(57)【要約】  特定の置換されているベンジルアミン化合物は、ヒスタミンＨ３受容体媒介および／またはセロトニン媒介病の治療で用いるに有用なヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体モジュレーターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009544579.tif 000114
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の一方は
【化２】
2009544579.tif 000115
でありそしてもう一方は-Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；-ＯＨ、-ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂまたは-Ｆで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル基；−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル；および−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され；かつ
ＲａおよびＲｂは各々独立して-Ｈ、-Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが；但し
Ｒ２およびＲ３の両方がＨであることはないことを条件とし；或は、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；
ｑは、０または１であり；
各Ｒ４は、独立して、-Ｈまたはメチルであるか、或は両方のＲ４置換基が一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｙは、-Ｏ-、-ＯＣＨ２-，-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ２-であり；
Ｒ５は、-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒ７は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であるか；或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；そして
Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり；かつ
各Ｒｋ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ３−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択されるか；或は一緒に結合している隣接炭素原子上の２個のＲｋ部分が１または２個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−ＯＣ１−４アルキレンＯ−であり；かつ
ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるが；但し
両方のＲ４置換基が一緒になってカルボニルを形成している時にはＲ２とＲ３が一緒になってジアゼパニルであることはないことを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物。
【請求項２】
Ｒ１ｂが
【化３】
2009544579.tif 000116
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が各々独立して−Ｈ；または各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が各々独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ジメチルアミノプロ
ピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が各々独立して−Ｈ、メチル、シクロプロピル、ジメチルアミノエチルまたはジメチルアミノプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＲａおよびＲｂが各々独立して-Ｈ、メチルまたはシクロプロピルであるか或はＲａとＲｂが一緒になってピロリジニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、ピペラジノニルもしくはジアゼパノニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になってアゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジニル、２−トリフルオロメチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３，３−ジフルオロピロリジニル、ピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、３−トリフルオロメチルピペリジニル、４−トリフルオロメチルピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デコ−８−イル、４−シアノピペリジニル、４−カルボエトキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ジメチルアミノピペリジニル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、モルホリニル、２−メチルモルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル、４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジニル、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル、４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル、４−（２−チオフェニル）ピペラジニル、４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−イソブチリル−ピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−２−オニル、１−イソプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、４−イソプロピル−１−ピペラジン−２−オニル、１−シクロプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、１−シクロブチル−４−ジアゼパン−５−オニル、４−イソプロピル−１−ジアゼパン−５−オニル、１−イソプロピル−４−ジアゼパン−５−オニルまたは１−シクロプロピル−４−ジアゼパン−５−オニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、ピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、４−ジメチルアミノピペ
リジニル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル、４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル、４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−２−オニル、１−イソプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イルまたは１−イソプロピル−４−ジアゼパン−５−オニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒｄ部分が独立してメチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、フルオロ、メトキシ、ジメチルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アセチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２−メチルから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＲｇおよびＲｈが各々独立して−Ｈ、メチル、エチルまたはイソプロピルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｅが-Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、２−フルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル、４−ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびピペリジニルから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｅが-Ｈ、イソプロピルおよびシクロプロピルから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ｑが１でありそして両方のＲ４置換基が一緒になってカルボニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ｑが０である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ｑが１でありそして各Ｒ４が-Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが-Ｏ-または-Ｓ-である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃｙｃが１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくはピリジル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃｙｃが１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないチオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニルもしくはピラジニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｃｙｃがフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチニルフェニル、４−エチニルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−
フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、４−メタンスルフィニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメタンスルファニルフェニル、３−メチル−４−メチルスルファニルフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−ピリジニル、２−ジメチルアミノ−５−ピリジニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−５−ピリジニル、６−ブロモ−ピリジン−３−イルまたはピラジン−２−イルである請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｃｙｃがフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、３−メチル−４−メタンスルファニルフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは６−メチル−３−ピリジニルである請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒｋ部分が独立してメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メタンスルファニル、トリフルオロメタンスルファニル、シアノおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
ＲｌおよびＲｍが各々独立して−Ｈまたはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が-Ｈまたはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が-Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が-Ｈ、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が-Ｈまたはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７が-Ｈ、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルもしくはシクロペンチルメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７がメチル、エチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ７がメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニルもしくはホモモルホリニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルまたはホモモルホリニルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
下記：
［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン；
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン；
［４−（３−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−メチルアミノメチル−４−フェノキシ−フェニル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−メタノン；
［３−シクロプロピルアミノメチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−メタノン；
［３−シクロプロピルアミノメチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン；
［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−メタノン；
４−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチルアミノメチル−ベンズアミド；
４−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メチルアミノメチル−ベンズアミド；
［４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−フェニル］−メタノン；
［４−シクロプロピルアミノメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−シクロプロピルアミノメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−シクロプロピルアミノメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−ピペリジン−１−イルメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−ピペリジン−１−イルメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［４−ピペリジン−１−イルメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン；
［３−（４−クロロ−フェノキシ）−４−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［３−（３−クロロ−フェノキシ）−４−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチルスルファニル−
フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
メチル−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−アミン；
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アミン；
［５−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
［５−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン
［５−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−メチル−アミン；
１−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ピペラジン−２−オン；
４−イソプロピル−１−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ピペラジン−２−オン；
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−４−イソプロピル−ピペラジン−２−オン；
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−ベンジル］−アミン；
［５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
［５−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
１−イソプロピル−４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンジル］−メチル−アミン；
［５−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
１−シクロプロピル−４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
（Ｓ）−ジメチル−｛１−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−アミン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン；
シクロプロピル−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−アミン；
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン；
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−ジメチル−アミン；
エチル−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−アミン；
イソプロピル−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−アミン；
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−メチルスルファニ
ル−フェノキシ）−ベンジルアミン；
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベンジル］−１−イソプロピル−ピペラジン−２−オン；
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベンジル］−４−イソプロピル−ピペラジン−２−オン；
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベンジル］−４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベンジル］−１−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
１−シクロブチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベンジル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
４−（３−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
［４−（３−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−１−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン；
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン；
［４−（３−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−フェニル］−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン；
（３−ベンジルオキシ−４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−３−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−ジメチルアミノメチル−３−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（４−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−３−フェノキシ−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−フェノキシ−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−３−（ピリジン−３−
イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−４−ジメチルアミノメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；および
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
およびこれらの製薬学的に許容される塩、
から成る群より選択される化合物。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物または製薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体活性が媒介する病気、障害または病状を治療するための製薬学的組成物であって、
（ａ）有効な量の式（Ｉ）：
【化４】
2009544579.tif 000117
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の一方は
【化５】
2009544579.tif 000118
でありそしてもう一方は-Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；-ＯＨ、-ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂまたは-Ｆで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル基；−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル；および−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され；かつ
ＲａおよびＲｂは各々独立して-Ｈ、-Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが；但し
Ｒ２およびＲ３の両方がＨであることはないことを条件とし；或は、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；
ｑは、０または１であり；
各Ｒ４は、独立して、-Ｈまたはメチルであるか、或は両方のＲ４置換基が一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｙは、-Ｏ-、-ＯＣＨ２-，-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ２-であり；
Ｒ５は、-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒ７は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であるか；或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；そして
Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり；かつ
各Ｒｋ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ３−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択されるか；或は一緒に結合している隣接炭素原子上の２個のＲｋ部分が１または２個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−ＯＣ１−４アルキレンＯ−であり；かつ
ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるが；但し
両方のＲ４置換基が一緒になってカルボニルを形成している時にはＲ２とＲ３が一緒になってジアゼパニルであることはないことを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物、および
（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤、
を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項３６】
更にＨ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、Ｈ３受容体アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、非選択的セロトニン再摂取阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびモダフィニルから成る群より選択される有効成分も含有して成る請求項３５記載の製薬学的組成物。
【請求項３７】
ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法であって、前記治療を必要としている被験体に式（Ｉ）：
【化６】
2009544579.tif 000119
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の一方は
【化７】
2009544579.tif 000120
でありそしてもう一方は-Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；-ＯＨ、-ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂまたは-Ｆで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル基；−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル；および−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され；かつ
ＲａおよびＲｂは各々独立して-Ｈ、-Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが；但し
Ｒ２およびＲ３の両方がＨであることはないことを条件とし；或は、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；
ｑは、０または１であり；
各Ｒ４は、独立して、-Ｈまたはメチルであるか、或は両方のＲ４置換基が一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｙは、-Ｏ-、-ＯＣＨ２-，-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ２-であり；
Ｒ５は、-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒ７は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であるか；或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；そして
Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり；かつ
各Ｒｋ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ３−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択されるか；或は一緒に結合している隣接炭素原子上の２個のＲｋ部分が１または２個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−ＯＣ１−４アルキレンＯ−であり；かつ
ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるが；但し
両方のＲ４置換基が一緒になってカルボニルを形成している時にはＲ２とＲ３が一緒になってジアゼパニルであることはないことを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３８】
前記病気、障害または病状が認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害から成る群より選択される請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記病気、障害または病状が認知症、アルツハイマー病、認知機能障害、軽度認知障害、前認知症、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害および学習および記憶障害から成る群より選択される請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
前記病気、障害または病状が学習障害、記憶障害および記憶喪失から成る群より選択される請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
前記病気、障害または病状が不眠症、睡眠障害、関連した脱力発作を伴うか或は伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性眠気、日中の異様な眠気、概日リズム障害、疲労、嗜眠および時差ボケから成る群より選択される請求項３７記載の方法。
【請求項４２】
前記病気、障害または病状が睡眠時無呼吸、閉経前後のホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症、鬱病、化学療法および交代勤務制から成る群より選択される請求項３７記載の方法。
【請求項４３】
前記病気、障害または病状が統合失調症、双極性障害、躁病、鬱病、強拍性障害および心的外傷後ストレス障害から成る群より選択される請求項３７記載の方法。
【請求項４４】
前記病気、障害または病状が乗り物酔い、目まい、てんかん、片頭痛、神経性炎症、摂食障害、肥満症および薬物乱用障害から成る群より選択される請求項３７記載の方法。
【請求項４５】
前記病気、障害または病状が鬱病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、注意欠陥障害および摂食障害から成る群より選択される請求項３７記載の方法。
【請求項４６】
更にトピラメートも含有して成る請求項３５記載の製薬学的組成物。
【請求項４７】
前記病気、障害または病状が加齢に伴う認識衰退、ＲＥＭ行動障害、良性頭位目まい症、耳鳴り、運動障害、下肢静止不能症候群、眼関連障害、黄斑変性症および網膜色素変性症から成る群より選択される請求項３７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のベンジルアミン化合物、それらを含有させた製薬学的組成物およびそれらをヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体が媒介する病気状態、障害および疾患を治療するための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は主に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に発現することに加えて末梢組織、例えば血管平滑筋などにも僅かであるがいくらか発現する。ヒスタミンＨ３アンタゴニストおよびインバースアゴニストのいくつかの適用が動物薬理学および公知ヒスタミンＨ３アンタゴニスト（例えばチオペラミド）を用いた他の実験を基に提案された（非特許文献１および２を参照）。それらには認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害の如き病気が含まれる。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体活性およびセロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）活性を有する化合物はＳＥＲＴ媒介障害、例えば薬物乱用障害および性的機能不全（早漏を包含）の治療で用いるに有用であり得、特に鬱病の治療に有益であり得る。ニューロン上のＨ３受容体がヒスタミンまたはアゴニストで活性化されると数種の神経伝達物質（鬱病に関与する鍵となる神経伝達物質であるノルアドレナリンおよびセロトニンを包含）の放出が減少する（非特許文献３）。Ｈ３受容体アンタゴニストは単独では生体内のセロトニン濃度を抗鬱効果に必要な濃度にまで増加させる能力を持たない可能性があるが、ＳＥＲＴを同時に阻害するとニューロンへの前記神経伝達物質分子の再取り込みが同時に低下することで、シナプス間隙内のセロトニン濃度が高くなりかつＳＥＲＴ活性を有する化合物単独に比べて治療効果が高くなりかつ副作用プロファイルが軽減される可能性がある。
【０００４】
ヒスタミンＨ３アンタゴニストは鬱病の鍵となるいくつかの症状にとって適切な薬理学的活性を有することが示されており、それには上述した如き睡眠障害（例えば睡眠障害、疲労および嗜眠）および認知的困難（例えば記憶および集中障害）が含まれる。従って、Ｈ３／ＳＥＲＴを一緒にモジュレートする化合物を用いると、最初の数週間の治療の間に睡眠障害、疲労および認知的問題に関する症状の軽減がもたらされ、その後にＳＥＲＴモジュレーションの気分高揚効果が現れるであろう。
【０００５】
Ｈ３受容体活性およびＳＥＲＴ活性を有する化合物が特許文献１、２および３（これらは各々引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示された。
【０００６】
Ｐｆｉｚｅｒがアミノメチルフェニルエーテルを記述した（特許文献４、５および６）。Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅがヘテロ原子結合アリールベンズアミドを記述した（特許文献７）。
【０００７】
しかしながら、好ましい製薬学的特性を有する効力のあるヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体モジュレーターが必要とされているままである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許公開ＵＳ  ２００６／０１９４８３７  Ａ１（２００６年８月３１日付けで公開；米国特許出願１１／３００，８８０が基になっている）
【特許文献２】米国特許公開ＵＳ  ２００６／０２９３３１６  Ａ１（２００６年１２月２８日付けで公開；米国特許出願１１／４２４，７３４が基になっている）
【特許文献３】米国特許公開ＵＳ  ２００６／０２８７２９２  Ａ１（２００６年１２月２１日付けで公開；米国特許出願１１／４２４，７５１が基になっている）
【特許文献４】国際特許出願公開番号ＷＯ  ０１／７２６８７
【特許文献５】国際特許出願公開番号ＷＯ  ０２／１８３３３
【特許文献６】米国特許出願公開番号ＵＳ  ２００２／０１４３００３
【特許文献７】国際特許出願公開番号ＷＯ  ０５／０４０１４４
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】“Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ”、Ｌｅｕｒｓ、Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｈ．、（編集）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９８
【非特許文献２】Ｍｏｒｉｓｓｅｔ、Ｓ．他、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００、４０８、８６０−８６４
【非特許文献３】Ｈｉｌｌ、Ｓ．Ｊ．他  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７、４９（３）、２５３−２７８
【発明の概要】
【００１０】
ここに、特定のベンジルアミン誘導体がヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体をモジュレートする活性を有することを見いだした。従って、本発明は、参照することによって本明細書に組み入れる添付独立請求項および従属請求項のそれぞれで定義する一般的および好適な態様に向けたものである。
【００１１】
１つの一般的アスペクトにおいて、本発明は、下記の式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2009544579.tif 000002
【００１３】
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの中の一方は
【００１４】
【化２】
2009544579.tif 000003
【００１５】
でありそしてもう一方は-Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；-ＯＨ、-ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂまたは-Ｆで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル基；−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル；および−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され；かつ
ＲａおよびＲｂは各々独立して-Ｈ、-Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが；但し
Ｒ２およびＲ３の両方がＨであることはないことを条件とし；或は、
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が１、２または３個のＲｄ部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がＲｅ部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
各Ｒｄ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ；ハロ；-ＯＨ；−ＯＣ１−６アルキル；イプソ置換−ＯＣ２−３アルキルＯ−；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ；−ＳＣＦ３；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択され；かつ
ＲｇおよびＲｈは各々独立して-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；かつ
Ｒｅは-Ｈ；ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル；−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および各々が−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され；
ｑは、０または１であり；
各Ｒ４は、独立して、-Ｈまたはメチルであるか、或は両方のＲ４置換基が一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｙは、-Ｏ-、-ＯＣＨ２-，-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ２-であり；
Ｒ５は、-Ｈまたは-Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒ７は、-Ｈ；または各々が−Ｃ１−４アルキル、-ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されているか或は置換されていない-Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−Ｃ１−６アルキル−（単環式シクロアルキル）であるか；或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており；そして
Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり；かつ
各Ｒｋ部分は独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、-ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ３−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから成る群より選択されるか；或は一緒に結合している隣接炭素原子上の２個のＲｋ部分が１または２個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−ＯＣ１−４アルキレンＯ−であり；かつ
ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるが；但し
両方のＲ４置換基が一緒になってカルボニルを形成している時にはＲ２とＲ３が一緒になってジアゼパニルであることはないことを条件とする］
で表される化合物または前記化合物の製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物に関する。
【００１６】
さらなる一般的面において、本発明は、各々が（ａ）有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物および（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る製薬学的組成物に関する。
【００１７】
別の一般的面において、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法に向けたものであり、この方法は、前記治療を必要としている被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で投与することを含んで成る。
【００１８】
本発明の方法の特定の好適な態様における病気、障害または病状は認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害から選択される。
【００１９】
以下の詳細な説明および本発明の実施によって本発明の追加的態様、特徴および利点が明らかになるであろう。
【００２０】
詳細な説明
以下に行う用語解説および最後の実施例を包含する以下の説明を参照することで本発明をより詳細に理解することができるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００２１】
本明細書で用いる如き用語“包含”、“含有”および“含んで成る”を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００２２】
用語“アルキル”は、鎖中の炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。典型的なアルキル基にはメチル（Ｍｅ、これをまた構造的に／で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２３】
用語“アルキレン”は、ジラジカルが生じるように水素原子が２個取り除かれている鎖中の炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキレン基の例
には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ブチレンおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２４】
用語“アルケニル”は、鎖中の炭素原子数が２から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を指す（アルケニル基の二重結合は２個のｓｐ２混成炭素原子によって生じる）。具体的アルケニル基には、プロポ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロポ−２−エニル、ヘキソ−２−エニルおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２５】
用語“アルキニル”は、鎖中の炭素原子数が２から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基を指す（アルキニル基の三重結合は２個のｓｐ混成炭素原子によって生じる）。具体的アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ヘキシニルおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２６】
用語“シクロアルキル”は、炭素環当たりの環原子数が３から１２の飽和もしくは部分飽和の単環式、縮合多環式またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００２７】
【化３】
2009544579.tif 000004
【００２８】
“ヘテロシクロアルキル”は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり３から１２個有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を３個以下の数で有する飽和もしくは部分飽和の単環式または縮合、橋状もしくはスピロ多環式環構造を指す。そのような環構造は場合により炭素もしくは硫黄環員上にオキソ基を２個以下の数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる：
【００２９】
【化４】
2009544579.tif 000005
【００３０】
用語“ヘテロアリール”は、複素環当たりの環原子数が３から１２の単環式、縮合二環式または縮合多環式芳香複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００３１】
【化５】
2009544579.tif 000006
【００３２】
当業者は、この上に示したか或は具体的に示したヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の種は排他的ではなくかつまたその定義した用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。
【００３３】
用語“ハロゲン”は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語“ハロ”はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００３４】
用語“置換されている”は、特定の基または部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語“置換されていない”は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語“場合により置換されていてもよい”は、特定の基が１個以上の置換基で置換されているか或は置換されていないことを意味する。用語“置換されている”を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する
。特定の部分もしくは基がいずれかの特定の置換基で場合により置換されていてもよいか或は置換されていると明らかには示さない場合には、そのような部分もしくは基は置換されていないことを意図すると理解する。
【００３５】
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形または形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、従って、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体および立体異性体およびこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示す如何なる式もそれのラセミ体、１種以上の鏡像異性体形態、１種以上のジアステレオマー形態、１種以上のアトロプ異性体形態およびこれらの混合物を表すことを意図する。その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプ異性体として存在し得る。加うるに、本明細書に示す如何なる式にも前記化合物の水化物、溶媒和物および多形体およびこれらの混合物を包含させることを意図する。
【００３６】
また、本明細書に示す如何なる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどが含まれる。そのような同位体標識付き化合物は代謝検定（好適には１４Ｃを用いた）、反応速度検定（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いた）、検出もしくは造影技術［例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］（薬剤または基質組織分布検定を包含）または患者の放射線治療で用いるに有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識付き化合物がＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるか或は必要な投薬量が少なくなることなどで結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物およびこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き反応体を同位体標識が付いていない反応体の代わりに用いて本スキームまたは本実施例に開示する手順および以下に記述する調製を行うことで実施可能である。
【００３７】
本明細書に示すいずれかの式を言及する場合、指定変項に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変項に関してその部分を定義することを意図するものでない。言い換えれば、変項が２回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、式中の他の場所に位置する同じ変項に関して選択する種の選択から独立している。
【００３８】
式（Ｉ）の好適な態様において、Ｒ１ｂは
【００３９】
【化６】
2009544579.tif 000007
【００４０】
である。
【００４１】
好適な態様において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ；または各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、-Ｈ、メチル、シクロプロピル、ジメチルアミノエチルまたはジメチルアミノプロピルである。
【００４２】
好適な態様において、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、-Ｈ、メチルまたはシクロプロピルであるか或はＲａとＲｂが一緒になってピロリジニルを形成している。
【００４３】
代替態様において、Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、ピペラジノニルまたはジアゼパノニルを形成している。特定の好適な態様において、Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジニル、２−トリフルオロメチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３，３−ジフルオロピロリジニル、ピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、３−トリフルオロメチルピペリジニル、４−トリフルオロメチルピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デコ−８−イル、４−シアノピペリジニル、４−カルボエトキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ジメチルアミノピペリジニル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、モルホリニル、２−メチルモルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル、４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジニル、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル、４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル、４−（２−チオフェニル）ピペラジニル、４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−イソブチリル−ピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−２−オニル、１−イソプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、４−イソプロピル−１−ピペラジン−２−オニル、１−シクロプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、１−シクロブチル−４−ジアゼパン−５−オニル、４−イソプロピル−１−ジ��ゼパン−５−オニル、１−イソプロピル−４−ジアゼパン−５−オニルまたは１−シクロプロピル−４−ジアゼパン−５−オニルを形成している。好適なさらなる態様では、Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、ピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、４−ジメチルアミノピペリジニル、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル、４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル、４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル、４−ピペラジン−２−オニル、１−イソプロピル−４−ピペラジン−２−オニル、４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イルまたは１−イソプロピル−４−ジアゼパン−５−オニルを形成している。
【００４４】
好適な態様では、各Ｒｄ部分を独立してメチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、フルオロ、メトキシ、ジメチルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アセチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２−メチルから成る群より選択する。
【００４５】
好適な態様において、ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、-Ｈ、メチル、エチルまたはイソプロピルであるか或はＲｇとＲｈがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成している。
【００４６】
好適な態様では、Ｒｅを-Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、２−フルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル、４−ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびピペリジニルから成る群より選択する。好適なさらなる態様では、Ｒｅを-Ｈ、イソプロピルおよびシクロプロピルから成る群より選択する。
【００４７】
好適な態様において、ｑは１でありそして両方のＲ４置換基が一緒になってカルボニルを形成している。他の好適な態様におけるｑは０である。更に好適な他の態様において、ｑは１でありそして各Ｒ４は-Ｈである。
【００４８】
好適な態様において、Ｙは-Ｏ-または-Ｓ-である。
【００４９】
好適な態様において、Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないフェニルまたはピリジル基である。好適なさらなる態様において、Ｃｙｃは、１、２または３個のＲｋ部分で置換されているか或は置換されていないチオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピラジニル基である。
【００５０】
好適なさらなる態様において、Ｃｙｃは、フェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチニルフェニル、４−エチニルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、４−メタンスルフィニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメタンスルファニルフェニル、３−メチル−４−メチルスルファニルフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−５−ピリジニル、２−ジメチルアミノ−５−ピリジニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−５−ピリジニル、６−ブロモ−ピリジン−３−イルまたはピラジン−２−イルである。
【００５１】
特定の特別な態様におけるＣｙｃはフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、３−メチル−４−メタンスルファニルフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは６−メチル−３−ピリジニルである。
【００５２】
好適な態様では、各Ｒｋ部分を独立してメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メタンスルファニル、トリフルオロメタンスルファニル、シアノおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択する。
【００５３】
好適な態様において、ＲｌおよびＲｍは各々独立して−Ｈまたはメチルである。
【００５４】
好適な態様において、Ｒ５は-Ｈまたはメチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ５は-Ｈである。
【００５５】
好適な態様において、Ｒ６は-Ｈ、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ６は-Ｈまたはメチルである。
【００５６】
好適な態様において、Ｒ７は-Ｈ、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ７はメチル、エチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、Ｒ７はメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
【００５７】
代替態様において、Ｒ６とＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニルまたはホモモルホリニルを形成している。好適なさらなる態様において、Ｒ６とＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルまたはホモモルホリニルを形成している。
【００５８】
特定の好適な態様では、式（Ｉ）で表される化合物を下記：
【００５９】
【表１】
2009544579.tif 000008
【００６０】
【表２】
2009544579.tif 000009
【００６１】
【表３】
2009544579.tif 000010
【００６２】
【表４】
2009544579.tif 000011
【００６３】
【表５】
2009544579.tif 000012
【００６４】
【表６】
2009544579.tif 000013
【００６５】
【表７】
2009544579.tif 000014
【００６６】
およびこれらの製薬学的に許容される塩、
から成る群より選択する。
【００６７】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物、好適には上述した化合物および本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容される塩および前記塩を用いて治療する方法も包含する。
【００６８】
“製薬学的に許容される塩”は、無毒で生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適した式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸もしくは塩基の塩を意味することを意図する。一般にＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２を参照のこと。好適な製薬学的に許容される塩は、患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適した薬理学的に有効な塩である。式（Ｉ）で表される化合物は充分に酸性の基、充分に塩基性の基または両方の種類の官能基を持つ可能性があり、従っていろいろな無機もしくは有機塩基および無機および有機酸と反応して製薬学的に許容される塩
を生じ得る。製薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が含まれる。
【００６９】
式（Ｉ）で表される化合物が塩基性窒素を含有する場合、当技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などでか或は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸など、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸または酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸または桂皮酸など、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの如き酸の適合し得る任意混合物および当技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の酸およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。
【００７０】
式（Ｉ）で表される化合物が酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸などの場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの如き塩基の適合し得る任意混合物および当技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の塩基およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級および第三級アミンおよび環式アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどから生じさせた有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
【００７１】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグおよび前記製薬学的に許容されるプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語“プロドラッグ”は、被験体に投与した後に化学的または生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解または酵素による開裂などでか或は生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）で表される化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。“製薬学的に許容されるプロドラッグ”は、無毒であるか、生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する例となる手順が例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【００７２】
プロドラッグの例には、式（Ｉ）で表される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基とアミドまたはエステル結合で共有結合しているアミノ酸残基を有する化合物またはアミノ酸残基の数が２以上（例えば２、３または４）のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表される）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。
【００７３】
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式（Ｉ）で表される構造物が有する遊離カルボキシル基にアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施することも可能である。アミドの例には、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ１−３アルキル第一級アミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。本発明のエステルの例には、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６アルキル）エステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。プロドラッグの調製をまた遊離ヒドロキシ基に半こはく酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステルおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する基を用いた誘導体化をＡｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６、１９、１１５に概略が示されている如き手順に従って受けさせることで実施することも可能である。また、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に誘導体化を（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル［このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミンまたはカルボン酸官能で置換されていてもよいか、或はアシル基はこの上に記述した如きアミノ酸エステルである］として受けさせることもプロドラッグを生じさせるに有効である。この種類のプロドラッグの調製はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記述されているようにして実施可能である。また、遊離アミンに誘導体化をアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして受けさせることも可能である。そのようなプロドラッグ部分の全部にエーテル、アミンおよびカルボン酸官能を包含する基が組み込まれている可能性がある。
【００７４】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物および前記代謝産物を本発明の方法で用いることにも関する。“製薬学的に有効な代謝産物”は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に有効な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグおよび有効な代謝産物の測定は当技術分野で公知または利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７、８６（７）、７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５、３４、２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４、１３、２２４−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ他編集、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１）を参照のこと。
【００７５】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、製薬学的
に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物はヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体のモジュレーターとして本発明の方法で用いるに有用である。従って、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の活性が媒介する病気、障害または疾患、例えば本明細書に記述するそれらなどであると診断されたか或はそれらに苦しんでいる被験体を治療する目的で本発明の化合物を用いる方法に関する。
【００７６】
本明細書で用いる如き用語“治療”または“治療する”は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の活性をモジュレートすることによって治療的または予防的な利益をもたらす目的で本発明の化合物または組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。治療には、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の活性のモジュレーションが媒介する病気、障害または疾患またはそのような病気、障害または疾患の１種以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制することまたはひどさを和らげることまたは予防することが含まれる。用語“被験体”は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。“モジュレーター”には阻害剤および活性化剤の両方が含まれ、ここで、“阻害剤”は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の発現または活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか或は下方調節する化合物を指し、そして“活性化剤”は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の発現または活性を増加させるか、活性化させるか、助長するか、感作させるか或は上方調節する化合物である。
【００７７】
従って、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の活性が媒介する病気、障害または疾患、例えば認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害などにかかっていると診断されたか或はそれに苦しんでいる被験体を治療する目的で本明細書に記述する化合物を用いる方法に関する。症状または病状を“病状、障害または病気”の範囲内に包含させることを意図する。
【００７８】
認知障害には、例えば認知症、アルツハイマー病（Ｐａｎｕｌａ、Ｐ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９５、２１、１９７７）、認知機能障害、軽度認知障害（前認知症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害および学習および記憶障害（Ｂａｒｎｅｓ、Ｊ．Ｃ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９３、１９、１８１３）などが含まれる。学習および記憶障害には、例えば学習障害、記憶障害、加齢に伴う認識衰退および記憶喪失などが含まれる。Ｈ３アンタゴニストはいろいろな記憶試験で記憶を改善することが示され、そのような試験には、マウスを用いた高架十字迷路（Ｍｉｙａｚａｋｉ、Ｓ．他  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９５、５７（２３）、２１３７−２１４４）、二試行場所認識タスク（ｔｗｏ−ｔｒｉａｌ  ｐｌａｃｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｔａｓｋ）（Ｏｒｓｅｔｔｉ、Ｍ．他  Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１、１２４（２）、２３５−２４２）、マウスを用いた受動的回避（Ｍｉｙａｚａｋｉ、Ｓ．他  Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５、１７（１０）、６５３−６５８）およびラットを用いた放射状迷路（Ｃｈｅｎ、Ｚ．Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２０００、２１（１０）、９０５−９１０）が含まれる。また、注意欠陥障害における学習障害動物モデルである自然発生的高血圧ラットを用いることでもＨ３アンタゴニストが記憶を改善することが示された（Ｆｏｘ、Ｇ．Ｂ．他  Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２、１３１（１−２）、１５１−１６１）。
【００７９】
睡眠障害には、例えば不眠症、睡眠障害、ナルコレプシー（関連した脱力発作を伴うか或は伴わない）、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性眠気、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、疲労、嗜眠、時差ボケおよびＲＥＭ行動障害などが含まれる。疲労および／または睡眠障害は、いろいろな源、例えば睡眠時無呼吸、閉経前後のホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、鬱病、化学療法または交代勤務制などによって引き起こされるか或はそれらに関連している可能性がある。
【００８０】
精神障害には、例えば統合失調症（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ、Ｅ．およびＭａｒｒ、Ｉ．、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、３５３、２９０−２９４）、双極性障害、躁病、鬱病（Ｌａｍｂｅｒｔｉ、Ｃ．他  Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８、１２３（７）、１３３１−１３３６；Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ、Ｃ．他  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９９、１４２（２）、２１５−２２０）（またＳｔａｒｋ、Ｈ．他、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９６、２１（５）、５０７−５２０およびＬｅｕｒｓ、Ｒ．他、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９９５、４５、１０７−１６５およびこれらに引用されている文献も参照）、強拍性障害および心的外傷後ストレス障害などが含まれる。
【００８１】
他の障害には、例えば乗り物酔い、目まい（例えば目まいまたは良性頭位目まい症）、てんかん（Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ｈ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、２３４、１２９−１３３）、片頭痛、神経性炎症、摂食障害（Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ、Ｈ．他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２、５９０、１８０−１８６）、肥満症、薬物乱用障害、耳鳴り、運動障害（例えば下肢静止不能症候群）、眼関連障害（例えば黄斑変性症および網膜色素変性症）および性的機能不全（早漏を包含）などが含まれる。
【００８２】
特に、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体のモジュレーターとして、鬱病、睡眠障害、ナルコレプシー、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、注意欠陥障害および摂食障害の治療または予防で用いるに有用である。
【００８３】
本発明に従う治療方法では、そのような病気、障害または疾患に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体に本発明に従う化合物を有効な量で投与する。“有効な量”は、一般に、そのような治療を必要としている患者に所望の治療または予防的利点をもたらすに充分な量または用量を意味する。
【００８４】
本発明の化合物の有効な量もしくは用量を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験または臨床試験など、および常規要因、例えば投与様式もしくは経路または薬剤送達など、薬剤の薬物動態、病気、障害または疾患のひどさおよび過程、被験体が以前または現在受けている治療、被験体の健康状態および薬剤に対する反応および治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。化合物の典型的な用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１から約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または１回または投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１から３５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５から約７ｇ／日または約０．２から約２．５ｇ／日である。
【００８５】
患者の病気、障害または疾患の改善が生じたならば用量を防止または維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量および頻度または両方を症状の関数として所望の治療もしくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
【００８６】
加うるに、本発明の化合物を前記疾患の治療で追加的有効成分と組み合わせて用いることも可能である。典型的な態様における追加的有効成分は、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体活性が媒介する疾患、障害または病気の治療に有効であること
が知られているか或は見つけだされたか或は個々の疾患、障害または病気に関連した他の標的に対して有効である有効成分、例えばＨ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、Ｈ３受容体アンタゴニスト、トピラメート（ＴｏｐａｍａｘＴＭ）および神経伝達物質モジュレーター、例えばセロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、非選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＮＳＳＲＩ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばテトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル（ＡｒｉｃｅｐｔＴＭ）、リバスティグミンまたはガランタミン（ＲｅｍｉｎｙｌＴＭ））またはモダフィニルなどである。そのような組み合わせは効力を向上させる（例えば本発明に従う化合物の効力または効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種以上の副作用を減少させるか、或は本発明に従う化合物の必要量を減少させる働きをし得る。
【００８７】
より詳細には、本発明の化合物をモダフィニルと組み合わせると、ナルコレプシー、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、鬱病、注意欠陥障害、ＭＳ関連疲労、麻酔後のフラフラした状態、認知障害、統合失調症、脳性麻痺に関連した痙性、加齢に伴う記憶低下、突発性眠気または時差ボケの治療に有効である。そのような組み合わせ方法では、好適には、モダフィニルを１回分当たり約２０から３００ｍｇの範囲の投与量で用いる。
【００８８】
本発明の化合物を単独でか或は他の１種以上の有効成分と一緒に用いることで本発明の製薬学的組成物を構築する。本発明の製薬学的組成物は（ａ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で含有しかつ（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る。
【００８９】
“製薬学的に許容される賦形剤”は、薬理学的組成物に添加されるか或は他の様式で本発明の化合物の投与を助長する賦形剤、担体または希釈剤として用いられかつそれと適合し得る無毒であるか、生物学的に許容されるか或は他の様式で被験体に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、いろいろな糖およびいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレンポリエチレングリコールが含まれる。
【００９０】
１投与単位以上の本発明の化合物を含有する製薬学的組成物の送達形態物の調製は、適切な製薬学的賦形剤を用いかつ当業者に現在公知であるか或は後で利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を経口、非経口、直腸、局所または眼経路でか或は吸入によって投与してもよい。
【００９１】
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、水でもどす粉末、液状製剤または座薬であってもよい。本組成物を好適には静脈内輸液、局所投与または経口投与に適するように構築する。
【００９２】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤またはカプセルの形態でか或は溶液、乳液または懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本化合物を投薬量が例えば１日当たり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．０５から約３５ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇなどになるように構築してもよい。
【００９３】
経口錠剤に本発明に従う化合物をこれが製薬学的に許容される賦形剤、例えば不活性な希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などと混ざり合っている状態で含有させてもよい。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセ
ルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸が適切な崩壊剤である。結合剤には澱粉およびゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、或は腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
【００９４】
経口投与用カプセルには、硬質および軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、本発明の化合物を固体状、半固体状または液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルの調製は、本発明の化合物を水、油、例えば落花生油、胡麻油またはオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
【００９５】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液またはシロップの形態であってもよいか、或はそれを使用前に水または他の適切な媒体でもどす乾燥品として提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬学的に許容される賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性媒体、例えば油（例えばアーモンド油または分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；および必要ならば香味または着色剤を含有させてもよい。
【００９６】
本発明の化合物をまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、本組成物を直腸投与の目的で座薬として構築してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の化合物を適切なｐＨおよび等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液もしくは懸濁液または非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性媒体には、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプルまたは使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態、例えば適切な用量を取り出すことが可能な瓶など、または注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物もしくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は製薬学的担体と混ざり合っている化合物が数分から数日の範囲の期間に渡って約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量であり得る。
【００９７】
局所投与の場合には、本化合物を媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％から約１０％になるように製薬学的担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【００９８】
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を吸入、鼻または口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）などとして投与することも可能である。
【００９９】
ここに、本発明の方法で用いるに有用な典型的な化合物を以下の一般的調製および以下の具体的実施例に例示する合成スキームを言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るに最終的に必要な置換基が適宜保護の有り無しで反応スキーム全体に渡って担持されて所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる
必要があるか或はその方が好ましい可能性もある。反応は当該溶媒の融点から還流温度の範囲、好適には０℃から当該溶媒の還流温度の範囲で実施可能である。特に明記しない限り、変項は、この上で式（Ｉ）を言及する時に定義した如くである。
【０１００】
【表８】
2009544579.tif 000015
【０１０１】
【化７】
2009544579.tif 000016
【０１０２】
スキームＡを参照して、ＨＡＬがＢｒまたはＣｌであるフルオロベンゼンＡ１は商業的に入手可能であるか或はそれを当業者に公知の方法に従って調製する。化合物Ａ１に反応体Ｃｙｃ−ＹＨ（ここで、Ｙは-Ｏ-または-Ｓ-である）を用いた芳香置換を適切な塩基、
例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などを存在させて溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＥまたはトルエンまたはこれらの混合物など中で室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で受けさせることでエーテルおよびチオエーテルＡ３を生じさせる。エーテルおよびチオエーテルＡ３をアミンＡ４と当業者に公知の還元アミノ化条件下で反応させることでベンジルアミンＡ５を生じさせる。好適な条件には、還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などを溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＤＣＥなどに入れて用いかつ任意の添加剤、例えば酢酸またはルイス酸などを用いることが含まれる。この還元アミノ化で第一級アミンＨ２ＮＲ７を用いる場合、その結果として生じたベンジルアミンに後の段階で適切な窒素保護基、例えばＢｏｃまたは他の適切なカルバモイル基などを用いた保護を当業者に公知の条件下で受けさせてもよい。アミンＡ６とのカップリングを下記の２種類の方法を用いて達成する。１番目として、アミンＡ６を用いたアリールアミノ化をパラジウム触媒、例えば（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２またはＰｄ２（ｄｂａ）３など、ホスフィン配位子、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰＨＯＳ）などおよび塩基、例えばｔＢｕＯＮａなどを存在させて溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＥまたはトルエンなど中で室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で起こさせることでアニリンＡ７（ここで、ｑは０である）を生じさせる。アリールブロマイドＡ５にアミンＡ６を用いたアミノカルボニル化を受けさせてアミドＡ７（ここで、ｑは１である）を生じさせる場合、これはマイクロ波反応槽内で適切な触媒、例えばＨｅｒｍａｎｎの触媒（トランス−ジ−μ−アセタトビス［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］−ジパラジウム）など、カップリング助剤、例えばテトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウムなど、ＣＯ相当物、例えばＭｏ（ＣＯ）６など、適切な塩基、例えばＤＢＵなどを存在させて溶媒、例えばＴＨＦまたはトルエンなど中で室温から１５０℃の範囲の温度で実施可能である。窒素保護基を用いた場合、カップリング段階後にそれの除去を当技術分野で公知の条件、例えば酸性または水添条件下で達成する。この合成でＹが-Ｓ-である化合物が生じる場合、相当するスルホキサイドおよびスルホン（Ｙが-ＳＯ-または-ＳＯ２-である）を生じさせる酸化を当技術分野で公知の条件下で実施してもよい。
【０１０３】
【化８】
2009544579.tif 000017
【０１０４】
スキームＢを参照して、フェノールまたはチオフェノールＢ１からアミンＢ２を生じさせる変換はスキームＡに記述した如き還元アミノ化反応を用いて実施可能である。フェノールおよびチオールＢ２にＣｙｃＣＨ２Ｘ（ここで、Ｘは適切な脱離基、例えばＢｒ、Ｃｌ、ＯＴｓなどである）を用いたアルキル化を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨなどを存在させて溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦなど中で受けさせることでＹが-Ｏ-または-Ｓ-であるエーテルおよびチオエーテルＡ５を生じさせる。別の態様では、フェノールまたはチオフェノールＢ２を光延条件下でＣｙｃＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＯＨまたはＳＨである）とＰＰｈ３およびＤＥＡＤまたはＤＩＡＤを存在させて溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦなど中で反応させることでＹが-ＯＣＨ２-であるエーテルおよびチオエーテルＡ５を生じさせることができる。活性化されたＣｙｃＢｒ反応体（ここで、Ｃｙｃは適切なヘテロアリール基である）を用いた芳香置換を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの存在下で脱水剤、例えばモレキュラーシーブまたはＣａ２Ｏまたはこれらの混合物などおよびサリシルアルドキシムを存在させて溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＥまたはトルエンまたはこれらの混合物など中で室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で達成することでＹが-Ｏ-または-Ｓ-であるエーテルまたはチオエーテルＡ５を生じさせることができる。そのようなあらゆるエーテルおよびチオエーテルＡ５にスキームＡに記述した如き処理を受けさせることで式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０１０５】
【化９】
2009544579.tif 000018
【０１０６】
式（Ｉ）で表される化合物の調製をまたスキームＣに従って実施することも可能である。アリールブロマイドＡ１が有するカルボニル官能に適切な保護基、例えばアセタールまたはケタールなどを用いた保護を当技術分野で公知の方法を用いて受けさせる。アルデヒドに好適にはエチレングリコールおよび触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸などを用いた処理を溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンなど中で好適には還流温度で受けさせることによる保護を受けさせる。水の除去をモレキュラーシーブまたはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて達成する。その結果として生じたブロマイドＣ１からベンズアルデヒドＣ２を生じさせる変換を有機リチウム反応体、例えばｎ−ＢｕＬｉなどを用いたハロゲン−金属交換を溶媒、例えばＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなど中で起こさせそしてその結果として生じたリチウムアニオンをＤＭＦで捕捉することで実施する。アミンＡ６を用いた還元アミノ化をスキームＡに記述した如き方法を用いて実施することでベンジルアミンＣ３を生じさせる。別法として、アルデヒドＣ２に還元を受けさせることで相当するベンジルアルコールを生じさせ、活性化（例えばベンジルクロライド、ブロマイドまたはトシレートとして）を受けさせそして適切な反応体Ａ６を用いた置換を受けさせることでベンジルアミンＣ３を生じさせることも可能である。カルボニル基の脱保護を例えば６  ＮのＨＣｌを用いて実施してもよく、そしてその後にＣｙｃ−ＹＨを用いたカップリングおよび還元アミノ化をスキームＡに示したように実施することで化合物Ｃ４を生じさせる。当業者は、このスキームをまたフルオロベンゼンＡ１ではなくフェノールおよびチオールを用いることでも達成することができかつそれによってＹが-ＯＣＨ２-でありそしてＣｙｃが適切なヘテロアリール基である化合物を得ることができることを理解するであろう。
【０１０７】
当業者は、この上に記述した化学的変換のいくつかはこの上に示したスキームに記述した順とは異なる順でも実施可能であることを認識するであろう。加うるに、当業者は、式Ａ７およびＣ４で表される化合物も式（Ｉ）で表される化合物であることを認識するであろう。
【０１０８】
適用可能な追加的方法論が米国特許公開ＵＳ  ２００６／０１９４８３７  Ａ１、米国特許公開ＵＳ  ２００６／０２９３３１６  Ａ１および米国特許公開ＵＳ  ２００６／０２８７２９２  Ａ１に記述されている。
【０１０９】
式（Ｉ）で表される化合物から相当する塩を生じさせる変換は当業者に公知の方法を用いて実施可能である。例えば、式（Ｉ）で表されるアミンにトリフルオロ酢酸、ＨＣｌまたはクエン酸を用いた処理を溶媒、例えばＥｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＭｅＯＨなど中で受けさせることで相当する塩形態物を生じさせることができる。
【０１１０】
この上に記述したスキームに従って生じさせる化合物は、鏡像特異的、ジアステレオ特異的または位置特異的合成を用いるか或は分割を実施することで、単一の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体として得ることができる。別法として、この上に示したスキームに従って生じさせる化合物をラセミ（１：１）または非ラセミ（１：１ではない）混合物としてか或はジアステレオマーまたは位置異性体の混合物として得ることも可能である。鏡像異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に公知の通常の分離方法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩生成、ジアステレオマー付加体を生じさせる誘導体化、生体内変換または酵素による変換などを用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体またはジアステレオマー混合物が得られる場合、通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化などを用いて単一の異性体を分離することができる。
【０１１１】
以下の実施例は本発明および好適ないろいろな態様を更に例示する目的で示すものである。
【実施例】
【０１１２】
化学：
溶液または混合物に“濃縮”を受けさせる場合、典型的には、それらに濃縮をロータリーエバポレーターを用いて減圧下で受けさせる。
【０１１３】
準相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）の実施では特に明記しない限り典型的にＲｅｄｉＳｅｐ（Ｒ）シリカゲルカラムを用いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ３を溶離剤として用いることで実施した。
【０１１４】
調製用逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の実施では典型的にＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａの５μｍ、７５ｘ３０ｍｍカラムが備わっているＧｉｌｓｏｎ（Ｒ）装置を用いて流量を２５ｍＬ／分にして検出を２２０および２５４ｎｍの所で行いかつ１５％から９９％のアセトニトリル／水／０．０５％のＴＦＡの勾配を用いることで実施した。
【０１１５】
分析用逆相ＨＰＬＣの実施では典型的に１）Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（Ｒ）Ｂｏｎｕｓ  ＲＰの５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムが備わっているＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００装置を用いて流量を１ｍＬ／分にして検出を２２０および２５４ｎｍの所で行いかつ１％から９９％のアセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡの勾配を用いることで実施するか；或は２）Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（Ｒ）Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８の５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラムが備わっているＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰＬＣ装置を用いて流量を１ｍＬ／分にして検出を２２０および２５４ｎｍの所で行いかつ１％から９９％のアセトニトリル／水／０．０５％  ＴＦＡの勾配を用いることで実施した。
【０１１６】
トリフルオロ酢酸塩を得ようとする場合には、調製用逆相ＨＰＬＣを用いるか或は最終段階でＴＦＡを用いてＢｏｃ基である保護基を除去することでそれらを得た。塩酸塩を得ようとする場合には、相当する遊離塩基の溶液にＤＣＭ中でＭｅＯＨ中２．５ＭのＨＣｌを過剰量で用いた処理を受けさせそしてその反応溶液に濃縮を受けさせることでそれらを得た。
【０１１７】
以下の実施例に記述する特徴付けデータを得る時、以下に示す如き分析プロトコルに従った。
【０１１８】
質量スペクトルをエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤを示す如き正もしくは負モードのいずれかで用いることで得た。計算質量は正確な質量に相当する。
【０１１９】
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）、ＤＲＸ６００（６００ＭＨｚ）分光計のいずれかを用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは以下である：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。
【０１２０】
【化１０】
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【実施例１】
【０１２１】
［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
【０１２２】
段階Ａ：５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド．
５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（５．１３ｇ、２５．４ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＫ２ＣＯ３（７．１５ｇ、５１．８ミリモル）と３，４−ジクロロ−フェノール（４．６７ｇ、２８．８ミリモル）を加えた。その混合物を９０℃に２４時間加熱した後、室温（ｒｔ）になるまで冷却した。水を加えた後、その混合物にＥｔ２Ｏを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をＤＣＭおよびヘキサンで希釈した後、その結果として生じた固体を真空濾過で集めることで所望生成物を得た（４．７４ｇ、５４％）。    １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）．
【０１２３】
段階Ｂ：［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（４．７４ｇ、１３．８ミリモル）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＭｅＮＨ２（４０％の水溶液；２０ｍＬ、２６０ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を室温で均一になるまで撹拌した。その混合物を０℃に冷却した後、それにＮａＢＨ４（１．０５ｇ、２７．８ミリモル）を分割して用いた処理を受けさせた。２４時間後の混合物に濃縮を受けさせ、その残留物を１ＮのＮａＯＨで希釈した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。粗生成物をＦＣＣで精製することで所望生成物を得た（４．８０ｇ、９７％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＣｌ２ＮＯ、３５８．９５；ｍ／ｚ測定値：３６
０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６１（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８２−６．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ、１Ｈ）．
【０１２４】
段階Ｃ：［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン（４．６１ｇ、１２．８ミリモル）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＥｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２５．８ミリモル）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．４４ｇ、１５．８ミリモル）を加えた。１時間後の混合物を１ＮのＮａＯＨで希釈した後、それにＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その粗材料をさらなる精製なしに用いた（６．３５ｇ、＞１００％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８０−６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．７８（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｂｒ  ｓ、９Ｈ）．
【０１２５】
段階Ｄ．［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３２７．０ｍｇ、０．７１ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＤＢＵ（０．３０ｍＬ、２．０ミリモル）、１−イソプロピルピペラジン（０．３０ｍＬ、２．５ミリモル）、Ｈｅｒｍａｎｎの触媒（３１．９ｍｇ、０．０３４ミリモル）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム（２６．４ｍｇ、０．０９１ミリモル）およびＭｏ（ＣＯ）６（２１１．０ｍｇ、０．８０ミリモル）を加えた。その混合物を１２５℃のマイクロ波反応槽に６分間入れた後、室温に冷却しそして濃縮した。ＦＣＣによる精製で所望生成物を得た（２１２．５ｍｇ、５６％）。
【０１２６】
段階Ｅ．
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２１２．５ｍｇ、０．４０ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分後の混合物を濃縮した後、その残留物をＦＣＣで精製することで所望生成物を得た（１１９．３ｍｇ、６９％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４３５．１５；ｍ／ｚ測定値：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５０（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８、１Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．５３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０１２７】
実施例２−２７に示す化合物の調製を実施例１に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
【０１２８】
【化１１】
2009544579.tif 000020
【実施例２】
【０１２９】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ、４１１．２０；ｍ／ｚ測定値：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４９（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、１．６８−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ、３Ｈ）．
【０１３０】
【化１２】
2009544579.tif 000021
【実施例３】
【０１３１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２Ｓ、４１３．２１；ｍ／ｚ測定値：４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０１３２】
【化１３】
2009544579.tif 000022
【実施例４】
【０１３３】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−メタノン．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９．３、１Ｈ）、６．８４−６．８０（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０１３４】
【化１４】
2009544579.tif 000023
【実施例５】
【０１３５】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４３３．１３；ｍ／ｚ測定値：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５１（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８、１Ｈ）、３．７９−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．３８（ｍ、４Ｈ）．
【０１３６】
【化１５】
2009544579.tif 000024
【実施例６】
【０１３７】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、６．７０−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．５７−６．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０１３８】
【化１６】
2009544579.tif 000025
【実施例７】
【０１３９】
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．８３−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０１４０】
【化１７】
2009544579.tif 000026
【実施例８】
【０１４１】
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２、４２７．２０；ｍ／ｚ測定値：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．３、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．８３−３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）、０．４５−０．３４（ｍ、４Ｈ）．
【０１４２】
【化１８】
2009544579.tif 000027
【実施例９】
【０１４３】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ２、３６８．２２；ｍ／ｚ測定値：３６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．９０−８．８６（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝５．３、１Ｈ）、８．３９−８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．９８−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．２７−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．７、６Ｈ）．
【０１４４】
【化１９】
2009544579.tif 000028
【実施例１０】
【０１４５】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ２、３６６．２１；ｍ／ｚ測定値：３６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．１、１Ｈ）、８．３０−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．０４−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．１８−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．９９−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝１２．７、３Ｈ）、１．１５−１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．９７（ｍ、２Ｈ）．
【０１４６】
【化２０】
2009544579.tif 000029
【実施例１１】
【０１４７】
［４−（３−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２、３９９．１７；ｍ／ｚ測定値：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３、０．９２、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．３２−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１８−２．９８（ｍ、７Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ、３Ｈ）、０．９３−０．８２（ｍ、２Ｈ）．
【０１４８】
【化２１】
2009544579.tif 000030
【実施例１２】
【０１４９】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−メチルアミノメチル−４−フェノキシ−フェニル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２、３６５．２１；ｍ／ｚ測定値：３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．６８−１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．４６−０．４０（ｍ、２Ｈ）．
【０１５０】
【化２２】
2009544579.tif 000031
【実施例１３】
【０１５１】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２、３８３．２０；ｍ／ｚ測定値：３８４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、６．８７−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｔｔ、Ｊ＝１０．０、２．４、１Ｈ）、３．８６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．７０−１．５９（ｍ、１Ｈ）、０．５２−０．３８（ｍ、４Ｈ）．
【０１５２】
【化２３】
2009544579.tif 000032
【実施例１４】
【０１５３】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２、４３３．２０；ｍ／ｚ測定値：４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２
．２、１Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、３．８３−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．５６（ｍ、１Ｈ）、０．５４−０．３８（ｍ、４Ｈ）．
【０１５４】
【化２４】
2009544579.tif 000033
【実施例１５】
【０１５５】
［３−シクロプロピルアミノメチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２、３９２．２２；ｍ／ｚ測定値：３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．８２（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．４、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．６、１Ｈ）、８．０５−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．００−３．３１（ｍ、６Ｈ）、２．８９−２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝１２．８、２Ｈ）、１．１０−１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．８６（ｍ、６Ｈ）．
【０１５６】
【化２５】
2009544579.tif 000034
【実施例１６】
【０１５７】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２Ｓ、４２５．２１；ｍ／ｚ測定値：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．８１（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ、１Ｈ）．
【０１５８】
【化２６】
2009544579.tif 000035
【実施例１７】
【０１５９】
［３−シクロプロピルアミノメチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ２、３９４．２４；ｍ／ｚ測定値：３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２７−８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．０３−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．９１−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．２４−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．３８（ｍ、５Ｈ）、３．２８−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．６、６Ｈ）、１．００−０．９０（ｍ、４Ｈ）．
【０１６０】
【化２７】
2009544579.tif 000036
【実施例１８】
【０１６１】
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２、３９９．１７；ｍ／ｚ測定値：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．５２−０．４０（ｍ、４Ｈ）．
【０１６２】
【化２８】
2009544579.tif 000037
【実施例１９】
【０１６３】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２、３８３．２０；ｍ／ｚ測定値：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．３９（ｍ、４Ｈ）．
【０１６４】
【化２９】
2009544579.tif 000038
【実施例２０】
【０１６５】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ２、３８０．２２；ｍ／ｚ測定値：３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．８、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３，８０−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．４０（ｍ、４Ｈ）．
【０１６６】
【化３０】
2009544579.tif 000039
【実施例２１】
【０１６７】
［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ２、４１７．１６；ｍ／ｚ測定値：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、７．０７−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．８３−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．５２−０．４０（ｍ、４Ｈ）．
【０１６８】
【化３１】
2009544579.tif 000040
【実施例２２】
【０１６９】
［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ２、４１７．１６；ｍ／ｚ測定値：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４９（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．４０（ｍ、４Ｈ）．
【０１７０】
【化３２】
2009544579.tif 000041
【実施例２３】
【０１７１】
［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ、４５５．２２；ｍ／ｚ測定値：４５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、４．７３−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１２−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ、７Ｈ）、１．９８−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．２６（ｍ、２Ｈ）．
【０１７２】
【化３３】
2009544579.tif 000042
【実施例２４】
【０１７３】
［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ２、４１７．１６；ｍ／ｚ測定値：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４９（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２，２、１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔｄ、Ｊ＝８．２、１．８、１Ｈ）、６．９６−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．４０（ｍ、４Ｈ）．
【０１７４】
【化３４】
2009544579.tif 000043
【実施例２５】
【０１７５】
（Ｓ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ、３９９．２０；ｍ／ｚ測定値：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．９４−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．６７−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．７６（ｍ、１Ｈ）．
【０１７６】
【化３５】
2009544579.tif 000044
【実施例２６】
【０１７７】
４−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−メチルアミノメチル−ベンズアミド．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２、３６１．１６；ｍ／ｚ測定値：３６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８９（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、６．９１−６．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．５６−３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝５．９、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）．
【０１７８】
【化３６】
2009544579.tif 000045
【実施例２７】
【０１７９】
４−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メチルアミノメチル−ベンズアミド．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２、３７５．１７；ｍ／ｚ測定値：３７６．７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５０−８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、６．９０−６．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）、１．８０−１．７４（ｍ、２Ｈ）．
【０１８０】
【化３７】
2009544579.tif 000046
【実施例２８】
【０１８１】
［４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
表題の化合物の調製を［５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて実施例１と同様な様式で実施した。  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３ＯＳ、４１５．１５；ｍ／ｚ測定値：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．４０（ｍ、４Ｈ）．
【０１８２】
【化３８】
2009544579.tif 000047
【実施例２９】
【０１８３】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−フェニル］−メタノン．
表題の化合物の調製を実施例２８に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４ＯＳ、３８２．１８；ｍ／ｚ測定値：３８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４４−８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．５９−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．９、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．９、１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．６８−１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．４０（ｍ、４Ｈ）．
【０１８４】
【化３９】
2009544579.tif 000048
【実施例３０】
【０１８５】
［４−シクロプロピルアミノメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
【０１８６】
段階Ａ：４−ブロモ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアルデヒド．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ａに示した手順と同様な手順を用いて実施した（２．８５ｇ、７１％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１２Ｈ８ＢｒＮＯ２、２７６．９７；ｍ／ｚ測定値：２７８．０、２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．３、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．０１（ｍ、１Ｈ）．
【０１８７】
段階Ｂ：［４−ブロモ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−シクロプロピル−アミン．
４−ブロモ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、７．１９ミリモル）をＤＣＥ（７５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にシクロプロピルアミン（０．５０ｍＬ、７．２ミリモル）、酢酸（２．１６ｍＬ、３６．０ミリモル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９５％；３．６２ｇ、１８．０ミリモル）を分割して加えた。１８時間後の混合物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、１  ＭのＮａＯＨ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。ＦＣＣによる精製（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で所望生成物を得た（１．７４ｇ、７６％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ、３１８．０４；ｍ／ｚ測定値：３１９．１、３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４２−８．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．００−６．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、０．４３−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３６−０．３３（ｍ、２Ｈ）．
【０１８８】
段階Ｃ：［４−ブロモ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−シクロプロピル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｃに示した手順と同様な手順を用いて実施した。その粗材料をさらなる精製なしに用いた。  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３、４１８．０９；ｍ／ｚ測定値：４１９．１、４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８９】
段階Ｄ：シクロプロピル−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル． 
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｄに示した手順と同様な手順を用いて実施した。ＦＣＣによる精製（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で所望生成物を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ４、４９４．２９；ｍ／ｚ測定値：４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４１−８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．４０−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８９（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）、０．７２−０．６０（ｍ、４Ｈ）．
【０１９０】
段階Ｅ．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｅに示した手順と同様な手順を用いて実施した（６６．４ｍｇ、５１％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ２、３９４．２４；ｍ／ｚ測定値：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４２−８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝３．１、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７４−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）、０．４４−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．３４（ｍ、２Ｈ）．
【０１９１】
実施例３１−３２に示す化合物の調製を実施例３０に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
【０１９２】
【化４０】
2009544579.tif 000049
【実施例３１】
【０１９３】
［４−シクロプロピルアミノメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２、３９２．２２；ｍ／ｚ測定値：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４２−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．４０−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．１５−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５９（ｍ、１Ｈ）、０．４９−０．３６（ｍ、８Ｈ）．
【０１９４】
【化４１】
2009544579.tif 000050
【実施例３２】
【０１９５】
［４−シクロプロピルアミノメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ２、３８０．２２；ｍ／ｚ測定値：３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）：８．４１−８．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．４、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０３−７．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．８４−１．７５（ｍ、１Ｈ）、０．４５−０．３４（ｍ、４Ｈ）．
【０１９６】
【化４２】
2009544579.tif 000051
【実施例３３】
【０１９７】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−ピペリジン−１−イルメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン．
【０１９８】
段階Ａ：３−（５−ブロモ−２−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ピリジン．
表題の化合物の調製を実施例３０の段階Ｂに示した手順と同様な手順を用いて実施した（０．９１ｇ、８５％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ、３４６．０７；ｍ／ｚ測定値：３４７．１、３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３９−８．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．３７（ｍ、２Ｈ）．
【０１９９】
段階Ｂ．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｄに示した手順と同様な手順を用いて実施した。
【０２００】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ２、４２２．２７；ｍ／ｚ測定値：４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３６−８．３２（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．９４−６．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７３−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．３４（ｍ、８Ｈ）、１．５２−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２０１】
実施例３４−３５に示す化合物の調製を実施例３３に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
【０２０２】
【化４３】
2009544579.tif 000052
【実施例３４】
【０２０３】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−ピペリジン−１−イルメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ２、４２０．２５；ｍ／ｚ測定値：４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．３、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．４３−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．４９−０．４０（ｍ、４Ｈ）．
【０２０４】
【化４４】
2009544579.tif 000053
【実施例３５】
【０２０５】
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［４−ピペリジン−１−イルメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ２、４０８．２５；ｍ／ｚ測定値：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）：８．３５−８．３２（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．２、１Ｈ）、３．９０−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ、１．５Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、３．４６−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝９．５、０．５Ｈ）、２．７３−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．４１−１．３４（ｍ、２Ｈ）．
【０２０６】
実施例３６−３９に示す化合物の調製を実施例３０に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
【０２０７】
【化４５】
2009544579.tif 000054
【実施例３６】
【０２０８】
［３−（４−クロロ−フェノキシ）−４−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２、４０１．１９；ｍ／ｚ測定値：４０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２０９】
【化４６】
2009544579.tif 000055
【実施例３７】
【０２１０】
［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４３５．１５；ｍ／ｚ測定値：４３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８、１Ｈ）、３．７７−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、５Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．６、６Ｈ）．
【０２１１】
【化４７】
2009544579.tif 000056
【実施例３８】
【０２１２】
［３−（３−クロロ−フェノキシ）−４−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２、４０１．１９；ｍ／ｚ測定値：４０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５、１Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）、６．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３、０．８２、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３６（ｍ、５Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２１３】
【化４８】
2009544579.tif 000057
【実施例３９】
【０２１４】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４３３．１３；ｍ／ｚ測定値：４３４．７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７６＝３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．３８（ｍ、４Ｈ）．
【０２１５】
【化４９】
2009544579.tif 000058
【実施例４０】
【０２１６】
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
【０２１７】
段階Ａ：［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
［５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．６８４ミリモル）｛実施例１の段階Ａ−Ｃと同様な様式で調製｝、イソプロピルピペラジン（１３２ｍｇ、１．０２ミリモル）、ＸＰＨＯＳ（３９ｍｇ、０．０８２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６２．６ｍｇ、０．０６８４ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＮａ（９８．０ｍｇ、１．０２ミリモル）をトルエンに入れることで生じさせた混合物を密封型管内で１２０℃に一晩加熱した。その混合物を室温に冷却した後、ケイソウ土に通して濾過し、そしてその濾液を濃縮した。ＦＣＣによる精製で所望生成物を得た（１８０ｍｇ、５４％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓ、４８５．２７；ｍ／ｚ測定値：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ、４Ｈ）、４．４２−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．４８−１．４０（ｍ、９Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２１８】
段階Ｂ．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｅと同様な様式で実施した。  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３ＯＳ、３８５．２２；ｍ／ｚ測定値：３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２１９】
実施例４１−５８に示す化合物の調製を実施例４０に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
【０２２０】
【化５０】
2009544579.tif 000059
【実施例４１】
【０２２１】
メチル−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３ＯＳ、３５７．１９；ｍ／ｚ測定値：３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、６．８５−６．８１（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）．
【０２２２】
【化５１】
2009544579.tif 000060
【実施例４２】
【０２２３】
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３ＯＳ、３９７．２２；ｍ／ｚ測定値：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８４−６．７６（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、２Ｈ）．
【０２２４】
【化５２】
2009544579.tif 000061
【実施例４３】
【０２２５】
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４ＯＳ、４２０．２０；ｍ／ｚ測定値：４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４２−８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．８２（ｍ、４Ｈ）、６．７８−６．６６（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、５Ｈ）、２．２８−２．１４（ｍ、２Ｈ）．
【０２２６】
【化５３】
2009544579.tif 000062
【実施例４４】
【０２２７】
［５−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３ＯＳ、３８９．１９；ｍ／ｚ測定値：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８６−６．７８（ｍ、４Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝４．７、１Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝４．７、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、２．７５−２．６９（ｍ、５Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）．
【０２２８】
【化５４】
2009544579.tif 000063
【実施例４５】
【０２２９】
［５−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３ＯＳ、３８３．２０；ｍ／ｚ測定値：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．８０−６．７８（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．１１−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．６７−１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．４１（ｍ、４Ｈ）．
【０２３０】
【化５５】
2009544579.tif 000064
【実施例４６】
【０２３１】
［５−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ、４０５．１４；ｍ／ｚ測定値：４０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８８−６．８０（ｍ、３Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．６８（ｍ、１Ｈ）、０．５５−０．５１（ｍ、４Ｈ）．
【０２３２】
【化５６】
2009544579.tif 000065
【実施例４７】
【０２３３】
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ、４０７．１５；ｍ／ｚ測定値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８７−６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．８、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２３４】
【化５７】
2009544579.tif 000066
【実施例４８】
【０２３５】
１−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ピペラジン−２−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ、３５７．１５；ｍ／ｚ測定値：３５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１３４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６、１Ｈ）、６．９６−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、６Ｈ）．
【０２３６】
【化５８】
2009544579.tif 000067
【実施例４９】
【０２３７】
４−イソプロピル−１−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ピペラジン−２−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ、３９９．２０；ｍ／ｚ測定値：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、２．８４−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２３８】
【化５９】
2009544579.tif 000068
【実施例５０】
【０２３９】
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−４−イソプロピル−ピペラジン−２−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４２１．１３；ｍ／ｚ測定値：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．８７−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２４０】
【化６０】
2009544579.tif 000069
【実施例５１】
【０２４１】
メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｓ、４２７．２３；ｍ／ｚ測定値：４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．８３−６．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔｄ、Ｊ＝１２．１、２．１、２Ｈ）、２．６０−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）、２．３３−２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５８（ｍ、２Ｈ）．
【０２４２】
【化６１】
2009544579.tif 000070
【実施例５２】
【０２４３】
［５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３ＯＳ、３９９．２３；ｍ／ｚ測定値：４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．０２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２４４】
【化６２】
2009544579.tif 000071
【実施例５３】
【０２４５】
［５−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３ＯＳ、３９７．２２；ｍ／ｚ測定値：３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．９、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．２、２Ｈ）、３．３６−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．０３−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．７４−０．６８（ｍ、２Ｈ）．
【０２４６】
【化６３】
2009544579.tif 000072
【実施例５４】
【０２４７】
１−イソプロピル−４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２Ｓ、４１３．２１；ｍ／ｚ測定値：４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、３．８４−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝４．０、２Ｈ）、２．９９−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．６、６Ｈ）．
【０２４８】
【化６４】
2009544579.tif 000073
【実施例５５】
【０２４９】
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ、４２１．１７；ｍ／ｚ測定値：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．９、１Ｈ）、６．７３−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．１、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．２、２Ｈ）、３．０３−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．６、６Ｈ）．
【０２５０】
【化６５】
2009544579.tif 000074
【実施例５６】
【０２５１】
［５−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ、４１９．１５；ｍ／ｚ測定値：４２０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．８、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝３．１、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．９６−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２４１（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８２（ｍ、２Ｈ）、０．４９−０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．４３−０．３８（ｍ、２Ｈ）．
【０２５２】
【化６６】
2009544579.tif 000075
【実施例５７】
【０２５３】
１−シクロプロピル−４−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ、４１１．２０；ｍ／ｚ測定値：４１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２７−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、３．７９−３．７５（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．８１−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、１Ｈ）、０．５６−０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．４７−０．４３（ｍ、２Ｈ）．
【０２５４】
【化６７】
2009544579.tif 000076
【実施例５８】
【０２５５】
（Ｓ）−ジメチル−｛１−［３−メチルアミノメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３ＯＳ、３７１．２０；ｍ／ｚ測定値：３７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．９、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｔｄ、Ｊ＝９．０、２．１、１Ｈ）、３．３７−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、２．８８−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８８（ｍ、１Ｈ）．
【０２５６】
【化６８】
2009544579.tif 000077
【実施例５９】
【０２５７】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン．
【０２５８】
段階Ａ：［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６５５ｍｇ、４．７４ミリモル）および４−ブロモメチル−１，２−ジクロロ−ベンゼン（１．１４ｇ、４．７４ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（６．３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃に一晩加熱した。次に、その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。ＦＣＣによる精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で所望生成物を得た（１．４９ｇ、９９％）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）：７．４９（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．５２−４．３８（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．３９（ｍ、９Ｈ）．
【０２５９】
段階Ｂ．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｄ−Ｅと同様な様式で実施した。  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４４７．１５；ｍ／ｚ測定値：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５１（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ、１Ｈ）、０．４７−０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．３９（ｍ、２Ｈ）．
【０２６０】
【化６９】
2009544579.tif 000078
【実施例６０】
【０２６１】
シクロプロピル−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−アミン．  
【０２６２】
段階Ａ：２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン．
５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２４．９２ｇ、１２３．２ミリモル）、エチレングリコール（２１．０ｍＬ、３６９．６ミリモル）、トルエン（６５０ｍＬ）およびＴｓＯＨ（２．４９ｇ、１２．４ミリモル）の混合物をＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップと冷却器を取り付けておいたフラスコに入れてＮ２雰囲気下で還流に加熱した。１８時間後の混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。ＦＣＣによる精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で所望生成物（２８．７４ｇ、９５％）を油として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．０５−６．００（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）．
【０２６３】
段階Ｂ：３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−フルオロ−ベンズアルデヒド．
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（１．０２４ｇ、４．０４７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた-７８℃の溶液に２．５  Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．８０ｍＬ、４．４５ミリモル）を加えた。２０分後にＤＭＦ（１．６０ｍＬ）を用いて反応を消滅させた。その混合物を１時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。ＦＣＣによる精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で所望生成物（４０６．５ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。    １Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０６−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．１０−６．０４（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．００（ｍ、２Ｈ）．
【０２６４】
段階Ｃ：１−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ピペラジン．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｂと同様な様式であるがＮａＢＨ（ＯＡｃ）３をＮａＢＨ４の代わりに用いることで実施した（７７０．８ｍｇ、８５％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２、３０８．１９；ｍ／ｚ測定値：３０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．１８−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．３８（ｍ、９Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２６５】
段階Ｄ：２−フルオロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアルデヒド．
１−（３−［１，３］  ジオキソラン−２−イル−４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−ピペラジン（６９５．２ｍｇ、２．２５ミリモル）と６Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）の混合物を室温で５０分間撹拌した後、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＮａＯＨを用いて反応をゆっくり消滅させた。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで所望生成物を得た（５７３．５ｍｇ、９６％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ２１ＦＮ２Ｏ、２６４．１６；ｍ／ｚ測定値：２６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：１０．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．０１（ｔ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．５５（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．６４−２．４０（ｂｒ  ｍ、９Ｈ）、１．０７−１．０６（ｍ、６Ｈ）．
【０２６６】
段階Ｅ：５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンズアルデヒド．
２−フルオロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアルデヒド（５１３．７ｍｇ、１．９４３ミリモル）、４−メチルスルファニル−フェノール（３２６．８ｍｇ、２．１３８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（８４５．２ｍｇ、５．８２９ミリモル）をＤＭＦ（９．０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃に３日間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏで希釈し、１ＮのＮａＯＨそして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。ＦＣＣによる精製に続いて逆相クロマトグラフィーによる精製で所望生成物を得た（８０４．５ｍｇ、＞１００％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ、３８４．１９；ｍ／ｚ測定値：３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６７】
段階Ｆ．
表題の化合物の調製をＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを用いて実施例１の段階Ｂと同様な様式で実施することで所望生成物を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３ＯＳ、４２５．２５；ｍ／ｚ測定値：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．４９（ｍ、８Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）、０．４６−０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．３４（ｍ、２Ｈ）．
【０２６８】
実施例６１−６５に示す化合物の調製を実施例６０に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
【０２６９】
【化７０】
2009544579.tif 000079
【実施例６１】
【０２７０】
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３ＯＳ、３９９．２３；ｍ／ｚ測定値：４００．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．６６−２．５０（ｍ、９Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２７１】
【化７１】
2009544579.tif 000080
【実施例６２】
【０２７２】
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−ジメチル−アミン．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４１（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、３．５４（ｓ、４Ｈ）、２．７４−２．４８（ｂｒ  ｍ、９Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２７３】
【化７２】
2009544579.tif 000081
【実施例６３】
【０２７４】
エチル−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３ＯＳ、４１３．２５；ｍ／ｚ測定値：４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、４．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．４８（ｍ、９Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．１２−１．０６（ｍ、９Ｈ）．
【０２７５】
【化７３】
2009544579.tif 000082
【実施例６４】
【０２７６】
イソプロピル−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジル］−アミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３ＯＳ、４２７．２７；ｍ／ｚ測定値：４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、４．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．４７（ｍ、７Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．３、６Ｈ）．
【０２７７】
【化７４】
2009544579.tif 000083
【実施例６５】
【０２７８】
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ベンジルアミン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３ＯＳ、３８５．２２；ｍ／ｚ測定値：３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、４．９５−４．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．７４−２．４７（ｍ、７Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．５、６Ｈ）．
【０２７９】
【化７５】
2009544579.tif 000084
【実施例６６】
【０２８０】
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベンジル］−１−イソプロピル−ピペラジン−２−オン．
【０２８１】
段階Ａ：［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−ホルミル−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
表題の化合物の調製を［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１の段階Ａ−Ｃ）を用いて実施例６０の段階Ｂと同様な様式で実施した。
【０２８２】
段階Ｂ：［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（３−オキソ−ピペラジン−１
−イルメチル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
表題の化合物の調製を実施例６０の段階Ｃと同様な様式で実施した。
【０２８３】
段階Ｃ：［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−イソプロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７９ｍｇ、０．１６ミリモル）をＤＭＦ（３．２ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮａＨ（９０％、７．６ｍｇ）を加えた。３０分後に２−ブロモプロパン（１５μＬ、０．１６ミリモル）を加えた後、その反応物を室温にして一晩撹拌した。その混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で消滅させた後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。粗生成物をＦＣＣで精製することで表題の化合物を得た（３５ｍｇ、４１％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４、５３５．２０；ｍ／ｚ測定値：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］．
【０２８４】
段階Ｄ．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｅと同様な様式で実施した。  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４３５．１５；ｍ／ｚ測定値：４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８５】
【化７６】
2009544579.tif 000085
【実施例６７】
【０２８６】
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベンジル］−４−イソプロピル−ピペラジン−２−オン．
【０２８７】
段階Ａ：［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−ヒドロキシメチル−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−ホルミル−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８１６ｍｇ、１．９８ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＢＨ４（７５ｍｇ、１．９８ミリモル）を加えた。２４時間後の混合物を１ＮのＮａＯＨで処理し、更に１時間撹拌した後、ある程度濃縮した。その結果として得た水性混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その粗材料をさらなる精製なしに用いた（７８４ｍｇ、９６％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ４、４１１．１０；ｍ／ｚ測定値：４３４．７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０２８８】
段階Ｂ：［５−クロロメチル−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−ヒドロキシメチル−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２４８ｍｇ、０．６１ミリモル）をＤＣＭ  に入れ
ることで生じさせた溶液にＫ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、１．８０ミリモル）を加えた。その混合物を０℃に冷却した後、ＳＯＣｌ２（８５μＬ、１．２ミリモル）を加えた。２時間後に固体を濾過で除去した後、その濾液を濃縮した。ＦＣＣによる精製で所望生成物を得た（２４１ｍｇ、９３％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ３ＮＯ３、４２９．０７；ｍ／ｚ測定値：３３０．６［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋．
【０２８９】
段階Ｃ：［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−（４−イソプロピル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
４−イソプロピル−ピペラジン−２−オン（３２ｍｇ、０．２２ミリモル）をＤＭＦ（２．２ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮａＨ（９０％、１１ｍｇ）を加えた。３０分後に［５−クロロメチル−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９６ｍｇ、０．２２ミリモル）をＤＭＦ（２．２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加え、その反応物を室温にした後、一晩撹拌した。その混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で消滅させた後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。粗生成物をＦＣＣで精製することで所望生成物を得た（９４ｍｇ、７９％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２７Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４、５３５．２０；ｍ／ｚ測定値：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９０】
段階Ｄ．
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｅと同様な様式で実施した。  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４３５．１５；ｍ／ｚ測定値：４３６．１［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９１】
【化７７】
2009544579.tif 000086
【実施例６８】
【０２９２】
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベンジル］−４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−５−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４４９．１６；ｍ／ｚ測定値：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９３】
【化７８】
2009544579.tif 000087
【実施例６９】
【０２９４】
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベンジル］−１−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−５−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４４９．１６；ｍ／ｚ測定値：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９５】
【化７９】
2009544579.tif 000088
【実施例７０】
【０２９６】
１−シクロブチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベンジル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２、４６１．１６；ｍ／ｚ測定値：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９７】
実施例７１−８８に示す化合物の調製を前記実施例に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
【０２９８】
【化８０】
2009544579.tif 000089
【実施例７１】
【０２９９】
４−（３−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：３８８．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３００】
【化８１】
2009544579.tif 000090
【実施例７２】
【０３０１】
［４−（３−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：４１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０２】
【化８２】
2009544579.tif 000091
【実施例７３】
【０３０３】
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−１−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−５−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：４３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０４】
【化８３】
2009544579.tif 000092
【実施例７４】
【０３０５】
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０６】
【化８４】
2009544579.tif 000093
【実施例７５】
【０３０７】
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０８】
【化８５】
2009544579.tif 000094
【実施例７６】
【０３０９】
［４−（３−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１０】
【化８６】
2009544579.tif 000095
【実施例７７】
【０３１１】
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１２】
【化８７】
2009544579.tif 000096
【実施例７８】
【０３１３】
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−メチルアミノメチル−フェニル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１４】
【化８８】
2009544579.tif 000097
【実施例７９】
【０３１５】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチルアミノメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−フェニル］−メタノン．
【０３１６】
【化８９】
2009544579.tif 000098
【実施例８０】
【０３１７】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−ジメチルアミノメチル−３−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１８】
【化９０】
2009544579.tif 000099
【実施例８１】
【０３１９】
（３−ベンジルオキシ−４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２０】
【化９１】
2009544579.tif 000100
【実施例８２】
【０３２１】
［４−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−３−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２２】
【化９２】
2009544579.tif 000101
【実施例８３】
【０３２３】
［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２４】
【化９３】
2009544579.tif 000102
【実施例８４】
【０３２５】
（４−ジメチルアミノメチル−３−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２６】
【化９４】
2009544579.tif 000103
【実施例８５】
【０３２７】
（４−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−３−フェノキシ−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２８】
【化９５】
2009544579.tif 000104
【実施例８６】
【０３２９】
［４−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３０】
【化９６】
2009544579.tif 000105
【実施例８７】
【０３３１】
［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−フェノキシ−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３２】
【化９７】
2009544579.tif 000106
【実施例８８】
【０３３３】
［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３４】
【化９８】
2009544579.tif 000107
【実施例８９】
【０３３５】
４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド．
｛２−［４−ジメチルアミノメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．５８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。その反応物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。ＦＣＣによる精製（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で所望生成物（０．１３ｇ、６８％）を黄色の油として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３６】
【化９９】
2009544579.tif 000108
【実施例９０】
【０３３７】
Ｎ−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−４−ジメチルアミノメチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド．
４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド（０．０９０ｇ、０．２７４ミリモル）をＴＨＦ：ＭｅＯＨが１：１の混合物（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に［（１−エトキシシクロプロピル）−オキシ］トリメチルシラン（０．２８ｍＬ、１．３７ミリモル）、ＡｃＯＨ（０．０８ｍＬ、１．３７ミリモル）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０８８ｇ、１．３７ミリモル）を加えた。その反応混合物を５０℃に２４時間加熱し、室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。基本的条件下のＨＰＬＣ精製で所望生成物を得た（０．０３６ｇ、３８％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ測定値：３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３８】
【化１００】
2009544579.tif 000109
【実施例９１】
【０３３９】
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．
表題の化合物の調製を前記実施例に記述した方ｓ法と同様な方法を用いて実施した。
【０３４０】
生物学的方法：
化合物に試験を遊離塩基、塩酸塩、ＴＦＡ塩またはクエン酸塩形態として受けさせた。
【０３４１】
Ｈ３受容体結合
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞内で安定に発現するクローン化ヒトおよびラットＨ３受容体と化合物の結合をＢａｒｂｉｅｒ、Ａ．Ｊ．他（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４３（５）、６４９−６６１）が記述したようにして実施した。この検定で試験を受けさせた化合物が示したデータを表１に示す。
【０３４２】
ラット脳ＳＥＲＴ
小脳を含有しないラット脳（Ｚｉｖｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．-Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）を５２．６ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ８／１２６．４ｍＭのＮａＣｌ／５．２６ｍＭのＫＣｌの混合物に入れて均一にした後、１，０００ｒｐｍの遠心分離に５分間かけた。上澄み液を取り出した後、再び遠心分離に１５，０００ｒｐｍで３０分間かけた。沈澱物を５２．６ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ８／１２６．４ｍＭのＮａＣｌ／５．２６ｍＭのＫＣｌの混合物に入れて再び均一にした。膜を０．６ｎＭの[３Ｈ]−シタロプラムと一緒に試験化合物の存在有り無しで２５℃で６０分間インキュベートし、ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（前以て０．３％のポリエチレンイミンで処理しておいた）の上に置いて迅速濾過することで収穫した後、氷冷緩衝液で４回洗浄した。フルオキセチンを１００μＭ存在させることで非特異的結合の特徴付けを行った。ＩＣ５０値を単一部位曲線適合プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ、サンディエゴ、ＣＡ）で決定しそして[３Ｈ]−シタロプラムＫｄが０．６ｎＭでリガンドの濃度が０．６ｎＭであることを基にしてＫｉ値に変換した。この検定試験を受けさせた化合物が示したデータを表１に示す。ＮＴ＝試験せず。
【０３４３】
【表９】
2009544579.tif 000110
【０３４４】
【表１０】
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【０３４５】
ヒトＳＥＲＴ
ヒトＳＥＲＴを発現する均一化ＨＥＫ２９３（Ｈｕｍａｎ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ）膜を３Ｈ−シタロプラム（ＳＥＲＴ）と一緒に５０ｍＭのＴｒｉｓ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ（ｐＨ７．４）に入れて室温で１時間インキュベートした。このＳＥＲＴではフルオキセチンを１０μＭ存在させることで非特異的結合の測定を実施した。前記膜の洗浄および放射能の計数をこの上に示したようにして実施した。ＳＥＲＴに関するＫｉ値の計算を３Ｈ−シタロプラムに関するＫｄ値および３．１ｎＭのリガンド濃度を基にして行った。この検定で試験を受けさせた化合物が示したデータを表２に示す。
【０３４６】
【表１１】
2009544579.tif 000112
【０３４７】
環状ＡＭＰの蓄積
レポーター構築物とヒトＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞のサブラインを作り出した。前記レポーター遺伝子（β−ガラクトシダーゼ）は複数の環状ＡＭＰ応答配列の制御下にある。９６穴プレートに入れておいた細胞用培地にヒスタミンを直接加えてから５分後にホルスコリンを添加した（５μＭの最終濃度）。適宜、アゴニストを添加する１０分前にアンタゴニストを添加した。インキュベーションを３７℃で６時間行った後、培地を吸引で除去しそして細胞を２００μＬの燐酸塩緩衝食塩水で洗浄した後、２回目の吸引による除去を行った。細胞を２５μＬの０．１ｘ検定用緩衝液（１０ｍＭの燐酸Ｎａ、ｐＨ８、０．２ｍＭのＭｇＳＯ４、０．０１ｍＭのＭｎＣｌ２）で溶解させた後、室温で１０分間インキュベートした。次に、細胞を１００μＬの１ｘ検定用緩衝液（Ｔｒｉｔｏｎを０．５％およびβ−メルカプトエタノールを４０ｍＭ含有）と一緒にして１０分間インキュベートした。１ｍｇ／ｍＬの基質溶液（クロロフェノールレッドβ−Ｄガラクトピラノシド；Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を２５μＬ用いて発色させた。色の量化をミクロプレートリーダーを用いて５７０ｎＭの所の吸光度で実施した。ｐＥＣ５０値のＳｃｈｉｌｄ回帰分析を行うことでｐＡ２値を計算しそして試験を受けさせた化合物が示した値を表３に示す。
【０３４８】
【表１２】
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【国際調査報告】
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