(57)【要約】次式（Ｉ）2009543766.tif 000035（式中のＸ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ａ、ＲおよびＲ’は明細書中で付与された意味を有する）の５位で置換された２−アリールインドール化合物、それを含む医薬組成物、また中間体化合物並びにその製造方法。
2009543766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
2009543766.tif 000028
（ここで式中のＸは、ハロゲン原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基であり；
ＹおよびＺは、同一でも異なってもよく、Ｈまたはハロゲン原子、或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基、ＣＯＯＨ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル−ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＣＯＮＨ2基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基またはＮＨＳＯ2ＣＨ3基であり；
Ｗは、Ｏ原子またはＣＨ2基或いはＮＨ基であり；
Ｒは、水素原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ｒ’は、Ｈ原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ａは、ハロゲン、１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基、ＮＨＳＯ2ＣＨ3基、ＰＯＲ1Ｒ2基、ＯＰＯＲ1Ｒ2基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ＣＯＯＨ基、フェニル基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基から選択された同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基またはピリジン基であり、ここで順次Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってもよく、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基である）で表わされることを特徴とする５位で置換された２−アリールインドール化合物およびその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和物および多形態。
【請求項２】
Ｘがハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基または（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、トリフルオロメチル基、またはニトロ基であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹおよびＺが各々独立してＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、ＣＯＯＨ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基または（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＹおよびＺが各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはシクロヘキシル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ’がＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはシクロヘキシル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａがハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基またはピリジン基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたフェニル基であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＡがＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたナフチル基であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたピリジン基であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
次式（Ｉ）：
【化２】
2009543766.tif 000029
（ここで式中のＸは、ハロゲン原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基であり；
ＹおよびＺは、同一でも異なってもよく、Ｈまたはハロゲン原子、或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基、ＣＯＯＨ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル−ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＣＯＮＨ2基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基またはＮＨＳＯ2ＣＨ3基であり；
Ｗは、Ｏ原子またはＣＨ2基或いはＮＨ基であり；
Ｒは、水素原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ｒ’は、Ｈ原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ａは、ハロゲン、１〜３のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基、ＮＨＳＯ2ＣＨ3基、ＰＯＲ1Ｒ2基、ＯＰＯＲ1Ｒ2基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ＣＯＯＨ基、フェニル基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基から選択された同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基またはピリジン基であり、ここで順次Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってもよく、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基である）で表わされる５位で置換された２−アリールインドール化合物を製造するにあたり、
ａ）次式（II）：
【化３】
2009543766.tif 000030
（ここで式中のＸ、ＹおよびＺは上記の意味を有し、またＱはハロゲン原子またはヒドロキシ基である）の化合物を次式（III）：
【化４】
2009543766.tif 000031
（ここで式中のＲおよびＲ’は上記の意味を有し、またＧはＡと同じ意味を有するかまたは水素原子である）の化合物と反応させて次式（IV）：
【化５】
2009543766.tif 000032
（ここで式中のＸ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｇ、ＲおよびＲ’は上記の意味を有する）の化合物を形成し、また
ｂ）ＧがＨである場合、前記式（IV）の化合物を次式（Ｖ）：
ＩＡ      （Ｖ）
（ここで式中のＩはヨウ素原子であり、またＡは上記の意味を有する）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成し、また
ｃ）所望に応じて、ＧがＨ以外である前記工程（ａ）からの式（IV）の化合物または前記工程（ｂ）からの式（Ｉ）の化合物の生理学的受容性の付加塩を形成することを特徴とする５位で置換された２−アリールインドール化合物の製造方法。
【請求項１３】
ＱがＣｌである式（II）の化合物を式（III）のアミンと標準技術に従って適切な酸の存在下で反応させることによって前記工程（ａ）を行うことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＱがＯＨである式（II）の化合物を式（III）のアミンと標準技術に従って適切な結合剤の存在下で反応させることによって前記工程（ａ）を行うことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
次式（III）：
【化６】
2009543766.tif 000033
（ここで式中のＲは、１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ｒ’は、Ｈ原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ｇは、ハロゲン、１〜３のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基、ＮＨＳＯ2ＣＨ3基、ＰＯＲ1Ｒ2基、ＯＰＯＲ1Ｒ2基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ＣＯＯＨ基、フェニル基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基から選択された同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基またはピリジン基であり、ここで順次Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってもよく、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基であり；
ただし、Ｒがメチル基で、かつＲ’がＨである場合、Ｇが非置換のフェニル基でない）で表わされることを特徴とする中間体化合物。
【請求項１６】
Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはシクロヘキシル基であることを特徴とする請求項１５に記載の中間体化合物。
【請求項１７】
Ｒ’がＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはシクロヘキシル基であることを特徴とする請求項１５に記載の中間体化合物。
【請求項１８】
有効量の次式（Ｉ）：
【化７】
2009543766.tif 000034
（ここで式中のＸは、ハロゲン原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基であり；
ＹおよびＺは、同一でも異なってもよく、Ｈまたはハロゲン原子、或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基、ＣＯＯＨ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル−ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＣＯＮＨ2基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基またはＮＨＳＯ2ＣＨ3基であり；
Ｗは、Ｏ原子またはＣＨ2基或いはＮＨ基であり；
Ｒは、水素原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ｒ’は、Ｈ原子或いは１〜３のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（Ｃ3〜Ｃ7）またはシクロアルキル基であり；
Ａは、ハロゲン、１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基、ＮＨＳＯ2ＣＨ3基、ＰＯＲ1Ｒ2基、ＯＰＯＲ1Ｒ2基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ＣＯＯＨ基、フェニル基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基から選択された同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基またはピリジン基であり、ここで順次Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってもよく、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基である）で表わされる化合物若しくはその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和物または多形態と、少なくとも一種の薬学的に許容性の不活性成分とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は５位で置換された２−アリールインドール化合物、それを含む医薬組成物、中間体化合物およびその製造方法に関する。
【０００２】
より詳しくは、本発明はｍＰＧＥｓ−１に対して阻害活性を有する５位で置換された２−アリールインドール化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロスタグランジン（ＰＧ）は、細胞外空隙で合成、放出され、次いで血漿、尿および他の生体液に放出される酸化脂肪酸であることが既知である。
【０００４】
これらは重要な生体制御剤であるばかりではなく、細胞内反応および細胞間伝達を調節する炎症メディエーターでもある。
【０００５】
プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）は、腎機能、血管の恒常性、骨再建、熱の誘発、胃腸機能および妊娠を調整する重要な生理的役割を有する。これら生理学的機能のほかに、ＰＧＥ2プロスタグランジンは、急性炎症（痛覚過敏、血管拡張および血管からの体液の分泌を誘発：Vane J.R. およびBotting R.M.著、1997年、「抗炎症薬およびそれらの作用機構」、炎症研究所、47(2)：p78）および慢性炎症の強力なメディエーターとして作用する。特に、ＰＧＥ2プロスタグランジンは関節炎症病態中に豊富にある。また、ＰＧＥ2プロスタグランジンは疼痛の一因となり、強力な発熱剤である（Ayoub S.S.その他著、2004年、「プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ１遺伝子由来のタンパク質によって媒介されるマウスでの低体温を誘発するアセトアミノフェン」、PNAS 101、11165-11169；Ivanov A.その他著、2002年、「発熱におけるプロスタグランジンＥ2−シンターゼ：差次的な転写制御」、Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.283、R1104-R1117）。
【０００６】
ＰＧＥ2プロスタグランジンの合成に関与する酵素はプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）であり、これはシクロオキシゲナーゼの作用によりアラキドン酸から形成されたエンドペルオキシドＰＧＨ2をＰＧＥ2に変換する。ＰＧＥＳの活性は、細胞質画分と各種細胞における膜結合の双方の中で見い出されている。
【０００７】
３つの酵素形態が同定（工藤その他著、2005年、「プロスタグランジンＥシンターゼ、プロスタグランジンＥ2生合成用の末端酵素」、生化学および分子生物学ジャーナル３８、633-638）されており、これらの中でミクロソームＰＧＥＳ−１（ｍＰＧＥＳ−１）がグルタチオンをその活性用必須補助因子として要求する膜結合酵素である。
【０００８】
ｍＰＧＥＳ−１の発現は、ＩＬ−１βまたはＬＰＳのような前炎症性の刺激によって誘発される（Proc.natl.Acad.Sci.96、7220、1999年）。これは小胞体上および核膜上でＣＯＸ−２とともに共局在化される（Lazarus M.その他著、2002年、「マウスミクロソームプロスタグラジンＥシンターゼ−１の生化学的特性化およびその腹腔マクロファージにおけるシクロオキシゲナーゼ−２との共局在化」、Arch.Biochem.Biophys.397:336；村上その他著、2000年、「シクロオキシゲナーゼ−２と協力する誘発性膜随伴プロスタグラジンＥ２シンターゼによるプロスタグラジンＥ２生合成の制御」J.Biol.Chem.275:32783；山形その他著、2001年、「エンドトキシン誘発熱間でのネズミの脳内皮細胞におけるミクロソーム型プロスタグラジンＥシンターゼのシクロオキシゲナーゼ−２との共発現」、J.Neurosci.15:21(8):2669-77）。２つの酵素（ＣＯＸ−２とｍＰＧＥＳ−１）は機能的関連と共発現を有するが、それらの誘発速度は少数の細胞組織において相違し、相違する制御誘発機構を示している（J.Immunol.167:469、2001年）。
【０００９】
酵素ＣＯＸ−２を阻害する薬剤は関節炎のような慢性型炎症における炎症および痛みの緩和において有効であることが示されているが、その長期使用はサイトカイン、例えばＴＮＦαとＩＬ−βの過剰産生によって引き起こされる組織損傷を誘発する場合がある（Stichtenoth D.O.著、2001年、「一次リウマチの滑膜細胞内で炎症促進性サイトカインおよびグルココルチコイドによって抑制されるミクロソームプロスタグラジンＥシンターゼ」、J.Immunol.167:469）。さらに、これら薬剤の長期使用は循環器系の副作用を伴う。これは市場からの数多くの選択性ＣＯＸ−２阻害剤の撤退と、これらの薬剤全種の見直しにつながる。
【００１０】
近年の研究成果は、炎症および痛みの治療において活性な薬剤を開発する目的のためにｍＰＧＥＳ−１阻害剤を研究することによって、ＣＯＸ−２阻害剤の副作用を克服することに向けられている。
【００１１】
さらに、多数の研究はＰＧＥ2プロスタグランジンが血管形成、細胞増殖および細胞転移機能に関与する腫瘍プロモーター因子であることを実証している（Castellone M.D.その他著、2005年、「プロスタグランジンＥ2プロモーターが新規Ｇｓ−Ａｘｉｎ−Ｂ−カテニンを介して大腸癌の成長を促進する」、サイエンス310、1504-1510；Mehrotra S.その他著、2006年、「乳癌におけるミクロソームプロスタグランジンＥ2:治療のための標的候補」、J.Pathol.208(3):356-63；中野その他著、2006年、「グリオーマ細胞によるマクロファージプロスタグランジンＥ2合成の誘発」、J.Neurosurgery 104(4)、574-582）。選択性のＦＡＮＳおよびＣＯＸ−２阻害剤が、ＰＧＥ2を阻害することによって結腸直腸癌、食道癌、乳癌、肺癌および膀胱癌を含む各種の腫瘍を阻害することも発見されている。ＣＯＸ−２から派生したＰＧＥ2プロスタグランジンは、細胞増殖、転移、アポトーシスおよび血管形成を制御するための実際のレセプターと活性化シグナルに結合することによって腫瘍の成長を誘発する（Wang D. その他著、2006年、「プロスタグランジンと癌」、Gut. 55(1):115-22；Han C.その他著、2006年、「プロスタグランジンＥ2レセプターＥＰ１がＥＧＦＲ／ＭＥＴレセプターチロシンキナーゼをトランス活性化し、ヒトの肝細胞癌で感染度を増強する」、細胞生理学ジャーナル 207:261-270）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
[非特許文献１]「抗炎症薬およびそれらの作用機構」、炎症研究所、Vane J.R. およびBotting R.M.著、1997年、47(2)：p78
[非特許文献２]「プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ１遺伝子由来のタンパク質によって媒介されるマウスでの低体温を誘発するアセトアミノフェン」、Ayoub S.S.その他著、2004年、PNAS 101、11165-11169
[非特許文献３]「発熱におけるプロスタグランジンＥ2−シンターゼ：差次的な転写制御」、Ivanov A.その他著、2002年、Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.283、R1104-R1117
[非特許文献４]「プロスタグランジンＥ、プロスタグランジンＥ2生合成のための末端酵素」、工藤その他著、2005年、生化学および分子生物学ジャーナル３８、ｐ633-638
[非特許文献５]「腹腔マクロファージにおけるマウスミクロソームプロスタグラジンＥシンターゼ−１およびそのシクロオキシゲナーゼとの共存の生化学的検討」、Lazarus M.その他著、2002年、Arch.Biochem.Biophys. ｐ397:336
[非特許文献６]「シクロオキシゲナーゼ−２と共同する誘発性膜随伴プロスタグラジンＥ２シンターゼによるプロスタグラジンＥ２生合成の制御」、村上その他著、2000年、J.Biol.Chem.275:32783
[非特許文献７]「エンドトキシン誘発熱間でのネズミの脳内皮細胞におけるミクロソーム型プロスタグラジンＥシンターゼのシクロオキシゲナーゼ−２との共発現」、山形その他著、2001年、J.Neurosci.15:21(8):ｐ2669-77
[非特許文献８]「一次リウマチの滑膜細胞内で炎症促進性サイトカインおよびグルココルチコイドによって抑制されるミクロソームプロスタグラジンＥシンターゼ」、Stichtenoth D.O.著、2001年、J.Immunol.167:469
[非特許文献９]「プロスタグランジンＥ2プロモーターが新規Ｇｓ−Ａｘｉｎ−Ｂ−カテニンを介して大腸癌の成長を促進する」、Castellone M.D.その他著、2005年、サイエンス310、ｐ1504-1510
[非特許文献１０]「乳癌におけるミクロソームプロスタグランジンＥ2:治療のための標的候補」、Mehrotra S.その他著、2006年、J.Pathol.208(3):ｐ356-63
[非特許文献１１]「グリオーマ細胞によるマクロファージプロスタグランジンＥ2合成の誘発」、中野その他著、2006年、J.Neurosurgery 104(4)、ｐ574-582
[非特許文献１２]「プロスタグランジンと癌」、Wang D. その他著、2006年、Gut. 55(1):ｐ115-22
[非特許文献１３]「プロスタグランジンＥ2レセプターＥＰ１がＥＧＦＲ／ＭＥＴレセプターチロシンキナーゼをトランス活性化し、ヒトの肝細胞癌で感染度を増強する」、Han C.その他著、2006年、細胞生理学ジャーナル 207:ｐ261-270
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
そこで、ｍＰＧＥＳ−１に対し選択的な阻害活性を有する５位で置換された２−アリールインドール化合物が見いだされた。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
第一の態様において、本発明は次式（Ｉ）の５位で置換された２−アリールインドール化合物：
【化１】
2009543766.tif 000003
（ここで式中のＸは、ハロゲン原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基、或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基であり；
ＹおよびＺは、同一でも異なってもよく、Ｈまたはハロゲン原子、或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基、ＣＯＯＨ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル−ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＣＯＮＨ2基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基またはＮＨＳＯ2ＣＨ3基であり；
Ｗは、Ｏ原子またはＣＨ2基或いはＮＨ基であり；
Ｒは、水素原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ｒ’は、Ｈ原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ａは、ハロゲン、１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基、ＮＨＳＯ2ＣＨ3基、ＰＯＲ1Ｒ2基、ＯＰＯＲ1Ｒ2基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ＣＯＯＨ基、フェニル基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基から選択した同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基またはピリジン基であり；
ここで順次Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってもよく、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基である）；
およびその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和化合物および多形態に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
前記式（Ｉ）の化合物に存在し得る各種アルキル基鎖は直鎖状でも分岐状でもよい。
【００１６】
ある置換基の場合には、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を含むことができ、すなわち立体異性体および鏡像異性体の構造であってもよい。かかる置換基の代表的な例は、２−ブタノール、２−メチルブチル、２−ブテン酸、２−メチルプロパン酸および１，２−ペンタンジオールである。
【００１７】
好ましくは、ハロゲンが臭素、塩素またはフッ素である。
【００１８】
好適なＸは、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基である。特に好適なＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、トリフルオロメチル基およびニトロ基である。
【００１９】
好適なＹおよびＺは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、ＣＯＯＨ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基である。特に好適なＹおよびＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基、メチル基、エチル基、メトキシ基およびエトキシ基である。
【００２０】
好適なＲは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびシクロヘキシル基である。
【００２１】
好適なＲ’は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびシクロヘキシル基である。
【００２２】
好適なＡは、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基およびピリジン基である。
【００２３】
特に好適な第一のＡは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたフェニル基である。
【００２４】
特に好適な第二のＡは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたナフチル基である。
【００２５】
特に好適な第三のＡは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたピリジン基である。
【００２６】
置換基の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物は生理学的受容性の有機または無機の酸或いは塩基との付加塩を形成し得る。
【００２７】
生理学的受容性の無機酸の代表的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸である。
【００２８】
生理学的受容性の有機酸の代表的な例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸および酒石酸である。
【００２９】
生理学的受容性の無機塩基の代表的な例は、アンモニア、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよびカリウムである。
【００３０】
生理学的受容性の有機塩基の代表的な例は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンである。
【００３１】
第二の態様において、本発明は次式（Ｉ）の５位で置換された２−アリールインドール化合物：
【化２】
2009543766.tif 000004
（ここで式中のＡ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ＲおよびＲ’は上記の意味を有する）；
およびその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和物および多形態を製造するに当たり、
【００３２】
ａ）次式（II）の化合物：
【化３】
2009543766.tif 000005
（ここで式中のＸ、ＹおよびＺは上記の意味を有し、またＱはハロゲン原子またはヒドロキシ基である）を次式（III）の化合物：
【化４】
2009543766.tif 000006
（ここで式中のＲおよびＲ’は上記の意味を有し、またＧはＡと同じ意味を有するかまたは水素原子である）と反応させて次式（IV）の化合物：
【化５】
2009543766.tif 000007
（ここで式中のＸ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｇ、ＲおよびＲ’は上記と同じ意味を有する）を形成し、
ｂ）ＧがＨである場合に、前記式（IV）の化合物を次式（Ｖ）の化合物：
ＩＡ      （Ｖ）
（ここで式中のＩはヨウ素原子であり、またＡは上記の意味を有する）と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成し、かつ
ｃ）所望に応じて、ＧがＨ以外の前記工程（ａ）からの式（IV）の化合物、または前記工程（ｂ）からの式（Ｉ）の化合物の生理学的受容性の付加塩を形成する
ことを特徴とする製造方法に関する。
【００３３】
明らかに、ＧがＨ以外である式（IV）の化合物は式（Ｉ）の化合物に他ならない。すなわち、上述した工程（ｃ）において、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の生理学的受容性の付加塩が常に得られる。
【００３４】
第一の実施態様によれば、上述した工程（ａ）を、ＱがＣｌである式（II）の化合物を式(III)のアミンと標準技術に従って適切な酸受容体の存在下で反応させることによって行う。
【００３５】
第二の実施態様によれば、上述した工程（ａ）を、ＱがＯＨである式（II）の化合物を式（III）のアミンと標準技術に従って適切な結合剤の存在下で反応させることによって行う。
【００３６】
また、上述した工程（ｂ）における、ＧがＨである式（IV）の化合物と式（Ｖ）のヨウ化アリールとの間の反応も標準技術に従って行う。
【００３７】
式（III）の中間体化合物は新規である。
【００３８】
第三の態様において、本発明は次式（III）の化合物にも関する：
【化６】
2009543766.tif 000008
（ここで式中のＲは、１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ｒ’は、Ｈ原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ｇは、ハロゲン、１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基、ＮＨＳＯ2ＣＨ3基、ＰＯＲ1Ｒ2基、ＯＰＯＲ1Ｒ2基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ＣＯＯＨ基、フェニル基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基から選択された同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基またはピリジン基であり；
ここで順次Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってもよく、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基であり、ただし、Ｒがメチル基で、かつＲ’がＨである場合に、Ｇが非置換のフェニル基でないこととする。）
【００３９】
好適なＲは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびシクロヘキシル基である。
【００４０】
好適なＲ’は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびシクロヘキシル基である。
【００４１】
特に好適な第一のＧは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたフェニル基である。
【００４２】
特に好適な第二のＧは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたナフチル基である。
【００４３】
特に好適な第三のＧは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたピリジン基である。
【００４４】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の生物学的特性の検討は、ｍＰＧＥＳ−１を阻害する予想外の選択的な特性と、炎症性の痛みにおける顕著な抗侵害活性を有することを実証した。
【００４５】
第四の態様において、本発明は有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和物または多形態と、少なくとも一種の薬学的に許容性の不活性成分とを含む医薬組成物に関する。
【００４６】
本発明の明細書および請求の範囲において、「有効量」なる用語は、少なくとも一種の特異的疾患の症状または要因において評価可能な改善をもたらす量を意味する。
【００４７】
本発明に係る医薬組成物は、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）の産生を伴う疾患、例えば炎症過程、疼痛、腫瘍、神経変性疾患およびアテローム硬化症の治療または予防に用いる。
【００４８】
本発明に係る医薬組成物は、関節炎のような慢性的な炎症性病態における疼痛または腫瘍類、特に結腸直腸癌、食道癌、乳癌、肺癌および膀胱癌の治療に用いるのが有利である。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、有効量の少なくとも式（Ｉ）の化合物若しくはその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和物または多形態と、少なくとも一種の薬学的に許容性の不活性成分とを含む適切な製剤形態に調製するのが好ましい。
【００５０】
適切な製剤形態の例は、経口投与用のタブレット、カプセル、コーティングタブレット、顆粒、溶液およびシロップ；局所投与用のクリーム、軟膏および消毒用硬膏剤；直腸内投与用の座薬、並びに注射またはエアロゾルによる投与用或いは点眼投与用の滅菌溶液である。
【００５１】
前記製剤形態は、他の通常の成分、例えば：保存剤、安定剤、界面活性剤、緩衝液、浸透圧の制御用塩、乳化剤、甘味料、着色料、香味量等を含んでもよい。
【００５２】
特別な治療が必要な場合、本発明の医薬組成物は、同時投与が有益な他の薬理学的活性成分を含んでもよい。
【００５３】
本発明の医薬組成物における式（Ｉ）の化合物若しくはその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和物または多形態と、少なくとも一種の薬学的に許容性の不活性成分との量は、既知の要因、例えば治療すべき疾病の種類、疾病の重症度、患者の体重、製剤形態、選択した投与経路、一日投与数および式（Ｉ）の選択した化合物の有効性に応じて広い範囲内で変化させることができる。しかし、最適な量は当業者によって容易かつ日常的に決定し得る。
【００５４】
一般に、本発明の医薬組成物における式（Ｉ）の化合物若しくはその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和物または多形態と、少なくとも一種の薬学的に許容性の不活性成分との量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好適には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルをもたらすようなものである。
【００５５】
明らかに、本発明の医薬形成物は、前記有効量を本発明の医薬組成物の複数投与量の投与によって添加してもよいので、必然的に式（Ｉ）の化合物の全量を含む必要がない。
【００５６】
本発明の医薬組成物の製剤形態は、混合、造粒、圧縮、溶解、滅菌等を含む製薬化学で公知の技術に従って調製し得る。
【００５７】
次なる実施例は本発明をさらに、しかしながら限定することなく説明するのに役立つ。
【実施例１】
【００５８】
中間化合物の調製
ａ）１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
２−フェニル−５−ニトロインドール（「J.Org.Chem.」、1966年、31(1)、p65-9に記載されているように調製した）（１ｇ；４．２ミリモル）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に水素化ナトリウム（５０％懸濁液）（０．２０ｇ；４．２ミリモル）を添加した；かかる混合物を３０分間の攪拌下に置いた。
【００５９】
次いで、このようにして得た混合物にＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解したヨードメタン（０．６０ｇ；４．２ミリモル）を滴下し、生成した混合物を室温で１８時間の攪拌下に置いた。次いで、かかる混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。
【００６０】
有機相を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、該溶液を減圧下で蒸発した。このようにして得た残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：７／３ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して１ｇの１−メチル−５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールを得、これをさらなる精製をすることなく下記の反応に用いた。
【００６１】
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83 (s, 3H) 6.88 (d, J=0.70Hz,1H) 7.47-7.68 (m,5H) 7.73 (d, J=9.06Hz, 1H) 8.08 (dd, J=9.06, 2.34 Hz, 1H) 8.59 (d, J=2.05Hz, 1H).
【００６２】
１−メチル−５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１ｇ；４ミリモル）の９５°エタノール懸濁液（１００ｍｌ）に１０％のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ；０．１ミリモル）を添加し、生成した混合物を４時間パー水素添加器（３０ｐｓｉ）中で水素添加した。
【００６３】
かかる反応混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸発して１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．８ｇ）を得、これをさらなる精製なしに用いた。
【００６４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.64 (s, 3H) 4.51 (br, s, 2H) 6.28 (d, J=0.88 Hz, 1H) 6.59 (dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H) 6.70 (d, J=1.46 Hz, 1H) 7.17 (d, J=8.48Hz, 1H) 7.25-7.59 (m, 5H)．
【００６５】
ｂ）１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いた以外、実施例１のａ）で述べた方法を用いた。
【００６６】
１−エチル−５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ-インドール：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J=7.16Hz, 3H) 4.30 (q, J=7.16Hz, 2H) 6.83 (d, J=0.58Hz, 1H) 7.48-7.63 (m, 5H) 7.77 (d, J=9.21Hz, 1H) 8.07 (dd, J=9.21, 2.34Hz, 1H) 8.58 (d, J=2.34Hz, 1H)．
【００６７】
１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン：1H NMR (300MHZ, クロロホルム-d)δ ppm 1.28 (t, J=6.94Hz, 3H) 3.59 (br, s, 2H) 4.13 (q, J=7.16Hz, 2H) 6.37 (d, J=0.73Hz, 1H) 6.82 (dd, J=8.48, 2.19Hz, 1H) 7.09 (d, J= 1.90Hz, 1H) 7.23 (d, J=8.62Hz, 1H) 7.33 - 7.54 (m, 5H)．
【００６８】
ｃ）１−イソプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
ヨードメタンの代わりに臭化イソプロピルを用いた以外、上記工程ａ）で述べた方法を用いた。
【００６９】
１−イソプロピル−５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール：モノアイソトピック質量 = 280.1 ; LC/MS (M+H)+ = 281.2．
【００７０】
ｄ）１−エチル−２−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−５−アミン
１４０℃で一晩真空乾燥した酢酸セシウム（３．６ｇ；１９ミリモル）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、５ｍｌ）懸濁液に、不活性雰囲気下、酢酸パラジウム（１２ｍｇ；０．０５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（５５ｍｇ；０．２１ミリモル）、１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２ｇ；１０ミリモル）（「Bioorg.Med.Chem.13」、2005年、p3531-3541に記載されているように調製した）および１−ヨード−２−フルオロベンゼン（２．５３ｇ；１１ミリモル）を添加した。
【００７１】
かかる反応混合物を１４０℃の不活性雰囲気下で１８時間攪拌下に置いた。次いで、該混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を真空下でセライトを通して濾過した。
【００７２】
有機溶液を分離漏斗に移し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
【００７３】
有機溶媒を減圧蒸発によって除去し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して１−エチル−２−(２−フルオロフェニル)−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(０．７g)を得、これをさらなる精製なしに用いた。
【００７４】
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J=I.16Hz, 3H) 4.18 (q, J=7.02Hz, 2H) 6.87 (s, 1H) 7.35-7.50 (m, 2H) 7.51-7.70 (m, 2H) 7.79 (d, J=9.06Hz, 1H) 8.10 (dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H) 8.62 (d, J=2.34Hz, 1H)．
【００７５】
１−エチル−２−(２−フルオロフェニル)−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．７８ｇ；２．７５ミリモル）を含む９５°のエタノール（１００ｍｌ）懸濁液に１０％のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ；０．１ミリモル）を添加し、生成した混合物を４時間パー水素添加器（３０ｐｓｉ）中で水素添加した。該混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸発して１−エチル−２−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−５−アミン(０．８ｇ)を得、これをさらなる精製なしに用いた。
【００７６】
ｅ）１−エチル−２−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−５−アミン
１−ヨード−２−フルオロベンゼンの代わりに３−フルオロ−１−ヨードベンゼンを用いた以外、上記実施例１のｄ）で述べた方法を用いた。
【００７７】
１−エチル−２−(３−フルオロフェニル)−５−ニトロ−１Ｈ−インドール：1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t, J=7.16Hz, 3H) 4.32 (q, J=7.31Hz, 2H) 6.90 (s, 1H) 7.31-7.51 (m, 3H) 7.55-7.67 (m, 1H) 7.79 (d, J=9.06Hz, 1H) 8.09 (dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H) 8.59 (d, J=2.05Hz, 1H)．
【００７８】
ｆ）１−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−５−アミン
１−ヨード−２−フルオロベンゼンの代わりに４−フルオロ−１−ヨードベンゼンを用いた以外、上記実施例１のｄ）で述べた方法を用いた。
【００７９】
１−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−５−ニトロ−１Ｈ−インドール：1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (t, J=7.16Hz, 3H) 4.28 (q, J=7.02Hz, 2H) 6.83 (s, 1H) 7.34-7.45 (m, 2H) 7.60-7.68 (m, 2H) 7.77 (d, J=9.35Hz, 1H) 8.07 (dd, J=9.35, 2.34Hz, 1H) 8.58 (d, J=2.34Hz, 1H)．
【００８０】
１−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−５−アミン：1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.16Hz, 3H) 4.08 (q, J=7.16Hz, 2H) 6.33 (s, 1H) 6.94 (dd, J=8.55, 2.27Hz, 1H) 7.09-7.25 (m, 4H) 7.41 (d, J=8.77, 5.41Hz, 2H)．
【００８１】
ｇ）１−エチル−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
２−フェニル−５−ニトロインドールおよびヨードメタンの代わりに、２−フェニル−３−メチル−５−ニトロインドール（「四面体」、1965年、第21巻、p823-829に記載されているように調製した）およびヨードエタンを用いた以外、上記実施例１のａ）で述べた方法を用いた。
【００８２】
１−エチル−３−メチル−５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール：1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (t, J=7.10Hz, 3H) 2.23 (s, 3H), 4.16 (q, J=7.27 Hz, 2H) 7.44-7.63 (m, 5H) 7.71 (d, J=9.25Hz, 1H) 8.07 (dd, J=9.25, 2.31Hz, 1H) 8.53 (d, J=2.31Hz, 1H)．
【００８３】
１−エチル−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン：1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (t, J=7.16Hz, 3H) 2.16 (s, 3H) 3.35 (br, s, 2H) 4.00 (q, J=7.16Hz, 2H) 6.76 (dd, J=8.48, 2.19Hz, 1H) 6.96 (d, J=1.75Hz, 1H) 7.17 (d, J=8.33Hz, 1H) 7.31 - 7.53 (m, 5H)．
【００８４】
ｈ）５−アミノ−２−フェニル−１−シクロヘキシルインドール
１４０℃で一晩真空乾燥した酢酸セシウム（１．８ｇ；９．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）懸濁液に、不活性雰囲気下、酢酸パラジウム（６ｍｇ；０．０５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２８ｍｇ；０．１ミリモル）、１−シクロヘキシルインドール（「合成」、1997年、5巻、p335-336に記載されているように調製した）（１ｇ；５ミリモル）および１−ヨード−４−メチルベンゼン（１．２６ｇ；６ミリモル）を添加した。
【００８５】
かかる反応混合物を１４０℃の不活性雰囲気下で１８時間攪拌下に置いた。次いで、これを室温まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を真空下でセライトを通して濾過した。濾液を分離漏斗に移し、かかる有機相をＨ2Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
【００８６】
有機溶媒を減圧蒸発によって除去し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（９７／３  ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して１−シクロヘキシル−２−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール(２００ｍg)を得、これをさらなる精製なしに用いた。
【００８７】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 1.13-1.98 (m, 8H) 2.25-2.41 (m, 2H) 2.43 (s, 3H) 4.21 (tt, J=12.42, 3.80Hz, 1H) 6.42 (br. s., 1H) 7.05-7.11 (m, 1H) 7.15 (ddd, J=7.90, 7.20, 1.30Hz, 1H) 7.22 - 7.35 (m, 4H) 7.57-7.67 (m, 2H)．
【００８８】
１−シクロヘキシル−２−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール(１００ｍg；０．３ミリモル) の５℃の２ｍｌ濃縮Ｈ2ＳＯ4溶液にＮａＮＯ3（３４ｍｇ；０．４ミリモル）のＨ2ＳＯ4溶液（１ｍｌ）を滴下した。
【００８９】
添加が完了すると、該混合物を５℃で１０分間の攪拌下に置いた。次いで、これをＨ2Ｏと氷（１０ｍｌ）の中に注ぎ、生成した固体を濾別し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（９９／１  ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して１−シクロヘキシル−２−(４−メチルフェニル)−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(４５ｍｇ)を得、これをさらなる精製なしに用いた。
【００９０】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15-1.42 (m, 4H) 1.64-2.01 (m, 4H) 2.16-2.41 (m, 2H) 2.45 (s, 3H) 4.24 (tt, J=12.42, 3.80Hz, 1H) 6.59 (s, 1H) 7.28-7.35 (m, 4H) 7.64 (d, J=9.35Hz, 1H) 8.06 (dd, J=9.35, 2.34Hz, 1H) 8.54 (d, J=2.34 Hz, 1H)．
【００９１】
１−シクロヘキシル−２−(４−メチルフェニル)−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(４５ｍｇ；０．１３ミリモル)の無水エタノール（５ｍｌ）懸濁液に塩化第一スズ二水和物（１５２ｍｇ；０．６７ミリモル）を添加し、生成した混合物を７０℃で１８時間の攪拌下に置いた。かかる反応混合物を室温まで冷却し、次いでＨ2Ｏと氷（２０ｍｌ）の中に注ぎ、ｐＨ８までＮａＨＣＯ3（飽和溶液）を添加し、かかる混合物を２０分間の攪拌下に置いた。
【００９２】
次いで、該混合物を分離漏斗に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧蒸発によって除去して５−アミノ−２−(４−メチルフェニル)−１−シクロヘキシルインドール(３０ｍｇ)を得、これをさらなる精製なしに用いた。
【００９３】
1H NMR (300MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 1.12-1.42 (m, 4H) 1.62-1.94 (m, 4H), 2.17-2.38 (m, 2H) 2.41 (s, 3H) 4.05-4.20 (m, 1H) 4.23 (br. s., 2H) 6.25 (s, 1H) 6.69 (dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H) 6.98 (d, J=2.34Hz, 1H) 7.19-7.33 (m, 4H) 7.45 (d, J=8.77Hz, 1H)．
【００９４】
ｉ）２−クロロ−Ｎ−(１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル)ベンズアミド
１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（「Bioorg.Med Chem.13」、2005年、p3531-3541に記載されているように調製した）（２７ｇ；１７０ミリモル）のジクロロメタン溶液（３００ｍｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン（２６．１ｇ；２０２ミリモル）を添加し、続いてジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した２−クロロベンゾイルクロリド（３５．４ｇ；２０２ミリモル）を滴下した。
【００９５】
添加が完了すると、生成した混合物を室温で２時間の攪拌下に置いた。次いで、水（４００ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
【００９６】
かかる有機溶液を減圧下で蒸発した。得られた粗生成物を酢酸エチルでの結晶化により精製して所望の生成物（３７ｇ）を得た。
【００９７】
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (t, J=7.27Hz, 3H) 4.19 (q, J=7.05Hz, 2H) 6.41 (dd, J=2.97, 0.66Hz, 1H) 7.34-7.60 (m, 7H) 8.00 (d, J=1.32Hz, 1H) 10.26 (s, 1H)．
【実施例２】
【００９８】
本発明の化合物の調製
ａ）調製方法の第一変形の例：
【化７】
2009543766.tif 000009
５−アミノインドール（III）（２ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２．２ミリモル）を添加し、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解したアシルクロリド（II）（２．２ミリモル）を滴下した。添加が完了すると、生成した混合物を室温で２０時間の攪拌下に置いた。次いで、水（５０ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥した。かかる溶液を減圧下で蒸発した。得られた粗生成物を精製して、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ’およびＡが上述の意味を有する化合物（Ｉ）を得た。
【００９９】
ｂ）調製方法の第二変形の例：
【化８】
2009543766.tif 000010
５−アミノインドール（III）（０．９ミリモル）の懸濁液に、アンベルリスト（Amberlyst）Ａ２１樹脂（０．９ｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）とアシルクロリド（II）（０．２８ミリモル）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を添加した。生成した混合物を２０時間の攪拌下に置いた。次いで、濾過によってアンベルリストＡ２１樹脂を除去し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で洗浄した。有機相を一緒にし、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）で希釈し、アンベルリスト１５樹脂（０．９ｇ）とともに５時間攪拌した。この処理を２回繰り返した。アンベルリスト１５樹脂を濾過によって除去し、生成した溶液を遠心分離下で蒸発して、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ’およびＡが上述の意味を有する化合物（Ｉ）を得た。
【０１００】
ｃ）調製方法の第三変形の例：
【化９】
2009543766.tif 000011
不活性雰囲気下、安息香酸（II）（０．６７ミリモル）と５−アミノインドール（III）（０．４５ミリモル）をジクロロメタン（８ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．８ｍｌ）中に溶解した。かかる混合物を室温で１０分間の攪拌下に置いた後、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（０．７３ｇ）を添加した。
【０１０１】
該反応混合物を２０時間攪拌下に置いた後、濾過によって樹脂を除去し、ジクロロメタン（２×５ｍｌ）で洗浄した。かかる溶液を遠心分離下で蒸発して、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ’およびＡが上述の意味を有する化合物（Ｉ）を得た。
【０１０２】
ｄ）調製方法の第四変形の例：
【化１０】
2009543766.tif 000012
０℃で攪拌した安息香酸（II）（１０ミリモル）のジメチルホルム（４０ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１０ミリモル）とジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１０ミリモル）を添加した。生成した混合物を０℃で３０分間の攪拌下に置き、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶解した５−アミノインドール（III）（９ミリモル）を添加した。
【０１０３】
かかる混合物を０℃でさらに３０分間、次いで室温で１８時間の攪拌下に置いた。該混合物を濾過し、２Ｎの塩酸をｐＨ２まで添加し、生成した沈殿物を濾別および精製してＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ’およびＡが上述の意味を有する化合物（Ｉ）を得た。
【０１０４】
ｅ）調製方法の第五変形の例：
【化１１】
2009543766.tif 000013
１４０℃で一晩真空乾燥した酢酸セシウム（６．０２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（３ｍｌ）懸濁液に、不活性雰囲気下、酢酸パラジウム（０．０１７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．０６７ミリモル）、インドール（Ｖ）（３．３５ミリモル）およびアリールヨウ化物（Ｖ）(３．６８ミリモル)を添加した。
【０１０５】
かかる反応混合物を１４０℃の不活性雰囲気下で１８時間の攪拌下に置いた。該反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を真空下でセライトに通して濾過した。濾過した有機溶液を分離漏斗に移した。かかる有機相をＨ2Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧下で蒸発した。
【０１０６】
残渣を精製してＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ’およびＡが上述の意味を有する化合物（Ｉ）を得た。
【０１０７】
以下の表１に示す式（Ｉ）のかかる化合物を調製した。ここでは、
精製Ａ  ＝  結晶化
精製Ｂ  ＝  シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ｉ−ＰｒＯＨ  ＝  イソプロパノール
（ｉ−Ｐｒ）2Ｏ  ＝  ジイソプロピルエーテル
ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル
Ｈｅｘ  ＝  ヘキサン
ＥｔＯＨ  ＝  エタノール
ＣＨＣｌ3  ＝  クロロホルム
ＭｅＯＨ  ＝  メタノール
ＡｃＯＨ  ＝  酢酸
である。
【０１０８】
【表１】
2009543766.tif 000014
【０１０９】
【表１−１】
2009543766.tif 000015
【０１１０】
【表１−２】
2009543766.tif 000016
【０１１１】
【表１−３】
2009543766.tif 000017
【０１１２】
【表１−４】
2009543766.tif 000018
【０１１３】
【表１−５】
2009543766.tif 000019
【０１１４】
【表１−６】
2009543766.tif 000020
【０１１５】
【表１−７】
2009543766.tif 000021
【０１１６】
【表１−８】
2009543766.tif 000022
【０１１７】
【表１−９】
2009543766.tif 000023
【実施例３】
【０１１８】
試験管内での生物活性
用いた試験は、ＰＧＥ2の産生およびＰＧＦ2αの産生に対する選択性に関する試験化合物の阻害能を評価することができる。ヒト肺腺癌培養細胞株Ａ５４９を用いた。これは炎症促進性サイトカイン、例えばＩＬ−１βでの刺激に特に敏感で、またこの刺激に応じて２種のプロスタノイド：ＰＧＥ2とＰＧＦ2α（Thoren S.Jakobsson P-J 2000年）の産生と放出に特に活性である。
【０１１９】
かかる細胞株をＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍｌ）で刺激し、同時に、３７℃でＣＯ2濃度５％の培養器内で５％ウシ胎児血清とＬ−グルタミン（最終４ｍＭ）とで濃縮した適切な培地（ＤＭＥＭ−ダルベッコ変性イーグル培地）において試験化合物で２２時間処理した。
【０１２０】
培養の最後に、上澄みに産生、放出されたＰＧＥ2とＰＧＦ2αの量をＥＩＡキット（カイマン化学、アナーバー、ＭＩ、米国、による製造および販売）を用いて分析した。
【０１２１】
用いた比較の化合物は、１０ｎＭ濃度のインドメタシン（シグマ−アルドリッチ）であり、これはＰＧＥ2とＰＧＦ2αを同等に阻害する非ステロイド系抗炎症性薬剤である。
【０１２２】
１０μｍ濃度でのＰＧＥ2とＰＧＦ2αの産生の阻害割合を示す結果を表２に示し、ここで「ｉａ」（不活性）とは２０％未満の阻害活性を表す。
【０１２３】
【表２】
2009543766.tif 000024
【０１２４】
例証目的のために、表３に本発明の数々の化合物のｐＩＣ50値を列記し、ここでｐＩＣ50はＩＣ50の負の対数を示し、同じ化合物で刺激するが処理しない細胞に関してＰＧＥ2とＰＧＦ2αの産生を５０％阻害する化合物の濃度を示す。
【０１２５】
表３において、「ｎｄ」は判定できないことを意味する。
【０１２６】
【表３】
2009543766.tif 000025
【実施例４】
【０１２７】
生体内での生物活性
試験化合物をマウスにおける酢酸誘導伸長（Stock J.L. その他著、J Clin Inv、2001年、107:p325-331）のモデルで評価した。この試験は、炎症痛のモデルにおける本発明の化合物の抗侵害受容活性を評価することができる。
【０１２８】
体重２５−３０ｇのメスＣＤ−１マウスを試験に用いた。かかる動物を腹腔内でメチルセルロース（ＭＴＣ）中に懸濁した試験化合物（０．１−１０ｍｇ／ｋｇ）で処理した。対照動物を同じ経路を介して溶媒単独（ＭＴＣ）で処理した。
【０１２９】
かかる処理の３０分後に、炎症痛を誘発するため、および侵害受容性応答に対する試験化合物の効果を調べるために、該動物に酢酸（０．７ｖ／ｖ生理溶液、体重の１６μｌ／ｇ）を腹腔内注射した。
【０１３０】
酢酸の投与後直ちに、および次の２０分間、侵害受容活性応答の評価用のパラメータを示す伸長数を測定した。
【０１３１】
表４に示すように、本発明の化合物は、ＭＴＣ単独で処置した動物に比べ、用量依存的様式で酢酸の投与２０分後に伸長の減少を誘発した。
【０１３２】
【表４】
2009543766.tif 000026
【実施例５】
【０１３３】
ＰＧＥＳのイソ型間の選択性
用いた試験は、基礎条件下でＰＧＥ2産生に関与する酵素イソ型（ｃＰＧＥＳ）を優先的に発現するヒトリンパ腫細胞株Ｕ−９３７におけるＰＧＥ2の産生を阻害する本発明の化合物の能力を炎症促進性の刺激の欠如において評価することができる。この酵素形態は、炎症促進性の刺激後のＡ５４９細胞（ｍＰＧＥＳ−１）に優勢的に発現するものとは相違する。
【０１３４】
この細胞モデルにおけるＰＧＥ2に対する阻害活性の欠如は、炎症性刺激の存在下でのＰＧＥ2産生に関与する酵素形態に比べ、該化合物の選択性を確実なものとする。
【０１３５】
ＰＧＥ2産生の阻害割合を示す結果を表５に示し、ここで「ｉａ」（不活性）とは２０％未満の阻害活性を表す。用いた参照化合物は１０ｎＭ濃度のインドメタシンであった。
【０１３６】
本発明の化合物は、主にｃＰＧＥＳの作用のせいで、ＰＧＥ2産生を著しく阻害するとは認められなかった。
【表５】
2009543766.tif 000027
【国際調査報告】
2009543766.tif 000036
2009543766.tif 000037