(57)【要約】  本発明は、式Ｉで表されるコレステロール吸収阻害剤、その薬学的に許容される塩及びエステルを提供する。該化合物は、血漿コレステロール、特にＬＤＬコレステロールのレベルを低下させ、アテローム性動脈硬化症及びアテローム硬化性疾患事象を治療及び予防するのに有用である。【化１】2009511475.tif 000062
2009511475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009511475.tif 000055
（式中、
Ａｒ１は、アリール及びＲ４−置換アリールからなる群から選択され；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−及び−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−からなる群から選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、糖残基、二糖残基、三糖残基及び四糖残基からなる群から選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群から選択されるか、又はＲ及びＲ１が一緒になってオキソとなり；
Ｒ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８及び−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群から選択されるか、又はＲ２及びＲ３が一緒になってオキソとなり；
ｑ及びｒは、それぞれ独立して０及び１から選択される整数であり、ｑ及びｒの少なくとも１つが１であり；
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して０、１、２、３及び４から選択される整数であり；ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒの合計は１、２、３、４、５又は６であり；ｐが０でありｒが１である場合、ｍ、ｑ及びｎの合計は１、２、３、４又は５であり；
ｔは０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ４は、各存在ごとに独立して、−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、−ＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びフルオロからなる群から選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各存在ごとに独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ１０Ｒ１１及び−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；
ｗは１、２、３、４、５、６、７及び８から選択される整数であり；
ｙは１、２、３、４、５及び６から選択される整数であり、
Ｒ１０は、−Ｈ及び−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル及び−ＳＯ２−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、−ＯＨでモノ−又はポリ置換された−Ｃ１−１５アルキル、−ＯＨでモノ−又はポリ−置換された−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−１３アルキル、−ＯＨでモノ−又はポリ−置換された−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−１３アルキル、及び
【化２】
2009511475.tif 000056
（ｖは０及び１から選択される整数である。）、
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ及び−ＯＨからなる群から選択される。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２】
ｒが０であり、ｍが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、アリール及びＲ４−置換アリールからなる群から選択され、Ｒ４が、各存在ごとに独立して、−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、−ＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びフルオロからなる群から選択される１〜２個の置換基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが−ＯＲ６であり、Ｒ１が−Ｈである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
構造式Ｉａを有する、請求項１記載の化合物。
【化３】
2009511475.tif 000057
【請求項６】
Ａｒ１が、フェニル及びＲ４−置換アリールからなる群から選択され、Ｒ４が、各存在ごとに独立して、−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、−ＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びフルオロからなる群から選択される１〜２個の置換基である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが−ＯＲ６であり、Ｒ１が−Ｈである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９が−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
構造式Ｉｂを有する、請求項１記載の化合物。
【化４】
2009511475.tif 000058
【請求項１０】
Ｒ９が−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
下記からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びエステル。
【表１】
2009511475.tif 000059
【請求項１２】
下記からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びエステル。
【表２】
2009511475.tif 000060
【請求項１３】
下記からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びエステル。
【表３】
2009511475.tif 000061
【請求項１４】
治療を必要とする患者に治療に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、血漿ＬＤＬ−コレステロールレベルの減少方法。
【請求項１５】
治療を必要とする患者に治療に有効な量の請求項１記載の化合物を、治療に有効な量のコレステロール生合成阻害剤と組み合わせて投与する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
治療を必要とする患者に治療に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、高コレステロール血症の治療方法。
【請求項１７】
治療を必要とする患者に治療に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、アテローム性動脈硬化を治療する、又は発現の危険性を減少させる方法。
【請求項１８】
事象の危険性がある患者に予防に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、アテローム硬化性の疾患事象を有する危険性を減少させる方法。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
コレステロール生合成阻害剤を更に含む、請求項１９記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換２−アゼチジノン及び薬学的に許容される塩及びエステル、及び高コレステロール血症を治療するための又はアテローム性動脈硬化症及び関連病状及び疾患事象の予防、又はこれらの進行を停止又は遅延させるためのその単独での使用、又は他の薬剤との併用での使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
上昇した血中コレステロールが、冠動脈性心疾患の主要な危険因子であることが数十年間で明らかになってきており、多くの研究が、ＣＨＤ事象の危険は脂質低下療法によって減少することを見出している。１９８７年より以前に、脂質低下用品は、基本的に、低飽和脂肪、コレステロール食餌、胆汁酸金属イオン封止剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブラート及びプロブコールに制限されていた。不幸にも、これらの治療の全てには、効果に限度があるか、耐性があるか、又はその両者である。ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）コレステロールの増加により達成されるＬＤＬ（低密度リポタンパク質）コレステロールの実質的な低下は、ニコチン酸の添加あり又はなしでの脂質低下食餌及び胆汁酸金属イオン封止剤の組み合わせにより達成することができる。しかし、この療法は管理するか又は取り扱うのが容易でなく、そのため専門の脂質臨床医を除きしばしば失敗していた。フィブラートは、ＨＤＬコレステロールの増加及びトリグリセリドの実質的な減少により達成されるＬＤＬコレステロールの中程度の減少をもたらし、それらはうまく取り扱われるので、これらの薬剤は広く用いられてきた。プロブコールはＬＤＬコレステロールのわずかな減少をもたらし、またＨＤＬコレステロールを減少させるが、そのことはＨＤＬコレステロールレベル及びＣＨＤの危険性の間の強い逆相関のため、一般に望ましくないと考えられる。１９８７年に処方可能になる最初のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤であるロバスタチンの導入により、初めて医師はほんのわずかな副作用で血漿コレステロールの大幅な減少を得ることができた。
【０００３】
最近の研究は、全てＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のメンバーであるロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチンが冠状動脈及び頚動脈におけるアテローム性動脈硬化症の進行を知見させることを明瞭に証明した。また、シンバスタチン及びプラバスタチンは、冠状動脈性心疾患事象の危険性を減少させることを示し、シンバスタチンの場合、スカンジナビア人のシンバスタチン生存研究により、冠動脈血栓による死の危険性及び全ての死亡率における非常に有意な減少が示された。また、この研究は、脳血管事象の減少についてのいくつかの証拠を提供した。シンバスタチンによって得られる冠動脈罹患率の危険性及び死亡率の実質的な低下にもかかわらず、治療される患者においては危険性はいまだに重要である。例えば、スカンジナビア人のシンバスタチン生存研究においては、冠動脈血栓による死の危険性の４２％が減少したが、治療された患者の５％がいまだにこの５年間の研究の過程においてその疾患で死亡するままであった。危険性の更なる減少が明らかに必要である。
【０００４】
最近、出現した抗高脂質剤のクラスには、コレステロール吸収阻害剤が含まれる。このクラスにおける承認を受けた最初の化合物であるエゼチミベは、ゼチア（登録商標）の商品名で米国で現在市販されている。エゼチミベは、下記化学構造を有し、米国再発行特許第３７７２１号明細書及び第５，８４６，９６６号明細書に記載され、
【０００５】
【化１】
2009511475.tif 000003
【０００６】
糖置換２−アゼチジノンは、下記一般構造のグルクロン酸抱合類似体を含む。
【０００７】
【化２】
2009511475.tif 000004
【０００８】
それらの製造方法は、米国特許第５，７５６，４７０号明細書に開示されており、Ａｒ１及びＡｒ２が置換されていないか置換アリール基である。
【０００９】
更なるコレステロール吸収阻害剤はＷＯ２００２／０６６４６４  Ａ１（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．により出願）、及び米国特許出願公開第２００２／０１３７６８９  Ａ１号（Ｇｌｏｍｂｉｋ  ｅｔ  ａｌ．）に開示されている。ＷＯ２００２／０６６４６４  Ａ１には、一般式
【００１０】
【化３】
2009511475.tif 000005
【００１１】
（式中、Ａ１、Ａ３及びＡ４は
【００１２】
【化４】
2009511475.tif 000006
【００１３】
（式中、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１、又は−ＣＯ２Ｒ１であり；Ｒ３は−ＯＨ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｋＲ５（ＣＨ２）ｉ−（ｋ及びｉは０又は１以上の整数であり、ｋ＋ｉは１０以下の整数である）であり；Ｒ５は単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２−、カルボニル又は−ＣＨ（ＯＨ）である。）でありうる。）の脂質低下剤が開示されている。
【００１４】
米国特許出願公開第２００２／０１３７６８９Ａ１号には、一般式
【００１５】
【化５】
2009511475.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は互いに独立して（Ｃ０−Ｃ３０）−アルキレン−（ＬＡＧ）であってもよく、アルキレン基の１以上の炭素原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルフェニル）又は−ＮＨ−で置換されてもよく；（ＬＡＧ）は、糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸又はアミノ糖を示す。）で表わされる脂質低下剤が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
高脂質症及びアテローム硬化症の新規治療薬の発見の努力の継続において、本発明は、以下に開示する新規なコレステロール吸収阻害剤を提供する。
【００１８】
発明の要旨
本発明の１つの目的は、式Ｉ
【００１９】
【化６】
2009511475.tif 000008
【００２０】
で表わされるコレステロール吸収阻害剤、その薬学的に許容される塩及びエステルを提供することである。
【００２１】
本発明の第二の目的は、治療を必要とする患者に治療に有効な量の式Ｉで表わされる化合物を投与することを含む、コレステロールの吸収阻害方法を提供することである。他の目的は、治療を必要とする患者に治療に有効な量の式Ｉで表わされる化合物を投与することを含む、血漿コレステロールレベル、特にＬＤＬ−コレステロールレベルを減少させる方法、及び高コレステロール血症の治療方法を提供することである。
【００２２】
更なる目的として、アテローム性動脈硬化症の発現の危険性にさらされている患者又は既にアテローム性動脈硬化症を患っている患者に、予防又は治療に有効な量の式Ｉで表される化合物を必要に応じて投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を予防し、又は発現の危険性を減少させ、いったん臨床的に明らかになったアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延する方法が提供される。本発明の他の目的は、これらの病状の治療、予防又は発現の危険性を減少させるのに有用な医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。本発明の他の目的は、式Ｉで表わされる化合物の製造方法、及びこれらの化合物を含む新規な医薬組成物を提供することである。
【００２３】
更に、本発明の化合物、特に式Ｉで表わされる化合物の放射性同位体は、エゼチミベと同様のメカニズムを有する新規なコレステロール吸収阻害剤を同定するために設計されたアッセイであるスクリーニングアッセイにおいて用いることができる。更なる目的は以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の詳細な記載
本発明の新規なコレステロール吸収阻害剤は、式Ｉ
【００２５】
【化７】
2009511475.tif 000009
【００２６】
（式中、
Ａｒ１は、アリール及びＲ４−置換アリールからなる群から選択され；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−及び−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−からなる群から選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、糖残基、二糖残基、三糖残基及び四糖残基からなる群から選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群から選択されるか、又はＲ及びＲ１が一緒になってオキソとなり；
Ｒ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８及び−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群から選択されるか、又はＲ２及びＲ３が一緒になってオキソとなり；
ｑ及びｒは、それぞれ独立して０及び１から選択される整数であり、但し、ｑ及びｒの少なくとも１つが１であり；
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して０、１、２、３及び４から選択される整数であり；但し、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒの合計は１、２、３、４、５又は６であり； 
ｔは０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ４は、各存在ごとに独立して、−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、−ＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びフルオロからなる群から選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各存在ごとに独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ１０Ｒ１１及び−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；
ｗは１、２、３、４、５、６、７及び８から選択される整数であり；
ｙは１、２、３、４、５及び６から選択される整数であり、
Ｒ１０は、−Ｈ及び−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル及び−ＳＯ２−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、−ＯＨでモノ−又はポリ置換された−Ｃ１−１５アルキル、−ＯＨでモノ−又はポリ−置換された−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−１３アルキル、−ＯＨでモノ−又はポリ−置換された−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−１３アルキル、及び
【００２７】
【化８】
2009511475.tif 000010
【００２８】
（ｖは０及び１から選択される整数である。）
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ及び−ＯＨからなる群から選択される。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００２９】
本発明の一実施態様は、ｐが０であり、ｒが１である場合にｍ、ｑ及びｎの合計が１、２、３、４又は５である式Ｉで表わされる化合物である。
【００３０】
本発明の別の実施態様は、ｒが０であり、ｍが０である式Ｉで表わされる化合物である。
本発明の別の実施態様は、構造式Ｉａ
【００３１】
【化９】
2009511475.tif 000011
【００３２】
（変数（Ａｒ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３）は式Ｉで定義された通りである。）を有する式Ｉで表わされる化合物、その薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００３３】
本発明の別の実施態様は、構造式Ｉｂ
【００３４】
【化１０】
2009511475.tif 000012
【００３５】
（変数（Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３）は式Ｉで定義された通りである。）を有する式Ｉで表わされる化合物、その薬学的に許容される塩及びエステルである。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、Ａｒ１が、アリール及びＲ４−置換アリールからなる群から選択され、Ｒ４が、各存在ごとに独立して、−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、−ＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びフルオロからなる群から選択される、１〜２個の置換基である、式Ｉ及びＩａで表わされる化合物である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒ１は未置換であるか、モノ−又はジ−置換フェニルである。サブクラスにおいては、Ａｒ１はフルオロでモノ−置換されたフェニルであり、特に４−フルオロフェニルである。
【００３７】
本発明の別の実施態様は、Ｒが−ＯＲ６である式Ｉ及びＩａで表わされる化合物であり、この実施態様のクラスにおいては、Ｒは−ＯＨである。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が−Ｈである式Ｉ及びＩａで表わされる化合物である。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２が−ＯＲ６である式Ｉ及びＩａで表わされる化合物であり、この実施態様のクラスにおいては、Ｒ２は−ＯＨである。
【００４０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３が−Ｈである式Ｉ及びＩａで表される化合物である。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９が−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｒ１１である式Ｉ、Ｉａ及びＩｂで表わされる化合物である。この実施態様のクラスにおいては、Ｒ１１が、−ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル及び−ＳＯ２−フェニルから選択される。このクラスのサブクラスにおいてはＲ９が−（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０−ＳＯ２ＣＨ３である。更なるサブクラスにおいては、ｗは３、４、５及び６から選択される整数である。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９が−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ１０Ｒ１１である式Ｉ、Ｉａ及びＩｂで表わされる化合物である。この実施態様のクラスにおいては、Ｒ１１は、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル及び−ＳＯ２−フェニルから選択される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ９は−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ１０−ＳＯ２ＣＨ３である。更なるサブクラスにおいては、ｙは１、２、３及び４から選択される整数である。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９が−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ１０Ｒ１１である式Ｉ、Ｉａ及びＩｂで表わされる化合物である。この実施態様のクラスにおいては、Ｒ１１は、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル及び−ＳＯ２−フェニルから選択される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ９は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ１０−ＳＯ２ＣＨ３である。更なるサブクラスにおいては、ｙは１、２、３及び４から選択される整数である。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１０が−Ｈ及びメチルから選択される式Ｉ及びＩａで表される化合物である。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１１が、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル及び−ＳＯ２−フェニルから選択される式Ｉ及びＩａで表わされる化合物である。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、−ＯＨでモノ−又はポリ置換された−Ｃ１−１５アルキルである式Ｉ、Ｉａ及びＩｂで表わされる化合物である。この実施態様のクラスにおいては、Ｒ１２は−ＯＨでモノ−又はポリ置換された−Ｃ１−８アルキルである。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１２は−ＯＨでモノ−又はポリ置換された−Ｃ３−６アルキルである。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１２が−ＯＨでモノ−又はポリ置換された−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−１３アルキルである式Ｉ、Ｉａ及びＩｂで表わされる化合物である。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１２が−ＯＨでモノ−又はポリ置換された−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−１３アルキルである式Ｉ、Ｉａ及びＩｂで表わされる化合物である。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１２が
【００５０】
【化１１】
2009511475.tif 000013
【００５１】
である式Ｉ、Ｉａ及びＩｂで表わされる化合物である。
【００５２】
式Ｉ、Ｉａ及びＩｂにおける各変数（すなわち、Ａｒ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１２等）についての前述した各実施態様、クラス又はサブクラスは、１以上の他の変数について前述した１以上の実施態様、クラス又はサブクラスと組み合わせてもよく、このような全ての亜種の組み合わせは本発明の範囲に含まれる。
【００５３】
本明細書で用いられる「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する、分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の具体例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、及びイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔブチル（ｔ−Ｂｕ）、１−メチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、イソペンチル、イソヘキシル等の異性体が含まれるが、これらに限定されない。名前の付いているアルキル基に特定の接頭語（標準について「ｎ−」、ｓｅｃについて「ｓ−」、ｔｅｒｔについて「ｔ−」、イソについて「ｉ−」）がない場合、名前の付いたアルキル基はｎ−アルキル基である（すなわち、「プロピル」は「ｎ−プロピル」である。）。
【００５４】
本明細書で定義される特定のアルキル基は、「−ＯＨでモノ−又はポリ置換されて」いてもよく、１以上のヒドロキシル基がアルキル基上にあり、アルキル基内の置換のために利用できるそれぞれの炭素原子は独立して置換されていないか、又はヒドロキシルでモノ置換されていてもよく、少なくとも１個の炭素原子がヒドロキシルで置換されている。これは、全ての利用可能な炭素原子がヒドロキシルでモノ−置換されており、全てより少ない利用可能な炭素原子がヒドロキシルでモノ置換されているアルキル基を含む。
【００５５】
本明細書で用いられるように、「アリール」は、フェニル（Ｐｈ）、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル又はインダニルを意味する。フェニルが好ましい。
【００５６】
ヒドロキシル保護基は、本発明の範囲内の最終生成物を製造するための合成の間、中間体において用いることができる。例えば、ヒドロキシル基のための適切な保護基（本明細書において「ＰＧ」として示される）には、例えばＲ１２及びＲ１３におけるものであるが、ヒドロキシル保護基として知られているもの、例えば、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、パラ−メトキシベンジル、ベンジリジン、ジメチルアセタール及びメトキシメチル等が含まれるが、これらに限定されない。このような保護基の選択的な付加及び除去に必要な条件はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ，及び  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９等の標準テキストに見出される。
【００５７】
式Ｉで表わされる化合物は１以上の不斉中心を有し、それ故ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。式Ｉで表わされる化合物のこのような全ての異性体形態は、本発明の範囲に含まれる。更に、本発明の化合物の結晶形態のいくつかが多形として存在し得、本発明に含まれることが意図される。更に、本発明のいくつかは、水又は有機溶媒により溶媒和物を形成することができる。このような水和物及び溶媒和物もまた本発明の範囲に含まれる。
【００５８】
本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤としての活性を有するので、新規なコレステロール吸収阻害剤を特定するために設計されたスクリーニングアッセイにおいて用いることができる。例えば、イオウが「放射性」の−３５Ｓ−で置換された、特に放射性イオウ同位元素がＲ９部分に組み込まれた式Ｉで表わされる化合物の放射性同位体は、このようなアッセイにおいて特に有用である。式Ｉで表わされる化合物の全てのこのような放射性同位体は本発明の範囲内に含まれる。
【００５９】
「式Ｉ」、「式Ｉａ」及び「式Ｉｂ」の化合物としての本発明の化合物への言及は、その塩及びエステルが取りえる薬学的に許容される塩及びエステルを含むこれらの構造式の範囲内の化合物を含むことを意図する。本明細書において、「薬学的に許容される塩」なる用語は、一般的に、フリーの酸を適当な有機又は無機の塩基と反応させて製造される無毒の塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウム等のカチオンから製造される塩、及びアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等のアミンから製造される塩を意味する。
【００６０】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される無毒の酸から製造することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特定の好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００６１】
また、利用できるヒドロキシ又はカルボン酸の薬学的に許容されるエステルは、任意に形成することができる。薬学的に許容されるエステルには、−Ｃ１−４アルキル、及びフェニル、ジメチルアミノ及びアセチルアミノで置換された−Ｃ１−４アルキルが含まれるがこれらに限定されない。
【００６２】
「患者」なる用語には、病状の予防又は治療のために本発明の有効成分を用いるほ乳類、特にヒトが含まれる。本発明の薬剤の患者への投与には、自己投与及び他人による患者への薬剤の投与の両方が含まれる。患者は、コレステロールの吸収阻害によって影響される存在する疾患又は病状の治療を必要とする場合があり、又は疾患及び病状を予防するか又は危険性を減少させるための所望の予防的治療を必要とする場合もある。
【００６３】
「治療に有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって見出された、組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的事象を誘発する医薬の量を意味することが意図される。「予防に有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって、組織、システム、動物又はヒト中で予防されることが求められる生物学的又は医学的事象の発現の予防又は危険性を減少させる医薬の量を意味することが意図される。特に、患者が受ける投与量は、ＬＤＬコレステロールの量の所望の低下を達成するように選択することができる。患者が受ける投与量は、また、目標とするＬＤＬレベルに到達するためにゆっくりと時間をかけて滴定することもできる。本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性及び病状；治療される病状の重症度；投与するために選択された化合物の効力；投与経路；及び患者の腎臓及び肝臓の機能を含む種々の因子に従って選択される。これらの因子を考慮することは、病状の進行の予防、対抗又は停止するのに必要な治療に有効又は予防に有効な投与量を決定する目的のために、熟練した臨床医の範囲内である。
【００６４】
本発明の化合物はコレステロール吸収阻害剤であり、単独で、又は抗アテローム性動脈硬化症剤、及び特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤等のコレステロール生合成阻害剤等の他の活性薬剤と組み合わせて用いたとき、血漿コレステロールレベルを減少させるのに、特に血漿ＬＤＬコレステロールレベルを減少させるのに有用である。従って、本発明は、治療を必要とする人に治療に有効な量の式Ｉで表わされる化合物を投与することを含む、コレステロールの吸収を阻害し、高コレステロール血症を含む脂質障害を治療する方法を提供する。更に、アテローム性動脈硬化症の発現の危険にさらされているか、又はすでにアテローム硬化性疾患を患っているほ乳類に、必要に応じて、予防又は治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を予防し、又は発現の危険性を減少させ、臨床症状がいったん出現した場合にアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延する方法が提供される。
【００６５】
アテローム性動脈硬化症には、医学の関連分野において実務を行っている医師によって認識され、理解されている血管疾患及び病状が含まれる。血管再生に続く再狭窄が含まれるアテローム硬化性循環器疾患、冠動脈性心疾患（冠状動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られる）、多発硬化性認知症が含まれる脳血管性疾患、及び勃起障害が含まれる末梢血管疾患は、全てアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、従って、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム硬化性疾患」なる用語によって包含される。
【００６６】
式Ｉで表される化合物は、冠動脈性心疾患事象、脳血管事象及び／又は間欠性跛行の発現、又は可能性のある再発の危険性を予防又は減少させるために投与してもよい。冠動脈性心疾患事象は、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち心発作）、及び冠動脈血管再生術が含まれることを意味する。脳血管事象は、虚血性又は出血性脳卒中（脳血管性偶発症状としても知られる）及び一過性脳虚血発作が含まれることを意味する。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書で用いられるように、「アテローム硬化性疾患事象」なる用語は、冠動脈性心疾患事象、脳血管事象及び間欠性跛行を含むことを意味する。非致命的なアテローム硬化性疾患の事象を既に１回以上経験した人は、このような事象の再発についての可能性がある人である。
【００６７】
従って、本発明はまた、このような事象の危険にさらされている患者に、予防に有効な量の式Ｉで表わされる化合物を投与することを含む、アテローム硬化性疾患事象の、最初又はそれに続く発現の危険性を予防するか、又は減少させる方法を提供する。患者は、投与の時にアテローム硬化性疾患を患っていても患っていなくてもよく、又は発現の危険性にさらされていてもよい。
【００６８】
本発明の療法により治療される人には、アテローム硬化性疾患の発現の危険にさらされている人、アテローム硬化性疾患事象を有する人が含まれる。標準的なアテローム硬化性疾患の危険因子は、医学の関連分野において実務を行っている平均的な医師に公知である。このような公知の危険因子には、高血圧、喫煙、糖尿病、低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、及びアテローム硬化性循環器疾患の家族歴が含まれるが、これらに限定されない。アテローム硬化性疾患を発現する危険にさらされている人を特定するための公表されたガイドラインは、Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ），ＪＡＭＡ，２００１；２８５  ｐｐ．２４８６−２４９７に見出すことができる。前述の危険因子の１以上を有するとして特定された人は、アテローム硬化性疾患の発現の危険にさらされていると考えられる人の群の中に含まれることを意味する。前述の危険因子の１以上を有する、及び既にアテローム性動脈硬化症であるとして特定された人は、アテローム硬化性疾患事象の危険にさらされていると考えられる人の群の中に含まれることを意味する。
【００６９】
式Ｉで表される化合物の経口投与量は、約０．１〜約３０ｍｇ／体重１ｋｇ／日であり、好ましくは約０．１〜約１５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。７０ｋｇの平均体重について、投与量レベルは、それ故１日あたり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。しかし、投与量は、特定の化合物の効能を含む前述のような因子に依存して変化するだろう。本発明の活性薬剤は、例えば１日に２〜４回に分けて投与することができるが、活性薬剤の毎日１回の投与が好ましい。具体例として、毎日の投与量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇから選択されるが、これらに限定されない。
【００７０】
本発明の治療法において用いられる活性薬剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、顆粒剤、エリキシル、チンキ、懸濁剤、シロップ及びエマルジョンの経口用形態で投与することができる。経口製剤、特に錠剤等の固形の経口製剤が好ましい。
【００７１】
式Ｉで表わされる化合物について、活性薬剤の投与は、いずれの医薬として許容される経路、及びいずれの医薬として許容される剤形によってもよい。これには、通常の急速放出、時間制御放出及び遅延放出（例えば腸溶コーティング）の経口医薬投与形態の使用が含まれる。本発明において用いるのに適した追加の医薬組成物は、薬学の分野における当業者に公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを参照されたい。
【００７２】
本発明の方法においては、活性薬剤は、通常、意図した投与形態に関して適切に選択された適切な医薬希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書において集合的に「担体材料」と呼ばれる）と混合して、すなわち、従来の薬学的実務と一致し、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップ等で投与される。
【００７３】
例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与については、活性薬剤成分は、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、修飾糖、修飾デンプン、メチルセルロース及びその誘導体、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール及び他の還元及び非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム等の無毒の医薬として許容される不活性の担体と混合することができる。液剤における経口投与については、薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水等の、無毒の医薬として許容される不活性の担体と混合することができる。更に、所望又は必要である場合、適当なバインダー、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤及び着香料を混合物に組み入れることもできる。酸化防止剤等の安定剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒドロキノン及び７−ヒドロキシクマリン、特に、ＢＨＡ、没食子酸プロピル及びそれらの組み合わせを投与形態を安定化させるために加えることもできる。式Ｉで表される化合物をシンバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と一緒に製剤化する場合、組成物において少なくとも１種の安定剤の使用が好ましい。他の適切な成分には、ゼラチン、甘味料及びアラビアガム、トラガカントゴム又はアルギン酸等の天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。
【００７４】
また、本発明は、式Ｉで表される化合物を、医薬として許容される担体と混合することを含む、医薬組成物の製造法を含む。式Ｉで表わされる化合物を医薬として許容される担体と混合することにより製造された医薬組成物も含む。
【００７５】
１以上の追加の活性薬剤を式Ｉで表される化合物と併用して投与することができ、そのため、本発明の実施態様は薬剤組成物を含む。薬剤の組み合わせは、式Ｉで表される化合物及び追加の活性薬剤を含む単一の投与製剤、並びに活性薬剤の同時又は連続投与を可能にする、別個の投与製剤中の式Ｉで表される化合物及び追加の薬剤のそれぞれの投与を含む。追加の活性薬剤は、脂質修飾剤、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤等のコレステロール生合成阻害剤、又は他の薬理活性を有する薬剤、又は脂質修飾効果及び他の薬理活性の両方を有する薬剤であってもよい。この目的のために有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の具体例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，３４２，７６７号明細書参照）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号明細書参照）；ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチン、特に、そのアンモニウム又はカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＰＲＡＶＡＣＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号明細書参照）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号明細書参照）；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号明細書参照）；ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２６０，４４０号明細書参照）；及びＮＫ−１０４とも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ  ９７／２３２００参照）が含まれ、ラクトン化又はジヒドロキシオープンアシッド型におけるスタチン、及びそれらの医薬として許容される塩及びエステルが含まれるが、これらに限定されない。使用可能な追加の活性薬剤の具体例には、１以上のＦＬＡＰ阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；米国特許再発行特許第３７７２１等及び第５，８４６，９６６号明細書に開示されたエゼチミベ（ゼチア（登録商標））等の追加のコレステロール吸収阻害剤；ＪＴＴ−７０５、及びＣＰ５２９，４１４としても知られているトルセトラピブ等のコレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；アシル補酵素Ａ；ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、及びＡＣＡＴ−１及び−２の二重阻害剤を含む、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームのトリグリセリドトランスフェラーゼタンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；ナイアシン；アシピモックス及びアシフラン等のナイアシン受容体アゴニスト、及びナイアシン受容体半アゴニスト；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン等の血小板凝集阻害剤；例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン等の一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、及びチアゾリジンジオンとして知られる構造クラスに含まれる化合物、及びチアゾリジンジオン構造クラスに入らないＰＰＡＲγアゴニストを含む、ヒトペルオキシソーム増殖剤応��性受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；微粉化フェノビブレート及びゲムフィブロジルを含むクロフィブレート、フェノフィブレート等のＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）及びＨＣｌ塩等の医薬として許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；葉酸、又はナトリウム塩及びメチルグルカミン塩等の医薬として許容される塩又はエステル；ビタミンＣ及びＥ及びβカロテン等の抗酸化ビタミン類；β遮断薬；ロサルタン等のアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリル及びカプトプリル等のアンギオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピン及びジルチアザム等のカルシウムチャンネル遮断薬；エンドテリアンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する薬剤；阻害剤及びアゴニストの両方を含むＦＸＲリガンド；及び全てのサブタイプの受容体、例えば、ＬＸＲα及びＬＸＲβの阻害剤及びアゴニストの両方を含むＬＸＲリガンド；アレンドロン酸ナトリウム等のビスホスフォネート化合物；及びロフェコキシブ、セレコキシブ、セレコキシブ及びバルデコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
治療又は予防に有効な量の式Ｉで表わされる化合物は、必要に応じて、コレステロールの吸収を阻害するのに有用な医薬の製造のため、及び、例えば脂質障害の治療などのコレステロールの吸収阻害によって影響する疾患又は病状を治療し又は危険性を減少させ、アテローム硬化性疾患を予防し又は発現の危険性を減少させ、臨床症状を有するアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延し、アテローム硬化性疾患事象の最初又はその後の発生を予防し又は危険性を減少させるために用いることができる。例えば、医薬は、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの式Ｉで表される化合物を含む。式Ｉで表される化合物を含む医薬は、例えば前述したような１種以上の追加の活性薬剤を用いて製造してもよい。
【００７７】
本発明の化合物は、後述するマウスにおけるコレステロール吸収アッセイを用いて、コレステロール吸収阻害を決定した。このアッセイは、マウスにおけるコレステロール吸収を阻害する能力に関して、試験化合物をエゼチミベと比較することを必要とする。エゼチミベ及び本発明の試験化合物は、両方とも、試験を行った最も高い濃度において、コレステロール吸収を９０％を超えて阻害した。試験化合物は１ｍｇ／ｋｇ未満のＩＤ５０を有していた。
【００７８】
マウスにおけるコレステロール吸収アッセイ
１０〜１４週齢のＣ５７ＢＬ／６のオスマウス（ｎ＝６／グループ）に、試験化合物あり又はなし、又はエゼチミベ（０．１２〜１０ｍｇ／ｋｇ）を、０．２５％メチルセルロース溶液２ｍＬを用いて経口的に投与した。３０分後、全てのマウスに、マウスあたり２μＣｉ［３Ｈ］コレステロールを含むＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（商標）０．２ｍＬを経口的に投与した。５時間後、動物を安楽死させ、肝臓及び血液を集めた。肝臓及び血漿中のコレステロール値を定量し、コレステロール吸収阻害の割合を計算した。
【００７９】
本発明の式Ｉで表わされる化合物は、適切な材料を用いて、以下の手段及び実施例に従って製造することができ、以下の特定の実施例によって更に例示される。更に、本発明に開示された手段を用いて、当業者は本明細書に請求された本発明の更なる化合物を容易に製造することができる。しかし、実施例に例示された化合物は、本発明として考えられる唯一の種類を形成するものとして説明されるものではない。実施例は、本発明の化合物の製造について更に詳細に説明する。これらの化合物を製造するために、以下の製造方法の条件及び工程の公知の変形を用いることができることを当業者は容易に理解するだろう。
【００８０】
本発明の化合物の製造において、種々のクロマトグラフィー技術を用いることができる。これらの技術には、標準的な、逆相及びキラル相を含む高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー、分取用薄層クロマトグラフィー（分取用ＴＬＣ）：シリカゲル又は逆相シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；及び円形クロマトグラフィーが含まれるが、これらに限定されない。全ての温度は特に示さない限り摂氏である。
【００８１】
本明細書で用いられる略語には以下のものが含まれる。
【００８２】
【表１】
2009511475.tif 000014
【００８３】
以下の一般的なスキームは、本発明の化合物の合成方法を示す。全ての置換基及び変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、ｖ、ｗ等）は、特に示さない限り式Ｉにおいて前述した通りである。
【００８４】
スキームＩにおいては、Ｉ−１を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切なパラジウム触媒及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下にタイプＩ−２の末端アルキンと処理する。反応は、通常、ＤＭＦ等の不活性有機溶媒中で、室温〜１００℃の間の温度で６〜４８時間実施し、生成物は構造式Ｉ−３で表わされる内部アルキンである。アルキンＩ−２は、Ｉ−１との反応により放射標識された対応する付加物を提供するために、３５ｓ等の放射性原子を含んでいてもよい。Ｉ−３のＩ−４への変換は、Ｒ９位における三重結合の水素添加、次いでメタノール中でのグアニジン及びトリエチルアミンとの処理により、フェノール性アセテートを選択的に除去し、次いで、ジクロロメタン溶媒中で、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下、フェノールをビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノピリジンと処理することによりトリフレートＩ−４に変換することにより実施することができる。アルキニル−Ｒ１２ａ基の導入は、ヒドロキシ保護又は非保護アルキニル−Ｒ１２ａ基誘導体Ｉ−５のいずれかを用いてトリフレートＩ−４のパラジウム補助カップリングにより実施される。ヒドロキシル保護基（ＰＧ）の具体例には、例えば、初期又は後の化学反応と適合性のあるベンジル、アセテート、アセタール又は他の適切な酸素保護基又はそれらの組み合わせが含まれる。具体例として、Ｒ１２ａ基には、−Ｃ１−６アルキル−ＯＢｎ及び
【００８５】
【化１２】
2009511475.tif 000015
【００８６】
が含まれるが、これらに限定されない。この方法においては、Ｉ−４を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等のパラジウム触媒及びヨウ化銅（Ｉ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム等の開始剤の存在下に、タイプＩ−５のアルキニル−Ｒ１２ａ基と処理する。反応は、通常、ＤＭＦ等の不活性溶媒中で、５０℃で１〜５時間実施し、生成物は構造Ｉ−６で表わされるアルキニル−Ｒ１２ａを有するものである。三重結合の水素化は、水素雰囲気下、酢酸エチル等の溶媒中で１０％パラジウムカーボンを用いた１５〜２４時間以上の処理によりＲ１２ａ中に含まれるいずれかのベンジル基の除去と一緒に起こり、Ｉ−７を形成する。残りのヒドロキシル保護基の加水分解又は切断は、同時に起こってもよく、又は非ベンジル性保護基は水素化工程の前に除去することができる。例えば、Ｒ１２ａ中に含まれるアセタールとして保護されたジオールは、水性の酸を用いた処理により除去することができる。Ｒ１２ａが１個以上のアセテート基を含む場合、５０℃に加熱したメタノール中でシアン化カリウムを用いて１〜２時間脱保護し、フリーのヒドロキシル基を得る。
【００８７】
【化１３】
2009511475.tif 000016
【００８８】
最終生成物Ｉ−１２中に２−ヒドロキシフェニル基を有する化合物の製造をスキームＩＩに要約する。ビス（ベンジルオキシ）中間体Ｉ−８は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切なパラジウム触媒、及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下、タイプＩ−２の末端アルキンと処理することができる。反応は、通常、ＤＭＦ等の不活性有機溶媒中で室温〜１００℃の温度で６〜４８時間実施し、生成物は構造式Ｉ−９の内部アルキレンである。アルキンＩ−２は、Ｉ−８との反応により放射標識された対応する付加物を提供する目的のため、３５Ｓ等の放射性原子を含んでいてもよい。Ｉ−９のＩ−１０への変換は、三重結合の加水素化分解により、ここで、２位に存在しないベンジルエーテルの選択的加水素化分解が付随し、次いで、ジクロロメタン溶媒中、得られたフェノールをピリジンの存在下にトリフリック酸無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）と処理してトリフレートＩ−１０へ変換することにより実施することができる。残りの工程は、スキームＩにおいて記載したように実施することができる。
【００８９】
【化１４】
2009511475.tif 000017
【００９０】
スキームＩＩＩに示すように、フェニル環へのトリヒドロキシルアルキル基の直接導入は、ｎ＝０であるＩ−１４のようなアルケニルスタンニル中間体と、トリフレートＩ−１３のような中間体とのパラジウム補助カップリングによって実施することができる。反応は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等のパラジウム触媒の存在下、ＤＭＦ又はトルエン等の不活性有機溶媒中で、加熱しながら１〜２４時間実施することができ、生成物Ｉ−１５（ｎ＝０）を得る。このアルケニルフェニル中間体のジヒドロキシル化は、適切な溶媒中で、トリエチルアミン等の塩基の存在下、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド再酸化剤とＯｓＯ４（触媒）等の標準的条件を用いて実施することができる。存在する場合、例えばベンジル保護基等のいずれかの保護基の除去は、酢酸エチル等の溶媒中、水素雰囲気下、１０％パラジウムカーボンを用い１５〜２４時間処理することにより実施することができ、式Ｉ−１６（ｎ＝０）の化合物を得る。また、中間体がアセテート等の保護基を含む場合、フリーのヒドロキシル基を得るための脱保護は、ＭｅＯＨ中のＫＣＮを用いて前述したようにして実施することができる。フェニル環（ｎ＝１）へ１−炭素リンカーを付する式Ｉ−１５及びＩ−１６の生成物は、ｎ＝１であるアルケニルスタンニル中間体Ｉ−１４を用いて、この反応順序に従い同様に製造することができる。
【００９１】
【化１５】
2009511475.tif 000018
【００９２】
スキームＩＶに示すように、官能基化された窒素原子への２−炭素リンカーを含む化合物は、アルケニル中間体Ｉ−１７を、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）と処理し、アルキルボレートエステルを形成することによって得ることができ、ヨウ化物Ｉ−１８を用いたパラジウム触媒相互カップリングにより、窒素官能基に２−炭素リンカーを有する中間体Ｉ−１９を得る。中間体Ｉ−１９を脱保護し、次いで、本明細書に開示され、スルホンアミド形成、カルボキサミド形成等において当業界で公知である手順を用いて、官能基化された窒素中間体とすることができる。次いで、スキームＩ、ＩＩ及びＩＩＩにおいて前述したのと同様の手段を用いて、後の中間体を本発明の化合物に変換する。
【００９３】
【化１６】
2009511475.tif 000019
【００９４】
スキームＶに示すように、関連する様式において１個の炭素リンカーを含む化合物は、ヨウ化中間体Ｉ−１８を、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳ−ＣＮ）のようなアリールシアン化することのできる試薬及びパラジウム触媒と処理することにより、アリールシアン化中間体を提供することによって得ることができる。このシアノ−中間体を、ラネーニッケル触媒の存在下に水素化し、１個の炭素結合窒素基を有する所望のアミノメチル中間体Ｉ−１９を得ることができる。次いで、この中間体を、本明細書に開示され、スルホンアミド形成、カルボキサミド形成等のために当業界で公知である手順を用いて、官能基化された窒素中間体とすることができる。式Ｉ−１９で表わされる化合物の更なる操作は、式Ｉで表わされる化合物を製造するためのスキームＩ〜ＩＩＩに開示された方法と同様の順序によって実施することができる。
【００９５】
【化１７】
2009511475.tif 000020
【００９６】
以下の実施例は本発明を説明するために提供され、どのような状況においても本発明の範囲を限定するとして解釈されない。以下の合成実施例において、前の工程からの中間体への言及は、特に示さない限り、同じ実施例においては前の工程において製造された中間体化合物を意味する。以下の意味は、特定の繰り返し用いられる中間体についての実施例において用いられる。
【００９７】
Ｎ−プロパ−２−イン−１−イルメタンスルホンアミド（ｉ−１）の製造：
【００９８】
【化１８】
2009511475.tif 000021
【００９９】
０℃で、塩化メタンスルホニル（１．４０ｍＬ，１８．１ミリモル）を、プロパギルアミン（１．００ｇ，１８．１ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（４４．０ｍｇ，０．３６ミリモル）のピリジン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に滴下した。約１５時間熟成させた後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機抽出物を飽和重炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して減圧下に濃縮し、標題化合物ｉ−１を得た。静置により結晶化した粗製のｉ−１を更に精製することなく用いた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０１００】
Ｎ−メチル−Ｎ−プロパ−２−イン−１−イルメタンスルホンアミド（ｉ−２）の製造：
【０１０１】
【化１９】
2009511475.tif 000022
【０１０２】
室温で、塩化メタンスルホニル（１．１２ｍＬ，１４．５ミリモル）を、Ｎ−メチルプロパギルアミン（１．２２ｍＬ，１４．５ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ，０．３０ミリモル）のピリジン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。約１５時間熟成させた後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し標題化合物（ｉ−２）を得て、更に精製することなく用いた。
【０１０３】
Ｎ−プロパ−２−イン−１−イルアセトアミド（ｉ−３）の製造：
【０１０４】
【化２０】
2009511475.tif 000023
【０１０５】
０℃で、塩化アセチル（０．５２ｍＬ，７．３ミリモル）を、プロパギルアミン（０．５ｍＬ，７．３ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ，０．１４ミリモル）のピリジン（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を室温にまで加温した。約１５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮し標題化合物（ｉ−３）を得て、更に精製することなく用いた。
【０１０６】
Ｎ−プロパ−２−イン−１−イルベンゼンスルホンアミド（ｉ−４）の製造：
【０１０７】
【化２１】
2009511475.tif 000024
【０１０８】
室温で、塩化ベンゼンスルホニル（１．１６ｍＬ，９．１ミリモル）を、プロパギルアミン（０．６２ｍＬ，９．１ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ，０．１８ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、約１５時間室温で熟成させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮し標題化合物（ｉ−４）を得て、更に精製することなく用いた。
【０１０９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−プロパ−２−イン−１−イル尿素（ｉ−５）の製造：
【０１１０】
【化２２】
2009511475.tif 000025
【０１１１】
室温で、塩化ジメチルカルバミル（０．８４ｍＬ，９．１ミリモル）を、プロパギルアミン（０．６２ｍＬ，９．１ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ，０．１８ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）撹拌溶液に加えた。得られた懸濁液を、室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮し標題化合物（ｉ−５）を得て、更に精製することなく用いた。
【０１１２】
５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテート（ｉ−６）の製造：
【０１１３】
【化２３】
2009511475.tif 000026
【０１１４】
乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、０．５Ｍの臭化エチニルマグネシウムのＴＨＦ（１１５ｍＬ、５７．７ミリモル）溶液を入れた。得られた溶液を氷浴中で０℃に冷却した。冷却した溶液に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（５ｇ，３８．４４ミリモル）の５０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液をゆっくりと加えた。氷浴を除去し、得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を除去し、粗中間体を得た。
【０１１５】
粗中間体を窒素雰囲気下にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、注射器により、無水酢酸（４．３４ｍＬ、４６ミリモル）及びＴＥＡ（６．４ｍＬ、４６ミリモル）を同時に加えた。反応混合物にＤＭＡＰ（０．５６ｇ，４．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることにより反応を停止した。反応混合物を分液ロートに移し、有機層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を除去して、標題化合物（ｉ−６）を得て、更に精製することなく用いた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６，２Ｈ）４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
化合物（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）アゼチジン−２−オン（ｉ−７）及び（１−７ａ）を、Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｄ．Ｓ．；Ｃａｐｌｅｎ，Ｍ．Ａ．；Ｄｏｍａｌｓｋｉ，Ｍ．Ｓ．；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｍ．Ｅ．；Ｄａｖｉｓ，Ｈ．Ｒ．Ｊｒ．；Ｃｌａｄｅｒ，Ｊ．Ｗ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２），１２，３１１に従って製造した。化合物ｉ−８は、保護基がアセチル基であるｉ−７のジヒドロキシ保護類似体である。
【０１１７】
【化２４】
2009511475.tif 000027
【０１１８】
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルアセテート（ｉ−８）の製造：
【０１１９】
【化２５】
2009511475.tif 000028
【０１２０】
窒素雰囲気下、（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（１−７ａ）（２ｇ，３．５８ミリモル）（Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｄ．Ｓ．；Ｃａｐｌｅｎ，Ｍ．Ａ．；Ｄｏｍａｌｓｋｉ，Ｍ．Ｓ．；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｍ．Ｅ．；Ｄａｖｉｓ，Ｈ．Ｒ．Ｊｒ．；Ｃｌａｄｅｒ，Ｊ．Ｗ．  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２），１２，３１１に従って製造）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．４ｍＬ，４．３０ミリモル）、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ，５．３８ミリモル）及びＤＭＡＰを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（シリカカラム）により、段階的な勾配溶出液（溶出液として０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標題化合物（ｉ−８）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ−ＯＡｃ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝２．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２１】
実施例において開示される追加の中間体
【０１２２】
【化２６】
2009511475.tif 000029
【０１２３】
［（ヘキサ−５−イン−１−イルオキシ）メチル］ベンゼン又はベンジルヘキサ−５−イン−１−イルエーテル（ｉ−１１）の製造
【０１２４】
【化２７】
2009511475.tif 000030
【０１２５】
窒素雰囲気下で５−ヘキシン−１−オール（１．１７ｇ，１１．８８ミリモル）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＩ（０．８７ｇ，２．３８ミリモル）、次いで６０％ＮａＨオイル分散物（０．５５ｇ，１４．２６ｍｍｏｌ）を０．５時間かけ少しずつ加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、臭化ベンジル（２．４４ｇ、１４．２６ミリモル）を注射器で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることにより、反応を停止した。反応混合物を分液ロートに移し、エーテルで抽出した（３×７５ｍＬ）。併せた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（シリカカラム）により、段階的な勾配溶出液（溶出液として０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標題化合物（ｉ−１１）を得た。
【０１２６】
（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（ｉ−１２）を、Ｖａｃｃａｒｏ，Ｗ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．６（１９９８），１４２９−１４３７に記載された方法を用いて、２，４−ビスベンジルオキシアセトアルデヒド及び４−ヨードアニリンから製造した。
【０１２７】
【化２８】
2009511475.tif 000031
【０１２８】
置換基及び鎖長の異なる、前述した化合物に関連する中間体は、前述した方法を用いて、適切な出発材料から製造することができる。
【実施例１】
【０１２９】
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド（ｙが１であり、Ｒ１０が−Ｈである表２の化合物）
工程Ａ：４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルアセテート（Ｒ１０が−Ｈであるｉ−９）の製造
【０１３０】
【化２９】
2009511475.tif 000032
【０１３１】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．２７ｇ，１．６８ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（６３２ｍｇ，３．３２ミリモル）を、ｉ−８（１０．０ｇ，１６．６ミリモル）及びｉ−１（３．３４ｇ，２５．０ミリモル）のトリエチルアミン（１６．２ｍＬ，１１６．３４ミリモル）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を窒素で飽和し、室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を、４００ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２５０ｍＬの水で分配した。有機層を水（１５０ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。段階的な勾配溶出液（溶出液として０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたＭＰＬＣ（シリカカラム）により粗残渣を精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６２９（Ｍ＋Ｎａ）＋，５４７（Ｍ−ＯＡｃ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１５（重なったｄｄ，Ｊ＝７．１，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０７（重なったｓ，３Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，４Ｈ）。
【０１３２】
工程Ｂ：４−［（２Ｓ，  ３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルアセテート（Ｒ１０が−Ｈであるｉ−１０ａ）の製造
【０１３３】
【化３０】
2009511475.tif 000033
【０１３４】
工程Ａ由来の中間体（８．５ｇ，１４ミリモル）及び１０％パラジウムカーボン（２．２ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）混合物を大気圧下で水素化した。１５時間後、反応混合物をＭｇＳＯ４及びろ過助剤でろ過し、ろ過した触媒をＥｔＯＡｃで数回洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し、標題化合物を得て、更に精製することなく用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ）６６３（Ｍ＋Ｎａ）＋，５５１（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０１３５】
工程Ｃ：（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−２−オキソ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）−スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（Ｒ１０が−Ｈであるｉ−１０ａ）の製造
【０１３６】
【化３１】
2009511475.tif 000034
【０１３７】
塩酸グアニジン（１．３４ｇ，１３．９３ミリモル）を、工程Ｂ由来の中間体（８．５ｇ，１３．９３ミリモル）及びトリエチルアミン（１．９５ｍＬ，１３．９３ミリモル）のメタノール（１５０ｍＬ）混合物に加えた。３時間後、減圧下に溶媒を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）及び２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に溶解した。混合物を分液ロートに移し、層を分離した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮し、透明な油状物質を得た。
【０１３８】
粗中間体を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、該溶液に、ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノピリジン（８．１４ｇ，１３．９３ミリモル）、トリエチルアミン（１．９５ｍＬ，１３．９３ミリモル）、ＤＭＡＰ（〜１００ｍｇ，触媒）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて反応を停止し、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。段階的な勾配溶出液（溶出液として０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたＭＰＬＣ（シリカカラム）により粗残渣を精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７２３（Ｍ＋Ｎａ）＋，６４１（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０１３９】
工程Ｄ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチニル｝フェニル）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの製造
【０１４０】
【化３２】
2009511475.tif 000035
【０１４１】
オーブンで乾燥した２５０ｍＬのフラスコに、ＣｕＩ（３００ｍｇ，１．４４ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ，１．５８ｇ，４．２８ミリモル）を加えた。装填したフラスコを窒素雰囲気下にセットし、工程Ｃ由来の中間体（３．５ｇ，４．２８ミリモル）の３０ｍＬの無水ＤＭＦ溶液をフラスコに加えた。５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテート（ｉ−６）（１．７０ｇ，８．５６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を混合物に加えた。次いで、フラスコにコンデンサを装備し、混合物を、窒素下に数回排出し、溶媒を脱気した。次いで、固体のＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．３２ｇ，３ミリモル）反応物に加え、次いで、ＴＥＡ（４．２ｍＬ，３０ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱し、その間、反応混合物は暗褐色になった。加熱浴から反応物をとり除き、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を、段階的な勾配溶出液（溶出液として０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたＭＰＬＣ（シリカカラム）により精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６８９（Ｍ−ＯＡｃ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ａｐｐ  ｔ，６．３Ｈｚ，１Ｈ４．２０（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１４２】
工程Ｅ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛２−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチル｝フェニル）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの製造
【０１４３】
【化３３】
2009511475.tif 000036
【０１４４】
丸底フラスコに、１０％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）及び３００ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃを入れた。ＥｔＯＡｃ（〜２ｍＬ）を加え、固体の触媒混合物を覆った。混合物に、工程Ｄ由来の中間体（１．５ｇ，２．０ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下にセットし、１時間激しく撹拌した。触媒をろ過し、固体をエタノールで洗浄し、減圧下に溶媒を除去し、部分的に水素化された中間体を得た。反応工程を前述のように繰り返した。丸底フラスコに、１０％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）及び３００ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃを入れた。ＥｔＯＡｃ（〜２ｍＬ）を加え、固体の触媒混合物を覆った。この混合物に、前記由来の中間体のエタノール（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下にセットし、２時間激しく撹拌した。触媒をフィルター助剤及びＭｇＳＯ４でろ過し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し、標題化合物を得て、更に精製することなく用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ）６９２（Ｍ−ＯＡｃ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３１−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．７２（ａｐｐ  ｔ，６．７Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝２．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ａｐｐ  ｑ，７．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
工程Ｆ：３−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル｝−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピルアセテートの製造
【０１４６】
【化３４】
2009511475.tif 000037
【０１４７】
工程Ｅ由来の中間体（１．５ｇ，２ミリモル）のＴＨＦ／水（１６ｍＬ／４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に１００ｍＬのトルエンを加え、４０℃の温度の水浴を用いて減圧下に水を除去した。残渣を１００ｍＬのトルエンで２回処理し、水を共沸除去した。減圧下で溶媒を完全に除去した。粗生成物を、段階的な勾配溶出液（溶出液として５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたＭＰＬＣ（シリカカラム）により精製した。また、混じった分画を取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出する分取用ＴＬＣにより更に精製した。精製した分画を一緒にし、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６５３（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０１４８】
工程Ｇ：Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミドの製造
【０１４９】
【化３５】
2009511475.tif 000038
【０１５０】
工程Ｆ由来の中間体（１．０５ｇ，１．４７ミリモル）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（１００ｍｇ，１．５８ミリモル）を加え、得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をメタノール／ジクロロメタン（１０／９０）で溶出する分取用ＴＬＣプレートにより精製し、標題化合物を得た。この生成物を、段階的な勾配溶出液（溶出液として５〜１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いたＭＰＬＣ（シリカカラム）により更に精製し、標題化合物を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６１１（Ｍ−ＯＡｃ）＋ａｎｄ６５１（Ｍ＋Ｎａ）＋ １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３４（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ａｐｐ，  ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．１，６．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ）），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【実施例２】
【０１５１】
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−［４−（６−ヒドロキシヘキシル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド  （ｘが４であり、ｙが１であり、Ｒ１０がＭｅである、表１の化合物）
工程Ａ：４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルアセテート（Ｒ１０が−ＣＨ３であるｉ−９）の製造
【０１５２】
【化３６】
2009511475.tif 000039
【０１５３】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ，０．０５０ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ，０．１０ミリモル）を、ｉ−８（０．１５ｇ，０．２５ミリモル）及びｉ−２（４４ｍｇ，０．３０ミリモル）のトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２ミリモル）及びＤＭＦ（１．３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を窒素で飽和し、室温で撹拌した。１４時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（段階的な溶出；溶出液として２０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５６１（Ｍ−ＯＡｃ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，４Ｈ）。
【０１５４】
工程Ｂ：４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルアセテート（Ｒ１０がＣＨ３であるｉ−１０ａ）の製造
【０１５５】
【化３７】
2009511475.tif 000040
【０１５６】
工程Ａ由来の中間体（８０５ｍｇ，１．３０ミリモル）及び水酸化パラジウム（活性炭上、２０重量％、１５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）混合物を大気圧で水素化した。８時間後、反応混合物をろ過助剤の短いカラムでＥｔＯＡｃで大量に溶出してろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５６５（Ｍ−ＯＡｃ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｔ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，４Ｈ）。
【０１５７】
工程Ｃ：（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−｛３−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］プロピル｝フェニル）−２−オキソ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（Ｒ１０＝ＣＨ３であるｉ−１０ｂ）の製造
【０１５８】
【化３８】
2009511475.tif 000041
【０１５９】
工程Ｂ由来の中間体（８２ｍｇ，０．ｌ３ミリモル）及びトリエチルアミン（１８μＬ，０．１３ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）混合物に、グアニジン（１３ｍｇ，０．１３ミリモル）を加えた。３時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液により反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮し、透明な油状物質を得て、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２４ｍＬ，０．１７ミリモル）、ＤＭＡＰ（２．０ｍｇ，０．０１６ミリモル）及び（ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ）ピリジン（７７ｍｇ，０．１３ミリモル）を、順次前記溶液に加えた。３時間後、反応を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（段階的な溶出；溶出液として３５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６５５（Ｍ−ＯＡｃ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝２．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，４Ｈ）。
【０１６０】
工程Ｄ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［６−（ベンジルオキシ）ヘキサ−１−イン−１−イル］フェニル｝−１−（４−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの製造
【０１６１】
【化３９】
2009511475.tif 000042
【０１６２】
標題化合物を、実施例１、工程Ｄの方法に従い、工程Ｃの中間体及びベンジルヘキサ−５−イン−１−イルエーテル（ｉ−１１）から製造した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（６５／３５）で溶出する分取用ＴＬＣプレートにより精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６９３（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０１６３】
工程Ｅ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［６−（ベンジルオキシ）ヘキシル］フェニル｝−１−（４−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの製造
【０１６４】
【化４０】
2009511475.tif 000043
【０１６５】
標題化合物を、実施例１、工程Ｂの方法に従い、工程Ｄの中間体から製造した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０／２０）で溶出する分取用ＴＬＣプレートにより精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６０７（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０１６６】
工程Ｆ：Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−［４−（６−ヒドロキシヘキシル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
【０１６７】
【化４１】
2009511475.tif 000044
【０１６８】
標題化合物を、実施例１、工程Ｆの方法に従い、工程Ｅの中間体から製造した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９０／１０）で溶出する分取用ＴＬＣプレートにより精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６０７（Ｍ−ＯＡｃ）＋，６２５（Ｍ＋Ｈ）＋ａｎｄ６４７（Ｍ＋Ｎａ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ａｐｐ．ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３】
【０１６９】
Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−ヒドロキシフェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミド（ｙが１であり，Ｒ１３がＯＨであり、Ｒ１０がＨである、表３の化合物）
工程Ａ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの製造
【０１７０】
【化４２】
2009511475.tif 000045
【０１７１】
標題化合物を、実施例１、工程Ａの方法に従い、ｉ−１２及びｉ−１から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７０１（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０１７２】
工程Ｂ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの製造
【０１７３】
【化４３】
2009511475.tif 000046
【０１７４】
標題化合物を、実施例１、工程Ｂの方法に従い、工程Ａ由来の中間体から製造し、更に精製することなく用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ）６１５（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０１７５】
工程Ｃ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝フェニル）−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの製造
【０１７６】
【化４４】
2009511475.tif 000047
【０１７７】
１１０ｍｇ（０．１６３ミリモル）工程Ｂの中間体の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、注射器によりピリジン（０．０１５ｍＬ，０．１８ミリモル）及びトリフリック酸無水物（０．０３１ｍＬ，０．１８ミリモル）を０℃で同時に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を分取用ＴＬＣ（溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）８０７（Ｍ＋Ｈ）＋，７４７（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０１７８】
工程Ｄ：（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−｛［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチニル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの製造
【０１７９】
【化４５】
2009511475.tif 000048
【０１８０】
標題化合物を、実施例１、工程Ｄの方法に従い、工程Ｃの中間体及び５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテート（ｉ−６）から製造した。粗生成物の分取用ＴＬＣ（溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７９５（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０１８１】
工程Ｅ：３−［４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロパ−２−イン−１−イルアセテートの製造
【０１８２】
【化４６】
2009511475.tif 000049
【０１８３】
標題化合物を、実施例１、工程Ｆの方法に従い、工程Ｄの中間体から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７５５（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０１８４】
工程Ｆ：Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛２−（ベンジルオキシ）−４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミドの製造
【０１８５】
【化４７】
2009511475.tif 000050
【０１８６】
標題化合物を、実施例１、工程Ｇの方法に従い、工程Ｅの中間体から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７５３（Ｍ＋Ｎａ）＋，７１４（Ｍ−ＯＨ）＋。
【０１８７】
工程Ｇ：Ｎ−［３−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−ヒドロキシフェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）プロピル］メタンスルホンアミドの製造
【０１８８】
【化４８】
2009511475.tif 000051
【０１８９】
標題化合物を、実施例１、工程Ｅの方法に従い、工程Ｆの中間体から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６６７（Ｍ＋Ｎａ）＋，６４５（Ｍ＋Ｈ）＋，６２７（Ｍ−ＯＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５ＨＺ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０１９０】
実施例１〜３に記載された方法と同様の方法を用いて、以下の表１の化合物を適切な出発材料から製造した。
【０１９１】
【表２】
2009511475.tif 000052
【０１９２】
実施例１〜３に記載された方法と同様の方法を用いて、以下の表２の化合物を適切な出発材料から製造した。
【０１９３】
【表３】
2009511475.tif 000053
【０１９４】
実施例１〜３に記載された方法と同様の方法を用いて、以下の表３の化合物を適切な出発材料から製造した。
【０１９５】
【表４】
2009511475.tif 000054
【０１９６】
特定の実施例を参照して本発明を説明したが、当業者は、種々の変形、修飾及び置換が、本発明の精神及び範囲を逸脱せずになされることを認識するだろう。例えば、本明細書に示される特定の投与量以外の有効な投与量は、前述したような本発明において用いられる活性薬剤についてのいずれかの指標について治療されるほ乳類の反応性における変形の結果として適用可能である。同様に、観察された特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、又は薬学担体が存在するかどうか、及び用いられる製剤のタイプによって変化し、結果におけるこのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実践に従って予期される。従って、発明は付随する請求項の範囲によって定義され、そのような請求項は、合理的であるのと同じくらい広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2009511475.tif 000063
2009511475.tif 000064
2009511475.tif 000065