(57)【要約】【化１】2009527490.tif 000112  本発明は、新規な１７−燐ステロイド誘導体、それらを含有させた製薬学的組成物およびそれらをプロゲステロンまたはグルココルチコイド受容体が媒介する障害および病気の治療で用いることに向けたものである。
2009527490.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2009527490.tif 000110
［式中、
ｍは、０から３の整数であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ，ハロゲン，Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，シアノ，ニトロ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より選択され；
Ｙは、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、ヒドロキシ，Ｃ１−４アルキル，−Ｃ（−Ｏ−Ｃ１−４アルキル）２，Ｃ１−４アルコキシ，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ，フェニル，−Ｏ−フェニル，−Ｏ−アラルキル，２−イソオキサゾリジン−３−オンおよびＮＲ１５Ｒ１６から成る群より選択され；かつ
前記フェニルは、単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず、場合によりヒドロキシ，カルボキシ，ハロゲン，Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，シアノ，ニトロ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択されるか；別法として，Ｒ１５およびＲ１６がこれらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員の飽和もしくは部分不飽和の窒素含有ヘテロシクリル環を形成しており；かつ前記窒素含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ，カルボキシ，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，ニトロ，シアノ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
別法として，Ｒ１１およびＲ１２がこれらが結合している燐原子と一緒になって５から７員の飽和燐含有ヘテロシクリル環を形成しており；かつ前記燐含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ，カルボキシ，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，ニトロ，シアノ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、−ＮＲ１７Ｒ１８；−Ｏ−Ｒ１９および−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２０から成る群より選択され；かつ
Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択されるか；別法として，Ｒ１７およびＲ１８がこれらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員の飽和窒素含有ヘテロシクリル環を形成しており；かつ前記窒素含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ，カルボキシ，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，ニトロ，シアノ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１９は、Ｃ１−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−フェニ
ルから成る群より選択され；
Ｒ２０は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択される］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩，エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２】
ｍが０から１の整数であり；
Ｒ１０がヒドロキシ，ハロゲンおよびＣ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシから成る群より選択され；
ＹがＯであり；
Ｒ１１およびＲ１２が各々独立してＣ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，フッ素置換Ｃ１−４アルキル，フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ，フェニル，２−イソオキサゾリジン−３−オンおよびＮＲ１５Ｒ１６から成る群より選択されかつＲ１５およびＲ１６が各々独立してＣ１−３アルキルから選択され；かつ
前記フェニルが単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず場合によりヒドロキシ，カルボキシ，ハロゲン，Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択されるか；別法として，Ｒ１５およびＲ１６がこれらが結合している窒素原子と一緒になって５から６員の飽和窒素含有ヘテロシクリル環を形成しておりかつ前記窒素含有ヘテロシクリル環が場合によりヒドロキシ，Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３が−ＮＲ１７Ｒ１８，−Ｏ−Ｒ１９および−Ｓ−Ｒ２０から成る群より選択され；かつ
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＣ１−３アルキルから選択され；かつ
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択されるか；別法として，Ｒ１７およびＲ１８がこれらが結合している窒素原子と一緒になって５から６員の飽和窒素含有ヘテロシクリル環を形成しておりかつ前記窒素含有ヘテロシクリル環が場合によりヒドロキシ，Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１９がＣ１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ２０が水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択される；
請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
ｍが０であり；
ＹがＯであり；
Ｒ１１がＣ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，フェニル，２−イソオキサゾリジン−３−オンおよびＮＲ１５Ｒ１６から成る群より選択されかつＲ１５およびＲ１６が各々独立してＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１２がＣ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，フェニルおよびＮＲ１５Ｒ１６から成る群より選択されかつＲ１５およびＲ１６が各々独立してＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１３が−ＮＲ１７Ｒ１８，−Ｏ−Ｒ１９および−Ｓ−Ｒ２０から成る群より選択され；かつ
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１９がＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２０がＣ１−３アルキルから選択される；
請求項２記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項４】
ｍが０であり；
ＹがＯであり；
Ｒ１１がメチル，メトキシ，エトキシ，フェニル，２−イソオキサゾリジン−３−オンおよびジメチルアミノから成る群より選択され；
Ｒ１２がメチル，メトキシ，エトキシ，フェニル，２−イソオキサゾリジン−３−オンおよびジメチルアミノから成る群より選択され；
Ｒ１３が−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ３から成る群より選択される；
請求項３記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項５】
ｍが０であり；
ＹがＯであり；
Ｒ１１がメチル，メトキシ，エトキシおよびフェニルから成る群より選択され；
Ｒ１２がメチル，メトキシ，エトキシおよびフェニルから成る群より選択され；
Ｒ１３が−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｓ−ＣＨ３から成る群より選択される；
請求項４記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｍが０であり；
ＹがＯであり；
Ｒ１１がメチル，メトキシ，エトキシ，フェニルおよび２−イソオキサゾリジン−３−オンから成る群より選択され；
Ｒ１２がメチル，メトキシ，エトキシ，フェニルおよび２−イソオキサゾリジン−３−オンから成る群より選択され；
Ｒ１３が−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｏ−ＣＨ３から成る群より選択される；
請求項４記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
製薬学的に許容される担体および請求項１記載の化合物を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物と製薬学的に許容される担体を混合することで作られた製薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物と製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１０】
プロゲステロンまたはグルココルチコイド受容体が媒介する障害を治療する方法であって、請求項１記載の化合物をそれを必要としている被験体に治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１１】
避妊方法であって、請求項１記載の化合物をそれを必要としている被験体に治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１２】
前記プロゲステロン受容体が媒介する障害が続発性無月経；機能不全性出血；子宮平滑筋腫；子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜癌，卵巣癌，乳癌，結腸癌，前立腺癌，卵巣腺癌，乳腺癌，結腸腺癌，前立腺腺癌および周期的月経出血の副作用から成る群より選択される請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記グルココルチコイド受容体が媒介する障害が２型糖尿病，経口的耐糖能異常，高血糖値およびＸ症候群から成る群より選択される請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
プロゲステロンまたはグルココルチコイド受容体が媒介する障害を治療する方法であって、請求項７記載の化合物をそれを必要としている被験体に治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１５】
（ａ）続発性無月経；（ｂ）機能不全性出血；（ｃ）子宮平滑筋腫；（ｄ）子宮内膜症；（ｅ）多嚢胞性卵巣症候群；（ｆ）子宮内膜癌，（ｇ）卵巣癌，（ｈ）乳癌，（ｉ）結腸癌，（ｊ）前立腺癌，（ｋ）卵巣腺癌，（ｌ）乳腺癌，（ｍ）結腸腺癌，（ｎ）前立腺腺癌，（ｏ）周期的月経出血の副作用，（ｐ）２型糖尿病，（ｑ）経口的耐糖能異常，（ｒ）高血糖値，（ｓ）Ｘ症候群の治療または（ｔ）避妊を必要としている被験体におけるそれを施す薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）
【化２】
2009527490.tif 000111
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩，エステルまたはプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１７−燐ステロイド誘導体，それらを含有させた製薬学的組成物およびそれらをプロゲステロンまたはグルココルチコイド受容体がモジュレートする障害または病気を治療する時に用いることに向けたものである。より詳細には、本発明の化合物は、これらに限定するものでないが、続発性無月経；機能不全性出血；子宮平滑筋腫；子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜，卵巣，乳，結腸および／または前立腺の癌および腺癌，２型糖尿病，経口的耐糖能異常，高血糖値およびＸ症候群を包含する障害を治療する時に用いるに有用である。本発明の化合物は、更に、避妊薬としても有用でありかつ周期的月経出血の副作用を最小限にする目的（例えば月経前症候群を治療する目的）および避妊の目的で用いるにも有用である。
【背景技術】
【０００２】
細胞内受容体は、遺伝子蛋白質の調節に関与する種類の構造的に関連した蛋白質である。ステロイド受容体はそのような受容体のサブセットであり、それにはプロゲステロン受容体（ＰＲ），アンドロゲン受容体（ＡＲ），エステロゲン受容体（ＥＲ），グルココルチコイド受容体（ＧＲ）およびミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）が含まれる。そのような因子による遺伝子の調節には細胞内受容体および相当するリガンドが必要であり、前記リガンドは、遺伝子転写に影響を与える様式で前記受容体と選択的に結合する能力を有する。
【０００３】
プロゲステロン受容体モジュレーター（黄体ホルモン薬）は哺乳動物の発生および恒常性で重要な役割を果たすことが知られている。プロゲステロンは乳腺発達、排卵および妊娠維持に必要であることが知られている。現在、ステロイド系プロゲスチン作動薬および拮抗薬は避妊，ホルモン補充療法（ＨＲＴ）および治療的流産用として臨床的に認可されている。その上、子宮内膜症，子宮平滑筋腫（類線維腫），機能不全性子宮出血および乳癌を治療しようとする時にプロゲスチン拮抗薬が有用であることを示す良好な前臨床および臨床的証拠も存在する。
【０００４】
現在のステロイド系黄体ホルモン薬は極めて安全であることが確かめられておりかつ良好な耐容性を示す。しかしながら、そのようなステロイド系黄体ホルモン薬を単独またはエステロゲン様化合物と組み合わせて用いた時にそれらに起因する副作用（例えば乳房の圧痛、頭痛、鬱および体重上昇）が時々報告されている。
【０００５】
ある種の受容体のステロイド系リガンドはしばしば他のステロイド系受容体と交差反応を起こすことが分かっている。一例として、いろいろな黄体ホルモン薬はまたグルココルチコイド受容体とも結合する。非ステロイド系黄体ホルモン薬は分子的にステロイドとは同じでなく、従って、また、物理化学的特性、薬物動態（ＰＫ）パラメーター、組織分布（例えばＣＮＳに対して末梢）の点でも異なると予測することができ、より重要な点は、非ステロイド系黄体ホルモン薬は他のステロイド受容体との交差反応を示さないか或は示す度合が低い可能性がある点である。従って、非ステロイド系黄体ホルモン薬は近い将来に生殖薬理学で主要な役割を果たす薬として出現する可能性がある。
【０００６】
プロゲステロン受容体は２種類のアイソフォーム、即ち全長プロゲステロン受容体アイソフォーム（ＰＲ−Ｂ）およびより短い対応物（ＰＲ−Ａ）として存在することが分かった。最近、プロゲステロン受容体ノックアウトマウス（ＰＲＫＯ，Ａ型およびＢ型両方の受容体が欠如している）を用いた広範な研究が実施されており、前記マウスは、特にＰＲ
−Ａアイソフォーム（ＰＲＡＫＯ）およびＰＲ−Ｂアイソフォーム（ＰＲＢＫＯ）がノックアウトされている。ＰＲＫＯ，ＰＲＡＫＯおよびＰＲＢＫＯに関して、メスマウスにおける生殖能力、排卵、子宮受容力、子宮増殖、乳腺増殖、性的受容力、オスマウスにおける性的活動およびオスマウスにおける幼児殺害傾向の点で異なる表現型が生理学的研究で見つけ出された。それが見つけ出されたことで合成化学者は選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）ばかりでなくまたＰＲ−ＡまたはＰＲ−Ｂの選択的プロゲステロン受容体モジュレーターを構築する見識を得ることができた。
【０００７】
プロゲステロンは性と生殖に関する健康および機能で重要な役割を果たす。それが例えば子宮、乳、頸部および視床下部−下垂体単位などに対して示す影響は充分に確立されている。プロゲステロンばかりでなくプロゲステロン拮抗薬の作用をプロゲステロン受容体（ＰＲ）が媒介する。標的細胞において、プロゲステロンはＰＲをＤＮＡと結合しない形態からＤＮＡと結合する形態に変化させることに関連したＰＲの認識を劇的に変化させる。そのような変換に伴って関連した熱ショック蛋白質の損失および二量化が起こる。次に、その活性化したＰＲ二量体がプロゲステロン反応性遺伝子のプロモーター領域内の特定ＤＮＡ配列と結合する。その作動薬と結合したＰＲが活性化補助因子（これは前記受容体と一般的転写機構の間を橋渡しする因子として働く）と結合することで転写を活性化すると考えている。それに続いて転写速度が速くなることで、細胞および組織のレベルで作動効果がもたらされる。そのようなプロゲステロン受容体リガンドは純粋な拮抗薬から混合型作動薬／拮抗薬に至る範囲の活性スペクトルを示す。
【０００８】
プロゲステロン受容体と結合し、プロゲステロン受容体が示す影響に対して拮抗作用を及ぼしかつプロゲステロンが示す影響にも拮抗作用を及ぼす化合物が見つけ出されたことが１９８２年に発表された。エステロゲンおよび特定の酵素阻害剤の如き化合物は内因性プロゲステロンが示す生理学的影響を防止する能力を有するが、用語“抗黄体ホルモン”はプロゲスチン受容体と結合する化合物に限定される。抗黄体ホルモンが示す影響に関連した数多くの医学的状態が非特許文献１の報告書に数多く要約されている。プロゲステロンが生殖で極めて重要な役割を果たすことを考慮すると、抗黄体ホルモンが避妊、月経誘発および医学的妊娠停止を包含する生殖制御である役割を果たす可能性があることは驚くべきことではないが、小さな臨床または前臨床試験で裏付された他の数多くの潜在的用途、例えば陣痛および分娩、子宮平滑筋腫（類線維腫）の治療、子宮内膜症；ＨＲＴ；乳癌の治療；男性避妊などの用途が存在する。
【０００９】
プロゲステロン作動薬の効果および使用は充分に確立されている。加うるに、公知の抗黄体ホルモンと構造的に関連している特定の化合物が特定の生物学的系で作動作用（例えば古典的なプロゲスチン効果Ｉ  エステロゲンで感作された未発達のラビット子宮）を示すことも最近示された（非特許文献２を参照）。そのような化合物はヒト細胞由来受容体系において部分作動薬であり、それらは前記系の中で黄体ホルモン部位および抗黄体ホルモン部位の両方とは異なる部位と結合する（非特許文献３）。このように、抗黄体ホルモンの一般的種類には臨床的プロファイルの点で異なり得るサブクラスが存在し得る。
【００１０】
プロゲステロンが示す影響の中のいくつかを模擬する（作動薬）か或はそのような影響に拮抗作用を及ぼす（拮抗薬，抗黄体ホルモン）か或は混合型効果を示す（部分作動薬または混合型作動薬／拮抗薬）［これはプロゲステロン受容体モジュレーター（ＰＲＭ）として知られる］化合物はいろいろな病気状態および疾患の治療で用いるに有用であり得る。ＰＲ作動薬は女性避妊薬および閉経後ホルモン療法で用いられている。女性およびヒト以外の霊長類における最近の研究により、ＰＲ拮抗薬はまた避妊薬としても効力を示す可能性がありかついろいろな婦人科および産科の疾患の治療でも効力を示す可能性があることが分かり、そのような疾患には類線維腫、子宮内膜症および恐らくはホルモン依存性癌が含まれる。臨床的に利用可能なＰＲ作動薬および拮抗薬はステロイド系化合物であり、しばしば、それらが他のステロイド受容体と機能的に相互作用することが理由でいろいろな副作用を引き起こす。最近、受容体に選択的な非ステロイド系ＰＲ作動薬および拮抗薬がいろいろ出現した。非ステロイド系ＰＲ拮抗薬はステロイドの種類とは構造的に異なることから他のステロイド受容体に対する選択性に関してより大きな可能性を持ち得る。
【非特許文献１】Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｍｏｌｌｙ  Ｓ．；Ｄｏｒｆｌｉｎｇｅｒ，Ｌ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｓａｒａｈ  Ｓ．；Ｂｅｎｅｔ，Ｌｅｓｌｉｅ  Ｚ．，Ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ（ＲＵ  ４８６）ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ，Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ：Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９３）
【非特許文献２】Ｃ．Ｅ．Ｃｏｏｋ他，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５２，１５５−１６２（１９９３）
【非特許文献３】Ｗａｇｎｅｒ他，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３，８７３９−８７４４（１９９６）
【発明の開示】
【００１１】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2009527490.tif 000003
【００１３】
［式中、
ｎは、０から３の整数であり；
Ｒ０は、ヒドロキシ，ハロゲン，Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，シアノ，ニトロ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より選択され；
Ｘは、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ヒドロキシ，Ｃ１−４アルキル，−Ｃ（−Ｏ−Ｃ１−４アルキル）２，Ｃ１−４アルコキシ，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ，フェニル，−Ｏ−フェニル，−Ｏ−アラルキルおよびＮＲ５Ｒ６から成る群より選択され；かつ
前記フェニルは、単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず、場合によりヒドロキシ，カルボキシ，ハロゲン，Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，シアノ，ニトロ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択され
るか；別法として，Ｒ５およびＲ６がこれらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員の飽和もしくは部分不飽和の窒素含有ヘテロシクリル環を形成しておりかつ前記窒素含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ，カルボキシ，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，ニトロ，シアノ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
別法として，Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している燐原子と一緒になって５から７員の飽和燐含有ヘテロシクリル環を形成しておりかつ前記燐含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ，カルボキシ，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，ニトロ，シアノ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル，−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−ベンジルから成る群より選択され；
Ｒ４は、水素，Ｃ１−４アルキル，Ｃ２−４アルケニル，Ｃ２−４アルキニル，−Ｃ１−４アルキル−ＣＮ，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４アルキル−フェニル，−Ｃ２−４アルケニル−フェニルおよび−Ｃ２−４アルキニル−フェニルから成る群より選択されるか；
別法として，Ｒ３およびＲ４がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（＝Ｏ）または５から７員の酸素含有飽和もしくは部分不飽和の環構造を形成しておりかつ前記酸素含有環構造は更に場合によりヒドロキシ，カルボキシ，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，＝ＣＨ２，ニトロ，シアノ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグに向けたものである。
【００１４】
本発明は、更に、式（ＩＩ）
【００１５】
【化２】
2009527490.tif 000004
【００１６】
［式中、
ｍは、０から３の整数であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ，ハロゲン，Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，シアノ，ニトロ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より選択され；
Ｙは、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、ヒドロキシ，Ｃ１−４アルキル，−Ｃ（−Ｏ−Ｃ１−４アルキル）２，Ｃ１−４アルコキシ，ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル，ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ，フェニル，−Ｏ−フェニル，−Ｏ−アラルキル，２−イソオキサゾリジン−３−オンおよびＮＲ１５Ｒ１６から成る群より選択され；かつ
前記フェニルは、単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず、場合によりヒドロキシ，カルボキシ，ハロゲン，Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，シアノ，ニトロ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択されるか；別法として，Ｒ１５およびＲ１６がこれらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員の飽和もしくは部分不飽和の窒素含有ヘテロシクリル環を形成しており；かつ前記窒素含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ，カルボキシ，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，ニトロ，シアノ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
別法として，Ｒ１１およびＲ１２がこれらが結合している燐原子と一緒になって５から７員の飽和燐含有ヘテロシクリル環を形成しており；かつ前記燐含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ，カルボキシ，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，ニトロ，シアノ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、−ＮＲ１７Ｒ１８；−Ｏ−Ｒ１９および−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２０から成る群より選択され；かつ
Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択されるか；別法として，Ｒ１７およびＲ１８がこれらが結合している窒素原子と一緒になって５から７員の飽和窒素含有ヘテロシクリル環を形成しており；かつ前記窒素含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ，カルボキシ，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，ニトロ，シアノ，アミノ，（Ｃ１−４アルキルアミノ）およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１９は、Ｃ１−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−フェニルから成る群より選択され；
Ｒ２０は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択される］
で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩，エステルおよびプロドラッグにも向けたものである。
【００１７】
本発明は、更に、式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化３】
2009527490.tif 000005
【００１９】
で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩，エステルおよびプロドラッグにも向けたものである。
【００２０】
本発明の具体例は、製薬学的に許容される担体および本明細書に記述する方法に従って調製した生成物を含有して成る製薬学的組成物である。本発明の具体例は、本明細書に記
述する方法に従って調製した生成物と製薬学的に許容される担体を混合することで製造した製薬学的組成物である。本発明の具体例は、本明細書に記述する方法に従って調製した生成物と製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法である。
【００２１】
本発明を具体化する方法は、少なくとも１種のプロゲステロン受容体が媒介する障害を治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物または製薬学的組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００２２】
別の態様として、本発明の化合物は、少なくとも１種のグルココルチコイド受容体が媒介する障害の治療で用いるに有用であり、これは、それを必要としている被験体に上述した化合物または製薬学的組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００２３】
別の態様として、本発明の化合物は、続発性無月経；機能不全性出血；子宮平滑筋腫；子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜癌，卵巣癌，乳癌，結腸癌，前立腺癌，卵巣腺癌，乳腺癌，結腸腺癌，前立腺腺癌，周期的月経出血の副作用から成る群より選択される障害の治療または避妊で用いるに有用であり、これは、それを必要としている被験体に上述した化合物または製薬学的組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００２４】
別の態様として、本発明の化合物は、２型糖尿病，経口的耐糖能異常，高血糖値およびＸ症候群から成る群より選択される障害の治療で用いるに有用であり、これは、それを必要としている被験体に上述した化合物または製薬学的組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００２５】
本発明の別の例は、本明細書に記述する化合物のいずれかをプロゲステロンまたはグルココルチコイド受容体が媒介する障害の治療を必要としている被験体を治療する［（ａ）続発性無月経；（ｂ）機能不全性出血；（ｃ）子宮平滑筋腫；（ｄ）子宮内膜症；（ｅ）多嚢胞性卵巣症候群；（ｆ）子宮内膜癌，（ｇ）卵巣癌，（ｈ）乳癌，（ｉ）結腸癌，（ｊ）前立腺癌，（ｋ）卵巣腺癌，（ｌ）乳腺癌，（ｍ）結腸腺癌，（ｎ）前立腺腺癌，（ｏ）周期的月経出血の副作用，（ｐ）２型糖尿病，（ｑ）経口的耐糖能異常，（ｒ）高血糖値，（ｓ）Ｘ症候群から選択される障害の治療または（ｔ）避妊を必要としている被験体にそれを施す］ための薬剤を製造する時に用いる例である。
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）
【００２７】
【化４】
2009527490.tif 000006
【００２８】
［式中、Ｘ，ｎ，Ｒ０，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｙ，ｍ，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書で定義する通りであり、そして前記標識“Ａ”，“Ｂ”，“Ｃ”および“Ｄ”は、ステロイド中心部が有する４個の環構造の一般に認められた表示を表す］で表される化合物に向けたものである。本発明の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物は、プロゲステロン受容体モジュレーターおよび／またはグルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用であり、これらに限定するものでないが、続発性無月経；機能不全性出血；子宮平滑筋腫；子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜癌，卵巣癌，乳癌，結腸癌，前立腺癌，卵巣腺癌，乳腺癌，結腸腺癌，前立腺腺癌，周期的月経出血の副作用，２型糖尿病，経口的耐糖能異常，高血糖値およびＸ症候群を包含する障害の治療または避妊で用いるに有用である。
【００２９】
本分野の技術者は、式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩ）で表される化合物に変項（例えばＸ，ｎ，Ｒ０，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｍ，Ｙ，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３など）がいくつか現れることを認識するであろう。本分野の技術者は、更に、式（Ｉ）で表される化合物に関して特定の置換基を所定変項として選択する場合に前記選択は式（ＩＩ）で表される化合物に関する前記変項の範囲を限定することを意図するものでないことも認識するであろう。同様に、式（ＩＩ）で表される化合物に関して特定の置換基を所定変項として選択する場合にも前記選択は式（Ｉ）で表される化合物に関する前記変項の範囲を限定することを意図するものでない。
【００３０】
本発明の１つの態様におけるＸはＯである。本発明の別の態様におけるＹはＯである。本発明の更に別の態様では、ＹをＯおよびＳから成る群より選択する。
【００３１】
本発明の１つの態様におけるｎは０から２の整数である。本発明の１つの態様におけるｎは０から１の整数である。本発明の別の態様におけるｎは０である。
【００３２】
本発明の１つの態様におけるｍは０から２の整数である。本発明の１つの態様におけるｍは０から１の整数である。本発明の別の態様におけるｍは０である。
【００３３】
本発明の１つの態様では、Ｒ０をヒドロキシ，ハロゲンおよびＣ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシから成る群より選択する。
【００３４】
本発明の１つの態様では、Ｒ１０をヒドロキシ，ハロゲンおよびＣ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシから成る群より選択する。
【００３５】
本発明の１つの態様におけるＲ１とＲ２は同じである。本発明の別の態様におけるＲ１１とＲ１２は同じである。
【００３６】
本発明の１つの態様では、Ｒ１およびＲ２を各々独立してヒドロキシ，Ｃ１−４アルキル，−Ｃ（−Ｏ−Ｃ１−４アルキル）２，Ｃ１−４アルコキシ，フッ素置換Ｃ１−４アルキル，フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ，フェニル，−Ｏ−フェニルおよび−Ｏ−アラルキルから成る群より選択し；かつ前記フェニルは場合によりヒドロキシ，カルボキシ，ハロゲン，Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
本発明の別の態様では、Ｒ１をヒドロキシ，Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，フッ素置換Ｃ１−３アルコキシ，フェニル，−Ｏ−アリールおよびＯ−ベンジルから成る群より選択し；かつ前記フェニルは単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず場合によりハロゲンで置換されていてもよい。
【００３８】
本発明の別の態様では、Ｒ１をヒドロキシ，メチル，メトキシ，エトキシ，２，２，２，−トリフルオロ−エトキシ−，フェニル，４−クロロ−フェニル，フェノキシおよびベンジルオキシから成る群より選択する。
【００３９】
本発明の別の態様では、Ｒ１をメチル，２，２，２−トリフルオロエチル，メトキシ，エトキシ，フェニル，１−（４−クロロフェニル）およびフェノキシから成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ１をメチル，エトキシ，フェニルおよびフェノキシから成る群より選択する。
【００４０】
本発明の別の態様では、Ｒ２をＣ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，−Ｃ（−Ｏ−Ｃ１−３アルキル）２，フッ素置換Ｃ１−３アルコキシ，フェニル，−Ｏ−アリールおよびＯ−ベンジルから成る群より選択し；かつ前記フェニルは単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず場合によりハロゲンで置換されていてもよい。
【００４１】
本発明の別の態様では、Ｒ２をメチル，メトキシ，エトキシ，ジ（エトキシ）−メチル−，２，２，２，−トリフルオロ−エトキシ−，フェニル，４−クロロ−フェニル，フェノキシおよびベンジルオキシから成る群より選択する。
【００４２】
本発明の別の態様では、Ｒ２をメチル，２，２，２−トリフルオロエチル，メトキシ，エトキシ，フェニル，１−（４−クロロフェニル）およびフェノキシから成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ２をメチル，エトキシ，フェニルおよびフェノキシから成る群より選択する。
【００４３】
本発明の１つの態様において、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合している燐原子と一緒になって５から６員の飽和燐含有ヘテロシクリル環を形成しており、かつ前記燐含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ，カルボキシ，Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
本発明の別の態様において、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合している燐原子と一緒になって６員の飽和燐含有ヘテロシクリル環を形成しており、かつ前記燐含有ヘテロシクリル環は場合によりＣ１−３アルキルから成る群より選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。本発明の別の態様において、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合している燐原子と一緒になって２−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサホスフィナン）を形成している。
【００４５】
本発明の１つの態様では、Ｒ３を−ＯＨ，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル，−Ｏ−Ｃ１−２アルキルおよび−Ｏ−ベンジルから成る群より選択する。本発明の別の態様におけるＲ３はヒドロキシである。本発明の別の態様では、Ｒ３をヒドロキシ，（Ｓ）−ヒドロキシおよび（Ｒ）−ヒドロキシから成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ３を（Ｒ）−ヒドロキシおよび（Ｓ）−ヒドロキシから成る群より選択する。
【００４６】
本発明の１つの態様では、Ｒ４をＣ１−４アルキル，Ｃ２−４アルケニル，Ｃ２−４アルキニル，−Ｃ１−４アルキル−ＣＮ，フッ素置換Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ２−４アルキニル−フェニルから成る群より選択する。
【００４７】
本発明の別の態様では、Ｒ４を−Ｃ１−３アルキル−ＣＮ，フッ素置換Ｃ１−３アルキル，Ｃ２−４アルケニル，Ｃ２−４アルキニルおよび−Ｃ２−４アルキニル−フェニルから成る群より選択する。
【００４８】
本発明の別の態様では、Ｒ４を−ＣＨ２−ＣＮ，−ＣＦ２−ＣＦ３，−ＣＣ−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＣ−フェニルから成る群より選択する。
【００４９】
本発明の別の態様では、Ｒ４を−ＣＦ２−ＣＦ３，−ＣＨ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＣ−フェニルから成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ４を−ＣＨ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＣ−ＣＨ３および−ＣＣ−フェニルから成る群より選択する。
【００５０】
本発明の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（＝Ｏ），５から６員の酸素含有飽和もしくは部分不飽和の環構造を形成しており；かつ前記酸素含有環構造は更に場合によりヒドロキシ，カルボキシ，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシおよび＝ＣＨ２から成る群より選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
本発明の別の態様において、Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）または員の飽和酸素含有環構造を形成しておりかつ前記酸素含有環構造は場合により＝ＣＨ２で置換されていてもよい。
【００５２】
本発明の別の態様において、Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）または２−（３−メチレン−テトラヒドロ−フラニル）を形成している。
【００５３】
本発明の１つの態様では、Ｒ１１およびＲ１２を各々独立してＣ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，フッ素置換Ｃ１−４アルキル，フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ，フェニル，２−イソオキサゾリジン−３−オンおよびＮＲ１５Ｒ１６から成る群より選択しかつＲ１５およびＲ１６を各々独立してＣ１−３アルキルから選択しかつ前記フェニルは単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず場合によりヒドロキシ，カルボキシ，ハロゲン，Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５４】
本発明の１つの態様では、Ｒ１５およびＲ１６を各々独立して水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択するか；別法として，Ｒ１５およびＲ１６はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５から６員の飽和窒素含有ヘテロシクリル環を形成しておりかつ前記窒素含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ，Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
本発明の別の態様では、Ｒ１１をＣ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，フェニル，２−イソオキサゾリジン−３−オンおよびＮＲ１５Ｒ１６から成る群より選択しかつＲ１５およびＲ１６を各々独立してＣ１−３アルキルから選択する。
【００５６】
本発明の別の態様では、Ｒ１１をメチル，メトキシ，エトキシ，フェニル，２−イソオキサゾリジン−３−オンおよびジメチルアミノから成る群より選択する。
【００５７】
本発明の別の態様では、Ｒ１１をメチル，メトキシ，エトキシ，フェニルおよび２−イソオキサゾリジン−３−オンから成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ１１をメチル，メトキシ，エトキシおよびフェニルから成る群より選択する。
【００５８】
本発明の別の態様では、Ｒ１２をＣ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，フェニルおよびＮＲ１５Ｒ１６から成る群より選択しかつＲ１５およびＲ１６を各々独立してＣ１−３アルキルから選択する。
【００５９】
本発明の別の態様では、Ｒ１２をメチル，メトキシ，エトキシ，フェニル，２−イソオキサゾリジン−３−オンおよびジメチルアミノから成る群より選択する。
【００６０】
本発明の別の態様では、Ｒ１２をメチル，メトキシ，エトキシ，フェニルおよび２−イソオキサゾリジン−３−オンから成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ１２をメチル，メトキシ，エトキシおよびフェニルから成る群より選択する。
【００６１】
本発明の１つの態様では、Ｒ１３を−ＮＲ１７Ｒ１８，−Ｏ−Ｒ１９および−Ｓ−Ｒ２０から成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ１３を−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ３から成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ１３を−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｓ−ＣＨ３から成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ１３を−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｏ−ＣＨ３から成る群より選択する。
【００６２】
本発明の１つの態様では、Ｒ１７およびＲ１８を各々独立して水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択するか；別法として，Ｒ１７およびＲ１８はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５から６員の飽和窒素含有ヘテロシクリル環を形成しておりかつ前記窒素含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ，Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。本発明の別の態様では、Ｒ１７およびＲ１８を各々独立してＣ１−３アルキルから選択する。
【００６３】
本発明の１つの態様では、Ｒ１９をＣ１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルから成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ１９をＣ１−３アルキルから選択する。
【００６４】
本発明の１つの態様では、Ｒ２０を水素およびＣ１−４アルキルから成る群より選択する。本発明の別の態様では、Ｒ２０をＣ１−３アルキルから選択する。
【００６５】
本発明の追加的態様は、本明細書に定義する変項の中の１つ以上に関して選択する置換基（即ちＸ，ｎ，Ｒ０，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｍ，Ｙ，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１３）が独立して本明細書に定義する如き完全なリストから選択した個々の置換基のいずれかまたは置換基のサブセットのいずれかであるように選択したそれらである態様を包含する。
【００６６】
本発明の別の態様における化合物は、以下の表１−２に示す代表的化合物から選択した単一の化合物または化合物のサブセットのいずれかである。
【００６７】
本発明の代表的化合物は以下の表１から２に示す如くである。本分野の技術者は、以下の表に示す置換基の表示における（Ｓ）−および（Ｒ）−は式（Ｉ）で表される化合物または式（ＩＩ）で表される化合物内の個々の置換基の立体配置の表示であることを認識するであろう。
【００６８】
【表１】
2009527490.tif 000007
【００６９】
【表２】
2009527490.tif 000008
【００７０】
【表３】
2009527490.tif 000009
【００７１】
本明細書で用いる如き“ハロゲン”は、塩素，臭素，フッ素およびヨウ素を意味する。
【００７２】
本明細書で用いる如き用語“アルキル”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、直鎖および分枝鎖を包含する。例えばアルキル基には、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、“Ｃ１−４アルキル”は炭素原子数が１−４の炭素鎖組成物を意味する。
【００７３】
本明細書で用いる如き用語“アルケニル”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、不飽和二重結合を少なくとも１個（好適には不飽和二重結合を１から２個、より好適には１個）含有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えばアルケニル基には−ＣＨ＝ＣＨ２，２−プロペニル，３−プロペニル，２−ブテニル，３−ブテニルなどが含まれる。特に明記しない限り、“Ｃ１−４アルケニル”は炭素原子数が１−４のアルケニル炭素鎖組成物を意味する。
【００７４】
本明細書で用いる如き用語“アルキニル”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、直鎖および分枝鎖を包含する。例えばアルケニル基には−Ｃ＝ＣＨ，２−プロピニル，３−プロピニル，２−ブチニル，３−ブチニルなどが含まれる。特に明記しない限り、“Ｃ１−４アルキニル”は炭素原子数が１−４のアルキニル炭素鎖組成物を意味する。
【００７５】
本明細書で用いる如き用語“ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル”は、特に明記しない限り、少なくとも１個のハロゲン原子で置換、好適には少なくとも１個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキル基（この上で定義した如き）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが含まれる。
【００７６】
本明細書で用いる如き用語“フッ素置換Ｃ１−４アルキル”は、特に明記しない限り、少なくとも１個のフッ素原子で置換、好適には少なくとも１個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキル基（この上で定義した如き）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、−ＣＦ３，−ＣＨ２−ＣＦ３，−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが含まれる。
【００７７】
本明細書で用いる如き“アルコキシ”は、特に明記しない限り、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，ｓ−ブトキシ，ｔ−ブトキシ，ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００７８】
本明細書で用いる如き用語“ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ”は、特に明記しない限り、少なくとも１個のハロゲン原子で置換、好適には少なくとも１個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルコキシ基（この上で定義した如き）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、−ＯＣＦ３，−ＯＣＨ２−ＣＦ３，−ＯＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが含まれる。
【００７９】
本明細書で用いる如き用語“フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ”は、特に明記しない限り、少なくとも１個のフッ素原子で置換、好適には少なくとも１個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルコキシ基（この上で定義した如き）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、−ＯＣＦ３，−ＯＣＨ２−ＣＦ３，−ＯＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが含まれる。
【００８０】
本明細書で用いる如き“アラルキル”は、特に明記しない限り、アリール基、例えばフェニル，ナフチルなどで置換されている低級アルキル基のいずれかを意味する。例えばベンジル，フェニルエチル，フェニルプロピル，ナフチルメチルなど，好適にはベンジル。
【００８１】
本明細書で用いる如き用語“飽和もしくは部分不飽和の窒素含有ヘテロシクリル環”は、特に明記しない限り、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ更にＮ，ＯまたはＳ（好適にはＮまたはＯ）から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から２個（好適には追加的ヘテロ原子を１個）含有する指定環原子数の環構造のいずれかを意味しかつ前記環構造は飽和である（即ち二重結合を含有しない）か或は部分的に不飽和である（即ち不飽和二重結合を少なくとも１個含有する）が前記環構造は芳香ではない。適切な例には、これらに限定するものでないが、ピロリジニル，イミダゾリジニル，イミダゾリニル，ピラゾリニル，ピラゾリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリニル，チオモルホリニル，１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジニルなどが含まれる。
【００８２】
本明細書で用いる如き用語“飽和燐含有ヘテロシクリル環”は、特に明記しない限り、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ更にＮ，ＯまたはＳ（好適にはＮまたはＯ、より好適にはＯ）から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個、好適には１から２個含有する指定環原子数の環構造のいずれかを意味しかつ前記環構造は飽和である（即ち不飽和二重結合を含有しない）。適切な例には、これらに限定するものでないが、２−［１，３，２］ジオキサホスフィナンなどが含まれる。
【００８３】
本明細書で用いる如き用語“飽和もしくは部分不飽和の酸素含有環構造”は、特に明記しない限り、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ更にＮ，ＯまたはＳ（好適にはＮまたはＯ）から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個、好適には１から２個含有する指定環原子数の環構造のいずれかを意味しかつ前記環構造は飽和である（即ち二重結合を含有しない）か或は部分的に不飽和である（即ち不飽和二重結合を少なくとも１個含有する）が前記環構造は芳香ではない。適切な例には、これらに限定するものでないが、
テトラヒドロフリル，１，４−ジオキサニル，４Ｈ−ピラニル，２，３−ジヒドロ−フリルなどが含まれる。
【００８４】
本明細書で用いる如き記号“＊”は立体中心の存在を表す。
【００８５】
個々の基（例えばフェニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【００８６】
置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００８７】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた前記所定値の近似値（本分野の通常の技術を基にして妥当であると推測される）［実験および／または測定条件による前記所定値の近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。
【００８８】
本明細書で用いる如き用語“非プロトン性溶媒”は、特に明記しない限り、プロトンをもたらさない溶媒のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、ＤＭＦ，ジオキサン，ＴＨＦ，アセトニトリル，ピリジン，ジクロロエタン，ジクロロメタン，ＭＴＢＥ，トルエンなどが含まれる。
【００８９】
本明細書で用いる如き用語「脱離基」は、特に明記しない限り、置換または置き換え反応中に脱離する帯電もしくは非帯電原子もしくは基を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレートなどが含まれる。
【００９０】
本明細書で用いる如き用語“窒素保護基”は、特に明記しない限り、窒素原子が反応に参与しないようにそれを保護するように前記窒素原子と結合する能力を有しかつ反応後に容易に除去可能な基を意味する。適切な窒素保護基には、これらに限定するものでないが、カルバメート、即ち式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは例えばメチル，エチル，ｔ−ブチル，ベンジル，フェニルエチル，ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−などである］で表される基；アミド、即ち式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は例えばメチル，フェニル，トリフルオロメチルなどである］で表される基；Ｎ−スルホニル誘導体、即ち式−ＳＯ２−Ｒ”［式中、Ｒ”は例えばトリル，フェニル，トリフルオロメチル，２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−，２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである］で表される基が含まれる。他の適切な窒素保護基を教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに見ることができる。
【００９１】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば“フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル”置換基は式
【００９２】
【化５】
2009527490.tif 000010
【００９３】
で表される基を指す。
【００９４】
本明細書、特に本スキームおよび本実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＤＣＭ                        ＝  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ      ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                        ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                      ＝  ジメチルスルホキサイド
ｄｐｐｂ                      ＝  １，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
ｄｐｐｐ                      ＝  １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＥｔＯＡｃ                    ＝  酢酸エチル
ＦＢＳ                        ＝  ウシ胎仔血清
Ｈｅｘ                        ＝  ヘキサン
ＨＰＬＣ                      ＝  高圧液クロ
ＫＯｔＢｕ                    ＝  カリウムｔ−ブトキサイド
ＬＨＭＤＳまたはＬｉＨＭＤＳ  ＝  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ                    ＝  ２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−酪酸ＭｅＯＨ                      ＝  メタノール
ＭＴＢＥ                      ＝  メチル  ｔ−ブチルエーテル
ＮａＯｔＢｕ                  ＝  ナトリウムｔ−ブトキサイド
ｎ−ＢｕＬｉ                  ＝  ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＲ                        ＝  核磁気共鳴
Ｐｄ２（ＯＡｃ）２            ＝  酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ                          ＝  フェニル
ＰＰｈ３                      ＝  トリフェニルホスフィン
ｐ−ＴＳＡ                    ＝  パラ−トルエンスルホン酸
ＲＴまたはｒｔ                ＝  室温
ｔ−Ｂｕ  ｏｆ  ｔＢｕ        ＝  ｔ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）３）
ＴＥＡ                        ＝  トリエチルアミン
ＴＨＦ                        ＝  テトラヒドロフラン
ＴＨＰＯ                      ＝  テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラニル−オキシ−
Ｔｆ                          ＝  トリフレート（即ち−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３）
ＴＬＣ                        ＝  薄層クロマトグラフィー
【００９５】
本明細書で用いる如き用語“少なくとも１種のプロゲステロン受容体が媒介する障害”には、これらに限定するものでないが、少なくとも１種のプロゲステロン受容体に作動もしくは拮抗作用を及ぼすことによって調整、治療または予防され得る症状および／または根本の原因を有する障害のいずれも含まれる。適切な例には、これらに限定するものでないが、続発性無月経；機能不全性出血；子宮平滑筋腫；子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜癌，卵巣癌，乳癌，結腸癌，前立腺癌，卵巣腺癌，乳腺癌，結腸腺癌，前立腺腺癌，周期的月経出血の副作用などが含まれる。少なくとも１種のプロゲステロン受容体をモジュレートする本発明の化合物は更に避妊薬としても有用である。
【００９６】
本明細書で用いる如き用語“少なくとも１種のグルココルチコイド受容体が媒介する障
害”には、これらに限定するものでないが、少なくとも１種のプロゲステロン受容体に作動もしくは拮抗作用を及ぼすことによって調整、治療または予防され得る症状および／または根本の原因を有する障害のいずれも含まれる。適切な例には、これらに限定するものでないが、２型糖尿病，経口的耐糖能異常，高血糖値，Ｘ症候群などが含まれる。
【００９７】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００９８】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００９９】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【０１００】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。本化合物が鏡像異性体として存在する場合、その鏡像異性体を好適には約８０％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、より好適には約９０％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、更により好適には約９５％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、更により好適には約９８％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、最も好適には約９９％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度で存在させる。同様に、本化合物がジアステレオマーとして存在する場合、そのジアステレオマーを約８０％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、より好適には約９０％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、更により好適には約９５％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、更により好適には約９８％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、最も好適には約９９％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度で存在させる。
【０１０１】
その上、本発明の化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本発明の化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１０２】
Ｒ３およびＲ４がこれらが結合している原子と一緒になって酸素含有環構造、より具体的には３−メチレン−テトラヒドロ−フランを形成していて前記テトラヒドロフランが２位で化合物の残りと結合している式（Ｉ）で表される化合物の調製は、スキーム１に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１０３】
【化６】
2009527490.tif 000011
【０１０４】
従って、式（Ｘ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と適切に選択した酸化剤、例えばｍＣＰＢＡ，過酸化水素，ｔＢｕＯＯＨなどを有機溶媒、例えば塩化メチレン，ジクロロエタン，クロロベンゼンなど中で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０５】
前記式（ＸＩ）で表される化合物と適切に置換されているグリニヤール試薬である式（ＸＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）をＣｕＣｌの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦ，１，４−ジオキサン，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０６】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物に脱保護を触媒量の酸、例えばしゅう酸，ｐ−トルエンスルホン酸，酢酸，トリフルオロ酢酸など下の有機溶媒、例えばアセトン，１，４−ジオキサン，ＴＨＦなどと水の混合物中で受けさせることで相当する式（ＸＩＶ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０７】
前記式（ＸＩＶ）で表される化合物とＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（公知化合物）を塩基、例えばＮａＨ，ＫＯｔＢｕ，ＬｉＨＭＤＳ，ＮａＯｔＢｕなどの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦ，１，４−ジオキサン，ジエチルエーテル，１，２−ジメトキシ−エタンなど中で反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０８】
前記式（ＸＶ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＶＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）をホスフィン配位子、例えばｄｐｐｂ，ＰＰｈ３，ｄｐｐｐなどの存在下で塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどを存在させて有機溶媒、例えばＤＭＳＯ，１，４−ジオキサン，ＴＨＦ，ＤＭＦなど中で反応させることで相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０９】
本分野の技術者は、Ｒ３およびＲ４がこれらが結合している原子と一緒になってこの上に例示した構造以外の酸素含有環構造を形成している式（Ｉ）で表される化合物の調製も前記式（Ｘ）で表される化合物の代わりに適切に置換されているステロイド誘導体を選択して代わりに用いることで前記スキーム１に記述した手順に従って同様に実施可能であることを認識するであろう。
【０１１０】
Ｒ３が−ＯＨである式（Ｉ）で表される化合物の調製は、以下のスキーム２に概略を示す手順に従って実施可能である。
【０１１１】
【化７】
2009527490.tif 000012
【０１１２】
従って、適切に置換されている式（ＸＸ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と適切に選択した酸化剤、例えばｍＣＰＢＡ，過酸化水素，ｔＢｕＯＯＨなどを有機溶媒、例えばジクロロメタン，１，２−ジクロロエタン，クロロベンゼンなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１３】
前記式（ＸＸＩ）で表される化合物と適切に置換されているグリニヤール試薬である式（ＸＸＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）をＣｕＣｌの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテル，１，４−ジオキサンなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１４】
前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＸＩＶ）で表される化合物である適切に置換されているグリニヤール試薬（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を有機溶媒、例えばＴＨＦ，１，４−ジオキサン，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＶ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１５】
前記式（ＸＸＶ）で表される化合物としゅう酸を有機溶媒、例えばアセトン，ＴＨＦ，ジエチルエーテルなどと水の混合物中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１６】
前記式（ＸＸＩＶ）で表される化合物とＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（公知化合物）を塩基、例えばＮａＨ，ＫｏｔＢｕ，ＮａＯｔＢｕ，ＬｉＨＭＤＳなどの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦ，ＤＭＦ，ＤＭＳＯ，１，４−ジオキサンなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１７】
前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）をホスフィン配位子、例えばｄｐｐｂ，ＰＰｈ３，ｄｐｐｐなどの存在下で塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどを存在させて有機溶媒、例えばＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＴＨＦなど中で反応させることで相当する式（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１８】
本分野の技術者は、Ｒ３が−ＯＨ以外である式（Ｉ）で表される化合物の調製は相応してＲ３が−ＯＨである化合物を公知方法に従って反応させることで実施可能であることを認識するであろう。
【０１１９】
式（ＩＩ）で表される化合物の調製は、以下のスキーム３に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１２０】
【化８】
2009527490.tif 000013
【０１２１】
従って、適切に置換されている式（ＸＸＸ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）としゅう酸を有機溶媒、例えばアセトン，ＴＨＦ，１，４−ジオキサンなどと水の混合物中で反応させることで相当する式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２２】
前記式（ＸＸＸＩ）で表される化合物と適切に置換されているグリニヤール試薬である式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）をＣｕＣｌの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦ，１，４−ジオキサン，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２３】
前記式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物である適切に置換されているグリニヤール試薬（公知化合物または公知方
法で調製可能な化合物）を有機溶媒、例えばＴＨＦ，１，４−ジオキサン，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＸＶ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２４】
前記式（ＸＸＸＶ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ，ＮａＯｔＢｕ，ＫＯｔＢｕ，ＮａＨなどの存在下の有機溶媒、例えばＴＨＦ，１，４−ジオキサン，ＤＭＦ，ＤＭＳＯなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２５】
前記式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物に脱保護を触媒量の酸、例えばｐ−ＴＳＡ，しゅう酸，酢酸など下の有機溶媒、例えばアセトン，ＴＨＦ，１，４−ジオキサンなど中で受けさせることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２６】
本分野の技術者は、本発明の反応段階がいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施可能な場合には前記反応段階はまた適切な溶媒もしくは溶媒系の混合物中でも実施可能であることを認識するであろう。
【０１２７】
本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させてジアステレオマー対を生じさせることなどで、そのような化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割することも可能である。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。
【０１２８】
本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０１２９】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５などに記述されている。
【０１３０】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「製薬学的に許容される塩」を
指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に許容される塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な製薬学的に許容される塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を製薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な製薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に許容される塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【０１３１】
製薬学的に許容される塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
【０１３２】
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物および／または式（ＩＩ）で表
される１種以上の化合物を製薬学的に許容される担体と一緒に含有する製薬学的組成物も包含する。本明細書に記述する本発明の１種以上の化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物の調製は、本化合物１種または２種以上を通常の薬剤配合技術に従って製薬学的担体と一緒に密に混合することで実施可能である。そのような担体は所望の投与経路（例えば経口、非経口）に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体状の経口用製剤にまた糖などの如き物質による被覆または腸溶性被膜による被覆を受けさせることで主要な吸収部位を調節することも可能である。非経口投与の場合の担体を一般に無菌水で構成させるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、注射可能な懸濁液または溶液を調製することも可能であり、この場合には水性担体を適切な添加剤と一緒に用いてもよい。
【０１３３】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、本発明の１種以上の化合物を有効成分として製薬学的担体と通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す製薬学的組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を約５０−１００ｍｇにして、それを約０．１−５．０ｍｇ／ｋｇ／日、好適には約０．５から２．５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で投与してもよい。しかしながら、このような投薬量は当該患者の要求、治療すべき病気のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【０１３４】
本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性薬剤製剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態物にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０１３５】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０１３６】
本発明の治療方法は、また、本明細書で定義した如き化合物のいずれかと製薬学的に許容される担体を含んで成る製薬学的組成物を用いることでも実施可能である。この製薬学的組成物の本化合物含有量は約０．１ｍｇから５００ｍｇ、好適には約５０から１００ｍｇの範囲であってもよく、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な製薬学的賦形剤が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
【０１３８】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に許容される不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１３９】
液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。
【０１４０】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として製薬学的担体と一緒に通常の製薬学的配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与に必要な製剤の形態（例えば経口または非経口）に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な製薬学的に許容される担体は本技術分野で良く知られている。そのような製薬学的に許容される担体のいくつかの説明をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎが出版したＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見ることができる。
【０１４１】
製薬学的組成物を調製する方法は数多くの出版物、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第２版、改定拡張版、１−３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，１−２巻，Ａｖｉｓ他編集；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１−２巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．出版などに記述されている。
【０１４２】
本発明の化合物はこの上に示した組成物のいずれかの状態で本明細書に記述する如き障害の治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬療法に従って投与可能である。
【０１４３】
本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり０．０１から１，０００ｍｇ／日に及ぶ幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約３００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．５から約５．０ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約１．０から約３．０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の計画で投与してもよい。
【０１４４】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０１４５】
本分野の技術者は、一般に受け入れられる適切な公知の細胞および／または動物モデルを用いたインビボおよびインビトロ両方の試験が試験化合物が所定疾患の治療または予防で示す能力の予測になることを認識するであろう。
【０１４６】
本分野の技術者は、更に、健康な患者および／または所定疾患に苦しんでいる患者におけるヒト臨床試験（ヒトに関する用量範囲および効力を初めて示す試験を包含）を臨床および医学技術で良く知られている方法に従って達成することができることも認識するであ
ろう。
【０１４７】
以下に示す実施例は本発明の理解の補助で示すものであり、決して本明細書に示す請求の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきでない。
【０１４８】
以下の実施例では、いくつかの合成生成物を残留物として単離したと示す。本分野の通常の技術者は、用語“残留物”を当該生成物を単離した物理的状態に限定するものでなくかつそれには例えば固体，油，発泡体，ゴム，シロップなどが含まれ得ることを理解するであろう。
【実施例１】
【０１４９】
（またＪＡＣＳ，１９８９，１１１巻，４３９２−４３９８に記述されている如き手順も参照）
【０１５０】
【化９】
2009527490.tif 000014
【０１５１】
新しく開けた瓶に入っているＣｅＣｌ３（５．０ｇ，２０ミリモル）を２５０ｍＬの丸底フラスコに移した。その結果として得た混合物を高真空下１４０℃で４時間撹拌した。フラスコがまだ熱い間に不活性な雰囲気を前記フラスコの中に導入した。次に、前記フラスコを氷浴で冷却した。次に、撹拌を激しく実施しながらＴＨＦ（３０ｍＬ）を全部一度に加えた。前記氷浴を取り外した後、その結果として得た懸濁液を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、前記懸濁液にエチレンデルタノン（ｄｅｌｔａｎｏｎｅ）（３．１４ｇ，１０ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れて加えた。その結果として得た混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。撹拌を激しく実施しながらイソプロペニルマグネシウムブロマイド（１５ミリモル，３０ｍＬ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加えた。３０分後の反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で処理した。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その抽出液を一緒にして食塩水そしてＮａＨＣＯ３水溶液に続いて食塩水で洗浄した。次に、その結果として得た混合物を乾燥させた後、濃縮することで表題の化合物をオフホワイト固体状の粗生成物として得た。その生成物をさらなる精製無しに後の反応で用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．５８（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４０３（ｓ，４Ｈ），２．４８−１．２６（ｍ，２２Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。
Ｍｓ：ＭＨ＋（３５７）
【実施例２】
【０１５２】
【化１０】
2009527490.tif 000015
【０１５３】
エチレンデルタノン（６．２８ｇ，２０．０ミリモル）がＴＨＦ（２００ｍＬ）に入っている溶液を調製した。その溶液にアリルマグネシウムブロマイド（エチルエーテル中１．０Ｍ，４４ｍＬ，４４ミリモル）を加えた。アリルマグネシウムブロマイドを添加した後に結果として生じた溶液が黄色から褐色そして次に黒色から黄色に変わった。その反応混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウムを加えた後の反応混合物を撹拌した後、酢酸エチルを加えて、その反応混合物を撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけて０から１０％のエーテル／ジクロロメタンで溶離させて精製することで表題の化合物を残留物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．００（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．１３（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），２．５５−２．４８（ｓ，１Ｈ），２．３３−１．５５（ｍ，１７Ｈ），１．５０−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＨ＋＝３５７，Ｍ＋Ｎａ＝３７８．９，ＭＨ（−水）＝３３９
【実施例３】
【０１５４】
【化１１】
2009527490.tif 000016
【０１５５】
表題の化合物の調製をエチレンデルタノン（５ｇ，１５．０ミリモル）を用いて出発して前記実施例２に記述した手順に従って実施した。シリカゲルカラムクロマトグラフ（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で表題の化合物である生成物をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．０２（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０８（ｓ，４Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），２．５７−１．１５（ｍ，１９Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：ＭＨ＋（３７１），ＭＮａ＋（３９３）
【実施例４】
【０１５６】
【化１２】
2009527490.tif 000017
【０１５７】
エチレンデルタノン（Ａ）（７．１３ｇ，２２．７ミリモル）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解させた後、１−プロピニルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍ，１００ｍＬ，５０ミリモル）の添加に続いて追加的ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムを加えた後、その反応混合物に酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることで表題の化合物を褐色の固体として得た。この生成物をさらなる精製無しに後の反応で用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．６２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．６８（ｍ，１７Ｈ），１．４３−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）
ＭＨ＋＝３５５．２，ＭＨ（−水）＝３３７．２
【実施例５】
【０１５８】
【化１３】
2009527490.tif 000018
【０１５９】
エチレンデルタノン（Ａ）（３．１４ｇ，１０．０ミリモル）がＴＨＦ（６０ｍＬ）に入っている溶液を調製した。その溶液にフェニルエチニルマグネシウムブロマイド（エチルエーテル中１．０Ｍ，２５ｍＬ，２５ミリモル）を加えた。その反応混合物を窒素下室温で撹拌した。２時間後に追加的フェニルマグネシウムブロマイド（５ｍＬ）を加えた後、反応を一晩進行させた。次に、飽和塩化アンモニウムを加えた後の反応混合物に酢酸エチルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィー（１０から６０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，４Ｈ），２．８０−２．７２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．７５（ｍ，１４Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）
ＭＨ＋＝４１７．１，Ｍ＋Ｎａ＝４３９．２，ＭＨ（−水）＝３９９．３
【実施例６】
【０１６０】
【化１４】
2009527490.tif 000019
【０１６１】
−７８℃で１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−２−ヨードエタン（１．９ｍＬ，１６ミリモル）を凝縮させた。３，３−エチレンジオキシ−５ａ，１７ｂ−ジヒドロキシ−１１ｂ−［４−（２−テトラヒドロ−２−Ｈ−ピランオキシ）−フェニル］−１９−ノル−１７ａ−プレグン９−エン−２１−ペンタフルオロエタン（１．０２８ｇ，１．８７ミリモル）をジエチルエーテル（１９ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃で加えた。次に、ジエチルエーテル中１．５ＭのＣＨ３Ｌｉ−ＬｉＢｒ錯体溶液（８．７ｍＬ，１３ミリモル）を内部温度を−６℃未満に維持しながらゆっくり加えた。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の中に注ぎ込んだ。その水層に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。その有機部分を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで残留物を得た。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いることで表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．３８（幅広  ｓ，１Ｈ），４．４１−３．５２（ｍ，７Ｈ），２．４２−１．６２（ｍ，２４Ｈ），０．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。
ＭＳ：６１１（Ｍ−１８）Ｈ＋。
【実施例７】
【０１６２】
３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−５α，１０α−オキシドエストロ−９（１１）−エン−１７−オン
【０１６３】
【化１５】
2009527490.tif 000020
【０１６４】
エチレンデルタノン（４．０ｇ，１２．７４ミリモル）が１００ｍＬのジクロロメタンに入っている溶液を調製した後、それに重炭酸ナトリウム（６．３１ｇ，７５．１７ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を−４０℃未満に冷却した後、ｍＣＰＢＡ（７５％，３．３７ｇ，１４．６５ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れてシリンジで分割して加えた。そのフラスコ内のｍＣＰＢＡをＤＣＭ（１０ｍＬ）で濯いだ後、その反応混合物を氷浴内で３０分間撹拌した。水を加えた後の反応混合物を撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで黄色の油を得た。その油が後で固化した後、それをジクロロメタンに溶解させ、そしてカラムクロマトグラフィーにかけて３０−５０％の酢酸エチル／ヘキサンを勾配様式で用いて精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．２２（ｍ，１６Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）
ＭＨ＋＝３３１
【実施例８】
【０１６５】
【化１６】
2009527490.tif 000021
【０１６６】
磨り潰し，大規模手順：
エチレンデルタノン（３０ｇ，９５．５４ミリモル）がＤＣＭ（６００ｍＬ）に入っている溶液を調製した後、それに重炭酸ナトリウム（４７．４ｇ，５６３．６９ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をドライアイスをいくらか入れたアセトン浴内で−４０℃未満に冷却した後、ｍＣＰＢＡ（７５％，３．３７ｇ，１４．６５ミリモル）を加えた。前記冷却用浴の温度を１時間かけて０℃に温めた。水を加えることで層分離を起こさせた。その水層にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粘着性油をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させた後、蒸発させることで発泡した固体を得た。その発泡体にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。発泡体の大部分が溶解した後、溶媒を蒸発させた。更にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた後、撹拌した。白色の固体が析出し始め、その混合物を激しく撹拌した後、０℃の冷室内で一晩貯蔵した。その白色固体を濾過で取り出し、冷ジエチルエーテルで洗浄した後、真空炉で３日間乾燥させた。表題の化合物を残留物として得た。ＴＬＣは、表題の化合物に加えて副生成物が少量存在することを示していた。この表題の化合物をさらなる精製無しに後の反応で用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．２２（ｍ，１６Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＨ＋＝３３１
【実施例９】
【０１６７】
【化１７】
2009527490.tif 000022
【０１６８】
丸底フラスコに塩化銅（Ｉ）（２．３ｇ，２３．０３ミリモル）を入れてこれに窒素下で４−（２−テトラヒドロ−２−Ｈ−ピランオキシ）−フェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１００ｍＬ，５０ミリモル）を加えた。その反応混合物を急速撹拌するとそれが白色の濃密な混合物になりかつ発熱が起こった。次に、その反応混合物に３，３−エチレンジオキシ−５ａ，１０ａ−エポキシエストロ−９，１１−エン−１７−オン（６．３４ｇ，１９．１９ミリモル）を加えた後、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加えた後の反応混合物に酢酸エチルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から９５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３６−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，５Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５１（ｍ，７Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）。
Ｍ＋Ｎａ＝５３１．２．  ＭＨ（−水）＝４９１
【実施例１０】
【０１６９】
【化１８】
2009527490.tif 000023
【０１７０】
３，３−エチレンジオキシ−５ａ−ヒドロキシ−１１ｂ−［４−（２−テトラヒドロ−２−Ｈ−ピランオキシ）−フェニル］−エストロ−９−エン−１７−オン（７．１３ｇ，１４．０２ミリモル）をアセトン（３００ｍＬ）に溶解させた。次に、しゅう酸（３．５３ｇ，２８．０３ミリモル）を水（６５ｍＬ）に入れて加えた。その反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。水とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）を加えた。その水層にＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮することで粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）で精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．７２（ｓ，１Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．１８−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，４Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）
ＭＨ＋＝３６３．１，Ｍ＋Ｎａ＝３８５．１．ＭＨ−＝３６１．２
【実施例１１】
【０１７１】
【化１９】
2009527490.tif 000024
【０１７２】
３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エストロ−９−エン−１７−オン（５．８１ｇ，１６．０ミリモル）をＴＨＦ（２８０ｍＬ）に溶解させた後、−７８℃に冷却した。ＮａＨ（１．４１ｇ，３５．２ミリモル，鉱油中６０％）を一度に加えた。その結果として得た混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、Ｔｆ２Ｎ−フェニル（８．５９ｇ，２４ｍｍｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて加えた。ドライアイス浴を取り外した後、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）で反応を消滅させた後、その反応混合物にＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮することで残留物を得て、それをシリカゲルカラム（３０−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２〜７．１４（ｍ，４Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ），２．７８〜１．９３（ｍ，１２Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），０．５６（Ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５（ＭＨ＋），５１７（ＭＮａ＋）。
【実施例１２】
【０１７３】
【化２０】
2009527490.tif 000025
【０１７４】
３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−エストロ−９−エン−１７−オン（５００ｍｇ，１．０１ミリモル）とジエチルホスファイト（２７９ｍｇ，２．０２ミリモル）とＰｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ，０．１０１ミリモル）とｄｐｐｂ（６５ｍｇ，０．１５２ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ，４．０４ミリモル）と１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）の混合物をマイクロ波管に入れてＣＥＭマイクロ波装置内に置いた。その反応混合物にマイクロ波照射を１５０℃で３０分間受けさせた。次に、その反応混合物を水／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）の間で分離させた。その水層にＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、濃縮することで残留物を得て、それをシリカゲル精製（０−１５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで表題の化合物を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ），４．１５（ｍ，４Ｈ），２．７８〜１．９３（ｍ，１６Ｈ），１．３３（ｍ，ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．５５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３（ＭＨ＋），５０５（ＭＮａ＋），４８１（ＭＨ−）。
【実施例１３】
【０１７５】
【化２１】
2009527490.tif 000026
【０１７６】
表題の化合物の調製を前記実施例１２に記述した手順に従って実施した後、それを残留物として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−１．５７（ｍ，２２Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）
ＭＨ＋＝４２３．１，Ｍ＋Ｎａ＝４４５．２
【実施例１４】
【０１７７】
【化２２】
2009527490.tif 000027
【０１７８】
表題の化合物の調製を前記実施例１２に記述した手順に従って実施した後、それを残留物として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．７６〜１．９５（ｍ，１４Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５（ＭＨ＋），４７７（ＭＮａ＋），４８１（ＭＨ−）。
【実施例１５】
【０１７９】
【化２３】
2009527490.tif 000028
【０１８０】
表題の化合物の調製を前記実施例１２に記述した手順に従って実施した後、それを残留物として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８〜１．９３（ｍ，１９Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．５５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７５（ＭＮａ＋），４５１（ＭＨ−）。
【実施例１６】
【０１８１】
【化２４】
2009527490.tif 000029
【０１８２】
表題の化合物の調製を前記実施例１２に記述した手順に従って実施した後、それを残留物として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，４Ｈ），３．５（ｓ，１Ｈ），２．６８〜１．９５（ｍ，１６Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９１（ＭＨ＋），６１３（ＭＮａ＋），５８９（ＭＨ−）。
【実施例１７】
【０１８３】
【化２５】
2009527490.tif 000030
【０１８４】
表題の化合物の調製を前記実施例１２に記述した手順に従って実施した後、それを残留物として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０〜７．１２（ｍ，１０Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７２〜１．４９（ｍ，１６Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７９（ＭＨ＋），６０１（ＭＮａ＋），５７７（ＭＨ−）。
【実施例１８】
【０１８５】
【化２６】
2009527490.tif 000031
【０１８６】
表題の化合物の調製を前記実施例１２に記述した手順に従って実施した後、それを残留物として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．２１（ｍ，１２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８〜１．９３（ｍ，１４Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０６（ＭＨ＋），６２９（ＭＮａ＋），６０５（ＭＨ−）。
【実施例１９】
【０１８７】
【化２７】
2009527490.tif 000032
【０１８８】
表題の化合物の調製を前記実施例１２に記述した手順に従って実施した後、それを残留物として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９〜７．２４（ｍ，１２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７８（ｍ，１６Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１５，６１７（ＭＨ＋）。
【実施例２０】
【０１８９】
【化２８】
2009527490.tif 000033
【０１９０】
表題の化合物の合成をエチレンデルタノンを用いてＨａｍｅｒｓｍａ，Ｊ．Ａ．；Ｏｒｌｅｍａｎｓ，Ｅ．Ｏ．Ｍ．；Ｒｅｗｉｎｋｅｌ，Ｊ．Ｂ．Ｍ．ＥＰ０５８２３３８Ａ２に報告されている手順に従って実施した。
【実施例２１】
【０１９１】
【化２９】
2009527490.tif 000034
【０１９２】
表題の化合物を１９，２４−ジノルコラ−５（１０），９（１１），２０−トリエン−３−オン，１７，２３−エポキシ−，環式１，２−エタンジイルアセタール，（１７α）
−（９ＣＩ）（４．０ｇ，１０．８５ミリモル）を用いて出発して前記実施例７に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．７５（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．１２（ｍ，１７Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）
ＭＨ＋＝３８５
【実施例２２】
【０１９３】
【化３０】
2009527490.tif 000035
【０１９４】
表題の化合物を前記実施例２１で調製した化合物（１．０ｇ，２．６０ミリモル）を用いて出発して前記実施例９に記述した如き手順に従うことで白色の固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．０−３．８９（ｍ，５Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．２４（ｍ，２４Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）。
Ｍ＋Ｎａ＝５８５，ＭＨ（−Ｈ２Ｏ）＝５４５
【実施例２３】
【０１９５】
【化３１】
2009527490.tif 000036
【０１９６】
表題の化合物を前記実施例１１で調製した化合物（１００ｍｇ，０．１７８ミリモル）を用いて出発して前記１０に示した手順に従うことで白色の固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．９および６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．６９−１．２４（ｍ，１８Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ）
Ｍ＋Ｎａ＝４３９，ＭＨ＋＝４１７
【実施例２４】
【０１９７】
【化３２】
2009527490.tif 000037
【０１９８】
表題の化合物を前記実施例２３で調製した化合物（１００ｍｇ，０．１７８ミリモル）を用いて出発して前記実施例１１に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６−７．１８（ｍ，４Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．４８−１．２４（ｍ，１３Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）
Ｍ＋Ｎａ＝５７１，ＭＨ＋＝５４９
【実施例２５】
【０１９９】
【化３３】
2009527490.tif 000038
【０２００】
表題の化合物を前記実施例２４に示したようにして調製した化合物を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで白色の固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２および１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．４９−１．２４（ｍ，１９Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）
Ｍ＋Ｎａ＝５５９，ＭＨ＋＝５３６
【実施例２６】
【０２０１】
【化３４】
2009527490.tif 000039
【０２０２】
表題の化合物を前記実施例２４に示したようにして調製した化合物である１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン，１７，２３−エポキシ−１１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−，（１１β，１７α）−（９ＣＩ）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで白色の固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７−７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５および１１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５３（ｍ，５Ｈ），２．４９−０．８０（ｍ，１８Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）
Ｍ＋Ｎａ＝４７７，ＭＨ＋＝５００
【実施例２７】
【０２０３】
【化３５】
2009527490.tif 000040
【０２０４】
表題の化合物を前記実施例２４に示したようにして調製した化合物である１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン，１７，２３−エポキシ−１１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−，（１１β，１７α）−（９ＣＩ）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで白色の固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｍ，８Ｈ），３．５（ｓ，１Ｈ），２．６８〜１．３８（ｍ，１７Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）
Ｍ＋Ｎａ＝５３１，ＭＨ＋＝５０９，２ＭＨ＋（１０１７）。
【実施例２８】
【０２０５】
【化３６】
2009527490.tif 000041
【０２０６】
表題の化合物を前記実施例２４に示したようにして調製した化合物である１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン，１７，２３−エポキシ−１１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−，（１１β，１７α）−（９ＣＩ）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで白色の固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｓ，１Ｈ），２．７１〜１．２２（ｍ，２３Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）
Ｍ＋Ｎａ＝５０７，ＭＨ＋＝５２９。
【実施例２９】
【０２０７】
【化３７】
2009527490.tif 000042
【０２０８】
表題の化合物を前記実施例２に示すようにして調製した化合物を用いて出発して前記実施例７に記述した如き手順に従うことで白色の固体として調製した。
ＭＨ＋＝３７３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．０８−６．０６（ｍ，１Ｈ），６．００−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１３（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４６（ｓ，１Ｈ），２．３０−１．１１（ｍ，２０Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）
【実施例３０】
【０２０９】
【化３８】
2009527490.tif 000043
【０２１０】
手順Ａ：（ＣｕＣｌ，グリニヤール；Ｃ１７側鎖が既に備わっており、Ｃ１１側鎖を次に取り付ける）
表題の化合物を前記実施例２９に示したようにして調製した化合物を用いて前記実施例９に記述した如き手順に従うことで白色の固体として調製した。
【０２１１】
手順Ｂ：（アリルＭｇＢｒ添加；Ｃ１１側鎖を最初に取り付け；Ｃ１７側鎖を次に取り付ける）
前記実施例９に示したようにして調製した化合物（０．６５ｇ，１．２８ミリモル）がＴＨＦ（２０ｍＬ）に入っている溶液を調製した。その溶液にアリルマグネシウムブロマイド（エチルエーテル中１．０Ｍ，５．１１ｍＬ，５．１１ミリモル）を加えた後、その反応物を室温で２時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウムを加えた後の反応混合物に酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで表題の化合物を白色の固体として得た。その生成物をさらなる精製無しに後の反応で用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．４および８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０３−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８−１．２４（ｍ，２８Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍ＋Ｎａ＝５７３．５，ＭＨ（−水）＝５３３．４
【実施例３１】
【０２１２】
【化３９】
2009527490.tif 000044
【０２１３】
表題の化合物を前記実施例３０に示したようにして調製した化合物を用いて出発して前記実施例１０に記述した如き手順に従うことで白色の固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０４−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．２４−５．１６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５２−１．３３（ｍ，１８Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）
ＭＨ＋＝４０５
【実施例３２】
【０２１４】
【化４０】
2009527490.tif 000045
【０２１５】
表題の化合物を実施例３１に示したようにして調製した化合物（２１６ｍｇ，０．５３ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０３−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．２０（ｍ，７Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．３２（ｍ，６Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＨ＋＝５３６．８，Ｍ＋Ｎａ＝５５８．８
【実施例３３】
【０２１６】
【化４１】
2009527490.tif 000046
【０２１７】
表題の化合物の調製を前記実施例３１に示したようにして調製した化合物（４７ｍｇ，０．０８６８ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に記述した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＨ＋＝５２５．３，Ｍ＋Ｎａ＝５４７。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２および１２
．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．６および８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０３−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．２８−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７０−１．２５（ｍ，２４Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３４】
【０２１８】
【化４２】
2009527490.tif 000047
【０２１９】
この化合物の調製を前記実施例３１に示したようにして調製した化合物（５０ｍｇ，０．０９３ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を回転異性体の混合物である白色固体として得た。
ＭＨ＋＝４６５．３，Ｍ＋Ｎａ＝４８７．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．０３−５．９３（ｍ，０．７Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｍ，０．３Ｈ），５．２４−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．７Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．３Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５０−１．２４（ｍ，２２Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３５】
【０２２０】
【化４３】
2009527490.tif 000048
【０２２１】
この化合物の調製を前記実施例３１に示したようにして調製した化合物（１００ｍｇ，０．１８６ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝５８８．９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．０３−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５８−１．３３（ｍ，１８Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３６】
【０２２２】
【化４４】
2009527490.tif 000049
【０２２３】
この化合物の調製を前記実施例３１に示したようにして調製した化合物（１００ｍｇ，０．１８６ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝５３６．８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．６および７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．６９−５．５８（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４７−１．２０（ｍ，１７Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３７】
【０２２４】
【化４５】
2009527490.tif 000050
【０２２５】
この化合物の調製を前記実施例３１に示したようにして調製した化合物（２００ｍｇ，０．３７３ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝４９７．２，Ｍ＋Ｎａ＝５１９．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．０３−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．２８−５．１７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５３−１．２５（ｍ，１７Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３８】
【０２２６】
【化４６】
2009527490.tif 000051
【０２２７】
この化合物の調製を前記実施例３１に示したようにして調製した化合物（２００ｍｇ，０．３７３ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を回転異性体の混合物である白色固体として得た。
ＭＨ＋＝６５７．２，ＭＨ−＝６５５．０，Ｍ＋Ｎａ＝６７９．０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９−７．４４（ｍ，１０Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．０１−５．９４（ｍ，０．４Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４−５．５８（ｍ，０．６Ｈ），５．２５−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．４Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．６Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４８−１．３４（ｍ，１７Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３９】
【０２２８】
【化４７】
2009527490.tif 000052
【０２２９】
表題の化合物の調製を実施例３に示したようにして調製した化合物（１．９５ｇ，５．２６ミリモル）を用いて出発して前記実施例７に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を回転異性体の混合物である白色固体として得た。
【実施例４０】
【０２３０】
【化４８】
2009527490.tif 000053
【０２３１】
この化合物の調製を前記実施例３９に示したようにして調製した化合物（１．２７ｇ，３．２９ミリモル）を用いて出発して実施例９に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を回転異性体の混合物であるオフホワイト固体として得た。
Ｍ＋Ｎａ＝５８７。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０８−６．００（ｍ，０．５Ｈ），５．９５−５．８６（ｍ，０．５Ｈ），５．３５−５．３２（ｍ，０．５Ｈ），５．１５−５．０８（ｍ，２．５Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０４−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，０．５Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５３−０．９１（ｍ，３１Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例４１】
【０２３２】
【化４９】
2009527490.tif 000054
【０２３３】
表題の化合物の調製を前記実施例４０に示したようにして調製した化合物（５８５ｍｇ，１．０４ミリモル）を用いて出発して前記実施例１０に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝４１９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２−７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０８−５．９８（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．００（ｍ，１１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４２】
【０２３４】
【化５０】
2009527490.tif 000055
【０２３５】
表題の化合物の調製を前記実施例４１に示したようにして調製した化合物（１１９ｍｇ，０．２８４ミリモル）を用いて出発して前記実施例１１に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝５５１．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０６−５．９７（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．０２（ｍ，１１Ｈ），１．７１−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４３】
【０２３６】
【化５１】
2009527490.tif 000056
【０２３７】
表題の化合物の調製を前記実施例４２に示したようにして調製した化合物（３０ｍｇ，０．０５４ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物である生成物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝６０３．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４−７．４５（ｍ，１２Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．０６−５．９７（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５８−１．１５（ｍ，２０Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４４】
【０２３８】
【化５２】
2009527490.tif 000057
【０２３９】
表題の化合物の調製を前記実施例４２に示したようにして調製した化合物（３０ｍｇ，０．０５４ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝５３９．２，Ｍ＋Ｎａ＝５６１．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．０７−５．９８（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０３（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．２３（ｍ，７Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４５】
【０２４０】
【化５３】
2009527490.tif 000058
【０２４１】
表題の化合物の調製を前記実施例６に示したようにして調製した化合物（２３６ｍｇ，０．３７ミリモル）を用いて出発して前記実施例１０に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝４８３．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．２４（ｍ，１０Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４６】
【０２４２】
【化５４】
2009527490.tif 000059
【０２４３】
表題の化合物の調製を前記実施例４５に示したようにして調製した化合物（１０５ｍｇ，０．２１８ミリモル）を用いて出発して前記実施例１１に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝６１５．２，Ｍ＋Ｎａ＝６３７．０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．２３（ｍ，１０Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４７】
【０２４４】
【化５５】
2009527490.tif 000060
【０２４５】
表題の化合物の調製を前記実施例４６に示したようにして調製した化合物（５０ｍｇ，０．０８ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝５４３．２，Ｍ＋Ｎａ＝５６５．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚおよび８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．２０（ｍ，１０Ｈ），１．８５−１．４３（ｍ，１０Ｈ），１．５８−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４８】
【０２４６】
【化５６】
2009527490.tif 000061
【０２４７】
表題の化合物の調製を前記実施例４６に示したようにして調製した化合物（２３ｍｇ，０．０３７４ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝６０３．２，Ｍ＋Ｎａ＝６２５．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．５および７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０２（ｍ，４Ｈ），２．７６−１．２６（ｍ，２３Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４９】
【０２４８】
【化５７】
2009527490.tif 000062
【０２４９】
丸底フラスコにＴＨＦ（１２ｍＬ）を加えた後、ドライアイス−アセトン浴を用いて窒素下で冷却した。次に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，１．６ｍＬ，４ミリモル）に続いてアセトニトリル（０．３５ｍＬ，６．７ミリモル）を加えた。その反応混合物を３０分間撹拌したが、その間に反応混合物がオレンジ色になった。実施例９に示したようにして調製した化合物である（３，３−エチレンジオキシ−５ａ−ヒドロキシ−１１ｂ−［４−（２−テトラヒドロ−２−Ｈ−ピランオキシ）−フェニル］−エストロ−９−エン−１７−オン）（７００ｍｇ，１．３７６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えると反応混合物が濃密になることで撹拌し難くなった。その反応混合物をドライアイスアセトン浴内で１５分間撹拌した後、室温に温めた。飽和塩化アンモニウムおよび水を加えた後の反応混合物に酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけて１０から４０％の酢酸エチル／ヘキサンに続いてあらゆる生成物が溶離することを確保する目的で酢酸エチルを用いることで精製した。表題の化合物を白色固体として得た。
Ｍ＋Ｎａ＝５７２．３，ＭＨ（−水）＝５３２．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．３および８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３６−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９０（ｍ，６Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．６４−１．２４（ｍ，２６Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例５０】
【０２５０】
【化５８】
2009527490.tif 000063
【０２５１】
表題の化合物の調製を実施例４９に示したようにして調製した化合物（４４０ｍｇ，０．８０ミリモル）を用いて出発して前記実施例１０に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝４０４．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−１．２９（ｍ，２０Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ），
【実施例５１】
【０２５２】
【化５９】
2009527490.tif 000064
【０２５３】
表題の化合物の調製を前記実施例５０に示したようにして調製した化合物（７８ｍｇ，０．１９３ミリモル）を用いて出発して前記実施例１１に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝５３６．２，Ｍ＋Ｎａ＝５５８．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８−７．２０（ｍ，４Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．３０（ｍ，１０Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５２】
【０２５４】
【化６０】
2009527490.tif 000065
【０２５５】
表題の化合物の調製を実施例５１に示したようにして調製した化合物である３，３−エチレンジオキシ−５ａ−１７ｂ−ジヒドロキシ−１１ｂ−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−１９−ノル−１７ａ−プレグン−９−エン−２１−カルボニトリル（６６ｍｇ，０．１２３ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝４６４．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚおよび１１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚおよび８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．２７（ｍ，１２Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５３】
【０２５６】
【化６１】
2009527490.tif 000066
【０２５７】
表題の化合物の調製を前記実施例１に示したようにして調製した化合物（２．８ｇ，７．８５ミリモル）を用いて出発して前記実施例４７に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝３７３．２，ＭＨ（−水）＝３５５．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．０１（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．１０（ｍ，２１Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５４】
【０２５８】
【化６２】
2009527490.tif 000067
【０２５９】
表題の化合物の調製を前記実施例５３に示したようにして調製した化合物（１．０ｇ，２．６８ミリモル）を用いて出発して前記実施例９に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ（−水）＝５３３．３。
【実施例５５】
【０２６０】
【化６３】
2009527490.tif 000068
【０２６１】
表題の化合物の調製を前記実施例５４に示したようにして調製した化合物（１４８ｍｇ，２．６８ミリモル）を用いて出発して前記実施例１０に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を回転異性体の混合物である白色固体として得た。
ＭＨ＋＝４０５．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，０．４Ｈ），５．６５（ｍ，０．６Ｈ），５．１２（ｓ，０．４Ｈ），５．０９（ｓ，０．６Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，０．４Ｈ），４．２０（ｓ，０．６Ｈ），２．７２−１．２５（ｍ，２０Ｈ），０．８７（ｓ，１．８Ｈ），０．６２（ｓ，１．２Ｈ）。
【実施例５６】
【０２６２】
【化６４】
2009527490.tif 000069
【０２６３】
表題の化合物の調製を前記実施例５４に示したようにして調製した化合物（３８０ｍｇ，０．９４ミリモル）を用いて出発して前記実施例１１に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝５３７．２，Ｍ＋Ｎａ＝５５９．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５−１．４３（ｍ，１９Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５７】
【０２６４】
【化６５】
2009527490.tif 000070
【０２６５】
表題の化合物の調製を前記実施例３３に示したようにして調製した化合物（５０ｍｇ，０．０９３ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝４６５．３，Ｍ＋Ｎａ＝４８７．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−１．２４（ｍ，２６Ｈ），０．５７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５８】
【０２６６】
【化６６】
2009527490.tif 000071
【０２６７】
表題の化合物の調製を前記実施例３３に示したようにして調製した化合物（１００ｍｇ，０．１８６ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝５２５．３，Ｍ＋Ｎａ＝５４７．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２および１３．
０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，４Ｈ），２．７０−１１．２５（ｍ，２６Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５９】
【０２６８】
【化６７】
2009527490.tif 000072
【０２６９】
表題の化合物の調製を前記実施例４に示したようにして調製した化合物（８．０５ｇ，２２．７ミリモル）を用いて出発して前記実施例７に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝３７１．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．２０（ｍ，２０Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６０】
【０２７０】
【化６８】
2009527490.tif 000073
【０２７１】
表題の化合物の調製を実施例１１に示したようにして調製した化合物である（３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（２−テトラヒドロ−２−Ｈ−ピランオキシ）−フェニル）−エストロ−９−エン−１７−オン）（２．７ｇ，７．２９ミリモル）を用いて出発して前記実施例９に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
Ｍ＋Ｎａ＝５７１．２．  ＭＨ（−水）＝５３１．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｎａｒｒｏｗ  ｄ，１Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．４９−１．２６（ｍ，２９Ｈ），０．４６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６１】
【０２７２】
【化６９】
2009527490.tif 000074
【０２７３】
表題の化合物の調製を前記実施例６０に示したようにして調製した化合物（２９０ｍｇ，５．２９ミリモル）を用いて出発して前記実施例１０に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を残留物とし得て、それをさらなる精製無しに後の段階で用いた。
ＭＨ＋＝４０３．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．３５  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０−１．３０（ｍ，１９Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６２】
【０２７４】
【化７０】
2009527490.tif 000075
【０２７５】
表題の化合物の調製を前記実施例６１に示したようにして調製した化合物（２．１ｇ，５．２９ミリモル）を用いて出発して前記実施例１１に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝５３５．０，Ｍ＋Ｎａ＝５５７．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４７−１．３０（ｍ，１７Ｈ），０．４７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６３】
【０２７６】
【化７１】
2009527490.tif 000076
【０２７７】
表題の化合物の調製を前記実施例６２に示したようにして調製した化合物（２００ｍｇ，０．３７４ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝５２３．５，Ｍ＋Ｎａ＝５４５．５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５０−１．４０（ｍ，２３Ｈ），０．４７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６４】
【０２７８】
【化７２】
2009527490.tif 000077
【０２７９】
表題の化合物の調製を前記実施例６２に示したようにして調製した化合物（２００ｍｇ，０．３７４ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝５８６．８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８−１．３０（ｍ，１７Ｈ），０．４９（ｓ，３Ｈ）
【実施例６５】
【０２８０】
【化７３】
2009527490.tif 000078
【０２８１】
表題の化合物の調製を前記実施例５に示したようにして調製した化合物（２．６６ｇ，６．３９ミリモル）を用いて出発して実施例７に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
Ｍ＋Ｎａ＝４５５．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．００−１．１５（ｍ，１９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例６６】
【０２８２】
【化７４】
2009527490.tif 000079
【０２８３】
手順Ａ：
表題の化合物の調製を実施例４１に示したようにして調製した化合物（１．０ｇ，２．３１ミリモル）を用いて出発して前記実施例９に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色の固体として得た。
【０２８４】
手順Ｂ：
表題の化合物の調製を前記（３，３−エチレンジオキシ−５ａ−ヒドロキシ−１１ｂ−［４−（２−テトラヒドロ−２−Ｈ−ピランオキシ）−フェニル］−エストロ−９−エン−１７−オン）（２．９７ｇ，５．８４ミリモル）およびフェニルアセチレンマグネシウムブロマイドを用いて実施例３０の手順Ｂに記述した如き手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ＋Ｎａ＝６３３．３，ＭＨ（−水）＝５９３．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．
３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３７−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．４５−１．３０（ｍ，２６Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例６７】
【０２８５】
【化７５】
2009527490.tif 000080
【０２８６】
表題の化合物の調製を前記実施例６６に示したようにして調製した化合物（２１３ｍｇ，０．３５ミリモル）を用いて出発して前記実施例１０に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝４６４．９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４９−１．４５（ｍ，１５Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６８】
【０２８７】
【化７６】
2009527490.tif 000081
【０２８８】
表題の化合物の調製を前記実施例６７に示したようにして調製した化合物（１６１ｍｇ，０．３４７ミリモル）を用いて出発して前記実施例１１に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝５９７．２，Ｍ＋Ｎａ＝６１９．０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，７Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６０−１．４０（ｍ，１６Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６９】
【０２８９】
【化７７】
2009527490.tif 000082
【０２９０】
表題の化合物の調製を前記実施例６８に示したようにして調製した化合物（５０ｍｇ，０．０８４ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝５８５．２，Ｍ＋Ｎａ＝６０７．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．２５（ｍ，９Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７０】
【０２９１】
【化７８】
2009527490.tif 000083
【０２９２】
表題の化合物の調製を前記実施例６８に示したようにして調製した化合物（５０ｍｇ，０．０８４ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＨ＋＝６４９，Ｍ＋Ｎａ＝６７１．１，ＭＨ−＝６４７．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．２４（ｍ，９Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７１】
【０２９３】
【化７９】
2009527490.tif 000084
【０２９４】
表題の化合物の調製を前記実施例６８に示したようにして調製した化合物（５０ｍｇ，０．０８４ミリモル）を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
Ｍ＋Ｎａ＝５７９，ＭＨ−＝５５５．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．７７−１．２２（ｍ，１７Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】
本分野の技術者は、この上に詳述したスキームに記述した如き手順に従うことに加えて前記実施例１−７１に記述した如き手順に従うことで式（Ｉ）で表される追加的化合物の調製を同様に実施することができることを認識するであろう。
【実施例７２】
【０２９６】
【化８０】
2009527490.tif 000085
【０２９７】
丸底フラスコに窒素下で塩化銅（１．２４ｇ，１２．５１ミリモル，１．３当量）を入れた後、その混合物に４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アニリンマグネシウムブロマイド（５０ｍＬ，ＴＨＦ中０．５Ｍ，２５ミリモル，２．６当量）を加えた。その反応混合物を前記塩化銅が全部溶解するまで５分間激しく撹拌した。次に、その反応混合物に３，３−エチレンジオキシ−５ａ−１０ａ−エポキシエストロ−９，１１−エン−１７−オン（３．２ｇ，９．６２ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物が白色になって曇り、それを室温で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。その水溶液に酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせ、それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけて１０から１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで
表題の化合物をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．３８−３．８５（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．４８−１．５６（ｍ，１９Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：ＭＨ＋（４７８）
【実施例７３】
【０２９８】
【化８１】
2009527490.tif 000086
【０２９９】
３，３−エチレンジオキシ−５ａ−ヒドロキシ−１１ｂ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−エストロ−９−エン−１７−オン（１．１ｇ，２．４４ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にエチニルＭｇＢｒ（ＴＨＦ中０．５Ｍ，１１．７６ｍＬ，５．８８ミリモル）を加えた。室温で１６時間後の反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させた後、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラム（３：７  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．４２−３．８５（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．４２−１．５６（ｍ，１９Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：ＭＨ＋（４７８）
【実施例７４】
【０３００】
【化８２】
2009527490.tif 000087
【０３０１】
３，３−エチレンジオキシ−５ａ，１７ｂ−ジヒドロキシ−１１ｂ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノル−１７ａ−プレグン−９−エン−２１−エチン（５０ｍｇ，０．１０４８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＬＨＭＤＳ（０．３５ｍＬ，１．０Ｍ）を加えた。３０分後にビス（ジメチルアミノ）ホスホリルクロライド（５９ｍｇ，０．３４５９ミリモル）を加えた。その反応混
合物を室温で１６時間撹拌した。次に、その反応混合物にｐ−ＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ）を加えた。撹拌を５０℃で１時間実施した後の粗反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分離させた。その有機層を単離し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た粗残留物を調製用ＴＬＣで精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．３８〜３．６２および２．９８〜１．２９（ｍ，３６Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５０（ＭＨ＋）。
【実施例７５】
【０３０２】
【化８３】
2009527490.tif 000088
【０３０３】
表題の化合物の調製を前記実施例７３に示したようにして調製した化合物（８２ｍｇ，０．１３３ミリモル）を用いて出発して前記実施例７４に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），２．９４〜１．２６（ｍ，２９Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５２（ＭＨ＋）
【実施例７６】
【０３０４】
【化８４】
2009527490.tif 000089
【０３０５】
表題の化合物の調製を前記実施例７３に示したようにして調製した化合物（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて出発して前記実施例７４に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．６２（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），２．９４〜１．４２（ｍ，２４Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：６３４（ＭＨ＋），６５６（ＭＮａ＋）。
【実施例７７】
【０３０６】
【化８５】
2009527490.tif 000090
【０３０７】
表題の化合物の調製を前記実施例７３に示したようにして調製した化合物（０．１０ｇ，０．２１ミリモル）を用いて出発して前記実施例７４に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），２．９４〜１．２６（ｍ，２３Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１６（ＭＨ＋）。
【実施例７８】
【０３０８】
【化８６】
2009527490.tif 000091
【０３０９】
表題の化合物の調製を前記実施例７３に示したようにして調製した化合物（１０８ｍｇ，０．２２６４ミリモル）を用いて出発して前記実施例７４に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），２．９４〜１．２６（ｍ，２９Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２（ＭＨ＋），５１４（ＭＮａ＋）。
【実施例７９】
【０３１０】
【化８７】
2009527490.tif 000092
【０３１１】
表題の化合物の調製を実施例７３に示したようにして調製した化合物（１００ｍｇ，０．２１ミリモル）を用いて出発して前記実施例７４に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，６Ｈ，２−ＯＭｅ），２．９４〜１．２６（ｍ，２３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０（ＭＨ＋），５６２（ＭＮａ＋）。
【実施例８０】
【０３１２】
【化８８】
2009527490.tif 000093
【０３１３】
４−チオアニソールマグネシウムブロマイドの溶液（０．５Ｍ，１００ｍＬ，５０ミリモル）を塩化銅（Ｉ）（２．４９ｇ，２５．１８ミリモル）に加えた後、急速撹拌した。その反応混合物が熱を放出して緑色に変化しかつ曇った。熱が消失しかつ固体のほとんどが溶解した時点で３，３−エチレンジオキシ−５ａ，１０ａ−エポキシエストロ−９，１１−エン−１７−オン（６．４ｇ，１９．３７ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物が直ちに褐色に変化しかつ曇った。撹拌を２時間実施した後に飽和塩化アンモニウムを加えた。次に、その反応混合物に酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた後、その抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その結果として得たオフホワイト固体をジクロロメタンで取り上げた後、濾過した。これを４回繰り返した。その濾液をカラムクロマトグラフィーにかけて２０から９５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ＋Ｎａ＝４７７．０，ＭＨ（−水）＝４３７．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１４（ｓ，４Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．２５（ｍ，１０Ｈ），２．１１−１．２１（ｍ，１１Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８１】
【０３１４】
【化８９】
2009527490.tif 000094
【０３１５】
前記実施例８０に示したようにして調製した化合物（１．７７ｇ，３．８９ミリモル）がＴＨＦ（３５ｍＬ）に入っている溶液を調製した。エチニルマグネシウムブロマイドの溶液（０．５Ｍ，３１ｍＬ，１５．５６ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を窒素下室温で３時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。その反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その結果として得た残留物をカラムクロマトグラフィー（１０から６０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を白色固体として得た。
Ｍ＋Ｎａ＝５０３．２，ＭＨ（−水）＝４６３．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１４（ｓ，４Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４７−１．４９（ｍ，２２Ｈ），０．４７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８２】
【０３１６】
【化９０】
2009527490.tif 000095
【０３１７】
前記実施例８１に示したようにして調製した化合物（５０ｍｇ，０．１０４ミリモル）がＴＨＦ（８ｍＬ）に入っている溶液を５０ｍＬの丸底フラスコ内で生じさせた。リチウムヘキサメチルジシラジドをトルエンに入れることで生じさせた溶液（１．０Ｍ，０．３４ｍＬ，０．３４３ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を３０分間撹拌した。次に、ジエチルクロロホスフェート（０．０５ｍＬ，０．３４３ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後の反応混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応混合物の反応を消滅させた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで粗生成物を得た。その粗生成物を精製無しに次の段階で用いた。
【０３１８】
この上で調製した粗生成物（６４ｍｇ，０．１０４ミリモル）がアセトン（３ｍＬ）に
入っている溶液を調製した。しゅう酸（２９ｍｇ，０．２３０ミリモル）を最低限の量の水に入れて加えた後、その結果として得た混合物を６０℃に２時間加熱した。次に、その反応混合物に水を加えた。その水層に酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで黄色の残留物を得た。その残留物を調製用ＴＬＣにかけて８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を得た。
ＭＨ＋＝５５５．２，Ｍ＋Ｎａ＝５７７．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０４（ｍ，４Ｈ），２．８０−１．２５（ｍ，２６Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８３】
【０３１９】
【化９１】
2009527490.tif 000096
【０３２０】
表題の化合物の調製を前記実施例７に示したようにして調製した化合物（２．８５ｇ，８．６６ミリモル）を用いて出発して前記実施例７２に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．３（ｍ，１Ｈ），４）（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．４２−１．５６（ｍ，１８Ｈ），０．５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：（Ｍ−１８）＋（４２１），ＭＮａ＋（４６１）
【実施例８４】
【０３２１】
【化９２】
2009527490.tif 000097
【０３２２】
表題の化合物の調製を前記実施例８３に示したようにして調製した化合物（１．２６ｇ，２．８８ミリモル）を用いて出発して前記実施例７３に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
【実施例８５】
【０３２３】
【化９３】
2009527490.tif 000098
【０３２４】
表題の化合物の調製を前記実施例８４に示したようにして調製した化合物（８５ｍｇ，０．１８３ミリモル）を用いて出発して前記実施例７４に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２８〜４．０８（ｍ，７Ｈ），２．８２〜１．２６（ｍ，２３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９（ＭＨ＋）。
【実施例８６】
【０３２５】
【化９４】
2009527490.tif 000099
【０３２６】
５０ｍＬの丸底フラスコに−７８℃でＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＣＨ３ＰＨ２・ＢＨ３（０．０４７ｇ，０．７５ミリモル）を入れた。ｎ−ＢｕＬｉ（０．３ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，０．７５ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、前記実施例７２に示したようにして調製した化合物（０．１１３ｇ，０．２５ミリモル）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に入れて加えた。その反応混合物を室温になるまでゆっくり温めた。水を用いて反応混合物の反応を消滅させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した後、乾燥させそして濃縮することで粗生成物を得て、それを調製用ＴＬＣ（３：７  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を残留物として得た。
ＭＨ＋（５１４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．４１−１．３（ｍ，２９Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）。
【実施例８７】
【０３２７】
【化９５】
2009527490.tif 000100
【０３２８】
上記１１の前記実施例８６に示したようにして調製した化合物（５０ｍｇ，０．０９７ミリモル）をｐ−ＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ）と一緒にアセトン（１０ｍＬ）に入れて６０℃で１．５時間撹拌した。次に、その結果として得た混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃ／５０ｍＬの水の間で分離させた。その有機層を乾燥させた後、濃縮することで褐色の油を得た。その褐色の油を調製用ＴＬＣ（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物をオフホワイト固体として得た。
ＭＨ＋（４５２），２ＭＮａ＋（９２５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５（ｓ，１Ｈ），２．９１−１．２２（ｍ，２７Ｈ）．０．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【実施例８８】
【０３２９】
１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン，１７，２３−エポキシ−１１−（４−（ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリルフェニル）−，（１１β，１７α）−（９ＣＩ）（化合物＃１７）
【０３３０】
【化９６】
2009527490.tif 000101
【０３３１】
前記実施例２７に示したようにして調製した１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン，１７，２３−エポキシ−１１−（４−（ジメトキシ−ホスホリルフェニル）−，（１１β，１７α）−（９ＣＩ）（８０ｍｇ，０．１５７ミリモル）をｔＢｕＯＨ（２．４ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）とＬｉＯＨ（８ｍｇ，０．３１４ミリモル）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。その結果として得た溶液をＥｔＯＡｃ／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）の間で分離させた。その有機層を乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た粗材料を調製用ＴＬＣ（３０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を残留物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＭｅＯＤ）δ  ７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．７８〜１．０８（ｍ，１７Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：ＭＨ＋（４９５），ＭＮａ＋（５１７）．２ＭＨ＋（９８９），２ＭＮａ＋（１０１１）。
【実施例８９】
【０３３２】
１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン，１７，２３−エポキシ−１１−［４−（ヒドロキシ−メチル−ホスフィノイル）フェニル］−，（１１β，１７α）−（９ＣＩ）（化合物＃２２）
【０３３３】
【化９７】
2009527490.tif 000102
【０３３４】
実施例２８に示したようにして調製した化合物である１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン，１７，２３−エポキシ−１１−［４−（エトキシ−メチル−ホスフィノイル）フェニル］−，（１１β，１７α）−（９ＣＩ）（１４．８ｍｇ，０．０３２７ミリモル）とＬｉＯＨ（３．３ｍｇ，０．１３７ミリモル）をｔＢｕＯＨ（０．３ｇ）および水（５０μＬ）と一緒に混合した。その反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）の間で分離させた。その有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）に続いて食塩水で洗浄した。その結果として得た溶液を乾燥させ、濃縮した後、その結果として得た粗油を調製用ＴＬＣ（３０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を残留物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），２．７８〜１．２９（ｍ，２２Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）．  Ｃ２９Ｈ３５Ｏ４Ｐ
ＭＳ：ＭＮａ＋（５０１），ＭＨ−（４７７）。
【実施例９０】
【０３３５】
１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン，１７，２３−エポキシ−１１−［４−［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ホスホリル］−フェニル］−，（１１β，１７α）−（９ＣＩ）（化合物＃３８）
【０３３６】
【化９８】
2009527490.tif 000103
【０３３７】
表題の化合物を前記実施例２４に示したようにして調製した化合物を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで白色の固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），２．７１〜１．３４（ｍ，１８Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ３２Ｈ３５Ｆ６Ｏ５Ｐ
ＭＨ＋＝６４５，Ｍ＋Ｎａ＝６６７。
【実施例９１】
【０３３８】
１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン，１７，２３−エポキシ−１１−［４−（ジフェニル−ホスフィノイル）−フェニル］−，（１１β，１７α）−（９ＣＩ）（化合物＃３６）
【０３３９】
【化９９】
2009527490.tif 000104
【０３４０】
表題の化合物を前記実施例２４に示したようにして調製した化合物を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで白色の固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６２〜７．４２（ｍ，１２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ，＝５．９Ｈｚ），３．８１（ｍ，２Ｈ），２．７１〜１．４２（ｍ，１８Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＨ＋＝６０１，Ｍ＋Ｎａ＝６２３。
【実施例９２】
【０３４１】
１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン，１７，２３−エポキシ−１１−［４−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−ホスフィノイル］−フェニル］−，（１１β，１７α）−（９ＣＩ）（化合物＃３９）
【０３４２】
【化１００】
2009527490.tif 000105
【０３４３】
表題の化合物を前記実施例２４に示したようにして調製した化合物を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで白色の固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２〜７．２８（ｍ，１２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．６８〜１．３８（ｍ，１８Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＨ＋＝６６９，Ｍ＋Ｎａ＝６９１。
【実施例９３】
【０３４４】
１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン，１７，２３−エポキシ−１１−（４−（ジフェノキシ−ホスホリルフェニル）−，（１１β，１７α）−（９ＣＩ）（化合物＃３７）
【０３４５】
【化１０１】
2009527490.tif 000106
【０３４６】
表題の化合物を前記実施例２４に示したようにして調製した化合物を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで白色の固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．０８（ｍ，１２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８２（ｍ，２Ｈ），２．７１〜１．４１（ｍ，１８Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＨ＋＝６３３，Ｍ＋Ｎａ＝６５５。
【実施例９４】
【０３４７】
１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン，１７，２３−エポキシ−１１−［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−２λ５−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イル）−フェニル］−，（１１β，１７α）−（９ＣＩ）（化合物＃２３）
【０３４８】
【化１０２】
2009527490.tif 000107
【０３４９】
表題の化合物を前記実施例２４に示したようにして調製した化合物を用いて出発して前記実施例１２に示した手順に従うことで白色の固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｍ，５Ｈ），２．７２〜１．３５（ｍ，１７Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＨ＋＝５４９．３，Ｍ＋Ｎａ＝５７１．３。
【０３５０】
本分野の技術者は、この上に詳述したスキームに記述した如き手順に従うことに加えて前記実施例７２−９４に記述した如き手順に従うことで式（ＩＩ）で表される追加的化合物の調製を同様に実施することができることを認識するであろう。
【０３５１】
実施例９５−９７
【実施例９５】
【０３５２】
ヒト乳癌細胞株Ｔ４７Ｄを用いたアルカリ性ホスファターゼ検定：
Ｔ４７Ｄヒト乳癌細胞をフェノールレッドを含有しないＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）［熱不活化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｈｙｃｌｏｎｅ）を１０％（体積／体積）、ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１％（体積／体積）、グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１％（重量／体積）およびインスリン（Ｓｉｇｍａ）を１０ｍｇ／ｍＬ入れておいた］中で増殖させた。インキュベーション条件を３７℃で二酸化炭素が５％（体積／体積）の湿気のある環境にした。
【０３５３】
細胞を９６穴組織培養プレートに入れた検定用培地［フェノールレッドを含有しないＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に炭で処理しておいたＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を５％（体積／体積）およびペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１％（体積／体積）入れておいた］中で穴１個当たりの細胞数が１０，０００になるように平板培養した。２日後に前記培地を傾斜法で除去した後、試験化合物または対照を新鮮な検定用培地にジメチルスルホキサイドの最終濃度が０．１％（体積／体積）になるように入れて加えた。２４時間後にアルカリ性ホスファターゼ検定をＳＥＡＰキット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて実施した。簡単に述べると、前記培地を傾斜法で除去した後、細胞を室温で５％（体積／体積）のホルマリン（Ｓｉｇｍａ）を用いて３０分かけて固着させた。その細胞を室温のハンクス液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で一度洗浄した。次に、希釈率が１Ｘの緩衝液、検定用緩衝液および基質／エンハンサーが１：２０の混合物を等しい体積（０．０５ｍＬ）で加えた。インキュベーションを室温の暗所で１時間実施した後、溶解産物を白色の９６穴プレート（Ｄｙｎｅｘ）に移し、そしてＬｕｍｉｎｏＳｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）を用いて発光を読み取った。
【実施例９６】
【０３５４】
Ｃ３検定：
相補体Ｃ３検定を下記の如く実施した（Ｌｕｎｄｅｅｎ  ＳＧ，Ｚｈａｎｇ  Ｚ，Ｚｈｕ  Ｙ，Ｃａｒｖｅｒ  ＪＭ，Ｗｉｎｎｅｋｅｒ  ＲＣ．２００１．Ｒａｔ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｃ３  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｗ  ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ  ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ．Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌｅｃ  Ｂｉｏｌ  ７８：１３７−１４３）。
【０３５５】
卵巣を切除した２カ月齢のＳｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットをＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から購入した。手術してから５から７日目のラットに試験化合物または対照を１回投与した。約２４時間後にラットを二酸化炭素窒息で安楽死させた。全子宮を取り出し、脂肪を切除し、ドライアイスで凍結させた後、−８０℃で貯蔵した。その子宮を１から２ｍＬずつのＴＲＩｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）に入れて均一にした後、そのホモジネートにＲＮＡ調製用処理を製造業者の指示に従って受けさせた。
【０３５６】
定量的ＰＣＲをラット相補体Ｃ３プライマーおよびＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）のＴａｑＭａｎプローブおよびＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７０００配列検定装置（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施した。各サンプルに入っている２８ＳリボソームＲＮＡの濃度を正規化の目的で測定しそしてエステロゲン処理サンプルの中の１サンプルの一連の希釈液を用いて標準曲線を作成した。
【実施例９７】
【０３５７】
過渡的トランスフェクションおよび定常Ｇｌｏルシフェラーゼ検定：
Ａ５４９ヒト肺癌細胞をＦ−１２Ｋ栄養混合物［ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１０％（体積／体積）、グルタミンを２ｍＭおよび重炭酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を０．１５％入れておいた］中で増殖させた。Ａ５４９細胞を１から３分割して１７５ｃｍの組織培養用フラスコに入れた。これらの細胞を３７℃のＣＯ２インキュベーター内で細胞が９５％集密度になるまでインキュベートした（典型的には２４−３０時間）。
【０３５８】
下記の溶液を無菌管内で調製した：（ａ）溶液Ａ：８．５ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ
Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ．（ＧＩＢＣＯカタログ番号３１９８５）にＤＮＡを１．５μｇ／ｍｌ入れることで生じさせた溶液および（ｂ）溶液Ｂ：８．５μｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭ  ＩにＤＭＲＩＥ−Ｃ  Ｒｅａｇｅｎｔを６μｌ／ｍｌ入れることで生じさせた溶液。その２種類の溶液を一緒にして穏やかに混合した後、室温で４０分間インキュベートした。
【０３５９】
この上で調製したＡ５４９細胞を１００μｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉで洗浄した。その培地を除去した後の細胞の上に脂質−ＤＮＡ錯体溶液を１７ｍｌ置いた。次に、これらの細胞を３７℃のＣＯ２インキュベーター内で１６時間インキュベートした。そのＤＮＡ含
有培地を除去した後、増殖用培地（５％の炭処理ＦＢＳ）を３０ｍｌ加えた。５−６時間後に細胞を９６穴プレートに接種した後、これらの細胞を３７℃のＣＯ２インキュベーター内で一晩インキュベートした。
【０３６０】
次に、各穴に５μｌの試験化合物を加えそして細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。次に、チャレンジャー（ｃｈａｌｌｅｎｇｅｒ）用の各穴にデキサメタゾン（ＣＡＳ［５０−０２−２］）、即ちグルココルチコイド作動薬の溶液を５μＬ加えた後、細胞を３７℃のＣＯ２インキュベーター内で２４時間インキュベートした。次に、細胞が入っている各穴にＬｕｃ−検定用緩衝液を１００μｌ加えた後、細胞を室温で３０分間インキュベートした。次に、各穴から１５０μＬのサンプルをＤＹＮＥＸ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅｌプレートに移した後、Ｔｏｐ−カウンターで読み取った。
【０３６１】
本発明の代表的な化合物に試験を前記実施例９５−９７に記述した手順に従って受けさせた時の結果は以下の表３に示す如くであった。
【０３６２】
【表４】
2009527490.tif 000108
【０３６３】
【表５】
2009527490.tif 000109
【０３６４】
［実施例９３］
経口組成物の具体的態様として、化合物＃４（１００ｍｇ）をサイズがＯの硬質ゲル製カプセルを満たす総量である５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合した。
【０３６５】
［実施例９４］
経口組成物の具体的態様として、化合物＃１０１（１００ｍｇ）をサイズがＯの硬質ゲル製カプセルを満たす総量である５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合した。
【０３６６】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
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