(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規な抗菌化合物に関する。2009511530.tif 000092  この化合物は、特にＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼ、例えば、トポイソメラーゼＩＩ及びＩＶの阻害剤として重要である。
2009511530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）で表される化合物、その薬理学的に許容されうる塩、溶媒和物、水和物又は薬理学的に許容されうる配合物：
【化１】
2009511530.tif 000087
（式中、残基Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、ヘテロアルキル基、アルキルオキシ基、ヘテロアルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルキルシクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基又はヘテロアルキルシクロアルキルオキシ基であり、
残基Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基又はヘテロアルキル基であり、
残基Ｒ３は、次の式で表される基であり、
【化２】
2009511530.tif 000088
（式中、Ｕ及びＶは、それぞれ独立して窒素原子又は式：ＣＨ又はＣＲ６で表される基である）
残基Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、チオール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はヘテロアルキル基であり、
ｎは０、１又は２であり、
残基Ｒ５は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、
残基Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はヘテロアルキル基であり、
Ａは、次の基から選択され；
−ＣＲ１０（ＯＲ１１）ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＣＲ８Ｒ９ＣＲ１０（ＯＲ１１）−、−ＯＣＲ８Ｒ９ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＣＲ８Ｒ９ＣＲ１２Ｒ１３Ｏ−、−ＣＲ８Ｒ９ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＲ８Ｒ９−、−ＣＲ８Ｒ９ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＲ８Ｒ９−、−ＣＲ８Ｒ９Ｏ−、−ＯＣＲ８Ｒ９−、−ＣＲ８Ｒ９Ｓ−、−ＳＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−及び−ＣＲ８Ｒ９ＣＲ１２Ｒ１３−、
残基Ｒ７は、水素原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基又はカルボニルアミノ基であり（ここで、カルボニルアミノ基のアミノ基は、適用可能であれば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基で置換されていてもよく、さらにＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ２〜Ｃ６アルケニル基で置換されていてもよい）、
残基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アジド基、トリフルオロメチル基、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルスルホニル基又はスルホニルアミノ基であり（ここで、スルホニルアミノ基のアミノ基は、適用可能であれば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基で置換されていてもよい）、
残基Ｒ１１は、水素原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基又はカルボニルアミノ基である（ここで、カルボニルアミノ基のアミノ基は、適用可能であれば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基で置換されていてもよく、適用可能であれば、さらにＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ２〜Ｃ６アルケニル基で置換されていてもよい））。
【請求項２】
Ａが、次の基から選択される、請求項１に記載の化合物；
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−。
【請求項３】
Ａが、式：−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２−で表される基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
残基Ｒ１が、メトキシ基である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
残基Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子である、請求項１、２、３又は４に記載の化合物。
【請求項６】
残基Ｒ５が、式：−Ｂ−Ｙで表される基である、請求項１、２、３、４又は５に記載の化合物、
ただし、Ｂは、単結合、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、−ＮＨ−基、−ＮＨＳＯ２−基、−ＳＯ２−基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、ヘテロアルキレン基又はヘテロシクロアルキレン基であり、並びにＹは、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基又はアリールヘテロシクロアルキル基である。
【請求項７】
Ｂが、次の式で表される基又はピペラジン基である、請求項６に記載の化合物；
−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−。
【請求項８】
Ｙが、次の構造のひとつを有する、請求項６又は７に記載の化合物；
【化３ａ】
2009511530.tif 000089
【化３ｂ】
2009511530.tif 000090
【請求項９】
残基Ｒ３が、以下の基から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７又は８に記載の化合物；
【化４】
2009511530.tif 000091
【請求項１０】
残基Ｒ４が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
残基Ｒ６が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１に記載の化合物を有効成分として含み、必要に応じて担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２に記載の化合物又は医薬組成物の細菌感染の治療のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有する新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在使用される抗生物質に対する耐性は、多くの国々で近年明らかに増加しており、ある場合には驚くべき割合を示すこともある。主要な問題は、これらの病原体が単一の耐性を示すだけではなく、たいてい、多剤耐性を示すことである。これは、特に、ブドウ球菌、肺炎球菌及び腸球菌等のある種のグラム陽性病原体群に当てはまる（S.Ewigら，「Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen（外来患者獲得性呼吸器感染の病原体における抗生物質耐性）」，Chemother. J.２００２年，１１，１２〜２６頁；F. Tenover，「抗菌剤に対する細菌耐性の発達と拡大（Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents）」：概要，Clin.Infect.Dis.２００１年９月１５日，３３  Suppl. ３，１０８〜１１５頁）。
【０００３】
以前から心配されていた進展が最近起こった。米国において、メチシリンにだけではなく、バンコマイシンにも高い耐性を有する黄色ブドウ球菌の第１株が報道されている（Centers for Disease Control and Prevention；「バンコマイシンに耐性を有する黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus resistant to vancomycin）」米国，２００２年，ＭＭＷＲ  ２００２，５１，５６５〜５６７頁）。そのため、病院での衛生対策だけではなく、これらの問題となる病原体に対して有効であるように、できる限り新規構造及び新規作用機構を有する新規抗生物質を見出すためにより一層の努力が求められている。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、抗菌活性を有する新規な化合物に関する。本発明の化合物は、特にＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼ（例えば、トポイソメラーゼＩＩ及びＩＶ）の阻害剤として興味深い。
【０００５】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬理学的に許容されうる塩、溶媒和物、水和物又は薬理学的に許容されうる配合物に関する。
【化１】
2009511530.tif 000003
（式中、残基Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、ヘテロアルキル基、アルキルオキシ基、ヘテロアルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルキルシクロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基又はヘテロアルキルシクロアルキルオキシ基であり、
【０００６】
残基Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基又はヘテロアルキル基であり、
【０００７】
残基Ｒ３は、次式で表される基であり、
【化２】
2009511530.tif 000004
（式中、Ｕ及びＶは、それぞれ独立して、窒素原子又は式：ＣＨ又はＣＲ６で表される基である）
【０００８】
残基Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、チオール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はヘテロアルキル基であり、
ｎは０、１又は２であり、
【０００９】
残基Ｒ５は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、
【００１０】
残基Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はヘテロアルキル基であり、
【００１１】
Ａは、−ＣＲ１０（ＯＲ１１）ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＣＲ８Ｒ９ＣＲ１０（ＯＲ１１）−、−ＯＣＲ８Ｒ９ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＣＲ８Ｒ９ＣＲ１２Ｒ１３Ｏ−、−ＣＲ８Ｒ９ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＲ８Ｒ９−、−ＣＲ８Ｒ９ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＲ８Ｒ９−、−ＣＲ８Ｒ９Ｏ−、−ＯＣＲ８Ｒ９−、−ＣＲ８Ｒ９Ｓ−、−ＳＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−及び−ＣＲ８Ｒ９ＣＲ１２Ｒ１３−で表される基から選択され、
【００１２】
残基Ｒ７は、水素原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基又はカルボニルアミノ基であり、ここで、適用可能な場合、カルボニルアミノ基のアミノ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基で置換されていてもよく、更に、適用可能な場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ２〜Ｃ６アルケニル基で置換されていてもよい、
【００１３】
残基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アジド基、トリフルオロメチル基、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルスルホニル基又はスルホニルアミノ基であり、ここで、スルホニルアミノ基のアミノ基は、適用可能な場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基で置換されていてもよい、
【００１４】
残基Ｒ１１は、水素原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基又はカルボニルアミノ基であり、ここで、カルボニルアミノ基のアミノ基は、適用可能な場合、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基で置換されていてもよく、さらに、適用可能な場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ２〜Ｃ６アルケニル基で置換されていてもよい。
【００１５】
アルキルとは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、特に好ましくは１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基を指し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２，２−ジメチルブチル基又はｎ−オクチル基を指す。
【００１６】
アルケニル及びアルキニルとは、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子、特に好ましくは２〜６個の炭素原子を含む少なくとも部分的に不飽和の直鎖又は分枝状の炭化水素基を指し、例えば、エテニル基、アリル基、アセチレニル基、プロパルギル基、イソプレニル基又はヘキサ−２−エニル基を指す。好ましくは、アルケニル基は、１個又は２個（特に好ましくは１個）の二重結合を有し、アルキニル基は、１個又は２個（特に好ましくは１個）の三重結合を有する。
【００１７】
また、アルキル、アルケニル及びアルキニルとは、１個又は複数の水素原子がハロゲン原子（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）で置換された、例えば２，２，２−トリクロロエチル基又はトリフルオロメチル基等の基を指す。
【００１８】
ヘテロアルキルとは、１個又は複数（好ましくは、１個、２個又は３個）の炭素原子が、酸素原子、窒素原子、リン原子、ホウ素原子、セレン原子、ケイ素原子又は硫黄原子（好ましくは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子）で置換されたアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を指す。さらに、ヘテロアルキルとは、カルボン酸、あるいは、カルボン酸から誘導された基、例えばアシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミド又はアルコキシカルボニルオキシ等の基を指す。
【００１９】
ヘテロアルキル基の例としては、式：Ｒａ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝ＮＲｄ）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−で表される基が挙げられる。式中、Ｒａは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基又はＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、Ｙａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であり、ここで、各ヘテロアルキル基は、少なくとも１個の炭素原子を含み、１個又は複数の水素原子がフッ素又は塩素原子で置換されていてもよい。
【００２０】
ヘテロアルキル基の具体例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル又はＮ−メチルカルバモイルが挙げられる。ヘテロアルキル基の更なる例としては、ニトリル基、イソニトリル基、シアネート基、チオシアネート基、イソシアネート基、イソチオシアネート基及びアルキルニトリル基が挙げられる。ヘテロアルキレン基の例としては、式：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）で表される基が挙げられる。
【００２１】
シクロアルキルとは、１個又は複数の環（好ましくは１個又は２個）を含み、３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜１０個（特に、３個、４個、５個、６個又は７個）の環炭素原子を含む飽和又は部分的に不飽和の環状基（例えば、シクロアルケニル基）を指す。さらに、シクロアルキルとは、１個又は複数の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、あるいはＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ２基、＝ＮＨ基又はＮＯ２基で置換された基、例えば、シクロヘキサノン、２−シクロヘキセノン又はシクロペンタノン等の環状ケトンを指す。また、シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、スピロ［４，５］デカニル基、ノルボルニル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキサジエニル基、デカリニル基、ビシクロ［４．３．０］ノニル基、テトラリン基、シクロペンチルシクロヘキシル基、フルオロシクロヘキシル基又はシクロヘキサ−２−エニル基が挙げられる。
【００２２】
ヘテロシクロアルキルとは、１個又は複数（好ましくは、１個、２個又は３個）の環炭素原子が、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、セレン原子、リン原子又は硫黄原子（好ましくは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子）で置換された上記の定義のシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、３〜１０個（特に、３個、４個、５個、６個又は７個）の環原子を含む１個又は２個の環を有する。さらに、ヘテロシクロアルキルは、１個又は複数の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、あるいはＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ２基、＝ＮＨ基又はＮＯ２基で置換された基を指す。ヘテロシクロアルキルの例として、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ウロトロピニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基又は２−ピラゾリニル基、さらにラクタム、ラクトン、環状イミド及び環状酸無水物が挙げられる。
【００２３】
アルキルシクロアルキルとは、上記の定義に従いシクロアルキル基と、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基との両方を含む基を指し、例えば、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルケニル基、アルケニルシクロアルキル基及びアルキニルシクロアルキル基を指す。好ましくは、アルキルシクロアルキル基は、３〜１０個（特に、３個、４個、５個、６個又は７個）の環炭素原子と、１個又は２〜６個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基と、を有する１個又は２個の環系を含むシクロアルキル基を含む。
【００２４】
ヘテロアルキルシクロアルキルとは、１個又は複数（好ましくは、１個、２個又は３個）の炭素原子が、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、セレン原子、リン原子又は硫黄原子（好ましくは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子）で置換された上記の定義のアルキルシクロアルキル基を指す。好ましくは、ヘテロアルキルシクロアルキル基は、３〜１０個（特に、３個、４個、５個、６個又は７個）の環原子と、１個又は２〜６個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はヘテロアルキル基とを有する１個又は２個の環系を含む。ヘテロアルキルシクロアルキル基の例としては、アルキルへテロシクロアルキル、アルキルへテロシクロアルケニル、アルケニルへテロシクロアルキル、アルキニルへテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルへテロシクロアルキル及びヘテロアルキルへテロシクロアルケニルが挙げられ、環状基は、飽和又は一不飽和、二不飽和もしくは三不飽和である。
【００２５】
アリール又はＡｒとは、６〜１４個の環炭素原子、好ましくは６〜１０個（特に、６個）の環炭素原子を含む１個又は複数の環を含む芳香族基を指す。さらに、アリール（又はＡｒ）とは、１個又は複数の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、あるいはＯＨ基、ＳＨ基、ＮＨ２基又はＮＯ２基で置換された基を指す。アリール（又はＡｒ）の例としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、２−フルオロフェニル基、アニリニル基、３−ニトロフェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基が挙げられる。
【００２６】
ヘテロアリールとは、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個（特に、５個又は６個）の環原子を含む１個又は複数の環を含み、かつ、１個又は複数（好ましくは、１個、２個、３個又は４個）の酸素環原子、窒素環原子、リン環原子又は硫黄環原子（好ましくは、Ｏ、Ｓ又はＮ）を含む芳香族基を指す。さらに、ヘテロアリールとは、１個又は複数の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、あるいはＯＨ基、ＳＨ基、ＮＨ２基又はＮＯ２基で置換された基を指す。ヘテロアリールの例としては、４−ピリジル基、２−イミダゾリル基、３−フェニルピロリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ピリダジニル基、キノリニル基、プリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピリミジル基、２，３’−ビフリル基、３−ピラゾリル基及びイソキノリニル基が挙げられる。
【００２７】
アラルキルとは、上記の定義に従いアリール基と、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び／又はシクロアルキル基との両方を含む基、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキル、及びアルキルアリールシクロアルケニル基等の基を指す。アラルキルの具体例としては、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、ベンジルクロライド、ｏ−フルオロトルエン、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレン及びインダンが挙げられる。好ましくは、アラルキル基は、６〜１０個の炭素原子と、１個又は２〜６個の炭素原子を含む１個又は２個のアルキル基、アルケニル基及び／又はアルキニル基及び／又は５個又は６個の環炭素原子を含むシクロアルキル基と、を含む１個又は２個の芳香族環系（１個又は２個の環）を含む。
【００２８】
ヘテロアラルキルとは、１個又は複数（好ましくは、１個、２個、３個又は４個）の炭素原子が酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、セレン原子、リン原子、ホウ素原子又は硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄又は窒素）で置換された上記の定義のアラルキル基、すなわち、上記の定義に従いアリール又はヘテロアリールそれぞれと、アルキル、アルケニル、アルキニル及び／又はヘテロアルキル及び／又はシクロアルキル及び／又はヘテロシクロアルキル基との両方をを含む基を指す。好ましくは、ヘテロアラルキル基は、５個又は６〜１０個の環炭素原子と、１個又は２〜６個の炭素原子を含む１個又は２個のアルキル基、アルケニル基及び／又はアルキニル基、及び／又は５個又は６個の環炭素原子を含むシクロアルキル基と、を含む１個又は２個の芳香族環系（１個又は２個の環）を含み、それらの炭素原子の中の１個、２個、３個又は４個が酸素原子、硫黄原子又は窒素原子で置換されている。
【００２９】
ヘテロアラルキル基の例としては、アリールへテロアルキル基、アリールへテロシクロアルキル基、アリールへテロシクロアルケニル基、アリールアルキルへテロシクロアルキル基、アリールアルケニルへテロシクロアルキル基、アリールアルキニルへテロシクロアルキル基、アリールアルキルへテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロアリールへテロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルケニル基、ヘテロアリールへテロシクロアルキル基、ヘテロアリールへテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールアルキルへテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル基及びヘテロアリールヘテロアルキルへテロシクロアルキル基が挙げられ、環状基は、飽和又は一不飽和、二不飽和もしくは三不飽和である。ヘテロアラルキル基の具体例としては、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾイル基、２−又は３−エチルインドリル基、４−メチルピリジノ基、２−、３−又は４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−、３−又は４−カルボキシフェニルアルキル基が挙げられる。
【００３０】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルとは、当該基の１個又は複数の水素原子がフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、あるいはＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ２基、＝ＮＨ基又はＮＯ２基で置換された基を指す。
【００３１】
「任意に置換された」との表現は、１個又は複数の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子によって、あるいはＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ２基、＝ＮＨ又基はＮＯ２基によって置換された基を指す。さらに、「任意に置換された」とは、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基又はＣ２〜Ｃ１１ヘテロアラルキル基で置換された基を指す。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の好ましい化合物は、Ａが次の基から選択される：−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−。
【００３３】
特に好ましい式（１）の化合物は、Ａが式：−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２−で表される基である。
【００３４】
また、残基Ｒ１は、好ましくはシアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ基又はＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキルオキシ基であり、これらの基の中の１個又は複数の水素原子はフッ素原子で置換されていてもよい。
【００３５】
残基Ｒ１は、特に好ましくは、メトキシ基である。
【００３６】
さらに、残基Ｒ２は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子である。残基Ｒ２は、水素原子、塩素原子又はフッ素原子が特に好ましい。
【００３７】
また、残基Ｒ３は、好ましくは、次の基から選択される：
【化３】
2009511530.tif 000005
【００３８】
残基Ｒ３は、特に好ましくは、次の基から選択される：
【化４】
2009511530.tif 000006
【００３９】
また、残基Ｒ４は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基）である。
【００４０】
残基Ｒ４は、特に好ましくは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子又はＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキル基（例えばヒドロキシメチル基）である。
【００４１】
ｎは、好ましくは、０又は１であり、特に好ましくは、ｎは０である。
【００４２】
さらに、残基Ｒ５は、好ましくはヘテロアルキルシクロアルキル基又はヘテロアラルキル基である。
【００４３】
残基Ｒ５は、特に好ましくは、式：−Ｂ−Ｙで表される基であり、ここで、Ｂは、単結合、アルキレン基（特にＣ１〜Ｃ４アルキレン基）、アルケニレン基、アルキニレン基、−ＮＨ−基、−ＮＨＳＯ２−基、−ＳＯ２−基、−Ｃ（＝Ｏ）基、
ヘテロアルキレン基（特にＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレン基）又はヘテロシクロアルキレン基であり、Ｙはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基又はアリールヘテロシクロアルキル基（特に、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基又はアリールヘテロシクロアルキル基である）。
【００４４】
Ｂは、好ましくは、単結合又は次式で表される基：−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、又はピペラジン基である。
【００４５】
Ｂは、特に好ましくは、単結合又は式：−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又はピペラジン基である。
【００４６】
Ｙは、好ましくは、二環系であり、２つの環は、それぞれ独立して、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環（特にフェニル環）又はヘテロアリール環であり、
各環は、３〜８個の環原子（好ましくは５個、６個又は７個の環原子）を有し（特に好ましくは、ヘテロアリール環が５個又は６個の環原子を有し）、そして適用可能であれば、環系は（例えば、Ｆ、＝Ｏ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、シクロプロピルで）置換されていてもよい。
【００４７】
また、Ｙは、好ましくは式：−Ｙ１−Ｙ２で表される基であり、
式中、Ｙ１は、単結合、アルキレン基（特にＣ１〜Ｃ４アルキレン基）、アルケニレン基（特にＣ２〜Ｃ４アルケニレン基）、アルキニレン基、−ＮＨ−基、−Ｓ−基、−Ｏ−基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基又はヘテロアルキレン基（特にＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレン基）であり、そしてＹ２は、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基又はアリールヘテロシクロアルキル基（特に、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基又はアリールヘテロシクロアルキル基）である。Ｙ１は、特に好ましくは、単結合又は式：−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−又は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で表される基であり、Ｙ２は、５個又は６個の環原子を有する必要に応じて置換されたフェニル基又はヘテロアリール基である。
【００４８】
特に好ましくは、Ｙは以下の構造の１つを有する。
【化５ａ】
2009511530.tif 000007
【化５ｂ】
2009511530.tif 000008
【化５ｃ】
2009511530.tif 000009
式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、窒素原子又は式：ＣＲ２０で表される基であり、Ｘ４とＸ５は、それぞれ独立して、酸素原子、イオウ原子又は式：ＮＲ２１で表される基であり、Ｏは０、１又は２であり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基であり、及びＲ１８とＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又基はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基である。
【００４９】
Ｙは、特に好ましくは、以下の構造のいずれかを有する。
【化６】
2009511530.tif 000010
【００５０】
Ｙは、特に好ましくは、以下の構造のいずれかを有する。
【化７】
2009511530.tif 000011
【００５１】
さらに、残基Ｒ６は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキル基（例えば、ヒドロキシエチル基）である。
【００５２】
また、残基Ｒ６は、より好ましくは、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子あるいは水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル基（例えば、ヒドロキシエチル基）又はＣ３〜Ｃ６ジアルキルアミノメチル基であり、ここで、これらの基の中の１個又は複数の水素原子はフッ素原子で置換されていてもよい。
【００５３】
残基Ｒ６は、特に好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル基（例えばヒドロキシエチル基）である。
【００５４】
次式（ＩＩ）で表される化合物が特に好ましい：
【化８】
2009511530.tif 000012
式中、残基Ｒ２、Ｒ４ａ及びＲ６ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシエチル基）である（特には、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ４ａ及びＲ６ａは水素原子、フッ素原子又はＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキル基である）。Ｂ及びＹは上記定義のとおりである。特に、Ｂは、単結合又は式：−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又はＮＨＳＯ２−で表される基である。
【００５５】
次式（ＩＩＩ）で表される化合物が特に好ましい。
【化９】
2009511530.tif 000013
式中、残基Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子である（特にはＲ２は水素原子である）。Ｂ及びＹは上記のとおりであある。特に、Ｂは、単結合又は式：−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−で表される基である。
【００５６】
次式（ＩＶ）で表される化合物が特に好ましい：
【化１０】
2009511530.tif 000014
式中、残基Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子である（特にはＲ２は水素原子である）。Ｂ及びＹは上記の定義とおりである。特に、Ｂは、単結合又は式：−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＯ２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基である。
【００５７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）内の各属性群の好ましい実施態様を任意の可能な方法で組み合わせることが特に好ましい。
【００５８】
それらを置換することにより、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は１個又は複数のキラル中心を含むことができる。従って、本発明は、全ての純粋なエナンチオマー及び全ての純粋なジアステレオマーの両方を含み、並びに任意の混合比におけるそれらの混合物も含む。さらに、本発明は、一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物の全てのシス／トランス異性体を含み、それらの混合物も含む。また、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）に係る化合物の全ての互変異性型を含む。
【００５９】
また、式（Ｉ）〜（ＩＶ）に係る化合物、それらの薬理学的に許容されうる塩、溶媒和物及び水和物、並びに配合物及び医薬組成物の治療上の使用も本発明の範囲に含まれる。
【００６０】
本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物を有効成分として含み、及び必要に応じて担体物質及び／又はアジュバントを含む。
【００６１】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物の薬理学的に許容されうる塩の例としては、塩酸、硫酸及びリン酸等の生理学的に許容されうる鉱酸の塩、又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びサリチル酸等の有機酸の塩が挙げられる。式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物の薬理学的に許容されうる塩のさらなる例としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウム塩等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、あるいは例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、エチレンジアミン、リジン、水酸化コリン、メグルミン、モルホリン又はアルギニン塩等の有機塩基の塩が挙げられる。式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物は、溶媒和、特に水和させることができる。水和は、例えば調製工程中、又は式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される当初無水の化合物の吸水性の結果として起こり得る。式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物が不斉炭素原子を含む場合、それらは、アキラル化合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーの混合物の形態で、又は光学的に純粋な化合物の形態で存在し得る。
【００６２】
本発明に係るプロドラッグ（例えば、R. B. Silverman, MedizinischeChemie, VCH Weinheim，１９９５年，第８章，３６１頁以降）は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物と、生理学的条件下で除去される少なくとも１つの薬理学的に許容されうる保護基、例えば、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、アセチル基又はアセチルオキシ基から構成される。
【００６３】
また、本発明は、薬剤の調製におけるこれらの有効成分の使用に関する。通常、式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物は、個々に又は任意のその他の所望の治療薬と組み合わせて、既知の許容可能な方法を用いて投与される。そのような治療上有用な薬剤は、例えば次の経路の一つを経由して投与することができる：例えば、糖衣錠、コーティングした錠剤、丸剤、半固形物質、軟質又は硬質カプセル、溶液、乳剤又は懸濁剤等の形態での経口投与；例えば、注射可能な溶液の形態での非経口投与；坐剤の形態での直腸内投与；例えば、粉末配合物又はスプレーの形態での吸入投与；経皮投与又は経鼻投与。そのような錠剤、丸剤、半固形物質、コーティングした錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルの調製に関して、治療上有用な生成物を、薬理学的に不活性な無機又は有機の薬剤担体物質、例えばラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプン又はそれらの誘導体、タルカム、ステアリン酸又はそれらの塩、脱脂粉乳粉末等と混合することができる。軟質カプセルの調製に関して、例えば植物油、石油、動物油又は合成油、蝋、脂肪及びポリオール等の薬剤担体物質を使用することができる。液体溶液及びシロップの調製に関して、例えば水、アルコール、生理食塩水溶液、デキストロース水、ポリオール、グリセロール、植物油、石油及び動物油又は合成油等の薬剤担体物質を使用することができる。坐剤に関しては、例えば植物油、石油、動物油又は合成油、蝋、脂肪及びポリオール等の薬剤担体物質を使用することができる。エアロゾル配合物に関しては、例えば酸素、窒素及び二酸化炭素等の目的に適した圧縮ガスを使用することができる。また、薬理学的許容されうる薬剤は、保存剤及び安定剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、浸透圧を変更させるための塩、緩衝液、カプセル化添加剤及び酸化防止剤を含むことができる。
【００６４】
当該技術水準において周知の抗菌化合物と比較した場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される化合物の特性は向上している。特に、向上した抗菌活性、向上した溶解性及び向上したＰＫ特性は、この文脈において言及されねばならない。
【００６５】
その他の治療薬との組み合わせは、その他の抗菌及び抗真菌有効成分を含むことができる。
【００６６】
上記疾患の予防及び／又は治療に関して、本発明に係る生物学的に活性な化合物の用量は、広範囲の制限内で変更することができ、個々の要望に合わせて調節することができる。通常、１日当たり１０〜４０００ｍｇの用量が適当であり、好ましい用量は、１日当たり５０〜３０００ｍｇである。また、適当な場合、用量は、上記の値未満又はそれを超える量とすることもできる。１日の用量は単回投与又は複数回投与として投与することができる。通常の個々の用量は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１ｇ又は２ｇの有効成分を含む。
【実施例１】
【００６７】
６−（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（エナンチオマー２）
【化１１】
2009511530.tif 000015
【００６８】
１ａ）３，５−ジブロモ−キノリン
温度が１５℃を超えないようにしながら、３−ブロモキノリン（２５０ｇ）を氷冷した濃硫酸（６２５ｍＬ）に滴下した。次に、温度が２０℃を超えないようにしながら、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（２４０ｇ）をゆっくりと数回に分けて添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷（１０ｋｇ）の上に注ぎ、冷却しながら固体の水酸化ナトリウムと混合した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥した。固体をメタノール（１.５Ｌ）に懸濁した後、加熱還流した。冷却後、固体を濾過し、冷却したメタノール（５００ｍＬ）ですすぎ、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘプタン＝１：２９、１：１９、１：９）によって精製し、所望の生成物（１５１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.85 (d, 1H), 8.65-8.64 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H)
【００６９】
１ｂ）５−ブロモ−３−メトキシ−キノリン
３，５−ジブロモキノリン（１ａ）（１５０ｇ）を、ナトリウムメトキシド（３５.７８ｇ）を乾燥ＤＭＰＵ（１.５Ｌ）に懸濁させた撹拌懸濁液に１００℃で添加し、その後１２５℃で９０分間加熱した。冷却後、反応混合物を氷（７.５ｋｇ）の上に注ぎ、一晩撹拌した。生成した固体を濾過によって分離し、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘプタン＝１：１９、１：４）によって精製し、所望の生成物（６５.２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.60 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)
【００７０】
１ｃ）３−メトキシ−５−ビニル−キノリン
窒素ガス雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.１５５ｇ）を、メトキシキノリン（１ｂ）（９.５２ｇ）を乾燥１，２−ジメトキシエタン（４５０ｍＬ）に溶解した溶液に、室温で添加し、２０分間撹拌した。次に、炭酸カリウム（５.５７ｇ）、水（１２０ｍＬ）、及び２，４，６−トリビニルシクロボロキサンピリジン錯体（３.８５ｇ−Ｏ’Ｓｈｅａｓ’試薬；Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ，第６７巻（２００２），４９６８〜４９７１頁を参照）を添加し、１００℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濃縮した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１、３：２）によって精製し、所望の生成物（７.４１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.60 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.57-7.41 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H)
【００７１】
１ｄ）１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタン−１，２−ジオール（エナンチオマー２）
ＡＤミックスアルファ（９０.２ｇ）及びメタンスルホン酸アミド（７.６ｇ）を、水（２８０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２８０ｍＬ）に室温で溶解した。得られたオレンジ色の溶液を０℃に冷却し、ビニルキノリン（１ｃ）（１４.４ｇ）を添加し、０〜４℃で２日間撹拌した。次に、ピロ亜硫酸ナトリウム（１０８ｇ）を０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌した。室温まで加温した後、反応混合物を酢酸エチル（５×１５０ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝２９：１、４：１）によって精製し、所望の生成物（１４.９１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.65 (d, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.67-3.57 (m, 2H)
【００７２】
１ｅ）トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５―イル）−エチル（エナンチオマー２）
窒素ガス雰囲気下で、酸化ジブチルすず（０.３３ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１２.７８ｇ）、及びトリエチルアミン（９.３３ｍＬ）を、そのジオール（１ｄ）（１４.４ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を１４時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）で冷却し、有機相を分離した。水相をジクロロメタン（各１５０ｍＬ）で２回抽出した。混じり合った有機相を水（１５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製し、所望の生成物（１６.１２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 6.05 (bs, 1H), 5.56 (bs, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
【００７３】
１ｆ）３−メトキシ−５−オキシラニル−キノリン（エナンチオマー２）
トシレート（１ｅ）（１５.９７ｇ）をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解した溶液を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１１０ｍＬ）と室温で撹拌しながら混合した。得られた二相混合物を室温で３時間撹拌した後、有機相を分離した。水相をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。混じり合った有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）によって精製し、所望の生成物（５.８ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.64 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H)
【００７４】
１ｇ）｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー２）
エポキシド（１ｆ）（６８９ｍｇ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（６８６ｍｇ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４９７ｍｇ）及び過塩素酸リチウム（３６４ｍｇ）と混合し、８０℃で２日間撹拌した。得られた溶液を濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）によって精製し、所望の生成物（１.２２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.56 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 5.72 (bs, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.67-2.40 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
【００７５】
１ｈ）２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー２）
Ｂｏｃ−アミン（１ｇ）（１.２２ｇ）をジクロロメタン（２３ｍＬ）に溶解し、０〜５℃でトリフルオロ酢酸（２.３ｍＬ）によって処理し、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によってアルカリ領域のｐＨ値に調整し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝９：１＋１％アンモニア）によって精製し、所望の生成物（５５７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.66-8.63 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 5.43-5.39 (m, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 2H)
【００７６】
１ｉ）（４−ホルミル−２−ニトロ−フェノキシ）酢酸エチルエステル
４―ヒドロキシ―３―ニトロベンズアルデヒド（２５ｇ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解した。次に、炭酸カリウム（２２.７ｇ）を添加し、クロロ酢酸エチル（２３.２ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を５０℃で２日間撹拌し、室温でさらに２日間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混じり合った有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物（３７.８ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.96 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 1.21 (t, 3H)
【００７７】
１ｊ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド
フェノキシ酢酸エチル（１ｉ）（３７.７ｇ）を酢酸（１０００ｍＬ）に溶解した。次に、鉄粉（８３ｇ）を添加し、８０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物をデカライト（Ｄｅｃａｌｉｔ）で濾過し、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に懸濁又は溶解し、酢酸エチルで抽出した。混じり合った有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルと混合した後、沈殿物を濾過して所望の生成物（２０ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 11.00 (bs, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.72 (s, 2H)
【００７８】
１ｋ）標記化合物
アミン（１ｈ）（１００ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブ３Ａ（１.００ｇ）及びアルデヒド（１ｊ）（７１ｍｇ）と混合した。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過によって分離し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝９：１＋１％アンモニア）によって精製し、所望の生成物（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.78 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 5.49-5.46 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.58-1.36 (m, 3H)
【実施例２】
【００７９】
６−（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン（エナンチオマー２）
【化１２】
2009511530.tif 000016
【００８０】
２ａ）Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
３−アミノ−６−ピコリン（３９ｇ）を無水酢酸（２００ｍＬ）に溶解した溶液を７０℃で９０分間加熱し、濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）に懸濁又は溶解し、固体の炭酸水素ナトリウムによってｐＨ８に調整し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物（５３.３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.43 (bs, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
【００８１】
２ｂ）６−アセチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸
アセトアミド（２ａ）（５３.３ｇ）を水（５３０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を７５℃に加熱し、均一な溶液を得た。過マンガン酸カリウム（１３３ｇ）を１.２５時間にわたって少量ずつ添加した（反応フラスコ内の反応温度を慎重に制御した）。７５℃で３時間撹拌した後、反応液を熱い状態でセライトで濾過し、熱湯ですすいだ。濾液を約１００ｍＬに濃縮し、濃塩酸を添加して、白色の沈殿物を得た。白色の固体を濾過によって分離し、乾燥して所望の生成物（３２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.85 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97-7.72 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 2.11 (s, 3H)
【００８２】
２ｃ）６−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
その酸（２ｂ）（１８ｇ）をメタノールに懸濁し、ＨＣｌガスを飽和させ、一晩加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を水及びジクロロメタンに懸濁又は溶解した。固体の炭酸水素ナトリウムを添加し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、所望の生成物（９.６４ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.52-7.41 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 5.12 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H)
【００８３】
２ｄ）６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
エステル（２ｃ）（９.６４ｇ）をクロロホルム（４０８ｍＬ）に溶解した溶液に、臭素（３.３５ｍＬ）をクロロホルム（７０ｍＬ）に溶解した溶液を６０分にわたって滴下した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、所望の生成物（１.８ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.73 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.39 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H)
【００８４】
２ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステル
チオグリコール酸メチル（２.４ｍＬ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解した溶液に、水素化ナトリウム（１.１ｇ）を添加した。１時間後、ブロモピリジン（２ｄ）（５ｇ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応液を水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって分離し、少量の酢酸エチル及びアセトニトリルで洗浄して所望の生成物（１.６５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 11.29 (s, 1H),7.97 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)
【００８５】
２ｆ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
エステル（２ｅ）（２.３３ｇ）をジオキサン（３５４ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）に溶解した溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２４ｍＬ）を２時間にわたって滴下した後、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮した後、２Ｎ塩酸溶液によってｐＨ４に調整した。生成した固体を濾過によって分離し、少量の水で洗浄し、真空下で一晩乾燥して所望の生成物（１.７２ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 211 [M+H]+
【００８６】
２ｇ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
酸（２ｆ）（１.７２ｇ）をＴＨＦ（８２ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（１.４ｍＬ）及びクロロギ酸イソブチル（１.２ｍＬ）を−１０℃で添加した。２５分後、溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１.１ｇ）を水（２８ｍＬ）に溶解した氷冷溶液内にセライトで濾過し、この温度で３０分間撹拌し、０.２Ｎ塩酸溶液によってｐＨ７に調整した。濃縮工程後、生成した固体を濾過によって分離し、水で洗浄し、乾燥して所望の生成物（１.１ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 197 [M+H]+
【００８７】
２ｈ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド
アルコール（２ｇ）（１.１ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、二酸化マンガン（２.５ｇ）を添加した。混合物を室温で９０分間撹拌した後、さらに二酸化マンガン（３ｇ）を添加し、室温でさらに２時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮して所望の生成物（５９８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 9.85 (s, 1H), 8.40 (bs, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 3.50 (s, 2H)
【００８８】
２ｉ）標記化合物
実施例１ｋと同様にして、アルデヒド（２ｈ）から標記化合物を９６％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.85 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 5.50-5.36 (m, 1H), 5.30-5.19 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 3H), 1.42-1.13 (m, 3H)
【実施例３】
【００８９】
７−フルオロ−６−（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（エナンチオマー２）
【化１３】
2009511530.tif 000017
【００９０】
３ａ）２，４−ジフルオロ安息香酸エチルエステル
２，４−ジフルオロ安息香酸（５.００ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、その溶液内にＨＣｌガスを２０分間通過させた。次に、溶液を５時間加熱還流し、溶液を濃縮し、残渣をエーテルに溶解した。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（３.８ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.05-7.95 (m, 1H), 6.99-6.82 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 1.22 (t, 3H)
【００９１】
３ｂ）２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
エチルエステル（３ａ）（３.８ｇ）を発煙硝酸（３ｍＬ）及び濃硫酸（３ｍＬ）に０℃で溶解し、２.５時間撹拌した。次に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）によって精製し、所望の生成物（３.９６ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.70 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)
【００９２】
３ｃ）２−フルオロ−４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
ニトロ安息香酸（３ｂ）（３.９６ｇ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２.８ｍＬ）と混合し、０℃に冷却した。チオグリコール酸メチル（１.５ｍＬ）を添加した後、反応混合物を０〜５℃で３.５時間撹拌し、得られた溶液を冷蔵庫に一晩保存した。溶液を濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）によって精製し、所望の生成物（３.８６ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.82 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.35 (t, 3H)
【００９３】
３ｄ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物（３ｃ）（３.８６ｇ）を酢酸（１４２ｍＬ）に溶解し、鉄粉（６.８ｇ）と混合し、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濾過し、メタノールですすぎ、濾液を部分的に濃縮した。水及び酢酸エチルを添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。混じり合った有機相を水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物（３.１１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.71 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.30 (t, 3H)
【００９４】
３ｅ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸
チアジン（３ｄ）（３.１１ｇ）をＴＨＦ（３７ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３７ｍＬ）と混合し、室温で一晩撹拌した。１Ｎ塩酸溶液によって溶液をｐＨ３に酸性化し、部分的に濃縮した。生成した沈殿物を濾過によって分離し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下（１００ミリバール、４０℃）で乾燥して所望の生成物（２.４９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 13.26 (bs, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.57 (s, 2H)
【００９５】
３ｆ）７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
チアジンカルボン酸（３ｅ）（２.４９ｇ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１.８ｍＬ）及びクロロギ酸イソブチル（１.６ｍＬ）と混合し、反応混合物を３０分間撹拌した。懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム（１.２４ｇ）を水（２４ｍＬ）に溶解した氷冷溶液内にセライトで迅速に濾過した。４５分後、１Ｎ塩酸溶液によって溶液をｐＨ１に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物（２.２９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.61 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.26 (s, 2H)
【００９６】
３ｇ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド
チアジノン（３ｆ）（１.６３ｇ）をジクロロメタン：ＴＨＦ＝１：１（１３８ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（６.６３ｇ）と混合し、室温で２日間撹拌した。二酸化マンガン（３.３２ｇ）をさらに添加し、さらに３日間撹拌した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、ＴＨＦですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）によって精製し、所望の生成物（７６５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.80 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.60 (s, 2H)
【００９７】
３ｈ）標記化合物
実施例１ｋと同様にして、アルデヒド（３ｇ）から標記化合物を９３％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.53 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.49-5.38 (m, 1H), 5.33-5.21 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.45-2.29 (m, 1H), 2.23-2.03 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.42-1.16 (m, 3H)
【実施例４】
【００９８】
６−（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（エナンチオマー２）
【化１４】
2009511530.tif 000018
【００９９】
４ａ）（４−ホルミル−２−ニトロ−フェニルスルファニル）酢酸メチルエステル
４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そこに水素化ナトリウム（２.３５ｇ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。次に、チオグリコール酸メチル（３.４５ｍＬ）を滴下し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混じり合った有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、所望の生成物（５.５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 10.05 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)
【０１００】
４ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド
前記化合物（４ａ）（５.５ｇ）を酢酸（１１５ｍＬ）に溶解し、そこに鉄粉（８.４２ｇ）を添加した。反応混合物をまず室温で１５分間、次いで５０℃で３時間撹拌した後、デカライトで濾過した。濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。混じり合った有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、所望の生成物（１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 10.18 (bs, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 3.39 (s, 2H)
【０１０１】
４ｃ）標記化合物
実施例１ｋと同様にして、アルデヒド（４ｂ）から標記化合物を８０％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.49 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 5.46-5.36 (m, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.40-1.16 (m, 3H)
【実施例５】
【０１０２】
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー２）
【化１５】
2009511530.tif 000019
【０１０３】
５ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピラン−４−オン
コウジ酸（１０.３６ｇ）を温めたメタノール（１３５ｍＬ）に溶解した溶液に、ナトリウムメトキシド（４.３ｇ）を数回に分けて添加し、ベンジルクロライド（９.６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、冷却した後、氷水に注いだ。固体を濾過によって分離し、乾燥して所望の生成物（６.４３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.18 (s, 1H), 7.44-7.32 (m, 5H), 6.33 (s, 1H), 5.71-5.66 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.30 (d, 2H)
【０１０４】
５ｂ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
ピラノン（５ａ）（６.４３ｇ）を濃縮アンモニア（６７ｍＬ）及びエタノール（１４ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を一晩加熱還流した。得られた溶液を冷却し、固体を濾過によって分離した後、乾燥して所望の生成物（５.１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 11.17 (bs, 1H), 7.48-7.29 (m, 5H), 6.14 (bs, 1H), 5.59 (bs, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.34 (s, 2H)
【０１０５】
５ｃ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール
ピリジノン（５ｂ）（１２.６ｇ）を水（１.４Ｌ）に溶解した溶液に、水酸化ナトリウム（４.３６ｇ）及び１０％パラジウム担持炭（６.７ｇ）を添加し、２日間水素化させた。触媒を濾過によって分離し、溶液を凍結乾燥した。残渣をＤＭＦ（１０６ｍＬ）に溶解し、そこに炭酸カリウム（１８.１３ｇ）及び１，２−ジブロモエタン（３.８４ｍＬ）を添加し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、残渣を水に懸濁又は溶解し、酢酸エチルで数回抽出した。混じり合った有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製し、所望の生成物（１.４９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.00 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.36-4.33 (m, 2H), 4.29-4.26 (m, 2H)
【０１０６】
５ｄ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド
オキサリルクロライド（２.２ｍＬ）をジクロロメタン（２２ｍＬ）に溶解した溶液に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２.２ｍＬ）をジクロロメタン（２２ｍＬ）に溶解した溶液を−７８℃で滴下し、１５分間撹拌した。次に、アルコール（５ｃ）（１.４９ｇ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解した溶液を添加し、１時間撹拌した後、そこにトリエチルアミン（８.７ｍＬ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解した溶液を添加した。２０分後、反応混合物を０℃に加熱し、３０分間撹拌した。次に、水を添加し、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。混じり合った有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）によって精製し、所望の生成物（１.３６ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 9.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.33 (s, 4H)
【０１０７】
５ｅ）標記化合物
実施例１ｋと同様にして、アルデヒド（５ｄ）から標記化合物を７８％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.65 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.48-5.38 (m, 1H), 5.36-5.19 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 2H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.78-2.55 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.21-2.03 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.43-1.11 (m, 4H)
【実施例６】
【０１０８】
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー２）
【化１６】
2009511530.tif 000020
【０１０９】
実施例１ｋと同様にして、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドからこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 450 [M+H]+
【実施例７】
【０１１０】
６−（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（エナンチオマー１）
【化１７】
2009511530.tif 000021
【０１１１】
７ａ）３−メトキシ−５−オキシラニル−キノリン（エナンチオマー１）
実施例１ｄ〜１ｆと同様にしてこの化合物を合成した。ジオール（１ｄ）の調製のために、ＡＤミックスアルファの代わりにＡＤミックスベータを使用した。
【０１１２】
７ｂ）｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー１）
実施例１ｇと同様にして、エポキシド（７ａ）から標記化合物を５６％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.56 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 5.72 (bs, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.67-2.40 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
【０１１３】
７ｃ）２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー１）
実施例１ｈと同様にして、Ｂｏｃ−アミン（７ｂ）からこの化合物を６３％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.66-8.63 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 5.43-5.39 (m, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 2H)
【０１１４】
７ｄ）標記化合物
実施例１ｋと同様にして、アミン（７ｃ）及びアルデヒド（１ｊ）から標記化合物を８６％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.78 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 5.49-5.46 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.58-1.36 (m, 3H)
【実施例８】
【０１１５】
７−フルオロ−６−（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（エナンチオマー１）
【化１８】
2009511530.tif 000022
【０１１６】
実施例７ｄと同様にして、アルデヒド（３ｇ）からこの化合物を７８％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.53 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.49-5.38 (m, 1H), 5.33-5.21 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.45-2.29 (m, 1H), 2.23-2.03 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.42-1.16 (m, 3H)
【実施例９】
【０１１７】
６−（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（エナンチオマー１）
【化１９】
2009511530.tif 000023
【０１１８】
実施例７ｄと同様にして、アルデヒド（４ｂ）からこの化合物を７３％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.49 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 5.46-5.36 (m, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.40-1.16 (m, 3H)
【実施例１０】
【０１１９】
６−（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン（エナンチオマー１）
【化２０】
2009511530.tif 000024
【０１２０】
実施例７ｄと同様にして、アルデヒド（２ｈ）からこの化合物を８３％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.85 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 5.50-5.36 (m, 1H), 5.30-5.19 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 3H), 1.42-1.13 (m, 3H)
【実施例１１】
【０１２１】
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー１）
【化２１】
2009511530.tif 000025
【０１２２】
実施例７ｄと同様にして、アルデヒド（５ｄ）からこの化合物を７８％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.65 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.48-5.38 (m, 1H), 5.36-5.19 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 2H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.78-2.55 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.21-2.03 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.43-1.11 (m, 4H)
【実施例１２】
【０１２３】
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー１）
【化２２】
2009511530.tif 000026
【０１２４】
実施例７ｄと同様にして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドからこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 450 [M+H]+
【実施例１３】
【０１２５】
２−｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
【化２３】
2009511530.tif 000027
【０１２６】
１３ａ）２−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
クロロアセチルクロライド（１.８ｍＬ）を、２−アミノピリジン（１.８８ｇ）をＴＨＦ：ピリジン（２０ｍＬ、１：１）に溶解した氷冷溶液に滴下した。
室温で３時間撹拌した後、溶液を水の中に注入し、酢酸エチルで抽出した。混じり合った有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル：エーテルで再結晶化させて所望の生成物（３.４ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 171 [M+H]+
【０１２７】
１３ｂ）標記化合物
アミン（７ｃ）（０.０５ｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した溶液に、塩化物（１３ａ）（０.０３４ｇ）及び炭酸ナトリウム（０.０５ｇ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。
MS (EI): m/z: 436 [M+H]+
【実施例１４】
【０１２８】
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（ラセミ体）
【化２４】
2009511530.tif 000028
【０１２９】
１４ａ）３−メトキシ−キノリン−５−カルバルデヒド
臭化物（１ｂ）（２.６８ｇ）をエーテル（３７ｍＬ）及びＴＨＦ（３７ｍＬ）に溶解した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（９.３ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ）を−７８℃で添加し、３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）で冷却した。１５分後、エタノール（８ｍＬ）及び塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、室温に加熱した。水相を酢酸エチルで抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、１：２）によって精製し、所望の生成物（１.０６ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 188 [M+H]+
【０１３０】
１４ｂ）３−メトキシ−５−オキシラニル−キノリン
アルデヒド（１４ａ）（１.０６ｇ）をアセトニトリル（１７.６ｍＬ）に溶解した溶液に、水を９滴、トリメチルスルホニウムイオダイド（１.１９ｇ）、水酸化カリウム（２.２５ｇ）を添加し、６０℃で２０分間加熱した。冷却後、溶液を濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、混じり合った有機相を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、１：１）によって精製し、所望の生成物（１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.64 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H)
【０１３１】
１４ｃ）｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ラセミ体）
実施例１ｇと同様にして、エポキシド（１４ｂ）からこの化合物を６５％の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.56 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 5.72 (bs, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.67-2.40 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
【０１３２】
１４ｄ）２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（ラセミ体）
実施例１ｈと同様にして、Ｂｏｃ−アミン（１４ｃ）からこの化合物を７８％の収率で調製した。
MS (EI): m/z: 302 [M+H]+
【０１３３】
１４ｅ）標記化合物
実施例１ｋと同様にして、アミン（１４ｄ）及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから標記化合物を収率５０％で調製した。
MS (EI): m/z: 450 [M+H]+
【実施例１５】
【０１３４】
２−｛４−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（ラセミ体）
【化２５】
2009511530.tif 000029
【０１３５】
実施例１４ｅと同様にして、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒドからこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 450 [M+H]+
【実施例１６】
【０１３６】
１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−２−｛４−［（２−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール（ラセミ体）
【化２６】
2009511530.tif 000030
【０１３７】
１６ａ）４−プロピン−２−イルオキシベンズアルデヒド
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５.９１ｇ）をトルエン（８０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に炭酸カリウム（８７.４ｇ）及びプロパルギルブロマイド（８ｍＬ、トルエン中８０％溶液）を添加し、１００℃で７時間加熱した。次に、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製し、所望の生成物（５ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 161 [M+H]+
【０１３８】
１６ｂ）２−メチル−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
ＰＥＧ３００（４０ｍＬ）を２２０℃に加熱した。プロピニルアルデヒド（１６ａ）（５ｇ）をＰＥＧ３００（１０ｍＬ）に溶解した溶液を添加し、２２０℃で９０分間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷（２００ｇ）の上に注ぎ、ジクロロメタン：エーテル（１：１、２×３００ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、所望の生成物（２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 9.93 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.39 (s, 3H)
【０１３９】
１６ｃ）標記化合物
実施例１４ｅと同様にして、アルデヒド（１６ｂ）から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 446 [M+H]+
【実施例１７】
【０１４０】
１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−２−｛４−［（キノキサリン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール（ラセミ体）
【化２７】
2009511530.tif 000031
【０１４１】
１７ａ）キノキサリン−２−カルバルデヒド
二酸化セレン（１２ｇ）をジオキサン（１２０ｍＬ）及び還流で沸騰させた水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、２−メチルキノキサリン（１０ｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した溶液に滴下した後、４時間加熱還流した。冷却後、懸濁液をシリカゲルで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、所望の生成物（８ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 159 [M+H]+
【０１４２】
１７ｂ）標記化合物
実施例１４ｅと同様にして、アルデヒド（１７ａ）から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 445 [M+H]+
【実施例１８】
【０１４３】
２−［４−（（Ｅ）−３−フラン−２−イル−アリルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（ラセミ体）
【化２８】
2009511530.tif 000032
【０１４４】
実施例１４ｅと同様にして、（Ｅ）−３−フラン−２−イル−プロペナールからこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 408 [M+H]+
【実施例１９】
【０１４５】
２−｛４−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（ラセミ体）
【化２９】
2009511530.tif 000033
【０１４６】
実施例１４ｅと同様にして、ベンゾフラン−２−カルバルデヒドからこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 432 [M+H]+
【実施例２０】
【０１４７】
１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−２−［４−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノール（ラセミ体）
【化３０】
2009511530.tif 000034
【０１４８】
実施例１４ｅと同様にして、フェノキシアセトアルデヒド（Syn. Lett.，第１１巻，２００４年，２０１０頁に準拠して）からこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 422 [M+H]+
【実施例２１】
【０１４９】
５−（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン（ラセミ体）
【化３１】
2009511530.tif 000035
【０１５０】
２１ａ）４−［１，３］ジオキサ−２−イル−２−ニトロ−フェノール
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（５.５４ｇ）をトルエン（１１０ｍＬ）に溶解した溶液に、１，３−プロパンジオール（３.８０ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０.１１ｇ）を添加し、３時間加熱還流した。冷却後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、水相をエーテルで再抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物（３.５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 10.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H)
【０１５１】
２１ｂ）２−アミノ−４−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノール
ニトロフェノール（２１ａ）（２ｇ）をＴＨＦに溶解した溶液に、ラネーニッケルを添加し、水素ガス雰囲気下で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで抽出した。濾液を濃縮して所望の生成物（１.６６ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 196 [M+H]+
【０１５２】
２１ｃ）５−［１，３］ジオキサン−２−イル−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン
アミノフェノール（２１ｂ）（１.６６ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（１.７２ｍＬ）及びトリホスゲン（３.３３ｇ）を０℃で添加し、１.５時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）によって精製し、所望の生成物（１.５ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 222 [M+H]+
【０１５３】
２１ｄ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾキサゾール−５−カルバルデヒド
ベンゾキサゾール（２１ｃ）（１.５ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、３Ｍ塩酸溶液（２.５ｍＬ）を添加し、２時間撹拌した。次に、溶液を部分的に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。混じり合った有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物（０.８４ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 12.00 (bs, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H)
【０１５４】
２１ｅ）標記化合物
実施例１４ｅと同様にして、アルデヒド（２１ｄ）から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 449 [M+H]+
【実施例２２】
【０１５５】
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（ラセミ体）
【化３２】
2009511530.tif 000036
【０１５６】
実施例１４ｅと同様にして、アルデヒド（５ｄ）からこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 451 [M+H]+
【実施例２３】
【０１５７】
２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（ラセミ体）
【化３３】
2009511530.tif 000037
【０１５８】
２３ａ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルバルデヒド
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１.６７ｇ）及び炭酸カリウム（３.３４ｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、１，３−ジブロモプロパン（１.３６ｍＬ）を添加し、加熱還流した。次に、反応混合物を濾過し、エーテルですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、所望の生成物（１.５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 9.86 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 4.39-4.21 (m, 4H), 2.31-2.23 (m, 2H)
【０１５９】
２３ｂ）標記化合物
実施例１４ｅと同様にして、アルデヒド（２３ａ）から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 464 [M+H]+
【実施例２４】
【０１６０】
１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−２−［４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノール（ラセミ体）
【化３４】
2009511530.tif 000038
【０１６１】
実施例１４ｅと同様にして、シンナムアルデヒドからこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 418 [M+H]+
【実施例２５】
【０１６２】
１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール（ラセミ体）
【化３５】
2009511530.tif 000039
【０１６３】
実施例１４ｅと同様にして、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドからこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 445 [M+H]+
【実施例２６】
【０１６４】
１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−２−［４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノール（ラセミ体）
【化３６】
2009511530.tif 000040
【０１６５】
実施例１４ｅと同様にして、３−フェニルプロピオンアルデヒドからこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 420 [M+H]+
【実施例２７】
【０１６６】
７−（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ラセミ体）
【化３７】
2009511530.tif 000041
【０１６７】
２７ａ）（５−ホルミル−２−ニトロ−フェノキシ）酢酸エチルエステル
３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒドをＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、クロロ酢酸エチル（７ｍＬ）及び炭酸カリウム（１０ｇ）を添加し、５０℃で２時間加熱した。水を反応混合物に添加し、反応混合物を酢酸エチル：エーテルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、３：１、２：１、１：１）によって精製し、所望の生成物（１４.２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 10.04 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)
【０１６８】
２７ｂ）７−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
ニトロベンズアルデヒド（２７ａ）（７ｇ）を酢酸（２００ｍＬ）に懸濁した懸濁液を鉄粉（１５.４ｇ）と混合し、加熱還流した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、酢酸ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁又は溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、所望の生成物（１.５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.64 (s, 1H), 6.88-6.81 (m, 3H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.38 (d, 2H)
【０１６９】
２７ｃ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルバルデヒド
アルコール（２７ｂ）（１.５ｇ）をＴＨＦ：ジクロロメタン（１５０ｍＬ、１：１）に溶解した溶液を二酸化マンガン（７.３ｇ）と混合し、１.５時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、ＴＨＦですすぎ、濾液を濃縮した。残渣をエーテルで処理した後、生成した固体を濾過によって分離して所望の生成物（１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.83 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.68 (s, 2H)
【０１７０】
２７ｄ）標記化合物
実施例１４ｅと同様にして、アルデヒド（２７ｃ）から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 464 [M+H]+
【実施例２８】
【０１７１】
６−（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ラセミ体）
【化３８】
2009511530.tif 000042
【０１７２】
実施例１４ｅと同様にして、アルデヒド（１ｊ）から標記化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.78 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 5.49-5.46 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.58-1.36 (m, 3H)
【実施例２９】
【０１７３】
６−（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（ラセミ体）
【化３９】
2009511530.tif 000043
【０１７４】
実施例１４ｅと同様にして、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（この化合物は国際公開第ＷＯ２００６／０２１４４８号に準拠して調製した）から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 464 [M+H]+
【実施例３０】
【０１７５】
１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−２−［４−（（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−アリルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノール（ラセミ体）
【化４０】
2009511530.tif 000044
【０１７６】
実施例１４ｅと同様にして、（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−プロペナール（この化合物は国際公開第ＷＯ２００６／０２１４４８号に準拠して調製した）から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 419 [M+H]+
【実施例３１】
【０１７７】
２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（ラセミ体）
【化４１】
2009511530.tif 000045
【０１７８】
実施例１４ｅと同様にして、（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロペナール（この化合物は国際公開第ＷＯ２００４／０８７６４７号に準拠して調製した）から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 454 [M+H]+
【実施例３２】
【０１７９】
１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−２−｛４−［（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール
【化４２】
2009511530.tif 000046
【０１８０】
実施例１４ｅと同様にして、ナフタレン−２−カルバルデヒドから標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 442 [M+H]+
【実施例３３】
【０１８１】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝アミド（ラセミ体）
【化４３】
2009511530.tif 000047
【０１８２】
アミン（１４ｄ）（１８０ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に溶解した溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（１１６ｍｇ）、ＥＤＣ（１１２ｍｇ）及びＨＯＢＴ（９８ｍｇ）を室温で添加した。室温で１２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン＋１％アンモニア中に２〜３％メタノール）によって精製し、所望の生成物（１１１ｍｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 477 [M+H]+
【実施例３４】
【０１８３】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝アミド（ラセミ体）
【化４４】
2009511530.tif 000048
【０１８４】
実施例３３と同様にして、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 493 [M+H]+
【実施例３５】
【０１８５】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝アミド（ラセミ体）
【化４５】
2009511530.tif 000049
【０１８６】
実施例３３と同様にして、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（２ｆ）から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 494 [M+H]+
【実施例３６】
【０１８７】
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝アミド（ラセミ体）
【化４６】
2009511530.tif 000050
【０１８８】
実施例３３と同様にして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 464 [M+H]+
【実施例３７】
【０１８９】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝アミド（ラセミ体）
【化４７】
2009511530.tif 000051
【０１９０】
アミン（１４ｄ）（０.３ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（０.２１ｍＬ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロライド（０.２７ｇ）を室温で添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：  メタノール＝９：１＋５％水酸化アンモニウム）によって精製し、所望の生成物（０.１５ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 513 [M+H]+
【実施例３８】
【０１９１】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−スルホン酸｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝アミド（ラセミ体）
【化４８】
2009511530.tif 000052
【０１９２】
実施例３７と同様にして、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−スルホニルクロライドから標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 529 [M+H]+
【実施例３９】
【０１９３】
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホン酸｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝アミド（ラセミ体）
【化４９】
2009511530.tif 000053
【０１９４】
実施例３７と同様にして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホニルクロライドから標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 500 [M+H]+
【実施例４０】
【０１９５】
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−３−フルオロ−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー１）
【化５０】
2009511530.tif 000054
【０１９６】
４０ａ）４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ピペリドン塩酸塩水和物（１５.００ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０２ｍＬ）、水（１０２ｍＬ）及びジオキサン（１０２ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ無水物（２３.４４ｇ）をジオキサン（１０２ｍＬ）に溶解した溶液を室温で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を部分的に濃縮し、酢酸エチルで数回抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物（１９.２７ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 200 [M+H]+
【０１９７】
４０ｂ）４−トリメチルシラニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ケトン（４０ａ）（１０.１２ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリメチルシリルクロライド（７.８ｍＬ）及びトリエチルアミン（１７ｍＬ）を添加し、８０℃で一晩加熱した。冷却後、ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に懸濁又は溶解し、ヘキサンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、所望の生成物（１０.５ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 272 [M+H]+
【０１９８】
４０ｃ）３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
シリルエノールエーテル（４０ｂ）（１０.５ｇ）をアセトニトリル（４２０ｍＬ）に溶解した溶液に、Selectfluor（１５.１ｇ）を添加し、室温で７５分間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、アセトニトリルを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酸化アルミニウム（ＩＩＩ）、酢酸エチル、酢酸エチル：メタノール＝９：１）によって精製し、所望の生成物（８.５ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 218 [M+H]+
【０１９９】
４０ｄ）４−ベンジルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フッ化物（４０ｃ）（７.１２ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）に溶解した溶液に、ベンジルアミン（４ｍＬ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８.５ｇ）を添加し、室温で一晩撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、固体の炭酸水素ナトリウムによってｐＨ８に調整した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、所望の生成物を得た。
MS (EI): m/z: 309 [M+H]+
【０２００】
４０ｅ）４−アミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンジルアミン（４０ｄ）（４ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、２０％水酸化パラジウム（２.７ｇ）を添加し、反応混合物を水素ガス雰囲気下で４時間撹拌した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して所望の生成物（２.８４ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 219 [M+H]+
【０２０１】
４０ｆ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミン（４０ｅ）（２.８４ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に、Ｚ−クロライド（２ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。二相に分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、所望の生成物を得た。
MS (EI): m/z: 353 [M+H]+
【０２０２】
４０ｇ）（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
保護アミン（４０ｆ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液に懸濁又は溶解し、ジクロロメタン：メタノール＝９：１で数回抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物（２.９ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 253 [M+H]+
【０２０３】
４０ｈ）｛３−フルオロ−１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（エナンチオマー１）
３−メトキシ−５−オキシラニルキノリン（７ａ）（０.８ｇ）及びピペリジン（４０ｇ）（１.０１ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、過塩素酸リチウム（０.４２５ｇ）を添加し、８０℃で一晩加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物（１.７ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 454 [M+H]+
【０２０４】
４０ｉ）２−（４−アミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー１）
化合物（４０ｈ）（１.７ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、１０％パラジウム担持炭（０.７ｇ）を添加し、水素ガス雰囲気下で６時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して所望の生成物を得た。
MS (EI): m/z: 320 [M+H]+
【０２０５】
４０ｊ）標記化合物
実施例７ｄと同様にして、アミン（４０ｉ）及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 468 [M+H]+
【実施例４１】
【０２０６】
６−（｛３−フルオロ−１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（エナンチオマー１）
【化５１】
2009511530.tif 000055
【０２０７】
実施例４０ｊと同様にして、アルデヒド（１ｊ）からこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 481 [M+H]+
【実施例４２】
【０２０８】
２−［３−フルオロ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー１）
【化５２】
2009511530.tif 000056
【０２０９】
実施例４０ｊと同様にして、シンナムアルデヒドからこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 436 [M+H]+
【実施例４３】
【０２１０】
６−（｛３−フルオロ−１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン（エナンチオマー１）
【化５３】
2009511530.tif 000057
【０２１１】
実施例４０ｊと同様にして、アルデヒド（２ｈ）からこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 498 [M+H]+
【実施例４４】
【０２１２】
２−｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］３−フルオロ−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー１）
【化５４】
2009511530.tif 000058
【０２１３】
４４ａ）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−メタノール
アルデヒド（１ｊ）（１.７７ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１ｇ）を添加し、０℃で３０分撹拌した後、９０分間加熱還流した。水（１ｍＬ）を冷却した後、水酸化ナトリウムの１５％溶液（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加した。反応混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過によって分離した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物（１.５ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 166 [M+H]+
【０２１４】
４４ｂ）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド
アルコール（４４ａ）（１.５ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、二酸化マンガン（３ｇ）を添加した。２時間室温で撹拌した後、そこに二酸化マンガン（３ｇ）をさらに添加し、さらに３時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、ＴＨＦですすいだ。濾液を濃縮して所望の生成物（１ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 164 [M+H]+
【０２１５】
４４ｃ）標記化合物
実施例４０ｊと同様にして、アルデヒド（４４ｂ）から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 467 [M+H]+
【実施例４５】
【０２１６】
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−３−フルオロ−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー１）
【化５５】
2009511530.tif 000059
【０２１７】
実施例４０ｊと同様にして、アルデヒド（５ｄ）からこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 470 [M+H]+
【実施例４６】
【０２１８】
２−｛４−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−３−フルオロ−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー１）
【化５６】
2009511530.tif 000060
【０２１９】
実施例４０ｊと同様にして、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒドからこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 468 [M+H]+
【実施例４７】
【０２２０】
６−（｛３−フルオロ−１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（エナンチオマー１）
【化５７】
2009511530.tif 000061
【０２２１】
実施例４０ｊと同様にして、アルデヒド（４ｂ）からこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 497 [M+H]+
【実施例４８】
【０２２２】
２−［４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（ラセミ体）
【化５８】
2009511530.tif 000062
【０２２３】
４８ａ）４−アミノ−４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル  ４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０ｇ）及びギ酸アンモニウム（４.９３ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、マロン酸（４.５ｇ）を添加し、３日間加熱還流した。濃縮後、粗生成物（１２ｇ）をさらに精製せずに加工した。
【０２２４】
４８ｂ）４−アミノ−４−メトキシカルボニルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
エステル（４８ａ）（５ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）及びヘキサン（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、９ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に懸濁又は溶解した。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物（４.９ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 307 [M+H]+
【０２２５】
４８ｃ）４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−４−メトキシカルボニルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アミノピペリジン（４８ｂ）（０.８６ｇ）及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（０.５ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.７２ｇ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。次に、重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の飽和溶液を添加し、相を分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物（０.７５ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 455 [M+H]+
【０２２６】
４８ｄ）４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
エステル（４８ｃ）（０.７５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した溶液に、水素化ホウ素リチウム（０.３ｇ）を添加し、室温で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加した。２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、相を分離し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物（０.５ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 427 [M+H]+
【０２２７】
４８ｅ）２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール
保護ピペリジン（４８ｄ）（０.５ｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解した溶液に、２０％水酸化パラジウム（０.５ｇ）を添加し、水素ガス雰囲気下で室温で４時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して所望の生成物（３４０ｍｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 293 [M+H]+
【０２２８】
４８ｆ）標記化合物
実施例１ｇと同様にして、エポキシド（１４ｂ）及びピペリジン（４８ｅ）から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 494 [M+H]+
【実施例４９】
【０２２９】
２−［４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（ラセミ体）
【化５９】
2009511530.tif 000063
【０２３０】
工程４８ｃ〜４８ｅと同様にして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドからピペリジン（２−｛４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール）を調製した。実施例４８ｆと同様にして、エポキシド（１４ｂ）及び２−｛４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−４−イル｝−エタノールから標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 480 [M+H]+
【実施例５０】
【０２３１】
６−（｛４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ラセミ体）
【化６０】
2009511530.tif 000064
【０２３２】
工程４８ｃ〜４８ｅと同様にして、アルデヒド（１ｊ）からピペリジン（６−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）を調製した。実施例４８ｆと同様にして、エポキシド（１４ｂ）及び６−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 507 [M+H]+
【実施例５１】
【０２３３】
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（ラセミ体）
【化６１】
2009511530.tif 000065
【０２３４】
５１ａ）１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−オール
水酸化ナトリウム（１.３４４ｇ）及び１−ベンジル−３−カルボエトキシ（ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙ）−４−ピペリドンハイドロクロライド（１０ｇ）をメタノール（１６０ｍＬ）と混合した混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２.５４３ｇ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。次に、水（１５０ｍＬ）を滴下し、溶液を部分的に濃縮した。水相をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル（１４０ｍＬ）に懸濁又は溶解し、水酸化リチウムアルミニウム（２.５５ｇ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。次に、水（２ｍＬ）、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）、水（９ｍＬ）を添加した後、室温に加熱し、エーテル（１５０ｍＬ）を添加した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して所望の生成物（５.３３ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 222 [M+H]+
【０２３５】
５１ｂ）１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−４−オール
ジオール（５１ａ）（５.３３ｇ）をジクロロメタン（４７ｍＬ）に溶解した溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３.９ｇ）、トリエチルアミン（６.６ｍＬ）及びＤＭＡＰ（０.２８７ｍｇ）を０℃で添加し、０℃で４日間撹拌した。濃縮後、残渣を水及び酢酸エチルに懸濁又は溶解し、相を分離し、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物（５.６ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 336 [M+H]+
【０２３６】
５１ｃ）３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−４−オール
ベンジルピペリジン（５１ｂ）（５.６ｇ）をＴＨＦ：メタノール＝１：１（９０ｍＬ）に溶解した溶液に、１０％水酸化パラジウム（３.６ｇ）を添加し、水素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物（４.１）を得た。
MS (EI): m/z: 246 [M+H]+
【０２３７】
５１ｄ）３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ピペリジノール（５１ｃ）（４.１ｇ）をアセトン：水＝２：１（８７ｍＬ）に溶解した溶液に、重炭酸ナトリウム（２.８０３ｇ）及びＺ−塩化物（２.３５ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液を部分的に濃縮し、水相を酢酸エチルで抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４、１：１）によって精製し、所望の生成物（６.１ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 380 [M+H]+
【０２３８】
５１ｅ）３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アルコール（５１ｄ）（３ｇ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−酸化物（１.８５７ｇ）及び粉末モレキュラーシーブ４Ａ（３.９５ｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＰＡＰ（０.１３９ｇ）を室温で添加した。１時間後、溶液をシリカゲルで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）によって精製し、所望の生成物（２ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 378 [M+H]+
【０２３９】
５１ｆ）４−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ケトン（５１ｅ）（２ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、酢酸アンモニウム（６.１３ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.６９ｇ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣を水及びジクロロメタンに懸濁又は溶解し、相を分離し、水相をジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物（１ｇ）をさらに精製せずにさらに使用した。
【０２４０】
５１ｇ）３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アミン（５１ｆ）（１ｇ）をメタノール（７ｍＬ）及びジクロロメタン（２２ｍＬ）に溶解した溶液に、モレキュラーシーブ３Ａ（７ｇ）及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（０.４３４ｇ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（０.１２０ｇ）を添加し、さらに２時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過によって分離し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝９：１＋１％アンモニア）によって精製し、所望の生成物（５００ｍｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 527 [M+H]+
【０２４１】
５１ｈ）［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミン
Ｚ−保護ピペリジン（５１ｇ）（５００ｍｇ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、１０％パラジウム担持炭（０.４ｇ）を添加し、水素ガス雰囲気下で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して所望の生成物（０.３７ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 393 [M+H]+
【０２４２】
５１ｉ）２−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール
エポキシド（１４ｂ）（１５０ｍｇ）及び保護ピペリジン（５１ｈ）（２９３ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（０.１５０ｇ）及び過塩素酸リチウム（０.０８３ｇ）を添加し、８０℃で一晩撹拌した。冷却後、溶液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製し、所望の生成物（３０４ｍｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 594 [M+H]+
【０２４３】
５１ｊ）標記化合物
シリルエーテル（５１ｉ）（３０４ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した溶液に、２.５Ｎフッ化水素酸水溶液（０.６２ｍＬ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。次に、反応混合物を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）によってアルカリ性にし、その溶液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝９：１＋１％アンモニア）によって精製し、所望の生成物（１１２ｍｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 480 [M+H]+
【実施例５２】
【０２４４】
６−（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ラセミ体）
【化６２】
2009511530.tif 000066
【０２４５】
工程５１ｇ〜５１ｈと同様にして、アルデヒド（１ｊ）からピペリジン（６−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ−メチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）を調製した。実施例５１ｉ〜５１ｊと同様にして、エポキシド（１４ｂ）及び６−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ−メチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 493 [M+H]+
【実施例５３】
【０２４６】
１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−２−｛４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール
【化６３】
2009511530.tif 000067
【０２４７】
５３ａ）２−（３−ブロモ−プロピルスルファニル）−チオフェン
チオフェンチオール（２.５ｇ）及び水酸化ナトリウム（２ｇ）を水（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、１，３−ジブロモプロパン（６.５９ｍＬ）を添加し、８０℃で一晩加熱した。冷却後に、反応混合物をエーテルで希釈し、相を分離し、水相をエーテルで抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン）によって精製し、所望の生成物（２.３７ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 238 [M+H]+
【０２４８】
５３ｂ）４−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.４３ｇ）及び臭化物（５３ａ）（０.５ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（０.４ｇ）を添加し、６０℃で１４時間加熱した。次に、溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製し、所望の生成物（５００ｍｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 343 [M+H]+
【０２４９】
５３ｃ）１−［３−（チオフェン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン
保護ピペラジン（５３ｂ）（０.５ｇ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した溶液を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に懸濁又は溶解し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物（３４６ｍｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 243 [M+H]+
【０２５０】
５３ｄ）標記化合物
エポキシド（１４ｂ）（０.１ｇ）及びピペラジン（５３ｃ）（０.１３０ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、過塩素酸リチウム（０.０６ｇ）及び炭酸カリウム（０.１ｇ）を添加し、４０℃で２時間加熱した。次に、溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）、所望の生成物を得た。
MS (EI): m/z: 444 [M+H]+
【実施例５４】
【０２５１】
６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ラセミ体）
【化６４】
2009511530.tif 000068
【０２５２】
５４ａ）４−［２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２.２ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、６−（２−クロロ−アセチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２.２５ｇ）及びトリエチルアミン（１.６７ｍＬ）を添加し、６５℃で３時間加熱した。次に、得られた溶液を濃縮し、残渣をメタノール（３０ｍＬ）に懸濁又は溶解した。０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ）を数回に分けて添加し、３０分間撹拌した。次に、水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を部分的に濃縮した。残渣を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）によって精製し、所望の生成物（２ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 412 [M+H]+
【０２５３】
５４ｂ）６−（１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
保護ピペラジン、（５４ａ）（３ｇ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、１０％パラジウム担持炭（１.５ｇ）を添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下で一晩撹拌し、濾過し、濃縮して所望の生成物（２ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 278 [M+H]+
【０２５４】
５４ｃ）標記化合物
実施例５３ｄと同様にして、エポキシド（１４ｂ）及びピペラジン（５４ｂ）から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 479 [M+H]+
【実施例５５】
【０２５５】
６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ラセミ体）
【化６５】
2009511530.tif 000069
【０２５６】
工程５４ａ〜５４ｂと同様にして、６−（２−クロロ−アセチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンからピペラジン（６−（１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン）を調製した。実施例５４ｃと同様にして、エポキシド（１４ｂ）及び６−（１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンから標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 495 [M+H]+
【実施例５６】
【０２５７】
２−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー１）
【化６６】
2009511530.tif 000070
【０２５８】
工程５４ａ〜５４ｂと同様にして、２−クロロ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エタノンからピペラジン（１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ピペラジン−１−イル−エタノール）を調製した。実施例５４ｃと同様にして、エポキシド（１４ｂ）及び１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ピペラジン−１−イル−エタノールから標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 466 [M+H]+
【実施例５７】
【０２５９】
５−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−３−メトキシ−キノリン
【化６７】
2009511530.tif 000071
【０２６０】
５７ａ）３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン
ビス（ピナコラート）ジボロン（６.１４ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１.４７５ｇ）及び酢酸カリウム（５.９３ｇ）の混合物に、１ｂ（４.８ｇ）をＤＭＳＯ（１４５ｍＬ）に溶解した溶液を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。茶色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）によって精製し、所望の生成物（４.６５ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 286 [M+H]+
【０２６１】
５７ｂ）３−メトキシ−キノリン−５−オール
５７ａ（４.６ｇ）をＴＨＦ（１１０ｍＬ）に溶解した氷冷溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１３ｍＬ）を滴下した。次に、３０％過酸化水素水溶液（５.６ｍＬ）を滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に懸濁又は溶解し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で１回抽出した。１Ｎ塩酸溶液によって水相のｐＨを４に調整した後、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝２９：１）によって精製し、所望の生成物（２.８２ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 176 [M+H]+
【０２６２】
５７ｃ）４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ヒドロキシエチルピペラジン（１３ｍＬ）をアセトン（２００ｍＬ）に溶解した溶液に、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（２５４ｍＬ）を激しく撹拌しながら添加した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１７.９２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。真空下でアセトンを除去した後、水相を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物（２８.２ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 265 [M+H]+
【０２６３】
５７ｄ）４−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
５７ｃ（２.０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１.２７ｍＬ）及びメタンスルホニルクロライド（７０６μｌ）と混合した。溶液を室温に暖めた後、３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。濃縮して所望の生成物（２.５７ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 343 [M+H]+
【０２６４】
５７ｅ）４−［２−（３−メトキシ−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
化合物（５７ｂ）（３５０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で水素化ナトリウム（８７ｍｇ）と混合した。１０分間撹拌した後、化合物（５７ｄ）（６８４ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液をゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水に懸濁又は溶解し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物（３２０ｍｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 422 [M+H]+
【０２６５】
５７ｆ）３−メトキシ−５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン
化合物（５７ｅ）（２５０ｍｇ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）及びメタノール（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、１０％パラジウム担持炭（５０ｍｇ）を添加し、水素ガス雰囲気下で４時間撹拌した。
溶液を濾過し、濃縮して所望の生成物を得た。
MS (EI): m/z: 288 [M+H]+
【０２６６】
５７ｇ）標記化合物
実施例１ｋと同様にして、３−メトキシ−５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン（５７ｆ）及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから標記化合物を６６％の収率で調製した。
MS (EI): m/z: 436 [M+H]+
【実施例５８】
【０２６７】
６−｛４−［２−（３−メトキシ−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化６８】
2009511530.tif 000072
【０２６８】
実施例５７ｇと同様にして、アルデヒド（１ｊ）から標記化合物を７１％の収率で調製した。
MS (EI): m/z: 449 [M+H]+
【実施例５９】
【０２６９】
６−｛４−［２−（３−メトキシ−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
【化６９】
2009511530.tif 000073
【０２７０】
実施例５７ｇと同様にして、アルデヒド（４ｂ）から標記化合物を５６％の収率で調製した。
MS (EI): m/z: 465 [M+H]+
【実施例６０】
【０２７１】
６−｛４−［２−（３−メトキシ−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
【化７０】
2009511530.tif 000074
【０２７２】
実施例５７ｇと同様にして、アルデヒド（２ｈ）から標記化合物を８０％の収率で調製した。
MS (EI): m/z: 466 [M+H]+
【実施例６１】
【０２７３】
５−（２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−アリル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−３−メトキシ−キノリン
【化７１】
2009511530.tif 000075
【０２７４】
実施例５７ｇと同様にして、（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−プロペナール（この化合物は国際公開第ＷＯ２００４／０８７６４７号に準拠して調製した）から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 440 [M+H]+
【実施例６２】
【０２７５】
３−メトキシ−５−［２−（４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン
【化７２】
2009511530.tif 000076
実施例５７ｇと同様にして、ナフタレン−２−カルバルデヒドから標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 428 [M+H]+
【実施例６３】
【０２７６】
３−メトキシ−５−（２−｛４−［２−（チオフェン−２−イル−スルファニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−キノリン
【化７３】
2009511530.tif 000077
【０２７７】
６３ａ）２−（２−ブロモ−エチルスルファニル）−チオフェン
実施例５３ａと同様にして、１，２−ジブロモエタンからこの化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 224 [M+H]+
【０２７８】
６３ｂ）標記化合物
実施例５３ｂと同様にして、３−メトキシ−５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン（５７ｆ）及び２−（２−ブロモ−エチルスルファニル）−チオフェン（６３ａ）から標記化合物を８６％の収率で調製した。
MS (EI): m/z: 430 [M+H]+
【実施例６４】
【０２７９】
６−｛４−［２−（３−メトキシ−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
【化７４】
2009511530.tif 000078
【０２８０】
実施例３３と同様にして、３−メトキシ−５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン（５７ｆ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 479 [M+H]+
【実施例６５】
【０２８１】
６−｛４−［２−（３−メトキシ−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化７５】
2009511530.tif 000079
【０２８２】
実施例３３と同様にして、３−メトキシ−５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン（５７ｆ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸から標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 463 [M+H]+
【実施例６６】
【０２８３】
６−｛４−［２−（３−メトキシ−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−スルホニル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
【化７６】
2009511530.tif 000080
【０２８４】
実施例３７と同様にして、３−メトキシ−５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン（５７ｆ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−スルホニルクロライドから化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 515 [M+H]+
【実施例６７】
【０２８５】
６−｛４−［２−（３−メトキシ−キノリン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−スルホニル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化７７】
2009511530.tif 000081
【０２８６】
実施例３７と同様にして、３−メトキシ−５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン（５７ｆ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロライドから標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 499 [M+H]+
【実施例６８】
【０２８７】
２−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー１）
【化７８】
2009511530.tif 000082
【０２８８】
６８ａ）６−ビニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１３.２ｇ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した溶液を、−７８℃に冷却した後、ブチルリチウム（１５ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ溶液）を添加し、−７８℃で１５分間撹拌し、０℃で４５分間さらに撹拌した。−７８℃に冷却した後、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を添加し、室温で加熱した後、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）によって精製し、所望の生成物（３.９ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 163 [M+H]+
【０２８９】
６８ｂ）２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エタノール
ビニル化合物（６８ａ）（５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、９−ＢＢＮ（２.２ｇ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、エタノール（２０ｍＬ）、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１１０ｍＬ）及び３０％過酸化水素溶液（１１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、１０％亜硫酸ナトリウム溶液（１２０ｍＬ）と混合し、さらに３０分間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）によって精製し、所望の生成物（３.７５ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 181 [M+H]+
【０２９０】
６８ｃ）トルエン−４−スルホン酸２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチルエステル
アルコール（６８ｂ）（３.５５ｇ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＤＭＡＰ（４.２ｇ）及びトシルクロライド（４.１３ｇ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、室温に加熱した。２時間後、溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物（３.２３ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 335 [M+H]+
【０２９１】
６８ｄ）４−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トシル化物（６８ｃ）（０.７ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０.４９ｇ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した後、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）によって精製し、所望の生成物（０.６ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 383 [M+H]+
【０２９２】
６８ｅ）１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−ピペラジン
保護ピペラジン（６８ｄ）（０.１８０ｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した溶液に、１０％パラジウム担持炭（０.１８ｇ）を添加し、水素ガス雰囲気下で室温で１時間水素化させた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物（０.１３）を得た。
MS (EI): m/z: 249 [M+H]+
【０２９３】
６８ｆ）標記化合物
エポキシド（７ａ、エナンチオマー１）（０.１ｇ）及びピペラジン（６８ｅ）（０.１３ｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液に、過塩素酸リチウム（０.０６ｇ）を添加し、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。次に、溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。
MS (EI): m/z: 450 [M+H]+
【実施例６９】
【０２９４】
６−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（エナンチオマー１）
【化７９】
2009511530.tif 000083
【０２９５】
反応工程６８ａ〜６８ｅと同様にして、アルデヒド（１ｊ）からピペラジン（６−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）を調製した。実施例６８ｆと同様にして、エポキシド（７ａ）及び１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ピペラジン−１−イル−エタノールから標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 463 [M+H]+
【実施例７０】
【０２９６】
２−［４−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（エナンチオマー１）
【化８０】
2009511530.tif 000084
【０２９７】
反応工程６８ａ〜６８ｅと同様にして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドからピペリジン（１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペラジン）を調製した。
実施例６８ｆと同様にして、エポキシド（７ａ）及び１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペラジンから標記化合物を調製した。
MS (EI): m/z: 436 [M+H]+
【実施例７１】
【０２９８】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化８１】
2009511530.tif 000085
【０２９９】
エポキシド（１４ａ）（５０ｍｇ）及びシプロフレロキサシン（ｆｌｏｘａｃｉｎｅ）（９１.４ｍｇ）をＤＭＦ（０.２ｍＬ）に懸濁させ、そこに炭酸カリウム（３４.３ｍｇ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製した。濃縮留分をエーテル：ジクロロメタンで再結晶化させた。
MS (EI): m/z: 533 [M+H]+
【実施例７２】
【０３００】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ラセミ体）
【化８２】
2009511530.tif 000086
【０３０１】
７２ａ）４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ｔｅｒｔ−Ｂｏｃ４−ピペリジノン（５.０ｇ）及び１−ベンジルピペラジン（４.４３ｇ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、酢酸（１.５８ｇ）を混合した。混合物を室温で７時間撹拌した。次に、シアノホウ素化水素ナトリウム（１.８９ｇ）及びメタノール（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（２５０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣで精製して所望の生成物（４.５２ｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 360 [M+H]+
【０３０２】
７２ｂ）４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
保護ピペラジン（７２ａ）（２.０５ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、１０％水酸化パラジウム（０.５ｇ）を添加し、水素ガス雰囲気下で室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝１９：０.９：０.１、９：０.９：０.１、４：０.９：０.１、３：１.８：０.２）によって精製し、所望の生成物（１.０ｍｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 270 [M+H]+
【０３０３】
７２ｃ）４−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エポキシド（１４ｂ）（０.３９ｇ）、ピペラジン（７２ｂ）（０.２９ｇ）、炭酸カリウム（０.２９ｇ）及び過塩素酸リチウム（０.１２ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気下で１００℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、まずジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝１９：０.９：０.１、９：０.９：０.１）によって精製し、所望の生成物（４７２ｍｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 471 [M+H]+
【０３０４】
７２ｄ）１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−２−（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノール
Ｂｏｃ−ピペリジン（７２ｃ）（３１７ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した氷冷溶液に、ＴＦＡ（１.５ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、４５分にわたって室温にあたためた。混合物を濃縮し、アンモニアによってアルカリのｐＨ値に調整した後、ジクロロメタン：メタノール（９：１）（５×２５ｍＬ）で抽出した。混じり合った有機相を濃縮して所望の生成物（９３ｍｇ）を得た。
MS (EI): m/z: 371 [M+H]+
【０３０５】
７２ｅ）標記化合物
アミン（７２ｄ）（８０ｍｇ）及び７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ボロンジアセテイト錯体（１０１ｍｇ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０.３ｍＬ）を滴下した。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣を、塩酸をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した４Ｎ溶液中で０℃で３０分間撹拌した後、室温で１時間さらに撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と混合した。沈殿物を濾過し、洗浄した後、乾燥した。所望の生成物５０ｍｇを得た。
MS (EI): m/z: 616 [M+H]+
【０３０６】
種々の細菌株に対する実施例に係る物質の最大阻止濃度（μｇ／ｍＬ）を測定した：Ａ.バウマニ（A. baumannii）ATCC 19606、Ｅ.クロアカエ菌（E. cloacae）ATCC 23355、大腸菌（E. coli）ATCC 25922、肺炎桿菌（K. pneumoniae）ATCC 27736、Ｐ.ミラビリス菌（P. mirabilis）ATCC 29906、緑膿菌（P. aeruginosa）ATCC 27853、Ｓ.マルトフィリア菌（S. maltophilia）ATCC 13637、黄色ブドウ球菌（S. aureus）ATCC 43300、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）ATCC 14990、Ｓ.ハエモリティカス菌(S. haemolyticus)ATCC 29970、Ｅ.フェカリス菌（E. faecalis）ATCC 29212及びＥ.フェシウム菌（E. faecium）ATCC 19434。
【０３０７】
実施例１〜１２、１４〜１５、１７〜２０、２２〜２６、２８〜５３及び５６〜７１に係る物質は、上述した細菌株の少なくとも２種に対して４μｇ／ｍＬ以下の最大阻止濃度（ＭＨＫ）を有する。
【国際調査報告】
2009511530.tif 000093
2009511530.tif 000094
2009511530.tif 000095
2009511530.tif 000096
2009511530.tif 000097
2009511530.tif 000098
2009511530.tif 000099
2009511530.tif 000100
2009511530.tif 000101
2009511530.tif 000102
2009511530.tif 000103
2009511530.tif 000104
2009511530.tif 000105
2009511530.tif 000106