(57)【要約】  １又はそれ以上の配合禁忌の有効成分を併用したオメガポリエン脂肪酸組成の経口投与のための医薬品の組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１又はそれ以上の混合されたオメガポリエン脂肪酸を含むカプセルと、１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分からなる薄膜被覆と、可能であれば不活性な物質が少なくとも１つ混合された１又はそれ以上の適当な薄膜形成剤とからなる、オメガポリエン脂肪酸及び１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分の経口投与のための医薬品の組成物。
【請求項２】
前記カプセルは、ソフト又はハードなゼラチンカプセルである、請求項１に記載の医薬品の組成物。
【請求項３】
前記脂肪酸は、オメガ−３ポリエン脂肪酸、オメガ−６ポリエン脂肪酸及びこれらを混合したものからなる群から選択されたものである、請求項１に記載の医薬品の組成物。
【請求項４】
前記オメガポリエン脂肪酸は、 オメガ−３ポリエン脂肪酸である、請求項１に記載の医薬品の組成物。
【請求項５】
前記オメガ−３ポリエン脂肪酸の混合物は、混合物の全重量のうち、２０乃至９８重量％をＥＰＡ及びＤＨＡの合計量として含む、請求項４に記載の医薬品の組成物。
【請求項６】
前記混合物中では、混合物の全重量のうち、少なくとも６０重量％がＥＰＡ及びＤＨＡの合計量である請求項５に記載の医薬品の組成物。
【請求項７】
前記混合物中では、ＥＰＡとＤＨＡとの重量比が０．０５乃至２．５である請求項５に記載の医薬品の組成物。
【請求項８】
前記混合物中では、ＥＰＡとＤＨＡとの重量比が０．９乃至１．５である請求項７に記載の医薬品の組成物。
【請求項９】
オメガポリエン脂肪酸とは配合禁忌な前記有効成分は、スタチン及び抗血栓剤から選択される請求項１に記載の医薬品の組成物。
【請求項１０】
前記スタチンはシンバスタチンであり、前記抗血栓剤はアセチルサリチル酸である請求項９に記載の医薬品の組成物。
【請求項１１】
オメガポリエン脂肪酸とは配合禁忌な前記有効成分は、単体の、又はさらなる有効成分であって前述の脂肪酸とは配合禁忌なものと混合された、シンバスタチンである請求項１に記載の医薬品の組成物。
【請求項１２】
前記シンバスタチンは、純粋なそのままの素材の形態又はシンバスタチンの１０乃至９０％が微細なカプセル化された形態である請求項１０又は１１に記載の医薬品の組成物。
【請求項１３】
前記さらなる有効成分は、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸、ビタミンＥ、アスコルビン酸及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１１に記載の医薬品の組成物。
【請求項１４】
前記カプセルは、１００乃至１５００ｍｇのオメガポリエン脂肪酸を含み、前記薄膜被覆は１０乃至３００ｍｇのアセチルサリチル酸からなる請求項１に記載の医薬品の組成物。
【請求項１５】
前記カプセルは、１００乃至１５００ｍｇのオメガポリエン脂肪酸を含み、
前記薄膜被覆は、単体の、又はさらなる有効成分であって前述の脂肪酸とは配合禁忌なものと混合された、１０乃至１６０ｍｇのシンバスタチンである請求項１に記載の医薬品の組成物。
【請求項１６】
賦形剤及び又は薬学的に許容され得る希釈液からなる請求項１乃至１５に記載の医薬品の組成物。
【請求項１７】
前記有効成分を含まない薄膜被覆を、少なくとも１つ別途有し、
可能であれば少なくとも１つの不活性物質が混合された１又はそれ以上の薄膜形成剤からなる請求項１乃至１６に記載の医薬品の組成物。
【請求項１８】
前記薄膜形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとの共重合体、基礎的なポリメタクリル酸エステル及びそれらの混合物から選択される請求項１又は１７に記載の医薬品の組成物。
【請求項１９】
前記不活性物質は、滑石及び乳糖一水和物から選択される請求項１又は１７に記載の医薬品の組成物。
【請求項２０】
前記カプセル上及び又は前記薄膜被覆の上の少なくとも１つの胃酸抵抗性の被覆からなり、
好ましくは、メタクリル酸誘導体、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びこれらの混合物から選択される、１又はそれ以上のｐＨの変化に鋭敏な適当な薬剤からなる請求項１乃至１９に記載の医薬品の組成物。
【請求項２１】
前記薄膜被覆の上に、有効成分の遊離の改良に適した、少なくとも１つの皮膜からなり、
好ましくはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、メタクリル酸誘導体、シェラック及びこれらの混合物から選択される、１又はそれ以上のｐＨの変化に鋭敏でない適当な薬剤からなる請求項１乃至１９に記載の医薬品の組成物。
【請求項２２】
以下の手順からなる請求項１乃至２１に記載の医薬品の組成物を調製する方法：
i)１又はそれ以上の混合されたオメガポリエン脂肪酸を含むカプセルを調製する工程；
ii)少なくとも１の薄膜形成剤及び適当な溶媒、前記有効成分又は前記脂肪酸とは配合禁忌の有効成分の混合物、並びに可能であれば１又はそれ以上の不活性物質からなる溶液又は懸濁液を調製する工程；
iii)手順i)に由来するカプセルに、手順ii)で調製した溶液又は懸濁液を噴霧することにより、薄膜被覆を利用する工程。
【請求項２３】
以下の手順からなる請求項１乃至２１に記載の医薬品の組成物を調製する方法：
i')１又はそれ以上の混合されたオメガポリエン脂肪酸を含むカプセルを調製する工程；
ii')少なくとも１の薄膜形成剤及び適当な溶媒からなる溶液又は懸濁液を調製する工程；
iii')可能であれば、前記有効成分又は前記脂肪酸とは配合禁忌の粉末状態の有効成分の混合物と、可能であれば存する前記不活性物質とを混合する工程；
iv')手順i')に由来するカプセルに、手順ii')で調製した溶液又は懸濁液を噴霧することによって薄膜被覆を施し、手順iii')で調製した前記有効成分又は前記脂肪酸とは配合禁忌の粉末状態の有効成分の混合物に、可能であれば前記不活性物質を混合したものを散布する工程。
【請求項２４】
前記適当な溶媒は、
前記第二の有効成分又は有効成分の混合物がシンバスタチンの場合、アセトン、イソプロピルアルコール及びそれらの混合物から選択され、可能であればｐＨ４〜８の緩衝液と混合され、
前記第二の有効成分又は有効成分の混合物がアセチルサリチル酸の場合、水、エタノール及びそれらの混合物から選択され、可能であればｐＨ４〜８の緩衝液と混合される請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ｐＨ４〜８の緩衝液は、酢酸緩衝液又はリン酸緩衝液から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
手順ii)又はii')における前記薄膜形成剤は、事前に選択された溶媒中に最初に溶解され、さらに溶液又は懸濁液中で他の成分と混合される請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記薄膜形成剤は、溶液又は懸濁液の全重量に対して１乃至２０重量％の量が使用され、不活性物質が存するのであれば、溶液又は懸濁液の全重量に対して２乃至３０重量％の量が添加される請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記薄膜形成剤は２重量％の量が使用され、前記不活性物質とともに５重量％の量が使用される請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の組成物、特にオメガポリエン脂肪酸組成の経口投与のための医薬品の組成物、及び１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分に関する。
【背景技術】
【０００２】
オメガポリエン脂肪酸は、１８乃至２２の炭素原子からなる長鎖の多価不飽和脂肪酸である。これらのうち、オメガ−３ポリエン酸は、末端のメチル基から数えて３番目と４番目の炭素との間に第一の不飽和結合を有し、オメガ−６ポリエン酸は、６番目と７番目の炭素との間に第一の不飽和結合を有する必須脂肪酸である。
【０００３】
オメガ−３ポリエン酸は、最も広範に存在しており、魚油に豊富に含まれ、ＥＰＡの頭文字で一般に知られているエイコサペンタエン酸、及びＤＨＡの頭文字で知られているドコサヘキサエン酸がある。
【０００４】
もう一つの重要なオメガ−３ポリエン酸は、海産ではなく植物起源のものであって、ＡＬＡの頭文字で知られるアルファリノレン酸である。
【０００５】
オメガポリエン脂肪酸は、アラキドン酸と、酵素シクロオキシゲナーゼとリポキシゲナーゼとの結合で競合し、血中トリグリセリドレベルを低下させることが広く知られている。これらは、トロンボキサンＡ２の合成を減少させるので、抗凝集性と抗血栓性との作用を有し、更には血管拡張を促進し、出血時間を増加させる。
【０００６】
オメガポリエン脂肪酸は、このような価値ある生物学的効果の長所を有する。このため、オメガポリエン脂肪酸は、食事療法の併用時、又は食事及びその他の非薬理的な手段だけでは効果が明らかに不適切な場合に、低血糖症の処置と同様に、血管形成術後の再発の処置、扁桃炎の発作の低減に使用される。
【０００７】
多くの場合、オメガポリエン脂肪酸の源として食品では、効率のよい治療効果を達成するには事実上不十分であり、医薬品の組成物の形態で使用されなければならない。
【０００８】
オメガポリエン脂肪酸の使用により、シンバスタチンのような効果的なコレステロール低下薬が可能になる。前述の脂肪酸は、アセチルサリチル酸のような血小板の抗凝集作用を持つような抗血栓剤の作用も高めることができる。
【０００９】
シンバスタチン又はアセチルサリチル酸のような、１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分を、同一の処方で、オメガポリエン脂肪酸と物理的に併用することの可能性は、分解物質の形成を引き起こす成分の不整合性により、これまで達成されていないと考えられている。
【００１０】
本願出願人の知悉するところでは、単一組成物でのこれら有効成分からなる製品は未だ製造されていないが、代わりにこれらの併用による利点を得るべく、それぞれ単一の有効成分のみを含む、いくつかの処方の投与を強いられるということになっている。
【００１１】
代わりに、配合禁忌の有効成分を伴ったオメガポリエン脂肪酸の同時経口投与のための単一組成物を可能とすることの利点は、特に患者側にとっては、明白である。そこで、この種の組成物を提供することが望まれている。
【発明の概要】
【００１２】
本願出願人は、同一の医薬品にオメガポリエン脂肪酸及びスタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）又は抗血小板剤のような１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分を含み、それによってそれらの成分の同時経口投与を可能にする新たな医薬品の組成物を見出した。
【００１３】
このように処方された新たな医薬品の組成物は高度に安定しており、単一のカプセルでの経口投与するために、多様な用量での複数の有効成分の存在を許容する。
【００１４】
このように、本発明は、１又はそれ以上の混合されたオメガポリエン脂肪酸を含むカプセルと、前述の１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分からなる薄膜被覆と、可能であれば不活性な物質が少なくとも１つ混合された１又はそれ以上の適当な薄膜形成剤とからなる、オメガポリエン脂肪酸及び１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分の経口投与のための医薬品の組成物を提供するものである。
【００１５】
本発明の特徴及び利点は、以下の記述において詳述される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
［発明の詳細な説明］
本発明の医薬品の組成物には、２つ有効成分が存在している。一方は脂肪酸であり、他方は１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分である。これら２つの有効成分は、同一の用量単位内で、一方とは分離されて保持されている。
【００１７】
特に、高用量での有効成分、すなわち脂肪酸は、例えばソフト又はハードのカプセルでカプセル化され、第二の有効成分は、可能であれば１又はそれ以上の他の有効成分と混合され、以下に記述する２つの調剤工程のうちの１つの手段によるカプセルとして、一律に供給される。
【００１８】
本発明によれば、本処方は、カプセルに、１００乃至１５００ｍｇの脂肪酸を典型的に含むものであって、好ましくは１０００ｍｇ程度の脂肪酸を含むものである。前述の脂肪酸は好ましくは、オメガ−３ポリエン脂肪酸、オメガ−６ポリエン脂肪酸及びこれらを混合したものからなる群から選択されたものであって、より好ましくはオメガ３−ポリエン脂肪酸を混合したものである。
【００１９】
本発明に係るオメガ−３ポリエン脂肪酸の混合物は、混合物の全重量のうち、２０乃至９８重量％をＥＰＡ及びＤＨＡの合計量として含むものが特に好ましく、少なくとも６０重量％に相当する量であることが好ましい。前述の混合物においては、ＥＰＡとＤＨＡとの重量比は、例えば０．０５乃至２．５であり、好ましくは０．９乃至１．５である。
【００２０】
第二の有効成分、又は１以上の有効成分は、有効成分に依存した多様な量で本発明に係る組成物中に存する。例えば、シンバスタチンは１０乃至１６０ｍｇ、及びアセチルサリチル酸は１０乃至３００ｍｇの量である。又、本発明によれば、組成物の安定性において優れた結果を得られる異なる用量を実現する。
【００２１】
本発明において、“オメガポリエン脂肪酸とは配合禁忌な有効成分”とは、特には抗血栓剤であり、好ましくは、アセチルサリチル酸及びスタチンであり、好ましくはシンバスタチンである。特に好ましくは、オメガポリエン脂肪酸及びアセチルサリチル酸又はオメガポリエン脂肪酸及びシンバスタチンからなる本発明の組成物は、それらのみ又は、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸、ビタミンＥ、アスコルビン酸及びそれらの混合物からなる群から選択される、さらなる有効成分であって前述の脂肪酸とは配合禁忌なものと混合されるものである。
【００２２】
本発明では、シンバスタチンは、純粋なそのままの素材の形態又はシンバスタチンの１０乃至９０％が微細なカプセル化された形態で、本組成物として使用され得る。
【００２３】
第二の有効成分、又は１以上の有効成分は、１又はそれ以上の薄膜形成剤及び可能であれば１又はそれ以上の不活性物質で、適当な溶媒を用いることによって、カプセル状に被覆される。
【００２４】
前述の有効成分を含まない１又はそれ以上のさらなる薄膜被覆は１又はそれ以上の薄膜形成剤からなり、可能であれば少なくとも１つの不活性物質が混合され、第二の有効成分を含む薄膜被覆の上に適用され得るものである。
【００２５】
本発明において使用可能な薄膜形成剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとの共重合体、Eudragit（登録商標）Ｅの商品名で知られる基礎的なポリメタクリル酸エステル、及びそれらの混合物から選択される薄膜形成剤であって、例えば、滑石及び乳糖の一水和物から選択される不活性物質を有してもよい。
【００２６】
本処方での薄膜形成剤の量は、スタチンの場合、薄膜形成剤とスタチンの重量比で好ましくは０．５：５、アセチルサリチル酸の場合で、薄膜形成剤と酸との重量比は１：０．５であると判断される。
【００２７】
不活性物質は、本発明における前述の薄膜形成剤の使用量で、添加するか否かが判断される。
【００２８】
本発明の医薬品の処方は、本発明の見地及び以下の手順からなる調製工程で調製され得る。
【００２９】
i)１又はそれ以上の混合されたオメガポリエン脂肪酸を含むカプセルを調製；
ii)少なくとも１の薄膜形成剤及び適当な溶媒、第二の有効成分又は前述の脂肪酸とは配合禁忌の有効成分の混合物、並びに可能であれば１又はそれ以上の不活性物質からなる溶液又は懸濁液を調製；
iii)手順i)に由来するカプセルに、手順ii)で調製した溶液又は懸濁液を、医薬品処方の分野で通常用いられている技術と設備によって、噴霧することにより、薄膜被覆を施す。
【００３０】
代わりに、本発明の医薬品の処方は、本発明の見地及び以下の手順からなる第二の調製工程によっても調製され得る。
【００３１】
i')１又はそれ以上の混合されたオメガポリエン脂肪酸を含むカプセルを調製；
ii')少なくとも１の薄膜形成剤及び適当な溶媒、第二の有効成分又は前述の脂肪酸とは配合禁忌の有効成分の混合物、並びに可能であれば１又はそれ以上の不活性物質からなる溶液又は懸濁液を調製；
iii')可能であれば、粉末状態の前述の第二の有効成分又は有効成分の混合物と、可能であれば存する不活性物質とを混合する
iv')手順i')に由来するカプセルに、手順ii')で調製した溶液又は懸濁液を噴霧することのうち、いくつかの段階を変更した手段によって薄膜被覆を施し、手順iii')で調製した粉末状態の第二の有効成分又は有効成分の混合物に、可能であれば不活性物質を混合させたものを散布する。
【００３２】
本発明の両方の調製工程では、第二の有効成分がシンバスタチンの場合、“適当な溶媒”は、好ましくは、アセトン、イソプロピルアルコール及びそれらの混合物から選択され、第二の有効成分がアセチルサリチル酸の場合には、“適当な溶媒”は、好ましくは、水、エタノール及びそれらの混合物から選択されるものを意味する。
【００３３】
本発明において、前述の溶媒は、可能であれば、例えば、酢酸緩衝液又はリン酸緩衝液から選択されるｐＨ４〜８の緩衝液と混合され得る。
【００３４】
本発明の好ましい実施例における、本発明の工程中の手順ii)及びii')では、薄膜形成剤は、事前に選択された溶媒中に最初に溶解され、さらに溶液又は懸濁液中で他の成分と混合される。薄膜形成剤は、例えば、カプセルの全重量に対して、１乃至２０重量％、好ましくは２重量％の量が使用され、不活性物質が存するのであれば、例えば、カプセルの全重量に対して、２乃至３０重量％の量、好ましくは５重量％の量が添加される。
【００３５】
多様な有効成分、被覆成分及び前述の溶媒において、本発明に係る医薬品の組成物は、賦形剤及び又は経口投与に適した組成物を製造するために、医薬品の組成物において慣習的に用いられているものから選択された、薬学的に許容され得る希釈液からなる。
【００３６】
前述の医薬品の組成物は、有効成分が即時に遊離する組成物であるが、これらの組成物は、また、胃酸抵抗性を有する組成物又は有効成分の遊離について改良した組成物を得るためのさらなる処置を施し得る。
【００３７】
胃酸抵抗性を有する組成物を得るには、前述の組成物に、例えば、Eudragit（登録商標）Ｌ、Ｓ及びＦＳの商品名で知られるメタクリル酸誘導体、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びこれらに類するもの、又はこれらの混合物のような、ｐＨの変化に鋭敏な薬剤をさらに被覆するといった既知の技術による応用を施す。
【００３８】
前述の物質は、薄膜形成剤の生産者が主張する分量のクエン酸トリエチル又はこれに類するものによって可塑化される。
【００３９】
遊離について改良した組成物の製造は、他方では、前述の組成物に、例えば、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、Eudragit（登録商標）ＲＳ及びＲＬの商品名で知られるメタクリル酸誘導体、シェラック及びこれらに類するもの、又はこれらの混合物のような、ｐＨの変化に鋭敏でない薬剤をさらに被覆するといった既知の技術による応用を施す。
【００４０】
以下に示す実施例は、本発明の開示によるものであるが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００４１】
［実施例１］
１カプセルにつき、最低でもＥＰＡ−ＤＨＡを３０％含む５００ｍｇのオメガ３−ポリエン脂肪酸を含有した、約１，４００個のカプセルに相当する１ｋｇのソフトゼラチンカプセルを用意した。
【００４２】
前述のカプセルは、自動制御される噴霧装置、生成物と流入空気との温度を調節するシステムを備えた椀状の容器に置かれ、以下の組成を有する溶液が噴霧される。
アセトン中に１０％のEudragit（登録商標）Ｅ    ２５０．０ｇ
アセトン                                      ７５０．０ｇ
シンバスタチン                                  １６．７ｇ
滑石                                            ２０．０ｇ。
【００４３】
以下に示す操作上の数値を設定した装置によって製造された。
受け皿の回転速度：                              ８ｒｐｍ
流入空気の温度：                                ５０℃
生成物の温度：                                  ２５〜３０℃
噴霧圧力：                                      １気圧。
【００４４】
得られたカプセルは、ＵＳＰ装置２（へら状の装置）を用いて分析され、以下の結果を得た。
分解生成物：                                    ＜１％
カプセル当たりのシンバスタチン含有量：          １０ｍｇ
シンバスタチンの遊離：       ３０分以内。
【００４５】
［実施例２］
実施例１で記述したものと同一の操作条件で、以下の組成の溶液を使用した。
酢酸／イソプロピルアルコールが５０：５０の緩衝液に１０％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）共重合体    １，０００．０ｇ
シンバスタチン                                            １６．７ｇ
イソプロピルアルコール                                    ３００．０ｇ。
【００４６】
この溶液が、実施例１の脂肪酸混合物を約５００ｍｇ含有するハードゼラチンカプセル１ｋｇに噴霧された。
【００４７】
得られたカプセルは、分解生成物の量及びシンバスタチンの含有量を決定すべく、実施例１に既述の方法を用いて分析され、実施例１と同様の結果が得られた。
【００４８】
［実施例３］
実施例１で記述したものと同一の操作条件で、以下の組成の溶液を使用した。
アセトン中に１０％のEudragit(登録商標）Ｅ      ５００．０ｇ
アセトン                                        ７５０．０ｇ
シンバスタチン                                  １６．７ｇ
滑石                                            ４０．０ｇ。
【００４９】
この溶液が、実施例１の脂肪酸混合物を約５００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセル１ｋｇに噴霧された。
【００５０】
得られたカプセルは、分解生成物の量及びシンバスタチンの含有量を決定すべく、実施例１に既述の方法を用いて分析され、実施例１と同様の結果が得られた。
【００５１】
［実施例４］
実施例１で記述したものと同一の操作条件で、以下の組成の溶液を使用した。  
酢酸／イソプロピルアルコールが５０：５０の緩衝液に１０％のＰＶＡ−ＰＥＧ共重合体                                              １，０００．０ｇ
シンバスタチン                                    １６．７ｇ
イソプロピルアルコール                            ３００．０ｇ
ｐＨ４．０の酢酸緩衝液                            ３００．０ｇ。
【００５２】
この溶液が、実施例１の脂肪酸混合物を約５００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセル１ｋｇに噴霧された。
【００５３】
得られたカプセルは、分解生成物の量及びシンバスタチンの含有量を決定すべく、実施例１に既述の方法を用いて分析され、実施例１と同様の結果が得られた。
【００５４】
［実施例５］
実施例１で記述したものと同一の操作条件で、以下の組成の溶液を使用した。
アセトン中に１０％のEudragit(登録商標）Ｅ      ５００．０ｇ
アセトン                                        ７５０．０ｇ
シンバスタチン                                  ３３．４ｇ
滑石                                            ４０．０ｇ。
【００５５】
この溶液が、実施例１の脂肪酸混合物を約５００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセル１ｋｇに噴霧された。
【００５６】
得られたカプセルは、分解生成物の量及びシンバスタチンの含有量を決定すべく、実施例１に既述の方法を用いて分析され、以下の結果を得た。
分解生成物：                                    ＜１％
カプセル当たりのシンバスタチン含有量：          ２０ｍｇ
シンバスタチンの遊離：       ３０分以内。
【００５７】
［実施例６］
実施例１で記述したものと同一の操作条件で、以下の組成の溶液を使用した。
アセトン中に１０％のEudragit(登録商標）Ｅ      ５００．０ｇ
アセトン                                        ７５０．０ｇ
シンバスタチン                                  ６６．８ｇ
滑石                                            ４０．０ｇ。
【００５８】
この溶液が、実施例１の脂肪酸混合物を約５００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセル１ｋｇに噴霧された。
【００５９】
得られたカプセルは、分解生成物の量及びシンバスタチンの含有量を決定すべく、実施例１に既述の方法を用いて分析され、以下の結果を得た。
分解生成物：                                    ＜１％
カプセル当たりのシンバスタチン含有量：          ４０ｍｇ
シンバスタチンの遊離：       ３０分以内。
【００６０】
［実施例７］
実施例１で記述したものと同一の操作条件で、イソプロピルアルコールに１０％のＰＶＰを有する溶液２７．４ｍｇを、実施例１の脂肪酸混合物をカプセル当たり約５００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセル１ｋｇに噴霧、次いで、シンバスタチン１７ｇに可能であれば１００ｇの乳糖一水和物を適当に高速な混合機で約１分間混合し、これを適用した。この湿式／乾式の手順は、粉末の混合物を使い切るまで反復された。
【００６１】
得られたカプセルは、分解生成物の量及びシンバスタチンの含有量を決定すべく、実施例１に既述の方法を用いて分析され、分解生成物の量は１％未満であることが判明した。
【００６２】
［実施例８］
実施例１で記述したものと同一の操作条件で、以下の組成の溶液を使用した。
イソプロピルアルコール中に２０％のＰＶＰ                    １００．０ｇ
イソプロピルアルコール                                      １００．０ｇ
イソプロピルアルコール中に１０％のEudragit（登録商標）Ｅ    ２００．０ｇ。
【００６３】
この溶液が、実施例１の脂肪酸混合物をカプセル当たり約５００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセル１ｋｇに噴霧された。
【００６４】
シンバスタチン１７ｇに可能であれば１５０ｇの乳糖一水和物を適当に高速な混合機で約１分間混合し、これを適用した。この湿式／乾式の手順は、粉末の混合物を使い切るまで反復された。
【００６５】
得られたカプセルは、分解生成物の量及びシンバスタチンの含有量を決定すべく、実施例１に既述の方法を用いて分析され、分解生成物の量は１％未満であることが判明した。
【００６６】
［実施例９］
実施例１で記述したものと同一の操作条件で、以下の組成の溶液を使用した。
イソプロピルアルコール中に２０％のＰＶＰ                      ５０．０ｇ
イソプロピルアルコール                                        ５０．０ｇ
イソプロピルアルコール中に１０％のEudragit（登録商標）Ｅ    １００．０ｇ。
【００６７】
この溶液が、実施例１の脂肪酸混合物をカプセル当たり約５００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセル１ｋｇに噴霧された。
【００６８】
シンバスタチン１８ｇに可能であれば２０ｇの乳糖一水和物を適当に高速な混合機で約１分間混合し、これを適用した。この湿式／乾式の手順は、粉末の混合物を使い切るまで反復された。
【００６９】
得られたカプセルは、分解生成物の量及びシンバスタチンの含有量を決定すべく、実施例１に既述の方法を用いて分析され、分解生成物の量は１％未満であることが判明した。
【００７０】
［実施例１０］
エタノール：水が５０：５０の混合物中に１０％のＰＶＡ−ＰＥＧ共重合体含む懸濁液を約６００ｇが、実施例１の脂肪酸混合物をカプセル当たり約５００ｍｇ含有し、カプセル自体の平均重量が約７００ｍｇであるソフトゼラチンカプセル１ｋｇに噴霧された。この噴霧は、自動制御される噴霧装置、生成物と流入空気との温度を調節するシステムを備えた椀状の容器に置かれ、アセチルサリチル酸を添加する前に第一の核を隔てるために以下の操作条件下で行われた。
流入空気の温度：                                ５０〜５５℃
生成物の温度：                                  ２２〜３０℃
噴霧圧力：                                      １気圧
ポンプの速度                                    １０ｒｐｍ
ノズルの直径                                    １ｍｍ。
【００７１】
同一の操作条件下、以下に処方によるアセチルサリチル酸を含む懸濁液を使用した。
エタノール／水が５０：５０の混合物中に１０％のＰＶＡ−ＰＥＧ共重合体
７１４．０ｇ
アセチルサリチル酸                              １５７．０ｇ
エタノール                                      ７７９．０ｇ。
【００７２】
この溶液が、カプセルに噴霧された。白く、均質な被覆がなされ、完璧な外観を有するカプセルはこのようにして得られた。このカプセルは、表面の層に用量当たり１００ｍｇのアセチルサリチル酸を含有し、カプセル内部には前述の脂肪酸の混合物を５００ｍｇ含有していた。
【００７３】
前述のカプセルは、胃酸抵抗性を付加するために、椀状の容器に再び設置され、８００ｇのEudragit（登録商標）Ｌ１００−５５の１５％水溶液が使用される。このようにして得られたカプセルは分析され、胃酸抵抗性が認められ、以下の遊離特性が実証された。
０．１ＮのＨＣｌに２時間                        ０％
ｐＨ６．８で１時間                              ９２％。
【００７４】
［実施例１１］
実施例７で記述したものと同一の操作条件で、以下に処方によるアセチルサリチル酸を含む懸濁液を使用した。
エタノール／水が５０：５０の混合物中に１０％のＰＶＡ−ＰＥＧ共重合体
７１４．０ｇ
アセチルサリチル酸                              １５７．０ｇ
エタノール                                      ７７９．０Ｇ。
【００７５】
この溶液が、実施例１の脂肪酸混合物をカプセル当たり約５００ｍｇ含有し、カプセル自体の平均重量が約７００ｍｇであるソフトゼラチンカプセル１ｋｇに噴霧された。白く、均質で、完璧な外観を有する即時遊離型カプセルはこのようにして得られた。このカプセルは、表面の層に用量当たり１００ｍｇのアセチルサリチル酸を含有し、カプセル内部には前述の脂肪酸の混合物を５００ｍｇ含有していた。
【００７６】
［実施例１２］
実施例１で記述したものと同一の操作条件で、イソプロピルアルコールに１０％のＰＶＰを有する溶液５５ｍｇを、実施例１の脂肪酸混合物をカプセル当たり約５００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセル１ｋｇに噴霧、次いで、マイクロカプセル化された状態のシンバスタチンを１０％含むもの１７０ｇに、可能であれば２０ｇの乳糖一水和物を適当に高速な混合機で約１分間混合し、これを適用した。この湿式／乾式の手順は、粉末の混合物を使い切るまで反復された。
【００７７】
得られたカプセルは、分解生成物の量及びシンバスタチンの含有量を決定すべく、実施例１に既述の方法を用いて分析され、分解生成物の量は１％未満であり、カプセル当たりの１０ｍｇのシンバスタチンを含有することが判明した。
【００７８】
［実施例１３］
実施例１と同一の操作条件下で、アセトン：エタノールが７０：３０の中にＨＰＭＣ  Ｐ−５０が５％の溶液１．１００ｋｇが、実施例１の脂肪酸混合物をカプセル当たり約５００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセル２ｋｇに、胃酸抵抗性を付加するために噴霧された。
【００７９】
［実施例１４］
実施例１で記述したものと同一の操作条件で、イソプロピルアルコールに１０％のＰＶＰを有する溶液５５ｇを、実施例１３に既述の胃酸抵抗性が付与されたカプセル１ｋｇに噴霧、次いで、マイクロカプセル化された状態のシンバスタチンを１０％含むもの１７０ｇに、可能であれば２０ｇの乳糖一水和物を適当に高速な混合機で約１分間混合し、これを適用した。この湿式／乾式の手順は、粉末の混合物を使い切るまで反復された。
【００８０】
得られたカプセルは、実施例１で既述した方法を用いて分析され、脂肪酸の混合物を含有したカプセルは、胃酸抵抗性を有しながらも、３０分後のシンバスタチンの遊離は９６％であることが判明した。
【００８１】
［実施例１５］
イソプロピルアルコールに１０％のＰＶＰを有する溶液５５ｇを、実施例１３に既述の胃酸抵抗性が付与されたカプセル１ｋｇに噴霧、次いで、シンバスタチン１７ｇに、可能であれば１９ｇの乳糖一水和物を適当に高速な混合機で約１分間混合し、これを適用した。この湿式／乾式の手順は、粉末の混合物を使い切るまで反復された。
【００８２】
得られたカプセルは、実施例１で既述した方法を用いて分析され、脂肪酸の混合物を含有したカプセルは、胃酸抵抗性を有しながらも、３０分後のシンバスタチンの遊離は９６％であることが判明した。
【００８３】
［実施例１６］
実施例１と同一の操作条件で、アセトン：エタノールが７０：３０の中にＨＰＭＣ  Ｐ−５０が５％の溶液５５０ｇが、実施例１の脂肪酸混合物をカプセル当たり約５００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセル１ｋｇに、胃酸抵抗性を付加するために噴霧された。
【００８４】
以下の組成を有する溶液が、前述のカプセルに噴霧された。
イソプロピルアルコール中に１０％のＰＶＰ                    ５０．０ｇ
ブチルヒドロキシアニソール                                  ０．０４ｇ
イソプロピルアルコール中に１０％のEudragit（登録商標）Ｅ    １００．０ｇ
イソプロピルアルコール                                      ５０．０ｇ。
【００８５】
続いて、以下の組成を有する粉末の混合物を適用した。
シンバスタチン                                              １７．０ｇ
乳糖一水和物                                                １７．０ｇ
アスコルビン酸                                              ４．３ｇ  
クエン酸                                                    ２．１Ｇ。
【００８６】
この湿式／乾式の手順は、粉末の混合物を使い切るまで反復された。得られたカプセルには、有効成分のさらなる保護の形成、その有効成分をより安定にさせるために、エタノールに５％のＨＰＭＣに基づく被膜４００ｇが付加的に被覆された。
【００８７】
得られたカプセルは、実施例１で既述した方法を用いて分析され、脂肪酸の混合物を含有したカプセルは、胃酸抵抗性を有しながらも、３０分後のシンバスタチンの遊離は９６％であることが判明した。
【００８８】
［実施例１７］
実施例１と同一の操作条件で、以下の組成を有する溶液が、実施例１の脂肪酸混合物をカプセル当たり約５００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセル１ｋｇに噴霧された。  
イソプロピルアルコール中に１０％のＰＶＰ                    ５０．０ｇ
ブチルヒドロキシアニソール                                  ０．０４ｇ
イソプロピルアルコール中に１０％のEudragit（登録商標）Ｅ    １００．０ｇ
イソプロピルアルコール                                      ５０．０ｇ。
【００８９】
続いて、以下の組成を有する粉末の混合物を適用した。
シンバスタチン                                              １７．０ｇ
乳糖一水和物                                                １７．０ｇ
アスコルビン酸                                                ４．３ｇ  
クエン酸                                                      ２．１ｇ。
【００９０】
この湿式／乾式の手順は、粉末の混合物を使い切るまで反復された。得られたカプセルには、有効成分のさらなる保護の形成、その有効成分をより安定にさせるために、エタノールに５％のＨＰＭＣに基づく被膜４００ｇが付加的に被覆された。
【００９１】
得られたカプセルは、実施例１で既述した方法を用いて分析され、分解生成物の量は１％未満であり、カプセル当たりの１０ｍｇのシンバスタチンを含有することが判明した。
【００９２】
［実施例１８］
実施例１と同一の操作条件で、アセトン：エタノールが７０：３０の中にＨＰＭＣ  Ｐ−５０が５％の溶液５５０ｇが、実施例１の脂肪酸混合物をカプセル当たり約５００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセル１ｋｇに、胃酸抵抗性を付加するために噴霧された。
【００９３】
以下の組成を有する溶液が、前述のカプセルに噴霧された。
イソプロピルアルコール中に１０％のＰＶＰ                    ５０．０ｇ
ブチルヒドロキシアニソール                                  ０．０４ｇ
イソプロピルアルコール中に１０％のEudragit（登録商標）Ｅ    １００．０ｇ
イソプロピルアルコール                                      ５０．０ｇ。
【００９４】
続いて、以下の組成を有する粉末の混合物を適用した。
５０％マイクロカプセル化されたシンバスタチン                ３４．０ｇ
乳糖一水和物                                                １７．０ｇ
アスコルビン酸                                                ４．３ｇ  
クエン酸                                                      ２．１ｇ。
【００９５】
この湿式／乾式の手順は、粉末の混合物を使い切るまで反復された。得られたカプセルには、有効成分のさらなる保護の形成、その有効成分をより安定にさせるために、エタノールに５％のＨＰＭＣに基づく被膜４００ｇが付加的に被覆された。
【００９６】
得られたカプセルは、実施例１で既述した方法を用いて分析され、脂肪酸の混合物を含有したカプセルは、胃酸抵抗性を有しながらも、３０分後のシンバスタチンの遊離は９６％であることが判明した。
【００９７】
［実施例１９］
実施例１と同一の操作条件で、以下の組成を有する懸濁液が、実施例１の脂肪酸混合物をカプセル当たり約５００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセル１ｋｇに噴霧された。
シンバスタチン                                              １７．０ｇ
乳糖一水和物                                                １５．０ｇ
アスコルビン酸                                                ８．０ｇ  
ビタミンＥ                                                  １５．０ｇ
イソプロピルアルコール中に２０％のＰＶＰ                    ５０．０ｇ
イソプロピルアルコール                                      ２００．０ｇ。
【００９８】
このようにして得られたカプセルには、以下の組成を有する薄膜が被覆された。
イソプロピルアルコール中に２０％のＰＥＧ４０００            １００．０ｇ
イソプロピルアルコール                                      １５０．０ｇ。
【００９９】
得られたカプセルは、実施例１で既述した方法を用いて分析され、３０分後のシンバスタチンの遊離は９６％であることが判明した。
【０１００】
［実施例２０］
実施例１と同一の操作条件で、以下の組成を有する溶液が、実施例１の脂肪酸混合物をカプセル当たり約５００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセル１ｋｇに噴霧された。
ビタミンＥ                                                  １５．０ｇ
イソプロピルアルコール中に２０％のＰＶＰ                    ９０．０ｇ
イソプロピルアルコール中に１０％のEudragit（登録商標）Ｅ    １８０．０ｇ
イソプロピルアルコール                                      ９０．０ｇ。
【０１０１】
続いて、以下の組成を有する粉末の混合物を適用した。
シンバスタチン                                              １７．０ｇ
乳糖一水和物                                                １５．０ｇ。
【０１０２】
この湿式／乾式の手順は、粉末の混合物を使い切るまで反復された。こうして得られたカプセルは、以下の組成を有する被膜で、さらに被覆された。
イソプロピルアルコール中に２０％のＰＥＧ４０００            ２５．０ｇ
イソプロピルアルコール                                      ２５．０ｇ
イソプロピルアルコール中に１０％のEudragit（登録商標）Ｅ    ５０．０ｇ。
【０１０３】
得られたカプセルは、実施例１で既述した方法を用いて分析され、３０分後のシンバスタチンの遊離は９５％であることが判明した。
【国際調査報告】
2009541433.tif 000002
2009541433.tif 000003
2009541433.tif 000004