(57)【要約】  本発明は、ＣＸＣＲ４受容体が介在する増殖性症状の治療のための、又はウイルス感染の治療のための、化合物、医薬組成物及び、ケモカインＣＸＣＲ４受容体のアンタゴニストである一定の化合物の使用の方法を提供する。提供される化合物は、受容体へのＳＤＦ１の結合を阻止する。これらの化合物は、転移を抑制することによって過剰増殖性疾患を治療するか又はその重症度を軽減するために、又は、幹細胞の増殖能を低下させずにＨＩＶの細胞への侵入を減少させるために、特に有用である。本化合物は長期にわたる治療レジメに有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化４５】
2009543802.tif 000055
又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくはエステル（式中、
各Ｋは、独立に、Ｎ、ＣＨ又はＣＸであり、式中、各Ｘは独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮから選択され；
各Ｑ、Ｔ、Ｗ及びＹは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮであり、式中、Ｒ及びＲ’は、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又はアラルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）及びイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−又はＲＣ（ＮＲ’）−）基から選択される。）。
【請求項２】
各ＫがＮ又はＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
少なくとも２つのＫがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
少なくとも３つのＫがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも４つのＫがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも５つのＫがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩの化合物：
【化４６】
2009543802.tif 000056
又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくはエステル（式中、
各Ｋは、独立に、Ｎ、ＣＨ又はＣＸであり、式中、各Ｘは、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮから選択され；
各Ｑ、Ｔ、Ｗ及びＹは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮであり、式中、Ｒ及びＲ’は、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）及びイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−又はＲＣ（ＮＲ’）−）基から選択され；
式ＩＩは
【化４７】
2009543802.tif 000057
を含まない。）。
【請求項８】
各ＫがＮ又はＣＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１つのＫがＮである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも２つのＫがＮである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも３つのＫがＮである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
少なくとも４つのＫがＮである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩＩの化合物：
【化４８】
2009543802.tif 000058
又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくはエステル（式中、
各Ｋは、独立に、Ｎ、ＣＨ又はＣＸであり、式中、各Ｘは、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮから選択され；
各Ｑ、Ｔ、Ｗ及びＹは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮであり、式中、Ｒ及びＲ’は、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）及びイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−又はＲＣ（ＮＲ’）−）基から選択される。）。
【請求項１４】
各ＫがＮ又はＣＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１つのＫがＮである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも２つのＫがＮである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも３つのＫがＮである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも４つのＫがＮである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＶの化合物：
【化４９】
2009543802.tif 000059
又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくはエステル（式中、
各Ｋは、独立に、Ｎ、ＣＨ又はＣＸであり、式中、各Ｘは、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮから選択され；
各Ｑ、Ｔ、Ｗ及びＹは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮであり、式中、Ｒ及びＲ’は、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）及びイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−又はＲＣ（ＮＲ’）−）基から選択され；
式ＩＶの化合物は、
【化５０】
2009543802.tif 000060
を含まない。）。
【請求項２０】
各ＫがＮ又はＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
少なくとも３つのＫがＮである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも４つのＫがＮである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
少なくとも５つのＫがＮである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
【化５１】
2009543802.tif 000061
からなる基から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくはエステル。
【請求項２５】
必要とする宿主に請求項１から請求項２４のいずれか１項の化合物を投与することを含む、増殖性疾患を治療又は予防する方法。
【請求項２６】
疾患が転移癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
化合物が、癌細胞の転移を低下させる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
ＨＩＶ感染を治療もしくは予防する、又はＡＩＤＳに関連することを必要とする宿主に請求項１から請求項２４のいずれか１項の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防する、又はＡＩＤＳに関連する症候を軽減する方法。
【請求項２９】
増殖性疾患を治療又は予防することを必要とする宿主において増殖性疾患を治療又は予防するための医薬品の製造における、請求項１から請求項２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
疾患が転移癌である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
化合物が、癌細胞の転移を低下させる、請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
ＨＩＶ感染を治療もしくは予防する、又はＡＩＤＳに関連する症候を軽減することを必要とする宿主において、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防するための、又はＡＩＤＳに関連する症候を軽減するための、医薬品の製造における、請求項１から請求項２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願は、２００６年７月１１日提出の米国仮出願第６０／８１９，９９７号及び２００６年７月１１日提出の米国仮出願第６０／８３０，００６号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、化合物、医薬組成物及びケモカインＣＸＣＲ４受容体のアンタゴニストである、ある種の化合物の使用方法を提供する。本化合物は、ＣＸＣＲ４受容体シグナル伝達により調節される何らかの医学的状態を調節するのに有用であり、特に、転移を抑制することによる、過剰増殖性疾患の治療もしくはその重症度の低下に対して、又は、ヒト免疫不全ウイルス感染（ＨＩＶ）の治療もしくは予防において有用である。
【背景技術】
【０００３】
癌は現在、先進国において第２位の死亡原因である。２００４年、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙは、米国のみで約１３７万人の新たな症例が診断され、約５５万人が癌により死亡すると推計した（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ＆  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００４；ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ＳＴＴ／ｓｔｔ＿０．ａｓｐを参照。）。
【０００４】
転移は、遠隔臓器への腫瘍細胞の広がり及び増殖であり、癌の最も破壊的な性質である。乳癌などのある種の癌に関連する殆どの罹患及び死亡は、原発腫瘍よりはむしろ転移細胞によって生じる疾患に関連するものである。現在、転移に対する治療は、原発癌の早期診断及び積極的治療の組み合わせによるものである。
【０００５】
遠隔部位での転移の確立及び増殖は、腫瘍細胞と宿主環境との間の相互作用に依存すると考えられている。転移はいくつかの連続的段階の結果であり、非常に系統立った無作為ではない臓器選択的プロセスを表す。乳癌の転移において多くの介在物質が示唆されているが、特異的な臓器への腫瘍細胞の方向性のある移動及び侵襲を決定する正確な機構は未だ確立されていない。転移の基礎となる分子及び細胞機構の理解が不完全であるために、この状態を排除又は改善するであろう有効な治療法の開発が妨げられてきた。
【０００６】
抗体又は接着分子との内皮細胞の接着を調節することにより、悪性細胞の転移侵襲を減少させるために、いくつかの戦略が開発されてきた（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／００９５６号、米国特許第５，９９３，８１７号；同第６，４３３，１４９号；同第６，４７５，４８８号及び同第６，３５８，９１５号参照）。しかし、商業的戦略により、転移を予防するための有効な治療は提供されていない。
【０００７】
ＵＮＡＩＤＳ／ＷＨＯ  ２００６  ＡＩＤＳ  Ｅｐｉｄｅｍｉｃ  Ｕｐｄａｔｅによると、推定３９５０万人がＨＩＶ／ＡＩＤＳに罹患している（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｈｉｖ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｎｅｗｓ６２／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）。２００６年には４３０万人の新規感染者がおり、これらのうち２８０万人（６５％）がサハラ以南のアフリカで発生し、東欧及び中央アジアで大幅に増加しており、これらの地域では、２００４年から感染率が５０％を上回り上昇していると示唆される。２００６年には、２９０万人がＡＩＤＳ関連疾患で死亡した。Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ）は、２００３年末の段階で、米国で１，０３９，０００から１，１８５，０００人がＨＩＶ／ＡＩＤＳに罹患していると推定している（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｉｖ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／Ａｔ−Ａ−Ｇｌａｎｃｅ．ｈｔｍ）。近年、新規感染は減少しているが、２００４年中で推定４９０万人の新規ＨＩＶ感染が世界中で発生しており、およそ４０，０００人の新規ＨＩＶ感染が米国で毎年発生している。
【０００８】
標的細胞内へのＨＩＶの侵入には、一連の分子事象が関与している。細胞内へのウイルス侵入の３つの主要段階は、（ｉ）宿主細胞へのウイルスの付着；（ｉｉ）そのウイルスのコレセプターとの相互作用；（ｉｉｉ）ウイルスと宿主細胞膜との融合である。ウイルス感染に関与する分子事象の複雑さを考慮して、ＨＩＶ侵入阻害剤のドラッグデザインに対してこれら３つの段階全てが検討されてきた。Ｔ−リンパ球細胞表面タンパク質ＣＤ４は、ウイルス糖タンパク質ｇｐ１２０との相互作用に関与する主要な受容体であるが、細胞内へのウイルスの侵入が成功するには細胞コレセプターも必要である。少なくとも２種類のこのようなコレセプターがこれまでに同定されているが、その両者ともケモカイン受容体である。従って、これらのケモカイン受容体は、ＨＩＶ侵入のための入り口であり、ウイルス親和性及び感受性の決定因子である。
【０００９】
ケモカインは、Ｇタンパク質結合受容体との相互作用を通じて細胞骨格再構成及びある種のタイプの細胞の方向性のある移動を誘発する、小型サイトカインのスーパーファミリーである（Ｂｕｃｈｅｒら（１９９９）Ａｄｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７２：２０９−２５３；Ｃａｍｐｂｅｌｌ及びＢｕｃｈｅｒ（２０００）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２：３３６−３４１；Ｚｌｏｔｎｉｋ及びＹｏｓｈｉｅ（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １２：１２１−１２７）。様々な下位細胞群のホーミングを特異的な解剖学的部位に向けるために、これらの分泌タンパク質は細胞表面タンパク質と協調して作用する（Ｍｏｒａｌｅｓら（１９９９）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６：１４４７０−１４４７５；Ｈｏｍｅｙ、Ｂら（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６４：３４６５−３４７０；Ｐｅｌｅｄら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８３：８４５−８４８；Ｆｏｒｓｔｅｒら（１９９９）Ｃｅｌｌ  ９９：２３−３３）。
【００１０】
ケモカインは、炎症の開始及び維持における主要な介在物質であると考えられている。これらは、損傷後の血管形成及び再内皮化時の増殖、移動及び分化を含む内皮細胞機能の調節において重要な役割を果たすことも分かっている（Ｇｕｐｔａら（１９９８）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、７：４２８２−４２８７）。２つの特異的ケモカインが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の病因においても示唆されている。
【００１１】
ケモカイン受容体であるＣＸＣＲ４は、Ｔ細胞系列指向性ＨＩＶの侵入のための主要なコレセプターとしてウイルス研究において知られている（Ｆｅｎｇら（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：８７２−８７７；Ｄａｖｉｓら（１９９７）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １８６：１７９３−１７９８；Ｚａｉｔｓｅｖａら（１９９７）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ３：１３６９−１３７５；Ｓａｎｃｈｅｚら（１９９７）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：２７５２９−２７５３１）。間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）は、ＣＸＣＲ４と特異的に相互作用するケモカインである。ＳＤＦ−１がＣＸＣＲ４に結合すると、ＣＸＣＲ４は、リンパ球、巨核球及び造血幹細胞におけるＲａｓ／ＭＡＰキナーゼ及びホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔなどの下流キナーゼ経路を含むＧαｉタンパク質介在シグナル伝達（百日咳毒素感受性）（Ｃｈｅｎら（１９９８）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５３：１７７−１８１）を活性化する（Ｂｌｅｕｌら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  ３８２：８２９−８３３；Ｄｅｎｇら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８：２９６−３００；Ｋｉｊｏｗｓｋｉら（２００１）Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １９：４５３−４６６；Ｍａｊｋａら（２００１）Ｆｏｌｉａ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｂｉｏｌ．３９：２３５−２４４；Ｓｏｔｓｉｏｓら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５９５４−５９６３；Ｖｌａｈａｋｉｓら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５５４６−５５５４）。ヒトリンパ節を移植したマウスにおいて、ＳＤＦ−１は、ＣＸＣＲ４陽性細胞の移植リンパ節への移動を誘発する（Ｂｌａｄｅｓら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４３０８−４３１７）。これらの結果から、ＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４との間の相互作用によって、ＳＤＦ−１が高レベルである臓器部位に細胞が向けられることが示唆される。
【００１２】
近年、研究により、ＣＸＣＲ４相互作用が転移細胞の移動を調節し得ることが明らかになっている。酸素分圧が低下した状態である低酸素状態は、殆どの固形腫瘍で起こる微小環境変化であり、腫瘍血管新生及び治療耐性の主要な誘発因子である。低酸素状態によってＣＸＣＲ４レベルが上昇する（Ｓｔａｌｌｅｒら（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  ４２５：３０７−３１１）。転移活性が高い骨転移モデル由来の細胞の亜集団におけるマイクロアレイ解析から、転移表現型で上昇する遺伝子の１つがＣＸＣＲ４であることが分かった。さらに、単離細胞中での過剰発現ＣＸＣＲ４により、転移活性が著しく上昇した（Ｋａｎｇら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３：５３７−５４９）。様々な乳癌患者から回収した試料において、Ｍｕｌｌｅｒら（Ｍｕｌｌｅｒら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１０：５０−５６）は、正常な乳腺又は上皮細胞と比較して、原発腫瘍においてＣＸＣＲ４発現レベルが高いことを見出した。これらの結果から、癌細胞表面でのＣＸＣＲ４の発現によって、ＳＤＦ−１を高レベルで発現する部位にその癌細胞が向けられ得ることが示唆される。この仮説と一致して、ＳＤＦ−１は、リンパ節、肺、肝臓及び骨髄を含む、乳癌転移の最も多い転移先で高度に発現される。さらに、全てがリンパ節及び肺に転移した対照アイソタイプと比較した場合、ＣＸＣＲ４抗体治療により、局所リンパ節への転移が抑制されることが分かっている（Ｍｕｌｌｅｒら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１０：５０−５６）。
【００１３】
癌細胞の移動調節に加えて、ＣＸＣＲ４−ＳＤＦ−１相互作用により、転移に必要な血管形成が調節され得る。ＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１相互作用又はＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１シグナル伝達経路の主要なＧ−タンパク質（Ｇαｉ）の何れかを遮断することによって、ＶＥＧＦ依存性の新血管形成が抑制される。これらの結果から、内皮細胞の形態形成及び血管形成の調節因子であるＶＥＧＦシグナル伝達系をＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４が制御することが示される。多くの研究から、ＶＥＧＦ及びＭＭＰが癌の進行及び転移に積極的に関与することが分かっている。
【００１４】
いくつかのグループが、転移癌治療のための標的としてのＣＸＣＲ４を含むケモカインを同定した。例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに対するＰＣＴ公開ＷＯ０１／３８３５２、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ、Ｉｎｃ．に対するＷＯ０４／０５９２８５及びＢｕｒｇｅｒに対するＷＯ０４／０２４１７８において、ケモカイン受容体シグナル伝達を遮断することにより、疾患を治療する、及び特異的に転移を阻害する方法が広く記載されている。
【００１５】
ＣＸＣＲ４がＴ−指向性ＨＩＶ感染の主要なコレセプターであることから、ＣＸＣＲ４を標的とする化合物が、主としてＨＩＶの治療用に開発されてきた。例えば、久光製薬に対する米国特許第６，４２９，３０８号は、抗ＨＩＶ剤としての使用のための、ＣＸＣＲ４タンパク質の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを開示する。Ｔｈｏｍａｓ  Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙに対するＰＣＴ公開ＷＯ０１／５６５９１は、ＣＸＣＲ４シグナル伝達を選択的に妨げるものとして記載されているウイルスマクロファージ炎症タンパク質ＩＩのペプチド断片及びＨＩＶ−１の侵入への介在におけるコレセプター機能を記載する。
【００１６】
ＣＸＣＲ４受容体のペプチドアンタゴニストが開示されている。Ｔａｍａｍｕｒａら（Ｔａｍａｍｕｒａら（２０００）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０：２６３３−２６３７；Ｔａｍａｍｕｒａら（２００１）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１：１８９７−１９０２）は、特異的ペプチドに基づくＣＸＣＲ４阻害剤であるＴ１４０の同定を報告した。Ｔ１４０は、全てのＣＸＣＲ４のアンタゴニストの中でも、特に、抗ＨＩＶ活性及びＴ細胞系指向性ＨＩＶ−１侵入の拮抗作用を有する１４残基のペプチドである（Ｔａｍａｍｕｒａら（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５３：８７７−８８２）。例えばＴ−１４０のＣ末端をアミド化し、非塩基性極性アミノ酸で塩基性残基を置換することによって総正電荷を減少させることにより、その効率及びバイオアベイラビリティーを向上させるために化合物を変化させ、ＴＮ１４００３を生成させたが、これは、Ｔ１４０と比較して細胞傷害性が低く、血清中での安定性が高い。ＭＴ−４細胞におけるＨＩＶ誘発性の細胞病原性を５０％防御するのに必要なＴＮ１４００３の濃度は０．６ｎＭであり、対照的に、５０％毒性が生じるのは４１０μＭである。Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙに対するＰＣＴ公開ＷＯ０４／０８７０６８号は、ＣＸＣＲ４ペプチドアンタゴニスト、特にＴＮ１４００３、及び転移を治療するためのそれらの使用方法を記載する。Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．に対する米国特許第６，３４４，５４５号は、ペプチド断片でのＣＤ４＋細胞のＨＩＶ−Ｉ感染を予防する方法を記載する。Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ＆Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓに対する米国特許第６，５３４，６２６号は、ＨＩＶ感染を治療するためのある種のペプチドケモカイン変異体を記載する。
【００１７】
その他のペプチドに基づくアンタゴニストも開示されている。例えば、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａに対する欧州特許第１  ２８６  ６８４号及び同第１  ０６１  ９４４号には、ネイティブＳＤＦ−１リガンド由来の修飾ペプチドＣＸＣＲ４アンタゴニストを用いた、転移を含む疾患の治療方法が含まれる。武田薬品工業に対するＰＣＴ公開ＷＯ０４／０２０４６２では、乳癌及び慢性関節リウマチの治療及び予防のためのペプチドＣＸＣＲ４アンタゴニストが提供される。Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ＆Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓに対する米国特許出願第２００４／０１３２６４２号は、ポリペプチドＣＸＣＲ４阻害剤による腫瘍細胞の転移又は増殖を阻害するある種の方法を記載する。
【００１８】
進歩はあったものの、ペプチド阻害剤の、吸収、分布、代謝、排泄又は毒性特性が不十分であるために、その臨床使用は制限されている。小型非ペプチド薬は現在もなお、この分野での医化学プログラムの大きな目標となっている。
【００１９】
現時点で、金属キレート性サイクラム及びビサイクラムは、効果的にＣＸＣＲ４を遮断するための、報告されているいくつかの非ペプチド分子の１つである（Ｏｎｕｆｆｅｒ及びＨｏｒｕｋ（２００２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２３：４５９−４６７．３６）。これらの非ペプチド分子の１つがＡＭＤ３１００であり、これはＣＸＣＲ４介在ウイルス侵入を遮断する抗ＨＩＶ薬として臨床試験に入った（Ｄｏｎｚｅｌｌａら（１９９８）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ４：７２−７７；Ｈａｔｓｅら（２００２）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ５２７：２５５−２６２；Ｆｕｊｉｉら（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  １２：１８５−１９５；Ｓｃｈｏｌｓら（１９９７）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ  ３５：１４７−１５６）。
【００２０】
【化１】
2009543802.tif 000002
【００２１】
ＡＭＤ３１００がＣＸＣＲ４を介して調節される乳癌転移を効率的に遮断し得るか否かについては報告されていない。臨床試験によって、ＡＭＤ３１００の心臓関連の副作用が示された（Ｓｃｏｚｚａｆａｖａら（２００２）Ｊ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｂ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １７：６９−７６４１）ことはより重要な点である。実際に、ＡＭＤ３１００は最近、一部、心臓関連の副作用のために臨床試験が中止となった（Ｈｅｎｄｒｉｘら（２００４）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ３７（２））。副作用は、化合物がＣＸＣＲ４機能を遮断する能力によるものではなく、おそらく構造的な金属封入能力によるものである。
【００２２】
その他の窒素含有二環式分子がＣＸＣＲ４アンタゴニストとして開発されてきた。呉羽化学工業に対する欧州特許公開第１  ４３１  ２９０号及びＰＣＴ公開ＷＯ０２／０９４２６１は、癌転移疾患及びＨＩＶ感染を含む様々な疾患の治療において有用である可能性があるＣＸＣＲ４阻害剤を含む。
【００２３】
Ｙａｍａｚａｋｉらに対する米国特許公開第２００４／０２５４２２１号も、ＣＸＣＲ４アンタゴニストである癌転移及びＨＩＶ感染を含む様々な疾患を治療するための、化合物及びその使用を提供する。その化合物は、次の一般式のものである：
【００２４】
【化２】
2009543802.tif 000003
（式中、Ａは、Ａ１−Ｇ１−Ｎ（Ｒ１）−であり；Ａ１は、水素であるか又は場合によっては置換されている単環式もしくは多環式ヘテロ芳香環もしくは芳香環であり；Ｇ１は、単結合又は−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、場合によっては置換されている炭化水素基であり得；Ｗは、場合によっては置換されている炭化水素又は複素環であり；ｘは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｄ１は、水素原子、多環式芳香環を有するアルキル又はアミンである。）。
【００２５】
ＡｎｏｒＭＥＤに対するＰＣＴ公開ＷＯ００／５６７２９及び米国特許第６，７５０，３４８号は、ある種の複素環小分子ＣＸＣＲ４結合化合物を記載しており、これらがＨＩＶ感染、腫瘍発生、乾癬又はアレルギーの治療に有用であることを教示する。この化合物は次の一般式のものである：
【００２６】
【化３】
2009543802.tif 000004
（式中、Ｗは、窒素又は炭素原子であり得；Ｙは存在しないか又は水素であり；Ｒ１からＲ７は、水素又は直鎖、分枝もしくは環状のＣ１−６アルキルであり得；Ｒ８は、置換されている複素環又は芳香族基であり；Ａｒは、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｘは指定の環構造である。）。
【００２７】
ＡｎｏｒＭＥＤに対するＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０９１５１８もまた、ＣＸＣＲ４受容体に結合するある種の置換含窒素化合物を記載する。この化合物は、前駆細胞及び／又は幹細胞を増加させ、白血球細胞の産生を促進し、抗ウイルス特性を示す効果を有すると記載されている。ＡｎｏｒＭＥＤに対するＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０９３８１７も置換複素環ＣＸＣＲ４アンタゴニストを開示しており、これらは、炎症状態を改善し、前駆細胞ならびに白血球数を増加させるのに有用であると記載されている。同様に、ＡｎｏｒＭＥＤに対するＰＣＴ公開ＷＯ２００４／１０６４９３は、３つの懸垂基によって囲まれたコアとなる窒素原子からなるＣＸＣＲ４及びＣＣＲ５受容体に結合する複素環化合物を記載しており、この場合、３個の懸垂基のうちの２個は好ましくはベンズイミダゾリルメチル及びテトラヒドロキノリルであり、第３の懸垂基は窒素を含有し、場合によってはさらなる環を有する。この化合物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による標的細胞の感染に対する保護効果を示す。
【００２８】
ＰＣＴ公開ＷＯ２００６／０７４４２６及びＷＯ２００６／０７４４２８（両者とも、２００６年１月提出）は、ＨＩＶ感染及び増殖性状態を含む、ＣＸＣＲ４が介在する医学的疾患の治療のためのある種の化合物を記載する。これらの化合物には、中央の芳香族又は環状アルキル又はヘテロアルキルにおいて２個の窒素連結環状置換基が含まれる。
【００２９】
ＣＸＣＲ４受容体が転移シグナル伝達ならびに多くのその他の病態に関連するという事実に照らして、新規の有効な受容体アンタゴニストを同定することは重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】ＷＯ９７／００９５６
【特許文献２】米国特許第５，９９３，８１７号
【特許文献３】米国特許第６，４３３，１４９号
【特許文献４】米国特許第６，４７５，４８８号
【特許文献５】米国特許第６，３５８，９１５
【特許文献６】ＷＯ０１／３８３５２
【特許文献７】ＷＯ０４／０５９２８５
【特許文献８】ＷＯ０４／０２４１７８
【特許文献９】米国特許第６，４２９，３０８号
【特許文献１０】ＷＯ０１／５６５９１
【特許文献１１】ＷＯ０４／０８７０６８号
【特許文献１２】米国特許第６，３４４，５４５号
【特許文献１３】米国特許第６，５３４，６２６号
【特許文献１４】欧州特許第１  ２８６  ６８４号
【特許文献１５】欧州特許第１  ０６１  ９４４号
【特許文献１６】ＷＯ０４／０２０４６２
【特許文献１７】米国特許出願第２００４／０１３２６４２号
【特許文献１８】欧州特許公開第１  ４３１  ２９０号
【特許文献１９】ＷＯ０２／０９４２６１
【特許文献２０】米国特許公開第２００４／０２５４２２１号
【特許文献２１】ＷＯ００／５６７２９
【特許文献２２】米国特許第６，７５０，３４８号
【特許文献２３】ＷＯ２００４／０９１５１８
【特許文献２４】ＷＯ２００４／０９３８１７
【特許文献２５】ＷＯ２００４／１０６４９３
【特許文献２６】ＷＯ２００６／０７４４２６
【特許文献２７】ＷＯ２００６／０７４４２８
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ＆  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００４；ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ＳＴＴ／ｓｔｔ＿０．ａｓｐ
【非特許文献２】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｈｉｖ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｎｅｗｓ６２／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ
【非特許文献３】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｉｖ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／Ａｔ−Ａ−Ｇｌａｎｃｅ．ｈｔｍ
【非特許文献４】Ｂｕｃｈｅｒら（１９９９）Ａｄｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７２：２０９−２５３
【非特許文献５】Ｃａｍｐｂｅｌｌ及びＢｕｃｈｅｒ（２０００）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２：３３６−３４１
【非特許文献６】Ｚｌｏｔｎｉｋ及びＹｏｓｈｉｅ（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １２：１２１−１２７
【非特許文献７】Ｍｏｒａｌｅｓら（１９９９）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６：１４４７０−１４４７５
【非特許文献８】Ｈｏｍｅｙ、Ｂら（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６４：３４６５−３４７０
【非特許文献９】Ｐｅｌｅｄら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８３：８４５−８４８
【非特許文献１０】Ｆｏｒｓｔｅｒら（１９９９）Ｃｅｌｌ  ９９：２３−３３
【非特許文献１１】Ｇｕｐｔａら（１９９８）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、７：４２８２−４２８７
【非特許文献１２】Ｆｅｎｇら（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：８７２−８７７
【非特許文献１３】Ｄａｖｉｓら（１９９７）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １８６：１７９３−１７９８
【非特許文献１４】Ｚａｉｔｓｅｖａら（１９９７）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ３：１３６９−１３７５
【非特許文献１５】Ｓａｎｃｈｅｚら（１９９７）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：２７５２９−２７５３１
【非特許文献１６】Ｃｈｅｎら（１９９８）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５３：１７７−１８１
【非特許文献１７】Ｂｌｅｕｌら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  ３８２：８２９−８３３
【非特許文献１８】Ｄｅｎｇら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８：２９６−３００
【非特許文献１９】Ｋｉｊｏｗｓｋｉら（２００１）Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １９：４５３−４６６
【非特許文献２０】Ｍａｊｋａら（２００１）Ｆｏｌｉａ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｂｉｏｌ．３９：２３５−２４４
【非特許文献２１】Ｓｏｔｓｉｏｓら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５９５４−５９６３
【非特許文献２２】Ｖｌａｈａｋｉｓら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５５４６−５５５４
【非特許文献２３】Ｂｌａｄｅｓら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４３０８−４３１７
【非特許文献２４】Ｓｔａｌｌｅｒら（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  ４２５：３０７−３１１
【非特許文献２５】Ｋａｎｇら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３：５３７−５４９
【非特許文献２６】Ｍｕｌｌｅｒら（Ｍｕｌｌｅｒら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１０：５０−５６
【非特許文献２７】Ｍｕｌｌｅｒら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１０：５０−５６
【非特許文献２８】Ｔａｍａｍｕｒａら（２０００）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０：２６３３−２６３７
【非特許文献２９】Ｔａｍａｍｕｒａら（２００１）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１：１８９７−１９０２
【非特許文献３０】Ｔａｍａｍｕｒａら（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５３：８７７−８８２
【非特許文献３１】Ｏｎｕｆｆｅｒ及びＨｏｒｕｋ（２００２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２３：４５９−４６７．３６
【非特許文献３２】Ｄｏｎｚｅｌｌａら（１９９８）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ４：７２−７７
【非特許文献３３】Ｈａｔｓｅら（２００２）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ５２７：２５５−２６２
【非特許文献３４】Ｆｕｊｉｉら（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  １２：１８５−１９５
【非特許文献３５】Ｓｃｈｏｌｓら（１９９７）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ  ３５：１４７−１５６
【非特許文献３６】Ｓｃｏｚｚａｆａｖａら（２００２）Ｊ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｂ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １７：６９−７６４１
【非特許文献３７】Ｈｅｎｄｒｉｘら（２００４）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ３７（２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
従って、本発明の目的は、ＣＸＣＲ４受容体シグナル伝達を阻害する、新規化合物、方法及び組成物を提供することである。
【００３３】
本発明の別の目的は、ＣＸＣＲ４受容体に結合し、そのネイティブのリガンドへの結合を阻止する、新規化合物、方法及び組成物を提供することである。
【００３４】
本発明のより具体的な目的は、増殖性疾患の治療のための、特に、癌転移の抑制のための、新規化合物、方法及び組成物を提供することである。
【００３５】
本発明の別の具体的な目的は、ウイルス感染、特にＨＩＶの治療のための、新規化合物、方法及び組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
病原性又は望ましくないＣＸＣＲ４受容体活性及び／又はシグナル伝達が関与する疾患の治療又は予防のための、化合物、方法及び医薬組成物を提供する。本明細書で提供されるある種の化合物は、ネイティブのＳＤＦ−１リガンドのＣＸＣＲ４受容体への結合を阻止し、この受容体及び続く下流シグナル伝達経路の活性化を阻害する。この経路に基づき、本発明は、過剰増殖性疾患及びウイルス性疾患を含む病的状態の治療のための、化合物、方法及び医薬組成物を提供する。特定の態様において、本発明は、ＣＸＣＲ４を介して調節される、癌転移に関与する細胞移動及び分化の抑制のための、化合物、方法及び医薬組成物を提供する。
【００３７】
別の特定の態様において、本発明は、ＨＩＶ感染の治療のため及びウイルスによる細胞侵入の減少のための、化合物、方法及び医薬組成物を提供する。これらの化合物は、ウイルスにおけるＣＸＣＲ４受容体の結合を阻止し得る。本化合物、方法及び組成物は、本明細書中に記載の式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの有効治療量を含む。
【００３８】
第一の主要な実施形態において、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、ＣＸＣＲ４受容体活性化が関与する疾患及び特にＣＸＣＲ４を介して調節される増殖性疾患（癌転移を含む。）の治療又は予防のための、方法、化合物及び医薬組成物が提供される。
【００３９】
本発明の化合物は、特に、ネイティブリガンドとのＣＸＣＲ４受容体相互作用を阻害するために有用である。ある実施形態において、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグと細胞を接触させることによってＣＸＣＲ４介在性疾患を抑制するための方法が提供される。
【００４０】
ある実施形態において、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を宿主に投与することを含む、悪性細胞の転移を予防する方法が提供される。悪性細胞は腫瘍細胞であり得る。ある種の実施形態において、第二の活性化合物による腫瘍の治療前に本化合物を宿主に提供し得る。別の実施形態において、再発の可能性を低下させるために又は特定の腫瘍が関与する死亡率を低下させるために癌に対して治療が行われている患者に本化合物を提供する。別の活性化合物と組み合わせて、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を提供することもできる。
【００４１】
別の実施形態において、治療を必要とする宿主に式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を投与することによる、転移を含むＣＸＣＲ４が介在する疾患を治療する方法が提供される。ある種の実施形態において、増殖性疾患は癌であり、特定の実施形態において、疾患は転移癌である。転移発生を低下させるために、それを必要とする宿主に本発明の化合物を投与することができる。特定の実施形態において、疾患は、乳癌、脳腫瘍、膵臓癌、卵巣癌、特に上皮性卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌又は非小細胞肺癌である。下位の実施形態において、別の活性化合物と組み合わせて又はこれと交互に、本化合物を投与する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載の化合物と細胞を接触させることにより、新血管形成、特にＶＥＧＦ−依存性新血管形成を減少させる方法を提供する。細胞は、宿主動物（ヒトを含む。）におけるものであり得る。
【００４３】
別の実施形態において、式（Ｉ）−（Ｖ）の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物が提供される。ある種の実施形態において、組成物中に少なくとも第二の活性化合物が含まれる。第二の活性化合物は、化学療法剤、特に原発腫瘍に対して活性のある薬剤であり得る。
【００４４】
ある実施形態において、ＣＸＣＲ４受容体を有する幹細胞及び前駆細胞の産生、増殖及び単離を刺激するために、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を使用する。このような細胞には、骨髄前駆細胞だけでなく、及び／又は心臓組織に対する幹細胞又は前駆細胞も含まれる。
【００４５】
別の実施形態において、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を宿主に投与することを含む、血管系の疾患、炎症及び変性疾患を治療するための方法が提供される。
【００４６】
別の実施形態において、可能性のある薬物候補をスクリーニングするためのプロセスが提供される。このプロセスには、ＣＸＣＲ４受容体に結合した際に検出可能なシグナルを有する、標識したペプチドに基づくＣＸＣＲ４アンタゴニストを提供することと；試験試料を調製するためにＣＸＣＲ４受容体を既知の濃度の少なくとも１つの試験分子と接触させることと；ペプチドに基づくアンタゴニストと試験試料を接触させることと；個別に、対照試料を調製するために、試験分子を全く含まない試料にペプチドに基づくアンタゴニストを接触させることと；対照試料からのシグナルと試験試料からのシグナルを比較することと、が含まれる。具体的な下位の実施形態において、ペプチドに基づくアンタゴニストは、ＴＮ１４００３（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙに対するＰＣＴ公開ＷＯ０４／０８７０６８に記載）由来である。さらなる実施形態において、アンタゴニストをビオチン分子で標識し、ビオチン標識アンタゴニストがストレプトアビジン結合シグナル分子と接触するとシグナルが導かれる。
【００４７】
ある実施形態において、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防又はＡＩＤＳに関連する症状の軽減を必要とする宿主における、ＨＩＶ感染の治療又は予防のための、又はＡＩＤＳに関連する症状を軽減するための、方法、化合物及び医薬組成物が提供される。
【００４８】
ある実施形態において、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を宿主に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防する方法又はＡＩＤＳに関連する症状を軽減する方法が提供される。それを必要とする宿主に、感染の再発率を低下させるために、本発明の化合物を投与し得る。ある種の実施形態において、第二の活性化合物による感染の治療と組み合わせて宿主に本化合物を提供し得る。別の実施形態において、例えば、ＡＩＤＳ関連症状の進行を低下させることにより、ウイルス量を低くしておくために又は特定の感染に関連する死亡率を低下させるために、ウイルス感染に対して治療を受けている患者に本化合物を提供する。別の活性化合物と一緒に、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を提供することもできる。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載の化合物の有効量を投与することにより、ＣＸＣＲ４受容体活性化が関与するその他の感染症（例えば、フラビウイルス又はペスチウイルス感染が関与する肝臓疾患、及び特にＨＣＶ又はＨＢＶ）に感染した宿主を治療する方法を提供する。細胞は、宿主動物（ヒトを含む。）におけるものであり得る。
【００５０】
別の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。ある種の実施形態において、併用療法を達成するために、少なくとも第二の活性化合物を宿主に投与する。第二の活性化合物は別の抗ウイルス剤であり得る。
【００５１】
発明の詳細な説明
ＣＸＣＲ４受容体の効果を調節する、化合物、方法及び組成物が提供される。ＣＸＣＲ４が関与する、腫瘍転移又は何らかのその他の疾患、特に過剰増殖性疾患を治療するために、これらの化合物を使用することができる。ＨＩＶ感染を治療又は予防し、ウイルス量を減少させるか、又はＡＩＤＳの症状に対する進行を軽減するために、それを必要とする患者において、これらの化合物を使用することもできる。
【００５２】
本明細書中に記載の化合物は、ＣＸＣＲ４受容体と相互作用し、潜在的にＣＸＣＲ４受容体活性化を阻害する能力を有する。代表的な化合物は、既知のＣＸＣＲ４アンタゴニストを上回り、バイオアベイラビリティーが高く、ＣＸＣＲ４受容体及びＳＤＦ−１依存性シグナル伝達を阻害する効力が高い。理論に縛られるものではないが、これらの化合物は、細胞標的化を低下させ得、また、ＶＥＧＦ−依存性内皮細胞形態形成及び血管形成も低下させ得る、ＳＤＦ−１−ＣＸＣＲ４相互作用阻害能を通じて転移を抑制し得る。この内皮細胞増殖は腫瘍の転移の重要な事象である。
【００５３】
活性化合物及び生理学的に許容可能なその塩及びプロドラッグ
第一の主要な実施形態において、ＣＸＣＲ４を介して調節され得る、ＣＸＣＲ４受容体活性化が関与する疾患及び特に増殖性疾患又はウイルス感染（癌転移及びＨＩＶ感染を含む。）の治療又は予防のために、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される：
【００５４】
【化４】
2009543802.tif 000005
（式中、
各Ｋは、独立に、Ｎ、ＣＨ又はＣＸであり、式中、各Ｘは独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮから選択され；
各Ｑ、Ｔ、Ｗ及びＹは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮであり、式中、Ｒ及びＲ’は、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又はアラルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）及びイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−又はＲＣ（ＮＲ’）−）基から選択される。）。
【００５５】
別の実施形態において、増殖性疾患、例えば転移癌の治療又は予防のために、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【００５６】
別の実施形態において、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防するため又はＡＩＤＳに関連する症状を軽減するために、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【００５７】
式Ｉのある下位の実施形態において、各Ｋは独立にＣＨ又はＮである。ある実施形態において、１つのＫがＮである。別の実施形態において、少なくとも２つのＫはＮである。さらに別の実施形態において、少なくとも３つのＫはＮであり、別の実施形態において、４つのＫがＮであり、さらに別の実施形態において、５つのＫがＮである。
【００５８】
ある実施形態において、化合物は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ又はＩ−ｃの化合物である：
【００５９】
【化５】
2009543802.tif 000006
2009543802.tif 000007
【００６０】
式Ｉの下位の実施形態において、ＹはＨである。式Ｉの別の下位の実施形態において、Ｙは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル又はハロアルキルである。式Ｉのある下位の実施形態において、Ｙは、直鎖又は分枝状アルキルである。式Ｉの別の下位の実施形態において、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。式Ｉのさらに別の下位の実施形態において、Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ又はＮＲ２である。式Ｉのある下位の実施形態において、Ｙはアシルである。式の別の下位の実施形態において、Ｙ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。式Ｉのさらに別の下位の実施形態において、Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ又はＮＲ２である。式Ｉの具体的な実施形態において、ＹはＯＲである。ある種の実施形態において、少なくとも１つのＹはＮＲ２であり、別のＹはＯＲ又はＨである。ある種の実施形態において、Ｒはヘテロアルキルであり、具体的な実施形態において、このヘテロ原子は、Ｏ又はＮである。ある種の下位の実施形態において、ＹはＣＯ２ＮＲＲ’である。
【００６１】
ある実施形態において、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲである。ある種の実施形態において、Ｗはハロゲンであり、Ｙは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル又はハロアルキルである。式Ｉのある下位の実施形態において、Ｗ及びＹの少なくとも１つはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロゲン又はＲである。別の実施形態において、Ｗ及びＹの両方がハロゲンである。具体的な実施形態において、Ｗ及びＹの少なくとも１つはＦであり、さらに別の実施形態において、Ｗ及びＦの両方がＦである。
【００６２】
別の実施形態において、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、Ｙは、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２であり、ある種の下位の実施形態において、Ｒは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又はアラルキル基から選択される。さらに別の実施形態において、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、Ｙは、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’又はＳ２−ＮＲＲ’であり、ある種の下位の実施形態において、Ｒ及びＲ’は、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又はアラルキル基から選択される。その他の実施形態において、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、Ｙは、Ｈ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ又はＣＮである。ある種の下位の実施形態において、ＹはＲであり得る。
【００６３】
ある種の下位の実施形態において、Ｗ又はＹの少なくとも１つはＲであり、Ｒは、Ｆ又はハロアルキル、例えばＣＦ３であり得る。
【００６４】
式Ｉの具体的な実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＨ又はアルキルであり、ある種の実施形態において、それぞれＨである。
【００６５】
式Ｉの具体的な実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれＨ又はアルキルであり、ある種の実施形態において、少なくとも２つ少なくとも３つ又は４つ全てがＨである。
【００６６】
具体的な実施形態において、構造Ｉ−１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、化合物、方法及び組成物が提供される：
【００６７】
【化６】
2009543802.tif 000008
【００６８】
具体的な実施形態において、構造Ｉ−２の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、化合物、方法及び組成物が提供される：
【００６９】
【化７】
2009543802.tif 000009
【００７０】
具体的な実施形態において、構造Ｉ−３の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、化合物、方法及び組成物が提供される：
【００７１】
【化８】
2009543802.tif 000010
【００７２】
第二の主要な実施形態において、ＣＸＣＲ４を介して調節される、ＣＸＣＲ４受容体活性化が関与する疾患及び特に増殖性疾患又はウイルス感染（癌転移及びＨＩＶ感染を含む。）の治療又は予防のために、式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される：
【００７３】
【化９】
2009543802.tif 000011
（式中、
各Ｋは、独立に、Ｎ、ＣＨ又はＣＸであり、式中、各Ｘは、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮから選択され；
各Ｑ、Ｔ、Ｗ及びＹは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮであり、式中、Ｒ及びＲ’は、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）及びイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−又はＲＣ（ＮＲ’）−）基から選択され；
式ＩＩは、
【００７４】
【化１０】
2009543802.tif 000012
を含まない。）。
【００７５】
別の実施形態において、増殖性疾患、例えば転移癌の治療又は予防のために、式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【００７６】
別の実施形態において、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防のために、又はＡＩＤＳに関連する症状を軽減するために、式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【００７７】
式ＩＩのある下位の実施形態において、各Ｋは、独立に、ＣＨ又はＮである。ある実施形態において、１つのＫがＮである。別の実施形態において、少なくとも２つのＫはＮである。さらに別の実施形態において、少なくとも３つのＫはＮであり、別の実施形態において、４つのＫがＮである。
【００７８】
式ＩＩの下位の実施形態において、ＹはＨである。式ＩＩの別の下位の実施形態において、Ｙは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル又はハロアルキルである。式ＩＩのある下位の実施形態において、Ｙは、直鎖又は分枝状アルキルである。式ＩＩの別の下位の実施形態において、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。式ＩＩのさらに別の下位の実施形態において、Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ又はＮＲ２である。式ＩＩの具体的な実施形態において、ＹはＮＲ２である。ある実施形態において、ＹはＣＯ２ＮＲＲ’である。
【００７９】
ある実施形態において、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲである。ある種の実施形態において、Ｗはハロゲンであり、Ｙは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル又はハロアルキルである。式ＩＩのある下位の実施形態において、Ｗ及びＹの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロゲン又はＲである。別の実施形態において、Ｗ及びＹの両方がハロゲンである。具体的な実施形態において、Ｗ及びＹの少なくとも１つはＦであり、さらに別の実施形態において、Ｗ及びＦの両方がＦである。
【００８０】
別の実施形態において、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、Ｙは、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２であり、ある種の下位の実施形態において、Ｒは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又はアラルキル基から選択される。さらに別の実施形態において、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、Ｙは、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’又はＳ２−ＮＲＲ’であり、ある種の下位の実施形態において、Ｒ及びＲ’は、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又はアラルキル基から選択される。その他の実施形態において、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、Ｙは、Ｈ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ又はＣＮである。ある種の下位の実施形態において、ＹはＲであり得る。
【００８１】
ある種の下位の実施形態において、Ｗ又はＹの少なくとも１つはＲであり、Ｒは、Ｆ又はハロアルキル、例えばＣＦ３であり得る。
【００８２】
式ＩＩの具体的な実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＨ又はアルキルであり、ある種の実施形態において、それぞれＨである。
【００８３】
式ＩＩの具体的な実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれＨ又はアルキルであり、ある種の実施形態において、少なくとも２つ、少なくとも３つ又は４つ全てがＨである。
【００８４】
具体的な実施形態において、構造ＩＩ−１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、化合物、方法及び組成物が提供される：
【００８５】
【化１１】
2009543802.tif 000013
【００８６】
具体的な実施形態において、式ＩＩ−２の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、化合物、方法及び組成物が提供される：
【００８７】
【化１２】
2009543802.tif 000014
【００８８】
第三の主要な実施形態において、ＣＸＣＲ４を介して調節される、ＣＸＣＲ４受容体活性化が関与する疾患及び特に増殖性疾患又はウイルス感染（癌転移及びＨＩＶ感染を含む。）の治療又は予防のために、式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される：
【００８９】
【化１３】
2009543802.tif 000015
（式中、
各Ｋは、独立に、Ｎ、ＣＨ又はＣＸであり、式中、各Ｘは、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮから選択され；
各Ｑ、Ｔ、Ｗ及びＹは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮであり、式中、Ｒ及びＲ’は、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）及びイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−又はＲＣ（ＮＲ’）−）基から選択される。）。
【００９０】
別の実施形態において、増殖性疾患、例えば転移癌の治療又は予防のために、式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【００９１】
別の実施形態において、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防のために、又はＡＩＤＳに関連する症状を軽減するために、式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【００９２】
式ＩＩＩのある下位の実施形態において、各Ｋは独立にＣＨ又はＮである。ある実施形態において、１つのＫがＮである。別の実施形態において、少なくとも２つのＫはＮである。さらに別の実施形態において、少なくとも３つのＫはＮであり、別の実施形態において、４つのＫがＮである。
【００９３】
式ＩＩＩの下位の実施形態において、少なくとも１つのＹはＨである。式ＩＩＩの別の下位の実施形態において、少なくとも１つのＹは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル又はハロアルキルである。式ＩＩＩのある下位の実施形態において、Ｙは、直鎖又は分枝状アルキルである。式ＩＩＩの別の下位の実施形態において、少なくとも１つのＹは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。式ＩＩＩのさらに別の下位の実施形態において、少なくとも１つのＹは、ＮＨ２、ＮＨＲ又はＮＲ２である。式ＩＩＩの具体的な実施形態において、少なくとも１つのＹはＮＲ２である。
【００９４】
ある実施形態において、少なくとも１つのＷは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲである。ある種の実施形態において、少なくとも１つのＷはハロゲンであり、少なくとも１つのＹは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル又はハロアルキルである。式ＩＩＩのある下位の実施形態において、Ｗ及びＹの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロゲン又はＲである。別の実施形態において、少なくとも１つのＷ及び少なくとも１つのＹはハロゲンである。具体的な実施形態において、Ｗ及びＹの少なくとも１つはＦであり、さらに別の実施形態において、少なくとも１つのＷ及び少なくとも１つのＹはＦである。
【００９５】
別の実施形態において、少なくとも１つのＷは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、少なくとも１つのＹは、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２であり、ある種の下位の実施形態において、Ｒは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又はアラルキル基から選択される。さらに別の実施形態において、少なくとも１つのＷは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、少なくとも１つのＹは、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’又はＳ２−ＮＲＲ’であり、ある種の下位の実施形態において、Ｒ及びＲ’は、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又はアラルキル基から選択される。その他の実施形態において、Ｗ及びＷ’の少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、少なくとも１つのＹは、Ｈ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ又はＣＮである。ある種の下位の実施形態において、少なくとも１つのＹはＲである。
【００９６】
ある種の下位の実施形態において、Ｗ及びＹの少なくとも１つはＲであり、Ｒは、Ｆ又はハロアルキル、例えばＣＦ３であり得る。
【００９７】
式ＩＩＩの具体的な実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＨ又はアルキルであり、ある種の実施形態において、それぞれＨである。
【００９８】
式ＩＩＩの具体的な実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれＨ又はアルキルであり、ある種の実施形態において、少なくとも２つ、少なくとも３つ又は４つ全てがＨである。
【００９９】
具体的な実施形態において、構造ＩＩＩ−１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、化合物、方法及び組成物が提供される：
【０１００】
【化１４】
2009543802.tif 000016
【０１０１】
具体的な実施形態において、構造ＩＩＩ−２の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、化合物、方法及び組成物が提供される：
【０１０２】
【化１５】
2009543802.tif 000017
【０１０３】
具体的な実施形態において、構造ＩＩＩ−３の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、化合物、方法及び組成物が提供される：
【０１０４】
【化１６】
2009543802.tif 000018
【０１０５】
第四の主要な実施形態において、ＣＸＣＲ４を介して調節される、ＣＸＣＲ４受容体活性化が関与する疾患及び特に増殖性疾患又はウイルス感染（癌転移及びＨＩＶ感染を含む。）の治療又は予防のために、式ＩＶの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される：
【０１０６】
【化１７】
2009543802.tif 000019
（式中、
各Ｋは、独立にＮ、ＣＨ又はＣＸであり、式中、各Ｘは、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮから選択され；
各Ｑ、Ｔ、Ｗ及びＹは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮであり、式中、Ｒ及びＲ’は、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール  ヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）及びイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−又はＲＣ（ＮＲ’）−）基から選択され；
式ＩＶの化合物は
【０１０７】
【化１８】
2009543802.tif 000020
を含まない。）。
【０１０８】
別の実施形態において、増殖性疾患、例えば転移癌の治療又は予防のために、式ＩＶの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１０９】
別の実施形態において、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防のために、又はＡＩＤＳに関連する症状を軽減するために、式ＩＶの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１１０】
式ＩＶのある下位の実施形態において、各Ｋは独立にＣＨ又はＮである。ある実施形態において、１つのＫはＮである。別の実施形態において、少なくとも２つのＫはＮである。さらに別の実施形態において、少なくとも３つのＫはＮであり、別の実施形態において、４つのＫがＮであり、さらに別の実施形態において、５つのＫがＮである。ある実施形態において、本化合物は、式ＩＶ−ａの化合物である：
【０１１１】
【化１９】
2009543802.tif 000021
【０１１２】
式ＩＶの下位の実施形態において、少なくとも１つのＹはＨである。式ＩＶの別の下位の実施形態において、少なくとも１つのＹは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル又はハロアルキルである。式ＩＶのある下位の実施形態において、少なくとも１つのＹは、直鎖又は分枝状アルキルである。式ＩＶの別の下位の実施形態において、少なくとも１つのＹは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。式ＩＶのさらに別の下位の実施形態において、Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ又はＮＲ２である。式ＩＶの具体的な実施形態において、ＹはＮＲ２である。ある種の実施形態において、１つのＹがＮＲ２であり、別のＹがＯＲ又はＨである。ある種の実施形態において、Ｒはヘテロアルキルであり、具体的な実施形態において、ヘテロ原子はＯ又はＮである。
【０１１３】
ある実施形態において、少なくとも１つのＷは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲである。ある種の実施形態において、少なくとも１つのＷはハロゲンであり、少なくとも１つのＹは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル又はハロアルキルである。式ＩＶのある下位の実施形態において、Ｗ及びＹの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロゲン又はＲである。別の実施形態において、少なくとも１つのＷ及び少なくとも１つのＹはハロゲンである。具体的な実施形態において、Ｗ及びＹの少なくとも１つはＦであり、さらに別の実施形態において、少なくとも１つのＷ及び少なくとも１つのＹはＦである。
【０１１４】
別の実施形態において、少なくとも１つのＷは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、Ｙは、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２であり、ある種の下位の実施形態において、Ｒは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又はアラルキル基から選択される。さらに別の実施形態において、Ｗの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、Ｙは、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’又はＳ２−ＮＲＲ’であり、ある種の下位の実施形態において、Ｒ及びＲ’は、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又はアラルキル基から選択される。その他の実施形態において、少なくとも１つのＷは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、Ｙは、Ｈ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ又はＣＮである。ある種の下位の実施形態において、少なくとも１つのＹはＲである。
【０１１５】
ある種の下位の実施形態において、少なくとも１つのＷ又はＹはＲであり、Ｒは、Ｆ又はハロアルキル、例えばＣＦ３であり得る。
【０１１６】
式ＩＶの具体的な実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＨ又はアルキルであり、ある種の実施形態において、それぞれＨである。
【０１１７】
式ＩＶの具体的な実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれＨ又はアルキルであり、ある種の実施形態において、少なくとも２つ、少なくとも３つ又は４つ全てがＨである。
【０１１８】
具体的な実施形態において、構造ＩＶ−１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、化合物、方法及び組成物が提供される：
【０１１９】
【化２０】
2009543802.tif 000022
【０１２０】
具体的な実施形態において、構造ＩＶ−２の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、化合物、方法及び組成物が提供される：
【０１２１】
【化２１】
2009543802.tif 000023
【０１２２】
第五の主要な実施形態において、ＣＸＣＲ４を介して調節される、ＣＸＣＲ４受容体活性化が関与する疾患及び特に増殖性疾患又はウイルス感染（癌転移及びＨＩＶ感染を含む。）の治療又は予防のために、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される：
【０１２３】
【化２２】
2009543802.tif 000024
（式中、
各Ｋは、独立に、Ｎ、ＣＨ又はＣＸであり、式中、各Ｘは、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮから選択され；
各Ｑ、Ｔ、Ｗ及びＹは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮであり、式中、Ｒ及びＲ’は、独立に、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アシル（ＲＣ−）及びイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−又はＲＣ（ＮＲ’）−）基から選択され；
式Ｖの化合物は
【０１２４】
【化２３】
2009543802.tif 000025
2009543802.tif 000026
2009543802.tif 000027
を含まない。）
【０１２５】
別の実施形態において、増殖性疾患、例えば転移癌の治療又は予防のために、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１２６】
別の実施形態において、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防するために、又はＡＩＤＳに関連する症状を軽減するために、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１２７】
式Ｖのある下位の実施形態において、各Ｋは、独立に、ＣＨ又はＮである。ある実施形態において、１つのＫはＮである。別の実施形態において、少なくとも２つのＫはＮである。さらに別の実施形態において、少なくとも３つのＫはＮである。特定の実施形態において、４つのＫがＮである。別の実施形態において、少なくとも１つのＫはＣＸである。特定の実施形態において、４つのＫがＮである。
【０１２８】
式Ｖの下位の実施形態において、ＹはＨである。式Ｖの別の下位の実施形態において、Ｙは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル又はハロアルキルである。式Ｖのある下位の実施形態において、Ｙは、直鎖又は分枝状アルキルである。ある実施形態において、Ｙは、ハロアルキル、例えばＣＦ３である。式Ｖの別の下位の実施形態において、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。式Ｖのさらに別の下位の実施形態において、Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ又はＮＲ２である。式Ｖの具体的な実施形態において、ＹはＮＲ２である。ある実施形態において、ＹはＣＯ２ＮＲＲ’である。具体的な実施形態において、Ｙは、Ｃ（Ｏ）−複素環であり、ここで、この複素環は、非置換であるか又はヒドロキシ、アルキル又はアルコキシアルキルにより置換され得る。特定の実施形態において、Ｙは、
【０１２９】
【化２４】
2009543802.tif 000028
例えば、
【０１３０】
【化２５】
2009543802.tif 000029
である。
別の実施形態において、Ｙは、
【０１３１】
【化２６】
2009543802.tif 000030
例えば、
【０１３２】
【化２７】
2009543802.tif 000031
である。
【０１３３】
ある実施形態において、ｎは０である。別の実施形態において、ｐは０である。ある実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｐは１である。ある実施形態において、ｎは２である。別の実施形態において、ｐは２である。特定の実施形態において、１つのＹがＣ（Ｏ）−複素環であり、ここで、この複素環は、非置換であるか又はヒドロキシ、アルキル又はアルコキシアルキルにより置換され得、別のＹがハロアルキルである。下位の実施形態において、１つのＹが、
【０１３４】
【化２８】
2009543802.tif 000032
例えば、
【０１３５】
【化２９】
2009543802.tif 000033
であり、別のＹがハロアルキル、例えばＣＦ３である。別の下位の実施形態において、１つのＹが
【０１３６】
【化３０】
2009543802.tif 000034
例えば
【０１３７】
【化３１】
2009543802.tif 000035
であり、別のＹがハロアルキル、例えばＣＦ３である。
【０１３８】
ある実施形態において、ＷはＨである。別の実施形態において、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲである。ある種の実施形態において、Ｗはハロゲンであり、Ｙは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル又はハロアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＷはハロ、例えばＦ又はＣｌであり、少なくとも１つのＹはハロアルキル、例えばＣＦ３である。
【０１３９】
別の実施形態において、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、Ｙは、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２であり、ある種の下位の実施形態において、Ｒは、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又はアラルキル基から選択される。さらに別の実施形態において、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、Ｙは、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’又はＳ２−ＮＲＲ’であり、ある種の下位の実施形態において、Ｒ及びＲ’は、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又はアラルキル基から選択される。その他の実施形態において、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン又はＲであり、Ｙは、Ｈ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ又はＣＮである。ある種の下位の実施形態において、ＹはＲであり得る。
【０１４０】
ある種の下位の実施形態において、Ｗ又はＹの少なくとも１つはＲであり、Ｒは、Ｆ又はハロアルキル、例えばＣＦ３であり得る。
【０１４１】
特定の実施形態において、ＷはＨであり、少なくとも１つのＹはＨではない。別の特定の実施形態において、ＹはＨであり、少なくとも１つのＷはＨではない。
【０１４２】
式Ｖの具体的な実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立にＨ又はアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれＨである。
【０１４３】
式Ｖの具体的な実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ又はアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも２つ、少なくとも３つ又は４つ全てがＨである。
【０１４４】
ある下位の実施形態において、構造Ｖ−１又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの、化合物、方法及び組成物が提供される：
【０１４５】
【化３２】
2009543802.tif 000036
【０１４６】
ある下位の実施形態において、構造Ｉ−２又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの、化合物、方法及び組成物が提供される：
【０１４７】
【化３３】
2009543802.tif 000037
【０１４８】
ある下位の実施形態において、構造Ｉ−３又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの、化合物、方法及び組成物が提供される：
【０１４９】
【化３４】
2009543802.tif 000038
【０１５０】
ある下位の実施形態において、式Ｉ−４又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの、化合物、方法及び組成物が提供される：
【０１５１】
【化３５】
2009543802.tif 000039
【０１５２】
先行する式の何れかのある下位の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨであり、各ＫはＮである。
【０１５３】
ある実施形態において、本化合物は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物又は以下のような化合物（６員環式芳香環は、２個のＣＲ２−ＮＲ−アリール又はＣＲ２−ＮＲ−ヘテロアリール基により置換され、この６員環の芳香環、アリール又はヘテロアリール基は、場合によってはＱ、Ｔ、Ｗ及びＹで置換され得、Ｑ、Ｔ、Ｗ及びＹは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ’、Ｓ２−ＮＲＲ’、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＲＲ’又はＣＮであり、ここでＲ及びＲ’は、直鎖、分枝又は環状の、アルキル、ヘテロアルキル、複素環、ハロアルキル又はアラルキル基、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される。）である。
【０１５４】
別の特定の実施形態において、悪性細胞の転移を予防する方法が提供され、これには上述のとおりの式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、エステルもしくはプロドラッグと細胞を接触させることが含まれる。
【０１５５】
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、通常はＣ１からＣ１０の、飽和直鎖、分枝もしくは環状の、１級、２級又は３級炭化水素を指し、具体的にはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル及び２，３−ジメチルブチルを含む。この用語は、場合によっては置換アルキル基を含む。アルキル基は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩又はホスホン酸塩からなる群から選択される部分で置換され得、これらは保護されていないか、又は、例えばＧｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｅｈｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第二版、１９９１（参照により本明細書中に組み込まれる。）で教示されるように、当業者にとって公知のように、必要に応じて保護され得る。
【０１５６】
本願において何らかの範囲が指定される場合は必ず、この範囲は、独立に、その範囲のそれぞれ及び全ての要素を含む。ある非限定例において、「Ｃ１−Ｃ５アルキル」、「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」、「Ｃ１−Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ２−Ｃ５アルケノキシ」、「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」及び「Ｃ２−Ｃ５アルキノキシ」という用語を用いる場合、これらが独立にその群の各構成員を含むものと見なされ、例えばＣ１−Ｃ５アルキルは、直鎖、分枝及び、適切であれば、環状の、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４及びＣ５アルキル官能基を含み；Ｃ２−Ｃ５アルケニルは、直鎖、分枝及び、適切であれば、環状の、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４及びＣ５アルケニル官能基を含み；Ｃ１−Ｃ５アルコキシは、直鎖、分枝及び、適切であれば、環状の、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４及びＣ５アルコキシ官能基を含み；Ｃ２−Ｃ５アルケノキシは、直鎖、分枝及び、適切であれば、環状の、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４及びＣ５アルケノキシ官能基を含み；Ｃ２−Ｃ５アルキニルは、直鎖、分枝及び、適切であれば、環状の、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４及びＣ５アルキニル官能基を含み；Ｃ２−Ｃ５アルキノキシは、直鎖、分枝及び、適切であれば、環状の、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４及びＣ５アルキノキシ官能基を含む。
【０１５７】
本明細書で使用する場合、「低級アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、Ｃ１−Ｃ４飽和の直鎖、分枝又は、適切であれば、環状（例えば、シクロプロピル）アルキル基を指し、場合によっては置換型を含む。本願において別段で具体的に記載されない限り、アルキルが適切な部分である場合、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキル又は低級アルキルが適切な部分である場合、非置換であるアルキル又は低級アルキルが好ましい。
【０１５８】
「アルケニル」という用語は、１以上の二重結合がその中にある１価の非分枝又は分枝状炭化水素鎖である。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基と非共役であるか又は共役し得る。適切なアルケニル基には、以下に限定されないが、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基、例えば、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルへキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−エテニル）−ペンテニルなどが含まれる。アルケニル基は、非置換であるか又は１以上の適切な置換基で置換され得る。
【０１５９】
「アルキニル」という用語は、１以上の三重結合がその中にある１価の非分枝又は分枝状炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の二重結合は、別の不飽和基と非共役であるか又は共役し得る。適切なアルケニル基には、以下に限定されないが、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、２−エチルヘキシニル、２−プロピル−ブチニル、４−（２−メチル−３−エチニル）−ペンチニルなどが含まれる。アルキニル基は、非置換であるか又は１以上の適切な置換基で置換され得る。
【０１６０】
「アルキルアミノ」又は「アリールアミノ」という用語は、それぞれ、１個もしくは２個のアルキル又はアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【０１６１】
本明細書で使用する場合、「保護（された）」という用語は、別段の定義がない限り、そのさらなる反応を防止するか又は他の目的を行うために、酸素、窒素又はリン原子に付加される基を指す。非常に多様な酸素及び窒素保護基が、有機合成の当業者にとって公知である。
【０１６２】
本明細書で使用する場合、アリールという用語は、別段の断りがない限り、フェニル、ビフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを指す。この用語は、置換部分及び非置換部分の両方を含む。このアリール基は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩又はホスホン酸塩からなる群から選択される１以上の部分で置換され得、これらは保護されていないか、又は、例えばＧｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｅｈｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第二版、１９９１で教示されるように、当業者にとって公知のように、必要に応じて保護され得る。
【０１６３】
「アルカリール」又は「アルキルアリール」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。アラルキル又はアリールアルキルという用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。
【０１６４】
本明細書で使用する場合、ハロという用語は、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを含む。
【０１６５】
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロ基により置換されるアルキル基、例えばＣＦ３を指す。
【０１６６】
「アシル」という用語は、エステル基の非カルボニル部分が、直鎖、分枝もしくは環状のアルキル又は低級アルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、ベンジルなどのアラルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル、場合によってはハロゲンで置換されているフェニルなどのアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、アルキル又はアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル（メタンスルホニルを含む。）、モノ、ジもしくはトリリン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えばジメチル−ｔ−ブチルシリル）又はジフェニルメチルシリルから選択される、カルボン酸エステルを指す。エステルにおけるアリール基は、最適には、フェニル基を含む。「低級アシル」という用語は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を指す。
【０１６７】
「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロ原子官能基により置換されているアルキル基を指す（例えば、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル）。ヘテロアルキルはまた、アルキル鎖中にヘテロ原子を含むアルキル基も指し得る。
【０１６８】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素ではない何らかの原子、例えば、窒素、酸素、硫黄、リン、ホウ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【０１６９】
「医薬的に許容可能な、塩、エステル又はプロドラッグ」という用語は、本明細書全体を通じて、患者に投与した際に明細書に記載の化合物を与える、化合物の医薬的に許容可能な形態（エステル、リン酸エステル、エステルの塩又は関連する基など）を説明するために使用される。医薬的に許容可能な塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸などの医薬的に許容可能な無機又は有機塩基及び酸から誘導されるものが含まれる。適切な塩には、当技術分野で公知の多くの他の酸の中でも、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されるものが含まれる。
【０１７０】
医薬的に許容可能な「プロドラッグ」は、宿主において、代謝されて、例えば加水分解又は酸化されて本発明の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの代表例には、活性化合物の官能性部分において生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生成させ得る化合物が含まれる。
【０１７１】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ又はｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」という用語は、部分的飽和（少なくとも１個の二重結合を有する。）又は完全飽和であり得、環中に酸素、硫黄、窒素又はリンなどの少なくとも１個のヘテロ原子がある非芳香族環状基を指し、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、環中に酸素、硫黄、窒素又はリンがあり、この「複素環」基は、場合によっては、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、ヒドロキシル、アシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩又はホスホン酸塩（これらは、保護されていないか、又は、例えばＧｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｅｈｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第二版、１９９１（参照により本明細書中に組み込まれる。）で教示されるように、当業者にとって公知のように、必要に応じて保護され得る。）からなる群から選択される１以上の置換基で置換され得る。
【０１７２】
本明細書で使用する場合、ヘテロアリール又はヘテロ芳香族という用語は、芳香族環中に少なくとも１個の硫黄、酸素、窒素又はリンを含む芳香族を指す。複素環及びヘテロ芳香族の非限定例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、ジオキソラニル又は１，４−ジオキサニル、アジリジニル、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、インダゾリル、１，３，５−トリアジニル、チエニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリン、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリダジン、ベンゾチオフェニル、イソピロール、チオフェン、ピラジン又はプテリジニルであり、この場合、前記ヘテロアリール又は複素環基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、ヒドロキシル、アシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩又はホスホン酸塩（これらは、保護されていないか、又は、例えばＧｒｅｅｎｅら「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｅｈｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第二版、１９９１（参照により本明細書中に組み込まれる。）で教示されるように、当業者にとって公知のように、必要に応じて保護され得る。）からなる群から選択される１以上の置換基で場合によっては置換され得る。
【０１７３】
ヘテロアリール基上の官能性酸素及び窒素基を必要又は所望に応じて保護することができる。適切な保護基は当業者にとって周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル又は置換トリチル、アルキル基、アセチル及びプロピオニルなどのアシクル（ａｃｙｃｌ）基、メタンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルが含まれる。
【０１７４】
活性化合物の調製に対するプロセス
一般的方法
１Ｈ  ＮＭＲ又は１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ又は１００ＭＨｚ  ＩＮＯＶＡ分光計又は６００ＭＨｚ又は１５０ＭＨｚ  ＩＮＯＶＡ分光計の何れかで記録した。得られたスペクトルは、残留溶媒ピークを基準としたものである。これらは、重水素化クロロホルム、ジメチルスルホキシド−ｄ６、重水又はアセトン−ｄ６中で記録した。融点は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｈｏｏｖｅｒキャピラリー融点装置で得たもので、未補正である。低分解能ＥＩ質量スペクトルは、ＪＥＯＬ分光計で記録した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｏｌａｂ（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡ）により行われた。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｂｓｏｒｂｅｎｔ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄのシリカゲル６０を用いて行った。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｓｃｉｅｎｔｉｒｉｃ  Ａｂｓｏｒｂｅｎｔｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄのプレコートガラス裏材プレート（シリカゲル６０Ｆ２５４）で行った。プレートは、紫外線又はヨウ素蒸気又はリンモリブデン酸（ＰＭＡ）を用いて視覚化した。
【０１７５】
方法Ａ：アルデヒド／ケトンとアミンとの間の還元的アミノ化（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら（１９９６）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１：３８４９−３８６２）。１．０ｅｑ．ジアルデヒド又はケトン及び２．０ｅｑ．アミンを１，２−ジクロロエタン中で混合し、次いで、３．０ｅｑ．ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０−２．０モルｅｑ．酢酸もケトンの反応に添加され得る。）で処理する。アルゴン又は窒素雰囲気下で、ＴＬＣプレートで反応物が消失するまでの時間、混合物を室温で撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを添加することにより反応混合物を不活性化し、生成物をエチルエーテルにより抽出し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４により乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗製の遊離塩基を得て、これをクロマトグラフィーにより精製することができた。遊離塩基を塩酸エタノール溶液及び酒石酸中で溶解させ、塩を得たが、通常、これは、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化し得る。
【０１７６】
【化３６】
2009543802.tif 000040
【０１７７】
方法Ｂ：アミドの還元（Ｍｉｃｏｖｉｃ及びＭｉｈａｉｌｏｖｉｃ（１９５３）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１８：１１９０）。対応するカルボン酸又は塩化カルボン酸からアミドを調製することができた。上部にＮａＯＨトラップを備えたコンデンサを用いて、カルボン酸及び塩化チオニルの混合物を無水系中で数時間還流させた。減圧下で過剰の塩化チオニルを除去し、塩化カルボン酸を得た。２．０ｅｑ．アミン及び３ｅｑ．ピリジンの添加後、ジクロロメタン中で塩化カルボン酸を溶解させた。ＴＬＣプレートで反応物が消失するまで、混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製アミドを得たが、これはクロマトグラフィーで精製することができる。
【０１７８】
ＴＬＣプレートでアミドが消失するまで、ＴＨＦ中の１ｅｑ．アミド及び１.９ｅｑ．ＬｉＡｌＨ４の混合物を還流させた。次に、ｌｉｔ５に記載のように、水及び１５％ＮａＯＨ水の添加により、溶液を不活性化し、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、遊離アミン生成物が得られたが、これは、クロマトグラフィーにより精製することができる。遊離塩基を塩酸エタノール溶液又は酒石酸中で溶解させ、塩を得たが、これは通常、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化することができる。
【０１７９】
【化３７】
2009543802.tif 000041
【０１８０】
方法Ｃ：アミンとクロロピリミジンとの間の求核付加。ジメチルホルムアミド中のジアミンジヒドロハロゲン化物１．０ｅｑ．、トリアルキルアミン塩基５．０ｅｑ．及び適切なクロロピリミジン１．０ｅｑ．を一緒に高温（８０−１３０℃）で数時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応物を希釈する。ＥｔＯＡｃで水相を２回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４により乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８１】
【化３８】
2009543802.tif 000042
【０１８２】
方法Ｄ：遊離アミンを与えるためのｔｅｒｔ−ブチルカルバメート保護基の除去。メタノール中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート保護アミンの１．０ｅｑ．の溶液に、１０．０ｅｑ．塩化チオニルを滴下添加した。周囲温度で４５分間反応混合物を撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、塩酸塩として粗製生成物として生成物を得て、これをさらに精製せずに使用する。
【０１８３】
【化３９】
2009543802.tif 000043
【０１８４】
方法Ｅ：アミンとクロロピリミジンとの間の求核付加。ジメチルホルムアミド中のアミン塩酸塩１．０ｅｑ．、トリアルキルアミン塩基５．０ｅｑ．及び４−クロロ−２−チオメチルピリミジン１．０ｅｑ．を一緒に高温（８０−１３０℃）で数時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応物を希釈する。ＥｔＯＡｃで水相を２回抽出する。合わせた有機相を塩水及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４により乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８５】
【化４０】
2009543802.tif 000044
【０１８６】
方法Ｆ：チオメチルピリミジンの酸化。溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０ｅｑ．のチオメチルピリミジンの冷（０℃）溶液に１.５ｅｑ．  ３−クロロペルオキシ安息香酸を添加した（この反応に対してＯｘｏｎｅも酸化剤として使用し得る。）。ＴＬＣプレートにおいて反応物が消失するまでの時間、０℃で混合物を撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぐことにより、反応物を不活性化し、ＣＨ２Ｃｌ２により生成物を抽出した。無水ＭｇＳＯ４により有機相を乾燥させ、さらに精製せずに使用するのに十分純度が高いスルホキシドの混合物及びスルホン生成物混合物を得た。
【０１８７】
【化４１】
2009543802.tif 000045
【０１８８】
方法Ｇ：スルホキシド／スルホン官能基の転位。ジオキサン中の、１．０ｅｑ．スルホキシド／スルホン混合物、アミン１０．０ｅｑ．及びトリアルキルアミン２．０ｅｑ．の混合物を数時間、還流温度で一緒に撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈する。ＥｔＯＡｃで水相を２回抽出する。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４により乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８９】
【化４２】
2009543802.tif 000046
【０１９０】
方法Ｈ：ピリミジンカルボキサミドの生成のためのアミンのアシル化。テトラヒドロフラン中の適切なピリミジン酸塩化物１．０ｅｑ．及びアミン１．０ｅｑ．の混合物を周囲温度（８０−１３０℃）で数時間一緒に撹拌した。反応物を水で希釈する。ＥｔＯＡｃで水相を抽出する。有機相を水で２回洗浄し、塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をさらに精製せずに使用した。
【０１９１】
【化４３】
2009543802.tif 000047
【０１９２】
方法Ｉ：５−アシル−２−クロロピリミジンの転位。ジメチルホルムアミド中の（アミノメチル）ベンジルピリミジン１．０ｅｑ．、適切な２−クロロピリミジン１．０ｅｑ．及びトリアルキルアミン５．０ｅｑ．の混合物を高温で（８０−１３０℃）数時間一緒に撹拌した。反応物を水で希釈する。ＥｔＯＡｃで水相を２回抽出する。合わせた有機相を水で２回洗浄し、塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９３】
【化４４】
2009543802.tif 000048
【０１９４】
【表１】
2009543802.tif 000049
2009543802.tif 000050
2009543802.tif 000051
【０１９５】
立体異性及び多形
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性体及びラセミ体で存在し得、単離し得る。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物の、あらゆるラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー、多形体もしくは立体異性体又はそれらの混合物を包含する。
【０１９６】
光学活性物質を得るための方法の例は、当技術分野で公知であり、少なくとも次のものを含む。
【０１９７】
ｉ）結晶の物理的分離−個々の鏡像異性体の巨視的結晶を手で分離する技術。個々の鏡像異性体の結晶が存在する（即ち、その物質が集塊状であり、その結晶が目で見て区別される。）場合、この技術を使用することができる；
ｉｉ）同時結晶化−個々の鏡像異性体をラセミ体の溶液から個別に結晶化する技術、固体状態でラセミ体が集塊状である場合のみ可能；
ｉｉｉ）酵素的分割−酵素との鏡像異性体に対する反応速度が異なることによる、ラセミ体の部分的又は完全分離の技術；
ｉｖ）酵素的不斉合成−合成の少なくとも１つの段階が、鏡像異性的に純粋であるか又は鏡像異性的に濃縮された所望の鏡像異性体の合成前駆体を得るための反応を使用する、合成技術；
ｖ）化学的不斉合成−生成物において不斉性（即ちキラリティー）を生じ得る条件下でアキラルの前駆体から所望の鏡像異性体が合成される合成技術で、これは、キラル触媒又はキラル補助基を用いて行い得る；
ｖｉ）ジアステレオマー分離−個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する鏡像異性的に純粋な薬剤（キラル補助剤）とラセミ化合物を反応させる技術。次に、構造相違性がより異なることにより、得られたジアステレオマーをクロマトグラフィー又は結晶化により分離し、所望の鏡像異性体を得るために、後にキラル補助基を除去する；
ｖｉｉ）第一次及び第二次不斉変換−ラセミ体からのジアステレオマーが所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの溶液中で優勢になるように平衡化するか、又は、所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの選択的結晶化によって平衡がくずれ、最終的に原則として物質全てが所望の鏡像異性体からの結晶ジアステレオマーに変換される技術；
ｖｉｉｉ）速度論的分割−この技術は、速度論的条件下で、キラル、非ラセミ物質又は触媒との鏡像異性体の反応速度が同じではないことによる、ラセミ体の部分的又は完全分割（又は部分的に分割された化合物のさらなる分割）の達成を指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からの鏡像異性体特異的合成−非キラルの出発物質から所望の鏡像異性体が得られる合成技術（この場合、立体化学的な完全性は、この一連の合成にわたり、ないか又は非常にわずかである。）；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相とのそれらの相互作用が異なることにより、ラセミ体の鏡像異性体が液体移動相において分離される技術。固定相をキラル物質で調製するか又は相互作用が異なるようにするために移動相にさらなるキラル物質を含有させることができる；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体が揮発させられ、固定された非ラセミキラル吸着相を含有するカラムとの気体移動相での相互作用が異なることにより、鏡像異性体が分離される技術；
ｘｉ）ｘｉｉ）キラル溶媒での抽出−特定のキラル溶媒中へのある鏡像異性体の選択的溶解により、鏡像異性体が分離される技術；
ｘｉｉ）ｘｉｉｉ）キラル膜を横断する輸送−ラセミ体が薄膜隔壁と接触するように置かれる技術。この隔壁は、通常、２つの混和流体を分離するが、１つはラセミ体を含有し、濃度又は圧力差などの原動力によりこの膜隔壁の選択的な膜透過が起こる。膜の非ラセミのキラル性によりラセミ体の一方の鏡像異性体のみが通過し、その結果、分離される。
【０１９８】
製剤
化合物が安定な無毒性の酸性又は塩基性塩を形成するのに十分に塩基性又は酸性である場合、塩として化合物を投与することが適切であり得る。医薬的に許容可能な塩又は錯体という用語は、本発明の化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性的影響が最小である、塩又は錯体を指す。
【０１９９】
このような塩の非限定例は、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩などの、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸塩、硫酸、リン酸、硝酸など）を用いて形成される酸付加塩及びトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩及びα−グリセロリン酸塩を含む、有機酸（酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸など）を用いて形成される塩；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム、リチウムなどの金属陽イオンを用いて、又はアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウム又はエチレンジアミンから生成される陽イオンを用いて形成される塩基付加塩；又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の組み合わせ；例えば、タンニン酸亜鉛の塩（ｚｉｎｃ  ｔａｎｎａｔｅ  ｓａｌｔ）などである。この定義には、当業者にとって公知の医薬的に許容可能な四級塩も含まれ、具体的には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩又はカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、シナモエート（ｃｉｎｎａｍｏａｔｅ）、マンデロエート（ｍａｎｄｅｌｏａｔｅ）、ベンジロエート（ｂｅｎｚｙｌｏａｔｅ）及びジフェニル酢酸塩など）を含む、式−ＮＲ＋Ａ−（式中、Ｒは上記で定義されるとおりであり、Ａは対イオンである。）の四級アンモニウム塩が含まれる。
【０２００】
医薬的に許容可能な塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば生理的に許容可能な陰イオンを与える適切な酸とアミンなどの十分に塩基性である化合物を反応させることにより得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を調製することもできる。
【０２０１】
本活性化合物は、インビボで生物学的に活性のある形態に変換されるプロドラッグとして提供し得る。プロドラッグは、酵素的プロセス及び代謝的加水分解を含む様々な機構によって親薬剤に変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ、Ｎ．Ｊ．（１９６２）Ｊｕｃｋｅｒ編、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４：２２１−２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈら（１９７７）、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｔｒｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ、ＡｐｈＡ（Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ）；Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編（１９７７）Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ、Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、ＡＰｈＡ；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（１９８５）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｗａｎｇら（１９９９）Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ．５（４）：２６５−２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉら（１９９７）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．２７：２３５−２５６；Ｍｉｚｅｎら（１９９８）Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１１：３４５−３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔら（１９９６）Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６７１−６９６；Ｍ．Ａｓｇｈａｍｅｊａｄ（２０００）、Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ、Ｐ．Ｉ．Ｌｅｅ及びＥ．Ｍ．Ｔｏｐｐ編、Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｙｓ．、Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ｐ．１８５−２１８；Ｂａｌａｎｔら（１９９０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．、１５（２）：１４３−５３；Ｂａｌｉｍａｎｅ及びＳｉｎｋｏ（１９９９）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、３９（１−３）：１８３−２０９；Ｂｒｏｗｎｅ（１９９７）。Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ．２０（１）：１−１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（１９７９）Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍｉ．８６（１）：１−３９；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（１９８５）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら（１９９６）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ、１９（２）：１１５−１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら（１９８５）Ｍｅｔｈｏｄｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１２：３６０−８１；Ｆａｒｑｕｈａｒ  Ｄら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、７２（３）：３２４−３２５；Ｈａｎ、Ｈ．Ｋ．ら（２０００）ＡＰＰＳ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．、２（１）：Ｅ６；Ｓａｄｚｕｋａ  Ｙ．（２０００）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．、１：３１−４８；Ｄ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、１１  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ１  ５−２７；Ｗａｎｇ、Ｗ．ら（１９９９）Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、５（４）：２６５。
【０２０２】
本活性化合物は、脂質プロドラッグとして提供することもできる。化合物に共有結合により組み込むことができるか、親油性製剤で組み込むことができる適切な親油性置換基を開示する米国特許の非限定例には、米国特許第５，１４９，７９４号（１９９２年９月２２日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，１９４，６５４号（１９９３年３月１６日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、同第５，２２３，２６３号（１９９３年６月２９日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，２５６，６４１号（１９９３年１０月２６日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，４１１，９４７号（１９９５年５月２日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，４６３，０９２号（１９９５年１０月３１日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，５４３，３８９号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，５４３，３９０号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，５４３，３９１号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；及び同第５，５５４，７２８号（１９９６年９月１０日；Ｂａｓａｖａら）が含まれる。
【０２０３】
治療方法
本明細書中に記載の化合物は、ＣＸＣＲ４受容体結合又は活性化が関与する疾患の治療又は予防に特に有用である。ある実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、ＣＸＣＲ４を介して調節される、癌転移を含む増殖性疾患の治療又は予防に特に有用である。別の実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、宿主におけるＨＩＶ又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用である。
【０２０４】
ある実施形態において、式（Ｉ）−（Ｖ）の少なくとも1つの化合物を宿主に投与することを含む、悪性細胞の転移を予防する方法が提供される。悪性細胞は腫瘍細胞であり得る。ある種の実施形態において、腫瘍の治療前に宿主に本化合物を提供することができる。別の実施形態において、再発の可能性を低下させるために又は特定の腫瘍に関与する死亡率を低下させるために癌に対して治療を受けている宿主に本化合物を提供する。別の実施形態において、増殖性疾患に罹患するリスクが高い宿主に本化合物を投与する。このようなハイリスクは、例えば、家族歴又は既知の発癌物質もしくは発癌物質と推定されるものへの曝露歴に基づき得る。
【０２０５】
ある実施形態において、式（Ｉ）−（Ｖ）の少なくとも1つの化合物を宿主に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防する方法又はＡＩＤＳに関連する症状を軽減する方法が提供される。ある種の実施形態において、別の化合物で感染を治療する前に宿主に本化合物を提供することができる。別の実施形態において、再発の可能性を低下させるために又はＡＩＤＳ関連症状に関与する死亡率を低下させるためにＨＩＶ感染に対して治療を受けている患者に本化合物を提供する。別の実施形態において、ＨＩＶ感染に罹患するリスクが高い宿主に本化合物を投与する。
【０２０６】
医薬的に許容可能な担体又は希釈剤の存在下で活性化合物又はその医薬的に許容可能なプロドラッグ又は塩の有効量を投与することにより、増殖性疾患に罹患しているか又はそのリスクがあるヒトを含む宿主を治療することができる。ＣＸＣＲ４受容体活性化が関与する疾患、特に癌転移含む増殖性疾患もしくはＨＩＶ感染の予防又はＡＩＤＳに関連する症状の軽減のために、投与は予防的であり得る。何れかの適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、経皮、皮下又は局所投与により、液体又は固体形態で、活性物質を投与することができる。しかし、本化合物は経口送達に特に適している。
【０２０７】
本化合物の好ましい用量は、１日あたり、約１から５０ｍｇ／ｋｇ（受容者の体重）の範囲、好ましくは１から２０ｍｇ／ｋｇ（受容者の体重）の範囲、より一般的には、１日あたり０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ（受容者の体重）である。送達しようとする親化合物の重量に基づき、医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグの有効投与量範囲を計算することができる。塩、エステル又はプロドラッグがそれ自身活性を有する場合、塩、エステル又はプロドラッグの重量を用いて、又は当業者にとって公知のその他の手段により、上記のように有効投与量を推定することができる。
【０２０８】
別の実施形態において、治療を必要とする宿主に式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を投与することにより増殖性疾患を治療する方法が提供される。ある種の実施形態において、増殖性疾患は癌であり、特定の下位の実施形態において、疾患は転移癌である。癌などの増殖性疾患の転移発生を減少させるために、それを必要とする宿主に本発明の化合物を投与することができる。特定の実施形態において、癌は乳癌、脳腫瘍、膵臓癌、卵巣腫瘍、特に上皮性卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌又は非小細胞肺癌である。
【０２０９】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物と細胞を接触させることにより、新血管形成、特にＶＥＧＦ−依存性新血管形成を減少させる方法を提供する。この細胞は、宿主動物におけるものであり得る。
【０２１０】
別の実施形態において、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を宿主に投与することを含む、血管系の疾患、炎症性及び変性疾患を治療するための方法が提供される。ある実施形態において、幹細胞及び前駆細胞の産生、増殖及び単離を刺激するために、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を使用する。
【０２１１】
本化合物は、何らかの宿主において、ＣＸＣＲ４活性に関与する疾患及び特に増殖性疾患を予防するか又はこの重症度を軽減することができる。しかし、通常、宿主は哺乳動物であり、とりわけヒトである。ある種の下位の実施形態において、本化合物投与前に、宿主は過剰増殖性疾患と診断されているが、しかし、その他の実施形態において、宿主は、ただこのような疾患に罹患するリスクがあると考えられる。
【０２１２】
別の実施形態において、治療を必要とする宿主に式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を投与することによる、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防又はＡＩＤＳに関連する症状の軽減のための方法が提供される。ＡＩＤＳ関連疾患の重症度を軽減するために、それを必要とする宿主に本発明の化合物を投与することができる。本発明のある実施形態において、宿主はヒトである。
【０２１３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物と細胞を接触させることにより、ＣＸＣＲ４受容体活性化が関与するその他の感染に関連する症状、例えばフラビウイルス又はペスチウイルス感染及び特にＨＣＶ又はＨＢＶ感染が関与する肝臓疾患を治療する方法を提供する。細胞は、宿主動物、特にヒト、におけるものであり得る。
【０２１４】
本化合物は、何らかの宿主において、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防するか又はＡＩＤＳ関連症状及び疾患の重症度を軽減することができる。しかし、通常、宿主は哺乳動物であり、とりわけヒトである。ある種の下位の実施形態において、本化合物投与前に、宿主はＡＩＤＳと診断されているが、しかし、その他の実施形態において、宿主はＨＩＶに感染しているだけで無症候性である。
【０２１５】
疾患
本明細書中に記載の化合物は、癌転移及びＨＩＶウイルス感染を含む、ＣＸＣＲ４受容体結合又は活性化が関与する疾患及び特に増殖性疾患の治療又は予防に特に有用である。しかし、複数のその他の疾患はＣＸＣＲ４受容体シグナル伝達に関与している。
【０２１６】
ヒト及びサル免疫不全ウイルス（それぞれＨＩＶ及びＳＩＶ）は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質（Ｅｎｖ）及び２種類の細胞性分子：ＣＤ４及びケモカイン受容体（通常はＣＣＲ５又はＣＸＣＲ５の何れか）により誘引される融合反応を通じて細胞に侵入する。（Ａｌｋｈａｔｉｂ  Ｇ、Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅ  Ｃ、Ｃｒｏｄｅｒ  Ｃ、Ｆｅｎｇ  Ｙ、Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＰＥ、Ｍｕｒｐｈｙ  ＰＭ、Ｂｅｒｇｅｒ  ＥＡ．ＣＣ  ＣＫＲ５．ａ  ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β  ｒｅｃｅｐｔｐｒ  ａｓ  ａ  ｆｕｓｉｏｎ  ｃｏｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｔｒｏｐｉｃ  ＨＩＶ−１．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；２７２：１９５５−１９８８）。
【０２１７】
感染者のおよそ５０％において、ＣＸＣＲ４−指向性（Ｘ４−指向性）ウイルスはＨＩＶ感染において後に出現し、それらの出現は、より急速なＣＤ４の低下及びより速いＡＩＤＳへの進行に相関する（Ｃｏｎｎｏｒら（１９９７）Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８５：６２１−６２８）。ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４の両方を使用することができる二重指向性単離株も見られ、ＣＣＲ５からＣＸＣＲ４指向性への切り替えにおいて、中間体を示し得る（Ｄｏｒａｎｚら（１９９６）Ｃｅｌｌ．８５：１１４９−１１５８）。
【０２１８】
別の実施形態において、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、ウイルス感染が関与する肝臓疾患を、治療、予防するか又はこの重症度を軽減するための方法が提供される。
【０２１９】
Ｃ型慢性肝炎ウイルス（ＨＣＶ）及びＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＣ）感染は、最終的に肝硬変となる炎症及び線維症を伴う。肝臓−侵潤性リンパ球（ＬＩＬ）におけるＣＸＣＲ４の発現及び機能を試験する研究から、慢性ＨＣＶ及びＨＢＶ感染中の、肝臓における免疫細胞の動員及び保持におけるＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４経路に対する重要な役割が明らかになった（Ｗａｌｄら（２００４）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．３４（４）：１１６４−１１７４）。
【０２２０】
高レベルのＣＸＣＲ４及びＴＧＦ−βが、ＨＣＶに感染した患者から得られた肝臓試料中で検出された（Ｍｉｔｒａら（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．１４：９１７−９２５）。インビトロで、ＴＧＦ−βは、ナイーブＴ細胞においてＣＸＣＲ４の発現を上方制御し、その移動を促進することが示されている。ＣＤ６９／ＴＧＦ−β／ＣＸＣＲ４経路は、肝臓における最近活性化されたリンパ球の保持に関与し得る（Ｗａｌｄら  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００４；３４（４）：１１６４−１１７４）。
【０２２１】
一般に異常な細胞増殖の疾患を治療するために、本化合物を使用することができるが、この疾患の例には、以下に限定されないが、下記で挙げるタイプの癌及び増殖性疾患が含まれる。異常細胞増殖、特に過剰増殖は、遺伝子突然変異、感染、毒物への曝露、自己免疫疾患及び良性もしくは悪性腫瘍誘発を含む非常に多様な因子の結果として起こり得る。
【０２２２】
細胞過剰増殖に関連する多くの皮膚疾患がある。例えば乾癬は、肥厚鱗屑によって覆われたプラークを特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因不明の表皮細胞の増殖亢進によって起こる。正常な皮膚では、細胞が基底層から上層の顆粒層に移動するために約５週間を要する。乾癬の場合、この時間はわずか６−９日であり、増殖細胞数の増加及び分裂する細胞の割合の増加が原因の一部である（Ｇ．Ｇｒｏｖｅ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１８：１１１、１９７９）。慢性湿疹にも、表皮の顕著な過剰増殖が関与する。皮膚細胞の過剰増殖が原因であるその他の疾患には、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常性天疱瘡、光線性角化症、基底細胞癌及び扁平上皮癌が含まれる。
【０２２３】
その他の増殖細胞疾患には、血管増殖性疾患、線維疾患、自己免疫疾患、移植片対宿主拒絶、腫瘍及び癌が含まれる。
【０２２４】
血管増殖性疾患には、血管形成及び血管性疾患が含まれる。血管組織での一連のプラーク発達における平滑筋細胞の増殖によって、例えば再狭窄、網膜症及びアテローム性動脈硬化が起こる。アテローム性動脈硬化の進行病変は、動脈壁の内皮及び平滑筋への損傷に対する過剰な炎症−増殖応答により起こる（Ｒｏｓｓ、Ｒ．Ｎａｔｕｒｅ、１９９３、３６２：８０１−８０９）。細胞移動及び細胞増殖の両方が、アテローム性動脈硬化病変の形成において重要な役割を果たす。
【０２２５】
線維疾患は、細胞外マトリックスの異常形成によるものであることが多い。線維障害の例には、肝硬変及びメサンギウム増殖細胞疾患が含まれる。肝硬変は、細胞外マトリックス構成成分の増加による肝臓瘢痕形成を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変などの疾患の原因となり得る。肝臓瘢痕を生じる細胞外マトリックスの増加は、肝炎などのウイルス感染によっても起こり得る。脂肪細胞は、肝硬変において大きな役割を果たすと思われる。
【０２２６】
メサンギウム疾患は、メサンギウム細胞の異常増殖によって生じる。メサンギウム過剰増殖細胞疾患には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症などの様々なヒト腎臓疾患が含まれる。
【０２２７】
増殖性要素がある別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは一般に、自己反応性Ｔ細胞の活性に関連し（例えば、Ｈａｒｒｉｓ、Ｅ．Ｄ．Ｊｒ．（１９９０）Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３２２：１２７７-１２８９）、コラーゲン及びＩｇＥに対して産生される自己抗体によって引き起こされると思われる自己免疫疾患と見なされる。
【０２２８】
異常細胞増殖性要素を含み得るその他の障害には、ベーチェット症候群、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、脈管炎、脂質性組織球増殖症、敗血症ショック及び炎症全般が含まれる。
【０２２９】
治療される原発腫瘍であり得るか、転移が抑制もしくは減少される部位であり得る増殖性疾患の例には、以下に限定されないが、結腸、腹部、骨、乳房、消化系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺（副腎、副甲状腺、下垂体、睾丸、卵巣、胸腺、甲状腺）、眼球、頭頸部、神経（中枢及び末梢）、リンパ系、骨盤、皮膚、軟組織、脾臓、胸郭及び尿生殖路にある新生物が含まれる。
【０２３０】
疾患の具体的なタイプには、小児急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、成人（原発）肝細胞癌、成人（原発）肝臓癌、成人急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人ホジキン病、成人ホジキンリンパ腫、成人リンパ性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、成人原発肝臓癌、成人軟組織肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍、肛門癌、星状細胞腫、胆管癌、膀胱癌、骨肉腫、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳癌、腎盂及び尿管の癌、中枢神経系（原発）リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、小児（原発）肝細胞癌、小児（原発）肝臓癌、小児急性リンパ芽球性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児脳幹グリオーマ、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星細胞腫、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、小児ホジキン病、小児ホジキンリンパ腫、小児視床下部及び視覚伝導路膠腫、小児リンパ芽球性白血病、小児髄芽細胞腫、小児非ホジキンリンパ腫、小児松果体部及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、小児原発性肝癌、小児横紋筋肉腫、小児軟組織肉腫、小児視覚伝導路及び視床下部膠腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、膵臓内分泌腺島細胞癌、子宮体癌、上衣腫、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫及び関連する腫瘍、外分泌膵臓癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、眼癌、女性乳癌、ゴーシェ病、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管腫瘍、胚細胞腫瘍、懐胎絨毛性腫瘍、有毛状細胞性白血病、頭頸部癌、肝細胞癌、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、高ガンマグロブリン血症、下咽頭癌、腸癌、眼内メラノーマ、島細胞癌、島細胞膵臓癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、口唇癌及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ増殖症、マクログロブリン血症、男性乳癌、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽細胞腫、メラノーマ、中皮腫、転移潜伏原発性頸部扁平上皮癌、転移原発性頸部扁平上皮癌、転移頸部扁平上皮癌、多発性硬化症、多発性骨髄腫／形質細胞腫、脊髄形成異常症候群、骨髄性白血病、骨髄球性白血病、骨髄増殖症、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、妊娠時非ホジキンリンパ腫、非メラノーマ皮膚癌、非小細胞肺癌、潜伏原発性転移性頸部扁平上皮癌、口腔咽頭癌、骨／悪性線維性肉腫、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、類タンパク血症、紫斑、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、サルコイドーシス肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、頸部扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍及び松果体部腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、移行性腎盂及び尿管癌、絨毛性腫瘍、尿管及び腎盂細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視覚伝導路及び視床下部膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍及び上記の臓器系にある何らかのその他の過剰増殖性疾患が含まれる。
【０２３１】
過形成性疾患には、以下に限定されないが、血管濾胞性縦隔リンパ節過形成、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症、異型メラニン細胞過形成、基底細胞過形成、良性巨大リンパ節過形成、セメント質過形成、先天性副腎過形成、先天性脂肪過形成、嚢胞性過形成、乳房の嚢胞性過形成、義歯性繊維症、腺管過形成、子宮内膜増殖症、線維筋過形成、限局性上皮過形成、歯肉過形成、炎症性線維性過形成、炎症性乳頭状過形成、血管内乳頭状内皮過形成、前立腺の結節性過形成、結節性再生性過形成、偽上皮腫性過形成、老人性脂腺過形成及び疣贅性肥厚；白血病（急性白血病（例えば、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（骨髄芽球、前骨髄球、骨髄単球性、単球性白血病及び赤白血病を含む。））及び慢性白血病（例えば、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病及び慢性リンパ球性白血病））、真性赤血球増加症、リンパ腫（例：ホジキン病及び非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病及び固形癌（以下に限定されないが、線維肉腫、粘液肉腫、フィポ肉腫（ｆｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎臓細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫などの肉腫及び癌を含む。）が含まれる。
【０２３２】
別の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）及び黄斑網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞が関与するその他の病的状態の、治療、予防又はその重症度を軽減する方法が提供される。
【０２３３】
ＣＸＣＲ４は、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）などの網膜に関与する眼球疾患において非常に重要な役割を果たす。網膜色素上皮は、光受容層に必須の栄養素に関する輸送及び貯蔵系の提供での光受容器外節の生理的再生において主要な役割を有する。網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞は、ＣＸＣＲ４受容体を主に発現する（Ｃｒａｎｅら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：４３７２−４２７８）。血液−網膜関門からのヒト網膜色素上皮細胞でのＣＸＣＲ４受容体発現により、間質細胞由来因子Ｉａに対して応答してケモカインが分泌され移動する（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００；１６５：４３７２−４２７８）。ＣＸＣＲ４  ｍＲＮＡ発現のレベルは、ＩＬ−１β又はＴＮＦαによる刺激で上昇する（Ｄｗｉｎｅｌｌら（１９９９）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１７：３５９−３６７）。ＲＰＥ細胞もＳＤＦ−１αに応答して移動するが、これにより、ＳＤＦ−１α／ＣＸＣＲ４相互作用が、血液−網膜関門のＲＰＥ部位での慢性炎症及び網膜下新血管形成の影響を調節し得ることが示唆される（Ｃｒａｎｅ  ＪＩ、Ｗａｌｌａｃｅ  ＣＡ、ＭｃＫｉｌｌｏｐ−Ｓｍｉｔｈ  Ｓ、Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒ  ＪＶ、ＣＸＣＲ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｒｅｔｉｎａ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎａｎｄ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆａｃｔｏｒ  １ａ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００；１６５：４３７２−４２７８）。
【０２３４】
加齢性黄斑変性は、黄斑ＲＰＥ細胞の原発性及び二次性損傷の両方を特徴とする。ＡＲＭＤの初期段階は、黄斑ドルーゼ及びＲＰＥの不規則な増殖及び萎縮を特徴とする。ＡＲＭＤの後期段階では、地図状ＲＰＥ萎縮、ＲＰＥ剥離及び破裂、脈絡膜血管新生及び線維血管性円板状瘢痕化を呈する。よくある第１の症状には、読書不能及び顔検出困難を生じる変視症及び／又は中心視力低下などが含まれる。ＡＲＭＤの後期段階では、中心スコモータ（ｓｃｏｍｏｔａ）が起こり、それが両眼に起こると極端に見えなくなる（Ｂｒｅｓｓｌｅｒ及びＢｒｅｓｓｌｅｒ（１９９５）Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １９９５；１０２：１２０６−１２１１）。
【０２３５】
別の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、炎症疾患状態、血管新生及び創傷治癒の治療、予防又はその重症度を軽減する方法が提供される。
【０２３６】
血管内皮細胞は多数のケモカイン受容体を発現し、ＣＸＣＲ４が特に顕著である（Ｇｕｐｔａら（１９９８）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７３：４２８２；Ｖｏｌｉｎら（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２４２：４６）。
【０２３７】
ＣＸＣＲ４特異的プライマーを用いるＲＴ−ＰＣＲに基づく方法によって、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４に対するｍＲＮＡが初代培養及び形質転換ＩＩ型肺胞上皮細胞（肺細胞）だけでなく、様々なその他の組織由来の多くの上皮細胞株でも発現されることが分かった（Ｍｕｒｄｏｃｈら（１９９８）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．９８（１）：３６−４１）。内皮細胞とは異なり、ＣＸＣＲ４は上皮細胞で発現される唯一のケモカイン受容体である。この受容体は、上皮の病理において機能的な役割を有し得る。ＣＸＣＲ４が炎症応答に関与するか否かについては現在もなお不明である。上皮で発現されるＣＸＣＲ４は、上皮細胞に対する直接効果により、食細胞の炎症部位への動員を促進し得る。ＣＸＣＲ４は、免疫応答内のその他の機能的役割も果たし、創傷治癒もしくは新血管形成にも関与し得る。ＣＸＣＲ４は、上皮に関与するいくつかの急性又は慢性炎症疾患状態の病態生理にも関与し得る（Ｍｕｒｄｏｃｈら（１９９９）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．９８（１）：３６−４１）。
【０２３８】
免疫系の細胞を感染部位に進めるために、免疫応答中に、ある種の炎症性ケモカインを誘導することができる。炎症性ケモカインは、主に、感染又は組織損傷の部位へ血液から、単球、好中球及びその他のエフェクター細胞を動員する、白血球に対する化学誘引物質として機能する。免疫応答を開始するか又は損傷の治癒を進めるために、ある種の炎症性ケモカインは、細胞を活性化する。ケモカインに対する反応には、膜タンパク質の発現、増殖及びエフェクター分子の分泌を増減させることが含まれる。
【０２３９】
特定の実施形態において、炎症性状態のリスクがあるか又はこれに罹患している宿主に本発明の化合物を投与することができる。ある実施形態において、炎症性疾患の治療又は予防のために、本化合物を投与する。ある種の実施形態において、炎症性疾患又は状態にはケモカインが介在する。
【０２４０】
一般に、炎症性疾患には、以下に限定されないが、呼吸器疾患（喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び嚢胞性線維症を含む。）；心血管関連疾患（アテローム性動脈硬化、血管形成術後の再狭窄、冠動脈疾患及び及びアンギナを含む。）；関節の炎症性疾患（リウマチ及び変形性関節症を含む。）；皮膚疾患（皮膚炎、湿疹様皮膚炎及び乾癬含む。）；移植後の遅発性及び慢性固形臓器拒絶；多発性硬化症；自己免疫状態（全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、リウマチ性多発性筋炎、側頭動脈炎、ベーチェット病、ギランバレー、ヴェーゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎を含む。）；炎症性ニューロパチー（炎症性多発性ニューロパチーを含む。）；脈管炎（チャーグ・ストラウス症候群、高安動脈炎を含む。）；脂肪組織の炎症性疾患；及び増殖性疾患（カポジ肉腫及び平滑筋細胞のその他の増殖性疾患を含む。）が含まれる。
【０２４１】
ある実施形態において、化合物、組成物及び、化合物を投与することを含む呼吸器疾患の治療の方法が提供されるが、この化合物は本明細書中に記載のとおりである。予防又は治療し得る呼吸器疾患には、気道の何れかの部位に影響を及ぼし得る呼吸器系の疾病又は疾患が含まれる。呼吸器疾患には、以下に限定されないが、風邪ウイルス、気管支炎、肺炎、結核、肺組織の炎症、枯草熱及びその他の呼吸器アレルギー、喘息、気管支炎、単純及び粘液膿性慢性気管支炎、詳細不明の慢性気管支炎（慢性気管支炎  ＮＯＳ、慢性気管炎及び慢性気管気管支炎を含む。）、肺気腫、その他の慢性閉塞性肺疾患、喘息、喘息重積状態及び気管支拡張症が含まれる。その他の呼吸器疾患には、アレルギー及び非アレルギー鼻炎ならびに気道及び肺の非悪性増殖性及び／又は炎症性疾患が含まれる。気道及び肺の非悪性増殖性及び／又は炎症性疾患とは、（１）肺胞炎（外因性アレルギー肺胞炎など）及び薬物毒性（例えば細胞毒性及び／又はアルキル化剤により引き起こされるものなど）；（２）脈管炎（ヴェーゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫症、肺毛細血管腫症及び特発性肺線維症など）、慢性好酸性肺炎、好酸球性肉芽腫及びサルコイドーシスの１以上を意味する。
【０２４２】
ある実施形態において、炎症関連の心血管系疾患に罹患している患者に本発明の化合物を投与する。心血管系の炎症性疾患には、アテローム性動脈硬化、血管形成術後の再狭窄、冠動脈疾患、アンギナ及びその他の心血管系疾患が含まれる。
【０２４３】
ある種の実施形態において、疾患は、リウマチ及び変形性関節症、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後の遅発性及び慢性固形臓器拒絶、湿疹様皮膚炎、カポジ肉腫又は多発性硬化症などの非心血管系炎症性疾患である。さらに別の実施形態において、単核白血球が介在する抗炎症状態を治療するために、本明細書中で開示される化合物を選択することができる。
【０２４４】
さらに、本発明は、前駆細胞及び／又は幹細胞の数を向上又は上昇させるために動物対象、特に家畜及びヒト対象を治療する方法に関する。前駆細胞及び／又は幹細胞を回収し、細胞移植において使用し得る。ある実施形態において、骨髄前駆細胞及び／又は幹細胞は、心筋修復のために移動性である。さらに、本発明は、本明細書中で開示される化合物を用いて、白血球細胞において欠陥がある（ＷＢＱ８カウント）又はＷＢＣレベルの上昇が有益である、動物対象、特に家畜及びヒト対象を治療する方法に関する。さらに、本発明は、開示される化合物を用いて、心臓組織の再生を必要とする対象において心臓組織の再生をもたらす方法に関する。
【０２４５】
本発明の化合物は、免疫抑制；受容体機能における先天的欠損又はその他の原因による免疫抑制；及び線虫などの（以下に限定されないが）蠕虫感染を含む寄生虫疾患などの感染疾患を引き起こす、化学療法、放射線療法、創傷治癒促進及び熱傷処置、自己免疫疾患のための治療又はその他の薬物療法（例えばコルチコステロイド療法）又は自己免疫疾患及び移植片／移植拒絶の治療で用いられる従来の薬剤の組み合わせを受容している個体などの免疫抑制に関連する疾患の治療に使用し得、そこで本発明は、対象における前駆細胞及び／又は幹細胞の増加が有用であるか、後の幹細胞移植のための前駆細胞及び／又は幹細胞の回収が有益である幅広い状態を標的とする。さらに、本発明の方法は、白血球数の低下を特徴とするか、前記ＷＢＣ数の上昇が有益である、幅広い状態を標的とする。
【０２４６】
「前駆細胞」という用語は、ある種の刺激に応答して、分化した造血細胞又は骨髄性細胞を形成し得る細胞を指す。前駆細胞の有無は、例えばＣＦＵ−ＧＭ（コロニー形成単位、顆粒球マクロファージ）；ＣＦＵ−ＧＥＭＭ（コロニー形成単位、多分化能）；ＢＦＵ−Ｅ（バースト形成単位、赤血球）；ＨＰＰ−ＣＦＣ（高増殖能コロニー形成細胞）；又は既知のプロトコールを用いた培養において得ることができる分化コロニーのその他のタイプを含む、様々なタイプのコロニー形成単位を試料中の細胞が形成する能力によって評価することができる。「幹」細胞は、前駆細胞の分化程度の低い形態である。通常、このような細胞はＣＤ３４について陽性である場合が多い。しかし、一部の幹細胞はこのマーカーを含有しない。一般に、ＣＤ３４＋細胞は血中での存在レベルは低いが、骨髄には多数存在する。
【０２４７】
本発明の化合物は、単独の有効成分として、式（Ｉ）−（Ｖ）の様々な化合物の混合物として、及び／又は、抗生物質、ビタミン、ハーブ抽出物、抗炎症薬、グルコース、解熱剤、鎮痛薬、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク質）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポエチン、増殖関連癌遺伝子又は化学療法などの治療上又は栄養上有用であるさらなる有効成分との混合物で、投与し得る。さらに、本発明の化合物は、抗生物質、ビタミン、ハーブ抽出物、抗炎症薬、グルコース、解熱剤、鎮痛薬など、治療上もしくは栄養上有用であるさらなる有効成分と混合して投与し得る。
【０２４８】
ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合は、アテローム性動脈硬化（Ａｂｉ−Ｙｏｕｎｅｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８６、１３１−１３８（２０００））、腎臓同種移植拒絶（Ｅｉｔｎｅｒら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６６、１５５１−１５５７（１９９８））、喘息及びアレルギー性気道炎症（Ｙｓｓｅｌら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ＡｌｌｅｒＤ；２８、１０４−１０９（１９９８）；Ｊ１７７７７７１ｍｏｌ．１６４、５９３５５９４３（２０００）；Ｇｏｎｚａｌｏら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５、４９９−５０８（２０００））、アルツハイマー病（Ｘｉａら、Ｊ．Ｎｕｅｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ  ５、３２−４１(１９９９)）及び関節炎（Ｎａｎｌｃｉら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４、５０１０−５０１４（２０００））の発症にも関与している。
【０２４９】
医薬組成物
ある実施形態において、式（Ｉ）−（Ｖ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物が提供される。ある種の実施形態において、少なくとも第２の活性化合物が組成物に含まれる。ある種の実施形態において、少なくとも第２の活性化合物を、第１の化合物と組み合わせて又は交互に投与する。ある実施形態において、第二の活性化合物は、化学療法剤、特に、原発腫瘍に対する活性薬剤であり得る。別の実施形態において、第二の活性化合物は、抗ウイルス剤、特にＨＩＶに対して活性である、特定の実施形態において、ＨＩＶ−１に対して活性である薬剤であり得る。
【０２５０】
本活性化合物の医薬組成物の有効量を投与することによって、ＣＸＣＲ４受容体が介在する疾患に罹患しているか又はそのリスクがあるヒトを含む宿主を治療することができる。具体的には、本活性化合物の医薬組成物の有効量を投与することによって、収縮、ＨＩＶ又は増殖性もしくは炎症性疾患に罹患しているか又はそのリスクがあるヒトを含む宿主を治療することができる。
【０２５１】
本化合物は、好都合に、以下に限定されないが、単位投与形態あたり有効成分７から３０００ｍｇ、好ましくは７０から１４００ｍｇを含有するものを含む、何れかの適切な単位投与形態で投与される。５０から１０００ｍｇの経口用量が通常は好都合である。理想的には、活性化合物のピーク血漿濃度が約１μＭから１００ｍＭ又は０．２から７００μＭ又は約１．０から１０μＭとなるように有効成分を投与すべきである。
【０２５２】
薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、失活及び排泄速度ならびに当業者にとって公知のその他の要素に依存する。改善すべき状態の重症度によって用量値が変動することに留意されたい。何らかの特定の対象において、具体的な投与法は、個々のニーズ及び組成物を投与又は投与管理する者の専門的判断に応じて時間経過に伴い調節すべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲又は実務を限定するものではないことをさらに理解されたい。有効成分は、１回で投与するか、又は時間間隔を変動させて相対的に少ない用量を多数回に分割して投与し得る。
【０２５３】
活性化合物の好ましい投与形態は経口投与である。経口組成物は通常、不活性希釈剤又は食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入するか又は打錠して錠剤とすることができる。経口治療投与のために、活性化合物を賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ又はカプセルの形態で用いることができる。医薬的に許容可能な結合剤及び／又はアジュバント物質を組成物の一部として含めることができる。
【０２５４】
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、下記の成分又は同様の性質の化合物の何れかを含有し得る：即ち、微結晶セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプン又は乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル又はコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；ショ糖又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジフレーバーなどの香味剤である。単位投与形態がカプセルである場合、これは上記のタイプの物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。さらに単位投与形態は、投与単位の物理的形状を変化させる様々なその他の物質、例えば糖、シェラック又はその他の腸溶剤のコーティングを含有し得る。
【０２５５】
エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、チューインガムなどの成分として本化合物を投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖及びある種の保存剤、色素及び着色料及び香味剤を含有し得る。
【０２５６】
本化合物又はその医薬的に許容可能なプロドラッグもしくは塩は、所望の作用を妨害しない、その他の活性物質又は抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤又は抗ウィルス化合物などの所望の作用を補う物質又はさらなる化学療法剤と混合することもできる。非経口、皮内、皮下又は局所適用に用いられる液剤又は懸濁液は、次の成分を含み得る：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤及び塩化ナトリウム又はブドウ糖などの等張性調整剤である。非経口製剤は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は反復投与バイアル中に封入し得る。
【０２５７】
好ましい実施形態において、活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む、徐放製剤などの、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体とともに調製される。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生体分解性で生体適合性のポリマーを使用し得る。このような製剤の調製のための方法は、当業者にとって明らかであろう。これらの物質は、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからも市販されている。静脈内投与する場合、好ましい担体は生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
【０２５８】
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を含む感染細胞を標的とするリポソームを含む。）も、医薬的に許容可能な担体として好ましい。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号（参照によってその全体を本明細書に組み込む。）に記載されるような、当業者にとって公知の方法に従って調製し得る。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン及びコレステロールなど）を無機溶媒中で溶解し、次にそれを蒸発させ、容器表面に乾燥脂質の薄層を残すことにより、調製することができる。次に、活性化合物又はその一リン酸、二リン酸及び／又は三リン酸誘導体の水溶液を容器に入れる。次にこの容器を手で回転させ、容器側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集物を分散させることにより、リポソーム懸濁液を形成させる。
【０２５９】
併用療法及び交互療法
ある実施形態において、本明細書中で記載の化合物は、別の活性化合物と併用投与又は交互投与される。
【０２６０】
ある実施形態において、この活性化合物は化学療法剤として用いられる化合物である。併用又は交互投与される化合物は、例えば下記のリストから選択することができる。
【０２６１】
【表２】
2009543802.tif 000052
2009543802.tif 000053
【０２６２】
ある実施形態において、別の活性薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与する。本化合物は、その他の活性薬剤と同時に投与することもできる。この場合、同じ製剤中又は別の製剤中で本化合物を投与することができる。これらの化合物を同じ方式で投与する必要はない。例えば、第２の活性薬剤を静脈内注射によって投与することができ、一方で本発明を経口投与し得る。別の実施形態において、別の実施形態において、少なくとも１つのその他の活性化合物と交互に本発明の化合物を投与する。別の実施形態において、例えば上記で挙げた薬剤などの活性薬剤での治療中に本発明の化合物を投与し、その他の活性化合物の投与停止後、本発明の化合物の投与を継続する。本化合物は、転移の発生率を低下させるために、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも４、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月又はそれ以上投与することができる。
【０２６３】
本発明の化合物は、別の活性化合物の投与終了前又は終了後に投与することができる。ある種の場合において、本化合物は、例えば原発腫瘍に対する一連の治療開始前に投与し得る。別の実施形態において、本化合物は、転移腫瘍の再発を減少させるために、一連の化学療法後に投与することができる。
【０２６４】
別の実施形態において、第二の活性化合物は、以下に限定されないが、ヌクレオシド又は非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、サイトカイン及びインターフェロンを含む、抗ＨＩＶ剤として使用される化合物である。併用又は交互投与される化合物は、非限定例として、次のリストから選択することができる：
【０２６５】
【表３】
2009543802.tif 000054
【０２６６】
さらなる活性薬剤には、ＧＷ５６３４（ＧＳＫ）、（＋）カラノイドＡ（Ｓａｒａｗａｋ  Ｍｅｄ．）、カプラビリン（Ａｇｏｕｒｏｎ）、ＭＩＶ−１５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｃｈｉｒｏｎ）、ＴＭＣ１２５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＲＯ０３３−４６４９（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ１１４（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、チプラナビル（Ｂ−Ｉ）、ＧＷ６４０３８５（ＧＳＫ／Ｖｅｒｔｅｘ）、エルブシタビン（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ  Ｐｈ．）、アロブジン（ＦＬＴ）（Ｂ−Ｉ）、ＭＩＶ−２１０（ＧＳＫ／Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ラシビル（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＳＰＤ７５４（Ｓｈｉｒｅ  Ｐｈａｒｍ．）、リバーセット（Ｒｅｖｅｒｓｅｔ）（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ．）、ＦＰ２１３９９（Ｆｕｊｉ  Ｐｈａｒｍ．）、ＡＭＤ０７０（ＡｎｏｒＭｅｄ）、ＧＷ８７３１４０（ＧＳＫ）、ＢＭＳ−４８８０４３（ＢＭＳ）、シェリングＣ／Ｄ（４１７６９０）、ＰＲＯ５４２（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ  Ｐｈａｒｍ）、ＴＡＫ−２２０（武田薬品）、ＴＮＸ−３５５（Ｔａｎｏｘ）、ＵＫ−４２７，８５７（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
【０２６７】
さらなる活性薬剤には、結合及び融合阻害剤（即ちＡＭＤ０７０、ＢＭＳ−４８８０４３、ＦＰ２１３９９、ＧＷ８７３１４０、ＰＲＯ５４２、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃ、ＳＣＨ４１７６９０、ＴＡＫ−２２０、ＴＮＸ−３５５及びＵＫ−４２７，８５７）；インテグラーゼ阻害剤；成熟阻害剤（即ちＰＡ４５７）；ジンクフィンガー阻害剤（即ちアゾジカルボンアミド（ＡＤＡ））；アンチセンス薬（即ちＥｎｚｏ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＨＧＴＶ４３、ＨｙｂｒｉｄｏｎによるＧＥＭ９２）；免疫刺激剤（即ちＨｅｍｉｓｐｈｅｒｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａによるアンプリゲン、Ｃｈｉｒｏｎ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＩＬ−２（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）、Ｂａｙｅｒ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＢａｙ５０−４７９８、Ｃｅｌ−Ｓｃｉ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるマルチカイン、ＩＲ１０３  ｃｏｍｂｏ）；ワクチン様治療剤（即ちＶｉｒｉｏｎｙｘによるＨＲＧ２１４、Ｄｅｒｍａ  ＶｉＲ、ＶＩＲ２０１（第Ｉ／ＩＩａ相））が含まれる。
【０２６８】
ある実施形態において、別の活性薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与する。本化合物は、その他の活性薬剤と同時に投与することもできる。この場合、同じ製剤中又は別の製剤中で本化合物を投与することができる。これらの化合物を同じ方式で投与する必要はない。例えば、静脈内注射により第二の活性薬剤を投与することができ、一方で本発明の化合物を経口投与し得る。別の実施形態において、少なくとも１つのその他の活性化合物と交互に本発明の化合物を投与する。別の実施形態において、例えば上記で挙げた薬剤などの活性薬剤での治療中に本発明の化合物を投与し、その他の活性化合物の投与停止後、本発明の化合物の投与を継続する。
【０２６９】
別の活性化合物の投与の停止前又は停止後に、本発明の化合物を投与することができる。ある一定の場合において、ウイルス感染又は例えばＨＩＶ感染に関連する二次的な疾患に対する一連の治療を開始する前に、本化合物を投与し得る。別の実施形態において、ウイルス感染の再発を減少させるための一連の治療の後に本化合物を投与することができる。
【０２７０】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストの同定のためのプロセス
別の実施形態において、可能性のある候補薬剤をスクリーニングするプロセスが提供される。このプロセスには、ＣＸＣＲ４受容体に結合した際に検出可能なシグナルを有する標識化ペプチドに基づくＣＸＣＲ４アンタゴニストを提供することと；試験試料を形成するために、ＣＸＣＲ４受容体を既知濃度の少なくとも１つの試験分子と接触させることと；試験試料をペプチドに基づくアンタゴニストと接触させることと；別個に、対照試料を形成するために、ペプチドに基づくアンタゴニストを、何れの試験分子も含まない試料に接触させることと；試験試料からのシグナルを対照シグナルからのシグナルと比較することと、が含まれる。具体的な下位の実施形態において、ペプチドに基づくアンタゴニストはＴＮ１４００３に由来するものである（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙに対するＰＣＴ公開第ＷＯ０４／０８７０６８号に記載）。さらなる下位の実施形態において、このアンタゴニストはビオチン分子で標識されており、ビオチン標識アンタゴニストがストレプトアビジン結合シグナル分子と接触した際にシグナルが誘発される。
【０２７１】
ＣＸＣＲ４アンタゴニスト及び受容体の結合によって誘発されるシグナルは、蛍光シグナルであり得る。ある実施形態において、例えば標識アンタゴニスト分子に結合する分子に結合した蛍光分子などの第２の補助分子が添加された際にシグナルが誘発される。ある実施形態において、このアンタゴニスト分子はビオチンで標識され、補助分子は蛍光標識されたストレプトアビジン分子である。
【０２７２】
このペプチドに基づくアンタゴニストは通常、受容体に対して高親和性である分子である。ある実施形態において、この分子は「Ｔ１４０」ペプチドアンタゴニスト由来である。具体的な実施形態において、アンタゴニストはＴＮ１４００３（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙに対するＰＣＴ公開第ＷＯ０４／０８７０６８号に記載）である。この受容体は通常、細胞株で発現される。このプロセスは、用量−反応曲線のように行うことができる。この実施形態において、様々な濃度の受容体とともに試験化合物を温置し、標識アンタゴニストの結合後に誘発されたシグナルを測定し、対照と比較し、互いに比較する。
【図面の簡単な説明】
【０２７３】
【図１】図１は、染色した細胞及びブロットの画像を示し、これにより、ＴＮ１４００３の特異性が示唆される。Ａ：ＣＸＣＲ４へのＴＮ１４００３の結合が、４００ｎｇ／ｍＬ  ＳＤＦ−１の予備温置によって阻止された。ビオチン標識対照ペプチド（ａ）又はビオチン標識ＴＮ１４００３（ｂ及びｃ）及びストレプトアビジン結合ローダミン（赤）を使用することにより、細胞を免疫染色した。ＳＤＦ−１とともに１０分間、細胞を予備温置し、次いで氷冷アセトンで固定した（ｃ）。Ｂ：ノーザンブロット分析及びウエスタンブロット分析の結果から、乳癌細胞株、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１及びＭＤＡ−ＭＢ−４３５からのＣＸＣＲ４の様々な発現レベルが示される。両者に対するローディング対照としてβ−アクチンを使用した。Ｃ：ビオチン化ＴＮ１４００３及びストレプトアビジン−結合Ｒ−ＰＥ（赤色）を用いることによる、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１及びＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞株からの細胞表面上のＣＸＣＲ４タンパク質の共焦点顕微鏡写真。サイトクスブルー（Ｃｙｔｏｘ  ｂｌｕｅ）により核を対照染色した。Ｄ：乳癌患者及び正常乳房組織でのパラフィン包埋組織切片でのビオチン化ＴＮ１４００３によるＣＸＣＲ４の代表的な免疫蛍光染色。
【図２】図２は、Ａｋｔのリン酸化を示すウエスタンブロットの画像である。ＳＤＦ−１  １００ｎｇ／ｍＬと３０分間、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を温置することにより、Ａｋｔのリン酸化を刺激した。この活性化は、ＴＮ１４００３又はＡＭＤ３１００により用量依存的に阻止される。
【図３】図３は染色細胞及びブロットの画像を示すが、これは、ＣＸＣＲ４  ｓｉＲＮＡを遺伝子移入されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の浸潤を示唆する。Ａ：マトリゲル浸潤アッセイでの、対照ｓｉＲＮＡ、ＳｉＲＮＡ１のみ又はｓｉＲＮＡ２のみを遺伝子移入したＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の浸潤のＨ＆Ｅ染色。ｓｉＲＮＡ１＋２、ＳｉＲＮＡ１及びｓｉＲＮＡ２を遺伝子移入したＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の浸潤性は、対照に対して、それぞれ１６％（Ｐ＜０．０００３）、３９％（Ｐ＜０．００１４）及び５１％（Ｐ＜０．００２６）である。Ｂ：ＶＥＧＦ、ＨＩＦ−１及びＣＤ４４  ｍＲＮＡレベル。ローディング対照としてアクチンを使用した。
【図４】図４は、細胞及び肺の画像、ならびにインビボでの乳癌転移の阻害におけるＣＸＣＲ４  ｓｉＲＮＡの効果のグラフを示す。Ａ：肺の写真及び各群からのある代表例のＨ＆Ｅ染色。Ｂ：対照群に対する、ｓｉＲＮＡ−処理群からのヒト細胞のみを認識するプライマーを用いたｈＨＰＲＴの平均のリアルタイムＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）。１：第２群；２：第２群；３：第３群；４：第４群。Ｃ：各処理群のヒトＣＸＣＲ４平均発現レベルの％は対照群の％に対するものである。
【図５】図５は、第１群（対照ｓｉＲＮＡ）及び第２群（ｓｉＲＮＡ１＋２）の動物のＦＤＧ−ＰＥＴの代表的画像を示すが、これにより、インビボでの乳癌転移の阻害におけるＣＸＣＲ４  ｓｉＲＮＡの効果が示唆される。Ａ：第１群（左の３匹のマウス）及び第２群（右の３匹のマウス）からの６匹の代表的マウスの最大強度予測。Ｂ：Ａでの同じ動物の肺領域からの冠状断面像。Ｃ：Ａでの同じ動物の肺領域からの横断面像。
【図６】図６は、ＨＲＥ活性のグラフである。このグラフは、ＨＲＥ−Ｌｕｃ  ＭＢ−２３１細胞においては通常酸素濃度でＨＲＥ活性がやや高く、これがＣＸＣＲ４  ｓｉＲＮＡ又はＨＩＦ−１  ｓｉＲＮＡの何れかにより抑制され得ることを示す。ＨＲＥ活性は低酸素濃度で２．５倍上昇し、これも、ＣＸＣＲ４  ｓｉＲＮＡ又はＨＩＦ−１  ｓｉＲＮＡの何れかにより抑制され得る
【図７】図７は、レポーターとしてビオチン標識ＴＮ１４００３を使用した、薬物スクリーニング法を示す細胞の画像を示す。
【図８】図８は、染色細胞の画像を示す。ＷＺＺＬ８１１Ｓの様々な濃度とともに予備温置した細胞からＣＸＣＲ４タンパク質を検出するために、ビオチン標識ＴＮ１４００３を使用した。この結果から、ＷＺＺＬ８１１ＳのＩＣ５０が１ｎＭ未満であることが分かる。
【図９】図９は、ＷＺＺＬ８１１Ｓの化学構造を示す。
【図１０】図１０は、マトリゲル浸潤及び細胞におけるＡｋｔリン酸化のグラフ及び代表的なブロットである。Ａ：ＷＺＺＬ８１１Ｓによる、ＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１が介在するインビトロでのＭＤＡ−ＭＢ−２３１の浸潤の阻害。ＴＮ１４００３又はＷＺＺＬ８１１Ｓの何れかの２ｎＭにより、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１のＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１介在性浸潤が阻止された。Ｂ：ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞をＳＤＦ−１  １００ｎｇ／ｍＬとともに３０分間温置することによってＡｋｔのリン酸化を刺激したが、このリン酸化は、用量依存的にＷＺＺＬ８１１Ｓにより阻止された。
【図１１】図１１は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の骨転移を示すマウスのＸ線像を示す。Ａ：ＦＤＧ−ＰＥＴ（左、体軸横断面；右、冠状断面）。Ｂ：Ｘ線マンモグラフィー。腫瘍細胞を脛骨内注入することによって動物異種移植片を作製した。
【図１２】図１２は、実施例７に記載のマウス動物のＦＤＧ−ＰＥＴ像を示す。
【図１３】図１３は、実施例８に記載のとおり行ったＨＰＬＣ分析のグラフである。
【図１４】図１４は、内皮毛細管形成アッセイの画像及びグラフを示す。Ａ）は、内皮細胞管形成の顕微鏡写真である。Ｂ）は、各治療群における管数のグラフである。
【図１５】図１５は、ＷＺＺＬ８１１Ｓ、ＷＺ４０又はＷＺ４１Ｓの指定量との温置後に測定したｐ２７レベルのグラフである。
【図１６】図１６は、ＷＺ４０の指定量との温置及びＳＨＩＶでの感染２、４又は５日後に測定したｐ２７のレベルである。
【図１７】図１７は、全身投与後、指定時間に測定したＷＺＺＬ８１１Ｓの量のグラフであり、これにより、ＷＺＺＬ８１１Ｓ及びＷＺ４０のインビボでの安定性が示される。Ａ）は、強制経口投与での４００ｍｇ／ｋｇ  化合物の投与後、指定時間でのＷＺＺＬ８１１Ｓレベルのグラフである。Ｂ）は、４００ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与後、１５、３０、６０及び９０分での、ＷＺ４０レベルのグラフである。
【実施例１】
【０２７４】
ペプチド系に基づくＣＸＣＲ４アンタゴニストであるＴＮ１４００３は、ＣＸＣＲ４に特異的な新規造影プローブである。
【０２７５】
最初に、ＴＮ１４００３がＣＸＣＲ４受容体上の予想ＳＤＦ−１結合部位に結合することを実証するための実験を行った。これらの試験において、ＳＤＦ−１α  ４００ｎｇ／ｍＬの非存在下（図１Ａ、Ｂ）又は存在下（図１Ａ、Ｃ）で、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を１０分間温置し、次に氷冷アセトンで固定した。ＳＤＦ−１αで１０分間前処理した細胞の膜及び細胞質ゾルの両方において、ビオチン標識ＴＮ１４００３の免疫蛍光は陰性であった（図１Ａ、Ｃ）。
【０２７６】
乳癌患者からの培養乳癌細胞及びパラフィン包埋組織の免疫蛍光染色と組み合わせて、ＣＸＣＲ４のプローブとしてのビオチン化ＴＮ１４００３の有用性を調べた。ＭＤＡ−ＭＢ−４３５と比較して、ノーザンブロット及びウェスタンブロットによって示されるように、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１では、ＣＸＣＲ４に対するｍＲＮＡ及びタンパク質が高レベルであった（図１Ｂ）。２種類の細胞型を染色するためにビオチン化ＴＮ１４００３を用いた場合、高ＣＸＣＲ４発現ＭＤＡ−ＭＤ−２３１細胞は明るく染色されたが（図１Ｃ左）、一方、低ＣＸＣＲ４発現ＭＤＡ−ＭＢ−４３５は暗く（図１Ｃ右）、これらの細胞における表面ＣＸＣＲ４の低発現と一致していた。
【０２７７】
癌患者のパラフィン包埋組織切片におけるビオチン化ＴＮ１４００３による免疫蛍光染色から、保存パラフィン包埋組織切片からの腫瘍細胞においてＣＸＣＲ４受容体を検出するためにＴＮ１４００３を用い得ることが示された（図１Ｄ）。Ｇｒａｄｙ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（Ａｔｌａｎｔａ  ＧＡ）のＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈに対してＡｖｏｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｂａｎｋにより提供された合計４１名の患者の組織を染色し、４例の正常乳房組織のうち０例、１２例のインシトゥの乳管癌（ＤＣＩＳ）のうち９例及び２５例のリンパ節陽性症例のうち２３例がＣＸＣＲ４に対して陽性であった。ＤＣＩＳと診断された多くの試料が、既にＣＸＣＲ４過剰発現を獲得していた（図１Ｄ）。
【実施例２】
【０２７８】
ＴＮ１４００３は、ＡＭＤ３１００より強力なＣＸＣＲ４関連シグナル伝達阻害剤である。
【０２７９】
ＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１相互作用は、Ｇαｉタンパク質（ＰＴＸ感受性）依存的にＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ及びＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／Ｅｒｋ経路を活性化する。Ａｋｔ及びＥｒｋ１／２シグナル伝達のリン酸化における、様々な濃度（０、０．０１、０．１、１、１０、１００、１０００ｎＭ）でのＴＮ１４００３又はＡＭＤ３１００の何れかによるＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１相互作用の遮断の影響を調べるために実験を行った。ＳＤＦ−１  １００ｎｇ／ｍＬとともに細胞を３０分間温置することにより、Ａｋｔが活性化された。ＴＮ１４００３のナノモル以下の濃度又は数ナノモルのＡＭＤ３１００の何れかによってＡｋｔ活性化が遮断された（図２）。ＴＮ１４００３のナノモル以下の濃度又は１００ｎＭ  ＡＭＤ３１００の存在下で、Ｅｒｋ１／２リン酸化が減弱した（データは示さない。）。しかし、ＳＤＦ−１によるＥｒｋ１／２リン酸化の向上は、Ａｋｔリン酸化の向上ほど顕著ではなかった。この結果は、ＣＸＣＲ４介在シグナル伝達の阻害において、ＴＮ１４００３がＡＭＤ３１００より強力であることを示す。ＳＤＦ−１、ＴＮ１４００３又はＡＭＤ３１００による細胞の処理は、ＣＸＣＲ４タンパク質レベルに影響しなかった。
【実施例３】
【０２８０】
ｓｉＲＮＡによるＣＸＣＲ４のノックダウンは、肺における転移を阻止する。
【０２８１】
哺乳動物細胞での標的遺伝子を沈黙させるＲＮＡ干渉技術が、遺伝子機能を研究するための強力な手段となってきた。ＣＸＣＲ４（Ｇｅｎｂａｎｋ委託番号ＮＭ＿００３４６７）の２つの異なるｓｉＲＮＡ二本鎖、ＳｉＲＮＡ１（センス、５’−ＵＡＡＡＡＵＣＵＵＣＣＵＧＣＣＣＡＣＣｄＴｄＴ−３’）及びｓｉＲＮＡ２（センス、５’−ＧＧＡＡＧＣＵＧＵＵＧＧＣＵＧＡＡＡＡｄＴｄＴ−３’）を設計し、Ｄｈａｒｍａｃｏｎ（Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＣＯ）から購入した。ＣＸＣＲ４  ｓｉＲＮＡと同じＧＣ含有率（４２％、Ｄ００１２０６−１０）の非特異的対照ｓｉＲＮＡ二本鎖をＤｈａｒｍａｃｏｎから購入した。
【０２８２】
ｓｉＲＮＡによってＣＸＣＲ４  ｍＲＮＡレベルを低下させることにより、マトリゲル侵襲アッセイによって測定した場合、ＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１介在侵襲が阻害された。マトリゲルを通過して移動するようにＣＸＣＲ４陽性乳癌細胞を引きつけるために、ＣＸＣＲ４リガンドであるＳＤＦ−１（４００ｎｇ／ｍＬ）を下側チャンバに添加した。ｓｉＲＮＡ１を遺伝子移入したＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の侵襲は、対照細胞の３９±４％に低下し、ＳｉＲＮＡ２では５１±８％であり、ＳｉＲＮＡ１＋２の両方ではわずか１６±６％であった（図３Ａ）。図３Ｂは、ＣＸＣＲ４の低下がＶＥＧＦ及びＣＤ４４のｍＲＮＡレベルに影響を及ぼし、ＨＩＦ−１αのｍＲＮＡレベルに影響を及ぼさないことを示す。
【０２８３】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞でのＣＸＣＲ４レベル低下によって実験動物モデルでの肺転移が阻止されるか否かを調べるために、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞にＣＸＣＲ４  ｓｉＲＮＡの様々な組み合わせを遺伝子移入し、雌ＳＣＩＤマウスに、腫瘍細胞注入後、それのみで（リポソームなし）尾静脈から週２回静脈内注射した（第２−４群）。腫瘍細胞注入から４５日後、対照群（第１群）の全ての動物で肺転移が発生した。対して、第２群では転移が発生したのは１匹のみであり、これらはかろうじて肉眼で見える程度のものであった。図４Ａにおける肺の代表的写真では、対照群における顕著な嚢胞性の肺微小転移が示された。一方、３つの処置群からの肺の３つの代表的写真では、肺転移は殆ど肉眼で認められない（特に第２群及び第３群）ことが明らかになった。第２群からの肺組織のＨ＆Ｅ染色では正常な肺の形態が示されたが、対照群からのもでは侵襲性腫瘍細胞が示された（図４Ａ）。
【０２８４】
そのマウスでの同等物と交差反応しないヒトハウスキーピング遺伝子ｈＨＰＲＴに対するプライマーを用いた半定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって、これらの結果をさらに確認した（図４Ｂ）。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ分析から、対照群でのＳＣＩＤの転移浸潤肺においてｈＨＰＲＴ  ｍＲＮＡの発現が高度であることが明らかになった。第２群及び第３群でのマウスの肺におけるヒトＨＲＰＴの発現レベルは、対照群のものより有意に低かった（図４Ｂ）。対照群マウス肺ではＣＸＣＲ４発現が高く、処置群マウスの肺ではＣＸＣＲ４発現はかなり低かった（図４Ｃ）。ＦＤＧを用いたマイクロＰＥＴ撮像を用いて、第１群及び第２群のマウスでの肺転移を検出した。図５は、代表的なＦＤＧ−ＰＥＴ画像を示しており、対照群で肺転移があり、第２群で肺転移が有意に少ないことが確認される。図５Ａは、第１群（対照）の３匹の代表的マウスから得られた最大強度投射（３次元）である。胸部領域は、ＳｉＲＮＡ１＋２処置群の何れのマウス（右）よりも、対照群の各マウス（左）の方が有意に明るい。ＦＤＧの分泌のために、膀胱では高ＦＤＧ取り込みも認めることができる。図５Ｂ及び５Ｃは、それぞれ選択された冠状断面画像及び体軸横断面画像である。図５の肺領域の最大標準化取り込み値（ＳＵＶｍａｘ）は、８．６、７．１、９．３、２．２、２．５及び２．１であった。まとめると、これらの画像は、ＦＤＧ取り込みが、ＳｉＲＮＡ１＋２処置群（右）より対照群（左）からの肺の方がはるかに高値であることを示しており、これはｓｉＲＮＡ１＋２処置群よりも対照群での肺転移が多いことと相関している。
【実施例４】
【０２８５】
ＣＸＣＲ４及びＨＩＦ−１αによるＶＥＧＦプロモーター調節
ＣＸＣＲ４レベルの低下がＨＩＦ−１αと比較してＶＥＧＦ転写に影響し得るか否かを調べるために、Ｖａｎ  Ｍｅｉｒ博士の研究室からの低酸素症レポーティングルシフェラーゼ／ＬａｃＺプラスミドをレポーター系として用いて、ＶＥＧＦプロモーター活性の低酸素症応答要素（ＨＲＥ）を検出した（Ｐｏｓｔ、Ｄ．Ｅ．及びＶａｎ  Ｍｅｉｒ、Ｅ．Ｇ．（２００１）Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ８：１８０１−１８０７）。ＨＩＦ−１α  ｓｉＲＮＡの配列は、５’−ＵＵＣＡＡＧＵＵＧＧＡＡＵＵＧＧＵＡＧｄＴｄＴ−３’であった。このプラスミドを安定的に遺伝子移入したＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を用いて、プール細胞クローンを作製した（ＨＲＥ−Ｌｕｃ  ＭＢ−２３１と呼ぶ。）。予想外に、通常酸素状態でのＨＲＥ活性は、通常酸素状態でＣＸＣＲ４レベルが高い（図６左）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞でやや高く、これはＣＸＣＲ４及びＨＩＦ−１レベルが低いその他の細胞株（ＬＮ２２９、Ｕ８７、９Ｌ及びＭＤＡ−ＭＢ−４３５）では観察されなかった。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるこのやや高いＨＲＥ活性は、ＣＸＣＲ４  ｓｉＲＮＡ又はＨＩＦ−１α  ｓｉＲＮＡによって抑制された。ＨＲＥ活性は、ＣＸＣＲ４  ｓｉＲＮＡ及びＨＩＦ−１α  ｓｉＲＮＡの併用療法を４８時間行うことにより顕著に低下した。予想した通り、ＨＲＥ活性は低酸素処置（窒素中１％酸素及び５％ＣＯ２）によって２．５倍上昇した。この高ＨＲＥ活性もやはり、ＣＸＣＲ４又はＨＩＦ−１αに対するｓｉＲＮＡによって抑制された（図６右）。
【実施例５】
【０２８６】
ビオチン標識ＴＮ１４００３（ペプチドに基づく。）を用いた競合アッセイによる新規抗ＣＸＣＲ４小分子のスクリーニング
ＣＸＣＲ４のロドプシンに基づく相同モデルの分子力学シミュレーションから、ＡＭＤ３１００は、２個のアスパラギン酸によるＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１結合と相互作用するので、弱い部分的アゴニストであり、ペプチドに基づくＣＸＣＲ４アンタゴニストであるＴ１４０（ＴＮ１４００３と同様）は、細胞外ドメイン及び細胞表面の近位にある疎水性コアの領域でＣＸＣＲ４のＳＤＦ−１結合部位に強く結合することが分かった（Ｔｒｅｎｔら（２００３）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：４７１３６−４７１４４）。分子フレームワークを通じて複数窒素を有する（しかし、構造的にＡＭＤ３１００とは異なる。）化合物のライブラリを作製するためにこの構造情報を用いた。
【０２８７】
ストレプトアビジン結合ローダミンとともにビオチン標識ＴＮ１４００３を用いることにより、腫瘍細胞のＣＸＣＲ４のＳＤＦ−１結合部位へのこれら化学物質の結合効率の測定が可能となり、ＡＭＤ３１００−ＳＤＦ−１相互作用とそれを比較した（図７）。リガンド結合部位に対して高い親和性を有する化合物とともに温置した細胞は青色の核染色のみを示し、一方、低親和性である化合物では、ＣＸＣＲ４による赤色（ローダミン）及び青色核染色の両方を示した。ＡＭＤ３１００の様々な濃度とともに細胞を予備温置した。その結果から、ビオチン標識ＴＮ１４００３に対して競合するために、ＡＭＤ３１００については１０μＭ濃度が必要であることが分かった。一方、候補化合物の中には、非常に低濃度でＴＮ１４００３と同程度に強力であるものがあった。従って、効力及び細胞に対する低毒性に基づくその治療可能性を調べるために、これら化合物のうちの１つであるＷＺＺＬ８１１Ｓを選択した（図９）。図８は、ナノモル濃度での腫瘍細胞でのＣＸＣＲ４のリガンド結合部位（ＴＮ１４００３結合部位とほぼ同じ）に対するＷＺＺＬ８１１Ｓの結合親和性を示す。ＷＺＺＬ８１１Ｓは、１００μＭ（試験中最高濃度）でもＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の細胞生存性を低下させなかった。
【実施例６】
【０２８８】
ＷＺＺＬ８１１Ｓは、ＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１介在マトリゲル侵襲及びＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１介在Ａｋｔ活性化を阻害する。
【０２８９】
ＷＺＺＬ８１１ＳがＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１介在侵襲を阻害し得るか否かを調べるために、マトリゲル侵襲アッセイにおいてＷＺＺＬ８１１Ｓを試験した。図１０Ａに示されるように、ＷＺＺＬ８１１Ｓは、同じ濃度（２ｎＭ）でのＳＤＦ−１誘発侵襲の阻止において、ＴＮ１４００３と同等の効力を有していた。図１０Ｂは、ＷＺＺＬ８１１Ｓが用量依存的にＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４誘発Ａｋｔリン酸化を阻止したことを示す。
【実施例７】
【０２９０】
動物モデル
尾静脈を通じてＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を注射することにより、転移に対する実験動物モデルを開発した。９０％を上回る動物で、４５日以内に肺転移が生じた。腫瘍細胞を脛骨内注射することにより、別の転移実験動物モデルを作製した。動物の約５０％で４５日以内に骨転移が生じた。ＦＤＧ−ＰＥＴから、肺転移（図５）及び骨転移（図１１）が発明者らのＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞から生じたことが明確に示される。
【０２９１】
ＣＸＣＲ４を介して調節される頭頸部癌転移に関する実験動物モデルを作製するために、尾静脈を通じて転移性６８６ＬＮ細胞を静脈内注射した。３０日後、これらの転移性細胞は、対照群（ビヒクル処置）では肺、肝臓及び骨髄に転移したが、一方、非侵襲性［１８Ｆ］−フルオロデオキシグルコース陽電子放出型断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）によって測定した、ペプチドに基づくＣＸＣＲ４アンタゴニストＴＮ１４００３（２０ｍｇ／マウス／週２回）ではいずれの臓器にも転移しなかった（図１２）。各パネルは６匹のマウスのＦＤＧ−ＰＥＴ画像を示しており、緑色の矢印で大きな肺転移を示す（膀胱は、排泄のために高ＦＤＧ取り込みを示しており、腫瘍とは無関係である。）。これらの３Ｄ投射画像は、肺転移をよく示している（対照群のマウスの横断面画像において、骨転移及び肝臓転移が認められた。データは示さない。）。小分子抗ＣＸＣＲ４化合物ＷＺＺＬ８１１Ｓ（２０ｍｇ／マウス／週２回）の効力はＴＮ１４００３の８０％であったが、これは、恐らく化合物の半減期が短いためである。
【実施例８】
【０２９２】
新規抗ＨＩＦ１α化合物の薬物動態
新規抗ＨＩＦ−１α小分子の薬物動態試験を行った。低酸素レポーティングプラスミド（上記）を遺伝子移入した神経膠腫細胞の安定に組み込まれた低酸素レポーター系を利用した。１００００個の化合物の天然産物様の小分子ライブラリをスクリーニングし、「ベストヒット」を同定した。血漿及びその他の生体試料中のＫＣＮ−１を定量的に検出するために、ＨＰＬＣ法を開発した。薬物動態試験のために、ＫＣＮ−１（１００ｍｇ／ｋｇ）をＤＭＳＯ中で溶解し、マウスに静脈内投与した。血漿試料を所定の時間点で採取し（０．２５、０．５、１、２、４及び８時間）、ＫＣＮ−１レベルをＨＰＬＣにより定量した。ＨＰＬＣ系は、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ勾配ポンプ、Ｐｒｏｓｔａｒ自動サンプリング装置及びＰｒｏｓｔａｒフォトダイオードアレイ検出器からなるものであった。カラムは、Ｌｕｎａ  ５μＣ１８カラム（４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）であった。ＫＣＮ１及び内部標準の保持時間は、それぞれ８．７分及び１７．７分であった（図１３）。２時間にわたり化合物を全身投与した後、ＷＺＺＬ８１１Ｓ及びＷＺ４０のインビボでの安定性を測定した（図１７）。
【実施例９】
【０２９３】
内皮毛細管形成アッセイ
内皮細胞の増殖及び管形成を分析することにより、試験化合物の抗血管形成効果を測定した。マトリゲルで予備コーティングし、１８時間温置した、マトリゲルコーティング２４ウェルプレートを用いて、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）による毛細管形成におけるＳＤＦ−１（１００ｎｇ／ｍＬ）の血管形成効果をインビトロで調べた。１００ｎＭのＴＮ１４００３（ペプチドに基づくＣＸＣＲ４アンタゴニスト）又はＷＺＺＬ８１１Ｓ処理の何れかによって、ＳＤＦ−１の血管形成効果が阻害された（図１４ａ、グラフ図１４ｂ）。図１４Ｂは、対照（ＮＣ）に対して正規化された内皮細胞管数のグラフ解析を示す。
【実施例１０】
【０２９４】
ＨＩＶのモデルにおける効力
ＳＨＩＶ感染細胞を用いたｐ２７抗原捕捉によって、モデル細胞でのＨＩＶ感染に対する試験化合物の効果を分析した。０、０．１、１、１０又は１００ｎＭの薬剤とともに細胞を温置し、その後ＳＨＩＶに感染させた。ｐ２７抗原のレベルを分析することにより、感染後にウイルス力価を測定した。ＷＺ４０、ＷＺＺＬ８１１Ｓ及びＷＺ４１とともに温置した場合の結果を図１５及び１６で示す。試験化合物は、調べた全濃度でＳＨＩＶ感染を阻害した。その阻害は第２日に測定可能であり、５日間温置まで継続した。
【実施例１１】
【０２９５】
ＨＩＶ株に対する試験化合物の活性
Ｔ−指向性ＨＩＶの細胞侵入を阻害する能力について、選択した一連の化合物を試験する。Ｍｏｎｏｇｒａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．における契約に基づき、十分に確立されたそのＰｈｅｎｏｓｃｒｅｅｎＴＭアッセイを使用して、この阻害に対するアッセイを行う。簡潔に述べると、関心のあるＨＩＶ株にルシフェラーゼ指標遺伝子でタグ付加し、適切な試験ベクターを作製する。遺伝子移入を通じてこの試験ベクターを増幅し、得られたウイルスを標的宿主細胞存在下で温置するが、この場合、細胞内蛍光活性が感染の目安となる。一連の試験薬物濃度の存在下で、増幅ウイルスを標的宿主細胞に曝露し、侵入阻害の目安となるＩＣ５０を求める。多数の医薬企業と共同で使用する新規薬物アッセイとして、この試験の変法をさらに再び適用し、特異的なケモカインを標的とする新規侵入阻害剤の有効性を試験する。これは、Ｔ−指向性、Ｍ−指向性及び二重指向性ウイルスに対する活性を検出するために使用することができ、Ｍｏｎｏｇｒａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓは、発明者らのＣＸＣＲ４アンタゴニストの一連の適用性を最終的に評価するための、１０，０００を超える様々なウイルス株の大規模バンクを有する。多くのウイルス株における有効性を証明するために、ある一定の化合物を試験する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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