(57)【要約】  本発明により、遊離形または塩形での、式（Ｉ）：【化１】2009518343.tif 000026［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｗ、ｍおよびｎは、明細書中に記載した通りである。］の化合物、それらを製造するための方法、およびそれらの医薬品としての使用を提供する。
2009518343.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形での、式（Ｉ）：
【化１】
2009518343.tif 000018
［式中、
Ａは、ＣＨおよび少なくとも1個の窒素から独立して選択され；
Ｄは、ＣＲ３およびＮから独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミノ(ジ)アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、および４員から１０員の複素環式基から選択され；
Ｒ５は各々、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、４員から１０員の複素環式基、
【化２】
2009518343.tif 000019
｛Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、Ｈ、４員から１４員の複素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望により４員から１０員の複素環式基もしくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、４員から１４員の複素環式基を形成し；
Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅは、Ｈ、および所望により４員から１４員の複素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基もしくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか、またはＲ５ｃは、Ｒ５ｄもしくはＲ５ｅと共に、それらが結合する窒素原子およびカルボニルと一緒に、５員から１４員の複素環式基を形成し；
Ｒ５ｆは、Ｈ、所望により４員から１４員の複素環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ５ｇは、Ｈ、および所望により４員から１４員の複素環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは、それらが結合するＮＳＯ２基と一緒に、５員から１４員の複素環式基を形成し；
Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは、Ｈ、および所望により４員から１４員の複素環式基もしくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか、またはＲ５ｈおよびＲ５ｉは、それらが結合するＮＣＯ基と一緒に、５員から１４員の複素環を形成し；
Ｒ５ｊおよびＲ５ｋは、Ｈ、および所望により４員から１４員の複素環式基もしくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか、またはＲ５ｊおよびＲ５ｋは、それらが結合する窒素原子と一緒に、４員から１４員の複素環式基を形成し；
Ｒ５ｌ、Ｒ５ｍおよびＲ５ｑは、Ｈ、および所望により４員から１４員の複素環式基もしくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか、またはＲ５ｌは、Ｒ５ｍもしくはＲ５ｑと共に、それらが結合するアミノスルホンアミドの窒素原子と一緒に、５員から１４員の複素環式基を形成し；
【化３】
2009518343.tif 000020
は、４員から１４員の複素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基、およびＣ３−Ｃ１５−炭素環式基から選択される。｝
から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、もしくは所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｗは、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または４員から１４員の複素環式基であり；
Ｘは、単結合、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、およびアミノ(ジアルキル)から選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ８−アルキレン、(Ｖ１)−Ｔ−(Ｖ)、４員から１４員の複素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｖ１は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)で置換されていてもよいＣ１−Ｃ７−アルキレンであり；
Ｖは、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)で置換されていてもよいＣ０−Ｃ７−アルキレンであり；
Ｔは、酸素またはＮＲ７であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
（ここで、各々のＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５員の芳香族炭素環式基、および各々の４員から１４員の複素環式基は、特に記載しない限り、独立して、所望によりハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５員の芳香族炭素環式基、４員から１４員の複素環式基、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキル、並びに所望によりアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい。）
ｍおよびｎは各々、独立して、０−３の整数であり；そして
ｐは、０−４の整数である。］
で示される化合物。
【請求項２】
遊離形または塩形での、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
【化４】
2009518343.tif 000021
が
【化５】
2009518343.tif 000022
であり；
Ｒ１およびＲ２がＨであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ５がハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルから独立して選択される１つもしくは２つの基であるか、またはＲ５が−ＳＯ２Ｎ(Ｒ５ａ)Ｒ５ｂ［ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ３−Ｃ１５−炭素環式基から独立して選択されるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、４員から１４員の複素環式基を形成する。］であり；
Ｗが単結合、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｘが単結合、Ｃ２−Ｃ８−アルキレンまたはＣ１−Ｃ８−アルキレンオキシであり；そして
ｎが０−３である；
化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、該化合物が、遊離形または塩形での、式（Ｉａ）：
【化６】
2009518343.tif 000023
［式中、
Ｗは、フェニルまたはインダニルであり；
Ｘは、単結合、Ｃ２−Ｃ８−アルキレンまたはＣ１−Ｃ８−アルキレンオキシであり；
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ５ａ)Ｒ５ｂ｛ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ３−Ｃ１５−炭素環式基から独立して選択されるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、４員から１４員の複素環式基を形成する。｝から独立して選択される１つまたは２つの基であり；そして
ｎは、０−３である。］
で示される化合物。
【請求項４】
実施例のいずれか１つに関して実質的に記載した、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
医薬品として使用するための、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
ＣＲＴｈ２受容体により媒介される疾患の処置用薬物の製造における、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項８】
神経因性疼痛の処置用薬物の製造における、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬物の製造における、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
遊離形または塩形での、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）（Ａ）Ｒ６がＨである、式（Ｉ）の化合物の製造に関しては、式（Ｉ）：
【化７】
2009518343.tif 000024
［ここで、
Ｒ６は、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、ｍ、およびｎは、先に定義した通りである。］
の化合物におけるエステル基−ＣＯＯＲ６を切断すること；または
（Ｂ）Ｒ６が所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である、式（Ｉ）の化合物の製造に関しては、式（II）：
【化８】
2009518343.tif 000025
［式中、
Ｒ６は、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｄ、およびｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を、式（III）:
Ｇ−Ｘ−Ｗ−(Ｒ５)ｎ                  （III）
［式中、
Ｇは、脱離部分であり；
Ｒ５、Ｗ、Ｘ、およびｎは、先に定義した通りである。］
の化合物と反応させること；そして
（ii）結果として生ずる式（Ｉ）の化合物を遊離形または塩形で回収すること；
という段階を含んでなる製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造およびそれらの医薬品としての使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第一の態様において、本発明は、遊離形または塩形での、式（Ｉ）：
【化１】
2009518343.tif 000003
［式中、
Ａは、ＣＨおよび少なくとも1個の窒素から独立して選択され；
Ｄは、ＣＲ３およびＮから独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミノ(ジ)アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、およびＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、および４員から１０員の複素環式基から選択され；
Ｒ５は各々、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、４員から１０員の複素環式基、
【化２】
2009518343.tif 000004
｛Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、Ｈ、４員から１４員の複素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望により４員から１０員の複素環式基もしくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、４員から１４員の複素環式基を形成し；
Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅは、Ｈ、および所望により４員から１４員の複素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基もしくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか、またはＲ５ｃは、Ｒ５ｄもしくはＲ５ｅと共に、それらが結合する窒素原子およびカルボニルと一緒に、５員から１４員の複素環式基を形成し；
Ｒ５ｆは、Ｈ、所望により４員から１４員の複素環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ５ｇは、Ｈ、および所望により４員から１４員の複素環式基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは、それらが結合するＮＳＯ２基と一緒に、５員から１４員の複素環式基を形成し；
Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは、Ｈ、および所望により４員から１４員の複素環式基もしくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか、またはＲ５ｈおよびＲ５ｉは、それらが結合するＮＣＯ基と一緒に、５員から１４員の複素環を形成し；
Ｒ５ｊおよびＲ５ｋは、Ｈ、および所望により４員から１４員の複素環式基もしくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか、またはＲ５ｊおよびＲ５ｋは、それらが結合する窒素原子と一緒に、４員から１４員の複素環式基を形成し；
Ｒ５ｌ、Ｒ５ｍおよびＲ５ｑは、Ｈ、および所望により４員から１４員の複素環式基もしくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択されるか、またはＲ５ｌは、Ｒ５ｍもしくはＲ５ｑと共に、それらが結合するアミノスルホンアミドの窒素原子と一緒に、５員から１４員の複素環式基を形成し；
【化３】
2009518343.tif 000005
は、４員から１４員の複素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基、およびＣ３−Ｃ１５−炭素環式基から選択される。｝
から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、もしくは所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｗは、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または４員から１４員の複素環式基であり；
Ｘは、単結合、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、およびアミノ(ジアルキル)から選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ８−アルキレン、(Ｖ１)−Ｔ−(Ｖ)、４員から１４員の複素環式基、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｖ１は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)で置換されていてもよいＣ１−Ｃ７−アルキレンであり；
Ｖは、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル)で置換されていてもよいＣ０−Ｃ７−アルキレンであり；
Ｔは、酸素またはＮＲ７であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
（ここで、各々のＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５員の芳香族炭素環式基、および各々の４員から１４員の複素環式基は、特に記載しない限り、独立して、所望によりハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ６−Ｃ１５員の炭素環式基、４員から１４員の複素環式基、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキル、並びに所望によりアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい。）
ｍおよびｎは各々、独立して、０−３の整数であり；そして
ｐは、０−４の整数である。］
で示される化合物を提供する。
【０００３】
式（Ｉ）によれば、基：
【化４】
2009518343.tif 000006
は、適切には
【化５】
2009518343.tif 000007
である。
【０００４】
式（Ｉ）によれば、Ｒ１およびＲ２は、適切には共にＨである。
式（Ｉ）によれば、Ｒ３は、適切にはＣ１−Ｃ８−アルキル、好ましくはメチルである。
式（Ｉ）によれば、Ｒ４は、適切には存在しない。
【０００５】
式（Ｉ）によれば、Ｒ５は、適切には存在しないか、またはハロゲン、例えばクロロ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルもしくはエチルスルホニルから独立して選択される１つもしくは２つの基を表す。
【０００６】
式（Ｉ）によれば、Ｒ５はまた、適切には−ＳＯ２Ｎ(Ｒ５ａ)Ｒ５ｂでもあり、ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、適切にはＣ１−Ｃ８−アルキル、例えばメチル、およびＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、例えばシクロヘキシルから独立して選択されるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、適切には４員から１４員の複素環式基、例えば４−モルフォリニルを形成する。より適切には、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、共にメチルおよびシクロヘキシルを表すか、または一緒に４−モルフォリニル基を形成する。
【０００７】
式（Ｉ）によれば、Ｗがフェニルを表し、そしてＲ５がＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニルまたは−ＳＯ２Ｎ(Ｒ５ａ)Ｒ５ｂである場合、Ｒ５は４−フェニル位にあるのが最も好ましい。
【０００８】
Ｗは、適切にはＣ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基、例えばフェニル、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、例えばインダニルである。Ｗがフェニルである場合、適切には置換されていないか、Ｒ５で４−置換または２,４−置換されている。
【０００９】
Ｗがフェニルである場合、Ｘは、適切にはＣ２−Ｃ８−アルキレン、例えばエチレン、１−プロピレン、２−プロピレンもしくは３−プロピレン、またはＣ１−Ｃ８−アルキレンオキシ、例えばエチレンオキシである。
【００１０】
Ｗがインダニル（１、２、または３ インダニル）である場合、Ｘは、適切には単結合である。
【００１１】
本発明の好ましい態様は、遊離形または塩形での、式（Ｉａ）：
【化６】
2009518343.tif 000008
［式中、
Ｗは、フェニルを表し、そしてＸは、Ｃ２−Ｃ８−アルキレンもしくはＣ１−Ｃ８−アルキレンオキシを表すか、またはＷは、インダニル表し、そしてＸは、単結合を表し；
Ｒ５は、存在しないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ５ａ)Ｒ５ｂ｛ここで、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ３−Ｃ１５−炭素環式基から独立して選択されるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、４員から１４員の複素環式基、例えば４−モルフォリニルを形成する。｝から独立して選択される１つもしくは２つの基を表す。］
で示される化合物を提供する。
【００１２】
本明細書中で使用する用語は、以下の意味を有する。
本明細書中で使用する“所望により置換されていてもよい”とは、言及されている基が、その後に挙げられる基のいずれか１つまたはいずれかの組み合わせにより、１つまたはそれ以上の位置で置換され得ることを意味する。
【００１３】
“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００１４】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味し、これは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、直鎖状もしくは分岐鎖状のペンチル、直鎖状もしくは分岐鎖状のヘキシル、直鎖状もしくは分岐鎖状のヘプチル、または直鎖状もしくは分岐鎖状のオクチルであり得る。
【００１５】
本明細書中で使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルといったような、飽和された、または部分的に飽和された、３個から１５個の環炭素原子を有する炭素環式基を意味する。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基の例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル、またはビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、並びにビシクロデシルといったような二環式基が含まれる。
【００１６】
本明細書中で使用する“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基”は、６個から１５個の環炭素原子を有する芳香族基を意味する。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基の例には、限定されるものではないが、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンが含まれる。
【００１７】
“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味し、これは、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状のペントキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状のヘキシルオキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状のヘプチルオキシ、または直鎖状もしくは分岐鎖状のオクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１８】
“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは、１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくは、フッ素、臭素または塩素原子で置換されている、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルは、１個、２個または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００１９】
本明細書中で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−に結合した、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
【００２０】
本明細書中で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル”は、−ＳＯ−に結合した、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
【００２１】
“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は各々、窒素原子により、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシに結合したアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−Ｏ−を意味する。
【００２２】
“アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノ、そして酸素原子により同じＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したヒドロキシを意味する。
【００２３】
“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は各々、炭素原子により、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシに結合したカルボキシを意味する。
【００２４】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”、“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル”は各々、炭素原子によりカルボニル基に結合した、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルを意味する。“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、アルコキシ基の酸素がカルボニル炭素に結合した、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。
【００２５】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、炭素原子によりアミノ基に結合した、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノにおけるＣ１−Ｃ８−アルキル基は、同じであっても、異なっていてもよい。
【００２６】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル”は各々、窒素原子によりカルボニル基の炭素原子に結合した、先に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノを意味する。
【００２７】
“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、窒素原子により、各々、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ基の炭素原子に結合した、先に定義したジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノを意味する。
【００２８】
“４員から１４員の複素環式基”は、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４員から１４員の複素環式環を示し、これは、飽和されていても、部分的に飽和されていても、または不飽和（芳香族）であってもよい。４員から１４員の複素環式基の例には、限定されるものではないが、フラン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルフォリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドールまたはチアゾールが含まれる。その４員から１４員の複素環式基は、置換されていなくても、または置換されていてもよい。好ましい置換基には、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキル、および所望によりアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシが含まれる。とりわけ好ましい置換基には、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびアミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ４−アルキルが含まれる。
【００２９】
本明細書を通して、またそれに続く特許請求の範囲において、文脈から他の解釈を必要としない限り、“含んでなる”という語、または“含む”もしくは“含み”といったような異形語は、指定の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群の包含を意味するが、いずれかの他の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群の除外を意味するものではないことが理解されるであろう。
【００３０】
式（Ｉ）において、ｍまたはｎが２であるならば、その２つの置換基は、同じであっても、または異なっていてもよい。ｍまたはｎが３であるならば、その置換基の２つまたは全てが同じであってもよいし、または３つ全てが異なっていてもよい。
【００３１】
またさらなる態様において、本発明は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬物の製造のための、遊離形または塩形での、前述の態様のいずれかにおける式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３２】
塩および異性体
式（Ｉ）で表わされる化合物の多くは、酸付加塩、特に薬学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩には、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸といったようなハロゲン化水素酸；硫酸；リン酸；並びに有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸といったような脂肪族モノカルボン酸；乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸といったような脂肪族ヒドロキシ酸；アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸といったようなジカルボン酸；安息香酸、p−クロロ安息香酸またはニコチン酸といったような芳香族カルボン酸；o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸といったような芳香族ヒドロキシ酸；およびエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン酸、(＋)−カンファー−１０−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸といったようなスルホン酸の酸付加塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成法により、式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
【００３３】
酸性の、例えば、カルボキシル基を含む式（Ｉ）化合物はまた、塩基、特に、当業界で周知の塩基といったような、薬学的に許容され得る塩基と塩を形成することもできる；そのような適当な塩には、金属塩、特に、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛塩といったような、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩；またはベネタミン、アルギニン、ベンザチン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルフォリン、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノールアミンもしくはトロメタミンといったような、アンモニアもしくは薬学的に許容され得る有機アミンもしくは複素環式塩基との塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成法により、式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
【００３４】
不斉炭素原子または鏡像異性軸がある化合物において、その化合物は、個々の光学活性異性体形で、またはその混合物として、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体の両方、さらにはまた、その混合物、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物を包含する。
式（Ｉ）の具体的に好ましい化合物は、以下に実施例において記載する。
【００３５】
本発明はまた、遊離形または塩形での、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）（Ａ）Ｒ６がＨである、式（Ｉ）の化合物の製造に関しては、式（Ｉ）：
【化７】
2009518343.tif 000009
［ここで、
Ｒ６は、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、ｍ、およびｎは、先に定義した通りである。］
の化合物におけるエステル基−ＣＯＯＲ６を切断すること；または
（Ｂ）Ｒ６が所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である、式（Ｉ）の化合物の製造に関しては、式（II）：
【化８】
2009518343.tif 000010
［式中、
Ｒ６は、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｄ、およびｍは、先に定義した通りである。］
の化合物を、式（III）:
Ｇ−Ｘ−Ｗ−(Ｒ５)ｎ                  （III）
［式中、
Ｇは、脱離部分、例えば、ハロゲン原子であり；
Ｒ５、Ｗ、Ｘ、およびｎは、先に定義した通りである。］
の化合物と反応させること；そして
（ii）結果として生ずる式（Ｉ）の化合物を遊離形または塩形で回収すること；
という段階を含んでなる製造方法も提供する。
【００３６】
変法（Ａ）は、カルボキシエステル基の切断に関する既知の方法を使用して（または以下に実施例において記載するのと同様にして）行うことができ、そしてＲ６が所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である式（Ｉ）の化合物の製造後、系中で行うことができる。例えば、好都合には極性有機溶媒またはその水との混合物中の溶液である、Ｒ６が所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である式（Ｉ）の化合物を、ＮaＯＨといったような水性無機塩基と反応させて、エステル基を加水分解することができる；該塩基がＮaＯＨであるならば、該反応は、１０−４０℃の温度で、好都合には周囲温度で行うことができる。
【００３７】
変法（Ｂ）は、既知の手順を使用して、または以下に実施例において記載するのと同様にして行うことができる。例えば、ＮaＨといったような塩基の存在下、式（II）の化合物を式（III）のハロゲン化アルキル［ここで、Ｇは、ハロゲンであり；そしてＲ５、Ｗ、Ｘ、およびｎは、先に定義した通りである。］と反応させることができる；該反応は、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）といったような極性非プロトン溶媒中で行うことができ、そして１０−４０℃で、好都合には周囲温度で行うことができる。
【００３８】
式（II）の化合物は、既知であり、または既知の方法により、例えば、米国特許第３,３２０,２６８号に記載されているようにして、もしくは以下に実施例において記載するのと同様にして得ることができる。式（III）の化合物は、既知であり、または既知の方法により、もしくは以下に実施例において記載するのと同様にして得ることができる。
【００３９】
遊離形での式（Ｉ）の化合物は、従来の方法で塩形へと変換することができ、そしてその逆もまた同様である。遊離形または塩形での化合物は、結晶化のために使用する溶媒を含む水和物または溶媒和物の形で得ることができる。式（Ｉ）および（II）の化合物を反応混合物から回収して、従来の方法で精製することができる。鏡像異性体といったような異性体は、対応して非対照的に置換された、例えば、光学活性な出発物質から、従来の方法で、例えば、分別再結晶、鏡像異性ＨＰＬＣ分割または不斉合成により得ることができる。
【００４０】
薬学的使用およびアッセイ
以下に“本発明の薬剤”と代替的に称する、式（Ｉ）および（II）の化合物並びにそれらの薬学的に許容され得る塩は、医薬品として有用である。特に、該化合物は、有効なＣＲＴｈ２受容体モジュレーター活性を有し、そして次のアッセイで試験することができる。
【００４１】
濾過結合アッセイプロトコル
ヒトＣＲＴｈ２−発現チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２）から調製される膜を使用して、ＣＲＴｈ２モジュレーターの結合を測定する。細胞膜を製造するために、細胞解離緩衝液（インビトロゲン）を使用して、回転瓶内で培養したＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞を回収する。その細胞を遠心分離（１６７ｇ、５分）によりペレット化する。その細胞ペレットを、低浸透圧緩衝液（１５mＭ Ｔris−ＯＨ、２mＭ ＭgＣl２、０.３mＭ ＥＤＴＡ、１mＭ ＥＧＴＡ、１x Ｃomplete（商標）錠剤）中、４℃で３０分間インキュベートする。Ｐolytron（商標）（ＩＫＡ Ｕltra Ｔurrax Ｔ２５）を１秒のバーストで５回使用して、４℃で細胞をホモジナイズする。そのホモジネートを遠心分離する（Ｂeckman Ｏptima ＴＭ ＴＬ 超遠心機、４８０００ｇ、４℃で３０分）。上澄みを捨てて、その膜ペレットを均質化緩衝液（７５mＭ Ｔris−ＯＨ、１２.５mＭ ＭgＣl２、０.３mＭ ＥＤＴＡ、１mＭ ＥＧＴＡ、２５０mＭ スクロース、１x Ｃomplete（商標）錠剤）中に再懸濁させる。膜調製物を等分して、８０℃で保存する。Ｂradford タンパク質アッセイ色素（Ｂio Ｒad）を使用して、そのタンパク質含有量を概算する。
【００４２】
[３Ｈ]−ＰＧＤ２（１５７Ｃi／mmol）のＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜への結合を非標識ＰＧＤ２（１μＭ）の不存在下（全結合）および存在下（非特異的結合）に測定する。過剰な非標識ＰＧＤ２の不存在下に観察される[３Ｈ]−ＰＧＤ２結合のcpm（カウント／分）から、過剰な非標識ＰＧＤ２の存在下における[３Ｈ]−ＰＧＤ２結合のcpm（カウント／分）を引き算したものを、特異的結合として定義する。活性ＣＲＴｈ２モジュレーターは、ＣＲＴｈ２受容体への結合に関して[３Ｈ]−ＰＧＤ２と競合することができ、そしてcpm結合の数における減少で同定される。
【００４３】
該アッセイをＧreiner Ｕ型底 ９６ウェルプレートにおいて最終容積１００μl／ウェルで行う。ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜をアッセイ緩衝液（１０mＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（pＨ ７.４）、１mＭ ＥＤＴＡおよび１０mＭ ＭnＣl２）で希釈して、１０μgを各々のウェルに加える。[３Ｈ]−ＰＧＤ２をアッセイ緩衝液で希釈して、各々のウェルに最終濃度２.５nＭで加える。非特異的結合を測定するために、非標識ＰＧＤ２を最終ウェル濃度１μＭで使用して、ＣＲＴｈ２受容体への[３Ｈ]−ＰＧＤ２結合を競合させる。次のように試薬をウェルに加えて、実験を３回行う：
−２５μＬ アッセイ緩衝液（全結合のため）または
−２５μＬ ＰＧＤ２（非特異的結合を測定するため）
−２５μＬ [３Ｈ]−ＰＧＤ２
−５０μＬ 膜
−２５μＬ ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液中の試験化合物。
【００４４】
そのプレートを振盪機上にて室温で１時間インキュベートした後、洗浄緩衝液（１０mＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、pＨ ７.４）を使用して、ＧＦ／Ｃ フィルタープレート上に回収する（Ｔomtec Ｈarvester ９６００）。そのプレートを２時間乾燥させた後、Ｍicro−Ｓcint ２０（商標）（５０μＬ）を加えて、ＴopＳeal−Ｓ（商標）で密閉する。次いで、Ｐackard Ｔop Ｃount 装置を使用して、プレートをカウントする。次いで、３Ｈ シンチレーションプログラム（１分／ウェル）を用いて、プレートをＰackard Ｔopcountで読む。
【００４５】
ＣＲＴｈ２モジュレーターに関するＫi（阻害に関する解離定数）値を記録する。Ｃheng−Ｐrussoff 等式を利用し、Ｓigma Ｐlot（商標）ソフトウェアを使用して、Ｋi値を測定する。
Ｋi ＝ ＩＣ５０／１＋[Ｓ]／Ｋd
ここで、Ｓは、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫdは、解離定数である。
【００４６】
ＣＲＴｈ２ cＡＭＰ 機能アッセイプロトコル
このアッセイは、ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞において行う。細胞をアデニル酸シクラーゼ活性化薬である５μＭ フォルスコリンで刺激することにより、その細胞においてcＡＭＰを産生させる。ＰＧＤ２を加えて、ＣＲＴｈ２受容体を活性化させると、その結果、フォルスコリン誘発性cＡＭＰ蓄積の減弱が生ずる。ＰＧＤ２が媒介するフォルスコリン誘発性cＡＭＰ蓄積の減弱を阻害する能力に関して、潜在的なＣＲＴｈ２アンタゴニストをＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞において試験する。
【００４７】
用量反応曲線上での各々の濃度値に関して、試験化合物を、ＤＭＳＯ（３％ 容積／容積）を含むアッセイ刺激緩衝液（ＨＢＳＳ、５mＭ ＨＥＰＥＳ、１０μＭ ＩＢＭＸ±０.１％ ヒト血清アルブミン）で調製して、５μＬ／ウェルをアッセイプレート（３８４ウェルの白色のＯptiＰlate）に加える。
【００４８】
組織培養フラスコ内で培養したＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２をＰＢＳで洗浄して、解離緩衝液を用いて回収する。細胞をＰＢＳで洗浄して、０.４×１０６／mlの濃度まで刺激緩衝液中に再懸濁させて、アッセイプレートに加える（１０μＬ／ウェル）。
そのアッセイプレートを振盪機上にて室温で１５分間インキュベートする。
【００４９】
アゴニスト（１０nＭ プロスタグランジンＤ２）および５μＭ フォルスコリンの混合物をアッセイ刺激緩衝液で調製して、アッセイプレートに加える（５μＬ／ウェル）。
【００５０】
さらに、cＡＭＰ標準物質をアッセイ刺激緩衝液で連続的に希釈して、アッセイプレート上の個々の空のウェルに加える（２０μＬ／ウェル）。そのcＡＭＰ標準物質は、ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞において産生されたcＡＭＰの定量化を可能にする。
そのアッセイプレートを振盪機上にて室温で６０分間インキュベートする。
【００５１】
細胞溶解緩衝液（溶解緩衝液：Ｍilli−Ｑ Ｈ２Ｏ、５mＭ ＨＥＰＥＳ、０.３％ Ｔween−２０、０.１％ ヒト血清アルブミン）をビーズ混合物（Ａlphascreen（商標）抗cＡＭＰアクセプタービーズ ０.０６単位／μＬ、Ａlphascreen（商標）ストレプトアビジンで被覆されたドナービーズ ０.０６単位／μＬ、ビオチン化cＡＭＰ ０.０６単位／μＬ、１０μＭ ＩＢＭＸを含む）に加え、暗条件下に調製して、６０分後、アッセイプレートに加える。その結果得られる溶解混合物をアッセイプレートの全てのウェルに加える（４０μＬ／ウェル）。
【００５２】
そのアッセイプレートをＴopseal−Ｓ（商標）で密閉して、振盪機上にて室温で４５分間暗所でインキュベートする。次いで、Ｐackard Ｆusion（商標）装置を使用して、そのプレートをカウントする。
【００５３】
作成したcＡＭＰ標準曲線を使用することにより、その結果得られるカウント／分をnＭ cＡＭＰに換算する。次いで、Ｐrism（商標）ソフトウェアを使用して、ＩＣ５０値（ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞においてＰＧＤ２が媒介するフォルスコリン誘発性cＡＭＰ蓄積の減弱の５０％を阻害するのに必要とされるＣＲＴｈ２アンタゴニストの濃度）を決定する。
【００５４】
本明細書中の以下の実施例の化合物は、一般的には、ＳＰＡ結合アッセイにおいて１μＭ以下のＫi値を有する。例えば、実施例１の化合物は、０.７１６μＭのＫi値を有する。
【００５５】
遊離形または塩形での、式（Ｉ）および（II）の化合物は、Ｇ−タンパク質共役型化学誘引物質受容体であるＣＲＴｈ２のモジュレーターであり、Ｔh２細胞、好酸球および好塩基球上で発現する。ＰＧＤ２は、ＣＲＴｈ２に対する天然リガンドである。従って、ＣＲＴｈ２およびＰＧＤ２の結合を阻害するモジュレーターは、アレルギー性および抗炎症性状態の処置において有用である。本発明に従っての処置は、対症的または予防的であり得る。本明細書中で使用する“モジュレーター”は、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的アンタゴニストおよび／または部分的アゴニストを包含することを意図する。好ましくは、モジュレーターは、アンタゴニストである。従って、本発明の薬剤は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患の進行の減少を結果的にもたらす。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、並びに細菌感染後に誘発される喘息を含め、いかなるタイプまたは起源の喘息も含まれる。喘息の処置はまた、喘鳴症状を示して、“喘鳴小児”と診断されるまたは診断でき、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであって、現在では初発性または初期相の喘息と同定されることの多い、例えば、年齢４歳または５歳未満の患者の処置を包含するとも理解されるべきである。（便宜上、この特定の喘息状態を“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。）
【００５６】
喘息の処置における予防的有効性は、症候性発作、例えば、急性喘息もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の減少、肺機能における改善、または気道過敏性の改善により証明されるであろう。さらに、他の対症療法、すなわち、症候性発作が起こった場合、それを制限するまたは中断させるための、またはそのことを意図した治療、例えば、抗炎症剤（例えば、副腎皮質ステロイド）または気管支拡張剤に対する必要性の減少により証明され得る。喘息における予防的利点は、特に、“モーニングディップ”を起こしやすい患者において明らかとなり得る。“モーニングディップ”は、認識された喘息症候群であり、相当な割合の喘息患者に共通であって、例えば、およそ午前４−６時の時間の間での、すなわち、通常、前に施された何らかの喘息対症療法から相当に離れた時間での喘息発作により特徴付けられる。
【００５７】
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎またはそれらと関連した呼吸困難を含め、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、肺気腫、さらにはまた、他の薬物療法、特に、他の吸入薬物療法の結果として生ずる気道過敏性の増悪が含まれる。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核性(phthinoid)気管支炎を含め、いかなるタイプまたは起源の気管支炎の処置にも適用できる。さらに、本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症(aluminosis)、炭粉沈着症(anthracosis)、石綿肺症、石肺症(chalicosis)、ダチョウ塵肺症(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺症、煙草中毒症(tabacosis)および綿肺症を含め、いかなるタイプまたは起源の塵肺症（気道閉塞を伴うことが多く、慢性であろうと急性であろうと、粉塵の反復吸入により引き起こされる、炎症性、一般的には職業性肺疾患）も含まれる。
【００５８】
それらの抗炎症性活性を考慮すると、特に、好酸球活性化の阻害に関して、本発明の薬剤はまた、好酸球関連障害、例えば、好酸球増加症、特に、例えば、気道および／または肺に影響を及ぼす過好酸球増加症を含め、肺組織の病的好酸球湿潤を伴う、気道の好酸球関連障害、さらにはまた、例えば、レフラー症候群の結果としてまたはそれと同時に起こる気道の好酸球関連障害；好酸球性肺炎；熱帯性好酸球増加症を含め、寄生虫の、特に、後生動物の侵襲；気管支肺アスペルギルス症；チャーグ・ストラウス症候群を含め、結節性多発動脈炎；好酸球性肉芽腫症；および薬物反応により引き起こされる、気道に影響を及ぼす好酸球関連障害の処置においても有用である。
【００５９】
本発明の薬剤はまた、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態の処置においても有用である。
【００６０】
本発明の薬剤はまた、他の疾患または状態、特に、炎症性成分を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季カタルといったような、眼の疾患および状態；アレルギー性鼻炎を含め、鼻に影響を及ぼす疾患；並びに自己免疫性血液障害、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症を含め、自己免疫反応が関係する、または自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症(sclerodoma)；ウェゲナー肉芽腫症；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーブンス・ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病；内分泌性眼疾患；グレーブス病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；ブドウ膜炎（前部および後部）；乾性角結膜炎および春季角結膜炎；間質性肺線維症；乾癬性関節炎；並びに、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型(minal change)腎症を含め、ネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない糸球体腎炎の処置に使用することもできる。
【００６１】
本発明の薬剤で処置することができる他の疾患または状態には、敗血症性ショック；関節リウマチ；変形性関節炎；癌といったような増殖性疾患；肥満細胞症；アテローム性動脈硬化症；移植術後に起こる同種移植片拒絶；脳卒中；肥満症；再狭窄；糖尿病、例えば、Ｉ型真性糖尿病（若年性糖尿病）およびII型真性糖尿病；下痢性疾患；虚血／再灌流傷害；糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発性網膜症といったような網膜症；並びに、緑内障といったような、眼圧の上昇または眼房水の分泌により特徴付けられる状態が含まれる。本発明の薬剤で処置することができる他の疾患または状態には、ＷＯ ０５／１０２３３８に記載されているような神経因性疼痛が含まれる。
【００６２】
例えば、炎症性気道疾患における炎症性状態を阻害する際の本発明の薬剤の有効性は、例えば、Ｓzarkaら，Ｊ Ｉmmunol Ｍethods，２０２巻，４９頁−５７頁（１９９７）；Ｒenziら，Ａm Ｒev Ｒespir Ｄis，１４８巻，９３２頁−９３９頁（１９９３）；Ｔsuyukiら，Ｊ Ｃlin Ｉnvest，９６巻，２９２４頁−２９３１頁（１９９５）；Ｃernadasら，Ａm Ｊ Ｒespir Ｃell Ｍol Ｂiol，２０巻，１頁−８頁（１９９９）；並びにＷilliamsおよびＧalli，Ｊ Ｅxp Ｍed，１９２巻，４５５頁−４６２頁（２０００）により記載されているように、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて実証され得る。
【００６３】
本発明の薬剤はまた、特に、上述したような、閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン薬物物質といったような他の薬物物質と組み合わせて使用するための治療補助剤として、例えば、そのような薬物の治療活性の増強物質として、またはそのような薬物の必要な投与量もしくは潜在的な副作用を減少させる方法としても有用である。本発明の薬剤は、定型的な医薬組成物において他の薬物物質と混合することができ、または他の薬物物質とは別々に、それより前に、それと同時に、もしくはそれより後に投与することができる。従って、本発明には、先に記載したような本発明の薬剤と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミンまたは鎮咳性薬物物質との組み合わせが含まれ、本発明の該薬剤および該薬物物質は、同一または別個の医薬組成物である。
【００６４】
そのような抗炎症性薬物には、ステロイド、特に、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドもしくはフロ酸モメタゾンといったような、糖質コルチコステロイド；またはＷＯ ０２／８８１６７、ＷＯ ０２／１２２６６、ＷＯ ０２／１００８７９、ＷＯ ０２／００６７９（とりわけ、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ ０３／０３５６６８、ＷＯ ０３／０４８１８１、ＷＯ ０３／０６２２５９、ＷＯ ０３／０６４４４５およびＷＯ ０３／０７２５９２に記載されているステロイド；ＷＯ ００／００５３１、ＷＯ ０２／１０１４３、ＷＯ ０３／０８２２８０、ＷＯ ０３／０８２７８７、ＷＯ ０３／１０４１９５およびＷＯ ０４／００５２２９に記載されているものといったような、非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；米国特許第５,４５１,７００号に記載されているものといったような、ＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカストおよびザフィルルカストといったような、ＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト（Ａriflo（商標）ＧlaxoＳmithＫline）、ロフルミラスト（Ｂyk Ｇulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎapp）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓchering−Ｐlough）、Ａrofylline（Ａlmirall Ｐrodesfarma）、ＰＤ１８９６５９（Ｐarke−Ｄavis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａsta Ｍedica）、ＣＤＣ−８０１（Ｃeigene）、ＳelＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃelgene）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ＷＯ ０３／１０４２０４、ＷＯ ０３／１０４２０５、ＷＯ ０４／０００８１４、ＷＯ ０４／０００８３９およびＷＯ ０４／００５２５８（Ｍerck）といったような、ＰＤＥ４阻害剤、さらにはまた、ＷＯ ９８／１８７９６およびＷＯ ０３／３９５４４に記載されているもの；欧州特許第１０５２２６４号、欧州特許第１２４１１７６号、欧州特許第４０９５９５Ａ２号、ＷＯ ９４／１７０９０、ＷＯ ９６／０２５４３、ＷＯ ９６／０２５５３、ＷＯ ９８／２８３１９、ＷＯ ９９／２４４４９、ＷＯ ９９／２４４５０、ＷＯ ９９／２４４５１、ＷＯ ９９／３８８７７、ＷＯ ９９／４１２６７、ＷＯ ９９／６７２６３、ＷＯ ９９／６７２６４、ＷＯ ９９／６７２６５、ＷＯ ９９／６７２６６、ＷＯ ００／２３４５７、ＷＯ ００／７７０１８、ＷＯ ００／７８７７４、ＷＯ ０１／２３３９９、ＷＯ ０１／２７１３０、ＷＯ ０１／２７１３１、ＷＯ ０１／６０８３５、ＷＯ ０１／９４３６８、ＷＯ ０２／００６７６、ＷＯ ０２／２２６３０、ＷＯ ０２／９６４６２およびＷＯ ０３／０８６４０８に記載されているものといったような、Ａ２ａアゴニスト；ＷＯ ０２／４２２９８に記載されているものといったような、Ａ２ｂアンタゴニスト；並びにアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、そしてとりわけ、フォルモテロールおよびその薬学的に許容され得る塩、およびＷＯ ００／７５１１４（この文献は参照により本明細書中に包含される）の式（Ｉ）の（遊離形または塩形または溶媒和物形での）化合物、好ましくはその実施例���化合物、とりわけ式：
【化９】
2009518343.tif 000011
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩、さらにはまた、ＷＯ ０４／１６６０１の式（Ｉ）の（遊離形または塩形または溶媒和物形での）化合物といったような、ベータ(β)−２−アドレナリン受容体アゴニストが含まれる。さらなるβ−２−アドレナリン受容体アゴニストには、ＷＯ ９９／６４０３５、ＷＯ ０１／４２１９３、ＷＯ ０１／８３４６２、ＷＯ ０２／０６６４２２、ＷＯ ０２／０７０４９０、ＷＯ ０２／０７６９３３、ＷＯ ２００４／０１１４１６および米国特許第２００２／００５５６５１号に記載されているものといったような化合物が含まれる。
【００６５】
そのような気管支拡張性薬物には、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Ｃhiesi）が含まれるが、ＷＯ ０１／０４１１８、ＷＯ ０２／５１８４１、ＷＯ ０２／５３５６４、ＷＯ ０３／００８４０、ＷＯ ０３／８７０９４、ＷＯ ０４／０５２８５、ＷＯ ０２／００６５２、ＷＯ ０３／３３４９５、ＷＯ ０３／５３９６６、欧州特許第０４２４０２１号、米国特許第５１７１７４４号および米国特許第３７１４３５７号に記載されているものもまた含まれる。
【００６６】
そのような治療補助的な抗ヒスタミン薬物物質には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンが含まれる。
【００６７】
本発明の薬剤と、ステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストとの組み合わせは、例えば、ＣＯＰＤ、または特に、喘息の処置において使用することができる。本発明の薬剤と、抗コリン剤もしくは抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストとの組み合わせは、例えば、喘息、または特に、ＣＯＰＤの処置において使用することができる。
【００６８】
本発明の薬剤と抗炎症性薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、ＣＣＲ−１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５のアンタゴニストとのものであり；特に有用であるのは、ＷＯ ２００２／０２６７２３に記載されているもの、とりわけ４−{３−[(Ｓ)−４−(３,４−ジクロロベンジル)−モルフォリン−２−イルメチル]−ウレイドメチル}−ベンズアミド、並びにＷＯ ２００３／０７７９０７、ＷＯ ２００３／００７９３９およびＷＯ ２００２／１０２７７５に記載されているものといったような、ＣＣＲ−３アンタゴニストである。
【００６９】
とりわけ有用であるのはまた、シェリング・プラウのアンタゴニスト ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄといったような、ＣＣＲ−５アンタゴニスト；Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アルミニウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）といったような、武田のアンタゴニスト；並びに米国特許第６１６６０３７号、ＷＯ ００／６６５５８およびＷＯ ００／６６５５９に記載されているＣＣＲ−５アンタゴニストでもある。
【００７０】
本発明の薬剤は、いずれかの適当な経路により、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、例えば、経口的に；非経口的に、例えば、静脈内に；例えば、炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置において、吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において、鼻腔内に；例えば、アトピー性皮膚炎の処置において、皮膚へ局所的に；または例えば、炎症性腸疾患の処置において、直腸的に投与することができる。
【００７１】
従って、本発明はまた、遊離形での、または薬学的に許容され得る塩形での、式（Ｉ）の化合物を、所望により薬学的に許容され得る希釈剤または担体と共に含んでなる医薬組成物も提供する。該組成物は、先に記載したような抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン薬物といったような治療補助剤を含み得る。そのような組成物は、従来の希釈剤または賦形剤、およびガレヌス(galenic)技法において知られている技術を使用して製造することができる。それ故、経口的な剤形には、錠剤およびカプセル剤が含まれ得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形態をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾルもしくは他の噴霧可能な製剤または乾燥粉末製剤を含んでなり得る。
【００７２】
該組成物がエアロゾル製剤を含んでなる場合、例えば、ＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物といったような、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴霧剤を含むのが好ましく、そしてエタノール（２０重量％まで）といったような、当業界で既知の１つまたはそれ以上の共溶媒；および／または、オレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタンといったような、１つまたはそれ以上の界面活性剤；および／または、ラクトースといったような、１つまたはそれ以上の充填剤を含み得る。該組成物が乾燥粉末製剤を含んでなる場合、例えば、１０ミクロンまでの粒子直径を有する式（Ｉ）の化合物を、所望により、望ましい粒径分布の、ラクトースといったような、希釈剤または担体、および湿気による製品の性能劣化を防ぐのに役立つ化合物と共に含むのが好ましい。該組成物が噴霧化製剤を含んでなる場合、例えば、水を含む媒体、エタノールまたはプロピレングリコールといったような共溶媒、および界面活性剤であり得る安定剤中、溶解させるかまたは懸濁させた式（Ｉ）の化合物を含むのが好ましい。
【００７３】
本発明には、
（ａ）吸入可能な形態での、例えば、エアロゾルもしくは他の噴霧可能な組成物での、または吸入可能な粒子、例えば、微粒子化された形態での、本発明の薬剤；
（ｂ）本発明の薬剤を吸入可能な形態で含んでなる、吸入可能な薬物；
（ｃ）吸入装置と関連して、そのような本発明の薬剤を吸入可能な形態で含んでなる医薬製品；および
（ｄ）本発明の薬剤を吸入可能な形態で含む吸入装置
が含まれる。
【００７４】
本発明を実施する際に使用する本発明の薬剤の投与量は、勿論、例えば、処置すべき個々の状態、所望の効果、および投与方法により様々であろう。一般的に、経口投与に関する適当な一日の投薬量は、約０.０１−１００mg／kgである。
本発明を次の実施例により説明する。
【実施例】
【００７５】
実施例
一般的な条件
ＬＣＭＳは、陰イオンエレクトロスプレーイオン化ではアセトニトリル中の５−９５％ １０mＭ 重炭酸アンモニウム水溶液で、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化ではアセトニトリル中の５−９５％ 水 ＋ ０.１％ ＴＦＡで、２.５分間にわたり溶出する、ウォーターズのＸterra ＭＳ Ｃ１８ ４.６×１００ ５μＭ カラムを備えたアジレントの１１００ＬＣシステムで記録する。[Ｍ＋Ｈ]＋は、モノアイソトピック分子量を示す。
【００７６】
略語
ＣＨ２Ｃl２       ジクロロメタン
ＭgＳＯ４        硫酸マグネシウム
aq              水溶液
ＤＭＦ          Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥtＯＡc        酢酸エチル
ＨＣl           塩酸
ＭeＣＮ         アセトニトリル
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＮaＨ           水素化ナトリウム
ＮaＯＨ         水酸化ナトリウム
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
Ｅt３Ｎ          トリエチルアミン
ＭeＯＨ         メタノール
ＰＳ−ＤＩＥＡ  ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン
【００７７】
実施例１
(２−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸の製造：
ａ）(２−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル：
室温での無水ＤＭＦ（２ml）中の(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸メチルエステル（０.１ｇ、０.４９mmol）およびＮaＩ（０.０７３ｇ、０.４９mmol）の撹拌溶液に、９５％ ＮaＨ（０.０１２ｇ、０.４９mmol）を少しずつ加える。その反応混合物を室温で１５分間撹拌する。次いで、無水ＤＭＦ（１ml）中の商業的に入手可能な(２−ブロモ−エチル)−ベンゼン（０.９１ｇ、０.４９mmol）の溶液をＰＳ−ＤＩＥＡと共に１５分間振盪した後、その反応混合物に加える。その反応混合物を６０℃で２時間撹拌する。その反応混合物を減圧下に蒸発させる。ＩＳＴ isolute（商標）Ｃ１８カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油状物質を得る。１：１ イソヘキサン：ＥtＯＡcを使用してのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製すると、所望の生成物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３０９。
【００７８】
室温でのＭeＯＨ（０.５ml）中の(２−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル（１０mg、０.０３２mmol）の撹拌溶液に、１Ｎ ＮaＯＨ aq（０.５ml）を加える。その反応混合物を室温で１.５時間撹拌する。その反応混合物を減圧下に蒸発させ、水で希釈して、２Ｎ ＨＣl aqで酸性のpＨまで酸性化する。ＣＨ２Ｃl２を加えて、有機相を分離する。減圧下に蒸発させると、純粋な生成物を白色の固形物質として得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ２９５。
【００７９】
実施例２
[２−メチル−１−(３−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸の製造：
(２−ブロモ−エチル)−ベンゼンを(３−ブロモ−プロピル)−ベンゼンに代替することにより、標記化合物を実施例１と同様に製造して、[２−メチル−１−(３−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３０９。
【００８０】
実施例３
[２−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸の製造：
(２−ブロモ−エチル)−ベンゼンを(２−ブロモ−エトキシ)−ベンゼンに代替することにより、標記化合物を実施例１と同様に製造して、[２−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸 ＰＳを得る。[Ｍ＋Ｈ]＋ ３１１。
【００８１】
実施例７
{１−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−オキソ−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸の製造：
ａ）{１−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−オキソ−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸メチルエステル：
室温での無水ＤＭＦ（１０ml）中の(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸メチルエステル（１.０ｇ、４.９mmol）およびＮaＩ（０.７３ｇ、４.９mmol）の撹拌溶液に、９５％ ＮaＨ（０.１２ｇ、４.９mmol）を少しずつ加える。その反応混合物を室温で１５分間撹拌する。次いで、無水ＤＭＦ（５ml）中の商業的に入手可能な２−ブロモ−１−(４−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン（１.３６ｇ、４.９mmol）の溶液をＰＳ−ＤＩＥＡと共に１５分間振盪した後、その反応混合物に加える。その反応混合物を５５℃で２時間撹拌する。その反応混合物を水（１５０ml）で希釈して、ジクロロメタン（２×６０ml）で抽出する。有機抽出物を合わせて、乾燥状態となるまで減圧下に濃縮する。酢酸エチルでのトリチュレーション後、イソヘキサンの添加を行って、固形の不純物を沈殿させ、これを濾過して取り除く。その濾液を乾燥状態となるまで減圧下に濃縮して、メタノールで再結晶化させて、所望の生成物を白色の固形物質として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４０１。
【００８２】
ｂ）{１−[２−ヒドロキシ−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸メチルエステル：
１０℃での無水ＭeＯＨ（４ml）中の{１−[２−ヒドロキシ−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸メチルエステル（６０mg、０.１５mmol）の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２mg、０.３２mmol）を加える。その反応混合物を室温で１時間撹拌する。その反応混合物を減圧下に蒸発させて、メタノールを除去した後、水（１０ml）でクエンチして、ジクロロメタン（２×２０ml）で抽出する。有機抽出物を合わせて、乾燥状態となるまで減圧下に濃縮すると、所望の生成物を白色の泡状物質として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４０３。
【００８３】
ｃ）{１−[２−ヨード−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸メチルエステル：
室温での無水ジクロロメタン（２ml）中のトリフェニルホスフィン（３９mg、０.１４mmol）の撹拌溶液に、ヨウ素（２８mg、０.１１mmol）を加える。その反応混合物を室温で１５分間撹拌する。この後、イミダゾール（１１mg、０.１６mmol）を加えた後、{１−[２−ヒドロキシ−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸メチルエステル（４０mg、０.１０mmol）を無水ジクロロメタン（１ml）溶液として加える。その反応混合物を室温で２時間撹拌する。その反応混合物を乾燥状態となるまで減圧下に室温で濃縮した後、ジクロロメタン／水（２０ml：１０ml）の間で分配する。有機相を乾燥状態となるまで減圧下に室温で濃縮すると、粗生成物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ５１３。
【００８４】
ｄ）{１−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−オキソ−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸メチルエステル：
無水ＤＭＳＯ（２ml）中の{１−[２−ヨード−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸メチルエステル（５２mg、０.１０mmol）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８mg、０.２０mmol）を室温で加える。その反応混合物を室温で１６時間撹拌する。その反応混合物を水（２０ml）でクエンチして、ジクロロメタン（２×４０ml）で抽出する。有機相を合わせて、減圧下に蒸発させる。水中の０.１％ ＴＦＡ／ＭeＣＮを使用してのＩＳＴ isolute（商標）Ｃ１８カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３８７。
【００８５】
ｅ）{１−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−オキソ−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸：
室温でのＭeＯＨ（０.５ml）中の{１−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−オキソ−エチル]−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル}−酢酸メチルエステル（１０mg、０.０２６mmol）の撹拌溶液に、１Ｎ ＮaＯＨ aq（０.５ml）を加える。その反応混合物を室温で１時間撹拌する。その反応混合物を水（１０ml）で希釈して、ジクロロメタン（２０ml）で抽出する。水中の０.１％ ＴＦＡ／ＭeＣＮを使用してのＩＳＴ isolute（商標）Ｃ１８カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３７３。
【００８６】
次の実施例は、本明細書中に記載した方法を使用して製造した。中間体は、当業者に既知の方法により製造する。
【化１０】
2009518343.tif 000012
【表１】
2009518343.tif 000013
【表２】
2009518343.tif 000014
【００８７】
【表３】
2009518343.tif 000015
【表４】
2009518343.tif 000016
【００８８】
【表５】
2009518343.tif 000017
【国際調査報告】
2009518343.tif 000027
2009518343.tif 000028
2009518343.tif 000029
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