(57)【要約】グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）のアンタゴニストによって、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）などのニューロトロフィン発現に対するＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターの作用が増強される。本明細書に記載の所見から、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターとｍＧｌｕＲアンタゴニストとの両方を用いる薬剤治療の組み合わせアプローチにより、脳のニュートロフィズムが増強されると考えられる。一態様では、本発明は、神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させる方法を提供する。
2009534415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させる方法であって、
（ａ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを該哺乳動物の脳における該神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量で該哺乳動物に投与するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）が単独で示すレベルを超えて該哺乳動物の脳における該神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを該哺乳動物に投与するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを投与するステップは、前記神経栄養因子のレベルを、ステップ（ａ）が単独で示すレベルを少なくとも２５％を超えて上昇させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記神経変性性病状は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病およびダウン症候群からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記神経変性性病状は、認知活動の低下を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記神経変性性病状は、精神疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記神経変性性病状は、脆弱Ｘ症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記神経変性性病状は、性機能障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記神経変性性病状は、成長ホルモンの発現の減少を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記哺乳動物は、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記神経栄養因子は、脳由来神経栄養因子、神経成長因子、グリア細胞株由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子およびインスリン様成長因子からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記神経栄養因子は、脳由来神経栄養因子である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、血液脳関門透過性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、血液脳関門透過性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）、３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（ＭＴＥＰ）、（Ｅ）−２−メチル−６−スチリル−ピリジン（ＳＩＢ１８９３）、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒフォロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）尿素（フェノバム）およびこれらの構造アナログからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、ＭＰＥＰである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、フェノバムである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ５１６、ＣＸ５４６、ＣＸ６１４、ＣＸ６９１、ＣＸ７１７、ＣＸ９２９およびこれらの構造アナログからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ６１４である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物１８、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物２９、化合物３０、化合物３１、化合物３２、化合物３３、化合物３４、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物４１、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物４８、化合物４９、化合物５０、化合物５１、化合物５２、化合物５３、化合物５４およびこれらの構造アナログからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳において、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターにより誘導される神経栄養因子のレベルを超えて神経栄養因子のレベルを上昇させる方法であって、
（ａ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを該哺乳動物の脳における該神経栄養因子のレベルを上昇させるのに有効な量で該哺乳動物に投与するステップを
含む、方法。
【請求項２１】
（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター；
（ｉｉ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト；および
（ｉｉｉ）薬学的に許容されるキャリア
を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させる薬物の製造における、
（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター；および
（ｉｉ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
の使用。
【請求項２３】
（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを含む第１の容器；
（ｉｉ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体５アンタゴニストを含む第２の容器；および
（ｉｉｉ）該ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター単独で誘導される神経栄養因子のレベルを超えて神経栄養因子のレベルを上昇させるための、該ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターおよび該グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体５アンタゴニストの使用説明書
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(政府の援助による研究および開発の下でなされた発明に対する権利に関する陳述）
本願は、ＮＩＨにより授与された研究助成金第ＮＳ４５２６０号の下、政府による援助がなされた。上記政府は本発明に対し、一定の権利を有する。
【０００２】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００６年４月２０日に出願された米国仮特許出願番号第６０／７９３，９６６号の利益を主張し、この出願の開示全体を本明細書中で参考として援用する。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は全般的に、哺乳動物の神経栄養因子の発現を調節するのに有用な組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
最も豊富な興奮性神経伝達物質であるグルタマート（Ｇｌｕ：ｇｌｕｔａｍａｔｅ）が哺乳動物脳の多くの部位でシナプスから放出されると、シナプス後グルタミン酸受容体の２つのクラス、すなわち、膜イオンチャネルを形成するイオンチャネル型受容体と、Ｇタンパク質と共役する代謝調節型受容体とが刺激される。Ｇｌｕによるイオンチャネル型受容体の活性化は、すべての脳機能の基盤となる。イオンチャネル型受容体には、β−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ：β−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−ｉｓｏｘａｚｏｌｅ−４−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）受容体またはＡＭＰＡ／キスカル酸型受容体、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ：Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ）受容体およびカイナイト受容体がある。これらのうち最初の受容体は、電位非依存性の速い興奮性シナプス後電流（速いＥＰＳＣ：ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔ）に関与しているのに対し、ＮＭＤＡ受容体は、電位依存性の遅い興奮性電流を発生させる。海馬または皮質のスライスを対象として行われた試験から、ほとんどの状況において、ＡＭＰＡ受容体による速いＥＰＳＣは、グルタミン酸作動性シナプスの大部分で圧倒的な主要構成要素であることが明らかになっている。ＡＭＰＡ受容体は、脳内に均一に分布するものではなく、むしろ、大部分が終脳（皮質、辺縁系、線条体；ヒト脳の約９０％）および小脳に限局している（Ｇｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ３６５：５４１−５５５）。ＡＭＰＡ受容体は、新皮質の表層、海馬の主要な各シナプス部および線条体複合体において高濃度で検出される（たとえば、Ｍｏｎａｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２４：１６０−１６４；Ｍｏｎｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｎｅｕｒｏｎ  ６：７９９−８１０；Ｇｅｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｎｅｕｒｏｎ  １５：１９３−２０４を参照）。動物およびヒトを対象とした研究からは、これらの構造体が、複雑な知覚運動プロセスを組織化し、高次行動の基盤を整えることが示唆されている。したがって、ＡＭＰＡ受容体は、そうした一連の認知活動に関わる脳のネットワークの伝達に関与している。さらに、こうした受容体電流を増強する薬剤が、ニューロトロフィン遺伝子の発現を誘発することで、知覚運動の統合およびより高次の行動に関わる脳のネットワークにおけるコミュニケーションを促進することを示唆する実験データもある（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０（１）：８−２１）。
【０００５】
神経栄養因子は、種々の病態からニューロンを保護し、ニューロンの生存、場合によっては、その成長活性および生合成活性を支える内因性物質の多くのファミリーを含むものである（Ｌｉｎｄｖａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １７：４９０−４９６；Ｍａｔｔｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｆｆ，１９９４，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  １１：３−３３）。神経栄養因子を用いて疾患（パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病など）、正常な加齢および脳の外傷の神経変性作用を予防できることを期待して、神経栄養因子に大きな関心が集まっている（たとえば、Ｂａｒｉｎａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４：７７２−７７４；Ｅｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２１：２００−２１４を参照）。
【０００６】
ニューロトロフィンの好ましい機能を考慮して、脳、特にある病変に罹患した哺乳動物の脳においてニューロトロフィンの利用性を高める新規手段の発見に治療上の大きな関心が集まっている。神経栄養因子を治療に使用する場合、（ｉ）脳への外来性因子の注入（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｎａｔｕｒｅ  ３２９（６１３４）：６５−６８）、（ｉｉ）因子を分泌するように遺伝子改変された細胞の脳への植え込み（Ｇａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １４：３２８−３３３）；Ｓｔｒｏｍｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ２５：４０５−４１１）および（ｉｉｉ）末梢部に塗布される栄養活性物を、血液脳関門を通過して脳に輸送する技法の設計（血液脳関門は通常、透過を抑える）が中心になっている。これらの方法の大きな欠点は、急な発作を誘発する、および／または正常なニューロン機能を破綻させる侵襲的な処置または神経伝達物質のアゴニストの直接使用が必要となることである。脳の内因性発現を増強できる末梢神経用剤の特定を目指した取り組みは減少してきている（Ｃａｒｓｗｅｌｌ，１９９３，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２３：３６−４２３；Ｓａｐｏｒｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２３：２９５−３０２）。
【０００７】
因子のニューロトロフィンファミリーのメンバーの１つは、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ：ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）である。ＢＤＮＦは、神経保護作用があり、ニューロンの生存を支え、ニューロンの生理学的特性および形態学的特性に好ましい影響を与えることが示されている。このタンパク質の発現が消失または異常に低下すると、鬱病、不安および認知障害の原因となるようである。
【０００８】
ＡＭＰＡクラスのグルタミン酸受容体を介した電流を増強するＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターは、海馬ニューロンおよび新皮質のニューロンによるＢＤＮＦの発現（すなわち、遺伝子転写およびタンパク質合成）を増強することが明らかにされており、こうした薬剤は、ニューロトロフィンの発現の増強、およびそれにともなうニューロンの生存率および機能の向上に有用な治療剤になり得ると考えられる（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０：８−２１；Ｌｅｇｕｔｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４０：１０１９−２７；Ｍａｃｋｏｗｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４３：１−１０；Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０７，２９７−３０５）。こうしたことが起こるメカニズムには、細胞内カルシウムの増加につながるＬ型電位感受性カルシウムチャネルの活性化が関わっている。カルシウムが増加すると、次に細胞内シグナル伝達が活性化され、最終的にＢＤＮＦ遺伝子の転写が促進される（Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６３：１６１８−２３；Ｔａｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｎｅｕｒｏｎ  ２０：７０９−２６；Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０：８−２１）。
【０００９】
ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体を調節する化合物のリストとして、たとえば、向知性薬アニラセタム（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ４２４：５３３−５４３）、ジアゾキシドおよびシクロチアジド（ＣＴＺ：ｃｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、抗高血圧薬または利尿薬として臨床的に使用される２種類のベンゾチアジアジド（ＹａｍａｄａおよびＲｏｔｈａｍ，１９９２，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ（ＬＯｎｄ）  ４５８：４０９−４２３；ＹａｍａｄａおよびＴａｎｇ，１９９３，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １３：３９０４−３９１５）が挙げられる。
【００１０】
また、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターには、元はアニラセタム由来の低分子ベンズアミド（ベンゾイルピペリジン）化合物のグループで、比較的新しくまだ進化しているＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）薬と呼ばれる化合物のクラスもある（Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５８（４）：８０２−１３）。ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）は、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の非活性化（チャネルの閉鎖、伝達物質の解離）および脱感作率を遅延させ、それによりインビトロおよびインビボでの速い興奮性シナプス電流および切除パッチにおけるＡＭＰＡ受容体電流を増強させる（Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ６３８：３４３−３４６；Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９１：７７７−７８１；Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７８：６２７−６３８；Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５８（４）：８０２−８１３）。この薬剤は、アゴニストまたはアンタゴニスト特性を持たない代わりに、伝達物質の結合、チャネルの開放および脱感作に関する受容体の速度定数を調節する（Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７８：６２７−６３８）。ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）は、血液脳関門を通過するため、ニューロトロフィンの制御について特に注目されている（Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９１：１１１５８−１１１６２）。
【００１１】
ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）は、種々の実験パラダイムにおいて動作または気分に著明な影響を及ぼすことなく、ラット、場合によってはヒトの記憶コード化を向上することが示されている（Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９１：７７７−７８；Ｒｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １７：５９２８−５９３５；Ｉｎｇｖａｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  １４６：５５３−５５９；Ｈａｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １８：２７４０−２７４７）。さらに、各ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）は、ＡＭＰＡ受容体を介した反応に対する作用は異なるものの、行動レベルでは、類似の作用与えることも報告されている（Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）  １３３（２）：１６１−７）。加えて、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）を反復投与すると、明らかな副作用を引き起こすことなく学習行動が持続的に改善された（Ｈａｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １８：２７４８−２７６３）。
【００１２】
構造の剛性がより大きく効力の高いことを特徴とするベンゾオキサジンのサブグループに属するＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）として、ＣＸ６１４（２Ｈ，３Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２’’，１’’−３’，２’］１，３−オキサジノ［６’，５’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキサン−１０−オン；ＬｉＤ３７またはＢＤＰ−３７）がある（Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｓｏｃ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ａｂｓｔｒ  ２３：３１３；Ｈｅｎｎｅｇｒｉｆ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｎｅｕｒｃｈｅｍ  ６８：２４２４−２４３４；Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ７８３：１２１−１２６）。よく研究されたこのＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）は、この薬剤がニューロンの同期生放電を増強する範囲では、培養ラットの嗅内皮質／海馬スライスにおける脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）のｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルを飛躍的かつ可逆的に用量依存性様式で上昇させる（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０（１）：８−２１）。
【００１３】
構造的に異なるＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）ＣＸ５４６（ＧＲ８７またはＢＤＰ−１７）（Ｒｏｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ９：３３９−３４９；Ｈｏｌｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９５：２５９７−２６０２）でも同等の結果が得られた（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０（１）：８−２１）。さらに、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）によるＢＤＮＦ発現のアップレギュレーションは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストではなく、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストにより広く抑制された（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０（１）：８−２１）。閾値を超える濃度でＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）の注入を長時間持続すると、ＢＤＮＦのｍＲＮＡは、１２時間でピークレベルに達して４８時間後にはベースラインレベルに戻ったのに対し、この薬剤と４８時間インキュベートした場合、ＢＤＮＦタンパク質は、その間ずっと増加状態が持続した（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０：８−２１；Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０７：２９７−３０５）。
【００１４】
代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、８つのサブタイプがあるＧタンパク質共役受容体であり、配列相同性、生化学的、電気生理学的および薬理学的特性により３つのグループに分類される（Ｐｉｎ  ａｎｄ  Ｄｕｖｏｉｓｉｎ，１９９５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１−２６）。グループＩに属する受容体（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）は、ホスホリパーゼＣに結合して正に作用する一方、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）およびＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）受容体は、アデニルシクラーゼと共役して負に作用する（Ｂｏｒｄｉ  ａｎｄ  Ｕｇｏｌｉｎｉ，１９９９，Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ５９：５５−７９）。グループＩ  ｍＧｌｕＲは、Ｇｌｕ伝達の刺激因子として働き、セカンドメッセンジャー系を活性化する（Ｃｏｎｎ  ａｎｄ  Ｐｉｎ，１９９７，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：２０５−２３７；Ｋｎｏｐｆｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３８：１４１７−１４２４）。特に、グループＩ  ｍＧｌｕＲが活性化されると、その刺激でポリホスホイノシチドがイノシトール−１，４，５−三リン酸およびジアシルグリセロールに加水分解されて、細胞内カルシウムの放出およびタンパク質キナーゼＣの活性化が起こる。ｍＧｌｕＲ１が刺激されると、細胞内Ｃａ２＋レベルの単一ピークが出現し、ｍＧｌｕＲ５が活性化されると、長期的にＣａ２＋のオシレーションが起こる（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ２６：２３０−２３５）。
【００１５】
また、最近、ｍＧｌｕＲ５は、ニコチン、コカインおよび食物の動機付け特性の補強および刺激の媒介（Ｐａｔｅｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｒｋｏｕ，２００５，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）  １７９（１）：２５５−６１）、モルヒネ禁断（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４８（２）：１７３−８０）、オペラントのエタノール自己投与の維持および禁酒によるエタノール摂取量の増加の調節（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）  １７９（１）：２６２−７０）ならびに膵島のホルモン分泌の調節（Ｂｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４５（２）：２４２−５２；Ｓｔｏｒｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｊａｎ  １９）に関係していることが知られた。
【００１６】
グループＩ  ｍＧｌｕＲは、刺激を受けると、Ｇｌｕの興奮作用を促進するのに対し、遮断されると、脳に抑制的に作用することが明らかになっている（Ｂｒｕｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１０８９−１０９８；Ｃｏｎｎ  ａｎｄ  Ｐｉｎ，１９９７，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：２０５−２３７；ＭｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １３：４４４５−４４５５）。さらに、グループＩ  ｍＧｌｕＲアゴニストも、電位感受性カルシウムチャネルを負に制御することが報告されている（Ｃｈｏｉ  ａｎｄ  Ｌｏｖｉｎｇｅｒ，１９９６，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １６：３６−４５；Ｓａｙｅｒ  １９９８，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ８０：１９８１−８；Ｌｕ  ａｎｄ  Ｒｕｂｅｌ，２００５，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ９３：１４１８−２８）。
【００１７】
グループＩ  ｍＧｌｕＲのアンタゴニスト、たとえば、ｍＧｌｕＲ５に特異的な２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）および（Ｅ）−２−メチル−２−スチリルピリジン（ＳＩＢ１８９３）は、神経保護作用があることが報告されている（非特許文献１；Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３９：１５６７−１５７４；Ｂａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ  ５６：１７−２６）。近年、ＭＰＥＰは、ニューロペプチドＹに関連する抗不安様作用を有するが、ＧＡＢＡＡシグナル伝達には関与していないことが分かった（非特許文献２；Ｗｉｅｒｏｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２９：５１４−５２１；Ｂａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）  １７９（１）：２１８−２９）。
【００１８】
このところの研究から、ｍＧｌｕＲ５は、ＮＭＤＡ受容体機能をインビボで調節できることが明らかになっている。たとえば、ＭＰＥＰは、ラットにおいてＰＣＰ（フェンシクリジン（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ））誘発性の運動亢進と、プレパルス抑制に対するＰＣＰ誘発性の遮断とを増強することができる（非特許文献３）。Ｃａｍｐｂｅｌｌらは、ＭＰＥＰは、単独投与時には作用しないものの、ＰＣＰにより低用量で引き起こされる学習の破壊およびＰＣＰにより引き起こされる記憶障害を増強することを示し、ｍＧｌｕＲ５がＮＭＤＡ受容体機能を調節することの適切性をさらに裏付けた（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７３（３）：３１０−８）。
【００１９】
さらに最近では、Ｔｕｒｌｅ−Ｌｏｒｅｎｚｏらは、ＭＰＥＰおよびＮＭＤＡ受容体の作用、特に、両側６−ＯＨＤＡ（６−ヒドロキシドーパミン（６−ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ））病変ラット（パーキンソン病の古典的モデル）で観察される無動症候群に対するＬ−ＤＯＰＡおよびＭＰＥＰの相乗効果を調査した。彼らは、Ｌ−ＤＯＰＡが、６−ＯＨＤＡ病変ラットに対して強力な抗無動作用を有するものの、その効果はＭＰＥＰにより増強されないことを発見した（非特許文献４）。Ｄｏｍｅｎｉｃｉらによっても、類似の結果が記載されており、ＭＰＥＰは、６−ＯＨＤＡモデルのＬ−ＤＯＰＡ誘発性の転換を増強しないことが報告された（Ｄｏｍｉｎｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ８０（５）：６４６−５４）。ラットの癲癇発作モデルを対象とした別の試験では、ＭＰＥＰは、ペンテトラゾールにより低用量で引き起こされる棘徐波律動のエピソードに影響を与えないことが示された（Ｌｏｊｋｏｖａ  ａｎｄ  Ｍａｒｅｓ，２００５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４９  Ｓｕｐｐｌ  １：２１９−２９）。
【００２０】
ｍＧｌｕＲの選択的アンタゴニストであるＭＰＥＰはむしろ、ｍＧｌｕＲ５に対する作用を介し、別の受容体であるｍＧｌｕＲ１の機能に対して遮断作用を有することが明らかになった。Ｂｏｎｓｉらは、グループＩの非選択的アゴニストである３，５−ＤＨＰＧは膜脱分極／内向き電流を誘発するが、その作用がＭＰＥＰの同時投与により妨げられることを報告した（非特許文献５）。
【００２１】
線条体においてアデノシンＡ２ＡおよびｍＧｌｕＲ５を含むヘテロマー受容体複合体については、線条体のＡ２ＡとｍＧｌｕＲ５との間の相乗的相互作用の可能性が示唆されている。Ｋａｃｈｒｏｎらは、正常マウスとドーパミン欠乏マウスの両方で、ＭＰＥＰによる強い刺激を受けた運動が、Ａ２ＡアンタゴニストであるＫＷ−６００２によって増強されることを記載した（非特許文献６）。
【００２２】
近年、ラットにおけるメタンフェタミン誘発性の活動亢進の抑制に関して、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）と抗精神病薬との相乗的相互作用の一部が報告された。ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）ＣＸ５１６と低用量の様々な抗精神病薬との相互作用は通常、相加的であるが、相乗的であることも珍しくない（非特許文献７）。これらの研究において、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）は、抗精神病薬の作用を増強した。
【００２３】
しかしながら、出願人らの知る限り、ＭＰＥＰなどのグループ１  ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストについては、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターを併用した試験が行われておらず、ＭＰＥＰまたは他の任意のグループ１  ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストについては、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターと相乗的に働き、ＢＤＮＦなどの神経栄養因子の発現を一段と増加させることも明らかにされてない。さらに、現在の技術では、ＢＤＮＦレベルを上昇させる方法、ＢＤＮＦなどの神経栄養因子の異常発現を特徴とする病変の処置の方法、認知機能の改善の方法、精神疾患の処置の方法、脆弱Ｘ症候群の処置の方法、性機能障害の処置の方法または成長ホルモンの発現の減少に起因する病変の処置の方法において、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターとグループ１  ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを投与することによる有益作用も示唆されていない。
【００２４】
前述の方法において、グループＩ  ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの作用とＡＭＰＡ受容体の刺激因子の関連はこれまで知られていない。
【００２５】
非常に驚くことに、出願人らは、ニューロトロフィンの発現、特にＢＤＮＦの発現に対してＣＸ６１４などのＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターが与える作用を、ＭＰＥＰなどのグループ１  ｍＧｌｕＲ５のアンタゴニストが増強することを示す研究について記載する。以上のように、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターとグループＩ  ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストをともに用いた本明細書に記載のＡＭＰＡ受容体の調節は、神経障害および神経精神障害を処置する新規アプローチである。
【非特許文献１】Ｇａｓｐａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８：１４９３−１５０３
【非特許文献２】Ｐｉｌｃ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３４９：８３−８７
【非特許文献３】Ｈｅｎｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４３（８）：１１９９−２０９
【非特許文献４】Ｔｕｒｌｅ−Ｌｏｒｅｎｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）  １７９（１）：１１７−２７
【非特許文献５】Ｂｏｎｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４９  Ｓｕｐｐｌ  １：１０４−１１３
【非特許文献６】Ｋａｃｈｒｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（４５）：１０４１４−９
【非特許文献７】Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２８９（１）：３９２−７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
（発明の簡単な要旨）
本出願は、グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体のサブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のアンタゴニストを、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターと同時処置することで、ニューロンにおけるＢＤＮＦ発現に対する作用を増強するという驚くべき発見を開示する。これは、ｍＧｌｕＲ５に対する拮抗作用が活動依存的なＢＤＮＦの発現に作用することを示す最初の証明である。
【００２７】
本明細書に開示する所見において、グループ１  ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、ニューロトロフィン、特にＢＤＮＦ発現に対するＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターの作用を促進し、それによって、ＢＤＮＦ発現に対するＡＭＰＡ受容体モジュレーターの作用を増強することが明らかになる。薬剤の併用処置（すなわち、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターおよびグループ１  ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト）を用いることで、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターによる単独処置後に見られるよりも、ＢＤＮＦ発現の増加が大きくなる。したがって、本発明は、ＢＤＮＦの大きな増加が所望され得る治療処置として特に有用である。ＢＤＮＦの増加が大きくなると、シナプス可塑性に対して有益であり、特に精神遅滞に見られる認知障害の回復に役立つばかりでなく、鬱と不安を緩和することが予想される。ＢＤＮＦ発現の増加が大きくなると、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターによる単独処置で達成され得るよりも、より神経保護、ニューロン生存およびニューロンの健康の向上につながる可能性がある。このため、通常、本発明の方法は、神経栄養因子発現の増加、特にＢＤＮＦ発現の増加が所望される場合に有用である。
【００２８】
したがって、一態様では、本発明は、神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させる方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、この方法は、（ａ）哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを哺乳動物に投与するステップ；および（ｂ）ステップ（ａ）が単独で示すレベルを超えて哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含むものである。一実施形態では、神経栄養因子のレベルは、ステップ（ａ）が単独で示すレベルを少なくとも２５％超えて上昇する。
【００２９】
本発明の方法および組成物は、神経変性性病状の改善に有用である。好ましい実施形態では、神経変性性病状は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ：ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ハンチントン病およびダウン症候群からなる群から選択される。別の実施形態では、神経変性性病状は、認知活動の低下を特徴とする。なお別の実施形態では、神経変性性病状は、精神疾患である。別の好ましい実施形態では、神経変性性病状は、脆弱Ｘ症候群である。さらに、神経変性性病状は、性機能障害であってもよいし、成長ホルモンの発現の減少を特徴としてもよい。
【００３０】
好ましい実施形態では、神経変性性病状に罹患した哺乳動物は、ヒトである。
【００３１】
本発明の方法は、神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させるのに有用である。本発明の一実施形態では、神経栄養因子は、脳由来神経栄養因子、神経成長因子、グリア細胞株由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子およびインスリン様成長因子からなる群から選択される。好ましい神経栄養因子は、脳由来神経栄養因子である。
【００３２】
血液脳関門透過性であるＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターおよびグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、好ましいものである。
【００３３】
本発明の方法および組成物は、様々なグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを含むものである。本発明の一実施形態では、グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）、３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（ＭＴＥＰ）、（Ｅ）−２−メチル−６−スチリル−ピリジン（ＳＩＢ１８９３）、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）尿素（フェノバム（ｆｅｎｏｂａｍ））およびこれらの構造アナログからなる群から選択される。好ましいグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、ＭＰＥＰである。別の好ましいグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、フェノバムである。
【００３４】
本発明の方法および組成物は、様々なＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを含むものである。本発明の一実施形態では、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ５１６、ＣＸ５４６、ＣＸ６１４、ＣＸ６９１、ＣＸ９２９およびこれらの構造アナログからなる群から選択される。好ましいＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ６１４である。別の好ましいＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ５１６である。
【００３５】
本発明の別の好ましい実施形態では、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物１８、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物２９、化合物３０、化合物３１、化合物３２、化合物３３、化合物３４、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物４１、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物４８、化合物４９、化合物５０、化合物５１、化合物５２、化合物５３、化合物５４およびこれらの構造アナログからなる群から選択される。
【００３６】
別の態様では、本発明は、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターにより誘導される神経栄養因子のレベルを超えて、神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させる方法を提供する。好ましい実施形態では、この方法は、グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップを含む。
【００３７】
また、本発明は、（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター、（ｉｉ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストおよび（ｉｉｉ）薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物も提供する。
【００３８】
さらに、本発明は、薬物の製造における（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターおよび（ｉｉ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストの使用も提供する。この薬物を用いて、神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させてもよい。
【００３９】
別の態様では、本発明は、本発明の方法の実施に有用なキットを提供する。好ましい実施形態では、キットは、（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを含む第１の容器、（ｉｉ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体５アンタゴニストを含む第２の容器および（ｉｉｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター単独で誘導される神経栄養因子のレベルを超えて神経栄養因子のレベルを上昇させるための、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターおよびグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体５アンタゴニストの使用説明書を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．定義
他に記載がない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解している意味を有する。以下の参考文献は、当業者に、本発明で使用する多くの用語の一般的な定義を提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ  ｅｄ．  １９９４）；Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；ａｎｄ  Ｈａｌｅ  ＆  Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用する場合、以下の用語の意味は、他に記載がない限り、上記の参考文献に準じる。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「加齢性機能障害」とは、高齢の被検体に見られる性機能障害であり、多くの場合、加齢とともに悪化する。加齢性機能障害は、ヒト種でも動物種でもよく見られる（Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ５７（１）：７１−７；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄｓｏｎ，１９９０，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ  ４７（４）：６３１−４）。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という語は、直鎖または分枝鎖炭化水素基をいい、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は炭素数１〜１０を意味する）を持つ二価基および多価基を含んでもよい。飽和炭化水素基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、たとえば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルならびに同種のものの同族体および異性体などの基が挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という語は、１つまたは複数の二重結合を持つ不飽和一価アルキル基をいう。アルケニル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニルおよび３−（１，４−ペンタジエニル）ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」という語は、１つまたは複数の三重結合を持つ不飽和一価アルキル基をいう。アルキニル基の例として、エチニル（アセチレニル）、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルならびに高級同族体および異性体が挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「アロステリックアップモジュレーター」とは、酵素または受容体の活性に作用し、これを増強させる化合物をいう。アロステリックアップモジュレーターは、ニューロン活性化を直接刺激するのではなく、グルタミン酸作動性受容体を含むニューロンにおけるニューロン活性化および伝達をアップモジュレート（「アロステリック調節」）することで作用する。たとえば、ＡＭＰＡ受容体のアロステリックアップモジュレーターは、受容体を介してリガンド（グルタマート）誘発性電流フロー（イオンの流出）を増加させるが、受容体リガンドが結合するまでイオンの流入には作用しない。イオン流出の増加は一般に、以下の非限定的なパラメータの１つまたは複数として測定される：たとえば、ＮＭＤＡ成分およびＧＡＢＡ成分を遮断するように処理された調製物における、減衰時間、波形の振幅および／または波形の曲線下面積の少なくとも１０％の増加および／または波形の立ち上がり時間の少なくとも１０％の減少。増減は、好ましくは少なくとも２５〜５０％、最も好ましくは少なくとも１００％である。イオン流出がどのように達成されたか（たとえば、振幅の増大または減衰時間の増加）は、二次的な問題であり、どのように達成されようとも、アップモジュレーションは、ＡＭＰＡチャネルを介したイオン流出の増加として現れる。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「ＡＭＰＡ」は、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸をいう。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）」は、ＡＭＰＡ受容体依存性電流を増強するベンズアミド型（ベンゾイルピペリジン）薬剤の１群をいう。ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）は一般に、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の非活性化および／または脱感作を遅延させて、受容体を介したリガンド依存性電流フローを増加させる（Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７８：６２７−６３８；Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５８：８０２−８１３）。たとえば、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）は、ＡＭＰ受容体のアロステリックアップモジュレーターとしての役割を果たすことができる。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸受容体」または「ＡＭＰＡ受容体」は、通常、細胞、特にニューロンにおいて、グルタマートまたはＡＭＰＡを認識し結合する表面膜に存在するグルタミン酸作動性受容体のクラスをいう。ＡＭＰＡ受容体はまた、中程度の親和性でカイナイトにも結合する。一般に、これらの受容体は、４つの同族のサブユニットからなるオリゴマーであり（Ｂｏｕｌｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１０３３−１０３６；Ｋｅｉｎａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：５５６−５６０）、各サブユニットには、選択的にスプライスされたアイソフォームとして「フリップ（ｆｌｉｐ）」または「フロップ（ｆｌｏｐ）」がある（Ｓｏｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５８０−１５８５）。機能的ＡＭＰＡ受容体は、各サブユニット単独で構成されることもあるが、実質的にサブユニットのすべての組み合わせで構成され得る。このため、受容体は、サブユニットごとに、生物物理学的特性が異なる（Ｂｏｕｌｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１０３３−１０３６；Ｍｏｓｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６６，１０５９−１０６２）ＡＭＰＡ受容体組成物の異質性の結果、興奮性シナプス後電流の大きさおよび持続時間は、局所的に変動しやすくなる（Ｂｏｃｈｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４  Ｎｅｕｒｏｎ  １２：３８３−３８８；Ｇｅｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｎｅｕｒｏｎ  １５：１９３−２０４；Ａｒａｉ  ａｎｄ  Ｌｙｎｃｈ，１９９６，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ７１６：２０２−２０６）。ＡＭＰＡまたはグルタマートがＡＭＰＡ受容体に結合すると、生物学的反応を引き起こす一連の分子現象または反応が生じるのが一般的である。生物学的反応は、神経インパルスを活性化または増強する、細胞分泌または代謝を変化させる、細胞の分化または移動を引き起こす、あるいは、神経栄養因子または神経栄養因子受容体をコードする核酸のレベルを上昇させる可能性がある。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「アンタゴニスト」とは、受容体を活性化するリガンド（アゴニスト）の生理的作用を減弱させる、消失させるまたは妨害する化学物質をいう。したがって、アンタゴニストは、たとえば、化学的アンタゴニスト、薬物動態学的アンタゴニスト、受容体遮断によるアンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、または、ポリペプチドといった生体分子などの生理的アンタゴニストであってもよい。
【００５０】
具体的に述べると、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、競合的にまたは非競合的に（たとえば、アロステリックに）リガンド結合を阻害するなど、リガンド−ｍＧｌｕＲ５の相互作用レベルで作用することがある。また、アンタゴニストは、ｍＧｌｕＲ５とＧタンパク質との相互作用を阻害するなど、ｍＧｌｕＲ５の下流で作用することもある。「薬物動態学的アンタゴニスト」は、活性リガンドの代謝分解速度を高めるなど、作用薬の濃度をその作用部位で効果的に低下させる。受容体遮断による拮抗作用には、（１）可逆的、競合的拮抗作用および（２）不可逆的または非平衡の競合的拮抗作用という２つの重要なメカニズムがある。可逆的競合的拮抗作用は、受容体からのアンタゴニスト分子の解離速度が十分に速く、リガンドを加える際に、受容体に結合しているアンタゴニスト分子がリガンドと効果的に置き換えられるときに起きる。不可逆的または非平衡の競合的拮抗作用は、受容体からのアンタゴニストの解離が極めて遅いか、あいるは、まったく解離しない場合に起こり、結果として、リガンドを加えても、アンタゴニストの占有率に変化は起きない。したがって、この拮抗作用は、持続的なものである。「競合的アンタゴニスト」は、リガンドと受容体の相互作用を立体的に妨害するように受容体またはリガンドに直接結合する分子である。受容体に結合しているリガンドとアンタゴニストが直接競合しない代わりに、リガンドによる受容体の活性化後のシグナル伝達経路のポイントを遮断する状況については、非競合的拮抗作用により説明される。生理的拮抗作用は、体内において反対の作用が相殺されやすい２種類の物質の相互作用を大まかに説明するものである。さらに、アンタゴニストは、機能的ｍＧｌｕＲの発現を減弱または消失させる物質であってもよい。したがって、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、たとえば、（ｉ）ｍＧｌｕＲ５をコードする遺伝子の発現、（ｉｉ）ｍＧｌｕＲ５のＲＮＡの翻訳、（ｉｉｉ）  ｍＧｌｕＲ５タンパク質の翻訳後修飾または（ｉｖ）ｍＧｌｕＲ５の細胞膜への挿入を減弱または消失させる物質であっても構わない。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「選択的ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト」とは、ｍＧｌｕＲ５に拮抗するものの、他のｍＧｌｕＲにはほとんど拮抗しないか、実質的にまったく拮抗しない、あるいは、ｍＧｌｕＲ５に拮抗するＥＣ５０の１０倍、または１００倍ないし１０００倍以上のＥＣ５０で他のｍＧｌｕＲに少なくとも拮抗するアンタゴニストである。ＥＣ５０とは、５０％阻害の有効濃度をいう。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「ＢＤＮＦ」とは、脳由来神経栄養因子をいう。ヒト由来のＢＤＮＦは、好ましいものであり、ＢＤＮＦは、以下に限定されるものではないが、非ヒト霊長類；マウス、ラットまたはハムスターなどの齧歯動物；雌ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはこれ以外の哺乳動物など、他の哺乳動物由来であってもよい。
【００５３】
「ＢＤＮＦポリペプチド」または「ＢＤＮＦタンパク質」は、天然型または組換え型の両方を含むものである。故に、いくつかの実施形態では、ＢＤＮＦポリペプチドは、ヒトＢＤＮＦ配列と一致する配列を含んでもよい。例示的ＢＤＮＦポリペプチド配列については、たとえば、ヒトＢＤＮＦ（ジーンバンク受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏｓ．）ＣＡＡ６２６３２、Ｐ２３５６０、ＡＡＯ１５４３４、ＡＡＬ２３５７１およびＡＡＬ２３５６５など）、チンパンジーＢＤＮＦ（ジーンバンク受託番号ＮＰ＿００１０１２４４３およびＡＡＶ７４２８８など）、マウスＢＤＮＦ（ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３１５６６およびＡＡＯ７４６０３など）およびラットＢＤＮＦ（ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６６４５およびＡＡＨ８７６３４など）など、当該技術分野において公知である。「ＢＤＮＦ」ポリペプチドは、選択的にスプライスされたＢＤＮＦ核酸の翻訳産物など、ＢＤＮＦ変異体ポリペプチドを含む。
【００５４】
「ＢＤＮＦ核酸」または「ＢＤＮＦポリヌクレオチド」とは、ＢＤＮＦタンパク質をコードしている脊椎動物遺伝子をいう。「ＢＤＮＦ核酸」は、天然型または組換え型の両方を含み、ＤＮＡでもＲＮＡでもよい。本発明の実施に有用なＢＤＮＦ核酸については、たとえば、ヒトＢＤＮＦ（ジーンバンク受託番号Ｘ９１２５１、ＡＦ４１１３３９、ＡＴ０５４４０６およびＡＹ０５４４００など）、チンパンジーＢＤＮＦ（ジーンバンク受託番号ＮＭ＿００１０１２４４１およびＡＹ６６５２５０など）、マウスＢＤＮＦ（ジーンバンク受託番号ＮＭ＿００７５４０およびＡＹ２３１１３２など）およびラットＢＤＮＦ（ジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２５１３およびＢＣ０８７６３４など）など、クローン化され、その特性が解明されている。ＢＤＮＦポリヌクレオチドは、全長ＢＤＮＦポリヌクレオチド（すなわち、完全なＢＤＮＦタンパク質をコードしている）でもよいし、ＢＤＮＦタンパク質のサブドメインコードしている部分ＢＤＮＦポリヌクレオチドでもよいし、ＢＤＮＦの変異体ポリペプチドをコードしている選択的にスプライスされた転写物であってもよい。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「生物学的サンプル」とは、核酸またはポリペプチドを含む体組織または体液のサンプルをいう。こうしたサンプルは一般に、ヒト由来であるが、非ヒト霊長類またはマウスおよびラットなどの齧歯動物から単離された組織を含む。また、生物学的サンプルには、生検サンプルおよび剖検サンプルなどの組織切片、組織学的目的のため採取した凍結切片、脳脊髄液、血液、血漿、血清、痰、便、涙液、粘液、毛髪、皮膚などを含めてもよい。さらに、生物学的サンプルは、患者組織由来の外植片および初代および／または形質転換細胞培養物も含む。また、「生物学的サンプル」は、動物由来の細胞もしくは細胞集団または一定量の組織もしくは体液もいう。ほとんどの場合、生物学的サンプルは動物から取り出されているが、「生物学的サンプル」という語は、インビボで、すなわち、動物から取り出さずに解析される細胞または組織を指してもよい。一般に、「生物学的サンプル」は、動物由来の細胞を含むものであるが、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの発現レベルの測定に使用できる脳脊髄液、血液、唾液または尿の非細胞性画分など、非細胞性生物学的材料を指してもよい。本発明には、組織生検材料または血液サンプルなど、多くのタイプの生物学的サンプルを用いてもよいが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「組織生検材料」とは、診断解析のため動物、好ましくはヒトから取り出された一定量の組織をいう。「組織生検」とは、針生検、細針生検、外科生検などのような任意のタイプの生検をいってもよい。
【００５６】
「生物学的サンプルを得る」とは、本発明に記載の方法に使用する生物学的サンプルを取得することをいう。これについては、ほとんどの場合、被検体から細胞サンプルを取り出すことによって行われるが、以前に単離された細胞（別の時間に別の人によっておよび／または別の目的で単離されたなど）を用いることで、あるいは、インビボで本発明の方法を行うことで達成してもよい。処置または結果の履歴のあるアーカイブ組織は、特に有用であろう。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「血液脳関門透過性」または「血液脳関門通過性」とは、平衡状態で化合物の脳脊髄液（ＣＳＦ：ｃｅｒｅｂｒｏ−ｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）中の分布と血漿中の分布の比（ＣＳＦ／血漿比）が０．０１、通常、少なくとも０．０２、好ましくは少なくとも０．０５、最も好ましくは少なくとも０．１を上回ることをいう。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「脳組織」とは、脳由来の個々の細胞または細胞の凝集体をいう。細胞については、脳細胞の細胞培養により得てもよいし、脳から直接得てもよいし、脳内にあってもよい。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「量の相関」とは、あるサンプルで測定した物質、分子、マーカーまたはポリペプチド（神経栄養因子など）の量と、別のサンプルで測定した同じ物質、分子、マーカーまたはポリペプチドの量とを比較することをいう。別のサンプルで測定した同じ物質、分子、マーカーまたはポリペプチドの量は、一定の疾患または病変に特有のものであってもよい。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という語は、３〜１５個の炭素および縮合していても、共有結合していてもよい１〜３個の環を持つ飽和環状炭化水素をいう。本発明に有用なシクロアルキル基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがあるが、これに限定されるものではない。本発明に有用なビシクロアルキル基には、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［２．５］オクタニルなどがあるが、これに限定されるものではない。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という語は、３〜１５個の炭素および縮合していても、共有結合していてもよい１〜３個の環を持つ不飽和環状炭化水素をいう。本発明に有用なシクロアルケニル基には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルがあるが、これに限定されるものではない。ビシクロアルケニル基も、本発明に有用である。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「発現の減少」という語は、遺伝子発現産物のレベルが低くなる、および／または遺伝子発現産物の活性が低下していることをいう。好ましくは、その低下は対照と比較して、少なくとも２０％であり、一層好ましくは少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％であり、最も好ましくは少なくとも１００％である。
【００６３】
「量の測定」という語の同義語は、本発明の範囲内であると考えており、同義語としては、神経栄養因子またはＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）もしくはｍＧｌｕＲ５アンタゴニストのような本発明の小分子などの分子に対する存在、非存在、量または濃度に関する検出、計測、試験または測定があるが、これに限定されるものではない。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「機能的作用の測定」とは、パラメータを増減させる化合物をアッセイすることをいい、そのパラメータは、たとえば、機能的作用、酵素作用、物理的作用および化学的作用など、間接または直接にその化合物の影響下にある。こうした機能的作用、たとえば、タンパク質の分光学的特徴（蛍光、吸光度、屈折率など）、水力学的特性（形状など）、クロマトグラフ的特性または溶解特性における変化については、遺伝子をコードしている神経栄養因子の誘導マーカーまたは転写活性化の測定、神経栄養因子受容体に対する神経栄養因子の結合などの結合活性の測定、細胞増殖の測定、アポトーシスの測定など、当業者に公知の任意の手段で測定して構わない。疾患、障害、癌または他の病変に対する化合物の機能的作用についても、たとえば、細胞増殖；成長因子または血清依存性；細胞におけるｍＲＮＡおよびタンパク質発現およびこれ以外の細胞の特徴のインビトロアッセイなど、当業者に公知のアッセイを用いて測定して構わない。機能的作用については、当業者に公知の多くの手段により評価することができ、たとえば、化学発光アッセイ、蛍光アッセイ、比色反応アッセイ、抗体結合アッセイ、誘導マーカーアッセイおよびリガンド結合アッセイによる、形態学的特徴の変化に関する顕微鏡観察による定量測定または定性測定、神経栄養因子のＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルの変化の測定、ＲＮＡ安定性の測定、下流遺伝子またはレポーター遺伝子（ＣＡＴ、ルシフェラーゼ、β−ｇａｌ、ＧＦＰおよび同種のもの）の発現の同定がある。「機能的作用」は、インビトロ、インビボおよびエキソビボでの活性を含む。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「性機能障害の症状の減弱」とは、ＤＳＭ−ＩＩＩＲに記載の性反応の４相（欲求、興奮、オルガスム、消散）のうち任意の１つまたは複数の障害が緩和することを指していう。その相は特に、性的欲求の増進、陰茎勃起の持続力向上、射精および／またはオルガスム体験能力の向上を包含する。性機能障害の症状の減弱の具体的な例として、性行動または主観的な性的興奮の実例の数、頻度および持続時間の増加が挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用する場合、「障害」および「疾患」については、包括的に用いており、身体の任意の部位、器官または系（または、これらの任意の組み合わせ）の正常な構造または機能から何らかの形で逸脱している場合をいう。具体的な疾患は、生物学的変化、化学的変化および物理的変化など特有の症状および徴候として現れ、多くの場合、種々の他の要因、以下に限定されるものではないが、人口統計学的要因、環境要因、雇用要因、遺伝要因および病歴要因と関連している。ある種の特有の徴候、症状および関連要因を種々の方法により定量すれば、診断上の重要な情報が得られることもある。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「内分泌系」とは一般に、哺乳動物のホルモンの細胞間コミュニケーション系をいう。「内分泌系の調節」とは、哺乳動物のホルモンの細胞間コミュニケーションが何らかの方法で、ほとんどの場合、血液循環レベルで１種または複数種の内因性ホルモンが調節または変更されることで、変化することをいい、調節は、１種または複数種のホルモン循環レベルの上昇と低下をともに含む。ほとんどの場合、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの投与に反応して１種または複数種のホルモンの循環レベルが上昇する。通常、当該方法を用いて調節するのは、哺乳動物の内分泌系における個々のホルモン系の活性であるが、注目されているホルモン系として、グルタミン酸作動性制御、特にＡＭＰＡ受容体制御を含むホルモン系があり、視床下部下垂体ホルモン系は特に注目されている。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「有効量」、「有効用量」、十分な量」、「有効量（ａｍｏｕｎｔ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｏ）」、「治療有効量」またはこれらの文法的に等価な語は、所望の結果を得る、症状を寛解させる、または何らかの方法で緩和させる、あるいは、症候の進行が停止または改善するのに十分な用量をいう。いくつかの実施形態では、所望の結果は、神経栄養因子の発現または神経栄養因子受容体の発現の増加である。本明細書に記載の医薬組成物の投与による特定の症候の症状の寛解とは、永続的または一時的、持続的または一過性を問わず、医薬組成物の投与に起因し得る何らかの緩和をいう。「有効量」については、インビボおよびインビトロで投与してよい。
【００６９】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）などの元素をいう。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という語は、５〜１２個の環員を持つ多価不飽和芳香族炭化水素置換基をいい、環員は、単環でも、多環（最大３環）でもよく、一緒に縮合または共有結合しており、環には、Ｎ、ＯまたはＳなど、少なくとも１個のヘテロ原子がある。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合していてもよい。ヘテロアリール基の非限定的な例として、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。本発明に有用なさらなるヘテロアリール基には、ピリジルＮ−酸化物、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリルまたはこれらの任意の置換基、特に単置換基または二置換基がある。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という語は、縮合していても、共有結合していてもよい３〜１５個の環員および１〜３個の環を持つ飽和環状炭化水素をいい、環には、Ｎ、ＯまたはＳなど少なくとも１個のヘテロ原子がある。さらに、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合する位置を占めていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例として、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルおよび同種のものが挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用する場合、「認知機能が改善している」または「認知機能の改善」とは、被検体の認知機能の能力が高まることをいう。また、この語は、被検体の認知機能のベースラインレベルの向上または改善、および負荷または試験に対する認知機能レベルの向上または改善もいう。「認知活動の低下」とは、認知活動または認知機能が被検体のベースラインレベルを下回ることをいう。さらに、この語は、被検体の認知機能のレベルが健康または正常な被検体の認知機能よりも低くなることも指す。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「発現が増加している」または「発現の増加」または類似の文法的に等価な語は、遺伝子発現産物のレベルの上昇および／または遺伝子発現産物の活性の増強をいう。好ましくは、この上昇は、少なくとも２５％である。一層好ましくは、この上昇は、対照と比較して少なくとも１倍、少なくとも２倍、少なくとも５倍または少なくとも１０倍、最も好ましくは、少なくとも２０倍である。この語は、個々のタンパク質に関する場合、引用したタンパク質をコードしているｍＲＮＡ量の検出可能な増加も指す。一般に、アッセイ対象の転写産物は、ｍＲＮＡである。転写産物の増加については、転写率の上昇または分解率の低下など、どのような手段で説明してもよい。
【００７４】
本明細書で使用する場合、個々の化合物に関する「レベルの上昇」とは、引用した化合物の量が検出可能に増加したことをいう。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「神経栄養因子の増加の必要性」または「神経栄養因子受容体の増加の必要性」とは、臨床的に判定した必要性であって、神経変性または非致死的神経病変を引き起こす病変の進行または発生を抑制、停止または軽減するために、特定の病変を処置する当業者が、脳における神経栄養因子または神経栄養因子受容体の増加を推奨する、必要性をいう。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「異性体」という語は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を持つ本発明の化合物をいう。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体についてはすべて、本発明の範囲内に包含することを意図する。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「インビトロ」とは、細胞（単数または複数）を取得する、あるいは、細胞系を単離する生体の体外をいう。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「インビボ」とは、細胞（単数または複数）を取得する、あるいは、細胞系を単離する生体の体内をいう。
【００７９】
「標識」または「検出可能な部分」とは、分光学的手段、光化学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段、化学的手段または他の物理的手段により検出可能な組成物である。たとえば、有用な標識には、３Ｈ、１２５Ｉ、３２Ｐ、蛍光色素、高電子密度試薬、（たとえば、ＥＬＩＳＡで繁用されるような）酵素、ビオチン、ジゴキシゲニンまたはハプテンおよびタンパク質または、たとえば、放射能標識を小分子化合物に組み込むことで検出可能になり得る他の実体がある。標識については、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）またはｍＧｌｕＲ５アンタゴニストなど、小分子化合物の任意の場所に組み込んでも構わない。
【００８０】
本明細書で使用する場合、生物学的サンプルにおける「ｍＲＮＡのレベル」とは、細胞または生物学的サンプルに存在する遺伝子から転写されるｍＲＮＡの量をいう。ｍＲＮＡは通常、機能タンパク質をコードするが、コードしたタンパク質の機能を変化または消失させる突然変異が存在することがある。「ｍＲＮＡのレベル」については定量する必要はないが、たとえば、対照サンプルのレベルまたは対照サンプルに予想されるレベルと比較してあるいは比較せずに、ヒトの主観的な目視検出で簡単に検出することができる。好ましいｍＲＮＡは、ＢＤＮＦのｍＲＮＡである。
【００８１】
本明細書で使用する場合、生物学的サンプルにおける「ポリペプチドのレベル」とは、細胞または生物学的サンプルに存在する遺伝子から転写されるｍＲＮＡの量をいう。ポリペプチドは、タンパク質活性を有していても、有していなくてもよい。「ポリペプチドのレベル」については定量する必要はないが、たとえば、対照サンプルのレベルまたは対照サンプルに予想されるレベルと比較してあるいは比較せずに、ヒトの主観的な目視検出で簡単に検出することができる。好ましいポリペプチドは、ＢＤＮＦのポリペプチドである。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「哺乳動物」または「哺乳動物の」とは、肉食動物目（イヌおよびネコなど）、齧歯類目（マウス、モルモットおよびラットなど）および霊長類目（ヒト、チンパンジーおよびサルなど）など、哺乳綱のクラスをいうか、それに関するものである。
【００８３】
本明細書で使用する場合、「代謝調節型グルタミン酸受容体」または「ｍＧｌｕＲ」とは、Ｇタンパク質共役受容体群をいい、この群はさらに、（ｉ）ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５などのグループＩ  ｍＧｌｕＲ、（ｉｉ）ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３などのグループＩＩ  ｍＧｌｕＲおよび（ｉｉｉ）ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８などのグループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲというサブグループに分けられる。したがって、たとえば、「ｍＧｌｕＲ１」とは、代謝調節型グルタミン酸受容体１をいい、「ｍＧｌｕＲ５」とは、代謝調節型グルタミン酸受容体５をいう。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「気分」とは、個人の持続的な精神状態をいい、「情動」とは、精神状態の短期的な変動をいう。したがって、「気分障害」という語は、精神状態の異常が主要症状である症候に関して用いる。報告によれば、一般医療で最も高頻度に見られる重篤な気分障害には、大鬱病（単極性鬱病）、気分変調性障害（軽症慢性の鬱病）および双極性障害（躁鬱病）がある。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「神経栄養因子」とは、発達中の神経系においてニューロンの成長、分化および生存を支持し、成熟神経系においてニューロンおよびその生合成活性を維持するポリペプチドをいう。例示的な神経栄養因子として、（ｉ）ニューロトロフィン（神経成長因子（ＮＧＦ：ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３など）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５））、（ｉｉ）ニューロポイエチン（毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ：ｃｉｌｉａｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）、（ｉｉｉ）白血病抑制因子（ＬＩＦ：ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ）など）、（ｉｖ）インスリン様成長因子（インスリン様成長因子−１（ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１）、インスリン様成長因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）など）、（ｖ）トランスフォーミング増殖因子β（トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）β１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３）など）、（ｖｉ）線維芽細胞増殖因子（酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ：ａｃｉｄｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、線維芽細胞増殖因子−５（ＦＧＦ−５）など）および（ｖｉｉ）トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦ−α）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）：  ＡＡ、ＡＢおよびＢＢアイソフォーム）、上皮増殖因子（ＥＧＦ：ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、グリア細由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ：ｇｌｉａｌ  ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）および幹細胞因子など、他の神経栄養因子があるが、これに限定されるものではない。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「神経栄養因子受容体」とは、神経栄養因子の標的として働く受容体をいい、Ｔｒｋファミリー（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣなど）；ＣＮＴＦ受容体複合体（ＣＮＴＦＲα、ｇｐｌ３０、ＬＩＦＲβなど）；ＬＩＦ受容体複合体（ｇｐｌ３０、ＬＩＦＲＰなど）；１型ＩＧＦ受容体；インスリン受容体；Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型ＴＧＦβ受容体；ＧＦＧ受容体１〜４；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ＰＤＧＦα受容体およびＰＤＧＦβ−受容体；ＧＤＮＦファミリー受容体αおよびＲｅｔ；およびｃ−キットがあるが、これに限定されるものではない。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「神経変性を引き起こす病変」とは、疾患、代謝異常、物理的もしくは化学的な直接侵襲またはニューロン損傷もしくはニューロン死の原因となるか、あるいは、それに関与する何らかの生理的プロセスをいう。
【００８８】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」とは、生理学的に許容され、被検体、好ましくはヒト被験者に投与する際に、一般に、アレルギー反応または類似の有害反応を引き起こさない組成物をいう。好ましくは、本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語は、連邦政府または州政府の規制当局により承認されている、あるいは、米国薬局方または動物、より詳細にはヒト向けに一般に認められた他の薬局方に記載されているものをいう。
【００８９】
本明細書で使用する場合、「ポリペプチド」および「タンパク質」については、同義で用い、アミノ酸残基のポリマーをいう。
【００９０】
本明細書で使用する場合、「生物学的サンプルを得る」とは、本発明に記載の方法に使用する生物学的サンプルを取得することをいう。これについては、ほとんどの場合、患者から細胞サンプルを取り出すことによって行われるが、以前に単離された細胞（別の時間に別の人によっておよび／または別の目的で単離されたなど）を用いることで、あるいは、インビボで本発明の方法を行うことで達成してもよい。処置または結果の履歴のあるアーカイブ組織は、特に有用であろう。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「神経精神症候」または「神経精神障害」とは、精神異常、情緒異常または行動異常をいう。これらには、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、精神病、鬱病、覚醒剤乱用、アルコール依存症、パニック障害、全般性不安障害、注意欠陥障害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知機能障害、精神遅滞、脆弱Ｘおよび自閉症があるが、これに限定されるものではない。
【００９２】
「精神病性の」および「精神医学的」という語は、同義で用いる。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「塩」という語は、本明細書に記載の化合物に見られる個々の置換基に応じて、おおむね無毒の酸または塩基で調製されるＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）またはｍＧｌｕＲ５アンタゴニストなど、本発明の活性化合物の塩をいう。本発明の化合物が相対的に酸性官能基を含む場合、未希釈あるいは好適な不活性溶媒中で、そうした化合物の中性形と十分な量の所望の塩基とを接触させて、塩基付加塩を得てもよい。薬学的に許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩またはマグネシウム塩もしくは類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性官能基を含む場合、未希釈あるいは好適な不活性溶媒中で、そうした化合物の中性形と十分な量の所望の酸とを接触させて、酸付加塩を得てもよい。薬学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸および同種のものなどの無機酸から得られる塩、さらには酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸および同種のもののような、おおむね無毒の有機酸から得られる塩が挙げられる。さらに、アルギナートおよび同種のものなどのアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）および同種のものなどの有機酸の塩が挙げられる（たとえば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，’’Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，  ６６，１−１９を参照）。本発明のある種の特定の化合物は、塩基付加塩にも酸付加塩にも変換できる塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。
【００９４】
化合物の中性形については、従来の要領で塩と塩基または酸とを接触させ、親化合物を単離することで再生してもよい。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度など、一定の物理的性質が種々の塩形と異なるが、その他の点では、本発明において化合物の親形態と塩は同等である。
【００９５】
本明細書で使用する場合、他に記載がない限り、「統合失調症」とは、一般身体疾患もしくは精神障害による統合失調症または統合失調症様障害または統合失調感情障害または妄想性障害または短期精神病性障害または精神障害をいい、これらの障害の症状の大部分は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，  ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （ＤＳＭＩＶ）に定義されているとおりである。こうした障害に関係するＤＳＭＩＶの各章については、参照によって本明細書に援用する。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「性機能障害」とは、ＤＳＭ−ＩＩＩＲに記載の性反応の相（欲求、興奮、オルガスム、消散）のうち任意の１つまたは複数の阻害をいう。「性機能障害」は特に、性的欲求の低下（性的欲求低下障害（Ｈｙｐｏａｃｔｉｖｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｅｓｉｒｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ），ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ  ＃３０２．７１）、陰茎勃起持続不能（男性の勃起障害（Ｍａｌｅ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ），ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ  ＃３０２．７２）、射精不能および／またはオルガスム体験不能（男性のオルガスム抑制（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  Ｍａｌｅ  Ｏｒｇａｓｍ），ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ  ＃３０２．７４）を包含する。障害はすべて、心因性のみまたは心因性と身体因性、先天性または後天性、全般的または状況的であってもよい。性機能障害に関するＤＳＭ−ＩＩＩＲの定義および本文については、参照によって本明細書に援用する。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という語は、溶媒と複合体を形成する本発明の化合物をいう。本発明の化合物と溶媒和物を形成し得る溶媒には、アルコール（メタノール、エタノール等）、エーテル、アセトン、酢酸エチル、ハロゲン化溶媒（塩化メチレン、クロロホルム等）、ヘキサンおよびペンタンなど一般の有機溶媒がある。さらなる溶媒として、水が挙げられる。複合体を形成する溶媒が水の場合、その複合体は、「水和物」と呼ばれる。
【００９８】
本明細書で使用する場合、症候または疾患を当該方法により処置する「被検体」または「患者」とは、症候または疾患の処置が必要なヒトあるいは非ヒト動物をいう。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「性機能障害の症状」は、ＤＳＭ−ＩＩＩＲに記載の性反応の４相（欲求、興奮、オルガスム、消散）のうちいずれかの障害を含む。こうした症状は特に、性的欲求の欠如（性的欲求低下障害，ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ  ＃３０２．７１）、インポテンツまたは陰茎勃起持続不能（男性の勃起障害，ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ  ＃３０２．７２）、射精不能および／またはオルガスム体験不能（男性のオルガスム抑制，ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ  ＃３０２．７４）を含む。
【０１００】
本明細書で使用する場合、「処置する」、「処置している」および「処置」という語は、（１）症候または疾患の防止、すなわち、症候または疾患にかかりやすい可能性があるものの、症候または疾患の症状をまだ経験していない被検体において症候または疾患の臨床症状を発生させないこと、（２）症候または疾患の抑制、すなわち、症候もしくは疾患またはその臨床症状の発生の抑止または低減、または（３）症候または疾患の軽減、すなわち、症候もしくは疾患またはその臨床症状を退行させることを含む。また、これらの語は、予防、治療および治癒も包含する。処置は、症候、障害もしくは疾患の症状または病変が寛解するまたは別途改善する任意の方法をいう。好ましくは、こうした処置が必要な被検体は、哺乳動物、一層好ましくはヒトである。
【０１０１】
ＩＩ．小分子化合物
Ａ．ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーター
出願人らは、本明細書において、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーター、すなわち、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）とグループＩ  ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを併用してＡＭＰＡ受容体を調節する、神経障害および神経精神障害の処置の新規アプローチについて記載する。本明細書に記載するように、本発明の目的は、本発明の方法の実施に有用なＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）を提供することにある。
【０１０２】
通常、本発明の実施に有用な化合物は、特に本明細書に記載するように興奮性シナプス反応を増幅することで、ＡＭＰＡ受容体の天然の刺激因子の活性を増幅する化合物、すなわち、ＡＭＰＡ受容体のアロステリックアップモジュレーターである。本発明に使用されるＡＭＰＡ受容体のアロステリックアップモジュレーターには、その出願の開示を参照によって明示的に本明細書に援用する、国際公開第９４／０２４７５号（国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９１６号）；米国特許第５，６５０，４０９号、同第６，３２９，３６８号；および国際公開９８／１２１８５号に記載の「ＡＭＰＡＫＩＮＥＳ」がある。対象となる具体的な化合物として、アニラセタム、７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４  ベンゾチアジアジン  Ｓ，Ｓ，ジオキシド（Ｚｉｖｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒａｐ  ２７２：３００−３０９；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９２：７６６７−７６７１を参照）および参照によって明示的に本明細書に援用する米国特許第６，０３０，９６８号の図１Ａ〜図１Ｅに示す化合物が挙げられる。前掲の文献および特許に開示された化合物については、有機合成化学の当業者に公知の従来の方法により調製することができる。
【０１０３】
ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）は一般に、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の非活性化および／または脱感作を遅延させることで、受容体を介したリガンド依存性電流フローを増加させる（Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７８：６２７−６３８；Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５８：８０２−８１３）。ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）は、（ｉ）血液脳関門を容易に通り（Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９１：７７７−７８１）、（ｉｉ）経口投与で効果を発揮する（Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏ  １４５：８９−９２；Ｇｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２１：４８４−４８７）、（ｉｉｉ）わずかだが明らかに行動に対して好ましい影響を与え（Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ５：１０３５−１０３８）、（ｉｖ）予備試験において、明白な副作用を来さずにヒトの認知機能を改善させた（Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  １４５：８９−９２；Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ５：１０３５−１０３８）ため、有望なニューロトロフィンベースの処置剤として特に関心が集まっている。
【０１０４】
本発明の実施に有用なＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）については、科学的文献および特許文献に十分に記載されている。たとえば、本明細書に詳述するＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）および本発明の実施に有用なさらなるＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）の構造、合成、製剤およびアッセイに関しては、たとえば、参照によってその全体を援用する米国特許第５，７４７，４９２号、同第５，７７３，４３４号、同第５，８５２，００８号、同第５，８９１，８７６号、同第６，０３０，９６８号、同第６，０８３，９４７号、同第６，１６６，００８号、同第６，２７４，６００号および同第６，３２９，３６８号に開示されている。こうした化合物のある種の群は、たとえば、米国特許第５，７７３，４３４号に記載されているような一般的な構造クラスに包含される。本発明の実施に有用なヘテロ原子置換ベンゾイル誘導体は、たとえば、米国特許第５，７４７，４９２号、同第５，８５２，００８号、同第５８９１，８７６号および同第６，２７４，６００号に記載されている。
【０１０５】
ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）であるベンズアミド型Ｒ，Ｓ−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体アップモジュレーターは、インビボおよびインビトロで興奮性シナプス伝達を、切除パッチにおいてはＡＭＰＡ受容体電流を増強することがすでに明らかになっている。
【０１０６】
本発明の好ましい実施形態では、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、図９Ａ〜図９Ｆに示した化合物１〜５４の群から選択される。
【０１０７】
本発明の別の好ましい実施形態では、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、構造を図９に示す化合物である。したがって、好ましいＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物１８、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物２９、化合物３０、化合物３１、化合物３２、化合物３３、化合物３４、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物４１、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物４８、化合物４９、化合物５０、化合物５１、化合物５２、化合物５３、化合物５４またはこれらの構造アナログである。さらに、これらの立体異性体または薬学的に許容される塩もしくその水和物を用いて本発明を実施しても構わない。
【０１０８】
本発明の別の好ましい実施形態では、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ５１６、ＣＸ５４６、ＣＸ６１４、ＣＸ６９１、ＣＸ７１７、ＣＸ９２９およびこれらの構造アナログからなる群から選択される。
【０１０９】
別の好ましい実施形態では、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ５１６である。したがって、アルツハイマー病、統合失調症、軽度認知機能障害、注意欠陥多動性障害および脆弱Ｘ症候群の処置を考える場合、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）の１つである１−（キノキサリン−６−イルカルボニル）ピペリジン（ＣＸ５１６；コーテックスファーマシューティカルズインク（Ｃｏｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）；Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２３（４）：１０１１−２４）も、本発明に使用するのに好ましいものである（Ｇｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２１（５）：４８４−７；Ｄａｎｙｓｚ，２００２，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ３（７）：１０６２−６；Ｄａｎｙｓｚ，２００２，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ３（７）：１０８１−８）。前臨床試験およびパイロット臨床試験から、ＣＸ５１６には、記憶および認知を高める能力があることが示されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｉｍｍｏｎ，２００２，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １９（１−２）：１９７−２００）。別の研究では、統合失調症の患者を対象とした限定的な二重盲検プラセボ比較試験においてＣＸ５１６を単独剤として用いているが、試験に用いた用量では、劇的な作用を得られなかったようである（Ｍａｒｅｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ  ５７（２−３）：２２１−６）。ＣＸ５１６については現在、アルツハイマー病の処置に関しての評価が行われている（Ｄｏｒａｉｓｗａｍｙ  ａｎｄ  Ｘｉｏｎｇ，２００６，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ７（１）：１−１０）。
【０１１０】
別の好ましい実施形態では、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ５４６である。ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）ＣＸ５４６である１−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イルカルボニル）ピペリジン（ＣＸ５４６；コーテックスファーマシューティカルズインク）は、ＣＸ５１６よりも強力にＡＭＰＡ受容体の脱感作を抑制することが報告されている（Ｎａｇａｒａｊａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒａｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１（６）：６５０−６３）；Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２３（４）：１０１１−２４）。
【０１１１】
別の好ましい実施形態では、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ６１４である。この好ましいＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）ＣＸ６１４（２Ｈ，３Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２’’，１’’−３’，２’］１，３−オキサジノ［６’，５’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキサン−１０−オン；コーテックスファーマシューティカルズインク）は、構造の剛性が大きく効力の高いことを特徴とするベンゾオキサジンのサブグループに属する。ＣＸ６１４は、ＬｉＤ３７とも呼ばれている（米国特許第６，０３０，９６８号では化合物２７であり、図９に記載されている）。
【０１１２】
別の好ましい実施形態では、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ６９１である。図９Ｆに、化合物ＣＸ６９１の構造を化合物４８として示す。
【０１１３】
別の好ましい実施形態では、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ７１７である。ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）ＣＸ７１７（コーテックスファーマシューティカルズインク）は、通常の注意を要する症候において認知機能を高めるほか、非ヒト霊長類において睡眠遮断による機能障害の軽減に有効であることが証明された（Ｐｏｒｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，ＰＬｏｓ  Ｂｉｏｌ  ３（９）：ｅ２９９）。
【０１１４】
別の好ましい実施形態では、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ９２９である。
【０１１５】
別の好ましいＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）は、ＤＰ７５である（米国特許第６，０３０，９６８号を参照）。
【０１１６】
さらに、本明細書に記載のＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）の塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグも、本発明の方法における使用を意図している。
【０１１７】
Ｂ．グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体５アンタゴニスト
グループＩ代謝調節型グルタミン酸受容体は、代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）および代謝調節型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕＲ５）を含む。ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５それぞれのアンタゴニストについては、当該技術分野において公知である。ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストの作用は、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの作用と定性的に異なることもあり、実験手順に作用される場合もある（たとえば、Ｐｉｅｔｒａｓｚｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５１４（１）：２５−３４を参照）。一方、本明細書に記載するようなＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）と相乗的に働くアンタゴニストは、同定されていない。
【０１１８】
本発明は、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）単独で得られるレベルを超えて神経栄養因子の発現を増加させるため、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびグループＩ  ｍＧｌｕＲアンタゴニスト、好ましくはｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの使用を意図している。したがって、本発明の目的は、本発明の方法の実施に有用なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを提供することにある。本発明の好ましい実施形態では、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、選択的ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストである。
【０１１９】
例示的なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとして、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）、（Ｅ）−２−メチル−６−スチリル−ピリジン（ＳＩＢ１８９３）、ＬＹ２９３５５８、２−メチル−６−［（１Ｅ）−２−フェニルエチニル］−ピリジン、６−メチル−２−（フェニルアゾ）−３−ピリジノール、（ＲＳ）−α−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン（ＭＣＰＧ）、３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲＳ−６−（（（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ−６−（（（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ−６−（（（４−カルボキシ）フェニル）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸および３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ−６−（（（４−カルボキシ）−フェニル）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ならびにこれらの薬学的に許容される塩、アナログおよびその誘導体があるが、これに限定されるものではない。
【０１２０】
したがって、本発明の一実施形態では、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）、（Ｅ）−２−メチル−６−スチリル−ピリジン（ＳＩＢ１８９３）、ＬＹ２９３５５８、２−メチル−６−［（１Ｅ）−２−フェニルエチニル］−ピリジン、６−メチル−２−（フェニルアゾ）−３−ピリジノール、（ＲＳ）−α−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン（ＭＣＰＧ）、３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲＳ−６−（（（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ−６−（（（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）オキシ）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ−６−（（（４−カルボキシ）フェニル）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸および３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ−６−（（（４−カルボキシ）−フェニル）メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびこれらの薬学的に許容される塩、アナログおよびその誘導体からなる群から選択される。
【０１２１】
本発明に使用する好ましいｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、非競合的なアンタゴニストＭＰＥＰ（２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン）である。
【０１２２】
本発明の実施に好ましい別のｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、ＭＰＥＰの構造アナログであるＳＩＢ−１８９３［（Ｅ）−２−メチル−６−スチリル−ピリジン］である。
【０１２３】
最近、ＭＰＥＰと構造が近い他のアナログがｍＧｌｕＲ５のＭＰＥＰ部位に結合することが記載された。これらの化合物も、本発明の実施に有用であり、Ｍ−５ＭＰＥＰ［２−（２−（−メトキシフェニル）エチニル）−５−メチルピリジン］、Ｂｒ−５ＭＰＥＰｙ［２−（２−（５−ブロモピリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルピリジンおよび５ＭＰＥＰ（５−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン）が挙げられる（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６８（６）：１７９３−８０２）。Ｍ−５ＭＰＥＰおよびＢｒ−５ＭＰＥＰｙは、グルタマートに対するｍＧｌｕＲ５の反応を部分的に阻害する一方、５ＭＰＥＰだけは、ｍＧｌｕＲ５の反応に対する機能的作用が認められないことが記載された。しかしながら、５ＭＰＥＰは、ＭＰＥＰおよび増強剤の両方の作用を遮断した（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６８（６）：１７９３−８０２）。
【０１２４】
ＭＴＥＰ（３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン；Ｖａｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）  １７９（１）：２０７−１７）は、本発明の方法および組成物に用いることができる別の好ましいｍＧｌｕＲ５アンタゴニストである。ＭＴＥＰについては、ラットにおいて抗不安活性を有することが明らかになっており、ラットを対象とした不安の恐怖強化型驚愕モデルではＭＰＥＰよりも５倍強力であることが報告されている（Ｃｏｓｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４６（２）：２０４−６）。ＭＴＥＰは、恐怖強化型驚愕を大きく抑制し、抗不安様プロファイルと一致する罰反応を増強させる（Ｂｕｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２９（１１）：１９７１−９）。
【０１２５】
ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとして効力が高く本発明の実施に有用で、最近同定されたＭＴＥＰの他のアナログは、Ｉｓｏら（２００６，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４９（３）：１０８０−１００）により記載されている。これらの化合物（括弧内の数字は化合物番号に相当する）として、２−メチル−４−（トリメチルシリルエチニル）チアゾール（４）、２，５−ジメチル−４−（トリメチルシリルエチニル）チアゾール（５）、５−エチル−２−メチル−４−（トリメチルシリルエチニル）チアゾール（６）、１−フェニル−４−トリメチルシリル−３−ブチン−２−オン（７）、２−メチル−５−フェニル−４−（トリメチルシリルエチニル）チアゾール（９）、４−（３−フルオロフェニルエチニル）−２−メチルチアゾール（１０）、４−（４−フルオロフェニルエチニル）−２−メチルチアゾール（１１）、４−（３−メトキシフェニルエチニル）−２−メチルチアゾール（１２）、４−（２−フルオロフェニルエチニル）−２−メチルチアゾール（１３）、４−（２−メトキシフェニルエチニル）−２−メチルチアゾール（１４）、２−メチル−４−（ｍ−トリルエチニル）チアゾール（１５）、４−（３−クロロフェニルエチニル）−２−メチルチアゾール（１６）、２−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］チアゾール（１７）、２−メチル−４−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］チアゾール（１８）、３−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ベンゾニトリル（１９）、Ｎ−［３−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］フェニル］アセトアミド（２０）、４−（３，５−ジフルオロフェニルエチニル）−２−メチルチアゾール（２１）、３−［（２，５−ジメチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（２３）、３−［（５−エチル−２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（２４）、３−［（２−メチル−５−フェニル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（２５）、２−メトキシ−５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（２６）、５−フルオロ−２−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（２７）、３−ブロモ−５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（２８）、２−フルオロ−５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（２９）、５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリミジン（３０）、２−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピラジン（３１）、２−メチル−４−（２−チエニルエチニル）チアゾール（３２）、２−メチル−４−（３−チエニルエチニル）チアゾール（３３）、３−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］キノリン（３４）、６−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］キノキサリン（３５）、５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］−１Ｈ−インドール（３６）、３−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］フェノール（３７）、３−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ベンズアミド（３８）、４−（トリメチルシリルエチニル）−２−チアゾリルアミン（３９）、４−（３−フルオロフェニルエチニル）−２−チアゾリルアミン（４０）、４−（３−ピリジルエチニル）−２−チアゾリルアミン（４１）、Ｎ−［４−（３−ピリジルエチニル）−２−チアゾリル］アセトアミド（４２）、Ｎ−［４−（３−ピリジルエチニル）−２−チアゾリル］ベンズアミド（４３）、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−（３−ピリジルエチニル）−２−チアゾリル］尿素（４４）、［４−（３−ピリジルエチニル）−２−チアゾリル］カルバミン酸メチルエステル（４５）、２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニルエチニル）チアゾール（４６）、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−フルオロフェニルエチニル）チアゾール（４７）、３−［４−（３−フルオロフェニルエチニル）−２−チアゾリル］−２−プロピン−１−オール（４９）、２−エチニル−４−（３−フルオロフェニルエチニル）チアゾール（５０）、３−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（５２）、３−（４−メトキシフェニル）−５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（５３）、３−［５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］−３−ピリジル］−２−プロピン−１−オール（５５）、３−エチニル−５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（５６）、３−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］−５−［２−（トリブチルスタンニル）ビニル］ピリジン（５７）、３−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］−５−ビニルピリジン（５９）、ブロモオレフィン（６０）、５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６１）、メタンスルホン酸５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］−２−ピリジルエステル（６２）、２−クロロ−５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（６３）、トリフルオロメタンスルホン酸５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］−２−ピリジルエステル（６４）、２−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（６５）、３−エチニル−５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（６６）、５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］−２−ビニルピリジン（６８）、３−ヨード−２−メトキシピリジン（６９）、２−メトキシ−３−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（７０）、ブロモオレフィン（７１）、３−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７２）、メタンスルホン酸３−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］−２−ピリジルステル（７３）、２−クロロ−３−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（７４）、トリフルオロメタンスルホン酸５−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］−２−ピリジルエステル（７５）、３−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］−２−（トリメチルシリルエチニル）ピリジン（７６）、２−エチニル−３−［（２−メチル−４−チアゾリル）エチニル］ピリジン（７７）、２−メチル−４−［２−（トリブチルスタンニル）ビニル］チアゾール（７９）、（Ｅ）−３−［２−（２−メチル−４−チアゾリル）ビニル］ピリジン（８０）、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸３−フルオロフェニルアミド（８１）、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸３−ピリジルアミド（８２）、２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（８４）、２−メチルオキサゾール−４−カルボキシアルデヒド（８５）、４−（２，２−ジブロモビニル）−２−メチルオキサゾール（８６）、２−メチル−４−（トリメチルシリルエチニル）オキサゾール（８８）、４−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−２−メチルオキサゾール（８９）、３−［（２−メチル−４−オキサゾリル）エチニル］ピリジン（９０）が挙げられる。化合物１９および５９はそれぞれ、ＭＴＥＰよりもアンタゴニスト効力が４９０倍および２３０倍大きく特に有用である。
【０１２６】
抗不安活性を有し効力が大きく経口投与で効果を発揮するｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−２，３’−ビピリジン（Ｒｏｐｐｅ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １４（１５）：３９９３−６）を用いて本発明を実施してもよい。
【０１２７】
さらに、Ｒｏｐｐｅら（２００４，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４７（１９）：４６４５−８）およびＴｅｈｒａｎｉら（２００５，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １５（２２）：５０６１−４）は、抗不安活性を有するｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとして本発明の実施に用いてもよい新規のヘテロアリールアゾール、３−［置換］−５−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリルについて記載した。本発明に使用するのに好ましい化合物は、３−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル（化合物４７）および３−フルオロ−５−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル（化合物４８）（Ｒｏｐｐｅら（２００４，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４７（１９）：４６４５−８）である。３−フルオロ−５−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリルは、ラットにおいて優れた薬物動態、脳移行性およびインビボでの受容体占有率を示す（Ｔｅｈｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．２００５，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １５（２２）：５０６１−４）。３−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリルに関する構造活性関係（ＳＡＲ）研究の結果、２−（２−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンが発見されたが、これは、効力の高い選択的ｍＧｌｕＲ５受容体アンタゴニストであり、ラットにおいて優れた脳移行性およびインビボでの受容体占有率を示し、種を超えた経口バイオアベイラビリティを持っており、本発明の実施に有用である。さらに、３−フルオロ−５−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリルに関するＳＡＲ研究の結果、四環テトラゾールが合成され、効力が高く脳移行性のアゾールをベースとしたｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、３−［３−フルオロ−５−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］−４−メチルピリジンが発見されたが（Ｐｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １４（２２）：５４７７−８０）、これを本発明に用いることもできる。
【０１２８】
Ｈａｍｍｅｒｌａｎｄらは、ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ：ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）を用いて、強力なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしてチオピリミジン誘導体を同定した（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００６，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ）。Ｈａｍｍｅｒｌａｎｄにより記載された化合物の中には、マイクロモル以下活性を示すものもある。
【０１２９】
別の好ましいｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、フェノバム［Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）尿素］であり、齧歯動物とヒトの両方で抗不安活性を発揮することで知られている。フェノバムは、ＭＰＥＰと共通のアロステリック調節部位で作用する、選択的かつ強力なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストであることが報告されている（Ｐｏｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３１５（２）：７１１−２１）。さらに、フェノバムの機能的アナログについては、Ｗａｌｌｂｅｒｇら（２００６，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １６（５）：１１４２−５）が記載している。
【０１３０】
また、ｍＧｌｕＲ５のこれ以外のアンタゴニストおよびその調製については、国際公開第０１／６６１１３号、国際公開第０１／３２６３２号、国際公開第０１／１４３９０号、国際公開第０１／０８７０５号、国際公開第０１／０５９６３号、国際公開第０１／０２３６７号、国際公開第０１／０２３４２号、国際公開第０１／０２３４０号、国際公開第００／２０００１号、国際公開第００／７３２８３号、国際公開第００／６９８１６号、国際公開第００／６３１６６号、国際公開第００／２６１９９号、国際公開第００／２６１９８号、欧州特許出願公開第０８０７６２１号、国際公開第９９／５４２８０号、国際公開第９９／４４６３９号、国際公開第９９／２６９２７号、国際公開第９９／０８６７８号、国際公開第９９／０２４９７号、国際公開第９８／４５２７０号、国際公開第９８／３４９０７号、国際公開第９７／４８３９９号、国際公開第９７／４８４００号、国際公開第９７／４８４０９号、国際公開第９８／５３８１２号、国際公開第９６／１５１００号、国際公開第９５／２５１１０号、国際公開第９８／０６７２４号、国際公開第９６／１５０９９号  国際公開第９７／０５１０９号、国際公開第９７／０５１３７号、米国特許第６，４１３，９４８号、同第６，２８８，０４６号、同第６，２１８，３８５号、同第６，０７１，９６５号、同第６，０１７，９０３号、同第６，０５４，４４４号、同第５，９７７，０９０号、同第５，９６８，９１５号、同第５，９６２，５２１号、同第５，６７２，５９２号、同第５，７９５，８７７号、同第５，８６３，５３６号、同第５，８８０，１１２号、同第５，９０２，８１７号に記載されており、そのすべてを参照によって本明細書に援用する。
【０１３１】
たとえば、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの様々なクラスは、国際公開第０１／０８７０５号（ｐｐ．３−７）、国際公開第９９／４４６３９号（ｐｐ．３−１１）および国際公開第９８／３４９０７号（ｐｐ．３−２０）に記載されている。
【０１３２】
本発明に使用するｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの別のクラスは、国際公開第０１／０２３６７号および国際公開第９８／４５２７０号に記載されている。こうした化合物は通常、以下の式を持ち：
【０１３３】
【化１】
2009534415.tif 000003
式中、Ｒは、Ｈまたはアルキル部分、ヘテロアルキル部分、アルケニル部分もしくはアラルキル部分など、加水分解性炭化水素部分を示す。
【０１３４】
ある種のこうした実施形態では、イソキノリン系が立体化学的配列
【０１３５】
【化２】
2009534415.tif 000004
（この場合、当該技術分野において知られているように、炭素のダークスポットは、ページから手前に伸びる水素を示し、１対のダッシュは、紙面の奥に伸びる水素を示す）、そのエナンチオマー、その２つのラセミ混合物のエナンチオマーを持つ。
【０１３６】
国際公開第０１／６６１１３号に記載されているアンタゴニストの別のクラスは、以下の式：
【０１３７】
【化３】
2009534415.tif 000005
式中
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ヒドロキシル−低級アルキル、低級アルキル−アミノ、ピペリジノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、非置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオロメチル置換Ｎ−低級−アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキルまたはハロ−低級アルコキシを示し；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、ヒドロキシル−低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ、４−（４−フルオロ−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル−カルボキシ、４−ｔ．ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル−カルボキシ、４−（４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボキシまたは４−（４−アジド−２−ヒドロキシ−３−ヨード−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボキシを示し；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルキル−カルバモイル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキル−アミノメチル、モルホリノカルボニルまたは４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボキシを示し；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、非置換またはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアイノ−低級アルコキシ、フタルイミド−低級アルコキシ、非置換またはヒドロキシ−もしくは−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキシまたはエステル化カルボキシ−低級アルコキシを示し；
Ｘは、任意に隣接する飽和炭素原子を介して結合したハロ置換低級アルケニレン基もしくはアルキニレン基またはアゾ（−Ｎ＝Ｎ−）基を示し、Ｒ５は、非置換、あるいは、各々が非置換でも、低級アルキル置換、低級アルコキシ置換、ハロおよび／またはトリフルオロメチル置換されていてもよい、低級アルキル、ハロ、ハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、非置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロおよび／またはトリフルオロメチル置換フェニル、非置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロおよび／またはトリフルオロメチル置換フェニル−低級アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−、低級アルキルアミノ−、低級アルカノイルアミノ−またはＮ−低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、非置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロおよび／またはトリフルオロメチル置換フェノキシ、非置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロおよび／またはトリフルオロメチル置換フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、カルボキシ−低級アルキルアミノ、エステル化カルボキシ−低級アルキルアミノ、アミド化カルボキシ−低級アルキルアミノ、ホスホノ−低級アルキルアミノ−エステル化ホスホノ−低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−アシルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、シクロアルキル−低級アルキルアミノまたはヘテロアリール−低級アルキルアミノから選択される１つまたは複数の置換基により置換されている、芳香族基または芳香族複素環基；そのＮ−オキシドおよび薬学的に許容される塩を示す、を持つ。
【０１３８】
ある種のこうした実施形態では、国際公開第０１／６６１１３号および国際公開第００／２０００１号に開示されているように、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、遊離形または薬学的に許容される塩形で、以下の式：
【０１３９】
【化４】
2009534415.tif 000006
式中
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、シアノ、エチニルまたはジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノメチル、４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル−カルボキシ、４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル−カルボキシ、４−（４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボキシまたは４−（４−アジド−２−ヒドロキシ−３−ヨード−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボキシであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜４）アルキルカルバモイル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノメチル、モルホリノカルボニルまたは４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボキシであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ（２〜５）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ５は、以下の式の基であり：
【０１４０】
【化５】
2009534415.tif 000007
式中
ＲａおよびＲｂは独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ２〜５）アルキニルであり；
Ｒｃは、水素、フッ素、塩素臭素、ヒドロキシ−（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜５）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシまたはシアノであり；
Ｒｄは、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜４）アルキルである；
を持つ。
【０１４１】
ある種の他の実施形態では、国際公開第０１／６６１１３号に開示されているように、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、以下の式の構造：
【０１４２】
【化６】
2009534415.tif 000008
式中
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜６）アルコキシであり；
Ｒ７は、水素、カルボキシ、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨまたは−Ｐ（ＯＨ）ＯＲ’、−ＰＯ（ＯＨ）ＯＲ’、−ＯＰ（ＯＨ）ＯＲ’もしくは−ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＲ’であり、Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルまたはアリール（Ｃ１〜６）アリールであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜４）アルコキシであり；
Ｒ９は、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、ヘテロアリール、任意に置換アリール、任意に置換アリール（Ｃ１〜６）アルキル、任意に置換アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、任意に置換アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、任意に置換アリールオキシ、任意に置換（Ｃ１〜６）アルコキシ、任意に置換アリチオ、任意に置換アリール（Ｃ１〜６）アルキルチオ、−ＣＯＮＲ’’；Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＣＯＮＲ’’Ｒ’’’または−ＳＯＮＲ’’Ｒ’’’であり、Ｒ’’およびＲ’’’は各々、水素、（Ｃ１〜６）アルキルまたはアリール（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいは、Ｒ’’およびＲ’’’は一緒に（Ｃ３〜７）アルキレン環を形成する；
またはその塩もしくはエステルを持つ。
【０１４３】
国際公開第００／６３１６６号には、本発明の実施に有用なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストのさらに別のクラスが記載されている。こうした化合物は、以下の式：
【０１４４】
【化７】
2009534415.tif 000009
式中
Ｒ１０は、水素または低級アルキルを示し；
Ｒ１１は発生ごとに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを示し；
Ｘは、Ｏ、Ｓまたは架橋を形成してない２個の水素原子を示し；
Ａ１／Ａ２は各々独立に、フェニルまたは１個または２個の窒素原子を含む６員複素環を示し；
Ｂは、以下の式の基であり：
【０１４５】
【化８】
2009534415.tif 000010
式中
Ｒ１２は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ベンジル、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルキル−シアノ、低級アルキル−ピリジニル、低級アルキル−低級アルコキシ−フェニル、低級アルキル−フェニル（任意に低級アルコキシにより置換されている）、フェニル（任意に低級アルコキシにより置換されている）、低級アルキル−チエニル、シクロアルキル、低級アルキル−トリフルオロメチルまたは低級アルキル−モルホリニルを示し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−または結合を示し；
Ｚは、−Ｏ−または−Ｓ−を示し；
あるいは、Ｂは、以下の式の５員複素環基であり
【０１４６】
【化９】
2009534415.tif 000011
式中
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロヘキシル、低級アルキル−シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルを示し、ただし、Ｒ１３またはＲ１４の少なくとも１つが水素である：
およびその薬学的に許容される塩を持つ。
【０１４７】
国際公開第０１／１４３９０号には、本発明の実施に有用なｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト別のクラスが記載されている。こうした化合物は、以下の式：
【０１４８】
【化１０】
2009534415.tif 000012
式中
ＪおよびＫはどちらも、化学的に合理的な置換パターンで、Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１個または複数個の他の原子と一緒になって、３〜７員の飽和もしくは不飽和複素環または飽和もしくは不飽和炭素環を形成し、Ｌは、−ＣＨであり、
あるいは、Ｊ、ＫおよびＬは、化学的に合理的な置換パターンで、Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１個または複数個の他の原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式、二環式または三環式の複素環あるいは炭素環構造を形成し；
Ｚは、金属キレート基であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルまたはＡｒであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはＡｒは各々独立に、非置換、あるいは、１つまたは複数の置換基（単数または複数）で置換されており；
Ａｒは、非置換、あるいは、１つまたは複数の置換基（単数または複数）で置換されている炭素環部分または複素環部分である；
またはその薬学的に許容される等価物を持つ。
【０１４９】
米国特許第６，２１８，３８５号には、本発明の実施に有用なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストのなお別のクラスが記載されている。こうした化合物は、以下の式：
【０１５０】
【化１１】
2009534415.tif 000013
式中
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、酸素、ハロゲンまたは
−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨＲ）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨＲ）ｎＣＮ、−Ｏ（ＣＨＲ）ｎＣＦ３、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎＮＲ２、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）ｎ−低級アルケニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２−Ｒ、−ＯＣＦ２−低級アルケニル、−ＯＣＨＲＦ、−ＯＣＨＦ−低級アルケニル、−ＯＣＦ２ＣＲＦ２、−ＯＣＦ２Ｂｒ、−Ｏ（ＣＨＲ）ｎＣＦ２Ｂｒ、−Ｏ（ＣＨＲ）ｎ−フェニルを示し、フェニル基は各々独立に、１〜３個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基またはシアノ基、
−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−ピロリジノ、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−ピペリジノ、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−イミダゾロ、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−トリアゾロ、−Ｏ（ＣＨＲ）ｎ−ピリジノ、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−ＯＳｉ−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎＯＳ（Ｏ）２−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＦ２、−Ｏ（ＣＨＲ）ｎ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン、−Ｏ（ＣＨＲ）ｎ−ＣＨＯＲ−ＣＨ２ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）ｎ−ＣＨＯＲ−（ＣＨＲ）ｎ−ＣＨ２ＯＲあるいは、
−ＳＲまたは−Ｓ（ＣＨＲ）ｎＣＯＯＲあるいは、
−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−モルホリノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−イミダゾロ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−ピロリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−ピロリジン−２−オン、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−ピペリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−トリアゾロ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−ピリジノにより任意に置換されていてもよいし、
Ｒ１およびＲ４は、基である−（ＣＨ２）３〜５−、−（ＣＨ２）２−Ｎ＝、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＮＲ−ＣＨ２−ＣＨ２−に相互に結合しており、自らが結合している任意のＮ原子またはＣ原子と一緒に別の環を形成し；
ｎは１〜６であり；
Ｒが２つ以上存在する場合、Ｒは各々独立に、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示し、；
Ｒ２は、ニトロまたはシアノを示し；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、＝Ｏ、−Ｓ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはピペラジノを示し、任意に低級アルキルあるいは
−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨＲ）ｎＣＯＮＲ２、−（ＣＨＲ）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨＲ）ｎＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−（ＣＨＲ）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨＲ）ｎＳＣ６Ｈ５により置換されており、ここで、フェニル基は各々独立に、１〜３個低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロまたはシアノ基
−（ＣＨＲ）ｎ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール、−（ＣＨＲ）ｎ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシまたは−（ＣＨＲ）ｎ−Ｓ−低級アルキルあるいは
−ＮＲ２、−ＮＲＣＯ−低級アルキル、−ＮＲＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎＣＮ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ）ｎＯ−低級アルキル、−ＮＲ（ＣＨＲ）ｎ−低級アルキル、−ＮＲ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−Ｏ−フェニル、ここで、フェニル基は各々独立に、１〜３個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基またはシアノ基により任意に置換されていてもよく、
−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−低級アルケニル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−Ｏ−（ＣＨＲ）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｎ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−モルホリノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−ピペリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−ピロリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−Ｏ−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−イミダゾール、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−ＣＲ２−（ＣＨＲ）ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−ＣＲ２−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−ＣＨＯＲ−ＣＨ２ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−ＣＨＯＲ−（ＣＨＲ）ｎ−ＣＨ２ＯＲあるいは
−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）ｎＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−Ｏ−フェニル、ここで、フェニル基は各々独立に、１〜３個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基またはシアノ基により任意に置換されていてもよく、
−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨＲ）ｎ−ピリジノまたは−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−モルホリノにより任意に置換されていてもよく、；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、基である−（ＣＨ２）３〜５−、−（ＣＨ２）２−Ｎ＝、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＮＲ−ＣＨ２−ＣＨ２−に相互に結合しており、自らが結合している任意のＮ原子またはＣ原子と一緒に別の環を形成し；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルケニルもしくはニトロまたは−ＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２−Ｒ、−ＯＣＦ２−低級アルケニル、−ＯＣＨＲＦ、−ＯＣＨＦ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨＲ）ｎＣＦ３あるいは
−（ＣＨＲ）ｎＣＨＲＦ、−（ＣＨＲ）ｎＣＦ２Ｒ、−（ＣＨＲ）ｎＣＦ３、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨＲ）ｎ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨＲ）ｎＣＮ、−（ＣＨＲ）ｎ−フェニル、ここで、フェニル基は各々独立に、１〜３個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基またはシアノ基により任意に置換されていてもよく、
任意に−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−３−ヒドロキシ−ピロリジノまたは−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−ピペリジノにより置換されている、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎＯＲ、−（ＣＨＲ）ｎＣＨＯＲＣＨ２ＯＲ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎＮＲ２、−（ＣＨＲ）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎＯＳｉ−低級アルキル、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−ＯＳ（Ｏ）２−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２−Ｒ、−ＣＦ２−低級アルケニル、−ＣＨＲＦ、−ＣＨＦ−低級アルケニル、−（ＣＨＲ）ｎ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン、−（ＣＨ２）ｎ−２−オキソ−アゼパン−１−イル、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−モルホリノ、−（ＣＨＲ）ｎ−ピリジノ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−イミダゾロ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−トリアゾロ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ）ｎ−ピロリジノあるいは
−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル］２、−ＮＲ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたは−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎＣＦ３、−ＮＲＣＦ３、−ＮＲＣＦ２−Ｒ、−ＮＲＣＦ２−低級アルケニル、−ＮＲＣＨＲＦ、−ＮＲＣＨＰ−低級アルケニルを示し；
あるいは、Ｘが−Ｎ＝または＝Ｎ−である場合、存在せず；
Ｒ５、Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、−ＳＯ２ＮＨ２またはハロゲンを示すか；
Ｒ５およびＲ６は、基である−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−に相互に結合して、自らが結合しているＣ原子と一緒に別の５員環を形成しており；
Ｒ７、Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロまたはハロゲンを示し；
Ｒ９、Ｒ１０は、水素または低級アルキルを示し；
Ｒ１１、Ｒ１２は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは低級アルカノイルオキシを示し；
Ｒ１３、Ｒ１４は、水素、トリチウムまたは低級アルキルを示し；
Ｒ１５、Ｒ１６は、水素、トリチウム、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシを示すか、ともにオキソ基であり；あるいは
Ｘは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｎ＜、＞Ｃ＝または＝Ｃ＜を示し；
Ｙは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝または＝ＣＨ−を示し；
Ｒ１、Ｒ３またはＲ４が二価の原子を示す場合、点線は、結合であってもよい、ならびに上記式の各化合物の薬学的に許容される塩および上記式の各化合物のラセミ形および任意にその活性体を持つ。
【０１５１】
国際公開第０１／０２３４２号および国際公開第０１／０２３４０号には、本発明の実施に有用なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストのさらに他のクラスが記載されている。こうした化合物はそれぞれ、以下の式：
【０１５２】
【化１２】
2009534415.tif 000014
その立体異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物
式中：
Ｒ１およびＲ２は：
１）Ｈ；または
２）カルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スロイノ、ボロノ、テトラゾール、イソオキサゾール、−（ＣＨ２）ｎ−カルボキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ホスホノ、−（ＣＨ２）ｎ−ホスフィノ、−（ＣＨ２）ｎ−スルホノ、−（ＣＨ２）ｎ−スルフィノ、−（ＣＨ２）ｎ−ボロノ、−（ＣＨ２）ｎ−テトラゾールおよび−（ＣＨ２）ｎ−イソオキサゾールからなる群から選択される酸性基のどちらかであり、ｎ＝１、２、３、４、５または６であり；
Ｘは、カルボキシ、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スルフィノ、ボロノ、テトラゾールおよびイソオキサゾールからなる群から選択される酸性基であり、；
Ｙは、１°アミノ、２°アミノ、３°アミノ、第四級アンモニウム塩、脂肪族１°アミノ、脂肪族２°アミノ、脂肪族３°アミノ、脂肪族第四級アンモニウム塩、芳香族１°アミノ、芳香族２°アミノ、芳香族３°アミノ、芳香族第四級アンモニウム塩、イミダゾール、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、尿素およびチオ尿素からなる群から選択される塩基性基であり；
ｍは０、１であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は独立に、Ｈ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリチウム、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、スルホ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはこれらの許容されるエステルである；
または薬学的に許容される酸もしくは塩基を持つその塩を持つ。
【０１５３】
国際公開第００／７３２８３号および国際公開第９９／２６９２７号には、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストのさらなるクラスが記載されている。こうした化合物は、式Ｒ−［リンカー］−Ａｒを持ち、Ｒは、任意に置換直鎖または分枝鎖のアルキル基、アリールアルキル基、シクロアルキル基またはアルキルシクロアルキル基であり、好ましくは５〜１２個の炭素原子を含み；Ａｒは、任意に最大１０個の炭素原子および最大４個のヘテロ原子を含む置換芳香族部分、芳香族複素環部分、アリールアルキル部分またはヘテロアラルキル部分であり；［リンカー］は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは２〜６であり、最大４個のＣＨ２基は独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＯからなる群から選択される基により置換されていてもよい。［リンカー］の２個のヘテロ原子は、２個ともＮである場合（−ＮＨ−ＮＨ−の−Ｎ＝Ｎ−場合）またはスルホンアミドと同様のＮとＳである場合を除いて、隣接していなくてもよい。また、［リンカー］の隣接する２個のＣＨ２基は、置換または非置換のアルケン基またはアルキン基により置換されていてもよい。こうした化合物の薬学的に許容される塩についても記載されている。
【０１５４】
国際公開第００／６９８１６号には、本発明の実施に有用なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの別のクラスが記載されている。こうした化合物は、以下の式：
【０１５５】
【化１３】
2009534415.tif 000015
式中
ｍは０、１または２であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＯＨであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、テトラゾールであるか、ＲおよびＲ２はともに’’＝Ｏ’’を示し；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−アルキル、−ＣＯＯＨであり；
Ａｒは、非置換または置換芳香族基または芳香族複素環基であり；
Ｚは、以下の式の基を示し：
【０１５６】
【化１４】
2009534415.tif 000016
式中
Ｒ４およびＲ５は各々独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＯＡｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＲ、−Ｓ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）であり；
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒは、上記に記載のとおりであり；
Ｂは、ＣＨＲ、ＣＲ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）、−ＣＨＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）、ＣＨ２−ＳＯ２、−ＣＨＣＯ２Ｒまたは−ＣＨ−ＮＲ２であり、Ｒは、上記に記載のとおりであり；
Ｈｅｔは、フラン、チオフェンまたはピリジンなどの複素環である；
またはその薬学的に許容される塩を持つ。
【０１５７】
国際公開第９９／５４２８０号には、本発明の実施に有用なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの別のクラスが記載されている。こうした化合物は、以下の式：
【０１５８】
【化１５】
2009534415.tif 000017
式中
Ｒ１は、カルボキシル、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スルフィノ、ボロノ、テトラゾール、イソオキサゾール、−ＣＨ２−カルボキシル、−ＣＨ２−ホスホノ、−ＣＨ２−ホスフィノ、−ＣＨ２−スルホノ、−ＣＨ２−スルフィノ、−ＣＨ２−ボロノ、−ＣＨ２−テトラゾール、−ＣＨ２−イソオキサゾールおよびこれらの高級同族体からなる群から選択される酸性基であってもよく；
Ｒ２は、１°アミノ、２°アミノ、３°アミノ、第四級アンモニウム塩、脂肪族１°アミノ、脂肪族２°アミノ、脂肪族３°アミノ、脂肪族第四級アンモニウム塩、芳香族１°アミノ、芳香族２°アミノ、芳香族３°アミノ、芳香族第四級アンモニウム塩、イミダゾール、グアニジノ、ボロノアミノ、アリル、尿素およびチオ尿素からなる群から選択される塩基性基であってもよく；
Ｒ３は、Ｈ、脂肪族、芳香族または複素環であってもよく；
Ｒ４は、カルボキシル、ホスホノ、ホスフィノ、スルホノ、スルフィノ、ボロノ、テトラゾールおよびイソオキサゾールからなる群から選択される酸性基であってもよい；
その立体異性体；およびその薬学的に許容される塩を持つ。
【０１５９】
国際公開第９９／０８６７８号には、本発明の実施に有用なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストさらに別のクラスが記載されている。こうした化合物は、以下の式：
【０１６０】
【化１６】
2009534415.tif 000018
式中
Ｒは、ハロゲンまたは低級アルキルを示し；ｎは、０〜３を示し；
Ｒ１は、低級アルキル；シクロアルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルにより任意に置換されているベンジル；アミノ、低級アルキルアミノまたはジ−低級アルキルアミノにより任意に置換されているベンゾイル；アセチルまたはシクロアルキル−カルボニルを示し；
【０１６１】
【化１７】
2009534415.tif 000019
は、Ｎ原子を介して結合し、結合しているＮ原子以外に１〜３個のＮ原子をさらに含む５員の芳香族残基を示す；
およびその薬学的に許容される塩を持つ。
【０１６２】
好ましいｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）の単独投与で達成される神経栄養因子の発現レベルを超えて神経栄養因子の発現を増加させるものである。ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）単独による神経栄養因子の発現レベルは、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの投与に先立ち、あらかじめ設定しておいても構わない。好ましくは、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの投与時の神経栄養因子発現の増加率は、アンタゴニストの濃度が、たとえば、１μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ、５００μｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌまたは３０ｍｇ／ｍｌの場合、少なくとも約２０％、一層好ましくは少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、さらに一層好ましくは約１５０〜２００％およびそれ以上である。
【０１６３】
神経栄養因子発現の増加率は、本明細書に記載するように、すなわち、神経栄養因子ｍＲＮＡまたは神経栄養因子ポリペプチドの発現レベルを測定することで測定してもよい。
【０１６４】
Ｃ．ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストの同定および試験
ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）化合物およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト化合物の同定およびアッセイの方法は、本明細書に開示する方法および本発明の実施に有用な方法以外にも日常的に行われている。こうした方法では、候補化合物がアロステリックアップモジュレーター（本明細書に記載のＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）など）であるか、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストであるかを判定するため、受け入れられている種々の試験を実施する。
【０１６５】
１．ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）のアッセイ
本発明の方法の実施には、本明細書に記載の化合物および組成物だけでなく、任意のＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターを用いてもよいため、当業者であれば、さらなる有用なＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターを判定することができる。そのような一般的によく知られた種々の方法については、科学文献および特許文献に記載されており、用いても構わない。そうした方法として、本明細書および、たとえば、参照によってその全体を援用する米国特許第５，７４７，４９２号、同第５，７７３，４３４号、同第５，８５２，００８号、同第５，８９１，８７６号、同第６，０３０，９６８号、同第６，０８３，９４７号、同第６，１６６，００８号および同第６，２７４，６００号に記載されているような、別のＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターを同定するインビトロおよびインビボアッセイが挙げられる。
【０１６６】
本明細書に記載のＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）および新規のＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）の活性スクリーニングについては、インビトロおよびインビボで行うことができる。インビトロアッセイの場合、本発明は、本明細書に記載するように細胞ベースのアッセイを提供する（たとえば、実施例２〜７を参照）。インビボアッセイの場合、本発明は、本明細書に記載するようにマウス／ラットアッセイを提供する（たとえば、ＥＬＩＳＡを用いたＣＸ９２９による処理の後、インビボでＢＤＮＦタンパク質レベルを測定するには図８を参照）。
【０１６７】
ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）の活性を試験する主なアッセイは、ラットの海馬脳スライスなど、インビトロで脳スライスにおける興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ：ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の増大を測定するものである。この種のアッセイでは、従来の方法を用いてインターフェースチャンバーにおいてラットなどの哺乳動物の海馬スライスを作製して維持する。フィールドＥＰＳＰについては、シャファー交連投射路に配置した双極電極に２０秒ごとに単一刺激パルスを加えることで誘発し、ＣＡ１ｂ領域の放射状層において記録する（Ｇｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｓｙｎａｐｓｅ  １５：３２６〜３２９；Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４ａ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：７７７−７８１；Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４ｂ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：１１１５８−１１１６２；Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ６３８：３４３−３４６；Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６ａ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７５：５７３−５８５，ａｎｄ  Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７８：６２７−６３８を参照）。また、このアッセイを用いて、ｍＧｌｕＲアンタゴニスト、特にｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、本明細書に記載するようにＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）の作用を増強するかどうかを判定してもよい。
【０１６８】
また、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストなどの本発明の化合物は、標識を含んでもよい。本発明の一実施形態では、化合物は、その化合物を構成する原子の１種または複数種の同位体を不自然な比率で含む。たとえば、化合物は、たとえば、トリチウム（３Ｈ）または炭素−１４（１４Ｃ）など、放射性同位体で放射能標識してもよい。本発明の化合物の同位体異形についてはすべて、放射性か否かを問わず、本発明の範囲内に包含することを意図している。
【０１６９】
２．ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストのアッセイ
本発明の方法の実施には、本明細書に記載の化合物および組成物だけでなく、任意のｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを用いてもよいため、当業者であれば、別の有用なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを判定することができる。そのような一般的によく知られた種々の方法については、科学文献および特許文献に記載されており、用いても構わない。そうした方法は、本明細書および、たとえば、参照によって本明細書に援用する国際公開第０１／６６１１３号、国際公開第０１／３２６３２号、国際公開第０１／１４３９０号、国際公開第０１／０８７０５号、国際公開第０１／０５９６３号、国際公開第０１／０２３６７号、国際公開第０１／０２３４２号、国際公開第０１／０２３４０号、国際公開第００／２０００１号、国際公開第００／７３２８３号、国際公開第００／６９８１６号、国際公開第００／６３１６６号、国際公開第００／２６１９９号、国際公開第００／２６１９８号、欧州特許出願公開第０８０７６２１号、国際公開第９９／５４２８０号、国際公開第９９／４４６３９号、国際公開第９９／２６９２７号、国際公開第９９／０８６７８号、国際公開第９９／０２４９７号、国際公開第９８／４５２７０号、国際公開第９８／３４９０７号、国際公開第９７／４８３９９号、国際公開第９７／４８４００号、国際公開第９７／４８４０９号、国際公開第９８／５３８１２号、国際公開第９６／１５１００号、国際公開第９５／２５１１０号、国際公開第９８／０６７２４号、国際公開第９６／１５０９９号  国際公開第９７／０５１０９号、国際公開第９７／０５１３７号、米国特許第６，４１３，９４８号、同第６，２８８，０４６号、同第６，２１８，３８５号、同第６，０７１，９６５号、同第６，０１７，９０３号、同第６，０５４，４４４号、同第５，９７７，０９０号、同第５，９６８，９１５号、同第５，９６２，５２１号、同第５，６７２，５９２号、同第５，７９５，８７７号、同第５，８６３，５３６号、同第５，８８０，１１２号、同第５，９０２，８１７号に記載されているような、別のｍＧｌ；ｕＲ５アンタゴニストを同定するインビトロおよびインビボアッセイを含むものである。
【０１７０】
本明細書に記載の方法に用いてもよいｍＧｌｕＲアンタゴニスト、特にｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを同定する方法は、当該技術分野において公知である。ｍＧｌｕＲ５のアンタゴニストとしての被検化合物の活性を判定するアッセイの一例では、ｍＧｌｕＲ５受容体タンパク質をコードしているｃＤＮＡを導入したＣＨＯ細胞でｍＧｌｕＲ５を発現させる（Ｄａｇｇｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：８７１−８６）。次いで、ｍＧｌｕＲ５を、キスカル酸および／またはグルタマートを加えて活性化させ、たとえば、（ｉ）ホスホイノシトール加水分解（Ｌｉｔｓｃｈｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５５：４５３−６１）；（ｉｉ）［３Ｈ］シチジンホスファート−ジアシルグリセリンの蓄積（Ｃａｖａｎｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８：Ａ１０）；または細胞に流入するカルシウムの蛍光検出  Ｋａｗａｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｎａｔｕｒｅ  ３８３：８９−９２；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６９：１４６７−７４）を測定することで判定してもよい。こうしたアッセイは、ハイスループットスクリーニングに適している。
【０１７１】
さらに、ＧｌｕＲ５受容体アンタゴニストに関しては、クローン化して発現させたヒトＧｌｕＲ５受容体の放射能標識リガンド結合試験（Ｋｏｒｃｚａｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｒｅｃｅｐｔ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ３：４１−４９）、ヒトＧｌｕＲ５受容体の機能活性に対する全細胞膜電位固定法による電気生理学的記録（Ｋｏｒｃｚａｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｒｅｃｅｐｔ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ３：４１−４９）および急性単離したラットの後根神経節ニューロンの電流に対する全細胞膜電位固定法による電気生理学的記録（Ｂｌｅａｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４９：５８１−５８５）で同定してもよい。
【０１７２】
ＩＩＩ．ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターとグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストの相乗効果
本発明の化合物は、種々のやり方で使用される。症候または障害の処置に用いる本発明の方法は、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）とｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを同時投与すると、ＡＭＰＡ受容体を介したシナプス反応が（ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）単独投与と比較して）増強され、さらに、神経栄養因子の発現が（ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）単独投与と比較して）増加するという驚くべき発見に基づくものである。
【０１７３】
神経栄養因子の発現のダウンレギュレーションまたは減少、たとえば、ＢＤＮＦ発現の減少は、記載した様々な症候または疾患を示唆するものであり、そうした症候または疾患と相関関係があることがある。したがって、ＢＤＮＦポリペプチドまたはＢＤＮＦポリヌクレオチドを、症候または疾患を診断するバイオマーカーとして用いることができる。本発明の好ましい一実施形態では、生物学的サンプルにおけるＢＤＮＦの量を測定する。一般に、健常被検体から得られる生物学的サンプルにおけるＢＤＮＦの量は、本明細書に記載するような症候または疾患のある被験者またはそうした症候または疾患の疑いがある被検体から得られる生物学的サンプルにおけるＢＤＮＦの量と相関関係がある。症候または疾患のある被検体または症候または疾患の疑いがある被検体の生物学的サンプルで検出されるＢＤＮＦの量は、ある症候または疾患に対して特異的である場合がある。
【０１７４】
最近、ＣＸ６１４（２Ｈ，３Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２’’，１’’−３’，２’］１，３−オキサジノ［６’，５’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキサン−１０−オン）またはＣＸ５４６などのＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）が、培養ラットの嗅内皮質／海馬スライスにおいて顕著かつ可逆的に脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦおよびＮＧＦなど）のｍＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルを用量依存性に増加させることが明らかにされた（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０（１）：８−２１）。こうした結果から、内因性のＢＤＮＦレベルおよびＮＧＦレベルの増加に基づく神経保護処置は、実現可能であると考えられる。ＣＸ６１４およびＬＹ３９２０９８を用いた別の試験では、こうした化合物は、ＢＤＮＦの発現を急速に増加させるが、この薬剤が引き続き存在しても、ｍＲＮＡレベルは時間とともに低下することが明らかになった（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０７（１）：２９７−３０５；Ｌｅｇｕｔｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４０：１０１９−１０２７）。したがって、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）は、有効ではあるものの、ＢＤＮＦなどの神経栄養因子の発現を高度のまま持続させることはできない。出願人らの知る限り、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）単独で現れる神経栄養因子の発現のレベルを超えてさらに持続または増加させる手段は、本発明以前に報告されていない。
【０１７５】
Ａ．神経栄養因子のレベルを上昇させる方法
本発明は、一般に神経栄養因子の発現に実質的にあるいはまったく作用を及ぼさないｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター（ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標））の単独投与により得られる発現レベルを超えて神経栄養因子の発現を増強することができるという驚くべき所見を開示する。本発明の一実施形態では、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、神経栄養因子ｍＲＮＡの発現を増強させる。別の好ましい実施形態では、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、神経栄養因子タンパク質の発現を増強させる。
【０１７６】
本発明の一態様では、ＭＰＥＰなどのｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの投与が、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター（ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標））単独で得られる発現レベルを超えて神経栄養因子の発現を増強させる。本発明の別の実施形態では、２種以上のｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、たとえば、ＭＰＥＰおよびＳＩＢ１８９３の投与が、神経栄養因子の発現を増強させる。
【０１７７】
本発明の一態様では、神経栄養因子の発現を増加させる方法をインビボで行う。また、この方法については、インビトロ、たとえば、本明細書に記載するような細胞培養または海馬スライスで行ってもよい。
【０１７８】
１．神経栄養因子ｍＲＮＡの検出
好ましい実施形態では、本発明は、病変に罹患した哺乳動物の脳の神経栄養因子ｍＲＮＡのレベルを上昇させる方法であって、（ａ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを哺乳動物の脳における神経栄養因子ｍＲＮＡの発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ；および（ｂ）哺乳動物の脳における神経栄養因子ｍＲＮＡの発現を（ａ）が単独で示すレベルを超えて上昇させるのに有効な量でグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、好ましくはｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、哺乳動物の脳における神経栄養因子ｍＲＮＡのレベルが上昇する、方法を提供する。
【０１７９】
好ましい神経栄養因子のｍＲＮＡは、ＢＤＮＦのｍＲＮＡである。したがって、神経栄養因子のｍＲＮＡ、好ましくはＢＤＮＦのｍＲＮＡの発現レベルを判定することがある。標準と比較してＢＤＮＦのｍＲＮＡの発現レベルの低下を検出した場合、被検体に症候または疾患が存在することが示される。一実施形態では、ＢＤＮＦのｍＲＮＡレベルの測定ステップは、増幅反応を含むものである。個々の遺伝子のＲＮＡ発現の評価方法は、当業者に公知であり、特に、ハイブリダイゼーションベースのアッセイおよび増幅ベースのアッセイを含む。
【０１８０】
ａ）直接的なハイブリダイゼーションベースのアッセイ
核酸ハイブリダイゼーション技法を用いて遺伝子転写物（ｍＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡ）のレベルを検出および／または定量する方法は、当業者に公知である。たとえば、ＢＤＮＦポリヌクレオチドの有無または量を評価する一方法では、ノーザンブロットを行う。また、当該技術分野において公知の技法、たとえば、ドットブロッティング、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＲＮａｓｅプロテクション、プロービングＤＮＡマイクロチップアレイおよび同種のもので遺伝子発現レベルを解析してもよい。たとえば、ＢＤＮＦのｍＲＮＡおよびＮＧＦのｍＲＮＡの発現を判定するｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションおよびｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションの定量については、本明細書および当該技術分野に記載されている（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０（１）：８−２１；Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０７（１）：２９７−３０５）。
【０１８１】
ｂ）増幅ベースのアッセイ
別の実施形態では、神経栄養因子遺伝子の発現レベル、好ましくはＢＤＮＦ遺伝子の発現レベルの測定に、増幅ベースのアッセイを用いる。こうしたアッセイでは、神経栄養因子の核酸配列が増幅反応の鋳型として働く（たとえば、ポリメラーゼ連鎖反応法すなわちＰＣＲ）。定量的増幅では、増幅産物の量は、元のサンプルの鋳型の量に比例する。適切な対照と比較すれば、サンプルにおける神経栄養因子ｍＲＮＡのレベルを測定できる。定量的増幅の方法は、当業者に公知である。定量ＰＣＲの詳細なプロトコルは、たとえば、Ｉｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ，Ｉｎｃ．Ｎ．Ｙ．）に記載されている。ＢＤＮＦなど、神経栄養因子の既知の核酸配列（たとえば、本明細書のジーンバンク受託番号を参照）は十分にあり、当業者は、遺伝子の任意の部分を増幅するプライマーを日常的に選択することが可能である。
【０１８２】
一実施形態では、神経栄養因子ポリヌクレオチドの定量に、タックマン（ＴａｑＭａｎ）ベースのアッセイを用いる。タックマンベースのアッセイでは、５’蛍光色素および３’消光剤を含む蛍光発生オリゴヌクレオチドプローブを用いる。プローブは、ＰＣＲ産物とハイブリダイズするが、プローブ自体は、３’末端の遮断薬により伸長できない。その後のサイクルでＰＣＲ産物が増幅すると、ポリメラーゼ、たとえば、アンプリタック（ＡｍｐｌｉＴａｑ）の５’ヌクレアーゼ活性の結果、タックマンプローブが切断される。この切断により５’蛍光色素と３’消光剤が分離されるため、増幅に応じて蛍光が増大する（たとえば、Ｈｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ  ６（１０）：９８６−９４；Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ３４（１２）：２９３３−６を参照）。
【０１８３】
他の好適な増幅方法には、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ：ｌｉｇａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）（Ｗｕ  ａｎｄ  Ｗａｌｌａｃｅ，１９８９，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ４：５６０；Ｌａｎｄｅｇｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４１：１０７７；ａｎｄ  Ｂａｒｒｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｇｅｎｅ  ８９：１１７を参照）、転写増幅（Ｋｗｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８６：１１７３）、自家持続配列複製（Ｇｕａｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８７：１８７４）、ドットＰＣＲおよびリンカーアダプターＰＣＲなどがあるが、これに限定されるものではない。
【０１８４】
２．神経栄養因子タンパク質の検出
別の好ましい実施形態では、本発明は、病変に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子タンパク質のレベルを上昇させる方法であって、（ａ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを哺乳動物の脳における神経栄養因子タンパク質の発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ；および（ｂ）ステップ（ａ）が単独で示すレベルを超えて哺乳動物の脳における神経栄養因子タンパク質の発現を増加させるのに有効な量でグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、好ましくはｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、哺乳動物の脳における神経栄養因子タンパク質のレベルが上昇する、方法を提供する。
【０１８５】
神経栄養因子またはその受容体の発現については、当業者に公知の多くの方法のうちどのような方法で検出しても構わない。したがって、競合アッセイ、飽和アッセイなどの標準的な抗体−抗原アッセイまたはリガンド−受容体アッセイ、あるいは、ＥＬＩＳＡまたはＲＩＡなどの標準的な免疫学的アッセイにより測定または判定するのと同様に、神経栄養因子または神経栄養因子受容体に特異的な抗体を用いて発現をアッセイしてもよい。
【０１８６】
好ましい神経栄養因子タンパク質は、ＢＤＮＦタンパク質である。したがって、ＢＤＮＦタンパク質の発現レベルを判定することがある。神経栄養因子タンパク質、好ましくはＢＤＮＦタンパク質の発現については、以下に限定されるものではないが、本明細書に詳述するまたは当業者に公知のアフィニティーキャプチャー（ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｃａｐｔｕｒｅ）、質量分析法、ＢＤＮＦを対象とした従来の免疫学的アッセイ、ＰＡＧＥ、ウエスタンブロッティングまたはＨＰＬＣのような複数の方法で検出してもよい。たとえば、ＢＤＮＦタンパク質発現を判定する免疫学的アッセイおよび免疫細胞化学については、本明細書および当該技術分野に記載されている（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０（１）：８−２１；Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０７（１）：２９７−３０５）。
【０１８７】
そのために用いることができる検出パラダイムには、光学的方法、電気化学的方法（ボルタンメトリー（ｖｏｌｔａｍｅｔｒｙ）技法およびアンペロメトリー技法）、原子間力顕微鏡観察および高周波法、たとえば、多極共鳴分光法がある。共焦点と非共焦点の顕微鏡観察とは別の光学的方法の例として、蛍光、発光、化学発光、吸光度、反射率、透過度および複屈折または屈折率の検出（たとえば、表面プラズモン共鳴、エリプソメトリー、共振ミラー法、格子型結合導波路法または干渉法）が挙げられる。
【０１８８】
Ｂ．神経栄養因子受容体のレベルを上昇させる方法
さらなる態様では、本発明は、神経栄養因子受容体の発現の増加を必要とする哺乳動物の哺乳動物脳における神経栄養因子受容体の発現を増加させる方法に関する。本発明の好ましい実施形態では、この方法は、（ａ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを、哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ；および（ｂ）ステップ（ａ）が単独で示すレベルを超えて哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、神経栄養因子受容体の発現が増加する、方法である。
【０１８９】
一実施形態では、哺乳動物は、記憶または学習に著しい障害はないが、神経変性を引き起こす病変に罹患している。
【０１９０】
さらに別の実施形態では、神経栄養因子受容体は、ＴｋｒＢ受容体である。
【０１９１】
神経栄養因子受容体の発現レベルの判定については、上述の神経栄養因子の発現レベルを判定する方法と同様に行うことができる。
【０１９２】
Ｃ．ＴｋｒＢ受容体のリン酸化またはシグナル伝達を促進する方法
ＢＤＮＦは、ＴｋｒＢ受容体に結合し、ＴｋｒＢ受容体の自己リン酸化およびシグナル伝達を刺激する。したがって、さらなる態様では、本発明は、神経栄養因子受容体の発現の増加を必要としている哺乳動物の哺乳動物脳におけるＴｋｒＢ受容体のリン酸化またはシグナル伝達を促進する方法に関する。本発明の好ましい実施形態では、この方法は、（ａ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ；および（ｂ）ステップ（ａ）が単独で示すレベルを超えて哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、ＴｋｒＢ受容体のリン酸化またはシグナル伝達を促進する、方法である。
【０１９３】
ＴｋｒＢ受容体のリン酸化またはシグナル伝達の促進については、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターおよびグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストで処理した細胞または哺乳動物の脳におけるＴｋｒＢ受容体のリン酸化またはシグナル伝達と、未処置細胞または未処置哺乳動物の脳におけるＴｋｒＢ受容体のリン酸化またはシグナル伝達とを比較して測定する。受容体のリン酸化、特にＴｋｒＢ受容体のリン酸化の測定に関するアッセイは、当該技術分野において周知である（Ｉｂａｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，ＥＭＢＯ  Ｊ  １２（６）：２２８１−９３など）。
【０１９４】
Ｄ．神経変性性病状を処置する方法
本発明は、哺乳動物の脳における神経栄養因子およびその受容体のレベルを上昇させる。したがって、本明細書に開示する方法は、健康な哺乳動物における神経栄養因子の発現と比較して、少なくとも一部が神経栄養因子の発現が少ないことを特徴とする神経変性性病状に罹患した、または、それと診断された哺乳動物に治療上の利益を提供する。特に、本発明は、以下に限定されるものではないが、病状に起因する疾患および／または興奮毒性／虚血機構の関係する疾患など、神経変性性病状の処置に有益である。
【０１９５】
本発明で効果が得られると思われる神経変性性病状には、たとえば、（ｉ）大脳基底核に影響を与える変性症候（ハンチントン病、ウィルソン病、線条体黒質変性症、大脳皮質基底核神経節変成症）、トゥーレット症状群、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、進行性球麻痺、家族性痙性対麻痺、脊髄筋萎縮症、ＡＬＳおよびその変種、歯状核赤核萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、傍腫瘍性小脳変性症など、中枢運動系の疾患；（ｉｉ）フリードライヒ失調症、糖尿病、末梢神経障害、網膜神経変性症など、感覚神経に影響を与える疾患；（ｉｉｉ）大脳アミロイドーシス、ピック萎縮症、レット症候群など、辺縁系および皮質系の疾患；（ｉｖ）リー病、びまん性レビー小体病、癲癇、多系統萎縮症、ギランバレー症候群、リポフスチン沈着症などのリソソーム貯蔵障害、ダウン症候群の退行段階、アルパース病、ＣＮＳ変性によるめまいなど、複数のニューロン系および／または脳幹に関係する記憶または学習に著しい障害を引き起こさない神経変性性病状；（Ｖ）たとえば、アルコール依存症による青斑核および小脳におけるニューロンの変性；認知機能障害および運動障害に到る、加齢による小脳ニューロンおよび皮質ニューロンの変性；および運動障害に到る、慢性アンフェタミン乱用による大脳基底核ニューロンの変性など、加齢および慢性アルコールまたは薬物乱用にともなう病態；（ｖｉ）脳卒中、局所虚血、血行不全、低酸素性虚血性脳症、高血糖症、低血糖症または直接的外傷など、局所の外傷による病理学的変化；および（ｖｉｉ）治療剤および処置剤のマイナスの副作用として現れる病態（たとえば、グルタミン酸受容体のＮＭＤＡクラスのアンタゴニストに対する抗痙攣薬の投与にともなう帯状皮質および嗅内皮質ニューロンの変性）など、ニューロン細胞死および／または非致死的神経病変に到る症候（疾患および傷害）がある。
【０１９６】
神経変性性病状の臨床症状を示し、神経栄養因子または神経栄養因子受容体の増加から得られる治療上の利益を必要とする哺乳動物には、本明細書に記載の方法に従って、アロステリックモジュレーターおよびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを投与してもよい。したがって、好ましい態様では、本発明は、神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させる方法を提供する。好ましい実施形態では、この方法は、（ａ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ；および（ｂ）ステップ（ａ）が単独で示すレベルを超えて哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、それにより神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルが上昇し、神経変性性病状が改善する、方法である。
【０１９７】
本発明の作用の評価には、侵襲的な方法を用いてもよいし、非侵襲的な方法を用いてもよい。たとえば、治療上の利益は、処置対象の症候の反応を示す多くの主観的または客観的因子のどれをも含むものである。これには、ニューロンの生存の延長または生存している脳領域の正常化に関する測定が含まれる。たとえば、神経変性性障害の主観的な症状の一部には、疼痛、感覚の低下など感覚の変化、筋力低下、協調運動障害、不均衡、神経衰弱、倦怠感、反応時間の減少、振戦、錯乱、制御できない運動、情動の欠如、強迫性行動、失語症、失認および無視がある。客観的な徴候または医師もしくは医療機関により観察される徴候は、主観的な徴候と重なる場合が多い。例として、反応時間の減少、筋線維束性収縮（ｆａｃｉｃｕｌａｔｉｏｎ）、振戦、固縮、痙縮、筋力低下、不十分な協調運動、失見当識、失語症、構音障害および不均衡など、徴候に関する医師の知見がある。さらに、客観的な徴候には、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ：Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）または機能的磁気共鳴画像（ＭＲＩ：Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ）による神経組織の消失および機能の判定、血液検査、生検ならびに電気筋運動記録データなどの電気試験といった臨床検査項目を含めてもよい。
【０１９８】
Ｅ．認知機能を改善する方法
ＡＭＰＡ受容体は、一連の認知機能を担う脳のネットワークにおける伝達に関与している（たとえば、米国特許第６，２７４，６００号を参照）。本発明の化合物で考えられる他の用途として、ＡＭＰＡ受容体による、脳のネットワークが原因の感覚運動障害を持つ被検体の機能の改善；ＡＭＰＡ受容体による、脳のネットワークが原因で認知作業に障害がある被検体の機能の改善；記憶欠損の被検体の機能の改善；および同種のものが挙げられる。
【０１９９】
したがって、別の態様では、本発明は、認知機能を改善する方法を提供する。好ましい実施形態では、この方法は、（ａ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ；および（ｂ）ステップ（ａ）が単独で示すレベルを超えて哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、哺乳動物の認知機能が改善する、方法である。
【０２００】
一実施形態では、認知機能を改善するとは、少なくともその約１０％の改善をもたらすことをいう。他の実施形態では、認知機能を改善するとは、少なくともその約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約１００％の改善をもたらすことをいう。
【０２０１】
認知機能の改善については、たとえば、処置前の認知機能と処置後の認知機能とを比較して、あるいは、標準化された基準により判定する。
【０２０２】
一実施形態では、認知機能の改善は、哺乳動物が認知課題、運動課題または知覚課題の学習に必要な時間が減少することを含む。
【０２０３】
一実施形態では、認知機能は、たとえば、認知学習、情動学習または精神運動学習などの学習である。
【０２０４】
別の好ましい実施形態では、認知機能は、たとえば、言語的知性、音楽的知性、空間的知性、身体的知性、対人的知性、内省的知性または論理数学的知性などの知性である。
【０２０５】
あるいは、本発明の化合物を好適な製剤として用いて、哺乳動物が認知課題、運動課題または知覚課題を実行し続ける時間を延長させてもよい。別の方法として、発明化合物を好適な製剤として用いて認知課題、運動課題または知覚課題の想起の際に犯す誤りの量および／または重大度を低下させてもよい。こうした処置は、神経系に損傷がある人または神経系の疾患、特に神経系におけるＡＭＰＡ受容体の数に影響を与える損傷または疾患に耐えている人にとりわけ利点を発揮する場合がある。発明化合物を罹患者に投与し、その後、罹患者に認知課題、運動課題または知覚課題を与える。
【０２０６】
本発明の別の好ましい実施形態では、本明細書に記載するようなＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを、哺乳動物における認知機能または神経機能の低下を処置する、あるいは、回復させる方法に用いてもよい。認知機能の低下は、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（加齢、ピック病、レビー小体病に関連する場合がある記憶力の低下または、たとえば、ハンチントン病またはアルツハイマー病に関連した痴呆など）；認知機能不全（失読症、注意不足、覚醒不足、集中力不足または関心不足など）；情緒的障害（躁病、鬱病、ストレス、パニック、不安、気分変調（ｄｙｓｔｈｅｍｉａ）、精神病、双極性障害など）；運動失調；フリードライヒ運動失調症；運動障害（ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（遅発性ジスキネジアなど）；低酸素症などによる脳血管疾患；脳外傷、脊髄損傷または無酸素症に続発することがある行動症候群または神経症候群；末梢神経系障害；または神経筋障害などの神経障害に起因することがある。記憶は、空間記憶、作業記憶、参照記憶、短期記憶、中期記憶または長期記憶であって構わない。
【０２０７】
治療上の利益の証拠を示すさらなる例として、物体認識、処置前の遂行速度と比較した場合の規定課題の遂行速度の増加、および神経伝導速度試験など、認知機能の臨床評価が挙げられる。
【０２０８】
Ｆ．神経精神障害を処置する方法
本発明はまた、高次の行動を担う脳のネットワークにおけるシナプスの受容体機能の増強による精神疾患の処置に関する。特に、本発明は、統合失調症、鬱および不安などの神経精神障害および／または症候群を処置するＡＭＰＡ受容体のアップモジュレーターおよびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの使用方法を提供する。
【０２０９】
１．統合失調症の処置
統合失調症は、陽性症状（幻覚、妄想、思考障害）、陰性症状（引きこもり、情動の平板化）および認知症状（思考障害、記憶遂行機能障害）など、罹患者が各種の症状を示す慢性精神病である。ヒトにおける統合失調症の有病率は、国を問わず０．２〜２％と推定される。
【０２１０】
最近、ドーパミンのバランスの異常（Ｃａｒｌｓｓｏｎ  ＆  Ｌｉｎｄｑｖｉｓｔ，１９６７，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ）」  ２０：１４０−１４４；Ｃｒｅｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７６，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９２：４８１−４８２）ばかりでなく、グルタミン酸作動系の興奮性活性の低下が、多くはないにしても、統合失調症の脳の病態生理に見られる一部の症状の根底にある可能性があることが明らかにされた（Ｃｏｙｌｅ，１９９６，Ｈａｒｖ  Ｒｅｖ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３：２４１−２５３；Ｔａｍｍｉｎｇａ，１９９８，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  １２：２１−３６）。さらに、統合失調症の脳では、グルタミン酸神経回路に結合されている多くの脳領域で異常が発見された（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４９：９４３−９５８；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３  Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５０９：８２５−８３１；Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅｒｍａｎ，１９９６，Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ  ３５１：１４９５−５０３）。統合失調症の処置において予想されるＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）および抗精神病薬の有益な作用については、Ｊｏｈｎｓｏｎら（１９９９，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２８９（１）：３９２−７）および米国特許第６，１６６，００８号により報告されている。しかしながら、ＢＤＮＦなどの神経栄養因子の発現に対する作用は、報告されなかった。
【０２１１】
本明細書に示した理由により、ＡＭＰＡ受容体の機能を増強する薬剤は、統合失調症の処置において著しい効果を有する（たとえば、参照によってその全体を援用する米国特許第５，７７３，４３４号も参照）。こうした薬剤は、現在使用されている抗精神病薬では対応できない認知症状も寛解させるはずである。
【０２１２】
本発明は、統合失調症の処置が必要な被検体の統合失調症を処置する方法を提供する。好ましい実施形態では、この方法は、（ａ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ；および（ｂ）ステップ（ａ）が単独で示すレベルを超えて哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、被検体を処置する、方法である。ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを治療有効量で被検体に投与すれば、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、神経栄養因子の発現に対するＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）の作用を増強させ、被検体の脳における神経栄養因子の発現が増加するので、被検体の処置に有効である。
【０２１３】
２．鬱および不安の処置
鬱病は、多くの一般集団に影響を与え、罹患者、家族および社会に重大な結果をもたらす可能性がある。鬱病は通常、大鬱病性エピソードが見られることを特徴とし、このエピソードは、ほぼ毎日、ほとんど１日中、抑鬱気分である、あるいは、すべてまたはほぼすべての活動において興味または喜びを喪失している期間が２週間以上続くことと定義される。さらに、罹病者は、食欲または体重、睡眠および精神運動活動の変化；活力減退；無価値感または罪悪感；思考、集中または決断の困難；および死についての反復思考または自殺の念慮、計画または企図を経験することもある。１つまたは複数の大鬱病性エピソードがあると、大鬱病性障害と診断され得る（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，米国精神医学界（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ），１９９４）。
【０２１４】
不安は、頻脈、呼吸促迫、発汗および振戦などの身体的症状にともなう懸念および恐怖といった感情を特徴とする情緒的状態である。不安は、通常の情緒であるが、重度で機能障害が起こると、病的になる。
【０２１５】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（以下、ＳＳＲＩ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒという）などの抗うつ薬は、効果的であり、忍容性が高いうえ、古典的な三環系抗うつ薬に比べて安全性プロファイルに優れているため、鬱病、ある種の不安および対人恐怖の処置において第１選択治療薬になっている。しかしながら、鬱と不安障害に関する臨床試験においては、ＳＳＲＩに対する反応は実質的に認められておらず、最大３０％であることが示されている。さらに、抗うつ薬は、自殺傾向を誘発または助長することもある（Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ  ６５（５）：９４２−６）。多くの場合無視されているが、抗うつ薬処置における別の因子として、薬物療法継続に対する患者の動機付けに大きな影響を与えるコンプライアンスがある。
【０２１６】
最近、ＢＤＮＦと大鬱病障害（ＭＤＤ：ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および双極性障害（ＢＤ：ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）との関連および鬱病の動物モデルにおいてＢＤＮＦが抗うつ作用を発揮することを示す証拠が一部報告されている（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ４５（２）：１０４−１４；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５８（４）：３０７−１４）。たとえば、抗うつ薬は、中枢神経系におけるＢＤＮＦレベルを上昇させ、ＢＤＮＦ−チロシンキナーゼ受容体Ｂ（ＴｋｒＢ）経路を活性化することが報告されている（Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ  ６５（５）：９４２−６）。さらに、臨床試験から、薬物療法を受けたことがないＭＤＤ患者で、血清のＢＤＮＦレベルが正常対照と比較して大幅に減少すること、およびＭＤＤの治療による回復においてＢＤＮＦが重要な薬になる可能性があることが明らかにされている。加えて、家族ベースの関連研究で得られた最近の所見からは、ＢＤＮＦ遺伝子は、ＢＤ発生のリスク遺伝子座である可能性があると考えられる（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ４５（２）：１０４−１４）。
【０２１７】
鬱病の処置は、従来の抗うつ薬により進歩してきたとはいえ、改善が望まれている。そこで、本発明は、鬱と不安を処置する医薬組成物および方法を提供する。具体的には、ＢＤＮＦ発現を増加させることが明らかになっている本発明の化合物（ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト）が、鬱と不安などの気分障害を持つ患者の新規の治療剤となる。
【０２１８】
本発明は、鬱の処置が必要な被検体の鬱を処置する方法を提供する。好ましい実施形態では、この方法は、（ａ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ；および（ｂ）ステップ（ａ）が単独で示すレベルを超えて哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、被検体を処置する、方法である。ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを治療有効量で被検体に投与すれば、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、神経栄養因子の発現に対するＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）の作用を増強させ、被検体の脳における神経栄養因子の発現が増加するので、被検体の処置に有効である。こうした被検体は、ヒトの男性または女性、小児、成人または高齢者など、好ましくはヒトである。
【０２１９】
Ｇ．脆弱Ｘ症候群を処置する方法
脆弱Ｘ症候群は、国を問わず最も多い遺伝性精神遅滞症であり、男性１５００人に１人、女性２５００人に１人が罹患する。脆弱Ｘ精神遅滞症候群の原因は、脆弱Ｘ精神遅滞（ＦＭＲ（ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ  ｍｅｎｔａｌ  ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ）−１）遺伝子中のＣＧＧ反復配列の不安定な発現にあり、臨床的発現では、ＣＧＧ反復配列の大幅な伸長が見られる（ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  １（１）：７２−９）。患者の大部分は、中等度ないし重度の精神遅滞、小児期における発作、視覚空間の障害、学習困難、自閉症の特徴およびストレス関連行動など、いくつかの神経異常を示す。
【０２２０】
Ｘ連鎖性Ｆｍｒｌ遺伝子を破壊した脆弱Ｘのマウスモデル、ｆｍｒ（ｔｍ１Ｃｇｒ）では、（ｉ）聴原発作（ＡＧＳ：ａｕｄｉｏｇｅｎｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅ）に対する感受性、（ｉｉ）オープンフィールドの中央で費やす時間が著しく増加する傾向および（ｉｉｉ）精巣肥大という実質的に３つの障害が複数の系統で観察される（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４９（７）：１０５３−６６）。グループＩ  ｍＧｌｕＲのシグナル伝達の変化は、ｆｍｒ１（ｔｍ１Ｃｇｒ）マウスで同定された。その後、ＭＰＥＰでｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を調節すると、脆弱Ｘ症候群の一部の症状が寛解することが明らかになった（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４９（７）：１０５３−６６）。さらに、ストレスによりＢＤＮＦおよびｃ−ｆｏｓ  ｍＲＮＡが変化すると、脆弱Ｘの変異マウスの皮質領が変化することが報告されており、脆弱Ｘ症候群における視床下部−下垂体−副腎軸の調節不全という仮説を裏付けている（Ｒａｍｉｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｓｏｃ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ａｂｓｔｒ  ３１８．２１；Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ，２００４，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １３１（１−２）：１０１−９）。
【０２２１】
したがって、本発明の別の好ましい態様では、脆弱Ｘ症候群を処置する方法を提供する。一実施形態では、この方法は、（ａ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ；および（ｂ）ステップ（ａ）が単独で示すレベルを超えて哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、被検体を処置する、方法である。ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを治療有効量で被検体に投与すると、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが神経栄養因子の発現に対するＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）の作用を増強させ、被検体の脳における神経栄養因子の発現が増加するため、被検体の処置に有効である。
【０２２２】
Ｈ．性機能障害を処置する方法
また、本発明は、哺乳動物の被検体、特にヒト男性の性機能障害を処置する方法、組成物およびキットを提供する。
【０２２３】
男性の性機能障害は、たとえば、男性の勃起障害（陰茎に血液を供給する動脈のアテローム性動脈硬化症が関連する；「動脈性」または「アテローム硬化性」機能障害）；神経性の性機能障害（神経病が関連する）；心理的または「心因性」機能障害（たとえば、不安または鬱病に起因するが、体細胞または基質には明らかな障害が実質的にない）；および勃起不全（ベータ遮断薬など、ある種の薬剤の副作用である場合もある）など、１つまたは複数の原因によることがある（たとえば、参照によってその全体を本明細書に援用する米国特許第６，０８３，９４７号を参照）。
【０２２４】
本発明は、ＡＭＰＡ受容体の活性を増強する化合物で男性の性機能障害を処置できるという発見に基づくものである（米国特許第６，０８３，９４７号を参照）。したがって、本発明では、被検体の性機能障害を処置する方法を提供する。また、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストで処置が可能な加齢性機能障害に罹患している男性の性行為を増進する方法において、本発明の化合物を用いてもよい。さらに、性機能障害の症状を減弱する方法において、本発明の化合物を用いても構わない。
【０２２５】
好ましい実施形態では、これらの方法は、（ａ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ；および（ｂ）ステップ（ａ）が単独で示すレベルを超えて哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、被検体の性機能障害を処置するか、男性の性行為を増進するか、性機能障害の症状を減弱する、方法である。
【０２２６】
Ｉ．成長ホルモンの発現の減少に関連する病変を処置する方法
近年、年齢依存性のホルモン系機能障害は、哺乳動物の加齢プロセスに関連していると推察されている（Ｃｒｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２１：１２５１−１２５５；Ｍａｒｔｉｎｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ５７：６０７−６１５）。たとえば、成長ホルモン（ＧＨ：ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ）の血中濃度の低下が、除脂肪体重、筋肉および骨の減少など、加齢プロセスの症状と関連していると説明されているが、高齢者のＧＨの血中濃度は、若年者のＧＨの血中濃度よりも低い。現在、１種または複数種の特定ホルモンの分泌不全に関連する内分泌系機能障害が見られる疾患の処置方法は、直接的なホルモン補充、たとえば、ＧＨが欠乏している若年者に対する合成成長ホルモンまたは組換え成長ホルモンなどが中心になっている。こうしたアプローチは有効な場合がある一方で、ホルモン補充療法には、病原体の感染、送達、補充ホルモンの過剰代償および同種のもののリスクなど、多くの様々な問題をともなうこともある。このため、内分泌系の機能障害を特徴とする疾患を処置する新しい方法の開発に引き続き関心が集まっている。
【０２２７】
このほど、視床下部におけるＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の存在および分布が、報告され（Ａｕｂｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２０５（２）：９５−８；ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｐｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ３４３（３）：４２８−４４）、ＡＭＰＡ受容体を介してグルタマートが直接的に視床下部のニューロンに影響を与えるという仮説が裏付けられた。さらに、視床下部ニューロンの興奮および神経ペプチドの放出に対するＡＭＰＡ受容体アゴニストの作用が、報告されている（Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３０（４）：１９８６−９２；Ｐａｒｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｒｏｗｌｅｙ，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３（６）：２８４７−５４；Ｎｉｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ４８４（Ｐｔ２）：４１５−２４など；本明細書に記載するように、本発明は、ＡＭＰＡ受容体の刺激に有用な化合物を提供する。ＡＭＰＡ受容体の刺激は、視床下部で分泌される神経ペプチドの循環レベルを上昇させると考えられる。こうした神経ペプチドは、オキシトシン（ＯＴ：ｏｘｙｔｏｃｉｎ）、バソプレシン（アルギニンバソプレシン、ＡＶＰ（ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ））、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ：ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）、成長ホルモン分泌抑制ホルモン（ソマトスタチン）、プロラクチン遊離阻害因子（ドーパミン）、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ：ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ：ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）および甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ：ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）を含む。視床下部神経ペプチドの作用に反応して下垂体から放出されるホルモンには、成長ホルモン（ＧＨ）、プロラクチン（ＰＲＬ：ｐｒｏｌａｃｔｉｎ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ：ｆｏｌｌｉｃｌｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）、黄体ホルモン（ＬＨ：ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）、黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ：ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ、コルチコトロピン）およびサイロトロピン（甲状腺刺激ホルモン、ＴＳＨ：ｔｈｙｒｏｉｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅがある。
【０２２８】
当該技術分野では、神経ペプチドおよび成長ホルモンの循環レベルを上昇させるＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）の使用は開示されている（米国特許第６，６２０，８０８号）が、この循環レベルをさらに上昇させるＡＭＰＡＫＩＮＥとｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの同時投与については報告されていない。したがって、本発明の一態様では、哺乳動物の内分泌系を調節する方法を提供し、特に、哺乳動物宿主における神経ペプチドの循環レベルを上昇させる方法を提供する。好ましい実施形態では、この方法は、（ａ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与するステップ；および（ｂ）ステップ（ａ）が単独で示すレベルを超えて哺乳動物の脳における神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを哺乳動物に投与するステップを含み、哺乳動物の神経ペプチドの循環レベルが上昇する、方法である。好ましい神経ペプチドについては上述してある。
【０２２９】
下垂体ホルモンは、ほとんどの場合、視床下部から分泌される神経ペプチド、特に視床下部のＡＭＰＡ受容体へのグルタマートの結合に反応して分泌される神経ペプチドの調整制御下にあり、視床下部下垂体ホルモン系の機能障害は、１種または複数種の下垂体ホルモンの分泌不全を引き起こす。この系の機能障害にともなう疾患の処置にあたり、当該化合物を用いることは特に注目されている。
【０２３０】
特に関心を集めているのは、疾患にかかり、必要不可欠な視床下部刺激ホルモンの産生がダウンレギュレートされてホルモン産生のダウンレギュレーションが起きた場合に、下垂体での内因性ホルモンの産生をアップレギュレートする当該方法を用いることである。したがって、この疾患のクラスでは、医薬組成物を含むＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを宿主に投与することで、刺激性の視床下部神経ペプチドの産生をアップレギュレートし、さらに、下垂体での内因性ホルモン（成長ホルモンなど）の産生をアップレギュレートすることで、宿主のホルモンの循環レベルが上昇する。
【０２３１】
したがって、本発明の化合物を用いて処置してもよい疾患の一クラスは、成長ホルモンの分泌不全に関連してはいるが、分泌不全の結果、哺乳動物の成長ホルモンの循環レベルは異常に低いものの、その分泌不全が、下垂体の成長ホルモン産生能の実質的に完全な喪失によるものではない疾患である。当該方法を行った後、処置前のレベルと比較して哺乳動物における成長ホルモンの循環レベルが上昇する。
【０２３２】
本発明の一実施形態では、哺乳動物宿主は、神経ペプチドの異常に低い循環レベルに起因する疾患に罹患している。疾患は、加齢にともなう神経ペプチドの循環レベルの低下に起因していてもよい。あるいは、疾患は、内因性ホルモンの産生のダウンレギュレーションに起因している。
【０２３３】
Ｊ．本発明の化合物のさらなる使用
本発明の方法は、ニューロトロフィン（ＢＤＮＦなど）発現の増加に対するＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターの作用を亢進させるため、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターだけで達成する場合に比べ、ＢＤＮＦ発現のより大きな増加を促すものである。上述したように、これには、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターを同時投与する必要がある。したがって、本発明は、ＢＤＮＦの誘導の一層の促進が求められる治療処置薬として特に有用である。ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）とｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの同時投与は、上述の方法に加えて、加齢および脳卒中、心発作、一定期間の無酸素症などの有害な事象が原因の損傷などの脳損傷により起こることがある脳機能障害または直視下心臓手術および他の医療手順などにより起こることがある脳機能障害といった他の事例においても有用である。
【０２３４】
ＩＶ．医薬組成物
一態様では、本発明は、少なくとも本発明のＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストおよび任意に薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物または薬物を提供する。医薬組成物または薬物については、たとえば、本明細書に記載するような症候または疾患を処置するために被検体に投与することができる。
【０２３５】
Ａ．製剤および投与
本明細書に記載のＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストなど、本発明の化合物は、経腸または非経口用途に好適な賦形剤あるいはキャリアと併用または混合してそれらを有効量で含む医薬組成物または薬物の製造に有用である。
【０２３６】
本発明に使用する医薬組成物または薬物については、１種または複数種の生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を用いて標準的な技法で製剤化することができる。好適な薬学的キャリアは、本明細書およびＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。本発明の小分子化合物ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物を、吸入、局所、経鼻、経口、非経口または直腸内など、任意の好適な経路で投与できるように製剤化してもよい。したがって、シリンジまたは他の装置を用いて、皮内注射、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、鼻腔内注射、脳内注射、気管内注射、動脈内注射、腹腔内注射、膀胱内注射、胸膜内注射、冠内注射または腫瘍内注射で医薬組成物の投与を行っても構わない。経皮投与も考慮しており、吸入またはエアロゾル投与も同様である。錠剤およびカプセルを、経口投与、直腸内投与または経膣投与してもよい。
【０２３７】
経口投与の場合、医薬組成物または薬物は、たとえば、薬学的に許容される賦形剤を用いて従来の手段で調製される錠剤またはカプセルの形をとってもよい。好ましい錠剤およびゼラチンカプセルは、活性成分、すなわち、本発明の小分子化合物と一緒に（ａ）たとえば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース（エチルセルロース、結晶セルロースなど）、グリシン、ペクチン、ポリアクリラートおよび／またはリン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムなどの希釈剤または充填剤；（ｂ）たとえば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩、ステアリン酸金属塩、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、コーンスターチ、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコールなどの潤滑剤；錠剤の場合、さらに（ｃ）たとえば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース；必要に応じて（ｄ）たとえば、デンプン（ポテトスターチまたはナトリウムデンプンなど）、グリコラート、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または発泡性混合物などの錠剤分解物質などのバインダー；（ｅ）たとえば、硫酸ラウリルナトリウムなど湿潤剤および／または（ｆ）吸収剤、色素、香料および甘味料を含む。
【０２３８】
錠剤は、当該技術分野において公知の方法に従い、フィルムコートされていても、腸溶性であってもよい。経口投与用の液体調製物は、たとえば、溶液、シロップまたは懸濁液の形でもよいし、使用前に水または他の好適なビヒクルで構成できる乾燥製品として提供してもよい。そうした液体調製物については、薬学的に許容される添加剤、たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または食用硬化油脂などの懸濁化剤；たとえば、レシチンまたはアカシアなどの乳化剤；たとえば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコールまたは分留した植物油などの非水系ビヒクル；および、たとえば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸などの保存剤を用いて従来の手段で調製しても構わない。さらに、液体調製物は、必要に応じて緩衝塩、香味剤、着色剤および／または甘味剤を含んでも構わない。必要に応じて、経口投与用調製物を、活性化合物の放出を制御にするのに好適に製剤化してもよい。
【０２３９】
本発明の化合物を、注射による、たとえば、ボーラス注入または連続注入による非経口投与用に製剤化してもよい。注射用製剤を、たとえば、追加の保存剤とともにアンプルまたは反復投与容器に入れて単位投与量形態で提供しても構わない。注射用組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は、好ましくは油性エマルジョンまたは懸濁液から調製する。この組成物については、無菌化してもよく、および／または、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節する塩および／または緩衝剤など、アジュバントを含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、たとえば、無菌・パイロジェンフリー（ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ）水で構成できる粉状であってもよい。さらに、この組成物は、治療上有用な他の物質を含んでも構わない。組成物についてはそれぞれ、従来の混合方法、顆粒化方法またはコーティング方法に従って調製し、活性成分を約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％で含ませる。
【０２４０】
吸入による投与の場合、化合物を、好適な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いて加圧パックまたは噴霧器からエアロゾルスプレーを噴射させる形で送達すると都合がよいことがある。加圧エアロゾルの場合には、定量を送達するバルブを設けることで、投薬ユニットを判定することができる。吸入器または注入器に使用するゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジに関しては、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉体ベースとの粉体混合物を含むように製剤化してもよい。
【０２４１】
経皮的塗布に好適な製剤は、キャリアとともに本発明の化合物を有効量で含む。好ましいキャリアは、宿主の皮膚を通過するのを促進する薬理学的に許容される吸収性の溶媒を含む。たとえば、経皮的装置は、支持部材と、任意にキャリアと一緒に化合物を含むリザーバーと、任意に長時間にわたって制御された所定速度で化合物を宿主の皮膚に送達する律速バリアと、装置を皮膚に固定する手段とを含む包帯の形をとる。経皮的マトリックス製剤を用いてもよい。
【０２４２】
皮膚および眼などへの局所塗布に好適な製剤は、好ましくは当該技術分野においてよく知られた水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。こうした製剤は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【０２４３】
この化合物を、たとえば、カカオバターまたは他のグリセリドなど、従来の坐剤基材等を含む坐剤または停留浣腸剤のように直腸内用組成物として製剤化してもよい。
【０２４４】
さらに、この化合物を貯留（ｄｅｐｏｔ）調製物として製剤化しても構わない。そうした長時間作用性製剤を、移植（たとえば、皮下にまたは筋肉内に）または筋肉内注射により投与してもよい。したがって、たとえば、化合物を、好適な高分子材料もしくは疎水性材料（たとえば、許容される油に加えたエマルジョン）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは、やや溶けにくい誘導体、たとえば、やや溶けにくい塩として製剤化することもできる。
【０２４５】
所望の場合、組成物を、活性成分を含む１種または複数種の単位投与量形態を含んでもよいパックまたはディスペンサー装置に入れて提供することができる。パックは、たとえば、ブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含んでもよい。パックまたはディスペンサー装置には、投与に関する説明書が添付されていてもよい。
【０２４６】
本発明の一実施形態では、医薬組成物または薬物は、上述のような本発明のＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストと、抗うつ薬、統合失調症治療薬、抗癲癇薬（ａｎｔｉ−ｅｐｉｌｅｐｔｒｉｃ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤（５型など）およびアデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤など、別の治療薬とを有効量で含む。本発明の化合物と一緒に用いる場合、こうした治療薬を個別に（抗うつ薬および本発明の化合物など）用いても、連続的に（抗うつ薬および本発明の化合物を一定期間後、続いて、たとえば、第２の治療薬および本発明の化合物など）用いても、あるいは、１種または複数種の他のそうした治療薬と併用して（抗うつ薬、第２の治療薬および本発明の化合物など）もよい。投与については、同一または異なる投与経路で、あるいは、同じ医薬製剤として一緒に行ってもよい。
【０２４７】
Ｂ．治療有効量および投薬
本発明の一実施形態では、医薬組成物または薬物を、被検体、好ましくはヒトに治療有効用量で投与し、本明細書に記載するような症候または疾患を予防、処置または制御する。医薬組成物または薬物を、被検体において有効な治療効果を引き起こすのに十分な量で被検体に投与する。有効な治療効果とは、症候または疾患の症状または合併症の少なくとも一部を抑制するまたは遅延させる反応である。これを達成するのに十分な量を、「治療有効用量」とする。
【０２４８】
投与する活性化合物の投与量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢、個々の症候、処置する部位の表面積または体積および投与形態によって異なる。また、投与量については、特定の小分子化合物の投与にともなう個々の被検体の任意の有害作用の有無、性質および程度によっても左右される。約５０〜７０ｋｇの哺乳動物に経口投与する場合の単位投与量には、活性成分を約５〜５００ｍｇで含めてもよい。一般に、本発明の活性化合物の投与量は、所望の効果を達成するのに十分な投与量である。被検体体内における化合物の蓄積の測定値から、最適な投与スケジュールを設定することができる。一般に、１日に１回またはそれ以上、週に１回、月に１回投与すればよい。当業者であれば、最適な投与量、投与手法および頻度を容易に判定することができる。
【０２４９】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物を含む医薬組成物または薬物を、被検体の体重１ｋｇ当たり各化合物を約１ｍｇ（１ｍｇ／ｋｇ）〜約１ｇ／ｋｇの範囲の１日用量で複数日間にわたり投与する。別の実施形態では、１日用量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量である。なお別の実施形態では、１日用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、１日用量は、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。好ましい用量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。１日用量を投与する場合、１日１回でも、サブ用量に分割してもよく、たとえば、１日２回、３回または４回など、反復投与してもよい。もちろん、当業者であれば理解するように、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを、様々な時間に異なる量で投与しても構わない。
【０２５０】
所望の治療作用を達成するため、化合物を、治療に有効な１日用量で複数日間投与してもよい。したがって、本明細書に記載の被検体の症候または疾患を処置する化合物を治療上有効であるように投与するには、３日から２週間またはそれ以上の範囲の期間継続して定期的に（毎日など）投与する必要がある。一般に、化合物を、少なくとも３日間連続して、多くの場合、少なくとも５日間連続して、さらに多くの場合、少なくとも１０日間連続して、場合によっては２０、３０、４０日間あるいはそれ以上連続して投与する。毎日連続して投与することは、治療有効用量を達成する好ましい投与法であるが、化合物を毎日投与しなくても、被検体において化合物の治療有効濃度を維持するのに十分な頻度で投与を繰り返す限り、治療に有益な効果を達成することができる。たとえば、化合物を、１日おき、３日おき、あるいは、高用量を用いても被検体の忍用性が良好な場合、週に１回で投与してもよい。
【０２５１】
好ましい処置レジメン（ｒｅｇｉｍｅｎ）では、被検体を処置している間、ＢＤＮＦの治療有効濃度が維持される。
【０２５２】
この化合物の最適な投与量、毒性および治療有効性については、個々の化合物の相対効力により異なることがあり、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順、たとえば、ＬＤ５０（母集団の５０％致死用量）およびＥＤ５０（母集団の５０％治療有効用量）を決定することで判定してもよい。毒性作用と治療作用の用量比が治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０で表すことができる。大きな治療係数を示す化合物は、好ましいものである。有害な副作用を示す化合物を用いてもよいが、そうした化合物を患部組織の部位に向かわせる送達システムを設計し、正常な細胞で起こり得る損傷を最小限にとどめることで、副作用を抑えるように注意すべきである。
【０２５３】
たとえば、細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータ用いて、ヒトに使用する投与量範囲を求めてもよい。この小分子化合物の投与量は、好ましくはＥＤ５０を含め、毒性がほとんどないか、毒性がまったくない循環濃度の範囲内にある。投与量は、この範囲内であれば使用する剤形および投与経路によって異なっても構わない。本発明の方法で用いる任意の化合物の場合、細胞培養アッセイから最初に治療有効用量を推計してもよい。細胞培養で判定するＩＣ５０（症状の最大阻害度の半分を与える被検化合物の濃度）を含む循環血漿中濃度の範囲を得るように、動物モデルで用量を求めることができる。こうした情報を用いれば、ヒトで有用な用量をより正確に判定することができる。血漿中レベルを、たとえば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で測定してもよい。一般に、化合物の等価用量は、標準的な被検体の場合、約１ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【０２５４】
処置の成功後、処置した症候または疾患の再発を防止するため、被検体に維持療法を行うことが望ましい場合がある。
【０２５５】
Ｖ．キット
本発明は、上述の診断用途、研究用途および治療用途向けにキットも提供する。診断用途および研究用途では、このキットは、アッセイ試薬、緩衝剤、本発明の化合物、神経栄養因子ポリペプチド、神経栄養因子核酸、抗神経栄養因子抗体、ハイブリダイゼーションのプローブおよび／またはプライマー、神経栄養因子発現コントラクトなどの一部または全部を含んでもよい。治療製品は、無菌生理食塩水または別の薬学的に許容されるエマルジョン基剤および懸濁基剤を含んでも構わない。
【０２５６】
本発明の好ましい実施形態では、キットは、１種または複数種のＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター（ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）など）および１種または複数種のｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを含む。
【０２５７】
さらに、キットは、本発明の方法の実施に関する指示（すなわち、プロトコル）を含む説明資料を含んでもよい。説明書は、当該キットに種々の形態で含まれていてもよく、その１種または複数種が、キットに含まれていることもある。説明資料は一般に、書面または印刷の資料を含むものであるが、これに限定されるものではない。本発明は、こうした説明書の保管およびその説明書の最終使用者への伝達が可能な任意の媒体を考慮している。こうした媒体には、電子記憶媒体（磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップなど）、光学媒体（ＣＤ  ＲＯＭなど）および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。こうした媒体には、かかる説明資料を提供するインターネットサイトのアドレスを含めてもよい。
【０２５８】
本発明の好ましい実施形態では、キットは、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターと、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター単独で誘導される神経栄養因子のレベルを超えて神経栄養因子のレベルを上昇させるための、グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体５アンタゴニストの使用説明書を含む。
【０２５９】
任意に、この説明書は、予想し得る副作用および薬物相互または薬剤と食品の相互作用の警告を含む。
【０２６０】
様々なキットおよび成分については、本発明に従い、キットの対象使用者および使用者の特定の要求に合わせて作製してもよい。
【０２６１】
本発明の好ましい実施形態では、キットは、医薬キットであり、（ｉ）ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）、（ｉｉ）、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストおよび（ｉｉｉ）薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を含むものである。医薬キットは任意に、本明細書に記載の症候または疾患を、医薬組成物を用いて処置してもよい旨、または、処置すべきである旨を記載した説明書を含む。
【０２６２】
本発明の別のキットの実施形態は、当業者が本明細書に記載する方法の何らかの変形形態を実施することが可能になる、任意の機能的構成要素を含む。
【０２６３】
上記の発明について、理解しやすいように図面および例を参照しある程度詳細に記載してきたが、当業者であれば、本発明の教示内容に照らして、本発明の趣旨および範囲を必ずしも逸脱することなく、ある種の変形形態、変更形態、修正形態および等価物による代用をなし得ることが容易に明らかになるであろう。そのため、本明細書に記載の実施形態は、本明細書に添付の特許請求の範囲によってのみ決定される本発明の範囲で、種々の修正、変更および同種のものが行われる。当業者であれば、重要でない種々のパラメータを変更、改変または修正しても本質的に類似の結果が得られることを容易に認識するであろう。
【０２６４】
本明細書では、本発明の各構成要素を複数の実施形態を含むもののように記載しているが、他に記載がない限り、本発明のある構成要素の各実施形態を、本発明の他の構成要素の各実施形態と一緒に使用できるものと理解すべきであり、そのように使用すれば、本発明の異なる実施形態が形成されることを想定している。
【０２６５】
配列データベースのジーンバンク受託番号を含め、本明細書に言及した参照特許、特許出願および科学文献については、参照によって本明細書に援用するために公報、特許または特許出願をそれぞれ具体的に個々に示したかのように、参照によってその全体を本明細書に援用する。本明細書に引用する任意の参考文献と本明細書の具体的な教示内容が矛盾する場合、後者を優先して解決するものとする。同様に、当業者の理解する語句の定義と本明細書に具体的に教示した語句の定義が矛盾する場合、後者を優先して解決するものとする。
【０２６６】
上記の開示から理解できるように、本発明には、多様な用途がある。以下の実施例により本発明をさらに説明するが、実施例は、例示にすぎず、いかなる意味でも本発明の定義および範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０２６７】
ＶＩ．実施例
（実施例１）
一般的な方法
１．組織サンプル
培養海馬スライスを、本質的にＬａｕｔｅｒｂｏｒｎらが記載したように仔ラット（生後９日目）から作製した（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０（１）：８−２１）。スライスを、最小必須培地と、３０ｍＭデキストロースと、３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳと、５ｍＭ  Ｎａ２ＨＣＯ３と、３ｍＭグルタミンと、０．５ｍＭアスコルビン酸と、２ｍＭ  ＣａＣｌ２と、２．５ｍＭ  ＭｇＳＯ４と、１ｍｇ／ｌインスリンと、２０％ウマ血清（ｐＨ７．２；試薬はすべてシグマ（Ｓｉｇｍａ，ミズーリ州セントルイス）とからなる無菌培地（１ｍｌ／ウェル）を含む６ウェル培養クラスタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，マサチューセッツ州ケンブリッジ）のミセル−ＣＭバイオメンブレンインサート（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ），マサチューセッツ州ベッドフォード；６スライス／メンブレン）に移植して、湿らせたインキュベーターにおいて５％ＣＯ２で３７℃にて１０〜１８日間維持した。培地を１週間に３回交換した。
【０２６８】
２．ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニストによる処理
ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）（コーテックスファーマシューティカルズ）およびｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト（脆弱Ｘ症候群協会研究基金（ＦＲＡＸＡ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）から提供）による実験はすべて、培養から１１〜１２日目に開始し、本質的にＬａｕｔｅｒｂｏｒｎら（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０（１）：８−２１）およびＨｕｂｅｒら（Ｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９（１１）：７７４６−５０）が記載したように行った。ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；シグマ）に溶解し、−２０℃で保管した。ＭＰＥＰを１００％ＤＭＳＯに溶解した。簡単に説明すると、ＣＸ６１４（ＬｉＤ３７またはＢＤＰ−３７）（Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｓｏｃ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ａｂｓｔｒ  ２３：３１３；Ｈｅｎｎｅｇｒｉｆ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｎｅｕｒｃｈｅｍ  ６８：２４２４−２４３４；Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ７８３：１２１−１２６）を２０または５０μＭで用い、ＭＰＥＰを５０μＭで用いた。対照の場合、培養物を未処理、あるいは、ビヒクルの当量濃度（すなわち、ＤＭＳＯの最終濃度は１：２，０００〜１：１０，０００）で処理した。対照実験によって、ＤＭＳＯビヒクルで単独処理しても、ＢＤＮＦのｍＲＮＡ発現に対して顕著な作用を与えないことが明らかになった。
【０２６９】
３．ｃＲＮＡプローブの作製およびｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション
ｃＲＮＡプローブを３５Ｓ標識ＵＴＰ（デュポン（ＤｕＰｏｎｔ）  ＮＥＮ，マサチューセッツ州ボストン）の存在下で転写した。ＢＤＮＦのエクソンＶのｃＲＮＡをＰｖｕＩＩ消化した組換えプラスミドｐＲ１１１２−８から発現させ（Ｉｓａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｎｅｕｒｏｎ  ６：９３７−９４８）、ＢＤＮＦのエクソンＶを含むｍＲＮＡと相補的な３８４塩基を持つ５４０塩基長のプローブを得た（Ｔｉｍｍｕｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｎｅｕｒｏｎ  １０：４７５−４８９）。
【０２７０】
ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを、本質的にＬａｕｔｅｒｂｏｒｎらが記載したように（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０（１）：８−２１；Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ５：４６−６２）行った。簡単に説明すると、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション解析では、処理を、０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．２（ＰＰＢ）に加えた４％パラホルムアルデヒドでスライスを固定して終了させた。広い移植表面に沿って培養物を切除し、スライドに固定して、上述の３５Ｓ標識したＢＤＮＦ  ｃＲＮＡプローブを用いてｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションによりＢＤＮＦのｍＲＮＡが局在するように処理した。ハイブリダイゼーション後、組織を、フィルム（Ｋｏｄａｋ  Ｂｉｏｍａｘ）オートラジオグラフィー用に処理した。
【０２７１】
ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションの定量を本質的にＬａｕｔｅｒｂｏｒｎらが記載したように行った（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０（１）：８−２１）。簡単に説明すると、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションの定量では、ハイブリダイゼーション密度を、ＡＩＳシステム（イメージングリサーチインク（Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．））を用いて、１４Ｃ標識標準物質（μＣｉ／ｇ）のフィルム画像に対してキャリブレーションを行った標識密度によりフィルムオートラジオグラムから測定した。有意性については、個々の比較に対して、二元配置ＡＮＯＶＡに続いてスチューデントニューマンクルーズ（ＳＮＫ：Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ）検定またはスチューデントｔ検定を用いて判定した。
【０２７２】
４．ＢＤＮＦ免疫学的アッセイ
ＢＤＮＦ免疫学的アッセイを、本質的にＬａｕｔｅｒｂｏｒｎらが記載したように行った（Ｌａｕｔｅｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０（１）：８−２１）。培養物を、１００μＬの低温溶解緩衝液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭＴｒｉｓ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌアプロチニン、１μｇ／ｍｌロイペプチン、０．５ｍＭ  Ｎａバナダートおよび１％ＮＰ−４０）に回収した。１つのインサートから４つの海馬スライスを、アッセイの「サンプル」ごとにプールし、各時点で３〜４つの異なるサンプルを加えた。組織を溶解緩衝液に加えて手動でホモジネートし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２．５まで酸性化して、氷上で１５分間インキュベートした。ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８．０に中和し、アッセイまでサンプルを凍結（−７０℃）した。サンプルごとのＢＤＮＦタンパク質総量を、プレートリーダーにて判定した４５０ｎｍの吸光度を用いて、キットの説明書に従ってＢＤＮＦ  Ｅｍａｘ  Ｉｍｍｕｎａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ），ウィスコンシン州マディソン）により測定した。２通りの免疫学的アッセイ実験で得たデータをプールし、それぞれを比較するためＡＮＯＶＡに続いて、スチューデントニューマンクルーズ検定を用いて統計分析を行った。
【０２７３】
５．ウエスタンブロッティング
タンパク質の測定では、薬剤処理した海馬スライス培養物およびビヒクル処理した海馬スライス培養物を、１０ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ７．２）と、１５８ｍＭ  ＮａＣｌと、１ｍＭ  ＥＤＴＡと、０．１％ＳＤＳと、１％デオキシコール酸ナトリウムと、１％トリトン−Ｘと、コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル（ロシュダイアグノスティックス（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）；インディアナ州インディアナポリス）と、ホスファターゼインヒビターカクテル１および２（Ｐ２８５０および５７２６，シグマ）とを含むＲＩＰＡ（放射性免疫沈降アッセイ（Ｒａｄｉｏ−Ｉｍｍｎｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ））緩衝液に加えてホモジネートし、バイオラッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）タンパク質アッセイによりタンパク量で正規化して、ウエスタンブロット解析により解析を行った。還元ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動サンプル緩衝液の添加後、タンパク質サンプルを、４〜２０％勾配ゲルで分離し、二フッ化ポリビニリデン膜に移し、ＢＤＮＦに特異的な抗体（１：２０００，サンタクルーズバイオテクノロジー（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））とインキュベートした。ＢＤＮＦに対する抗ＢＤＮＦ抗体の結合を、増強化学発光により検出した。バンド密度を、イメージクウォント（ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ）ソフトウェア（モレキュラーダイナミックス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ），カリフォルニア州サニーベール）を用いて定量した。
【０２７４】
（実施例２）
ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）は、インビトロで海馬ＢＤＮＦのｍＲＮＡ発現を増加させる：ＣＸ６１４用量が閾値を超えてもレベルは２４時間上昇する
培養ラット海馬スライスを、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターであるＣＸ６１４（５０μＭ）で６時間、１２時間または２４時間処理した。対照（ビヒクル処理）培養物およびＣＸ６１４処理培養物を、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションによりＢＤＮＦのｍＲＮＡが局在するように処理した。顕微鏡写真（暗視野）は、ＢＤＮＦのｃＲＮＡ標識を示す（図２）。ＣＸ６１４処理により、主な海馬細胞層、嗅内皮質および新皮質において、ＢＤＮＦのｍＲＮＡとのハイブリダイゼーションが６時間後まで促進された。２４時間処理した場合、レベルは低下し始めたが、それでも対照の密度を上回っていた。
【０２７５】
（実施例３）
ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストであるＭＰＥＰによる処理は、ＣＸ６１４誘発性の海馬ＢＤＮＦのｍＲＮＡの増加を促進する
培養ラット海馬スライスを、本明細書に記載するｍＧｌｕＲ５アンタゴニストであるＭＰＥＰ（５０μＭ）を用いる場合と用いない場合で、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターであるＣＸ６１４（５０μＭ）により３時間処理した。海馬顆粒細胞のＢＤＮＦのｍＲＮＡに関するｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション解析から、ＣＸ６１４で単独処理した培養物ではＢＤＮＦのｍＲＮＡが６．５倍増加したことが明らかになった（ｐ＜０．００１対  対照群）。ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰで同時処理した培養物では、ＢＤＮＦのｍＲＮＡレベルが対照レベルよりも１０．５倍上昇し（ｐ＜０．００１）、ＣＸ６１４単独群のレベルを有意に上回った（ｐ＜０．０１）。ＭＰＥＰ単独で処理した培養物では、顆粒細胞層のＢＤＮＦのｍＲＮＡレベルに、影響は見られなかった。海馬領域ＣＡ１の錐体細胞層（ｓｔｒａｔｕｍ  ｐｙｒａｍｉｄａｌｅ）でも類似の作用が見られ、ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰでは、ＣＸ６１４単独の場合よりもＢＤＮＦのｍＲＮＡレベルが大きく上昇した（ｐ＜０．０１）。図３に代表的な結果を示す。
【０２７６】
（実施例４）
ＢＤＮＦ発現に対するＣＸ６１４の作用は用量依存的である
培養物を、様々な濃度のＣＸ６１４（１０、２０または５０μＭ）で３時間処理した。ＣＡ１領域およびＣＡ３領域の海馬顆粒細胞層および錐体細胞層のＢＤＮＦのｍＲＮＡに関するｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション解析から、これらの領域間で用量反応が異なることが明らかになった。ＢＤＮＦのｍＲＮＡは、錐体細胞では５０μＭ濃度のＣＸ６１４のみで増加したのに対し（ｐ＜０．０５対  対照群）、顆粒細胞では３つの用量すべてで増加し、対照レベルを上回る増加は、上位２濃度で有意であった（ｐ＜０．０５）。図４に代表的な結果を示す。
【０２７７】
（実施例５）
ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、ＣＸ６１４による低用量での処理を増強する
培養物を、本明細書に記載するＭＰＥＰの同時塗布を用いる場合と用いない場合で、ＣＸ６１４（２０μＭ）により２４時間処理した。顆粒細胞層のＢＤＮＦのｍＲＮＡレベルは、ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰ群の方がＣＸ６１４単独群をわずかに上回った。ＣＡ１錐体細胞では、低用量のＣＸ６１４で２４時間単独処理すると、ＢＤＮＦのｍＲＮＡレベルは、有意ではないものの、わずかに上昇した。一方、ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰで２４時間同時処理した培養物では、ＣＡ１のＢＤＮＦのｍＲＮＡレベルは、対照レベル（ｐ＜０．０１）およびＣＸ６１４単独群（ｐ＜０．０５）を超えて著しく上昇した。こうしたデータによって、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストであるＭＰＥＰは、海馬内のＢＤＮＦ発現に対するＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターの有効用量を強化する。図５に、代表的な結果を示す。
【０２７８】
（実施例６）
ＭＰＥＰによる処理は、ＣＸ６１４誘発性のＧｌｕＲ発現の減少を抑制する
培養物を、本明細書に記載するＭＰＥＰの同時塗布を用いる場合と用いない場合で、ＣＸ６１４（５０μＭ）により４８時間処理した。ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション解析から、ＣＸ６１４による単独処置は、海馬領域のＣＡ１錐体細胞層におけるＧｌｕＲ１およびＧｌｕＲ２のｍＲＮＡレベルを対照と比較して４０〜４５％低下させた（ｐ＜０．０１）。一方、ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰで４８時間同時処理した培養物では、ＧｌｕＲ１およびＧｌｕＲ２のｍＲＮＡレベルの低下は、抑制（すなわち、ＧｌｕＲ２  ｍＲＮＡ；ｐ＜０．０５）または阻止（すなわち、ＧｌｕＲ１  ｍＲＮＡ；ｐ＜０．０１）された。ＭＰＥＰによる単独処置では、ＧｌｕＲのｍＲＮＡレベルに顕著な作用は見られなかった。図６に代表的な結果を示す。適切なＧｌｕＲレベルを維持する別の方法は、「パルシング」のＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）レジメンを短期間用いた後に、薬剤を除去する（または代謝させる）ものであろう。
【０２７９】
以上のように、ＭＰＥＰの投与からは、（ｉ）短期的には、ＡＭＰＡ受容体の表面発現またはカルシウムを介したプロセスに対する作用によりＢＤＮＦレベルを上昇させ、（ｉｉ）長期的には、ＧｌｕＲレベルを維持することでＢＤＮＦレベルを上昇させる（すなわち、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）誘発性のＧｌｕＲのｍＲＮＡの減少を阻止する）という２つの利点が示される場合があり、したがって、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）が一層長期にわたり作用することが可能になる。
【０２８０】
（実施例７）
ＭＰＥＰの同時投与は、器官型海馬培養物におけるＣＸ６１４誘発性の成熟ＢＤＮＦタンパク質レベルを上昇させる
培養物を、本明細書に記載するＭＰＥＰの同時塗布を用いる場合と用いない場合で、ＣＸ６１４（５０μＭ）により２４時間処理した。アッセイのサンプルごとに４つの海馬培養物をプールした。培養物において成熟ＢＤＮＦタンパク質レベルのウエスタンブロット解析を行ったところ、ＣＸ６１４は、対照レベルを１３３％上回る水準までＢＤＮＦタンパク質レベルを上昇させた（ｐ＜０．００１）。ＭＰＥＰ＋ＣＸ６１４の同時投与では、総成熟ＢＤＮＦレベルがＣＸ６１４単独よりも大きく上昇（２５％）した（ｐ＜０．０５、ＭＰＥＰ＋ＣＸ６１４対ＣＸ６１４単独群）。図７に代表的な結果を示す。
【０２８１】
（実施例８）
インビボでのＣＸ９２９処理は、海馬のＢＤＮＦタンパク質レベルを上昇させる
成体雄ラットに、４日間、１日２回、６時間間隔でＣＸ９２９（１、２．５および５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）またはビヒクルの注射直後、探索行動および社会的相互作用のための仕切りおよび踏み台のある楔形の箱からなる豊かな環境に動物を群として入れた。最後の注射から１８時間後、動物を屠殺し、海馬サンプルを採取して本明細書に記載するＢＤＮＦのＥＬＩＳＡ用に処理した。ＣＸ９２９の注射を受けたラットでは、ＢＤＮＦタンパク質レベルが３つの用量すべてで有意に上昇し、１ｍｇ／ｋｇおよび２．５ｍｇ／ｋｇ用量では、ＢＤＮＦタンパク質の上昇レベルがほぼ同じで、対照レベルを５５〜６５％上回った（ｐ＜０．０５）。最高用量（５ｍｇ／ｋｇ）においては、対照レベルと比較して作用が最も大きく、対照レベルを１２５％上回る上昇を示した（ｐ＜０．００１）。図８に代表的な結果を示す。
【図面の簡単な説明】
【０２８２】
【図１】図１は、グループ１ｍＧｌｕＲの刺激が、ＡＭＰＡ受容体のインターナリゼーション（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）を引き起こすことを示す図である。アンタゴニストは、この作用を遮断する。また、グループ１ｍＧｌｕＲの刺激は、（ｉ）下流のシグナル伝達（破線で示す）に寄与するプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ：ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ）の活性化および細胞内貯蔵カルシウム（［Ｃａ２＋］）の放出および遺伝子発現に対する作用および（ｉｉ）樹状突起棘における局所タンパク質合成の原因ともなる。Ｇｌｕは、グルタミン；ＮＭＤＡＲは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体；ＡＭＰＡＲは、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、ｍＧｌｕＲは、代謝調節型グルタミン酸受容体である。
【図２】図２は、ＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）が、インビトロで海馬ＢＤＮＦのｍＲＮＡ発現を増加させることを示す。レベルは、ＣＸ６１４の用量が閾値を超えても２４時間上昇する。暗視野顕微鏡写真は、ＢＤＮＦのｍＲＮＡとのｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを示し、切片は、対照海馬器官型培養物およびＡＭＰＡＫＩＮＥ（登録商標）ＣＸ６１４で慢性的に６〜２４時間処理した培養物から得た。図に示すとおり、ＢＤＮＦのｍＲＮＡレベルは、連続処理から６時間後までは著しく上昇したが、２４時間後には低下し始めた。
【図３】図３は、ＧｌｕＲ５アンタゴニストであるＭＰＥＰによる処理が、ＣＸ６１４による海馬ＢＤＮＦのｍＲＮＡの増加を促進することを示す。Ａは、ＢＤＮＦのｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを示す。Ｂは、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを定量したものである。培養ラット海馬スライスを、グループ１ｍＧｌｕＲアンタゴニストであるＭＰＥＰ（５０μＭ）の存在下または非存在下で、ＣＸ６１４（５０μＭ）により３時間処理した。海馬顆粒層（ｓｇ：ｓｔｒａｔｕｍ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ）におけるＢＤＮＦのｍＲＮＡレベルについて解析したところ、ＣＸ６１４で単独処理した培養物では、６．５倍上昇することが分かった（ｐ＜０．００１対  対照群）。ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰによる同時処理では、ＢＤＮＦのｍＲＮＡレベルは、対照レベルの１０．５倍超上昇し（ｐ＜０．００１）、ＣＸ６１４単独群よりも有意に上回った（ｐ＜０．０１）。ＣＡ１錐体細胞層では、ＣＸ６１４単独の場合、ＢＤＮＦのｍＲＮＡレベルは、有意ではないものの、わずかに上昇した。一方、ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰによる同時処理の場合、発現は著しく増加した（ｐ＜０．０１対  対照群）。ＭＰＥＰによる単独処理では、どの領域にも作用が認められなかった。
【図４】図４は、ＢＤＮＦ発現に対するＣＸ６１４の作用が、用量依存的であることを示す。棒グラフは、種々の濃度でのＣＸ６１４による３時間の処理が、歯状回顆粒層（ＳＧ）、ＣＡ３錐体細胞層（ＣＡ３）およびＣＡ１錐体細胞層（ＣＡ１）におけるＢＤＮＦのｃＲＮＡ標識に与える作用を示す。グラフは、亜領域ごとの平均密度値（±ＳＥＭ；左ｙ軸はＳＧに対応し、右ｙ軸はＣＡ３およびＣＡ１に対応する）を示す。顆粒細胞では、１０μＭ  ＣＸ６１４で適度の増加が確認され、高用量になると、著しい増加が確認された。錐体細胞では、５０μＭ  ＣＸ６１４で３時間処理した場合のみ有意な増加が起きた。
【図５】図５は、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、ＣＸ６１４による低用量での処理を増強することを示す。Ａは、ＢＤＮＦのｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを示す。Ｂは、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを定量したものである。培養ラット海馬スライスを、グループ１  ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストであるＭＰＥＰ（５０μＭ）の存在下または非存在下で、ＣＸ６１４（２０μＭ）により２４時間処理し、ＢＤＮＦ発現の変化について解析した。顆粒層のｍＲＮＡレベルは、ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰ群の方がＣＸ６１４単独群よりもわずかに上昇した（ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１対  対照群）。ＣＡ１錐体細胞層では、ＣＸ６１４により２４時間単独処理すると、ＢＤＮＦのｍＲＮＡ量は、有意ではないものの、わずかに増加した。ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰで同時処理した培養物では、ＣＡ１のＢＤＮＦのｍＲＮＡレベルは、対照レベルを超えて著しく上昇し（ｐ＜０．０１）、ＣＸ６１４単独群の場合を上回った（ｐ＜０．０５）。
【図６】図６は、ＭＰＥＰによる処理が、ＣＸ６１４誘発性のＡＭＰＡＲサブユニットＧｌｕＲ発現の減少を抑制することを示す。Ａは、ＣＸ６１４（２０μＭ）で４８時間処理した後の対照海馬スライス培養物のＧｌｕＲ１  ｍＲＮＡを示すフィルムオートラジオグラムの顕微鏡写真である。図に示すとおり、ＣＸ６１４による処理は、ＧｌｕＲ１  ｍＲＮＡレベルを低下させた。ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰの同時処理は、すべて領域でＧｌｕＲ１発現の減少を阻止した。Ｂは、ＣＸ６１４（２０μＭ）、ＭＰＥＰ（５０μＭ）またはこの２つの併用（ｎ＝１２／群）で４８時間処理した培養物のＣＡ１錐体細胞層（ＣＡ１）におけるＧｌｕＲ１  ｍＲＮＡレベルの定量を示す棒グラフである。ＣＸ６１４による処理は、ＧｌｕＲ１  ｍＲＮＡレベルを４０％低下させた（ｐ＜０．０１）。一方、ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰで同時処理した培養物では、低下が阻止された（ｐ＜０．０１、ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰ対ＣＸ６１４単独群）。Ｃは、ＣＸ６１４（２０μＭ）、ＭＰＥＰ（５０μＭ）またはその２つの併用（ｎ＝１２／群）で４８時間処理した培養物のＣＡ１錐体細胞層（ＣＡ１）におけるＧｌｕＲ２  ｍＲＮＡレベルの定量を示す棒グラフである。ＣＸ６１４による処理は、ＧｌｕＲ２  ｍＲＮＡレベルをほぼ５０％低下させた（ｐ＜０．０１）。ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰで同時処理した培養物では、減少が抑制された（ｐ＜０．０５、ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰ対ＣＸ６１４単独群）。ＭＰＥＰ単独の場合、有意ではないもののわずかな増加が確認された。
【図７】図７は、器官型海馬培養物において、ＭＰＥＰを同時投与すると、ＣＸ６１４誘発性の成熟ＢＤＮＦタンパク質のレベルが上昇することを示す。Ａは、対照ラットの海馬スライス培養物（「対照」）と、５０μＭ  ＣＸ６１４で２４時間処理した培養物（「ＣＸ６１４」）と、５０μＭ  ＣＸ６１４および５０μＭ  ＭＰＥＰで２４時間処理した培養物（「ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰ」）と、５０μＭ  ＭＰＥＰで２４時間処理した培養物とのサンプルにおける成熟ＢＤＮＦタンパク質のウエスタンブロット解析である。Ｂは、パネルＡに示すものと類似のウエスタンブロットから得られた光学密度を定量したものである（ｎ＝５／群）。ＣＸ６１４＋ＭＰＥＰを同時投与すると、総成熟ＢＤＮＦレベルがＣＸ６１４単独の場合よりも大きく上昇する（２５％）。＊＊＊は、ｐ＜０．０００１対  対照群；＊は、ｐ＜０．０５、ＣＸ６１４群対ＣＸ６１１４＋ＭＰＥＰ群である。
【図８】図８は、インビボでの、海馬総ＢＮＤＦタンパク質に対するＡＭＰＡ受容体のアロステリックアップモジュレーターであるＣＸ９２９の作用を示す。詳細は、実施例８に記載する。
【図９Ａ】図９Ａは、本発明の実施に有用なＡＭＰＡ受容体のアロステリックアップモジュレーターを示す。好ましい化合物を１〜１５の数字で示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、本発明の実施に有用なＡＭＰＡ受容体のアロステリックアップモジュレーターを示す。好ましい化合物を１６〜２７の数字で示す。
【図９Ｃ】図９Ｃは、本発明の実施に有用なＡＭＰＡ受容体のアロステリックアップモジュレーターを示す。好ましい化合物を２８〜３５の数字で示す。
【図９Ｄ】図９Ｄは、本発明の実施に有用なＡＭＰＡ受容体のアロステリックアップモジュレーターを示す。好ましい化合物を３６〜４２の数字で示す。
【図９Ｅ】図９Ｅは、本発明の実施に有用なＡＭＰＡ受容体のアロステリックアップモジュレーターを示す。好ましい化合物を４３〜４７の数字で示す。
【図９Ｆ】図９Ｆは、本発明の実施に有用なＡＭＰＡ受容体のアロステリックアップモジュレーターを示す。好ましい化合物を４８〜５４の数字で示す。
【図１】
2009534415.tif 000020
【図２】
2009534415.tif 000021
【図３】
2009534415.tif 000022
【図４】
2009534415.tif 000023
【図５】
2009534415.tif 000024
【図６】
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【図７】
2009534415.tif 000026
【図８】
2009534415.tif 000027
【図９Ａ】
2009534415.tif 000028
【図９Ｂ】
2009534415.tif 000029
【図９Ｃ】
2009534415.tif 000030
【図９Ｄ】
2009534415.tif 000031
【図９Ｅ】
2009534415.tif 000032
【図９Ｆ】
2009534415.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月16日(2008.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させる組成物であって、該組成物は、
（ａ）該哺乳動物の脳における該神経栄養因子の発現を増加させるのに有効なＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター、および
（ｂ）（ａ）の単独投与により示されるレベルを超えて該哺乳動物の脳における該神経栄養因子の発現を増加させるのに有効なグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
を含む、組成物。
【請求項２】
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストが、前記神経栄養因子のレベルを、（ａ）の単独投与により示されるレベルを少なくとも２５％を超えて上昇させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記神経変性性病状は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病およびダウン症候群からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記神経変性性病状は、認知活動の低下を特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記神経変性性病状は、精神疾患である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記神経変性性病状は、脆弱Ｘ症候群である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記神経変性性病状は、性機能障害である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記神経変性性病状は、成長ホルモンの発現の減少を特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記哺乳動物は、ヒトである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記神経栄養因子は、脳由来神経栄養因子、神経成長因子、グリア細胞株由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子およびインスリン様成長因子からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記神経栄養因子は、脳由来神経栄養因子である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、血液脳関門透過性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、血液脳関門透過性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）、３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（ＭＴＥＰ）、（Ｅ）−２−メチル−６−スチリル−ピリジン（ＳＩＢ１８９３）、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）尿素（フェノバム）およびこれらの構造アナログからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、ＭＰＥＰである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、フェノバムである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ５１６、ＣＸ５４６、ＣＸ６１４、ＣＸ６９１、ＣＸ７１７、ＣＸ９２９およびこれらの構造アナログからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ６１４である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物１８、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物２９、化合物３０、化合物３１、化合物３２、化合物３３、化合物３４、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物４１、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物４８、化合物４９、化合物５０、化合物５１、化合物５２、化合物５３、化合物５４およびこれらの構造アナログからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳において、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターにより誘導される神経栄養因子のレベルを超えて神経栄養因子のレベルを上昇させる組成物であって、
（ａ）該哺乳動物の脳における該神経栄養因子のレベルを上昇させるのに有効なグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
含む、組成物。
【請求項２１】
（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター；
（ｉｉ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト；および
（ｉｉｉ）薬学的に許容されるキャリア
を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させる薬物の製造における、
（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター；および
（ｉｉ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
の使用。
【請求項２３】
（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを含む第１の容器；
（ｉｉ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体５アンタゴニストを含む第２の容器；および
（ｉｉｉ）該ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター単独で誘導される神経栄養因子のレベルを超えて神経栄養因子のレベルを上昇させるための、該ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターおよび該グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体５アンタゴニストの使用説明書
を含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
別の態様では、本発明は、本発明の方法の実施に有用なキットを提供する。好ましい実施形態では、キットは、（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを含む第１の容器、（ｉｉ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体５アンタゴニストを含む第２の容器および（ｉｉｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター単独で誘導される神経栄養因子のレベルを超えて神経栄養因子のレベルを上昇させるための、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターおよびグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体５アンタゴニストの使用説明書を含む。
本発明は例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させる方法であって、
（ａ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを該哺乳動物の脳における該神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量で該哺乳動物に投与するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）が単独で示すレベルを超えて該哺乳動物の脳における該神経栄養因子の発現を増加させるのに有効な量でグループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを該哺乳動物に投与するステップと
を含む、方法。
（項目２）
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを投与するステップは、前記神経栄養因子のレベルを、ステップ（ａ）が単独で示すレベルを少なくとも２５％を超えて上昇させる、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記神経変性性病状は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病およびダウン症候群からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記神経変性性病状は、認知活動の低下を特徴とする、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記神経変性性病状は、精神疾患である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記神経変性性病状は、脆弱Ｘ症候群である、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記神経変性性病状は、性機能障害である、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記神経変性性病状は、成長ホルモンの発現の減少を特徴とする、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記哺乳動物は、ヒトである、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記神経栄養因子は、脳由来神経栄養因子、神経成長因子、グリア細胞株由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子およびインスリン様成長因子からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記神経栄養因子は、脳由来神経栄養因子である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、血液脳関門透過性である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、血液脳関門透過性である、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）、３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（ＭＴＥＰ）、（Ｅ）−２−メチル−６−スチリル−ピリジン（ＳＩＢ１８９３）、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４，５−ジヒフォロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）尿素（フェノバム）およびこれらの構造アナログからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、ＭＰＥＰである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストは、フェノバムである、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ５１６、ＣＸ５４６、ＣＸ６１４、ＣＸ６９１、ＣＸ７１７、ＣＸ９２９およびこれらの構造アナログからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、ＣＸ６１４である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターは、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物１８、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物２９、化合物３０、化合物３１、化合物３２、化合物３３、化合物３４、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物４１、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物４８、化合物４９、化合物５０、化合物５１、化合物５２、化合物５３、化合物５４およびこれらの構造アナログからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目２０）
神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳において、ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターにより誘導される神経栄養因子のレベルを超えて神経栄養因子のレベルを上昇させる方法であって、
（ａ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストを該哺乳動物の脳における該神経栄養因子のレベルを上昇させるのに有効な量で該哺乳動物に投与するステップを
含む、方法。
（項目２１）
（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター；
（ｉｉ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト；および
（ｉｉｉ）薬学的に許容されるキャリア
を含む、医薬組成物。
（項目２２）
神経変性性病状に罹患した哺乳動物の脳における神経栄養因子のレベルを上昇させる薬物の製造における、
（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター；および
（ｉｉ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
の使用。
（項目２３）
（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターを含む第１の容器；
（ｉｉ）グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体５アンタゴニストを含む第２の容器；および
（ｉｉｉ）該ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーター単独で誘導される神経栄養因子のレベルを超えて神経栄養因子のレベルを上昇させるための、該ＡＭＰＡ受容体アロステリックアップモジュレーターおよび該グループ１代謝調節型グルタミン酸受容体５アンタゴニストの使用説明書
を含む、キット。
【国際調査報告】
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