(57)【要約】  本発明は、一定のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよびオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン化合物およびその類似体であって、中でもＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性を阻害、細胞増殖を阻害、がんを治療、その他の作用をするものであり、より特定すると、次式の化合物、ならびにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグに関する：式中、Ｊは独立して−Ｏ−または−ＮＲＮ１−；ＲＮ１は、存在するならば独立して−Ｈまたは置換基；ＲＮ２は、独立して−Ｈまたは置換基；Ｙは独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝；Ｑは独立して−（ＣＨ２）ｊ−Ｍ−（ＣＨ２）ｋ−であって、この際：ｊは独立して０、１または２；ｋは独立して０、１、または２；ｊ＋ｋは０、１、または２；Ｍは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＣＨ２−；ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは置換基；そしてさらにＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよく；そしてさらにＲＰ１とＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよく；Ｌは独立して：一連の２、３、もしくは４個のリンカー部分で形成されるリンカー基であって；各リンカー部分は独立して−ＣＨ２−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（＝Ｘ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であるが；リンカー部分の１個のみが−ＮＲＮ−、またはリンカー部分の２個のみが−ＮＲＮ−のいずれか；あるいは：リンカー部分の１個のみが−Ｃ（＝Ｘ）−で、かついずれのリンカー部分も−Ｓ（＝Ｏ）２−でないか、またはリンカー部分の１個のみが−Ｓ（＝Ｏ）２−で、かついずれのリンカー部分も−Ｃ（＝Ｘ）−でない、のいずれか；隣接する２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−ではなく；Ｘは独立して＝Ｏまたは＝Ｓ；各ＲＮは独立して−Ｈ、または置換基；Ａは独立して：Ｃ６−１４カルボアリール、Ｃ５−１４ヘテロアリール、Ｃ３−１２炭素環式、またはＣ３−１２ヘテロ環式；かつ独立して非置換または置換である。本発明はまた、こうした化合物を含む医薬組成物、そして、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性を阻害するため、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性を阻害するため、細胞増殖を阻害するため、さらにＲＡＦ、ＲＴＫ、その他の阻害によって改善される疾病および病態、ならびにがん（例えば、結腸直腸がん、メラノーマ）、その他などの増殖性病態の治療における、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方での、化合物および組成物の使用にも関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物：
【化１】
2009534457.tif 000244
式中、
Ｊは独立して−Ｏ−または−ＮＲＮ１−；
ＲＮ１は、存在するならば独立して−Ｈまたは以下から選択される基であって：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ６カルボアリール；
Ｃ５−６ヘテロアリール；および
Ｃ５−６ヘテロ環式；
かつ、独立して非置換または置換；
ＲＮ２は、独立して−Ｈまたは以下から選択される基であって：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ６カルボアリール；
Ｃ５−６ヘテロアリール；および
Ｃ５−６ヘテロ環式；
かつ、独立して非置換または置換；
Ｙは独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝；
Ｑは独立して−（ＣＨ２）ｊ−Ｍ−（ＣＨ２）ｋ−であって、この際：
ｊは独立して０、１または２；
ｋは独立して０、１、または２；
ｊ＋ｋは０、１、または２；そして
Ｍは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＣＨ２−；
ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
脂肪族Ｃ２−５アルキニル；
飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１（ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキルであり）；
−ＯＲ２および−ＳＲ２（ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキルであり；あるいはＲ３とＲ４が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している）；
−ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキルであり；あるいはＲ５とＲ６が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している）；
−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８（ここで：Ｒ７は−ＨまたはＣ１−３アルキル；Ｒ８はＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル）；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；および
−ＣＮ；から選択される基であり、
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルは独立して非置換または置換である；
ＲＰ５は独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
脂肪族Ｃ２−５アルキニル；
飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１（ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−ＯＲ２および−ＳＲ２（ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ（piperizino）；
−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｅｔ；
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル）；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；および
−ＣＮ；から選択される基であり、
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルのそれぞれは独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよく；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい；
Ｌは独立して：
一連の２、３、もしくは４個のリンカー部分で形成されるリンカー基であって；
ここで：
各リンカー部分は独立して−ＣＨ２−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（＝Ｘ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
１個のリンカー部分が−ＮＲＮ−であるか、または２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−であり；
あるいは：１個のリンカー部分が−Ｃ（＝Ｘ）−で、かついずれのリンカー部分も−Ｓ（＝Ｏ）２−でないか、または１個のリンカー部分が−Ｓ（＝Ｏ）２−で、かついずれのリンカー部分も−Ｃ（＝Ｘ）−でない、のいずれかであり；
隣接する２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−ではない；
Ｘは独立して＝Ｏまたは＝Ｓ；
各ＲＮは独立して−Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１−３アルキル、または脂肪族Ｃ２−３アルケニル；
Ａは独立して：
Ｃ６−１４カルボアリール、
Ｃ５−１４ヘテロアリール、
Ｃ３−１２炭素環式、または
Ｃ３−１２ヘテロ環式；
かつ独立して非置換または置換である。
【請求項２】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2009534457.tif 000245
式中、
Ｊは独立して−Ｏ−または−ＮＲＮ１−；
ＲＮ１は、存在するならば独立して−Ｈまたは以下から選択される基であって：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ６カルボアリール；
Ｃ５−６ヘテロアリール；および
Ｃ５−６ヘテロ環式；
かつ、独立して非置換または置換；
Ｙは独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝；
Ｑは独立して−（ＣＨ２）ｊ−Ｍ−（ＣＨ２）ｋ−であって、この際：
ｊは独立して０、１または２；
ｋは独立して０、１、または２；
ｊ＋ｋは０、１、または２；かつ
Ｍは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＣＨ２−；
ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
脂肪族Ｃ２−５アルキニル；
飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１（ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−ＯＲ２（ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキル；あるいはＲ３とＲ４が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している）；
−ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキル；あるいはＲ５とＲ６が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している）；
−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８（ここで：Ｒ７は−ＨまたはＣ１−３アルキル；Ｒ８はＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；および
−ＣＮ；から選択される基であり、
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルは独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよく；
ＲＰ５は独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
脂肪族Ｃ２−５アルキニル；
飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１（ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−ＯＲ２および−ＳＲ２（ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、
−Ｃ（＝Ｏ）モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ（piperizino）；
−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｅｔ；
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル）；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；および
−ＣＮ；から選択される基であり、
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルは独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい；
Ｌは独立して：
一連の２、３、もしくは４個のリンカー部分で形成されるリンカー基であって；
ここで：
各リンカー部分は独立して−ＣＨ２−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（＝Ｘ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
１個のリンカー部分が−ＮＲＮ−であるか、
または２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−であり；
あるいは：１個のリンカー部分が−Ｃ（＝Ｘ）−で、かついずれのリンカー部分も−Ｓ（＝Ｏ）２−でないか、
または１個のリンカー部分が−Ｓ（＝Ｏ）２−で、かついずれのリンカー部分も−Ｃ（＝Ｘ）−でない、のいずれかであり；
隣接する２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−ではない；
Ｘは独立して＝Ｏまたは＝Ｓ；
各ＲＮは独立して−Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１−３アルキル、または脂肪族Ｃ２−３アルケニル；
Ａは独立して：
Ｃ６−１４カルボアリール、
Ｃ５−１４ヘテロアリール、
Ｃ３−１２炭素環式、または
Ｃ３−１２ヘテロ環式；
かつ独立して非置換または置換である。
【請求項３】
Ｙが独立して−ＣＨ＝である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが独立して−Ｎ＝である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｊが独立して−Ｏ−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｊが独立して−ＮＲＮ１−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｍが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＭｅ−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｍが−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｍが−Ｏ−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍが−Ｓ−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｊが独立して  ０または１、かつｋが独立して０または１である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＭｅ−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが−Ｏ−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑが−Ｓ−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが独立して：
一連の２、３、もしくは４個のリンカー部分で形成されるリンカー基であって；
ここで：
各リンカー部分は独立して−ＣＨ２−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（＝Ｘ）−であり；
１個のリンカー部分が−ＮＲＮ−であるか、
または２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−であり；
１個のリンカー部分が−Ｃ（＝Ｘ）−であり；
隣接する２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−ではない、
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌとして基−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−または−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−が含まれる、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌとして基−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−が含まれる、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
基Ａ−Ｌ−が独立して以下：
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−ＣＨ２−、
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−、
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−、
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−、
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−、
Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−、
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−ＮＲＮ−、
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−、
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、
Ａ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−ＣＨ２−、
Ａ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−ＣＨ２−、
Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−ＣＨ２−ＮＲＮ−、
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−ＮＲＮ−、
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−ＮＲＮ−ＣＨ２−、
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ−、
Ａ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−ＮＲＮ−、
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−、
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−、
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−、および
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−
から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
基Ａ−Ｌ−が独立して以下：
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−、
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、および
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−
から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
基Ａ−Ｌ−が独立して以下：
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、および
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−ＣＨ２−
から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが＝Ｏである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘが＝Ｓである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌが独立して：
一連の２、３、もしくは４個のリンカー部分で形成されるリンカー基であって；
ここで：
各リンカー部分は独立して−ＣＨ２−、−ＮＲＮ−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
１個のリンカー部分が−ＮＲＮ−であるか、
または２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−であり；
１個のリンカー部分が−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
隣接する２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−ではない、
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌとして基−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−が含まれる、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌとして基−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−が含まれる、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
基Ａ−Ｌ−が独立して以下：
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−、
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−ＣＨ２−、
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−、
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−、
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−、
Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＮＲＮ−、
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−、
Ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−ＣＨ２−、
Ａ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−、
Ａ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−ＣＨ２−、
Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−、
Ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
Ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−ＣＨ２−ＮＲＮ−、および
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−
から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
基Ａ−Ｌ−が独立して以下：
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−、
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、
Ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−、
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−、および
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−
から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
基ＲＮのそれぞれが独立して−Ｈまたは−Ｍｅである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
基ＲＮのそれぞれが独立して−Ｈである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2009534457.tif 000246
式中、
Ｊは独立して−Ｏ−または−ＮＲＮ１−；
ＲＮ１は、存在するならば独立して−Ｈまたは以下から選択される基であって：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ６カルボアリール；
Ｃ５−６ヘテロアリール；および
Ｃ５−６ヘテロ環式；
かつ、独立して非置換または置換；
ＲＮ２は、独立して−Ｈまたは以下から選択される基であって：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ６カルボアリール；
Ｃ５−６ヘテロアリール；および
Ｃ５−６ヘテロ環式；
かつ、独立して非置換または置換；
Ｙは独立して−ＣＨ＝；
Ｑは独立して−Ｏ−または−Ｓ−；
ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
脂肪族Ｃ２−５アルキニル；
飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１（ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−ＯＲ２および−ＳＲ２（ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキル；あるいはＲ３とＲ４が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している）；
−ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキル；あるいはＲ５とＲ６が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している）；
−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８（ここで：Ｒ７は−ＨまたはＣ１−３アルキル；Ｒ８はＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル）；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；および
−ＣＮ；から選択される基であり、
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルのそれぞれは独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい；
ＲＰ５は独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１（ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−ＯＲ２および−ＳＲ２（ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ（piperizino）；
−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｅｔ；
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル）；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；および
−ＣＮ；から選択される基であり、
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルのそれぞれは独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい；
Ａ−Ｌは独立してＡ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−；
Ｘは独立して＝Ｏまたは＝Ｓ；
各ＲＮは独立して−Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１−３アルキル、または脂肪族Ｃ２−３アルケニル；
Ａは独立して：
Ｃ６−１４カルボアリール、
Ｃ５−１４ヘテロアリール、
Ｃ３−１２炭素環式、または
Ｃ３−１２ヘテロ環式；
かつ独立して非置換または置換である。
【請求項４２】
Ｊが独立して−Ｏ−である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｊが独立して−ＮＲＮ１−である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｑが−Ｏ−である、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｑが−Ｓ−である、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
基ＲＮのそれぞれが独立して−Ｈまたは−Ｍｅである、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−である、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2009534457.tif 000247
式中、
Ｊは独立して−Ｏ−または−ＮＲＮ１−；
ＲＮ１は、存在するならば独立して−Ｈまたは以下から選択される基であって：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ６カルボアリール；
Ｃ５−６ヘテロアリール；および
Ｃ５−６ヘテロ環式；
かつ、独立して非置換または置換；
ＲＮ２は、独立して−Ｈまたは以下から選択される基であって：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ６カルボアリール；
Ｃ５−６ヘテロアリール；および
Ｃ５−６ヘテロ環式；
かつ、独立して非置換または置換；
Ｙは独立して−ＣＨ＝；
Ｑは独立して−Ｏ−または−Ｓ−；
ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
脂肪族Ｃ２−５アルキニル；
飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１（ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−ＯＲ２および−ＳＲ２（ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキル；あるいはＲ３とＲ４が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している）；
−ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキル；あるいはＲ５とＲ６が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している）；
−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８（ここで：Ｒ７は−ＨまたはＣ１−３アルキル；Ｒ８はＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル）；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；および
−ＣＮ；から選択される基であり、
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルのそれぞれは独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい；
ＲＰ５は独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
脂肪族Ｃ２−５アルキニル；
飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１（ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−ＯＲ２および−ＳＲ２（ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ（piperizino）；
−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｅｔ；
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル）；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；および
−ＣＮ；から選択される基であり、
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルのそれぞれは独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい；
Ａ−Ｌは独立してＡ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−；
Ｘは独立して＝Ｏまたは＝Ｓ；
各ＲＮは独立して−Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１−３アルキル、または脂肪族Ｃ２−３アルケニル；
Ａは独立して：
Ｃ６−１４カルボアリール、
Ｃ５−１４ヘテロアリール、
Ｃ３−１２炭素環式、または
Ｃ３−１２ヘテロ環式；
かつ独立して非置換または置換である。
【請求項５０】
Ｊが独立して−Ｏ−である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｊが独立して−ＮＲＮ１−である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｑが−Ｏ−である、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｑが−Ｓ−である、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
基ＲＮのそれぞれが独立して−Ｈまたは−Ｍｅである、請求項４９〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−である、請求項４９〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項４９〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2009534457.tif 000248
式中、
Ｊは独立して−Ｏ−または−ＮＲＮ１−；
ＲＮ１は、存在するならば独立して−Ｈまたは以下から選択される基であって：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ６カルボアリール；
Ｃ５−６ヘテロアリール；および
Ｃ５−６ヘテロ環式；
かつ、独立して非置換または置換；
ＲＮ２は、独立して−Ｈまたは以下から選択される基であって：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ６カルボアリール；
Ｃ５−６ヘテロアリール；および
Ｃ５−６ヘテロ環式；
かつ、独立して非置換または置換；
Ｙは独立して−ＣＨ＝；
Ｑは独立して−Ｏ−または−Ｓ−；
ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
脂肪族Ｃ２−５アルキニル；
飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１（ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−ＯＲ２および−ＳＲ２（ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；あるいはＲ３とＲ４が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している）；
−ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；あるいはＲ５とＲ６が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している）；
−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８（ここで：Ｒ７は−ＨまたはＣ１−３アルキル；Ｒ８はＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル）；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；および
−ＣＮ；から選択される基であり、
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルのそれぞれは独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい；
ＲＰ５は独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
脂肪族Ｃ２−５アルキニル；
飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１（ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−ＯＲ２および−ＳＲ２（ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ（piperizino）；
−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｅｔ；
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル）；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；および
−ＣＮ；から選択される基であり、
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルのそれぞれは独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい；
Ａ−Ｌは独立してＡ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−；
Ｘは独立して＝Ｏまたは＝Ｓ；
各ＲＮは独立して−Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１−３アルキル、または脂肪族Ｃ２−３アルケニル；
Ａは独立して：
Ｃ６−１４カルボアリール、
Ｃ５−１４ヘテロアリール、
Ｃ３−１２炭素環式、または
Ｃ３−１２ヘテロ環式；
かつ独立して非置換または置換である。
【請求項５８】
Ｊが独立して−Ｏ−である、請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
Ｊが独立して−ＮＲＮ１−である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｑが−Ｏ−である、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｑが−Ｓ−である、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
基ＲＮのそれぞれが独立して−Ｈまたは−Ｍｅである、請求項５７〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−である、請求項５７〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
基Ａ−Ｌ−が独立してＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項５７〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
ＲＮ１が存在するならば、独立して−Ｈまたは以下：
−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ；
−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；
シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル；
フェニル；
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾール；
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニル；
から選択される基であり、かつ、これらは独立して非置換または置換である、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
ＲＮ１が存在するならば、独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−３アルキル、および
脂肪族Ｃ２−３アルケニル、
から選択される基であり、かつ、これらは独立して非置換または置換である、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
ＲＮ１が存在するならば、独立して−Ｈまたは以下：
−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ；
−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
から選択される基であり、かつ、これらは独立して非置換または置換である、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
ＲＮ１上の置換基が、存在するならば、以下：
（１）カルボン酸；（２）エステル；（３）アミドもしくはチオアミド；（４）アシル；（５）ハロ；（６）シアノ；（７）ニトロ；（８）ヒドロキシ；（９）エーテル；（１０）チオール；（１１）チオエーテル；（１２）アシルオキシ；（１３）カルバマート；（１４）アミノ；（１５）アシルアミノもしくはチオアシルアミノ；（１６）アミノアシルアミノもしくはアミノチオアシルアミノ；（１７）スルホンアミノ；（１８）スルホニル；（１９）スルホナート；（２０）スルホンアミド；（２１）Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキル；（２２）Ｃ５−２０アリール；（２３）Ｃ３−２０ヘテロシクリル；（２４）Ｃ１−７アルキル；（２５）オキソ；（２６）イミノ；（２７）ヒドロキシイミノ；および（２８）ホスフェート
から選択される、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
ＲＮ１上の置換基が、存在するならば、以下：（３）アミドまたはチオアミド；（４）アシル；（８）ヒドロキシ；（９）エーテル；（１４）アミノ；（１８）スルホニル；（２２）Ｃ５−２０アリール；および（２３）Ｃ３−２０ヘテロシクリルから選択される、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
ＲＮ１が存在するならば、独立して−Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒであって、ここでｎが独立して１、２、または３、かつＲが独立して−Ｈまたは１置換基である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
ＲＮ１が存在するならば、以下の基から選択され、ここでｎが独立して１、２、または３、かつＲが独立して−ＨまたはＣ１−３アルキルである、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【化６】
2009534457.tif 000249
【請求項７２】
ＲＮ１が存在するならば、以下の基から選択され、ここでｎが独立して１、２、または３である、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【化７】
2009534457.tif 000250
【請求項７３】
ＲＮ１が存在するならば、以下の基から選択され、ここでｎが独立して１、２、または３、かつｍが独立して０、１、２、または３である、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【化８】
2009534457.tif 000251
【請求項７４】
ＲＮ１が存在するならば非置換である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
ＲＮ１が存在するならば、独立して−Ｈまたは−Ｍｅである、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
ＲＮ１が存在するならば、独立して−Ｍｅである、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
ＲＮ１が存在するならば、独立して−Ｈである、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
ＲＮ２が存在するならば、独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−３アルキル、および
脂肪族Ｃ２−３アルケニル、
から選択される基であり、かつ、これらは独立して非置換または置換である、請求項１〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
ＲＮ２が存在するならば、独立して−Ｈまたは−Ｍｅである、請求項１〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
ＲＮ２が存在するならば、独立して−Ｍｅである、請求項１〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
ＲＮ２が存在するならば、独立して−Ｈである、請求項１〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈまたは以下：
−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ；
−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；
シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル；
−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ；
−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、
−Ｃ（＝Ｏ）モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ（piperizino）；
−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｅｔ；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；および
−ＣＮ；から選択される基であり、
そしてさらにＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよく；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい、
請求項１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−３アルキル、
脂肪族Ｃ２−３アルケニル、
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル、
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９（ここでＲ９は脂肪族飽和Ｃ１−３アルキル）；
−Ｆ、−Ｃｌ、ならびに
−ＳＲ２（ここでＲ２は脂肪族飽和Ｃ１−３アルキル）
から選択される基である、請求項１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−３アルキル、
脂肪族Ｃ２−３アルケニル、
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル、および
−Ｆ、−Ｃｌ
から選択される基である、請求項１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＳＭｅである、請求項１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｆ、または−Ｃｌである、請求項１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
ＲＰ１およびＲＰ２がそれぞれ独立して−Ｈ以外であって、ＲＰ５およびＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈである、請求項１〜８６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈである、請求項１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
ＲＰ１およびＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして
ＲＰ５およびＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈである、
請求項１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
ＲＰ１およびＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして
ＲＰ２およびＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈである、
請求項１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ａが独立してＣ６−１４カルボアリールまたはＣ５−１４ヘテロアリールであって、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ａが独立して単環式もしくは二環式Ｃ６−１０カルボアリールまたは単環式もしくは二環式Ｃ５−１０ヘテロアリールであって、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ａが独立して単環式Ｃ６カルボアリールまたは単環式Ｃ５−６ヘテロアリールであって、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ａが独立して：フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル；であり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ａが独立して：フェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル；であり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ａが独立して：フェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、ベンゾチエニル、またはベンゾチアジアゾリル；であり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ａが独立して：フェニル、ナフチル、ピラゾリル、またはピリジニル；であり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ａが独立してフェニルであり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ａが独立してピラゾリルであり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ａが独立してナフチルであり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ａが独立してピリジニルであり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ａが独立して飽和Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、またはＣ３−１２ヘテロ環式であり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ａが独立して飽和Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、またはＣ５−８ヘテロ環式であり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ａが独立して単環式飽和Ｃ５−８シクロアルキル、単環式Ｃ５−８シクロアルケニル、または単環式Ｃ５−８ヘテロ環式であり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ａが独立して：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペルジニル（piperzinyl）であり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ａ上の置換基が、存在するならば、独立して以下：
（１）カルボン酸；（２）エステル；（３）アミドもしくはチオアミド；（４）アシル；（５）ハロ；（６）シアノ；（７）ニトロ；（８）ヒドロキシ；（９）エーテル；（１０）チオール；（１１）チオエーテル；（１２）アシルオキシ；（１３）カルバマート；（１４）アミノ；（１５）アシルアミノもしくはチオアシルアミノ；（１６）アミノアシルアミノもしくはアミノチオアシルアミノ；（１７）スルホンアミノ；（１８）スルホニル；（１９）スルホナート；（２０）スルホンアミド；（２１）Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキル；（２２）Ｃ５−２０アリール；（２３）Ｃ３−２０ヘテロシクリル；（２４）Ｃ１−７アルキル；（２５）オキソ；（２６）イミノ；（２７）ヒドロキシイミノ；および（２８）ホスフェート；
から選択され、そしてさらに、隣接する２つの置換基が、存在するならば、一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよい、請求項１〜１０５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ａ上の置換基が、存在するならば、独立して以下：
（１）カルボン酸；（２）エステル；（３）アミドもしくはチオアミド；（４）アシル；（５）ハロ；（６）シアノ；（７）ニトロ；（８）ヒドロキシ；（９）エーテル；（１０）チオール；（１１）チオエーテル；（１２）アシルオキシ；（１３）カルバマート；  （１４）アミノ；（１５）アシルアミノもしくはチオアシルアミノ；（１６）アミノアシルアミノもしくはアミノチオアシルアミノ；（１７）スルホンアミノ；（１８）スルホニル；（１９）スルホナート；（２０）スルホンアミド；（２１）Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキル；（２２）Ｃ５−２０アリール；（２３）Ｃ３−２０ヘテロシクリル；（２４）Ｃ１−７アルキル；（２５）オキソ；（２６）イミノ；（２７）ヒドロキシイミノ；（２８）ホスフェート
から選択される、請求項１〜１０５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ａ上の置換基が、存在するならば、独立して：
−Ｇ１または−Ｇ２から選択され、そしてさらに、隣接する２つの置換基が、存在するならば、一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよく、
ここで：
−Ｇ１はそれぞれ独立して：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＺ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＳＲＺ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２ＣＦ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−ＮＲＺ２、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ；ここでＲＺはそれぞれ飽和脂肪族Ｃ１−６アルキルまたは飽和Ｃ３−６シクロアルキル；であり、そして
−Ｇ２はそれぞれ独立して：フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、または−ＣＨ２−フェニル；ここでフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、およびイミダゾリルはそれぞれ場合によって１以上の基−Ｇ１で置換されている、請求項１〜１０５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ａが非置換である、請求項１〜１０５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１０】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【化９】
2009534457.tif 000252
【請求項１１１】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１０】
2009534457.tif 000253
【請求項１１２】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１１】
2009534457.tif 000254
【請求項１１３】
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＳＭｅである、請求項１０９または１１０に記載の化合物。
【請求項１１４】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１２】
2009534457.tif 000255
【請求項１１５】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2009534457.tif 000256
【請求項１１６】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１４】
2009534457.tif 000257
【請求項１１７】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１５】
2009534457.tif 000258
【請求項１１８】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１６】
2009534457.tif 000259
【請求項１１９】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１７】
2009534457.tif 000260
【請求項１２０】
Ａが独立して：フェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル；であり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１１０〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ａが独立して：フェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、ベンゾチエニル、またはベンゾチアジアゾリル；であり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１１０〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ａが独立して：フェニル、ナフチル、ピラゾリル、またはピリジニル；であり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１１０〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ａが独立してフェニルであり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１１０〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ａが独立してピラゾリルであり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１１０〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ａが独立してナフチルであり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１１０〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ａが独立してピリジルであり、かつ独立して非置換または置換である、請求項１１０〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ａが独立して非置換であるか、または以下：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
−ＯＨ；
−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＦ３；
−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ；
−Ｍｅ、−Ｅｔ、および−ＣＦ３
から選択される１以上の置換基で置換されている、請求項１１０〜１２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２８】
ＲＮ１が独立して−Ｈまたは−Ｍｅである、請求項１１０〜１２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２９】
ＲＮ２が独立して−Ｈまたは−Ｍｅである、請求項１１０〜１２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３０】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１８】
2009534457.tif 000261
式中：
ＲＮ１は独立して−Ｈまたは−Ｍｅ；
ＲＮ２は独立して−Ｈまたは−Ｍｅ；
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ４およびＲＰ５はそれぞれ独立して−Ｈまたは−Ｆ；そして
Ａは独立してフェニルまたはピラゾリルであり；かつ独立して非置換であるか、または以下：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＺＺ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＺＺ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦ３、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、および−Ｐｈ；から選択される１以上の基で置換され、ここで−ＲＺＺはそれぞれ独立して飽和脂肪族Ｃ１−４アルキルであり；そして−Ｐｈはフェニルであって、独立して非置換であるか、または以下：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＺＺ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＺＺ、および−ＯＣＦ３から選択される１以上の基で置換されている。
【請求項１３１】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１９】
2009534457.tif 000262
式中：
ＲＮ１は独立して−Ｈまたは−Ｍｅ；
ＲＮ２は独立して−Ｈまたは−Ｍｅ；
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ４およびＲＰ５はそれぞれ独立して−Ｈまたは−Ｆ；そして
Ａは独立してフェニルまたはピラゾリルであり；かつ独立して非置換であるか、または以下：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＺＺ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＺＺ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦ３、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、および−Ｐｈ；から選択される１以上の基で置換され、ここで−ＲＺＺはそれぞれ独立して飽和脂肪族Ｃ１−４アルキルであり；そして−Ｐｈはフェニルであって、独立して非置換であるか、または以下：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＺＺ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＺＺ、および−ＯＣＦ３；から選択される１以上の基で置換されている。
【請求項１３２】
次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２０】
2009534457.tif 000263
式中：
ＲＮ１は独立して−Ｈまたは−Ｍｅ；
ＲＮ２は独立して−Ｈまたは−Ｍｅ；
ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは−Ｆ；そして
Ａは独立してフェニルまたはピラゾリルであり；かつ独立して非置換であるか、または以下：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＺＺ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＺＺ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦ３、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、および−Ｐｈ；から選択される１以上の基で置換され、ここで−ＲＺＺはそれぞれ独立して飽和脂肪族Ｃ１−４アルキルであり；そして−Ｐｈはフェニルであって、独立して非置換であるか、または以下：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＺＺ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＺＺ、および−ＯＣＦ３；から選択される１以上の基で置換されている。
【請求項１３３】
分子量が３００〜１０００である、請求項１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３４】
請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物および医薬として許容される担体もしくは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３５】
請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物と、医薬として許容される担体もしくは希釈剤とを混合することを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項１３６】
細胞中のＲＡＦ活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を前記細胞に接触させることを含む方法。
【請求項１３７】
細胞増殖をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を前記細胞に接触させることを含む方法。
【請求項１３８】
ヒトまたは動物体を治療により処置する方法において使用するための、請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３９】
ＲＡＦの阻害によって改善されるヒトまたは動物体の疾病または病態を治療により処置する方法において使用するための、請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４０】
ヒトまたは動物体の増殖性病態を治療により処置する方法において使用するための、請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４１】
ＲＡＦの阻害によって改善されるヒトまたは動物体の疾病または病態の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４２】
増殖性病態の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４３】
ＲＡＦの阻害によって改善される疾病または病態の治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４４】
増殖性病態の治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に増殖性病態、がん、その他を治療するための治療用化合物の分野、より特定すると、一定のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよびオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン化合物およびその類似体であって、中でもＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性を阻害するもの、に関する。本発明は、こうした化合物を含む医薬組成物、そして、ＲＡＦ（例えば、ＢＲＡＦ）活性を阻害するため、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性を阻害するため、細胞増殖を阻害するため、さらにＲＡＦ、ＲＴＫ、その他の阻害によって改善される疾病および病態、ならびにがん（例えば、結腸直腸がん、メラノーマ）、その他などの増殖性病態の治療における、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方での、こうした化合物および組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明および本発明に関わる分野の状況をさらに完全に記載かつ開示するために、多数の特許および刊行物を本明細書中に引用している。これらの参考文献のそれぞれは、個別の参考文献が特定的かつ個別に、参照として組み込まれるものと同等に、本開示中に完全に参照として組み入れるものとする。
【０００３】
この明細書全体およびこれに添付する特許請求の範囲を含めて、文脈からそれ以外である必要がある場合以外は、用語「含む」（comprise）ならびに三人称単数（comprises）および進行形（comprising）などのその変化形は、指定された整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を含むが、その他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群のいずれをも排除するものではないものと解釈すべきである。
【０００４】
明細書および添付する特許請求の範囲で使用する、単数形「a」「an」および「the」は、文脈から明確にその他を意味している以外は、複数を含むことに留意すべきである。こうして、例えば、「医薬用担体」の意味には、２以上のこうした担体の混合物が含まれる、などである。
【０００５】
範囲は本明細書では、「約」＋特定の１数値から、および／または「約」＋別の特定の数値まで、として表現されることが多い。こうした範囲を表現する際に、別の実施形態では特定の１数値から、および／または別の特定の１数値まで、が含まれる。同様に、数値を先行詞「約」の使用によって、数値を概数として表現する場合、その特定の数値は別の実施形態を形成するものと解釈すべきである。
【０００６】
ＲＡＦ、増殖性病態、およびがん
細胞成長および分化を直接または間接的に制御する遺伝子の突然変異ががんの主要な原因であると、一般的に考えられている。悪性腫瘍は、がん細胞に特徴的な、成長制御の喪失、すなわち継続的なレギュレートされない増殖、周囲組織を侵襲する能力、および別の器官部位に転移する能力、をもたらす、一連の段階的、進行性の変化を通じて、発生する。注意深く制御されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究によって、正常および新生物性細胞の成長を特徴付ける因子が確認され、また細胞成長および分化を制御する特異的タンパク質の同定がなされた。
【０００７】
ＲＡＦはｒａｓ  ＧＴＰアーゼのキーとなる下流標的であって、ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫを構成するＭＡＰキナーゼカスケードの活性化を仲介する。活性化されたＥＲＫはキナーゼであって、その後、特にこの経路の成長、生存および転写機能を仲介する役目を持つ多数のタンパク質を標的とする。これらとして、転写因子ＥＬＫ１、Ｃ−ＪＵＮ、Ｅｔｓファミリー（Ｅｔｓ１、２、および７を含む）、ならびにＦＯＳファミリーが含まれる。ｒａｓ−ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路は、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＫＧＦその他などの成長因子を含む多くの細胞刺激に応答して活性化される。この経路は成長因子の作用について主要な標的であるので、ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫの活性は、多くの因子依存性腫瘍中でアップレギュレートされることがわかった。全腫瘍の約２０％がｒａｓタンパク質中の１つに活性化性の突然変異をしていたという観察は、この経路が腫瘍発生において概してさらに重要であることを意味している。ヒト腫瘍ではこの経路の別の成分の活性化性の突然変異も起きていることの証拠も出てきている。
【０００８】
ＲＡＦ発がん遺伝子ファミリーとして、Ａ−ＲＡＦ、Ｂ−ＲＡＦおよびＣ−ＲＡＦ（Ｒａｆ−１とも称される）という名称の３種の高度に保存された遺伝子が含まれる。ＲＡＦ遺伝子は、細胞増殖をレギュレートするシグナル伝達プロセス中で重要な調節役割を持つタンパク質キナーゼをコードする。ＲＡＦ遺伝子は高度に保存されたセリン−トレオニン特異的タンパク質キナーゼをコードし、これはＲａｓ小グアニン−ヌクレオチド結合性タンパク質への直接の結合後、原形質膜に補給され、これがＲＡＦ活性化の開始事象となる。ＲＡＦタンパク質は受容体チロシンキナーゼ、ｐ２１  Ｒａｓ、ＲＡＦタンパク質キナーゼ、Ｍｅｋ１（ＥＲＫ活性化因子またはＭＡＰＫＫ）キナーゼおよびＥＲＫ（ＭＡＰＫ）キナーゼで構成されることが確実なシグナル伝達経路の一部であって、これは結局は転写因子を含むいくつかの細胞基質をリン酸化する。この経路を介したシグナル作用は別種の細胞中での分化、増殖または発がん性トランスフォームを仲介することができる。こうして、ＲＡＦキナーゼは、複数の成長因子をその総合的作用である細胞増殖と連携させるという、正常細胞シグナル伝達経路での基本的な役割を持つことが確実である。ＲＡＦタンパク質はｒａｓタンパク質機能の直接の下流のエフェクターであるので、ＲＡＦキナーゼを目標とする療法はｒａｓ依存性腫瘍の治療に有用であることが確実である。
【０００９】
ＲＡＦキナーゼは別様にレギュレートされ、かつ発現する。Ｃ−ＲＡＦは最も十分にキャラクタライズされており、試験したすべての器官およびすべての細胞系で発現する。Ａ−ＲＡＦおよびＢ−ＲＡＦも普遍性であるとみられるが、それぞれ泌尿生殖器および脳で最も高度に発現する。Ｂ−ＲＡＦは神経組織で高度に発現するので、これらの組織に限定されると考えられたこともあったが、その後より広範に発現することがわかってきている。全ＲＡＦタンパク質が活性なＲａｓに結合することができるが、Ｂ−ｒａｆが発がん性Ｒａｓによって最も強力に活性化され、トランスフォームされた細胞中の発がん性Ｒａｓの主要な標的であるものと見られる。
【００１０】
最近の証拠から、以下を含む多数の異種腫瘍中でＢ−ＲＡＦの突然変異性活性化が見られることが示されている：６５％超の悪性メラノーマ、１０％超の結腸直腸がん（非特許文献１；非特許文献２）、卵巣がん（非特許文献３）および甲状腺乳頭がん（非特許文献４；非特許文献５）。一群の各種Ｂ−ＲＡＦ突然変異が各種腫瘍中で同定され、最も共通するのは、このキナーゼドメインのいわゆる活性化ループ中のＶ６００Ｅ突然変異である（非特許文献１）。
【００１１】
ヒトがんに関係することがわかったＢ−ＲＡＦのその他の突然変異は必ずしもＢ−ＲＡＦを直接活性化しないが、ｒａｓ−ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の活性はアップレギュレートする。その機序は完全には解明されていないが、Ａ−ＲＡＦなどの別のＲＡＦ異性体とのクロストークが関与するようである（非特許文献６）。こうしたケースでは、ＲＡＦ活性の阻害はがん治療での有益な目標であり続けるはずである。
【００１２】
Ｂ−ＲＡＦと一定のがんとの関わりに加えて、ＲＡＦ活性のより広範な阻害が抗腫瘍療法で有益であり得ることを示す顕著な量の証拠がある。Ｂ−ＲＡＦのレベルでの経路のブロックが、腫瘍原性ｒａｓ突然変異に起因し、またこの経路を経由する成長因子の作用に関係する腫瘍中での、この経路のアップレギュレーションへの対抗に有効であると見られる。ＤｒｏｓｏｐｈｉｌａおよびＣ．ｅｌｅｇａｎｓでの遺伝子の証拠から、ＲＡＦ相同体が分化時のｒａｓ依存性作用に必須であることが示される（非特許文献７）。構成的に活性なＭＥＫのＮＩＨ３Ｔ３細胞中への導入がトランスフォーム作用を持ち、一方優性阻害性ＭＥＫタンパク質の発現は、ｒａｓ形質導入細胞系の腫瘍原性を抑制することができる（非特許文献８；非特許文献９）。優性阻害性ｒａｆタンパク質の発現は、アンチセンスオリゴヌクレオチド構築物を使用するｒａｆ発現の抑制と同様に、ｒａｓ依存性シグナル作用を阻害することもわかった（非特許文献１０；非特許文献１１）。
【００１３】
これおよびその他の証拠が、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性の阻害ががんの治療に有益であること、そしてＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性の阻害が構成的に活性化されたＢ−ｒａｆ突然変異を含むがんで特に有益になりそうであることを示唆している。
【００１４】
ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は多くの受容体および刺激の下流で機能し、細胞機能のレギュレーションに広い役割を持つことを示している。この理由から、ＲＡＦの阻害剤はこの経路を通るシグナル作用のアップレギュレーションに関係するその他の疾病症状に有用性が見つかるかもしれない。ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路はトランスフォームされていない細胞の成長因子の作用に対する正常応答の重要な成分でもある。したがって、ＲＡＦの阻害剤は、正常組織の不適切または過剰な増殖がある疾病での用途があるかもしれない。これらとして、限定するわけではないが糸球体腎炎および乾癬が含まれる。ＲＡＦが一部となっている細胞シグナル伝達経路は、組織移植片拒絶、エンドトキシンショック、および糸球体腎炎などの、Ｔ−細胞増殖（Ｔ−細胞活性化および成長）に特徴がある炎症性不全症にも関係があった。
【００１５】
ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）はがんなどの過剰増殖性不全症において、有効な治療上の標的であることが示された。ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の活性化された変異体は哺乳動物細胞をトランスフォームして、これらにがん細胞の特徴を持たせるようにし、またこれらの細胞の成長はこの突然変異体ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）タンパク質に依存性となる。突然変異体形態のＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を発現するヒトがん細胞系中のＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性の阻害はそれらの成長をブロックして、結局はそれらの死を誘導する。
【００１６】
血管新生
慢性増殖性疾病は激しい血管新生を伴うことが多く、これは炎症性および／もしくは増殖性状態の原因となるか、これを維持し、または血管の侵襲性増殖を経て組織の破壊をもたらすことがある（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。
【００１７】
血管新生は一般的に、新しい、もしくは代替の血管の発生、または新血管形成を述べるために使用される。これは胚中に脈管構造が樹立されるための、必要な生理的正常プロセスである。一般的に、大部分の正常な成体組織では血管新生は発生しない。その例外は、排卵、月経および創傷治癒の部位である。しかし、多くの疾病は持続性かつ調節されない血管新生に特徴がある。例えば、関節炎では、新しい毛細血管が関節を侵襲し、軟骨を破壊する（非特許文献１５）。糖尿病（および各種の眼疾患）では、新たな血管が眼内斑もしくは網膜またはその他の眼構造を侵襲し、また失明の原因となり得る（非特許文献１６）。アテローム性動脈硬化の過程は血管新生と連携されるものである（非特許文献１７）。腫瘍成長および転移は血管新生依存性であることがわかった（非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０）。
【００１８】
腫瘍疾患での血管新生の関与の認識に伴って、血管新生の阻害剤を同定し、また開発するための研究が出てきた。これらの阻害剤は一般的に以下などの、血管新生カスケード中での別々の標的に対応して分類される：血管新生シグナルによる内皮細胞の活性化；分解酵素の合成および放出；内皮細胞の遊走；内皮細胞の増殖；ならびに毛細管の形成。したがって、血管新生は多くの段階で発生するので、こうした多用な段階で血管新生をブロックする作用を持つ化合物を発見および開発するための試みが進行中である。
【００１９】
血管新生の阻害剤が多様な機序で作用し、以下などの疾病に有益であることを教示する刊行物がある：がんおよび転移（非特許文献２１；非特許文献２２）；眼疾患（非特許文献２３）；関節炎（非特許文献２４；非特許文献２５）；ならびに血管腫（非特許文献２６）。
【００２０】
ＲＴＫ
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は細胞の原形質膜を通る生化学シグナルの透過において重要である。これらの膜貫通分子はその特徴として、原形質膜内の１セグメントを経て細胞内チロシンキナーゼドメインと接合される細胞外リガンド結合性ドメインで構成されている。リガンドの受容体への結合の結果、受容体と結合したチロシンキナーゼ活性の刺激が起き、これによってその受容体およびその他の細胞内タンパク質の両方のチロシン残基のリン酸化が導かれ、多様な細胞応答がもたらされる。現在までに、アミノ酸配列の相同性で定義される、少なくとも１９種の別種のＲＴＫサブファミリーが同定されている。
【００２１】
ＦＧＦＲ
シグナル作用ポリペプチドの線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）ファミリーは、細胞分裂、創傷治癒、細胞分化および血管新生、ならびに発生を含む、多様な系列の生理学的機能をレギュレートする。正常および悪性の細胞成長ならびに増殖は、これらの細胞外シグナル作用分子の局部的濃度の変化に影響を受ける。これらは自己分泌性、および傍分泌性因子として作用する。自己分泌性ＦＧＦシグナル作用は、ステロイドホルモン依存性がんの進行およびホルモン非依存性状態に特に重要であると見られる（非特許文献２７）。
【００２２】
ＦＧＦおよびその受容体はいくつかの組織および細胞系中で増加したレベルで発現し、その過剰発現は悪性表現型の原因となることが確実である。さらに、多数の発がん遺伝子は成長因子受容体をコードする遺伝子の相同体であり、ヒト膵臓がん中ではＦＧＦ依存性シグナル作用の異常活性化の可能性がある（非特許文献２８）。
【００２３】
その２つの原型の例が酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦまたはＦＧＦ１）および塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２）であり、現在までに、少なくとも２０種の異なるＦＧＦファミリーメンバーが同定されている。ＦＧＦに対する細胞応答は、１〜４の番号がついた（ＦＧＦＲ−１〜ＦＧＦＲ−４）４タイプの高親和性膜貫通チロシンキナーゼ線維芽細胞成長因子受容体を介して伝達される。リガンド結合時に、この受容体は二量体化し、特定の細胞質チロシン残基を自己またはトランスリン酸化して、細胞内シグナルを伝達し、最終的には核転写因子エフェクターまで到達する。
【００２４】
ＦＧＦＲ−１経路の混乱は腫瘍細胞増殖に影響するはずである。なぜならば、このキナーゼは増殖性内皮細胞の他に多くの腫瘍型で活性化されるからである。腫瘍関連脈管構造中でのＦＧＦＲ−１の過剰発現および活性化は、腫瘍血管新生中のこれらの分子の役割を示唆してきた。
【００２５】
ＦＧＦＲ−２は酸性および／または塩基性線維芽細胞成長因子と、またケラチン生成細胞成長因子リガンドとも高親和性である。ＦＧＦＲ−２は骨芽細胞の成長および分化中に、ＦＧＦの強力な骨原性効果をも伝播する。複雑な機能の変更をもたらすＦＧＦＲ−２の突然変異は、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨癒合症）を誘発することが示され、これは膜内骨形成におけるＦＧＦＲシグナル作用の重要な役割を意味している。例えば、早期頭蓋骨癒合骨形成に特徴があるＡｐｅｒｔ（ＡＰ）症候群では、大部分の症例でＦＧＦＲ−２の機能獲得を引き起こすポイント突然変異が関わっている（非特許文献２９）。
【００２６】
Ａｐｅｒｔ、Ｃｒｏｕｚｏｎ、Ｊａｃｋｓｏｎ−Ｗｅｉｓｓ、Ｂｅａｒｅ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ｃｕｔｉｓ  ｇｙｒａｔａ、およびパイファー症候群を含む、ヒト骨格発生の重症異常のいくつかは、ＦＧＦＲ−２中の突然変異の出現と関係がある。全部ではないが、パイファー症候群（ＰＳ）の大部分の症例は、ＦＧＦＲ−２遺伝子のｄｅ  ｎｏｖｏ突然変異にも原因があり（非特許文献３０；非特許文献３１）、最近になって、ＦＧＦＲ−２中の突然変異はリガンド特異性を支配している基本的な基準から逸脱させることが示された。すなわち、線維芽細胞成長因子受容体、ＦＧＦＲ２ｃおよびＦＧＦＲ２ｂの２つの突然変異スプライシング型が、異型のＦＧＦリガンドに結合して活性化される能力を獲得していた。このリガンド特異性の喪失は異常なシグナル作用をもたらすので、これらの疾病症候群の深刻な表現型はＦＧＦＲ−２の異所性リガンド依存活性化の結果であることが示唆される（非特許文献３２）。
【００２７】
染色体転座またはポイント突然変異などのＦＧＦＲ−３受容体チロシンキナーゼが活性化する突然変異は、多発性骨髄腫ならびに膀胱および頚がんに関係がある、無秩序な、構成的に活性なＦＧＦＲ−３受容体を産生させる（非特許文献３３）。したがって、ＦＧＦＲ−３の阻害は多発性骨髄腫、膀胱および頚がんの治療に有用であるものと見られる。
【００２８】
ＶＥＧＦＲ
ポリペプチドである血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は内皮細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞分裂させ、また血管新生応答をｉｎ  ｖｉｖｏで刺激する。ＶＥＧＦは不適切な血管新生とも関連があるとされた（非特許文献３４）。ＶＥＧＦＲ（群）はタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは細胞成長および分化のレギュレーションに関与するタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する（非特許文献３５；非特許文献３６；非特許文献３７；非特許文献３８；非特許文献３９）。
【００２９】
ＶＥＧＦの以下の３種のＰＴＫ受容体が同定されている：ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）。これらの受容体は血管新生に関与し、またシグナル伝達を実行する（非特許文献４０）。
【００３０】
特に対象となるのは、主として内皮細胞で発現する膜貫通受容体ＰＴＫである、ＶＥＧＦＲ−２である。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍血管新生を開始するシグナル伝達経路中の重要なステップである。ＶＥＧＦ発現は腫瘍細胞にとって構成性であり、一定の刺激に応答してアップレギュレートもされる。こうした刺激の１つが低酸素症であり、この場合腫瘍および関連宿主組織の両方で、ＶＥＧＦ発現がアップレギュレートされる。ＶＥＧＦリガンドはＶＥＧＦＲ−２を、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位との結合によって活性化する。これはＶＥＧＦＲの受容体の二量体化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインのチロシン残基の自己リン酸化を導く。このキナーゼドメインはＡＴＰからチロシン残基にリン酸を転移させる作用をし、それによってＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル性タンパク質との結合部位を供給し、最終的に血管新生の開始を導く（非特許文献４１）。
【００３１】
ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位での阻害はチロシン残基のリン酸化をブロックするので、血管新生の開始を中断させるのに役立つ。
【００３２】
ＴＩＥ
内皮特異的受容体チロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンドの１つ、アンジオポイエテン１（Ａｎｇ１）は新規血管新生因子である（非特許文献４２；非特許文献４３；特許文献１；特許文献２；特許文献３；および特許文献４）。頭字語ＴＩＥは「ＩｇおよびＥＧＦ相同性ドメインを含有するチロシンキナーゼ」を表している。ＴＩＥは、血管内皮細胞および初期造血細胞のみで発現する、受容体チロシンキナーゼの１クラスを同定するために使用される。典型的には、ＴＩＥ受容体キナーゼはＥＧＦ様ドメインおよびイムノグロブリン（ＩＧ）様ドメインの存在に特徴があり、これらは細胞外フォールディングユニットで構成されており、鎖内ジスルフィド結合によって安定化されている（非特許文献４４）。血管発生の初期段階に機能するＶＥＧＦとは違って、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は血管発生の後期段階、すなわち血管リモデリング（リモデリングは血管内腔の形成を表す）および成熟中に機能する（非特許文献４５；非特許文献４６；非特許文献４７）。
【００３３】
結論として、ＴＩＥ−２の阻害は血管新生によって開始される新しい血管系のリモデリングおよび成熟を混乱させ、それによって血管新生過程を混乱させるのに役立つことが期待される。
【００３４】
Ｅｐｈ
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の最大のサブファミリーである、Ｅｐｈファミリー、およびそのリガンド（エフリン）は、生理的および病理的血管形成過程で重要な役割を持つ。Ｅｐｈ（受容体）およびエフリン（リガンド）の両方は、２つのグループ、ＡおよびＢサブファミリーに分けられる（Ｅｐｈ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，  １９９７）。エフリンリガンドのＥｐｈ受容体への結合は細胞−細胞相互作用に依存する。エフリンとＥｐｈの相互作用は双方向性シグナル作用によって機能することが最近示された。エフリンのＥｐｈ受容体への結合は、Ｅｐｈ受容体の細胞質ドメイン中の特定のチロシン残基の位置でリン酸化を開始する。Ｅｐｈ受容体の結合に応答して、エフリンリガンドもチロシンリン酸化、いわゆる「逆行」シグナル作用を受ける（非特許文献４８；非特許文献４９）。
【００３５】
Ｅｐｈ  ＲＴＫおよびそのエフリンリガンドは胚血管発生時に重要な役割を持つ。特異的Ｅｐｈ受容体およびリガンド（エフリン−Ｂ２を含む）の混乱は欠陥のあるリモデリング、組織化、および新芽形成を導き、胚の死をもたらす（非特許文献５０；非特許文献５１；非特許文献５２；非特許文献５３）。Ｅｐｈ／エフリンシステムの統合された発現が胚性血管構造の表現型を決定する：エフリン−Ｂ２は動脈内皮細胞（ＥＣ）上に存在するが、一方ＥｐｈＢ４は静脈ＥＣ上に存在する（非特許文献５４；非特許文献５５）。最近、特異的Ｅｐｈおよびエフリンが腫瘍成長および血管新生に関わるとされた。
【００３６】
Ｅｐｈおよびエフリンは多くのヒト腫瘍中で過剰発現することがわかった。特に、ＥｐｈＢ２の役割が以下で同定された：小細胞肺がん（非特許文献５６）、ヒト神経芽細胞腫（非特許文献５７）および結腸直腸がん（非特許文献５８）、そしてＥｐｈおよびエフリン（ＥｐｈＢ２を含む）の高発現レベルが、より悪性および転移性腫瘍と関連性があることがわかった（非特許文献５９）。
【００３７】
結論として、ＥｐｈＢ２の阻害は、血管新生を、特に、過剰発現が出現する一定の腫瘍中で混乱させるのに役立つことが期待される。
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【非特許文献５５】Shin, D., et al., 2001, Dev Biol, Vol. 230, pp. 139-150
【非特許文献５６】Tang, X.X., et al., 1999, Clin Cancer Res, Vol. 5, pp. 455-460
【非特許文献５７】Tang, X.X., et al., 1999, Clin Cancer Res, Vol. 5, pp. 1491-1496
【非特許文献５８】Liu, W., et al., 2004, Brit. J. Canc., Vol. 90, pp. 1620-1626
【非特許文献５９】Nakamoto, M. and Bergemann, A.D., 2002, Microsc. Res Tech, Vol. 59, pp. 58-67
【特許文献１】米国特許第５，５２１，０７３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８７９，６７２号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８７７，０２０号明細書
【特許文献４】米国特許第６，０３０，８３１号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
本発明者らは、例えば、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性を阻害し、かつ／または、例えば、増殖性病態、がん、その他の治療に有用な、化合物を発見した。
【００３９】
例えば、増殖性病態（例えば、がん）のための、以下の利便性の１以上を提供する、さらに別の、そしてさらに良い治療法に対する必要性が認識されている：
（ａ）活性の改善；
（ｂ）効力の改善；
（ｃ）特異性の改善；
（ｄ）毒性（例えば、細胞毒性）の低下；
（ｅ）その他の療法（例えば、化学療法剤）の活性の補完；
（ｆ）望ましくない副作用の強度の低下；
（ｇ）望ましくない副作用の減少；
（ｈ）投与方法（例えば、経路、時間、コンプライアンス）の簡潔化；
（ｉ）必要な投与量の低下；
（ｊ）必要な投与頻度の低下；
（ｋ）合成、精製、取り扱い、保存、その他の容易性の向上；
（ｌ）合成、精製、取り扱い、保存、その他のコストの低減。
【００４０】
このように、本発明の目的の１つは、上記の利便性の１以上をもたらす活性化合物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００４１】
本発明の１態様は、本明細書に記載する活性化合物、特定すると、一定のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよびオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン化合物ならびにその類似体に関する。
【００４２】
本発明の別の態様は、本明細書に記載する活性化合物と医薬として許容される担体または希釈剤を含む、組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【００４３】
本発明の別の態様は、細胞内のＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、その細胞と有効量の本明細書に記載する活性化合物を接触させることを含む方法に関する。
【００４４】
本発明の別の態様は、細胞内のＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＥｐｈ活性などの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性、例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＥｐｈＢ２活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、その細胞と有効量の本明細書に記載する活性化合物を接触させることを含む方法に関する。
【００４５】
本発明の別の態様は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで細胞増殖（例えば、細胞の増殖）をレギュレート（例えば、阻害）するか、細胞周期の進行を阻害するか、アポトーシスを推進するか、またはこれらの１以上を組み合わせた方法であって、細胞群（またはその細胞）と有効量の本明細書に記載する活性化合物を接触させることを含む方法に関する。
【００４６】
本発明の別の態様は、治療が必要な対象体に、治療上有効な量の、好ましくは医薬組成物の形態の、本明細書に記載する活性化合物を投与することを含む、治療方法に関する。
【００４７】
本発明の別の態様は、薬物療法によるヒトまたは動物体の治療方法で使用するための、本明細書に記載する活性化合物に関する。
【００４８】
本発明の別の態様は、治療での使用のための医薬の製造における、本明細書に記載する活性化合物の使用に関する。
【００４９】
一実施形態において、治療とは、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）のアップレギュレーションおよび／または活性化に特徴があり、かつ／あるいはＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の阻害によって改善される、疾病または病態（例えば、がん）の治療である。
【００５０】
一実施形態において、治療とは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のアップレギュレーションおよび／または活性化に特徴があり、かつ／あるいは受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害によって改善される、疾病または病態（例えば、がん）の治療である。ＲＴＫの例として、ＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＥｐｈ、例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＥｐｈＢ２が含まれる。
【００５１】
一実施形態において、治療とは、不適切、過剰、かつ／または望ましくない血管新生に特徴がある、疾病または病態の治療である。
【００５２】
一実施形態において、治療とは、増殖性病態、例えば、がんの治療である。
【００５３】
本発明の別の態様は、（ａ）好ましくは好適な容器中の、かつ／または好適に包装した医薬組成物として提供する、本明細書に記載する活性化合物；および（ｂ）例えば、その活性化合物の投与方法の指示を書いた使用説明書、を含むキットに関する。
【００５４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載する合成方法、または本明細書に記載する合成方法を含む方法によって取得可能な化合物に関する。
【００５５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載する合成方法、または本明細書に記載する合成方法を含む方法によって取得された化合物に関する。
【００５６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載する合成方法中での使用に好適な、本明細書に記載する新規中間体に関する。
【００５７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載する合成方法中での、本明細書に記載するこうした新規中間体の使用に関する。
【００５８】
当業者には理解されるように、本発明の１態様の様相および好ましい実施形態は本発明の別の態様にも関わるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
本発明の１態様は、「イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよびオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン化合物ならびにその類似体」として記載することができる化合物、そしてこれらの驚くべき予期しないＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）阻害性、抗増殖性、および抗がん特性に関わるものである。
【００６０】
化合物
本発明の１態様は、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物に関する：
【化１】
2009534457.tif 000002
【００６１】
式中、
Ｊは独立して−Ｏ−または−ＮＲＮ１−；
ＲＮ１は、存在するならば独立して−Ｈまたは以下から選択される基であって：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ６カルボアリール；
Ｃ５−６ヘテロアリール；および
Ｃ５−６ヘテロ環式；
かつ、独立して非置換または置換；
ＲＮ２は、独立して−Ｈまたは以下から選択される基であって：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ６カルボアリール；
Ｃ５−６ヘテロアリール；および
Ｃ５−６ヘテロ環式；
かつ、独立して非置換または置換；
Ｙは独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝；
Ｑは独立して−（ＣＨ２）ｊ−Ｍ−（ＣＨ２）ｋ−であって、ここで：
ｊは独立して０、１または２；
ｋは独立して０、１、または２；
ｊ＋ｋは０、１、または２；
Ｍは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＣＨ２−；
ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、
ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
−ＯＲ２および−ＳＲ２、
ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキル；あるいはＲ３とＲ４が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している；
−ＮＲ５Ｒ６、
ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキル；あるいはＲ５とＲ６が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している；
−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
ここで：
Ｒ７は−ＨまたはＣ１−３アルキル；
Ｒ８はＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、
ここでＲ９はＣ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；
−ＣＮ；から選択される基であり、
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルは独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい；
ＲＰ５は独立して−Ｈまたは以下：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、
ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
−ＯＲ２および−ＳＲ２、
ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、
−Ｃ（＝Ｏ）モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ（piperizino）；
−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２、
モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｅｔ；
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、
ここでＲ９はＣ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；
−ＣＮ；から選択される基であり、
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルのそれぞれは独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい；
Ｌは独立して：
一連の２、３、もしくは４個のリンカー部分で形成されるリンカー基であって；
ここで：
各リンカー部分は独立して−ＣＨ２−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（＝Ｘ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
１個のリンカー部分が−ＮＲＮ−であるか、
または２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−であり；
あるいは：１個のリンカー部分が−Ｃ（＝Ｘ）−で、かついずれのリンカー部分も−Ｓ（＝Ｏ）２−でないか、
または１個のリンカー部分が−Ｓ（＝Ｏ）２−で、かついずれのリンカー部分も−Ｃ（＝Ｘ）−でない、のいずれか；
隣接する２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−ではない；
Ｘは独立して＝Ｏまたは＝Ｓ；
各ＲＮは独立して−Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１−３アルキル、または脂肪族Ｃ２−３アルケニル；
Ａは独立して：
Ｃ６−１４カルボアリール、
Ｃ５−１４ヘテロアリール、
Ｃ３−１２炭素環式、
Ｃ３−１２ヘテロ環式；
かつ独立して非置換または置換である。
【００６２】
この化合物を便宜的に「メタ」と記載することができる。これは基−Ｑ−とＡ−Ｌ−の相対的配向性によるものである。比較のため、例えば、国際公開第２００６／０４３０９０号パンフレット（２００６年４月２７日公開）を参照されたい。
【００６３】
基Ｙ
基Ｙは独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝である。  
一実施形態において、Ｙは独立して−ＣＨ＝である。  
一実施形態において、Ｙは独立して−Ｎ＝である。
【００６４】
基Ｊ
基Ｊは独立して−Ｏ−または−ＮＲＮ１−である。  
一実施形態において、Ｊは独立して−Ｏ−である。  
一実施形態において、Ｊは独立して−ＮＲＮ１−である。
【００６５】
二環式アリール−オン基
一実施形態において、二環式アリール−オン基は以下から選択される：
【化２】
2009534457.tif 000003
【００６６】
例えば：
【化３】
2009534457.tif 000004
【００６７】
例えば：
【化４】
2009534457.tif 000005
【００６８】
一実施形態において、二環式アリール−オン基は以下から選択される：
【化５】
2009534457.tif 000006
【００６９】
例えば：
【化６】
2009534457.tif 000007
【００７０】
例えば：
【化７】
2009534457.tif 000008
【００７１】
一実施形態において、二環式アリール−オン基（「１−（場合によって置換された）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル」基）は以下である：
【化８】
2009534457.tif 000009
【００７２】
一実施形態において、二環式アリール−オン基（「２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル」基）は以下である：
【化９】
2009534457.tif 000010
【００７３】
基ＲＮ１
基ＲＮ１は、存在するならば独立して−Ｈまたは以下から選択される基である：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ）
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）
脂肪族Ｃ２−５アルキニル；
（例えば、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）
飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）
Ｃ３−６シクロアルケニル；
（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）
Ｃ６カルボアリール；
（例えば、フェニル）
Ｃ５−６ヘテロアリール；
（例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾール）
Ｃ５−６ヘテロ環式；
（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）
かつ、独立して非置換または置換されている。
【００７４】
一実施形態において、ＲＮ１は存在するならば、独立して−Ｈまたは以下から選択される基である：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ）
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）
かつ、独立して非置換または置換されている。
【００７５】
一実施形態において、ＲＮ１は存在するならば、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１−３アルキルである。
【００７６】
一実施形態において、ＲＮ１は存在するならば、独立して−Ｈまたは−Ｍｅである。
【００７７】
一実施形態において、ＲＮ１は存在するならば、独立して−Ｍｅである。
【００７８】
一実施形態において、ＲＮ１は存在するならば、独立して−Ｈである。
【００７９】
基ＲＮ１上の置換基
基ＲＮ１は存在するならば、独立して非置換または置換されている。
【００８０】
一実施形態において、ＲＮ１は存在するならば、独立して非置換である。
【００８１】
一実施形態において、ＲＮ１は存在するならば、独立して置換されている。
【００８２】
一実施形態において、ＲＮ１は存在するならば、独立して非置換であるか、または１以上（例えば、１、２、もしくは３）の置換基で置換されている。
【００８３】
一実施形態において、ＲＮ１上の置換基は存在するならば、下記の見出し「基Ａ上の置換基」として記載する置換基から選択される。
【００８４】
一実施形態において、置換基は下記の見出し「基Ａ上の置換基」として記載するような、以下から選択される：（３）アミドまたはチオアミド；（４）アシル；（８）ヒドロキシ；（９）エーテル；（１４）アミノ；（１８）スルホニル；（２２）Ｃ５−２０アリール；（２３）Ｃ３−２０ヘテロシクリル。
【００８５】
例えば、一実施形態において、置換基は以下から選択される：
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＥｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ｉＰｒ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＰｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−（Ｃ＝Ｏ）（ｔＢｕ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ｃＨｅｘ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ；−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（８）−ＯＨ；
（９）−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｏ（ｔＢｕ）、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ；
−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ｉＰｒ）２；
−ＯＰｈ−Ｍｅ、−ＯＰｈ−ＯＨ、−ＯＰｈ−ＯＭｅ、−ＯＰｈ−Ｆ、−ＯＰｈ−Ｃｌ、−ＯＰｈ−Ｂｒ、−ＯＰｈ−Ｉ；
（１４）−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｉＰｒ）、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−ＮＨＰｈ、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ；ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ；
（１８）−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（２２）−Ｐｈ、−Ｐｈ−Ｍｅ、−Ｐｈ−ＯＨ、−Ｐｈ−ＯＭｅ、−Ｐｈ−ＮＨ２、−Ｐｈ−Ｆ、−Ｐｈ−Ｃｌ、−Ｐｈ−Ｂｒ、−Ｐｈ−Ｉ；
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル；フラニル、チオフェニル、    ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル；
（２３）ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル。
【００８６】
一実施形態において、置換基は独立して（場合によってさらに）下記の見出し「基Ａ上の置換基」で定義するものから選択される。
【００８７】
一実施形態において、置換基は独立して（場合によってさらに）見出し「いくつかの好ましい実施形態」で例示する置換基から選択される。
【００８８】
ＲＮ１基のその他の例として−（ＣＨ２）ｎ−Ｒが含まれる。ここでｎは独立して１、２、または３、そしてＲは独立して−ＨまたはＲＮ１上の置換基であり、これらを以下に記載する。
【００８９】
（１４）アミノで置換されたＲＮ１基（ここでＲＮ１は−（ＣＨ２）ｎ−、ｎは独立して１、２、または３）のその他の例として以下が含まれる（ここでＲは例えば独立して−ＨまたはＣ１−３アルキル）：
【化１０】
2009534457.tif 000011
【００９０】
（２３）Ｃ３−２０ヘテロシクリルで置換されたＲＮ１基（ここでＲＮ１は−（ＣＨ２）ｎ−、ｎは独立して１、２、または３）のその他の例として以下が含まれる：
【化１１】
2009534457.tif 000012
【００９１】
（９）エーテルで置換されたＲＮ１基（ここでＲＮ１は−（ＣＨ２）ｎ−、ｎは独立して１、２、または３）のその他の例として以下が含まれる（ここでｍは独立して０、１、２、または３）：
【化１２】
2009534457.tif 000013
【００９２】
基ＲＮ２
基ＲＮ２は独立してＲＮ１についての定義の通りである。
【００９３】
例えば：
一実施形態において、ＲＮ２は独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１−３アルキルである。
【００９４】
一実施形態において、ＲＮ２は独立して−Ｈまたは−Ｍｅである。
【００９５】
一実施形態において、ＲＮ２は独立して−Ｍｅである。
【００９６】
一実施形態において、ＲＮ２は独立して−Ｈ、例えば、以下の場合である：
【化１３】
2009534457.tif 000014
【００９７】
基Ｑ
基Ｑは独立して−（ＣＨ２）ｊ−Ｍ−（ＣＨ２）ｋ−、ここで：
ｊは独立して０、１または２；
ｋは独立して０、１、または２；
ｊ＋ｋは０、１、または２；そして
Ｍは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、または−ＣＨ２−。
【００９８】
一実施形態において、Ｍは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＭｅ−である。
【００９９】
一実施形態において、Ｍは独立して−Ｏ−または−Ｓ−である。
【０１００】
一実施形態において、Ｍは独立して−Ｏ−である。
【０１０１】
一実施形態において、Ｍは独立して−Ｓ−である。
【０１０２】
一実施形態において、ｊは独立して０または１である。
【０１０３】
一実施形態において、ｊは独立して０である。
【０１０４】
一実施形態において、ｋは独立して０または１である。
【０１０５】
一実施形態において、ｋは独立して０である。
【０１０６】
一実施形態において、ｊ＋ｋは独立して０、１、または２である。
【０１０７】
一実施形態において、ｊ＋ｋは独立して０または１である。
【０１０８】
一実施形態において、ｊ＋ｋは独立して０である。
【０１０９】
一実施形態において、ｊ＋ｋは独立して１である。
【０１１０】
一実施形態において、ｊ＋ｋは独立して２である。
【０１１１】
一実施形態において、ｊは０、かつｋは０である。
【０１１２】
一実施形態において、Ｑは独立して−Ｏ−である。
【０１１３】
一実施形態において、Ｑは独立して−Ｓ−である。
【０１１４】
基ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ４
ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下から選択される基である：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ）
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）
脂肪族Ｃ２−５アルキニル；
（例えば、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）
飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）
Ｃ３−６シクロアルケニル；
（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、
ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ）
−ＯＲ２および−ＳＲ２、
ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
（例えば、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ；−ＳＨ、−ＳＭｅ、ＳＥｔ）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキル；あるいはＲ３とＲ４が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している；
（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ（piperizino））
−ＮＲ５Ｒ６、
ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキル；あるいはＲ５とＲ６が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している；
（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ）
−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
ここで：
Ｒ７は−ＨまたはＣ１−３アルキル；
Ｒ８はＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
（例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｅｔ）
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、
ここでＲ９はＣ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル；
（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ）
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；
−ＣＮ；
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルはそれぞれ独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい。
【０１１５】
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下から選択される基である：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ）
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）
脂肪族Ｃ２−５アルキニル；
（例えば、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）
飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）
Ｃ３−６シクロアルケニル；
（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、
ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ）
−ＯＲ２、
ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
（例えば、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ）
−ＳＲ２、
ここでＲ２はＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
（例えば、−ＳＭｅ、ＳＥｔ）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキル；あるいはＲ３とＲ４が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している；
（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ（piperizino））
−ＮＲ５Ｒ６、
ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキル；あるいはＲ５とＲ６が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している；
（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ）
−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
ここで：
Ｒ７は−ＨまたはＣ１−３アルキル；
Ｒ８はＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
（例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｅｔ）
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；
−ＣＮ；
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルはそれぞれ独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい。
【０１１６】
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下から選択される基である：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ）
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）
脂肪族Ｃ２−５アルキニル；
（例えば、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）
飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）
Ｃ３−６シクロアルケニル；
（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、
ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ）
−ＯＲ２、
ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
（例えば、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキル；あるいはＲ３とＲ４が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している；
（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ（piperizino））
−ＮＲ５Ｒ６、
ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ；またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、もしくはＣ１−７アルキル；あるいはＲ５とＲ６が、これらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７環原子を持つ環を形成している；
（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ）
−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
ここで：
Ｒ７は−ＨまたはＣ１−３アルキル；
Ｒ８はＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
（例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｅｔ）
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；
−ＣＮ；
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルはそれぞれ独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい。
【０１１７】
ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ４上の任意の置換基の例として、上記の見出し「基ＲＮ１上の置換基」、および／または以下の見出し「基Ａ上の置換基」として記載したものが含まれる。
【０１１８】
ＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、これらが結合している原子と一緒になって、中核フェニレン環と縮合したベンゼン環を形成し、ともにナフチル基を形成している。こうして、一実施形態において、化合物は、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される：
【化１４】
2009534457.tif 000015
【０１１９】
一実施形態において、ＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、ＲＰ５とＲＰ４がそれぞれ独立して本明細書で定義する通りである。
【０１２０】
一実施形態において、ＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、ＲＰ５とＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈである。
【０１２１】
一実施形態において、ＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である選択肢は除外される。
【０１２２】
基ＲＰ５
一実施形態において、ＲＰ５は独立して−Ｈまたは以下から選択される基である：
ＲＰ５は独立して−Ｈまたは以下から選択される基である：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル、
脂肪族Ｃ２−５アルケニル、
脂肪族Ｃ２−５アルキニル、
飽和Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルケニル；
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、
ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
−ＯＲ２および−ＳＲ２、
ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ（piperizino）；
−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｅｔ；
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、
ここでＲ９はＣ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、またはＣ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；
−ＣＮ；
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルのそれぞれは独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい。
【０１２３】
一実施形態において、ＲＰ５は独立して−Ｈまたは以下から選択される基である：
脂肪族飽和Ｃ１−５アルキル；
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ）
脂肪族Ｃ２−５アルケニル；
（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）
脂肪族Ｃ２−５アルキニル；
（例えば、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）
飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）
Ｃ３−６シクロアルケニル；
（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル；
（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、
ここでＲ１は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ）
−ＯＲ２、
ここでＲ２は−Ｈ、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−７アルキル；
（例えば、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）ピペリジノ（piperizino）；
−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）Ｅｔ；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；
−ＣＮ；
これらのＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ５−１２アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、およびＣ１−７アルキルはそれぞれ独立して非置換または置換であり；
そしてさらにＲＰ１とＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でもよい。
【０１２４】
ＲＰ５上の任意の置換基の例として、上記の見出し「基ＲＮ１上の置換基」、および／または以下の見出し「基Ａ上の置換基」として記載したものが含まれる。
【０１２５】
ＲＰ１とＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、これらが結合している原子と一緒になって、中核フェニレン環と縮合したベンゼン環を形成し、ともにナフチル基を形成している。こうして、一実施形態において、化合物は、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される：
【化１５】
2009534457.tif 000016
【０１２６】
一実施形態において、ＲＰ１とＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、ＲＰ２とＲＰ４がそれぞれ独立して本明細書で定義する通りである。
【０１２７】
一実施形態において、ＲＰ１とＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、ＲＰ２とＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈである。
【０１２８】
一実施形態において、ＲＰ１とＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である選択肢は除外される。
【０１２９】
基ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下から選択される基である：
−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ；
−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ；
シクロプロピル、シクロブチル；
シクロプロペニル、シクロブテニル；
−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３；
−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；
−ＣＮ；および
−ＳＲ２、ここでＲ２は脂肪族飽和Ｃ１−３アルキルである。
【０１３０】
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下から選択される基である：
−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ；
−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ；
シクロプロピル、シクロブチル；
シクロプロペニル、シクロブテニル；
−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；および
−ＣＮ。
【０１３１】
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下から選択される基である：
脂肪族飽和Ｃ１−３アルキル、
脂肪族Ｃ２−３アルケニル、
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル、
−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ここでＲ９は脂肪族飽和Ｃ１−３アルキル；
−Ｆ、−Ｃｌ、ならびに
−ＳＲ２、ここでＲ２は脂肪族飽和Ｃ１−３アルキル。
【０１３２】
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下から選択される基である：
脂肪族飽和Ｃ１−３アルキル、
脂肪族Ｃ２−３アルケニル、
脂肪族飽和Ｃ１−５ハロアルキル、および
−Ｆ、−Ｃｌ。
【０１３３】
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下から選択される基である：
−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ；
−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−ＣＦ３；
−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ；
−Ｆ、−Ｃｌ；および
−ＳＭｅ、ＳＥｔ。
【０１３４】
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは以下から選択される基である：
−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ；
−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−ＣＦ３；および
−Ｆ、−Ｃｌ。
【０１３５】
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＳＭｅである。
【０１３６】
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｆ、または−Ｃｌである。
【０１３７】
一実施形態において、ＲＰ１およびＲＰ２はそれぞれ独立して上記定義の通りであり、そしてＲＰ５およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈである。
【０１３８】
一実施形態において、ＲＰ１およびＲＰ２はそれぞれ独立して上記定義の通りであるが、−Ｈ以外であり、そしてＲＰ５およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈである。
【０１３９】
一実施形態において、ＲＰ１およびＲＰ５はそれぞれ独立して上記定義の通りであり、そしてＲＰ２およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈである。
【０１４０】
一実施形態において、ＲＰ１およびＲＰ５はそれぞれ独立して上記定義の通りであるが、−Ｈ以外であり、そしてＲＰ２およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈである。
【０１４１】
一実施形態において、ＲＰ２およびＲＰ５はそれぞれ独立して上記定義の通りであり、そしてＲＰ１およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈである。
【０１４２】
一実施形態において、ＲＰ２およびＲＰ５はそれぞれ独立して上記定義の通りであるが、−Ｈ以外であり、そしてＲＰ１およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈである。
【０１４３】
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４の中の３個のみが独立して上記定義の通りであるが、−Ｈ以外であり、そして残りの１つは独立して−Ｈである。
【０１４４】
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４の中の１個のみが独立して上記定義の通りであるが、−Ｈ以外であり、そして残りのそれぞれは独立して−Ｈである。
【０１４５】
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、およびＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈである。
【０１４６】
一実施形態において、ＲＰ１およびＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨであり、そしてＲＰ５およびＲＰ４がそれぞれ独立して本明細書で定義する通りである。
【０１４７】
一実施形態において、ＲＰ１およびＲＰ２が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨであり、そしてＲＰ５およびＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈである。
【０１４８】
一実施形態において、ＲＰ１およびＲＰ５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨであり、そしてＲＰ２およびＲＰ４がそれぞれ独立して本明細書で定義する通りである。
【０１４９】
一実施形態において、ＲＰ１およびＲＰ５、が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨであり、そしてＲＰ２およびＲＰ４がそれぞれ独立して−Ｈである。
【０１５０】
右側モチーフ
一実施形態において、右側モチーフは以下である：
【化１６】
2009534457.tif 000017
【０１５１】
一実施形態において、右側モチーフは以下である：
【化１７】
2009534457.tif 000018
【０１５２】
一実施形態において、右側モチーフは以下である：
【化１８】
2009534457.tif 000019
【０１５３】
一実施形態において、右側モチーフは以下である：
【化１９】
2009534457.tif 000020
【０１５４】
リンカー基Ｌ
リンカー基Ｌは独立して以下である：
一連の２、３、もしくは４個のリンカー部分で形成されるリンカー基であって；
ここで：
各リンカー部分は独立して−ＣＨ２−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（＝Ｘ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であるが；
リンカー部分の１個のみが−ＮＲＮ−、
またはリンカー部分の２個のみが−ＮＲＮ−のいずれか；
あるいは：リンカー部分の１個のみが−Ｃ（＝Ｘ）−で、かついずれのリンカー部分も−Ｓ（＝Ｏ）２−でないか、
またはリンカー部分の１個のみが−Ｓ（＝Ｏ）２−で、かついずれのリンカー部分も−Ｃ（＝Ｘ）−でない、のいずれかであって；
隣接する２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−ではない。
【０１５５】
一実施形態において、リンカー基Ｌは独立して以下である：
一連の２、３、もしくは４個のリンカー部分で形成されるリンカー基であって；
ここで：
各リンカー部分は独立して−ＣＨ２−、−ＮＲＮ−、または−Ｃ（＝Ｘ）−であるが；
リンカー部分の１個のみが−ＮＲＮ−、
またはリンカー部分の２個のみが−ＮＲＮ−のいずれか；
リンカー部分の１個のみが−Ｃ（＝Ｘ）−；
隣接する２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−ではない；
あるいは：
一連の２、３、もしくは４個のリンカー部分で形成されるリンカー基であって；
ここで：
各リンカー部分は独立して−ＣＨ２−、−ＮＲＮ−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であるが；
リンカー部分の１個のみが−ＮＲＮ−、
またはリンカー部分の２個のみが−ＮＲＮ−のいずれか；
リンカー部分の１個のみが−Ｓ（＝Ｏ）２−；
隣接する２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−ではない。
【０１５６】
リンカー基Ｌ：アミド、尿素、その他
一実施形態において、Ｌは独立して以下である：
一連の２、３、もしくは４個のリンカー部分で形成されるリンカー基であって；
ここで：
各リンカー部分は独立して−ＣＨ２−、−ＮＲＮ−、または−Ｃ（＝Ｘ）−であるが；
リンカー部分の１個のみが−ＮＲＮ−、
またはリンカー部分の２個のみが−ＮＲＮ−のいずれか；
リンカー部分の１個のみが−Ｃ（＝Ｘ）−；
隣接する２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−ではない。
【０１５７】
語句「隣接する２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−ではない」とは、−ＮＲＮ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−の可能性を除外することを想定している。
【０１５８】
一実施形態において、リンカー部分の１個のみが−ＮＲＮ−である。
【０１５９】
一実施形態において、リンカー部分の２個のみが−ＮＲＮ−である。
【０１６０】
一実施形態において、リンカー部分のいずれも−ＣＨ２−でない。
【０１６１】
一実施形態において、リンカー部分の１個のみが−ＣＨ２−である。
【０１６２】
一実施形態において、リンカー部分の２個のみが−ＣＨ２−である。
【０１６３】
一実施形態において、リンカー基Ｌとして、基−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−または−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−（例えば、−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−、−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、−ＮＲＮ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、その他の中の基として）が含まれる。
【０１６４】
一実施形態において、リンカー基Ｌとして基−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−（例えば、−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−、−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−ＣＨ２−、その他の中の基として）が含まれる。
【０１６５】
一実施形態において、リンカー基Ｌは一連の２または３個のリンカー部分で形成されている。
【０１６６】
一実施形態において、リンカー基Ｌは一連の３または４個のリンカー部分で形成されている。
【０１６７】
一実施形態において、リンカー基Ｌは一連の２個のリンカー部分で形成されている。
【０１６８】
一実施形態において、リンカー基Ｌは一連の３個のリンカー部分で形成されている。
【０１６９】
一実施形態において、リンカー基Ｌは一連の４個のリンカー部分で形成されている。
【０１７０】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立して以下から選択される：
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−  （「尿素／チオ尿素」）
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−ＣＨ２−。
【０１７１】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立して以下から選択される：
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−  （「フォワードアミド／チオアミド」）
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−
Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−ＮＲＮ−  （「フォワードアミド／チオアミドアミン」）
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−  （「リバースアミド／チオアミド」）
Ａ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−ＣＨ２−
Ａ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−ＣＨ２−
Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−  （「リバースアミド／チオアミドアミン」）
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−ＣＨ２−ＮＲＮ−。
【０１７２】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立して以下から選択される：
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−ＮＲＮ−
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−ＮＲＮ−ＣＨ２−
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ−
Ａ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−ＮＲＮ−
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＣＨ２−
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−。
【０１７３】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立して以下から選択される：
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−。
【０１７４】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立して以下から選択される：
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−  （「尿素／チオ尿素」）
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−ＣＨ２−。
【０１７５】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立してＡ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−である。
【０１７６】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立して以下から選択される：
Ａ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｘ）−
Ａ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−。
【０１７７】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立してＡ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲＮ−である。
【０１７８】
一実施形態において、Ｘは＝Ｏである（「尿素」、「アミド」、その他）。
【０１７９】
一実施形態において、Ｘは＝Ｓである（「チオ尿素」、「チオアミド」、その他）。
【０１８０】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立してＡ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ−である。
【０１８１】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立してＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１８２】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立してＡ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮ−である。
【０１８３】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立してＡ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１８４】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立してＡ−ＮＲＮ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１８５】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立してＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１８６】
リンカー基Ｌ：スルホンアミドその他
一実施形態において、Ｌは独立して以下である：
一連の２、３、もしくは４個のリンカー部分で形成されるリンカー基であって；
ここで：
各リンカー部分は独立して−ＣＨ２−、−ＮＲＮ−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であるが；
リンカー部分の１個のみが−ＮＲＮ−、
またはリンカー部分の２個のみが−ＮＲＮ−のいずれか；
リンカー部分の１個のみが−Ｓ（＝Ｏ）２−；
隣接する２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−ではない。
【０１８７】
語句「隣接する２個のリンカー部分が−ＮＲＮ−ではない」とは、−ＮＲＮ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−の可能性を除外することを想定している。
【０１８８】
一実施形態において、リンカー部分の１個のみが−ＮＲＮ−である。
【０１８９】
一実施形態において、リンカー部分の２個のみが−ＮＲＮ−である。
【０１９０】
一実施形態において、リンカー部分のいずれも−ＣＨ２−でない。
【０１９１】
一実施形態において、リンカー部分の１個のみが−ＣＨ２−である。
【０１９２】
一実施形態において、リンカー部分の２個のみが−ＣＨ２−である。
【０１９３】
一実施形態において、リンカー基Ｌとして、基−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−（例えば、−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−、−ＮＲＮ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−、その他の中の基として）が含まれる。
【０１９４】
一実施形態において、リンカー基Ｌとして基−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−（例えば、−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−、−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−ＣＨ２−、その他の中の基として）が含まれる。
【０１９５】
一実施形態において、リンカー基Ｌ、は一連の２または３個のリンカー部分で形成されている。
【０１９６】
一実施形態において、リンカー基Ｌ、は一連の３または４個のリンカー部分で形成されている。
【０１９７】
一実施形態において、リンカー基Ｌ、は一連の２個のリンカー部分で形成されている。
【０１９８】
一実施形態において、リンカー基Ｌ、は一連の３個のリンカー部分で形成されている。
【０１９９】
一実施形態において、リンカー基Ｌ、は一連の４個のリンカー部分で形成されている。
【０２００】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立して以下から選択される：
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−  （「スルファミド」）
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−ＣＨ２−。
【０２０１】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立して以下から選択される：
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−  （「フォワードスルホンアミド」）
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−
Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＮＲＮ−  （「フォワードスルホンアミドアミン」）
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−
Ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−  （「リバーススルホンアミド」）
Ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−ＣＨ２−
Ａ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−
Ａ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−ＣＨ２−
Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−
Ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−ＣＨ２−ＮＲＮ−  （「リバーススルホンアミドアミン」）
Ａ−ＮＲＮ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−。
【０２０２】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立して以下から選択される：
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−
Ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−
Ａ−ＣＨ２−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−。
【０２０３】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立して以下から選択される：
Ａ−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−
Ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−。
【０２０４】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立してＡ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＮ−である。
【０２０５】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立してＡ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−である。
【０２０６】
基ＲＮ
基ＲＮはそれぞれ独立して−Ｈ、飽和Ｃ１−３アルキル、またはＣ２−３アルケニルである。
【０２０７】
一実施形態において、基ＲＮはそれぞれ独立して−Ｈまたは飽和Ｃ１−３アルキルである。
【０２０８】
一実施形態において、基ＲＮはそれぞれ独立して−Ｈまたは−Ｍｅである。
【０２０９】
一実施形態において、基ＲＮはそれぞれ独立して−Ｈである。
【０２１０】
例えば：
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立してＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−である。
【０２１１】
一実施形態において、基Ａ−Ｌ−は独立してＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
【０２１２】
いくつかの好ましいクラスの化合物：尿素
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化２０】
2009534457.tif 000021
【０２１３】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化２１】
2009534457.tif 000022
【０２１４】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化２２】
2009534457.tif 000023
【０２１５】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化２３】
2009534457.tif 000024
【０２１６】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化２４】
2009534457.tif 000025
【０２１７】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化２５】
2009534457.tif 000026
【０２１８】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化２６】
2009534457.tif 000027
【０２１９】
いくつかの好ましいクラスの化合物：アミド
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化２７】
2009534457.tif 000028
【０２２０】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化２８】
2009534457.tif 000029
【０２２１】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化２９】
2009534457.tif 000030
【０２２２】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化３０】
2009534457.tif 000031
【０２２３】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化３１】
2009534457.tif 000032
【０２２４】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化３２】
2009534457.tif 000033
【０２２５】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化３３】
2009534457.tif 000034
【０２２６】
いくつかの好ましいクラスの化合物：リバースアミド
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化３４】
2009534457.tif 000035
【０２２７】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化３５】
2009534457.tif 000036
【０２２８】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化３６】
2009534457.tif 000037
【０２２９】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化３７】
2009534457.tif 000038
【０２３０】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化３８】
2009534457.tif 000039
【０２３１】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化３９】
2009534457.tif 000040
【０２３２】
特に好ましいクラスの化合物は以下のモチーフを持つ：
【化４０】
2009534457.tif 000041
【０２３３】
いくつかの好ましいクラスの化合物：スルホンアミド
一実施形態において、見出し「いくつかの好ましいクラスの化合物：尿素」で上に示した構造中の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を、例えば以下のように、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−に置き換える：
【化４１】
2009534457.tif 000042
【０２３４】
基Ａ
基Ａは独立して：
Ｃ６−１４カルボアリール、
Ｃ５−１４ヘテロアリール、
Ｃ３−１２炭素環式、または
Ｃ３−１２ヘテロ環式；
かつ独立して非置換または置換である。
【０２３５】
一実施形態において、Ａは独立してＣ６−１４カルボアリールまたはＣ５−１４ヘテロアリール、かつ独立して非置換または置換である。
【０２３６】
一実施形態において、Ａは独立してＣ６−１２カルボアリールまたはＣ５−１２ヘテロアリール、かつ独立して非置換または置換である。
【０２３７】
一実施形態において、Ａは独立してＣ６−１０カルボアリールまたはＣ５−１０ヘテロアリール、かつ独立して非置換または置換である。
【０２３８】
一実施形態において、Ａは独立して単環式もしくは二環式（例えば、「５−６」縮合環、「６−６」縮合環）Ｃ６−１０カルボアリールまたは単環式もしくは二環式Ｃ５−１０ヘテロアリール（例えば、１、２、３、４、または５個の芳香環ヘテロ原子、例えば、窒素および酸素から選択されるもの、を持つ）、かつ独立して非置換または置換である。
【０２３９】
一実施形態において、Ａは独立して単環式Ｃ６カルボアリールまたは単環式Ｃ５−６ヘテロアリール（例えば、１、２、または３個の芳香環ヘテロ原子、例えば、窒素および酸素から選択されるもの、を持つ）、かつ独立して非置換または置換である。
【０２４０】
一実施形態において、Ａは独立して以下から誘導される：ベンゼン（すなわち、フェニル）、ナフタレン（すなわち、ナフチル）、フルオレン、ピロール、ピリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、ベンゾフラン、クロマン、インドール、イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、ベンゾイミダゾール、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、ピリドピリジン、キノキサリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ベンゾジアゼピン、カルバゾール、アクリジン；かつ独立して非置換または置換（例えば以下が含まれる：１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン；１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、その他）。
【０２４１】
本文との関係で使用する語句「から誘導される」とは、親化合物と同一の環原子を同一の配向／立体配置で持つものであって、カルボニル置換、およびその他の置換誘導体を含む基に関する。例えば、１−メチル−１Ｈ−ピロリルは「ピロール」から誘導される。最も単純な事例では、語句「独立して〜から誘導される」は「独立して〜の環原子の１つから水素原子１個を除去することによって取得される一価、単座部分分子」と言い代えることができる。
【０２４２】
一実施形態において、Ａは独立して以下から誘導される：ベンゼン、ナフタレン、ピロール、ピリジン、フラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ベンゾチアジアゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、キノリン、イソキノリン；かつ独立して非置換または置換である。
【０２４３】
一実施形態において、Ａは独立して以下である：フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル；かつ独立して非置換または置換である。
【０２４４】
一実施形態において、Ａは独立して以下である：フェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル；かつ独立して非置換または置換である。
【０２４５】
一実施形態において、Ａは独立して以下である：フェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル；かつ独立して非置換または置換である。
【０２４６】
一実施形態において、Ａは独立して以下である：フェニル、ナフチル、ピラゾリル、およびピリジニル；かつ独立して非置換または置換である。
【０２４７】
一実施形態において、Ａは独立してフェニルであり、かつ独立して非置換または置換である。
【０２４８】
一実施形態において、Ａは独立してピラゾリルであり、かつ独立して非置換または置換である。
【０２４９】
一実施形態において、Ａは独立してピリジニルであり、かつ独立して非置換または置換である。
【０２５０】
一実施形態において、Ａは独立してナフチルであり、かつ独立して非置換または置換である。
【０２５１】
一実施形態において、Ａは独立してＣ３−１２炭素環（例えば、飽和Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル）またはＣ３−１２ヘテロ環であり、かつ独立して非置換または置換である。
【０２５２】
一実施形態において、Ａは独立してＣ５−１０炭素環（例えば、飽和Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル）またはＣ５−１０ヘテロ環であり、かつ独立して非置換または置換である。
【０２５３】
一実施形態において、Ａは独立して単環式もしくは二環式Ｃ３−１２炭素環（例えば、飽和Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル）または単環式もしくは二環式Ｃ３−１２ヘテロ環であり、かつ独立して非置換または置換である。
【０２５４】
一実施形態において、Ａは独立してＣ５−８炭素環（例えば、飽和Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル）またはＣ５−８ヘテロ環であり、かつ独立して非置換または置換である。
【０２５５】
一実施形態において、Ａは独立して単環式Ｃ５−８炭素環（例えば、飽和Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル）または単環式Ｃ５−８ヘテロ環（例えば、１、２、または３個のヘテロ環原子、例えば窒素および酸素から選択されるものを持つ）であり、かつ独立して非置換または置換である。
【０２５６】
一実施形態において、Ａは独立して以下から誘導される：シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペルジン（piperzine）；かつ独立して非置換または置換である（例えば、ピペリジノン、ジメチルテトラヒドロピラン、その他を含む）。
【０２５７】
一実施形態において、Ａは独立して以下である：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペルジニル（piperzinyl）；かつ独立して非置換または置換である（例えば、ピペリジノニル、ジメチルテトラヒドロピラニル、その他を含む）。
【０２５８】
一実施形態において、Ａは独立して見出し「いくつかの好ましい実施形態」に例示するもの（コア基）から選択され、かつ独立して非置換であるか、または、例えば、独立して見出し「いくつかの好ましい実施形態」に例示する置換基から選択される１以上の置換基で置換されている。
【０２５９】
基Ａ上の置換基
基Ａは独立して非置換または置換である。
【０２６０】
一実施形態において、Ａは独立して非置換である。
【０２６１】
一実施形態において、Ａは独立して置換されている。
【０２６２】
一実施形態において、Ａは独立して非置換であるか、または１以上（例えば、１〜５；１〜４；１〜３；１もしくは２；２〜５；２〜４；２もしくは３；１；２；３；４；５）の置換基で置換されている。
【０２６３】
一実施形態において、置換基は独立して以下から選択される：
（１）カルボン酸；（２）エステル；（３）アミドもしくはチオアミド；（４）アシル；（５）ハロ；（６）シアノ；（７）ニトロ；（８）ヒドロキシ；（９）エーテル；（１０）チオール；（１１）チオエーテル；（１２）アシルオキシ；（１３）カルバマート；（１４）アミノ；（１５）アシルアミノもしくはチオアシルアミノ；（１６）アミノアシルアミノもしくはアミノチオアシルアミノ；（１７）スルホンアミノ；（１８）スルホニル；（１９）スルホナート；（２０）スルホンアミド；（２１）Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキル；（２２）Ｃ５−２０アリール；（２３）Ｃ３−２０ヘテロシクリル；（２４）Ｃ１−７アルキル；（２５）オキソ；（２６）イミノ；（２７）ヒドロキシイミノ；（２８）ホスフェート。
【０２６４】
一実施形態において、その上、隣接する２個の置換基は、存在するならば、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよい。
【０２６５】
一実施形態において、置換基は独立して以下から選択される：
（１）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、ここでＲ１は独立して（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；
（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、ここでＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して−Ｈ；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；あるいはＲ２およびＲ３はこれらが結合した窒素原子と一緒になって、３〜７環原子を持つ環を形成している；
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ここでＲ４は独立して−Ｈ、または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（６）−ＣＮ；
（７）−ＮＯ２；
（８）−ＯＨ；
（９）−ＯＲ５、ここでＲ５は独立して（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；
（１０）−ＳＨ；
（１１）−ＳＲ６、ここでＲ６は独立して（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；
（１２）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、ここでＲ７は独立して（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；
（１３）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ここでＲ８およびＲ９はそれぞれ独立して−Ｈ；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；あるいはＲ８およびＲ９はこれらが結合した窒素原子と一緒になって、３〜７環原子を持つ環を形成している；
（１４）−ＮＲ１０Ｒ１１、ここでＲ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して−Ｈ；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；あるいはＲ１０およびＲ１１はこれらが結合した窒素原子と一緒になって、３〜７環原子を持つ環を形成している；
（１５）−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１３、ここでＲ１２は独立して−Ｈ；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；そしてＲ１３は独立して−Ｈ、または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；
（１６）−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６または−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、ここでＲ１４は独立して−Ｈ；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して−Ｈ；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；あるいはＲ１５およびＲ１６はこれらが結合した窒素原子と一緒になって、３〜７環原子を持つ環を形成している；
（１７）−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、ここでＲ１７は独立して−Ｈ；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；そしてＲ１８は独立して−Ｈ、または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；
（１８）−ＳＯ２Ｒ１９、ここでＲ１９は独立して（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；
（１９）−ＯＳＯ２Ｒ２０、ここでＲ２０は独立して（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；
（２０）−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ここでＲ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して−Ｈ；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；あるいはＲ２１およびＲ２２はこれらが結合した窒素原子と一緒になって、３〜７環原子を持つ環を形成している；
（２１）Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキル、例えば、Ｃ５−２０アリールは（２２）で定義の通り；非置換であるかまたは例えば（１）〜（２８）で定義の１以上の基で置換されている；
（２２）Ｃ５−２０アリール、Ｃ６−２０カルボアリールおよびＣ５−２０ヘテロアリールを含む；非置換であるかまたは例えば（１）〜（２８）で定義の１以上の基で置換されている；
（２３）Ｃ３−２０ヘテロシクリル；非置換であるかまたは例えば（１）〜（２８）で定義の１以上の基で置換されている；
（２４）Ｃ１−７アルキル、以下を含む：
飽和Ｃ１−７アルキル；
不飽和Ｃ１−７アルキル、例えば、Ｃ２−７アルケニルおよびＣ２−７アルキニル；
環状Ｃ１−７アルキル、例えば、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロアルキニル；
脂肪族（線状もしくは分枝状）Ｃ１−７アルキル；
非置換Ｃ１−７アルキル；
置換Ｃ１−７アルキル、例えば、（１）〜（２３）および（２５）〜（２８）で定義の１以上の基で置換されている、
例えば、ハロ−Ｃ１−７アルキル；
例えば、アミノ−Ｃ１−７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−アミノ、ｗは１、２、３、もしくは４）；
例えば、カルボキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−ＣＯＯＨ、ｗは１、２、３、もしくは４）；
例えば、アシル−Ｃ１−７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ｗは１、２、３、もしくは４）；
例えば、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＨ、ｗは１、２、３、もしくは４）；
例えば、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、ｗは１、２、３、もしくは４）；
（２５）＝Ｏ；
（２６）＝ＮＲ２３、ここでＲ２３は独立して−Ｈ；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り；
（２７）＝ＮＯＨ；
（２８）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２４）２および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２４）２、ここでＲ２４はそれぞれ独立して−Ｈ；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）で定義の通り。
【０２６６】
一実施形態において、その上、隣接する２個の置換基は、存在するならば、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよい。
【０２６７】
一実施形態において、置換基は独立して以下から選択される：
（１）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｃＰｒ）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ；
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＥｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ｉＰｒ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＰｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−（Ｃ＝Ｏ）（ｔＢｕ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ｃＨｅｘ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ；−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（６）−ＣＮ；
（７）−ＮＯ２；
（８）−ＯＨ；
（９）−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｏ（ｔＢｕ）、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ；
−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ｉＰｒ）２；
−ＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−ピペラジノ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノ；
−ＯＰｈ−Ｍｅ、−ＯＰｈ−ＯＨ、−ＯＰｈ−ＯＭｅ、−ＯＰｈ−Ｆ、−ＯＰｈ−Ｃｌ、−ＯＰｈ−Ｂｒ、−ＯＰｈ−Ｉ；
（１０）−ＳＨ；
（１１）−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ２Ｐｈ；
（１２）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ｉＰｒ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ｔＢｕ）；−ＯＣ（＝Ｏ）（ｃＰｒ）；
−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（１３）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ２、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ２Ｐｈ；
（１４）ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｉＰｒ）、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−ＮＨＰｈ、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ；ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ；
（１５）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ｎＰｒ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（１６）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＰｈ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＰｈ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（１７）−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２Ｐｈ、−ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、−ＮＭｅＳＯ２Ｅｔ、−ＮＭｅＳＯ２Ｐｈ、−ＮＭｅＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＭｅＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（１８）−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（１９）−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｅｔ、−ＯＳＯ２Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＯＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（２０）−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＥｔ、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＳＯ２ＮＥｔ２、−ＳＯ２−モルホリノ、
−ＳＯ２ＮＨＰｈ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（２１）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｍｅ、−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｆ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｃｌ；
（２２）−Ｐｈ、−Ｐｈ−Ｍｅ、−Ｐｈ−ＯＨ、−Ｐｈ−ＯＭｅ、−Ｐｈ−ＮＨ２、−Ｐｈ−Ｆ、−Ｐｈ−Ｃｌ、−Ｐｈ−Ｂｒ、−Ｐｈ−Ｉ；
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル；フラニル、チオフェニル、      ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
チアジアゾリル；
（２３）ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
モルホリニル、アゼチジニル；
（２４）−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ、−ｎＰｅ、−ｉＰｅ、ｔｅｒ−Ｐｅ、ｎｅｏ−Ｐｅ；
−ｃＰｒ、−ｃＨｅｘ；−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２；
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２；
−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジノ、−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノ；
（２５）＝Ｏ；
（２６）＝ＮＨ、＝ＮＭｅ；＝ＮＥｔ；
（２７）＝ＮＯＨ；
（２８）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２。
【０２６８】
一実施形態において、その上、隣接する２個の置換基は、存在するならば、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよい。
【０２６９】
一実施形態において、置換基は独立して、上記の基（３）、（５）、（６）、（８）、（９）、（１４）、（１５）、（１８）、（２０）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、および（２５）で定義されるものから選択される。
【０２７０】
一実施形態において、その上、隣接する２個の置換基は、存在するならば、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよい。
【０２７１】
一実施形態において、置換基は独立して−Ｇ１および−Ｇ２から選択され、そしてさらに、隣接する２個の置換基は、存在するならば、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよく、ここで：
−Ｇ１はそれぞれ独立して：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＺ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＳＲＺ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＳＣＦ２ＣＦ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−ＮＲＺ２、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ；
ここでＲＺはそれぞれ飽和脂肪族Ｃ１−６アルキルもしくは飽和Ｃ３−６シクロアルキル；
そして
−Ｇ２はそれぞれ独立して：フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、または−ＣＨ２−フェニル；
ここでフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、およびイミダゾリルはそれぞれ場合によって１以上の基−Ｇ１で置換されている。
【０２７２】
一実施形態において、置換基は独立して以下から選択される：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
−ＯＨ；
−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＦ３；
−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ；
−Ｍｅ、−Ｅｔ、および−ＣＦ３。
【０２７３】
一実施形態において、その上、隣接する２個の置換基は、存在するならば、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよい。
【０２７４】
一実施形態において、置換基は独立して上記の見出し「基ＲＮ１上の置換基」で定義したものから選択される。
【０２７５】
一実施形態において、置換基は独立して見出し「いくつかの好ましい実施形態」に例示する置換基から選択される。
【０２７６】
一実施形態において、Ａは場合によって置換されたフェニルであって、このフェニル基上の置換基は独立して以下から選択される：
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｃＰｒ）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ；
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＥｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ｉＰｒ）２−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＰｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（６）−ＣＮ；
（８）−ＯＨ；
（９）−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｏ（ｔＢｕ）、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ；
−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ｉＰｒ）２；
−ＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−ピペラジノ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノ；
−ＯＰｈ−Ｍｅ、−ＯＰｈ−ＯＭｅ、−ＯＰｈ−Ｆ、−ＯＰｈ−Ｃｌ、−ＯＰｈ−Ｂｒ、−ＯＰｈ−Ｉ；
（１１）−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ２Ｐｈ；
（１３）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ２、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ２Ｐｈ；
（１４）ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｉＰｒ）、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−ＮＨＰｈ、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ；ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ；
（１５）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ｎＰｒ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（１７）−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２Ｐｈ、−ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（１８）−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（２０）−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＥｔ、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＳＯ２ＮＥｔ２、−ＳＯ２−モルホリノ、
−ＳＯ２ＮＨＰｈ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（２１）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｍｅ、−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｆ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｃｌ；
（２２）−Ｐｈ、−Ｐｈ−Ｍｅ、−Ｐｈ−ＯＨ、−Ｐｈ−ＯＭｅ、−Ｐｈ−ＮＨ２、−Ｐｈ−Ｆ、−Ｐｈ−Ｃｌ、−Ｐｈ−Ｂｒ、−Ｐｈ−Ｉ；
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル；フラニル、チオフェニル、      ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
チアジアゾリル；
（２３）ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
モルホリニル、アゼチジニル；
（２４）−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ、−ｎＰｅ、−ｉＰｅ、ｔｅｒ−Ｐｅ、ｎｅｏ−Ｐｅ；
−ｃＰｒ、−ｃＨｅｘ；−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２；
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２；
−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジノ、−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノ。
【０２７７】
一実施形態において、その上、隣接する２個の置換基は、存在するならば、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよい。
【０２７８】
一実施形態において、Ａは場合によって置換されたフェニルであって、このフェニル基上の置換基は独立して以下から選択される：
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（８）−ＯＨ；
（９）−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｏ（ｔＢｕ）、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ；
−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２；
（１４）−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｉＰｒ）、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−ＮＨＰｈ、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ；ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ；
（２２）−Ｐｈ、−Ｐｈ−Ｍｅ、−Ｐｈ−ＯＭｅ、−Ｐｈ−Ｆ、−Ｐｈ−Ｃｌ；
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル；フラニル、チオフェニル、      ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
チアジアゾリル；
（２３）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、      テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル；
（２４）−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ、−ｎＰｅ；
−ｃＰｒ、−ｃＨｅｘ；−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２；
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２。
【０２７９】
一実施形態において、その上、隣接する２個の置換基は、存在するならば、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成していてもよい。
【０２８０】
一実施形態において、Ａは場合によって置換されたピラゾリルであって、次式で示される：
【化４２】
2009534457.tif 000043
【０２８１】
式中：
ＲＡ４はＨ；
ＲＡ３は独立して以下から選択される：
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（２２）−Ｐｈ；
（２４）−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ、−ｎＰｅ；
−ｃＰｒ、−ｃＨｅｘ；
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３；
ＲＡ１は独立して以下から選択される：
（２２）−Ｐｈ、−Ｐｈ−Ｍｅ、−Ｐｈ−ＯＨ、−Ｐｈ−ＯＭｅ、−Ｐｈ−ＮＨ２、−Ｐｈ−Ｆ、−Ｐｈ−Ｃｌ、−Ｐｈ−Ｂｒ、−Ｐｈ−Ｉ；
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル；フラニル、チオフェニル、      ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
チアジアゾリル；
（２３）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル；
（２４）−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ、−ｎＰｅ；
−ｃＰｒ、−ｃＨｅｘ；−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２；
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２。
【０２８２】
いくつかの好ましいクラスの化合物
（Ａ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化４３】
2009534457.tif 000044
【０２８３】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５およびＲＰ４はそれぞれ独立して本明細書で定義する通り；
Ａは独立して本明細書で定義する通り。
【０２８４】
（Ｂ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化４４】
2009534457.tif 000045
【０２８５】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５およびＲＰ４はそれぞれ独立して本明細書で定義する通り；
Ａは独立して本明細書で定義する通り。
【０２８６】
（Ｃ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化４５】
2009534457.tif 000046
【０２８７】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５およびＲＰ４はそれぞれ独立して本明細書で定義する通り；
Ａは独立して本明細書で定義する通り。
【０２８８】
（Ａ）から（Ｃ）の各クラスについて、以下の実施形態も好ましい実施形態である。
【０２８９】
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＳＭｅである。
【０２９０】
一実施形態において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｆ、または−Ｃｌである。
【０２９１】
一実施形態において、ＲＰ１およびＲＰ２は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＲＰ５およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈである。
【０２９２】
一実施形態において、ＲＰ１およびＲＰ５は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＲＰ２およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈである。
【０２９３】
（Ｄ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化４６】
2009534457.tif 000047
【０２９４】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
Ａは独立して本明細書で定義する通り。
【０２９５】
（Ｅ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化４７】
2009534457.tif 000048
【０２９６】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
Ａは独立して本明細書で定義する通り。
【０２９７】
（Ｆ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化４８】
2009534457.tif 000049
【０２９８】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
Ａは独立して本明細書で定義する通り。
【０２９９】
（Ｇ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化４９】
2009534457.tif 000050
【０３００】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
Ａは独立して本明細書で定義する通り。
【０３０１】
（Ｈ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化５０】
2009534457.tif 000051
【０３０２】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
Ａは独立して本明細書で定義する通り。
【０３０３】
（Ｉ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化５１】
2009534457.tif 000052
【０３０４】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
Ａは独立して本明細書で定義する通り。
【０３０５】
（Ａ）から（Ｉ）の各クラスについて、以下の実施形態が特に好ましい。
【０３０６】
一実施形態において、ＲＮ１は独立して−Ｈまたは−Ｍｅである。
【０３０７】
一実施形態において、ＲＮ１は独立して−Ｈである。
【０３０８】
一実施形態において、ＲＮ２は独立して−Ｈまたは−Ｍｅである。
【０３０９】
一実施形態において、ＲＮ２は独立して−Ｈである。
【０３１０】
一実施形態において、Ａは独立してフェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニルであり、独立して非置換であるかまたは置換されている。
【０３１１】
一実施形態において、Ａは独立してフェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリルであり、独立して非置換であるかまたは置換されている。
【０３１２】
一実施形態において、Ａは独立してフェニルであり、独立して非置換であるかまたは置換されている。
【０３１３】
一実施形態において、Ａは次式のフェニル基である：
【化５２】
2009534457.tif 000053
【０３１４】
式中：
ｇは独立して０、１、２、３、４、または５；
ＲＰＰはそれぞれ独立して見出し「基Ａ上の置換基」で定義する置換基。
【０３１５】
一実施形態において、ｇは独立して０、１、または２である。
【０３１６】
一実施形態において、ｇは独立して０である。
【０３１７】
一実施形態において、ｇは独立して１である。
【０３１８】
一実施形態において、ｇは独立して２である。
【０３１９】
一実施形態において、ＲＰＰはそれぞれ独立して、（５）ハロ、（９）エーテル（例えば、Ｃ１−７アルコキシ）、または（２４）Ｃ１−７アルキル、例えば、ハロ−Ｃ１−７アルキルを含む、その他、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−Ｍｅ、−ＣＦ３である。
【０３２０】
一実施形態において、Ａは独立してピラゾリルであり、独立して非置換であるかまたは置換されている。
【０３２１】
一実施形態において、Ａは次式のピラゾリル基である：
【化５３】
2009534457.tif 000054
【０３２２】
式中：
ｈは独立して０、１または２；
ＲＰＹはそれぞれ独立して見出し「基Ａ上の置換基」で定義する置換基；そして
ＲＮ３は独立してＲＮ１またはＲＡ１について定義の通り。
【０３２３】
一実施形態において、Ａは次式のピラゾリル基から選択される基である：
【化５４】
2009534457.tif 000055
【０３２４】
一実施形態において、ｈは独立して０または１である。
【０３２５】
一実施形態において、ｈは独立して０である。
【０３２６】
一実施形態において、ｈは独立して１である。
【０３２７】
一実施形態において、ｈは独立して１、そしてＲＰＹは独立して（２４）Ｃ１−７アルキルである。
【０３２８】
一実施形態において、ｈは独立して１、そしてＲＰＹは独立して飽和Ｃ１−７アルキルである。
【０３２９】
一実施形態において、ＲＮ３は独立してＲＮ１について定義の通りである。
【０３３０】
一実施形態において、ＲＮ３は独立してＲＡ１について定義の通りである。
【０３３１】
一実施形態において、ＲＮ３は独立して（２１）Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルまたは（２２）Ｃ５−２０アリールであり、かつ独立して非置換であるか、または、例えば、見出し「基Ａ上の置換基」で定義される置換基から選択される、１以上の（例えば、１、２、３、４、その他）置換基、例えば、（５）ハロ、（９）エーテル（例えば、Ｃ１−７アルコキシ）、（２４）Ｃ１−７アルキル、その他で置換されている。
【０３３２】
一実施形態において、ＲＮ３は独立してフェニルであり、かつ独立して非置換であるか、または、例えば、見出し「基Ａ上の置換基」で定義される置換基から選択される、１以上の（例えば、１、２、３、４、その他）置換基、例えば、（５）ハロ、（９）エーテル（例えば、Ｃ１−７アルコキシ）、（２４）Ｃ１−７アルキル、例えば、ハロ−Ｃ１−７アルキルを含む、その他、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−Ｍｅ、−ＣＦ３で置換されている。
【０３３３】
例えば：
（Ｊ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化５５】
2009534457.tif 000056
【０３３４】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５およびＲＰ４はそれぞれ独立して本明細書で定義する通り；
ｈは独立して０、１または２；
ＲＰＹはそれぞれ独立して見出し「基Ａ上の置換基」で定義する置換基；
ＲＮ３は独立してＲＮ１またはＲＡ１について定義の通り。
【０３３５】
（Ｋ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化５６】
2009534457.tif 000057
【０３３６】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５およびＲＰ４はそれぞれ独立して本明細書で定義する通り；
ｈは独立して０、１または２；
ＲＰＹはそれぞれ独立して見出し「基Ａ上の置換基」で定義する置換基；
ＲＮ３は独立してＲＮ１またはＲＡ１について定義の通り。
【０３３７】
（Ｌ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化５７】
2009534457.tif 000058
【０３３８】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
ｈは独立して０、１または２；
ＲＰＹはそれぞれ独立して見出し「基Ａ上の置換基」で定義する置換基；
ＲＮ３は独立してＲＮ１について定義の通り。
【０３３９】
（Ｍ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化５８】
2009534457.tif 000059
【０３４０】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
ｈは独立して０、１または２；
ＲＰＹはそれぞれ独立して見出し「基Ａ上の置換基」で定義する置換基；
ＲＮ３は独立してＲＮ１について定義の通り。
【０３４１】
（Ｎ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化５９】
2009534457.tif 000060
【０３４２】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５およびＲＰ４はそれぞれ独立して本明細書で定義する通り；
ｇは独立して０、１、２、３、４、または５；
ＲＰＰはそれぞれ独立して見出し「基Ａ上の置換基」で定義する置換基。
【０３４３】
（Ｏ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化６０】
2009534457.tif 000061
【０３４４】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５およびＲＰ４はそれぞれ独立して本明細書で定義する通り；
ｇは独立して０、１、２、３、４、または５；
ＲＰＰはそれぞれ独立して見出し「基Ａ上の置換基」で定義する置換基。
【０３４５】
（Ｐ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化６１】
2009534457.tif 000062
【０３４６】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
ｇは独立して０、１、２、３、４、または５；
ＲＰＰはそれぞれ独立して見出し「基Ａ上の置換基」で定義する置換基。
【０３４７】
（Ｑ）特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化６２】
2009534457.tif 000063
【０３４８】
式中：
ＲＮ１は独立して本明細書で定義する通り；
ＲＮ２は独立して本明細書で定義する通り；
ｇは独立して０、１、２、３、４、または５；
ＲＰＰはそれぞれ独立して見出し「基Ａ上の置換基」で定義する置換基。
【０３４９】
特に好ましいクラスの化合物
特に好ましい化合物の１クラスは、次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグから選択される化合物である：
【化６３】
2009534457.tif 000064
【０３５０】
式中：
ＲＮ１は独立して−Ｈまたは−Ｍｅ；
ＲＮ２は独立して−Ｈまたは−Ｍｅ；
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５およびＲＰ４はそれぞれ独立して−Ｈまたは−Ｆ；そして
Ａは独立してフェニルまたはピラゾリル；かつ独立して非置換であるか、または以下から選択される１以上の基で置換されている：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＺＺ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＺＺ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ、−ＳＣＦ３、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、および−Ｐｈ；ここで−ＲＺＺはそれぞれ独立して飽和脂肪族Ｃ１−４アルキル；そして−Ｐｈはフェニルであって、独立して非置換であるか、または以下から選択される１以上の基で置換されている：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＺＺ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＺＺ、および−ＯＣＦ３。
【０３５１】
分子量
一実施形態において、化合物の分子量は３００〜１０００である。
【０３５２】
一実施形態において、その範囲の最小値は３２５；３５０；３７５；４００；４２５；４５０である。
【０３５３】
一実施形態において、その範囲の最大値は９００；８００；７００；６００；５００である。
【０３５４】
一実施形態において、その範囲は３００〜９００である。
【０３５５】
一実施形態において、その範囲は３００〜８００である。
【０３５６】
一実施形態において、その範囲は３００〜７００である。
【０３５７】
一実施形態において、その範囲は３００〜６００である。
【０３５８】
一実施形態において、その範囲は３００〜５００である。
【０３５９】
いくつかの好ましい実施形態
上記の実施形態のすべての妥当で適合性がある組み合わせは、組み合わせのそれぞれおよび全部を個別に列挙したものと同程度に、本明細書に明確に開示している。
【０３６０】
いくつかの好ましい化合物の例（Ａ−Ｌ−がＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｑが−Ｏ−、そしてＹが−ＣＨ＝の場合）（ここで各Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｍｅ）を以下に示す。
【表１】
2009534457.tif 000065
2009534457.tif 000066
2009534457.tif 000067
2009534457.tif 000068
2009534457.tif 000069
【０３６１】
いくつかの好ましい化合物の例（Ａ−Ｌ−がＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｑが−Ｏ−、そしてＹが−Ｎ＝の場合）（ここで各Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｍｅ）を以下に示す。
【表２】
2009534457.tif 000070
【０３６２】
いくつかの好ましい化合物の例（Ａ−Ｌ−がＡ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｑが−Ｏ−、そしてＹが−ＣＨ＝の場合）（ここで各Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｍｅ）を以下に示す。
【表３】
2009534457.tif 000071
2009534457.tif 000072
2009534457.tif 000073
2009534457.tif 000074
2009534457.tif 000075
【０３６３】
いくつかの好ましい化合物の例（Ａ−Ｌ−がＡ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｑが−Ｏ−、そしてＹが−ＣＨ＝の場合）（ここで各Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｍｅ）を以下に示す。
【表４】
2009534457.tif 000076
【０３６４】
いくつかの好ましい化合物の例（Ａ−Ｌ−がＡ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、Ｑが−Ｏ−、そしてＹが−ＣＨ＝の場合）（ここで各Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｍｅ）を以下に示す。
【表５】
2009534457.tif 000077
【０３６５】
いくつかの好ましい化合物の例（Ａ−Ｌ−がＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−、Ｑが−Ｏ−、そしてＹが−ＣＨ＝の場合）（ここで各Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｍｅ）を以下に示す。
【表６】
2009534457.tif 000078
【０３６６】
その他の化合物の例として以下が含まれる：
【表７】
2009534457.tif 000079
2009534457.tif 000080
2009534457.tif 000081
2009534457.tif 000082
2009534457.tif 000083
2009534457.tif 000084
【０３６７】
その他の化合物の例として以下が含まれる：
【表８】
2009534457.tif 000085
2009534457.tif 000086
2009534457.tif 000087
2009534457.tif 000088
2009534457.tif 000089
2009534457.tif 000090
2009534457.tif 000091
【０３６８】
化学用語
本明細書で使用する用語「カルボ」、「カルビル」、「ヒドロカルボ」、および「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子のみを持つ化合物および／または基に相当する（しかし、下記の「炭素環式」参照）。
【０３６９】
本明細書で使用する用語「ヘテロ」は、例えば以下の少なくとも１個のヘテロ原子を持つ化合物および／または基に相当する：多価ヘテロ原子（環内ヘテロ原子としても好適である）、ホウ素、ケイ素、窒素、リン、酸素、硫黄、およびセレンなど（より一般的には窒素、酸素、および硫黄）ならびに一価ヘテロ原子、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素など。
【０３７０】
本明細書で使用する用語「飽和」は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合のいずれをも持たない化合物および／または基に相当する。
【０３７１】
本明細書で使用する用語「不飽和」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を持つ化合物および／または基に相当する。その化合物および／または基は部分的に不飽和でも完全に不飽和でもよい。
【０３７２】
本明細書で使用する用語「脂肪族」は、線状または分枝状であるが、環式ではない（「非環式」または「鎖状」基としても知られている）化合物および／または基に相当する。
【０３７３】
本明細書で使用する用語「環」は、３〜１０個の共有結合した環原子、より好ましくは３〜８個の共有結合した環原子、さらにより好ましくは５〜６個の共有結合した環原子からなる閉環に相当する。環は脂環式環でも芳香環でもよい。本明細書で使用する用語「脂環式環」は、芳香環でない環に相当する。
【０３７４】
本明細書で使用する用語「炭素環」は、環原子のすべてが炭素原子である環に相当する。
【０３７５】
本明細書で使用する用語「芳香族炭素環」は、環原子のすべてが炭素原子である芳香環に相当する。
【０３７６】
本明細書で使用する用語「ヘテロ環」は、環原子の少なくとも１個が多価環内ヘテロ原子、例えば窒素、リン、ケイ素、酸素、または硫黄、ただしより一般的には窒素、酸素、または硫黄である環に相当する。好ましくは、このヘテロ環は１〜４環内ヘテロ原子である。
【０３７７】
本明細書で使用する用語「環式化合物」は、少なくとも１個の環を持つ化合物に相当する。本明細書で使用する用語「シクリル」は、環式化合物の環原子から水素原子１個を除去することによって得られる一価部分分子に相当する。
【０３７８】
環式化合物が２以上の環を持つ場合、これらは縮合（例えば、ナフタレン、デカリン、その他）、架橋（例えば、ノルボルナン、アダマンタン、その他）、スピロ（例えば、スピロ［３．３］ヘプタン）、またはこれらの組み合わせでもよい。環１個を持つ環式化合物は「単環式」または「単核」とも称され、一方２以上の環を持つ環式化合物は「多環式」または「多核」とも称される。
【０３７９】
本明細書で使用する用語「炭素環式化合物」は、炭素環（群）のみを持つ環式化合物に相当する。
【０３８０】
本明細書で使用する用語「ヘテロ環式化合物」は、少なくとも１個のヘテロ環を持つ環式化合物に相当する。
【０３８１】
本明細書で使用する用語「芳香族化合物」は、少なくとも１個の芳香環を持つ環式化合物に相当する。
【０３８２】
本明細書で使用する用語「芳香族炭素化合物」は、芳香族炭素環（群）のみを持つ環式化合物に相当する。
【０３８３】
本明細書で使用する用語「ヘテロ芳香族化合物」は、少なくとも１個のヘテロ芳香環を持つ環式化合物に相当する。
【０３８４】
本明細書で使用する語句「場合によって置換された」は、非置換であるかまたは置換されている親基に相当する。
【０３８５】
それ以外を特定しない限り、本明細書で使用する用語「置換されている」は、１以上の置換基を持つ親基に相当する。用語「置換基」は、本明細書では従来からの意味で使用するもので、親基に共有結合で結合しているか、または適切な場合ならば縮合している化学部分分子を称する。広範な置換基が周知であり、その形成および多様な親基への導入方法もまた周知である。
【０３８６】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、（それ以外を特定しない限り）１〜２０炭素原子を持つ炭化水素化合物の１炭素原子から水素原子１個を除去することによって得られる一価部分分子に相当し、これは脂肪族または脂環式であって、また飽和または不飽和（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）である。こうして、用語「アルキル」には、以下で詳述するサブクラス、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、その他が含まれる。
【０３８７】
アルキル基との関連で、識別番号（例えば、Ｃ１−４、Ｃ１−７、Ｃ１−２０、Ｃ２−７、Ｃ３−７、その他）は炭素原子の数、または炭素原子の数の範囲を表す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４炭素原子を持つアルキル基に相当する。アルキル基の群の例としてＣ１−４アルキル（「低級アルキル」）、Ｃ１−７アルキル、およびＣ１−２０アルキルが含まれる。第１識別番号は別の制限によって変更されることに注意が必要である。例えば、不飽和アルキル基については、第１識別番号は少なくとも２でなければならず、環式および分枝状アルキル基については、第１識別番号は少なくとも３でなければならない、その他である。
【０３８８】
（非置換）飽和アルキル基の例として、限定するわけではないが以下が含まれる：メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、ヘプチル（Ｃ７）、オクチル（Ｃ８）、ノニル（Ｃ９）、デシル（Ｃ１０）、ウンデシル（Ｃ１１）、ドデシル（Ｃ１２）、トリデシル（Ｃ１３）、テトラデシル（Ｃ１４）、ペンタデシル（Ｃ１５）、およびエイコデシル（Ｃ２０）。
【０３８９】
（非置換）飽和線状アルキル基の例として、限定するわけではないが以下が含まれる：メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、およびｎ−ヘプチル（Ｃ７）。
【０３９０】
（非置換）飽和分枝アルキル基の例として、以下が含まれる：イソプロピル（Ｃ３）、イソブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソペンチル（Ｃ５）、およびｎｅｏ−ペンチル（Ｃ５）。
【０３９１】
アルケニル：本明細書で使用する用語「アルケニル」は、１以上の炭素−炭素二重結合を持つアルキル基に相当する。アルケニル基の群の例として、以下が含まれる：Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−２０アルケニル。
【０３９２】
（非置換）不飽和アルケニル基の例として、限定するわけではないが以下が含まれる：エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、およびヘキセニル（Ｃ６）。
【０３９３】
アルキニル：本明細書で使用する用語「アルキニル」は、１以上の炭素−炭素三重結合を持つアルキル基に相当する。アルキニル基の群の例として以下が含まれる：Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−２０アルキニル。
【０３９４】
（非置換）不飽和アルキニル基の例として、限定するわけではないが以下が含まれる：エチニル（ethynyl、もしくはethinyl、−Ｃ≡ＣＨ）および２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）。
【０３９５】
シクロアルキル：本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、シクリル基でもあるアルキル基に相当する；すなわち、炭素環式化合物の１炭素環の脂環式環原子から水素原子１個を除去することによって得られる一価部分分子であって、この炭素環は飽和でも不飽和（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）でもよく、その部分分子は（それ以外を特定しない限り）３〜２０炭素原子を持ち、３〜２０環原子の場合も含まれる。こうして、用語「シクロアルキル」には、サブクラス、シクロアルキエニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｅｎｙｌ）およびシクロアルキニルが含まれる。好ましくは、各環は３〜７環原子を持つ。シクロアルキル基の群の例として以下が含まれる：Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル。
【０３９６】
シクロアルキル基の例として、限定するわけではないが以下から誘導されるものが含まれる：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）、メチルシクロヘキサン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキサン（Ｃ８）、メンタン（Ｃ１０）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブテン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）、メチルシクロヘキセン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキセン（Ｃ８）；
飽和多環式炭化水素化合物：
ツジャン（Ｃ１０）、カラン（Ｃ１０）、ピナン（Ｃ１０）、ボルナン（Ｃ１０）、ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルナン（Ｃ７）、アダマンタン（Ｃ１０）、デカリン（デカヒドロナフタレン）（Ｃ１０）；
不飽和多環式炭化水素化合物：
カムフェン（Ｃ１０）、リモネン（Ｃ１０）、ピネン（Ｃ１０）；
芳香環を持つ多環式炭化水素化合物：
インデン（Ｃ９）、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、アセアントレン（Ｃ１６）、コラントレン（Ｃ２０）。
【０３９７】
カルボシクリル：本明細書で使用する用語「カルボシクリル」は、炭素環式化合物の非芳香族環原子から水素原子１個を除去することによって得られる一価部分分子に相当し、この部分分子は（それ以外を特定しない限り）３〜２０環原子を持つ。好ましくは、各環は３〜７環原子を持つ。
【０３９８】
これとの関連で、識別番号（例えば、Ｃ３−２０、Ｃ３−７、Ｃ５−６、その他）は、環原子の数、または環原子の数の範囲を表す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ５−６カルボシクリル」は、５または６環原子を持つカルボシクリル基に相当する。カルボシクリル基の群の例として、以下が含まれる：Ｃ３−２０カルボシクリル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ５−１０カルボシクリル、Ｃ３−７カルボシクリル、およびＣ５−７カルボシクリル。
【０３９９】
カルボシクリル基の例として、限定するわけではないが、上のシクロアルキル基について記載したものおよび以下のカルボアリール基について記載したものが含まれる。
【０４００】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ環式化合物の１環原子から水素原子１個を除去することによって得られる一価部分分子に相当し、その部分分子は（それ以外を特定しない限り）３〜２０環原子を持ち、その中の１〜１０個が環内ヘテロ原子である。好ましくは、各環は３〜７環原子を持ち、その中の１〜４個が環内ヘテロ原子である。
【０４０１】
これとの関連で、識別番号（例えば、Ｃ３−２０、Ｃ３−７、Ｃ５−６、その他）は、炭素原子またはヘテロ原子にかかわらず、環原子の数、または環原子の数の範囲を表す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ５−６ヘテロシクリル」は、５または６環原子を持つヘテロシクリル基に相当する。
【０４０２】
ヘテロシクリル基の群の例として以下が含まれる：Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０ヘテロシクリル、Ｃ３−１５ヘテロシクリル、Ｃ５−１５ヘテロシクリル、Ｃ３−１２ヘテロシクリル、Ｃ５−１２ヘテロシクリル、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、Ｃ５−７ヘテロシクリル、およびＣ５−６ヘテロシクリル。
【０４０３】
（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例として、限定するわけではないが、以下から誘導されるものが含まれる：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロールもしくは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；
Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）、およびジオキセパン（Ｃ７）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）およびオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；ならびに、
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）。
【０４０４】
置換（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例として、以下のような、環形態の多糖類から誘導されるものが含まれる：例えば、フラノース（Ｃ５）から；アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、およびキシロフラノース、ならびにピラノース（Ｃ６）から；アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、およびタロピラノース。
【０４０５】
ヘテロアリール基でもあるヘテロシクリル基の例をアリール基とともに以下に記載する。
【０４０６】
本明細書で使用する用語「アリール」は、芳香族化合物の１芳香環原子から水素原子１個を除去することによって得られる一価部分分子に相当し、その部分分子は（それ以外を特定しない限り）３〜２０環原子を持つ。好ましくは、各環は５〜７環原子を持つ。
【０４０７】
これとの関連で、識別番号（例えば、Ｃ３−２０、Ｃ５−７、Ｃ５−６、その他）は、炭素原子またはヘテロ原子にかかわらず、環原子の数、または環原子の数の範囲を表す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ５−６アリール」は、５または６環原子を持つアリール基に相当する。アリール基の群の例として以下が含まれる：Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−１５アリール、Ｃ５−１２アリール、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−７アリール、Ｃ５−６アリール、Ｃ５アリール、およびＣ６アリール。
【０４０８】
環原子は「カルボアリール基」のようにすべてが炭素原子でもよい。カルボアリール基の例として以下が含まれる：Ｃ３−２０カルボアリール、Ｃ５−２０カルボアリール、Ｃ５−１５カルボアリール、Ｃ５−１２カルボアリール、Ｃ５−１０カルボアリール、Ｃ５−７カルボアリール、Ｃ５−６カルボアリール、Ｃ５カルボアリール、およびＣ６カルボアリール。
【０４０９】
カルボアリール基の例として、限定するわけではないが、以下から誘導されるものが含まれる：ベンゼン（すなわち、フェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アズレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、ナフタセン（Ｃ１８）、およびピレン（Ｃ１６）。
【０４１０】
縮合環を含み、そのうちの少なくとも１個が芳香環であるアリール基の例として、限定するわけではないが以下から誘導される基が含まれる：インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、インデン（Ｃ９）、イソインデン（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、およびアセアントレン（Ｃ１６）。
【０４１１】
あるいは、環原子は「ヘテロアリール基」のように、１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロアリール基の例として、以下が含まれる：Ｃ３−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−１５ヘテロアリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−７ヘテロアリール、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ５ヘテロアリール、およびＣ６ヘテロアリール。
【０４１２】
単環式ヘテロアリール基の例として、限定するわけではないが、以下から誘導されるものが含まれる：
Ｎ１：ピロール（アゾール）（Ｃ５）、ピリジン（アジン）（Ｃ６）；
Ｏ１：フラン（オキソール）（Ｃ５）；
Ｓ１：チオフェン（チオール）（Ｃ５）；
Ｎ１Ｏ１：オキサゾール（Ｃ５）、イソオキサゾール（Ｃ５）、イソオキサジン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ５）；
Ｎ３Ｏ１：オキサトリアゾール（Ｃ５）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾール（Ｃ５）、イソチアゾール（Ｃ５）；
Ｎ２：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ５）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ５）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ６）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ６）；
Ｎ３：トリアゾール（Ｃ５）、トリアジン（Ｃ６）；および、
Ｎ４：テトラゾール（Ｃ５）。
【０４１３】
縮合環を含んでいるヘテロ環式基（そのうちのいくつかはヘテロアリール基でもある）の例として、限定するわけではないが以下が含まれる：
以下から誘導されるＣ９ヘテロ環式基（２縮合環を持つ）：ベンゾフラン（Ｏ１）、イソベンゾフラン（Ｏ１）、インドール（Ｎ１）、イソインドール（Ｎ１）、インドリジン（Ｎ１）、インドリン（Ｎ１）、イソインドリン（Ｎ１）、プリン（Ｎ４）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（Ｎ２）、インダゾール（Ｎ２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジオキソール（Ｏ２）、ベンゾフラザン（Ｎ２Ｏ１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ３）、ベンゾチオフラン（Ｓ１）、ベンゾチアゾール（Ｎ１Ｓ１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ２Ｓ）；
以下から誘導されるＣ１０ヘテロ環式基（２縮合環を持つ）：クロメン（Ｏ１）、イソクロメン（Ｏ１）、クロマン（Ｏ１）、イソクロマン（Ｏ１）、ベンゾジオキサン（Ｏ２）、キノリン（Ｎ１）、イソキノリン（Ｎ１）、キノリジン（Ｎ１）、ベンゾオキサジン（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジアジン（Ｎ２）、ピリドピリジン（Ｎ２）、キノキサリン（Ｎ２）、キナゾリン（Ｎ２）、シンノリン（Ｎ２）、フタラジン（Ｎ２）、ナフチリジン（Ｎ２）、プテリジン（Ｎ４）；
ベンゾジアゼピン（Ｎ２）から誘導されるＣ１１ヘテロ環式基（２縮合環を持つ）；
以下から誘導されるＣ１３ヘテロ環式基（３縮合環を持つ）：カルバゾール（Ｎ１）、ジベンゾフラン（Ｏ１）、ジベンゾチオフェン（Ｓ１）、カルボリン（Ｎ２）、ペリミジン（Ｎ２）、ピリドインドール（Ｎ２）；ならびに、
以下から誘導されるＣ１４ヘテロ環式基（３縮合環を持つ）：アクリジン（Ｎ１）、キサンテン（Ｏ１）、チオキサンテン（Ｓ１）、オキサントレン（Ｏ２）、フェノキサチイン（Ｏ１Ｓ１）、フェナジン（Ｎ２）、フェノキサジン（Ｎ１Ｏ１）、フェノチアジン（Ｎ１Ｓ１）、チアントレン（Ｓ２）、フェナントリジン（Ｎ１）、フェナントロリン（Ｎ２）、フェナジン（Ｎ２）。
【０４１４】
−ＮＨ−基の形態で窒素環原子を持つヘテロ環式基（ヘテロアリール基を含む）はＮ−置換され、すなわち−ＮＲ−であってもよい。例えば、ピロールはＮ−メチル置換されて、Ｎ−メチルピロールとなっていてもよい。Ｎ−置換基の例として、限定するわけではないがＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、およびアシル基が含まれる。
【０４１５】
−Ｎ＝基の形態で窒素環原子を持つヘテロ環式基（ヘテロアリール基を含む）はＮ−オキシドの形態でＮ−置換され、すなわち−Ｎ（→Ｏ）＝（−Ｎ＋（→Ｏ−）＝でも表される）であってもよい。例えば、キノリンが置換されてキノリンＮ−オキシドに；ピリジンがピリジンＮ−オキシドに；ベンゾフラザンがベンゾフラザンＮ−オキシド（ベンゾフロキサンとしても知られている）になっていてもよい。
【０４１６】
環式基はその上、環内炭素原子上に１以上のオキソ（＝Ｏ）基を持っていてもよい。
【０４１７】
こうした基の単環の例として、限定するわけではないが、以下から誘導されるものが含まれる：
Ｃ５：シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン；
Ｃ６：シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、シクロヘキサジエノン；
Ｏ１：フラノン（Ｃ５）、ピロン（Ｃ６）；
Ｎ１：ピロリドン（ピロリジノン）（Ｃ５）、ピペリジノン（ピペリドン）（Ｃ６）、ピペリジンジオン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリドン（イミダゾリジノン）（Ｃ５）、ピラゾロン（ピラゾリノン）（Ｃ５）、ピペラジノン（Ｃ６）、ピペラジンジオン（Ｃ６）、ピリダジノン（Ｃ６）、ピリミジノン（Ｃ６）（例えば、シトシン）、ピリミジンジオン（Ｃ６）（例えば、チミン、ウラシル）、バルビツール酸（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾロン（Ｃ５）、イソチアゾロン（Ｃ５）；
Ｎ１Ｏ１：オキサゾリノン（Ｃ５）。
【０４１８】
こうした基の多環の例として、限定するわけではないが、以下から誘導されるものが含まれる：
Ｃ９：インデンジオン；
Ｃ１０：テトラロン、デカロン；
Ｃ１４：アントロン、フェナントロン；
Ｎ１：オキシインドール（Ｃ９）；
Ｏ１：ベンゾピロン（例えば、クマリン、イソクマリン、クロモン）（Ｃ１０）；
Ｎ１Ｏ１：ベンゾオキサゾリノン（Ｃ９）、ベンゾオキサゾリノン（Ｃ１０）；
Ｎ２：キナゾリンジオン（Ｃ１０）；ベンゾジアゼピノン（Ｃ１１）；ベンゾジアゼピンジオン（Ｃ１１）；
Ｎ４：プリノン（Ｃ９）（例えば、グアニン）。
【０４１９】
環内炭素原子上に１以上のオキソ（＝Ｏ）基を持っている環式基のさらに別の例として、限定するわけではないが、以下から誘導されるものが含まれる：
環式無水物（環内に−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、限定するわけではないがマレイン酸無水物（Ｃ５）、コハク酸無水物（Ｃ５）、およびグルタル酸無水物（Ｃ６）が含まれる；
環式カルボナート（環内に−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）、エチレンカルボナート（Ｃ５）および１，２−プロピレンカルボナート（Ｃ５）；
イミド（環内に−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−）、限定するわけではないが、スクシンイミド（Ｃ５）、マレイミド（Ｃ５）、フタルイミド、およびグルタルイミド（Ｃ６）が含まれる；
ラクトン（環式エステル、環内に−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、限定するわけではないが、β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン（２−ピペリドン）、およびε−カプロラクトンが含まれる；
ラクタム（環式アミド、環内に−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−）、限定するわけではないが、β−プロピオラクタム（Ｃ４）、γ−ブチロラクタム（２−ピロリドン）（Ｃ５）、δ−バレロラクタム（Ｃ６）、およびε−カプロラクタム（Ｃ７）が含まれる；
環式カルバマート（環内に−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−）、２−オキサゾリドン（Ｃ５）など；
環式尿素（環内に−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−）、２−イミダゾリドン（Ｃ５）およびピリミジン−２，４−ジオン（例えば、チミン、ウラシル）（Ｃ６）など。
【０４２０】
含まれるその他の形態
それ以外を特定しない限り、特定の基への言及にはその周知のイオン、塩、溶媒和物、および保護形態も含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及にはそのアニオン（カルボキシラート）形態（−ＣＯＯ−）、塩または溶媒和物、そして標準的保護形態も含まれる。同様に、アミノ基への言及にはそのアミノ基のプロトン形態（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、塩または溶媒和物、例えば、塩酸塩、同様にアミノ基の標準的保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基への言及にはそのアニオン形態（−Ｏ−）、塩または溶媒和物、そして標準的保護形態も含まれる。
【０４２１】
異性体
一定の化合物は１以上の特定の幾何学、光学、鏡像、ジアステレオ、エピマー、アトロプ（atropic）、立体異性、互変異性、立体配座、またはアノマー形態で存在することがあり、限定するわけではないが以下が含まれる：シス−およびトランス−形；Ｅ−およびＺ−形；ｃ−、ｔ−、およびｒ−形；エンド−およびエクソ−形；Ｒ−、Ｓ−、およびメソ−形；Ｄ−およびＬ−形；ｄ−およびｌ−形；（＋）および（−）形；ケト−、エノール−、およびエノラート−形；シン−およびアンチ−形；シンクリナル−およびアンチクリナル−形；α−およびβ−形；アキシアルおよびエクアトリアル形；舟−、椅子−、ねじれ−、エンベロープ−、および半椅子−形；ならびにこれらの組み合わせ。以後、これらを「異性体」（または「異性体形態」）と総称する。
【０４２２】
互変異性体について以下に考察する場合を除き、本明細書で使用する用語「異性体」から特に除外するのは、構造的（または構成的）異性体（すなわち、単なる空間的な原子の位置ではなく、原子間の連結に差異がある異性体）であることに留意すべきである。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ３への言及は、その構造的異性体、ヒドロキシメチル基、−ＣＨ２ＯＨへの言及を想定するものではない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造的異性体、メタ−クロロフェニルへの言及を想定するものではない。しかし、１つのクラスの構造への言及にはそのクラス内に入る構造的異性体が十分含まれる（例えば、Ｃ１−７アルキルにはｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれ；ブチルにはｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；メトキシフェニルにはオルト−、メタ−、およびパラ−メトキシフェニルが含まれる）。
【０４２３】
上記の除外は、例えば以下の互変異性体ペアにおけるような、互変異性体、例えば、ケト−、エノール−、およびエノラート−形には当てはまらない：ケト／エノール（以下に図説）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／アシ−ニトロ。
【化６４】
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【０４２４】
用語「異性体」に特に含まれるのが１以上の同位元素置換を持つ化合物であることに留意すべきである。例えば、Ｈは１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含むどの同位元素型でもよく；Ｃは１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含むどの同位元素型でもよく；Ｏは１６Ｏおよび１８Ｏを含むどの同位元素型でもよい；など。
【０４２５】
それ以外を特定しない限り、特定の化合物への言及には、（全体または部分的に）ラセミ体を含むこうしたすべての異性体形およびそれらのその他の混合物が含まれる。こうした異性体形の調製（例えば、不斉合成）および分離（例えば、分別結晶化およびクロマトグラフィー）の方法は当分野で既知であるか、あるいは本明細書に示す方法、または既知の方法を、既知の手法で適応させることによって、容易に取得することができる。
【０４２６】
塩
活性化合物の相応の塩、例えば製薬上許容される塩を調製、精製し、かつ／または取り扱うのが好都合あるいは望ましい。製薬上許容される塩の例は、以下で考察されている：Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19。
【０４２７】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性になる官能基を持つ（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になり得る）場合ならば、好適なカチオンとの塩を形成させることができる。好適な無機カチオンの例として、限定するわけではないが、以下が含まれる：Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類カチオン、ならびにＡｌ＋３などのその他のカチオン。好適な有機カチオンの例として、限定するわけではないが、以下が含まれる：アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）。好適な置換アンモニウムイオンのいくつかの例は以下から誘導されるものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメトアミン、さらにアミノ酸、リシンおよびアルギニンなど。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０４２８】
化合物がカチオン性であるか、カチオン性になる官能基を持つ（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋になり得る）場合ならば、好適なアニオンとの塩を形成させることができる。好適な無機アニオンの例として、限定するわけではないが、以下の無機酸から誘導されるものが含まれる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。
【０４２９】
好適な有機アニオンの例として、限定するわけではないが、以下の有機酸から誘導されるものが含まれる：２−アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ヘプトグルコン（glucheptonic）酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。好適な高分子有機アニオンの例として、限定するわけではないが、以下の高分子酸から誘導されるものが含まれる：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０４３０】
それ以外を特定しない限り、特定の化合物への言及にはその塩形態も含まれる。
【０４３１】
溶媒和物
活性化合物の相応の溶媒和物を調製、精製し、かつ／または取り扱うのが好都合あるいは望ましい。用語「溶媒和物」は、本明細書中で、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物塩）と溶媒の複合体を称するための、従来からの意味で使用される。溶媒が水ならば、その溶媒和物は水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、その他と称するのが便利である。
【０４３２】
それ以外を特定しない限り、特定の化合物への言及にはその溶媒和物形態も含まれる。
【０４３３】
化学的保護形態
活性化合物を化学的保護形態で調製、精製し、かつ／または取り扱うのが好都合あるいは望ましい。用語「化学的保護形態」は本明細書中で、従来からの化学的意味で使用され、１以上の反応性の官能基が、特定化した条件下（例えば、ｐＨ、温度、放射、溶媒、など）で、望ましくない化学反応から保護されている化合物に相当する。実用上では、周知の化学方法を使用して、特定化した条件下で、そのままでは反応性である官能基を可逆的に非反応性にする。化学的保護形態では、１以上の反応性官能基が保護された基または保護基（遮蔽された基または遮蔽基あるいは遮断された基または遮断基）の形態である。反応性の官能基を保護することによって、この保護された基に影響を与えることなく、その他の保護されていない反応性官能基が関与する反応を実施することができる。この保護基は、通常その後のステップで、その分子の残りの部分に実質的に影響を与えることなく、除去することができる。例えば、以下を参照されたい：Protective Groups in Organic Synthesis(T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)。
【０４３４】
それ以外を特定しない限り、特定の化合物への言及にはその化学的保護形態も含まれる。
【０４３５】
有機合成では、極めて多様なこうした「保護」、「遮断」または「遮蔽」方法が広範に使用され、そして周知である。例えば、２つの等しくない反応性官能基であって、その両方が特定化した条件下で反応性であるものを持つ化合物を誘導体化して、この特定化した条件下で、この官能基の１つを「保護基」、したがって非反応性にする。このように保護すると、その化合物を、有効な反応性の官能基１個のみを持つ反応体として使用することができる。（もう一方の官能基が関与する）所望の反応が完結した後、保護された基を「脱保護」して、これを当初の官能性に戻すことができる。
【０４３６】
例えば、ヒドロキシ基を例えば以下のようなエーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として保護することができる：ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンゾヒドリル（ジフェニルメチル）、もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）。
【０４３７】
例えば、アルデヒドまたはケトン基をそれぞれアセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護することができる。ここでは、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば一級アルコールとの反応によって、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在中で大過剰の水を使用する加水分解によって、容易に再生される。
【０４３８】
例えば、アミン基は例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）、例えば以下のもの、として保護することができる：メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）；または、好適な場合（例えば、環式アミン）では、ニトロキシドラジカル（＞Ｎ−Ｏ・）。
【０４３９】
例えば、カルボン酸基は以下として保護することができる：エステルとして：例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；もしくはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミドとして：例えば、メチルアミド。
【０４４０】
例えば、チオール基は例えば以下のチオエーテル（−ＳＲ）として保護することができる：ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）。
【０４４１】
プロドラッグ
活性化合物をプロドラッグの形態で調製、精製し、かつ／または取り扱うのが好都合あるいは望ましい。本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで）代謝されたときに、所望の活性化合物を生成する化合物に相当する。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、またはその活性化合物よりも低活性であるが、有利な取り扱い、投与、または代謝特性を提供することができる。
【０４４２】
それ以外を特定しない限り、特定の化合物への言及にはそのプロドラッグ形態も含まれる。
【０４４３】
例えば、プロドラッグのいくつかは活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。代謝中に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は切断されて活性な薬物が生成する。こうしたエステルは例えば親化合物中の任意のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化によって形成することができ、適切な場合は、その後親化合物中に存在する任意の別の反応性基を保護し、必要ならばその後脱保護する。
【０４４４】
また、いくつかのプロドラッグは酵素で活性化されて、活性化合物が生成するか、またはさらに次の化学反応でその活性化合物になる、１化合物が生成する（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ、その他の場合）。例えば、プロドラッグは糖誘導体またはその他のグリコシドコンジュゲートでもよく、あるいはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０４４５】
化学合成
本発明の化合物の化学合成のためのいくつかの方法を以下に記載する。本発明の範囲内のその他の化合物の合成を促進するため、これらおよび／またはその他の周知の方法を改変し、かつ／あるいは既知の手段で適応させることができる。
【０４４６】
本明細書に記載した化合物の調製にとって有用な、一般的な実験用の方法および操作法の記載は、以下に提供されている：Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th Edition, 1989, (Editors: Furniss, B. S., Hannaford, A. J., Smith, P. W. G., Tatchell, A. R.)(Longmann、UK発行)。
【０４４７】
特にピリジン化合物の合成のための方法は、以下に記載されている：Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition, 1998, Joule, J.A, Mills, R. and Smith, G.F.(Chapman & Hall、UK発行)。
【０４４８】
本明細書に記載した化合物の多くは、フェニル環上で好都合に置換された、キーとなる中間体：４−（３−アミノ−フェノキシ）−３−ニトロ−ピリジン−２−アミン（２）を経て調製することができる。この中間体は、市販の出発物質、４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−アミン（１）、および置換された３−アミノ−フェノールから調製することができる。次に化合物２を３−アミノ基の位置で例えばＢｏｃカルバマートまたはトリフルオロアセトアミドとして選択的に保護し、中間体（３）を得る。中間体（３）は、４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−アミン（１）と、Ｎ−Ｂｏｃ−で保護した３−アミノ−フェノールから直接取得することもできる。こうした方法の例を以下のスキームで図説する。
【０４４９】
スキーム１
【化６５】
2009534457.tif 000093
【０４５０】
置換または非置換フェニル基を持つ化合物を合成して、本明細書に記載していることに留意されたい。非置換フェニルまたは特定の置換フェニルを使用して、以下のスキームを図説するが、これらの方法は置換（または別様に置換された）フェニル環を持つ化合物の調製にも好適であると解釈すべきである。
【０４５１】
１技法中、保護された中間体（３）を別のキー中間体：７−（３−アミノ−フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（６）に変換する。
【０４５２】
例えば、保護された中間体（３）のニトロ基を、Ｐｄ／Ｃおよびギ酸アンモニウムもしくは水素で還元してアミノ基とし、その後そのイミダゾロン（５）を形成させる。ＴＦＡでのＢｏｃ基またはアンモニアでのトリフルオロアセトアミドの脱保護によって共通する中間体（６）が得られる。こうした方法の１例を以下のスキームで図説する。
【０４５３】
スキーム２
【化６６】
2009534457.tif 000094
【０４５４】
次に、このキー中間体（６）を使用して、各種リンカー基Ｌ、および各種末端基Ａを持つ一群の化合物を調製することができる。
【０４５５】
例えば、このキー中間体（６）を活性化したカルボン酸もしくは酸クロライドと反応させてアミド（ＮＨＣＯ）を；活性化したチオ酢酸でチオアミド（ＮＨＣＳ）を；イソシアナートもしくは活性化したカルバマートで尿素（ＮＨＣＯＮＨ）を；イソチオシアナートでチオ尿素（ＮＨＣＳＮＨ）を；スルホニルクロライドでスルホンアミド（ＳＯ２ＮＨ）を；活性化したスルファモイル誘導体でスルファミド（ＮＨＳＯ２ＮＨ）を；ハロ酢酸アミドでグリシンアミド（ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ）を、生成させることができる。こうした方法の例を以下のスキームに図説する。
【０４５６】
スキーム３
【化６７】
2009534457.tif 000095
【０４５７】
2009534457.tif 000096
【０４５８】
別の技法中、キー中間体（２）を、上のスキームに記載した方法を使用して、最初に尿素、チオ尿素、アミド、チオアミド、スルホンアミド、またはスルファミドに変換させ、その後イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンに変換させる。
【０４５９】
この技法を尿素について以下のスキームで例示する。例えば、キー中間体（２）のイソシアナートとの反応で尿素（７）が生成する。ニトロ基の還元で、（８）が得られ、その後環化してイミダゾロンとなり、最終生成物（９）が得られる。こうした方法の１例を以下のスキームで図説する。
【０４６０】
スキーム４
【化６８】
2009534457.tif 000097
【０４６１】
この技法をアミドについても、以下のスキームで例示する。
【０４６２】
スキーム５
【化６９】
2009534457.tif 000098
【０４６３】
別の技法中、４−クロロ−３−ベンジルオキシ−２−ニトロピリジン（１３）から、クロロ基をメタＢｏｃ−アミノ−フェノキシ基と交換して（１４）を得ることによって、別のキー中間体を調製する。次に、ニトロの還元と同時にベンジル基を除去して中間体（１５）を得る。トリホスゲン、ホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールを使用してオキサゾロン環に閉環して、（１６）を生成させ、当初のアミノ基を脱保護して、所望の中間体：７−（３−アミノ−フェノキシ）−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１７）を生成させる。こうした方法の１例を以下のスキームで図説する。
【０４６４】
スキーム６
【化７０】
2009534457.tif 000099
【０４６５】
さらにその後、このキー中間体（１７）を使用して、リンカー基Ｌ、および各種末端基Ａを持つ一群の化合物を調製する。
【０４６６】
別の技法中、中間体（４）から出発して、キー中間体（２１）を調製する。ピリジン上のより親核的な３−アミノ基を選択的にカルバマートに転換し、Ｂｏｃ基を脱保護し、そしてカルバマートをアルキル化する。塩基性条件下での閉環によって、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンが得られる。
【０４６７】
例えば、中間体（４）をエチルカルバマート（１８）に転換し、ＴＦＡでＢｏｃ基を除去して（１９）を得る。ＮａＨでの酸性カルバマートプロトンの脱保護で、ピリジンのＮ−３上に１アニオンを生成させ、これをアルキル化して中間体（２０）を得る。中間体（２０）を塩基の存在中で環化して、共通中間体（２１）とする。こうした方法の１例を以下のスキームで図説する。
【０４６８】
スキーム７
【化７１】
2009534457.tif 000100
【０４６９】
さらにその後、このキー中間体（２１）を使用して、リンカー基Ｌ、および各種末端基Ａを持つ一群の化合物を調製する。
【０４７０】
別の技法中、中間体（２２）から出発して、キー中間体（２６）を調製する。クロロ基のＮ−Ｂｏｃで保護した３−アミノフェノールとの交換で、（２３）を直接生成させる。ニトロ基の還元、環式イミダゾロンの形成、およびＢｏｃ基の除去によって、中間体（２６）が得られる。こうした方法の１例を以下のスキームで図説する。
【０４７１】
スキーム８
【化７２】
2009534457.tif 000101
【０４７２】
さらにその後、このキー中間体（２６）を使用して、リンカー基Ｌ、および各種末端基Ａを持つ一群の化合物を調製する。
【０４７３】
出発物質１と３−ヒドロキシ安息香酸エステル（例えば３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７）、その他のエステルも同様に使用することができる）から、リバースアミドリンカーを含有する化合物を調製することができる。こうして取得した中間体（２８）をジアミノ化合物（２９）に還元し、そしてピリドイミダゾロン（３０）に環化することができる。そのエステル基を加水分解し、形成されたカルボン酸をオキザリルクロライドまたはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で活性化する。次にこの活性化した酸をアミンと連結させることによって、各種Ａ基を持つ最終化合物（３１）が得られる。この場合、リンカーＬはＣ（＝Ｏ）ＮＨである。別法は、強塩基もしくはＡｌＭｅ３の存在中、エステル中間体、（３０）をアミンと直接反応させて、最終化合物、（３１）を取得するものである。こうした方法の１例を以下のスキームで図説する。
【０４７４】
スキーム９
【化７３】
2009534457.tif 000102
【０４７５】
上記の各合成経路中、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよびオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン化合物ならびに類似体（下記）の「中心」フェニレン環になる試薬／中間体のフェニレン環を（例えば、本明細書に記載するＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ５、ＲＰ４で）好適に置換することができる。
【化７４】
2009534457.tif 000103
【０４７６】
（基Ｑの変更のための）その他の合成経路は、以下の報文に記載されているか、またはそこに記載された合成経路から容易に導くことができる。
【表９】
2009534457.tif 000104
【０４７７】
（基Ｌの変更のための）その他の合成経路は、以下の報文に記載されているか、またはそこに記載された合成経路から容易に導くことができる。
【表１０】
2009534457.tif 000105
【０４７８】
（基Ｌの変更のための）その他の合成経路は、以下の報文に記載されているか、またはそこに記載された合成経路から容易に導くことができる。
【表１１】
2009534457.tif 000106
2009534457.tif 000107
【０４７９】
用途
本明細書に記載したイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよびオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン化合物ならびにその類似体は、例えば、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の阻害によって改善される疾病および病態、例えば、増殖性病態、がん、その他など、の治療に有用である。
【０４８０】
ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の阻害方法における使用
本発明の１態様は、細胞中のＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、その細胞と有効量の本明細書に記載する化合物を接触させることを含む方法に関する。
【０４８１】
ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）阻害を判定するための好適なアッセイを以下の実施例とともに以下に記載する。
【０４８２】
Ｂ−ＲＡＦアッセイ：
Marais R., et al., 1997, J. Biol. Chem., Vol. 272, pp. 4378 4383の記載と同様に、４段階カスケード酵素アッセイを使用して、Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性を測定する。Ｖ６００Ｅ突然変異（Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954）およびＮ−末端ＭＤＲＧＳＨ６タグを含有するＢ−ＲａｆをＳＦ９昆虫細胞中で発現させる。これらの細胞からの界面活性剤可溶性抽出物を、８００μＭ  ＡＴＰと適切な濃度の阻害剤もしくは対照としての希釈剤を含有するバッファー中のＧＳＴ−ＭＥＫ−Ｈ６（６．５μｇ／ｍｌ）およびＧＳＴ−ＥＲＫ−Ｈ６（１００μｇ／ｍｌ）を含有するアッセイ混合物中、１：１００に希釈する。混合物を３０℃で１０分までインキュベートして、カスケード内でＢ−Ｒａｆ依存性の様相でＥＲＫを活性化する。その後、２０ｍＭ  ＥＤＴＡの添加によって、反応を停止させる。次に、この反応停止させた反応混合物の一部の、ＭＢＰおよび１００μＭ  ＡＴＰ／ガンマ［３２Ｐ］ＡＴＰを含有する別の反応混合物への添加によって、ＧＳＴ−ＥＲＫの活性化の程度を判定する。３０℃で１２分のインキュベーション後、リン酸による沈殿およびｐ８１ホスホセルロース紙上でのろ過による単離によって、Ｂ−ｒａｆ活性の尺度として、ＭＢＰ基質中への［３２Ｐ］の取り込みを測定する。Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性の％阻害を算出してプロットすることによって、Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０４８３】
あるいは、別の４段階カスケード酵素アッセイを使用して、Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性を測定する。Ｖ６００Ｅ突然変異（Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954）およびＮ−末端ＭＤＲＧＳＨ６タグを含有するＢ−ＲａｆをＳＦ９昆虫細胞中で発現させる。これらの細胞からの界面活性剤可溶性抽出物を、ＧＳＴ−ＭＥＫ−Ｈ６（２５μｇ／ｍｌ）、ＧＳＴ−ＥＲＫ−Ｈ６（２８１．２５μｇ／ｍｌ）および適切な濃度の阻害剤もしくは対照としての希釈剤を含有するバッファー中のＭＢＰとを含有するアッセイ混合物中、１：２５０に希釈する。ＡＴＰ０．０３μＬ（１００μＭ）を添加し、混合物を３０℃で１０分までインキュベートして、カスケード内でＢ−Ｒａｆ依存性の様相でＥＲＫを活性化する。次に、ＨＯＴ３２Ｐα０．０３３μＬ（１００μＭ）の添加によって、ＧＳＴ−ＥＲＫの活性化の程度を判定する。３０℃で１０分のインキュベーション後、ｐ８１ホスホセルロース紙上での反応混合物の一部の単離およびこのろ紙の０．４％オルトリン酸中への浸漬によって、反応を停止させる。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｅｒｎｅｋｏｖカウンターを使用して、Ｂ−ｒａｆ活性の尺度として、ＭＢＰ基質中への［３２Ｐ］の取り込みを測定する。Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性の％阻害を算出してプロットすることによって、Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０４８４】
Ｃ−ＲＡＦアッセイ：
Ｃ−ｒａｆ（ヒト）を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭバナジン酸ナトリウム、０．１％β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ中に、１０ｘ標準原液に希釈する。１単位は、１分間にミエリン塩基性タンパク質中へのホスフェート１ｎｍｏｌの取り込みに等しい。最終反応容積２５μｌ中、ｃ−ｒａｆ（５−１０ｍＵ）を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．０２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．６６ｍｇ／ｍｌミエリンタンパク質、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性は約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、濃度は必要に応じて）および適切な濃度の阻害剤または対照としての希釈剤とともにインキュベートする。Ｍｇ２＋［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］の添加によって反応が開始される。室温で４０分のインキュベーション後、３％リン酸溶液５μｌの添加によって、反応を停止させる。反応物１０μｌをＰ３０フィルターマット上にスポット付けし、７５ｍＭリン酸中で５分間づつ３回、およびメタノール中で１回洗浄した後、乾燥して、カウントすることによって、Ｃ−ｒａｆ活性を判定する。Ｂ−ｒａｆキナーゼ活性の％阻害を算出してプロットすることによって、Ｃ−ｒａｆキナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０４８５】
選択性：
一実施形態において、本化合物はＲＡＦの１種（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を、少なくともその他の１種のＲＡＦ（例えば、Ａ−ＲＡＦおよび／またはＣ−ＲＡＦ）よりも選択的に阻害する。
【０４８６】
例えば、一実施形態において、Ｂ−ＲＡＦについてのＩＣ５０値のその他のＲＡＦ（例えば、Ａ−ＲＡＦおよび／またはＣ−ＲＡＦ）についてのＩＣ５０値に対する比率は少なくとも１０、より好ましくは少なくとも１００、最も好ましくは少なくとも１０００である。
【０４８７】
細胞増殖、その他の阻害方法での使用
本明細書に記載した化合物（すなわち、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよびオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン化合物ならびにその類似体）は、例えば、（ａ）細胞増殖をレギュレート（例えば、阻害）し；（ｂ）細胞周期の進行を阻害し；（ｃ）アポトーシスを推進し；または（ｄ）これらの１以上の組み合わせを行う。
【０４８８】
本発明の１態様は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで細胞増殖（例えば１細胞の増殖）をレギュレート（例えば、阻害）し、細胞周期の進行を阻害し、アポトーシスを推進し、またはこれらの１以上の組み合わせを行う方法であって、本明細書に記載するように、細胞群（もしくは当該細胞）と有効量の化合物を接触させることを含む方法に関する。
【０４８９】
一実施形態において、その方法は、本明細書に記載するように、細胞群（もしくは当該細胞）と有効量の化合物を接触させることを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで細胞増殖（例えば、１細胞の増殖）をレギュレート（例えば、阻害）する方法である。
【０４９０】
一実施形態において、その方法をｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施する。
【０４９１】
一実施形態において、その方法をｉｎ  ｖｉｖｏで実施する。
【０４９２】
一実施形態において、化合物は製薬上許容される組成物の形態で提供される。
【０４９３】
限定するわけではないが、肺、胃腸（例えば、腸、結腸を含む）、胸部（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳、および皮膚を含む、どんなタイプの細胞でも処置することができる。
【０４９４】
当業者は、候補化合物が細胞増殖、その他をレギュレート（例えば、阻害）するかどうかを、容易に判定することができる。例えば、特定の化合物によって与えられる活性を評価するために好都合に使用されるアッセイを、以下の実施例で記載する。
【０４９５】
例えば、細胞（例えば、腫瘍からのもの）のサンプルをｉｎ  ｖｉｔｒｏで成長させ、この細胞と１化合物を接触させ、そしてその化合物のこれらの細胞に及ぼす効果を観察する。「効果」の１例として、細胞の形態学的状況（例えば、生か死か、その他）を判定することができる。化合物がその細胞に影響を及ぼすことがわかった場合、同一の細胞型の細胞を持つ患者の処置方法において、これをその化合物の効力の予後もしくは診断マーカーとして使用することができる。
【０４９６】
治療方法における使用
本発明の別の態様は、ヒトまたは動物体の薬物療法による治療方法での使用のための本明細書に記載する化合物に関する。
【０４９７】
医薬の製造での使用
本発明の別の態様は、治療での使用のための医薬の製造における、本明細書に記載する化合物の使用に関する。
【０４９８】
一実施形態において、その医薬は前記化合物を含む。
【０４９９】
治療方法
本発明の別の態様は、治療が必要な患者に、治療上有効な量の、好ましくは医薬組成物の形態の、本明細書に記載する化合物を投与することを含む、治療方法に関する。
【０５００】
治療する病態−ＲＡＦの阻害によって改善される病態
一実施形態（例えば、薬物療法での使用、医薬の製造での使用、治療方法）中、治療は、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）のアップレギュレーションおよび／または活性化に特徴がある、ならびに／あるいはＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の阻害によって改善される、疾病または病態の治療である。
【０５０１】
一実施形態において、治療は、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）のアップレギュレーションおよび／または活性化に特徴がある、ならびに／あるいはＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の阻害によって改善される、がんの治療である。
【０５０２】
治療する病態−ＲＴＫの阻害によって改善される病態
一実施形態（例えば、薬物療法での使用、医薬の製造での使用、治療方法）中、治療は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のアップレギュレーションおよび／または活性化に特徴がある、ならびに／あるいは受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害によって改善される、疾病または病態の治療である。ＲＴＫの例として、ＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＥｐｈ、例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＥｐｈＢ２が含まれる。
【０５０３】
一実施形態において、治療は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のアップレギュレーションおよび／または活性化に特徴がある、ならびに／あるいは受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害によって改善される、がんの治療である。
【０５０４】
治療する病態−血管新生に特徴がある病態
一実施形態（例えば、薬物療法での使用、医薬の製造での使用、治療方法）中、治療は、不適切、過剰、かつ／または望ましくない血管新生に特徴がある、疾病または病態の治療である（「抗血管新生薬」として）。こうした病態の例は上に記載している。
【０５０５】
治療する病態−増殖性病態およびがん
本発明の化合物は、増殖性病態（「抗増殖薬」として）、がん（「抗がん薬」として）、その他の治療に有用である。
【０５０６】
本明細書で使用する用語「抗増殖薬」とは、増殖性病態を治療する化合物（すなわち、増殖性病態の治療に有用な化合物）に相当する。用語「増殖性病態」、「増殖性不全症」、および「増殖性疾患」は、本明細書では互換的に使用され、望ましくない過剰もしくは異常な細胞の、望ましくないか制御不能な細胞増殖に相当し、新生物性または過形成性成長などである。
【０５０７】
本明細書で使用する用語「抗がん薬」とは、がんを治療する化合物（すなわち、がんの治療に有用な化合物）に相当する。抗がん効果は限定するわけではないが以下を含む、１以上の機序によって発揮される：細胞増殖のレギュレーション（例えば、阻害）、細胞周期の進行の阻害、血管新生（新しい血管の形成）の阻害、転移（腫瘍の原発部位からの拡延）の阻害、侵襲（腫瘍細胞の隣接正常構造への拡延）の阻害、アポトーシス（プログラムされた細胞死）の推進。
【０５０８】
当業者は、何らかの特定の細胞型について候補化合物が増殖性病態を治療する、またはがんを治療するかどうかを、容易に判定することができる。例えば、特定の化合物によって与えられる活性を評価するために好都合に使用されるアッセイを、以下の実施例で記載する。
【０５０９】
活性化合物には、固有の活性を持つ化合物（薬物）と、こうした化合物のプロドラッグの両方が含まれ、このプロドラッグ自体はほとんどまたは全く固有の活性を表出しないことがある点に留意すべきである。
【０５１０】
一実施形態（例えば、薬物療法での使用、医薬の製造での使用、治療方法）中、治療は、増殖性病態の治療である。
【０５１１】
一実施形態において、治療は良性、前がん性または悪性細胞増殖に特徴がある増殖性病態の治療であって、これには限定するわけではないが以下が含まれる：新生物、過形成、および腫瘍（例えば、組織球腫、グリオーマ、星細胞腫、骨腫）、がん（以下参照）、乾癬、骨疾患、（例えば、結合組織の）線維増殖性不全症、肺線維症、アテローマ性動脈硬化症、血管の平滑筋細胞増殖、血管新生術後の狭窄もしくは再狭窄など。
【０５１２】
一実施形態において、治療はがんの治療である。
【０５１３】
一実施形態において、治療は以下の治療である：肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、消化器がん、胃がん、腸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞がん、膀胱がん、すい臓がん、脳腫瘍、グリオーマ、肉腫、骨肉腫、骨がん、皮膚がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、メラノーマ、悪性メラノーマ、リンパ腫、または白血病。
【０５１４】
一実施形態において、治療は以下の治療である：
がん腫、例えば以下のがん腫：膀胱、乳房、結腸（例えば、結腸直腸がん腫、結腸腺がんおよび結腸腺腫）、腎臓、上皮、肝臓、肺（例えば、腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん腫）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓（例えば、膵外分泌がん腫）、胃、頚部、甲状腺、前立腺、皮膚（例えば、扁平上皮細胞がん腫）；
リンパ系の造血系腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、またはバーケットリンパ腫；
骨髄細胞系の造血系腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；
間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫；
中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマまたは神経鞘腫；
メラノーマ；セミノーマ；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮膚症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞がん；またはカポジ肉腫。
【０５１５】
一実施形態において、治療は固形腫瘍がんの治療である。
【０５１６】
一実施形態において、治療はメラノーマまたは悪性メラノーマの治療である。
【０５１７】
一実施形態において、治療は結腸直腸がんの治療である。
【０５１８】
本発明の化合物は、本明細書に記載する機構とは独立して、本明細書に記載したがんの治療に使用することができる。
【０５１９】
治療する病態−増殖性病態およびＲＡＦに関連するがん
例えば、いずれかの異性体をも含む、ｒａｓ、ｒａｆおよびＥＧＦＲを活性化する突然変異またはｒａｓ、ｒａｆおよびＥＧＦＲの過剰発現を持つがんは、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性の阻害剤に特に感受性であるようである。ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の活性化性突然変異体を持つ患者も、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性の阻害剤による処置が特に有益であるようである。アップレギュレートされたｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路シグナルをもたらすその他の異常を持つがんも、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性の阻害剤での処置に特に感受性であるようである。こうした異常性の例として、成長因子受容体の構成的活性化、１以上の成長因子受容体の過剰発現、および１以上の成長因子の過剰発現が含まれる。
【０５２０】
一実施形態（例えば、薬物療法での使用、医薬の製造での使用、治療方法）中、治療は、上記の増殖性病態、例えばがんであって、以下の特徴を持つものの治療である：
（ａ）ｒａｓまたはｒａｆの活性化性突然変異体；
（ｂ）ｒａｓまたはｒａｆのアップレギュレーション；
（ｃ）アップレギュレートされたｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路シグナル；
（ｄ）成長因子受容体、ＥＲＢＢ２およびＥＧＦＲなど、のアップレギュレーション。
【０５２１】
一実施形態において、増殖性病態は、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を過剰発現するか、あるいは突然変異体ｒａｆ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を発現または過剰発現する細胞に特徴がある。一実施形態において、増殖性病態は、ｒａｆ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を過剰発現する細胞に特徴がある。一実施形態において、増殖性病態は、突然変異体ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を発現または過剰発現する細胞に特徴がある。一実施形態において、増殖性病態は、対応する正常細胞に比較して、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を過剰発現するか、あるいは突然変異体ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を過剰発現する細胞に特徴がある。一実施形態において、その過剰発現は、１．５、２、３、５、１０、または２０倍の規模である。
【０５２２】
一実施形態（例えば、薬物療法での使用、医薬の製造での使用、治療方法）中、治療は、例えば以下に記載された突然変異体などの、突然変異形態のＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）に関連する病態の治療である：Wan, P., et al., 2004, Cell, Vol. 116, pp. 855-867およびStratton et al., 2003, 国際公開第03/056036号パンフレット。
【０５２３】
治療する病態−炎症その他
本発明の化合物は、炎症（「抗炎症薬」として）、その他に関連する病態の治療に有用である。
【０５２４】
炎症性細胞の機能は、多くの因子によって制御され、その効果は各種シグナル伝達経路によって仲介される。キーとなる前炎症性機能のいくつかはｐ３８  Ｍａｐキナーゼによって仲介される（例えば、ＴＮＦ放出）が、その他は別の経路で仲介される。特に、ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、多くの炎症性細胞中で、重要な活性化および増殖性シグナルの１つである。特に、ＢおよびＴリンパ球は、クローン拡張およびエフェクター集団の産生のために、ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の活性化を必要とする（例えば以下参照：Cantrell, D.A., 2003, Immunol Rev., Vol. 192, pp. 122-130；Genot, E. and Cantrell, D.A., 2000, Curr. Opin. Immunol., Vol. 12(3), pp. 289-294)。
【０５２５】
一実施形態において、治療は以下の治療である：炎症性疾病、リューマチ様関節炎、骨関節炎、リューマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、およびその他の関節炎病態など；アルツハイマー病；毒素ショック症候群、エンドトキシンが誘発する炎症性反応、または炎症性腸疾患；結核；アテローム性動脈硬化症；筋萎縮症；ライター症候群；痛風；急性滑膜炎；敗血症；敗血性ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性敗血症；成人呼吸困難症候群；脳マラリア；慢性肺炎症性疾患；珪肺；肺型サルコイド；骨吸収疾患；再かん流傷害；移植片対宿主反応；移植片拒絶；以下などの感染による発熱および筋肉痛：インフルエンザ、悪液質、特に感染もしくは悪性腫瘍の二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質；ＡＩＤＳ；ＡＲＣ（ＡＩＤＳ合併症）；ケロイド形成；瘢痕組織形成；クローン病；潰瘍性大腸炎；発熱（pyresis）；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）；喘息；肺線維症；細菌性肺炎。
【０５２６】
好ましい一実施形態において、治療は以下の治療である：関節炎性病態、リューマチ様関節炎およびリューマチ様脊椎炎など；炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎など；ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）。
【０５２７】
好ましい一実施形態において、治療は以下の治療である：Ｔ−細胞増殖（Ｔ−細胞活性化および成長）に特徴がある炎症性不全症、例えば、組織移植拒絶、エンドトキシンショック、および糸球体腎炎。
【０５２８】
スクリーニング
治療の前に、１患者について、その患者が罹患しているかまたは罹患していると見られる疾病または病態が、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性を阻害するか、ＲＴＫ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、ＥｐｈＢ２）に対抗する活性を持つ化合物での治療に滴しているかどうかを判定するために、スクリーニングするのがよい。
【０５２９】
例えば、１患者から取得した生物学的サンプルを分析して、その患者が罹患しているかまたは罹患していると見られる疾病または病態、がんなど、が、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）もしくはＲＴＫ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、ＥｐｈＢ２）の発現上昇または活性化に特徴があるか、あるいは活性化性の突然変異の結果であるかを判定する。こうして、その患者を、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）もしくはＲＴＫ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、ＥｐｈＢ２）の過剰発現または活性化、あるいはそれらの突然変異体に特徴的なマーカーを検出する診断試験に供する。
【０５３０】
本明細書で使用する用語「マーカー」として、遺伝子マーカー（例えば、ｒａｆ、ｒａｓ、ＭＥＫ、ＥＲＫまたはＥＲＢＢ２もしくはＥＧＦＲなどの成長因子の突然変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定が含まれる）ならびにｒａｆ、ｒａｓ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＥＲＢＢ２またはＥＧＦＲなどの成長因子受容体のアップレギュレーションに特徴的なマーカーが含まれ、これらとして酵素活性、酵素レベル、酵素の状態（例えばリン酸化されているかいないか）および前記のタンパク質のｍＲＮＡレベルが含まれる。突然変異の同定および分析のための方法は周知である。例えば以下を参照されたい：Anticancer Research, 1999, Vol. 19(4A), pp. 2481-2483；Clin. Chem., 2002, Vol. 48, p. 428;Cancer Research, 2003, Vol. 63(14), pp. 3955-3957。
【０５３１】
用語「マーカー」としてさらに、ＲＴＫ、例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、およびＥｐｈＢ２の突然変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定などの、遺伝子マーカーが含まれる。用語「マーカー」には、ＲＴＫのアップレギュレーションに特徴的なマーカー、例えば酵素活性、酵素レベル、酵素の状態（例えばリン酸化されているかいないか）および前記のタンパク質のｍＲＮＡレベルも含まれる。
【０５３２】
アップレギュレーションには、発現上昇または過剰発現が含まれ、遺伝子増幅（すなわち、複数遺伝子コピー）、転写効果による発現の増加、過剰活性、および突然変異による活性化を含む活性化が含まれる。
【０５３３】
アップレギュレートされたｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路シグナルを持つとみられるその他の腫瘍は、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性の阻害剤に対しても特に感受性であるようである。ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路のアップレギュレーションを提示する腫瘍を同定することができる、多数のアッセイが存在し、これらとして市販のＭＥＫ１／２（ＭＡＰＫキナーゼ）アッセイ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）が含まれる。アップレギュレーションは、ＥＲＢＢ２およびＥＧＦＲなどの成長因子受容体、または突然変異体ｒａｓもしくはｒａｆタンパク質の過剰発現または活性化の結果によってももたらされる。
【０５３４】
過剰発現、アップレギュレーションまたは突然変異体をスクリーニングするための典型的な方法として、限定するわけではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションなどの標準的方法が含まれる。
【０５３５】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニング中、腫瘍内の前記のタンパク質についてのｍＲＮＡのレベルを、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーの作製の後、そのｃＤＮＡのＰＣＲでの増幅によって評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅の条件は当業者に知られている。核酸操作法およびＰＣＲを、例えば以下に記載されているような標準的方法によって実施する：Ausubel, F.M. et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, 2004(John Wiley & Sons Inc.)；Innis, M.A. et-al., eds., PCR Protocol: A Guide to Methods and Applications, 1990(Academic Press)。核酸技術が関与する反応および操作法も以下に記載されている：Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition, 2001(Cold Spring Harbor Laboratory Press)。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販のキット（例えば、Roche Molecular Biochemicals）、または以下に示された方法論を使用することができる：米国特許第４，６６６，８２８号明細書；米国特許第４，６８３，２０２号明細書；米国特許第４，８０１，５３１号明細書；米国特許第５，１９２，６５９号明細書、米国特許第５，２７２，０５７号明細書、米国特許第５，８８２，８６４号明細書、および米国特許第６，２１８，５２９号明細書。
【０５３６】
ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の１例をあげると、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（例えば、Angerer, 1987, Meth. Enzymol., Vol. 152, p. 649、参照）。一般的に、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは以下の主要なステップを含む：（１）分析すべき組織の固定；（２）標的核酸への接近可能性増大、および非特異的結合の減少のためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処置；（３）核酸の混合物と生物学的構造体または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーション後の洗浄によるハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸フラグメントの除去、ならびに（５）ハイブリダイズした核酸フラグメントの検出。こうした適用で使用するプローブは典型的には、例えば放射性同位元素または蛍光リポーターで標識する。好ましいプローブは、緊縮条件下で標的核酸（群）との特異的ハイブリダイゼーションが可能になるように、十分長いものであって、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチドから約１０００またはそれ以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを実施するための標準的方法は、例えば以下に記載されている：Ausubel, F.M. et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, 2004 (John Wiley & Sons Inc.);Bartlett, John M. S., "Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview," in: Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.(Series: Methods in Molecular Medicine), March 2004, pp. 77-88 (ISBN:1-59259-760-2)。
【０５３７】
あるいは、ｍＲＮＡから発現させたタンパク質産生物を、以下によってアッセイすることができる：腫瘍切片の免疫組織化学、マイクロタイタープレートによる固相イムノアッセイ、ウェスタンブロット、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、および特定のタンパク質の検出のための当分野で既知のその他の方法。検出方法として以下などの部位特異的抗体の使用も含まれる：ホスホｒａｆ、ホスホＥＲＫ、ホスホＭＥＫ、またはホスホチロシン。腫瘍生検の他に、利用することができる別のサンプルとして以下が含まれる：胸水、腹水、尿、便検体、痰、血液（流出した腫瘍細胞の単離および富化）。
【０５３８】
その上、ｒａｆ、ＥＧＦＲまたはｒａｓの突然変異体形態を、例えば、腫瘍検体について、ＰＣＲおよびＰＣＲ産物の直接配列決定のための方法を使用する直接配列決定によって同定することができる。例えば、本明細書に記載する方法を使用する。過剰発現、活性化、または突然変異の検出のためのこれらおよびその他の周知の技術を使用することができる。
【０５３９】
また、ｒａｆ、ｒａｓおよびＥＧＦＲなどのタンパク質の異常レベルを、標準的酵素アッセイ、例えばｒａｆについて、本明細書に記載したアッセイを使用して、測定することができる。
【０５４０】
その異性体を含むＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲまたはＥｐｈキナーゼ、特にＶＥＧＦＲ、の過剰発現または活性化の測定のための別法として、微小血管密度の測定が含まれる。これは例えば、以下に記載された方法を使用して、測定することができる：Orre and Rogers, 1999, Int. J. Cancer, Vol. 84(2), pp. 101-108。アッセイ方法として、マーカーの使用も含まれる。例えば、ＶＥＧＦＲの場合、マーカーとして、ＣＤ３１、ＣＤ３４およびＣＤ１０５が含まれる（Mineo et al., 2004, J. Clin. Pathol., Vol. 57(6), pp. 591-597）。
【０５４１】
治療
病態の処置との関係で本明細書で使用する用語「治療」とは、一般的にヒトであれ動物（例えば、獣医学的適用）であれ、例えば病態の進行の抑制など、何らかの所望の治療効果が達成される処置および薬物療法に相当し、これらとして以下が含まれる：進行速度の低下、進行速度の中断、病態の症候の緩和、病態の改善、および病態の治癒。予防的意味での治療（すなわち、予防）も含まれる。例えば、まだ病態を発症していないがその病態を発症するリスクがある患者への使用は、この用語「治療」に包含される。
【０５４２】
例えば、治療として、がんの予防、がんの発生率の低下、がんの症候の緩和、その他が含まれる。
【０５４３】
本明細書で使用する用語「治療上有効な量」とは、所望の治療処方にしたがって投与したとき、何らかの所望の治療効果をもたらすのに有効で、妥当な有益性／危険性比率に相応する、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物もしくは投与剤形の量に相当する。
【０５４４】
併用療法
用語「治療」には、併用治療および療法が含まれる。これは２以上の治療または療法を、例えば、順次、または同時に組み合わせるものである。例えば、本明細書に記載した化合物を例えばその他の薬物、例えば、細胞毒性薬、抗がん薬、その他と併用して、併用療法で使用することもできる。治療および療法の例として、限定するわけではないが、以下が含まれる：化学療法（活性な薬剤の投与、例えば医薬、抗体（例えば、免疫療法として）、プロドラッグ（例えば、光化学療法、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴ、その他））が含まれる；外科手術；放射線療法；光化学療法；遺伝子療法；および食事制限。
【０５４５】
例えば、本明細書に記載する化合物による治療と別の機序で細胞の成長もしくは生存または分化をレギュレートする１以上のその他の（例えば、１、２、３、４種の）薬剤または療法を組み合わせて、それによってがん発生のいくつかの特徴的様相を治療するのが、有益となることがある。こうした組み合わせの例を以下に提示する。
【０５４６】
一実施形態において、本明細書に記載した化合物（すなわち、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよびオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン化合物ならびにその類似体）を、下記のような１種以上の（例えば、１、２、３、４種の）別の治療薬と併用する。
【０５４７】
本発明の１態様は、下記のような１以上の別の治療薬と組み合わせた、本明細書に記載する化合物に関する。
【０５４８】
本明細書に記載した化合物とともに（同時にまたは別の時間間隔で）投与することができる別の治療薬の例として、以下が含まれる：
（ａ）トポイソメラーゼＩ阻害薬；
（ｂ）抗代謝薬；
（ｃ）チューブリン標的薬；
（ｄ）ＤＮＡバインダーおよびトポイソメラーゼＩＩ阻害薬；
（ｅ）アルキル化薬；
（ｆ）モノクローナル抗体；
（ｇ）抗ホルモン剤；
（ｈ）シグナル伝達阻害薬；
（ｉ）プロテアソーム阻害薬；
（ｊ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ；
（ｋ）サイトカインおよびレチノイド。
【０５４９】
特定の組み合わせは医師の裁量範囲内にあり、共通する一般的な知識と当業者に知られた投与処方を使用して、用量を選択することになる。
【０５５０】
薬剤群（すなわち、本明細書に記載する化合物プラス１以上のその他の薬剤）を同時にまたは順次投与し、またそれぞれ異なる投与スケジュールおよび別の経路で投与してもよい。例えば、順次投与する場合、密着した間隔（例えば、５−１０分間隔）またはより長い間隔（例えば、１、２、３、４またはそれ以上の時間を離して、あるいは必要ならばさらにもっと長い間隔）で、薬剤を投与することができ、厳密な用量処方はその治療薬（群）の特性にふさわしいものとする。
【０５５１】
薬剤群（すなわち、本明細書に記載する化合物プラス１以上のその他の薬剤）を単一の用量剤形にともに製剤化するか、あるいは、個々の薬剤を別々に製剤化して、場合によって下記のようなその使用のための説明とともに、１キットの形態でともに提供することができる。
【０５５２】
その他の用途
本明細書に記載した化合物を、細胞増殖その他を阻害するために、細胞培養添加剤として使用することもできる。
【０５５３】
本明細書に記載した化合物を、例えば、候補宿主が対象の化合物による治療で利益を受けるかどうかを判定するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイの一部として使用することもできる。
【０５５４】
本明細書に記載した化合物を、その他の活性化合物、その他の抗増殖性薬剤、その他の抗がん剤、その他を同定するために、例えば１アッセイ中の標準物質として使用することもできる。
【０５５５】
キット
本発明の１態様は、（ａ）例えば、好ましくは好適な容器および／または好適な包装とともに提供する、本明細書に記載する活性化合物、または本明細書に記載する活性化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）と、（ｂ）使用説明書、例えば、その活性化合物または組成物の投与方法が書かれた説明書、を含むキットに関する。
【０５５６】
説明書の記載には、活性な成分が好適な治療となる適応のリストも含まれる。
【０５５７】
投与の経路
活性化合物または活性化合物を含む医薬組成物は、あらゆる好都合な投与経路で、全身／末梢または局所（すなわち、所望の作用部位）で、対象体に投与することができる。
【０５５８】
投与の経路として、限定するわけではないが以下が含まれる：経口（例えば、摂取による）；バッカル；舌下；経皮（例えば、パッチ、絆創膏、その他を含む）；経粘膜（例えば、パッチ、絆創膏、その他によるものを含む）；鼻内（例えば、鼻スプレーによる）；眼（例えば、点眼）；肺（例えば、口または鼻から、例えば、エアロゾルを使用する、吸入または吹き入れ療法）；直腸（例えば、坐剤または浣腸による）；経膣（例えば、ペッサリーによる）；腸管外、例えば、皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心内、くも膜内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、小皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内注射による；デポまたはレザバーの例えば、皮下または筋内へのインプラントによるもの。
【０５５９】
対象体／患者
対象体／患者として以下がある：脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、小禽）、犬科（例えば、イヌ）、猫科（例えば、ネコ）、馬科（例えば、ウマ）、豚科（例えば、ブタ）、羊科（例えば、ヒツジ）、牛科（例えば、ウシ）、霊長類、シミアン（例えば、サルまたは類人猿）、猿（例えば、マーモセット、バブーン）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン）、あるいはヒト。
【０５６０】
さらに、対象体／患者はその発生形態のいずれでもよく、例えば、胎児でもよい。
【０５６１】
好ましい一実施形態において、対象体／患者はヒトである。
【０５６２】
製剤
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、少なくとも１種の上記定義の活性化合物を、限定するわけではないが以下を含む、当業者に周知の、１以上のその他の製薬上許容される成分とともに含む、医薬製剤（例えば、組成物、調製物、医薬）として提供するのが好ましい：製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、フィラー、バッファー、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香料、および甘味剤。製剤にはさらにその他の活性な薬剤、例えば、その他の治療薬または予防薬を含ませてもよい。
【０５６３】
こうして、本発明はさらに、上記定義の通りの医薬組成物、および少なくとも１種の上記定義の活性化合物を、例えば、担体、希釈剤、賦形剤、その他などの、当業者に周知の、１以上のその他の製薬上許容される成分とともに混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。個別単位（例えば、錠剤、その他）として製剤化する場合、各単位は既定量（用量）の活性化合物を含む。
【０５６４】
本明細書で使用する用語「製薬上許容される」は、医療上妥当な判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な有益性／危険性比に相応して、当該対象体（例えば、ヒト）の組織に接触させて使用するのに好適な、化合物、成分、物質、組成物、剤形、その他に相当する。各担体、希釈剤、賦形剤、その他も、製剤のその他の成分と適合性であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。
【０５６５】
好適な担体、希釈剤、賦形剤、その他は例えば以下の標準的医薬解説書から知ることができる：Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994。
【０５６６】
製剤は薬剤学分野で周知の方法によって調製することができる。こうした方法として、活性化合物を１以上の補助成分で構成される担体と一体化させるステップが含まれる。一般的に、活性化合物を担体（例えば、液体担体、微粉砕した固体担体、その他）を均一かつ密接に一体化し、その後必要ならば生成物を成形することによって、製剤を調製する。
【０５６７】
製剤を、迅速もしくは緩徐放出；即時、遅延、定期、もしくは持続放出；またはこれらの組み合わせを提供するように調製することができる。
【０５６８】
製剤は好適には以下の形態である：液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油、油中水）、エリキシル、シロップ、舐剤、うがい剤、点眼剤、錠剤（例えば、被覆錠剤を含む）、顆粒、粉末、トローチ、パステル、カプセル（例えば、硬質および軟質ゼラチンカプセル）、カシェ、ピル、アンプル、大型丸薬、坐剤、ペッサリー、チンキ、ジェル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、フォーム、スプレー、ミスト、またはエアロゾル。
【０５６９】
製剤は、１以上の活性化合物および場合によって、例えば、貫通、浸透、および吸収強化剤を含む、１以上のその他の製薬上許容される成分を含浸させた、パッチ、接着性絆創膏、包帯、包布などとして、好適に提供することができる。製剤はデポまたはレザバーの形態でも好適に提供することができる。
【０５７０】
活性化合物を１以上の製薬上許容される成分中に溶解させるか、懸濁させるか、またはこれと混合することができる。活性化合物は、その活性化合物が例えば、血液成分または１以上の器官を標的とするように設計したリポソームまたはその他の微小粒子中で提供することができる。
【０５７１】
経口投与（例えば、摂取による）に好適な製剤として、以下が含まれる：液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油、油中水）、エリキシル、シロップ、舐剤、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、カシェ、ピル、アンプル、大型丸薬。
【０５７２】
バッカル投与に好適な製剤として以下が含まれる：うがい剤、トローチ、パステル、またパッチ、接着絆創膏、デポ、およびレザバー。トローチは典型的には香味基剤、通常はショ糖とアラビアゴムおよびトラガガント中に活性化合物を含んでいる。パステルは典型的にはゼラチンおよびグリセリンなどの不活性マトリックス、またはショ糖とアラビアゴム中に活性化合物を含んでいる。うがい剤は典型的には好適な液体担体中に活性化合物を含んでいる。
【０５７３】
舌下投与に好適な製剤として、錠剤、トローチ、パステル、カプセル、およびピルが含まれる。
【０５７４】
口内経粘膜投与に好適な製剤として以下が含まれる：液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油、油中水）、うがい剤、トローチ、パステル、またパッチ、接着絆創膏、デポ、およびレザバー。
【０５７５】
非口内経粘膜投与に好適な製剤として以下が含まれる：液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油、油中水）、坐剤、ペッサリー、ジェル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、およびオイル、またパッチ、接着絆創膏、デポ、およびレザバー。
【０５７６】
経皮投与に好適な製剤として以下が含まれる：ジェル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、またパッチ、接着絆創膏、包帯、包布、デポ、およびレザバー。
【０５７７】
錠剤は常套的な手段、例えば場合によって１以上の補助成分との圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動性形態の活性化合物に、場合によって以下の１以上を混合して、好適な機会で圧縮することによって、調製することができる：バインダー（例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラーまたは希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムスターチ、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性剤または分散剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）；香味剤、香味増強剤、および甘味剤。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって、製造することができる。錠剤は場合によって被覆または分割し、また所望の放出プロフィルを提供するために、例えば、各種比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の活性化合物の徐放もしくは制御放出を提供するように、製剤化することができる。錠剤は場合によって、例えば、放出に影響を与えるようなコーティング、例えば胃ではなく腸の部分での放出を提供するため、腸溶性コーティングをすることができる。
【０５７８】
軟膏は典型的には、活性化合物とパラフィン性もしくは水混和性軟膏基剤から調製する。
【０５７９】
クリームは典型的には、活性化合物と水中油クリーム基剤から調製する。所望ならば、クリーム基剤の水性相として、例えば少なくとも約３０％ｗ／ｗの以下が含まれる：多価アルコール、すなわち２以上のヒドロキシル基を持つアルコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールなど、ならびにこれらの混合物。局所製剤は、皮膚またはその他の患部からの活性化合物の吸収または浸透を強化するための化合物を含ませるのが望ましい。こうした皮膚浸透強化剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。
【０５８０】
エマルジョンは典型的には活性化合物と油相から調製することができ、これは場合によって、単に乳化剤（エマルジェント（emulgent）としても知られている）を含むか、または少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含ませる。油および脂肪の両方を含ませるのも好ましい。同時に、安定剤（群）を含むか含まない乳化剤（群）はいわゆる乳化ワックスを形成し、そしてこのワックスは油および／または脂肪とともにいわゆる乳化軟膏基剤を形成し、これはクリーム製剤の油状分散相を形成する。
【０５８１】
好適なエマルジェントおよびエマルジョン安定剤として以下が含まれる：Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウム。製剤について好適な油または脂肪の選択は、所望の表面的性質を達成することにかかっている。なぜならば、医薬エマルジョン製剤で使用され得る大部分の油中の活性化合物の溶解性は非常に低いと見られるからである。こうして、クリームは好ましくはチューブまたはその他の容器からの漏れを避けるため、好適な稠度を持つ、べとつかず、汚れず、かつ洗浄可能であるべきである。直鎖または分枝鎖の、モノまたは二塩基性アルキルエステル、ジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸プロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンドなど、を使用することができるが、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または組み合わせて使用することができる。あるいは、高融点の脂質、白色軟質パラフインおよび／もしくは液体パラフィンまたはその他のミネラル油を使用することができる。
【０５８２】
鼻内投与に好適な製剤として、担体が液体の場合、例えば、鼻スプレー、点鼻剤が含まれ、またはネブライザーによるエアロゾル投与の場合、活性化合物の水性または油状溶液が含まれる。
【０５８３】
鼻内投与に好適な製剤として、担体が固体の場合、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒子サイズを持つ粗粉末として提供されるものが含まれ、例えば、鼻からの吸い込みができる様相、すなわち、鼻に近接させた粉末の容器から鼻腔を通って急速に吸い込ませることによって、投与される。
【０５８４】
肺投与（例えば、吸入または吹き込み療法による）に好適な製剤として、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の好適な気体などの好適な推進剤を使用する、加圧パックからのエアロゾルスプレーとして提供されるものが含まれる。
【０５８５】
眼内投与に好適な製剤として、活性化合物を好適な担体、特にその活性化合物の水性溶媒に溶解させるかまたは懸濁させた、点眼剤が含まれる。
【０５８６】
直腸投与に好適な製剤として、例えば、天然もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半液体もしくは液体ポリオール、例えば、カカオバターもしくはサリチル酸エステルを含む好適な基剤を含む坐剤として、または浣腸による処置のための溶液もしくは懸濁液として、提供することができる。
【０５８７】
膣投与に好適な製剤は、活性化合物の他に当分野で適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供することができる。
【０５８８】
腸管外（例えば、注射による）投与に好適な製剤として、活性化合物を溶解させるか、懸濁させるか、またはその他（例えば、リポソームもしくはその他の微小粒子）で提供する、水性もしくは非水性の、当張性で、発熱物質を含まない滅菌液体（例えば、溶液、懸濁液）が含まれる。こうした液体に、その上以下のような製薬上許容される成分を含ませることができる：抗酸化剤、バッファー、保存剤、安定剤、殺菌剤、懸濁剤、濃化剤、および製剤を意図するレシピエントの血液（もしくはその他の関連する体液）と当張性にする溶質。賦形剤の例として、例えば、以下が含まれる：水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、など。こうした製剤に使用するのに好適な当張性担体の例として、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸加リンゲル注射液が含まれる。典型的には、液体中の活性化合物の濃度は約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。製剤は単位用量または多回用量の密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提供し、またフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存して、使用の直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加を必要とするだけとする。滅菌粉末、顆粒、および錠剤から、即席注射溶液および懸濁液を調製することができる。
【０５８９】
用量
当業者は、活性化合物、および活性化合物を含む組成物の適切な用量は患者次第で変更され得ることを理解できるはずである。最適用量の決定には一般的に、何らかの危険性または有害な副作用効果に対する治療上の利益のレベルの釣り合いを取ることが関与する。選択される用量レベルは、限定するわけではないが、以下を含む多様な要因に依存することとなる：特定の化合物の活性、投与の経路、投与の時間、化合物の排出速度、治療の期間、併用するその他の薬物、化合物、および／または物質、病態の重篤度、ならびに患者の生物種、性別、年齢、体重、体調、全般的健康状態、および既往歴。化合物の量および投与経路は究極的には医師、獣医、または臨床家の裁量となる。ただし一般的には、用量は、実質的に有害または悪影響がある副作用をもたらさずに、所望の効果を達成する、作用部位での局所濃度を得るように選択される。
【０５９０】
投与は治療の経過中、１回の用量、継続的または断続的（例えば、適切な間隔で分割した用量）に、効果を上げることができる。最も効果的な投与の手段および用量を決定する方法は、当業者に周知であり、また治療のために使用する製剤、治療の目的、処置する標的細胞（群）、および治療を受ける対象体によって変更されることとなる。用量レベルおよび治療する医師、獣医、もしくは臨床家が選択する用量パターンによって、単一回または多数回投与を実施することができる。
【０５９１】
一般的に、活性化合物の好適な用量は１日に対象体の体重１キログラムについて、約１００μｇ〜約２５０ｍｇ（より典型的には約１００μｇ〜約２５ｍｇ）の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどの場合、投与する量は親化合物を基準として算出され、したがって実際の使用量は比例して増大する。
【実施例】
【０５９２】
以下の実施例は本発明を説明するためにのみ提供するものであって、本明細書に記載する本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０５９３】
化学合成
反応のためのすべての出発物質、試薬および溶媒は試薬等級のもので、購入したまま使用した。クロマトグラフィー溶媒はＨＰＬＣ等級のもので、それ以上精製しないで使用した。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によって、反応をモニターした。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）上または使い捨てＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  ＳｉおよびＳｉ  ＩＩシリカゲルカラムで、フラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ［８０９  ０２３］コーティング済みＴＬＣプレートＳＩＬ  Ｇ−２５  ＵＶ２５４またはＡｎａｌｔｅｃｈ［２０１５］コーティング済み調製用ＴＬＣプレート、２０００μｍ、ＵＶ２５４のいずれかで、調製用ＴＬＣを実施した。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ／Ｗａｔｅｒ’ｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５  ＨＰＬＣシステムおよびＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ５μｍ、Ｃ１８、５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ）で、温度２２℃、以下の溶媒系を使用して、ＬＣＭＳ分析を実施した：溶媒Ａ：メタノール；溶媒Ｂ：水中０．１％ギ酸、流速：１ｍＬ／分。勾配は、１０％Ａ／９０％Ｂ、０〜０．５分、で開始し、その後０．５分から６．５分までで１０％Ａ／９０％Ｂから９０％Ａ／１０％Ｂまで、そして１０分まで継続して９０％Ａ／１０％Ｂとした。１０〜１０．５分で勾配を１０％Ａ／９０％に戻し、この濃度を１２分まで持続させた。ＵＶ検出は２５４ｎｍで実施し、イオン化は陽性または陰性イオンエレクトロスプレーである。分子量スキャン範囲は５０〜１０００である。サンプルはＤＭＳＯまたはメタノール中１ｍｇ／ｍＬとして供給し、パーシャルループフィル（partial loop fill）上に３μＬを注入した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ２５０ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ５００ＭＨｚスペクトロメーター上、ＤＭＳＯ−ｄ６中で記録した。
【０５９４】
（Ｉ）２−アミノ−３−ニトロ−４−クロロピリジンのフェノラートとのカップリング
【０５９５】
合成例１
４−（３−アミノフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化７５】
2009534457.tif 000108
【０５９６】
方法Ａ．３−ヒドロキシアニリン（２．０７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６５ｍＬ）に溶解させ、溶液を１０分間のアルゴン撹拌によって脱気した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１時間継続した。４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（３．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加し、その後反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、茶色の油状残渣を採って１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（５０ｍＬ）に入れた。この層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、その後１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）でｐＨ〜１０まで塩基性化した。茶色の沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、４−（３−アミノフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン（３．５０ｇ、８０％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 5.39(s, 2H, NH2), 6.02(d, 1H, HPy,5, J=5.7Hz), 6.23-6.30(m, 2H, Harom,Ph’), 6.47(d, 1H, Harom,Ph’, J=8.0Hz), 7.04-7.24(m, 3H, NH2 + Harom,Ph’), 7.48(m, 2H, Harom), 7.98(d, 1H, HPy,5); LC-MS(m/z): 247(M + H, 100).
【０５９７】
合成例２
４−（３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェノキシ）−３−ニトロ−２−アミノ−ピリジン
【化７６】
2009534457.tif 000109
【０５９８】
方法Ａを３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−フェノールについて使用して、表記化合物をガラス状黄色固体（１．９ｇ、９６％）として得た。1H-NMR(DMSO), δ(ppm), J(Hz): 1.46(s, 9H, (CH3)3C), 5.36(s, 2H, NH2), 6.00(d, 1H, HPyr, J=5.7), 6.77(d, 1H, Harom4 or 6, J=6.9), 7.32-7.36(m, 2H, Harom), 8.01(d, 1H, HPyr), 9.56(s, 1H, NH); MS-LC, Rf= 7.10分, (C16H18N4O5), m/z: 346.1 [M++1], 100.
【０５９９】
合成例３
４−（５−アミノ−２，４−ジクロロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化７７】
2009534457.tif 000110
【０６００】
方法Ａを２，４−ジクロロ−５−ヒドロキシアニリンについて使用して、表記化合物を黄色粉末（１．１８６ｇ、６７％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 5.81(s, 2H, NH2,Ph), 5.95(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 6.67(s, 1H, HPh,11), 7.22(s, 2H, NH2,Py), 7.49(s, 1H, NHPh,8), 7.99(d, 1H, H2,Py6, J=2.5 Hz). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 99.8(C-4); 107.7(C-11); 110.5(C-2); 114.6(C-7); 121.1(C-9); 129.9(C-8); 145.5(C-10); 147.8(C-6); 153.3(C-5); 153.7(C-1); 157.7(C-3). LC-MS(m/z): 314(M+H, 100).
【０６０１】
合成例４
４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化７８】
2009534457.tif 000111
【０６０２】
方法Ａを３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノールについて使用して、表記化合物を黄色固体（５４４ｍｇ、５６％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 5.93(s, 2H, NH2, Ph), 6.11(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 6.53(s, 1H, Harom), 6.56(s, 1H, Harom), 6.77(s, 1H, Harom), 7.23(s, 2H, NH2,Py), 8.05(d, 1H, HPy,6, J=5.6 Hz). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 101.3(C-4); 102.7(C-11); 106.9(C-9); 107.5(C-7); 122.1(C-2); 122.6(C-10); 131.2(C-12); 151.4(C-8); 153.2(C-5); 153.7(C-1); 154.8(C-6); 157.9(C-3). LC-MS(m/z): 314(M+H, 100).
【０６０３】
合成例５
４−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−アミノ−３−ニトロピリジン
【化７９】
2009534457.tif 000112
【０６０４】
方法Ａを５−アミノ−２−メトキシフェノールについて使用して、表記化合物をオレンジ色固体（１．８ｇ、９０％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.60(s, 3H, CH3); 4.95(bs, 2H, NH2, Ph), 5.85(d, 1H, HPy,4, J=5.7 Hz), 6.38(d, 1H, HPh,8, J= 2.6 Hz), 6.48(dd, 1H, HPh,9, J= 8.7 HzおよびJ=2.6 Hz), 6.91(d, 1H, HPh,11, J=8.7 Hz), 7.10(bs, 2H, NH2, Py), 7.94(d, 1H, HPy,5, J=5.7 Hz). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 56.5(CH3); 99.5(C-4); 107.7(C-11); 112.0(C-9); 115.6(C-8); 121.2(C-2); 141.3(C-10); 141.7(C-6); 143.7(C-7); 152.7(C-5); 159.0(C-1); 162.2(C-3). LC-MS(m/z): 277(M+H, 100).
【０６０５】
合成例６
４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化８０】
2009534457.tif 000113
【０６０６】
方法Ａを３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノールについて使用して、表記化合物を黄色固体（５４４ｍｇ、５６％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 5.93(s, 2H, NH2, Ph), 6.11(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 6.53(s, 1H, Harom), 6.56(s, 1H, Harom), 6.77(s, 1H, Harom), 7.23(s, 2H, NH2,Py), 8.05(d, 1H, HPy,6, J=5.6 Hz). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 101.3, 102.7, 106.9, 107.5, 122.1, 122.6, 131.2, 151.4, 153.2, 153.7, 154.8, 157.9.  LC-MS(m/z): 314(M+H, 100).
【０６０７】
合成例７
４−（３−アミノ−４−メチルフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化８１】
2009534457.tif 000114
【０６０８】
方法Ａを３−アミノ−４−メチルフェノール（１．９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を茶色固体（７６７ｍｇ、１９％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 2.04(s, 3H, CH3); 5.68(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.64(d, 1H, Harom8, J=2.4 Hz), 6.70(dd, 1H, Harom12, J=2.5 HzおよびJ=8.2 Hz), 7.14(d, 1H, Harom11, J=8.3 Hz), 7.66(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 7.88(bs, 2H, NH2), 9.45(bs, 1H, NH2), 10.02(bs, 1H, NH2).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 16.3, 97.7, 113.7, 114.5, 116.0, 124.2, 131.5, 136.7, 150.3, 152.4, 155.9, 156.1.  LC-MS(m/z): 261(M+H, 100).
【０６０９】
合成例８
４−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）−２−アミノ−３−ニトロピリジン
【化８２】
2009534457.tif 000115
【０６１０】
方法Ａを５−アミノ−ｏ−クレゾール（３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物をオレンジ色固体（３．３８ｇ、９０％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.91(s, 3H, CH3),  5.19(bs, 2H, NH2,arom), 5.84(d, 1H, HPy,5, J=5.7 Hz), 6.27(d, 1H, Harom), 6.44(d, 1H, Harom, J=8.2 Hz), 6.97(s, 1H, Harom, J=7.9 Hz), 7.12(bs, 2H, NH2,Py), 7.96(d, 1H, HPy,6, J=5.7 Hz).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 14.4, 99.6, 105.9, 112.2, 115.2, 121.4, 131.8, 148.7, 151.5, 153.0, 153.7, 158.7.  LC-MS(m/z): 261(M+H, 100).
【０６１１】
合成例９
４−（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化８３】
2009534457.tif 000116
【０６１２】
方法Ａを３−アミノ−２−メチルフェノール（１．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）について使用して、シリカゲル（溶出液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１／１）上での精製後、表記化合物（８６０ｍｇ、２８％）をオレンジ色固体として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.84(s, 3H, CH3), 5.18(bs, 2H, NH2), 5.79(d, 1H, HPy,5, J=5.7 Hz), 6.28(d, 1H, Harom10, J=7.9 Hz), 6.58(d, 1H, Harom12, J=8.0 Hz), 6.96(t, 1H, Harom11, J=8.0 Hz), 7.07(bs, 2H, NH2), 7.93(d, 1H, HPy,6, J=5.7 Hz).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 9.4, 99.4, 108.0, 111.8, 112.7, 121.1, 126.9, 148.8, 151.3, 152.8, 153.2, 158.9.  LC-MS(m/z): 261(M+H, 100).
【０６１３】
合成例１０
４−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化８４】
2009534457.tif 000117
【０６１４】
方法Ａを３−アミノ−５−メトキシフェノール（３３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）について使用して、シリカゲル（溶出液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１／１、Ｒｆ０．５３）上での精製後、表記化合物（３２８ｍｇ、４９％）を黄色固体として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.66(s, 3H, CH3); 5.39(bs, 2H, NH2,Ph), 5.88(t, 1H, HPh,, J=2.1 Hz), 5.91(t, 1H, HPh,, J=1.9 Hz), 6.05(t, 1H, HPh, J=2.0 Hz), 6.08(d, 1H, HPy,5, J=5.7 Hz), 7.08(bs, 2H, NH2, Py), 7.99(d, 1H, HPy,6, J=5.7 Hz).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 54.8, 93.7, 96.5, 97.9, 100.8, 121.9, 151.1, 152.8, 153.5, 154.8, 158.6, 161.2. LC-MS(m/z): 277(M+H, 100).
【０６１５】
合成例１１
４−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化８５】
2009534457.tif 000118
【０６１６】
方法Ａを５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノールについて使用して、表記化合物を黄色固体（０．４８７ｇ、４３％）として得た。1H NMR δ(DMSO)5.28(bs, 2H, NH2), 6.02(d, 1H, Hpy,5, J=5.5Hz), 6.67(t, 1H, Harom,6, J=8.5Hz), 7.17(bs, 2H, NH2, py), 7.31(t, 1H, Harom,3, J=11Hz), 8.01(d, 1H, Hpy,6, J=5.5Hz). 19F NMR δ(DMSO) -133.44, -144.63. MS m/z 283(M++1).
【０６１７】
合成例１２
４−（５−アミノ−２，３，４−トリフルオロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化８６】
2009534457.tif 000119
【０６１８】
方法Ａを５−アミノ−２，３，４−トリフルオロフェノールについて使用して、表記化合物を黄色固体（１７８ｍｇ、４０％）として得た。1H NMR δ(DMSO)5.63(s, 2H, 2-NH2), 6.17(d, 1H, Hpy,5, J=5.5Hz), 6.49(d, 1H, Harom,6’, J=8.0 Hz), 7.23(s, 2H, 5'-NH2), 8.04(d, 1H, Hpy,5, J=5.5Hz). 19F NMR δ(DMSO) -159.32(t, 1F, F3, J=21.0 Hz), -159.55(ddd, 1F, aromF, J=5.5, 8.0 + 21.0 Hz), -168.95(dt, aromF, J=6.5 + 21.5 Hz).
【０６１９】
合成例１３
４−（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化８７】
2009534457.tif 000120
【０６２０】
方法Ａを３−アミノ−４−クロロフェノールについて使用して、表記化合物を黄色固体（０．６４ｇ、５７％）として得た。1H NMR δ(DMSO)5.61(bs, 2H, NH2), 6.07(d, 1H, Hpy,5, J=5.5 Hz), 6.34(dd, 1H, Harom,5, J=3+8.5 Hz), 6.55(d, 1H, Harom,2, J=3Hz), 7.12(bs, 2H, NH2,py), 7.25(t, 1H, Harom,5, J=8.5 Hz), 8.01(d, 1H, Hpy,6, J=5.5 Hz).
【０６２１】
合成例１４
４−（３−アミノ−５−クロロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化８８】
2009534457.tif 000121
【０６２２】
方法Ａを３−アミノ−５−クロロフェノールについて使用して、表記化合物を黄色固体（０．１３６ｇ、４０％）として得た。1H NMR δ(DMSO)5.71(bs, 2H, NH2), 6.12(d, 1H, Hpy,5, J=5.5 Hz), 6.25(t, 1H, Harom, J=2 Hz), 6.32(t, 1H, Harom, J=2 Hz), 6.50(t, 1H, Harom, J=2 Hz), 7.14(bs, 2H, NH2,py), 8.04(d, 1H, Hpy,6, J=5.5 Hz).  MS m/z 281/3(M++1).
【０６２３】
（ＩＩ）アミンのＢｏｃ保護
【０６２４】
合成例１５
４−（３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェノキシ）−２−アミノ−３−ニトロピリジン：
【化８９】
2009534457.tif 000122
【０６２５】
方法Ｂ．４−（３−アミノフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン（３．５０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（９．０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出勾配ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製して、４−（３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン（３．６１ｇ、７５％）を得た。
【０６２６】
合成例１６
４−（５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−アミノ−３−ニトロピリジン：
【化９０】
2009534457.tif 000123
【０６２７】
方法Ｂを４−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミンについて使用して、表記化合物をオレンジ色固体（９３５ｍｇ、６９％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.45(s, 3H, tBu); 3.69(s, 3H, CH3); 5.82(d, 1H, HPy,4, J=5.7 Hz), 7.11-7.13(m, 3H, 1HPh+ NH2, Py), 7.30-7.35(m, 2H, J=8.8 Hz, J=2.0 Hz, Harom), 7.94(d, 1H, HPy,5, J=5.7 Hz), 9.35(bs, 1H, NHcarbamate). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 27.9(tBu); 55.9(CH3); 79.0(C-tBu); 99.3(C-4); 112.2(C-11); 113.9(C-8); 116.6(C-9); 121.1(C-2); 133.4(C-10); 140.4(C-6); 145.7(C-7); 152.6(C-13); 152.8(C-5); 153.6(C-1); 158.8(C-3). LC-MS(m/z): 376(M+H, 100).
【０６２８】
合成例１７
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−４−メチルフェニルカルバマート
【化９１】
2009534457.tif 000124
【０６２９】
方法Ｂを４−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）−２−アミノ−３−ニトロピリジン（２．７３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を黄色固体（３．２６ｇ、７９％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.45(s, 9H, t-Bu); 2.03(s, 3H, CH3); 5.81(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 7.17-7.31(m, 3H, Harom), 7.96(d, 1H, HPy,6, J=5.6 Hz), 9.51(bs, 1H, NHcarbamate).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 15.0, 27.1, 83.3, 97.9, 116.5, 119.0, 123.1, 127.7, 131.5, 136.7, 149.4, 149.7, 150.6, 152.9, 156.0.  LC-MS(m/z): 361(M+H, 100).
【０６３０】
（ＩＩＩ）トリフルオロアセトアミド保護
【０６３１】
合成例１８
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化９２】
2009534457.tif 000125
【０６３２】
方法Ｃ．４−（５−アミノ−２，４−ジクロロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４．５ｍＬ）に懸濁させた。ピリジン（３．４ｅｑｕｉｖ．、４．７６ｍｍｏｌ、３９５μＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１．１ｅｑｕｉｖ．、１．５４ｍｍｏｌ、２４０μＬ）を添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に入れて、不溶性残渣をろ過によって回収した。シリカゲル（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：１／１）上の精製によって、表記化合物（５２０ｍｇ、８９％）を黄色粉末として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.01(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 7.31(s, 2H, NH2,Py), 7.67(s, 1H, HPh,11), 8.03(s, 1H, NH Ph,8), 8.07(d, 1H, HPy6, J=5.3 Hz), 11.60(bs, 1H, NHCOCF3). LC-MS(m/z): 410(M+H, 100).
【０６３３】
（ＩＶ）ニトロ基の還元
【０６３４】
１．共通中間体への還元Ｅｎ−経路（スキーム２による）
【０６３５】
合成例１９
４−（３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェノキシ）−２，３−ジアミノ−ピリジン
【化９３】
2009534457.tif 000126
【０６３６】
方法Ｄ．ＡｃＯＥｔ：ＥｔＯＨ  １：１  ４５０ｍＬ中の４−（３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニルオキシ）−２，３−ジアミノ−ピリジン（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ１０％  ５００ｍｇの存在中、室温、水素雰囲気下で７ｈ撹拌した。触媒ろ過および蒸発乾固後、表記化合物を茶色ガラス状固体（２．１７ｇ、９５％）として取得した。1H-NMR(DMSO), δ(ppm), J(Hz): 1.45(s, 9H, (CH3)3C), 4.39(s, 2H, 5-NH2), 5.36(s, 2H, 6-NH2), 6.02(d, 1H, HPyr, J=5.6), 6.58(d, 1H, Harom4 or 6, J=7.9), 7.19-7.21(m, 2H, Harom), 7.25(d, 1H, HPyr), 9.41(s, 1H, NH); MS-LC, Rf= 4.03分, (C16H20N4O3), m/z: 316.1 [M++1], 100.
【０６３７】
合成例２０
Ｎ−（５−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化９４】
2009534457.tif 000127
【０６３８】
方法ＤをＮ−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドについて使用して、表記化合物を茶色固体（４９８ｍｇ、９２％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 5.02(s, 2H, NH2,Py), 6.12(d, 1H, HPy,5, J=6.4 Hz), 6.64(s, 2H, NH2,Py), 7.23(s, 1H, HPh,11), 7.28(d, 1H, HPy 6, J=6.4 Hz), 7.96(s, 1H, NHPh,8). LC-MS(m/z): 380(M+H, 100).
【０６３９】
合成例２１
４−（５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２，３−ジアミノ−ピリジン：
【化９５】
2009534457.tif 000128
【０６４０】
方法Ｄを４−（５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−アミノ−３−ニトロピリジンについて使用して、表記化合物を薄茶色固体（７２７ｍｇ、７８％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.43(s, 9H, tBu); 3.70(s, 3H, CH3); 4.34(bs, 2H, NH2); 5.46(bs, 2H, NH2); 5.77(d, 1H, HPy,4, J=5.6 Hz), 7.03(d, 1H, Harom, J=8.9 Hz), 7.17(m, 2H, Harom, + HPy,5, J=5.6 Hz), 7.21(d, 1H, Harom, J=7.9 Hz),  9.22(bs, 1H, NHcarbamate). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 28.0(tBu); 55.9(CH3); 78.8(C-tBu); 101.6(C-4); 111.7(C-11); 113.5(C-8); 114.6(C-9); 118.0(C-2); 133.1(C-10); 135.6(C-5); 143.0(C-6); 146.1(C-1); 148.5(C-3); 149.81(C-7); 152.6(C-13). LC-MS(m/z): 348(M+H, 100).
【０６４１】
合成例２２
４−（５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジアミノ−ピリジン：
【化９６】
2009534457.tif 000129
【０６４２】
方法Ｄを４−（５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メチルフェノキシ）−２−アミノ−３−ニトロピリジンについて使用して、表記化合物を茶色固体（１．４６ｇ、５３％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.42(s, 3H, tBu); 2.08(s, 3H, CH3); 4.39(bs, 2H, NH2), 5.50(bs, 2H, NH2), 5.81(d, 1H, HPy,4, J=5.6 Hz), 7.02-7.09(m, 3H, HPh), 7.20(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 9.29(bs, 1H, NHcarbamate). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 15.1(CH3); 27.9(tBu); 78.9(C-tBu); 102.3(C-4); 108.9(C-11); 113.7(C-9); 118.6(C-2); 122.0(C-7); 130.9(C-8); 135.6(C-5); 138.6(C-10); 147.6(C-1); 149.9(C-6); 152.5(C-3); 153.2(C-13). LC-MS(m/z): 330(M+H, 100).
【０６４３】
（Ｖ）ニトロ基の還元
【０６４４】
２．カップリングした中間体の還元（スキーム４およびスキーム５による）
【０６４５】
合成例２３
１−（５−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化９７】
2009534457.tif 000130
【０６４６】
方法Ｄを１−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素について使用して、表記化合物を薄茶色粉末（８０ｍｇ、１７％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 5.53(s, 2H, NH2), 6.05(d, 1H, HPy,5, J=5.7 Hz), 7.62(m, 3H, Harom + HPy,6, J=5.7 Hz), 7.79(s, 1H, Harom), 7.94(m, 2H, Harom), 8.53(s, 1H, NHurea), 9.93(s, 1H, NHurea). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 102.1(C-4); 112.1(C-11); 116.7(C-); 116.8(C-); 117.2(C-); 117.7(C-); 120.3(C-); 123.0(C-); 126.6(C-); 126.8(C-); 129.8(C-); 132.0(C-); 135.6(C-10または13); 138.5(C-10または13); 143.2(C-6); 149.4(C-12); 149.5(C-5); 151.6(C-1); 153.0(C-3). LC-MS(m/z): 505(M+H, 100).
【０６４７】
合成例２４
１−（５−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化９８】
2009534457.tif 000131
【０６４８】
方法Ｄを１−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素について使用して、表記化合物を茶色固体（６４ｍｇ、７７％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 4.55(s, 1H, NH2), 4.69(s, 1H, NH2), 5.98(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 7.35(m, 2H, Harom + HPy,6, J=5.5 Hz), 7.54(m, 3H, Harom), 7.89(d, 1H, Harom, J=1.5 Hz), 7.99(d, 1H, Harom, J=6.8 Hz), 8.50(s, 1H, NHurea), 9.82(s, 1H, NHurea). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 102.7(C-4); 103.3(C-11); 111.8(C-2); 114.0(C-14); 116.9(C-16); 117.6(C-7); 118.6(C-18); 119.2(C-9); 121.8(C-17); 124.8(C-15); 129.8(C-19); 129.9(C-8); 135.1(C-10); 135.8(C-5); 139.7(C-13); 146.3(C-6); 147.7(C-1); 150.1(C-3); 151.7(C-12). LC-MS(m/z): 471(M+H, 100).
【０６４９】
合成例２５
１−（３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化９９】
2009534457.tif 000132
【０６５０】
方法Ｄを１−（３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素について使用して、表記化合物を薄ピンク色固体（８８ｍｇ、４０％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 4.62(bs, 2H, NH2), 5.71(bs, 2H, NH2), 6.20(d, 1H, HPy,4, J=5.6 Hz), 6.90(m, 1H, Harom), 7.23(m, 1H, Harom), 7.31(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 7.61(s, 1H, Harom), 7.65(d, 1H, Harom, J=2.5 Hz), 7.68(m, 1H, Harom), 8.04(d, 1H, Harom, J=2.5 Hz), 9.23(s, 1H, NHurea), 9.35(s, 1H, NHurea). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 105.3(C-4); 107.3(C-11); 108.8(C-9); 109.9(C-7); 117.0(C-15); 117.1(C-2); 121.1(C-17); 122.5(C-16); 122.7(C-10); 123.4(C-19); 126.6(C-20); 130.5(C-12); 131.9(C-18); 135.0(C-5); 138.8(C-14); 141.6(C-8); 144.7(C-1); 150.4(C-3); 152.1(C-13); 157.1(C-6). LC-MS(m/z): 505(M+H, 100).
【０６５１】
合成例２６
Ｎ−（３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１００】
2009534457.tif 000133
【０６５２】
方法ＤをＮ−（３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（３４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）について使用し、カラムクロマトグラフィー（溶出勾配：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：１／１その後ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：９５／５）による精製後、表記化合物を固体（１９７ｍｇ、６２％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.77(s, 3H, CH3), 4.39(bs, 2H, NH2), 5.52(bs, 2H, NH2), 5.88(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 7.15(d, 1H, Harom, J=8.9 Hz), 7.21(d, 1H, HPy,6, J=5.6 Hz), 7.46(d, 1H, Harom, J=2.5 Hz), 7.57(dt, 1H, Harom, J=8.2 Hz, J=2.1Hz, J=1.1Hz), 7.60(dd, 1H, Harom, J=8.9 Hz, J=2.5Hz), 7.65(t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.87(bs, 1H, Harom), 7.97(d, 1H, Harom, J=7.8 Hz), 10.29(bs, 1H, NHamide).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 55.8, 102.2, 113.2, 113.3, 116.8, 118.6, 119.9, 120.9, 123.8, 126.6, 130.4, 132.2, 135.6, 136.8, 143.3, 147.3, 148.1, 148.2, 149.9, 163.3.  LC-MS(m/z): 435(M+H, 100).
【０６５３】
合成例２７
Ｎ−（３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１０１】
2009534457.tif 000134
【０６５４】
方法ＤをＮ−（３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（９８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）について使用し、カラムクロマトグラフィー（溶出勾配：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：１／１、その後ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：９５／５）による精製後、表記化合物を緑色固体（１８５ｍｇ、２０％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 2.07(s, 3H, CH3), 4.50(bs, 2H, NH2), 5.63(bs, 2H, NH2), 6.43(d, 1H, HPy,5, J=5.8 Hz), 6.89(d, 1H, Harom, J=2.2 Hz), 6.92(dd, 1H, Harom, J=8.2 Hz, J=2.2 Hz), 7.19(d, 1H, Harom, J=8.3 Hz), 7.24(d, 1H, HPy,6, J=5.8 Hz), 7.77(m, 2H, Harom), 7.88(s, 1H, NHamide), 8.00(s, 1H, Harom), 8.18(m, 1H, Harom).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 14.9, 103.5, 111.4, 116.0, 117.9, 118.9, 120.8, 121.7, 126.5, 128.7, 130.9, 131.1, 131.3, 134.1, 134.7, 141.9, 148.4, 148.6, 149.2, 162.8.  LC-MS(m/z): 419(M+H, 100).
【０６５５】
合成例２８
Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１０２】
2009534457.tif 000135
【０６５６】
方法ＤをＮ−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を黄色固体（１３６ｍｇ、９６％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.33(d, 1H, HPy,5, J=7.0 Hz), 7.35(d, 1H, HPy,6, J=7.0 Hz), 7.59(m, 2H, Harom), 7.63(m, 1H, Harom), 7.69(m, 1H, Harom), 7.89(bs, 1H, Harom), 7.98(s, 1H, Harom),  8.00(d, 1H, Harom, J=7.8 Hz), 10.39(s, 1H, NH2), 13.19(bs, 1H, Hamide).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 103.5, 118.9, 120.2, 120.6, 120.9, 121.9, 122.9, 124.3, 124.5, 126.3, 126.8, 130.7, 135.1, 135.6, 145.8, 147.4, 148.3, 163.9, 170.2.  LC-MS(m/z): 474(M, 100).
【０６５７】
合成例２９
Ｎ−（３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１０３】
2009534457.tif 000136
【０６５８】
方法ＤをＮ−（３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（４２７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を茶色固体（２２９ｍｇ、５７％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 2.08(s, 3H, CH3), 4.46(s, 2H, NH2), 5.53(s, 2H, NH2), 5.83(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 6.85(m, 1H, Harom), 7.19-7.26(m, 3H, 2Harom+ HPy,6), 7.61(m, 1H, Harom), 7.69(t, 1H, Harom, J=7.9 Hz), 7.93(s, 1H, Harom), 8.05(d, 1H, Harom, J=7.7 Hz), 10.18(s, 1H, NHamide).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 11.0, 102.2, 117.0, 118.6, 120.0, 120.9, 122.6, 124.0, 125.9, 126.2, 126.6, 130.5, 135.7, 136.4, 137.5, 147.7, 148.3, 149.9, 153.6, 163.7.  LC-MS(m/z): 419(M+H, 100).
【０６５９】
合成例３０
Ｎ−（３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−５−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１０４】
2009534457.tif 000137
【０６６０】
方法ＤをＮ−（３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−５−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を暗色固体（２０６ｍｇ、７３％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.76(s, 3H, CH3), 4.55(bs, 2H, NH2), 5.67(bs, 2H, NH2), 6.15(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 6.41(t, 1H, Harom, J=2.2 Hz), 7.05(t, 1H, Harom, J=1.9 Hz), 7.28-7.29(m, 2H, Harom + HPy,6), 7.58-7.60(m, 1H, Harom), 7.66(t, 1H, Harom, J=7.9 Hz), 7.87(m, 1H, Harom), 7.97-7.98(m, 1H, Harom), 10.36(bs, 1H, NHamide).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 55.2, 99.8, 100.9, 101.8, 104.8, 118.9, 120.1, 120.4, 123.9, 126.6, 130.4, 135.3, 136.8, 140.6, 146.1, 148.2, 150.3, 157.1, 160.3, 163.8.  LC-MS(m/z): 435(M+H, 100).
【０６６１】
合成例３１
Ｎ−（５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１０５】
2009534457.tif 000138
【０６６２】
方法ＤをＮ−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（９００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を暗紫色固体（７５７ｍｇ、９０％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 2.21(s, 3H, CH3), 4.96(bs, 2H, NH2), 5.92(bs, 2H, NH2), 6.08(d, 1H, HPy,5, J=5.7 Hz), 6.88(dd, 1H, Harom, J=2.6 HzおよびJ=8.3 Hz), 7.06(d, 1H, Harom, J=2.4 Hz), 7.27(m, 1H, Harom+HPy,6, J=5.7 Hz), 7.80(m, 1H, Harom), 7.90(m, 1H, Harom), 7.95(m, 1H, Harom), 8.02(d, 1H, Harom, J=7.8 Hz), 10.08(s, 1H, NHamide).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 17.1, 116.0, 116.2, 120.0, 120.1, 123.9, 124.4, 126.6, 128.0, 128.5, 130.5, 131.1, 134.2, 136.4, 136.9, 147.0, 148.1, 149.8, 153.6, 163.6.  LC-MS(m/z): 419(M+H, 100).
【０６６３】
合成例３２
Ｎ−（５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１０６】
2009534457.tif 000139
【０６６４】
方法ＤをＮ−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドについて使用して、表記化合物（１７０ｍｇ、８６％）を得た。1H NMR δ(DMSO)4.55(s, 2H, NH2), 5.61(s, 2H, NH2), 6.01(d, 1H, Hpy,5, J=5.5Hz), 7.25(d, 1H, Hpy,6, J=5.5Hz), 7.34(t, 1H, Harom,6’, J=8Hz), 7.59(t, 1H, Harom,3’, J=10.5Hz), 7.62(d, 1H, Harom), 7.67(t, 1H, Harom,5’, J=8Hz), 7.88(s, 1H, Harom,2’), 7.99(d, 1H, Harom, J=8Hz), 10.3(s, 1H, CONH). 19F NMR δ(DMSO)-56.76(s, 1F, CF3), -121.73(s, 1F, aromF), -130.76(s, 1F, aromF).  MS m/z 400(M+).
【０６６５】
合成例３３
Ｎ−（５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２，３，４−トリフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１０７】
2009534457.tif 000140
【０６６６】
方法ＤをＮ−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２，３，４−トリフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドについて使用して、表記化合物（９２ｍｇ、８０％）を得た。1H NMR δ(DMSO)4.72(s, 2H, NH2), 5.81(s, 2H, NH2), 6.19(d, 1H, Hpy,5, J=5.5 Hz), 7.07(t, 1H, Harom,6’, J=6.5Hz), 7.29(d, 1H, Hpy,6, J=5.5Hz), 7.64(d, 1H, Harom, J=7.5Hz), 7.68(t, 1H, Harom,5", J=8.0 Hz), 7.88(s, 1H, Harom,2"), 7.99(d, 1H, Harom, J=7.5 Hz), 10.49(s, 1H, NHamide). 19F NMR δ(DMSO) -56.78(s, 3F, CF3), -145.32(m, 1F, aromF), -155.31(m, 1F, aromF), -158.41(m, 1F, F3).
【０６６７】
合成例３４
Ｎ−（２−クロロ−５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１０８】
2009534457.tif 000141
【０６６８】
方法ＤをＮ−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドについて使用して、表記化合物（６２ｍｇ、５０％）を得た。1H NMR δ(DMSO)4.51(s, 2H, NH2), 5.63(s, 2H, NH2), 6.13(d, 1H, Hpy,5, J=5.5 Hz), 6.95(dd, 1H, Harom,5, J=3+9 Hz), 7.23(d, 1H, Harom,2, J=3 Hz),  7.29(d, 1H, Hpy,6, J=5.5 Hz), 7.54(d, 1H, Harom,6, J=9 Hz), 7.62(dt, 1H, Harom, J=1+8 Hz), 7.69(t, 1H, Harom,5’, J=8 Hz), 7.90(s, 1H, Harom,2’), 8.01(dt, 1H, Harom, J=1+8 Hz), 10.22(s, 1H, CONH).  19F NMR δ(DMSO) -56.36(s, 3F, CF3).  MS m/z 439(M++1).
【０６６９】
合成例３５
Ｎ−（３−クロロ−５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１０９】
2009534457.tif 000142
【０６７０】
方法ＤをＮ−（３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドおよび触媒として炭素上の５％硫化白金について使用して、表記化合物（９２ｍｇ、９８％）を得た。1H NMR δ(DMSO)4.53(s, 2H, NH2), 5.66(s, 2H, NH2), 6.19(d, 1H, Hpy,5, J=5.5 Hz), 6.82(t, 1H, Harom, J=2 Hz),  7.31(d, 1H, Hpy,6, J=5.5 Hz), 7.34(t, 1H, Harom, J=2 Hz), 7.61(d, 1H, Harom, J=8 Hz), 7.68(t, 1H, Harom, J=8 Hz), 7.73(t, 1H, Harom, J=2 Hz), 7.87(s, 1H, Harom,2’), 7.97(d, 1H, Harom, J=8 Hz), 10.51(s, 1H, CONH).  19F NMR δ(DMSO)-56.37(s, 3F, CF3).  MS m/z 439 /441(M++1).
【０６７１】
（ＶＩ）２，３−ジアミノピリジル中間体からピリドイミダゾロンの形成
【０６７２】
１．共通中間体への環化Ｅｎ−経路（スキーム２による）
【０６７３】
合成例３６
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニルカルバマート：
【化１１０】
2009534457.tif 000143
【０６７４】
方法Ｅ．無水ＴＨＦ４０ｍＬおよびピリジン２．４ｍｌに溶解させ、Ａｒ下０℃で撹拌した４−（３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェノキシ）−２，３−ジアミノ−ピリジン（１．６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ１０ｍＬ中のトリホスゲン（１．５１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、１．０−１．５時間で滴下した。反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、その後室温にして、さらに１８時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を再びアセトン１０ｍＬに入れ、水５０ｍＬで沈殿させた。ろ過後、表記化合物６７４ｇ（３９％）を固体（６７４ｇ、３９％）として取得した。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.46(s, 9H, tBu), 6.43(d, 1H, HPy,5, J = 5.9 Hz), 6.72-6.76(m, 1H, Harom,Ph), 7.30-7.32(m, 3H, Harom,Ph), 7.79(d, 1H, HPy,6), 9.47(s, 1H, NHBoc), 11.14および11.36(s, NH, NHPy). LC-MS(m/z): 287(M, 100).
【０６７５】
合成例３７
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−４−メトキシフェニルカルバマート
【化１１１】
2009534457.tif 000144
【０６７６】
方法Ｅを４−（５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２，３−ジアミノ−ピリジンについて使用して、表記化合物を白色固体（２６４ｍｇ、３４％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.44(s, 9H, tBu); 3.69(s, 3H, CH3); 6.13(d, 1H, HPy,4, J=5.9 Hz), 7.13(d, 1H, Harom,10, J=9.0 Hz), 7.31-7.32(m, 2H, Harom,8, 11), 7.70(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 9.35(bs, 1H, NHcarbamate), 11.20(s, 1H, NHurea), 11.34(s, 1H, NHurea). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 28.1(tBu); 56.0(CH3); 79.0(C-tBu); 103.9(C-4); 111.9(C-2); 112.3(C-12); 113.9(C-9); 115.9(C-10); 133.4(C-11); 141.2(C-5); 141.3(C-7); 146.0(C-1); 146.2(C-3); 146.7(C-8); 152.7(C-14); 154.2(Curea). LC-MS(m/z): 372(M+H, 100).
【０６７７】
合成例３８
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−４−メチルフェニルカルバマート
【化１１２】
2009534457.tif 000145
【０６７８】
方法Ｅをｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−４−メチルフェニルカルバマート（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を黄色固体（１３２ｍｇ、１４％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.43(s, 9H, t-Bu); 2.06(s, 3H, CH3); 6.20(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 7.22(m, 3H, HPh), 7.73(d, 1H, HPy,6, J=6.0 Hz), 9.38(bs, 1H, NHcarbamate), 11.18 (bs, 1H, NHurea3), 11.35(bs, 1H, NHurea3).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 14.8, 27.9, 79.0, 104.7, 109.6, 112.5, 114.8, 122.3, 131.4, 138.9, 141.3, 145.2, 146.7, 151.8, 152.5, 154.1.  LC-MS(m/z): 357(M+H, 100).
【０６７９】
（ＶＩＩ）２，３−ジアミノピリジル中間体からピリドイミダゾロンの形成
【０６８０】
２．カップリングした中間体の環化（スキーム４およびスキーム５による）
【０６８１】
合成例３９
１−（５−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＣＪＳ３５１３）
【化１１３】
2009534457.tif 000146
【０６８２】
方法Ｅを１−（５−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）尿素について使用して、表記化合物を薄茶色粉末（３３ｍｇ、３９％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.38(d, 1H, HPy,5, J=5.4 Hz), 7.60(m, 2H, Harom), 7.78(d, 1H, HPy,4, J=5.3 Hz), 7.89(s, 1H, Harom), 8.00(s, 1H, Harom), 8.13(s, 1H, Harom), 8.67(s, 1H, NHurea), 10.12(s, 1H, NHurea), 11.32(s, 1H, NHPy), 11.48(bs, 1H, NHPy). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 104.9(C-4); 112.6(C-); 113.2(C-); 116.6(C-); 118.4(C-); 118.6(C-); 122.8(C-); 123.0(C-); 123.6(C-); 126.8(C-); 130.3(C-); 132.0(C-); 136.0(C-); 138.5(C-); 141.2(C-); 144.1(C-); 146.9(C-); 148.3(C-); 151.6(C-); 154.0(C-). LC-MS(m/z): 531(M+H, 100).
【０６８３】
合成例４０
１−（３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＣＪＳ３５１７）
【化１１４】
2009534457.tif 000147
【０６８４】
方法Ｅを１−（３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素について使用して、表記化合物を白色粉末（４２ｍｇ、５４％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.66(d, 1H, HPy,4, J=6.0 Hz), 7.12(m, 1H, Harom), 7.46(m, 1H, Harom), 7.61-7.66(m, 2H, Harom), 7.73(m, 1H, Harom), 7.87(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 8.05(d, 1H, Harom, J=2.1 Hz), 9.86(s, 1H, NHurea), 9.93(s, 1H, NHurea), 11.40(s, 1H, NHPy), 11.72(bs, 1H, NHPy). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 107.2(C-4); 108.8(C-12); 110.3(C-10); 111.5(C-8); 114.6(C-2); 116.6(C-16); 121.5(C-18); 122.6(C-17); 123.0(C-20); 124.5(C-11); 126.5(C-21); 131.1(C-13); 131.9(C-19); 138.8(C-15); 139.4(C-5); 142.1(C-9); 144.0(C-1); 146.2(C-3); 152.3(C-14); 153.9(C-6); 155.3(C-7). LC-MS(m/z): 532(M+H, 100).
【０６８５】
合成例４１
１−（５−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ＣＪＳ３５１８）
【化１１５】
2009534457.tif 000148
【０６８６】
方法Ｅを１−（５−（２，３−ジアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素について使用して、表記化合物を灰色粉末（４９ｍｇ、８４％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.41(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 7.34(m, 1H, Harom), 7.50-7.55(m, 3H, Harom), 7.80(d, 1H, HPy,4, J=6.0 Hz), 7.94(s, 1H, Harom), 8.18(s, 1H, Harom), 8.63(s, 1H, NHurea), 9.92(s, 1H, NHurea), 11.39(s, 1H, NHPy), 11.61(bs, 1H, NHPy). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 104.9(C-4); 112.8(C-2); 113.3(C-12); 114.1(C-15); 118.3(C-16); 118.7(C-17); 121.9(C-19); 122.9(C-8); 125.0(C-10); 129.4(C-20); 129.9(C-18); 130.3(C-9); 136.2(C-11); 139.7(C-14); 140.3(C-5); 144.5(C-7); 146.5(C-1); 148.2(C-3); 151.8(C-13); 154.0(C-6). LC-MS(m/z): 498(M+H, 100).
【０６８７】
合成例４２
Ｎ−（２−メチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＣＪＳ３５２６）
【化１１６】
2009534457.tif 000149
【０６８８】
方法ＥをＮ−（３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（２２９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を薄茶色固体（２０８ｍｇ、２４％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 2.07(s, 3H, CH3), 6.21(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 7.07(dd, 1H, Harom, J=5.7 Hz, J=3.4 Hz), 7.33(m, 2H, Harom), 7.62(m, 1H, Harom), 7.69(t, 1H, Harom, J=7.9 Hz), 7.77(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 7.93(s, 1H, Harom), 8.05(d, 1H, Harom, J=7.6 Hz), 10.27(s, 1H, NHamide), 11.29(s, 1H, NHurea), 11.43(bs, 1H, NHurea).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 11.0, 104.4, 112.6, 118.2, 118.9, 120.0, 120.9, 123.8, 124.0, 126.5, 126.7, 130.6, 136.3, 137.9, 140.9, 145.5, 146.6, 148.2, 152.1, 154.0, 163.7.  LC-MS(m/z): 445(M+H, 100).
【０６８９】
合成例４３
Ｎ−（２−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＣＪＳ３５２４）
【化１１７】
2009534457.tif 000150
【０６９０】
方法ＥをＮ−（５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（３２１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を薄黄色固体（８７ｍｇ、２６％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 2.27(s, 3H, CH3), 6.48(d, 1H, HPy,5, J=5.8 Hz), 6.98(dd, 1H, Harom, J=8.2 Hz, J=2.3 Hz), 7.17(d, 1H, Harom, J=2.2 Hz), 7.35(d, 1H, Harom, J=8.3 Hz), 7.43(s, 1H), 7.64(d, 1H, HPy,6, J=5.8 Hz), 7.75(m, 2H, Harom), 7.97(s, 1H, Harom), 8.14(m, 1H, Harom), 10.27(bs, 1H, NHurea3), 11.09(bs, 1H, NHurea3).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 17.1, 103.4, 110.6, 114.6, 116.5, 120.9, 121.7, 126.4, 128.1, 128.8, 131.1, 131.2, 131.4, 132.7, 139.3, 141.0, 145.2, 148.3, 148.8, 153.5, 163.2.  LC-MS(m/z): 445(M+H, 100).
【０６９１】
合成例４４
Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＣＪＳ３５２２）
【化１１８】
2009534457.tif 000151
【０６９２】
方法ＥをＮ−（３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を薄緑色固体（１３２ｍｇ、７２％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.76(s, 3H, CH3), 6.37(d, 1H, HPy,5, J=6.4 Hz), 7.27(d, 1H, Harom10, J=9.0 Hz), 7.59-7.65(m, 3H, Harom11,17,20), 7.73(d, 1H, Harom13, J=2.4 Hz), 7.81(d, 1H, HPy,6, J=6.4 Hz), 7.88(s, 1H, Harom19), 7.99(d, 1H, Harom21, J=7.7 Hz), 10.41(bs, 1H, NHurea3), 11.63(bs, 1H, NHurea3), 12.01(bs, 1H, NHamide).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 55.9, 104.5, 113.1, 113.8, 114.5, 118.9, 120.0, 121.0, 123.9, 126.6, 130.6, 132.5, 136.8, 137.6, 140.6, 144.6, 147.2, 147.3, 148.2, 153.7, 163.5.  LC-MS(m/z): 461(M+H, 100).
【０６９３】
合成例４５
Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＣＪＳ３５２１）
【化１１９】
2009534457.tif 000152
【０６９４】
方法ＥをＮ−（２，４−ジクロロ−５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を薄茶色固体（２０ｍｇ、１７％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.43(d, 1H, HPy,5, J=5.4 Hz), 7.54(s, 1H, Harom), 7.62(d, 1H, Harom, J=6.9 Hz), 7.68(t, 1H, Harom, J=7.6 Hz), 7.82(d, 1H, HPy,6, J=5.6 Hz), 7.88(s, 1H, Harom), 7.96(s, 1H, Harom), 7.99(d, 1H, Harom, J=7.3 Hz), 10.35(s, 1H, Hamide), 11.30( bs, 1H, NHurea), 11.45(bs, 1H, NH urea3).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 105.6, 113.2, 118.9, 119.9, 120.1, 120.9, 122.7, 124.4, 125.8, 126.8, 130.6, 135.0, 135.6, 141.3, 143.5, 147.1, 148.2, 148.7, 154.0, 163.8.  19F-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): -56.76.  LC-MS(m/z): 499(M, 100).
【０６９５】
合成例４６
Ｎ−（４−メチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＣＪＳ３５２３）
【化１２０】
2009534457.tif 000153
【０６９６】
方法Ｅを７−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を黄色固体（３５ｍｇ、３４％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 2.24(s, 3H, CH3), 5.79(bs, 2H), 6.42(d, 1H, HPy,5, J=5.5 Hz), 7.41(dd, 1H, Harom, J=7.9 Hz, J=1.0 Hz), 7.49(s, 1H, Harom), 7.52(d, 1H, Harom, J=8.2 Hz), 7.66(d, 1H, HPy,6, J=5.5 Hz), 7.79(m, 2H), 8.05(s, 1H, Harom), 8.21(m, 1H, Harom), 10.67(bs, 1H, NHurea3), 11.09(bs, 1H, NHurea3).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 15.7, 95.7, 109.2, 119.4, 120.9, 121.8, 123.3, 126.6, 128.9, 129.2, 130.8, 131.3, 131.5, 132.8, 135.1, 140.5, 143.9, 148.4, 148.9, 152.1, 162.7.  LC-MS(m/z): 445(M+H, 100).
【０６９７】
合成例４７
Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＣＪＳ３５２５）
【化１２１】
2009534457.tif 000154
【０６９８】
方法ＥをＮ−（３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−５−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を薄黄色固体（５４ｍｇ、２７％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.77(s, 3H, CH3), 6.53-6.56(m, 2H, Harom + HPy,5), 7.17(m, 1H, Harom), 7.35(m, 1H, Harom), 7.60(m, 1H, Harom), 7.67(m, 1H, Harom), 7.82(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 7.87(s, 1H, Harom), 7.97(d, 1H, Harom, J=7.8 Hz), 10.39(s, 1H, NHamide), 11.18(s, 1H, NHurea), 11.39(bs, 1H, NHurea).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 55.4, 100.9, 102.1, 102.9, 106.7, 113.7, 118.9, 120.0, 124.0, 126.6, 130.5, 136.6, 140.8, 141.2, 144.3, 147.0, 148.1, 154.1, 155.6, 160.5, 163.9.  LC-MS(m/z): 461(M+H, 100).
【０６９９】
合成例４８
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＣＪＳ３４４０）
【化１２２】
2009534457.tif 000155
【０７００】
方法ＥをＮ−（５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドについて使用して、表記化合物を白色固体（４４ｍｇ、３５％）として得た。1H NMR δ(DMSO)6.45(d, 1H, Hpy,5, J=6Hz), 7.61(m, 2H, Harom), 7.68(m, 2H, Harom), 7.81(d, 1H, Hpy,6, J=6Hz), 7.89(1H, s, Harom,2’), 7.99(1H, d, Harom, J=7.0 Hz), 10.45(bs, 1H, NHamide), 11.30(bs, 1H, NHPy3), 11.45(bs, 1H, NHPy2). 19F NMR δ(DMSO)-56.77(s, 1F, CF3), -119.87(s, 1F, aromF), -129.83(s, 1F, aromF).
【０７０１】
合成例４９
Ｎ−（２，３，４−トリフルオロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＣＪＳ３４４１）
【化１２３】
2009534457.tif 000156
【０７０２】
方法ＥをＮ−（５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−２，３，４−トリフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドについて使用して、表記化合物（３９ｍｇ、４０％）を得た。1H NMR δ(DMSO)6.65(d, 1H, Hpy,5, J=6.0 Hz), 7.32(t, 1H, Harom,6’, J=6.5Hz), 7.63(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.68(t, 1H, Harom,5", J=8.0 Hz), 7.84(d, 1H, Hpy,6, J=6Hz), 7.88(s, 1H, Harom,2"), 7.98(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 10.52(s, 1H, NHamide), 11.26(s, 1H, pyrNH), 11.47(s, 1H, pyrNH). 19F NMR δ(DMSO) -56.78(s, 1F, CF3), -143.71(m, 1F,aromF), -154.05(m, 1F, aromF), -157.47(m, 1F, F3). (MS m/z)485(M+H, 100).
【０７０３】
合成例５０
Ｎ−（２−クロロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＣＪＳ３４４２）
【化１２４】
2009534457.tif 000157
【０７０４】
方法ＥをＮ−（３−クロロ−５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドについて使用して、表記化合物を白色固体（４７ｍｇ、５１％）として得た。1H NMR δ(DMSO)6.64(d, 1H, Hpy,5, J=6 Hz), 7.03(t, 1H, Harom, J=2 Hz), 7.45(t, 1H, Harom, J=2 Hz), 7.62(dt, 1H, Harom, J=1+8 Hz), 7.69(t, 1H, Harom,5’, J=8 Hz),  7.83(d, 1H, Hpy,6, J=6 Hz), 7.90(1H, s, Harom,2’), 8.01(1H, dt, Harom, J=1+8 Hz), 10.27(s, 1H, NHamide), 11.23(s, 1H, NHPy3), 11.41(bs, 1H, NHPy2).  19F NMR δ(DMSO)-56.37(s, 3F, CF3).  MS m/z 465(M++1).
【０７０５】
合成例５１
Ｎ−（３−クロロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＣＪＳ３４４３）
【化１２５】
2009534457.tif 000158
【０７０６】
方法ＥをＮ−（２−クロロ−５−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドについて使用して、表記化合物を白色固体（３５ｍｇ、５４％）として得た。1H NMR δ(DMSO)6.64(d, 1H, Hpy,5, J=6 Hz), 7.03(t, 1H, Harom, J=2 Hz), 7.45(t, 1H, Harom, J=2 Hz), 7.62(dt, 1H, Harom, J=1+8 Hz), 7.69(t, 1H, Harom,5’, J=8 Hz), 7.82(t, 1H, Harom, J=2 Hz),  7.86(d, 1H, Hpy,6, J=6 Hz), 7.9(1H, s, Harom,2’), 7.97(1H, dt, Harom, J=1+8 Hz), 10.53(s, 1H, NHamide), 11.2(s, 1H, NHPy3), 11.45(s, 1H, NHPy2).  19F NMR δ(DMSO)-56.37(s, 3F, CF3).  MS m/z 465/7(M++1).
【０７０７】
（ＶＩＩＩ）Ｂｏｃカルバマートの脱保護
【０７０８】
合成例５２
７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン：
【化１２６】
2009534457.tif 000159
【０７０９】
方法Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル−オキシ）フェニルカルバマート（４１２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（８ｍＬ）に溶解させ、溶液を室温で３時間撹拌した。過剰のＴＦＡを真空蒸発させ、生成した粘性油を水（３ｍＬ）中に入れた。飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加してｐＨ７とした。生成した沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して、表記化合物を灰白色固体（２５２ｍｇ、７２％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 5.29(bs, 2H, NH2), 6.24-6.44(m, 4H, HPy,5+Ph), 7.06(t, 1H, Harom,Ph, J=7.9 Hz, 7.76(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 11.19(bs, 2H, NHPy); LC-MS(m/z): 243(M+H, 100).
【０７１０】
合成例５３
７−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化１２７】
2009534457.tif 000160
【０７１１】
方法Ｆをｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−４−メトキシフェニルカルバマートについて使用して、表記化合物（３４ｍｇ、１８％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.59(s, 3H, CH3), 4.89(bs, 2H, NH2), 6.16(d, 1H, HPy,4, J=5.9 Hz), 6.37(d, 1H, H11, J=2.5 Hz), 6.46(dd, 1H, H10, J=8.6 Hz, J=2.5 Hz), 6.91(d, 1H, H8, J=8.7 Hz), 7.70(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 11.17 (bs, 1H, NHurea3), 11.31(bs, 1H, NHurea3). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 56.4(CH3); 104.1(C-4); 107.8(C-12); 111.3(C-10); 111.8(C-2); 115.5(C-9); 141.0(C-5); 141.8(C-11); 142.4(C-7); 143.6(C-8); 146.3(C-1); 146.5(C-3); 154.0(C-6). LC-MS(m/z): 273(M+H, 100).
【０７１２】
合成例５４
７−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化１２８】
2009534457.tif 000161
【０７１３】
トリホスゲンの−ブチル＝３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）−４−メチルフェニルカルバマートとの反応物の精製後、化合物を取得した。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 2.17(s, 3H, CH3), 5.81(bs, 2H, NH2); 6.36(s, 1H, Harom), 6.80(d, 1H, HPy,5, J=5.2 Hz), 6.90(s, 1H, Harom), 7.20(d, 1H, HPy,6, J=5.8 Hz), 7.63(s, 1H, Harom), 9.66(bs, 1H, NHPy), 10.54(bs, 1H, NHPy).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 15.5, 96.0, 111.9, 115.8, 123.7, 130.8, 130.9, 132.2, 135.8, 139.0, 143.2, 152.2, 155.7.  LC-MS(m/z): 257(M+H, 100).
【０７１４】
（Ｘ）イソシアナートおよびアミンからの尿素の合成
【０７１５】
１．ピリドイミダゾロン中間体からの尿素（スキーム３による）
【０７１６】
合成例５５
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（ＣＪＳ３６７８）
【化１２９】
2009534457.tif 000162
【０７１７】
方法Ｇ：水性ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、表記化合物を灰白色固体（３３ｍｇ、５５％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.45(d, 1H, HPy,5, J=5.85 Hz), 6.78(d, 1H, Harom,Ph, J=8.2 Hz), 7.25(d, 1H, Harom,Ph’, J=7.9 Hz), 7.34-7.39(m, 2H, Harom,Ph), 7.55-7.67(m, 2H, Harom,Ph+Ph’), 7.79(d, 1H, HPy,6, J=5.85 Hz), 8.06(s, 1H, Harom,Ph’), 9.14(s, 1H, NHurea), 9.29(s, 1H, NHurea), 11.23(s, 1H, NHPy3), 11.42(s, 1H, NHPy2). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 106.30, 109.24, 112.95, 114.68, 116.87, 117.15, 122.45, 123.18, 123.46, 123.82, 123.86, 126.70, 130.29, 141.05, 141.29, 144.75, 147.16, 152.32, 154.27, 154.83. HRMS(EI): m/z [M + H]として算出C20H14ClF3N5O3: 464.0737; 実測値: 464.0727.
【０７１８】
合成例５６
１−（３−フルオロフェニル）−３−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（ＣＪＳ３７１７）
【化１３０】
2009534457.tif 000163
【０７１９】
方法Ｇを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−フルオロ−フェニルイソシアナートについて使用して、表記化合物（１０ｍｇ、１６％）を得た。1H-NMR(DMSO), δ(ppm), J(Hz): 6.40(d, 1H, HPyr, J=5.9 Hz), 6.74-6.79(m, 1H, Harom2’),  7.21(d, 1H,  Harom 4 or 6, J=8.05 Hz), 7.27(d, 1H,  Harom 6 or 4), 7.30-7.46(m, 5H, Harom 4’, Harom 5’, Harom 6’, Harom 2, Harom 5), 7.79(d, 1H, HPyr), 9.04(s, 2H, NHurea), 11.17(s, 1H, NHim), 11.37(s, 1H, NHim); MS-LC, Rf= 6.84分, (C19H14FN5O3), m/z: 380.1 [M++H], 100.
【０７２０】
合成例５７
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（ＣＪＳ３７２０）
【化１３１】
2009534457.tif 000164
【０７２１】
方法Ｇを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３，４−ジフルオロ−フェニルイソシアナートについて使用して、表記化合物（１６ｍｇ、２３％）を得た。1H-NMR(DMSO), δ(ppm), J(Hz): 6.45(d, 1H, HPyr, J=5.9), 6.76(s, 1H, Harom2’, J=2.2, J=11.05), 7.26-7.40(m, 5H, Harom 6’, Harom 2, Harom 4, Harom 5, Harom 6), 7.56-7.68(m, 1H, Harom 5’), 7.78(d, 1H, HPyr), 8,55(d, 1H, Harom 4’, J=7.2), 9.00(s, 1H, NHurea), 9.01(s, 1H, NHurea), 11.17(s, 1H, NHim), 11.36(s, 1H, NHim); MS-LC, Rf=7.07分, (C19H13F2N5O3), m/z: 398.1 [M++1], 100.
【０７２２】
合成例５８
１−（６−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（ＣＪＳ３７２１）
【化１３２】
2009534457.tif 000165
【０７２３】
方法Ｇを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートについて使用して、表記化合物（１５ｍｇ、２０％）を得た。1H-NMR(DMSO), δ(ppm), J(Hz): 6.45(d, 1H, HPyr, J=5.9), 6.79(s, 1H, Harom5’, J=2.1, J=8.0), 7.20(d, 1H, Harom 4 or 6, J=7.9), 7.21-7.41(m, 3H, Harom 3’, Harom 2, Harom 6 or 4), 7.50(t, 1H, Harom 5, J=10.7), 7.79(d, 1H, HPyr), 8,55(d, 1H, Harom 4’, J=7.2), 8.93(s, 1H, NHurea), 9.38(s, 1H, NHurea), 11.23(s, 1H, NHim), 11.42(s, 1H, NHim); MS-LC, Rf=7.64分, (C20H13F4N5O3), m/z: 448.1 [M++1], 100.
【０７２４】
合成例５９
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（ＣＪＳ３７７９）
【化１３３】
2009534457.tif 000166
【０７２５】
方法Ｇをフェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソシアナート（０．２５ｍｍｏｌ）および７−（４−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）について使用し、４２℃で１８時間加熱し、固体を取得した（６５ｍｇ、９６．８％）。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.26(s, 9H, t-Bu), 6.45(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 7.18-7.42(m, 8H, Harom), 7.14(d, 1H, Harom, J=8.1 Hz), 7.30-7.38(m, 3H, Harom), 7.51-7.56(m, 2H, Harom), 7.79(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 8.61(s, 1H, NHurea), 8.78(s, 1H, NHurea), 11.21(s, 1H, NHPy7), 11.41(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=5.04分, m/z: 418.2(M+H)+, C23H24N5O3として算出. HRMS(EI): m/z [M + H] C23H24N5O3として算出: 418.1843; 実測値: 418.1870.
【０７２６】
（ＸＩ）イソシアナートおよびアミンからの尿素の合成
【０７２７】
２．２−アミノ−３−ニトロピリジン中間体からの尿素（スキーム４による）
【０７２８】
合成例６０
１−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１３４】
2009534457.tif 000167
【０７２９】
方法Ｇを４−（５−アミノ−２，４−ジクロロフェノキシ）−２−アミノ−３−ニトロピリジンおよび４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートについて使用して、表記化合物を黄色粉末（７４０ｍｇ、７３％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.01(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 7.26(s, 2H, NH2,Py), 7.62(m, 2H, Harom), 7.90(s, 1H, Harom), 8.03(m, 2H, Harom + HPy6), 8.21(s, 1H, Harom), 8.63(s, 1H, NHurea), 9.95(s, 1H, NHurea). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 99.7(C-4); 114.1(C-11); 116.8(C-); 116.9(C-); 118.7(C-); 119.7(C-); 121.1(C-); 123.1(C-); 123.2(C-); 123.8(C-); 130.5(C-); 132.2(C-); 136.2(C-10または13); 138.5(C-10または13); 147.4(C-6); 151.7(C-12); 153.4(C-5); 153.9(C-1); 157.6(C-3). LC-MS(m/z): 535(M+H, 100).
【０７３０】
合成例６１
１−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１３５】
2009534457.tif 000168
【０７３１】
方法Ｇを４−（５−アミノ−２，４−ジクロロフェノキシ）−２−アミノ−３−ニトロピリジンおよび３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートについて使用して、表記化合物を黄色固体（９２ｍｇ、５８％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.01(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 7.26(s, 2H, NH2,Py), 7.35-7.37(m, 1H, Harom), 7.53-7.55(m, 2H, Harom), 7.90(s, 1H, Harom), 7.98(s, 1H, Harom), 8.03(d, 1H, HPy,6, J=5.6 Hz), 8.24(s, 1H, Harom), 8.62(s, 1H, NHurea), 9.86(s, 1H, NHurea). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 99.6(C-4); 113.9(C-11); 114.1(C-14); 118.4(C-2); 118.7(C-16); 119.4(C-7); 121.0(C-18); 121.9(C-9); 125.1(C-15); 129.5(C-19); 130.0(C-17); 130.4(C-8); 136.3(C-10); 139.7(C-13); 147.3(C-6); 151.7(C-12); 153.4(C-5); 153.8(C-1); 157.6(C-3). LC-MS(m/z): 501(M+H, 100).
【０７３２】
合成例６２
１−（３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１３６】
2009534457.tif 000169
【０７３３】
方法Ｇを４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミンおよび４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートについて使用して、表記化合物を黄色粉末（２６２ｍｇ、９８％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.17(d, 1H, HPy,4, J=5.6 Hz), 7.19(m, 1H, Harom), 7.28(bs, 2H, NHPy), 7.56(s, 1H, Harom), 7.61(d, 1H, Harom, J=8.7 Hz), 7.68(dd, 1H, Harom, J=8.7 Hz, J=2.1 Hz), 7.80(s, 1H, Harom), 8.07(d, 1H, Harom, J=2.3 Hz), 8.08(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 9.43(bs, 2H, NHurea). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 101.5(C-4); 109.9(C-11); 111.6(C-9); 113.0(C-7); 117.1(C-15); 117.2(C-2); 122.2(C-17); 122.8(C-16); 123.5(C-19); 124.4(C-10); 126.6(C-20); 131.0(C-12); 131.9(C-18); 138.7(C-14); 142.1(C-8); 152.2(C-13); 153.5(C-5); 153.9(C-1); 154.4(C-6); 157.8(C-3). LC-MS(m/z): 536(M+H, 100).
【０７３４】
（ＸＩＩ）活性化したカルバマートおよびアミンからの尿素の合成（スキーム３による）
【０７３５】
合成例６３
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（ＣＪＳ３６８３）
【化１３７】
2009534457.tif 000170
【０７３６】
方法Ｊ：水性ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のフェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トルイル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバマート（６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および７−（４−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、この層をＨ２Ｏで２回、およびブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して、表記化合物を灰白色固体（３３ｍｇ、５１％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.25(s, 9H, t-Bu), 2.35(s, 3H, CH3), 6.32(s, 1H, HPyz,4), 6.42(d, 1H, HPy,5, J = 6.0 Hz), 6.74(d, 1H, Harom, J = 8.0 Hz), 7.14(d, 2H, Harom, J = 8.0 Hz), 7.27-7.39(m, 6H, Harom), 7.77(d, 1H, HPy,6, J = 6.0 Hz), 8.52(bs, 1H, NHurea), 9.33(bs, 1H, NHurea), 11.26(bs, 2H, NHPy3). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 20.58, 30.20, 31.99, 95.32, 106.30, 108.70, 112.71, 113.74, 114.14, 124.28, 129.63, 130.27, 136.07, 136.72, 136.94, 141.21, 144.69, 147.29, 151.52, 154.33, 154.41, 154.90, 160.49. HRMS(EI): m/z [M + H] C27H28N7O3として算出: 498.2254; 実測値: 498.2247.
【０７３７】
合成例６４
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（ＣＪＳ３７４１）
【化１３８】
2009534457.tif 000171
【０７３８】
方法Ｊをフェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバマート（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および７−（４−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）について使用し、４２℃で１８時間加熱し、固体を取得した（３９ｍｇ、４１．３％）。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.27(s, 9H, t-Bu), 6.35(s, 1H, HPyz,4), 6.44(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.75(dd, 1H, Harom, J=2.4 Hz, J = 8.0 Hz), 7.15(dd, 1H, Harom, J=1.1 Hz, J=8.0 Hz), 7.30-7.33(m, 2H, Harom), 7.38-7.42(m, 1H, Harom), 7.51-7.53(m, 2H, Harom), 7.78(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 8.39(s, 1H, NHurea), 9.17(s, 1H, NHurea), 11.15(s, 1H, NHPy7), 11.15(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=4.80分, m/z: 484.20(M+H)+, C26H26N7O3として算出.  HRMS(EI): m/z [M + H]  C26H26N7O3として算出: 448.2097; 実測値: 480.2094.
【０７３９】
合成例６５
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（ＣＪＳ３７４２）
【化１３９】
2009534457.tif 000172
【０７４０】
方法Ｊをフェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバマート（１０６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および７−（４−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）について使用し、４２℃で１８時間加熱し、固体を取得した（５５ｍｇ、５２．１％）。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.26(s, 9H, t-Bu), 6.33(s, 1H, HPyz,4), 6.43(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.75(dd, 1H, Harom, J=1.8 Hz, J=8.1 Hz), 7.14(d, 1H, Harom, J=8.1 Hz), 7.30-7.38(m, 3H, Harom), 7.51-7.56(m, 2H, Harom), 7.78(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 8.43(s, 1H, NHurea), 9.20(s, 1H, NHurea), 11.21(s, 1H, NHPy7), 11.41(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=4.80分, m/z: 502.20(M+H)+, C26H25N7O3Fとして算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C26H25N7O3Fとして算出: 502.2003; 実測値: 502.2011.
【０７４１】
（ＸＩＩＩ）アミドの合成
【０７４２】
１．ピリドイミダゾロン中間体からのアミド（スキーム３による）
【０７４３】
合成例６６
４−クロロ−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ＣＪＳ３６８５）
【化１４０】
2009534457.tif 000173
【０７４４】
方法Ｈ：７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合し、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（３９．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０時間還流加熱し、その後溶媒を真空除去した。取得した残渣をアセトン（２ｍＬ）に溶解させ、水を添加して固体を沈殿させた。この固体を回収し、水（２×２ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表記化合物を明茶色固体（２６ｍｇ、４５％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.50(d, 1H, HPy,5, J= 5.5 Hz), 6.94(d, 1H, Harom, J= 7.5 Hz), 7.45(ps t, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.57-7.67(m, 2H, Harom), 7.81(d, 1H, HPy,6, J= 5.5 Hz),  7.88-7.93(m, 1H, Harom), 8.24(d, 1H, Harom, J= 7.5 Hz), 8.36(s, 1H, Harom), 10.60(s, 1H, NHamide), 11.20(s, 1H, NHPy3), 11.40(s, 1H, NHPy2). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 106.65, 110.85, 113.82, 114.85, 116.40, 122.61, 126.66, 127.07, 130.28, 131.95, 133.39, 133.92, 134.03, 140.33, 141.35, 144.50, 147.18, 154.21, 154.81, 163.32. HRMS(EI): m/z [M + H] C20H13ClF3N4O3として算出: 449.0628; 実測値: 444.0627.
【０７４５】
合成例６７
３−フルオロ−５−モルホリノ−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（ＣＪＳ３６８６）
【化１４１】
2009534457.tif 000174
【０７４６】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−フルオロ−５−モルホリノベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物を明茶色固体（３８ｍｇ、６５％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.22(m, 4H, CH2N), 3.74(m, 4H, CH2O), 6.48(d, 1H, HPy,5, J= 6.0 Hz), 6.91(d, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 6.98(d, 1H, Harom, J= 10.5 Hz), 7.11(d, 1H, Harom, J= 9.0 Hz), 7.26(s, 1H, Harom,Ph’), 7.42(ps t, 1H, Harom, J= 8.5 Hz), 7.61-7.64(m, 2H, Harom), 7.81(d, 2H, HPy,6, J= 6.0 Hz), 10.28(s, 1H, NHamide), 11.19(s, 1H, NHPy3), 11.38(s, 1H, NHPy2). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 47.76, 65.85, 104.17, 104.41, 106.58, 109.73, 110.86, 113.75, 114.57, 116.35, 130.16, 137.05, 140.61, 141.35, 144.60, 147.15, 152.65, 154.21, 154.73, 162.98, 164.81. HRMS(EI): m/z [M + H] C23H21FN5O4として算出: 450.1578; 実測値: 450.1571.
【０７４７】
合成例６８
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ＣＪＳ３６８７）
【化１４２】
2009534457.tif 000175
【０７４８】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物を灰白色固体（１７ｍｇ、３２％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.50(d, 1H, HPy,5, J= 6.0 Hz), 6.94(d, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.44(ps t, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.62(s, 1H, Harom), 7.66(d, 1H, Harom, J= 7.5 Hz), 7.72-7.82(m, 2H, Harom+Py,6), 7.96(d, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 8.24(d, 1H, Harom, J= 7.5 Hz), 8.26(s, 1H, Harom), 10.55(s, 1H, NHamide), 11.20(s, 1H, NHPy3), 11.39(s, 1H, NHPy2). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 106.62, 110.87, 113.79, 114.73, 116.37, 123.93, 124.26, 128.28, 129.19, 129.75, 130.25, 131.85, 135.54, 140.48, 141.35, 144.55, 147.17, 154.21, 154.78, 164.22. HRMS(EI): m/z [M + H] C20H14F3N4O3として算出: 415.1018; 実測値: 415.1010.
【０７４９】
合成例６９
３−メトキシ−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（ＣＪＳ３６８８）
【化１４３】
2009534457.tif 000176
【０７５０】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−メトキシ−ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物を茶色固体（２１ｍｇ、４０％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.83(s, 3H, OMe), 6.49(d, 1H, HPy,5, J=5.8 Hz), 6.90(d, 1H, Harom, J= 7.48 Hz), 7.16(d, 1H, Harom, J= 6.52 Hz), 7.39-7.49(m, 3H, Harom), 7.52(d, 1H, Harom, J= 7.61 Hz), 7.62-7.68(m, 2H, Harom), 7.81(d, 1H, HPy,6, J= 5.44 Hz), 10.31(s, 1H, NHamide), 11.19(s, 1H, NHPy3), 11.39(s, 1H, NHPy2).
【０７５１】
合成例７０
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（ＣＪＳ３６８９）
【化１４４】
2009534457.tif 000177
【０７５２】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよびベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物を灰白色固体（３７ｍｇ、８２％）として得た。1H-NMR(□, ppm, DMSO-d6): 6.49(d, 1H, HPy,5, J= 6.0 Hz), 6.90(d, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.42(ps t, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.51-7.68(m, 5H, Harom), 7.81(d, 1H, HPy,6, J= 6.0 Hz), 7.93(d, 2H, Harom, J= 7.5 Hz), 10.35(s, 1H, NHamide), 11.20(s, 1H, NHPy3), 11.40(s, 1H, NHPy2). 13C-NMR(□, ppm, DMSO-d6): 106.56, 110.71, 114.34, 116.20, 127.64, 128.37, 129.32, 130.13, 131.69, 134.68, 140.88, 141.26, 144.65, 147.10, 154.19, 154.69, 165.72. HRMS(EI): m/z [M + H] C19H15N4O3として算出: 347.1144; 実測値: 347.1140.
【０７５３】
合成例７１
３−ブロモ−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（ＣＪＳ３６９０）
【化１４５】
2009534457.tif 000178
【０７５４】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−ブロモ−ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物を明茶色固体（５０ｍｇ、７３％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.50(d, 1H, HPy,5, J= 6.0 Hz), 6.92(d, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.43(ps t, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.48(m, 1H, Harom), 7.62(s, 1H, Harom), 7.66(d, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.78-7.84(m, 2H, Harom+Py,6), 7.93(d, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 8.12(s, 1H, Harom), 10.45(s, 1H, NHamide), 11.23(s, 1H, NHPy3), 11.44(s, 1H, NHPy2). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 106.58, 110.82, 113.83, 114.62, 116.32, 121.66, 126.87, 128.24, 130.65, 130.87, 131.71, 136.80, 140.56, 141.08, 144.67, 147.00, 154.17, 154.68, 164.13.  HRMS(EI): m/z [M + H] C19H14BrN4O3として算出: 425.0249; 実測値: 425.0248.
【０７５５】
合成例７２
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＣＪＳ３６９５）
【化１４６】
2009534457.tif 000179
【０７５６】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物を灰白色固体（３６ｍｇ、６４％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.50(d, 1H, HPy,5, J= 6.0 Hz), 6.93(d, 1H, Harom, J= 7.0 Hz), 7.44(ps t, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.62(s, 1H, Harom), 7.64-7.69(m, 3H, Harom), 7.81(d, 1H, HPy,6, J= 6.0 Hz), 7.88(s, 1H, Harom), 7.99(d, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 10.47(s, 1H, NHamide), 11.20(s, 1H, NHPy3), 11.39(s, 1H, NHPy2). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 106.61, 110.86, 113.78, 114.72, 116.36, 120.05, 121.07, 124.17, 126.80, 130.23, 130.64, 136.83, 140.47, 141.35, 144.55, 147.17, 148.28, 154.21, 154.76, 164.03. HRMS(EI): m/z [M + H] C20H14F3N4O4として算出: 431.0967; 実測値: 431.0968.
【０７５７】
合成例７３
４−フルオロ−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＣＪＳ３６９６）
【化１４７】
2009534457.tif 000180
【０７５８】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物を茶色固体（２５ｍｇ、４３％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.49(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 6.93(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.44(t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.59(s, 1H, Harom), 7.63(d, 1H, Harom, J=9.0 Hz), 7.70(t, 1H, Harom, J=9.0 Hz), 7.81(d, 1H, HPy,6, J=6.0 Hz), 8-06-8.13(m, 2H, Harom), 10.47(s, 1H, NHamide), 11.20(s, 1H, NHPy3), 11.39(s, 1H, NHPy2).
【０７５９】
合成例７４
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ＣＪＳ３６９７）
【化１４８】
2009534457.tif 000181
【０７６０】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物を茶色固体（３３ｍｇ、６１％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.50(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 6.93(d, 1H, Harom, J=7.0 Hz), 7.44(t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.63(s, 1H, Harom), 7.64-7.68(m, 1H, Harom), 7.82(d, 1H, HPy,6, J=6.0 Hz), 7.91(d, 2H, Harom, J=8.0 Hz), 8.12(d, 2H, Harom, J=8.0 Hz), 10.55(s, 1H, NHamide), 11.20(s, 1H, NHPy3), 11.38(s, 1H, NHPy2).
【０７６１】
合成例７５
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）フラン−３−カルボキサミド（ＣＪＳ３７２２）
【化１４９】
2009534457.tif 000182
【０７６２】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフラン−３−カルボニルクロライドについて使用して、表記化合物（２５ｍｇ、２９％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.25(s, 9H, t-Bu), 3.29(s, 3H, Me), 6.47(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 6.64(s, 1H, Hfur), 6.86(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.38(t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.57(t, 1H, Harom, J=2.2 Hz), 7.61(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.79(d, 1H, HPy,6, J=6.0Hz), 9.68(s, 1H, NHamide), 11.18(s, 1H, NHPy3), 11.37(s, 1H, NHPy2). HRMS(EI): m/z [M + H] C22H23N4O4として算出: 407.1719; 実測値: 407.1721.
【０７６３】
合成例７６
１，３−ジメチル−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＣＪＳ３７２４）
【化１５０】
2009534457.tif 000183
【０７６４】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロライドについて使用して、表記化合物（２０ｍｇ、２６％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 2.19(s, 3H, Mepyrrazole,3), 3.98(s, 3H, Mepyrrazole,1), 6.48(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 6.81(s, 1H, Hpyrrazole), 6.91(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.41(t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.56(s, 1H, Harom), 7.61(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.80(d, 1H, HPy,6, J=6.0Hz), 10.19(s, 1H, NHamide), 11.19(s, 1H, NHPy3), 11.39(s, 1H, NHPy2). HRMS(EI): m/z [M + H] C18H17N6O3として算出: 365.1362; 実測値: 365.1356.
【０７６５】
合成例７７
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＣＪＳ３７２５）
【化１５１】
2009534457.tif 000184
【０７６６】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロライドについて使用して、表記化合物（１５ｍｇ、１７％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.47(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 6.89(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.06(d, 1H, Hpyrrazole, J=2.1 Hz), 7.37-7.49(m, 7H, Harom), 7.53(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.78-7.81(m, 2H, Hpyrrazole+Py,6), 10.64(s, 1H, NHamide), 11.16(s, 1H, NHPy3), 11.37(s, 1H, NHPy2). HRMS(EI): m/z [M + H] C22H17N6O3として算出: 413.1362; 実測値: 413.1366.
【０７６７】
合成例７８
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＣＪＳ３７２６）
【化１５２】
2009534457.tif 000185
【０７６８】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライドについて使用して、表記化合物（２８ｍｇ、２８％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.50(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 6.92(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.43(t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.51-7.63(m, 7H, Harom), 7.81(d, 1H, HPy,6, J=6.0 Hz), 8.29(s, 1H, Hpyrrazole), 10.63(s, 1H, NHamide), 11.19(s, 1H, NHPy3), 11.39(s, 1H, NHPy2). HRMS(EI): m/z [M + H] C23H16N6O3F3として算出: 481.1236; 実測値: 481.1229.
【０７６９】
合成例７９
１−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＣＪＳ３７２７）
【化１５３】
2009534457.tif 000186
【０７７０】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび１−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロライドについて使用して、表記化合物（４０ｍｇ、３９％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.29(s, 9H, t-Bu), 5.67(s, 2H, CH2), 6.47(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 6.89(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.00(s, 1H, Hpyrrazole), 7.11(d, 2H, Harom, J=8.0 Hz), 7.22(t, 1H, Harom, J=7.0 Hz), 7.11(t, 2H, Harom, J=8.0 Hz), 7.40(t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.48-7.51(m, 1H, Harom), 7.60(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.79(d, 1H, HPy,6, J=6.0Hz), 10.23(s, 1H, NHamide), 11.18(s, 1H, NHPy3), 11.38(s, 1H, NHPy2). HRMS(EI): m/z [M + H] C27H27N6O3として算出: 483.2145; 実測値: 483.2145.
【０７７１】
合成例８０
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド（ＣＪＳ３７２８）
【化１５４】
2009534457.tif 000187
【０７７２】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよびベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニルクロライドについて使用して、表記化合物（２５ｍｇ、３０％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.50(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 6.91(d, 1H, Harom, J=7.0 Hz), 7.43(t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.60(d, 1H, Harom, J=5.0 Hz), 7.67(t, 1H, Harom, J=2.5 Hz), 7.81(d, 1H, HPy,6, J=6.0 Hz), 7.89(d, 1H, Harom, J=6.0 Hz), 7.91(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 8.15(d, 1H, Harom, J=8.5 Hz), 8.49(d, 1H, Harom, J=1.5 Hz), 10.44(s, 1H, NHamide), 11.20(s, 1H, NHPy3), 11.39(s, 1H, NHPy2). HRMS(EI): m/z [M + H] C21H15N4O3として算出: 403.0865; 実測値: 403.0867.
【０７７３】
合成例８１
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボキサミド（ＣＪＳ３７２９）
【化１５５】
2009534457.tif 000188
【０７７４】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよびベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボニルクロライドについて使用して、表記化合物（２８ｍｇ、３３％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.51(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 6.95(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.46(t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.68(t, 1H, Harom, J=2.0 Hz), 7.71(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.82(d, 1H, HPy,6, J=6.0 Hz), 7.91(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 8.15-8.23(m, 2H, Harom), 8.73(s, 1H, Harom), 10.68(s, 1H, NHamide), 11.21(s, 1H, NHPy3), 11.39(s, 1H, NHPy2). HRMS(EI): m/z [M + H] C19H13N6O3Sとして算出: 405.0770; 実測値: 405.0772.
【０７７５】
合成例８２
４−クロロ−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（ＣＪＳ３７３０）
【化１５６】
2009534457.tif 000189
【０７７６】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび４−クロロベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物（１１ｍｇ、１５％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.49(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 6.91(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.42(t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.59-7.63(m, 3H, Harom), 7.65(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.80(d, 1H, HPy,6, J 6.0 Hz), 7.96(d, 2H, Harom, J=9.0 Hz), 10.40(s, 1H, NHamide), 11.19(s, 1H, NHPy3), 11.38(s, 1H, NHPy2). HRMS(EI): m/z [M + H] C19H14N4O3Clとして算出: 381.0754; 実測値: 381.0753.
【０７７７】
合成例８３
２−クロロ−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）イソニコチンアミド（ＣＪＳ３７３１）
【化１５７】
2009534457.tif 000190
【０７７８】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび２−クロロイソニコチノイルクロライドについて使用して、表記化合物（３９ｍｇ、４９％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.50(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 6.96(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.45(t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.59(t, 1H, Harom, J=2.0 Hz), 7.64(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.82(d, 1H, HPy,6, J=6.0 Hz), 7.85(d, 1H, Harom, J=5.0 Hz), 7.97(s, 1H, Harom), 7.61(d, 1H, Harom, J=5.0 Hz), 10.66(s, 1H, NHamide), 11.21(s, 1H, NHPy3), 11.42(s, 1H, NHPy2). HRMS(EI): m/z [M + H] C18H13N5O3Clとして算出: 382.0707; 実測値: 382.0702.
【０７７９】
合成例８４
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−フェニルアセトアミド（ＣＪＳ３７３２）
【化１５８】
2009534457.tif 000191
【０７８０】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび２−フェニルアセチルクロライドについて使用して、表記化合物（１１ｍｇ、１５％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.62(s, 2H, CH2), 6.45(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 6.83(d, 1H, Harom, J= 8.0 Hz), 7.22-7.47(m, 8H, Harom), 7.78(d, 1H, HPy,6, J=6.0 Hz), 10.28(s, 1H, NHamide), 11.15(s, 1H, NHPy3), 11.37(s, 1H, NHPy2). HRMS(EI): m/z [M + H] C20H17N4O3として算出: 361.1301; 実測値: 361.1299.
【０７８１】
合成例８５
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド（ＣＪＳ３７３３）
【化１５９】
2009534457.tif 000192
【０７８２】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−フェニルプロパノイルクロライドについて使用して、表記化合物（１５ｍｇ、１９％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 2.61(t, 2H, CH2, J=8.0 Hz), 2.89(t, 2H, CH2, J=8.0 Hz), 6.45(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 6.82(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.16-7.44(m, 8H, Harom), 7.79(d, 1H, HPy,6, J=6.0 Hz), 10.02(s, 1H, NHamide), 11.16(s, 1H, NHPy3), 11.37(s, 1H, NHPy2). HRMS(EI): m/z [M + H] C21H19N4O3として算出: 375.1457; 実測値: 375.1469.
【０７８３】
合成例８６
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド（ＣＪＳ３７３５）
【化１６０】
2009534457.tif 000193
【０７８４】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−アセチルクロライドについて使用して、表記化合物（２２ｍｇ、２３．５％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.71(s, 2H, CH2), 6.43(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.83-6.86(m, 1H, Harom), 7.24-7.47(m, 8H, Harom), 7.78(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 10.37(s, 1H, NHamide), 11.21(s, 1H, NHPy7), 11.42(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=4.65分, m/z: 445.04(M+H)+, C21H16N4O4F3として算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C21H16N4O4F3として算出: 445.1124; 実測値: 445.1107.
【０７８５】
合成例８７
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（ＣＪＳ３７３６）
【化１６１】
2009534457.tif 000194
【０７８６】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アセチルクロライドについて使用して、表記化合物（３０ｍｇ、３３．３％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.77(s, 2H, CH2), 6.43(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.83-6.86(m, 1H, Harom), 7.34-7.64(m, 7H, Harom), 7.67(s, 1H, Harom), 7.78(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 10.39(s, 1H, NHamide), 11.21(s, 1H, NHPy7), 11.42(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=4.56分, m/z: 429.05(M+H)+, C21H16N4O3F3として算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C21H16N3O4F3として算出: 429.1175; 実測値: 429.1175.
【０７８７】
合成例８８
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−トリフルオロメチル−５−クロロ−ベンズアミド（ＣＪＳ３７４３）
【化１６２】
2009534457.tif 000195
【０７８８】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−トリフルオロメチル−５−クロロベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物（２８ｍｇ、２９．８％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.50(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.94-6.96(m, 1H, Harom), 7.45(t, 1H, Harom-5, J=8.2 Hz), 7.59(s, 1H, Harom-2), 7.63-7.65(m, 1H, Harom), 7.81(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 8.12(s, 1H, Harom’),  8.22(s, 1H, Harom’),  8.30(s, 1H, Harom’), 10.60(s, 1H, NHamide), 11.20(s, 1H, NHPy7), 11.39(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=5.07分, m/z: 448.06(M+H)+, C20H13N4O3F3Clとして算出. HRMS(EI): m/z [M + H] C20H13N4O3F3Clとして算出: 449.0628; 実測値: 449.0619.
【０７８９】
合成例８９
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−５−クロロ−ベンズアミド（ＣＪＳ３７４４）
【化１６３】
2009534457.tif 000196
【０７９０】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび２−フルオロ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物（１７ｍｇ、１７．３％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.51(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.94-6.96(m, 1H, Harom), 7.45(t, 1H, Harom-5, J=8.1 Hz), 7.59(s, 1H, Harom-2), 7.51-7.53(m, 2H, Harom), 7.81(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 8.05-8.06(m, 1H, Harom2'or 4’),  8.28-8.30(m, 1H, Harom4’or 2’), 10.79(s, 1H, NHamide), 11.19(s, 1H, NHPy7), 11.39(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=4.89分, m/z: 467.05(M+H)+, C20H12N4O3F4Clとして算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C20H12N4O3F4Clとして算出: 467.0536; 実測値: 467.0537.
【０７９１】
合成例９０
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−トリフルオロメトキシ−５−クロロ−ベンズアミド（ＣＪＳ３７４５）
【化１６４】
2009534457.tif 000197
【０７９２】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−トリフルオロメトキシ−５−クロロベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物（３８ｍｇ、３８．９％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.49(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.93-6.96(m, 1H, Harom), 7.44(t, 1H, Harom-5, J=8.0 Hz), 7.58(s, 1H, Harom-2), 7.63-7.65(m, 1H, Harom), 7.81(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 7.82(m, 1H, Harom’), 7.86(m, 1H, Harom’),  8.08(t, 1H, Harom’, J=1.6 Hz), 10.53(s, 1H, NHamide), 11.20(s, 1H, NHPy7), 11.40(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=5.13分, m/z: 467.05(M+H)+, C20H13N4O4F3Clとして算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C20H13N4O4F3Clとして算出: 465.0585; 実測値: 465.0583.
【０７９３】
合成例９１
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−ナフトイル−アミド（ＣＪＳ３７４７）
【化１６５】
2009534457.tif 000198
【０７９４】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび１−ナフトイルクロライドについて使用して、表記化合物（３７ｍｇ、４４．４％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.41(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.52(d, 1H, Harom), 6.90-6.92(m, 1H, Harom), 7.05(t, 1H,  Harom’, J=8.0 Hz), 7.43(t, 1H, Harom-5, J=8.4 Hz), 7.56-7.62(m, 2H, Harom), 7.67(m, 1H, Harom), 7.74-7.76(m, 1H, Harom), 7.81(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 8.00-8.02(m, 1H, Harom’), 8.08(d, 1H, Harom’, J=8.3 Hz), 8.15-8.18(m, 1H, Harom’), 10.68(s, 1H, NHamide), 11.19(s, 1H, NHPy7), 11.39(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=4.36分, m/z: 397.13(M+H)+, C23H17N4O3として算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C23H17N4O3として算出: 397.1301; 実測値: 397.1300.
【０７９５】
合成例９２
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］１，４−ジオキシノイル）アミド（ＣＪＳ３７４８）
【化１６６】
2009534457.tif 000199
【０７９６】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび２，３−ジヒドロベンゾ−［ｂ］−１，４−ジオキシン−５−カルボニルクロライドについて使用して、表記化合物（２１ｍｇ、２４．７％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 4.29(t, 2H, CH2, J=2.6 Hz), 4.35(t, 2H, CH2), 6.47(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.88-6.89(m, 1H, Harom’), 6.90-6.92(m, 1H, Harom’), 6.99-7.01(m, 1H, Harom’), 7.10-7.12(m, 1H,  Harom), 7.39(t, 1H,  Harom-5, J=8.2 Hz), 7.61(m, 1H, Harom-2), 7.80(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 10.21(s, 1H, NHamide), 11.18(s, 1H, NHPy7), 11.37(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=4.17分, m/z: 405.12(M+H)+, C21H17N4O5として算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C21H17N4O5として算出: 405.1199; 実測値: 404.1203.
【０７９７】
合成例９３
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−ジオキセピノイル）アミド（ＣＪＳ３７４９）
【化１６７】
2009534457.tif 000200
【０７９８】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，４］−ジオキセピン−６−カルボニルクロライドについて使用して、表記化合物（２６ｍｇ、２９．５％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 4.01(m, 2H, CH2),  4.29(t, 2H, CH2, J=5.3 Hz), 4.35(t, 2H, CH2), 6.48(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.86-6.88(m, 1H, Harom), 7.04(t, 1H, Harom-3’, J=6.5 Hz),  7.09-7.11(m, 1H, Harom), 7.16-7.18(m, 1H, Harom’), 7.39(t, 1H, Harom-5, J=8.2 Hz), 7.54-7.56(m, 1H, Harom),  7.61(m, 1H, Harom-2), 7.80(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 10.31(s, 1H, NHamide), 11.18(s, 1H, NHPy7), 11.37(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=4.26分, m/z: 419.13(M+H)+, C22H19N4O5として算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C22H19N4O5として算出: 419.1355; 実測値: 419.1353.
【０７９９】
合成例９４
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−トリフルオロ−メトキシ−ベンズアミド（ＣＪＳ３７５１）
【化１６８】
2009534457.tif 000201
【０８００】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物（２４ｍｇ、２２．２％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.50(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.88-6.90(m, 1H, Harom), 7.48-7.71(m, 6H, Harom), 7.80(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 10.59(s, 1H, NHamide), 11.18(s, 1H, NHPy7), 11.38(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=4.24分, m/z: 431.09(M+H)+, C20H14N4O4F3として算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C20H14N4O4F3として算出: 431.0967; 実測値: 431.0966.
【０８０１】
合成例９５
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−Ｎ−ピロリル−ベンズアミド（ＣＪＳ３７５２）
【化１６９】
2009534457.tif 000202
【０８０２】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−Ｎ−ピロリル−ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物（２４ｍｇ、２３．３％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.50(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.91-6.93(m, 1H, Harom), 7.42-7.46(m, 3H, Harom), 7.60-7.65(m, 4H, Harom), 7.67-8.05(m, 3H, Harom), 7.81(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 8.06(d, 1H, Harom, J=1.7 Hz),  10.41(s, 1H, NHamide), 11.20(s, 1H, NHPy7), 11.39(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=4.33分, m/z: 412.14(M+H)+, C23H18N5O3として算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C23H18N5O3として算出: 412.1410; 実測値: 412.1404.
【０８０３】
合成例９６
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−Ｎ−ピロリジル−ベンズアミド（ＣＪＳ３７５３）
【化１７０】
2009534457.tif 000203
【０８０４】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−Ｎ−ピロリジル−ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物（２２ｍｇ、２５．１％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.96-1.99(m, 4H, CH2), 3.27-3.29(m, 4H, CH2), 6.48(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.71-6.73(m, 1H, Harom), 6.87-6.89(m, 1H, Harom), 7.06(m, 1H,  Harom), 7.12-7.14(m, 1H, Harom), 7.28(t, 1H,  Harom, J=7.9 Hz), 7.40(t, 1H,  Harom, J=8.5 Hz), 7.64(m, 2H, Harom), 7.80(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 10.20(s, 1H, NHamide), 11.18(s, 1H, NHPy7), 11.37(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=4.72分, m/z: 416.17(M+H)+, C23H22N5O3として算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C23H22N5O3として算出: 416.1723; 実測値: 416.1720.
【０８０５】
合成例９７
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−Ｎ−ピペリジニル−ベンズアミド（ＣＪＳ３７５４）
【化１７１】
2009534457.tif 000204
【０８０６】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−Ｎ−ピペリジニル−ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物（２３ｍｇ、２５．５％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.61-1.63(m, 4H, CH2), 3.07-3.09(m, 2H, CH2), 3.19-3.22(m, 4H, CH2), 6.48(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.87-6.90(m, 1H, Harom), 7.12-7.14(m, 1H, Harom), 7.28-7.33(m, 2H, Harom), 7.39-7.44(m, 2H, Harom), 7.64-7.66(m, 2H, Harom), 7.80(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 10.23(s, 1H, NHamide), 11.19(s, 1H, NHPy7), 11.38(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=3.84分, m/z: 430.18(M+H)+, C24H24N5O3として算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C24H24N5O3として算出: 430.1884; 実測値: 430.1887.
【０８０７】
合成例９８
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−トリフルオロメチルチオ−ベンズアミド（ＣＪＳ３７５６）
【化１７２】
2009534457.tif 000205
【０８０８】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−トリフルオロメチルチオ−ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物（１６ｍｇ、１７．０％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.49(d, 1H, HPy,5, J= 5.9 Hz), 6.93(ddd, 1H, Harom, J=0.6 Hz, J=2.4 Hz, J=8.2 Hz), 7.44(t, 1H, Harom, J=8.2 Hz), 7.62(t, 1H, Harom, J=2.1 Hz), 7.66(dd, 1H, Harom, J=1.1 Hz, J=8.2 Hz), 7.71(t, 1H, Harom, J=7.8 Hz), 7.81(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 7.94(d, 1H, Harom, J=7.8 Hz), 8.16(m, 1H, Harom), 8.26(s, 1H, Harom), 10.50(s, 1H, NHamide), 11.19(s, 1H, NHPy7), 11.39(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=4.87分, m/z: 447.07(M+H)+, C20H14N4O3SF3として算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C20H14N4O3SF3として算出: 447.0739; 実測値: 447.0743.
【０８０９】
合成例９９
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−５−（１−Ｎ−フェニル−３−ｔｅｒｔ−ブチル）−ピラゾリル−アミド（ＣＪＳ３７５７）
【化１７３】
2009534457.tif 000206
【０８１０】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび５−（１−Ｎ−フェニル−３−ｔｅｒｔブチル）−ピラゾリルカルボニルクロライドについて使用して、表記化合物（１９ｍｇ、１９．３％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.16(s, 9H, 3xCH3), 6.47(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.75(s, 1H, Hpyrazol), 6.84(dd, 1H, Harom, J=2.0 Hz, J=8.2 Hz), 7.36(t, 1H, Harom, J=8.2 Hz), 7.50-7.57(m, 5H, Harom), 7.67(m, 1H, Harom), 7.70-7.72(m, 1H, Harom), 7.78(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 10.18(s, 1H, NHamide), 11.16(s, 1H, NHPy7), 11.37(s, 1H, NHPy9). LC-MS, tR=7.80分, m/z: 469.19(M+H)+, C26H25N6O3として算出.
【０８１１】
合成例１００
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−５−（１−Ｎ−フェニル−３−イソプロピル）−ピラゾリル−アミド（ＣＪＳ３７５８）
【化１７４】
2009534457.tif 000207
【０８１２】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび５−（１−Ｎ−フェニル−３−イソプロピル）−ピラゾリルカルボニルクロライドについて使用して、表記化合物（１１ｍｇ、１１．５％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.14(s, 3H, CH3), 1.15(s, 3H, CH3), 2.99(t, 1H, CH), 6.48(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.81(s, 1H, Hpyrazol), 6.84-6.87(m, 1H, Harom), 7.38(t, 1H, Harom, J=8.2 Hz), 7.54-7.60(m, 5H, Harom), 7.68(s, 1H, Harom), 7.70-7.72(m, 1H, Harom), 7.81(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 10.18(s, 1H, NHamide), 11.17(s, 1H, NHPy7), 11.37(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=4.91分, m/z: 455.18(M+H)+, C25H23N6O3として算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C25H23N6O3として算出: 455.18.32; 実測値: 455.1832.
【０８１３】
合成例１０１
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（ＣＪＳ３７５９）
【化１７５】
2009534457.tif 000208
【０８１４】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物（１１ｍｇ、１１．７％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.50(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.91-6.94(m, 1H, Harom), 7.43-7.46(m, 3H, Harom), 7.53-7.55(m, 2H, Harom), 7.70-7.74(m, 1H, Harom), 7.81(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 10.70(s, 1H, NHamide), 11.18(s, 1H, NHPy7), 11.39(s, 1H, NHPy9). LC-MS, tR=4.62分, m/z: 449.08(M+H)+, C20H13N4O4F4として算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C20H13N4O4F4として算出: 449.0873; 実測値: 449.0879.
【０８１５】
合成例１０２
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（ＣＪＳ３７６０）
【化１７６】
2009534457.tif 000209
【０８１６】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物（１１ｍｇ、１１．７％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.50(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.91-6.94(m, 1H, Harom), 7.41-7.44(m, 2H, Harom), 7.50-7.53(m, 2H, Harom), 7.67-7.69(m, 1H, Harom), 7.81(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 10.65(s, 1H, NHamide), 11.18(s, 1H, NHPy7), 11.39(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=4.65分, m/z: 449.08(M+H)+, C20H13N4O4F4として算出.  HRMS(EI): m/z [M + H] C20H13N4O4F4として算出: 449.0873; 実測値: 449.0873.
【０８１７】
合成例１０３
Ｎ−（３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−トリフルオロメチルチオ−ベンズアミド（ＣＪＳ３７６７）
【化１７７】
2009534457.tif 000210
【０８１８】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−メチル−２（３Ｈ）−オンおよび３−トリフルオロメチルチオ−ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物（２１ｍｇ、２５．４％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.42(s, 1H, CH3N), 6.57(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.49(ddd, 1H, Harom, J=0.9 Hz, J=2.4 Hz, J=8.7 Hz), 7.45(t, 1H, Harom, J=8.4 Hz), 7.63-7.65(m, 2H, Harom), 7.71(t, 1H, Harom, J=7.8 Hz), 7.86(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 7.94(d, 1H, Harom, J=7.9 Hz), 8.16(d, 1H, Harom, J=8.3 Hz), 8.26(s, 1H, Harom), 10.51(s, 1H, NHamide), 11.66(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=5.16分, m/z: 460.08(M+H)+, C21H16N4O3Sとして算出.
【０８１９】
合成例１０４
Ｎ−（３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（ＣＪＳ３７６８）
【化１７８】
2009534457.tif 000211
【０８２０】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−１−メチル−２（３Ｈ）−オンおよび３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物（３２ｍｇ、４０．０％）を得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.41(s, 1H, CH3N), 6.57(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.49(ddd, 1H, Harom, J=0.8 Hz, J=2.3 Hz, J=8.2 Hz), 7.44(t, 1H, Harom, J=8.4 Hz), 7.58-7.61(m, 2H, Harom), 7.68(t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.85(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 7.88(s, 1H, Harom), 7.99(d, 1H, Harom, J=7.8 Hz), 10.47(s, 1H, NHamide), 11.66(s, 1H, NHPy9).  LC-MS, tR=5.16分, m/z: 445.11(M+H)+, C21H16N4O4F3として算出.  HRMS(EI): m/z [M+H] C21H16N4O4F3として算出: 445.1124; 実測値: 445.1135.
【０８２１】
合成例１０５
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（ＣＪＳ３９０２）
【化１７９】
2009534457.tif 000212
【０８２２】
方法Ｈを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物を明ピンク色固体（９０ｍｇ、５４％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.32(s, 9H, tBu), 6.49(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.91(d, 1H, Harom, J=6.7 Hz), 7.41-7.46(m, 2H, Harom), 7.62-7.66(m, 3H, Harom), 7.75(d, 1H, Harom, J=7.6 Hz), 7.81(d, 1H, HPy, 6, J=5.9 Hz), 7.89(s, 1H, Harom,), 10.35(s, 1H, NHamide), 11.26(s, 1H, NHurea), 11.44(s, 1H, NHurea).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 30.98(C(CH3)3), 34.55(C(CH3)3), 106.41, 110.83, 113.60, 114.40, 116.31, 124.30, 124.78, 128.09, 128.67, 130.11, 134.42, 140.84, 141.31, 144.67, 147.06, 150.90, 154.17, 154.58, 166.06. HRMS(EI): m/z [M+H] C23H22N4O3として算出: 403.1765; 実測値: 403.1762.
【０８２３】
合成例１０６
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（ＣＪＳ３９００）
【化１８０】
2009534457.tif 000213
【０８２４】
方法Ｈ２：７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７１μＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３．３ｍＬ）中で混合した。次に、この溶液を、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）安息香酸（７１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（６５μＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）の混合物に、撹拌しながら添加した。この混合物を６０時間撹拌し、溶媒を真空除去した。取得した残渣をクロマトグラフィー（溶出：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  １／０から９５／５まで）にかけて、表記化合物を白色固体（２１ｍｇ、１４％）として取得した。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.50(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.93(ddd, 1H, Harom, J=8.1 Hz , J=2.4 Hz, J=0.7 Hz), 7.15(s, 1H, Harom), 7.45(t, 1H, Harom, J=8.2 Hz), 7.63-7.67(m, 3H, Harom), 7.81-7.84(m, 2H, Harom), 7.87-7.90(m, 2H, Harom), 8.15(s, 1H, Harom,), 8.34(s, 1H, Harom,), 10.43(s, 1H, NHamide), 11.20(s, 1H, NHurea), 11.39(s, 1H, NHurea).  HRMS(EI): m/z [M+H] C22H16N6O3として算出: 413.1357, 実測値: 413.1357.
【０８２５】
合成例１０７
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−チオモルホリノイソニコチンアミド（ＣＪＳ３９０１）
【化１８１】
2009534457.tif 000214
【０８２６】
方法Ｈ２を７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび２−チオモルホリノイソニコチン酸について使用して、表記化合物を明ピンク色固体（９３ｍｇ、５０％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 2.62(d, 4H, HThiomorph, J=7.2 Hz), 3.96(d, 4H, HThiomorph, J=7.2 Hz), 6.49(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.93(dd, 1H, Harom, J=7.9 Hz , J=1.8 Hz), 7.01(d, 1H, Harom, J=5.1 Hz), 7.19(s, 1H, Harom), 7.43(t, 1H, Harom, J=8.2 Hz), 7.60- 7.64(m, 2H, Harom), 7.81(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 8.25(d, 1H, Harom, J=5.1 Hz), 10.39(s, 1H, NHamide), 11.19(s, 1H, NHurea), 11.39(s, 1H, NHurea). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 25.18(CThiomorph), 47.14(CThiomorph), 105.01, 106.50, 110.05, 110.75, 113.67, 114.63, 116.26, 130.08, 140.24, 141.28, 143.63, 144.42, 147.04, 148.30, 154.08, 154.64, 158.13, 164.81.  HRMS(EI): m/z [M+H] C22H20N6O3Sとして算出: 449.1390, 実測値: 449.1396.
【０８２７】
合成例１０８
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ペンチルベンズアミド（ＣＪＳ３９０３）
【化１８２】
2009534457.tif 000215
【０８２８】
方法Ｈ２を７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−ｔｅｒｔ−ペンチル安息香酸について使用して、表記化合物を明ピンク色固体（５４ｍｇ、３１％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 0.63(t, 3H, CH3Et, J=7.4 Hz), 1.29(s, 6H, CH3Me), 1.66(q, 2H, CH2Et, J=7.4 Hz), 6.49(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 6.90(dd, 1H, Harom, J=7.4 Hz , J=1.7 Hz), 7.41-7.47(m, 2H, Harom), 7.56(d, 1H, Harom, J=7.8 Hz), 7.65-7.66(m, 2H, Harom), 7.75(d, 1H, Harom, J=7.7 Hz)7.81(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 7.84(s, 1H, Harom), 10.30(s, 1H, NHamide), 11.21(s, 1H, NHurea), 11.39(s, 1H, NHurea). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 8.89(CH3Et), 28.03(CH3), 35.90(C(CH3)3Et,)37.66(CH2Et), 106.38, 110.81, 113.58, 114.28, 116.27, 124.61, 124.89, 127.91, 129.16, 129.98, 134.30, 140.76, 141.22, 144.57, 147.02, 149.24, 154.09, 154.56, 165.97.  HRMS(EI): m/z [M+H] C24H24N4O3として算出: 417.1921, 実測値: 417.1923.
【０８２９】
合成例１０９
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアミド（ＣＪＳ３９０４）
【化１８３】
2009534457.tif 000216
【０８３０】
方法Ｈ２を７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）安息香酸について使用して、表記化合物を明ピンク色固体（６９ｍｇ、３６％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.49(d, 1H, HPy,5, J=5.8 Hz), 6.86(t, 1H, CF2H, J=51.7 Hz), 6.94(d, 1H, Harom, J=7.2 Hz), 7.44(t, 1H, Harom, J=8.2 Hz), 7.54(d, 1H, Harom, J=7.6 Hz), 7.62-7.67(m, 3H, Harom), 7.80-7.82(m, 2H, Harom), 7.95(d, 1H, Harom, J=7.8 Hz)10.49(s, 1H, NHamide), 11.25(s, 1H, NHurea), 11.44(s, 1H, NHurea). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 105.81(CF2), 106.61, 107.79(CF2)110.90, 113.78, 114.68, 116.38, 120.76, 124.77, 126.26, 130.20, 130.40, 136.62, 140.51, 141.35, 144.60, 147.17, 148.04, 154.22, 154.75, 164.17.  HRMS(EI): m/z [M + H] C21H14F4N4O4として算出: 463.1024, 実測値: 463.1022.
【０８３１】
（ＸＩＶ）アミドの合成
【０８３２】
２．２−アミノ−３−ニトロピリジン中間体からのアミド（スキーム５による）
【０８３３】
合成例１１０
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１８４】
2009534457.tif 000217
【０８３４】
方法Ｈを４−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン（４３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を黄色油状物（３４８ｍｇ、４７％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.76(s, 3H, CH3), 5.89(d, 1H, HPy,5, J=5.7 Hz), 7.12(bs, 2H, NH2), 7.24(d, 1H, Harom, J=9.6 Hz), 7.59(d, 1H, Harom, J=8.2 Hz), 7.66-7.69(m, 3H, Harom), 7.89(s, 1H, Harom), 7.96(d, 1H, HPy,6, J=5.7 Hz), 7.99(d, 1H, Harom, J=7.8 Hz), 10.39(bs, 1H, NHamide). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 56.0, 99.5, 113.7, 114.7, 119.1, 120.0, 121.0, 121.2, 123.9, 126.6, 130.6, 132.5, 136.7, 140.4, 147.2, 148.2, 152.9, 153.6, 158.7, 163.5.  LC-MS(m/z): 465(M+H, 100).
【０８３５】
合成例１１１
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１８５】
2009534457.tif 000218
【０８３６】
方法Ｈを４−（５−アミノ−２，４−ジクロロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を黄色固体（６３６ｍｇ、４０％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.02(d, 1H, HPy,5, J=5.1 Hz), 6.90(d, 1H, Harom, J=5.5 Hz), 7.70(m, 2H, Harom), 8.01(m, 3H, Harom), 8.56(d, 1H, Harom, J=5.5 Hz), 10.40(s, 1H, NH2), 10.46(bs, 1H, NH2), 11.70(bs, 1H, Hamide).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 99.9, 109.0, 118.9, 120.2, 120.5, 121.4, 123.3, 124.5, 125.2, 126.8, 130.6, 130.8, 135.5, 145.1, 146.8, 147.4, 152.0, 153.9, 157.4, 163.9.  LC-MS(m/z): 503(M, 100).
【０８３７】
合成例１１２
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１８６】
2009534457.tif 000219
【０８３８】
方法Ｈを４−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）−２−アミノ−３−ニトロピリジン（９９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を黄色固体（９９５ｍｇ、５８％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 2.22(s, 3H, CH3), 6.18(d, 1H, HPy,5, J=6.5 Hz), 7.24(d, 1H, Harom, J=7.2 Hz), 7.35(s, 1H, Harom), 7.51(d, 1H, Harom, J=7.6 Hz), 7.80(m, 3H, Harom), 8.02(s, 1H, Harom), 8.20(d, 1H, Harom, J=4.6 Hz), 8.86(bs, 2H, NH2), 11.05(s, 1H, NHamide).  13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 15.3, 99.9, 115.7, 118.8, 120.3, 120.8, 121.7, 124.3, 126.7, 128.8, 129.7, 130.6, 131.4, 131.8, 135.2, 148.3, 149.1, 151.4, 152.1, 162.6.  LC-MS(m/z): 448(M, 100).
【０８３９】
合成例１１３
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１８７】
2009534457.tif 000220
【０８４０】
方法Ｈを４−（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）−２−アミノ−３−ニトロピリジン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を黄色固体（４５２ｍｇ、５３％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 2.04(s, 3H, CH3), 5.82(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 7.11(dd, 1H, Harom, J=2.4 Hz, J=6.8 Hz), 7.19(s, 2H, NH2), 7.36(m, 2H, Harom), 7.61(m, 1H, Harom), 7.69(t, 1H, Harom, J=7.9 Hz), 7.93(s, 1H, Harom), 8.01(d, 1H, HPy,6, J=5.6 Hz), 8.04(d, 1H, Harom, J=7.7 Hz), 10.26(s, 1H, NHamide). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 10.8, 118.8, 118.9, 120.0, 121.1, 124.0, 124.5, 126.5, 126.6, 126.8, 130.5, 136.2, 138.0, 148.2, 151.2, 153.1, 153.7, 158.4, 163.7.  LC-MS(m/z): 449(M+H, 100).
【０８４１】
合成例１１４
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−５−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１８８】
2009534457.tif 000221
【０８４２】
方法Ｈを４−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）−２−アミノ−３−ニトロピリジン（３１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を黄色固体（３２７ｍｇ、５３％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 3.78(s, 3H, CH3), 6.14(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 6.60(t, 1H, Harom, J=2.2 Hz), 7.18(bs, 2H, NH2), 7.27(t, 1H, Harom, J=1.8 Hz), 7.39(t, 1H, Harom, J=1.9 Hz), 7.68(t, 1H, Harom, J=7.9 Hz), 7.61(m, 1H, Harom), 7.89(s, 1H, Harom), 7.99(m, 1H, Harom, J=7.8 Hz), 8.05(d, 1H, HPy,6, J=5.6 Hz), 10.46(bs, 1H, NHamide). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 55.4, 101.1, 101.7, 103.2, 103.9, 120.1, 122.0, 124.1, 126.7, 128.2, 130.5, 136.6, 140.9, 148.2, 153.1, 153.7, 154.4, 158.2, 160.6, 163.9.  LC-MS(m/z): 465(M+H, 100).
【０８４３】
合成例１１５
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１８９】
2009534457.tif 000222
【０８４４】
方法Ｈを４−（３−アミノ−４−メチルフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）について使用して、表記化合物を暗色固体（７８１ｍｇ、９２％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 2.27(s, 3H, CH3), 6.01(d, 1H, HPy,5, J=5.6 Hz), 7.04(dd, 1H, Harom, J=8.3 HzおよびJ=2.6 Hz), 7.16(s, 2H, Harom), 7.28(d, 1H, Harom, J=2.4 Hz), 7.38(d, 1H, Harom, J=8.4 Hz), 7.62(m, 2H, Harom), 7.68(m, 1H, Harom), 7.91(s, 1H, Harom), 8.02(d, 1H, Harom, J=5.7 Hz), 10.12(s, 1H, NHamide). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 17.2, 100.5, 117.8, 118.0, 120.0, 120.9, 121.8, 124.0, 126.7, 128.1, 130.6, 131.6, 136.4, 137.3, 148.2, 150.9, 153.0, 153.7, 158.6, 163.7.  LC-MS(m/z): 449(M, 100).
【０８４５】
合成例１１６
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１９０】
2009534457.tif 000223
【０８４６】
方法Ｈを４−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミンおよび３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物を黄色固体（０．３３ｇ、８８％）として得た。1H NMR δ(DMSO): 6.09(d, 1H, Hpy,5, J=5.5Hz), 7.26(bs, 2H, NH2), 7.7(m, 3H, Harom), 7.90(s, 1H, Harom,2’), 8.0(d, 1H, Harom), 8.06(d, 1H, Hpy,6, J=5.5Hz), 10.4(bs, 1H, NHamide). 19F NMR δ(DMSO): -56.78(s, 1F, CF3), -118.54(s, 1F, aromF), -129.58(s, 1F, aromF).
【０８４７】
合成例１１７
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２，３，４−トリフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１９１】
2009534457.tif 000224
【０８４８】
方法Ｈを４−（５−アミノ−２，３，４−トリフルオロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミンおよび３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物（１４０ｍｇ、５７％）を得た。1H NMR δ(DMSO): 6.26(d, 1H, Hpy,5, J=5.5Hz), 7.35(s, 2H, NH2), 7.55(t, 1H, Harom,6’, J=6.5 Hz), 7.66(d, 1H, Harom), 7.71(t, 1H, Harom,5", J=8.0 Hz), 7.91(s, 1H, Harom,2"), 8.00(d, 1H, Harom), 8.08(d, 1H, Hpy,6, J=5.5Hz), 10.63(s, 1H, NHamide). 19F NMR δ(DMSO): -56.28(s, 3F, CF3), -141.42(d, 1F, aromF, J=21.5Hz), -152.31(d, 1F, aromF, J=21.5Hz), -156.04(t, 1F, F3, J=21.5Hz).
【０８４９】
合成例１１８
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−２−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１９２】
2009534457.tif 000225
【０８５０】
方法Ｈを４−（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミンおよび３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物を黄色固体（０．１５３ｇ、３３％）として得た。1H NMR δ(DMSO): 6.11(d, 1H, Hpy,5, J=5.5 Hz), 7.18(dd, 1H, Harom,5, J=3+9 Hz), 7.23(s, 2H, NH2), 7.53(d, 1H, Harom,2, J=3 Hz), 7.63(dt, 1H, Harom, J=1+8 Hz), 7.66(d, 1H, Harom,6, J=9 Hz), 7.70(t, 1H, Harom,5, J=8 Hz), 7.91(s, 1H, Harom,2’), 8.02(dt, 1H, Harom, J=1+8 Hz), 8.07(d, 1H, Hpy,6, J=5.5 Hz), 10.63(s, 1H, NHamide).  19F NMR δ(DMSO): -56.37(s, 3F, CF3).
【０８５１】
合成例１１９
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１９３】
2009534457.tif 000226
【０８５２】
方法Ｈを４−（３−アミノ−５−クロロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミンおよび３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライドについて使用して、表記化合物を黄色固体（０．１５５ｇ、７４％）として得た。1H NMR δ(DMSO): 6.21(d, 1H, Hpy,5, J=5.5 Hz), 7.13(t, 1H, Harom, J=2 Hz), 7.25(s, 2H, NH2), 7.58(t, 1H, Harom, J=2 Hz), 7.63(dt, 1H, Harom, J=1+8 Hz), 7.70(t, 1H, Harom,5, J=8 Hz), 7.86(d, 1H, Harom, J=2 Hz), 7.89(s, 1H, Harom,2’), 8.02(dt, 1H, Harom, J=1+8 Hz), 8.09(d, 1H, Hpy,6, J=5.5 Hz), 10.6(s, 1H, NHamide).  19F NMR δ(DMSO): -56.77(s, 3F, CF3).  MS m/z 469/71(M++1).
【０８５３】
（ＸＶ）ピリドイミダゾロン中間体からのスルホンアミドの合成（スキーム３による）
【０８５４】
合成例１２０
４−クロロ−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＣＪＳ３６８４）
【化１９４】
2009534457.tif 000227
【０８５５】
方法Ｋ：７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（３ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（２ｍＬ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼン−１−スルホニルクロライド（４４．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を室温で２０時間撹拌し、その後溶媒を真空除去した。取得した残渣をアセトン（４ｍＬ）に溶解させ、水を添加して、固体を沈殿させた。この固体を回収し、水（２×２ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表記化合物を灰白色固体（３８ｍｇ、６０％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.23(d, 1H, HPy,5, J=5.78 Hz), 6.76-6.98(m, 3H, Harom), 7.35(m, 1H, Harom), 7.73(m, 1H, Harom), 7.94-7.96(m, 2H, Harom), 8.05(d, 1H, HPy,6, J=5.78 Hz), 10.62(s, 1H, NHSO2), 11.13(s, 1H, NHPy3), 11.40(s, 1H, NHPy2). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 106.31, 111.11, 113.80, 115.61, 116.73, 121.97, 125.78, 131.10, 132.18, 132.33, 133.22, 135.76, 138.47, 138.57, 141.13, 144.01, 147.23, 154.15, 155.11. HRMS(EI): m/z [M + H] C19H13ClF3N4O4Sとして算出: 485.0298; 実測値: 485.0297.
【０８５６】
合成例１２１
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（ＣＪＳ３６９１）
【化１９５】
2009534457.tif 000228
【０８５７】
方法Ｋを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライドについて使用して、表記化合物を灰白色固体（５１ｍｇ、８４％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): ): 6.20(br s, 1H, HPy,5), 6.78(s, 1H, Harom), 6.86(d, 1H, Harom, J=7.5 Hz), 6.98(d, 1H, Harom, J=7.4 Hz), 7.31-7.35(m, 1H, Harom), 7.64-7.86(m, 5H, Harom), 10.57(s, 1H, NHSO2), 11.13(s, 1H, NHPy3), 11.39(s, 1H, NHPy2). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 106.18, 110.92, 113.71, 115.35, 116.48, 118.88, 121.88, 125.77, 125.83, 130.96, 131.93, 138.77, 141.03, 141.15, 144.12, 147.19, 148.23, 154.15, 154.99. HRMS(EI): m/z [M + H] C19H14F3N4O5Sとして算出: 467.0637; 実測値: 467.0644.
【０８５８】
合成例１２２
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＣＪＳ３６９２）
【化１９６】
2009534457.tif 000229
【０８５９】
方法Ｋを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよび３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライドについて使用して、表記化合物を灰白色固体（４２ｍｇ、７２％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.19(d, 1H, HPy,5, J=5.5 Hz), 6.78(s, 1H, Harom), 6.86(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 6.98(d, 1H, Harom, J=7.5 Hz), 7.31-7.35(m, 1H, Harom), 7.74(d, 1H, HPy,6, J= 5.5 Hz), 7.82-7.85(m, 1H, Harom), 7.96-8.06(m, 4H, Harom), 10.57(s, 1H, NHSO2), 11.13(s, 1H, NHPy3), 11.39(s, 1H, NHPy2). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 106.21, 110.98, 113.74, 115.45, 116.59, 123.09, 123.24, 129.88, 130.68, 131.02, 131.08, 138.71, 138.72, 140.20, 141.16, 144.09, 147.21, 154.15, 155.04. HRMS(EI): m/z [M + H] C19H14F3N4O4Sとして算出: 451.0688; 実測値: 451.0687.
【０８６０】
合成例１２３
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（ＣＪＳ３６９３）
【化１９７】
2009534457.tif 000230
【０８６１】
方法Ｋを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよびベンゼンスルホニルクロライドについて使用して、表記化合物を茶色固体（２５ｍｇ、５０％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): ): 6.21(s, 1H, HPy,5), 6.77(s, 2H, Harom), 6.95(s, 1H, Harom), 7.29(s, 1H, Harom), 7.53-7.86(m, 6H, Harom), 10.44(s, 1H, NHSO2), 11.12(s, 1H, NHPy3), 11.39(s, 1H, NHPy2). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 106.39, 110.14, 113.74, 114.64, 115.83, 126.61, 129.33, 130.82, 133.09, 139.13, 139.36, 141.25, 144.12, 147.16, 154.15, 154.97. HRMS(EI): m/z [M + H] C18H15N4O4Sとして算出: 383.0814; 実測値: 383.0815.
【０８６２】
合成例１２４
Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ナフタレン−１−スルホンアミド（ＣＪＳ３６９４）
【化１９８】
2009534457.tif 000231
【０８６３】
方法Ｋを７−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンおよびナフタレン−１−スルホニルクロライドについて使用して、表記化合物を茶色固体（３２ｍｇ、５７％）として得た。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 6.09(d, 1H, HPy,5, J=6.0 Hz), 6.68(m, 2H, Harom), 6.87(d, 1H, Harom, J=8.5 Hz), 7.20(ps t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.60(ps t, 1H, Harom, J=7.5 Hz), 7.65-7.73(m, 3H, Harom+Py,6), 8.08(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 8.12(d, 1H, Harom, J=7.5 Hz), 8.23(d, 1H, Harom, J=8.5 Hz), 8.67(d, 1H, Harom, J=8.5 Hz), 10.83(s, 1H, NHSO2), 11.08(s, 1H, NHPy3), 11.39(s, 1H, NHPy2). 13C-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 106.48, 108.98, 113.81, 114.02, 114.77, 124.06, 124.40, 127.03, 127.33, 128.21, 129.13, 129.97, 130.73, 133.74, 133.92, 134.60, 139.14, 141.21, 143.88, 147.15, 154.13, 155.01. HRMS(EI): m/z [M + H] C22H17N4O4Sとして算出: 433.0971; 実測値: 433.0969.
【０８６４】
（ＸＶＩ）リバースアミドリンカーを持つ化合物の合成
【０８６５】
合成例１２５
３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル
【化１９９】
2009534457.tif 000232
【０８６６】
方法Ａを３−ヒドロキシ安息香酸メチルについて使用して、表記化合物（７６０ｍｇ、５３％）を得た。1H-NMR(DMSO), δ(ppm), J(Hz): 3.86(s, 3H, Me), 6.04(d, 1H, HPyr, J=6.0 Hz), 7.23(s, 2H, NH2), 7.52(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.63-7.66(m, 1H, Harom), 7.88(d, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 8.04(d, 1H, HPyr); LC-MS m/z: 290 [M ++H], 100.
【０８６７】
合成例１２６
３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル
【化２００】
2009534457.tif 000233
【０８６８】
方法Ｄを３−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチルについて使用して、表記化合物（６８０ｍｇ、１００％）を得た。1H-NMR(DMSO), δ(ppm), J(Hz): 3.83(s, 3H, Me), 4.54(s, 2H, NH2), 5.68(s, 2H, NH2), 6.12(d, 1H, HPyr, J=6.0 Hz), 7.27-7.32(m, 1H, Harom), 7.43(d, 1H, Harom, J=1.5 Hz), 7.52(t, 1H, Harom, J=8.0 Hz), 7.69(d, 1H, HPyr); LC-MS m/z: 260 [M++H], 100.
【０８６９】
合成例１２７
３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）安息香酸メチル
【化２０１】
2009534457.tif 000234
【０８７０】
方法Ｅを３−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチルについて使用して、表記化合物（５２ｍｇ、７％）を得た。1H-NMR(DMSO), δ(ppm), J(Hz): 3.85(s, 3H, Me), 6.51(d, 1H, HPy,5, J =5.9 Hz), 7.42-7.46(m, 1H, Harom,Ph), 7.57-7.62(m, 2H, Harom,Ph), 7.81(d, 2H, Harom+Py,6), 11.19(s, NH, NHPy), 11.41(s, NH, NHPy). LC-MS m/z: 286 [M++H], 100.
【０８７１】
合成例１２８
３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ＣＪＳ３２５６）
【化２０２】
2009534457.tif 000235
【０８７２】
方法Ｌ：３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）安息香酸メチル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、および１Ｍ  ＨＣｌで反応を停止させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水およびジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物をろ過によって回収して、表記化合物を灰白色固体（７ｍｇ、１６％）として得た。1H-NMR(DMSO), δ(ppm), J(Hz): 6.49(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 7.10(d, 1H, Harom, J=7.0 Hz), 7.39(d, 1H, Harom,Ph, J=8.0 Hz), 7.48(t, 1H, Harom,Ph, J=8.0 Hz), 7.62(t, 1H, Harom,Ph, J=8.0 Hz), 7.74(s, 1H, Harom), 7.82(d, 2H, Harom+Py,6), 7.48(d, 1H, Harom,Ph, J=8.0 Hz), 7.91(s, 1H, Harom), 10.52(s, 1H, NHamide), 11.24(s, NH, NHPy), 11.44(s, NH, NHPy). LC-MS m/z: 431 [M++H], 100.
【０８７３】
合成例１２９
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンズアミド
（ＣＪＳ３９０６）
【化２０３】
2009534457.tif 000236
【０８７４】
方法Ｌ２：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１３ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液にＡｌＭｅ３の溶液（トルエン中２Ｍ溶液、２６０μＬ、０．５２７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了後、混合物を室温にし、撹拌を３０分継続した。その後、３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１９時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、５％ａｑ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で注意深く反応停止させた。溶媒の蒸発後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再び入れ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空蒸発させた。取得した残渣をクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ）にかけて、表記化合物を明黄色固体（５４ｍｇ、３３％）として取得した。1H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6): 1.30(s, 9H, tBu), 6.39(s, 1H, Hpyrrazole)6.51(d, 1H, HPy,5, J=5.9 Hz), 7.31(t, 1H, Harom, J=7.4 Hz), 7.37(dd, 1H, Harom, J=8.0 Hz , J=2.3 Hz), 7.41-7.44(m, 2H, Harom), 7.49-7.51(m, 2H, Harom), 7.55-7.62(m, 2H, Harom), 7.71(d, 1H, Harom, J=8.1 Hz), 7.82(d, 1H, HPy,6, J=5.9 Hz), 10.34(s, 1H, NHamide), 11.18(s, 1H, NHurea), 11.42(s, 1H, NHurea).  LC-MS(m/z): 469(M+H).
【０８７５】
生物学的方法−キナーゼアッセイＮｏ．１
以下のプロトコルにしたがって実施するキナーゼアッセイによって、化合物を評価した。
【０８７６】
１．３種の原溶液：ＡＢ溶液、出発混合液、および希釈バッファーの調製。
【表１２】
2009534457.tif 000237
【表１３】
2009534457.tif 000238
【表１４】
2009534457.tif 000239
【０８７７】
２．Ｂ−ＲＡＦ希釈液の調製：
Ｂ−ＲＡＦ希釈液（１）＝Ｖ６００ＥＢ−ＲＡＦ  ７．５μＬ＋希釈バッファー３０μＬを混合。  
（これは１：５希釈率）
Ｂ−ＲＡＦ希釈液（０．１）＝Ｖ６００ＥＢ−ＲＡＦ希釈液（１）２０μＬ＋希釈バッファー１８０μＬを混合。  
（これはさらに１：１０希釈率、したがって総Ｂ−ＲＡＦ希釈率は５０倍）
３．ＡＢ溶液７００μＬ＋Ｂ−ＲＡＦ希釈液（０．１）１７５μＬを混合。  
この溶液を以後ＡＢ０．１と称する。  
４．ＡＢ０．１溶液２４．５μＬを以下に示す番号を付けたチューブに添加。  
（注記：各反応を３回ずつ試験する）
５．ＡＢ溶液２０μＬを未使用（blowout）および空ベクター対照チューブに添加。  
６．ＤＭＳＯ、Ｈ２Ｏその他を下記のように対照チューブに添加。  
７．下記のように、（ＤＭＳＯで希釈した）所望の濃度の試験化合物０．５μＬを適切なチューブに添加。（注記：試験化合物原液濃度は１００ｍＭ）
【表１５】
2009534457.tif 000240
【０８７８】
８．チューブを３０℃で１０分インキュベート。  
９．出発混合液５μＬを各チューブに１５秒間隔で添加し、出発溶液の添加後、各チューブを緩やかに撹拌し、３０℃で１０分インキュベート。  
１０．チューブ内の反応溶液２０μＬをＰ８１紙の小片（番号付与済み）に置くことによって、反応を停止させ、この紙を７５ｍＭオルトリン酸中に投入。これを各チューブについて１５秒毎に反復。  
１１．全反応の停止後、酸を新しい酸と交換。  
１２．これらの洗浄を１５分毎にさらに２回実施。  
１３．酸からの紙を取り出し、番号付与済みのチューブに投入。  
１４．Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｅｒｅｎｋｏｖカウンターを使用して、放射レベルをカウント。
【０８７９】
生物学的方法−キナーゼアッセイＮｏ．２（ＤＥＬＦＩＡ）
以下のプロトコルにしたがって実施するキナーゼアッセイによって、化合物を評価した。
【０８８０】
以下の試薬を調製した：
ＤＥＬＦＩＡキナーゼバッファー（ＤＫＢ）：
【表１６】
2009534457.tif 000241
【０８８１】
ＭＯＰＳ＝３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸（Ｓｉｇｍａ  Ｍ３１８３）
ＥＧＴＡ＝エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（Ｓｉｇｍａ  Ｅ３８８９）
ＤＫＢ１（Ｂ−ＲＡＦおよびＭＥＫタンパク質を含むＤＫＢ）：
ＤＫＢ４９５０μＬおよび２．５ｍｇ／ｍｌ  ＧＳＴ−ＭＥＫ原液５０μＬを混合する（４０μＬ中ＭＥＫ１ｍｇとなる）。次に、Ｂ−ＲＡＦ２２．５μＬを添加して、４０μＬ中Ｂ−ＲＡＦ〜０．２μＬとする。
【０８８２】
ＤＫＢ２（ＭＥＫタンパク質を含むＤＫＢ）：
ＤＫＢ４９５０μＬおよび２．５ｍｇ／ｍｌ  ＧＳＴ−ＭＥＫ原液５０μＬを混合する（４０μＬ中ＭＥＫ１ｍｇとなる）。未使用（ＢＯ）および空ベクター（ＥＶ）対照にこれを５００μＬ使用する。
【０８８３】
ＡＴＰ：
１００ｍＭ原液を５００μＭに希釈して、アッセイ中の最終濃度を１００μＭとする。
【０８８４】
阻害剤（試験化合物）：
１００ｍＭ原液を薬物プレートのＤＭＳＯに１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１、０．０００３、０．０００１ｍＭに希釈して、その結果アッセイ中の濃度が１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１μＭとなる。
【０８８５】
一次抗体：
ＤＥＬＦＩＡアッセイバッファー（ＡＢ）中に１：１０００に希釈したＰｈｏｓｐｈｏ−ＭＥＫ１／２  ＣＳＴ  ＃９１２１Ｓ。使用前にＡＢ中の抗体を室温で３０分、予備インキュベートする。
【０８８６】
二次抗体：
ＤＥＬＦＩＡアッセイバッファー（ＡＢ）中に１：１０００に希釈した抗−ウサギ−Ｅｕｒ標識二次Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＡＤ０１０５。使用前にＡＢ中の抗体を室温で３０分、予備インキュベートする。（一次および二次抗体を同時にインキュベートした）
【０８８７】
Ｔｗｅｅｎ：
水中０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０
アッセイバッファー：
ＤＥＬＦＩＡアッセイバッファーＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃４００２−００１０
強化溶液：
ＤＥＬＦＩＡ強化溶液Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃４００１−００１０
アッセイプレート：
９６ウェルグルタチオン被覆ブラックプレートＰｅｒｂｉｏ  ＃１５３４０
【０８８８】
手順：
１．ウェルをＴＢＳ中５％ミルクで１時間、予備ブロックする。  
２．ＷａｓｈウェルをＴＢＳ２００μＬで３回洗浄する。  
３．全阻害剤（試験化合物）、ＤＭＳＯ対照、および場合によってその他の対照化合物について、ＤＫＢ１ｓ４０μＬをプレートに入れる。  
４．ＢＯおよびＥＶウェルについてＤＫＢ２  ４０μＬをプレートに入れる。  
５．所望のプレート配置にしたがって、阻害剤（試験化合物）を１ウェルについて０．５μＬを添加する。  
６．ビヒクル対照ウェルにＤＭＳＯ  ０．５μＬを添加する。  
７．ＢＯおよびＥＶウェルにＢ−ＲＡＦ  ２μＬを添加する。  
８．阻害剤（試験化合物）とともに室温で１０分、振蕩しながら予備インキュベートする。  
９．ＤＫＢ中５００μＭ  ＡＴＰ原液１０μＬを添加して、１００μＭアッセイ濃度とする。  
１０．プレートをＴｏｐＳｅａｌで密封し、室温で振蕩しながら４５分インキュベートする。  
１１．プレートを０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０／水２００μＬで３回洗浄して、反応を停止させる。  
１２．１ウェルについて抗体混合物５０μＬを添加して、室温１時間、振蕩しながらインキュベートする。  
１３．プレートを０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０／水２００μＬで３回洗浄する。  
１４．１ウェルについてＤＥＬＦＩＡ強化溶液１００μＬを添加し、フォイルでふたをして、室温で３０分、振蕩しながらインキュベートする。  
１５．ＶｉｃｔｏｒでＥｕｒｏｐｉｕｍプロトコルを使用して読み取る。
【０８８９】
生物学的方法−細胞基準のアッセイ
以下のプロトコルにしたがって実施する細胞基準アッセイを使用して、化合物を評価した。
【０８９０】
０日目：
９６−ウェルプレート中の培地９９μＬに１６，０００細胞／ウェルをプレーティングする。
【０８９１】
１日目：
１．細胞に阻害剤１μＬを添加（合計溶液１μＬ）。  
２．細胞を試験化合物とともに３７℃で６時間、インキュベート。  
３．全ウェルから溶液を吸引除去。  
４．１ウェルについて４％ホルムアルデヒド／０．２５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００  ＰＢＳ１００μＬで細胞を固定。  
５．プレートを４℃で１時間、インキュベート。  
６．固定溶液を吸引除去し、１ウェルについてＴＢＳ３００μＬを添加。  
７．プレートを４℃で一晩放置。
【０８９２】
２日目：
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