(57)【要約】  式の化合物およびその製薬的に許容される塩を開示する。式（１．０）の化合物を使用するプロテインキナーゼ媒介性疾患を治療する方法も開示する。式（１．０）の化合物を使用した、癌を治療する方法も開示する。開示した方法は、式（１．０）の化合物が少なくとも１つの追加の製薬活性成分と併用して投与される併用療法も含む。本発明はまた、プロテインキナーゼ阻害物質として有用なインダゾリルピラジニル化合物、このような化合物を含む製薬組成物、および癌および増殖性疾患などの状態を治療するために上記化合物および組成物を使用する治療方法に関する。2009532356.tif 000084
2009532356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009532356.tif 000072
の化合物またはその製薬的に許容される塩
（式中：
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ａ１は、１、２、３、または４炭素鎖を表し；
Ａ２は、１、２、３、または４炭素鎖を表し；
ＸはＣＨまたはＮであり、但し、ＸがＮである場合、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、  −Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６のいずれでもなく；
Ｒ１は：
（１）Ｈ、
（２）−ＮＲ２０Ｒ２２、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２２、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、
（５）−アルキレン−アリール、
（６）−アルキレン−ヘテロアリール、
（７）−アルキレン−ヘテロシクリル、
（８）アルキル、
（９）置換アルキレン−アリール、
（１０）置換アルキレン−ヘテロアリール、
（１１）置換アルキレン−ヘテロシクリル、
（１２）置換アルキル、
（１３）アリール、
（１４）ヘテロアリール、
（１５）ヘテロシクリル、
（１６）置換アリール、
（１７）置換ヘテロアリール、および
（１８）置換ヘテロシクリル、
から成る群より選択され、
ここで：
（Ａ）該置換Ｒ１置換基（９）、（１０）、（１１）、（１６）、（１７）および（１８）は：（１）アルキル、（２）ハロアルキル、（３）ハロ、（４）アルコキシ、および（５）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され、
（Ｂ）該置換アルキルＲ１置換基（１２）は：（１）アルコキシ、（２）ハロ、（３）ハロアルキル、および（４）ＣＮから成る群より選択される１〜３個の置換基によって置換され、
（Ｃ）ＲＡ１は：（１）アルキル、（２）アリール、（３）ヘテロアリール、（４）シクロアルキル、（５）置換アルキル、（６）置換アリール、（７）置換ヘテロアリール、および（８）置換シクロアルキルから成る群より選択され；該置換ＲＡ１置換基は：（１）アルキル、（２）ハロアルキル、（３）ハロ、および（４）アルコキシから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒ２は：
（１）ハロ、
（２）アルキル、
（３）置換アルキル、
（４）ハロアルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＮＨ（アルキル）、
（８）各アルキル部分が独立して選択される−Ｎ（アルキル）２、
（９）−ＯＨ、および
（１０）アルコキシ、
から成る群より選択され、
該置換アルキルＲ２置換基（３）は：（ａ）アルコキシ、（ｂ）ハロ、（ｃ）ハロアルキル、および（ｄ）ＣＮから成る群より選択される１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒ３は：
（１）ハロ、
（２）アルキル、
（３）置換アルキル、
（４）アリール、
（５）置換アリール、
（６）ヘテロアリール、
（７）置換ヘテロアリール、
（８）ハロアルキル、
（９）アルケニル、
（１０）アルキニル、
（１１）ヘテロシクリル、
（１２）置換ヘテロシクリル、
（１３）−ＮＨ２、
（１４）−ＮＨ（アルキル）、および
（１５）各アルキル部分が独立して選択される−Ｎ（アルキル）２、
から成る群より選択され；
ここで：
（Ａ）該置換アルキルＲ３置換基（３）は：（ａ）アルコキシ、（ｂ）ハロ、（ｃ）ハロアルキル、および（ｄ）ＣＮから成る群より選択される１〜３個の置換基によって置換され；
（Ｂ）該置換Ｒ３置換基（５）、（６）および（１２）は：（ａ）アルキル、（ｂ）ハロアルキル、（ｃ）ハロ、（ｄ）アルコキシ、および（ｅ）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒ４は：
（１）Ｈ、
（２）アルキル、
（３）置換アルキル、
（４）アルケニル、
（５）アルキニル、
（６）−Ｎ（Ｒ６）２、
（７）−ＯＲ６、
（８）Ｎ（Ｒ６）２アルキレン−（但し、ＸがＮである場合、該アルキレン部分の長さが少なくとも２個の炭素である）、
（９）Ｎ（Ｒ６）２−（置換アルキレン）−（但し、ＸがＮである場合、該アルキレン部分の長さが少なくとも２個の炭素である）、
（１０）Ｒ６Ｏ−アルキレン−（但し、ＸがＮである場合、該アルキレン部分の長さが少なくとも２個の炭素である）、
（１１）Ｒ６Ｏ−（置換アルキレン）−（但し、ＸがＮである場合、該アルキレン部分の長さが少なくとも２個の炭素である）、
（１２）アリール、
（１３）置換アリール、
（１４）アリールアルキレン−、
（１５）置換アリールアルキレン−、
（１６）シクリル、
（１７）置換シクリル、
（１８）ヘテロシクリル、
（１９）置換ヘテロシクリル、
（２０）シクリル−アルキレン、
（２１）置換（シクリル−アルキレン）−、
（２２）ヘテロシクリル−アルキレン−、
（２３）置換ヘテロシクリル−アルキレン−、
（２４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２５）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、
（２６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２７）置換−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２８）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、
（２９）置換−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、
（３０）Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−、
（３１）置換Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−、
（３２）Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−、
（３３）置換Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−、
（３４）アリール部分がヘテロシクロアルケニル部分と縮合したアリールへテロシクレニル、
（３５）アリール部分がヘテロシクロアルキル部分と縮合し、ヘテロシクリル部分の炭素上の２個の水素が単一の２価部分によって置換されているアリールヘテロシクリル、
（３６）アリール部分がヘテロシクロアルケニル部分と縮合した置換アリールへテロシクレニル、
（３７）アリール部分がヘテロシクロアルキル部分と縮合し、ヘテロシクリル部分の炭素上の２個の水素が単一の２価部分によって置換されている置換アリールヘテロシクリル、
（３８）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（３９）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
（４０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（４１）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６（たとえば−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３など）、
（４２）ヘテロアリール、
（４３）置換ヘテロアリール、
（４４）ヘテロアリール−アルキレン−、および
（４５）置換ヘテロアリールアルキレン−、
から成る群より選択され；
ここで：
（Ａ）該置換Ｒ４置換基（９）、（１１）、（１３）、（１５）、（１７）、（１９）、（２１）、（２３）、（２７）、（２９）、（３１）、（３３）、（３６）、（３７）、（４３）および（４５）は：（ａ）アルキル、（ｂ）ハロアルキル、（ｃ）ハロ、（ｄ）アルコキシ、および（ｅ）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
（Ｂ）該置換アルキルＲ４置換基（３）は：（ａ）アルコキシ、（ｂ）ハロ、（ｃ）ハロアルキル、および（ｄ）ＣＮから成る群より選択される１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒ５は：
（１）アリールアルキレン−、
（２）置換アリールアルキレン−、
（３）アリール部分がヘテロシクロアルキル部分と縮合したアリールへテロシクリル、
（４）アリール部分がヘテロシクロアルケニル部分と縮合し、ヘテロシクレニル部分の炭素上の２個の水素が単一の２価部分によって置換されているアリールヘテロシクレニル、
（５）アリール部分がヘテロシクロアルケニル部分と縮合した置換アリールへテロシクレニル、
（６）アリール部分がヘテロシクロアルケニル部分と縮合し、ヘテロシクリル部分の炭素上の２個の水素が単一の２価部分によって置換されている置換アリールヘテロシクレニル、
（７）アリール、
（８）置換アリール、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、
（１０）−Ｒ２８−Ｏ−Ｒ３０、
（１１）アルキル、
（１２）置換アルキル、
（１３）アルケニル、
（１４）アルキニル、
（１５）−Ｎ（Ｒ６）２（但し、ＸがＮである場合、該−Ｎ（Ｒ６）２置換基は、Ｘに隣接している炭素原子に結合しない）、
（１６）−ＯＲ６（但し、ＸがＮである場合、該−ＯＲ６置換基は、Ｘに隣接している炭素原子に結合しない）、
（１７）＝Ｏ、
（１８）Ｎ（Ｒ６）２アルキレン−、
（１９）Ｎ（Ｒ６）２−（置換アルキレン）−、
（２０）Ｒ６Ｏ−アルキレン、
（２１）Ｒ６Ｏ−（置換アルキレン）−、
（２２）シクリル、
（２３）置換シクリル、
（２４）ヘテロシクリル、
（２５）置換ヘテロシクリル、
（２６）シクリル−アルキレン、
（２７）置換（シクリル−アルキレン）−、
（２８）ヘテロシクリル−アルキレン−、
（２９）置換ヘテロシクリル−アルキレン−、
（３０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（３１）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、
（３２）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（３３）置換−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（３４）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、
（３５）置換−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、
（３６）Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−、
（３７）置換Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−、
（３８）Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−、
（３９）置換Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−、
（４０）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（４１）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
（４２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および
（４３）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、
から成る群より選択され；
ここで：
（Ａ）該置換Ｒ４置換基（２）、（５）、（６）、（８）、（１９）、（２１）、（２３）、（２５）、（２７）、（２９）、（３３）、（３５）、（３７）、および（３９）は：（ａ）アルキル、（ｂ）ハロアルキル、（ｃ）ハロ、（ｄ）アルコキシ、および（ｅ）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
（Ｂ）該置換アルキルＲ４置換基（１２）は：（ａ）アルコキシ、（ｂ）ハロ、（ｃ）ハロアルキル、および（ｄ）ＣＮから成る群より選択される１〜３個の置換基によって置換され；
各Ｒ６は：
（１）Ｈ（但し、Ｒ６がＳ原子に結合している場合、Ｒ６はＨでない）、
（２）アルキル、
（３）置換アルキル、
（４）シクリル、
（５）置換シクリル、
（６）アリール、
（７）置換アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）置換ヘテロアリール、
（１０）ヘテロシクリル、
（１１）置換ヘテロシクリル、
（１２）シクリル−アルキレン、
（１３）置換（シクリル−アルキレン）−、
（１４）アリールアルキレン−、
（１５）置換アリールアルキレン−、
（１６）ヘテロアリールアルキレン−
（１７）置換ヘテロアリールアルキレン−、
（１８）ヘテロシクリル−アルキレン−、および
（１９）置換ヘテロシクリル−アルキレン−、
から成る群より独立して選択され；
ここで：
（Ａ）該置換Ｒ６置換基（５）、（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１５）、（１７）、および（１９）は：（ａ）アルキル、（ｂ）ハロアルキル、（ｃ）アルケニル、（ｄ）アルキニル、（ｅ）アリール、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）アラルキル、（ｈ）アルキルアリール、（ｉ）ヘテロアラルキル、（ｊ）ヘテロアリールアルケニル、（ｋ）ヘテロアリールアルキニル、（ｉ）アルキルヘテロアリール、（ｍ）ヒドロキシ、（ｎ）ヒドロキシアルキル、（ｏ）アルコキシ、（ｐ）アリールオキシ、（ｑ）アラルコキシ、（ｒ）アシル、（ｓ）アロイル、（ｔ）ハロ、（ｕ）ニトロ、（ｖ）シアノ、（ｗ）カルボキシ、（ｘ）アルコキシカルボニル、（ｙ）アリールオキシカルボニル、（ｚ）アラルコキシカルボニル、（ａａ）アルキルスルホニル、（ａｂ）アリールスルホニル、（ａｃ）ヘテロアリール−スルホニル、（ａｄ）アルキルチオ、（ａｅ）アリールチオ、（ａｆ）ヘテロアリールチオ、（ａｇ）アラルキルチオ、（ａｈ）ヘテロアラルキルチオ、（ａｉ）シクロアルキル、（ａｊ）ヘテロシクリル、（ａｋ）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、（ａｌ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、（ａｍ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、（ａｎ）Ｙ１Ｙ２Ｎ−、（ａｏ）Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、（ａｐ）Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、（ａｑ）Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、（ａｒ）−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２、（ａｓ）各２個の隣接する炭素原子上の１個のＨを同時に置換する部分、および（ａｔ）各２個の隣接する炭素原子上の１個のＨを同時に置換して、（ｉ）２個の隣接炭素原子と一緒になって、または（ｉｉ）炭素原子および隣接するヘテロ原子と一緒になって、または（ｉｉｉ）単一の炭素原子と一緒になって：４〜７員環シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する部分（ここで、Ｙ１およびＹ２は同じまたは異なり、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルから成る群より独立して選択される）から成る群より選択される１〜３個の置換基によって置換され；
（Ｂ）該置換アルキルＲ６置換基（１２）は：（ａ）ハロアルキル、（ｂ）アルケニル、（ｃ）アルキニル、（ｄ）アリール、（ｅ）ヘテロアリール、（ｆ）アラルキル、（ｇ）アルキルアリール、（ｈ）ヘテロアラルキル、（ｉ）ヘテロアリールアルケニル、（ｊ）ヘテロアリールアルキニル、（ｋ）アルキルヘテロアリール、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）ヒドロキシアルキル、（ｎ）アルコキシ、（ｏ）アリールオキシ、（ｐ）アラルコキシ、（ｑ）アシル、（ｒ）アロイル、（ｓ）ハロ、（ｔ）ニトロ、（ｕ）シアノ、（ｖ）カルボキシ、（ｗ）アルコキシカルボニル、（ｘ）アリールオキシカルボニル、（ｙ）アラルコキシカルボニル、（ｚ）アルキルスルホニル、（ａａ）アリールスルホニル、（ａｂ）ヘテロアリールスルホニル、（ａｃ）アルキルチオ、（ａｄ）アリールチオ、（ａｅ）ヘテロアリールチオ、（ａｆ）アラルキルチオ、（ａｇ）ヘテロアラルキルチオ、（ａｈ）シクロアルキル、（ａｉ）ヘテロシクリル、（ａｊ）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、（ａｋ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、（ａｌ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、（ａｍ）Ｙ１Ｙ２Ｎ−、（ａｎ）Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、（ａｏ）Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、（ａｐ）Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、（ａｑ）−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２、（ａｒ）各２個の隣接する炭素原子上の１個のＨを同時に置換する部分、および（ａｓ）（ｉ）２個の隣接する炭素原子と一緒になって、または（ｉｉ）炭素原子および隣接するヘテロ原子と一緒になって、または（ｉｉｉ）単一の炭素原子と一緒になって：４〜７員環シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する部分（ここで、Ｙ１およびＹ２は同じまたは異なり、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルから成る群より独立して選択される）から成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒ２０およびＲ２２は：
（１）Ｈ、
（２）アルキル、
（３）置換アルキル、
（４）アリールアルキレン−、
（５）置換アリールアルキレン−、
（６）ヘテロアリールアルキレン−
（７）置換ヘテロアリールアルキレン、
（８）アリール（たとえばフェニル）、
（９）置換アリール（たとえば置換フェニル）、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）置換ヘテロアリール、
（１２）−Ｓ（Ｏ）２−アリール、
（１３）置換−Ｓ（Ｏ）２−アリール、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、
（１６）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（１７）置換−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（１８）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
（１９）置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
（２０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、
（２１）置換−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、
（２２）−アルキレン−Ｏ−アルキル、および
（２３）置換−アルキレン−Ｏ−アルキル、
から成る群よりそれぞれ独立して選択され；
ここで：
（Ａ）該置換Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（５）、（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１７）、（２１）は：（ａ）アルキル、（ｂ）ハロアルキル、（ｃ）ハロ、（ｄ）アルコキシ、（ｅ）ＣＮおよび（ｆ）アリールから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって独立して置換され；
（Ｂ）Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（３）、（１５）、（１９）における該置換アルキル部分は：（ａ）アルコキシ、（ｂ）ハロ、（ｃ）ハロアルキル、（ｄ）ＣＮ、および（５）アリールから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって独立して置換され；
Ｒ２６は：
（１）Ｈ、
（２）アリール、
（３）置換アリール、
（４）ヘテロアリール、
（５）置換ヘテロアリール、
（６）シクリル、
（７）置換シクリル、
（８）アリールアルキレン−、
（９）置換アリールアルキレン−、
（１０）ヘテロアリールアルキレン−、
（１１）置換ヘテロアリールアルキレン−、
（１２）ヘテロシクリル、
（１３）置換ヘテロシクリル、
（１４）ヘテロシクリル−アルキレン−、
（１５）置換ヘテロシクリル−アルキレン−、
（１６）アルキル、および
（１７）置換アルキルから成る群より選択され；
ここで：
（Ａ）該置換Ｒ２６置換基（３）、（５）、（７）、（９）、（１１）、（１３）、および（１５）は：（ａ）アルキル、（ｂ）ハロアルキル、（ｃ）ハロ、（ｄ）アルコキシ、および（ｅ）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
（Ｂ）該置換アルキルＲ２６置換基（１７）は：（ａ）ハロアルキル、（ｂ）ハロ、（ｃ）アルコキシ、および（ｄ）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒ２８は：
（１）アルキレン；および
（２）置換アルキレンから成る群より選択され、該置換アルキレンは：（ａ）アルキル、（ｂ）ハロアルキル、（ｃ）ハロ、（ｄ）アルコキシ、および（ｅ）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒ２８は存在せず；そして
Ｒ３０は：
（１）Ｈ、
（２）アリール、
（３）置換アリール、
（４）ヘテロアリール、
（５）置換ヘテロアリール、
（６）シクリル、
（７）置換シクリル、
（８）アリールアルキレン−、
（９）置換アリールアルキレン−、
（１０）ヘテロアリールアルキレン−
（１１）置換ヘテロアリールアルキレン−、
（１２）ヘテロシクリル、
（１３）置換ヘテロシクリル、
（１４）ヘテロシクリル−アルキレン−、
（１５）置換ヘテロシクリル−アルキレン−、
（１６）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、および
（１７）置換アルキル（たとえば置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
から成る群より選択され、
ここで：
（Ａ）該置換アルキルＲ３０置換基（３）、（５）、（７）、（９）、（１１）、（１３）、および（１５）は：（ａ）アルキル、（ｂ）ハロアルキル、（ｃ）ハロ、（ｄ）アルコキシ、および（ｅ）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
（Ｂ）該置換アルキルＲ３０置換基（１７）は：（ａ）ハロアルキル、（ｂ）ハロ、（ｃ）アルコキシ、および（ｄ）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換される）。
【請求項２】
前記
【化２】
2009532356.tif 000073
部分が：
【化３】
2009532356.tif 000074
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記
【化４】
2009532356.tif 000075
部分が
【化５】
2009532356.tif 000076
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記
【化６】
2009532356.tif 000077
部分が：
【化７】
2009532356.tif 000078
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記
【化８】
2009532356.tif 000079
部分が：
【化９】
2009532356.tif 000080
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記
【化１０】
2009532356.tif 000081
部分が
【化１１】
2009532356.tif 000082
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が：（ａ）Ｈおよび（ｂ）−ＮＲ２０Ｒ２２から成る群より選択され、（ｉ）Ｒ２０がＨであり、Ｒ２２がアルキルであるか、または（ｉｉ）Ｒ２０がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、各アルキルが独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が：Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、−ＮＨＣＨ３、および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が：Ｈ、−ＮＨ２および−ＮＨ−ＣＨ２−フェニルから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１が２炭素鎖であり、Ａ２が２炭素鎖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が：（１）アラルキル−、（２）ヘテロアリールアルキル、（３）アリール、（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、（５）−Ｒ２８−Ｏ−Ｒ３０、（６）アルキルから成る群より選択される、請求項１または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が：ベンジル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルおよび−ＣＨ２インドリルから成る群より選択される、請求項１または１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がベンジルである、請求項１または１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がＨであり、Ｒ５が−ＣＨ２フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが１であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ５がｉ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＨ（ＣＨ２フェニル）であり、Ｒ５がｉ−プロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＨ２であり、Ｒ５がｉ−プロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が：（ａ）Ｈおよび（ｂ）−ＮＲ２０Ｒ２２から成る群より選択され、（ｉ）Ｒ２０がＨであり、Ｒ２２がアルキルであり、または（ｉｉ）Ｒ２０がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、各アルキルが独立して選択され；ｍが０であり；Ｒ３が、ハロおよびアルキルから成る群より選択される；請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が：（ａ）Ｈおよび（ｂ）−ＮＲ２０Ｒ２２から成る群より選択され、（ｉ）Ｒ２０がＨであり、Ｒ２２がアルキルであるか、または（ｉｉ）Ｒ２０がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、各アルキルが独立して選択され；ｍが０であり；Ｒ３が、ハロおよびアルキルから成る群より選択され；Ａ１が２炭素鎖であり；Ａ２が２炭素鎖である；請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が：（ａ）Ｈおよび（ｂ）−ＮＲ２０Ｒ２２から成る群より選択され、（ｉ）Ｒ２０がＨであり、Ｒ２２がアルキルであるか、または（ｉｉ）Ｒ２０がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、各アルキルが独立して選択され；ｍが０であり；Ｒ３が、ハロおよびアルキルから成る群より選択され；Ａ１が２炭素鎖であり；Ａ２が２炭素鎖であり；ＸがＮである；請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が：（ａ）Ｈおよび（ｂ）−ＮＲ２０Ｒ２２から成る群より選択され、（ｉ）Ｒ２０がＨであり、Ｒ２２がアルキルであるか、または（ｉｉ）Ｒ２０がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、各アルキルが独立して選択され；ｍが０であり；Ｒ３が、ハロおよびアルキルから成る群より選択され；Ａ１が２炭素鎖であり；Ａ２が２炭素鎖であり；ＸがＮであり；ｎが１であり；Ｒ５が：（ａ）アラルキル−、（ｂ）ヘテロアリールアルキル、（ｃ）アリール、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、（ｅ）−Ｒ２８−Ｏ−Ｒ３０、および（ｆ）アルキルから成る群より選択される；請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
式：
【化１２】
2009532356.tif 000083
を有する、式１．０の化合物。
【請求項２９】
ｎが１であり、Ｒ５が：（１）アラルキル−、（２）ヘテロアリールアルキル、（３）アリール、（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、（５）−Ｒ２８−Ｏ−Ｒ３０、（６）アルキルから成る群より選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎが１であり、Ｒ５が：ベンジル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルおよび−ＣＨ２インドリルから成る群より選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが１であり、Ｒ５がベンジルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が：（ａ）Ｈおよび（ｂ）−ＮＲ２０Ｒ２２から成る群より選択され、（ｉ）Ｒ２０がＨであり、Ｒ２２がアルキルであるか、または（ｉｉ）Ｒ２０がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、各アルキルが独立して選択され；ｍが０であり；Ｒ３が、ハロおよびアルキルから成る群より選択される；請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
（Ａ）ｎが１であり、（Ｂ）Ｒ５が：（１）アラルキル−、（２）ヘテロアリールアルキル、（３）アリール、（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、（５）−Ｒ２８−Ｏ−Ｒ３０、（６）アルキルから成る群より選択され、（Ｃ）Ｒ１が：（ａ）  Ｈおよび（ｂ）−ＮＲ２０Ｒ２２から成る群より選択され、（ｉ）Ｒ２０がＨであり、Ｒ２２がアルキルであるか、または（ｉｉ）Ｒ２０がアルキルであり、Ｒ２２がアルキルであり、各アルキルが独立して選択される；（Ｄ）ｍが０であり；（Ｅ）Ｒ３が、ハロおよびアルキルから成る群より選択される；請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５が：ベンジル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルおよび−ＣＨ２インドリルから成る群より選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５がベンジルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が：Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、−ＮＨＣＨ３、および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群より選択される、請求項３３、３４または３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
実施例１〜５０の最終化合物から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
実施例１８の最終化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
実施例４２の最終化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
実施例２の最終化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
請求項１または４２の少なくとも１つの化合物および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物。
【請求項４２】
純粋形および単離形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
プロテインキナーゼを阻害するための薬剤の製造のための、請求項１または４２の化合物の使用。
【請求項４４】
プロテインキナーゼ媒介性疾患または状態を治療するための薬剤の製造のための、請求項１または４２の化合物の使用。
【請求項４５】
治療するための薬剤の製造のための、請求項１または４２の化合物の使用。
【請求項４６】
プロテインキナーゼ媒介性疾患または状態を治療するための薬剤であって、少なくとも１つの追加の製薬的活性成分と併用して使用される薬剤の製造のための、請求項１または４２の化合物の使用。
【請求項４７】
治療するための薬剤であって、少なくとも１つの化学治療剤と併用して使用される薬剤の製造のための、請求項１または４２の化合物の使用。
【請求項４８】
免疫不全、癌、心血管疾患、内分泌障害、パーキンソン病、代謝性疾患、腫瘍形成、アルツハイマー病、心疾患、糖尿病、神経変性、炎症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症および気道疾患から成る群より選択される疾患、障害または状態を治療するための薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
第２キナーゼ阻害物質、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質、逆転写酵素阻害物質、血管新生阻害物質、固有多剤耐性阻害物質、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、および免疫増強剤から成る群より選択される少なくとも１つ以上の追加の活性成分と共に前記薬剤を使用することをさらに含む、請求項４６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼ阻害物質として有用なインダゾリルピラジニル化合物、このような化合物を含む製薬組成物、および癌および増殖性疾患などの状態を治療するために上記化合物および組成物を使用する治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
キナーゼは重要な細胞内シグナル伝達分子である。キナーゼの突然変異は、免疫不全、癌、心血管疾患および内分泌障害、たとえばパーキンソン病、代謝性疾患、腫瘍形成、アルツハイマー病、心疾患、糖尿病、神経変性、炎症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症および気道疾患を含む疾患または状態を引き起こしうる。
【０００３】
癌は、細胞増殖およびプログラムされた細胞死（アポトーシス）を媒介する調節解除されたシグナル経路から生じる。プロテインキナーゼは、多数の異なる細胞機能、たとえば細胞増殖、分化、および死を調節するシグナル経路で重要な役割を果たすタンパク質の大規模なファミリである（たとえば非特許文献１；特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、およびそこで引用された参考文献）。プロテインキナーゼは、アクセプター残基に基づいて、チロシン、セリン／トレオニン（たとえばＡｋｔまたはＰＫＢ）、または二重特異性プロテインキナーゼとして分類されるものを含む。プロテインチロシンキナーゼとしては、膜貫通成長因子受容体、たとえばＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、およびＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲ）の細胞内ドメイン、ならびに細胞質キナーゼ、たとえばｓｒｃ、ａｂｌ、およびｌｃｋが挙げられる。セリン／トレオニンキナーゼとしては、たとえばＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼ（ＭＥＫ）、Ａｋｔ／ＰＫＢ、Ｊｕｎキナーゼ（ＪＮＫ）、ＣＤＫ、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）およびプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）が挙げられる。
【０００４】
プロテインキナーゼの機能亢進は、各種のヒト癌に関与している。たとえばＡｋｔ２キナーゼは卵巣腫瘍（非特許文献２）および膵臓癌（非特許文献３）で過剰発現されることが見出されており、Ａｋｔ３キナーゼは乳癌および前立腺癌細胞系で過剰発現することが見出された（非特許文献４）。
【０００５】
各種のプロテインキナーゼ阻害物質が特定の癌を効果的に治療することが示されている。たとえばＧｌｅｅｖｅｃ（商標）（イマンチニブ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するのに使用され得（Ｋｕｍａｒら）、フラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）はマントル細胞リンパ腫およびｆｌｕｄａｒ治療抵抗性慢性リンパ性白血病を治療するために評価され、Ｒａｆキナーゼ阻害物質（ＢＡＹ−４３−９００６）は固形腫瘍および骨髄性白血病を治療するために評価されている（特許文献６）。
【０００６】
それゆえプロテインキナーゼを標的とした薬物は、特定の分子標的に向けられた新世代の化学療法剤を象徴し、それゆえ在来の化学療法剤よりも少ない副作用で各種の癌を治療するより大きな効用に対する可能性を有する。
【０００７】
２００４年１２月１４日に付与された特許文献８は、プロテインキナーゼを阻害するのに有用な化合物を開示する。本特許は式（Ｉ）の化合物（たとえば欄１〜３を参照）を開示している：
【０００８】
【化１３】
2009532356.tif 000003
式中、他の可能性のうち：
Ｘは、Ｃ（Ｒ８）およびＮから成る群より選択され；Ｒ８は、水素、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、およびアミドから成る群より選択され；
Ｘ’は、ＣおよびＮから成る群より選択され；
Ｙは、ＣおよびＮから成る群より選択され；
Ｙ’は、Ｃ（Ｒ９）およびＮから成る群より選択され；Ｒ９は、水素および−Ｌ２−Ｌ３（Ｒ３）（Ｒ６）から成る群より選択され；
Ｚは、ＣおよびＮから成る群より選択され；
但し、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’およびＺの０、１、または２個がＮであり；
Ｌ１は、他の可能性の中でも特に、結合または−Ｃ（Ｒ１２）−であり；
Ｌ２は、他の可能性の中でも特に、結合または−Ｃ（Ｒ１２）−であり；
Ｌ３は、他の可能性の中でも特に、結合、アルキリデンまたはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、および複素環から成る群より選択され；
Ｒ２およびＲ４は独立して、存在しないか、または他の可能性の中でも特に、ヘテロアリールおよび複素環より選択され；
Ｒ３は存在しないか、あるいは他の可能性の中でも特に、ヘテロアリールおよび複素環より選択され；
Ｒ６は、他の可能性の中でも特に、ヘテロアリールおよび複素環より選択され；
Ｒ７は、存在しないか、または水素、アルキル、シアノアルケニルおよび−Ｌ２−Ｌ３（Ｒ３）（Ｒ６）から成る群より選択される。
【０００９】
特許文献８は、１７〜１８段でヘテロアリールを定義し、インダゾリルは例示したヘテロアリール基の１つである（１８段の３行を参照）。特許文献８は、１８〜１９段に掛かる段落で複素環を定義して、ピペラジニルおよびピペリジニルは例示された複素環基のうちの２つである。
【００１０】
２００５年６月３０日に公開された特許文献９は、ピラジン誘導体を感染性疾患に対して有効な化合物として開示している。開示された化合物は：
【００１１】
【化１４】
2009532356.tif 000004
である。Ｒ３は、他の可能性の中でも特に、置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ４およびＲ５は、他の可能性の中でも特に、一緒になって環系を形成しうる（たとえば３ページを参照）。インダゾリルは、例示されたヘテロアリール基の１つである（たとえば１０ページを参照）。
【００１２】
２００４年１０月６日に公開された特許文献１０は、式：
【００１３】
【化１５】
2009532356.tif 000005
の化合物を開示する（たとえば９１ページを参照）。Ｒ２およびＲ３は、他の可能性の中でも特に、結合されて同じ環系を形成しうる。Ｒ４は、他の可能性の中でも特に、ヘテロアリールでありうる。−ＮＲ２Ｒ３の例は、１０１ページのボックス３に開示されている。Ｒ４の例は、１０１ページのボックス４に開示されている。インダゾリルは、ボックス４の例示されたＲ４基の中にはない。
【００１４】
２００２年８月８日に公開された特許文献１１は、ＪＡＫファミリのメンバを含むタンパク質チロシンキナーゼを阻害する方法を開示する。この方法は、２置換ピラジンまたは２置換ピリジンの投与を開示している（たとえば６ページを参照）。置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを使用する方法も開示される（たとえば１０ページを参照）。
【００１５】
種々の製薬活性［１，２，４］トリアジンが公知である。たとえばＵ．Ｓ．４，５６０，６８７およびＵ．Ｓ．４，３１１，７０１は、ＣＮＳ障害を治療するのに有用な３，５−ジアミノ−６−アリール−［１，２，４］トリアジンを提供する；ＥＰ  ００２１１２１は、ＣＮＳ障害を治療するのに有用な３−アミノ−６−アリール−［１，２，４］トリアジンを提供する；Ｕ．Ｓ．４，１９０，７２５は、抗炎症性５，６−ジアリール−［１，２，４］トリアジンを提供する；Ｕ．Ｓ．３，９４８，８９４は、抗炎症性３−アミノ−５，６−ジアリール−［１，２，４］トリアジンを提供する；Ｕ．Ｓ．２００４／０１０２４３６は、種々の２−アミノ−５，６−ジアリール−［１，２，４］トリアジンＰＧＩ２受容体アゴニストを提供する；ＷＯ  ００／６６５６８は、種々の３−アリール−［１，２，４］トリアジン殺虫剤を提供する；ＷＯ  ２００４／０７４２６６は、種々の３−フェニルアミノ−または３−ハロ−［１，２，４］トリアジンＨＩＶ複製阻害物質を提供する；ＷＯ  ９７／２０８２７は、中枢神経系からのグルタメート放出の阻害物質として、種々の３，５−ジアミノ−６−フルオロフェニル−［１，２，４］トリアジンを提供する；Ｕ．Ｓ．４，６４９，１３９は、心血管剤として有用な３，５−ジアミノ−６−アリール−［１，２，４］トリアジンを提供する；ＷＯ  ２００４／０９６１２９は、Ａｋｔを阻害するために有用な５，６−ジアリール−［１，２，４］トリアジンを提供する；Ｕ．Ｓ．６，１５９，９７４およびＷＯ  ９８／４２６８６は、３−ピリジル−６−アリール−［１，２，４］トリアジンＬＤＬ受容体遺伝子発現プロモータを提供する；ＷＯ  ０３／０７７９２１は、プロテインキナーゼ阻害物質として有用な種々の５−アミノ−［１，２，４］トリアジンを提供する；ＥＰ  ００８８５９３およびＵ．Ｓ．４，５８５，８６１は、中枢神経系において結合するガンマ−アミノ酪酸およびベンゾジアゼピンの活性化物質として有用な種々の３−ヘテロシクロ−５，６−ジアリール−［１，２，４］トリアジンを提供する；ＤＤ  ２４８３６３は、１，２，４−トリアジニル部分を有するアンピシリン誘導体を提供する；ＧＢ  ７５９０１４は、３，５−ジアミノ−６−アリール−［１，２，４］トリアジンを調製する改良方法について記載している；Ａｂｄｅｌ−Ｒａｈｍａｎら、Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ  Ｃｈｉｍｉｃｏ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ（１９９９），１３８（４），１７６−１８５は、（トリアジニル）トリアジンの合成について記載している；Ｄｉｎａｋａｒａｎら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（２００３），２６（９），１２７８−１２８２は、３−キナゾリノン−［１，２，４］トリアジンの合成について記載している；Ｈｅｉｎｉｓｃｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｌｅｉｐｚｉｇ）（１９６９），３１１（３），４３８−４４４は、モルホリン−［１，２，４］トリアジンの合成について記載している；Ｙｏｎｅｄａら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９７８），２６（１０），３１５４−３１６０は、３−アリール−５，６−ジアミノ−［１，２，４］トリアジンの合成について記載している；Ｙｏｎｄｅａら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９７３），２１（５），９２６−９３０は、［１，２，４］トリアジン−６−カルボチオアミドの合成について記載している；Ｌｉら、Ｈｕａｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ（１９８０），３８（６），５８１−５８３は、３−置換−５−ヒドロキシ−６−メチル−［１，２，４］トリアジンについて記載している；Ｎｅｕｎｈｏｅｆｆｅｒら、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９９０），（７），６３１−６４０は、３−ピリジル−５−アルキニルオキシ−［１，２，４］トリアジンについて記載している；Ｐｏｃｈａｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８１），２２（３７），３５９５−３５９６は、３，６−ジアリール−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアジンについて記載している；Ｈｅｉｎｉｓｃｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｌｅｉｐｚｉｇ）（１９８７），３２９（２），２９０−３００は、［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸について記載している；Ｌｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），５８，５１６−５１９は、ピロリル［１，２，４］トリアジンについて記載している；Ｐａｕｄｌｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６６），３１，１７２０−１７２２は、種々の［１，２，４］トリアジンの合成について記載している；Ｂｅｎｓｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），５７，５２８５−５２８７は、インドールおよび［１，２，４］トリアジンの分子内付加環化について記載している；そしてＬｉｍａｎｔｏら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），５（１３），２２７１−２２７４は、５−置換−３−アミノ−１，２，４−トリアジンについて記載している。
【００１６】
特許文献１２は、ＪＮＫ阻害作用を有する化合物を開示し、上記化合物は式：
【００１７】
【化１６】
2009532356.tif 000006
を有し、
式中：
Ｒ１は、置換されうるＣ６〜Ｃ１４芳香族環式炭化水素基または置換されうる５〜１４員芳香族複素環式基であり；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換されうるＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されうるＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されうるＣ２〜Ｃ７アシル基、置換されうるＣ２〜Ｃ７アシル基、−ＣＯ−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＲ２ｂＣＯ−Ｒ２ａまたは−ＮＲ２ａＲ２ｂ（Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素原子または置換されうるＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）を表し；
Ｌは、他の可能性の中でも特に、単結合でありうる（８段を参照）；
Ｘは、他の可能性の中でも特に、単結合でありうる（８段を参照）；
Ｙは、他の可能性の中でも特に、置換されうる５〜１４員芳香族複素環式基でありうる（８段を参照）。
【００１８】
特許文献１２は、１６および１７段に掛かる段落で５〜１４員芳香族複素環式基を定義する。５〜１４員芳香族複素環式基の例は、とりわけピラジニルを含む。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／０１９９５１１号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０３０６７１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０９４３８６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０９６１３０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０４１１６２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／０２２５６２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０４８３４３号パンフレット
【特許文献８】米国特許第６，８３１，１７５Ｂ２号明細書
【特許文献９】国際公開第２００５／０５８８７６号パンフレット
【特許文献１０】英国特許第２，４００，１０１Ａ１号明細書
【特許文献１１】国際公開第０２／０６０４９２号パンフレット
【特許文献１２】米国特許第６，９８２，２７４号明細書
【非特許文献１】Ｋｕｍａｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００１）６（２）ｐｐ．１−１３
【非特許文献２】Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：９２６７−９２７１（１９９２）
【非特許文献３】Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３：３６３６−３６４１（１９９６）
【非特許文献４】Ｎａｋａｔａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２１５２８−２１５３２（１９９９）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
本発明は、キナーゼ阻害物質である置換ピラジンを提供する。本発明の置換ピラジンは、（ａ）インダゾリル環であって、上記インダゾリル環のベンゾ部分が上記ピラジニル環の炭素原子に結合され、上記インダゾリル環が場合により置換される、インダゾリル環と；（ｂ）少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル環であって、上記ヘテロシクロアルキル環が上記ピラジニル環の炭素に上記ヘテロシクロアルキル環の環窒素を介して結合され、上記ヘテロシクロアルキル環が、上記インダゾリル環が結合する炭素に隣接する窒素に隣接するピラジニル環の炭素に結合され、上記ヘテロシクロアルキル環が場合により置換され；上記ヘテロシクロアルキル環に隣接する上記ピラジニル環の炭素が場合により置換される、ヘテロシクロアルキル環とによって置換される。
それゆえ本発明は、式１．０の化合物
【００２０】
【化１７】
2009532356.tif 000007
またはその製薬的に許容される塩を提供し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ｘ、ｍおよびｎは下で定義する通りである。
【００２１】
本発明は、実施例１〜５０の最終化合物から成る群より選択される化合物、またはその製薬的に許容される塩も提供する。
【００２２】
本発明は、実施例１、２、５、８、１２、１８、２７、２９、３０、３１、３４、３５、３８、４１、４２、４３および５０の最終化合物から成る群より選択される化合物も提供する。
【００２３】
本発明は、実施例２の最終化合物である化合物も提供する。
【００２４】
本発明は、実施例１８の最終化合物である化合物も提供する。
【００２５】
本発明は、実施例４２の最終化合物である化合物も提供する。
【００２６】
本発明は、純粋形および単離形の式１．０の化合物も提供する。
【００２７】
本発明は、純粋形および単離形の実施例１〜５０の最終化合物も提供する。
【００２８】
本発明は、式１．０の少なくとも１つ（たとえば１、２または３つ、および好ましくは１つ）の化合物、またはその製薬的に許容される塩、および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物も提供する。
【００２９】
本発明は、式１．０の化合物、またはその製薬的に許容される塩、および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物も提供する。
【００３０】
本発明は、実施例１〜５０の最終化合物から成る群より選択される少なくとも１つ（たとえば１、２または３つ、および好ましくは１つ）の最終化合物、またはその製薬的に許容される塩、および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物も提供する。
【００３１】
本発明は、実施例１〜５０の最終化合物から成る群より選択される最終化合物、またはその製薬的に許容される塩、および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物も提供する。
【００３２】
本発明は、プロテインキナーゼ（たとえばＡＫＴ１、ＡＫＴ２、およびＡＫＴ３から成る群より選択されるプロテインキナーゼなど）をこのような治療が必要な患者において阻害する方法も提供し、前記治療は、式１．０の少なくとも１つの化合物（たとえば１、２、または３つ、および好ましくは１つ）の有効量を前記患者に投与するステップを含む。
【００３３】
本発明は、プロテインキナーゼ（たとえばＡＫＴ１、ＡＫＴ２、およびＡＫＴ３から成る群より選択されるプロテインキナーゼ）をこのような治療が必要な患者において阻害する方法も提供し、前記治療は、式１．０の化合物の有効量を前記患者に投与するステップを含む。
【００３４】
本発明は、プロテインキナーゼ（たとえばＡＫＴ１、ＡＫＴ２、およびＡＫＴ３から成る群より選択されるプロテインキナーゼなど）をこのような治療が必要な患者において阻害する方法も提供し、前記治療は、実施例１〜５０の最終化合物から成る群より選択される少なくとも１つの化合物（たとえば１、２、または３つ、および好ましくは１つ）の有効量を前記患者に投与するステップを含む。
【００３５】
本発明は、プロテインキナーゼ（たとえばＡＫＴ１、ＡＫＴ２、およびＡＫＴ３から成る群より選択されるプロテインキナーゼなど）をこのような治療が必要な患者において阻害する方法も提供し、前記治療は、実施例１〜５０の最終化合物から成る群より選択される化合物の有効量を前記患者に投与するステップを含む。
【００３６】
本発明は、プロテインキナーゼ媒介性疾患または障害（たとえば疾患）をこのような治療が必要な患者において治療する方法も提供し、前記治療は、式１．０の少なくとも１つの化合物（たとえば１、２、または３つ、および好ましくは１つ）を前記患者に投与するステップを含む。
【００３７】
本発明は、プロテインキナーゼ媒介性疾患または障害（たとえば疾患）をこのような治療が必要な患者において治療する方法も提供し、前記治療は、式１．０の化合物を前記患者に投与するステップを含む。
【００３８】
本発明は、プロテインキナーゼ媒介性疾患または障害（たとえば疾患）をこのような治療が必要な患者において治療する方法も提供し、前記治療は、実施例１〜５０の最終化合物から成る群より選択される少なくとも１つの化合物（たとえば１、２、または３つ、および好ましくは１つの）を前記患者に投与するステップを含む。
【００３９】
本発明は、プロテインキナーゼ媒介性疾患または障害（たとえば疾患）をこのような治療が必要な患者において治療する方法も提供し、前記治療は、実施例１〜５０の最終化合物から成る群より選択される化合物を前記患者に投与するステップを含む。
【００４０】
本発明は、増殖性疾患（たとえば癌）をこのような治療が必要な患者において治療する方法も提供し、前記治療は、式１．０の少なくとも１つの化合物（たとえば１、２、または３つ、および好ましくは１つ）を前記患者に投与するステップを含む。
【００４１】
本発明は、増殖性疾患（たとえば癌）をこのような治療が必要な患者において治療する方法も提供し、前記治療は、式１．０の化合物を前記患者に投与するステップを含む。
【００４２】
本発明は、増殖性疾患（たとえば癌）をこのような治療が必要な患者において治療する方法も提供し、前記治療は、実施例１〜５０の最終化合物から成る群より選択される少なくとも１つの化合物（たとえば１、２、または３つ、および好ましくは１つ）を前記患者に投与するステップを含む。
【００４３】
本発明は、増殖性疾患（たとえば癌）をこのような治療が必要な患者において治療する方法も提供し、前記治療は、実施例１〜５０の最終化合物から成る群より選択される化合物を前記患者に投与するステップを含む。
【００４４】
本発明は、本明細書に記載するように、キナーゼ媒介疾患または状態を治療する方法、および増殖性疾患（たとえば癌）を治療する方法も提供し、前記治療は、少なくとも１つ（たとえば１、２、または３、あるいは１または２、あるいは１つ）の追加の製薬的に活性な成分の（たとえば同時のまたは連続的な）投与と併用した、本発明の化合物（たとえば式１．０の化合物、および実施例１〜５０の化合物）の投与を含む。前記製薬的に活性な成分の例としては、これに限定されるわけではないが：化学療法剤（抗悪性腫瘍剤としても公知、細胞毒性剤は本明細書では化学療法剤である）、第２キナーゼ阻害物質（たとえば本発明の化合物のさらなるキナーゼ阻害物質）、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質（たとえばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質、逆転写酵素阻害物質、血管新生阻害物質、固有多剤耐性の阻害物質、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、および免疫増強剤が挙げられる。
【００４５】
それゆえ本発明は、増殖性疾患（たとえば癌）をこのような治療が必要な患者において治療する方法も提供し、前記治療は、化学療法剤（抗悪性腫瘍剤としても公知、細胞毒性剤は本明細書では化学療法剤である）、第２キナーゼ阻害物質（すなわち本発明の化合物のさらなるキナーゼ阻害物質）、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質（たとえばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質、逆転写酵素阻害物質、血管新生阻害物質、固有多剤耐性の阻害物質、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、および免疫増強剤から成る群より選択される少なくとも１つ（たとえば１、２、または３、あるいは１または２、あるいは１つ）の他の製薬的に活性な成分と（たとえば同時にまたは連続的に）併用して、式１．０の少なくとも１つ（たとえば１、２、または３、および好ましくは１つ）の化合物を前記患者に投与するステップを含む。
【００４６】
本発明は、増殖性疾患（たとえば癌）をこのような治療が必要な患者において治療する方法も提供し、前記治療は、化学療法剤（抗悪性腫瘍剤としても公知、細胞毒性剤は本明細書では化学療法剤である）、第２キナーゼ阻害物質（すなわち本発明の化合物のさらなるキナーゼ阻害物質）、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質（たとえばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質、逆転写酵素阻害物質、血管新生阻害物質、固有多剤耐性の阻害物質、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、および免疫増強剤から成る群より選択される少なくとも１つ（たとえば１、２、または３、あるいは１または２、あるいは１つ）の他の製薬的に活性な成分と（たとえば同時にまたは連続的に）併用して、式１．０の化合物を前記患者に投与するステップを含む。
【００４７】
本発明は、増殖性疾患（たとえば癌）をこのような治療が必要な患者において治療する方法も提供し、前記治療は、化学療法剤（抗悪性腫瘍剤としても公知、細胞毒性剤は本明細書では化学療法剤である）、第２キナーゼ阻害物質（すなわち本発明の化合物に加えたキナーゼ阻害物質）、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質（たとえばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質、逆転写酵素阻害物質、血管新生阻害物質、固有多剤耐性の阻害物質、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、および免疫増強剤から成る群より選択される少なくとも１つ（たとえば１、２、または３、あるいは１または２、あるいは１つ）の他の製薬的に活性な成分と（たとえば同時にまたは連続的に）併用して、実施例１〜５０の最終化合物から成る群より選択される少なくとも１つ（たとえば１、２、または３、および好ましくは１つ）の化合物を前記患者に投与するステップを含む。
【００４８】
本発明は、増殖性疾患（たとえば癌）をこのような治療が必要な患者において治療する方法も提供し、前記治療は、化学療法剤（抗悪性腫瘍剤としても公知、細胞毒性剤は本明細書では化学療法剤である）、第２キナーゼ阻害物質（すなわち本発明の化合物に加えたキナーゼ阻害物質）、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質（たとえばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質、逆転写酵素阻害物質、血管新生阻害物質、固有多剤耐性の阻害物質、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、および免疫増強剤から成る群より選択される少なくとも１つ（たとえば１、２、または３、あるいは１または２、あるいは１つ）の他の製薬的に活性な成分と（たとえば同時にまたは連続的に）併用して、実施例１〜５０の最終化合物から成る群より選択される化合物を前記患者に投与するステップを含む。
【００４９】
当業者は、上記の方法が、化合物（または複数の化合物）を含む製薬組成物としての式１．０の化合物、および実施例１〜５０の化合物、および製薬的に許容される担体の投与を含むことを認識するであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
（発明の詳細な説明）
上で、そして本開示を通じて使用するように、次の用語は別途指摘しない限り、次の意味を有すると理解されるものとする：
「化学療法剤」は、抗腫瘍剤としても公知であり、細胞毒性剤は本明細書で化学療法剤である。
【００５１】
「１つ以上の」は、１つ、または１つを超える、たとえば１、２、または３つ、あるいは１または２つ、あるいは１つを意味する。
【００５２】
「少なくとも１つの」は、１つ、または１つを超える、たとえば１、２、または３つ、あるいは１または２つ、あるいは１つを意味する。
【００５３】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００５４】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５５】
「アルキル」は、直鎖または分岐であり、鎖内に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、鎖内に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分岐とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖または分岐でありうる鎖内に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であるか、あるいは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって場合により置換でき、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから成る群より独立して選択される。適切なアルキル基の非制限的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５６】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素間二重結合を含有し、直鎖または分岐鎖であり、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は鎖内に約２〜約１２個の炭素原子；さらに好ましくは鎖内に約２〜約６個の炭素原子を有する。分岐とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分岐でありうる鎖内の約２〜約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換でありうるか、あるいは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって場合により置換でき、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）から成る群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非制限的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００５７】
「アルケニレン」は、上で定義されたアルケニル基からの水素の除去によって得た２官能性基を意味する。アルケニレンの非制限的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
【００５８】
「アルキレン」は、上で定義されたアルキル基からの水素原子の除去によって得た２官能性基を意味する。アルキレンの非制限的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【００５９】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素間三重結合を含有し、直鎖または分岐であり、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は鎖内に約２〜約１２個の炭素原子；さらに好ましくは鎖内に約２〜約４個の炭素原子を有する。分岐とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖または分岐でありうる鎖内の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非制限的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルケニル」は、非置換でありうるか、あるいは同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって場合により置換でき、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択される。
【００６０】
「アルキニレン」は、上で定義されたアルキニル基から水素の除去によって得た２官能性基を意味する。アルケニレンの非制限的な例としては、−Ｃ≡Ｃ−および−ＣＨ２Ｃ＝Ｃ−が挙げられる。
【００６１】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じまたは異なり、本明細書で定義するような１個以上の「環系置換基」によって場合により置換されうる。適切なアリール基の非制限的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子の、好ましくは約５〜約１０個の環原子の単環式また多環式環系を意味し、その一個以上の環原子は、炭素以外の元素（例えば、単独の窒素、酸素、もしくは硫黄、またはそれらの組み合わせ）である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じまたは異なり、本明細書で定義するような１個以上の「環系置換基」によって場合により置換されうる。ヘテロアリール語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合により酸化されて対応するＮ−オキシドを形成しうる。「ヘテロアリール」は、上で定義したアリールに縮合された、上で定義したヘテロアリールも含む。適切なヘテロアリールの非制限的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、部分飽和へテロアリール部分、たとえばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなども指す。
【００６３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが上述した通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非制限的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを通じてである。
【００６４】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが上述した通りであるアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非制限的な例はトリルである。親部分への結合はアリールを通じてである。
【００６５】
「シクロアルキル」（「シクリル」）は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは場合により、同じまたは異なり、上で定義した１個以上の「環系置換基」によって置換されうる。適切な単環式シクロアルキルの非制限的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非制限的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどはもちろんのこと、たとえばインダニル、テトラヒドロナフチルなどの部分飽和種も挙げられる。
【００６６】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上で定義した）を介して親コアに結合された、上で定義したシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非制限的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【００６７】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素間二重結合を含有する、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは場合により、同じまたは異なり、上で定義した１個以上の「環系置換基」によって置換されうる。適切な単環式シクロアルケニルの非制限的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非制限的な例はノルボルニルエニルである。
【００６８】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上で定義した）を介して親コア（ｐａｒｅｎｔ  ｃｏｒｅ）に結合された、上で定義したシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非制限的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【００６９】
「シクロアルキレン」は、上で定義したシクロアルキル基からの水素原子の除去によって得た２官能性基を意味する。シクロアルキレンの非制限的な例としては：
【００７０】
【化１８】
2009532356.tif 000008
が挙げられる。
【００７１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのはフッ素、塩素および臭素である。
【００７２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。好ましいのはフルオロ、クロロおよびブロモである。
【００７３】
「環系置換基」は、たとえば環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族または非芳香族環系に結合された置換基を意味する。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２から成る群より独立して選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルから成る群より独立して選択される。「環系置換基」は、環系の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素の１個のＨ）を同時に置換する単一の部分も意味しうる。そのような部分の例は、たとえば
【００７４】
【化１９】
2009532356.tif 000009
のような部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００７５】
「環系置換基」は、ヘテロシクリル環から離れた置換基も含み、隣接炭素原子上の、炭素原子上のおよび隣接ヘテロ原子上の、あるいは単一の炭素原子上の前記置換基は、炭素原子および／または炭素原子および前記置換基が結合されている隣接するヘテロ原子の組合せと一緒になって、４〜７員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する。そのような環系置換基であって、その置換基が誘導されるヘテロシクリル環と一緒になった置換基の非限定的な例としては、
【００７６】
【化２０】
2009532356.tif 000010
が挙げられる。
【００７７】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上で定義した）を介して親コアに結合された、上で定義したヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非制限的な例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【００７８】
「ヘテロシクリル」（「ヘテロアルキル」）は、約３〜約１０個の環原子の、好ましくは約５〜約１０個の環原子の非芳香族飽和単環式また多環式環系を意味し、その環系における一個以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、単独の窒素、酸素、もしくは硫黄、またはそれらの組み合わせ）である。環系には、隣接する酸素および／または硫黄原子が存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリル語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。たとえば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などの、ヘテロシクリル環におけるいずれの−ＮＨも保護されて存在しうる；このような保護も、本発明の一部と見なされる。ヘテロシクリルは、同じまたは異なり、本明細書で定義するような１個以上の「環系置換基」によって場合により置換されうる。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は場合により、対応するＮオキシド、ＳオキシドまたはＳ，Ｓジオキシドに酸化されうる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非制限的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。部分不飽和単環式ヘテロシクリル環の非制限的な例としては、たとえばチアゾリニルなどが挙げられる。
【００７９】
「ヘテロシクリル」は、環系の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を置換する単一部分（たとえばオキソ）によって置換される、上述のような環系も意味する。このような部分の例はピロリドン：
【００８０】
【化２１】
2009532356.tif 000011
である。
【００８１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上で定義した）を介して親コアに結合された、上で定義したヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非制限的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【００８２】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子の、好ましくは約５〜約１０個の環原子の非芳香族単環式また多環式環系を意味し、その環系における一個以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、単独の窒素、酸素、もしくは硫黄、またはそれらの組み合わせ）であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。環系には、隣接する酸素および／または硫黄原子が存在しない。好ましいヘテロシクレニルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリレニルの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基によって場合により置換可能であり、「環系置換基」は上で定義した通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は場合により、対応するＮオキシド、ＳオキシドまたはＳ，Ｓジオキシドに酸化されうる。適切なヘテロシクレニル基の非制限的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」は、環系の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置換する単一部分（たとえばカルボニル）も意味しうる。このような部分の例はピロリジノン：
【００８３】
【化２２】
2009532356.tif 000012
である。
【００８４】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上で定義した）を介して親コアに結合された、上で定義したヘテロシクレニル部分を意味する。
【００８５】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基がないことにはもちろんのこと、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基がないことにも注目すべきである。それゆえたとえば環：
【００８６】
【化２３】
2009532356.tif 000013
において、２および５とマークされた炭素に直接結合する−ＯＨはない。
【００８７】
たとえば部分
【００８８】
【化２４】
2009532356.tif 000014
などの互変異性形が本発明のある実施形態において同等と見なされることにも注目すべきである。
【００８９】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが上述した通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分への結合はアルキルを通じてである。適切なアルキニルアルキル基の非制限的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００９０】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが上述した通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非制限的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを通じてである。
【００９１】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上で定義した通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非制限的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００９２】
「アシル」は、各種の基が上述した通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを通じてである。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非制限的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００９３】
「アロイル」は、アリール基が前に説明した通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを通じてである。適切な基の非制限的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００９４】
「アルコキシ」は、アルキル基が前に説明した通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非制限的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を通じてである。
【００９５】
「アリールオキシ」は、アリール基が前に説明した通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非制限的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を通じてである。
【００９６】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前に説明した通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非制限的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を通じてである。
【００９７】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前に説明した通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非制限的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は硫黄を通じてである。
【００９８】
「アリールチオ」は、アリール基が前に説明した通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非制限的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は硫黄を通じてである。
【００９９】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が上述した通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非制限的な例はベンジルチオである。親部分への結合は硫黄を通じてである。
【０１００】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非制限的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを通じてである。
【０１０１】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非制限的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを通じてである。
【０１０２】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非制限的な例はベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合はカルボニルを通じてである。
【０１０３】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合はスルホニルを通じてである。
【０１０４】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合はスルホニルを通じてである。
【０１０５】
「ハロアルキル」は、上で定義した１個以上のハロ原子によって置換された、上で定義したアルキル基を意味する。例としては、これに限定されるわけではないが、−ＣＦ３が挙げられる。
【０１０６】
「ヘテロアリールアルキレン−」は、上で定義したアルキレン基に結合された、上で定義したヘテロアリール基を意味し、前記アルキレン基は分子の残りに結合される。
【０１０７】
「シクリルアルキレン−」は、上で定義したアルキレン基に結合された、上で定義したシクリル基を意味し、前記アルキレン基は分子の残りに結合される。
【０１０８】
「アリールアルキレン−」は、上で定義したアルキレン基に結合された、上で定義したアリール基を意味し、前記アルキレン基は分子の残りに結合される。
【０１０９】
「ヘテロシクリルアルキレン−」は、上で定義したアルキレン基に結合された、上で定義したヘテロシクリル基を意味し、前記アルキレン基は分子の残りに結合される。
【０１１０】
「置換された」という用語は、指定された原子上の一つ以上の水素が、その示された群から選択したもので置換されることを意味するが、ただし、存在する状況下での指定された原子の通常の価数は超過せず、そしてその置換は安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」が、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的な治療物質への製剤に耐えるほど頑丈である化合物を意味する。
【０１１１】
「場合により置換された」という用語は、指定された基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【０１１２】
化合物について「精製された」、「精製形の」または「単離および精製形の」という用語は、合成プロセス（たとえば反応混合物から）または天然源またはその併用から単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。それゆえ化合物について「精製された」、「精製形の」または「単離および精製形」という用語は、本明細書で説明されるまたは当業者に周知である標準分析技法によって特徴付けされるのに十分な純度の、精製プロセスまたは本明細書で説明されるまたは当業者に周知であるプロセス（たとえばクロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【０１１３】
本明細書での本文、スキーム、実施例および表における不飽和の価数を持つ任意の炭素およびヘテロ原子は、価数を満足するための十分な数の水素原子を有すると仮定されることに注意すべきである。
【０１１４】
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれるとき、これは化合物が反応を受けるときに基が保護部位での望ましくない副反応を排除するための修飾形であることを意味する。適切な保護基は、当業者によってはもちろんのこと、標準テキスト、たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどへの参照によっても認識されるであろう。
【０１１５】
いずれかの変数（たとえばアリール、複素環、Ｒ２などが）いずれかの構成要素または式１．０で、一度より多く現れる場合、各出現でのその定義は、他のすべての出現でのその定義とは無関係である。
【０１１６】
本明細書で使用するように、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む生成物を、指定された量の指定された成分の組合せから直接または間接的に生じるいずれの生成物と同様に含むものとする。
【０１１７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で考慮される。プロドラッグの議論はＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに与えられている。「プロドラッグ」という用語は、生体内で変換されて式（Ｉ）の化合物あるいは化合物の製薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物（たとえば薬物前駆物質）を意味する。変換は、各種の機構によって（たとえば代謝または化学プロセスによって）、たとえば血液中での加水分解などによって発生しうる。プロドラッグ使用の議論はＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって与えられている。
【０１１８】
たとえば式１．０の化合物あるいは化合物の製薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子の、たとえば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイル−オキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（たとえばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基による置換によって生成されたエステルを含みうる。
【０１１９】
同様に式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで各α−アミノアシル基は、天然型Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から生じたラジカル）より独立して選択される）などの基による置換によって生成されうる。
【０１２０】
式１．０の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子の、たとえばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは天然型α−アミノアシルまたは天然型α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここでＹ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここでＹ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここでＹ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基による置換によって生成されうる。
【０１２１】
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形ではもちろんのこと、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒との溶媒和形で存在でき、本発明は溶媒和形および非溶媒和形を含むものとする。「溶媒和物」は、本発明の化合物の１個以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、異なる程度の、イオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。ある例において、溶媒和物はたとえば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に包含されているときに単離が可能であろう。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非制限的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１２２】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物に場合により変換されうる。溶媒和物の調製は一般に公知である。それゆえたとえばＭ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、水からはもちろんのこと、酢酸エチル中の抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半水和物、水和物などの同様の調製物は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。代表的で非制限的なプロセスは、周囲温度より高温の所望の溶媒（有機または水あるいはその混合物）の所望の量に本発明の化合物を溶解させるステップと、次に標準方法によって単離される結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却するステップとを含む。分析技法、たとえばＩＲ分光法は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０１２３】
「有効量」または「治療的有効量」は、上記の疾患を阻害するのに、それゆえ所望の治療、改善、阻害または予防効果を産生するのに有効な本発明の化合物または組成物の量を説明するものである。
【０１２４】
式１．０の化合物は、また本発明の範囲内である塩を形成しうる。本明細書での式１．０の化合物への参照は、別途指摘しない限り、その塩への参照を含むとして理解される。「塩」という用語は、無機および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩はもちろんのこと、無機および／または有機酸を用いて形成された酸性塩を示す。加えて式１．０の化合物は塩基性部分、たとえばこれに限定されるわけではないが、ピリジンまたはイミダゾール、および酸性部分、たとえばこれに限定されるわけではないがカルボン酸を含有する場合、両性イオン（内塩）が形成でき、本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。製薬的に許容される（すなわち非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式１．０の化合物の塩はたとえば、式１．０の化合物に酸または塩基のある量（たとえば等量）を塩が沈殿する溶媒などの溶媒中または水性溶媒中で反応させることと、それに続く凍結乾燥によって形成されうる。
【０１２５】
例示的な酸添加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸（トシル酸塩としても既知）などが挙げられる。加えて塩基性製薬化合物からの製薬的に有用な塩の形成に一般に適切と見なされる酸はたとえば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト）によって議論される。これらの開示はそれへの参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２６】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（たとえば有機アミン）による塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸による塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（たとえばメチル、エチル、およびブチルクロライド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルサルフェート（たとえばジメチル、ジエチル、およびジブチルサルフェート）、長鎖ハライド（たとえばデシル、ラウリル、およびステアリルクロライド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド）およびその他などの薬剤によって４級化されうる。
【０１２７】
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の製薬的に許容される塩であるものとし、すべての酸性および塩基性塩は、本発明の目的での対応する化合物の遊離形と同等であると見なされる。
【０１２８】
本化合物の製薬的に許容されるエステルは、次の群を含む：（１）エステル基のカルボン酸部の非カルボニル部分が直鎖または分岐鎖アルキル（たとえばアセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（たとえばメトキシメチル）、アラルキル（たとえばベンジル）、アリールオキシアルキル（たとえばフェノキシメチル）、アリール（たとえば場合によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または１〜４アルコキシまたはアミノによって置換されるフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化によって得たカルボン酸エステル；（２）スルホナートエステル、たとえばアルキル−またはアラルキルスルホニル（たとえばメタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（たとえばＬ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホナートエステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリホスフェートエステル。ホスフェートエステルは、たとえばＣ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されうる。
【０１２９】
式１．０の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、その互変異性形で（たとえばアミドまたはイミノエーテルとして）存在しうる。このようなすべての互変異性形は、本明細書では本発明の一部と考慮する。
【０１３０】
式１．０の化合物は不斉およびキラル中心を含有し、したがって異なる立体異性形で存在しうる。式１．０の化合物のすべての立体異性形はもちろんのこと、ラセミ混合物を含むその混合物も本発明の一部を形成するものとする。加えて本発明は、すべての幾何および位置異性体を含む。たとえば式１．０の化合物が２重結合または縮合環を包含する場合、シスおよびトランス形の両方が、混合物と同様に本発明の範囲内に含まれる。
【０１３１】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによってその物理的化学的相違に基づいてその個々のジアステレオマーに分離されうる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（たとえばキラル補助剤、たとえばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することと、ジアステレオマーを分離することと、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（たとえば加水分解）することによって分離されうる。また、式１．０の化合物の一部はアトロプ異性体（たとえば置換ビアリール）でもよく、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離されうる。
【０１３２】
式１．０の化合物が異なる互変異性形で存在しうることも可能であり、このような形すべてが本発明の範囲に含まれる。またたとえば化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形が本発明に含まれる。
【０１３３】
本化合物のすべての立体異性体（たとえば幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグはもちろんのこと、プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのそれらを含む）、たとえば各種の置換基上の不斉炭素によって存在しうる立体異性体は、エナンチオマー形（不斉炭素の非存在下でも存在しうる）、回転異性体形、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形を含めて、位置異性体（たとえば４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に本発明の範囲内で考慮される。（たとえば式１．０の化合物が２重結合または縮合環を包含する場合、シスおよびトランス形の両方が、混合物と同様に本発明の範囲内に含まれる。またたとえば化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形が本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体はたとえば、他の異性体を実質的に含まないか、またはたとえばラセミ化合物として、あるいは他のすべての、または他の選択された立体異性体と混合されうる。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓで定義されているようにＳまたはＲ配置を有しうる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるものである。
【０１３４】
本発明は、１個以上の原子が自然界に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実を除いて、本明細書に列挙されたものと同一である、本発明の同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物に包含されうる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【０１３５】
式１．０のある同位体標識された化合物（たとえば３Ｈおよび１４Ｃによって標識された化合物）は、化合物および／基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さおよび検出性にとって特に好ましい。さらに重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体との置換はより大きい代謝安定性から生じるある治療上の利点（たとえば生体内半減期の延長および投薬量要件の減少）を与えることができ、それゆえある状況においては好ましい。式１．０の同位体標識された化合物は一般に、適切な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置換することによって、下のスキームおよび／または実施例で開示した手順と類似の手順に従うことによって調製されうる。
【０１３６】
式１．０の化合物の、ならびに式１．０の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものとする。
【０１３７】
「製薬組成物」という用語はまた、バルク組成物およびいずれかの製薬的に不活性の賦形剤と共に１つを超える（たとえば２つの）製薬活性剤、たとえば本発明の化合物および本明細書に記載した追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤から成る個々の投薬単位の両方を含むものとする。バルク組成物および個々の投薬単位は、上記の「１つを超える製薬活性剤」の固定量を含有しうる。バルク組成物は、個々の投薬単位にまだ形成されていない物質である。例証的な投薬単位は、錠剤、丸剤などの経口投薬単位である。同様に本発明の製薬組成物を投与することにより患者を治療する本明細書に記載した方法はまた、上記のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を含むものとする。
【０１３８】
本発明による式１．０の化合物、あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルは、薬理学的特性を有する；特に式１．０の化合物は、これに限定されるわけではないが、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの阻害物質および二重特異性プロテインキナーゼの阻害物質を含む、キナーゼ阻害物質でありうる。
【０１３９】
本発明による式１．０の化合物、あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルは、免疫不全、癌、心血管疾患および内分泌障害、たとえばパーキンソン病、代謝性疾患、腫瘍形成、アルツハイマー病、心疾患、糖尿病、神経変性、増殖性障害、炎症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症および気道疾患を含む疾患または状態、特に癌および増殖性障害を治療するのに有用である。このような疾患は、プロテインキナーゼ媒介性疾患の例である。
【０１４０】
本発明の方法で治療可能な癌の例としては、たとえば黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌（たとえば非小細胞肺癌など）、乳癌、卵巣癌、結腸癌（たとえば結腸直腸癌）、骨髄性白血病（たとえばＡＭＬ、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、前立腺癌、頭部および頸部癌（たとえば頭部および頸部の扁平上皮癌）、脳腫瘍（たとえば神経膠腫、たとえば神経膠腫多型芽細胞腫）、間葉起源の癌（たとえば線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、悪性奇形腫（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および未分化甲状腺癌が挙げられる。
【０１４１】
本発明の方法の一実施形態において、治療される癌は：肺癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、脳腫瘍（たとえば神経膠腫）、および前立腺癌から成る群より選択される。
【０１４２】
式１．０の化合物、あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルは、標準製薬的慣行に従って、いずれの適切な形でも、たとえば単独で、または製薬組成物中で製薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と併用して投与されうる。式１．０の化合物、あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルは、経口的に投与されるか、あるいは静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経直腸または局所投与経路を含めて非経口的に投与されうる。
【０１４３】
式１．０の少なくとも１つの化合物、その製薬的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルを含む製薬組成物は、経口投与に適切な形、たとえば錠剤、トローチ錠、カプセル剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性粉剤または顆粒剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤でありうる。経口組成物はいずれの在来の製薬方法によっても調製され、甘味料、着香料、着色料、および保存料も含有しうる。
【０１４４】
患者に投与される式１．０の化合物、あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの量は、患者の年齢、体重、および反応に基づき、そして処置される症状の重症度によって、医師により決定され得る。たとえば患者に投与される式１．０の化合物、あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約６０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でありうる。
【０１４５】
式１．０の化合物、あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルは、他の治療剤と併用しても投与されうる。たとえば式１．０の１つ以上の化合物、あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルは、第２キナーゼ阻害物質、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、化学療法剤（たとえば細胞毒性剤）、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質、アロマターゼ阻害物質、抗エストロゲン、ＬＨＲＨ類似物質、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質、逆転写酵素阻害物質、血管新生阻害物質、固有多剤耐性阻害物質、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、および免疫増強剤から成る群より選択される１つ以上の追加の活性成分と共に投与されうる。このような追加の活性成分の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌ．に見出されうる。
【０１４６】
アロマターゼ阻害物質の例としては、これに限定されるわけではないが：アナストロゾール（たとえばＡｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（たとえばＦｅｍａｒａ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ファドロゾールおよびフォルメスタン（たとえばＬｅｎｔａｒｏｎ）が挙げられる。
【０１４７】
抗エストロゲンの例としては、これに限定されるわけではないが：タモキシフェン（たとえばＮｏｌｖａｄｅｘ）、フルベストラント（たとえばＦａｓｌｏｄｅｘ）、ラロキシフェン（たとえばＥｖｉｓｔａ）、およびアコルビフェンが挙げられる。
【０１４８】
ＬＨＲＨ類似物質の例としては、これに限定されるわけではないが：ゴセレリン（たとえばＺｏｌａｄｅｘ）およびロイプロリド（たとえば酢酸ロイプロリド、たとえばルプロン（Ｌｕｐｒｏｎ）またはルプロンデポー）が挙げられる。
【０１４９】
化学療法剤の例としては、これに限定されるわけではないが：トラスツズマブ（たとえばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ゲフィチニブ（たとえばイレッサ）、エルロチニブ（たとえばエルロチニブＨＣｌ、たとえばＴａｒｃｅｖａ）、ベバシズマブ（たとえばＡｖａｓｔｉｎ）、セツキシマブ（たとえばＥｒｕｂｉｔｕｘ）、およびボルテゾミブ（たとえばＶｅｌｃａｄｅ）が挙げられる。
【０１５０】
それゆえ本発明の一実施形態は、乳癌をこのような治療が必要な患者において治療する方法に関し、前記治療は、（ａ）アロマターゼ阻害物質、（ｂ）抗エストロゲン、および（ｃ）ＬＨＲＨ類似物質から成る群より選択される抗ホルモン剤と（たとえば同時にまたは連続的に）併用して、式１．０の少なくとも１つの化合物を前記患者に投与するステップを含み；前記治療は、少なくとも１つの化学療法剤の投与を場合により含む（たとえば２００５年５月２６日に公開されたＷＯ  ２００５／０４６６９１を参照）。
【０１５１】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、機構とは無関係に、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例としては、これに限定されるわけではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−  ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられる。
【０１５２】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、機構とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例としては、これに限定されるわけではないが、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害物質、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、およびアビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）アセテートが挙げられる。
【０１５３】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、機構とは無関係に、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレータの例としては、これに限定されるわけではないが、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオレニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【０１５４】
「細胞毒性／細胞分裂阻害剤」は、主に細胞機能に直接的に妨害するか、または細胞減数分裂を阻害もしくは妨害することにより、細胞死を引き起こすか、または細胞増殖を阻害する化合物化合物を指し、これに限定されるわけではないがアルキル化剤、腫瘍壊死因子、インタカレータ、低酸素活性化化合物、微小管阻害物質／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害物質、代謝拮抗物質；生物反応修飾物質；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、およびトポイソメラーゼ阻害物質を含む。細胞毒性剤の例としては、これに限定されるわけではないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロライド、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナ、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−プラチナ（Ｈ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ  ００／５００３２を参照）が挙げられる。
【０１５５】
「抗増殖剤」は、これに限定されるわけではないが、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、たとえばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗物質、たとえばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビン、ナトリウム水和物、ラルチトレキシド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンおよびトラスツズマブを含む。
【０１５６】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質」は、プレニル−トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたはいずれかの組合せを阻害する化合物を指し、これに限定されるわけではないが、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例としては、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−（１Ｈ）−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−  クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン  −１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−１５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ、１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメタノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、および（  ）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが挙げられる。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質の他の例は、次の公報および特許に見出されうる；ＷＯ  ９６／３０３４３、ＷＯ  ９７／１８８１３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ  ９８／２９１１９、ＷＯ  ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公報第０  ６１８２２１号、欧州特許公報第０  ６７５  １１２号、欧州特許公報第０  ６０４  １８１号、欧州特許公報第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ  ９４／１９３５７、ＷＯ  ９５／０８５４２、ＷＯ  ９５／１１９１７、ＷＯ  ９５／１２６１２、ＷＯ  ９５／１２５７２、ＷＯ  ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ  ９５／１０５１５、ＷＯ  ９５／１０５１６、ＷＯ  ９５／２４６１２、ＷＯ  ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ  ９６／０６１３８、ＷＯ  ９６／０６１９３、ＷＯ  ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ  ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ  ９６／２４６１１、ＷＯ  ９６／２４６１２、ＷＯ  ９６／０５１６８、ＷＯ  ９６／０５１６９、ＷＯ  ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ  ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ  ９６／３４８５１、ＷＯ  ９６／３００１７、ＷＯ  ９６／３００１８、ＷＯ  ９６／３０３６２、ＷＯ  ９６／３０３６３、ＷＯ  ９６／３１１１１、ＷＯ  ９６／３１４７７、ＷＯ  ９６／３１４７８、ＷＯ  ９６／３１５０１、ＷＯ  ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ  ９７／４４３５０、ＷＯ  ９８／０２４３６、および米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質の役割の例としては、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照。
【０１５７】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害物質を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、当該分野で周知のアッセイを使用してただちに同定されうる。たとえば米国特許第４，２３１，９３８号、第６段、およびＷＯ  ８４／０２１３１、ｐｐ．３０−３３に記載または引用されたアッセイを参照。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害物質」という用語は、本明細書で使用するときに同じ意味を有する。使用されうるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質の例としては、これに限定されるわけではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、４，２９４，９２６号および４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、４，８２０，８５０号および４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、４，５３７，８５９号、４，４１０，６２９号、５，０３０，４４７号および５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、４，９１１，１６５号、４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、５，１１８，８５３号、５，２９０，９４６号および５，３５６，８９６号を参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、４，６８１，８９３号、５，４８９，６９１号および５，３４２，９５２号を参照）およびセリバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても公知；たとえば米国特許第５，１７７，０８０号を参照）が挙げられる。本方法で使用されうるこれらのおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”の８７ページ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および４，８８５，３１４号に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質という用語は本明細書で使用されるように、すべての製薬的に許容されるラクトンおよび非環式の酸（すなわち遊離酸を形成するためにラクトン環が開環される場合）の形態はもちろんのこと、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステルの形態も含み、したがってそのような塩、エステル、非環式の酸およびラクトンの形態の使用は、本発明の範囲に含まれる。非環式酸の形態が存在しうるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質において、塩およびエステル形は好ましくは非環式酸から形成でき、このような形はすべて「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質」という用語の意味に含まれる。
【０１５８】
「血管新生阻害物質」は、機構とは無関係に、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害物質の例としては、これに限定されるわけではないが、チロシンキナーゼ阻害物質、たとえばチロシンキナーゼレセプタＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦＩｋ−Ｉ／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害物質、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子の阻害物質、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害物質、インテグリンブロッカ、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はもちろんのこと、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害物質（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（たとえばコルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベータメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ  ００／４４７７７；およびＷＯ  ００／６１１８６）が挙げられる。血管新生を調節または抑制する、および本発明の化合物と併用しても使用されうる他の治療剤としては、凝固および線維素溶解系を調節または阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）の総説を参照）。凝固および線維素溶解経路を調節または阻害するそのような薬剤の例としては、これに限定されるわけではないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害物質（活性トロンビン活性化線維素溶解阻害物質の阻害物質［ＴＡＦＩａ］としても公知である）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．��０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が挙げられる。ＴＡＦＩａ阻害物質は、米国特許出願番号第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日に出願）および第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日に出願）に記載されている。
【０１５９】
「固有の多剤耐性（ＭＤＲ）の阻害物質」、特に輸送タンパクの高レベルの発現に関連するＭＤＲとしては、たとえばｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害物質、たとえばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）が挙げられる。
【０１６０】
「制吐剤」としては、たとえばニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、たとえばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、たとえばバクロフェン、コルチコステロイド、たとえばデカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）など（例えば、米国特許第２，７８９，１１８号、２，９９０，４０１号、３，０４８，５８１号、３，１２６，３７５号、３，９２９，７６８号、３，９９６，３５９号、３，９２８，３２６号および３，７４９，７１２号に開示されている）、抗ドーパミン作用薬、たとえばフェノチアジン（たとえばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールが挙げられうる。
【０１６１】
「貧血治療剤」としては、たとえば連続的な赤血球形成（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化物質（たとえばエポエチンアルファ）が挙げられる。
【０１６２】
「好中球減少症の治療に有用な薬剤」としてはたとえば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を調節する造血成長因子が挙げられうる。Ｇ−ＣＳＦの例としては、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）が挙げられる。
【０１６３】
「免疫増強剤」はたとえばレバミゾール、イソプリノシンおよびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）が挙げられうる。
【０１６４】
本発明の化合物は、放射線療法などの１つ以上の抗癌治療、および／または細胞分裂阻害剤、細胞毒性剤（たとえばこれに限定されるわけではないが、ＤＮＡ相互作用剤など（たとえばシスプラチンまたはドキソルビシン））；タキサン（たとえばタキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害物質（たとえばエトポシド）；トポイソメラーゼＩ阻害物質（たとえばイリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター、またはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（たとえばパクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン）；ホルモン剤（たとえばタモキシフェン）；チミジレートシンターゼ阻害物質（たとえば５−フルオロウラシル）；代謝拮抗薬、（たとえばメトトレキサート）；アルキル化剤（たとえばＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＴＥＭＯＤＡＲ（商標）、シクロホスファミド）；ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害物質（たとえばＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、すなわちＳＣＨ  ６６３３６）、ティピファルニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）すなわちＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害物質）、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害物質）；シグナル伝達阻害物質（たとえばイレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄより）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼ阻害物質）、ＥＧＦＲに対する抗体（たとえばＣ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＣ−ａｂｌキナーゼ阻害物質）；インターフェロン、たとえばイントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）；ホルモン療法併用；アロマターゼ併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、およびゲムシタビンから成る群より選択される１つ以上の抗癌剤と併用しても（共にまたは連続して投与される）有用でありうる。
【０１６５】
他の抗癌剤（抗新生物剤としても公知）としては、これに限定されるわけではないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ，ＦｒａｎｃｅからのＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、またはヘキサメチルメラミンが挙げられる。
【０１６６】
「追加の製薬活性成分」（たとえば細胞毒性剤または化学療法剤）の大半の安全および有効な投与の方法は、当業者に公知である。加えてその投与は標準文献に記載されている。たとえば化学療法剤の多くの投与は、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ）に記載されており、たとえば“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ）、たとえば１９９６  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２により出版）、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２により出版）、およびｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，６０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２により出版）を参照；それぞれの開示は参考として本明細書に組み入れられている。
【０１６７】
たとえば式１．０の化合物（たとえば式１．０の化合物を含む製薬組成物）は、（たとえば一実施形態においてカプセルとして、別の実施形態では錠剤として）経口投与され、および化学療法剤（たとえば細胞毒性剤）は、通常ＩＶ溶液として静脈内投与されうる。１つを超える薬物を含む製薬組成物の使用は、本発明の範囲内である。
【０１６８】
式１．０の化合物および「追加の製薬活性成分」（たとえば化学療法剤）は、臨床的に許容される結果、たとえば症状または腫瘍の低減または消滅を得るために、治療有効投薬量で投与される。それゆえ式１．０の化合物および化学療法剤は、治療プロトコルで同時にまたは連続的に投与されうる。「追加の製薬的活性成分」（たとえば化学療法剤）の投与は、当該分野ですでに公知の治療プロトコルに従って行われうる。
【０１６９】
一般に、１つを超える化学療法剤が本発明の方法で使用されるとき、化学療法剤は、その標準投薬形で同時または連続的のどちらかで同じ日に投与される。たとえば化学療法剤は通常、好ましくは当分野で周知のＩＶ溶液（たとえば等張食塩水（０．９％  ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（たとえば５％デキストロース））を使用する静脈内滴注によって、静脈内投与される。
【０１７０】
２つ以上の化学療法剤を使用するとき、化学療法剤は一般に同じ日に投与される；しかしながら当業者は、化学療法剤が別の日または別の週に投与されうることを認識するであろう。当該分野の臨床医は、薬剤の製造者からその推奨された投薬スケジュールに従って化学療法剤を投与でき、たとえば治療に対する患者の応答に基づいて患者の要求に従ってスケジュールを調整できる。
【０１７１】
当業者は、治療プロトコルが患者の要求に従って変更されうることを認識するであろう。本発明の方法は、当分野で周知の連続および不連続治療プロトコルを含む。たとえば本発明の化合物は、治療サイクルの間に連続的というよりも不連続的に投与されうる。それゆえたとえば治療サイクルの間に、本発明の化合物は１週間にわたって毎日投与され、次に１週間中断されることが可能であり、治療サイクルの間にこの投与は反復される。あるいは本発明の化合物は、２週間にわたって毎日投与され、１週間中断されることが可能であり、治療サイクルの間に本投与が反復される。それゆえ本発明の化合物は、サイクルの間に１週間以上にわたって毎日投与され、サイクルの間に１週間以上にわたって中断することが可能であり、治療サイクルの間にこの投与は反復される。この不連続治療はまた、丸１週間ではなく日数に基づきうる。たとえば１〜６日にわたる毎日投薬と、１〜６日にわたる投薬なしで、治療プロトコルの間にこのパターンが反復される。本発明の化合物が投薬されない日（または週）の数は、本発明の化合物が投薬される日（または週）の数と同じである必要はない。通常、不連続投薬プロトコルが使用される場合、本発明の化合物が投薬される日または週の数は、本発明の化合物が投薬されない日または週の数よりも少なくとも等しいか、それ以上である。
【０１７２】
化学療法剤は、ボーラスまたは持続注入によって与えられうる。化学療法剤は、治療サイクルの間に毎日から毎週１回、または２週間に１回、または３週間に１回、または４週間に１回投与されうる。治療サイクルの間に毎日投与される場合、この毎日投薬は治療サイクルの週にわたって不連続でありうる。たとえば１週間に（または何日にも）わたって投薬され、１週間（または何日にも）にわたって投薬されず、治療サイクルの間にこのパターンが反復される。
【０１７３】
本発明の化合物は、経口的に、たとえば固体投薬形（たとえば一実施形態においてカプセルとして、そして別の実施形態において、錠剤として）投与されうるが、総治療的有効１日用量は、１日当たり１〜４回の、または１〜２回の分割用量で投与でき、一般に治療的有効用量は、１日１または２回、一実施形態においては１日２回投与される。
【０１７４】
治療サイクルの完了後に患者が応答しているか、または安定している場合、療法サイクルは当該分野の臨床医の判断に従って反復されうる。療法サイクルの完了時に、患者は、本発明の化合物を、治療プロトコルで投与されたのと同じ用量で継続することができる。本維持用量は、患者が進行するまで、またはこの用量にもはや耐えられなくなるまで（このような場合、用量を減少することができ、患者は減少した用量で継続できる）継続される。
【０１７５】
本発明の化合物と共に使用される化学療法剤は、治療サイクルの間にその正常に処方された投薬量で投与されうる（すなわち化学療法剤は、これら薬物の投与の慣行の標準に従って投与される）。たとえば：（ａ）タキサンでは約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２；（ｂ）シスプラチンでは約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｃ）カルボプラチンでは約２〜約８のＡＵＣ；（ｄ）抗体であるＥＧＦ阻害物質では約２〜約４ｍｇ／ｍ２；（ｅ）小型分子であるＥＧＦ阻害物質では約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２；（ｆ）抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害物質では約１〜約１０ｍｇ／ｍ２；（ｇ）小型分子であるＶＥＧＦ阻害物質では約５０〜約２４００ｍｇ／ｍ２；（ｈ）ＳＥＲＭでは約１〜約２０ｍｇ；（ｉ）抗腫瘍ヌクレオシドの５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビンでは約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２；ｊ）抗腫瘍ヌクレオシドのシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）では、３〜４週ごとに７〜１０日にわたって１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日、そして治療抵抗性白血病およびリンパ腫への高用量、すなわち３〜４週ごとに４〜８回投薬で１２時間ごとに１時間にわたって１〜３ｇｍ／ｍ２；（ｋ）抗腫瘍ヌクレオシドのフルダラビン（Ｆ−ａｒａ−Ａ）では、３〜４週ごとに１０〜２５ｍｇ／ｍ２／日；（ｌ）抗腫瘍ヌクレオシドのデシタビンでは、最大８サイクルで６週ごとに３日にわたって３０〜７５ｍｇ／ｍ２；（ｍ）抗腫瘍ヌクレオシドのシクロデオキシアデノシン（ＣｄＡ、２−ＣｄＡ）では、３〜４週ごとに最大７日まで連続輸液として０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日；（ｎ）エポシロンでは約１〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｏ）トポイソメラーゼ阻害物質では約１〜約３５０ｍｇ／ｍ２；（ｐ）ビンカアルカロイドでは約１〜約５０ｍｇ／ｍ２；（ｑ）葉酸アンタゴニストのメトトレキサート（ＭＴＸ）では、３〜４週ごとに経口、静脈内または筋肉内で２０〜６０ｍｇ／ｍ２、中間用量投薬計画は３〜４週ごとに６０分間にわたって８０〜２５０ｍｇ／ｍ２静脈内であり、高用量投薬計画は、３〜４週ごとにロイコボリンと共に、２５０〜１０００ｍｇ／ｍ２静脈内である；（ｒ）葉酸アンタゴニストのプレメトレキセド（アリムタ）では、３週ごとに３００〜６００ｍｇ／ｍ２（１０分間静脈内注入１日）；（ｓ）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害物質のヒドロキシ尿素（ＨＵ）では、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（血球数を低下させるために必要に応じて）；（ｔ）プラチナ配位化合物のオキサリプラチン（エロキサチン）３〜４週ごとに５０〜１００ｍｇ／ｍ２（好ましくは固形腫瘍、たとえば非小細胞肺癌、直腸結腸癌および卵巣癌に使用）；（ｕ）アントラサイクリンのダウノルビシンでは３〜４週ごとに３〜５日間、１０〜５０ｍｇ／ｍ２／日静脈内；（ｖ）アントラサイクリンのドキソルビシン（アドリアマイシン）では、３〜４週ごとに１〜４日にわたって５０〜１００ｍｇ／ｍ２静脈内連続注入、または毎週１０〜４０ｍｇ／ｍ２静脈内；（ｗ）アントラサイクリンのイダルビシンでは、３〜４週ごとに１０〜２０分にわたる低速静脈内注入として１〜３日にわたって毎日１０〜３０ｍｇ／ｍ２；（ｘ）生物学的インターフェロン（イントロンＡ、ロフェロン）では、週に３回５百万〜２千万ＩＵ；（ｙ）生物学的ペグ化インターフェロン（Ｐｅｇ−イントロン、ペガシス）では、３〜４マイクログラム／ｋｇ／日の長期皮下（再発または活性の消失まで）；（ｚ）リツキシマブ（リツキサン）（非ホジキンリンパ腫で使用する抗体）では、６ヶ月に付き４〜８週にわたって毎週２００〜４００ｍｇ／ｍ２静脈内；（ａａ）アルキル化剤テモゾロミドでは、７５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、たとえば１５０ｍｇ／ｍ２、またはたとえば２００ｍｇ／ｍ２、たとえば５日間にわたって２００ｍｇ／ｍ２；（ｂｂ）ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害物質ＰＤ０３２５９０１、１５ｍｇ〜３０ｍｇ、たとえば４週ごとに２１日間にわたって毎日１５ｍｇ。
【０１７６】
Ｇｌｅｅｖｅｃは約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口的に使用されうる。
【０１７７】
サリドマイド（および関連イミド）は約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口的に使用でき、再発または毒性まで連続的に投薬または使用されうる。たとえばＭｉｔｓｉａｄｅｓら、「Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｑｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｂｌｏｏｄ，９９（１２）：４５２５−３０，Ｊｕｎｅ  １５，２００２を参照、その開示はそれへの参照により本明細書に組み入れられている。
【０１７８】
ＦＰＴ阻害物質Ｓａｒａｓａｒ（登録商標）（ロニファルニブの商標）は、１日２回投与される約５０〜約２００ｍｇの量で、または１日２回投与される約７５〜約１２５ｍｇの量で、または１日２回投与される約１００〜約２００ｍｇの量で、または１日２回投与される約１００ｍｇの量で経口的に（たとえばカプセル剤）投与されうる。
【０１７９】
パクリタキセル（たとえばＴａｘｏｌ（登録商標））はたとえば週１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の、別の例において約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与されうる。別の例において、パクリタキセル（たとえばＴａｘｏｌ（登録商標））はたとえば３週ごとに１回、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の、別の例において約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与されうる。
【０１８０】
別の例において、ドセタキセル（たとえばＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は週に１回、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与されうる。別の例において、ドセタキセル（たとえばＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は３週に１回、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与されうる。
【０１８１】
別の例において、シスプラチンは週に１回、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与されうる。別の例において、シスプラチンは３週に１回、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与されうる。
【０１８２】
別の例において、カルボプラチンは週１回、約２〜約３のＡＵＣを与える量で投与されうる。別の例において、カルボプラチンは３週に１回、約５〜約８のＡＵＣを与える量で投与されうる。
【０１８３】
本発明は、式１．０の化合物：
【０１８４】
【化２５】
2009532356.tif 000015
またはその製薬的に許容される塩を提供し；式中：
ｍは、０、１、２、または３（好ましくは０）であり；
ｎは、０、１、２、３または４（好ましくは１）であり；
Ａ１は、１、２、３、または４炭素鎖を表し；
Ａ２は、１、２、３、または４炭素鎖を表し；
ＸはＣＨまたはＮであり、但しＸがＮである場合、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６のいずれでもなく；
Ｒ１は：
（１）Ｈ、
（２）−ＮＲ２０Ｒ２２、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２２、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、
（５）−アルキレン−アリール、
（６）−アルキレン−ヘテロアリール、
（７）−アルキレン−ヘテロシクリル、
（８）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（９）置換アルキレン−アリール、
（１０）置換アルキレン−ヘテロアリール、
（１１）置換アルキレン−ヘテロシクリル、
（１２）置換アルキル（たとえば置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（１３）アリール、
（１４）ヘテロアリール、
（１５）ヘテロシクリル、
（１６）置換アリール、
（１７）置換ヘテロアリール、および
（１８）置換ヘテロシクリル、
から成る群より選択され；
前記Ｒ１置換基の前記アルキレン部分の例としては、たとえば−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−、および−ＣＨ２−、一例では−（ＣＨ２）２−、別の例では−ＣＨ２−が挙げられ；
ここで：
（Ａ）前記置換されたＲ１置換基（９）、（１０）、（１１）、（１６）、（１７）および（１８）は：（１）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、（２）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、（３）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（４）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、および（５）ＣＮから成る群より独立して選択された１〜３個の置換基によって置換され、前記置換されたＲ１置換基は、たとえば：
（ａ）アルキレン部分が置換され、Ｒ１置換基の残部が非置換である置換基と、
（ｂ）アルキレン部分が置換されず、Ｒ１置換基の残部が置換されている置換基と、
（ｃ）アルキレン部分およびＲ１置換基の残部がどちらも独立して選択される置換基によって置換されている置換基と）、を含み；
（Ｂ）前記置換されたアルキルＲ１置換基（１２）は：（１）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、（２）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（３）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）および（４）ＣＮから成る群より選択される１〜３個の置換基によって置換され；
（Ｃ）ＲＡ１は：（１）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、（２）アリール、（３）  ヘテロアリール、（４）シクロアルキル（たとえばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（５）置換アルキル（たとえば置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（６）置換アリール、（７）置換ヘテロアリール、および（８）置換シクロアルキル（たとえば置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）から成る群より選択され；前記置換されたＲＡ１置換基は：（１）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、（２）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、（３）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、および（４）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）から成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒ２は：
（１）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ、一例においてＦ）、
（２）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえばＣ１〜Ｃ３アルキルなど、たとえばメチルなど）、
（３）置換アルキル（たとえば置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルなど）、
（４）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＮＨ（アルキル）（たとえば−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、
（８）各アルキル部分が独立して選択される−Ｎ（アルキル）２（たとえば−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２）、
（９）−ＯＨ、
（１０）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）から、
成る群より選択され；
前記置換アルキルＲ２置換基（３）は：（ａ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、（ｂ）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（ｃ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）および（ｄ）ＣＮから成る群より選択される１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒ３は：
（１）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ、一例においてＦ）、
（２）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえばＣ１〜Ｃ２アルキルなど、たとえばメチルなど）、
（３）置換アルキル（たとえば置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルなど）、
（４）アリール、
（５）置換アリール、
（６）ヘテロアリール、
（７）置換ヘテロアリール、
（８）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、
（９）アルケニル（たとえばＣ２〜Ｃ６アルケニル、たとえばＣ２〜Ｃ３アルケニルなど）、
（１０）アルキニル（たとえばＣ２〜Ｃ６アルキニル、たとえばＣ２〜Ｃ３アルキニルなど）、
（１１）ヘテロシクリル、
（１２）置換ヘテロシクリル、
（１３）−ＮＨ２、
（１４）−ＮＨ（アルキル）（たとえば−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および
（１５）各アルキル部分が独立して選択される−Ｎ（アルキル）２（たとえば−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２）から成る群より選択され；
ここで：
（Ａ）前記置換アルキルＲ３置換基（３）は：（ａ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、（ｂ）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（ｃ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）および（ｄ）ＣＮから成る群より選択される１〜３個の置換基によって置換され；
（Ｂ）前記置換Ｒ３置換基（５）、（６）、および（１２）が：（ａ）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、（ｂ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、（ｃ）ハロ（たとえばＦ、Ｃｌ  およびＢｒ）、（ｄ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、および（ｅ）ＣＮから成る群より独立して選択された１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒ４は：
（１）Ｈ、
（２）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえばＣ１〜Ｃ４アルキルなど、たとえば−ＣＨ３など）、
（３）置換アルキル（たとえば置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（４）アルケニル（たとえばＣ２〜Ｃ６アルケニル、たとえば−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２など）、
（５）アルキニル（たとえばＣ２〜Ｃ６アルキニル、たとえば−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨなど）、
（６）−Ｎ（Ｒ６）２（たとえば−ＮＨ２など）、
（７）−ＯＲ６（たとえば−ＯＨなど）、
（８）Ｎ（Ｒ６）２アルキレン−（たとえばＮ（Ｒ６）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえば−ＣＨ２ＮＨ２、および−（ＣＨ２）２ＮＨ２など）、但し、ＸがＮである場合、前記アルキレン部分の長さは、少なくとも２個（たとえば２〜６個、好ましくは２個）の炭素であり（例としては、ＸがＣＨであるとき−ＣＨ２ＮＨ２を、ＸがＮであるとき−（ＣＨ２）２ＮＨ２が挙げられる）、
（９）Ｎ（Ｒ６）２−（置換アルキレン）−（たとえばＮ（Ｒ６）２（置換Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−）、但し、ＸがＮである場合、前記アルキレン部分の長さは少なくとも２（たとえば２〜６、好ましくは２）個の炭素であり、
（１０）Ｒ６Ｏ−アルキレン−（たとえばＲ６Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、たとえば−ＣＨ２ＯＨ、および−（ＣＨ２）２ＯＨなど）、但し、ＸがＮである場合、前記アルキレン部分の長さは少なくとも２個（たとえば２〜６個、好ましくは２個）の炭素であり（例としては、ＸがＣＨであるとき−ＣＨ２ＯＨを、ＸがＮであるとき−（ＣＨ２）２ＯＨが挙げられる）、
（１１）Ｒ６Ｏ−（置換アルキレン）−（たとえばＲ６Ｏ−（置換Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）、但し、ＸがＮである場合、前記アルキレン部分の長さは少なくとも２（たとえば２〜６、好ましくは２）個の炭素であり、
（１２）アリール（たとえばフェニル）、
（１３）置換アリール（たとえば置換フェニル）、
（１４）アリールアルキレン−（たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえばアリール−ＣＨ２−、たとえばフェニル−ＣＨ２−など（すなわちベンジル））、
（１５）置換アリールアルキレン−（たとえば置換アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、たとえば置換ベンジルなど）、
（１６）シクリル（すなわちシクロアルキル、たとえばＣ３〜Ｃ２０シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、前記シクリル（シクロアルキル）置換基は単環式および多環式（たとえば２環式）環を含み、前記単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえばシクロヘキシル）を含み、前記多環式（たとえば２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記多環式環の例としては、たとえばデカリンおよびアダマンチンが挙げられる、  
（１７）置換シクリル（すなわち置換シクロアルキル、たとえば置換Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、好ましくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、前記置換シクリル（置換シクロアルキル）置換基は置換単環式および置換多環式（たとえば２環式）環を含み、前記置換単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえば置換シクロヘキシル）を含み、前記置換多環式（たとえば置換２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記置換多環式環の例としては、たとえば置換デカリンおよび置換アダマンチンが挙げられる、
（１８）Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む、ヘテロシクリル（すなわちヘテロシクロアルキル、たとえば３〜１０員環）、たとえばピペリジニル、
（１９）Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む、置換ヘテロシクリル（すなわち置換ヘテロシクロアルキル、たとえば置換３〜１０員環）、たとえば置換ピペリジニル、
（２０）シクリル−アルキレン−（すなわちシクロアルキル−アルキレン−、たとえば（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−、たとえば（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルＣ１〜Ｃ８）アルキレン−など）、前記シクリル（シクロアルキル）部分は単環式および多環式（たとえば２環式）環を含み、前記単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえばシクロヘキシル）を含み、前記多環式（たとえば２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記多環式環の例としてはたとえばデカリンおよびアダマンチンが挙げられ、前記シクリル−アルキレン−置換基の例としてはたとえばシクロヘキシル−ＣＨ２−が挙げられる、
（２１）置換（シクリル−アルキレン）−（すなわち置換（シクロアルキル−アルキレン）−、たとえば置換（（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−）、たとえば置換（（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン）−）、前記シクリル（シクロアルキル）部分は単環式および多環式（たとえば２環式）環を含み、前記単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえばシクロヘキシル）を含み、前記多環式（たとえば２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記多環式環の例としてはたとえばデカリンおよびアダマンチンが挙げられ、前記置換（シクリル−アルキレン）−置換基の例としてはたとえば置換シクロヘキシル−ＣＨ２−が挙げられる、
（２２）ヘテロシクリル−アルキレン−（すなわちヘテロシクロアルキル−アルキレン−、たとえば（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−、たとえばピペリジニル−ＣＨ２−など）、
（２３）置換ヘテロシクリル−アルキレン−（すなわち置換ヘテロシクロアルキル−アルキレン−、たとえば置換（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−、たとえば置換ピペリジニル−ＣＨ２−など）、
（２４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、
（２５）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２（たとえば−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２）
（２６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（たとえば−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、たとえば−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２など）、
（２７）置換−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（たとえば置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２）、
（２８）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２（たとえば−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、たとえば−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＣ６Ｈ５（すなわち−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−フェニル）など）、
（２９）置換−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２（たとえば置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、たとえば置換−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＣ６Ｈ５（すなわち−置換ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−フェニル）など）、
（３０）Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−（たとえばＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえば−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３など）、
（３１）置換Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−（たとえば置換Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−）、
（３２）Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−（たとえばＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえば−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３など）、
（３３）置換Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−（たとえば置換Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−）、
（３４）アリール部分がヘテロシクロアルケニル部分に縮合され、たとえば前記アリール部分がフェニルであり、前記ヘテロシクレニル部分がＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む３〜６員環である、アリールヘテロシクレニル（アリールヘテロシクロアルケニル）、例としてはこれに限定されるわけではないが、インドリルが挙げられる、
（３５）アリール部分がヘテロシクロアルキル部分に縮合され、ヘテロシクリル部分の炭素上の２個の水素が単一の２価部分（たとえば＝Ｏなど）によって置換され、たとえば前記アリール部分がフェニルであり、前記ヘテロシクリル部分がＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む３〜６員環である、アリールヘテロシクリル（アリールヘテロシクロアルキル）、例としてはこれに限定されるわけではないが、オキシインドリルが挙げられる、
（３６）アリール部分がヘテロシクロアルケニル部分に縮合され、たとえば前記アリール部分がフェニルであり、前記ヘテロシクレニル部分がＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む３〜６員環である、置換アリールヘテロシクレニル（置換アリールヘテロシクロアルケニル）、例としてはこれに限定されるわけではないが、置換インドールが挙げられる、
（３７）アリール部分がヘテロシクロアルキル部分に縮合され、ヘテロシクリル部分の炭素上の２個の水素が単一の２価部分（たとえば＝Ｏなど）によって置換され、たとえば前記アリール部分がフェニルであり、前記ヘテロシクリル部分がＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む３〜６員環である、置換アリールヘテロシクリル（置換アリールヘテロシクロアルキル）、例としてはこれに限定されるわけではないが、置換オキシインドリルが挙げられる、
（３８）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６（たとえば−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３など）、
（３９）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６（たとえば−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニルなど）、
（４０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（たとえば−Ｃ（Ｏ）−フェニルなど）、
（４１）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６（たとえば−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３など）、
（４２）ヘテロアリール、
（４３）置換ヘテロアリール、
（４４）ヘテロアリール−アルキレン−、
（４５）置換ヘテロアリール−アルキレン−、
から成る群より選択され；
ここで：
（Ａ）前記置換Ｒ４置換基（９）、（１１）、（１３）、（１５）、（１７）、（１９）、（２１）、（２３）、（２７）、（２９）、（３１）、（３３）、（３６）、（３７）、（４３）および（４５）は：（ａ）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、（ｂ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、（ｃ）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（ｄ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、および（ｅ）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され、
前記置換Ｒ４置換基としては、たとえば：
（１）Ｒ４置換基（１５）のアルキレン部分が置換され、Ｒ４置換基（１５）のアリール部分が非置換である置換基、
（２）Ｒ４置換基（１５）のアルキレン部分が非置換であり、Ｒ４置換基（１５）のアリール部分が置換されている置換基、
（３）Ｒ４置換基（１５）のアルキレン部分が置換され、Ｒ４置換基（１５）のアリール部分が置換され、置換アリールおよびアルキレン部分の置換基が独立して選択される置換基、
（４）Ｒ４置換基（２１）のアルキレン部分が置換され、Ｒ４置換基（２１）のシクリル部分が非置換である置換基、
（５）Ｒ４置換基（２１）のアルキレン部分が非置換であり、Ｒ４置換基（２１）のシクリル部分が置換されている置換基、
（６）Ｒ４置換基（２１）のアルキレン部分が置換され、Ｒ４置換基（２１）のシクリル部分が置換され、置換シクリルおよびアルキレン部分の置換基が独立して選択される置換基、
（７）Ｒ４置換基（２３）のアルキレン部分が置換され、Ｒ４置換基（２３）のヘテロシクリル部分が非置換である置換基、
（８）Ｒ４置換基（２３）のアルキレン部分が非置換であり、Ｒ４置換基（２３）のヘテロシクリル部分が置換されている置換基、
（９）Ｒ４置換基（２３）のアルキレン部分が置換され、Ｒ４置換基（２３）のヘテロシクリル部分が置換され、置換シクリルおよびアルキレン部分の置換基が独立して選択される置換基、
（１０）Ｒ４置換基（３６）のアリール部分が置換され、Ｒ４置換基（３６）のヘテロシクレニル部分が非置換である置換基、
（１１）Ｒ４置換基（３６）のアリール部分が非置換であり、Ｒ４置換基（３６）のヘテロシクレニル部分が置換されている置換基、
（１２）Ｒ４置換基（３６）のアリール部分が置換され、Ｒ４置換基（３６）のヘテロシクレニル部分が置換され、置換アリールおよびヘテロシクレニル部分の置換基が独立して選択される置換基、
（１３）Ｒ４置換基（３７）のアリール部分が置換され、Ｒ４置換基（３７）のヘテロシクリル部分が非置換である置換基、
（１４）Ｒ４置換基（３７）のアリール部分が非置換であり、Ｒ４置換基（３７）のヘテロシクリル部分が置換されている置換基、
（１５）Ｒ４置換基（３７）のアリール部分が置換され、Ｒ４置換基（３７）のヘテロシクリル部分が置換され、置換アリールおよびヘテロシクリル部分の置換基が独立して選択される置換基、
（１６）Ｒ４置換基（４５）のアルキレン部分が置換され、Ｒ４置換基（４５）のヘテロアリール部分が非置換である置換基、
（１７）Ｒ４置換基（４５）のアルキレン部分が非置換であり、Ｒ４置換基（４５）のヘテロアリール部分が置換されている置換基、
（１８）Ｒ４置換基（４５）のアルキレン部分が置換され、Ｒ４置換基（４５）のヘテロアリール部分が置換され、置換アリールおよびアルキレン部分の置換基が独立して選択される置換基、
が挙げられ、
（Ｂ）前記置換アルキルＲ４置換基（３）は：（ａ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、（ｂ）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（ｃ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）および（ｄ）ＣＮから成る群より選択される１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒ５は：
（１）アリールアルキレン−（たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえばアリール−ＣＨ２、たとえばフェニル−ＣＨ２−など（すなわちベンジル））、
（２）置換アリールアルキレン−（たとえば置換（アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）−、たとえば置換ベンジルなど）、
（３）アリール部分がヘテロシクロアルキル部分に縮合され、たとえば前記アリール部分がフェニルであり、前記ヘテロシクレニル部分がＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む３〜６員環である、アリールヘテロシクリル（アリールヘテロシクロアルキル）、例としてはこれに限定されるわけではないが、インドリルが挙げられる、
（４）アリール部分がヘテロシクロアルケニル部分に縮合され、ヘテロシクリル部分の炭素上の２個の水素が単一の２価部分（たとえば＝Ｏなど）によって置換され、たとえば前記アリール部分がフェニルであり、前記ヘテロシクリル部分がＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む３〜６員環である、アリールヘテロシクレニル（アリールヘテロシクロアルケニル）、例としてはこれに限定されるわけではないが、オキシインドリルが挙げられる、
（５）アリール部分がヘテロシクロアルケニル部分に縮合され、たとえば前記アリール部分がフェニルであり、前記ヘテロシクリル部分がＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む３〜６員環である、置換アリールヘテロシクレニル（置換アリールヘテロシクロアルケニル）、例としてはこれに限定されるわけではないが、置換インドールが挙げられる、
（６）アリール部分がヘテロシクロアルキル部分に縮合され、ヘテロシクリル部分の炭素上の２個の水素が単一の２価部分（たとえば＝Ｏなど）によって置換され、たとえば前記アリール部分がフェニルであり、前記ヘテロシクリル部分がＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む３〜６員環である、置換アリールヘテロシクリル（置換アリールヘテロシクロアルキル）、例としてはこれに限定されるわけではないが、置換オキシインドリルが挙げられる、
（７）アリール（たとえばフェニル）、
（８）置換アリール（たとえば置換フェニル）、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、
（１０）−Ｒ２８−Ｏ−Ｒ３０（たとえば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル）、
（１１）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえばＣ１〜Ｃ４アルキルなど、たとえば−ＣＨ３、ｉ−プロピルおよびｉ−ブチルなど）、
（１２）置換アルキル（たとえば置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（１３）アルケニル（たとえばＣ２〜Ｃ６アルケニル、たとえば−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２など）、
（１４）アルキニル（たとえばＣ２〜Ｃ６アルキニル、たとえば−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨなど）、
（１５）−Ｎ（Ｒ６）２（たとえば−ＮＨ２など）、ＸがＮであるときに、ここで前記−Ｎ（Ｒ６）２置換基がＸに隣接する炭素原子に結合していないという条件である（すなわちＸがＮであるときに、前記−Ｎ（Ｒ６）２置換基がＸのＮからの少なくとも２個の炭素である炭素に結合されうる）、
（１６）−ＯＲ６（たとえば−ＯＨなど）、ＸがＮであるときに、ここで前記−ＯＲ６置換基がＸに隣接する炭素原子に結合していないという条件である（すなわちＸがＮであるときに、前記−ＯＲ６置換基がＸのＮからの少なくとも２個の炭素である炭素に結合されている）、
（１７）＝Ｏ、
（１８）Ｎ（Ｒ６）２アルキレン−（たとえばＮ（Ｒ６）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、たとえば−ＣＨ２ＮＨ２および−（ＣＨ２）２ＮＨ２など）、
（１９）Ｎ（Ｒ６）２−（置換アルキレン）−（たとえばＮ（Ｒ６）２（置換Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−）、
（２０）Ｒ６Ｏ−アルキレン−（たとえばＲ６Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、たとえば−ＣＨ２ＯＨ、および−（ＣＨ２）２ＯＨ）
（２１）Ｒ６Ｏ−（置換アルキレン）−（たとえばＲ６Ｏ−（置換Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）、
（２２）シクリル（すなわちシクロアルキル、たとえばＣ３〜Ｃ２０シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、前記シクリル（シクロアルキル）置換基は単環式および多環式（たとえば２環式）環を含み、前記単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえばシクロヘキシル）を含み、前記多環式（たとえば２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記多環式環の例としては、たとえばデカリンおよびアダマンチンが挙げられる、  
（２３）置換シクリル（すなわち置換シクロアルキル、たとえば置換Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、好ましくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、前記置換シクリル（置換シクロアルキル）置換基は置換単環式および置換多環式（たとえば置換２環式）環を含み、前記置換単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえば置換シクロヘキシル）を含み、前記置換多環式（たとえば置換２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記置換多環式環の例としては、たとえば置換デカリンおよび置換アダマンチンが挙げられる、
（２４）Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む、ヘテロシクリル（すなわちヘテロシクロアルキル、たとえば３〜１０員環）、たとえばピペリジニル、
（２５）Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む、置換ヘテロシクリル（すなわち置換ヘテロシクロアルキル、たとえば置換３〜１０員環）、たとえば置換ピペリジニル、
（２６）シクリル−アルキレン−（すなわちシクロアルキル−アルキレン−、たとえば（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−、たとえば（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルＣ１〜Ｃ８）アルキレン−など）、前記シクリル（シクロアルキル）部分は単環式および多環式（たとえば２環式）環を含み、前記単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえばシクロヘキシル）を含み、前記多環式（たとえば２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記多環式環の例としてはたとえばデカリンおよびアダマンチンが挙げられ、前記シクリル−アルキレン−置換基の例としてはたとえばシクロヘキシル−ＣＨ２−が挙げられる）、
（２７）置換（シクリル−アルキレン）−（すなわち置換（シクロアルキル−アルキレン）−、たとえば置換（（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−）、たとえば置換（（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルＣ１〜Ｃ８）アルキレン）−）、前記シクリル（シクロアルキル）部分は単環式および多環式（たとえば２環式）環を含み、前記単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえばシクロヘキシル）を含み、前記多環式（たとえば２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記多環式環の例としてはたとえばデカリンおよびアダマンチンが挙げられ、前記置換（シクリル−アルキレン）−置換基の例としてはたとえば置換シクロヘキシル−ＣＨ２−が挙げられる）、
（２８）ヘテロシクリル−アルキレン−（すなわちヘテロシクロアルキル−アルキレン、たとえば（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−、たとえばピペリジニル−ＣＨ２−など）、
（２９）置換ヘテロシクリル−アルキレン−（すなわち置換ヘテロシクロアルキル−アルキレン、たとえば置換（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−、たとえば置換ピペリジニル−ＣＨ２−など）、
（３０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、
（３１）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２（たとえば−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２）、
（３２）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（たとえば−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、たとえば−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２など）、
（３３）置換−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２（たとえば置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２）、
（３４）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２（たとえば−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、たとえば−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＣ６Ｈ５（すなわち−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−フェニル）など）、
（３５）置換−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２（たとえば置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、たとえば置換−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＣ６Ｈ５（すなわち−置換−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−フェニル）など）、
（３６）Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−（たとえばＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえば−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３など）、
（３７）置換Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−（たとえば置換Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−）、
（３８）Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−（たとえばＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえば−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３など）、
（３９）置換Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−アルキレン−（たとえば置換Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−）、
（４０）−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６（たとえば−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３など）、
（４１）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６（たとえば−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニルなど）、
（４２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（たとえば−Ｃ（Ｏ）−フェニルなど）、
（４３）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６（たとえば−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３など）、から成る群より選択され、
ここで：
（Ａ）前記置換Ｒ４置換基（２）、（５）、（６）、（８）、（１９）、（２１）、（２３）、（２５）、（２７）、（２９）、（３３）、（３５）、（３７）、および（３９）は：（ａ）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、（ｂ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、（ｃ）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（ｄ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、および（ｅ）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され、前記置換Ｒ４置換基としては、たとえば：
（１）Ｒ４置換基（２）のアルキレン部分が置換され、Ｒ４置換基（２）のアリール部分が非置換である置換基、
（２）Ｒ４置換基（２）のアルキレン部分が非置換であり、Ｒ４置換基（２）のアリール部分が置換されている置換基、
（３）Ｒ４置換基（２）のアルキレン部分が置換され、Ｒ４置換基（２）のアリール部分が置換され、置換アリールおよびアルキレン部分の置換基が独立して選択される置換基、
（４）Ｒ４置換基（５）のアリール部分が置換され、Ｒ４置換基（５）のヘテロシクレニル部分が非置換である置換基、
（５）Ｒ４置換基（５）のアリール部分が非置換であり、Ｒ４置換基（５）のヘテロシクレニル部分が置換されている置換基、
（６）Ｒ４置換基（５）のアリール部分が置換され、Ｒ４置換基（５）のヘテロシクレニル部分が置換され、置換アリールおよびヘテロシクレニル部分の置換基が独立して選択される置換基、
（７）Ｒ４置換基（６）のアリール部分が置換され、Ｒ４置換基（６）のヘテロシクリル部分が非置換である置換基、
（８）Ｒ４置換基（６）のアリール部分が非置換であり、Ｒ４置換基（６）のヘテロシクリル部分が置換されている置換基、
（９）Ｒ４置換基（６）のアリール部分が置換され、Ｒ４置換基（６）のヘテロシクリル部分が置換され、置換アリールおよびヘテロシクリル部分の置換基が独立して選択される置換基、
（１０）Ｒ４置換基（２７）のアルキレン部分が置換され、Ｒ４置換基（２７）のシクリル部分が非置換である置換基、
（１１）Ｒ４置換基（２７）のアルキレン部分が非置換であり、Ｒ４置換基（２７）のシクリル部分が置換されている置換基、
（１２）Ｒ４置換基（２７）のアルキレン部分が置換され、Ｒ４置換基（２７）のシクリル部分が置換され、置換シクリルおよびアルキレン部分の置換基が独立して選択される置換基、
（１３）Ｒ４置換基（２９）のアルキレン部分が置換され、Ｒ４置換基（２９）のヘテロシクリル部分が非置換である置換基、
（１４）Ｒ４置換基（２９）のアルキレン部分が非置換であり、Ｒ４置換基（２９）のヘテロシクリル部分が置換されている置換基、
（１５）Ｒ４置換基（２９）のアルキレン部分が置換され、Ｒ４置換基（２９）のヘテロシクリル部分が置換され、置換シクリルおよびアルキレン部分の置換基が独立して選択される置換基、
が挙げられ、
（Ｂ）前記置換アルキルＲ４置換基（１２）は：（ａ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、（ｂ）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（ｃ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）および（ｄ）ＣＮから成る群より選択される１〜３個の置換基によって置換され；
各Ｒ６は：
（１）Ｈ、Ｒ６がＳ原子に結合しているときにＲ６がＨでないという条件である、
（２）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえばＣ１〜Ｃ４アルキルなど、たとえば−ＣＨ３など）、
（３）置換アルキル（たとえば置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（４）シクリル（すなわちシクロアルキル、たとえばＣ３〜Ｃ２０シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、前記シクリル（シクロアルキル）置換基は単環式および多環式（たとえば２環式）環を含み、前記単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえばシクロヘキシル）を含み、前記多環式（たとえば２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記多環式環の例としては、たとえばデカリンおよびアダマンチンが挙げられる、
（５）置換シクリル（すなわち置換シクロアルキル、たとえば置換Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、好ましくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、前記置換シクリル（置換シクロアルキル）置換基は置換単環式および置換多環式（たとえば２環式）環を含み、前記置換単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえば置換シクロヘキシル）を含み、前記置換多環式（たとえば置換２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記置換多環式環の例としては、たとえば置換デカリンおよび置換アダマンチンが挙げられる、
（６）アリール（たとえばフェニル）、
（７）置換アリール（たとえば置換フェニル）、
（８）ヘテロアリール、
（９）置換ヘテロアリール、
（１０）Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む、ヘテロシクリル（すなわちヘテロシクロアルキル、たとえば３〜１０員環）、たとえばピペリジニル、
（１１）Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む、置換ヘテロシクリル（すなわち置換ヘテロシクロアルキル、たとえば置換３〜１０員環）、たとえば置換ピペリジニル｝、
（１２）シクリル−アルキレン−（すなわちシクロアルキル−アルキレン−、たとえば（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−、たとえば（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−など）、前記シクリル（シクロアルキル）部分は単環式および多環式（たとえば２環式）環を含み、前記単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえばシクロヘキシル）を含み、前記多環式（たとえば２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記多環式環の例としてはたとえばデカリンおよびアダマンチンが挙げられ、前記シクリル−アルキレン−置換基の例としてはたとえばシクロヘキシル−ＣＨ２−が挙げられる）、
（１３）置換（シクリル−アルキレン）−（すなわち置換（シクロアルキル−アルキレン）−、たとえば置換（（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−）、たとえば置換（（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン）−）、前記シクリル（シクロアルキル）部分は単環式および多環式（たとえば２環式）環を含み、前記単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえばシクロヘキシル）を含み、前記多環式（たとえば２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記多環式環の例としてはたとえばデカリンおよびアダマンチンが挙げられ、前記置換（シクリル−アルキレン）−置換基の例としてはたとえば置換シクロヘキシル−ＣＨ２−が挙げられる）、
（１４）アリールアルキレン−（たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえばアリール−ＣＨ２、たとえばフェニル−ＣＨ２−など（すなわちベンジル））、
（１５）置換アリールアルキレン−（たとえば置換アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえば置換ベンジルなど）、
（１６）ヘテロアリールアルキレン−（たとえばヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−）、
（１７）置換ヘテロアリールアルキレン−（たとえば置換ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−）、
（１８）ヘテロシクリル−アルキレン−（すなわちヘテロシクロアルキル−アルキレン、たとえば（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−、たとえばピペリジニル−ＣＨ２−など）、
（１９）置換ヘテロシクリル−アルキレン−（すなわち置換ヘテロシクロアルキル−アルキレン−、たとえば置換（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキレン−、たとえば置換ピペリジニル−ＣＨ２−など）から成る群より独立して選択され、
ここで：
（Ａ）前記置換Ｒ６置換基（５）、（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１５）、（１７）、および（１９）は：（ａ）アルキル、（ｂ）ハロアルキル、（ｃ）アルケニル、（ｄ）アルキニル、（ｅ）アリール、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）アラルキル、（ｈ）アルキルアリール、（ｉ）ヘテロアラルキル、（ｊ）ヘテロアリールアルケニル、（ｋ）ヘテロアリールアルキニル、（ｌ）アルキルヘテロアリール、（ｍ）ヒドロキシ、（ｎ）ヒドロキシアルキル、（ｏ）アルコキシ、（ｐ）アリールオキシ、（ｑ）アラルコキシ、（ｒ）アシル、（ｓ）アロイル、（ｔ）ハロ、（ｕ）ニトロ、（ｖ）シアノ、（ｗ）カルボキシ、（ｘ）アルコキシカルボニル、（ｙ）アリールオキシカルボニル、（ｚ）アラルコキシカルボニル、（ａａ）アルキルスルホニル、（ａｂ）アリールスルホニル、（ａｃ）ヘテロアリール−スルホニル、（ａｄ）アルキルチオ、（ａｅ）アリールチオ、（ａｆ）ヘテロアリールチオ、（ａｇ）アラルキルチオ、（ａｈ）ヘテロアラルキルチオ、（ａｉ）シクロアルキル、（ａｊ）ヘテロシクリル、（ａｋ）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、（ａｌ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、（ａｍ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、（ａｎ）Ｙ１Ｙ２Ｎ−、（ａｏ）Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、（ａｐ）Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、（ａｑ）Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、（ａｒ）−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２、（ａｓ）各２個の隣接する炭素原子上の１個のＨを同時に置換する部分（たとえばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−）、および（ａｔ）（ｉ）２個の隣接炭素原子と一緒になって（すなわち縮合環が形成される）、または（ｉｉ）炭素原子および隣接するヘテロ原子と一緒になって（すなわち縮合環が形成される）、または（ｉｉｉ）単一の炭素原子と一緒になって（すなわちスピロ環が形成される）：４〜７員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する部分（Ｙ１およびＹ２は同じまたは異なり、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルから成る群より独立して選択される）から成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され；好ましくは、前記置換Ｒ６置換基（５）、（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１５）、（１７）、および（１９）は：（ａ）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、（ｂ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、（ｃ）ハロ（たとえばＦ、Ｃｌ  およびＢｒ）、（ｄ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、および（ｅ）ＣＮから成る群より独立して選択された１〜３個の置換基によって置換され；前記置換Ｒ６置換基としては、たとえば：
（１）Ｒ６置換基（１３）のアルキレン部分が置換され、Ｒ６置換基（１３）のシクリル部分が非置換である置換基、
（２）Ｒ６置換基（１３）のアルキレン部分が非置換であり、Ｒ６置換基（１３）のシクリル部分が置換されている置換基、
（３）Ｒ６置換基（１３）のアルキレン部分が置換され、Ｒ６置換基（１３）のシクリル部分が置換され、置換シクリルおよびアルキレン部分の置換基が独立して選択される置換基、
（４）Ｒ６置換基（１５）のアリール部分が置換され、Ｒ６置換基（１５）のアルキレン部分が非置換である置換基、
（５）Ｒ６置換基（１５）のアリール部分が非置換であり、Ｒ６置換基（１５）のアルキレン部分が置換されている置換基、
（６）Ｒ６置換基（１５）のアリール部分が置換され、Ｒ６置換基（１５）のアルキレン部分が置換され、置換アリールおよびヘテロシクレニル部分の置換基が独立して選択される置換基、
（７）Ｒ６置換基（１７）のヘテロアリール部分が置換され、Ｒ６置換基（１７）のアルキレン部分が非置換である置換基、
（８）Ｒ６置換基（１７）のヘテロアリール部分が非置換であり、Ｒ６置換基（１７）のアルキレン部分が置換されている置換基、
（９）Ｒ６置換基（１７）のヘテロアリール部分が置換され、Ｒ６置換基（１７）のアルキレン部分が置換され、置換アリールおよびヘテロシクリル部分の置換基が独立して選択される置換基、
（１０）Ｒ６置換基（１９）のアルキレン部分が置換され、Ｒ６置換基（１９）のヘテロシクリル部分が非置換である置換基、
（１１）Ｒ６置換基（１９）のアルキレン部分が非置換で、Ｒ６置換基（１９）のヘテロシクリル部分が置換されている置換基、
（１２）Ｒ６置換基（１９）のアルキレン部分が置換され、Ｒ６置換基（１９）のヘテロシクリル部分が置換され、置換シクリルおよびアルキレン部分の置換基が独立して選択される置換基、
が挙げられ、
（Ｂ）前記置換アルキルＲ６置換基（１２）は：（ａ）ハロアルキル、（ｂ）アルケニル、（ｃ）アルキニル、（ｄ）アリール、（ｅ）ヘテロアリール、（ｆ）アラルキル、（ｇ）アルキルアリール、（ｈ）ヘテロアラルキル、（ｉ）ヘテロアリールアルケニル、（ｊ）ヘテロアリールアルキニル、（ｋ）アルキルヘテロアリール、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）ヒドロキシアルキル、（ｎ）アルコキシ、（ｏ）アリールオキシ、（ｐ）アラルコキシ、（ｑ）アシル、（ｒ）アロイル、（ｓ）ハロ、（ｔ）ニトロ、（ｕ）シアノ、（ｖ）カルボキシ、（ｗ）アルコキシカルボニル、（ｘ）アリールオキシカルボニル、（ｙ）アラルコキシカルボニル、（ｚ）アルキルスルホニル、（ａａ）アリールスルホニル、（ａｂ）ヘテロアリールスルホニル、（ａｃ）アルキルチオ、（ａｄ）アリールチオ、（ａｅ）ヘテロアリールチオ、（ａｆ）アラルキルチオ、（ａｇ）ヘテロアラルキルチオ、（ａｈ）シクロアルキル、（ａｉ）ヘテロシクリル、（ａｊ）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、（ａｋ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、（ａｌ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、（ａｍ）Ｙ１Ｙ２Ｎ−、（ａｎ）Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、（ａｏ）Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、（ａｐ）Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、（ａｑ）−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２、（ａｒ）各２個の隣接する炭素原子上の１個のＨを同時に置換する部分（たとえばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−）、および（ａｓ）（ｉ）２個の隣接炭素原子と一緒になって（すなわち縮合環が形成される）、または（ｉｉ）炭素原子および隣接するヘテロ原子と一緒になって（すなわち縮合環が形成される）、または（ｉｉｉ）単一の炭素原子と一緒になって（すなわちスピロ環が形成される）：４〜７員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する部分（Ｙ１およびＹ２は同じまたは異なり、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルから成る群より独立して選択される）から成る群より選択される１〜３個の置換基によって置換され；好ましくは、前記置換アルキルＲ６置換基は：（ａ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、（ｂ）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（ｃ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）および（ｄ）ＣＮから成る群より選択される１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒ２０およびＲ２２は：
（１）Ｈ、
（２）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえばＣ１〜Ｃ４アルキルなど、たとえば−ＣＨ３など）、
（３）置換アルキル（たとえば置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（４）アリールアルキレン−（たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえばアリール−ＣＨ２、たとえばフェニル−ＣＨ２−など（すなわちベンジル）、および−ＣＨ２−ナフチル）、
（５）置換アリールアルキレン−（たとえば置換アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえば置換ベンジルなど、ならびに置換および−ＣＨ２−ナフチル）、
（６）ヘテロアリールアルキレン（たとえばヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえば−ＣＨ２−ピリジル、たとえば−ＣＨ２−ｐ−ピリジル、およびまたはたとえば−ＣＨ２−キノリニル）、
（７）置換ヘテロアリールアルキレン（たとえば置換ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえば置換−ＣＨ２−ピリジル、たとえば置換−ＣＨ２−ｐ−ピリジル、およびまたはたとえば置換−ＣＨ２−キノリニル）、
（８）アリール（たとえばフェニル）、
（９）置換アリール（たとえば置換フェニル）、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）置換ヘテロアリール、
（１２）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（たとえば−Ｓ（Ｏ）２−フェニル）、
（１３）置換−Ｓ（Ｏ）２−アリール（たとえば置換−Ｓ（Ｏ）２−フェニル）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル（たとえば−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル（たとえば−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）、
（１６）−Ｃ（Ｏ）−アリール（たとえば−Ｃ（Ｏ）−フェニル）、
（１７）置換−Ｃ（Ｏ）−アリール（たとえば置換−Ｃ（Ｏ）−フェニル）、
（１８）−Ｃ（Ｏ）−アルキル（たとえば−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、
（１９）置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル（たとえば置換−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、
（２０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール（たとえば−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル）、
（２１）置換−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール（たとえば置換−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル）、
（２２）−アルキレン−Ｏ−アルキル（たとえば−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３）、
（２３）置換−アルキレン−Ｏ−アルキル（たとえば−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３）、
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで：
（Ａ）前記置換Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（５）、（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１７）、（２１）は：（ａ）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、（ｂ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ、たとえば−ＣＦ３など）から成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、（ｃ）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（ｄ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、（ｅ）ＣＮ、および（ｆ）アリール（たとえばフェニル）から成る群より独立して選択された１〜３個の置換基によって独立して置換され；前記置換Ｒ２０および／またはＲ２２置換基としては、たとえば：
（１）Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（５）のアルキレン部分が置換され、Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（５）のアリール部分が非置換である置換基、
（２）Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（５）のアルキレン部分が非置換であり、Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（５）のアリール部分が置換されている置換基、
（３）Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（５）のアルキレン部分が置換され、Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（５）のアリール部分が置換され、置換アリールおよびアルキレン部分の置換基が独立して選択される置換基、
（４）Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（７）のヘテロアリール部分が置換され、Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（７）のアルキレン部分が非置換である置換基、
（５）Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（７）のヘテロアリール部分が非置換であり、Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（７）のアルキレン部分が置換されている置換基、
（６）Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（７）のヘテロアリール部分が置換され、Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（７）のアルキレン部分が置換され、置換ヘテロアリールおよびアルキレン部分の置換基が独立して選択される置換基、
（７）Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（２１）のアリール部分が置換され、Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（２１）のアルキレン部分が非置換である置換基、
（８）Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（２１）のアリール部分が非置換であり、Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（２１）のアルキレン部分が置換されている置換基、
（９）Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（２１）のアリール部分が置換され、Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（２１）のアルキレン部分が置換され、置換アリールおよびアルキレン部分の置換基が独立して選択される置換基、
（１０）Ｒ２０および／Ｒ２２置換基（２３）において、アルキレン部分が置換され；またはアルキル部分が置換され、またはアルキレンおよびアルキル部分の両方が置換されている置換基が挙げられ、
（Ｂ）Ｒ２０および／またはＲ２２置換基（３）、（１５）、（１９）における前記置換アルキル部分は、（ａ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、（ｂ）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（ｃ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ、たとえば−ＣＦ３などから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、（ｄ）ＣＮ、および（ｅ）アリール（たとえばフェニル）から成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって独立して置換され；
Ｒ２６は：
（１）Ｈ、
（２）アリール（たとえばフェニル）、
（３）置換アリール（たとえば置換フェニル）、
（４）ヘテロアリール、
（５）置換ヘテロアリール、
（６）シクリル（すなわちシクロアルキル、たとえばＣ３〜Ｃ２０シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、前記シクリル（シクロアルキル）置換基は単環式および多環式（たとえば２環式）環を含み、前記単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえばシクロヘキシル）を含み、前記多環式（たとえば２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記多環式環の例としては、たとえばデカリンおよびアダマンチンが挙げられる、
（７）置換シクリル（すなわち置換シクロアルキル、たとえば置換Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、好ましくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、前記置換シクリル（置換シクロアルキル）置換基は置換単環式および置換多環式（たとえば置換２環式）環を含み、前記置換単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえば置換シクロヘキシル）を含み、前記置換多環式（たとえば置換２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記置換多環式環の例としては、たとえば置換デカリンおよび置換アダマンチンが挙げられる、
（８）アリールアルキレン−（たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえばアリール−ＣＨ２、たとえばフェニル−ＣＨ２−など（すなわちベンジル））、
（９）置換アリールアルキレン−（たとえば置換アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、たとえば置換ベンジルなど）、
（１０）ヘテロアリールアルキレン−（たとえばヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−）、
（１１）置換ヘテロアリールアルキレン−（たとえば置換ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−）、
（１２）Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む、ヘテロシクリル（すなわちヘテロシクロアルキル、たとえば３〜１０員環）、たとえばピペリジニル、
（１３）Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む、置換ヘテロシクリル（すなわち置換ヘテロシクロアルキル、たとえば置換３〜１０員環）、たとえば置換ピペリジニル、
（１４）ヘテロシクリル−アルキレン−（すなわちヘテロシクロアルキル−アルキレン、たとえば（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−、たとえばピペリジニル−ＣＨ２−など）、
（１５）置換ヘテロシクリル−アルキレン−（すなわち置換ヘテロシクロアルキル−アルキレン、たとえば置換（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−、たとえば置換ピペリジニル−ＣＨ２−など）、
（１６）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（１７）置換アルキル（たとえば置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
から成る群より選択され、
ここで：
（Ａ）前記置換Ｒ２６置換基（３）、（５）、（７）、（９）、（１１）、（１３）、および（１５）は：（ａ）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、（ｂ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、（ｃ）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（ｄ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、および（ｅ）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され、前記置換Ｒ２６置換基としては、たとえば：
（１）Ｒ２６置換基（９）のアルキレン部分が置換され、Ｒ２６置換基（９）のアリール部分が非置換である置換基、
（２）Ｒ２６置換基（９）のアルキレン部分が非置換であり、Ｒ２６置換基（９）のアリール部分が置換されている置換基、
（３）Ｒ２６置換基（９）のアルキレン部分が置換され、Ｒ２６置換基（９）のアリール部分が置換され、置換アリールおよびアルキレン部分の置換基が独立して選択される置換基、
（４）Ｒ２６置換基（１１）のヘテロアリール部分が置換され、Ｒ２６置換基（１１）のアルキレン部分が非置換である置換基、
（５）Ｒ２６置換基（１１）のヘテロアリール部分が非置換であり、Ｒ２６置換基（１１）のアルキレン部分が置換されている置換基、
（６）Ｒ２６置換基（１１）のヘテロアリール部分が置換され、Ｒ２６置換基（１１）のアルキレン部分が置換され、置換アリールおよびヘテロシクレニル部分の置換基が独立して選択される置換基、
（７）Ｒ２６置換基（１５）のアルキレン部分が置換され、Ｒ２６置換基（１５）のヘテロシクリル部分が非置換である置換基、
（８）Ｒ２６置換基（１５）のアルキレン部分が非置換であり、Ｒ２６置換基（１５）のヘテロシクリル部分が置換されている置換基、
（９）Ｒ２６置換基（１５）のアルキレン部分が置換され、Ｒ２６置換基（１５）のヘテロシクリル部分が置換され、置換アリールおよびヘテロシクリル部分の置換基が独立して選択される置換基、
が挙げられ、
（Ｂ）前記置換アルキルＲ２６置換基（１７）は：（ａ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、（ｂ）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（ｃ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、および（ｄ）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒ２８は：
（１）アルキレン（たとえばＣ１〜Ｃ８アルキレン、またはＣ１〜Ｃ２アルキレン）；
（２）置換アルキレン（たとえば置換Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、または置換Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）であって；（ａ）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、（ｂ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、（ｃ）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（ｄ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、および（ｅ）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換される、置換アルキレンから成る群より選択され；あるいは
Ｒ２８は存在せず（たとえばＲ２８が存在しないとき、部分−Ｒ２８−Ｏ−Ｒ３０は部分−Ｏ−Ｒ３０になる）；
Ｒ３０は：
（１）Ｈ、
（２）アリール（たとえばフェニル）、
（３）置換アリール（たとえば置換フェニル）、
（４）ヘテロアリール、
（５）置換ヘテロアリール、
（６）シクリル（すなわちシクロアルキル、たとえばＣ３〜Ｃ２０シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、前記シクリル（シクロアルキル）置換基は単環式および多環式（たとえば２環式）環を含み、前記単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえばシクロヘキシル）を含み、前記多環式（たとえば２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記多環式環の例としては、たとえばデカリンおよびアダマンチンが挙げられる、  
（７）置換シクリル（すなわち置換シクロアルキル、たとえば置換Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、好ましくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、前記置換シクリル（置換シクロアルキル）置換基は置換単環式および置換多環式（たとえば置換２環式）環を含み、前記置換単環式環は一般にＣ３〜Ｃ８単環式環（たとえば置換シクロヘキシル）を含み、前記置換多環式（たとえば置換２環式）環は一般にＣ６〜Ｃ１０２環式環を含み、前記置換多環式環の例としては、たとえば置換デカリンおよび置換アダマンチンが挙げられる、
（８）アリールアルキレン−（たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、たとえばアリール−ＣＨ２、たとえばフェニル−ＣＨ２−など（すなわちベンジル））、
（９）置換アリールアルキレン−（たとえば置換アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、たとえば置換ベンジルなど）、
（１０）ヘテロアリールアルキレン−（たとえばヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−）、
（１１）置換ヘテロアリールアルキレン−（たとえば置換ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−）、
（１２）Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む、ヘテロシクリル（すなわちヘテロシクロアルキル、たとえば３〜１０員環）、たとえばピペリジニル、
（１３）Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より選択される少なくとも１（たとえば１〜３、または１〜２、または１）個のヘテロ原子を含む、置換ヘテロシクリル（すなわち置換ヘテロシクロアルキル、たとえば置換３〜１０員環）、たとえば置換ピペリジニル、
（１４）ヘテロシクリル−アルキレン−（すなわちヘテロシクロアルキル−アルキレン、たとえば（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−、たとえばピペリジニル−ＣＨ２−など）、
（１５）置換ヘテロシクリル−アルキレン−（すなわち置換ヘテロシクロアルキル−アルキレン、たとえば置換（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−、たとえば置換ピペリジニル−ＣＨ２−など）、
（１６）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（１７）置換アルキル（たとえば置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
から成る群より選択され、
（Ａ）前記置換Ｒ３０置換基（３）、（５）、（７）、（９）、（１１）、（１３）、および（１５）は：（ａ）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル）、（ｂ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、（ｃ）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（ｄ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、および（ｅ）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され、前記置換Ｒ３０置換基としては、たとえば：
（１）Ｒ３０置換基（９）のアルキレン部分が置換され、Ｒ３０置換基（９）のアリール部分が非置換である置換基、
（２）Ｒ３０置換基（９）のアルキレン部分が非置換であり、Ｒ３０置換基（９）のアリール部分が置換されている置換基、
（３）Ｒ３０置換基（９）のアルキレン部分が置換され、Ｒ３０置換基（９）のアリール部分が置換され、置換アリールおよびアルキレン部分の置換基が独立して選択される置換基、
（４）Ｒ３０置換基（１１）のヘテロアリール部分が置換され、Ｒ３０置換基（１１）のアルキレン部分が非置換である置換基、
（５）Ｒ３０置換基（１１）のヘテロアリール部分が非置換であり、Ｒ３０置換基（１１）のアルキレン部分が置換されている置換基、
（６）Ｒ３０置換基（１１）のヘテロアリール部分が置換され、Ｒ３０置換基（１１）のアルキレン部分が置換され、置換アリールおよびヘテロシクレニル部分の置換基が独立して選択される置換基、
（７）Ｒ３０置換基（１５）のアルキレン部分が置換され、Ｒ３０置換基（１５）のヘテロシクリル部分が非置換である置換基、
（８）Ｒ３０置換基（１５）のアルキレン部分が非置換であり、Ｒ３０置換基（１５）のヘテロシクリル部分が置換されている置換基、
（９）Ｒ３０置換基（１５）のアルキレン部分が置換され、Ｒ３０置換基（１５）のヘテロシクリル部分が置換され、置換アリールおよびヘテロシクリル部分の置換基が独立して選択される置換基、
が挙げられ、
（Ｂ）前記置換アルキルＲ３０置換基（１７）は：（ａ）ハロアルキル（たとえばハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒから成る群より独立して選択される１個以上のハロ部分を有するハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、（ｂ）ハロ（たとえばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、（ｃ）アルコキシ（たとえばＣ１〜Ｃ６アルコキシ、たとえば−ＯＣＨ３）、および（４）ＣＮから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換される。
【０１８５】
環式部分の例：
【０１８６】
【化２６】
2009532356.tif 000016
としては、たとえば
【０１８７】
【化２７】
2009532356.tif 000017
が挙げられる。
【０１８８】
好ましくは、環式部分：
【０１８９】
【化２８】
2009532356.tif 000018
は
【０１９０】
【化２９】
2009532356.tif 000019
であり、式中、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式１．０の化合物ならびにその実施形態および実施例について本発明で定義する通りである。
【０１９１】
当業者は、環式部分：
【０１９２】
【化３０】
2009532356.tif 000020
が部分
【０１９３】
【化３１】
2009532356.tif 000021
を含むことを認識するであろう。
【０１９４】
当業者は、環式部分：
【０１９５】
【化３２】
2009532356.tif 000022
が部分
【０１９６】
【化３３】
2009532356.tif 000023
を含むことも認識するであろう。
【０１９７】
それゆえ上記の環式部分の例としては：
【０１９８】
【化３４】
2009532356.tif 000024
が挙げられる。
【０１９９】
上記の環式部分の例としては：
【０２００】
【化３５】
2009532356.tif 000025
も挙げられる。
【０２０１】
それゆえ好ましい環式部分：
【０２０２】
【化３６】
2009532356.tif 000026
としては、
【０２０３】
【化３７】
2009532356.tif 000027
が挙げられる。
【０２０４】
好ましい環式部分としては：
【０２０５】
【化３８】
2009532356.tif 000028
も挙げられる。
【０２０６】
環式部分：
【０２０７】
【化３９】
2009532356.tif 000029
が好ましい。
【０２０８】
Ｒ１の例としては、これに限定されるわけではないが：Ｈ、アルキルアミノ−（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２２は、アルキル基（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル基）である）、および各アルキル部分が独立して選択されるジアルキルアミノ−（たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）２アルキル−ＮＨ−、ここで各アルキル基は独立して選択され、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０およびＲ２２は独立して選択されたアルキル基である（たとえば独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル基））が挙げられる。それゆえＲ１の例としてはたとえば、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（すなわち−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０２０９】
好ましくは、Ｒ１は：Ｈ、−ＮＨ２および−ＮＨ−ＣＨ２−フェニルから成る群より選択される。
【０２１０】
好ましくは、Ｒ２は存在せず、すなわち好ましくは、ｍは０である。
【０２１１】
好ましくは、Ｒ３はアルキルであり、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、最も好ましくはメチルである。
【０２１２】
好ましくは、Ｒ４はＨである。
【０２１３】
好ましくは、ＸはＮである。
【０２１４】
好ましくは、Ａ１は２炭素鎖であり、Ａ２は２炭素鎖である。
【０２１５】
好ましくは、ｎは１であり、Ｒ５は：（１）アラルキル−（たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、たとえばアリール−ＣＨ２−など、たとえばフェニル−ＣＨ２−など（すなわちベンジル））、（２）ヘテロアリールアルキル（たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、たとえばヘテロアリール−ＣＨ２−など、たとえば−ＣＨ２−インドリルなど（たとえば−ＣＨ２−部分は、１Ｈ−インドリル環の３位置に結合される）、（３）アリール  （たとえばフェニル）、（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、（５）−Ｒ２８−Ｏ−Ｒ３０（たとえば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル）、（６）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえばＣ１〜Ｃ４アルキルなど、たとえばｉ−プロピルおよびｉ−ブチルなど）から成る群より選択される。
【０２１６】
ｎが１である好ましいＲ５基の例は：ベンジル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルおよび−ＣＨ２インドリル（たとえば
【０２１７】
【化４０】
2009532356.tif 000030
など）である。
【０２１８】
ｎが１である、さらに好ましいＲ５基はベンジル（すなわち−ＣＨ２−フェニル）である。
【０２１９】
本発明の一実施形態において、Ｒ１はＨであり、ｎが１であるＲ５はＣＨ２−フェニルである。
【０２２０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、ｎが１であるＲ５はｉ−ブチルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ（ＣＨ２フェニル）であり、ｎが１であるＲ５はｉ−プロピルである。
【０２２１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、ｎが１であるＲ５はｉ−プロピルである。
【０２２２】
好ましくは、Ａ１は２炭素鎖を表し、Ａ２は２炭素鎖を表す（すなわち６員環は、Ｎに結合されている−Ａ１−Ｘ−Ａ２によって形成される）。
【０２２３】
好ましくは、ＸはＮである。
【０２２４】
好ましくは、ＸはＮであり、Ａ１は２炭素鎖を表し、Ａ２は２炭素鎖を表す（すなわちピペラジン環は、Ｎに結合されている−Ａ１−Ｘ−Ａ２によって形成される）。
【０２２５】
本発明の別の実施形態において、式１．０の化合物では、Ｒ１はＨ、Ｈ，アルキルアミノ−（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２２はアルキル基（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル基）である）、および各アルキル部分が独立して選択されるジアルキルアミノ−（たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）２アルキル−ＮＨ−、ここで各アルキル基は独立して選択され、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０およびＲ２２は独立して選択されたアルキル基である（たとえば独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル基））からなる群より選択される。Ｒ１の例としてはたとえば、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（すなわち−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。残りの置換基は、式１．０で定義した通りである。本実施形態において、Ｒ１は好ましくは、Ｈ、−ＮＨ２、および−ＮＨ−ＣＨ２フェニルから成る群より選択される。
【０２２６】
本発明の別の実施形態において、式１．０の化合物では、Ｒ１はＨ、Ｈ，アルキルアミノ−（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２２はアルキル基（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル基）である）、および各アルキル部分が独立して選択されるジアルキルアミノ−（たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）２アルキル−ＮＨ−、ここで各アルキル基は独立して選択され、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０およびＲ２２は独立して選択されたアルキル基である（たとえば独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル基））である。Ｒ１の例としてはたとえば、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（すなわち−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。本実施形態において、Ｒ１は好ましくは、Ｈ、−ＮＨ２、および−ＮＨ−ＣＨ２フェニルから成る群より選択される。また本実施形態において：（１）Ｒ２は非存在であり（すなわちｍは０である）、（２）Ｒ３は：ハロおよびアルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、さらに好ましくはメチルである）から成る群より選択される。
【０２２７】
本発明の別の実施形態において、式１．０の化合物では、Ｒ１はＨ、Ｈ，アルキルアミノ−（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２２はアルキル基（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル基）である）、および各アルキル部分が独立して選択されるジアルキルアミノ−（たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）２アルキル−ＮＨ−、ここで各アルキル基は独立して選択され、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０およびＲ２２は独立して選択されたアルキル基である（たとえば独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル基））からなる群より選択される。Ｒ１の例としてはたとえば、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（すなわち−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。本実施形態において、Ｒ１は好ましくは、Ｈ、−ＮＨ２、および−ＮＨ−ＣＨ２フェニルから成る群より選択される。また本実施形態において：（１）Ｒ２は非存在であり（すなわちｍは０である）、（２）Ｒ３は：ハロおよびアルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、さらに好ましくはメチルである）から成る群より選択され、（３）Ａ１は２炭素鎖であり、Ａ２は２炭素鎖である。
【０２２８】
本発明の別の実施形態において、式１．０の化合物では、Ｒ１はＨ、Ｈ，アルキルアミノ−（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２２はアルキル基（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル基）である）、および各アルキル部分が独立して選択されるジアルキルアミノ−（たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）２アルキル−ＮＨ−、ここで各アルキル基は独立して選択され、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０およびＲ２２は独立して選択されたアルキル基である（たとえば独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル基））からなる群より選択される。Ｒ１の例としてはたとえば、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（すなわち−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。本実施形態において、Ｒ１は好ましくは、Ｈ、−ＮＨ２、および−ＮＨ−ＣＨ２フェニルから成る群より選択される。また本実施形態において：（１）Ｒ２は非存在であり（すなわちｍは０である）、（２）Ｒ３は：ハロおよびアルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、さらに好ましくはメチルである）から成る群より選択され、（３）Ａ１は２炭素鎖であり、Ａ２は２炭素鎖であり、（４）ＸはＮである。
【０２２９】
本発明の別の実施形態において、式１．０の化合物では、Ｒ１はＨ、Ｈ，アルキルアミノ−（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２２はアルキル基（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル基）である）、および各アルキル部分が独立して選択されるジアルキルアミノ−（たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）２アルキル−ＮＨ−、ここで各アルキル基は独立して選択され、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０およびＲ２２は独立して選択されたアルキル基である（たとえば独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル基））からなる群より選択される。Ｒ１の例としてはたとえば、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（すなわち−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。本実施形態において、Ｒ１は好ましくは、Ｈ、−ＮＨ２、および−ＮＨ−ＣＨ２フェニルから成る群より選択される。また本実施形態において：（１）Ｒ２は非存在であり（すなわちｍは０である）、（２）Ｒ３は：ハロおよびアルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、さらに好ましくはメチルである）から成る群より選択され、（３）Ａ１は２炭素鎖であり、Ａ２は２炭素鎖であり、（４）ＸはＮであり、（５）ｎは１であり、（６）Ｒ５は、（ａ）アラルキル−（たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、たとえばアリール−ＣＨ２−など、たとえばフェニル−ＣＨ２−など（すなわちベンジル））、（ｂ）ヘテロアリールアルキル（たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、たとえばヘテロアリール−ＣＨ２−など、たとえば−ＣＨ２−インドリルなど（たとえば−ＣＨ２−部分は、１Ｈ−インドリル環の３位置に結合される）、（ｃ）アリール（たとえばフェニル）、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、（ｅ）−Ｒ２８−Ｏ−Ｒ３０（たとえば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル）、（ｆ）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえばＣ１〜Ｃ４アルキルなど、たとえばｉ−プロピルおよびｉ−ブチルなど）から成る群より選択される。本実施形態において、Ｒ５は、好ましくはベンジル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルおよび−ＣＨ２インドリル（たとえば
【０２３０】
【化４１】
2009532356.tif 000031
など）である。
【０２３１】
また本実施形態において、好ましいＲ５基はベンジル（すなわち−ＣＨ２−フェニル）である。本実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ５が−ＣＨ２−フェニルである化合物を含む。本実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ５がｉ−ブチルである化合物も含む。本実施形態は、Ｒ１が−ＮＨ（ＣＨ２フェニル）であり、Ｒ５がｉ−プロピルである化合物も含む。本実施形態は、Ｒ１が−ＮＨ２であり、Ｒ５がｉ−プロピルである化合物も含む。
【０２３２】
式１．０の化合物の別の実施形態は、式１．１：
【０２３３】
【化４２】
2009532356.tif 000032
の化合物またはその製薬的に許容される塩に関し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは、式１．０の化合物およびその実施形態ならびに実施例で定義した通りである。
【０２３４】
それゆえ本発明の別の実施形態は、式１．１の化合物に関するものであり、Ｒ１はＨ、Ｈ，アルキルアミノ−（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２２はアルキル基（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル基）である）、および各アルキル部分が独立して選択されるジアルキルアミノ−（たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）２アルキル−ＮＨ−、ここで各アルキル基は独立して選択され、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０およびＲ２２は独立して選択されたアルキル基である（たとえば独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル基））からなる群より選択される。Ｒ１の例としてはたとえば、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（すなわち−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。残りの置換基は、式１．０で定義した通りである。本実施形態において、Ｒ１は好ましくは、Ｈ、−ＮＨ２、および−ＮＨ−ＣＨ２フェニルから成る群より選択される。
【０２３５】
本発明の別の実施形態は、式１．１の化合物に関するものであり、Ｒ１はＨ、Ｈ，アルキルアミノ−（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２２はアルキル基（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル基）である）、および各アルキル部分が独立して選択されるジアルキルアミノ−（たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）２アルキル−ＮＨ−、ここで各アルキル基は独立して選択され、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０およびＲ２２は独立して選択されたアルキル基である（たとえば独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル基））からなる群より選択される。Ｒ１の例としてはたとえば、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（すなわち−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。本実施形態において、Ｒ１は好ましくは、Ｈ、−ＮＨ２、および−ＮＨ−ＣＨ２フェニルから成る群より選択される。また本実施形態において：（１）Ｒ２は非存在であり（すなわちｍは０である）、（２）Ｒ３は：ハロおよびアルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、さらに好ましくはメチルである）から成る群より選択される。
【０２３６】
本発明の別の実施形態は、式１．１の化合物に関するものであり、Ｒ１はＨ、Ｈ、アルキルアミノ−（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２２はアルキル基（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル基）である）、および各アルキル部分が独立して選択されるジアルキルアミノ−（たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）２アルキル−ＮＨ−、ここで各アルキル基は独立して選択され、すなわちＲ１部分−ＮＲ２０Ｒ２２において、Ｒ２０およびＲ２２は独立して選択されたアルキル基である（たとえば独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル基））からなる群より選択される。Ｒ１の例としてはたとえば、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（すなわち−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。本実施形態において、Ｒ１は好ましくは、Ｈ、−ＮＨ２、および−ＮＨ−ＣＨ２フェニルから成る群より選択される。また本実施形態において：（１）Ｒ２は非存在であり（すなわちｍは０である）、（２）Ｒ３は：ハロおよびアルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル、さらに好ましくはメチルである）から成る群より選択され、（３）ｎは１であり、（４）Ｒ５は、（ａ）アラルキル−（たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、たとえばアリール−ＣＨ２−など、たとえばフェニル−ＣＨ２−など（すなわちベンジル））、（ｂ）ヘテロアリールアルキル（たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、たとえばヘテロアリール−ＣＨ２−など、たとえば−ＣＨ２−インドリルなど（たとえば−ＣＨ２−部分は、１Ｈ−インドリル環の３位置に結合される）、（ｃ）アリール（たとえばフェニル）、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、（ｅ）−Ｒ２８−Ｏ−Ｒ３０（たとえば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル）、（ｆ）アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえばＣ１〜Ｃ４アルキルなど、たとえばｉ−プロピルおよびｉ−ブチルなど）から成る群より選択される。本実施形態において、Ｒ５は、好ましくはベンジル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルおよび−ＣＨ２インドリル（たとえば
【０２３７】
【化４３】
2009532356.tif 000033
など）である。
【０２３８】
また本実施形態において、好ましいＲ５基はベンジル（すなわち−ＣＨ２−フェニル）である。本実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ５が−ＣＨ２−フェニルである化合物を含む。本実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ５がｉ−ブチルである化合物も含む。本実施形態は、Ｒ１が−ＮＨ（ＣＨ２フェニル）であり、Ｒ５がｉ−プロピルである化合物も含む。本実施形態は、Ｒ１が−ＮＨ２であり、Ｒ５がｉ−プロピルである化合物も含む。
【０２３９】
式１．０の化合物は、好ましくは、製薬活性物質として使用するのに適する程度まで精製される。すなわち式１．０の化合物は、９５重量％以上の純度を有しうる（患者内への投与に適切である丸剤、カプセル、静脈内液剤などの在来形へ式１．０の化合物を製剤するのに使用される製薬的に許容される担体、溶媒などのアジュバントを除く）。さらに好ましくは、純度は９７重量％以上、なおさらに好ましくは９９重量％以上でありうる。式１．０の精製化合物は、上述のように９５重量％以上の、９７重量％以上の、または上述のように９９重量％以上の純度を有する単一の異性体を含む。たとえば式１．０の精製化合物は、９５重量％以上の、９７重量％以上の、または９９重量％以上の純度を有する構造Ａ（上記）の化合物を含みうる。
【０２４０】
あるいは式１．０の精製化合物は、それぞれ式１．０による構造を有する異性体の混合物を含むことができ、不純物（すなわち上述のようなアジュバントを除く化合物または他の汚染物質）の量は、５重量％以下、３重量％以下、または１重量％以下である。たとえば式１．０の精製化合物は、２つの異性体の量の比が約１：１であり、２つの異性体の合せた量が９５％重量以上、９７％重量以上、または９９重量％以上である、式１．０の化合物の異性体混合物でありうる。
【０２４１】
式１．０の化合物、あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルは、標準製薬的慣行に従って、いずれの適切な形でも、たとえば単独で、または製薬組成物中で製薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と併用して投与されうる。式１．０の化合物、あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルは、経口的に、あるいは静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経直腸または局所投与経路を含めて非経口的に投与されうる。
【０２４２】
式１．０の少なくとも１つの化合物、その製薬的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルを含む製薬組成物は、経口投与に適切な形、たとえば錠剤、トローチ錠、カプセル剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性粉剤または顆粒剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤でありうる。経口組成物はいずれの在来の製薬方法によっても調製され、甘味料、着香料、着色料、および保存料も含有しうる。
【０２４３】
患者に投与される式１．０の化合物、あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの量は、患者の年齢、体重、および反応に基づき、そして処置される症状の重症度によって、医師により決定され得る。たとえば患者に投与される式１．０の化合物、あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約６０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でありうる。
【０２４４】
式１．０の化合物、あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルは、他の治療剤と併用しても投与されうる。たとえば式１．０の１つ以上の化合物、あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルは、第２キナーゼ阻害物質、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質、逆転写酵素阻害物質、血管新生阻害物質、固有多剤耐性阻害物質、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、および免疫増強剤から成る群より選択される１つ以上の追加の活性成分と共に投与されうる。このような追加の活性成分の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出されうる。
【０２４５】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、機構とは無関係に、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例としては、これに限定されるわけではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−  ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、ＳＨ６４６が挙げられる。
【０２４６】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、機構とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例としては、これに限定されるわけではないが、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害物質、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、およびアビラテロンアセテートが挙げられる。
【０２４７】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、機構とは無関係に、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレータの例としては、これに限定されるわけではないが、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、ジフルオロメチルオレニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【０２４８】
「細胞毒性／細胞分裂阻害剤」は、主に細胞機能に直接的に妨害するか、または細胞減数分裂を阻害もしくは妨害することにより、細胞死を引き起こすか、または細胞増殖を阻害する化合物化合物を指し、これに限定されるわけではないがアルキル化剤、腫瘍壊死因子、インタカレータ、低酸素活性化化合物、微小管阻害物質／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害物質、代謝拮抗物質；生物反応修飾物質；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、およびトポイソメラーゼ阻害物質を含む。細胞毒性剤の例としては、これに限定されるわけではないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロライド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナ、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−プラチナ（Ｈ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ  ００／５００３２を参照）が挙げられる。
【０２４９】
「抗増殖剤」は、これに限定されるわけではないが、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、たとえばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗物質、たとえばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビン、ナトリウム水和物、ラルチトレキシド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンおよびトラスツズマブを含む。
【０２５０】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質」は、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたはいずれかの組合せを阻害する化合物を指し、これに限定されるわけではないが、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例としては、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−（１Ｈ）−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−１５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル］ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ、１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメタノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、および（  ）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−��２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが挙げられる。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質の他の例は、次の公報および特許に見出されうる；ＷＯ  ９６／３０３４３、ＷＯ  ９７／１８８１３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ  ９８／２９１１９、ＷＯ  ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公報０  ６１８  ２２１、欧州特許公報０  ６７５  １１２、欧州特許公報０  ６０４  １８１、欧州特許公報０  ６９６  ５９３、  ＷＯ  ９４／１９３５７、ＷＯ  ９５／０８５４２、ＷＯ  ９５／１１９１７、ＷＯ  ９５／１２６１２、ＷＯ  ９５／１２５７２、ＷＯ  ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ  ９５／１０５１５、ＷＯ  ９５／１０５１６、ＷＯ  ９５／２４６１２、ＷＯ  ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ  ９６／０６１３８、ＷＯ  ９６／０６１９３、ＷＯ  ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ  ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ  ９６／２４６１１、ＷＯ  ９６／２４６１２、ＷＯ  ９６／０５１６８、ＷＯ  ９６／０５１６９、ＷＯ  ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ  ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ  ９６／３４８５１、ＷＯ  ９６／３００１７、ＷＯ  ９６／３００１８、ＷＯ  ９６／３０３６２、ＷＯ  ９６／３０３６３、ＷＯ  ９６／３１１１１、ＷＯ  ９６／３１４７７、ＷＯ  ９６／３１４７８、ＷＯ  ９６／３１５０１、ＷＯ  ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ  ９７／４４３５０、ＷＯ  ９８／０２４３６、および米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質の役割の例としては、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照。
【０２５１】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害物質を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、当分野で周知のアッセイを使用してただちに同定されうる。たとえば米国特許第４，２３１，９３８号、ｃｏｌ．６、およびＷＯ  ８４／０２１３１、ｐｐ．３０−３３に記載または引用されたアッセイを参照。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害物質」という用語は、本明細書で使用するときに同じ意味を有する。使用されうるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質の例としては、これに限定されるわけではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、４，２９４，９２６号および４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、４，８２０，８５０号および４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、４，５３７，８５９号、４，４１０，６２９号、５，０３０，４４７号および５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、４，９１１，１６５号、４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、５，１１８，８５３号、５，２９０，９４６号および５，３５６，８９６号を参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、４，６８１，８９３号、５，４８９，６９１号および５，３４２，９５２号を参照）およびセリバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても公知；たとえば米国特許第５，１７７，０８０号を参照）が挙げられる。本方法で使用されうるこれらのおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”の８７ページ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および４，８８５，３１４号に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質という用語は本明細書で使用されるように、すべての製薬的に許容されるラクトンおよび開酸形（すなわち遊離酸を形成するためにラクトン環が開環される場合）はもちろんのこと、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形も含み、したがってそのような塩、エステル、開酸およびラクトン形の使用は、本発明の範囲に含まれる。開酸形が存在しうるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質において、塩およびエステル形は好ましくは開酸から形成でき、このような形はすべて「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質」という用語の意味に含まれる。
【０２５２】
「血管新生阻害物質」は、機構とは無関係に、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害物質の例としては、これに限定されるわけではないが、チロシンキナーゼ阻害物質、たとえばチロシンキナーゼレセプタＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦＩｋ−Ｉ／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害物質、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子の阻害物質、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害物質、インテグリンブロッカ、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はもちろんのこと、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害物質（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（たとえばコルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベータメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ  ００／４４７７７；およびＷＯ  ００／６１１８６）が挙げられる。血管新生を調節または抑制する、および本発明の化合物と併用しても使用されうる他の治療剤としては、凝固および線維素溶解系を調節または阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）の総説を参照）。凝固および線維素溶解経路を調節または阻害するそのような薬剤の例としては、これに限定されるわけではないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害物質（活性トロンビン活性化線維素溶解阻害物質の阻害物質としても既知［ＴＡＦＩａ］）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が挙げられる。ＴＡＦＩａ阻害物質は、米国特許出願番号第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日に出願）および６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日に出願）に記載されている。
【０２５３】
「固有の多剤耐性（ＭＤＲ）の阻害物質」、特に輸送タンパクの高レベルの発現に関連するＭＤＲとしては、たとえばｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害物質、たとえばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）が挙げられる。
【０２５４】
「制吐剤」としては、たとえばニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、たとえばオンダンセトロン、グラニセトロン、トリピセトロンおよびザチセトロン、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、たとえばバクロフェン、コルチコステロイド、たとえばデカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサリド、プレフェリド、ベネコルテンまたは米国特許第２，７８９，１１８号、２，９９０，４０１号、３，０４８，５８１号、３，１２６，３７５号、３，９２９，７６８号、３，９９６，３５９号、３，９２８，３２６号および３，７４９，７１２号に開示されているようなその他、抗ドーパミン作用薬、たとえばフェノチアジン（たとえばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールが挙げられうる。
【０２５５】
「貧血治療剤」としては、たとえば連続赤血球生成受容体活性化物質（たとえばエポエチンアルファ）が挙げられる。
【０２５６】
「好中球減少症の治療に有用な薬剤」としてはたとえば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を調節する造血成長因子が挙げられうる。Ｇ−ＣＳＦの例としては、フィルグラスチムが挙げられる。
【０２５７】
「免疫増強剤」はたとえばレバミゾール、イソプリノシンおよびザダキシンが挙げられうる。
【０２５８】
本発明の化合物は、放射線療法などの１つ以上の抗癌治療、および／または細胞分裂阻害剤、細胞毒性剤（たとえばこれに限定されるわけではないが、ＤＮＡ相互作用剤（たとえばシスプラチンまたはドキソルビシン））；タキサン（たとえばタキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害物質（たとえばエトポシド）；トポイソメラーゼＩ阻害物質（たとえばイリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター、またはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（たとえばパクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン）；ホルモン剤（たとえばタモキシフェン）；チミジレートシンターゼ阻害物質（たとえば５−フルオロウラシル）；代謝拮抗薬、（たとえばメトトレキサート）；アルキル化剤（たとえばＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＴＥＭＯＤＡＲ（商標）、シクロホスファミド）；ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害物質（たとえばＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳＣＨ  ６６３３６）、ティピファルニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害物質）、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害物質）；シグナル伝達阻害物質（たとえばイレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄより）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼ阻害物質）、ＥＧＦＲに対する抗体（たとえばＣ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＣ−ａｂｌキナーゼ阻害物質）；インターフェロン、たとえばイントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）；ホルモン療法併用；アロマターゼ併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、およびゲムシタビンから成る群より選択される１つ以上の抗癌剤と併用しても（共にまたは連続して投与される）有用でありうる。
【０２５９】
他の抗癌剤（抗新生物剤としても公知）としては、これに限定されるわけではないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ，ＦｒａｎｃｅからのＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、またはヘキサメチルメラミンが挙げられる。
【０２６０】
本発明の化合物は、後述するプロセスにしたがって作製されうる。本発明の化合物は下の実施例でも例示され、実施例は本発明の範囲を制限するとして解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代わりの機構経路および類似構造物は当業者に明らかでありうる。
【０２６１】
スキーム１
【０２６２】
【化４４】
2009532356.tif 000034
式１の化合物は、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で２，５−ジクロロピラジン２を用いた処理によって式３の化合物に変換されうる。式３の化合物は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄ（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３などのパラジウム触媒、および炭酸カリウムおよびトリエチルアミンなどの添加剤の存在下で、式４の化合物（Ａはインダゾリルであり；Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ピナコリル）、ＳｎＭｅ３およびＳｎＢｕ３から成る群より選択される）を用いた処理によって式５の化合物に変換されうる。式５の化合物は、トリフルオロ酢酸を用いた処理によって式６の化合物に変換されうる。
【０２６３】
スキーム２
【０２６４】
【化４５】
2009532356.tif 000035
式１の化合物は、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン７を用いた処理によって式８の化合物に変換されうる。式８の化合物は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄ（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３などのパラジウム触媒、および炭酸カリウムおよびトリエチルアミンなどの添加剤の存在下で、式４の化合物（Ａはインダゾリルであり；Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ピナコリル）、ＳｎＭｅ３およびＳｎＢｕ３から成る群より選択される）を用いた処理によって式９の化合物に変換されうる。式９の化合物は、トリフルオロ酢酸を用いた処理によって式１０の化合物に変換されうる。
【０２６５】
スキーム３
【０２６６】
【化４６】
2009532356.tif 000036
式９の化合物は、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下でＲ’−Ｂｒを用いた処理によって式１１の化合物に変換されうる。式１１の化合物は、トリフルオロ酢酸を用いた処理によって式１２の化合物に変換されうる。スキーム３において、Ｒ’は：アルキル、（カルボシクリル）アルキル（すなわちシクロアルキル）、（アリール）アルキル（すなわちアリールアルキ−）、（ヘテロシクリル）アルキル（すなわちヘテロシクロアルキル）および（ヘテロアリール）アルキル（すなわちヘテロアリールアルキル−）から成る群より選択される。
【０２６７】
スキーム４
【０２６８】
【化４７】
2009532356.tif 000037
式１１の化合物は、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下でＲ”−Ｂｒを用いた処理によって式１３の化合物に変換されうる。式１３の化合物は、トリフルオロ酢酸を用いた処理によって式１４の化合物に変換されうる。スキーム４において、Ｒ”は：アルキル、（カルボシクリル）アルキル（すなわちシクロアルキル）、（アリール）アルキル（すなわちアリールアルキ−）、（ヘテロシクリル）アルキル（すなわちヘテロシクロアルキル）および（ヘテロアリール）アルキル（すなわちヘテロアリールアルキル−）から成る群より選択される。
【０２６９】
スキーム４ａ
【０２７０】
【化４８】
2009532356.tif 000038
式１５の化合物は、式１６の化合物を用いた処理によって式１７の化合物に変換されうる（たとえばＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９０），３１（９），１６４７−１６５３およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５６），２１３１−２１３５）を参照。式１７の化合物は、オキシ塩化リンを用いた処理によって式１８の化合物に変換されうる。式１８の化合物は、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で式１の化合物を用いた処理によって式１９の化合物に変換されうる。式１９の化合物は、トリフルオロ酢酸を用いた処理によって式２０の化合物に変換されうる。
【０２７１】
スキーム５
【０２７２】
【化４９】
2009532356.tif 000039
式２１の化合物は、水素化ナトリウムの存在下で臭化ベンジルを用いた処理によって式２２の化合物に変換されうる。式２２の化合物は、ＬＤＡなどの塩基の存在下でＲ５−Ｂｒを用いた処理によって式２３の化合物に変換されうる。式２３の化合物は、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での水素添加によって式２４の化合物に変換されうる。スキーム５において、Ｒ５は：アルキル、（カルボシクリル）アルキル（すなわちシクロアルキル）、（アリール）アルキル（すなわちアリールアルキル−）、（ヘテロシクリル）アルキル（すなわちヘテロシクロアルキル）および（ヘテロアリール）アルキル（すなわちヘテロアリールアルキル−）から成る群より選択される。
【０２７３】
スキーム６
【０２７４】
【化５０】
2009532356.tif 000040
式２３の化合物は、ＬＤＡなどの塩基の存在下でＲ５−Ｂｒ（Ｒ’は、アルキル、（カルボシクリル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキル基）を用いた処理によって式２５の化合物に変換されうる。式２５の化合物は、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での水素添加によって式２６の化合物に変換されうる。スキーム６において、Ｒ５−Ｂｒ部分のＲ５は：アルキル、（カルボシクリル）アルキル（すなわちシクロアルキル）、（アリール）アルキル（すなわちアリールアルキル−）、（ヘテロシクリル）アルキル（すなわちヘテロシクロアルキル）および（ヘテロアリール）アルキル（すなわちヘテロアリールアルキル−）から成る群より選択される。
【実施例】
【０２７５】
（調製実施例１）
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール１０４の調製
【０２７６】
【化５１】
2009532356.tif 000041
ステップＡ
氷浴で冷却した５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド１０１（１００ｇ、０．４９２ｍｏｌ）のエーテル（５００ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウムの３Ｍのエーテル溶液（１７３ｍＬ、０．５１６ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで加温して、１５分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却して、水の滴下によって反応をクエンチした。反応混合物を希塩酸によって酸性化した。有機層を分離した。水層をエーテルで２回抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノール１０２（１０６ｇ、０．４８４ｍｏｌ）を得て、これをさらなる精製なしで次のステップで使用した。
【０２７７】
ステップＢ
１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノール１０２（１０５ｇ、０．４７９ｍｏｌ）のジオキサン（２Ｌ）溶液に、二酸化マンガン（２０３ｇ、２．３５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させた。反応混合物をセライトで濾過して、固体をエーテル（１Ｌ）で洗浄した。合せた濾液を減圧下で蒸発させて、１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン１０３（９５．７ｇ、０．４４１ｍｏｌ）を得て、これをさらなる精製なしで次のステップで使用した。
【０２７８】
ステップＣ
１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン１０３（９５．７ｇ、０．４４１ｍｏｌ）に無水ヒドラジン（２４０ｍＬ、７．６５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させて、１６時間撹拌した。反応混合物を氷（１．４Ｌ）に添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を濾過して、白色固体生成物を水で洗浄した。白色固体を真空オーブンで乾燥させて、所望の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール１０４（８６．１ｇ、０．４０８ｍｏｌ）を得て、これをさらなる精製なしで使用した。
【０２７９】
（調製実施例２）
３−メチル−５−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−インダゾール１０５の調製
【０２８０】
【化５２】
2009532356.tif 000042
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール１０４（２０ｇ、０．０９５ｍｏｌ）の無水トルエン（２００ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｇ、０．００９５ｍｏｌ）およびヘキサメチル２スズ（３６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃にて６時間晩加熱した。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加して濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の３−メチル−５−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−インダゾール１０５（１７．７ｇ、０．０６ｍｏｌ）を得た。
【０２８１】
（実施例１）
ステップＡ：ハロピラジンのアミノ化
２−アミノ−５−ブロモ−３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］ピラジン１０８の調製
【０２８２】
【化５３】
2009532356.tif 000043
２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン１０６（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ベンジルピペラジン１０７（０．４４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびトリフルオロメチルベンゼン（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で２１０℃にて２０分間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、所望の２−アミノ−５−ブロモ−３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］ピラジン１０８（０．２４ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８３】
ステップＢ：ハロピラジンのスティル（ｓｔｉｌｌｅ）カップリング反応
２−アミノ−３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラジン１０９の調製
【０２８４】
【化５４】
2009532356.tif 000044
２−アミノ−５−ブロモ−３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］ピラジン１０８（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）および３−メチル−５−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−インダゾール１０５（６６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビパラジウム（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で１２０℃にて１０分間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、セライトで濾過した。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、所望の２−アミノ−３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラジン１０９（７９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８５】
ステップＣ：Ｂｏｃ保護基の除去
２−アミノ−３−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジニル］−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラジン１１０の調製
【０２８６】
【化５５】
2009532356.tif 000045
２−アミノ−３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラジン１０９（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）による４Ｍ溶液を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、所望の２−アミノ−３−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジニル］−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラジン１１０（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８７】
（調製実施例３）
２−アミノピラジンのアルキル化
３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−５−ブロモ−２−メチルアミノピラジン１１１の調製
【０２８８】
【化５６】
2009532356.tif 000046
２−アミノ−５−ブロモ−３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］ピラジン１０８（１４０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を室温にて１０分間撹拌して、ヨードメタン（８９ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、所望の３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−５−ブロモ−２−メチルアミノピラジン１１１（４５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８９】
（調製実施例４）
２−ベンジルアミノ−３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−５−ブロモピラジン１１２の調製
【０２９０】
【化５７】
2009532356.tif 000047
２−アミノ−５−ブロモ−３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］ピラジン１０８（１７０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を室温にて１０分間撹拌して、臭化ベンジル（１３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の２−ベンジルアミノ−３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−５−ブロモピラジン１１２（１６５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９１】
（調製実施例５）
３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−５−ブロモ−２−ジメチルアミノピラジン１１３の調製
【０２９２】
【化５８】
2009532356.tif 000048
２−アミノ−５−ブロモ−３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］ピラジン１０８（１７０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を室温にて１０分間撹拌して、ヨードメタン（２６９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で１８０℃にて３０分間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、所望の３−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−５−ブロモ−２−ジメチルアミノピラジン１１３（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９３】
（調製実施例６）
２−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−６−クロロピラジン１１５の調製
【０２９４】
【化５９】
2009532356.tif 000049
２，６−ジクロロピラジン１１４（０．１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ベンジルピペラジン１０７（０．３７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびトリフルオロメチルベンゼン（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で１８０℃にて２０分間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を塩化アンモニウム飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の２−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−６−クロロピラジン１１５（０．２３４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９５】
（調製実施例７）
５−ブロモ−３−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−インダゾール１１６の調製
【０２９６】
【化６０】
2009532356.tif 000050
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール１０４（０．４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．０６８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（０．３７７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃にて１時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を塩化アンモニウム飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の５−ブロモ−３−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−インダゾール１１６（０．３６９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９７】
（調製実施例８）
［３−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ボロン酸ピナコールエステル１１７の調製
【０２９８】
【化６１】
2009532356.tif 000051
５−ブロモ−３−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−インダゾール１１６（０．３６９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（０．３１８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（０．３３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて１時間晩加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の［３−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ボロン酸ピナコールエステル１１７（０．３１７ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９９】
（実施例２）
ステップＡ：ハロピラジンの鈴木カップリング反応
２−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−６−［３−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピラジン１１８の調製
【０３００】
【化６２】
2009532356.tif 000052
２−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−６−クロロピラジン１１５（０．１０ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および［３−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ボロン酸ピナコールエステル１１７（０．１０ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム飽和溶液（０．５ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１９ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で１４０℃にて１５分間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、所望の２−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−６−［３−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピラジン１１８（０．１１５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を得た。
【０３０１】
ステップＢ：（トリメチルシリル）エトキシメチル保護基の除去
２−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジニル］−６−［３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピラジン１１９の調製
【０３０２】
【化６３】
2009532356.tif 000053
２−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジニル］−６−［３−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピラジン１１８（０．１１５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を９０％トリフルオロ酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、所望の２−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジニル］−６−［３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピラジン１１９（０．０７２ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を得た。
【０３０３】
（実施例３〜９）
実施例１および２の手順と同様の手順に従って、表１の化合物を調製した。
【０３０４】
【化６４】
2009532356.tif 000054
【０３０５】
【化６５】
2009532356.tif 000055
【０３０６】
【化６６】
2009532356.tif 000056
【０３０７】
【化６７】
2009532356.tif 000057
【０３０８】
【化６８】
2009532356.tif 000058
【０３０９】
【化６９】
2009532356.tif 000059
【０３１０】
【化７０】
2009532356.tif 000060
【０３１１】
【化７１】
2009532356.tif 000061
【０３１２】
【化７２】
2009532356.tif 000062
【０３１３】
【化７３】
2009532356.tif 000063
【０３１４】
【化７４】
2009532356.tif 000064
【０３１５】
【化７５】
2009532356.tif 000065
Ａｋｔ１キナーゼアッセイ
後述するアッセイは、ビオチン化ペプチドのホスホリル化を活性組み換えＡｋｔ１および他のキナーゼアイソフォームによって測定する。ビオチン化ペプチドは、Ａｋｔ基質Ｇｓｋ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３）に由来するコンセンサス配列を含有する。３３Ｐ−標識ペプチド基質をストレプトアビジンでコーティングしたフラッシュプレートによって捕捉した。
【０３１６】
酵素および基質
活性組み換えＡｋｔ１は、Ｋｕｍａｒら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．Ｊｕｎｅ  １５，２００１，１５２６（３），２５７−２６８によって記載されているようにＳｆ９昆虫細胞中で発現させて、精製した。配列Ｂｉｏ−ａｈｘ−ＲＰＲＡＡＳＦのビオチン化ペプチドはＳｙｎ  Ｐｅｐ（Ｄｕｂｌｉｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）より購入した。
【０３１７】
ヒトＡｋｔ１  Ｓｆ９細胞のクローニングおよび発現
ヒトＡｋｔ１  ｃＤＮＡは、後述のようにネステットオリゴプライマーをｍａｒａｔｈｏｎ−ｒｅａｄｙヒト肺ｃＤＮＡライブラリ（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ）から増幅した。増幅の最初の回は次のプライマー；
【０３１８】
【化７６】
2009532356.tif 000066
を使用して実施し、２回目の増幅には、次の配列のプライマーを使用した；
【０３１９】
【化７７】
2009532356.tif 000067
ＰＣＲ生成物をｐＣＲＳｃｒｉｐｔプラスミド中にＢａｍＨｌ／Ｋｐｎｌ断片としてサブクローニングして、ｃＤＮＡの配列はＤＮＡ配列決定により確認した。このプラスミドは、ｐＢｌｕｅＢａＨｉｓ２ＢをＢａｍＨ１／ＥｃｏＲＩ部位へサブクローニングして、Ｎ末端における（Ｈｉｓ）６タグおよび抗Ｘｐｒｅｓｓ抗体エピトープタグへのインフレーム融合を産生するために適切なプライマーを使用する、Ａｋｔ１の再増幅のテンプレートとして使用した。本構築物を配列決定して結合配列を確認し、組み換えバキュロウィルスの産生に使用した。組み換えウイルスの増殖、ウイルス力価の増幅および決定は、製造者（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ，ＣＡ）による説明書に従って実施した。
【０３２０】
Ｓｆ９細胞からのＡｋｔ１の精製
ウイルスストックを使用して、感染多重度（ＭＯＩ）２．５で大規模Ｓｆ９細胞に感染させた。細胞を２７℃にて６０時間維持して、オカダ酸を５０ｎＭの濃度まで培養物に添加した。細胞を４時間後に、１２００ｒｐｍでの３０分間の遠心分離によって集菌して、さらなる使用までの−８０℃での凍結を続けた。すべての精製ステップは４℃にて実施した。全細胞ペレットを緩衝液Ａ（２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．８、５００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、５ｍＭフッ化ナトリウム、４０ｍＭ  β−グリセロホスフェート、１０ｍＭイミダゾールおよびプロテアーゼ阻害物質カクテル）に懸濁させて、マイクロフルイダイザーを使用して溶解させた。細胞抽出物を１６，０００×ｇで１０分間遠心分離にかけて破片を除去して、１ｍｌ／分で動作させたＦＰＬＰポンプを使用してＮｉ−ＮＴＡ  Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ樹脂へ直接添加した。カラムを緩衝液Ａで１回、洗浄緩衝液Ｂ（２０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ６．０、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、５ｍＭフッ化ナトリウムおよびプロテアーゼカクテル）で１回、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する洗浄緩衝液Ｂで１回洗浄して、ＯＤ２６０が基底レベルに戻るまで緩衝液Ａでの洗浄を続けた。タンパク質は、２００ｍＭイミダゾールを含有する緩衝液Ａによって溶離させた。画分は１０％変性ポリアクリルアミドゲルでの電気泳動によって分析し、６０ＫＤａに８５％純タンパク質バンドを含有する画分をプールして、緩衝液Ｃ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭバナジン酸ナトリウム、５ｍＭフッ化ナトリウム、１０ｍＭ  β−グリセロホスフェートおよび２０％グリセロール）で透析した。精製タンパク質をアリコートとして−８０℃で貯蔵した。タンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質アッセイ試薬Ａ（カタログ＃２３２２８）を使用して決定した。タンパク質の同一性を検査するために、精製タンパク質２μｇをＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルで電気泳動させて、クマシーブルー染料で染色するか、またはニトロセルロース膜に移し、製造者（Ａｍｅｒｓｈａｍ）が記載したプロトコルに従って増感化学発光（ＥＣＬ）試薬を使用して抗Ａｋｔおよび抗ホスホ特異性Ａｋｔ抗体を用いてプローブした。
【０３２１】
キナーゼアッセイ
キナーゼアッセイは９６ウェルプレートで室温にて実施した。アッセイ溶液およびプレートを室温で５分間プレインキュベートした。各ウェルに、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  Ｔｒｉｓ［２−カルボキシエチル］ホスフィンヒドロクロライド（ＴＣＥＰ）および０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０２％ウシ血清アルブミン）によるペプチド溶液（５μＭ）１０μＬを添加した。キナーゼ緩衝液（１０μＬ）を９６ウェルプレートの各ウェルに分配した。精製したＡｋｔ１をキナーゼ緩衝液で適正な濃度に希釈して、希釈酵素１０μＬを各ウェルに分配した。１０％  Ｍｅ２ＳＯを含有する反応緩衝液で適切に希釈された化合物も１０μＬアリコートに分注した。キナーゼ緩衝液中に５μＭ  ＡＴＰおよび０．２５μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含有するＡＴＰ溶液１０μＬを添加することによって、反応を開始した。成分の最終濃度は、１μＭビオチン化ペプチド、２００ｎｇのＡｋｔ１酵素、０．２５μＣｉの［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ、２μＭ冷ＡＴＰ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．０２％ウシ血清アルブミン、２％  Ｍｅ２ＳＯおよび０．１ｍＭバナジン酸ナトリウムである。プレートを室温で２時間インキュベートして、インキュベート終了時にリン酸緩衝食塩水中に１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する停止溶液２００μｌを添加することによって反応を停止させ、続いて混合物２００μＬをストレプトアビジンでコーティングしたフラッシュプレートに移した。ビオチン化ペプチドをフラッシュプレートに１時間にわたって室温にて結合させて、続いて洗浄緩衝液で二回リンスした。プレートはＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔ装置を使用してカウントした。
【０３２２】
実施例１〜５０の化合物は、０．０００９８〜８．１μＭの範囲内のＡＫＴ１  ＩＣ５０を有した。実施例１、２、５、８、１２、１８、２７、２９、３０、３１、３４、３５、３８、４１、４２、４３、および５０の化合物は、０．０００９８〜０．２４μＭの範囲内のＡＫＴ１  ＩＣ５０を有した。実施例２、１８および４２の化合物は、０．０００９８〜０．０４６μＭの範囲内のＡＫＴ１  ＩＣ５０を有した。実施例２の化合物は、０．０００９８μＭのＡＫＴ１  ＩＣ５０を有した。
【０３２３】
本発明の化合物のＡＫＴ１  ＩＣ５０データを表２に与える。
【０３２４】
【化７８】
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【０３２５】
【化７９】
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【０３２６】
【化８０】
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【０３２７】
【化８１】
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本発明を上で述べた特定の実施形態と併せて説明したが、その多くの代案、修飾形態および変更形態は当業者に明らかとなるであろう。このような代案、修飾形態および変更形態は、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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