(57)【要約】  式（Ｉ）の抗生物質的活性化合物と式（ＩＩ）〜（ＸＩＩＩ）の１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物は、グラム陰性菌、特に、アズトレオナム、カルモナムおよびチゲモナムなどの抗生物質に対して耐性になっている細菌に対して活性である。場合により、前記組成物は、式（ＩＩ）〜（ＸＩＩＩ）、特に、式（Ｖ）または式（ＶＩ）の１つの他のβ−ラクタマーゼ阻害剤を含んでいてもよい。
2009518317.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）以下の式Ｉ：
【化１】
2009518317.tif 000193
（式中、
Ｒ１は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、ＯＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、ＳＯ２ＮＨＲｂまたはＣＯＮＨＲｃ（これらの式中、
ＲａおよびＲａ’は、水素；アルキル；アリル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシアルキルおよびアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環から独立して選択され；
Ｒｂは、水素；アルコキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ベンジルがアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルアミノカルボニル；またはフェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルであり；
Ｒｃは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルコキシカルボニル；ＳＯ２フェニル；ＳＯ２ＮＨアルキル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）を表し；
Ｒ２およびＲ３は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アジド；ハロゲン；ジハロゲノメチル；トリハロゲノメチル；アルコキシカルボニル；カルボキシル；スルホニルまたはＣＨ２Ｘ１（式中、
Ｘ１は、アジド；アミノ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；アミノスルホニル；アルコキシカルボニル；アルカノイルアミノ；フェニルアミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；アルキルアミノスルホニル；フェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノスルホキシ；またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）を独立して表し；
Ｒ４は、水素；アルキル；Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
ＲｘおよびＲｙは、水素；アルキル；アリル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；（Ｃ２−Ｃ７）アルケンおよび（Ｃ２−Ｃ７）アルキンから独立して選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、一緒になって、アルキレン架橋−（ＣＨ２）ｎ−を形成することができ、ここで、ｎは２〜６の整数であり；
Ｚは、ＣＯＯＨ；ＣＨ２Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ’（式中、
Ｒ’は、水素；アルキル；アルキルアミノ；アルキルヒドロキシ；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）であるか、または
Ｚは以下の６つの基：
【化２】
2009518317.tif 000194
（これらの式中、
Ｒｄは、水素；アミノ；モノアルキルアミノ；カルボキシルアミノアルキル；アルコキシカルボニル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；ジフェニルメチル；トリチル；またはＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）であり；
ＲｅおよびＲｆは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ジフェニルメチル；トリチルまたはアルコキシカルボニルである）から独立して選択されるか；または、
ＲｅおよびＲｆが隣接置換基である場合、ＲｅおよびＲｆは、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−またはＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−であってもよく；
Ｒｉは、水素；アルキル；アルキルアミノ；アルキルヒドロキシ；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）
の１つである）を表し；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、アルコキシ、ホルミルアミノまたはアルキルカルボニルアミノを表し；
Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示される抗生物質的活性化合物；または医薬的に許容されるその塩と、
以下のグループｂ１）〜ｂ１１）：
ｂ１）以下の式ＩＩ：
【化３】
2009518317.tif 000195
（式中、
Ｒ７は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨまたはＯＣＲｊＲｊ’ＣＯＯＨ（式中、
ＲｊおよびＲｊ’は、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキルアミノおよびアルコキシアルキルから独立して選択される）を表し；
Ｒ８は、アルコキシカルボニルアミノ、αもしくはβ−アミノ酸のアシル残基、または式Ｑ−（Ｘ）ｒ−Ｙ−（式中、
Ｑは、場合により、窒素、硫黄および／または酸素を含有し、場合により、フェニル環もしくは５〜６員の複素環に縮合し、場合により、アルキル；アリル；ヒドロキシル；アルキルヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；置換されていてもよいカルボキサミド；カルボン酸；カルボニルアルコキシ；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ハロゲン；ハロゲノメチル；ジハロゲノメチル；トリハロゲノメチル；スルファミド；アルキル、アリルから選択される置換基で置換されるスルファミド；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲンおよびベンジルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、アミノアルキルまたはアルキルヒドロキシルで置換されていてもよい尿素；およびアルキル、アミノアルキルまたはアルキルヒドロキシルで置換されていてもよいカルバメートから選択される１〜４個の置換基で置換される３〜６員環であり；
Ｘは、１〜６原子長であり、炭素、窒素、酸素および／または硫黄原子を含み、それらの２個までの原子は窒素原子であってもよく、１個の原子は酸素または硫黄であってもよい直鎖スペーサを表し、
ｒは０〜１の整数であり；
Ｙは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＮＨＣＯ−および−ＳＯ２−から選択される）の残基である）
で示される架橋モノバクタム誘導体、または医薬的に許容されるその塩、
または
ｂ２）一般式ＩＩＩ：
【化４】
2009518317.tif 000196
（式中、
Ｒ４’は、水素；アルキル；Ｃ（Ｒｘ’）（Ｒｙ’）Ｚ’（式中、
Ｒｘ’およびＲｙ’は、水素、アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択され；Ｚ’は、ＣＯＯＨまたは以下の２つの式：
【化５】
2009518317.tif 000197
（式中、
Ｒｄは、水素；アミノ；モノアルキルアミノ；アルキル；アルコキシカルボニル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；ジフェニルメチル；トリチル；またはＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）であり；
ＲｅおよびＲｆは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）；ジフェニルメチル；トリチルまたはアルコキシカルボニルから独立して選択されるか；または、
ＲｅおよびＲｆが隣接置換基である場合、ＲｅおよびＲｆは、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−であってもよい）の１つの基を表す）を表し；
Ｒ６’は、アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノまたはハロゲンで置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるモノバクタム誘導体；
または
ｂ３）一般式ＩＶまたはＶ：
【化６】
2009518317.tif 000198
（式中、
Ｒ９は、ＣＯＯＨまたは５〜６員の単環式もしくは多環式ヘテロ芳香族基を表し；
Ｒ１０は、水素もしくはハロゲンを表し；
Ｒ１１は、ＣＨ２Ｒ１２；ＣＨ＝ＣＨＲ１２（これらの式中、Ｒ１２は、水素；ハロゲン；シアノ；カルボン酸；置換されていてもよいカルボキサミド；アルコキシカルボニルまたは場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されるかまたは場合により、５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合される５〜６員のヘテロ芳香族環である）；ＣＨ＝ＮＲ１２’（式中、Ｒ１２’は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシである）を表す）
で示されるペナムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ４）一般式ＶＩ：
【化７】
2009518317.tif 000199
（式中、
Ｒ１３は、ＯＲ１４；Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４（これらの式中、ｎ＝０、１または２であり、Ｒ１４は、水素；アルキル；（Ｃ２−Ｃ７）アルケン；（Ｃ２−Ｃ７）アルキン；またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）；またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるオキサペナム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ５）一般式ＶＩＩ：
【化８】
2009518317.tif 000200
（式中、
Ｒ１５は、アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいか；または場合により５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合されるかおよび／または場合により、好ましくは、（Ｅ）−配置にある−ＣＨ＝ＣＨ−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に結合している５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ６）一般式ＶＩＩＩ：
【化９】
2009518317.tif 000201
（式中、
Ｒ１６は、ＣＯＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、水素もしくはアルキルを表す）；または５〜６員のヘテロ芳香族環で場合により縮合され、アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲンから選択される１〜５個の置換基で場合により置換され、および／または、好ましくは、（Ｅ）−配置にある−ＣＨ＝ＣＨ−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に場合により結合している５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるセフェムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ７）一般式ＩＸ：
【化１０】
2009518317.tif 000202
（式中、
Ｒ１８は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨまたは以下の２つの式：
【化１１】
2009518317.tif 000203
（式中、ＲｋおよびＲｌは、水素；アルキル；２−、３−、４−カルボキシフェニルおよびスルファモイルから独立して選択される）の１つの基を表す）
で示されるカルバペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ８）一般式Ｘ：
【化１２】
2009518317.tif 000204
（式中、
Ｒ１９は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルスルホキシドで置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ９）一般式ＸＩ：
【化１３】
2009518317.tif 000205
（式中、
Ｒ２０および２１は、５〜６員のヘテロ芳香族環；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルから独立して選択される）で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ１０）一般式ＸＩＩ：
【化１４】
2009518317.tif 000206
（式中、
Ｒ２２は、アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、場合により５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合される５〜６員のヘテロ芳香族環；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルから選択される）
で示されるホスホン酸誘導体；
または
ｂ１１）一般式ＸＩＩＩ：
【化１５】
2009518317.tif 000207
（式中、
Ｒ２３は、水素、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたは置換されていてもよいカルボキサミドを表し、
Ｒ２４は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨまたはＯＣＲｊＲｊ’ＣＯＯＨ（式中、ＲｊおよびＲｊ’は、水素、アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、アミノアルキルおよびアルコキシから独立して選択される）
で示されるジアザビシクロオクタン誘導体）
の１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つであるが、請求項１のｂ１）〜ｂ１１）の化合物とは異なる化合物を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｒ１は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨまたはＣＲａＲａ’ＣＯＯＨであり；Ｒ４は、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
−  Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈであり、Ｚは式：
【化１６】
2009518317.tif 000208
（式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、式Ｉについて定義されたとおりである）の１つの基であるであるか；または
−  Ｒｘ＝Ｒｙ＝メチルおよびＺ＝ＣＯＯＨである）であるか；または
Ｒ４は、４−ヒドロキシピリジノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシであり；
Ｒ６は、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−アミノピラゾール−３−イルまたは４−アミノピリミジン−２−イルであり；
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの化合物は、以下の表：
【表１】
2009518317.tif 000209
の行の１つによるＲ７およびＲ８を有する式ＩＩの化合物であるか、
または式Ｖ（５０１）（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（１Ｚ）−２−シアノビニルである）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
式Ｉ中、
Ｒ１は、ＳＯ３ＨまたはＯＳＯ３Ｈであり；Ｒ２およびＲ５は、水素であり；Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
−  Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈであり、Ｚは式：
【化１７】
2009518317.tif 000210
（式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆのうちの少なくとも２つがヒドロキシであること、好ましくは、ＲｄおよびＲｅがヒドロキシであり、Ｒｆが水素であることを条件に、水素およびヒドロキシから独立して選択される）の１つの基であるか；または
−  Ｒｘ＝Ｒｙ＝メチルおよびＺ＝ＣＯＯＨであるのいずれかである）であり；
Ｒ６は、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノピラゾール−３−イルまたくは４−アミノピリミジン−２−イルであり；  式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの化合物は、以下の表：
【表２】
2009518317.tif 000211
2009518317.tif 000212
の行の１つによるＲ７およびＲ８を有する式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
スルバクタムまたはクラブラン酸を更に含む、請求項１または４に記載の組成物。
【請求項６】
以下の組み合わせＡ）〜Ｗ）：
Ａ）式Ｉの化合物として、アズトレオナム
および
式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化１８】
2009518317.tif 000213
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物；またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれか；
または
Ｂ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化１９】
2009518317.tif 000214
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物；またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれか；
または
Ｃ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式Ｖの化合物（５０１）（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（１Ｚ）−２−シアノビニルである）
または
Ｄ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
および
式ＩＩの化合物（１０３）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化２０】
2009518317.tif 000215
である）
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩；
または
Ｅ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
および
式ＩＩの化合物（１１１）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化２１】
2009518317.tif 000216
である）
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩；
または
Ｆ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
および
式ＩＩの化合物（２０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｎａであり、Ｒ８は
【化２２】
2009518317.tif 000217
である）
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩；
または
Ｇ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
および
式ＩＩの化合物（２０６）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｎａであり、Ｒ８は
【化２３】
2009518317.tif 000218
である）
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩；
または
Ｈ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
および
式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化２４】
2009518317.tif 000219
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩；
または
Ｉ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
および
式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化２５】
2009518317.tif 000220
である）
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩；
または
Ｊ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化２６】
2009518317.tif 000221
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｋ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（１０３）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化２７】
2009518317.tif 000222
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｌ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化２８】
2009518317.tif 000223
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｍ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化２９】
2009518317.tif 000224
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｎ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
および
式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化３０】
2009518317.tif 000225
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｏ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化３１】
2009518317.tif 000226
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｐ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化３２】
2009518317.tif 000227
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｑ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
および
式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化３３】
2009518317.tif 000228
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｒ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
および
式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化３４】
2009518317.tif 000229
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｓ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
および
式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化３５】
2009518317.tif 000230
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｔ）式Ｉの化合物として、化合物（２２）（式中、Ｒ１はＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化３６】
2009518317.tif 000231
である）
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｕ）式Ｉの化合物として、化合物（２２）（式中、Ｒ１はＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化３７】
2009518317.tif 000232
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｖ）式Ｉの化合物として、化合物（２６）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化３８】
2009518317.tif 000233
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｗ）式Ｉの化合物として、化合物（２６）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化３９】
2009518317.tif 000234
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩、
の１つを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
病原性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を処置するための薬剤として、請求項１に記載の式Ｉの化合物および、病原性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症の処置において、同時、個別または連続投与するための組み合わせとして、請求項１に記載の式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの化合物を含有する製品。
【請求項８】
請求項１に記載の、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの、他の化合物を更に含有する、請求項７に記載の製品。
【請求項９】
式Ｉの化合物について、
Ｒ１は、ＳＯ３ＨまたはＯＳＯ３Ｈであり；Ｒ２およびＲ５は、水素であり；Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
−  Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈであり、Ｚは式：
【化４０】
2009518317.tif 000235
（式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆのうちの少なくとも２つがヒドロキシであること、好ましくは、ＲｄおよびＲｅがヒドロキシであり、Ｒｆが水素であることを条件に、水素およびヒドロキシから独立して選択される）の１つの基であるか；または
−  Ｒｘ＝Ｒｙ＝メチルおよびＺ＝ＣＯＯＨであるのいずれかである）であり；
Ｒ６は、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノピラゾール−３−イルまたは４−アミノピリミジン−２−イルであり；  式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの化合物は、式ＩＩ（式中、Ｒ７およびＲ８は、以下の表：
【表３】
2009518317.tif 000236
2009518317.tif 000237
の行の１つによる）の化合物から選択される、請求項７に記載の製品。
【請求項１０】
式Ｉの化合物について、
Ｒ１は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨまたはＣＨＲａＲａ’ＣＯＯＨであり；Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
−  Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈであり、Ｚは式：
【化４１】
2009518317.tif 000238
（式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、式Ｉについて定義されたとおりである）の１つであるかまたは
−  Ｒｘ＝Ｒｙ＝メチルおよびＺ＝ＣＯＯＨであるのいずれかである）であるか；またはＲ４は、４−ヒドロキシピリジノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシであり；Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−アミノピラゾール−３−イルまたは４−アミノピリミジン−２−イルであり；  式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの化合物は、式ＩＩ（式中、Ｒ７およびＲ８は、以下の表：
【表４】
2009518317.tif 000239
の行の１つによる）の化合物および式Ｖ（５０１）（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（１Ｚ）−２−シアノビニルである）の化合物から選択される、請求項７に記載の製品。
【請求項１１】
スルバクタムもしくはクラブラン酸を更に含む、請求項７または９に記載の製品。
【請求項１２】
式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）および式Ｖ（５０１）（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（１Ｚ）−２−シアノビニルである）の化合物を含む、請求項７または１０に記載の製品。
【請求項１３】
請求項１に記載の式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの、他の化合物を更に含有する、請求項７、１０または１２の一項に記載の製品。
【請求項１４】
更なる化合物が、式Ｖの化合物または式ＶＩの化合物である、請求項１３に記載の製品。
【請求項１５】
以下の組み合わせＡ）〜Ｖ）：
Ａ）式Ｉの化合物として、アズトレオナム
および
式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化４２】
2009518317.tif 000240
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物；またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれか、
または
Ｂ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化４３】
2009518317.tif 000241
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物；またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれか、
または
Ｃ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（１０３）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化４４】
2009518317.tif 000242
である）の化合物
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｄ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（１１１）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化４５】
2009518317.tif 000243
である）の化合物
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｅ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（２０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｎａであり、Ｒ８は
【化４６】
2009518317.tif 000244
である）の化合物
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｆ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（２０６）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｎａであり、Ｒ８は
【化４７】
2009518317.tif 000245
である）の化合物
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｇ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化４８】
2009518317.tif 000246
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｈ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化４９】
2009518317.tif 000247
である）の化合物
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｉ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化５０】
2009518317.tif 000248
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｊ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（１０３）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化５１】
2009518317.tif 000249
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｋ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化５２】
2009518317.tif 000250
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｌ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化５３】
2009518317.tif 000251
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｍ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
および
式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化５４】
2009518317.tif 000252
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｎ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
および
式ＩＩ（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化５５】
2009518317.tif 000253
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｏ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
および
式ＩＩ（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化５６】
2009518317.tif 000254
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｐ）式Ｉの化合物として、化合物（２２）（式中、Ｒ１はＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化５７】
2009518317.tif 000255
である）の化合物
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｑ）式Ｉの化合物として、化合物（２２）（式中、Ｒ１はＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化５８】
2009518317.tif 000256
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｒ）式Ｉの化合物として、化合物（２６）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化５９】
2009518317.tif 000257
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｓ）式Ｉの化合物として、化合物（２６）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化６０】
2009518317.tif 000258
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｔ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化６１】
2009518317.tif 000259
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｕ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化６２】
2009518317.tif 000260
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｖ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化６３】
2009518317.tif 000261
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、
の１つを含む、請求項１４に記載の製品。
【請求項１６】
Ｒ６は、４−アミノピリミジン−２−イルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１７】
、請求項１に記載の式Ｉ（式中、Ｒ５は水素であり、Ｒ２はアゼチジノン環の平面から上方を指しており、Ｒ３はアゼチジノン環の平面の下方を指しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は以下の表：
【表５】
2009518317.tif 000262
2009518317.tif 000263
2009518317.tif 000264
の行の１つによる）の化合物または医薬的に許容されるその塩；
および以下の式Ｉａ：
【化６４】
2009518317.tif 000265
（式中、
Ｒｚは、ＳＯ３ＨまたはＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ（式中、
ＲａおよびＲａ’は、水素；アルキル；アリル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシアルキルおよびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環から独立して選択される）であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アジド；ハロゲン；ジハロゲノメチル；トリハロゲノメチル；アルコキシカルボニル；カルボキシル；スルホニルまたはＣＨ２Ｘ１（式中、
Ｘ１は、アジド；アミノ；ハロゲン；ヒドロキシル；シアン；カルボキシル；アミノスルホニル；アルコキシカルボニル；アルカノイルアミノ；フェニルアミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；アミノカルボニル；カルバモイルオキシ；アルキルアミノスルホニル；フェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノスルホニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルである）を独立して表し；
Ｒ４は、ＣＨ２Ｚ（式中、Ｚは式：
【化６５】
2009518317.tif 000266
（式中、
Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素；アルキル；アミノ；モノアルキルアミノ；カルボキシルアミノアルキル；アルコキシカルボニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；ジフェニルメチル；トリチル；およびＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）から独立して選択されるか；または
ＲｅおよびＲｆが隣接置換基である場合、ＲｅおよびＲｆは、また、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−であってよい）の１つの基である）であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、アルコキシ、ホルミルアミノまたはアルキルカルボニルアミノを表し；
Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはその分子内塩。
【請求項１８】
請求項１７に記載の式Ｉａの化合物であり、ここで、Ｒ６は、好ましくは、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−アミノイソキサゾール−５−イル、５−アミノ−１−メチルピラゾール−３−イル、５−アミノピラゾール−３−イル、６−アミノ−２−ピリジル、４−アミノピリミジン−２−イル、２−カルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル、２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルおよび２−チエニルから選択されるもので、場合によりアミノ置換されるおよび場合によりクロロ置換される５〜６員のヘテロ芳香族環である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５は、水素である、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｚは、ＳＯ３Ｈである、請求項１７〜１９の一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２およびＲ３は、メチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５は水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は以下の表：
【表６】
2009518317.tif 000267
の行の１つによる、請求項２０に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩またはその分子内塩。
【請求項２３】
Ｒ５は水素であり、Ｒ４およびＲ６は以下の表：
【表７】
2009518317.tif 000268
による、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５は水素であり、Ｒ４およびＲ６は以下の表：
【表８】
2009518317.tif 000269
による、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒｚは、ＣＲａＲａ’ＣＯＯＨである、請求項１７〜１９の一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲａおよびＲａ’は、水素およびメチルから選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒｚは、
【化６６】
2009518317.tif 000270
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２は、水素、メチル、フルオロメチルおよびカルバモイルオキシメチルから選択されれ；Ｒ３は、水素およびメチルから選択される、請求項２１または２３〜２７の一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２およびＲ３が結合している炭素原子での配置が（Ｓ）である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５は水素であり、Ｒｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は以下の表：
【表９】
2009518317.tif 000271
2009518317.tif 000272
の行の１つによる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１７〜３０の一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３２】
式Ｉの化合物は、請求項１７に記載の式Ｉａの化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
相互に異なり、請求項１に記載の式ＩＩ〜ＸＩＩＩから選択される２つ以上の化合物を含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
式ＩＩ〜ＸＩＩＩから選択される２つ以上の化合物の１つは、式Ｖの化合物または式ＶＩの化合物である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
組み合わせは、Ｉ）、Ｊ）、Ｋ）、Ｌ）、Ｐ）、Ｑ）、Ｒ）、Ｓ）、Ｔ）、Ｕ）の１つまたはＴ）である、請求項６に記載の組成物。
【請求項３６】
Ｒ７およびＲ８は、以下の表：
【表１０】
2009518317.tif 000273
2009518317.tif 000274
2009518317.tif 000275
2009518317.tif 000276
2009518317.tif 000277
2009518317.tif 000278
2009518317.tif 000279
2009518317.tif 000280
の行の１つによる、請求項１に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項３７】
グラム陰性菌に対する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの抗生物質的活性化合物、および請求項１に記載の、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つによるβ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせの使用。
【請求項３８】
請求項１に記載の式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの、他の化合物が更に使用される、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
式Ｉ中、
Ｒ１は、ＳＯ３ＨまたはＯＳＯ３Ｈであり；Ｒ２およびＲ５は、水素であり；Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
−  Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈであり、Ｚは式：
【化６７】
2009518317.tif 000281
（式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆのうちの少なくとも２つがヒドロキシであること、好ましくは、ＲｄおよびＲｅがヒドロキシであり、Ｒｆが水素であることを条件に、水素およびヒドロキシから独立して選択される）の１つの基であるか；または
−  Ｒｘ＝Ｒｙ＝メチルおよびＺ＝ＣＯＯＨであるのいずれかである）であり；
Ｒ６は、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノピラゾール−３−イルまたは４−アミノピリミジン−２−イルであり；
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの化合物は、式ＩＩ（式中、Ｒ７およびＲ８は、以下の表：
【表１１】
2009518317.tif 000282
の行の１つによる）の化合物および
式Ｖ（５０１）（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（１Ｚ）−２−シアノビニルである）の化合物から選択される、請求項３７に記載の使用。
【請求項４０】
スルバクタムまたはクラブラン酸が更に使用される、請求項３７または３９に記載の使用。
【請求項４１】
式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
および
式Ｖ（５０１）（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（１Ｚ）−２−シアノビニルである）の化合物が使用される、請求項３７の使用。
【請求項４２】
さらなる化合物は、式Ｖの化合物または式ＶＩの化合物である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４３】
以下の組み合わせＡ）〜Ｖ）：
Ａ）式Ｉの化合物として、アズトレオナム
および
式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化６８】
2009518317.tif 000283
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物；またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれか、
または
Ｂ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化６９】
2009518317.tif 000284
である）の化合物
および
スルバクタムである式Ｖの化合物；またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれか、
または
Ｃ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（１０３）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化７０】
2009518317.tif 000285
である）
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｄ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（１１１）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化７１】
2009518317.tif 000286
である）
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｅ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（２０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｎａであり、Ｒ８は
【化７２】
2009518317.tif 000287
である）
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｆ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（２０６）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｎａであり、Ｒ８は
【化７３】
2009518317.tif 000288
である）
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｇ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化７４】
2009518317.tif 000289
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｈ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化７５】
2009518317.tif 000290
である）の化合物
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｉ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化７６】
2009518317.tif 000291
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｊ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（１０３）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化７７】
2009518317.tif 000292
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｋ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化７８】
2009518317.tif 000293
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｌ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化７９】
2009518317.tif 000294
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｍ）式Ｉの化合物として、の化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
および
式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化８０】
2009518317.tif 000295
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｎ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化８１】
2009518317.tif 000296
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｏ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化８２】
2009518317.tif 000297
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｐ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化８３】
2009518317.tif 000298
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｑ）式Ｉの化合物として、化合物（２２）（式中、Ｒ１はＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化８４】
2009518317.tif 000299
である）の化合物
および
クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｒ）式Ｉの化合物として、化合物（２２）（式中、Ｒ１はＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化８５】
2009518317.tif 000300
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｓ）式Ｉの化合物として、化合物（２６）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３−であり、Ｒ８は
【化８６】
2009518317.tif 000301
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｔ）式Ｉの化合物として、化合物（２６）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化８７】
2009518317.tif 000302
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
または
Ｕ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化８８】
2009518317.tif 000303
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
または
Ｖ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）
および
式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
【化８９】
2009518317.tif 000304
である）
および
スルバクタムである式Ｖの化合物
の１つが使用される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４４】
グラム陰性菌は、特に、アズトレオナム、カルモナムおよびチゲモナムなどの臨床的使用のために入手できるモノバクタム系抗生物質に対して耐性的であるグラム陰性菌である、請求項３７〜４３の一項に記載の使用。
【請求項４５】
グラム陰性菌は：アクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）種（Ａ．キシロソオキシダンス（ｘｙｌｏｓｏｏｘｉｄａｎｓ）を含む）；アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種（Ａ．バウマンニイ（ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、Ａ．ユニイ（ｊｕｎｉｉ）、Ａ．ルオフィ（ｌｗｏｆｆｉ）を含む）；バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）種（Ｂ．セパシア（ｃｅｐａｃｉａ）を含む）；腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）（例えば、Ｅ．エアロゲネス（ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、Ｅ．クロアカエ（ｃｌｏａｃａｅ）などのエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種を排他的ではなく含む）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）種（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）など）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種（Ｋ．オキシトカ（ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）など）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）種（Ｐ．ミラビリス（ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、Ｐ．ペンネリ（ｐｅｎｎｅｒｉ）、Ｐ．ブルガリス（ｖｕｌｇａｒｉｓ）など）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）種（Ｓ．マルセッセンス（ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）など）；シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種（緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびＰ．プチダ（ｐｕｔｉｄａ）を含む）；ステノトロホモナス  マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）から選択される、請求項３７〜４４の一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病原性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を処理するための医薬組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
β−ラクタム系抗生物質は、病院および一般社会のどちらにおいても、細菌感染症の処理用に広汎に使用されている。臨床的に適用されているβ−ラクタム系抗生物質には数種のクラスがあり、これらは、ペニシリン系、セファロスポリン系、セファマイシン系、カルバセフェム系、オキサセフェム系、カルバペネム系およびモノバクタム系を含む。
【０００３】
細菌感染症を治癒させる、これらのクラス全部の有効性は、抗生物質に対して耐性的である細菌の出現によって損なわれてきた。グラム陰性菌において、この耐性の一般的な原因は、細菌による、β−ラクタム系抗生物質を加水分解して、それらを不活性にすることのできるβ−ラクタマーゼとして知られる酵素の発現である。細菌は、ペニシリナーゼ、セファロスポリナーゼ、セファマイシナーゼ、カルバペネマーゼ、モノバクタマーゼ、広スペクトラム型β−ラクタマーゼおよび拡張スペクトラム型β−ラクタマーゼを含む、様々なβ−ラクタマーゼを生成することができる。
【０００４】
β−ラクタマーゼがβ−ラクタム系抗生物質を加水分解できる前に、β−ラクタマーゼを不活性化するβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせによって、個々のβ−ラクタム系抗生物質を救済できる可能性は、例えば、アモキシリン、アンピシリンおよびチカルシリンなどのペニシリン系と例えば、クラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタムなどのβ−ラクタマーゼ阻害剤との臨床的に有用な組み合わせを用いて実証されてきた。更に、セファロスポリン系と、例えば、架橋モノバクタム系、ペナムスルホン系、リン酸エステル系、エキソメチレンペナム系およびジアザビシクロオクタン誘導体系を含む、新規に開発されたβ−ラクタマーゼ阻害剤を包含する潜在的組み合わせが開発されてきた。
【０００５】
モノバクタム系は、多数のβ−ラクタマーゼに対して安定性であると見なされてきた。しかし、現在では、モノバクタム系抗生物質（アズトレオナム、カルモナムおよびチゲモナム）に対する、β−ラクタマーゼ媒介性耐性を示すグラム陰性菌の多数の菌株がある。
【０００６】
本発明は、新規なモノバクタム系抗生物質での改良された医薬品およびモノバクタム系抗生物質と、モノバクタム系抗生物質での処置に対して耐性である好気性グラム陰性菌に対して活性であるβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを提供することを目的としている。
【０００７】
発明の概要
設定した目的は、
ａ）以下の式Ｉ：
【０００８】
【化９０】
2009518317.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｒ１は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、ＯＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＳＯ２ＮＨＲｂまたはＣＯＮＨＲｃ（これらの式中、
ＲａおよびＲａ’は、水素；アルキル；アリル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシアルキルおよびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環から独立して選択され；
Ｒｂは、水素；アルキル；アルコキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ベンジルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルアミノカルボニル；またはフェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルであり；
Ｒｃは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルコキシカルボニル；ＳＯ２フェニル；ＳＯ２ＮＨアルキル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）を表し；
Ｒ２およびＲ３は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アジド；ハロゲン；ジハロゲノメチル；トリハロゲノメチル；アルコキシカルボニル；カルボキシル；スルホニルまたはＣＨ２Ｘ１（式中、
Ｘ１は、アジド；アミノ；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；アミノスルホニル；アルコキシカルボニル；アルカノイルアミノ；フェニルアミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；アミノカルボニル；カルバモイルオキシ；アルキルアミノスルホニル；フェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノスルホニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルである）を独立して表し；
Ｒ４は、水素；アルキル；Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
ＲｘおよびＲｙは、水素；アルキル；アリル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；（Ｃ２−Ｃ７）アルケンおよび（Ｃ２−Ｃ７）アルキンから独立して選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、一緒になって、アルキレン架橋−（ＣＨ２）ｎ−を形成することができ、ここで、ｎは２〜６の整数であり；
Ｚは、ＣＯＯＨ；ＣＨ２Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ’（式中、
Ｒ’は、水素；アルキル；アルキルアミノ；アルコキシ；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）であるか、または
Ｚは以下の６つの基：
【００１０】
【化９１】
2009518317.tif 000004
【００１１】
（式中、
Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素；アルキル；アミノ；モノアルキルアミノ；カルボキシルアミノアルキル；アルコキシカルボニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；ジフェニルメチル；トリチル；およびＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）から独立して選択されるか；または
ＲｅおよびＲｆが隣接置換基である場合、ＲｅおよびＲｆは、また、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−であってよく；
Ｒｉは、水素；アルキル；アルキルアミノ；アルコキシ；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキルおよびヒドロキシルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）の１つである）を表し；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、アルコキシ、ホルミルアミノもしくはアルキルカルボニルアミノを表し；
Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示される抗生物質的活性化合物または医薬的に許容されるその塩；
ならびに以下のｂ１）〜ｂ１１）：
ｂ１）以下の式ＩＩ：
【００１２】
【化９２】
2009518317.tif 000005
【００１３】
（式中、
Ｒ７は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨもしくはＯＣＲｊＲｊ’ＣＯＯＨ（式中、
ＲｊおよびＲｊ’は、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキルアミノおよびアルコキシアルキルから独立して選択される）を表し；
Ｒ８は、アルコキシカルボニルアミノ、αもしくはβ−アミノ酸のアシル残基、または式Ｑ−（Ｘ）ｒ−Ｙ−（式中、
Ｑは、場合により、窒素、硫黄および／または酸素を含有し、場合により、フェニル環もしくは５〜６員の複素環に縮合し、場合により、アルキル；アリル；ヒドロキシル；アルコキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；置換されてよいカルボキサミド；カルボン酸；カルボニルアルコキシ；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ハロゲン；ハロゲノメチル；ジハロゲノメチル；トリハロゲノメチル；スルファミド；アルキル、アリルから選択された置換基で置換されるスルファミド；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲンおよびベンジルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、アミノアルキル、もしくはアルコキシで置換されていてもよい尿素；およびアルキル、アミノアルキルもしくはアルコキシで置換されていてもよいカルバメートから選択される１〜４個の置換基で置換される３〜６員環であり；
Ｘは、１〜６原子長であり、炭素、窒素、酸素および／または硫黄原子を含有し、それらの２個までの原子は窒素原子であってよく、１個の原子は酸素もしくは硫黄であってよい直鎖スペーサを表し、
ｒは０〜１の整数であり；
Ｙは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−および−ＳＯ２−から選択される）の残基である）
で示される架橋モノバクタム誘導体または医薬的に許容されるその塩、
または
ｂ２）一般式ＩＩＩ：
【００１４】
【化９３】
2009518317.tif 000006
【００１５】
（式中、
Ｒ４’は、水素；アルキルもしくはＣＨ（Ｒｘ’）Ｚ’（式中、
Ｒｘ’は、水素；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アリル；フェニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；Ｚ’は、ＣＯＯＨまたは以下の２つの式：
【００１６】
【化９４】
2009518317.tif 000007
【００１７】
（式中、
Ｒｄ’は水素またはヒドロキシである）の１つの基である）を表し；
Ｒ６は、式Ｉについて定義されたとおりである）
で示されるモノバクタム誘導体；または医薬的に許容されるその塩、
または
ｂ３）一般式ＩＶまたはＶ：
【００１８】
【化９５】
2009518317.tif 000008
【００１９】
（式中、
Ｒ９は、ＣＯＯＨまたは５〜６員の単環式もしくは多環式ヘテロ芳香族基を表し；
Ｒ１０は、水素もしくはハロゲンを表し；
Ｒ１１は、ＣＨ２Ｒ１２；ＣＨ＝ＣＨＲ１２（これらの式中、Ｒ１２は、水素；ハロゲン；シアノ；カルボン酸；アセチルなどのアシル；置換されていてもよいカルボキサミド；アルコキシカルボニル；または場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されるか、または場合により、５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合される、５〜６員のヘテロ芳香族環である）；ＣＨ＝ＮＲ１２’（式中、Ｒ１２’は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アセチルアミノなどのアシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシである）を表す）
で示されるペナムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ４）一般式ＶＩ：
【００２０】
【化９６】
2009518317.tif 000009
【００２１】
（式中、
Ｒ１３は、ＯＲ１４；Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４（これらの式中、ｎ＝０、１もしくは２であり、Ｒ１４は、水素；アルキル；（Ｃ２−Ｃ７）アルケン；（Ｃ２−Ｃ７）アルキン；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるオキサペナム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ５）一般式ＶＩＩ：
【００２２】
【化９７】
2009518317.tif 000010
【００２３】
（式中、
Ｒ１５は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいか；または場合により５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合されるか、および／または場合により、好ましくは、（Ｅ）−配置にある−ＣＨ＝ＣＨ−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に結合している５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ６）一般式ＶＩＩＩ：
【００２４】
【化９８】
2009518317.tif 000011
【００２５】
（式中、
Ｒ１６は、ＣＯＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、水素またはアルキル；または５〜６員のヘテロ芳香族環で場合により縮合され、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲンから選択される１〜５個の置換基で場合により置換され、および／または、好ましくは、（Ｅ）−配置にある−ＣＨ＝ＣＨ−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に場合により結合している５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるセフェムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ７）一般式ＩＸ：
【００２６】
【化９９】
2009518317.tif 000012
【００２７】
（式中、
Ｒ１８は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨまたは以下の２つの式：
【００２８】
【化１００】
2009518317.tif 000013
【００２９】
（式中、ＲｋおよびＲｌは、水素；アルキル；２−、３−、４−カルボキシフェニルおよびスルファモイルから独立して選択される）の１つの基を表す）
で示されるカルバペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ８）一般式Ｘ：
【００３０】
【化１０１】
2009518317.tif 000014
【００３１】
（式中、
Ｒ１９は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルスルホキシドで置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ９）一般式ＸＩ：
【００３２】
【化１０２】
2009518317.tif 000015
【００３３】
（式中、
Ｒ２０および２１は、５〜６員のヘテロ芳香族環；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルから独立して選択される）
で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ１０）一般式ＸＩＩ：
【００３４】
【化１０３】
2009518317.tif 000016
【００３５】
（式中、
Ｒ２２は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、場合により５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合される５〜６員のヘテロ芳香族環；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルから選択される）
で示されるホスホン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ１１）一般式ＸＩＩＩ：
【００３６】
【化１０４】
2009518317.tif 000017
【００３７】
（式中、
Ｒ２３は、水素、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたは置換されていてもよいカルボキサミドを表し、
Ｒ２４は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨまたはＯＣＲｊＲｊ’ＣＯＯＨ（式中、ＲｊおよびＲｊ’は、式ＩＩについて定義したとおりである）を表す）
で示されるジアザビシクロオクタン誘導体、または医薬的に許容されるその塩
から選択される、１つ以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物によって解決される。
【００３８】
本発明の好ましい実施形態として、本医薬組成物は、ｂ１）〜ｂ１１）の式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つから選択される２つ以上の化合物を含んでいてよく、これら２つ以上の化合物は相互に異なる。
【００３９】
設定した目的は、上記で略述した同一の組み合わせで使用できる、以下で記載する式Ｉａの新規なモノバクタム抗生物質によっても解決される。
【００４０】
本発明のまた別の目的は、以下の説明および添付の特許請求項から明らかである。
発明の詳細な説明
【００４１】
驚くべきことに、好気性グラム陰性菌に対する式Ｉのモノバクタム系抗生物質の有効性は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩのいずれか１つによるβ−ラクタマーゼ阻害剤を併用することによって増強できることが見出された。
【００４２】
式Ｉでは、オキソアゼチジン環が本紙の平面上に存在する場合は、好ましくは、Ｒ３は平面から下方を指しており、そしてＲ２は平面から上方を指している。
【００４３】
本発明のためには、前記の式ＩＩＩの化合物は、請求項１の意味における「抗生物質的活性な」化合物であるとは見なされない。式Ｉの化合物は、主として、式Ｉに示す「シン」配置にあるオキシイミノ基を有し、他方、化合物ＩＩＩは、特に、式ＩＩＩに示す「アンチ」配置にあるオキシイミノ基を有する。
【００４４】
本特許出願で使用される用語「アルキル」は、好ましくは、例えば、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、もしくはネオペンチルなどの、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１−Ｃ７）アルキルを意味する。
【００４５】
本特許出願で使用される用語「アルコキシ」は、好ましくは、例えば、特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−もしくは２−ブトキシ、１−、２−、もしくは３−ペンチルオキシ、１−、２−もしくは３−ヘキシルオキシ、１−、２−、３−、もしくは４−ヘプチルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシなどの、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシを意味する。また、本明細書で使用される用語「アルキルヒドロキシル」は、「アルコキシ」と同義語と見なせ、特に、「アルキルヒドロキシル」におけるアルキルについて、「アルキル」について上述と同一定義が適用される。
【００４６】
用語「置換されていてもよいカルボキサミド」は、好ましくは、カルボキサミドがアミノ部分に結合している、０〜２個の水素原子を有し、アミノ部分上の置換基の残りはアルキルまたは置換されていてもよいフェニルであるという意味を有する。
【００４７】
用語「置換されていてもよいイミン」は、好ましくは、イミンが、イミン窒素で、水素、アルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルを有することを意味する。
【００４８】
用語「場合により置換されるフェニル」および「場合により置換されるベンジル」は、特に指示される置換基を伴わずに与えられる場合、好ましくは、フェニルもしくはベンジルがアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で場合により置換されることを意味し、ここで、「アルキル」自体およびジアルキルアミノおよびアルコキシ内のアルキルは上記に定義したとおりの意味を有する。
【００４９】
本特許出願で使用される用語「直鎖スペーサ」は、好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＣＯＮＨ２）−および−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−から選択される直鎖二価基を意味する。
【００５０】
式Ｉの一部の化合物は、それらが酸性基（Ｒ１がＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、ＯＣＲａＲａ’ＣＯＯＨまたはＳＯ２ＮＨＲｂである場合など）を含有している場合、医薬的に許容される無機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４もしくはＫ２ＨＰＯ４）または有機塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＨＮｉＰｒ２、トリエタノールアミン、ＴＲＩＳまたはアルギニンおよびリシンなどの塩基性アミノ酸）での塩として存在してよい。そのような式Ｉの化合物の塩の使用は、本発明に含まれている。また、式Ｉの化合物の一部は、それらが酸性基（Ｒ１がＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、ＯＣＲａＲａ’ＣＯＯＨまたはＳＯ２ＮＨＲｂである場合など）および塩基性基（Ｒ６が２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−アミノイソキサゾール−５−イル、５−アミノ−１−メチルピラゾール−３−イル、５−アミノピラゾール−３−イル、６−アミノ−２−ピリジル、４−アミノピリミジン−２−イル、２−カルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イルまたは２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである場合など）の両方を含有する場合、分子内の両性イオン性塩を形成でき；そのような分子内の塩は本特許の請求項によって含まれることもまた意図されている。
【００５１】
Ｒ４が４−ピリドン部分（式中、Ｒｄは水素およびヒドロキシから選択される）を含有する場合、互変異性の可能性がある：
【００５２】
【化１０５】
2009518317.tif 000018
【００５３】
本発明は、いかなる、そのような互変異性体の使用を含むように意図される。
【００５４】
本発明の組み合わせのための、式Ｉの化合物の好ましい例の第１グループは、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム、および以下の表１（これらの化合物中のＲ５は、常にＨである）による化合物である。
【００５５】
【表１２】
2009518317.tif 000019
2009518317.tif 000020
2009518317.tif 000021
2009518317.tif 000022
2009518317.tif 000023
2009518317.tif 000024
【００５６】
簡潔に記載するために、上記の表１に示した化合物のナンバリングを以下で使用する。
【００５７】
上記の表１の化合物は、それらの化合物番号に下線が引かれて、太活字体である場合は、本発明の一部である。
【００５８】
本発明の組み合わせにおいて、より好ましく、それ自体が新規である式Ｉの化合物ついては、以下の式Ｉａ：
【００５９】
【化１０６】
2009518317.tif 000025
【００６０】
（式中、
Ｒｚは、ＳＯ３ＨまたはＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ（式中、ＲａおよびＲａ’は、式Ｉについて定義されたとおりである）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりであり；
Ｒ４は、ＣＨ２Ｚ（式中、Ｚは式：
【００６１】
【化１０７】
2009518317.tif 000026
【００６２】
（式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）の１つの基である）である）
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩もしくはその分子内塩である。この第１グループの化合物は、本発明の一部を形成する。ＲｚがＳＯ３Ｈである場合、好ましくは、Ｒ２およびＲ３の両方がメチルである。ＲｚがＣＲａＲａ’ＣＯＯＨである場合、Ｒ２は、好ましくは、水素、メチル、フルオロメチルおよびカルバモイルオキシメチルから選択され；Ｒ３は、好ましくは、水素およびメチルから選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３を有する炭素原子での絶対配置は（Ｓ）である。好ましくは、ＲａおよびＲａ’は、各々水素である。好ましくは、式Ｉａの全化合物について、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの少なくとも２つがヒドロキシであること、最も好ましくは、ＲｄおよびＲｅがヒドロキシであり、Ｒｆが水素であることを条件に、水素およびヒドロキシから独立して選択される。Ｒ５は、好ましくは、水素である。Ｒ６は、好ましくは、場合によりアミノ置換され、場合によりクロロ置換される５〜６員のヘテロ芳香族環であり、この環は、より好ましくは、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−アミノイソキサゾール−５−イル、５−アミノ−１−メチルピラゾール−３−イル、５−アミノピラゾール−３−イル、６−アミノ−２−ピリジル、４−アミノピリミジン−２−イル、２−カルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル、２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルおよび２−チエニルから選択される。
【００６３】
式Ｉａの化合物のより好ましい例は、前記の表１の、化合物（１２）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２９）、（３０）、（３１）、（３２）、（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）、（４５）、（４６）、（４７）および（４８）である。最も好ましい式Ｉａの化合物は、化合物（２２）、（２３）、（２６）および（３１）である。
【００６４】
式Ｉａの化合物は、ＲｚがＳＯ３Ｈである場合、Ｒ２，Ｒ３−二置換３−アミノ−２−オキソアゼチジン  ヒドロキシスルホン酸まで、以下のスキーム４に略述した方法によって、これを、それ自体は知られている方法で、更に３−アミノ置換基へ結合させるために反応させることによって、製造できる。式Ｉａの化合物は、ＲｚがＣＲａＲａ’ＣＯＯＨである場合、ＵＳ−Ａ−４，９３９，２５３（カラム１５、２６行〜カラム１７、２５）に記載されたように、化合物ＩＩ〜Ｘの合成スキームに従って、得られるオキソアゼチジンＸを更に以下に記載するスキーム１によって反応させることによって製造できる。
【００６５】
本発明の組み合わせにおいて、好ましく、かつ新規である式Ｉの化合物の第２グループは、以下の式Ｉｂ：
【００６６】
【化１０８】
2009518317.tif 000027
【００６７】
（式中、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりである）
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩である。この第２グループの化合物もまた、本発明の一部を形成する。好ましくは、これらの化合物においては、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈであり、そしてＺは、式：
【００６８】
【化１０９】
2009518317.tif 000028
【００６９】
（式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの少なくとも２つがヒドロキシであること、最も好ましくは、ＲｄおよびＲｅがヒドロキシであり、Ｒｆが水素であることを条件に、水素およびヒドロキシから独立して選択される）の１つの基である）である。
【００７０】
抗生物質的活性な、式Ｉのモノバクタム系は、最初に、
ｂ１）前記の一般式ＩＩのβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせることができる。
【００７１】
式ＩＩ中では、Ｒ８は、好ましくは、式Ｑ−（Ｘ）ｒ−ＣＯ−である。この式内では、以下のサブグループがより好ましい：
【００７２】
ａ）Ｘ＝−ＣＨ２−およびｒ＝１を伴う；式中、Ｑは、好ましくは、アルキル；パーフルオロアルキル、特に、トリフルオロメチル；フェニル；ベンジル；ＲｕＲｖＮ−（式中、ＲｕおよびＲｖは、水素、アルキル、シクロアルキル、ピロリジニル、カルバモイルおよびＮ−（カルバモイルアルキル）カルバモイルから独立して選択されるか、またはＲｕおよびＲｖは、一緒になって、アルキレン架橋−（ＣＨ２）−ｗ（式中、ｗは３〜６の整数である）を形成する）；アルキルカルボニル；ＲｕＲｖＮＣＯ−（式中、ＲｕおよびＲｖは上記に定義したとおりである）；（アルコキシカルボニル）アルキル；チオカルバモイルおよびアルコキシカルボニルから選択される１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基で置換されていてもよいピリジニウム基であるか；またはＱは、５〜６員の炭素環と縮合しているピリジニウム基；およびチオアミドである。このサブグループ内の例は、ピリジニウム、２−、３−もしくは４−アミノピリジニウム、３−Ｎ−メチルアミノピリジニウム、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジニウム、４−（Ｎ−メチルアミノ）ピリジニウム、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジニウム、３−カルバモイルピリジニウム、３−（Ｎ−メチル−カルバモイル）ピリジニウム、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピリジニウム、４−カルバモイルピリジニウム、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピリジニウム、３−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジニウム、３−（メトキシカルボニル）ピリジニウム、３−（エトキシカルボニル）ピリジニウム、４−（メトキシカルボニル）ピリジニウム、４−（エトキシカルボニル）ピリジニウム、３−チオカルバモイルピリジニウム、３−（Ｎ−メチルチオカルバモイル）ピリジニウム、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）ピリジニウム、４−チオカルバモイルピリジニウム、４−（Ｎ−メチルチオカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）ピリジニウム、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−、３，６−ジメチルピリジニウム、３−もしくは４−イソプロピルピリジニウム、３−もしくは４−（トリフルオロメチル）ピリジニウム、３−もしくは４−フェニルピリジニウム、３−もしくは４−ベンジルピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウム、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニウムおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニウムである。このサブグループにおいて、Ｒ７は、医薬的に許容される分子内塩を形成するために、好ましくは、−ＳＯ３−または−ＯＳＯ３−である。このサブグループａ）自体の化合物ＩＩはそれ自体もまた本発明の一部であるが、以下の表２の化合物１０２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１（２１），３９６１から知られており、それ自体本発明の一部を形成しない。
【００７３】
ｂ）Ｘ＝−ＳＣＨ２−およびｒ＝１を伴う；式中、Ｑは、その１位で、アルキル、アミノアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラゾール−５−イルである。この置換基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−アミノプロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルである。これらの化合物において、Ｒ７は、好ましくは、−ＳＯ３ＨもしくはＯＳＯ３Ｈであり、それにより、医薬的に許容される分子内塩を形成するために、分子内の酸付加塩の形成の可能性が許容される。
【００７４】
ｃ）Ｘ＝−ＣＨ２ＮＨ２−およびｒ＝１を伴う；式中、Ｑは、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または、好ましくは、オキサゾール−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、フラン−２−イルもしくは３−イル、チオフェン−２−イルもしくは−３−イル、１，３−チアゾール−２−イル、−３−イル、−４−イルもしくは−５−イルから選択され、場合によりアルキルおよびアルコキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の複素環である。
【００７５】
ｄ）Ｘ＝−ＮＨ２−およびｒ＝１を伴う；式中、Ｑは、ヒドロキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルコキシおよび式Ｈ２Ｎ［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎ（ＣＨ２）ｏＨＮＣＯＮＨ−の置換尿素または式Ｈ２Ｎ［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎ（ＣＨ２）ｏＨＮＣＯＯ−の置換カルバメート（これらの式中、ｍおよびｏは独立して２〜３の整数であり、ｎは０〜１の整数である）である。ここで、Ｑの例は、フェニル、２−、３−および４−ヒドロキシフェニル、２，３−、２，４−、２，６−、３，４−、３，５−および３、６−ジヒドロキシフェニル、２−、３−および４−メトキシフェニル、３−［Ｎ’−｛２−（２−アミノエトキシ）エチル｝カルバモイルアミノ］フェニル、３−［Ｎ’−｛２−（３−アミノプロポキシ）エチル｝カルバモイルアミノ］フェニル、３−［Ｎ’−｛３−（２−アミノエトキシ）プロピル｝カルバモイルアミノ］フェニル、３−［Ｎ’−｛３−（３−アミノプロポキシ）プロピル｝カルバモイルアミノ］フェニル、４−［Ｎ’−｛２−（２−アミノエトキシ）エチル｝カルバモイルアミノ］フェニル、４−［Ｎ’−｛２−（３−アミノプロポキシ）エチル｝カルバモイルアミノ］フェニル、４−［Ｎ’−｛３−（２−アミノエトキシ）プロピル｝カルバモイルアミノ］フェニル、４−［Ｎ’−｛３−（３−アミノプロポキシ）プロピル｝カルバモイルアミノ］フェニル、３−［Ｎ’−｛２−（２−アミノエトキシ）エチル｝カルバモイルオキシ］フェニル、３−［Ｎ’−｛２−（３−アミノプロポキシ）エチル｝カルバモイルオキシ］フェニル、３−［Ｎ’−｛３−（２−アミノエトキシ）プロピル｝カルバモイルオキシ］フェニル、３−［Ｎ’−｛３−（３−アミノプロポキシ）プロピル｝カルバモイルオキシ］フェニル、４−［Ｎ’−｛２−（２−アミノエトキシ）エチル｝カルバモイルオキシ］フェニル、４−［Ｎ’−｛２−（３−アミノプロポキシ）エチル｝カルバモイルオキシ］フェニル、４−［Ｎ’−｛３−（２−アミノエトキシ）プロピル｝カルバモイルオキシ］フェニルおよび４−［Ｎ’−｛３−（３−アミノプロポキシ）プロピル｝カルバモイルオキシ］フェニルである。
【００７６】
特に好ましい式ＩＩの化合物の例は、以下の表２による。
【００７７】
【表１３】
2009518317.tif 000029
2009518317.tif 000030
2009518317.tif 000031
2009518317.tif 000032
2009518317.tif 000033
2009518317.tif 000034
2009518317.tif 000035
2009518317.tif 000036
2009518317.tif 000037
2009518317.tif 000038
2009518317.tif 000039
2009518317.tif 000040
2009518317.tif 000041
2009518317.tif 000042
【００７８】
簡潔に記載するために、上記の表２に示した式ＩＩの好ましい化合物のナンバリングを以下で使用する。
【００７９】
上記の表２の化合物は、それらの化合物番号に下線が引かれ、太活字体である場合は、本発明の一部である。さもなければ、それらはＥＰ−Ａ−０−５０８  ２３４、ＵＳ−Ｂ−６，５６６，３５５およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３９６１に開示されている。これらの刊行物は、これにより参照して本明細書に組み込まれる。
【００８０】
式Ｉの化合物は、また、他のβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせることができる。これらのさらなる阻害剤は下記のとおりである：
【００８１】
ｂ２）前記の一般式ＩＩＩのモノバクタム誘導体：
これらの化合物の例は、参照して本明細書に組み込まれる、ＷＯ−Ａ−９９／１０３２４およびＷＯ−Ａ−９８／４７８９５に開示される。これらの化合物の好ましい例は、ＷＯ−Ａ−９８／４７８９５に開示されている、３−｛（２Ｅ）−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−２−（２−チエニル）−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸である。
【００８２】
ｂ３）前記の一般式ＩＶおよびＶのペナムスルホン誘導体：
ここで、Ｒ１２として、５〜６員のヘテロ芳香族環の好ましい例は、１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルおよび１，２，３−トリアゾール−１−イルである。
【００８３】
式Ｖの化合物の特に好ましい例は、スルバクタム、タゾバクタムおよび以下の表の化合物（括弧内は起源）である。
【００８４】
【表１４】
2009518317.tif 000043
【００８５】
この表の最も右の列に使用した番号は、生物活性についての試験（下記を参照されたい）においてもまた使用される。
【００８６】
ｂ４）前記の一般式ＶＩのオキサペナム誘導体：
式ＶＩの好ましい化合物は、クラブラン酸または慣例的医薬的に許容されるその塩（すなわち、クラブラン酸塩）である。
【００８７】
ｂ５）前記の一般式ＶＩＩのペナム誘導体：
ここで、Ｒ１５として、−ＣＨ＝ＣＨ−スペーサに張り出して結合されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環の好ましい例は、１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ，３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］１，３−チアゾリジン−６−イルおよび２’−［１−メチル−１，２，３−トリアゾリン−４−イル］ビニリデンである。
【００８８】
式ＶＩＩの阻害剤についての好ましい例は、例えば、６−［（１−メチル（ｌ，２，３−トリアゾール−４−イル））メチレン］−５−オキソ−６ａＨ−アゼチジノ［２，１−ｂ］１，３−チアゾリン−３−カルボン酸および６−（２Ｈ，３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］１，３−チアゾリジン−６−イルメチレン）−５−オキソ−６ａＨ−アゼチジノ［２，１−ｂ］１，３−チアゾリン−３−カルボン酸（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８９，１５８０およびＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９１，１７４８に記載されている）、および６−［（２Ｅ）−３−（１−メチル（１，２，３−トリアゾリン−４−イル））プロプ−２−エニリデン］−５−オキソ−６ａＨ−アゼチジノ［２，１−ｂ］１，３−チアゾリン−３−カルボン酸（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  １９９７，５０，３５０に記載されている）である。
【００８９】
ｂ６）前記の一般式ＶＩＩＩのセフェムスルホン誘導体：
ここで、Ｒ１６として、５〜６員のヘテロ芳香族環の好ましい例は、２−チエニルである。
【００９０】
ここで、好ましい例は、３−（アセチルオキシメチル）−１，１，６−トリオキソ−７−（２−ピリジルメチレン）−２Ｈ，７ａＨ−アゼチジノ［２，１−ｂ］１，３−チアジン−４−カルボン酸（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，８５３およびＢｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，８４７）および３−（アセチルオキシメチル）−７−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチレン｝−１，１，６−トリオキソ−２Ｈ，７ａＨ−アゼチジノ［２，１−ｂ］１，３−チアジン−４−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１０２２）である。
【００９１】
ｂ７）前記の一般式ＩＸのカルバペネム誘導体：
ここで、ＲｋおよびＲｌの好ましい組み合わせは：Ｒｋ＝水素およびＲｌ＝スルファモイルもしくは３−カルボキシフェニルである（逆もまた同様）；およびＲｋ＝Ｒｌ＝メチルである。
【００９２】
これらの化合物の好ましい例は、イミペネム、メロペネム、エルタペネムおよびドリペネムである。
【００９３】
ｂ８）前記の一般式Ｘのボロン酸誘導体：
【００９４】
ｂ９）前記の一般式ＸＩのボロン酸誘導体：
これらの化合物の例は、３−［（４−フェニルスルホニル−２−チエニルスルホニル）アミノ］フェニル］ボロン酸（Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００１，８，５９３）および［３−［［４−［（４−カルボキシフェニルスルホニル）アミノ］フェニルスルホニル］アミノ］フェニル］ボロン酸（Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００１，８，５９４）である。
【００９５】
ｂ１０）前記の一般式ＸＩＩのホスホン酸誘導体：
これらの好ましい例は、｛［（４−ニトロフェノキシ）（ヒドロキシホスホリル）］メチル｝［ベンジルスルホニル］アミン、｛［（４−ニトロ−フェノキシ）（ヒドロキシホスホリル）］メチル｝（フェニルスルホニル）アミンおよび｛［（４−ニトロフェノキシ）（ヒドロキシホスホリル）］メチル｝（２−チエニルスルホニル）アミン、（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）｛［（４−ニトロフェノキシ）（ヒドロキシホスホリル）］メチル｝アミンおよび２−［（４−ニトロフェノキシ）（ヒドロキシホスホリル）］−１−（フェニルスルホニル）ヒドラジン（全部がＵＳ−Ａ−２００４／０８２５４６およびＵＳ−Ａ−２００４／０２９８３６に記載されている）である。
【００９６】
ｂ１１）前記の一般式ＸＩＩＩのジアザビシクロオクタン誘導体：
これらの好ましい例は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）２−（アミノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−スルホン酸（ＷＯ−Ａ−２００２／０１２１９、ＷＯ−Ａ−２００２／０１０１７２、ＦＲ−Ａ−２８３５１８６およびＦＲ−Ａ−２８４８２１０に記載されている）である。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物の他に、相互に異なる、上記の式ＩＩ〜ＸＩＩＩから選択される２つ以上の化合物を含んでいてもよい。式Ｉの化合物とグループｂ１）〜ｂ１１）から選択される２種の異なる化合物の３種の組み合わせを含む医薬組成物は、本発明の好ましい実施形態である。
【００９８】
本発明の医薬組成物の好ましい組み合わせは、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨもしくはＯＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ（式中、ＲａおよびＲａ’は式Ｉについて定義されたとおりである）であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
−  Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈであり、Ｚは式：
【００９９】
【化１１０】
2009518317.tif 000044
【０１００】
（式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、式Ｉについて定義されたとおりである）の１つの基であるか；または
−  Ｒｘ＝Ｒｙ＝メチルおよびＺ＝ＣＯＯＨであるのいずれかである）であるか；またはＲ４は、４−ヒドロキシピリジノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシであり；
Ｒ６は、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アミノピラゾール−３−イルまたは４−アミノピリミジン−２−イルである）の化合物と、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイルピリジル）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（４−アミノピリジル）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−６−メチルピリジル）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（５−メチル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル−チオ））アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、ナトリウム塩、（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（１−メチル（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イルチオ））アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、ナトリウム塩、（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［４−（｛［２−（２−アミノエトキシ）エチル］アミノ｝カルボニルアミノ）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸または（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｚ）−２−シアノビニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸）のいずれか１つとである。
【０１０１】
より好ましいものは、上記の二重組み合わせがスルバクタム、クラブラン酸もしくは慣例的に医薬的に許容されるその塩、すなわちクラブラン酸塩の１つと更に組み合わされている組成物である。よって、これらの組成物は、三重の組み合わせを含む。
【０１０２】
特に好ましいものは、以下の二重および三重組み合わせでの組成物である（番号は、前記の表１ａ、１ｂ、２ａおよび２ｂにおけるものである）。
【０１０３】
【表１５】
2009518317.tif 000045
【０１０４】
式Ｉによる化合物番号１と式ＩＩの化合物のいずれか１つとおよびクラブラン酸塩との三重組み合わせでの医薬組成物は、この組み合わせでのパーツキット（ｋｉｔｓ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ、製品）が行うように、本発明の特に好ましい実施形態を形成する。
【０１０５】
式Ｉの化合物は、上記で言及した参考文献から公知の化合物であるか、または類似方法で製造できるか、または以下に記載するように製造できる。以下のスキームにおいて、番号が中間体に指定されている場合、この中間体は、それ自体新規であると推定され、本発明の一部を形成するしうる。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、一般には、一般式Ａの、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸を一般式Ｂの３−アミノ−アゼチジン−２−オン化合物と反応させることにより製造できる（スキーム１）。このスキームでは、Ｒ４は、また保護基の意味も有し、引き続いて、実際に所望のＲ４を結合するため、次いで除去されうる。
【０１０７】
【化１１１】
2009518317.tif 000046
【０１０８】
一般式Ａの化合物と一般式Ｂの化合物との結合反応は、一般式Ａの、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の対応するアシルクロリドまたはカルボン酸Ａ自体およびＤＣＣ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ  １９８３，２２００）または、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．＆  Ｄｅｖ．２００２，８６３を参照されたい）もしくはベンゾチアゾリルチオエステル（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ２０００，１０７１を参照されたい）などの、一般式Ａの、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の活性化エステルを用いて実施できる。または、式Ｉの化合物は、スキーム２に略述したように製造することもできる（Ｒ１＝ＳＯ３Ｈを用いて、更にＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９８５，３４６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，１５５７を参照されたい）。
【０１０９】
【化１１２】
2009518317.tif 000047
【０１１０】
Ａ）化合物Ｂの製造
一般式Ｂの化合物の製造は、１、３および４位に存在する置換基によって、異なる方法で実施できる（スキーム３、４、５）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４１０；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，３４６２；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９８５，３４６；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９８５，８１３；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９８６，７６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８６，２７８９；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，１４４７；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８４，２６４６；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，７６０）。
【０１１１】
【化１１３】
2009518317.tif 000048
【０１１２】
【化１１４】
2009518317.tif 000049
【０１１３】
【化１１５】
2009518317.tif 000050
【０１１４】
Ａ−１）上記のスキーム３および５において、一般に、エナンチオマー的に純粋なＮ−保護β−ヒドロキシアミノ酸１０００が出発物質として必要とされる。この前駆体１０００は、以下のセクションＡ−１−Ｉ）〜Ａ−１−ＩＶ）に略述するように異なる方法で製造できる。
【０１１５】
Ａ−１−Ｉ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるベンジルまたは場合により置換されるフェニルである場合は、以下のスキームＡ−１−ＩまたはスキームＡ−１−Ｉａにしたがう合成法が使用されうる：      
【０１１６】
【化１１６】
2009518317.tif 000051
【０１１７】
上記のスキームＡ−１−Ｉにおいて、出発の酒石酸ジエチル中のα−炭素原子の配置は規定する必要がない。アミノ酸（２Ｓ）−１００６の非対称的ストレッカー合成のために指示されるキラルＪａｃｏｂｓｅｎ触媒は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０００  １２７９から知られている。触媒は両エナンチオマーで入手できるので、α炭素原子でＤ−配置を備での対応するβ−ヒドロキシアミノ酸（（２Ｒ）−１００６）もまた製造できる。後者は、α炭素原子での水素原子がＲ５により置換される、Ｎ−保護β−ヒドロキシアミノ酸１０００ａを製造するために適切である（以下のセクションＡ−１−ＩＶを参照されたい）。
【０１１８】
【化１１７】
2009518317.tif 000052
【０１１９】
上記のスキームＡ−１−Ｉａにおいて、β，β−ジアルキル置換β−ヒドロキシα−アミノ酸１０００の製造は、商業的に入手できるエナンチオマー的に純粋なＮ−ＢＯＣセリンメチルエステル１００７から出発する（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，１７７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，１１６７３）。この合成は、出発のアミノ酸の立体配座完全性を保つことが知られている、Ｒａｐｏｐｏｒｔの方法に基づく化学に従う（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，１８６６、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３５１１）。
【０１２０】
Ａ−１−ＩＩ）同様に、Ｒ２およびＲ３が相互に異なり、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるベンジルおよび場合により置換されるフェニルから独立して選択される場合、１０００を製造するために、スキームＡ−１−Ｉから修飾される以下のスキームＡ−１−ＩＩが使用されうる：      
【０１２１】
【化１１８】
2009518317.tif 000053
【０１２２】
このスキームにおいて、Ｒ２は、特に好ましくは、メチルである。第２残基Ｒ３の１０１１内へのＧｒｉｇｎａｒｄ反応による導入は、Ｃｒａｍにしたがって、α−アセトニド置換基の酸素原子のキレート作用により、１０１２の示されるジアステレオマーを主として与える。キラル補助物なしのストレッカー合成工程において、ジアステレオマーアミノ酸（２Ｓ）−１０１４および（２Ｒ）−１０１４の両方は、新規に生成されるキラルα炭素原子によって、混合物として生成しうる。このように製造されるβ−ヒドロキシアミノ酸１０１４のジアステレオマーは、当技術分野において通例であるように、移動相として、水性バッファーを用いるイオン交換クロマトグラフィーを使用して、分離されうる。ジアステレオマー（２Ｓ）−１０１４および（２Ｒ）−１０１４の各々が、他の点では同一条件下で、Ｎ−ベンゾイルＬ−アラニンメチルエステルおよびジペプチド形成酵素としてのカルボキシペプチターゼＹと反応させられる場合、正しいジアステレオマー（２Ｓ）−１０１４は、より迅速に、ジペプチドを製造するそれーとして同定することができる（適切な実験方法について、ＥＰ−Ａ−０  ０１７  ４８５の実施例１を参照されたい）。他方の望ましくないジアステレオマー（２Ｒ）−１０１４は、α炭素原子で、水素原子が水素以外のＲ５で置換される、Ｎ−保護β−ヒドロキシアミノ酸１０００ａを製造するために使用されうる（以下のセクションＡ−１−ＩＶを参照されたい）。
【０１２３】
【化１１９】
2009518317.tif 000054
【０１２４】
スキームＡ−１−ＩＩａは、保護されるセリン１００７から出発して、第２置換基を添加する立体化学を制御することによって、二置換ヒドロキシル誘導体１０１６に至る代替方法を略述する；主要生成物として、Ｆｅｌｋｉｎ付加化合物を生じさせるＲ３Ｌｉ、または主要生成物として、アンチ−Ｆｅｌｋｉｎ付加化合物を入手するためのＲ３ＭｇＸのいずれかを用いて（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５，８１２１）。
【０１２５】
Ａ−１−ＩＩＩ）Ｒ２は、好ましくは，アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるベンジルもしくは場合により置換されるフェニルであり、Ｒ３はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるベンジルまたは場合により置換されるフェニルである場合、以下のスキームＡ−１−ＩＩＩ）にしたがった合成を採用し、１０００を形成しうる：
【０１２６】
【化１２０】
2009518317.tif 000055
【０１２７】
この方法は、Ｓｅｅｂａｃｈ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９８７，２３７）によって開発された。スキームＡ−１−ＩＩＩにおいて、左側の経路での転換は、定義される立体配置で、Ｎ保護β−ヒドロキシアミノ酸１０００（式中、Ｒ２＝水素）をうる。右側の経路での転換は、また定義される立体配置で、Ｎ保護β−ヒドロキシアミノ酸１０００（式中、Ｒ３＝水素）をうる。
【０１２８】
Ａ−１−ＩＶ）アゼチジノンＢが水素以外のＲ５を含有している場合、追加のＲ５置換基を除いて、対応する上記のアミノ酸１０００に類似して、Ｎ保護α−Ｒ５−置換β−ヒドロキシアミノ酸１０００ａが必要とされる。このアミノ酸１０００ａは、上記のスキーム３および５において、１０００の代わりに使用されうる。
【０１２９】
Ａ−１−ＩＶａ）Ｒ５は、好ましくは、アルキルであり、Ｒ２およびＲ３の一方は、好ましくは、水素であり、もう一方は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるフェニルまたは場合により置換されるベンジルである（またはＲ２およびＲ３の両方は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるフェニルおよび場合により置換されるベンジルから独立して選択される）場合、一部のＡ−１−ＩＩＩに記載される方法（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９８７，２３７）が、キラル誘導子として、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ベンゾイル−１，３−オキサゾリジノンを用いて、使用されうる（以下のスキームＡ−１−ＩＶａ）。求電子剤Ｒ５−Ｘの導入は、化合物１０２９に至る。第２求電子剤として、アルデヒドＲ２ＣＨＯとの縮合は、立体化学の制御で、Ｒ２，Ｒ５−二置換オキサゾリジノン１０３０を与える。所望であれば、１０３０における、新規に形成される第２級アルコールでの立体配置は、エピマーのＲ２，Ｒ５−二置換オキサゾリジノン１０３１を形成するために、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下などで、反転させることができる。１０２９上で、第２求電子剤として、ケトンＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３との縮合が実施される場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５−三置換オキサゾリジノン１０３２が製造されうる。必要であれば、形成する１０３２のエピマーは、例えば、クロマトグラフィーによって分離されうる。全３種の化合物１０３０、１０３１および１０３２は、引き続いて、ベンゾイル基およびオキサゾリジノン環の加水分解およびアミノ基の再保護によって、所望の化合物１０００ａへ転換させられうる。
【０１３０】
【化１２１】
2009518317.tif 000056
【０１３１】
Ａ−１−ＩＶｂ）アゼチジノンＢが、Ｒ５として、アルコキシおよび、好ましくは、水素としてのＲ３もしくはＲ２の一方、および、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるフェニルもしくは場合により置換されるベンジルとして、もう一方を含有する場合、アミノ酸１０００ａを製造する他の例は以下のスキームＡ−１−ＩＶｂに略述される（このスキームにおいて、Ｒ３は水素であると想定されている）。これは、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４，３３８５およびＦｏｒｔｓｃｈｒ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｎａｔｕｒｓｔ．，１９７９，３２７に記載された化学的説明に基づいている。このアプローチは、Ｎ−アシルα−アミノエステルから高い反応性中間体Ｎ−アシルα−イミノエステルへの確立した酸化に基づいており、これは、次に、Ｒ５含有求核剤（アルコールＲ’’’ＯＨ、ここで、Ｒ’’’Ｏ＝Ｒ５））を加える。様々な保護基Ｒ’およびＲ’’は、引き続いて除去されるであろう（スキームに、示されていない）。
【０１３２】
Ａ−１−ＩＶｃ）同様に、アゼチジノンＢがＲ５としてアルコキシを含有し、Ｒ３およびＲ２の両方が、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるフェニルおよび場合により置換されるベンジルから独立して選択される場合には、以下のスキームＡ−１−ＩＶｃにしたがうアプローチが使用されうる。このスキームによって、スキームＡ−１−ＩａおよびスキームＡ−１−ＩＩａに記載される合成経路にしたがって、β−二置換Ｎ−保護アミノ酸１０００ａを製蔵することが可能である。
【０１３３】
【化１２２】
2009518317.tif 000057
【０１３４】
上記のスキームＡ−１−ＩＶｃにおいて、１０００から１０３５への転換は、上記のスキームＡ−１−ＩＶｂにおける、１０００から１０３４への転換に類似する。
【０１３５】
Ａ−２）ある範囲の化合物Ｂ（式中、Ｒ２＝ＣＨ２Ｘ１およびＲ３＝Ｈ）は、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８３  １２０１に記載された手順に類似し、続いて、標準的官能基転換により、直接的に製造されうる（スキームＡ−２）：      
【０１３６】
【化１２３】
2009518317.tif 000058
【０１３７】
このスキームは、化合物Ｂを形成する方法を示し、ここで、Ｘ１は、好ましくは、ハロゲン、アジド、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、カルバモイルオキシ、アルキルアミノスルホニルおよび場合により置換されるフェニルアミノスルホニルから選択される。スキームＡ−２の左上に示される共通出発物質は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２７６５から知られている。このスキームにおいて、入手される化合物Ｂのすべてにおいて、水素化分解によるＣｂｚ保護基の最終除去は示されていない。
【０１３８】
Ｂ）化合物Ａの製造
スキーム１および２において必要とされる、一般式Ａの化合物の製造は、適切なＲ６置換ケト酸Ａ３を適切なＲ４−エーテル化ヒドロキシルアミンと反応させることにより、慣例的方法で実施されうる（以下のスキーム６および７）。
【０１３９】
【化１２４】
2009518317.tif 000059
【０１４０】
【化１２５】
2009518317.tif 000060
【０１４１】
スキーム６および７の両方において必要とされる、Ｒ６−置換ケト酸Ａ３は、以下で説明するように、２の異なる合成経路を介して製造できる。
【０１４２】
Ａ３は、最初に、グリオキサル酸誘導体Ａ２に至る、エステルＡ１の酸化、それに続く、エステル基の加水分解によって得られうる（スキーム６）。Ａ１からＡ２への転換に使用される酸化剤は、重要でない。適切な酸化剤の例は、ＳｅＯ２（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８３、１０２０頁以降）、ＤＭＳＯ、Ｘ２（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９４，１７０１）、Ｘ２およびピリジン−Ｎ−オキシド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，５９１）ここで、Ｘ２はハロゲンである、であり；好ましいのは、ＳｅＯ２である。
【０１４３】
Ｒ６−置換ケト酸Ａ３は、また、エステルＡ４  Ｒ６ＣＯＯＣＨ３もしくはＲ６ＣＯＯＥｔからの４工程合成において、上記のスキーム７（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８４，５４６、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８４，５５７）にしたがって、メチルメチルチオメチルスルホキシドの縮合を介して製造されうる。メチルメチルチオメチルスルホキシドは、最初に、Ａ４誘導体と縮合され、酸性処理後に、メチルチオグリオキサル酸化合物Ａ６を与える。
【０１４４】
中間体Ａ０、Ａ１もしくはＡ４の製造の例（スキーム６および７）は、以下のサブセクションＢ−１−Ｉａ）〜Ｂ−２−Ｉｄ）に略述される。これらの中間体の一部は、また、商業的に入手することもできる。
【０１４５】
Ｂ−１−Ｉ）Ｒ６は、Ｎ、Ｏ、Ｓなどの１〜４個のヘテロ原子を含有し、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、好ましくは、Ｃｌなどのハロゲンから選択された１〜４個の置換基で置換されていてもよい５員のヘテロ芳香族環でありうる。
【０１４６】
Ｂ−１−Ｉａ）チアジアゾール誘導体
誘導体Ａ０、Ａ１またはＡ４（式中、Ｒ６は、チアジアゾール、特に、１，２，４−チアジアゾールである）の製造は、参照して本明細書に含まれる、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１６４４に記載されるように、実施されうる。化合物Ａ１の例は、スキームＢ−１−Ｉａに略述されるように、チオエステル、チオシアン酸カリウムまたはイソチオシアネートの存在下、３−アミノ−５−メトキシイソキサゾールまたはメチルアミジンから出発して製造されうる（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９４，１７０１、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８３，１０２０）。このスキームにおいて、Ｒは、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびカルボニルアミノから選択される。
【０１４７】
【化１２６】
2009518317.tif 000061
【０１４８】
Ｂ−１−Ｉｂ）スキームＢ−１−Ｉｂは、置換されるチオヒドラジンから得られる出発物質のＡ０、Ａ１およびＡ４の例を略述する（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９８２，２６０６、Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，１１３３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔ．１９７９，２８２７）。出発物質として、ＢｒＣＮおよびこれらを使用し、１０４９を製造することができ、次に、２−アミノ−（１，３，４−チアジアゾール−５−イル）酢酸１０５０に導くことができる。スキームＢ−１−Ｉｂにおいて、Ｒは、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびカルボニルアミノから選択される。
【０１４９】
【化１２７】
2009518317.tif 000062
【０１５０】
上記のスキームＢ−１−ＩａおよびＢ−１−Ｉｂにおいて、塩基／ＣＯ２での、場合により、アミノ基のシリル保護による反応は、既に上記で言及した、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８４，５３２にしたがって、実施されうる。
【０１５１】
Ｂ−１−Ｉｃ）１，２，４−オキサジアゾール誘導体
以下に示すスキームＢ−１−Ｉｃの上半分に略述したように、アミドオキシム誘導体１０５１（式中、Ｒは、好ましくは、水素、アルキルおよびアルコキシから選択される）は、例えば、カルボン酸、アシルクロリドまたはシアノ誘導体などの化合物と反応させて、複素環誘導体Ａ１の新規な例である１，２，４−オキサジアゾール環１０５２を形成することができる。スキームＢ−１−Ｉｃ（式中、Ｒ’は、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、カルボニルアミノおよびハロゲン（特に、Ｃｌ）から選択される）の下方部分は、１０５２のイソマーであるタイプＡ１のカルボキシレート１０５４、１０５６の合成を示す（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９３１、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  １９９５，３１１２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，１１２８、Ｊ．Ｐｅｐ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３，２３３、Ｚ．Ｃｈｅｍ．１９７５，５７）。例えば、化合物１０５６は、ＢｒＣＮとの１０５５の縮合から得られる。
【０１５２】
【化１２８】
2009518317.tif 000063
【０１５３】
Ｂ−１−Ｉｄ）トリアゾール誘導体
以下に示すスキームＢ−１−Ｉｄに略述される酸Ａ０の他の例は、例えば、好ましくは、アミノ、アルキル、アルコキシおよびカルボニルアミノから選択される１つの置換基Ｒによって場合により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾリル酢酸１０５７などのトリアゾリル酢酸誘導体である。このスキームによる２−（５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）酢酸（Ｒ＝ＮＨ２）の代表的な合成は、Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２４０から知られている。
【０１５４】
【化１２９】
2009518317.tif 000064
【０１５５】
Ｂ−１−Ｉｅ）チアゾールおよびオキサゾール誘導体
中間体Ａ０、Ａ１もしくはＡ４（式中、残基Ｒ６は、場合により置換される、１，３−チアゾール−４−イルもしくは１，３−オキサゾール−４−イルである）を形成するための用途の広い方法は、スキームＢ−１−Ｉｅ）に略述されるように、チオアミドもしくはアミドとα−ハロケトン誘導体との、知られている反応にしたがう：
【０１５６】
【化１３０】
2009518317.tif 000065
【０１５７】
このスキームにおいて、Ｒは、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびアルキルアミノから選択されえ；Ｒ’は、好ましくは、水素およびアルキルから選択される。置換されるチオアミド、および置換されるエチルハロゲノピルビン酸１０５８または化合物１０５９から、置換される１，３−チアゾール−４−イル１０６０、１０６１は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，６６；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６６，１３５７；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，９２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７１，１０７５；Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８０，１２５５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９５９，５７７などの文献に記載される例にしたがって、えられうる。
【０１５８】
アミドもしくはチオアミド誘導体の存在下、類似のケトエステル誘導体１０５９から、置換される１，３−オキサゾール−４−イル酢酸エステルは、例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００３，４３２５；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００１，６８９；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６，２８４０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２，１９３７に報告されたとおりに製造されうる。尿素から、エチルブロモピルビン酸との化合物１０６２の製造は、１，３−オキサゾール誘導体の製造例である。Ｒ’が水素であい、Ｘが硫黄である場合、１０６０もしくは１０６１におけるチアゾール部分は、ＥＰ−Ａ−０  ０５５  ４６５の「製造例１」に記載される方法を用いて、引き続いて塩素化されうる。
【０１５９】
Ｂ−１−Ｉｆ）ピラゾール誘導体
複素環中間体Ａ０、Ａ１またはＡ４の別の例は、スキームＢ−１−Ｉｆにしたがって、ヒドラジンもしくは置換されるヒドラジンの存在下、置換されるエチルピルビン酸から合成されうる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４５，１１４；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９５５，６７０；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９，２４５６）。このスキームにおいて、Ｒは、好ましくは、水素、アルキルおよびカルボニルアミノから選択され、Ｒ’は、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、カルボニルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲン（特に、Ｃｌ）から選択される。
【０１６０】
【化１３１】
2009518317.tif 000066
【０１６１】
このスキームの下方部分に示す反応は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，５１６８に記載される合成に類似する。
【０１６２】
Ｂ−１−Ｉｇ）イソキサゾール誘導体
３位にカルボキシル置換基およびアミノ、アルキル（特に、メチルおよびエチル）およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基を有する、多数のイソキサゾールは、商業的に入手できる。３位にメチル置換基および、好ましくは、アルキル、アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される、１つまたは２つの、場合による置換基Ｒ’およびＲ’’を有する、同様に商業的に入手できるイソキサゾールもまた、塩基および二酸化炭素を用いて、その３−メチル置換基をカルボキシレートへ転換させることによって、対応するカルボキシレート含有イソキサゾールへ転換することができる（スキームＢ−１−Ｉｇ）。例えば、ＵＳ−Ａ−４，３９４，５０４において、３−アミノ−５−イソキサゾリル−２−酢酸１０６５は、この方法で、３−アミノ−５−メチルイソキサゾールから製造された。
【０１６３】
【化１３２】
2009518317.tif 000067
【０１６４】
Ｂ−２）Ｒ６は、また、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル環またはＮなどの１〜５個のヘテロ原子を含有し、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくは、Ｃｌ）から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい６員のヘテロ芳香族環でありうる。
【０１６５】
Ｂ−２−Ｉａ）上記のスキーム６および７について、ケト酸Ａ３をうる、極めて一般的な方法は、過剰の塩化オキサリルを用いて、適切に置換される対応するフェニルもしくは複素環Ｒ６−Ｈの直接的Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化による。この方法は、すべてのケト酸Ａ３（ここで、Ｒ６は、フェニルまたは複素環が、少なくとも１つの未置換炭素原子（グリオキサロイル置換基を有するであろう炭素原子）を有することを条件に、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノおよびハロゲン（特に、クロロ）から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたは複素環である）について実行できる。適切に置換される、対応するフェニルまたは複素環Ｒ６−Ｈ（式中、Ｈは上記未置換炭素原子に結合している）は、過剰の塩化オキサリルとＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ条件下で反応させられ、続いて過剰の塩化オキサリルの除去および導入されるグリオキサロイル部分の、残留の遊離アシルクロリド基の加水分解がされる。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化は、また、そのようなフェニルまたは複素環についても実現可能であり、、ここで、１〜５個の置換基の一部は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノである。しかし、これらの置換基は、好ましくは、アシル化工程前に保護され、引き続いて脱保護される。
【０１６６】
Ｂ−２−Ｉｂ）中間体Ａ４の例は、商業的に入手できるピリジンカルボン酸、例えば、ピコリン（２−ピリジンカルボン酸）、ニコチン酸（３−ピリジンカルボン酸）またはイソニコチン酸（３−ピリジンカルボン酸）であり、、これらは、場合により、ピリジルで、アルコキシ、ハロゲン（特に、クロロ）およびアミノから選択される置換基で置換されていてもよい。
【０１６７】
Ｂ−２−Ｉｃ）酸Ａ０のさらなる例は、２−ピリジル酢酸、例えば、２−（ピリジル−２）酢酸、２−（ピリジル−３）酢酸または２−（ピリジル−４）酢酸であり、これらは、場合により、ピリジルで、アルコキシ、ハロゲン（特に、クロロ）およびアミノから選択される置換基で置換されていてもよい。これらは、Ｎ−ＢｕＬｉもしくはＬＤＡなどの強塩基で、適切に置換されるメチルピリジンを脱プロトン化し、このアニオンを二酸化炭素と反応させることによって、えられうる。この反応において、メチルピリジンのメチル置換基は、酢酸が存在するであろう位置にある。ピリジンでの任意のアミノ置換基は、ＴＭＳ−Ｃｌでのように、事前に適切に保護されうる。このタイプの典型的な反応は、ＤＥ−ＯＳ−２８４８９１２およびＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８４，５３２において見出されうる。
【０１６８】
Ｂ−２−Ｉｄ）Ｒ６は、また、ピリミジン誘導体でありうる。スキームＢ−２−Ｉｄ（下記）は、アミジン誘導体（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，３６０８）が２−置換ピリミジンＡ１またはＡ４のいずれかを導くことができることを示す（ＤＥ−ＯＳ−２８４８９１２、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９８４，５４６）。化合物１０６８（Ｒ＝Ｃｌ）は、１０６７から、ホスホリルクロリドとの反応によって容易にえられうる。塩素は、次に、アンモニア、アルキルアミンまたはアルコールなどの求核剤によって容易に置換され、Ｒ＝アミノ、アルキルアミノまたはアルコキシである化合物１０６８に至る（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９８４，５４６）。
【０１６９】
【化１３３】
2009518317.tif 000068
【０１７０】
商業的に入手できる、または合成的入手できるエステルＡ４のまた別のグループは、また、Ｒ６として、６員複素環の例としても見なされる、ピリミジル−４（エチル５，６−ジアミノピリミジン−４−カルボキシレート、エチル２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシレート）、ピリミジル−５（エチル２，４−ジアミノピリミジン−５−カルボキシレート、エチル２−クロロ−４−アミノ−５−カルボキシレート、エチル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート）もしくはピリミジル−６（エチル２−クロロ−４−アミノ−ピリミジン−６−カルボキシレート、エチル４，５−ジアミノピリミジン６−カルボキシレート）である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９６７，１０９９；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７０，１００３；Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９５４，４５）。
【０１７１】
Ｂ−３）上記のスキーム６および７の両方において必要とされるヒドロキシルアミンは、以下のスキーム８に略述されている数種の方法において、製造されうる。
【０１７２】
これらのヒドロキシルアミンは、最初に、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０００，１０７２にしたがって、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドで、アルコールＲ４−ＯＨの存在下、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を介して、または活性化化合物Ｒ４−Ｘ（Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、またはメシレート、トシレート、トリフレートなどの活性化スルホン酸エステルでありうる）の存在下、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドのアルキル化によって、製造されうる。Ｒ４が構造Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（ＲｘおよびＲｙの両方が水素と異なるか、または第３級アルキルである）を有する場合、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドは、単純に対応するアルコールＲ４−ＯＨで、化学量論的量のＢＦ３．Ｅｔ２Ｏと共に、処理されうるる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００５，６６６７）。最終のヒドロキシルアミンの形成は、ヒドラジンもしくはメチルヒドラジンいずれかの存在下で実施されうる。Ｅｌｌｍａｎによって開発されたオキサジリジンテクノロジーもまた、直接的に脱保護Ｏ−置換ヒドロキシルアミンを与えるためにも使用されうる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６５２８）（スキーム８）。
【０１７３】
【化１３４】
2009518317.tif 000069
【０１７４】
アルコールＲ４−ＯＨまたは化合物Ｒ４−Ｘは、商業的に入手できるか、または以下のセクションＢ−３−Ｉａ）からＢ−３−Ｉｅ）に記載されるように製造されうる。
【０１７５】
Ｂ−３−Ｉａ）第１方法（ここで、Ｒ４はＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、Ｚ＝ＣＨ２Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ’）である）は、１つの例として、以下のスキームＢ−３−Ｉａに略述され、ここで、α−ハロゲノアルコール１０６９もしくは１０７１およびＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−（ｐ−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミンを用いる。α−ハロゲノアルコール１０７１は、酸性条件下で、開環できる誘導体化エポキシド１０７０から製造されうる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，２５５７）。α−ハロゲノアルコール１０６９は、対応するα−ハロゲノケトンのキラル還元によってえられうる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００５，３９５５）。
【０１７６】
【化１３５】
2009518317.tif 000070
【０１７７】
上記のスキームＢ−３−Ｉａにおいて、エポキシド、メソ−１０７０は、ヨウ化トリメチルスルホニウムおよび塩基で、２つの同一残基Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｒを有するケトンから製造されうる。エポキシド、（Ｒ）−１０７０および（Ｓ）−１０７０のために、合成は２つの異なる残基Ｒｘ≠Ｒｙを有するケトンから出発して、例えば、Ａｇｇａｒｗａｌによって開発された触媒的エポキシド化などの、非対称性エポキシド形成反応を用いる（Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，３７、第６１１頁以下）。１０６９および１０７１から１０７２への転換は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９６，６（１７）（２０７７頁以下）の手順に似ている。１０７２から１０７３への転換において、また、Ｅｌｌｍａｎによって開発されたオキサジリジンテクノロジーを使用し、ヒドロキシルアミンを得る（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６５２８）。
【０１７８】
Ｂ−３−Ｉｂ）ヒドロキシルアミンのために特に適切な第２方法は（ここで、Ｒ４はＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）ＣＯＯＨである）、以下のスキームＢ−３−Ｉｂにおいて略述されている。これらのヒドロキシルアミンは、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドの存在下、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を介して、対応するアルコールＲ４−ＯＨからえられうる。出発物質、Ｒ４−ＯＨは、順に、スキームＢ−３−Ｉｂの上方部分に示すように、適切にＲｘ，Ｒｙ−置換ケトンからえられうる。このケトンに、キラル触媒を用いてまたは用いずに、トリメチルシリルシアニドを加え、シリル保護シアノヒドリン１０７４をうる。使用する場合、スキームＢ−３−Ｉｂに示されるキラルチオ尿素触媒、および使用するためのその条件は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，８９６４に記載されている。保護されるシアノヒドリンは、次に、ＬｉＡｌＨ４で対応するアルデヒド１０７５へ還元され、次に、１０７６へエステル化される。Ｒ４−ＯＨを用いる、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の代替法として、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドのヒドロキシル基は、また、活性化される化合物、Ｒ４−Ｘ（Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、またはメシレート、トシレート、トリフレートなどの活性化スルホン酸エステルでありうる；これらは、対応するＲ４−ＯＨから容易にえられうる）の存在下、アルキル化されうる。所望のヒドロキシルアミンの形成は、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ２０００，１０７１に記載した方法にしたがって、スキームＢ−３−Ｉｂの下方部分に示されるように、ヒドラジンまたはメチルヒドラジンのいずれかの存在下で実施されうる。
【０１７９】
【化１３６】
2009518317.tif 000071
【０１８０】
Ｂ−３−Ｉｃ）ヒドロキシルアミン（ここで、Ｒ４はＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）ＣＯＯＨである）を製造するための別の変法は、上記のスキームＢ−３−Ｉａに示されるエポキシド１０７０で出発できる。これらのエポキシドは、通例であるように、隣接ジオールを形成するために水性塩基で開環されうる；ここで、一級ヒドロキシ基は、次に、アルデヒドに変換され、次に、１０７５から１０７６への転換において、上記のスキームＢ−３−Ｉｂに略述したように、エステルへ変換される。
【０１８１】
Ｂ−３−Ｉｄ）ヒドロキシルアミン（式中、Ｒ４では、Ｚは
【０１８２】
【化１３７】
2009518317.tif 000072
【０１８３】
（式中、
ＲｅおよびＲｄは、ＯＲｇ（Ｒｇは、好ましくは水素、アルキルまたは各ＲｅおよびＲｄについての、場合により置換されるベンジルから選択される）であり、Ｒｄは、好ましくは、水素、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、場合により置換されるベンジル、アルコキシカルボニルまたはＯＲｇ（式中、Ｒｇは、ＲｅおよびＲｄについてと同様である）であり；Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈである）については、以下の合成スキームＢ−３−Ｉｄが採用されうる：      
【０１８４】
【化１３８】
2009518317.tif 000073
【０１８５】
このスキームは、ＥＰ−Ａ−０  ２５１  ２９９に記載された合成手順に固守している。出発物質として使用するコジック酸は、商業的に入手できる。シリル保護コジック酸から１０７７への転換において、Ｒｄが水素、アルキルまたは場合により置換されるベンジルである場合、反応物、Ｈ２Ｎ−Ｒｄはアミンであり、Ｒｄがアミノもしくはモノアルキルアミノである場合、それらはヒドラジンであり；Ｒｄがアルコキシカルボニルである場合、それらはカルバメートであり；ＲｄがＯＲｇである場合、これらの反応物はヒドロキシルアミンである。１０７８から１０７９への転換において、反応物、Ｒｇ−Ｘはハロゲン化水素、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルであり、ここで、Ｘは、好ましくは、ＢｒもしくはＩである。これらの反応物、Ｒｇ−Ｘは知られているか、または対応するアルコールＲｇ−ＯＨから容易に製造される。上記のスキームにおいて、トリメチルシリルの代わりに、例えば、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９９０，１４５０に報告されているような、ベンジル、ジフェニルまたはトリチルなどの他の保護基がまた使用されうる。
【０１８６】
Ｂ−３−Ｉｅ）ヒドロキシルアミン（式中、Ｒ４では、Ｚは
【０１８７】
【化１３９】
2009518317.tif 000074
【０１８８】
（式中、ＲｅおよびＲｄはＯＲｇ（Ｒｇは、好ましくは、水素、アルキルまたは各ＲｅおよびＲｄについての場合により置換されるベンジルから選択される）であり、Ｒｆは、好ましくは、アルコキシカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり；Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈである）については、以下の合成スキームＢ−３−Ｉｅが採用されうる：
【０１８９】
【化１４０】
2009518317.tif 000075
【０１９０】
この合成はコジック酸から出発し、Ｂｉｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００４，３２５７；Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，６３３；Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１  ５６３およびＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９９０  １４５４に記載されている、公知の化学に基づいている。上記のスキームにおいて、１０８２中のジフェニルメタン保護基は、続いて除去することができ、所望であれば、遊離ヒドロキシ基は適切なハロゲン化物、Ｒ−Ｘ（式中、Ｒはアルキルまたは場合により置換されるベンジルである）と反応させられる。これらの最後の工程は、上記のスキームには示されていない。
【０１９１】
Ｂ−３−Ｉｆ）ヒドロキシルアミン（式中、Ｒ４では、Ｚは
【０１９２】
【化１４１】
2009518317.tif 000076
【０１９３】
（式中、ＲｅおよびＲｄはＯＲｇ（Ｒｇは、好ましくは水素、アルキルまたは各ＲｅおよびＲｄについての、場合により置換されるベンジルから選択される）であり、Ｒｆは、好ましくは、アルキルであり；Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈである）については、また、コジック酸から出発し、適用される保護基戦略で、製造できるピリドン誘導体のさらなる例は以下のスキームＢ−３−Ｉｆにしたがっている：      
【０１９４】
【化１４２】
2009518317.tif 000077
【０１９５】
スキームＢ−３−Ｉｆの上方部分は、Ｓｗｅｒｎ酸化後にえられるアルデヒド上で、Ｗｉｔｔｉｇ反応（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２００４，６３４９）を行なう可能性に基づいている。結果として生じる生成物、１０８３は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２００４，６３４９の化合物１０’ｊの製造に類似する、Ｐｄ／Ｃの存在下の水素化分解に付されうる。結果として生じる化合物、１０８４は、次に、所望のヒドロキシルアミン１０８５をうるために、上記のスキーム８に概述されているように処理されうる。スキームＢ−３−Ｉｆの下方部分は、Ｒｆとして、直鎖状もしくは分枝状アルキルでのヒドロキシルアミンの製造を示す。スキームのこの部分において、Ｒ’およびＲ’’は、好ましくは、アルキル（特に、メチルおよびエチル）および水素から選択され；より好ましくは、ＲおよびＲ’’の一方は水素であるか、またはＲ’およびＲ’’の両方は水素である。適切なＲ’，Ｒ’’−置換アリルブロミドでのコジック酸の４−ヒドロキシル基のアルキル化によって得られる生成物、１０８６の熱転位（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，２８１６）は、６−置換ピリドン１０８７に至る。これらは、再び、通常の方法で、ヒドロキシルアミン１０８９へ転換させられうる。上記で形成されるヒドロキシルアミン１０８５および１０８９において、ジフェニルメタン基は続いて除去されえ、所望であれば、遊離ヒドロキシ基は適切なハロゲン化物、Ｒ−Ｘ（式中、Ｒはアルキルもしくは場合により置換されるベンジルである）と反応させられる。これらの最後の工程は、上記のスキームには示されていない。
【０１９６】
Ｂ−３−Ｉｇ）ヒドロキシルアミン（式中、Ｒ４では、Ｚは、
【０１９７】
【化１４３】
2009518317.tif 000078
【０１９８】
（式中、ＲｅはＯＲｇ（Ｒｇは、好ましくは、水素、アルキルもしくは場合により置換されるベンジルから選択される）であり、Ｒｄは、好ましくは、水素、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、場合により置換されるベンジルまたはアルコキシカルボニルから選択され；Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈである）については、以下に示すスキームＢ−３−Ｉｇに類似する合成が使用されうる。このスキームの上方部分における合成についての詳細は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２００４，６３４９に見い出されうる。
【０１９９】
【化１４４】
2009518317.tif 000079
【０２００】
上記のスキームＢ−３−Ｉｇでえられるヒドロキシルアミン、１０９０において、ジフェニルメタン基は続いて除去することができ、所望であれば、遊離ヒドロキシ基は適切なハロゲン化物、Ｒ−Ｘ（式中、Ｒはアルキルまたは場合により置換されるベンジルである）と反応させられる。これらの最後の工程は、上記のスキームには示されていない。
【０２０１】
Ｂ−３−ＩＩ）ヒドロキシルアミン（式中、Ｚは
【０２０２】
【化１４５】
2009518317.tif 000080
【０２０３】
である）については、以下のスキームＢ−３−ＩＩが使用されうる。このスキームでは、ナフチリジンヒドロキシルアミンは、ヒドロキシル基のジフェニル保護およびエステル基の還元後に、商業的に入手できる４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルからえられうる。Ｎ−ヒドロキシフタルイミドの存在下でのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応およびヒドラジンでの脱保護は、所望の化合物１０９３に至る。
【０２０４】
【化１４６】
2009518317.tif 000081
【０２０５】
Ｂ−３−ＩＩＩ）さらなる適合するヒドロキシルアミンは、Ｚが：
【０２０６】
【化１４７】
2009518317.tif 000082
【０２０７】
（式中、Ｒｉは請求項１に規定されている）から選択されるものである。それらの置換される５員環は、カルボン酸基のビイオアイソエステル（Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１１，９４５）として知られている。このタイプの特に好ましいヒドロキシルアミンの１つ、テトラゾールメチルヒドロキシルアミン１０９４は、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ２０００，１０７１（以下のスキームＢ−３−ＩＩＩａ）に記載された方法にしたがって、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドで、市販のクロロメチルテトラゾールからえられうる。
【０２０８】
【化１４８】
2009518317.tif 000083
【０２０９】
イソキサゾールアナログ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９７，３４５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，１８３）またはイソチアゾール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，９３０）は、カルボン酸基のビイオアイソエステルとしても知られており、以下の文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  １  １９９３，２１５３；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，１１７７；Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９９０，９６）に基づいて、以下のスキームＢ−３−ＩＩＩｂに略述されているように、類似方法で行われうる。
【０２１０】
【化１４９】
2009518317.tif 000084
【０２１１】
このスキームにおいて、結果として生じるヒドロキシルアミン含有イソキサゾールおよびイソチアゾール１０９５におけるベンジル保護基の除去は示されていない。
【０２１２】
ケト酸誘導体Ａ３の形成後、Ｏ−置換ヒドロキシルアミン（Ｏ−メチルヒドロキシルアミンと同様に、製造または市販されている）との縮合を実施し、一般式Ａの化合物に導くことができる。化合物Ａを形成するためのケト酸誘導体、Ａ３とのヒドロキシルアミン、Ｒ４−ＯＮＨ２の縮合は、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ２０００，１０７１およびＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載された方法にしたがうことができる。
【０２１３】
Ｂ−４）化合物Ａを製造するための代替法として、スキーム６に示される化合物、Ａ２を形成するために、エステルＡ１を最初に酸化し、次に、ヒドロキシルアミンと反応させ、続いて、Ｏ−保護およびエステル加水分解を行い、中間体Ｃに至ることができ、これはアゼチジノンＢへカップイングさせることができる。置換基Ｒ４は、アルキル化によって導入されうる。この代替経路は、以下のスキーム９に示されている：
【０２１４】
【化１５０】
2009518317.tif 000085
【０２１５】
式ＩＩの化合物は、上記で言及した参考文献（ＥＰ−Ａ−０  ５０８  ２８４およびＵＳ−Ｂ−６，５６６，３５５）から知られている化合物であるかまたは類似方法で製造されうるか、または以下のスキーム１０に記載するように製造されうる。
【０２１６】
中間体化合物Ｄ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３９６１およびＥＰ−Ａ−０  ５０８  ２３４）は、スキーム１０に略述した異なる合成経路を使用して、式ＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣの化合物へアクセスさせる。
【０２１７】
【化１５１】
2009518317.tif 000086
【０２１８】
式ＩＩＡのピリジニウムカルボキシメチル誘導体を製造するためには、２つの合成経路が可能である（スキーム１１）：
−  第１経路：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３９６１およびＥＰ−Ａ−０  ５０８  ２３４に記載された手順にしたがって、ブロモ臭化アセチルの存在下、化合物Ｄから製造される化合物Ｆは、スルホン化されうる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，５１６０）。室温で、ジメチルホルムアミド中、縮合されるピリジン誘導体は、市販で入手できるか、または知られている文献手順にしたがって合成されうる。
−  第２経路：化合物Ｄは、中間体Ｇを得るために、ＢＯＣ２Ｏの存在下、最初にハロゲン化されうる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８，２９８３）。次に、化合物Ｇのスルホン化、続いて、ＢＯＣ保護基が、化合物Ｈを生成させる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３９６１およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，５１６０）。
【０２１９】
その段階で、ピリジニウムカルボキシメチル誘導体（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，１７３３またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９７７，１６９２に記載された手順にしたがった類似方法によって製造される）は、化合物ＩＩＡを生成するために導入されうる。
【０２２０】
【化１５２】
2009518317.tif 000087
【０２２１】
式ＩＩＢの化合物は、以下のスキーム１２にしたがって、化合物Ｈおよびスクシンイミジル誘導体からえられうる：
【０２２２】
【化１５３】
2009518317.tif 000088
【０２２３】
化合物Ｈは、以前にスキーム１１に記載されたとおりに製造されうる。次に、スクシンイミジル誘導体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３９６１に記載された方法にしたがって、合成および導入されうる。
【０２２４】
式ＩＩＣの化合物は、以下のスキーム１３にしたがって、化合物Ｅまたは化合物Ｈからえられうる：
【０２２５】
【化１５４】
2009518317.tif 000089
【０２２６】
化合物ＩＩＣは、２つの異なる経路：
−  最初に、チオ酢酸誘導体でカップリングさせ、続いて、スルホン化工程（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３９６１）によって、化合物Ｅから、
−  または、化合物Ｈ（スキーム１１を参照）およびチオ酢酸誘導体から直接的に、のいずれかによって合成されうる。
【０２２７】
式ＩおよびＩＩの化合物のナトリウム塩の製造は、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３、ＵＳ−Ｂ−６，５６６，３５５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３９６１またはＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９８５，３４６に記載された手順のいずれかで、実施されうる。
【０２２８】
上記の記述において、反応物は、反応が完了するまで進行するために、十分な時間にわたり、高温または低温で、適切な溶媒と一緒に反応させられる。反応条件は、反応物の性質および反応性に依存するであろう。塩基が反応において使用される場合は常に、それらは、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、炭酸ナトリウム、二炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから選択される。
【０２２９】
官能基の脱保護は、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレンもしくは塩化エチレンなどの溶媒中、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの適切な酸での水素化もしくは加水分解のいずれかによって実施されうる。水素化は、通例は、標準圧から高圧下で、Ｐｄ、ＰｔまたはＲｈなどの金属触媒の存在下で実施される。
【０２３０】
反応のための溶媒の選択は、使用する反応物に基づいて、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの溶媒から選択される。溶媒混合液もまた使用されうる。
【０２３１】
反応温度は、一般に、−７０℃〜１５０℃の範囲に及ぶであろう。反応物の、好ましいモル比は、１：１〜１：５である。反応時間は、反応物に依存して、０．５〜７２時間の範囲に及ぶ。
【０２３２】
本発明によると、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物およびそれらの医薬上適合する塩は、哺乳動物、ヒトおよび非ヒトの疾患の制御または予防において、特に、β−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて使用されうる。
【０２３３】
それにより、式Ｉの化合物または塩基との医薬上適合するその塩は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤の投与もしくは摂取の前に、同時に、または後に投与することができる。本発明による生成物は、式Ｉの化合物または塩基との医薬上適合するその塩および１以上の、式ＩＩ〜ＸＩＩＩのβ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせを含有する医薬組成物の形状で、あるいはβ−ラクタマーゼ阻害剤とは別に、同時もしくは連続的に投与でき、ここで、本発明による組み合わせはパーツキットとして存在してよい。そのような医薬上の組み合わせでの製品もまた、本発明の目的である。
【０２３４】
式Ｉの化合物は、様々な細菌微生物に対して活性である。それらは、例えば、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、シトロバクター・フロインディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レッテゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）；シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、例えば、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；アシネトバクター科（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、例えば、Ａ．バウマニイ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）；バークホルデリア科（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、例えば、Ｂ．セパセア（Ｂ．ｃｅｐａｃｅａ）；ステノトロホモナス科（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、例えば、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含む、β−ラクタマーゼを生成しない好気性グラム陰性菌に対して活性である。式Ｉおよび式ＩＩの化合物の組み合わせは、β−ラクタマーゼを生成する上記の微生物の菌株に対して活性であり、この活性は、式ＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物を式ＩおよびＩＩの化合物を含む組み合わせと組み合わせることによって増加されうる。
【０２３５】
製剤
本発明による医薬組成物および製品（パーツキット）は、任意の経路によって、好ましくは、医薬組成物またはそのような経路に適合する、個々の組成物のパーツキットの形状で投与される。投与の用量および経路は、原因微生物、感染症の重度および部位、および患者の状態の感受性によって決定されなければならない。医薬組成物の好ましいタイプは、例えば、静脈内もしくは筋肉内注射によって投与される。
【０２３６】
非経口投与のための製剤は、水性等張性無菌注射液もしくは懸濁液の形態にあってよい。これらの溶液または懸濁液は、無菌散剤、顆粒または凍結乾燥物から製造できる。本化合物は、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、スクロース、グルコース、アルギニン、リシン、または乳酸を含有していてよい、無菌水または様々な無菌バッファー中に溶解させることができる。乾燥組成物は、有効成分の各々を、重量で０．１％〜９９％、好ましくは、重量で１０％〜６０％含有していてよい。組成物が用量単位を含有する場合は、各単位は、好ましくは、５０ｍｇ〜４ｇの各有効物質を含有している。
【０２３７】
β−ラクタム系抗生物質（式Ｉの化合物または塩基との医薬上適合するその塩）およびβ−ラクタマーゼ阻害剤（式ＩＩおよび式ＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物、または塩基との医薬上適合するその塩）の比率は、また、広範囲の限度内で変化してよく、各特定の場合における個々の要件に適合させられるであろう。一般に、１部の一般式Ｉの抗生物質対５部のいずれか１つの、一般式ＩＩまたはＩＩＩ〜ＸＩＩＩのβ−ラクタマーゼ阻害剤および２０部の一般式Ｉの抗生物質対１部のいずれか一つの、一般式ＩＩまたはＩＩＩ〜ＸＩＩＩのβ−ラクタマーゼ阻害剤の比率が適切でなければならない。
【０２３８】
式Ｉの化合物および塩基との医薬上適合するその塩の用量は、広範囲の限度内で変動してよく、各特定の場合において、個々の要件に及び制御すべきβ−ラクタマーゼ産生病原体に適合させられるであろう。一般に、２４時間の期間にわたって、１〜４回投与される約０．１〜約２ｇの抗生物質の用量は適切なはずである。
【０２３９】
以下の非限定的実施例によって、本発明をさらに実証する。
【０２４０】
実施例１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−[（５−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ]−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（６）
５−（ジフェニルメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルヒドロピリジン−４−オンの製造
５−（ジフェニルメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピラン−４−オン(J. Antibiotics 1990, 189)（５．０g、１６．２２ mmol）およびメチルアミン（８０．６g、１．０４mol）を、メタノール（１mL）の存在下、室温で一晩撹拌した。観察された沈殿物をろ去し、母液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。集められた生成物の全量は、２．１gであった。
【０２４１】
【表１６】
2009518317.tif 000090
【０２４２】
２−｛［５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチル−４−オキソ−２−ヒドロピリジル］メトキシ｝ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオンの製造
トリフェニルホスフィン（０．４７０g、１．７９mmol）およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（０．２９３g、１．７９mmol）を含むＴＨＦ（１０．０mL）に、５−（ジフェニルメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルヒドロピリジン−４−オン（０．２４０g、０．７５mmol）を加えた。溶液を０℃で冷却した後、ジエチル−アゾジカルボキシラート（０．３１２g、１．７９mmol）を滴下し、この温度で３０分間撹拌した。次いで、その溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。懸濁液を観察し、ろ去し、洗浄して、所望の化合物２１０mgを得た。
【０２４３】
【表１７】
2009518317.tif 000091
【０２４４】
２−[（アミノオキシ）メチル]−５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチルヒドロピリジン−４−オンの製造
ヒドラジン水和物（０．０２３mL、０．４７mmol）を、２−｛［５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチル−４−オキソ−２−ヒドロピリジル］メトキシ｝ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオン（０．２００g、０．４３mmol）をすでに含んでいるエタノール（１０mL）に加えた。得られた溶液を２時間還流した。室温で冷却した後、沈殿物を集め、エタノールを蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル中でつき砕き、予期された化合物１３０mgを得た。
【０２４５】
【表１８】
2009518317.tif 000092
【０２４６】
（２Ｚ）−３−｛［５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチル−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸の製造
エタノール（５mL）／クロロホルム（３mL）の混合物中で、２−［（アミノオキシ）メチル］−５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチルヒドロピリジン−４−オン（０．０７６g、０．２３mmol）および２−オキソ−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝酢酸（０．０８５g、０．２１mmol）を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを残渣に加えた。得られた懸濁液をろ去して、所望の化合物７７mgを得た。
【０２４７】
【表１９】
2009518317.tif 000093
【０２４８】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２Ｚ）−３−｛［５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチル−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ）−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸の製造
（２Ｚ）−３−｛［５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチル−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸（０．３８g、０．５２mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１６０g、０．７８mmol）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１６０g、０．７８mmol）を、室温で３時間撹拌した。次いで、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（０．１０３g、１．０４mmol）および触媒量のトリエチルアミンを、その溶液に加え、その溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を、真空で蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤；ジクロロメタンおよびメタノール、９５／５、ｖ／ｖ）によって精製した。所望の化合物１００mgを得た。
【０２４９】
【表２０】
2009518317.tif 000094
【０２５０】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［５−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ｝−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ）−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（６）
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２Ｚ）−３−｛［５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチル−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−{２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）}−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ）−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（０．０７６g、０．０８mmol）を、ジクロロメタン（３mL）に溶解した。トリエチルシラン（０．０２１mL、０．２５mmol）を−１０℃で加え、トリフルオロ酢酸（０．３２７mL、４．２５mmol）を滴下し、同温度で1時間撹拌した。溶液を室温で２時間反応させた。次いで、ジクロロメタンを真空で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物３５mgを得た。
【０２５１】
実施例２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジニルビヒドロオキシスルホナート（１２）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 1450  およびＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順にしたがって製造し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジニルヒドロキシスルホナートを、J. Am. Chem. Soc, 1982, 6053 およびJ. Antibiotics, 1985, 1536に記載されている手順にしたがって製造した。
【０２５２】
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
【０２５３】
実施例３
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（２１）
標記化合物をスキーム８にしたがって製造した。（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛４−［（トリフェニルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、J. Antibiotics, 1984, 546に記載されている手順にしたがって製造し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸を、J. Org. Chem. 1980, 410に記載されている手順にしたがって製造した。
【０２５４】
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
【０２５５】
実施例４
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジニルオキシ）酢酸（２２）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 1450  およびＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順にしたがって製造し、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジニルオキシ）酢酸を、J. Med. Chem. Soc, 1985, 1447 およびJ. Antibiotics, 1985, 813に記載されている手順にしたがって製造した。
【０２５６】
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
【０２５７】
実施例５
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジニルオキシ）プロパン酸（２３）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 1450およびＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順にしたがって製造し、（２Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジニルオキシ）プロパン酸を、J. Med. Chem. 1985, 1447およびJ. Antibiotics, 1985, 813に記載されている手順にしたがって製造した。
【０２５８】
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
【０２５９】
実施例６
（３Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４，４−ジメチル−２−オキソアゼチジニルヒドロキシスルホナート（２６）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 43, 1450およびＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順にしたがって製造し、（３Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−２−オキソアゼチジニルヒドロキシスルホナートを、J. Org. Chem. 2003, 177およびTetrahedron Lett., 1986, 2789に記載されている手順にしたがって製造した。
【０２６０】
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
【０２６１】
実施例７
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジニルヒドロキシスルホナート（２９）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛５−クロロ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 1450およびＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている操作にしたがって製造し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジニルオキシヒドロキシスルホナートを、J. Am. Chem. Soc, 1982, 6053およびJ. Antibiotics, 1985, 1536に記載されている手順にしたがって製造した。
【０２６２】
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
【０２６３】
実施例８
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（５）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。
【０２６４】
アルコール誘導体である５−（ジフェニルメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシヒドロピリジン−４−オンを以下の手順にしたがって得た。
【０２６５】
５−（ジフェニルメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシヒドロピリジン−４−オン
５−（ジフェニルメトキシ）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ヒドロピリジン−４−オン（J. Antibiotics 1990, 1450）（２．０g、６．１９mmol）を含むＤＭＦ（２０mL）の溶液に、まず、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９７１g、８．６６mmol）を０℃で加え、次いで、ヨードメタン（４．２３g、８．６６mol）を加えた。得られた混合物を0℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。次いで、酢酸エチル（２０mL）および水（５０mL）を加えた。観察した沈殿物をろ去し、追加の酢酸エチルで洗浄した。集めた生成物の全量は１．４gであった。
【０２６６】
【表２１】
2009518317.tif 000095
【０２６７】
式Ａの化合物である（２Ｚ）−３−｛［５−（ジフェニルメトキシ）−１−メトキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、実施例１に記載した手順にしたがって製造し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸をJ. Org. Chem. 1980, 410に記載されている手順にしたがって製造した。
【０２６８】
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
【０２６９】
実施例９
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（７）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。
【０２７０】
２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシピラン−４−オンを、J. Org. Chem. 1950. 221に記載されている手順にしたがって、コージ酸から製造した。
【０２７１】
次いで、式Ａの化合物である（２Ｚ）−３−｛［１−（ジフェニルメトキシ）−５−メトキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、実施例１に記載した手順にしたがって製造し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸を、J. Org. Chem. 1980,  410に記載されている手順にしたがって製造した。
【０２７２】
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
【０２７３】
実施例１０
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［２−（ヒドロキシアセチルアミノ）エトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（１０）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。
【０２７４】
式Ａの化合物である（２Ｚ）−３−（２−｛Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 2077に記載されている手順にしたがって製造し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸を、J. Org. Chem. 1980, 410に記載されている手順にしたがって製造した。
【０２７５】
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
【０２７６】
実施例１１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（１１）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。
【０２７７】
１−［（１Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−アザビニル］−５−（ジフェニルメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ヒドロピリジン−４−オンを、Helv. Chim. Acta 1960, 461に記載されている手順にしたがって、コージ酸から製造した。
【０２７８】
式Ａの化合物である３−（｛１−［（１Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−アザビニル］−５−（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）｝メトキシ）（２Ｚ）−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、実施例１に記載した手順にしたがって、製造し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸を、J. Org. Chem. 1980, 410に記載されている手順にしたがって製造した。
【０２７９】
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
【０２８０】
実施例１２
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−［（アミノカルボニルオキシ）メチル］−２−オキソアゼチジニルオキシ）酢酸（４２）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。
【０２８１】
式Ａの化合物である（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛５−クロロ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸の製造を、２−｛５−クロロ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−オキソ酢酸（２−オキソ−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝酢酸（ＤＥ２７１０９０２Ａ１）およびＥＰ−Ａ−００５５４６５に記載されている手順にしたがって達成される塩素化工程から得られる）および２−［（アミノオキシ）メチル］−５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチルヒドロピリジン−４−オン（実施例１に記載）を用いて、J. Antibiotics, 1990, 1450およびＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順にしたがって達成された。
【０２８２】
式Ｂの化合物である、２−（トリメチルシリル）−エチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（アミノカルボニルオキシ）メチル］−２−オキソアゼチジニルオキシ｝アセタートを、以下のように製造した。
【０２８３】
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメトキシ）ブタンアミドの製造
エチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（フェニルメトキシ）カルバモイル］プロパノアート（Org. Synth., Coll. Vol. 1998, 220, J. Org. Chem. 1983, 3556 およびＵＳ−Ａ−４７９４１０８に記載されている手順にしたがって酒石酸ジエチルから製造された化合物）（１２０g、３１．３８mmol）を含む、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，６L）およびリン酸緩衝液（０．０２５M、ＫＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４、１／１の比、２L）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５９．３５g、１５６．９mmol）を、０℃で１時間かけて滴下した。得られた混合物を、０℃でさらに１時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。ｐＨが８に到達するまで、Ｈ３ＰＯ４を含む１M水溶液を加える前に、混合物を０℃で冷却した。ＮａＣｌ（１００g）を混合物に加え、有機層を分離した。酢酸エチル（３×１．５L）による抽出を行い、合わせた有機層をブライン（１L）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で蒸発させた。残渣を、溶離液として、ヘキサン／アセトンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体５０gを得た。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ：３３９［Ｍ−１］＋
【０２８４】
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメトキシ）−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ブタンアミドの製造
［（Ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメトキシ）ブタンアミド（４７g、１３８mmol）、イミダゾール（３７．５g、５５２mmol）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５７．７g、３８６．４mmol）を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタン（１．７L）およびジメチルホルムアミド（１７mL）の混合物中で、室温でさらに１時間撹拌した。水（２５０mL）を加え、デカントした後、有機層の洗浄のために、水（２×２５０mL）およびブライン（２５０mL）を用い、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／４）の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２８gを得た。
【０２８５】
【表２２】
2009518317.tif 000096
【０２８６】
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−２−オキソ−１−（フェニルメトキシ）−４−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］アゼチジン−３−イル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの製造
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメトキシ）−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ブタンアミド（９．８g、２１．５６mmol）、トリフェニルホスフィン（１７．５g、６６．８mmol）およびジエチルアゾジカルボキシラート（１１．２６g、６４．７mmol）を含むＴＨＦ（１．５L）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン（１／４）の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物７．２５gを得た。
【０２８７】
【表２３】
2009518317.tif 000097
【０２８８】
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−（フェニルメトキシ）アゼチジン−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの製造
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−２−オキソ−１−（フェニルメトキシ）−４−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］アゼチジン−３−イル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（２．８０ｇ、６．４１mmol）を、ＴＨＦ（５０mL）およびピリジン（５mL）に溶かした。ピリジン−ヒドロフルオリド錯体（４．０mL、ピリジン２．６当量、ＨＦ２４当量）を−２０℃で加えた。１０分後、混合物を室温まで温め、３．５時間撹拌した。リン酸緩衝液（０．０２５M、ＫＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４、１／１の比、４００mL）を加え、得られた溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で蒸発させた。所望の生成物２．０４gを得、次工程に用いた。
【０２８９】
【表２４】
2009518317.tif 000098
【０２９０】
｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４−オキソ−１−（フェニルメトキシ）アゼチジン−２−イル｝メチルアミノオアートの製造（Chem., Eur. J. 2005, 1949に記載されている手順にしたがってなされた反応）
無水ジクロロメタン（１００mL）中で、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−（フェニルメトキシ）アゼチジン−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド(１．０ｇ、３．１mmol)およびトリクロロアセチルクロリド（１．１１mL、９．３mmol）を５℃で３０分撹拌した。次いで、酸化アルミニウム（９．６g）を加え、溶媒を真空で除去した。室温で２時間後、残渣を酢酸エチル（４０mL）に取り、３０分間撹拌した。溶出液を濃縮し、残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／２）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物０．８９５gを得た。
【０２９１】
【表２５】
2009518317.tif 000099
【０２９２】
｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−１−ヒドロキシ−４−オキソアゼチジン−２−イル｝メチルアミノオアートの製造
｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４−オキソ−１−（フェニルメトキシ）アゼチジン−２−イル｝メチルアミノオアート（０．０８６g、０．２４mmol）を、ＰＤ／Ｃ（１０％、２５mg）の存在下、水素雰囲気下、室温で酢酸エチル（４mL）およびメタノール（４mL）の混合物に溶かした。反応を２時間撹拌し、混合物をセライト床上でろ過した。ろ液を真空で蒸発させて、所望の化合物０．０５５gを得た。
【０２９３】
【表２６】
2009518317.tif 000100
【０２９４】
（トリメチルシリル）−エチル２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（アミノカルボニルオキシ）メチル］−２−オキソアゼチジニルオキシ｝アセタートの製造
標記化合物を、J. Med. Chem. 1985, 1447およびJ. Antibiotics, 1985, 813に記載されている手順にしたがって、｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−１−ヒドロキシ−４−オキソアゼチジン−２−イル｝メチルアミノオアートから製造した。
【０２９５】
【表２７】
2009518317.tif 000101
【０２９６】
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１およびJ. Med. Chem. 1985, 1447に記載されている方法にしたがって、同様に行った。
【０２９７】
実施例１３
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（５−アミノ（１，２，４−チアジアゾール−３−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−１−（ヒドロキシスルホニルオキシ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチルアミノオアート（４８）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。
【０２９８】
式Ａの化合物である、（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛５−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，２，４−チアゾール−３−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸の製造を、実施例１に記載した手順にしたがって、２−オキソ−２−｛５−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）｝酢酸（ＥＰ−Ａ−０３３３１５４およびＧＢ−Ａ−２１０２４２３）から達成した。
【０２９９】
式Ｂの化合物である、［（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシスルホニルオキシ）−４−オキソアゼチジン−２−イル］メチルアミノオアートの製造を、J. Antibiotics 1985, 1536に記載されている手順にしたがって、｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−１−ヒドロキシ−４−オキソアゼチジン−２−イル｝メチルアミノオアート（実施例１２）から達成した。
【０３００】
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１およびJ. Med. Chem. 1985, 1447に記載されている方法にしたがって同様に行った。
【０３０１】
化合物８を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。対応するヒドロキシルアミン誘導体（ＮＨ２−Ｏ−Ｒ４）を、J. Med. Chem. 2004, 6349に記載されている手順と同様にして製造した。
【０３０２】
化合物９を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ｂの対応するアゼチジノン環を、J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076およびJ. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順と同様にして製造した。
【０３０３】
化合物１３を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ｂの対応するアゼチジノン環を、J. Antibiotics 1986, 76に記載されている手順と同様にして製造した。
【０３０４】
化合物１４を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ｂの対応するアゼチジノン環を、ＤＥ−Ａ−３２２９４３９に記載されている手順と同様にして製造した。
【０３０５】
化合物１５を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ａのカルボン酸誘導体の対応するヘテロ環を、Russ. J. Org. Chem. 1995, 240およびJ. Antibiotics 1983, 1020に記載されている手順と同様にして製造した。
【０３０６】
化合物１６を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ａのカルボン酸誘導体の対応するヘテロ環を、Z. Chem. 1975, 233およびJ. Antibiotics 1983, 1020に記載されている手順と同様にして製造した。
【０３０７】
化合物１７を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ａのカルボン酸誘導体の対応するヘテロ環を、ＵＳ−Ａ−４３９４５０４およびJ. Antibiotics 1983, 1020に記載されている手順と同様にして製造した。
【０３０８】
化合物１８および１９を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ａのカルボン酸誘導体の対応するヘテロ環を、出発物質として、メチルヒドラジンおよびヒドラジンをそれぞれ用いて、J. Am. Chem. Soc. 1959, 2452、ＷＯ−Ａ−９５／３３７２４およびJ. Antibiotics 1983, 1020に記載されている手順と同様にして製造した。
【０３０９】
化合物２０を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ａのカルボン酸誘導体の対応するヘテロ環を、出発物質として、２−アミノ−６−ピコリン用いて、ＵＳ−Ａ−４３９４５０４に記載されている手順と同様にして製造した。
【０３１０】
化合物２４を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ｂの対応するアゼチジノン環を、実施例１３およびJ. Antibiotics 1983, 1201に記載されている手順と同様にして製造した。
【０３１１】
化合物２５を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ｂの対応するアゼチジノン環を、実施例１３に記載した手順と同様にして製造した。
【０３１２】
化合物２７を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。対応するヒドロキシルアミン誘導体（ＮＨ２−Ｏ−Ｒ４）を、合成スキームＢ−３−ＩＩにしたがって製造した。
【０３１３】
化合物３０を、式Ｂの同じ化合物および実施例１３に記載した式Ａの化合物を用いて、実施例７に記載した手順と同様にして製造した。
【０３１４】
化合物３１を、式Ｂの同じ化合物および実施例１２に記載した式Ａの化合物を用いて、実施例６に記載した手順と同様にして製造した。
【０３１５】
化合物３２を、式Ｂの同じ化合物および実施例１３に記載した式Ａの化合物を用いて、実施例６に記載した手順と同様にして製造した。
【０３１６】
化合物３５を、式Ｂの化合物を製造するための実施例４および６および式Ａの化合物を製造するための実施例１３に記載した手順と同様にして製造した。
【０３１７】
化合物３６を、式Ｂの同じ化合物および実施例１２に記載した式Ａの化合物を用いて、実施例４に記載した手順と同様にして製造した。
【０３１８】
化合物３７を、式Ｂの同じ化合物および実施例１３に記載した式Ａの化合物を用いて、実施例４に記載した手順と同様にして製造した。
【０３１９】
化合物３８を、実施例６に記載した手順と同様にして製造し、Ｎ−ヒドロキシ基のＮＨへの還元（J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076）後、最終的なスルホニル化を実施例３と同様にして行って、式Ｂの化合物を得た。実施例１２の手順を、式Ａの化合物を製造するために用いた。
【０３２０】
化合物３９を、実施例６に記載した手順と同様にして製造し、Ｎ−ヒドロキシ基のＮＨへの還元（J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076）後、最終的なスルホニル化を実施例３と同様にして行って、式Ｂの化合物を得た。
【０３２１】
化合物４０を、実施例６に記載した手順と同様にして製造し、Ｎ−ヒドロキシ基のＮＨへの還元（J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076）後、最終的なスルホニル化を実施例３と同様にして行って、式Ｂの化合物を得た。実施例１３の手順を、式Ａの化合物を製造するために用いた。
【０３２２】
化合物４１を、式Ｂの化合物を製造するために実施例１２に記載した手順と同様にして製造した。
【０３２３】
化合物４３を、式Ｂの化合物を製造するために実施例１２に記載した手順と同様にして製造した。実施例１３の手順を、式Ａの化合物を製造するために用いた。
【０３２４】
化合物４４を、式Ｂの化合物を製造するために、実施例１２およびJ. Antibiotics 1983, 1201に記載されている手順と同様にして製造した。
【０３２５】
化合物４５を、式Ｂの化合物を製造するために、実施例１２およびJ. Antibiotics 1983, 1201に記載されている手順と同様にして製造した。実施例１２の手順を、式Ａの化合物を製造するために用いた。
【０３２６】
化合物４６を、式Ｂの化合物を製造するために、実施例１２およびJ. Antibiotics 1983, 1201に記載されている手順と同様にして製造した。実施例１３の手順を、式Ａの化合物を製造するために用いた。
【０３２７】
化合物４７を、式Ｂの化合物を製造するために、実施例１２に記載した手順と同様にして製造した。実施例１２の手順を、式Ａの化合物を製造するために用いた。
【０３２８】
以下の表Ｘに、行われた、式（Ｉ）のすべての化合物の分析データを示す。
【０３２９】
【表２８】
2009518317.tif 000102
2009518317.tif 000103
2009518317.tif 000104
2009518317.tif 000105
2009518317.tif 000106
2009518317.tif 000107
2009518317.tif 000108
【０３３０】
実施例１４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−６−メチルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１１）
標記化合物を、スキーム１にしたがって製造した。
【０３３１】
ａ）５−カルバモイル−１−カルボキシメチル−２−メチルピリジニウムブロミドの製造
６−メチルニコチンアミド（４００mg、２．９４mmol、１．０当量）およびブロモ酢酸（４０８mg、２．９４mmol、１．０当量）のＤＭＦ（１０mL）溶液を、室温で６日間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、予期された化合物１３６mgを得た。
【０３３２】
【表２９】
2009518317.tif 000109
【０３３３】
ｂ）（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−６−メチルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１１）
５−カルバモイル−１−カルボキシメチル−２−メチル−ピリジニウムブロミド（９１mg、０．４７mmol、１．０当量）を、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（J. Med. Chem. 1998, 3961）（９０mg、０．４７mmol、１．０当量）のＤＭＳＯ（４mL）撹拌溶液に室温で加え、次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９mg、０．５２mmol、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０６mg、０．５２mmol、１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（９６μL、０．５６mmol、１．２当量）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過した。母液を蒸発させ、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４mL）に溶かし、ろ過した。得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、予期された化合物４６mgを得た。
【０３３４】
【表３０】
2009518317.tif 000110
【０３３５】
実施例１５
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０１）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販のＮ−メチルニコチンアミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ２８９［Ｍ＋Ｈ−ＳＯ３］＋
【０３３６】
実施例１６
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（４−アミノピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０３）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−アミノピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３２６［Ｍ］＋
【０３３７】
実施例１７
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（２−イソキノリニウム）アセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０４）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販のイソキノリンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３６０［Ｍ−１］＋
【０３３８】
実施例１８
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（４−カルバモイルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０５）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販のイソニコチンアミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３３９】
【表３１】
2009518317.tif 000111
【０３４０】
実施例１９
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（２−（２−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニウム）アセチル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０６）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３６５［Ｍ］＋
【０３４１】
実施例２０
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アミノピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０７）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の３−アミノピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３２６［Ｍ］＋
【０３４２】
実施例２１
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−｛３−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピリジニウム｝アセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０８）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および３−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ４１１［Ｍ］＋
【０３４３】
３−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピリジンを、市販の塩化ニコチニル塩酸塩をグリシンアミド塩酸塩と反応させることによって製造した。
【０３４４】
実施例２２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）ピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０９）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の塩化ニコチノイル塩酸塩およびシクロプロピルアミンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３４５】
【表３２】
2009518317.tif 000112
【０３４６】
実施例２３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１２）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３４７】
【表３３】
2009518317.tif 000113
【０３４８】
実施例２４
２−（２−｛３−［Ｎ−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）カルバモイル］ピリジニウム｝アセチル）（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２２）
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−ブロモアセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウムの製造
三酸化イオウ・ＤＭＦ錯体（４．９２g、３２．１０mmol、１．５当量）のＤＭＦ（１０mL）溶液を、（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ、５．２５g、２１．４０mmol、１．０当量）のＤＭＦ（１１０mL）撹拌溶液に、０℃で加えた。０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残った油状物を、最小量のＨ２Ｏに溶かし、そのｐＨを、ＮａＨＣＯ３飽和溶液にて６に調整した。次いで、混合物を減圧下濃縮して、予期された（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−ブロモアセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム８．３gを褐色油状物として得た。
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（３−ピリジルカルボニルアミノ）ピロリジンカルボキシラートの製造
塩化ニコチノイル塩酸塩（２８６mg、１．６１mmol、１．０当量）を、（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン（３００mg、１．６１mmol、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（９mL）撹拌溶液に室温で加え、次いで、トリエチルアミン（３３７μL、２．４２mmol、１．５当量）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、予期された化合物４５７mgを得た。
【０３５０】
２−｛２−［３−（Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピロリジン−３−イル｝カルバモイル）ピリジニウム］アセチル｝（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩の製造
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−ブロモアセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２００mg、０．６４mmol、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（３−ピリジルカルボニルアミノ）ピロリジンカルボキシラート（１４９mg、０．５１mmol、０．８当量）のＤＭＦ（２mL）溶液を、室温で３日間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。次いで、ＤＭＦを蒸発させて、予期された粗生成物３３０mgを得た。その粗生成物を次工程に直接用いた。
【０３５１】
２−（２−｛３−［Ｎ−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）カルバモイル］ピリジニウム｝アセチル）−（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２２）の製造
２−｛２−［３−（Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピロリジン−３−イル｝カルバモイル）ピリジニウム］アセチル｝（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩のＤＭＦ（４mL）溶液を、トリフルオロ酢酸（７２９μL、９．４５mmol、１５．０当量）を加える前に、０℃に冷却した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、予期された化合物３７mgを得た。
【０３５２】
【表３４】
2009518317.tif 000114
【０３５３】
実施例２５
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０２）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販のニコチンアミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３５４】
【表３５】
2009518317.tif 000115
【０３５５】
実施例２６
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３，４−ジカルバモイルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１０）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の３，４−ピリジンジカルボキサミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３５６】
【表３６】
2009518317.tif 000116
【０３５７】
実施例２７
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［４−（イソプロピル）ピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１３）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の４−イソプロピルピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３５８】
【表３７】
2009518317.tif 000117
【０３５９】
実施例２８
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−（メトキシカルボニル）−５−メチルピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１４）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販のメチル−５−メチルニコチナートを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３６０】
【表３８】
2009518317.tif 000118
【０３６１】
実施例２９
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１５）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の２−メチルニコチン酸メチルエステルを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３６２】
【表３９】
2009518317.tif 000119
【０３６３】
実施例３０
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−（メトキシカルボニル）ピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１６）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の３−カルボキシピリジンメチルエステルを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３６４】
【表４０】
2009518317.tif 000120
【０３６５】
実施例３１
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［２−（４−プロパノイルピリジニウム）アセチル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１７）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の４−プロピオニルピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３６６】
【表４１】
2009518317.tif 000121
【０３６７】
実施例３２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［４−（アミノチオキソメチル）ピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１８）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の４−ピリジンカルボチオアミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３６８】
【表４２】
2009518317.tif 000122
【０３６９】
実施例３３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−｛３−［（エトキシカルボニル）メチル］ピリジニウム｝アセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１９）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販のエチル−３−ピリジルアセタートを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３７０】
【表４３】
2009518317.tif 000123
【０３７１】
実施例３４
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピリジニウム］アセチル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２０）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３７２】
【表４４】
2009518317.tif 000124
【０３７３】
実施例３５
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメチルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２１）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の３，４−ルチジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３７４】
【表４５】
2009518317.tif 000125
【０３７５】
実施例３６
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛２−［３−ベンジルピリジニウム］アセチル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２３）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の３−ベンジルピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３７６】
【表４６】
2009518317.tif 000126
【０３７７】
実施例３７
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［２−（３−フェニルピリジニウム）アセチル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２４）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の３−フェニルピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３７８】
【表４７】
2009518317.tif 000127
【０３７９】
実施例３８
２−（２−｛３−［Ｎ−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）カルバモイル］ピリジニウム｝アセチル）（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２５）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）、および市販の塩化ニコチノイル塩酸塩および（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ４２３［Ｍ］＋
【０３８０】
実施例３９
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（４−アミノ−３−カルバモイルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２６）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の４−アミノ−３−ピリジンカルボキサミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３８１】
【表４８】
2009518317.tif 000128
【０３８２】
実施例４０
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−５−メチルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２７）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の５−メチルニコチンアミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３８３】
【表４９】
2009518317.tif 000129
【０３８４】
実施例４１
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−（アミノカルボニルアミノ）ピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２８）
最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および３−ピリジルカルバミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３８５】
【表５０】
2009518317.tif 000130
【０３８６】
３−ピリジルカルバミドを、Heterocycles 1983, 1899に記載されている手順にしたがって製造した。
【０３８７】
実施例４２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（５−アミノ−３−カルバモイルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２９）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の５−アミノ−３−ピリジンカルボキサミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
【０３８８】
【表５１】
2009518317.tif 000131
【０３８９】
実施例４３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３２４）
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−［（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミドの調製
トリエチルアミン（７．３６mL、５２．８２mmol、１．１当量）を、Ｎ−ＢＯＣ−１，４−フェニレンジアミン（１０．００g、４８．０２mmol、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（２４０mL）撹拌溶液に、０℃で加え、次いで、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド（１４．９０g、５７．６２mmol、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温に放置した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された粗生成物２０．６０gを白色粉末として得、その粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０３９０】
【表５２】
2009518317.tif 000132
【０３９１】
Ｎ−（４−アミノフェニル）（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミドの製造
ＴＦＡ（５５．３０mL、７１７．７６mmol、１５．０当量）を、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−［（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミド（２０．６０g、４７．８５mmol、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（９００mL）撹拌溶液に０℃で加えた。得られた溶液を室温で放置した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水中でつきくだいた。次いで、混合物をろ過して、予期された粗生成物１５．８０gを白色粉末として得た。
【０３９２】
【表５３】
2009518317.tif 000133
【０３９３】
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミドの製造
Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（１６．２０g、６３．２６mmol、１．１当量）を、Ｎ−（４−アミノフェニル）（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミド（２０．００g、６０．５３mmol、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（１１００mL）撹拌溶液に室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された粗生成物２８．５０gを白色粉末として得た。
【０３９４】
【表５４】
2009518317.tif 000134
【０３９５】
Ｎ−｛４−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミドの製造
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミド（１６．１０g、３４．１５mmol、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１／１、ｖ／ｖ、３６０mL）溶液を、ＮａＨＣＯ３（２．８６g、３４．１５mmol、１．０当量）およびＮ−ＢＯＣ−エチレンジアミン（５．４７g、３４．１５mmol、１．０当量）と室温で反応させた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された粗生成物１６．３６gを白色固体として得た。
【０３９６】
【表５５】
2009518317.tif 000135
【０３９７】
Ｎ−（４−アミノフェニル）（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）カルボキサミドの製造
ピペリジン（９．６８mL、９７．７５mmol、５．０当量）を、Ｎ−｛４−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミド（１０．１０g、１９．５５mmol、１．０当量）のＤＭＦ（１４０mL）撹拌溶液に室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、水を反応混合物に加え、沈殿が生じた。得られた混合物をろ過し、液層を濃縮して、予期された生成物６．７５gを橙色の油状物として得た。
【０３９８】
【表５６】
2009518317.tif 000136
【０３９９】
（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミドの調製
Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（５．４９g、２１．４４mmol、１．１当量）を、Ｎ−（４−アミノフェニル）（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）カルボキサミド（６．７５g、１９．４９mmol、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（３５０mL）撹拌溶液に室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された粗生成物９．７０gを淡褐色固体として得た。
【０４００】
【表５７】
2009518317.tif 000137
【０４０１】
［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミドの製造
ＴＦＡ（１１．５９mL、１５０．５４mmol、５．０当量）を、（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミド（１３．８g、３０．１１mmol、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１６５mL）撹拌懸濁液に室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔ２Ｏでつきくだき、予期された粗生成物１４．２gをベージュ色の固体およびトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０４０２】
【表５８】
2009518317.tif 000138
【０４０３】
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３２４）の製造
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ、２．０g、１０．４１mmol、１．０当量）を、Ｈ２Ｏ（１２．５mL）に溶かした。次いで、その溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１００mL）を室温で加え、次いで、ＮａＨＣＯ３（１．５７g、１８．７３mmol、１．８当量）および［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミド（６．８９g、１４．５７mmol、１．４当量）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸３．２７gを白色固体として得た。
【０４０４】
【表５９】
2009518317.tif 000139
【０４０５】
実施例４４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３０６）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−アミノ−１，２−ベンゼンジオールを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４０６】
【表６０】
2009518317.tif 000140
【０４０７】
実施例４５
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３０７）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の１−アセトアミド−３−アミノベンゼンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４０８】
【表６１】
2009518317.tif 000141
【０４０９】
実施例４６
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）カルバモイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３０８）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の３−アミノベンゼンスルホンアミドを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４１０】
【表６２】
2009518317.tif 000142
【０４１１】
実施例４７
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３０９）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−（ジメチルアミノ）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１２】
実施例４８
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３１０）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の４−アミノ安息香酸および２−（ジメチルアミノ）エチルアミンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ４２５［Ｍ＋Ｈ］
【０４１３】
実施例４９
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ−｛４−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］フェニル｝カルバモイル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３１２）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の４−アミノ安息香酸およびグリシンアミド塩酸塩を用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４１４】
【表６３】
2009518317.tif 000143
【０４１５】
実施例５０
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３１８）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４１６】
【表６４】
2009518317.tif 000144
【０４１７】
実施例５１
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［Ｎ−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾール−５−イル））カルバモイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３１９）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の５（６）−アミノベンゾイミダゾロンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４１８】
【表６５】
2009518317.tif 000145
【０４１９】
実施例５２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３２０）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の３−アミノ安息香酸エチルエステルを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４２０】
【表６６】
2009518317.tif 000146
【０４２１】
実施例５３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３２１）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の３−（ヒドロキシメチル）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４２２】
【表６７】
2009518317.tif 000147
【０４２３】
実施例５４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［４−（｛［２−（２−アミノメトキシ）エチル］アミノ｝カルボニルアミノ）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３２３）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の１，４−ベンゼンジアミンおよび２，２−オキシジエチルアミン二塩酸塩（Eur. J. Org. Chem. 2002, 3004）を用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４２４】
【表６８】
2009518317.tif 000148
【０４２５】
実施例５５
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（Ｎ−｛４−［（４−ピペリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルバモイル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３２５）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の１，４−ベンゼンジアミンおよび１−ＢＯＣ−４−アミノ−ピペリジン塩酸塩を用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４２６】
【表６９】
2009518317.tif 000149
【０４２７】
実施例５６
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛Ｎ−［（４−ピペラジニルカルボニルアミノ）フェニル］カルバモイル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３２６）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の１，４−ベンゼンジアミンおよび１−ＢＯＣ−ピペラジンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４２８】
【表７０】
2009518317.tif 000150
【０４２９】
実施例５７
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−アミノフェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３２７）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販のＮ−ＢＯＣ−１，４−フェニレンジアミンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３０】
実施例５８
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３２８）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の２−アミノベンズアミドを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４３１】
【表７１】
2009518317.tif 000151
【０４３２】
実施例５９
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［Ｎ−（４−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］アセチルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３２９）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の１，４−ベンゼンジアミンおよびＮ−カルボベンゾキシグリシンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４３３】
【表７２】
2009518317.tif 000152
【０４３４】
実施例６０
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３０）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の１，４−ベンゼンジアミンおよびＮ−（２−アミノエチル）モルホリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４３５】
【表７３】
2009518317.tif 000153
【０４３６】
実施例６１
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝エチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３１）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の１，４−ベンゼンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリンおよびエチレンジアミンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４３７】
【表７４】
2009518317.tif 000154
【０４３８】
実施例６２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ−｛４−［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル］フェニル｝カルバモイル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３２）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の４−アミノベンズアミドおよび２−ブロモ−エタンアミンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４３９】
【表７５】
2009518317.tif 000155
【０４４０】
実施例６３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルバモイル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３３３）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販のＮ−ＢＯＣ−１，４−ベンゼンジアミンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４４１】
【表７６】
2009518317.tif 000156
【０４４２】
実施例６４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３０３）
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の３，４−ジヒドロキシベンジルアミンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３５６［Ｍ−Ｈ］＋
【０４４３】
実施例６５
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３４）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−（モルホリノメチル）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４４４】
【表７７】
2009518317.tif 000157
【０４４５】
実施例６６
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３５）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−モルホリノアニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４４６】
【表７８】
2009518317.tif 000158
【０４４７】
実施例６７
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（３−モルホリン−４−イルフェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３６）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−モルホリノ−４−イルアニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４４８】
【表７９】
2009518317.tif 000159
【０４４９】
実施例６８
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛Ｎ−［３−（３−ピペラジニルメチル）フェニル］カルバモイル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３７）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４５０】
最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様にして行った。
【０４５１】
【表８０】
2009518317.tif 000160
【０４５２】
実施例６９
２−［Ｎ−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）カルバモイル］（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３８）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様にして行った。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５３】
実施例７０
２−［Ｎ−（４−｛［（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３９）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の１，４−ベンゼンジアミンおよび市販の（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様にして行った。
【０４５４】
【表８１】
2009518317.tif 000161
【０４５５】
実施例７１
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３４０）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４５６】
【表８２】
2009518317.tif 000162
【０４５７】
実施例７２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３４１）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４５８】
【表８３】
2009518317.tif 000163
【０４５９】
実施例７３
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［Ｎ−（４−ピペリジルフェニル）カルバモイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３４２）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−（１−ピペリジノ）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４６０】
【表８４】
2009518317.tif 000164
【０４６１】
実施例７４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（６−モルホリン−４−イル（３−ピリジル））カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３４３）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の６−モルホリノピリジン−３−アミンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４６２】
【表８５】
2009518317.tif 000165
【０４６３】
実施例７５
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［４−（４−メチルピペラジニル）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３４４）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−（４−メチルピペラジノ）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４６４】
【表８６】
2009518317.tif 000166
【０４６５】
実施例７６
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［１−（ジメチルアミノ）−２−オキソヒドロキシピリミジン−４−イルチオ］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２０３）
（５Ｓ，１Ｒ）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｅ）および２−［１−（ジメチルアミノ）−２−オキソヒドロピリミジン−４−イルチオ］酢酸を用いて、スキーム１２にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６６】
２−［１−（ジメチルアミノ）−２−オキソヒドロピリミジン−４−イルチオ］酢酸を、Russian J. Org. Chem. 2000, 761に記載されている手順にしたがって、３−（ジメチルアミノ）−６−スルファニル−３−ヒドロピリミジン−２−オン（ＵＳ−Ａ−４３４８５１８）およびブロモ酢酸から製造した。
【０４６７】
実施例７７
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛２−［４−（２−ピリジニウムアセチルアミノ）フェニルチオ］アセチル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（２０４）
出発物質として、（５Ｓ，１Ｒ）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｅ）および２−［４−（２−ピリジルアセチルアミノ）フェニルチオ］酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３９７［Ｍ＋Ｈ−ＳＯ３］＋
【０４６８】
実施例７８
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］（１，２，３，４テトラゾール−５−イルチオ）｝アセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２０５）
出発物質として、（５Ｓ，１Ｒ）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｅ）および２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルチオ｝酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
【０４６９】
２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルチオ｝酢酸を、Russian J. Org. Chem. 2000, 761に記載されている手順にしたがって、市販の（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカプト−１，２，３，４−テトラゾールおよびブロモ酢酸から製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７０】
実施例７９
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（１−メチル（１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ））アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（２０２）
出発物質として、（５Ｓ，１Ｒ）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｅ）および市販の２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３６３［Ｍ−Ｈ］＋
【０４７１】
実施例８０
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（４−｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニルチオ）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２０７）
［５−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）フェニルチオ］酢酸
市販の４−メルカプト安息香酸（１．５４g、１０mmol）の水懸濁液に、ＮａＯＨ（０．８８g、２２mmol）を加えた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸エチルエステル（１．６７g、１０mmol）を先の溶液にゆっくり加えた。室温で２時間撹拌した後、ＨＣｌ（１M）を含む水溶液を加えた。得られた沈殿物を、ろ過し、水洗し、乾燥して、４−エトキシカルボニルメチルチオ安息香酸１．５gを得た。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ２３９［Ｍ−Ｈ］＋
【０４７２】
次いで、４−エトキシカルボニルメチルチオ安息香酸の対応する酸クロリドを、Synthesis, 1985, 517に記載されている手順と同様にして製造し、市販の２−ジメチルアミノエチルアミンの縮合およびエステル基の加水分解を、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517に記載されている手順と同様に行った。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７３】
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（４−｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニルチオ）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２０７）
［５−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）フェニルチオ］酢酸（１４４mg、０．４９mmol、１．０当量）を、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ、１００mg、０．４９mmol、１．０当量）のＤＭＳＯ（４mL）撹拌溶液に室温で加え、次いで、Ｏ−（ベンゾトリアゾール）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（２２５mg、０．５９mmol、１．２当量）およびトリエチルアミン（８３μL、０．５９mmol、１．２当量）を加えた。室温で４時間撹拌した後、ＤＭＳＯを蒸発させ、粗生成物をアセトニトリルで処理した。得られた混合物をろ過して、粗生成物を黄色固体として得、その粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した：７４mg（３０％）。
【０４７４】
【表８７】
2009518317.tif 000167
【０４７５】
実施例８１
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（５−｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝（２−ピリジルチオ））アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２０８）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および［５−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）ピリジン−２−イルチオ］酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。
【０４７６】
【表８８】
2009518317.tif 000168
【０４７７】
［５−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）ピリジン−２−イルチオ｝酢酸を、ブロモ酢酸エチルエステルおよび市販の２−ジメチルアミノエチルアミンを用いて、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517に記載されている手順と同様にして製造した。
【０４７８】
実施例８２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−｛４−［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル］フェニルチオ｝アセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２０９）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）フェニルチオ］酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様に行った。
【０４７９】
【表８９】
2009518317.tif 000169
【０４８０】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）フェニルチオ］酢酸を、４−エトキシカルボニルメチルチオ安息香酸および市販の（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例８０に記載されている手順と同様にして製造した。
【０４８１】
実施例８３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−｛４−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］フェニルチオ｝アセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２１０）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）メチルカルバモイル］フェニルチオ｝酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様に行った。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ４４１［Ｍ−Ｈ］＋
【０４８２】
｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）カルバモイル］フェニルチオ｝酢酸を、４−エトキシカルボニルメチルスルファニル安息香酸および市販の（２−メチルアミノ−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例８０に記載されている手順と同様にして製造した。
【０４８３】
実施例８４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（４−｛Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニルチオ）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２１１）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルチオ｝酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様に行った。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ４４１［Ｍ−Ｈ］＋
【０４８４】
｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルチオ｝酢酸を、４−エトキシカルボニルメチルチオ安息香酸および市販の（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例８０に記載されている手順と同様にして製造した。
【０４８５】
実施例８５
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛２−［４−（ピペラジニルカルボニル）フェニルチオ］アセチル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２１２）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および４−（４−カルボキシメチルチオベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様に行った。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ４５３［Ｍ−Ｈ］＋
【０４８６】
４−（４−カルボキシメチルスルファニルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−エトキシカルボニルメチルチオ安息香酸および市販のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例８０に記載されている手順と同様にして製造した。
【０４８７】
実施例８６
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニルチオ］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２１３）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）フェニルチオ］酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様に行った。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ４００［Ｍ−Ｈ］＋
【０４８８】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）フェニルチオ］酢酸を、最初にブロモ酢酸エチルエステルおよび次いで市販の（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、J. Med. Chem. 2000, 721に記載されている手順と同様にして製造した。
【０４８９】
実施例８7
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−｛５−［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル］（２−ピリジルチオ）｝アセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２１４）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）フェニルチオ］酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様に行った。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ４２８［Ｍ−Ｈ］＋
【０４９０】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）フェニルチオ］酢酸を、ブロモ酢酸エチルエステルおよび市販の（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517に記載されている手順と同様にして製造した。
【０４９１】
実施例８８
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（５−｛Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル｝（２−ピリジルチオ））アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２１５）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルチオ｝酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様に行った。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ４４２［Ｍ−Ｈ］＋
【０４９２】
｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルチオ｝酢酸を、ブロモ酢酸エチルエステルおよび市販の（２−メチルアミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517に記載されている手順と同様にして製造した。
【０４９３】
実施例８９
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［（３−カルバモイルピリジル−４）カルボニルアミノ］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（４０２）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の３，４−ピリジンジカルボキサミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９４】
実施例９０
２−｛［（４Ｓ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾリン−４−イル）］カルボニル｝（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（４０４）
（５Ｓ，１Ｒ）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｅ）および（４Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−チアゾールカルボン酸（ＪＰ５９１４１５５４）を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９５】
実施例９１
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［（５−フルオロ−２−オキソヒドロピリミジン−４−イル）アミノ］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（４０５）
（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）および市販の４−アミノ−５−フルオロピリジン−２−オンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２２と同様にして、標記化合物を製造した。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９６】
実施例９２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−アミノ−２−（４−カルバモイルフェニル）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（４０６）
（５Ｓ，１Ｒ）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｅ）およびEur. J. Med. Chem. 2003, 289に記載されている手順にしたがって、４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］（メトキシカルボニル）メチル｝安息香酸（ＷＯ−Ａ−２０００／０７６９７０）から得られる２−アミノ−２−（４−カルバモイルフェニル）酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９７】
実施例９３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［４−（イミダゾリルカルボニル）−１−メチルピペラジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（４０７）
（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）および１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−４−メチル−ピペラジン（Ind. J. Chem., Section B, 1987, 748）を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ４２６［Ｍ］＋
【０４９８】
実施例９４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４−カルバモイルフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（４０８）
（５Ｓ，１Ｒ）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｅ）および４−［（３−フェニル−１，２−オキサジリジン−２−イル）カルボニルアミノ］ベンズアミドを用いて、ＵＳ−Ｂ−６５６６３５５の実施例１８について記載されている手順にしたがって、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：  ｍ／ｚ：  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９９】
生物学的評価
本化合物およびそれらの組み合わせの抗菌活性を、米国臨床研究所規格委員会によって記載された標準手順（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  （２０００）．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍ７−Ａ５．ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）にしたがって、選択した微生物について決定した。
【０５００】
試験される化合物をそれらの水溶性にしたがって、１００％  ＤＭＳＯまたは無菌ブロス中に溶解させ、微生物増殖培地（ＩｓｏＳｅｎｓｉＴｅｓｔ  Ｂｒｏｔｈ＋１６μｇ／ｍＬの２，２’−ビピリジル）中で最終反応濃度（０．０６〜３２μｇ／ｍＬ）まで希釈した。すべての場合において、細菌と一緒にインキュベートされたＤＭＳＯの最終濃度は１％以下である。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を評価するために、１０６細菌／ｍＬを含有するマイクロタイタープレートのウエルへ化合物の２倍希釈液を加えた。プレートは適切な温度（３０℃または３７℃）で一晩インキュベートし、目測で光学密度を評価した。ＭＩＣ値は、試験微生物の可視増殖を完全に阻害する最小化合物濃度であると規定されている。式Ｉの化合物と式ＩＩおよびＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物との組み合わせを評価する場合、式Ｉの化合物は上記に記載したように希釈系列で試験され、一方、式ＩＩおよびＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物は各４μｇ／ｍＬの一定濃度で全ウエル内に存在した。
【０５０１】
代表的な化合物およびこれらの化合物を含む代表的な組み合わせのＭＩＣ値（単位：ｍｇ／Ｌ）は、表３、４および５にリストされている。表３は、式ＩＩの化合物および式ＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物と一緒に、式Ｉの抗生物質を包含する組み合わせでえられた活性に比較して、式ＩＩの化合物または式ＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物のいずれかと組み合わせた場合、２種の式Ｉの代表的な抗生物質についてえられるＭＩＣ値をリストしている。表４は、式Ｉの代表的な化合物単独のまたは式ＩＩおよび式ＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物と組み合わせたものの活性をリストしている。表５は、式Ｉおよび式ＩＩＩ〜ＸＩＩＩの選択された化合物とともに、式ＩＩの代表的な化合物についてえられたＭＩＣ値をリストしている。
【０５０２】
表４の上方の３行においてセルが空欄のまま残されている場合、これは、そのカラムの組み合わせにおいて、その行のカテゴリーの化合物が使用されなかったことを意味している。
【０５０３】
【表９０】
2009518317.tif 000170
【０５０４】
【表９１】
2009518317.tif 000171
2009518317.tif 000172
2009518317.tif 000173
2009518317.tif 000174
【０５０５】
【表９２】
2009518317.tif 000175
2009518317.tif 000176
2009518317.tif 000177
【０５０６】
以下のパラグラフ１〜２による本発明のさらなる目的をまた本明細書において開示する：
【０５０７】
１．以下の：
ａ）以下の式Ｉ：
【０５０８】
【化１５５】
2009518317.tif 000178
【０５０９】
（式中、
Ｒ１は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、ＯＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＳＯ２ＮＨＲｂまたはＣＯＮＨＲｃ（式中、
ＲａおよびＲａ’は、水素；アルキル；アリル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシアルキルおよびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環から独立して選択され；
Ｒｂは、水素；アルキル；アルコキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ベンジルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルアミノカルボニル；またはフェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルであり；
Ｒｃは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルコキシカルボニル；ＳＯ２フェニル；ＳＯ２ＮＨアルキル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）を表し；
Ｒ２およびＲ３は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アジド；ハロゲン；ジハロゲノメチル；トリハロゲノメチル；アルコキシカルボニル；カルボキシル；スルホニルまたはＣＨ２Ｘ１（式中、
Ｘ１は、アジド；アミノ；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；アミノスルホニル；アルコキシカルボニル；アルカノイルアミノ；フェニルアミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；アミノカルボニル；カルバモイルオキシ；アルキルアミノスルホニル；フェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノスルホニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を独立して表し；
Ｒ４は、水素；アルキル；Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
ＲｘおよびＲｙは、水素；アルキル；アリル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；（Ｃ２−Ｃ７）アルケンおよび（Ｃ２−Ｃ７）アルキンから独立して選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、一緒になって、アルキレン架橋−（ＣＨ２）ｎ−を形成することができ、ここで、ｎは２〜６の整数であり；
Ｚは、ＣＯＯＨ；ＣＨ２Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素；アルキル；アルキルアミノ；アルコキシ；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）であるか、または
Ｚは以下の６つの基：
【０５１０】
【化１５６】
2009518317.tif 000179
【０５１１】
（これらの式中、
Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素；アルキル；アミノ；モノアルキルアミノ；カルボキシルアミノアルキル；アルコキシカルボニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；ジフェニルメチル；トリチル；およびＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）から独立して選択されるか；または
ＲｅおよびＲｆが隣接置換基である場合、ＲｅおよびＲｆは、一緒になって、また−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−であってもよく；
Ｒｉは、水素；アルキル；アルキルアミノ；アルコキシ；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキルおよびヒドロキシルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）の１つである）を表し；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、アルコキシ、ホルミルアミノもしくはアルキルカルボニルアミノを表し；
Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示される抗生物質的活性化合物、または医薬的に許容されるその塩と、
以下のグループｂ１）〜ｂ１１）：
ｂ１）以下の式ＩＩ：
【０５１２】
【化１５７】
2009518317.tif 000180
【０５１３】
（式中、
Ｒ７は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨまたはＯＣＲｊＲｊ’ＣＯＯＨ（式中、
ＲｊおよびＲｊ’は、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキルアミノおよびアルコキシアルキルから独立して選択される）を表し；
Ｒ８は、アルコキシカルボニルアミノ、αまたはβ−アミノ酸のアシル残基、または式Ｑ−（Ｘ）ｒ−Ｙ−（式中、
Ｑは、場合により、窒素、硫黄および／または酸素を含有し、場合により、フェニル環または５〜６員の複素環に縮合し、場合により、アルキル；アリル；ヒドロキシル；アルコキシアルコキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；置換されていてもよいカルボキサミド；カルボン酸；カルボニルアルコキシ；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ハロゲン；ハロゲノメチル；ジハロゲノメチル；トリハロゲノメチル；スルファミド；アルキル、アリルから選択される置換基で置換されるスルファミド；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲンおよびベンジルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキルもしくはアミノアルコキシアルキルで置換されていてもよい尿素；およびアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルコキシアルキルで置換されていてもよいカルバメートから選択される１〜４個の置換基で置換される３〜６員環であり；
Ｘは、１〜６原子長であり、炭素、窒素、酸素および／または硫黄原子を含有し、それらのうち２個までの原子は窒素原子であってもよく、１個の原子は酸素もしくは硫黄であってもよい直鎖スペーサを表し、
ｒは０〜１の整数であり；
Ｙは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−および−ＳＯ２−から選択される）の残基である）
で示される架橋モノバクタム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ２）一般式ＩＩＩ：
【０５１４】
【化１５８】
2009518317.tif 000181
【０５１５】
（式中、
Ｒ４’は、水素；アルキルまたはＣ（Ｒｘ’）Ｚ’（式中、
Ｒｘ’は、水素；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アリル；フェニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；Ｚ’は、ＣＯＯＨまたは以下の２つの式：
【０５１６】
【化１５９】
2009518317.tif 000182
【０５１７】
（式中、
Ｒｄ’は、水素またはヒドロキシである）の１つの基である）を表し；Ｒ６は、式Ｉについて規定されたとおりである）
で示されるモノバクタム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ３）一般式ＩＶまたはＶ：
【０５１８】
【化１６０】
2009518317.tif 000183
【０５１９】
（式中、
Ｒ９は、ＣＯＯＨまたは５〜６員の単環式もしくは多環式ヘテロ芳香族基を表し；
Ｒ１０は、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ１１は、ＣＨ２Ｒ１２；ＣＨ＝ＣＨＲ１２（これらの式中、Ｒ１２は、水素；ハロゲン；シアノ；カルボン酸；アセチルなどのアシル；置換されていてもよいカルボキサミド；アルコキシカルボニル；または、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されるか、または場合により５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合される５〜６員のヘテロ芳香族環である）；ＣＨ＝ＮＲ１２’（式中、Ｒ１２’は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アセチルアミノなどのアシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシである）を表す）
で示されるペナムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ４）一般式ＶＩ：
【０５２０】
【化１６１】
2009518317.tif 000184
【０５２１】
（式中、
Ｒ１３は、ＯＲ１４；Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４（これらの式中、ｎ＝０、１もしくは２であり、そしてＲ１４は、水素；アルキル；（Ｃ２−Ｃ７）アルケン；（Ｃ２−Ｃ７）アルキン；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるオキサペナム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ５）一般式ＶＩＩ：
【０５２２】
【化１６２】
2009518317.tif 000185
【０５２３】
（式中、
Ｒ１５は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいか；または場合により５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合されるか、および／または場合により、好ましくは、（Ｅ）−配置にある−ＣＨ＝ＣＨ−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に結合している５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ６）一般式ＶＩＩＩ：
【０５２４】
【化１６３】
2009518317.tif 000186
【０５２５】
（式中、
Ｒ１６は、ＣＯＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、水素またはアルキル；または５〜６員のヘテロ芳香族環で場合により縮合されるか、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲンから選択される１〜５個の置換基で場合により置換されるか、および／または、好ましくは、（Ｅ）−配置にある−ＣＨ＝ＣＨ−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に場合により結合している５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）を表す）
で示されるセフェムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ７）一般式ＩＸ：
【０５２６】
【化１６４】
2009518317.tif 000187
【０５２７】
（式中、
Ｒ１８は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨまたは以下の２つの式：
【０５２８】
【化１６５】
2009518317.tif 000188
【０５２９】
（式中、ＲｋおよびＲｌは、水素；アルキル；２−、３−、４−カルボキシフェニルおよびスルファモイルから独立して選択される）の１つの基を表す）
で示されるカルバペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ８）一般式Ｘ：
【０５３０】
【化１６６】
2009518317.tif 000189
【０５３１】
（式中、
Ｒ１９は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルスルホキシドで置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ９）一般式ＸＩ：
【０５３２】
【化１６７】
2009518317.tif 000190
【０５３３】
（式中、
Ｒ２０および２１は、５〜６員のヘテロ芳香族環；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルから独立して選択される）
で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ１０）一般式ＸＩＩ：
【０５３４】
【化１６８】
2009518317.tif 000191
【０５３５】
（式中、
Ｒ２２は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、場合により５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合される５〜６員のヘテロ芳香族環；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルから選択される）
で示されるホスホン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ１１）一般式ＸＩＩＩ：
【０５３６】
【化１６９】
2009518317.tif 000192
【０５３７】
（式中、
Ｒ２３は、水素、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたは置換されていてもよいカルボキサミドを表し、
Ｒ２４は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨまたはＯＣＲｊＲｊ’ＣＯＯＨ（式中、ＲｊおよびＲｊ’は、式ＩＩについて定義されたとおりである）を表す）
で示されるジアザビシクロオクタン誘導体、または医薬的に許容されるその塩、
の１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物。
【０５３８】
２．請求項１への従属または参照が先のパラグラフ１を参照することにより置き換えられる、以下の請求項２〜４５に開示されるいかなる実施形態。
【国際調査報告】
2009518317.tif 000305
2009518317.tif 000306
2009518317.tif 000307
2009518317.tif 000308
2009518317.tif 000309
2009518317.tif 000310
2009518317.tif 000311
2009518317.tif 000312
2009518317.tif 000313
2009518317.tif 000314
2009518317.tif 000315