(57)【要約】多くの実施形態において、本発明は、ＣＣＲ５レセプターのインヒビターとしての式Ｉの構造を有する新しい分類の化合物、上記化合物の調製方法、１つ以上の上記化合物を含む薬学的組成物、１つ以上の上記化合物を含む薬学的調製物の調製方法、ならびに上記の化合物または薬学的組成物を使用してのＣＣＲ５に関連する１つ以上の疾患を処置、予防、阻害および改善する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物と、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の処置に有用な１つ以上の抗ウイルス剤もしくは他の薬剤を組み合わせて使用することに関する。本発明はさらに、固形臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置において、本発明の化合物を単独で、もしくは他の薬剤と組み合わせて使用することに関する。2009527573.tif 000011
2009527573.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
純粋かつ単離された形態の式Ｉの化合物
【化１】
2009527573.tif 000009
、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有効量含む、薬学的組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を処置が必要なヒトに投与する工程を含む、ヒト免疫不全ウイルスを処置するための方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはエステルと組み合わせて、ヒト免疫不全ウイルスの処置に有用な１つ以上の抗ウイルス剤または他の薬剤を投与することをさらに含む、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記抗ウイルス剤が、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよびプロテアーゼインヒビターからなる群より選択される、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記抗ウイルス剤が、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデフォビル、ジピボキシル、ロブカビル、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンツ、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２、（＋）−カラノリドＡおよびＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラシナビル、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、アンプレナビル、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、Ｙｉｓｓｕｍ  ナンバー１１６０７およびＡＧ−１５４９からなる群より選択される、方法。
【請求項７】
固形臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置する方法であって、その処置を必要とするヒトに、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項８】
固形臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置のための請求項７に記載の方法であって、前記疾患の処置に有用な１つ以上の他の薬剤をさらに含む、方法。
【請求項９】
ヒト免疫不全ウイルスの処置のための、別個の容器中の、組み合わせて使用される単独のパッケージの薬学的組成物を含むキットであって、該キットは、１つの容器中に、薬学的に許容可能なキャリア中の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を含む薬学的組成物を含み、ならびに別個の容器中に、薬学的に許容可能なキャリア中のヒト免疫不全ウイルスの処置に有用な抗ウイルス剤もしくは他の薬剤の有効量を含む１つ以上の薬学的組成物を含む、キット。
【請求項１０】
式Ａの化合物
【化２】
2009527573.tif 000010
が患者に投与されたか否かを決定する方法であって、該方法は、該患者より得られる血漿サンプル、尿サンプル、胆汁サンプルまたは糞サンプルが請求項１に記載の化合物の存在を示すか否か決定する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ケモカインレセプター、特にＣＣＲ５レセプターの選択的インヒビターとして有用なピペリジニルピペラジン化合物、本発明の化合物を含む薬学的組成物、および本発明の化合物を使用して処置する方法に関する。本発明はまた、１つ以上の本発明の化合物と、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の処置に有用な１つ以上の抗ウイルス剤または他の薬剤とを組み合わせて使用することに関する。本発明はさらに、固形臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置において、本発明の化合物を単独でもしくは別の薬剤と組み合わせて使用することに関する。
【０００２】
（発明の背景）
ＨＩＶ、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子により引き起こされる世界的な健康危機は疑いの余地がない。薬物治療における近年の進歩はＡＩＤＳの進行を遅らせることに成功してきたが、ウイルスを制御するためのより安全で、より効率的で、より高価でない方法を見つける必要性が未だにある。
【０００３】
ＣＣＲ５（ＣＣケモカインレセプター５）遺伝子はＨＩＶ感染に対して抵抗する役割をすることが報告されている。ＨＩＶ感染は、細胞レセプターＣＤ４と第二のケモカインコーレセプター分子との相互作用を通しての標的細胞膜へのウイルスの付着により起こり、ならびに血液および他の組織を通しての感染した細胞の複製および転移によって進行する。種々のケモカインレセプターがあるが、マクロファージ向性ＨＩＶ（感染の早い段階でインビボで複製する、重要な病原性系統であると考えられる）に関しては、ＨＩＶが細胞内に侵入するために必要とされる主なケモカインレセプターは、ＣＣＲ５である。したがって、ウイルスレセプターＣＣＲ５とＨＩＶとの間の相互作用に干渉することは、細胞内へのＨＩＶの侵入をブロックし得る。本発明は、ＣＣＲ５アンタゴニストである小分子に関する。
【０００４】
ＣＣＲ５レセプターは、関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギーのような炎症性疾患において、細胞転移を媒介することが報告されている。このようなレセプターのインヒビターは、このような疾患の処置、ならびに他の炎症性疾患もしくは炎症性状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病）の処置に有用であることが期待される。
【０００５】
アルツハイマー病のような認知性疾患の処置に有用なムスカリン性アンタゴニストであるピペリジン誘導体は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５に開示されている。
【０００６】
ＣＣＲ５レセプターアンタゴニストとして有用な化合物は、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、および２００３年１１月３日に出願された米国仮特許出願第６０／５１６，９５４号に開示される。
【０００７】
特許文献１９は、以下の式の化合物
【０００８】
【化３】
2009527573.tif 000003
およびＡＩＤＳの処置に有用なＣＣＲ５アンタゴニストとしてのその使用を開示する。
【０００９】
２００２年１０月１７日に公開された特許文献２０（Ｒ．Ａｌｂｅｒｔら）は、ケモカインレセプターインヒビターとして有用な特定のビピペリジニル誘導体を開示する。
【００１０】
Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｍｅらの非特許文献１は、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染の近年の臨床的処置を開示し、この処置は、少なくとも三重併用治療、もしくはいわゆる高活性抗レトロウィルス治療（「ＨＡＡＲＴ」）を包含する。ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（「ＮＲＴＩ」）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（「ＮＮＲＴＩ」）およびＨＩＶプロテアーゼインヒビター（「ＰＩ」）の種々の組み合わせを包含する。コンプライアンスの投薬経験のない患者において、ＨＡＡＲＴは、死亡率を減少させ、ならびにＨＩＶ−１のＡＩＤＳへの進行を減衰するのに有効である。しかしながら、これらの多剤治療はＨＩＶ−１を除去せず、そして長期間の処置は通常多剤耐性を生じさせる。より良いＨＩＶ−１の処置を提供するための新しい薬物治療の開発には優先的なままである。
【特許文献１】米国特許第５，８８３，０９６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，０３７，３５２号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８８９，００６号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９５２，３４９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９７７，１３８号明細書
【特許文献６】米国特許第６，３８７，９３０号明細書
【特許文献７】米国特許第６，７２０，３２５号明細書
【特許文献８】米国特許第６，６０２，８８５号明細書
【特許文献９】米国特許第６，３９１，８６５号明細書
【特許文献１０】国際公開第２０００／６６５５８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２０００／６６５５９号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０２／０７９１９４号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０３／６９２５２号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０３／０２０７１６号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０４／０５６７７０号パンフレット
【特許文献１６】欧州特許第１４２１０７５号明細書
【特許文献１７】米国特許第２００４／００９２７４５号明細書
【特許文献１８】米国特許第２００４／００９２５５１号明細書
【特許文献１９】米国特許第６，７２０，３２５号明細書
【特許文献２０】国際公開第２００２／０８１４４９号パンフレット
【非特許文献１】Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．９：１８７−２０３（１９９８）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストとして新規の化合物、この化合物の調製方法、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに上記ＣＣＲ５レセプターに関連する１つ以上の疾患をこの化合物を利用して処置する方法、予防する方法または改善する方法を提供する。
【００１２】
本発明の１つの局面は、構造式Ｉによって示される純粋かつ単離された形態の化合物、
【００１３】
【化４】
2009527573.tif 000004
またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に関する。
【００１４】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、ＣＣＲ５インヒビターとして有用であり得、ならびにＣＣＲ５およびヒト免疫不全ウイルスに関連する疾患の処置および予防に有用であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、上記に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を開示する。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、式Ａの化合物
【００１７】
【化６】
2009527573.tif 000005
を患者が投与されるか否かを決定する方法を提供し、この方法は、上記患者より得られる血漿サンプル、尿サンプル、胆汁サンプルまたは糞サンプルが式Ｉの化合物の存在を示すか否かを決定する工程を含む。
【００１８】
上記で使用されるように、本開示を通して、以下の用語は、他に示されない場合、以下の意味を有すると理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００１９】
「哺乳類」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００２０】
化合物に対する用語「単離された」または「単離された形態で」は、合成プロセスまたは天然資源またはそれらの組み合わせより単離された後の、上記化合物の物理的状態に言及する。化合物に対する用語「純粋な」または「純粋な形態で」または「純粋かつ単離された形態で」は、本明細書中に記載されるもしくは当業者に周知である精製プロセスより十分な純粋さで得られた後の、上記化合物の物理的状態に言及する。十分な純粋さは、本明細書中に記載されるもしくは当業者に周知である標準的な分析技術により特徴付けられ得る。
【００２１】
明細書中の文、スキーム、例および表中の、価数が満たされていない任意の炭素原子ならびにヘテロ原子は、価数を満たすように十分な数の水素原子を有すると仮定される、ということもまた留意されるべきである。
【００２２】
化合物中の官能基が「保護された」と称される場合、この化合物が反応にかけられる際に保護された部位での所望されない副反応を排除するために、この基が修飾された形態にある、ということを意味する。適切な保護基は当業者の通常知識により、ならびに例えば、Ｔ．  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的な教科書を参照することにより、認識される。
【００２３】
任意の変数（たとえば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成成分または式Ｉで一度より多く出現する場合、それぞれの出現における定義は、他のすべての出現における定義より独立している。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の成分を特定の量で、直接的もしくは間接的に組み合わせることにより生じる任意の製品を包含することが意図される。
【００２５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物はまた、本明細書中で企図される。本明細書中で使用される、用語「プロドラッグ」は、薬物前駆体であり、被験体に投与されると代謝プロセスもしくは化学プロセスにより化学変換を起こし、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生成する化合物を示す。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびに、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供され、この両方を本明細書中で参考として援用する。
【００２６】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、イオン結合および共有結合の程度を変化させることを含む。特定の例において、上記溶媒和物は単離が可能であり、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合である。「溶媒和物」は、溶媒相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏの場合の溶媒和物である。
「有効量」または「治療有効量」は、上記に記載の疾患を阻害し、したがって所望の治療効果、改善効果、阻害効果もしくは予防効果を生み出すのに有効な化合物もしくは本発明の組成物の量を記載することが意味される。
【００２７】
式Ｉの化合物は塩を形成し得、これはまた本発明の範囲内である。本明細書中における式Ｉの化合物への参照は、他に示されない場合、その塩への参照を含むことが理解される。本明細書中で使用される場合、用語「塩（ｓａｌｔ（ｓ））」は、無機酸および／または有機酸より形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基より形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、以下に限定されないが、ピリジンもしくはイミダゾール）および酸性部分（例えば、以下に限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、ならびにこれは本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に許容可能な（すなわち、非毒性、生理学的に許容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば式Ｉの化合物と、ある量の酸もしくは塩基（例えば、当量）とを媒体中（例えば、塩沈殿物中もしくは凍結乾燥後の水性媒体中）で反応させることで形成され得る。
【００２８】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコル酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸、トルエンスルホン酸塩（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（ｔｏｓｙｌａｔｅとしてもまた公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切であると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；および  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上で））で議論される。これらの開示を、本明細書中で参考として援用する。
【００２９】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基の塩（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）ならびにアミノ酸の塩（例えば、アルギニン、リシンなど）が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、以下の因子で四級化され得、その因子としては、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ブチル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）および他のものが挙げられる。
【００３０】
このような酸性塩および塩基性塩のすべては、本発明の範囲内にある薬学的に許容可能な塩であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために対応する化合物のフリーの形態と等価であると考えられる。
【００３１】
本発明の化合物はまた、溶媒和物として存在し得るか、任意に溶媒和物に変換されて存在し得る。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中でのおよび水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載する。同様の溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１）．ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載される。代表的かつ非限定的なプロセスは、本発明の化合物を、所望の溶媒の所望の量（有機溶媒もしくは水もしくはそれらの混合物）中に室温より高い温度で溶解させる工程、ならびにこの溶液を、後に標準的な方法で単離される結晶が形成するのに十分な速度で冷却する工程を包含する。例えばＩ．Ｒ．分光法のような分析技術は、溶媒和物（もしくは水和物）としての上記結晶中の溶媒（もしくは水）の存在を示す。
【００３２】
式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、互変異性体形態（例えば、アミドエーテルもしくはイミドエーテルとして）存在し得る。このようなすべての互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中に企図される。
【００３３】
本発明の化合物（その化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびに上記プロドラッグの塩、溶媒和物、エステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得る異性体（鏡像異性体形態（不斉炭素がない場合でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む）は、本発明の範囲内に企図され、ならびに位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）も同様である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体より実質的にフリーであり得、あるいはラセミ体として、または他のすべてのもしくは選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義された、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、または本発明の化合物のプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを等しく適用することが意図される。
【００３４】
式Ｉの化合物の多形体形態、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体形態は、本発明中に含まれることが意図される。
【００３５】
式Ｉの化合物は、ＣＣＲ５インヒビターとして有用であり得、ならびにＣＣＲ５およびヒト免疫不全ウイルスに関連する疾患の処置および予防に有用であり得る。式Ｉの化合物は、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、固形臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症のような疾患の処置、予防および／または改善に有用であり得る。したがって、本発明の一つの局面は、ＨＩＶの処置のための、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００３６】
なお本発明の別の局面は、処置が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与する工程を含む、ヒト免疫不全ウイルスの処置方法に関する。本発明のさらなる局面は、処置が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与する工程を含む、固形臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置方法に関する。
【００３７】
さらに本発明の別の局面は、処置が必要な患者に式Ｉの化合物を、処置に有用な１つ以上の抗ウイルス剤もしくは他の薬剤と組み合わせて投与する工程を含む、ヒト免疫不全ウイルスの処置方法に関する。本発明のさらなる局面は、処置が必要な患者に式Ｉの化合物を、処置に有用な１つ以上の抗ウイルス剤もしくは他の薬剤と組み合わせて投与する工程を含む、固形臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、またはアレルギーの処置方法に関する。ＣＣＲ５および組み合わせの構成要素である抗ウイルス剤もしくは他の薬剤は、一回の投薬で投与され得るか、別々に投与され得る。
【００３８】
活性物の別個の投薬形態を含むキットもまた、企図される。そのように、本発明は、ヒト免疫不全ウイルスの処置のための、別個の容器中の、組み合わせて使用される単独のパッケージの薬学的組成物を含むキットを提供し、このキットは１つの容器中に、薬学的に許容可能なキャリア中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を含む薬学組成物を含み、ならび別個の容器中に、薬学的に許容可能なキャリア中のヒト免疫不全ウイルスの処置に有用な抗ウイルス剤もしくは他の薬剤の有効量を含む、１つ以上の薬学的組成物を含む。
【００３９】
このような組み合わせる薬剤の非限定的な例としては、ヌクレオシドおよびヌクレオチドの逆転写酵素インヒビター（「ＮＲＴＩ」）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（「ＮＮＲＴＩ」）、プロテアーゼインヒビター（「ＰＩ」）、他の抗ウイルス剤、抗ＨＩＶ治療剤などが挙げられる。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「ヌクレオシドおよびヌクレオチドの逆転写酵素インヒビター」は、ＨＩＶ−１逆転写酵素、つまりウイルス性ゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ−１  ＤＮＡへの変換を触媒する酵素の活性を阻害する、ヌクレオシドおよびヌクレオチドおよびそれらの類似体を意味する。
【００４１】
代表的な適切なＮＲＴＩとしては、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９より商品名ＲＥＴＲＯＶＩＲで入手可能なジドブジン（ＡＺＴ）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３より商品名ＶＩＤＥＸで入手可能なジダノシン（ｄｄｌ）；Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０より商品名ＨＩＶＩＤで入手可能なザルシタビン（ｄｄＣ）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３よりＺＥＲＩＴ（商標）で入手可能なスタブジン（ｄ４Ｔ）；Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９より商品名ＥＰＩＶＩＲで入手可能なラミブジン（３ＴＣ）；ＷＯ９６／３００２５に開示され、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９よりＺＩＡＧＥＮ（商標）で入手可能なアバカビル（１５９２Ｕ８９）；Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ  ９４４０４より商品名ＰＲＥＶＯＮで入手可能なアデフォビル  ジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ＥＰ−０３５８１５４およびＥＰ−０７３６５３３に開示され、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３より開発中のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである、ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌａｖａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ  Ｈ７Ｖ，４Ａ７，Ｃａｎａｄａで開発中の逆転写酵素インヒビター（ＢＣＨ−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態）である、ＢＣＨ−１０６５２；Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙより使用許可され、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖ．の米国特許第５，８１４，６３９号の下で、Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７で開発中のエミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；Ｙａｌｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＶｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ  ＣＴ  ０６５１１に使用許可されたβ−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ならびにβ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチジンと称される）；ＥＰ  ０６５６７７８に開示され、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＧｅｏｒｇｉａからＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７に使用許可された（−）−β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソランである、プリンヌクレオシドであるＤＡＰＤ；ならびに、ｔｈｅ  ＮＩＨにより発見され、Ｕ．Ｓ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｏｎｓｈｏｈｏｃｋｅｎ，ＰＡ  １９４２８で開発中の酸安定なプリンベースの逆転写酵素インヒビターである、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニンである、ロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、用語「非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター」は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。
【００４３】
代表的な適切なＮＮＲＴＩとしては、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，ｔｈｅ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ  ｆｏｒ  Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ  ４３２１６より商品名ＶＩＲＡＭＵＮＥで入手可能なネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ  ０８８０７より商品名ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲで入手可能なデラビラジン（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２）；ＷＯ９４／０３４４０に開示され、ＤｕＰｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ  １９８８０−０７２３より商品名ＳＵＳＴＩＶＡで入手可能なベンズオキサジン−２−オンである、エファビレンツ（Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＤＭＰ−２６６）；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ａｎｄ  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ  ０８８０７で開発中のフロピリジン−チオ−ピリミドである、ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９（以前はＳｈｉｏｎｏｇｉ  ＃  Ｓ−１１５３）；ＷＯ９６／１００１９に開示され、Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０で臨床開発中の５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカーボネート；Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．により発見され、Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７で開発中のＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびに、ＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号で開示され、Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈに使用許可されているクマリン誘導体である、（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢ（（＋）カラノリドＡは、経口投与可能な製品として、Ｖｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔと共同開発されている）が挙げられる。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、用語「プロテアーゼインヒビター」は、ＨＩＶ−１プロテアーゼのインヒビター、つまりウイルス性ポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルス性ＧＡＧおよびＧＡＧ  Ｐｏｌポリタンパク質）の、感染性ＨＩＶ−１中で見出される個々の機能性タンパク質へのタンパク分解性切断のために必要とされる酵素を意味する。ＨＩＶプロテアーゼインヒビターとしては、擬ペプチド構造、高分子量（７６００ダルトン）および実質的なペプチド特性を有する化合物が挙げられ、例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（Ｍｅｒｃｋより入手可能）、ならびに非ペプチドプロテアーゼインヒビター、例えば、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（Ａｇｏｕｒｏｎより入手可能）が挙げられる。
【００４５】
代表的な適切なＰＩとしては、ハードゲルカプセルとして商品名ＩＮＶＩＲＡＳＥで入手可能なサキナビル（Ｒｏ  ３１−８９５９）、およびＲｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０−１１９９より商品名ＦＯＲＴＯＶＡＳＥのソフトゲルカプセルとして入手可能なサキナビル；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ  ６００６４より商品名ＮＯＲＶＩＲで入手可能なリトナビル（ＡＢＴ−５３８）；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ  １９４８６−０００４より商品名ＣＲＩＸＩＶＡＮで入手可能なインジナビル（ＭＫ−６３９）；Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０より商品名ＶＩＲＡＣＥＰＴで入手可能なネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）；Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１３９−４２１１で開発中で、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣで拡大アクセスプログラム下にあり入手可能である商品名ＡＧＥＮＥＲＡＳＥの非ペプチドプロテアーゼインヒビターであるアンプレナビル（１４１Ｗ９４）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３より入手可能なラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）（元々は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（ＣＧＰ−６１７５５）より発見された）；Ｄｕｐｏｎｔにより発見され、Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓで開発中の環状尿素である、ＤＭＰ−４５０；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３で開発中の、第２世代ＨＩＶ−１  ＰＩとしてのアザペプチドであるＢＭＳ−２３２２６２３；Ａｂｂｏｔｔ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ  ６００６４で開発中のＡＢＴ−３７８；およびＳｈｉｏｎｏｇｉで発見され（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＃Ｓ−１１５３）、Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０で開発中の経口活性イミダゾールカーバメートである、ＡＧ−１５４９が挙げられる。
【００４６】
他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素，リバビリン，ＩＬ−２，ＩＬ−１２，ペンタフシドおよびＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔナンバー１１６０７が挙げられる。ヒドロキシ尿素（Ｄｒｏｘｉａ）、リボヌクレオシド三リン酸還元酵素インヒビター、Ｔ細胞の活性化を含む酵素は、ｔｈｅ  ＮＣＩで発見され、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂで開発中であり；前臨床研究において、ジダノシンの活性において相乗効果を有することが示され、ならびにスタブジンとともに研究されている。ＩＬ−２は、ＡｊｉｎｏｍｏｔｏのＥＰ−０１４２２６８、ＴａｋｅｄａのＥＰ−０１７６２９９、およびＣｈｉｒｏｎの米国特許第ＲＥ３３６５３号、同第４５３０７８７号、同第４５６９７９０号、同第４６０４３７７号、同第４７４８２３４号、同第４７５２５８５号、および同第４９４９３１４号、に開示され、ならびにＣｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ  ９４６０８−２９９７より商品名ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ））で、水で再構成および希釈されて、静脈内（ＩＶ）注入もしくは皮下（ｓｃ）投与するための凍結乾燥された粉末として入手可能であり；約１〜約２０００万  ＩＵ／日の投薬量が皮下投与に好ましく；約１５００万  ＩＵ／日の投薬量が皮下投与により好ましい。ＩＬ−１２はＷＯ９６／２５１７１に開示され、ならびにＲｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０−１１９９およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ  ０７９４０より入手可能であり；約０．５マイクログラム／ｋｇ／日〜約１０マイクログラム／ｋｇ／日の投薬量が皮下投与に好ましい。３６−アミノ酸合成ペプチドであるペンタフシド（ＤＰ−１７８，Ｔ−２０）は、米国特許第５，４６４，９３３号に開示され、Ｄｕｋｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＴｒｉｍｅｒｉｓへ使用認可され、Ｄｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙと共同で開発されているペンタフシドであり；ペンタフシドは、ＨＩＶ−１の標的膜への融合を阻害する働きをする。ペンタフシド（３−１００ｍｇ／日）は、連続的な皮下注入または皮下注射として、エファビレンツ（Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）および２つのＰＩと一緒に、ＨＩＶ−１に陽性で、三重併用治療に不応性な患者に与えられ；１００ｍｇ／日の使用が好ましい。ＨＩＶ−１  Ｖｉｆタンパク質ベースの合成タンパク質であるＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔナンバー１１６０７、であるは、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ  ９１０４２，Ｉｓｒａｅｌで前臨床開発中である。１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドであるリバビリンは、ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡから入手可能であり；この製造および調製は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載される。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「抗ＨＩＶ−１治療」は、単独で、もしくは多剤併用治療、特にＨＡＡＲＴ三重および四重併用治療の一部として、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染を処置するのに有用であることが見出された、任意の抗ＨＩＶ−１薬物である。代表的な適切かつ公知の抗ＨＩＶ−１治療は、多剤併用治療に限定されないが、例えば、（ｉ）２つのＮＲＴＩ、第一のＰＩ、第二のＰＩおよび１つのＮＮＲＴＩより選択される少なくとも３つの抗ＨＩＶ−１薬物；ならびに（ｉｉ）ＮＮＲＴＩおよびＰＩより選択される少なくとも２つの抗ＨＩＶ−１薬物、を含む。代表的な適切なＨＡＡＲＴ−多剤併用治療は、
（ａ）２つのＮＲＴＩと１つのＰＩのような三重併用治療；または（ｂ）２つのＮＲＴＩおよび１つのＮＮＲＴＩのような三重併用治療；および（ｃ）２つのＮＲＴＩおよび第一のＰＩおよび第二のＰＩまたは１つのＮＮＲＴＩのような四重併用療法、を含む。処置の経験のない患者において、三重併用治療によって抗ＨＩＶ−１処置を始めることが好ましく；２つのＮＲＴＩおよび１つのＰＩの使用が、ＰＩへの耐性がない場合、好ましい。薬物コンプライアンスが不可欠である。ＣＤ４＋およびＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルは、３〜６か月ごとにモニターされるべきである。ウイルス量がプラトーに達した場合、第４の薬物、例えば１つのＰＩもしくは１つのＮＮＲＴＩが加えられ得る。代表的な治療がさらに記載される以下の表を参照すること。
【００４８】
抗ＨＩＶ−１多剤併用治療
Ａ．三重併用治療
１．２つのＮＲＴＩ１  ＋  １つのＰＩ２
２．２つのＮＲＴＩ１  ＋  １つのＮＮＲＴＩ３
Ｂ．四重併用治療４
２つのＮＲＴＩ  ＋  第一のＰＩ  ＋  第二のＰＩ  または  １つのＮＮＲＴＩ
Ｃ．代替法５
２つのＮＲＴＩ１ 
１つのＮＲＴＩ５  ＋  １つのＰＩ２
２つのＰＩ６  ＋  １つのＮＲＴＩ７  または  ＮＮＲＴＩ３
１つのＰＩ２  ＋  １つのＮＲＴＩ７  ＋  １つのＮＮＲＴＩ３
（表の脚注）
１．以下のうちの１つ：ジドブジン  ＋  ラミブジン；ジドブジン  ＋  ジダノシン；スタブジン  ＋  ラミブジン；スタブジン  ＋  ジダノシン；ジドブジン  ＋  アルシタビン（ａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）
２．インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルまたはサキナビルのソフトゲルカプセル
３．ネビラピンまたはデラビラジン
４．Ａ−Ｍ．ＶａｎｄａｍｎｅらＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ９：１８７  ｐ．１９３−１９７および図１＋２を参照すること。
５．代替の治療法は、コンプライアンス問題または毒性のため推奨される治療法を受けることが出来ない患者、ならびに推奨される治療法に失敗したもしくは再発した患者のためにある。２重のヌクレオシド併用は、多くの患者をＨＩＶ−耐性および臨床不全へと導き得る。
６．大部分のデータはサキナビルおよびリトナビル（１日２回、それぞれ４００ｍｇ）より得られた。
７．ジドブジン、スタブジンまたはジダノシン。
【００４９】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性で薬学的に許容可能なキャリアは、固体または液体であり得る。固体形態の製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。上記粉末および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分より構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖もしくは乳糖である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体剤形として使用され得る。薬学的に許容可能なキャリアの例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ．に見出され得る。
【００５０】
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁物およびエマルジョンが挙げられる。この例としては、以下に限定されないが、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液が挙げられ、または経口の溶液、懸濁物およびエマルジョンのために甘味料および乳白剤の添加を含む。液体形態の製剤はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【００５１】
吸入に適切なエアゾール製剤としては、粉末形態の溶液および固体が挙げられ得、これらは不活性圧縮ガス（例えば、窒素）のような薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせられ得る。
【００５２】
使用直前に、経口投与もしくは非経口投与のための液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁物およびエマルジョンが挙げられる。
【００５３】
本発明の化合物はまた、経皮的に輸送され得る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、ならびにマトリックスもしくはレザバーの経皮用パッチに含まれ得、これはまたこの目的において当該分野で慣習的である。
【００５４】
本発明の化合物はまた、皮下で輸送され得る。
【００５５】
好ましくは、上記化合物は経口投与される。
【００５６】
好ましくは、薬学的製剤は単位剤形である。このような形態において、製剤は、式Ｉの化合物の治療有効量を含む、適切なサイズの単位用量に再分される。
【００５７】
製剤の単位用量における活性化合物の量は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、より好ましくは、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、および最も好ましくは、約５５ｍｇ〜約２００ｍｇで、特定の適用に従って、変化され得、または調整され得る。
【００５８】
使用される本発明の化合物の実際の用量は、患者に対する必要性および処置する状態のひどさに依存して変化され得る。特定の状況のための適切な投薬計画の決定は、当該分野の知識内にある。簡便化のため、毎日の全体投薬量は、必要な日数の間、一部に分けられ得、ならびに投与され得る。
【００５９】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される症状のひどさなどの因子を考慮して、世話をする臨床士の判断に従って調節される。経口投与のための代表的に推奨される毎日の投薬計画は、２〜４つに分けられた用量において、約１００ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、１５０ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日、より好ましくは、約２００ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【００６０】
本発明の化合物と組み合わせて使用されるＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよび他の薬剤の投薬量および投薬計画は、パッケージ挿入物中のもしくはプロトコルに記載される認可された投薬量および投薬計画の観点より、患者の年齢、性別、および状態ならびに治療される状態のひどさを考慮して、世話をする臨床士によって決定される。
【００６１】
本発明の化合物と組み合わせての使用が企図される抗ウイルス剤としては、ヌクレオシドおよびヌクレオチドの逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、ならびに他の抗ウイルス薬が挙げられ、以下に列挙されるが、これらの分類内に限らない。抗ウイルス剤の特定の例としては、以下に限定されないが、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデフォビル、ジピボキシル、ロブカビル、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンツ、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２、（＋）−カラノリドＡおよびＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラシナビル、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、アンプレナビル、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、Ｙｉｓｓｕｍ  ナンバー１１６０７ならびにＡＧ−１５４９が挙げられる。特に、ＨＡＡＲＴとして公知の組み合わせが、本発明の化合物と組み合わせての使用のために企図される。
【００６２】
１つより多くの活性因子を用いる併用処置において、この活性因子は別個用量の調合物であるが、活性因子は別個に投与され得るか、または合わせて投与され得る。さらに、１つの要素の投与は、他の因子の投与の前であるか、同時であるか、連続であり得る。
【００６３】
本発明の別の局面は、処置が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を、好ましくは１つ以上の薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて投与する工程を含む、固形臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置方法を提供する。他の実施形態において、固形臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病、関節リウマチ、炎症性腸疾患または多発性硬化症の処置方法は、これらの疾患の処置に有用な１つ以上の他の薬剤を式Ｉの化合物と組み合わせて投与する工程をさらに含む。
【００６４】
関節リウマチ、移植組織および移植片の対宿主病、炎症性腸疾患および多発性硬化症の処置において公知の薬剤であって、本発明の化合物と組み合わせて投与され得る薬剤は、以下である：
固形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病：シクロスポリンおよびインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、抗リンパ球グロブリン、ＯＫＴ−３抗体およびステロイドのような免疫抑制剤；
炎症性腸疾患：ＩＬ−１０（米国特許第５，３６８，８５４号を参照すること）、ステロイド、およびアズルフィジン（ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）；
関節リウマチ：メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノレートモフェティル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）；
多発性硬化症：インターフェロン−β、インターフェロン−α、およびステロイド。
【００６５】
本発明のＨＩＶ−１治療の目標は、ＨＩＶ−１−ＲＮＡウイルス量を検出できる限界以下に下げることである。本発明の状況における「ＨＩＶ−１−ＲＮＡの検出できる限界」は、定量的な複数サイクルの逆転写酵素ＰＣＲ法により測定された、患者の血漿の１ｍｌに対してのＨＩＶ−１−ＲＮＡのコピーが、約２００未満から約５０未満であることを意味する。ＨＩＶ−１−ＲＮＡは、好ましくは本発明において、Ａｍｐｌｉｃｏｒ−１  Ｍｏｎｉｔｏｒ  １．５（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｓｏｔｉｃｓより入手可能）の方法もしくはＮｕｃｌｉｓｅｎｓ  ＨＩＶ−１  ＱＴ−１の方法で測定される。
【００６６】
以下のアッセイは、本発明の化合物のＣＣＲ５阻害活性およびアンタゴニスト活性を決定するために使用され得る。
【００６７】
（ＣＣＲ５膜結合アッセイ）
ＣＣＲ５膜結合アッセイを利用するハイスループットスクリーンは、ＲＡＮＴＥＳ結合の阻害剤を同定する。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５ケモカインレセプターを発現するＮＩＨ  ３Ｔ３細胞（これは、このレセプターに対する天然リガンドであるＲＡＮＴＥＳに結合する能力がある）から調製した膜を利用する。９６ウェルのプレートフォーマットを使用して、１時間にわたって、化合物の存在下または非存在下で、膜調製物を１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳと共にインキュベートする。０．００１ｕｇ／ｍｌ〜１ｕｇ／ｍｌの広範囲にわたって、化合物を連続希釈し、そして３回試験する。ガラス繊維フィルターによって、反応混液を収集し、そして十分に洗浄する。複製物の総数を平均し、全１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ結合の５０％を阻害するのに必要な濃度としてデータ報告する。この膜結合アッセイにおいて強力な活性を備えた化合物を、第二の細胞ベースのＨＩＶ−１エントリーアッセイおよびＨＩＶ−１複製アッセイでさらに特徴付ける。
【００６８】
（ＨＩＶ−１エントリーアッセイ）
Ｃｏｎｎｏｒら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０６（１９９５），ｐ．９３５〜９４４で記載されているように、数個のＨＩＶ−１エンベロープ遺伝子のうちの１個をコードするプラスミドと共に、ＨＩＶ−１のＮＬ４−３株をコードするプラスミド（これは、そのエンベロープ遺伝子の変異およびルシフェラーゼレポータープラスミドの導入により、改変されている）の同時トランスフェクションにより、複製欠損ＨＩＶ−１レポータービリオンを発生させる。リン酸カルシウム沈殿により２個のプラスミドをトランスフェクトすることに続いて、これらのウイルス上澄み液を３日目に収集し、機能的なウイルス力価を決定する。これらのストックを用いて、次いで、ＣＤ４およびケモカインレセプターＣＣＲ５を安定に発現するＵ８７細胞（これらは、試験化合物と共にまたは試験化合物なしで、予めインキュベートされている）を感染させる。感染は、３７℃で、２時間実行し、それらの細胞を洗浄し、化合物を含有する新しい培地と培地交換する。これらの細胞を３日間インキュベートし、溶解し、そしてルシフェラーゼ活性を決定する。結果は、コントロール培養物中のルシフェラーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度として、報告する。
【００６９】
（ＨＩＶ−１複製アッセイ）
このアッセイは、抗ＣＣＲ５化合物の初代ＨＩＶ−１株の感染を阻止する効果を決定するために、初代末梢血液単核細胞もしくは安定なＵ８７−ＣＣＲ５細胞株を使用する。これらの初代リンパ球を正常で健康なドナーから精製し、そして感染の３日前に、インビトロで、ＰＨＡおよびＩＬ−２で刺激する。９６ウェルプレートフォーマットを使用して、３７℃で１時間、細胞を薬物で前処理し、引き続いて、ＭトロピックＨＩＶ−１単離体に感染させる。感染に続いて、これらの細胞を洗浄して、残った接種材料を除去し、そして化合物の存在下にて、４日間培養する。培養物の上澄み液を収集し、そしてウイルスｐ２４抗原濃度の決定により、ウイルス複製を測定する。
【００７０】
（カルシウムフラックスアッセイ）
ＨＩＶコレセプターＣＣＲ５を発現する細胞に、化合物または天然ＣＣＲ５リガンドの添加前に、カルシウム感受性染料を負荷する。アゴニスト特性を備えた化合物は、細胞中にて、カルシウムフラックス信号を誘発するのに対して、本発明の化合物は、それ自体では情報伝達を誘発しないが天然リガンドＲＡＮＴＥＳによる情報伝達を阻止できる化合物として、同定されている。
【００７１】
（ＧＴＰ□Ｓ結合アッセイ（二次膜結合アッセイ））
ＧＴＰ□Ｓ結合アッセイは、ＣＣＲ５リガンドによるレセプター活性化を測定する。このアッセイは、３５Ｓ標識ＧＴＰのレセプター共役Ｇタンパク質への結合（これは、適当なリガンドによるレセプター活性化の結果として起こる）を測定する。このアッセイでは、ＣＣＲ５リガンドであるＲＡＮＴＥＳは、ＣＣＲ５発現細胞由来の膜と共にインキュベートされ、そしてレセプターへの結合活性化（もしくは結合）は、結合３５Ｓ標識に対するアッセイにより決定する。このアッセイは、化合物がレセプターの活性化を誘発することによりアゴニスト特性を示すかどうか、あるいは、代替的に、競合または非競合様式のＲＡＮＴＥＳ結合の阻害を測定することによりアンタゴニスト特性を示すかどうかを定量的に決定する。
【００７２】
（走化性アッセイ）
走化性アッセイは、試験化合物のアゴニスト特性対アンタゴニスト特性を特徴付ける機能アッセイである。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５（ＢａＦ−５５０）を発現する非接着性マウス細胞株の、試験化合物または天然リガンド（すなわち、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β）のいずれかに応答して膜を横切って移動する能力を測定する。細胞は、浸透性膜を横切って、アゴニスト活性を備えた化合物に向かう。アンタゴニストである化合物は、走化性を誘発できないうえに、公知のＣＣＲ５リガンドに応答した細胞移動を阻害できる。
【００７３】
（ルシフェラーゼ複製アッセイ）
ｇｐ  １２０  Ｖ−３ループがＨＩＶ−１  ＡＤＡ、ＹＵ−２またはＨｘＢのＢｇｌ  ＩＩ断片（ＡＤＡ−Ｌｕｃ−ＦＬ、ＹＵ−２−Ｌｕｃ−ＦＬおよびＨｘＢ−Ｌｕｃ−ＦＬ）で置き換えられたＨＩＶ−１  ｐＮＬ−４−Ｌｕｃの全長ゲノムをコードするプラスミドは、Ｄｒ．Ｓｕｓａｎ  Ｐｏｎｔｏｗ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）から得られる。Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ）またはＭｉｒｕｓトランスフェクション試薬を使用して、プラスミドを２９３Ｔ細胞にトランスフェクションすることにより、複製能力があるルシフェラーゼレポータウイルスストックを作製する。トランスフェクションの４８時間後、ウイルスストックを集め、そしてＵ−８７−ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４細胞におけるルシフェラーゼ産生について、滴定する。Ｕ８７−ＣＤ４−ＣＣＲ５細胞（１０４／ウェル）を９６ウェル細胞培養プレートにプレートし、そして一晩インキュベートする。培地を除去し、そして５０μｌの新しい培養培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ）および培養培地で希釈した５０μｌの化合物で置き換える。細胞を、化合物と共に、３７℃で、１時間インキュベートする。得られた上澄み液を除去し、そして２０μｌの培地（これは、化合物を含有する）で置き換え、そして３７℃で、３〜４時間にわたって、等量の希釈または非希釈ウイルスストックに感染させる。これらの細胞をＤＭＥＭで１回洗浄し、そして化合物を含有する培地２００μｌを加える。これらの培養物を３日間インキュベートし、それらの細胞をルシフェラーゼ溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）で溶解し、そしてＩｍｍｕｌｏｎプレート（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ  ＶＡ）に移す。溶解物に、等量のルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）を加え、それらのプレートを、直ちに、Ｗａｌｌａｃ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒで読む。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して、５０％および９０％の阻害濃度を決定する。
【００７４】
本発明に有用な化合物は、以下の調製実施例により例示されるが、開示される範囲に限定されると解釈されるべきではない。本発明の範囲内にある代替のメカニズム経路および類似の構造は、当業者にとって明らかであり得る。
【実施例】
【００７５】
本発明の化合物は、当該分野で公知の手順、または以下の実施例に記載の方法により作製され得る。以下の調製スキームおよび例は、開示される範囲に限定されると解釈されるべきではない。本発明の範囲内にある代替のメカニズム経路および類似の構造は、当業者にとって明らかであり得る。
【００７６】
（実施例１）
式Ｉの化合物の合成
式Ｂの化合物を、米国特許第６，９００，２１１号に記載される同様の手順に従って調製した。
【００７７】
ピリミジン酸を、米国特許第６，３９１，８６５号に記載される実施例２３Ｃのステップ１および２に記載の手順に従って調製した。
【００７８】
【化７】
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ピペリジンＡ（９４  ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３  ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１  ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１  ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２５℃で１９時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮し、黄色オイルを得た。分取薄層クロマトグラフィー（１０／１  アセトン／ヘキサン，ＳｉＯ２）による精製をし、式Ｉの化合物４３  ｍｇ（３６  ％）を透明オイルとして得た。ＨＲＭＳ  計算値（ＭＨ＋）：６４３．３４４２；実測値：６４３．３４４８。
【００７９】
式Ｉの化合物は、上記に記載の式Ａの化合物の主代謝物である。これは、式Ａの化合物の投与に続いて、第一のヒトでの研究から（ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｍａｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ）の臨床サンプルで検出された。式Ａの化合物の主他代謝物である式Ｉの化合物は、さらなるすばやい代謝に対する影響をより受けにくい。
【００８０】
式Ａの化合物およびその活性Ｎ−オキシド代謝物である、式Ｉの化合物の抗ウイルス効力は、初代Ｒ５  ＨＩＶ  １臨床単離体に感染したヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ）におけるウイルス再生の阻害により決定した。インビトロにおける式Ｉの化合物の効力は、式Ａの化合物の約１／８であり、ＩＣ５０値の中央値はそれぞれ、８．０ｎＭおよび１．０ｎＭである、という結果が示された。しかし、このインビトロにおける効力は、ＣＣＲ５アンタゴニストＳＣＨ−４１７６９０（Ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃで、現在フェーズＩＩ開発中である。以下の構造を参照のこと。）のもの（これは７．５ｎＭのＩＣ５０値の中央値を有する）と同様である。
【００８１】
ヒトに対する単回投薬研究において、式Ａの化合物に関連する、式Ｉの化合物の血漿レベルを、式Ａの化合物の経口投与後、２、８、および２４時間に取り出された血液サンプルにおいて評価した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出を用いてのインハウスの代謝産物プロファイリング法を、この評価に使用した。このヒトの血漿中の式Ｉの化合物の定量評価に基づくと、式Ｉの化合物の濃縮物は、ヒトの血漿中において式Ａの化合物の３倍まで高いと推定される（図５を参照のこと）。これは、驚くべき結果であり、予想しない結果であると考えられる。
【００８２】
ＣＣＲ５インヒビター化合物の定常状態のトラフ血漿濃度は、以前よりウイルス阻害に相互関連することが示されてきた。図６に示されるように、式Ａの化合物のベシラート５０ｍｇの１日に２回の投与後に、式Ｉの化合物の推定されるトラフレベルは、約２０ｎＭであり、またはインビトロＥＣ５０濃度の２．５倍以上である。さらに、式Ａの化合物のベシラート５０ｍｇの１日に２回の投与後に、式Ｉの化合物と式Ａの化合物の組み合わせトラフレベルは、ウイルス用量の≧１．０  ｌｏｇと推定される減衰と共に、良好な効能を提供した。この推定は、他のＣＣＲ５インヒビター、すなわちＳＣＨ−４１７６９０（Ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）（米国特許第６，３９１，８６５号を参照のこと。）として公知の化合物
【００８３】
【化８】
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より入手可能である１４日間の濃度−効果関係、ならびにＳＣＨ−４１７６９０に関連する式Ａの化合物および式Ｉの化合物のインビトロでの効能に基づきなされた。
【００８４】
本発明は上記に記載の特定の実施形態と組み合わせて記載されているが、その多くの代替、改変および変更が当業者に明らかである。このような代替、改変および変更の全ては、本発明の意図および範囲内であると解釈される。
【００８５】
本明細書に記載されたすべての文献（発行された特許、特許出願、ジャーナル文献など）を、すべての目的のために、その全体を本明細書中で参考として援用する。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】図１は、健康な男性ボランティアに対する式Ａの化合物の単回経口投与（５０ｍｇ）の後の０〜２４時間のヒトの尿において、式Ｉの化合物（ｍ／ｚ  ６４３）が、重要な代謝物であることが見出されたことを示す。（Ｍ５ａ／Ｍ５ｂ／Ｍ５ｃ／Ｍ５ｄは式Ｉの化合物の潜在的な回転異性体である。）
【図２】図２は、健康な男性ボランティアに対する式Ａの化合物の単回経口投与（５０ｍｇ）の後の血漿中（２時間）において、式Ｉの化合物（Ｍ５ａ／Ｍ５ｂ／Ｍ５ｃ／Ｍ５ｄ）が、重要な代謝物であることを示す。
【図３】図３は、ヒトの尿（０〜２４時間）からの式Ｉの化合物（Ｍ５ａ／Ｍ５ｂ／Ｍ５ｃ／Ｍ５ｄ）のＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる構造特性を示す。ピークに対応する構造的フラグメントは以下のとおりである：
【化９】
2009527573.tif 000008
【図４】図４は、健康な男性ボランティアに対する式Ａの化合物の単回経口投与（５０ｍｇ）の後の、０〜２４時間のヒトの尿の式Ｉの化合物（Ｍ５ａ／Ｍ５ｂ／Ｍ５ｃ／Ｍ５ｄ）のＬＣ−ＡＰＣＩ−ＭＳを示す。［Ｍ＋Ｈ−Ｏ］＋の形成は、式Ｉの化合物（Ｍ５ａ／Ｍ５ｂ／Ｍ５ｃ／Ｍ５ｄ）が式Ａの化合物のＮ−オキシド代謝物であるという主張を支持する（Ｒａｍａｎａｔｈａｎ，Ｒ．；Ｓｕ，Ａ．Ｄ．；Ａｌｖａｒｅｚ，Ｎ．；Ｂｌｕｍｅｎｋｒａｎｔｚ，Ｎ．；Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｓ．Ｋ．；Ａｌｔｏｎ，Ｋ．Ｂ．；Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｊ．Ｅ．「Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ  Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，７２，１３５２−１３５９）。
【図５】図５は、健康なボランティアに対する式Ａの化合物のベシレートの５０ｍｇ用量の１日２回の経口投与後の、式Ａの化合物および式Ｉの化合物の推定される平均定常状態血漿濃度を示す。
【図６】図６は、化合物Ａのベシレートの５０ｍｇの１日２回投与後の、式Ｉの化合物の推定されるトラフ濃度が、約２０ｎＭである、またはインビトロでのＥＣ５０濃度よりも２．５倍大きいことを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年10月21日(2008.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
純粋かつ単離された形態の式Ｉの化合物
【化１】
2009527573.tif 000018
、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有効量含む、薬学的組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはエステルを含む、ヒト免疫不全ウイルスを処置するための組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の組成物であって、ヒト免疫不全ウイルスの処置に有用な１つ以上の抗ウイルス剤または他の薬剤をさらに含む、組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物であって、前記抗ウイルス剤が、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよびプロテアーゼインヒビターからなる群より選択される、組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の組成物であって、前記抗ウイルス剤が、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデフォビル、ジピボキシル、ロブカビル、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンツ、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２、（＋）−カラノリドＡおよびＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラシナビル、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、アンプレナビル、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、Ｙｉｓｓｕｍ  ナンバー１１６０７およびＡＧ−１５４９からなる群より選択される、組成物。
【請求項７】
固形臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはエステルを含む、組成物。
【請求項８】
固形臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置のための請求項７に記載の組成物であって、前記疾患の処置に有用な１つ以上の他の薬剤をさらに含む、組成物。
【請求項９】
ヒト免疫不全ウイルスの処置のための、別個の容器中の、組み合わせて使用される単独のパッケージの薬学的組成物を含むキットであって、該キットは、１つの容器中に、薬学的に許容可能なキャリア中の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量を含む薬学的組成物を含み、ならびに別個の容器中に、薬学的に許容可能なキャリア中のヒト免疫不全ウイルスの処置に有用な抗ウイルス剤もしくは他の薬剤の有効量を含む１つ以上の薬学的組成物を含む、キット。
【請求項１０】
式Ａの化合物
【化２】
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が患者に投与されたか否かを決定する方法であって、該方法は、該患者より得られる血漿サンプル、尿サンプル、胆汁サンプルまたは糞サンプルが請求項１に記載の化合物の存在を示すか否かを決定する工程を含む、方法。
【国際調査報告】
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