(57)【要約】  式（Ｉ）［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、それぞれ、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロゲン、ポリハロＣ1〜Ｃ8アルコキシ、ポリハロＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシＣ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ1〜Ｃ8アルコキシＣ1〜Ｃ8アルコキシであって、ともにＨであることはなく、Ｒ3はＣ1〜Ｃ8アルキルである］で示される化合物を製造する方法であって、（ａ）式（II）［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、先に定義されたとおりであり、Ｘは、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、トシラートまたはメシラートである］で示される化合物をプロパ−２−イン−１−オールと反応させて、式（III）で示される化合物を得、（ｂ）式（III）の化合物を、アルキル−金属化合物（「アルキル」は、Ｒ3について先に定義されたとおりである）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
2009532444.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009532444.tif 000017
［式中、
Ｒ1は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシＣ1〜Ｃ8アルコキシ基であり、
Ｒ2は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基であり、
Ｒ3は、イソプロピルである］
で示される化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（II）：
【化２】
2009532444.tif 000018
［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、先に定義されたとおりであり、Ｘは、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、トシラートまたはメシラートである］
で示される化合物を、プロパ−２−イン−１−オールと反応させて、式（III）：
【化３】
2009532444.tif 000019
で示される化合物を得、
（ｂ）式（III）の化合物を、アルキル−金属化合物（「アルキル」は、Ｒ3について先に定義されたとおりである）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ1がメトキシ−またはエトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシであり、Ｒ2がメチル、エチル、メトキシまたはエトキシである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1が３−メトキシプロポキシまたは４−メトキシブトキシであり、Ｒ2がメチルまたはメトキシである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1が３−メトキシプロポキシであり、Ｒ2がメトキシである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
式（III）：
【化４】
2009532444.tif 000020
［式中、Ｒ1は、メトキシプロポキシであり、Ｒ2は、メトキシである］
で示される化合物。
【請求項６】
請求項１により製造された式（Ｉ）の化合物を、不斉水素化によって式（Ｄ）：
【化５】
2009532444.tif 000021
［式中、
Ｒ1は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシＣ1〜Ｃ8アルコキシ基であり、
Ｒ2は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基であり、
Ｒ3は、イソプロピルである］
で示される化合物へと変換し、
式（Ｄ）の化合物を、ハロゲン化によって式（Ｂ）：
【化６】
2009532444.tif 000022
［式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
で示される化合物へと変換し、
式（Ｂ）の化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下で、式（Ｃ）：
【化７】
2009532444.tif 000023
［式中、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8アルコキシであり、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、あるいはＲ5およびＲ6は、一緒になって、場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル−、フェニル−またはベンジル−置換された、テトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレンもしくは−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
で示される化合物と反応させて、式（Ａ）：
【化８】
2009532444.tif 000024
の化合物を得る、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｒ1がメトキシ−またはエトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシであり、Ｒ2がメチル、エチル、メトキシまたはエトキシである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1が３−メトキシプロポキシまたは４−メトキシブトキシであり、Ｒ2がメチルまたはメトキシである、請求項６記載の方法。
【請求項９】
Ｒ1が３−メトキシプロポキシであり、Ｒ2がメトキシである、請求項６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｅ）−２−アルキル−３−アリールプロパ−２−エン−１−オールを製造するための立体選択的な方法、および該方法の工程で得られる新規中間体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許出願公開第０  ６７８  ５０３号公報（EP-A-0 678 503）は、レニン阻害特性を有し、薬学的配合物中に抗高血圧剤として用いることができる、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカンカルボキサミドを記載している。そこに記載された製造法は、特にときには不満足である収率、および反応工程の数に関して、工業的方法としては不適切である。そこに記載された方法の大きな短所は、純粋なジアステレオマーの全収率があまりにも低いことである。
【０００３】
国際公開第２００２／０２４８７号公報（WO 2002/02487 A1）には、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカンカルボキサミドのための改良された製造法が記載されている。そこに記載された方法では、アリールアルデヒドを２−アルキル酢酸エステルと反応させて、３−ヒドロキシ−２−アルキル−３−アリールプロピオン酸エステルを得て、これからアルコール官能基を、離脱基へと変換した後に除去して、２−アルキル−３−アリールアクリル酸エステルを得て、これを（Ｅ）−２−アルキル−３−アリールプロパ−２−エン−１−オールへと還元して、次いでこれを、高い立体選択性を有する不斉水素化によって水素化して、キラルな２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オールを得る。次いで、キラルな２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オールを、水素化によって（３−ハロ−２−アルキルプロピル）アリール化合物へと変換して、これをキラルな（Ｅ）−５−ハロ−２−アルキルペンタ−４−エンアミドと反応させて、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドを得る。次いで、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドの二重結合を、同時に、５位でハロゲン化し、４位でラクトン化によってヒドロキシル化し、次いで、ハロゲン化物をアジ化物に置き換え、ラクトンをアミド化し、そうしてアジ化物をアミン基へと変換する。所望されるアルカンカルボキサミドは、この方法で、欧州特許出願公開第０  ６７８  ５０３号公報に刊行された方法より有意に高い全体的収率で得られるが、工程数の多いことが不都合である。
【発明の開示】
【０００４】
新規な方法では、出発材料は、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドであって、より効率的で、より短い新規な経路によってこれを製造する。
【０００５】
２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドは、たとえば、式（Ａ）：
【０００６】
【化９】
2009532444.tif 000003
【０００７】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、それぞれ、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロゲン、ポリハロＣ1〜Ｃ8アルコキシ、ポリハロＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシＣ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ1〜Ｃ8アルコキシＣ1〜Ｃ8アルコキシであって、ともにＨであることはなく、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ1〜Ｃ8アルコキシであり、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、あるいはＲ5およびＲ6は、一緒になって、場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル−、フェニル−またはベンジル−置換された、テトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレンもしくは−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である］
に相当する。
【０００８】
式（Ａ）の化合物は、国際公開第２００２／０２４８７号公報に記載の方法と同様にして、式（Ｂ）：
【０００９】
【化１０】
2009532444.tif 000004
【００１０】
で示される化合物を、式（Ｃ）：
【００１１】
【化１１】
2009532444.tif 000005
【００１２】
［式中、Ｒ1〜Ｒ6は、それぞれ、先に定義されたとおりであり、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
で示される化合物とアルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下で反応させることによって得られる。ＹおよびＺは、好ましくは、それぞれ、ＢｒまたはＣｌであり、より好ましくはＣｌである。
【００１３】
式（Ｃ）の化合物は、対応するカルボン酸エステル、カルボキサミドまたはハロゲン化カルボニルをアミド化またはアミノ基転移することによって製造することができる。トリアルキルアルミニウムまたはジアルキルアルミニウムハロゲン化物の存在下での、たとえばトリメチルアルミニウム＝またはジメチルアルミニウム＝クロリドによる、カルボン酸エステルおよびアミンからのカルボキサミドの形成は、S. M. WeinrebがOrganic Synthesis, 59, pp. 49-53 (1980)に記載している。カルボン酸エステルは、trans−１，３−ジハロプロペン（たとえばtrans−１，３−ジクロロプロペン）と対応するカルボン酸エステルとの強塩基、たとえばアルカリ金属アミドの存在下での反応によって得られる。
【００１４】
式（Ｂ）の化合物は、国際公開第２００２／０２４８７号公報に記載の方法と同様にして、式（Ｄ）の２−アルキル−３−アリール−１−プロパノールからのハロゲン化によって製造してもよい。鏡像異性体として実質的に純粋な式（Ｄ）の２−アルキル−３−アリール−１−プロパノールは、対応する（Ｅ）−アリルアルコールのエナンチオ選択的水素化によって製造することができる。
【００１５】
【化１２】
2009532444.tif 000006
【００１６】
特定の実施態様では、式（Ｂ）の化合物は、Ｔｅｋｔｕｒｎａ（登録商標）の名称で米国で最近承認されたレニンインヒビターの活性成分である、アリスキレン（aliskiren：ＳＰＰ１００の名称でも公知である）の商業的に用いられる合成における重要な中間体である（「Ｓｙｎｔｈｏｎ  Ａ」の名称で公知である）。このレニンインヒビターの製造自体は、この技術分野のための極めて複雑な作業課題を構成する［W. Wolfson, Chemistry & Biology, 13, pp. 1119-1120 (2006)］。
【００１７】
ここに、意外にも、下記の式（Ｉ）の（Ｅ）−２−アルキル−３−アリールプロパ−２−エン−１−オールは、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドから着手される進行の際に述べられた新規な製造法のための枢要な中間体であって、僅か二つにすぎない工程で高収率で製造できること、すなわち、適切に置換された不飽和芳香族臭化物、ヨウ化物、あるいはトリフラート、トシラートまたはメシラートをプロパ−２−イン−１−オールと反応させて、３−アリールプロパ−２−イン−１−オールを得るとき、生成物は高収率で得られることが見出された。これは、たとえば、C. GottardoがTetrahedron Letters, 43, pp. 7091-7094 (2002)（「第２セクション」および「表１」）で、またM. CushmanがJournal of Medicinal Chemistry, 47, pp. 3149-3162 (2004)（化合物５２から化合物５３への変換）で、電子供与置換基（特にメタ位の）を有するハロゲン化アリールは、交差カップリングにおける反応性が非置換ハロゲン化アリール、または電子求引性置換基を有するハロゲン化アリールより有意に低いことを記載かつ立証していることから、予想外である。
【００１８】
３−アリールプロパ−２−イン−１−オールは、この方法の重要な中間体である。これらの３−アリールプロパ−２−イン−１−オールから進行させると、（Ｅ）−２−アルキル−３−アリールプロパ−２−エン−１−オールは、アルキル−金属化合物との反応によって高収率で得られる。
【００１９】
１−アリールプロパ−２−イン化合物のための最初の工程と類似する方法は、文献では、S. BhattacharyaおよびS. SenguptaがTetrahedron Letters, Vol. 45 (2004), pp. 8733-8736に記載している。その上、２−アルキル−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オール化合物についての第二の工程と類似する方法は、文献では、J. G. DuboudinおよびB. JousseaumeがJournal of Organometallic Chemistry, Vol. 168 (1979), pp. 1-11にか、またはA. ClaesseonがTetrahedron Letters, Vol. 15 (1974), pp. 2161-2162に記載している。
【００２０】
δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカンカルボキサミドを製造するための国際公開第２００２／０２４８７号公報から公知の方法と比較すると、この新規な方法は、それが有意に短いこと、および−１０℃未満の温度で実施しなければならない反応工程が回避されることが注目に値して、工業的規模での製造に実際的かつ経済的に好都合である。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）：
【００２２】
【化１３】
2009532444.tif 000007
【００２３】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、それぞれ、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロゲン、ポリハロＣ1〜Ｃ8アルコキシ、ポリハロＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシＣ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ1〜Ｃ8アルコキシＣ1〜Ｃ8アルコキシであって、ともにＨであることはなく、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルである］
で示される化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（II）：
【００２４】
【化１４】
2009532444.tif 000008
【００２５】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、先に定義されたとおりであり、Ｘは、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、トシラートまたはメシラートである］
で示される化合物を、プロパ−２−イン−１−オールと反応させて、式（III）：
【００２６】
【化１５】
2009532444.tif 000009
【００２７】
で示される化合物を得、
（ｂ）式（III）の化合物を、アルキル−金属化合物（「アルキル」は、Ｒ3について先に定義されたとおりである）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００２８】
Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルとしては、直鎖または分枝鎖状であってよく、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。例は、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびtert−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。
【００２９】
Ｒ1およびＲ2は、ポリハロＣ1〜Ｃ8アルキルとしては、直鎖または分枝鎖状であってよく、好ましくは１〜４個、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００３０】
Ｒ1およびＲ2は、ポリハロＣ1〜Ｃ8アルコキシとしては、直鎖または分枝鎖状であってよく、好ましくは１〜４個、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する。例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−クロロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【００３１】
Ｒ1およびＲ2は、ポリハロＣ1〜Ｃ8アルキルおよびポリハロＣ1〜Ｃ8アルコキシ中のハロゲンをはじめとするハロゲンとしては、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであってよくて、ＦおよびＣｌが好ましい。
【００３２】
Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシとしては、直鎖または分枝鎖状であってよく、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロポキシ、ｎ−、ｉ−およびtert−ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシである。
【００３３】
Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシＣ1〜Ｃ8アルキルとしては、直鎖または分枝鎖状であってよい。このアルコキシ基は、好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子を有し、アルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。例は、メトキシメチル、１−メトキシエタ−２−イル、１−メトキシプロパ−３−イル、１−メトキシブタ−４−イル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、１−エトキシエタ−２−イル、１−エトキシプロパ−３−イル、１−エトキシブタ−４−イル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、１−プロポキシエタ−２−イルおよび１−ブトキシエタ−２−イルである。
【００３４】
Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシＣ1〜Ｃ8アルコキシとしては、直鎖または分枝鎖状であってよい。このアルコキシ基は、好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子を有し、アルコキシ基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。例は、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、４−メトキシブトキシ、メトキシペントキシ、メトキシヘキソキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、４−エトキシブトキシ、エトキシペントキシ、エトキシヘキソキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、２−プロポキシエトキシおよび２−ブトキシエトキシである。
【００３５】
先述および後述の化合物群は、閉鎖的であると見なしてはならず、むしろ、これらの化合物群の一部は、相互にか、もしくは上記の定義と交換するか、または賢明な方式で、たとえば一般的な定義をより具体的な定義と置き換えるよう省略してもよい。定義は、たとえば原子に関する一般的な原子価のような、一般的な化学的原理に従って有効である。
【００３６】
好適実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシＣ1〜Ｃ8アルコキシ基であり、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基またはＣ1〜Ｃ8アルコキシ基である。
【００３７】
更に好適な実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルコキシ基であり、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基である。
【００３８】
更に好適な実施態様では、Ｒ1は、メトキシ−またはエトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシであり、Ｒ2は、好ましくはメチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。
【００３９】
特に好ましいのは、Ｒ1が３−メトキシプロポキシまたは４−メトキシブトキシであり、Ｒ2がメチルまたはメトキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
非常に特に好ましいのは、Ｒ1が３−メトキシプロポキシであり、Ｒ2がメトキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルとしては、直鎖または分枝鎖状であってよく、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。例は、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびtert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。好適実施態様では、式（Ｉ）の化合物中のＲ3は、イソプロピルである。
【００４２】
更に好適な実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシＣ1〜Ｃ8アルコキシ基であり、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基またはＣ1〜Ｃ8アルコキシ基であり、Ｒ3は、イソプロピルである。
【００４３】
更に好適な実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルコキシ基であり、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基であり、Ｒ3は、イソプロピルである。
【００４４】
非常に特に好適な実施態様は、Ｒ1が３−メトキシプロポキシであり、Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3がイソプロピルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
工程（ａ）で用いられる式（II）の出発化合物（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）は、公知であるか、または公知の方法と同様にして製造することができる。式（II）の出発化合物（Ｘ＝トリフラート、トシラート、メシラート）は、対応するフェノールから、公知の方法と同様にして得られる。
【００４６】
工程（ａ）は、好都合には、比較的高い温度、たとえば６０〜９０℃で、触媒量のパラジウム触媒、たとえばＰｄ（ＰＰｈ3）4もしくはＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2またはＰｄ／Ｃ＋ＰＰｈ3、および場合により触媒量のハロゲン化銅（Ｉ）、たとえばＣｕＩの存在下で、かつ少なくとも等価量のアミン塩基の存在下で実施する。反応は、溶媒なしでも適切に実施されるが、極性プロトン性溶媒、たとえば水中で実施することもできる。適切なアミン塩基は、たとえば、ピペリジン、ピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはアンモニアである。
【００４７】
工程（ｂ）での添加は、好都合には、比較的低い温度、たとえば−１０℃ないし室温（たとえば２３℃）で、触媒量のハロゲン化銅（Ｉ）、たとえばＣｕＩの存在下で実施する。アルキル−金属化合物は、過剰に用いるのが好都合である。反応は、場合により、添加剤、たとえばＴＭＥＤＡの存在下で実施することができる。反応は、式（III）の化合物が容易に溶解する溶媒中でも適切に実施され、エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンが適切である。テトラヒドロフランおよびジオキサンが特に適切である。
【００４８】
好適なアルキル−金属化合物は、ハロゲン化アルキルマグネシウムである（ここで、「ハロゲン化物」は、ＢｒまたはＣｌである）。
【００４９】
工程（ｂ）の反応は、位置特異的に進行し、所望される式（Ｉ）の生成物へと実質的に独占的に導く。
【００５０】
本発明による位置特異的な方法は、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカンカルボキサミドを全段階にわたって高収率で製造するための中間体を製造するのに用いることができる。高い全体的収率は、この方法を工業的使用に適切にする。
【００５１】
本発明は、式（III）：
【００５２】
【化１６】
2009532444.tif 000010
【００５３】
［式中、Ｒ1は、メトキシプロポキシであり、Ｒ2は、メトキシである］
で示される化合物（中間体）も提供する。
【００５４】
本発明は、請求項１記載の方法も提供して、ここでは、請求項１により製造された式（Ｉ）の化合物を、不斉水素化によって、式（Ｄ）：
【００５５】
【化１７】
2009532444.tif 000011
【００５６】
［式中、
Ｒ1は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシＣ1〜Ｃ8アルコキシ基であり、
Ｒ2は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基であり、
Ｒ3は、イソプロピルである］
で示される化合物へと変換し、
式（Ｄ）の化合物を、ハロゲン化によって式（Ｂ）：
【００５７】
【化１８】
2009532444.tif 000012
【００５８】
［式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
で示される化合物へと変換し、
式（Ｂ）の化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下で、式（Ｃ）：
【００５９】
【化１９】
2009532444.tif 000013
【００６０】
［式中、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8アルコキシであり、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、あるいはＲ5およびＲ6は、一緒になって、場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル−、フェニル−またはベンジル−置換された、テトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレンもしくは−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
で示される化合物と反応させて、式（Ａ）の化合物を得る。
【００６１】
【化２０】
2009532444.tif 000014
【００６２】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3には、先に記載した実施態様および好適な実施態様が該当する。
【００６３】
好適実施態様では、Ｒ1は、メトキシ−またはエトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシであり、Ｒ2は、好ましくはメチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。
【００６４】
以下の実施例は、本発明を詳細に例示する。
【００６５】
実施例
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ−１８（５μm）上のＨＰＬＣ勾配；カラム：４ｘ１２５mm）：
（Ｉ）５分＋２．５分間に水*９０％／アセトニトリル*１０％から水*０％／アセトニトリル*１００％まで（１．５ml／分）。
II．４０分間に水*９５％／アセトニトリル*５％から水*０％／アセトニトリル*１００％まで（０．８ml／分）。
*  ０．１％トリクロロ酢酸を含有。
【００６６】
〔実施例Ａ〕
２−［１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オール（Ａ２）の製造法
【００６７】
【化２１】
2009532444.tif 000015
【００６８】
実施例Ａ１：
３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］プロパ−２−イン−１−オールの製造
２５０ml入り丸底フラスコに、初めに１７．９９１mmolの４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン［１７３３３６−７６−０］および０．７２０mmolのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を仕込み、装置を高真空下で３０分間排気し、次いでアルゴンで満たした。ピロリジン４５ml、および３５．９８２mmolのプロパ−２−イン−１−オールを、反応容器に加え、溶液を、８０℃で１７時間にわたって撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液２００mlに注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチル（２ｘ３５０ml）で抽出した。併せた有機相を、食塩水（２００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターでの蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０Ｆ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）によって、残渣から標記化合物Ａ１を褐色の油として得た（３．９６g）。Ｒｆ＝０．２１（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）；Ｒｔ＝３．３２（勾配Ｉ）。
【００６９】
【化２２】
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【００７０】
実施例Ａ２：
２−［１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オールの製造
乾燥した５０ml入りシュレンク管に、テトラヒドロフラン２０ml中４．０３４mmolの３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］プロパ−２−イン−１−オールの溶液をアルゴン雰囲気下で仕込んだ。溶液を０．４０３mmolの固体のヨウ化銅（Ｉ）と混合し、懸濁液を０℃に冷却した。次いで、ジエチルエーテル中２．０モル濃度のイソプロピルマグネシウム＝クロリドの溶液６．０５mlを加えた。得られた混合物を０℃で３．５時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃の飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、次いで水および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。併せた有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターでの蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０Ｆ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）によって、残渣から標記化合物Ａ２を黄色の油として得た（９６７mg）。Ｒｆ＝０．４８（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）；Ｒｔ＝３．９７（勾配Ｉ）。
【国際調査報告】
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