(57)【要約】  本発明は、リン酸オセルタミビル顆粒剤及びその調製方法に関する。前記顆粒剤は、リン酸オセルタミビルを１．９７〜１９．８重量％と、賦形剤を７５．０〜９７．５重量％と、結合剤を０．１〜５．０重量％と、任意ではあるが、１．０〜５．０重量％の食品に使用可能な香料エッセンス、甘味料及び／又は食品に使用可能な色素とを含有する。本顆粒剤は、湿潤剤として３０〜５５ｖ／ｖ％のエタノール水溶液を用いて調製される。本発明に係る組成及び方法により調製された顆粒剤は、均一性及び安定性に優れ、水溶性である。顆粒剤の投与量は、患者の年齢及び体重に基づいて選択でき簡便である。リン酸オセルタミビル顆粒剤は、老人や子供、重篤なインフルエンザ患者、嚥下が困難或いは飲み込む際に不便を感じるこれらの患者に対する投与に適している。本顆粒剤の調製は簡単であり、製造コストも低い。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸オセルタミビル顆粒剤１グラム当り、０．０１９７〜０．１９８ｇのリン酸オセルタミビルと、賦形剤と、結合剤と、任意ではあるが、食品に使用可能な香料エッセンス、甘味料及び／又は食品に使用可能な色素とを含有するリン酸オセルタミビル顆粒剤。
【請求項２】
リン酸オセルタミビル    １．９７〜１９．８重量％、
賦形剤                  ７５．０〜９７．５重量％、及び
結合剤                  ０．１〜５．０重量％と、
任意ではあるが、１．０〜５．０重量％の食品に使用可能な香料エッセンス、甘味料及び／又は食品に使用可能な色素とを含有する、請求項１に記載のリン酸オセルタミビル顆粒剤。
【請求項３】
前記賦形剤は、粉末状の砂糖、デキストリン及びソルビトールの内の一種又は二種から選択され、前記結合剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムの内の一種以上から選択され、前記甘味料は、スクロース、グルコース、アスパルテーム及びステビオシンから選択される、請求項２に記載のリン酸オセルタミビル顆粒剤。
【請求項４】
リン酸オセルタミビル    ３．２８重量％、
スクロース              ９４．７２重量％、
ポビドンｋ３０          ２．００重量％
の組成を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のリン酸オセルタミビル顆粒剤。
【請求項５】
リン酸オセルタミビル    １．９７重量％、
スクロース              ９６．８３重量％、
ポビドンｋ３０          １．２０重量％
の組成を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のリン酸オセルタミビル顆粒剤。
【請求項６】
リン酸オセルタミビル                    ３．２８重量％、
スクロース                              ９４．７２重量％、
カルボキシメチルセルロースナトリウム    ２．００重量％
の組成を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のリン酸オセルタミビル顆粒剤。
【請求項７】
リン酸オセルタミビル          ３．２８重量％、
スクロース                    ９４．７２重量％、
メチルセルロースナトリウム    ２．００重量％
の組成を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のリン酸オセルタミビル顆粒剤。
【請求項８】
単位薬剤量当り、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ又は１５０ｍｇのオセルタミビルを含有する、請求項１又は２に記載のリン酸オセルタミビル顆粒剤。
【請求項９】
単位薬剤量当り、１５ｍｇ又は２５ｍｇのオセルタミビルを含有する、請求項７に記載のリン酸オセルタミビル顆粒剤。
【請求項１０】
請求項２に記載のリン酸オセルタミビル顆粒剤を調製するための方法であって、
１）リン酸オセルタミビル、賦形剤、結合剤を４０〜６０℃で４時間乾燥し、粉砕して１００メッシュの篩に通す段階と、
２）リン酸オセルタミビル、賦形剤、結合剤を正確に配合量において秤量し、任意ではあるが食品に使用可能な香料エッセンスを添加し、等量漸増法によって均一に混合して混合粉末を得る段階と、
３）３０〜５５ｖ／ｖ％、好ましくは４０ｖ／ｖ％のエタノール水溶液を用いて軟材料に調製し、１４メッシュの篩に通し、ペレット化する段階と、
４）生成された湿った顆粒を４５〜６０℃で完全に乾燥し、１４メッシュの篩に通して整粒し、乾燥顆粒を得る段階と、
５）乾燥顆粒を篩分けして微細粉末を除去し、顆粒中の主要な医薬の含量及び水分量を測定し、包装量を測定し、包装するか或いは乾燥顆粒と食品に使用可能な色素とを均一に混合してから包装し、リン酸オセルタミビル顆粒を得る段階と、を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸オセルタミビル顆粒剤及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ノイラミジナーゼ（ＮＡ）阻害剤は、最近開発された抗インフルエンザウイルス薬である。最近開発されたＮＡ阻害剤であるリン酸オセルタミビルは、Ａ型及びＢ型のインフルエンザウイルスに有効であり、薬物耐性を生じにくく、患者のトレランスが良好で、安全性が高いという利点を有するため、インフルエンザの予防及び治療に使用されている。リン酸オセルタミビルは、世界保健機構及び中国保健省により使用されているインフルエンザの大流行を阻止及び制御するための治療薬であり、中国他、世界各国においてインフルエンザの大流行を阻止及び制御するために国家戦略として備蓄されている医薬である。
【０００３】
現在中国で市販されているオセルタミビルの剤形はカプセルであり、その単位薬剤量は９８．５ｍｇ／粒（オセルタミビルを７５ｍｇ含有）であるが、１歳超の子供に対して推奨される体重−薬剤量の表によれば、リン酸オセルタミビルは、次表の薬剤量において服用される。
【０００４】
【表１】
2009532390.tif 000002
【０００５】
上から明らかなように、このカプセルは高薬剤量であるため、子供の患者、特に低年齢の子供には正確に投与できず、このため、投与の安全性は保証できない。また、老人や子供、重篤なインフルエンザ患者は嚥下が困難或いは飲み込む際に不便を感じるため、カプセル投与形態はこれら特別な人々には適切でない。従って、老人や子供、重篤なインフルエンザ患者に適した新規なリン酸オセルタミビルの投与形態を開発する必要がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、複数の利点、例えば、水溶性であり、水と混合した後で服用できるため、子供やカプセルを飲み込むことが困難な患者に適しているという利点を有するリン酸オセルタミビル顆粒剤を開発した。投与する薬剤量は、患者の年齢、体重によって選択でき簡便である。更に、調製は簡単で低コストである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
従って、本発明は、その一様相において、リン酸オセルタミビル顆粒剤に関する。前記顆粒剤は、リン酸オセルタミビルと、少なくとも１種の賦形剤と、少なくとも１種の結合剤と、任意ではあるが、食品に使用可能な香料エッセンス、甘味料及び／又は食品に使用可能な色素とを含有する。
【０００８】
具体的には、本発明に係るリン酸オセルタミビル顆粒剤は、リン酸オセルタミビル１．９７〜１９．８重量％と、賦形剤７５．０〜９７．５重量％と、結合剤０．１〜５．０重量％と、任意ではあるが、１．０〜５．０重量％の食品に使用可能な香料エッセンス、甘味料及び／又は食品に使用可能な色素とを含有する。各成分の合計は１００％以下である。
【０００９】
本発明は、別の様相において、リン酸オセルタミビル顆粒剤の調製方法を提供する。この方法は、リン酸オセルタミビルと、賦形剤と、結合剤と、任意ではあるが、食品に使用可能な香料エッセンス、甘味料及び／又は食品に使用可能な色素とを混合する段階と、軟材料を調製する段階と、篩に通す段階と、ペレット化する段階と、顆粒を整粒する段階とを含む。
【００１０】
本発明の一実施形態によれば、リン酸オセルタミビル顆粒剤は、１グラム当り、０．０１９７〜０．１９８ｇのリン酸オセルタミビルと、賦形剤と、結合剤と、任意ではあるが、食品に使用可能な香料エッセンス、甘味料及び／又は食品に使用可能な色素とを含有する。
【００１１】
本発明の別の実施形態によれば、本発明のリン酸オセルタミビル顆粒剤は、
リン酸オセルタミビル      １．９７〜１９．８重量％、
賦形剤                    ７５．０〜９７．５重量％、及び
結合剤                    ０．１〜５．０重量％と、
任意ではあるが、１．０〜５．０重量％の食品に使用可能な香料エッセンス、甘味料及び／又は食品に使用可能な色素とを含有する。
各成分の合計は１００％以下である。
【００１２】
本発明の更に別の実施形態によれば、リン酸オセルタミビル顆粒剤は、単位薬剤量当り、有効成分として１５〜１５０ｍｇのオセルタミビルを含有する。例えば、単位薬剤量当り、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ又は９０ｍｇのオセルタミビル、好ましくは、１５ｍｇ或いは２５ｍｇのオセルタミビルを含有する。
【００１３】
本発明の顆粒剤は、湿潤剤として３０〜５５ｖ／ｖ％、好ましくは４０ｖ／ｖ％のエタノール水溶液を用いて軟材料に調製される。従って、得られた顆粒は、適度の緊密さ（tightness）、良好な流動性、正確な包装量、均一な内容物、高い放出性を有する。
【００１４】
本発明によれば、リン酸オセルタミビル顆粒剤に使用される賦形剤は、粉末状の砂糖、デキストリン及びソルビトールの内の一又は二種から選択される。前記粉末状の砂糖の例としては、スクロース、グルコース、アスパルテーム及びステビオシン等、一般的な意味での砂糖が挙げられるが、これらに限定されない。前記賦形剤は、味を調整する作用も同時に有することができる。結合剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムの内の一以上から選択される。結合剤は、懸濁化を促進する作用も同時に有することができる。甘味料は、スクロース、グルコース、アスパルテーム及びステビオシンから選択される。
【００１５】
本発明に係るより好ましい組成を実施例に示す。
【００１６】
本発明のリン酸オセルタミビル顆粒剤は、次の各段階、即ち、
１）リン酸オセルタミビル、賦形剤及び結合剤を４０〜６０℃で４時間乾燥し、粉砕して１００メッシュの篩に通す段階と、
２）リン酸オセルタミビル、賦形剤及び結合剤を配合量において正確に秤量し、任意ではあるが食品に使用可能な香料エッセンスを添加し、等量漸増法によって均一に混合して混合粉末を得る段階と、
３）３０〜５５ｖ／ｖ％エタノール水溶液を用いて軟材料を調製し、１４メッシュの篩に通し、ペレット化する段階と、
４）生成された湿った顆粒を４５〜６０℃で完全に乾燥し、この顆粒を１４メッシュの篩に通して整粒し、乾燥顆粒を得る段階と、
５）乾燥顆粒をＮｏ．５の篩に通して微細粉末を除去し、顆粒中の主要な医薬の含量及び水分量を測定し、包装量を確定し、包装するか或いは乾燥顆粒と食品に使用可能な色素とを均一に混合してから包装し、リン酸オセルタミビル顆粒を得る段階と、
によって調製される。
【００１７】
本発明の顆粒剤は、単位薬剤量の形状で調製され、ボトルや袋に包装できる。ボトル或いは袋当り、０．６〜６ｇの顆粒剤を収容する。好ましくは、組成物は、アルミニウム・プラスチック複合フィルムを用いて包装され、袋当り、０．６〜６ｇの顆粒剤を収容する。
【００１８】
得られた顆粒の試験により、本発明の顆粒剤（特に、好ましい組成により調製される顆粒剤）は次の各利点、即ち、
（１）適度の緊密さ、良好な流動性、正確な包装量、均一な内容物、及び高い放出性、
（２）顆粒剤の良好な安定性、長い保存時間、
（３）顆粒剤は水溶性であり、得られる水溶液は、濁らず、透明で、味が良く、子供へのコンプライアンスが高い一方で、リン酸オセルタミビルの生体利用性は向上されている、
（４）顆粒は、投与が簡単であり、口内で即座に溶解し、経口で或いは水を用いて服用できる、
（５）製造方法が簡単で低コストである、
（６）子供の患者の投与量の決定が容易である、
という利点を有することが見出された。
【実施例】
【００１９】
実施例１
１５ｍｇ仕様のリン酸オセルタミビル顆粒剤の調製
【００２０】
【表２】
2009532390.tif 000003
【００２１】
リン酸オセルタミビル及び各補助剤を粉砕して１００メッシュの篩に通した。リン酸オセルタミビル、ポビドンｋ３０及びスクロースを配合量において正確に秤量し、等量漸増法によって均一に混合した。混合物を、４０ｖ／ｖ％エタノール水溶液を用いて軟材料に調製し、１４メッシュの篩に通してペレット化した。得られた湿った顆粒をオーブンで４５〜６０℃で乾燥し、１４メッシュの篩に通して整粒し、Ｎｏ．５の篩を用いて篩分けして微細粉末を除去した。顆粒中の主剤の含量及び水分量を測定し、包装量を決定した。得られた顆粒は、アルミニウム・プラスチック複合フィルムを用いて、単位薬剤パッケージ当り０．６ｇ（オセルタミビル１５ｍｇ含有）のパッケージに調製した。
【００２２】
得られた顆粒は、３０ｍｇ又は４５ｍｇのオセルタミビルを含有する単位パッケージにも調製できる。
【００２３】
実施例２
１５ｍｇ仕様のリン酸オセルタミビル顆粒剤の調製
【００２４】
【表３】
2009532390.tif 000004
【００２５】
リン酸オセルタミビル及び各補助剤を粉砕して１００メッシュの篩に通した。リン酸オセルタミビル、ポビドンｋ３０及びスクロースを配合量において正確に秤量し、等量漸増法によって均一に混合した。混合物を、４０ｖ／ｖ％エタノール水溶液を用いて軟材料に調製し、１４メッシュの篩に通してペレット化した。得られた湿った顆粒をオーブンで４５〜６０℃で乾燥し、１４メッシュの篩に通して整粒し、Ｎｏ．５の篩を用いて篩分けして微細粉末を除去した。顆粒の主要な医薬の含量及び水分量を測定し、包装量を決定した。得られた顆粒は、アルミニウム・プラスチック複合フィルムを用いて、単位薬剤パッケージ当り１．０ｇ（オセルタミビル１５ｍｇを含有）のパッケージを得た。
【００２６】
得られた顆粒は、３０ｍｇ又は４５ｍｇのオセルタミビルを含有する単位パッケージにも調製できる。
【００２７】
実施例３
２５ｍｇ仕様のリン酸オセルタミビル顆粒剤の調製
【００２８】
【表４】
2009532390.tif 000005
【００２９】
調製方法は、実施例１に記載の方法と同様である。得られた顆粒は、アルミニウム・プラスチック複合フィルムを用いて、単位薬剤パッケージ当り１．０ｇ（オセルタミビル２５ｍｇ含有）のパッケージに調製した。
【００３０】
得られた顆粒は、１５ｍｇ、３０ｍｇ又は４５ｍｇのオセルタミビルを含有する単位パッケージにも調製できる。
【００３１】
実施例４
２５ｍｇ仕様のリン酸オセルタミビル顆粒剤の調製
【００３２】
【表５】
2009532390.tif 000006
【００３３】
調製方法は、実施例１に記載の方法と同様である。得られた顆粒は、アルミニウム・プラスチック複合フィルムを用いて、単位薬剤パッケージ当り１．２ｇ（オセルタミビル２５ｍｇ含有）のパッケージに調製した。
【００３４】
得られた顆粒は、１５ｍｇ、３０ｍｇ又は４５ｍｇのオセルタミビルを含有する単位パッケージにも調製できる。
【００３５】
実施例５
２５ｍｇ仕様のリン酸オセルタミビル顆粒剤の調製
【００３６】
【表６】
2009532390.tif 000007
【００３７】
調製方法は、実施例１に記載の方法と同様である。得られた顆粒は、アルミニウム・プラスチック複合フィルムを用いて、単位薬剤パッケージ当り１ｇ（オセルタミビル２５ｍｇ含有）のパッケージに調製した。
【００３８】
得られた顆粒は、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ又は７５ｍｇのオセルタミビルを含有する単位パッケージにも調製できる。
【００３９】
実施例６
２５ｍｇ仕様のリン酸オセルタミビル顆粒剤の調製
【００４０】
【表７】
2009532390.tif 000008
【００４１】
調製方法は、実施例１に記載の方法と同様である。得られた顆粒は、アルミニウム・プラスチック複合フィルムを用いて、単位薬剤パッケージ当り１ｇ（オセルタミビル２５ｍｇ含有）のパッケージに調製した。
【００４２】
得られた顆粒は、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ又は９０ｍｇのオセルタミビルを含有する単位パッケージにも調製できる。
【００４３】
実施例７
２５ｍｇ仕様のリン酸オセルタミビル顆粒剤の調製
【００４４】
【表８】
2009532390.tif 000009
【００４５】
調製方法は、実施例１に記載の方法と同様である。得られた顆粒は、アルミニウム・プラスチック複合フィルムを用いて、単位薬剤パッケージ当り１ｇ（オセルタミビル２５ｍｇ含有）のパッケージに調製した。
【００４６】
得られた顆粒は、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ又は１５０ｍｇのオセルタミビルを含有する単位パッケージにも調製できる。
【００４７】
実施例８
２５ｍｇ仕様のリン酸オセルタミビル顆粒剤の調製
【００４８】
【表９】
2009532390.tif 000010
【００４９】
調製方法は、実施例１に記載の方法と同様である。得られた顆粒は、アルミニウム・プラスチック複合フィルムを用いて、単位薬剤パッケージ当り１ｇ（オセルタミビル２５ｍｇ含有）のパッケージに調製した。
【００５０】
得られた顆粒は、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ又は１５０ｍｇのオセルタミビルを含有する単位パッケージにも調製できる。
【００５１】
実施例９
１５ｍｇ仕様のリン酸オセルタミビル顆粒剤の調製
【００５２】
【表１０】
2009532390.tif 000011
【００５３】
リン酸オセルタミビル及び各補助剤を粉砕して１００メッシュの篩に通した。リン酸オセルタミビル、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びスクロースを配合量において正確に秤量し、等量漸増法によって均一に混合した。混合物を、４０％エタノール水溶液を用いて軟材料に調製し、１４メッシュの篩に通してペレット化した。得られた湿った顆粒をオーブンで４５〜６０℃で乾燥し、１４メッシュの篩に通して整粒し、Ｎｏ．５の篩を用いて篩分けして微細粉末を除去した。顆粒中の主剤の含量及び水分量を決定し、包装量を決定した。得られた顆粒を、アルミニウム・プラスチック複合フィルムを用いて、単位薬剤パッケージ当り１．０ｇ（オセルタミビル２５ｍｇ含有）のパッケージに調製した。
【００５４】
得られた顆粒は、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ又は７５ｍｇのオセルタミビルを含有する単位パッケージにも調製できる。
【００５５】
実施例１０
２５ｍｇ仕様のリン酸オセルタミビル顆粒剤の調製
【００５６】
【表１１】
2009532390.tif 000012
【００５７】
リン酸オセルタミビル及び各補助剤を粉砕して１００メッシュの篩に通した。リン酸オセルタミビル、メチルセルロースナトリウム及びスクロースを配合量において正確に秤量し、等量漸増法によって均一に混合した。混合物を、４０ｖ／ｖ％エタノール水溶液を用いて軟材料に調製し、１４メッシュの篩に通してペレット化した。得られた湿った顆粒をオーブンで４５〜６０℃で乾燥し、１４メッシュの篩に通して整粒し、Ｎｏ．５の篩を用いて篩分けして微細粉末を除去した。顆粒中の主剤の含量及び水分量を測定し、包装量を決定した。得られた顆粒を、アルミニウム・プラスチック複合フィルムを用いて、単位薬剤パッケージ当り１．０ｇ（オセルタミビル２５ｍｇ含有）のパッケージに調製した。
【００５８】
得られた顆粒は、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ又は７５ｍｇのオセルタミビルを含有する単位パッケージにも調製できる。
【００５９】
実施例１１
１５０ｍｇ仕様のリン酸オセルタミビル顆粒剤の調製
【００６０】
【表１２】
2009532390.tif 000013
【００６１】
調製方法は、実施例１に記載の方法と同様である。得られた顆粒は、アルミニウム・プラスチック複合フィルムを用いて、単位薬剤パッケージ当り１ｇ（オセルタミビル１５０ｍｇ含有）のパッケージに調製した。
【００６２】
得られた顆粒は、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ又は９０ｍｇのオセルタミビルを含有する単位パッケージにも調製できる。
【００６３】
実施例１２
リン酸オセルタミビルの溶解性及び分散性の試験
実施例１で得た顆粒剤を水に溶解し、５ｍｇ／ｍＬのオセルタミビルを含有する溶液を得た。溶液のｐＨは約５．４であった。溶液は、中性〜弱酸性の溶液であり、人体に対して刺激がなく、良好な味であり、患者の使用に好ましいものであった。
【００６４】
中国薬局方２００５年版第二巻、付録ＩＸ  Ｂの第二法（二重篩分け法（double sieving method））の要件によれば、Ｎｏ．１のオーバーサイズとＮｏ．５のアンダーサイズの合計は、被検試料の１５％を超えてはならない。試験結果によれば、前記顆粒剤試料は全て、中国薬局方の要件を満たしており、顆粒剤の粒径の均一性を完全に保証する。従って、顆粒の品質は、湿気による固化や、輸送中・保管中の崩壊による影響は受けない。
【００６５】
前記顆粒剤試料１０ｇを熱水２００ｍＬに添加し、５分攪拌し、試料の溶解性を調べた。その結果、試料は完全に溶解し、異物は現れず、中国薬局方２００５年版第二巻、付録ＩＮの要件を満たしていた。調製した溶解性リン酸オセルタミビル顆粒は、水に完全に分散或いは溶解できるため、顆粒剤の生体利用性を保証し、患者の使用に簡便である。
【国際調査報告】
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