(57)【要約】  アミド基の窒素がスルホニルアミノカルボニル−(Ｃ１−４)−アルキル基により置換されている４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸アミド；および医薬としてのそのような化合物の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミド基の窒素がスルホニルアミノカルボニル−(Ｃ１−４)アルキル基で置換されている、４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸アミド。
【請求項２】
式
【化１】
2009543823.tif 000024
〔式中、
Ｒは
分枝鎖(Ｃ５−８)アルキル、
(Ｃ３−１８)シクロアルキル、(Ｃ６−１８)アリールまたは所望により縮合環を含んでよい３〜１８環員および１〜８個のＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子を有するヘテロシクリルで置換されている、(Ｃ１−４)アルキル、
ハロ(Ｃ１−４)アルキル、例えばＣＦ３、
(Ｃ３−１８)シクロアルキル、
(Ｃ６−１８)アリール、または
所望により縮合環を含んでよい３〜１８環員および１〜８個のＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子を有するヘテロシクリルであり、そして
ｎは１〜４であり、
ここで、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは非置換であるか、または、ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロ(Ｃ１−４)アルキル；オキソ、ヒドロキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ６−１２)アリールオキシ；ヘテロシクリルオキシ；シアノ；カルボキシル；(Ｃ１−１３)アシル、アミノ、ニトロ；ＳＯ３Ｈまたはスルホニルアミノで置換されており；
ここで、ここでヘテロシクリルは、所望により３〜１８環員および１〜８個のＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子を有する、縮合環を含んでよい。〕
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが
−  フェニルメチル、
−  ＣＦ３、
−  非置換または１個以上の、メトキシ、メチルカルボニルオキシ、ジメチルアミノ、ＣＦ３、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、または５または６環員を含む芳香族性ヘテロシクリルで置換されているフェニルまたはナフチル、
−  非置換芳香族性ヘテロシクリルまたはメトキシ、メチルカルボニルオキシ、ジメチルアミノ、ＣＦ３、ハロゲンまたはオキソの１個以上で置換されている芳香族性ヘテロシクリルであり
ｎが１または２である、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
４−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、
２−{２−[４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタノイルアミノ]−アセチルスルファモイル}−安息香酸メチルエステル、
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−３−オキソ−プロピル]−アミド、
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸(２−オキソ−２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド、
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸(２−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド、
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、ａｎｄ
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[３−(３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾール.−１−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド
から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
塩の形の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１種の医薬賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＧＰＢＡＲ１活性が仲介する障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
ＧＰＢＡＲ１活性が仲介する障害の処置用医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物と少なくとも１種の第二医薬物質の組合せ。
【請求項１１】
請求項６、８または９のいずれかに記載の使用のための、少なくとも１種の第二医薬物質と組み合わせた、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化合物、例えばＧＰＢＡＲ１活性を仲介する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えばＷＯ０３０５１９２３(ヌクレオチド配列  配列番号１、タンパク質配列  配列番号２)に記載のようなＧタンパク質共役受容体ＧＰＢＡＲ１は、ポリペプチドのＧタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである。そのような免疫調節性ポリペプチドの生物学的特性は、単球／マクロファージ移動／活性化、樹状細胞分化の制御、リンパ球活性化の制御、炎症の増殖および分化制御、サイトカイン産生および／または放出の制御、炎症促進性メディエーター産生および／または放出の制御、免疫反応の制御、ＧＬＰ(グルカゴン様ペプチド)−１分泌、インスリン分泌、食欲、膵臓再生、膵臓β細胞分化、膵臓β細胞増殖、インスリン抵抗性、エネルギー消費の制御、肝臓血行動態の制御を含む。
【０００３】
それ故、ＧＰＢＡＲ１は、このような生物学的特性が原因的または寄与的役割を有する、例えば疾患を含む障害の、例えば処置、および予防の方法に関連して興味深いことが示されている。このような障害は、(慢性)炎症性疾患、自己免疫性疾患、ウイルス疾患を含む、顕著な病理学的要素が免疫抑制である疾患または症候群、移植拒絶反応クリーゼ(transplant rejection crisis)および移植、癌、神経学ＣＮＳ障害のような神経学障害、心血管障害、肥満のような代謝障害、肝臓疾患の後の他の疾患を含み、これに限定されない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＧＰＢＡＲ１に対してアゴニスト活性を驚くべきことに発揮し、例えば、それ故、ＧＰＢＡＲ１機能を活性化させる、化合物をここに提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一つの局面において、本発明は、例えば、アミド基の窒素がスルホニルアミノカルボニルメチルまたはスルホニルアミノカルボニルエチル基のようなスルホニルアミノカルボニル(Ｃ１−４)アルキル基で置換されている(Ｒ)−４−((３Ｒまたは３Ｓ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸を含む、アミド基の窒素がスルホニルアミノカルボニル−メチル基、またはスルホニルアミノカルボニル−エチル基のようなスルホニルアミノカルボニル−(Ｃ１−４)アルキル基で置換されている、４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸アミド；例えば
３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸スルホニルアミンカルボニルエチルアミド、
３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸スルホニルアミンカルボニルプロピルアミド、
３β−ヒドロキシ−５β−コラン酸スルホニルアミンカルボニルエチルアミドおよび
３β−ヒドロキシ−５β−コラン酸スルホニルアミンカルボニルプロピルアミド；
(例えば、ここで、アルキル基が置換されている)
を提供する。
【０００６】
他の局面において、本発明は、式
【化１】
2009543823.tif 000002
の化合物であって、例えば式
【化２】
2009543823.tif 000003
の化合物、例えば式
【化３】
2009543823.tif 000004
の化合物、または式
【化４】
2009543823.tif 000005
の化合物、例えば式
【化５】
2009543823.tif 000006
の化合物
〔式中、
Ｒは
アルキル、例えば分枝鎖(Ｃ５−８)アルキル、
(Ｃ３−１８)シクロアルキル、(Ｃ６−１８)アリールまたは、所望により縮合環を含んでよい３〜１８環員および１〜８個のＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子を有するヘテロシクリルで置換されている、アルキル、例えば(Ｃ１−４)アルキル、
ハロアルキル、例えばハロ(Ｃ１−４)アルキル、例えばＣＦ３、
シクロアルキル、例えば(Ｃ３−１８)シクロアルキル、
アリール、例えば(Ｃ６−１８)アリール、または
ヘテロシクリル、例えば所望により縮合環を含んでよい３〜１８環員および１〜８個のＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子を有するヘテロシクリルであり、そして
ｎは１〜４であり、
例えば、ここで、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは非置換であるか、または、例えば１個所以上置換されており、例えばハロゲン；アルキル、例えば(Ｃ１−８)アルキル；ハロアルキル、例えばハロ(Ｃ１−４)アルキル；オキソ；ヒドロキシ；アルコキシ、例えば(Ｃ１−８)アルコキシ；アリールオキシ、例えば(Ｃ６−１２)アリールオキシ；ヘテロシクリルオキシ；シアノ；カルボキシル；例えば(Ｃ１−８)アルキルカルボニル、(Ｃ６−１２)アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルを含む、アシル、例えば(Ｃ１−１３)アシル；例えばジ(Ｃ１−４)アルキルアミノを含む、アミノ；ニトロ；ＳＯ３Ｈまたはスルホニルアミノで置換されており；例えば、ここでヘテロシクリルは、所望により３〜１８環員および１〜８個のＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子を有する、縮合環を含んでよい。〕
を含む化合物を提供する。
【０００７】
式Ｉの化合物において、
好ましくは
−  Ｒは
−  (Ｃ６−１８)アリールまたは、脂肪族および芳香族性ヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリルを含むヘテロシクリル、好ましくは(Ｃ６−１８)アリールで置換されている(Ｃ１−４)アルキル、例えばフェニルメチル、
−  ハロ(Ｃ１−４)アルキル、例えばＣＦ３、
−  ヘテロシクリル、例えばチエニル、例えば、ジヒドロピラゾリルを含むピラゾリル、または
−  (Ｃ６−１８)アリール、例えばフェニル、ナフチルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、所望により、３〜１８、例えば３〜６、例えば５または６環員、およびＮ、Ｏ、またはＳ、例えばＮまたはＳから選択される１〜８個の、例えば１個または２個のヘテロ原子を有する縮合環を含んでよく、そして、ここで、アリールまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、または１個所以上置換されたアリールまたはヘテロシクリル、例えば非置換であるか、または
−  (Ｃ１−４)アルコキシ、例えばメトキシ、
−  カルボキシル、
−  (Ｃ１−４)アルキルカルボニル、例えばメトキシカルボニル、
−  アミノ、例えばジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、
−  ハロ(Ｃ１−４)アルキル、例えばＣＦ３、
−  ハロゲン、
−  例えばヘテロシクリルの場合、オキソ
で置換されたアリールまたはヘテロシクリルであり、
より好ましくは
Ｒは
−  フェニルメチル、
−  ＣＦ３、
−  非置換または置換フェニルまたはナフチル、例えば非置換フェニルまたはナフチルまたは１個以上、例えば１個または２個の
−  メトキシ、メチルカルボニルオキシ、ジメチルアミノ、ＣＦ３、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、または芳香族性ヘテロシクリル(heterocycyl)、例えば５または６、例えば５環員を含み、１〜４個、例えば１個または２個のＮ、Ｏ、またはＳ、例えばＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む、芳香族性ヘテロシクリル、例えばハロチエニルまたはジヒドロピラゾロニルを含む、例えばチエニルまたはピラゾリル、
−  非置換または置換ヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリル、例えばチエニル、ピラゾリル、例えば、非置換ヘテロシクリルまたは１個以上、例えば１個または２個のメトキシ、メチルカルボニルオキシ、ジメチルアミノ、ＣＦ３、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、またはオキソで置換されたヘテロシクリル、例えばハロチエニル、ジヒドロピラゾロニル
で置換されたフェニルまたはナフチルである。
【０００８】
式Ｉの化合物において、
好ましくは
ｎは１または２である。
【０００９】
式Ｉの化合物において、各単独に定義した置換基が、例えば、定義した他の各々の置換基と無関係に、好ましい置換基であり得る。
【００１０】
他の局面において、本発明は、以下から成る群から選択される、式Ｉの化合物を提供する、
４−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、例えば(Ｒ)−４−((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、別名３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド；
２−{２−[４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタノイルアミノ]−アセチルスルファモイル}−安息香酸メチルエステル、
例えば２−{２−[(Ｒ)−４−((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタノイルアミノ]−アセチルスルファモイル}−安息香酸メチルエステル、別名３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(２−メトキシカルボニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、例えば(Ｒ)−４−((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、別名３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、例えば(Ｒ)−４−((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、別名３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド；
【００１１】
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、例えば(Ｒ)−４−((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、別名３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、例えば(Ｒ)−４−((３Ｓ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、別名３β−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、例えば(Ｒ)−４−((３Ｓ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、別名３β−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−３−オキソ−プロピル]−アミド、例えば(Ｒ)−４−((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−３−オキソ−プロピル]−アミド、別名３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−３−オキソ−プロピル]−アミド；
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、例えば(Ｒ)−４−((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、別名３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、例えば(Ｒ)−４−((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、別名３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド；
【００１２】
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸(２−オキソ−２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド、例えば(Ｒ)−４−((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸(２−オキソ−２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド、別名３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸(２−オキソ−２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド；
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸(２−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド、例えば(Ｒ)−４−((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸(２−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド、別名３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸(２−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド；
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、例えば(Ｒ)−４−((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、別名３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、例えば(Ｒ)−４−((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、別名３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド；および
４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[３−(３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾール.−１−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、例えば(Ｒ)−４−((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[３−(３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾール.−１−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド、別名３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸{２−[３−(３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−２−オキソ−エチル}−アミド。
【００１３】
ここで定義の全ての基(置換基)は、１〜１８個の炭素原子を含み得る。
ここで定義のアリールは、(Ｃ６−１８)アリール、例えばフェニル、ナフチルを含む。
ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを含む。
アルキルは(Ｃ１−８)アルキル、例えば(Ｃ１−４)アルキルを含む。
アルコキシは(Ｃ１−８)アルコキシ、例えば(Ｃ１−４)アルコキシを含む。
【００１４】
ここで定義の全ての基は、非置換でも、例えば１個所以上置換されていてもよい。
置換基は有機化学において慣用の基、例えば上記で定義のようなものを含む。
ヘテロシクリルは脂肪族または芳香族性ヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリルを含み、ここで、ヘテロシクリルは、所望により、３〜１８環員、およびＮ、Ｏ、またはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有を有する縮合環を含んでよく、例えば５〜６環員、例えばＮ、Ｏ、またはＳから選択される１個または２個を有するヘテロシクリルである。
【００１５】
本発明により提供される化合物は、以後“本発明の(に従う)化合物”と呼ぶ。本発明の化合物は、任意の形、例えば遊離形、塩の形、溶媒和物の形および塩かつ溶媒和物の形の化合物を含む。
他の局面において、本発明は塩の形の本発明の化合物を提供する。
このような塩は、好ましくは薬学的に許容される塩を含むが、薬学的に許容されない塩を、例えば製造／単離／精製目的で含む。
【００１６】
遊離形の本発明の化合物は、塩の形の対応する化合物に変換でき；そして逆も可能である。遊離形または塩の形および溶媒和物の形の本発明の化合物を、遊離形または溶媒和されていない塩の形の対応する化合物に変換でき；そして逆も可能である。
【００１７】
本発明の化合物は、異性体およびそれらの混合物；例えば光学異性体、ジアステレオ異性体、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ配座異性体の形で存在し得る。本発明の化合物は、例えば不斉炭素原子を含み、それ故、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ体の形で存在し得る。本発明の化合物は、化合物の特定の位置に関して(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で存在し得る。例えば、アミド基の窒素がスルホニルアミノカルボニル−(Ｃ１−４)アルキル基で置換されている化合物４−(３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸アミドにおいて、本化合物は、好ましくは(Ｒ)−４−((３Ｒまたは３Ｓ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸の型体で存在する。
【００１８】
異性体混合物を、純粋異性体を得るための慣用の方法に、例えば従い、例えば準じて、適宜分離してよい。本発明は、任意の異性体および任意の異性体混合物の本発明の化合物を含む。
本発明はまた、互変異性体が存在できるとき、本発明の化合物の互変異性体も含む。
【００１９】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物の製造方法であって、
−  ３−ヒドロキシ−コラン酸、例えば３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸とスルホニルアミノカルボニル(Ｃ１−４)アルキル−アミンを反応させることを含む方法、
例えば式Ｉの化合物の製造方法であって；
−  式
【化６】
2009543823.tif 000007
の化合物であって、例えば式
【化７】
2009543823.tif 000008
の化合物、例えば式
【化８】
2009543823.tif 000009
の化合物、または式
【化９】
2009543823.tif 000010
の化合物、例えば式
【化１０】
2009543823.tif 000011
の化合物を含む化合物と、式
【化１１】
2009543823.tif 000012
〔式中、Ｒおよびｎは上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、得られた式Ｉの化合物を反応混合物から単離することを含む、方法を提供する。
【００２０】
３−ヒドロキシ−コラン酸は、既知であり、そして、慣用の方法に、例えば従い、例えば準じて、適宜製造してよい。
【００２１】
Ｒおよびｎが上記で定義の通りである式IIIの化合物は、慣用の方法に、例えば従い、例えば準じて、例えば
式
【化１２】
2009543823.tif 000013
〔式中、ｎおよびＲは上記で定義の通りである。〕
の化合物を、例えば酸、例えば塩酸で有機溶媒、例えばジエチルエーテル中処理し、そして得られた式IIIの化合物を反応混合物から単離することによる脱保護により、適宜製造してよい。
【００２２】
Ｒおよびｎが上記で定義の通りである式IVの化合物は、慣用の方法に、例えば従い、例えば準じて、例えば式
【化１３】
2009543823.tif 000014
〔式中、ｎは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化１４】
2009543823.tif 000015
〔式中、Ｒは上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、式IVの化合物を反応混合物から単離することにより、適宜製造してよい。
【００２３】
式II、IIＡ、IIＡＡ、IIＢ、IIＢＡ、III、IV、ＶまたはVIの中間体(出発物質)において、官能基は、存在するならば、所望により保護された形、または、塩形成基が存在するならば、塩の形であってよい。所望により存在する保護基は、慣用法に、例えば従い、例えば準じて、適当な段階で、除去してよい。
【００２４】
このようにして得た式Ｉの化合物を、例えば、他の式Ｉの化合物に変換してよく、または遊離形で得られた式Ｉの化合物を式Ｉの化合物の塩に変換してよく、そして逆も可能である。
【００２５】
上記の式IIの化合物と式IIIの化合物の間の反応は、カルボン酸のアミンでのアミド化反応であり、慣用の通りアミド化法に、例えば従い、例えば準じて、適宜行い得る。
【００２６】
式II、IIＡ、IIＡＡ、IIＢ、IIＢＡ、III、IV、ＶまたはVIの中間体(出発物質)は、既知であるか、慣用の方法に、従い、例えば準じて、または、ここに記載の通り製造し得る。
【００２７】
ここに記載の全ての化合物、例えば本発明の化合物および式II、IIＡ、IIＡＡ、IIＢ、IIＢＡ、III、IV、ＶまたはVIの中間体(出発物質)は、例えば、慣用の方法に、例えば従い、例えば、準じて、またはここに明記の通り、適宜製造し得る。
【００２８】
例えば式Ｉの化合物を含む本発明の化合物は薬理学的活性を示し、それ故、医薬として有用である。例えば、式Ｉの化合物は、ＧＰＢＡＲ１に対してアゴニスト活性を発揮し、そして、その結果、ＧＰＢＡＲ１活性が仲介する障害の処置のための用途がある。
【００２９】
例えば本発明の化合物の医薬活性はｃＡＭＰ  アッセイにおいて示すことができ、例えばＧＰＢＡＲ１はＧαｓ共役ＧＰＣＲであり、リガンドがＧＰＢＡＲ１を発現する細胞内でｃＡＭＰを誘発する。
【００３０】
ｃＡＭＰアッセイ
略語
【表１】
2009543823.tif 000016
【００３１】
ヒトリンパ芽球様細胞株Jurkatを、マウス白血病ベースの複製欠損レトロウイルスベクター構築物で形質導入し、ＯＲＰ９６５１  ｃＤＮＡの安定な発現を仲介する。簡単に言うと、ヒトＧＰＢＡＲ１遺伝子のｃＤＮＡを、ＩＲＥＳ(内部リボソーム侵入部位)−ＧＦＰ発現カセットおよびピューロマイシン耐性遺伝子を含むレトロウイルス発現ベクターｐＭＸｐｉｅにクローン化する。PhoenixＴＭ−Amphoパッケージング細胞を、製造者の指示に従いLipofectAMINE(Invitrogen)を使用してトランスフェクトする。トランスフェクション後２４時間目に、レトロウイルス含有上清を回収し、濾過する(０.２μm)。Jurkat細胞株のレトロウイルス感染のために、２×１０６細胞を、１０μg／ml  Polybrene(Sigma)を補ったウイルス含有上清でインキュベートする。４８時間培養後、高レベルのＧＦＰを発現するJurkat細胞を蛍光標示式細胞分取器により回収し、続いて１μg／ml  ピューロマイシン、１IE／ml  ペニシリンおよび１μg／ml  ストレプトマイシン含有ＡＩＭ−Ｖ無血清培地(GIBCO BRL)で培養する。ＧＰＢＡＲ１遺伝子の発現をＲＴ−ＰＣＲで確認する。
【００３２】
ＧＰＢＡＲ１を発現するJurkat細胞への化合物添加後のｃＡＭＰの変化を測定するための実験を、CIS Bio International(Bagnols sur Ceze, France)からのＨＴＲＦキットで行う。本方法は、細胞により産生される天然ｃＡＭＰと、ＸＬ６６５で標識した添加ｃＡＭＰの間の競合的免疫アッセイに基づき、製造者の指示に従い、３８４ウェル黒色ＦＩＡプレート(Greiner)および２０μl／ウェルの最終容量で行う。簡単に言うと、１mM  ＩＢＭＸ(Sigma)、および５μlの化合物希釈を含むＨＢＳＳ(GIBCO BRL)１mlあたり、１ｘ１０６細胞に調整した５μlの細胞懸濁液を含むアッセイプレートを、ＲＴで３０分間、ｃＡＭＰ産生を刺激するための加湿箱中でインキュベートする。細胞における総ｃＡＭＰ濃度を、両方とも、製造者により供給された通り、コンジュゲーション・溶解緩衝液に１：２０に予備希釈した５μl  ｃＡＭＰ−ＸＬ６５５および５μlの抗ｃＡＭＰ−クリプテート抗体溶液の添加により培養する。さらに１時間加湿箱ＦＲＥＴでインキュベーション後、PHERAstar(BMT Labtech)プレートリーダー(励起３３７nm、放出６２０および６６５nm)で行う。データを、２波長Ｌ１(６６５nM)およびＬ２(６２０nM)でフィルタリングした放出光の強度からＬ１／Ｌ２比として計算し、ΔＦ＝[(サンプル比−陰性比)／陰性比]×１００により標準化する。
【００３３】
化合物のＧＰＢＡＲ１に対する選択性を、上記と全く同じプロトコールに従い、空ｐＭＸｐｉｅベクターでトランスダクションにより産生したJurkatコントロール細胞株を使用したｃＡＭＰアッセイにおいて測定する。全化合物とも、その細胞株で２０μmまでの濃度で不活性である。
【００３４】
本発明の化合物は、上記のｃＡＭＰアッセイにおいて、低ナノモル範囲から低マイクロモル範囲までのＥＣ５０値を有する。
本発明の化合物は、それ故、ＧＰＢＡＲ１が仲介する障害(疾患)の処置に有用である。
【００３５】
ＧＰＢＡＲ１活性が仲介し、ＧＰＢＡＲ１アゴニスト、例えば本発明の化合物での処置が成功する可能性のある、例えば疾患を含む障害は、ＧＰＢＡＲ１の活性が原因的または寄与的役割を有する障害、例えば樹状細胞(ＤＣ)、単球またはリンパ球により開始される免疫を含む。
【００３６】
このような障害(疾患)は下記を含み、これらに限定されない
−  例えば(慢性)炎症性障害、気管支(例えば気管支炎)、子宮頸(例えば子宮頸炎を含む)、結膜(例えば結膜炎)、食道(例えば食道炎)、心臓筋肉(例えば心筋炎)、直腸(例えば直腸炎)、強膜(例えば強膜炎)、歯肉(骨を含む)、肺炎症(肺胞炎)、気道(例えば喘息、例えば気管支喘息)、急性呼吸器急迫症候群(ＡＲＤＳ)、炎症性皮膚障害、例えば接触過敏症、アトピー性皮膚炎の炎症と関連する障害；線維性疾患(例えば、肺線維症)、脳炎(encephilitis)、炎症性骨溶解症を含む、炎症と関連する障害、
【００３７】
−  免疫系の障害と関連する障害、例えばグレーブス病、橋本病(慢性甲状腺炎)、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、関節炎、痛風、骨関節症、強皮症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、乾癬、クローン病を含む炎症性腸疾患、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎を含む、例えば自己免疫性障害；敗血症、敗血症性ショック、自己免疫性溶血性貧血(ＡＨＡ)、自己体誘発蕁麻疹、天疱瘡、腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、サイトカイン仲介毒性、インターロイキン−２毒性、円形脱毛症、ブドウ膜炎、扁平苔癬、類天疱瘡、重症筋無力症、Ｉ型真性糖尿病、免疫仲介不妊症、例えば早期卵巣機能不全、多腺性機能不全、甲状腺機能低下症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)およびＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)に関連するものを含む自己免疫性肝炎、アジソン病、自己免疫性皮膚疾患、例えば乾癬、疱疹状皮膚炎、表皮水疱症、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、小児の慢性水疱性疾患、悪性貧血、溶血性貧血、白斑症、Ｉ型、II型およびIII型自己免疫性多腺性症候群、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合型本態性クリオグロブリン血症、免疫血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫性好中球減少症、イートン・ランバート筋無力症症候群、スティッフマン症候群、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、小脳変性、網膜症、原発性硬化性胆管炎、硬化性胆管炎  自己免疫性肝炎、グルテン感受性腸疾患、反応性関節炎(arthritides)、多発性筋炎／皮膚筋炎、混合型結合組織疾患、ベーチェット症候群、結節性多発性動脈炎アレルギー性血管炎(anguitis)および肉芽腫症(チャーグ・シュトラウス病)、多発性血管炎重複症候群(過敏性)脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎  川崎病、サルコイドーシス、寒冷症、セリアック病、
【００３８】
−  例えばインターロイキン−２毒性を含む、サイトカイン仲介毒性と関連する障害、
−  例えば骨粗鬆症、骨関節症を含む、骨と関連する障害、
−  脳および神経と関連する障害、
【００３９】
−  例えば中枢神経系の障害ならびに末梢神経系の障害を含む、神経変性障害、例えば中枢神経感染、脳損傷、脳血管障害およびそれらの続発症、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、運動神経疾患、ＡＬＳを含む認知症、多発性硬化症、外傷および外傷の炎症性続発症、外傷性脳傷害、卒中、卒中後、外傷後脳傷害を含む外傷性障害、小血管脳血管疾患、摂食障害を含む、ＣＮＳ障害；例えばアルツハイマー病、血管性認知症、レヴィ小体を伴う認知症、前頭側頭骨性認知症および染色体１７に関連したパーキンソン症、ピック病を含む前頭側頭骨性認知症、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、認知関連障害、例えば軽度の認知の障害、加齢性の記憶の障害、加齢性の認知の低下、血管型の認知の障害、注意欠損障害、注意欠損多動障害、および学習障害を伴う小児の記憶障害を含む、さらなる認知症；視床下部−下垂体−副腎軸と関連する状態、
【００４０】
−  例えば神経細胞移動障害、筋緊張低下(低下した筋肉の緊張)、筋肉弱化、発作、発育遅延(肉体的または精神的発育困難)、精神遅滞、成長阻害、摂食困難、リンパ浮腫、小頭症、頭および脳に影響する症状、運動機能障害を含む、神経障害；
【００４１】
−  例えば網膜ぶどう膜炎(uveoritinitis)、硝子体網膜症、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障(cateracts)、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、結膜炎(conjunctivits)、角膜炎を含む、眼と関連する障害、
−  例えば大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、胃炎、食道炎(oseophagitis)を含む、胃腸管と関連する障害、
【００４２】
−  根底の原因とは無関係に、心不全(cardiac failure)、心梗塞、心肥大、例えば全ての形態の心臓ポンプ機能不全、例えば高拍出量および低拍出量、急性および慢性、右側または左側、収縮期または拡張期を含む、心臓の不全(heart failure)を含む、例えば心血管障害；心筋梗塞(ＭＩ)、ＭＩ予後(一次および二次予防)、ＭＩの急性処置、合併症の予防；心臓障害、増殖性血管障害、脈管炎、結節性多発性動脈炎、虚血の炎症性続発症、虚血性心臓疾患、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、肺高血圧、例えば心筋虚血、例えば安定型狭心症、不安定型狭心症、狭心症、気管支炎を含む、虚血性障害；無症候性不整脈、例えば全ての形の心房性および心室性頻脈性不整脈、心房性頻脈、心房粗動、心房細動、房室リエントラント頻脈、興奮前症候群、心室性頻脈、心室性粗動、心室性細動、不整脈の徐脈性形態；不整脈、慢性閉塞性肺疾患、高血圧、例えば収縮期または拡張期高血圧、例えば高血圧性血管障害、例えば原発性ならびに全ての種類の二次性動脈性高血圧、腎臓、内分泌、神経原性およびその他を含む、例えば本態性および二次性高血圧；
例えばアテローム性動脈硬化(artherosclerosis)、慢性末梢動脈閉塞性疾患(ＰＡＯＤ)、急性動脈血栓症および塞栓症、炎症性血管障害、レイノー現象および静脈障害を含む、動脈および／または静脈流が低下し、血液供給と組織酸素要求の間のアンバランスをもたらす末梢血管障害；例えば、血管壁内膜に、平滑筋細胞および単球／マクロファージ炎症性細胞両方の細胞の蓄積を含む、血管壁がリモデリングする疾患であるアテローム性動脈硬化症；
低血圧を含む、心臓および血管状態と関連する障害、
【００４３】
−  例えば腎性(renal)障害、腎臓(kidney)障害、例えば急性腎不全、急性腎臓疾患を含む、腎臓に関連する障害、肝臓障害、例えば硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞、急性／慢性肝炎、硬化性胆管炎、発性胆汁性硬変、急性／慢性間質性／糸球体腎炎、肉芽腫性疾患、
−  例えば胃障害、例えば胃潰瘍、消化器潰瘍、膵臓障害、膵臓疲労を含む、胃または膵臓状態に関連する障害、
【００４４】
−  例えば肺障害、慢性肺疾患、急性(成人)呼吸器急迫症候群(ＡＲＤＳ)、喘息、喘息性気管支炎、気管支拡張症、びまん性間質性肺障害、塵肺症(pneumoconioses)、線維化肺胞炎(aveolitis)、肺線維症を含む、呼吸管および肺に関連する障害、
【００４５】
−  例えば湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アクネ、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、チャーグ・ストラウス症候群、日焼け、皮膚癌、創傷治癒、蕁麻疹、中毒性表皮壊死症を含む、皮膚および結合組織状態と関連する障害、
【００４６】
−  例えば遅発型過敏性、アレルギー性結膜炎、薬剤アレルギー、鼻炎、アレルギー性鼻炎、脈管炎、接触性皮膚炎を含む、アレルギー性状態と関連する障害；
−  例えば血管供給を集める能力の不足、改変された(odified)血管形成により特徴付けられる障害、腫瘍関連血管形成を含む、血管形成と関連する障害、
【００４７】
−  例えば前癌性状態、過増殖性障害、全てのタイプの癌、原発性であれ転移であれ癌、頚部および転移癌、未制御の細胞増殖に起因する癌、固形腫瘍、正常細胞死誘導シグナルへの不応性(不死化)、増加した細胞運動性および侵襲性、新規血管形成を介した血液供給を集める能力の増加(血管形成)、遺伝的不安定性、調節不全遺伝子発現、非小細胞肺癌、子宮頚部癌を含む、例えばＷＯ０２０６６０１９に記載の、固形腫瘍を含む癌および細胞過増殖と関連する障害；腫瘍増殖、リンパ腫、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫、良性腫瘍、良性異常増殖性(dysproliferative)障害、腎臓癌腫、食道癌、胃癌、腎臓癌腫、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、鼻咽頭癌、骨癌腫、(神経)内分泌癌(カルチノイド)、血液癌、リンパ球性白血病、神経芽腫；軟組織癌、癌予防、例えば転移の予防、
【００４８】
−  細菌障害、中耳炎、ライム病、甲状腺炎(thryoditis)、ウイルス性障害、寄生性障害、細菌性障害、マラリア、例えばマラリア貧血、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、例えば内毒素誘発敗血症性ショック、外毒素誘発毒素ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、グラム陰性菌が原因の敗血症性ショック、骨盤炎症性疾患、ＡＩＤＳ、腸炎、肺炎；髄膜炎、脳炎を含む、感染性障害、例えば慢性感染状態と関連する障害、
【００４９】
−  重症筋無力症と関連する障害、
−  例えば糸球体腎炎、間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、線維症を含む、腎炎と関連する障害、
−  例えば糖尿病(Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)、糖尿病性網膜症、インスリン依存性糖尿病、真性糖尿病、妊娠糖尿病)、インスリン分泌過少、肥満を含む、糖尿病性状態と関連する障害；
−  子宮内膜症(endiometriosis)、精巣機能不全と関連する障害、
【００５０】
−  例えばＣＮＳ障害、例えば多発性硬化症、脊髄傷害、坐骨神経痛、腰椎術後疼痛症候群、外傷性脳傷害、癲癇、パーキンソン病、卒中後、および脳および脊髄における血管病巣(例えば、梗塞、出血、血管奇形)と関連する；
例えば乳房切除術後疼痛、幻肢感覚(phantom feeling)、反射性交感神経性ジストロフィー(ＲＳＤ)、三叉神経痛神経根症(radioculopathy)、手術後疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連疼痛、癌性疼痛、代謝ニューロパシー(例えば、糖尿病性ニューロパシー、結合組織疾患に二次性の血管炎性ニューロパシー)、例えば、肺癌腫、または白血病、またはリンパ腫、または前立腺、結腸または胃の癌腫と関連する腫瘍随伴多発ニューロパシー、三叉神経痛、頭部神経痛、およびヘルペス後神経痛と関連するものを含む非中枢神経障害性疼痛；
末梢神経損傷と関連する疼痛、中枢性疼痛(すなわち脳虚血による)および種々の慢性疼痛、すなわち腰痛、背中疼痛(背下部疼痛)、炎症性および／またはリウマチ性疼痛；
頭痛性疼痛(例えば、前兆ありの偏頭痛、前兆なしの偏頭痛、および他の偏頭痛障害)、突発性 および慢性緊張型頭痛、緊張型様頭痛、群発頭痛、および慢性発作性片側頭痛；
内臓痛、例えば膵炎(pancreatits)、間質性膀胱炎、月経困難症、過敏性腸症候群、クローン病、胆道仙痛、尿管疝痛、心筋梗塞および骨盤洞の疼痛症候群、例えば、外陰部痛、精巣痛、尿道症候群および前立腺痛(rotatodynia)；
急性疼痛、例えば術後疼痛、および外傷後疼痛を含む、
疼痛と関連する障害；
【００５１】
−  例えば関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬性関節炎、結晶性関節症、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、硬化症、浮腫性硬化症(sclerodema)、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化(artherosclerosis)、動脈硬化症、脊椎関節症、全身性硬化症、反応性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、多発性筋炎を含む、リウマチ性障害と関連する障害、
【００５２】
−  サルコイドーシスと関連する障害、
−  例えば心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜移植レシピエントの例えば治療のための移植拒絶反応クリーゼおよび移植後の他の障害、例えば臓器または組織(異種)移植拒絶反応、骨髄移植後のような移植片対宿主病、虚血性再灌流傷害を例えば含む、移植と関連する障害。
【００５３】
ＧＰＢＡＲ１アゴニスト、例えば本発明の化合物での充分な処置の可能性があるＧＰＢＡＲ１活性が仲介する、例えば疾患を含む障害は、好ましくは炎症、免疫、例えば自己免疫性およびアレルギー性障害、例えばリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、移植拒絶反応クリーゼ、乾癬、癌およびＡＩＤＳ、より好ましくはリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、例えば乾癬を含む。
【００５４】
他の局面において、本発明は、例えばＧＰＢＡＲ１活性が仲介する障害の処置のための、
−  医薬として使用するための、本発明の化合物、
−  医薬としての本発明の化合物の使用を提供する。
【００５５】
医薬使用のために、１種以上の本発明の化合物を使用してよく、例えば１種、または２種以上の本発明の化合物の組合せ、好ましくは１種の本発明の化合物を使用する。
本発明の化合物は、医薬組成物の形で医薬として使用してよい。
【００５６】
他の局面において、本発明は、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、平滑剤、糖または甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含む、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば適当な担体および／または希釈剤と組み合わせた、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
他の局面において、本発明は
−  ＧＰＢＡＲ１活性が仲介する障害の処置のための、本発明により提供される医薬組成物；
−  ＧＰＢＡＲ１活性が仲介する障害の処置のための、本発明により提供される医薬組成物の使用。
【００５８】
さらなる局面において、本発明は、例えば、上記に明記した障害を含むＧＰＢＡＲ１活性が仲介する障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効量の本発明の化合物を；例えば医薬組成物の形で投与することを含む、方法を提供する。
【００５９】
他の局面において、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性が仲介する障害の処置のための、例えば医薬組成物の製造のための、
−  医薬の製造のための本発明の化合物、
−  医薬の製造のための本発明の化合物の使用
を提供する。
処置は、処置および防御(予防)を含む。
【００６０】
このような処置のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、使用する本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与形態および処置する状態の性質および重症度により変わる。しかしながら、一般に、大型哺乳動物、例えばヒトでの満足行く結果のために、指示される１日量は、
−  約０.０００１ｇ〜約１.５ｇ、例えば０.００１ｇ〜１.５ｇ；
−  約０.００１mg／体重kg〜約２０mg／体重kg、例えば０.０１mg／体重kg〜２０mg／体重kg
の範囲を含み、例えば１日４回までの分割量で投与する。
【００６１】
本発明の化合物は、大型哺乳動物、例えばヒトに、ＧＰＢＡＲ１活性の他のメディエーター、例えば低分子量阻害剤で慣用的に使用される、または指示されるものに類似の投与形態で、例えば、同等の投与量で、投与してよい。
【００６２】
本発明の化合物は、任意の慣用の経路で、例えば経鼻、バッカル、直腸、経口投与を含む、例えば経腸的に；例えば静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内注入、経皮(無傷の皮膚を介する拡散)、経膜(粘膜を介する拡散)、吸入投与を含む、非経腸的に；例えば皮膚上、鼻腔内、気管内投与；腹腔内(腹腔への注射または注入)；硬膜外(硬膜の外)(硬膜外空間への注射または注入)；髄腔内(脳脊髄液への注射または注入)；硝子体内(眼を介した投与)；または、例えば局所送達のための医学デバイス、例えばステントを通してを含む；局所的に；
例えばコーティングまたは非コーティング錠、カプセル剤、(注射可能)溶液、固溶体、懸濁液、分散剤、固体分散剤の形で；例えばアンプル、バイアルの形で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡沫、チンキ、リップスティック型、液滴、スプレーの形で、または坐薬の形で投与してよい。
【００６３】
例えば眼への投与を含む局所使用のために、満足行く結果は、０.５−１０％、例えば１−３％濃度の活性物質の１日数回、例えば１日２〜５回の局所投与で得ることができる。
【００６４】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形、または遊離形の形で；所望により溶媒和物の形で投与してよい。塩の形および／または溶媒和物の形の本発明の化合物は、遊離形の本発明の化合物と同程度の活性を示す。
【００６５】
本発明の化合物は、ここに記載の全ての方法または使用のために、単独でまたは１種以上の、少なくとも１種の他の第二医薬物質と組み合わせて使用してよい。
【００６６】
他の局面において、本発明は
−  本発明の化合物と少なくとも１種の第二医薬物質の組合せ；
−  本発明の化合物と少なくとも１種の第二医薬物質を組み合わせて含む、医薬組合せ剤；
−  本発明の化合物と少なくとも１種の第二医薬物質および１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物；
−  ここで定義の何れかの方法に使用するための、例えば医薬組合せ剤または組成物の形の、本発明の化合物と少なくとも１種の第二医薬物質の組合せ、例えば
−  医薬として使用するための本発明の化合物および少なくとも１種の第二医薬物質を含む、組合せ、医薬組合せ剤または医薬組成物；
−  例えば医薬組合せ剤または組成物の形の、少なくとも１種の第二医薬物質と組み合わせた本発明の化合物の医薬としての使用；
−  第二医薬物質と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用；
−  処置を必要とする対象におけるＧＰＢＡＲ１活性が仲介する障害の処置方法であって、例えば、医薬組合せ剤または組成物の、治療的有効量の本発明の化合物および少なくとも１種の第二医薬物質を同時にまたは連続的に共投与することを含む、方法；
−  ＧＰＢＡＲ１活性が仲介する障害の処置用医薬の製造において使用するための、例えば医薬組合せ剤または組成物の形の、少なくとも１種の第二医薬物質と組み合わせた本発明の化合物。
【００６７】
組合せは、本発明の化合物および少なくとも１種の第二医薬物質が同じ製剤にある固定された組合せ；別々の製剤の本発明の化合物および少なくとも１種の第二医薬物質が、例えば共投与の指示書と共に同じ包装で提供されるキット；および本発明の化合物および少なくとも１種の第二医薬物質が別々に包装されているが、同時のまたは連続した投与の指示が与えられている、自由な組合せを含む。
【００６８】
他の局面において、本発明は以下を提供する：
−  本発明の化合物である第一医薬物質および少なくとも１種の第二医薬物質と、組合せ投与の指示書を含む、医薬包装物；
−  本発明の化合物と、少なくとも１種の第二医薬物質との組合せ投与のための指示書を含む、医薬包装物；
−  少なくとも１種の第二医薬物質と、本発明の化合物との組合せ投与のための指示書を含む、医薬包装物。
【００６９】
本発明に従う組合せでの処置は、単剤処置と比べて改善を提供し得る。
【００７０】
他の局面において、本発明は以下を提供する：
−  一定量の本発明の化合物および一定量の第二医薬物質を含む医薬組合せ剤(ここで、該量は相乗的治療効果を生じるのに適当である)；
−  治療的有効量の本発明の化合物および第二医薬物質を、例えば同時にまたは連続して共投与することを含む、本発明の化合物の治療的有用性を改善する方法。
−  治療的有効量の本発明の化合物および第二医薬物質を、例えば同時にまたは連続して共投与することを含む、第二医薬物質の治療的有用性を改善する方法。
【００７１】
組合せパートナーとしての本発明および第二医薬物質の組合せは、例えば本発明の化合物について上記のような、任意の慣用の経路で投与してよい。第二医薬は、適当な投与量で、例えば、単剤処置においてそれらが使用されているのと同等な、または、例えば、相乗性の場合、慣用の投与量範囲よりも低い投与量で投与してよい。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、慣用法に従い、例えば準じて、例えば混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造できる。単位投与形態は、例えば、約０.１mg〜約１５００mg、例えば１mg〜約１０００mgを含み得る。
【００７３】
ここに記載した通りの本発明および第二医薬の組合せを含む医薬組成物は、慣用の方法に例えば従い、例えば準じて、または、本発明の医薬組成物について記載の通り、適宜提供され得る。
【００７４】
用語“第二医薬物質”は、化学療法剤、とりわけ式Ｉの化合物以外の任意の化学療法剤を意味する。
例えば、ここで使用する第二医薬物質は、抗炎症剤および／または免疫調節剤および／または抗癌剤、例えばおよび／または抗ウイルス剤および／または麻酔剤、および／または抗アレルギー剤、好ましくは抗炎症剤および／または免疫調節剤、例えば免疫調節剤を含む。
【００７５】
本発明の化合物との組合せに有用な傾向のある、例えば、本発明に従い有用な傾向のある抗炎症剤および／または免疫調節剤は、例えば以下を含む：
−  式
【化１５】
2009543823.tif 000017
のラパマイシン、および、例えば、
４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)−エチル−ラパマイシン(エベロリムス)、４０−Ｏ−アルコキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−エトキシエチル−ラパマイシン(Biolomus A9)、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(ＳまたはＲ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(ＳまたはＲ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、
４０位の酸素基がアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシ−メチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシン(ＣＣＩ７７９としても既知)、
４０位でヘテロシクリルにより置換されているラパマイシン誘導体、例えば４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(ＡＢＴ５７８としても既知)、
例えば、ＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３に記載のいわゆるラパログ(rapalog)、例えばＡＰ２３５７３、および
ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５およびＡＰ２３８４１の名の下に開示されている化合物
を含む、ラパマイシン誘導体を含む、ｍＴＯＲ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
【００７６】
−  カルシニューリンのメディエーター、例えば阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ  ５０６、ＩＳＡ−２４７(voclosporin)；
−免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
−  例えばプラステロン(デヒドロエピアンドロステロン)、シクロホスファミド；シクロホスファミドIV(Revimmune(登録商標))、アザチオプレン；レフルノミド；ＦＫ７７８、ミゾルビンを含む；コルチコステロイド；
−  ミコフェノール酸または塩；例えばナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル；
−  １５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同体、類似体または誘導体；
−  ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−  ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−  ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばGleevec(イマチニブ)；
−  ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  例えばＷＯ０２３８５６１またはＷＯ０３８２８５９に記載されたＰＫＣ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えば実施例５６または７０の化合物；
【００７７】
−  ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−(３,４−ジヒドロキシ)−]Ｎ−ベンジルシンナミド(チロホスチンＡＧ  ４９０)、プロジギオシン２５−Ｃ(ＰＮＵ１５６８０４)、[４−(４'−ヒドロキシフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](ＷＨＩ−Ｐ１３１)、[４−(３'−ブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](ＷＨＩ−Ｐ１５４)、[４−(３',５'−ジブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン]ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、３−{(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピオニトリルの遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば一クエン酸塩(ＣＰ−６９０,５５０とも呼ばれる)、またはＷＯ２００４０５２３５９またはＷＯ２００５０６６１５６に開示の化合物；
−  Ｓ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えばアゴニストまたはモジュレーター、例えば所望によりリン酸化されているＦＴＹ７２０またはその類似体、例えば所望によりリン酸化されている２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパンジオールまたは１−{４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；
【００７８】
−  免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えばＢｌｙｓ受容体(例えばベリムマブ、リンホスタット(lymphostat)Ｂ、ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３(例えばビジリズマブ)、ＣＤ４(例えばザノリムマブ)、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ(例えばエファリズマブ(Raptiva(登録商標)))、ＣＤ２０(例えばリツキシマブ(リツキサン(登録商標)、Mabthera)、１１１Ｉｎまたは９０Ｙに接合したイブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、１３１Ｉトシツモマブ(tositumumab)(Bexxar(登録商標)))、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３３(例えばゲムツズマブ(Mylotarg(登録商標))、ＣＤ４０、例えば抗ＣＤ４０Ｌまたは抗ＣＤ１５４、例えばＩＤＥＣ−１３１、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５４(例えばアレムツズマブ(Campath-I(登録商標)))、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−２受容体(例えばダクリズマブ(Zenapax(登録商標)))、ＩＬ６受容体(例えばトシリズマブ、Actemra(登録商標))、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；例えばＩＬ−１２、ＩＬ−２３(例えばCNTO 1275(IL-12/IL23 mAb))、ＩＬ−１０(例えばＢ−Ｎ１０)に対する抗体、例えば二本鎖ＤＮＡ(ｄｓＤＮＡ)に対する抗体、例えばアベチムスナトリウム(Riquent(登録商標)))、
【００７９】
−  免疫系に作用する他の化合物、例えば
−  ＣＴＬＡ４またはその変異体の少なくとも細胞外ドメインを有する、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４またはその変異体の少なくとも細胞外部分を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばＡＴＣＣ  ６８６２９と命名)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；または抗ＣＴＬＡ４剤、例えばイピリムマブ、チシリムマブ、
−  酢酸グラチラマー(glatirameracetat)(コポリマー−１、Copaxone(登録商標))、
−  ＭＢＰ８２９８(合成ペプチド)、
−  ラキニモド(ABR-215062)、
−  免疫調節性活性を有するワクチン、例えばTovaxin(登録商標)、NeuroVax(登録商標)、
−  ピルフェニドン、
−  ＢＧ−１２(経口フマレート)、
【００８０】
−  接着分子活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、
−  ＣＣＲ９活性のメディエーター、例えばアンタゴニスト、
−  ＭＩＦ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  ５−アミノサリチレート(５−ＡＳＡ)剤、例えばスルファサラジン、Azulfidine(登録商標)、Asacol(登録商標)、Dipentum(登録商標)、Pentasa(登録商標)、Rowasa(登録商標)、Canasa(登録商標)、Colazal(登録商標)、例えばメサラミン含有医薬；例えばヘパリンと組み合わせたメサラジン；
−  ＴＮＦ−アルファ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＲＰＬ２２８、例えばＴＮＦ−アルファに結合する抗体を含む、例えばインフリキシマブ(Remicade(登録商標))、サリドマイド、レナリドマイド、ゴリムマブ、アダリムマブ(Humira(登録商標))、ヒトＴＮＦアルファに特異的な完全なヒト免疫グロブリンＧ(ＩｇＧ１)モノクローナル抗体)、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、アレファセプト(Amevive(登録商標))、セルトリズマブペゴール(Cimzia(登録商標)、ＣＤＰ  ８７０)、アフェリモマブ、ＡＭＥ５２７(Lilly)、
【００８１】
−  例えばＣＯＸ阻害性ＮＯ供与型医薬(ＣＩＮＯＤ)を含む、一酸化窒素放出性非ステロイド抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)；
−  ホスホロジエステラーゼ、例えばＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  カスパーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  本発明の化合物以外のＧタンパク質共役受容体ＧＰＢＡＲ１のメディエーター、例えばアゴニスト；
−  セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  ‘多機能性抗炎症’剤(ＭＦＡＩＤ)、例えば細胞質ホスホリパーゼＡ２(ｃＰＬＡ２)阻害剤、例えばグリコサミノグリカンに結合した膜固定型ホスホリパーゼＡ２阻害剤；
−  抗生物質および抗細菌剤、例えばペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、スルホンアミド、例えばスルファジアジン、スルフイソキサゾール；スルホン、例えばダプソン；プレウロムチリン、フルオロキノロン、例えばメトロニダゾール、キノロン、例えばシプロフロキサシン；レボフロキサシン；プロバイオティクス、共生細菌、例えばLactobacillus、Lactobacillus reuteri；ミカファンギン、
−  抗ウイルス剤、例えばリバビリン(ribivirin)、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、オセルタミビルホスフェート、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンツ、フォスカーネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、シバシル(civacir)、ジドブジン、ＲＳＶタンパク質、例えばＲＳＶ  Ｆタンパク質に対する抗体、例えばパリビズマブ(Synagis(登録商標))、モタビズマブ、
−  血液タンパク質“補体５(ａ)”のメディエーター、例えば阻害剤、例えばエクリズマブ、パキセリズマブ、
【００８２】
−  血清リン制御剤、例えば炭酸セベラマー(Renagel(登録商標))；腎臓疾患患者における高血清ホスフェートレベルを低下させるホスフェート結合剤、例えば炭酸ランタン(Fosrenoｌ(登録商標))。
−  例えば抗体および低分子量化合物を含む、ＧＰＢＡＲ１メディエーター活性のメディエーター、例えばアゴニスト；
−  例えば抗体および低分子量化合物を含む、セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−アルファ−４−インテグリン抗体、例えばナタリズマブ(Tysabri(登録商標))、
−  赤血球新生刺激性タンパク質、例えばエポエチン(epoietin)(Procrit(登録商標))、EPOETIN ALFA、(Epogen(登録商標))、ダルベポエチンアルファ(Aranesp(登録商標))、
−  Ｔ細胞共刺激性モジュレーター、例えばアバタセプト(Orencia(登録商標))。
【００８３】
本発明の化合物との組合せに有用である傾向のある、例えば、本発明に従い有用である傾向のある抗炎症剤は、例えば非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えばプロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサルおよびフルフェニサール)、オキシカム(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン)、サリチレート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)およびピラゾロン(アパゾン、ビズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)；シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤、例えばセレコキシブ；ホスホジエステラーゼIV型(ＰＤＥ−IV)阻害剤；例えばＭＮ−１６６、ケモカイン受容体、とりわけＣＣＲ１のアンタゴニスト、例えばZK811752(BX-471)、ＣＣＲ２、およびＣＣＲ３；コレステロール低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン)、捕捉剤(コレスチラミンおよびコレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラートｅ、フェノフィブラートおよびベザフィブラート(benzafibrate))、およびプロブコール；抗コリン作動剤、例えばムスカリンアンタゴニスト(臭化イプラトロピウム)；他の化合物、例えばテオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチレート、例えば５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、抗リウマチ剤、ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブ(Xolair(登録商標)を含む。
【００８４】
本発明の化合物との組合せに有用である傾向のある、例えば、本発明に従い有用である傾向のある抗アレルギー剤は、例えば抗ヒスタミン(Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト)、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、および非ステロイド性抗喘息剤、例えばβ２−アゴニスト(テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール)、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト(ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６,２０３)、ロイコトリエン生合成阻害剤(ジロートン、ＢＡＹ−１００５)；気管支拡張剤、抗喘息剤(肥満細胞安定化剤)を含む。
【００８５】
本発明の化合物との組合せに有用である傾向のある、例えば、本発明に従い有用である傾向のある麻酔剤は、例えば、エタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、マーカイン、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、エチルクロライド、キシロカイン、およびフェナゾピリジンを含む。
【００８６】
本発明の化合物との組合せに有用である傾向のある、例えば、本発明に従い有用である傾向のある抗癌剤は、例えば以下を含む：
ｉ. ステロイド；例えばプレドニゾン。
ii. 核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝を標的とし、減少させ、または阻害するアデノシン−キナーゼ−阻害剤；例えば５−ヨードツベルシジン(lodotubercidin)(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン、５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシルとしても既知)。
iii. ５−ＦＵ−ＴＳ結合を増強するアジュバント；ならびにアルカリホスファターゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばロイコボリン、レバミソール；および癌化学療法アジュバントにおいて使用される他のアジュバント、例えばメスナ(Uromitexan(登録商標)、Mesnex(登録商標))。
iv. １７−ヒドロキシコルチコステロイドの減少をもたらす、副腎皮質活性を標的とし、減少させ、または阻害するおよびコルチコステロイドの末梢代謝を変化させる、副腎皮質アンタゴニスト；例えばミトタン。
ｖ. ＡＫＴ経路阻害剤；例えばＡｋｔ(タンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)としても既知)を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばデグエリン(３Ｈ−ビス[１]ベンゾピランｏ[３,４−ｂ：６',５'−ｅ]ピラン−７(７ａＨ)−オン、１３,１３ａ−ジヒドロ−９,１０−ジメトキシ−３,３−ジメチル−、(７ａＳ、１３ａＳ)としても既知)；およびトリシリビン(１,４,５,６,８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン、１,５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシルとしても既知)；ＫＰ３７２−１(ＱＬＴ３９４)。
vi. ＤＮＡのアルキル化を引き起こし、ＤＮＡ分子の破壊ならびに双子鎖の連結をもたらし、故に、ＤＮＡ複製およびＲＮＡ転写を妨害するアルキル化剤；例えばクロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、エストラムスチン(Emcyt(登録商標))；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン(streptozotocin)、ＳＴＺ、Zanosar(登録商標))、ＢＣＮＵ；Gliadel；ダカルバジン、メクロレタミン(例えば塩酸塩の形)、プロカルバジン(例えば塩酸塩の形)、チオテパ、テモゾロミ、ナイトロジェンマスタード、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラマスチン(uramustine)。シクロホスファミドは、例えば、CYCLOSTIN(登録商標)の商品名の下に市販の形で；およびイホスファミドはHOLOXAN(登録商標)として、テモゾロミドはTEMODAR(登録商標)として、ナイトロジェンマスタードはMUSTARGEN(登録商標)として、エストラムスチンはEMYCT(登録商標)として、ストレプトゾシンはZANOSAR(登録商標)例えば、投与できる。
【００８７】
vii. 新規血管の産生をを標的とし、減少させ、または阻害する、例えばメチオニンアミノペプチダーゼ−２(ＭｅｔＡＰ−２)、マクロファージ炎症性タンパク質−１(ＭＩＰ−１アルファ)、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−ベータ、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、およびトポイソメラーゼを標的とする、またはｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成を間接的に標的とする血管形成阻害剤；例えばフマギリン(２,４,６,８−デカテトラエンジオイック酸、モノ[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−５−メトキシ−４−[(２Ｒ,３Ｒ)−２−メチル−３−(３−メチル−２−ブテニル)オキシラニル]−１−オキサスピロ[２.５]オクト−６−イル]エステル、(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ)−(９ＣＩ)としても既知)；シコニン(１,４−ナフタレンジオン、５,８−ジヒドロキシ−２−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル]−(９ＣＩ)としても既知)；トラニラスト(安息香酸、２−[[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]としても既知)；ウルソール酸；スラミン；ベンガミドまたはそれらの誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０。
viii. 副腎および精巣起源のアンドロゲンの作用を遮断し、前立腺組織の正常および悪性増殖を刺激する抗アンドロゲン；例えばニルタミド；ビカルタミド(CASODEX(登録商標))(ＵＳ４６３６５０５に記載の通り製剤できる)。
ix. 抗エストロゲン；例えばエストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を各々阻害するアロマターゼ阻害剤を含む、エストロゲンの作用をエストロゲン受容体レベルで拮抗する抗エストロゲン；
例えばアタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、タモキシフェンシトレート；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、ラロキシフェンヒドロクロライドを含む。タモキシフェンは、例えばNOLVADEX(登録商標)として市販されている形で、例えば投与する；およびラロキシフェンヒドロクロライドはEVISTA(登録商標)として市販されている。フルベストラントはＵＳ４６５９５１６に開示の通り製剤でき、FASLODEX(登録商標)として市販されている。
【００８８】
ｘ. 高カルシウム血症の処置に使用される抗高カルシウム血症剤；例えば硝酸ガリウム(III)水和物；およびパミドロン酸二ナトリウム。
xi. ＤＮＡの合成を阻害または破壊し細胞死をもたらす、代謝拮抗剤。代謝拮抗剤の例は、ＤＮＡ脱メチル化剤および例えば葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド、(ペメトレキセド(permetrexed)、Alimta(登録商標))、ラルチトレキセド；プリン類、例えば６−メルカプトプリン、クラドリビン、クロファラビン；フルダラビン、チオグアニン(tioguanine)、６−チオグアニン、ネララビン(化合物５０６)、チアゾフリン(イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼおよびグアノシントリホスフェートプールを阻害)、ペントスタチン(デオキシコホルマイシン)；シタラビン；フロクスウリジン(flexuridine)；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)、フロクスウリジン(５−ＦＵｄＲ)、カペシタビン；ゲムシタビン；ゲムシタビンヒドロクロライド；ヒドロキシウレア(例えばHydrea(登録商標))；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジン(Vidaza(登録商標))およびデシタビン；フルオロメチレンデオキシシチジン(ＦｍｄＣ)、５−アザ−２'−デオキシシチジン、トロキサシタビン(Ｌ−異性体シトシン類似体)、エダトレキサートを含み、これに限定されない。カペシタビンおよびゲムシタビンは、例えば、市販の形、例えばXELODA(登録商標)およびGEMZAR(登録商標)で、投与できる。
xii. 細胞における、その死に至る正常な一連の事象を誘発する、例えば選択的にアポトーシスタンパク質ＸＩＡＰのＸ関連哺乳動物阻害剤を誘発する、または例えばｄＢＣＬ−ｘＬを下方制御するアポトーシス誘発剤；例えばエタノール、２−[[３−(２,３−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ]；ガンボグ酸；エンベリン(２,５−シクロヘキサジエン−１,４−ジオン、２,５−ジヒドロキシ−３−ウンデシルとしても既知)；三酸化ヒ素三酸化ヒ素(TRISENOX(登録商標))。
xiii. 有糸分裂チェックポイントおよび後期有糸分裂を通る全ての未知での、細胞サイクルのＧ２／Ｍチェックポイントからの後期の段階を標的とし、減少させ、または阻害するオーロラキナーゼ阻害剤；例えばビヌクレイン(binucleine)２(メタンイミドアミド、Ｎ'−[１−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル)としても既知)。
【００８９】
xiv. ヒトおよびマウスＢ細胞発育を標的とし、減少させ、または阻害するBruton'sチロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤；例えばテレ酸。
xv. Ｔ細胞活性化経路を標的とし、減少させ、または阻害するカルシニューリン阻害剤；例えばシペルメトリン(シクロプロパンカルボン酸、３−(２,２−ジクロロエテニル)−２,２−ジメチル−,シアノ(３−フェノキシフェニル)メチルエステルとしても既知)；デルタメトリン(シクロプロパンカルボン酸、３−(２,２−ジブロモエテニル)−２,２−ジメチル−(Ｓ)−シアノ(３−フェノキシフェニル)メチルエステル、(１Ｒ,３Ｒ)としても既知)；フェンバレレート(ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−(１−メチルエチル)−シアノ(３−フェノキシフェニル)メチルエステルとしても既知)；およびチロホスチン８；シクロスポリンまたはＦＫ５０６を除く。
xvi. ＣａＭキナーゼを標的とし、減少させ、または阻害するＣａＭキナーゼII阻害剤；ホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびＣａＭキナーゼＩ−IVを含む構造的に関連する酵素のファミリーを構成する；例えば５−イソキノリンスルホン酸、４−[(２Ｓ)−２−[(５−イソキノリニルスルホニル)メチルアミノ]−３−オキソ−３−(４−フェニル−１−ピペラジニル)プロピル]フェニルエステル(９ＣＩ)；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[２−[[[３−(４−クロロフェニル)−２−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メトキシ。
xvii. Ｓｒｃ−ファミリータンパク質−チロシンキナーゼの脱リン酸化調節性ｐＴｙｒ残基を標的とし、減少させ、または阻害するＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；炎症性および免疫性障害の治療の助けとなる；例えばホスホン酸、[[２−(４−ブロモフェノキシ)−５−ニトロフェニル]ヒドロキシメチル]。
xviii. 腫瘍における脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼ過剰発現を標的とし、減少させ、または阻害するＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；例えば１,４−ナフタレンジオン、２,３−ビス[(２−ヒドロキシ(hydroy)エチル)チオ]。
【００９０】
xix. 抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的とし、減少させ、または阻害するＣＨＫキナーゼ阻害剤；例えばデブロモヒメニアルジシン。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的はＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の例は、デブロモヒメニアルジシンを含み、これに限定されない。
xx. ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および／またはチロホスチン；例えばダイゼイン(４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−ヒドロキシ−３−(４−ヒドロキシフェニル)としても既知)；イソオロモウシン、およびチロホスチン１。
xxi. 酵素Ｃｏｘ−２(シクロオキシゲナーゼ−２)を標的とし、減少させ、または阻害する；例えばＣｏｘ−２阻害剤を含む；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；例えば１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−(４−クロロベンゾイル)−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX(登録商標))、ロフェコキシブ(VIOXX(登録商標))、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブ。
xxii. ＴＮＦにより誘発されるＥ−セレクチンおよび血管接着分子−１の上方制御を標的とし、減少させ、または阻害するｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；例えば３−(３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン)−５−ヨード−１,３−ジヒドロインドル−２−オン；およびベンズアミド、３−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルフェニル]。Ｒａｆキナーゼは、細胞分化、増殖、およびアポトーシスにおける細胞外細胞シグナル調節性キナーゼとして重要な役割を有する。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的は、ＲＡＦ１を含むが、これらに限定されない。ＲＡＦキナーゼ阻害剤は、例えばＷＯ２００５０２８４４４またはＷＯ０００９４９５に記載された化合物を含む。
xxiii. 哺乳動物細胞サイクルの制御に役割を有するサイクリン依存性キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害するサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；例えばＮ９−イソプロピル−オロムシン；オロモウシン；プルバラノールＢ(安息香酸、２−クロロ−４−[[２−[[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミノ]−９−(１−メチルエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]アミノ]−(９ＣＩ)としても既知)；ロスコビチン(roascovitine)；インデイルビン(２Ｈ−インドル−２−オン、３−(１,３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドル−２−イリデン)−１,３−ジヒドロとしても既知)；ケンパウロン(インドロ[３,２−ｄ][１]ベンズアゼピン−６(５Ｈ)−オン、９−ブロモ−７,１２−ジヒドロとしても既知)；プルバラノール A(１−ブタノール、２−[[６−[(３−クロロフェニル)アミノ]−９−(１−メチルエチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]アミノ]−３−メチル−、(２Ｒ)；インデイルビン−３'−モノオキシムとしても既知)。細胞サイクル進行は、サイクリン依存性キナーゼ(Ｃｄｋｓ)およびサイクリンの活性化およびその後の不活性化を含む一連の連続事象により制御される。Ｃｄｋｓは、それらの調節性サブユニット、サイクリンに結合することにより活性ヘテロ二量体複合体を形成するセリン／スレオニンキナーゼのグループである。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例は、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３ベータ、およびＥＲＫを含むが、これらに限定されない。
【００９１】
xxiv. 哺乳動物細胞ターンオーバーおよびアポトーシスにおいて重要な役割を有するシステインプロテアーゼを標的とし、減少させ、または阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤；例えば４−モルホリンカルボキサミド,Ｎ−[(１Ｓ)−３−フルオロ−２−オキソ−１−(２−フェニルエチル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]。
xxv. ＤＮＡに結合し、ＤＮＡ、ＲＮＡ、およびタンパク質合成を阻害するＤＮＡインターカレーター；例えばプリカマイシン、ダクチノマイシン。
xxvi. ＤＮＡ鎖分離の原因となり、ＤＮＡ合成の阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害をもたらすＤＮＡ鎖破壊剤；例えばブレオマイシン。
xxvii. ユビキチン鎖のタンパク質への移動を阻害し、プロテアソーム中でそれらの破壊をさせる、Ｅ３リガーゼを標的とし、減少させ、または阻害するＥ３リガーゼ阻害剤；例えばＮ−((３,３,３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル)プロピオニル)スルファニルアミド。
xxviii. 主に下垂体上で作用し、男性においてホルモンの抑制をもたらし(正味の効果は去勢レベルまでのテストステロンの減少である)；女性においては卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン合成両方が阻害される内分泌ホルモン；例えばリュープロリド；メゲストロール、メゲストロールアセテート。
【００９２】
xxix. 受容体チロシンキナーゼ(ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、(ＨＥＲ−２)、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するまたはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ９８１０７６７、ＷＯ９７３００３４、ＷＯ９７４９６８８、ＷＯ９７３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６３０３４７に一般的におよび具体的に開示の化合物(例えばＣＰ  ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６３３９８０(例えばＺＤ  １８３９として既知の化合物)；およびＷＯ９５０３２８３(例えばＺＭ１０５１８０、Zemab(登録商標)、として既知の化合物、例えば、二重作用性チロシンキナーゼ阻害剤(ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２)ラパチニブ(ＧＳＫ５７２０１６)、例えばラパチニブジトシレートを含む)に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；ＡＥＥ７８８、パニズツマブ、トラスツマブ(HERCEPTIN(登録商標))、セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、ゲフィチニブ(geftinib)、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ８５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、例えばＷＯ０３０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体、エルロチニブ、バタナリブ(vatanalib)、ゲフィチニブ。エルロチニブは、市販の形、例えばTARCEVA(登録商標)で投与でき、ゲフィチニブはIRESSA(登録商標)として投与でき、上皮細胞増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体はＡＢＸ−ＥＧＦＲを含む。
【００９３】
xxx. ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えばＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えばザルツムマブ、チロホスチン２３、チロホスチン２５、チロホスチン４７、チロホスチン５１およびチロホスチンＡＧ  ８２５；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−フェニル−(２Ｅ)；チロホスチンＡｇ  １４７８；ラベンダスティンＡ；３−ピリジンアセトニトリル、α−[(３,５−ジクロロフェニル)メチレン]−、(αＺ)；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は、例えばチロホスチン４６、ＺＫ２２２５８４を含む。チロホスチン４６、ＳＵ１０１を含むＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的は、グアニリルシクラーゼ(ＧＣ−Ｃ)ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンを含む。
xxxi. Ｒａｓタンパク質を標的とし、減少させ、または阻害するファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；例えばａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸、２−[[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ,３Ｓ)−２−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−メルカプトプロピル]アミノ]−３−メチルペンチル]オキシ]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−(メチルスルホニル)−,１−メチルエチルエステル、(２Ｓ)；マニュマイシンＡ；Ｌ−７４４,８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、ティピファニブ(R115777)、ＳＣＨ６６３３６(ロナファルニブ)、ＢＭＳ−２１４６６２、
xxxii. Ｆｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的とし、減少させ、または阻害するＦｌｋ−１キナーゼ阻害剤；例えば２−プロペンアミド、２−シアノ−３−[４−ヒドロキシ−３,５−ビス(１−メチルエチル)フェニル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)−(２Ｅ)。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的は、ＫＤＲを含むが、これに限定されない。
【００９４】
xxxiii. グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ３)を標的とし、減少させ、または阻害するグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ３)阻害剤；例えばインデイルビン−３'−モノオキシム。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ)、非常に保存された、普遍的に発現するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼは、複数の細胞過程のシグナル伝達カスケードに関与する。これは、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管集合／分解、およびアポトーシスを含む、細胞機能の多くのアレイの制御に関与することが示されているタンパク質キナーゼである。
xxxiv. ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有するヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤；例えばＷＯ０２２２５７７に開示の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるその塩；スベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)；[４−(２−アミノ−フェニルカルバモイル)−ベンジル]−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド(ＦＫ２２８)；デプデシン；トラポキシン、ＨＣ毒素、これは環状テトラペプチド(シクロ−[プロリル−アリニル−アラニル−２−アミノ−８−オキソ−９,１０−エポキシデカノイル])；ナトリウムフェニルブチレート、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スベロイルビス−ヒドロキサム酸；トリコスタチンＡ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８、バルプロ酸、ＰＸＤ１０１、Savicol(登録商標)。
【００９５】
xxxv. ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、減少させ、または阻害する；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、減少させるＨＳＰ９０阻害剤。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコール(radicicol)およびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の他の例は、ゲルダナマイシン誘導体；１７−アリルアミノ−ゲルダナマイシン,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤を含む。ＨＳＰ９０阻害剤の可能性のある間接的標的は、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２である。ニロチニブは、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤の例である
xxxvi. ＮＦ−カッパＢを標的とし、減少させ、または阻害するＩ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤(ＩＫＫ)；例えば２−プロペンニトリル、３−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−(２Ｅ)。
xxxvii. ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質、およびＳ６キナーゼの活性を調節するインスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；例えばヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。
【００９６】
xxxviii. Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害するｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ(ＪＮＫ)キナーゼ阻害剤；例えばピラゾールアントロンおよび／またはエピガロカテキンガレート。Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ(ＪＮＫ)、セリン指向性タンパク質キナーゼは、ｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関与し、代謝、増殖、細胞分化、およびアポトーシスに顕著な役割を有する。ＪＮＫキナーゼ阻害剤の標的は、ＤＮＭＴを含むが、これに限定されない。
xxxix. 有糸分裂および静止期細胞機能に必須である微小管ネットワークの妨害により作用する微小管結合剤；例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンブラスチンスルフェート；ビンクリスチン、ビンクリスチンスルフェート；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン類、例えばタキサン類、例えばドセタキセル；パクリタキセル；ディスコデルモライド；コルヒチン、エポチロンおよびそれらの誘導体、例えばエポチロンＢまたはそれらの誘導体。パクリタキセルはタキソール(登録商標)として；ドセタキセルはタキソテール(登録商標)として；ビンブラスチンスルフェートはVINBLASTIN R.P(登録商標)として；およびビンクリスチンスルフェートはFARMISTIN(登録商標)として市販されている。また包含されるのは、パクリタキセルの一般的な形態ならびにパクリタキセルの種々の投与形態である。パクリタキセルの一般的形態は、ベタキソロールヒドロクロライドを含むが、これに限定されない。パクリタキセルの種々の投与形態は、ABRAXANE(登録商標)；ONXOL(登録商標)、CYTOTAX(登録商標)として市販のアルブミンナノ粒子パクリタキセルを含むが、これらに限定されない。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５０１００９９に記載の通り得ることができる。また包含されるのは、ＵＳ６１９４１８１、ＷＯ９８／０１２１、ＷＯ９８２５９２９、ＷＯ９８０８８４９、ＷＯ９９４３６５３、ＷＯ９８２２４６１およびＷＯ００３１２４７に開示のエポチロン誘導体である。とりわけ好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
xl. マイトージェン−活性タンパク質を標的とし、減少させ、または阻害するマイトージェン−活性タンパク質(ＭＡＰ)キナーゼ−阻害剤；例えばベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[２−[[[３−(４−クロロフェニル)−２−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メトキシ。マイトージェン−活性タンパク質(ＭＡＰ)キナーゼは、種々の細胞外刺激に応答して活性化され、細胞表面から核へのシグナル伝達を仲介するタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのグループである。それらは、炎症、アポトーシス細胞死、発癌性形質転換、腫瘍細胞侵襲、および転移を含む、いくつかの生理学的および病理学的細胞現象を調節する。
xli. ＭＤＭ２とｐ５３腫瘍サプレッサーの相互作用を標的とし、減少させ、または阻害するＭＤＭ２阻害剤；例えばｔｒａｎｓ−４−ヨード、４'−ボラニル−シャルコン。
xlii. ＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的とし、減少させ、または阻害するＭＥＫ阻害剤；例えばソラフェニブ、例えばNexavar(登録商標)(ソラフェニブトシレート)、ブタンジニトリル、ビス[アミノ[２−アミノフェニル)チオ]メチレン]。ＭＥＫ阻害剤の標的は、ＥＲＫを含むが、これに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の間接的標的は、サイクリンＤ１を含むが、これに限定されない。
【００９７】
xliii. 腫瘍周囲の組織構造の損失の促進ならびに腫瘍増殖、血管形成、および転移の促進に関与する、酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含む、ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラスを標的とし、減少させ、または阻害するマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(ＭＭＰ)阻害剤；例えばアクチノニン(ブタンジアミド、Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−[(１Ｓ)−１−[[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル]カルボニル]−２−メチルプロピル]−２−ペンチル−、(２Ｒ)−(９ＣＩ)としても既知)；エピガロカテキンガレート；コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタット；およびその経口で生体利用可能なアナログマリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６。ＭＭＰ阻害剤の標的は、ポリペプチドデホルミラーゼを含むが、これに限定されない。
xliv. 神経増殖因子依存性ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化を標的とし、減少させ、または阻害するＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤；例えばチロホスチンＡＧ  ８７９。ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤の標的は、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡ、および／またはＴｒｋＣを含むが、これらに限定されない。間接的標的は、ＲＡＦ１の発現を阻害する。
【００９８】
xlv. ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む、ＭＡＰＫファミリーメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的とし、減少させ、または阻害するｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤；例えばフェノール、４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例は、ベンズアミド、３−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[３−[(４−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルフェニル]を含むが、これらに限定されない。ＭＡＰＫファミリーメンバーは、チロシンおよびスレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼは、多くの細胞ストレスおよび炎症性刺激によりリン酸化および活性化され、重要な細胞応答、例えばアポトーシスおよび炎症性反応に関与すると考えられている。
xlvi. Ｔ細胞発育および活性化に必須のリンパ特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである酵素である、ｐ５６チロシンキナーゼを標的とし、減少させ、または阻害するｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；例えばダムナカントール(２−アントラセンカルボクスアルデヒド,９,１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９,１０−ジオキソ、チロホスチン４６としても既知)。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の例は、Ｌｃｋを含むが、これに限定されない。ＬｃｋはＣＤ４、ＣＤ８の細胞質ドメインおよびＩＬ−２受容体のベータ鎖と関連し、ＴＣＲ仲介Ｔ細胞活性化の初期段階に関与すると考えられる。
xlvii. Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的とし、低下させ、または阻害する、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害するとりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害するＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴを含むが、これに限定されず；例えばチロホスチンＡＧ  １２９６；チロホスチン９；１,３−ブタジエン−１,１,３−トリカルボニトリル,２−アミノ−４−(１Ｈ−インドル−５−イル)；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、IRESSA(登録商標)、ＭＬＮ５１８である。ＰＤＧＦは、正常細胞ならびに種々の疾患状態、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、および繊維性疾患における細胞増殖、走化性、および生存の制御に中心的役割を有する。ＰＤＧＦファミリーは、二量体アイソフォーム(ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣ、およびＰＤＧＦ−ＤＤ)から成り、それはそれらの細胞効果を、２種の受容体チロシンキナーゼに異なって結合することにより発揮する。ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βは、各々１７０および１８０kDaの分子量を有する。
【００９９】
xlviii. ＰＩ  ３−キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害するホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；例えばワートマニン(３Ｈ−フロ[４,３,２−ｄｅ]インデノ[４,５−ｈ]−２−ベンゾピラン−３,６,９−トリオン、１１−(アセチルオキシ)−１,６ｂ,７,８,９ａ,１０,１１,１１ｂ−オクタヒドロ−１−(メトキシメチル)−９ａ,１１ｂ−ジメチル−、(１Ｓ,６ｂＲ,９ａＳ,１１Ｒ,１１ｂＲ)−(９ＣＩ)としても既知)；８−フェニル−２−(モルホリン−４−イル)−クロメン−４−オン；ケルセチン、ケルセチン二水和物。ＰＩ  ３−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、上皮細胞増殖因子、コロニー−刺激因子、および肝細胞増殖因子を含む、多くのホルモンおよび増殖因子刺激に応答して増加することが示されており、細胞増殖および形質転換に関連した過程に関連している。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の標的は、Ｐｉ３Ｋを含むが、これに限定されない。
xlix. ホスファターゼを標的とし、減少させ、または阻害するホスファターゼ阻害剤；例えばカンタリド酸；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−[４−(２−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−Ｌ−α−グルタミル−(Ｅ)。ホスファターゼは、ホスホリル基を除き、タンパク質を、その本来の脱ホスホリル化状態にする。故に、リン酸化−脱リン酸化サイクルが、分子“オン−オフ”スイッチとして見なされ得る。
ｌ. 白金を含み、ＤＮＡ分子鎖間および鎖内架橋を形成することによりＤＮＡ合成を阻害する、白金剤；例えばカルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラスチン；サトラプラチンおよび白金剤、例えばＺＤ０４７３、ＢＢＲ３４６４。カルボプラチは、例えば、その市販の形で、例えばCARBOPLAT(登録商標)として；およびオキサリプラチンはELOXATIN(登録商標)として投与できる。
【０１００】
li. タンパク質ホスファターゼを標的とし、減少させ、または阻害する、ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例は、カンタリド酸および／またはカンタリジンを含む。チロシンホスファターゼ阻害剤の例は、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソールオキザレート；２(５Ｈ)−フラノン、４−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)−３−(１−オキソヘキサデシル)−、(５Ｒ)；およびベンジルホスホン酸。
ここで使用する用語“ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤”は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは、阻害剤−１(Ｉ−１)および阻害剤−２(Ｉ−２)として既知の２種の熱安定タンパク質により阻害できる。それらは、主にホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを脱リン酸化する。II型ホスファターゼは、自発性に活性(ＰＰ２Ａ)、ＣＡ２＋依存性(ＰＰ２Ｂ)、およびＭｇ２＋依存性(ＰＰ２Ｃ)クラスのホスファターゼに細分される。
ここで使用する用語“チロシンホスファターゼ阻害剤”は、チロシンホスファターゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰ)は、ホスファターゼファミリーに比較的最近追加された。それらは、タンパク質のホスホリル化チロシン残基からホスフェート基を除去する。ＰＴＰは様々な構造特性を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動性、および細胞骨格機能の制御に重要な役割を有する。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例は、アルカリホスファターゼ(ＡＬＰ)、ヘパラナーゼ、ＰＴＰａｓｅ、および／または前立腺酸ホスファターゼを含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
lii. ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤：ここで使用する用語“ＰＫＣ阻害剤”は、タンパク質キナーゼＣならびにそのアイソザイムを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。偏在性の、リン脂質依存性酵素であるタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)は、細胞増殖、分化、およびアポトーシスに関連するシグナル伝達に関与する。ＰＫＣ阻害剤の標的の例は、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−カッパＢを含むが、これらに限定されない。ＰＫＣ阻害剤の例は、１−Ｈ−ピロロ−２,５−ジオン,３−[１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１Ｈ−インドル−３−イル]−４−(１Ｈ−インドル−３−イル)；ビスインドリルマレイミドIX；スフィンゴシン(４−オクタデセン−１,３−ジオール、２−アミノ−、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｅ)−(９ＣＩ)としても既知)；スタウロスポリン(９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１−オンとしても既知)、ＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−(メチルアミノ)−、(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−(９ＣＩ)；チロホスチン５１；およびヒペリシン(フェナンスロ[１,１０,９,８−ｏｐｑｒａ]ペリレン−７,１４−ジオン、１,３,４,６,８,１３−ヘキサヒドロキシ−１０,１１−ジメチル−、エンザスタウリン(ＬＹ３１７６１５)立体異性体、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ  ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシンとしても既知)；リモフォシン(llmofosine)；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６を含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤”は、ＰＫＣのデルタアイソザイムを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。デルタアイソザイムは、一般的なＰＫＣアイソザイムであり、Ｃａ２＋依存性である。ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤の例は、ロッテルリン(２−プロペン−１−オン、１−[６−[(３−アセチル−２,４,６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル)メチル]−５,７−ジヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル]−３−フェニル−、(２Ｅ)としても既知)を含むが、これに限定されない。
【０１０２】
liii. ポリアミンスペルミジンを標的とし、減少させ、または阻害するポリアミン合成阻害剤；例えばＤＭＦＯ((−)−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても既知)；Ｎ１、Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ。ポリアミンスペルミジンおよびスペルミンは細胞増殖に極めて重要であるが、それらの厳密な作用機序は明らかではない。腫瘍細胞は、生合成酵素の上昇した活性および増加したポリアミンプールにより反映される、変えられたポリアミンホメオスタシスを有する。
liv. プロテアソームを標的とし、減少させ、または阻害するプロテオソーム阻害剤；例えばアクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ  ３４１；ボルテゾミブ；ベルケイド。プロテオソーム阻害剤の標的は、Ｏ(２)(−)−産生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファルネシルトランスフェラーゼ、一般的トランスフェラーゼＩを含むが、これらに限定されない。
lv. ＰＴＰ１Ｂを標的とし、減少させ、または阻害するＰＴＰ１Ｂ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；例えばＬ−ロイシンアミド、Ｎ−[４−(２−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−Ｌ−α−グルタミル−,(Ｅ)。
【０１０３】
lvi. ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；
ここで使用する用語“タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤”は、タンパク質チロシンキナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)は、細胞増殖、分化、代謝、移動、および生存の制御に重要な役割を有する。それらは、受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫに分類される。受容体ＰＴＫは、一ポリペプチド鎖と経膜セグメントを含む。このセグメントの細胞外末端は、高親和性リガンド−結合ドメインを含み、一方細胞質末端は、触媒コアおよび調節配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の例は、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、Bruton'sチロシンキナーゼ(Ｂｔｋ)、ＪＡＫ２、ＥＲＫ1/2、ＰＤＧＦＲ、および／またはＦＬＴ３を含むが、これらに限定されない。間接的な標的の例は、ＴＮＦアルファ、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１、および／またはＥ−セレクチンを含むが、これらに限定されない。チロシンキナーゼ阻害剤の例は、チロホスチンＡＧ  １２６；チロホスチンＡｇ  １２８８；チロホスチンＡｇ  １２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインを含むが、これらに限定されない。
非受容体チロシンキナーゼは、Ｓｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、Ｃｓｋ、およびＳｙｋファミリーのメンバーを含む。それらは細胞質ならびに核に位置する。それらは、異なるキナーゼ調節、基質リン酸化、および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御がまたいくつかのヒト疾患と関連する。
ここで使用する用語“ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤”は、ＳＲＣを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例は、ＰＰ１(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン、１−(１,１−ジメチルエチル)−３−(１−ナフタレニル)としても既知)；およびＰＰ２(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン、３−(４−クロロフェニル)−１−(１,１−ジメチルエチル)としても既知)を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤”は、Ｓｙｋを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３、および／またはＳＴＡＴ５を含むが、これらに限定されない。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例は、ピシアタンノール(１,２−ベンゼンジオール、４−[(１Ｅ)−２−(３,５−ジヒドロキシフェニル)エテニル]としても既知)を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ヤヌス(ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３)チロシンキナーゼ阻害剤”は、ヤヌスチロシンキナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ヤヌスチロシンキナーゼ阻害剤は、抗血栓性、抗アレルギー性および免疫抑制性特性を備えた抗白血病性薬剤である。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３を含むが、これらに限定されない。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接的標的は、ＣＤＫ２を含むが、これらに限定されない。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例は、チロホスチンＡＧ  ４９０；および２−ナフチルビニルケトンを含むが、これらに限定されない。
ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ  ６８０４１０を含む。
【０１０４】
lvii. レチノイド依存性受容体を標的とし、減少させ、または阻害するレチノイド；例えばイソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、例えばＤＮＡ上のレチノイン酸応答配列と相互作用する医薬、例えばイソトレチノイン(１３−ｃｉｓ−レチノイン酸)を含む。
lviii. ＣＨＯ細胞におけるインスリン刺激核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する；ＲＮＡポリメラーゼII転写を標的とし、減少させ、または阻害する、そしてまたカゼインキナーゼIIに依存性であり得る；そしてウシ卵母細胞における胚胞分解を標的とし、減少させ、または阻害するＲＮＡポリメラーゼII伸長阻害剤；例えば５,６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール。
lvix. セリン／スレオニンキナーゼを阻害するセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；例えば２−アミノプリン。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例は、ｄｓＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＲ)を含むが、これに限定されない。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接的標的の例は、ＭＣＰ−１、ＮＦ−カッパＢ、ｅｌＦ２アルファ、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ８,ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポエチン、および／またはＣＹＰ１Ａ１を含むが、これらに限定されない。
lx. ステロール、例えばコレステロールの生合成を阻害するステロール生合成阻害剤；例えばテルビナジン(terbinadine)。ステロール生合成阻害剤の標的の例は、スクアレンエポキシダーゼ、およびＣＹＰ２Ｄ６を含むが、これらに限定されない。ステロール生合成阻害剤の例は、テリビナジン(terbinadine)を含み、これに限定されない。
lxi. トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼII阻害剤を含むトポイソメラーゼ阻害剤。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテカンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン接合ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９１７８０４)の化合物Ａ１；１０−ヒドロキシカンプトテシン、例えば酢酸塩；イダルビシン、例えばヒドロクロライド；イリノテカン、例えばヒドロクロライド；エトポシド；テニポシド；トポテカン、トポテカンヒドロクロライド；ドキソルビシン；エピルビシン、エピルビシンヒドロクロライド；４'−エピドキソルビシン、ミトキサントロン、ミトキサントロン、例えばヒドロクロライド；ダウノルビシン、ダウノルビシンヒドロクロライド、バルルビシン、ダサチニブ(ＢＭＳ−３５４８２５)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、CAMPTOSAR(登録商標)の商品名の下に市販の形で、例えば、投与できる。トポテカンは、例えば、HYCAMTIN(登録商標)の商品名の下に市販の形で、例えば、投与できる。ここで使用される用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、CAELYX(登録商標)を含む)、ダウノルビシン(リポソーム製剤、例えば、DAUNOSOME(登録商標)を含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)；アントラキノン類、ミトキサントロンおよびロソキサントロン；およびポドフィロトキシン類、エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドはETOPOPHOS(登録商標)として；テニポシドはVM 26-BRISTOL(登録商標)として；ドキソルビシンはADRIBLASTIN(登録商標)またはアドリアマイシン(登録商標)として；エピルビシンはFARMORUBICIN(登録商標)として、イダルビシンはZAVEDOS(登録商標)として；およびミトキサントロンはNOVANTRON(登録商標)として市販されている。
【０１０５】
lxii. 正常および病理学的血管形成の調節に関与する既知の血管新生増殖因子およびサイトカインを標的とし、減少させおよび／または阻害するＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤。ＶＥＧＦファミリー(ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ)およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ[ＶＥＧＦＲ−１(Ｆｌｔ−１)、ＶＥＧＦＲ−２(Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ)、およびＶＥＧＦＲ−３(Ｆｌｔ−４)]は、血管新生およびリンパ脈管新生過程の多くの面の制御に卓越したおよび絶対必要な役割を有する。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は、３−(４−ジメチルアミノベンジリデニル)−２−インドリノンを含む。ＶＥＧＦＲの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する、ＶＥＧＦ受容体もしくはＶＥＧＦへの結合を阻害する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９８３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたは医薬許容されるその塩、例えばコハク酸塩)、またはＷＯ０００９４９５、ＷＯ００２７８２０、ＷＯ００５９５０９、ＷＯ９８１１２２３、ＷＯ００２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばM. Prewett et al in Cancer Research 59(1999)5209-5218, by F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996, by Z. Zhu et al in Cancer Res. 58,1998,3209-3214, およびby J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999に記載のもの;ＷＯ００３７５０２およびＷＯ９４１０２０２に記載のもの；M. S. O'Reilly et al, Cell79,1994,315-328により記載のアンジオスタチン；M. S. O'Reilly et al, Cell88,1997,277-285により記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４(バンデタニブ)；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８、ＡＺＤ２１７１(Recentin(登録商標))、例えば抗ＶＥＧＦ−アルファ抗体タニビズマブ(tanibizumab)(Lucentis(登録商標))；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂ(ベバシズマブ、Avastin(登録商標))である。抗体は、望む生物学的活性を示す限り、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の完全な抗体から形成された多特異性抗体、および抗体フラグメントを意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤の例は、例えばアクシチニブを含む。
【０１０６】
lxiii. ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリクス、ゴセレリン、ゴセレリンアセテート。
lxiv. 細胞分化過程を誘発する化合物、例えばレチノイン酸、アルファ−、ガンマ−または８−トコフェロールまたはアルファ−、ガンマ−または８−トコトリエノール。
lxv. 例えばエチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含む、ビスホスホネート。
lxvi. 硫酸ヘパラン分解を防止するヘパラナーゼ阻害剤、例えばＰＩ−８８。
lxvii. 生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンアルファ。
lxviii. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
lxix. カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼのメディエーター、例えば阻害剤、例えばエンタカポン、
lxx. キナーゼスピンドルタンパク質(ＫＳＰ)の阻害剤、例えばイスピネシブ、
lxx：イスピネシブ(ispinesib)、ペメトレキセド(permetrexed)(Alimta(登録商標))、スニチニブ(ＳＵ１１２４８)、ジエチルスチルベストロール(ＤＥＳ)、ＢＭＳ２２４８１８(ＬＥＡ２９Ｙ)。
lxxi ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ、例えばオクトレオチド(Sandostatin(登録商標)またはSandostatin LAR(登録商標))。
lxxii. 増殖ホルモン−受容体アンタゴニスト、例えばペグビソマント、フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチム、またはインターフェロンアルファ：
lxxiii. 例えば白血病(ＡＭＬ)処置に有用なモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ(Campath(登録商標))、リツキシマブ／リツキサン(登録商標))、ゲムツズマブ(オゾガマイシン、Mylotarg(登録商標))、エピラツズマブ。
lxxiv. 例えばアルトレタミン、アムサクリン、アスパラギナーゼ(Elspar(登録商標))、ペガスパルガーゼ(ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、Oncaspar(登録商標)))、デニロイキンジフチトクス(Ontak(登録商標)))、マソプロコールを含む、細胞毒性抗新生物、
lxxiv. アルトレタミン、アムサクリン、アスパラギナーゼ(Elspar(登録商標))、デニロイキンジフチトクス、マソプロコール、ペガスパルガーゼ。
lxxv. ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばアナグレリド(Agrylin(登録商標)、Xagrid(登録商標))。
lxxvi. 癌ワクチン、例えばＭＤＸ−１３７９、
【０１０７】
lxxvii. 免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、
例えばＣＤ２０、例えばリツキシマブ(リツキサン(登録商標)、１１１Ｉｎまたは９０Ｙに接合したイブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、１３１Ｉトシツモマブ(tositumumab)(Bexxar(登録商標))、オファツムマブ、オクレリズマブ、ｈＡ２０(Immunomedics)、
ＣＤ２２、例えばエピラツズマブ、イノツズマブ(inotizumab)オゾガマイシン(ＣＭＣ５４４)、ＣＡＴ−３８８８、
ＣＤ３３、例えばゲムツズマブ(Mylotarg(登録商標)、
ＣＤ５２、例えばアレムツズマブ(Campath-I(登録商標))、
ＣＤ１１ａ、例えばエファリズマブ(Raptiva(登録商標))、
ＣＤ３、例えばビシルズマブ(visillzumab)、
lxxviii. 癌胎児性抗原(ＣＥＡ)に対する抗体、例えばラペツズマブ(lapetuzumab)、例えばラペツズマブ−イットリウム９０、ＫＳＢ−３０３、ＭＦＥＣＰ１、ＭＦＥ−２３、
lxxix. 腫瘍増殖および血管形成と関連する多受容体チロシンキナーゼのメディエーター、例えば阻害剤、例えばスニチニブ(ＳＵ１１２４８)、
lxxx. 例えばジエチルスチルベストロール(ＤＥＳ、Stilboestrol(登録商標)))を含む、合成非ステロイド性エストロゲン、
lxxxi. ＣＴＬＡ４またはその変異体の少なくとも細胞外ドメインを有する、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４またはその変異体の少なくとも細胞外部分を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばＡＴＣＣ  ６８６２９と命名)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ(ベラタセプト)；または抗ＣＴＬＡ４剤、例えばイピリムマブ、チシリムマブ。
lxxxii. アルファＶベータ３およびアルファＶベータ５インテグリン受容体阻害剤、例えばシレンギチド(ＥＭＤ１２１９７４)
【０１０８】
所望により抗癌剤と組み合わせた癌処置は、例えばDOTATATE治療、例えばＹ９０−DOTATATE治療を含む放射線療法と組み合わせてよい。
癌処置またはビタミンまたはビタミン誘導体(例えばロイコボリン(登録商標))処置と組み合わせてもよい。抗癌剤は、薬剤の放出を改善し、例えば薬剤の効果を増強さえし得る、アブラキサン(登録商標)と組み合わせて使用し得る。
【０１０９】
本発明の化合物を多の医薬と組み合わせて投与するとき、共投与する第二医薬の投与量は、もちろん、本発明の化合物の場合と同様、用いる併用医薬のタイプ、用いる特定の医薬、処置する状態により変わる。一般に、第二医薬の供給者により提供されるのと同等の用量が適当であり得る。
【０１１０】
ここに示す本発明の化合物の化学名はISIS, version 2.5(AutoNom 2000 Name)からコピーする。第二医薬物質および多の物質の化学名は、インターネットで、例えば検索プログラム、例えばSCI FINDERを介して導かれ得る。
【０１１１】
以下の実施例において、全ての温度は摂氏度(℃)である。
以下の略語を使用する。
【表２】
2009543823.tif 000018
【実施例】
【０１１２】
実施例１
３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド((Ｒ)−４−((３Ｒ,５Ｒ,８Ｒ,９Ｓ,１０Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ)−３−ヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−ペンタン酸[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド)
ａ)[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.０ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸および１.３８９ｇの４−メトキシベンゼンスルホニルアミンの２mlの１,２−ジメトキシエタン溶液を０°に冷却し、得られた混合物に、５mlのプロピルリン酸無水物、１.９５mlのＤＩＥＡおよび６９７mgの４−ジメチルアミノピリジンを添加する。得られた混合物をｒｔで一晩撹拌する。得られた混合物を１Ｍ  水性ＮａＨＳＯ４で洗浄し、有機層から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣を乾燥させ、クロマトグラフィーに付す。
[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、白色非結晶性固体の形で得る。
1H-NMR(400 MHz/CDCl3);δ=9.22(bs, 1H), 8.00(m, 2H), 6.99(m, 2H), 5.10(t, J=5.7 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.78(d, J=5.7 Hz, 2H), 1.46(s, 3H)。
【０１１３】
ｂ)塩酸塩の形のＮ−(２−アミノ−アセチル)−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
３mlの塩酸のジエチルエーテル溶液を、０℃で３４０mgの[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの３mlのジエチルエーテル溶液に添加し、得られた混合物を一晩ｒｔで撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をジエチルエーテルに分散し、得られた沈殿を濾過により分取し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
２３２mgの塩酸塩の形のＮ−(２−アミノ−アセチル)−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを白色固体の形で得る。
1H-NMR(400 MHz/CD3OD);δ=8.00(m, 2H), 7.12(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.74(s, 2H)。
【０１１４】
ｃ)３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミド
２００mgのＮ−(２−アミノ−アセチル)−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドおよび当量の３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸を１５mlのＣＨＣｌ２に溶解し、得られた混合物を０°に冷却する。得られた混合物に０.４４mlのＤＩＥＡおよび２０９mgの塩酸塩の形のＥＤＣ.を添加し、反応をｒｔで一晩撹拌する。得られた混合物を１Ｍ  水性塩酸で洗浄し、得られた有機層から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。
白色固体の形の３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸[２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−２−オキソ−エチル]−アミドを得る。
1H-NMR(4 MHz/CDCl3);δ=9.62(bs, 1H), 8.00(m, 2H), 6.99(m, 2H), 5.19(t, J=5.4 Hz, 1H), 3.94(d, J=5.4 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.63(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.95(bd, 1H), 1.90-0.70(series of multiplets, H), 0.64(s, 3H)。
【０１１５】
実施例１に準じるが、適当な出発物質(中間体)を使用して、式
【化１６】
2009543823.tif 000019
の化合物または式
【化１７】
2009543823.tif 000020
の化合物を得て、ここで、Ｒおよびｎは表１に示す。分析データ(質量分析、ＭＳ)も表１に示す。
【０１１６】
【表３】
2009543823.tif 000021
【０１１７】
【表４】
2009543823.tif 000022
【０１１８】
【表５】
2009543823.tif 000023
【０１１９】
表１中、“ＥＸ”は実施例番号であり、ＦＯＲＭは表１の前に示す一般化合物式を示し、そして“ＭＳ”は、質量分析で測定したＭ＋ピークである。
【国際調査報告】
2009543823.tif 000025
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