(57)【要約】  本発明は、新規な化合物およびそれらの製造方法、該化合物を投与することを含んでなる疾病、特に癌の処置方法、並びに疾患、特に癌の処置または予防のための製薬学的組成物の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009518304.tif 000107
［式中、
Ａ環は５〜７員のアリール、ヘテロアリール、複素環式またはシクロアルキル環を示し、ここでヘテロアリールまたは複素環式環はＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、トリフルオロメトキシ、フェニルオキシ、ハロフェニルオキシ、メチルフェニルオキシ、アルコキシフェニル、アルキルフェニル、アルコキシアルキルフェニル、ハロチオフェニル、アルキルカルボニル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ベンゾイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ベンジルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、或いは
Ｒ１は基
【化２】
2009518304.tif 000108
であり、
或いはＲ１およびＲ５はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソランまたは１，４−ジオキサン環を形成し、それは場合により１、２、または３個のハロで置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、ハロまたはメチルであり、
Ｒ３は
【化３】
2009518304.tif 000109
であり、
ここでＲ３−１は水素、アルキル、トリフルオロエチル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシシクロアルキルであり、そしてＸは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり、或いはＸおよびＲ３−１は一緒になって場合によりアルキル、カルボキサミド、アルコキシアルキル、またはジアルキルアミンで置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４は水素またはハロであり、
Ｒ５は水素、ハロ、またはアルキルであり、そして
Ｒ６は水素またはアルキルである］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｏ−である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＮＨ−である請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ３−１がトリフルオロエチルである請求項１の化合物。
【請求項５】
ＸおよびＲ３−１が一緒になって場合によりアルキル、カルボキサミド、アルコキシアルキル、またはジアルキルアミンで置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素でありそしてＲ４がハロゲンである請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が弗素である請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が水素である請求項１の化合物。
【請求項９】
式（Ｉａ）：
【化４】
2009518304.tif 000110
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、或いは
Ｒ１は基
【化５】
2009518304.tif 000111
であり、
或いはＲ１およびＲ５はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソランまたは１，４−ジオキサン環を形成し、それは場合により１、２、または３個のハロで置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、ハロまたはメチルであり、
Ｒ３は
【化６】
2009518304.tif 000112
であり、
ここでＲ３−１はアルキルまたはトリフルオロエチルであり、そしてＸはＯまたは−ＮＨ−であり、
Ｒ４は水素またはハロであり、
Ｒ５は水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシである］
を有する請求項１の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
式：
４−アミノ−５−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−ベンゾイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６，７−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール−６−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、４−アミノ−５−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［７−フルオロ−６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［７−フルオロ−６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［７−フルオロ−６−（２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［７−フルオロ−６−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［７−フルオロ−６−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［７−フルオロ−６−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［７−フルオロ−６−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩、
５−｛４−［（６−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（シクロブチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（シクロヘキシルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（｛５−［（３−フルオロフェニル）チオ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（｛５−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（イソブチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（｛５−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（プロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（｛５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（シクロプロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール−６−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフル
オロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸、
４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（３−メチルブチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
１−［（４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）カルボニル］ピペリジン−４−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−エトキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−［（４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）カルボニル］ピペラジン−２−オン、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−イソプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−エチル−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−Ｎ−エチル−５−｛４−［（５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−イソブチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（｛５−［３−（メトキシメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛４−［（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛４−［（２，２−ジクロロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール−６−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸、
４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル、
４−アミノ−５−｛４−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルを有する化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
［Ａ］式（ＩＩ）
【化７】
2009518304.tif 000113
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に示された意味を有する］
の化合物を、１炭素源の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化８】
2009518304.tif 000114
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は請求項１に示された意味を有する］
のジアミノ化合物と反応させ、引き続きカップリング剤で環化させ、或いは
［Ｂ］式（ＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に示された意味を有する］の化合物を式（ＩＶ）
【化９】
2009518304.tif 000115
［式中、Ｒ１およびＲ５は請求項１に示された意味を有する］
の２−クロロベンズイミダゾールイミダゾールとカップリングさせる
ことを含んでなる請求項１の化合物の製造方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩａ）
【化１０】
2009518304.tif 000116
［式中、Ｒ１およびＲ５は請求項１に示された意味を有する］
を有する請求項１１の製造方法。
【請求項１３】
請求項１に定義された化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の製薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含んでなる請求項１３の製薬学的組成物。
【請求項１５】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせそして生じる組み合わせを製薬学的組成物に適する形態にすることを含んでなる請求項１４の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１６】
疾病の処置または予防のための製薬学的組成物を製造するための請求項１の化合物の使用。
【請求項１７】
疾病が癌である請求項１６の使用。
【請求項１８】
癌が胸部、呼吸管、脳、生殖器官、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、甲状腺旁の癌または固体腫瘍の遠方転移である請求項１７の使用。
【請求項１９】
処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１で定義された化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物における疾病または症状の処置方法。
【請求項２０】
疾病または症状が癌である請求項１９の方法。
【請求項２１】
癌が胸部、呼吸管、脳、生殖器官、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、甲状腺旁の癌または固体腫瘍の遠方転移である請求項２０の方法。
【請求項２２】
請求項１４の製薬学的組成物および哺乳動物における疾病または症状を処置するための製薬学的組成物を使用するための説明書を含んでなる容器を含んでなる包装された製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な化合物およびそれらの製造方法、該化合物を投与することを含んでなる疾病、特に癌の処置方法、並びに疾患、特に癌の処置または予防のための製薬学的組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
調整不良にされた細胞増殖、ゲノム不安定性および生存率が全ての癌の特徴である。正常な細胞調整は、細胞増殖およびプログラム化された細胞死亡（アポプトシス）を調節する信号の均衡である。これらの複雑な工程間の相互作用が組織安定性および機能を維持する。細胞周期進行を調節するこれらの細胞経路の調整欠如が未調節の細胞成長および組織恒常性をもたらす。
【０００３】
細胞周期調整は蛋白質ホスホリル化事象の定序化されたカスケードにより調節される。細胞周期進行において重要な役割を演ずる蛋白質キナーゼ類の数種の族が同定されている。興味あることに、これらのキナーゼ類の多くの活性はヒト腫瘍内では正常組織と比べた時に増加する。これが発現もしくは蛋白質の増加したレベルによるかまたは共−活性化剤の発現における変化によるかどうであろうとも、最終的な結果は細胞周期調整の欠如である。
【０００４】
オーロラ族（オーロラ−Ａ、Ｂ、Ｃまたは２、１、３）は、有糸分裂および細胞質分裂の調整および機能にとって必須なセリン／スレオニンキナーゼ類である（非特許文献１にまとめられている）。オーロラキナーゼの発現および活性は、ピーク活性が有糸分裂中に起きそして休止細胞中では発現がほぼ検出不能なように調節される細胞周期である。オーロラ類の触媒作用領域は９０％より高い相同性で高度に保存されるが、有糸分裂および細胞質分裂中の顕著な細胞下の（ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ）局在化並びに機能を有する。オーロラキナーゼＡは有糸分裂中に中心体および紡錘体極に局在化しそして中心体分離および成熟にとって必要である。対照的に、オーロラ−Ｂは３種の他の蛋白質である内部動原体蛋白質（ＩＮＣＥＮＰ）、ボレアリンおよびスルビビンとの複合体を生成し、そして「有糸分裂パッセンジャー蛋白質」として行動する（非特許文献２）。この染色体パッセンジャー蛋白質は有糸分裂および細胞質分裂を監視しそして調整するための複雑な機能において中心的な役割を演ずる。後期における動原体から中央紡錘体への、中心体への複合体の移動は異なる基質に対して作用するオーロラ−Ｂの必要性を多分反映している。最も良好に同定されているクロマチン縮合および有糸分裂侵入に関係する蛋白質であるヒストン３を有するオーロラキナーゼＡおよびＢに関してはある範囲の基質が同定されていた。最後に、オーロラＣは有糸分裂の後半段階において紡錘体極に局在化することが示されたが、その全体的機能に関しては非常にわずかしか知られていない（非特許文献３）。
【０００５】
オーロラキナーゼ類の小分子阻害剤が有糸分裂調整におけるオーロラ類の役割の全体的理解への識見を与えた（非特許文献４、非特許文献５、および非特許文献６）。構造的に多様な阻害剤が同じ細胞表現型およびセリン１０上のヒストン３ホスホリル化の阻害を促進させる。さらに、オーロラキナーゼの小分子阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチド類が腫瘍細胞に対して抗増殖効果を有することも示された。これは、オーロラキナーゼの阻害が癌の処置において有用であろうことを暗示する。
【０００６】
【非特許文献１】Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １１（２）：４９−５４
【非特許文献２】Ｍｅｒａｌｄｉｐ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ  ２００４
【非特許文献３】Ｋｉｍｕｒａｍ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ  １９９９
【非特許文献４】Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ  ２００３
【非特許文献５】Ｈａｎｎｉｎｇ  ＥＡ，ｅｔ  ａｌ  ２００４
【非特許文献６】Ｃａｒｐｉｎｅｌｌｉ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ  ２００５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
１つの態様で、本発明は式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2009518304.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ａ環は５〜７員のアリール、ヘテロアリール、複素環式またはシクロアルキル環を示し、ここでヘテロアリールまたは複素環式環はＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、トリフルオロメトキシ、フェニルオキシ、ハロフェニルオキシ、メチルフェニルオキシ、アルコキシフェニル、アルキルフェニル、アルコキシアルキルフェニル、ハロチオフェニル、アルキルカルボニル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ベンゾイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ベンジルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、或いは
Ｒ１は基
【００１０】
【化２】
2009518304.tif 000003
【００１１】
であり、
或いはＲ１およびＲ５はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソランまたは１，４−ジオキサン環を形成し、それは場合により１、２、または３個のハロで置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、ハロまたはメチルであり、
Ｒ３は
【００１２】
【化３】
2009518304.tif 000004
【００１３】
であり、
ここでＲ３−１は水素、アルキル、トリフルオロエチル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシシクロアルキルであり、そしてＸは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり、或いはＸおよびＲ３−１は一緒になって場合によりアルキル、カルボキサミド、アルコキシアルキル、またはジアルキルアミンで置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４は水素またはハロであり、
Ｒ５は水素、ハロ、またはアルキルであり、そして
Ｒ６は水素またはアルキルである］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１４】
好ましい態様では、本発明はＸが−Ｏ−である請求項１の化合物を包括する。
【００１５】
別の好ましい態様では、本発明はＸが−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を包括する。
【００１６】
別の態様では、本発明はＲ３−１がトリフルオロエチルである式（Ｉ）の化合物を包括する。
【００１７】
注目すべき態様では、本発明はＸおよびＲ３−１が一緒になって場合によりアルキル、カルボキサミド、アルコキシアルキル、またはジアルキルアミンで置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する式（Ｉ）の化合物を包括する。
【００１８】
別の好ましい態様では、本発明はＲ２が水素でありそしてＲ４がハロゲン、好ましくは弗素である式（Ｉ）の化合物を包括する。
【００１９】
さらに別の好ましい態様では、本発明はＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物を包括する。
【００２０】
別の注目すべき態様では、本発明は式（Ｉａ）：
【００２１】
【化４】
2009518304.tif 000005
【００２２】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフル
オロメトキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、或いは
Ｒ１は基
【００２３】
【化５】
2009518304.tif 000006
【００２４】
であり、
或いはＲ１およびＲ５はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソランまたは１，４−ジオキサン環を形成し、それは場合により１、２、または３個のハロで置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、ハロまたはメチルであり、
Ｒ３は
【００２５】
【化６】
2009518304.tif 000007
【００２６】
であり、
ここでＲ３−１はアルキルまたはトリフルオロエチルであり、そしてＸはＯまたは−ＮＨ−であり、
Ｒ４は水素またはハロであり、
Ｒ５は水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシである］
を有する化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を包括する。
【００２７】
さらに別の注目すべき態様では、本発明は式：
４−アミノ−５−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，
２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−ベンゾイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６，７−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール−６−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、４−アミノ−５−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（９Ｈ−プリン−８−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２
−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［７−フルオロ−６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［７−フルオロ−６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［７−フルオロ−６−（２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［７−フルオロ−６−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［７−フルオロ−６−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［７−フルオロ−６−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［７−フルオロ−６−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩、
５−｛４−［（６−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（シクロブチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（シクロヘキシルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（｛５−［（３−フルオロフェニル）チオ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（｛５−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（イソブチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（｛５−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（プロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（｛５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（シクロプロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール−６−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸、
４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（３−メチルブチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
１−［（４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）カルボニル］ピペリジン−４−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−エトキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−［（４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）カルボニル］ピペラジン−２−オン、
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−イソプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−エチル−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−Ｎ−エチル−５−｛４−［（５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−イソブチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
４−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（｛５−［３−（メトキシメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛４−［（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛４−［（２，２−ジクロロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール−６−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸、
４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
４−アミノ−５−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル、
４−アミノ−５−｛４−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルを有する化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を包括する。
【００２８】
それらの構造により、本発明に従う化合物は立体異性体形態（エナンチオマー類またはジアステレオマー類）で存在しうる。従って、本発明はエナンチオマー類またはジアステレオマー類並びにそれらのそれぞれの混合物に関する。エナンチオマー類またはジアステレオマー類のそのような混合物は既知の方法で立体異性体的に単一の成分に分離することができる。
【００２９】
それぞれの化合物の構造によっては、本発明は記述された化合物の互変異性体にも関する。
【００３０】
定義
断らない限り、以下の定義はこの明細書および請求項を通して使用される技術表現に適用される：
本発明の目的のための「塩類」は好ましくは本発明に従う化合物の製薬学的に許容可能な塩類である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照のこと。
【００３１】
「製薬学的に許容可能な塩類」は鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【００３２】
「製薬学的に許容可能な塩類」は普遍的な塩基の塩、例えばそして好ましくはアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）並びにアンモニアまたは炭素数１〜１６の有機アミン、例えば例示のため且つ好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩類を包含する。
【００３３】
用語「アルキル」は、炭素および水素原子だけよりなり、炭素および水素原子だけを含有し、不飽和を含有せず、１〜８個の炭素原子を有し、そして単結合により分子の残りに結合される直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素連鎖基、例えば例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）をさす。
【００３４】
用語「アルコキシ」は、酸素結合を介して分子の残りに結合されるここで定義された通りのアルキル基を示す。これらの基の代表例は−−ＯＣＨ３、−−ＯＣ２Ｈ５である。
【００３５】
用語「アルコキシアルキル」は、酸素結合を介してアルキル基に結合され、それが次にアルキル基からのいずれかの炭素において主要構造に結合されて分子の残りの安定構造を形成するここで定義された通りのアルコキシ基を示す。これらの基の代表例は−ＣＨ２ＯＣＨ３、−−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５である。
【００３６】
用語「アルキルカルボニル」はカルボニル結合を介して分子の残りに結合されるここで定義された通りのアルキル基を示す。これらの基の代表例は−−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−−Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５である。
【００３７】
用語「アルコキシカルボニル」はカルボニル結合を介して分子の残りに結合されるここ
で定義された通りのアルコキシ基を示す。これらの基の代表例は−−Ｃ（Ｏ）−−ＯＣＨ３、−−Ｃ（Ｏ）−−ＯＣ２Ｈ５である。
【００３８】
用語「アルキルカルボニルオキシ」は酸素結合を介して分子の残りに結合されるここで定義された通りのアルキルカルボニル基を示す。これらの基の代表例はＯ−−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−−ＯＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５である。
【００３９】
用語「アルキルアミノ」はアミノ結合を介して分子の残りに結合されるここで定義された通りのアルキル基を示す。これらの基の代表例は−−ＮＨＣＨ３、−−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４０】
用語「シクロアルキルアミノ」はアミノ結合を介して分子の残りに結合されるここで定義された通りのシクロアルキル基を示す。これらの基の代表例は−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロペンチルである。
【００４１】
用語「シクロアルキルアルキルアミノ」はアミノ結合を介して分子の残りに結合されるここで定義された通りのシクロアルキルアルキル基を示す。これらの基の代表例は−ＮＨＣＨ２シクロプロピル、−ＮＨＣＨ２シクロペンチルである。
【００４２】
用語「アルコキシアルキルアミノ」はアミノ結合を介して分子の残りに結合されるここで定義された通りのアルコキシアルキル基を示す。これらの基の代表例はメトキシメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノである。
【００４３】
用語「アルキルアミノカルボニル」はカルボニル結合を介して分子の残りに結合されるここで定義された通りのアルキルアミノ基を示す。これらの基の代表例は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４４】
用語「アルキルアミノスルホニル」はスルホニル結合を介して分子の残りに結合されるここで定義された通りのアルキルアミノ基を示す。これらの基の代表例は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＣＨ３、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４５】
用語「アルキルアミノアルキル」はアルキル結合を介して分子の残りに結合されるここで定義された通りのアルキルアミノを示す。これらの基の代表例は−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４６】
用語「シクロアルキル」は約３〜１２個の炭素原子の非−芳香族性の単または多環式環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを示しそして多環式シクロアルキル基の例はペルヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基架橋結合された環式基またはスピロ二環式基、例えばスピロ（４，４）ノン−２−イルを包含する。
【００４７】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合され、それが次にアルキル基からのいずれかの炭素において主要構造に結合されて安定構造を形成する約３〜８個までの範囲内の炭素原子を含有する環式環−含有基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルをさす。
【００４８】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素結合を有する約３〜８個までの範囲内の炭素原子を含有する環式環−含有基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルをさす。
【００４９】
用語「アリール」は、６〜１４個までの範囲内の炭素原子を含有する芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルをさす。
【００５０】
用語「アリールアルキル」は、ここで定義された通りのアルキル基に直接結合されたここで定義された通りのアリール基、例えば、−−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５をさす。
【００５１】
用語「フェニルオキシ」は酸素結合を介して分子の残りに結合されるフェニル基をさす。
【００５２】
用語「チオフェニル」は硫黄結合を介して分子の残りに結合されるフェニル基をさす。
【００５３】
用語「ハロフェニルオキシ」は１個もしくはそれ以上のハロゲン原子でさらに置換されたここで定義された通りのフェニルオキシ基をさす。
【００５４】
用語「ハロチオフェニル」は１個もしくはそれ以上のハロゲン原子でさらに置換されたここで定義された通りのチオフェニル基をさす。
【００５５】
用語「メチルフェニルオキシ」は１個もしくはそれ以上のメチル基でさらに置換されたここで定義された通りのフェニルオキシ基をさす。
【００５６】
用語「アルコキシフェニル」は１個もしくはそれ以上のアルコキシ基でさらに置換されたここで定義された通りのフェニル基をさす。
【００５７】
用語「複素環式環」は、炭素原子、並びに窒素、燐、酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子よりなる安定な３−〜１５員環基をさす。本発明の目的のためには、複素環式環基は単環式、二環式または三環式環系であることができ、それらは縮合された、架橋結合されたまたはスピロ環系を包含することができ、そして複素環式環基内の窒素、燐、炭素、酸素または硫黄原子は場合により種々の酸化状態に酸化されうる。さらに、窒素原子は場合により第四級化されていてもよく、そして環基は部分的にまたは完全に飽和されうる（すなわち、ヘテロ芳香族またはヘテロアリール芳香族）。そのような複素環式環基の例はアゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、イミダゾリル、テトラヒドロイソウイノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサソリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサソリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニルを包含するが、それらに限定されない。
【００５８】
用語「ヘテロアリール」は芳香族性であるここで定義された通りの複素環式環基をさす
。ヘテロアリール環基は主要構造にいずれかのヘテロ原子または炭素原子のところで結合されて安定な構造の形成を生じうる。
【００５９】
複素環式環基は主要構造にいずれかのヘテロ原子または炭素原子のところで結合されて安定な構造の形成を生じうる。
【００６０】
用語「ヘテロアリールアルキル」はアルキル基に直接結合されるここで定義された通りのヘテロアリール環基をさす。ヘテロアリールアルキル基は主要構造にアルキル基からのいずれかの炭素原子のところで結合されて安定な構造の形成を生じうる。
【００６１】
用語「ヘテロシクリル」はここで定義された通りの複素環式環基をさす。ヘテロシクリル環基は主要構造にいずれかのヘテロ原子または炭素原子のところで結合されて安定な構造の形成を生じうる。
【００６２】
用語「ヘテロシクリルアルキル」はアルキル基に直接結合されたここで定義された通りの複素環式環基をさす。ヘテロシクリルアルキル基は主要構造にアルキル基からのいずれかの炭素原子のところで結合されて安定な構造の形成を生じうる。
【００６３】
用語「カルボキシル」は二重結合により分子の炭素原子に結合された酸素原子をさす。
【００６４】
用語「ハロゲン」は弗素、塩素、臭素およびヨウ素の基をさす。
結合の次にあるＡ＊記号は分子内の結合点を示す。
【００６５】
この文書全体で、簡単にするために、単数用語の使用が複数用語より好ましいが、断らない限り一般的には複数用語を包含することが意味される。例えば、表現「患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる患者における疾病の処置方法」は１種より多い疾病の同時処置並びに１種より多い式（Ｉ）の化合物の投与を包含することが意味される。
【００６６】
発明の製造方法
別の態様で、本発明は
［Ａ］式（ＩＩ）
【００６７】
【化７】
2009518304.tif 000008
【００６８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は以上で示された意味を有する］
の化合物を、例えばチオカルボニルジアミダゾールの如き１炭素源の存在下で、式（ＩＩＩ）
【００６９】
【化８】
2009518304.tif 000009
【００７０】
［式中、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６は以上で示された意味を有する］
のジアミノ化合物と反応させ、引き続き例えばＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドの如きカップリング剤で環化させ、或いは
［Ｂ］式（ＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は以上で示された意味を有する］の化合物を式（ＩＶ）
【００７１】
【化９】
2009518304.tif 000010
【００７２】
［式中、Ｒ１およびＲ５は以上で示された意味を有する］
の２−クロロベンズイミダゾールイミダゾールとカップリングさせる
ことを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００７３】
方法［Ａ］の好ましい態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩａ）
【００７４】
【化１０】
2009518304.tif 000011
【００７５】
［式中、Ｒ１およびＲ５は以上で示された意味を有する］
を有する。
【００７６】
出発物質は市販されているかまたは当該技術で既知の標準的方法により容易に製造されることも理解すべきである。そのような方法はここに挙げられた転換を包含するが、それらに限定されない。
【００７７】
断らない限り、反応は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒の中で普通は行われる。これらは、エーテル類、例えばジエチルエーテル、１，４−ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタンもしくはテトラクロロエタン、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、アルコール類、例えばメタノール、エタノールもしくはイソ−プロパノール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを包含する。溶媒の混合物を使用することも可能である。
【００７８】
反応は一般的に０℃〜１５０℃の、好ましくは０℃〜７０℃の温度範囲にわたり行われる。反応は大気圧下で、高められたまたは減じられた圧力（例えば０．５〜５バール）下で行うことができる。一般的に、それらは空気または不活性気体、典型的には窒素の大気圧下で行われる。
【００７９】
ピロロトリアジン類の製造方法は、全てが引用することにより本発明の内容となる公開された米国特許出願番号第１０／２８９，０１０号明細書（公開番号ＵＳ２００３−０１８６９８２Ａ１）、米国特許第６，６７０，３５７号明細書（米国特許出願番号１０／０３６，２９３）、並びに国際公開第２００３／０４２１７２号パンフレット、国際公開第２００４／００９５４２号パンフレット、国際公開第２００４／００９６０１号パンフレット、国際公開第２００４／００９７８４号パンフレットおよび国際公開第２００４／０１３１４５号パンフレットにも開示されている。
【００８０】
本発明の化合物は既知の化学反応および工程の使用により製造することができる。それにもかかわらず、以下の一般的な製造方法は該化合物の合成において読者を補助するために表示され、より詳細な特定例は以下の実施例を記載する実験部分に示される。本発明の化合物の製造は以下の合成スキームにより説明することができる。
【００８１】
本発明の化合物の一般的な製造方法
式（Ｉ）の本発明の化合物は、対応する式（ＩＩ）のアミノ化合物から以下の反応スキームに記載されている直接的手段によりまたは当該技術で既知の手段により簡便に製造できる。これらの反応スキームにおいて、特に別の方法で定義されない限り、Ｒ１−Ｒ６の意味は上記のものと同じである。
【００８２】
反応スキーム１は、ベンズイミダゾール生成の標準的方法による対応する式（ＩＩ）のアミノ化合物からの式（Ｉ）の化合物の一般的な製造方法を説明する。このスキームにおいて、式（ＩＩ）の化合物を例えばＤＭＦの如き極性非プロトン性溶媒の中で例えば１，１’−チオカルボニルジイミダゾールの如き１−炭素源と反応させて式（Ｖ）の化合物を与える。この化合物を、単離せずに、次に式（ＩＩＩ）のジアミンで処理して式（ＶＩ）の化合物を与えることができ、それを次に例えばＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドの如きカップリング剤で処理して所望する式（Ｉ）の化合物を与える。或いは、高められた温度において式（ＩＩ）の化合物をＨＣｌおよび例えばｎ−ブタノールの如き極性プロトン性溶媒の存在下で式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより式（Ｉ）の化合物が得られうる。式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物は市販されているかまたは容易に入手可能な出発物質から当該技術で既知の合成工程を用いて合成できることを認識すべきである。或いは、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の反応スキーム６に記載されている通りにして製造できる。
【００８３】
【化１１】
2009518304.tif 000012
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物は反応スキーム２に記載された合成工程を用いて得られうる。１つの変法では、化合物（ＶＩＩ）のニトロ基を（例えば塩化アンモニウムの存在下における鉄および注意深く調節された加熱を用いて）還元して式（ＶＩＩＩ）のアニリンを与えうる。化合物（ＶＩＩＩ）を次に例えば水素化ナトリウムの如き塩基の存在下でアミノ化試薬（ＩＸ）と反応させて式（Ｘ）のヒドラジンを与えうる。ヒドラジン（Ｘ）を次にホルムアミジンまたは酢酸ホルムアミジンと反応させそして加熱して式（ＩＩ）のピロロトリアジンへの環化を誘発しうる。第二の変法では、式（ＶＩＩ）のピロールをアミノ化試薬（ＩＸ）と反応させて式（ＸＩ）のＮ−アミノニトリルを与えうる。（ＸＩ）とホルムアミド同等物との反応が式（ＸＩＩ）のピロロトリアジン中間体を与える。フェニル環のニトロ置換基の選択的還元が最終段階で例えばラネー−ニッケルの如き触媒を用いてＴＨＦ中で行われて、中間体（ＩＩ）を与える。
【００８５】
【化１２】
2009518304.tif 000013
【００８６】
さらに、Ｒ３がエステル基である式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、および（ＶＩＩａ）の化合物は、反応スキーム３に説明されているように、それぞれＲ３がアミド部分である式（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、および（ＶＩＩｂ）の化合物に容易に転化されうる。エステルは最初に塩基加水分解によりその対応するカルボン酸に転化されそして次に標準的なペプチド結合技術下におけるアミド結合生成が所望する生成物を与える。或いは、カルボン酸をその対応する酸塩化物に転化することもでき、それを次にアミンと反応させてここでも所望するアミドを与えることができる。
【００８７】
【化１３】
2009518304.tif 000014
【００８８】
反応スキーム２のための出発物質として以上で示される中間体（ＶＩＩ）の製造は以下の反応スキーム４（Ｒ３＝ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）に説明されている通りにして行うことができる。式（ＸＩＩＩ）の４−ニトロ桂皮酸エステルを例えばリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）の如き強塩基の存在下で例えばＴＨＦの如き非プロトン性溶媒の中で式（ＸＩＶ）のイソシアニド試薬と反応させて式（ＸＶ）の置換されたピロールを与える。ビルスマイヤー条件（例えば、ＤＭＦ、オキシ塩化燐）下での（ＸＶ）のホルミル化が式（ＸＶＩ）の２−ホルミルピロールを与える。化合物（ＸＶＩ）中のアルデヒド基がヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して中間体であるオキシムを生成し、それを次にその場で例えば無水酢酸の如き試薬を用いて脱水して所望する式（ＶＩＩａ）のニトリルを与える。
【００８９】
【化１４】
2009518304.tif 000015
【００９０】
化合物（ＶＩＩａ）の別の合成が反応スキーム４に示される。工程は式（ＸＶＩＩ）の適当に置換された４−ニトロ安息香酸で出発する。酸を、典型的には塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて、酸塩化物に転化し、そして次にこれをマロン酸エチルカリウム（ＸＶＩＩＩ）のマグネシウム塩と結合させて式（ＸＩＸ）のβ−ケトエステルを与える。この化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと縮合させて式（ＸＸ）のα，β−不飽和ケトンを与え、それを次に酸（例えば酢酸およびトリフルオロ酢酸）の存在下で２−アミノマロンアミド（ＸＸＩ）と反応させそして加熱して、環化後に、式（ＸＸＩＩ）のピロールを与えうる。式（ＸＸＩＩ）のピロール中で見られる第一級アミド基を（例えば、オキシ塩化燐の存在下で）脱水して式（ＶＩＩａ）の５−シアノピロールを与えうる。
【００９１】
【化１５】
2009518304.tif 000016
【００９２】
以上の反応スキーム１に示される式（ＩＩＩ）のジアミン類は購入するかまたは文献に記載された方法を用いて簡便に製造することができる。或いは、あるものは反応スキーム６に記載された方法を用いて製造することもできる。１つの変法では、Ｘが弗素または塩素である式（ＸＸＩＩＩ）の３−ハロ−５−ニトロアニリンを例えば炭酸カリウムの如き弱塩基の存在下で求核剤がアミンでありうる求核剤Ｒ１−Ｈと反応させて式（ＸＸＩＶ）の５−ニトロアニリンを与えうる。ニトロ基を次に（例えば塩化錫を用いてまたはラネーニッケル触媒の存在下において水素圧力下で）還元して式（ＩＩＩｂ）のジアミンを製造しうる。同様に、式（ＸＸＶ）の１−アミノ−２−ニトロ−６−ハロピリジンを最初に求核剤Ｒ１−Ｈと反応させて中間体（ＸＸＶＩ）を与えそして次に（例えば鉄および酢酸を用いて）還元して式（ＩＩＩｃ）の化合物を製造しうる。
【００９３】
【化１６】
2009518304.tif 000017
【００９４】
本発明の化合物の製薬学的組成物
本発明は１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物にも関する。これらの組成物を使用してそれを必要とする患者に対する投与により所望する薬理学的効果を得ることができる。本発明の目的のためには、患者は特定の症状または疾病の処置を必要とする人間を包含する哺乳動物である。従って、本発明は製薬学的に許容可能な担体および製薬学的に有効な量の本発明の化合物またはその塩から構成される製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容可能な担体は好ましくは、活性成分の有効な活性と矛盾しない濃度において患者にとって比較的無毒であり且つ無害であるため担体に起因するいずれの副作用も活性成分の有利な効果を低下させない担体である。化合物の製薬学的に有効な量は好ましくは、処置される特定症状に成果を与えるかまたは影響を与える量である。本発明の化合物は当該技術で既知の製薬学的に許容可能な担体と共に、即時、遅延および時限放出調剤を包含するいずれかの有効な普遍的な薬用量単位を用いて、経口的に、非経口的に、局所的に、鼻に、眼に、光学的に（ｏｐｔｉｃａｌｌｙ）、舌下に、直腸に、または膣に投与することができる。
【００９５】
経口投与のためには、化合物を固体または液体の調剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、液剤、懸濁剤、または乳剤に調合することができ、そして製薬学的組成物の製造に関する当該技術で既知の方法に従い製造することができる。固体の単位薬用量形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、並びに不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、燐酸カルシウム、およびトウモロコシデンプンを含有する普通の硬質−または軟質−外皮で覆われたゼラチンタイプでありうるカプセル剤でありうる。
【００９６】
別の態様では、本発明の化合物をカップリング剤、例えばアラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、投与後の錠剤の破壊および溶解を助けることを意図する崩壊剤、例えばポテトデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプン、およびグアーゴム、トラガカントゴム、アラビアゴム、錠剤造粒流を改良し且つ錠剤ダイおよびパンチの表面に対する錠剤物質の付着を防止することが意図される潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、染料、着色剤、および香味剤、例えばペパーミント、ヒメコウジ油、または錠剤の美的品質を高めそして患者により許容可能にさせることが意図されるチェリー香料と組み合わされた、一般的な錠剤基剤、例えばラクトース、スクロースおよびトウモロコシデンプンを用いて錠剤にすることができる。経口的液体薬用量形態中での使用に適する賦形剤は、製薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加してまたは添加せずに、燐酸二カルシウム並びに希釈
剤、例えば水並びにアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコール類、を包含する。種々の他の物質がコーティングとしてまたは薬用量形態の物理的形状を変えるために存在しうる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をセラック、糖または両者でコーティングすることができる。
【００９７】
分散可能な散剤および粒剤が水性懸濁剤の製造に適する。それらは分散化または湿潤化剤、懸濁化剤および１種もしくはそれ以上の防腐剤と混合して活性成分を提供する。適する分散化または湿潤化剤および懸濁化剤はすでに以上で記載されたものにより例示される。別の賦形剤、例えば上記の甘味剤、香味剤および着色剤も存在しうる。
【００９８】
本発明の製薬学的組成物は水中油滴型乳剤の形態でも存在しうる。油相は植物油、例えば液体パラフィン、または植物油の混合物でありうる。適する乳化剤は（１）天然産出ゴム類、例えばアラビアゴムおよびトランガカントゴム、（２）天然産出燐脂質類、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸類および無水ヘキシトール類から誘導されるエステル類または部分的エステル類、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（４）該部分的エステル類とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、でありうる。乳剤は甘味および香味剤も含有しうる。
【００９９】
活性成分を植物油、例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油、の中に、または鉱油、例えば液体パラフィンの中に懸濁させることにより油状懸濁液を調合しうる。油状懸濁液は濃稠化剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含有しうる。懸濁液は、１種もしくはそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種もしくはそれ以上の着色剤、１種もしくはそれ以上の香味剤、および１種もしくはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有しうる。
【０１００】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと調合することができる。そのような調合物は、粘滑剤、並びに防腐剤、例えばメチルおよびプロピルパラベン類、並びに香味および着色剤も含有しうる。
【０１０１】
本発明の化合物は非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液内に、粘膜内に、または腹腔内に、好ましくは生理学的に許容可能な希釈剤中の化合物の注射可能薬用量として、殺菌性液体または液体の混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、もしくは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化された脂肪酸グリセリド、でありうる製薬学的担体と共に、製薬学的に許容可能な界面活性剤、例えば石鹸または洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の製薬学的助剤を添加してまたは添加せずに、投与することもできる。
【０１０２】
本発明の非経口的調合物中で使用できる油類の例は、石油、動物、植物、または合成源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱油、である。適する脂肪酸はオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を包含する。適する脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適する石鹸は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩を包含し、そして適する洗剤はカチオン性洗
剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド類、およびアルキルアミンアセテート類；アニオン性洗剤、例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドサルフェート、並びにスルホスクシネート；非−イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；並びに両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート、および２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、並びに混合物を包含する。
【０１０３】
本発明の非経口的組成物は典型的には液剤中に約０．５〜約２５重量％の活性成分を含有するであろう。防腐剤および緩衝剤も有利に使用できる。注射部位における刺激を最少にするかまたは除くために、そのような組成物は好ましくは約１２〜約１７の親水性−親油性均衡（ＨＬＢ）を有する非−イオン性界面活性剤を含有しうる。そのような調合物中の界面活性剤の量は好ましくは約５〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一成分であることができまたは所望するＨＬＢを有する２種もしくはそれ以上の成分の混合物であることもできる。
【０１０４】
非経口的調合物中で使用される界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の種、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、並びにプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により製造された疎水性塩基とのエチレンオキシドの高分子量付加物である。
【０１０５】
製薬学的組成物は殺菌性の注射可能な水性懸濁剤の形態でありうる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い適当な分散化または湿潤化剤および懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；天然産出ホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、でありうる分散化または湿潤化剤を用いて調合することができる。
【０１０６】
殺菌性の注射可能な調剤は無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の殺菌性の注射可能な液剤または懸濁剤でもありうる。使用できる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液である。さらに、殺菌性の非揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として普遍的に使用される。この目的のためには、合成モノ−またはジグリセリド類を包含するいずれかの口当たりのよい非揮発性油を使用できる。さらに、例えばオレイン酸の如き脂肪酸類も注射剤の製造において使用することができる。
【０１０７】
本発明の組成物は薬品の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬品を通常温度においては固体であるが直腸温度においては液体である適当な非−刺激性賦形剤と混合することにより、製造することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１０８】
本発明の方法で使用される別の調合物は経皮分配装置（「パッチ剤」）を使用する。そのような経皮パッチ剤を使用して調節された量での本発明の化合物の連続的または不連続的注入を与えることができる。薬剤の分配用の経皮パッチ剤の構造および使用は当該技術
で既知である（例えば、引用することにより本発明の内容となる１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照のこと）。そのようなパッチ剤は薬剤の連続的、間欠的、またはオンデマンド分配用に構成することができる。
【０１０９】
非経口的投与用の調節放出調合物は当該技術で既知のリポソーム状、重合体状の微細球および重合体状のゲル調合物を包含する。
【０１１０】
製薬学的組成物を患者に機械的分配装置を介して導入することが望ましいかまたは必要でありうる。薬剤の分配用の機械的分配装置の構造および使用は当該技術で既知である。例えば、薬品を脳に直接投与するための直接的技術は血液−脳関門を回避するために患者の脳室系統内への薬品分配カテーテルの設置を普通は含む。身体の特定の解剖学的領域への剤の移送のために使用される１つのそのような移植可能な分配システムは１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０１１１】
必要であるかまたは所望される場合には、本発明の組成物は一般的に担体または希釈剤と称する他の普遍的な製薬学的に許容可能な混和成分も含有しうる。そのような組成物を適当な薬用量形態で製造するための普遍的な工程を使用することができる。そのような成分および工程は以下の参考文献に記載されており、それらの各々は引用することにより本発明の内容となる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ
Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ．“Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，５３（６），３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，“Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ
ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，５１（４），１６６−１７１。
【０１１２】
組成物をその意図する投与経路用に調合するために適宜使用できる一般的に使用される製薬学的成分は以下のものを包含する：
酸性化剤（例は酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を包含するが、それらに限定されない）；
アルカリ化剤（例はアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを包含するが、それらに限定されない）；
吸着剤（例は粉末化されたセルロースおよび活性化された木炭を包含するが、それらに限定されない）；
エーロゾル噴射剤（例は二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３を包含するが、それらに限定されない）；
空気置換剤（例は窒素およびアルゴンを包含するが、それらに限定されない）；
抗カビ防腐剤（例は安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを包含するが、それらに限定されない）；
抗微生物防腐剤（例は塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサルを包含するが、それらに限定されない）；
酸化防止剤（例はアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、次亜燐酸、モノチオグリセロール、
没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ硫酸水素ナトリウムを包含するが、それらに限定されない）；
結合物質（例はブロック重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類およびスチレン−ブタジエン共重合体を包含するが、それらに限定されない）；
緩衝剤（例はメタ燐酸カリウム、燐酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物を包含するが、それらに限定されない）；
担持剤（例はアラビアゴムシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、制菌性塩化ナトリウム注射剤および制菌性注射用水を包含するが、それらに限定されない）；
キレート化剤（例はエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を包含するが、それらに限定されない）；
着色剤（例はＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、ＦＤ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、ＦＤ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメルおよび酸化第二鉄を包含するが、それらに限定されない）；
透明化剤（例はベントナイトを包含するが、それに限定されない）；
乳化剤（例はアラビアゴム、セトマクロゴル、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０を包含するが、それらに限定されない）；
カプセル化剤（例はゼラチンおよびフタル酸酢酸セルロースを包含するが、それらに限定されない）；
香味剤（例はアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを包含するが、それらに限定されない）；
湿潤剤（例はグリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを包含するが、それらに限定されない）；
潤滑剤（例は鉱油およびグリセリンを包含するが、それらに限定されない）；
油（例はアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油を包含するが、それらに限定されない）；
軟膏剤基剤（例はラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏、およびバラ水軟膏を包含するが、それらに限定されない）；
浸透増強剤（経皮分配）（例はモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、１−もしくは多価アルコール類、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール類、飽和もしくは不飽和脂肪エステル類、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸類、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類およびウレア類を包含するが、それらに限定されない）；
可塑剤（例はフタル酸ジエチルおよびグリセロールを包含するが、それらに限定されない）；
溶媒（例はエタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、殺菌性注射用水および殺菌性灌注用水を包含するが、それらに限定されない）；
硬化剤（例はセチルアルコール、セチルエステル類、蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を包含するが、それらに限定されない）；
坐剤基剤（例はココアバターおよびポリエチレングリコール類（混合物）を包含するが、それらに限定されない）；
界面活性剤（例は塩化ベンズアルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノ−パルミチン酸ソルビタンを
包含するが、それらに限定されない）；
懸濁化剤（例は寒天、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムを包含するが、それらに限定されない）；
甘味剤（例はアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを包含するが、それらに限定されない）；
錠剤抗−付着剤（例はステアリン酸マグネシウムおよびタルクを包含するが、それらに限定されない）；
錠剤カップリング剤（例はアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、架橋結合されていないポリビニルピロリドン、および予備ゼラチン化されたデンプンを包含するが、それらに限定されない）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例は二塩基性燐酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末化されたセルロース、沈澱した炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンを包含するが、それらに限定されない）；
錠剤コーティング剤（例は液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、フタル酸酢酸セルロースおよびセラックを包含するが、それらに限定されない）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例は二塩基性燐酸カルシウムを包含するが、それらに限定されない）；
錠剤崩壊剤（例はアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋結合されたポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびデンプンを包含するが、それらに限定されない）；
錠剤滑り剤（例はコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクを包含するが、それらに限定されない）；
錠剤潤滑剤（例はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を包含するが、それらに限定されない）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例は二酸化チタンを包含するが、それに限定されない）；錠剤研磨剤（例はカルナウバ蝋および白色蝋を包含するが、それらに限定されない）；
濃稠化剤（例は蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを包含するが、それらに限定されない）；
等張剤（例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを包含するが、それらに限定されない）；
粘度増加剤（例はアルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを包含するが、それらに限定されない）；並びに
湿潤剤（例はヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン類、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンを包含するが、それらに限定されない）。
【０１１３】
本発明に従う製薬学的組成物は以下の通りにして説明することができる：
【０１１４】
殺菌性ＩＶ溶液：殺菌性の注射可能な水を用いて本発明の所望する化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を製造することができ、そして必要ならｐＨを調節する。溶液を投与用に殺菌性５％デキストロースで１−２ｍｇ／ｍＬに希釈しそしてＩＶ注入剤として約６０分間にわたり
投与する。
【０１１５】
ＩＶ投与用の凍結乾燥された散剤：（ｉ）１００−１０００ｍｇの凍結乾燥散剤としての本発明の所望する化合物、（ｉｉ）３２−３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００−３０００ｍｇのＤｅｘｔｒａｎ  ４０を用いて殺菌性調剤を製造することができる。調合物を殺菌性の注射可能な食塩水または５％デキストロースを用いて１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、それを食塩水または５％デキストロースを用いて０．２−０．４ｍｇ／ｍＬにさらに希釈し、そしてＩＶ大型丸剤またはＩＶ注入により１５−６０分間にわたり投与する。
【０１１６】
筋肉内懸濁剤：以下の液剤または懸濁剤を筋肉内注射用に製造することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望する水−不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
【０１１７】
硬質外皮カプセル剤：標準的な二部分硬質ゼラチンカプセルに１００ｍｇの粉末化活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを各々充填することにより多数の単位カプセル剤を製造する。
【０１１８】
軟質ゼラチンカプセル剤：例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油の如き食用油中の活性成分の混合物を製造しそして正置換ポンプにより溶融ゼラチンの中に注入して１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄しそして乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物の中に溶解して水混和性薬品混合物を製造することができる。
【０１１９】
錠剤：薬用量単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン、および９８．８ｍｇのラクトースであるような多数の錠剤を普遍的な工程により製造する。適当な水性および非−水性コーティングを適用して飲み易さを増加させ、優美さおよび安定性を改良しそして吸収を遅延させることができる。
【０１２０】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは普遍的なおよび新規な方法により製造される固体の経口的薬用量形態である。薬品の即時溶解および分配のためにこれらの単位は水なしで経口的に摂取される。活性成分を、例えば糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤の如き成分を含有する液体の中に混合する。これらの液体を凍結乾燥および固相抽出技術により固化して固体錠剤またはカプセル剤にする。薬品化合物を粘弾性および熱弾性糖類および重合体または発泡性成分と共に圧縮して水を必要としない即時放出用に意図される多孔性マトリックスを製造することができる。
【０１２１】
疾患の処置方法
本発明は、哺乳動物の疾患、特に高−増殖性疾患、を処置するための本発明の化合物およびそれらの組成物を使用する方法に関する。化合物は、細胞増殖および／もしくは細胞分割を抑制し、阻止し、減少させ、低下させるなどのために、並びに／またはアポプトシスを生ずるために使用することができる。この方法は処置を必要とする人間を包含する哺乳動物に疾患を処置するために有効である量の本発明の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルなどを投与することを含んでなる。高−増殖性疾患は例えば乾癬、ケロイド類、並びに皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、固体腫瘍、例えば胸部、呼吸管、脳、生
殖器官、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、甲状腺旁の癌並びにそれらの遠方転移を包含するが、それらに限定されない。これらの疾患はリンパ腫、肉腫、および白血病も包含する。
【０１２２】
胸部癌の例は侵襲性管癌、侵襲性小葉癌、その部位での管癌、およびその部位での小葉癌を包含するが、それらに限定されない。
【０１２３】
呼吸管の癌の例は小−細胞および非−小−細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を包含するが、それらに限定されない。
【０１２４】
脳癌の例は脳幹およびハイポフタルミック神経膠腫（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ  ｇｌｉｏｍａ）、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに神経外胚葉および松果体腫瘍を包含するが、それらに限定されない。
【０１２５】
男性生殖器官の腫瘍は前立腺および睾丸癌を包含するが、それらに限定されない。女性生殖器官の腫瘍は子宮内膜、頸部、卵巣、膣、および外陰部の癌、並びに子宮の肉腫を包含するが、それらに限定されない。
【０１２６】
消化管の腫瘍は肛門、結腸、結直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺癌を包含するが、それらに限定されない。
【０１２７】
尿管の腫瘍は膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管、尿道およびヒト乳頭腎臓癌を包含するが、それらに限定されない。
【０１２８】
眼の癌は眼内黒色腫および網膜芽腫を包含するが、それらに限定されない。
【０１２９】
肝臓癌の例は肝細胞癌（線維層板変形を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝臓内胆管癌）、および混合肝細胞胆管癌を包含するが、それらに限定されない。
【０１３０】
皮膚癌は鱗状細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非−黒色腫皮膚癌を包含するが、それらに限定されない。
【０１３１】
頭部および頸部癌は咽頭、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭、唇および口腔癌並びに鱗状細胞を包含するが、それらに限定されない。リンパ腫はエイズ−関連リンパ腫、非−ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、パーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を包含するが、それらに限定されない。
【０１３２】
肉腫は軟質組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫を包含するが、それらに限定されない。
【０１３３】
白血病は急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および毛様細胞性白血病を包含するが、それらに限定されない。
【０１３４】
これらの疾患は人間において良く同定されてきたが、他の哺乳動物においても同様な病因で存在し、そして本発明の製薬学的組成物を投与することにより処置できる。
【０１３５】
この文献を通して示されている用語「処置する」または「処置」は一般的には、例えば癌の如き疾病または疾患などの症状を防除、緩和、減少、救済、改良する目的のための被験体の管理または治療として使用される。
【０１３６】
服用量および投与
標準的な毒性試験によりそして哺乳動物において以上で同定された症状の処置の判定のための標準的な薬理学的検定により、そしてこれらの結果とこれらの症状を処置するために使用される既知の薬品の結果との比較により、高−増殖性疾患および脈管形成疾患の処置に有用な化合物を評価するための既知の標準的な研究所技術に基づき、本発明の化合物の有効薬用量を各々の所望する指示の処置に関して容易に決めることができる。これらの症状の１つの処置において投与すべき活性成分の量は、例えば使用される特定の化合物および薬用量単位、投与の方式、処置の期間、処置される患者の年令および性別、並びに処置される症状の性質および程度の如き考察に従い広く変えうる。
【０１３７】
投与される活性成分の合計量は一般的には１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの体重、そして好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの体重の範囲にわたるであろう。臨床的に有用な投薬スケジュールは１日当たり１〜３回の投薬から４週間毎に１回の投薬までの範囲にわたるであろう。さらに、患者が薬品をある期間にわたり投薬されない「薬品休日」は薬理学的効果と耐性との間の全体的均衡にとって有利でありうる。単位薬用量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、そして１日当たり１回もしくはそれ以上の回数でまたは１日当たり１回より少なく投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口的注射を包含する注射による投与並びに注入技術の使用に関する平均１日薬用量は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの合計体重であろう。平均１日直腸薬用量処方は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの合計体重であろう。平均１日膣薬用量処方は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの合計体重であろう。平均１日局所的薬用量処方は好ましくは１日当たり１〜４回の間で投与される０．１〜２００ｍｇであろう。経皮濃度は好ましくは．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日服用量を保つのに必要なものであろう。平均１日吸入薬用量処方は好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの合計体重であろう。
【０１３８】
もちろん、各患者に関する具体的な初期および持続的薬用量処方は、治療する診断医により判定される症状の性質および重篤度、使用される特定化合物の活性、患者の年令および一般的な症状、投与の時間、投与の方式、薬品の排泄速度、薬品組み合わせに応じて変わるであろう。処置の所望する方式および本発明の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルもしくは組成物の服用回数は当業者により普遍的な処置試験を用いて確認できる。
【実施例】
【０１３９】
略語および頭文字語
当該技術の専門有機化学者により使用される略語の包括的なリストはＴｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）またはｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに示される。該リストに含まれる略語、および当該技術の専門有機化学者により使用される全ての略語は引用することにより本発明の内容となる。本発明の目的のためには、化学元素はｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ
Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７に従い同定される。
【０１４０】
より具体的には、以下の略語がこの開示中で使用される時には、それらは以下の意味を有する：
Ａｃ              アセチル
ａｔｍ            気圧
ｂｒ  ｓ          広い一重項
ＢｕＯＨ          ブタノール
Ｃ                摂氏
Ｃｅｌｉｔｅ(R)   珪藻土濾過剤(R)  Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．
ＣＨ２Ｃｌ２      ジクロロメタン
ｄ                二重項
ｄｄ              二重項の二重項
ｄｄｄ            二重項の二重項の二重項
ＤＣＥ            １，１−ジクロロエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＳ−ＭＳ        電子噴霧質量分光法
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ｇ                グラム
ｈ                時間
１Ｈ  ＮＭＲ      プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ          高性能液体クロマトグラフィー
Ｊ                結合定数（ＮＭＲ分光法）
Ｌ                リットル
Ｍ                モルＬ−１（モル）
ｍ                多重項
ＭＨｚ            メガヘルツ
ｍｉｎ            分間
ｍＬ              ミリリットル
μＭ              マイクロモル
ｍｏｌ            モル
ＭＳ              質量スペクトル、質量分光法
ｍ／ｚ            質量−対−充填量比
Ｎ                当量Ｌ−１（規定）
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ｐＨ              水素イオン濃度の負の対数
３１Ｐ  ＮＭＲ    燐核磁気共鳴
ＰＯＣｌ３        オキシ塩化燐
ｑ                四重項
ＲＴ              保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ              室温
ｓ                一重項
ｔ                三重項
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【０１４１】
以下の実施例で報告される百分率収率は最低モル量で使用された出発成分に基づく。空気並びに水分敏感性液体および溶液は注射器またはカニューレを介して移され、そしてゴム栓を通して反応容器内に導入された。商業用等級試薬および溶媒がさらなる精製なしに使用された。用語「減圧下で濃縮された」は約１５ｍｇのＨｇにおけるブッチ回転蒸発器の使用をさす。温度は補正されずに摂氏温度（℃）で報告される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は予備−コーティングされたガラス−裏打ちされたシリカゲル６０Ａ  Ｆ−２５４  ２５０μｍプレート上で行われた。
【０１４２】
本発明の化合物の構造は以下の工程の１つもしくはそれ以上を用いて確認された。
【０１４３】
ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルが各化合物に関して得られそして示された構造と一致した。
【０１４４】
日常的な一次元ＮＭＲ分光法は３００または４００ＭＨｚＶａｒｉａｎ(R)  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光計上で行われた。試料をジューテロ化された溶媒の中に溶解させた。化学シフトをｐｐｍ目盛りで記録しそして適当な溶媒信号、例えば１Ｈスペクトルに関してＤＭＳＯ−ｄ６に対する２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮに対する１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに対する３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２に対する５．３２ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３に対する７．２６ｐｐｍ、と対比した。
【０１４５】
ＧＣ／ＭＳ
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）はＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ６８９０
Ｇａｓ  ＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈがＪ  ＆  Ｗ  ＨＰ−５カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍ×０．３２ｍｍ）が装備されたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９７３質量分光計を用いて得られた。イオン源は２５０℃に保たれそしてスペクトルを１回の走査当たり０．３５秒間における５０−５５０ａｍｕで走査させた。
【０１４６】
ＬＣ／ＭＳ
断らない限り、全ての保持時間はＬＣ／ＭＳから得られそして分子イオンに相当する。高圧液体クロマトグラフィー−電子噴霧質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）が以下の１つを用いて得られた：
【０１４７】
方法Ａ（ＬＣＱ）
四元ポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ
Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）、Ｇｉｌｓｏｎ自動試料採取器および電子噴霧イオン化のあるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分光計を装備したＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ。スペクトルを源内のイオン数に応じる可変イオン時間を用いて１２０−１２００ａｍｕで走査させた。溶離剤は、Ａ：０．０２％ＴＦＡを有する水中の２％アセトニトリルおよびＢ：０．０１８％ＴＦＡを有するアセトニトリル中の２％水であった。３．５分間にわたる１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速における１０％Ｂから９５％Ｂへの勾配溶離を０．５分間の初期保持および０．５分間の９５％Ｂにおける最終保持と共に使用した。合計実施時間は６．５分間であった。
【０１４８】
方法Ｂ（ＬＣＱ５）
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステム。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムにはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００自動試料採取器、四元ポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器が装備された。使用したＨＰＬＣカラムはＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＨＰＬＣ溶離剤を分解させずに電子噴霧イオン化のあるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ＤＥＧＡイオントラップ質量分光計に直接連結させた。スペクトルを源内のイオン数に応じる可変イオン時間を用いて正イオン方式を用いて１４０−１２００ａｍｕで走査させた。溶離剤は、Ａ：０．０２％ＴＦＡを有する水中の２％アセトニトリル、およびＢ：０．０２％ＴＦＡを有するアセトニトリル中の２％水であった。３．０分間にわたる１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速における１０％Ｂから９０％Ｂへの勾配溶離を１．０分間の初期保持および１．０分間の９５％Ｂにおける最終保持と共に使用した。合計実施時間は７．０分間であった。
【０１４９】
方法Ｃ（ＬＴＱ）
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステム。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムにはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００自動試料採取器、四元ポンプ、およびダイオード列が装備された。使用したＨＰＬＣカラムはＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラ
ム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＨＰＬＣ溶離剤を１：４分解で電子噴霧イオン化のあるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＴＱイオントラップ質量分光計に直接連結させた。スペクトルを源内のイオン数に応じる可変イオン時間を用い正または負イオン方式を用いて５０−８００ａｍｕで走査させた。溶離剤は、Ａ：０．１％蟻酸を有する水、およびＢ：０．１％蟻酸を有するアセトニトリルであった。３．０分間にわたる１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速における１０％Ｂから９０％Ｂへの勾配溶離を２．０分間の初期保持および１．０分間の９５％Ｂにおける最終保持と共に使用した。合計実施時間は８．０分間であった。
【０１５０】
方法Ｄ（Ｓｕｎｆｉｒｅ４ ６ｘ５０ １００ａ ５ａ ５ｍｉｎ ４ ０ｍｌ）
２個のＧｉｌｓｏｎ  ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５自動試料採取器、Ｇｉｌｓｏｎダイオード列検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  カラム（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）、およびｚ−噴霧電子噴霧イオン化のあるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ単一四極子質量分光計を装備したＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムを用いてＨＰＬＣ−電子噴霧質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）が得られた。スペクトルを２秒間にわたり１２０−１０００ａｍｕで走査させた。溶離剤は、Ａ：０．０２％ＴＦＡを有する水およびＢ：０．０２％ＴＦＡを有するアセトニトリルであった。４．０ｍＬ／ｍｉｎの流速における勾配溶離を以下のプロトコル：１．０分間にわたる１００％Ａ、３．０分間にわたる１００％Ａから９５％Ｂへの勾配、０．８分間にわたる９５％Ｂでの保持、および０．１分間にわたる９５％Ｂから１００％Ａへの勾配で使用した。合計実施時間は５．０分間であった。
【０１５１】
分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣを逆相方式で、典型的には２個のＧｉｌｓｏｎ  ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５自動試料採取器、Ｇｉｌｓｏｎダイオード列検出器、およびＣ−１８カラム（例えばＹＭＣ  Ｐｒｏ  ２０×１５０ｍｍ、１２０Ａ）が装備されたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムを用いて、行った。溶媒Ａを０．１％ＴＦＡを有する水として、そして溶媒Ｂを０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリルとして、勾配溶離を使用した。カラム上への溶液状での注入後に、化合物を典型的には混合溶媒勾配、例えば溶媒Ａ中の１０−９０％Ｂ、を用いて１５分間にわたり２５ｍＬ／ｍｉｎの流速で溶離した。所望する生成物を含有する１つもしくは複数の画分を２５４または２２０ｎｍにおけるＵＶ監視により収集した。
【０１５２】
分取ＭＰＬＣ：
分取中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を標準的なシリカゲル「フラッシュクロマトグラフィー」技術（例えば、Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３−５）により、またはシリカゲルカートリッジおよび例えばＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈシステムの如き装置を使用することにより、行われた。実験プロトコルに記載されているような種々の溶離溶媒を使用した。
【０１５３】
一般的な製造方法
本発明のこの態様で使用される化合物の製造で使用される特定の方法は所望する具体的な化合物に依存する。具体的な置換基の選択の如き因子が本発明の具体的化合物の製造において行われる工程においてある役割を演ずる。これらの因子は当業者に容易に認識される。
【０１５４】
本発明の化合物は既知の化学反応および工程の使用により製造することができる。それにもかかわらず、以下の一般的な製造方法は本発明の化合物を合成する際に読者に助力するために示され、より詳細な特定の実施例は操作実施例を記載する以下の実験部分に示される。
【０１５５】
本発明の化合物は市販されているかまたは日常的な普遍的化学方法に従い製造可能である出発物質から、普遍的な化学方法に従い、および／または下記の通りにして製造することができる。化合物の一般的な製造方法は以下に示され、そして代表的な化合物の製造は実施例で具体的に説明される。
【０１５６】
本発明の化合物の合成においてそして本発明の化合物の合成に関わる中間体の合成において使用できる合成変換は当業者に既知であるかまたは彼らに理解されうる。合成変換のまとめは例えば以下の如き編纂物に見ることができる：
Ｊ．Ｍａｒｃｈ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２）
Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）
Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ；Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ；Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）
Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ．Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ：Ｍｉｌｌ  Ｖａｌｌｅｙ，ＣＡ（１９９４）
Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｅｄ．Ｔｈｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４）
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９５）
Ｇ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ；Ｆ．Ｇ  Ａ．Ｓｔｏｎｅ；Ｅ．Ｗ．Ａｂｅｌ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８２）
Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ；Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９１）
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８４）
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ；Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９６）
Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ；Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ；Ｊ．Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９０）。
【０１５７】
さらに、合成方法および関連記事の再現調査はＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ；およびＭｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）；Ｔｈｉｅｍｅ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙを包含する。さらに、合成変換のデータベースはＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓを包含しており、それらはＣＡＳ  ＯｎＬｉｎｅまたはＳｃｉＦｉｎｄｅｒ，Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）のいずれかを用いて検索することが、それらはＳｐｏｔＦｉｒｅおよびＲＥＡＣＣＳを用いて検索することができる。
【０１５８】
中間体
中間体Ａ：４−アミノ−５−（４−ニトロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０１５９】
【化１７】
2009518304.tif 000018
【０１６０】
段階１：４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０１６１】
【化１８】
2009518304.tif 000019
【０１６２】
１ＭヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ中の冷却された（−７７℃）溶液（１０２．４ｍＬ、１０２．４ミリモル）に１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチルベンゼン（２０．０ｇ、１０２．４ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液状で滴下した（３０分間）。溶液を１５分間にわたり撹拌し、そして次に（２Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸エチル（２２．６６ｇ、１０２．４ミリモル）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液状で滴下した（１時間）。反応物を室温において１７時間にわたり暖めそして水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、そして次に一緒にした有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより０−５％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて精製して所望する生成物（１６．６５ｇ、６２％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）２．９０ｍｉｎ；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４７（９５：５ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯ
Ａｃ）。
【０１６３】
段階２：５−ホルミル−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０１６４】
【化１９】
2009518304.tif 000020
【０１６５】
オキシ塩化燐（１８．１２ｍＬ、１９４．４ミリモル）をＤＭＦ（１４．９６ｍＬ、１９４．４ミリモル）のジクロロエタン（１００ｍＬ）中の冷却された（０℃）溶液にゆっくり加えた。混合物を３０分間にわたり激しく撹拌しながら室温に暖めた。スラリーを再び冷却し（０℃）そして４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（４６．００ｇ、１７６．８ミリモル）をジクロロエタン（５００ｍＬ）中懸濁液状で加えた。１時間にわたり撹拌した後に、反応物を室温に暖めそしてさらに１７時間にわたり撹拌した。水（６００ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（７９．７５ｇ、９７２．２ミリモル）を加えそして溶液を１時間にわたり加熱した（８０℃）。室温に冷却したら、層を分離しそして水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発乾固した。粗製物質をトルエン（２Ｌ）中で加熱還流しそして熱い溶液にヘキサン類（２００ｍＬ）を加えた。溶液をゆっくり放冷し、そしてその後の２日間にわたり結晶が生成した。結晶を集め、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して所望する生成物（２５．５３ｇ、５０％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５−１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＲＴ２．７５ｍｉｎ（方法Ａ）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１６（９５：５ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ）。
【０１６６】
段階３：５−シアノ−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０１６７】
【化２０】
2009518304.tif 000021
【０１６８】
５−ホルミル−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２４．５５ｇ、８５．１７ミリモル）のピリジン（４００ｍＬ）中溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５１ｇ、９３．７ミリモル）を加えた。溶液を室温において２時間にわたり撹拌し、そして次に無水酢酸（１７．６８ｍＬ、１８７．４ミリモル）を加えた。溶液を１７時間にわたり加熱し（８０℃）そして次に室温に冷却した。反応混合物を真空中で部分的に濃縮しそして次に酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した
。層を分離しそして水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮乾固した。粗製物質を次にジクロロメタン−ジエチルエーテル（１：１ｖ／ｖ、３００ｍＬ）と共に粉砕した。固体を集め、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して所望する生成物（１８．９４ｇ、７８％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．９７ｍｉｎ；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２０（９５：５ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ）。
【０１６９】
段階４：（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシドの製造
【０１７０】
【化２１】
2009518304.tif 000022
【０１７１】
氷−塩浴の中で冷却された水（３５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．８６ｇ、２２８．２ミリモル）に７．１Ｎ水性水酸化ナトリウム（２７．４ｍＬ、１９４．４ミリモル）を、引き続き１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を加えた。溶液を１５分間にわたり激しく撹拌しそして次にクロロジフェニルホスフィンオキシド（２０．００ｇ、８４．５２ミリモル）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液状で加えた。溶液をさらに１５分間にわたり撹拌する間に、白色沈殿が生成した。沈殿を集めそして次に冷たい（０°）０．２５Ｎ水性水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）の中に懸濁させた。混合物を１時間にわたり撹拌しそして次に固体を集め、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で充分に乾燥して所望する中間体（７．０９ｇ、３６％）を白色固体状で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２３．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｐ）。
【０１７２】
段階５：１−アミノ−５−シアノ−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０１７３】
【化２２】
2009518304.tif 000023
【０１７４】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３．０２ｇ、７５．６ミリモル）を５−シアノ−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１７．９７ｇ、６３．００ミリモル）のＤＭＦ（６２５ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を室温において１５分間にわたり撹拌しそして次に（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシド（１７．６３ｇ、７５．５９ミリモル）を加え、そして溶液を１７時間にわたり加熱した（８０℃）。室温に冷却したら、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）、引き続き酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。層を分離しそして水層を酢酸エチル（２×２００ｍ
Ｌ）で逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発乾固した。粗製物質をジクロロメタン−ヘキサン類（１：１ｖ／ｖ４００ｍＬ）と共に粉砕した。固体を集め、ヘキサン類（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥した。物質を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に懸濁させそして、１５分間にわたり加熱還流し、そして次に濾過した。濾液を真空中で濃縮して所望する生成物（１４．１５ｇ、７５％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ
ＲＴ（方法Ａ）２．９１ｍｉｎ；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３０（９５：５ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ）。
【０１７５】
段階６：標記化合物の製造
ホルムアミド（７４．９ｍＬ、１．８８モル）および１−アミノ−５−シアノ−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１４．１５ｇ、４７．１２ミリモル）の溶液を２時間にわたり加熱し（１９５℃）そして室温に冷却した。撹拌を１７時間にわたり続けそして生じた固体を集めそして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥して所望する生成物（１０．２０ｇ、６６％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ３２８．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．５１ｍｉｎ；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２０（３：１ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ）。
【０１７６】
中間体Ｂ：４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０１７７】
【化２３】
2009518304.tif 000024
【０１７８】
ラネーニッケルをエタノール（２０ｍＬ）を含有するフラスコに加えた。触媒をエタノール（３×２０ｍＬ）と共に粉砕しそして４−アミノ−５−（４−ニトロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル（４．０ｇ、１２．２ミリモル）のエタノール（６００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液を加えた。反応物を窒素雰囲気（１気圧）下に置きそして室温において一晩にわたり撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ(R)のパッドを通してエタノールおよびＴＨＦの混合物（３：１）を用いて濾過してすすいだ。濾液を真空中で濃縮して所望する生成物（３．６０ｇ、９６％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ２９８．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）１．６４ｍｉｎ；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３０（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２  １：３）。
【０１７９】
中間体Ｃ：４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０１８０】
【化２４】
2009518304.tif 000025
【０１８１】
段階１：４−アミノ−５−（４−ニトロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸の製造
【０１８２】
【化２５】
2009518304.tif 000026
【０１８３】
４−アミノ−５−（４−ニトロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル（１．０４ｇ、３．１８ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（５．５６ｍＬ、５．５６ミリモル）中懸濁液を６時間にわたり加熱した（８０℃）。均質な溶液を室温に冷却しそして１Ｎ塩酸（５．５６ｍＬ）で滴下処理した。反応物を真空中で濃縮しそして生じた固体を水と共に粉砕して所望する生成物を定量的収率で与えた。この物質をさらなる精製なしに使用することができた。ＥＳ−ＭＳ３００．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）１．３７ｍｉｎ。
【０１８４】
段階２：４−アミノ−５−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０１８５】
【化２６】
2009518304.tif 000027
【０１８６】
４−アミノ−５−（４−ニトロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（４９５ｍｇ、１．７３ミリモル）の塩化チオニル（１５ｍＬ）中溶液を３時間にわたり加熱した（５０℃）。室温に冷却したら、反応混合物を濃縮乾固した。生じた酸塩化物中間体を２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩（５８７ｍｇ、４．３３ミリモル）、トリエチルアミン（１．１５ｍｌ、８．６６ミリモル）、およびＴＨＦ（８ｍＬ）と一緒にした。反応物を１６時間にわたり撹拌しそして次に真空中で
濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させそして次に真空中で濃縮した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびメタノールと共に粉砕して所望する生成物（４９０ｍｇ、７４％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８１．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．３３ｍｉｎ。
【０１８７】
段階３：標記化合物の製造
中間体Ｂの製造用に使用された工程を使用して中間体Ａを４−アミノ−５−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−４．０３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ３１５．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）１．１４ｍｉｎ。
【０１８８】
中間体Ｄ：４−アミノ−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０１８９】
【化２７】
2009518304.tif 000028
【０１９０】
段階１：３−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチルの製造
【０１９１】
【化２８】
2009518304.tif 000029
【０１９２】
塩化チオニル（９６．４ｇ、８１０ミリモル）を３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（１００ｇ、５４０ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に滴下した（３０分間）。反応物を４時間にわたり暖め（７０℃）そして室温に冷却した。揮発分を減圧下で蒸発させて中間体である酸塩化物を与えた。この物質をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解させそして次に濾過して残存固体を除去した。
【０１９３】
塩化マグネシウムをマロン酸エチルカリウム（２７６ｇ、１６２０ミリモル）およびトリエチルアミン（１６４ｇ、１６２０ミリモル）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の冷却された（１０℃）懸濁液に加えた。この混合物を１２時間にわたり室温において激しく撹拌し（オーバーヘッドスタラー）、そして次に冷却した（０℃）。濾過した酸塩化物のＴＨＦ中溶液を滴下した（３０分間）。反応物を室温に放冷し、１２時間にわたり撹拌しそして次に冷却した（１０℃）。反応温度を２０℃以下に保ちながら、４Ｎ塩酸（１Ｌ）をゆっくり加えた。クエンチした反応物を水（１Ｌ）で希釈しそして酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２×１Ｌ）、水（
１Ｌ）および食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて所望する生成物（１３４ｇ、９７％）を互変異性体の混合物状で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）互変異性体１：δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），７．８５−８．３２（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；互変異性体２：δ７．９０−８．３８（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ２５４．１（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｃ）３．１４ｍｉｎ。
【０１９４】
段階２：２−（３−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルの製造
【０１９５】
【化２９】
2009518304.tif 000030
【０１９６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１００ｇ、８１０ミリモル）を３−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１３８ｇ、５４０ミリモル）のトルエン（５４０ｍＬ）中の冷却された（０℃）溶液に滴下した（１０分間）。反応物を２．５時間にわたり暖め（５０℃）そして次に揮発分を減圧下で蒸発させて所望する生成物（１６７ｇ、１００％）を与え、それは充分な純度（ＮＭＲにより＞９５％）であり、さらなる精製なしに進行させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ３１０．９（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．８７ｍｉｎ。
【０１９７】
段階３：５−カルバモイル−４−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０１９８】
【化３０】
2009518304.tif 000031
【０１９９】
２−アミノマロンアミド（３６．５ｇ、３１２ミリモル）を２−（３−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（７４．４ｇ、２４０ミリモル）の酢酸（３００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に加えた。懸濁液を２時間にわたり暖め（８０℃）そして次に酢酸を減圧下で蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸（３００ｍＬ）中に溶解させそして生じた溶液を４時間にわたり暖めた（６０℃）。トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させそして固体を冷たいエタノール（２×５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄して所望する生成物（５８．８ｇ、７６％）を与えた
。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ３２２．０（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．７９ｍｉｎ。
【０２００】
段階４：５−シアノ−４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０２０１】
【化３１】
2009518304.tif 000032
【０２０２】
オーバーヘッドスタラーを装備して、オキシ塩化燐（８７．０ｇ、５６５ミリモル）を５−カルバモイル−４−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１２１ｇ、３７７ミリモル）のトルエン（７５０ｍＬ）中懸濁液に加えた。懸濁液を６時間にわたり加熱し（８０℃）そしてトルエン（合計２００ｍＬ）を定期的に添加ながら撹拌して固体をフラスコの側面からすすぎ、そして次に揮発分を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン（５００ｍＬ）中に懸濁させそしてこれを蒸発させて残存するオキシ塩化燐を除去した（この操作は２回行われた）。冷水（７５０ｍＬ）を加えそして５Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いて混合物をｐＨ８に調節した。固体を濾過により集めそして乾燥して所望する生成物（１１０ｇ、９６％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６２（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ３０４．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）３．１９ｍｉｎ。
【０２０３】
段階５：４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０２０４】
【化３２】
2009518304.tif 000033
【０２０５】
オーバーヘッドスタラーを装備して、鉄（Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ＃２０９３０−９、２４．９ｇ、４４５ミリモル）および塩化アンモニウム（４．８０ｇ、８９．７ミリモル）を５−シアノ−４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（４５．０ｇ、１４８ミリモル）のエタノール（５４０ｍＬ）および水（１８０ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応物を２時間にわたり暖め（７０℃）、そして次に室
温に冷却した。混合物をメタノール（５００ｍＬ）で希釈しそして次にＣｅｌｉｔｅ(R)の良く充填されたパッドを通して濾過した。フィルターケーキをメタノール（１Ｌ）およびアセトニトリル（２Ｌ）で充分すすぎそして一緒にした濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１．５Ｌ）中に溶解させ、次に水（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で蒸発させて痕跡量（＜５％）の不純物を含有する所望する生成物（３８．０ｇ、９４％）を与えた。物質をさらなる精製なしに次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ２７４．３（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．６２ｍｉｎ。
【０２０６】
段階６：１−アミノ−４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０２０７】
【化３３】
2009518304.tif 000034
【０２０８】
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１．７ｇ、４３ミリモル）を一部分ずつ４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（９．０ｇ、３３ミリモル）のＤＭＦ（２９０ｍＬ）中溶液に加えた。懸濁液を３０分間にわたり撹拌しそして次に（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシド（９．９ｇ、４３ミリモル）を加えた。反応物を４時間にわたり暖め（６０℃）そして次に室温に冷却した。水（１０ｍＬ）のゆっくりした添加により反応物をクエンチしそして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解させそして溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２×２５０ｍＬ）および食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕して所望する生成物（７．８ｇ、８２％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ２８９．０（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．６１ｍｉｎ。
【０２０９】
段階７：標記化合物の製造
酢酸ホルムアミジン（２２．４ｇ、２１５ミリモル）を１−アミノ−４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（６．２ｇ、２１．５ミリモル）のｎ−ブタノール（１００ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応物を１６時間にわたり加熱し（１００℃）そして次に室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去しそして次にエタノール（５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間にわたり撹拌しそして生じた沈澱を濾過により集めた。固体を水（２×５０ｍＬ）で洗浄しそして乾燥して所望する生成物（５．８０ｇ、８５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００−８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），
６．７７−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．２１−５．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ３１６．４（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．３９ｍｉｎ。
【０２１０】
中間体Ｅ：４−アミノ−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２１１】
【化３４】
2009518304.tif 000035
【０２１２】
段階１：４−アミノ−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸の製造
【０２１３】
【化３５】
2009518304.tif 000036
【０２１４】
１Ｎ水性水酸化ナトリウム（２５３ｍＬ、２５３ミリモル）を４−アミノ−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル（４０．０ｇ、１２７ミリモル）のＴＨＦ（４００ｍＬ）およびエタノール（４００ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を１６時間にわたり加熱し（６５℃）そして次に室温に冷却した。塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｎ、７０ｍＬ、２８０ミリモル）を加えそして揮発分を減圧下で除去した。残渣を水（２００ｍＬ）で洗浄しそして次にアセトンおよびジエチルエーテルと共に粉砕して痕跡量の不純物を含有する所望する生成物（３６．３ｇ、９９％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０−１２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４−８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１２−５．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ２８８．０（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）１．１３ｍｉｎ。
【０２１５】
段階２：標記化合物の製造
４−アミノ−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（２４．６ｇ、８５．６ミリモル）を２，２，２−トリフルオロ−１−アミノエタン（４２．４ｇ、４２８ミリモル）、ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムＰＦ６（５６．８ｇ、１２８ミリモル）および４−メチルモルホリン（４３．３ｇ、４２８ミリモル）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を室温において１６時間にわたり撹拌した。生じた沈澱を濾過
により単離しそして次にアセトンおよびジエチルエーテルで洗浄して所望する生成物（２２ｇ、７０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．１３−３．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８７−４．０１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ３６９．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．０５ｍｉｎ。
【０２１６】
中間体Ｆ：４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０２１７】
【化３６】
2009518304.tif 000037
【０２１８】
４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６７３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１２５ｍｇ、０．７０６ミリモル）を加えた。反応物を室温において３時間にわたり撹拌しそして次に１，２−ジアミノ−３，５−ジフルオロベンゼン（１０１ｍｇ、０．７０６ミリモル）を加えた。撹拌を一晩にわたり続けそして次にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．５２７ｍｌ、３．３６ミリモル）を滴下した。反応物を一晩にわたり再び撹拌しそして次に混合物を減圧下で濃縮した。粗製残渣をＨＰＬＣにより２５−８５％アセトニトリル／水を用いて精製して所望する生成物（２０５ｍｇ、６８％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３１−１１．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７５−９．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−７．０５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，１０．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４５０．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．４８ｍｉｎ。
【０２１９】
中間体Ｇ：４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０２２０】
【化３７】
2009518304.tif 000038
【０２２１】
中間体Ｆの製造に関して使用された工程を使用して１，２−ジアミノ−３，５−ジフルオロベンゼンを３−フルオロ−４−フェノキシベンゼン−１，２−ジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），９．８６  ９ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２４．３（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．８９ｍｉｎ。
【０２２２】
中間体Ｈ：４−アミノ−５−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０２２３】
【化３８】
2009518304.tif 000039
【０２２４】
中間体Ｆの製造に関して使用された工程を使用して１，２−ジアミノ−３，５−ジフルオロベンゼンを６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，３−ジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４８３．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．８３ｍｉｎ。
【０２２５】
中間体Ｉ：４−アミノ−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２２６】
【化３９】
2009518304.tif 000040
【０２２７】
中間体Ｄの製造に関して使用された工程を使用して２，２，２−トリフルオロ−１−アミノエタンをｔ−ブチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．６．８９（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ３４３．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．１１ｍｉｎ。
【０２２８】
中間体Ｊ：３−フルオロ−４−フェノキシベンゼン−１，２−ジアミンの製造
【０２２９】
【化４０】
2009518304.tif 000041
【０２３０】
段階１：２−フルオロ−６−ニトロ−３−フェノキシアニリンの製造
【０２３１】
【化４１】
2009518304.tif 000042
【０２３２】
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（２００ｍｇ、１．１５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液にフェノール（１０８ｍｇ、１．１５ミリモル）および炭酸カリウム（３１７ｍｇ、２．３０ミリモル）を加えた。反応物を一晩にわたり加熱し（１２０℃）そして次に室温に冷却した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈しそして次に水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して所望する生成物（２６７ｍｇ、９４％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）３．４８ｍｉｎ。
【０２３３】
段階２：標記化合物の製造
２−フルオロ−６−ニトロ−３−フェノキシアニリン（２６０ｍｇ、１．０５ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に塩化錫（ＩＩ）（１．１８ｇ、５．２４ミリモル）を加えた。反応物を一晩にわたり加熱還流しそして次に室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を水性飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）中に注いで、沈澱を崩壊させた。混合物を酢酸エチルを用いて濾過してすすいだ。濾液を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより０−７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して所望する生成物（１９５ｍｇ、８５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ２１９．３（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．４０ｍｉｎ。
【０２３４】
中間体Ｊに関して以上で記載された方法を使用することにより、そして適当な出発物質で置換することにより、下表に見られる中間体Ｋ−Ｒが同様にして製造された。
【０２３５】
【表１】
2009518304.tif 000043
【０２３６】
中間体Ｒ：３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルベンゼン−１，２−ジアミンの製造
【０２３７】
【化４２】
2009518304.tif 000044
【０２３８】
段階１：２−フルオロ−６−ニトロ−３−ピロリジン−１−イルアニリンの製造
【０２３９】
【化４３】
2009518304.tif 000045
【０２４０】
中間体Ｊの製造における段階１に関して使用された工程を使用してフェノールをピロリジンで置換することにより２−フルオロ−６−ニトロ−３−ピロリジン−１−イルアニリンを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９ｋ．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．５３（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ２２６．０（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）３．２２ｍｉｎ。
【０２４１】
段階２：標記化合物の製造
２−フルオロ−６−ニトロ−３−ピロリジン−１−イルアニリン（２８５ｍｇ、１．２６ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）中混合物にラネーニッケル（約１００ｍｇ）のエタノール中スラリーを加えた。混合物を水素雰囲気（１気圧）下で室温において一晩にわたり撹拌した。反応物を水素でパージし、窒素を流しそして次にＣｅｌｉｔｅ(R)のパッドを通してエタノールを用いて濾過してすすいだ。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物（４３ｍｇ、１７％）を与え、それを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．９４−３．０７（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ１９６．３（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）１．０８ｍｉｎ。
【０２４２】
中間体Ｓ：４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
【０２４３】
【化４４】
2009518304.tif 000046
【０２４４】
中間体Ｊの製造に関して使用された工程を使用して２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリンを４−クロロ−６−ニトロアニリンでそしてフェノールを４−フルオロフェノールで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ２１９．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）１．０７ｍｉｎ。
【０２４５】
実施例
実施例１：４−アミノ−５−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２４６】
【化４５】
2009518304.tif 000047
【０２４７】
４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８５ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５３．４ｍｇ、０．２９９ミリモル）を室温において不活性雰囲気下で加えた。混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。翌日、１，２−フェニレンジアミン（３２．４ｍｇ、０．２９９ミリモル）を加えそして混合物を室温においてさらに１８時間にわたり撹拌した。翌日、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．２２ｍＬ、１．４２ミリモル）を加えそして混合物を室温においてさらに１８時間にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を溶離剤として２〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。所望する生成物が黄色がかった固体（５５ｍｇ、４１％）状で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．００（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００−８．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４６７．３（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．３０ｍｉｎ。
【０２４８】
実施例２：４−アミノ−５−｛４−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２４９】
【化４６】
2009518304.tif 000048
【０２５０】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを３，４−ジアミノベンゾニトリルで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，４Ｈ），５．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９２．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．２４ｍｉｎ。
【０２５１】
実施例３：４−アミノ−５−｛４−［（７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２５２】
【化４７】
2009518304.tif 000049
【０２５３】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを２，３−ジアミノフェノールで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４８３．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．４９ｍｉｎ。
【０２５４】
実施例４：４−アミノ−５−｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２５５】
【化４８】
2009518304.tif 000050
【０２５６】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを４−クロロ−ｏ−フェニレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１−４．００（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５０１．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．５６ｍｉｎ。
【０２５７】
実施例５：４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２５８】
【化４９】
2009518304.tif 000051
【０２５９】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３５．０（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．４６ｍｉｎ。
【０２６０】
実施例６：４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２６１】
【化５０】
2009518304.tif 000052
【０２６２】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを３，５−ジフルオロ−１，２−フェニレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．１８（
ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５０２．９（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．３３ｍｉｎ。
【０２６３】
実施例７：４−アミノ−５−｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２６４】
【化５１】
2009518304.tif 000053
【０２６５】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４８５．０（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．２２ｍｉｎ。
【０２６６】
実施例８：４−アミノ−５−｛４−［（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２６７】
【化５２】
2009518304.tif 000054
【０２６８】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９７．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）１．３１ｍｉｎ。
【０２６９】
実施例９：４−アミノ−５−｛４−［（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２７０】
【化５３】
2009518304.tif 000055
【０２７１】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを４−ブロモ−１，２−フェニレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３９（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５４５．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）１．５８ｍｉｎ。
【０２７２】
実施例１０：４−アミノ−５−｛４−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２７３】
【化５４】
2009518304.tif 000056
【０２７４】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン−１，２−フェニレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２２（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９２−４．０６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２３．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ
ＲＴ（方法Ａ）３．０４ｍｉｎ。
【０２７５】
実施例１１：４−アミノ−５−｛４−［（６−ベンゾイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２７６】
【化５５】
2009518304.tif 000057
【０２７７】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを３，４−ジアミノ−ベンゾフェノンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９０−４．０２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ
ｍ／ｚ５７１．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．９９ｍｉｎ。
【０２７８】
実施例１２：４−アミノ−５−｛４−［（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２７９】
【化５６】
2009518304.tif 000058
【０２８０】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３４．９（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方
法Ａ）２．５３ｍｉｎ。
【０２８１】
実施例１３：４−アミノ−５−｛４−［（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２８２】
【化５７】
2009518304.tif 000059
【０２８３】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを４−クロロ−５−フルオロ−１，２−フェニレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５１８．９（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．３９ｍｉｎ。
【０２８４】
実施例１４：４−アミノ−５−｛４−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２８５】
【化５８】
2009518304.tif 000060
【０２８６】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを４，５−ジフルオロ−１，２−フェニレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５０２．９（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．３０ｍｉｎ。
【０２８７】
実施例１５：４−アミノ−５−｛４−［（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０２８８】
【化５９】
2009518304.tif 000061
【０２８９】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを３，４−ジメチル−１，２−フェニレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９５．０（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．３９ｍｉｎ。
【０２９０】
実施例１に関して以上で記載された方法を使用することにより、そして適当な出発物質で置換することにより、下表に見られる実施例１６−５７が同様にして製造された。これらの化合物を製造するために使用された１，２−ジアミン試薬は購入されたか、文献工程に従い製造されたか、または対応する中間体に関して以上で詳細記述された工程に従い製造された。
【０２９１】
【表２】
2009518304.tif 000062
【０２９２】
【表３】
2009518304.tif 000063
【０２９３】
【表４】
2009518304.tif 000064
【０２９４】
【表５】
2009518304.tif 000065
【０２９５】
実施例４６：４−アミノ−５−｛４−［（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミのノ製造
【０２９６】
【化６０】
2009518304.tif 000066
【０２９７】
段階１：６−モルホリン−４−イル−３−ニトロピリジン−２−アミンの製造
【０２９８】
【化６１】
2009518304.tif 000067
【０２９９】
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．８６４ミリモル）の懸濁液（１０ｍＬのアセトニトリル中）に、０．３ｍＬのモルホリン（０．３ｍＬ，３．４６ミリモル）を加えた。反応混合物を５時間加熱（７０℃）した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をエーテルと共に粉砕した。生じた黄色い固体を濾過し、そして乾燥して所望の生成物（１００ｍｇ，５１％）を得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．９１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．３３分。
【０３００】
段階２：６−モルホリン−４−イルピリジン−２，３−ジアミンの製造
【０３０１】
【化６２】
2009518304.tif 000068
【０３０２】
６−モルホリン−４−イル−３−ニトロピリジン−２−アミン（２００ｍｇ，０．８９ミリモル）の懸濁液（３．８ｍＬの酢酸中）に、鉄粉末（２４９ｍｇ，４．４６ミリモル）を加えた。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いでゆっくりと飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し（３Ｘ５０ｍＬ）、次いで合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して所望の中間体（１５０ｍｇｓ，８９％）を得た。粗材料は精製または分析せずに直接使用した。
【０３０３】
段階３：標記化合物の製造
４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１４３ミリモル）の溶液（ＤＭＦ中）に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２６．７１ｍｇ，０．１５ミリモル）をｒｔで不活性雰囲気下に加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。翌日、１，２−フェニレンジアミン（２９．１１ｍｇ，０．１５ミリモル）を加え、そして混合物をｒｔでさらに１８時間撹拌した。翌日、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．１２ｍＬ，０．７２ミリモル）を加え、そして混合物をｒｔでさらに１８時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣は溶出液として２〜８％のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物を得た（４１ｍｇ，５２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５５−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．３５−４．４５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３．３０（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣＲＴ（方法Ａ）２．１４分。
【０３０４】
実施例４６の製造に関して以上に記載された方法を使用し、そして適切な出発物質で置換することにより、下表に見られる実施例４７〜５８が同様にして製造された。
【０３０５】
【表６】
2009518304.tif 000069
【０３０６】
【表７】
2009518304.tif 000070
【０３０７】
実施例５９：４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３０８】
【化６３】
2009518304.tif 000071
【０３０９】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを３，５−ジフルオロ−１，２−フェニレンジアミンでそして４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（中間体Ｃ）を４−アミノ−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル（中間体Ｅ）で置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９３−４．０１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２１．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．４５ｍｉｎ。
【０３１０】
実施例５９に関して以上で記載された方法を使用することにより、そして適当な出発物質で置換することにより、下表に見られる実施例６０−７０が同様にして製造された。これらの化合物を製造するために使用された１，２−ジアミン試薬は購入されたか、文献工程に従い製造されたか、または対応する中間体に関して以上で詳細記述された工程に従い製造された。
【０３１１】
【表８】
2009518304.tif 000072
【０３１２】
【表９】
2009518304.tif 000073
【０３１３】
実施例７１：４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸の製造
【０３１４】
【化６４】
2009518304.tif 000074
【０３１５】
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル（５．８５ｇ、１３．０ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）中混合物に１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（１３０ｍＬ、１３０ミリモル）を加えた。反応物を室温において一晩にわたり撹拌しそして次に溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）中で希釈しそして次に濃塩酸を用いて混合物をｐＨ３に調節した。生じた沈澱を濾過により集めそして乾燥して幾分の痕跡量の不純物を含有する所望する生成物（５．６０ｇ、１００％）を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２２．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．１３ｍｉｎ。
【０３１６】
実施例７２：４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３１７】
【化６５】
2009518304.tif 000075
【０３１８】
４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（７５．０ｍｇ、０．１７８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液にｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．１９６ミリモル）、ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムＰＦ６（８６．６ｍｇ、０．１９６ミリモル）、および４−メチルモルホリン（０．０３９ｍｌ、０．３５６ミリモル）を加えた。反応物を３時間にわたり室温において撹拌しそして次にＨＰＬＣにより水中２５−８５％アセトニトリルを用いて直接精製して所望する生成物（７５．３ｍｇ、８９％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８０−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，１０．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．９６−５．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４７７．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．５４ｍｉｎ。
【０３１９】
実施例７２に関して以上で記載された方法を使用することにより、そして適当な出発物質で置換することにより、下表に見られる実施例７３−１００が同様にして製造された。
【０３２０】
【表１０】
2009518304.tif 000076
【０３２１】
【表１１】
2009518304.tif 000077
【０３２２】
【表１２】
2009518304.tif 000078
【０３２３】
実施例１０１：４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
【０３２４】
【化６６】
2009518304.tif 000079
【０３２５】
実施例７１の製造に関して使用された工程を使用して４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル（中間体Ｆ）を４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル（中間体Ｇ）で置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９６．３（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．９４ｍｉｎ。
【０３２６】
実施例１０２：４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３２７】
【化６７】
2009518304.tif 000080
【０３２８】
実施例７２の製造に関して使用された工程を使用して４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（実施例７１）を４−アミノ−５−｛４−［（７−フルオロ−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（実施例１０１）で置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，３Ｈ），５．１１−５．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５０９．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．５５ｍｉｎ。
【０３２９】
実施例１０２に関して以上で記載された方法を使用することにより、そして適当な出発物質で置換することにより、下表に見られる実施例１０３−１１４が同様にして製造された。
【０３３０】
【表１３】
2009518304.tif 000081
【０３３１】
【表１４】
2009518304.tif 000082
【０３３２】
実施例１１５：４−アミノ−５−（４−｛［５−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３３３】
【化６８】
2009518304.tif 000083
【０３３４】
４−アミノ−５−｛４−［（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ミリモル）、ｐ−トリルボロン酸（２７ｍｇ、０．２ミリモル）、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．６ミリモル）のＤＭＦ中混合物に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシンパラジウム（ＩＩ）クロリド（７．３ｍｇ、０．０１ミリモル）を加えた。混合物を次に窒素を用いて１０分間にわたり脱気し、そして次にマイクロウェーブ中で１５分間にわたり加熱した（１５０℃）。室温に冷却した後に、混合物をメタノールで希釈しそして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより溶離剤として１〜８％メタノール／ジクロロメタンを用いて精製して所望する生成物（５．９ｍｇ、１１％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５８．３（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．６４ｍｉｎ。
【０３３５】
実施例１１６：４−アミノ−５−［４−（｛５−［３−（メトキシメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３３６】
【化６９】
2009518304.tif 000084
【０３３７】
実施例１１５の製造に関して使用された工程を使用してｐ−トリルボロン酸を３−メトキシフェニルボロン酸で置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５８８．０（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．４０ｍｉｎ。
【０３３８】
実施例１１７：４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛４−［（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３３９】
【化７０】
2009518304.tif 000085
【０３４０】
４−アミノ−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２９ミリモル）のＤＭＦ（３．４ｍＬ）中溶液に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５４．７ｍｇ、０．３１ミリモル）を加えた。混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。２，３−ジアミノ−５−クロロピリジン（４４．０ｍｇ、０．３１ミリモル）を加えそして生じた混合物を一晩にわたり撹拌した。最後に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１８４．３ｍｇ、１．４６ミリモル）を加えそして溶液を室温において一晩にわたり撹拌した。粗製反応混合物をＨＰＬＣにより水中２０−７０％アセトニトリルの勾配を用いて精製して所望する生成物（２９．９ｍｇ、２１％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９４．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．５５ｍｉｎ。
【０３４１】
実施例１１８：４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛４−［（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール−６−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３４２】
【化７１】
2009518304.tif 000086
【０３４３】
実施例１１７の製造に関して使用された工程を使用して２，３−ジアミノ−５−クロロピリジンを５，６−ジアミノ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３９．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．７３ｍｉｎ。
【０３４４】
実施例１１９：４−アミノ−５−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
【０３４５】
【化７２】
2009518304.tif 000087
【０３４６】
実施例７１の製造に関して使用された工程を使用して４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル（中間体Ｆ）を４−アミノ−５−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル（中間体Ｈ）で置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４５５．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．４０ｍｉｎ。
【０３４７】
実施例１２０：４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３４８】
【化７３】
2009518304.tif 000088
【０３４９】
実施例７２の製造に関して使用された工程を使用して４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（実施例７１）を４−アミノ−５−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（実施例１１９）で置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３６．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．７３ｍｉｎ。
【０３５０】
実施例１２１：４−アミノ−５−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０３５１】
【化７４】
2009518304.tif 000089
【０３５２】
４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル（５０．０ｍｇ、０．１７ミリモル）および２−クロロベンズイミダゾール（３０．２ｍｇ、０．１７ミリモル）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）および
ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を一晩にわたり痕跡量のジオキサン中４Ｍ塩化水素の存在下で加熱した（９０℃）。冷却後に、溶液を減圧下で濃縮しそして残渣をＨＰＬＣにより精製して所望する生成物（１４．２ｍｇ、１９％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８９−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１４．３（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．５７ｍｉｎ。
【０３５３】
実施例１２２：４−アミノ−５−｛４−［（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０３５４】
【化７５】
2009518304.tif 000090
【０３５５】
実施例１２１の製造に関して使用された工程を使用して２−クロロベンズイミダゾールを２−クロロ−４−メトキシベンズイミダゾールで置換することにより標記化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５４−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４４４．３（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．６３ｍｉｎ。
【０３５６】
上記の方法を使用することにより製造できる別の実施例は以下の通りである：
【０３５７】
実施例１２３：５−｛４−［（６−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３５８】
【化７６】
2009518304.tif 000091
【０３５９】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを１−（３，４−ジアミノフェニル）エタノンで置換することにより標記化合物を製造した。
【０３６０】
実施例１２４：４−アミノ−５−［４−（｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３６１】
【化７７】
2009518304.tif 000092
【０３６２】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを３，４−ジアミノ−Ｎ−メチルベンズアミドで置換することにより標記化合物を製造した。
【０３６３】
実施例１２５：４−アミノ−５−［４−（｛６−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３６４】
【化７８】
2009518304.tif 000093
【０３６５】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを３，４−ジアミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミドで置換することにより標記化合物を製造した。
【０３６６】
実施例１２６：２−｛［４−（４−アミノ−６−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸の製造
【０３６７】
【化７９】
2009518304.tif 000094
【０３６８】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを３，４−ジアミノ安息香酸で置換することにより標記化合物を製造した。
【０３６９】
実施例１２７：４−アミノ−５−｛４−［（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３７０】
【化８０】
2009518304.tif 000095
【０３７１】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを４−モルホリン−４−イルベンゼン−１，２−ジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。
【０３７２】
実施例１２８：４−アミノ−５−（４−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３７３】
【化８１】
2009518304.tif 000096
【０３７４】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。
【０３７５】
実施例１２９：４−アミノ−５−（４−｛［６−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３７６】
【化８２】
2009518304.tif 000097
【０３７７】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを４−（３，４−ジアミノフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。
【０３７８】
実施例１３０：４−アミノ−５−｛４−［（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３７９】
【化８３】
2009518304.tif 000098
【０３８０】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを４，５−ジメトキシベンゼン−１，２−ジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。
【０３８１】
実施例１３１：４−アミノ−５−｛４−［（５，７−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３８２】
【化８４】
2009518304.tif 000099
【０３８３】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを３，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。
【０３８４】
実施例１３２：４−アミノ−５−｛４−［（７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３８５】
【化８５】
2009518304.tif 000100
【０３８６】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを３−メトキシ−１，２−フェニレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。
【０３８７】
実施例１３３：２−｛［４−（４−アミノ−６−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルの製造
【０３８８】
【化８６】
2009518304.tif 000101
【０３８９】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを２，３−ジアミノ安息香酸メチルで置換することにより標記化合物を製造した。
【０３９０】
実施例１３４：４−アミノ−５−［４−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール−６−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３９１】
【化８７】
2009518304.tif 000102
【０３９２】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを１，３−ベンゾジオキソール−５，６−ジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。
【０３９３】
実施例１３５：４−アミノ−５−［４−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３９４】
【化８８】
2009518304.tif 000103
【０３９５】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して１，２−フェニレンジアミンを２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６，７−ジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。
【０３９６】
実施例１３６：４−アミノ−５−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０３９７】
【化８９】
2009518304.tif 000104
【０３９８】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して中間体Ｃを中間体Ｉで置換することにより標記化合物を製造した。
【０３９９】
実施例１３７：４−アミノ−５−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０４００】
【化９０】
2009518304.tif 000105
【０４０１】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して中間体Ｃを中間体Ｄで置換することにより標記化合物を製造した。
【０４０２】
実施例１３８：４−アミノ−５−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの製造
【０４０３】
【化９１】
2009518304.tif 000106
【０４０４】
実施例１の製造に関して使用された工程を使用して中間体Ｃを中間体Ｅで置換することにより標記化合物を製造した。
【０４０５】
Ａ．生理学的活性
本発明の化合物の用途を、例えば、上記のオーロラ１および２生化学的並びにオーロラ１自己ホスホリル化検定におけるそれらのインビトロ活性により、説明することができる。オーロラキナーゼ阻害とマウスにおけるヒト腫瘍異種移植片モデル中の活性との間の関連性が証明された（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４，１０（３），２６４）。さらに、ヒト腫瘍異種移植片モデル中の活性が臨床設定における抗−腫瘍活性と関連があることは当該技術で非常に良く証明されていた。例えば、タキソール（ｔａｘｏｌ）（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １９９３，１１（６），５２８−３５）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）（Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  １９９５，６（３），３３９）、およびトポイソメラーゼ（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤（Ｅｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３７（５），３８５−９３）の治療用途がインビボ腫瘍異種移植片モデルの使用で示された。
【０４０６】
本発明に従う化合物のインビボ効果は以下の検定で示すことができる：
シンチレーション近似性検定（ＳＰＡ）方式を用いて、ネズミのオーロラキナーゼ１（ｍＡｕｒ１）およびネズミオーロラキナーゼ２（ｍＡｕｒ２）生化学検定によりｍＡｕｒ２が基質であるビオチニル化されたＰｅｐｔｉｄｅ  ８３０（ＤＲＴ、プロテイン・サイエンセス（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））をホスホリル化する能力を測定する。酵素により放射標識が付けられると、ビオチニル化された基質はストレプタビジン−コーティングされたＳＰＡビーズ上に捕獲されそしてＳＰＡビーズ近くの放射活性が測定される。ＩＣ５０曲線の作成のために、反応を９６−ウエルイソプレート（Ｗａｌｌａｃ  １４５０−５１４）中で以下の条件下で行った：化合物の１０ｍＭ貯蔵溶液（１００％ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ中）を１００％ＤＭＳＯの中で１０倍に希釈した。化合物を次に８点服用量曲線用に順次１００％ＤＭＳＯの中で１：５に希釈した。１μＬの容量の希釈された化合物を、２５ｍＭのｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０よりなる反応緩衝液に加えた。１個のウエル当たり１μＭの冷たいＡＴＰ、０．１μＣｉ３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＡＨ９９６８）および１μＭのビオチニル化されたＰｅｐｔｉｄｅ  ８３０の最終的濃度を有する混合物を次に加えた。１２ｎＭの最終濃度でヒトＩＮＣＥＮＰ（アミノ酸７０４−９１９）（ＤＲＴ、プロテイン・サイエンセス）と共−発現された組み換え体であるＧＳＴ−タグの付いたｍＡｕｒ１（アミノ酸６７−３４５）または２０ｎＭの最終濃度でＮ−末端Ｈｉｓ−タグの付いたｍＡｕｒ２（アミノ酸９８−３９５；ＤＲＴ、プロテイン・サイエンセス）のいずれかを添加して、反応を開始させた。各ウエル中の最終的な反応容量は１００μＬでありそして最終的な化合物濃度は１％ＤＭＳＯ中１０μＭ−１２８ｐＭの範囲にわたった。反応混合物を１−２時間にわたり２５℃において静かに撹拌しながらインキュベートさせた。反応を終結させるために、ストレプタビジン−コーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱ０００７；１６５ｍＭのＥＤＴＡ中に溶解させた５０μＬの０．５ｍｇのビーズ）を次に各ウエルに加えそしてインキュベーションをさらに１５分間にわたり２５℃において進めた。プレートを次に１０分間にわたり２０００ｒｐｍで遠心した。ペプチド基質のホスホリル化をＷａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｐｌｕｓ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて測定した。これらの工程を用いて、実施例１、６、８、９、１４、１６、１７、２２、２３、２４、２５、２６、４５、４５、４８、３９、４０、４２、４７、４８、４９、５０、５５、６０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、８０、８１、８５、８９、９０、９１、９２、９３、９６、１０１、１０２、１０５、１０６、１０７、１０８、１１０、１１１、１１２、１１３、１１５、１１６、１１７、１１９、および１２０の化合物はオーロラ１およびオーロラ２ネズミ生化学検定の両方で０．１μＭより低いＩＣ５０を示す。
【０４０７】
化合物が細胞内のオーロラキナーゼ１活性を阻害する能力を判定するために、オーロラキナーゼ１自己ホスホリル化を測定する捕獲ＥＬＩＳＡをＨＴ２９結腸癌細胞内で発育させた（Ｙａｓｕｉ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ  ２００４）。簡単に述べると、１５，０００個の細胞／ウエルを９６−ウエルコラーゲンコーティングされたプレートの中でＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳの中に接種しそして３７℃において５％ＣＯ２の中で一晩にわたりインキュベートした。翌日に、細胞を１６６ｎＭのナカダゾール化合物で２４時間にわたり３７℃において処理した。同調した細胞を化合物で２時間にわたりさらに処理した。１．１μＬの各希釈物を加えて１０μＭ〜１３ｎＭの範囲にわたる最終濃度を１／３ｌｏｇ段階で得るように、化合物希釈物を０．１ｍＭのＤＭＳＯ原料から製造した。化合物処理後に、プレートを１０００ｒｐｍにおいて２分間にわたり遠心しそして１００μＬの冷たい殺菌性ＴＢＳで２回洗浄した。細胞を次に４℃において１時間にわたり振ることにより溶解させた（１００μＬの１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのｐＨ７．５のＴｒｉｓ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ−ｘ−１００並びにプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤）。細胞溶解物を抗−ホスホｍＡｕｒ１（Ｒｏｃｋｌａｎｄ，６００−４０１−６７７）で予備−コーティングされたプレートに移しそしてメソ・スケール・ディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）からのＴＢＳ中５％遮断薬Ａでブロックした。１時間にわたりＲＴにおいてインキュベートした後に、プレートを３００μＬのＴＢＳＴで合計３回洗浄した。上澄み液を除去しそして５０μＬの希釈された一次抗体（抗−オーロラキナーゼ１、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，６１１０８３）で１：１０００でＴＢＳ中２％遮断薬Ａの中で置換しそして室温において１時間にわたりインキュベートした。抗体緩衝液を各ウエルから除去しそして３００μＬの冷たいＴＢＳ−Ｔ（５０μＭのｐＨ８．０のＴｒｉｓ、１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣＬ、０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０）で３回洗浄した。洗浄緩衝液を５０μＬの二次抗体（スルファＴＡＧ  抗−マウス、メソ・スケール・ディスカバリー）で１：１０００でＴＢＳ中２％遮断薬Ａの中で置換しそして室温において１時間にわたりインキュベートした。Ｓｅｃｔｏｒ  ６０００を用いる最終的読み取りのために、１５０μＬの読み取り緩衝液Ｔを加えそしてプレートを直ちに読み取った。この工程を用いると、実施例１０、１７、２０、３１、３２、３５、４７、７２、および１０２の化合物は１μＭより低いＩＣ５０を示す。
【０４０８】
Ｂ．製薬学的組成物に関連する操作実施例
本発明に従う化合物を以下の通りにして製薬学的調剤に転化することができる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（バスフ（ＢＡＳＦ）、ルドウィグシャフェン、ドイツから）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率１２ｍｍ。
製造：
活性成分、ラクトースおよび澱粉の混合物をＰＶＰの５％（ｍ／ｍ）水溶液と共に造粒する。乾燥後に、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間にわたり混合する。この混合物を普遍的な錠剤プレスを用いて成型する（錠剤方式、以上を参照のこと）。適用される成型力は典型的には１５ｋＮである。
【０４０９】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（ＦＭＣ、ペンシルバニア、米国からのキサンタンゴム）および９９ｇの水。
１００ｍｇの本発明に従う化合物の１回服用量が１０ｍｌの経口懸濁剤により供給される。
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールの中に懸濁させそして活性成分を懸濁剤に加える。水を撹拌しながら加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで撹拌を約６時間にわたり続ける。
【国際調査報告】
2009518304.tif 000117