(57)【要約】  本発明は、１、５−ジフェニルピラゾール化合物、肥満、精神および神経疾患の治療における該化合物の使用、該化合物の治療的使用方法、ならびに該化合物を含有する医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル。
【請求項２】
薬剤として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体を含有する医薬組成物。
【請求項４】
肥満、精神疾患、例えば、精神病、統合失調症および双極性障害、不安症、不安うつ病性障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、注意欠陥障害、てんかん、および関連疾患、ならびに認知症、神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経疾患、免疫異常、循環器疾患、生殖障害および内分泌障害、敗血症性ショック、呼吸器系疾患および胃腸系疾患、ならびに長期乱用、嗜癖および／または再発徴候の治療または予防のための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
薬理学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肥満、精神疾患、精神病、統合失調症および双極性障害、不安症、不安うつ病性障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、注意欠陥障害、てんかん、および関連疾患、神経疾患、神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫異常、循環器疾患、生殖障害および内分泌障害、敗血症性ショック、呼吸器系疾患および胃腸系疾患、ならびに長期乱用、嗜癖および／または再発徴候の治療方法。
【請求項６】
肥満の治療に使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
キラルクロマトグラフィーによってラセミ体３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステルを分離することを含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定の１，５−ジフェニルピラゾール化合物、該化合物の製造方法、肥満、精神および神経疾患の治療における該化合物の使用、該化合物の治療的使用方法、ならびに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
特定のＣＢ１修飾薬（拮抗薬または逆作動薬として知られている）は、肥満、精神および神経疾患の治療に有用であることが知られている（ＷＯ０１／７０７００およびＥＰ６５６３５４）。しかし、物理化学的特性および／またはＤＭＰＫ特性および／または薬理学的特性が向上したＣＢ１修飾薬が求められている。
【０００３】
ＷＯ９９／６４４１５およびＥＰ４１８８４５には、抗炎症活性を有するピラゾールが開示されている。ＵＳ５，６２４，９４１、ＷＯ０３／０２０２１７およびＥＰ６５６３５４には、ＣＢ１修飾作用を有する物質として１，５−ジアリールピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が開示されている。ＵＳ２００４／０１９２６６７、ＥＰ０８７６３５０およびＥＰ１，５７１，１４７には、ＣＢ１修飾作用を有する物質として、４−ヒドロキシメチル置換基を有する１，５−ジアリールピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が開示されている。同時出願係属中のＷＯ２００５／０８０３４３には、ＣＢ１修飾作用を有する物質として４−［１−（置換フェニル）−３−［（カルボキシアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル １−アルカンスルホン酸エステル誘導体が開示されている。
【０００４】
ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４９７７には、下記式（Ｉ）で表わされる化合物
【０００５】
【化１】
2009541283.tif 000002
【０００６】
およびその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、ａ）ｉ）フルオロ、ｉｉ）ＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ１〜６アルコキシカルボニル基を示す）、またはｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基のうちの１つ以上によって置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシ基、ｂ）ｉ）フルオロ、ｉｉ）ＮＲｃＲｄ基（式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ１〜６アルコキシカルボニル基を示す）、またはｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基のうちの１つ以上によって置換されていてもよいＣ４〜６アルコキシ基、ｃ）フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−で表わされる基（式中、ｐは１、２または３であり、フェニル環は、Ｚで表わされる１、２または３個の基で置換されていてもよい）、ｄ）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨで表わされる基（式中、Ｒ５は、１以上のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、または、それぞれがＺで表わされる１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニル基またはヘテロアリール基を示す）、ｅ）（Ｒ６）３Ｓｉで表わされる基（式中、Ｒ６は、同一または異なっていてもよいＣ１〜６アルキル基を示す）、または、ｆ）ＲｂＯ（ＣＯ）Ｏで表わされる基（式中、Ｒｂは、１以上のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を示す）を示し、
Ｒａは、ハロ、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ１〜３アルコキシ基を示し、
ｍは０、１、２または３であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロを示し、
ｎは０、１、２または３であり、
Ｒ３は、
ａ）Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８で表わされる基
（式中、ＸはＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは存在しないか、Ｃ１〜３アルキル基で置換されていてもよいＮＨを示し、かつ
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
Ｗで表わされる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、
Ｗで表わされる１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ３〜１５シクロアルキル基、
Ｗで表わされる１、２または３個の基で置換されていてもよい、置換されていてもよい（Ｃ３〜１５シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキレン基、
−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓで表わされる基（式中、ｒは０、１、２、３または４であり、ｒが０の場合、ｓは１であり、ｒが０でない場合、ｓは１または２であり、かつ、フェニル基は、独立して、Ｚで表わされる１、２または３個の基で置換されていてもよい）、
１個の窒素および場合によっては酸素、硫黄またはさらなる窒素の中の１個を含む５〜８員環の飽和複素環基（ここで、複素環基は１以上のＣ１〜３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてもよい）、
−（ＣＨ２）ｔＨｅｔで表わされる基（式中、ｔは０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖は１以上のＣ１〜３アルキル基で置換されていてもよく、かつ、ＨｅｔはＣ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５アルコキシ基またはハロ（ここで、アルキル基およびアルコキシ基は独立して１以上のフルオロで置換されていてもよい）から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい芳香族複素環を示す）を示す、
またはＲ７はＨを示しかつＲ８は上に定義されたとおりである、
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と共に、１個の窒素および場合によっては酸素、硫黄またはさらなる窒素の中の１個を含む５〜８員環の飽和または部分不飽和複素環基（ここで複素環基は、１以上のＣ１〜３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルで置換されていてもよい）を示す）、
またはｂ）それぞれＺで表わされる１、２または３個の基で置換されていてもよいオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニル、を示し、
Ｒ４は、ヒドロキシ、ＮＲｅＲｆで表わされる基の中の１以上の基によって置換されているＣ１〜６アルキル基を示し（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｈ、１以上のヒドロキシあるいは１以上のＣ１〜６アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を示す、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と共に、場合によっては酸素または第２の窒素を含む４〜７員環の飽和複素環を示し、該環は、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１〜６アルキル基のうちの１つ以上によって置換されていてもよい）、
Ｚは、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜３アルキルアミノ、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１〜３アルキルカルバモイルおよびアセチルを示し、かつ
Ｗは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、アミノ、モノ−Ｃ１〜３アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜３アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基あるいはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環アミン（ここで複素環アミンは、Ｃ１〜３アルキル基またはヒドロキシルによって置換されていてもよい）を示す］、
および肥満、精神および神経疾患の治療におけるその使用が開示されている。
【０００７】
本願では、特に３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル化合物が開示される。そして、この化合物の（−）鏡像異性体が有益な特性を有することが判明した。
【０００８】
発明の記述
本発明は、（−）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステルを提供する。
【０００９】
可能な場合すべての互変異性体は、本発明の範囲に含まれる。また、本発明は、１以上の同位体、例えば１４Ｃ、１１Ｃまたは１９Ｆを含む化合物、および薬理学的研究および代謝研究のための同位体標識化合物としてのそれらの使用も含む。
【００１０】
また、本発明は、インビボで本発明の化合物に変換される、本発明の化合物のプロドラッグを含む。
医薬製剤
本発明の化合物は、通常、薬学的に許容される剤形で、有効成分または薬学的に許容される付加塩を含有する製剤として、経口投与、非経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与または他の注射可能な方法、口腔粘膜吸収(buccal route)、直腸投与、膣投与、経皮投与および／または経鼻投与および／または吸入投与される。治療対象の疾患および患者、ならびに投与経路に応じて、異なる用量で組成物を投与することができる。
【００１１】
ヒトの治療では、本発明の化合物の好適な１日量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１〜１ｍｇである。
経口製剤としては、当業者に知られている方法で製剤化し、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの用量、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの用量の活性化合物を投与することができる錠剤またはカプセルが特に好ましい。
【００１２】
本発明の別の側面によれば、薬学的に許容される補助剤、希釈剤および／または担体と組み合わせた本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含む製剤も提供される。
【００１３】
薬理学的特性 
本発明の化合物は、肥満または過体重の治療（例えば、減量の促進および減量の維持）、体重増加の防止（例えば、薬剤誘発によるまたは禁煙後の体重増加の防止）、食欲および／または満腹感、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、強迫性多食症(bulimia and compulsive)）、および渇望（薬物、タバコ、アルコール、食欲を増進させるあらゆる主要栄養素(macronutrient)または非必須食品(non-essential food item)に対する渇望）の調節、精神病および／または気分障害、統合失調症および統合失調感情障害、双極性障害、不安症、不安うつ病性障害(anxio-depressive disorder)、うつ病、躁病、強迫性障害、衝動制御障害（例えば、トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症、認知障害および／または記憶障害（例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック病、老人性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢による認知機能低下、および軽度老人性認知症）、神経および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄鞘関連疾患、および神経炎症性疾患(neuroinflammatory disorder)（例えば、ギラン・バレー症候群）などの神経疾患の治療に有用である。
【００１４】
また、本発明の化合物は、依存症および中毒性疾患ならびに嗜癖行動（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱性疾患（例えば、知覚異常を伴うまたは伴わないアルコール離脱症状、アルコール離脱せん妄、アンフェタミン離脱症状、コカイン離脱症状、ニコチン離脱症状、オピオイド離脱症状、知覚異常を伴うまたは伴わない鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬離脱症状、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬離脱せん妄、およびその他の物質による離脱症状）、アルコールおよび／または薬物による情緒不安定(mood)、離脱時に発症する不安症および／または睡眠障害、およびアルコールおよび／または薬物依存の再発の予防または治療にも有用となる可能性がある。
【００１５】
また、本発明の化合物は、神経機能障害、例えば、ジストニア、ジスキネジア、アカシジア、振戦および痙縮の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、片頭痛、覚醒障害(vigilance disorder)、睡眠障害（例えば、睡眠構造の乱れ、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の治療にも有用となる可能性がある。
【００１６】
また、本発明の化合物は、免疫異常、循環器疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心臓病、高血圧症）の治療、左室肥大、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、末梢血管障害、全身性血管炎(systemic inflammation of the vasculature)、敗血症性ショック(septic chock)、脳卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳出血(cerebral hemorrhagia)）、代謝異常（例えば、代謝活性の低下または全除脂肪量率( a percentage of total fat-free mass)としての安静時エネルギー消費量の低下を示す症状、真性糖尿病、脂質代謝異常、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症(hyperuricacidemia)、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、１型糖尿病、２型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロール値、低アディポネクチン濃度）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の治療、不妊症の治療または避妊薬としての投与(as contraceptive)、月経不順(menstrual abnormalities)／月経異常、多嚢胞卵巣、男性および女性の性的および生殖機能障害（勃起不全）、ＧＨ−欠乏患者、女性の多毛症、正常変異型小人症）および呼吸器系疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系疾患（例えば、胃腸管運動または腸の蠕動運動(intestinal propulsion)の機能不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満関連の胃食道逆流、潰瘍）の予防および治療にも有用となる可能性がある。
【００１７】
また、本発明の化合物は、皮膚科疾患、癌（例えば、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、胆嚢癌、胆管癌）、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路疾患および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の後遺症、骨関節炎）および整形外科的障害の治療における薬剤としても有用となる可能性がある。本発明の化合物は、（食道）アカラシアの治療における薬剤としても有用となる可能性がある。
【００１８】
別の側面では、本発明は、薬剤として使用するために本発明の化合物を提供する。
さらなる側面では、本発明は、肥満または過体重の治療または予防（例えば、減量の促進および減量の維持）、体重増加の予防（例えば、薬剤誘発によるまたは禁煙後の体重増加の予防）、食欲および／または満腹感、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、強迫性多食症）、および渇望（薬物、タバコ、アルコール、食欲を増進させるあらゆる主要栄養素または非必須食品に対する渇望）の調節、精神病および／または気分障害、統合失調症および統合失調感情障害、双極性障害、不安症、不安うつ病性障害、うつ病、躁病、強迫性障害、衝動制御障害（例えば、トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症、認知障害および／または記憶障害（例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック病、老人性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢による認知機能低下、および軽度老人性認知症）、神経および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄鞘関連疾患、および神経炎症性疾患（例えば、ギラン・バレー症候群）などの神経疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００１９】
さらなる側面では、本発明は、依存症および中毒性疾患ならびに嗜癖行動（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱性疾患（例えば、知覚異常を伴うまたは伴わないアルコール離脱症状、アルコール離脱せん妄、アンフェタミン離脱症状、コカイン離脱症状、ニコチン離脱症状、オピオイド離脱症状、知覚異常を伴うまたは伴わない鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬離脱症状、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬離脱せん妄、およびその他の物質による離脱症状）、アルコールおよび／または薬物による情緒不安定、離脱時に発症する不安症および／または睡眠障害、およびアルコールおよび／または薬物依存の再発の治療または予防のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２０】
さらなる側面では、本発明は、神経機能障害、例えば、ジストニア、ジスキネジア、アカシジア、振戦および痙縮の治療または予防、脊髄損傷、ニューロパシー、片頭痛、覚醒障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造の乱れ、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２１】
さらなる側面では、本発明は、免疫異常、循環器疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心臓病、高血圧症）の治療または予防、左室肥大、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、末梢血管障害、全身性血管炎、敗血症性ショック、脳卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳出血）、代謝異常（例えば、代謝活性の低下または全除脂肪量率としての安静時エネルギー消費量の低下を示す症状、真性糖尿病、脂質代謝異常、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、１型糖尿病、２型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロール値、低アディポネクチン濃度）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の治療、不妊症の治療または避妊薬としての投与、月経不順／月経異常、多嚢胞卵巣、男性および女性の性的および生殖機能障害（勃起不全）、ＧＨ−欠乏患者、女性の多毛症、正常変異型小人症）および呼吸器系疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系疾患（例えば、胃腸管運動または腸の蠕動運動の機能不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満関連の胃食道逆流、潰瘍）の予防および治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２２】
さらなる側面では、本発明は、皮膚科疾患、癌（例えば、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、胆嚢癌、胆管癌）、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路疾患および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の後遺症、骨関節炎）および整形外科的障害の治療または予防のための薬剤の調製における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２３】
なおさらなる側面では、本発明は、肥満または過体重の予防または治療（例えば、減量の促進および減量の維持）、体重増加の予防（例えば、薬剤誘発によるまたは禁煙後の体重増加の予防）、食欲および／または満腹感、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、強迫性多食症）、および渇望（薬物、タバコ、アルコール、食欲を増進させるあらゆる主要栄養素または非必須食品に対する渇望）の調節、精神病および／または気分障害、統合失調症および統合失調感情障害、双極性障害、不安症、不安うつ病性障害、うつ病、躁病、強迫性障害、衝動制御障害（例えば、トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症、認知障害および／または記憶障害（例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック病、老人性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢による認知機能低下、および軽度老人性認知症）、神経および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄鞘関連疾患、および神経炎症性疾患（例えば、ギラン・バレー症候群）などの神経疾患の治療のために薬理学的に有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
なおさらなる側面では、本発明は、依存症および中毒性疾患ならびに嗜癖行動（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱性疾患（例えば、知覚異常を伴うまたは伴わないアルコール離脱症状、アルコール離脱せん妄、アンフェタミン離脱症状、コカイン離脱症状、ニコチン離脱症状、オピオイド離脱症状、知覚異常を伴うまたは伴わない鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬離脱症状、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬離脱せん妄、およびその他の物質による離脱症状）、アルコールおよび／または薬物による情緒不安定、離脱時に発症する不安症および／または睡眠障害、およびアルコールおよび／または薬物依存の再発の予防または治療のために薬理学的に有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
なおさらなる側面では、本発明は、神経機能障害、例えば、ジストニア、ジスキネジア、アカシジア、振戦および痙縮の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、片頭痛、覚醒障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造の乱れ、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の治療のために薬理学的に有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
なおさらなる側面では、本発明は、免疫異常、循環器疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心臓病、高血圧症）の予防または治療、左室肥大、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、末梢血管障害、全身性血管炎、敗血症性ショック、脳卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳出血）、代謝異常（例えば、代謝活性の低下または全除脂肪量率としての安静時エネルギー消費量の低下を示す症状、真性糖尿病、脂質代謝異常、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、１型糖尿病、２型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロール値、低アディポネクチン濃度）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の治療、不妊症の治療または避妊薬としての投与、月経不順／月経異常、多嚢胞卵巣、男性および女性の性的および生殖機能障害（勃起不全）、ＧＨ−欠乏患者、女性の多毛症、正常変異型小人症）および呼吸器系疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系疾患（例えば、胃腸管運動または腸の蠕動運動の機能不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満関連の胃食道逆流、潰瘍）の予防および治療のために薬理学的に有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
なおさらなる側面では、本発明は、皮膚科疾患、癌（例えば、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、胆嚢癌、胆管癌）、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路疾患および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の後遺症、骨関節炎）および整形外科的障害の予防または治療のために薬理学的に有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
本発明の化合物は、肥満または過体重の治療（例えば、減量の促進および減量の維持）、体重増加の予防または抑制（例えば、リバウンド、薬剤誘発によるまたは禁煙後の体重増加の予防）、食欲および／または満腹感、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、強迫性多食症）、および渇望（薬物、タバコ、アルコール、食欲を増進させるあらゆる主要栄養素または非必須食品に対する渇望）の調節のために特に適している。
【００２９】
本発明の化合物は、肥満、精神疾患および関連疾患、例えば、精神病、統合失調症、双極性障害、不安症、不安うつ病性障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、およびてんかん、ならびに神経疾患、例えば、認知症、神経疾患（例えば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病の治療のために有用である。また、本発明の化合物は、免疫異常、循環器疾患、生殖障害および内分泌障害、敗血症性ショックおよび呼吸器系疾患および胃腸系疾患（例えば、下痢）の治療にも有用となる可能性がある。また、本発明の化合物は、長期乱用(extended abuse)、嗜癖および／または再発の徴候の治療、例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）依存症の治療および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）離脱症状の治療における薬剤としても有用となる可能性がある。また、本発明の化合物は、通常禁煙に伴って生じる体重増加を防止することもできる。
【００３０】
さらなる側面では、本発明は、肥満、精神疾患および関連疾患、例えば、精神病、統合失調症、双極性障害、不安症、不安うつ病性障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、てんかん、ならびに神経疾患、例えば、認知症、神経疾患（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫異常、循環器疾患、生殖障害および内分泌障害、敗血症性ショック、呼吸器系疾患および胃腸系疾患（例えば、下痢）、ならびに長期乱用、嗜癖および／または再発徴候の治療または予防、例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）依存症の治療および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）離脱症状の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００３１】
なおさらなる側面では、本発明は、薬理学的に有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、肥満、統合失調症および双極性障害などの精神病、不安症、不安うつ病性障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、てんかんなどの精神疾患および関連疾患、ならびに認知症、神経疾患（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経疾患、免疫異常、循環器疾患、生殖障害および内分泌障害、敗血症性ショック、呼吸器系疾患および胃腸系疾患（例えば、下痢）、ならびに長期乱用、嗜癖および／または再発徴候の治療方法、例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）依存症の治療方法および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）離脱症状の治療方法を提供する。
【００３２】
本発明の化合物は、例えば、食欲および体重増加の低下、体重減少の維持およびリバウンドの予防による肥満の治療に特に適している。
また、本発明の化合物は、薬剤誘発による体重増加、例えば、抗精神病薬（神経遮断薬）投与によって生じる体重増加を予防または抑制するためにも使用することができる。また、本発明の化合物は、禁煙に伴う体重増加を予防または抑制するためにも使用することができる。
【００３３】
本発明の化合物は、若年または青年患者群の上記徴候の治療における使用に適している。
また、本発明の化合物は、骨量および骨量減少の調節における使用に適している場合もあり、そのため、骨粗しょう症および他の骨疾患の治療に有用である場合もある。
【００３４】
また、本発明の化合物は、肝疾患、例えば、肝線維症、アルコール肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎または肝臓癌の治療でも使用することができる。
併用療法
本発明の化合物は、肥満の治療に有用な他の治療薬、例えば、エネルギー消費、解糖、糖新生、グルコゲノリシス(glucogenolysis)、脂肪分解、脂質生成、脂肪吸収、脂肪蓄積、脂肪排出、空腹感および／または満腹感および／または欲求のメカニズム、食欲／動機づけ、食物摂取、または胃腸の運動性に影響を与える他の抗肥満薬と併用することができる。
【００３５】
本発明の化合物は、肥満に関連する疾患、例えば、高血圧症、脂質異常症、脂質代謝異常、糖尿病、睡眠時無呼吸、喘息、心疾患、アテローム性動脈硬化症、大血管および微小血管障害、肝臓脂肪症(liver steatosis)、癌、関節疾患、および胆嚢疾患の治療に有用な他の治療薬とも併用することができる。例えば、本発明の化合物は、血圧を下げるまたはＬＤＬ：ＨＤＬの比率を下げる他の治療薬あるいはＬＤＬコレステロールの血中濃度を低下させる薬剤と組み合わせて使用することができる。真性糖尿病に罹患している患者おいては、本発明の化合物は、微小血管障害に関連する合併症を治療するために使用される治療薬とも併用することができる。
【００３６】
本発明の化合物は、肥満やそれに伴う合併症、メタボリックシンドロームおよび２型糖尿病を治療するための他の療法と共に使用することができ、これらの療法としては、ビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類似物質）および経口血糖降下薬（これらは食事のグルコース調節剤とα−グルコシダーゼ阻害薬とに分けられる）が挙げられる。
【００３７】
本発明の別の側面では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ修飾薬と組み合わせて投与することができる。ＰＰＡＲ修飾薬としては、ＰＰＡＲαおよび／またはγ作動薬、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。好適なＰＰＡＲαおよび／またはγ作動薬、薬学的に許容される塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは当業界で周知である。
【００３８】
また、本発明の化合物は、スルホニル尿素と併せて使用することができる。また、本発明は、コレステロール降下薬と組み合わせた本発明の化合物も含む。本願で言及するコレステロール降下薬としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素）の阻害薬が挙げられるが、これに限定されない。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬はスタチンである。
【００３９】
本願では、「コレステロール降下薬」という用語は、活性または不活性であるかに関わらず、エステル、プロドラッグおよび代謝産物などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の化学修飾物も含む。
【００４０】
また、本発明は、回腸胆汁酸輸送系の阻害薬（ＩＢＡＴ阻害薬）と組み合わせた本発明の化合物も含む。また、本発明は、胆汁酸体外排せつ促進薬と組み合わせた本発明の化合物も含む。
【００４１】
また、本発明は、胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲル(cholestagel)と組み合わせた本発明の化合物も含む。
本発明のなおさらなる側面によれば、必要に応じて薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた有効量の本発明の化合物を、必要に応じて薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク質）阻害薬；
コレステロール吸収拮抗薬；
ＭＴＰ（ミクロソーム転送タンパク質）阻害薬；
徐放性および併用製品を含むニコチン酸誘導体；
植物ステロール化合物；
プロブコール；
抗凝固薬；
Ω−３脂肪酸；
他の抗肥満化合物、例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、チロキシン；
血圧降下化合物、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アドレナリン遮断薬、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、α／β混合アドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩類利尿薬、利尿薬または血管拡張薬；
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）修飾薬；
ＮＰＹ受容体修飾薬；
オレキシン受容体修飾薬；
ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ（ＰＤＫ）修飾薬；または
核内受容体修飾薬、例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα，β、ＰＰＡＲα，β，γおよびＲＯＲα；
モノアミン伝達修飾薬、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）；
抗精神病薬、例えば、オランザピンおよびクロザピン；
セロトニン受容体修飾薬；
レプチン／レプチン受容体修飾薬；
グレリン／グレリン受容体修飾薬；
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬；
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの中から選択される薬剤のうちの１以上と同時、連続または個別に、当該治療を必要としているヒトなどの温血動物に投与することを含む併用療法が提供される。
【００４２】
本発明のなおさらなる側面によれば、必要に応じて薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた有効量の本発明の化合物を、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）または低カロリー食（ＬＣＤ）と同時、連続または個別に投与することを含む併用療法が提供される。
【００４３】
ゆえに、本発明の別の特徴では、肥満およびそれに伴う合併症の治療を必要としているヒトなどの温血動物における肥満およびそれに伴う合併症の治療方法が提供される。本方法は、有効量の本発明の化合物を、この併用に関する段落で述べる他の種類の化合物中の１つの有効量の化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグと同時、連続または個別に前記動物に投与することを含む。
【００４４】
ゆえに、本発明の別の特徴では、高脂血症状態の治療を必要としているヒトなどの温血動物における高脂血症状態の治療方法が提供される。本方法は、有効量の本発明の化合物を、この併用に関する段落で述べる他の種類の化合物中の１つの有効量の化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグと同時、連続または個別に前記動物に投与することを含む。
【００４５】
本発明のさらなる側面によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた本発明の化合物およびこの併用に関する段落で述べる他の種類の化合物中の１つの化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物が提供される。
【００４６】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の化合物およびこの併用に関する段落で述べる他の種類の化合物中の１つの化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを含むキットが提供される。
【００４７】
本発明のさらなる側面によれば、以下を含むキットが提供される：
ａ）第１の単一剤形の本発明の化合物；
ｂ）第２の単一剤形のこの併用に関する段落で述べる他の種類の化合物中の１つの化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；および
ｃ）前記第１および第２の剤形を保管するための収容手段。
【００４８】
本発明のさらなる側面によれば、以下を含むキットが提供される：
ａ）薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた第一の単一剤形の本発明の化合物；
ｂ）第２の単一剤形のこの併用に関する段落で述べる他の種類の化合物中の１つの化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；および
ｃ）前記第１および第２の剤形を保管するための収容手段。
【００４９】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における肥満およびそれに伴う合併症を治療する際に使用する薬剤の製造時における、本発明の化合物およびこの併用に関する段落で述べる他の種類の化合物中の１つまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００５０】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における高脂血症状態を治療する際に使用する薬剤の製造時における、本発明の化合物およびこの併用に関する段落で述べる他の種類の化合物中の１つまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００５１】
本発明のさらなる側面によれば、必要に応じて薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた有効量の本発明の化合物を、必要に応じて薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせたこの併用に関する段落で述べる他の種類の化合物中の１つの有効量の化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物またはそのプロドラッグと同時、連続または個別に、当該治療を必要としているヒトなどの温血動物に投与することを含む併用療法が提供される。
【００５２】
さらに、本発明の化合物は、肥満（例えば、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常、耐糖能異常、高血圧症、冠状動脈性心臓病、非アルコール性脂肪性肝炎、骨関節炎および癌の一部）および精神および神経学的状態と関連する疾患または状態の治療において有用な治療薬とも併用することができる。
【００５３】
当然のことながら、肥満および過体重については医学上認められている定義値がある。患者は、例えば、肥満度指数（ＢＭＩ）を測定することによって特定することができる。ＢＭＩは体重（ｋｇ）を身長（ｍ）の２乗で割って算出し、その結果を定義値と比較する。
【００５４】
本発明の化合物は、禁煙の促進、禁煙によって生じる体重増加の予防、ニコチン離脱症状の治療、ニコチン依存症の予防に有用であるため、これらの作用のうちの１以上を有するものとして知られている他の化合物、例えば、ニコチン、ニコチン作動薬または部分的作動薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬あるいはブプロピオン、ドキセピン、ノルトリプチリンなどの抗うつ薬またはブスピロンまたはクロニジンなどの抗不安薬とも併用することができる。
【００５５】
薬理活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体産物(receptor product)に対して活性を有する。本発明の化合物の中枢カンナビノイド受容体への親和性は、Ｄｅｖａｎｅら、「分子薬理学（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、１９８８年、３４，６０５に記載されている方法、あるいはＷＯ０１／７０７００またはＥＰ６５６３５４に記載されている方法で実証することができる。あるいは、以下のようにアッセイすることができる。
【００５６】
ＣＢ１遺伝子で安定的に形質移入された細胞から調製した膜１０μｇを、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡおよび１００μＭのＧＤＰの混合液２００μｌ中に懸濁した。ここに、ＥＣ８０濃度の作動薬（ＣＰ５５９４０）、所望の濃度の試験化合物および０．１μのＣｉ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを添加した。これを３０℃で４５分間反応させた。次に、試料を、細胞採取器を使用してＧＦ／Ｂフィルター上に移動し、洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄した。次に、フィルターをシンチラント(scintilant)で覆い、フィルターに残留した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を計測した。
【００５７】
活性は、すべてのリガンドの非存在下（最小活性）またはＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０の存在下（最大活性）で測定する。これらの活性は、それぞれ０％および１００％活性として設定する。活性は、様々な濃度の新規リガンドで、最大活性の割合として算出し、プロットした。データは、方程式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））に当てはめ、使用した濃度下でＧＴＰγＳへの結合を５０％阻害するために必要な濃度としてＩＣ５０値を決定する。
【００５８】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体で活性を示す（ＩＣ５０＜１μＭ）。例えば、実施例１のＩＣ５０は２．３ｎＭである。
本発明の化合物は、選択的ＣＢ１拮抗薬または逆作動薬であると考えられている。作用強度、選択性プロファイルおよび副作用傾向によって、ＣＢ１拮抗／逆作動特性を有するものとしてこれまで知られている化合物の臨床有用性が制限される場合がある。これに関しては、胃腸管および／または心血管機能モデルにおける本発明の化合物の前臨床的評価によって、典型的な基準ＣＢ１拮抗薬／逆作動薬と比較して、重要な利点を与えることが示されている。
【００５９】
本発明の化合物は、典型的な基準ＣＢ１拮抗薬／逆作動薬と比較して、物理的特性、 作用強度、選択性プロファイル、生物学的利用能、血漿中の半減期、血液脳関門透過性(blood brain permeability)、血漿タンパク結合（例えば、多量の遊離薬物フラクション）または溶解度の点で別の利点を与えることができる。
【００６０】
肥満および関連疾患の治療における本発明の化合物の有用性は、カフェテリア食(cafeteria diet)によって誘発された肥満マウスにおける体重増加が低下したことのよって実証されている。雌のＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスに、８〜１０週間にわたって、高カロリーな「カフェテリア」食（柔らかいチョコレート／ココア味のペストリー、チョコレート、脂肪を含むチーズおよびヌガー）と標準的な実験用の食事を自由に摂取させた。次に試験対象の化合物を、最低５日間にわたって１日１回全身（静脈、腹腔、皮下または経口）投与し、マウスの体重を毎日監視した。治療開始前および試験終了時に、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ法）によって脂肪の蓄積を同時評価した。また、肥満関連の血漿マーカーにおける変化を分析するために採血した。
【００６１】
実施例
略語
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ：メタノール
ｒｔまたはＲＴ：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｔ：三重線
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｑ：四重線
ｑｖｉｎｔ：五重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｂｓ：幅広い一重線
ｄｍ：二重の多重線
ｂｔ：幅広い三重線
ｄｄ：二重の二重線
一般的な実験手順
質量スペクトルは、空気圧補助装置付きのエレクトロスプレーインターフェースを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱシングル四重極またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺシングル四重極質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）のどちらか一方で記録した。１Ｈ  ＮＭＲは、それぞれ３００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚの１Ｈ周波数で動作するＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００またはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００のどちらかで測定した。内部標準としてＣＤＣｌ３を用いて化学シフトを得る（単位：ｐｐｍ）。別段の定めがない限り、ＣＤＣｌ３をＮＭＲの溶媒として使用する。精製は、質量をトリガーにしたフラクションコレクターを有する準分取用ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、１９×１００ｍｍ  Ｃ８カラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＱＰ  ８０００シングル四重極質量分析計で行なった。使用した移動相は、別段の定めがない限り、アセトニトリルおよび緩衝液（０．１Ｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル＝９５：５）であった。
【００６２】
異性体を単離するために、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＣＮ  Ｅ９３４４（２５０×内径２０ｍｍ）カラムを使用した。移動相（１ｍｌ／分）として、ヘプタン：酢酸エチル：ＤＥＡ＝９５：５：０．１を使用した。ＵＶ検出器（３３０ｎｍ）を使用してフラクションの回収を誘導した。
【００６３】
実施例１
（−）３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸 ４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル
工程Ａ  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２００ｍｌ、１Ｍのヘキサン溶液、０．２ｍｏｌ）のエーテル（６００ｍｌ）溶液に、４−メトキシプロピオフェノン（３２．８４ｇ、０．２０ｍｏｌ）のエーテル（２００ｍｌ）溶液を−７８℃で磁気的に撹拌しながら添加した。この温度でさらに４５分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル（３４．５ｇ、０．２３５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩中室温で撹拌した。沈澱した物質を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、乾燥して、３０．８１ｇ（５７％）のリチウム塩を淡黄色の固体として得た。このリチウム塩（３０．８１、０．１１ｍｏｌ）のエタノール（４５０ｍｌ）溶液に、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４６．９ｇ、０．２２ｍｏｌ）を磁気的に撹拌しながら添加し、得られた混合物を一晩中室温で撹拌した。沈澱した物質を濾過で取り出し、乾燥し、酢酸に溶解した後、一晩中沸騰還流した。冷水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機抽出物を水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配）によって標記化合物１９．４ｇ（２４％）を得た。
【００６４】
工程Ｂ  １−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３．３４ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液に、４８％のＨＢｒ（水溶液）（８．５ｍｌ）を滴下し、その反応混合液を一晩中還流した。室温に冷却後、その反応混合液を氷水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機抽出物を水、ＮａＨＣＯ３（水溶液）および食塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、無色の固体として標記化合物３．００ｇ（９３％）を得た。
【００６５】
工程Ｃ  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を１．２５ＭのＨＣｌを含むメタノール（１０ｍｌ）溶液中で１．５時間還流した。室温に冷却後、水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機抽出物を水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜５０：５０）によって無色の固体として標記化合物０．３２ｇ（８５％）を得た。
【００６６】
工程Ｄ  ５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．６９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（０．９８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでｔ−ブチルジクロロジメチルシラン（２．１５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を一晩中室温で撹拌し、水で希釈し、エーテルで抽出した（２回）。一緒にした有機抽出物を水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配）による精製によって、無色の固体として標記化合物２．５０ｇ（７１％）を得た。
【００６７】
工程Ｅ  ４−ブロモメチル−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．７０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）および触媒量のＡＩＢＮを添加した。その反応混合液を１時間加熱還流し、室温に冷却し、水を添加して、生成物をＤＣＭで抽出した（２回）。一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。クロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配）によって、無色の固体として標記化合物４．１５ｇ（９６％）を得た。
【００６８】
工程Ｆ  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
４−ブロモメチル−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４．１５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のアセトン：水（４０：４０ｍｌ）懸濁液に、硝酸銀（４．３２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合液を一晩中６０℃で撹拌し、室温に冷却し、濾過して、水を添加した後、ＤＣＭで抽出した（２回）。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）後に、無色の固体として標記化合物２．４７ｇ（８７％）を得た。
【００６９】
工程Ｇ  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（９８０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで３，３，３−トリフルオロプロパンスルホニルクロリド（５８９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を添加した。その反応混合液を０℃で２時間撹拌し、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し（３回）、一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜５０：５０）によって、無色の固体として生成物０．７７ｇ（５６％）を得た。
【００７０】
工程Ｈ  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．７７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１０ｍｌ：１０ｍｌ）溶液に水酸化リチウム（０．２３ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を０℃で添加した。その反応混合液をこの温度で１．５時間撹拌し、１ＭのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機抽出物を水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって、無色の固体として標記化合物０．７０ｇ（９３％）を得た。
【００７１】
工程Ｉ  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．７０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍｌ）懸濁液に、ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０．３７ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（７０８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を一晩中室温で撹拌し、氷水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０〜ＥｔＯＡｃ、およびＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９９：１〜９５：５）によって、無色の固体として標記化合物２００ｍｇ（２４％）を得た。
HPLC: 89%. MS: 658 (M+Na)。
【００７２】
工程Ｊ
キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ヘプタン／エタノール＝７０／３０）によって、実施例１の工程Ｉで得られた（＋／−）３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル（１．１０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）から（−）３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル（５５３ｍｇ、５０．３％、９８．８％ｅｅ）を固体として得た。
［α］Ｄ20＝−１２．３（ｃ  １．０、クロロホルム）
1H-NMR (400 MHz， CDCl3) 7.39-7.32 (2H， m)， 7.28-7.12 (6H， m)， 5.16 (1H， t)， 4.54 (2H， d)， 4.11-3.97 (2H， m)，3.45-3.38 (2H， m)， 2.78-2.65 (2H， m)， 1.88-1.83 (1H， m)， 1.78-1.31 (8H，m).
[C26H26Cl2F3N3O6S+H]+の高分解能質量分析：計算値：636.095、測定値：636.094.
【国際調査報告】
2009541283.tif 000003
2009541283.tif 000004