(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｈｅｔおよびｍは明細書中と同様に定義される。本発明の化合物は、ケモカインＣＣＲ５受容体の活性の変調剤、特にはアンタゴニストである。    【化１】2009518384.tif 000185
2009518384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体：
【化１】
2009518384.tif 000177
［式中、
Ｒ１は、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル（前記アルキルおよびシクロアルキルは、０から３個のハロゲン原子により置換されている）または１個のＯもしくは１個のＳ原子を含有し、Ｓ原子が存在する場合、０から２個のオキソ基で置換されている４員から７員飽和複素環であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ＨＥＴは、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルにより置換されていてもよい、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５員単環式芳香族複素環または
（ｉｉ）式：
【化２】
2009518384.tif 000178
のテトラヒドロイミダゾピリジン
（式中、
Ｒ８は、０から３個のフッ素原子により置換されているメチルまたはエチルであり、
ＸおよびＹは、ＸおよびＹの一方がＣＨ２であり、他方がＮＲ９であるように、ＣＨ２およびＮＲ９から選択され、
Ｒ９は、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７である）であるが、ただし、
（ｉ）Ｒ１がＣＯ２Ｒ５である場合、Ｒ５は、第３級アルキル基ではなく、
（ｉｉ）ＨＥＴは、１，２，４−トリアゾールまたは１，３，４−トリアゾールではない］。
【請求項２】
前記単環式芳香族Ｈｅｔが、次の部分から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2009518384.tif 000179
［式中、Ｒ１０および各Ｒ１１は独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択される］。
【請求項３】
Ｒ１０が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ１１がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０がＣ１〜４アルキルである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
ＨＥＴがテトラヒドロイミダゾピリジンであり、式（ＩＡ）となる、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体：
【化４】
2009518384.tif 000180
［式中、Ｒ１からＲ４は請求項１においてと同様に定義され、Ｒ８は０から３個のフッ素原子により置換されているメチルまたはエチルであり、ＸおよびＹは、ＸおよびＹの一方がＣＨ２であり、他方がＮＲ９であるように、ＣＨ２およびＮＲ９から選択され、Ｒ９は、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は請求項１においてと同様に定義される］。
【請求項６】
Ｒ８がメチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９がＣＯＲ６またはＣＯ２Ｒ６である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５の前記飽和複素環が１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピランまたはテトラヒドロピランである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＣＯＲ５またはＣＯ２Ｒ５である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣＯＲ５またはＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５がＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルが０から２個のフルオロ原子により置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がハロゲンである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが０または１である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がメチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４がＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、Ｒ５はＣ１〜４アルキルであり、ｍが０または１であり、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ８がメチルであり、Ｒ９がＣＯＲ６またはＣＯ２Ｒ６であり、ここで、Ｒ６はＣ１〜４アルキルである、請求項５または請求項５に従属する請求項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝ブタンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）ブチル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）ブチル］プロパンアミド；
３−｛１−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル；
２−メチル−１−｛１−［（３Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−３−（プロピオニルアミノ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）ブチル］−２−メチルプロパンアミド；および
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）ブチル］プロパンアミド；
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項１８】
前記請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体と共に、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
１種または複数の追加的治療薬を含む請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬品として使用するための請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項２１】
ＣＣＲ５受容体の変調が関与している障害の治療で使用するための、請求項１から１７に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、ＡＩＤＳ、炎症性疾患、自己免疫疾患、肝臓線維症または疼痛の治療で使用するための、請求項１から１７の一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＣＣＲ５受容体の変調が関与している障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１から１７に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項１８または１９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
前記障害がＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、ＡＩＤＳ、炎症性疾患、自己免疫疾患または疼痛である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
ＣＣＲ５受容体の変調が関与している障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、請求項１から１７に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項１８または１９に記載の医薬組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記障害がＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、ＡＩＤＳ、炎症性疾患、自己免疫疾患または疼痛である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を調製する方法であって、
（ａ）式Ｖの化合物：
【化５】
2009518384.tif 000181
をＲ１Ｘ（式中、Ｘは脱離基である）と反応させるステップ、または
（ｂ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物：
【化６】
2009518384.tif 000182
と反応させるステップ、および
任意選択で、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）で得られた化合物を薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体に変換するステップを含む方法
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＨＥＴは請求項１においてと同様に定義される］。
【請求項２８】
式（Ｖ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物：
【化７】
2009518384.tif 000183
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＨＥＴは請求項１においてと同様に定義され、ＰＧ１は窒素保護基である］
を脱保護するステップを含む方法。
【請求項２９】
式：
【化８】
2009518384.tif 000184
の化合物：
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＨＥＴは請求項１においてと同様に定義され、ＰＧ１は窒素保護基である］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジン誘導体、その調製方法、それを含有する組成物およびその使用に関する。
【０００２】
特には、本発明は、ケモカインＣＣＲ５受容体の変調が関与しているものを包含する様々な障害を治療する際にアルファ−メチルピペリジン誘導体を使用することに関する。したがって、式（Ｉ）の化合物は特に、ＨＩＶ−１などのＨＩＶおよび遺伝的に関連するレトロウイルス感染（および結果として生じる後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）、炎症性疾患、自己免疫疾患ならびに疼痛を治療する際に有用である。
【背景技術】
【０００３】
「ケモカイン(chemokine)」との名称は、「走化性サイトカイン(chemotactic cytokines)」の短縮である。ケモカインは、一般に重要な構造的特徴を有し、白血球を誘引する能力を有する大きなタンパク質ファミリーを含む。白血球走化性因子として、ケモカインは、感染に対する炎症と体の応答との両方に必須のプロセスである体の様々な組織への白血球の誘因において不可欠な役割を果たしている。ケモカインおよびその受容体は、炎症および感染疾患の病態生理に対して中枢的であるので、ケモカインおよびその受容体の活性の変調、好ましくは拮抗において活性な薬剤は、このような炎症性および感染性疾患を治療する際に有用である。
【０００４】
ケモカイン受容体ＣＣＲ５は、炎症性および感染性疾患の治療に関連して、特に重要である。ＣＣＲ５は、ケモカイン、特にＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βと称されるマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）ならびに活性化の際に調節され、正常Ｔ細胞発現および分泌性であるタンパク質（ＲＡＮＴＥＳ）のための受容体である。
【０００５】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、体の免疫系の漸進的破壊、さらに中枢および末梢神経系の進行性衰退をもたらす。１９８０年代初期に初めて認識されてから、ＡＩＤＳは急速に広がり、今や、比較的限られた集団区域内では流行的比率に達している。集中的な研究により、原因因子であるヒトＴリンパ栄養レトロウイルス（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、現在ではより一般的に、ヒト免疫不全ウイルスまたはＨＩＶと称される）の発見がもたらされた。
【０００６】
ＨＩＶは、レトロウイルスとして知られているウイルス群のメンバーである。レトロウイルスゲノムは、逆転写によりＤＮＡに変換されるＲＮＡから構成されている。次いで、このレトロウイルスＤＮＡは、宿主細胞の染色体に安定に組み込まれ、宿主細胞の複製プロセスを用いて、新たなレトロウイルス粒子を生産し、感染を他の細胞へと進める。ＨＩＶは、体の免疫系で致命的な役割を果たすヒトＴ−４リンパ球細胞に対して特別な親和性を有するようである。これらの白血球のＨＩＶ感染は、この白血球集団を枯渇させる。結局、免疫系は、作用しなくなり、特にニューモシスチスカリニ肺炎、カポジ肉腫などの様々な日和見疾患およびリンパ系の癌に対して無効になる。
【０００７】
ＨＩＶウイルスの形成および作動に関する正確な機構は理解されていないが、ウイルスの同定は、疾患の制御において多少の進展をもたらした。例えば、薬物アジドチミジン（ＡＺＴ）は、ＨＩＶウイルスのレトロウイルスゲノムの逆転写を阻害し、したがって、ＡＩＤＳに悩む患者に、治癒ではないが、制御の方策をもたらすために有効であることが判明している。致死的ＨＩＶウイルスを治癒することができるか、少なくとも改善された制御の方策をもたらしうる薬物のために、研究が続けられている。
【０００８】
ＨＩＶ感染を治療するためのＣＣＲ５アンタゴニストが例えば、国際公開第００／３９１２５号パンフレット、欧州特許第１０１３２７６号明細書、国際公開第０３／０８４９５４号明細書および国際公開第０５／０３３１０７号明細書に記載されている。ＣＣＲ５アンタゴニストは、同時継続（未公開だが）ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００１６６９号明細書に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
次の特性：選択的であるか、作用を迅速に開始するか、効力があるか、安定であるか、代謝に対して耐性があるか、他の望ましい薬物様特性を有するかのうちの１つまたは複数を有する、ＨＩＶおよび他の適応を治療するための化合物を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する：
【００１１】
【化１】
2009518384.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキルＣ１〜２アルキル（前記アルキルおよびシクロアルキルは、０から３個のハロゲン原子により置換されている）または１個のＯまたは１個のＳ原子を含有する４員から７員飽和複素環（前記Ｓ原子は、０から２個のオキソ基で置換されている）であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ＨＥＴは、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから独立に選択される０〜３個の基により置換されている、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５員単環式芳香族複素環または
（ｉｉ）式：
【００１２】
【化２】
2009518384.tif 000004
のテトラヒドロイミダゾピリジン
（式中、
Ｒ８は、０から３個のフッ素原子で置換されているメチルまたはエチルであり、
ＸおよびＹは、ＸおよびＹの一方がＣＨ２であり、他方がＮＲ９であるように、ＣＨ２およびＮＲ９から選択され、
Ｒ９は、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７である）であるが、ただし、
（ｉ）Ｒ５は、第３級アルキル基ではなく、
（ｉｉ）ＨＥＴは、１，２，４−トリアゾールまたは１，３，４−トリアゾールではない］。
【００１３】
「アルキル」との用語は、規定の数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を指している。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロイル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルが包含される。
【００１４】
「アルキルオキシ」との用語は、Ｒが前記で定義されるアルキルである基−ＯＲを指している。
【００１５】
「シクロアルキル」との用語は、規定の数の炭素原子を含有する炭素環式環を指している。炭素環式環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが包含される。
【００１６】
「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指している。
【００１７】
複素環が１個または複数の窒素原子を含有する場合、Ｎ−オキシドは、本発明の範囲内に包含される。
【００１８】
本発明の一実施形態では、ＨＥＴは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから独立に選択される０から３個の基により置換されていて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５員単環式芳香族複素環である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
他の実施形態では、式（Ｉ）中のＨＥＴは、次の部分から選択される：
【００２０】
【化３】
2009518384.tif 000005
［式中、Ｒ１０および各Ｒ１１は独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択される］。
【００２１】
前記のＨＥＴ構造（ａ）から（ｈ）はそれぞれ、本発明のまたさらに別の実施形態を形成することは分かるであろう。
【００２２】
他の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ１１はＨである。
【００２３】
他の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００２４】
他の実施形態では、ＨＥＴは、テトラヒドロイミダゾピリジンであり、式（１Ａ）の化合物を定義する：
【００２５】
【化４】
2009518384.tif 000006
［式中、Ｒ１からＲ４は前記と同様に定義され、Ｒ８は０から３個のフッ素原子により置換されているメチルまたはエチルであり、ＸおよびＹの一方は、ＸおよびＹの一方がＣＨ２であり、他方がＮＲ９であるように、ＣＨ２およびＮＲ９から選択され、Ｒ９は、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は前記と同様に定義される］。
【００２６】
一実施形態では、Ｒ８はメチルである。
【００２７】
他の実施形態では、ＨＥＴは、下式のテトラヒドロイミダゾピリジンである：
【００２８】
【化５】
2009518384.tif 000007
［式中、Ｒ８およびＲ９は、本発明の第１の態様においてと同様に定義される］。
【００２９】
他の実施形態では、ＨＥＴは、下式のテトラヒドロイミダゾピリジンである：
【００３０】
【化６】
2009518384.tif 000008
［式中、Ｒ８およびＲ９は、本発明の第１の態様においてと同様に定義される］。
【００３１】
他の実施形態では、Ｒ９は、ＣＯＲ６またはＣＯ２Ｒ６である。
【００３２】
他の実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００３３】
他の実施形態では、Ｒ５は、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピランまたはテトラヒドロピランである。
【００３４】
他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＲ５またはＣＯ２Ｒ５である。
【００３５】
他の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＲ５またはＣＯ２Ｒ５であり、ここで、Ｒ５はＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、０から２個のフルオロ原子により置換されていてもよい。
【００３６】
他の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンであり、他の実施形態では、フッ素である。
【００３７】
他の実施形態では、ｍは、０または１である。
【００３８】
他の実施形態では、ｍは、０である。
【００３９】
他の実施形態では、ｍは、１である。
【００４０】
他の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【００４１】
他の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【００４２】
他の実施形態では、Ｒ１はＣＯＲ５またはＣＯ２Ｒ５であり、ここでＲ５はＣ１〜４アルキルであり、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９はＣＯＲ６またはＣＯ２Ｒ６であり、ここで、Ｒ６はＣ１〜４アルキルである。
【００４３】
次の実施例：５、６、７、８、９Ａ、９Ｂ、１０、１１、１２、１３Ａ、１３Ｂ、１４、２１、２２から３１、４７から６９、７２、７３、７６から８０、９１から１０５、１０９から１１２、１１６、１１７、１２１、１２２および１２５から１３１の化合物は、式（Ｉ）の範囲内である。これらの実施例の化合物は、細胞融合アッセイ（後記）において１．５マイクロモル未満のＩＣ５０を有する。
【００４４】
残りの実施例（そのうちの多くも、細胞融合アッセイにおいて活性を有する）は、式（Ｉ）に該当する前記実施例を調製する際に有用性を有し、本発明の他の態様を形成する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物を調製する際に使用される本明細書での新規中間体も、本発明の他の態様を形成することは分かるであろう。
【００４６】
次の実施例の化合物は、我々の細胞融合アッセイにおいて５ｎＭ未満の活性を有する：実施例５、６、７、９Ａ、１０、１１、１２、２１から２５、４７から５８、６０から６９、７２、７７から８０、９２、９４、９６、９９、１００、１０３、１０４、１０９、１１１、１１２、１２１および１２７の化合物。
【００４７】
次の実施例５６、５８、６２、６６、９２、９４および１０４の化合物、即ち：
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝ブタンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）ブチル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）ブチル］プロパンアミド；
３−｛１−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル；
２−メチル−１−｛１−［（３Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−３−（プロピオニルアミノ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル；Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）ブチル］−２−メチルプロパンアミド；および
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）ブチル］プロパンアミド；
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体が、最も好ましい。
【００４８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の定義と一致する、前記の本明細書の特定の実施形態の組合せすべてをカバーすることは理解されるべきである。
【００４９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体を包含し（ここで、誘導体には、その錯体、プロドラッグ、多形体および晶癖ならびに同位体、さらにそれらの塩および溶媒和物が包含される）、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、これに応じて解釈されるべきである。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が包含される。
【００５１】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノフォ酸塩が包含される。
【００５２】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
【００５３】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００５４】
適切な塩に関する総説に関しては、参照により本明細書に援用されるＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ、２００２年）参照。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続で存在しうる。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指している。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体として形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、通常は二次変化により特徴づけられる（「ガラス転移」）。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指している。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化により特徴づけられる（「融点」）。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記の溶媒が水である場合に使用される。
【００５７】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。参照により本明細書に援用される、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００５８】
溶媒または水が十分に結合していると、錯体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が、標準となる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論量または非化学量論量で存在している多成分錯体（塩および溶媒和物以外）でも存在しうる。このタイプの錯体には、包接化合物（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。参照により本明細書に援用される、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４年）参照。多成分錯体の一般的総説に関しては、参照により本明細書に援用されるＨａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８参照。
【００６０】
さらに式（Ｉ）の化合物は、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成しうる化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）極性ヘッド基を含む分子からなる。さらなる情報に関しては、参照により本明細書に援用されるＮ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｍｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）参照。
【００６１】
前記のように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体も、体内または体上に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、参照により本明細書に援用されるＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００６２】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、参照により本明細書に援用される例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【００６３】
さらに、ある種の式（Ｉ）の化合物はそれ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用しうる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第３級アミノ基を含有する場合、その第２級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第２級アミノ基を含有する場合、その第１級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
が包含される。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含有し、これは、下記式（Ｉ）においてアスタリクスで示されている。
【００６６】
【化７】
2009518384.tif 000009
【００６７】
本発明の化合物中、不斉炭素原子からの結合を、実線：
【００６８】
【化８】
2009518384.tif 000010
、ジグザグ線：
【００６９】
【化９】
2009518384.tif 000011
、実くさび：
【００７０】
【化１０】
2009518384.tif 000012
、ドットくさび：
【００７１】
【化１１】
2009518384.tif 000013
を使用して本明細書では示すことがある。不斉炭素原子からの結合を示すための実くさびまたはドットくさびの使用は、示されている立体異性体のみが包含されることとすることを示すこととする。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物はさらに、１個を上回る不斉炭素原子も含有する。これらの化合物では、不斉炭素原子からの結合を示すための実線の使用は、特定の立体異性体が意図されていることが内容から明瞭でない限り、可能な立体異性体すべてが包含されることとすることを示していることとする。特に、次の実施例では、単一の立体異性体が形成されるが、その絶対立体配置は定義されない：実施例２、３、１５から６９、７２、７３、８１から８４、８７から１０４、１０６Ａ、１０６Ｂ、１０７から１１０、１１３Ａ、１１３Ｂ、１１４から１１７、１１８Ａ、１１８Ｂ、１１９から１２２、１２５、１２６、１３２から１３４。これらの実施例では、不斉炭素原子からの結合は、実くさびおよび実線の使用により示されていて、定義されていない絶対立体配置の単一立体異性体が存在することを示している。
【００７３】
本発明の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子からの結合を示すためにジグザグ線を使用することおよび同じ化合物中の他の不斉炭素原子からの結合を示すために実くさびまたはドットくさびを使用することは、立体異性体の混合物が存在することを示すこととする。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。このことは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式（Ｉ）の化合物においてはプロトン互変異性または芳香族部分を含有する化合物においてはいわゆる原子価互変異性の形態を取りうる。したがって、単一化合物が、１種を超える異性を示すこともある。
【００７５】
式（Ｉ）の定義に一致するならば、１種を超える異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を包含する、式Ｉの化合物の立体異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体および互変異性形態すべてが、本発明の範囲内に含まれる。さらに、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが包含される。
【００７６】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【００７７】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割（または塩または誘導体のラセミ体）が包含される。
【００７８】
本発明はさらに、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然では優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物すべてを包含する。
【００７９】
一般的な方法およびスキームにおいては、次のとおりである：ＡｃＯＨは酢酸であり、ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＥＤＣｌは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＨＡＴＵはヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムであり、ＨＢＴＵはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＣｌは塩化水素であり、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＭｅＩはヨウ化メチルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ｒｔは室温である。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、類似の化合物を調製するために使用される任意の方法により調製することができる。
【００８１】
Ｒ可変子、ＨＥＴおよびｍはすべて、前記で定義されたとおりであり、ＰＧ１は、当業者に知られている適切なＮ保護基を表している。
【００８２】
当業者であれば、下記のスキームに図示されているように、式（Ｉ）の化合物を合成する任意の段階で、分子中の１個または複数の不安定な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐことが必要であるか、望ましいことがあることを認めるであろう。特に、アミノ基を保護することが必要であるか、望ましいことがある。式（Ｉ）の化合物を調製する際に使用される保護基は、従来の方法で使用することができる。例えば、参照により本明細書に援用されるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）、特に第７章、４９４〜６５３ページ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている方法（そのような基を脱離するための方法も記載されている）を参照のこと。
【００８３】
アミノ保護基ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メチルホルメート、ベンジルおよびアセチルが特に、式（Ｉ）の化合物およびそのための中間体の調製で使用される。
【００８４】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム１に示されているように調製することができる：
【００８５】
【化１２】
2009518384.tif 000014
ａ．標準的な文献条件を使用して、好ましくはチタンテトライソプロポキシドの存在下、還元剤（好ましくはシアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）を使用し、エタノールまたはジクロロメタン／メタノールなどの適切な溶媒中、室温で、還元的アミノ化を実施する。ジアステレオ異性体の分離は、この段階で、例えばシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより実施することができる。
ｂ．アミンの脱保護は次のとおりに実施する：
・  Ｂｏｃ基の除去は、酸性条件、例えば０℃から室温のエーテル／メタノールまたは酢酸エチルに溶かした塩化水素溶液またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸下に実施する。
・  ＣＢｚ基の除去は、水素化分解により、例えば、適切な触媒（例えば水酸化パラジウムまたは炭素に担持されているパラジウム）を使用して、水素雰囲気下、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、またはギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウムを使用して、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、還流下に実施する。
前記スキーム１のステップ（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物の調製を図示しており、ここで、Ｒ４はＨである。Ｒ４が式（ＩＩ）中でＣ１〜４アルキルである場合、次の代替条件を使用することができる。
【００８６】
次は、Ｒ４がＣ１〜４アルキルである式（Ｉ）の化合物を調製するための代替条件である。
【００８７】
それぞれ式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の同じ前駆体アミンおよびケトンを使用するが、イミンを形成せず、−ＣＮと反応させる。次いで、生じたシアノアミンを有機金属試薬と反応させて、ＣＮを有機金属試薬のＲ４で置換する。さらに特には、シアン化ジエチルアルミニウムなどのシアン化物の供給源を使用して、チタンテトライソプロポキシドなどの適切なルイス酸の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、室温で、シアノアミンを形成する。次いで、塩化もしくは臭化アルキルマグネシウムまたはアルキルリチウムなどのアルキル有機金属（例えばグリニャール試薬）を使用して、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、０℃付近の適切な温度で、シアノアミンをジアルキルアミンに変換する。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って調製することができる。
【００８９】
【化１３】
2009518384.tif 000015
Ｘは、ＣｌもしくはＢｒなどの脱離基または適切なカップリング剤の存在下に脱離基に変換されうる基（ＯＨなど）を表している。
ｃ．
Ｘ＝Ｃｌである場合、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、０℃から室温の温度で、アミン（Ｖ）を、酸塩化物Ｒ５ＣＯＣｌまたはクロロホルメートなどのＲ１Ｃｌと反応させる。
・  Ｘ＝ＯＨである場合、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣまたは優先的にＥＤＣｌ．Ｍｅｌなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中で、アミン（Ｖ）を酸Ｒ５ＣＯ２ＨなどのＲ１ＯＨと反応させる。ＥＤＣｌ．ＨＣｌまたはＥＤＣｌ．Ｍｅｌの存在下では、ＨＯＢＴを加えることもできる。アミンが塩酸塩として存在する場合、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を加える。反応を典型的には、室温で実施する。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は別法で、スキーム３に示されているように調製することもできる。
【００９１】
【化１４】
2009518384.tif 000016
ｄ．チタンテトライソプロポキシドの存在下、還元剤（好ましくはシアノホウ水素化ナトリウムまたは別法ではトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）を使用し、エタノールまたはジクロロメタン／メタノールなどの適切な溶媒中、室温で還元的アミノ化を実施することができる。ジアステレオ異性体の分離は、この段階で、例えばシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより実施することができる。
前記のスキーム３のステップ（ｄ）では、Ｒ４は水素である。Ｒ４がアルキルである式（Ｉ）の形成では、それぞれ式（ＶＩ）および（ＩＶ）のケトンおよびアミン前駆体を、スキーム１で参照される「代替条件」下に反応させる。
【００９２】
一般式（ＩＶ）による様々なピペリジンＨＥＴは、下記のスキーム４から１０に従い調製することができる。
【００９３】
式（ＸＩＩＩ）のピペリジンＨＥＴは、スキーム４においてのとおりに形成することができる。
【００９４】
【化１５】
2009518384.tif 000017
ｅ．アセトニトリルなどの溶媒中、典型的には０℃から室温の温度で、アミン（ＶＩＩ）を３−フルオロ−４−ニトロピリジン１−オキシドと反応させて、（ＶＩＩＩ）を得る。
ｆ．エタノール／水／酢酸などの適切な溶媒系中、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｅ１０１炭素上５％パラジウムなどの適切な触媒の存在下、水素雰囲気下、典型的には約４０℃の適切な温度で、（ＶＩＩＩ）の水素化を典型的には実施する。
ｇ．典型的には約１００℃の高温で、アミン（ＩＸ）を、Ｒ４を導入するためのアセチル化剤（メチルを導入するためには酢酸無水物など）と反応させて、閉環を実施する。
ｈ．酸化白金などの適切な触媒を使用して、エタノール／５Ｎ塩酸などの酸性溶媒系中、水素雰囲気下（典型的には約５０Ｐｓｉ）、約５０℃の温度で、（Ｘ）の水素化を実施する。
ｉ．ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、典型的には約−１０℃から室温の温度で、（ＸＩ）をクロロギ酸メチルおよびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基と反応させることにより、カルバミン酸メチル形成を実施する。
ｊ．酸性条件下に、好ましくは高温（好ましくは約６５℃）で希塩酸（典型的には約２Ｎ）と反応させることにより、アミド保護基を除去した。
【００９５】
式（ＸＸＩＩＩ）のピペリジンＨＥＴは、スキーム５および６においてのとおりに形成することができる。
【００９６】
【化１６】
2009518384.tif 000018
ｋ．トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中、高温（好ましくは約９０℃）で、（ＸＩＶ）を塩酸４−エトキシ−３−ニトロピリジンと反応させる。
ｌ．メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒系中、炭素に担持されているパラジウムなどの適切な触媒の存在下、水素雰囲気下、典型的にはほぼ室温の適切な温度で、（ＸＶ）のニトロ基の還元を典型的には実施する。
ｍ．典型的には約１００℃から還流までの高温で、アミン（ＸＶＩ）を無水酢酸などのアセチル化剤と反応させることにより、閉環を実施する。
ｎ．塩基性条件下に、好ましくは水酸化ナトリウムまたはカリウムのエタノール溶液と共に還流させることにより、カルバミン酸エチル保護基の除去を実施する。
ｏ．トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在を伴って、または伴わずに、ジクロロメタンなどの溶媒中、典型的には室温で、二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させることなどによる、標準的な文献条件下に、（ＸＶＩＩＩ）のＢＯＣ保護を実施する。
ｐ．エタノールなどの適切な溶媒中、臭化アリルおよびヨウ化ナトリウムを用いて、高温（好ましくは還流）で、ピリジル窒素のアルキル化を実施し、続いて、ホウ水素化ナトリウムなどの適切な還元剤の存在下、室温で、環の還元を実施する。
ｑ．ジクロロメタンなどの溶媒中、室温から還流までで、Ｎ，Ｎ’−ジメチルバルビツール酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを使用するか、水などの溶媒中、還流でメタンスルホン酸などの酸および炭素に担持されているパラジウムを使用するか、アセトニトリル／水中、還流で、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムを使用して、アリル基の除去を実施する。
【００９７】
【化１７】
2009518384.tif 000019
ｒ．トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、０℃から室温の温度で、アミン（ＸＸＩ）をＲ９Ｃｌ（Ｒ６ＣＯＣｌまたはクロロホルメートなどと反応させる。
ｓ．酸性条件下、例えばエーテル／メタノールまたは酢酸エチルに溶かされている塩化水素溶液下に、０℃から室温で、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて、Ｂｏｃ基の除去を実施することができる。
【００９８】
適切な変更を伴う下記スキーム７から９および１４から１６に記載の原理を使用して、一般式（ＩＶ）の単環式ピペリジンＨｅｔを形成することができる。
【００９９】
【化１８】
2009518384.tif 000020
式中、Ｒ１０は前記と同様に定義される。
Ｌは、メシレート、トシレート、クロリドまたはブロミドなどの適切な脱離基を表し、好ましくはメシレートである。
ｔ．（ＸＸＩＶ）のアルコール基を、メシレート、トシレート、クロリド、ブロミドまたはヨージドなどの脱離基に変える。例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、−７８℃から０℃の温度、好ましくは約０℃で、塩化メタンスルホニルを使用して、メシレートを形成することができる。
ｕ．アセトニトリルなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、（ＸＸＶ）をイミダゾールと共に還流させる。
ｖ．酸性条件下に、例えばエーテル／メタノールまたは酢酸エチルに溶かした塩化水素溶液で０℃から室温で、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて、Ｂｏｃ基の除去を実施することができる。
【０１００】
一般式（ＩＶ）のピペリジンＨｅｔを形成するための他の経路の例を、スキーム８および９にさらに明細に図示する。
【０１０１】
【化１９】
2009518384.tif 000021
ｗ．カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、０℃から還流までの温度（好ましくは約６０℃）で、アルキル酢酸エステルおよびケトン（ＸＸＶＩＩＩ）を共に反応させる。
ｘ．エタノールなどの溶媒中、適切な温度、典型的には室温で、１−ベンジル−４−ヒドラジノピペリジンをジケトン（ＸＸＩＸ）と反応させる。
ｙ．加水分解により、例えば、水素雰囲気下、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で適切な触媒（水酸化パラジウム、炭素に担持されているパラジウム）を使用するか、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、還流下にギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウムを使用して、ベンジル基の除去を実施する。
【０１０２】
【化２０】
2009518384.tif 000022
ｚ．トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、０℃から室温の温度で、アミン（ＸＸＸＩＩ）をＲ１０ＣＯＣｌと反応させる。
ａａ．ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃から室温の温度で、アミド（ＸＸＸＩＩＩ）を五塩化リンなどの塩素化剤と反応させる。混合物を低温（優先的には約−５℃）に冷却し、アジ化トリメチルシリルを加える。混合物を室温に加温する。
ｂｂ．水素化分解により、例えば、水素雰囲気下に、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で適切な触媒（水酸化パラジウム、炭素に担持されているパラジウム）を使用するか、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、還流下にギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウムを使用して、ベンジル基の除去を実施する。
【０１０３】
【化２１】
2009518384.tif 000023
ｃｃ．ＥＤＣｌ．ＨＣｌ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣまたは優先的にＥＤＣｌ．Ｍｅｌなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中で、酸（ＸＸＸＶＩ）をＲ１０ＮＨ２と反応させる。ＥＤＣｌ．ＨＣｌまたはＥＤＣｌ．Ｍｅｌの存在下では、ＨＯＢＴを加えることもできる。反応を典型的には、室温で実施する。
ｄｄ．ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃から室温の温度で、アミド（ＸＸＸＶＩＩ）を五塩化リンなどの塩素化剤と反応させる。混合物を低温（優先的には約−５℃）に冷却し、アジ化トリメチルシリルを加える。混合物を室温に加温する。
ｅｅ．水素化分解により、例えば、水素雰囲気下に、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で適切な触媒（水酸化パラジウム、炭素に担持されているパラジウム）を使用するか、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、還流下にギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウムを使用して、ベンジル基の除去を実施する。
【０１０４】
テトラヒドロイミダゾピリジンＮ置換ＣＯ２Ｒ６から置換ＣＯＲ６への変換をスキーム１１に図示する。次いで、化合物（ＸＬＩＩ）をスキーム１（ｂ）に一般的に示されているように脱保護して、式（Ｖ）の化合物を形成することができる。
【０１０５】
【化２２】
2009518384.tif 000024
ｆｆ．イソプロパノールなどの適切な溶媒中、高温、優先的には還流で、カルバミン酸メチル（ＸＬ）を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの適切な塩基と反応させて、アミン（ＸＬＩ）を得る。
ｇｇ．トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、０℃から室温の温度で、アミン（ＸＬＩ）を酸塩化物またはクロロホルメートと反応させる。
【０１０６】
テトラヒドロイミダゾル上の尿素（ＣＯＮＲ６Ｒ７）を置換するためには、ステップｇｇでのＲ６ＣＯＣｌをＮＲ６Ｒ７ＣＯＣｌに置換する。
【０１０７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１２に従って調製することができ、ここで、Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（好ましくはメチルまたはエチル）を表す。
【０１０８】
【化２３】
2009518384.tif 000025
ｈｈ）Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（ＸＬＩＶ）は次のとおりに形成する：
＊  Ｒａがアルキル基である場合には、ＴＨＦなどの溶媒中、低温（典型的には約−１０℃）で、エステル（ＸＬＩＩＩ）を塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンおよびグリニャール試薬、優先的には臭化または塩化イソ−プロピルマグネシウムと反応させる。
＊  Ｒａが水素である場合には、標準的なアミドカップリング条件下に、酸（ＸＬＩＩＩ）（典型的にはエステル（ＸＬＩＩＩ）（Ｒａはアルキルである）から、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ／水中で水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いるなどの塩基性条件下での加水分解により形成される）を塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させる。例えば、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ、ＥＤＣｌ．Ｍｅｌ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣなどのカップリング剤およびＥｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中で、反応を実施することができる。ＥＤＣｌ．ＨＣｌまたはＥＤＣｌ．Ｍｅｌの存在下では、ＨＯＢＴも加える。反応を典型的には、室温で実施する。
ｉｉ）低温（典型的には−７８℃）で、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの溶媒中で、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（ＸＬＩＶ）を臭化メチルマグネシウムまたは塩化メチルマグネシウムなどの（Ｒ３）グリニャール試薬と、またはメチルリチウムなどの（Ｒ３）リチウムと反応させることにより、アルキルエステル（ＩＩＩ）を形成する。
【０１０９】
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１３に示されているように調製することができ、ここで、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＯＨなどの脱離基であり、Ｒａはスキーム１２においてと同様に定義される。
【０１１０】
【化２４】
2009518384.tif 000026
ｊｊ）標準的なアミド形成条件を使用して、（ＸＸ）から（ＸＸＩ）への変換を達成することができる：
＊  Ｘ＝Ｃｌである場合、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＤＣＭまたはトルエンなどの適切な溶媒中、０℃から室温の温度で、（ＸＸ）をＲ１Ｃｌと反応させる。
＊  Ｘ＝ＯＨである場合、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ、ＥＤＣｌ．Ｍｅｌ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣなどのカップリング剤の存在下、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中で、（ＸＸ）をＲ１ＯＨと反応させる。ＥＤＣｌ．ＨＣｌまたはＥＤＣｌ．Ｍｅｌの存在下では、ＨＯＢＴを加えることもできる。アミンが塩酸塩として存在する場合には、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基も使用する。反応を典型的には、室温で実施する。
ｋｋ）ＴＨＦなどの溶媒中、−１０℃で、（ＸＬＶＩ）を塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンおよびグリニャール試薬、優先的に臭化または塩化イソ−プロピルマグネシウムと反応させることにより、（ＸＬＶＩＩ）を形成することができる。
ｌｌ）−７８℃、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの溶媒中で、（ＸＬＶＩ）と臭化メチルマグネシウムまたは塩化メチルマグネシウムなどの（Ｒ３）グリニャール試薬と、またはメチルリチウムなどの（Ｒ３）リチウム試薬と反応させることにより、（ＶＩ）を形成することができる。
【０１１１】
一般式（ＩＶ）のピペリジンオキサジアゾール化合物は、下記スキーム１４から１６に従って調製することができる。
【０１１２】
【化２５】
2009518384.tif 000027
ｍｍ．メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、エステル（ＸＬＶＩＩＩ）をヒドラジン水和物と共に、典型的には還流まで加熱する。
ｎｎ．エタノールなどの適切な溶媒中で、（ＸＬＩＸ）をイミデートと共に、典型的には還流まで加熱して、１，３，４−トリアゾール（ＸＬ）を得る。
ｏｏ．酸性条件下に、例えば、０℃から室温まででエーテル／メタノールまたは酢酸エチルに溶かされた塩化水素溶液で、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、Ｂｏｃ基の除去を実施することができる。
【０１１３】
【化２６】
2009518384.tif 000028
ｐｐ．炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下に、メタノール／水などの適切な溶媒中で、ニトリル（ＸＬＩＩ）を塩酸ヒドロキシルアミンと共に還流させる。
ｑｑ．ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、任意選択で触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、０℃から室温の温度で、（ＸＬＩＩＩ）を酸塩化物と反応させる。別法では、ＣＤＩなどの適切なカップリング剤の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、適切な温度、典型的には室温で、（ＸＬＩＩＩ）を酸と反応させる。
ｒｒ．ジオキサンまたはトルエンなどの適切な溶媒中で（ＸＬＩＶ）を還流させて、閉環を行う。
ｓｓ．酸性条件下に、例えば、０℃から室温まででエーテル／メタノールまたは酢酸エチルに溶かされた塩化水素溶液で、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、Ｂｏｃ基の除去を実施することができる。
【０１１４】
【化２７】
2009518384.tif 000029
ｔｔ．炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、メタノール／水などの適切な溶媒中で、ニトリル（ＸＬＶＩＩ）を塩酸ヒドロキシルアミンと共に還流させる。
ｕｕ．ＣＤＩなどの適切なカップリング剤の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、適切な温度、典型的には室温で、（ＸＬＶＩＩＩ）を酸（ＸＬＩＸ）とカップリングさせる。
ｖｖ．ジオキサンまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、（ＸＬＸ）を還流させて、閉環を行う。
ｗｗ．酸性条件下に、例えば、０℃から室温まででエーテル／メタノールまたは酢酸エチルに溶かされた塩化水素溶液で、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、Ｂｏｃ基の除去を実施することができる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物またはそのための中間体を調製するためのスキームに記載されているある種の手順は、可能な置換基のうちのいくつかには適用することができないことは、当業者であれば分かるであろう。
【０１１６】
さらに、記載されている順序とは異なる順序で、スキームに記載されている変換を実施すること、または１種または複数の変換を変更することが、所望の式（Ｉ）の化合物を得るためには必要か望ましいことがあることは、当業者であれば分かるであろう。
【０１１７】
ヒトを含む動物において薬理学的活性を有するので、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物および誘導体は、有用である。詳細には、これらは、ＣＣＲ５受容体の変調、特に拮抗が関与する障害を治療する際に有用である。特に該当する疾患状態には、ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、ＡＩＤＳ、炎症性疾患、自己免疫疾患および疼痛が包含される。
【０１１８】
本発明の化合物は、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、サルコイドーシス；農夫肺、鼻ポリープ症、肺線維症または特発性間質性肺炎を包含する呼吸障害を治療するために使用することができる。
【０１１９】
治療することができる他の状態は、様々な器官でのＴ細胞トラフィッキングにより誘発されるか、影響を受けるか、何らかの他の方法でそれと関係している状態である。本発明の化合物は、このような状態、詳細には、これらに限られないがＣＣＲ５またはＣＣＲ５ケモカインとの関連が立証されている状態、さらに詳細には、これらに限られないが次の状態を治療するために有用であると期待される：多発性硬化症；ベーチェット病、シェーングレン症候群もしくは全身性硬化症；関節リウマチ、脊椎関節症、通風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎などの関節炎；ならびに移植片拒絶、特にこれらに限られないが、心臓、肺、肝臓、腎臓および膵臓移植片などの実質器官移植片（例えば腎臓および肺同種移植片）および移植片対宿主拒絶；クローン病および潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾患；炎症性肺状態；子宮内膜症；糸球体疾患（例えば腎炎）などの腎臓病；肝臓、肺および腎臓線維症などの線維症；ＨＩＶ脳炎などの脳炎；慢性心不全；心筋梗塞；高血圧；卒中；虚血性心疾患；アテローム斑；再狭窄；肥満；乾癬；アトピー性皮膚炎；ＡＩＤＳ関連認知症およびアルツハイマー病などのＣＮＳ疾患；貧血症；慢性膵臓炎；橋本甲状腺炎；Ｉ型糖尿病；非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、黒色腫および乳癌などの癌；侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛（例えば末梢神経障害性疼痛）などの疼痛；ならびに外科手術、感染、損傷もしくは他の外傷性傷害から生じるストレス応答。
【０１２０】
ＣＣＲ５受容体の変調が関与している感染性疾患には、急性および慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染；腺、敗血性および肺のペスト；天然痘などのポックスウイルス感染；トキソプラズマ感染；マイコバクテリア感染；シャーガス病などのトリパノソーマ感染；肺炎；ならびにサイトスポリジウム症（ｃｙｔｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ）が包含される。
【０１２１】
次は、ケモカインおよびケモカイン受容体遮断薬の可能な用途を記載している：Ｃａｓｃｉｅｒｉ，Ｍ．Ａ．およびＳｐｒｉｎｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．「Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ／ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆａｍｉｌｙ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，４（４）、４２０〜７ページ（２０００年８月）；ＲｉｂｅｉｒｏおよびＨｏｒｕｋ、「Ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １０７（２００５年）４４〜５８ページ。
【０１２２】
したがって、他の態様では、本発明は、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【０１２３】
他の態様では、本発明は、ＣＣＲ５受容体の変調が関与している障害を治療するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【０１２４】
他の態様では、本発明は、ＣＣＲ５受容体の変調が関与している障害を治療するための医薬品を製造する際の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用を提供する。
【０１２５】
他の態様では、本発明は、ＣＣＲ５受容体の変調が関与している障害を治療するための方法を提供し、これは、それを必要とする患者（例えばヒト患者または動物患者）に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を投与することを含む。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物は、前記で挙げた疾患、障害または状態を治療する際に有用であり、特に該当する疾患には、ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、ＡＩＤＳ、炎症性疾患、自己免疫疾患および疼痛が含まれる。
【０１２７】
疑念を回避するために、本明細書における「治療」との言及は、治癒的、姑息的および予防的治療に対する言及を包含する。
【０１２８】
薬学的使用を意図されている式（Ｉ）の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末または薄膜として得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、このために使用することができる。
【０１２９】
これらは、単独でも、式（Ｉ）の１種または複数の他の化合物と組み合わせるか、１種または複数の他の薬物（またはその任意の組合せ）と組み合わせても投与することができる。通常、これは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの因子に広範に左右される。本発明の化合物を送達するために適している医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかであろう。このような組成物およびそれを調製するための方法は、例えば、参照により本明細書に援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見ることができる。
【０１３０】
適切な投与方法には、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内および眼／耳投与が包含される。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、および／または化合物が口から直接、血流に入る頬、舌または舌下投与を伴ってもよい。
【０１３２】
経口投与に適している製剤には、錠剤；マルチもしくはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル；ロゼンジ（液体充填を包含）；チューイング剤；ゲル；即時分散剤形；フィルム；小卵剤；スプレー；および舌／粘膜接着パッチなどの固体、半固体および液体系が包含される。
【０１３３】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤は、軟質または硬質カプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤は、固体を再構成することにより、例えばサシェから調製することもできる。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物は、参照により本明細書に援用されるＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているものなどの高速溶解、高速崩壊投与形態で使用することもできる。
【０１３５】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、さらに典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【０１３６】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はさらに、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【０１３７】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【０１３８】
さらに錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を構成する。
【０１３９】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【０１４０】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０１４１】
錠剤ブレンドを、直接またはローラーにより圧縮して、錠剤を成形する。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化する。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい；これをさらに、カプセル封入することもできる。
【０１４２】
錠剤の形成は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる参照により本明細書に援用される「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０年）で検討されている。
【０１４３】
ヒトまたは動物使用のための消費口腔フィルムは典型的に、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜投与形態であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよく、典型的に、式（Ｉ）の化合物、膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。製剤のうちのいくつかの成分は、１つを上回る機能を果たすことがある。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は典型的には、溶質１重量％から８０重量％、さらに典型的には２０重量％から５０重量％を含む。溶解性の低い化合物は、より大きい割合の組成、典型的には、溶質８８質量％までを含んでよい。別法では、式（Ｉ）の化合物は多粒子ビーズの形態であってよい。
【０１４５】
フィルム形成ポリマーは天然多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されてよく、通常は、０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には、３０から８０重量％の範囲で存在する。
【０１４６】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料および香増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を包含する）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が包含される。
【０１４７】
本発明によるフィルムは典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組み合わせたコーティングドライヤーで、または凍結乾燥または真空化により行うことができる。
【０１４８】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１４９】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、参照により本明細書に援用される米国特許第６１０６８６４号明細書に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、参照により本明細書に援用されるＶｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、参照により本明細書に援用される国際公開第００／３５２９８号パンフレットに記載されている。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物はさらに、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が含まれる。
【０１５１】
非経口製剤は典型的には、塩、炭酸塩および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをさらに適切には、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
【０１５２】
例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１５３】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０１５４】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。したがって、式（Ｉ）の化合物を、懸濁剤として、または活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物付加されたポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）微小球を含む半固体および懸濁液が含まれる。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物は、皮膚または粘膜に局所、皮膚（皮内）または経皮で投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによる参照により本明細書に援用されるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０１５６】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【０１５７】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物はさらに、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１５９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの付加的な界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１６０】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１６１】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤および１−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【０１６２】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０１６３】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることもできる。
【０１６４】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１６５】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、本発明の化合物１μｇから１０ｍｇを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、１μｇから２００ｍｇの範囲であり、これを、単回用量で、さらに通常は、１日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリ、膣用リングまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
【０１６７】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１６８】
さらに式（Ｉ）の化合物は、目または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することもできる。このような製剤をさらに、イオン泳動法により送達することもできる。
【０１６９】
眼／耳投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出またはプログラム放出が含まれる。
【０１７０】
前記の投与方法のいずれかで使用するために、式（Ｉ）の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【０１７１】
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、参照により本明細書に援用される国際特許出願国際公開第９１／１１１７２号パンフレット、国際公開第９４／０２５１８号パンフレットおよび国際公開第９８／５５１４８号パンフレットに見ることができる。
【０１７２】
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの１種が本発明の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０１７３】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０１７４】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
【０１７５】
約６５から７０ｋｇの体重を有するヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の全１日用量は典型的には、投与経路、方法、患者の年齢、状態および体重に応じて１０から１０００ｍｇ、例えば２５から５００ｍｇなどの１から１００００ｍｇの範囲であり、いずれの場合でも、医師の最終的な裁量の範囲内である。全１日用量は、単回または複数回用量で投与することができる。
【０１７６】
したがって他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物および誘導体は、単独で、または併用療法の一部として投与することができる。したがって、本発明の化合物に加えて、１種または複数の付加的治療剤を同時投与することを含む実施形態およびそれらを含む組成物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１７８】
往々にして併用療法と称されるこのような複数薬物計画は、ＣＣＲ５ケモカイン受容体変調により媒介されるか、随伴する疾患または状態、特にヒト免疫不全ウイルスＨＩＶの感染を治療および予防する際に使用することができる。このような併用療法の使用は特に、治療を必要とする患者またはこのような患者になるリスクを有する患者におけるヒト免疫不全ウイルスＨＩＶおよび関連病原性レトロウイルスの感染および増殖の治療および予防に関して適している。比較的短期間に、前記の患者に投与されている単一療法に対して耐性を有する株へと進化するこのようなレトロウイルス病原体の能力は、文献でよく知られている。ＨＩＶで推奨される治療は、高活性抗レトロウイルス療法またはＨＡＡＲＴと称される併用薬物療法である。ＨＡＡＲＴは、３種またはそれ以上のＨＩＶ薬を組み合わせる。したがって、本発明の治療法および医薬組成物は、本発明の化合物を単一療法の形態で使用することもできるが、前記の方法および組成物を、１種または複数の式（Ｉ）の化合物が本明細書にさらに詳細に記載されているものなどの１種または複数の付加的な治療剤と組み合わせて同時投与される併用療法の形態で使用することもできる。
【０１７９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる治療剤には、これらに限られないが、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、非ヌクレオシド逆転転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ｇｐ１２０とＣＤ４との相互作用を阻害する薬剤、ターゲット細胞へのＨＩＶの侵入を阻害する他の薬剤（融合阻害剤）、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤、ＲＮアーゼＨ阻害剤、プレニル化阻害剤、ＨＩＶカプシドタンパク質の産生を妨害することにより作用する成熟阻害剤として有用なもの、抗感染薬として有用な化合物および他の下記に記載されているものが包含される。
【０１８０】
本明細書で前記された併用薬物治療は、同じか異なる作用機序を有する２種以上の化合物を含んでもよいことは、当業者であれば認めるであろう。したがって、説明に過ぎないが、併用は、本発明の化合物；１種または複数のＮＲＴＩ；１種または複数のＮＲＴＩおよびＰＩ；１種または複数のＮＲＴＩおよび他のＣＣＲ５アンタゴニスト；ＰＩ；ＰＩおよびＮＮＲＴＩ；ＮＮＲＴＩなどを含んでもよい。
【０１８１】
ＰＩの例には、これらに限られないが、アムプレナビル（１４１Ｗ９４）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０（モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ））、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル（インビラーゼ）、ロピナビル、ＴＭＣ−１２６、アタザナビル、パリナビル、ＧＳ−３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＭＫ−９４４、ＶＸ−４７８、インジナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、フォサムプレナビルカルシウム（Ｌｅｘｉｖａ）、国際公開第０３／０５３４３５号パンフレットに開示されているベンゼンスルホンアミド誘導体、Ｒ−９４４、Ｒｏ−０３−３４６４９、ＶＸ−３８５、ＧＳ−２２４３３８、ＯＰＴ−ＴＬ３、ＰＬ−１００、ＰＰＬ−１００、ＳＭ−３０９５１５、ＡＧ−１４８、ＤＧ−３５−ＶＩＩＩ、ＤＭＰ−８５０、ＧＷ−５９５０Ｘ、ＫＮＩ−１０３９、Ｌ−７５６４２３、ＬＢ−７１２６２、ＬＰ−１３０、ＲＳ−３４４、ＳＥ−０６３、ＵＩＣ−９４−００３、Ｖｂ−１９０３８、Ａ−７７００３、ＢＭＳ−１８２１９３、ＢＭＳ−１８６３１８、ＳＭ−３０９５１５、ＪＥ−２１４７、ＧＳ−９００５が包含される。
【０１８２】
ＮＲＴＩの例には、これらに限られないが、アバカビル、ＧＳ−８４０、ラミブジン、アデホビル、ジピボキシル、ベータ−フルオロｄｄＡ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、テノホビル、フマル酸ジソプロキシル、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）（ＤＡＰＤ）、ＳＰＤ−７５４、ＳＰＤ−７５６、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）、レヴェルセット（ｒｅｖｅｒｓｅｔ）（ＤＰＣ−８１７）、ＭＩＶ−２１０（ＦＬＧ）、ベータ−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ（ＡＣＨ−１２６４４３）、ＭＩＶ−３１０（アロブジン、ＦＬＴ）、ｄＯＴＣ、ＤＡＰＤ、エンテカビル、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン（ＦＴＣ）が含まれる。
【０１８３】
ＮＮＲＴＩの例には、これらに限られないが、エファビレンツ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ））、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、カプラビリン、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、５−｛［３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝イソフタロニトリルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体；ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、ＭＩＶ−１５０、カラノリドおよび国際公開第０３／０６２２３８号明細書に開示されている三環式ピリミジノン誘導体が含まれる。
【０１８４】
ＣＣＲ５アンタゴニストの例には、これらに限られないが、ＴＡＫ−７７、ＳＣ−３５１１２５、アンクリビロク（ａｎｃｒｉｖｉｒｏｃ）（ＳＣＨ−Ｃとして以前は知られていた）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）（ＳＣＨ−Ｄとして以前は知られていた）、ＰＲＯ−１４０、マラビロク、アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）（ＧＷ−８７３１４０、Ｏｎｏ−４１２８、ＡＫ−６０２として以前は知られていた）、ＡＭＤ−８８７、ＣＭＰＤ−１６７、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体ならびにＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体が含まれる。
【０１８５】
侵入および融合阻害剤の例には、これらに限られないが、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、エンフヴィルチド（Ｔ−２０）、シフヴィルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＳＰ−０１Ａ、Ｔ１２４９、ＰＲＯ５４２、ＡＭＤ−３１００、溶解性ＣＤ４、日本特許第２００３１７１３８１号明細書に開示されている化合物および日本特許第２００３１１９１３７号明細書に開示されている化合物が包含される。
【０１８６】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤の例には、これらに限られないが、Ｌ−０００８７０８１０ＧＷ−８１０７８１、国際公開第０３／０６２２０４号パンフレットに開示されている１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド誘導体、国際公開第０３／０４７５６４号パンフレットに開示されている化合物、国際公開第０３／０４９６９０号パンフレットに開示されている化合物および国際公開第０３／０３５０７６号パンフレットに開示されている５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、ＭＫ−０５１８（５−（１，１−ジオキソ−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド、国際公開第０３０１６３１５号パンフレットに開示）、ＧＳ−９１３７（ＪＴＫ−３０３）が包含される。
【０１８７】
プレニル化阻害剤の例には、これらに限られないが、スタチン（例えばアトルバスタチン）などのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が包含される。
【０１８８】
成熟阻害剤の例には、３−Ｏ−（３’３’−ジメチルスクシニル）ベツリ酸（あるいはＰＡ−４５７として知られている）およびアルファＨＧＡが包含される。
【０１８９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗感染薬には、抗菌剤および抗真菌剤が包含される。抗菌剤の例には、これらに限られないが、アトバコン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、プリマキンを伴うクリンダマイシン、フルコナゾール、パスティル（ｐａｓｔｉｌｌ）、オルニジル、エフロルニチンペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イントラコナゾール（ｉｎｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）−Ｒ５１２１１、トリメトレキセート、ダウノルビシン、組換えヒトエリスロポイエチン、組換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロンおよび全腸栄養が包含される。抗真菌剤の例には、これらに限られないが、アニデュラフンギン、Ｃ３１Ｇ、カスポフンギン（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、ＤＢ−２８９、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカフンギン、ポサコナゾールおよびボリコナゾールが含まれる。
【０１９０】
さらに、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体と：
−  増殖阻害剤、例えばヒドロキシ尿素、
−  ＡＤ−４３９、ＡＤ−５１９、アルファインターフェロン、ＡＳ−１０１、ブロピリミン、アセマナン、ＣＬ２４６７３８、ＥＬ１０、ＦＰ−２１３９９、ガンマインターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子（例えばサルグラモスチム）、ＩＬ−２、免疫グロブリン静脈内、ＩＭＲＥＧ−１、ＩＭＲＥＧ−２、イムチオールジエチルジチオカルバメート、アルファ−２インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、ＭＴＰ−ＰＥ、レムネ（ｒｅｍｕｎｅ）、ｒＣＤ４、組換え溶解性ヒトＣＤ４、インターフェロンアルファ−２、ＳＫ＆Ｆ１０６５２８、溶解性Ｔ４チモペンチン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ツカレゾール（ｔｕｃａｒｅｓｏｌ）、組換えヒトインターフェロンベータ、インターフェロンアルファｎ−３などの免疫変調剤、
−  タチキニン受容体変調剤（例えばＮＫ１アンタゴニスト）および様々な形態のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体、
−  ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ０７０およびＡＭＤ３１００）またはＣＤ４アンタゴニスト（例えばＴＮＸ−３５５）などの他のケモカイン受容体アゴニスト／アンタゴニスト、
−  ｔａｔ（転写トランス活性物質）またはｎｅｆ（負の調節因子）の阻害剤などのウイルス転写またはＲＮＡ複製を実質的に阻害、中断または低減する薬剤、
−  ＴａｔまたはＮｅｆなどの逆転写酵素以外のウイルスにより発現される１種または複数のタンパク質の翻訳を実質的に阻害、中断または低減する薬剤（これらに限られないが、タンパク質発現のダウンレギュレーションまたは１種または複数のタンパク質の拮抗を含む）、
−  ＣＣＲ５受容体発現；ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳなどのＣＣＲ５受容体インターナル化を誘発するケモカインおよびその誘導体に影響を及ぼす、特にダウンレギュレーションする薬剤；このような薬剤の例には、これらに限られないが、カルシネウリン阻害剤などの免疫抑制剤（例えばタクロリムおよびシクロスポリンＡ）；ステロイド；ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルを包含するＪＡＫ−３阻害剤）および薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体などのサイトカイン産生またはシグナリングを妨害する薬剤；サイトカイン抗体（例えば、バシリキシマブおよびダクリツマブを包含するインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体を阻害する抗体）が包含される；
−  ラパマイシンなどの細胞活性化または細胞周期を妨害する薬剤
からなる群から独立に選択される１種または複数の治療薬との組合せも、本発明の範囲内に包含される。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物に加えて治療剤を使用することを必要とする治療効果の必要性に加えて、基礎または土台にあるＣＣＲ５ケモカイン受容体変調疾患または状態から直接生じているか、間接的にそれらに随伴する疾患または状態の治療などにおいて、本発明の化合物と他の治療剤との組合せの使用が強制されるか、高度に推奨される追加的な根本理由が存在する。例えば、基礎的なＣＣＲ５ケモカイン受容体変調疾患または状態がＨＩＶ感染および増殖である場合、治療される患者の免疫日和見状態の結果として生じるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、新生物および他の状態を治療することが、必要であるか、少なくとも望ましい。他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と共に使用すると、例えば、免疫を刺激するか、最初のおよび基礎のＨＩＶ感染に随伴する疼痛および炎症を治療することができる。
【０１９２】
したがって、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物および誘導体と組み合わせて使用するための治療剤にはさらに、
−  インターフェロン、ペギル化インターフェロン（例えばペグインターフェロンアルファ−２ａおよびペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、長期作用性インターフェロン（例えばアルブミンインターフェロンアルファ）；ＴＬＲ７阻害剤；ラミブジンおよびエムトリシタビンなどの逆転写酵素阻害剤；リバビリンおよびビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）などのＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤；バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＨＣＶ−０８６、国際公開第０５／００９４１８号パンフレットに開示されているＨＣＶ−７９６プリンヌクレオシド類似体および国際公開第０５／０１２２８８号パンフレットに開示されているイミダゾール誘導体などのポリメラーゼ阻害剤（ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤を含む）；セルゴシビルなどのアルファグルコシダーゼ阻害剤；ＥＭＺ−７０２などのインターフェロン増強剤；ＢＩＬＮ−２０６１、ＳＣＨ−６、ＶＸ−９５０、国際公開第０５／０１００２９号パンフレットに開示されているアザ−ペプチドベースの大環状誘導体および国際公開第０５／００７６８１号パンフレットに開示されているものなどのセリンプロテアーゼ阻害剤；ＩＤＮ−６５６６などのカスパーゼ阻害剤；国際公開第０５／００７６０１号パンフレットに開示されているアリールチオ尿素誘導体などのＨＣＶレプリコン阻害剤などの肝炎の治療で有用な薬剤、
−  インターフェロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、パクリタクセル、メタロ−マトリックスプロテアーゼ、Ａ−００７、ベバシツマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、ハロフギノン、インターロイキン−１２、リツキシマブ、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット、ＣＯＬ−３などのＡＩＤＳ関連カポジ肉腫の治療で有用な薬剤、
−  ホミビルセン、オキセタノシンＧ、シドホビル、サイトメガロウイルス免疫グロブリン、フォスカーネットナトリウム、Ｉｓｉｓ２９２２、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ガンシクロビルなどのサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の治療で有用な薬剤、
−  アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ＭＥ−６０９などの単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）の治療で有用な薬剤
も包含される。
【０１９３】
本発明で使用するためのさらなる組合せには、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体と、ＢＸ−４７１などのＣＣＲ１アンタゴニスト；サルメテロールなどのベータアドレノセプターアゴニスト；プロピオン酸フルチカゾンなどのコルチコステロイドアゴニスト；モンテルカストなどのＬＴＤ４アンタゴニスト；臭化チオトロピウムなどのムスカリン様アンタゴニスト；クリオミラスト（ｃｌｉｏｍｉｌａｓｔ）またはロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤；セレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤；ガバペンチンまたはプレガバリンなどのアルファ−２−デルタリガンド；ＲＥＢＩＦなどのベータ−インターフェロン；ＴＮＦ−アルファ阻害剤（例えばアダリムマブ）などのＴＮＦ受容体変調剤などのＣＣＲ１アンタゴニストとの組合せが包含される。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体と、本発明の化合物の代謝速度を遅くして、患者において高い曝露をもたらす１種または複数の付加的な治療剤との組合せも、本発明の範囲内に包含される。このような方法で曝露を高めることは、ブースティングとして知られている。これは、本発明の化合物の効力を高めるか、ブースティングされていない用量と同じ効力を達成するために必要な用量を低減するという利点を有する。式（Ｉ）の化合物の代謝には、Ｐ４５０酵素（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ３Ａ４により実施される酸化プロセスおよびＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよびスルフェート化酵素による結合が包含される。したがって、本発明の化合物への患者の曝露を高めるために使用することができる薬剤は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１種のアイソホームの阻害剤として作用しうるものが包含される。有利に阻害されうるＣＹＰ４５０のアイソホームには、これらに限られないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が包含される。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用することができる適切な薬剤には、これらに限られないが、リトナビル、サキナビルまたはケトコナゾールが包含される。
【０１９５】
前記の組合せでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体ならびに他の治療剤を、投与形態の点で別々に、または相互に組み合わせて；さらにその投与時間の点で同時に、または連続して投与することができる。したがって、１種の薬剤成分の投与は、他方の薬剤成分の投与の前、同時、またはその後であってよい。
【０１９６】
したがって、他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体および１種または複数の付加的な治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１９７】
本発明を次の調製および実施例で詳述するが、この際、次のさらなる略語を使用することがある：
０．８８アンモニア＝濃水酸化アンモニア溶液
ＡＰＣＩ＝気圧化学イオン化、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
ＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化、
ＨＲＭＳ＝高解像度質量スペクトル、
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＲＭＳ＝低解像度質量スペクトル、
ＭＳ＝質量スペクトル、
ＮＭＲ＝核磁気共鳴、
ｅｑ．＝当量
ｈ＝時、
ｍｉｎ＝分、
ｍ．ｐ．＝融点。
【０１９８】
調製１
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−ニトロピリジン−３−アミン１−オキシド
【０１９９】
【化２８】
2009518384.tif 000030
３−フルオロ−４−ニトロピリジン１−オキシド（３３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン（４０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）の攪拌アセトニトリル（４００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温に徐々に加温し、１６時間攪拌した。生じた沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、次いで、真空乾燥させると、表題の化合物が黄色の固体６２．６ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３２９［ＭＨ］＋
【０２００】
調製２
Ｎ３−ピペリジン−４−イルピリジン−３，４−ジアミン
【０２０１】
【化２９】
2009518384.tif 000031
調製１のアミン（３１．３ｇ、９５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）、水（１２５ｍＬ）および酢酸（６２．５ｍＬ）の混合物に溶かし、次いで、４０℃、９０Ｐｓｉで、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｅ１０１炭素に担持されている５％パラジウム（３．１２ｇ）上で２４時間水素化した。冷却した混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に蒸発させると、表題の化合物が白色の固体として得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  １９３［ＭＨ］＋
【０２０２】
調製３
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２０３】
【化３０】
2009518384.tif 000032
調製２のアミン（３６．５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１７９ｍＬ、１９００ｍｍｏｌ）を一緒に１００℃に２４時間加熱した。冷却した後に、エタノール（１００ｍＬ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残渣を水に溶かし、水酸化ナトリウムペレットで塩基性にした。生じた混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。水性をジクロロメタン（５×２００ｍＬ）で抽出し、次いで、ジクロロメタンで連続抽出した。合わせたジクロロメタン画分を、脱色炭と共に加熱し、乾燥させると（ＭｇＳＯ４）、表題の化合物が白色の固体４２．３ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２５９［ＭＨ］＋
【０２０４】
調製４
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２０５】
【化３１】
2009518384.tif 000033
調製３のアミド（２１．１ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）をエタノール（３３０ｍＬ）および５Ｎの塩酸（３３ｍＬ）の混合物に溶かした。混合物を酸化白金（２．６ｇ）上、５０℃および５０Ｐｓｉで２日間水素化した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、次いで減圧下に蒸発させると、表題の化合物が白色の固体３０．８ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２６３［ＭＨ］＋
【０２０６】
調製５
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２０７】
【化３２】
2009518384.tif 000034
調製４のアミド（１０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に懸濁させ、−１０℃に窒素下に冷却した。トリエチルアミン（１２．５ｍＬ、８９．４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いでさらに１０分後に、クロロギ酸メチル（２．３ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を滴加したが、その際、温度を−１０℃未満に維持した。反応混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加え、混合物を水（２×１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体６．１ｇが得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３２１［ＭＨ］＋
【０２０８】
調製６
２−メチル−３−ピペリジン−４−イル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２０９】
【化３３】
2009518384.tif 000035
調製５のカルバメート（９．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）および２Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）を６５℃に２４時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、水酸化ナトリウムペレットを加えることにより塩基性にした。水性層を減圧下に蒸発させて、体積約２０ｍＬにし、混合物をジクロロメタン（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に蒸発させると、白色の固体、７．４ｇが得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２７９［ＭＨ］＋
【０２１０】
調製７
４−［（３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０２１１】
【化３４】
2009518384.tif 000036
アミノピペリジンカルボン酸エチル（３３．７ｍＬ、１９６．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２４０ｍＬ）に溶かし、塩酸エトキシ３−ニトロピリジン（４２．５ｇ、２０８．２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３０ｍＬ、２０８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に窒素下に７２時間加熱した。冷却した後に、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。残渣をエーテルと共に粉砕すると、表題の化合物が黄色の固体２４ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２９５［ＭＨ］＋
【０２１２】
調製８
４−［（３−アミノピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０２１３】
【化３５】
2009518384.tif 000037
調製７のカルバメート（２４ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶かし、室温、４０Ｐｓｉで、炭素に担持されている１０％パラジウム上で１６時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に蒸発させると、表題の化合物が茶色の固体２２ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２６５［ＭＨ］＋
【０２１４】
調製９
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０２１５】
【化３６】
2009518384.tif 000038
調製８のカルバメート（２３ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２５０ｍＬ）に溶かし、混合物を窒素下に１６時間還流させた。混合物を０℃に冷却し、メタノール（２５０ｍＬ）を慎重に加えることによりクエンチした。溶媒を真空除去し、残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水性をジクロロメタン（２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。残渣をアセトニトリル／ジイソプロピルエーテル（９：１）と共に粉砕すると、表題の化合物が茶色の固体１２．５ｇとして得られた。濾液を減圧下に蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン１００％から９０：１０のジクロロメタン：メタノールへの溶離勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、さらなる表題化合物が茶色の固体７．３ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２８９［ＭＨ］＋
【０２１６】
調製１０
２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２１７】
【化３７】
2009518384.tif 000039
調製９のカルバメート（１４．２ｇ、４９．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（９．４８ｇ、１６７．０１ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を窒素下に７０時間還流させた。室温に冷却した後に、水（２００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣を、１００％のジクロロメタンから９０：１０：１のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアへの溶離勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が固体８．５ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ２１７［ＭＨ］＋
【０２１８】
調製１１
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１９】
【化３８】
2009518384.tif 000040
調製１０のアミン（７．５ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶かし、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（７．５８ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で窒素下に１６時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去すると、表題の化合物が固体１０．９ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ３１７［ＭＨ］＋
【０２２０】
調製１２
４−（５−アリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０２２１】
【化３９】
2009518384.tif 000041
調製１１のカルバメート（９．５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、臭化アリル（２．６ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４．５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶かし、窒素下に１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（２．２８ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１時間攪拌した後に、水（１００ｍＬ）を加え、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去すると、表題の化合物がオイル１０．５ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３６１［ＭＨ］＋
【０２２２】
調製１３
４−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２３】
【化４０】
2009518384.tif 000042
調製１２のカルバメート（１０．５ｇ、２９．１６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（１３．６５ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かし、混合物を４時間還流させた。冷却した後に、溶媒を減圧下に除去し、残渣をジエチルエーテルと共に粉砕した。生じた固体を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１から８０：２０：３へ）の溶離勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色の固体６．４ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３２１［ＭＨ］＋
【０２２４】
調製１４
１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２２５】
【化４１】
2009518384.tif 000043
調製１３のカルバメート（６．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に０℃で窒素下に溶かし、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸メチル（１．５５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴加したが、この際、温度を４℃未満に維持した。０℃での２時間の後に、混合物を室温に加温し、さらに１６時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去すると、表題の化合物が固体７ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３７９［ＭＨ］＋
【０２２６】
調製１５
２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２２７】
【化４２】
2009518384.tif 000044
調製１４のカルバメート（７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、２Ｎの塩酸エーテル溶液（３７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、混合物を真空濃縮すると、表題の化合物が白色の固体５．９ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２７９［ＭＨ］＋
【０２２８】
調製１６
１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
【０２２９】
【化４３】
2009518384.tif 000045
調製１３のカルバメート（２．８８ｇ、９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に０℃で窒素下に溶かし、トリエチルアミン（１．８８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸エチル（０．８６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を滴加したが、この際、温度を４℃未満に維持した。混合物を室温に加温し、さらに１６時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去すると、表題の化合物が茶色の固体３．０３ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３９３［ＭＨ］＋
【０２３０】
調製１７
４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３１】
【化４４】
2009518384.tif 000046
調製１３のカルバメート（２．８８ｇ、９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に０℃で窒素下に溶かし、トリエチルアミン（１．８８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アセチル（０．６４ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温に加温し、さらに１６時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去すると、表題の化合物が茶色の固体３．０２ｇ（９３％）として得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３６３［ＭＨ］＋
【０２３２】
調製１８
２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
【０２３３】
【化４５】
2009518384.tif 000047
調製１５の手順に従い、調製１６のカルバメートを塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、無色のオイルとしての遊離塩基に、収率９７％で変換した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２９３［ＭＨ］＋
【０２３４】
調製１９
５−アセチル−２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２３５】
【化４６】
2009518384.tif 000048
調製１５の手順に従い、調製１７の化合物を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、無色のオイルとしての遊離塩基に（収率８０％）変換した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２６３［ＭＨ］＋
【０２３６】
調製２０
４−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン
【０２３７】
【化４７】
2009518384.tif 000049
塩化メタンスルホニル（０．２７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（４５７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の攪拌混合物に０℃で窒素下に滴加した。２０分後に、混合物を室温に加温し、さらに３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れ、２−イソプロピルイミダゾール（２５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８８０ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間還流させ、次いで冷却した。混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を、酢酸エチルを使用してシリカプラグで濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、塩化水素エーテル溶液（２Ｎ溶液５ｍＬ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣を、溶離液としてジクロロメタンから９４：６：０．６のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアの溶離勾配を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物が白色の固体２８ｍｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  １９４［ＭＨ］＋
【０２３８】
調製２１
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン
【０２３９】
【化４８】
2009518384.tif 000050
調製２０の手順に従い、２−メチルイミダゾールを１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシピリジンと反応させると、表題の化合物が白色の固体５３ｍｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  １６６［ＭＨ］＋
【０２４０】
調製２２
５−メチルヘキサン−２，４−ジオン
【０２４１】
【化４９】
2009518384.tif 000051
３−メチル−２−ブタノン（３．５７ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（９．８ｍＬ、９９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｎ溶液５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に６０℃で窒素下に滴加した。混合物をこの温度で３時間攪拌し、次いで室温に冷却し、さらに１６時間攪拌した。希塩酸（２Ｎ溶液３０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣を、溶離液として９８：２のペンタン：エーテルを使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物が黄色のオイル２．８３ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  １２９［ＭＨ］＋
【０２４２】
調製２３
１−ベンジル−４−（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
【０２４３】
【化５０】
2009518384.tif 000052
エタノール（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ヒドラジノピペリジン（５．６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）（調製４７）を、調製２２の化合物（２．３３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（１００ｍＬ）溶液に室温で滴加し、混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、溶離液として９８：２：０．２のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物が黄色のオイル１．４ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２９８［ＭＨ］＋
【０２４４】
調製２４
４−（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
【０２４５】
【化５１】
2009518384.tif 000053
調製２３のベンジルアミン（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．４８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（０．１５ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）中の混合物を５０℃で４時間攪拌した。冷却された混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に蒸発させると、黄色のオイル１．０３ｇが得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２０８［ＭＨ］＋
【０２４６】
調製２５
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド
【０２４７】
【化５２】
2009518384.tif 000054
塩化イソブチリル（０．３３ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．５４ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）の攪拌ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃で窒素下に滴加した。６時間後に、反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去すると、表題の化合物が白色の固体６７３ｍｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２６１［ＭＨ］＋
【０２４８】
調製２６
１−ベンジル−４−（５−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン
【０２４９】
【化５３】
2009518384.tif 000055
五塩化リン（２６３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、調製２５の化合物（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の攪拌ジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に５℃で窒素下に加えた。混合物を室温に加温し、５時間攪拌した。混合物を−５℃に冷却し、アジドトリメチルシラン（０．３１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を滴加した。２層を分離し、有機層を水（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去すると、表題の化合物が白色の固体２７５ｍｇ（８３％）として得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２８６［ＭＨ］＋
【０２５０】
調製２７
４−（５−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン
【０２５１】
【化５４】
2009518384.tif 000056
調製２４の手順に従い、調製２６の化合物をギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウムと反応させると、表題の化合物が白色の固体として収率８１％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  １９６［ＭＨ］＋
【０２５２】
調製２８
１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸
【０２５３】
【化５５】
2009518384.tif 000057
水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ溶液４．１２ｍｌ、４．１２ｍｍｏｌ）を、１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチル（１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（６ｍＬ）溶液に加えた。２４時間後に、別の水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）を加え、混合物をさらに２４時間攪拌した。希塩酸（２Ｎ溶液４．０６ｍｌ）を混合物に加え、溶媒を真空除去した。残渣を、温イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）で抽出し、溶媒を少ない体積まで真空蒸発させ、室温に放置した。生じた固体を濾別し、イソプロピルアルコールで洗浄し、真空乾燥させると、表題の化合物が白色の固体３３７ｍｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ２２０［ＭＨ］＋
【０２５４】
調製２９
１−ベンジル−Ｎ−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド
【０２５５】
【化５６】
2009518384.tif 000058
調製２８の酸（３３７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（９１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドメチオジド（５４９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に３時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去すると、表題の化合物が白色の固体３８１ｍｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２６１［ＭＨ］＋
【０２５６】
調製３０
１−ベンジル−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン
【０２５７】
【化５７】
2009518384.tif 000059
調製２６の手順に従い、調製２９の化合物を五塩化リンと、続いてアジドトリメチルシランと反応させると、表題の化合物が白色の固体として収率４２％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ２８６［ＭＨ］＋
【０２５８】
調製３１
４−（１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン
【０２５９】
【化５８】
2009518384.tif 000060
調製２４の手順に従い、調製３０の化合物をギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウムと反応させると、表題の化合物が白色の固体として定量的収率で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  １９６［ＭＨ］＋
【０２６０】
調製３２
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン
【０２６１】
【化５９】
2009518384.tif 000061
調製１５の手順に従い、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製２０のプロセスを使用して形成）を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩で白色の固体２００ｍｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  １５２［ＭＨ］＋
【０２６２】
調製３３
４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
前記表題の化合物は下記のとおりに調製することができる。イソブチロニトリルを塩酸ヒドロキシルアミンおよび炭酸ナトリウムと共にメタノール／水中で還流させると、スキーム１３の一般式（ＸＬＶＩＩＩ）のＮ−ヒドロキシ−イソブチルアミドが形成される。次いでこの化合物を、ＣＤＩを使用してジクロロメタン中、室温で、ピペリジン１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＬＩＸ、スキーム１３）とカップリングさせると、アミドエステル（一般式ＸＬＸで表される）を形成することができる。次いでこの化合物を、ジオキサンと共に還流させると、４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン（一般式ＸＬＸＩで表される）を形成することができる。次いで、エーテル／メタノール中の塩化水素を室温で加えることにより、ｔ−ｂｏｃ基を引き続き除去すると、表題の化合物を形成することができる。
【０２６３】
調製３４
４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
調製３３のプロセスに従うが、アセトニトリルをイソブチロニトリルの代わりに使用した。
【０２６４】
調製３５
４−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
調製３３のプロセスに従うが、プロピオンニトリルをイソブチロニトリルの代わりに使用した。
【０２６５】
調製３６
４−（３−ｓｅｃブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
調製３３のプロセスに従うが、ｓｅｃペンタニルニトリル前駆体をイソブチロニトリルの代わりに使用した。
【０２６６】
調製３７
（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸エチル
【０２６７】
【化６０】
2009518384.tif 000062
塩化シクロブタンカルボン酸（１０ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸エチル（２０ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）（国際公開第００３９１２５号パンフレットの調製４に従い調製）およびＥｔ３Ｎ（３０．５ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に滴加した。添加が完了したら、反応を室温で１８時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機溶液を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させると、表題の化合物が結晶固体２１．５ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２７６［ＭＨ］＋
【０２６８】
調製３８
（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸エチル
【０２６９】
【化６１】
2009518384.tif 000063
Ｅｔ３Ｎ（５３．４ｍＬ、３８３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７５．９５ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸エチル（８０ｇ、３４８ｍｍｏｌ）（国際公開第００３９１２５号明細書の調製４参照）の氷冷ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（５００ｍＬ）、１０％クエン酸溶液（３×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させると、表題の化合物が白色の固体として定量的収率で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２９４［ＭＨ］＋
【０２７０】
調製３９
｛（１Ｓ）−３−［メトキシ（メチル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７１】
【化６２】
2009518384.tif 000064
塩化イソプロピルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｎの溶液２５０ｍｌ、５００ｍｍｏｌ）を、調製２からのエステル（４７．７４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２４．１９ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−１０℃で窒素下に滴加したが、その際、添加の間、温度を−５℃未満に維持するようにした。混合物を１．５時間攪拌し、次いで、４℃で１８時間放置した。追加の塩化イソプロピルマグネシウム（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（７．８０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、反応を０℃でさらに２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）、続いて水（２００ｍＬ）を慎重に加えることにより、反応をクエンチした。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、有機溶液を水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させた。残渣オイルを、ＥｔＯＡｃ：ペンタン（５：９５）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が金色のオイル２６．８ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３０９［ＭＨ］＋
【０２７２】
調製４０
｛（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［メトキシ（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７３】
【化６３】
2009518384.tif 000065
塩化イソプロピルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｎの溶液２４２．１ｍＬ、４８４．２ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（欧州特許第１０１３２７６号明細書、調製３０）（２４ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２３．６ｇ、２４２．２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（２４０ｍＬ）溶液に−１０℃で窒素下に滴加した。添加の間、温度を−５℃未満に維持した。混合物を１．５時間攪拌し、次いで、４℃で１８時間放置した。混合物を−１０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）を加えた。１５分間攪拌した後に、希塩酸（２Ｎの溶液１５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去すると、所望の化合物が黄色のオイル２８ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３２７［ＭＨ］＋
【０２７４】
調製４１
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［メトキシ（メチル）アミノ］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０２７５】
【化６４】
2009518384.tif 000066
塩化イソプロピルマグネシウム（３１０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、６２０ｍｍｏｌ）を、調製１からのエステル（２１．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３０．５ｇ、３１０ｍｍｏｌ）の氷冷ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に滴加したが、その際、内部温度を４℃未満に維持した。添加が完了したら、混合物を０℃で１時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させると、表題の化合物が結晶固体２１．４ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２９１［ＭＨ］＋
【０２７６】
調製４２
［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７７】
【化６５】
2009518384.tif 000067
臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、９０．７ｍＬ、２７２．１ｍｍｏｌ）を、調製３からのアミド（２７．９７ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に−７８℃で窒素下に滴加した。混合物をこの温度で６時間攪拌し、次いで４℃で１６時間放置した。混合物を−７８℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を滴加した。次いで、混合物を室温に加温し、水（５００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去すると、表題の化合物が固体２１．５８ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ２６４［ＭＨ］＋
【０２７８】
調製４３
［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキソブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７９】
【化６６】
2009518384.tif 000068
塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｎの溶液８０．７ｍＬ、２４２．１ｍｍｏｌ）を、調製４からのアミド（２６．３ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に−７８℃で窒素下に滴加した。混合物をこの温度で２時間攪拌し、次いで、４℃で１６時間放置した。混合物を−７８℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を滴加した。混合物を室温に加温し、希塩酸（２Ｎの溶液８０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去すると、表題の化合物が白色の固体２１．８ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２８２［ＭＨ］＋
【０２８０】
調製４４
Ｎ−［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルブチル］シクロブタンカルボキサミド
【０２８１】
【化６７】
2009518384.tif 000069
調製５の化合物から、調製７に記載の手順に従うと、表題の化合物が白色のフォームとして定量的収率で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２４６［ＭＨ］＋
【０２８２】
調製４５
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８３】
【化６８】
2009518384.tif 000070
カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７．８８ｇ、２１１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２６ｍＬ）を、１−ベンジル−４−ピペリドン（４０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより、混合物を慎重に中和し、層を分離した。有機相をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させると、表題の化合物が定量的収率で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３０４［ＭＨ］＋
【０２８４】
調製４６
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８５】
【化６９】
2009518384.tif 000071
ホウ水素化ナトリウム（２３．９５ｇ、６３３ｍｍｏｌ）を、調製１１からの化合物（６４．０２ｇ、２１１ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＣＭ（５００ｍＬ）および酢酸（２８５ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を室温に加温し、２４時間攪拌した。混合物を氷浴中で再び冷却し、水で慎重にクエンチし、混合物を減圧下に濃縮して、有機溶媒を除去した。溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、固体水酸化ナトリウムを使用して塩基性にした。層を分離し、水性相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させると、粗製の表題化合物６３．０ｇが得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３０６［ＭＨ］＋
【０２８６】
調製４７
１−ベンジル−４−ヒドラジノピペリジン二塩酸塩
【０２８７】
【化７０】
2009518384.tif 000072
ＨＣｌガスを、調製１２からの化合物（６３．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の氷冷ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に気泡導入し、飽和させたら、溶液を室温で７２時間攪拌した。溶液を、ＨＣｌガスで定期的に再飽和させ、混合物を室温でさらに３６時間攪拌した。溶液を減圧下に蒸発させると、粗製の表題化合物が白色の固体として得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２０６［ＭＨ］＋
【０２８８】
調製４８
１−ベンジル−４−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン
【０２８９】
【化７１】
2009518384.tif 000073
五塩化リン（５９．８ｍｇ、２８７ｍｍｏｌ）を、調製９からの化合物（５７．８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に２０分掛けて滴加し、溶液を室温に加温し、２時間攪拌した。溶液を氷浴中で再び冷却し、酢酸ヒドラジド（４８．９４ｇ、６６１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（３００ｍＬ）スラリーを加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残渣をトルエン（２５０ｍＬ）およびジオキサン（２５０ｍＬ）に再懸濁させ、４−トルエンスルホン酸（１．４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に５時間加熱し、次いで、冷却した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水（４００ｍＬ）およびＤＣＭ（４００ｍＬ）に分配し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、固体水酸化カリウムを使用してｐＨ８まで塩基性にした。水溶液をＤＣＭ（全部で１Ｌ）で抽出し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させた。残渣オイルをジエチルエーテルから結晶化させると、表題の化合物が白色の固体１０．４ｇとして得られた。
【０２９０】
エーテル溶液を減圧下に濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００：０から８０：２０へ）の溶離勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、追加の化合物２８．６ｇが得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２９９［ＭＨ］＋
【実施例】
【０２９１】
（実施例１）
３−（１−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−３−フェニルプロピル｝ピペリジン−４−イル）−２−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２９２】
【化７２】
2009518384.tif 000074
［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）（調製４２）および調製６の化合物（５．１２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）に窒素下に溶かし、チタンテトライソプロポキシド（２０．９ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間攪拌し、次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（１．３３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加え、１５分後に、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。生じた溶液を水（１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７．５：２．５：０．２５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体３．８９ｇ（５２％）が得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ５２６［ＭＨ］＋
【０２９３】
（実施例２および３）
３−（１−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−３−フェニルプロピル｝ピペリジン−４−イル）−２−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
実施例１の化合物（２．２３ｇ）を、９９：１：０．１のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアから９７．３：０．３のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアへと増加させて溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。最初に溶離するジアステレオ異性体７４１ｍｇ（９５：５：０．５のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアでＲｆ＝０．１５）および２番目に溶離するジアステレオ異性体８５７ｍｇ（９５：５：０．５のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアでＲｆ＝０．１２５）を単離した。
【０２９４】
（実施例２）
ジアステレオ異性体１に関して：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ５２６［ＭＨ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３６〜７．２８（４Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．６７〜４．６３（２Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．８２（５Ｈ，ｍ）、１．６６（１Ｈ，ｍ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．３２（１Ｈ，ｍ）、１．０１（３Ｈ，ｄ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ５２６［ＭＨ］＋
【０２９５】
【化７３】
2009518384.tif 000075
【０２９６】
（実施例３）
ジアステレオ異性体２に関して：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ５２６［ＭＨ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３６〜７．２８（４Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．７２〜４．６１（２Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．７７（１Ｈ，ｍ）、２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．４６（３Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．１４〜１．８２（５Ｈ，ｍ）、１．６１（１Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．３２（１Ｈ，ｍ）、１．０４（３Ｈ，ｄ）；
【０２９７】
【化７４】
2009518384.tif 000076
【０２９８】
（実施例４）
３−｛１−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−３−フェニルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２９９】
【化７５】
2009518384.tif 000077
実施例１の化合物（３．８９ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、２Ｎの塩酸エーテル溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、混合物を真空濃縮すると、表題の化合物が白色の固体４．２ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４２６［ＭＨ］＋
【０３００】
（実施例５から８）
【０３０１】
【化７６】
2009518384.tif 000078
実施例４の化合物（１当量）および適切な酸（１．０５当量）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬｍｍｏｌ−１）に室温で溶かした。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．２当量）および塩酸１−（３−ジメチルアミノ−３−エチルカルボジイミド（１．２当量）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量）を混合物に加え、反応を室温で窒素下に２４〜４８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０２】
【表１】
2009518384.tif 000079
【０３０３】
２，２−ジフルオロシクロブチルカルボン酸は、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．、２００５年、３５、６５７〜６６２に記載されているように得た。
【０３０４】
４，４−ジフルオロシクロブチルカルボン酸は、国際公開第９７２７１８５号明細書、調製９（ａ）に記載されているように得た。
【０３０５】
（実施例９から１４）
【０３０６】
【化７７】
2009518384.tif 000080
適切な酸塩化物（１．０５当量）を、実施例４（１当量）およびトリエチルアミン（５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬｍｍｏｌ−１）溶液に加え、反応を室温で１８時間攪拌した。減圧下に反応を濃縮し、残渣をジクロロメタンと１０％炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、この混合物を３０分間振盪した。層を分離し、水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下に蒸発させると、表題の化合物が得られた。
【０３０７】
【表２】
2009518384.tif 000081
【０３０８】
（実施例１５）
｛（１Ｓ）−３−［４−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０９】
【化７８】
2009518384.tif 000082
実施例２の化合物（７３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｎの溶液８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（６ｍＬ）中で還流に４８時間加熱した。混合物を冷却し、２層を分離した。水性層をイソプロパノール（６ｍＬ）で抽出し、合わせたイソプロパノール層を減圧下に蒸発させた。残渣を、溶離液として９２：８：０．８のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色の固体４６７ｍｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４６８［ＭＨ］＋
【０３１０】
（実施例１６）
｛（１Ｓ）−３−［４−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１１】
【化７９】
2009518384.tif 000083
実施例３の化合物（１．０７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｎの溶液１１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（９ｍＬ）中で還流に４８時間加熱した。混合物を冷却し、２層を分離した。水性層をイソプロパノール（６ｍＬ）で抽出し、合わせたイソプロパノール層を減圧下に蒸発させた。残渣を、溶離液として９２：８：０．８のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色の固体７０５ｍｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４６８［ＭＨ］＋
【０３１２】
（実施例１７）
｛（１Ｓ）−３−［４−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１３】
【化８０】
2009518384.tif 000084
塩化イソブチリル（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、実施例１５の化合物（４６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中の攪拌混合物に室温で加えた。３時間後に、反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を、溶離液として酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色の固体４６９ｍｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５３８［ＭＨ］＋
【０３１４】
（実施例１８）
｛（１Ｓ）−３−［４−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１５】
【化８１】
2009518384.tif 000085
塩化イソブチリル（０．１４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、実施例１６の化合物（５０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中の攪拌混合物に室温で加えた。３時間後に、反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を、溶離液として酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色の固体５２５ｍｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５３８［ＭＨ］＋
【０３１６】
（実施例１９）
（１Ｓ）−３−［４−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブタン−１−アミン
【０３１７】
【化８２】
2009518384.tif 000086
実施例１７の化合物（４６９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かし、混合物を０℃に冷却した。塩化水素ガスを混合物に２０分間気泡導入し、次いで、これをさらに１時間攪拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、ペンタンと共に粉砕すると、白色の固体４３８ｍｇが得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４３８［ＭＨ］＋
【０３１８】
（実施例２０）
（１Ｓ）−３−［４−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブタン−１−アミン
【０３１９】
【化８３】
2009518384.tif 000087
実施例１８の化合物（６１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かし、混合物を０℃に冷却した。塩化水素ガスを混合物に２０分間気泡導入し、次いで、これをさらに１時間攪拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、ペンタンと共に粉砕すると、白色の固体５５４ｍｇが得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４３８［ＭＨ］＋
【０３２０】
（実施例２１および２２）
【０３２１】
【化８４】
2009518384.tif 000088
実施例１９の化合物の遊離塩基（１当量）および適切な酸（１．１当量）をジクロロメタン（２９ｍＬｍｍｏｌ−１）に室温で溶かした。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０５当量）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドメチオジド（１．２当量）を混合物に加え、反応を室温で窒素下に２４〜４８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）を混合物に加え、有機層を減圧下に蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３２２】
【表３】
2009518384.tif 000089
【０３２３】
（実施例２３および２４）
【０３２４】
【化８５】
2009518384.tif 000090
適切な酸塩化物（１．０６当量）を実施例１９の化合物の遊離塩基（１当量）およびトリエチルアミン（１．２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬｍｍｏｌ−１）溶液に加え、反応を室温で窒素下に２４〜４８時間攪拌した。反応を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とに分配した。層を分離し、水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下に蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３２５】
【表４】
2009518384.tif 000091
【０３２６】
（実施例２５）
３，３−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝シクロブタンカルボキサミド
【０３２７】
【化８６】
2009518384.tif 000092
実施例１９の化合物の遊離塩基（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ポリマー結合しているＮ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド（９７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間振盪し、次いで、追加のポリマー結合しているＮ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド（２００ｍｇ）を加えた。さらに２４時間振盪した後に、樹脂を濾別し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を、溶離液として９５：５：０．５のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用してシリカプラグでクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物が白色の固体２８ｍｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５５６［ＭＨ］＋
【０３２８】
（実施例２６から２８）
【０３２９】
【化８７】
2009518384.tif 000093
実施例２０の化合物の遊離塩基（１当量）および適切な酸（１．１当量）をジクロロメタン（１８ｍＬｍｍｏｌ−１）に室温で溶かした。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０５当量）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドメチオジド（１．２当量）を混合物に加え、反応を室温で窒素下に２４〜４８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）を混合物に加え、有機層を減圧下に蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３３０】
【表５】
2009518384.tif 000094
【０３３１】
（実施例２９から３１）
【０３３２】
【化８８】
2009518384.tif 000095
適切な酸塩化物（１．０６当量）を実施例２０の化合物の遊離塩基（１当量）およびトリエチルアミン（１．２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬｍｍｏｌ−１）溶液に加え、反応を室温で窒素下に２４〜４８時間攪拌した。反応を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とに分配した。層を分離し、水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下に蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３３３】
【表６】
2009518384.tif 000096
【０３３４】
（実施例３２および３３）
３−｛１−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキソブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）（調製４３）および調製６の化合物（７．４２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に窒素下に溶かし、チタンテトライソプロポキシド（３０．３ｍＬ、１０２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間攪拌し、次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（１．９３ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加え、１５分後に、混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。生じた溶液を水（１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９：１：０．１から９８：２：０．２へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより複数回精製すると、２種のジアステレオ異性体が得られた。
【０３３５】
（実施例３２）
【０３３６】
【化８９】
2009518384.tif 000097
実施例３２の化合物１．３８ｇ（９５：５：０．５のジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニアでＲｆ＝０．１８）
【０３３７】
（実施例３３）
【０３３８】
【化９０】
2009518384.tif 000098
実施例３３の化合物２．８３ｇ（９５：５：０．５のジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニアでＲｆ＝０．１７）を単離した。
【０３３９】
【表７】
2009518384.tif 000099
【０３４０】
（実施例３４）
｛（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［４−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４１】
【化９１】
2009518384.tif 000100
実施例３２の化合物（１．３８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｎの溶液１３．６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１１ｍＬ）中で還流まで２４時間加熱した。混合物を冷却し、２層を分離した。水性層をイソプロパノール（２０ｍＬ）で抽出し、合わせたイソプロパノール層を減圧下に蒸発させた。残渣を、溶離液として９５：５：０．５のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色の固体８３９ｍｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４８６［ＭＨ］＋
【０３４２】
（実施例３５）
｛（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［４−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４３】
【化９２】
2009518384.tif 000101
実施例３３の化合物（２．８３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｎの溶液２８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２３ｍＬ）中で還流まで２４時間加熱した。混合物を冷却し、２層を分離した。水性層をイソプロパノール（３０ｍＬ）で抽出し、合わせたイソプロパノール層を減圧下に蒸発させた。残渣を、溶離液として９５：５：０．５のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色の固体１．９８ｇとして得られた。
ＨＲＭＳ：実測値：４８６．３２３３。
【０３４４】
（実施例３６）
［（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４５】
【化９３】
2009518384.tif 000102
実施例３４の化合物（６１４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、続いて塩化アセチル（０．１１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で窒素下に１６時間攪拌した。さらなる炭酸カリウム（１７４ｍｇ）および塩化アセチル（０．０９ｍＬ）を加え、混合物をさらに２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去すると、黄色の固体６１６ｍｇが得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５２８［ＭＨ］＋
【０３４６】
（実施例３７）
［（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４７】
【化９４】
2009518384.tif 000103
実施例３６の手順に従い、実施例３５の化合物を塩化アセチルと反応させると、表題の化合物が黄色の固体として収率９７％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５２８［ＭＨ］＋
【０３４８】
（実施例３８）
｛（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［４−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４９】
【化９５】
2009518384.tif 000104
実施例１７の手順に従い、実施例３４の化合物を塩化イソブチリルと反応させると、表題の化合物が黄色の固体として収率８４％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５５６［ＭＨ］＋
【０３５０】
（実施例３９）
｛（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［４−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５１】
【化９６】
2009518384.tif 000105
実施例１７の手順に従い、実施例３５の化合物を塩化イソブチリルと反応させると、実施例３９の化合物が黄色の固体として収率７５％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５５６［ＭＨ］＋
【０３５２】
（実施例４０）
３−｛１−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
【０３５３】
【化９７】
2009518384.tif 000106
クロロギ酸エチル（０．０１６ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を、実施例３４の化合物（６５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）の攪拌ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に窒素下に加えた。反応を５時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空除去し、残渣をペンタンと共に粉砕すると、黄色の固体５８ｍｇ（７７％）が得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５５８［ＭＨ］＋
【０３５４】
（実施例４１）
３−｛１−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
【０３５５】
【化９８】
2009518384.tif 000107
実施例４０の手順に従い、実施例３５の化合物をクロロギ酸エチルと反応させると、表題の化合物が黄色の固体として収率７８％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５５８［ＭＨ］＋
【０３５６】
（実施例４２）
（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−１−アミン
【０３５７】
【化９９】
2009518384.tif 000108
実施例１９の手順に従い、実施例３６の化合物を塩化水素ガスと反応させると、表題の化合物が白色の固体として収率９２％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４２８［ＭＨ］＋
【０３５８】
（実施例４３）
（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブタン−１−アミン
【０３５９】
【化１００】
2009518384.tif 000109
実施例１９の手順に従い、実施例１３２の化合物を塩化水素ガスと反応させると、表題の化合物が白色の固体として収率９２％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４１０［ＭＨ］＋
【０３６０】
（実施例４４）
（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［４−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１−アミン
【０３６１】
【化１０１】
2009518384.tif 000110
実施例１９の手順に従い、実施例３８の化合物を塩化水素ガスと反応させると、表題の化合物が白色の固体として収率８０％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４５６［ＭＨ］＋
【０３６２】
（実施例４５）
３−｛１−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
【０３６３】
【化１０２】
2009518384.tif 000111
実施例１９の手順に従い、実施例４０の化合物を塩化水素ガスと反応させると、表題の化合物が白色の固体として収率５５％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４５８［ＭＨ］＋
【０３６４】
（実施例４６）
３−｛１−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０３６５】
【化１０３】
2009518384.tif 000112
実施例１９の手順に従い、実施例３２の化合物を塩化水素ガスと反応させると、表題の化合物が白色の固体として収率９３％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４４４［ＭＨ］＋
【０３６６】
（実施例４７〜５６）
【０３６７】
【化１０４】
2009518384.tif 000113
実施例２１の手順に従い、実施例４２の化合物または実施例４３の化合物を一連の酸と反応させた：
【０３６８】
【表８】
2009518384.tif 000114
【０３６９】
（実施例５７〜６３）
【０３７０】
【化１０５】
2009518384.tif 000115
実施例２３の手順に従い、実施例４２の化合物または実施例４３の化合物を一連の酸塩化物と反応させた：
【０３７１】
【表９】
2009518384.tif 000116
【０３７２】
（実施例６４および６５）
【０３７３】
【化１０６】
2009518384.tif 000117
実施例２３の手順に従い、実施例４４の化合物を一連の酸塩化物と反応させた：
【０３７４】
【表１０】
2009518384.tif 000118
【０３７５】
（実施例６６）
３−｛１−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
【０３７６】
【化１０７】
2009518384.tif 000119
塩化アセチル（０．００４８ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を実施例４５の化合物（２６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００９５ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）の攪拌ジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に加え、混合物を１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）を混合物に加え、層を分離した。水性層をさらなるジクロロメタン（２×１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣を、溶離液として９５：５：０．５のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色の固体１７．７ｍｇとして得られた（６３％）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５００［ＭＨ］＋
【０３７７】
（実施例６７および６８）
【０３７８】
【化１０８】
2009518384.tif 000120
実施例２３の手順に従い、実施例４６の化合物を一連の酸塩化物と反応させた：
【０３７９】
【表１１】
2009518384.tif 000121
【０３８０】
（実施例６９）
３−｛１−［（３Ｓ）−３−（ブチリルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０３８１】
【化１０９】
2009518384.tif 000122
実施例２１の手順に従い、実施例４６の化合物を酪酸と反応させると、表題の化合物が白色の固体として収率８２％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５１４［ＭＨ］＋
【０３８２】
（実施例７０）
１−（１−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−３−フェニルプロピル｝ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０３８３】
【化１１０】
2009518384.tif 000123
調製１５の化合物の遊離塩基（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）（調製４２）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、チタンテトライソプロポキシド（２．６６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温、窒素下に４８時間攪拌し、次いで、メタノール（２ｍＬ）に溶かしたシアノホウ水素化ナトリウム（１７９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後に、混合物を氷冷酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）の混合物に注いだ。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去した。残渣を、溶離液として９８：２：０．２のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色の固体８４７ｍｇ（８９％）として得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ５２６［ＭＨ］＋
【０３８４】
（実施例７１）
１−｛１−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−３−フェニルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０３８５】
【化１１１】
2009518384.tif 000124
実施例４の手順に従い、実施例７０の化合物を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、遊離塩基に収率８０％で変換した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４２６［ＭＨ］＋
【０３８６】
（実施例７２および７３）
１−｛１−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−１−メチル−３−フェニルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
実施例７１の化合物（５４７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、窒素下に置いた。塩化アセチル（０．０９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応を室温に加温し、１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２から９５：５へ）の溶離勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、実施例７２の化合物７ｍｇが黄色の固体として（最初に溶離するジアステレオ異性体）、ジアステレオ異性体の混合物２８０ｍｇおよび実施例７３の化合物９ｍｇが黄色の固体として（２番目に溶離するジアステレオ異性体）得られた：
【０３８７】
実施例７２では：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３６〜７．２９（４Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）、５．０８（１Ｈ，ｍ）、４．３５（２Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．７６（４Ｈ，ｍ）、２．６８（１Ｈ，ｍ）、２．５８（１Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．００（３Ｈ，ｍ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、１．８７〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．０４（３Ｈ，ｄ）。
【０３８８】
【化１１２】
2009518384.tif 000125
【０３８９】
実施例７３では：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３８〜７．２９（４Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）、５．０５（１Ｈ，ｍ）、４．３６（２Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．０７（１Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．８０（３Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、２．２９〜２．０４（３Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、１．９４〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．０８（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４６８［ＭＨ］＋
【０３９０】
【化１１３】
2009518384.tif 000126
【０３９１】
（実施例７４）
１−｛１−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０３９２】
【化１１４】
2009518384.tif 000127
実施例７０の手順に従い、調製１５の化合物を［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキソブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製４３）と反応させると、表題の化合物がオイルとして収率６３％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５４４［ＭＨ］＋
【０３９３】
（実施例７５）
１−｛１−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０３９４】
【化１１５】
2009518384.tif 000128
実施例４の手順に従い、実施例７４の化合物を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、白色の固体としての遊離塩基に収率８０％で変換した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５４４［ＭＨ］＋
【０３９５】
（実施例７６から７９）
【０３９６】
【化１１６】
2009518384.tif 000129
適切な酸塩化物（１当量）を、実施例７５の化合物（１当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）のジクロロメタン（３０ｍＬｍｍｏｌ−１）溶液に０℃で窒素下に加えた。反応を室温に加温し、１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣をジクロロメタンと１０％炭酸水素ナトリウム溶液とに分配し、この混合物を３０分間振盪した。層を分離し、水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下に蒸発させると、表題の化合物が得られた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン：メタノールを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が得られた。
【０３９７】
【表１２】
2009518384.tif 000130
【０３９８】
（実施例８０）
１−｛１−［（３Ｓ）−３−｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］アミノ｝−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０３９９】
【化１１７】
2009518384.tif 000131
実施例７５の化合物（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１５３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で窒素下に１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタンから９５：５のジクロロメタン：メタノールの溶離勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物がオイル１６０ｍｇ（８３％）として得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５６２［ＭＨ］＋
【０４００】
（実施例８１および８２）
１−（１−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−３−フェニルプロピル｝ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
Ｇｅｍｉｎｉ−Ｂａｓｅカラムならびに移動相として水中のジエチルアミン（０．０５％）およびアセトニトリル中のジエチルアミン（０．０５％）を使用して、実施例７４の化合物（７３０ｍｇ）をその成分であるジアステレオ異性体に分離した。実施例８１の化合物２７３ｍｇ（最初に溶離するジアステレオ異性体）および実施例８２の化合物１７２ｍｇ（２番目に溶離するジアステレオ異性体）が白色の固体として得られた。
【０４０１】
実施例８１では：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５２６［ＭＨ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３４〜７．２７（４Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｍ）、４．３７（２Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、３．７９〜３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７６（１Ｈ，ｍ）、２．６３（１Ｈ，ｍ）、２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．３６（１Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．０９（２Ｈ，ｍ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．０２（３Ｈ，ｄ）。
【０４０２】
【化１１８】
2009518384.tif 000132
【０４０３】
実施例８２では：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５２６［ＭＨ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３４〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．３６（２Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．８７〜２．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ，ｍ）、２．６８（１Ｈ，ｍ）、２．５９（１Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．２４〜１．９３（３Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、０．９８（３Ｈ，ｄ）。
【０４０４】
【化１１９】
2009518384.tif 000133
【０４０５】
（実施例８３）
１−｛１−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−３−フェニルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０４０６】
【化１２０】
2009518384.tif 000134
実施例４の手順に従い、実施例８１の化合物を塩酸エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、白色の固体としての遊離塩基に収率８４％で変換した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４２６［ＭＨ］＋
【０４０７】
（実施例８４）
１−｛１−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−３−フェニルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０４０８】
【化１２１】
2009518384.tif 000135
実施例４の手順に従い、実施例８２の化合物を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、白色の固体としての遊離塩基に収率８８％で変換した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４２６［ＭＨ］＋
【０４０９】
（実施例８５）
１−｛１−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
【０４１０】
【化１２２】
2009518384.tif 000136
実施例７０の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、調製１８の化合物を［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキソブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製４３）と反応させると、表題の化合物が白色の固体として収率５２％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ５５９［ＭＨ］＋
【０４１１】
（実施例８６）
［（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１２】
【化１２３】
2009518384.tif 000137
実施例７０の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、調製１９の化合物を［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキソブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製４３）と反応させると、表題の化合物が白色の固体として収率５９％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ５２９［ＭＨ］＋
【０４１３】
（実施例８７および８８）
１−｛１−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
実施例４の手順に従い、実施例８５の化合物を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、白色の固体としての遊離塩基に収率７２％で変換した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４５８［ＭＨ］＋
【０４１４】
７０：３０：０．１のヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミンの移動相を用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムを使用して、化合物をその成分であるジアステレオ異性体に分離すると、白色の固体として実施例８７の化合物４６６ｍｇ（最初に溶離するジアステレオ異性体）、白色の固体として実施例８８の化合物２５０ｍｇ（２番目に溶離するジアステレオ異性体）が得られた。
【０４１５】
実施例８７では：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ）、７．１４（１Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｍ）、４．３６（２Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ）、４．０７（１Ｈ，ｔ）、３．９６〜３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｔ）、３．０１（１Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．７９（２Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．１９〜１．９４（３Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｔ）、０．９６（３Ｈ，ｄ）。
【０４１６】
【化１２４】
2009518384.tif 000138
【０４１７】
実施例８８では：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄ）、７．１４（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、４．３５（２Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ）、４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．９９〜３．８６（１Ｈ，ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｔ）、２．８８〜２．７４（４Ｈ，ｍ）、２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．５１（１Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．１４〜１．８９（３Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｔ）、１．０４（３Ｈ，ｄ）。
【０４１８】
【化１２５】
2009518384.tif 000139
【０４１９】
（実施例８９および９０）
（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−１−アミン
実施例４の手順に従い、実施例８６の化合物を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、白色の固体としての遊離塩基に収率６９％で変換した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４２８［ＭＨ］＋
【０４２０】
７０：３０：０．１のヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミンの移動相を用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムを使用して、化合物をその成分であるジアステレオ異性体に分離すると、白色の固体として実施例８９の化合物４５０ｍｇ（初めに溶離するジアステレオ異性体）、白色の固体として実施例９０の化合物３７６ｍｇ（２番目に溶離するジアステレオ異性体）が得られた。
【０４２１】
実施例８９では：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ）、７．１５（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、４．４６＋４．４３（１Ｈ，２×ｄ）、４．１１（１Ｈ，ｍ）、３．９９（１Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｍ）、３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．９１（１Ｈ，ｍ）、２．８２（１Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．５３（３Ｈ，ｍ）、２．３９＋２．３８（３Ｈ，２×ｓ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．１８＋２．１４（３Ｈ，２×ｓ）、２．１７〜１．９５（３Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、０．９７（３Ｈ，ｄ）。
【０４２２】
【化１２６】
2009518384.tif 000140
【０４２３】
実施例９０では：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ）、７．１６（１Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｍ）、４．４５＋４．４１（２Ｈ，２×ｓ）、４．０８（１Ｈ，ｍ）、４．００〜３．８９（２Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．７３（４Ｈ，ｍ）、２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．３７＋２．３６（３Ｈ，２×ｓ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．１８＋２．１３（３Ｈ，２×ｓ）、２．１１〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．０５＋１．０４（３Ｈ，２×ｄ）。
【０４２４】
【化１２７】
2009518384.tif 000141
【０４２５】
（実施例９１から１０４）
【０４２６】
【化１２８】
2009518384.tif 000142
実施例２３の手順に従い、下記のアミンを一連の酸塩化物と反応させた：
【０４２７】
【表１３】
2009518384.tif 000143
【０４２８】
（実施例１０５）
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝シクロブタンカルボキサミド
【０４２９】
【化１２９】
2009518384.tif 000144
実施例７０の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、Ｎ−［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルブチル］シクロブタンカルボキサミド（調製４４）を４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン（調製３３）と反応させると、クロマトグラフィーの後に、表題の化合物が白色の固体として収率２３％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４２５［ＭＨ］＋
【０４３０】
（実施例１０６Ａおよび１０６Ｂ）
｛（１Ｓ）−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７０の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製４２）を４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン（調製３４）と反応させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタンから９８：２：０．２のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、第１のジアステレオ異性体、実施例１０６Ａの化合物（１．５ｇ）が黄色のオイルとして、多少の混合画分の後に次いで、第２のジアステレオ異性体、実施例１０６Ｂの化合物（４６０ｍｇ）が黄色のオイルとして得られた。
【０４３１】
実施例１０６Ａでは：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４１５［ＭＨ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３３〜７．１８（５Ｈ，ｍ）、４．７８（１Ｈ，ｍ）、３．０１〜２．８３（３Ｈ，ｍ）、２．７１（１Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．１６〜１．８２（５Ｈ，ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、０．９４（３Ｈ，ｄ）。
【０４３２】
【化１３０】
2009518384.tif 000145
【０４３３】
実施例１０６Ｂでは：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４１５［ＭＨ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３２〜７．１７（５Ｈ，ｍ）、４．６４（１Ｈ，ｍ）、３．００〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．４６（３Ｈ，ｍ）、２．３５（１Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．１５〜２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．８２（３Ｈ，ｍ）、１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．０１（３Ｈ，ｄ）。
【０４３４】
【化１３１】
2009518384.tif 000146
【０４３５】
（実施例１０７）
（１Ｓ）−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブタン−１−アミン
【０４３６】
【化１３２】
2009518384.tif 000147
実施例４の手順に従い、実施例１０６Ａの化合物を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、白色の固体としての遊離塩基に収率４０％で変換した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３１５［ＭＨ］＋
【０４３７】
（実施例１０８）
（１Ｓ）−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブタン−１−アミン
【０４３８】
【化１３３】
2009518384.tif 000148
実施例４の手順に従い、実施例１０６Ｂの化合物を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、白色の固体としての遊離塩基に収率７０％で変換した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３１５［ＭＨ］＋
【０４３９】
（実施例１０９）
４，４−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【０４４０】
【化１３４】
2009518384.tif 000149
実施例２１の手順に従い、実施例１０７の化合物を４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルボン酸と反応させると、表題の化合物が無色のオイルとして収率３７％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４６１［ＭＨ］＋
【０４４１】
（実施例１１０）
４，４−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【０４４２】
【化１３５】
2009518384.tif 000150
実施例２１の手順に従い、実施例１０８の化合物を４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルボン酸と反応させると、表題の化合物が無色のオイル１０５ｍｇ（７１％）として得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４６１［ＭＨ］＋
【０４４３】
（実施例１１１）
４，４−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【０４４４】
【化１３６】
2009518384.tif 000151
実施例７０の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、実施例１３６の化合物を調製２０の化合物と反応させると、表題の化合物が白色の固体４９ｍｇ（７２％）として得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４８７［ＭＨ］＋
【０４４５】
（実施例１１２）
４，４−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【０４４６】
【化１３７】
2009518384.tif 000152
実施例７０の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、実施例１３６の化合物を調製２１の化合物と反応させると、表題の化合物が白色の固体として収率６１％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４５９［ＭＨ］＋
【０４４７】
（実施例１１３Ａおよび１１３Ｂ）
｛（１Ｓ）−３−［４−（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７０の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製４２）を調製２４の化合物と反応させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタンから９８：２：０．２のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアへの溶離勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、第１のジアステレオ異性体である実施例１１３Ａの化合物（０．６３ｇ）が白色の固体として、続いて、多少の混合画分に次いで、第２のジアステレオ異性体である実施例１１３Ｂの化合物（０．３０ｇ）が白色の固体として得られた。
【０４４８】
実施例１１３Ａでは：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４５５［ＭＨ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３４〜７．２７（４Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、５．８１（１Ｈ，ｍ）、４．７８（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．７７（１Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．１６（３Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、２．０２（１Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｄｄｄ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、１．２２（６Ｈ，ｄｄ）、０．９７（３Ｈ，ｄ）。
【０４４９】
【化１３８】
2009518384.tif 000153
【０４５０】
実施例１１３Ｂでは：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４５５［ＭＨ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３６〜７．２７（４Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、５．８２（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｍ）、３．９９（１Ｈ，ｍ）、３．０３〜２．９３（２Ｈ，ｍ）、２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．２２（６Ｈ，ｄｄ）、１．０１（３Ｈ，ｓ）。
【０４５１】
【化１３９】
2009518384.tif 000154
【０４５２】
（実施例１１４）
（１Ｓ）−３−［４−（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブタン−１−アミン
【０４５３】
【化１４０】
2009518384.tif 000155
実施例４の手順に従い、実施例１１３Ａの化合物を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩で白色の固体６４０ｍｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３５５［ＭＨ］＋
【０４５４】
（実施例１１５）
（１Ｓ）−３−［４−（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブタン−１−アミン
【０４５５】
【化１４１】
2009518384.tif 000156
実施例４の手順に従い、実施例１１３Ｂの化合物を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩で白色の固体３３０ｍｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３５５［ＭＨ］＋
【０４５６】
（実施例１１６）
４，４−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【０４５７】
【化１４２】
2009518384.tif 000157
実施例２１の手順に従い、トリエチルアミンの存在下に、実施例１１４の化合物を４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルボン酸と反応させると、表題の化合物が白色の固体２６８ｍｇ（％）として得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ５０２［ＭＨ］＋
【０４５８】
（実施例１１７）
４，４−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【０４５９】
【化１４３】
2009518384.tif 000158
実施例２１の手順に従い、トリエチルアミンの存在下に、実施例１１５の化合物を４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルボン酸と反応させると、表題の化合物が白色の固体１９３ｍｇ（％）として得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ５０２［ＭＨ］＋
【０４６０】
（実施例１１８Ａおよび１１８Ｂ）
｛（１Ｓ）−３−［４−（５−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７０の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製４２）を調製２７の化合物と反応させた。残渣を、溶離液として９９．５：０．５：０．０５から９９：１：０．１へのジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、第１のジアステレオ異性体である実施例１１８Ａの化合物（９３ｍｇ）が白色の固体として、続いて多少の混合画分に次いで、第２のジアステレオ異性体である実施例１１８Ｂの化合物（６１ｍｇ）が白色の固体として得られた。
【０４６１】
実施例１１８Ａでは：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４４３［ＭＨ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３５〜７．２７（４Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、４．８３（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、３．３４（１Ｈ，ｍ）、３．００（１Ｈ，ｍ）、２．８２（１Ｈ，ｍ）、２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．２２（３Ｈ，ｍ）、２．０９〜１．９９（３Ｈ，ｍ）、１．６４（１Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．３８（６Ｈ，ｄ）、０．９８（３Ｈ，ｄ）。
【０４６２】
【化１４４】
2009518384.tif 000159
【０４６３】
実施例１１８Ｂでは：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４４３［ＭＨ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．３６〜７．２７（４Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｍ）、３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．０６〜２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．２１（４Ｈ，ｍ）、２．１９〜１．８９（４Ｈ，ｍ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．３４（１５Ｈ，ｍ）、１．０３（３Ｈ，ｄ）。
【０４６４】
【化１４５】
2009518384.tif 000160
【０４６５】
（実施例１１９）
（１Ｓ）−３−［４−（５−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブタン−１−アミン
【０４６６】
【化１４６】
2009518384.tif 000161
実施例１９の手順に従い、実施例１１８Ａの化合物を塩化水素ガスと反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、無色のオイルとしての遊離塩基に収率８９％で変換した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ３４３［ＭＨ］＋
【０４６７】
（実施例１２０）
（１Ｓ）−３−［４−（５−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブタン−１−アミン
【０４６８】
【化１４７】
2009518384.tif 000162
実施例１９の手順に従い、実施例１１８Ｂの化合物を塩化水素ガスと反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、無色のオイルとしての遊離塩基に収率８０％で変換した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ３４３［ＭＨ］＋
【０４６９】
（実施例１２１）
４，４−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（５−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【０４７０】
【化１４８】
2009518384.tif 000163
実施例２１の手順に従い、実施例１１９の化合物を４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルボン酸と反応させると、表題の化合物が白色の固体として定量的収率で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４８９［ＭＨ］＋
【０４７１】
（実施例１２２）
４，４−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（５−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【０４７２】
【化１４９】
2009518384.tif 000164
実施例２１の手順に従い、実施例１２０の化合物を４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルボン酸と反応させると、表題の化合物が白色の固体として収率８０％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４８９［ＭＨ］＋
【０４７３】
（実施例１２３）
｛（１Ｓ）−３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７４】
【化１５０】
2009518384.tif 000165
実施例７０の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製４２）を調製３１の化合物と反応させた。残渣を、溶離液として９８：２：０．２のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色の固体として収率３５％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４４３［ＭＨ］＋
【０４７５】
（実施例１２４）
（１Ｓ）−３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブタン−１−アミン
【０４７６】
【化１５１】
2009518384.tif 000166
実施例１９の手順に従い、実施例１２３の化合物を塩化水素ガスと反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、無色のオイルとしての遊離塩基に収率７５％で変換した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ３４３［ＭＨ］＋
【０４７７】
（実施例１２５および１２６）
４，４−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
実施例２１の手順に従い、実施例１１９の化合物を４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルボン酸と反応させた。残渣を、溶離液として９９：１：０．１から９７．５：２．５：０．２５へのジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、第１のジアステレオ異性体である実施例１２５の化合物が白色の固体２６ｍｇとして、続いて多少の混合画分に次いで、第２のジアステレオ異性体である実施例１２６の化合物が白色の固体１４ｍｇとして得られた。
【０４７８】
実施例１２５では：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４８９［ＭＨ］＋
【０４７９】
【化１５２】
2009518384.tif 000167
【０４８０】
実施例１２６では：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４８９［ＭＨ］＋
【０４８１】
【化１５３】
2009518384.tif 000168
【０４８２】
（実施例１２７から１３１）
【０４８３】
【化１５４】
2009518384.tif 000169
実施例７０の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、実施例１３６の化合物を一連の４置換ピペリジン複素環と反応させると、下記に詳細に説明されている表題の化合物が得られた。
【０４８４】
【表１４】
2009518384.tif 000170
【０４８５】
（実施例１３２）
｛（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８６】
【化１５５】
2009518384.tif 000171
実施例３６の手順に従い、イソプロピルアルコール中で実施例１５の化合物を塩化アセチルおよび炭酸カリウムと反応させると、表題の化合物が収率６７％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５１０［ＭＨ］＋
【０４８７】
（実施例１３３）
｛（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８８】
【化１５６】
2009518384.tif 000172
実施例３６の手順に従い、イソプロピルアルコール中で実施例１６の化合物を塩化アセチルおよび炭酸カリウムと反応させると、表題の化合物が収率６８％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ５１０［ＭＨ］＋
【０４８９】
（実施例１３４）
（１Ｓ）−３−［４−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニルブタン−１−アミン
【０４９０】
【化１５７】
2009518384.tif 000173
実施例１９の手順に従い、実施例１３２の化合物を塩化水素ガスと反応させると、表題の化合物が得られ、これを、白色の固体としての遊離塩基に収率８５％で変換した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ  ４１０［ＭＨ］＋
【０４９１】
（実施例１３５）
（４Ｓ）−４−アミノ−４−フェニルブタン−２−オン
【０４９２】
【化１５８】
2009518384.tif 000174
［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）（調製４２）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、２Ｎの塩酸エーテル溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、溶媒を真空除去すると、表題の化合物が黄色の固体２．５ｇとして得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  １６４［ＭＨ］＋
【０４９３】
（実施例１３６）
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルブチル］シクロヘキサンカルボキサミド
【０４９４】
【化１５９】
2009518384.tif 000175
実施例２１の手順に従い、実施例１３５の化合物を４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルボン酸と反応させると、表題の化合物が白色の固体として収率７０％で得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３１０［ＭＨ］＋
【０４９５】
生物学的データ
ケモカイン受容体活性を変調する式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物および誘導体の能力は、Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、６０、１４７〜５２ページ（１９９６年）に開示されている手順によるＣＣＲ５結合に関するアッセイを使用すること；および／または同じ著者により記載された細胞内カルシウム可動化アッセイを使用すること；および／またはＢｒａｄｌｅｙら、Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ９、５１６〜２４（２００４年）に開示されている手順により細胞融合を阻害することなどによる当分野で知られている方法により証明される。
【０４９６】
該当する受容体を発現する細胞系には、ＰＭ−１などの受容体を天然に発現するもの、またはＩＬ−２刺激末梢血リンパ球（ＰＢＬ）またはＣＨＯ、３００．１９、Ｌ１．２もしくはＨＥＫ−２９３などの組換え受容体を発現するように操作された細胞が含まれる。
【０４９７】
ＨＩＶ−１融合に対する化合物のＩＣ５０値を決定するためのｇｐ１６０誘発細胞−細胞融合アッセイを使用すると、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物および誘導体の薬理学的活性は、さらに証明される。ｇｐ１６０誘発細胞−細胞融合アッセイは、ＨｅＬａ  Ｐ４細胞系およびＣＨＯ−Ｔａｔ１０細胞系を使用する。
【０４９８】
ＨｅＬａ  Ｐ４細胞系は、ＣＣＲ５およびＣＤ４を発現し、ＨＩＶ−１  ＬＴＲ−β−ガラクトシダーゼを形質移入されている。この細胞系のための培地は、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ；１００Ｕ／ｍＬのペニシリン＋１０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン）および１μｇ／ｍｌのピュロマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（Ｌ−グルタミン不含）である。
【０４９９】
ＣＨＯ細胞系は、ｐＴａｔ  ｐｕｒｏプラスミドで形質移入されているＣＨＯ  ＪＲＲ１７．１細胞系からのＴａｔ（転写トランス活性因子）発現クローンである。この細胞系のための培地は、１０％のＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．５ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢおよび１２μｇ／ｍｌのピュロマイシンを含む、Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅで元々は開発された哺乳動物細胞培養のためのリッチな培地ＲＰＭＩ１６４０（Ｌ−グルタミン不含）である。ＣＨＯ  ＪＲＲ１７．１系は、ｇｐ１６０（ＪＲＦＬ）を発現し、ＣＣＲ５／ＣＤ４発現細胞系と融合する能力に関して選択されているクローンである。
【０５００】
細胞融合では、ＣＨＯ細胞中に存在するＴａｔは、ＨｅＬａ細胞に存在するＨＩＶ−１長い末端反復（ＬＴＲ）をトランス活性化して、β−ガラクトシダーゼ酵素の発現をもたらす。次いでこの発現を、ＦｌｕｏｒＡｃｅ（商標）β−ガラクトシダーゼレポーターアッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ｃａｔ  ｎｏ．１７０−３１５０）を使用して測定する。このキットは、定量蛍光アッセイであり、基質として４−メチルウンベリフェルル（ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｕｌ）−ガラクトピラノシド（ＭＵＧ）を使用して、β−ガラクトシダーゼの発現レベルを決定する。β−ガラクトシダーゼは、蛍光原基質を加水分解して、蛍光分子４−メチルウンベリフェロン（４ＭＵ）の放出をもたらす。次いで、４−メチルウンベリフェロンの蛍光を、３６０ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの放出波長を使用する蛍光測定器で測定する。
【０５０１】
融合を阻害する化合物は、低いシグナルをもたらし、適切な溶媒中で可溶化し、培地で希釈した後には、各化合物での用量応答曲線を使用して、ＩＣ５０値を算出することができる。
【０５０２】
式（Ｉ）の化合物は、前記の細胞融合アッセイにおいて、１．５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０５０３】
【表１５】
2009518384.tif 000176
【０５０４】
通常、試験された化合物は、我々の肝臓ミクロソームｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、許容できる代謝安定性を示した。
【国際調査報告】
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2009518384.tif 000188