(57)【要約】  式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または薬学的に許容される塩、それらの製造法およびＡ２Ａ受容体アゴニストとしてのそれらの使用。【化１】2009534340.tif 000105
2009534340.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
2009534340.tif 000104
〔式中、
Ｒ１は、所望によりオキソ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ４または所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２は、水素または所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３は、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノであるか、
またはＲ３は、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているアミノであるか、
またはＲ３は、所望によりＲ５で置換されていてよいアミノカルボニルであるか、
またはＲ３は、ヒドロキシ、Ｒ５、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
またはＲ３は、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてよい−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ３は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６は、所望により、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基である。〕
の化合物の、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が仲介する状態の処置用医薬の製造における使用であって、該アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が仲介する状態が、嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、糖尿病性腎症、移植組織における炎症の軽減、病原性生物が原因の炎症性疾患、心血管状態、冠動脈狭窄の重症度の評価、放射活性造影剤と関連した冠血管活動性の造影、血管形成術の補助的治療、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて臓器虚血および再灌流傷害の処置、気管支上皮細胞における創傷治癒、インテグリンアンタゴニストと組み合わせて血小板凝集の処置、気管支拡張症、睡眠を促進するための薬剤として、脱髄性疾患の処置剤として、および神経保護剤としてから成る群から選択される、使用。
【請求項２】
Ｒ１が、オキソ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、または所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよい、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２が、水素または、所望により１個所もしくは２個所をヒドロキシまたは所望により１個所もしくは２個所をヒドロキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノであるか；
またはＲ３が、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは所望によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりＲ５で置換されていてよいアミノカルボニルであるか、
またはＲ３が、ヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２ＮＨ２、または、所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてよい−ＮＨＣ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで所望により置換されていてよい、１個または２個の環窒素原子を含むＮ結合５員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ３が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が、所望により、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基である、
請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、オキソ、フェニル、メチル、エチルまたはヒドロキシで置換されているメチルで、所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含むＮ結合５〜６員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２が、水素または所望により１個所もしくは２個所をヒドロキシまたは所望により１個所もしくは２個所をヒドロキシで置換されていてよいフェニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、ハロ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノであるか、
またはＲ３が、Ｒ４、−Ｒ４−ベンジルまたは所望によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりＲ５で置換されていてよいアミノカルボニルであるか、
またはＲ３が、ヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりフェノキシで置換されていてよいフェニルで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−ベンジルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−フェニル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−フェニル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−フェニル−ＳＯ２ＮＨ２、または所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてよい−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルで所望により置換されていてよい、１個の環窒素原子を含むＮ結合５員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキルジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−ベンジル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ベンジルで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基である、
請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、オキソ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ４または所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２が、水素または所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりＲ５で置換されていてよいアミノカルボニルであるか、
またはＲ３が、ヒドロキシ、Ｒ５、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が、所望により、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシで置換されていてよい、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基であるか；
またはＲ３がＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基である、
請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、オキソ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２が、水素または所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノであるか；
またはＲ３が、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１０−炭素環式基で置換されているアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりＲ５で置換されていてよいアミノカルボニルであるか、
またはＲ３が、ヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１０−炭素環式基または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよい、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ３が、所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基である、
請求項４に記載の化合物の使用。
【請求項６】
Ｒ１が、オキソ、Ｃ６−Ｃ８−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含むＮ結合５〜６員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２が、水素または所望によりヒドロキシまたはＣ６−Ｃ８−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒ３が、ハロ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒで置換されていてよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりＲ５で置換されていてよいアミノカルボニルであるか、
またはＲ３が、ヒドロキシ、Ｒ５,−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりＣ６−Ｃ８−アリールオキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ８−アリールで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノで置換されていてよいピロリジニルであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含むＮ結合５〜６員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ３が、所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が、所望により、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基である、
請求項５に記載の化合物の使用。
【請求項７】
実質的に実施例のいずれか一つに記載の式Ｉの化合物の、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
一つの局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
2009534340.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、所望によりオキソ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ４または所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２は、水素または所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３は、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノであるか、
またはＲ３は、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているアミノであるか、
またはＲ３は、所望によりＲ５で置換されていてよいアミノカルボニルであるか、
またはＲ３は、ヒドロキシ、Ｒ５、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
またはＲ３は、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてよい−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ３は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６は、所望により、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基である。〕
の化合物の、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が仲介する状態の処置用医薬の製造における使用であって、該アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が仲介する状態が、嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、糖尿病性腎症、移植組織における炎症の軽減、病原性生物が原因の炎症性疾患、心血管状態、冠動脈狭窄の重症度の評価、放射活性造影剤と関連した冠血管活動性の造影、血管形成術の補助的治療、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて臓器虚血および再灌流傷害の処置、気管支上皮細胞における創傷治癒、インテグリンアンタゴニストと組み合わせて血小板凝集の処置から成る群から選択される、使用を提供する。
【０００３】
本明細書において使用する用語は、以下の意味を有する：
“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、その前に挙げられたラジカルの任意の１個または任意の組合せにより１個所以上で置換できることを意味する。
【０００４】
ここで使用する“１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基”は、式Ｉの化合物のシクロペンチル部分に環窒素原子を介して結合している。Ｎ結合３〜１０員ヘテロ環式基は、例えば飽和または不飽和の、単環式ヘテロ環式基または、１個、２個、３個または４個の環窒素原子を含む環に結合している二環式ヘテロ環式基であり得る。好ましくはＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基は、１〜４個の環窒素原子を含むＮ結合５〜６員ヘテロ環式基、とりわけＮ結合ピラゾリル、Ｎ結合テトラゾリル、Ｎ結合トリアゾリルまたはＮ結合ピリジニルである。
【０００５】
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロは塩素である。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００６】
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ８−アルケニル”は、２〜８個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。好ましくはＣ２−Ｃ８−アルケニルはＣ２−Ｃ４−アルケニルである。
【０００７】
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ８−アルキニル”は、２〜８個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素三重結合および所望により１個以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。好ましくはＣ２−Ｃ８−アルキニルはＣ２−Ｃ６−アルキニルである。
【０００８】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００９】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような単環式基(これらの何れも所望により１個以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換し得る)、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基を意味する。好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
【００１０】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、各々１個または２個の同じでも異なってもよい前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキル基で置換されているアミノを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。
【００１１】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、各々炭素原子によりカルボニル基に結合している、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルである。
【００１２】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合している、前記で定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルカルボニルである。
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ”は、炭素原子によりアミノ基の窒素原子に結合している、前記で定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルアミノである。
【００１３】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６〜１０個の炭素原子を含む一価炭素環式芳香族基を意味し、それは、例えば、フェニルのような単環式基またはナフチルのような二環式基であり得る。好ましくはＣ６−Ｃ１０−アリールはＣ３−Ｃ８−アリール、とりわけフェニルである。
【００１４】
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、前記で定義のＣ６−Ｃ１０−アリールで置換された、ここで定義のアルキル、例えばＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。好ましくはＣ７−Ｃ１４−アラルキルはＣ７−Ｃ１０−アラルキル、とりわけフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００１５】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル”は、各々炭素原子によりカルボニル基に結合している前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルである。
【００１６】
ここで使用する“Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基”は、５〜１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはフェニルのような芳香族性または非芳香族性いずれかの単環式基、またはビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、インダニルまたはインデニルのような二環式基を意味し、再び、これらの何れも１個以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換され得る。好ましくは、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基はＣ５−Ｃ１０−炭素環式基、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはインダニルである。Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基は置換されていなくてもされていてもよい。ヘテロ環式環上の好ましい置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけヒドロキシまたはアミノを含む。
【００１７】
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロ環式基”は、例えば、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルのような飽和または不飽和単環式ヘテロ環式基、またはインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフラザニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルのような飽和または不飽和二環式ヘテロ環式基であり得る。好ましい単環式ヘテロ環式基は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニルおよびピペリジニルを含む。好ましい二環式ヘテロ環式基は、インドリル、キノリニルおよびベンゾイミダゾリルを含む。５〜１２員ヘテロ環式基は置換されていなくてもされていてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル(所望によりヒドロキシで置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、および所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基はクロロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【００１８】
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基”は、例えば、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルのような飽和または不飽和ヘテロ環式基であり得る。好ましい５または６員ヘテロ環式基は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニルおよびピペリジニルを含む。５または６員ヘテロ環式基は置換されていなくてもされていてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル(所望によりヒドロキシで置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、および所望によりアミノカルボニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、クロロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【００１９】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”、または“含み”または“含んで”のような変形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含することを意図するが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しない。
【００２０】
式Ｉの化合物において、以下が、独立してまたは任意の組合せのいずれかで、本発明の適切なまたは好ましい局面である：
Ｒ１は、適切には、１個所をオキソ、メチル、エチル、フェニル、またはヒドロキシルで置換されたメチルで所望により置換されていてよい１個、２個、３個または４個の環窒素原子を含むＮ結合５または６員ヘテロ環式基である。しかしながら、Ｒ１は、好ましくは１個所をメチル、エチル、フェニル、またはヒドロキシルで置換されたメチルで置換された２個、３個または４個の環窒素原子を含むＮ結合５員ヘテロ環式基である。
【００２１】
Ｒ２は、適切には水素または１個所もしくは２個所をヒドロキシまたは所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ８−アリールで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルである。Ｃ６−Ｃ８−アリールは好ましくはフェニルである。しかしながらＲ２は、好ましくは水素または１個所もしくは２個所をヒドロキシまたは所望によりヒドロキシで置換されていてよいフェニルで所望により置換されていてよいＣ２−Ｃ５−アルキルである。一つのとりわけ好ましい局面において、Ｒ２は、２,２−ジフェニルエチル、２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル、６−フェネチルまたは１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルである。他のとりわけ好ましい局面において、Ｒ２は水素またはプロピルである。
【００２２】
好ましい遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、オキソ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、または所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよい、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２が、水素または、所望により１個所もしくは２個所をヒドロキシまたは所望により１個所もしくは２個所をヒドロキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノであるか；
またはＲ３が、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは所望によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりＲ５で置換されていてよいアミノカルボニルであるか、
またはＲ３が、ヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２ＮＨ２、または、所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてよい−ＮＨＣ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで所望により置換されていてよい、１個または２個の環窒素原子を含むＮ結合５員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ３が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が、所望により、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基である、
化合物を含む。
【００２３】
とりわけ好ましい遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、オキソ、フェニル、メチル、エチルまたはヒドロキシで置換されているメチルで、所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含むＮ結合５〜６員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２が、水素または所望により１個所もしくは２個所をヒドロキシまたは所望により１個所もしくは２個所をヒドロキシで置換されていてよいフェニルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、ハロ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノであるか、
またはＲ３が、Ｒ４、−Ｒ４−ベンジルまたは所望によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりＲ５で置換されていてよいアミノカルボニルであるか、
またはＲ３が、ヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりフェノキシで置換されていてよいフェニルで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−ベンジルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−フェニル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−フェニル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−フェニル−ＳＯ２ＮＨ２、または所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてよい−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルで所望により置換されていてよい、１個の環窒素原子を含むＮ結合５員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキルジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−ベンジル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ベンジルで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基である、
化合物を含む。
【００２４】
第二の局面において、本発明は、
Ｒ１が、オキソ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｒ４または所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２が、水素または所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、水素、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりＲ５で置換されていてよいアミノカルボニルであるか、
またはＲ３が、ヒドロキシ、Ｒ５、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が、所望により、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシで置換されていてよい、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基であるか；
またはＲ３がＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も、所望によりアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基である、
遊離形または塩形の式Ｉの化合物を提供する。
【００２５】
好ましい遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、オキソ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２が、水素または所望によりヒドロキシもしくはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３が、ハロ、Ｃ２−Ｃ８−アルキニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノであるか；
またはＲ３が、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１０−炭素環式基で置換されているアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりＲ５で置換されていてよいアミノカルボニルであるか、
またはＲ３が、ヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１０−炭素環式基または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよい、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ３が、所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基である、
化合物を含む。
【００２６】
とりわけ好ましい遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、オキソ、Ｃ６−Ｃ８−アリールまたは所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含むＮ結合５〜６員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２が、水素または所望によりヒドロキシまたはＣ６−Ｃ８−アリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒ３が、ハロ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルオキシまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒで置換されていてよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりＲ５で置換されていてよいアミノカルボニルであるか、
またはＲ３が、ヒドロキシ、Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりＣ６−Ｃ８−アリールオキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ８−アリールで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノで置換されていてよいピロリジニルであるか、
またはＲ３が、所望によりアミノまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含むＮ結合５〜６員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ３が、所望によりアミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ６が、所望により、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基である、
化合物を含む。
【００２７】
とりわけ好ましい具体的な式Ｉの化合物は、実施例に後記のものを含む。
【００２８】
式Ｉで示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、パラ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、ケイヒ酸、例えば３−(２−ナフタレニル)プロペン酸、パラ−メトキシケイヒ酸またはパラメチルケイヒ酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸とのものを含む。これらの塩は、既知の塩形成法により式Ｉの化合物から製造できる。
【００２９】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、塩基、特に当分野で既知のもののような薬学的に許容される塩基とも塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により式Ｉの化合物から製造できる。
【００３０】
本発明は、他の局面において、以下を含む、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造方法を提供する：
(ｉ)(Ａ)Ｒ３が、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されていてよいアミノであるか、
またはＲ３が、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１０−炭素環式基で置換されているアミノであるか、
またはＲ３が、ヒドロキシ、Ｒ５、アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望によりで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであるか、
またはＲ３が、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてよい−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで所望により置換されていてよい１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基である式Ｉの化合物を製造するために、
式II
【化２】
2009534340.tif 000004
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りであり、そしてＸはハロである。〕
の化合物またはその保護された形と、式III
【化３】
2009534340.tif 000005
または式IV
【化４】
2009534340.tif 000006
〔式中、Ｒ７は所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されていてよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであるか
またはＲ７は、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルまたは所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてよいＣ５−Ｃ１５−炭素環式基であるか、
またはＲ７は、ヒドロキシ、Ｒ５、アミノ、ジ(Ｃ,−Ｃｓアルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールオキシで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリールで所望により置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり、
そしてＴは、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｒ４、−Ｒ４−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ４−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシまたは所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてよい−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルで所望により置換されていてよい、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基である。〕
のいずれかと反応させるか；
【００３１】
(Ｂ)Ｒ３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである式Ｉの化合物を製造するために、式Ｖ
【化５】
2009534340.tif 000007
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りであり、そしてＶはＣ１−Ｃ８−アルキレンまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。〕
の化合物を、式VI
【化６】
2009534340.tif 000008
の化合物または式VII
【化７】
2009534340.tif 000009
〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＲ８はＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
のアミド形成誘導体を、塩基の存在下で反応させるか；
【００３２】
(Ｃ)Ｒ３がＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノである式Ｉの化合物を製造するために、Ｒ１およびＲ２が前記で定義の通りであり、そしてＶがＣ１−Ｃ８−アルキレンである式IVの化合物と、式VIII
【化８】
2009534340.tif 000010
〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくはクロロであり、そしてＲ９はＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
の化合物を、塩基の存在下で反応させるか；
【００３３】
(Ｄ)Ｒ３がＣ２−Ｃ８−アルキニルである式Ｉの化合物のために、Ｒ１およびＲ２が前記で定義の通りである式IIの化合物またはその保護された形と、式IX
【化９】
2009534340.tif 000011
〔式中、Ｒ１０はＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
の化合物を、塩基および触媒の存在下で反応させるか；
【００３４】
(Ｅ)Ｒ３が、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたアミノであるか、またはＲ３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルアミノであり、ここで、Ｒ６が前記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１、Ｒ２およびＶが前記で定義の通りである式Ｖの化合物と、式Ｘ
【化１０】
2009534340.tif 000012
の化合物または式XI
【化１１】
2009534340.tif 000013
〔式中、Ｒ１１は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環であり、そしてＲ６は前記で定義の通りである。〕
の化合物のいずれかを反応させるか；
【００３５】
(Ｆ)Ｒ３が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されている、１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式であり、そしてＲ６が前記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式XII
【化１２】
2009534340.tif 000014
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りであり、そしてＱは１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基である。〕
の化合物と、Ｒ６およびＲ１１が前記で定義の通りである式Ｘの化合物または式XIの化合物のいずれかを反応させるか；
【００３６】
(Ｇ)Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルである式Ｉの化合物の製造のために、式XIII
【化１３】
2009534340.tif 000015
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りであり、そしてＬはＣ１−Ｃ８−アルキル〕
の化合物をジヒドロキシル化するか；
【００３７】
(Ｈ)Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も所望によりアミノで置換されていてよいか、またはＲ３が所望によりＲ５で置換されていてよいアミノカルボニルである式Ｉの化合物のために、Ｒ１およびＲ２が前記で定義の通りであり、そしてＲ１２がＣ１−Ｃ８−アルキルである式XIIIの化合物と、式XIV
【化１４】
2009534340.tif 000016
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りであり、そしてＹはＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、いずれの場合も、所望によりアミノで置換されていてよいか、またはＹはＲ５である。〕
の化合物を反応させるか；または
【００３８】
(Ｉ)Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、いずれの場合も−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６で置換されており、ここで、Ｒ６が前記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式XV
【化１５】
2009534340.tif 000017
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りであり、そしてＹはＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、いずれの場合もアミノで置換されているか、またはＹはＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。〕
の化合物を、塩基の存在下、Ｒ１１が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環であり、そしてＲ６が前記で定義の通りである式Ｘの化合物または式XIの化合物と反応させ；そして
【００３９】
(ii)任意の保護基を除去し、得られる式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収する。
【００４０】
方法(Ａ)は、ハライドとアミンの反応についての既知の方法を使用して、または実施例において後記の方法に準じて行い得る。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばジクロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−ピロリドン(ＮＭＰ)、または１,４−ジオキサンまたはそれらの混合物中、所望により触媒、例えばヨウ化ナトリウム、および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。適当な反応温度は、例えばマイクロ波照射での加熱により、１００℃〜２５０℃、好ましくは１００℃〜２４０℃である。
【００４１】
方法(Ｂ)は、アミンとカルボン酸または酸ハライドを反応させてアミドを形成させる既知の方法を使用して、または実施例において後記の方法に準じて行い得る。塩基は好ましくはジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)である。本反応は、簡便には有機溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。
【００４２】
方法(Ｃ)は、アミンとアルキルスルホニル−ハライドを反応させてアルキルスルホニルアミンを形成させる既知の方法を使用して、または実施例において後記の方法に準じて行い得る。塩基は好ましくはジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)である。本反応は、簡便には有機溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。
【００４３】
方法(Ｄ)は、ハライドとアルキンの反応について既知の方法を使用して、または実施例において後記の方法に準じて行い得る。触媒は好ましくはパラジウム触媒(ＣｕＩ塩と共に)であり、そして塩基は好ましくはブチルアミンである。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を使用して行う。適当な反応温度は４０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１６０℃、とりわけ約１２０℃である。
【００４４】
方法(Ｅ)は、アミンとアシルイミダゾールまたはイソシアネートの反応について既知の方法を使用して、または実施例において後記の方法に準じて行い得る。式ＸのＲ１１は、好ましくはイミダゾリルである。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばトルエンおよび／またはイソプロピルアルコールを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。
【００４５】
方法(Ｆ)は、アミンとアシルイミダゾールまたはイソシアネートの反応について既知の方法を使用して、または実施例において後記の方法に準じて行い得る。式XIIのＲ１１は好ましくはイミダゾリルである。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばトルエンおよび／またはイソプロピルアルコールを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。
【００４６】
方法(Ｇ)は、不飽和炭素環式化合物のジヒドロキシル化について既知の方法を使用して、または実施例において後記の方法に準じて行い得る。好ましくはジヒドロキシル化剤、例えば四酸化オスミウム(ＯｓＯ４)を、化学量論量または触媒量のいずれかを、好ましくは再酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド(ＮＭＯ)と共に使用して、あるいはＡＤ−ｍｉｘ−αまたはＡＤ−ｍｉｘ−βを使用する。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。
【００４７】
方法(Ｈ)は、エステルとアミンを反応させてアミドを形成させる既知の方法を使用して、または実施例において後記の方法に準じて行い得る。本反応は、簡便には有機溶媒、例えば乾燥ＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。
【００４８】
方法(Ｉ)は、１級または２級アミンとアシル−イミダゾールまたはイソシアネートの反応について既知の方法を使用して、または実施例において後記の方法に準じて行い得る。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばトルエンおよび／またはイソプロピルアルコールを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。
【００４９】
ここで、保護された官能基または保護基について言及しているとき、該保護基は、官能基の性質に従い、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載の通り選択してよく、これらの文献はまた保護基の水素による置換に適当な方法も記載する。
【００５０】
遊離形の式Ｉの化合物は慣用法に従い塩形に変換でき、そして逆もそうである。遊離形または塩形の本化合物は水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉの化合物は、慣用法に従い反応混合物から単離し、精製できる。異性体、例えば立体異性体を、慣用法により、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００５１】
式IIの化合物は、式XVI
【化１６】
2009534340.tif 000018
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物のジヒドロキシル化により、または実施例において後記の方法に準じて製造し得る。好ましくはジヒドロキシル化剤、例えば四酸化オスミウム(ＯｓＯ４)を化学量論量または触媒量のいずれかで、好ましくは再酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド(ＮＭＯ)と共に使用するか、あるいはＡＤ−ｍｉｘ−α、またはＡＤ−ｍｉｘ−βを使用する。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。
【００５２】
式IIIまたはIVの化合物は、市販されているか、またはこのような化合物から既知の方法で、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて得ることができる。
【００５３】
式Ｖの化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＸが前記で定義の通りである式IIの化合物と式XVII
【化１７】
2009534340.tif 000019
〔式中、ＶはＣ１−Ｃ８−アルキレンまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。〕
の化合物を反応させるか、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばＮＭＰまたはＣＨ３ＣＮを使用して行う。適当な反応温度は１５０℃〜２２０℃である。
【００５４】
式VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIの化合物は、市販されているか、またはこのような化合物から既知の方法で、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて得ることができる。
【００５５】
式XIIの化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＸが前記で定義の通りである式IIの化合物と、式XVIII
【化１８】
2009534340.tif 000020
〔式中、Ｑは１〜４個の環窒素原子を含み、そして所望により酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでよいＮ結合３〜１０員ヘテロ環式基である。〕
の化合物を反応させることにより、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばＤＭＳＯを使用して行う。適当な反応温度は８０℃〜１５０℃である。
【００５６】
式XIIIの化合物は、式XIX
【化１９】
2009534340.tif 000021
〔式中、Ｒ２およびＬは前記で定義の通りであり、そしてＬａはＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルである。〕
の化合物と、式XX
【化２０】
2009534340.tif 000022
〔式中、Ｒ１は前記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させることにより、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は２０℃〜８０℃である。
【００５７】
式XIVの化合物は、市販されているか、またはこのような化合物から既知の方法で、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて得ることができる。
【００５８】
式XVの化合物は、式XXI
【化２１】
2009534340.tif 000023
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りであり、そしてＬｂはＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルである。〕
の化合物と、Ｖが前記で定義の通りである式XVIIを反応させることにより、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて製造し得る。適当な反応温度は８０℃〜１２０℃である。
【００５９】
式XVIの化合物は、式XXII
【化２２】
2009534340.tif 000024
〔式中、Ｒ２およびＸは前記で定義の通りである。〕
の化合物と、Ｒ１が前記で定義の通りである式XXの化合物を反応させることにより、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜５０℃である。
【００６０】
式XVIIまたはXVIIIの化合物は、市販されているか、またはこのような化合物から既知の方法で、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて得ることができる。
【００６１】
式XIXの化合物は、式XXIII
【化２３】
2009534340.tif 000025
〔式中、Ｒ２およびＬは前記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XXIV
【化２４】
2009534340.tif 000026
〔式中、ＬａはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物を反応させることにより、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には不活性環境、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。
【００６２】
式XXの化合物は、市販されているか、またはこのような化合物から既知の方法で、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて得ることができる。
【００６３】
式XXIの化合物は、式XXV
【化２５】
2009534340.tif 000027
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＬｂは前記で定義の通りである。〕
の化合物のジヒドロキシル化により、または実施例において後記の方法に準じて製造し得る。好ましくはジヒドロキシル化剤、例えば四酸化オスミウム(ＯｓＯ４)を化学量論量または触媒量のいずれかで、好ましくは再酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド(ＮＭＯ)と共に使用して、あるいはＡＤ−ｍｉｘ−αまたはＡＤ−ｍｉｘ−βを使用する。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。
【００６４】
XXIIの化合物は、式XXVI
【化２６】
2009534340.tif 000028
〔式中、Ｒ２およびＸは前記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XXVII
【化２７】
2009534340.tif 000029
〔式中、ＬｃはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物を反応させることにより、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には不活性環境、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。
【００６５】
式XXIIIの化合物は、式XXVIII
【化２８】
2009534340.tif 000030
〔式中、Ｒ２およびＬは前記で定義の通りである。〕
の化合物と、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オールを、塩基、例えば水素化ナトリウム、および触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムとトリフェニルホスフィンから産生された触媒の存在下で反応させることにより、または実施例において後記の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には不活性環境、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドを使用して行う。適当な反応温度は６０℃〜１００℃、好ましくは約８０℃である。
【００６６】
式XXIVの化合物は、市販されているか、またはこのような化合物から既知の方法で、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて得ることができる。
【００６７】
式XXVの化合物は、式XXIX
【化２９】
2009534340.tif 000031
〔式中、Ｒ２およびＬｂは前記で定義の通りであり、そしてＬｄはＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルである。〕
の化合物と、Ｒ１が前記で定義の通りである式XXの化合物の反応により、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜５０℃である。
【００６８】
式XXVIの化合物は、式XXX
【化３０】
2009534340.tif 000032
〔式中、Ｒ２およびＸは前記で定義の通りであり、そしてＬｅはＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルである。〕
の化合物と、Ｒ１が前記で定義の通りである式XXの化合物の反応により、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばＴＨＦを使用して行う。適当な反応温度は０℃〜５０℃である。
【００６９】
式XXVIIの化合物は、市販されているか、またはこのような化合物から既知の方法で、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて得ることができる。
【００７０】
式XXVIIIの化合物は、Ｒ１およびＬが前記で定義の通りである式XXVIIIの塩化合物を、シリル化剤(silating agent)、例えば(Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド)と反応させることにより、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には不活性環境、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば乾燥ジクロロメタンを使用して行う。適当な反応温度は６０℃〜１００℃、好ましくは約８０℃である。好ましい塩は６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩であり、それは国際特許出願ＷＯ０１／９４３６８に記載の方法を使用して製造する。
【００７１】
式XXIXの化合物は、式XXXI
【化３１】
2009534340.tif 000033
〔式中、Ｒ２およびＬｂは前記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XXXII
【化３２】
2009534340.tif 000034
〔式中、ＬｄはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物の反応により、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には不活性環境、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下行う。適当な反応温度は０℃〜５０℃、好ましくは室温である。
【００７２】
式XXXの化合物は、式XXXIII
【化３３】
2009534340.tif 000035
〔式中、Ｒ２およびＸは前記で定義の通りである。〕
の化合物と、式XXXIV
【化３４】
2009534340.tif 000036
〔式中、ＬｅはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロである。〕
の化合物の反応により、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には不活性環境、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランを使用して、好ましくは塩基、例えばピリジンの存在下で行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、好ましくは室温である。
【００７３】
式XXXIの化合物は、式XXXV
【化３５】
2009534340.tif 000037
〔式中、Ｒ２およびＬｂは前記で定義の通りである。〕
の化合物と、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オールを、塩基、例えば水素化ナトリウム、および触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムとトリフェニルホスフィンから産生された触媒の存在下で反応させることにより、または実施例において後記の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には不活性環境、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドを使用して行う。適当な反応温度は６０℃〜１００℃、好ましくは約８０℃である。
【００７４】
式XXXIIの化合物は、市販されているか、またはこのような化合物から既知の方法で、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて得ることができる。
【００７５】
式XXXIIIの化合物は、式XXXVI
【化３６】
2009534340.tif 000038
〔式中、Ｒ２およびＸは前記で定義の通りである。〕
の化合物と、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オールを、塩基、例えば水素化ナトリウム、および触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムとトリフェニルホスフィンから産生された触媒の存在下で反応させることにより、または実施例において後記の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には不活性環境、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば脱酸素化テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を使用して行う。適当な反応温度は４０℃〜６０℃、好ましくは約５０℃。
【００７６】
式XXXIVの化合物は、市販されているか、またはこのような化合物から既知の方法で、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて得ることができる。
【００７７】
式XXXVの化合物は、Ｒ２およびＬｂが前記で定義の通りである式XXVVの塩化合物とシリル化剤、例えば(Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド)を反応させることにより、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて製造し得る。本反応は、簡便には不活性環境、例えばアルゴン中、有機溶媒、例えば乾燥ジクロロメタンを使用して行う。適当な反応温度は６０℃〜１００℃、好ましくは約８０℃。好ましい塩は６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン２カルボン酸メチルエステル塩酸塩であり、それは国際特許出願ＷＯ０１／９４３６８に記載の方法を使用して製造する。
【００７８】
式XXXVIの化合物は、市販されているか、またはこのような化合物から既知の方法で、または本明細書で実施例に記載の方法に準じて得ることができる。
【００７９】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、それらはアデノシンＡ２Ａ受容体を活性化し、すなわちそれらはＡ２Ａ受容体アゴニストとして作用する。Ａ２Ａアゴニストとしてのそれらの特性は、L. J. Murphree et al in Molecular Pharmacology 61, 455 462 (2002)に記載の方法を使用して証明し得る。
【００８０】
後記の実施例の化合物は、上記アッセイで３.０μM未満、およびほとんどの場合１.０μM未満のＫi値を有する。例えば、実施例１、４、７、１２、２２、３７、４０、４５、４７、５４、６４、６７、７７、８６、９６、１０９、１２７、１５０および１５７の化合物は、各々０.１９７、０.１７２、０.０４３、０.２７２、０.１３８、０.１２１、０.０６７、０.０１７、０.０１０、０.０７２、０.０４９、０.０７１、０.０２０、０.０４０、０.００２、０.００５、０.００３、０.００６および０.００３μMのＫｉ値を有する。
【００８１】
アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明に従う処置は対症的でも予防的でもよい。
【００８２】
従って、“本発明の薬剤”は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の低下をもたらす。本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、それらに伴う慢性気管支炎または呼吸困難を含む、慢性閉塞性肺胞気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、ならびに医薬治療、特に他の吸入剤治療の結果としての気道反応性亢進悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎を含む。さらに本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患は、気管支拡張症、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、如何なるタイプまたは原因であれ、塵肺(慢性であれ急性であれ、炎症性の、一般的に職業性の、頻繁に気道閉塞を伴う、そして一般に粉塵の反復吸引による、肺疾患)を含む。
【００８３】
本発明を適用し得る他の炎症性または閉塞性気道疾患は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【００８４】
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００８５】
それらの、特に好酸球活性化の阻害に関連した、抗炎症活性を考慮して、“本発明の薬剤”はまた好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に過好酸球増加症(それが気道および／または肺に影響するため)を含む気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織の病的好酸球性浸潤を含む)、例えば、レフラー症候群の結果の、またはそれに附随する気道の好酸球関連疾患；好酸球性肺炎；寄生虫(特に後生動物)侵襲(熱帯好酸球増加症を含む)；気管支肺アスペルギルス症；節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)；好酸球性肉芽腫；および薬物反応により誘発される気道に影響する好酸球関連疾患の処置に有用である。
【００８６】
“本発明の薬剤”は、また皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置にも有用である。
【００８７】
“本発明の薬剤”はまた他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような眼の疾患および状態；アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患；ならびに自己免疫性血液学的障害、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症(sclerodoma)；ウェゲナー肉芽腫；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーブン−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)；内分泌性眼症；グレーブス病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；ブドウ膜炎(前部および後部)；乾性角結膜炎および春季角結膜炎；間質性肺線維症；乾癬性関節炎；および、糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群ありおよびなしの)を含む自己免疫応答が関与するかまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置にも有用であり得る。
【００８８】
さらに、“本発明の薬剤”はまた、ＷＯ０５／１０７４６３に記載のような嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、糖尿病性腎症、ＵＳ２００５／１８２０１８における移植組織における炎症の軽減、ＷＯ０３／０８６４０８に記載のような病原性生物が原因の炎症性疾患、およびＷＯ０３／０２９２６４に記載のような心血管状態の処置にも使用し得る。
【００８９】
また、“本発明の薬剤”は、ＷＯ００／０７８７７４に記載のように冠動脈狭窄の重症度の評価に使用してよく、そして、放射活性造影剤と関連した冠血管活動性の造影に有用であり、そしてＷＯ００／７８７７９に記載のように血管形成術の補助的治療に有用である。
【００９０】
“本発明の薬剤”はまた、ＷＯ０５／００３１５０に記載のように、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて臓器虚血および再灌流傷害のために、およびＷＯ０３／０９０７３３に記載のようにインテグリンアンタゴニストと組み合わせて血小板凝集の処置に有用である。
【００９１】
“本発明の薬剤”はまたAJP-Lung 290: 849-855に記載のように気管支上皮細胞における創傷治癒の促進に有用である。
【００９２】
“本発明の薬剤”で処置し得る他の疾患または状態は、糖尿病、例えばＩ型真性糖尿病(若年性糖尿病)およびII型真性糖尿病、下痢疾患、虚血／再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、眼圧の上昇または眼水分泌増加により特徴付けられる状態、例えば緑内障、再灌流からの虚血性組織／臓器損傷、床擦れ、睡眠を促進するための薬剤として、脱髄性疾患の処置剤として、例えば多発性硬化症および例えば、出血性脳血管傷害および脊髄虚血−再灌流傷害のために神経保護剤として含み得る。
【００９３】
炎症性状態の阻害における、例えば、炎症性気道疾患における“本発明の薬剤”の効果は、例えば、Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931;Cernadas et al. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8;およびFozard et al(2002)European Journal of Pharmacological 438,183-188に記載のような、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて証明できる。
【００９４】
“本発明の薬剤”はまた、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、他の医薬物質、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質と組み合わせて使用するための併用剤として、例えば、このような医薬の治療活性の増強剤として、またはこのような薬剤の必要な投与量または副作用の可能性を減ずる手段として、有用である。
【００９５】
“本発明の薬剤”を、固定した医薬組成物で他の医薬物質と混合してよく、または、それを他の医薬物質と同時に、前にまたは後に投与してよい。
【００９６】
従って、本発明は、前記の“本発明の薬剤”と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質の組合せに関し、該“本発明の薬剤”および該医薬物質は、同じまたは異なる医薬組成物にある。
【００９７】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２  ２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３１１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５０１２２５２、ＷＯ０５０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５に記載のもの；およびアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のものを含む。
【００９８】
適当な気管支拡張性医薬は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレート、およびまたＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２１５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよび薬学的に許容されるその塩、および引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形の)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化３７】
2009534340.tif 000039
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形の)、およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９３２１９、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／０８９８９２、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／０３３１２１、ＷＯ０５／０４０１０３、ＷＯ０５／０４４７８７、ＷＯ０５／０５８８６７、ＷＯ０５／０６５６５０、ＷＯ０５／０６６１４０、ＷＯ０５／０７９０８、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＷＯ０５／０７７３６１、ＷＯ０５／０８４６４０、ＷＯ０５／０８９７６０、ＷＯ０５／０９０２８７、ＷＯ０５／０９０２８８、ＷＯ０５／０９２８６０、ＷＯ０５／０９２８８７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＵＳ２００５／２０９２２７、ＵＳ２００５／２１５５４２、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＥＰ１５７４５０１、ＵＳ０５／２５６１１５、ＷＯ０５／１０２３５０およびＵＳ０５／２７７６３２の化合物を含む。
【００９９】
適当な二機能性抗炎症性および気管支拡張性医薬は、二機能性ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６、ＷＯ０４／７４８１２、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＷＯ０４／０８９８９２およびＵＳ０５／２５６１１４に記載のものを含む。
【０１００】
適当な抗ヒスタミン医薬物質は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
【０１０１】
“本発明の薬剤”と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとの組合せを含む。
【０１０２】
前記によって、本発明はまたアデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。他の局面において、本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１０３】
“本発明の薬剤”は、任意の適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻的に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所的に；または例えば、炎症性腸疾患の処置において、直腸に投与できる。
【０１０４】
さらなる局面において、本発明はまた遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。本組成物は、前記の通りの抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤のような併用治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野(galenic art)で既知の技術を使用して製造できる。故に経口投与形態は錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
【０１０５】
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、そして、当分野で既知の１個以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)；および／または１個以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート；および／または１個以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子直径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により所望の粒子サイズおよび分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品の性能悪化に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウム、典型的に０.０５−２.０％ステアリン酸マグネシウムと共に含む。本組成物が、霧散可能(neblizable)製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定化剤(これは界面活性剤であり得る)を含む媒体中に溶解または懸濁された式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１０６】
本発明は、(Ａ)吸入可能な形態の、例えば、エアロゾルまたは他の微粒化(atomizable)組成物の、または吸入可能粒子、例えば、微粉化形態の、本発明の薬剤；(Ｂ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入可能な医薬；(Ｃ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を、吸入装置と共に含む、医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入装置を含む。
【０１０７】
本発明の実施に際して用いる式(Ｉ)の化合物の用量は、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与方式によって、もちろん変化する。一般に、適当な吸入投与のための適当な１日量は０.００５−１０mgの桁であり、一方、経口投与について適当な１日量は０.０５−１００mgの桁である。
【０１０８】
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。
【実施例】
【０１０９】
実施例
使用する略語は以下の通りである：ＣＤＩは１,１'−カルボニルジイミダゾールであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＨＣｌは塩酸であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、そしてＤＭＡＰは４−ジメチル(menthyl)アミノピリジンである。
【０１１０】
中間体の製造
以下の式(Ａ)
【化３８】
2009534340.tif 000040
の中間体を、以下の表１に示し、それらの製造方法はその後に記載する。
【表１】
2009534340.tif 000041
【０１１１】
中間体ＡＡ
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
ＡＡ１)(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−Ａ)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン：
２,６−ジクロロプリン(２０.００ｇ、１０６mmol)をＴＨＦ(２５０ml)にアルゴン雰囲気下で溶解する。ジイソプロピルアミン(１６.３８ｇ、１２７mmol)、続いて２,２−ジフェニルエチルアミン(２５.００ｇ、１２７mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、６時間後にＬＣＭＳにより完了したことが示される。溶媒の５０％を真空で除去し、ＭｅＯＨに置き換える。得られた沈殿を濾取し、乾燥させて、表題化合物を得る。
【表２】
2009534340.tif 000042
【０１１２】
ＡＡ２)(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エノール：
(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミン(１２.９２ｇ、３６.９７mmol)を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥フラスコに入れる。乾燥脱酸素化ＴＨＦ(１００mL)および乾燥ＤＭＳＯ(２mL)を添加し、懸濁液を氷浴上で冷却する。水素化ナトリウム９５％(０.８９ｇ、３６.９７mmol)を次いでゆっくり添加し、溶液を室温で３０分間撹拌する。(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール(５.００ｇ、３５.２０mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.３８ｇ、５.２８mmol)を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥フラスコに入れる。乾燥脱酸素化ＴＨＦ(５０mL)を添加する。この溶液をシリンジを介してアニオン溶液に添加する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２.０３ｇ、１.７６mmol)を次いで添加し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣をジクロロメタン(５０ml)に取り込み、激しく撹拌しているジエチルエーテル(３００mL)に注ぐ。沈殿を濾取し、濾液を取り、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。
【表３】
2009534340.tif 000043
【０１１３】
ＡＡ３)炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル：
(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エノール(３.００ｇ、６.９５mmol)を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥フラスコに入れる。乾燥ＴＨＦ(１００mL)、続いて乾燥ピリジン(１.１０ｇ、１３.９０mmol)を添加する。クロロギ酸エチル(３.０２ｇ、２７.８０mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２００mL)および１０％クエン酸(２００mL)に分配する。有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル２：１)で精製後に得る。
【表４】
2009534340.tif 000044
【０１１４】
中間体ＡＢ
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
ＡＢ１)ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メタノンオキシム
４,４'−ジメトキシベンゾフェノン(２５ｇ、１０３mmol)をエタノール(１５０mL)およびピリジン(３０mL)に懸濁させる。ヒドロキシルアミン塩酸塩(２１.５０ｇ、３１０mmol)を添加し、反応混合物を３時間還流する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル(５００mL)および水(５００mL)に分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、酢酸エチル／シクロヘキサンからの結晶化後に得る。
【表５】
2009534340.tif 000045
【０１１５】
ＡＢ２)Ｃ,Ｃ−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチルアミン
ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メタノンオキシム(２０ｇ、７７.８２mmol)をアンモニア(４５０mL)およびエタノール(９０mL)に懸濁させる。酢酸アンモニウム(３.００ｇ、３８.９１mmol)を添加し、続いて亜鉛末(２５.２９ｇ、３８９.１mmol)を少しずつ添加する。添加が完了したら、反応混合物をゆっくり５０℃に温める。発泡が止んだら、反応混合物を４時間還流する。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(２５０mL)を添加する。反応混合物をセライトを通して濾過し、相を分離する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。
【表６】
2009534340.tif 000046
【０１１６】
ＡＢ３)ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン：
表題化合物を、２,６−ジクロロプリンおよびＣ,Ｃ−ビス−(４−メトキシ−フェニル)メチルアミン(ＡＢ２)から、中間体ＡＡ１に準じた方法を使用して製造する。
【表７】
2009534340.tif 000047
【０１１７】
ＡＢ４)(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシフェニル)−メチル)−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール：
表題化合物を、ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン(ＡＢ３)から、中間体ＡＡ２に準じた方法を使用して製造する。
【表８】
2009534340.tif 000048
【０１１８】
ＡＢ５)３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステル：
表題化合物を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールから、Wuts, Peter G.M. et al Organic Letters(2003), 5(9), 1483-1485の方法により製造する。
【表９】
2009534340.tif 000049
【０１１９】
ＡＢ６)炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ,−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル：
(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール(８.００ｇ、１６.７５mmol)を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥フラスコに入れる。乾燥ピリジン(８０mL)を、続いてジイソプロピルアミン(１６mL)添加する。触媒量のＤＭＡＰ、続いて３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステル(６.９４ｇ、３３.５０mmol)を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、１８時間後にＴＬＣにより完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル(５００mL)および２Ｍ  ＨＣｌ(２００mL)に分配する。有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロ−メタン／メタノール５０：１)で精製後に得る。
【表１０】
2009534340.tif 000050
【０１２０】
中間体ＡＣ
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
ＡＣ１)(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール：
２,６−ジクロロプリン(１０ｇ、５２.９０mmol)、(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール(１０ｇ、７０.４０mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(３.２０ｇ、３.５０mmol)およびポリマー支持されたトリフェニルホスフィン(〜３mmol／ｇ、１１.６０ｇ、３５.００mmol)を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥フラスコに入れる。乾燥脱酸素化ＴＨＦ(８０mL)を添加し、反応混合物を穏やかに５分間撹拌する。トリエチルアミン(２０mL)を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、ＬＣＭＳで１時間後に完了したことが示される。反応混合物を冷却し、ポリマー支持されたトリフェニルホスフィンを濾取し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／メタノール２５：１)で精製後に得る。
【表１１】
2009534340.tif 000051
【０１２１】
ＡＣ２)炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル：
表題化合物を、(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エノール(ＡＣ１)から、中間体ＡＡ３に準じた方法を使用して製造する。ＭｅＯＨからの結晶化による精製。
【表１２】
2009534340.tif 000052
【０１２２】
以下の式(Ｂ)
【化３９】
2009534340.tif 000053
中間体を以下の表２に示し、それらの製造方法はその後に記載する。
【０１２３】
【表１３】
2009534340.tif 000054
【表１４】
2009534340.tif 000055
【表１５】
2009534340.tif 000056
【０１２４】
中間体ＢＡ１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ａ){２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン：
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＡ)(２.００ｇ、３.９７mmol)を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥フラスコに入れる。乾燥脱酸素化ＴＨＦ(２０mL)、続いて４−メチルピラゾール(０.３６ｇ、４.３７mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.１６ｇ、０.６０mmol)を添加する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２３ｇ、０.２０mmol)を次いで添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル１：２)で精製後に得る。
【表１６】
2009534340.tif 000057
【０１２５】
ｂ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(工程１)(１.５０ｇ、３.０３mmol)をＴＨＦ(３０mL)に溶解する。Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド(０.７１ｇ、６.０６mmol)を添加し、続いて四酸化オスミウム(３mL、水中４％)。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／メタノール２５：１)で精製後に得る。
【表１７】
2009534340.tif 000058
【０１２６】
中間体ＢＡ２−ＢＡ５
これらの化合物は、すなわち、
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ２)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−[１,２,３]トリアゾール−１−イルシクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ３)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−メチル−ピラゾール−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ４)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ピラゾール−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ５)；
を、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ１)に準じた方法で、工程１の４−メチルピラゾールを適当な５員窒素ヘテロ環に置き換えて、製造する。
【０１２７】
中間体ＢＡ６
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ａ)２,６−ジクロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン：
炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)(３ｇ、８.７５mmol)、５−エチル−２Ｈ−テトラゾール(０.９４ｇ、９.６２mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.４０ｇ、０.４４mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.３５ｇ、１.３２mmol)を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥フラスコに入れる。乾燥脱酸素化ＴＨＦ(４０mL)を添加し、反応混合物を穏やかに５分間撹拌する。トリエチルアミン(２０mL)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣をメタノール(５０mL)に取りこみ、固体を濾取した  −生成物。
【表１８】
2009534340.tif 000059
【０１２８】
ｂ){２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン：
２,６−ジクロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン(工程１)(０.２ｇ、０.５７mmol)を、ＴＨＦ(５ml)にアルゴン雰囲気下で溶解する。ジイソプロピルアミン(０.０８８ｇ、０.６８mmol)、続いて２,２−ジフェニルエチルアミン(０.１２３ｇ、０.６３mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で４時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２０mL)および２Ｍ  ＨＣｌ(２０mL)に分配する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)、水(２０ml)および塩水(２０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。
【表１９】
2009534340.tif 000060
【０１２９】
ｃ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
表題化合物を、{２−クロロ−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペント−２−エニル)−９Ｈ−プリン−６−イル}−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン(工程１)から、中間体ＢＡ１、工程２に準じた方法を使用して製造する。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製(IsoluteTM C18、０−１００％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)。
【表２０】
2009534340.tif 000061
【０１３０】
中間体ＢＡ７
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)から、中間体ＢＡ６と同じ方法を使用して、５−エチル−２Ｈ−テトラゾールを(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノール(工程１)に置き換えて製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ５４６(ＭＨ＋)。
【０１３１】
中間体ＢＡ８
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ６)に準じた方法を使用して、５−エチル−２Ｈ−テトラゾールを４−エチル−１Ｈ−ピラゾール(中間体ＣＡ)(第一工程ａ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ５４４.２３(ＭＨ＋)
【０１３２】
中間体ＢＡ−９
３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ６)に準じた方法を使用して、５−エチル−２Ｈ−テトラゾールを４−エチル−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾール(第一工程ａ)に置き換えて製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ５４５.２４(ＭＨ＋)
【０１３３】
中間体ＢＢ１−ＢＢ６
これらの化合物、すなわち、
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−メチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ１)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−エチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ２)；
１−((１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシフェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(中間体ＢＢ３)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−インダゾール−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ４)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−ピラゾール−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ５)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(３−フェニルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ６)；
を、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ１)に準じて、工程(ａ)の炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＡ)を炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＢ)に変え、そして、４−メチルピラゾールを適当な５員窒素ヘテロ環に変えることにより製造する。
【０１３４】
中間体ＢＢ７
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ａ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−ピラゾール−１−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール：
表題化合物を、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ１)の方法に準じて、工程１における炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＡ)を炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＢ)に置き換えて、そして４−メチルピラゾールを４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−１Ｈ−ピラゾールに置き換えて、製造する。
【表２１】
2009534340.tif 000062
【０１３５】
ｂ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−ピラゾール−１−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(工程１)(０.２ｇ、０.２４mmol)を、ＴＨＦ(０.５mL)と共にフラスコに入れる。テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.２６mL、０.２６mmol)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／メタノール２５：１)で精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ５９２(ＭＨ＋)。
【０１３６】
中間体ＢＣ１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を、炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)から、中間体ＢＡ６と同じ方法を使用して、５−エチル−２Ｈ−テトラゾールを４−エチルピラゾール(工程１)に置き換えて、そして２,２−ジフェニルエチルアミンを(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールに置き換えて、製造する。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ  [ＭＨ＋]４９８.２５
【表２２】
2009534340.tif 000063
【０１３７】
中間体ＢＤ１
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(２−クロロ−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
これは炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)から、中間体ＢＡ６と同じ方法を使用して、５−エチル−２Ｈ−テトラゾールを４−エチルピラゾール(工程１)に置き換え、そして２,２−ジフェニル−エチルアミンをフェニルエチルアミンに置き換えて製造する。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ  [ＭＨ＋]４６８.２０
【表２３】
2009534340.tif 000064
【０１３８】
中間体ＢＥ１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ−プリン−９−イル)−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
これは炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)から、中間体ＢＡ６と同じ方法を使用して、５−エチル−２Ｈ−テトラゾールを４−エチルピラゾール(工程１)に置き換えて、そして２,２−ジフェニル−エチルアミンを１−エチル−プロピルアミンに置き換えて製造する。ＬＣＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ／ｚ  [ＭＨ＋]４３４.２３
【表２４】
2009534340.tif 000065
【０１３９】
中間体ＢＦ１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(５−エチルテトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＣ)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ６)の方法に準じて、２,２−ジフェニルエチルアミンを４,４−(２−アミノエチリデン)ビス−フェノール(第二工程ｂ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ５７８.３４(ＭＨ＋)
【０１４０】
表３に示す以下のＮ−ヘテロ環式中間体を、式Ｂの中間体の製造に用い、それらの製造方法はその後に記載する。
表３
【表２５】
2009534340.tif 000066
【０１４１】
中間体ＣＡ
４−エチル−１Ｈ−ピラゾール
ａ)４−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−ピラゾール：
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール(２０.０ｇ、１０３mmol)を無水ＴＨＦ(１５０ml)に溶解し、トリメチルシリルアセチレン(７２.８ml、５１５mmol)を不活性雰囲気下添加する。ジエチルアミン(１５０ml)、ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(１０.８ｇ、１５mmol)およびヨウ化銅(２.９ｇ、１５mmol)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧下除去する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、不溶性不純物を濾取する。溶媒を減圧下除去する。残渣をメタノールに溶解し、不溶性不純物を除去する。溶媒を減圧下除去する。残渣を乾燥シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテル：イソヘキサン(２０：８０から１００：０)の勾配系で溶出して、表題化合物を得る。[ＭＨ＋]１６５.０７
【表２６】
2009534340.tif 000067
【０１４２】
ｂ)４−エチニル−１Ｈ−ピラゾール：
４−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−ピラゾール(６.５ｇ、０.０４０mol)のＴＨＦ(５０ml)溶液を、水酸化リチウム(０.９５ｇ、０.０４０mol)の水(１０ml)溶液で処理し、室温で２日間撹拌する。反応混合物を酢酸で中和し、溶媒を減圧下除去する。水およびジクロロメタンを残渣に添加する。沈殿を濾取し、水性層を分離する。水性層をｎ−ブタノールで洗浄し、減圧下蒸発させて、表題化合物を得る。[ＭＨ＋]９３.０４
【表２７】
2009534340.tif 000068
【０１４３】
ｃ)４−エチル−１Ｈ−ピラゾール：
４−エチニル−１Ｈ−ピラゾール(０.７４ｇ、０.００８mol)のエタノール(４０ml)溶液をパラジウム／炭素(０.０７４ｇ、１０重量％)で処理する。反応混合物を１８時間水素化し、次いで触媒を濾取し、濾液を減圧下蒸発させて、表題化合物を得る。[ＭＨ＋]９７.０７
【表２８】
2009534340.tif 000069
【０１４４】
中間体ＣＢ
４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール
ａ)(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノール
４−エチルピラゾールカルボキシレート(１０ｇ、７１.４０mmol)を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥フラスコに入れる。乾燥ＴＨＦ(１００mL)を添加し、続いてリチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、１００mL、１００mmol)を滴下する。添加が完了したら、反応混合物を５０℃で撹拌する。反応は、ＮＭＲで４時間後に完了したことが示される。反応混合物を氷浴で冷却し、反応混合物を水(３.８mL)、次いで１５％水酸化ナトリウム(３.８mL)および最後に再び水(１１.４mL)でクエンチする。溶媒を真空で除去し、固体をSoxhlet装置に入れる。ＴＨＦをシステムを通して２４時間乾留する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。
【表２９】
2009534340.tif 000070
【０１４５】
ｂ)４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール：
(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノール(０.５５ｇ、５.６１mmol)およびイミダゾール(０.９５３ｇ、１４.００mmol)を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥フラスコに入れる。乾燥ＤＭＦ(２.２mL)、続いてｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド(１.８５ｇ、６.７３mmol)を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、ＴＬＣで１８時間後に完了したことが示される。反応混合物をジクロロメタン(５０mL)および水(５０mL)に分配する。有機層を水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／イソヘキサン１：８)で精製後に得る。
【表３０】
2009534340.tif 000071
【０１４６】
中間体ＣＣ
５−エチル−２Ｈ−テトラゾール
ａ)５−ビニル−２Ｈ−テトラゾール：
この化合物をアクリロニトリル、ナトリウムアジドおよびアルミニウムクロライドから、C. Arnold, Jr and D. N. Thatcher J. Org. Chem. 1969, 34, 1141の方法により製造する。
【表３１】
2009534340.tif 000072
【０１４７】
ｂ)５−エチル−２Ｈ−テトラゾール：
５−ビニル−２Ｈ−テトラゾール(１.２０ｇ、１２.５０mmol)をメタノール(７５ml)に溶解し、化合物を触媒量の１０％パラジウム／炭を添加し、溶液をＨ２雰囲気下に置くことにより水素化する。反応は、ＴＬＣで１時間後に完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。
【表３２】
2009534340.tif 000073
【０１４８】
中間体ＣＤ
２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミン
ａ)７,８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−５−オン：
これはヒスタミンから、Rahul Jain and Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363の方法により製造する。
【表３３】
2009534340.tif 000074
【０１４９】
ｂ)２−エチル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウムアイオダイド：
７,８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−５−オン(１.００ｇ、７.３０mmol)およびエチルアイオダイド(３.４２ｇ、２１.９０mmol)を、１０−２０mL  マイクロ波バイアルに入れる。アセトニトリル(１０mL)を添加し、反応混合物を１２０℃でマイクロ波照射を使用して加熱する。反応は、ＮＭＲで１時間後に完了したことが示される。結晶性物質を濾取し、氷冷アセトニトリルで洗浄して、表題化合物を得る。
【表３４】
2009534340.tif 000075
【０１５０】
ｃ)２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミン
表題化合物を、２−エチル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５ｃ]ピリミジン−２−イウムアイオダイドから、Rahul Jain and Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363の方法により得る。
【表３５】
2009534340.tif 000076
【０１５１】
中間体ＤＡ
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(これは国際特許出願ＷＯ０１／９４３６８に記載の方法を使用して製造)(１８.２ｇ、４０.９mmol)を、アルゴン雰囲気下、オーブン乾燥したフラスコに入れる。乾燥ＣＨＣｌ３(２５０mL)およびＮ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(５０mL)を反応混合物に添加する。反応混合物を１時間還流する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。得られた固体をＭｅＯＨ(２００mL)に取り込み、濾過し、白色固体をＭｅＯＨ(２ｘ２００mL)で洗浄する。固体を水に懸濁し、３０分間超音波処理し、濾過し、水(１００mL)、ＭｅＯＨ(２ｘ１００mL)で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得る。
【表３６】
2009534340.tif 000077
【０１５２】
中間体ＤＢ
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((１Ｒ,４Ｓ)−１−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニル)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体ＤＡ)(１０.８ｇ、２８.９mmol)を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥フラスコに入れる。乾燥脱酸素化テトラヒドロフラン(２００mL)および乾燥ジメチルスルホキシド(５mL)を添加し、懸濁液を氷浴上で冷却する。水素化ナトリウム９５％(０.６９ｇ、２８.９mmol)を次いでゆっくり添加し、溶液を室温で３０分間撹拌する。(１Ｓ,４Ｒ)−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール(３.９ｇ、２７.５mmol)、トリフェニルホスフィン(１０８ｇ、４.１３mmol)およびテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(０)(１.２７ｇ、１.３８mmol)を、アルゴン雰囲気下でオーブン乾燥フラスコに入れる。乾燥脱酸素化テトラヒドロフラン(２０mL)を添加し、室温で３０分間撹拌する。この溶液をシリンジを介してアニオン溶液に添加し、次いで５０℃で６時間撹拌する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、０％から１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製後に得る。
【表３７】
2009534340.tif 000078
【０１５３】
中間体ＤＣ
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−２−エニル)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
この化合物を炭酸(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６(２,２−ビフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル(中間体ＡＡ３)の方法に準じて、(１Ｓ,４Ｒ)−４−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペント−２−エノールを６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニル)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(工程２)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ５２８.３(ＭＨ＋)。
【０１５４】
中間体Ｅ
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミド
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(３６１mg、０.６３mmol)をエチル−１,２−ジアミン(３.８ｇ、６３.４mmol)に溶解する。反応混合物を１０５℃で１ 1/2時間加熱する。反応混合物を真空で減らす。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配としてＣ１８、０％ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮのＨ２Ｏ＋０.１％トリフルオロ酢酸)で精製する。表題化合物のトリフルオロ酢酸塩をＮａＯＨ(水性)およびジクロロメタンに分配する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で減らして、表題化合物を得る。(ＭＨ＋５９８.３９)。
【０１５５】
中間体ＥＡ
ピリジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステル
４−アミノピリジン(５００mg、５.３mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６８５mg、５.３mmol)をジクロロメタン(５ml)に溶解する。フェニルクロロホルメート(８３０mg、５.３mmol)を反応混合物に添加する。反応混合物を室温で７２時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に分配する。水性物をジクロロメタン(ｘ２)で洗浄する。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減らして、表題化合物を得る。
【０１５６】
中間体ＥＢ
(Ｒ)−[１,３]ビピロリジニル
ａ)(Ｒ)−１'−ベンジル−[１,３']ビピロリジニル：
２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(１９.１１ml、０.１４７mol)および６Ｍ  硫酸(３７.２ml)のＴＨＦ(２００ml)中の氷冷溶液を(Ｒ)−(１)−ベンジル−３−アミノ−ピロリジン(１０ｇ、０.０５７mol)の滴下により処理する。温度が１０℃未満であることを確実にしながら６Ｍ  硫酸(３７.２ml)のＴＨＦ(１５０ml)溶液および水素化ホウ素ナトリウムペレット(８.６２ｇ、０.２２７mol)を同時に添加する。反応混合物を室温に温め、水(１０ml)を添加して水素化ホウ素ナトリウムペレットの溶解を助ける。室温で１２日間撹拌後、混合物を氷浴を使用して冷却し、水を添加する(５００ml)。溶液を水酸化ナトリウムペレットの添加により塩基性化し(ｐＨ＜１０)、次いで真空下濾過する。濾液をジエチルエーテルおよびジクロロメタンで抽出し、有機部分を合わせ、真空で濃縮する。粗残渣をジエチルエーテル中で超音波処理し、真空下濾過する。濾液を再び真空で減らし、得られた粗物質をアセトニトリル(８ml)に溶解する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。
【０１５７】
ｂ)(Ｒ)−[１,３']ビピロリジニル：
(Ｒ)−１'−ベンジル−[１,３']ビピロリジニル(０.５１７ｇ、２.２４mmol)のメタノール(２５ml)溶液を、アルゴン雰囲気下水酸化パラジウム／炭素(０.１ｇ)で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩撹拌し、次いでセライトＴＭフィルター材を通して濾過する。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を暗オレンジ色油状物として得る。
【０１５８】
中間体ＥＣ
１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
ａ)１,３−ビス−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン３−イル)−ウレア：
(Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン(５.０ｇ、２８.４mmol)を含むＤＣＭ(１０ml)溶液をＣＤＩ(２.３ｇ、１４.２mmol)で処理し、反応混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解する。この部分を水、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を薄オレンジ色固体として得る。
【０１５９】
ｂ)１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア：
１,３−ビス−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレア(５.３４ｇ、１４.１mmol)のエタノール(８０ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、水酸化パラジウム／炭素(１.０７ｇ)を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、水素雰囲気下に２日間置き、その後、混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部分を合わせおよび真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
【０１６０】
中間体ＥＤ
３−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド
激しく撹拌している３−アミノベンゼンスルホンアミド(１ｇ、５.８mmol)の乾燥１,４ジオキサン(２５ml)溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート(１.７２ｇ、８.７mmol)を添加し、反応混合物を３時間加熱還流する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。
【０１６１】
中間体ＥＥ
４−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を４−アミノベンゼンスルホンアミドから、３−イソシアナト−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＥＤ)に準じた方法を使用して、３−アミノベンゼンスルホンアミドを４−アミノベンゼンスルホンアミドに置き換えて、製造する。
【０１６２】
中間体ＦＢ
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ａ){(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ７)を、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロアセテート(実施例４６)に準じた方法を使用して、ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサンを(Ｒ)−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
【０１６３】
ｂ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(第一工程ａ)をメタノール(２ml)に溶解する。(４Ｍ)ＨＣｌの１,４−ジオキサン(１５ml)溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮの水溶液−０.１％ＨＣｌ)で精製する。化合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に分配する。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減らして、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ５９６.３８(ＭＨ＋)。
【０１６４】
中間体ＦＣ
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ａ)((Ｒ)−１−(６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル)−ピロリジン３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
この化合物を３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ９)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロアセテート(実施例４６)に準じた方法を使用して、ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサンを(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて製造する。
【０１６５】
ｂ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２-((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
この化合物を((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ａ)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)シクロペンタン−１,２−ジオールに準じた方法を使用して製造する(中間体ＦＢ、第二工程ｂ)。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ５９５.４０(ＭＨ＋)。
【０１６６】
最終化合物の製造
式Ｉ
【化４０】
2009534340.tif 000079
の化合物を以下の表に示す。このような化合物の製造をその後に示す。表はまた質量分析、ＭＨ＋(ＥＳＭＳ)データも示す。実施例化合物は遊離形である実施例３９および５５以外トリフルオロ酢酸塩として製造する。
【０１６７】
【表３８】
2009534340.tif 000080
【表３９】
2009534340.tif 000081
【表４０】
2009534340.tif 000082
【表４１】
2009534340.tif 000083
【表４２】
2009534340.tif 000084
【表４３】
2009534340.tif 000085
【０１６８】
実施例１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ１)(０.２５ｇ、０.４７mmol)およびｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン(０.２７ｇ、２.３６mmol)を、乾燥ＤＭＳＯ(２mL)と共にフラスコに入れる。反応混合物を１２０℃で撹拌する。反応は、ＬＣＭＳで４８時間後に完了していることが示される。反応混合物を冷却し、表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６０８(ＭＨ＋)。
【０１６９】
実施例２−１２
これらの化合物、すなわち、
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５(４−メチル−ピラゾール−Ｉ−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例３)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(３Ｈ−イミダゾール−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−フェネチルアミノ−プリン−９−イル]−５−(４−メチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５メチル−テトラゾール,２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例６)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例８)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例９)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ビフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−[１,２,３]トリアゾール−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ}６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３メチル−ピラゾール１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ビフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ピラゾール−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１２)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１３)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１４)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１Ｈ−インドール３−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１５)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(４−フェノキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１６)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(２−シクロヘキシ−１−エニル−エチルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１７)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１８)；
を、表２に示す中間体から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１)の方法に準じて、ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサンを適当なアミンに置き換えて製造する。
【０１７０】
実施例１９
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−メチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ１)(０.０４ｇ、６９.５μmol)およびフェネチルアミン(０.０４２ｇ、３５０μmol)を０.５−２.５mL  マイクロ波バイアルに入れる。ジクロロベンゼン(０.５mL)を添加し、反応混合物を２４０℃でマイクロ波照射を使用して加熱する。反応は、ＬＣＭＳで１時間後に完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。
【表４４】
2009534340.tif 000086
【０１７１】
実施例２０−２８
これらの化合物、すなわち、
３−{６−アミノ９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ}−安息香酸エチルエステル(実施例２０)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２１)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２２)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２３)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｒ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２４)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２５)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２６)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールＤＢ(実施例２７)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ピラゾール−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２８)；
を、表２に示す中間体から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１３)の方法に準じて、フェネチルアミンを適当なアミンに置き換えて製造する。
【０１７２】
実施例２９
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチルピラゾール,１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２２)(０.０６０ｇ、０.１０mmol)をメタノール(２ml)に溶解し、化合物を触媒量の２０％水酸化パラジウム／炭の添加により脱保護し、溶液をＨ２雰囲気下に置く。反応は、ＬＣＭＳで１８時間後に完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ４１５(ＭＨ＋)。
【０１７３】
実施例３０
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
表題化合物を、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例２３)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−アミノ−２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例２９)の方法に準じて製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ４１５(ＭＨ＋)。
【０１７４】
実施例３１
Ｎ−(２−{９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ}−エチル)−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４メチル−ピラゾール)−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(０.０２０ｇ、３６μmol)を乾燥ＴＨＦ(１mL)に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン(０.０２３ｇ、１８０ｇmol)、続いてアセチルクロライド(０.００２ｇ、３６μmol)を添加する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、ＬＣＭＳで１時間後に完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＴＡ)での精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ５９６(ＭＨ＋)。
【０１７５】
実施例３２
Ｎ−{２−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド
表題化合物を、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールおよびメシルクロライドから、実施例３１に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６３２(ＭＨ＋)。
【０１７６】
実施例３３
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−メチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ１)(０.０２０ｇ、３５μmol)をＴＦＡ(２００μＬ)に溶解する。反応混合物を室温で撹拌する。反応は、ＬＣＭＳで２時間後に完了したことが示される。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。
【表４５】
2009534340.tif 000087
【０１７７】
実施例３４および３５
これらの化合物、すなわち、
１−[(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例３４)；および
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(３−フェニル−ピラゾール−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例３５)、
を、中間体ＢＢ１、ＢＢ３−ＢＢ５(表２)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例３３)の方法に準じて製造する。
【０１７８】
実施例３６
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
ａ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＢ１)(０.１ｇ、０.１７mmol)、１−ヘキシン(０.４２ｇ、１.７０mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.００８ｇ、４３μmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.０３１８、４３μmol)、トリフェニルホスフィン(０.０２３ｇ、８６μmol)、ジエチルアミン(１mL)およびＤＭＦ(０.５mL)を０.５−２.５mL  マイクロ波バイアルに入れる。反応混合物を１２０℃でマイクロ波照射を使用して加熱する。反応は、ＬＣＭＳで１時間後に完了したことが示される。反応混合物をジクロロメタン(２０mL)および２Ｍ  ＨＣｌ(２０mL)に分配する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)、水(２０ml)および塩水(２０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／メタノール２５：１)で精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６２２(ＭＨ＋)。
【０１７９】
ｂ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩：
表題化合物を、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(工程１)から、実施例４４に準じた方法を使用して製造する。
【表４６】
2009534340.tif 000088
【０１８０】
実施例３７−４０
これらの化合物、すなわち、
(１Ｒ,２５,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例３７)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−ピラゾール−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例３８)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(３−フェニル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例３９)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４０)；
を、中間体ＢＢ１、ＢＢ２、ＢＢ４−ＢＢ７(表２)から、((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−アミノ−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例３６)に準じた方法を使用して、製造する。
【０１８１】
実施例４１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ６)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミノ}−２−ヘキシ−１−イニル−プリン−９−イル)−５−(４−メチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例３６、工程１)に準じた方法を使用して製造する。
【０１８２】
実施例４２
１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ]−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１)(０.０２０ｇ、０.０２８mmol)をＤＣＭ(２ml)に溶解する。トルエン(２ml)およびｉＰｒＯＨ(１ml、続いてＮ−[１−(２ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド(これは国際特許出願ＷＯ０１／９４３６８に記載の方法を使用して製造)(０.０３mmolの０.１Ｍ  ＤＣＭ溶液)を添加する。ジクロロメタンを真空により除去し、反応混合物を室温で撹拌する。反応は、ＬＣＭＳで４８時間後に完了していることが示される。溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＴＡ)により得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ８１１.５(ＭＨ＋)。
【０１８３】
実施例４３
１−{２−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−エチル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩から、実施例４３に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７５７.４(ＭＨ＋)。
【０１８４】
実施例４４
１−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレア
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)２−((Ｒ)ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７)から、実施例４２に準じた方法を使用して製造する。
【０１８５】
実施例４５
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４５)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレア
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(後記の実施例４９)から、実施例４２に準じた方法を使用して製造する。
【０１８６】
実施例４６
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノプリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ７)(０.０２０ｇ、３７μmol)、１−(２−アミノエチル)ピペリジン(０.０４７ｇ、３７０μmol)およびヨウ化ナトリウム(０.００５５ｇ、３７μmol)を０.５−２.５mL  マイクロ波バイアルに入れる。アセトニトリル(０.２５mL)およびＮＭＰ(０.２５mL)を添加し、反応混合物を２００℃で１時間、マイクロ波照射を使用して加熱する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％アセトニトリル水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６３８(ＭＨ＋)。
【０１８７】
実施例４７から６１
これらの化合物、すなわち、
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４７)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)；
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−５−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−フェネチルアミノ−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４９)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミノ]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５０)；
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−５−[６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５１)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５２)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２,６−ビス−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５３)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミノ]−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル}−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５４)；
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−５−[６−フェネチルアミノ−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５５)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル]−５−(４−エチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５６)；
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−５−[２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−６−フェネチルアミノ−プリン９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５７)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミノ]−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル}−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５８)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(１−エチル−プロピルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５９)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例６０)；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(１−エチル−プロピルアミノ)−２−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例６１)；
を、表２に示す中間体から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノエチル)ピペリジンを適当なアミンに置き換えて製造する。
【０１８８】
実施例６２
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−イル)−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン２−カルボン酸メチルエステル
ａ)６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル：
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((１Ｒ,４Ｓ)−４−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−２−エニル)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(４.９１ｇ、９.３mmol)、(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノール(１.０ｇ、１０.２mmol)およびＰｈ３Ｐ(０.７３ｇ、２.８mmol)を乾燥させ、脱酸素化したテトラヒドロフランにアルゴン下溶解する。Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.８５ｇ、０.９３mmol)を反応混合物に添加する。反応混合物を４５℃で１時間加熱する。溶媒を真空で除去する。表題物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤  ０％ＭｅＯＨから３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)により得る(ＭＨ＋  ５３６.４２)。
【０１８９】
ｂ)９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル：
６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,４Ｓ)−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペント−２−エニル]−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(５００mg、０.９３mmol)および４−メチル−モルホリン−４−オキシド(２１８mg、１.８６mmol)をテトラヒドロフラン(１０ml)に溶解する。ＯｓＯ４(４％のＨ２Ｏ溶液)(１.５ml)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配する。水性層を次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で減らす。表題物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤  ３％から７％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液)により得る(ＭＨ＋  ５７０.３６)。
【０１９０】
実施例６３および６４
これらの化合物、すなわち、
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(３−アミノ−プロピル)−アミド(実施例６３)；および
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミド(実施例６４)；
を、９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(実施例６２)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミドに準じた方法を使用して製造する。
【０１９１】
実施例６５
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−エチル}−アミド
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル)−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノエチル)−アミドから、実施例４２に準じた方法を使用して、製造する。
【０１９２】
実施例６６
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン２−カルボン酸[２−(３−フェネチル−ウレイド)−エチルアミド
表題化合物を、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノエチル)−アミドから、実施例４２に準じた方法を使用して、Ｎ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドをイミダゾール−１−カルボン酸フェネチル−アミドに置き換えて、製造する。
【０１９３】
さらなる式Ｉ
【化４１】
2009534340.tif 000089
の化合物を、以下の表５に示す。このような化合物の製造をその後に示す。表はまた質量分析、ＭＨ＋(ＥＳＭＳ)データも示す。実施例化合物は、示す通りトリフルオロ酢酸塩または遊離形で製造する。
【０１９４】
【表４７】
2009534340.tif 000090
【表４８】
2009534340.tif 000091
【表４９】
2009534340.tif 000092
【表５０】
2009534340.tif 000093
【表５１】
2009534340.tif 000094
【表５２】
2009534340.tif 000095
【表５３】
2009534340.tif 000096
【表５４】
2009534340.tif 000097
【表５５】
2009534340.tif 000098
【表５６】
2009534340.tif 000099
【表５７】
2009534340.tif 000100
【表５８】
2009534340.tif 000101
【表５９】
2009534340.tif 000102
【表６０】
2009534340.tif 000103
【０１９５】
実施例６７
Ｎ−{(Ｒ)１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７)(３０mg、０.０４mmol)をジクロロメタン(１ml)に溶解する。トリエチルアミン(０.０１２ml、０.０８８mmol)およびメタンスルホニルクロライド(０.００３ml、０.０４mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で静置させる。溶媒を真空で除去する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６６０(ＭＨ＋)。
【０１９６】
実施例６８
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド
表題化合物をＮ−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−メタンスルホンアミド(実施例６７)に準じた方法を使用して、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７)を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５{５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)に置き換えて製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６７４(ＭＨ＋)。
【０１９７】
実施例６９−７１
これらの化合物、すなわち、
１−((Ｒ)−１−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)ウレア(実施例６９)ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ３４４(ＭＨ＋／２)；
１−[(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル]−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレア(実施例７０)ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ３７６(ＭＨ＋／２)；および
１−((Ｒ)−１−{９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−フェネチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレア(実施例７１)ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ３６１(ＭＨ＋／２)、
を、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチルピラゾール−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ビフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ビフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１)を、その製造方法はここに記載されている適当な化合物に置き換えて、製造する。(実施例５９、５１および５５)。
【０１９８】
実施例７２−７４
これらの化合物、すなわち、
１−(６'−クロロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−３−{(Ｒ)−１４９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレア(実施例７２)ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ３９３(ＭＨ＋／２)；
１−(６'−クロロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−３−((Ｒ)−１−{９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−６−フェネチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレア(実施例７３)ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ３７８(ＮＭ＋／２)；および
１−(６'−クロロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジン)−４−イル)−３−((Ｒ)−１−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレア(実施例７４)ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ３６１(ＭＨ＋／２)、
を、１−(４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル)−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例１)を、その製造方法はここに記載されている適当な化合物(実施例５１、５５および５９)に置き換えて、そしてＮ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドをイミダゾール−１−カルボン酸(６'−クロロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミドに置き換えて、製造する。
【０１９９】
実施例７５
１−(２−ジイソプロピルアミノ−エチル)−３−((Ｒ)−１−{９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−６−フェネチルアミノ９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレア
この化合物を(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−５−[６−フェネチルアミノ−２−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ)−プリン−９−イル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例５５)から、１−(４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ)−シクロヘキシル)−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して、Ｎ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドをイミダゾール−１−カルボン酸(２−ジイソプロピルアミノ−エチル)−アミドに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６８８(ＭＨ＋)。
【０２００】
実施例７６
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ７)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノエチル)ピペリジンを(３Ｒ)−(＋)−３−アミノピロリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ５９６(ＭＨ＋)。
【０２０１】
実施例７７
１−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７６)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ４００(ＭＨ＋／２)
【０２０２】
実施例７８
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ７)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノエチル)−ピペリジンを１−ベンジル−４−アミノピペリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７００(ＭＨ＋)。
【０２０３】
実施例７９
４−(３−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
ａ)４−カルバモイル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル：
エチル−６−クロロニコチネート(１.８６ｇ、１０mmol)およびピペリジン−４−カルボキサミド(１.５４ｇ、１２mmol)をＤＭＳＯ(７ml)に溶解する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.１ml、１２mmol)を添加し、反応混合物を９５℃で３時間加熱する。メタノール(８ml)を添加し、反応混合物が冷えると沈殿が得られる。固体を回収し、水、続いてジエチルエーテルで洗浄し、真空で４５℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ２７８(ＭＨ＋)
【０２０４】
ｂ)４−アミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル：
４−カルバモイル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル(工程ａ)(２.０４ｇ、７.３６mmol)およびビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(３.８０ｇ、８.８３mmol)を含むアセトニトリル(１３ml)溶液を水(５ml)で処理し、６５℃で３０時間加熱する。溶媒を部分的に真空で除去し、得られた溶液を１２Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨ１まで酸性化する。溶液を酢酸エチルで抽出し、この有機部分を廃棄する。水性部分を２Ｍ  炭酸カリウム溶液を使用してｐＨ８−９に塩基性化し、次いで酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテル、続いてジエチルエーテル／酢酸エチル(１：１、５ｘ０.７ml)でトリチュレートし、真空で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ２５０(ＭＨ＋)
【０２０５】
ｃ)４−(３−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７６)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して、Ｎ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドを４−[(イミダゾール−１−カルボニル)−アミノ]−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ４３６(ＭＨ／２)。
【０２０６】
実施例８０
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−((Ｒ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
ａ)９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩：
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(実施例６２)(３６１mg、０.６３mmol)をエチル−１,２−ジアミン(３.８ｇ、６３.４mmol)に溶解し、反応混合物を１０５℃で１.５時間撹拌する。溶媒を真空で除去する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ  水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。
【０２０７】
ｂ)９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−((Ｒ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノエチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(第一工程ａ)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して、Ｎ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドをイミダゾール−１−カルボン酸((Ｒ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７８６(ＭＨ＋)
【０２０８】
実施例８１
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−[３−((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−エチル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノエチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８０、第一工程ａ)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ,４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して、Ｎ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドをイミダゾール−１−カルボン酸((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ３９４(ＭＨ＋／２)。
【０２０９】
実施例８２
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン２−カルボン酸{３−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−プロピル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(３−アミノプロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例６３)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ８１５(ＭＨ＋)
【０２１０】
実施例８３
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{４−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−シクロヘキシル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
ａ)９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(実施例６２)(８５mg、０.１５mmol)を０.２５mlのトルエンに溶解する。Ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン(３４０mg、２.９８mmol)を添加し、反応混合物を９５℃で２時間撹拌する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。
【０２１１】
ｂ)９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{４−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−シクロヘキシル}−アミドトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(４−アミノシクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(第一工程ａ)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ４２８(ＭＨ＋／２)
【０２１２】
実施例８４
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−メチル−２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−プロピル}−アミドトリフルオロ酢酸塩
ａ)９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−２−メチル−プロピル)−アミド：
この化合物を９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル(実施例６２)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(４−アミノ−シクロヘキシル)−アミド(実施例８３、第一工程ａ)に準じた方法を使用して、ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサンを１,２−ジアミノ−２−メチルプロパンに置き換えて製造する。
【０２１３】
ｂ)９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸{２−メチル−２−[３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレイド]−プロピル}−アミドトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ２−メチル−プロピル)−アミド(第一工程ａ)から、１−(４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル]−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ８２９(ＭＨ＋)
【０２１４】
実施例８５
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(ピペリジン４−イルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例７８)(５０mg、０.０６３mmol)をエタノール(２ml)に溶解する。水酸化パラジウム(２０％炭素上)(４５mg、０.５７mmol)およびギ酸アンモニウム(２０mg、０.０５７mmol)を添加し、反応混合物を１.５時間還流する。反応混合物を冷却し、触媒を濾取し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６１０(ＭＨ＋)。
【０２１５】
実施例８６
４−(３−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
４−(３−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例７９)(２３mg、０.０２３mmol)をメタノール(２ml)に溶解する。水性水酸化リチウム(６mg、０.２３mmol)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空で除去する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18,０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ４２２(ＭＨ＋／２)。
【０２１６】
実施例８７
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(３−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(３−アミノ−プロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例６３)(１０mg、０.０２７mmol)を乾燥ＤＭＦ(０.２５ml)に溶解する。エチルイソシアネート(０.９２mg、０.０１３mmol)を乾燥ＤＭＦ(０.２５ml)に溶解する。２溶液を合わせ、トリエチルアミン(＞１当量)を添加した。反応混合物を一晩室温で静置させる。溶媒を真空で除去する。アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出する質量指示ＬＧＭＳで行う精製により、表題化合物を得る。
【０２１７】
実施例８８
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(３−アミノプロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例６３)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(３−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８７)に準じた方法を使用してエチルイソシアネートをジメチル−アミノ−アセチルクロライド塩酸塩に置き換えて、製造する。
【０２１８】
実施例８９
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン２−カルボン酸[４−(３−エチル−ウレイド)−シクロヘキシル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(４−アミノシクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８３、第一工程ａ)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(３−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８７)に準じた方法を使用して製造する。
【０２１９】
実施例９０
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[４−(３,３−ジメチル−ウレイド)−シクロヘキシル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(４−アミノシクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８３、第一工程ａ)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(３−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８７)に準じた方法を使用して、エチルイソシアナートをジメチルカルバミンクロライドに置き換えて、製造する。
【０２２０】
実施例９１
９−[(１Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[４−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−シクロヘキシル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(４−アミノシクロヘキシル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８３、第一工程ａ)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(３−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８７)に準じた方法を使用して、エチルイソシアナートをジメチル−アミノ−アセチルクロライドヒドロクロライドに置き換えて、製造する。
【０２２１】
実施例９２
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[２−(３−エチル−ウレイド)−２−メチル−プロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノ−２−メチル−プロピル)−アミド(実施例８４、第一工程ａ)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(３−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８７)に準じた方法を使用して製造する。
【０２２２】
実施例９３
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン２−カルボン酸[２−(３−エチル−ウレイド)−エチル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノエチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８０)から、９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸[３−(３−エチル−ウレイド)−プロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８７)に準じた方法を使用して製造する。
【０２２３】
実施例９４
９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−{３−[２−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−ウレイド}−エチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノエチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８０)から、１−(４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾール−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル)−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して、Ｎ−[１−(２−ピリジニル)−４−ピペリジニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドをイミダゾール−１−カルボン酸[２−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミドに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ４２２(ＭＨ＋／２)
【０２２４】
実施例９５
１−{２−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−エチル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸(２−アミノエチル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例８０)から、１−{４−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]−シクロヘキシル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩(実施例４２)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７７３(ＭＨ＋)。
【０２２５】
実施例９６
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＢＡ７)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ−酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)−ピペリジンを(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。精製後、化合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に分配する。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減らして、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６２４(ＭＨ＋)。
【０２２６】
実施例９７
４−{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩
ａ)４−ピロリジン−３−イルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
１−Ｎ−ＢＯＣ−３−ピロリジノン(５００mg、２.７０mmol)、ベンジル−１−ピペラジンカルボキシレート(５９５mg、２.７０mmol)およびイソプロポキシドチタン(IV)(９６０mg、３.３７mmol)をアルゴン下で１時間撹拌する。エタノール(３ml)およびナトリウムシアノボロハイドライド(１１３mg、１.８０mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製し、続いてトリフルオロ酢酸(５ml)を使用して脱保護する。溶媒を真空で除去し、化合物をクロロホルムおよび飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に分配する。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減らして、表題化合物を得る。
【０２２７】
ｂ)４−{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＢＡ７)(２mg、０.０３７mmol)および４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(第一工程ａ)(１０６mg、０.３７mmol)をＤＭＳＯ(１ml)に溶解し、反応混合物を１００℃で一晩加熱する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７９９(ＮＭ＋)
【０２２８】
実施例９８
１−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＢＡ７)から、４−{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例９７、第二工程ｂ)に準じた方法を使用して、４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体ＥＣ)に置き換え、次いで該化合物をその遊離塩基に変換して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７０８(ＭＨ＋)。
【０２２９】
実施例９９
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−５−(２,２−ビフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＢＡ６)から、４−{１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ビフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩(実施例９７)に準じた方法を使用して、４−ピロリジン−３−イルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体ＥＣ)に置き換えて、次いで該化合物をその遊離塩基に変換して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７０８(ＭＨ＋)。
【０２３０】
実施例１００
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＢＡ６)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ビフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)の方法に準じて、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。精製後、化合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に分配する。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減らして、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６２４(ＭＨ＋)。
【０２３１】
実施例１０１
((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＢＡ６)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジン(３Ｒ)−(＋)−３−(ＢＯＣ−アミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６９６(ＭＨ＋)。
【０２３２】
実施例１０２
１−((Ｒ)−１−(６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル)−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレア塩酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)(２０mg、０.０３４mmol)およびピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸フェニルエステル(８.４mg、０.０３７mmol)をＮＭＰ(０.５ml)に溶解し、反応混合物を１１５℃で４８時間加熱する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＨＣｌ)で精製する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７３０(ＭＨ＋)。
【０２３３】
実施例１０３
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール塩酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(ＢＲ)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)の方法に準じて、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６５６(ＭＨ＋)。
【０２３４】
実施例１０４
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン３−イル−ウレア塩酸塩
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノプリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)(３０mg、０.０５mmol)を乾燥ＴＨＦ(１ml)に溶解する。ピリジン−３−イソシアナート(７mg、０.０６mmol)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＨＣｌ)で精製する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７１６(ＭＨ＋)。
【０２３５】
実施例１０５
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−(６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル)−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア塩酸塩(実施例１０４)に準じた方法を使用して、製造する。精製後、化合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に分配する。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減らして、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７１６.５１(ＭＨ＋)。
【０２３６】
実施例１０６
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール
ａ)((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル)−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＦ１)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサンを(Ｒ)−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
【０２３７】
ｂ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
この化合物を((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(第一工程ａ)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＢ、第二工程ｂ)に準じた方法を使用して、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６２８.３０(ＭＨ＋)。
【０２３８】
実施例１０７
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−４−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０６)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア(実施例１０５)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７４８.４１(ＭＨ＋)。
【０２３９】
実施例１０８
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イル−ウレア塩酸塩：
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)(３０mg、０.０５mmol)およびピリジン−４−イルカルバミン酸フェニルエステル(中間体ＥＡ)をＮ−メチル−２−ピロリドン(０.５ml)に溶解する。反応混合物を１００℃で１時間撹拌する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＨＣｌ)での精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７５２.２８(ＭＨ＋)。
【０２４０】
実施例１０９
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イル−ウレア塩酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０６)から、(１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イル−ウレア塩酸塩(実施例１０８)に準じた方法を使用して、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７４８.４２(ＭＨ＋)。
【０２４１】
実施例１１０
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
ａ)((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ８)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサンを(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
【０２４２】
ｂ)(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール：
((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(第一工程ａ)(９.７５ｇ、１４mmol)をメタノール(２ml)に溶解する。(４Ｍ)ＨＣｌの１,４−ジオキサン(１５ml)溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＨＣｌ)で精製する。化合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に分配する。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減らして、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ５９４.３１(ＭＨ＋)。
【０２４３】
実施例１１１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノプリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール塩酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ６)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(Ｒ)−[１,３']−ビピロリジニル(中間体ＥＢ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６５０.４２(ＭＨ＋)。
【０２４４】
実施例１１２
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール塩酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＦ１)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(Ｒ)−[１,３']ビピロリジニル(中間体ＥＢ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６５０.４２(ＭＨ＋)。
【０２４５】
実施例１１３
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩：
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)(８０mg、０.１３mmol)および炭酸カリウム(３７mg、０.２７mmol)をＴＨＦ(１ml)に溶解する。フェニルクロロホルメート(１９μl、０.１５mmol)を反応混合物に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。ＴＨＦを真空で除去し、反応混合物をＮ−メチル−２−ピロリドンに溶解する。２−アミノメチルピリジン(７５mg、０.７mmol)を添加し、反応混合物を１００℃で２時間加熱する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＨＣ１)での精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７３０.５０(ＭＨ＋)。
【０２４６】
実施例１１４
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イルメチル−ウレア塩酸塩：
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを３−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７３０.５０(ＭＨ＋)。
【０２４７】
実施例１１５
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)ウレア塩酸塩：
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンをＣ−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７３３.４９(ＭＨ＋)。
【０２４８】
実施例１１６
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ウレア塩酸塩。：
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じて、２−アミノメチルピリジンを３−アミノメチル−フェノールに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７４５.４７(ＭＨ＋)。
【０２４９】
実施例１１７
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ)−９{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル)−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０６)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７６２.５３(ＭＨ＋)。
【０２５０】
実施例１１８
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イルメチル−ウレア塩酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０６)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを３−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７６２.５３(ＭＨ＋)。
【０２５１】
実施例１１９
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イルメチル−ウレア塩酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０６)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを４−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７６２.５４(ＭＩ−１１)。
【０２５２】
実施例１２０
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−ウレア塩酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１０６)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンをＣ−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール４−イル)−メチルアミンに置き換えることにより、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７６５２.５３(ＭＨ＋)。
【０２５３】
実施例１２１
１−{(Ｒ)−１−[９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンチル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレア：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＢ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを４−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７３０.５５(ＭＨ＋)。
【０２５４】
実施例１２２
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル)−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア塩酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア(実施例１０５)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７１５.５４(ＮＭ−)。
【０２５５】
実施例１２３
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７２９.５４(ＭＨ＋)。
【０２５６】
実施例１２４
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イルメチル−ウレア塩酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを３−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７２９.５５(ＭＨ＋)。
【０２５７】
実施例１２５
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレア塩酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを４−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７２９.５５(ＭＨ＋)。
【０２５８】
実施例１２６
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)ウレア塩酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンをＣ−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−４−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７３２.５４(ＭＨ＋)。
【０２５９】
実施例１２７
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イル−ウレア塩酸塩：
この化合物(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニルエチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イル−ウレア塩酸塩(実施例１０８)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７１５.５４(ＭＨ＋)。
【０２６０】
実施例１２８
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレア：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを４−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。化合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に分配する。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で減らして、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７２８.２２(ＭＨ＋)。
【０２６１】
実施例１２９
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７２８.５１(ＭＨ＋)。
【０２６２】
実施例１３０
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イルメチル−ウレアトリフルオロ酢酸塩
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを３−アミノメチルピリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７２８.５２(ＭＨ＋)。
【０２６３】
実施例１３１
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンをＣ−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７３１.６４(ＭＨ＋)。
【０２６４】
実施例１３２
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ウレアトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを３−アミノメチル−フェノールに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７４３.６３(ＭＨ＋)。
【０２６５】
実施例１３３
シクロプロパンカルボン酸((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチルピラゾロ−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−アミドトリフルオロ酢酸塩；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)(３０mg、０.０５mmol)およびトリエチルアミン(５mg、０.０５mmol)を乾燥ＴＨＦ(０.５ml)に溶解する。シクロプロパンカルボン酸クロライド(５.２mg、０.０５mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＴＦＡ)での精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６６２.４２(ＮＭ−)。
【０２６６】
実施例１３４
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシシクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イル−ウレアトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イル−ウレア塩酸塩(実施例１０８)に準じた方法を使用して製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７１４.４７(ＭＨ＋)。
【０２６７】
実施例１３５
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ８)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１)−１−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ−酢酸塩(実施例４６)に準じて、１−(２−アミノ−エチル)−ピペリジンを(Ｒ)−[１,３']ビピロリジニル(中間体ＥＢ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６４８.４４(ＭＨ＋)。
【０２６８】
実施例１３６
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ８)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)−ピペリジンを(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６２２.４０(ＭＨ＋)。
【０２６９】
実施例１３７
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ８)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２４２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６３６.４２(ＭＨ＋)。
【０２７０】
実施例１３８
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル)−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ８)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンをシクロヘキサン−１,４−ジアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６２２.４２(ＭＨ＋)。
【０２７１】
実施例１３９
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノプリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ９)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)の方法に準じて、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(Ｒ)−[１,３']ビピロリジニル(中間体ＥＢ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６４９.４６(ＭＨ＋)。
【０２７２】
実施例１４０
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ９)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ−酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６２３.４１(ＭＨ＋)。
【０２７３】
実施例１４１
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノプリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ９)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,ＳＳ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６３７.４２(ＭＨ＋)。
【０２７４】
実施例１４２
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノプリン−９−イル)−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ９)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンをシクロヘキサン−１,４−ジアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６２３.４３(ＭＨ＋)。
【０２７５】
実施例１４３
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミノ]プリン−９−イル}−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ９)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミン(中間体ＣＤ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６４８.４２(ＭＨ＋)。
【０２７６】
実施例１４４
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミノ]プリン−９−イル}−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ８)から、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオールトリフルオロ酢酸塩(実施例４６)に準じた方法を使用して、１−(２−アミノ−エチル)ピペリジンを２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミン(中間体ＣＤ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ６４７.４２(ＭＨ＋)。
【０２７７】
実施例１４５
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ウレア塩酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−[１,２,３]トリアゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＦＣ)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを３−アミノメチル−フェノールに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７４４.４８(ＭＨ＋)。
【０２７８】
実施例１４６
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア塩酸塩；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＦ１)(２.５ｇ、４.８０mmol)および１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体ＥＣ)(２.７ｇ、１３.６mmol)を含むＤＭＳＯ(８ml)中の反応混合物を１００℃で一晩加熱する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＨＣｌ)での精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７４０.４３(ＭＨ＋)。
【０２７９】
実施例１４７
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)Ａ−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア塩酸塩；
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(中間体ＢＡ８)(２.５ｇ、４.８０mmol)および１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体ＥＣ)(２.７ｇ、１３.６mmol)を含むＤＭＳＯ(８ml)中の反応混合物を１００℃で一晩加熱する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＨＣｌ)での精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７０６.４７(ＭＨ＋)。
【０２８０】
実施例１４８
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル)−ウレア塩酸塩：
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンをＣ−(２−フェニル−チアゾール−４−イル)−メチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ８１２.４６(ＭＨ＋)。
【０２８１】
実施例１４９
１−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−エチル]−３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレア塩酸塩：
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾ)−２−イル)−エチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７８３.５５(ＭＨ＋)。
【０２８２】
実施例１５０
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−キノリン−４−イルメチル−ウレア塩酸塩：
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンをＣ−キノリン−４−イル−メチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７８０.５５(ＭＨ＋)。
【０２８３】
実施例１５１
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル)−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリミジン−４−イルメチル−ウレア塩酸塩：
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンをＣ−ピリミジン−４−イル−メチルアミンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７３１.４６(ＭＨ＋)
【０２８４】
実施例１５２
４−[３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル}−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル)−ピロリジン−３−イル)−ウレイドメチル]−安息香酸メチルエステル塩酸塩：
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを４−アミノメチル−安息香酸メチルエステルに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７８７.４５(ＭＨ＋)
【０２８５】
実施例１５３
４−(２−[３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−エチル)−安息香酸塩酸塩：
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを４−(２−アミノ−エチル)−安息香酸に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７８７.５１(ＭＨ＋)
【０２８６】
実施例１５４
４−[３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレイドメチル]−ベンズアミジン塩酸塩：
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア塩酸塩(実施例１１３)に準じた方法を使用して、２−アミノメチルピリジンを４−アミノメチル−ベンズアミジンに置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７７１.５６(ＭＨ＋)
【０２８７】
実施例１５５
１−(６−シアノ−ピリジン−３−イル)−３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチルテトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロジジン−３−イル)−ウレア塩酸塩
ａ)(６−シアノ−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル：
５−アミノ−２−シアノ−ピリジン(５０mg、０.４２mmol)および炭酸カリウム(１１６mg、０.８４mmol)をＮ−メチル２−ピロリドン(１ml)に溶解する。４−ニトロフェニルクロロホルメートを添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。
【０２８８】
ｂ)１−(６−シアノ−ピリジン３−イル)−３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチルテトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレア塩酸塩：
((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)(２０mg、０.０３mmol)を(６−シアノ−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル(０.１５mlの工程ａ)反応混合物)と共にバイアルに入れる。反応混合物を１１０℃で一晩加熱する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＨＣｌ)での精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７４１.４９(ＭＨ＋)。
【０２８９】
実施例１５６
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)１１−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン３−イル)−３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ウレア塩酸塩
ａ)(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル：
５−アミノ−２−メトキシ−ピリジン(３０mg、０.２４mmol)および炭酸カリウム(１６７mg、１.２０mmol)をＮ−メチル２−ピロリドン(１ml)に溶解する。フェニルクロロホルメート(３６μl、０.２９mmol)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。
【０２９０】
ｂ)１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(６−メトキシ−ピリジン３−イル)−ウレア塩酸塩：
((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)(２０mg、０.０３mmol)を(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(０.２８mlの工程ａ)反応混合物)と共にバイアルに入れる。反応混合物を１１０℃で週末の間加熱する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＨＣｌ)での精製後に得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７４６.５３(ＭＨ＋)。
【０２９１】
実施例１５７
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−ウレア塩酸塩：
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ウレア塩酸塩(実施例１５６)に準じた方法を使用して、(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニルアミン(第一工程ａ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７８３.４７(ＭＨ＋)。
【０２９２】
実施例１５８
４−[３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール)−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア(実施例１０５)に準じた方法を使用して、ピリジン−３−イソシアネートを４−イソシアナトベンゼンスルホンアミド(中間体ＥＥ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７９４.９７(ＭＨ＋)。
【０２９３】
実施例１５９
４−[３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレイドメチル]−安息香酸塩酸塩；
４−[３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレイドメチル]−安息香酸メチルエステル塩酸塩(実施例１５２)(４０mg、０.０５mmol)をメタノール(１ml)に溶解する。ＫＯＨ(６mg、０.１２mmol)を水(０.０５ml)に溶解し、反応混合物に添加する。反応混合物を室温で４８時間撹拌する。表題化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ C18、０−１００％ＭｅＣＮ水溶液−０.１％ＨＣｌ)での精製後に得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７７３.９６９(ＭＨ＋)。
【０２９４】
実施例１６０
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(５−メチル−イソキサゾール−３−イル)−ウレア塩酸塩
この化合物を((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例４８)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア(実施例１０５)に準じた方法を使用して、ピリジン−３−イソシアネートを３−イソシアナト−５−メチル−イソオキサゾール(中間体ＥＦ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７２０.９１(ＭＨ＋)。
【０２９５】
実施例１６１
４−[３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ウレイド]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩：
この化合物を(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(４−エチル−ピラゾール−１−イル)−シクロペンタン−１,２−ジオール(実施例１１０)から、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−(５−エチル−テトラゾール−２−イル)−２,３−ジヒドロキシ−シクロペンチル]９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア(実施例１０５)に準じた方法を使用して、ピリジン−３−イソシアネートを４−イソシアナトベンゼンスルホンアミド(中間体ＥＥ)に置き換えて、製造する。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ  ７９２.９４(ＮＭ＋)。
【国際調査報告】
2009534340.tif 000106
2009534340.tif 000107
2009534340.tif 000108