(57)【要約】  ある種の実施態様では、本発明は、外科患者の１種またはそれ以上の腎臓系の組織を検出するための光学的物質の使用方法に関する。ある種の実施態様では、本発明は、１種またはそれ以上の光学的物質を含有する生体適合性組成物、および、本発明においてその光学的物質を使用するための指示書を含むキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
外科手術における光学的物質の使用方法であって：
腎排出可能な光学的物質を患者に投与し、その光学的物質を患者の尿中に出現させること；
患者の腎臓系の第１の組織を非電離放射線で照射し、その光学的物質を検出すること；および、
照射された第１の組織中のその物質を検出し、第１の組織の位置を区別すること、
を含む方法。
【請求項２】
外科手術における光学的物質の使用方法であって：
患者の手術野を非電離放射線で照射し、照射中に、手術野にある患者の腎臓系の第１の組織に位置する腎排出可能な光学的物質を検出すること；および、
その光学的物質の光学的検出に少なくとも部分的に基づき、患者の第２の組織を外科的に操作すること、
を含む方法。
【請求項３】
外科手術における光学的物質の使用方法であって：
腎排出可能な光学的物質を、患者の腎臓系の第１の組織に送達すること；
光学的物質を検出するために、第１の組織を非電離放射線で照射すること；
送達に続き、照射に少なくとも部分的に基づき、光学的物質を検出すること；および、
その検出に少なくとも部分的に基づき、光学的物質が第１の組織内に保持されているか否かを決定すること、
を含む方法。
【請求項４】
腎排出可能な光学的物質が、フェニルキサンテン、フェノチアジン、フェノセレナジン、シアニン、インドシアニン、スクアライン、ジピロロピリミドン、アントラキノン、テトラセン、キノリン、ピラジン、アクリジン、アクリドン、フェナントリジン、アゾ染料、ローダミン、フェノキサジン、アズレン、アザアズレン、トリフェニルメタン染料、インドール、ベンゾインドール、インドカルボシアニン、ベンゾインドカルボシアニン、これらのコンジュゲートおよびこれらの誘導体から選択される、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
腎排出可能な光学的物質が、フルオレセイン、インドシアニングリーン、イソスルファンブルー、ビス（エチルカルボキシメチル）インドシアニン、ビス（ペンチルカルボキシメチル）インドシアニン、インドシアニンビスプロパン酸、インドシアニンビスヘキサン酸、３,６−ジシアノ−２,５−［（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス（カルボキシメチル）アミノ］ピラジン、３,６−［（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピラジン−２,５−ジカルボン酸、３,６−ビス（Ｎ−アザテジノ）ピラジン−２,５−ジカルボン酸、３,６−ビス（Ｎ−モルホリノ）ピラジン−２,５−ジカルボン酸、３,６−ビス（Ｎ−ピペラジノ）ピラジン−２,５−ジカルボン酸、３,６−ビス（Ｎ−チオモルホリノ）ピラジン−２,５−ジカルボン酸、３,６−ビス（Ｎ−チオモルホリノ）ピラジン−２,５−ジカルボン酸Ｓ−オキシド、２,５−ジシアノ−３,６−ビス（Ｎ−チオモルホリノ）ピラジンＳ,Ｓ−ジオキシド、インドカルボシアニンテトラスルホネート、クロロインドカルボシアニンおよび３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸から選択される、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
腎排出可能な光学的物質が、フルオレセイン、インドシアニングリーンおよび３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸から選択される、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
腎排出可能な光学的物質が静脈内に投与される、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
非電離放射線が、可視放射、紫外放射、赤外放射およびそれらの組合せから選択される、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
該物質が、肉眼、カメラ、電荷結合素子、光電子増倍管、アバランシェダイオードおよび光ダイオードの少なくとも１つを使用して検出される、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
放射される第１の組織が、尿管、膀胱および尿道から選択される、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
外科手術が、全部または部分的な子宮摘出、卵巣摘出、卵管結紮、卵巣嚢胞の外科的除去、前膣壁修復術、帝王切開、骨盤の脱出症の修復術、骨盤腔内腫瘤の摘出、ファロピウス管の除去、付属器摘出術、子宮外妊娠の除去、精管切除術、前立腺切除術、ヘルニア修復術、結腸切除術、胆嚢摘出術、虫垂切除術、肝胆道系の外科手術、脾摘出術、遠位膵切除術もしくは膵全摘出術、ウィップル手術および腹部または骨盤のリンパ節切除術から選択される、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
腎排出可能な光学的物質を含有する生体適合性組成物、および、その組成物を使用して患者の腎臓系の組織を光学的に検出するための指示書を含むキット。
【請求項１３】
光学的物質が、請求項４ないし請求項６のいずれかに列挙された光学的物質である、請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
指示書が、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の方法を実施するための指示を含む、請求項１２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
ある種の実施態様では、本発明は、外科患者の腎臓系の１種またはそれ以上の組織を検出するための光学的物質の使用方法に関する。ある種の実施態様では、本発明は、生体適合性（biocompatible）組成物およびその組成物を使用して患者の腎臓系の組織を光学的に検出するための指示書を含むキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
本節は、下記で説明および／または特許請求する本発明の様々な態様に関係し得る分野の様々な態様を、読者に紹介することを意図する。この議論は、本発明の様々な態様のより良好な理解を容易にする背景情報を読者に提供する助けになると考えられる。従って、これらの記載は、先行技術の容認としてではなく、この観点で読まれるべきものであることを理解すべきである。
【０００３】
腹部および骨盤の外科手術は、腎臓系の組織の、特に、膀胱および／または尿管の、偶発的な傷害のリスクを有する。膀胱は、骨盤腔の前側部分に位置する、中空の、筋肉の、そして弾力性のある嚢（vesicle）である。膀胱は、尿が尿道を通って身体から排出され得るまで、その貯蔵所として働く。尿管は、尿を腎臓から膀胱へ運ぶ、繊細な直径の小さい筋肉の管である。健康な個体では、尿管は、約２５ｃｍないし約３０ｃｍの長さであり、約３ｍｍまでの直径である（J.W. Utrie, Bladder and Ureteral Injury, Clin. Obstet. Gynecol., 1998, 41(3):755-763; N. Zelenko et al., Normal Ureter Size on Unenhanced Helical CT, Am. J. Roentgenol. 2004, 182:1039-1041）。１つの理由としてはそれらの小さい直径のために、しばしば、尿管は手術野において同定するのが困難である。これは、腹腔鏡下の手術において特に該当する。なぜなら、一般的には外科医は手術野において限られた視野を有し、器官および組織の同定を助ける触覚的知覚を使用できないからである。従って、そのような手術においては、しばしば、膀胱を故意によらず貫通し得るか、または、尿管を故意によらず刻み、切断し、縛り、押しつぶし、または他の方法で傷つけ得るリスクがある。
【０００４】
膀胱および尿管への傷害は、子宮摘出術のまれな合併症ではない。子宮摘出術は、米国の女性の間で二番目に一般的な外科手術であり、６００,０００件を超えるそのような手術が毎年実施されている (Women's Reproductive Health: Hysterectomy, http://www.cdc.gov/reproductivehealth/WomensRH/Hysterectomy.htm)。尿管の傷害は、全ての子宮摘出術および日常的な婦人科の骨盤の手術の約０.５ないし２パーセントで、そして、広汎性子宮全摘の約１０パーセントで起こる（S.B. Brandes, Urologic Complications from Pelvic and Vaginal Surgery: How to Diagnose and Manage, http://www.urology.wustl.edu/PatientCare/UrologicComplications.asp）。腹腔鏡下の子宮摘出は、従来の外科的方法に対する利点（例えば、より小さい切開、入院の短縮および通常の活動へのより迅速な復帰）のために、近年より普及してきた。しかしながら、腹腔鏡下の子宮摘出は、一般的には、従来の外科手術と比較して、より高い偶発的な膀胱および尿管の傷害のリスクを有する。他の例として、結腸直腸の外科手術中の尿管傷害の発生は、０.２ないし４.５％の範囲にあると報告された（F. Chahin, et al., The Implications of Lighted Ureteral Stenting in Laparoscopic Colectomy, JSLS, 2002, 6:49-52）。
【０００５】
尿路の傷害は、様々な合併症をもたらし得、そのいくつかは生命を脅かし得る。そのような合併症には、排尿困難、失禁、排尿筋不安定、腸閉塞、持続性の腹部および／または側腹部の疼痛、尿路感染、腎盂腎炎、腎臓の外科的除去を必要とし得る腎臓機能の喪失、重篤な感染に対する発熱／全身的反応、および起こり得る死亡が含まれる。特に、外科手術中に起こる尿管の傷害は、しばしば、即時には認識されず、それ故に非常に重篤な合併症を導き得る。そのような尿管の傷害は、恐らくは腎臓の除去を要し、生命を脅かす場合もある、恒久的な腎臓の損傷をもたらし得る。
【０００６】
腹部または骨盤の外科手術中の尿管の検出または可視化の方法は、一般的に、尿道および膀胱を通り尿管に入る、照明付きカテーテルまたはステントの挿入を含む。そのような方法は、尿管の触覚的同定が不可能である腹腔鏡下の手術において、特に普及している。例えば、米国特許第５,４２３,３２１号、第５,５１７,９９７号、第５,８７９,３０６号および第６,５９７,９４１号は、赤外線で照らされる尿管カテーテルと赤外線検出システムの組合せを開示している。同様に、米国特許第５,９５４,６５２号は、光透過性物質で作られた二重内腔の尿管カテーテル装置を記載しており、その１つの内腔は、カテーテルを可視光で照らすことができる単一の光ファイバーのフィラメントを収容している。
【０００７】
照明付き尿管カテーテルまたはステントの設置は、非常に侵襲的な方法である。尿管カテーテルは腎臓系の傷害を防止せず、実は患者にそのような傷害を起こしやすくし得ると考える外科医もいる。さらに、照明付き尿管カテーテルまたはステントの設置は、それ自体の合併症のリストを伴う。例えば、腹腔鏡下の結腸切除中の照明付き尿管ステントの設置に伴う合併症のある研究では、ほぼ全て（９８.４％）の患者が、約３日間続く肉眼的血尿を発症した。より頻度の低い合併症には、３ないし６日間の血液透析による腎臓のサポートを必要とする場合がある逆流性無尿（reflux anuria）、および尿路感染が含まれる。照明付きカテーテルの設置は、また、麻酔時間を平均２６分間延長し、かくして手術の費用を高める。両方の尿管の可視化が望ましい場合、尿管カテーテルの両側的設置は、これらの合併症の可能性および重篤度を高め得る (F. Chahin, et al., The Implications of Lighted Ureteral Stenting in Laparoscopic Colectomy, JSLS, 2002, 6:49-52)。
【０００８】
腹部および骨盤の外科手術中の腎臓系の組織の傷害リスクのために、そして、照明付き尿管カテーテルの設置に伴う合併症のために、外科患者の膀胱および／または尿管を容易に可視化または検出できる非侵襲的方法を開発することが望ましいであろう。さらに、外科手術中に起こる尿管の傷害は、しばしば即時には認識されないので、そして、非常に重篤な合併症をもたらし得るので、外科手術中の尿管の傷害の即時的検出を容易にする方法は有利であろう。
【０００９】
尿管の傷害の大部分は、同定可能なリスク要因のない患者で起こるが、外科手術中に尿管を可視化または検出するための非侵襲的方法は、尿管の傷害のリスクが高い個体に特に望ましい。例えば、脱出症の患者および妊婦は、極度に拡張した薄い尿管を有することがあり、故に尿管の傷害のリスクがより大きい。さらに、重複尿管などの泌尿器系の先天的異常は、腎臓系の解剖学的形態を変化させ、かくして外科手術中の膀胱および／または尿管の傷害の可能性を高め得る。
【発明の開示】
【００１０】
要約
本発明と範囲が同一基準である態様を、以下に記載する。これらの態様は、本発明がとり得るある種の態様の簡単な要約を読者に提供するために提示するにすぎず、これらの態様は本発明の範囲を限定することを意図しないことを理解すべきである。実際に、本発明は、以下に記載されていないこともある様々な態様を包含し得る。
【００１１】
本発明の様々な態様には、外科医または他の医療専門家が腎臓系の組織を区別できるようにするための、外科手術における１種またはそれ以上の光学的染料の使用がある。有利には、外科医または他の医療専門家は、それにより、外科手術の前、最中および／または後に、回避、標的化および／または組織の完全性を評価できる。
【００１２】
本発明のある態様は、外科手術における光学的物質の使用方法を対象とする。この方法では、腎排出可能な光学的物質を患者に投与し、光学的物質を患者の尿中に出現させる。さらに、患者の腎臓系の第１の組織を非電離放射線で照射し、照射された第１の組織中のその物質を光学的に検出し、第１の組織の位置を区別する（例えば、周囲および／または近くの組織に対して）。
【００１３】
本発明の他の態様は、外科手術における光学的物質の使用方法を対象とする。この方法では、腎排出可能な光学的物質が手術野中で患者の腎臓系の第１の組織に位置する間に、患者の手術野を非電離放射線で照射する。第１の組織を照射して第１の組織中の光学的物質を検出する。次いで、患者の第２の組織を、第１の組織における光学的検出に少なくとも部分的に基づき、外科的に操作する。
【００１４】
また他の本発明の態様は、外科手術における光学的物質の使用方法を対象とする。この方法では、腎排出可能な光学的物質を、少なくとも１つの患者の腎臓系の組織に送達し、その組織を非電離放射線で照射する。光学的物質を検出し（少なくとも部分的に、組織の照射に基づいて）、その物質が患者の腎臓系の組織内に保持されているか否かを決定する。
【００１５】
本発明のさらに他の態様は、キットを対象とする。このキットには、生体適合性組成物およびその組成物を使用して患者の腎臓系の組織を光学的に検出するための指示書が含まれる。このキットに含まれる生体適合性組成物は、少なくとも１種の腎排出可能な光学的物質を含有する。
【００１６】
本発明の様々な態様に関して、上記の特徴の様々な改良が存在する。さらなる特徴も同様にこれらの様々な態様に組み込まれ得る。これらの改良および追加的特徴は、個別に、または、いかなる組合せにおいても存在し得る。例えば、説明する例示的実施態様の１つまたはそれ以上に関して後述する様々な特徴は、上記の本発明の態様のいずれにも、単独で、または任意の組合せで、組み込まれ得る。再度、上記の簡単な要約は、特許請求する事項を限定せずに、本発明のある種の態様および内容に読者を習熟させることのみを意図する。
【００１７】
図面の簡単な説明
図１は、無傷のラットにおける光学的物質（３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸）の腎クリアランスを示す。実施例１に記載の方法に従ってデータを生成した。
図２は、両側的に腎摘出されたラットにおける光学的物質（３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸）の腎クリアランスを示す。実施例２に記載の方法に従ってデータを生成した。
図３は、図１および２からのデータの比較を示す。
図４は、無傷のラットの尿管における光学的物質（３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸）の蛍光を示す。実施例３に記載の方法に従ってデータを生成した。
図５は、無傷のラットの尿管における蛍光を発する光学的物質（３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸）を示す、手術野のカラー写真である。光学的物質は、実施例３に記載の方法に従って投与した。
図６は、図５のカラー写真の一部の拡大図である。
図７は、５００ｎｍの長波長透過フィルター（long pass filter）の存在下で撮影した、手術野の別のカラー写真であり、無傷のラットの尿管における蛍光を発する光学的物質（３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸）を示す。光学的物質は、実施例３に記載の方法に従って投与した。
【００１８】
特定の実施態様の詳細な説明
本発明に従い、少なくとも部分的に腎排出可能な１種またはそれ以上の光学的物質を外科患者に投与し、光学的物質を患者の尿中に出現させる。一旦そこに入ると、光学的物質は、１つまたはそれ以上の腎臓系の組織を、その光学的物質の光学的検出を可能にする波長の非電離放射線で照射することにより、患者の腎臓系中で検出され得る。それにより、光学的物質は、様々な目的で、尿を含むかまたは含んでいた組織を区別するのに利用し得る。
【００１９】
ある実施態様では、患者の尿における光学的物質の出現は、外科医または他の医療専門家が容易に１つまたはそれ以上の腎臓系の組織（尿を含有する）と周囲の組織とを識別することを可能にする。かくして、外科医は、近くの器官または組織に関係する外科手術中の腎臓系の偶発的な傷害（例えば、尿管を刻むか、または切断する）を回避できる。
【００２０】
あるいは、患者の尿における光学的物質の出現は、外科医または他の医療専門家が、外科手術の標的を同定および／または境界画定するのを可能にする。例えば、腎摘出または腎臓系の１つまたはそれ以上の組織に関係する他の外科手術中に、外科医または他の医療専門家は、光学的物質の検出により、尿を含有する腎臓または他の腎組織を容易に同定し得る。
【００２１】
また他の代替的アプローチでは、患者の尿における光学的物質の出現は、外科医または他の医療専門家が、１つまたはそれ以上の腎臓系の組織の完全性を評価することを可能にする。例えば、外科手術の完了の際に光学的物質が腎臓系内に閉じ込められたままであるならば、これは、外科手術中に尿管が刻まれなかったこと、および、尿管および腎臓系の他の組織の完全性が損なわれなかったことを示す。対照的に、尿管または他の腎臓系の組織が損傷を受けたならば、外科医または他の医療専門家は、そのような損傷の位置を容易に同定し得る（例えば、損傷部位からの染料の放出を観察することにより）。
【００２２】
一般に、外科患者または患者は、腹部または骨盤領域に位置する組織または器官に関する、かつ／または、腹腔が少なくとも部分的に貫通される外科手術の候補者であるか、それを受けているか、または受けた、ヒトまたは他の温血動物である。ある実施態様では、患者は、ヒト患者である。他の実施態様では、患者は、腹部または骨盤の外科手術を受ける非ヒト動物である。例えば、卵巣摘出（卵巣切開術または卵巣除去としても知られる）を受ける非ヒト動物において、本発明の方法は、尿管および／または腎臓系の他の組織の偶発的な傷害を回避するために使用できる。
【００２３】
Ｉ. 外科手術の方法
一般に、幅広い外科的方法と併せて、光学的物質を使用し得る。例えば、光学的物質は、「切開」手術、または、バンドエードまたは鍵穴外科手術と呼ばれることもある最小限に侵襲的な外科手術において使用し得る。切開手術では、手術領域全体を露出するために十分に大きい切り口は、メスまたは他の刃物によって作られる。最小限に侵襲的な外科手術では、典型的には１個またはそれ以上のもっと小さい切り口が作られ、それを通して腹腔鏡および／または他の内視鏡的器具が挿入され得、外科医が患者の器官および／または組織を見ること、かつ／または、外科手術的に操作することを可能にする。
【００２４】
外科医を補助するために本発明の方法を使用できる外科手術には、例えば、全部または部分的な子宮摘出、卵巣摘出、卵管結紮、卵巣嚢胞の外科的除去、前膣壁修復術、帝王切開、骨盤の脱出症の修復術、骨盤腔内腫瘤の摘出、ファロピウス管の除去、付属器摘出術（ファロピウス管および卵巣の除去）、子宮外妊娠の除去、精管切除術、前立腺切除術、ヘルニア修復術、結腸切除術、胆嚢摘出術、虫垂切除術、肝胆道系の外科手術（例えば、肝臓移植術または胆嚢の除去）、脾摘出術、遠位膵切除術もしくは膵全摘出術、ウィップル手術（Whipple procedure）、腹部または骨盤領域の炎症または悪性腫瘍の除去、腹部または骨盤のリンパ節切除術（リンパ節の除去）および腹部または骨盤領域で実施される他の外科手術が含まれるがこれらに限定されない。
【００２５】
様々な程度で、これらの、そして腹部または骨盤腔で実施される他の外科手術は、腎臓系の組織、特に尿管に対する偶発的損傷のリスクを有する。尿管および腎臓系の他の組織に対する損傷のリスクは、外科医の手術領域における視野が限られており、そしてこれらの構造を同定するために触覚的知覚を使用できないので、腹腔鏡下の外科手術において特に高い。従って、ある実施態様では、１種またはそれ以上の光学的物質を投与して、外科医が１つまたはそれ以上の腎臓系の組織を周囲の組織から識別できるようにすることにより、そのような偶発的損傷を回避する。例えば、本発明の方法は、外科医が、１つまたはそれ以上の腎臓系の組織を、雄性および雌性生殖器系の組織、消化管、膵臓、胆嚢、肝臓、胆道および／または脾臓の組織から識別することを可能にする。本発明の方法は、また、外科医が、１つまたはそれ以上の腎臓系の組織を、近くの動脈、静脈、リンパ管および他の組織から識別することを可能にする。
【００２６】
前記の通り、本発明のある態様は、患者の少なくとも１つの腎臓系の組織を外科手術中に区別するための１種またはそれ以上の光学的物質の使用である。例えば、本発明の方法を使用して、外科医または他の医療従事者が、尿管、膀胱および／または尿道を回避することを可能にできる。健康な個体では、尿は、腎臓から尿管を通って流れ、膀胱に集まり、尿道を通って身体から排出されるまで、そこで貯蔵される。従って、本発明の方法では、尿管および膀胱における光学的物質の検出は、これらの構造中に存在する尿中の物質の蓄積により可能である。尿道における光学的物質の検出は、例えば、光学的物質を含有する尿の残渣が尿道の壁に存在する場合、または、泌尿器カテーテルが尿道を通る継続的な尿の流れを助長している場合に可能である。
【００２７】
あるいは、本発明の他の態様は、外科手術の標的を区別するための、１種またはそれ以上の光学的物質の使用である。そのような外科手術には、例えば、腎摘出、腎移植術、腫瘍の除去中の尿管セグメントの切除、膀胱頸部吊り上げ術および腎臓結石の外科的除去が含まれる。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、腎臓系の完全性を評価するための光学的物質の使用である。そのような評価は、腎臓系および／または腹部および／または骨盤領域の他の器官および／または組織に対して実施する外科手術の前、最中および／または後に行い得る。光学的物質の腎臓系の組織への限局は、腎臓系に対する損傷（例えば、尿管を刻むこと）が起こらなかったことを示す。腎臓系の組織に対する損傷または傷害が起こったならば、本発明の方法は、外科医がそのような損傷または傷害の位置を迅速に同定することを可能にする（例えば、損傷部位からの染料の放出を観察することにより）。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、診断的腹腔鏡検査中に１つまたはそれ以上の腎臓系の組織を検出するための光学的物質の使用である。
【００３０】
用いる外科的技法に応じて、第１の組織における光学的物質の存在を、手術野全体を照射することにより検出し得る。このアプローチは、例えば、切開外科手術において使用し得る。あるいは、例えば腹腔鏡または他の内視鏡的器具を使用して、手術野の一部または監視すべき特定部位のみを照射し得る。
【００３１】
一般に、所望の波長の非電離放射線を提供できる任意の照射源を使用し得る。例えば、ある実施態様では、手術室の照明（例えば、蛍光または白熱灯）が、所望の波長の光を放出する。他の実施態様では、照射源はレーザーである。また他の実施態様では、照射源は、手持ちの照明である。使用できる他の照射源には、照明付きカテーテル、内視鏡、光ファイバープローブ、発光ダイオード（ＬＥＤ）、照明付きヘッドバンド（ヘッドライトとも呼ばれる）などが含まれるが、これらに限定されない。照射システムを含むか、またはそれとともに形成された手術用装置も用い得る。そのような装置の例には、BioSpec (Moscow, Russia）から入手できる光ファイバー装置、および、間質性腫瘍を照射するための細い針先を有する光力学療法用のＴＣ−Ｉ光ファイバー器具 (http://www.biospec.ru/_Fiber_Optics_e.html）が含まれる。
【００３２】
当分野で利用可能な任意の光学的検出方法を本発明において使用できる。分光学的測定は、３つの広いカテゴリーに分類できる：吸収、散乱／反射および放出。吸収アッセイは、サンプルにより吸収された入射光の量を、サンプル中の分子のタイプおよび数に関連づけることを含む。例えば、吸収測定の場合、使用される非電離放射線の波長は、光学的物質により吸収されるものであるのが望ましい。最も一般的には、吸収は、サンプルから出てくる入射光の部分を調べることにより、間接的に測定される。散乱アッセイは、測定が、サンプルまたは組織から出てくるか、または透過される入射光の量に基づく点で、吸収に類似する。しかしながら、散乱の場合、相互作用の数に伴ってシグナルは増加するが、吸収の場合、シグナルは相互作用に反比例する。放出アッセイは、入射光以外のサンプルからの電磁的放出を見る。各場合で、測定は、特定のアッセイに応じて、幅広いスペクトルであっても、周波数特異的であってもよい。最も一般的には、放出アッセイは、発光の測定を含む。
【００３３】
発光は、原子または分子の励起した電子状態からの光の放出である。発光は、一般的に、白熱光以外の全種類の光の放出を表し、フォトルミネセンス、ケミルミネセンスおよびエレクトロケミルミネセンスなどを含み得る。蛍光およびリン光を含むフォトルミネセンスでは、励起した電子状態は、電磁放射の吸収により創成される。発光アッセイは、発光または関連する発光過程の１つまたはそれ以上の特性を検出および解釈することを含む。これらの特性には、強度、励起および／または放出スペクトル、極性化、寿命およびエネルギー移動などが含まれる。これらの特性には、発光の時間に依存しない（定常状態）特性および／または時間依存的（時間分解）特性も含まれる。代表的な発光アッセイには、蛍光強度（ＦＬＩＮＴ）、蛍光分極化（ＦＰ）、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）、蛍光寿命（ＦＬＴ）、全反射照明蛍光（ＴＩＲＦ）、蛍光相関分光法（ＦＣＳ）、光漂白後蛍光回復（ＦＲＡＰ）および生物発光共鳴エネルギー転移（ＢＲＥＴ）などが含まれる。例えば、蛍光性の光学的物質を本発明で使用するとき、非電離放射線の波長は、その光学的物質を励起するものであることが望ましい。この励起は、吸収したエネルギーの一部を異なる波長で分子に放出させ、上記の蛍光測定的技法を使用して、その放出を検出できる。当業者は、一部には、投与された特異的光学的物質、検出すべき組織および関与する外科手術のタイプに基づいて、最も適当な検出技法を容易に決定できる。例えば、いくつかの実施態様では、外科医は、手術野中の光学的物質を見ることができるであろう。他の実施態様は、腹腔鏡的装置を使用して検出できる光学的物質を用いる。
【００３４】
妥当な波長の電磁放射で照射すると、光学的物質は、視覚的または他の光学的手段により検出し得る。例えば、光学的検出は、肉眼または１つまたはそれ以上の画像化または検出装置（例えば、カメラ、電荷結合素子（ＣＣＤ）、光電子増倍管（ＰＭＴ）、アバランシェダイオード（avalanche diode）、光ダイオード）、または、電子工学的処理段階（例えば、ソフトウエアまたは他の手段を使用して、シグナルを検出、増強、加工、分析、定量または他の方法で操作すること）を含む検出を使用して、達成され得る。
【００３５】
II. 染料／光学的物質
本発明の方法で使用される光学的物質（光学的染料とも呼ばれる）は、少なくとも部分的に腎排出可能である。即ち、患者に投与すると、投与された光学的物質の用量の少なくとも一部は、腎臓系を経由して排出されるであろう。一般に、医薬または診断剤の大きさと疎水性は、それが患者に投与されたときに排出される経路に影響を与える傾向がある。小さい親水性の分子は腎臓系を介して排出される傾向があり、一方、より大きく疎水性の分子は、肝胆道経路を介して排出される傾向がある。従って、一般に、本発明の方法で用いる光学的物質は、好ましくは、支配的に肝胆道経路を介して排出される染料よりも、比較的サイズが小さく、かつ／または、比較的親水性である。光学的物質は、それらをより親水性にし、かくしてそれらの腎臓系を介して排出される能力を高める部分と、結合または会合し得る。例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＰＴＡ）、１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸（ＤＯＴＡ）またはそれらの誘導体などの親水性キレート化剤を、光学的物質に結合させ得る。光学的物質が腎臓により排出される程度は、本明細書の実施例１および２に記載のものなどの方法により、または、当業者に知られている他の方法により、経験的に決定できる。
【００３６】
好ましくは、光学的物質は標的化されていない。即ち、光学的物質は、光学的物質が特定の器官または組織に局在化するための選択性を高めるキャリアまたはコンジュゲートを伴わない。むしろ、腎臓系を介して排出され、そこで検出され得る任意の生体適合性光学的物質を、本発明の方法およびキットで使用し得る。
【００３７】
腎排出可能な本発明の光学的物質は、一般的に、発色団または発蛍光団などである。各光学的物質の最適な最大吸光または励起は、用いる光学的物質によって異なるであろうが、一般に、本発明の光学的物質は、電磁スペクトルの紫外（ＵＶ）、可視または赤外（ＩＲ）範囲の光を吸収するか、それにより励起されるであろう。例えば、本発明の方法で用いる非電離放射線は、約３５０ｎｍないし約１２００ｎｍの波長の範囲にあり得る。
【００３８】
例示的な光学的物質には、フェニルキサンテン類、フェノチアジン類、フェノセレナジン（phenoselenazine）類、シアニン類、インドシアニン類、スクアライン（squaraine）類、ジピロロピリミドン（dipyrrolo pyrimidone）類、アントラキノン類、テトラセン類、キノリン類、ピラジン類、アクリジン類、アクリドン類、フェナントリジン類、アゾ染料、ローダミン類、フェノキサジン類、アズレン類、アザアズレン類、トリフェニルメタン染料、インドール類、ベンゾインドール類、インドカルボシアニン類、ベンゾインドカルボシアニン類、および一般構造４,４−ジフルオロ−４−ボラ−３ａ,４ａ−ジアザ−ｓ−インダセンを有するＢＯＤＩＰＹ（商標）誘導体、および／または、これらの任意のコンジュゲートおよび／または誘導体が含まれるが、これらに限定されない。本方法で使用し得る特別な光学的物質には、例えば、フルオレセイン、フルオレセイン−ポリアスパラギン酸コンジュゲート、フルオレセイン−ポリグルタミン酸コンジュゲート、フルオレセイン−ポリアルギニンコンジュゲート、インドシアニングリーン、インドシアニン−ドデカアスパラギン酸コンジュゲート、インドシアニン（ＮＩＲＤ）−ポリアスパラギン酸コンジュゲート、イソスルファンブルー（isosulfan blue）、インドールジスルホネート類、ベンゾインドールジスルホネート、ビス（エチルカルボキシメチル）インドシアニン、ビス（ペンチルカルボキシメチル）インドシアニン、ポリヒドロキシインドールスルホネート類、ポリヒドロキシベンゾインドールスルホネート、堅いヘテロ原子のインドールスルホネート、インドシアニンビスプロパン酸、インドシアニンビスヘキサン酸、３,６−ジシアノ−２,５−［（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス（カルボキシメチル）アミノ］ピラジン、３,６−［（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピラジン−２,５−ジカルボン酸、３,６−ビス（Ｎ−アザテジノ（azatedino））ピラジン−２,５−ジカルボン酸、３,６−ビス（Ｎ−モルホリノ）ピラジン−２,５−ジカルボン酸、３,６−ビス（Ｎ−ピペラジノ）ピラジン−２,５−ジカルボン酸、３,６−ビス（Ｎ−チオモルホリノ）ピラジン−２,５−ジカルボン酸、３,６−ビス（Ｎ−チオモルホリノ）ピラジン−２,５−ジカルボン酸Ｓ−オキシド、２,５−ジシアノ−３,６−ビス（Ｎ−チオモルホリノ）ピラジンＳ,Ｓ−ジオキシド、インドカルボシアニンテトラスルホネート、クロロインドカルボシアニンおよび３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸（本明細書の実施例１−２参照）および３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸（本明細書の実施例３参照）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
ある例示的実施態様では、光学的物質は、電磁スペクトルの可視部分の青範囲（約４３０ｎｍないし約５００ｎｍ）の波長を有する光により励起され、電磁スペクトルの可視部分の緑範囲（約５２０ｎｍないし約５６５ｎｍ）で発光する。例えば、フルオレセイン染料は、約４８８ｎｍの波長の光で励起でき、約５２０ｎｍの発光波長を有する。他の例として、３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸は、約４７０ｎｍの波長を有する光で励起でき、約５３２ｎｍの波長で蛍光を発する（本明細書の実施例３および図４参照）。
【００４０】
他の実施態様では、光学的物質の励起および発光波長は、電磁スペクトルの近赤外範囲にあり得る。例えば、インドシアニングリーンなどのインドシアニン染料は、約７８０ｎｍの波長の光で励起でき、約８３０ｎｍの発光波長を有する。
【００４１】
例えば、本発明の方法で用い得る光学的物質には、下記式１ないし８により表されるものが含まれるが、これらに限定されない。式１−６の光学的物質は、親水性であり、電磁スペクトルの可視および近赤外領域で光を吸収する。
【００４２】
ある実施態様の群では、本発明の方法で光学的物質として使用するための化合物は、式１に相当する：
【化１】
2009527322.tif 000002
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７並びにＹ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、Ｒ基のグルコース誘導体、糖類、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、親水性ペプチド類、アリールポリスルホネート類、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔおよび−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔから独立して選択され；ここで、Ｗ１は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−または−Ｓｅであり得；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉおよびｊは、独立して、１−１０の範囲にあり；ｃ、ｅ、ｇおよびｋは、独立して、１−１００の範囲にあり；Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｙ１と同様に定義され；そして、Ｔは、Ｈまたは負電荷である。
【００４３】
ある例示的実施態様では、化合物は、式１により表される化合物のクラスに含まれ、以下の構造を有するインドールジスルホネートである：
【化２】
2009527322.tif 000003
【００４４】
他の例示的実施態様では、化合物は、式１により表される化合物のクラスに含まれ、以下などの構造を有するポリヒドロキシインドールである：
【化３】
2009527322.tif 000004
【００４５】
そのようなインドールジスルホネート類およびポリヒドロキシインドール類の合成的製造方法は、米国特許第６,８８７,８５４号に記載されている。
【００４６】
他の実施態様の群では、本発明の方法で光学的物質として使用するための化合物は、式２に相当する：
【化４】
2009527322.tif 000005
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＹ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、Ｒ基のグルコース誘導体、糖類、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、親水性ペプチド類、アリールポリスルホネート類、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴおよび−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔおよび−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔから独立して選択され；Ｗ２は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−および−Ｓｅから選択され；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉおよびｊは、独立して１−１０の範囲にあり；ｃ、ｅ、ｇおよびｋは、独立して１−１００の範囲にあり；Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｙ２と同様に定義され；そして、Ｔは、Ｈまたは負電荷である。
【００４７】
ある例示的実施態様では、化合物は、式２により表される化合物のクラスに含まれ、以下の構造を有するベンゾインドールジスルホネートである：
【化５】
2009527322.tif 000006
【００４８】
そのようなベンゾインドールジスルホネート類の合成的製造方法は、米国特許第６,８８７,８５４号に記載されている。
【００４９】
また他の実施態様の群では、本発明の方法で光学的物質として使用するためのシアニン染料は、式３に相当する：
【化６】
2009527322.tif 000007
式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｙ３およびＺ３は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、Ｒ基のグルコース誘導体、糖類、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、親水性ペプチド類、アリールポリスルホネート類、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴおよび−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔおよび−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔから独立して選択され；Ｗ３およびＸ３は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−および−Ｓｅから独立して選択され；Ｖ３は、単結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−および−ＮＲａから選択され；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉおよびｊは、独立して１−１０の範囲にあり；ｃ、ｅ、ｇおよびｋは、独立して、１−１００の範囲にあり；ａ３およびｂ３は、０ないし５の範囲にあり；Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｙ３と同様に定義され；Ｔは、Ｈまたは負電荷である。
【００５０】
ある例示的実施態様では、シアニン染料は、式３により表される化合物のクラスに含まれ、以下の構造を有するポリヒドロキシインドールスルホネートである：
【化７】
2009527322.tif 000008
【００５１】
そのようなポリヒドロキシインドールスルホネート類の製造方法は、米国特許第６,８８７,８５４号に記載されている。
【００５２】
他の実施態様の群では、本発明の方法で光学的物質として使用するためのインドシアニン染料は、式４に相当する：
【化８】
2009527322.tif 000009
式中、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｙ４およびＺ４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、Ｒ基のグルコース誘導体、糖類、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、親水性ペプチド類、アリールポリスルホネート類、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴおよび−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔおよび−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔから独立して選択され；Ｗ４およびＸ４は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−および−Ｓｅから独立して選択され；Ｖ４は、単結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−および−ＮＲａから選択され；ａ４およびｂ４は、０ないし５の範囲にあり；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉおよびｊは、独立して１−１０の範囲にあり；ｃ、ｅ、ｇおよびｋは、独立して１−１００の範囲にあり；Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｙ４と同様に定義され；そして、ＴはＨまたは負電荷である。
【００５３】
ある例示的実施態様では、式４に相当するインドシアニン染料は、ビス（エチルカルボキシメチル）インドシアニンである：
【化９】
2009527322.tif 000010
【００５４】
他の例示的実施態様では、式４に相当するインドシアニン染料は、ビス（ペンチルカルボキシメチル）インドシアニンである：
【化１０】
2009527322.tif 000011
【００５５】
また他の例示的実施態様では、インドシアニン染料は、式４により表される化合物のクラスに含まれ、以下の構造を有するポリヒドロキシインドールスルホネートである：
【化１１】
2009527322.tif 000012
【００５６】
そのようなポリヒドロキシインドールスルホネート類およびビス（エチルカルボキシメチル）インドシアニンおよびビス（ペンチルカルボキシメチル）インドシアニンの合成的製造方法は、米国特許第６,８８７,８５４号に記載されている。
【００５７】
他の例示的実施態様では、インドシアニン染料は、式４により表される化合物のクラスに含まれ、以下の構造を有するインドシアニンビスプロパン酸染料（ｎ＝１）またはインドシアニンビスヘキサン酸染料（ｎ＝４）である：
【化１２】
2009527322.tif 000013
【００５８】
インドシアニンビスプロパン酸染料およびインドシアニンビスヘキサン酸染料の合成的製造方法は、米国特許第６,７６１,８７８号に記載されている。
【００５９】
また他の実施態様の群では、本発明の方法で光学的物質として使用するためのシアニン染料は、式５に相当する：
【化１３】
2009527322.tif 000014
式中、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｙ５およびＺ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、Ｒ基のグルコース誘導体、糖類、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、親水性ペプチド類、アリールポリスルホネート類、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴおよび−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔおよび−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔから独立して選択され；Ｗ５およびＸ５は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−および−Ｓｅから独立して選択され；Ｖ５は、単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−および−ＮＲａから選択され；Ｄ５は、単結合または二重結合であり；Ａ５、Ｂ５およびＥ５は、同一であっても異なっていてもよく、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｐ−、−ＮＲａ、−ＣＲｃＲｄ、ＣＲｃ、アルキルおよび−Ｃ＝Ｏから独立して選択され；Ａ５、Ｂ５、Ｄ５およびＥ５は、一体となって、６員または７員の炭素環式環、または、１個またはそれ以上の酸素、窒素もしくは硫黄原子を含有することもある６員もしくは７員の複素環式環を形成していてもよく；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉおよびｊは、独立して、１−１０の範囲にあり；ｃ、ｅ、ｇおよびｋは、独立して、１−１００の範囲にあり；ａ５およびｂ５は、０ないし５の範囲にあり；Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｙ５と同様に定義され；そして、ＴはＨまたは負電荷である。
【００６０】
そのようなポリヒドロキシインドールスルホネートおよび堅いヘテロ原子のある（heteratomic）インドールスルホネートの合成的製造方法は、米国特許第６,８８７,８５４号に記載されている。
【００６１】
また他の実施態様の群では、本発明の方法で光学的物質として使用するためのインドシアニン染料は、式６に相当する：
【化１４】
2009527322.tif 000015
式中、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７およびＲ５８、Ｙ６およびＺ６は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ５−Ｃ２０ポリヒドロキシアリール、Ｒ基のグルコース誘導体、糖類、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、親水性ペプチド類、アリールポリスルホネート類、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、−ＳＯ３Ｔ、−ＣＯ２Ｔ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＳＯ３Ｔ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴ、−（ＣＨ２）ａＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３ＨＴおよび−（ＣＨ２）ａＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｔ、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｅ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｇ−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ２Ｔおよび−（ＣＨ２）ｊ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｔから独立して選択され；Ｗ６およびＸ６は、−ＣＲｃＲｄ、−Ｏ−、−ＮＲｃ、−Ｓ−および−Ｓｅからなる群からから独立して選択され；Ｖ６は、単結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−および−ＮＲａからなる群から選択され；Ｄ６は、単結合または二重結合であり；Ａ６、Ｂ６およびＥ６は、同一であっても異なっていてもよく、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｐ−、−ＮＲａ、−ＣＲｃＲｄ、ＣＲｃ、アルキルおよび−Ｃ＝Ｏから選択され；Ａ６、Ｂ６、Ｄ６およびＥ６は、６員または７員の炭素環式環、または、１個またはそれ以上の酸素、窒素もしくは硫黄原子を含有することもある６員もしくは７員の複素環式環を形成していてもよく；ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｉおよびｊは、独立して１−１０の範囲にあり；ｃ、ｅ、ｇおよびｋは、独立して１−１００の範囲にあり；ａ６およびｂ６は、０ないし５の範囲にあり；Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｙ６と同様に定義され；そして、ＴはＨまたは負電荷である。
【００６２】
ある例示的実施態様では、インドシアニン染料は、式６により表される化合物のクラスに含まれ、以下の構造を有するポリヒドロキシルベンゾインドールスルホネートである：
【化１５】
2009527322.tif 000016
【００６３】
そのようなポリヒドロキシルベンゾインドールスルホネート類の合成的製造方法は、米国特許第６,８８７,８５４号に記載されている。
【００６４】
エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＰＴＡ）、１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、または、それらの誘導体などの親水性キレート化剤を、１個またはそれ以上のＲ基として式１−６の化合物に結合させることができる。これらの構造は、非常に水溶性であると期待される。
【００６５】
さらにまた他の実施態様の群では、本発明の方法で光学的物質として使用するためのピラジン染料は、式７に相当する：
【化１６】
2009527322.tif 000017
式中、Ｘ１およびＸ２は、電子求引性置換基であることを特徴とし、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＲ４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＲ７および／または−ＰＯ３Ｒ８Ｒ９から独立して選択される。Ｙ１およびＹ２の各々は、電子供与性置換基であることを特徴とし、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５および／または下式Ａに相当する置換基から独立して選択される。Ｚ１は、直接結合、−ＣＲ１６Ｒ１７−、−Ｏ−、−ＮＲ１８−、−ＮＣＯＲ１９−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である。「ｍ」および「ｎ」は、１以上６以下の任意の適当な整数であり、ある実施態様では、１以上３以下の任意の整数である。Ｒ１ないしＲ１９は、ピラジン誘導体の生物学的および／または物理化学的特性を増強する能力のある任意の適する置換基である。例えば、Ｒ１ないしＲ１９のＲ基の各々は、独立して、水素原子、陰イオン性官能基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、サルフェート、ホスホネートおよびホスフェート）、および／または、親水性官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、スルホナトおよびホスホナト）のいずれかであり得る。
【００６６】
ある例示的実施態様では、式７に相当するピラジン誘導体は、３,６−ジシアノ−２,５−［（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス（カルボキシメチル）アミノ］ピラジンである：
【化１７】
2009527322.tif 000018
【００６７】
他の例示的実施態様では、式７に相当するピラジン誘導体は、３,６−［（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピラジン−２,５−ジカルボン酸である：
【化１８】
2009527322.tif 000019
【００６８】
また他の例示的実施態様では、式７に相当するピラジン誘導体は、３,６−ビス（Ｎ−アザテジノ）ピラジン−２,５−ジカルボン酸である：
【化１９】
2009527322.tif 000020
【００６９】
他の例示的実施態様では、式７に相当するピラジン誘導体は、３,６−ビス（Ｎ−モルホリノ）ピラジン−２,５−ジカルボン酸である：
【化２０】
2009527322.tif 000021
【００７０】
他の例示的実施態様では、式７に相当するピラジン誘導体は、３,６−ビス（Ｎ−ピペラジノ）ピラジン−２,５−ジカルボン酸である：
【化２１】
2009527322.tif 000022
【００７１】
他の例示的実施態様では、式７に相当するピラジン誘導体は、３,６−ビス（Ｎ−チオモルホリノ）ピラジン−２,５−ジカルボン酸である：
【化２２】
2009527322.tif 000023
【００７２】
また他の例示的実施態様では、式７に相当するピラジン誘導体は、３,６−ビス（Ｎ−チオモルホリノ）ピラジン−２,５−ジカルボン酸Ｓ−オキシドである：
【化２３】
2009527322.tif 000024
【００７３】
他の例示的実施態様では、式７に相当するピラジン誘導体は、２,５−ジシアノ−３,６−ビス（Ｎ−チオモルホリノ）ピラジンＳ,Ｓ−ジオキシドである：
【化２４】
2009527322.tif 000025
【００７４】
これらのピラジン誘導体の合成的製造方法は、米国特許出願番号６０／８１５,７１２およびＰＣＴ公開出願ＷＯ２００６／０７１７５９に記載されている。
【００７５】
また他の実施態様の群では、本発明の方法で光学的物質として使用するためのピラジン誘導体は、式８に相当する：
【化２５】
2009527322.tif 000026
式中、Ｘ３およびＸ４の各々は、電子求引性置換基であることを特徴とし、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＲ２３、−ＮＯ２、−ＳＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２ＯＲ２６および／または−ＰＯ３Ｒ２７Ｒ２８から独立して選択される。Ｙ３およびＹ４の各々は、電子供与性置換基であることを特徴とし、−ＯＲ２９、−ＳＲ３０、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３２）ＣＯＲ３４および／または下式Ｂに相当する置換基から独立して選択される。Ｚ２は、直接結合、−ＣＲ３５Ｒ３６−、−Ｏ−、−ＮＲ３７−、−ＮＣＯＲ３８−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である。「ｐ」および「ｑ」は、１以上６以下の任意の適当な整数であり、ある実施態様では、１以上３以下の任意の整数である。Ｒ２０ないしＲ３８は、式８のピラジン誘導体の生物学的および／または物理化学的特性を増強する能力のある任意の適当な置換基である。例えば、Ｒ２０ないしＲ３８のＲ基の各々は、独立して、水素原子、陰イオン性官能基（例えば、カルボキシレート、スルホネート、サルフェート、ホスホネートおよびホスフェート）、および／または、親水性官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、スルホナトおよびホスホナト）のいずれかであり得る。
【００７６】
本発明の方法で光学的物質として使用し得る他の光学的物質には、例えば、フルオレセイン−ポリアスパラギン酸（６０００）コンジュゲート、フルオレセイン−ポリアスパラギン酸（１００００）コンジュゲート、フルオレセイン−ポリグルタミン酸（１３０００）コンジュゲート、フルオレセイン−ポリアルギニン（１００００）コンジュゲート、インドシアニン−ドデカアスパラギン酸コンジュゲート、および、インドシアニン（ＮＩＲＤ）−ポリアスパラギン酸６０００コンジュゲートが含まれるが、これらに限定されない。これらの化合物の製造方法は、米国特許第６,２２８,３４４号に記載されている。
【００７７】
III. 投与経路
１種またはそれ以上の光学的物質の有効量を、当分野で知られている様々な方法のいずれかにより、外科患者に投与できる。光学的物質は、非経腸的または経腸的に投与し得る。ある実施態様では、１種またはそれ以上の光学的物質を、患者の腎臓系へ送達するために全身的に投与する。例えば、光学的物質は、静脈内に、動脈内に、経口で、胃または腸（例えば、十二指腸または空腸）の供給管を介して、筋肉内注射により、皮下注射または注入により、腹腔内注射または注入により、くも膜下腔内に、舌下に、直腸に、膣に、鼻腔に、吸入により、皮膚を介する経皮吸収により、または、骨内注入により、患者に投与できる。
【００７８】
静脈内投与は、１種またはそれ以上の光学的物質の単回用量またはボーラスを送達するのに使用し得る。あるいは、光学的物質の静脈内投与は、断続的または継続的であり得る。
【００７９】
他の実施態様では、光学的物質を、適当な送達装置により、患者の腎臓系またはその組織に局所的に投与する。例えば、１種またはそれ以上の光学的物質は、腎臓系の組織に注射し得る。他の例として、１種またはそれ以上の光学的物質を、泌尿器カテーテルを介して膀胱に注入または点滴し得る。光学的物質の膀胱への泌尿器カテーテルを介する注入または点滴は、泌尿器カテーテル挿入が他の理由で（例えば、患者が麻酔下にある間に尿を排出するために）必要であるか望ましい場合に好ましいことがある。光学的物質の膀胱への泌尿器カテーテルを介する注入または点滴は、また、尿道の検出を容易にし得る。
【００８０】
光学的物質の投与と患者の腎臓系における光学的物質の出現との間の遅れは、関与する特定の光学的物質、投与経路、その物質が主として排出される経路（即ち、腎臓または肝胆道）などによって変動し得る。
【００８１】
１種より多い光学的物質の外科患者への投与は、投与すべき光学的物質の全てを含有する製剤（例えば、静脈内または腹腔内投与のための滅菌液剤）の投与により達成できる。あるいは、各光学的物質を別々の製剤で投与し得る。１種より多い光学的物質を患者に投与するとき、各物質の投与は、同じ経路を介する必要はない（例えば、ある物質は泌尿器カテーテルを介する膀胱への注入により投与でき、一方、他方は静脈内投与する）。複数の光学的物質の投与は、同時であり得るが、その必要はない。
【００８２】
本発明のいくつかの実施態様では、腎排出可能な光学的物質は、他の生体適合性化合物と同時投与し得る。
【００８３】
IV. 製剤
腎排出可能な光学的物質は、患者への経腸または非経腸投与用の組成物に製剤化できる。一般に、そのような組成物は、所望の投与経路に適当な医薬的担体および補助剤と共に、有効量の１種またはそれ以上の光学的物質を含有する。従って、組成物は、単一の光学的物質を含有し得るか、または、患者への同時投与のために２種またはそれ以上の光学的物質の組合せを含有し得る。
【００８４】
ある実施態様では、非経腸投与のための滅菌水性液剤または懸濁剤として光学的物質を製剤化する。そのような非経腸液剤または懸濁剤は、直接または大容量の非経腸組成物と混合して、全身的投与のために注射し得る。そのような液剤の例示的投与経路には、静脈内投与、腹腔内注射または注入、または、泌尿器カテーテルを介する膀胱への注入が含まれる。
【００８５】
１種またはそれ以上の腎排出可能な光学的物質を含有する非経腸投与用の滅菌水性液剤または懸濁剤は、場合により、以下の成分の１種またはそれ以上も含有し得る：医薬的に許容し得る緩衝剤、電解質（例えば、塩化ナトリウム）、希釈剤、溶媒、抗菌剤、キレート化剤（例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ））、防腐剤、界面活性剤、および／または、任意の他の適当な生体適合性化合物。
【００８６】
他の実施態様では、光学的物質は、例えば、滅菌水性液剤もしくは懸濁剤として、または固体として、経腸投与用に製剤化し得る。経腸投与用の滅菌水性液剤または懸濁剤に製剤化された光学的物質は、例えば、経口で、または供給管を通して、投与し得る。そのような液剤または懸濁剤は、場合により、光学的物質に加えて、１種またはそれ以上の以下の成分も含有し得る：医薬的に許容し得る緩衝剤、電解質（例えば、塩化ナトリウム）、希釈剤、溶媒、抗菌剤、キレート化剤（例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ））、防腐剤、界面活性剤、揺変性剤（thixotropic agent）、および／または、任意の他の適当な生体適合性化合物。経口投与用の水性液剤は、場合により、香味剤および／またはそれらの感覚受容的品質を高める他の成分も含有し得る。
【００８７】
光学的物質は、経口投与用の固体としても製剤化し得る。例えば、光学的物質をカプセルに封入するか、錠剤に打錠し得る。１種またはそれ以上の腎排出可能な光学的物質を含有する経口投与用の固体製剤は、場合により１種またはそれ以上の以下の成分も含有し得る：結合剤（例えば、デンプン、糖、セルロース、または、糖アルコール）、賦形剤（例えば、植物セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、大豆油またはベニバナ油）、崩壊剤、滑沢剤（例えば、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）、被覆剤（例えば、セルロースまたは合成ポリマー）、甘味剤または他の香味剤、防腐剤、および／または、任意の他の適当な生体適合性化合物。
【００８８】
また他の実施態様では、光学的物質は、投与に先立ち滅菌水性液剤または懸濁剤に再構成するための固体として製剤化し得る。
【００８９】
光学的物質は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェアまたはマイクロカプセル中に製剤化し得る。製造および負荷は、当分野で周知の方法により達成し得る。
【００９０】
V. 用量
外科手術のために投与される光学的物質の量は、典型的には、投与する光学的物質、投与経路、検出に用いる手段、境界画定すべき組織、所望の蛍光の程度、および、用いる外科的方法に依存する。例えば、投与量は、典型的には、約０.０５μｍ／体重ｋｇないし約２０μｍ／体重ｋｇの範囲にあり得る。
【００９１】
VI. キット
利便性のために、本発明の方法に従い使用するための光学的物質は、必要な成分のいくつかまたは全てを含有するキットの形態で使用者に提供され得る。キットは、１種またはそれ以上の以下の成分を含み得る：（ｉ）１種またはそれ以上の光学的物質、（ｉｉ）投与手段（例えば、注射器）、および（ｉｉｉ）外科患者の腎臓系の１つまたはそれ以上の組織を光学的に検出するために、組成物を使用するための指示書。キットは、場合により、緩衝剤、賦形剤、塩、防腐剤なども含有し得る。
【００９２】
ある実施態様では、キット中に、例えば、静脈内に、泌尿器カテーテルを介する膀胱への注入により、腹腔内注射または注入により、または、任意の他の適当な方法で投与できる滅菌水性液剤または懸濁剤として、光学的物質を提供する。あるいは、キット中に、経口投与用の滅菌水性液剤または懸濁剤として光学的物質を提供し得る。また他の実施態様では、キット中に、経口投与できる固体組成物（例えば、錠剤またはカプセル剤）として光学的物質を提供し得る。また他の実施態様では、光学的物質は、キット中に、外科患者への投与に先立ち、滅菌水性液剤または懸濁剤に再構成するための固体製剤として提供し得る。
【００９３】
本発明のキットの指示書は、例えば、光学的物質についての情報（例えば、投与法の情報、最適吸光または励起波長、最適検出波長、腎クリアランス動態、外科手術との関係で最適な投与時機など）、製剤に含まれる他の化合物（例えば、上記の緩衝剤、希釈剤、防腐剤など）に関する情報、キットに含まれる固体の生体適合性組成物を再構成するための指示、キットの生体適合性組成物を外科患者に投与するための指示、外科患者への投与に続き光学的物質を検出するための指示、光学的物質の検出を最適化するための指示、および／または、光学的物質の腎排出の程度を判定するための指示を含み得る。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示説明するために提供する。
実施例
実施例１
無傷のラットにおける３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸の腎クリアランス
【化２６】
2009527322.tif 000027
【００９５】
約４７０ｎｍの波長を有する入射レーザー光を、光ファイバー束により、麻酔した無傷の Sprague-Dawley ラットの耳に送達した。光検出器を使用して、耳内からの蛍光を検出した。光学的物質の投与に先立ち、蛍光のバックグランドの読み取りを得た。次いで、ピラジン物質（ＰＢＳ中の０.４ｍｇ／ｍｌ３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボニル酸の溶液２ｍｌ）を、外側尾静脈へのボーラス注射によりラットに投与した。図１に示す通り、注射後、蛍光シグナルは急速にピーク値まで高まり、次いで、時間の関数として減衰した。これは、この物質が２０分余りの時間で血流から除去されたことを示す。
【００９６】
血液クリアランス時間プロフィールは、２区画薬物動態モデルに従うと考えられた。従って、血液中の物質濃度から時間の関数として生じる蛍光シグナルを、二重指数関数的減衰にフィットさせた。データをフィットさせるのに用いた式は、以下のものであった:
Ｓ＝Ａｅ−ｔ／τ１＋Ｂｅ−ｔ／τ２＋Ｃ    （１）
式中、Ｓは、測定される蛍光強度シグナルであり、ｔは、測定時点である。減衰時間τ１およびτ２、並びに、定数Ａ、ＢおよびＣは、フィッティングの操作から演繹した。データを式（１）にフィットさせるために、非線形回帰分析パッケージ SigmaPlot（登録商標）(Systat Software Inc., Richmond CA) を使用した。本実施例および後続の実施例において、τ１は、血管−細胞外液平衡についての時間定数を表し、τ２は、血液からの光学的物質のクリアランスを表す。
【００９７】
実施例２
両側的に腎摘出されたラットにおける３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸の腎クリアランス
麻酔した Sprague-Dawley ラットを、両側的に腎摘出した。約４７０ｎｍの波長を有する入射レーザー光を、光ファイバー束を介してラットの耳に送達した。光検出器を使用して、耳内からの蛍光を検出した。ピラジン物質の投与に先立ち、蛍光のバックグランドの読み取りを得た。次いで、ピラジン物質（ＰＢＳ中の０.４ｍｇ／ｍｌ３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボニル酸の溶液２ｍｌ）を、外側尾静脈へのボーラス注射によりラットに投与した。図２に示す通り、注射後短時間で、検出された蛍光シグナルは急速にピーク値まで高まった。しかしながら、それを通して排出が起こるであろう器官である腎臓への血液供給が止められたので、ピラジン物質は排出されなかった。特に、腎臓への血流を阻止するために、腎動脈を縛った。ピラジン物質が両側的に腎摘出されたラットの血液から排出されないことは、この物質が腎臓により排出可能であることを示した。
【００９８】
無傷のラット（図１）および両側的に腎摘出されたラット（図２）からのクリアランスデータの比較を図３に示す。図１および２に示すものに類似する実験を使用して、候補物質が腎臓により排出可能であるか否かを決定できる。
【００９９】
実施例３
ラットの尿管における３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸の検出
腹腔内注射により投与されるケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（２.６ｍｇ／ｋｇ）の混合物により、Sprague-Dawley ラットを麻酔した。動物が所望の麻酔水準に達した後、３"の管部分を有する２５ゲージのバタフライ針を、動物の外側尾静脈に設置し、塩水を流した。ラットを加熱パッドに置き、試験中ずっと温かく保った。
【０１００】
尿管に接近するために腹部切開を行い、用いた光学的物質に蛍光を放出させるために、尿管を適切な波長を有するレーザーに露出した。データ取得を開始し、光学的物質の投与に先立ち蛍光のバックグランドの読み取りを得た。
【０１０１】
光学的物質の３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸は、ボーラス注射によりラットの外側尾静脈に投与され、循環器系および腎臓を通って運ばれ尿管に到達した。光学的物質の用量は、ＰＢＳ中の０.４ｍｇ／ｍＬ溶液約２ｍＬであった。ラットは体重約２５０ｇであった。
【０１０２】
Power Technology, Inc. (Little Rock, AR) の３ｍＷレーザーを使用して、光ファイバー束の一端に光を放出し、束の他方の端を尿管の近くに位置させた。図４に示す通り、尿管内の光学的物質からの蛍光は、光学的物質の静脈内投与の約４０分後に検出された。蛍光は、尿管からのみ観察され、周囲の組織からは全く観察されなかった。これは、光学的物質が尿管内に閉じ込められ、周囲の組織に存在しなかったことを示す。図５−６に示す通り、約４７０ｎｍの波長を有する入射光に手術野を露出したとき、尿管内の光学的物質は、約５３０ｎｍの波長の蛍光エネルギーを放出した。尿管中で蛍光を発している光学的物質を示す手術野の画像を、図５−６（５００ｎｍの長波長透過フィルターの非存在下）および図７（５００ｎｍの長波長透過フィルターの存在下）に示す。
【０１０３】
本発明またはその好ましい実施態様の要素を紹介するとき、冠詞「ある（a）」、「ある（an）」、「その（the）」および「該（said）」は、１つまたはそれ以上のそれらの要素があることを意味すると意図する。用語「含む」、「包含する」および「有する」は、包括的であることを意図し、列挙した要素以外のさらなる要素があり得ることを意味する。
【０１０４】
上記に照らし、いくつかの本発明の目的が達成され、他の有利な結果が得られたことがわかるであろう。
【０１０５】
本発明の範囲から逸脱せずに、上記の方法および組成物において様々な変更を行い得るので、上記の説明に含まれ、添付の図面に示される全事項は、例示的であり、限定的意味ではないと解釈されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】図１は、無傷のラットにおける光学的物質（３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸）の腎クリアランスを示す。
【図２】図２は、両側的に腎摘出されたラットにおける光学的物質（３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸）の腎クリアランスを示す。
【図３】図３は、図１および２からのデータの比較を示す。
【図４】図４は、無傷のラットの尿管における光学的物質（３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸）の蛍光を示す。
【図５】図５は、無傷のラットの尿管における蛍光を発する光学的物質（３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸）を示す、手術野のカラー写真である。
【図６】図６は、図５のカラー写真の一部の拡大図である。
【図７】図７は、５００ｎｍの長波長透過フィルターの存在下で撮影した、手術野の別のカラー写真であり、無傷のラットの尿管における蛍光を発する光学的物質（３,６−ジアミノピラジン−２,５−ジカルボン酸）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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