(57)【要約】本発明は、１１β−ＨＳＤ  １型アンタゴニスト活性を有する、式Ｉで表される新規な化合物、2009534471.tif 000063（Ｉ）並びにかかる化合物の調製方法の提供に関する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、並びに、糖尿病、高血糖、肥満、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、及び１１β−ＨＳＤタイプ１活性と関連する他の症状を治療するための、当該化合物及び組成物の使用方法の提供に関する。
2009534471.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩：
【化１】
2009534471.tif 000058
［式中、
Ｒ０ａはハロゲンであり、
Ｒ０ｂは水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化２】
2009534471.tif 000059
であり、ここに、点線はＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、
【化３】
2009534471.tif 000060
であり、ここに、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である］。
【請求項２】
Ｒ０ａがフッ素であり、Ｒ０ｂが水素である、請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ０ａがフッ素であり、Ｒ０ｂがフッ素ある、請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１が塩素であり、Ｒ２が塩素である、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ４が
【化４】
2009534471.tif 000061
である、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ４が
【化５】
2009534471.tif 000062
であり、Ｒ６が水素である、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ５が塩素又はフッ素である、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩および薬理学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤の製造用の、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
哺乳類の血糖レベルを選択的に低下させる方法であって、それを必要とする哺乳類に、１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害用量の請求項１から９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
患者の２型糖尿病の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の請求項１から９のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
２型糖尿病の治療方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１０記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本特許出願は、２００６年４月２４日に出願の米国仮出願第６０／７４５４４２号の優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１（以下「１１−β−ＨＳＤ１」）の阻害化合物、並びにその医薬組成物及びヒト又は動物の治療への当該化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害化合物の調製に有用な新規な中間体の提供に関する。本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ１を強力かつ選択的に阻害し、それにより１１−β−ＨＳＤ１の変調に応答する障害（例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認知障害など）の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
肝、脂肪組織及び筋において、活性を示す糖質コルチコイドは、グルコース、脂質及びタンパク質代謝の重要なレギュレータである。慢性的な糖質コルチコイド過剰はインスリン抵抗性、内臓の肥満症、高血圧及び異脂肪血症を伴い、またメタボリックシンドロームの古典的な特徴を示す。１１−β−ＨＳＤ１は、不活性コルチゾンの活性コルチゾルへの転換を触媒するため、メタボリックシンドロームの進行との関連がこれまで示唆されている。特にげっ歯類及びヒトにおける研究成果から、メタボリックシンドロームと１１−β−ＨＳＤ１との関連が示されている。また更なる研究成果から、２型糖尿病患者において、１１−β−ＨＳＤ１を特異的に阻害する薬剤が、肝臓における糖新生によって、血糖を低下させ、中心性肥満を減少させ、アテローム生成的なリポタンパク質表現型を改良し、血圧を低下させ、インスリン抵抗性を低下させることが示されている。筋肉内におけるインシュリン効果が強化され、更に島ベータ細胞からのインシュリン分泌も増加されうる。また、動物及びヒトにおける研究成果から、糖質コルチコイドの過剰により認知機能が損なわれることが示されている。更に最近の研究成果から、１１−β−ＨＳＤ１の不活性化により、ヒト及びマウスにおいて、記憶が強化されることが示されている。更に、１１−β−ＨＳＤ阻害化合物カルベノキソロンが健康な初老の男性及び２型糖尿病患者の認知機能を改良し、また１１−β−ＨＳＤ１遺伝子の不活性化によりマウスの老化により誘発される障害を防止することが示されている。更に、医薬品による１１−β−ＨＳＤ１の選択的阻害により、マウスの記憶力が改良されることが最近示されている。
【０００４】
１１−β−ＨＳＤ１阻害剤に関する報告が、近年幾つかなされている。例えば、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルアセトアミドを開示している国際公開第２００４／０５６７４４号、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体を開示している国際公開第２００５／１０８３６０号、及び１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルピロリジン−２−オン誘導体を開示している国際公開第２００５／１０８３６１号を参照されたい。１１−β−ＨＳＤ１が関与する疾患の治療法が多く存在するにもかかわらず、現在行われている治療法に幾つかの欠点が存在する（例えば不十分な効果、許容できない副作用及び特定の患者集団における禁忌など）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以上より、１１−β−ＨＳＤ１を阻害し、１１−β−ＨＳＤ１阻害が良好な効果をもたらしうる疾患を治療するための、代替的若しくは改良された医薬品を使用することを特徴とする、新規な治療方法に対するニーズが依然存在する。本発明は、ある新規な化合物が１１−β−ＨＳＤ１に対する強力かつ選択的な阻害活性を示すという発見に基づくものであり、それは当該技術分野に対する貢献となる。本発明は特定の構造及びそれらの活性において、先行技術を凌駕するものである。糖尿病、メタボリックシンドローム及び認知障害を治療するための新規な方法に対するニーズが依然存在するため、これらの及びその他のニーズを満たすことが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化１】
2009534471.tif 000003
（Ｉ）
詳細には、式中、
Ｒ０ａはハロゲンであり、
Ｒ０ｂは水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化２】
2009534471.tif 000004
であり、ここに、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、
【化３】
2009534471.tif 000005
であり、ここに、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【０００７】
本発明は１１−β−ＨＳＤ１の強力かつ選択的な阻害にとり有用である、式Ｉの化合物の提供に関する。本発明は更に、式Ｉの化合物又はその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の提供に関する。本発明は更に、メタボリックシンドローム及びそれに関係する障害の治療方法であって、かかる障害に罹患する患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は上記で説明した、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。本発明に係る化合物の全てが有用であるが、その中でも幾つかの化合物が特に興味深く、好適である。以下に幾つかの好適な化合物群を示す。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
式中、
Ｒ０ａはハロゲンであり、Ｒ０ｂは水素又はハロゲンであり、
Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化４】
2009534471.tif 000006
であり、ここに、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、
【化５】
2009534471.tif 000007
であり、ここに、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
式中、
Ｒ０ａは塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ０ｂは塩素、フッ素又は臭素であり、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化６】
2009534471.tif 000008
であり、ここに、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、
【化７】
2009534471.tif 000009
であり、ここに、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
式中、
Ｒ０ａは塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ０ｂは塩素、フッ素又は臭素であり、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化８】
2009534471.tif 000010
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、
【化９】
2009534471.tif 000011
であり、ここに、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１２】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
式中、
Ｒ０ａは塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ０ｂは塩素、フッ素又は臭素であり、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１０】
2009534471.tif 000012
であり、ここに、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化１１】
2009534471.tif 000013
であり、ここに、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１３】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。式中、
Ｒ０ａは塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ０ｂは塩素、フッ素又は臭素であり、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１２】
2009534471.tif 000014
であり、ここに、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化１３】
2009534471.tif 000015
であり、ここに、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、上記の実施形態を更に限定した形態の提供に関し、それは以下から選択される。具体的には、下記の各々の形態を各々独立に、上記の実施形態の各々と組み合わせてもよく、またかかる特定の組合せを選択し、かかる選択の際に可変部分を適宜調整することにより、更に限定された他の実施形態とすることができる。
【００１５】
本発明の好適な実施形態は、以下の構造式で表される。
【化１４】
2009534471.tif 000016
式中、
Ｒ０ａは塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ０ｂはハロゲンである。好ましくはＲ０ｂは塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ０ａは塩素又はフッ素であり、好ましくはＲ０ｂは塩素又はフッ素である。
好ましくはＲ０ａはフッ素であり、Ｒ０ｂは水素である。好ましくはＲ０ａはフッ素及びＲ０ｂはフッ素である。好ましくはＲ１はハロゲンである。好ましくはＲ１は−ＣＨ３である。好ましくはＲ１は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ１は塩素である。好ましくはＲ１はフッ素である。好ましくはＲ１は臭素である。好ましくはＲ２はハロゲンである。好ましくはＲ２は−ＣＨ３である。好ましくはＲ２は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ２は塩素である。好ましくはＲ２はフッ素である。好ましくはＲ２は臭素である。好ましくはＲ１は塩素であり、Ｒ２は塩素である。好ましくはＲ３は水素である。好ましくはＲ３はハロゲンである。好ましくはＲ４は
【化１５】
2009534471.tif 000017
である。好ましくはＲ４は
【化１６】
2009534471.tif 000018
である。好ましくはＲ４は
【化１７】
2009534471.tif 000019
である。好ましくはＲ４は
【化１８】
2009534471.tif 000020
である。好ましくはＲ４は
【化１９】
2009534471.tif 000021
である。好ましくはＲ４は
【化２０】
2009534471.tif 000022
である。好ましくはＲ４は
【化２１】
2009534471.tif 000023
である。好ましくはＲ４は
【化２２】
2009534471.tif 000024
である。好ましくはＲ４は
【化２３】
2009534471.tif 000025
である。好ましくはＲ４は
【化２４】
2009534471.tif 000026
である。好ましくはＲ４は
【化２５】
2009534471.tif 000027
であり、Ｒ６は水素である。
好ましくはＲ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化２６】
2009534471.tif 000028
である。好ましくはＲ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化２７】
2009534471.tif 000029
である。好ましくはＲ５は塩素又はフッ素である。好ましくはＲ６は水素である。好ましくはＲ６はハロゲンである。好ましくはＲ６は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ７は水素である。好ましくはＲ７はハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ７はハロゲンである。好ましくはＲ７は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ８は各々独立に、水素である。好ましくはＲ８は各々独立に、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。好ましくはＲ８は各々独立に、−ＣＨ３である。好ましくはＲ９は水素である。好ましくはＲ９はハロゲンである。好ましくはＲ７はフッ素であり、Ｒ９はフッ素である。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、本願明細書に記載の新規な中間体であって、１１−β−ＨＳＤ１の阻害に有用な、本願明細書に記載の式Ｉの化合物及びそれに関連する諸実施形態に係る化合物の調製用の中間体の提供に関する。
【００１７】
２型糖尿病患者では通常、罹患率及び早熟性の死亡率の増加につながる異常なグルコースホメオスタシス及び高血糖症の原因となる「インシュリン耐性」が進行する。異常なグルコースホメオスタシスは、肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変調を伴う。２型糖尿病患者では、心血管性の合併症（例えばアテローム性動脈硬化症、冠状心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経病変及び網膜症）が発症する危険性が高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満症及び高血圧の治療的制御は、糖尿病の抑制及び治療において、重要である。インスリン抵抗性を有するが２型糖尿病を示さない多くの患者は「Ｘ症候群」又は「メタボリックシンドローム」に罹患する危険性が高い。メタボリックシンドロームは、腹部の肥満、高インスリン血症、高血圧症、低ＨＤＬ、高ＶＬＤＬ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状心疾患及び慢性腎不全と共にインスリン抵抗性が示されるのが特徴である。これらの患者は、顕性の糖尿病が進行しているか否かに関わらず、上記の心血管性の合併症に罹患する危険性が高い。
【００１８】
本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ１を阻害することにより、１１−β−ＨＳＤ１の阻害が効果的である、広範囲にわたる症状及び障害の治療に有用である。これらの障害及び症状を、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」として本願明細書では定義する。当業者であれば、１１−β−ＨＳＤ１活性の、障害時における病態又は障害へのホメオスタシス応答との関連性から、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」を同定することが可能である。すなわち、当該化合物は、例えば「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の疾患、症状、関連する症候又は後遺症の予防、治療又は軽減にとり有用である。
【００１９】
「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」としては、限定されないが、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、β細胞不全、第１段階応答の復元によるβ細胞機能の改良、食事による高血糖、アポトーシス防止、障害性の絶食時グルコースレベル（ＩＦＧ）、メタボリックシンドローム、低血糖、高／低カリウム血症、標準グルカゴンレベル、改良されたＬＤＬ／ＨＤＬ比率、間食の減少、摂食障害、体重減少、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病の結果としての肥満症、成人における不顕性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン症、小島移植、小児糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性の遅い合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿症、腎症、網膜症、神経病変、糖尿病性足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動性の減少、短小腸症候群、制瀉、胃液分泌増加、血流減少、勃起障害、緑内障、手術後侵襲、虚血後の血流再潅流によって生じる器官・組織損傷の回復、虚血心障害、心臓機能不全、うっ血性心不全、発作、心筋梗塞、不整脈、早死、抗アポトーシス、癒傷、耐糖能異常（ＩＧＴ）、インスリン抵抗症候群、メタボリックシンドローム、エックス症候群、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化、グルカゴノーマ、急性膵炎、循環器病、高血圧、心臓肥大症、胃腸障害、肥満症、肥満症の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症などが挙げられる。すなわち、本発明はまた、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の治療に伴う不必要な副作用の１つ以上を低減又は排除する、当該障害の治療方法の提供に関する。
【００２０】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変の治療、及び損傷回復に使用するための、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物の提供に関する。すなわち、本発明の方法には、式Ｉの化合物の予防的及び治療的投与が包含される。
【００２１】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害用薬剤の製造、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害用薬剤の製造、哺乳類における糖血値の抑制用薬剤の製造、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療用薬剤の製造、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療用薬剤の製造、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療用薬剤の製造への、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩の使用方法の提供に関する。
【００２２】
本発明は更に、哺乳類における過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療方法、哺乳類における１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害方法、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害方法、哺乳類における糖血値の低減方法、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療方法、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害に十分な量の、式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる前記方法の提供に関する。
【００２３】
本発明は更に、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物であって、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の予防又は治療用に調製された、前記医薬組成物の提供に関する。
【００２４】
本発明の更なる態様では、本発明の化合物は、更なる１つ以上の活性物質と適切な比率で組み合わされて投与される。かかる更なる活性物質は、例えば抗糖尿病剤、抗肥満症剤、降圧剤、糖尿病に起因若しくは関連する合併症の治療剤、並びに肥満症に起因若しくは関連する合併症及び障害の治療剤から選択されてもよい。以下のリストにおいて、かかる組合せの幾つかのグループを列挙する。以下に名称を列挙する各々の薬剤を、同様に名称を列挙する他の薬剤と混合して、更なる組合せを提供してもよいことが理解されよう。
【００２５】
すなわち、本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を、１つ以上の抗糖尿病剤との組み合わせで投与してもよい。
【００２６】
好適な抗糖尿病剤としては、インシュリン、インシュリンアナログ及び誘導体（欧州特許出願公開第７９２２９０号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載の例えばＮεＢ２９−テトラデカノイル・デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、欧州特許出願公開第２１４８２６号及び第７０５２７５号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載の例えばＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、米国特許第５５０４１８８号（イーライ・リリー）に記載の例えばＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、欧州特許出願公開第３６８１８７号（アベンティス）に記載の例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標））、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（例えば国際公開第９８／０８８７１号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載のもの）、並びに経口投与において有効な血糖降下剤が挙げられる。
【００２７】
経口投与で有効な血糖降下剤としては、以下のものが包含される：イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン増感剤、インシュリン分泌促進物質（例えばグリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する物質（例えば国際公開第９７／２６２６５号、国際公開第９９／０３８６１号及び国際公開第００／３７４７４号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）（本明細書に援用される）において開示されるようなカリウムチャネル開放物質、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー（例えばＢＴＳ−６７５８２）、ナテグリニド、グリカゴン拮抗剤（例えば、国際公開第９９／０１４２３号及び第００／３９０８８（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ及びＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）に開示される）、ＧＬＰ−１アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関係する肝酵素阻害剤、グルコース取り込み調節因子、グルコキナーゼ（ＧＫ）の活性剤（例えば、国際公開第００／５８２９３号、国際公開第０１／４４２１６号、国際公開第０１／８３４６５号、国際公開第０１／８３４７８号、国際公開第０１／８５７０６号、国際公開第０１／８５７０７号及び国際公開第０２／０８２０９号（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ社）に開示されるもの、又は国際公開第０３／００２６２号、国際公開第０３／００２６７号及び国際公開第０３／１５７７４号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）において開示されるもの）、ＧＳＫ−３（グリコゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ阻害剤（スタチン）などの抗脂質物質などの脂質代謝調節化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤で活性化する受容体）リガンド及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト（例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８又はＬＧ−１０６９）。
【００２８】
他の実施形態では、本発明の化合物はインスリン又はＮεＢ２９−テトラデカノイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８  ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）などのインスリンアナログ又は誘導体、又はこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。
【００２９】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。
【００３０】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はビグアニド例えばメトルミンと併用して投与される。
【００３１】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物はメグリチニド例えばレパグリニド又はナテグリニドと併用して投与される。
【００３２】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７又はＴ１７４又は、国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。
【００３３】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ水素０３９２４２、ＫＲＰ−１９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ水素０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６などのインスリン抵抗性改善薬と又はラガグリタザール（ＮＮ  ６２２又は（−）ＤＲＦ  ２７２５）（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）などの国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット、国際公開第００／６３１９３号パンフレットなどに開示される、及び本明細書に援用する国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。
【００３４】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと併用して投与される。
【００３５】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタマイド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２又はレパグリニドと併用して投与される。
【００３６】
本発明の更に他の実施形態では、ナテグリニドと併用して本発明の化合物を投与してもよい。
【００３７】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は抗脂血薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート又はアトロバスチンと併用して投与される。
【００３８】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は食物摂取を低下させる化合物と併用して投与される。
【００３９】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドなどのスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。
【００４０】
本願明細書における化合物の説明に使用される用語は、それらの通常の意味を有する。
【００４１】
本発明の用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」又は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、示された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖状の脂肪族基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、酸素原子を介して結合したＣ１−Ｃ６アルキル基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基などが包含される。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことを指す。用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子数（通常３〜７個の炭素原子数）の飽和若しくは部分的に飽和した炭素環式化合物のことを指す。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で用いられる「任意に置換されてもよい」又は「任意の置換基」という用語は、対象となる基が、非置換でもよく、又は１つ以上の特定の置換基で置換されてもよいことを意味する。その対象となる基が複数の置換基で置換されるとき、それらの置換基は同じでもよく、異なってもよい。更に、用語「独立に」、「独立に・・・である」及び「独立に・・・から選択される」とは、対象となる基が同じでもよく、あるいは異なってもよいことを意味する。本願明細書で定義される具体的な用語は構造式中で複数回用いられてもよく、また各々の用語は各々の出現の際に個別的に定義されるものとする。
【００４３】
例えばモルモット、イヌ、ネコ、ネズミ、マウス、ハムスター及び霊長類（ヒトを含む）は、本発明の用語「患者」の範囲内に包含されるものと理解される。好適な患者はヒトである。「患者」という用語には家畜が包含される。家畜は食糧生産のために飼育される動物である。乳牛、種牛、雌牛、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロ、バイソン、ヤギ及びアンテロープのようないわゆる反芻動物が、家畜の例として挙げられる。家畜の他の例としては、ブタ及び鳥（家禽）（例えば鶏、カモ、シチメンチョウ及びガチョウ）などが挙げられる。治療対象となる患者は、好ましくは哺乳類（特にヒト）である。
【００４４】
本明細書に用いられる用語「治療」、「処置する」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、特定の症状又は病気の発現及び進行のリスクを予防・減少し、本明細書に記載の病気、疾患又は病理的状態の進行又は重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延又は逆転させ、予防し、及び／又は現存する症状を治療するための、患者の管理及び看護を含み、例えば症状又は合併症の緩和又は軽減、又はその病気、疾患又は病理的状態の治癒又は排除を包含する。本発明の方法は、必要に応じて、医学的な治療及び／又は予防的治療の両方を含んでなる。
【００４５】
本発明の用語「治療上有効量」とは、本願明細書に記載の様々な病的症状の症候を緩和するのに十分な、本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な投与量は、当然ながら、例えば投与される化合物、投与経路、患者健康状態及び治療対象の病的症状などの、個別的な症状を取り巻く具体的な状況を考慮して決定される。
【００４６】
「組成物」とは医薬組成物を意味し、１つ以上の式Ｉの化合物を含有する１つ以上の主成分と、担体を構成する１つ以上の不活性成分を含んでなる医薬製剤が包含される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と、薬理学的に許容できる担体とを混ぜることにより調製されるあらゆる組成物が包含される。
【００４７】
「実質的に純粋な」という用語は、所望の結晶形態の化合物を約９０％超、好ましくは所望の結晶形態の化合物を約９５％超含有する、純粋な結晶形態の状態のことを指す。
【００４８】
用語「適切な溶媒」とは、反応物質を十分に溶解させ、進行中の反応に影響を与えず、所望の反応のための媒体を提供する、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物のことを指す。
【００４９】
用語「単位剤形」とは被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適当な医薬担体との組み合わせで所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。
【００５０】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有してもよく、種々の立体配座を有してもよい。本発明の化合物は、これらのキラル中心の結果として、ラセミ化合物として存在してもよく、個々の鏡像異性体若しくは鏡像異性体の混合物として存在してもよく、あるいはジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物として存在してもよい。全てのかかるラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物は、純粋であっても、部分的に精製されていても、未精製の混合物であっても、本発明の範囲内に包含される。本願明細書において、提供される例において、キラル中心又は周知の立体配座中心を含有する分子を示すときは、その立体化学を、化合物名と分子の構造表示を用いて示すものとする。立体化学が不明若しくは未定義である場合、その立体化学は化合物名又は分子の構造表示では示さない。本発明の実施形態には、本願明細書において、提供される実施例が含有され、その実施例においては１つのキラル若しくは立体配座の形又はその塩のみが記載されているが、当然ながら、本発明の別の実施形態には他の全ての立体異性体及び／又構造異性体、並びにその薬理学的に許容できる塩が包含される。これらの実施形態には、あらゆる単離された鏡像異性体、ジアステレオマー、及び／又はこれらの構造異性体、並びに複数の形を含んでいるいかなる混合物も包含される。
【００５１】
更に、分子中に、二重結合、完全若しくは部分的に飽和した環系、又は回転が制限された１以上の不斉中心又は結合が存在するとき、ジアステレオマーが形成されうる。本発明では、単離された、純粋な、部分的に精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物としてのいかなるジアステレオマーであってもよく、本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。更にまた、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異体の形として存在してもよく、当該化合物がとることができるいかなる互変異体の形態も本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。
【００５２】
本明細書で用いられる用語「鏡像異性体富化」は、一方の鏡像異性体の量の、他方の鏡像異性体と比較しての増大を指す。鏡像異性体富化を表現する簡便な方法は、鏡像異性体過剰率の概念、すなわち「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて表される。
【数１】
2009534471.tif 000030
式中、Ｅ１は第１の鏡像異性体の量であり、Ｅ２は第２の鏡像異性体の量である。すなわち、二つの鏡像異性体の最初の比がラセミ体混合物のように５０：５０であり、かつ、７０：３０の最終比を生じさせるのに十分な鏡像異性体富化がなされる場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は４０％である。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は８０％である。９０％を超えるｅｅが好ましく、９５％を超えるｅｅが最も好ましく、９９％を超えるｅｅが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当業者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィ又は高性能液体クロマトグラフィなどの標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は、当業者にとって公知である。更に、式Ｉの化合物の特異的な立体異性体及び鏡像異性体は当事者によって、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、１９８１、及びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４）、並びに１９９８年４月２９日発行の欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例としては、再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５３】
式Ｉの化合物は種々の手順により当該技術の当業者により調製できるが、その幾つかに関して、以下に記載の手順及び反応式において、示すこととする。式Ｉの化合物の生成必要な具体的な工程の順序は、合成しようとする具体的な化合物、出発物質及び置換基の相対的反応性などにより変化する。試薬又は出発物質は当業者であれば容易に入手でき、市販品でない材料の場合には、当業者に公知の通常用いられる標準的な工程に従い、下記の種々の工程及び反応式に沿って容易に合成できる。
【００５４】
以下の反応式、調製、実施例及び手順は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当業者であれば、本発明の技術思想と範囲から逸脱することなく多様な改善を実施できることを認識するであろう。本明細書で言及される全ての刊行物は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。
【００５５】
反応式、調製、実施例及び手順における最適反応時間は、反応の進行を通常のクロマトグラフィによりモニターすることにより決定できる。更に、本発明の化学反応は、アルゴン又は特に窒素などの不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その使用する溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施するものである限り、通常問題とはならない。化合物は、その後の反応に供する前に分離・精製することが好ましい。化合物形成反応の間に反応溶液から化合物を析出させ、濾過して回収してもよいし、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。中間体及び式Ｉの最終産物は、必要に応じ、再結晶又はシリカゲル又はアルミナなどの固体支持体上のクロマトグラフィ等、通常の方法で更に精製してもよい。
【００５６】
熟練した当業者は全ての置換基が全ての反応条件と適合するわけではないことを認識する。これらの化合物は合成の際、公知の方法により適切なタイミングで保護又は修飾してもよい。
【００５７】
本明細書の反応式、調製、実施例及び工程に用いられる用語並びに略語は、特に指示されない限り通常の意味を有する。例えば、本願明細書では以下の用語はそれぞれ以下の意味を有する。「ｐｓｉ」は平方インチ当たりのポンド（圧力）を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを指す。「Ｒｆ」は保持係数を指す。「Ｒｔ」は滞留時間を指す。「δ」はテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドを指す。「ＭＳ」は質量分析を指す。測定された分子量は、特に明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］のことを指す。“ＭＳ（ＡＰＣｉ）は気圧化学イオン化法のことを指す。「ＵＶ」は紫外線分光測定法を指す。「１Ｈ  ＮＭＲ」は陽子核磁気共鳴分光測定法を指す。「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィ−質量分析のことを指す。「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィ／質量分析のことを指す。「ＩＲ」は赤外線スペクトロメトリのことを指し、ＩＲスペクトラムとして列挙される最大吸収は対象となる部分のみを示し、全ての最大吸収を観察したものではない。「ＲＴ」は室温のことを指す。
【００５８】
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランのことを指す。「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムのことを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドのことを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドのことを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドのことを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルのことを指す。「Ｐｄ−Ｃ」はパラジウム／炭素のことを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンのことを指す。「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンのことを指す。「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシリザンのことを指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸のことを指す。「ＥＤＡＣ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことを指す。「Ｂｎ−９−ＢＢＮ」はベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのことを指す。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のことを指す。「ＥＤＣＩ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７のことを指す。「ＴＢＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチルクロリドのことを指す。「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシニミドのことを指す。「ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸のことを指す。「ＤＣＥ」はジクロロエタンのことを指す。「ＤＡＳＴ」は三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄のことを指す。「ＥＡ／Ｈ」は酢酸エチル／ヘキサン混合物のことを指す。「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのことを指す。「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフタレンのことを指す。「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジンのことを指す。「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドのことを指す。「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオライドのことを指す。「Ｔｆ２Ｏ」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物のことを指す。「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシのことを指す。「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指す。「ＭｅＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ））３」はトリイソプロポキシメチルチタンのことを指す。「ＢＢｒ３」は三臭化ホウ素のことを指す。「ＰＢｒ３」は三臭化リンのことを指す。「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＯＡｃ」はアセテートのことを指す。「ＤＭＥ」はジメチルエタンのことを指す。「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルのことを指す。「（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＤＭＦＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのことを指す。「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンのことを指す。「ｔＢｕ」はｔ−ブチルのことを指す。「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンのことを指す。「ＥＤＣ」は−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＡｃ」は酢酸のことを指す。「ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルのことを指す。構造式中、「Ｐｈ」はフェニル基のことを指し、「Ｍｅ」はメチル基のことを指し、「Ｅｔ」はエチル基のことを指し、「Ｂｎ」はベンジル基のことを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールのことを指し、「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指し、「ＴＩＰＳＯ」はトリイソプロピルシラニルオキシ基のことを指し、「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ基のことを指す。
【００５９】
本明細書に記載する実施例は本発明を例示するものであり、請求項に記載された本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。調製例及び実施例では、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製のＣｈｅｍＤｒａｗ  ＵｌｔｒａのＡｕｔｏＮｏｍ  ２．２又はＭＤＬ  ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ  Ｖｅｒｓｉｏｎ２．５  ＳＰ１のＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００を使用するか、又はＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓを利用することにより命名した。
【００６０】
Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００ＭＨｚスペクトロメータを用い、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（溶媒中）を得た。Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  ＳＬ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００計測器を用いてＬＣＭＳを実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、３．５ミクロン）を固定相として用い、標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で３．５分間処理し、更に５０℃のカラム温度で０．５分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。他の標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で７分間処理し、更に５０℃のカラム温度で１分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ（ループマシン）を経た更なるＭＳ分析は、標準的なフロー注入分析（ＦＩＡ）であり、カラムを用いず、０．５ｍｌ／分の流速で、８０％のＭｅＯＨ（６．５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）で、３０秒のラン時間で処理することにより実施した。
【化２８】
2009534471.tif 000031
【００６１】
反応式Ａでは、任意に置換フェノール（１）を保護（例えばＴＢＳＣｌによって、）して化合物２を形成させ、更に化合物２をアルデヒド（３）に変化させる。化合物３を、保護基（Ｐｇ）及び脱離基（Ｌｇ）を含む化合物と反応させ、エーテル化合物４を得る。Ｐｇは−ＣＨ３又は−ＣＨ２−フェニルであってもよく、Ｌｇはメシレート又はハロであってもよい。好ましくはＬｇ−Ｐｇ化合物はＩ−ＣＨ３又はＢｒ−ＣＨ２−フェニルである。アルデヒドを還元してアルコール（５）を形成させ、更に化合物６に変化させる。好ましくは化合物５をＰＢｒ３でハロゲン化し、２−ブロモメチル化合物を調製する。
【００６２】
式Ｉの化合物及びその他の化合物を保護及び脱保護する方法は当業者にとり公知であり、文献にも記載されている（例えばＧｒｅｅｎ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ジョンワイリー社、１９９９を参照）。
【化２９】
2009534471.tif 000032
【００６３】
反応式Ｂは、立体選択的合成による、中間体化合物１０の形成を示す。化合物８は、市販の（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンを４−ペントエノイルクロリドでアシル化することにより形成される。次に任意に置換される化合物６（反応式Ａを参照）でアルキル化し、化合物９を得る。化合物９を、オゾン及びトリフェニルホスフィン、又は四酸化オスミウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤を用いて酸化し、アルデヒド中間化合物１０を形成させる。
【化３０】
2009534471.tif 000033
【００６４】
調製１：
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
３Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に３，５ジクロロフェノール（１ｋｇ、６．１３ｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。イミダゾール（９１８．７４ｇ、６．７５ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１０１７．１３ｇ、６．７５ｍｏｌ）を添加した。室温に混合物を加温し、１５分間撹拌した。水（６Ｌ）中に注ぎ、エーテル（４Ｌ）で抽出した。水で２回、１０％の塩化リチウム水溶液、更にブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、油状物としてｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（１７００ｇ）を得た。
【００６５】
４Ｌの無水テトラヒドロフラン中にｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（４２５ｇ、１．５ｍｏｌ）を溶解させ、−６８℃に冷却した。徐々にｓｅｃ−ブチルリチウム１．１当量（１０３．１ｇ、１．６１ｍｏｌ）を−６８℃（〜１．７５時間）で添加した。添加終了後、反応液を−７０℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１６８．５ｇ、２．３ｍｏｌ）を添加し、反応液を−７０℃で１時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液（３．５Ｌ）を添加し、反応液を室温に加温した。
【００６６】
反応混合物をエーテル（５Ｌ）に注入し、水、更にブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、橙色固体となるまで真空濃縮した。冷却したジクロロメタンでリンスして粉末状とし、濾過し、２５０ｇ（８０％）の淡黄色の固体を得た。
【００６７】
調製２：
２，６−ジクロロ−４メトキシ−ベンズアルデヒド
９００ｍＬのジメチルホルムアミド中で２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１２０ｇ、６２８．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７３．６５ｇ、１２５６．５ｍｍｏｌ）を混合し、ヨウ化メチル（１０７ｇ、７５３．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間反応液を撹拌した。固体を濾別し、６Ｌの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。水、更にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、〜１００ｍＬの容積となるまで真空濃縮し、固体を析出させた。更に濾過し、濾過液を濃縮し、第２の生成物を得た。ヘキサンで洗浄し、全ての固体を合わせ、真空乾燥させ、１１２．３ｇのオフホワイトの固体を得た。：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）６．９０（ｓ、２Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【００６８】
調製３：
２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
２Ｌのジメチルホルムアミド中の、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６１．８ｇ、２．６２ｍｏｌ）の混合物を、臭化ベンジル（２６８．６４ｇ、１．５７ｍｏｌ）で処理した。室温で１時間、反応液を撹拌した。固体を濾別し、１２Ｌの水に注いだ。固体を濾別し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、〜１．５Ｌとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾過液を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートして第２の生成物を得、それを第１の生成物と混合し、２４５ｇの白色の結晶を得た。操作を繰り返し、３回目の生成物として淡い褐色の粉末８０ｇを得た（８８％の全収率）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｍ、５Ｈ）７．２８（ｓ、２Ｈ）５．２５（ｓ、２Ｈ）。
【００６９】
調製４：
（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−メタノール
１５００ｍＬのエタノール中に２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１１２ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を懸濁し、氷浴中で７℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．６７、５４６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、溶液を調製した。氷浴を除去し、２時間撹拌した。反応混合物を慎重に飽和塩化アンモニウム溶液（〜４Ｌ）に添加し、完全に反応が停止するまで撹拌した。ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し、真空濃縮し、淡い褐色の固体１１３ｇを得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｓ、２Ｈ）４．８６（ｓ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）２．０７（ｓ、１Ｈ）。
【００７０】
調製５：
（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール
基本的に調製４の方法に従い、標記の化合物を調製した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｍ、４Ｈ）７．３３（ｍ、１Ｈ）７．１２（ｓ、２Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）５．０５（ｔ、１Ｈ）４．５９（ｄ、２Ｈ）。
【００７１】
調製６：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５メトキシベンゼン
１２００ｍＬの無水ＴＨＦ中に（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（１１３ｇ、５４５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させ、窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。窒素雰囲気下でＰＢｒ３（５９．１ｇ、２１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥させ、真空濃縮し、オフホワイトの固体として１２９．４ｇの生成物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ、２Ｈ）４．７３（ｓ、２Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【００７２】
調製７：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン
基本的に調製６の方法に従い、８９％の収率で標記化合物を調製した。
ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）。
【００７３】
調製８：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン
撹拌装置、内部温度プローブ／Ｎ２インレット及び１Ｌの滴下漏斗を備えた１２Ｌの３口丸底フラスコを２０分間窒素フラッシュし、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２５０ｇ、１．４１ｍｏｌ）を添加した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．８Ｌ）で希釈し、ドライアイス／アセトン槽中で内部温度が−７４℃となるまで冷却した。ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン（９７０ｍＬ、１．５５２ｍｏｌ）溶液をカニューレを介して滴下漏斗へ移し、内部温度が−６５℃を超えない速度で徐々にオキサゾリジノン溶液に添加した。添加終了後、反応液を３０分間、冷却浴中で撹拌した。４−ペントエノイルクロリド（１７５ｍＬ、１．５８５ｍｏｌ）を滴下漏斗へ移し、２５分間にわたりアニオン溶液に滴加した。冷却浴中で４５分間反応液を撹拌した。冷却浴を除去し、１８時間反応液を撹拌し、徐々に室温に加温した。混合液を、１Ｎ塩酸水溶液（１．５ｌ）及びジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。層分離させ、水（２×１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で有機相を洗浄した。合わせた洗浄水をエーテル（１Ｌ）で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、淡い黄褐色の油状物３９０ｇとなるまで濃縮した。ヘキサン：
酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィによって、この物質を精製し、澄んだ黄色の油状物３４５ｇ（９４．５％）を得た。
【００７４】
調製９：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
内部温度プローブ／窒素導入口及び滴下漏斗を備える１２Ｌの３口丸底フラスコ中で（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリン−２−オン（３４５ｇ、１．３３ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．８Ｌ）の混合液を窒素雰囲気下で撹拌し、−７５℃に冷却した。１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（１．６Ｌ）を滴下漏斗へ移し、内部温度が−６０℃を超えない速度で徐々に添加した。添加終了後、反応液を−２５℃で３０分撹拌し、更に約−６０℃に冷却した。この時点で、５分間かけて固体状の２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼンを徐々に添加した。添加終了後、反応容器を−１０℃のアセトン浴に移し、１時間にわたり、内部反応温度を１０℃未満に維持した。０℃に混合物を冷却し、２Ｌの１Ｎ塩酸水溶液でクエンチした。混合物を２２Ｌの分液漏斗へ移し、２．５Ｌの水及び２Ｌのエーテルで希釈した。層を分離して、エーテルで水性層を抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃い油状物８００ｇを得た。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、無色油状物５９７ｇ（８６％）を得た。
【００７５】
調製１０：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（１００ｇ、１９０．６８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８００ｍＬ）の混合液を−７４℃に冷却した。オゾン（７５％の速度でＡ−１１３オゾン発生器をから発生）を、５ＣＦＭの速度で担体ーエアーと共に反応液に供給してバブリングし、溶液が青色となるまで（約３時間）反応させた。トリフェニルホスフィン（６０ｇ、２２８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を添加し、反応液を撹拌し、一晩かけて室温に加温した。真空下で溶液を濃縮し、２０−５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配でシリカゲルクロマトグラフィを使って精製し、白いフォーム状物として生成物８２．１ｇ（８２％）を得た。：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
【００７６】
（Ｒ）−４−（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒドの代替調製方法：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（０．９６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２１ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の混合液を、ｔ−ブタノール中の２．５％の四酸化オスミウム（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。過ヨウ素酸ソーダ（１．１７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液、更にブラインで有機相を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。所望の生成物を含有する画分を真空濃縮し、所望の生成物０．４６ｇ（４８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
【００７７】
調製１１：
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の、（Ｒ）−４−（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（４．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩（１．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＡｃ（０．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で更に４時間撹拌した。水で反応をクエンチし、有機層を分離させた。ブラインで有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって、粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。溶媒を除去し、所望の生成物１．８ｇ（４８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８（Ｍ＋１）。
【化３１】
2009534471.tif 000034
【００７８】
調製１２：
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
ピリジン（１５ｍＬ）中の１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−ピロリジン−２−オン（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温に加温した。室温で２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインで有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、所望の生成物１．８ｇ（９５％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０（Ｍ＋１）。
【化３２】
2009534471.tif 000035
【００７９】
反応式Ｅにおいて、化合物１１を、トランス−４−アミノ−シクロヘキサノールと反応させ、ラクタム（１７）を形成させた。４−ヒドロキシ基は化合物１７においてｔｒａｎｓ立体配座のままであった。化合物１７を塩化メタンスルホニルと反応させてトランス−４メタンスルホン酸を得、それをＴＢＡＦと反応させてシス−４−フルオロ化合物（１８）を形成させた。
【００８０】
調製１３：
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（調製１０）（３．０５４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール（１．３５、１１．６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．１８ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６３ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬの１，２‐ジクロロエタンを混合した。室温で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィで標題化合物１．３９ｇ（５４％）を得た：
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
調製１４：
（Ｒ）−トランス−メタンスルホン酸４−［３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−シクロヘキシルエステル
０℃で、２５ｍｌの無水ジクロロメタン中に、（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（１．２９１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を溶解させた。トリエチルアミン（０．７３ｍｌ、５．７７ｍｍｏｌ）、次に塩化メタンスルホニル（０．２５ｍｌ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した。１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで抽出液を洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物１．３１５ｇを得た。：
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【化３３】
2009534471.tif 000036
【００８２】
調製１５：
１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−ピロリジン−２−オン
１，４−ジオキサスピロ｛４．５｝デカン−８−オン（１００ｇ、６４０．３ｍｍｏｌ）、メチル−４アミノ酪酸塩酸塩（９８．５ｇ、６４０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０ｍＬ、６４０．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２Ｌ）を溶解させ、室温で、撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３５．７ｇ、６４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１７時間撹拌した。水（１Ｌ）でクエンチし、層分離させ、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で水性層を洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。１．５ｋｇのシリカカラム（直径６インチ）上でその物質を、８：２＝ヘキサン／酢酸エチル〜９５：５＝酢酸エチル／メタノールで溶出して精製し、ワックス状の茶色の固体として標題化合物７３ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（商標）３．９９−４．１０（ｍ、１Ｈ）３．９３（ｓ、４Ｈ）３．３２−３．３６（ｍ、２Ｈ）２．３６−２．４０（ｍ、２Ｈ）１．９４−２．０３（ｍ、２Ｈ）１．６５−１．８３（ｍ、８Ｈ）。
【００８３】
調製１６：
３−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−ピロリジン−２−オン
１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−ピロリジン−２−オン（５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を窒素パージ下、−７８℃に冷却した。内部反応温度が−６７℃に達しない速度でＬＤＡ（２．０Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分撹拌し、２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−メトキシ−ベンゼン（６．６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を１〜２分間にわたり添加し、次に冷水浴を取り除き、反応液を３時間にわたり加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。８：２＝ヘキサン：酢酸エチル〜１：１＝ヘキサン：酢酸エチルを使いシリカカラムで精製し、象牙色の固体（６．５ｇ、７１％）として生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（商標）６．８６（ｓ、２Ｈ）４．０６−４．１２（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、４Ｈ）３．７７（ｓ、３Ｈ）３．３２−３．４１（ｍ、２Ｈ）３．１５−３．２１（ｍ、１Ｈ）２．８３−２．９７（ｍ、２Ｈ）１．６８−２．０４（ｍ、８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ＋１）４１４。
【００８４】
調製１７：
３−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
アセトン（１００ｍＬ）中に３−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−ピロリジン−２−オン（６．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を溶解させ、ｐトルエンスルホン酸水和物（３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を添加し、４５℃で１時間加熱した。反応の進展をＴＬＣでモニターした。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で混合抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、約５０ｍＬの容積に濃縮し、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、白色固体として５．５ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（商標）６．７８（ｓ、２Ｈ）４．４４−４．５２（ｍ、１Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）３．３７−３．４７（ｍ、１Ｈ）３．２９−３．３６（ｍ、１Ｈ）３．１５−３．２３（ｍ、２Ｈ）２．３９−２．６２（ｍ、４Ｈ）１．８０−２．１１（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ＋１）３７０。
【００８５】
調製１８：
３−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−シクロヘキス−３−エニル）−ピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びエタノール（０．０６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）中に、３−（２，６−ジクロロ−４−メトキシベンジル）−１−（４−オキソシクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（調製１７）（２．０９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を溶解させ、０℃に冷却した。数分にわたりＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（１．６９ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、ジクロロメタンで水性層を抽出した。ブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。シリカゲル（酢酸エチル中、４／１ヘキサン）で粗製混合物を精製し標題化合物６５０ｍｇ（３２％）を得た：
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３７４（Ｍ＋１）。
【化３４】
2009534471.tif 000037
【００８６】
反応式Ｇにおいて、シス配座のラクタム（２４）をＴＢＡＦと反応させ、４−ヒドロキシ化合物（２５）（シス配座のまま）を形成させた。化合物２５を、ＤＡＳＴと反応させ、トランス−４−フルオロ化合物（２６）を形成させた。アルキル化処理を行い、トランス−Ｆ−シクロヘキシル化合物（２７）を得た。
【００８７】
調製１９：
１−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
大型の磁気撹拌器、温度計及び冷却器／窒素バブラーを備える１Ｌの丸底フラスコ中で、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２３０ｇ、２．０モル）をγ−ブチロラクトン（１４０ｍＬ、１．８２モル）に添加した。１９０℃で６８時間、混合物を加熱した。周囲温度に冷却し、水（１ｌ）と混合した。ジクロロメタン（１０×１．５Ｌ）で抽出した。硫酸マグネシウム上で抽出液を乾燥させ、濾過し、蒸発させて茶色の固体を得た。ジエチルエーテルをトリチュレートし、標題化合物１４４．７ｇ（４３％）を得た。：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４（Ｍ＋１）。
【００８８】
調製２０：
シス−４−ニトロ−安息香酸４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（５Ｌ）中に１−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（１４４ｇ、０．７９モル）を溶解させ、窒素下で−５℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（３１０ｇ、１．１８５モル）及び４−ニトロ安息香酸（１９８ｇ、１．１８５モル）を添加した。ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（２３０ｍＬ、１．１８５モル）を滴加し、室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）を添加し、２０Ｌの分離漏斗において、ジクロロメタン（２×２．５Ｌ）で抽出した。硫酸マグネシウム上で混合有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（イソヘキサン／酢酸エチル５０−１００％、更に１０％のメタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物１６３ｇ（６２％）を得た。
【００８９】
調製２１：
シス−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
メタノール（１．３５Ｌ）及び水（１５０ｍＬ）中にシス−４−ニトロ−安息香酸４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシルエステル（８７．９ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を溶解させ、炭酸カリウム（１０９．５ｇ、８００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌し、白い沈殿物を得た。蒸発乾固させた。エタノールと混合し、真空下で濃縮乾燥して余分な水を除去した。この手順を繰り返した。１時間にわたりテトラヒドロフラン（１Ｌ）中で攪拌し、濾過した。濾過液を蒸発させて油状にし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）から結晶化させ、標題化合物４０ｇ（８３％）を得た。
【００９０】
調製２２：
シス−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オン
無水ジクロロメタン（１Ｌ）中に、シス−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（４０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を溶解させた。イミダゾール（２２．５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）、更にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（５０ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩、窒素下で撹拌した。水（２５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ油状物を得た。イソヘキサン／酢酸エチル（０−５０％）を使ってシリカゲルパッドを通過させ、澄んだ淡黄色の油状物５１ｇ（７９％）として標題化合物を得た：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋１）。
【００９１】
調製２３：
シス−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中）中の、シス−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ）の溶液を、１時間にわたり４５℃まで加熱した。室温に混合物を冷却し、濃縮した。残余物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させた。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回、水性層を抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１８４（Ｍ＋１）。
【００９２】
調製２４：
トランス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
シス−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オンのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、７８６ｍＬのＤＡＳＴを−３０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで加温し、１時間静置した。その溶液に、１０ｍＬの５％  ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、室温で１時間静置した。ＣＨ２Ｃｌ２で２回（２×１０ｍＬ）水性層を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させて、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ＋１）。
【化３５】
2009534471.tif 000038
【００９３】
反応式Ｈにおいて、トランス−４−アミノ−シクロヘキサノールを化合物２９と反応させ、ｔｒａｎｓ配座のラクタム（３０）を形成させた。化合物３０をＤＡＳＴと反応させ、シス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（３１）を形成させた。アルキル化処理を行い、シス−Ｆ−シクロヘキシル化合物（３２）を得た（シス配列は保持されていた）。
【００９４】
調製２５：
トランス−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール（７．３６ｇ、６３．８９ｍｍｏｌ）及びジヒドロ−フラン−２−オン（５ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、無水的に、１９０℃で６８時間加熱した。混合物を室温に冷却した。残余物を水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させて、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た。：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１８４（Ｍ＋１）。
【００９５】
調製２６：
シス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
トランス−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（３．２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、２．７５ｍＬのＤＡＳＴを、−３０℃で滴加した。得られた混合物を室温に加温し、１時間静置した。溶液に、１０ｍＬの５％のＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、１時間室温で静置した。ＣＨ２Ｃｌ２で２回（２×１０ｍＬ）、水性層を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物２．０５ｇを得た：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ＋１）。
【化３６】
2009534471.tif 000039
【００９６】
反応式Ｉにおいて、シス若しくはトランス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オンを化合物３４と反応させ、ジクロロフェニルエステル（３５）を形成させた。３３がシス化合物である場合、３５はシスであり、３３がトランス化合物である場合、３５はトランスである。シス化合物（３５）はホウ酸ピリジンと反応してシス化合物（３６）を形成し、トランス化合物（３５）はホウ酸ピリジンと反応してトランス化合物（３６）を形成する。
【００９７】
調製２７：
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［シス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
シス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（２５２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、１．０９ｍＬの２Ｍ  ＬＤＡ（１．２当量）／ＴＨＦを、−７８℃で滴加した。更に、８２１ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルエステル（１．５ｅｑ）を−７８℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩静置した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で混合物をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水及び塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た。：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋１）。
【００９８】
調製２８：
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［トランス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
トランス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（２５２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、１．０９ｍＬの２ＭのＬＤＡ（１．２当量）／ＴＨＦを、−７８℃で滴下して添加した。更に、８２１ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルエステル（１．５当量）を−７８℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩静置した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をで混合物をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水及び塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た。：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋１）。
【化３７】
2009534471.tif 000040
【００９９】
調製２９：
（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、１．７６ｇのＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（７．９７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５３μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）溶液を、室温で１６時間静置した。ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチした。ＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し標題化合物を得た。：質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２３６（Ｍ＋１）。
【０１００】
調製３０：
４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミン
（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を室温で一晩静置した。真空下で混合物を濃縮した。残余物をＳＣＸカラムに通し、標記生成物２５１ｍｇを得た：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１３６（Ｍ＋１）。
【０１０１】
調製３１：
４−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ブチルアミド
４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミン（２９５ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．９１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）溶液に、塩化４−クロロ−ブチリル（０．４２ｇ）を添加した。得られる混合物を室温で４時間静置した。真空下で有機溶剤を除去した。残余物をＥｔ２Ｏに溶解させた。１Ｎ  ＨＣｌ、更に塩水、更にＨ２Ｏで有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物０．４１ｇを得た。：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ＋１）。
【０１０２】
調製３２：
１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
４−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ブチルアミド（０．４１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．６９ｇ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。沈殿物をセライトのパッドで濾過した。飽和ＮａＣｌ水溶液で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物０．１９ｇを得た。：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ＋１）。
【化３８】
2009534471.tif 000041
【０１０３】
調製３３：
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（４４７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の２２ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液に、１．７６ｍＬの２Ｍ  ＬＤＡ／ＴＨＦ（１．２当量）を、−７８℃で滴下して添加した。更に、１．２４ｇのトリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルエステル（１．４当量）を−７８℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩静置した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水及び塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た。：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋１）。
【０１０４】
調製３４：
４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン
【化３９】
2009534471.tif 000042
四塩化炭素（１Ｌ）中に、４−ブロモ−２−クロロ−１−メチルベンゼン（６４．３ｇ、３１２．９ｍｍｏｌ）を溶解させた。過酸化ベンゾイル（７６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンアミド（５８．５ｇ、３２９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１８時間加熱した。室温に反応を冷却し、濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン）で精製し、標題化合物６３ｇ（７１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（商標）７．５７（ｄ、１Ｈ）７．３９（ｄｄ、１Ｈ）７．３１（ｄ、１Ｈ）４．５３（ｓ、２Ｈ）。
【０１０５】
実施例１：
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
【化４０】
2009534471.tif 000043
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液を水酸化パラジウム／炭素（０．２ｇ）で処理し、水素でその溶液をパージした。１気圧の水素雰囲気下で一晩反応液を撹拌した。セライトで反応液を濾過し、触媒を除去した。溶媒を除去し、所望の生成物１．４ｇ（９７％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８（Ｍ＋１）。
【０１０６】
実施例２：
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化４１】
2009534471.tif 000044
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製１２）（１．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液を、２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（５．２ｍＬ）で処理した。８０℃に反応を加温し、一晩撹拌した。反応を冷却し、１Ｎ塩酸でクエンチした。ＥｔＯＡｃで水性相を抽出した。ブラインで有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって、粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。溶媒を除去し、所望の生成物１．０ｇ（５７％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９８（Ｍ＋１）。
【０１０７】
表１：４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸を、第３欄に示す試薬で置き換えた以外、基本的に実施例２の方法に従い、表１の実施例を調製した。
【表１】
2009534471.tif 000045
【化４２】
2009534471.tif 000046
【０１０８】
実施例７：
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸
【化４３】
2009534471.tif 000047
３’（５’−ジクロロ−４’−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１５ｍＬ／５ｍＬ）溶液を、２ＭのＬｉＯＨ（３．０ｍＬ）水溶液で処理した。室温で一晩反応液を撹拌した。１Ｎ塩酸で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインで有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、所望の生成物０．９７ｇ（１００％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２（Ｍ＋１）。
【０１０９】
実施例８：
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−シス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
【化４４】
2009534471.tif 000048
１０ｍｌのアセトニトリル中にＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（１．５９５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を溶解させた。水（０．１８ｍｌ、９．９１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。（Ｒ）−トランス−メタンスルホン酸４−［３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−シクロヘキシルエステル（調製１４）（１．３０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。ブラインで抽出液を洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィにより、標題化合物０．２３０ｇ（２１％）を得た：
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例９：
３−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−トランス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
【化４５】
2009534471.tif 000049
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に３−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−シクロヘキス−３−エニル）−ピロリジン−２−オン（調製１８）（０．６５０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を溶解させ、２０重量％の水酸化パラジウム／炭素（０．１０９ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素下で５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾燥した。残余物をシリカゲル上で精製（４／１〜３／１ヘキサン／酢酸エチル）し、標題化合物０．２５７ｇ（３９％）を得た：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋１）。
【０１１１】
実施例１０：
３−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−トランス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
【化４６】
2009534471.tif 000050
トランス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（調製２４）（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、０．１６５ｍＬの２ＭのＬＤＡ／ＴＨＦ（１．５当量）を、−７８℃で滴加した。更に、１６ｍｇの４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（２当量）を−７８℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩静置した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水、塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物１０．５ｍｇを得た。：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋１）。
【０１１２】
実施例１１：
３−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−シス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
【化４７】
2009534471.tif 000051
シス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（調製２６）（１９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１．２９ｍＬの２Ｍ  ＬＤＡ／ＴＨＦ（２．５当量）を、−７８℃で滴加した。更に、１６ｍｇの４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（２当量）を−７８℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩静置した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た。：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋１）。
【０１１３】
実施例１２：
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−シス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
【化４８】
2009534471.tif 000052
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［シス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製２７）（０．３４６ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ホウ酸（０．１７３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８１ｍｇ）、７ｍＬの０．１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液のジメトキシエタン（７ｍＬ）溶液を、８０℃で２４時間加熱した。室温に混合物を冷却し、２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。水、塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た。：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１）。
【０１１４】
実施例１３：
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−トランス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
【化４９】
2009534471.tif 000053
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［トランス−１−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製２８）（０．３４６ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ホウ酸（０．１７３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８１ｍｇ）、７ｍＬの０．１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液のジメトキシエタン（７ｍＬ）溶液を８０℃で２４時間加熱した。室温に混合物を冷却し、２０ｍＬの１Ｎ  ＮａＨＣＯ３で希釈した。混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。水、塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た。：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１）。
【０１１５】
実施例１４：
３−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
【化５０】
2009534471.tif 000054
１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（１９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１．０４ｍＬの１．５ＭのＬＤＡ／ヘキサン（１．５当量）を、−７８℃で滴加した。更に、０．５９ｇの４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（１．５当量）を−７８℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩静置した。飽和ＮａＣｌ水溶液で混合物をクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水、塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た。：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋１）。
【０１１６】
実施例１５：
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
【化５１】
2009534471.tif 000055
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製３３）（０．５８５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ホウ酸（０．２８３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３３ｍｇ）及び０．１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１１．５ｍＬ）のジメトキシエタン（１１．５ｍＬ）溶液を８０℃で２４時間加熱した。室温に混合物を冷却し、２０ｍＬの１Ｎ  ＮａＨＣＯ３で希釈した。混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。水、塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た。：
質量スペクトル（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋１）。
【０１１７】
以下のセクションにおいて、酵素的及び機能的アッセイによる本発明の化合物の評価に関して記載する。
【０１１８】
１１β−ＨＳＤ  １型酵素アッセイ
ヒトの１１β−ＨＳＤ  １型の活性は、蛍光試験法を用い、ＮＡＤＰＨ生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は、１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させた。各々の２０μＬを９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に５０倍に希釈し、その後二段階滴定し、それをＴｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２００自動化システムを使用して更にＤＭＳＯを添加しながら、プレート全体にわたり、１０回行った。プレートを更に、Ｔｅｃａｎ  Ｔｅｍｏ  ９６穴ヘッド及びＵｌｔｒａ  ３８４プレートリーダーを装備したＴｅｃａｎ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  ２００システムへ取付けた。９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い９６穴Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｈｉｇｈ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙアッセイプレート（４０μＬ／ウェル）に個々に添加した。基質（２．２２ｍＭのＮＡＤＰ、５５．５μＭ  Ｃｏｒｔｉｓｏｌ、１０ｍＭのトリス、０．２５％のＰｒｉｏｎｅｘ、０．１％のトリトンＸ−１００）：９μＬ／ウェル、水：３μＬ／ウェル（化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル）、組換えヒト１１β−ＨＳＤ  １型酵素：６μＬ／ウェル、希釈した化合物：２μＬ／ウェル。最終的な阻害％の算出は、最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェルのデータを加算して行った（６６７μＭカルベノキソロンと共に基質を含有する１セット（バックグラウンド）、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット（最大シグナル）。最終的なＤＭＳＯ濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて、０．５％であった。次にプレートを１５秒間Ｔｅｃａｎのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で３時間インキュベートした。インキュベート終了後、Ｔｅｃａｎロボットアームによって、個々のスタッカから各プレートを取り出し、２５０μＭカルベノキソロン溶液を５μＬ／ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に１５秒間振とうし、次にｕｌｔｒａ  ３８４マイクロプレートリーダー（３５５ＥＸ／４６０ＥＭ）でＮＡＤＰＨの蛍光を検出した。
【０１１９】
実施例化合物の１１−βＨＳＤ１アッセイのデータを以下に示す。
【表２】
2009534471.tif 000056
【０１２０】
また本発明の化合物を、１１−βＨＳＤ１の場合と同様のアッセイ（代わりに１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いた）で、１１−βＨＳＤ２に対する選択性を解析した。１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いたアッセイは、本願明細書に記載のとおりに実施し、また公知の方法により補足できる。
【０１２１】
ヒトの大動脈平滑筋細胞アッセイ：
ヒトの大動脈平滑筋細胞（ＡｏＳＭＣ）の初代細胞を、継代数６となるまで５％ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、１１β−ＨＳＤ１の発現を誘導するために、１２ｎｇ／ｍＬのｈＴＮＦαを含有する０．５％ウシ胎児血清入りの試験培地中に９×１０４細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。１００μＬ／ウェル（９×１０３細胞／ウェル）で９６穴の組織培養アッセイプレートに細胞を播き、３７℃で４８時間（５％のＣＯ２）インキュベートした。誘導後、細胞を３７℃で４時間、５％のＣＯ２条件下で、試験化合物を含有するアッセイ培地中でインキュベートし、アッセイ用培地中に溶解させた１０μＬ／ウェルの１０μＭコルチゾン溶液で処理し、３７℃で１６時間（５％のＣＯ２）インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中では、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体／ユーロピウム（Ｅｕ）−抗マウスＩｇＧ複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−ＩｇＧからのＡＰＣ−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりＡＰＣ蛍光が減弱する。ユーロピウム及びＡＰＣの蛍光輝度を、ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤを使用して測定した。ユーロピウム及びＡＰＣの励起は３６０ｎｍの励起により行い、各々６１５ｎｍ及び６５０ｎｍの発光フィルターを使用して測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは、２００μｓの遅延を伴う、１０００μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣパラメータは、５０μｓの遅延を伴う１５０μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣにおいて、測定する蛍光輝度は、Ｅｕ蛍光輝度で除算（ＡＰＣ／Ｅｕ）することにより修飾した。更にこの比率を用い、４−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して、内挿法により未知のコルチゾル濃度を測定した。更にこれらの濃度を用い、濃度対阻害％をプロットし、４−パラメータ曲線にフィットさせ、ＩＣ５０濃度をレポートすることによって、化合物の活性を測定した。
【０１２２】
本願明細書に開示される全ての実施例は、３００ｎＭ未満のＩＣ５０で、ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおいて活性を示した。ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおける、実施例化合物のデータを以下に示す。
【０１２３】
【表３】
2009534471.tif 000057
【０１２４】
急性Ｉｎ  Ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイ
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害％の算出を行った。具体的には、オスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２５ｇの平均体重）を、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は２５ｇの推定平均重量で、様々な投与量となるように１％（ｗ−ｗ）ＨＥＣ、０．２５％（ｗ−ｗ）ポリソルベート８０、０．０５％（ｗ−ｗ）ダウコーニング消泡剤＃１５１０−ＵＳ混合液中で調製した。化合物を経口投与（動物につき２００μｌ）し、更に化合物投与後、１〜２４時間において、３０ｍｇ／ｋｇのコルチゾンを、動物あたり２００μｌで皮下投与した。コルチゾン投与の１０分後、各動物をＣＯ２室で１分間置いて安楽死させ、更に心臓穿刺を介して血清分離チューブ中に血液を採取した。完全に凝固させた後、チューブを２５００×ｇで４℃で１５分間遠心分離し、９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、Ｃｏｓｔａｒ  ＃４４１０、クラスターチューブ、１．２ｍｌ、ポリプロピレン製）のウェルへ単離した血清を添加し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析を行うまで、プレートを−２０℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するｄ４−コルチゾル内部スタンダードを添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスして混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール／水（１：１）中で再調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、３重の四重極子質量分光光度計上で陽ＡＣＰＩイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
【０１２５】
薬理学的に許容できる塩、及びそれらを調製するための一般方法は公知である。詳細は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、「ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ」，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照されたい。本発明の化合物は好ましくは種々の経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくはかかる組成物は経口投与用に製剤化する。かかる医薬組成物及びその調製方法は公知技術である。例えば「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ」（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。
【０１２６】
本発明の有効量を構成するのに必要となる、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の具体的な量は、治療しようとする症状の具体的な状況により変化する。投与量、投与経路及び投与回数等は、主治医により決定されるのが最も好ましい。通常、経口投与又は非経口投与のための許容・有効量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、ヒト患者に換算すると約６ｍｇ〜６００ｍｇ、より典型的には３０ｍｇ〜２００ｍｇである。本願明細書に記載されている疾患の治療においては、かかる投与は、治療を必要とする患者に１〜３回／日で行うか、又は効果的である限り、必要な頻度で行う。
【０１２７】
製剤を調製する当業者は、選択される化合物、障害又は治療される状態、障害又は状態のステージ及び他の関連した状況の特定の特徴によって、適当な形及び投与様式を直ちに選択できる。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））。本願明細書に係る化合物は、種々の経路で投与できる。本願明細書に記載されている障害に罹患する、若しくはそれが進行するリスクを有する患者を治療する際、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を、有効量で生物学的に利用可能となる、いかなる形態又は方法（経口及び腸管外経路など）によって、投与してもよい。例えば、有効成分を直腸内、経口、皮下、筋肉注射、経静脈、経皮、鼻腔内、眼内、局所、舌下、バッカル及び他の任意の経路で投与できる。特に、経口投与が、本願明細書に記載の障害の治療においては好ましい。経口投与が不可能で、かつ望ましくない場合には、非経口的投与（例えば腹腔内、筋肉内、経静脈）に適する形態で当該組成物を調製できる。
【国際調査報告】
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