(57)【要約】  本発明は、第１の単独のエナンチオマーホモポリマーと、第２の単独のエナンチオマーホモポリマー及びその鏡像エナンチオマーで形成される分離したステレオコンプレックスとの組成物であって、第１及び第２の単独のエナンチオマーホモポリマーは同じでも異なっていてもよい組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５０重量％から約９９重量％の第１の単独のエナンチオマーホモポリマーと、
約１％から約５０％の、前記第１の単独のエナンチオマーホモポリマーと同じでも異なっていてもよい第２の単独のエナンチオマーホモポリマーとその鏡像エナンチオマーのホモポリマーとの１：１のブレンドと
を含む組成物において、
前記ブレンドはステレオコンプレックスが形成される条件を使用して調製され、
前記第１の単独のエナンチオマーホモポリマーの分子量は、前記ブレンド中のホモポリマーの各々の分子量より十分高く、その結果、前記第１の単独のエナンチオマーホモポリマーが前記組成物の連続層を形成し、前記ブレンドが前記組成物の不連続相を形成する組成物。
【請求項２】
前記第１及び前記第２の単独のエナンチオマーポリマーが同じ化学構造である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第１の単独のエナンチオマーホモポリマーがポリ（Ｌ−ラクチド）であり、ブレンドのためのそのエナンチオマーがポリ（Ｄ−ラクチド）である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記第１の単独のエナンチオマーホモポリマーが約２００，０００Ｄａを超える分子量を有し、前記ブレンドのホモポリマーの各々が１００，０００Ｄａ未満である独立の分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ブレンドが前記Ｌ−エナンチオマーホモポリマーと前記Ｄ−エナンチオマーホモポリマーとの１：１の混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ブレンドがポリ（Ｌ−ラクチド）とポリ（Ｄ−ラクチド）との１：１の混合物である、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記単独のエナンチオマーホモポリマーの分子量が約２００，０００から約５００，０００Ｄａである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ブレンドの前記ホモポリマーの各々の分子量が約５，０００から約７５，０００Ｄａである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物を含む埋め込み型医療機器。
【請求項１０】
請求項２に記載の組成物を含む埋め込み型医療機器。
【請求項１１】
前記組成物中に埋め込まれた１種又は複数の生物活性剤をさらに含む、請求項９に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項１２】
前記組成物中に埋め込まれた１種又は複数の生物活性剤をさらに含む、請求項１０に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項１３】
１種又は複数の生物活性剤を含むコーティングをさらに含む、請求項９に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項１４】
１種又は複数の生物活性剤を含むコーティングをさらに含む、請求項１０に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項１５】
前記機器は、ステントである、請求項９に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項１６】
前記機器は、ステントである、請求項１０に記載の埋め込み型医療機器。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［分野］
本出願は、ポリマー化学、材料科学及び医療機器に、特に、ステレオコンプレックスポリマーを含む組成物及びそれから形成される埋め込み型医療機器（ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅｓ）に関する。
【０００２】
［概要］
したがって、１態様において、本発明は、約５０重量％から約９９重量％の第１の単独のエナンチオマーホモポリマー；約１％から約５０％の、第１の単独のエナンチオマーホモポリマーと同一であっても異なっていてもよい第２の単独のエナンチオマーホモポリマーとその鏡像エナンチオマーのホモポリマーとの１：１ブレンドを含む組成物に関し；ここで、該ブレンドはステレオコンプレックスが形成される条件を使用して調製され；及び第１の単独のエナンチオマーホモポリマーの分子量は、ブレンド中のホモポリマーの各々の分子量よりも、第１の単独のエナンチオマーホモポリマーが組成物の連続相を形成し且つブレンドが組成物の不連続相を形成するように十分高い。
【０００３】
本発明の１態様において、第１及び第２の単独のエナンチオマーポリマーは同じ化学構造である。
【０００４】
本発明の１態様において、第１の単独のエナンチオマーホモポリマーは、ポリ（Ｌ−ラクチド）であり、そのブレンドのエナンチオマーはポリ（Ｄ−ラクチド）である。
【０００５】
本発明の１態様において、第１の単独のエナンチオマーホモポリマーは、約２００，０００Ｄａを超える分子量を有し、ブレンドのホモポリマーの各々は１００，０００Ｄａ未満の独立の分子量を有する。
【０００６】
本発明の１態様において、ブレンドは、Ｌ−エナンチオマーホモポリマーとＤ−エナンチオマーホモポリマーとの１：１混合物である。
【０００７】
本発明の１態様において、ブレンドは、ポリ（Ｌ−ラクチド）とポリ（Ｄ−ラクチド）との１：１混合物である。
【０００８】
本発明の１態様において、単独のエナンチオマーホモポリマーの分子量は、約２００，０００から約５００，０００Ｄａである。
【０００９】
本発明の１態様において、ブレンドのホモポリマーの各々の分子量は、約５，０００から約７５，０００Ｄａである。
【００１０】
本発明の１態様は、上記の組成物の任意のものを含む埋め込み型医療機器である。
【００１１】
本発明の１態様において、上記の埋め込み型医療機器は、組成物中に埋め込まれた１種又は複数の生物活性剤をさらに含む。
【００１２】
本発明の１態様において、上記の埋め込み型医療機器は、１種又は複数の生物活性剤を含むコーティングをさらに含む。
【００１３】
本発明の１態様において、上記の埋め込み型医療機器はステントである。
【００１４】
［背景］
１９８０年代中頃まで、動脈硬化、即ち、冠動脈狭窄の許容された治療は、冠バイパス手術であった。有効であり、且つそのような侵襲的手技としては安全性が比較的高いところまで進化しているが、それでもなお、バイパス手術は、最良の場合でも長期の回復期間を要する重症の合併症を伴う可能性がある。
【００１５】
１９７７年における経皮経腔的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）の出現で、状況は劇的に変化した。元々心臓診査のために開発されたカテーテル技法を使用して、膨張式バルーンが、動脈中の閉塞区域を再開させるために利用された。この手技は比較的非侵襲的であり、バイパス手術に比較して非常に短時間ですみ、回復期間は最低限であった。しかしながら、ＰＴＣＡは、血管痙攣及び拡張された動脈壁の弾性的反動などの他の問題を伴い、その問題は、達成されたことの多くを無にする可能性があり、それに加えて、ＰＴＣＡは、新たな疾患である再狭窄、即ち新生内膜過形成による治療された動脈の再閉塞を引き起こした。
【００１６】
１９８０年代中頃に進歩した次の改良は、ＰＴＣＡ後の管腔直径を維持するためのステントの使用であった。これは大筋で、血管痙攣及び弾性的反動に終止符を打ったが、しかし再狭窄の問題を完全には解決しなかった。即ち、ステントの導入前には、ＰＴＣＡを受けた患者の３０〜５０％で再狭窄が起こった。ステント導入はこれを約１５〜２０％に減少させ、大いに改善したが、なおそれを超える改善が望ましい。
【００１７】
２００３年に、薬剤溶出ステント即ちＤＥＳが導入された。ＤＥＳで最初に使用された薬剤は、細胞分裂抑制化合物、即ち、再狭窄を生ずる細胞増殖を抑える化合物であった。それにより、再狭窄の発生は、約５〜７％という比較的許容される数字に減少した。現在、ＤＥＳは、動脈硬化の治療にとって初期設定産業標準であり、大腿動脈の末梢血管形成術などの冠動脈以外の血管狭窄症の治療に急速に支持を得ている。
【００１８】
高い半径方向強度、良好な破壊靭性、クリープ耐性、低い応力緩和、及び最小の物理的劣化を含む、埋め込み型医療機器にとって重要な幾つかの特性がある。クリープは、負荷をかけられたポリマー構造物に徐々に起こる変形のことである。クリープは、例えば、拡大させたステントが半径方向の内部に向かって急速に収縮し、血管の開通性維持におけるステントの有効性を低下させる結果を生じ得る。
【００１９】
それ故、より完全に上の基準に合致するポリマーで作製された埋め込み型医療機器に対する継続した必要性がある。本発明は、指示された基準に合致する組成物及びそれから作製された埋め込み型医療機器を提供する。
【００２０】
［詳細な説明］
解説
本明細書における単数形の使用は、特に断らない限り複数形を含み、逆も同様である。即ち、「ａ」及び「ｔｈｅ」は、語が修飾する如何なるものでもその１つ又は複数を指す。例えば「ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ」は、１種類の治療剤、２種類の治療剤等を含む。同様に、「ｔｈｅ  ｌａｙｅｒ」は、１、２又は３層以上の層を指すことができ、及び「ｔｈｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ」は、１種類のポリマー又は複数のポリマーを意味することができる。限定されないが、同様に、「ｌａｙｅｒｓ」及び「ｐｏｌｙｍｅｒｓ」などの語は、やはり特に断るか又は文脈からそのようなことが意図されていないことが明らかでない限り、複数の層又はポリマーと同様に、１つの層又はポリマーも指すものとする。
【００２１】
本明細書中で使用する、限定されないが、「約」、「本質的に」、「実質的に」などの近似の如何なる語も、そのように修飾された要素が、正確に述べられた通りである必要はなくて、述べられたのと同じ結果を生ずる相違と当業者がまだ見なすであろう程度に変化し得ることを意味する。本発明の目的にとって、そのような変動は、本発明の範囲を逸脱しないで、明示記載で規定された値の±１５％まであってよい。
【００２２】
「組成物」は、一般には、２種以上の含有成分の混合物を指す。本発明で使用する少なくとも１つの含有成分は、ホモポリマーとして又はブロックコポリマーの不連続ブロックとしてのいずれかである、光学活性モノマーの単独のエナンチオマーを含むポリマーである。本発明の組成物の他の必ず存在する含有成分は、上記の同じ単独のエナンチオマーのホモポリマーと、それと対応する対掌体のエナンチオマーとから形成されるステレオコンプレックスである。
【００２３】
「エナンチオマー」は、光学活性分子の２つの鏡像形の１つを指す。鏡像形は、厳密に同一の化学組成を有する。光学的に活性とは、その分子は平面偏光の面を回転させることができることが意味される。２つの鏡像形は、平面偏光を等しくしかし反対方向に回転させる。本明細書中で使用する「単独のエナンチオマー」は、単に、本質的に純粋な状態の２つの鏡像分子の１つを指す。
【００２４】
本明細書中で使用する「ブレンド」とは、ブレンドの構成成分を、構成成分が眼では個々に見分けられないように完全に混合することから生ずる、よく混じった混合物のことを指す。
【００２５】
本明細書中で使用する「連続相」とは、組成物中を通して途切れない、組成物の含有成分のことであり、即ち、含有成分は、単独の連続した集団を形成している。
【００２６】
本明細書中で使用する「不連続相」は、含有成分の隔離された集団として分散し、各集団は途切れない連続相により完全に取り囲まれている、本明細書における組成物の含有成分を指す。
【００２７】
本明細書中で使用する「埋め込み型医療機器」は、全体的に若しくは部分的に、外科的に若しくは内科的に患者の身体中に又は医学的処置により生来の開口部中に導入されて、その処置の後そこに留まることを意図されている、任意の型の装具のことを指す。埋め込み期間は、本質的に永久的であってよく、即ち患者の寿命のある間；機器が生分解されるまで；又はそれが物理的に除去されるまで、その場に留まることを意図されている。埋め込み型医療機器の例には、埋め込み型心臓ペースメーカー及び除細動器；前出のもののための導線及び電極；神経及び膀胱、括約筋、横隔膜刺装置などの埋め込み型器官刺激装置、人工内耳；プロテーゼ、人工血管、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステント内挿型人工血管、移植片、人工心臓弁、及び脳脊髄液シャントが挙げられるが、これらに限定はされない。専ら治療剤の局所送達のために特別にデザインされ、意図された埋め込み型医療機器、例えば、薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）は本発明の範囲内である。
【００２８】
本明細書中で使用する「ステント」は、患者の体内で組織をあるべき位置に保つために使用される任意の機器を一般的に指す。しかしながら、特に有用なステントは、腫瘍（例えば、胆管、食道、気管／気管支その他における）、良性膵疾患、並びに、例えば動脈硬化、再狭窄及び不安定プラークなどの冠動脈疾患、頸動脈疾患及び末梢動脈疾患、を含むが、これらに限定されない疾患又は障害が原因で血管が狭窄又は閉塞されたときに、患者の体内における血管の開通性の維持に使用されるものである。不安定プラーク（ＶＰ）は、炎症により誘発されると考えられる動脈における脂肪性蓄積を指す。ＶＰは、薄い繊維性のキャップに覆われており、それは破裂して血餅形成を生ずるおそれがある。ステントは、ＶＰ近傍の血管壁を強化するために使用することができて、そのような破裂に対する保護物としてはたらき得る。ステントは、限定されないが、神経、頸動脈、冠動脈、肺、大動脈、腎臓、胆汁、腸骨、大腿及び膝窩並びに他の末梢脈管構造で使用することができる。ステントは、限定されないが、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、動脈瘤、慢性完全閉塞、跛行、吻合増殖、胆管閉塞及び尿管閉塞などの障害の治療又は予防に使用することができる。
【００２９】
上記の使用に加えて、ステントは、患者体内の特定の治療部位への治療剤の局所送達のために使用することもできる。実際、治療剤送達はステントの唯一の目的であってもよく、又はステントは、付随的な利益を提供する薬剤送達について上で論じたものなどの他の使用を、主として意図してもよい。
【００３０】
開通性維持のために使用されるステントは、標的部位に通常圧縮された状態で送達され、それから、それが挿入された血管にぴったり合うように拡張される。標的位置に到達すると、ステントは自動的に拡大可能であるか、又はバルーンにより拡大することができる。とにかく、ステントが拡大するのであるから、その上の如何なるコーティングも柔軟性がなければならず、伸張可能でなければならない。
【００３１】
本明細書中で使用する「生物活性剤」は、それを必要とする患者に投与されたとき、患者の健康及び福祉に有益な効果を有する物質を指す。この効果は、限定されないが、患者が悩まされている疾患若しくは障害を治すこと、患者が苦しんでいる疾患若しくは障害の進行を遅らせること、患者が苦しんでいる疾患又は障害の症状の１つ又は複数を排除若しくは改善すること、患者が罹患しやすくなっている疾患若しくは障害の発症を予防するか若しくは遅延させることを含む。生物活性剤の例には、抗増殖、抗炎症、抗新生物、抗血小板、抗凝血、抗フィブリン、抗血栓、抗有糸分裂、抗生物質、抗アレルギー及び抗酸化性化合物が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、治療剤は、合成無機又は有機化合物、タンパク質、ペプチド、多糖類及び他の糖類、脂質、ＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲンアクチベーターなどの血液凝固剤、抗原、ホルモン、成長因子、リボザイム、レトロウイルスベクター、抗増殖剤、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾリルラパマイシン、４０−エピ（Ｎ１−テトラゾリル）ラパマイシン（ゾタロリムス、ＡＢＴ−５７８）、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩、及びマイトマイシンなど、抗血栓性化合物、抗凝血剤、抗フィブリン剤、抗トロンビン剤例えば、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バビプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリンアナログ、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組み替えヒルジンなど、アンジオマックスaなどのトロンビン阻害剤、ニフェジピンなどのカルシウムチャンネル遮断剤、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（ω３脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン、モノクローナル抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断剤、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン、一酸化窒素又は一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、エストラジオール、抗癌剤、ビタミンなどの栄養補助食品、抗炎症剤、例えば、アスピリン、タクロリムス、デキサメタゾン及びクロベタゾールなど、アンジオペプチンなどの細胞分裂抑制物質、カプトプリル、シラザプリル又はリシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ペルミロラストカリウムなどの抗アレルギー剤、α−インターフェロン、生物活性ＲＧＤ、及び遺伝子操作上皮細胞であってよいが、やはりこれらに限定されない。埋め込み型医療機器で使用する���めの、現在利用できる又は将来開発されるかもしれない他の治療剤も同様に使用することができ、全て本発明の範囲内である。
【００３２】
本明細書中で使用する「生物活性剤」は、生体に有益な作用剤を含む。本明細書中で使用する「生体に有益な」作用剤は、例えば、機器のタンパク質汚損傾向を減少させること、機器の血液適合性を向上させること、及び／又は機器の非血栓性、非炎症性、非細胞毒性、非溶血性等の特性を強化することにより、埋め込み型医療機器に有益な効果のある物質を指す。幾つかの代表的な生体に有益な材料には、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及びポリ（プロピレングリコール）などのポリエーテル；ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−乳酸）などのコポリ（エーテルエステル）；ポリ（エチレンオキシド）及びポリ（プロピレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド；ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ヒドロキシル含有モノマー、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリルアミドなどのポリマー及びコポリマー類、ポリ（エチレングリコール）アクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）；メタクリル酸、アクリル酸などのカルボン酸含有モノマー、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート；ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）コポリマー、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ポリエチレングリコール）コポリマー、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能化ポリ（ビニルピロリドン）；フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヘパリン、グリコサミノグリカン、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギン酸塩などの生体分子、シリコーン、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、ポリ（エチレングリコール）とポリ（ブチレンテレフタレート）とのブロックコポリマーである。
【００３３】
本明細書中で使用する「コーティング」は、本発明の埋め込み型医療機器の外表面上を覆って沈着した材料の１層又は複数の層を指す。「外表面」とは、任意の表面であるが、体組織又は体液と接触するように空間的に配置された表面の意味である。コーティングは、下記の個々の層、即ち、プライマー層、薬剤貯蔵層、律速層及び／又はトップコート層の任意のものを、単独で又は任意の組合せで含むことができる。
【００３４】
本明細書中で使用する「プライマー層」は、機器本体が製造された材料に関して良好な接着性、及び機器本体上にコートされるべき如何なる材料に関しても良好な接着性を示すポリマー又はポリマーのブレンドからなるコーティングを指す。したがって、プライマー層は、機器本体と機器本体に付着させるべき材料との間の中間層として役立ち、それ故、機器本体に直接適用される。プライマーの例には、現在好まれているプライマーであるポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）とともに、アクリレート及びメタクリレートポリマーが含まれるが、これらに限定はされない。プライマーの幾つかの追加例には、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（アクリレート）、ポリエチレンアミン、ポリアリルアミン、キトサン、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、及びパリレン−Ｃが含まれるが、これらに限定はされない。
【００３５】
「覆って沈着」は、現在のところ、好ましくは、指示された基材の本質的に全ての外表面に直接適用された材料の比較的薄い層を指す。「覆って沈着」は、しかしながら、基材に既に適用されている中間層への、材料の薄い層の適用も指すことがあり、その場合、中間層が存在しなければ、その材料が、基材の外表面全体を実質的に覆うように適用される。
【００３６】
本明細書中で使用する、「薬剤貯蔵層」は、純粋状態で適用された１種若しくは複数の治療剤の層、又は３次元構造内に１種若しくは複数の治療剤を分散させたポリマー若しくはポリマーブレンドの層のいずれかを指す。ポリマーの薬剤貯蔵層は、何らかの機構、例えば、限定されないが、溶出によって又はポリマーの生分解の結果として、治療物質が層から周囲の環境中に放出されるように設計される。
【００３７】
本明細書中で使用する「律速層」は、治療剤又は薬剤の薬剤貯蔵層から環境中への放出を制御する別のポリマー層を指す。
【００３８】
「トップコート層」は最外層を指し、即ち、外部環境と接触しており、且つ他の層を覆ってコートされている層である。トップコート層は、薬剤貯蔵層と異なる別個の層であってもよく、又は薬剤貯蔵層がそれ自体最外層であって、それ故コーティングのトップコート層を構成してもよい。別個のトップコート層は、機器によりよい親水性を提供し、機器をよりよく潤滑するために、又は単に下にある層の物理的保護として、しばしば使用される。
【００３９】
「ステレオコンプレックス」は、結合して個々のポリマーとは異なった物理的性質を有する新しい複合体になる、２つの相補的ポリマー構造間の特別の相互作用を指す。「相補的」構造は、光学活性分子の個別のエナンチオマーのホモポリマーであり、その結果各ポリマーが光学活性である２つのポリマーを指すことができる。「相補的」は、類似であるが同一ではない化学構造を含有する２つのポリマーを指すこともでき、その場合、ポリマーは、エナンチオマーよりもむしろジアステレオマーとして相互に関係する。さらに、「相補的」は、無関係であるがステレオコンプレックスを形成し得る、極性が反対の光学活性ポリマーを指すことさえ可能で、その場合、ステレオコンプレックスは「ヘテロステレオコンプレックス」と呼ばれる。例えば、ヘテロステレオコンプレックスは、ポリ（Ｄ−ラクチド）とＬ−配置ポリペプチドとの間で形成させることができるが、これに限定はされない。全ての型のステレオコンプレックスは本発明の範囲内である。
【００４０】
ステレオコンプレックスを形成し得る任意の立体選択性即ち光学活性ポリマーが、本発明の方法において使用され得るが、現在のところ好ましいポリマーはポリ乳酸である。乳酸鏡像形の１つのホモポリマーであるポリ（Ｌ−ラクチド）は、高い引張り強度を示すが、破断伸度は低い半結晶性ポリマーである。それは高弾性率も有し、その理由で、体内固定用ネジ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｓｃｒｅｗｓ）、縫合糸アンカー（ｓｕｔｕｒｅ  ａｎｃｈｏｒｓ）、骨アンカー（ｂｏｎｅ  ａｎｃｈｏｒｓ）及びステントなどの支持機器（ｌｏａｄ−ｂｅａｒｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅ）で使用される。ポリ（Ｌ−ラクチド）の物理的性質は、結晶化度を調節することにより操作することができる。例えば、結晶化度（％）を増大させると、引張り強度及び弾性率が増大し、クリープ及び物理的劣化が減少する。「クリープ」は、長期間の負荷をかけたポリマー物体の永久的変形のことである。そのような変形はステントなどの精密許容差埋め込み型医療機器の性能に悪影響を与え得る。物理的劣化は、ポリマー材料において、それが熱力学的平衡に向かって徐々に進行するときの変化の結果生ずる現象である。即ち、ポリマー材料がそのガラス転位温度、Ｔｇ、より下にあるとき、それは熱力学的平衡に直ちに達することはできなくて、その状態に向かって徐々に進行する。物理的に劣化した材料がそのＴｇより上で十分な時間加熱されると、それに続いてそのＴｇより下に急冷されたとき、その材料は以前の急冷の後と同じ挙動をとるであろうという点において、物理的劣化は、熱力学的可逆性に基づいて、硬化／分解現象（化学的劣化、損傷等）と区別されるべきである。物理的劣化過程の間、コンプライアンス及び弾性率などの、ただし限定されないポリマーの物理的性質は連続的に変化する。ポリマーがそのＴｇに非常に近い温度にない限り、劣化過程は通常数カ月、さらに数年かかる。多くの埋め込み型医療機器は、患者内に相応の期間、即ち数カ月から数年、留置されることを意図されているので、物理的劣化は、劣化するポリマーで作製された機器の物理的性質に深刻な有害作用を有する可能性がある。上で注意したように、高い結晶化度（％）は、クリープ及び物理的劣化の両者を軽減する傾向がある。
【００４１】
しかしながら高過ぎる結晶化度は、非常に低い破断伸度を生ずる可能性があり、即ち、非常に高度の結晶性材料で作製された機器は、脆弱である傾向がある。結晶化度（％）を低下させることは、破断伸度を増大させることに役立つ、即ち材料を脆くなくさせるが、引張り強度及び弾性率が犠牲になる。本発明は、立体選択的モノマーの単独のエナンチオマーの連続相ホモポリマーと、同じ単独のエナンチオマーとその鏡像相手とのステレオコンプレックスを含む不連続相と、を含む組成物を使用することにより、両方の目的を達成する手段、即ち、増大した引張り強度及び弾性率、減少したクリープ及び減少した劣化を示しながら、有利な破断伸度を維持するポリマー組成物を提供する。
【００４２】
ポリ（Ｌ−ラクチド）とポリ（Ｄ−ラクチド）とのステレオコンプレックス形成は、ポリ乳酸の物理的性質を有利に改良することができる。純粋ポリ（Ｌ−ラクチド）及び純粋ポリ（Ｄ−ラクチド）は、両方とも約１８０℃の融点（「Ｔｍ」）を有する。しかし、ポリ（Ｌ−ラクチド）とポリ（Ｄ−ラクチド）とのブレンドは、約２２０℃のＴｍを有する。Ｔｍにおけるこの上昇は、ブレンド中の結晶性ドメインの安定性の増大に直接貢献し得る。埋め込み型医療機器で使用されて、結晶性ドメインの安定性の増大は、ポリマー機器の物理的劣化の減少及び機器に起こるクリープの大きさの減少をもたらすことができる。
【００４３】
理論にとらわれず、ポリ（Ｌ−ラクチド）とポリ（Ｄ−ラクチド）とのブレンドに対するＴｍの上昇は、Ｌ−ポリマーとＤ−ポリマーとのステレオコンプレックス形成に基づくと考えられる。ステレオコンプレックスは、ポリ（Ｌ−ラクチド）及びポリ（Ｄ−ラクチド）の密な充填により、より安定である。
【００４４】
ステレオコンプレックス形成を制御するために使用することができる１つのパラメーターは、ポリ（Ｌ−ラクチド）及びポリ（Ｄ−ラクチド）の分子量である。それに加えて、ポリ（Ｌ−ラクチド）とポリ（Ｄ−ラクチド）との比は、ステレオコンプレックス形成度を制御するために変化させることができる。本発明の１実施形態において、ポリ（Ｌ−ラクチド）は、ステントの製造において使用するブレンド中の連続相として使用される。連続相中のポリ（Ｌ−ラクチド）は、例えば、約２００，０００から５００，０００の分子量を有することができる。この実施形態において、ポリ（Ｌ−ラクチド）連続相内の不連続相は、より低い分子量のポリ（Ｌ−ラクチド）とより低い分子量のポリ（Ｄ−ラクチド）とのブレンドを含む。「より低い分子量」とは、連続相の分子量未満の分子量を意味する。本発明の一実施形態において、不連続相のステレオコンプレックス形成ブレンドを作製するために使用されるポリ（Ｌ−ラクチド）及びポリ（Ｄ−ラクチド）は、各々１００，０００ダルトン未満の分子量を有する。生ずるブレンドは、ポリ（Ｌ−ラクチド）又はポリ（Ｄ−ラクチド）のいずれよりも高いＴｍを有する。
【００４５】
ステレオコンプレックス形成に影響し得る他のパラメーターは、組成物中の添加剤（可塑剤、充填剤、安定剤等）の存在又は非存在、混合工程、適用温度、成形工程、使用されるかもしれない任意の焼きなまし工程、使用される溶媒、冷却及び加熱サイクル、圧力及び適用される機械的力及び埋め込み型医療機器の滅菌中に適用することができる放射線を含むが、これらに限定されない。これらの種々のパラメーターの間の操作及び相互関係は当業者に周知であり、ここでさらに詳細に説明する必要はなく、当業者は、本明細書中の開示を実行するためにパラメーターを操作することができるであろう。
【００４６】
本発明の一実施形態において、連続相を形成する５０％を超えるポリ（Ｌ−ラクチド）、及び連続相内に不連続相を形成する５０％未満のより低い分子量のポリ（Ｌ−ラクチド）とより低い分子量のポリ（Ｄ−ラクチド）とのブレンドを含む組成物が形成される。
【００４７】
本発明の範囲は上で説明した組成物及び構成の細目に限定されないことは理解される。即ち、本発明は、他の実施形態が可能であり、又は種々の方法で実行若しくは実施することができて、そのような実施形態及び方法は全て本発明の範囲内である。
【国際調査報告】
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