(57)【要約】  本発明は、下記一般式(I)【化１】2009532417.tif 000187（式中、基R1、R2及びR3は、特許請求の範囲及び明細書の定義通りである）の新規チアゾリルジヒドロインダゾール、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物、並びに妥当な場合、その薬理学的に安全な酸付加塩、溶媒和物及び水和物、並びにこれらのチアゾリルジヒドロインダゾールの調製方法及びその薬物としての使用に関する。【選択図】なし
2009532417.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)：
【化１】
2009532417.tif 000159
（式中、
R1は、水素、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-CHMe-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2又はCO-NHR4を表し；
R2は、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルキニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルキニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルキニル-及びC2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルキニルの中から選択される基（任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよい）を表し；
R3は、C6-C14-アリール、C1-6-アルキル-C6-C14-アリール、C2-6-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-6-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C1-12-アルキル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルケニル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルキニル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルキニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルキニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルキニル-及びC2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルキニルの中から選択される基（任意に基R5及び3個までの基R6で置換されていてもよい）；
又は任意に置換されていてもよい下記基
【化２】
2009532417.tif 000160
（式中、
n、mは相互独立に1又は2を表す）
を表し;
R4は、C1-4-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル-及びハロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し；
R5は、CONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9及び-C1-4-アルキル-CONR8R9を表し；
R6は、同一又は異なってよく、F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2、
又はO-C1-3-アルキル、O-C3-4-アルケニル、O-C3-4-アルキニル、C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル及びC2-3-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C2-4-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C6-C14-アリール-C2-4-アルケニル、C6-C14-アリール-C2-4-アルキニル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C2-4-アルケニル-及びC5-C10-ヘテロアリール-C2-4-アルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R7は、水素、COR9、CONR8R9、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール、C1-10-アルキル-C6-C14-アリール、C2-10-アルケニル-C6-C14-アリール-、C2-10-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C1-12-アルキル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルケニル-C5-C10-ヘテロアリール-及びC3-12-アルキニル-C5-C10-ヘテロアリールの中から選択される基（任意に基R14及び基R13で置換されていてもよい）を表し；
R8は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C6-C14-アリール-C3-10-アルケニル-及びC6-C14-アリール-C3-10-アルキニル、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキニル、C1-4-アルキル-O-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C4-6-アルケニル-及びC1-4-アルキル-O-C4-6-アルキニル-の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し；
R9は、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-12-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-12-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール-C3-12-アルケニル、C6-C14-アリール-C3-12-アルキニル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、NR11R12-C3-8-シクロアルキル、NR11R12-C5-8-シクロアルケニル-及びNR11R12-C5-8-シクロアルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、又は
任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q基（該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む）を表し、
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい）を形成し（ここで、p、qは、相互独立に0、1又は2を表す）；
或いは
NR8R9が、5員〜6員ヘテロ環式基（任意に、さらにN原子を含んでよく、かつ任意にR10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい）、又は
下記基
【化３】
2009532417.tif 000161
（式中、
z、q、g、dは、相互独立に1、2又は3を表す）
を表し；
R10は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-7-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-7-シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び(NR4)2CH-C1-10-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R11、R12は、同一又は異なってよく、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-及びC3-6-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
或いは
R11とR12が一緒に4員〜7員アルキル鎖（任意にへテロ原子を含んでよい）を形成し；
R13は、F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2又はC1-4-アルキル-Oを表し、
R14は、NR11R12、又は任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q基（該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む）を表し、或いは
R13とR14が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい）を形成している）
の化合物であって、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び水和物でよい、前記化合物。
【請求項２】
式中、
R1及びR3〜R14が前記意味を有し、かつ
R2が、任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよい、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル-及びC2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキルの中から選択される基を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
R1、R2及びR4〜R14が前記意味を有し、かつ
R3が、フェニル及びC5-6-シクロアルキルの中から選択される基（任意に基R5及び3個までの基R6で置換されていてもよい）、
又は任意に置換されていてもよい下記基
【化４】
2009532417.tif 000162
（式中、
n、mは、相互独立に1又は2を表す）
を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
R1〜R7及びR10〜R14が前記意味を有し、かつ
R8が、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル及びC1-4-アルキル-O-C2-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し；
R9が、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q-（該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む）を表し、
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい）を形成し（ここで、p、qは、相互独立に0、1又は2を表す）；
或いは
NR8R9が、5員〜6員ヘテロ環式基（任意にさらにN原子を含んでよく、かつ任意に、R10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい）、又は
下記基
【化５】
2009532417.tif 000163
（式中、
z、q、g、dは、相互独立に1、2又は3を表す）
を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
式中、
R1〜R7及びR10〜R14が前記意味を有し、かつ
R8が、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R9が、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は下記一般式(A1)〜(A12)
【化６】
2009532417.tif 000164
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい）を形成し（ここで、p、qは、相互独立に0、1又は2を表す）；
或いは
NR8R9が、下記一般式(B1)〜(B8)
【化７】
2009532417.tif 000165
（式中、
z、q、g、dは、相互独立に1、2又は3を表す）
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表す、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
式中、
R1〜R8及びR10〜R12が前記意味を有し、かつ
R7がCOR9又はCONR8R9を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
式中、
R1〜R5及びR7〜R14が前記意味を有し、かつ
R6が、同一又は異なってよく、F、Cl、CF3、又は
任意に置換されていてもよい基O-C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルを表す、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
式中、
R4〜R6及びR10〜R12が前記意味を有し、かつ
R1がCO-CH3、CO-CH2-R4を表し、
R2が、任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよいシクロプロピルを表し、
R3が、任意に置換されていてもよい下記式
【化８】
2009532417.tif 000166
（式中、
n、mは、相互独立に1又は2を表す）
の基を表し、
R7が水素、COR9、又はCONR8R9を表し、
R8が水素又はC1-10-アルキルを表し、
R9が水素、又は
C3-8-シクロアルキル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は下記一般式(A1)〜(A12)
【化９】
2009532417.tif 000167
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
或いは
NR8R9が、1〜3個のN原子を含有する5員〜6員ヘテロ環式基（任意に、R10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい）を表す、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
式中、
R4〜R6及びR10〜R12が前記意味を有し、かつ
R1が、CO-CH3、CO-CH2-R4を表し；
R2が、任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキルを表し；
R3が、フェニル及びC5-6-シクロアルキルの中から選択される基（任意にR5及び3個までのR6で置換されていてもよい）を表し；
R5が、NR8R9、CONR8R9、NR8COR9又は-C1-4-アルキル-CONR8R9を表し；
R6が、同一又は異なってよく、F、Cl、Br、CF3、又はO-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル及びC6-C14-アリール-C1-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し；
R8が、水素、又は
任意に置換されていてもよいC1-10-アルキルを表し；
R9が水素、又は
C1-12-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
下記一般式(A1)〜(A12)
【化１０】
2009532417.tif 000168
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい）を形成し（ここで、p、qは相互独立に0、1又は2を表す）；
或いは
NR8R9が、下記一般式(B1)〜(B8)
【化１１】
2009532417.tif 000169
（式中、
z、q、g、dは相互独立に1、2又は3を表す）
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R10が、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び(NR4)2CH-C1-10-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表す、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬組成物として使うための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
その病理がPI3-キナーゼの活性に関係する疾患の治療用医薬組成物を調製するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、治療的に有効な用量の式(I)の化合物が治療的利益を与えうる、前記使用。
【請求項１２】
前記疾患が、気道の炎症性及びアレルギー性疾患であることを特徴とする請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
前記疾患が、慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、α-1-抗トリプシン欠損症、咳嗽、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、種々の原因の間質性肺炎(例えば放射線誘発若しくは吸引起因又は感染性間質性肺炎)、膠原病(例えばエリテマトーデス)、全身性強皮症、サルコイドーシス及びベック病の中から選択されることを特徴とする請求項11又は12に記載の使用。
【請求項１４】
前記疾患が、皮膚の炎症性及びアレルギー性疾患に関することを特徴とする請求項11に記載の使用。
【請求項１５】
前記疾患が、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症(円形毛髪損失)、多形滲出性紅斑(スティーヴェンズ-ジョンソン症候群)、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、発疹（じんま疹）、エリテマトーデス、濾胞性及び表面膿皮症、内因性及び外因性ざ瘡、酒さ性ざ瘡並びに他の炎症性及びアレルギー性又は増殖性皮膚疾患の中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項11又は14に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患が、眼の炎症に関することを特徴とする請求項11に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が、例えば真菌又は細菌感染に起因する等の種々の結膜の炎症(結膜炎)、アレルギー性結膜炎、過敏性結膜炎、薬物誘発結膜炎、角膜炎及びブドウ膜炎の中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項11又は16に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が、鼻粘膜の疾患に関することを特徴とする請求項11に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎及び鼻ポリープの中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項11又は18に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患が、自己免疫反応に関係する炎症性又はアレルギー性状態に関することを特徴とする請求項11に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が、クローン病、潰瘍性結腸炎、全身性エリテマトーデス、慢性肝炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎の中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項11又は20に記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患が、腎臓の炎症に関することを特徴とする請求項11に記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患が、糸球体腎炎、間質性腎炎及び特発性ネフローゼ症候群の中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項11又は22に記載の使用。
【請求項２４】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項２５】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する請求項24に記載の吸入によって投与される医薬製剤。
【請求項２６】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する請求項24に記載の経口投与される医薬製剤。
【請求項２７】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の1つ以上の化合物に加え、さらなる活性物質として、ベータミメティック、抗コリン薬、コルチコステロイド、他のPDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビターの分類から選択される1つ以上の化合物又はその二種若しくは三種の組合せを含有する組み合せ薬物。
【請求項２８】
下記一般式(I)
【化１２】
2009532417.tif 000170
（式中、
基R2は前記意味を有し、
R3'は、4-PhCOOMe、4-PhNO2、4-ピペリジル、シス/トランス-4-アルコキシカルボニルシクロヘキシル及び4-メトキシカルボニル-メチル-フェニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
かつ
Y=C1-C4-アルキル又は-S-C1-C4-アルキル）
の化合物の調製方法であって、
(a)下記式(II)
【化１３】
2009532417.tif 000171
の化合物を下記式(III)
【化１４】
2009532417.tif 000172
（式中、R2は前記意味を有する）
の化合物と反応させること、
及び
(b)工程(a)の結果生じる下記式(IV)
【化１５】
2009532417.tif 000173
の化合物を下記式(V)
【化１６】
2009532417.tif 000174
（式中、
R3'は前記意味を有する）
の化合物と反応させ、かつ環化させて式(VI)の化合物を得ること
を特徴とする前記方法。
【請求項２９】
下記一般式(Ib)
【化１７】
2009532417.tif 000175
（式中、
R2、R6、R8及びR9は前記意味を有し、
Gはフェニル又はシクロヘキシルを表し、かつ
Xは0又は1を表す）
の化合物の調製方法であって、
(a)下記式(VIa)
【化１８】
2009532417.tif 000176
（式中、
R2、R6及びYは前記意味を有する）
の化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させて下記式(VII)
【化１９】
2009532417.tif 000177
の化合物を形成すること
及び
(b)工程(a)の結果生じる式(VII)の化合物を下記式(VIII)
【化２０】
2009532417.tif 000178
（式中、R8及びR9は前記意味を有する）
の化合物と反応させて式(Ib)の化合物を形成すること
を特徴とする前記方法。
【請求項３０】
下記一般式(Ic)又は(Id)
【化２１】
2009532417.tif 000179
（式中、
R2、R6、R8、R9及びYは前記意味を有する）
の化合物の調製方法であって、
(a)下記式(VIb)
【化２２】
2009532417.tif 000180
の化合物を還元して下記式(IX)
【化２３】
2009532417.tif 000181
の化合物を形成すること
及び
工程(a)の結果生じる式(IX)の化合物を還元的アミノ化によって反応させて式(Ic)又は(Id)の化合物を形成することを特徴とする前記方法。
【請求項３１】
下記一般式(Ie)、(If)又は(Ig)
【化２４】
2009532417.tif 000182
（式中、
R2、R7、R8、R9及びYは前記意味を有する）
の化合物の調製方法であって、
下記式(VIc)
【化２５】
2009532417.tif 000183
の化合物を還元的アミノ化によって反応させて式(Ie)、(If)又は(Ig)の化合物を形成することを特徴とする前記方法。
【請求項３２】
下記一般式(VI)
【化２６】
2009532417.tif 000184
（式中、R2、R3'及びYは前記意味を有する）
の化合物であって、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよい、前記化合物。
【請求項３３】
下記一般式(IX)
【化２７】
2009532417.tif 000185
（式中、R2、R6及びYは前記意味を有する）
の化合物であって、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよい、前記化合物。
【請求項３４】
一般式(VII)
【化２８】
2009532417.tif 000186
（式中、R2、R6及びYは前記意味を有する）
の化合物であって、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよい、前記化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記一般式(I)の新規チアゾリル-ジヒドロ-インダゾール、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物（任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び水和物でよい）、並びにこれらのチアゾリル-ジヒドロ-インダゾールの調製方法及びその医薬組成物としての使用に関する。
【０００２】
【化１】
2009532417.tif 000003
【０００３】
（式中、基R1、R2、及びR3は、特許請求の範囲及び本明細書で与える意味を有する。）
【０００４】
〔発明の背景〕
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)はリン酸基の、ホスホイノシチドのイノシトール環の3'-位への転移を触媒する脂質キナーゼのサブファミリーである。
PI3-キナーゼは、例えば細胞の成長及び分割プロセス、細胞骨格変化の制御及び細胞内輸送プロセスの調節等の多くの細胞プロセスで役割がある(Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001; 70:535-602)。
PI3-キナーゼは、例えば乳癌、卵巣癌又は膵癌等の多くの腫瘍、結腸、乳房又は肺の癌腫等の多くの腫瘍タイプで役割を果たしうるが、特に例えばクローン病又はリウマチ性関節炎等の自己免疫性疾患において、或いは心臓血管系、例えば心臓肥大の発症において役割を果たしうる(Oudit et al., Circulation. 2003 Oct 28;108(17):2147-52)。PI3-キナーゼモジュレーターは比較的副作用が少ない抗炎症療法の可能な方法を代表しうる(Ward and Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Aug;3(4):426-34)。
炎症性疾患を治療するためのPI3-キナーゼインヒビターは文献公知である。そして、WO 03/072557は5-フェニルチアゾール誘導体を開示し、WO 04/029055は環付加したアゾールピリミジンを開示し、かつWO 04/007491はアゾリジノン-ビニル結合ベンゼン誘導体を開示している。さらに、2つの明細書WO 04/052373及びWO 04/056820は、ベンゾオキサジン及びベンゾオキサジン-3-オン誘導体を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、そのPI3-キナーゼモジュレーターとしての医薬活性のおかげで、炎症性又はアレルギー性疾患の処置で治療的に使用しうる新規化合物を提供することである。これらの疾患の例として、炎症性及びアレルギー性呼吸器愁訴、炎症性及びアレルギー性皮膚愁訴、炎症性眼病、鼻粘膜の疾患、自己免疫反応又は腎臓炎症に関与する炎症性又はアレルギー性疾患が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
〔発明の詳細な説明〕
驚くべきことに、式(I)の化合物（式中、R1〜R3は後述する意味を有する）を利用して、上記問題が解決されることが分かった。
特に、式(I)の化合物がPI3-キナーゼのインヒビターとして、特にPI3-キナーゼγのインヒビターとして作用することが分かった。従って、本発明の化合物を例えば呼吸器愁訴の治療のために使用できる。
従って、本発明は、下記一般式(I)の化合物に関し、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び水和物でよい。
【０００７】
【化２】
2009532417.tif 000004
【０００８】
（式中、
R1は、水素、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-CHMe-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2又はCO-NHR4を表し；
R2は、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルキニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルキニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルキニル-及びC2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルキニルの中から選択される基（任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよい）を表し；
R3は、C6-C14-アリール、C1-6-アルキル-C6-C14-アリール、C2-6-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-6-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C1-12-アルキル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルケニル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルキニル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルキニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルキニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルキニル-及びC2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルキニルの中から選択される基（任意に基R5及び3個までの基R6で置換されていてもよい）；
又は任意に置換されていてもよい下記基
【０００９】
【化３】
2009532417.tif 000005
【００１０】
（式中、
n、mは相互独立に1又は2を表す）
を表し;
R4は、C1-4-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル-及びハロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し；
R5は、CONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9及び-C1-4-アルキル-CONR8R9を表し；
R6は、同一又は異なってよく、F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2、
又はO-C1-3-アルキル、O-C3-4-アルケニル、O-C3-4-アルキニル、C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル及びC2-3-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C2-4-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C6-C14-アリール-C2-4-アルケニル、C6-C14-アリール-C2-4-アルキニル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C2-4-アルケニル-及びC5-C10-ヘテロアリール-C2-4-アルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R7は、水素、COR9、CONR8R9、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール、C1-10-アルキル-C6-C14-アリール、C2-10-アルケニル-C6-C14-アリール-、C2-10-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C1-12-アルキル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルケニル-C5-C10-ヘテロアリール-及びC3-12-アルキニル-C5-C10-ヘテロアリールの中から選択される基（任意に基R14及び基R13で置換されていてもよい）を表し；
R8は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C6-C14-アリール-C3-10-アルケニル-及びC6-C14-アリール-C3-10-アルキニル、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキニル、C1-4-アルキル-O-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C4-6-アルケニル-及びC1-4-アルキル-O-C4-6-アルキニル-の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し；
R9は、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-12-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-12-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール-C3-12-アルケニル、C6-C14-アリール-C3-12-アルキニル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、NR11R12-C3-8-シクロアルキル、NR11R12-C5-8-シクロアルケニル-及びNR11R12-C5-8-シクロアルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、又は
任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q基（該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む）を表し、
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい）を形成し（ここで、p、qは、相互独立に0、1又は2を表す）；
或いは
NR8R9が、5員〜6員ヘテロ環式基（任意に、さらにN原子を含んでよく、かつ任意にR10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい）、又は
下記基
【００１１】
【化４】
2009532417.tif 000006
【００１２】
（式中、
z、q、g、dは、相互独立に1、2又は3を表す）
を表し；
R10は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-7-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-7-シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び(NR4)2CH-C1-10-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R11、R12は、同一又は異なってよく、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-及びC3-6-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
或いは
R11とR12が一緒に4員〜7員アルキル鎖（任意にへテロ原子を含んでよい）を形成し；
R13は、F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2又はC1-4-アルキル-Oを表し、
R14は、NR11R12、又は任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q基（該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む）を表し、或いは
R13とR14が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい）を形成している。）
【００１３】
好ましくは、式中、
R1及びR3〜R14が前記意味を有し、かつ
R2が、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル-及びC2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキルの中から選択される基（任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよい）を表す、
式(I)の化合物である。
また、式中、
R1、R2及びR4〜R14が前記意味を有し、かつ
R3が、フェニル及びC5-6-シクロアルキルの中から選択される基（任意に基R5及び3個までの基R6で置換されていてもよい）、
又は任意に置換されていてもよい下記基
【００１４】
【化５】
2009532417.tif 000007
【００１５】
（式中、
n、mは、相互独立に1又は2を表す）
を表す、式(I)の化合物も好ましい。
また、式中、
R1〜R7及びR10〜R14が前記意味を有し、かつ
R8が、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル及びC1-4-アルキル-O-C2-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R9が、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q-（該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む）を表し、
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい）を形成し（ここで、p、qは、相互独立に0、1又は2を表す）；
或いは
NR8R9が、5員〜6員ヘテロ環式基（任意にさらにN原子を含んでよく、かつ任意に、R10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい）、又は
下記基
【００１６】
【化６】
2009532417.tif 000008
【００１７】
（式中、
z、q、g、dは、相互独立に1、2又は3を表す）
を表す、式(I)の化合物も好ましい。
また、式中、
R1〜R7及びR10〜R14が前記意味を有し、かつ
R8が、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R9が、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は下記一般式(A1)〜(A12)
【００１８】
【化７】
2009532417.tif 000009
【００１９】
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい）を形成し（ここで、p、qは、相互独立に0、1又は2を表す）；
或いは
NR8R9が、下記一般式(B1)〜(B8)
【００２０】
【化８】
2009532417.tif 000010
【００２１】
（式中、
z、q、g、dは、相互独立に1、2又は3を表す）
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表す、式(I)の化合物も好ましい。
また、式中、
R1〜R8及びR10〜R12が前記意味を有し、かつ
R7がCOR9又はCONR8R9を表す、
式(I)の化合物も好ましい。
また、式中、
R1〜R5及びR7〜R14が前記意味を有し、かつ
R6が同一又は異なってよく、F、Cl、CF3、又は
任意に置換されていてもよい基O-C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルを表す、
式(I)の化合物も好ましい。
また、式中、
R4〜R6及びR10〜R12が前記意味を有し、かつ
R1がCO-CH3、CO-CH2-R4を表し、
R2が、任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよいシクロプロピルを表し、
R3が、任意に置換されていてもよい下記式
【００２２】
【化９】
2009532417.tif 000011
【００２３】
（式中、
n、mは、相互独立に1又は2を表す）
の基を表し、
R7が水素、COR9、又はCONR8R9を表し、
R8が水素又はC1-10-アルキルを表し、
R9が水素、又は
C3-8-シクロアルキル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は下記一般式(A1)〜(A12)
【００２４】
【化１０】
2009532417.tif 000012
【００２５】
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
或いは
NR8R9が、1〜3個のN原子を含有する5員〜6員ヘテロ環式基（任意にR10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい）を表す、
式(I)の化合物も好ましい。
【００２６】
特に好ましくは、式中、
R4〜R6及びR10〜R12が前記意味を有し、かつ
R1が、CO-CH3、CO-CH2-R4を表し；
R2が、任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキルを表し；
R3が、フェニル及びC5-6-シクロアルキルの中から選択される基（任意にR5及び3個までのR6で置換されていてもよい）を表し；
R5が、NR8R9、CONR8R9、NR8COR9又は-C1-4-アルキル-CONR8R9を表し、
R6が、同一又は異なってよく、F、Cl、Br、CF3、又はO-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル及びC6-C14-アリール-C1-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R8が、水素、又は
任意に置換されていてもよいC1-10-アルキルを表し、
R9が水素、又は
C1-12-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
下記一般式(A1)〜(A12)
【００２７】
【化１１】
2009532417.tif 000013
【００２８】
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい）を形成し（ここで、p、qは相互独立に0、1又は2を表す）；
或いは
NR8R9が、下記一般式(B1)〜(B8)
【００２９】
【化１２】
2009532417.tif 000014
【００３０】
（式中、
z、q、g、dは相互独立に1、2又は3を表す）
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R10が、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び(NR4)2CH-C1-10-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表す、式(I)の化合物である。
【００３１】
別の局面では、本発明は医薬組成物として使うための式(I)の化合物に関する。
本発明は、さらに、その病理がPI3-キナーゼの活性に関係する疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関し、このとき、治療的に有効な量の式(I)の化合物は、治療的利益を与えうる。
本発明は、さらに、気道の炎症性及びアレルギー性疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、慢性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、α1-抗トリプシン欠損症、咳嗽、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、種々の原因の間質性肺炎(例えば放射線誘発又は吸引若しくは感染起因)、膠原病(例えばエリテマトーデス)、全身性強皮症、サルコイドーシス及びベック病の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、皮膚の炎症性及びアレルギー性疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症(円形毛髪損失)、多形滲出性紅斑(スティーヴェンズ-ジョンソン症候群)、疱疹状皮膚炎、強皮症(sclerodermy)、白斑、発疹（じんま疹）、エリテマトーデス、濾胞性及び表面膿皮症、内因性及び外因性ざ瘡、酒さ性ざ瘡及び他の炎症性及びアレルギー性又は増殖性皮膚愁訴の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
【００３２】
本発明は、さらに眼の炎症の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、例えば真菌又は細菌感染に起因する等の種々の結膜炎、アレルギー性結膜炎、過敏性結膜炎、薬物に起因する結膜炎、角膜炎及びブドウ膜炎の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに鼻粘膜の疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎及び鼻ポリープの中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、自己免疫反応に関係する炎症性又はアレルギー性状態の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、クローン病、潰瘍性結腸炎、全身性エリテマトーデス、慢性肝炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、腎臓の炎症の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、糸球体腎炎、間質性腎炎及び特発性ネフローゼ症候群の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明の特に重要なものは、式(I)の化合物を含有する医薬製剤である。
式(I)の化合物を含有する吸入型医薬製剤が好ましい。
式(I)の化合物を含有する医薬製剤を経口投与することも好ましい。
【００３３】
本発明は、さらに下記一般式(VI)の化合物に関し、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよい。
【００３４】
【化１３】
2009532417.tif 000015
【００３５】
（式中、R2及びYは前記意味を有し、
かつ
R3'は、任意に置換されていてもよい基4-PhCOOMe、4-PhNO2及び4-ピペリジル、シス/トランス-4-アルコキシカルボニルシクロヘキシル、4-メトキシカルボニル-メチル-フェニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表す。）
本発明は、さらに下記一般式(IX)の化合物に関し、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよい。
【００３６】
【化１４】
2009532417.tif 000016
【００３７】
（式中、R2、R6及びYは前記意味を有する。）
本発明は、さらに下記一般式(VII)の化合物に関し、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよい。
【００３８】
【化１５】
2009532417.tif 000017
【００３９】
（式中、R2、R6及びYは前記意味を有する。）
【００４０】
〔使用する用語と定義〕
アルキル基及び他の基の一部であるアルキル基は、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜6、特に好ましくは1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルである。特に断らない限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルは、すべての可能な異性形を包含する。例えば、用語プロピルは2つの異性基n-プロピル及びイソ-プロピルを包含し、用語ブチルはn-ブチル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを包含し、用語ペンチルはイソペンチル、ネオペンチル等を包含する。
上記アルキル基において、特に断らない限り、1個以上の水素原子は、他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらのアルキル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。アルキル基のすべての水素原子が置き換わることも可能である。
特に断らない限り、アルキルブリッジは、4〜7個の炭素原子の分岐及び不分岐の二重結合したアルキル基、例えば、n-ブチレン、イソ-ブチレン、sec.ブチレン及びtert.-ブチレン、ペンチレン、イソ-ペンチレン、ネオペンチレンブリッジ等を意味する。n-ブチレン又はn-ペンチレンブリッジが特に好ましい。上記アルキルブリッジにおいて、1〜2個のC原子は、任意に、酸素又はイオウの中から選択される1個以上のヘテロ原子と置き換わっていてもよい。
アルケニル基(他の基の一部であるものを含む)の例は、少なくとも1個の二重結合を有するという条件で、2〜10個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子、特に好ましくは2〜3個の炭素原子の分岐及び不分岐アルケニル基である。例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。特に断らない限り、上記用語プロペニル、ブテニル等は、すべての可能な異性形を包含する。例えば、用語ブチレンはn-ブテニル、1-メチルプロペニル、2-メチルプロペニル、1,1-ジメチルエテニル、1,2-ジメチルエテニル等を包含する。
上記アルケニル基において、特に断らない限り、任意に1個以上の水素原子は、他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらのアルケニル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素及び塩素が好ましい。任意に、アルケニル基のすべての水素原子が置き換わっていてもよい。
【００４１】
アルキニル基(他の基の一部であるものを含む)の例として、少なくとも1個の三重結合を有するという条件で、2〜10個の炭素原子の分岐及び不分岐アルキニル基、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘンキシニル等が挙げられ、好ましくはエチニル又はプロピニルである。
2〜4個の炭素原子のアルキニル基が好ましい。この例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは、問題の基の可能なすべての異性形を包含する。従って、例えばプロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを包含し、ブチニルは1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を包含する。
上記アルキニル基において、1個以上の水素原子は、任意に他の基で置換されていてもよい。例えば、これらアルキル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素及び塩素が好ましい。任意に、アルキニル基のすべての水素原子が置き換わっていてもよい。
【００４２】
シクロアルキル基(他の基の一部であるものを含む)は、3〜8個の炭素原子の飽和シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味し、上記各シクロアルキル基は、任意に1個以上の置換基を有してよく、或いはベンゼン環に環付加していてよい。さらに、シクロアルキル基は、単環式環系以外に、二環式、架橋又はスピロ環式環系を形成しうる。
シクロアルケニル(他の基の一部であるものを含む)は、1又は2個の二重結合を含有する、5〜8個、好ましくは5又は6個の炭素原子の環式アルキル基を意味する。この例として、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル又はシクロオクタジエニルが挙げられる。さらに、シクロアルケニル基は、単環式基以外に、二環式、架橋又はスピロ環式環系を形成しうる。
シクロアルキニル(他の基の一部であるものを含む)は、1又は2個の三重結合を含有する、5〜8個、好ましくは5又は6個の炭素原子の環式アルキル基を意味する。この例として、シクロペンチニル、シクロペンタジイニル、シクロヘキシニル、シクロヘキサジイニル、シクロヘプチニル、シクロヘプタジイニル、シクロオクチニル又はシクロオクタジイニルが挙げられる。さらに、シクロアルキニル基は、単環式環系以外に、二環式、架橋又はスピロ環式環系を形成しうる。
【００４３】
ハロアルキル(他の基の一部であるものを含む)は、1〜6個の炭素原子の分岐及び不分岐アルキル基(1個以上の水素原子がフッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素の中から選択されるハロゲン原子と置き換わっている)を意味する。用語「C1-4-ハロアルキル」は、1〜4個の炭素原子の、対応する分岐及び不分岐アルキル基(1個以上の水素原子が上述したように置き換わっている)を意味する。C1-4-ハロアルキルが好ましい。この例として、CH2F、CHF2、CF3が挙げられる。
用語アリールは、6〜14個の炭素原子、好ましくは6又は10個の炭素原子の芳香環系、例えばフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを意味し、特に断らない限り、例えば1個以上の置換基を有しうる。
ヘテロシクロアルキル基は、その定義において特に断らない限り、5員、6員又は7員の飽和若しくは不飽和の単環式又は二環式ヘテロ環(4個までのC原子が、酸素、窒素又はイオウから選択される1個以上のヘテロ原子と置き換わりうる)を意味し、例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、 ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ-オキサジニル、イソチアゾール、ピラゾリジン、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニルを意味し、さらに該ヘテロ環式基は任意に置換されていてもよい。環は、炭素原子を介して該分子に結合していてよく、或いは利用できる場合は窒素原子を介して該分子に結合していてもよい。
特に断らない限り、ヘテロ環式環はケト基を備えうる。この例として以下のものが挙げられる。
【００４４】
【化１６】
2009532417.tif 000018
【００４５】
5〜10員二環式ヘテロ環の例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、下記環が挙げられる。
【００４６】
【化１７】
2009532417.tif 000019
【００４７】
ヘテロアリールの例として、5〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール環(3個までのC原子が、酸素、窒素又はイオウの中から選択される1個以上のヘテロ原子と置き換わってよく、さらにこれらは芳香族系が形成されるだけの共役二重結合を含有しうる)が挙げられる。上記各ヘテロ環は、任意にベンゼン環に環付加していてよく、好ましくは、ベンゾイミダゾールである。ヘテロアリール環は、特に断らない限り、例えば1個以上の置換基を有しうる。
環は、炭素原子を介して該分子に結合していてよく、或いは存在する場合、窒素原子を介して結合していてもよい。下記基は、5員又は6員ヘテロ環式芳香族基の例である。
【００４８】
【化１８】
2009532417.tif 000020
【００４９】
5〜10員二環式ヘテロアリール環の例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが挙げられる。
用語ヘテロ環式スピロ環(「スピロ」)は、5〜10員のスピロ環式環(任意に酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有し、さらに該環は炭素原子を介して該分子に結合していてよく、或いは存在する場合、窒素原子を介して結合していてよい)を意味する。特に断らない限り、スピロ環式環はケト基を備えうる。例として以下のものが挙げられる。
【００５０】
【化１９】
2009532417.tif 000021
【００５１】
用語「任意に置換されていてもよい」とは、特に断らない限り、本発明の範囲内では、任意に低級分子基で置換されていてもよい上記基を意味する。化学的に有意義とみなされる低級分子基の例は1〜200個の原子から成る基である。好ましくは、このような基は、該化合物の薬理学的効力に対して負の効果を持たない。
例えば、該基は以下を含みうる：
・任意にヘテロ原子で中断されていてよく、任意に環、ヘテロ原子又は他の通例の官能基で置換されていてもよい直鎖又は分岐炭素鎖。
・炭素原子から成り、任意にヘテロ原子を含んでよく、順次官能基で置換されていてもよい芳香族又は非芳香族環系。
・炭素原子から成り、任意にヘテロ原子を含んでよい、いくつかの芳香族又は非芳香族環系（任意にヘテロ原子で中断されていてよく、任意にヘテロ原子又は他の通例の官能基で置換されていてもよい1個以上の炭素鎖で連結していてよい）。
用語ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
本発明の化合物は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体の混合物の形態、互変異性体の形態、並びに遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態で存在しうる。
置換基の構造式で片側に開かれたハイフン「-」が使用される場合、このハイフンは、該分子の残部への連結点と解釈すべきである。該置換基が、対応するR2、R6などと置き換わる。置換基の構造式で片側に開かれたハイフンが使用されない場合、該分子の残部への連結点は構造式自体から明白である。
【００５２】
置換基R1は、水素、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-CHMe-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2及びCO-NHR4、好ましくはCO-CH3及びCO-CH2-R4の中から選択される基を表しうる。特に好ましくは置換基R1はCO-CH3を表す。
置換基R2は、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルケニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルキニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルキニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルキニル及びC2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルキニル-；好ましくはC3-6-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル-及びC2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル-；特に好ましくはC3-6-シクロアルキルの中から選択される基、特に好ましくはシクロプロピルを表し、任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよい。
置換基R3は、C6-C14-アリール、C1-6-アルキル-C6-C14-アリール、C2-6-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-6-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C1-12-アルキル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルケニル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルキニル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルキニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルキニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルキニル-及びC2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルキニル、好ましくはC6-C14-アリール及びC3-6-シクロアルキル、好ましくはフェニル及びC5-6-シクロアルキルの中から選択される基、特に好ましくはフェニルを表し、任意に基R5及び3個までの基R6で置換されていてもよい。
R3は、好ましくは任意に置換されていてもよい下記基を意味しうる。
【００５３】
【化２０】
2009532417.tif 000022
【００５４】
（式中、n、mは相互独立に1又は2を表す。）
置換基R4は、C1-4-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル-及びハロアルキル、好ましくはC1-3-アルキル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル-及びハロアルキル中から選択される任意に置換されていてもよい基、特に好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、フェニル、-CH2-cプロピル、-CH2-フェニル及びCF3を表しうる。
置換基R5はCONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9及び-C1-4-アルキル-CONR8R9；好ましくはCONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9及び-CH2-CONR8R9の中から選択される基を表しうる。
置換基R6は、同一又は異なってよく、F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2の中から選択される基、又はO-C1-3-アルキル、O-C3-4-アルケニル、O-C3-4-アルキニル、C1-3-アルキル、C2-6 -アルケニル及びC2-3-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルケニル-C2-4-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C6-C14-アリール-C2-4-アルケニル、C6-C14-アリール-C2-4-アルキニル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C2-4-アルケニル-及びC5-C10-ヘテロアリール-C2-4-アルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
好ましくはF、Cl、Br、C1-3-アルキル、OH、CN、-O-C1-3-アルキル、C2-3-アルケニル、C2-3-アルキニル、CF3及びCHF2、特に好ましくはF、Cl、Br及びCF3、又はO-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-及びC6-C14-アリール-C1-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、特に好ましくはF、Cl、CF3、又は任意に置換されていてもよいO-C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルを表しうる。
置換基R7は、水素、COR9及びCONR8R9の中から選択される基、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール、C1-10-アルキル-C6-C14-アリール、C2-10-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-10-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C1-12-アルキル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルケニル-C5-C10-ヘテロアリール-及びC3-12-アルキニル-C5-C10-ヘテロアリールの中から選択される基（任意に基R14及び基R13で置換されていてもよい）を意味しうる。好ましくは、R7は、同一又は異なってよく、水素、COR9又はCONR8R9、特に好ましくはCOR9又はCONR8R9を表しうる。
置換基R8は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C6-C14-アリール-C3-10-アルケニル-及びC6-C14-アリール-C3-10-アルキニル、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキニル、C1-4-アルキル-O-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C4-6-アルケニル-及びC1-4-アルキル-O-C4-6-アルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を意味しうる。
好ましくはR8は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル及びC1-4-アルキル-O-C2-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、特に好ましくは水素又はC1-10-アルキルを表しうる。
置換基R9は、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-12-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール-C3-12-アルケニル、C6-C14-アリール-C3-12-アルキニル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、NR11R12-C3-8-シクロアルキル、NR11R12-C4-8-シクロアルケニル-及びNR11R12-C5-8-シクロアルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、又は任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q基（該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含有する）を意味しうる。
好ましくはR9は、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q-（該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含有する）を意味しうる。
特に好ましくはR9は、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキル、特に好ましくはC1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル及び及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
下記一般式(A1)〜(A12)
【００５５】
【化２１】
2009532417.tif 000023
【００５６】
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を意味しうる。
置換基R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい）を形成し（ここで、p、qは相互独立に0、1又は2を表す）、
或いは
NR8R9が、5員〜6員ヘテロ環式基（任意にさらにN原子を含んでよく、任意にR10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい）、又は
下記基
【００５７】
【化２２】
2009532417.tif 000024
【００５８】
（式中、
z、q、g、dは相互独立に1、2又は3を表す）
を表す。
好ましくはR8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ（任意にO原子及びS(O)p基を含んでよい）を形成し（ここで、p、qは相互独立に0、1又は2を表す）；
或いは
NR8R9が、下記一般式(B1)〜(B8)
【００５９】
【化２３】
2009532417.tif 000025
【００６０】
（式中、
z、q、g、dは相互独立に1、2又は3を表す）
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表す。
置換基R10は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-7-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-7-シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び(NR4)2CH-C1-10-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表しうる。
好ましくは、R10は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び(NR4)2CH-C1-10-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表しうる。
置換基R11、R12は、同一又は異なってよく、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル及びC3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-及びC3-6-シクロアルキルの中から、好ましくはC1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル- 及びC5-6-シクロアルキルから選択される任意に置換されていてもよい基を意味し、或いは
R11とR12が一緒に、任意にヘテロ原子を含んでよい4員〜7員、好ましくは5員〜6員アルキル鎖を表しうる。
置換基R13は、F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2又はC1-4-アルキル-O-を意味しうる。
置換基R14はNR11R12、又は任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q基（該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む）、
好ましくは下記一般式(A1)〜(A12)
【００６１】
【化２４】
2009532417.tif 000026
【００６２】
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を意味しうる。
置換基R13とR14が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ、好ましくは5員〜6員アルキルブリッジ（任意にO原子又はS(O)p基を含んでよく、このときpは0、1又は2；好ましくは0又は2を表す）を形成しうる。
【００６３】
〔調製方法〕
以下の合成計画(ダイアグラム1〜4)に従って一般式(I)の化合物を調製しうる。ここで、一般式(I)の置換基は上記意味を有する。これらの方法は、本発明をその内容に限定することなく本発明の例示とする。
ダイアグラム1：
【００６４】
【化２５】
2009532417.tif 000027
【００６５】
基R2は、上記意味を有しうる。
R3'は、4-PhCOOMe、4-PhNO2及び4-ピペリジル、シス/トランス-4-アルコキシカルボニルシクロヘキシル及び4-メトキシカルボニル-メチル-フェニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を意味しうる。
YはC1-C4-アルキル又は-S- C1-C4-アルキル、好ましくはメチル又はエチルを表しうる。
ダイアグラム1に従って、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて式IVの化合物を得る。次に、式IVの化合物が式Vの化合物と反応し、かつ環化して式VI又はIaの化合物を形成する。
【００６６】
ダイアグラム2a：
【００６７】
【化２６】
2009532417.tif 000028
【００６８】
基R2、R6、R8及びR9は、上記意味を有しうる。
ダイアグラム2aに従って、式VIaの化合物をアルカリ金属水酸化物、好ましくはLiOHと反応させて式VIIの化合物を得る。次に、式VIIの化合物を式VIIIの化合物と反応させて式Ibの化合物を得る。
【００６９】
ダイアグラム2b：
【００７０】
【化２７】
2009532417.tif 000029
【００７１】
ダイアグラム2c：
【００７２】
【化２８】
2009532417.tif 000030
【００７３】
ダイアグラム3：
【００７４】
【化２９】
2009532417.tif 000031
【００７５】
基R2、R6、R8及びR9は、上記意味を有しうる。
ダイアグラム3に従い、式VIbの化合物をニトロ基のところでH2/PdCにて還元してで式IXの化合物を得る。次に、式IXの化合物を式VIIIの化合物と反応させて式Ic又はIdの化合物を得る。
【００７６】
ダイアグラム4：
【００７７】
【化３０】
2009532417.tif 000032
【００７８】
基R2、R6、R8及びR9は、上記意味を有しうる。
ダイアグラム4に従い、式VIcの化合物を反応させて式Ie、If又はIgの化合物を得る。
以下の実施例と同様に一般式(I)の新規化合物を調製することができる。以下に述べる実施例は、本発明を制限することなく本発明の例示のつもりである。
【００７９】
〔試薬の合成〕
1)式IIIの化合物
1.1)イミダゾール-1-イル-シクロプロピル-メタノン(III.1)
【００８０】
【化３１】
2009532417.tif 000033
【００８１】
75g(0.46mol)のCDIと30.0g(0.35mol)のシクロプロパンカルボン酸をRTで20時間撹拌する。次に、反応混合物を200mLの食塩溶液(Kochsalzlosung)で2回洗浄し、有機相を乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。収量：45.5g(96%)。
1.2)シクロペンチル-イミダゾール-1-イル-メタノン(III.2)
【００８２】
【化３２】
2009532417.tif 000034
【００８３】
17.70g(155.07mmol)のシクロペンタンカルボン酸を350mLのジクロロメタンに入れ、30.00g(181.00mmol)のCDIをバッチ形式で加える。反応混合物を周囲温度3時間撹拌してから0℃に冷却し、いくらかの氷を加える。混合物を0.1時間撹拌してから半飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。収量：25.00g(98%)。
同様に下記化合物を調製する。
1.3)イミダゾール-1-イル-(1-メチル-シクロプロピル)-メタノン(III.3)
【００８４】
【化３３】
2009532417.tif 000035
【００８５】
10.50g(0.105mol)の1-メチルシクロプロパンカルボン酸と22.00g(0.136mol)のCDIを使用する。収量：16.10g(94%)
1.4)シクロブチル-イミダゾール-1-イル-メタノン(III.4)
【００８６】
【化３４】
2009532417.tif 000036
【００８７】
20.00g(200mmol)のシクロブタンカルボン酸と37.00g(224mmol)のCDIを使用する。収量：29.10g(97%)
2)式Vの化合物
2.1)3-クロロ-4-ヒドラジノ-安息香酸メチル(V.1)
【００８８】
【化３５】
2009532417.tif 000037
【００８９】
31.99g(0.172mol)のメチル-4-アミノ-3-クロロベンゾエートを160mLの濃塩酸に懸濁させて-10℃に冷却する。11.98g(0.174mol)の亜硝酸ナトリウムと160mLの水の溶液を-5℃で滴加する。生じた溶液に140mLの塩酸中の170.98g(0.759mol)の塩化スズ(II)を滴加する。濃厚沈殿物が生じる。この反応混合物を一晩凍らせる。解凍後、10モル濃度の水酸化ナトリウム溶液で懸濁液を塩基性にする。ジクロロメタンの添加後、生成物が溶解し、有機相と共に生成物を分別する。有機相を水で洗浄し、乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィーで精製する。収量：18.3g(53%)。
同様に下記化合物を調製する。
2.2)(3-クロロ-4-ヒドラジノ-フェニル)-酢酸メチル(V.2)
【００９０】
【化３６】
2009532417.tif 000038
【００９１】
5.00g(25mmol)の(4-アミノ-3-クロロ-フェニル)-酢酸メチル、80mLの濃塩酸、1.90g(28mmol)の亜硝酸ナトリウム及び22.60g(100mmol)の塩化スズ(II)-二水和物(30mLの塩酸中)を使用する。収量：2.33g(43%)。
2.3)2-クロロ-4-ヒドラジノ-安息香酸メチル(V.3)
【００９２】
【化３７】
2009532417.tif 000039
【００９３】
49.08g(0.221mol)の4-アミノ-2-クロロ-メチルベンゾエート塩酸塩、250mLの濃塩酸、18.23g(0.264mol)の亜硝酸ナトリウム及び199.12g(0.883mol)の塩化スズ(II)二水和物(250mLの濃塩酸中)を使用する。イソプロパノールからの結晶化後の収量：24.7g(56%)。
2.4)4-ヒドラジノ-2-メトキシ-安息香酸メチル(V.4)
【００９４】
【化３８】
2009532417.tif 000040
【００９５】
25.00g(0.138mol)のメチル-4-アミノ-2-メトキシベンゾエートを124mLの濃塩酸に懸濁させて2℃に冷却する。124mLの水中の11.42g(0.166mol)の亜硝酸ナトリウムの溶液を滴加してから混合物を氷浴で冷却しながら1時間撹拌する。248mLの水中の60.45g(0.318mol)のピロ亜硫酸ナトリウムの溶液(水酸化ナトリウムでpHを6.5に調整)を取り、冷却ジアゾニウム溶液をゆっくり滴加する。pHを6.3〜6.5に維持する。反応混合物を撹拌しながら4時間還流させてから260mLの濃塩酸に加え、周囲温度で16時間放置する。次に溶液を塩基性にしてテトラヒドロフランと酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をイソプロパノールから結晶させてから塩酸塩を沈殿させる。収量：9.72g(30%)。
2.5)2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-ヒドラジン塩酸塩(V.5)
【００９６】
【化３９】
2009532417.tif 000041
【００９７】
25.00g(0.140mol)の2-クロロ-4-ニトロ-フルオロベンゼンと7.00g(0.140mol)のヒドラジン水和物を45mLの1-メチル-2-ピロリドンに入れて混合物を65℃で3.5時間撹拌する。冷却後、反応混合物を水と混合し、生じた沈殿物を吸引ろ過する。水で湿った結晶をイソプロパノールから再結晶させ、次いで塩酸塩として沈殿させる。収量：11.4g(36%)。
2.6)
2.6.1)4-(tert-ブトキシカルボニル-ヒドラゾノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【００９８】
【化４０】
2009532417.tif 000042
【００９９】
10.00g(50.19mmol)のBOC-ピペリドンと6.63g(50.19mmol)のBOC-ヒドラジンを20gの分子ふるいと共に250mLのn-ヘキサン中で撹拌しながら4時間還流させる。次に、混合物をエバポレートし、残留物をアセトニトリル中で2時間撹拌し、キーゼルグールに通して吸引ろ過してエバポレートする。収量：8.00g(51%)。
2.6.2)ピペリジン-4-イル-ヒドラジン(V.6)
【０１００】
【化４１】
2009532417.tif 000043
【０１０１】
8.00g(25.53mmol)の4-(tert-ブトキシカルボニル-ヒドラゾノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを26.00mL(26mmol)のボラン-テトラヒドロフラン複合体(1モル濃度)中で周囲温度にて24時間で撹拌してから4モル濃度の塩酸(ジオキサン中)と混合し、周囲温度で24時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、結晶させて吸引ろ過する。粗生成物を水と混合し、塩化ナトリウムで飽和させてテトラヒドロフランで抽出する。水相をエバポレートし、残留物をテトラヒドロフランと摩砕し、ろ過かつエバポレートする。塩酸塩が沈殿する。収量：4.30g(90%)。
2.7)
2.7.1)シス/トランス-4-(N'-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０１０２】
【化４２】
2009532417.tif 000044
【０１０３】
10.50g(61.69mmol)の4-オキソ-シクロヘキサニルカルボン酸エチルを200mLのヘキサンに入れ、8.15g(61.69mmol)のカルバジン酸tert.-ブチルを加える。混合物を4時間撹拌しながら還流させ、周囲温度に冷まして70mL(70mmol)のボラン-テトラヒドロフラン複合体(1モル濃度)と混合する。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次に5mLの水を加えて混合物をエバポレートする。残留物を酢酸エチルと合わせて硫酸マグネシウムを加える。この懸濁液を吸引ろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。残留物を2.5lのシリカゲルカラム(シクロヘキサン/酢酸エチル)上クロマトグラフィーで分離する。収量：6.97g(40%)のシス化合物と7.32g(42%)のトランス化合物。
2.7.2)シス-4-ヒドラジノ-シクロヘキサンカルボン酸エチル(V.7)
【０１０４】
【化４３】
2009532417.tif 000045
【０１０５】
6.90g(24.10mmol)のシス-4-(N'-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-シクロヘキサンカルボン酸エチルを75mLのジオキサンに溶かし、50mLの塩酸溶液(ジオキサン中4モル濃度)を加える。反応混合物を40℃で16時間撹拌する。冷却後ジエチルエーテルを加え、沈殿物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させる。収量：5.06g(94%)。
2.8)トランス-4-ヒドラジノ-シクロヘキサンカルボン酸エチル(V.8)
【０１０６】
【化４４】
2009532417.tif 000046
【０１０７】
7.30g(25.49mmol)のトランス-4-(N'-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-シクロヘキサンカルボン酸エチルを使用する。収量：5.60g(99%)。
3)式VIIIの化合物
3.1)シス-(4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-カルバミン酸ert-ブチル
【０１０８】
【化４５】
2009532417.tif 000047
【０１０９】
10.00g(0.0467mol)のtert.ブチル-シス-4-アミノシクロヘキサンカルバメート、12.10g(0.0560mol)の1,4-ジブロモブタン及び25.00g(0.250mol)の炭酸水素カリウムを400mLのジメチルホルムアミドに入れてから周囲温度で24時間撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、残留物をジエチルエーテルと水で抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。まだ汚染している生成物を塩として沈殿させ、アセトニトリルから結晶させて再び遊離させる。収量：6.0g(48%)。
同様に下記化合物を調製する。
3.2)
3.2.1)シス-(4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチル
【０１１０】
【化４６】
2009532417.tif 000048
【０１１１】
10.00g(47mmol)のtert.-ブチル-シス-4-アミノシクロヘキサンカルバメート、7.63mL(56mmol)の1,5-ジブロモペンタン及び23.36g(233.31mmol)の炭酸水素カリウム(450mLのジメチルホルムアミド中)を使用する。収量：14.23g(100%)。
同様に下記化合物を調製する。
3.2.2)シス-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルアミン二塩酸塩
【０１１２】
【化４７】
2009532417.tif 000049
【０１１３】
7.12g(25mmol)のシス-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチル及び201.54mL(202mmol)の1モル濃度エーテル塩酸を使用する。収量：8.44g(100%)。
3.3)
3.3.1)メチル-(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチル
【０１１４】
【化４８】
2009532417.tif 000050
【０１１５】
4.00g(0.0149mol)の(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルを40mLのジメチルホルムアミドに入れて0.660g(0.0165mol)の水素化ナトリウム(油中60%)を加える。発泡が終止した後、2.32g(0.0163mol)のヨウ化メチルを加えて混合物を周囲温度で撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をシュウ酸塩として沈殿させる。収量：1.58g(38%)。
3.3.2)メチル-(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミン 
【０１１６】
【化４９】
2009532417.tif 000051
【０１１７】
1.70g(6mmol)のメチル-(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルと20mLのトリフルオロ酢酸を100mLのジクロロメタンに入れてから周囲温度で4時間撹拌する。次に、反応混合物をエバポレートし、残留物を塩として沈殿させる。収量：1.45g(94%)。
3.4)シス-(4-シクロプロピルメチル-メチルアミノ-シクロヘキサ-1-イル)-カルバミン酸tert-ブチル
【０１１８】
【化５０】
2009532417.tif 000052
【０１１９】
10g(46.6mmol)のtert.ブチル-シス-4-アミノシクロヘキサンカルバメートと3.5mL (46.6mmol)のシクロプロピルカルボキサルデヒドを500mLのジオキサン中で周囲温度にて3時間撹拌する。次に、20.8g(93.3mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えて撹拌を一晩続け、200mlの5%の炭酸カリウム溶液を加えて混合物を1時間撹拌する。相を分け、水相を塩化メチレンで抽出する。有機相を混ぜ合わせて水で1回抽出してから乾燥させてエバポレートする。粗生成物をシリカゲルに適用してシリカゲルカラム上で分離する。適切なフラクションを混ぜ合わせ、エバポレートし、500mLのジクロロエタン中で3.8mLの37%ホルマリン溶液と混合し、周囲温度で3時間撹拌する。次に、10g(48mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えて混合物を一晩撹拌する。次の日、混合物を5%の炭酸カリウム溶液で抽出し、相を分けて有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出する。有機相を乾燥させてエバポレートする。収量：6.49g(40.3%)。
3.5)
3.5.1)エチル-(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０１２０】
【化５１】
2009532417.tif 000053
【０１２１】
5.00g(0.0139mol)の(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルシュウ酸塩から塩基を遊離させる。0.600g(0.0150mmol)の水素化ナトリウム(油中60%)を15mLのジメチルアセトアミドに入れて40℃に加熱する。15mLのジメチルアセトアミド中の前記塩基の溶液の25%を滴加する。次に、混合物を55℃〜60℃に加熱し、残りの溶液を滴加する。反応混合物をこの温度で1時間及び周囲温度で1時間撹拌する。-10℃に冷却後、1.20mL(0.0148mol)のヨウ化エチルを加えてから混合物を周囲温度で16時間撹拌する。反応混合物を水と混合して酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィーで精製する。収量：0.170g(4%)。
3.5.2)エチル-(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミンジクロリド
【０１２２】
【化５２】
2009532417.tif 000054
【０１２３】
170mg(0.573mmol)のエチル-(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルを5mLのメタノール塩酸(1.25モル濃度)に溶かして周囲温度で16時間撹拌する。真空中でメタノールを蒸発させ、残留物をアセトンと混ぜ合わせる。生じた沈殿物を吸引ろ過し、洗浄し、乾燥させる。収量：100mg(65%)。
4.)
式(If)の化合物を得るための式(VIc)の化合物の反応として下記化合物を調製しうる。
4.1)
4.1.1)1-シクロペンチル-ピペリジン-4-カルボン酸エチル
【０１２４】
【化５３】
2009532417.tif 000055
【０１２５】
22.90g(145.67mmol)のピペリジン-4-カルボン酸エチルと13.48gのシクロ-ペンタノンを400mLのテトラヒドロフランに入れ、0.750gのp-トルエンスルホン酸及び12.50mL(218.50mmol)の氷酢酸を加える。反応混合物を周囲温度で0.5時間撹拌してから42.25g(189.36mmol)のナトリウムアセトキシボロヒドリドをバッチ形式で加える。混合物を周囲温度で16時間撹拌してからエバポレートする。残留物をジクロロメタンと炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。水相のpHを8に調整してクロロホルムで抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。2つの物質を合わせる。収量：39.70g(100%)。
4.1.2)1-シクロペンチル-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩
【０１２６】
【化５４】
2009532417.tif 000056
【０１２７】
30.00g(133.140mmol)の1-シクロペンチル-ピペリジン-4-カルボン酸エチルと150mLの濃塩酸を150mLの水に入れてから100℃で16時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮して、その間に沈殿物が生じさせる。これを吸引ろ過して乾燥させる。収量：12.1g(39%)。
4.2)
4.2.1)1-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸エチル
【０１２８】
【化５５】
2009532417.tif 000057
【０１２９】
10.19g(64.82mmol)のピペリジン-4-カルボン酸エチル及び4.80mL(66.45mmol)のプロピオンアルデヒドを150mLのエタノールに入れ、6.55mL(64.84mmol)のボラン-ピリジン複合体を加える。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌してからエバポレートする。残留物をジクロロメタンと水で抽出し、有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィーで精製する。収量：1.90g(15%)。
4.2.2)1-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸
【０１３０】
【化５６】
2009532417.tif 000058
【０１３１】
1.90g(9.53mmol)の1-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸エチルと30.00mL(30mmol)の1モル濃度の水酸化ナトリウム溶液を10mLのメタノール中で周囲温度にて2時間撹拌する。次に、1モル濃度の塩酸で溶液をpH6に調整してエバポレートする。残留物をメタノールに溶かし、シリカゲルに通してろ過する。ろ液をエバポレートし、メタノールと撹拌する。収量：1.70g(100%)。
式(Id)の化合物を得るための式(IX)の化合物の反応として下記化合物を調製しうる。
4.3)1-シクロペンチル-ピペリジン-4-カルボニルクロリド
【０１３２】
【化５７】
2009532417.tif 000059
【０１３３】
65mg(0.278mmol)の1-シクロペンチル-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩と100μL(1.38mmol)の塩化チオニルを8mLのトルエンと50μLのジメチルホルムアミドに入れ、3時間撹拌しながら還流させる。次に、混合物をエバポレートし、トルエンと合わせて再びエバポレートする。さらに直接反応させる。
同様に以下の化合物を調製する。
4.4)1-プロピル-ピペリジン-4-カルボニルクロリド
【０１３４】
【化５８】
2009532417.tif 000060
【０１３５】
240mg(1.40mmol)の1-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸と2mL(27.57mmol)の塩化チオニルを使用する。収量：270mg(85%)。
【０１３６】
〔中間化合物の合成〕
5)式IVの化合物
5.1)N-(6-シクロプロピルカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド(IV.1)
【０１３７】
【化５９】
2009532417.tif 000061
【０１３８】
34.0g(0.16mol)のN-(7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミドを3.5LのTHFに入れ、-30℃に冷却してLHMDSの1モル濃度溶液500mLを最大-20℃で滴加する。添加終了後、混合物を-30℃〜-20℃で4時間撹拌する。次に、50mLのTHFに溶かした45.0g(0.33mol)のイミダゾール-1-イル-シクロプロピル-メタノンを最大-20℃で滴加する。混合物を一晩放置してRTに戻してから、pHが3に達するまで熱輸送液体ガスをパイプで通す。生じた黄色の懸濁液を1500mLのリン酸緩衝液に加え、有機相を分別し、水相を酢酸エチルで1回抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。油状残留物が一晩で結晶する。いくらかのアセトニトリルを添加後、生成物を吸引ろ過して乾燥させる。収量：33.2g(74%)。
5.2)N-(6-シクロブタンカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド(IV.2)
【０１３９】
【化６０】
2009532417.tif 000062
【０１４０】
20.00g(93.22mmol)のN-(7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミドを400mLのテトラヒドロフランに入れて-70℃に冷却する。280mL(280mmol)のリチウム-ビス-(トリメチルシリル)-アミド(LHMDS)をゆっくり加えてから-60℃〜-70℃で3時間撹拌する。18.00g(120mmol)のシクロブチル-イミダゾール-1-イル-メタノンを100mLのテトラヒドロフランに滴加し、16時間以内で反応混合物を周囲温度に戻す。次に、4モル濃度の塩酸溶液(ジオキサン中)で冷却しながら混合物を酸性にし、リン酸緩衝液を加え、炭酸ナトリウム溶液で混合物のpHを6.5に調整する。酢酸エチルと塩化ナトリウム溶液の添加後、混合物を抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。13.30g(66%)。
同様に以下の化合物を調製する。
5.3)N-[6-(1-メチル-シクロプロパンカルボニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-アセトアミド(IV.3)
【０１４１】
【化６１】
2009532417.tif 000063
【０１４２】
12.00g(57.07mmol)のN-(7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド、172mL(172mmol)のLHMDS及び16.10g(98.63mmol)のイミダゾール-1-イル-(1-メチル-シクロプロピル)-メタノンを使用する。収量：24.70g(100%)。HPLC：方法B、RT=1.59分、MH+=293
5.4)N-(6-シクロペンタンカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド (IV.4)
【０１４３】
【化６２】
2009532417.tif 000064
【０１４４】
20.00g(93.22mmol)のN-(7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド、280.00mL(280.00mmol)のLHMDS及び25.00g(152.25mmol)のシクロペンチル-イミダゾール-1-イル-メタノンを使用する。収量：21.56g(53%)。
6)式VIaの化合物
6.1)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-安息香酸メチル(VIa.1)
【０１４５】
【化６３】
2009532417.tif 000065
【０１４６】
2.00g(0.00719mol)のN-(6-シクロプロピルカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミドを50mLの氷酢酸に入れ、1.75g(0.00872mol)の3-クロロ-4-ヒドラジノ-安息香酸メチルを加える。反応混合物を周囲温度で90時間撹拌する。次に、真空中で氷酢酸を蒸発させ、残留物を5%の炭酸カリウム溶液と酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥、蒸発乾固させてからアセトニトリルから結晶させる。異性体の混合物をクロマトグラフィーで分離する。収量：1.61g(51%)。
同様に以下の化合物を調製する。
6.2)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-2-クロロ-安息香酸メチル(VIa.2)
【０１４７】
【化６４】
2009532417.tif 000066
【０１４８】
1.50g(0.539mol)のN-[1-(2-クロロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド、30mLの氷酢酸及び1mLの濃塩酸及び1.20g(0.598mol)の2-クロロ-4-ヒドラジノ-安息香酸メチルを使用する。収量：1.22g(51%)。
6.3)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-2-メトキシ-安息香酸メチル(VIa.3)
【０１４９】
【化６５】
2009532417.tif 000067
【０１５０】
4.00g(0.0144mol)のN-(6-シクロプロピルカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド、3.40g(0.0146mol)の4-ヒドラジノ-2-メトキシ-安息香酸メチルを使用する。収量：4.70g(75%)。
6.4)4-[7-アセチルアミノ-3-(1-メチル-シクロプロピル)-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル]-3-クロロ-安息香酸メチル(VIa.4)
【０１５１】
【化６６】
2009532417.tif 000068
【０１５２】
8.70g(20.83mmol)のN-[6-(1-メチル-シクロプロパンカルボニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-アセトアミド、7.00g(34.89mmol)の3-クロロ-4-ヒドラジノ-安息香酸メチル及び100mLの氷酢酸を使用する。
収量：1.50g(16%)、HPLC-MS：方法A、RT=3.22分、MH+=457/459。
6.5)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロブチル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-安息香酸メチル(VIa.5)
【０１５３】
【化６７】
2009532417.tif 000069
【０１５４】
13.30g(30mmol)のN-(6-シクロブタンカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド、9.13g(45mmol)の3-クロロ-4-ヒドラジノ-安息香酸メチル及び150mLの氷酢酸を使用する。
収量：7.00g(51%)、HPLC-MS：方法B、RT=2.15分、MH+=457。
7)式VIbの化合物
7.1)N-[1-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド(VIb.1)
【０１５５】
【化６８】
2009532417.tif 000070
【０１５６】
9.00g(0.0323mol)のN-(6-シクロプロピルカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド、7.24g(0.0323mol)の(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩及び100mLの氷酢酸を使用する。
収量：10.24g(74%)。HPLC-MS：RT=3.09分、MH+=429/431。
8)式VIIの化合物
8.1)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-安息香酸
【０１５７】
【化６９】
2009532417.tif 000071
【０１５８】
1.60g(0.00361mol)の4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-安息香酸メチルを40mLのテトラヒドロフランに入れ、5mLの水中の0.500g(0.0209mol)の水酸化リチウムの溶液を加える。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌してから氷酢酸で酸性にする。真空中で溶媒を蒸発させ、残留物を水と混合する。沈殿した結晶を吸引ろ過して水で洗浄する。収量：1.51g(98%)。
同様に以下の化合物を調製する。
8.2)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-2-クロロ-安息香酸
【０１５９】
【化７０】
2009532417.tif 000072
【０１６０】
1.20g(0.00271mol)の4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-2-クロロ-安息香酸メチルと0.500g(0.0209mol)の水酸化リチウムを使用する。収量：1.12g(96%)。
8.3)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-2-メトキシ-安息香酸
【０１６１】
【化７１】
2009532417.tif 000073
【０１６２】
4.70g(0,0108mol)の4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-2-メトキシ-安息香酸メチルを使用する。
収量：4.38g(96%)。
8.4)4-[7-アセチルアミノ-3-(1-メチル-シクロプロピル)-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル]-3-クロロ-安息香酸
【０１６３】
【化７２】
2009532417.tif 000074
【０１６４】
15mLのジオキサン中の1.50g(3.28mmol)の4-[7-アセチルアミノ-3-(1-メチル-シクロプロピル)-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル]-3-クロロ-安息香酸メチル及び1mLの水中の0.245g(10.23mmol)の水酸化リチウムを使用する。
収量：1.45g(100%)、HPLC-MS：方法B、RT=1.93分、MH+=443/45
8.5)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロブチル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-安息香酸
【０１６５】
【化７３】
2009532417.tif 000075
【０１６６】
100mLのジオキサン中の6.70g(15mmol)の4-(7-アセチルアミノ-3-シクロブチル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-安息香酸メチル及び10mLの水中の1.20g(49.10mmol)の水酸化リチウムを使用する。
収量：5.80g(89%)、HPLC-MS：方法A、RT=3.0分、MH+=443。
9)式VIcの化合物
9.1)N-(3-シクロプロピル-1-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミド(VIc.1)
【０１６７】
【化７４】
2009532417.tif 000076
【０１６８】
6.12g(21.99mmol)のN-(6-シクロプロパンカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド及び4.30g(22.86mmol)のピペリジン-4-イル-ヒドラジンを50mLの氷酢酸中で50℃にて48時間撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、残留物をアセトニトリルから結晶させる。収量：3.00g(38%)。
9.2)N-{3-シクロプロピル-1-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル}-アセトアミド(VIc.2)
【０１６９】
【化７５】
2009532417.tif 000077
【０１７０】
1.00g(1.76mmol)の4-[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び20mLのトリフルオロ酢酸を200mLのジクロロメタン中で周囲温度にて24時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にする。沈殿物を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：0.800g(97%)。
10)他の中間化合物の合成
10.1)[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル]-酢酸メチル
【０１７１】
【化７６】
2009532417.tif 000078
【０１７２】
2.70g(10mmol)のN-(6-シクロプロパンカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド、2.29g(11mmol)及び(3-クロロ-4-ヒドラジノ-フェニル)-酢酸メチル及び36mLの氷酢酸を使用する。収量：2.71g(61%)。
10.2) 4-[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【０１７３】
【化７７】
2009532417.tif 000079
【０１７４】
1.00g(2.80mmol)のN-(3-シクロプロピル-1-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミド、0.700g(3.05mmol)のピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノ-tert-ブチル、0.980g(3.05mmol)のO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)及び3mLのトリエチルアミンを100mLのジクロロメタン中で周囲温度にて24時間撹拌する。次に、混合物を10%の炭酸水素カリウムで抽出し、有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物を酢酸エチルから結晶させる。収量：1.00g(63%)。
10.3)[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル]-酢酸
【０１７５】
【化７８】
2009532417.tif 000080
【０１７６】
95mLのテトラヒドロフラン中の2.70g(6mmol)の[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル]-酢酸メチル及び10mLの水中の0.764g(31.91mmol)の水酸化リチウムを使用する。収量：2.11g(61%)。
10.4)シス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸
【０１７７】
【化７９】
2009532417.tif 000081
【０１７８】
10mLのテトラヒドロフラン中の300mg(0.700mmol)のシス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸エチル及び2mLの水中の150mg(6.26mmol)の水酸化リチウムを使用する。収量：262mg(94%)。
10.5)トランス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸
【０１７９】
【化８０】
2009532417.tif 000082
【０１８０】
30mLのテトラヒドロフラン中の500mg(1.17mmol)のトランス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸エチル及び10mLの水中の250mg(10.44mmol)の水酸化リチウムを使用する。収量：457mg(98%)。
10.6)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル-ホウ酸
【０１８１】
【化８１】
2009532417.tif 000083
【０１８２】
窒素雰囲気下で500mg(0.979mmol)のN-[1-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミドを3mLのテトラヒドロフランに溶かし、絶対無水条件下、41.49mg(1.00mmol)の塩化リチウムを加える。混合物を-30℃に冷却し、0.489mL(0.979mmol)のイソプロピルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中1モル濃度)と0.326mL(0.979mmol)のメチルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中3モル濃度)を加える。反応混合物を1.5時間-10℃で撹拌する。次に、0.51mL(4.89mmol)のホウ酸トリメチルを-20℃で滴加する。混合物を周囲温度で16時間撹拌してから2.5mLの塩酸(2モル濃度)と混ぜ合わせる。結果の溶液に水を加え、真空中でテトラヒドロフランを蒸発させる。生じた沈殿物を吸引ろ過してクロマトグラフィーで精製する。酢酸エチル/石油エーテルから生成物を結晶させる。
収量：192.6mg(46%)。
10.7)シス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０１８３】
【化８２】
2009532417.tif 000084
【０１８４】
3.00g(10.78mmol)のN-(6-シクロプロパンカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミドを100mLの氷酢酸に入れ、2.70g(12.12mmol)のシス-4-ヒドラジノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルを加えて混合物を80℃で72時間撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、残留物を酢酸エチルと半濃アンモニアで抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィー(RP-HPLC)で精製する。
収量：0.317g(7%)、HPLC-MS：方法A、RT=3.06分、MH+=429。
10.8)トランス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０１８５】
【化８３】
2009532417.tif 000085
【０１８６】
1.95g(7.01mmol)のN-(6-シクロプロパンカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド及び1.60g(7.18mmol)のトランス-4-ヒドラジノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルを100mLのエタノール中65℃で144時間撹拌する。次に、反応混合物をエバポレートし、残留物を酢酸エチルと混ぜ合わせる。不溶物質を吸引ろ過し、ろ液をまず水で抽出してから5%の炭酸カリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィーで精製する。収量：365mg(12%)。
【０１８７】
〔式(I)の化合物の合成〕
下記HPLC-MS法を用いて式(I)の化合物を特徴づけた：
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC,Waters 2700オートサンプラー,Waters 996/2996ダイオードアレイ検出器(波長範囲210〜400nm)。
固定相(カラム温度：25℃で一定)：
方法A：カラムXTerra(登録商標), MS C18 2.5μm, 4.6mm×30mm。
方法B：カラムMerck ChromolithTM SpeedROD RP-18e, 4.6mm×50mm。
方法C：Waters ZQ2000, Gilson 215オートサンプラー, HP1100 HPLC+ダイオードアレイ検出器(波長範囲210〜500nm)；カラムXTerra(登録商標), MS C18 3.5μm, 4.6mm×50mm。
移動相：
L1：水と0.10%のTFA；L2：アセトニトリルと0.10%のTFA
流速：
方法A：1.00mL/分
方法B：2.00mL/分
方法C：1.00mL/分
時間(分)      %A      %B
0.0           95       5
0.1           95       5
3.1           2        98
4.5           2        98
5.0           95       5
置換基の構造式の表A〜Gで使用する記号X2、X6等は、該分子の残部への結合点であると解釈する。置換基が、対応する基R2、R6等に取って代わる。
【実施例】
【０１８８】
実施例1：
N-[1-(2-クロロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド
【０１８９】
【化８４】
2009532417.tif 000086
【０１９０】
100mg(0.359mmol)のN-(6-シクロプロピルカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミドを5mLの氷酢酸に入れ、75mg(0.419mmol)のo-クロロフェニルヒドラジン-塩酸塩を加えてから混合物を周囲温度で90時間撹拌する。次に、反応混合物を水と混合して結晶させる。沈殿した結晶を吸引ろ過し、アセトニトリルから再結晶させる。収量：86mg(62%)。HPLC-MS：方法C、RT=3.91分、MH+=385。
同様に以下の化合物を調製する。
〔表A〕
【０１９１】
【表１】
2009532417.tif 000087
【０１９２】
実施例2：
N-[1-(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド
【０１９３】
【化８５】
2009532417.tif 000088
【０１９４】
150mLの氷酢酸に溶かした10.24g(0.0238mol)のN-[1-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミドを70℃で置く。12.00g(0.215mol)の鉄粉を加える。反応混合物を95℃で1.5時間撹拌してからキーゼルグールに通して吸引ろ過し、氷酢酸で洗浄する。ろ液を水で希釈する。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させる。
生成物をクロマトグラフィーで精製する。
収量：6.07g(64%)、HPLC-MS：方法A、RT=2.54分、MH+=399。
同様に以下の化合物を調製する。
実施例3：
N-[1-(4-アミノ-3-クロロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド
3.92g(9.1mmol)のN-[1-(3-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミドと4.50g(80.5mmol)の鉄粉を使用する。収量：3.6g(100%)、HPLC-MS：方法A、RT=3.99分、MH+=399。
実施例4：
N-[1-(2-クロロ-4-メチルアミノ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド
【０１９５】
【化８６】
2009532417.tif 000089
【０１９６】
600mg(1.50mmol)のN-[1-(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド、50mg(1.67mmol)のパラ-ホルムアルデヒド、700mg(3mmol)のナトリウムアセトキシボロヒドリド及び130mg(2mmol)の酢酸ナトリウムを10mLのテトラヒドロフラン中60℃にて72時間撹拌する。反応がまだ完了しない場合、さらに5mgのパラ-ホルムアルデヒド、200mgのナトリウムアセトキシボロヒドリド及び40mgの酢酸ナトリウムを加えて混合物を60℃で16時間撹拌する。次に、炭酸水素ナトリウム希釈溶液を加えてから相を分ける。有機相を水で洗浄し、乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィーで精製する。
収量：160mg(26%)、HPLC-MS：方法A、RT=2.73分、MH+=414/16。
実施例5：
4-{[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニルアミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【０１９７】
【化８７】
2009532417.tif 000090
【０１９８】
500mg(1.25mmol)のN-[1-(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド、319.90mg(1.50mmol)の1-Boc-4-ピペリジンカルボキサルデヒド、380.50mg(1.75mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及び71.50μL(1.25mmol)の氷酢酸を8mLのジクロロエタンに入れて窒素雰囲気下、周囲温度で16時間撹拌する。次に、反応混合物を5%の炭酸カリウム溶液と混合し、有機相を分別する。水相をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィーで精製し、適切なフラクションを混ぜ合わせて蒸発乾固させ、酢酸エチル/石油エーテルから沈殿させる。収量：281.6mg(38%)。
同様に以下の化合物を調製する。
実施例6：
4-{[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニルアミノ]-メチル}-シクロヘキサン
【０１９９】
【化８８】
2009532417.tif 000091
【０２００】
150mg(0.375mmol)のN-[1-(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド、50μL(0.42mmol)のシクロヘキシルカルボキサルデヒド及び117mg(0.525mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用する。
収量：93.3mg(50%); HPLC-MS：方法C、RT=3.20分、MH+=565。
実施例7：
N-(1-{2-クロロ-4-[(ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミド塩酸塩
【０２０１】
【化８９】
2009532417.tif 000092
【０２０２】
281mg(0.471mmol)の4-{[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニルアミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルと72.50μL(0.941mmol)のトリフルオロ酢酸を20mLのジクロロメタンに入れてから混合物を周囲温度で16時間撹拌する。小量のリン酸緩衝液の添加後、溶液を真空中でエバポレートする。残留物を水と混合し、塩基性にする。水相を塩化ナトリウムで飽和させてテトラヒドロフランで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。塩酸塩が沈殿する。
収量：236mg(94%). HPLC-MS：方法C、RT=3.18分、MH+=497。
実施例8：
N-(1-{2-クロロ-4-[(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミド トリフルオロアセテート
【０２０３】
【化９０】
2009532417.tif 000093
【０２０４】
128mg(0.240mmol)のN-(1-{2-クロロ-4-[(ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミド塩酸塩、25.49μL(0.288mmol)のシクロペンタノン、74.93mg(0.336mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及び13.72μL(0.240mmol)の氷酢酸を6mLのジクロロエタン中で周囲温度にて48時間撹拌する。反応混合物を5%の炭酸カリウム溶液と混ぜ合わせて相を分ける。水相をジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をアセトニトリル、水及びトリフルオロ酢酸に溶かし、クロマトグラフィーで精製する。
収量：40.10mg(25%)。HPLC-MS：方法C、RT=3.39分、MH+=565。
同様に以下の化合物を調製する。
実施例9：
N-(1-{2-クロロ-4-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミド トリフルオロアセテート
【０２０５】
【化９１】
2009532417.tif 000094
【０２０６】
150mg(0.240mmol)のN-(1-{2-クロロ-4-[(ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミド塩酸塩、47.5μL(0.6mmol)のホルムアルデヒド(37%)及び141.4mg(0.64mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用する。
収量：204mg(92%); HPLC-MS：方法C、RT=3.22分、MH+=511。
実施例10：
N-(1-{2-クロロ-4-[(1-プロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミドトリフルオロアセテート：
【０２０７】
【化９２】
2009532417.tif 000095
【０２０８】
150mg(0.240mmol)のN-(1-{2-クロロ-4-[(ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミド塩酸塩、26μL(0.36mmol)のプロピオンアルデヒド及び134.7mg(0.6mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用する。
収量：103mg(44%); HPLC-MS：方法C、RT=3.32分、MH+=539。
実施例11：
1-シクロペンチル-ピペリジン-4-カルボン酸[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル]-アミド
【０２０９】
【化９３】
2009532417.tif 000096
【０２１０】
100mg(0.250mmol)のN-[1-(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド、96μL(0.300mmol)のTBTU及び100μL(0.721mmol)のトリエチルアミンを5mLのジクロロメタンに入れ、混合物を周囲温度で0.5時間撹拌する。70.10mg(0.278mmol)の1-シクロペンチル-ピペリジン-4-カルボニルクロリドを加えてから混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、5%の炭酸カリウム溶液で抽出する。相分離カートリッジを用いて相を分け、水相を再びジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィーで精製する。対応するフラクションを混ぜ合わせてエバポレートする。酢酸エチル/石油エーテルから生成物を結晶させてから再びクロマトグラフィー(HPLC)で精製して凍結乾燥する。収量：48.20mg(28%)、HPLC-MS：方法A、RT=2.53分、MH+=579。
実施例12：
1-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル]-メチル-アミド
【０２１１】
【化９４】
2009532417.tif 000097
【０２１２】
50mg(0.121mmol)のN-[1-(2-クロロ-4-メチルアミノ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミドと60mg(0.265mmol)の1-プロピル-ピペリジン-4-カルボニルクロリドを1.50mLのピリジン中で周囲温度にて16時間撹拌する。次に、反応混合物をジクロロメタンと炭酸カリウム希釈溶液で抽出する。Extrelutを用いて有機相をでエバポレートしてからクロマトグラフィーで精製する。対応するフラクションを混ぜ合わせてエバポレートする。残留物を酢酸エチル/n-ヘプタンから結晶させる。
収量：25mg(36%)、HPLC-MS：方法A、RT=2.51分、MH+ 567/69。
同様に以下の化合物を調製する。
〔表B〕
【０２１３】
【表２】
2009532417.tif 000098
【０２１４】
実施例13：
4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-N-メチル-N-(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-ベンズアミド
【０２１５】
【化９５】
2009532417.tif 000099
【０２１６】
80mg(0.187mmol)の4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-安息香酸を5mLのジクロロメタンに入れ、70mg(0.218mmol)のO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートと0.15mL(1.08mmol)のトリエチルアミンを加える。混合物を周囲温度で15分撹拌してから50mg(0.196mmol)のメチル-(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミンを加える。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌してからジクロロメタンで希釈して5%の炭酸カリウム溶液で抽出する。相分離カートリッジを用いて有機相を分別して蒸発乾固させる。残留物を酢酸エチルから結晶させる。収量：70mg(63%)。HPLC-MS：方法A、RT=2.49分、MH+ 593/5。
同様に以下の化合物を調製する。
〔表C〕
【０２１７】
【表３】
2009532417.tif 000100
【０２１８】
【表４】
2009532417.tif 000101
【０２１９】
【表５】
2009532417.tif 000102
【０２２０】
【表６】
2009532417.tif 000103
【０２２１】
【表７】
2009532417.tif 000104
【０２２２】
【表８】
2009532417.tif 000105
【０２２３】
【表９】
2009532417.tif 000106
【０２２４】
【表１０】
2009532417.tif 000107
【０２２５】
【表１１】
2009532417.tif 000108
【０２２６】
【表１２】
2009532417.tif 000109
【０２２７】
【表１３】
2009532417.tif 000110
【０２２８】
【表１４】
2009532417.tif 000111
【０２２９】
【表１５】
2009532417.tif 000112
【０２３０】
【表１６】
2009532417.tif 000113
【０２３１】
【表１７】
2009532417.tif 000114
【０２３２】
【表１８】
2009532417.tif 000115
【０２３３】
【表１９】
2009532417.tif 000116
【０２３４】
【表２０】
2009532417.tif 000117
【０２３５】
【表２１】
2009532417.tif 000118
【０２３６】
【表２２】
2009532417.tif 000119
【０２３７】
【表２３】
2009532417.tif 000120
【０２３８】
【表２４】
2009532417.tif 000121
【０２３９】
【表２５】
2009532417.tif 000122
【０２４０】
【表２６】
2009532417.tif 000123
【０２４１】
【表２７】
2009532417.tif 000124
【０２４２】
【表２８】
2009532417.tif 000125
【０２４３】
【表２９】
2009532417.tif 000126
【０２４４】
【表３０】
2009532417.tif 000127
【０２４５】
【表３１】
2009532417.tif 000128
【０２４６】
【表３２】
2009532417.tif 000129
【０２４７】
【表３３】
2009532417.tif 000130
【０２４８】
【表３４】
2009532417.tif 000131
【０２４９】
【表３５】
2009532417.tif 000132
【０２５０】
【表３６】
2009532417.tif 000133
【０２５１】
【表３７】
2009532417.tif 000134
【０２５２】
【表３８】
2009532417.tif 000135
【０２５３】
【表３９】
2009532417.tif 000136
【０２５４】
【表４０】
2009532417.tif 000137
【０２５５】
【表４１】
2009532417.tif 000138
【０２５６】
【表４２】
2009532417.tif 000139
【０２５７】
【表４３】
2009532417.tif 000140
【０２５８】
【表４４】
2009532417.tif 000141
【０２５９】
【表４５】
2009532417.tif 000142
【０２６０】
【表４６】
2009532417.tif 000143
【０２６１】
【表４７】
2009532417.tif 000144
【０２６２】
実施例14：
2-[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル]-アセトアミド
【０２６３】
【化９６】
2009532417.tif 000145
【０２６４】
50mg(0.113mmol)の[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル]-酢酸、55.80mg(0.147mmol)のHATU及び95.45μL(0.700mmol)のトリエチルアミンを4mLのジクロロメタン中、周囲温度で0.5時間撹拌してから225.78μL(0.452mmol)の2モル濃度のアンモニア溶液(エタノール中)を加える。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次に、混合物を5%の炭酸カリウム溶液とジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥かつ蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィーで精製する。酢酸エチル/石油エーテルから生成物を結晶させる。収量：16.60mg(33%)、HPLC-MS：方法A、RT=2.57分、MH+=441。
同様に以下の化合物を調製する。
〔表D〕
【０２６５】
【表４８】
2009532417.tif 000146
【０２６６】
【表４９】
2009532417.tif 000147
【０２６７】
実施例15：
N-[1-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド
【０２６８】
【化９７】
2009532417.tif 000148
【０２６９】
192mg(0.448mmol)の4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル-ホウ酸と38.51μL(0.448mmol)の過酸化水素(35%)を4mLの水中で周囲温度にて16時間撹拌する。次に、生成物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させる。
収量：134.7mg(75%)。HPLC-MS：方法C、RT=3.58分、MH+=401。
実施例16：
トランス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イル)-アミド
【０２７０】
【化９８】
2009532417.tif 000149
【０２７１】
50mg(0.125mmol)のトランス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸を3mLのジメチルホルムアミドに入れ、60mg(0.158mmol)のHATUと100μL(0.588mmol)のジイソプロピルエチルアミンを加える。反応混合物を周囲温度で0.25時間撹拌してから35mg(0.145mmol)の4-アミノ-1-シクロペンチル-ピペリジン二塩酸塩を加える。混合物を周囲温度で1時間撹拌撹拌する。懸濁液を吸引ろ過し、沈殿物をジメチルホルムアミドと水で洗浄して乾燥させる。
収量：56mg(81%)。HPLC-MS：方法A、RT=2.40分、MH+=551。
実施例17：
シス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イル)-アミド
【０２７２】
【化９９】
2009532417.tif 000150
【０２７３】
50mg(0.125mmol)のシス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸を3mLのジメチルホルムアミドに入れ、60mg(0.158mmol)のO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-)-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)及び100μL(0.588mmol)のジイソプロピルエチルアミンを加える。反応混合物を周囲温度で0.25時間撹拌してから35mg(0.145mmol)の4-アミノ-1-シクロペンチル-ピペリジン二塩酸塩を加える。混合物を周囲温度で16時間撹拌する。溶液をジクロロメタンと5%の炭酸カリウム溶液で抽出する。相分離カートリッジを用いて有機相を分別して蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィー(分取用RP HPLC)で精製する。対応するフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥する。74mg(89%)。NMR：LG102885。HPLC-MS：方法A、RT=2.32分、MH+=551。
同様に以下の化合物を調製する。
〔表E〕
【０２７４】
【表５０】
2009532417.tif 000151
【０２７５】
【表５１】
2009532417.tif 000152
【０２７６】
【表５２】
2009532417.tif 000153
【０２７７】
【表５３】
2009532417.tif 000154
【０２７８】
実施例18：
N-{3-シクロプロピル-1-[1-(1-プロピル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル}-アセトアミド
【０２７９】
【化１００】
2009532417.tif 000155
【０２８０】
100mg(0.213mmol)のN-{3-シクロプロピル-1-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル}-アセトアミド、20mg(0.344mmol)のプロピオンアルデヒド及び37mg(0.451mmol)の酢酸ナトリウムを10mLのジクロロメタン/アセトニトリル中で周囲温度にて24時間撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、残留物を10mLの5%の炭酸カリウム溶液と撹拌し、吸引ろ過して水で洗浄する。沈殿物をクロマトグラフィー(HPLC)で精製する。
収量：43mg(39%)。HPLC-MS：方法A、RT=2.34分、MH+=511/569。
同様に以下の化合物を調製する。
〔表F〕
【０２８１】
【表５４】
2009532417.tif 000156
【０２８２】
実施例19：
N-{3-シクロプロピル-1-[1-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル}-アセトアミド
【０２８３】
【化１０１】
2009532417.tif 000157
【０２８４】
100mg(0.254mmol)のN-(3-シクロプロピル-1-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミド、25mg(0.084mmol)のトリホスゲン及び78μL(0.563mmol)のトリエチルアミンを20mLのジクロロメタン/テトラヒドロフランに入れて撹拌しながら1時間還流させる。次に、混合物を33mg(0.257mmol)のイソプロピル-ピペラジンと合わせて周囲温度で24時間撹拌する。次に、これをエバポレートし、残留物を10mLの10%の炭酸水素カリウム溶液と撹拌し、吸引ろ過する。沈殿物をクロマトグラフィー(HPLC)で精製する。収量：20mg(15%)。HPLC-MS：方法A、RT=2.30分、MH+=512。
同様に以下の化合物を調製する。
〔表G〕
【０２８５】
【表５５】
2009532417.tif 000158
【０２８６】
〔生物学的試験〕
例として述べた式(I)の化合物は、PI3-キナーゼに対する親和性、すなわち試験における600nmol/リットル未満のIC50値によって特徴づけられる。
PI3Kγに対する化合物の阻害活性を決定するため、in vitroキナーゼアッセイを使用した。Sf9-細胞(ヨウトガ(Spodoptera frugiperda)9)由来のGβ1γ2-Hisとp101-GST/p110γの発現及び精製については既に記載されている(Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317)。或いは、以下の方法を用いて該活性を決定した。
10μlの被験化合物を96ウェルPVDFフィルタープレート(0.45μM)上に置き、30μlの脂質ベシクル(PIP2(0.7μg/ウェル)、ホスファチジルエタノールアミン(7.5μg/ウェル)、ホスファチジルセリン(7.5μg/ウェル)、スフィンゴミエリン(0.7μg/ウェル)及びホスファチジルコリン(3.2μg/ウェル))（1〜3ngのPI3Kγと20〜60ngのGβ1γ2-Hisを含有する）と20分間インキュベートした。10μlの反応緩衝液(40mM Hepes, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 1mM β-グリセロホスフェート, 1mM DTT, 7mM MgCl2及び0.1% BSA; 1μM ATP及び0.2μCi[γ-33P]-ATP)の添加によって反応を開始し、周囲温度で120分インキュベートした。真空を利用してフィルターを通して反応溶液を吸引して200μlのPBSで洗浄した。50℃でプレートを乾燥させた後、50μlのシンチレーション液の添加後、Top-Count測定装置を用いてプレート内に残存する放射能を決定した。
【０２８７】
〔適応症の範囲〕
式(I)の化合物は、治療分野で可能な種々の用途によって特徴づけられることが分かった。特に、PI3-キナーゼモジュレーターとしてのその医薬活性のため本発明の式(I)の化合物が好ましく使用される当該用途について言及すべきである。
一般的に言えば、その病理がPI3-キナーゼが関与する疾患、特に炎症性及びアレルギー性疾患に適用される。特に炎症性及びアレルギー性呼吸器愁訴、胃腸管の炎症性疾患、運動器官の炎症性疾患、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、炎症性眼病、鼻粘膜の疾患、自己免疫反応又は腎臓の炎症に関与する炎症性又はアレルギー性の病気が挙げられる。治療は、対症的、順応的、治癒的又は予防的でよい。
特に言及するのに値する呼吸器愁訴は、慢性及び/又は閉塞性呼吸器愁訴である。本発明の式(I)の化合物は、その薬理学的特性のため、下記状態の軽減をもたらす。
・組織損傷
・気道の炎症
・気管支の反応性亢進
・炎症の結果としての肺の再構成プロセス
・疾患の悪化（進行）。
本発明の化合物は、特に慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、α-1-抗トリプシン欠損症、咳嗽、肺気腫、間質性肺疾患、例えば肺線維症、アスベスト症及び珪肺及び肺胞炎；反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、例えば毒性肺水腫及びARDS/IRDS、種々の原因の間質性肺炎、例えば放射線誘発又は吸引起因又は感染性間質性肺炎、膠原病、例えばエリテマトーデス、全身性強皮症、サルコイドーシス又はベック病の治療用医薬を調製するために好ましい。
式(I)の化合物は、皮膚の疾患、例えば乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症(円形毛髪損失)、多形滲出性紅斑(スティーヴェンズ-ジョンソン症候群)、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、発疹（じんま疹）、エリテマトーデス、濾胞性及び表面膿皮症、内因性及び外因性ざ瘡、酒さ性ざ瘡及び他の炎症性又はアレルギー性又は増殖性皮膚疾患の治療にも好適である。
さらに、式(I)の化合物は、自己免疫反応に関係する炎症性又はアレルギー性愁訴の場合、例えば炎症性腸疾患、例えばクローン病又は潰瘍性結腸炎；関節炎タイプの疾患、例えばリウマチ性又は乾癬性関節炎、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎及び他の関節炎状態又は多発性硬化症の治療用途に好適である。
【０２８８】
式(I)の化合物を含有する薬物で治療できる以下の一般的な炎症性又はアレルギー性疾患にも言及することができる：
・眼の炎症、例えば種々の結膜炎、例えば真菌又は細菌による感染に起因する結膜炎、アレルギー性結膜炎、過敏性結膜炎、薬物誘発結膜炎、角膜炎、ブドウ膜炎
・鼻粘膜の疾患、例えばアレルギー性鼻炎/副鼻腔炎又は鼻ポリープ
・炎症性又はアレルギー性状態、例えば全身性エリテマトーデス、慢性肝炎、腎臓の炎症、例えば糸球体腎炎、間質性腎炎又は特発性ネフローゼ症候群。
式(I)の化合物を含有する薬物によってその薬理活性に基づいて治療しうる他の疾患として、毒性又は敗血性ショック症候群、アテローム性動脈硬化症、中耳炎、心肥大、心不全、脳卒中、虚血性再潅流傷害又は神経変性疾患、例えばパーキンソン病又はアルツハイマー病が挙げられる。
【０２８９】
〔組み合わせ〕
単独で又は式(I)の他の活性物質と組み合わせて式(I)の化合物を使用しうる。所望により、式(I)の化合物をWと併用することもできる。ここで、Wは薬理学的に活性な物質であり、(例えば)ベータミメティック、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビター、好ましくはPI3-δ-キナーゼインヒビターの中から選択される。さらに、式(I)の化合物を二種又は三種のWと併用しうる。Wの併用は、例えば以下でよい：
−Wは抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選択される活性物質と併用されるベータミメティックを表し、−Wはベータミメティック、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選択される活性物質と併用される抗コリン薬を表し、
−WはPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選択される活性物質と併用されるコルチコステロイドを表し、
−WはEGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選択される活性物質と併用されるをPDE4-インヒビターを表し、
−WはLTD4-アンタゴニストと併用されるEGFR-インヒビターを表す。
【０２９０】
ベータミメティックとして使用する化合物は、好ましくはアルブテロール、アルフォルモテロール(arformoterol)、バンブテロール(bambuterol)、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール(ibuterol)、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール(sulphonterol)、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール(tolubuterol)、ジンテロール(zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及び
3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド、
5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、
4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、
1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、
5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン、
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2.4.6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、
8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール
の中から選択される化合物であり、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態でよく、及び任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でよい。本発明によれば、ベータミメティックの酸付加塩は、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
【０２９１】
使用する抗コリン薬は、好ましくはチオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジン(tolterodine)の中から選択される。上記塩において、カチオンが薬理学的に活性な成分である。上記塩は、アニオンとして好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はp-トルエンスルホン酸イオンを含有しうるが、対イオンとして塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸イオンが好ましい。すべての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【０２９２】
他の特定化合物は以下の通りである：
-トロペノール 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド 
-スコピン 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド 
-スコピン 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート メトブロミド 
-トロペノール 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート メトブロミド 
-トロペノール 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート メトブロミド 
-スコピン 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート メトブロミド 
-トロペノール 4,4'-ジフルオロベンジレート メトブロミド 
-スコピン 4,4'-ジフルオロベンジレート メトブロミド
-トロペノール 3,3'-ジフルオロベンジレート メトブロミド 
-スコピン 3,3'-ジフルオロベンジレート メトブロミド
-トロペノール 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-トロペノール 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-トロペノール 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン ベンジレート メトブロミド 
-シクロプロピルトロピン 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド 
-シクロプロピルトロピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン メチル 4,4'-ジフルオロベンジレート メトブロミド 
-トロペノール 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-トロペノール 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート -メトブロミド
-スコピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート -メトブロミド
-トロペノール 9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-トロペノール 9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド。
【０２９３】
コルチコステロイドとして、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコート(butixocort)プロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベータメタゾン、デフラザコート、RPR-106541、NS-126、ST-26及び
(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
エチプレドノル(etiprednol)-ジクロロアセテート
の中から選択される化合物を使用することが好ましく、任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態でよく、その塩及び誘導体の形態、その溶媒和物及び/又は水和物でよい。ステロイドに対するいずれの言及も存在しうるそのいずれの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物に対する言及をも包含する。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素ホスフェート、パルミテート、ピバレート及びフロエートでよい。
【０２９４】
使用しうるPDE4-インヒビターは、好ましくはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト(tofimilast)、プマフェントリン(pumafentrin)、リリミラスト(lirimilast)、アロフィリン(arofyllin)、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及び
N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、
(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、
3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、
シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、
2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、
シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、
(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、
(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン、
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン
の中から選択される化合物であり、任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態でよく、任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの酸付加塩は、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
【０２９５】
使用するLTD4-アンタゴニストは、好ましくはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及び
1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸、
[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
の中から選択される化合物であり、任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態でよく、任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの酸付加塩は、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。LTD4-アンタゴニストが任意に形成しうる塩又は誘導体とは、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素ホスフェート、パルミテート、ピバレート及びフロエートを意味する。
【０２９６】
使用しうるEGFR-インヒビターは、好ましくはセツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62及び
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6.7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5.5-ジメチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルフォリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ- キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
の中から選択される化合物であり、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態でよく、及び任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの好ましい酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
【０２９７】
使用するドーパミンアゴニストは、好ましくはブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びバイオザン(viozan)の中から選択され、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態でよく、及び任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの好ましい酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
使用しうるH1-抗ヒスタミン薬は、好ましくはエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン，エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキシクロロフェニラミン(cexchlorpheniramine)、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン(desloratidine)及びメクロジン(meclozine)の中から選択される化合物であり、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態でよく、及び任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの好ましい酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
【０２９８】
使用するPAF-アンタゴニストは、好ましくは
4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルフォリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、
6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルフォリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
の中から選択される化合物であり、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態でよく、及び任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの好ましい酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
【０２９９】
使用するPI3-キナーゼ-δ-インヒビターは、好ましくは下記化合物：
IC87114、2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-6.7-ジメトキシ-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-o-イルメチル)-6-ブロモ-3-(2-クロロフェニル )-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-o-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-7-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-o-イルメチル)-5-クロロ-3-(2-クロロ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-8-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-ビフェニル-2-イル-5-クロロ-3H-キナゾリン-4-オン;5-クロロ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-3 H-キナゾリン-4-オン; 3-ビフェニル-2-イル-5-クロロ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6.7-ジメトキシ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 6-ブロモ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-8-トリフルオロメチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-ベンゾ[g]キナゾリン-4-オン; 6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 8-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-7-フルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-7-ニトロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6.7-ジフルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6-フルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン;2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-クロロ-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-クロロ-3-(2-メトキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-シクロプロピル-5-メチル-3H- キナゾリン-4-オン; 3-シクロプロピルメチル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン- 4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロプロピルメチル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-シクロプロピルメチル-5-メチル-3H- キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-フェネチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン- 4-オン; 3-シクロペンチル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン;2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロペンチル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-メチル-4-[5-メチル-4-オキソ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]-安息香酸; 3-シクロプロピル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロプロピル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-(4-ニトロベンジル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-シクロヘキシル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロヘキシル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-シクロ-ヘキシル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-(E-2-フェニルシクロプロピル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; (2-クロロフェニル)-ジメチルアミノ-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 5-(2-ベンジルオキシエトキシ)-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル 6-アミノプリン-9-カルボキシレート; N-[3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル]-2-(9H-プリン-6-イルスルファニル)-アセトアミド; 2-[1-(2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ)エチル]-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-ジメチルアミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-メチル-6-オキソ-1.6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-メチル-6-オキソ-1.6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル)-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(アミノ-ジメチルアミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(4-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン- 4-オン; 5-メチル-2-(7-メチル-7H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-プリン-7-イルメチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-2-プリン-9-イルメチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(9-メチル-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2,6-ジアミノ-ピリミジン-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1.5-a]ピリミジン-7-イルスルファニルメチル)-3-0-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-メチルスルファニル-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-ヒドロキシ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(1-メチル-1 H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-0-トリル-2-( H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-7-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(7-アミノ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル-メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(7-アミノ-1,2,3-トリアゾロ[4, 5-d]ピリミジン-1-イル-メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノ-9H-プリン-2-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-6-エチルアミノ-ピリミジン-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(3-アミノ-5-メチルスルファニル-1,2,4-トリアゾール-1-イル-メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3Hキナゾリン-4-オン; 2-(5-アミノ-3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(6-メチルアミノプリン-9-イルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-ベンジルアミノプリン-9-イル メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2,6-ジアミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-isoブチル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; N-{2-[5-メチル-4-オキソ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]- フェニル}-アセトアミド; 5-メチル-3-(E-2-メチル-シクロヘキシル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[5-メチル-4-オキソ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]-安息香酸; 3-{2-[(2-ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]フェニル}-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン- 4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-ベンジル-5-メトキシ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-ベンジルオキシフェニル)-5-メ��ル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(1-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(1-(2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(1-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-ベンジルオキシ-1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン- 4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-{2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-エトキシ)-フェニル}-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル)-5- メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-(2-プロパ-2-イニルオキシフェニル)-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(2-(1-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル]-フェノキシ}-アセトアミド; 5-クロロ-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ
)-プロピル]-3H- キナゾリン-4-オン; 3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-プロピル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-フルオロ-3-フェニル-2-[1-(9 H-プリン-6-イルアミノ)-プロピル]-3 H-キナゾリン-4-オン; 3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-プロピル]-3H-キナゾリン-4-オン; 6-フルオロ-3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-フルオロ-3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2.3-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(3-クロロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-フェニル-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-{2-[(2]-ジエチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル)-5-メチル-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-フルオロ-フェニル)-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-クロロ-フェニル)-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 6-フルオロ-3-(3-フルオロ-フェニル)-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[1-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-5-クロロ-3-(3-フルオロ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オンの中から選択される化合物並びにその薬理学的に許容しうる塩及び溶媒和物である。
【０３００】
〔製剤〕
本発明の化合物を経口、経皮、吸入、腸管外又は舌下経路で投与することができる。本発明の化合物は、通常の製剤、例えば基本的に不活性な医薬担体と有効用量の活性物質とから成る組成物、例えば錠剤、コーティング錠、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ剤、座剤、経皮システム等の活性成分として存在する。本発明の化合物の有効用量は、経口投与では0.1〜5000、好ましくは1〜500、さらに好ましくは5〜300mg/用量であり、静脈内、皮下又は筋肉内投与では0.001〜50、好ましくは0.1〜10mg/用量である。吸入用製剤の例として、吸入用散剤、噴霧剤含有計量エアゾル剤又は噴霧剤フリー吸入溶液が挙げられる。本発明の範囲内では、用語噴霧剤フリー吸入溶液は、濃縮物又は無菌のすぐに使える吸入溶液をも包含する。吸入用途では、散剤、エタノール溶液又は水溶液の使用が好ましい。吸入のため、本発明によれば、0.01〜1.0、好ましくは0.1〜0.5%の活性物質を含有する溶液が好適である。本発明の化合物を注射用溶液として、好ましくは生理食塩水又は栄養食塩水で使用することもできる。
本発明の化合物を単独で使用又は本発明の他の活性物質と併用してよく、任意に他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、シロップ剤、エマルション又は散剤が挙げられる。例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等の不活性な希釈剤、トウモロコシデンプン若しくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプン若しくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等の潤沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニル等の徐放用薬剤と混合することによって、対応する錠剤を得ることができる。錠剤が数層含んでもよい。
従って、錠剤と同様に作製したコアを錠剤コーティングに常用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによってコーティング錠を調製できる。徐放を達成するか又は非適合を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、錠剤コーティングがいくつかの層から成り、おそらく錠剤について述べた上記賦形剤を用いて徐放を達成することができる。
【０３０１】
本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、さらにサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖などの甘味料及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の調味料を含有しうる。シロップ剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等の懸濁助剤若しくは増粘剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの濃縮生成物のような湿潤剤、又はp-ヒドロキシベンゾエート等の保存剤をも含有しうる。
常法により、例えばp-ヒドロキシベンゾエート等の保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加して注射用溶液を調製して、注射バイアル又はアンプルに移す。
例えば、活性物質又は活性物質の組合せをラクトース又はソルビトール等の不活性な担体と混合し、混合物をゼラチンカプセルに詰めることによって、1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤を調製することができる。
例えば、座剤の目的で提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することによって、適切な座剤を調製することができる。
【０３０２】
本発明に従って使用しうる吸入用散剤は、本発明の活性物質をそれ単独で、又は適切な生理学的に許容しうる賦形剤との混合物中に含有しうる。
本発明の活性物質が生理学的に許容しうる賦形剤との混合物中に存在する場合、以下の生理学的に許容しうる賦形剤を用いて本発明のこれらの吸入用散剤を調製しうる：単糖類(例えばグルコース又はアラビノース)、二糖類(例えばラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖類(例えばデキストラン)、ポリアルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は多糖類を使用するが、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、排他的ではないが、その水和物の形態で使用する。本発明の目的では、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
本発明の吸入用散剤の範囲内では、賦形剤は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの最大平均粒径を有する。ある場合には、1〜9μmまでの平均粒径を有する微細な賦形剤フラクションを上記賦形剤に加えるのが適しているようである。これらの微細な賦形剤も前述した可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明の吸入用散剤を調製するため、好ましくは平均粒径が0.5〜10μm、さらに好ましくは1〜5μmの本発明の微粉化活性物質を前記賦形剤混合物に添加する。粉砕及び微粉化して最後に成分を一緒に混合することによって本発明の吸入用散剤を製造する方法は、先行技術から既知である。
先行技術から既知の吸入器を用いて本発明の吸入用散剤を投与することができる。
本発明の、噴霧ガスを含有する吸入エアゾル剤は、噴霧ガスに溶かした或いは分散形態の本発明の活性物質を含有しうる。吸入エアゾル剤を調製するために使用しうる噴霧ガスは先行技術から既知である。適切な噴霧ガスは、炭化水素、例えばn-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ化誘導体の中から選択される。上記噴霧ガスをそれ単独又は混合物で使用しうる。特に好ましい噴霧ガスは、TG134a及びTG227並びにその混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
噴霧剤駆動型吸入エアゾル剤は、他の成分、例えば共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤沢剤及びpH調整剤を含んでもよい。すべてのこれらの成分は技術上周知である。
上述した本発明の噴霧剤駆動型吸入エアゾル剤は、技術上周知の吸入器(MDI=計量吸入器)を用いて投与される。
さらに、噴霧剤フリー吸入溶液及び懸濁液の形態で本発明の活性物質を投与しうる。使用する溶媒は、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液でよい。溶媒は水単独又は水とエタノールの混合物でよい。水に対するエタノールの比率は、限定するものではないが、最大、好ましくは70容量パーセントまで、さらに好ましくは60容量パーセントまで、最も好ましくは30容量パーセントまでである。残りの体積は水で構成される。本発明の活性物質を含有する溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いて好ましくは2〜7、好ましくは2〜5のpHに調整される。無機又は有機酸から選択される酸を用いてpHを調整することができる。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の1つと既に酸付加塩を形成した酸を使用することもできる。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特に酸がその酸性にする性質とは別に他の特性を有する場合、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸など、調味料、抗酸化剤又は錯化剤として、上記酸の混合物を使用してよい。本発明では、塩酸を用いてpHを調整することが特に好ましい。
これらの製剤では、安定剤又は錯化剤としてのエデト酸(EDTA)又はその既知塩の1つ、エデト酸ナトリウムの添加を任意に省いてよい。他の実施形態は、この化合物又はこれらの化合物を含有しうる。好ましい実施形態では、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlの吸入溶液が好ましい。
共溶媒及び/又は他の賦形剤を噴霧フリー吸入溶液に加えてよい。好ましい共溶媒はヒドロキシル基又は他の極性基を含むもの、例えばアルコール−特にイソプロピルアルコール、グリコール−特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈の用語賦形剤及び添加剤は、活性物質ではないが、活性物質の製剤の質的特性を向上させるため、薬理学的に適切な溶媒中で活性物質と配合しうるいずれの薬理学的に許容しうる物質をも意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理作用を持たないか、或いは所望の療法との関係で、明らかな薬理作用を持たないか又は少なくとも望ましくない薬理作用を有さない。賦形剤及び添加剤として、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は完成医薬製剤の有効期限を保証又は延長する保存剤、調味料、ビタミン及び/又は技術上周知の他の添加剤が挙げられる。添加剤は、等張剤として塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容しうる塩をも包含する。
好ましい賦形剤として、例えば、アスコルビン酸（pHを調整するために既に使用されていないことを条件として）、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び同様のビタミン並びに人体内に存在するプロビタミン等の抗酸化剤が挙げられる
保存剤を用いて病原の混入から製剤を保護することができる。適切な保存剤は、技術上周知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸若しくは安息香酸塩、例えば先行技術から分かる濃度の安息香酸ナトリウムである。上述した保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、さらに好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と本発明の活性物質に加え、塩化ベンザルコニウムとエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施形態では、エデト酸ナトリウムがない。
治療的に有効な1日の用量は、成人について1〜2000mg、好ましくは10〜500mgである。
【０３０３】
以下の例は本発明の範囲を限定することなく本発明を説明する。
〔医薬製剤の例〕
A)      錠剤                        1錠当たり
活性物質                      100mg
ラクトース                    140mg
トウモロコシデンプン          240mg
ポリビニルピロリドン           15mg
ステアリン酸マグネシウム        5mg
500mg
微粉砕活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチ(トウモロコシデンプン)を一緒に混合する。混合物を篩ってからポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式顆粒化して乾燥させる。この顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩って一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を形成する。
B)      錠剤                                  1錠当たり
活性物質                                 80mg
コーンスターチ                          190mg
ラクトース                               55mg
微結晶性セルロース                       35mg
ポリビニルピロリドン                     15mg
ナトリウム-カルボキシメチルデンプン      23mg
ステアリン酸マグネシウム                  2mg
400mg
微粉砕活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩い、残りのコーンスターチと水で仕上げて顆粒を形成し、乾燥させて篩う。ナトリウム-カルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
C)      コーティング錠              1錠当たり
活性物質                        5mg
コーンスターチ               41.5mg
ラクトース                     30mg
ポリビニルピロリドン            3mg
ステアリン酸マグネシウム      0.5mg
80mg
活性物質、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニルピロリドンを徹底的に混合して水で湿らせる。この湿潤塊を1mmのメッシュサイズの篩いに押し通し、約45℃で乾燥させてから該顆粒を同じ篩いに通す。ステアリン酸マグネシウムを混ぜ入れた後、錠剤製造機で直径6mmの凸面錠剤コアを打錠する。このようにして作製した錠剤コアを、基本的に糖とタルクから成る被覆剤でコーティングする。完成コーティング錠をワックスで磨く。
D)      カプセル剤                1カプセル当たり
活性物質                       50mg
コーンスターチ              268.5mg
ステアリン酸マグネシウム      1.5mg
320mg
活性物質とコーンスターチを混合して水で湿らせる。この湿潤塊を篩って乾燥させる。乾燥顆粒を篩ってステアリン酸マグネシウムと混合する。完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
E)      アンプル溶液
活性物質                50mg
塩化ナトリウム          50mg
注射用水                 5ml
活性物質をそれ自体のpH又は任意にpH5.5〜6.5で水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから殺菌して融合によって密封する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
F)      座剤
活性物質                50mg
固形脂肪              1650mg
1700mg
硬い脂肪を融かす。40℃にて、粉砕活性物質を均一に分散させる。これを38℃に冷ましてわずかに冷却した座剤型に注ぐ。
G)      経口懸濁液
活性物質                                 50mg
ヒドロキシエチルセルロース               50mg
ソルビン酸                                5mg
ソルビトール(70%)                       600mg
グリセロール                            200mg
調味料                                   15mg
水を加えて                                5mlへ
蒸留水を70℃に加熱する。その中に撹拌しながらヒドロキシエチル-セルロースを溶かす。ソルビトール溶液とグリセロールを添加後、混合物を周囲温度に冷ます。周囲温度で、ソルビン酸、調味料及び50mgの活性物質を加える。懸濁液から空気を除去するため、懸濁液を撹拌して排気する。
H)      計量エアゾル剤(懸濁液)
活性物質                                              0.3wt.%
ソルビトラントリオレエート(sorbitolan trioleate)      0.6wt.%
HFA134A:HFA227 2:1                                    99.1wt.%
計量バルブを備えた通常のエアゾル容器に懸濁液を移す。好ましくは、1スプレーで50μlの懸濁液を送達する。所望により、より高用量で活性物質を計量してもよい。
I)      計量エアゾル剤(溶液)
活性物質                                              0.3wt.%
無水エタノール                                        20wt.%
HCl水溶液(0.01mol/l)                                  2.0wt.%
HFA134A                                               77.7wt.%
個々の成分を一緒に混合することによって、常法で溶液を作製する。
J)      吸入用散剤
活性物質                        80μg
ラクトース一水和物を加えて      10mgへ
個々の成分を一緒に混合することによって、常法で吸入用散剤を作製する。
【国際調査報告】
2009532417.tif 000188
2009532417.tif 000189
2009532417.tif 000190
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