(57)【要約】  本発明は、アリールアクリレート又はアリールメタクリレートを含む第１のモノマーと、エチレン性不飽和結合を１つ有する置換基を有する芳香族環を有し、アリールアクリレート又はアリールメタクリレートではない第２のモノマーと、エチレン性不飽和結合を１つ有し、重合してホモポリマーとなる場合には高含水率のヒドロゲルを形成する第３のモノマーと、任意に架橋剤とを含むコポリマーから得られる高い屈折率を有する折り畳み可能な眼内レンズを形成する方法を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリールアクリレート又はアリールメタクリレートを含む第１のモノマーと、
エチレン性不飽和結合を１つ有する置換基を有する芳香族環を有し、アリールアクリレート又はアリールメタクリレートではない第２のモノマーと、
エチレン性不飽和結合を１つ有し、重合してホモポリマーになる場合は高含水率のヒドロゲルを形成する、第３のモノマーと、
任意選択で架橋剤とを含む硬いコポリマーを提供するステップと、
該硬いコポリマーを、所望の寸法を有する硬い眼内レンズに機械加工するステップと、
該硬い眼内レンズを水和して折り畳み可能な眼内レンズを形成するステップとを含み、
該折り畳み可能な眼内レンズが約１．５重量％から約１０重量％の平衡水分濃度及び約１．５０より大きい屈折率を有する、眼内レンズを製造する方法。
【請求項２】
前記折り畳み可能な眼内レンズが約２重量％から約８重量％の平衡含水率を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記折り畳み可能な眼内レンズが約４重量％の平衡含水率を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＵＶブロッカーをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
青色光ブロッカーをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記眼内レンズが２０ジオプターのレンズであり、約０．８ｍｍ未満の中心厚みを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記硬い眼内レンズを、
該レンズを水性溶液中に置くステップと、
該水性溶液の温度を徐々に約４０℃に上昇させるステップと、
該水性溶液の温度を約４０℃に約１０分間保持するステップと、
該水性溶液の温度を徐々に約６０℃に上昇させるステップと、
該水性溶液の温度を約６０℃に約１時間保持するステップと、
該水性溶液の温度を徐々にほぼ室温に低下させるステップとにより、
水和させる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記硬い眼内レンズを、
該レンズを水性溶液中に置くステップと、
該水性溶液の温度を徐々に約５０℃に上昇させるステップと、
該水性溶液の温度を約５０℃に約２４時間保持するステップと、
該水性溶液の温度を徐々にほぼ室温に低下させるステップとにより、
水和させる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記硬い眼内レンズを機械加工するステップが、前記コポリマーの硬いシート又はロッドから旋盤加工により該レンズを切り出すステップと、該切り出したレンズを研磨するステップとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１のモノマーが、エチレングリコールフェニルエーテルアクリレート（ＥＧＰＥＡ）、ポリ（エチレングリコール）フェニルエーテルアクリレート（（ポリＥＧ）ＰＥＡ）、フェニルメタクリレート、２−エチルフェニルメタクリレート、２−エチルフェニルアクリレート、ヘキシルフェニルメタクリレート、ヘキシルフェニルアクリレート、ベンジルメタクリレート、２−フェニルエチルメタクリレート、４−メチルフェニルメタクリレート、４−メチルベンジルメタクリレート、２−（２−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−プロピルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−（１−メチルエチル）フェニ）エチルメタクリレート、２−（４−メトキシフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−シクロヘキシルフェニ）エチルメタクリレート、２−（２−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−ブロモフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−フェニルフェニル）エチルメタクリレート）又は２−（４−ベンジルフェニル）エチルメタクリレートからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１のモノマーが、ＥＧＰＥＡ及び（ポリＥＧ）ＰＥＡからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２のモノマーが、クロロスチレン及びスチレンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２のモノマーがスチレンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記第３のモノマーが、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート（ＨＥＥＭＡ）、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メタクリル酸、及びビニルアルコールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記第３のモノマーが、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）及びヒドロキシエトキシエチルメタクリレート（ＨＥＥＭＡ）からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記架橋剤が、選択される場合、ジビニル化合物、アクリレート又はメタクリレートのビニルエステル、アクリレート又はメタクリレートのアリルエステル、ジアクリレート、ジメタクリレート、又はアクリレート／メタクリレートからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭ）、ジエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、１，３−プロパンジオールジメタクリレート、１，６−ヘキサンジオールジメタクリレート、１，３−ブタンジオールジメタクリレート、及び１，４−ブタンジオールジメタクリレートからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記架橋剤がエチレングリコールジメタクリレートである、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
[0002]本出願は、有機化学、高分子化学、材料科学及び眼科用デバイスの分野に関する。特に、本発明はアクリル系コポリマー及びこれから作られる折り畳み可能な眼内レンズ（折り畳み可能なＩＯＬ）に関する。
【０００２】
［発明の背景］
[0003]小切開による白内障手術の最近の進歩に伴い、柔軟で可撓性のポリマーから作られ、それにより、折り畳んで、天然の水晶体の摘出に用いた同じ切開口を通して眼内に移植することができる人工の眼科用レンズの開発がますます重要視されるようになってきた。この目的を達成するために見出された主要な種類のポリマーの１つがヒドロゲルである。
【０００３】
[0004]ヒドロゲル材料は乾燥時には硬いが、大量の水（一般には２０〜７０重量％）で水和して柔軟で可撓性にすることができる。しかし、水和過程は水和したポリマーの屈折率に悪影響を与える傾向がある。たとえば、現在認められているヒドロゲルは一般に約１．４８未満の屈折率を有する。屈折率に悪い影響を与えることに加え、吸収された水はまた、ＩＯＬの直径及び厚みを、たとえば約１５％も、顕著に増大させる。
【０００４】
[0005]それぞれ完全に説明されたものとして本明細書に参照として組み込まれる米国特許第５２９０８９２号明細書（Ｎａｍｄａｒａｎら）、第５３３１０７３号明細書（Ｗｅｉｎｓｃｈｅｎｋ，ＩＩＩら）、及び第５６９３０９５号明細書（Ｆｒｅｅｍａｎら）では、エトキシアリール（メタ）アクリレートと架橋剤又はエトキシアリール（メタ）アクリレートと第２のアクリレートモノマー及び架橋剤とから折り畳み可能なレンズを形成することが検討されている。得られたポリマーは柔軟で折り畳み可能で、これらの特許ではさらにこれらのポリマーを型に入れてレンズにすることが検討されている。これも完全に説明されたものとして本明細書に参照として組み込まれる、Ｎａｍｄａｒａｎらによる米国特許第５４３３７４６号明細書には、比較的低いガラス転移温度を有するポリマー材料を型に入れて可撓性の眼内レンズを形成することが開示されている。このような成型には特別の装置と高価な特注の型が必要で、さらに得られた成型レンズは一般に研磨することができないので表面の品質が悪いという傾向がある。この問題を改善するために、米国特許第５３３１０７３号明細書では、レンズを低温で機械加工するという面倒で費用がかかる方法によって、柔軟で折り畳み可能な材料からレンズを形成することを検討している。
【０００５】
[0006]必要なものは、非水和状態では従来の技術で機械加工でき、水和状態では柔軟で折り畳み可能で、高屈折率を有するポリマーである。本発明はそのようなポリマー及びこれから作られる折り畳み可能なＩＯＬを製造する方法を提供する。
【０００６】
［発明の概要］
[0007]したがって、本発明の１つの態様は、
アリールアクリレート又はアリールメタクリレートを含む第１のモノマーと、
エチレン性不飽和結合を１つ有する置換基を有する芳香族環を有し、アリールアクリレート又はアリールメタクリレートではない第２のモノマーと、
エチレン性不飽和結合を１つ有し、重合してホモポリマーになる場合は高含水率のヒドロゲルを形成する、第３のモノマーと、
任意選択で架橋剤とを含む硬いコポリマーを提供するステップと、
該硬いコポリマーを、所望の寸法を有する硬い眼内レンズに機械加工し、該硬い眼内レンズを水和して折り畳み可能な眼内レンズを形成するステップとを含み、
ここで、該折り畳み可能な眼内レンズが約１．５重量％から約１０重量％の平衡水分濃度及び約１．５０より大きい屈折率を有する、眼内レンズを製造する方法である。
【０００７】
[0008]本発明の１つの態様においては、前記折り畳み可能な眼内レンズは約２重量％から約８重量％の平衡含水率を有する。
【０００８】
[0009]本発明の１つの態様においては、前記折り畳み可能な眼内レンズは約４重量％の平衡含水率を有する。
【０００９】
[0010]本発明の１つの態様においては、前記方法はさらに紫外線ブロッカーを含む。
【００１０】
[0011]本発明の１つの態様においては、前記方法はさらに青色光ブロッカーを含む。
【００１１】
[0012]本発明の１つの態様においては、前記眼内レンズは２０ジオプターのレンズであり、約０．４ｍｍ未満の中心厚みを有する。
【００１２】
[0013]本発明の１つの態様においては、前記硬い眼内レンズを、
該レンズを水性溶液中に置くステップと、
該水性溶液の温度を徐々に約４０℃に上昇させるステップと、
該水性溶液の温度を約４０℃に約１０分間保持するステップと、
該水性溶液の温度を徐々に約６０℃に上昇させるステップと、
該水性溶液の温度を約６０℃に約１時間保持するステップと、
該水性溶液の温度を徐々にほぼ室温に低下させるステップとにより、
水和させる。
【００１３】
[0014]本発明の１つの態様においては、前記硬い眼内レンズを、これを水性溶液中に置くステップと、該水性溶液の温度を徐々に５０℃まで上昇させるステップと、温度を５０℃に約２４時間保持するステップと、次いで温度を徐々にほぼ室温にまで低下させるステップとにより、水和させる。
【００１４】
[0015]本発明の１つの態様においては、前記硬い眼内レンズを機械加工するステップは、前記コポリマーの硬いシート又はロッドから旋盤によりレンズを切り出すステップと、該切り出したレンズを研磨するステップとを含む。
【００１５】
[0016]本発明の１つの態様においては、前記第１のモノマーは、エチレングリコールフェニルエーテルアクリレート（ＥＧＰＥＡ）、ポリ（エチレングリコール）フェニルエーテルアクリレート（（ポリＥＧ）ＰＥＡ）、フェニルメタクリレート、２−エチルフェニルメタクリレート、２−エチルフェニルアクリレート、ヘキシルフェニルメタクリレート、ヘキシルフェニルアクリレート、ベンジルメタクリレート、２−フェニルエチルメタクリレート、４−メチルフェニルメタクリレート、４−メチルベンジルメタクリレート、２−（２−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−プロピルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−（１−メチルエチル）フェニ）エチルメタクリレート、２−（４−メトキシフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−シクロヘキシルフェニ）エチルメタクリレート、２−（２−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−ブロモフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−フェニルフェニル）エチルメタクリレート）又は２−（４−ベンジルフェニル）エチルメタクリレートからなる群から選択される。
【００１６】
[0017]本発明の１つの態様においては、前記第１のモノマーは、ＥＧＰＥＡ及び（ポリＥＧ）ＰＥＡからなる群から選択される。
【００１７】
[0018]本発明の１つの態様においては、前記第２のモノマーは、クロロスチレン及びスチレンからなる群から選択される。
【００１８】
[0019]本発明の１つの態様においては、前記第２のモノマーはスチレンである。
【００１９】
[0020]本発明の１つの態様においては、前記第３のモノマーは、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート（ＨＥＥＭＡ）、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエシルメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メタクリル酸、及びビニルアルコールからなる群から選択される。
【００２０】
[0021]本発明の１つの態様においては、前記第３のモノマーは、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート（ＨＥＥＭＡ）からなる群から選択される。
【００２１】
[0022]本発明の１つの態様においては、前記架橋剤は、選択される場合、ジビニル化合物、アクリレート若しくはメタクリレートのビニルエステル、アクリレート若しくはメタクリレートのアリルエステル、ジアクリレート、ジメタクリレート、又はアクリレート／メタクリレートからなる群から選択される。
【００２２】
[0023]本発明の１つの態様においては、前記架橋剤は、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭ）、ジエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、１，３−プロパンジオールジメタクリレート、１，６−ヘキサンジオールジメタクリレート、１，３−ブタンジオールジメタクリレート、及び１，４−ブタンジオールジメタクリレートからなる群から選択される。
【００２３】
[0024]本発明の１つの態様においては、前記架橋剤は、エチレングリコールジメタクリレートである。
【００２４】
［詳細な説明］
［表の簡単な説明］
[0025]表１は、本発明の種々のコポリマーの組成を示し、該コポリマーのいくつかの物理的特性を提供する。
【００２５】
[0026]表２は、表１のコポリマーとの比較のために、眼内デバイスが現在それから製造されているいくつかの材料を示し、同様にそれらの物理的特性のいくつかを提供する。
【００２６】
[0027]表３は、乾燥状態から水和状態に移した際の、本発明のコポリマーの寸法安定性を示す。
【００２７】
［考察］
[0028]本明細書においては、「約（ほぼ）」という語は、数値又は数値範囲に言及する場合には、与えられた数値又は数値範囲は絶対的なものではなく、±１５％の範囲で変動してよいことを意味する。
【００２８】
[0029]本発明は、旋盤切削及びポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）レンズの製造で用いられる技術等の他の従来技術を用いて機械加工してＩＯＬを形成できる、折り畳み可能な高屈折率のポリマーに関する。該ポリマーは、コンタクトレンズ、人工角膜、角膜内レンズ（ＩＣＬ）、及び角膜輪又はインレー等の眼科用デバイスの製造に有用であろう。特に該ポリマーはＩＯＬの製造に有用である。
【００２９】
[0030]本発明のポリマーの有利な性質は、これらが非水和状態では室温で機械加工できるだけ充分に硬いが、水和させることによって柔軟で折り畳み可能な、高い屈折率を有するＩＯＬを得ることができることである。さらに、これらのポリマーは、比較的少量の水を用いて水和させ、適切に曲げやすい状態にすることができる。水の使用量が少ないため、他の高含水率のヒドロゲルレンズ材料で観察されるようなポリマーの機械的及び光学的性質に対する水和の悪影響を改善することができる。最終製品の寸法変化も最小にできる。本発明のポリマーの他の利点は、レンズがドラム研磨できて平滑で丸みを持ったエッジが得られることである。この利点は、該材料の比較的高いガラス転移温度（Ｔｇ）に加えて、他の機械的性質にも助長されている。
【００３０】
[0031]本発明のポリマーは、少なくとも３種のモノマーを含むコポリマーである。モノマーの１種はアリールアクリレート又はメタクリレート（本明細書でアクリレート及びメタクリレートは簡略表記で（メタ）アクリレートと称する）であり、１種はアリール基がエチレン性不飽和結合で置換された（またさらに置換されてもよい）、（メタ）アクリレートではないアリール基含有モノマーであり、第３のモノマーは、ホモポリマーとしては高含水率のヒドロゲルを形成する、エチレン性不飽和結合を１つ含むモノマーである。該コポリマーは必要であれば架橋してもよい。
【００３１】
[0032]本明細書においては、「エチレン性不飽和結合」は単に分子内のどこにあってもよい脂肪族−Ｃ＝Ｃ−部分を意味するが、現在のところ好ましくは末端位置に存在する、即ち−Ｃ＝ＣＨ２基である。
【００３２】
[0033]本明細書においては、モノマーの重量パーセント（ｗｔ％）への言及は、重合反応混合物中のモノマーの重量を反応系中のモノマーの全重量で除して計算される百分率を意味する。重合した場合には、特定のモノマーに基づく構成単位の重量％は前述のものとは少し異なるであろうが、その相違は重要ではない。この情報の簡便な略記として、モノマーの重量百分率を議論する際には「コポリマー中の」という語句を用いるが、数値は実際には上記から誘導されるものであることと理解される。
【００３３】
[0034]本発明のコポリマーは、ランダム又はブロックコポリマーであってもよい。
【００３４】
[0035]前記コポリマー中のそれぞれのモノマーの比率は少なくともほぼ通常の室温のガラス転移温度を有する実質的に硬いポリマーが得られるように選択される。現在のところ、３種のモノマーのそれぞれはコポリマー中に、少なくとも約１０重量％、より好ましくは少なくとも約２０重量％存在するのが好ましい。現在のところ好ましい実施形態においては、前記コポリマーは、
ａ）少なくとも約２０重量％の、これらに限らないが、エチレングリコールフェニルエーテルアクリレート又はポリエチレングリコールフェニルエーテルアクリレート等の第１のモノマー；
ｂ）少なくとも約１０重量％の、これらに限らないが、スチレン又は置換スチレン等の第２のモノマー；
ｃ）少なくとも約１０重量％の、これらに限らないが、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート、又はメタクリル酸等の第３のモノマー；及び
ｄ）約１０重量％未満の、ジアクリレート又はジメタクリレート等の架橋剤
を含む。
【００３５】
[0036]前記モノマーの重合により得られるコポリマーは、水和されると、通常の室温以上の温度、即ち約１５℃以上で折り畳み可能であり、約１．５０より大きい屈折率を有することになる。
【００３６】
[0037]本明細書においては、「アリール」は、完全に非局在化したパイ電子系を有する炭素環（すべてが炭素原子）又は縮合した２個以上の炭素環（隣接する２個の炭素原子を共有する環）を意味する。本発明の目的では、「アリール」はまた複素アリール環、即ち少なくとも１つの環が窒素、酸素、及びイオウからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、該１個又は複数の環が同様に完全に非局在化したパイ電子系を有する、環又は２個以上の縮合した環を意味する。炭素環式アリール基の例としては、これらに限らないが、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられる。複素環式アリール環の例は、これらに限らないが、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンを含む。
【００３７】
[0038]本発明の前記アリール（メタ）アクリレートモノマーは式：
【化１】
2009544447.tif 000002
を有する。ここで、Ｚは−Ｈ又は−ＣＨ３であり、Ｑはアリール基を少なくとも１個含む要素である。
【００３８】
[0039]たとえば、Ｑは、これらに限らないが、エチレングリコールフェニルエーテル、ポリ（エチレングリコールフェニルエーテル）、フェニル、２−エチルフェニル、ヘキシルフェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、４−メチルフェニル、４−メチルベンジル、２−（２−メチフェニル）エチル、２−（３−メチルフェニル）エチル、２（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−プロピルフェニル）エチル、２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（３−クロロフェニル）エチル２−（４−クロロフェニル）エチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（３−フェニルフェニル）エチル、２−（４−フェニルフェニル）エチル）又は２−（４−ベンジルフェニル）エチルであってよい。
【００３９】
[0040]より具体的には、適切な（メタ）アクリレートモノマーは、これらに限らないが、エチレングリコールフェニルエーテルアクリレート（ＥＧＰＥＡ）、ポリ（エチレングリコール）フェニルエーテルアクリレート（（ポリＥＧ）ＰＥＡ）、フェニルメタクリレート、２−エチルフェニルメタクリレート、２−エチルフェニルアクリレート、ヘキシルフェニルメタクリレート、ヘキシルフェニルアクリレート、ベンジルメタクリレート、２−フェニルエチルメタクリレート、４−メチルフェニルメタクリレート、４−メチルベンジルメタクリレート、２−（２−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−メチルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−プロピルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−（１−メチルエチル）フェニ）エチルメタクリレート、２−（４−メトキシフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−シクロヘキシルフェニ）エチルメタクリレート、２−（２−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−クロロフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−ブロモフェニル）エチルメタクリレート、２−（３−フェニルフェニル）エチルメタクリレート、２−（４−フェニルフェニル）エチルメタクリレート）又は２−（４−ベンジルフェニル）エチルメタクリレートを含む。本明細書の開示に基づき、当業者は、本明細書のコポリマーを調製するために使用できる他のアリール（メタ）アクリレートを認識するであろうが、それらのアリール（メタ）アクリレートはすべて本発明の範囲内にある。ＥＧＰＥＡ及び（ポリＥＧ）ＰＥＡは現在のところ好ましいアリール（メタ）アクリレートである。
【００４０】
[0041]前記第１のモノマーはポリマー中に、高い屈折率、適度な吸水率、及び増大した主鎖の剛性をもたらすために必要な量で存在する。好ましくは、該第１のモノマーは組成物の少なくとも約１０重量％、より好ましくは少なくとも約２０重量％、現在のところ最も好ましくは少なくとも約３０重量％を構成する。該第１のモノマーの量はまた、得られるコポリマーのガラス転移温度が望ましくないほど低くならないよう充分である必要がある。好ましくは、該第１のモノマーはコポリマーの約６０重量％未満、より好ましくは約５０重量％未満、現在のところ最も好ましくは約４５重量％未満を構成する。
【００４１】
[0042]当業者は本明細書の開示に基づき、本発明のコポリマーの前記第１のモノマーを構成しうる他のモノマーを認識するであろうが、それらのモノマーはすべて本発明の範囲内にある。
【００４２】
[0043]前記第２のモノマーはエチレン性不飽和結合を有する少なくとも１つの基によって置換されたアリール基を含むが、該モノマーはアリール（メタ）アクリレートではない。これらのモノマーは式：
【化２】
2009544447.tif 000003
を有する。ここで、Ｚは−Ｈ又は−ＣＨ３であり、Ａｒは置換又は非置換のアリール基である。
【００４３】
[0044]適切な第２のモノマーの例としては置換されていてもよいスチレンがある。置換されている場合は、置換基はハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、及び／又はＦ）、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、及び／又は低級アルコキシ基からなる群から選択される。
【００４４】
[0045]本明細書においては、「アルキル」は直鎖又は分枝鎖の完全に飽和した（二重結合又は三重結合を有しない）炭化水素（炭素及び水素のみ）基を意味する。アルキル基の例は、これらに限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。本明細書においては「アルキル」は「アルキレン」基を含み、これは他の基と結合するための１個よりはむしろ２個の開いた価数を有する直鎖又は分枝鎖の完全に飽和した炭化水素基を意味する。アルキレン基の例は、これらに限らないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)、ｎ−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）等を含む。本発明の目的のため、「脂肪族」は「アルキル」と同義とみなす。
【００４５】
[0046]本明細書においては、「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味する。
【００４６】
[0047]現在のところ好ましい第２のモノマーはクロロスチレンであり、現在のところ最も好ましくはスチレンそれ自体である。
【００４７】
[0048]前記第２のモノマーはコポリマー中に、得られるコポリマーのガラス転移温度を望ましい実用的な温度に上昇させるのに充分な量で存在する。どのような特別の理論にとらわれるわけではないが、該第２のモノマーもまた、その芳香環により高い屈折率及び疎水性をもたらすと考えられる。好ましくは、該第２のモノマーはコポリマーの少なくとも約１０重量％、より好ましくは少なくとも約１５重量％、現在のところ最も好ましくは少なくとも約２０重量％を構成する。該第２のモノマーは上述の目的を達成するために必要な量であって、コポリマーの屈折率、光学的透明性、及び他の望ましい性質に悪影響を及ぼさない量で存在する必要がある。好ましくは、該第２のモノマーはコポリマーの約６０重量％未満、より好ましくは約４０重量％未満、現在のところ最も好ましくは約３０重量％未満を構成する。
【００４８】
[0049]当業者は本明細書の開示に基づき、本発明のコポリマーの前記第２のポリマーを構成しうる他のポリマーを認識するであろうが、それらのポリマーはすべて本発明の範囲内にある。
【００４９】
[0050]前記第３のモノマーは、該モノマーがポリマー主鎖に含まれるための１個のエチレン性不飽和結合を含み、さらにホモポリマーとしては高含水率のヒドロゲルを形成しうる化合物を含む。現在のところ好ましくは、該第３のモノマーは芳香族置換基を有しないメタクリレートを含む。適切な第３のモノマーは、これらに限らないが、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート（ＨＥＥＭＡ）、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メタクリル酸、及びビニルアルコール（これは酢酸ビニルとしてコポリマーに導入された後に加水分解される）を含む。当業者は本明細書の開示に基づき、他の第３のモノマーを認識するであろうが、それらのモノマーはすべて本発明の範囲内にある。現在のところ、ＨＥＭＡ及びＨＥＥＭＡが好ましい第３のモノマーである。
【００５０】
[0051]前記第３のモノマーは得られるコポリマーを含水率約１０％以下のレベルに水和させるのに充分な量で存在する。好ましくは該第３のモノマーは組成物の少なくとも約１０重量％、より好ましくは少なくとも約２０重量％、現在のところ最も好ましくは少なくとも約２５重量％存在する。該第３のモノマーの存在量は水和によるコポリマーの顕著な膨張を避けるため充分に少ない必要がある。好ましくは、該第３のモノマーはコポリマーの約６０重量％未満、より好ましくは約５０重量％未満、現在のところ最も好ましくは約４０重量％未満を構成する。
【００５１】
[0052]前記コポリマーはまた架橋剤を含んでもよい。本発明の目的のための架橋剤はエチレン性不飽和結合サイトを２個以上有する化合物を含む。現在のところ好ましくは、両方のエチレン性不飽和結合サイトは架橋剤の末端位置にある。架橋剤はたとえば、これらに限らないが、ジビニル化合物、（メタクリレート）のビニル又はアリルエステル、ジアクリレート、ジメタクリレート、又はアクリレートとメタクリレートの組合せであってよい。現在のところ好ましくは、架橋剤はジアクリレート、ジメタクリレート、又はアクリレート／メタクリレート、即ちエチレン性不飽和結合の一方がアクリレートに、他方がメタクリレートに含まれる試薬を含む。現在のところ特に好ましい架橋剤は下記式：
【化３】
2009544447.tif 000004
を有する。ここで、Ｚ及びＺ’は独立に水素又は−ＣＨ３で、Ａは置換基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、又はアリール基である。
【００５２】
[0053]本発明の架橋剤の例は、これらに限らないが、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭ）、ジエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、１，３−プロパンジオールジメタクリレート、１，６−ヘキサンジオールジメタクリレート、１，３−ブタンジオールジメタクリレート、及び１，４−ブタンジオールジメタクリレートを含む。現在のところ最も好ましくはエチレングリコールジメタクリレートである。
【００５３】
[0054]前記架橋剤は、水和したコポリマーが折り畳んだ後に元の形状に戻ることができるように充分な量で存在する必要がある。好ましくは、該架橋剤は組成の少なくとも約１．０重量％、より好ましくは少なくとも約３．０重量％を構成する。逆に、該架橋剤の存在量はコポリマーが硬すぎたり脆すぎたりすることを避けるために充分に少ない必要がある。好ましくは、該架橋剤はコポリマーの約１０重量％未満、現在のところより好ましくは約５重量％未満を構成する。
【００５４】
[0055]当業者は紫外線(ＵＶ)ブロッキング剤及び青色光ブロッキング剤等の添加剤を、意図する用途に応じてコポリマーを含む組成物に任意に添加してもよいことを認識するであろう。これらの化合物は重合反応中に添加してもよく、実際上コポリマーの主鎖に取り込まれるようにエチレン性不飽和結合を含んでもよく、或いは重合後、且つ機械加工可能な形態に形成される前に添加してもよい。代表的なＵＶ吸収材料は、たとえば完全に説明されたものとして本明細書に参照として組み込まれるＮａｍｄａｒａｎらの米国特許第５４３３７４６号明細書の５欄、３〜２９行に開示されたものを含む。適切なＵＶ吸収剤は、たとえば、これらに限らないが、ベンゾフェノン、ビニルベンゾフェノン、及びベンゾトリアゾールを含む。使用時には、該ＵＶ吸収材料はコポリマーの全重量に対して約１％未満の濃度で好ましく添加される。
【００５５】
[0056]本発明のコポリマーは従来の重合技術を用いて製造できる。たとえば、複数のモノマーをブレンドし、加熱昇温して重合反応を促進することができる。重合反応を推進、及び／又は重合速度を増大させるために、重合技術の熟達者に知られた、選択された触媒及び／又は開始剤をモノマー混合物中に含ませることができる。そのような触媒／開始剤の例は、これらに限らないが、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、過酸化ベンゾイル、アセチルペルオキシド、ラウリルペルオキシド、及びｔ−ブチルペルオキシドを含む。現在のところ、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）が好ましい開始剤である。
【００５６】
[0057]本発明のコポリマーを用いた眼科用デバイスの製造方法は下記を含むことができる。ほぼ通常の室温、即ち約１５℃又は６０°Ｆより高いガラス転移温度及び約１．５０より大きい屈折率を有するコポリマー、即ち本発明のコポリマーを用意する。該コポリマーをその非水和状態、即ち硬い状態において、所望の寸法を有する硬い眼科用デバイスに成形する。該眼科用デバイスを次に水和して折り畳み可能な眼科用デバイスに成形する。好ましくは該水和コポリマーは約１０重量％未満の平衡水分濃度及び１．５０より大きい屈折率を有する。
【００５７】
[0058]本発明のコポリマーは本発明の眼科用デバイスを製造するためのシート又はロッドの形状に成形することができる。該眼科用デバイスを室温で標準の旋盤切削技術を用いてコポリマーのシート又はロッドから所望の寸法及びジオプターに切り、次いで同様にドラム研磨等の標準的方法を用いて研磨する。
【００５８】
[0059]次に該眼科用デバイスを、これはたとえば現在のところ好ましくはＩＯＬであるが、水和する。これは該デバイスを水性溶液（水又は食塩液）中に、好ましくは昇温した状態（たとえば２０〜１００℃）で、該ポリマーをその平衡含水率に到達させるのに充分な時間、浸漬することにより達成できる。
【００５９】
[0060]本明細書においては、「平衡含水率」は本発明のコポリマーが所与の温度で吸収できる等張食塩液（これに限らないが）等の水性溶液の最大量を意味し、式ＥＷＣ（％）＝１００×（Ｍｈ−Ｍｄ）／Ｍｄを用いて計算される重量％（ｗｔ％）として規定される。ここで、Ｍｄは乾燥ポリマーの重量であり、Ｍｈは水和ポリマーの重量である。本発明の目的のためには、該平衡含水率は体温付近、即ち約３７℃でコポリマーが含むことができる水の量である。本発明のコポリマーを所望の平衡含水率に到達させるために、該コポリマーを眼科用デバイスに機械加工した後に、水性溶液に浸漬し、温度を約４０℃に上昇させ、次いで約４０℃に約１０分間保持する。次に、温度を徐々に約６０℃に上昇させ、ここで、約１時間保持し、次いで徐々にほぼ室温まで低下させる。これは単に本発明のポリマーを平衡含水率に到達させるための１つの方法であることが理解されよう。本技術分野の熟達者は本開示に基づいて容易にこれらのコポリマーを平衡水分濃度に到達させるための他の方法を認識するであろうが、それらの方法はすべて本発明の範囲内である。
【００６０】
[0061]本明細書においては、「等張食塩液」は水に溶解した、通常は塩化ナトリウムである塩であり、該塩の量が実質的に体液中と同じものを意味する。眼科用としては、これはおよそ０．８〜０．９％ｗ／ｖ（単位体積あたりの重量）の塩化ナトリウム水溶液である。メートル法では水の単位体積は１立方センチメートルで、即ち１グラムであるから、ｗ／ｖはｗ／ｗと同じである。該等張食塩液はホウ酸及びホウ酸ナトリウム又はリン酸ナトリウム及びリン酸カリウム（リン酸緩衝食塩液、ＰＢＳ）の添加により緩衝して眼内のｐＨと合わせることができる。本発明の眼内レンズ及び方法に用いられる、現在のところ好ましい等張食塩液は、これに限らないが、Ｄｕｌｂｅｃｃｏの緩衝リン酸溶液等のリン酸緩衝食塩液；またこれに限らないがＨａｎｋのバランス塩溶液及びＥａｒｌｅのバランス塩溶液等のバランス塩溶液；及び血液銀行食塩液、即ち血液のｐＨ（７．０〜７．２）に緩衝された約０．８５〜０．９％塩化ナトリウム溶液である。種々の添加物を含む多くの他の生理的（即ち等張の）食塩液製剤は当技術で知られている。これらのうち、眼内で使用できることが知られた又は示された任意のものは、本発明の等張溶液として使用可能であり、そのような生理的食塩液はすべて本発明の範囲に入る。
【００６１】
[0062]本発明のポリマーから作製されたＩＯＬ又は他の眼科用デバイスは、水和した際に形状又は寸法が顕著に変化しないはずである。即ち、乾燥状態のデバイスと水和状態のデバイスとで、直径及び厚みに統計学的な有意差はないはずである。
【００６２】
[0063]本発明のコポリマーは、高い屈折率、良好な機械的性質、高いガラス転移温度、光学的透明性、水和性、及び一旦水和した後の折り畳み性という所望の特性の独特の組合せを有する。特に有利であるのは、本発明のコポリマーが室温を超えるガラス転移温度を有するにもかかわらず通常の室温以上（即ち約１５℃以上）で折り畳み可能であること、また水和状態でこれらのコポリマーが約１．５０以上の屈折率（ＲＩ）を有することである。
【００６３】
[0064]レンズの屈折力はその形状及びそれが作られた材料の固有屈折率の関数である。一般に、他の要素が等しければ屈折率が高いほど材料は良好である。より高い屈折率を有する材料から作られたレンズは薄くすることができ、比較的低い屈折率を有する材料から作られたより厚いレンズと同じ屈折力を提供することができる。より薄いレンズはより容易に挿入することができ、手術中の外傷性傷害を起こしにくい。本発明のコポリマーにより少なくとも１．５０の屈折率が達成できた。
【００６４】
[0065]本発明の乾燥コポリマーは、部分的にはそのガラス転移温度により、硬いが脆くない。これにより、従来技術のように低温で成型又は成形しなければならないのではなく、室温で目的物、たとえばレンズを切削及び研磨（即ち機械加工）することが可能になる。実際上、本発明の水和ポリマーは室温において、ひびが入ることなく１８０度曲げることができる。
【００６５】
[0066]本発明のポリマーから作られた眼科用デバイスの切削及び研磨が可能であることにより、ポリマーの屈折率により可能となった最小の中心厚みを有するレンズを成形できる。したがって、本発明のコポリマーから、同じ屈折率を有するが成型により所望の形状にしなければならない材料からよりも、より薄いレンズが製造できる。たとえば、本発明のポリマーから、中心厚みが約０．８ｍｍ未満で２０ジオプターのレンズを製造することができる。レンズが薄いので、約２ｍｍ以下の小さい切開を通してレンズを挿入することができる。これは、レンズの挿入に一般にもっと大きい切開を必要とする眼科手術の領域における現在の技術水準に対する顕著な改良である。
【００６６】
[0067]本発明のコポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）は、好ましくは約１５℃より高く、従来の切削及び旋盤技術により加工可能である。即ち、室温で該コポリマーは充分に硬く、機械加工できる。Ｔｇは、好ましくは約１５℃より高く、より好ましくは約２５℃より高く、現在のところ最も好ましくは約３０℃より高い。本発明のコポリマーのＴｇは当技術で受け入れられる任意の手段を用いて決定できるが、異なった方法は実質的に異なった結果に導くことがあることに留意する。本発明の目的のためには、動的機械的解析が現在のところ好ましい。
【００６７】
[0068]本発明の水和コポリマーは約１０重量％未満、好ましくは約８重量％未満、さらにより好ましくは約５重量％未満、現在のところ最も好ましくは４重量％以下の平衡含水率（ＥＷＣ）を有するであろう。より具体的には、現在のところ本発明の水和コポリマーは約３重量％から約１０重量％、好ましくは約４重量％から約８重量％、現在のところ最も好ましくは約４重量％の平衡水分濃度を有する。このように吸水率が低いので、折り畳み可能なレンズの機械的又は光学的性質に悪影響を及ぼすことなく効果的な水和が可能になる。たとえば、これらのＥＷＣのレベルではレンズの寸法も屈折率も水和によって顕著に変化しない。さらに、本発明のコポリマーの水和中の膨張傾向は約１０体積パーセント未満である。好ましくは水和による体積パーセント膨張は約５％未満である。膨張パーセントは、該コポリマーで作られた標準ボタンの、水和前後の寸法差の測定により計算される。
【００６８】
[0069]本発明のコポリマーから作られた人工レンズは水晶体手術に現在用いられている同じ２ｍｍの切開を用いて眼内に挿入できる。縫合糸は必要でない。
【００６９】
[0070]ＩＯＬを眼内に移植する方法は、本発明のコポリマーを含む水和したＩＯＬを用意するステップと、該ＩＯＬを好ましくは長さ約２ｍｍ未満の切開を通して注射器により眼内に注入するステップとを含むことができる。
【００７０】
[0071]前記レンズは、たとえば完全に説明されたものとして本明細書中に組み込まれる米国特許第４７１５３７３号明細書に記載されたもののようなデバイスを用いて挿入することができる。眼内で該ＩＯＬを位置決めするのに用いる固定化システムの形状は本発明に重要ではない。前記コポリマーは種々の固定化システムを有する折り畳み可能なレンズにおいて用いることができる。たとえばＩＯＬの固定化システムの検討のために同様に完全に説明されたものとして本明細書に組み込まれる米国特許第５７７６１９１号明細書を参照されたい。
【実施例】
【００７１】
実施例１
[0072]次の成分；第１、第２、及び第３モノマー成分、架橋剤、及び重合性のＵＶブロッキング剤を減圧下に混合することにより種々のコポリマーを調製した。たとえば、これに限らないが、全濃度０．３重量％のビニルベンゾトリアゾールがＵＶブロッキング剤として使用できる。重合を開始するためにフリーラジカル開始剤である２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を濃度０．２重量％で用いた。ガラスフラスコ中でモノマー溶液を磁気攪拌棒を用いて３０分間混合した。溶液を０．２ミクロン（μ）のフィルターで濾過し、２枚のガラス板をプラスチックガスケットで分離してスプリングクリップで合わせて保持したシート型に注入した。次いでこの型を６０℃の水浴中に１０時間置き、取り出して９５℃で１２時間、後加熱処理した。透明で硬いポリマーシートが得られた。
【００７２】
[0073]ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）ＩＯＬの製造に用いるような従来の機械加工技術を用いて、前記硬いプラスチックシートから種々のジオプター（５、１０、２０、及び３４）を有する眼内レンズを切り出した。
【００７３】
[0074]該ＩＯＬを２０℃で２日間、ドラム研磨した。研磨されたレンズを超純水で洗浄した。この段階ではＩＯＬはまだ硬く折り畳み不能である。次いでＩＯＬを食塩液溶液を満たした個別のバイアル瓶に入れた。バイアル瓶を温度制御オーブンに入れて下記の調節サイクルに供した：温度を２０℃から４０℃まで１時間に１０℃の速度で昇温する。４０℃に３０分間保持する。温度を６０℃まで１時間に１０℃の速度で昇温する。６０℃に４時間保持する。温度を室温（およそ２０℃）まで、１時間に１０℃の速度で低下させる。この時点でＩＯＬは柔軟で容易に折り畳むことができ、優れた光学的性質を有していた。レンズの寸法（光学サイズ、厚み、直径）は水和により顕著に変化しなかった。試料の表面及びエッジは非常に平滑であることが見出された。
【００７４】
[0075]水和後に重量分析によって平衡含水率を測定した。レンズの屈折率及びガラス転移温度も測定した。結果を表１に示す。
【００７５】
【表１】
2009544447.tif 000005
【００７６】
[0076]表２は、比較のため本発明のコポリマー以外の材料から作られたレンズを示す。
【００７７】
【表２】
2009544447.tif 000006
【００７８】
[0077]上記の表において、「機械加工性」は、ダイアモンド工具が高速で回転しながら材料に接触する旋盤によって非水和材料を切削することを意味する。良好な機械加工性は、材料がきれいに切断されて円盤状にすることができ、最終製品の半径及び寸法が事前に選択できることを意味する。中程度の機械加工性は、たとえば低温にすることにより環境パラメーターが制御できれば材料が機械加工できることを意味する。機械加工性不良は、旋盤切削中に材料が変形又は破壊される傾向があるが、環境パラメーターが制御できればまだ機械加工可能であることを意味する。機械加工不能は、材料が旋盤切削できず、成型等の方法で形成しなければならないことを意味する。「折り畳み性」は、材料を一旦水和すれば該材料が破壊されずに約１８０度にまで折り曲げることができる能力を意味する。良好な折り畳み性は、材料がほぼ標準レンズのサイズの円盤に切削した時に該材料をピンセットで容易に折り畳むことができることを意味する。中程度の折り畳み性は、該材料から作った水和した円盤がわずかな力を加えた時に折り畳めることを意味する。折り畳み性不良は、水和した円盤がより大きい力を加えた時に破壊されることなく折り畳めることを意味する。
【００７９】
実施例２
[0078]完全水和後の寸法変化を評価するために水和試験を行った。実施例１に記載したそれぞれの処方の２０試料を用いた。試料は直径１６．５ｍｍ、厚み２．０ｍｍの円盤からなっていた。結果をそれぞれの処方について平均して表３に示す。
【００８０】
【表３】
2009544447.tif 000007
【国際調査報告】
2009544447.tif 000008
2009544447.tif 000009