(57)【要約】  性機能障害、例えば５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストを使用する薬物治療に付随する性機能障害を治療するための方法および組成物が提供される。
2009523169.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物治療に付随する性機能障害の治療方法であって、その治療の必要のある患者に有効量の６−ＨＴ１Ａアンタゴニストである化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２】
薬物治療が抗うつ薬治療、抗精神病薬治療、および抗痙攣薬治療である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
化合物が、式（Ｉ）：
【化１】
2009523169.tif 000019
（Ｉ）
［式中、
Ａは、１つまたは複数の低級アルキル基で置換されていてもよい２〜４個の炭素原子のアルキレン鎖であり、
Ｚは、酸素または硫黄であり、
Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ１は、単環または二環式アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、単環または二環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、式：−ＮＲ４Ｒ５の基［式中、Ｒ４は、水素、低級アルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキルであり、Ｒ５は、水素、低級アルキル、−ＣＯ（低級）アルキル、アリール、−ＣＯアリール、アリール（低級）アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−（低級）アルキルであるか、あるいはＲ４とＲ５はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含んでもよい飽和複素環を表す］、または式：ＯＲ６の基［式中、Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（低級）アルキルである］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される酸付加塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
化合物が式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
化合物が（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたはその医薬上許容される酸付加塩（実施例化合物１）、Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例化合物２）またはその医薬上許容される酸付加塩、または（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−（４−インドリル−１−ピペラジニル）エチル）−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例化合物３）またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
薬物が選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
ＳＳＲＩがフルオキセチン、シトロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチン、またはセルトラリンである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
薬物が三環系抗うつ薬である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
三環系抗うつ薬がデシプラミン、アミトリプチリン、アモキシピン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、またはトリミプラミンである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
薬物がアミノケトンクラス化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
アミノケトンクラス化合物がブプロピオンである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
薬物がモノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）である、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
モノアミン酸化酵素阻害薬がフェネルジンである、請求個１２記載の方法。
【請求項１４】
薬物がセロトニンおよびノルエピネフェリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）である、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
ＳＮＲＩがベンラファキシン、ネファゾドン、ミルナシプラン、デュロキセチンである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
薬物がノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）である、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
薬物がレボキセチンである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
薬物が部分５−ＨＴ１Ａアゴニストである、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
薬物がブスピロンである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
薬物が５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
薬物がネファゾドンである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
薬物が定型抗精神病薬である、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
薬物が非定型抗精神病薬である、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
薬物が、脂肪族フェチアジン、ピペラジンフェノチアジン、ブチロフェノン、置換ベンズアミド、およびチオキサンチンであり、さらなる例として、ハロペリドール、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、ピモジド、アリピプラゾール、およびジプラシドンが挙げられる、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
薬物がフェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、またはカルバマゼピンである、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
患者が抗うつ薬、抗精神病薬、抗痙攣薬、またはそれらの組合せである少なくとも２つの薬物で治療されている、請求項２記載の方法。
【請求項２７】
化合物の経口デリバリーを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２８】
徐放性化合物のデリバリーを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２９】
性機能障害が陰茎勃起不全を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３０】
５−ＨＴ１Ａアンタゴニストである医薬として有効量の化合物を患者に投与することを含む、その必要とする患者における性機能を改善する方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）：
【化２】
2009523169.tif 000020
式（Ｉ）
［Ａは、１つまたは複数の低級アルキル基で置換されていてもよい２〜４個の炭素原子のアルキレン鎖であり、
Ｚは、酸素または硫黄であり、
Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ１は、単環または二環式アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、単環または二環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、式：−ＮＲ４Ｒ５の基［式中、Ｒ４は、水素、低級アルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキルであり、Ｒ５は、水素、低級アルキル、−ＣＯ（低級）アルキル、アリール、−ＣＯアリール、アリール（低級）アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−（低級）アルキルであるか、あるいはＲ４とＲ５はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含んでもよい飽和複素環を表す］、または式：ＯＲ６の基［式中、Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（低級）アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩であるか、あるいは式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009523169.tif 000021
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、またはハロゲンである］
で示される化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩であるか、あるいは式（ＩＶ）：
【化４】
2009523169.tif 000022
（ＩＶ）
［式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素またはメチルであり、Ｒｃは、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
化合物が実施例化合物１、実施例化合物２または実施例化合物３である、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
式（Ｉ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物を含む、薬物治療に伴う性機能障害を治療するための医薬組成物。
【請求項３４】
薬物が抗うつ薬、抗精神病薬、または抗痙攣薬である、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
化合物が薬物治療に伴う性機能障害の動物モデルにおける性機能障害の緩和に効果的である、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３６】
性機能障害の動物モデルが抗うつ薬誘発性性機能障害モデルである、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
５−ＨＴ１Ａアンタゴニストおよび指示書を含むパッケージであって、該指示書が性機能障害を治療するための指示書を含む、パッケージ。
【請求項３８】
指示書が薬物治療に伴う性機能障害を治療するためのものである、請求項３７記載のパッケージ。
【請求項３９】
記憶欠損または認知障害の治療方法であって、その必要とする患者に治療有効量の式（ＩＩＩ）：
【化５】
2009523169.tif 000023
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される酸付加塩を付与することを含む、方法。
【請求項４０】
アルコール、ニコチン、または薬物禁断症状の治療方法であって、その必要とする患者に治療有効量の式（ＩＩＩ）：
【化６】
2009523169.tif 000024
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される酸付加塩を付与することを含む、方法。
【請求項４１】
パーキンソン病または運動疾患の治療方法であって、その必要とする患者に有効量の式（ＩＩＩ）：
【化７】
2009523169.tif 000025
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される酸付加塩を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
片頭痛の治療方法であって、その必要とする患者に有効量の式（ＩＩＩ）：
【化８】
2009523169.tif 000026
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される酸付加塩を投与することを含む、方法。
【請求項４３】
摂食障害の治療方法であって、その必要とする患者に有効量の式（ＩＩＩ）：
【化９】
2009523169.tif 000027
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される酸付加塩を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
性機能障害の治療方法であって、その必要とする患者に有効量の式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2009523169.tif 000028
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される酸付加塩を投与することを含む、方法。
【請求項４５】
尿失禁の治療方法であって、その必要とする患者に有効量の式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2009523169.tif 000029
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される酸付加塩を付与することを含む、方法。
【請求項４６】
脳卒中の治療方法であって、その必要とする患者に有効量の式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2009523169.tif 000030
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される酸付加塩を投与することを含む、方法。
【請求項４７】
内分泌障害の治療方法であって、その必要とする患者に有効量の式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2009523169.tif 000031
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される酸付加塩を投与することを含む、方法。
【請求項４８】
睡眠障害の治療方法であって、その必要とする患者に有効量の式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2009523169.tif 000032
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される酸付加塩を投与することを含む、方法。
【請求項４９】
注意欠陥障害の治療方法であって、その必要とする患者に有効量の式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2009523169.tif 000033
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される酸付加塩を投与することを含む、方法。
【請求項５０】
トゥーレット症候群、自閉症、対人恐怖症、多動性障害または温度調節障害の治療方法であって、その必要とする患者に有効量の式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2009523169.tif 000034
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される酸付加塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本特許出願は、２００６年１月１１日出願の同時係属米国特許出願第１１／３３０９０７号の一部継続出願であり、これは２００３年５月２０日出願の係属米国特許出願第１０／４４１，５３６号であり、これは２００２年８月１４日出願の係属米国特許出願第１０／２１８，２５１号であり、これは２００１年１１月１３日出願の係属米国特許出願第１０／０１０，５７５号であり、これは２０００年１１月２８日出願の米国特許仮出願第６０／２５３，３０１号、および２００１年６月１３日出願の米国特許仮出願第６０／２９７，８１４号の優先権の利益を主張し、それぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、新規ピペラジン誘導体の使用、例えば性機能障害を治療するためのそれらの使用、およびそれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの新規化合物は、５−ＨＴ１Ａ結合剤、特に５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストとして有用である。
【背景技術】
【０００３】
性機能障害は、抗うつ薬、抗精神病薬、および抗痙攣薬を使用する治療を含めて、様々な薬物治療に付随する。薬物治療のこの徴候は、患者の服薬不遵守の重大な原因である。したがって、薬物治療に付随する性機能障害を緩和または予防するのに有効である化合物を同定する必要がある。
【０００４】
米国特許第６，１２７，３５７号は、一般式（Ｉ）の化合物：
【０００５】
【化１】
2009523169.tif 000003
およびその医薬上許容される酸付加塩を開示し、式中、
Ａは、１つまたは複数の低級アルキル基で所望により置換されている２〜４個の炭素原子のアルキレン鎖であり、
Ｚは、酸素または硫黄であり、
Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ１は、単環または二環式アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、単環または二環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、式−ＮＲ４Ｒ５の基［式中、Ｒ４は、水素、低級アルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキルであり、Ｒ５は、水素、低級アルキル、−ＣＯ（低級）アルキル、アリール、−Ｃｏアリール、アリール（低級）アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−（低級）アルキルであり、あるいはＲ４とＲ５はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含んでもよい飽和複素環を表す］、または式ＯＲ６の基［式中、Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（低級）アルキルである］である。
【０００６】
国際公開第９７／０３９８２号は、エナンチオマーを含む一般式（ＩＩ）の化合物：
【０００７】
【化２】
2009523169.tif 000004
（ＩＩ）
およびその医薬上許容される酸付加塩を開示している。
【０００８】
式（ＩＩ）の化合物は、米国特許第６，１２７，３５７号の開示内容に含まれるが、その明細書に具体的には開示されていない。式ＩＩの化合物が、経口経路で投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで強力な５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト活性を有することが教示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストである化合物は、性機能障害、例えば抗うつ薬、抗精神病薬、または抗痙攣薬を用いた薬物治療のような薬物治療に付随する性機能障害を治療するのに有用であることが見い出された。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、薬物治療に付随する性機能障害の治療を必要とする患者において薬物治療に付随する性機能障害を治療する方法に関する。本方法は、５−ＨＴ１Ａアンタゴニストである有効量の化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、薬物治療は、抗うつ薬治療、抗精神病薬治療、または抗痙攣薬治療である。化合物は、式（Ｉ）の化合物
【００１１】
【化３】
2009523169.tif 000005
（Ｉ）
またはその医薬上許容される酸付加塩とすることができ、式中、
Ａは、１つまたは複数の低級アルキル基で所望により置換されている２〜４個の炭素原子のアルキレン鎖であり、
Ｚは、酸素または硫黄であり、
Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ１は、単環または二環式アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、単環または二環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、式−ＮＲ４Ｒ５の基［式中、Ｒ４は、水素、低級アルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキルであり、Ｒ５は、水素、低級アルキル、−ＣＯ（低級）アルキル、アリール、−Ｃｏアリール、アリール（低級）アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−（低級）アルキルであり、あるいはＲ４とＲ５はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含んでもよい飽和複素環を表す］、または式ＯＲ６の基［式中、Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（低級）アルキルである］である。
【００１２】
他の実施形態では、化合物は、本明細書に記載する式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬上許容される塩である。さらに他の実施形態では、化合物は、本明細書に記載する式（ＩＶ）の化合物である。
【００１３】
化合物は、（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドもしくはその医薬上許容される酸付加塩（実施例化合物１）、Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例化合物２）もしくはその医薬上許容される酸付加塩、または（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−（４−インドリル−１−ピペラジニル）エチル）−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例化合物３）もしくはその医薬上許容される酸付加塩とすることができる。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態では、性機能障害に関連する薬物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）（例えば、フルオキセチン、シトロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチン、またはセルトラリン）、三環系抗うつ薬（例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、アモキシピン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、またはトリミプラミン）、アミノケトンクラス化合物（例えば、ブプロピオン）である。いくつかの実施形態では、薬物は、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）（例えば、フェネルジン）、セロトニンおよびノルエピネフェリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（例えば、ベンラファキシン、ネファゾドン、ミルナシプラン、デュロキセチン）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）（例えば、レボキセチン）、部分５−ＨＴ１Ａアゴニスト（例えば、ブスピロン）、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、ネファゾドン）、定型抗精神病薬、または非定型抗精神病薬である。このような抗精神病薬としては例えば、脂肪族フェチアジン、ピペラジンフェノチアジン、ブチロフェノン、置換ベンズアミド、およびチオキサンチンが挙げられる。このような薬物の追加の例としては、ハロペリドール、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、ピモジド、アリピプラゾール、およびジプラシドンが挙げられる。場合によっては、薬物は、抗痙攣薬、例えばフェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、またはカルバマゼピンである。場合によっては、性機能障害の治療を必要とする患者は、抗うつ薬、抗精神病薬、抗痙攣薬、またはそれらの組合せである少なくとも２つの薬物で治療されている。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、性機能障害を治療するための化合物の経口デリバリーを含む。化合物は、ある場合には徐放性化合物としてデリバリーすることができる。本発明の他の実施形態では、性機能障害は、陰茎勃起不全を含む。
【００１６】
本発明はまた、性機能の改善を必要とする患者における性機能を改善する方法にも関する。本方法は、医薬として５−ＨＴ１Ａアンタゴニストである有効量の化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物、
【００１７】
【化４】
2009523169.tif 000006
（Ｉ）
またはその医薬上許容される酸付加塩であり、式中、
Ａは、１つまたは複数の低級アルキル基で所望により置換されている２〜４個の炭素原子のアルキレン鎖であり、
Ｚは、酸素または硫黄であり、
Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ１は、単環または二環式アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、単環または二環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、式−ＮＲ４Ｒ５の基［式中、Ｒ４は、水素、低級アルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキルであり、Ｒ５は、水素、低級アルキル、−ＣＯ（低級）アルキル、アリール、−Ｃｏアリール、アリール（低級）アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−（低級）アルキルであり、あるいはＲ４とＲ５はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含んでもよい飽和複素環を表す］、または式ＯＲ６の基［式中、Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（低級）アルキルである］であり、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物
【００１８】
【化５】
2009523169.tif 000007
（ＩＩＩ）
またはその医薬上許容される酸付加塩であり、式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、またはハロゲンであり、あるいは式（ＩＶ）の化合物
【００１９】
【化６】
2009523169.tif 000008
（ＩＶ）
またはその医薬上許容される酸付加塩であり、式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素またはメチルであり、Ｒｃは、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルである。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、実施例化合物１、実施例化合物２、または実施例化合物３である。
【００２０】
別の態様では、本発明は、薬物治療に付随する性機能障害を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、薬物は、抗うつ薬、抗精神病薬、または抗痙攣薬である。他の実施形態では、化合物は、薬物治療に付随する性機能障害の動物モデル、例えば抗うつ薬誘発性性機能障害モデルである性機能障害の動物モデルにおいて性機能障害を緩和するのに有効である。
【００２１】
本発明のさらに別の態様は、５−ＨＴ１Ａアンタゴニストおよび指示書を含むパッケージであって、指示書が性機能障害を治療するための指示書を含み、例えば指示書が薬物治療に付随する性機能障害を治療するためのものであるパッケージに関する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、記憶欠損または認知障害；アルコール、ニコチン、または薬物禁断症状；パーキンソン病または運動疾患；片頭痛；摂食障害；性機能障害；尿失禁、脳卒中；内分泌障害；睡眠障害；注意欠陥障害；トゥーレット症候群、自閉症、対人恐怖症、多動性障害、または温度調節障害の治療を必要とする患者において、記憶欠損または認知障害を治療する；アルコール、ニコチン、または薬物禁断症状を治療する；パーキンソン病または運動疾患を治療する；片頭痛を治療する；摂食障害を治療する；性機能障害を治療する；尿失禁を治療する、脳卒中を治療する；内分泌障害を治療する；睡眠障害を治療する；注意欠陥障害を治療する；トゥーレット症候群、自閉症、対人恐怖症、多動性障害、または温度調節障害を治療する方法であって、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物：
【００２３】
【化７】
2009523169.tif 000009
（ＩＩＩ）
またはその医薬上許容される酸付加塩（式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、またはハロゲンである）を患者に提供することを含む方法に関する。
【００２４】
別段の定義のない限り、本明細書で使用される科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載するものに類似または匹敵する方法および材料を、本発明の実施または試験で使用することができるが、適切な方法および材料を下記に述べる。本明細書に記載の刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。さらに、材料、方法、および実施例は、例示にすぎず、限定するものではない。
【００２５】
本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明、図面、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の新規化合物は、構造式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化８】
2009523169.tif 000010
（ＩＩＩ）
を有し、式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、またはハロゲンであり、あるいはその医薬上許容される酸付加塩を有する。
【００２８】
本明細書ではハロゲンは、塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００２９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、不斉炭素原子を含む。したがって、これらは、異なる立体異性体で存在することができる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）を有する（Ｒ）立体異性体が使用される。
【００３０】
【化９】
2009523169.tif 000011
（ＩＩＩａ）
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態によれば、（Ｒ）立体異性体は、（Ｓ）立体異性体を実質的に含まない。本明細書では実質的に含まないとは、化合物が、その（Ｓ）立体異性体より大幅に高い割合のその（Ｒ）立体異性体で構成されていることを意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも約９０重量％のその（Ｒ）立体異性体および約１０重量％以下のその（Ｓ）立体異性体で構成されている。本発明の他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９９重量％のその（Ｓ）立体異性体および約１重量％以下のその（Ｒ）立体異性体で構成されている。場合によっては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラルな塩の形成および結晶化を含めて、当業者に知られている任意の方法で、立体異性体をラセミ混合物から単離することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ  １９７２年）を参照のこと。
【００３２】
抗うつ薬、抗精神病薬、または抗痙攣薬のような薬物の使用に付随する性機能障害のような性機能障害を治療するのに有用な化合物としては例えば、米国特許第６，１２７，３５７号に開示される化合物（式（Ｉ）の化合物；国際公開第９５／３３７２５号に開示される化合物；国際公開第９５／３３７４３号に開示される化合物、例えば式（ＩＶ）の化合物
【００３３】
【化１０】
2009523169.tif 000012
（ＩＶ）
またはそれらの医薬上許容される酸付加塩（式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素またはメチルであり、Ｒｃは、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルである）、および本明細書に開示する化合物が挙げられる。
【００３４】
有用な化合物は、５−ＨＴ１Ａアンタゴニストとしての活性を発現する化合物であり、（例えば、薬物投与による性機能障害の動物モデルを用いて示される）性機能障害を抑制または予防ことができる。本発明で有用な化合物としては例えば、（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドおよびその医薬上許容される酸付加塩（実施例化合物１）、Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例化合物２）およびその医薬上許容される酸付加塩、ならびに（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−（４−インドリル−１−ピペラジニル）エチル）−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例化合物３）およびその医薬上許容される酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない（図６）。
【００３５】
医薬上許容される塩は、一般に本明細書に記載する一般式の化合物と、例えば安息香酸、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸の、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、硝酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、乳酸、パモ酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、またはメタンスルホン酸のような医薬上許容される酸とから生成することができる酸付加塩である。本発明のいくつかの実施形態では、酸付加塩は塩酸である。当業者に知られている医薬上許容される他の塩を使用することができる。
【００３６】
本発明の化合物は、従来の方法で利用可能な既知の出発材料から、既知の方法で調製することができる。例えば、化合物を、欧州特許出願第０５１２７５５号および国際公開第９７／０３９８２号に開示される一般方法で調製することができる。
【００３７】
このような開示された方法は、式（ＩＶ）のアミンを既知の塩化ベンゾイル（Ｖ）またはその代替アシル化誘導体でアシル化する工程を含む。アシル化誘導体としては例えば、酸無水物、イミダゾリド（例えば、カルボニルジイミダゾールから得られる）、または活性化エステルが挙げられる。
【００３８】
【化１１】
2009523169.tif 000013
（ＩＶ）                              （Ｖ）
式中、Ｒ１は、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはニトロである。
【００３９】
本発明の新規化合物は、選択的に５−ＨＴ１Ａ受容体に結合する強力な５−ＨＴ１Ａ結合剤である。さらに、本発明の新規化合物は、標準薬理学的手法で試験すると５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストである。
【００４０】
さらに、式（ＩＩＩ）の新規化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与されたとき５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストとして優れた作用期間を有するという点で、以前に開示された５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストとは異なる。
実施例
【００４１】
下記の実施例および追加情報を参照して、本発明を説明する。実験の例は、例示の目的で提供されるものにすぎない。これらは、決して本発明の範囲または内容を限定するものと解釈されるべきでない。有機合成の当業者は、本発明の化合物へのさらに他の合成経路に気付いているかもしれない。本明細書で使用される試薬および中間体は、市販され、または文献上標準的な手法に従って調製される。
【００４２】
本発明の化合物の性機能障害に及ぼす効果を試験する方法を下記に示す。このような方法は、性機能障害を治療するのに有効な５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト（すなわち、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニスト）を同定するのに有用である。化合物の性機能障害に及ぼす効果を試験する他の方法は、当技術分野で知られており、例えば、つがいの交配の観察（例えば、乗駕、乗駕試行、挿入、乗駕回数、射精、挿入を伴う乗駕回数、射精潜時、挿入回数、交尾効率、肛門生殖器スニッフィング、または射精後挿入間隔）、または陰茎勃起の評価（例えば、陰茎海綿体内血圧の確定または性経験のない雄ラットにおける非接触陰茎勃起の観察）が挙げられる。
【実施例１】
【００４３】
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド（実施例化合物１）
｛（Ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−ピリジン−２−イルアミン（０．８４６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、０℃で４−シアノベンゾイルクロリドのジクロロメタン溶液（５ｍＬ、１．１当量、２．６３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。１６時間撹拌した後、混合物をヘキサン（１００ｍＬ）に注ぎ込んで、表題化合物をその一塩酸塩（白色固体、１．２ｇ、収率９７％）として沈殿させ、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶した。
ＭＳ（＋）４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｍ．ｐ．２３９〜２４０℃
［α］２５／Ｄ＝＋５６（ｃ＝０．６、ＭｅＯＨ）
元素分析：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ３・１．０  ＨＣｌ
計算値：Ｃ，６４．６７；Ｈ，５．８１；Ｎ，１３．４７：
測定値：Ｃ，６４．６９；Ｈ，５．９３；Ｎ，１３．５２：
【００４４】
式（ＩＩＩ）の化合物の優れた作用期間を実証するために、実施例１を米国特許第６，１２７，３５７号および国際公開第９７／０３８９２号の代表的化合物と比較した。
【００４５】
米国特許第６，１２７，３５７号の代表的化合物は、シクロヘキシルアミド部分および２−メトキシフェニルピペラジン基を有する。この一般構造の最も強力な例（および米国特許第６，１２７，３５７号で教示されている最も強力な化合物）は、米国特許第６，１２７，３５７号の「実施例３」として記載されている化合物Ａである。データが記載されている米国特許第６，１２７，３５７号の唯一の他のクラスの化合物は、シクロヘキシルアミド部分およびベンゾジオキシニルピペラジン基を有する化合物（米国特許第６，１２７，３５７号の「実施例１７」）である。このクラスの化合物の小さいサブセットは、国際公開第９７／０３８９２号に具体的に特許請求されており、好ましい化合物は化合物Ｂ（国際公開第９７／０３８９２号の「実施例Ａ１」）である。したがって、欧州特許出願公開第０５１２７５５号および国際公開第９７／０３８９２号のこれらの好ましい２例は、式（ＩＩＩ）の化合物と比較するための代表例として選択された。
【００４６】
【化１２】
2009523169.tif 000014
化合物Ａ                                化合物Ｂ
（米国特許第６１２７３５７号の              （ＷＯ９７／０３８９２号の
「実施例３」）                              「実施例Ａ１」）
【実施例２】
【００４７】
結合プロファイル
ＣＨＯ細胞に安定に移入されたヒト５−ＨＴ１Ａ受容体クローンへの結合について、５−ＨＴ１Ａ放射性リガンドとして［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使用して、化合物を試験した（Ｊ．Ｄｕｎｌｏｐら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、４０、４７〜５５（１９９８年）に記載されている一般手法に準拠）。表１に示すように、本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体に対して高い親和性を示す。
【実施例３】
【００４８】
ＩＮ  ＶＩＴＲＯ機能活性
ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を安定的に移入されたクローン細胞系を利用して、化合物の固有活性を確定した（Ｊ．Ｄｕｎｌｏｐら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、４０、４７〜５５（１９９８年）に記載されている一般手法に準拠）。データを表１に示す。表１に示すように、本発明の化合物は、濃度に関連して、１０ｎＭの８−ＯＨ−ＤＰＡＴのホルスコリン刺激性ｃＡＭＰ産生を阻害する能力に拮抗した。
【００４９】
【表１】
2009523169.tif 000015
【実施例４】
【００５０】
ＩＮ  ＶＩＶＯ機能活性
ラットにおいて、Ｆｉｘｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  Ｍｏｄｅｌ（Ｄ．Ｂｌａｃｋｍａｎ、「Ｏｐｅｒａｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ：Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ」、Ｊ．Ｂｕｔｃｈｅｒ編、Ｍｅｔｈｕｅｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｌｏｎｄｏｎ）を使用して、化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで５−ＨＴ１Ａアンタゴニストとして機能する能力を評価した。このモデルでは、餌ペレット強化剤を受けるために餌提示の定率３０スケジュールで、ラットを応答（レバー押し）するよう訓練した。５−ＨＴ１Ａアゴニストである８−ＯＨ−ＤＰＡＴの投与によって、対照応答率が低下する（ビヒクルプラセボの投与によって評価）。被検化合物の５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト活性について、このアゴニスト誘発性応答率低下に拮抗するその能力を測定することによって確定する。完全アンタゴニスト効果は、被検化合物がアゴニスト誘発性応答率を完全に逆転させ、それを対照レベルに戻す効果とみなされる。表２に示すデータは、実施例１の化合物の用量１ｍｇ／ｋｇによって、８−ＯＨ−ＤＰＡＴの用量０．３ｍｇ／ｋｇを投与することによって誘発された応答率低下を完全に逆転することを実証する。したがって、本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで５−ＨＴ１Ａアンタゴニストとして機能する。
【００５１】
【表２】
2009523169.tif 000016
【実施例５】
【００５２】
ＩＮ  ＶＩＶＯでの作用期間
Ｆｉｘｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  Ｍｏｄｅｌにおいて、動物を被検化合物で前処置し、次いで５−ＨＴ１Ａアゴニストである８−ＯＨ−ＤＰＡＴの用量０．３ｍｇ／ｋｇを、被検化合物の投与した後様々な時間間隔で曝露することによって作用期間を評価した。薬物およびビヒクルはすべて、皮下経路で投与した。比較のために選択された被検化合物の用量は、アゴニストの前３０分に投与された場合に、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ用量応答曲線において１０倍の変化を引き起こす用量であった。作用期間比較のために選択された用量を表３に示す。
【００５３】
【表３】
2009523169.tif 000017
【００５４】
８−ＯＨ−ＤＰＡＴの用量０．３ｍｇ／ｋｇの投与前０．５時間、２時間、および４時間に被検化合物で動物を前処置した場合のデータを示す。結果を対照値に対して標準化し、１００％は、アゴニストである８−ＯＨ−ＤＰＡＴではなくビヒクルを投与した場合に観察された対照応答率とする。
【００５５】
【表４】
2009523169.tif 000018
【００５６】
表４からわかるように、３つの被検化合物すべて（化合物Ａ、Ｂ、および実施例化合物１）は、それらの投与３０分後にアゴニスト誘発性応答低下に完全に拮抗し、応答率を対照レベルに戻す。しかし、被検薬物投与後２時間にアゴニストを投与した場合（第３欄）、化合物ＡおよびＢの５−ＨＴ１Ａのアンタゴニスト効果は、もはや応答率を対照レベルに戻すことはないが、実施例化合物１は依然として完全５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト効果を示す。投与後４時間までに（第４欄）、化合物ＡおよびＢの５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト効果は完全に消失しているが、実施例化合物１は、アゴニスト誘発性応答率低下に完全に拮抗し続ける。したがって、実施例化合物１の作用期間は、４時間より長いが、化合物ＡおよびＢの作用期間は３０分間から２時間の間である。
【００５７】
米国特許第６，１２７，３５７号および国際公開第９７／０３８９２号に開示される化合物のクラスの作用期間に比べて、本発明の新規化合物の作用期間が増大することは、より低い用量の本化合物を投与して、類似の治療効果をもたらすことができるという点で特に有利である。
【００５８】
本発明の化合物を使用して、統合失調症（およびパラノイアやマノ−うつ病のような他の精神障害）、パーキンソン病および他の運動疾患、不安（例えば、全般性不安障害、パニック発作、および強迫性障害）、うつ病（セロトニン再取り込み阻害薬およびセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害薬の増強によるものなど）、トゥーレット症候群、片頭痛、自閉症、注意欠陥障害、ならびに多動性障害のようなＣＮＳ障害を患っている対象者を治療することができる。本発明の化合物は、睡眠障害、対人恐怖症、疼痛、温度調節障害、内分泌障害、尿失禁、血管攣縮、脳卒中、例えば肥満、食欲不振、および過食症のような摂食障害、性機能障害の治療、ならびにアルコール、薬物、およびニコチン禁断症状の治療にも有用であり得る。
【００５９】
本明細書に開示するものを含めて本発明の化合物、ならびに米国特許第６，１２７，３５７号および国際公開第９５／３３７４３号に開示されるものは、性機能障害、例えば薬物治療に付随する性機能障害を治療するのに有用である。性機能障害は、男性または女性の対象者における障害とすることができる。病態としては、勃起不全、ならびに覚醒、動機づけ、欲求、性欲減退、無オルガスム、遅漏、早漏の障害、および性的不安障害、性的疼痛障害、性的嫌悪障害を挙げることができる。原因は、未決定であることがあり、または既知の原因、例えば物質に付随する性機能障害によるものであり得る。
【００６０】
本明細書に記載する通り治療することができる性機能障害に関連する薬物としては、抗うつ薬（抗うつ薬）が挙げられる。このような抗うつ薬としては、例えばセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、複合セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト（例えば、国際公開第９４／１３６４３号、国際公開第９４／１３６４４号、国際公開第９４／１３６６１号、国際公開第９４／１３６７６号、および国際公開第９４／１３６７７号に記載されている化合物）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬（例えば、ブプロプリオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、ビロキサジン、およびそれらの医薬上許容される塩、ならびにシブトラミン）が挙げられる。このような抗うつ薬のさらなる例としては、ＤＯＶ  ２１６３０３およびＤＯＶ  ２１９４のようなトリプル取り込み阻害薬；アゴメロチンのようなメラトニンアゴニスト、スーパー神経伝達物質取り込み遮断薬（ＳＮＵＢ；例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ａｎｄ  ＮｅｕｒｏｓｅａｒｃｈのＮＳ−２３８９；Ｓｅｐｒａｃｏｒの（Ｒ）−ＤＤＭＡ）、および物質Ｐ／ニューロキニン受容体アンタゴニスト（例えば、Ｍｅｒｃｋのアプレピタント／ＭＫ−８６９；ＮｏｖａｒｔｉｓのＮＫＰ−６０８；ＰｆｉｚｅｒのＣＰＩ−１２２７２１；ＲｏｃｈｅのＲ６７３；ＴａｋｅｄａのＴＡＫ６３７；およびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＧＷ−９７５９９）が挙げられる。
【００６１】
本明細書に記載する通り治療することができる性機能障害に関連する可能性がある抗うつ薬剤の別のクラスは、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）である。
【００６２】
ＮＲＩとしては例えば、三級アミン三環系物および第二級アミン三環系物が挙げられる。三級アミン三環系物の具体例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、およびトリミプラミン、ならびにそれらの医薬上許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。第二級アミン三環系物の適切な例としては、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリン、ならびにそれらの医薬上許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。性機能障害に関連する可能性がある別のＮＲＩは、レボキセチン（２−［α−（２−エトキシ）フェノキシ−ベンジル］モルホリン）であり、通常はラセミ体として投与される。
【００６３】
本明細書に記載する化合物および方法を使用して治療することができる性機能障害に関連する可能性があるＳＳＲＩとしては、シタロプラム（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル；フルオキセチン（Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン（塩酸塩の形およびその２つのイソ型のラセミ混合物として市販されている）；フルオキセチン／オランザピン組合せ；フルボキサミン（５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；パロキセチン（トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）；セルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩；エスシタロプラム；新規５ＨＴ１Ａアゴニストであるバリザ、アルネスピロン、ジェピロン、スネピトロン、ＭＫＣ２４２、ビラゾドン、エプタピロン、およびＯｒｇａｎｏｎのＯＲＧ１２９６２；ならびにそれらの医薬上許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書に開示する方法および化合物を使用して治療することができる性機能障害に関連する可能性があるＭＡＯＩとしては、イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリン、およびトラニルシプロミン、ならびにそれらの医薬上許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。性機能障害に関連する可能性がある可逆的ＭＡＯＩとしては、モクロベミド（４−クロロ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−エチル］ベンズアミド；セレギリン、およびそれらの医薬上許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書に記載する通り治療することができる性機能障害に関連する可能性があるＳＮＲＩとしては、Ｏ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩を含めて、ベンラファキシンならびに医薬上許容される塩および類似体；ミルナシプラン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ミルタザピン；ネファゾドン；デュロキセチン；ならびにそれらの医薬上許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書に記載する化合物および方法を使用する治療に適した性機能障害に関連する可能性がある特異的抗うつ薬としては例えば、アジナゾラム、アラプロクラート、アルネスピロン、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド組合せ、アモキサピン、アプレピタント、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロプリオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロミプラミン、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、デシプラミン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、ドロキシドパ、デュロキセチン、エルザゾナン、エネフェキシン、エプタピロン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、フルオキセチン、フルボキサミン、ジェピロン、イダゾキサン、イミプラミン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ネフォゾジン、ネミチチド、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、ノルトリプチリン、オロチレリン、オキサフロザン、パロキセチン、フェネイジン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、プロトリプチリン、レボキセチン、リタンセリン、ロバルゾタン、ロリプラム、セレギリン、セルクロレミン、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、スネピトロン、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプリミン、ベンラファキシン、ベラリプリド、ビラゾドン、ビロキサジン、ビクアリン、ジメリジン、およびゾメトラピン、ならびにそれらの医薬上許容される塩、ならびにセントジョンズウォートハーブまたはハイペンクインペルホラタム（Ｈｙｐｅｎｃｕｉｎ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、あるいはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
場合によっては、抗不安剤は、本明細書に記載する化合物および方法を使用して治療することができる性機能障害に関連する。このような抗不安剤としては、ニューロキニン受容体（ＮＫ）アンタゴニスト（例えば、サレデュタントおよびオサネタント）および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００６８】
抗精神病薬も、本明細書に記載する通り５−ＨＴ１Ａアンタゴニストを使用して治療することができる性機能障害に関連する。このような薬物としては、定型もしくは非定型抗精神病薬、例えば脂肪族フェチアジン、ピペラジンフェノチアジン、ブチロフェノン、置換ベンズアミド、またはチオキサンチンが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬物の追加の例としては、アミスルピリド、アリピプラゾール、クロルプロマジン、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、クエチアピン、リスペリドン、セロクエル、スピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、および米国特許第５，７５６，５３２号に開示されるＤ２部分アゴニストである（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドル−８−オン；またはそれの医薬上許容される塩が挙げられる。
【００６９】
５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストは、薬物の組合せ、例えば１つまたは複数の抗うつ薬および抗精神病薬化合物の組合せで治療されている患者においても性機能障害を治療するのに有用である。抗痙攣薬治療も、本明細書に開示する化合物で治療することができる性機能障害に関連する。性機能障害に関連する抗痙攣薬としては例えば、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、およびカルバマゼピンが挙げられる。
【００７０】
本発明の化合物は、認知機能障害の治療にも有用である。したがって、本発明の化合物は、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、ならびにレビー小体型認知症、血管性認知症、および脳卒中後の認知症を含めて他の認知症に関連する認知機能障害の治療に有用であり得る。外科手技、外傷性脳損傷、または脳卒中に関連する認知機能障害も、本発明に従って治療することができる。さらに、本発明の化合物は、例えばパーキンソン病、自閉症、および注意欠陥障害のような認知機能障害が併存症である疾患の治療に有用であり得る。
【００７１】
本明細書では、本発明によって包含される化合物または物質を提供することに関連して「提供される（ｐｒｏｖｉｄｅｄ）」は、このような化合物または物質を直接投与すること、あるいは等価量の化合物または物質を体内で形成するプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与することを意味する。Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８５）；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｈｉｇｕｃｈｉ，ＴおよびＳｔｅｌｌａ，Ｖ．編（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．１９７５年）；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ、Ｒｏｃｈｅ，Ｅ．編（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、１９７７年）；ならびにＭｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｂａｌａｎｔ，Ｌ．Ｐ．およびＤｏｅｌｋｅｒ，Ｅ．、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｍｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第５版、Ｗｏｌｆｆ，Ｍ．編、１巻、９４９〜９８２頁（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９５年）に記載されているようにプロドラッグを調製することができる。
【００７２】
本明細書に記載する化合物は、性的障害、例えば抗うつ薬、抗精神病薬、抗痙攣薬のような薬物、またはこのような薬物のうち１つもしくは複数の組合せの使用に関連する性的障害を治療する際に使用するための医薬品の調製に有用である。
【００７３】
本発明の化合物を、ニートでまたは従来の医薬担体と組み合わせて、経口投与または非経口投与することができる。適用できる固体担体は、矯味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用することができる１つまたは複数の物質を含むことができる。粉剤の場合、担体は、微細化活性成分との混合物として存在する微細化固体である。錠剤の場合、必要な圧縮特性を適切な割合で有する活性成分を担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、活性成分を９９％まで含有することができる。適切な固体担体としては例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を調製する際に使用することができる。本発明の活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物のような医薬上許容される液体担体、または医薬上許容される油脂に溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、粘稠化剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤のような他の適切な医薬添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用の液体担体の適切な例としては、水（特に、上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有）、アルコール（１価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含める）、およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留ココナッツ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルとすることもできる。無菌液体担体を、非経口投与用の無菌液体形の組成物中で使用する。滅菌液剤または懸濁剤である液体医薬組成物を、例えば筋肉内、腹腔内、または皮下注射によって利用することができる。滅菌液剤は、静脈内投与することもできる。経口投与は、液体または固体の組成物の形とすることができる。好ましくは、本化合物を含有する医薬組成物は、単位投与剤形、例えば錠剤またはカプセル剤である。このような剤形では、組成物は、適量の活性成分を含有する単位投与量に細分される。単位投与剤形は、パッケージ組成物、例えばパッケージ散剤、バイアル、アンプル、充填済み注射器、または液剤を含有する小袋とすることができる。あるいは、単位投与剤形は、例えばカプセル剤もしくは錠剤それ自体とすることができ、または適切な数の任意のこのような組成物のパッケージの形とすることができる。使用される治療上有効な投与量は、医師によって変更または調整することができ、一般に治療される特定の病態、ならびに患者の体格、年齢、および応答パターンに従って０．５ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲である。パッケージ組成物は、例えば性機能障害の先行病態を治療するため、あるいは薬物治療（例えば、ＳＳＲＩのような抗うつ薬、抗精神病薬、または抗痙攣薬を用いた治療）に関連する性機能障害のような性機能障害の予測病態と予防または緩和するために使用するための指示書も含むことができる。
【実施例６】
【００７４】
性機能障害の治療
動物モデルを用いて、性機能障害、例えばＳＳＲＩ治療、５−ＨＴ１Ａアンタゴニストとして作用することができる化合物に付随する性機能障害を治療または予防する有用性を実証した。動物モデルは、うつ病のようなある種の病態を治療するために使用される薬物であるＳＳＲＩを投与されている性経験のあるラットが、非接触陰茎勃起の回数の低下を示すという知見に基づいている。ＳＳＲＩ治療は、ヒト対象者において性機能障害に関連する。一般に、動物モデルは、性経験のある雄ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）を、通常の居住環境でない新規試験領域において発情期の雌ラットに曝露させる。非接触陰茎勃起の回数を、指定された試験期間、例えば３０分間にわたって評価する（Ｓｕｋｏｆｆ  Ｒｉｚｚｏら、２００６年、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔ．＃５５９．４；２００５年５月１９日出願の米国特許仮出願第６０／６８２，３３７９号）。本明細書に記載する実験では、一般に０．９％  生理食塩水（ビヒクル）、またはビヒクル中の薬物で動物を処置する。
【００７５】
ヒトにおける性機能障害に関連する様々な薬物の動物モデルにおいて性機能障害を引き起こす能力を、３つの異なる薬物であるブプロピオン（２０ｍｇ／ｋｇ）、デシプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ）、およびフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）、またはビヒクル単独（０．９％  生理食塩水）を使用して、それぞれ１日１回、１４日間腹腔内（ｉ．ｐ．）投与して試験した。治療期間後に、３０分の試験期間にわたって非接触陰茎勃起の回数について動物を試験した。
【００７６】
３つの化合物はすべて、実験条件下で、ビヒクル単独での処置に比べて性機能の低下をもたらした（図１）。これらのデータは、ヒトにおいて性機能障害に関連する薬物を使用する動物モデルにおいて、性機能障害が誘発し、それによって動物モデルを使用する妥当性が裏付けられることを実証する。
【００７７】
性機能障害を引き起こす薬物の効果の時間経過を調べるために、上述したように取り扱い、試験されたラットを急性処置した：ラットをビヒクルで６日間処置し、試験日（７日）に、ビヒクルの代わりに、動物にビヒクル中フルオキセチンを単回（腹腔内）投与した。亜慢性（７日）試験では、フルオキセチンを毎日７日間投与し、動物を試験日（７日）に評価した。慢性（１４日）試験では、フルオキセチンを毎日１４日間投与し、動物を１４日に試験した。フルオキセチンの各用量は、ビヒクル中１０ｍｇ／ｋｇであり、上述した試験日の各日に腹腔内デリバリーした。試験の各セクションの試験セッションを化合物投与の直後に開始し、薬物投与直後、挙動を３０分間観察した。
【００７８】
フルオキセチンの亜慢性投与と慢性投与は、性機能障害の大幅な増大に関連していることが見い出され（図２）、さらに動物モデルが性機能障害試験に有用であることを実証した。
【００７９】
５−ＨＴ１Ａアンタゴニストの性機能障害の効果を緩和する能力を試験するために、上述したように急性または亜慢性（７日）スケジュールを用いて、性経験のあるラットにＳＳＲＩを投与し、次いで性機能を試験した。
【００８０】
単回急性用量の化合物（実施例化合物２）を何らかのレベルの薬物誘発性性機能障害が発症した期間の後に投与した場合、性機能障害が緩和された。したがって、性機能障害の急性治療は、性機能レベルの上昇（例えば、正常レベル）をもたらすことができる。これは、実施例化合物２または実施例化合物３を、フルオキセチン処置の７日または１４日後に急性投与し、フルオキセチン誘発性性機能障害の完全および顕著な逆転をもたらした図３、図４、および図５の処置群のデータによって裏付けられる。これらのデータは、性機能障害を誘発する薬物と共に５−ＨＴ１Ａアンタゴニストを急性投与することが、性機能障害に関連する薬物の効果を緩和するのに有用であることを示唆する。これらのデータは、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト単独での急性治療によって、性機能が改善されることも示唆する（図３）。
【００８１】
５−ＨＴ１Ａアンタゴニストの性機能障害を緩和する能力の追加の試験では、急性スケジュールを用いて、実施例化合物３を性経験のある雄ラットに投与した。これらの実験では、ラットを１日〜１３日にビヒクルのみで処置し、次いで単回急性用量０．１ｍｇ／ｋｇの化合物を投与し（第１群）、１日〜１３日にビヒクルのみおよび１４日に単回用量１．０ｍｇ／ｋｇの化合物（ビヒクル中）を投与し（第２群）、１日〜１４日にビヒクルのみ投与し（第３群）、１日〜１４日にフルオキセチンを投与し（第４群）、１日〜１３日にフルオキセチンおよび１４日に単回用量０．１ｍｇ／ｋｇの化合物およびフルオキセチンを投与し（第５群）；ならびに１日〜１３日にフルオキセチンおよび１４日に単回用量１．０ｍｇ／ｋｇの化合物をフルオキセチンと共に投与した（第６群）。各群では、１４日のみに、薬物投与直後の３０分間挙動試験を行った。これらの実験では、２つの異なる用量（０．１ｍｇ／ｋｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇ）の化合物を投与し、どちらの投与量も、ＳＳＲＩ、フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内）での慢性（１４日）治療によって生じた非接触陰茎勃起の回数における欠陥の完全な逆転をもたらした。これらのデータはさらに、性機能障害を治療するために本発明の化合物を使用する有効性を示唆し、有効投与量の例、および投与量範囲の例も示す（図４、図５）。
【００８２】
５−ＨＴ１ＡアンタゴニストのＳＳＲＩ治療の効果を予防する能力を評価するために実験を行った。上記のラットに、５−ＨＴ１ＡアンタゴニストとＳＳＲＩを同時投与した。５−ＨＴ１Ａアンタゴニストは、実施例化合物３（１ｍｇ／ｋｇ）または実施例化合物２（０．３ｍｇ／ｋｇ）であった。投与したＳＳＲＩはフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）であった。５−ＨＴ１ＡアンタゴニストおよびＳＳＲＩを、ＳＳＲＩと共に７日間または１４日間同時投与した。これらの条件下で、５−ＨＴ１Ａアンタゴニストは、慢性フルオキセチン単独処置によってもたらされた非接触陰茎勃起の欠陥を予防した。これらのデータは、ＳＳＲＩと共に同時投与された場合５−ＨＴ１Ａアンタゴニストを用いた慢性治療が、ＳＳＲＩ治療に付随する性機能障害を予防または緩和できることを実証する（図５、図６）。
【００８３】
まとめると、これらのデータは、５−ＨＴ１Ａアンタゴニストでの治療を抗うつ薬治療（例えば、ＳＳＲＩ治療）と同時に開始するにせよ、または抗うつ薬での治療開始後に５−ＨＴ１Ａでの治療を行うにせよ、性機能障害、例えば抗うつ薬治療に付随する性機能障害を治療するために５−ＨＴ１Ａアンタゴニストが有効であることを実証する。
【００８４】
動物モデルの１４日慢性治療の効果を、５−ＨＴ１Ａアンタゴニストを経口（ｐ．ｏ．）もしくは腹腔内投与し、またはフルオキセチンを（腹腔内）投与した動物において試験する。性経験のある雄ラットにおいて、２つの処置の陰茎勃起に及ぼす効果を試験する。ビヒクル処置動物に比べて、本化合物の非接触陰茎勃起の回数に影響を及ぼす能力を確定し、２つの処置レジメン間で結果を比較する。ＳＳＲＩ関連性機能障害を治療するのに有用な化合物は、ＳＳＲＩ処置動物と比べて、評価で確定されたように性機能に及ぼす効果を最小限しかまたは全く示さないと予想される。
【００８５】
上記の実施例は、本明細書に記載する化合物を、薬物治療が関連する性機能障害を緩和するその能力について試験するために使用することができる方法を示す。当技術分野で抗うつ薬、抗精神病薬、または抗痙攣薬治療に付随する性機能障害を試験することで知られている他のモデルを使用することができる。
【００８６】
他の実施形態
本発明は、その精神および本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができ、したがって、本発明の範囲に示すように、上記の明細書ではなく、添付の特許請求の範囲を参照すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】ビヒクル単独（０．９％  生理食塩水）、ブプロピオン（２０ｍｇ／ｋｇ）、デシプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ）、またはフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）で１４日間腹腔内（ｉ．ｐ．）処置した性経験のあるラットにおいて、非接触陰茎勃起の回数を３０分の試験期間評価する実験結果を示す棒グラフである。
【図２】ビヒクルを６日間投与し、フルオキセチンを７日に投与し、フルオキセチンを７日間投与し（亜慢性）；またはフルオキセチンを１４日間投与（慢性）した性経験のあるラットにおいて、非接触陰茎勃起の回数を３０分の試験期間評価する実験結果を示す棒グラフである。ビヒクルまたはビヒクル中薬物での最終投与直後に、動物を試験した。
【図３】ビヒクル（０．９％  生理食塩水）単独、Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロヘキサンカルボキサミド）（実施例化合物２）、（急性または亜慢性）、フルオキセチン、または実施例化合物２、およびフルオキセチンで処置した性経験のあるラットにおいて、非接触陰茎勃起の回数を３０分の試験期間評価する実験結果を示す棒グラフである。処置群は（図において、左から右に向かって）以下の通りであった：第１群＝１日〜６日にビヒクル、７日に単回用量の実施例化合物２；第２群＝１日〜７日に実施例化合物２；第３群＝１日〜７日にビヒクル単独；第４群＝１日〜７日にフルオキセチン；第５群＝１日〜６日にフルオキセチン、および７日に実施例化合物２＋フルオキセチン；第６群＝１日〜７日に実施例化合物２＋フルオキセチン。動物を最終処置直後に試験した。薬物および化合物をビヒクル中でデリバーした。
【図４】下記で処置した性経験のあるラットにおいて、非接触陰茎勃起の回数を３０分の試験期間評価する実験結果を示す棒グラフである。（図において、左から右に向かって）：第１群＝１日〜１３日にビヒクル単独＋１４日に単回投与０．１ｍｇ／ｋｇの（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−（４−インドリル−１−ピペラジニル）エチル）−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例化合物３）；第２群＝１日〜１３日にビヒクル単独＋１４日に単回急性投与１．０ｍｇ／ｋｇの実施例化合物３；第３群＝１日〜１４日にビヒクル単独；第４群＝１日〜１４日にフルオキセチン；第５群＝１日〜１３日にフルオキセチン単独＋１４日に単回投与０．１ｍｇ／ｋｇの実施例化合物３＋フルオキセチン；第６群＝１日〜１３日にフルオキセチン＋１４日に単回投与１．０ｍｇ／ｋｇの実施例化合物３＋フルオキセチン。１４日に、動物を最終処置直後に試験した。薬物および化合物をビヒクル中でデリバーした。
【図５】下記で処置した性経験のあるラットにおいて、非接触陰茎勃起の回数を３０分の試験期間評価する実験結果を示す棒グラフである。（グラフにおいて、左から右に向かって）：第１群＝１４日間、実施例化合物２；第２群＝１４日間、実施例化合物３；第３群＝１４日間、ビヒクル単独；第４群＝１４日間、フルオキセチン；第５群＝１４日間、実施例化合物２＋フルオキセチン；第６群＝１４日間、実施例化合物３＋フルオキセチン。動物を最終処置剤投与直後に試験した。薬物および化合物をビヒクル中でデリバーした。
【図６】実施例化合物１、実施例化合物２、および実施例化合物３の化学構造を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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