(57)【要約】  ピラゾール尿素化合物、それらを含む医薬組成物、及びそれらを使用した癌の治療方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（I）：
【化１】
2009518298.tif 000151
｛式中、
Aが、以下の：
【化２】
2009518298.tif 000152
であり；
Lが、ピリジル基の4又は5位の炭素に結合した-S-又は-O-であり；
R1が、直鎖C3-6アルキル、分岐鎖C3-6アルキル、C3-6シクロアルキル、メチルで置換されたC3-5シクロアルキル、トリフルオロメチル、又はC1-3アルキルフェニルであり；
R2が、水素又はメチルであり；
R3及びR4が、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R5、R6、及びR7が、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-5ハロアルキル、又はC1-3アルコキシであって、ここで、R3、R4、及びR5の中の少なくとも1つが、水素であり；
R8、R9、R10、及びR11が、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-5ハロアルキル、C1-3アルコキシ、NO2、CN、C（O）C1-C3アルキル、C（O）OC1-C3アルキル、ヒドロキシル、NH2、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、CONHCH3であって；ここで、R8、R9、R10、及びR11の中の少なくとも2つが、水素であり；
R12及びR14が、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-5ハロアルキル、又はC1-3アルコキシであり；
R13、R15、及びR17が、独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシル、又はC1-3アルコキシであり；そして
R16、R18、及びR19が、独立に、水素、C1-6アルキル、又はC1-3アルコキシである。｝によって表される化合物、医薬として許容されるその塩、その代謝産物、その溶媒和物、その水和物、そのプロドラッグ、その多形体、あるいは、単離された立体異性体としてだけでなく立体異性体の混合物中での形態としてのそのジアステレオ異性体。
【請求項２】
前記式中、
R1が、分岐鎖C3-6アルキルであり、
R2が、水素であり、
R3が、水素であり、
R4が、水素又はメチルであり、
R5、R6、及びR7が、独立に、水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、又はメトキシであって、ここで、R5、R6、及びR7の中の少なくとも1つが、水素であり；
R8、R9、R10、及びR11が、独立に、水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、NO2、CN、C（O）CH3、又はC（O）OCH2CH3であって、ここで、R8、R9、R10、及びR11の中の少なくとも2つが水素であり；
R12及びR14が、独立に、水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、又はメトキシであり；
R13、R15、及びR17が、独立に、水素、メチル、ヒドロキシル、又はメトキシであり；そして
R16、R18、及びR19が、独立に、水素、メチル、又はメトキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記式中、
R1が、t-ブチルであり、
R2が、水素であり、
R3が、水素であり、
R4が、水素又はメチルであり、
R5、R6、及びR7が、独立に、水素又はフッ素であって、ここで、R5、R6、及びR7の中の少なくとも1つが、水素であり；
R8、R9、R10、及びR11が、独立に、水素、塩素、フッ素、メチル、メトキシ、NO2、又はCNであって、ここで、R8、R9、R10、及びR11の中の少なくとも2つが、水素であり；
R12及びR14が、独立に、水素、塩素、フッ素、又はメチルであり；
R13、R15、及びR17が、独立に、水素、メチル、又はメトキシであり；そして
R16、R18、及びR19が、独立に、水素、メチル、又はメトキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式（II）：
【化３】
2009518298.tif 000153
｛式中、
Lが、-S-又は-O-であり；
R1が、直鎖C3-6アルキル、分岐鎖C3-6アルキル、C3-6シクロアルキル、メチルで置換されたC3-5シクロアルキル、トリフルオロメチル、又はC1-3アルキルフェニルであり；
R2が、水素又はメチルであり；
R3及びR4が、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R5、R6、及びR7が、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-5ハロアルキル、又はC1-3アルコキシであって、ここで、R3、R4、及びR5の中の少なくとも1つが、水素であり；そして
R8、R9、R10、及びR11が、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-5ハロアルキル、C1-3アルコキシ、NO2、CN、C（O）C1-C3アルキル、C（O）OC1-C3アルキル、ヒドロキシル、NH2、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、CONHCH3であって；ここで、R8、R9、R10、及びR11の中の少なくとも2つが、水素である。｝によって表される、請求項1に記載の化合物、医薬として許容されるその塩、その水和物、その多形体、あるいは、単離された立体異性体としてだけでなく立体異性体の混合物中での形態としてのそのジアステレオ異性体。
【請求項５】
以下の：
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（2,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（2,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-［4-（｛［（3-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル）-アミノ］-カルボニル｝-アミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-［3-フルオロ-4-（｛［（2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-3-イル）-アミノ］-カルボニル｝-アミノ）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-クロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-ニトロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-［4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-（トリフルオロメチル）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-［4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-（トリフルオロメチル）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-［4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-（トリフルオロメチル）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-［4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-（トリフルオロメチル）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・エチル4-｛3-tert-ブチル-5-［（｛［2-フルオロ-4-（｛2-［（メチルアミノ）-カルボニル］-ピリジン-4-イル｝-オキシ）-フェニル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-1H-ピラゾール-1-イル｝-安息香酸
・メチル3-｛3-tert-ブチル-5-［（｛［2-フルオロ-4-（｛2-［（メチルアミノ）-カルボニル］-ピリジン-4-イル｝-オキシ）-フェニル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-1H-ピラゾール-1-イル｝-安息香酸
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-［4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-（トリフルオロメチル）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-［4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-（トリフルオロメチル）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-［4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-（トリフルオロメチル）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（2,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（2,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（2,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-クロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-メチルフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-メチルフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-メチルフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-クロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-クロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-メチルフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
から成る群から選択される化合物、あるいは、医薬として許容されるその塩、その代謝産物、その溶媒和物、その水和物、そのプロドラッグ、その多形体、又は（単離された立体異性体としてだけではなく立体異性体の混合物中のものとしての）そのジアステレオ異性体。
【請求項６】
以下の：
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［（3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル）アミノ］カルボニルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-メチルフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-メチルフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-メチルフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-メチルフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-クロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-メチルフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-メチルフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-メチルフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-クロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-メチルフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-メチルフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-メチルフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（2,6-ジメチルピリミジン-4-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4［（［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-メチルフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-3-フルオロ-4-［｛［1-（4-フルオロフェニル）-3-（トリフルオロメチル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［1-（4-クロロフェニル）-3-（トリフルオロメチル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-3-フルオロ-4-［（［1-（4-メチルフェニル）-3-（トリフルオロメチル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-3-フルオロ-4-［（［1-（4-メトキシフェニル）-3-（トリフルオロメチル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-3-フルオロ-4-［（［1-（3-フルオロフェニル）-3-（トリフルオロメチル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-メチルフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-クロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-メチルフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-メチルフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-クロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-クロロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-クロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-クロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-シクロプロピルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-シクロペンチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-シアノフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-ヒドロキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［1-（3-アセチルフェニル）-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（4-シアノフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
3-［5-（［（4-［2-（アミノカルボニル）ピリジン-4-イル］オキシ-2-クロロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ）-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル］安息香酸メチル、
4-［5-（［（4-［2-（アミノカルボニル）ピリジン-4-イル］オキシ-2-クロロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ）-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル］安息香酸エチル、
3-［5-（［（4-［2-（アミノカルボニル）ピリジン-4-イル］オキシ-2-フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ）-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル］安息香酸エチル、
4-［5-（［（4-［2-（アミノカルボニル）ピリジン-4-イル］オキシ-2-フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ）-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル］安息香酸エチル、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
3-［5-（［（4-［2-（アミノカルボニル）ピリジン-4-イル］オキシ-2-フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ）-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル］安息香酸メチル、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-シアノフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-3-クロロ-4-［（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-シアノフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-クロロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-3-クロロ-4-［（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
3-5-［（［2-フルオロ-4-（2-［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン-4-イルオキシ）フェニル］アミノカルボニル）アミノ］-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル安息香酸エチル、
4-4-［（［1-（4-アセチルフェニル）-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
3-［5-（［（4-［2-（アミノカルボニル）ピリジン-4-イル］オキシフェニル）アミノ］カルボニルアミノ）-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル］安息香酸エチル、
4-4-［（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-（1-メチルシクロプロピル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-（1-メチルシクロプロピル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-（1-メチルシクロプロピル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-イソプロピル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-3-フルオロ-4-［（［3-イソプロピル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-（1-メチルシクロプロピル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-3-フルオロ-4-［（［3-（1-メチルシクロプロピル）-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
N-メチル-4-4-［（［3-（1-メチルシクロプロピル）-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
3-3-イソプロピル-5-［（［4-（2-［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン-4-イルオキシ）フェニル］アミノカルボニル）アミノ］-1H-ピラゾール-1-イル安息香酸エチル、
4-4-［（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-（4-［（3-tert-ブチル-1-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1H-ピラゾール-5-イルアミノ）カルボニル］アミノ-3-フルオロフェノキシ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-2-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-3-クロロ-4-［（［3-イソプロピル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシピリジン-2-カルボキサミド、
4-5-［（［2-フルオロ-4-（2-［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン-4-イルオキシ）フェニル］アミノカルボニル）アミノ］-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル安息香酸エチル、
3-［5-（［（4-［2-（アミノカルボニル）ピリジン-4-イル］オキシ-2-フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル］安息香酸エチル、
3-（3-tert-ブチル-5-［（4-［2-（メチルカルバモイル）ピリジン-4-イル］オキシフェニル）カルバモイル］アミノ-1H-ピラゾール-1-イル）安息香酸エチル、
4-［2-フルオロ-4-（［3-イソプロピル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-フルオロ-4-（［3-イソプロピル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-イソプロピル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［1-（3,5-ジクロロフェニル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-メトキシフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-メトキシフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-2-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［2-フルオロ-4-（［3-イソプロピル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
3-5-［（4-［（2-カルバモイルピリジン-4-イル）オキシ］フェニルカルバモイル）アミノ］-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル安息香酸エチル、
4-［3-クロロ-4-（［3-イソプロピル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［1-（3,5-ジクロロフェニル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［1-（3,5-ジクロロフェニル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［1-（3,5-ジクロロフェニル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
3-（3-tert-ブチル-5-［（2-クロロ-4-［2-（メチルカルバモイル）ピリジン-4-イル］オキシフェニル）カルバモイル］アミノ-1H-ピラゾール-1-イル）安息香酸エチル、
4-［4-［3-シクロペンチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-クロロ-4-（［3-シクロペンチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-2-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-クロロ-4-（［3-シクロペンチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-ヒドロキシフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-クロロ-4-（［3-シクロペンチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-2-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-クロロ-4-（［3-シクロペンチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-メトキシフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-ヒドロキシフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［1-（3-フルオロフェニル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-メトキシフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（1-［4-（アミノスルホニル）フェニル］-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバモイル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-2-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-クロロ-4-（［3-シクロペンチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-2-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-クロロ-4-［3-シクロペンチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-（2,2-ジメチルプロピル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-（2,2-ジメチルプロピル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-（2,2-ジメチルプロピル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-（2,2-ジメチルプロピル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（3-シアノフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［1-（3-アミノフェニル）-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロペンチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-クロロ-4-（［3-シクロブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-2-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-クロロ-4-（［3-シクロブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-クロロ-4-（［3-シクロブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-2-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-2-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-クロロ-4-（［3-シクロブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-2-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-クロロ-4-（［3-シクロブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-［3-シクロブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-2-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-シクロブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-フルオロ-4-（［3-イソブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-イソブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-フルオロ-4-（［3-イソブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-イソブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-クロロ-4-（［3-シクロブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-クロロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-クロロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（3-ニトロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-クロロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-クロロ-4-（［1-（3,5-ジフルオロフェニル）-3-イソプロピル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［（3-tert-ブチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-イル）アミノ］カルボニルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-（4-［（3-tert-ブチル-1-［6-メチル-4-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル］-1H-ピラゾール-5-イルアミノ）カルボニル］アミノ-3-フルオロフェノキシ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（6-メトキシピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（6-メチルピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（6-メチルピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-3-フルオロ-4-［（［3-イソプロピル-1-（6-メトキシピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（6-ヒドロキシピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（5-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（5-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-3-フルオロ-4-［（［3-イソプロピル-1-（6-メチルピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-3-フルオロ-4-［（［3-イソプロピル-1-（6-メチルピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-フルオロ-4-（［（3-イソプロピル-1-ピリジン-3イル-1H-ピラゾール-5-イル）アミノ］カルボニルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（6-メチルピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-（4-［（3-tert-ブチル-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル）カルバモイル］アミノ-3-フルオロフェノキシ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［1-（5-フルオロピリジン-3-イル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-フルオロ-4-（［1-（5-フルオロピリジン-3-イル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（6-メチルピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-クロロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（6-メチルピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-2-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（6-メチルピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［3-tert-ブチル-1-（5-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）-3-フルオロフェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-（［1-（5-フルオロピリジン-3-イル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、
4-［4-［3-tert-ブチル-1-（5-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
4-［3-フルオロ-4-（［1-（5-フルオロピリジン-3-イル）-3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル］カルバモイルアミノ）フェノキシ］ピリジン-2-カルボキサミド、及び
4-4-［（［3-tert-ブチル-1-（6-エトキシピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノカルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
から成る群から選択される化合物。
【請求項７】
請求項1に記載の化合物又はその組合せ物、及び生理的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項5に記載の化合物又はその組合せ物、及び生理的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項6に記載の化合物又はその組合せ物、及び生理的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項1に記載の化合物をそれを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む過剰増殖性障害の治療方法。
【請求項１１】
治療的有効量の請求項5に記載の化合物をそれを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む過剰増殖性障害の治療方法。
【請求項１２】
治療的有効量の請求項6に記載の化合物をそれを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む過剰増殖性障害の治療方法。
【請求項１３】
前記過剰増殖性障害が癌である、請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
前記過剰増殖性障害が癌である、請求項11に記載の方法。
【請求項１５】
前記過剰増殖性障害が癌である、請求項12に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌が、乳癌、気道癌、脳腫瘍、生殖器癌、消化管癌、尿道癌、眼癌、肝臓癌、皮膚癌、頭部、及び／又は頚部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、並びに／あるいは、それらの遠隔転移癌である、請求項10に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が、乳癌、気道癌、脳腫瘍、生殖器癌、消化管癌、尿道癌、眼癌、肝臓癌、皮膚癌、頭部、及び／又は頚部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、並びに／あるいは、それらの遠隔転移癌である、請求項11に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌が、乳癌、気道癌、脳腫瘍、生殖器癌、消化管癌、尿道癌、眼癌、肝臓癌、皮膚癌、頭部、及び／又は頚部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、並びに／あるいは、それらの遠隔転移癌である、請求項12に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が、リンパ腫、肉腫、又は白血病である、請求項10に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が、リンパ腫、肉腫、又は白血病である、請求項11に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌が、リンパ腫、肉腫、又は白血病である、請求項12に記載の方法。
【請求項２２】
前記乳癌が、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、又は小葉上皮内癌であり；
前記気道癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、又は胸膜肺芽腫であり；
前記脳腫瘍が、脳幹の腫瘍、視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍、又は松果体腫瘍であり；
前記の男性生殖器腫瘍は、前立腺癌又は精巣癌であり；
前記の女性生殖器癌は、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、膣癌、外陰部癌、又は子宮肉腫であり；
前記消化管癌が、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、又は唾液腺癌である。
前記尿道癌が、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、輸尿管癌、又は尿道癌であり；
前記眼癌が、眼球内黒色腫又は網膜芽細胞腫であり；
前記肝臓癌が、肝細胞癌、フィブロラメラ変異体を伴うか若しくは伴わない肝細胞癌、胆管癌、又は混合肝細胞性胆管癌であり；
前記皮膚癌が、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒腫、メルケル細胞皮膚癌、又は非黒色腫皮膚癌であり；
前記頭頚部癌が、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、口唇癌、又は口腔癌であり；
前記リンパ腫が、AIDS関連リンパ腫、非ホジキン・リンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、中枢神経系のホジキン病、又はリンパ腫であり；
前記肉腫が、軟組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、又は横紋筋肉腫であり；
前記白血病が、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、又はヘアリー細胞白血病である、
請求項16に記載の方法。
【請求項２３】
前記乳癌が、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、又は小葉上皮内癌であり；
前記気道癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、又は胸膜肺芽腫であり；
前記脳腫瘍が、脳幹の腫瘍、視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍、又は松果体腫瘍であり；
前記の男性生殖器腫瘍は、前立腺癌又は精巣癌であり；
前記の女性生殖器癌は、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、膣癌、外陰部癌、又は子宮肉腫であり；
前記消化管癌が、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、又は唾液腺癌である。
前記尿道癌が、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、輸尿管癌、又は尿道癌であり；
前記眼癌が、眼球内黒色腫又は網膜芽細胞腫であり；
前記肝臓癌が、肝細胞癌、フィブロラメラ変異体を伴うか若しくは伴わない肝細胞癌、胆管癌、又は混合肝細胞性胆管癌であり；
前記皮膚癌が、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒腫、メルケル細胞皮膚癌、又は非黒色腫皮膚癌であり；
前記頭頚部癌が、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、口唇癌、又は口腔癌であり；
前記リンパ腫が、AIDS関連リンパ腫、非ホジキン・リンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、中枢神経系のホジキン病、又はリンパ腫であり；
前記肉腫が、軟組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、又は横紋筋肉腫であり；
前記白血病が、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、又はヘアリー細胞白血病である、
請求項17に記載の方法。
【請求項２４】
前記乳癌が、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、又は小葉上皮内癌であり；
前記気道癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、又は胸膜肺芽腫であり；
前記脳腫瘍が、脳幹の腫瘍、視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍、又は松果体腫瘍であり；
前記の男性生殖器腫瘍は、前立腺癌又は精巣癌であり；
前記の女性生殖器癌は、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、膣癌、外陰部癌、又は子宮肉腫であり；
前記消化管癌が、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、又は唾液腺癌である。
前記尿道癌が、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、輸尿管癌、又は尿道癌であり；
前記眼癌が、眼球内黒色腫又は網膜芽細胞腫であり；
前記肝臓癌が、肝細胞癌、フィブロラメラ変異体を伴うか若しくは伴わない肝細胞癌、胆管癌、又は混合肝細胞性胆管癌であり；
前記皮膚癌が、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒腫、メルケル細胞皮膚癌、又は非黒色腫皮膚癌であり；
前記頭頚部癌が、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、口唇癌、又は口腔癌であり；
前記リンパ腫が、AIDS関連リンパ腫、非ホジキン・リンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、中枢神経系のホジキン病、又はリンパ腫であり；
前記肉腫が、軟組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、又は横紋筋肉腫であり；
前記白血病が、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、又はヘアリー細胞白血病である、
請求項18に記載の方法。
【請求項２５】
治療的有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む血管新生障害の治療方法。
【請求項２６】
治療的有効量の請求項5に記載の化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む血管新生障害の治療方法。
【請求項２７】
治療的有効量の請求項6に記載の化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む血管新生障害の治療方法。
【請求項２８】
抗過剰増殖性作用物質をさらに含む、請求項7に記載の組成物。
【請求項２９】
抗過剰増殖性作用物質をさらに含む、請求項8に記載の組成物。
【請求項３０】
抗過剰増殖性作用物質をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
【請求項３１】
前記抗過剰増殖性作用物質が、エポチロン若しくはその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン、又はトポテカンである、請求項28に記載の組成物。
【請求項３２】
前記抗過剰増殖性作用物質が、エポチロン若しくはその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン、又はトポテカンである、請求項29に記載の組成物。
【請求項３３】
前記抗過剰増殖性作用物質が、エポチロン若しくはその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン、又はトポテカンである、請求項30に記載の組成物。
【請求項３４】
追加的な医薬品をさらに含む、請求項7に記載の組成物。
【請求項３５】
追加的な医薬品をさらに含む、請求項8に記載の組成物。
【請求項３６】
追加的な医薬品をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
【請求項３７】
前記の追加的な医薬品が、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト、アラネスプ、アルグラビン、亜ヒ酸、アロマシン、5-アザシチジン、アザチオプリン、BCG若しくはtice BCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン・ナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、カンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキン・ディフィトックス、デポメドロール、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガルド、エリテク、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチン・アルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチン・リン酸ナトリウム、エチニル・エストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5-フルオロデオキシウリジン・モノホスファート、5-フルオロウラシル（5-FU）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガルド、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンHCl、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エイルトロ-ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα2、インターフェロンα-2A、インターフェロンα-2B、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ、インターフェロンγ-1a、インターロイキン-2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、キトリル、レンチナン・スルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、メネスト、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビキス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナール、ミオセト、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ノイポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、オンダンセトロンHCl、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンHCl、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマー・ナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム-186エチドロン酸、リツキシマブ、ロフェロン-A、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、ストロンチウム-89クロライド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリン・アセテート、トリプトレリン・パモエート、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチン・スチマラマー、ゾフラン、ABI-007、アコルビフェン、アクチンムン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、BAY 43-9006（ソラフェニブ）、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロン・アセタート、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン-MTC、dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン・ジヒドロクロライド、ヒストレリン・ハイドロゲル・インプラント、ホルミウム-166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン-PEG、イキサベピロン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン、L-651582、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロナート、MS-209、リポソームMTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、onco-TCS、オシデム、パクリタキセル・ポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13-cis-レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T-138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、TransMID-107R、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100、ゾレドロン酸、又はその組合せ物である、請求項34に記載の組成物。
【請求項３８】
前記の追加的な医薬品が、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト、アラネスプ、アルグラビン、亜ヒ酸、アロマシン、5-アザシチジン、アザチオプリン、BCG若しくはtice BCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン・ナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、カンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキン・ディフィトックス、デポメドロール、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガルド、エリテク、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチン・アルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチン・リン酸ナトリウム、エチニル・エストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5-フルオロデオキシウリジン・モノホスファート、5-フルオロウラシル（5-FU）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガルド、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンHCl、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エイルトロ-ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα2、インターフェロンα-2A、インターフェロンα-2B、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ、インターフェロンγ-1a、インターロイキン-2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、キトリル、レンチナン・スルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、メネスト、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビキス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナール、ミオセト、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ノイポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、オンダンセトロンHCl、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンHCl、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマー・ナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム-186エチドロン酸、リツキシマブ、ロフェロン-A、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、ストロンチウム-89クロライド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリン・アセテート、トリプトレリン・パモエート、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチン・スチマラマー、ゾフラン、ABI-007、アコルビフェン、アクチンムン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、BAY 43-9006（ソラフェニブ）、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロン・アセタート、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン-MTC、dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン・ジヒドロクロライド、ヒストレリン・ハイドロゲル・インプラント、ホルミウム-166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン-PEG、イキサベピロン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン、L-651582、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロナート、MS-209、リポソームMTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、onco-TCS、オシデム、パクリタキセル・ポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13-cis-レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T-138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、TransMID-107R、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100、ゾレドロン酸、又はその組合せ物である、請求項35に記載の組成物。
【請求項３９】
前記の追加的な医薬品が、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト、アラネスプ、アルグラビン、亜ヒ酸、アロマシン、5-アザシチジン、アザチオプリン、BCG若しくはtice BCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン・ナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、カンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキン・ディフィトックス、デポメドロール、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガルド、エリテク、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチン・アルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチン・リン酸ナトリウム、エチニル・エストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5-フルオロデオキシウリジン・モノホスファート、5-フルオロウラシル（5-FU）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガルド、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンHCl、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エイルトロ-ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα2、インターフェロンα-2A、インターフェロンα-2B、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ、インターフェロンγ-1a、インターロイキン-2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、キトリル、レンチナン・スルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、メネスト、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビキス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナール、ミオセト、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ノイポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、オンダンセトロンHCl、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンHCl、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマー・ナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム-186エチドロン酸、リツキシマブ、ロフェロン-A、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、ストロンチウム-89クロライド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリン・アセテート、トリプトレリン・パモエート、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチン・スチマラマー、ゾフラン、ABI-007、アコルビフェン、アクチンムン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、BAY 43-9006（ソラフェニブ）、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロン・アセタート、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン-MTC、dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン・ジヒドロクロライド、ヒストレリン・ハイドロゲル・インプラント、ホルミウム-166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン-PEG、イキサベピロン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン、L-651582、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロナート、MS-209、リポソームMTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、onco-TCS、オシデム、パクリタキセル・ポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13-cis-レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T-138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、TransMID-107R、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100、ゾレドロン酸、又はその組合せ物である、請求項36に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本願発明は、単独の作用物質として、若しくは他の有効成分、例えば、細胞傷害性療法、と組み合わせて、過剰増殖性障害、及び／又は血管新生障害を治療するための、新規化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにそれらの化合物又は組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
1〜2mm3のサイズを超える進行性の腫瘍増殖を支えるために、腫瘍細胞は、機能的な間質である、繊維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、細胞外マトリックスタンパク質、及び可溶性因子から成る支持構造を必要とすることが認識されている（Folkman, J., Semin Oncol, 2002. 29（6 Suppl 16）, 15-8）。腫瘍は、繊維芽細胞成長因子（FGF）や上皮成長因子（EGF）や血管内皮増殖因子（VEGF）などの宿主細胞による補完的因子（complimentary factor）の分泌を順に刺激するPDGFや形質転換成長因子ベータ（TGF-β）などの可溶性増殖因子の分泌を通じて間質組織の形成を誘導する。これらの刺激因子は、腫瘍に酸素と栄養を届け、そして、それが成長するのを可能にし、且つ、転移のための経路を提供する新しい血管の形成又は血管新生を誘導する。間質形成の抑制のためのいくつかの治療法が様々な組織学的タイプに由来する上皮性腫瘍の増殖を抑制すると考えられている（George, D. Semin Oncol, 2001. 28（5 Suppl 17）, 27-33；Shaheen, R.M., et al., Cancer Res., 2001. 61（4）, 1464-8；Shaheen, R.M., et al., Cancer Res., 1999. 59（21）, 5412-6）。しかしながら、複雑性、並びに血管新生の過程及び癌の進行に関与する複数の増殖因子のために、単独の経路を標的とする作用物質には限られた有効性しかないかもしれない。腫瘍によって利用される宿主間質において血管新生を誘導する多くの主要なシグナル伝達経路に対して治療を提供することが望ましい。これらには、例えば、間質形成の強力な刺激物質であるPDGF（Ostman, A. and C.H. Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80, 1-38）、繊維芽細胞、内皮細胞、及びVEGFの化学走化性物質及び分裂促進因子、血管新生の強力な調節物質であるFGFが含まれる。HGF（肝細胞増殖因子）は、着目の追加的なシグナル伝達増殖因子を表す。
【０００３】
多くの腫瘍によってパラクリン様式で分泌され、且つ、繊維芽細胞、平滑筋細胞、及び内皮細胞の増殖を促進して、間質形成と血管新生を促進すると考えられているPDGFは、間質形成の主要な調節物質である。PDGFは、元々、サル肉腫ウイルスのv-sis癌遺伝子産物として特定された（Heldin, C.H., et al., J Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65-76）。その増殖因子は、それらの一次アミノ酸配列で60%の相同性を共有するA鎖又はB鎖と呼ばれる2本のペプチド鎖で作られている。前記鎖は、ジスルフィド結合して、AA、BB、又はABのホモ二量体若しくはヘテロ二量体のいずれかで構成される30kDaの成熟タンパク質及びを形成する。PDGFは、血小板において高レベルで見られ、そして、内皮細胞及び血管平滑筋細胞によって発現される。加えて、PDGFの産生は、十分に血管が発達していない腫瘍組織において見られるような低酸素条件下で上方調節される（Kourembanas, S., et al., Kidney Int, 1997, 51（2）, 438-43）。PDGFは、1106個のアミノ酸の124kDa膜貫通チロシンキナーゼ受容体であるPDGF受容体に高い親和性で結合する（Heldin, C.H., A. Ostman, and L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998. 1378（1）, 79-113）。PDGFRは、それらのアミノ酸配列において全体的に見て30%の相同性があり、且つ、それらのキナーゼ・ドメイン間において64%の相同性があるホモ二量体鎖、ヘテロ二量体鎖として発見される（Heldin, C.H., et al., Embo J, 1988, 7（5）, 1387-93）。PDGFRは、VEGFR2（KDR）、VEGFR3（Flt4）、c-Kit、及びFLT3を含めたスプリット・キナーゼ・ドメインを有するチロシンキナーゼ受容体ファミリーのメンバーである。PDGF受容体は、繊維芽細胞、平滑筋細胞、及び周皮細胞において主として発現され、そして、ニューロン、腎臓糸球体間質、ライディッヒ細胞、及び中枢神経系のシュワン細胞においてより少ない程度に発現される。受容体に結合すると、PDGFは、受容体の二量体化を誘導することで、チロシン残基の自己リン酸化及びリン酸基転移を起こすが、それが受容体のキナーゼ活性を増強し、そして、SH2タンパク質結合ドメインの活性化を通じて下流エフェクタの動員を促進する。多くのシグナル伝達分子が、PI-3-キナーゼ、ホスホリパーゼC-γ、src、及びGAP（p21-rasのGTPアーゼ活性化タンパク質）を含めた活性化PDGFRと複合体を形成する（Soskic, V., et al., Biochemistry, 1999, 38（6）, 1757-64）。PI-3キナーゼの活性化を通して、PDGFは、細胞運動と遊走を誘導するRhoシグナル伝達経路を活性化し、そして、GAPの活性化を通して、p21-rasとMAPKシグナル経路の活性化を通して細胞分裂を誘発する。
【０００４】
成人では、PDGFの主な機能は、創傷治癒を容易にし、且つ、その速度を速めること、及び血管の恒常性を維持することであると考えられている（Baker, E.A. and D.J, Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8（5）, 392-8；Yu, J., A. Moon, and H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001. 282（3）, 697-700）。PDGFは、血小板において高濃度で見られ、且つ、繊維芽細胞、平滑筋細胞、好中球、及びマクロファージの強力な化学走化性物質である。創傷治癒における役割に加えて、PDGFは、血管の恒常性を維持するのを助けることが知られている。新生血管の発達中、PDGFは血管の構造保全に必要である周皮細胞と平滑筋細胞を動員する。PDGFは、腫瘍の新生血管形成中にも同様の役割を果たすと考えられている。血管新生における役割の一部として、PDGFは、結合組織細胞と細胞外マトリックスの間の相互作用の調整を通じて血管の透過性を調節する間質液の圧力を制御する。PDGFR活性を抑制することは、間質圧を下げ、そして、腫瘍への細胞毒の流入を容易にして、これらの作用物質の抗腫瘍効能を改善する（Pietras, K., et al., Cancer Res, 2002. 62（19）, 5476-84；Pietras, K., et al., Cancer Res, 2001. 61（7）, 2929-34）。
【０００５】
PDGFは、ストロマ細胞又は腫瘍細胞上のPDGFR受容体に直接的に、又は受容体の増幅、若しくは組換えによる受容体の活性化を通じたパラクリン、あるいは、オートクリン刺激のいずれかにより腫瘍増殖を促進し得る。過剰発現されたPDGFは、PDGF受容体を発現しない2種類の細胞型であるヒト黒色腫細胞及びケラチン生成細胞（Forsberg, K., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1993. 90（2）, 393-7；Skobe, M. and N.E. Fusenig, Proc Natl Acad Sci USA, 1998. 95（3）, 1050-5）を、おそらく、間質形成と血管新生の誘導に対するPDGFの直接的な作用によって形質転換し得る。この腫瘍間質のパラクリン刺激は、腫瘍がPDGFを発現するが、受容体を発現しない場合には、また、結腸、肺、乳房、及び前立腺の癌腫においても観察される（Bhardwaj, B., et al., Clin Cancer Res, 1996, 2（4）, 773-82；Nakanishi, K., et al., Mod Pathol, 1997, 10（4）, 341-7；Sundberg, C., et al., Am J Pathol, 1997, 151（2）, 479-92；Lindmark, G., et al., Lab Invest, 1993, 69（6）, 682-9；Vignaud, J.M., et al., Cancer Res, 1994, 54（20）, 5455-63）。腫瘍細胞増殖のオートクリン刺激は、分析された腫瘍の多数派がリガンドPDGFと受容体の両方を発現する場合には、神経膠芽腫（Fleming, T.P., et al., Cancer Res, 1992, 52（16）, 4550-3）、軟部組織肉腫（Wang, J., M.D. Coltrera, and A.M. Gown、Cancer Res, 1994, 54（2）, 560-4）、並びに卵巣癌（Henriksen, R., et al., Cancer Res, 1993, 53（19）, 4550-4）、前立腺癌（Fudge, K., C.Y. Wang, and M.E. Steams, Mod Pathol, 1994, 7（5）, 549-54）、膵臓癌（Funa, K., et al., Cancer Res, 1990, 50（3）, 748-53）、及び肺癌（Antoniades, H.N., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89（9）, 3942-6）で報告された。受容体のリガンド非依存性活性化は、ある程度見られるが、染色体転座事象がEts様転写因子であるTELとPDGF受容体の間の融合タンパク質を形成するところの慢性骨髄単球性白血病（CMML）において報告された。加えて、PDGFRの活性化変異は、c-Kit活性化が関与しない消化管間質腫瘍に見られた（Heinrich, M.C., et al., Science, 2003, 9, 9）。
【０００６】
特定のPDGFR阻害剤は、間質腫瘍の進行を妨げ、そして、腫瘍増殖と転移を抑制すると考えられる。
胚発生といくつかの血管形成依存性疾患の両方において血管新生と脈管形成のその他の主要な調節物質は、血管内皮増殖因子（VEGF；また、血管透過性因子、VPFとも呼ばれる）である。VEGFは、選択的RNAスプライシングのためホモ二量体型で存在する分裂促進因子のアイソフォームのファミリーに相当する。VEGFアイソフォームは、血管内皮細胞に対して非常に特異的であると報告されている（総説として、以下の：Farrara, et al., Endocr. Rev., 1992, 13, 18；Neufield, et al., FASEB J., 1999, 13, 9を参照のこと）。
VEGF発現は、低酸素症によって（Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843）、並びにインターロイキン-1、インターロイキンー6、上皮増殖因子、及び形質転換成長因子などの様々なサイトカインと増殖因子によって引き起こされることが報告されている。これまで、VEGFとVEGFファミリー・メンバー、VEGF受容体1（また、flt-1（fms様チロシン・キナーゼ-1）としても知られている）、VEGFR-2（また、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体（KDR）としても知られており；KDRのマウス類似体が胎児肝臓キナーゼ-1（flk-1）としても知られている）、並びにVEGFR-3（また、flt-4としても知られている）は、3回膜貫通受容体チロシンキナーゼの1つ以上に結合すると報告されていた（Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895）。KDR及びflt-1は、異なったシグナル伝達特性を持つことが示された（Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988；Park et al. Oncogenc 1995, 10, 135）。
これにより、KDRは、完全な細胞における強いリガンド依存性チロシン・リン酸化を受けるのに対して、flt-1は弱い応答を示す。これにより、KDRへの結合は、VEGF媒介性生物反応の全機能の誘導のための重要な要件であると考えられる。
【０００７】
生体内では、VEGFは、脈管形成において中心的役割を果たし、そして、血管新生と血管の透過化を誘発する。無秩序なVEGF発現は、異常な血管新生、及び／又は透過性亢進の過程を特徴とする多くの疾患の発現の一因となる。いくつかの作用物質によるVEGF介在シグナル伝達カスケードの調節が、異常な血管新生、及び／又は透過性亢進の過程の制御に関して有用な様式を提供すると考えられる。
【０００８】
血管内皮増殖因子（VEGF、VEGF-C、VEGF-D）とそれらの受容体（VEGFR2、VEGFR3）は、腫瘍血管新生の主要な調節物質であるだけでなく、リンパ管新生の主要な調節物質でもある。VEGF、VEGF-C、及びVEGF-Dは、ほとんどの腫瘍で、主として腫瘍増殖期間中に、そして、多くの場合、実質的に増強されたレベルにて発現される。VEGF発現は、低酸素症、サイトカイン、rasなどの癌遺伝子によって、又は癌抑制遺伝子の不活性化によって刺激される（McMahon, G, Oncologist 2000, 5（Suppl. 1）, 3-10；McDonald, N.Q.；Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424）。
【０００９】
VEGFsの生物活性は、それらの受容体に結合することで媒介される。VEGFR3（Flt-4とも呼ばれる）は、正常成人組織においてリンパ内皮で主に発現され、そして、VEGFR3の機能は、新しいリンパ管形成に必要であるが、すでに存在するリンパ管の維持管理に必要であるわけではないと考えられている。VEGFR3は、また、腫瘍において血管内皮でも上方制御される。最近、VEGFR3のリガンドであるVEGF-C及びVEGF-Dが、哺乳動物におけるリンパ管新生の調節物質として同定された。腫瘍関連リンパ管新生因子によって誘発されたリンパ管新生は、腫瘍細胞に大循環への接触を提供する、腫瘍内への新しい脈管の成長を促進するかもしれない。リンパ管に侵入する細胞は、胸管を介して血流に入り込むことができた。腫瘍発現研究は、原発腫瘍が拡散する能力に直接的に関連する臨床病理因子（例えば、リンパ節転移、リンパ浸潤、二次転移、及び無病生存率）を用いたVEGF-C、VEGF-D、及びVEGFR3発現の直接比較を可能にした。多くの場合、これらの研究は、リンパ管新生因子の発現と、原発固形腫瘍が転移する能力の間の統計的相関を実証する（Skobe, M. et al., Nature Med. 2001, 7（2）, 192-198；Stacker, S.A. et al., Nature Med. 2001, 7（2）, 186-191；Makinen, T. et al., Nature Med. 2001, 7（2）, 199-205；Mandriota, S.J. et al., EMBO J. 2001, 20（4）, 672-82；Karpanen, T. et al., Cancer Res. 2001, 61（5）, 1786-90；Kubo, H. et al., Blood 2000, 96（2）, 546-53）。
【００１０】
低酸素症は、悪性細胞におけるVEGF産生のための重要な刺激であると思われる。p38MAPキナーゼの活性化は、低酸素症に対応した腫瘍細胞によるVEGF誘導に必要とされる（Blaschke, F. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896；Shemirani, B., et al. Oral Oncology 2002, 38, 251-257）。VEGF分泌の調整を通じた血管新生におけるその関与に加えて、p38MAPキナーゼは、悪性細胞の侵襲、及びコラゲナーゼ活性とウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子発現の調整を通じた異なる腫瘍型の遊走を促進する（Laferriere, J. et al., J. Blol. Chem. 2001, 276, 33762-33772；Westermarck, J. et al., Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162；Huang, S. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272；Simon, C. et al., Exp. Cell Res. 2001, 2711 344-355）。
【００１１】
受容体チロシンキナーゼTrkAは、癌の治療及び予防に向けの薬の調製のための別の着目の標的である。TrkAは、神経成長因子（NGF）の高親和性受容体である。腫瘍におけるTrkA及びNGFの発現は、膵臓、前立腺、また乳房などの腫瘍の増殖と転移、並びに血管新生に関係すると考えられる。TrkA発現は、膵臓、乳房、卵巣、及び前立腺の腫瘍で報告されている。最近の研究で、ヒト前立腺及び膵臓腫瘍細胞が、NGFを分泌し、その受容体であるTrkAと共に、これらの腫瘍細胞の成長と生存を促進するオートクライン・ループを作り出すことを実証している（Ruggeri, B.A. et al., Curr. Med. Chem. 1999, 6：845-857；Weeraratna, A.T. et al., The Prostate 2000, 45：140-148）。小分子TrkA阻害剤（Miknyoczki, S.J. et al., Clin. Cancer Res. 1999, 5：2205-2212；George, D.J. et al., Cancer Res. 1999, 59：2395-2401；Weeraratna, A.T. et al., Clin. Cancer Res. 2001, 7：2237-2245）及び抗NGF抗体（Miknyoczki, S.J. et al., Clin. Cancer Res. 2002, 8：1924-1931）によるNGF-TrkAシグナル伝達経路の阻害は、増殖だけでなく、異種移植モデルにおける神経内分泌腫瘍の転移も抑制することが前提とされた。加えて、NGFが、内皮細胞の増殖を誘発することが示された（Cantarella, G. et al., FASEB J. 2002, 16：1307）。増殖する腫瘍を養うための新しい血管網を形成するこれらの細胞は、また、VEGFR2チロシンキナーゼ受容体も発現する。それらのリガンドによるこれらの受容体の活性化は、内皮細胞増殖、遊走、並びに血管形成及び固定化を導く（Albo, D. et al., Curr, Pharm. Des. 2004, 10：27-37；Thurston, G., Cell Tissue Res. 2003, 31：61-68）。
【００１２】
受容体チロシンキナーゼ・ファミリーのメンバーである癌原遺伝子c-Metは、140-kDaの膜貫通β鎖と50-kDaの細胞外α鎖から成るヘテロ二量体複合体をコードする。このヘテロ二量体複合体は、肝細胞増殖因子（HGF）、つまり細胞分散因子（SF）の高親和性レセプターとして作用する。c-Met/HGFシグナル伝達は、正常な哺乳動物発生に必要であり、細胞増殖、遊走、形態発生分化、及び（例えば、尿細管細胞、腺形成などの）三次元管状構造の構築に特に重要であることが示されている。c-Met及びHGFは、様々な組織で広く発現され、そして、通常、それらの発現は、それぞれ、上皮及び間葉起源の細胞に限定されている。現在、HGF/c-Metシグナル伝達は、様々な組織学的タイプの腫瘍の発現と悪性進行において重要な役割を果たしている無視できない証拠のいくつかの系統がここに存在する。c-Met又はHGFを異所的に過剰発現する細胞株は、ヌード・マウスにいて発癌性又は転移性になるのに対して、c-Metの下方制御は、それらの腫瘍形成能を低下させる。HGFに依存するオートクリン・ループは、骨肉腫、横紋筋肉腫、及び乳癌に関連しているのがわかる（Trusolino and Comoglio, Nat Rev Cancer, 2002, 2, 289-300）。c-Met又はHGF遺伝子導入マウスは、転移性腫瘍を発現する（Wang, R. et al., J. Cell Biol. 2001, 753, 1023-1034；Takayama et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997, 94, 701-706）。c-Met発現の過剰発現は、多くの種類の固形腫瘍に見られ、そして、予後不良と関連する（Birchmeier, et al., Mol. Cell Biol., 2003, 4, 915-925；Christensen, J. and Salgia, R., Can Lett., 2005, 225, 1-26）。c-Metとヒト癌を結び付けるはっきりしている証拠は、遺伝性乳頭状腎細胞癌に罹患している患者における生殖系列活性化変異の識別からもたらされる（Dharmawardana, et al., Curr. Mol. Med., 2004, 4, 855-868）。最終的に、c-Met遺伝子の増幅は、多くの胃腫瘍において観察された（Ponzetto, C. et al., Oncogene. 1991, 6, 553-9）。
【００１３】
c-Met/HGFシグナル伝達経路と、腫瘍発生過程及び癌進行との強い結び付きのため、いくつかの治療方法が、様々なグループによって奨励された。HGF/SF中和抗体（Cao et al., Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98, 7443-8）、c-Metアンチセンス・オリゴヌクレオチド（Kitamura et al., Br J Cancer 2000, 83：668-73）、Metタンパク質のドミナント・ネガティブ型（Firon et al., Oncogene 2000, 19, 2386-97；Furge et al., Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98, 10722-7）、Met mRNAを標的とするリボザイム（Abounader et al., J Natl Cancer Inst, 1999, 91, 1548-56；Abounader et al., FASEB J 2002, 16, 108-10）、及び小分子c-Metキナーゼ阻害剤（Christensen et al., Cancer Res 2003, 63, 7345-55）は、c-Metの活性化を妨げ、そして、腫瘍の増殖、侵襲、及び転移を抑制する可能性のあるストラテジーとして調査されている。それ故に、c-Metキナーゼ活性の強力な阻害剤の同定には、様々な癌型の腫瘍増殖を抑制する大きな可能性がある。
【００１４】
慢性骨髄性白血病（CML）は、発癌性タンパク質であるBcr-Ablによって引き起こされる（Groffen, J. et al., J Cell Physiol Suppl, 1984, 3, 179-191, Sattler, M. and Griffin, J. D., Semin Hematol, 2003, 40, 4-10）。CMLの顕著な特徴であるフィラデルフィア染色体は、第9及び第22染色体の間の相互転座のためCML患者において形成されており（Rowley, J. D., Nature, 1973, 243, 290-293）、そして、この転座が、Bcr-Abl融合タンパク質の形成をもたらす（Groffen, J. and Heisterkamp, N., Baillieres Clin Haematol, 1987, 1, 983-999）。Ablタンパク質は、その活性が正常細胞において厳重に調節されている非受容体チロシンキナーゼである。しかしながら、Bcr-Abl融合タンパク質は、N末端のBcrタンパク質の存在のため、構成的に活性化されている。構成的に活性なタンパク質は、骨髄性芽細胞段階で形質転換し、これによりCMLを生じさせる（Kelliher, M. A. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1990, 87, 6649-6653）。転座にかかわる染色体の正確なブレークポイントによって、融合タンパク質のサイズは、185〜230kDaと異なるが、210kDaタンパク質がCMLにおいて最も一般的である。
【００１５】
CML患者を治療するためのBcr-Ablタンパク質の阻害剤としてのイマチニブの開発は、腫瘍学における標的療法の分野を開拓した（Capdeville, R., et al., Nat Rev Drug Discov, 2002, 1, 493-502）。初期段階のCMLを患う患者は、血液学的及び細胞遺伝学的レベルの両方で90%を超える程度まで応答することが分かった（Deininger, M. et al., Blood, 2005, 105, 2640-2653, Talpaz, M. et al., Blood, 2002, 99, 1928-1937）。しかしながら、ほとんどの患者が、長期治療後にイマチニブに対する抵抗性を発現する（Gorre, M. E, and Sawyers, C. L., Curr Opin Hematol, 2002, 9, 303-307）。これまで、30を超えるイマチニブ抵抗性突然変異が患者で観察され、そして、これらの突然変異の大部分が、融合タンパク質のキナーゼ領域内のサブドメインに閉じ込められている。重要なことに、3つの突然変異、すなわち、T315I、E255K、及びM351Tが、イマチニブ抵抗性の50%超に相当する（Deininger, M., Buchdunger, E. and Druker, B. J., Blood, 2005, 105, 2640-2653）。
【００１６】
最近、CML患者におけるイマチニブ抵抗性を克服するための多くの取り組みがあった。例えば、BMS-354825は、Bcr-Ablの阻害剤であり、またSrcファミリー・キナーゼでもあることが報告された。細胞ベースの分析評価で試験された15のイマチニブ抵抗性突然変異の中で、BMS-354825が、T315Iを除く、すべての突然変異形態のタンパク質を抑制することが報告された（Shah, N. P., et al., Science, 2004, 305, 399-401）。化合物AMN-107は、イマチニブに比べて20倍高い効力でBcr-Ablキナーゼ活性を抑制することが報告された。AMN-107は、T315I以外のほとんどのイマチニブ抵抗性突然変異を抑制することが報告された。AMN-107は、また、E255K突然変異体に対して生化学分析においても少し弱い阻害を示す（Weisberg, E. et al., Cancer Cell, 2005, 7, 129-141）。そのため、CML及びイマチニブ抵抗性CMLを治療するための新しい治療薬に関してまだ満たされていない重要な医学的ニーズがある。
【００１７】
特定のジアリール尿素は、セリン・トレオニンキナーゼ、及び／又はチロシンキナーゼの阻害剤としての活性を有すると説明されている。癌、血管新生障害、及び炎症性障害の治療のための医薬組成物中の有効成分としてのジアリール尿素の有用性が実証された。以下の：Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12；Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778；Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050；Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-2054；Ranges et al., Book of Abstracts, 220th ACS National Meeting, 2000, Washington, DC, USA, MEDI 149；Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562；Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6（suppl.）, 335；Lyons et al., Endocr.-Relat Cancer 2001, 8, 219-225；Riedl et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, 2001, New Orleans, LA, USA, abstract 4956；Khire et al., Book of Abstracts, 93rd AACR Meeting, 2002, San Francisco, CA, USA, abstract 4211；Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110；Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008；Pargellis et al., Nature Struct. Biol. 2002, 9（4）, 268-272；Carter et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, 2001, New Orleans, LA, USA, abstract 4954；Vincent et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, 2002, Orlando, FL, USA, abstract 1900；Hilger et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, 2002, Orlando, FL, USA, abstract 1916；Moore et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, 2002, Orlando, FL, USA, abstract 1816；Strumberg et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, 2002, Orlando, FL, USA, abstract 121；Madwed, Book of Abstracts, Protein Kinases：Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA, 2002；Roberts et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, 2002, Ortando, FL, USA, abstract 473；Tolcher et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, 2002, Orlando, FL, USA, abstract 334；及びKarp et al., Book of Abstracts, 38th AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 2753を参照のこと。
【００１８】
当該技術分野の進歩にもかかわらず、癌治療及び抗癌化合物の必要性は残っている。
本発明の化合物の有用性は、例えば、以下に記載の試験管内における腫瘍細胞増殖アッセイにおけるそれらの活性によって例証される。活性の間の試験管内における腫瘍細胞増殖アッセイと、臨床現場における抗腫瘍活性の間のつながりは、当該技術分野で非常に十分に確立されている。例えば、タキソール（Silvestrini et al., Stem Cells 1993, 11（6）, 528-35）、タキソテール（Bissery et al., Anti Cancer Drugs 1995, 6（3）, 339）、及びトポイソメラーゼ阻害剤（Edelman et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37（5）, 385-93）の治療的有用性は、試験管内における腫瘍増殖アッセイの使用により実証された。
【００１９】
本明細書中に記載した化合物及び組成物は、その塩及びエステルを含めて、抗増殖作用を示し、これにより、過剰増殖に関連する障害を予防又は治療するのに有用である。
【発明の開示】
【００２０】
本発明の説明
本発明は、以下の：
（i）  以下の式（I）：
【００２１】
【化１】
2009518298.tif 000002
【００２２】
｛式中、
Aが、以下の：
【００２３】
【化２】
2009518298.tif 000003
【００２４】
であり；
Lが、ピリジル基の4又は5位の炭素に結合した-S-又は-O-であり；
R1が、直鎖C3-6アルキル、分岐鎖C3-6アルキル、C3-6シクロアルキル、メチルで置換されたC3-5シクロアルキル、トリフルオロメチル、又はC1-3アルキルフェニルであり；
R2が、水素又はメチルであり；
R3及びR4が、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R5、R6、及びR7が、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-5ハロアルキル、又はC1-3アルコキシであって、ここで、R3、R4、及びR5の中の少なくとも1つが、水素であり；
R8、R9、R10、及びR11が、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-5ハロアルキル、C1-3アルコキシ、NO2、CN、C（O）C1-C3アルキル、C（O）OC1-C3アルキル、ヒドロキシル、NH2、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、CONHCH3であって；ここで、R8、R9、R10、及びR11の中の少なくとも2つが、水素であり；
【００２５】
R12及びR14が、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-5ハロアルキル、又はC1-3アルコキシであり；
R13、R15、及びR17が、独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシル、又はC1-3アルコキシであり；そして
R16、R18、及びR19が、独立に、水素、C1-6アルキル、又はC1-3アルコキシである。｝によって表される化合物であって、医薬として許容されるその塩、その代謝産物、その溶媒和物、その水和物、そのプロドラッグ、その多形体、並びに単離された立体異性体としてだけでなく立体異性体の混合物中の形態としてのそのジアステレオ異性体を含めた前記化合物。
【００２６】
着目の化合物は、式（I）｛式中、R1が分岐鎖C3-6アルキルであり、R2が水素であり、R3が水素であり、R4が水素又はメチルであり、R5、R6、及びR7が、独立に、水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、又はメトキシであって、ここで、R5、R6、及びR7の中の少なくとも1つが水素であり；R8、R9、R10、及びR11が、独立に、水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、NO2、CN、C（O）CH3、又はC（O）OCH2CH3であって、ここで、R8、R9、R10、及びR11の中の少なくとも2つが水素であり；R12及びR14が、独立に、水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、又はメトキシであり；R13、R15、及びR17が、独立に、水素、メチル、ヒドロキシル、又はメトキシであり；そして、R16、R18、及びR19が、独立に、水素、メチル、又はメトキシである。｝によって表されるものである。
【００２７】
好ましい化合物は、式（I）｛式中、R1がt-ブチルであり、R2が水素であり、R3が水素であり、R4が水素又はメチルであり、R5、R6、及びR7が、独立に、水素又はフッ素であって、ここで、R5、R6、及びR7の中の少なくとも1つが水素であり；R8、R9、R10、及びR11が、独立に、水素、塩素、フッ素、メチル、メトキシ、NO2、又はCNであって、ここで、R8、R9、R10、又はR11の中の少なくとも2つが水素であり；R12及びR14が、独立に、水素、塩素、フッ素、又はメチルであり；R13、R15、及びR17が、独立に、水素、メチル、又はメトキシであり；そしてR16、R18、及びR19が、独立に、水素、メチル、又はメトキシである。｝によって表されるものである。
特に好ましい化合物は、以下の式（II）：
【００２８】
【化３】
2009518298.tif 000004
【００２９】
｛式中、
Lが、-S-又は-O-であり；
R1が、直鎖C3-6アルキル、分岐鎖C3-6アルキル、C3-6シクロアルキル、メチルで置換されたC3-5シクロアルキル、トリフルオロメチル、又はC1-3アルキルフェニルであり；
R2が、水素又はメチルであり；
R3及びR4が、独立に、水素又はC1-6アルキルであり；
R5、R6、及びR7が、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-5ハロアルキル、又はC1-3アルコキシであって、ここで、R3、R4、及びR5の中の少なくとも1つが水素であり；そして
R8、R9、R10、及びR11が、独立に、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-5ハロアルキル、C1-3アルコキシ、NO2、CN、C（O）C1-C3アルキル、C（O）OC1-C3アルキル、ヒドロキシル、NH2、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、CONHCH3であって；ここで、R8、R9、R10、及びR11の中の少なくとも2つが水素である。｝によって表される化合物であって、医薬として許容されるその塩、その水和物、その多形体、及び単離された立体異性体としてだけでなく立体異性体の混合物中の形態としてのそのジアステレオ異性体の形態を含めた前記化合物である。
【００３０】
特に着目の化合物は、以下の：
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（2,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（2,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-［4-（｛［（3-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル）-アミノ］-カルボニル｝-アミノ）-3-フルオロフェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-［3-フルオロ-4-（｛［（2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-3-イル）-アミノ］-カルボニル｝-アミノ）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００３１】
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-クロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００３２】
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-ニトロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００３３】
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
【００３４】
・4-［4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-（トリフルオロメチル）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００３５】
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００３６】
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-［4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-（トリフルオロメチル）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００３７】
・4-［4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-（トリフルオロメチル）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-［4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-（トリフルオロメチル）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００３８】
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・エチル4-｛3-tert-ブチル-5-［（｛［2-フルオロ-4-（｛2-［（メチルアミノ）-カルボニル］-ピリジン-4-イル｝-オキシ）-フェニル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-1H-ピラゾール-1-イル｝-安息香酸
・メチル3-｛3-tert-ブチル-5-［（｛［2-フルオロ-4-（｛2-［（メチルアミノ）-カルボニル］-ピリジン-4-イル｝-オキシ）-フェニル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-1H-ピラゾール-1-イル｝-安息香酸
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００３９】
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-［4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-（トリフルオロメチル）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００４０】
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００４１】
・4-［4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-（トリフルオロメチル）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-［4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-（トリフルオロメチル）-フェノキシ］-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００４２】
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００４３】
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００４４】
・4-｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（2,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（2,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００４５】
・4-｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（2,5-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-（｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
【００４６】
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-クロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-メチルフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-メチルフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-メチルフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００４７】
・4-（｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-クロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-フェニル｝-チオ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００４８】
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-クロロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3,5-ジメチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００４９】
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メチルフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-2-メチルフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【００５０】
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（4-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド
・4-｛4-［（｛［3-tert-ブチル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-ピリジン-2-カルボキサミド；
である実施例1〜74の化合物、並びにその塩、その代謝産物、その溶媒和物、その水和物、そのプロドラッグ、その多形体、及びそのジアステレオ異性体（単離された立体異性体と立体異性体の混合物の両方）である；
【００５１】
（ii）  以下の実施例1〜74の化合物、あるいは、医薬として許容されるその塩、代謝産物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、多形体、ジアステレオ異性体の形態（単離された立体異性体と立体異性体の混合物の両方）と、その組合せ物も含めた式（I）によって表される化合物を含む医薬組成物；そして
（iii）  単独の作用物質として若しくは他の有効成分、例えば、細胞傷害性療法と組み合わせて、疾患、例えば過剰増殖性傷害、及び／又は血管新生障害を治療するための、（i）のそれらの化合物又は（ii）の組成物の使用、
に関係する。
【００５２】
さらに、本発明は、本発明の化合物に対する彼らの感受性を判断するための患者のスクリーニング方法に関する。例えば、提示した発明は、いずれか効果的な順序で以下のステップ：例えば、疾患を患っている対象から得たサンプル中のFlk-1、Trk-A、c-Met、及び／又はAblの発現若しくは活性を計測し、そして、変化した（例えば、高い若しくは活性化）レベルの発現又は活性を有すると確認された対象に式（I）によって表される前述の化合物を投与する、の1つ以上を含む、式（I）によって表される化合物で治療すべき疾患を患っている対象の選択方法であって、ここで、上述の化合物が本願発明の化合物である前記選択方法に関する。
【００５３】
先に挙げた化合物及び実施例で挙げた化合物は、以下に記載の一般法の中で式（I）によって表されている。
前記及び表1に挙げた化合物、並びに多形体、ジアステレオ異性体の形態（単離された立体異性体と立体異性体の混合物の両方）、及びその組合せを含めたその塩、代謝産物、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグによって規定される式（I）によって表される化合物は、本明細書中において「本発明の化合物」と一括して言及されている。
【００５４】
実施例に記載の化合物は、本発明を代表することを目的とし、そして、当然のことながら、本発明の範囲は、実施例の範囲によって制限されない。開示した構造、材料、組成、及び方法の変化を伴って本発明が実施されるかもしれないことを当業者は認識しており、そのような変化は本発明の範囲内にあると見なされる。
【００５５】
定義
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの単語の複数形が本明細書中で使用される場合には、これは、また、単独の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとされる。
【００５６】
本願発明の化合物は、所望される様々な置換基の位置や性質によって1つ以上の不斉中心を含むかもしれない。不斉炭素原子は、（R）若しくは（S）立体配位、又は（R, S）立体配位の状態で存在しているかもしれない。特定の場合において、不斉は、また、所定の結合、例えば、特定の化合物の2つの置換された芳香族環に隣接する中心結合に関する制限された回転のため存在しているかもしれない。環上の置換基もまた、シス又はトランス型のいずれかで存在しているかもしれない。（鏡像異性体やジアステレオマーを含めた）そのような立体配置のすべてが、本発明の範囲内に含まれるものとする。好ましい化合物は、より望ましい生物活性を引き起こすものである。本願発明の化合物の分離されたか、精製されたか、若しくは部分的に精製された異性体又はラセミ混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。前述の異性体の精製、及び前述の異性体混合物の分離は、当該技術分野で知られている標準的な技術によって達成される。
【００５７】
光学異性体は、従来法により、例えば、光学的に活性な酸若しくは塩基を使用したジアステレオマー塩の形成、又は共有結合的ジアステレオマーの形成による、ラセミ混合物の分解によって得られる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、当該技術分野で知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーや分別結晶によって、物理的、及び／又は化学的な相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。次に、光学的に活性な塩基又は酸は、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なった過程は、鏡像異性体の分離を最大限にするように最適に選択された従来の誘導体化のあるなしにかかわらず、キラル・クロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を伴う。好適なキラルHPLCカラムは、Diacelによって製造されている、例えば、とりわけ、Chiracel OD及びChiracel OJであり、すべて日常的に選択可能である。誘導体化のあるなしにかかわらず、酵素的分離もまた有用である。本願発明の光学活性化合物は、光学的に活性な出発物質を利用したキラル合成によって同様に得られる。
【００５８】
本発明は、また、式（I）によって表される本明細書中に開示されたすべての化合物の医薬として許容される塩、共沈物、代謝産物、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグなどの式（I）によって表される本明細書中に開示された化合物の有用な形態にも関する。用語「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の比較的無毒な、無機的、又は有機的な酸付加塩を指す。例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。医薬として許容される塩には、塩基として機能する主要化合物を、無機又は有機酸と反応させて塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸の塩、を形成させることによって得られたものが含まれる。医薬として許容される塩には、また、主要な化合物が酸として機能し、そしてそれを適切な塩基と反応させて、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、及び塩素塩、を形成させたものも含まれる。当業者は、請求の範囲に記載の化合物の酸付加塩が、多くの公知の方法のいずれかによる適正な無機又は有機酸と、化合物の反応によって調製されるかもしれないことをさらに認識する。あるいは、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が、様々な公知の方法により適切な塩基と、本発明の化合物を反応させることによって調製される。
【００５９】
本願発明の化合物の代表的な塩には、例えば、当該技術分野で周知の手段によって無機若しくは有機酸、又は塩基から形成される従来の無毒な塩及び四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩（digluconate）、ドデシル流酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（hemisulfate）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレン・スルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が含まれる。
【００６０】
塩基性塩には、カリウム塩やナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及びジシクロヘキシルアミンやN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基を有するアンモニウム塩が含まれる。加えて、塩基性窒素含有基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、及び塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、及び臭化ブチル、並びにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、及びヨウ化ブチルなどのハロゲン化低級アルキル；ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、及びジブチル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩；ジアミル硫酸塩、そして、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、及び塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、及び臭化ステアリル、並びにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、及びヨウ化ステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化物アラルキルなどのような作用物質を用いて四級化されるかもしれない。
【００６１】
本願発明の特定の化合物は、生体内投与後に親活性物質と薬理学的に不活性に誘導体化（官能）基を供給するるように開裂される不安定官能基を用いてさらに修飾され得る。一般的にプロドラッグと呼ばれるこれらの誘導体は、例えば、活性物質の生理化学的性質を変更するために、活性物質が特定の組織を標的とするために、活性物質の薬物動力学的及び薬力学的性質を変更するために、並びに望ましくない副作用を低減するために使用され得る。
【００６２】
本発明のプロドラッグには、例えば、本願発明の適切な化合物のエステルが含まれ、メチル・エステル、エチル・エステル、プロピル・エステル、イソプロピル・エステル、ブチル・エステル、イソブチル・エステル、若しくはペンチル・エステルを含めたアルキル・エステルなどの耐容性が良好な、医薬として許容されるエステルである。メチル・エステルが好まれるが、フェニル（C1-C5）アルキルなどの追加のエステルが使用されるかもしれない。本願発明の目的のための溶媒和物は、例えば、溶媒分子が固形状態で複合体を形成する化合物のその形態であり、それには、これだけに制限されることなく、エタノール及びメタノールが含まれる。水和物は、前記溶媒が水である溶媒和物の特定の形態である。
【００６３】
プロドラッグの合成方法は、主題に関する以下の総説：
Higuchi, T.；Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society：Washington, DC （1975）.
Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American .Pharmaceutical Association：Washington, DC （1977）.
Sinkula, A. A.；Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
Stella, V. J.；Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
Bundgaard, H., ed, Design of Prodrugs. Elsevier：New York （1985）.
Stella, V. J.；Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
Man, H-K；Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1-11.
Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press：San Diego （1996）, 697-715.
Balant, L P.；Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons：New York （1997）, 949-982.
に記載されており、これらの方法に関するそれら説明を本明細書中に援用する。
【００６４】
用語「感受性」は、例えば、毒性又は他の悪影響などに反応する能力、を示すために広く使用される。例えば、本発明は、上述の状態を患う細胞におけるFlk-1、Trk-A、c-Met、及び／又はAblの発現又は活性を計測することを含めた、本明細書中に開示された化合物によって状態が調節され得るか判定する方法に関する。結果は、対象が本発明の化合物に反応するかどうか判定又は予測するために使用され得る。例えば、その状態が腫瘍である場合には、前記方法は、腫瘍が本発明の化合物に感受性を持つかどうか予測するのに使用され得る。用語「感受性を持つ」によって、腫瘍がそれを用いて治療されうること、例えば、腫瘍退縮又は細胞死を引き起こすこと、細胞増殖を抑制すること、腫瘍増殖を抑制すること、腫瘍の転移を抑制することなど、を意味する。腫瘍などの状態が本発明の化合物に感受性を持つか否かは、日常的に判定され得る。例えば、前記状態を示す細胞又は組織（例えば、腫瘍細胞、生検サンプルなど）は、Flk-1、Trk-A、c-Met、及び／又はAbl活性存在、及び／又は不存在と、そのレベルについてアッセイされる。発現、及び／又は活性の異常な（例えば、高い）レベルが特定される時には、これは、対象が本発明の化合物に対して反応し、そして、利益を得ることを示し得る。遺伝子発現（例えば、mRNAレベル）、遺伝子増幅、又は遺伝子産物活性（例えば、チロシンキナーゼ活性）のレベルは、対応遺伝子とシグナル伝達経路に関する細胞の状況を特徴づけるのに利用され得る。例えば、本発明の標的遺伝子にはチロシンキナーゼ活性があるので、そのためキナーゼ活性が、細胞又は組織の状況を評価するのに使用され得る。以下の実施例において、活性は、それによる基質リン酸化のレベルを見ることによって計測された。これは、（例えば、同位体、分光法などを使用して）定量的に、又はそのレベルを視覚的に評価し、そして、＋1〜＋4の強度レベルを割り当てた実施例のように、半定量的におこなわれ得る。例えば、高レベルのリン酸化基質（且つ、高められた活性を示す多数の細胞）を有する細胞又は組織は、高レベルのキナーゼ活性を持つと考えられ、そのため、本発明の化合物を用いた治療法の候補となる。2つ以上の活性が評価され、そして、数個の標的からの結果が、対象の状態（例えば、腫瘍）が本発明の化合物に対して応答性を持つかどうか決定する際に利用される。
【００６５】
標的活性のレベルが、対照又は他の標準と比較され得る。例えば、そのため、「高」レベルは、細胞が比較として使用される標準又は対照に比べて統計的により大量の計測活性又はリン酸化基質を発現するところであり得る。高レベルは、また、25%以上の細胞が標的活性を発現するところでもあり得る。
【００６６】
前記方法は、サンプルにおける発現を、正常対照、又は正常若しくは影響を受けていない組織から得られたサンプルにおける発現と比較するステップをさらに含む。比較は、（例えば、データベースに対して）電子的形態などで、標準に対して手作業でおこなわれ得る。正常対照は、アッセイにより提供される標準試料であり得；それは、隣接しているが、影響を受けない同じ患者からの組織から得られるか、又は、それは既定の値などであってもよい。遺伝子発現、タンパク質発現（例えば、細胞内の存在量）、タンパク質活性（例えば、キナーゼ活性）などが、測定され得る。
【００６７】
例えば、癌患者からの生検検体は、Flk-1、Trk-A、c-Met、及び／又はAblの存在、量、及び／又は活性についてアッセイされる。これらの1つ以上の異常な（例えば、増強された）発現又は活性は、癌が本発明の化合物による治療の標的となる可能性があることを示し得る。増強されたキナーゼ活性は、対応するキナーゼが活性化又は過剰発現されていることを示し、それを治療するための本発明の化合物の使用を示唆している。生検サンプルに加えて、発現もまた、血清、血液、脳脊髄液、尿など他の体液、末梢血液リンパ球（PBLs）などで計測される。
【００６８】
加えて、癌を患っている患者が、選択され、そして、組織が新血管形成を経験しているかどうか、そして、どれくらいであるかに基づいて観察される。これは、先に議論したとおり、例えば、血管マーカー（例えば、CD31）の免疫組織化学、VGFRリガンドの循環レベルなどを使用して、評価される。
Flk-1、Trk-A、c-Met、及び／又はAblの細胞外部分を含めた様々な受容体由来の脱落した外部ドメインの正常レベルを超える（血液などの）体液中での出現に基づいて、患者の選択及び観察もなされる。検出法は、例えば、細胞外ドメインに特異的に結合する抗体を使用して、日常的に行われ得る。
【００６９】
発現の計測は、細胞内に存在する、若しくはそれによって脱落したポリペプチドの量を測定又は検出すること、並びに存在するmRNAの量が細胞によって産生されたポリペプチドの量を反映すると考えられる場合には、内在するmRNAを計測することが含まれる。さらに、Flk-1、Trk-A、cMet、及び／又はAblの遺伝子が、異常な発現又はポリペプチド活性に関与する遺伝子欠損が存在するかどうか判定するために分析される。これらの遺伝子の配列は、公的に入手可能である。
【００７０】
一般的な調製方法
本発明のこの態様に使用される化合物の調製で利用されるべき特有の過程は、所望の特定の化合物に依存する。特定の置換基の選択のような要因が、本願発明の特有の化合物の調製において従うべき経路で役割を果たしている。それらの要因は、当業者によって容易に認識される。
本発明の化合物は、公知の化学反応及び手順の使用によって調製されるかもしれない。それにもかかわらず、実施例を説明している実験の項において以下に提示されているより詳細な特定の例を用いて、本発明の化合物を合成する際に読者を補助するために、以下の一般的な調製方法が提示される。
【００７１】
本発明の化合物は、従来の化学的方法により、及び／又は以下で開示されるとおり、市販の、若しくは日常的な従来の化学的方法により製造可能な出発物質から作製され得る。化合物の調製のための一般的な方法を以下に与え、そして、代表的な化合物の調製について実施例において具体的に説明する。
【００７２】
ピラゾリル尿素を含めたジアリール尿素の具体的な調製は、特許文献に既に記載されているので、本発明の化合物に合わせることができる。例えば、Miller S. et at, "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" PCT Int. Appl. WO 99 32463；Miller, S et al. "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" PCT Int. Appl., WO 99 32436；Dumas, J et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" PCT Int. Appl., WO 99 32111；Dumas, J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N’-（hetero）arylureas" PCT Int. Appl., WO 99 32106；Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" PCT int. Appl., WO 99 32110；Dumas, J. et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" PCT Int. Appl., WO 99 32455；Riedl, B. et al., "0-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" PCT Int. Appl., WO 0042012；Riedl, B. et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" PCT Int. Appl., WO 00 41698；Dumas, J. et al., "Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors" U.S. Pat. Appl. Publ., US 20020065296；Dumas, J. et al., "Preparation of N-aryl-N’-[（acyl-phenoxy）phenyl]ureas as raf kinase inhibitors", PCT Int. Appl., WO 02 62763；Dumas, J. et al., "Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas" PCT Int. Appl., WO 02 85857；Dumas, J. et al., "Preparation of quinoiyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth" U.S. Pat Appl. Publ., US 20020165394。先の特許出願のすべてを、本明細書中に援用する。
【００７３】
本発明の化合物は、式（1.1）の5-アミノピラゾールと式（1.2）のアミンを連結させて、式（I）の尿素を形成させる、一般的な方法1（反応スキーム1）に従って調製される。この過程は、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジトリアゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンなどのカップリング試薬の存在下で起こる。この過程で、イソシアナートが、その場で形成されるかどうかわからない。カップリング・ステップは、0℃〜還流状態の間で選択される温度にて、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエンなどの不活性溶媒中で実施されるかもしれない。このカップリングは、これらの試薬を単独で使用して、又は当該技術分野で述べられるように有機若しくは無機塩基の存在下で達成されるかもしれない。
一般的な方法1
【００７４】
【化４】
2009518298.tif 000005
【００７５】
ここで、置換基R1、R2、R3、R4、及びA、場合により置換されたフェニレン基B、場合により置換されたピリジン基M、並びにリンカーLの例は、先に及び表1に挙げたものを含めた本願発明の化合物、並びに以下で議論されるその中間体によって規定される。
式（1.2）によって表される芳香族アミンは、式（1.1）によって表される化合物1moleあたり1〜3moleの量で一般的に利用される；等モル量又はわずかに過剰な式（12）によって表される化合物が好まれる。式（1.1）によって表される化合物の、式（1.2）によって表されるアミンとの反応は、一般に、比較的幅広い温度領域において実施される。概して、それらは、−20〜200℃、好ましくは0〜100℃、そして、より好ましくは25〜50℃で実施される。この反応のステップは、一般に、大気圧下で実施される。しかしながら、それらを、過圧下、又は（例えば0.5〜5barの範囲内の）減圧下でも実施することができる。反応時間は、一般に、比較的幅広範囲内で変更される。通常、その反応は、2〜24時間、好ましくは6〜12時間の期間の後に終了する。
あるいは、本発明の化合物は、一般的な方法2（反応スキーム2）に示された反応順序に従って合成される。これらの化合物は、式（1.2）によって表されるアリールアミンを、式（2.2）によって表されるイソシアナートと反応させることによって合成され得る。
一般的な方法2
【００７６】
【化５】
2009518298.tif 000006
【００７７】
ここで、置換基R1、R2、R3、R4、及びA、場合により置換されたフェニレン基B、場合により置換されたピリジン基M、及びリンカーLの例は、本明細書中に開示された発明の中間体及び化合物によって規定されるとおりである。
式（2.2）によって表される化合物は、当業者に通常知られている方法に従って合成される。例えば、式（2.2）によって表されるイソシアナートは、現場で調製されるか、又は式（1.1）によって表されるアミノピラゾールの、ホスゲン、又はトリクロロメチル、クロロホルマート（ジホスゲン）、bis（トリクロロメチル）カルボナート（トリホスゲン）、又はN,N’-カルボニルジイミダゾール（CDI）若しくはカルボニルジトリアゾール（CDT）などのホスゲン同等物での処理から単離した。あるいは、式（2.2）によって表される化合物は、クルチウス転位によって対応するピラゾール-カルボン酸誘導体から得られる。
本発明の化合物の合成のための追加的な方法が、反応スキーム3で説明されている。
【００７８】
【化６】
2009518298.tif 000007
【００７９】
ここで、置換基R1、R2、R3、R4、及びA、場合により置換されたフェニレン基B、場合により置換されたピリジン基M、並びにリンカーLの例は、本明細書中に開示された発明の中間体と化合物によって規定されるとおりである。
式（1.1）によって表されるアミノ・ピラゾールの、式（3.1）によって表されるクロロホルマートとの反応は、式（3.1）によって表されるアリール・カルバマートを提供し、それは、単離され、精製されるか、又は次のステップにそのまま移される。塩基の存在下でのアリール・カルバマート（3.2）と、式（1.2）によって表されるアミンとのその後のカップリングは、式（I）によって表される化合物をもたらす。
本発明の化合物を調製するために適用され得る複数の代替法が存在することは、当業者によって容易に認識される。例えば、ピラゾリル尿素誘導体上の置換基は、式（I）によって表される本発明の化合物を提供するために適切な方法によって変換される。このアプローチによる式（I）によって表される化合物の調製の例は、実施例7に提供されている。
【００８０】
中間体の合成
中間体は、市販のものであるか、又は当該技術分野で知られている標準的な方法によって、若しくは以下に示した手順の1つと類似の方法によって調製される。
【００８１】
5-アミノピラゾール（式（1.1）によって表される化合物）
式（1.1）によって表される5-アミノピラゾールは、様々な方法によって調製される。具体的な調製は、特許文献に既に記載されているので、本発明の化合物に適合させることができる。例えば、Keerigan, F. et al., "Preparation of piperazine derivatives as therapeutic agents" PCT Int. Appl., WO 9703067；Durnas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" PCT Int. Appl., WO 99 32110；Regan, J. et al., J. Med. Chem. 2003, 46 4676-4686；Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008；Rudolph, J. et al., "Preparation of anilinopyrazoles for the treatment of diabetes." PCT Int. Appl. WO 2004050651；Rudolph, J. et al., "Preparation of heteroarylaminopyrazoles for the treatment of diabetes" U.S. Pat. Appl. Publ. US 2005192294。先の特許出願のすべてを、本明細書中に援用する。これらの方法のいくつかが、スキーム4〜6において説明される。
【００８２】
【化７】
2009518298.tif 000008
【００８３】
ここで、置換基R1、R2、及びAの例は、本明細書中に開示されている本発明の中間体及び化合物によって規定されるとおりである。
反応スキーム4において、場合により置換されたアセトニトリルの、適切に置換されるエステル（4.1）及び塩基との縮合は、シアノケトン（4.2）をもたらす。式（4.1）｛式中、R1が場合により置換されたフェニルである。｝によって表されるエステルは、必要であれば、例えば、（4.1）にエステル化され得る式R1-COOHの酸を形成するBuLiとCO2の反応によって式R1-Brによって表される対応するブロモ化合物から合成され得る。そして、式（4.2）によって表される化合物を、式（4.3）によって表される置換されるヒドラジンと反応させて、所望のアミノピラゾール（1.1）を得る。シアノケトン（4.2）は、市販のものである場合には、第1ステップが除かれる。
反応スキーム5は、式（1.1）｛式中、R2＝Hである。｝によって表される化合物の合成について説明している。
【００８４】
【化８】
2009518298.tif 000009
【００８５】
ここで、置換基R1及びAの例は、本明細書中に開示された本発明の中間体及び化合物によって規定されるとおりである。
反応スキーム5において、アセトニトリルは、亜硝酸（5.1）と、エナミノニトリル（5.2）へと縮合され、それを、次に、ヒドラジン（4.3）と反応させて（1.1 a）［R2＝Hである（1.1）］を形成させる。
反応スキーム6は、R2が場合により置換された（C1-C6）アルキルであり、且つ、置換基R1及びAの例が、本明細書中に開示される本発明の中間体及び化合物によって規定されるとおりである式（1.1c）によって表される化合物の合成について説明する。
【００８６】
【化９】
2009518298.tif 000010
【００８７】
反応スキーム6は、どのようにして、ハロゲン化と、それに続く、H以外のR2基を導入するためのスズキ-スティル・カップリング反応によって、式（1.1a）によって表されるアミノピラゾールが、式（1.1c）によって表される他のアミノピラゾールに変換され得るかを説明している。前記スティル反応（1.1d）の生成物は、また、例えば、水素添加によって還元されて、式（1.1c）によって表される飽和化合物を得ることもできる。
ヒドラジン（式（4.3）によって表される化合物）
式（4.3）によって表されるヒドラジンは、市販のものであるか、又は反応スキーム7に示されているように調製される。
【００８８】
【化１０】
2009518298.tif 000011
【００８９】
ここで、Aは、先の反応スキーム1で規定されたとおりである。式（7.1）によって表される置換されたアミンは、HClなどの酸の存在下、亜硝酸ナトリウムに晒すことによってジアゾニウム塩中間体に変換される。続いて、前記ジアゾニウム塩を、HClなどの酸の存在下、例えば、還元剤として塩化スズ（II）を使用して還元する。
式（4.3）によって表される化合物の合成の代替法は、反応スキーム8に記載されている。
【００９０】
【化１１】
2009518298.tif 000012
【００９１】
ここで、Aは、先の反応スキーム1において規定されたとおりである。式（8.1）によって表される化合物を、触媒及びリガンドの存在下、ベンゾフェノン・ヒドラゾン（8.2）と反応させて、中間体（8.3）が得られた。好ましくは、この反応は、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンなどのホスフィン・リガンドの存在下、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（II））を使用して実施される。特にtetf-ブトキシド・ナトリウムを使用した場合、塩基の追加が好ましい。反応は、トルエンなどの好適な溶剤中の無水条件下において最も良好に実施される。中間体（8.3）は、（4.3）の現場での形態として反応スキーム4及び5において使用されるか、又はそれは、好ましくは部分的に水性条件のもとで、酸の存在下、式（4.3）によって表される化合物に変換される。
式（1.1）によって表される5-アミノピラゾールは、当業者に周知の方法によって、さらに官能化することができ、その後、式（1.2、反応スキーム1〜3）によって表されるケト-ニトリルとカップリングさせる。例として、反応スキーム9は、アルコキシ置換された5-アミノピラゾールの操作について説明している。
【００９２】
【化１２】
2009518298.tif 000013
【００９３】
ここで、置換基R1、R2、及びAは、反応スキーム1で規定されたとおりである。
反応スキーム9において、式（9.1）によって表されるアミノピラゾールは、（例えば、三臭化ホウ素、DMF中のメチルチオラート、リチウム・ジフェニルホスフィド、又は当該技術分野で知られている同等な試薬の使用により）式（9.2）によって表される対応するヒドロキシ化合物に脱メチルされる。同様に、式（9.2）によって表される化合物は、例えば、Y-Br、Y-I、若しくはY-Clなどのハロゲン化アルキルを用いたアルキル化によって、又はY-OHなどのアルカノールを用いた光延反応によってさらに手を加えられて、式（9.3）によって表されるアミノピラゾールを提供し得る。
【００９４】
式（1.2）によって表されるアミン
式（1.2）によって表されるアミンは、市販のものであるか、又は当業者によって普通に知られている方法に従って合成される。具体的には、式（1.2）によって表される様々な芳香族アミンが、先に引用したジアリール尿素の特許文献に記載された。式（1、2）によって表されるこれらの芳香族アミンのいくつかの具体例、並びにこれらのアミンの調製を説明する文献参照が、以下の表に提供される。
【００９５】
【表１】
2009518298.tif 000014
【００９６】
【表２】
2009518298.tif 000015
【００９７】
【表３】
2009518298.tif 000016
【００９８】
【表４】
2009518298.tif 000017
【００９９】
式（1.2）によって表される芳香族アミンの合成法の例が、以下の反応スキーム10：
【０１００】
【化１３】
2009518298.tif 000018
【０１０１】
に提供されている。
本願発明の化合物の合成、及び本願発明の化合物の合成にかかわる中間体の合成に利用されるかもしれない合成変換は、当業者に知られているか、又は当業者が利用可能である。合成変換集は、以下の編集物：
J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed.；John Wiley：New York （1992）
R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.；Wiley-VCH：New York （1999）
F.A. Carey；R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.；Plenum Press：New York （1984）
【０１０２】
T.W. Greene；P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.；John Wiley：New York （1999）
L.S. Hegedus, Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.；University Science Books：Mill Valley, CA （1994）
L.A. Paquette, Ed., The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis；John Wiley： New York （1994）
A.R. Katritzky；O. Meth-Cohn；C.W. Rees, Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations；Pergamon Press：Oxford, UK （1995）
【０１０３】
G. Wilkinson；F.G A. Stone；E.W, Abel, Eds., Comprehensive Organometallic Chemistry；Pergamon Press：Oxford, UK （1982）
B.M. Trost；I. Fleming, Comprehensive Organic Synthesis；Pergamon Press：Oxford, UK （1991）
A.R. Katritzky；C.W. Rees, Eds., Comprehensive Heterocylic Chemistry, Pergamon Press：Oxford, UK （1984）
A.R. Katritzky；C.W. Rees；E.F.V. Scriven, Eds., Comprehensive Heterocylic Chemistry II；Pergamon Press：Oxford, UK （1996）
C. Hansch；P.G. Sammes；J.B. Taylor, Eds., Comprehensive Medicinal Chemistry. Pergamon Press：Oxford, UK （1990）
などの中に見られる。
【０１０４】
加えて、合成方法と関連した話題の経常的な総説には、Organic Reactions；John Wiiey：New York；Organic Syntheses；John Wiley：New York；Reagents for Organic Synthesis；John Wiley：New York；The Total Synthesis of Natural Products；John Wiley：New York；The Organic Chemistry of Drug Synthesis；John Wiley：New York；Annual Reports in Organic Synthesis；Academic Press：San Diego CA；及びMethoden der Organischen Chemie （Houben-Weyl）；Thieme：Stuttgart, Germanyが含まれる。さらに、合成変換に関するデータベースには、CAS Online若しくはSciFinderのいずれかを使用して検索されるかもしれないChemical Abstracts、又はSpotFire及びREACCSを使用して検索されるかもしれないHandbuch der Organischen Chemie（Beilstein）が含まれる。
【０１０５】
本願発明の化合物の組成物
本願発明は、また、本発明の化合物を1種類以上含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、それを必要としている患者への投与によってに所望の薬理効果を達成するのに利用できる。本願発明の目的のために、患者は、特定の状態又は疾患の治療を必要としている、ヒトを含めた哺乳動物である。そのため、本発明には、医薬として許容される担体、及び医薬的として有効な量の本発明の化合物若しくはその塩を含む医薬組成物が含まれる。医薬として許容される担体は、好ましくは、担体に起因するあらゆる副作用が有効成分の有益な効果を損なわないような、有効成分の有効な活性に相応の濃度にて患者に対して比較的に無毒、且つ、無害である担体である。化合物の医薬として有効な量は、好ましくは、治療される特定の状態に対して影響を生じるか、又は影響を発揮する量である。本発明の化合物は、即効性製剤、遅効性製剤、及び緩効性製剤を含めたいずれかの効果的な従来の単位投薬形態を使用した当該技術分野で周知の医薬として許容される担体と共に、局所投与、経口投与、非経口投与、経鼻投与、点眼投与、光学的投与（optically）、舌下投与、経直腸投与、経膣投与などで投与されてもよい。
【０１０６】
経口投与において、化合物は、カプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶解剤（melts）、散剤、液剤、懸濁液剤、若しくは乳濁液剤などの固体又は液体製剤に処方されてもよく、そして、医薬組成物の製造のための当該技術分野に知られている方法に従って調製されるかもしれない。固形の単位投薬形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、並びに、例えば、ラクトース、ショ糖、リン酸カルシウム、及びコーンスターチなどの不活性充填剤を含む普通のハード・シェル又はソフト・シェルを持つゼラチン・タイプであるカプセル剤であるかもしれない。
【０１０７】
他の態様において、本願発明の化合物は、例えば、アカシア、コーンスターチ、若しくはゼラチンなどの結合剤、例えば、ジャガイモ・デンプン、アルギン酸、コーンスターチ、及びグアルゴム、トラガントゴム、アカシアなどの投与後の錠剤の崩壊と溶解に助力することを目的とした崩壊剤、例えば、タルク、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、若しくはステアリン酸亜鉛などの錠剤の造粒の流れを改善し、且つ、打錠ダイとパンチの表面への錠剤材料の付着を予防することを目的とした滑沢剤、錠剤の美的な資質を高め、そして、それらを患者にとってより受け入れやすくすることを目的とする色素、着色料、及び、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン・オイル、若しくはサクランボ香味料などの香味料と組み合わせて、例えば、ラクトース、ショ糖、及びコーンスターチなどの従来の錠剤基材と共に錠剤にされるかもしれない。経口液体投与形態での使用に好適な賦形剤には、医薬として許容される界面活性剤、懸濁化剤、又は乳化剤の添加の有無にかかわらず、リン酸二カルシウム、並びに水や、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレン・アルコールといったアルコールなどの希釈剤が含まれる。様々なその他の材料が、コーティングとして、又はその他の方法で投薬単位の物理的形態を修飾するために存在するかもしれない。例えば、錠剤、丸薬、又はカプセル剤は、セラック、糖、又はその両方でコーティングされるかもしれない。
【０１０８】
分散性散剤及び顆粒剤は、水性懸濁液の調製に好適である。それらは、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤、及び1種類以上の保存料との混合物の状態で有効成分を提供する。好適な分散及び湿潤剤、並びに懸濁化剤は、既に先に触れたものによって例示される。追加的な賦形剤は、例えば、先に記載の甘味料、香味料、及び着色料もまた、存在しているかもしれない。
【０１０９】
本願発明の医薬組成物は、また、水中油エマルジョンの形態でもあるかもしれない。油相は、例えば、流動パラフィン又は植物油の混合物などの植物油であるかもしれない。好適な乳化剤は、（1）アラビアゴムやトラガントゴムなどの天然に存在するゴム、（2）ダイズやレシチンなどの天然に存在するホスファチド、（3）脂肪酸及びヘキシトール無水物、例えば、ソルビタン・モノオレアート由来のエステル又は部分エステル、（4）上述の部分エステルの、エチレンオキシド、例えば、ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレアート、との縮合物、であるかもしれない。乳濁液は、また、甘味料と香味料も含むかもしれない。
【０１１０】
油性懸濁液は、有効成分を、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって処方されるかもしれない。油性懸濁液は、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチル・アルコールなどの増粘剤を含むかもしれない。懸濁液は、また、1種類以上の保存料、例えば、エチル若しくはn-プロピル、p-ヒドロキシ安息香酸；1種類以上の着色料；1種類以上の香味料；及び、例えば、ショ糖若しくはサッカリンなどの1種類以上の甘味料を含むかもしれない。
【０１１１】
シロップ及びエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖などの甘味料を伴って処方されるかもしれない。そのような製剤は、また、鎮痛剤、及び、例えば、メチルやプロピルパラベンなどの保存料、並びに香味料や着色料も含むかもしれない。
【０１１２】
本願発明の化合物は、また、非経口的に、すなわち、皮下、静脈内、眼内、滑液嚢内、筋肉内、又は腹腔内に、好ましくは、例えば、石鹸又は界面活性剤などの医薬として許容される界面活性剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤、あるいは、乳化剤や他の医薬補助薬の有無にかかわらず、例えば、水、生理的食塩水、水性デキストロース、及び関連する糖溶液、例えば、エタノール、イソプロパノール、若しくはヘキサデシルアルコールなどのアルコール、例えば、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコール、例えば、2,2-ジメチル-1,1-ジオキソラン-4-メタノールなどのグリセロールケタール、例えば、ポリ（エチレングリコール）400などのエーテル、油脂、脂肪酸、脂肪酸エステル、若しくは脂肪酸グリセリド、あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドなどの無菌の液体又は液体混合物である医薬担体を伴う生理的に許容される希釈剤中の化合物の注射用調剤として投与されるかもしれない。
【０１１３】
本願発明の非経口製剤に使用され得る油脂の実例は、石油、動物、植物、又は合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリブ油、ペトロラタム、及び鉱油である。好適な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、及びミリスチン酸が含まれる。好適な脂肪酸エステルは、例えば、エチル・オレアート及びイソプロピル・ミリステートである。好適な石鹸には、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が含まれ、そして、好適な界面活性剤には、陽イオン界面活性剤、例えば、ジメチル・ジアルキル・アンモニウム・ハライド、アルキル・ピリジニウム・ハライド、及びアルキルアミン・アセテート；陰イオン界面活性剤、例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンスルホナート、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリド・サルファート、並びにスルホサクシナート；非イオン界面活性剤、例えば、脂肪族アミン・オキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリ（オキシエチレン-オキシプロピレン）、又はエチレンオキシド若しくはプロピレンオキシド共重合体；そして、両性界面活性剤、例えば、アルキル-β-アミノプロピオナート、及び2-アルキルイミダゾリン、四級アンモニウム塩、並びに混合物、が含まれる。
【０１１４】
本願発明の非経口組成物は、通常、溶液中に約0.5重量%〜約25重量%の有効成分を含む。保存料及び緩衝剤もまた、有利に使用されるかもしれない。注射部位における刺激を最小にするか、又は排除するために、そのような組成物は、好ましくは、約12〜約17の親水性-親油性バランス（HLB）を有する非イオン性界面活性剤を含むかもしれない。そのような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約5%〜約15重量%の範囲をとる。界面活性剤は、先のHLBを有する単一成分であるか、又は所望のHLBを有する2種類以上の成分の混合物である。
非経口製剤に使用される界面活性剤の実例は、ポリエチレン・ソルビタン脂肪酸エステルの類、例えば、ソルビタン・モノオレアート、並びにプロピレングリコールと酸化プロピレンの縮合によって形成される疎水性塩基を持つエチレンオキシドの高分子量付加物である。
【０１１５】
医薬組成物は、無菌の注射用水性懸濁液の形態であるかもしれない。そのような懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤、並びに、例えば、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニールピロリドン、トラガントゴム、及びアラビアゴムなどの懸濁化剤；レシチンなどの天然に存在するホスファチドであるかもしれない分散剤若しくは湿潤剤、脂肪酸、例えば、ポリオキシエチレン・ステアラートと、アルキレン・オキシドの縮合物、長鎖脂肪族アルコール、例えばヘプタデカ-エチレンオキシセタノールと、エチレン・オキシドの縮合物、脂肪酸由来の部分エステル及び、例えば、ポリオキシエチレン・ソルビトールなどのヘキシトールと、エチレン・オキシドの縮合物、あるいは、脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトール無水物、例えば、ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレアートと、エチレンオキシドの縮合物を使用した公知の方法に従って処方されるかもしれない。
【０１１６】
無菌注射用調製は、また、無毒の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液であるかもしれない。利用されるかもしれない希釈剤及び溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張食塩溶液、及び等張グルコース溶液である。加えて、無菌の不揮発性オイルは、溶媒又は懸濁媒質として従来法で利用されている。このために、合成のモノ、若しくはジグリセリドを含めた、あらゆる刺激のない不揮発性オイルが、利用されるかもしれない。加えて、例えば、オレイン酸のような脂肪酸が、注射剤の調製に使用され得る。
【０１１７】
本発明の組成物は、また、本剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与されるかもしれない。これらの組成物は、常温にて固体であるにもかかわらず、直腸温度にて液体であるので、直腸で溶けて薬物を放出するところの好適な非刺激性賦形剤と、薬物を混合することによって調製され得る。そのような材料は、例えば、ココアバターやポリエチレングリコールである。
【０１１８】
本発明の方法に利用される他の製剤は、経皮デリバリー・デバイス（「パッチ」）を利用する。そのような経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続的な又は不連続な注入を提供するために使用されるかもしれない。医薬的作用物質のデリバリーのための経皮パッチの構造と使用は、当該技術分野で周知である（例えば、本明細書中に援用した1991年6月11日に交付された米国特許番号第5,023,252号を参照のこと）。そのようなパッチは、医薬的作用物質の連続、パルス、又はオンデマンド・デリバリーのために構成されるかもしれない。
【０１１９】
非経口投与のための制御放出製剤には、当該技術分野で知られているリポソーム、重合体ミクロスフェア、及び高分子ゲル製剤が含まれる。機械的なデリバリー・デバイスを介して患者に医薬組成物を導入することが望ましいか、又は必要であるかもしれない。医薬的作用物質のデリバリーのための機械的なデリバリー・デバイスの構造と使用は、当該技術分野で周知である。通常、例えば、直接脳に向けて薬物を投与するための直接法は、脳血液関門を迂回するために患者の脳室系内への薬物デリバリー・カテーテルの配置を伴う。体内の特定の解剖学的領域への作用物質の輸送のために使用されるそのような埋め込み型デリバリー・システムの1つが、1991年4月30日に交付された米国特許番号第5,011,472号に記載されている。
【０１２０】
本発明の組成物は、また、必要であるか又は所望の場合には、一般に、担体又は希釈剤と呼ばれる、その他の従来の医薬として許容される配合成分も含み得る。適切な投与形態にそのような組成物を調製するための従来の手順が、利用され得る。そのような成分及び手順には、以下の参考文献：
Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52（5）, 238-311；Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States （1999）-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53（6）, 324-349；及びNema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51（4）, 166-171、
に記載のものが含まれ、上記参考文献のそれぞれを本明細書中に援用する。
【０１２１】
目的とする投与経路のために組成物を処方するのに適宜使用される一般的に使用される医薬成分には、以下のものが含まれる：
酸性化剤（例には、これだけに制限されることなく、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれる）；
アルカリ化剤（例には、これだけに制限されることなく、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる）；
吸着剤（例には、これだけに制限されることなく、粉末セルロース及び活性木炭が含まれる）；
【０１２２】
エアロゾル噴射剤（例には、これだけに制限されることなく、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC-CClF2、及びCClF3が含まれる）；
空気置換剤（例には、これだけに制限されることなく、窒素及びアルゴンが含まれる）；
抗真菌性保存料（例には、これだけに制限されることなく、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれる）；
【０１２３】
抗菌性保存料（例には、これだけに制限されることなく、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、及びチメロサールが含まれる）；
抗酸化剤（例には、これだけに制限されることなく、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる）；
【０１２４】
結合材（例には、これだけに制限されることなく、ブロック重合体、天然及び合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン、及びスチレンブタジエン共重合体が含まれる）；
緩衝剤（例には、これだけに制限されることなく、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物、及びクエン酸ナトリウム二水和物が含まれる）；
担体（carrying agent）（例には、これだけに制限されることなく、アカシア・シロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボ・シロップ、ココア・シロップ、オレンジ・シロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液、及び注射用の静菌性水が含まれる）；
【０１２５】
キレート剤（例には、これだけに制限されることなく、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が含まれる）；
着色料（例には、これだけに制限されることなく、FD＆C Red No. 3、FD＆C Red No. 20、FD＆C Yellow No. 6、FD＆C Blue No. 2、D＆C Green No. 5、D＆C Orange No. 5、D＆C Red No. 8、カラメル、及び赤酸化鉄が含まれる）；
清澄剤（例には、これだけに制限されることなく、ベントナイトが含まれる）；
乳化剤（例には、これだけに制限されることなく、アカシア、セトマクロゴール、セチル・アルコール、グリセロール・モノステアラート、レシチン、ソルビタン・モノオレアート、ポリオキシエチレン50モノステアラートが含まれる）；
【０１２６】
カプセル化剤（例には、これだけに制限されることなく、ゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる）；
香味料（例には、これだけに制限されることなく、アニス油、ケイ皮油、ココア、メンソール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンが含まれる）；
湿潤剤（例には、これだけに制限されることなく、グリセロール、プロピレングリコール、及びソルビトールが含まれる）；
研和剤（levigating agents）（例には、これだけに制限されることなく、鉱油及びグリセリンが含まれる）；
【０１２７】
オイル（例には、これだけに制限されることなく、ラッカセイ油（arachis oil及びpeanut oil）、鉱油、オリブ油、ゴマ油、及び植物油が含まれる）；
軟膏基剤（例には、これだけに制限されることなく、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏、及びバラ香軟膏剤が含まれる）；
透過増強剤（経皮デリバリー）（例には、これだけに制限されることなく、モノヒドロキシ若しくはポリヒドロキシ・アルコール、モノ若しくは多価アルコール、飽和若しくは不飽和脂肪アルコール、飽和若しくは不飽和脂肪酸エステル、飽和若しくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン、及び尿素が含まれる）；
【０１２８】
可塑剤（例には、これだけに制限されることなく、ジエチル・フタラート及びグリセロールが含まれる）；
溶媒（例には、これだけに制限されることなく、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用の水、注射用の滅菌水、及び洗浄用の無菌水が含まれる）；
硬化剤（例には、これだけに制限されることなく、セチル・アルコール、セチル・エステル・ワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリル・アルコール、白ろう、及び黄ろうが含まれる）；
坐剤基剤（例には、これだけに制限されることなく、ココアバター及びポリエチレングリコール（混合物）が含まれる）；
【０１２９】
界面活性剤（例には、これだけに制限されることなく、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9（oxtoxynol 9）、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、及びソルビタン・モノパルミタートが含まれる）；
懸濁化剤（例には、これだけに制限されることなく、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガント、及びビーガム（veegum）が含まれる）；
甘味料（例には、これだけに制限されることなく、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリン・ナトリウム、ソルビトール、及びショ糖が含まれる）；
【０１３０】
錠剤の固結防止剤（例には、これだけに制限されることなく、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが含まれる）；
錠剤の結合剤（例には、これだけに制限されることなく、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、圧縮性の糖（compressible sugar）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋化ポリビニルピロリドン、及びアルファ化デンプンが含まれる）；
錠剤及びカプセル剤の希釈剤（例には、これだけに制限されることなく、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール、及びデンプンが含まれる）；
【０１３１】
錠剤のコーティング剤（例には、これだけに制限されることなく、液体グルコース、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びセラックが含まれる）；
直接打錠賦形剤（例には、これだけに制限されることなく、二塩基性リン酸カルシウムが含まれる）；
錠剤の崩壊剤（例には、これだけに制限されることなく、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリン（polacrillin）カリウム、架橋ポリビニールピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプン・グリコール酸ナトリウム、及びデンプンが含まれる）；
【０１３２】
錠剤の流動促進剤（例には、これだけに制限されることなく、コロイド・ケイ酸、コーンスターチ、及びタルクが含まれる）；
錠剤の滑沢剤（例には、これだけに制限されることなく、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、及びステアリン酸亜鉛が含まれる）；
錠剤／カプセル剤の不透明化剤（例には、これだけに制限されることなく、二酸化チタン粉末が含まれる）；
錠剤の研磨剤（例には、これだけに制限されることなく、カルナバ・ワックス及び白ろうが含まれる）；
【０１３３】
増粘剤（例には、これだけに制限されることなく、蜜蝋、セチルアルコール、及びパラフィンが含まれる）；
等張化剤（例には、これだけに制限されることなく、デキストロース及び塩化ナトリウムが含まれる）；
粘度上昇剤（例には、これだけに制限されることなく、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、及びトラガントが含まれる）；
湿潤剤（例には、これだけに制限されることなく、ヘプタデカエチレン・オキシセタノール、レシチン、ソルビトール・モノオレアート、ポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレアート、及びポリオキシエチレン・ステアラートが含まれる）。
【０１３４】
本発明による医薬組成物は、以下のとおり説明される：
無菌IV溶液：本願発明の所望の化合物の5mg/mL溶液は、無菌の注射用水を使用することで作ることができ、そして、必要であれば、pHが調整される。その溶液は、投与のために無菌の5%デキストロースで1〜2mg/mLに希釈され、そして、約60分間にわたるIV注入として投与される。
IV投与のための凍結乾燥粉末：無菌調製品は、（i）凍結乾燥粉末として、100〜1000mgの本願発明の所望の化合物、（ii）32〜327mg/mLのクエン酸ナトリウム、及び（iii）300〜3000mgのデキストラン40を用いて調製される。その製剤は、無菌の注射用生理的食塩水若しくはデキストロース5%で10〜20mg/mLの濃度に再構成され、それが0.2〜0.4mg/mLに生理的食塩水又はデキストロース5%でさらに希釈され、そして、IVボーラスか、又は15〜60分間にわたるIV注入のいずれかで投与される。
【０１３５】
筋肉内懸濁液：以下の溶液又は懸濁液：
50mg/mLの所望される本願発明の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロース・ナトリウム
4mg/mLのTWEEN 80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
が筋肉内注射用に調製される。
【０１３６】
ハードシェル・カプセル：多数の単位カプセル剤が、それぞれ、100mgの粉末状有効成分、150mgのラクトース、50mgのセルロース、及び6mgのステアリン酸マグネシウムをツーピースのハード・ガランティーヌ（galantine）・カプセルに充填することによって調製される。
ソフト・ゼラチン・カプセル：例えば、ダイズ油、綿実油、若しくはオリーブ油などの可消化オイルによる有効成分の混合物が調製され、そして、溶融状態のゼラチン内に容積式ポンプにより注射して、100mgの有効成分を含むソフト・ゼラチン・カプセルが形成される。カプセルを、洗浄し、そして、乾燥させる。有効成分は、ポリエチレングリコール、グリセリン、及びソルビトールの混合物中に溶解されて、水混和性医薬品混合物が調製される。
【０１３７】
錠剤：多くの錠剤が、投薬単位が100mgの有効成分、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶性セルロース、11mgのデンプン、及び98.8mgのラクトースであるような、従来の手順によって調製される。適切な水性及び非水性コーティングは、嗜好性を高めるか、上品さと安定性を高めるか、又は吸収を遅らせるために適用されるかもしれない。
【０１３８】
即効型錠剤／カプセル：これらは、従来の及び新規な過程で作られた固体の経口投与薬である。これらの単位は、薬剤の素早い溶解とデリバリーのために水なしで経口的に服用される。有効成分は、例えば、糖、ゼラチン、ペクチン、及び甘味料などの成分を含む液体中に混合される。これらの液体は、凍結乾燥及び固形状態の抽出技術によって固形の錠剤又はカプレットに固められる。薬物は、粘弾性及び熱可塑性の糖及び重合体、又は水の必要性なしに即効放出を目的とする多孔質マトリックスを製造するための発泡性成分と一緒に圧縮されるかもしれない。
【０１３９】
過剰増殖性障害の治療方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療するための、本発明の化合物と、その組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖、及び／又は細胞分裂を抑制する、遮断する、低減する、減少させるなどのために、及び／又はアポトーシスを引き起こすために利用される。この方法には、ヒトを含めたそれを必要としている哺乳動物に、障害を治療するのに有効な量の本願発明の化合物を投与することが含まれる。過剰増殖性障害には、これだけに制限されることなく、例えば、乾癬、ケロイド、並びに皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（BPH）、例えば、乳房、気道、脳、繁殖器官、消化管、尿道、眼、肝臓、皮膚、頭頚部、甲状腺、副甲状腺の癌などの固形腫瘍、及びそれらの遠隔転移が含まれる。それらの障害には、また、リンパ腫、肉腫、及び白血病も含まれる。
【０１４０】
乳癌の例には、これだけに制限されることなく、浸潤性の導管性癌、浸潤性小葉癌、管内癌、及び上皮内小葉癌が含まれる。気道の癌の例には、これだけに制限されることなく、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が含まれる。
脳腫瘍の例には、これだけに制限されることなく、脳幹及び視床下部膠腫、小脳及び脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに神経外胚葉及び松果体腫瘍が含まれる。
【０１４１】
男性生殖器の腫瘍には、これだけに制限されることなく、前立腺及び精巣の癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、これだけに制限されることなく、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、及び外陰の癌、並びに子宮肉腫が含まれる。
消化管の腫瘍には、これだけに制限されることなく、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、小腸、及び唾液腺の癌が含まれる。
尿道の腫瘍には、これだけに制限されることなく、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道、及びヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。
【０１４２】
眼癌には、これだけに制限されることなく、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫が含まれる。
肝臓癌の例には、これだけに制限されることなく、肝細胞癌（フィブロラメラ変異の有無にかかわらず肝細胞癌）、胆管細胞癌（肝内胆管癌）、及び肝細胞癌・胆管細胞癌の混合型が含まれる。
皮膚癌には、これだけに制限されることなく、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色腫皮膚癌が含まれる。
【０１４３】
頭頚部癌には、これだけに制限されることなく、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、及び口咽頭の癌、唇及び口腔の癌、並びに扁平上皮細胞が含まれる。リンパ腫には、これだけに制限されることなく、エイズ関連リンパ腫、非ホジキン・リンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、バーキット・リンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
肉腫には、これだけに制限されることなく、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫が含まれる。
【０１４４】
白血病は、これだけに制限されることなく、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリー細胞白血病が含まれる。
これらの障害は、ヒトにおいて十分に特徴づけされているが、同様の病因が他の哺乳動物においても存在するので、それらは、本発明の医薬組成物を投与することによって治療される可能性がある。
この議論を通じて述べられる用語「治療すること」又は「治療」は、例えば、癌腫などの疾患又は障害の状態などと戦う、緩和する、軽減する、楽にする、改善する目的のために対象の、例えば、管理又は看護に、従来と同じように使用される。
【０１４５】
キナーゼ障害の治療方法
本発明は、また、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、これだけに制限されることなく、KDR（VEGFR2）、Trk-A、c-Met、及びBcr-Ablを含めたキナーゼの活性（チロシンキナーゼ活性などの）異常に関連している障害の治療方法も提供する。障害には、癌（例えば、本明細書中に言及されたものなど）、血管新生に関連している障害（前記を参照のこと）、細胞増殖障害などが含まれる。例えば、c-Met過剰発現と突然変異は、例えば、固形腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、肝細胞癌腫（例えば、幼児期型）、及び胃腫瘍を含めた多くの腫瘍型に見られた。Trk-A発現と突然変異は、例えば、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌（家族型を含む）、及び急性骨髄性白血病を含めた癌において報告された。Bcr-Abl及びこのキナーゼの変異は、慢性骨髄性白血病（CML）の原因である。
【０１４６】
有効量の本発明の化合物が、先の背景の項で触れたそれらの疾患（例えば、癌）を含めた、そのような障害を治療するのに使用される。それにもかかわらず、そのような癌及び他の疾患は、作用機序、及び／又はキナーゼと障害の相関にかかわらず、本発明の化合物によって治療される。
語句「異常なキナーゼ活性」又は「異常なチロシンキナーゼ活性」には、キナーゼをコードする遺伝子、若しくはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現又は活性が含まれる。そのような異常な活性の例には、これだけに制限されることなく、遺伝子又はポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；構成的に活性若しくは過敏なキナーゼ活性を作り出す突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加などが含まれる。
【０１４７】
本発明は、また、本発明の化合物の塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）、及びジアステレオ異性体の形態を含めた本発明の化合物の有効量を投与することを含む、キナーゼ活性、特にVEGFR2、Trk-A、c-Met、及び／又はBcr-Ablの抑制方法も提供する。キナーゼ活性は、（例えば、試験管内では）細胞において、又は哺乳動物対象、特に、治療を必要としているヒト患者の細胞において抑制される。
【０１４８】
本発明の化合物は、以下の：米国特許番号第6,946,471号；同第6,921,763号；同第6,855,728号；同第6,723,694号；同第6,660,744号；同第6,468,529号；同第6,350,754号；同第6,297,238号；同第6,214,344号；同第6,207,152号；同第6,099,841号；同第6,057,105号；同第6,051,593号；同第5,734,039号；同第5,707,624号；同第5,686,292号；及び同第5,646,036号に記載の適応症のいずれかに使用される；それぞれの文献の全体を本明細書中に援用する。
【０１４９】
血管新生障害を治療する方法
本発明は、また、過度、及び／又は異常な血管新生に関連している障害及び疾患の治療方法も提供する。血管新生の不適当で異所性の発現は、生物体にとって有害である。多くの病的状態が、無関係な血管の増殖に関連している。これらには、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症、及び未熟児網膜症（Aiello et al., New Engi. J. Med 1994, 331, 1480；Peer et al., Lab. Invest 1995, 72, 638）、加齢黄斑変性症（AMD；Lopez et al., Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855）、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（RA）、再狭窄、ステント再狭窄、人工血管再狭窄などが含まれる。加えて、癌と新生物組織に関連する増強された血液供給は、増殖を促し、急速な腫瘍膨大と転移に導く。そのうえ、腫瘍における新生血管とリンパ管の増殖は、転向細胞に脱出経路を提供し、転移とその結果の癌の拡散を促す。これにより、本発明の化合物は、例えば、血管形成を抑制、及び／又は低減させることによって；内皮細胞増殖若しくは血管新生に関与する他の型を抑制するか、遮断するか、低減するか、減少させることなどによって、並びにそのような細胞型の細胞死又はアポトーシスを引き起こすことによって、前述の血管新生障害のいずれかを治療、及び／又は予防するのに利用され得る。
【０１５０】
本発明の化合物及び組成物は、例えば、本発明の化合物と、血管形成細胞集団を接触させ、そして、血管形成に対する化合物の効果を測定することによって、血管形成活性について日常的に試験され得る。血管を形成することができるあらゆる細胞集団が利用され得る。副行循環を促進するため、生体工学による組織内への血管増殖を促進するためなどに有効なモデルには、例えば、生体内マトリゲル型アッセイ；腫瘍新生血管形成アッセイ；CAMアッセイ；BCEアッセイ；細胞遊走アッセイ；HUVEC成長阻害アッセイ；動物モデル（例えば、無胸腺症マウスにおける腫瘍増殖、ウサギ・モデルにおける慢性的な虚血性下肢、癌モデルなど）；例えば、患者の心臓若しくは手足などの生体内系（例えば、心筋梗塞を治療する血管形成療法）；治療を必要としている宿主、例えば、癌、虚血症候群、動脈閉塞性疾患などの血管新生関連疾病に罹患している宿主が含まれる。
【０１５１】
細胞には、例えば、内皮細胞、上皮細胞、筋細胞、胚細胞、及び成人幹細胞、外胚葉細胞、間葉細胞、内胚葉細胞、新生細胞、血球、ウシCPAE細胞（CCL-209）、ウシFBHE細胞（CRL-1395）、ヒトHUV-EC-C細胞（CRL-1730）、マウスSVEC4-10EHR1細胞（CRL-2161）、マウスMS1細胞（CRL-2279）、マウスMS1 VEGF細胞（CRL-2460）、幹細胞などが含まれる。
【０１５２】
語句「血管を形成することができる」は、特定の細胞型を示すのではなく、単に、集団内の細胞が、適切な状態下で血管を形成することができることを示している。いくつかの状況において、前記集団は、数種類だけが実際に血管に分化するが、その他のものが血管形成の過程を開始、維持などをするのに必要である2種類以上の細胞型を含む種々雑多であるかもしれない。
【０１５３】
血管新生に対する化合物又は組成物の効果を判定するのに有用なモデルは、増殖因子（例えば、FGF-1）を補ったマトリゲルなどの再構成基底膜マトリックスを、宿主動物の皮下に注射した場合に、内皮細胞がそのマトリックス内に動員され、数日間にわたって新しい血管を形成することの観察に基づいている。例えば、Passaniti et al., Lab. Invest., 67：519-528, 1992を参照のこと。増殖因子を安定させ、及び／又はマトリックスからの放出を遅らせるために、その増殖因子を、ヘパリン又は他の安定化剤に結合させてもよい。前記マトリックスは、また、血管新生過程を促進し、且つ、延長する増殖因子を前もって再注入されてもよい。より詳しく述べると、FGF-1を含むマトリゲル・プラグ・インプラントは、宿主マウスに皮下注入される。FGFの初期のボーラスは、内皮細胞をインプラント内に引き付けるが、新しい血管形成をもたらさない。10〜15日後に、前記インプラントにFGF-1が再注入され得る。FGF-1は、インプラント内に既に存在している内皮細胞を刺激し、血管新生の過程を開始させる。
【０１５４】
血管新生を研究するための他の有用なシステムには、例えば、腫瘍外植片の新生血管形成（例えば、米国特許番号第5,192,744号；同第6,024,688号）、ニワトリ絨毛尿膜（CAM）アッセイ（例えば、Taylor and Folkman, Nature, 297：307-312, 1982； Eliceiri et al., J. Cell Biol., 140, 1255-1263, 1998）、ウシ毛細管内皮（BCE）細胞アッセイ（例えば、米国特許番号第6,024,688号；Polverini, P. J. et al., Methods Enzymol., 198：440-450, 1991）、遊走アッセイ、HUVEC（ヒト臍帯血管内皮細胞）生育阻害アッセイ（例えば、米国特許番号第6,060,449号）が含まれる。
【０１５５】
細胞に対して効果を発揮するのに好適ないずれかの様式、そして、いずれかの状態下、細胞集団を化合物又は組成物と接触させる。化合物が細胞にデリバリーされる手段は、試験作用物質のタイプ、例えば、その化学的性質、及び細胞集団の性質に依存するかもしれない。一般に、化合物は、細胞集団に自由に出入りできなくてはならないので、化合物は、その集団が生理学的に経験することができる、すなわち、細胞と接触するような形態（又は前駆体型）でデリバリーされなければならない。例えば、作用物質が細胞に入ることを目的とする場合には、必要であれば、細胞浸透を容易にするか、又は高めるいずれかの手段、例えば、細胞表面抗原に特異的な抗体若しくは他の試薬、リポソーム、脂質、キレート剤、ターゲッティング部分などを伴ってもよい。細胞は、また、例えば、エレクトロポレーション、圧力変化などによって、デリバリーを促進するために、処理されたり、操作されたりしてもよい。
【０１５６】
哺乳動物における先に確認された状態の治療の判定のための標準的な毒性試験による、及び標準的な薬理学的アッセイによる、そして、これらの状態を治療するのに使用される公知の医薬品の結果と、これらの結果を比較することによる、過剰増殖性障害及び血管新生障害の治療に有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験室技術に基づいて、本願発明の化合物の有効な投薬量が、それぞれの所望の適応症の治療に関して容易に決定され得る。これらの状態の中の1つの治療において投与される有効成分の量は、用いられた特定の化合物及び投薬単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢及び性別、並びに治療される状態の性質及び程度によって大きく変化し得る。
【０１５７】
投与されるべき有効成分の総量は、一般に、1日あたり約0.001mg/kg体重〜約200mg/kg体重、好ましくは、約0.01mg/kg体重〜約20mg/kg体重におよぶ。臨床的に有用な服薬スケジュールは、1日に1〜3回の投薬〜4週間に1回の投薬の間で変わる。加えて、患者が、特定の期間、薬物を投薬されない「休薬日」は、薬理学的効果と耐容性の間の総合的なバランスに有益であるかもしれない。単位投薬量は、約0.5mg〜約1500mgの有効成分を含むかもしれず、1日あたり1回以上、又は1日に1回以下の投与であってもよい。静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、及び非経口注射を含めた注射による投与のための平均1日投与量、及び注入技術の使用は、好ましくは、0.01〜200mg/kg総体重である。平均1日直腸投薬レジメンは、好ましくは、0.01〜200mg/kg総体重である。平均1日膣投薬レジメンは、好ましくは、0.01〜200mg/kg総体重である。平均1日局所投薬レジメンは、好ましくは、1日1〜4回投与される0.1〜200mgである。経皮的な濃度は、好ましくは、0.01〜200mg/kgの日用量を維持するのに必要である濃度である。平均1日吸入投薬レジメンは、好ましくは、0.01〜100mg/kg総体重である。
【０１５８】
もちろん、各患者の具体的な初期及び継続投薬レジメンは、かかりつけの診断医、用いられた特定の化合物の活性、患者の年齢及び全般的な健康状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の併用などによって判断される状態の性質と重症度に従って変わる。所望の治療様式、及び本発明の化合物、医薬として許容されるその塩若しくはエステル、又はその組成物の投薬回数は、在来の治療テストを使用することで当業者によって確認される。
本願発明の化合物は、単独の医薬品として、又はその組合せが容認できない悪影響を引き起こさない場合に、1種類以上の他の医薬品と組み合わせて投与され得る。例えば、本願発明の化合物は、公知の抗過剰増殖若しくは他の適応作用物質など、並びにその混合物及び組合せ物と組み合わせられる。
【０１５９】
追加的な医薬品は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（anzmet）、アラネスプ、アルグラビン、亜ヒ酸、アロマシン、5-アザシチジン、アザチオプリン、BCG又はtice BCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン・ナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、カンパス（campath）、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキン・ディフィトックス、デポメドロール、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガルド（eligard）、エリテク（elitek）、エレンス（ellence）、エメンド、エピルビシン、エポエチン・アルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチン・リン酸ナトリウム、エチニル・エストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5-フルオロデオキシウリジン・モノホスファート、5-フルオロウラシル（5-FU）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガルド、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンHCl、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エイルトロ-ヒドロキシノニルアデニン（eyrthro-hydroxynonyladenine）、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα2、インターフェロンα-2A、インターフェロンα-2B、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ、インターフェロンγ-1a、インターロイキン-2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、キトリル、レンチナン・スルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩（levofolinic acid calcium salt）、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、メネスト、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビキス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナール、ミオセト、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ノイポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、オンダンセトロンHCl、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンHCl、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマー・ナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ（rebif）、レニウム-186エチドロン酸、リツキシマブ、ロフェロン-A、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、ストロンチウム-89クロライド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリン・アセテート、トリプトレリン・パモエート、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチン・スチマラマー、ゾフラン、ABI-007、アコルビフェン、アクチンムン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、BAY 43-9006（ソラフェニブ）、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロン・アセタート、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン-MTC、dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン・ジヒドロクロライド、ヒストレリン・ハイドロゲル・インプラント、ホルミウム-166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン-PEG、イキサベピロン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン、L-651582、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ（libra）、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロナート、MS-209、リポソームMTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、onco-TCS、オシデム、パクリタキセル・ポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13-cis-レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T-138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、TransMID-107R、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100、ゾレドロン酸、又は組合せであるかもしれない。
【０１６０】
組成物に加えられる任意の抗過剰増殖性作用物質には、本明細書中に援用するthe 11th Edition of the Merck Index, （1996）中の癌化学療法薬物レジメンに挙がっている化合物に制限されることなく、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（adriamycine））、エピルビシン、エトポシド、5-フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシンが含まれる。
【０１６１】
本発明の組成物との使用に好適な他の抗過剰増殖性作用物質には、本明細書中に援用されるGoodman and Oilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics （Ninth Edition）, editor Molinoff et al., publ. by McGraw-HHI, pages 1225-1287, （1996）中に記載の新生物疾患の治療に使用されると認められたそれらの化合物に制限されることなく、アミノグルテチミド、L-アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジン・クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’2’-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタクセル、エリスロヒドロキシノニル・アデニン、エチニル・エストラジオール、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジン・モノホスファート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N-ホスホノアセチル-L-アスパラギン酸（PALA）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、及びビノレルビンなどが含まれる。
【０１６２】
本発明の組成物との使用に好適な他の抗過剰増殖作用物質には、他の抗癌剤に制限されることなく、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン、及びトポテカンなどが含まれる。
一般に、本発明の化合物又は組成物と組み合わせた細胞傷害作用物質、及び／又は細胞増殖抑制作用物質の使用は、以下の：
（1）いずれかの単独の作用物質の投与と比較した場合に、腫瘍の増殖を減少させる際に、より良好な有効性をもたらし、又は腫瘍を排除さえし、
（2）投与される化学療法薬のより少ない量での投与を提供し、
（3）単剤化学療法及び他の特定の併用療法で観察されるものと比べて、より有害でない薬理学的合併症を示して患者によく許容される化学療法治療を提供し、
【０１６３】
（4）哺乳動物、特にヒトにおいてより広い範囲の異なる癌タイプの治療を提供し、
（5）治療した患者の中でより高い応答率を提供し、
（6）標準的な化学療法治療と比較して、治療した患者の中でより長い生存期間を提供し、
（7）癌進行により長い時間がかかるようにし、及び／又は
（8）他の癌用作用物質の組合せ物が拮抗作用を引き起こす公知の事例と比較すると、単独で使用される作用物質の結果と少なくとも同じくらい良好な有効性と耐容性の結果をもたらす、
につながる。
【０１６４】
ポリペプチド検出は、あらゆる利用可能な方法によって、例えば、ウエスタンブロット、ELISA、ドットブロット、免疫沈降、RIA、免疫組織化学などによって、行われる。例えば、組織切片が、調製され、特異的な抗体によって（直接的若しくは間接的に）標識され、そして、顕微鏡で見えるようにできる。ポリペプチドの量は、例えば、着目のサンプルの溶解物を調製し、次に、組織の分量あたりのポリペプチドの量をELISA又はウエスタンによって測定することによって、視覚化なしに定量できる。抗体又は他の特異的結合作用物質が使用できる。どのように検出が実施されたかについて制限はない。
【０１６５】
サンプル中の目的の核酸（例えば、Flk-1、Trk-A、c-Met、及び／又はAblなどの遺伝子、mRNAなど）の定量化、及び／又は存在／不存在の検出を可能にするアッセイが利用され得る。アッセイは、単細胞レベルで実施されても、多くの細胞を含んでいるサンプルにおいて実施されてもよく、ここで、上記アッセイは、サンプル中に存在している細胞収集物や組織の全体の発現を「平均化」する。これだけに制限されることなく、例えば、サザンブロット解析、ノーザンブロット解析、ポリメラーゼ連鎖反応（「PCR法」）（例えば、Saiki et al., Science, 241：53, 1988；米国特許番号第4,683,195号、同第4,683,202号、及び同第6,040,166号；PCR Protocols：A Guide to Methods and Applications, Innis et al., eds., Academic Press, New York, 1990）；逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（「RT-PCR法」）、アンカーPCR法、cDNA末端の迅速増幅法（「RACE」）（例えば、Schaefer in Gene Cloning and Analysis：Current Innovations, Pages 99-115, 1997）、リガーゼ連鎖反応（「LCR」）（EP 320 308）、片側PCR法（Ohara et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 86：5673-5677, 1989）、インデックス法（例えば、米国特許番号第5,508,169号）、in situハイブリダイゼーション法、ディファレンシャルディスプレイ法（例えば、Liang et al., Nucl. Acid, Res., 21：3269 3275, 1993；米国特許番号第5,262,311号、同第5,599,672号、及び同第5,965,409号；WO 97/18454；Prashar and Weissman, Proc. Natl. Acad. Sci., 93：659-663、並びに米国特許番号第6,010,850号及び同第5,712,126号；Welsh et al., Nucleic Acid Res., 20：4965-4970, 1992、そして、米国特許番号第5,487,985号）及び他のRNAフィンガープリント技術、増幅ベースの核酸配列決定（「NASBA」）及び他の転写ベースの増幅システム（例えば、米国特許番号第5,409,818号及び同第5,554,527号；WO 88/10315）、ポリヌクレオチド・アレイ（例えば、米国特許番号第5,143,854号、同第5,424,186号；同第5,706,37号、同第5,874,219号、及び同第6,054,270号；PCT WO 92/10092；PCT WO 90/15070）、Qβレプリカーゼ（PCT/US87/00880）、鎖置換増幅法（「SDA法」）、修復連鎖反応（「RCR法」）、ヌクレアーゼ・プロテクション・アッセイ、減法ベースの方法、ラピッド・スキャンなど、を含めたあらゆる好適なアッセイ形式が使用できる。追加の有用な方法には、これだけに制限されることなく、例えば、鋳型ベースの増幅法、競合的PCR（例えば、米国特許番号第5,747,251号）、酸化還元ベースのアッセイ（例えば、米国特許番号第5,871,918号）、Taqmanベースのアッセイ（例えば、Holland et al., Proc. Natl. Acad, Sci., 88：7276-7280, 1991；米国特許番号第5,210,015号及び同第5,994,063号）、リアルタイム蛍光ベースの観察（例えば、米国特許番号第5,928,907号）、分子エネルギー移行標識（例えば、米国特許番号第5,348,853号、同第5,532,129号、同第5,565,322号、同第6,030,787号、及び同第6,117,635号；Tyagi and Kramer, Nature Biotech., 14：303-309, 1996）が含まれる。in situハイブリダイゼーション、免疫細胞学、MACS、FACS、フローサイトメトリーなどを含めた、遺伝子又はタンパク質発現の単一細胞分析のための好適な方法のいずれも使用できる。単独細胞アッセイについて、発現産物は、抗体、PCR法、又は他のタイプの核酸増幅法を使用することで計測できる（例えば、Brady et al., Methods Mol. & Cell. Biol, 2,17-25, 1990；Ebetwine et al., 1992, Proc. Natl, Acad. Sci., 89, 3010-3014, 1992；米国特許番号第5,723,290号）。これら及び他の方法は、例えば、言及された刊行物に��載のとおり、従来法に従い実施できる。
【０１６６】
Flk-1、Trk-A、c-Met、及び／又はAblの活性は、例えば、以下の実施例に記載のとおり、又はキナーゼ活性についての標準的なアッセイを使用することで、日常的に評価できる。
発現の計測には、遺伝子の転写及び翻訳機構の全ての側面を評価することが含まれる。例えば、プロモーターの欠陥が、その障害を引き起こすか、又はその障害を引き起こすことが疑われる場合、次に、遺伝子内のプロモータ配列を調べること（例えば、配列決定する若しくは制限マッピングする）によって、転写産物（例えば、RNA）を検出することによって、又は翻訳産物（例えば、ポリペプチド）を検出することによって、サンプルが評価できる（すなわち、「査定できる」）。ポリペプチド、ポリヌクレオチド、及び遺伝子の生物活性に関する機能アッセイを含めた、その遺伝子が機能的であるかどうかのあらゆる指標が使用できる。
【０１６７】
評価をする際に、障害に関連しない遺伝子に対する結果、又は、同じ遺伝子であるが、同じ組織の影響を受けなかった組織又は領域における結果を比較することが有用であり得る。性質の比較は、どのように査定が遂行されるかによって、日常的に決定できる。例えば、サンプルのmRNAレベルが検出されるなら、次に、正常なmRNAレベル、又はその障害に影響を受けなかったことが知られる遺伝子が、比較として機能し得る。例えば、これだけに制限されることなく、ノーザンブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR法）、逆転写酵素PCR法、RACE PCR法などのmRNAの検出方法は、周知であり、先に議論されている。同様に、ポリペプチド生成物が遺伝子を評価するのに使用される場合に、次に、正常組織サンプル中のポリペプチド、又は発現がその障害によって影響を受けないことが知られている別の遺伝子からのポリペプチドが、比較として使用される。これらは、そのような方法がどのように実施できたかに関する例にすぎない。
【０１６８】
彼らが癌に関連することが知られている特定の遺伝子型、特にこれらの遺伝子に変異群を含めたFlk-1、Trk-A、及び／又はAblの異常発現に関連している遺伝子型を持つ場合には、患者は、また、治療に関して選択され得る。本発明は、対象から入手したサンプルのFlk-1、Trk-A、及び／又はAblの発現レベルを測定し、発現レベルの異常が疾患に関連し、そして、本願発明の前記化合物を、上記異常発現あると確認された対象に投与することを伴う治療のために患者を選択する方法に関する。本発明は、対象から得られたサンプル中の疾患に関連するFlk-1、Trk-A、及び／又はAbl遺伝子突然変異の存在を判定し、そして、式（I）によって表される化合物を上記突然変異を持つと同定された対象に投与することを伴う治療のための患者の選択方法に関する。
【０１６９】
突然変異の存在は、例えば、対象から細胞又は組織サンプルを得、それから核酸を抽出し、（例えば、mRNA、cDNA、ゲノムDNAなどを使用して）標的遺伝子の遺伝子配列又は構造を決定し、標的遺伝子の配列又は構造を、正常遺伝子の構造を比較して、それにより配列又は構造の相違が対象の遺伝子における突然変異を示している、従来法により判定できる。突然変異は、いずれの効果的な方法、例えば、標準遺伝子と対象遺伝子の間の制限地図、ヌクレオチド配列、アミノ酸配列、RFLPs、DNAse部位、DNAメチル化フィンガープリンティング（例えば、米国特許番号第6,214,556号）、タンパク質開裂部位、分子量、電気泳動度、荷電、イオン移動度の比較など、を使用しても決定できる。タンパク質もまた、比較される。そのような方法を実施するために、遺伝子又はポリペプチドのすべて又は一部を比較してもよい。例えば、ヌクレオチド配列が利用される場合には、プロモーター、イントロン、及びエクソンを含む全遺伝子が配列決定されても、又はその一部、例えば、エクソン1、エクソン2など、だけが配列決定され、そして、比較されてもよい。
【０１７０】
本発明は、また、いずれかの効果的な順序で以下のステップ、例えば、本発明の化合物によって治療された前述の対象から得たサンプル中のRaf、VEGFR-2、VEGFR-3、p38、PDGFR-β、及び／又はFlt-3の発現又は活性を計測し、そして、上述の発現又は活性に対する上述の化合物の効果を判定する、の1つ以上を含む、疾患を治療する際の本発明の化合物の有効性を査定する方法も提供する。測定ステップは、既に記載したとおり実施される。
例えば、生検サンプルは、本発明の化合物によって治療された患者から取り出され、次に、言及したシグナル伝達分子の存在、及び／又は活性についてアッセイされる。先に議論したように、（例えば、正常組織又は治療前と比較した）癌組織における低下したレベルのホスホ-ERKは、化合物が生体内における有効性と治療効果を発揮していることを示している。
【０１７１】
発現又は活性に対する化合物の効果を判定することには、組織サンプルと、対照又は他のタイプの標準の間の比較ステップを実施することが含まれる。使用できる標準の例には、これだけに制限されることなく、治療前の組織サンプル、影響を受けない組織又は影響を受けた組織の影響を受けない領域からの（例えば、形質転換、癌化などがない組織の領域からの）組織サンプルなどが含まれる。標準には、また、そのマーカーについて確立された正常レベルの発現を代表する値又は値の範囲も含まれる。比較は、また、本発明の化合物を用いた治療レジメンの間の少なくとも2つの異なる時点から採取されたサンプルの間でおこなわれてもよい。例えば、サンプルは、薬物治療の開始後の様々な時期に採取されてもよく、そして、発現、及び／又は活性レベルの分析は、対象の経過／予後、例えば、対象がどのように投薬レジメンに応答するか、を観察するために使用されてもよい。いずれの時点、例えば、1日1回、1週間に2回、1週に1回、2週間に1回、1ヶ月に1回、1年に1回、多数の時点（少なくとも2、3、4、8、12など）、が使用されてもよい。
【０１７２】
語句「効果を判定する」は、化合物によって引き起こされた結果を分析、及び／又は確認することを示す。例えば、発現、及び／又は活性が、低減される、減少する、下方制御される、抑制される、遮断される、増強される、上方制御される、変化しないなどであるところのあらゆるタイプの効果が、確認される。
【０１７３】
前記方法は、適切な投薬量、及び投薬レジメン、例えば、どのくらいの化合物を投与するか、そして、その頻度にてそれを投与するか、を決定するために使用できる。組織内のシグナル伝達分子に対する効果を観察することによって、臨床医は、適切な治療プロトコール、及び、例えば、シグナル伝達経路の調節、又は抑制に対して、それが期待される効果を発揮しているかどうかを判断することができる。例えば、化合物が、マーカー、例えば、Flk-1、Trk-A、c-Met、及び／又はAbl、の量のノックダウンに有効でない場合、その患者では投薬量を増加させるか、又はより頻繁に与えることができる。同様に、化合物がFlk-1、Trk-A、c-Met、及び／又はAbl、あるいは、病状に関する他のマーカーのレベルのノックダウンに有効であることが示された時には、投薬量、及び／又は頻度を減らす。化合物を、他の治療、例えば、放射線照射、化学療法、及び他の作用物質と組合わせて投与することができるので、対象の観察は、疾患の経過に対する治療レジメンの組合せ効果を評価するために使用できる。
【０１７４】
略語と頭字語
当業者の有機化学者によって利用される略語の総覧は、有機化学雑誌のそれぞれの巻の最初の論点に現れ、この一覧は、通常、正式な略語表と題された表中に提示される。前述の一覧に含まれる略語、及び当業者の有機化学者によって利用されるすべての略語が、本明細書中に援用される。本願発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87により特定される。
より詳しく述べると、以下の略語がこの開示を通して使用される場合には、それらには、以下の意味がある：
【０１７５】
略語
1H NMR                プロトン核磁気共鳴
Ac                    アセチル
AcOH                  酢酸
amu                   原子質量単位
aq                    水性
atm                   雰囲気
Bu                    ブチル
CDI                   1,1’-カルボニルジイミダゾール
CDT                   1,1’-カルボニルジトリアゾール
Celite（登録商標）    珪藻土濾過剤のブランド、Celite社の登録商標
【０１７６】
DCE               1,2-ジクロロエタン
DCM               ジクロロメタン
DMF               N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO              ジメチルスルホキシド
ES                エレクトロスプレー
Et                エチル
Et2O              ジエチルエーテル
EtOAc             酢酸エチル
EtOH              エタノール
h                 時間
HEPES             N-（2-ヒドロキシエチル）-ピペラジン-N’-（2-エタンスルホン酸）
【０１７７】
HPLC              高圧液体クロマトグラフィー
LC-MS             液体クロマトグラフィー連動質量分析法
LHMDS             リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド
M                 モル
m/z               質量対電荷の比
Me                メチル
MeCN              アセトニトリル
MeOH              メタノール
mg                ミリグラム
MHz               メガヘルツ
【０１７８】
min               分
mL                ミリリットル
mmol              ミリモル
mol               モル
MPLC              中圧液体クロマトグラフィー
NaOAc             酢酸ナトリウム
NMR               核共鳴分光法
Ph                フェニル
ppm               百万分の一
【０１７９】
Pr                プロピル
psi               1平方インチあたりのポンド数
Rf                TLC保持係数
RT                保持時間（HPLC）
rt                室温
THF               テトラヒドロフラン
TLC               薄層クロマトグラフィー
TMSCI             トリメチルシリル・クロライド
【０１８０】
以下の実施例で報告されているパーセンテージ収率は、最低モル量に使用された開始成分に基づいている。空気及び湿気に影響される液体及び溶液は、シリンジ又はカニューレを介して移し、そして、ゴム隔膜を通して反応器に導入した。市販グレードの試薬及び溶媒を、さらに精製することなく使用した。用語「減圧下で濃縮した」又は「溶媒を減圧下で取り除いた」は、通例、約15水銀柱mmにおけるBuchiロータリー・エバポレターの使用を指す。場合により、遠心多重試料エバポレーター（例えば、GeneVac Atlas）が、減圧下での溶媒の除去に使用された。すべての温度が、摂氏度（℃）み修正されないまま報告されている。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、プレコートしたガラス支持シリカゲル 60 F-254 250μmプレート上で実施された。
【０１８１】
電子衝突質量分析（EI-MS）は、 J & W DB-5カラム（0.25μMコーティング；30m×0.25mm）を用いたHewlett Packard 5890 Gas Chromatographを備えたHewlett Packard 5989Aを用いて得られた。イオン源は、250℃にて維持され、そして、スペクトルが、50〜800ams、1スキャンあたり2秒にてスキャンされた。
【０１８２】
LC-MS：高圧液体クロマトグラフィー-エレクトロスプレイ質量スペクトル（HPLC ES-MS）は、2つのGilson 306ポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイ検出器、YMC Pro C-18カラム、（2×23mm、120A）、及びz-スプレー・エレクトロスプレー・イオン化によるMicromass LCZ四極子質量分析計を備えたGilson HPLCシステムを使用することで得られた。スペクトルが、120〜1000amuにて2秒間にわたってスキャンされた。ELSD（蒸発光散乱検出装置）データもまた、アナログチャネルとして得られた。グラジエント溶出は、1.5mL/分にてバッファーAとして0.02%のTFAを含む水中、2%のアセトニトリル、及びバッファーBとして0.02%のTFAを含むアセトニトリル中、2%の水が使用された。サンプルは、以下のとおり溶出された：90%のAにて0.5分間、3.5分かけて95%のBまで高め、そして、95%のBにて0.5分間保持し、次にカラムは0.1分かけて最初の状態に復元された。合計実行時間は4.8分であった。
【０１８３】
NMR：日常的な1次元NMR分光法が、300/400MHzのVarian Mercury-plusスペクトロメーターにより実施された。サンプルは、Cambridge Isotope Labsから入手した重水素化溶媒中に溶解させ、そして、5mm ID Wilmad NMRチューブに移された。スペクトルは293Kにて取得された。化学シフトは、ppm規模で記録され、そして、1Hスペクトルの、アセトン-d6についての2.05ppm、DMSO-d6についての2.49ppm、CD3CNについての1.93ppm、CD3ODについての3.30ppm、CD2Cl2についての5.32ppm、及びCDCl3についての7.26ppmなどの適切な溶媒シグナルが基準とされた。略語：br、幅広い；s、一重線；d、二重線；dd、二重線の二重線；ddd、二重線の二重線の二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線。
【０１８４】
調製用HPLC：調製用HPLCは、2つのGilson 322ポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilson・ダイオードアレイ検出器、及びYMC Pro C-18カラム（20×150mm、120A）を備えたGilson HPLCシステムを通常使用し、0.5%のTFAを含む水性アセトニトリルで溶出する、逆相モードで実施された。グラジエント溶出は、バッファーAとして0.1%のTFAを含む水、及びバッファーBとして0.1%のTFAを含むアセトニトリルが使用された。サンプルは、約50mg/mLの濃度でMeOH又MeOH/DMSO中に溶解させた。注射容量は、約2〜3mL/注射であった。サンプルは、以下のとおり通常溶出された：25mL/分の流速で15分かけて10−90%のBにし、2分間保持し、10%のBに戻す。所望の画分は、254又は220nmでのUV観察によって採取され、そして、GeneVac遠心多重試料エバポレーターを使用することによって、減圧下で留去された。
【０１８５】
調製用MPLC：
調製用中圧液体クロマトグラフィー（MPLC）は、標準的なシリカゲル「フラッシュ・クロマトグラフィー」技術によって（例えば、Still, W, C. et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5）、又はシリカゲル・カートリッジと、Biotage Flashシステム（Biotage, Charlottesvilie, VA）などのデバイスを使用することによって実施された。実験的プロトコールに記載のとおり、様々な溶出溶媒が使用された。
先に記載のこれらの方法を使用することによって、本発明の化合物は調製されるかもしれない。以下の具体例は、本明細書中に記載した発明についてさらに説明するために提示されるが、それらは決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１８６】
中間体の調製
中間体1
3-シクロペンチル-3-オキソプロパンニトリルの調製
【０１８７】
【化１４】
2009518298.tif 000019
【０１８８】
70℃にてTHF（15mL）中、NaH（2.75g、68.7mmol）の懸濁液に、THF（5mL）中、メチル・シクロペンタンカルボキシラート（8.00g、62.4mmol）及び無水アセトニトリル（3.91ml、74.9mmol）の溶液を滴下して加えた。その混合物を、70℃〜72℃にて16時間撹拌し、室温に冷まし、そして、酢酸エチルとHCl水溶液で希釈した。有機層を、水及び塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、それをさらなる精製なしで使用した。
中間体2
5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリルの調製
【０１８９】
【化１５】
2009518298.tif 000020
【０１９０】
THF（50mL）中に溶解させたアセトニトリル（6.31、153.6mmol）の混合物に、−78℃にてLHMDS（156.3mL、THF中の1.0M溶液）を加え、それに続いて、−78℃にてTHF（50ml）中、メチル3,3-ジメチルブタノアートの溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、そして、NaHCO3（100mL、飽和溶液）を加えた。層を分離し、そして、水層をエーテル（3×100mL）で抽出した。まとめた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得、それを次のステップで精製なしで使用した。
【０１９１】
【化１６】
2009518298.tif 000021
【０１９２】
中間体3
3-アミノ-3-（4-フルオロフェニル）アクリロニトリルの調製
【０１９３】
【化１７】
2009518298.tif 000022
【０１９４】
トルエン（100mL）中、4-フルオロベンゾニトリル（5.00g、41.3mmol）及びアセトニトリル（4.35mL、82.5mmol）の溶液に、tert-ブトキシド・カリウム（13.9g、124mmol）を加えた。反応混合物を、24時間撹拌し、次に、重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりとした添加によってクエンチした。得られた懸濁液を、ジクロロメタン（3×50mL）で抽出した。まとめた有機相を、水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOH/Et2Oと一緒に砕いて、白色固体として3-アミノ-3-（4-フルオロフェニル）アクリロニトリル（6.20g、93%）を提供する。
【０１９５】
【化１８】
2009518298.tif 000023
【０１９６】
中間体4
3-tert-ブチル-1 -（4-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-アミンの調製
【０１９７】
【化１９】
2009518298.tif 000024
【０１９８】
無水のEtOH（100mL）中、4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル（7.54g、59.7mmol）及び4-フルオロフェニルヒドラジン（10.0g、59.7mmol）の溶液に、酢酸（4.8mL、83.5mL）を滴下して加えた。反応物を、N2下、還流状態で18時間攪拌した。その反応混合物を、室温に冷やし、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc（150mL）と飽和NaHCO3水溶液（100mL）の間で分配させた。
有機層を、分け、水と塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、（10〜15% EtOAc/ヘキサンで溶出する）MPLCによって精製して、12.4g（89%）の所望の生成物を得た。
【０１９９】
【化２０】
2009518298.tif 000025
【０２００】
中間体5
4-（5-アミノ-3-tert-ブチル-ピラゾール-1-イル）ベンゾニトリルの調製
【０２０１】
【化２１】
2009518298.tif 000026
【０２０２】
表題化合物を、4-フルオロフェニルヒドラジンを4-シアノフェニルヒドラジンで置き換えた、5-tert-ブチル-2-（4-フルオロ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イルアミンについての記載と同じ様式で調製した（85%の収率）。LC-MS m/z［M＋H］+＝241、RT＝2.39分。
中間体6
4-（5-アミノ-3-tert-ブチル-ピラゾール-1-イル）安息香酸の調製
【０２０３】
【化２２】
2009518298.tif 000027
【０２０４】
EtOH/THF（1：1）中、4,4-ジメチル-3-オキソ-ペンタンニトリル（4.52g、36.15mmol）、4-ヒドラジノ安息香酸（5.00g、32.86mmol）、及び酢酸（2ml）の混合物を、16時間還流した。除熱後に、溶媒を減圧下で濃縮し、そして、未精製物をEtOAc中に再溶解させた。有機層を、Na2CO3の飽和水溶液及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして、減圧下で半分の容量まで濃縮した。得られた沈殿物を、濾過し、冷EtOAcで洗浄し、そして、高真空下で乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た（8.4g、99%）。
【０２０５】
【化２３】
2009518298.tif 000028
【０２０６】
中間体7
4-（5-アミノ-3-tert-ブチル-ピラゾール-1-イル）安息香酸メチル・エステルの調製
【０２０７】
【化２４】
2009518298.tif 000029
【０２０８】
0℃にて無水メタノールに、TMSCI（12.57g、115.0mmol）を滴下して加えた。10分後に、無水メタノール中、4-（5-アミノ-3-tert-ブチル-ピラゾール-1-イル安息香酸（3.00g、11.57mmol）の溶液を、滴下して加え、そして、反応混合物を、80℃にて16時間撹拌した。揮発性溶剤を、減圧下で取り除き、そして、未精製物を、EtOAcとNa2CO3の飽和水溶液の間で分配させた。有機層を、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ヘキサンと一緒に砕き、濾過し、高真空下で乾燥させて、固体として表題化合物2.23g（71%）を得た。
【０２０９】
【化２５】
2009518298.tif 000030
【０２１０】
中間体8
4-（3-tert-ブチル-5-フェノキシカルボニルアミノ-ピラゾール-1-イル）-安息香酸メチル・エステルの調製
【０２１１】
【化２６】
2009518298.tif 000031
【０２１２】
無水THF（200ml）中、4-（5-アミノ-3-tert-ブチル-ピラゾール-1-イル）-安息香酸メチル・エステル（5.3g、19.4mmol）の溶液に、クロロギ酸フェニル（6.81mL、54.3mmol）をゆっくり加え、それに続いて、炭酸ナトリウム（2.1g、19.4mmol）を加えた。その混合物を、室温にて一晩撹拌した。酢酸エチル（500mL）を加え、それに続いて、飽和炭酸ナトリウム（300mL）を加えた。有機層を、飽和炭酸ナトリウム（3×）及び塩水（1×）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで洗浄して、4.3g（56%）の所望の生成物を得た。
【０２１３】
【化２７】
2009518298.tif 000032
【０２１４】
中間体9
5-tert-ブチル-2-（4-メトキシフェニル）-2H-ピラゾール-3-イルアミンの調製
【０２１５】
【化２８】
2009518298.tif 000033
【０２１６】
表題化合物を、4-ヒドラジノ安息香酸を4-メトキシフェニルヒドラジンに置き換えて、4-（5-アミノ-3-tert-ブチル-ピラゾール-1-イル）安息香酸について記載したのと同じ様式で調製した。
【０２１７】
【化２９】
2009518298.tif 000034
【０２１８】
中間体10
4-（5-アミノ-3-tert-ブチル-ピラゾール-1-イル）フェノールの調製
【０２１９】
【化３０】
2009518298.tif 000035
【０２２０】
無水DCM（43.2ml）中、5-tert-ブチル-2-（4-メトキシフェニル）-2H-ピラゾール-3-イルアミン（5.3g、21.6mmol）の撹拌した溶液に、三塩化アルミニウム（14.4g、108.0mmol、5.0eq）を分割して加え、そして、その反応物を、還流状態にて18時間攪拌した。その反応混合物を、室温に冷まし、酢酸エチル中に注ぎ込み、そして、有機層を、連続的に水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。DCM/エーテルからの結晶化により、白色固体として表題化合物（2.71g、54%）を得た。
【０２２１】
【化３１】
2009518298.tif 000036
【０２２２】
中間体11
5-tert-bブチル-2-（3-メトキシ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イルアミン・ハイドロクロライドの調製
【０２２３】
【化３２】
2009518298.tif 000037
【０２２４】
無水エタノール（200mL）中、4,4-ジメチル-3-オキソ-ペンタンニトリル（5.0g、40mmol）及び3-メトキシ-フェニルヒドラジン・ハイドロクロライド（7.0g、40mmol）の溶液に、酢酸（1.2mL）を加えた。その反応混合物を、還流状態にて一晩加熱し、次に、室温に冷まし、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（200mL）と合わせ、そして、飽和NaHCO3水溶液、水、及び塩水で洗浄した。溶液を、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で留去て濃縮した。残渣を、エタノール（100mL）中に再溶解した。エーテル中、2MのHCl溶液を加え、そして、その混合物を30分間撹拌した。溶媒を、減圧下で取り除き、固形残留物を、砕き、そして、ヘキサン（50mL）で洗浄し、次に、真空オーブン内で一晩で乾燥させて、固体として生成物5-tert-ブチル-2-（3-メトキシ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イルアミン・ハイドロクロライド（5.46g、56%）を得た。
【０２２５】
【化３３】
2009518298.tif 000038
【０２２６】
中間体12
3-（5-アミノ-3-tert-ブチル-ピラゾール-1-イル）-フェノールの調製
【０２２７】
【化３４】
2009518298.tif 000039
【０２２８】
500mL丸底フラスコ内に、5-tert-ブチル-2-（3-メトキシ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イルアミン・ハイドロクロライド（8.42g、30mmol）及びピリジニウム・ハイドロクロライド（13.8g、120mmol）を加えた。その反応混合物を、撹拌しながら適切に195℃にて3時間加熱した。その混合物を、室温に冷まし、水（300ml）及びEtOAc（300mL）を加え、次に、有機相を、NaHCO3飽和水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、MPLC（80：20のヘキサン/EtOAcで溶出）によって精製して、生成物3-（5-アミノ-3-tert-ブチル-ピラゾール-1-イル）-フェノール（1.3g、19%）を得た。
【０２２９】
【化３５】
2009518298.tif 000040
【０２３０】
中間体13
3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-アミンの調製
【０２３１】
【化３６】
2009518298.tif 000041
【０２３２】
3-オキソ-4-フェニルブタンニトリル（0.831g、5.22mmol）及び3-フルオロフェニル・ヒドラジン・ハイドロクロライド（0.849g、5.22mmol）を、エタノール（15mL）中に溶解した。この混合物に、触媒量の酢酸（0.1mL）を加え、その後、その混合物を、還流状態にて6時間加熱した。その反応混合物を、冷まし、EtOAc（50ml）と10%NaHCO3水溶液（50ml）の間で分配させた。相を分離し、そして、有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、MPLC（1：3のEtOAc/ヘキサンで溶出）によって精製して、結晶質の白色固体として生成物3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-アミン（1.16g、83%）を得た。
【０２３３】
【化３７】
2009518298.tif 000042
【０２３４】
中間体14
フェニル［3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバマートの調製
【０２３５】
【化３８】
2009518298.tif 000043
【０２３６】
THF（50mL）中、3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-アミン（1.15g、4.30mmol）及び炭酸カリウム（1.49g、10.76mmol）の懸濁液に、クロロギ酸フェニル（0.28mL、10.76mmol）を加えた。その反応混合物を、25℃にて週末の間撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチル（100mL）と水（100mL）の間で分配させた。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサンと一緒に砕いて、濾過によって取り除かれる白色固体を得、そして、真空オーブン内で乾燥させて、1.42g（85%）の生成物フェニル［3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバマートを得た。
【０２３７】
【化３９】
2009518298.tif 000044
【０２３８】
中間体15
［5-tert-ブチル-2-（3-フルオロ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イル］-カルバミン酸フェニル・エステルの調製
【０２３９】
【化４０】
2009518298.tif 000045
【０２４０】
THF（30ml）中、5-tert-ブチル-2-（3-フルオロ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イルアミン（3.18g、13.63mmol）及び炭酸カリウム（7.54g、54.52mmol）の懸濁液を、クロロギ酸フェニル（7.04g、44.98mmol）で処理した。その反応物を、窒素下で室温にて48時間撹拌した。そして、その混合物を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。未精製残渣を、MPLC（95/5−90/10のヘキサン/EtOAcで溶出）によって精製して、4.32g（89%）の所望の生成物を得た。
【０２４１】
【化４１】
2009518298.tif 000046
【０２４２】
中間体16
フェニル（3-tert-ブチル-1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-イル）カルバマートの調製
ステップ1：4-ヒドラジノピリジンの調製
【０２４３】
【化４２】
2009518298.tif 000047
【０２４４】
エタノール（20mL）中、4-クロロピリジン・ハイドロクロライド（3.75g、0.025mol）の溶液に、ヒドラジン水和物（4.9mL、0.1molを加えた。その反応混合物を、還流状態にて16時間撹拌した。室温に冷ました後に、その生成物を、沈殿させ、そして、濾過によって回収した。その固体を、冷エタノール及びH2Oで洗浄し、次に、乾燥させた。粗製品を、ヘキサンと一緒に砕き、2.82g（78%）の固体を得た。
【０２４５】
【化４３】
2009518298.tif 000048
【０２４６】
ステップ2：3-tert-ブチル-1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-アミンの調製
【０２４７】
【化４４】
2009518298.tif 000049
【０２４８】
エタノール（25mL）中、4-ヒドラジノピリジン（2.4g、16.9mmol）及び4,4-ジメチル-3-オキソ-ペンタンニトリル（2.32g、18.1mmol）の溶液を、還流状態にて一晩加熱した。その反応混合物を、室温に冷まし、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカ・ゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中に30%の酢酸エチル）を使用して精製して、表題化合物（3.84g、92%）を得た。
【０２４９】
【化４５】
2009518298.tif 000050
【０２５０】
ステップ3：フェニル（3-tert-ブチル-1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-イル）カルバマートの調製
【０２５１】
【化４６】
2009518298.tif 000051
【０２５２】
THF（55mL）中、3-tert-ブチル-1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-アミン（1.2g、5.55mmol）の溶液に、炭酸カリウム（3.1g、22.2mmol）を加えた。撹拌した懸濁液に、フェニル・クロロホルマート（1.8mL、13.9mmol）を加え、そして、その反応混合物を、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分配させて、そして、有機相を、分離し、乾燥させ（Na2SO4）、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中に30−60%のEtOAc）で精製して、固体としての表題化合物を得た（1.46g、78%）。
【０２５３】
【化４７】
2009518298.tif 000052
【０２５４】
中間体17
3-tert-ブチル-1-（5-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-アミンの調製
【０２５５】
【化４８】
2009518298.tif 000053
【０２５６】
ステップ1：ジフェニルメタノン（5-フルオロピリジン-3-イル）ヒドラゾンの調製
【０２５７】
【化４９】
2009518298.tif 000054
【０２５８】
トルエン（80mL）中、5-ブロモ-3-フルオロピリジン（9.2g、507mmol）、ベンゾフェノン・ヒドラゾン（11.2g、55.8mmol）、及び9,9-ジメチル-4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ（dephenylphospino））キサンテン（296mg、0.51mmol）の脱気した溶液に、tert-ブトキシド・ナトリウム（6.8g、71.0mmol）及びパラジウム（II）アセテート（114mg、0.51mmol）を加えた。その反応混合物を、窒素下で85℃にて17時間撹拌し、室温に冷まし、次に、EtOAcと水の間で分配させた。有機層を、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサンとメタノールの混合物を使用して砕いて、固体として表題化合物を得た（12g、81%の収率）。LC-MS［M＋H］+＝292.5、RT＝3.40分。
ステップ2：3-tert-ブチル-1-（5-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-アミンの調製
【０２５９】
【化５０】
2009518298.tif 000055
【０２６０】
エタノール（18ml）中、ジフェニルメタノン（5-フルオロピリジン-3-イル）ヒドラゾン（1.8g、6.2mmol）、4,4-ジメチル-3-オキソ-ペンタンニトリル（1.2g、9.3mmol）の溶液に、p-トルエンベンゼン・スルホン酸（5.9g、30.9mmol）を加え、そして、その反応混合物を、窒素下で80℃にて18時間撹拌した。その反応混合物を、室温に冷まし、次に、減圧下で濃縮した。その残渣を、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分配させた。有機層を、分離し、次に、塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、そして、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（800mg、55%の収率）。LC-MS［M＋H］+＝235.3、RT＝2.52分。
中間体18
3-tert-ブチル-1-（6-エトキシピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-アミンの調製
【０２６１】
【化５１】
2009518298.tif 000056
【０２６２】
ステップ1：ジフェニルメタノン（6-フルオロピリジン-3-イル）ヒドラゾンの調製
【０２６３】
【化５２】
2009518298.tif 000057
【０２６４】
トルエン（20ml）中、5-ブロモ-2-フルオロピリジン（2.3g、12.8mmol）、ベンゾフェノン・ヒドラゾン（3.6g、17.9mmol）、及び2-（ジ-t-ブチルホスフィノ）ビフェニル（115mg、0.38mmol）の脱気した溶液に、tert-ブトキシド・ナトリウム（1.7g、17.9mmol）及びTris（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（116mg、0.013mmol）を加えた。その反応混合物を、窒素下で90℃にて17時間撹拌し、室温に冷ました。その反応混合物を、濾過し（0.45mmフリット）、そして、その濾液を、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中に5%のEtOAc）で精製して、表題化合物を得た（1.9g、52%の収率）。LC-MS［M＋H］+＝イオン化しない、RT＝3.19分。
ステップ2：3-tert-ブチル-1-（6-エトキシピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール-5-アミン
【０２６５】
【化５３】
2009518298.tif 000058
【０２６６】
エタノール（10mL）中、ジフェニルメタノン（6-フルオロピリジン-3-イル）ヒドラゾン（1.0g、3.5mmol）、4,4-ジメチル-3-オキソ-ペンタンニトリル（0.66g、5.2mmol）の溶液に、p-トルエンベンゼン・スルホン酸（1.2g、27.1mmol）を加え、そして、その反応混合物を、窒素下で80℃にて18時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、次に、減圧下で濃縮した。その残渣を、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分配させた。有機層を、分離し、次に、塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（CH2Cl2中に5%のメタノール）で精製して、表題化合物を得た（560mg、62%の収率）。LC-MS［M＋H］+＝261.4、RT＝2.23分。
同じように、追加の2-（ピリジル）-3-アミノ・ピラゾール及び関連するフェニル・カルバマート中間体を調製した。
【０２６７】
実施例1
4-｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］-アミノ｝-カルボニル）-アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
【０２６８】
【化５４】
2009518298.tif 000059
【０２６９】
THF（5ml）中、フェニル［3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］カルバマート（70mg、0.18mmol）に、4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド（47mg、0.18mmol）を加えた。この混合物に、トリエチルアミン（28μL、0.2mmol）を加え、その後、その混合物を、25℃にて16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。その残渣を、MPLC（1：10のMeOH/ジクロルメタンで溶出）によって精製して、白色固体として生成物4-｛4-［（｛［3-ベンジル-1-（3-フルオロフェニル）-1H-ピラゾール-5-イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］-3-フルオロフェノキシ｝-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド（30mg、30%）を得た。
【０２７０】
【化５５】
2009518298.tif 000060
【０２７１】
実施例2
4-（4-｛3-［5-tert-ブチル-2-（3-フルオロ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イル］-ウレイド｝-フェニルスルファニル）-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド
【０２７２】
【化５６】
2009518298.tif 000061
【０２７３】
THF（1mL）中、［5-tert-ブチル-2-（3-フルオロ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イル］-カルバミン酸フェニル・エステル（0.10g、0.28mmol）及び4-（4-アミノ-フェニルスルファニル）-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド（0.073g、0.28mmol）の溶液を、トリエチルアミン（0.03g、0.30mmol）で処理した。そして、その反応物を、50℃にて一晩撹拌した。反応物を、DCMで希釈し、次に、減圧下で濃縮し、そして、その残渣を、MPLC（70：30−50：50のヘキサン/EtOAcで溶出）によって精製して、0.102g（70%）の所望の生成物を得た。
【０２７４】
【化５７】
2009518298.tif 000062
【０２７５】
実施例3
4-（4-｛3-［5-tert-ブチル-2-（3-フルオロ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イル］-ウレイド｝-フェノキシ）-ピリジン-2-カルボン酸アミド
【０２７６】
【化５８】
2009518298.tif 000063
【０２７７】
THF（1ml）中、［5-tert-ブチル-2-（3-フルオロ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イル］-カルバミン酸フェニル・エステル（0.10g、0.28mmol）及び4-（4-アミノ-フェノキシ）-ピリジン-2-カルボン酸アミド（0.065g、0.28mmol）の溶液を、トリエチルアミン（0.03g、0.30mmol）で処理した。次に、その反応物を50℃にて一晩撹拌した。反応物を、DCMで希釈し、そして、減圧下で濃縮し、そして、その残渣を、MPLC（60：40−25：75のヘキサン/EtOAcで溶出）によって精製して、0.10g（72%）の所望の生成物を得た。
【０２７８】
【化５９】
2009518298.tif 000064
【０２７９】
実施例4
4-（4-｛3-［5-tert-ブチル-2-（3-フルオロ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イル］-ウレイド｝-3-トリフルオロメチル-フェノキシ）-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド
【０２８０】
【化６０】
2009518298.tif 000065
【０２８１】
THF（1ml）中、［5-tert-ブチル-2-（3-フルオロ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イル］-カルバミン酸フェニル・エステル（0.07g、0.20mmol）及び4-（4-アミノ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ）-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド（0.064g、0.20mmol）の溶液を、トリエチルアミン（0.02g、0.21mmol）で処理した。そして、その反応物を、50℃にて一晩撹拌した。反応物を、DCMで希釈し、そして、減圧下で濃縮し、そして、その残渣を、MPLC（70：30−50：50のヘキサン/EtOAcで溶出）によって精製して、不純な生成物を得た。それを、MPLC（100：0−98：2のDCM/MeOHで溶出）によって再精製して、0.039g（33%）の所望の生成物を得た。
【０２８２】
【化６１】
2009518298.tif 000066
【０２８３】
実施例5
4-（4-｛3-［5-tert-ブチル-2-（4-メトキシ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イル］-ウレイド｝-フェノキシ）-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド
【０２８４】
【化６２】
2009518298.tif 000067
【０２８５】
40ml反応バイアル内で、無水DCM（3mL）中、4-（4-アミノ-フェノキシ）-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド（100.4mg、0.41mmol）の溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール（96.2mg、0.39mmol、0.95eq）を加え、次に、そのバイアルに封をし、そして、反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。その混合物に、5-tert-ブチル-2-（4-メトキシ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イルアミン（73.6mg、0.45mmol、1.1eq）を加え、次に、バイアルに再び封をし、そして、反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。10%のクエン酸（3ml）の溶液を、前記反応混合物に加え、そして、その混合物を、0.5時間撹拌した。水層は取り除き、そして、有機層を、水（3mL）と一緒に0.5時間撹拌した。水層を、取り除き、そして、有機層を、減圧下で濃縮して、残渣を得、それを、HPLCによって精製して、所望の生成物（45%の収率）を得た。
【０２８６】
【化６３】
2009518298.tif 000068
【０２８７】
実施例6
4-（4-｛3-［5-tert-ブチル-2-（4-フルオロ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イル］-ウレイド｝-フェノキシ）-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド
【０２８８】
【化６４】
2009518298.tif 000069
【０２８９】
無水DCE（2.6ml）中、5-tert-ブチル-2-（4-フルオロフェニル）-2H-ピラゾール-3-イルアミン（150mg、0.64mmol）の溶液に、1,1’-カルボニル-ジ-（1,2,4-トリアゾール）（116mg、0.71mmol、1.1eq）を加え、そして、その反応混合物を、窒素下で60℃にて18時間撹拌した。冷ました反応物に、4-（4-アミノフェノキシ）ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド（156.4mg、0.64mmol、1.0eq）を一度に加え、そして、その反応混合物を、窒素下で60℃にて5時間撹拌した。その反応混合物を、EtOAc（100ml）と水（50ml）の間で分配させる。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、MPLCによって精製し、そして、エーテル-ヘキサンから結晶化させて、白色固体として210.3mg（65.1%）の所望の生成物を得た。
【０２９０】
【化６５】
2009518298.tif 000070
【０２９１】
実施例7
4-（4-｛3-［5-tert-ブチル-2-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イル］-ウレイド｝-フェノキシ）-ピリジン-2-カルボン酸アミド
【０２９２】
【化６６】
2009518298.tif 000071
【０２９３】
ステップ1：1-［5-tert-ブチル-2-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イル］-3-［4-（2-シアノ-ピリジン-4-イルオキシ）-フェニル］尿素の調製
【０２９４】
【化６７】
2009518298.tif 000072
【０２９５】
無水DCE（2.0mL）中、5-tert-ブチル-2-（3,5-ジフルオロフェニル）-2H-ピラゾール-3-イルアミン（150mg、0.60mmol）の溶液に、1,1’-カルボニル-ジ-（1,2,4-トリアゾール）（117.6mg、0.72mmol、1.2eq）を加え、そして、その反応混合物を、窒素下で60℃にて18時間撹拌した。冷ました反応混合物に、THF（3.0mL）中、4-（4-アミノ-フェノキシ）-ピリジン-2-カルボニトリル（126mg、0.60mmol、1.0eq；Dumas et al., WO 2004078128に従って調製した）の溶液を加え、そして、その反応混合物を、窒素下で60℃にて8時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc（100ml）と水（50mL）の間で分配させた。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、MPLCによって精製して、白色固体として254.7mg（87.3%）の所望の生成物を得た。
【０２９６】
【化６８】
2009518298.tif 000073
【０２９７】
ステップ2：4-（4-｛3-［5-tert-ブチル-2-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イル］-ウレイド｝-フェノキシ）-ピリジン-2-カルボン酸アミドの調製
アセトン（7.0ml）及び水（3.5mL）中、1-［5-tert-ブチル-2-（3,5-ジフルオロ-フェニル）-2H-ピラゾール-3-イル］-3-［4-（2-シアノ-ピリジン-4-イルオキシ）-フェニル］尿素（171.6mg、0.35mmol）の混合物に、25%のH2O2（220.6mg、0.35mmol、1.0eq）と共に過炭酸ナトリウムを加え、そして、その反応混合物を、60℃にて16時間攪拌した。前記反応混合物を、EtOAc（100mL）と水（50mL）の間で分配させた。水性洗浄液を、まとめ、そして、EtOAc（2×100mL）で再抽出した。まとめた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、HPLCによって精製した。DCM/ヘキサンからの結晶化により、白色固体として10mg（5.6%）の表題化合物を得た。
【０２９８】
【化６９】
2009518298.tif 000074
【０２９９】
先に記載の方法を使用することによって、そして、適切な開始材料を置換することによって、本発明の他の化合物は、調製され、且つ、特徴づけられるので、それを以下の表1、2a、2b、3a、及び3bにまとめる。
【０３００】
【表５】
2009518298.tif 000075
【０３０１】
【表６】
2009518298.tif 000076
【０３０２】
【表７】
2009518298.tif 000077
【０３０３】
【表８】
2009518298.tif 000078
【０３０４】
【表９】
2009518298.tif 000079
【０３０５】
【表１０】
2009518298.tif 000080
【０３０６】
【表１１】
2009518298.tif 000081
【０３０７】
【表１２】
2009518298.tif 000082
【０３０８】
【表１３】
2009518298.tif 000083
【０３０９】
【表１４】
2009518298.tif 000084
【０３１０】
【表１５】
2009518298.tif 000085
【０３１１】
【表１６】
2009518298.tif 000086
【０３１２】
【表１７】
2009518298.tif 000087
【０３１３】
【表１８】
2009518298.tif 000088
【０３１４】
【表１９】
2009518298.tif 000089
【０３１５】
【表２０】
2009518298.tif 000090
【０３１６】
【表２１】
2009518298.tif 000091
【０３１７】
【表２２】
2009518298.tif 000092
【０３１８】
【表２３】
2009518298.tif 000093
【０３１９】
【表２４】
2009518298.tif 000094
【０３２０】
先に記載の方法と同じように、以下の化合物も調製した：
【０３２１】
【表２５】
2009518298.tif 000095
【０３２２】
【表２６】
2009518298.tif 000096
【０３２３】
【表２７】
2009518298.tif 000097
【０３２４】
【表２８】
2009518298.tif 000098
【０３２５】
【表２９】
2009518298.tif 000099
【０３２６】
【表３０】
2009518298.tif 000100
【０３２７】
【表３１】
2009518298.tif 000101
【０３２８】
【表３２】
2009518298.tif 000102
【０３２９】
【表３３】
2009518298.tif 000103
【０３３０】
【表３４】
2009518298.tif 000104
【０３３１】
【表３５】
2009518298.tif 000105
【０３３２】
【表３６】
2009518298.tif 000106
【０３３３】
【表３７】
2009518298.tif 000107
【０３３４】
【表３８】
2009518298.tif 000108
【０３３５】
【表３９】
2009518298.tif 000109
【０３３６】
【表４０】
2009518298.tif 000110
【０３３７】
【表４１】
2009518298.tif 000111
【０３３８】
【表４２】
2009518298.tif 000112
【０３３９】
【表４３】
2009518298.tif 000113
【０３４０】
【表４４】
2009518298.tif 000114
【０３４１】
【表４５】
2009518298.tif 000115
【０３４２】
【表４６】
2009518298.tif 000116
【０３４３】
【表４７】
2009518298.tif 000117
【０３４４】
【表４８】
2009518298.tif 000118
【０３４５】
【表４９】
2009518298.tif 000119
【０３４６】
【表５０】
2009518298.tif 000120
【０３４７】
【表５１】
2009518298.tif 000121
【０３４８】
【表５２】
2009518298.tif 000122
【０３４９】
【表５３】
2009518298.tif 000123
【０３５０】
【表５４】
2009518298.tif 000124
【０３５１】
【表５５】
2009518298.tif 000125
【０３５２】
【表５６】
2009518298.tif 000126
【０３５３】
【表５７】
2009518298.tif 000127
【０３５４】
【表５８】
2009518298.tif 000128
【０３５５】
【表５９】
2009518298.tif 000129
【０３５６】
【表６０】
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【０３５７】
【表６１】
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【０３５８】
【表６２】
2009518298.tif 000132
【０３５９】
【表６３】
2009518298.tif 000133
【０３６０】
【表６４】
2009518298.tif 000134
【０３６１】
【表６５】
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【０３６２】
【表６６】
2009518298.tif 000136
【０３６３】
【表６７】
2009518298.tif 000137
【０３６４】
【表６８】
2009518298.tif 000138
【０３６５】
【表６９】
2009518298.tif 000139
【０３６６】
【表７０】
2009518298.tif 000140
【０３６７】
【表７１】
2009518298.tif 000141
【０３６８】
【表７２】
2009518298.tif 000142
【０３６９】
【表７３】
2009518298.tif 000143
【０３７０】
先に記載の方法と同じように、以下の化合物も調製した：
【０３７１】
【表７４】
2009518298.tif 000144
【０３７２】
【表７５】
2009518298.tif 000145
【０３７３】
【表７６】
2009518298.tif 000146
【０３７４】
【表７７】
2009518298.tif 000147
【０３７５】
【表７８】
2009518298.tif 000148
【０３７６】
【表７９】
2009518298.tif 000149
【０３７７】
【表８０】
2009518298.tif 000150
【０３７８】
生物学的評価
本願発明がより十分に理解されるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例証のみを目的とするものであって、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書中で触れたすべての刊行物の全体を、本明細書中に援用する。
本発明の化合物の活性の実証は、当該技術分野で周知の、試験管内、生体外、及び生体内でのアッセイによって達成されるかもしれない。例えば、本発明の化合物の活性を実証するために、以下のアッセイが使用されるかもしれない。
【０３７９】
生物学的アッセイの実施例
Flk-1（マウスVEGFR-2）の生化学的アッセイ
このアッセイを、TR-FRET形式により96ウェルの不透明プレート（Costar 3915）内で実施した。反応条件は、以下のとおりであった：10μMのATP、25nMのポリGT-ビオチン、2nMのEu標識ホスホ-Tyr Ab（PY20 Perkin Elmer）、10nMのAPC（Perkin Elmer）、7nMのFlk-1（キナーゼ・ドメイン）、1%のDMSO、50mMのHEPES pH7.5、10mMのMgCl2、0.1mMのEDTA、0.015%のBRIJ、0.1mg/mLのBSA、0.1%のメルカプトエタノール。反応を、酵素の添加点に開始した。各ウェルの最終反応容量は100μLであった。反応開始の約1.5〜2.0時間後に、Perkin Elmer Victor V Multilabelカウンターにより615nMと665nMの両方でプレートを読み取った。シグナルは、各ウェルについての比：（665nm / 615nm）×10000として計算した。
【０３８０】
Trk-A FRETの生化学的アッセイ
このアッセイは、96ウェル・プレート内において、ヒト組換型Trk-AのN末端Hisタグ付与細胞内キナーゼ・ドメインを使用した。これは、均一な時間分解FRET形式におけるキナーゼ活性の検出のためのビオチニル化-ポリ-GluTyr基質とEu標識抗ホスホチロシン抗体を必要とする。Trk-Aの生化学的FRETアッセイ・プロトコールは、以下のとおりであった：試験化合物の10mMの原液を、100%のDMSO中、1mMに希釈した。これらのストックを、100%のDMSOで5倍に希釈し、合計7ステップの8点のIC50曲線を作成した。希釈した化合物を、1：4で蒸留水と組み合わせて、アッセイ用の25倍希釈プレートを作った。25倍希釈プレートからの化合物の2μLアリコートを、23μLのアッセイ・バッファー（50mMのHEPES pH7.0、5mMのMnCl2、0.1%のBSA、0.5mMのバナダート、0.1%のβ-メルカプトエタノール）と共に96ウェルの半量が不透明な（黒色）プレート（Costar #3694）に加えた。負の対照以外のすべてのウェルにATPを加えた（40μMを5マイクロリットル）。5μLの2.2μg/mLポリ（GluTyr）ビオチン（CIS US #61GT0BLB）と、15μLの、アッセイ・バッファー中に希釈した6.66nMのTrk-Aをプレートに加え、反応を開始させた。
【０３８１】
室温にて60分後に、5μLの0.5M EDTAの添加によって前記アッセイを止めた。25μLのそれぞれ、340ng/mL PY20クリプタート抗体（CIS US #61Y20KLA）と40nMのストレプトアビジン標識APC（SA-XL-CIS US #611SAXLB）を、顕色バッファー（50mMのHEPES pH7.0、0.8MのKF、0.1%のBSA）中に加えた。アッセイ・プレートを、室温にて少なくとも1時間静置し、その後、Perkin Elmer Victor 2装置により615nMと665nMの発光を読み取った。これらの2つの数の比をデータの計算に使用した。
【０３８２】
c-Metの生化学的アッセイ
c-Met生化学的アッセイにELISA形式を使用した。このアッセイは、96ウェル・プレート内において、ヒト組換型c-MetのC端末HISタグ付与細胞内キナーゼ・ドメイン（第956〜1390アミノ酸）を使用する。ポリ（GluTyr）（Sigma #P0275）でコートした96ウェル・プレート（Costar #9018）をこのアッセイに使用した。前記プレート上にコートしたポリ（GluTyr）基質は、アッセイ・バッファー（50mMのHEPES pH7.0、5mMのMnCl2、0.1%のBSA、0.5mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、0.1%のβ-メルカプトエタノール）中に2nMのc-Metタンパク質を含む100μLの反応容量中、0.2μMのATP（Sigma#A7699）でリン酸化された。2μLの化合物を、1%のDMSOの終濃度にて10uM〜128pMにわたる8点のIC50用量曲線として加えた。25分のインキュベーション後に、25μLの100mM EDTAでアッセイ反応を止めた。次に、プレートを洗浄し、そして、ウェルを、100μLの80ng/mLの抗4G10-HRP抗体（Upstate #16-105）で1時間処理した。プレートを、最後に1回洗浄し、100μLの3,3’,5,5’-TMB（Sigma #T8665）で現像し、そして、100μLの1M HClでクエンチした。プレートを、Victor 2プレート・リーダー（Perkin Elmer）により読み取り、そして、IC50分析と計算を、社内のソフトウェアを使用して実施した。
【０３８３】
Bcr-Abl野性型と突然変異体T315lの生化学的アッセイ
Abl-wt又は突然変異体Abl-T315lキナーゼ（0.17nM）を、50mMのTris pH7.5、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、2mMのDTT、50μMのATP、及び0.4μCiの33P-ATPから成るアッセイ・バッファー中でミエリン塩基性タンパク質（MBP、2μM）と一緒にインキューベートした。ATP添加前に、試験化合物を、異なった濃度（最終的なDMSO濃度＝1%）にて加えた。その反応混合物を、32℃にて1時間インキューベートした。次に、反応を、リン酸の添加（終濃度＝1%）によって止め、そして、サンプルを、フィルターマットに移し、βプレート・リーダーにより読み取った。Abl-wt又はAbl-T315lによるMBPリン酸化の阻害を、4パラメーター・フィット及び社内ソフトウェアを使用して分析した。
本願発明の化合物は、先に議論した生化学分析の1つ以上でのにおけるIC50＜10μMを示した。
【０３８４】
試験管内における腫瘍細胞増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するのに使用される接着腫瘍細胞増殖アッセイは、Promegaによって開発されたCell力価-Gloと呼ばれる読み出しを伴う（Cunningham, BA "A Growing Issue：Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001, 15（13）, 26；and Crouch, SP et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81 -88）。
【０３８５】
H460細胞（ATCCから購入した肺癌）を、10%のウシ胎児血清を含む完全培地中に3000細胞／ウェルにて96ウェル・プレートに蒔き、37℃にて24時間インキューベートした。播種の24時間後に、試験化合物を、0.2%の最終DMSO濃度にて、段階希釈により10nM〜20nMの終濃度範囲にわたって加えた。試験化合物の添加後、細胞を、完全成長培地中、37℃にて72時間インキューベートした。4日目に、Promega細胞力価Glo Luminescent（登録商標）アッセイ・キットを使用して、細胞を溶解させ、そして、100μLの基質／バッファー混合物を各ウェルに加え、混合し、そして、室温にて8分間インキューベートした。サンプルを、ルミノメータにより読み取って、各ウェルからの細胞溶解物中に存在しているATPの量を計測した。それは、そのウェル内の生存細胞数に相当する。24時間のインキュベーションの時点で読み取った値を、0日目として差し引いた。IC50値の定量に関して、このアッセイ形式を使用した細胞増殖の50%阻害をもたらす薬物濃度を測定するために線形回帰分析を使用した。このプロトコールを、これだけに制限されることなく、CAKI-1、MKN45、HCC2998、K562、H441、K812、MEG01、SUP15、HCT116、Ba/F3-Abl（wt）、及びBa/F3-Abl（T315l）を含めた着目の様々な細胞株に適用した。
【０３８６】
本願発明の化合物は、1種類以上の着目の細胞において抗増殖特性（IC50＜10μM）を示した。着目の細胞株には、これだけに制限されることなく、CAKI-1、MKN45、HCC2998、K562、H441、K812、MEG01、SUP15、HCT116、Ba/F3-Abl（wt）、及びBa/F3-Abl（T315l）が含まれる。例えば、本発明の化合物は、以下のIC50値：CAKI-1（5.2μM）、MKN45（2.6μM）、HCC2998（4.7μM）、K562（＜1μM）、H441（4.4μM）、Ba/F3-Abl（wt）（＜1μM）、及びBa/F3-Abl（T315l）（＜1μM）を有する。
【０３８７】
これまでの情報と当該技術分野で入手可能な情報を使用した当業者は、本発明を存分に利用できると思われる。当業者には当然のことながら、本明細書中に記載されている本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、本願発明に対して変更及び修飾がなされる。前記及び下記に記載の見出しは、特定の情報が本出願内において見つけ出せる手引きを意味しているが、そのような題目に関する情報を見つけ出せる本出願内の唯一の供給源であるということではない。先に引用したすべての刊行物と特許を本明細書中に援用する。
【国際調査報告】
2009518298.tif 000154
2009518298.tif 000155
2009518298.tif 000156