(57)【要約】  本発明は、式（I）[式中、R1は、水素原子、又はC1-C6−アルキル、C1-C6−アシル、C1-C4−アルコキシカルボニル、C1-C4−アルキルチオカルボニル、C1-C6−アルキルアミノカルボニル、又はアリールアミノカルボニル基であり；そしてR2は、水素原子、又はC1-C6−アルキル又はC1-C6−アシル基である]で表されるD−ホモエストラ−４，９−ジエン−３−オンの11β−ベンズアルドキシムに関する。式（I）の化合物は、プロゲステロン受容体に対してよりもグルココルチコイド受容体に対して、より強く結合し、そして効果的な抗グルココルチコイドである。本発明によれば、それらはグルココルチコイド、特にコルチゾルにより誘発されるアンドロゲン欠乏に寄与する病状及び/又は疾病の処理及び／又は予防のために適切である。2009518347.tif 000020
2009518347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2009518347.tif 000017
[式中、R1は、水素原子、又はC1-C6−アルキル、C1-C6−アシル、C1-C4−アルコキシカルボニル、C1-C4−アルキルチオカルボニル、C1-C6−アルキルアミノカルボニル、又はアリールアミノカルボニル基であり；そして
R2は、水素原子、又はC1-C6−アルキルもしくはC1-C6−アシル基である]
で表される11β−ベンズアルドキシム類、及びそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項２】
R1が、水素原子、又はC1-C4−アルキル、C2-C4−アシル、C1-C4−アルコキシカルボニル、C1-C4−アルキルチオカルボニル、C1-C4−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルもしくは（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノカルボニル基であり；そして
R2が、水素原子、又は、メチル、エチル、アセチルもしくはベンゾイル基である、ことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム; 
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1Z)-オキシム; 
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム; 
4-[17aβ-アセトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム; 
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-(O-アセチル)オキシム; 
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-(O-アセチル)オキシム; 
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(メトキシ)カルボニル]オキシム; 
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[O-(メトキシ)カルボニル]オキシム; 
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エトキシ)カルボニル]オキシム; 
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[O-(エトキシ)カルボニル]オキシム; 
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルチオ)カルボニル]オキシム; 
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシム; 
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシム; 
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン-11β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-｛O-[(4'-トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ]- カルボニル｝オキシムである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
ａ）下記式II：
【化２】
2009518347.tif 000018
で表される化合物を、有機又は無機塩基の存在下で、溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応せしめて、下記式Ia：
【化３】
2009518347.tif 000019
で表される化合物を得、そして任意には、
ｂ）式Iaの化合物と、C1-C6−アルキルハロゲン化合物、C1-C6−アシルハロゲン化物、C1-C6−無水カルボン酸、ベンゾイルハロゲン化物、C1-C4−アルコキシカルボニルハロゲン化物、C1-C4−アルキルチオカルボニルハロゲン化物、C1-C6−アルキルアミノカルボニルハロゲン化物、C1-C6−アルキルイソシアネート、アリールアミノカルボニルハロゲン化物及びアリールイソシアネートを含んで成る群から選択された試薬とを反応することを含んで成る方法。
【請求項５】
１又は複数の請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、及び薬理学的に許容できる補助物質及び賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
グルココルチコイド−誘発されたアンドロゲン欠乏の処理又は予防のための薬剤の調製のためへの請求項１〜３のいずれか１記載の化合物の使用。
【請求項７】
ヒトにおける性機能不全又は不妊の処理又は予防のための薬剤の調製のためへの請求項６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、D−ホモエストラ−４，９−ジエン−３−オンの11β−ベンズアルドキシム誘導体類、それらの調製方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、及びコルチコイドによるヒトテストステロンレベルの年齢関連及び/又はストレス関連低下の処理のためへのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
加齢と共に、及びヒトにおける物理的及び/又は精神的ストレス下で、コルチコイドレベルは、性ホルモンレベルに対して上昇し、そして従って、ヒトにおいて性機能障害及び生殖機能不全を導く（EP1285927号）。それらの疾病は、アンドロゲンの低められた内因性生成、特に精巣におけるテストステロンの低められた生成、及びより急速で且つ高められた内因性テストステロの分解を引起す、年齢関連の過剰なコルチコイドのためである。
【０００３】
グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、グルココルチコイド受容体に、より強く且つ選択的に結合することにより、グルココルチコイドの作用を競争的に阻害する化合物である。
【０００４】
WO95/04536号は、不安障害の処置のためへのグルココルチコイド受容体アンタゴニストの適用を記載する。さらに、特定のグルココルチコイド関連疾患、例えばクッシング症候群、糖尿病、緑内障、鬱病、動脈硬化、脂肪沈着症、高血圧、睡眠異状、及び骨粗鬆症の処理のための多くの11、21−ビスフェニル−19−ノルプレグナンが、EP 0683172号、 EP 0793541 号及び Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, 7, 2229 - 2234に記載されている。WO01/47859号は、糖尿病の処理のための選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニストとしての非ステロイド化合物を記載する。また、抗グルココルチコイドORG34517が、うつ病の徴候について臨床学的研究において調査された（Pharma Business 2002, 51 , 152）。DE1014113号は、グルココルチコイド関連の性機能低下の処理のために抗グルココルチコイドとして調査されている化合物を列挙している。
【０００５】
EP0057115号は、プロゲステロン及びグルココルチコイド受容体に、ほとんど等しく、強く結合し、そして現在、初期相における妊娠を終結するためのプロゲステロン受容体アンタゴニストとして許可され（M. Moguilewsky, D. Philibert, E. E. Baulieu; S.J. Segal, (Eds): The antiprogestin steroid RU 38486 and human fertility control, p. 87, Plenum Press, New York, London 1985）、そしてクッシング症候群の処理のためにグルココルチコイド受容体アンタゴニストとして使用される（L.K. Nieman, G. P. Chrousos, C. K. Kellner, I. M. Spitz, B.C. Nisula, J. Clin. Endocrin. Metab. 1985, 61 , 536）、グルココルチコイド受容体アンタゴニストとしてRU38486（ミフェプリストン）を記載する。
【０００６】
しかしながら、受容体選択性の欠如のために、RU38486は、抗黄体ホルモン活性に寄与できる副作用のために、男性における性機能障害及び生殖機能不全の長期処理のために不適切であると思われる。
【０００７】
11β−アリール−置換されたD−ホモエストラ−４，９−ジエンがDE3320580号及びEP414606号に開示されている。抗ゲスタゲンとして、それらは流産作用に関して、化合物RU38486よりも卓越している。D−ホモ−（16）エン−11β−アリールエストレンは、DE4042005号から知られている。それらは、有能な抗ゲスタゲン、抗グルココルチコイド、抗鉱質コルチコイド及び抗アンドロゲン性質を有し、そしてゲスタゲン受容体に対する強い親和性により区別される。
【０００８】
エストラ−４，９−ジエン−３−オンの11β−ベンズアルドキシムは、EP 0648778号、EP 0648779号及びEP 1060187号から知られている。それらの化合物は、プロゲステロン受容体に強く結合するが、しかしグルココルチコイド受容体に対してはより弱く結合し、そしてそれらは抗ゲスタゲン及びゲスタゲン性質を示す（Endocrine Rev. 2005, 26, 423-438）。プロゲステロン受容体モジュレーターとして、それらは多数の婦人科疾患の処理のために適切である（WO 01/34126号、 WO 01/15679号、WO 01/44267号）。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の目的は、プロゲステロン受容体に対してよりもグルココルチコイド受容体に対してより強く結合する抗グルココルチコイド作用を有する化合物を供給することである。従って、それらはグルココルチコイド、特にコルチソルにより誘発されるアンドロゲン欠乏に寄与する症状及び/又は疾病の処理及び/又は予防のために使用され得る。
【００１０】
既知RU38486に比較して、本発明の化合物は、プロゲステロン受容体とグルココルチコイド受容体結合との間の良好な解離により区別され、そしてヒトテストロンレベルにおけるコルチコイド関連低下を補充するために、受容体からの過剰のコルチソルを置換することができる。
【００１１】
前記目的は、下記一般式I：
【化１】
2009518347.tif 000003
【００１２】
[式中、R1は、水素原子、又はC1-C6−アルキル、C1-C6−アシル、ベンゾイル、C1-C4−アルコキシカルボニル、C1-C4−アルキルチオカルボニル、C1-C6−アルキルアミノカルボニル、又はアリールアミノカルボニル基であり；そして
R2は、水素原子、又はC1-C6−アルキルもしくはC1-C6−アシル基である]
で表される11β−ベンズアルドキシム類、及びそれらの医薬的に許容できる塩類により、本発明に従って達成される。
【００１３】
C1-C6−アルキル基は、例えば枝分かれなしのアルキル基、及びメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基又は枝分かれ鎖のC3-C6−アルキル基、例えばイソプロピル, イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 イソペンチル、 2-メチルブチル、 1- メチルブチル、 1-エチルプロピル、 ネオペンチル、 1 、1-ジメチルプロピル、 4-メチルペンチル、 3- メチルペンチル、 2-メチルペンチル、 1-メチルペンチル、 2-エチルブチル、 1-エチルブチル、 3、3- ジメチルブチル、 2、2-ジメチルブチル、 1 、1-ジメチルブチル、 2、3-ジメチルブチル、 1 、3- ジメチルブチル 又は1 、2-ジメチルブチル基であり得る。
【００１４】
基R1及びR2のためのC1-C6−アシル基は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノニル、イソペンタノイル、ピバロイル又はヘキサノニル基であり得る。
【００１５】
C1-C4−アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル [MeOC(O)-]、エトキシカルボニル [EtOC(O)-]、n-プロポキシカルボニル [CH3CH2CH2OC(O)-]、イソプロポキシカルボニル [(CH3)2CHOC(O)-]、n-ブトキシカルボニル [CH3CH2CH2CH2OC(O)-]、イソブトキシカルボニル [(CH3)2CHCH2OC(O)-]、sec-ブトキシ-カルボニル [CH3CH2(CH3)CHOC(O)-]又は tert-ブトキシカルボニル [(CH3)3COC(O)-]を意味するとして理解される。
【００１６】
C1-C4−アルキルチオカルボニル基は、例えばメチルチオカルボニル [MeSC(O)-]、 ethylチオカルボニル [EtSC(O)-]、 n-プロピルチオカルボニル [CH3CH2CH2SC(O)-]、 イソプロピルチオカルボニル [(CH3)2CHSC(O)-]、 n-ブチルチオカルボニル [CH3CH2-CH2CH2SC(O)-]、イソブチルチオカルボニル [(CH3)2CHCH2SC(O)-]、 sec-ブチルチオカルボニル [CH3CH2(CH3)CHSC(O)-]又はtert-ブチルチオカルボニル [(CH3)3CSC(O)-]であり得る。
【００１７】
C1-C6−アルキルアミノカルボニル基は、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、sec-ブチルアミノカルボニル、tert- ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、(2- メチルブチル)アミノカルボニル、(1-メチルブチル)アミノカルボニル、(1-エチルプロピル)アミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、(1 ,1 -ジメチルプロピル)アミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、(4-メチルペンチル)アミノカルボニル、(3- メチルペンチル)アミノカルボニル、(2-メチルペンチル)アミノカルボニル、(1 -メチルペンチル)- アミノカルボニル、(1-エチルブチル)アミノカルボニル、(2-エチルブチル)アミノカルボニル、(3,3- ジメチルブチル)アミノカルボニル、(2,2-ジメチルブチル)アミノカルボニル、(1 ,1- ジメチルブチル)アミノカルボニル、(2,3-ジメチルブチル)アミノカルボニル、(1 ,3- ジメチルブチル)アミノカルボニル、(1 ,2-ジメチルブチル)アミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル又はヘキシルアミノカルボニル基であり得る。
【００１８】
アリールアミノカルボニル基は、例えばフェニルアミノカルボニル、（４−トリフルオロメトキシフェニル）カルボニル又はナフチルアミノカルボニル基であり得る。
【００１９】
本発明の一般式Iの好ましい化合物は、
R1が、水素原子、又はC1-C4−アルキル、C2-C4−アシル、C1-C4−アルコキシカルボニル、C1-C4−アルキルチオカルボニル、C1-C4−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルもしくは（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノカルボニル基であり；そして
R2が、水素原子、又は、メチル、エチル、アセチルもしくはベンゾイル基であるそれらである。
【００２０】
次のものは、本発明に従って特に好ましい：
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム; 
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1Z)-オキシム; 
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム; 
4-[17aβ-アセトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム; 
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-(O-アセチル)オキシム; 
【００２１】
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-(O-アセチル)オキシム; 
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(メトキシ)カルボニル]オキシム; 
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[O-(メトキシ)カルボニル]オキシム; 
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エトキシ)カルボニル]オキシム; 
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[O-(エトキシ)カルボニル]オキシム; 
【００２２】
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルチオ)カルボニル]オキシム; 
4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシム; 
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシム; 
4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン-11β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-｛O-[(4'-トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ]- カルボニル｝オキシム。
【００２３】
本発明に一般式Iの化合物類及びそれらの医薬的に許容できる塩は、医薬組成物及び配合物の調製のために適切である。医薬組成物又は薬剤は、活性成分として、少なくとも１又は複数の本発明の一般式Iの化合物類又はそれらの酸付加塩、任意には及び他の薬理学的活性物質を含む。薬剤は、既知態様で調製され、それは既知の及び従来の医薬的補助物質及び従来の賦形剤及び希釈剤を使用することが可能である。
【００２４】
当業者に知られている方法による、本発明の一般式Iの化合物の医薬的に許容できる塩の形成のための適切な無機酸は中でも、塩酸、臭酸、硫酸、燐酸及び硝酸であり、適当なカルボン酸は中でも、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、オレイン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、安息香酸、アスコルビン酸、蓚酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸であり、そして適切なスルホン酸は中でも、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸である。
【００２５】
適切な賦形剤及び補助物質の例は、薬学、化粧品及び関連する分野のための補助物質として次の文献において推薦されるか又は示されるそれらである：Ullmann's Enzyklopadie der technischen Chemie (Ullmann's Encyclopaedia of Industrial Chemistry), 4, 1953, 1-39; J. Pharm. Sciences 52, 1963, 918 et seq.; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe for Pharmazie und angrenzende Gebiete (Auxiliary substances for pharmacy and related fields), Pharm. Ind. 2, 1961, 72 et seq.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe f[upsilon]r Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Glossary of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields), Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg 1971。
【００２６】
新規化合物に基づく医薬製剤は、活性成分を、賦形剤、充填剤、砕解変性剤、結合剤、保湿剤、腸用滑剤、吸収剤、希釈剤、味覚調整剤、着色剤、等（従来、生薬に使用される）と共に加工し、そしてその生成物を、所望する投与形に転換することにより、それ自体既知の態様で配合される；Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)を参照のこと。
【００２７】
好ましい配合物は、経口投与のために適切な形から成り、そのような投与形の例は、錠剤、フィルム被覆された錠剤、糖剤、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液、又はデポット形である。本発明の一般式Iの化合物、又は少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物は好ましくは、経口投与される。
【００２８】
適切な錠剤は例えば、活性成分と、既知補助物質、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール又はポリビニルピロリドン、砕解剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば澱粉又はゼラチン、腸用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又はデポット効果を達成するための剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート−フタレート又はポリビニルアセテートとを混合することにより得られる。錠剤はまた、いくつかの層から成ることができる。
【００２９】
相応じて、糖剤は、コアー（錠剤に類似して得られる）を、糖剤被膜に通常使用される剤、例えばポリビニルピロリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、酸化チタン又は糖により被膜することにより生成され得る。再び、糖剤シェルは、いくつかの層から成ることができ、錠剤について上記に言及される補助物質を使用することが可能である。
【００３０】
本発明の一般式Iの化合物を含む溶液又は懸濁液はさらに、味覚改質剤、例えばサッカリン、シクラメート又は糖、及び風味剤、例えばバニラ又はオレンジエキストラクトを含むことができる。それらはさらに、懸濁助剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエートを含むことができる。
【００３１】
一般式Iの化合物を含むカプセルは例えば、一般式Iの化合物と、不活性賦形剤、例えばラクトース又はソルビトールとを混合し、そしてその混合物を、ゼラチンカプセルに封入することにより生成され得る。投与されるべき化合物の量の投与量は、広い範囲内で変化し、そしていずれの有効量でも包含する。達成されるべき効果及び投与型に依存して、投与されるべき化合物の量は、0.01〜50mgの範囲である。ヒトのための推薦される毎日の用量は、0.05〜10mgの範囲である。本発明の化合物についての適切な投与量は、0.1〜10mgである。本発明の化合物は、連続して、好ましくは１日１度〜１週１度、投与される。本発明はまた、治療的活性成分としての本発明の一般式Iの化合物、及び医薬的に適合でき、且つ許容できる補助物質及び/又は賦形剤を含む。本発明はまた、１つの本発明の医薬的活性化合物、又はその混合物、又は医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できる補助物質及び賦形剤を含む医薬組成物も包含する。
【００３２】
薬理学的研究：
受容体結合親和性：
受容体結合親和性が、受容体飽和及び反応平衡化を達成するために、動物標的器官からのサイトゾルにおける受容体への特異的結合の3H−ラベルされたホルモン（トレーサー）及び試験化合物の競争結合により決定された。トレーサー及び上昇する濃度の試験化合物（競争体）が、受容体含有サイトゾル画分と共に0〜4℃で18時間、同時インキュベートされた。炭素/デキストラン懸濁液による未結合トレーサーの分離の後、受容体−結合されたトレーサーの割合が、個々の濃度について測定され、そしてIC50がその濃度シリーズから決定された。相対的モル結合親和性（RBA）が、対照物質及び試験化合物のIC50値の比率（×100％）（対照物質のRBA＝100％）として計算された。
次のインキュベーション条件が、個々の受容体型のために選択された：
【００３３】
プロゲステロン受容体：
250mMのスクロースを含むTED緩衝液（20mMのトリス/HCl、pH7.4；1mMのエチレンジアミン四アセテート、2mMのジチオトレイトール）において均質化された、エストラジオール感作されたウサギの子宮サイトゾル；-30℃で保持された。トレーサー：3H−ORG2058, 5nM；対照物質：プロゲステロン。
【００３４】
グルココルチコイド受容体：
-30℃で貯蔵された、副腎摘出されたラット胸腺の胸腺サイトゾル；緩衝液：TED. トレーサー：3H−デキサメタゾン、20nM；対照物質：デキサメタゾン。
グルココルチコイド/抗グルココルチコイド活性：
グルココルチコイド受容体に対する本発明の化合物の拮抗活性が、HeLa細胞における相互活性化実験により検出された。
【００３５】
HeLa-AGP-LUC細胞が、DMEM（フェノールレッドを有さない）において培養され、そして10％ウシ胎児血清（FCS）、2mMのL−グルタミン、ペニシリン（100u/ml）、ストレプトマイシン（100μg/ml）及びゲネティシン（300μg/ml）が添加された。細胞が湿気雰囲気及び95/5％の空気/CO2混合物において37℃で増殖された。マイクロタイタープレートへの接種の１日前、細胞は実験培地（10％FCSの代わりに、デキストラン/活性化された炭素により処理された３％FCS）に移された。細胞が、10,000個の細胞/200μlの実験培地/ウェルの濃度でマイクロタイタープレート（96ウェル）に接種された。次の日、細胞が0.1〜0．2％エタノール対照又はグルココルチコイドアゴニスト、すなわち10nMのDEXにより処理された（個々の場合、6度の反復試験）。溶解緩衝液（100μl/ウェル、Promega, カタログ番号3912）による溶解（１時間、400rpmでの振盪）の前、細胞が200μlのPBS/ウェルにより１度、洗浄された。
【００３６】
本発明のD−ホモエストラ−４，９−ジエン−３−オンの11β−ベンズアルドキシムは、内因性コルチコイド及び外因性の非常に強く結合するグルココルチコイドデキサメタゾンよりも良好にグルココルチコイド受容体に結合するが、しかしRU38486よりも低くプロゲステロン受容体に結合する抗グルココルチコイド作用を有する物質である。受容体結合の観点においては、化合物は、RU38486よりも良好に解離される（表１を参照のこと）。
【００３７】
【表１】
2009518347.tif 000004
【００３８】
驚くべきことには、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体への強い結合、プロゲステロン受容体への弱い結合、及びRU38486よりも良好な受容体値の解離を示す。
この作用のプロフィールを有する化合物は、内因性のグルココルチコイド−誘発された、特に年齢の関連の及び/又はストレス関連のコルチゾル−誘発されたアンドロゲン欠乏に寄与することができる疾病及び/又は症状の処理及び/又は予防のために適切である。それらは、ヒトにおける生殖機能不全、性機能不全又は不妊の処理のために使用され得る。
【００３９】
技術状態のエストラ−４，９−ジエン−３−オンの11β−ベンズアルドキシムに比較して、本発明の化合物は驚くべきことには、グルココルチコイド受容体に対してより強く結合し、そして抗グルココルチコイドであることが分かっている。さらに、本発明の化合物は驚くべきことには、グルココルチコイド受容体に対して選択的に結合し、それにより、グルココルチコイド受容体の天然（内因性）のリガンド、すなわちグルココルチコイド作用をそれら自体有さないグルココルチコイドを置換する。グルココルチコイド受容体を通してシグナル伝達を低めるか又は広範囲に妨げる、グルココルチコイド受容体の選択的拮抗性が起こる。
【００４０】
グルココルチコイド受容体アンタゴニストによるグルココルチコイド受容体の占有性のこの低減又は防止は、内因性グルココルチコイドレベルが高められる場合、特に有用である。そのような上昇は、例えば年齢、副腎皮質の分泌活性の病理学的上昇、物理的又は精神的ストレス、及びアルコール及び薬物乱用により引起され得る。
【００４１】
本発明のグルココルチコイド受容体アンタゴニストは、他のステロイド受容体、例えば鉱質コルチコイド受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びアンドロゲン受容体に対して有意にやや強く結合する。表現“有意にやや強く”とは、他のステロイド受容体への結合が実際的効果を有さない意味として理解される。
【００４２】
本発明の化合物の調製：
本発明はまた、
ａ）下記式II：
【００４３】
【化２】
2009518347.tif 000005
【００４４】
で表される化合物と、ヒドロキシルアミン又はその塩、好ましくは塩酸塩又は硫酸水素塩とを、任意には有機塩基（ピリジン、トリエチルアミン）又は無機塩基（例えば、NaOH、KOH, NaHCO3, KHCO3）の存在下で、溶媒（例えばピリジン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン）において反応せしめ、下記式Ia：
【００４５】
【化３】
2009518347.tif 000006
【００４６】
で表される化合物を得、そして任意には、
ｂ）式Iaの化合物と、C1-C6−アルキルハロゲン化物（例えば、C1-C6−アルキル塩化物、C1-C6−アルキル臭化物又はC1-C6−アルキルヨウ化物）、C1-C6−アシルハロゲン化物（例えば、C1-C6−アシル塩化物又はC1-C6−アシル臭化物）、C1-C6−無水カルボン酸、ベンゾイルハロゲン化物（例えば、塩化ベンゾイル）、C1-C4−アルコキシカルボニルハロゲン化物（例えば、メチルクロロホルメート）、C1-C4−アルキルチオカルボニルハロゲン化物（例えば、チオエチルクロロホルメート）、C1-C6−アルキルイソシアネート（例えば、エチルイソシアネート）、アリールアミノカルボニルハロゲン化物及びアリールイソシアネート（例えば、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート）から成る群から選択された試薬とを反応せしめることを含んで成る、本発明の化合物の調製方法を提供する。
【００４７】
式IIの化合物の調製：
下記式（III ）：
【化４】
2009518347.tif 000007
で表される３−メトキシ−17a−D−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17a−オン(III)[M.W. Goldberg, S. Studer, Helv. Chim. Acta 1941 , 24, 295; J. Gutzwiller, W. Meier, A. Fuerst, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 2258-2269]を、ジメチルスルホキシド中、トリメチルスルホニウムヨウ化物及びカリウムtert−ブタノレートにより[EJ. Corey, M. Chaykowsky, J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84: 3782-3783; G. Drefahl, K. Ponsold, H. Schick, Chem. Ber. 1964, 97, 3529-3535; C. E. Cook, R.C. Corley, M.E. Wall, J. Org. Chem. 1968, 33, 2789-2793]、
【００４８】
下記式：
【化５】
2009518347.tif 000008
【００４９】
で表される17（R）−及び17（S）−スピロエポキシド（IV）の混合物に転換し、これが、さらに分離しないで、ナトリウムメチレートと反応せしめられ（EP0411733号）、下記Va及びVb：
【００５０】
【化６】
2009518347.tif 000009
【００５１】
の混合物が得られる。次に、得られる混合物が、例えばクロマトグラフィー精製により分離される。
【００５２】
次に、化合物Vaが、Birch還元（A.J. Birch, R.J. Harrison, Austral. J. Chemistry 1995, 8, 515）にゆだねられ、下記式VIa：
【００５３】
【化７】
2009518347.tif 000010
【００５４】
で表されるジエノール誘導体VIaが得られる。それ自体知られている態様で、希酸によるVIaの処理により、下記式VIb：
【００５５】
【化８】
2009518347.tif 000011
【００５６】
で表される３−ケト−５（10）−エン誘導体が生成され、これがピリジン中、臭素化/脱臭酸化にゆだねられ（M. Perelmann, E. Farkas, J. Amer. Chem. Soc. 1960, 82, 2402）、下記式VIII a：
【００５７】
【化９】
2009518347.tif 000012
で表される３−ケト−４，９−ジエン誘導体が得られる。
【００５８】
４，９−ジエンVIII aの５（10）、９（11）−ジエンIXaへの転換は、３−位置でのアセタール化を必要とする。アセタール化は、ジメチルアセタールを得るためにメタノールにより、又は３−エチレンケタールを得るためにエタン−１，２−ジオールにより、又は３−ネオペンチルケタールを得るためにジメチルプロペンジオールにより生じ得る。例えば、化合物VIII aがエタンジオール及び酸と反応せしめられ、エチレンケタールIXaが良好な収率で得られる。次に、17β−ヒドロキシ基がエーテル化（例えば、IXb）又はエステル化される：
【００５９】
【化１０】
2009518347.tif 000013
【００６０】
ヘキサフルオロアセトン及びH2O2によるIXのジエン系の続くエポキシ化[CT. Ratcliffe, CV. Hardin, L.R. Anderson, W.B. Fox, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1971 , 784; Gasc (1974) Fr. Pat. 2201287; R. Rhode, G. Neef, G. Sauer, R. Wiechert, Tetrahedron Letters 1984, 26, 2069-2072]は、R2が水素原子、又はアルキル又はアシル基である場合、５α、10α−及び５β、10β−エポキシドX及びXIの約４：１混合物を生成する：
【００６１】
【化１１】
2009518347.tif 000014
【００６２】
11−アリール基は、エポキシドの開環を伴っての遷移金属触媒されたグリニヤール反応（G. Teutsch, A. Belanger, Tetrahedron Letters 1979, 30, 2051-2054）、及び最初に形成された10−アリール誘導体の11−位置への転位により導入される。従って、Cu(I)塩[CuCl又はCuI]の存在下でのXa（R2＝H）とブロモベンズアルデヒドエチレンケタールとの反応により、C-11状で置換された化合物XIIが得られ、α−エポキシドはその対応する11β−アリール誘導体を生成し、そしてβ−エポキシドXIIはその対応する誘導体を生成する：
【００６３】
【化１２】
2009518347.tif 000015
【００６４】
XIIの混合物の酸加水分解は、11β−及び11α−ベンズアルデヒドII及びXIIIの混合物を生成し、これから、11β形状を有する化合物IIが再結晶化により分離され得る：
【００６５】
【化１３】
2009518347.tif 000016
【実施例】
【００６６】
例１：4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム：
956mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒドを、10mlのピリジンに溶解する。205mgのヒドロキシルアミン塩酸塩を、アルゴンブランケット下で少しずつ添加する。４時間後、その混合物を、500mlの氷−水中に撹拌し、物質を沈殿する。沈殿物を吸引により濾過し、水、希HCl及び水により、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、そして空気乾燥する。塩化メチレンによる抽出及び溶媒の蒸発の後、955mgの粗生成物が残る。これを、クロマトグラフィーにより精製し、下記生成物を得る：非晶性生物として550mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム：
【００６７】
αD = +193°(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.50 (s, 3H, H-18), 2.18 (s, 1 H, OH), 3.12 及び 3.53 (2d, 2H, J = 8.4 Hz, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.37 (d, 1H, J = 6.4 Hz, H-1α), 5.76 (s, 1 H, H-4), 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH-arom.), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.10 (s, 1 H, CH=N), 8.55 (s, 1 H, NOH) 
MS (m/e, 70 eV): 449.25518 (M+), 431.24438 (M+ - H2O, 100%)；
及び187mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1Z)-オキシム。
【００６８】
例１の出発化合物の調製：4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド：
段階A：17a−（S）−スピロエポキシ−17a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−メチルエーテル：
22gのトリメチルスルホニウムヨウ化物及び11.6gのカリウムtert−ブタノレートを、10℃でアルゴンブランケット下で、500mlのDMSO中、16.1gの３−メトキシ−17a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17a−オンの溶液に添加する。その混合物を室温で2時間、撹拌し、そして1.5Lの氷−水中に注ぎ、沈殿物を塩化メチレンにより抽出し、有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し、そしてその溶液を真空下で蒸発し、15.4gの粗生成物を得、これを、次の段階に使用する。
【００６９】
分析のために、前期生成物240mgを、分離用層クロマトグラフィーにより精製し、次の生成物を得た：
120mgの17a−（R）−スピロエポキシ−17a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−メチルエーテル：
M.p.: 82〜86℃(メタノール) 
αD = +13° (CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):1.06 (s, 3H, H-18), 2.45 及び 3.10 (2d, 2H, J = 4.5 Hz, CH2O), 3.78 (s, 3H, OCH3),6.63, 6.7 and 7.20 (3H, CH-arom.)；及び
【００７０】
54mgの17a−（S）−スピロエポキシ−17a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−メチルエーテル：
M.p.: 142〜148℃ (メタノール)
αD = +39°(CHCl3) 
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):1.05 (s, 3H, H-18), 2.41 及び2.88 (2d, 2H, J = 4.5 Hz, 17-CH2O), 3.78 (s, 3H, OCH3), 6.62, 6.7 及び 7.21 (CH-arom.)。
【００７１】
段階B：３−メトキシ−17aα（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17aβ−オール：
32.4gのナトリウムメチレートを、500mlのDMSO中、15.1gの17a−（R,S）−スピロエポキシ−17a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−メチルエーテル混合物（段階Aからの）に添加し、そしてその得られる混合物を95℃で５時間撹拌する。それを冷却し、1.7Lの氷−水中に注ぎ、そして沈殿物を吸引により濾過し、水により洗浄し、そして空気乾燥する。粗生成物（16.2g）をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、次の生成物を得る：
【００７２】
6.34gの３−メトキシ−17aα（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17aβ−オール：
M.p.: 128 〜129℃ (メタノール)
αD = +44°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.88 (s, 3H, H-18), 3.20 及び 3.51 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, 17-CH2O), 3.40 (s, 3H, OCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 6.62, 6.7 及び 7.2 (CH-arom.) 
HPLC: 278 nm で99.9 面積%；
【００７３】
3.1gの３−メトキシ−17aβ（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17aα−オール：
M. p.: 162 〜163℃(メタノール)
αD = +48°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):1.02 (S, 3H, H-18), 2.34 (s, 1 H, OH), 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.62 (s, 2H, 17-CH2O), 3.78 (s, 3H, arom.-OCH3), 6.62, 6.7 及び 7.2 (CH-arom.)。
【００７４】
段階C：３−メトキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−２，５（10）−ジエン−17aβ−オール：
300mlのアンモニアを、アルゴンブランケット下で凝縮し、そして−60℃に冷却する。10mlの無水THFを添加し、その混合物を10分間、撹拌し、そしてその溶液を、一部ナトリウムを添加することにより、青色に着色する。70mlの無水THF、16mlのメトキシプロパノール及び3.49gの３−メトキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17aβ−オールから成る溶液60mlを、この溶液に滴下する。
【００７５】
得られる溶液は、まもなく脱色し、そしてナトリウムを、その溶液が30分間、安定した青色を保持するまで、少しずつ添加する。３時間後、反応を、塩化アンモニウム（固形物）の添加により停止し、そしてアンモニアを蒸発する。5mlのイソプロパノールを添加し、そしてその混合物を、さらに15分間、撹拌し、そして無色の沈殿物を水の添加により生成する。これを吸引により濾過し、水により洗浄し、そして乾燥し、3.45gの３−メトキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−２，５（10）−ジエン−17aβ−オールを得る：
【００７６】
M.p.: 144 〜146℃(アセトン) 
αD = +96°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.87 (S, 3H, H-18), 2.28 (s, 1 H, OH), 3.19 及び 3.48 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, CH2O), 3.38 (S, 3H, OCH3), 3.55 (s, 3H, arom.-OCH3), 4.65 (m, 2H, H-4)。
【００７７】
段階D：17aβ−ヒドロキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−５（10）−エン−３−オン：
3.2gの３−メトキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−２，５（10）−ジエン−17aβ−オールを、50mlの塩化メチレンに溶解し、160mlのtert−ブタノール及び60mlの水及び0.24mlの60％過塩素酸の混合物50mlを添加し、そしてその混合物を室温で5時間、撹拌する。pHを炭酸水素ナトリウム水溶液により８に調節し、相を分離し、そして有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発し、3.1gの粗生成物を得た。
【００７８】
M. p.: 160〜162℃(塩化メチレン/tert-ブチルメチルエーテル) 
αD = +158°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.88 (s, 3H, H-18), 2.30 (s, 1 H, OH), 2.7 (q, 2H, H-4), 3.19 及び3.48 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, CH2O), 3.38 (s, 3H, OCH3)。
【００７９】
段階E：17aβ−ヒドロキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−４，９−ジエン−３−オン：
7.3gの17aβ−ヒドロキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−５（10）−エン−３−オンを、115mlのピリジンに溶解し、そして-70℃に冷却する。7.0gの臭化ピリジニウム過臭化物を添加し、そして反応混合物を冷却槽から除き、室温で20時間、撹拌し、そして氷−水により分離する。沈殿物を吸引により濾過し、水により洗浄し、そして乾燥し、5.8gの粗生成物を得る。これを、トルエン/アセトングラジエントを用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、4.9gの17aβ−ヒドロキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−４，９−ジエン−３−オンを得る。
【００８０】
M.p.: 164〜166℃(アセトン) 
αD = -343°(CHCl3) 
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):1.02 (s, 3H, H-18), 2.31 (s, 1 H, OH), 3.20 及び 3.49 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, CH2O), 3.39 (S, 3H, OCH3), 4.37 (d, 1 H, J = 6.4 Hz, H-11α), 5.65 (s, 1 H, H-4) 
GC/MS: M++ 1での99.6面積％ = 331。
【００８１】
段階F：３，３−エチレンジオキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17aβ−オール：
35mlの塩化エチレン中、8.6gの17aβ−ヒドロキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−４，９−ジエン−３−オンを、7mlのエチレングリコールと共に撹拌し、そして2.2mlのトリメチルクロロシランを少しずつ添加する。５時間後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に撹拌し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発する。粗生成物（9.9g）を、トルエン/アセトングラジエントを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する：
【００８２】
収量: 8.5 g (アセトン/n-へキサンからの発泡体): 
αD = +68°(CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.81 (s, 3H, H-18), 2.26 (s, 1 H, OH), 3.23及び3.44 (2d, 2H, J = 8.7 Hz, CH2O), 3.39 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 4H, エチレンケタール), 5.59 (m, 1 H, H-11)。
【００８３】
段階G：５α，10α−エポキシ−３，３−エチレンジオキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−９（11）−ジエン−17aβ−オール：
8.4gの３，３−エチレンジオキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17aβ−オールを、85mlの塩化メチレンに溶解し、そして2.1mlのピリジンを添加する。この混合物を0℃に冷却し、2.1mlのヘキサフルオロアセトン1.5水和物を添加し、そして次に、8.5mlの50％H2O2を滴下する。混合物を室温で３時間、撹拌し、20mlの炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そして相を分離する。有機相を35％チオ硫酸ナトリウム溶液、塩化ナトリウム溶液及び水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する：
【００８４】
M.p.: 171〜173℃(アセトン) 
αD = -31°(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.82 (s, 3H, H-18), 2.23 (s, 1 H, OH), 3.21及び3.39 (2d, 2H, J = 8.8 Hz, CH2O), 3.37 (s, 3H, OCH3), 3.86-3.95 (m, 4H, エチレンケタール), 6.03 (d, 1 H, J = 6.0 Hz, H- 11) 
LC/MS: M++ 1での98.75面積％ = 391 ; 373 (M+ - H2O, 100%)。
【００８５】
段階H:４−[３，３−エチレンジオキシ−５α、17aβ−ジヒドロキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−９−エン−11β−イル]ベンズアルデヒドジメチルケタール：
300mgのCuClを、グリニャール溶液（10mlの無水THF中、700mgのマグネシウム、及び3mlの無水THF中、6.7gのブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールから調製された）に添加し、そしてその溶液を-30℃に冷却する。15mlの無水THF中、2.25gの５α，10α−エポキシ−３，３−エチレンジオキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−９（11）−ジエン−17aβ−オールの溶液を、この温度で滴下し、そして混合物をこの温度で20分間、撹拌し、そして次に、室温に暖める。１時間後、それを塩化アンモニウム水溶液により分解し、酢酸エチルを添加し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮し、6.6gの油状物を得、これをクロマトグラフィーにより精製する。収量：2.3gの無色の樹脂、これを、保護基の加水分解のために、さらに精製しないで使用する。
【００８６】
αD = -5°(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.41 (s,3H, H-18), 2.20 (s, 1H, OH), 3.07 及び 3.48 (2d, 2H, J = 8.4 Hz, CH2O), 3.31 , 3.32 (2s, 3H each, 2 x OCH3), 3.37 (s, 3H, CH2OCH3), 3.90-3.99 (m, 4H, eエチレンケタール), 4.11 (s, 1 H, 5-OH), 4.26 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, H-11α, 5.35 (s, 1 H, CH-ケタール), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.), 7.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz)。
【００８７】
段階I：４−[17aβ−ヒドロキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド：
2.25gの４−[３，３−エチレンジオキシ−５α、17aβ−ジヒドロキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−９−エン−11β−イル]ベンズアルデヒドジメチルケタールを、25mlのアセトンに溶解し、そして2.5mlの水及び820mgのｐ−トルエンスルホン酸を添加する。その混合物を室温で1.5時間、撹拌し、そして600mlの氷−水中に注ぎ、そして得られる沈殿物を吸引により濾過し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水により洗浄し、そして空気乾燥する。粗生成物（1.81g）を、クロマトグラフィーにより精製する。収量：1.43gの４−[17aβ−ヒドロキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド。
【００８８】
M.p.: 87〜90℃ (アセトン) 
αD = +161 ° (CHCl3) 
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.48 (S, 3H, H-18), 3.11 及び 3.52 (2d, 2H, J = 8.8 Hz, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.43 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, H-11α), 5.76 (s, 1 H, H-4), 7.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH- arom.), 7.80 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 9.96 (s, 1H, CH=O) 
GC/MS: M++ 1での99.9面積％= 435。
【００８９】
例２：4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシム：
365mgの４−[17aβ−ヒドロキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド(1E)-オキシムを、15mlのトルエンに溶解する。2mlのトルエン中、0.25mlのエチルイソシアネートを、アルゴンブランケット下で滴下し、混合物を室温で２時間、撹拌し、追加の0.5mlのエチルイソシアネートを添加し、そしてその混合物を50℃で３時間、加熱し、冷却し、そして室温でさらに10時間、撹拌する。反応混合物を、アンモニア水溶液の添加により分解し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発し、379mgの無色の粗生成物を得、これを、tert−ブチルメチルエーテルを用いて、シリカゲルPF254nm上での分離用層クロマトグラフィーにより精製する。下記生成物を得る：
【００９０】
237mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシムを、アセトン/n−へキサンから非晶性生成物として：
αD = +207℃(CHCl3) 
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.50 (s, 3H, H-18), 1.23 (t, 3H, CH2CH3), 3.12及び 3.52 (2d, 2H, J = 8.8 及び 9.2 Hz, CH2O), 3.39 (m, 2H, CH2), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.39 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, H- 11α, 5.76 (s, 1 H, H-4), 6.22 (t, 1 H, NH), 7.26 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.), 7.59 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.29 (s, 1 H, CH=NOCO) 
LC/MS: M++ 1= 521；及び
【００９１】
75mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンゾニトリル (4811)を、tert−ブチルメチルエーテル/シクロへキサンから非晶性生成物として：
αD = +151℃ (CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.46 (s, 3H, H-18), 3.11 及び3.52 (2d, 2H, J = 8.4 Hz, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.39 (d, 1H, J = 7.2 Hz, H-11α), 5.76 (s, 1H, H-4), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH- arom.), 7.57 (d, 2H, J = 8.0 Hz) 
IR: 2224 cm-1 (C≡N) 
LC/MS: M++ 1 = 521
得る。
【００９２】
例３：
2mlのトルエン中、0.6mlの４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートを、アルゴンブランケット下で、10mlのトルエン中、225mgの４−[17aβ−ヒドロキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド(1E)-オキシムに滴下する。その混合物を室温で３時間、撹拌し、20mlのアンモニア水溶液を添加し、そしてその混合物を、さらに１時間、撹拌する。相を、塩化メチレンによる希釈により分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発し、865mgの発泡体を得、これをクロマトグラフィーにより精製する。115mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン-11β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-｛O-[(4'-トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ]- カルボニル｝オキシムを、tert−ブチルメチルエーテル/シクロヘキサンから非晶性生成物として単離する：
【００９３】
αD = +178℃(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.51 (s, 3H, H-18), 1.23 (t, 3H, CH2CH3), 3.12 及び3.52 (2d, 2H, J = 8.4 及び8.8 Hz, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.41 (d, 1 H, J = 6.4 Hz, H-11α), 5.76 (s, 1 H, H-4), 6.22 (t, 1 H, NH), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH-arom.) 及び 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.) 及び 7.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.17 (s, 1 H, NH), 8.37 (s, 1 H, CH=NOCO) 
LC/MS: M++ 1= 653。
【００９４】
例４：4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシムアセテート：
無水酢酸及びピリジンの１：１（v/v）混合物4mlを、200mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシムに添加する。４時間後、その混合物を水により希釈し、そしてCH2Cl2により抽出し、そして抽出物を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上での分離用層クロマトグラフィーによる精製の後、135mgの4-[17aβ-ヒドロキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシムアセテートを、無色の発泡体として単離する：
【００９５】
αD = +182℃(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.51 (s, 3H, H-18), 2.07 (s, 3H, COCH3), 3.42 及び 3.54 (2d, 2H, J = 8.4 及び 8.8 Hz, CH2O), 4.41 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, H-11α), 5.78 (s, 1 H, H-4), 7.24 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.)及び 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.32 (s, 1H, CH=N-R)。
【００９６】
例５：4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシム：
5.2gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒドを、例１に類似して、50mlのピリジン中、970mgのヒドロキシルアミン塩酸塩と反応せしめ、処理し、そして精製し、4.1gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシムを得る：
【００９７】
M.p.: 148℃(メチルtert-ブチルエーテル)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.57 (s, 3H, H-18), 3.12 及び 3.53 (2d, 2H, J = 8.4 Hz, CH2O), 3.26, 3.37 (2s, 6H, OCH3), 4.33 (d, 1 H, J = 6.0 Hz, H-11α)，5.74 (s, 1 H, H-4), 7.20 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH-arom.), 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.85 (s, 1 H, NOH), 8.10 (s, 1 H, CH=N)。
【００９８】
例５の出発化合物の調製：
段階A：４−[３，３−エチレンジオキシ−５α、17aβ−ジメトキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−９−エン−11β−イル]ベンズアルデヒドジメチルケタール：
784mgのカリウムtert−ブタノレートを、40mlのトルエン中、1.08gの４−[３，３−エチレンジオキシ−５α、17aβ−ジヒドロキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−９−エン−11β−イル]ベンズアルデヒドジメチルケタール（例１、段階H）に添加する。その混合物を室温で10分間、撹拌し、3mlのヨウ化メチルを添加し、その混合物を、反応の完結まで撹拌し、そして水により分離し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。粗生成物を、保護基の加水分解のために、さらに精製しないで使用する：
【００９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.50 (s, 3H, H-18), 3.22, 3.23 (2s, 3H each, 2 x OCH3), 3.31 , 3.32 (3s, 3 x OCH3, 5,17,17-CH2), 3.37 (s, 2H, CH2O), 3.78-4.02 (m, 4H, エチレンケタール), 4.21 (d, 1 H, J = 6.8 Hz, H-11α), 5.35 (s, 1 H, CH-ケタール), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH-arom.)。
【０１００】
段階B：4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド：
8gの４−[３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−17aβ−メトキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモエストラ−９−エン−11β−イル]ベンズアルデヒドジメチルケタールを、例１に類似して、250mlのアセトン中、25mlの水及び6gのｐ−トルエンスルホン酸と反応せしめる。収量：結晶性残留物としての5gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド：
【０１０１】
αD = +129℃(CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ): 0.55 (s, 3H, H-18), 3.26 (s, 3H, OCH3), 3.35 (s, 3H, OCH3), 3.38 (d, 2H, J = 3.6 Hz, CH2O), 4.38 (d, 1 H, J = 6.0 Hz, H-11α), 5.75 (s, 1 H, H-4), 7.35 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH-arom.), 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.96 (s, 1H, CH=O)。
【０１０２】
例６：4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシム：
1.1gの４−[17aβ−メトキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド(1E)-オキシムを、室温で16mlのトルエンに溶解し、そして1.6mlのトリエチルアミン及び0.65mlのエチルイソシアネートを添加する。その溶液を65℃で３時間、加熱し、そして室温に冷却する。反応混合物を、アンモニア水溶液の添加により分離し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発する。生成物を、酢酸エチルから再結晶化により精製し、0.7gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルアミノ)カルボニル]オキシムを得る：
【０１０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.55 (s, 3H, H-18), 1.23 (t, 3H, CH2CH3), 3.10及び3.55 (2d, 2H, J = 8.4 Hz,CH2O), 3.26, 3.37 (2s, 6H, OCH3), 4.31 (d, 1 H, J = 6.2 Hz, H-11α), 5.73 (s, 1 H, H-4), 6.23 (t, 1H, NH), 7.20 (d, 2H, J = 8.2 Hz, CH-arom.), 7.50 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.29 (s, 1H，CH=NOCO)。
【０１０４】
例７：4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルチオ)カルボニル]オキシム：
1.1gの４−[17aβ−メトキシ−17aα−（メトキシメチル）−17a−ホモ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド(1E)-オキシムを、15mlのピリジンに溶解し、そして0℃に冷却する。次に、1.3mlのチオエチルクロロホルメートを、さらに冷却しないで、滴下し、そしてその混合物を３時間、撹拌する。次に、30mlの酢酸エチルを添加し、そしてその溶液を10℃に冷却する。pHを、10％塩酸により２に調節し、相を分離し、そして有機相を、洗浄物が中性になるまで、洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発する。生成物を、メチルtert−ブチルエーテルからの再結晶化により精製し、0.8gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-(エチルチオ)カルボニル]オキシムを得る：
【０１０５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.58 (s, 3H, H-18), 1.38 (t, 3H, CH2CH3), 3.12 及び3.58 (2d, 2H, J = 8.0 Hz, CH2O), 3.24, 3.36 (2s, 6H, OCH3), 4.41 (d, 1 H, J = 6.2 Hz, H-11α), 5.80 (s, 1 H, H- 4), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz, CH-arom.), 7.62 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.31 (s, 1 H, CH=NOCS)。
【０１０６】
例８：4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-アセチル]オキシム：
1gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-オキシムを、例４に類似して反応せしめる。酢酸エチルの結晶化により、0.8gの4-[17aβ-メトキシ-17aα-(メトキシメチル)-17a-ホモ-3-オキソエストラ-4,9-ジエン- 11 β-イル]ベンズアルデヒド (1E)-[0-アセチル]オキシムを得る：
【０１０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 内部標準としてTMSを用いてのppmでのδ):0.57 (s, 3H, H-18), 2.0 (s, 3H, COCH3), 3.12 及び 3.53 (2d, 2H, J = 8.6 Hz, CH2O), 3.24, 3.38 (2s, 6H, OCH3), 4.40 (d, 1 H, J = 6.6 Hz, H-11α), 5.77 (s, 1 H, H-4), 7.22(d, 2H, J = 8.4 Hz, CH-arom.), 7.58 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.85 (s, 1H, NOH), 8.33(s, 1H, CH=N)。
【国際調査報告】
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2009518347.tif 000022
2009518347.tif 000023
2009518347.tif 000024
2009518347.tif 000025