(57)【要約】  可溶性エポキシド加水分解酵素（sEH）に対して活性の化合物、その組成物並びにその使用方法及び製造方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【化１】
2009518442.tif 000456
X1-X2は-CH=CH-、-N=CH-、-C=N-又は-N=N-であり、
R2はヘテロアリール及び炭素環（必要によりC1-10アルキル、C1-10アルコキシにより置換されていてもよい）から選ばれ、R2の夫々の置換基が必要によりハロゲン化されていてもよく、
R3はヘテロアリール、複素環、炭素環、Ar2-Ar1-及び非環式部分（-NH-(CH2)t-Ar1、-NH-(CH2)t-O-Ar1、-NH-Ar1、C1-10アルキル、-C1-10-アルキル-Ar1、O-C1-10アルキル-Ar1、Ar2-L-Ar1-及び-C1-10アルキル（フェニル）2から選ばれる）から選ばれ、又はR3はＬであり、
Ｌは必要によりＯ、Ｓ又はNRxにより中断されていてもよく、また必要によりオキソ(=O)により置換されていてもよいC1-10アルキル鎖であり、
Ar1及びAr2は夫々独立にヘテロアリール、複素環又は炭素環であり、夫々必要により１個以上のC1-10アルキル、C1-10アルコキシ、-NRxRy、-C(O)-NRxRy、Rx-S(O)m-、Het-C(O)-、Het-S(O)m-、NO2、OH、ハロゲン、C1-10アルコキシカルボニル、CO2、CN、C1-10アシル、-S(O)m-NRxRy、Rx-S(O)m-NHRy、-(CH2)t-OH（式中、Hetはピロリジニル又はモルホリニルである）により置換されていてもよく、
ｍは0-2であり、
ｎは0-5であり、
ｔは0-5である]
【請求項２】
R2がピリジニル、フェニル及びシクロヘキシル（必要によりC1-10アルキル、C1-10アルコキシにより置換されていてもよい）から選ばれ、R2の夫々の置換基が必要によりハロゲン化されていてもよく、
R3がフェニル、ピリジノン、ピリジニル、-NH-(CH2)t-Ar1、-NH-(CH2)t-O-Ar1、-NH-Ar1、C1-10アルキル、-C1-10アルキル-Ar1及び-C1-10アルキル（フェニル）2から選ばれ、
Ar1及びAr2が夫々独立にフェニル、ピリジノン、ピリジニル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、ベンゾジオキソラニル、ピロリジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル又はベンゾジオキソリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式(Ia)の化合物又はその医薬上許される塩。
【化２】
2009518442.tif 000457
[式(Ia)について、式中、成分R2は
【化３】
2009518442.tif 000458
であり、かつ
成分
【化４】
2009518442.tif 000459
は、下記の表Ｉに示されたものから選ばれる；
表Ｉ
【表１】
2009518442.tif 000460
【表２】
2009518442.tif 000461
【表３】
2009518442.tif 000462
【表４】
2009518442.tif 000463
【表５】
2009518442.tif 000464
【表６】
2009518442.tif 000465
]
【請求項４】
式(Ib)の化合物又はその医薬上許される塩。
【化５】
2009518442.tif 000466
[式(Ib)について、式中、成分R2は
【化６】
2009518442.tif 000467
であり、かつ
成分
【化７】
2009518442.tif 000468
は、下記の表IIに示されたものから選ばれる；
表II
【表７】
2009518442.tif 000469
【表８】
2009518442.tif 000470
【表９】
2009518442.tif 000471
【表１０】
2009518442.tif 000472
]
【請求項５】
式(Ic)又は(Id)の化合物又はその医薬上許される塩。
【化８】
2009518442.tif 000473
[式(Ic)又は(Id)について、式中、成分R2は
【化９】
2009518442.tif 000474
であり、かつ
成分
【化１０】
2009518442.tif 000475
は、下記の表IIIに示されたものから選ばれる；
表III
【表１１】
2009518442.tif 000476
【表１２】
2009518442.tif 000477
【表１３】
2009518442.tif 000478
【表１４】
2009518442.tif 000479
【表１５】
2009518442.tif 000480
【表１６】
2009518442.tif 000481
【表１７】
2009518442.tif 000482
【表１８】
2009518442.tif 000483
【表１９】
2009518442.tif 000484
]
【請求項６】
式(Ie)、(If)、(Ig)又は(Ih)の化合物又はその医薬上許される塩。
【化１１】
2009518442.tif 000485
[式(Ie)、(If)、(Ig)又は(Ih)について、式中、成分R2は
【化１２】
2009518442.tif 000486
であり、かつ
成分
【化１３】
2009518442.tif 000487
は、下記の表IVに示されたものから選ばれる；
表IV
【表２０】
2009518442.tif 000488
【表２１】
2009518442.tif 000489
]
【請求項７】
下記の化合物から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩。
【化１４】
2009518442.tif 000490
【化１５】
2009518442.tif 000491
【化１６】
2009518442.tif 000492
【化１７】
2009518442.tif 000493
【化１８】
2009518442.tif 000494
【化１９】
2009518442.tif 000495
【化２０】
2009518442.tif 000496
【化２１】
2009518442.tif 000497
【化２２】
2009518442.tif 000498
【化２３】
2009518442.tif 000499
【化２４】
2009518442.tif 000500
【化２５】
2009518442.tif 000501
【化２６】
2009518442.tif 000502
【化２７】
2009518442.tif 000503
【化２８】
2009518442.tif 000504
【化２９】
2009518442.tif 000505
【化３０】
2009518442.tif 000506
【化３１】
2009518442.tif 000507
【化３２】
2009518442.tif 000508
【化３３】
2009518442.tif 000509
【化３４】
2009518442.tif 000510
【化３５】
2009518442.tif 000511
【化３６】
2009518442.tif 000512
【化３７】
2009518442.tif 000513
【化３８】
2009518442.tif 000514
【化３９】
2009518442.tif 000515
【化４０】
2009518442.tif 000516
【化４１】
2009518442.tif 000517
【化４２】
2009518442.tif 000518
【化４３】
2009518442.tif 000519
【化４４】
2009518442.tif 000520
【化４５】
2009518442.tif 000521
【化４６】
2009518442.tif 000522
【化４７】
2009518442.tif 000523
【化４８】
2009518442.tif 000524
【化４９】
2009518442.tif 000525
【化５０】
2009518442.tif 000526
【化５１】
2009518442.tif 000527
【化５２】
2009518442.tif 000528
【化５３】
2009518442.tif 000529
【化５４】
2009518442.tif 000530
【化５５】
2009518442.tif 000531
【請求項８】
型１糖尿病及び型２糖尿病、インスリン耐性症候群、高血圧、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、アンギーナ、虚血、虚血性卒中、レーノー病並びに腎臓疾患から選ばれた疾患又は症状の治療方法であって、前記方法が患者に医薬有効量の請求項1〜７のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする上記方法。
【請求項９】
医薬有効量の請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物及び一種以上の医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
この出願は2005年12月５日に出願された米国仮特許出願第60/742,350号の利益を主張する。
本発明は抗sEH活性を有する化合物及び心血管疾患に関する疾患について可溶性エポキシド加水分解酵素（sEH）インヒビターを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エポキシド加水分解酵素は植物から哺乳類に至る範囲の種で検出された、現実に偏在性の酵素のグループである。これらの酵素はそれらの全てがジオールをもたらす、エポキシドへの水の付加を触媒作用する点で機能上関連している。エポキシド加水分解酵素は生存系に重要な代謝酵素であり、それらのジオール産物が生体内異物の代謝経路で中間体として頻繁に見られる。それ故、エポキシド加水分解酵素はそれらの相当する、非反応性ジオールへの変換によるエポキシドの解毒に重要な酵素である。
哺乳類では、可溶性エポキシド加水分解酵素（sEH）（また、サイトゾルエポキシド加水分解酵素と称される）、コレステロールエポキシド加水分解酵素、LTA4加水分解酵素、ヘポキシリン加水分解酵素、及びミクロソームエポキシド加水分解酵素を含む幾つかの型のエポキシド加水分解酵素が特性決定されていた（Fretland及びOmiecinski, Chemico-Biological Interactions, 129: 41-59 (2000)）。エポキシド加水分解酵素は心臓、腎臓及び肝臓を含む脊椎動物で調べられた全ての組織中に見られた（Vogelら, Eur J. Biochemistry, 126: 425-431 (1982); Schladtら, Biochem. Pharmacol., 35: 3309-3316 (1986)）。エポキシド加水分解酵素はまたリンパ球（例えば、Ｔリンパ球）、単球、赤血球、血小板及び血漿を含むヒトの血液成分中で検出されていた。血液では、検出されたsEHの殆どがリンパ球中に存在した（Seidegardら, Cancer Research, 44: 3654-3660 (1984)）。
エポキシド加水分解酵素はエポキシド基質に対するそれらの特異性を異にする。例えば、sEHは脂肪族エポキシド、例えば、エポキシド脂肪酸に選択的であり、一方、ミクロソームエポキシド加水分解酵素（mEH）は環状エポキシド及びアレーンエポキシドに一層選択的である。sEHの主に知られている生物学的基質はアラキドン酸の４種の位置異性体のシスエポキシド、5,6-、8,9-、11,12-、及び14,15-エポキシエイコサトリエン酸（また、エポキシエイコサトリエン酸又はEETとして知られている）である。また、ロイコトキシン又はイソロイコトキシンとして知られているリノール酸のエポキシドがsEHの基質であることが知られている。EET及びロイコトキシンの両方がシトクロムP450モノオキシゲナーゼファミリーの員により生成される（Capdevilaら, J. Lipid Res., 41: 163-181 (2000)）。
【０００３】
EETは心血管系及び腎臓系中の化学オートクリン媒介物質及びパラクリン媒介物質として機能する（Spectorら, Progress in Lipid Research, 43: 55-90 (2004); Newmanら, Progress in Lipid Research 44: 1-51 (2005)）。EETは血管平滑筋細胞の膜の過分極とその結果得られる血管拡張を生じるそれらの能力のために種々の血管床中で内皮由来過分極因子(EDHF)として機能し得ることが明らかである（Weintraubら, Circ. Res., 81: 258-267 (1997)）。EDHFは血管平滑筋に近位の内皮細胞中で種々のシトクロムP450酵素によりアラキドン酸から合成される（Quilleyら, Brit. Pharm., 54: 1059 (1997); Quilley及びMcGiff, TIPS, 21: 121-124 (2000)）; Fleming及びBusse, Nephrol. Dial. Transplant, 13: 2721-2723 (1998)）。血管平滑筋細胞中で、EETはBKCa2+チャンネル（大きいCa2+活性化カリウムチャンネル）の活性化及びＬ型Ca2+チャンネルの抑制をもたらし、最終的に膜電位の過分極、Ca2+内向きフラックスの抑制及び弛緩を生じるシグナリング経路を誘発する（Liら, Circ. Res., 85: 349-356 (1999)）。内皮依存性血管拡張は異なる形態の実験高血圧だけでなく、ヒトの高血圧で損なわれることが示されていた（Lindら, Blood Pressure, 9: 4-15 (2000)）。損なわれた内皮依存性血管弛緩はまた内皮機能不全として知られている症候群の特徴である（Goligorskyら, Hypertension, 37[パート２]: 744-748 (2001)）。内皮機能不全は型１糖尿病及び型２糖尿病、インスリン耐性症候群、高血圧、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、アンギーナ、虚血、虚血性卒中、レーノー病並びに腎臓疾患を含む多数の病的症状で重大な役割を果たす。それ故、EET濃度の増大がおそらく患者（内皮機能不全が原因的役割を果たす）に有益な治療効果を有するであろう。高血圧に影響し得るEETのその他の効果は腎臓機能に関する効果を含む。種々のEET及びそれらの加水分解産物、DHETのレベルは、自然発症高血圧ラット(SHR)の腎臓（Yuら, Circ. Res. 87: 992-998 (2000)）及び妊娠誘発高血圧を患っている婦人（Catcllaら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87: 5893-5897 (1990)）の両方でかなり増大する。アンギオテンシンII注入ラットでは、選択的sEHインヒビターによる治療が腎臓中の求心性細動脈直径を減少し、尿のアルブミン分泌を低下し（悪化した腎臓機能のマーカー）、増大されたEETレベルの抗高血圧効果及び腎臓血管保護効果を示唆した（Zhaoら, 15: 1244-1253 (2004)）。自然発症高血圧ラットモデルでは、シトクロムP450活性及びsEH活性の両方が増大することがわかった（Yuら, Molecular Pharmacology, 57: 1011-1020 (2000)）。既知のsEHインヒビターの添加が血圧を正常レベルに減少することが示された。更に、アンギオテンシンII治療ラットへの選択的sEHインヒビターの投与が収縮期血圧を低下することが実証された（Imigら, Hypertension, 39: 690-694 (2002)）。最後に、雄の可溶性エポキシド加水分解酵素ヌルマウスはそれらの野生型相当物よりも低い血圧を特徴とする表現型を示した（Sinalら, J. Biol. Chem., 275: 40504-40510 (2000)）。
【０００４】
EET、特に11,12-EETはまた抗炎症性を示すことが示されていた（Nodeら, Science, 285: 1276-1279 (1999); Campbell, TIPS, 21: 125-127 (2000); Zeldin及びLiao, TIPS, 21: 127-128 (2000)）。Nodeらは11,12-EETがサイトカイン誘発内皮細胞付着分子、特にVCAM-1の発現を減少することを実証していた。更に、彼らはEETが血管壁への白血球付着を阻止し、原因となるメカニズムがNF-κB及びIκBキナーゼの抑制を伴うことを示した。血管炎症は内皮機能不全に役割を果たす（Kesslerら, Circulation, 99: 1878-1884 (1999)）。それ故、EETがNF-κB経路を抑制する能力はまたこの症状を拝復することを助けるべきである。加えて、EETの投与及び／又は選択的sEHインヒビターの投与は分析された合計の気管支肺胞の洗浄細胞数並びに好中球、肺胞マクロファージ、及びリンパ球の同時の減少として、喫煙誘発炎症を減少することが実証された（Smithら, 102: 2186-2191 (2005)）。
【０００５】
sEHの幾つかの基質（先に記載されたEET）の生理学的効果に加えて、sEHにより生成された幾つかのジオール、即ち、DHETは潜在的生物学的効果を有し得る。例えば、リノール酸から生成されたエポキシド（ロイコトキシン及びイソロイコトキシン）のsEH代謝はロイコトキシンジオール及びイソロイコトキシンジオールを生じる（Greeneら, Arch. Biochem. Biophys. 376(2): 420-432 (2000)）。これらのジオールは培養されたラット肺胞上皮細胞に毒性であり、細胞内カルシウムレベルを増大し、細胞内接合部透過性を増大し、上皮保全性の損失を促進することが示された（Moghaddamら, Nature Medicine, 3: 562-566 (1997)）。それ故、これらのジオールは成人呼吸困難症候群の如き疾患の病因に寄与することができ、この場合、肺ロイコトキシンレベルが上昇されることが示された（Ishizakiら, Pulm. Pharm. & Therap., 12: 145-155 (1999)）。Hammockらはエポキシド加水分解酵素のインヒビターの投与による、脂質代謝産物により媒介される炎症性疾患、特に成人呼吸困難症候群及びその他の急性炎症性症状の治療を開示していた（WO 98/06261; 米国特許第5,955,496号）。
sEHインヒビターの幾つかのクラスが同定されていた。これらの中に、カルコンオキサイド誘導体（Miyamotoら, Arch. Biochem. Biophys., 254: 203-213 (1987)）及び種々のトランス-3-フェニルグリシドール（Dietzeら, Biochem. Pharm. 42: 1163-1175 (1991); Dietzeら, Comp. Biochem. Physiol. B, 104: 309-314 (1993)）がある。
【０００６】
更に最近、Hammockらは炎症性疾患の治療のため、エポキシド加水分解酵素のアフィニティー分離及び農業適用における使用のためのsEHの或る種の生物学的に安定なインヒビターを開示していた（米国特許第6,150,415号）。そのHammockらの'415特許はまた開示された薬作用発生団が反応性機能性を触媒部位、例えば、アルキル化剤又はミカエルアクセプターに送出するのに使用でき、かつこれらの反応性機能性が蛍光ラベル又はアフィニティーラベルを酵素検出のための酵素活性部位に送出するのに使用し得ることを一般に記載している（４欄、66行〜５欄、５行）。sEHの或る種の尿素インヒビター及びカルバメートインヒビターがまた文献に記載されていた（Morisseauら, Proc. Natl. Acad. Sci., 96:8849-8854 (1999); Argiriadiら, J. Biol. Chem., 275 (20): 15265-15270 (2000); Nakagawaら, Bioorg. Med. Chem., 8: 2663-2673 (2000); US 2005/0026844及びKimら, J. Med. Chem. 47(8): 2110-2122 (2004)（これらの両方が付加的な、つなぎ留められたオキソ薬作用発生団を有するインヒビターを記載している））。
WO 00/23060はsEHのインヒビターの投与によるＴリンパ球により媒介される免疫障害の治療方法を開示している。幾つかの1-(4-アミノフェニル)ピラゾールがsEHのインヒビターの例として示されている。
Hammockの米国特許第6,150,415号は構造
【化１】
2009518442.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｘ及びＹは夫々独立に窒素、酸素、又は硫黄であり、更にＸは炭素であってもよく、R1-R4の少なくとも一つは水素であり、R2はＸが窒素である場合には水素であるが、Ｘが硫黄又は酸素である場合には存在せず、R4はＹが窒素である場合には水素であるが、Ｙが硫黄又は酸素である場合には存在せず、R1及びR3は夫々独立にＨ、C1-20置換又は未置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、又は複素環である）
を有する化合物を使用する、エポキシド加水分解酵素の抑制方法に関する。Kroetzらの米国特許第6,531,506号はHammockの特許に関連し、これはエポキシド加水分解酵素のインヒビターを使用する高血圧の治療方法を特許請求し、またHammockの特許に記載されたものと同様の化合物を使用する高血圧の治療方法が特許請求されている。これらの特許のいずれもが本明細書に記載された特別なsEHインヒビターを使用する心血管疾患の治療方法を教示しておらず、また示唆していない。
先の説明に概説されたように、sEHのインヒビターは、それ故、有益な効果を有するsEH基質の分解を防止することにより、又は不利な作用を有する代謝産物の生成を防止することにより内皮機能不全の如き心血管疾患の治療に有益である。
先に、またこの出願中に引用される全ての文献は参考として本明細書にそのまま含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
それ故、本発明の目的は本明細書に以下に記載される式ＩのsEHインヒビターとして活性な化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は本明細書に以下に記載される式Ｉの化合物を患者に投与することによる高血圧の治療方法を提供することである。
更に別の目的は本明細書に以下に記載される化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第一の一般的実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
【化２】
2009518442.tif 000003
【００１０】
X1-X2は-CH=CH-、-N=CH-、-C=N-又は-N=N-であり、
R2はヘテロアリール及び炭素環（必要によりC1-10アルキル、C1-10アルコキシにより置換されていてもよい）から選ばれ、R2の夫々の置換基が必要によりハロゲン化されていてもよく、
R3はヘテロアリール、複素環、炭素環、Ar2-Ar1-及び非環式部分（-NH-(CH2)t-Ar1、-NH-(CH2)t-O-Ar1、-NH-Ar1、C1-10アルキル、-C1-10-アルキル-Ar1、O-C1-10アルキル-Ar1、Ar2-L-Ar1-及び-C1-10アルキル（フェニル）2から選ばれる）から選ばれ、又はR3はＬであり、
Ｌは必要によりＯ、Ｓ又はNRxにより中断されていてもよく、また必要によりオキソ(=O)により置換されていてもよいC1-10アルキル鎖であり、
Ar1及びAr2は夫々独立にヘテロアリール、複素環又は炭素環であり、夫々必要により１個以上のC1-10アルキル、C1-10アルコキシ、-NRxRy、-C(O)-NRxRy、Rx-S(O)m-、Het-C(O)-、Het-S(O)m-、NO2、OH、ハロゲン、C1-10アルコキシカルボニル、CO2、CN、C1-10アシル、-S(O)m-NRxRy、Rx-S(O)m-NHRy、-(CH2)t-OH（式中、Hetはピロリジニル又はモルホリニルである）により置換されていてもよく、
ｍは0-2であり、
ｎは0-5であり、
ｔは0-5である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
別の実施態様において、
R2がピリジニル、フェニル及びシクロヘキシル（必要によりC1-10アルキル、C1-10アルコキシにより置換されていてもよい）から選ばれ、R2の夫々の置換基が必要によりハロゲン化されていてもよく、
R3がフェニル、ピリジノン、ピリジニル、-NH-(CH2)t-Ar1、-NH-(CH2)t-O-Ar1、-NH-Ar1、C1-10アルキル、-C1-10アルキル-Ar1及び-C1-10アルキル（フェニル）2から選ばれ、
Ar1及びAr2が夫々独立にフェニル、ピリジノン、ピリジニル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、ベンゾジオキソラニル、ピロリジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル又はベンゾジオキソリルである、直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
本発明の別の一般的局面において、式(Ia)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
【００１２】
【化３】
2009518442.tif 000004
式(Ia)について、式中、成分R2は
【化４】
2009518442.tif 000005
【００１３】
であり、かつ
成分
【化５】
2009518442.tif 000006
は、下記の表Ｉに示されたものから選ばれる；
表Ｉ
【００１４】
【表１】
2009518442.tif 000007
【００１５】
【表２】
2009518442.tif 000008
【００１６】
【表３】
2009518442.tif 000009
【００１７】
【表４】
2009518442.tif 000010
【００１８】
【表５】
2009518442.tif 000011
【００１９】
【表６】
2009518442.tif 000012
【００２０】
【表７】
2009518442.tif 000013
【００２１】
本発明の別の一般的局面において、式(Ib)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
【化６】
2009518442.tif 000014
式(Ib)について、式中、成分R2は
【化７】
2009518442.tif 000015
【００２２】
であり、かつ
成分
【化８】
2009518442.tif 000016
は、下記の表IIに示されたものから選ばれる。
表II
【００２３】
【表８】
2009518442.tif 000017
【００２４】
【表９】
2009518442.tif 000018
【００２５】
【表１０】
2009518442.tif 000019
【００２６】
【表１１】
2009518442.tif 000020
【００２７】
本発明の別の一般的局面において、式(Ic)もしくは(Id)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
【化９】
2009518442.tif 000021
【００２８】
式(Ic)又は(Id)について、式中、成分R2は
【化１０】
2009518442.tif 000022
であり、かつ
成分
【化１１】
2009518442.tif 000023
は、下記の表IIIに示されたものから選ばれる。
表III
【００２９】
【表１２】
2009518442.tif 000024
【００３０】
【表１３】
2009518442.tif 000025
【００３１】
【表１４】
2009518442.tif 000026
【００３２】
【表１５】
2009518442.tif 000027
【００３３】
【表１６】
2009518442.tif 000028
【００３４】
【表１７】
2009518442.tif 000029
【００３５】
【表１８】
2009518442.tif 000030
【００３６】
【表１９】
2009518442.tif 000031
【００３７】
【表２０】
2009518442.tif 000032
【００３８】
【表２１】
2009518442.tif 000033
【００３９】
本発明の別の一般的局面において、式(Ie)、(If)、(Ig)もしくは(Ih)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
【化１２】
2009518442.tif 000034
【００４０】
式(Ie)、(If)、(Ig)又は(Ih)について、式中、成分R2は
【化１３】
2009518442.tif 000035
であり、かつ
成分
【化１４】
2009518442.tif 000036
は、下記の表IVに示されたものから選ばれる；
表IV
【００４１】
【表２２】
2009518442.tif 000037
【００４２】
【表２３】
2009518442.tif 000038
本発明の一局面において、以下の一般合成操作及び実施例に従って製造し得る下記の化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。
表Ｖ
【００４３】
【表２４】
2009518442.tif 000039
【００４４】
【表２５】
2009518442.tif 000040
【００４５】
【表２６】
2009518442.tif 000041
【００４６】
【表２７】
2009518442.tif 000042
【００４７】
【表２８】
2009518442.tif 000043
【００４８】
【表２９】
2009518442.tif 000044
【００４９】
【表３０】
2009518442.tif 000045
【００５０】
【表３１】
2009518442.tif 000046
【００５１】
【表３２】
2009518442.tif 000047
【００５２】
【表３３】
2009518442.tif 000048
【００５３】
【表３４】
2009518442.tif 000049
【００５４】
【表３５】
2009518442.tif 000050
【００５５】
【表３６】
2009518442.tif 000051
【００５６】
【表３７】
2009518442.tif 000052
【００５７】
【表３８】
2009518442.tif 000053
【００５８】
【表３９】
2009518442.tif 000054
【００５９】
【表４０】
2009518442.tif 000055
【００６０】
【表４１】
2009518442.tif 000056
【００６１】
【表４２】
2009518442.tif 000057
【００６２】
【表４３】
2009518442.tif 000058
【００６３】
【表４４】
2009518442.tif 000059
【００６４】
【表４５】
2009518442.tif 000060
【００６５】
【表４６】
2009518442.tif 000061
【００６６】
【表４７】
2009518442.tif 000062
【００６７】
【表４８】
2009518442.tif 000063
【００６８】
【表４９】
2009518442.tif 000064
【００６９】
【表５０】
2009518442.tif 000065
【００７０】
【表５１】
2009518442.tif 000066
【００７１】
【表５２】
2009518442.tif 000067
【００７２】
【表５３】
2009518442.tif 000068
【００７３】
【表５４】
2009518442.tif 000069
【００７４】
【表５５】
2009518442.tif 000070
【００７５】
【表５６】
2009518442.tif 000071
【００７６】
【表５７】
2009518442.tif 000072
【００７７】
【表５８】
2009518442.tif 000073
【００７８】
【表５９】
2009518442.tif 000074
【００７９】
【表６０】
2009518442.tif 000075
【００８０】
【表６１】
2009518442.tif 000076
【００８１】
【表６２】
2009518442.tif 000077
【００８２】
【表６３】
2009518442.tif 000078
【００８３】
【表６４】
2009518442.tif 000079
【００８４】
この出願で先に開示された全ての化合物において、命名が構造と不一致である場合、その化合物はその構造により特定されることが理解されるべきである。
本発明は１個以上の不斉炭素原子を含む上記のあらゆる化合物（ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る）の使用を含む。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性(stereogenic)炭素はＲ配置もしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
本発明の化合物の幾つかは一つより多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、C1-4アルコキシは末端の酸素を有する有機基C1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを含む。
全ての有機基：アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、又はその他の基、例えば、アシル及びアルコキシ中に含まれるこのような基は、構造上可能である場合、また特に明記しない限り、分岐又は非分岐であると理解されるべきであり、また部分又は完全ハロゲン化されていてもよい。
有機基又は化合物の夫々に関して先に、また後に言及される“低級”という用語は７個まで、好ましくは４個まで、有利には１個又は２個の炭素原子を有するこのような分岐又は非分岐有機基又は化合物を特定する。
【００８５】
環式基は炭素環、複素環又はヘテロアリールを意味すると理解されるべきであり、夫々が部分又は完全ハロゲン化されていてもよい。
アシル基は-C(O)-R（式中、Ｒは有機基又は環式基である）と定義される基である。アシルは、例えば、炭素環式又は複素環式アロイル、シクロアルキルカルボニル、（オキサ又はチア）-シクロアルキルカルボニル、低級アルカノイル、（低級アルコキシ、ヒドロキシ又はアシルオキシ）-低級アルカノイル、（モノ-又はジ-炭素環式又は複素環式）-（低級アルカノイル又は低級アルコキシ-、ヒドロキシ-もしくはアシルオキシ-置換低級アルカノイル）、又はビアロイルを表す。
炭素環は３個から14個までの炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は芳香族環系又は非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系は一置換又は多置換された、単環式、二環式又は三環式であってもよく、またブリッジされていてもよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、ベンジル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、アダマンチル、ノルボルニル、フルオレン、及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルについての或る種の用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは互換可能に使用されるべきである。
【００８６】
“複素環”という用語は安定な非芳香族の4-8員（好ましくは５員又は６員）単環式又は非芳香族の8-11員二環式の複素環基（これは飽和又は不飽和であってもよい）を表す。夫々の複素環は炭素原子と１個以上、好ましくは１〜４個の窒素、酸素及び硫黄から選ばれたヘテロ原子からなる。複素環は環のいずれかの原子により結合されてもよく、これが安定な構造の形成をもたらす。特にことわらない限り、複素環として、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。
“ヘテロアリール”という用語は1-4個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む芳香族5-8員単環式環又は8-11員二環式環を意味すると理解されるべきである。特にことわらない限り、このようなヘテロアリールとして、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル及び下記の基が挙げられる。
【００８７】
【化１５】
2009518442.tif 000080
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄及びリンを意味すると理解されるべきである。
本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。開いた鎖又は環式基中の全てのヘテロ原子は全ての酸化された形態を含む。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子は必要によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換されてもよく、Ｎが置換されない場合、それはNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基はオキソの如き基により上記のように置換されて定義、例えば、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されない）をもたらし得る。
【００８８】
本明細書に使用される“アリール”という用語は本明細書で定義された芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解されるべきである。夫々のアリール又はヘテロアリールは、特に明記されない限り、その部分又は完全水素化誘導体を含み、かつ／又は部分又は完全ハロゲン化されている。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはその水素化誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを含んでもよい。本明細書に記載されたアリール化合物及びヘテロアリール化合物のその他の部分又は完全水素化誘導体は当業者に明らかであろう。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されるべきである。定義“部分又は完全ハロゲン化”、“部分又は完全フッ素化”、“１個以上のハロゲン原子に置換された”は、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例は-CH2CHF2、-CF3等であろう。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であることが意図されている化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
本発明は本発明の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”はあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、或いは、患者への投与後に、本発明に有益な化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を（直接又は間接的に）与えることができるあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化された誘導体化合物を含む。
【００８９】
医薬上許される塩は医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものを含む。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体では医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用されてもよい。適当な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
加えて、本発明の化合物のプロドラッグの使用が本発明の範囲内である。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成する化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは先に開示された化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を与え得る。
本明細書に記載された化合物は市販されており、又は当業界で公知の方法及び必要な中間体によりつくられる。
本発明が更に充分に理解されるために、下記の実施例が示される。これらの実施例は本発明の好ましい実施態様を説明する目的のためであり、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
以下の実施例は例示であり、当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が不適切な実験をしないで個々の化合物について必要とされるように変更し得る。以下のスキームに使用される出発物質は市販されており、又は市販の物質から当業者により容易に調製される。
【００９０】
一般合成方法
本発明はまた式(I)、(II)及び(Ia-Ih)の化合物の製造方法を提供する。全てのスキームにおいて、特に明記されない限り、下記の式中のR2、R3、X1、X2及びＧは本明細書に先に記載された本発明の式(I)、(II)及び(Ia-Ih)中のR2、R3、X1、X2及びＧの意味を有するべきである。
最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により容易に選択し得る。特別な操作が合成実施例の節に示される。典型的には、反応進行が、所望により、薄層クロマトグラフィー（TLC）により監視されてもよく、中間体及び生成物がシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよい。本発明の化合物の調製に使用される適当に置換された出発物質及び中間体は市販されており、又は当業者に文献で知られている方法により容易に調製され、下記の合成実施例で説明される。
式(I)、(II)及び(Ia-If)の化合物はスキーム１に示された方法により合成し得る。
【００９１】
【化１６】
2009518442.tif 000081
【００９２】
スキーム１に示されるように、アミン（III又はVII）をカルボン酸(IV)とアミドカップリングして式(I)又は(II)（式中、Ｇが-NHCOR3である）の所望の化合物を得る。当業界で知られている通常のペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, ペプチド合成の通例, Springer-Verlagを参照のこと）がこれらの合成に使用されてもよい。好適なカップリング条件の例は好適な溶媒、例えば、DMF中のEDC、HOBT、及び塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、続いて所望のアミンによるカルボン酸の溶液の処理である。同様に、カルボン酸(Ｖ又はVIII)をアミン（VI）とアミドカップリングして式(I)又は(II)（式中、Ｇが-CONHR3である）の所望の化合物を得る。
また、カルボン酸を塩化オキサリルの如き試薬と反応させて相当する酸クロリドを得る。その酸クロリドを好適な溶媒中で所望のアミンと反応させて式(I)又は(II)の化合物を得る。
当業界で知られ、また下記の実施例に示される方法による式(I)又は(II)の初期の生成物の更なる変性が、本発明の付加的な化合物を調製するのに使用されてもよい。
式(III)及び(VII)の中間体アミンはスキーム２に概説された方法により合成されてもよい。
【００９３】
【化１７】
2009518442.tif 000082
【００９４】
スキーム２に示されるように、ケトン(IX)を好適な塩基の存在下で、好適な溶媒中でエチルトリフルオロアセテート(X)と反応させてジケトン(XI)を得る。ジケトン(XI)を好適な溶媒中で式(XIII)のヒドラジンと反応させ、続いて水酸化アンモニウムと反応させて所望の中間体(III)及び(VII)を得る。
ヒドラジン(XIII)は市販されており、又は通常の文献操作を使用することにより相当するアミン(XII)から調製し得る。
式(V)及び(VIII)の中間体カルボン酸はスキーム３に示された方法により合成し得る。
【００９５】
【化１８】
2009518442.tif 000083
【００９６】
スキーム３に示されるように、ジケトン(XI)を好適な溶媒中で式(XIV)のヒドラジンと反応させて所望の中間体(VIII)及びトリフルオロメチルアルコール(XV)を得る。アルコール(XV)を好適な温度で好適な試薬で脱水して所望の中間体(V)を得る。
ヒドラジン(XIV)は市販されており、又は通常の文献操作を使用することにより相当するアミンから調製し得る。
式Ihの化合物はスキーム４に示された方法により調製し得る。
【００９７】
【化１９】
2009518442.tif 000084
【００９８】
スキーム４に示されるように、ハロゲン化ピラジンアミン(XVI)（式中、Halはクロロ、ブロモ又はヨードである）を好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下でカルボン酸クロリド(XVII)とアミドカップリングして式(XVIII)（式中、Ｇは-NHCOR3である）のカップリングされた中間体を得る。中間体(XVIII)を好適な温度でヒドラジンと反応させて式(XIX)のヒドラジンを得る。そのヒドラジン(XIX)をジケトン(XI)と反応させ、続いて脱水して式(Ih)の化合物を得る。
式(Ig)の化合物は以下に示される、合成スキーム５によりつくられてもよい。
【００９９】
【化２０】
2009518442.tif 000085
【０１００】
スキーム５に示されるように、ジケトン(XI)を好適な溶媒中でヒドラジノアセテートと反応させて２種のピラゾール位置異性体（XXIA及びXXIB）を得る。式(XXIA)のピラゾールを好適な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で、好適な温度でジメチルホルムアミド中の塩化ホスホリルと反応させて、式(XXII)の中間体を得る。そのジアミノ中間体(XXII)を好適な溶媒中で好適な塩基の存在下で加熱して式(XXIII)のアミノピリミジンを得る。そのアミノピリミジン(XXIII)を好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下でカルボン酸クロリド(XVII)とアミドカップリングして、式(Ig)（式中、Ｇは-NHCOR3である）の化合物を得る。
合成方法
【実施例】
【０１０１】
実施例１：3-シアノ-5-フルオロ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド
【化２１】
2009518442.tif 000086
【０１０２】
工程ａ
ナトリウム（4.6g、0.20モル）を０℃でメタノールの溶液（50mL）に添加し、室温に温め、次いで１時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、エーテル（250mL）を生成されたナトリウムメトキシドに添加し、その混合物を０℃に冷却し、その後にエチルトリフルオロアセテート（24mL、0.20モル）及び3-アセチルピリジン（22mL、0.20モル）を徐々に添加する。その反応混合物を２時間にわたって加熱、還流し、室温に冷却し、水（100mL）で希釈し、エーテルで３回洗浄する。酢酸を使用して水層をpH5に酸性にし、固体を濾過し、氷冷エーテル（200mL）ですすいで4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオン（35.7g、82％）を得る。
工程ｂ
水（4.0mL）中の亜硝酸ナトリウム（1.38g、0.020モル）を-20℃で6M HCl水溶液（5mL）中の5-アミノ-2-フルオロピリジン（1.5g、0.013モル）の撹拌溶液に滴下して添加する。その反応混合物を10℃に温め、30分間撹拌し、その後に逆に-20℃に冷却する。塩化スズ(II)（6g、0.027モル）をその反応混合物に添加し、10℃に温め、次いで更に60分間撹拌する。その反応混合物を1M水酸化カリウム水溶液で塩基性にし、固体を濾過し、水層を酢酸エチル（75mL、３回）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して粗(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-ヒドラジン（1.12g、68％）を得る。
工程ｃ
エタノール（25mL）中の(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-ヒドラジン（900mg、7.1ミリモル）、酢酸（3.0mL）の溶液をエタノール（25mL）中の4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオン（1.54g、7.1ミリモル）の撹拌溶液に添加する。その反応混合物を16時間にわたって加熱、還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮する。その錯体をクロマトグラフィーにより精製して2-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3-オール（960mg、42％）を得る。
【０１０３】
工程ｄ
濃水酸化アンモニウム（1.5mL）及びジオキサン（1.5mL）中の2-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3-オール（326mg、1.0ミリモル）の溶液をマイクロウェーブ条件下で２時間にわたって125℃で加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-イルアミン（177mg、58％）を得る。
工程ｅ
塩化チオニル（2.5mL）中の3-シアノ-5-フルオロ安息香酸（110mg、0.66ミリモル）の溶液を１時間還流し、次いで真空下で濃縮する。次いでピリジン（2.5mL）を予備精製された酸クロリドに添加し、続いてピリジン（2.5mL）中の5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-イルアミン（100mg、0.33ミリモル）を添加する。その反応混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（25mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。生成物を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して標題化合物（85mg、57％）を得る。LC-MS (M++1): 452.92。
工程ｅでカルボン酸を市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例１に従って調製する。
【化２２】
2009518442.tif 000087
【０１０４】
シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 415.96
【化２３】
2009518442.tif 000088
【０１０５】
3-メトキシ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 439.96
【化２４】
2009518442.tif 000089
【０１０６】
2-フェニル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミド；LC-MS (M++1): 424.34
【化２５】
2009518442.tif 000090
【０１０７】
テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 418.45
【化２６】
2009518442.tif 000091
【０１０８】
3-ベンジルオキシ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 516.05
【化２７】
2009518442.tif 000092
【０１０９】
3-フェノキシ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 502.41
【化２８】
2009518442.tif 000093
【０１１０】
テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 404.34
【化２９】
2009518442.tif 000094
【０１１１】
3-ヒドロキシ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 426.40
【化３０】
2009518442.tif 000095
【０１１２】
4-フルオロ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 495.97
【化３１】
2009518442.tif 000096
【０１１３】
2-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 504.26
【化３２】
2009518442.tif 000097
【０１１４】
N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-6-トリフルオロメトキシ-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 508.94
【化３３】
2009518442.tif 000098
【０１１５】
2-フルオロ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソニコチンアミド；LC-MS (M++1): 428.94
【化３４】
2009518442.tif 000099
【０１１６】
3-シアノ-4-メトキシ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 464.99
【化３５】
2009518442.tif 000100
【０１１７】
6-メトキシ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 441.01
実施例２：3-シアノ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド
【化３６】
2009518442.tif 000101
【０１１８】
ピリジン（2.5mL）中の実施例１に従って調製された、5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（100mg、0.33ミリモル）、3-シアノベンゾイルクロリド（150mg、0.91ミリモル）の溶液を２時間にわたって加熱、還流する。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（25mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（21mg、15％）を得る。LC-MS (M++1): 435.40。
アシルクロリドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例２に従って調製する。
【化３７】
2009518442.tif 000102
【０１１９】
N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 411.55
【化３８】
2009518442.tif 000103
【０１２０】
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 452.02
【化３９】
2009518442.tif 000104
【０１２１】
N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 479.03
【化４０】
2009518442.tif 000105
【０１２２】
6-フェノキシ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 503.39
【化４１】
2009518442.tif 000106
【０１２３】
N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソニコチンアミド；LC-MS (M++1): 411.04
【化４２】
2009518442.tif 000107
【０１２４】
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 459.44
【化４３】
2009518442.tif 000108
【０１２５】
N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 478.36
【化４４】
2009518442.tif 000109
【０１２６】
ピリミジン-5-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 412.41
【化４５】
2009518442.tif 000110
【０１２７】
3-シアノ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 435.40
【化４６】
2009518442.tif 000111
【０１２８】
3-メチル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 424.04
【化４７】
2009518442.tif 000112
【０１２９】
5-ブロモ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 491.32
【化４８】
2009518442.tif 000113
【０１３０】
N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 494.36
【化４９】
2009518442.tif 000114
【０１３１】
3-ニトロ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 455.40
【化５０】
2009518442.tif 000115
【０１３２】
6-モルホリン-4-イル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 496.41
実施例３：1-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド
【０１３３】
【化５１】
2009518442.tif 000116
【０１３４】
工程ａ
塩化チオニル（20mL）中の6-ヒドロキシニコチン酸（15.0g、107.83ミリモル）の溶液を１時間にわたって加熱、還流する。その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、エタノール（100mL）で処理し、濾過して所望の固体を得る。固体をエーテル（200mL、３回）で洗浄し、乾燥させて6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（17.3g、96％）を得る。
工程ｂ
エタノール（150mL）中の6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（1g、5.98ミリモル）、2-ブロモエチルメチルエーテル（0.85mL、9.00ミリモル）、水酸化カリウム（1.17g、20.85ミリモル）の溶液を16時間にわたって加熱、還流する。その反応溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮する。粗生成物を酢酸エチルで希釈し、水（50mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して1-(2-メトキシ-エチル)- 6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（370mg、27％）を得る。
【０１３５】
工程ｃ
ジオキサン（3mL）及び水（3mL）中の1-(2-メトキシ-エチル)- 6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（370mg、1.64ミリモル）、水酸化リチウム（140mg、3.34ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌する。ジオキサンを真空下で除去し、水層を水（50mL、２回）で洗浄し、次いで1M HCl水溶液を使用してpH5まで酸性にし、酢酸エチル（50mL、３回）で抽出する。酢酸エチル層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して1-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸（280mg、86％）を得る。
工程ｄ
塩化チオニル（5.0mL）中の1-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸（280mg、1.42ミリモル）の溶液を１時間にわたって加熱、還流し、次いで真空下で濃縮する。ピリジン（2.5mL）をその予備生成された酸クロリドに添加し、続いてピリジン（2.5mL）中の、実施例１に従って調製された、5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-イルアミン（220mg、0.72ミリモル）の溶液を添加する。その反応混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（50mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（259mg、74％）を得る。LC-MS (M++1): 485.04
工程ｂでアルキルハライドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例３に従って調製する。
【０１３６】
【化５２】
2009518442.tif 000117
6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 427.39
【０１３７】
【化５３】
2009518442.tif 000118
1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 440.97
【０１３８】
【化５４】
2009518442.tif 000119
1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 455.38
【０１３９】
【化５５】
2009518442.tif 000120
6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 469.35
【０１４０】
【化５６】
2009518442.tif 000121
1-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 499.02
【０１４１】
【化５７】
2009518442.tif 000122
1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 540.84
【０１４２】
【化５８】
2009518442.tif 000123
6-オキソ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 524.89
【０１４３】
【化５９】
2009518442.tif 000124
1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 517.29
【０１４４】
【化６０】
2009518442.tif 000125
6-オキソ-1-ピリジン-3-イルメチル-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 518.35
【０１４５】
【化６１】
2009518442.tif 000126
1-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 471.27
【０１４６】
【化６２】
2009518442.tif 000127
6-オキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 517.90
【０１４７】
【化６３】
2009518442.tif 000128
6-オキソ-1-ピリジン-4-イルメチル-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 517.92
実施例４：1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)- 6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド
【０１４８】
【化６４】
2009518442.tif 000129
【０１４９】
工程ａ
塩化チオニル（20mL）中の6-ヒドロキシニコチン酸（17.0g、122.2ミリモル）の溶液を１時間にわたって加熱、還流する。その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、ベンジルアルコール（25mL）で処理し、酢酸エチルですり砕き、濾過し、乾燥させて6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル（17.9g、64％）を得る。
工程ｂ
水素化ナトリウム（鉱油中60％の分散液700mg、17.50ミリモル）を０℃でテトラヒドロフラン（25mL）中の6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル（2g、8.7ミリモル）の撹拌溶液に徐々に添加する。その反応混合物を室温に温め、更に30分間撹拌し、続いてエチルブロモアセテート（1.45mL、13.08ミリモル）を添加し、次いで更に４時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（100mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して1-エトキシカルボニルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル（1.33g、48％）を得る。
工程ｃ
エタノール（25mL）中の1-エトキシカルボニルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル（1.33g、4.22ミリモル）、パラジウム／カーボン（260mg、活性炭に対して10重量％（乾燥基準）、湿潤デグッサ型）の溶液を水素雰囲気下で室温で４時間撹拌する。その反応混合物をセライトにより濾過して1-エトキシカルボニルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸（900mg、95％）を得る。
【０１５０】
工程ｄ
塩化オキサリル（5.0mL）及びジメチルホルムアミド（１滴）中の1-エトキシカルボニルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸（900mg、4.0ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。次いでピリジン（5mL）をその予備生成された酸クロリドに添加し、続いてピリジン（5mL）中の、実施例１に従って調製された、5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（610mg、2.0ミリモル）の溶液を添加する。その反応混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（50mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して{2-オキソ-5-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルカルバモイル]-2H-ピリジン-1-イル}-酢酸エチルエステル（494mg、48％）を得る。LC-MS (M++1): 513.15。
工程ｅ及びｆ
ジオキサン（2.5mL）及び水（2.5mL）中の{2-オキソ-5-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルカルバモイル]-2H-ピリジン-1-イル}-酢酸エチルエステル（40mg、0.08ミリモル）、水酸化リチウム一水和物（10mg、0.24ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌する。ジオキサン中4M HClを使用してその反応混合物をpH6まで酸性にし、次いで真空下で濃縮して{2-オキソ-5-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルカルバモイル]-2H-ピリジン-1-イル}-酢酸を得る。
上記の酸に、モルホリン（35μL、0.401ミリモル）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（55mg、0.39ミリモル）及びジメチルホルムアミド（5.0mL）を添加し、この混合物を15分間撹拌し、その後に1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（75mg、0.39ミリモル）を添加する。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（10mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（14mg、10％）を得る。LC-MS (M++1):554.28。
工程ｆでアミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例４に従って調製する。
【０１５１】
【化６５】
2009518442.tif 000130
1-ジメチルカルバモイルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 512.03 (M+H+)
【０１５２】
【化６６】
2009518442.tif 000131
1-ジエチルカルバモイルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 540.05
実施例５：6-オキソ-1-p-トリル-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド
【０１５３】
【化６７】
2009518442.tif 000132
【０１５４】
工程ａ
ジオキサン（3.0mL）中の実施例３に従って調製された、6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（335mg、2.00ミリモル）、4-ヨード-トルエン（525mg、2.41ミリモル）、ヨウ化銅(I)（80mg、0.42ミリモル）、N,N'-ジメチルエチレンジアミン（90μL、0.85ミリモル）、リン酸カリウム（850mg、4.00ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下で110℃でシールした管中で16時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（50mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して6-オキソ-1-p-トリル-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（85mg、16.5％）を得る。
工程ｂ及びｃ
ジオキサン（2.5mL）及び水（2.5mL）中の6-オキソ-1-p-トリル-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル（85mg、0.33ミリモル）、水酸化リチウム（30mg、0.72ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌する。ジオキサン中4M HClを使用して、その反応混合物をpH5まで酸性にし、真空下で濃縮して6-オキソ-1-p-トリル-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸を得る。
塩化チオニル（5.0mL）中の上記残渣の溶液を１時間にわたって加熱、還流し、次いで真空下で濃縮する。次いでピリジン（2.5mL）を予備生成された酸クロリドに添加し、続いてピリジン（2.5mL）中の、実施例１に従って調製された、5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（70mg、0.23ミリモル）の溶液を添加する。その反応混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（25mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（19mg、16％）を得る。LC-MS (M++1):517.01。
実施例６：2-ジメチルアミノ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソニコチンアミド
【０１５５】
【化６８】
2009518442.tif 000133
【０１５６】
工程ａ
塩化チオニル（5.0mL）中の2-フルオロニコチン酸（200mg、1.42ミリモル）の溶液を１時間にわたって加熱、還流し、次いで真空下で濃縮する。次いでピリジン（2.5mL）をその予備生成された酸クロリドに添加し、続いてピリジン（2.5mL）中の、実施例１に従って調製された、5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（200mg、0.66ミリモル）の溶液を添加する。その反応混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（25mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して2-フルオロ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソニコチンアミド（100mg、41％）を得る。LC-MS (M++1): 428.94。
工程ｂ
ジメチルホルムアミド（2.0mL）中の2-フルオロ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソニコチンアミド（45mg、0.11ミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩（20mg、0.25ミリモル）、トリエチルアミン（35μL、0.25ミリモル）の溶液を48時間にわたって100℃で加熱する。その反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。LC-MS (M++1): 453.97。
工程ｂでアミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例６に従って調製する。
【０１５７】
【化６９】
2009518442.tif 000134
2-モルホリン-4-イル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソニコチンアミド；LC-MS (M++1): 496.98
【０１５８】
【化７０】
2009518442.tif 000135
2-ジエチルアミノ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソニコチンアミド；LC-MS (M++1): 482.05
実施例７：1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド
【０１５９】
【化７１】
2009518442.tif 000136
【０１６０】
工程ａ
無水酢酸（30mL）中のメチルイソニコチネート-N-オキサイド（3g、19.59ミリモル）の溶液を16時間にわたって加熱、還流する。その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、メタノールで希釈し、セライトを添加し、その混合物を30分間にわたって加熱、還流する。その反応混合物を濾過し、真空下で減少し、メタノールですり砕いて2-ヒドロキシ-イソニコチン酸メチルエステル（400mg、13％）を得る。
工程ｂ
水素化ナトリウム（鉱油中の60％の分散液80mg、3.3ミリモル）を室温でジメチルホルムアミド（2.5mL）中の2-ヒドロキシ-イソニコチン酸メチルエステル（200mg、1.31ミリモル）の溶液に添加し、30分間撹拌する。ヨウ化メチル（175mg、2.81ミリモル）をその反応混合物に添加し、室温で16時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（25mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸メチルエステル（100mg、46％）を得る。
【０１６１】
工程ｃ及びｄ
ジオキサン（2.5mL）及び水（2.5mL）中の1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸メチルエステル（100mg、0.60ミリモル）、水酸化リチウム一水和物（50mg、1.19ミリモル）の溶液を室温で２時間撹拌する。ジオキサン中4M HClを使用して、その反応混合物をpH6まで酸性にし、次いで真空下で濃縮して1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸を得る。
上記酸を塩化チオニル（5.0mL）中で１時間にわたって加熱、還流し、次いで真空下で濃縮する。次いでピリジン（2.5mL）を予備生成された酸クロリドに添加し、続いてピリジン（2.5mL）中の、実施例１に従って調製された、5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（90mg、0.30ミリモル）の溶液を添加する。その反応混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（25mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（18mg、14％）を得る。LC-MS (M++1): 441.01。
工程ｂでアルキルハライドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例７に従って調製する。
【０１６２】
【化７２】
2009518442.tif 000137
1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 454.97
【０１６３】
【化７３】
2009518442.tif 000138
1-(2-エトキシ-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 498.97 (M+H+)
実施例８：N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-3-ピリミジン-5-イル-ベンズアミド
【０１６４】
【化７４】
2009518442.tif 000139
【０１６５】
工程ａ
ピリジン（5.0mL）中の、実施例１に従って調製された、5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（140mg、0.46ミリモル）、3-ブロモベンゾイルクロリド（150μL、1.12ミリモル）の溶液を２時間にわたって加熱、還流する。その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、その混合物をクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド（116mg、52％）を得る。LC-MS (M++1): 490.27。
工程ｂ
ジメチルホルムアミド（4mL）中の3-ブロモ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド（100mg、0.21ミリモル）、5-ピリミジルボロン酸（50mg、0.40ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（24mg、0.02ミリモル）、炭酸セシウム（66mg、0.20ミリモル）の溶液をマイクロウェーブ条件下で10分間にわたって100℃で加熱する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（25mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。その粗混合物をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（12mg、12％）を得る。LC-MS (M++1): 489.88。
工程ｂでアルキルハライドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例８に従って調製する。
【０１６６】
【化７５】
2009518442.tif 000140
3-ピリジン-3-イル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 487.38
実施例９：1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-3-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-尿素
【０１６７】
【化７６】
2009518442.tif 000141
アセトニトリル（2.5mL）中の、実施例１に従って調製された、5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（50mg、0.16ミリモル）、2,4-ジクロロベンジルイソシアネート（25μL、0.17ミリモル）の溶液を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を濾過して固体の粗生成物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（33mg、40％）を得る。LC-MS (M++1):507.27。
イソシアネートを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例９に従って調製する。
【０１６８】
【化７７】
2009518442.tif 000142
1-ベンジル-3-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-尿素；LC-MS (M++1): 439.01
【０１６９】
【化７８】
2009518442.tif 000143
1-フェニル-3-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-尿素；LC-MS (M++1): 424.95
【０１７０】
【化７９】
2009518442.tif 000144
1-(2-エトキシ-ベンジル)-3-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-尿素；LC-MS (M++1): 482.98
実施例10：シクロヘキサンカルボン酸[5-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド
【０１７１】
【化８０】
2009518442.tif 000145
【０１７２】
工程ａ
テトラヒドロフラン（25mL）中の2-アミノ-5-ニトロピリジン（1.5g、10.78ミリモル）、トリエチルアミン（1.6mL、11.43ミリモル）、シクロヘキサンカルボニルクロリド（1.44mL、10.76ミリモル）の溶液を室温で２時間撹拌する。その反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1M HCl水溶液（75mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製してシクロヘキサンカルボン酸(5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-アミド（1g、37％）を得る。
工程ｂ
メタノール（25mL）中のシクロヘキサンカルボン酸(5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-アミド（1g、4.01ミリモル）、パラジウム／カーボン（150mg、活性炭に対し10重量％（乾燥基準）、湿潤デグッサ型）の溶液を水素雰囲気下で室温で16時間撹拌する。その反応混合物を濾過してシクロヘキサンカルボン酸(5-アミノ-ピリジン-2-イル)-アミド（0.9g、99％）を得る。
【０１７３】
工程ｃ
亜硝酸ナトリウム（95mg、1.0ミリモル）を０℃で6M HCl水溶液（5mL）中のシクロヘキサンカルボン酸(5-アミノ-ピリジン-2-イル)-アミド（200mg、0.912ミリモル）の溶液に徐々に添加し、45分間撹拌する。塩化スズ(II)（412mg、1.826ミリモル）を添加し、その反応混合物を16時間にわたって撹拌しながら室温に徐々に温める。その反応混合物を40％の水酸化カリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（25mL、３回）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮してシクロヘキサンカルボン酸(5-ヒドラジノ-ピリジン-2-イル)-アミド（150mg、70％）を得る。
工程ｄ
エタノール（10mL）中の、実施例１に従って調製された、4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオン（120mg、0.55ミリモル）、シクロヘキサンカルボン酸(5-ヒドラジノ-ピリジン-2-イル)-アミド（150mg、0.64ミリモル）、酢酸（1mL）の溶液を２時間にわたって加熱、還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（60mg、26％）を得る。LC-MS (M++1):432.04。
工程ａでアシルクロリドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例10に従って調製する。
【０１７４】
【化８１】
2009518442.tif 000146
N-[5-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミド；LC-MS (M++1): 348.41
【０１７５】
【化８２】
2009518442.tif 000147
ヘプタン酸[5-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 418.41
【０１７６】
【化８３】
2009518442.tif 000148
N-[5-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 409.90
【０１７７】
【化８４】
2009518442.tif 000149
N-[5-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 411.35
【０１７８】
【化８５】
2009518442.tif 000150
3-メトキシ-N-[5-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 440.33
実施例11：N-ピリジン-4-イル-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド
【０１７９】
【化８６】
2009518442.tif 000151
【０１８０】
工程ａ
実施例１に従って調製された、4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオン（5.0g、23.03ミリモル）、4-ヒドラジノ安息香酸（3.5g、23.00ミリモル）の溶液をエタノール（250mL）中で16時間にわたって加熱、還流する。その反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過して4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-安息香酸（2.44g、30％）を得る。その母液を真空下で濃縮し、次いで酢酸エチルですり砕き、濾過して4-(5-フェニル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-安息香酸（1.56g、20％）を得る。
工程ｂ
酢酸（25mL）中の4-(5-ヒドロキシ-3-フェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-安息香酸（2.0g、5.69ミリモル）の溶液を16時間にわたって加熱、還流する。その反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルですり砕き、濾過して4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-安息香酸（0.93g、49％）を得る。
工程ｃ
4-アミノピリジン（35mg、0.37ミリモル）を室温でジクロロメタン（5.0mL）中の4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-安息香酸（100mg、0.3ミリモル）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（150mg、0.77ミリモル）、トリエチルアミン（0.1mL、0.71ミリモル）の撹拌溶液に添加し、その反応液を16時間撹拌する。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（25mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（43mg、35％）を得る。LC-MS (M++1): 409.98。
工程ｃでアミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例11に従って調製する。
【０１８１】
【化８７】
2009518442.tif 000152
N-メチル-N-ピリジン-4-イル-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 424.40
【０１８２】
【化８８】
2009518442.tif 000153
N-ヘキシル-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 417.46
【０１８３】
【化８９】
2009518442.tif 000154
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 527.45
【０１８４】
【化９０】
2009518442.tif 000155
N-ベンジル-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 423.45
【０１８５】
【化９１】
2009518442.tif 000156
4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 493.36 (M+H+)
【０１８６】
【化９２】
2009518442.tif 000157
N-シクロヘキシル-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 415.47
【０１８７】
【化９３】
2009518442.tif 000158
N-(4-アミノ-シクロヘキシル)-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 431.39
【０１８８】
【化９４】
2009518442.tif 000159
N-フェネチル-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 437.69
【０１８９】
【化９５】
2009518442.tif 000160
N-(3-フェニル-プロピル)-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 451.52
【０１９０】
【化９６】
2009518442.tif 000161
4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 417.41
【０１９１】
【化９７】
2009518442.tif 000162
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 404.34
【０１９２】
【化９８】
2009518442.tif 000163
N-(2-メトキシ-エチル)-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 391.37
【０１９３】
【化９９】
2009518442.tif 000164
N-ジメチルアミノメチル-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 389.38
【０１９４】
【化１００】
2009518442.tif 000165
N-(5-ジメチルアミノ-ペンチル)-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 445.98
【０１９５】
【化１０１】
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N-(6-ジメチルアミノ-ヘキシル)-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 459.99
【０１９６】
【化１０２】
2009518442.tif 000167
4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-N-(4-ピロリジン-1-イル-ブチル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 457.94
【０１９７】
【化１０３】
2009518442.tif 000168
N-シクロヘキシルメチル-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 429.40
【０１９８】
【化１０４】
2009518442.tif 000169
N-(5-ヒドロキシ-ペンチル)-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 419.38
【０１９９】
【化１０５】
2009518442.tif 000170
N-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 431.39
【０２００】
【化１０６】
2009518442.tif 000171
6-[4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ヘキサン酸メチルエステル；LC-MS (M++1): 461.43
【０２０１】
【化１０７】
2009518442.tif 000172
N-アダマンタン-2-イル-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 466.98
【０２０２】
【化１０８】
2009518442.tif 000173
6-[4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ヘキサン酸；LC-MS (M++1): 446.94
【０２０３】
【化１０９】
2009518442.tif 000174
4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 430.94
【０２０４】
【化１１０】
2009518442.tif 000175
N-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピル]-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 466.94
【０２０５】
【化１１１】
2009518442.tif 000176
N-(3-エトキシ-プロピル)-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 419.40
【０２０６】
【化１１２】
2009518442.tif 000177
N-アダマンタン-1-イルメチル-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 481.42
【０２０７】
【化１１３】
2009518442.tif 000178
N-(4-メトキシ-ブチル)-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 420.40
【０２０８】
【化１１４】
2009518442.tif 000179
N-(2-プロポキシ-エチル)-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 418.98
【０２０９】
【化１１５】
2009518442.tif 000180
4-[4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-酪酸メチルエステル；LC-MS (M++1): 432.97
【０２１０】
【化１１６】
2009518442.tif 000181
5-[4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ペンタン酸メチルエステル；LC-MS (M++1): 446.97
【０２１１】
【化１１７】
2009518442.tif 000182
N-(3-メチルカルバモイル-プロピル)-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 431.97
【０２１２】
【化１１８】
2009518442.tif 000183
N-(4-メチルカルバモイル-ブチル)-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 446.00
【０２１３】
【化１１９】
2009518442.tif 000184
N-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルメチル-4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 439.36
実施例12：N-ピリジン-4-イル-4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド
【化１２０】
2009518442.tif 000185
【０２１４】
4-アミノピリジン（28mg、0.30ミリモル）を室温でジクロロメタン（2.5mL）中の、実施例11に従って調製された、4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-安息香酸（80mg、0.24ミリモル）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（116mg、0.60ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（1mg）の撹拌溶液に添加し、その反応液を16時間撹拌する。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（25mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（24mg、24％）を得る。LC-MS (M++1): 410.43。
アミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例12に従って調製する。
【０２１５】
【化１２１】
2009518442.tif 000186
N-メチル-N-ピリジン-4-イル-4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 424.40
【０２１６】
【化１２２】
2009518442.tif 000187
N-ヘキシル-4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 417.46
【０２１７】
【化１２３】
2009518442.tif 000188
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 527.47
【０２１８】
【化１２４】
2009518442.tif 000189
N-ベンジル-4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 423.43
【０２１９】
【化１２５】
2009518442.tif 000190
4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 493.38
【０２２０】
【化１２６】
2009518442.tif 000191
N-シクロヘキシル-4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 415.46
【０２２１】
【化１２７】
2009518442.tif 000192
N-フェネチル-4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 436.95
【０２２２】
【化１２８】
2009518442.tif 000193
N-(3-フェニル-プロピル)-4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 451.55
【０２２３】
【化１２９】
2009518442.tif 000194
【０２２４】
4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 417.41
実施例13：N-[4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジル]-ニコチンアミド
【化１３０】
2009518442.tif 000195
【０２２５】
工程ａ
エタノール（25mL）中の4-シアノフェニルヒドラジン（4.2g、24.9ミリモル）、酢酸（3.0mL）の溶液をエタノール（25mL）中の、実施例１に従って調製された、4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオン（5.4g、24.9ミリモル）の撹拌溶液に添加する。その反応混合物を16時間にわたって加熱、還流し、室温に冷却し、固体を濾過して4-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ベンゾニトリル（1.5g、18％）を得る。母液を真空下で濃縮し、次いで酢酸エチルですり砕き、濾過して4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンゾニトリル（5.48g、70％）を得る。
工程ｂ
酢酸（25mL）中の4-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ベンゾニトリル（620mg、1.87ミリモル）の溶液を16時間にわたって加熱、還流する。その反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンゾニトリル（356mg、60％）を得る。
【０２２６】
工程ｃ
水素化リチウムアルミニウム（130mg、3.42ミリモル）を０℃でエーテル（5mL）中の4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンゾニトリル（356mg、1.13ミリモル）の溶液に添加し、４時間撹拌する。その反応混合物を水（130μL）、次いで15％の水酸化ナトリウム水溶液（130μL）及び水（390μL）の滴下添加により反応停止し、次いで室温で15分間撹拌する。その反応混合物をセライトにより濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジルアミン（250mg、70％）を得る。
工程ｄ
ジクロロメタン（2.5mL）中の4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジルアミン（50mg、0.16ミリモル）、ニコチノイルクロリド塩酸塩（50mg、0.35ミリモル）、トリエチルアミン（100μL、0.72ミリモル）の溶液を室温で４時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（25mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（15mg、23％）を得る。LC-MS (M++1): 423.35。
工程ｄでアシルクロリドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例13に従って調製する。
【０２２７】
【化１３１】
2009518442.tif 000196
N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 423.36
【０２２８】
【化１３２】
2009518442.tif 000197
ヘプタン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド；LC-MS (M++1): 431.47
【０２２９】
【化１３３】
2009518442.tif 000198
シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド；LC-MS (M++1): 429.07
【０２３０】
【化１３４】
2009518442.tif 000199
2-フェニル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-アセトアミド；LC-MS (M++1): 437.36
【０２３１】
【化１３５】
2009518442.tif 000200
1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジルアミド；LC-MS (M++1): 468.18
実施例14：1-ベンジル-3-[4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジル]-尿素
【０２３２】
【化１３６】
2009518442.tif 000201
アセトニトリル（2.5mL）中の、実施例13に従って調製された、N-[4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジル]-ニコチンアミド（100mg、0.31ミリモル）、ベンジルイソシアネート（45μL、0.032ミリモル）の溶液を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮する。その混合物をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（26mg、18％）を得る。LC-MS (M++1): 452.02。
イソシアネートを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例14に従って調製する。
【０２３３】
【化１３７】
2009518442.tif 000202
1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-3-[4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジル]-尿素；LC-MS (M++1): 519.96
【０２３４】
【化１３８】
2009518442.tif 000203
1-フェニル-3-[4-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジル]-尿素；LC-MS (M++1): 438.17
実施例15：N-[4-(5-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジル]-ベンズアミド
【０２３５】
【化１３９】
2009518442.tif 000204
【０２３６】
工程ａ
水素化リチウムアルミニウム（50mg、1.32ミリモル）を０℃でエーテル（5mL）中の、実施例13に従って調製された、4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンゾニトリル（200mg、0.64ミリモル）の溶液に添加し、４時間撹拌する。その反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液（100μL）の滴下添加により反応停止し、次いで15分間撹拌する。その反応混合物をセライトにより濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジルアミン（100mg、49％）を得る。
工程ｂ
ジクロロメタン（2.5mL）中の4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジルアミン（50mg、0.16ミリモル）、塩化ベンゾイル（25μL、0.22ミリモル）、トリエチルアミン（100μL、0.72ミリモル）の溶液を室温で４時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（25mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。その粗混合物をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（32mg、48％）を得る。LC-MS (M++1): 423.35。
工程ｂでアシルクロリドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例15に従って調製する。
【０２３７】
【化１４０】
2009518442.tif 000205
ヘプタン酸4-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ベンジルアミド；LC-MS (M++1): 431.43。
実施例16:3-メタンスルホニル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド
【０２３８】
【化１４１】
2009518442.tif 000206
5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミンを実施例１に従って調製する。室温のテトラヒドロフラン（2mL）中の3-メタンスルホニル-安息香酸（98.4mg、0.49ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.09mL、0.98ミリモル）及び１滴のジメチルホルムアミドを添加する。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで溶媒及び過剰の試薬を真空下で除去する。残渣を１時間にわたって高真空下で更に乾燥させ、その後にピリジン（1.0mL）を残渣に添加する。ピリジン（1.0mL）中の5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（75mg、0.25ミリモル）をその溶液に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌する。水（15mL）を添加し、その混合物を酢酸エチル（15mL、３回）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（108mg、90％）を得る。LC-MS (M++1): 487.98。
カルボン酸を市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例16に従って調製する。
【０２３９】
【化１４２】
2009518442.tif 000207
3-(シアノ-メチル-メチル)-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 462.99
【０２４０】
【化１４３】
2009518442.tif 000208
4-シアノ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 435.05
【０２４１】
【化１４４】
2009518442.tif 000209
2-メタンスルホニル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 487.91
【０２４２】
【化１４５】
2009518442.tif 000210
4-メタンスルホニル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 488.06
【０２４３】
【化１４６】
2009518442.tif 000211
2-シアノ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 435.04
【０２４４】
【化１４７】
2009518442.tif 000212
4-フルオロ-3-(ピペリジン-1-スルホニル)-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 575.03
【０２４５】
【化１４８】
2009518442.tif 000213
3-イソプロポキシ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 468.11
【０２４６】
【化１４９】
2009518442.tif 000214
3,5-ビス-メタンスルホニル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 566.06
【０２４７】
【化１５０】
2009518442.tif 000215
3-ブロモ-4-フルオロ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M+): 506.32
【０２４８】
【化１５１】
2009518442.tif 000216
3-ヨード-4-メチル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 550.01
【０２４９】
【化１５２】
2009518442.tif 000217
4-tert-ブチル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 466.16
【０２５０】
【化１５３】
2009518442.tif 000218
4-フルオロ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 428.07
【０２５１】
【化１５４】
2009518442.tif 000219
N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタラミン酸メチルエステル；LC-MS (M++1): 468.09
実施例17：ビフェニル-3,4'-ジカルボン酸4'-メチルアミド3-{[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド}
【０２５２】
【化１５５】
2009518442.tif 000220
【０２５３】
工程ａ
5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミンを実施例１に従って調製する。室温のピリジン（2.0mL）中の5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（200mg、0.66ミリモル）の溶液に、3-ブロモ-ベンゾイルクロリド（0.22mL、1.64ミリモル）を添加し、その混合物を１時間撹拌する。次いで水（20mL）を添加し、淡黄色の固体が生成する。その固体を濾過し、水洗し、次いでテトラヒドロフラン（20mL）に再度溶解する。ヒドラジン（テトラヒドロフラン中の1M溶液0.2mL）を添加し、その混合物を15分間撹拌し、その後に全ての溶媒を真空下で除去して85％の純度を有する3-ブロモ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド320mgを得る。この固体を更に精製しないで次の工程で使用する。
工程ｂ
3-ブロモ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド（100mg、0.18ミリモル）、4-(N-メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸（63mg、0.35ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（31mg、0.03ミリモル）及び炭酸セシウム（57mg、0.18ミリモル）をマイクロウェーブ反応管に入れ、ジメチルホルムアミド（2mL）を添加する。その混合物を120℃で2.5時間にわたってマイクロウェーブ処理する。水（7mL）を添加し、その混合物を酢酸エチル（5mL、３回）で抽出する。有機層を合わせ、水（5mL、３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物を得る。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（47mg、50％）を得る。LC-MS (M++1): 543.03。
工程ｂでボロン酸を市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例17に従って調製する。
【０２５４】
【化１５６】
2009518442.tif 000221
4'-(モルホリン-4-カルボニル)-ビフェニル-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 599.08
【０２５５】
【化１５７】
2009518442.tif 000222
4'-(ピロリジン-1-カルボニル)-ビフェニル-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 583.02
【０２５６】
【化１５８】
2009518442.tif 000223
4'-メタンスルホニル-ビフェニル-3-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 564.03
実施例18：N-メチル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド
【０２５７】
【化１５９】
2009518442.tif 000224
【０２５８】
工程ａ
N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタラミン酸メチルエステルを実施例16に従って調製する。N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタラミン酸メチルエステル（1.5g、3.2ミリモル）をジオキサン（60mL）に溶解し、水（10mL）中の水酸化リチウム一水和物（269mg、6.4ミリモル）を添加する。その混合物を室温で6.5時間撹拌する。次いで1M HCl水溶液（8.0mL）を添加し、白色の固体が生成する。水（200mL）を添加し、その混合物を酢酸エチル（200mL、３回）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空下で除去してN-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタラミン酸（1.4g、98％）を得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。
【０２５９】
工程ｂ
室温のテトラヒドロフラン（25mL）中のN-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタラミン酸（800mg、1.77ミリモル）の懸濁液に、メチルアミン（テトラヒドロフラン中2M 4.4mL、8.8ミリモル）、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.15g、8.5ミリモル）を添加する。次いで1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（1.44g、7.5ミリモル）を少しづつ添加し、その反応混合物を１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20mL）及び水（20mL）を添加し、その混合物を酢酸エチル（60mL、３回）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物を得る。再結晶及びクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（682mg、83％）を得る。LC-MS (M++1): 466.99。
工程ｂでアミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例18に従って調製する。
【０２６０】
【化１６０】
2009518442.tif 000225
N-エチル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 481.08
【０２６１】
【化１６１】
2009518442.tif 000226
N,N-ジメチル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 481.11
【０２６２】
【化１６２】
2009518442.tif 000227
3-(モルホリン-4-カルボニル)-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 523.16
【０２６３】
【化１６３】
2009518442.tif 000228
N-イソプロピル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 495.16
【０２６４】
【化１６４】
2009518442.tif 000229
N-フェニル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 529.16
【０２６５】
【化１６５】
2009518442.tif 000230
N-ベンジル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 543.18
【０２６６】
【化１６６】
2009518442.tif 000231
N-ピリジン-4-イル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 530.15
【０２６７】
【化１６７】
2009518442.tif 000232
N-ピリジン-3-イルメチル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 544.16
【０２６８】
【化１６８】
2009518442.tif 000233
N-ピリジン-2-イルメチル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 544.16
【０２６９】
【化１６９】
2009518442.tif 000234
N-ピリジン-3-イル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 530.13
【０２７０】
【化１７０】
2009518442.tif 000235
N-ピリジン-4-イルメチル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 544.16
【０２７１】
【化１７１】
2009518442.tif 000236
N-ピリジン-2-イル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 530.13
【０２７２】
【化１７２】
2009518442.tif 000237
N-シクロヘキシルメチル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 549.24
【０２７３】
【化１７３】
2009518442.tif 000238
N-シクロヘキシル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 535.23
【０２７４】
【化１７４】
2009518442.tif 000239
N-ベンジル-N-メチル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 557.21
【０２７５】
【化１７５】
2009518442.tif 000240
N-メチル-N-ピリジン-2-イル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-イソフタルアミド；LC-MS (M++1): 544.16
実施例19：3-メチルスルファモイル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド
【０２７６】
【化１７６】
2009518442.tif 000241
【０２７７】
工程ａ
メチルアミン（テトラヒドロフラン中2M溶液1.1mL、2.2ミリモル）及びトリエチルアミン（0.6mL、4.3ミリモル）を０℃でジクロロメタン（10mL）に添加する。次いで3-クロロスルホニル-安息香酸（500mg、2.2ミリモル）を少しづつ添加する。その混合物を０℃で30分間撹拌し、その後に1M HCl水溶液（8mL）を添加する。その混合物を酢酸エチル（25mL、３回）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空下で除去して92％の純度を有する3-メチルスルファモイル-安息香酸（480mg）（2.1ミリモル、95％）を得る。この物質を更に精製しないで次の工程で使用する。
工程ｂ
5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミンを実施例１に従って調製する。室温のテトラヒドロフラン（10mL）中の3-メチルスルファモイル-安息香酸（250mg、1.07ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.19mL、2.14ミリモル）及びジメチルホルムアミド0.1mLを添加する。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで溶媒及び過剰の試薬を真空下で除去する。残渣を１時間にわたって高真空下で更に乾燥させ、その後にピリジン（2.5mL）、THF（0.5mL）及びジメチルホルムアミド（1.0mL）を残渣に添加する。ピリジン（2.5mL）中の5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（80mg、0.26ミリモル）をその溶液に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌する。水（15mL）を添加し、その混合物を酢酸エチル（15mL、３回）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（88mg、67％）を得る。LC-MS (M++1): 502.94。
工程ａでアミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例19に従って調製する。
【０２７８】
【化１７７】
2009518442.tif 000242
3-イソプロピルスルファモイル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 530.98
【０２７９】
【化１７８】
2009518442.tif 000243
3-ジメチルスルファモイル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 516.97
【０２８０】
【化１７９】
2009518442.tif 000244
3-(モルホリン-4-スルホニル)-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 559.01
【０２８１】
【化１８０】
2009518442.tif 000245
3-(ピペリジン-1-スルホニル)-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 557.06
【０２８２】
【化１８１】
2009518442.tif 000246
3-ベンジルスルファモイル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 579.18
実施例20：N-メチル-N'-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-テレフタルアミド
【０２８３】
【化１８２】
2009518442.tif 000247
【０２８４】
工程ａ
室温のトルエン（2.5mL）中のテレフタル酸モノメチルエステル（500mg、2.8ミリモル）の溶液に、ジメチルホルムアミド（10滴）及び塩化チオニル（0.41mL、5.6ミリモル）を添加する。その混合物を１時間にわたって92℃まで加熱する。次いでそれを室温に冷却し、溶媒及び過剰の塩化チオニルを真空下で除去する。残渣を高真空下で１時間乾燥させ、ピリジン（1mL）及びジメチルホルムアミド（1mL）を添加して残渣を溶解する。次いでメチルアミン（テトラヒドロフラン中2M溶液1.4mL、2.8ミリモル）をその反応液に添加し、その混合物を45分間撹拌する。反応が完結した後、水（5mL）を添加し、その混合物を酢酸エチル（5mL、３回）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空下で除去してN-メチル-テレフタラミン酸メチルエステル（380mg、71％）を得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。
工程ｂ
水（3mL）に溶解された、水酸化リチウム一水和物（120mg、2.9ミリモル）を、室温でジオキサン（11mL）中のN-メチル-テレフタラミン酸メチルエステル（380mg、2.0ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を16時間撹拌し、1M HCl水溶液（6mL）を添加し、その混合物を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空下で除去して95％の純度を有するN-メチル-テレフタラミン酸（334mg、90％）を得る。
【０２８５】
工程ｃ
5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミンを実施例１に従って調製する。室温のテトラヒドロフラン（5.0mL）中のN-メチル-テレフタラミン酸（104mg、0.58ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.10mL、1.15ミリモル）及びジメチルホルムアミド0.1mLを添加する。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで溶媒及び過剰の試薬を真空下で除去する。残渣を１時間にわたって高真空下で更に乾燥させ、その後にピリジン（2.0mL）及びジメチルホルムアミド（1.0mL）を残渣に添加する。ピリジン（2.0mL）中の5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（75mg、0.25ミリモル）をその溶液に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌する。水（5mL）を添加し、その混合物を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー及び再結晶により精製して標題化合物（21.8mg、19％）を得る。LC-MS (M++1): 467.13。
実施例21：  3-(プロパン-2-スルホニル)-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド
【０２８６】
【化１８３】
2009518442.tif 000248
【０２８７】
工程ａ
室温のテトラヒドロフラン（5.0mL）中の3-メルカプト安息香酸メチルエステル（637mg、3.8ミリモル）及び2-ヨード-プロパン（0.57mL、5.7ミリモル）の溶液に、５分間にわたって水素化ナトリウム（鉱油中60％の分散液303mg、7.6ミリモル）を少しづつ添加する。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで1M HCl水溶液（15mL）を添加する。その混合物を酢酸エチル（30mL、３回）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空下で除去して粗3-イソプロピルスルファニル-安息香酸メチルエステル（798mg、3.8ミリモル）を得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。
工程ｂ
室温のジクロロメタン中の粗3-イソプロピルスルファニル-安息香酸メチルエステル（798mg、3.8ミリモル）の溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸（2.0g、8.1ミリモル）を10分間にわたって少しづつ添加する。その混合物を１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（40mL）を添加する。次いで水相を酢酸エチル（60mL、３回）で抽出し、有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL、２回）及び水（10mL）で洗浄する。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して粗3-(プロパン-2-スルホニル)-安息香酸メチルエステルを得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。
【０２８８】
工程ｃ
水（2.0mL）に溶解された、水酸化リチウム一水和物（100mg、2.4ミリモル）を、ジオキサン（3.0mL）中の粗3-(プロパン-2-スルホニル)-安息香酸メチルエステル（290mg、1.20ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を１時間撹拌し、1M HCl水溶液（5mL）を添加する。次いで水相を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて粗3-(プロパン-2-スルホニル)-安息香酸（241mg、1.06ミリモル）を得、これは次の工程に充分に純粋である。
工程ｄ
5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミンを実施例１に従って調製する。室温のテトラヒドロフラン（5.0mL）中の3-(プロパン-2-スルホニル)-安息香酸（240mg、1.05ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.18mL、2.10ミリモル）及びジメチルホルムアミド0.2 mLを添加する。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで溶媒及び過剰の試薬を真空下で除去する。残渣を１時間にわたって高真空下で更に乾燥させ、その後にピリジン（2.0mL）を残渣に添加する。ピリジン（2.0mL）中の5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（75mg、0.25ミリモル）をその懸濁液に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌する。水（10mL）を添加し、その混合物を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（240mg、89％）を得る。LC-MS (M++1): 516.17。
実施例22：シクロヘキサンカルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド
【０２８９】
【化１８４】
2009518442.tif 000249
【０２９０】
工程ａ
エーテル（250mL）中のエチルトリフルオロアセテート（24mL、0.202モル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（10.9g、0.202モル）及び3-アセチルピリジン（22mL、0.202モル）を室温で添加する。その溶液を２時間にわたって加熱、還流する。その反応液を室温に冷却し、水（100mL）を添加する。得られる混合物をエーテル（100mL）で抽出し、水層を集める。その水溶液を酢酸でpH4まで酸性にする。沈殿を濾過により集め、真空下で乾燥させる。得られる生成物、4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオン（32.8g、75.5％）を更に精製しないで使用する。
工程ｂ
無水エタノール（15mL）中の4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオン（651mg、３ミリモル）及び5-ニトロ-2-ヒドラジノ-ピリジン（462mg、３ミリモル）の溶液をシールしたフラスコ中で50℃で24時間にわたって加熱する。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄する。得られる生成物、2-(5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3-オール（465mg、44％）を更に精製しないで使用する。
【０２９１】
工程ｃ
2-(5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3-オール（465mg、1.32ミリモル）を酢酸（3mL）に溶解し、その溶液を200℃で２時間にわたってマイクロウェーブ処理する。その溶液を蒸発させ、得られる生成物、5-ニトロ-2-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン（440mg、100％）を更に精製しないで使用する。
工程ｄ
5-ニトロ-2-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン（150mg、0.45ミリモル）を穏やかに加熱しながらエタノール（15mL）に溶解する。触媒量の10％のパラジウム／カーボンを添加し、その溶液をバルーン圧力のもとに一夜水素化する。その混合物をセライトにより濾過し、蒸発させる。得られる生成物、6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イルアミン（125mg、91％）を更に精製しないで使用する。
工程ｅ
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イルアミン（20mg、0.065ミリモル）をテトラヒドロフラン（2mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（35μL、0.2ミリモル）及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（14μL、0.1ミリモル）を連続して添加する。その溶液を30分間撹拌し、その後にそれを飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（8mg、30％）を得る。LC-MS (M++1): 416.40。
工程ｅでアシルクロリドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例22に従って調製する。
【０２９２】
【化１８５】
2009518442.tif 000250
ヘプタン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 418.39
【０２９３】
【化１８６】
2009518442.tif 000251
N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 494.29
【０２９４】
【化１８７】
2009518442.tif 000252
2-フェニル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド；LC-MS (M++1): 424.36
【０２９５】
【化１８８】
2009518442.tif 000253
3-フェニル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド；LC-MS (M++1): 438.39
【０２９６】
【化１８９】
2009518442.tif 000254
N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-イソニコチンアミド；LC-MS (M++1): 411.34
【０２９７】
【化１９０】
2009518442.tif 000255
4-クロロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 444.30
【０２９８】
【化１９１】
2009518442.tif 000256
N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 410.33
【０２９９】
【化１９２】
2009518442.tif 000257
N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 411.35
【０３００】
【化１９３】
2009518442.tif 000258
ピリジン-2-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 411.34
【０３０１】
【化１９４】
2009518442.tif 000259
2-クロロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 444.28
【０３０２】
【化１９５】
2009518442.tif 000260
3-クロロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 444.29
【０３０３】
【化１９６】
2009518442.tif 000261
3-シアノ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 435.31
【０３０４】
【化１９７】
2009518442.tif 000262
3-メトキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 440.34
【０３０５】
【化１９８】
2009518442.tif 000263
N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 478.29
【０３０６】
【化１９９】
2009518442.tif 000264
3-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 489.20
【０３０７】
【化２００】
2009518442.tif 000265
3-メチル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 424.35
【０３０８】
【化２０１】
2009518442.tif 000266
3-ニトロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 455.30
【０３０９】
【化２０２】
2009518442.tif 000267
3-フルオロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 428.37
【０３１０】
【化２０３】
2009518442.tif 000268
3,5-ジフルオロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 446.33
【０３１１】
【化２０４】
2009518442.tif 000269
3,5-ジクロロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 478.23
【０３１２】
【化２０５】
2009518442.tif 000270
5-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 489.26
【０３１３】
【化２０６】
2009518442.tif 000271
3-ジメチルアミノ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 453.38
【０３１４】
【化２０７】
2009518442.tif 000272
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 454.32
【０３１５】
【化２０８】
2009518442.tif 000273
2-クロロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-イソニコチンアミド；LC-MS (M++1): 445.31
【０３１６】
【化２０９】
2009518442.tif 000274
N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 494.33
【０３１７】
【化２１０】
2009518442.tif 000275
3,5-ジメトキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 470.35
【０３１８】
【化２１１】
2009518442.tif 000276
2-クロロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 445.30
【０３１９】
【化２１２】
2009518442.tif 000277
1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 459.40
【０３２０】
【化２１３】
2009518442.tif 000278
3,5-ジエトキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 498.38
【０３２１】
【化２１４】
2009518442.tif 000279
3-エトキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 454.36
【０３２２】
【化２１５】
2009518442.tif 000280
2-クロロ-6-メチル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-イソニコチンアミド；LC-MS (M++1): 459.27
【０３２３】
【化２１６】
2009518442.tif 000281
4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 481.36
【０３２４】
【化２１７】
2009518442.tif 000282
6-フェノキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 503.05
実施例23：3-アミノ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド
【０３２５】
【化２１８】
2009518442.tif 000283
実施例22に従って調製された、3-ニトロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド（42mg、0.09ミリモル）を、穏やかに加熱しながらエタノール（5mL）に溶解する。触媒量の10％のパラジウム／カーボンを添加し、その溶液をバルーン圧力のもとに４時間にわたって水素化する。その混合物をセライトにより濾過し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（16mg、43％）を得る。LC-MS (M++1): 425.33。
実施例24：テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド
【０３２６】
【化２１９】
2009518442.tif 000284
【０３２７】
工程ａ
テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸（175mg、1.3ミリモル）をジクロロメタン（7mL）に溶解し、塩化オキサリル（0.23mL、2.6ミリモル）、及び触媒量のジメチルホルムアミドを添加する。その溶液を１時間撹拌し、その後に全ての揮発物を蒸発させる。残渣を３時間にわたって高真空下で乾燥させ、得られる生成物、テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニルクロリド（192mg、100％）を更に精製しないで使用する。
工程ｂ
実施例22の工程ｄに従って調製された、6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イルアミン（20mg、0.065ミリモル）を、テトラヒドロフラン（2mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（35μL、0.2ミリモル）、及びテトラヒドロ-ピラン-4-カルボニルクロリド（16mg、0.1ミリモル）を連続して添加する。その溶液を30分間撹拌し、その後にそれを飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（12mg、44％）を得る。LC-MS (M++1): 418.37。
工程ａでカルボン酸を市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例24に従って調製する。
【０３２８】
【化２２０】
2009518442.tif 000285
4-フェニル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド；LC-MS (M++1): 452.36
【０３２９】
【化２２１】
2009518442.tif 000286
3-フェノキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 502.42
【０３３０】
【化２２２】
2009518442.tif 000287
3-メタンスルホニル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 488.02
工程ａでカルボン酸を4,4-ジフェニル-酪酸（Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(6), 1570に従って調製した）で置換することにより、下記の化合物を実施例24に従って調製する。
【０３３１】
【化２２３】
2009518442.tif 000288
4,4-ジフェニル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド；LC-MS (M++1): 528.40
実施例25：2-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-イソニコチンアミド
【０３３２】
【化２２４】
2009518442.tif 000289
実施例22に従って調製された、2-クロロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-イソニコチンアミド（40mg、0.09ミリモル）を、テトラヒドロフラン（3mL）に溶解し、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミン（128mg、0.9ミリモル）を添加し、その溶液を14時間にわたって150℃でマイクロウェーブ処理する。その混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（27mg、54％）を得る。LC-MS (M++1): 553.02。
アミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例25に従って調製する。
【０３３３】
【化２２５】
2009518442.tif 000290
2-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-イソニコチンアミド；LC-MS (M++1): 539.33
実施例26：2-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ニコチンアミド
【０３３４】
【化２２６】
2009518442.tif 000291
実施例22に従って調製された、2-クロロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ニコチンアミド（19mg、0.04ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、4-(2-アミノエチル)モルホリン（28μL、0.2ミリモル）を添加し、その溶液を１時間にわたって120℃でマイクロウェーブ処理する。その混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（7mg、39％）を得る。LC-MS (M++1): 538.95。
アミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例26に従って調製する。
【０３３５】
【化２２７】
2009518442.tif 000292
2-ジメチルアミノ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 453.88
実施例27：3-プロポキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド
【０３３６】
【化２２８】
2009518442.tif 000293
【０３３７】
工程ａ
3-ベンジルオキシル-安息香酸（J Chem. Soc., 1943, 430に従って調製した）（460mg、２ミリモル）を、ジクロロメタン（10mL）に溶解し、塩化オキサリル（ジクロロメタン中2M溶液1.5mL、３ミリモル）、及び触媒量のジメチルホルムアミドを添加する。その溶液を１時間撹拌し、その後に全ての揮発物を蒸発させる。残渣を３時間にわたって高真空下で乾燥させ、得られる生成物、3-ベンジルオキシ-ベンゾイルクロリド（490mg、100％）を更に精製しないで使用する。
工程ｂ
実施例22の工程ｄに従って調製された、6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イルアミン（215mg、0.7ミリモル）を、テトラヒドロフラン（10mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（370μL、2.1ミリモル）、及び3-ベンジルオキシル-ベンゾイルクロリド（200μL、0.84ミリモル）を連続して添加する。その溶液を30分間撹拌し、その後にそれを飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製して3-ベンジルオキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド（253mg、70％）を得る。
【０３３８】
工程ｃ
3-ベンジルオキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド（240mg、0.47ミリモル）をエタノール（10mL）に溶解し、触媒量の10％のパラジウム／カーボンを添加し、その溶液をバルーン雰囲気下で一夜にわたって水素化する。その混合物をセライトにより濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製して3-ヒドロキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド（185mg、92％）を得る。
工程ｄ
3-ヒドロキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド（20mg、0.05ミリモル）、ヨウ化プロピル（５μL、0.05ミリモル）、及び炭酸カリウム（15mg、0.11ミリモル）をシール可能な管に入れ、アセトニトリル（3mL）に溶解する。その管を一夜にわたって70℃で加熱する。その溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水相をジクロロメタンで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（13mg、59％）を得る。LC-MS (M++1): 468.38。
工程ｄでアルキルハライドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例27に従って調製する。
【０３３９】
【化２２９】
2009518442.tif 000294
3-ブトキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 482.40
【０３４０】
【化２３０】
2009518442.tif 000295
3-フェネチルオキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 530.36
実施例28：3-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド
【０３４１】
【化２３１】
2009518442.tif 000296
3-ヒドロキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド（実施例27の工程ｃに従って調製した）（40mg、0.09ミリモル）、トリフェニルホスフィン（94mg、0.36ミリモル）、及び1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン（52μL、0.45ミリモル）をテトラヒドロフラン（3mL）に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート（57μL、0.36ミリモル）を室温で添加する。その溶液を４時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（43mg、89％）を得る。LC-MS (M++1): 537.11。
そのアルコールを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例28に従って調製する。
【０３４２】
【化２３２】
2009518442.tif 000297
N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 523.17
【０３４３】
【化２３３】
2009518442.tif 000298
3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 539.14
【０３４４】
【化２３４】
2009518442.tif 000299
3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 553.14
【０３４５】
【化２３５】
2009518442.tif 000300
3-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 531.42
【０３４６】
【化２３６】
2009518442.tif 000301
3-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 531.40
実施例29：N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-3-ピリミジン-5-イル-ベンズアミド
【０３４７】
【化２３７】
2009518442.tif 000302
ジメチルホルムアミド（5mL）中の3-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド（実施例22に従って調製した）（72mg、0.15ミリモル）の溶液に、3-ピリミジンボロン酸（37mg、0.30ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（17mg、0.015ミリモル）、及び炭酸セシウム（49mg、0.15ミリモル）を添加する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で10分間にわたって100℃に加熱する。その褐色の溶液を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水（20mL、４回）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（29mg、40％）を得る。LC-MS (M++1): 488.36。
実施例30：1-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド
【０３４８】
【化２３８】
2009518442.tif 000303
【０３４９】
工程ａ
実施例３の工程ｃで調製された、1-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸（485mg、2.46ミリモル）を、テトラヒドロフラン（30mL）に溶解し、塩化オキサリル（0.43mL、4.9ミリモル）、及び触媒量のジメチルホルムアミドを添加する。その溶液を１時間撹拌し、その後に全ての揮発物を蒸発させる。残渣を３時間にわたって高真空下で乾燥させ、得られる生成物、1-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニルクロリド（530mg、100％）を、更に精製しないで使用する。
工程ｂ
粗1-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニルクロリド（530mg、2.46ミリモル）をピリジン（30mL）に溶解し、6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イルアミン（実施例22の工程ｄに従って調製した）（500mg、1.64ミリモル）を添加し、その溶液を60分間撹拌する。その溶液を蒸発させ、高真空下で乾燥させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出し、全ての水層を合わせ、酢酸エチルで逆抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（565mg、71％）を得る。LC-MS (M++1): 485.26。
工程ａでそのカルボン酸を1-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸（実施例３に従って調製した）で置換することにより、下記の化合物を実施例30に従って調製する。
【０３５０】
【化２３９】
2009518442.tif 000304
1-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 499.22
実施例31：1-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド
【０３５１】
【化２４０】
2009518442.tif 000305
実施例30に従って調製された、1-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド（100mg、0.2ミリモル）を、ジクロロメタン（5mL）に溶解し、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中1M溶液0.4mL、0.4ミリモル）を-78℃で滴下して添加する。その溶液を１時間の経過にわたって室温まで温める。その反応をメタノール（2mL）の添加により停止し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（68mg、70％）を得る。LC-MS (M++1): 471.03。
実施例32：1-ジメチルカルバモイルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド
【０３５２】
【化２４１】
2009518442.tif 000306
【０３５３】
工程ａ
実施例４の工程ｃに従って調製された、1-エトキシカルボニルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸（554mg、2.46ミリモル）を、テトラヒドロフラン（30mL）に溶解し、塩化オキサリル（0.43mL、4.9ミリモル）、及び触媒量のジメチルホルムアミドを添加する。その溶液を１時間撹拌し、その後に全ての揮発物を蒸発させる。残渣を３時間にわたって高真空下で乾燥させ、得られる生成物、1-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニルクロリド（598mg、100％）を更に精製しないで使用する。
工程ｂ
1-エトキシカルボニルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニルクロリド（598mg、2.46ミリモル）をピリジン（30mL）に溶解し、実施例22の工程ｄに従って調製された、6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イルアミン（500mg、1.64ミリモル）を添加し、その溶液を60分間撹拌する。その溶液を蒸発させ、高真空下で乾燥させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出し、全ての水層を合わせ、酢酸エチルで逆抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して{2-オキソ-5-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イルカルバモイル]-2H-ピリジン-1-イル}-酢酸エチルエステル（521mg、62％）を得る。
【０３５４】
工程ｃ
{2-オキソ-5-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イルカルバモイル]-2H-ピリジン-1-イル}-酢酸エチルエステル（50mg、0.1ミリモル）をジオキサン（2.5mL）に溶解し、水（2.5mL）に溶解された、LiOH（5mg、0.2ミリモル）を添加する。その溶液を２時間撹拌し、その後にそれを1M HCl水溶液で酸性にした（pH約２）。沈殿を濾過し、水溶液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を沈殿と合わせて{2-オキソ-5-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イルカルバモイル]-2H-ピリジン-1-イル}-酢酸（25mg、51％）を得、これを更に精製しないで使用した。
工程ｄ
{2-オキソ-5-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イルカルバモイル]-2H-ピリジン-1-イル}-酢酸（57mg、0.12ミリモル）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-エチルカルボジイミド塩酸塩（113mg、0.59ミリモル）、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（79mg、0.59ミリモル）をテトラヒドロフランに溶解し、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中2M溶液0.3mL、0.6ミリモル）を添加し、その懸濁液を一夜にわたって激しく撹拌する。メタノールを添加して固体を溶解し、次いでその溶液を食塩水で希釈する。水相をジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（38mg、63％）を得る。LC-MS (M++1): 512.28。
実施例33：1-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-(3-エトキシ-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド
【０３５５】
【化２４２】
2009518442.tif 000307
【０３５６】
工程ａ
クロロホルム（30mL）中のエチルオルトアセテート（5.7mL、30ミリモル）及びピリジン（5.6mL、69ミリモル）の撹拌溶液に、氷で冷却しながら、無水トリフルオロ酢酸（8.7mL、61ミリモル）を滴下して添加し、その混合物を室温で１時間撹拌する。その溶液を氷で冷却した10％の炭酸ナトリウム水溶液及び水で迅速に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒及びピリジンを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させて4,4-ジエトキシ-1,1,1-トリフルオロ-ブト-3-エン-2-オン（5.7g、90％）を得る。
工程ｂ
4,4-ジエトキシ-1,1,1-トリフルオロ-ブト-3-エン-2-オン（2.1g、10ミリモル）及び実施例１の工程ｂで調製された、2-フルオロ-5-ヒドラジノ-ピリジン（1.4g、11ミリモル）をエタノール／水（40mL、9/1）に溶解し、その溶液を30分間にわたって100℃でマイクロウェーブ処理する。その溶液を室温に冷却し、蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再度溶解する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して5-エトキシ-2-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3-オール（1.35g、46％）を得る。
【０３５７】
工程ｃ
5-エトキシ-2-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3-オール（1.35g、4.6ミリモル）を酢酸（30mL）に溶解し、その溶液を45分間にわたって100℃でマイクロウェーブ処理する。その溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルのプラグにより濾過して5-(3-エトキシ-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロ-ピリジン（640mg、50％）を得る。
工程ｄ
5-(3-エトキシ-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロ-ピリジン（1g、3.6ミリモル）をジオキサン（4mL）に溶解し、等量の濃水酸化アンモニウムを添加する。その溶液を120分間にわたって130℃でマイクロウェーブ処理し、その後にその溶液を蒸発させる。残渣をジクロロメタンに再度溶解し、硫酸マグネシウムを添加し、その溶液を濾過し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して5-(3-エトキシ-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（710mg、72％）を得る。
工程ｅ
実施例３の工程ｃに従って調製された、1-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸（1.4g、6.8ミリモル）を、テトラヒドロフラン（20mL）に溶解し、塩化オキサリル（1.2mL、13.7ミリモル）、及び触媒量のジメチルホルムアミドを添加する。その溶液を１時間撹拌し、その後に全ての揮発物を蒸発させる。残渣を３時間にわたって高真空下で乾燥させる。その酸クロリドをピリジン（20mL）に再度溶解し、5-(3-エトキシ-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（620mg、2.3ミリモル）を添加し、その溶液を１時間撹拌する。その溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム溶液で抽出する。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（800mg、75％）を得る。LC-MS (M++1): 466.08。
工程ｅでそのカルボン酸を市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例33に従って調製する。
【０３５８】
【化２４３】
2009518442.tif 000308
N-[5-(3-エトキシ-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メタンスルホニル-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 455.25
【０３５９】
【化２４４】
2009518442.tif 000309
N-[5-(3-エトキシ-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-2-モルホリン-4-イル-イソニコチンアミド；LC-MS (M++1): 462.29
工程ｅでそのカルボン酸を3-モルホリン-4-イル-安息香酸（実施例57の工程ｂに従って調製した）で置換することにより、下記の化合物を実施例33に従って調製する。
【０３６０】
【化２４５】
2009518442.tif 000310
N-[5-(3-エトキシ-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-3-モルホリン-4-イル-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 462.29
実施例34：3-シアノ-N-[6-(3-エトキシ-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアミド
【０３６１】
【化２４６】
2009518442.tif 000311
実施例33の工程ｄに従って調製された、5-(3-エトキシ-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン（40mg、0.15ミリモル）を、ピリジン（4mL）に溶解し、3-シアノベンゾイルクロリド（36mg、0.22ミリモル）を添加し、その溶液を１時間撹拌する。その溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出する。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（33mg、56％）を得る。LC-MS (M++1): 402.37。
アシルクロリドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例34に従って調製する。
【０３６２】
【化２４７】
2009518442.tif 000312
3-ブロモ-N-[5-(3-エトキシ-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 457.13
実施例35：4'-(ピロリジン-1-カルボニル)-ビフェニル-3-カルボン酸[5-(3-エトキシ-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-アミド
【０３６３】
【化２４８】
2009518442.tif 000313
【０３６４】
ジメチルホルムアミド（3mL）中の、実施例34に従って調製された、3-ブロモ-N-[5-(3-エトキシ-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド（55mg、0.12ミリモル）の溶液に、4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニルボロン酸（53mg、0.24ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（14mg、0.012ミリモル）、及び炭酸セシウム（39mg、0.12ミリモル）を添加する。その溶液を２時間にわたってマイクロウェーブ反応器中で140℃に加熱する。その褐色の溶液を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（31mg、47％）を得る。LC-MS (M++1): 550.32。
実施例36：N-ピリジン-4-イル-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド
【０３６５】
【化２４９】
2009518442.tif 000314
【０３６６】
工程ａ
エーテル（250mL）中のエチルトリフルオロアセテート（24mL、0.202モル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（10.9g、0.202モル）及び3-アセチルピリジン（22mL、0.202モル）を室温で添加する。その溶液を２時間にわたって加熱、還流する。その反応液を室温に冷却し、水（100mL）を添加する。得られる混合物をエーテル（100mL）で抽出し、水層を集める。その水溶液を0.2M酢酸でpH4まで酸性にする。その溶液から沈殿する固体を濾過により集め、真空下で乾燥させる。得られる生成物、4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオン（32.8g、75.5％）を更に精製しないでその合成の次の工程で使用する。
工程ｂ
エタノール（5mL）中の4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオン（142mg、0.653ミリモル）の溶液に、6-ヒドラジノニコチン酸（100mg、0.653ミリモル）及び12M HCl水溶液（0.1mL）を室温で添加する。その溶液を６時間にわたって80℃まで加熱する。その溶液を室温に冷却し、減圧で濃縮する。次いで固体残渣を沸騰エタノール（3mL）に溶解する。酢酸エチル（20mL）をその溶液に添加し、その溶液から沈殿する固体を濾過により集める。固体を冷エタノール（5mL）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させる。得られる生成物、6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ニコチン酸（210mg、91.3％）を更に精製しないでその合成の次の工程で使用する。
【０３６７】
工程ｃ
ジメチルホルムアミド（5mL）中の6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ニコチン酸（30mg、0.085ミリモル）の溶液に、4-アミノ-ピリジン（17mg、0.180ミリモル）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（52mg、0.270ミリモル）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（24mg、0.180ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（0.032mL、0.180ミリモル）を室温で添加する。その溶液を同温度で24時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（5mL）を添加し、その溶液混合物を酢酸エチル（20mL）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（19.2mg、52％）を得る。LC-MS (M++1): 411.36。
工程ｃでアミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例36に従って調製する。
【０３６８】
【化２５０】
2009518442.tif 000315
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 493.88
【０３６９】
【化２５１】
2009518442.tif 000316
N-シクロヘキシル-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 416.39
【０３７０】
【化２５２】
2009518442.tif 000317
N-ナフタレン-2-イル-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 460.35
【０３７１】
【化２５３】
2009518442.tif 000318
N-(6-シアノ-ピリジン-3-イル)-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 436.34
【０３７２】
【化２５４】
2009518442.tif 000319
N-ナフタレン-1-イル-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 460.38
【０３７３】
【化２５５】
2009518442.tif 000320
N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 468.33
【０３７４】
【化２５６】
2009518442.tif 000321
N-(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 427.32
【０３７５】
【化２５７】
2009518442.tif 000322
N-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 454.34
実施例37：N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド
【０３７６】
【化２５８】
2009518442.tif 000323
【０３７７】
工程ａ
6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ニコチン酸を実施例36の工程ｂに従って調製する。ジメチルホルムアミド（5mL）中の6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ニコチン酸（70mg、0.199ミリモル）の溶液に、N,N-ジフェニルプロピルアミン（55μL、0.398ミリモル）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（114mg、0.59ミリモル）、1-ヒドロキシベンゾ-トリアゾール水和物（81mg、0.59ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（0.1mL、0.59ミリモル）を室温で添加する。その溶液を同温度で24時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（5mL）を添加し、その溶液混合物を酢酸エチル（20mL）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製してN-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド（54mg、49％）を得る。
工程ｂ
N-(3,3-ジフェニル-プロピル)-6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド（60mg、0.110ミリモル）を室温で酢酸（3mL）に溶解する。その溶液を６時間にわたって120℃に加熱する。得られる溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（10mL、３回）及び水（15mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（58mg、67％）を得る。LC-MS (M++1): 528.37。
工程ａでアミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例37に従って調製する。
【０３７８】
【化２５９】
2009518442.tif 000324
N-ヘキシル-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 418.45
【０３７９】
【化２６０】
2009518442.tif 000325
N-ベンジル-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 424.36
【０３８０】
【化２６１】
2009518442.tif 000326
N-(2-フェノキシ-エチル)-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 454.36
【０３８１】
【化２６２】
2009518442.tif 000327
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド；LC-MS (M+): 449.87
実施例38：N-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル]-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド
【０３８２】
【化２６３】
2009518442.tif 000328
【０３８３】
工程ａ
テトラヒドロフラン（700mL）中のアミノナフトール（89g、0.458モル）の溶液に、トリエチルアミン（70.4mL、0.504モル）を室温で添加する。その溶液を同温度で30分間撹拌し、テトラヒドロフラン（100mL）中のジ-t-ブチルジカーボネート（103g、0.472モル）の溶液を添加する。得られる溶液を５時間にわたって65℃まで加熱する。その溶液を室温に冷却し、溶液から沈殿する固体を濾過により除去する。濾液を減圧で濃縮し、残渣を真空下で乾燥させて(4-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（118.8g、47.5％）を得る。
工程ｂ
ジメチルホルムアミド（10mL）中の(4-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（100mg、0.386ミリモル）の溶液に、1-(2-クロロエチル)ピペリジンモノクロリド（136mg、0.736ミリモル）及び炭酸カリウム（160mg、1.158ミリモル）を室温で添加する。その溶液を同温度で12時間撹拌する。その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）及び水（30mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣、[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（143mg、70％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｃ
エタノール（10mL）中の[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（100mg、0.270ミリモル）の溶液に、12M HCl水溶液（0.5mL）を室温で添加する。その溶液を12時間にわたって50℃まで加熱し、次いで室温に冷却する。その溶液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イルアミン（73mg、70％）を得る。
【０３８４】
工程ｄ
6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ニコチン酸を実施例36の工程ｂに従って調製する。ジメチルホルムアミド（10mL）中の6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ニコチン酸（50mg、0.142ミリモル）の溶液に、4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イルアミン（58mg、0.213ミリモル）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（83mg、0.426ミリモル）、1-ヒドロキシベンゾ-トリアゾール水和物（38mg、0.284ミリモル）及びジイソプロピル-エチルアミン（0.049mL、0.284ミリモル）を室温で添加する。その溶液を同温度で24時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（5mL）を添加し、その溶液混合物を酢酸エチル（20mL）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-N-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル]-ニコチンアミド（65mg、76％）を得る。
工程ｅ
6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-N-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル]-ニコチンアミド（50mg、0.083ミリモル）を酢酸（5mL）に室温で溶解する。その溶液を６時間にわたって120℃に加熱する。得られる溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（10mL、３回）及び水（15mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（8mg、16％）を得る。LC-MS (M++1): 586.95。
工程ａでアミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例38に従って調製する。
【０３８５】
【化２６４】
2009518442.tif 000329
N-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル]-6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 589.4
実施例39：N-ヘキシル-6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド
【０３８６】
【化２６５】
2009518442.tif 000330
6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ニコチン酸を実施例36の工程ｂに従って調製する。ジメチルホルムアミド（5mL）中の6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ニコチン酸（70mg、0.199ミリモル）の溶液に、N-ヘキシルアミン（0.053mL、0.398ミリモル）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（114mg、0.59ミリモル）、1-ヒドロキシベンゾ-トリアゾール水和物（81mg、0.59ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（0.1mL、0.59ミリモル）を室温で添加する。その溶液を同温度で24時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（5mL）を添加し、その溶液混合物を酢酸エチル（20mL）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製してN-ヘキシル-6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド（60mg、69％）を得る。LC-MS (M+): 435.97。
アミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例39に従って調製する。
【０３８７】
【化２６６】
2009518442.tif 000331
N-シクロヘキシル-6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド；LC-MS (M+): 433.98
【０３８８】
【化２６７】
2009518442.tif 000332
N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 486.39
実施例40：6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-2H-ピリダジン-3-オン
【０３８９】
【化２６８】
2009518442.tif 000333
【０３９０】
工程ａ
4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオンを実施例35の工程ａに従って調製する。4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオン（883mg、４ミリモル）をエタノール（10mL）に溶解し、3-クロロ-6-ヒドラジノピリダジン（145mg、3.4ミリモル）、12M HCl水溶液（0.5mL）を室温で添加する。その溶液を６時間にわたって80℃まで加熱し、次いで室温に冷却する。その溶液を減圧で濃縮し、残渣を沸騰エタノール（5mL）に溶解する。酢酸エチル（30mL）をその溶液に添加し、沈殿を濾過により集める。固体を冷エタノール（1mL）で洗浄し、真空下で乾燥させる。得られる生成物、2-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3-オール（650mg、56％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｂ
2-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3-オール（150mg、0.44ミリモル）を酢酸（10mL）に室温で溶解する。その溶液を６時間にわたって120℃に加熱する。得られる溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（20mL、３回）及び水（30mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（134mg、69％）を得る。LC-MS (M+): 307.96。
実施例41：5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルアミド
【０３９１】
【化２６９】
2009518442.tif 000334
【０３９２】
工程ａ
6M HCl水溶液（10mL）中の5-アミノ-2-シアノピリジン（200mg、1.6ミリモル）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（116mg、1.6ミリモル）を０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。塩化スズ(II)水和物（742mg、3.2ミリモル）を添加し、その溶液を室温に温める。その溶液を氷浴中に保ち、水酸化カリウムを添加してその溶液をpH7に中和する。その溶液から沈殿する固体を濾過により集め、冷エタノール（5mL）で洗浄する。得られる生成物、5-ヒドラジノ-ピリジン-2-カルボニトリル（216mg、83％）を真空下で乾燥させ、更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｂ
4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオンを実施例35の工程ａに従って調製する。4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオン（122mg、0.56ミリモル）をエタノール（5mL）に溶解し、12M HCl水溶液（1mL）中の5-ヒドラジノ-ピリジン-2-カルボニトリル（50mg、3.4ミリモル）を室温で添加する。その溶液を６時間にわたって80℃まで加熱し、次いで室温に冷却する。その溶液を減圧で濃縮し、残渣を沸騰エタノール（5mL）に溶解する。酢酸エチル（30mL）をその溶液に添加し、溶液から沈殿する固体を濾過により集める。固体を冷エタノール（1mL）で洗浄し、真空下で乾燥させる。得られる生成物、5-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル（52mg、42％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
【０３９３】
工程ｃ
エタノール（5mL）中の5-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル（50mg、0.150ミリモル）の溶液に、水酸化カリウム（84mg、1.5ミリモル）を添加する。その溶液をシールした管中で６時間にわたって80℃で加熱し、次いで室温に冷却する。その溶液を12M HCl水溶液でpH2まで酸性にし、減圧で濃縮する。残留固体を濾過により集め、冷エーテル（5mL）で洗浄する。生成物、5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-カルボン酸（50mg、80％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｄ
ジメチルホルムアミド（5mL）中の5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-カルボン酸（50mg、0.15ミリモル）の溶液に、4-アミノピリジン（21mg、0.225ミリモル）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（86mg、0.45ミリモル）、1-ヒドロキシベンゾ-トリアゾール水和物（20mg、0.15ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（0.05mL、0.3ミリモル）を室温で添加する。その溶液を同温度で24時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（18mg、29％）を得る。LC-MS (M++1): 411.34。
工程ｄでアミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例41に従って調製する。
【０３９４】
【化２７０】
2009518442.tif 000335
5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-カルボン酸ベンジルアミド；LC-MS (M++1): 424.34
【０３９５】
【化２７１】
2009518442.tif 000336
5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-カルボン酸(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；LC-MS (M++1): 494.28
【０３９６】
【化２７２】
2009518442.tif 000337
5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-カルボン酸ナフタレン-2-イルアミド；LC-MS (M++1): 460.34
実施例42：シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピラジン-2-イル]-アミド
【０３９７】
【化２７３】
2009518442.tif 000338
【０３９８】
工程ａ
テトラヒドロフラン（10mL）中の2-アミノ-5-ブロモピラジン（200mg、1.15ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.4mL、2.29ミリモル）及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（0.18mL、1.38ミリモル）を０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製してシクロヘキサンカルボン酸(5-ブロモ-ピラジン-2-イル)-アミド（300mg、92％）を得る。
工程ｂ
エタノール（5mL）中のシクロヘキサンカルボン酸(5-ブロモ-ピラジン-2-イル)-アミド（20mg、0.07ミリモル）の溶液に、ヒドラジン（0.01mL、0.35ミリモル）を室温で添加する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で３時間にわたって120℃に加熱する。その溶液を室温に冷却し、減圧で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製してシクロヘキサンカルボン酸(5-ヒドラジノ-ピラジン-2-イル)-アミド（10mg、61％）を得る。
【０３９９】
工程ｃ
4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオンを実施例35の工程ａに従って調製する。4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオン（36mg、0.17ミリモル）をエタノール（5mL）に溶解し、シクロヘキサンカルボン酸(5-ヒドラジノ-ピラジン-2-イル)-アミド（20mg、0.085ミリモル）、12M HCl水溶液（1mL）を室温で添加する。その溶液を１時間にわたって50℃まで加熱し、次いで室温に冷却する。その溶液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製してシクロヘキサンカルボン酸[5-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ピラジン-2-イル]-アミド（20mg、54％）を得る。
工程ｄ
シクロヘキサンカルボン酸[5-(5-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)-ピラジン-2-イル]-アミド（50mg、0.115ミリモル）を酢酸（5mL）に室温で溶解する。その溶液を120℃に１時間加熱する。得られる溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（10mL、３回）及び水（15mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（13mg、27％）を得る。LC-MS (M++1): 417.36。
工程ａでアシルクロリドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例42に従って調製する。
【０４００】
【化２７４】
2009518442.tif 000339
N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 411.33
【０４０１】
【化２７５】
2009518442.tif 000340
3-メトキシ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピラジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M+): 440.88
【０４０２】
【化２７６】
2009518442.tif 000341
ナフタレン-1-カルボン酸[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピラジン-2-イル]-アミド；LC-MS (M+): 460.89
実施例43：N-[5-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン-2-イル]-ベンズアミド
【０４０３】
【化２７７】
2009518442.tif 000342
【０４０４】
工程ａ
4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオンを実施例35の工程ａに従って調製する。エタノール（5mL）中の4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオン（200mg、0.92ミリモル）の溶液に、エチルヒドラジノアセテート塩酸塩（220mg、1.82ミリモル）及び12M HCl水溶液（0.5mL）を添加する。その溶液を80℃に２時間加熱する。その溶液を室温に冷却し、減圧で濃縮する。残留固体を濾過により集め、冷エタノール（20mL）で洗浄する。NMR研究はこの固体が主要な位置異性体、5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸エチルエステル（160mg、58％）であることを明らかにする。次いで濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して少量の位置異性体、3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸エチルエステル（53mg、19％）を得る。
工程ｂ
メタノール（10mL）中の(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸エチルエステル（200mg、0.67ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（84mg、２ミリモル）及び水（2mL）を室温で添加する。その溶液を同温度で30分間撹拌する。その溶液を氷浴中で12M HCl水溶液でpH2まで酸性にする。得られる溶液を減圧で濃縮し、残留溶液を水（10mL）で希釈し、酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣を真空下で乾燥させる。得られる生成物、(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸（100mg、55％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
【０４０５】
工程ｃ
塩化ホスホリル（0.35mL、3.7ミリモル）を窒素雰囲気下で０℃でジメチルホルムアミド（2mL）に滴下して添加する。その溶液を同温度で15分間撹拌する。ジメチルホルムアミド（2mL）中の(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸（500mg、1.8ミリモル）の溶液を上記溶液に添加する。その溶液を３時間にわたって105℃まで加熱し、次いで室温に冷却する。得られる赤褐色の油を氷水（10mL）中のナトリウムヘキサフルオロホスフェート（948mg、5.5ミリモル）の溶液に注ぐ。その溶液から沈殿する固体を濾過により集める。褐色の吸湿性の(Z)-N1,N1,N3,N3-テトラメチル-2-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-プロペン-1,3-ジアミンヘキサフルオロホスフェート（325mg、52％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｄ
エタノール（10mL）中の上記(Z)-N1,N1,N3,N3-テトラメチル-2-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-プロペン-1,3-ジアミンヘキサフルオロホスフェート（200mg、0.41ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（83mg、2.1ミリモル）及びグアニジンカーボネート（90mg、0.49ミリモル）を室温で窒素雰囲気下で添加する。その溶液を６時間にわたって80℃まで加熱する。その溶液を室温に冷却し、次いで氷浴中で冷却する。水（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して5-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン-2-イルアミン（76mg、60％）を得る。
工程ｅ
ピリジン（5mL）中の5-(5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン-2-イルアミン（20mg、0.065ミリモル）の溶液に、4-N,N-ジメチルアミノピリジン（15.8mg、0.13ミリモル）及び塩化ベンゾイル（0.009mL、0.078ミリモル）を室温で添加する。その溶液を同温度で24時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（5mL）を添加し、その溶液混合物を水（10mL）で希釈し、酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（19mg、73％）を得る。LC-MS (M++1): 411.34。
実施例44：N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン-2-イル]-ベンズアミド
【０４０６】
【化２７８】
2009518442.tif 000343
【０４０７】
工程ａ
(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸エチルエステルを実施例43の工程ａに従って調製する。メタノール（5mL）中の(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸エチルエステル（50mg、0.17ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（21mg、0.5ミリモル）及び水（1mL）を室温で添加する。その溶液を同温度で30分間撹拌する。その溶液を氷浴中で12M HCl水溶液でpH2まで酸性にする。得られる溶液を減圧で濃縮し、残渣を水（10mL）で希釈し、酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、固体を真空下で乾燥させる。得られる生成物、(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸（20mg、55％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｂ
塩化ホスホリル（0.18 mL、1.85ミリモル）を窒素雰囲気下で０℃でジメチルホルムアミド（2mL）に滴下して添加する。その溶液を同温度で15分間撹拌する。ジメチルホルムアミド（2mL）中の(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-酢酸（250mg、0.9ミリモル）の溶液を上記溶液に添加する。その溶液を３時間にわたって105℃まで加熱し、次いで室温に冷却する。得られる赤褐色の油を氷水（10mL）中のナトリウムヘキサフルオロホスフェート（474mg、2.8ミリモル）の溶液に注ぐ。その溶液から沈殿する固体を濾過により集める。褐色の吸湿性の(Z)-N1,N1,N3,N3-テトラメチル-2-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-プロペン-1,3-ジアミンヘキサフルオロホスフェート（163mg、52％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
【０４０８】
工程ｃ
エタノール（5mL）中の上記(Z)-N1,N1,N3,N3-テトラメチル-2-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-プロペン-1,3-ジアミンヘキサフルオロホスフェート（20mg、0.041ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（8mg、0.205ミリモル）及びグアニジンカーボネート（15mg、0.49ミリモル）を室温で窒素雰囲気下で添加する。その溶液を６時間にわたって80℃まで加熱する。その溶液を室温に冷却し、次いで氷浴に入れる。水（10mL）を添加し、次いでその溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン-2-イルアミン（9mg、71％）を得る。
工程ｄ
ピリジン（5mL）中の5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリミジン-2-イルアミン（10mg、0.033ミリモル）の溶液に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン（8mg、0.066ミリモル）及び塩化ベンゾイル（0.006mL、0.05ミリモル）を室温で添加する。その溶液を同温度で24時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（5mL）を添加し、その溶液混合物を水（10mL）で希釈し、酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（6.5mg、48％）を白色の固体として得る。LC-MS (M++1): 411.02。
実施例45：3-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド
【０４０９】
【化２７９】
2009518442.tif 000344
【０４１０】
工程ａ
4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオンを実施例35の工程ａに従って調製する。エタノール（10mL）中の4,4,4-トリフルオロ-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1,3-ジオン（883mg、4.1ミリモル）の溶液に、3-クロロ-6-ヒドラジノピリダジン（500mg、3.4ミリモル）及び12M HCl水溶液（1mL）を添加する。その溶液を６時間にわたって80℃まで加熱する。その溶液を室温に冷却し、次いで減圧で濃縮する。残渣を沸騰エタノール（3mL）に溶解する。酢酸エチル（20mL）を添加し、溶液から沈殿する固体を濾過により集める。固体を冷エタノール（5mL）で洗浄し、真空下で乾燥させる。得られる固体を主要生成物、2-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3-オール（650mg、56％）であることをNMRにより確認する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して少量生成物、2-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3-オール（450mg、39％）を得る。
工程ｂ
2-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-5-ピリジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3-オール（30mg、0.087ミリモル）をシールした管中でメタノール（5mL）中7Mアンモニアに溶解する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で８時間にわたって110℃まで加熱する。その溶液を室温に冷却し、次いで減圧で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（18mg、68％）を得る。
工程ｃ
テトラヒドロフラン（5mL）中の6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（50mg、0.16ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.057mL、0.33ミリモル）及び3-ブロモベンゾイルクロリド（0.026mL、0.196ミリモル）を０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（39mg、49％）を得る。LC-MS (M++1): 491.21。
工程ｃでアシルクロリドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例45に従って調製する。
【０４１１】
【化２８０】
2009518442.tif 000345
シクロヘキサンカルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 417.36
【０４１２】
【化２８１】
2009518442.tif 000346
N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-イソニコチンアミド；LC-MS (M++1): 412.36
【０４１３】
【化２８２】
2009518442.tif 000347
3-メトキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 440.9
【０４１４】
【化２８３】
2009518442.tif 000348
N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 411.35
【０４１５】
【化２８４】
2009518442.tif 000349
ナフタレン-1-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 461.34
【０４１６】
【化２８５】
2009518442.tif 000350
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 467.3
【０４１７】
【化２８６】
2009518442.tif 000351
N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 412.33
【０４１８】
【化２８７】
2009518442.tif 000352
4-クロロメチル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 459.29
【０４１９】
【化２８８】
2009518442.tif 000353
ベンゾフラン-5-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 451.33
【０４２０】
【化２８９】
2009518442.tif 000354
イソオキサゾール-5-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 401.92
【０４２１】
【化２９０】
2009518442.tif 000355
3-クロロメチル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 458.89
【０４２２】
【化２９１】
2009518442.tif 000356
4-tert-ブチル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 467.37
【０４２３】
【化２９２】
2009518442.tif 000357
4-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 489.96
【０４２４】
【化２９３】
2009518442.tif 000358
4-メトキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 441.38
【０４２５】
【化２９４】
2009518442.tif 000359
ビフェニル-4-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 487.38
【０４２６】
【化２９５】
2009518442.tif 000360
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 453.35
【０４２７】
【化２９６】
2009518442.tif 000361
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 469.3
【０４２８】
【化２９７】
2009518442.tif 000362
2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アセトアミド；LC-MS (M++1): 495.94
【０４２９】
【化２９８】
2009518442.tif 000363
2-フェニル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アセトアミド；LC-MS (M++1): 425.02
【０４３０】
【化２９９】
2009518442.tif 000364
2-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 489.27
【０４３１】
【化３００】
2009518442.tif 000365
5-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 490.29
【０４３２】
【化３０１】
2009518442.tif 000366
2-クロロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-イソニコチンアミド；LC-MS (M++1): 446.37
【０４３３】
【化３０２】
2009518442.tif 000367
3-シアノ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 436.35
【０４３４】
【化３０３】
2009518442.tif 000368
6-モルホリン-4-イル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 497.32
実施例46：テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド
【０４３５】
【化３０４】
2009518442.tif 000369
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45の工程ｂに従って調製する。ジメチルホルムアミド（10mL）中の6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（30mg、0.098ミリモル）の溶液に、テトラヒドロピラン-4-イル-カルボン酸（19mg、0.147ミリモル）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（58mg、0.29ミリモル）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（26mg、0.196ミリモル）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.034mL、0.196ミリモル）を添加する。その溶液を室温で24時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（5mg、12％）を得る。LC-MS (M++1): 418.94
実施例47：4-モルホリン-4-イル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド
【０４３６】
【化３０５】
2009518442.tif 000370
【０４３７】
工程ａ
ジクロロメタン（20mL）中の4-モルホリノ安息香酸（500mg、2.4ミリモル）の懸濁液に、窒素雰囲気下で塩化オキサリル（0.4mL、4.8ミリモル）を室温で添加する。その溶液を３時間にわたって加熱、還流する。その溶液を減圧で濃縮し、残渣、4-モルホリン-4-イル-ベンゾイルクロリド（340mg、62％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｂ
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45の工程ｂに従って調製する。テトラヒドロフラン（10mL）中の6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（200mg、0.65ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.23mL、1.0ミリモル）及び4-モルホリン-4-イル-ベンゾイルクロリド（294mg、1.3ミリモル）を夫々窒素雰囲気下で０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間加熱する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（183mg、57％）を得る。LC-MS (M++1): 496.31。
カルボン酸を市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例47に従って調製する。
【０４３８】
【化３０６】
2009518442.tif 000371
3-ベンジルオキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 516.06
【０４３９】
【化３０７】
2009518442.tif 000372
3-ヒドロキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 427.03
【０４４０】
【化３０８】
2009518442.tif 000373
3-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；LC-MS (M++1): 517.15
【０４４１】
【化３０９】
2009518442.tif 000374
3-フェノキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 503.38
実施例48：ビフェニル-3,3'-ジカルボン酸3'-ジメチルアミド3-{[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド}
【０４４２】
【化３１０】
2009518442.tif 000375
ジメチルホルムアミド（5mL）中の、実施例45に従って調製された、3-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド（60mg、0.123ミリモル）の溶液に、[3-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル]ボロン酸（47mg、0.25ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（14mg、0.012ミリモル）及び炭酸セシウム（40mg、0.123ミリモル）を添加する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で10分間にわたって100℃に加熱する。赤褐色の溶液を室温に冷却し、3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル(500mg)をその溶液に添加する。得られる溶液を30分間撹拌し、濾過する。水（20mL）を濾液に添加し、得られる混合物を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（33mg、49％）を得る。LC-MS (M++1): 558.69。
ボロン酸を市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例48に従って調製する。
【０４４３】
【化３１１】
2009518442.tif 000376
3'-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルカルバモイル]-ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル；LC-MS (M++1): 545.37
【０４４４】
【化３１２】
2009518442.tif 000377
ビフェニル-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 487.36
【０４４５】
【化３１３】
2009518442.tif 000378
【０４４６】
3-シクロヘキサ-1-エンイル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 491.41
【０４４７】
【化３１４】
2009518442.tif 000379
N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-3-ピリミジン-5-イル-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 489.05
【０４４８】
【化３１５】
2009518442.tif 000380
ビフェニル-3,4'-ジカルボン酸4'-ジメチルアミド3-{[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド}；LC-MS (M++1): 558.7
【０４４９】
【化３１６】
2009518442.tif 000381
3'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 503.1
【０４５０】
【化３１７】
2009518442.tif 000382
3'-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルカルバモイル]-ビフェニル-3-カルボン酸；LC-MS (M++1): 531.09
【０４５１】
【化３１８】
2009518442.tif 000383
3-ピリジン-3-イル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 488.4
【０４５２】
【化３１９】
2009518442.tif 000384
3-ピリジン-4-イル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 488.4
【０４５３】
【化３２０】
2009518442.tif 000385
2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 503.08
【０４５４】
【化３２１】
2009518442.tif 000386
4'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 503.08
【０４５５】
【化３２２】
2009518442.tif 000387
3'-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルカルバモイル]-ビフェニル-2-カルボン酸；LC-MS (M++1): 531.08
【０４５６】
【化３２３】
2009518442.tif 000388
3'-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルカルバモイル]-ビフェニル-4-カルボン酸；LC-MS (M++1): 531.1
【０４５７】
【化３２４】
2009518442.tif 000389
ビフェニル-2,3'-ジカルボン酸2-アミド3'-{[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 530.43
【０４５８】
【化３２５】
2009518442.tif 000390
ビフェニル-3,3'-ジカルボン酸3'-アミド3-{[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド}；LC-MS (M++1): 530.4
【０４５９】
【化３２６】
2009518442.tif 000391
ビフェニル-3,4'-ジカルボン酸4'-アミド3-{[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド}；LC-MS (M++1): 530.39
【０４６０】
【化３２７】
2009518442.tif 000392
3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 518.1
【０４６１】
【化３２８】
2009518442.tif 000393
3'-メタンスルホニル-ビフェニル-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 565.05
【０４６２】
【化３２９】
2009518442.tif 000394
3'-メトキシ-ビフェニル-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 517.4
【０４６３】
【化３３０】
2009518442.tif 000395
ビフェニル-3,3'-ジカルボン酸3'-メチルアミド3-{[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド}；LC-MS (M++1): 544.46
【０４６４】
【化３３１】
2009518442.tif 000396
3-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 521.06
【０４６５】
【化３３２】
2009518442.tif 000397
3'-(モルホリン-4-カルボニル)-ビフェニル3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 600.57
【０４６６】
【化３３３】
2009518442.tif 000398
3'-(ピロリジン-1-カルボニル)-ビフェニル-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 584.66
【０４６７】
【化３３４】
2009518442.tif 000399
4'-(ピロリジン-1-カルボニル)-ビフェニル-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 584.64
【０４６８】
【化３３５】
2009518442.tif 000400
4'-(モルホリン-4-カルボニル)-ビフェニル-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 600.57
【０４６９】
【化３３６】
2009518442.tif 000401
ビフェニル-3,4'-ジカルボン酸4'-メチルアミド3-{[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド}；LC-MS (M++1): 544.04
【０４７０】
【化３３７】
2009518442.tif 000402
3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 522.25
実施例49：ビフェニル-2-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド
【０４７１】
【化３３８】
2009518442.tif 000403
【０４７２】
工程ａ
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45の工程ｂに従って調製する。テトラヒドロフラン（10mL）中の6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（100mg、0.33ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.28mL、1.6ミリモル）及び2-ブロモベンゾイルクロリド（0.085mL、0.65ミリモル）を夫々窒素雰囲気下で０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して2-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド（140mg、88％）を得る。
工程ｂ
ジメチルホルムアミド（5mL）中の2-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド（50mg、0.102ミリモル）の溶液に、フェニルボロン酸（26mg、0.204ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（14mg、0.012ミリモル）及び炭酸セシウム（33mg、0.102ミリモル）を添加する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で10分間にわたって100℃に加熱する。その赤褐色の溶液を室温に冷却し、3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル（500mg）をその溶液に添加する。得られる溶液を30分間撹拌し、濾過する。水（20mL）を濾液に添加し、得られる混合物を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（11mg、22％）を得る。LC-MS (M++1): 487.41。
実施例50：N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-5-ピリミジン-5-イル-ニコチンアミド
【０４７３】
【化３３９】
2009518442.tif 000404
【０４７４】
工程ａ
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45の工程ｂに従って調製する。テトラヒドロフラン（10mL）中の6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（250mg、0.816ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.43 mL、2.45ミリモル）及び5-ブロモニコチニルクロリド（360mg、1.63ミリモル）を夫々窒素雰囲気下で０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して5-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ニコチンアミド（270mg、68％）を得る。
工程ｂ
ジメチルホルムアミド（5mL）中の5-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ニコチンアミド（60mg、0.122ミリモル）の溶液に、5-ピリミジニルボロン酸（30mg、0.24ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（14mg、0.012ミリモル）及び炭酸セシウム（40mg、0.123ミリモル）を添加する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で10分間にわたって100℃に加熱する。その赤褐色の溶液を室温に冷却し、3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル（500mg）をその溶液に添加する。得られる溶液を30分間撹拌し、次いで濾過する。水（20mL）を濾液に添加し、得られる混合物を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（20mg、34％）を得る。LC-MS (M++1): 490.44。
工程ｂでボロン酸を市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例50に従って調製する。
【０４７５】
【化３４０】
2009518442.tif 000405
5-フェニル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ニコチンアミド；LC-MS (M++1): 488.38
【０４７６】
【化３４１】
2009518442.tif 000406
[3,3']ビピリジニル-5-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 489.36
実施例51：3-オキサゾール-5-イル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド
【０４７７】
【化３４２】
2009518442.tif 000407
【０４７８】
工程ａ
メタノール（20mL）中のメチル-3-ホルミルベンゾエート（300mg、1.828ミリモル）の溶液に、トシルメチルイソシアニド（541mg、2.7ミリモル）及び炭酸カリウム（505mg、3.7ミリモル）を室温で添加する。その溶液混合物を３時間にわたって加熱、還流する。次いでその溶液を室温に冷却し、減圧で濃縮する。残渣、3-オキサゾール-5-イル-安息香酸メチルエステル（200mg、54％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｂ
メタノール（20mL）及び水（5mL）中の3-オキサゾール-5-イル-安息香酸メチルエステル（300mg、1.48ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（71mg、2.9ミリモル）を室温で添加する。その溶液を同温度で24時間撹拌する。その溶液を氷浴中で冷却し、12M HCl水溶液を添加して溶液のpHを２に調節する。その溶液を減圧で濃縮し、残っている固体を濾過により集める。固体を冷メタノール（5mL）で洗浄し、真空下で乾燥させる。得られる生成物、3-オキサゾール-5-イル-安息香酸（164mg、59％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
【０４７９】
工程ｃ
ジクロロメタン（10mL）中の3-オキサゾール-5-イル-安息香酸（100mg、0.53ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.14mL、1.59ミリモル）を窒素雰囲気下で室温で添加する。その溶液を３時間にわたって加熱、還流し、次いで室温に冷却する。その溶液を減圧で濃縮し、残渣、3-オキサゾール-5-イル-ベンゾイルクロリド（95mg、87％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｄ
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45の工程ｂに従って調製する。テトラヒドロフラン（10mL）中の6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（100mg、0.327ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.28mL、1.63ミリモル）及び3-オキサゾール-5-イル-ベンゾイルクロリド（136mg、0.65ミリモル）を夫々窒素雰囲気下で０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（45mg、29％）を得る。LC-MS (M++1): 478.39。
実施例52：2-フェニル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-イソニコチンアミド
【０４８０】
【化３４３】
2009518442.tif 000408
【０４８１】
工程ａ
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45の工程ｂに従って調製する。テトラヒドロフラン（10mL）中の6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（300mg、0.98ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.43 mL、2.45ミリモル）及び2-クロロピリジン-4-カルボニルクロリド（345mg、1.96ミリモル）を夫々窒素雰囲気下で０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して2-クロロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-イソニコチンアミド（350mg、80％）を得る。
工程ｂ
ジメチルホルムアミド（5mL）中の2-クロロ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-イソニコチンアミド（60mg、0.135ミリモル）の溶液に、フェニルボロン酸（34mg、0.27ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（16mg、0.013ミリモル）及び炭酸セシウム（44mg、0.135ミリモル）を添加する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で10分間にわたって100℃に加熱する。その赤褐色の溶液を室温に冷却し、3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル（500mg）をその溶液に添加する。得られる溶液を30分間撹拌し、次いで濾過する。水（20mL）を濾液に添加し、得られる混合物を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（5mg、８％）を得る。LC-MS (M++1): 488.38。
工程ｂでボロン酸を市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例52に従って調製する。
【０４８２】
【化３４４】
2009518442.tif 000409
N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジン-5-イル-イソニコチンアミド；LC-MS (M++1): 490.37
【０４８３】
【化３４５】
2009518442.tif 000410
[2,3']ビピリジニル-4-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド；LC-MS (M++1): 489.34
実施例53：3-ピリジン-2-イル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド
【０４８４】
【化３４６】
2009518442.tif 000411
ジメチルホルムアミド（5mL）中の、実施例45に従って調製された、3-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド（60mg、0.123ミリモル）の溶液に、2-トリ-n-ブチルスタニルピリジン（90mg、0.25ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（14mg、0.012ミリモル）を添加する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で２時間にわたって120℃に加熱する。赤褐色の溶液を室温に冷却し、3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル（500mg）を添加してパラジウム残渣を吸着する。得られる淡黄色の溶液混合物を濾過する。水（20mL）を濾液に添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（12mg、20％）を得る。LC-MS (M++1): 488.34。
実施例54：N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンズアミド
【０４８５】
【化３４７】
2009518442.tif 000412
【０４８６】
工程ａ
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45の工程ｂに従って調製する。テトラヒドロフラン（10mL）中の6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（200mg、0.65ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.34 mL、1.96ミリモル）及び3-シアノベンゾイルクロリド（216mg、1.31ミリモル）を夫々窒素雰囲気下で０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して3-シアノ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド（150mg、53％）を得る。
工程ｂ
ジメチルホルムアミド（4mL）中の3-シアノ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド（50mg、0.12ミリモル）の溶液に、アジドトリメチルシラン（0.03mL、0.23ミリモル）及びジブチルスズオキサイド（87.5mg、0.35ミリモル）を室温で添加する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で20分間にわたって100℃まで加熱する。その溶液を室温に冷却し、水（20mL）を添加する。その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（23mg、42％）を白色の固体として得る。LC-MS (M++1): 479.03。
実施例55：3-(2-メチル-オキサゾール-5-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド
【０４８７】
【化３４８】
2009518442.tif 000413
【０４８８】
工程ａ
アセトニトリル（10mL）中の酢酸タリウム(III)（2.3g、6.1ミリモル）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（0.81mL、9.1ミリモル）を室温で添加する。その混合物を同温度で10分間撹拌する。アセトニトリル（5mL）中の3-アセチル安息香酸（500mg、３ミリモル）の溶液を上記混合物に添加し、得られる溶液を90分間にわたって加熱、還流する。その溶液を室温に冷却し、減圧で濃縮する。残渣を酢酸エチル（20mL、３回）及び水（10mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して3-(2-メチル-オキサゾール-5-イル)-安息香酸（250mg、40％）を白色の固体として得る。
工程ｂ
ジクロロメタン（10mL）中の3-(2-メチル-オキサゾール-5-イル)-安息香酸（500mg、2.5ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.64mL、7.38ミリモル）を窒素雰囲気下で室温で添加する。その溶液を３時間にわたって加熱、還流し、次いで室温に冷却する。その溶液を減圧で濃縮し、残渣、3-(2-メチル-オキサゾール-5-イル)-ベンゾイルクロリド（420mg、77％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｃ
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45の工程ｂに従って調製する。テトラヒドロフラン（10mL）中の6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（50mg、0.163ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.14 mL、0.816ミリモル）及び3-(2-メチル-オキサゾール-5-イル)-ベンゾイルクロリド（72mg、0.33ミリモル）を夫々窒素雰囲気下で０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（10mg、13％）を得る。LC-MS (M++1): 492.34。
実施例56：1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド及び6-エトキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ニコチンアミド
【０４８９】
【化３４９】
2009518442.tif 000414
【０４９０】
工程ａ
ジクロロメタン（20mL）中の、実施例３の工程ｃに従って調製された、1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸（500mg、2.9ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.5mL、5.9ミリモル）を窒素雰囲気下で室温で添加する。その溶液を３時間にわたって加熱、還流し、次いで室温に冷却する。その溶液を減圧で濃縮し、残渣、1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニルクロリド（354mg、64％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｂ
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45の工程ｂに従って調製する。テトラヒドロフラン（10mL）中の6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（200mg、0.653ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.23mL、1.31ミリモル）及び1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニルクロリド（182mg、0.98ミリモル）を夫々窒素雰囲気下で０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド（31mg、10％）、LC-MS (M++1): 456.80、及び6-エトキシ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ニコチンアミド（16mg、５％）、LC-MS (M++1): 456.61を得る。
実施例57：3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド
【０４９１】
【化３５０】
2009518442.tif 000415
【０４９２】
工程ａ
ジメチルホルムアミド（5mL）中の3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（300mg、1.67ミリモル）の溶液に、5-ブロモ-2-フルオロピリジン（0.34mL、3.3ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（192mg、0.17ミリモル）及び炭酸セシウム（543mg、1.7ミリモル）を添加する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で20分間にわたって120℃に加熱する。その赤褐色の溶液を室温に冷却し、3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル（500mg）を添加してパラジウム残渣を吸着する。得られる淡黄色の溶液混合物を濾過する。濾液を水（10mL）で洗浄し、次いで酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-安息香酸メチルエステル（260mg、68％）を得る。
工程ｂ
1,4-ジオキサン（20mL）及び水（5mL）中の3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-安息香酸メチルエステル（200mg、0.87ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（41mg、1.7ミリモル）を室温で添加する。その溶液を室温で４時間撹拌する。溶媒を減圧で除去する。残渣を12M HCl水溶液でpH2まで酸性にする。得られる溶液を酢酸エチル（20mL、３回）及び水（10mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-安息香酸（150mg、80％）を得る。
【０４９３】
工程ｃ
ジクロロメタン（20mL）中の3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-安息香酸（200mg、0.92ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.16mL、1.84ミリモル）を窒素雰囲気下で室温で添加する。その溶液を３時間にわたって加熱、還流し、次いで室温に冷却する。その溶液を減圧で濃縮し、残渣、3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-ベンゾイルクロリド（180mg、83％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｄ
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45の工程ｂに従って調製する。テトラヒドロフラン（10mL）中の6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（200mg、0.653ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.23mL、1.31ミリモル）及び3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-ベンゾイルクロリド（307mg、1.31ミリモル）を夫々窒素雰囲気下で０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（95mg、29％）を得る。LC-MS (M++1): 506.03。
工程ａで5-ブロモ-2-フルオロピリジンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例57に従って調製する。
【０４９４】
【化３５１】
2009518442.tif 000416
3-(6-ニトロ-ピリジン-3-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 533.26
【０４９５】
【化３５２】
2009518442.tif 000417
3-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 502.28
実施例53：3-モルホリン-4-イル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド
【０４９６】
【化３５３】
2009518442.tif 000418
【０４９７】
工程ａ
トルエン（5mL）中の(3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸（100mg、0.56ミリモル）の溶液に、モルホリン（0.1mL、1.1ミリモル）、酢酸銅(II)（10mg、0.056ミリモル）及びミリスチン酸（25mg、0.11ミリモル）を室温で添加する。その溶液を同温度で12時間撹拌する。その混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して3-モルホリン-4-イル-安息香酸メチルエステル（90mg、73％）を得る。
工程ｂ
1,4-ジオキサン（20mL）及び水（5mL）中の3-モルホリン-4-イル-安息香酸メチルエステル（200mg、0.9ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（43mg、1.8ミリモル）を室温で添加する。その溶液を室温で４時間撹拌する。溶媒を減圧で除去する。残渣を12M HCl水溶液でpH2まで酸性にする。得られる溶液を酢酸エチル（20mL、３回）及び水（10mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して3-モルホリン-4-イル-安息香酸（160mg、85％）を得る。
【０４９８】
工程ｃ
ジクロロメタン（20mL）中の3-モルホリン-4-イル-安息香酸（160mg、0.77ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.14mL、1.54ミリモル）を窒素雰囲気下で室温で添加する。その溶液を３時間にわたって加熱、還流し、次いで室温に冷却する。その溶液を減圧で濃縮し、残渣生成物、3-モルホリン-4-イル-ベンゾイルクロリド（160mg、92％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｄ
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45の工程ｂに従って調製する。テトラヒドロフラン（10mL）中の6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（200mg、0.653ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.23mL、1.31ミリモル）及び3-モルホリン-4-イル-ベンゾイルクロリド（295mg、1.31ミリモル）を夫々窒素雰囲気下で０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（20mg、６％）を得る。LC-MS (M++1): 496.01。
工程ａでモルホリンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例58に従って調製する。
【０４９９】
【化３５４】
2009518442.tif 000419
3-ピペリジン-1-イル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 494.32
【０５００】
【化３５５】
2009518442.tif 000420
3-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 524.31
【０５０１】
【化３５６】
2009518442.tif 000421
3-イミダゾール-1-イル-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 477.24
実施例59：3-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド
【０５０２】
【化３５７】
2009518442.tif 000422
【０５０３】
工程ａ
ジメチルホルムアミド（5mL）中の、実施例45に従って調製された、3-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド（60mg、0.123ミリモル）の溶液に、(2-メトキシ-5-ピリジニル)ボロン酸（38mg、0.25ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（14mg、0.012ミリモル）及び炭酸セシウム（40mg、0.123ミリモル）を添加する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で10分間にわたって100℃に加熱する。赤褐色の溶液を室温に冷却し、3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル(500mg)をその溶液に添加する。得られる溶液を30分間撹拌し、濾過する。水（20mL）を濾液に添加し、得られる混合物を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド（15mg、24％）を得る。
工程ｂ
1,3-ジメチル-2-イミダゾリノン（5mL）中の硫化ナトリウム（30mg、0.39ミリモル）の溶液に、トリメチルシリルクロリド（0.05mL、0.39ミリモル）を窒素雰囲気下で室温で添加する。その溶液を同温度で30分間撹拌し、その後に3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド（100mg、0.19ミリモル）を添加する。その溶液混合物をシールし、マイクロウェーブ反応器中で10分間にわたって150℃に加熱する。その溶液を室温に冷却し、水（10mL）で希釈し、ジクロロメタン（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣を精製して標題化合物（5mg、５％）を得る。LC-MS (M++1): 503.94。
実施例60：3-ブロモ-N-{6-[3-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド
【０５０４】
【化３５８】
2009518442.tif 000423
3-アセチルピリジンを1-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-エタノン（実施例36の工程ａに従って調製した）で置換することにより、6-[3-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45に従って調製する。テトラヒドロフラン（20mL）中の6-[3-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イルアミン（200mg、0.511ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.27mL、1.53ミリモル）及び3-ブロモベンゾイルクロリド（0.14mL、１ミリモル）を窒素雰囲気下で夫々０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（150mg、51％）を得る。LC-MS (M++1): 576.14。
アシルクロリドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例60に従って調製する。
【０５０５】
【化３５９】
2009518442.tif 000424
3-シアノ-N-{6-[3-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 521.3
実施例61：3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-N-{6-[3-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド
【０５０６】
【化３６０】
2009518442.tif 000425
ジメチルホルムアミド（5mL）中の、実施例59に従って調製された、3-ブロモ-N-{6-[3-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド（80mg、0.14ミリモル）の溶液に、2-フルオロピリジン-5-ボロン酸（39mg、0.28ミリモル）、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（16mg、0.014ミリモル）及び炭酸セシウム（45mg、0.14ミリモル）を添加する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で10分間にわたって100℃に加熱する。赤褐色の溶液を室温に冷却し、3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル(500mg)をその溶液に添加する。得られる溶液を30分間撹拌し、次いで濾過する。水（20mL）を濾液に添加し、得られる混合物を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（52mg、63％）を得る。LC-MS (M++1): 591.24。
実施例62：1-{3-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルカルバモイル]-フェニル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
【０５０７】
【化３６１】
2009518442.tif 000426
ジメチルスルホキシド（4mL）中の、実施例45に従って調製された、3-ブロモ-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド（200mg、0.4ミリモル）の溶液に、イソニペコテート（0.13mL、0.8ミリモル）、ヨウ化銅(I)（8mg、0.04ミリモル）、L-プロリン（9mg、0.08ミリモル）及び炭酸カリウム（57mg、0.4ミリモル）を夫々添加する。その溶液混合物をマイクロウェーブ反応器中で90分間にわたって90℃まで加熱する。得られる溶液を室温に冷却し、水（10mL）で洗浄する。その溶液混合物を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（9mg、３％）を得る。LC-MS (M++1): 566.26。
アミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例62に従って調製する。
【０５０８】
【化３６２】
2009518442.tif 000427
3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 509.28
【０５０９】
【化３６３】
2009518442.tif 000428
3-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 537.29
【０５１０】
【化３６４】
2009518442.tif 000429
3-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 522.34
【０５１１】
【化３６５】
2009518442.tif 000430
N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-3-ピロリジン-1-イル-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 480.27
【０５１２】
【化３６６】
2009518442.tif 000431
3-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-N-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 537.29
実施例63：ピペリジン-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド
【０５１３】
【化３６７】
2009518442.tif 000432
【０５１４】
工程ａ
ジクロロメタン（20mL）中の1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジンカルボン酸（300mg、1.31ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.23mL、2.6ミリモル）を窒素雰囲気下で室温で添加する。その溶液を３時間にわたって加熱、還流し、次いで室温に冷却する。その溶液を減圧で濃縮し、残渣、3-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（250mg、77％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｂ
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45の工程ｂに従って調製する。テトラヒドロフラン（10mL）中の6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（100mg、0.33ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.17mL、0.98ミリモル）及び3-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（162mg、0.65ミリモル）を夫々窒素雰囲気下で０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して3-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（103mg、61％）を得る。
工程ｃ
ジクロロメタン（10mL）中の3-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（50mg、0.01ミリモル）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（0.1mL）を室温で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。その溶液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（28mg、70％）を得る。LC-MS (M++1): 417.12。
実施例64：3-ブロモ-N-{6-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド
【０５１５】
【化３６８】
2009518442.tif 000433
3-アセチルピリジンを1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エタノン（実施例36の工程ａに従って調製した）で置換することにより、6-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45に従って調製する。テトラヒドロフラン（10mL）中の6-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イルアミン（200mg、0.6ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.3mL、1.8ミリモル）及び3-ブロモベンゾイルクロリド（0.16mL、1.2ミリモル）を夫々窒素雰囲気下で０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣を精製して標題化合物（260mg、84％）を得る。LC-MS (M++1): 521.18。
アシルクロリドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例64に従って調製する。
【０５１６】
【化３６９】
2009518442.tif 000434
3-シアノ-N-{6-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 466.31
実施例65：3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-N-{6-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド
【０５１７】
【化３７０】
2009518442.tif 000435
ジメチルホルムアミド（5mL）中の、実施例63に従って調製された、3-ブロモ-N-{6-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド（100mg、0.19ミリモル）の溶液に、2-フルオロピリジン-5-ボロン酸（54mg、0.39ミリモル）、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（22mg、0.019ミリモル）及び炭酸セシウム（63mg、0.19ミリモル）を添加する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で10分間にわたって100℃に加熱する。赤褐色の溶液を室温に冷却し、3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル(500mg)をその溶液に添加する。得られる溶液を30分間撹拌し、濾過する。水（20mL）を濾液に添加し、得られる混合物を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（47mg、46％）を得る。LC-MS (M++1): 536.25。
ボロン酸を市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例65に従って調製する。
【０５１８】
【化３７１】
2009518442.tif 000436
4'-(ピロリジン-1-カルボニル)-ビフェニル-3-カルボン酸{6-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イル}-アミド；LC-MS (M++1): 614.62
実施例66：3-シアノ-N-{6-[3-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド
【０５１９】
【化３７２】
2009518442.tif 000437
1,3-ジメチル-2-イミダゾリノン（5mL）中の硫化ナトリウム（28mg、0.36ミリモル）の溶液に、トリメチルシリルクロリド（0.05mL、0.36ミリモル）を窒素雰囲気下で室温で添加する。その溶液を同温度で30分間撹拌し、その後に実施例63に従って調製された3-シアノ-N-{6-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル]-ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド（84mg、0.18ミリモル）を添加する。その混合物をシールし、次いでマイクロウェーブ反応器中で10分間にわたって150℃まで加熱する。その溶液を室温に冷却し、水（10mL）で希釈し、ジクロロメタン（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（6mg、７％）を得る。LC-MS (M++1): 452.30。
実施例67：3-ブロモ-N-[6-(3-チアゾール-2-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド
【０５２０】
【化３７３】
2009518442.tif 000438
3-アセチルピリジンを1-チアゾール-2-イル-エタノン（実施例36の工程ａに従って調製した）で置換することにより、6-(3-チアゾール-2-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45に従って調製する。テトラヒドロフラン（10mL）中の6-(3-チアゾール-2-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（200mg、0.6ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.3mL、1.8ミリモル）及び3-ブロモベンゾイルクロリド（0.16mL、1.2ミリモル）を夫々窒素雰囲気下で０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（150mg、47％）を得る。LC-MS (M++1): 497.02。
アシルクロリドを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例67に従って調製する。
【０５２１】
【化３７４】
2009518442.tif 000439
3-シアノ-N-[6-(3-チアゾール-2-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 442.23
実施例68：3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-N-[6-(3-チアゾール-2-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド
【０５２２】
【化３７５】
2009518442.tif 000440
ジメチルホルムアミド（5mL）中の3-ブロモ-N-[6-(3-チアゾール-2-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド(33)（100mg、0.2ミリモル）の溶液に、2-フルオロピリジン-5-ボロン酸（57mg、0.4ミリモル）、テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（23mg、0.02ミリモル）及び炭酸セシウム（66mg、0.2ミリモル）を添加する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で10分間にわたって100℃に加熱する。赤褐色の溶液を室温に冷却し、3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル(500mg)をその溶液に添加する。得られる溶液を30分間撹拌し、次いで濾過する。水（20mL）を濾液に添加し、得られる混合物を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（21mg、20％）を得る。LC-MS (M++1): 512.21。
実施例69：1-{3-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルカルバモイル]-フェニル}-ピペリジン-4-カルボン酸
【０５２３】
【化３７６】
2009518442.tif 000441
1,4-ジオキサン（10mL）及び水（1mL）中の、実施例61に従って調製された、1-{3-[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルカルバモイル]-フェニル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル（50mg、0.088ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（4mg、0.18ミリモル）を室温で添加する。その溶液を同温度で６時間撹拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（20mg、42％）を得る。LC-MS (M++1): 538.22。
実施例70：1-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミド
【０５２４】
【化３７７】
2009518442.tif 000442
【０５２５】
工程ａ
ジクロロメタン（20mL）中の、実施例３の工程ｃに従って調製された、1-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸（300mg、1.42ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.25mL、2.8ミリモル）を窒素雰囲気下で室温で添加する。その溶液を３時間にわたって加熱、還流し、次いで室温に冷却する。その溶液を減圧で濃縮し、残渣、1-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニルクロリド（250mg、77％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用する。
工程ｂ
6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミンを実施例45の工程ｂに従って調製する。テトラヒドロフラン（20mL）中の6-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミン（100mg、0.33ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.17mL、0.98ミリモル）及び1-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニルクロリド（150mg、0.65ミリモル）を夫々窒素雰囲気下で０℃で添加する。その溶液を同温度で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を添加し、その溶液を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣を精製して標題化合物（70mg、43％）を得る。LC-MS (M++1): 500.30。
実施例71：3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド
【０５２６】
【化３７８】
2009518442.tif 000443
ジメチルホルムアミド（5mL）中の、実施例８の工程ａに従って調製された、3-ブロモ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド（100mg、0.2ミリモル）の溶液に、2-フルオロピリジン-5-ボロン酸（57mg、0.4ミリモル）、テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（23mg、0.02ミリモル）及び炭酸セシウム（66mg、0.2ミリモル）を添加する。その溶液をマイクロウェーブ反応器中で10分間にわたって100℃に加熱する。赤褐色の溶液を室温に冷却し、3-メルカプトプロピル官能化シリカゲル(500mg)をその溶液に添加する。得られる溶液を30分間撹拌し、次いで濾過する。水（20mL）を濾液に添加し、得られる混合物を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣を精製して標題化合物（51mg、49％）を得る。LC-MS (M++1): 505.27。
実施例72：1-{3-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルカルバモイル]-フェニル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
【０５２７】
【化３７９】
2009518442.tif 000444
ジメチルスルホキシド（4mL）中の、実施例８の工程ａに従って調製された、3-ブロモ-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド（100mg、0.21ミリモル）の溶液に、エチルイソニペコテート（0.06 mL、0.4ミリモル）、ヨウ化銅(I)（4mg、0.02ミリモル）、L-プロリン（5mg、0.04ミリモル）及び炭酸カリウム（28mg、0.21ミリモル）を夫々添加する。その溶液混合物をマイクロウェーブ反応器中で90分間にわたって90℃まで加熱する。得られる溶液を室温に冷却し、次いで水（10mL）で希釈する。その溶液混合物を酢酸エチル（20mL、３回）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（23mg、20％）を得る。LC-MS (M++1): 565.30。
アミンを市販の出発物質で置換することにより、下記の化合物を実施例72に従って調製する。
【０５２８】
【化３８０】
2009518442.tif 000445
3-ピペリジン-1-イル-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 493.36
【０５２９】
【化３８１】
2009518442.tif 000446
3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 508.31
【０５３０】
【化３８２】
2009518442.tif 000447
N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-3-ピロリジン-1-イル-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 479.27
【０５３１】
【化３８３】
2009518442.tif 000448
N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-3-[4-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 591.6
【０５３２】
【化３８４】
2009518442.tif 000449
4-{3-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルカルバモイル]-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル；LC-MS (M++1): 565.48
【０５３３】
【化３８５】
2009518442.tif 000450
3-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 552.27
【０５３４】
【化３８６】
2009518442.tif 000451
3-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 536.25
【０５３５】
【化３８７】
2009518442.tif 000452
N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-3-ピロリジン-1-イル-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 479.27
【０５３６】
【化３８８】
2009518442.tif 000453
3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 522.3
【０５３７】
【化３８９】
2009518442.tif 000454
3-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-N-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド；LC-MS (M++1): 536.34
実施例73：1-{3-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルカルバモイル]-フェニル}-ピペリジン-4-カルボン酸
【０５３８】
【化３９０】
2009518442.tif 000455
1,4-ジオキサン（10mL）及び水（1mL）中の、実施例71に従って調製された、1-{3-[5-(3-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-イルカルバモイル]-フェニル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル（50mg、0.089ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（4mg、0.18ミリモル）を室温で添加する。その溶液を同温度で６時間撹拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（19mg、40％）を得る。LC-MS (M++1): 536.50。
使用の方法
本発明に従って、本明細書に記載された化合物及びそれらの医薬上許される誘導体を使用する方法が提供される。本発明に使用される化合物は有益な効果を有するsEH基質の分解を防止し、又は不利な作用を有する代謝産物の生成を防止する。sEHの抑制は種々の心血管疾患又は症状、例えば、内皮機能不全を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、本発明の方法はこのような症状の治療に有益である。これらは型１糖尿病及び型２糖尿病、インスリン耐性症候群、高血圧、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、アンギーナ、虚血、虚血性卒中、レーノー病並びに腎臓疾患を含むが、これらに限定されない疾患を含む。
治療上の使用のために、化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の投薬形態で投与し得る。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与に好ましい様式は経口及び静脈内である。
【０５３９】
本明細書に記載された化合物は単独で投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様におけるそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散を与え、抑制活性を増大し、補助治療を与える等のアジュバント（その他の活性成分を含む）と組み合わせて投与されてもよい。有利には、このような組み合わせ治療は通常の治療薬の一層低い用量を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合に誘発される可能な毒性及び不利な副作用を回避する。本発明の化合物は単一医薬組成物に通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。有利には、化合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約５％(w/w)、更に好ましくは少なくとも20％の化合物又はこれらの組み合わせを含む。本発明の化合物の最適％(w/w)は変化してもよく、当業者の範囲内である。また、化合物は別々に（連続又は平行）投与されてもよい。別々の投薬は投薬養生法で一層大きい融通性を可能にする。
上記のように、上記化合物の投薬形態は当業者に知られている医薬上許される担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第５編, Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。用量レベル及び要件は当業界で良く認められており、特別な患者に適した利用可能な方法及び技術から当業者により選ばれてもよい。或る実施態様において、用量レベルは70kgの患者について約1-1000mg/投薬の範囲である。１日当りの１回の投薬が充分であるかもしれないが、１日当り５回までの投薬が施されてもよい。経口投薬について、2000mg/日が必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、一層低い又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な用量及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の疾患の重度及び経過又はその気質、並びに治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
【０５４０】
“患者”という用語はヒト及び非ヒト哺乳類の両方を含む。
“有効量”という用語は、それが投与又は使用される状況で、所望の効果又は結果を得るのに充分である本発明の化合物の量を意味する。状況に応じて、有効量という用語は医薬上有効な量又は診断上有効な量を含み、又はこれらと同義であってもよい。
“医薬上有効な量”又は“診断上有効な量”という用語は、それを要する患者に投与された場合に、これらの化合物が実用性を有する疾患状態、症状、又は障害の治療を行なうのに充分である本発明の化合物の量を意味する。このような量は研究者又は診療医により探求される組織、系、又は患者の生物学的又は医療応答を誘発するのに充分であろう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量はその化合物及びその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与の時期、投与の経路、化合物の排泄の速度、治療の期間、治療される疾患状態又は障害の型、本発明の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物、並びに患者の年齢、体重、全般の健康、性別、及び食事の如き因子に応じて変化するであろう。このような治療有効量は当業者自体の知識、従来技術、及びこの開示に関して当業者により常套的に決められる。
“診断上有効な量”という用語は、診断方法、装置、又はアッセイで使用された場合に、その診断方法、装置、又はアッセイに必要な所望の診断効果又は所望の生物学的活性を得るのに充分である本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医により探求される、患者又はin vitroもしくはin vivoの組織もしくは系中の生物学的又は医療応答を含み得る、診断方法、装置、又はアッセイにおける生物学的又は医療応答を誘発するのに充分であろう。診断有効量を構成する本発明の化合物の量はその化合物及びその生物学的活性、使用される診断方法、装置、又はアッセイ、投与に使用される組成物、投与の時期、投与の経路、化合物の排泄の速度、投与の期間、本発明の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物及びその他の化合物、並びに、患者が診断投与の対象である場合には、患者の年齢、体重、全般の健康、性別、及び食事の如き因子に応じて変化するであろう。このような診断有効量は当業者自体の知識、従来技術、及びこの開示に関して当業者により常套的に決められる。
“治療する”又は“治療”という用語は患者における疾患状態の治療を意味し、
(i)   特に、このような患者が疾患状態に遺伝的又はそれ以外にかかりやすいが、それを有していると未だ診断されていなかった場合に、その疾患状態が患者に生じることを予防し、
(ii)  患者の疾患状態を抑制又は回復し、即ち、その発生を停止もしくは遅延し、又は
(iii) 患者の疾患状態を軽減し、即ち、疾患状態の回帰又は治癒を生じることを含む。
【０５４１】
hsEHの抑制についてのin vitroアッセイ
このハイスループットスクリーンはテトラメチルローダミン(TAMRA)-標識プローブとのヒト可溶性エポキシド加水分解酵素（sEH）の相互作用を抑制する化合物を同定する。UHTSはザイマーク・アレグロ(Zymark Allegro)モジュラーロボットシステムを使用して試薬、緩衝剤、及び試験化合物を96ウェル又は384ウェル黒色ミクロタイタ・プレート（コスターから）に分配する。そのアッセイ緩衝剤は、20mM TES、200mM NaCl、0.05％w/v CHAPS、1mM TCEP、pH=7.0である。5mg/mLでニートDMSOに溶解された試験化合物をニートDMSO中0.5mg/mLに希釈する。その0.5mg/mL溶液をDMSOを含むアッセイ緩衝剤中30μg/mLに更に希釈し、その結果、DMSOの最終濃度は30％である。384ウェルフォーマットについて、10.35nMヒトsEH及び2.59nMプローブの混合物をアッセイ緩衝剤中で調製し、60μLを10nMの最終sEH濃度及び2.5nMの最終プローブ濃度のために夫々のウェルに添加する。次いで希釈された試験化合物2.1μLを夫々のウェルに添加し、この場合、最終アッセイ濃度は試験化合物１μg/mL及び１％のDMSOであろう。夫々のウェル中の最終容積は62.1μLである。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照（ブランク）は３μM BI00611349XXを含む反応混合物である。96ウェルフォーマットについて、全ての反応成分の濃度は同じままである。sEH/プローブ混合物135μLを試験化合物15μLを含むウェルに添加し、その結果、最終ウェル容積は150mLである。反応液を室温で30分間インキュベートした後、Rh561ダイクロミックミラーを使用して、プレートを530nm励起、580nm発光に設定されたLJLアナリスト中で蛍光偏光について読み取る。
【０５４２】
msEHの抑制についてのin vitroアッセイ
このスクリーンはテトラメチルローダミン(TAMRA)-標識プローブとのラット可溶性エポキシド加水分解酵素（sEH）の相互作用を抑制する化合物を同定する。そのアッセイはマルチメク(Multimek)、マルチドロップ(Multidrop)、及び手動マルチ-チャンネルピペッターを使用して試薬、緩衝剤、及び試験化合物を96ウェル黒色ミクロタイタ・プレート（コスター3792）に分配する。そのアッセイ緩衝剤は、20mM TES、200mM NaCl、0.05％w/v CHAPS、1mM TCEP、pH=7.0である。10mMでニートDMSOに溶解された試験化合物をニートDMSO中1.5mMに希釈する。３倍希釈を使用してその1.5mM溶液をポリプロピレンプレート中でニートDMSO中で連続希釈する。化合物を10倍に希釈するようにアッセイ緩衝液をウェルに添加し、DMSO濃度は10％である。11.1nMラットsEH及び2.78 nMプローブの混合物をアッセイ緩衝液中で調製する。希釈された試験化合物15μLを夫々のウェルに添加し、この場合、最終最高アッセイ濃度は３μM試験化合物及び１％のDMSOであろう。sEH/プローブ混合物135μLを10nMの最終sEH濃度及び2.5nMの最終プローブ濃度について夫々のウェルに添加する。夫々のウェル中の最終容積は150μLである。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照（ブランク）は３μM BI00611349XXを含む反応混合物である。反応液を室温で30分間インキュベートした後、Rh561ダイクロミックミラーを使用して、プレートを530nm励起、580nm発光に設定されたLJLアナリスト中で蛍光偏光について読み取る。
【０５４３】
高血圧のin vivoモデル
化合物を自然発症高血圧ラット(SHR)又は高塩食事のダール塩感受性(D-SS)ラットに投与した。尾部プレチスモグラフ法を使用して意識のある、静止ラットに投薬した後の選ばれた時点で収縮期血圧(SBP)及び心拍数(HR)の変化を記録した。別法として、ラジオトランスミッターを腹部大動脈に手術で移植して意識のある、未拘束ラットで遠隔測定法によるSBP、拡張期血圧(DBP)、平均血圧(MBP)及びHRの連続モニタリングを促進した。効力を夫々のビヒクル（偽薬）対照グループと較べて血圧を統計上有意に下げる化合物治療の能力に基づいて評価した。
【国際調査報告】
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