(57)【要約】  本発明は、高光学純度のキラルカルベジロールの効率的製造方法に関する。本発明によれば、Ｎ−保護化された２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミンとキラルグリシドール誘導体との反応によって製造された化学式２のキラルオキサゾリジン−２−オンまたはオキサゾリジン−２−チオン化合物が、キラルカルベジロールの製造に核心中間体として用いられる。具体的に、本発明に係るキラルカルベジロールの製造方法は、ａ）化学式２の化合物をハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬と反応させ、化学式２の化合物に存在するヒドロキシ基を活性化させた後、９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールとの求核置換反応によって化学式７の化合物を得る工程と、ｂ）得られた化学式７の化合物を無機塩基の存在下で脱保護化反応させ、目的のキラルカルベジロールを製造する工程とを含んでなる。本発明に係る方法は、反応条件が穏やかであり、特別な精製過程が要求されず、光学純度の低下が発生しない。よって、本発明に係る方法は、簡単且つ効率的に高光学純度のキラルカルベジロールを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）化学式２の化合物をハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬と反応させ、前記化学式２の化合物に存在するヒドロキシ基を活性化させた後、９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールとの求核置換反応に適用させて化学式７の化合物を得る工程と、ｂ）得られた化学式７の化合物を脱保護化反応させて、目的する化学式１のキラルカルベジロールを製造する工程とを含んでなる、高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
【化１】
2009527547.tif 000013
化学式１
【化２】
2009527547.tif 000014
化学式２
【化３】
2009527547.tif 000015
化学式７
（式中、＊はキラル中心を示し、Ｘは酸素または硫黄を示す。）
【請求項２】
前記化学式２の化合物は、化学式４のアミン化合物を化学式５のキラルグリシドールと反応させた後、ヒドロキシ保護基を脱保護することにより得られることを特徴とする、請求項１に記載の高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
【化４】
2009527547.tif 000016
化学式４
【化５】
2009527547.tif 000017
化学式５
（式中、＊はキラル中心を示し、Ｘは酸素または硫黄を示し、Ｙは脱離基を示し、Ｒ１はヒドロキシ保護基を示す。）
【請求項３】
前記ハロゲン化剤は、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、三臭化リンおよび三塩化リンよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
【請求項４】
前記スルホン剤は、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニルおよび塩化ニトロベンゼンスルホニルよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
【請求項５】
前記工程ｂ）の脱保護化反応は無機塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項１に記載の高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
【請求項６】
化学式４のアミン化合物を化学式５のキラルグリシドールと反応させ、化学式４のアミン化合物による化学式５のキラルグリシドールの開環およびそれに続く分子内環化を介して、化学式６の化合物を得る工程と、
得られた化学式６の化合物のヒドロキシ保護基を脱保護化して化学式２の化合物を製造する工程と、
化学式２の化合物をハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬と反応させ、化学式２の化合物に存在するヒドロキシ基を活性化させた後、９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールとの求核置換反応によって化学式７の化合物を製造する工程と、
得られた化学式７の化合物を無機塩基の存在下で脱保護化反応させ、目的する化学式１のキラルカルベジロールを製造する工程とを含んでなる、高光学純度のキラルカルベジロールの製造方法。
【化６】
2009527547.tif 000018
化学式１
【化７】
2009527547.tif 000019
化学式２
【化８】
2009527547.tif 000020
化学式４
【化９】
2009527547.tif 000021
化学式５
【化１０】
2009527547.tif 000022
化学式７
（式中、＊はキラル中心を示し、Ｘは酸素または硫黄を示し、Ｙは脱離基を示し、Ｒ１はヒドロキシ保護基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルベジロールの製造方法に関する。より具体的に、本発明は、キラルカルベジロールの効率的製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近開発または市販される医薬品は大部分がキラル医薬品である。これは、従来のラセミ医薬品が副作用現象または薬効の効能低下を示すことに起因する。よって、薬物の安全性および薬効の増大のために、純粋な立体異性体からなる高光学純度のキラル医薬品の開発に努める。このようなキラル医薬品の場合において、効能と安全性を確保するためには、高い化学純度だけでなく、高い光学純度を持たなければならない。
【０００３】
カルベジロール（ＩＵＰＡＣ ＮＡＭＥ：１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）は、下記化学式１を有する化合物である。
【０００４】
【化１】
2009527547.tif 000002
化学式１
式中、＊はキラル中心を示す。
【０００５】
前記化学式１に示すように、カルベジロールは、一つのキラル中心を持っており、（Ｒ）−異性体または（Ｓ）−異性体の形で存在する。この際、α１−アドレナリン受容体（α１−adrenoreceptor）の遮断活性（blocker）として、（Ｒ）−異性体と（Ｓ）−異性体はほぼ同等の活性を示す。これに対し、β１−アドレナリン受容体のブロッカーとして、（Ｓ）−異性体が（Ｒ）−異性体に比べて著しく優れた効果を示す［ヨーロッパ特許第０１２７０９９号; Chirality 1989, 1, 265; J. Pharm. Exp. Ther., 1992, 263, 92; Clin. Pharmacokin., 1994, 26, 335; Cardiovasc. Res., 1994, 28, 400; J. of Chromatography B. 1996, 682, 349］。また、カルベジロールは、抗酸化剤(antioxidant)、抗炎症剤(anti-inflammatory)、抗アポトーシス因子(anti-apoptotic)剤として現在用いられている［The American Journal of Cardiology, 2004, 93(9A), 3B］。このような理由によって、高光学純度のキラルカルベジロールを経済的且つ効果的に製造することが可能な方法に関する研究は、前記化合物を含む多様な医薬品の開発において非常に重要な課題である。
【０００６】
従来のキラルカルベジロールの製造方法は、下記反応式１に示されているとおりである。
【０００７】
【化２】
2009527547.tif 000003
反応式１
式中、Ｒは水素またはベンジルを示す。
【０００８】
前記反応式１に示すように、化学式３（反応式において「（３）」として示す）のキラルエポキシカルバゾール化合物を出発物質として化学式４のエチルアミン化合物と開環反応を行うことにより、目的のカルベジロールを製造する技術が報告されている［Ｒ＝水素、米国特許第４，５０３，０６７号および米国特許第４，６９７，０２２号］。ところが、前述したキラルカルベジロールの製造方法は、精製過程で除去し難い非常に難しいビス置換副産物を生成する。これは、特別な精製工程が要求され、高純度のカルベジロールを製造することを妨げる。しかも、前記副産物を除去するための精製過程で、目的のカルベジロールの損失が発生する。これはカルベジロールの収率を相当減少させる。
【０００９】
前記方法の欠点であるビス置換副産物(bis-substituted side product)の生成を抑制し、カルベジロールの製造収率を増加させるための多様な研究が試みられた。前記反応式１において、Ｎ−ベンジル化された化学式４（反応式において「（４）」として示す）の化合物（Ｒ＝ベンジル）を用いて化学式３のキラルエポキシ化合物と開環反応を行うことにより、ビス置換副産物の生成を抑制する製造方法が報告された［Ｒ＝ベンジル、欧州特許第９１８，０５５号］。前記製造方法の場合、ビス置換副産物の生成は抑制されたが、保護基であるベンジル基を脱保護化するために高価のパラジウム触媒を使用しなければならないという欠点がある。
【００１０】
他の方法としては、前記反応式１において化学式４のエチルアミン化合物を化学式３に比べて過量で使用することにより、ビス置換副産物の生成を抑制しようとした［Ｒ＝水素、ＷＯ０２／００２１６号］。前記製造方法の場合、ビス置換副産物の生成量が多少減少したが、依然として少量のビス置換副産物が生成し、精製が困難になるという問題が残る。しかも、高価のアミン化合物を過量で使用しなければならないため、製造コストに対する競争力が低下するという欠点がある。
【００１１】
ひいては、カルベジロールの製造に用いられる化学式４のエチルアミン化合物或いはそのベンジル置換された化合物は、空気または光に暴露されると分解してしまう。したがって、前記化学式４の化合物は、商業的量産が難しかった。このような欠点を克服するために、化学式４のエチルアミン（Ｒ＝Ｈ）の酸付加塩を用いて同化合物の安定化を図り、前記酸付加塩を化学式３の化合物との開環反応に適用させようとする試みが行われた［ＷＯ２００４／０４１７８３号］。前記製造方法の場合、商業的量産に適した製造工程であるが、依然としてビス置換副産物が生成されており、また、過量のアミン化合物を使用しなければならないという欠点がある。
【００１２】
前述したようにビス置換副産物の生成を回避するために、多様な製造方法の開発が試みられた。
【００１３】
まず、化学式４のアミン基にベンジル基とクロロプロパノニル基を導入した後、これを化学式３のエポキシカルバゾール化合物との開環反応を適用させ、得られた生成物を還元反応および脱ベンジル化反応に適用させてカルベジロールを製造する方法が報告されている（韓国特許出願公開第２００５−０００３７６４号）。ところが、前記製造方法は、製造経路で例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムなどの強力な還元剤を使用しなければならず、脱ベンジル化反応のためにパラジウムなどの高価の触媒を使用しなければならないという欠点がある。
【００１４】
別の製造方法としては、化学式４のアミン化合物にカーボネート化合物を反応させ、２つの脱離基を持つカルバメート化合物を製造し、これを環化反応によって中間体としてのオキサゾリジノン化合物を製造し、カルベジロールの合成のために、これを出発物質として使用する方法が報告されている［欧州特許第１，２８２，６０１号、欧州特許第１，３６７，０５２号］。前記の製造方法は、中間体としてのオキサゾリジノン化合物と９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールとをアルキル化反応させた後、脱保護化反応を行って目的のカルベジロールを製造する。
【００１５】
前述した２つの製造方法は、ビス置換副産物の生成を効果的に抑制することが可能な方法であるが、製造経路上、キラルカルベジロールの製造方法としては適さない。
【００１６】
【特許文献１】ヨーロッパ特許第０１２７０９９号
【非特許文献１】Chirality 1989, 1, 265
【非特許文献２】J. Pharm. Exp. Ther., 1992, 263, 92
【非特許文献３】Clin. Pharmacokin., 1994, 26, 335
【非特許文献４】Cardiovasc. Res., 1994, 28, 400
【非特許文献５】J. of Chromatography B. 1996, 682, 349
【非特許文献６】The American Journal of Cardiology, 2004, 93(9A), 3B
【特許文献２】米国特許第４，５０３，０６７号
【特許文献３】米国特許第４，６９７，０２２号
【特許文献４】欧州特許第９１８，０５５号
【特許文献５】国際公開第０２／００２１６号
【特許文献６】国際公開第２００４／０４１７８３号
【特許文献７】韓国特許出願公開第２００５−０００３７６４号
【特許文献８】欧州特許第１，２８２，６０１号
【特許文献９】欧州特許第１，３６７，０５２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
以上で言及したように、高光学純度のキラルカルベジロールを製造するための従来の技術の場合、商業的量産への適用において改善されなければならない多くの問題点を抱えている。よって、高光学純度のキラルカルベジロールを効果的に製造する方法に関する研究が切実に要求されている状況である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、上述した従来の技術の問題点を解決するために鋭意研究した結果、前記化学式１で表わされる高光学純度のキラルカルベジロールの効果的な量産のためには高光学純度の核心中間体の効果的な製造、およびこれからキラルカルベジロールの効果的な化学的合成工程の開発が重要な鍵になることを把握した。
【００１９】
本願発明者らが鋭意研究したところ、以下に示す化学式２で表わされるキラルオキサゾリジノンを核心中間体として用いたキラルカルベジロールの製造方法を提供する。前記中間体は、商業的に容易に得ることが可能な高光学純度のキラルグリシドール誘導体とＮ−保護化された２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミンから効果的に製造できる。
【００２０】
【化３】
2009527547.tif 000004
化学式２
式中、＊はキラル中心を示し、Ｘは酸素または硫黄を示す。
【００２１】
化学式２を有するキラルオキサゾリノン化合物からのキラルカルベジロールの製造は、ａ）化学式２の化合物をハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬と反応させて、前記化学式２の化合物に存在するヒドロキシ基を活性化させた後、９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールとの求核置換反応に適用させて化学式７（以下、反応式２において「（７）」と示す）の化合物を得、ｂ）得られた化学式７の化合物を無機塩基の存在下に脱保護化させ、目的のキラルカルベジロールを製造することにより成し遂げられる。
【００２２】
より具体的に、本発明に係るキラルカルベジロールの製造方法は、化学式４のアミン化合物と化学式５のキラルグリシドールとの開環反応、およびそれに続く分子内環化反応と脱保護化反応によって化学式２の核心中間体化合物を製造し、これから高光学純度のキラルカルベジロールを製造することを特徴とする。この際、導入された化学式４のアミン化合物は、開環反応の際にビス置換化合物の生成を効果的に防止するうえ、分子内環化反応によってオキサゾリジン−２−オンまたはオキサゾリジン−２−チオン化合物を形成する。得られた化学式２の化合物は、ハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬(Mitsunobu reagent)によって、化学式２の化合物に存在するヒドロキシ基が活性化され、これが９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールと反応して化学式７の化合物（５−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシメチル）−３−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−オキサゾリジン−２−オンまたは５−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシメチル）−３−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−オキサゾリジン−２−チオン）を生成する。化学式７の化合物は、無機塩基によってオキサゾリジン−２−オンまたはオキサゾリジン−２−チオン環を開放させて、化学式１のキラルカルベジロールを提供する。
【００２３】
本発明に係る方法は、商業的生産の際に工程上安全であり、量産が容易であるうえ、純度が高いキラルカルベジロールを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、キラルカルベジロールの効率的製造方法に関するもので、ａ）化学式２の化合物をハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬と反応させて、前記化学式２の化合物に存在するヒドロキシ基を活性化させた後、化学式８（反応式２において「（８）」と示す）の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールとの求核置換反応に適用させて化学式７の化合物を得る段階、ｂ）得られた化学式７の化合物を無機塩基の存在下に脱保護化反応に適用させ、目的のキラルカルベジロールを提供する段階とを含んでなる。前記方法は、下記反応式２にまとめられている。
【００２５】
【化４】
2009527547.tif 000005
反応式２
式中、＊はキラル中心を示し、Ｘは酸素または硫黄を示す。
【００２６】
前記反応式２に示すように、本発明は、キラル核心中間体化合物として、化学式２で表わされる窒素基に２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル基が置換されたキラルオキサゾリジン−２−オンまたはオキサゾリジン−２−チオン化合物を使用する。
【００２７】
前記核心中間体化合物は、化学式４のアミン化合物による化学式５のキラルグリシドール化合物の開環反応および分子内環化反応によって化学式６の化合物を製造し、化合物６のヒドロキシ脱保護化によって得られる。
【００２８】
化学式２のキラル核心中間体化合物を製造するための化学式４のアミン化合物の具体例は、次のとおりである。
【００２９】
【化５】
2009527547.tif 000006
化学式４
式中、Ｘは酸素または硫黄を示し、Ｙは脱離基を示す。
【００３０】
前記化学式４の化合物は、１次アミンと公知の製造方法によって効果的に製造できる。すなわち、Ｘが酸素原子からなる場合、相応するアミン化合物と通常のカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸ハロゲン化合物、無水カルボン酸およびギ酸ハローなどと反応して効果的に製造できる。
【００３１】
また、Ｘが硫黄原子からなる場合、アミン化合物とハローチオカルボキシエステルを塩基条件の下で反応させて製造し［J. Chem. Soc. C., 1969, 2631; Chem. Ber. 1971, 104, 3146]、或いはこれに相応するイソチオシアネート化合物を用いて製造できる［Chem. Ber. 1914, 47, 1255; J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 6008; J. Chem. Eng. Data, 1980, 25, 176］。脱離基Ｙの好ましい例は、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、アリールオキシ基、Ｃ７〜Ｃ１４-アルキルアリールオキシ基などを挙げることができる。
【００３２】
化学式２のキラル核心中間体化合物を製造するための化学式５のキラルグリシドールおよびその誘導体の好ましい例は、下記のとおりである。
【００３３】
【化６】
2009527547.tif 000007
化学式５
【００３４】
前記化学式５において、＊はキラル中心を示し、Ｒ１はヒドロキシ保護基を示す。Ｒ１の好ましい例としては、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０-アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルオキシカルボニル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ３〜Ｃ-１０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロ環または多環基、Ｃ２〜Ｃ１０カルボニル基、Ｃ２〜Ｃ-１０カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホン酸基、ホスフィン基、スルホニル基または（ＣＨ２）ｋ−Ｒ２（この際、Ｒ２はＣ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキン基、Ｃ１〜Ｃ-１０アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルオキシカルボニル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ３〜Ｃ-１０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ--１０シクロアルケニル基、ヘテロ環または多環基、Ｃ２〜Ｃ-１０カルボニル基、Ｃ２〜Ｃ１０カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホン酸基、ホスフィン基、スルホニル基であり、ｋは１〜８の整数である。）を含む。
【００３５】
前記化学式５のキラルグリシドールおよびこれらの誘導体は、商業的に容易に得ることができるか、或いは公知の多様な方法によって容易に製造できる。具体的に、アリルアルコールの非対称エポキシ化反応［米国特許第４，９４６，９７４号、米国特許第５，１５３，３３８号、米国特許第５，３４４，９４７号］、キラル３−クロロプロパンジオールから製造する方法［韓国特許出願公開第２００４−００２０９３号、日本国特開平７−１６５７４３号、米国特許第５，９６５，７５３号、米国特許第２，２４８，６３５号、ドイツ特許第１，２２６，５５４号］。酵素または金属触媒を用いた非対称触媒反応［J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 7250; Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 481; Enzyme Microb. Technol. 1991, 13, 306; Biotech. Tech, 1998, 12, 225; Tetrahedron 1994, 40, 8885; Biotech. Bioeng, 1996, 49, 70; Acta Chem, Scand. 1996, 50, 249; Tetrahedron Asymmetry 1997, 8, 639; Biotech. Tech, 1998, 12, 225; 米国特許第６，７２０，４３４号、ＷＯ０１／８９６９０号、日本国特開２００３−５３４１１７号、ヨーロッパ特許第２８９６５５号、米国特許出願公開２００４−００５４２０１号、日本国特開２００４−５１５３５６号、ＷＯ０２／４８１６２号、韓国特許出願公開２００２−０１２１９号、米国特許第６，２６２，２７８号、米国特許第６，４４８，４１４号、米国特許第６，６９３，２３６号、米国特許第６，８００，７６６号、ＷＯ００／０９４６３号］などの方法が適用できる。
【００３６】
前記化学式４の化合物と前記化学式５の化合物を用いて、キラル核心中間体化合物である化学式２のキラルオキサゾリジン−２−オン或いはオキサゾリジン−２−チオンなどのヘテロ環化化合物を製造する方法は、下記反応式３にまとめられている。
【００３７】
【化７】
2009527547.tif 000008
反応式３
式中、＊はキラル中心を示し、Ｘ、ＹおよびＲ１は前述した定義のとおりである。
【００３８】
前記反応式３に示すように、Ｎ−保護化された化学式４の化合物は、化学式５のキラルグリシドールと開環反応を行う。その結果、化学式９で表わされる中間体化合物が生成される。生成された中間体は、インシチュー(in situ)にて分子内環化反応を経験し、結果として化学式６で表わされるヒドロキシ保護化キラルオキサゾリジン−２−オンまたはオキサゾリジン−２−チオン化合物を生成する。
【００３９】
この際、化学式５の化合物は、化学式４の化合物を基準として、０．８〜５当量、好ましくは１〜１．５当量で添加される。前記開環反応および分子内環化反応は、塩基の条件下で行われる。使用可能な塩基としては、無機または有機塩基の使用が可能である。例えば、アルカリ金属類、すなわちナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどであり、イミダゾール、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびこれらの塩、第３級アミンおよびこれらの水和物を挙げることができる。前記反応に使用される有機溶媒は、特に限定されず、当該分野で通常用いられる有機溶媒が広く使用できる。有機溶媒の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、脂肪族または芳香族の炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒およびエーテル類の溶媒を使用することができる。具体的には、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化アルカン、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類の溶媒が使用可能である。反応温度は０〜１５０℃の範囲内であることが好ましい。より好ましくは８０〜１００℃である。
【００４０】
得られた化学式６の化合物は、特別な精製工程（例えば、分別蒸留、再結晶など）なしで、次工程の脱保護化反応に使用されても構わない。具体的に、開環反応および分子内環化反応によって、出発物質および中間体化合物が全て消費されると、保護基に応じて同反応器に酸、塩基または脱保護剤を投入することにより、目的の化学式２のキラル核心出発物質を得ることができる［Protecting Groups, Thieme Medical Publishers Inc., New York, 1994; Protective Groups in Organic Synthesis, Jolm Wiley and Sons, Inc, 1991］。
【００４１】
上述の製造経路によって得られた化学式２の化合物は、精製工程なしで、次工程の化学式８（以下に示す反応式４において「（８）」と示す）の化合物とのアルキル化反応に直ちに適用可能である。すなわち、化学式２で表わされるヒドロキシ基を含むヘテロ環化合物は、前記製造工程で非常に純粋に製造されることにより、カルベジロールの製造のための出発物質であって、次工程のアルキル化反応および脱保護化反応に適用可能である。
【００４２】
出発物質である化学式２の化合物からキラルカルベジロールの製造のための前駆体化合物、すなわち化学式７（以下に示す反応式４において「（７）」と示す）の化合物の製造は、化学式２の化合物をハロゲン化剤、スルホン化剤または光延試薬と反応させて、前記化学式２の化合物に存在するヒドロキシ基を活性化させた後、９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールとの求核置換反応に適用させて達成され、これは反応式４にまとめられている。ハロゲン化剤またはスルホン化剤による活性化は経路（１）、光延試薬による活性化は経路（２）として表示された。
【００４３】
【化８】
2009527547.tif 000009
反応式４
式中、＊はキラル中心を示し、Ｚはハロゲン基またはスルホン酸基を示し、Ｘ、ＹおよびＲ１は前述した定義のとおりである。
【００４４】
本発明において、化学式２の化合物から化学式７の化合物を製造するための方法では、前記反応式４に示すように、化学式２の化合物から、ハロゲン化またはスルホン化反応によって製造された化学式１０（以下に示す反応式４において「（１０）」と示す）の化合物を経由して９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールとの求核置換反応によって製造できる。または、化学式２の化合物と９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールとの光延反応によって製造できる。
【００４５】
これをより具体的に説明すると、前記反応式４の経路（１）で示されているように、化学式２の化合物は、通常のハロゲン化剤と反応して化学式１０の化合物を生成する。この際、使用されるハロゲン化剤の例としては、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、三臭化リン、三塩化リンなどが挙げられる。前記ハロゲン化剤は、通常０．８〜１０当量、好ましくは１．１〜２．０当量で添加される。
【００４６】
また、化学式１０の化合物は、化学式２の化合物をスルホン化剤（ハロゲン化スルホニル）と反応させ、化学式２のヒドロキシ基を対応するスルホン酸塩に転換させることにより、製造が可能である。この際、使用されるスルホン化剤の塩化メタンスルホニル（簡単に、ＭｓＣｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（簡単に、ＴｓＣｌ）、塩化ベンゼンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル（簡単に、ＴｆＣｌ）、または塩化ニトロベンゼンスルホニルを挙げることができる。前記スルホン化剤は、通常、化学式２の化合物を基準として、０．８〜５当量、好ましくは１．１〜２．０当量で添加される。
【００４７】
前記ハロゲン化またはスルホン化反応は、有機塩基の存在下に行われる。使用可能な有機塩基の例としては、イミダゾール、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびこれらの塩、第３級アミンおよびこれらの水和物を挙げることができ、好ましくはトリアルキルアミンである。トリアルキルアミンの例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを挙げることができる。前記塩基は、化学式２の化合物を基準として、０．８〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０当量で添加される。同反応の場合、有機溶媒の下に或いは溶媒の使用なしで行われる。この際、使用される有機溶媒は、特に限定されず、当該分野で通常用いられる有機溶媒が広く使用できる。有機溶媒の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、脂肪族または芳香族の炭化水素溶媒、ハロゲン化剤炭化水素溶媒およびエーテル類の溶媒を使用することができる。具体的には、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化アルカン、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類の溶媒が使用可能である。反応温度は通常０〜１００℃の範囲内であり、好ましくは０〜２０℃である。
【００４８】
前記反応は、通常のワークアップ工程によって、高純度の目的化合物である化学式１０の化合物を提供する。生成された化合物は、特別な精製工程なしで、それに続くアルキル化反応が使用されても構わない。これは工程の単純化と共に収率上昇の効果を追加的に提供する。
【００４９】
化学式１０の化合物は、化学式８の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールとの反応によって反応式７のカルバジロール前駆体化合物を生成する。化学式８の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールは、従来の公知の製造経路によって量産されており、或いは商業的に市販されている化合物である［ドイツ特許第２２４０５９９および米国特許第４，２７３．７１１号］。
【００５０】
化学式１０の化合物と化学式８の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールとの具体的反応条件は、次のとおりである。化学式８の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールは、化学式１０の化合物に対し、０．５〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．１当量で添加される。まず、化学式１０の化合物と化学式８の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールを有機溶媒に溶解させた後、０．１〜１０当量（好ましくは０．５〜２．０当量）の塩基を前記反応溶液に添加し、反応温度３０〜１５０℃、好ましくは７０〜１００℃で攪拌する。この際、塩基としては、たとえば無機塩基または有機塩基が使用可能である。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、金属アルコキシ化合物などを使用することができ、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。有機塩基としては、トリアルキルアミンが適し、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを挙げることができる。使用可能な溶媒の例としては、特に限定されず、当該分野で通常用いられる溶媒が使用される。具体的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、脂肪族または芳香族の炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル、およびアルコールが使用できる。アルコールの好ましい具体例は、Ｃ１〜Ｃ４アルコールであって、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールまたはｔ−ブタノールが使用できる。
【００５１】
この際、生成された化合物は、特別な精製工程なしで、それに続く脱保護化反応に使用されても構わない。これは、本製造工程が非常に純粋に行われ、生成された少量の不純物が次工程の脱保護化反応後の精製過程で容易に除去されるためである。
【００５２】
本発明では、化学式７を製造するにおいて、化学式２と化学式８の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールとの直接的なカップリング反応経路を含む。すなわち、前述したようなハロゲン化またはスルホン化によってヒドロキシ基の脱離性を増加させる経路を経ることなく、化学式２の化合物と化学式８の化合物間の直接的なカップリング反応を行うことができる。このような経路（２）は、前述した反応式４の経路（１）に比べて製造工程の短縮効果を図り、カルベジロールを生成することができるという利点がある。
【００５３】
前記反応式４の経路（２）のための製造方法としては、光延反応などが適用できる。光延反応は、ヒドロキシ基を持つ化合物２を、インシチュー(in situ)で活性化させ、よって、一つの反応によって求核置換反応を行うことが可能な効果的な製造方法を提供する［Advanced Organic Chemistry 3rd Ed. Part B.. Plenum Press, 1993; Advanced Organic Chemistry 4th Ed. A Wiley-Interscience Publication, 1992］。
【００５４】
前記反応式４の経路（２）による化学式７の化合物の製造に関する具体的な説明は、下記のとおりである。化学式２のヒドロキシ基を含むヘテロ環化化合物を有機溶媒に溶解させた後、光延試薬、具体的には、下記化学式１１で表わされるホスフィン化合物と前記化学式１２で表わされるジアルキルアゾカルボキシレートを添加して活性化させる。前記溶液に化学式８の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールを添加し、求核置換反応によって、目的の化合物７の化合物を得ることができる。
【００５５】
光延試薬として用いられる化学式１１と化学式１２の化合物に関する具体的な例は、下記のとおりである。
【００５６】
【化９】
2009527547.tif 000010
化学式１１
式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’は置換体である。好ましくは、前記Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、または（ＣＨ２）Ｌ-−Ｒ３（ここで、Ｒ３はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基であり、Ｌは１〜８の整数である。）を示す。
【００５７】
【化１０】
2009527547.tif 000011
化学式１２
式中、ＡおよびＢはそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示す。
【００５８】
前記反応式４の経路（２）によって生成された化学式７の化合物も、追加の精製工程なしで脱保護化反応に使用されても構わない。これは、本製造工程中に生成される副産物、すなわちホスフィオキシドなどが次工程の脱保護化反応後の精製過程で容易に除去されるためである。前記反応式４の製造工程で得られた化学式７の化合物は、特別な精製工程なしで、同反応器内で次工程の脱保護化反応に適用される。これは、製造工程の単純化および収率上昇による製造コストの減少効果を提供する。
【００５９】
カルベジロールの製造のための化学式７の化合物に対する脱保護化反応に関する具体的な方法は、下記反応式５のとおりである。
【００６０】
【化１１】
2009527547.tif 000012
反応式５
【００６１】
前述したように、カルベジロールを製造するための化学式７の脱保護化反応は、前記反応式４の製造工程後に通常のワークアップまたは精製過程なしで、同反応器に塩基、または塩基と反応溶媒を添加して行うことができる。一般に、オキサゾリジン−２−オンまたはオキサゾリジン−２−チオン化合物は、塩基条件で加水分解反応によってアミノアルコールを提供する［オキサゾリジン−２−オンの加水分解：J. Org. Chem., 1986, 51, 713; J. Org. Chem., 1988, 53, 3865; Tetrahedron Lett., 1990,  51, 7407; Tetrahedron 1998, 54, 7221、オキサゾリジン−２−チオンの加水分解： J. Org. Chem., 1992,  57, 4331; J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 5607］。したがって、同製造方法は、本発明のカルベジロールを製造するための脱保護化反応に適用可能である。すなわち、前記反応式５に示すように、反応式４で出発物質が全て消費されると、同反応物に塩基、または塩基および反応溶媒をさらに添加した後、攪拌することにより、効果的に脱保護化反応を行うことができる。これを具体的に説明すると、化学式２の化合物と化学式８の化合物間の求核置換反応の後に塩基を反応混合物に追加し、水、アルコール、または水とアルコールとの混合溶媒を添加した後、攪拌することにより、脱保護化反応を成し遂げることができる。この際、反応温度は０〜１５０℃の範囲であり、好ましくは３０〜７０℃の範囲内である。
【００６２】
前記塩基は、化学式２の化合物を基準として、０．８〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０当量で添加される。この際、使用可能な無機塩基としては、無機炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム）と無機水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）などがある。
【００６３】
同反応で使用される追加の溶媒としては、主に水、アルコール、またはこれらの混合物がある。アルコールの好ましい具体例は、Ｃ１〜Ｃ４アルコールであって、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールまたはｔ−ブタノールが使用できる。
【００６４】
前述したように、本発明は、目的の化学式１のキラルカルベジロールを製造するにおいて、高光学純度のキラル核心中間体である化学式２から商業的量産が可能な通常の製造工程によって効果的に製造することができることを特徴とする。化学式２のキラル核心中間体化合物は、商業的に容易に得ることができ、高光学純度のキラルグリシジル誘導体を用いてそのキラル性の変化なく効果的に製造できる物質である。
【００６５】
これに対し、従来の製造方法を説明した反応式１によるキラルカルベジロールの製造において、出発物質である化学式３のキラル４−（２，３−エポキシプロピル）カルバゾール化合物は、高い光学純度で製造することが非常に難しい。すなわち、前記化学式３の化合物は、塩基条件でキラルグリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホネートと化学式８の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールとの求核置換反応によって製造される。前記反応が立体選択的置換反応であるので、得られる生成物のキラル配向が維持されることが知られているが［J. Org. Chem., 1989, 54, 1295; Tetrahederon: Asymmetry 1992, 3, 539］、Ｄｕｂｏｉｓ等による結果によれば、前記反応によって目的の化学式３の製造の際に光学純度が著しく減少するという現象が発生する［J. Med. Chem., 1996, 39, 3256］。しかも、本発明者らの研究結果、前記反応の場合、生成物の光学純度が製造条件に非常に敏感に依存することを発見した。したがって、同製造方法の場合、商業的量産の適用が非常に難しい製造方法と判断される。
【００６６】
本発明者らによる本発明の場合、高光学純度のキラルグリシドール誘導体から化学式２の核心中間体化合物を製造するに際し、出発物質の光学純度の低下現象がないという利点がある。また、化学式２のキラル核心中間体からキラルカルベジロールを製造する製造経路においても、光学純度の低下を引き起こさない。したがって、本製造工程は、高光学純度のキラルカルベジロールを商業的に量産する際に従来の技術に比べて非常に優れた技術であるといえる。
【００６７】
また、本発明の場合、キラル核心中間体化合物から目的のキラルカルベジロールを得るにおいて、製造経路上、特別な精製過程なしで行われる。これは、前記製造工程が非常に単純で経済的な製造工程であることを示す。また、同製造工程の場合、過激な反応条件、または強力な酸化剤、還元剤などの使用過程がない穏やかな製造条件で行われている。したがって、本発明の製造工程が商標的量産への適用において適した工程であることを示す。
【００６８】
以上より、本発明は、高光学純度のキラル出発物質である化学式２の化合物を出発物質として用いて、キラル性の変化なく、商業的量産に適した製造工程を開発することにより、高光学純度のキラルカルベジロールを製造することが可能な製造方法を提供している。
【００６９】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。ところが、これらの実施例は本発明の理解のために提示するもので、本発明を限定するものではない。本発明の範囲および精神から逸脱することなく、多様な変形が可能である。
【実施例】
【００７０】
実施例１：（Ｓ）−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造［化学式２、Ｘ＝酸素］；
イソブチル−２−（２−メトキシフェノキシ）カルバミン酸エチル１０６．９ｇ（０．４ｍｏＬ）とリチウム−ｔ−ブトキシド６．４０ｇ（０．０８ｍｏＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解させた後、常温で攪拌した。前記反応溶液に１０分間攪拌した後、６９．５ｇ（０．４４ｍｏＬ）の（Ｓ）−２−オキシラニルメトキシ−テトラヒドロピランを添加し、８０℃で２４時間攪拌した。前記反応溶液の温度を室温に冷却し、２０％メチルアルコール硫酸溶液を用いてｐＨを１に調整した。同反応混合物を常温で５時間攪拌した後、トリエチルアミンで中和させ、水（４００ｍＬ）とジクロロメタン（１０００ｍＬ）を添加した。前記混合溶液を分離した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧蒸留を行って液体状の目的化合物２を得た。得られた生成物は、それ以上の精製工程を行わずに次工程の脱保護化反応を行った。
収率：１０４．６ｇ（９８％）。
１H NMR (300MHz, CDCl3): δ2.32 (br s, 1H), 3.65-3.74 (m, 4H), 3.80-3.92 (m, 2H),  3.85 (s, 3H), 4.18 (t, J= 7.8Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H)。
【００７１】
実施例２：（Ｒ）−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造［化学式２、Ｘ＝酸素］；
実施例１に記述された製造工程に従い、イソブチル−２−（２−メトキシフェノキシ）カルバミン酸エチル５３．４６ｇ（０．２ｍｏＬ）、リチウム−ｔ−ブトキシド３．２０ｇ（０．０４ｍｏＬ）、および（Ｒ）−２−オキシラニルメトキシ−テトラヒドロピラン３４．７６ｇ（０．２２ｍｏＬ）を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒の下で製造した。
収率：５１．２ｇ（９６％）。
【００７２】
実施例３：（Ｓ）−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造［化学式２、Ｘ＝酸素］；
実施例１に記述された製造工程に従い、イソブチル−２−（２−メトキシフェノキシ）カルバミン酸エチル２６．７ｇ（０．１ｍｏＬ）、リチウム−ｔ−ブトキシド１．６０ｇ（０．０２ｍｏＬ）、および（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシメチル−オキシラン１４．３ｇ（０．１１ｍｏＬ）を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒の下で製造した。
収率：２５．６ｇ（９６％）。
【００７３】
実施例４：（Ｒ）−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造［化学式２、Ｘ＝酸素］；
実施例１に記述された製造工程に従い、イソブチル−２−（２−メトキシフェノキシ）カルバミン酸エチル５３．４６ｇ（０．２ｍｏＬ）、リチウム−ｔ−ブトキシド３．２ｇ（０．０４ｍｏＬ）、および（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシメチル−オキシラン２８．６ｇ（０．２２ｍｏＬ）を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒の下で製造した。
収率：５０．７ｇ（９５％）。
【００７４】
実施例５：（Ｓ）−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−チオンの製造［化学式２、Ｘ＝硫黄］；
実施例１に記述された製造工程に従い、エチル−２−（２−メトキシフェノキシ）カルバミン酸エチル２５．５ｇ（０．１ｍｏＬ）［J. Chem. Soc., 1952, 2076; J. Chem. Soc., 1952, 2079; Tetrahedron Lett., 1969, 3631］、リチウム−ｔ−ブトキシド１．６ｇ（０．０２ｍｏＬ）、および（Ｓ）−２−オキシラニルメトキシ−テトラヒドロピラン１７．３８ｇ（０．１１ｍｏＬ）を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒の下で製造した。
収率：２１．５ｇ（７６％）。
【００７５】
実施例６：（Ｒ）−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−チオンの製造［化学式２、Ｘ＝硫黄］；
実施例１に記述された製造工程に従い、エチル−２−（２−メトキシフェノキシ）エチルチオカルバメート５１．０ｇ（０．２ｍｏＬ）、リチウム−ｔ−ブトキシド３．２ｇ（０．０４ｍｏＬ）、および（Ｒ）−２−オキシラニルメトキシ−テトラヒドロピラン３４．７６ｇ（０．２２ｍｏＬ）を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒の下で製造した。
収率：４２．５ｇ（７５％）。
【００７６】
実施例７：（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチルの製造［化学式７、Ｘ＝酸素、Ｚ＝メタンスルホン酸塩］；
実施例１で製造された化学式２の化合物５３．４ｇ（０．２ｍｏＬ）とトリエチルアミン３０．３６ｇ（０．３ｍｏＬ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させた後、反応温度を０℃に下げた。前記反応溶液にメタンスルホニルクロライド２５．２ｇ（０．２２ｍｏＬ）をゆっくり滴加し、攪拌する。前記反応混合物を３時間攪拌した後、水（３００ｍＬ）を添加する。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧蒸留を行って液体状の目的する化学式７の化合物を収得した。得られた化合物はそれ以上の精製過程なしで次の工程に適用した。
収率：６８．４ｇ（９９％）。
【００７７】
実施例８：（Ｒ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチルの製造［化学式７、Ｘ＝酸素、Ｚ＝メタンスルホン酸塩］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例２で製造された化学式２の化合物８０．１ｇ（０．３ｍｏＬ）、トリエチルアミン４５．５ｇ（０．４５ｍｏＬ）、およびメタンスルホニルクロライド３７．８ｇ（０．３３ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：１０２．５ｇ（９９％）。
【００７８】
実施例９：（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソチオオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチルの製造［化学式７、Ｘ＝硫黄、Ｚ＝メタンスルホン酸塩］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例５で製造された化学式２の化合物２８．３３ｇ（０．１ｍｏＬ）、トリエチルアミン１５．１８ｇ（０．１５ｍｏＬ）、およびメタンスルホニルクロライド１２．６ｇ（０．１１ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：３５．７ｇ（９９％）。
【００７９】
実施例１０：（Ｒ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソチオオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチルの製造［化学式７、Ｘ＝硫黄、Ｚ＝メタンスルホン酸塩］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例６で製造された化学式２の化合物４２．４５ｇ（０．１５ｍｏＬ）、トリエチルアミン２２．８ｇ（０．２２５ｍｏＬ）、およびメタンスルホニルクロライド１８．９ｇ（０．１６５ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：５３．６７ｇ（９９％）。
【００８０】
実施例１１：（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イル｝トルエンスルホン酸メチルの製造［化学式７、Ｘ＝酸素、Ｚ＝トルエンスルホン酸塩］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例１で製造された化学式２の化合物２６．７ｇ（０．１ｍｏＬ）、トリエチルアミン１５．１８ｇ（０．１５ｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロライド２１．０ｇ（０．１１ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：３８．７ｇ（９２％）。
【００８１】
実施例１２：（Ｒ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イル｝トルエンスルホン酸メチルの製造［化学式７、Ｘ＝酸素、Ｚ＝トルエンスルホン酸塩］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例２で製造された化学式２の化合物４２．７ｇ（０．１６ｍｏＬ）、トリエチルアミン２４．３ｇ（０．２４ｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロライド３３．６ｇ（０．１７６ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：６２．６ｇ（９３％）。
【００８２】
実施例１３：（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソチオオキサゾリジン−５−イル｝トルエンスルホン酸メチルの製造［化学式７、Ｘ＝硫黄、Ｚ＝トルエンスルホン酸塩］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例５で製造された化学式２の化合物２８．３ｇ（０．１ｍｏＬ）、トリエチルアミン１５．１８ｇ（０．１５ｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロライド２１．０ｇ（０．１１ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：４０．６４ｇ（９３％）。
【００８３】
実施例１４：（Ｒ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソチオオキサゾリジン−５−イル｝トルエンスルホン酸メチルの製造［化学式７、Ｘ＝硫黄、Ｚ＝トルエンスルホン酸塩］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例６で製造された化学式２の化合物２５．５ｇ（０．０９ｍｏＬ）、トリエチルアミン１３．６６ｇ（０．１３５ｍｏＬ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロライド１９．０ｇ（０．１ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：３５．４ｇ（９０％）。
【００８４】
実施例１５：（Ｓ）−５−クロロメチル−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］オキサゾリジン−２−オンの製造［化学式７、Ｘ＝酸素、Ｚ＝クロライド］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例１で製造された化学式２の化合物２６．７ｇ（０．１ｍｏＬ）、トリエチルアミン１０．１ｇ（０．１ｍｏＬ）、および塩化チオニル３５．７ｇ（０．３ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：２６．３ｇ（９２％）。
【００８５】
実施例１６：（Ｓ）−５−クロロメチル−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］オキサゾリジン−２−チオンの製造［化学式７、Ｘ＝硫黄、Ｚ＝クロライド］；
実施例７に記述された製造方法に従い、実施例５で製造された化学式２の化合物２８．３ｇ（０．１ｍｏＬ）、トリエチルアミン１０．１ｇ（０．１ｍｏＬ）、および塩化チオニル３５．７ｇ（０．３ｍｏＬ）をジクロロメタン溶媒の下で製造した。
収率：２８．０ｇ（９３％）。
【００８６】
実施例１７：（Ｓ）−カルベジロールの製造；
実施例７で製造された５１．７５ｇ（０．１５ｍｏＬ）の（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチルと２７．４５ｇ（０．１５ｍｏＬ）の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールを無水エチルアルコール４５０ｍＬに溶解させる。前記反応混合物に３１．１０ｇ（０．２２５ｍｏＬ）の炭酸カリウムを添加し、１６時間還流しながら攪拌する。化学式７の化合物が全て消費されると、反応温度を常温に下げた後、４Ｎ ＫＯＨ水溶液１５０ｍＬを前記混合物に添加し、６時間還流しながら攪拌する。同反応混合物の温度を常温に下げた後、減圧蒸留してエチルアルコールを除去し、残った残留物に水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（５００ｍＬ）を添加し、３０分間攪拌する。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムを処理した後、濾過および減圧蒸留して固体状の残留物を得た。得られた残留物に酢酸エチル１５０ｍＬを添加して攪拌し、濾過および洗浄過程を行って目的の化学式１の（Ｓ）−カルベジロールを得た。
収率：４４．５ｇ（７３％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ1.85 (br s, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.10 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.15 (t, J= 7.7Hz, 2H), 4.18-4.29 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.85-6.97 (m, 4H), 7.04 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.25-7.38 (m, 3H), 8.19 (br s, 1H), 8.26 (d, J= 7.8Hz, 1H)。
光学純度：＞９９％ｅｅ［ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒｏｌｓｉｌ ＳＣＡ（−）、アセトニトリル：メチルアルコール＝２：１の０．１％トリエチルアミン混合溶液、流出速度＝１ｍＬ／分、ＵＶ検出器：２５４ｎｍ、（Ｓ）−異性体の保持時間、ｔS＝２３．２ｍｉｎ、（Ｒ）−異性体の保持時間、ｔＲ＝２０．６ｍｉｎ］。
【００８７】
実施例１８：（Ｒ）−カルベジロールの製造；
実施例１７に記述された製造方法に従い、実施例８で製造された３４．５ｇ（０．１ｍｏＬ）の（Ｒ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチル、１８．３ｇ（０．１ｍｏＬ）の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾール、および２０．７ｇ（０．１５ｍｏＬ）の炭酸カリウムを用いて目的の（Ｒ）−カルベジロールを得た。
収率：２８．８ｇ（７１％）。
【００８８】
実施例１９：（Ｓ）−カルベジロールの製造；
実施例１７に記述された製造方法に従い、実施例９で製造された３６．１ｇ（０．１ｍｏＬ）の（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソチオオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチル、１８．３ｇ（０．１ｍｏＬ）の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾール、および２０．７ｇ（０．１５ｍｏＬ）の炭酸カリウムを用いて目的の（Ｓ）−カルベジロールを収得した。
収率：２８ｇ（６９％）。
【００８９】
実施例２０：（Ｒ）−カルベジロールの製造；
実施例１７に記述された製造方法に従い、実施例１０で製造された４３．３ｇ（０．１２ｍｏＬ）の（Ｒ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソチオオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチル、２２．０ｇ（０．１２ｍｏＬ）の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾール、および２４．８ｇ（０．１８ｍｏＬ）の炭酸カリウムを用いて目的の（Ｒ）−カルベジロールを収得した。
収率：３２．６ｇ（６７％）。
【００９０】
実施例２１：（Ｓ）−カルベジロールの製造；
実施例１７に記述された製造方法に従い、実施例１１で製造された４２．１ｇ（０．１ｍｏＬ）の（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イル｝メタンスルホン酸メチル、１８．３ｇ（０．１ｍｏＬ）の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾール、および２０．７ｇ（０．１５ｍｏＬ）の炭酸カリウムを用いて目的の（Ｓ）−カルベジロールを収得した。
収率：２６．４ｇ（６５％）。
【００９１】
実施例２２：（Ｓ）−カルベジロールの製造；
実施例１７に記述された製造方法に従い、実施例１３で製造された５６．８ｇ（０．１３ｍｏＬ）の（Ｓ）−｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−オキソチオオキサゾリジン−５−イル｝トルエンスルホン酸メチル、２３．８ｇ（０．１３ｍｏＬ）の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾール、および２６．９ｇ（０．１９５ｍｏＬ）の炭酸カリウムを用いて目的の（Ｓ）−カルベジロールを収得した。
収率：３２．７ｇ（６２％）。
【００９２】
実施例２３：（Ｓ）−カルベジロールの製造；
実施例１７に記述された製造方法に従い、実施例１５で製造された２８．６ｇ（０．１ｍｏＬ）の（Ｓ）−５−クロロメチル−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］オキサゾリジン−２−オン、１８．３ｇ（０．１ｍｏＬ）の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾール、０．１７ｇ（０．００１ｍｏＬ）のヨウ化カリウム、および２０．７ｇ（０．１５ｍｏＬ）の炭酸カリウムを用いて目的の（Ｓ）−カルベジロールを収得した。
収率：２６．８ｇ（６６％）。
【００９３】
実施例２４：（Ｓ）−カルベジロールの製造；
実施例１７に記述された製造方法に従い、実施例１６で製造された４２．８ｇ（０．１５ｍｏＬ）の（Ｓ）−５−クロロメチル−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］オキサゾリジン−２−チオン、２７．４５ｇ（０．１５ｍｏＬ）の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾール、０．２４９ｇ（０．００１５ｍｏＬ）のヨウ化カリウム、および３１．１ｇ（０．２２５ｍｏＬ）の炭酸カリウムを用いて目的の（Ｓ）−カルベジロールを収得した。
収率：３７．８ｇ（６２％）。
【００９４】
実施例２５：（Ｓ）−カルベジロールの製造；
実施例１で製造された２６．７ｇ（０．１ｍｏＬ）の（Ｓ）−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オンをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた後、トリフェニルホスフィン（３１．４４ｇ、０．１２ｍｏＬ）とジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２４．２ｇ、０．１２ｍｏＬ）を順次添加した後、常温で１時間攪拌させた。前記混合溶液に１８．３ｇ（０．１ｍｏＬ）の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を滴加した後、常温で１２時間攪拌した。出発物質である化学式２の化合物が全て消費されると、前記反応溶液を減圧蒸留した。残った残余物にエチルアルコール３００ｍＬ、４Ｎ ＫＯＨ水溶液１００ｍＬを添加し、６時間還流しながら攪拌した。同反応混合物の温度を常温に下げた後、減圧蒸留してエチルアルコールを除去し、残った残留物に水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）を添加し、３０分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムを処理した後、濾過および減圧蒸留して固体状の残留物を得た。得られた残留物に酢酸エチル１５０ｍＬを添加して攪拌し、濾過および洗浄過程を行って目的の化学式１の（Ｓ）−カルベジロールを収得した。
収率：２１．１ｇ（５２％）。
【００９５】
実施例２６：（Ｒ）−カルベジロールの製造；
実施例２５で記述した方法に従い、実施例５で製造された３２ｇ（０．１２ｍｏＬ）の（Ｓ）−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−チオン、トリフェニルホスフィン（３７．７ｇ、０．１４４ｍｏＬ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２９．０ｇ、０．１４４ｍｏＬ）、および２２．０ｇ（０．１２ｍｏＬ）の９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールを用いて目的の（Ｒ）−カルベジロールを収得した。
収率：２３．４ｇ（４８％）。
【００９６】
本発明は、高光学純度の核心中間体である化学式２の化合物から目的の化学式１のキラルカルベジロールを製造する技術において、脱離基化段階、アルキル化段階、およびそれに続く脱保護化段階を行うか、或いは同核心中間体から直接９Ｈ−４−ヒドロキシカルバゾールとカップリング反応を行い、それに続く脱保護化段階を行うことにより、目的のキラルカルベジロールを効果的に製造する技術を提供する。
【００９７】
前記製造方法において、高光学純度の核心中間体化合物を製造するための出発原料を商業的に容易に得ることができるという利点がある。すなわち、同核心中間体の製造のための原料である、高光学純度を有する化学式５のキラルグリシドールおよびその誘導体、並びにＮ−保護化された化学式４のアミンの場合、商業的に容易に得ることができるうえ、その製造工程が非常に単純なので商業的量産が可能である。また、同出発原料を用いて化合物２のキラル核心中間体化合物を製造するにおいて、光学純度が低下することなく、高純度で製造することができるという利点がある。
【００９８】
また、本発明は、化合物２の高光学純度の核心中間体化合物からカルベジロールを製造する経路において、同中間体化合物の光学純度の低下を引き起こす工程がない。また、製造経路が単純で比較的穏やかな条件で行われ、各製造段階で特別な精製過程なしで行われるので、非常に経済的な製造工程であるといえる。
【００９９】
したがって、本発明では、高光学純度のキラル核心中間体である化学式２の化合物を出発物質として用いて、キラル性の変化なく商業的量産に適した製造工程を開発することにより、高光学純度のキラルカルベジロールを製造することが可能な製造方法を確立した。
【国際調査報告】
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2009527547.tif 000024
2009527547.tif 000025
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