジン-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン:
【化５３】
2009527562.tif 000059
3-ベンジルピペリジンを用いて調製した(50℃で2.7日の反応時間)。m/z 364.2(M++1)。
【０１５４】
(実施例8)
6,7-ジメトキシ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)シンノリンの合成
【化５４】
2009527562.tif 000060
5mLマイクロ波管中に、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(117.9mg、0.4381mmol)及び3-フェニルピロリジン(52.9mg、0.359mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(17.4mg、0.0190mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(31.5mg、0.0544mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(74.3mg、0.773mmol)及びトルエン(0.7mL)を添加した。得られた黄緑色の懸濁液を60℃で終夜撹拌した。次いで、水性塩化水素(0.1M、5mL)を添加し、黄色溶液及び褐色綿状沈殿が得られた。溶液を、セライトを通してろ過し、溶液を約11〜12のpHに調節し、濁った黄色乳濁液が得られた。生成物を酢酸エチル(1×20mL)で抽出し、有機相を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(1×15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して橙色の油を得た。綿状褐色沈殿を温アセトニトリル(20mL)で抽出し、溶液を、セライトを通してろ過し、次いで濃縮した。合わせた生成物を分取HPLCで精製した(0.1%ギ酸を含むアセトニトリル:水の20〜80%のグラジエント溶離及び45mL/分の流速を使用)。次いで、有機層をSCXカラム(0.5g)に入れた。SCXカラムを約2mLのメタノールですすぎ、生成物をメタノール(70mL)中の2Mアンモニアを用いて溶離した。揮発分を真空中で除去して黄緑色固体として23.6mgの6,7-ジメトキシ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)シンノリンを得た(19.6%収率)。1H NMR (CDCl3) d 8.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.13 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.60 (qn, J = 6.0 Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.26 (qn, J = 9.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H). LC/MS (EI) tR 4.2分 (方法B), m/z 336.2 (M++1).
【０１５５】
(実施例9)
4-[5-(ベンジルオキシ)-1H-インダゾール-1-イル]-6,7-ジメトキシシンノリンの合成
【化５５】
2009527562.tif 000061
10mlの密封したマイクロ波管中に、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(250mg、0.929mmol)、5-(ベンジルオキシ)-1H-インダゾール(189mg、0.844mmol)、トルエン(5.0mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(40mg、0.04mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(49mg、0.084mmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(240mg、2.5mmol)を添加し、この反応物を80℃に12時間加熱した。粗生成物を分取HPLC(0.1%ギ酸を含む10:90から80:20のアセトニトリル:水のグラジエント溶離及び45mL/分の流速を使用)で精製した。生成物を、120barの圧力、9.9mL/分の流速及び35℃のカラム温度において、ピリジンカラム(7.8×250mm)で10%メタノール(0.4%ジメチルエチルアミンを含む)調節剤を使用するBerger SFC Minigram装置で更に精製して、11mgの4-[5-(ベンジルオキシ)-1H-インダゾール-1-イル]-6,7-ジメトキシシンノリンを得た(3.2%収率)。m/z 413(M++1)。
【０１５６】
次の化合物を異なる出発原料を用いて実施例9と同様に調製した。
4-[6-(ベンジルオキシ)-1H-インダゾール-1-イル]-6,7-ジメトキシシンノリン:
【化５６】
2009527562.tif 000062
6-(ベンジルオキシ)-1H-インダゾールを用いて調製して23mgの上記化合物を得た。m/z 413(M++1)。
【０１５７】
4-(1H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン:
【化５７】
2009527562.tif 000063
1H-インダゾールを用いて調製して、38mgの上記化合物を得た。m/z 307(M++1)。
【０１５８】
(実施例10)
6,7-ジメトキシ-4-[(2S)-2-フェニルモルホリン-4-イル]シンノリン及び6,7-ジメトキシ-4-[(2R)-2-フェニルモルホリン-4-イル]シンノリンの合成
【化５８】
2009527562.tif 000064
ラセミ6,7-ジメトキシ-4-(2-フェニルモルホリン-4-イル)シンノリンを上記の実施例7に記載のとおり調製した。この化合物の2つの鏡像異性体への分割を次のとおり達成した。
【０１５９】
6,7-ジメトキシ-4-(2-フェニルモルホリン-4-イル)シンノリン(40.6mg)を、メタノール(1.0mL)及びジクロロメタン(0.4mL)中に溶解した。得られた溶液を、9.9mL/分の流速での液体二酸化炭素中の39%メタノール(ジメトキシエタンを含まない)の定組成の6.0分の操作を用いる4.6mm×250mm Chiral OJカラムを用いるBerger SFC Mini-Gram装置で分割した。生成物の回収は、240nmの波長での強制時間ウィンドウによった。3.3から4.6分の間に回収した画分は、18.0mgの6,7-ジメトキシ-4-[(2S)-2-フェニルモルホリン-4-イル]シンノリン(99+ %鏡像異性過剰)を含み、LC/MS(EI) tR 4.2分(方法B)、m/z 352.1(M++1)であった。4.6から5.6分の間に回収した画分は、17.9mgの6,7-ジメトキシ-4-[(2R)-2-フェニルモルホリン-4-イル]シンノリン(99+ %鏡像異性過剰)を含み、LC/MS(EI) tR 4.2分(方法B)、m/z 352.1(M++1)であった。
【０１６０】
次の化合物は異なる出発原料を用いて実施例10と同様に調製した。
(3'R)-1'-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-1,3'-ビピペリジン-2-オン及び(3'S)-1'-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-1,3'-ビピペリジン-2-オン
【化５９】
2009527562.tif 000065
ラセミ1'-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-1,3'-ビピペリジン-2-オンを実施例7で上記に記載のとおり調製した。同様の分割手順(0.5%ジメトキシエタンを含む40%メタノールの5.9分実施)を用いて、3.7から4.4分の間に回収した画分は、12.7mgの(3'R)-1'-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-1,3'-ビピペリジン-2-オン(99+%鏡像異性体過剰)を含み、LC/MS(EI) tR 3.35分(方法B)、m/z 371.2(M++1)であった。4.5から5.4分の間に回収した画分は、14.4mgの(3'S)-1'-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-1,3'-ビピペリジン-2-オン(94〜98%鏡像異性体過剰)を含み、LC/MS(EI) tR 3.35分(方法B)、m/z 371.2(M++1)であった。
【０１６１】
(実施例11)
6,7-ジメトキシ-4-(5-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリンの合成
【化６０】
2009527562.tif 000066
5mLマイクロ波管中に、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(230mg、0.856mmol)、5-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール(200mg、1.02mmol)、ヨウ化銅(I)(33mg、0.17mmol)、炭酸カリウム(238.1mg、1.723mmol)、N,N'-ジメチル-1,2-エタンジアミン(36μL、0.34mmol)及びトルエン(6.91mL)を添加した。暗黄緑色の懸濁液を115℃で24時間加熱した。この材料をDCM中の5% MeOHの100mL中に希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、DCMで洗浄した。合わせたろ液を回収し、2×30mLの食塩水で洗浄しNa2SO4上で乾燥した。粗生成物を、45mL/分の流速で10:90から80:20に変わるグラジエント溶離の溶媒系として、0.1%ギ酸を含むCH3CN: H2Oを使用するC18逆相分取HPLCで精製して、6,7-ジメトキシ-4-(5-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリンを得た。
【０１６２】
(実施例12)
4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリンの合成
【化６１】
2009527562.tif 000067
10mLの密封したマイクロ波管中に、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(50.0mg、0.186mmol)、3-ベンジルピロリジン(36.0mg、0.223mmol)、トルエン(1.5mL、0.014mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8.0mg、0.0087mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(11mg、0.019mol)及びナトリウムtert-ブトキシド(26.8mg、0.279mol)を添加した。この反応混合物を50℃に18時間加熱し、次いで、10g SCXカラムに入れ、MeOH(1体積)を通した。MeOH中のNH3での溶離及び続いてのロトバップ(rotovap)での濃縮によって粗生成物が得られた。100%クロロホルムからクロロホルム中の10%メタノールになるグラジエント溶離を用いるロータリークロマトグラフィーによる精製によって、51mgの4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリンが得られた。
【０１６３】
(実施例13)
4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルモルホリン-4-イル]-6,7-ジメトキシシンノリンの合成
【化６２】
2009527562.tif 000068
アルゴン下の火炎乾燥した5mLマイクロ波管中に、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(84.1mg、0.312mmol)、市販の2-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-モルホリン(49.9mg、0.256mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(12.1mg、0.0132mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(15.0mg、0.0259mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(35.7mg、0.371mmol)及びトルエン(0.6mL、6mmol)を添加した。得られた褐色の懸濁液を50℃で終夜撹拌したところ、朝までに濃桃色の懸濁液になった。この反応物をLC/MSでモニターし、反応が完了次第、1.76g SCXカラムに入れ、メタノール(30mL、0.7mol)ですすぎ、生成物をメタノール(〜10mL)中の2.0Mアンモニアで溶離し、濃縮(ロトバップ)した。生成物を、8分かけて20% CH3CNから80% CH3CNになるCH3CN: H2Oのグラジエント(0.1%ギ酸を含む)及び45mL/分の流速を用いるC18分取HPLCカラム(30×100mm)で精製した。390nmの波長で検査を行い、生成物は、3.5分の保持時間を有した。生成物をSCXカラムに入れ、1カラム体積のMeOHで洗浄し、次いで、MeOH中の2.0M アンモニア(15mL)で溶離した。溶媒を減圧下で除去して黄色固体として13.2mgの4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルモルホリン-4-イル]-6,7-ジメトキシシンノリンを得た。LC/MS: M+H+=384.1。
【０１６４】
(実施例14)
4-{4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}-6,7-ジメトキシシンノリンの合成
【化６３】
2009527562.tif 000069
ステップ1. 3mLのDMA中の4-ブロモ-1H-インダゾール(0.197g、1.00mmol)の溶液を、n-ブチルリチウム(0.0704g、1.10mmol)と一緒に-30℃で30分間撹拌した。3mLのDMA中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(0.269g、1.00mmol)及びトリエチルアミン(420uL、3.0mmol)の混合物を添加し、反応混合物の温度を25℃に5分間、次いで85℃に12時間上げた。反応をLC/MSでモニターした。反応が完了次第、溶媒を蒸発し、残渣を10% MeOH/DCMの100mLで希釈し、セライトを通してろ過した。溶液を濃縮し、DCM中の3%から6% MeOHになるグラジエント溶離を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。化合物を分取HPLC(prep2080、室温6.73分)によって更に精製して、オフホワイト粉末として4-(4-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリンを得た。
【０１６５】
ステップ2. 4-(4-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン(0.200g、0.000519mol)、ピペラジン(0.4g、0.005mol)、テトラヒドロフラン(6.00mL、0.0740mol)、2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(0.035g、0.073mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.035g、0.038mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(0.150g、0.00156mol)の混合物を140℃で15分間マイクロ波照射した。得られた混合物を5% MeOH/DCMの30mLで希釈し、セライトのパッドを通してろ過した。溶液を濃縮し、DCM中の20%から60% MeOHになるグラジエント溶離を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体0.072g(36%)として4-(4-ピペラジン-1-イル-1H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリンを得た。
【０１６６】
ステップ3. 6,7-ジメトキシ-4-ピペラジン-1-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリン(20mg、0.051mmol)、シクロプロピルメチルブロミド(0.010mL、0.1mmol)、炭酸カリウム(21.2mg、0.154mmol)及びDMA(2.0mL)を混合し、この反応混合物を80℃に3時間温めた。溶媒を蒸発し、残渣をDCM(30mL)で希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、EtOAc中の3%から8% MeOHになるグラジエント溶離を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。分取HPLC(prep0560、紫外線250nm、室温4.52分)による更なる精製によって、黄色固体として4-{4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}-6,7-ジメトキシシンノリンが得られた。LC/MS 635_26 2080_8分、室温3.86分、M+H 445.2、M+2H 223.2。
【０１６７】
(実施例15)
6,7-ジメトキシ-4-(4-ピロリジン-1-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリンの合成
【化６４】
2009527562.tif 000070
4-(4-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシシンノリン(45mg、0.12mol)、ピロリジン(33mg、0.47mmol)、テトラヒドロフラン(4.0mL)、2-ジシクロヘキシルホスフィオ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(8.0mg、0.017mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(44.9mg、0.47mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8mg、0.09mmol)をマイクロ波管中で混合し、300Wで140℃に8.30分間電子レンジで照射した。得られた混合物を、30mLのDCMで希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮し、溶離液として1:1 EtOAc/ヘキサン、DMEA 0.5%中の1〜3% MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、HPLC(prep1080、室温7.23分、紫外線246 nm)によって更に精製して、褐色固体として6,7-ジメトキシ-4-(4-ピロリジン-1-イル-1H-インダゾール-1-イル)シンノリンを得た。LC/MS M+H 376.2。
【０１６８】
(実施例16)
4-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-6-(3-メトキシフェニル)モルホリン-3-オンの合成
【化６５】
2009527562.tif 000071
5mLマイクロ波管中に、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(63.6mg、0.236mmol)、6-(3-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン(41.7mg、0.201mmol)、ヨウ化銅(I)(5.7mg、0.030mmol)、炭酸カリウム(68.8mg、0.498mmol)、N,N'-ジメチル-1,2-エタンジアミン(10μL、0.1mmol)及びテトラヒドロフラン(0.3mL、0.004mol)を添加した。反応混合物を115℃で18.0時間加熱し、セライトを通してろ過し、メチレンクロリド(20mL)ですすぎ、濃縮した(rotovap)。化合物を、20% CH3CNから80% CH3CNになるグラジエントの水中(0.1%ギ酸を含む)のアセトニトリル及び45mL/分の流速を用いるC18分取HPLCカラム(30×100mm)上で精製した。325nmの波長で検査を行い、生成物を4.8から5.0分に回収した。材料をSCXカラムに入れ、1カラム体積のMeOHですすぎ、メタノール(10mL)中の2.0Mアンモニアで溶離した。溶媒(ロトバップ)の除去及び減圧下の乾燥によって、淡黄色固体として9.9mgの4-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-6-(3-メトキシフェニル)モルホリン-3-オンが得られた。
【０１６９】
(実施例17)
7-メトキシ-4-[(2S)-2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シンノリンの合成
【化６６】
2009527562.tif 000072
ステップ1. 6-(ベンジルオキシ)-7-メトキシ-4-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]シンノリン(70.0mg、0.153mmol)、トリフルオロ酢酸(5.00mL、64.9mmol)及びアニソール(0.500mL、4.60mmol)の混合物をマイクロ波管中に密閉し、100℃に16時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発し、残渣を85% MeOH中の2M KOHの3mLで処理し、室温で3時間撹拌した。酢酸の添加によってpHを6に調節した。得られた混合物を30mLのEtOAc及び3mLの水で希釈し、5分間激しく撹拌し、有機相を分離し濃縮した。生成物を、DCM中の5から10% MeOHに変わるグラジエント溶離を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、褐色ガム0.040mg(収率71.2%)として6-ヒドロキシ-7-メトキシ-4-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]シンノリンを得た。
【０１７０】
ステップ2. DMA(3.0mL)中の7-メトキシ-4-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]シンノリン-6-オル(0.055g、0.15mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.0072g、0.18mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、2-ヨード-1,1,1-トリフルオロエタン(0.038g、0.18mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で8時間撹拌し、次いで70℃に72時間温めた。LC/MSは、〜10%の変換率を示し、10mLの重炭酸ナトリウム及び30mLのEtOAcを添加し撹拌を5分間続けた。有機相を分離し、濃縮しHPLC(prep1060、紫外線267、室温4.88分)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィー(8〜12% MeOH/EtOAc)で精製して、黄色ガムとして7-メトキシ-4-[(2S)-2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シンノリンを得た。LC/MS M+H 450.1。
【０１７１】
(実施例18)
1-{[1-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)ピペリジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オンの合成
【化６７】
2009527562.tif 000073
アルゴン下の火炎乾燥した5mLマイクロ波管中に、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(99.2mg、0.369mmol)、1-(ピペリジン-3-イルメチル)ピロリジン-2-オン(50.7mg、0.278mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.9mg、0.0152mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(17.4mg、0.0301mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(41.1mg、0.428mmol)及びトルエン(0.7mL、0.006mol)を添加した。得られた黄褐色の懸濁液を撹拌しながら50℃に20.0時間温め、2〜3時間室温に冷却し、セライトを通してろ過し、DCM中の10% MeOHの30mLですすいだ。反応混合物を濃縮し、15% CH3CN及び0.1%ギ酸を含む85%の水を4.0分間、次いで0.1%ギ酸を含む水中の15% CH3CNから80% CH3CNとするグラジエント及び45mL/分の流速を用いるC18カラム(30×100mm)での分取HPLCで精製した。検査を387nmの波長で行い、生成物を2.25から3.0分まで回収した。この材料をSCXカラム(0.60g)に入れ、1カラム体積のMeOHで洗浄し(カラム上部の黄色い帯)、メタノール(8mL)中の2.0Mアンモニアで溶離し、濃縮した。生成物を、9.9mL/分の流速及び5.0分の全操作時間で、溶離液としてCO2(l)中の0.1% DMEを含む15.0% MeOHを使用する、10.0mm×250mmピリジンカラムを使用するBerger SFC Mini-Gramで更に精製した。全ての材料が消費されるまで80uLの注入を連続して行った。波長=240nmで回収を行い、生成物は、3.0から3.6分の保持時間を有して、黄色固体として26.3mgの1-{[1-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)ピペリジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オンが得られた。LC/MS: M+H+ 371.2。
【０１７２】
(合成19)
6,7-ジメトキシ-4-[2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルモルホリン-4-イル]シンノリンの合成
【化６８】
2009527562.tif 000074
25mL丸底フラスコ中に、4-ブロモ-6,7-ジメトキシシンノリン(150mg、0.56mmol)、2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルモルホリン(140mg、0.67mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(26mg、0.028mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(32mg、0.056mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(80mg、0.84mol)及びトルエン(2mL)を添加した。黄褐色の懸濁液を55℃で24時間撹拌し、次いでメタノールでSCXカラムをフラッシュし、メタノール中の2.0Mアンモニアで溶離した。材料を、100%クロロホルムからクロロホルム中の10%メタノールに変わるグラジエント溶離を用いるロータリークロマトグラフィーで精製して、赤みがかった泡沫として6,7-ジメトキシ-4-[2-(4-メトキシフェニル)-3-メチルモルホリン-4-イル]シンノリンを得た。
【０１７３】
(実施例20)
1-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-N-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンの合成
【化６９】
2009527562.tif 000075
1-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(0.12g、0.42mmol)、2mLのメチレンクロリド及び4-メトキシベンズアルデヒド(0.085g、0.62mmol)を混合し、室温で30分間撹拌し、次いでナトリウムシアノボロヒドリド(0.08g、1mmol)を添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、次いで、100% CH2Cl2から50% (8:1:1 CH2Cl2/MeOH/MeOH中の7M NH3)/CH2Cl2になるグラジエント溶離を用いる12gシリカゲルカラム上で精製して、1-(6,7-ジメトキシ-シンノリン-4-イル)-N-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミンを得た。
【０１７４】
(生物学的実施例)
(実施例21)
mPDE10A7酵素活性及び阻害
酵素活性: 酵素活性を分析するために、5μLの連続希釈したmPDE10A7含有溶解物を、等量の希釈(100倍)したフルオレセイン標識cAMP又はcGMPと共に、室温においてMDC HE 96-ウェルアッセイプレート中で30分間インキュベートした。酵素及び基質の両方とも次のアッセイバッファーに希釈した：トリス/HCl (pH 8.0) 50mM、MgCl2 5mM、2-メルカプトエタノール4mM、BSA 0.33mg/mL。インキュベーション後、20μLの希釈(400倍)した結合試薬の添加により反応を停止し、室温で1時間インキュベートした。プレートを、蛍光偏光について、Analyst GT (Molecular Devices)で計測した。IMAPアッセイキット(Molecular Device)を使用してmPDE10A7の酵素特性を評価した。データをSoftMax Proで分析した。
【０１７５】
酵素阻害: 阻害プロファイルを調べるために、10μLの連続希釈化合物を、30μLの希釈PDE酵素と共に、室温において30分間96-ウェルポリスチレンアッセイプレート中でインキュベートした。インキュベーション後、5μLの化合物-酵素の混合物を、MDC HEブラックプレート中に分注し、5μLの100倍希釈フルオレセイン標識基質(cAMP又はcGMP)と混合し、室温において30分間インキュベートした。20μLの希釈結合試薬の添加により反応を停止し、蛍光偏光についてAnalyst GTで計測した。データをSoftMax Proで分析した。本発明の代表的な化合物のIC50値を以下の表3及び表4に示す。
【表３】
2009527562.tif 000076
2009527562.tif 000077
【表４】
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【０１７６】
(実施例22)
(ラットにおける驚愕反応のプレパルス抑制におけるアポモルヒネ誘発性障害、抗精神病薬活性のインビボ試験)
統合失調症に特徴的な思考障害は、感覚運動情報をフィルタリング又はゲートコントロールすることができないことに起因し得る。感覚運動の情報をゲートコントロールする能力は、多くの動物及びヒトにおいて試験し得る。一般的に使用される試験は、驚愕反応のプレパルス抑制におけるアポモルヒネ誘発性障害を逆転させる試験である。驚愕反応は、突発的な騒音などの突然の激しい刺激に対する反射作用である。本実施例においては、ラットを、120dbレベルの突発的騒音に40マイクロ秒間曝露し、例えば、ラットの反射作用を測定する。突発的騒音に対するラットの反射作用は、驚愕反射を20%から80%弱めさせるバックグランド(65db)より3から12db上の低強度の刺激を、驚愕刺激の前に与えることによって弱め得る。
【０１７７】
上記に記載された驚愕反応のプレパルス抑制は、CNSの受容体シグナル伝達経路に影響を与える薬物によって弱め得る。1つの一般的に使用されている薬物は、ドーパミン受容体アゴニストであるアポモルヒネである。アポモルヒネの投与は、プレパルスによって生じる驚愕反応の抑制を減少させる。ハロペリドールなどの抗精神病薬は、アポモルヒネが驚愕反応のプレパルス抑制を減少させるのを防ぐ。本アッセイは、PDE10阻害剤の抗精神病効能を試験するのに使用し得る。本明細書に提供された代表的な化合物が、驚愕のプレパルス抑制におけるアポモルヒネ誘発性障害を減少させることを試験し測定した。
【０１７８】
上述の発明は、明確さ及び理解の目的で説明及び実例を手段として詳細に記載した。変更及び変更形態が、添付の特許請求の範囲内で実施し得ることは、当分野の技術者には明らかであろう。したがって、上記の説明は、例示を目的としており制限するためのものではないことを理解されたい。本発明の範囲は、したがって、上記の明細書に準拠しないで決定されるべきであり、次の添付の特許請求の範囲に準拠して、このような特許請求の範囲の権利が与えられた同等物の完全な範囲と共に決定されるべきである。
本出願において引用された全ての特許、特許出願及び刊行物は、あたかもそれぞれ個々の特許、特許出願及び刊行物が個別に示されているのと同程度に全ての目的のために、引用によりそれらの全体が本明細書に組み込まれている。
【国際調査報告】
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