(57)【要約】  本発明によれば、溶媒中、任意に触媒の存在下、式（II）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドを塩化チオニルと反応させ、蒸留によって溶媒を除去することによって、式（I）の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドが製造される。 式（I）【化１】2009518380.tif 000021 式（II）【化２】2009518380.tif 000022
2009518380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2009518380.tif 000013
の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドを製造する方法であって、式（II）
【化２】
2009518380.tif 000014
の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドを、溶媒中、任意に触媒の存在下において、塩化チオニルと反応させること特徴とする、２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドの製法
【請求項２】
溶媒が、ハロゲン化炭化水素タイプ又は芳香族タイプのもの、例えば、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン、好ましくはトルエンである、請求項１に記載の製法。
【請求項３】
反応を、温度０〜４０℃において、好ましくは、温度１０〜２５℃において行う、請求項１に記載の製法。
【請求項４】
触媒として、有機塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミン、好ましくはピリジンを使用する、請求項１に記載の製法。
【請求項５】
式（II）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
【請求項６】
式（II）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドを製造する方法であって、ａ．溶媒中で調製した式（IV）
【化３】
2009518380.tif 000015
のジメチルアミンの溶液を、式（III）
【化４】
2009518380.tif 000016
の[１,４]ジオキサン-２-オンと反応させるか、又は
ｂ．エチレングリコール溶媒中、任意に触媒の存在下において、式（V）
【化５】
2009518380.tif 000017
のクロロ酢酸-N,N-ジメチルアミドを、式（VI）
【化６】
2009518380.tif 000018
のエチレングリコールモノナトリウム塩と反応させるか、又は
ｃ．式（VIII）
【化７】
2009518380.tif 000019
のジメチルアミン・塩酸塩を、式（VII）
【化８】
2009518380.tif 000020
の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸のナトリウム塩と反応させ、及び任意に共沸蒸留によって水を除去する
ことを特徴とする、２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドの製法。
【請求項７】
ａ．において、極性又は無極性の溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトニトリル又はトルエン、好ましくはトルエンを使用する、請求項６に記載の製法。
【請求項８】
ａ．において、反応を、温度５〜１５℃において、好ましくは、温度５℃において行う、請求項６に記載の製法。
【請求項９】
ｂ．において、溶媒として、エチレングリコール、ジオキサン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド又はその混合物を使用する、請求項６に記載の製法。
【請求項１０】
溶媒を、エチレングリコールモノナトリウム塩の重量について３〜８倍量、好ましくは５倍量で使用する、請求項９に記載の製法。
【請求項１１】
ｂ．において、反応を、室温〜溶媒の沸点の温度において、好ましくは、温度３０〜６０℃において行う、請求項６に記載の製法。
【請求項１２】
ｂ．において、触媒として、テトラアルキルアンモニウム塩（ここで、アルキル基は、炭素原子１〜６個を含有するものである）、好ましくは、水酸化テトラブチルアンモニウム使用する、請求項６に記載の製法。
【請求項１３】
触媒を、クロロ酢酸-N,N-ジメチルアミドのモル量を基準に算定して１〜２５ｇ/モル、好ましくは、１０ｇ/モルの量で使用する、請求項１２に記載の製法。
【請求項１４】
ｃ．において、原料物質として、塩化ナトリウムを含有する粗製の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸ナトリウムを使用する、請求項６に記載の製法。
【請求項１５】
ｃ．において、式（VIII）のジメチルアミン・塩酸塩及び式（VII）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸ナトリウムを溶融状態で反応させる、請求項６に記載の製法。
【請求項１６】
ｃ．において、反応において生成された水を、トルエンとの共沸蒸留によって除去する、請求項６に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（I）の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドの製法、その中間体及び中間体の製法に関する。
【０００２】
式（I）
【化１】
2009518380.tif 000003
の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドは、国際一般名称セチリジンとして知られる抗ヒスタミン及び抗アレルギー性の医薬有効成分の製造における中間体である。式（X）
【化２】
2009518380.tif 000004
のセチリジン（化学的には、(±)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル}-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸である）及び国際一般名称レボセチリジンとして知られる、その左旋性鏡像異性体（(−)-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル}-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-酢酸）は、共に、医薬品として使用される。
【背景技術】
【０００３】
式（X）のセチリジンは、最新技術によれば、式（IX）
【化３】
2009518380.tif 000005
のN,N-ジメチル-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル}-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-アセトアミドの加水分解によって製造される。式（I）の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドは、式（IX）の化合物及び式（X）の化合物及びその光学異性体の製造における重要な中間体である。
【０００４】
式（I）の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドの製法は、独国特許公告第2,150,075号に開示されている。この方法によれば、２-クロロエトキシ-酢酸及びジメチルアミン水溶液を、トリエチルアミン及びエチルクロロホルムの存在下で反応させ、生成物の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドを真空中で蒸留している。この方法の課題は、試薬のコストが、生成物の価格と比べて比較的高く、生成物の純度が、医薬品の製造の用途には適さないことにある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、式（I）の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドを、医薬有効成分の製造における使用に適した純度で製造するための好適は製法についての要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題は本発明によって解消される。
【０００７】
本発明の基礎は、ハロゲン化炭化水素タイプ又は芳香族の溶媒中において調製した式（II）
【化４】
2009518380.tif 000006
の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドの溶液を、任意に触媒の存在下において、塩化チオニルと反応させ、反応後、溶媒を留去することによって、式（I）の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドを、容易に、医薬有効成分の製造について満足できる品質で製造できるとの驚くべき知見にある。必要であれば、生成物である式（I）の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドを減圧蒸留によって精製できる。
【０００８】
本発明の第２の態様によれば、新規な中間体である式（II）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドの製法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の第１の態様によれば、式（I）の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドを製造する方法であって、ハロゲン化炭化水素タイプ又は芳香族の溶媒中において調製した式（II）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドの溶液を、任意に触媒の存在下において、塩化チオニルと反応させ、反応後、溶媒を留去すること特徴とする２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド製法が提供される。
【００１０】
反応において、ハロゲン化炭化水素タイプ又は芳香族溶媒、例えば、ジクロロエタン、四塩化炭素、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン、好ましくは、ジクロロエタン又はトルエンが使用される。
【００１１】
反応は、温度０〜４０℃、好ましくは、１０〜２５℃において行われる。反応時間は、反応温度に応じて、約０.２〜４時間である。
【００１２】
触媒として、有機塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミン、好ましくはピリジンが使用される。
【００１３】
原料化合物の式（II）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドは新規である。
【００１４】
本発明の第２の態様によれば、式（II）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドの製法が提供される。
【００１５】
この製法の第１の変形例によれば、好適な溶媒中、式（IV）
【化５】
2009518380.tif 000007
のジメチルアミンを、式（III）
【化６】
2009518380.tif 000008
の[１,４]-ジオキサン-２-オンと反応させ、溶媒を蒸発させる。生成物の式（II）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドは、そのままで、式（I）の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドの製造に適するものである。
【００１６】
反応の原料物質である式（III）の[１,４]-ジオキサン-２-オンは、最新技術（Bull. Soc. Chim. Fr.: 1956, 1210）によれば公知の化合物である。
【００１７】
反応に適する溶媒は、極性又は無極性の溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール又はアセトニトリルである。特に、ジオキサンが有利に使用される。
【００１８】
反応は、室温よりもわずかに低い温度、有利には、５〜１５℃、最も有利には約５℃において行われる。
【００１９】
反応が完了した後、溶媒を蒸発させることによって、式（II）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドが得られる。
【００２０】
第２の変形例によれば、エチレングリコール又はN,N-ジメチルホルムアミド溶媒中、又はエチレングリコール及びジオキサンの混合物中、任意に触媒の存在下において、式（V）
【化７】
2009518380.tif 000009
のクロロ酢酸-N,N-ジメチルアミドを、式（VI）
【化８】
2009518380.tif 000010
のエチレングリコールモノナトリウム塩と反応させ、溶媒を蒸発させる。
【００２１】
好適な触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩（ここで、アルキル基は炭素原子１〜６個を含有するものである）である。好ましくは、水酸化テトラブチルアンモニウムが使用される。
【００２２】
溶媒の蒸発後、生成物である式（II）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドは、そのままで、式（I）の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドへの変換に適するものである。
【００２３】
式（V）のクロロ酢酸-N,N-ジメチルアミドは、最新技術（W.E. Weaver, M.W. Whaley: J. Am. Chem. Sco. 69, 516(1947)）によれば公知の化合物である。
【００２４】
反応溶媒は、エチレングリコールモノナトリウム塩の質量を基準に算定して５〜８倍量、好ましくは５倍量で使用される。
【００２５】
反応は、温度２０〜８０℃において、好ましくは５０℃において行われる。任意に、触媒として、テトラアルキルアンモニウム塩（ここで、アルキル基は、炭素原子１〜６個を含有するものである）、例えば、水酸化テトラブチルアンモニウムが使用される。触媒の量は、式（V）のクロロ酢酸-N,N-ジメチルアミドのモル当たりで算定して１〜２５ｇ、好ましくは１０ｇである。
【００２６】
反応混合物の加工を、溶媒を蒸発させることによって行う。
【００２７】
式（II）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドを製造する第３の変形例は、エチレングリコール溶媒中で、クロロ酢酸ナトリウム及びエチレングリコールモノナトリウム塩を反応させ、このようにして得られた式（VII）
【化９】
2009518380.tif 000011
の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸ナトリウムを、好適な溶媒中又は溶融状態において、式（VIII）
【化１０】
2009518380.tif 000012
のジメチルアミン・塩酸塩と反応させることを特徴とする。この製法の変形例によって得られる式（II）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドも、そのままで、式（I）の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドへの変換に適するものである。
【００２８】
反応の原料物質は、商業的に入手できるものである。
【００２９】
方法の好適な具体例によれば、式（VII）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸ナトリウムは、生成物中に存在する塩化ナトリウムは、ジメチルアミン・塩酸塩とのアミド化反応に影響を及ぼさないため、純粋な形で単離される必要はない。
【００３０】
その場合、式（VII）の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸ナトリウムとジメチルアミン・塩酸塩との反応を溶液中で行う際、有利には、芳香族炭化水素タイプの溶媒、好ましくはトルエンが使用される。このような溶媒を使用することによって、反応混合物中に存在する無機塩から生成物を単離できる。
【００３１】
反応が完了した後、無機塩を濾過し、溶媒を蒸発させる。
【００３２】
上記の製法の変形例のいずれかによって得られた式（II）の粗製２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドは、そのままで、式（I）の２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドへの転化に適するものである。
【００３３】
下記実施例において、本発明をさらに詳述するが、保護の範囲は、これら実施例に限定されない。
【実施例１】
【００３４】
２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
容積100 mlの丸底フラスコにジオキサン５０mlを移し、溶媒を５℃に冷却した。続いて、ジメチルアミン８.１ｇ（0.18モル）を、温度５〜１０℃において、２０分間で溶媒に溶解させた。ジメチルアミンの溶液に、[１,４]-ジオキサン-２-オン10.2ｇ（０.１モル）を、同じ温度において５分間で添加し、反応混合物を、室温において、２時間撹拌した。反応期間の経過後、溶媒を、真空中、温度５０℃において、１時間で蒸発させた。このようにして、題記生成物14.1ｇ（95.9%）が得られ、この生成物は純度（ガスクロマトグラフィーによって測定）９８％を有していた。任意に、減圧蒸留（沸点：130〜135℃／１３Pa）によって生成物を精製できる。粗生成物は、そのままで、２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドの製造に適するものであった。
1H-NMR（CDCl3）：δ＝2.94(s), 2.99(s), 3.6(m), 3.7(m), 4.26(s) ppm
元素分析：
理論値：Ｃ: 48.96％; Ｈ: 8.90％; Ｎ: 9.52％
測定値：Ｃ: 49.20％; Ｈ: 8.90％; Ｎ: 9.32％
【実施例２】
【００３５】
２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
実施例１の操作を行った。ただし、溶媒として、ジオキサンの代わりに、エタノールを使用した。このようにして、生成物７.４ｇ（50.4%）が得られた。生成物の品質は、実施例１の方法によって得られたものと同一であった。
【実施例３】
【００３６】
２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
実施例１の操作を行った。ただし、溶媒として、ジオキサンの代わりに、テトラヒドロフランを使用した。収量：８.８ｇ（59.8%）。生成物の品質は、実施例１の方法によって得られたものと同一であった。
【実施例４】
【００３７】
２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
実施例１の操作を行った。ただし、溶媒として、ジオキサンの代わりに、トルエンを使用し、溶媒の蒸発を、温度５０℃の代わりに、８０℃において、４時間行った。この場合、収量は６.０ｇ（40.6%）であった。生成物の品質は、実施例１の方法によって得られたものと同一であった。
【実施例５】
【００３８】
２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
実施例１の操作を行った。ただし、溶媒として、ジオキサンの代わりに、アセトニトリルを使用した。収量：９.０ｇ（61.4%）。生成物の品質は、実施例１の方法によって得られたものと同一であった。
【実施例６】
【００３９】
２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
エチレングリコール４０ml及びエチレングリコールモノナトリウム塩８.４ｇ（０.１モル）を、丸底フラスコ（100 ml）に導入した。撹拌しながら、反応混合物を５０℃に加熱し、この温度において、クロロ酢酸-N,N-ジメチルアミド12.2ｇ（０.１モル）を１時間で滴下した。反応混合物を、この温度にさらに１時間維持し、続いて、分別蒸留に供した。第１フラクション（沸点：約８０℃，206 Pa）は、溶媒のエチレングリコールからなるものであった。生成物フラクションの沸点は130〜135℃（１３Pa）であった。生成物の純度（ガスクロマトグラフィーによって測定）は９８％以上であった。収量：9.25ｇ（62.8%）。
【実施例７】
【００４０】
２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
実施例６の操作を行った。ただし、エチレングリコール及びジオキサンの１：１（v/v）混合物を使用した。この場合、収量は6.27ｇ（42.6%）であった。生成物の純度（ガスクロマトグラフィーによって測定）は９８％を越えていた。
【実施例８】
【００４１】
２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
実施例６の操作を行った。ただし、溶媒として、エチレングリコールの代わりに、ジオキサンを使用し、水酸化テトラブチルアンモニウム１ｇを反応混合物に添加した。この場合、題記化合物（純度（ガスクロマトグラフィーによって測定）９８％以上を有する）の収量は4.73ｇ（32.1%）であった。
【実施例９】
【００４２】
２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
実施例６の操作を行った。ただし、溶媒として、エチレングリコールの代わりに、N,N-ジメチルホルムアミドを使用した。この場合、題記化合物（純度（ガスクロマトグラフィーによって測定）９８％以上を有する）の収量は5.13ｇ（34.8%）であった。
【実施例１０】
【００４３】
２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
実施例６の操作を行った。ただし、溶媒として、エチレングリコールの代わりに、トルエンを使用し、水酸化テトラブチルアンモニウム１ｇを反応混合物に添加した。題記化合物（純度（ガスクロマトグラフィーによって測定）９８％以上を有する）の収量は5.22ｇ（35.5%）であった。
【実施例１１】
【００４４】
２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
エチレングリコールモノナトリウム塩及び６９質量％クロロ酢酸ナトリウムから調製した粗製の２-ヒドロキシエトキシ-酢酸ナトリウム200.4ｇ（１モル）を、攪拌機を備えた丸底フラスコ（容積1000 ml）に入れた。水分含量約８質量％を有する市販のジメチルアミン・塩酸塩81.5ｇ（１モル）を添加した。反応混合物を温度130℃に加熱し、この温度に２０分間維持した。この時間の経過後、反応混合物にトルエン400 mlを添加し、共沸混合物を１６時間沸騰させることによって、水を分離した。反応混合物を冷却した後、塩化ナトリウムを濾過し、結晶をトルエン２０mlずつで２回洗浄した。トルエン相を合せ、トルエンを蒸発させることによって生成物を単離した。題記化合物（純度（ガスクロマトグラフィーによって測定）９６％以上を有する）の収量は116.2ｇ（78.9％）であった。このようにして得られた生成物は、そのままで、２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミドへの転化に適するものであった。
【実施例１２】
【００４５】
２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
ジクロロメタン４０mlを容積250 mlの丸底フラスコに移し、２-ヒドロキシエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド30.0ｇ（０.２モル）を添加した。容器を氷の上で冷却し、塩化チオニル25.0ｇ（0.21モル）を１０分間で滴下した。反応混合物を、室温において、２０分間撹拌し、溶媒を、減圧（260 Pa）下、５０℃において蒸発させた。このようにして、題記生成物33.2ｇ（９９%）が得られ、この生成物は純度（ガスクロマトグラフィーによって測定）９５％以上を有していた。任意に、減圧蒸留（沸点：１.３Paにおいて８５〜８６℃）によって生成物を精製できる。
このようにして得られた生成物は、そのままで、N,N-ジメチル-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル}-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-アセトアミド又はその光学異性体への転化に適するものであった。
【実施例１３】
【００４６】
２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
実施例１２の操作を行った。ただし、塩化チオニルの添加前に、反応混合物にピリジン０.５mlを添加し、反応混合物を２時間撹拌することによって反応を完了させた。この場合、題記化合物の収量は33.0ｇ（９８％）であり、この生成物は、純度（ガスクロマトグラフィーによって測定）96.2％を有していた。このようにして得られた生成物は、そのままで、N,N-ジメチル-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル}-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-アセトアミド又はその光学異性体への転化に適するものであった。
【実施例１４】
【００４７】
２-クロロエトキシ-酢酸-N,N-ジメチルアミド
実施例１２の操作を行った。ただし、溶媒としてトルエンを使用し、塩化チオニルの添加前に、反応混合物にピリジン１.０mlを添加した。これら条件下にいて、題記化合物（純度（ガスクロマトグラフィーによって測定）95.8％を有する）の収量は33.0ｇ（９８％）であった。このようにして得られた生成物は、そのままで、N,N-ジメチル-{２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル}-ピペラジン-１-イル]-エトキシ}-アセトアミド又はその光学異性体への転化に適するものであった。
【国際調査報告】
2009518380.tif 000023
2009518380.tif 000024
2009518380.tif 000025