(57)【要約】  本発明は、実験及び製造規模に基づいての４−[17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド（E）−オキシム（アソプリスニル）（asoprisnil）の信頼でき且つ再生できる調製方法に関する。この方法により調製されるアソプリスニルは、非常に良好な物理的安定性により特徴付けられ、そして従って、固体医薬形（錠剤、被覆された錠剤、等）の製造のために特に適切である。
2009534345.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記段階：
（１）17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ヒドロキシエストラジエノン）
（２）３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17−オン（ノルジエンジオンケタール）
（３）３，３,17β−トリメトキシ−17α−メトキシメチルエストラ−５（10）、９（11）−ジエン（トリメトキシジエン）
（４）４−[17β−メトキシ−17α（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]−ベンズアルデヒド（ジエノンアルデヒド）
（５）11β−[４−（ヒドロキシイミノメチル）−フェニル−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（アソプリスニル（asoprisnil））を通しての実験又は製造規模に基づいてのアソプリスニルの調製方法であって、
次の段階：
ａ）エストラ−４，９−ジエン−３，17−ジオン（ノルジエンジオン）への17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ヒドロキシエストラジエノン）の酸化、及び３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（10）−ジエン−17−オン（ノルジエンジオンケタール）への続く選択的ケタール化によるか、又は
17β−ヒドロキシ−３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（11）−ジエン（ヒドロキシケタール）へのヒドロキシエストラジエノンのケタール化、及びノルジエンジオンケタールへの続く酸化による、ヒドロキシエストラジエノンからのノルジエンジオンケタールの合成；
ｂ）段階３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17β−スピロ−1’, 2’−オキシラン（ノルジエンスピラン）及び３，３−ジメトキシ−17α−メトキシメチルエストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17β−オール（ノルジエンエーテル）を通しての３段階でのノルジエンジオンケタールからのトリメトキシジエンの合成（ノルジエンスピラン及びノルジエンエーテルの単離を包含しない）；
ｃ）ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールとのCu(I)−触媒されたグリニャール反応における17α−（メトキシメチル）−３，３, 17β−トリメトキシ−５α、10α−エポキシエストラ−９（11）−エン（エンエポキシ）を通してのトリメトキシジエンからの３，３，17β−トリメトキシ−11β−[４−（ジメトキシメチル）フェニル]−17α−メトキシメチルエストラ−９−エン−５α−オール（ジメトキシアセタール）の合成；
ｄ）酸との反応によるジエノンアルデヒドの合成；
ｅ）ヒドロキシアミン塩酸塩溶液によるジエノンアルデヒドからのアソプリスニルの合成；
ｆ）クロマトグラフィーによる精製；
ｇ）乾燥；
を含んで成る方法。
【請求項２】
ヒドロキシエストラジエノンが、ルイス酸によるケタール化により、及びクロム酸酸化又はOppenauer酸化のいずれかにより、ノルジエンジオンケタールに転換される請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドロキシエストラジエノンが、最初に酸化されそして次にケタール化されるか、又は最初にケタール化され、そして次に酸化される請求項２記載の方法。
【請求項４】
最初にクロム酸酸化及び続いて選択的ケタール化、又は最初にケタール化及び続いてのOppenauer酸化を実施する請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記クロム酸酸化が、２種の液相間で２相反応として実施される請求項３記載の方法。
【請求項６】
好ましくは、アセトンに基づいて２〜10重量％の水が、好ましくは10〜15重量％の定義された組織的水濃度が設定され、そしてステロイド濃度が1Lのアセトン当たり8gを越えないような手段で、アセトン中、ヒドロキシエストラジエノンの溶液に添加される請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記ケタール化が最初に、好ましくは酸性イオン交換体上で実施される請求項３及び４記載の方法。
【請求項８】
前記ケタール化が、バイパス方法において起こる請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記Oppenauer酸化が、アルミニウムジイソプロポキシドトリフルオロアセテート（DIPAT）による触媒により起こる請求項３及び４記載の方法。
【請求項１０】
ノルジエンジオンケタールが、
ａ）0〜25℃、好ましくは0〜20℃の温度範囲での反応体の添加を伴っての初期相において、及び20〜40℃、好ましくは30〜35℃での後反応相において、DMF中、反応のノルジエンスピラン段階での実施；
ｂ）段階ａ）において得られた反応生成物の単離ではないが、しかし溶媒、好ましくはヘキサン、DMF又はTHF中、ノルジエンスピランの溶液としての使用：
ｃ）段階ｂ）からのノルジエンスピランのノルジエンエーテルへの転換のために、好ましくはナトリウムメタノレートとの反応の間、特に好ましくは共沸蒸留による溶媒の変更、及び従って、70℃又はそれ以上の必要とされる反応温度への到達；
ｄ）トリメトキシジエノン段階で、ステロイド溶液、好ましくは40〜50重量％のステロイドを有する溶液を、20〜30℃、好ましくは25℃に、約１〜２時間、冷却し、そして次に-5℃〜-15℃、好ましくは-10℃に、さらに冷却することによる、メタノールからの結晶化により特徴づけられる、ノルジエンスピラン及びノルジエンエーテルの段階を通しての３段階でのトリメトキシジエンに完全に転換される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
段階g）における乾燥が、乾燥装置における種中心による乾燥されたアソプリスニル超微粒子の汚染が高く低められるような手段で生じる請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記乾燥が好ましくは、狭い粒度範囲が微粒化装置において幾何学的及び空気力学的条件を通して達成され、そして生成物が接触する装置の表面上への噴霧滴下による湿潤現象が回避されることを特徴とする噴霧乾燥により生じる請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記狭い液滴サイズ範囲が、1.5〜10、好ましくは2.5〜5の噴霧された溶液に対する使用される噴霧ガスの質量比率、及び少なくとも10、好ましくは少なくとも20の使用される噴霧された溶液に対する使用される噴霧ガスの質量比率、及び40〜90℃好ましくは75℃〜90℃の乾燥温度を維持することによる、噴霧ユニットの高い微粒化効率により生成される請求項11〜12のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記噴霧ユニットの高い微粒化効率が、回転ディスクの早い回転速度により、又は二流体ノズルを通しての高い微粒化ガス処理量により生成される請求項13記載の方法。
【請求項１５】
噴霧乾燥されたアソプリスニル超微粒子が、真空下で、及び/又は溶媒を有さない乾燥ガスによりアソプリスニル超微粒子を90℃以下、好ましくは50℃以下で少なくとも12時間、フラッシュすることにより生じる後−乾燥工程にゆだねられる請求項11〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
噴霧乾燥後のアソプリスニル超微粒子の沈着が、好ましくは新しい未使用のフィルター表面を用いて、製品フィルター上で生じる請求項11〜15のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜16のいずれか１項記載の方法により得ることができる物理的に純粋な非晶性アソプリスニル超微粒子。
【請求項１８】
2.5μm以下、好ましくは2.1μm以下の平均粒度d50、及び25μm以下、好ましくは11μm以下の最大粒度d100を有する請求項17記載のアソプリスニル超微粒子。
【請求項１９】
5K/分の加熱速度でDSCにより測定される、194.7℃±2℃での融合のエンタルピーが、20J/g以下、好ましくは5J/g以下、好ましくは1J/g以下であることを特徴とする請求項17または18記載のアソプリスニル超微粒子。
【請求項２０】
それらが20K/分で170℃に加熱され、そして次に20K/分で90℃に冷却される場合、熱顕微鏡により見える結晶の数が1mg当たり10000以下、好ましくは4000以下、特に好ましくは1000以下であることを特徴とする請求項17〜19のいずれか１項記載のアソプリスニル超微粒子。
【請求項２１】
薬剤の製造のための請求項17〜20のいずれか１項記載のアソプリスニル超微粒子。
【請求項２２】
ホルモン依存性婦人科学疾病の処理、特に子宮内膜症、フィブロイド又は他の婦人科学的機能不全の処理のための薬剤の製造のためへの請求項21記載のアソプリスニル超微粒子の使用。
【請求項２３】
ホルモン置換療法（HRT）及び女性用受胎能調節のためへの請求項17〜20のいずれか１項記載のアソプリスニル超微粒子の使用。
【請求項２４】
請求項17〜20のいずれか１項記載のアソプリスニル超微粒子及び医薬的に許容できる賦形剤及び/又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が固体医薬形であることを特徴とする請求項24記載の医薬組成物。
【請求項２６】
投与が経口的に生じることを特徴とする請求項25記載の固体医薬形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、実験及び製造規模に基づいての４−[17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド（E）−オキシム（アソプリスニル）（asoprisnil）の信頼でき且つ再生できる調製方法に関する。この方法により調製されるアソプリスニルは、非常に良好な物理的安定性により特徴付けられ、そして従って、ICM使用促進された条件（40℃、75％r.h.）を耐える固体医薬形（錠剤、被覆された錠剤、等）の製造のために特に適切である。
【０００２】
実験規模上でのアソプリスニルの調製は、DE4332283A1に記載されており；アソプリスニルについてのさらなる詳細は、EP 0571 15号、DE 35 04 42号、DE 100 56 675 Al号、及びDE 100 56 676 Al号に見出され得る。
【０００３】
アソプリスニルの調製のための中間体、例えば３，３−ジメトキシエストラ−５−（10）、９（11）−ジエン−17−オン（ノルジエンジオンケタール）の調製は、フランス特許第1514086号、及び"Pharmazie 39, No. 7 (1984)" (B. Menzenbach, M. Hubner, R. Sahm, K. Ponsold: "Synthese potentieller Metaboliten der STS 557 (Dienogest)")の出版物に記載されており、ノルジエンジオンケタールからの３，３，17β−トリメトキシ−17α−メトキシメチルエストラ−５（10）：９（11）−ジエン（トリメトキシジエン）の調製がEP 0 648 779号、EP 0 648 778号、EP 0 411 733号、DD 289539号、DE 100 56675号に記載されており、そしてジエノンアルデヒド及びアソプリスニルの調製がDE4332283号に記載されている。EP1292607号は、アソプリスニルの新規固体形、特に高純度及び安定性の非晶性又は高結晶形(無溶媒和物/無水物)、調製方法、及び医薬組成物への使用を記載する。その固体形は、高い安定性により特に区別される。
【０００４】
それらの調製方法は、種々の中間体及び標的生成物、すなわち実験規模での活性成分４−[17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド（E）−オキシム（アソプリスニル）の調製の原理を記載する。実験又はさらに製造規模でアソプリスニルの調製のための反応条件の詳細は、文献には開示されていない。
【０００５】
文献に開示される詳細によれば、医薬的活性アソプリスニル及びその前駆体が、信頼をもって且つ再生可能的に、及び当局者により、又はICH Q6A Guidance, 2000に従った法則により必要とされる分析パラメーター、例えば副産物プロフィール、活性成分の含有率、化学的及び物理的純度及び安定性を用いて、個々の中間体から得られるような手段で、製造規模に基づいて個々の中間体を製造することは不可能である。従って、EP1292607号に記載される非晶性固体形は、純粋な活性成分として良好な安定性を示すが、固体医薬形においては、ICH促進された条件（40℃、75％r.h.）下で部分的〜完全な再結晶化が存在する。従って固体医薬形に関して、この方法により得ることができるアソプリスニルの適合性は低い。
【発明の開示】
【０００６】
従って、活性成分が高い純度で再生可能的に調製され得る、アソプリスニルの生産的且つ信頼できる方法を提供し、そして実験及び製造規模で生成することが本発明の目的である。
この目的は、アソプリスニルを調製するための本発明の多段階方法により達成される。それは、次の段階から成る（図１を参照のこと）：
（１）17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ヒドロキシエストラジエノン）
（２）３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17−オン（ノルジエンジオンケタール）
（３）３，３,17β−トリメトキシ−17α−メトキシメチルエストラ−５（10）、９（11）−ジエン（トリメトキシジエン）
（４）４−[17β−メトキシ−17α（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]−ベンズアルデヒド（ジエノンアルデヒド）
（５）11β−[４−（ヒドロキシイミノメチル）−フェニル−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（アソプリスニル）。
【０００７】
前記方法の第１段階（図２を参照のこと）、すなわち17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ヒドロキシエストラジエノン）からの３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17−オン（ノルジエンジオンケタール）の合成においては、ノルジエンジオンケタールが、
エストラ−４，９−ジエン−３，17−ジオン（ノルジエンジオン）への17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ヒドロキシエストラジエノン）の酸化、及び３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（10）−ジエン−17−オン（ノルジエンジオンケタール）への続く選択的ケタール化によるか、又は
17β−ヒドロキシ−３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（11）−ジエン（ヒドロキシケタール）へのヒドロキシエストラジエノンのケタール化、及びノルジエンジオンケタールへの続く酸化のいずれかにより得られる。
【０００８】
前記方法の第２段階、すなわちノルジエンジオンケタールからの３，３,17β−トリメトキシ−17α−メトキシメチルエストラ−５（10）、９（11）−ジエン（トリメトキシジエン）の調製が、段階３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17β−スピロ−1’, 2’−オキシラン（ノルジエンスピラン）及び３，３−ジメトキシ−17α−メトキシメチルエストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17β−オール（ノルジエンエーテル）を通しての３段階で生じる。
【０００９】
第３段階においては、トリメトキシジエンが、その対応する5α、10α−エポキシド（エンエポキシド）に転換され、そして４−ブロモベンズアルデヒドジメチルケタールとの続くCu(I)−触媒されたグリニャール反応において、いわゆるジメトキシアセタール（３，３，17β−トリメトキシ−11β−[４−（ジメトキシメチル）フェニル]−17α−メトキシメチルエストラ−９−エン−５α−オール）に転換される。酸、例えば85〜95％の強度の酢酸とジメトキシアセタールとの反応により、４−[17β−メトキシ−17α（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]−ベンズアルデヒド（ジエノンアルデヒド）を得る。
【００１０】
この方法は、副産物の形成を低め、そして従って、前記方法のこの段階におけるそれぞれ個々の段階の再現性及び信頼性を確保する。得られる生成物は、特定される個々の分析評価により証明される純度（HPLC純度、UV含有率）を有し、そしてその調製は、不純物、例えばグリニャール反応の副産物（Wurtz生成物）、11α−アルデヒド及び5α−OHアルデヒドの量を信頼を持って、且つ再生的に低める。
【００１１】
最終段階、すなわち４−[17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド（E）オキシム（アソプリスニル）の合成に関しては、ジエノンアルデヒドが、DE4332283号に記載されるように、有機溶媒、例えばピリジン又は塩化メチレンにおいてヒドロキシアミン塩酸塩と反応せしめられる。
【００１２】
生成物は、続いて、加工され、そして当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィー、分別濾過又は結晶化により精製され、そして噴霧乾燥にゆだねられる。高く且つ特に再現できる物理的純度及び安定性を、固体医薬形で有する非晶性アソプリスニル超微粒子を調製することが、これに関して特に重要である。噴霧乾燥により純粋な非晶形の活性成分の調製において再結晶化の高い危険性があることは知られており、前記再結晶化は、単独で、又は医薬形の賦形剤との接触を通して活性成分において生じ得る（Nurnberg, Acta Pharmaceutica Technologica, 26, 1980）。
【００１３】
EP1292607号に記載されるアソプリスニルの結晶形及び非晶形の両者は、活性成分としての及び医薬加工のための安定性により適合される必要条件を満たす。しかしながら、アソプリスニル超微粒子はさらに、ICH促進された条件下で固体医薬形自体で活性成分（薬剤物質）としての十分な安定性を示すべきである。これは、非晶構造において、再結晶化に対してのその安定性に対する医薬的な効果を有する、物理学的純度に対する特別な要求である。従って、それは、通常な条件（25℃、60％r.h.）及び促進された条件（40℃、75％r.h.）下での固体医薬形の貯蔵の間、それらの超微粒子の検出できない再結晶化が生じるために不可欠である。それらの超微粒子の信頼でき且つ特に、再現できる調製は、アソプリスニルの精製及び乾燥に対する特別な要求である。
【００１４】
従って、本発明の方法はまた、種中心による超微粒子の汚染が適切な方法を通して非常に低められる、アソプリスニルの乾燥のための段階も包含する。
【００１５】
あらゆる噴霧システムにおいては、乾燥された粒子は、装置の暖かな内表面、例えばタワー壁上に多かれ少なかれ付着される。驚くべきことには、粒子層におけるエタノール濃度の単なる短時間の及び局在化した上昇に関連する不完全に蒸発された液滴に起因する湿潤現象が、数秒以内に、いわゆる種結晶の形成を引起すことが見出されている。種結晶とは、熱力学的に安定し、そして再結晶化工程のための出発点である微小性又は極微小性結晶又は結晶クラスターを意味する（I. Gutzow, J. Schnelzer, 'The Vitreous State', Springer Verlag 1995, Chapter 9, page 221）。
【００１６】
本発明の方法においては、噴霧乾燥工程は、微粒化装置により精製される噴霧コーンにおける最大の液滴が急速に蒸発し、生成物が接触する装置の表面上の単離された湿潤現象が実質的に低められるか、又は良好に排除されることにおいて特徴づけられる。この湿潤効果は、従来の噴霧乾燥において通常であるよりも明確に高い程度に低められるか又は排除されさえする。
【００１７】
微粒子化ユニットにおいて生成される液滴のサイズ分布は、微粒化装置（圧力ノズル、回転ディスク、二液体ノズル）、その幾何学性、及び微粒化パラメーターに依存する。その二流体ノズルは、他の微粒化装置に比較して、非常に細かいが、しかし非常に広範囲の液滴サイズをもたらす。他方では、回転ディスクは、比較すれば、より荒いが、しかし狭い範囲の液滴サイズをもたらす。乾燥された粒子の粒度分布は、液滴サイズの範囲により決定される。
【００１８】
経口低容量形における薬物物質としてのアソプリスニルの使用に関しては、特定の粒度分布を生成することは非常に重要である。一方では、内容物の均等性（CUT−内容物の均等性）及び他方では、特にアソプリスニルのような良好でない溶解性の疎水性物質に関しては、医薬形からの活性成分の溶解の運動学が確かめられるべきである。従来、乾燥された活性成分が続いて微粒化される技法は、一般的に通常通である。これは好ましくはジェットミルにおいて起こり、そして固体の安定性及び相の純度のために高い危険性に関連する追加の方法段階を包含する。高エネルギー入力は時折り、相転移、又は相転移のための種中心の生成を導く。
【００１９】
アソプリスニルのような非晶性物質はしばしば、溶液から乾燥し、液滴の表面上に固体フィルムを形成することは知られている。連続的に及び明確にはよりゆっくりと、小球中の液体含有物は、吹き出しオリフィスから又は拡散により蒸発する。従って、測定される粒度は、それらが形成される液滴よりも、非現実的には小さい。この第２相の乾燥は、さらに、大きな液滴の乾燥の動力学を遅らせる。液滴が完全に蒸発され、そして噴霧乾燥の間、粒子に乾燥されるかどうかは、そのサイズのみならず、また乾燥タワーにおける幾何学的及び空気力学的条件、例えば利用できる飛行経路の長さ及び速度に依存する（Nurnberg, Acta Pharmaceutica Technologica, 26, 1980; Bauckhage, Chem. Ing. Technik 62 (1990), No. 8; Zbicinski, Chemical Engineering Journal 86, 2002, pp. 207-216）。
【００２０】
従って、本発明の方法のさらなる好都合な構成は、続く微粒化を伴わないで、１つの方法段階において、特定の粒度分布を有する非晶性超微粒子の形で、噴霧乾燥の後、活性成分アソプリスニルの入手から成る。
【００２１】
本発明の方法の特に好ましい態様は、下記に記載され、次の段階から成る：
ヒドロキシエストラジエノン→ノルジエンジオンケタール→トリメトキシジエン→ジエノンアルデヒド→アソプリスニル（図１を参照のこと）。
本発明の方法のヒドロキシエストラジエノン出発材料は、当業者に知られている方法により得られる（Menzenbach, Bernd; Huebner, Michael, Zeitschrift fur Chemie (1986), 26(10), 371ff）。
【００２２】
1. ノルジエンジオンケタール：
1.1. ノルジエンジオンを通してのノルジエンジオンケタール（ヒドロキシエストラジエノン→ノルジエンジオン→ノルジエンジオンケタール）：
ヒドロキシエストラジエノンのクロム酸酸化：
ステロイド活性成分の合成におけるクロム酸酸化の実施は、広く使用され、そして文献に詳細に記載される合成段階である。ステロイドアルコールは、クロム酸及び硫酸の混合物を用いて、ケトンに酸化される（Jones' reagent, J. Chem. SOC. 1946, 39 and J. Chem. Soc. 1953, 2548）。
【００２３】
このクロム酸酸化は、種々の溶媒、例えばアセトン、DMF、ジクロロメタン及びクロロホルムにおいて行われる。DMF及びクロロホルムは多くの場合、生理学的及び経済学的に良好なアセトンにより置換され得る。DMF及びクロロホルムのアセトンによるこの置換の欠点は、出発材料の不完全な及び非再現性転換である。例えば未処理のヒドロキシエストラジエノンは、高い困難性を用いてのみ除去され、そして従って、活性成分の合成を通して不純物として“持ち越され”、従って合成された生成物の品質を高く害する。
【００２４】
ヒドロキシエストラジエノンの完全且つ再生成可能なクロム酸酸化は、液相間の２相反応として反応を管理することにより、アセトンにおいて実施される。最終的に、一定量の水がアセトン中、ヒドロキシエストラジエノンの溶液に添加され、その結果、有機相の水含有率は、有機相とクロム酸水性相との水の分布平衡において最低限に通過する。この最低限は、無機クロム酸相における相変化の驚くべき発生を通して生じ、反応溶液の合計水含有率の上昇にもかかわらず、無機層から水を抽出する。この結果は、次の通りである：
【００２５】
１．ステロイドのための有機相の溶解性が改良され、
２．クロムスラッジが、その粘度が即時に低められるので、いずれの出発材料も閉じ込めることができずそして
３．従って、非常に大きな質量移行面積が撹拌機により創造され得る。
この最小限は、クロム酸/硫酸における温度及び濃度条件により影響される。それらのパラメーターの最適性は、当業者により実験的に決定され得る。
【００２６】
完全且つ特に再生可能反応が、好ましくはアセトンに基づいて２〜10重量％の水を、アセトン中、ヒドロキシエストラジエノンの溶液に添加することにより達成され、その結果、好ましくは10〜15重量％の定義される組織的水濃度（添加される水、及びクロム酸/硫酸からの水）が、8g/lのアセトンを越えないステロイド濃度により調節される。ジケトンノルジエンジオンの続く選択的モノケタール化が、次の変法に従ってルイス酸を用いて実施される：
【００２７】
１．四塩化珪素及びメタノールによる選択的ケタール化：
ａ）四塩化珪素が、メタノール及びn−ヘキサン溶媒の混合物に、-5〜15℃、好ましくは2〜10℃の温度範囲下で添加され；
ｂ）ノルジエンジオンの急速な添加が、-5〜15℃、好ましくは2〜10℃の前記温度範囲で行われ；
ｃ）結晶化の間、撹拌し、ここでｂ）において得られる溶液が、好ましくは5〜15℃、特に好ましくは10℃で60〜100分間、次に-8℃〜0℃で、結晶化の完結まで撹拌され；
ｄ）得られる結晶が、固体/液体分離装置を用いて単離され、そして次に、メタノール及びヘキサン、又はメタノール/水性アンモニアにより交互に洗浄し；
ｅ）得られるノルジエンジオンケタールを乾燥し；又は
２．クロム酸酸化からの粗生成物の溶液を用いての塩化アセチル及びメタノールによる選択的ケタール化。
【００２８】
ノルジエンジオンの選択的ケタール化のための特定の方法の記載される変法は、非常に低められる副産物の形成により区別される。前記方法は、特定される個々の分析評価を、信頼的に及び再生的に可能にし、そして高品質の要求を満たす生成物を付与する。
【００２９】
1.2.ヒドロキシケタールを通してのノルジエンジオンケタール：
この変法においては、最初に17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ヒドロキシエストラジエノン）がケタール化され、中間体17β−ヒドロキシ−３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（11）−ジエン（ヒドロキシケタール）が得られる。これに続いて、Oppenhauer酸化によりノルジエンジオンケタールに酸化される：
【００３０】
ヒドロキシエストラジエノン→ヒドロキシケタール→ノルジエンジオンケタール
精製は、当業者に知られている通常の方法、例えばクロマトグラフィー又は分別濾過により行われる。言及され得るその例は、次の溶媒、例えばメタノール、ヘプタン、シクロへキサン、メチルtert−ブチルエーテル及びそれらの組合せ、及び溶媒の混合物、例えばメチルtert−ブチルエーテル/ヘプタン、シクロへキサン/メチルtert−ブチルエーテル、イソプロパノール/水である。シクロへキサン/メチルtert−ブチルエーテルが特に好ましい。
【００３１】
クロマトグラフィーによる精製のために使用される支持材料は例えば、酸化アルミニウムである。
メタノール中、トリアルキルオルトホルメートによるケタール化は、特定文献におけるステロイド活性成分について詳細に記載されている（Byer, Walter, Lehrbuch der organischen Chemie, 21st Edition, S. Hirzel Verlag Stuttgart, p. 216）。
【００３２】
位置３にケト官能基を有するステロイドは、メタノール含有溶媒の混合物中、トリメチルオルトホルメートを用いることにより、その対応するジメチルケタールに転換される。従来のケタール化方法においては、硫酸又は硫酸誘導体、例えばｐ−トルエンスルホン酸が触媒として添加される。言及された方法の１つの欠点は、それらの触媒が続いて、抽出により除去されるべきである。ケタールは、それらの水性的に酸性の条件下で不安定である。
【００３３】
従って、ケタール化は、酸−活性化されたイオン交換体に基づいて、本発明に従って実施される。イオン交換体は、反応溶液に直接的に添加され得る。この利点は、イオン交換体が濾過により再び容易に除去され得ることである。ケタール化の構成のさらなる変法は、いわゆるバイパス方法において、酸−活性化されたイオン交換体上に反応溶液を通すことから成る。これは、イオン交換体の除去がもはや必要ではないことを意味する。
【００３４】
ステロイドのOppenhauer酸化は同様に、特定の文献に詳細に記載されている（Byer, Walter, Lehrbuch der organischen Chemie, 21st Edition, S. Hirzel Verlag Stuttgart, p. 216）。17−ヒドロキシ官能基を有するステロイドは、アルミニウムアルコレート及びシクロヘキサノンを用いることにより、その対応する17−ケトンに酸化される。しかしながら、従来のアルミニウムアルコレート、例えばアルミニウムトリイソプロポキシドを用いて、反応ヒドロキシケタール→ノルジエンジオンケタールを定量的に実施することは不可能である。この理由のために、反応は、シクロヘキサノンの存在下で、触媒としてアルミニウムジイソプロポキシドトリフルオロアセテート（DIPAT）を用いて、本発明に従って実施される。ヒドロキシケタノールは、DIPATの使用を用いて実質的に完全に反応せしめられる。
【００３５】
反応のノルジエンシオンケタノール生成物は、粗生成物としてもたらされる。しかしながら、単なる90％以下の純度を達成することは、従来の方法、例えば再結晶化により可能である。この理由のために、調製されたノルジエンジオンケタールは、本発明に従って、第三ブチルエーテルに溶解され、酸化アルミニウムを通して濾過され、そして次に、シクロへキサン及びメチルtert−ブチルエーテルの混合物により溶出される。95％以上の純度を有する生成物が得られる。
【００３６】
２．ノルジエンスピラン及びノルジエンエーテルを通してのトリメトキシジエン：
ノルジエンスピランは、DMF中、トリメチルスルホニウムヨウ化物及びカリウム第三ブトキシドを用いて、DE10056675号に従って、ノルジエンジオンケタールから調製される。次に、ノルジエンスピランは、メタノール中、ナトリウムメタノレートにより、ノルジエンエーテルに転換される。次の順序に従ってのトリメトキシジエンへのそのさらなる転換のための前提条件は、ノルジエンエーテルが単離され、そして複雑な態様で精製されることである：
【００３７】
ノルジエンジオンケタール→ノルジエンスピラン→ノルジエンエーテル→トリメトキシジエン。
溶液におけるさらなる加工に基づいて、できるだけ定量的である転換のためには、前駆体に起因する水及びメタノールの残留物を、ノルジエンエーテル溶液からできるだけ完全に除去する必要がある。
【００３８】
トリメトキシジエンへの実質的に転換は、下記により、本発明に従って達成される：
ａ）0〜25℃、好ましくは0〜20℃の温度範囲での反応体の添加を伴っての初期相において、及び20〜40℃、好ましくは30〜35℃での後反応相において、反応のノルジエンスピラン段階での実施；
ｂ）段階ａ）において得られた反応生成物の単離ではないが、しかし溶媒、好ましくはヘキサン、DMF又はTHF中、ノルジエンスピランの溶液としての使用：
ｃ）段階ｂ）からのノルジエンスピランのノルジエンエーテルへの転換のために、好ましくはナトリウムメタノレートとの反応の間、特に好ましくは共沸蒸留による溶媒の変更、及び従って、70℃又はそれ以上の必要とされる反応温度への到達；
ｄ）トリメトキシジエノン段階で、ステロイド溶液、好ましくは40〜50重量％のステロイドを有する溶液を、20〜35℃、好ましくは25℃に、約１〜２時間、冷却し、そして次に-5℃〜-15℃、好ましくは-10℃に、さらに冷却すること。
【００３９】
ノルジエンスピランへのノルジエンジオンケタールの転換のための出発材料における水及び溶媒含有率は実質的な部分を演じるので、実質的に完全な転換は、ノルジエンジオンケタールにおける、調製の結果として考慮できる、メタノール及び水の量を制限することにより、この段階において達成される。これは、水含有率がノルジエンジオンケタールにおいて、１％以下、好ましくは0.6％以下であり、そしてメタノール含有率が１％以下、好ましくは0.8％以下である場合に確かめられる。
【００４０】
共沸蒸留によるノルジエンスピランのノルジエンエーテルへの転換におけるヘキサンからメタノールへの溶媒の変更は、ノルジエンスピランの高い損失で且つ複雑な中間体の単離を伴わないで、合成の継続を可能にする。
【００４１】
トリメトキシジエンへのノルジエンエーテルの転換のための出発材料における水及び溶媒含有率は、ノルジエンスピランへのノルジエンジオンケタールの上記転換におけるように同じ程度に大きな部分を演じるので、この場合、トリメトキシジエンへの完全すぎる転換は、好ましくは、共沸蒸留により、ノルジエンエーテル段階に起因する水及びメタノールの量を、0.8％以下の水、特に好ましくは0.4％以下の水に低めることにより保証される。未処理のノルジエンエーテルの除去は、後ではもはや可能ではない。
【００４２】
特定の温度調節は、副産物の形成を明確に低める効果を有し、同時に、転換は実質的に完全で且つ急速である。特に、ノルジエンスピランの17αエピマーの形成、及び16−メチルトリメトキシジエンの形成が非常に最少化される。
結晶化の特定の管理は、結晶における副産物の量の非常に良好な低下を保証する。特に、未処理のノルジエンエーテル及び副産物、例えばノルジエンケタールの17α−オキセタン化合物が溶液に残存する。得られる生成物は非常に容易に濾過され、洗浄され、そして乾燥され得る。
【００４３】
３．エンエポキシド及びジメトキシアセタールを通してのジエノンアルデヒド：
トリメトキシジエンが、ジクロロメタン及びピリジンに溶解される。ヘキサフルオロアセトンが続くエポキシル化のための触媒として添加される。過酸化水素溶液が25〜35℃で計量される。転換が起こった後、相が分離される。有機相は、水、炭酸水素ナトリウム溶液及びチオ硫酸ナトリウム溶液による洗浄により過酸化物を除去した後、蒸留によりTHFに変えられる。ジメトキシアセタールは、ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールとの、THF中、エポキシド及びマグネシウムからのグリニャール反応により調製される。ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールは、酸性触媒、例えば硫酸誘導体（例えば、ｐ−トリエンスルホン酸）の存在下で、有機溶媒、例えばメタノール及びTHF中、トリメチルオルトホルメートによる４−ブロモベンズアルデヒドのアセタール化により得られる。
【００４４】
このためには、反応は、1.2下に記載されるように、酸−活性化されたイオン交換体により行われ、そしてケタール化は、前記方法の好ましい変法における本発明のバイパス方法により生じる。当業者に知られているように、例えばジブロモエタン又はDIBAHとのグリニャール反応のためのマグネシウムターニング（turning）の活性化は、いくつかの環境下で必要である。触媒量の塩化銅（I）が、使用の前、10〜20℃の温度に調節され得るグリニャール溶液に、不活性条件下で及び撹拌下で添加される。続いて、好ましくは60分以内に、17α−（メトキシメチル）−３，３，17β−トリメトキシ−5α、10α−エポキシエストラ−９（11）−エン及びTHFの溶液が、−10℃〜55℃、最も効果的には45℃で、撹拌されたグリニャール溶液に添加され、そして続いて後−反応が同じ最大温度で実施される。加工は、当業者に知られている方法により行われる。
【００４５】
４．アソプリスニル：
4.1.合成：
粗生成物としてのアソプリスニルの調製段階は、次の個々の段階から構成される：
ａ）ピリジン又は塩化メチレン中、ジエノンアルデヒドの懸濁液又は溶液が、ピリジン中、ヒドロキシアミン塩酸塩の溶液と共に混合され；
ｂ）段階ａ）において得られた反応溶液が、５〜15℃の温度で調節される溶媒、好ましくは酢酸エチル、塩化メチレン又はトルエン中に、撹拌下で、0〜30℃、好ましくは20〜25℃の温度で添加され、そして塩酸又は硫酸により酸性化され；
ｃ）加工が、下記により行われる：
メチルtert−ブチルエーテルを前記溶液に添加し、そして12〜20％のメチルtert−ブチルエーテル有するメチルtert−ブチルエーテル溶媒を得、そして続いて乾燥することによる結晶化、又は
好ましくはシリカゲルを通しての濾過、蒸留によるメタノールへの変更、水による沈殿、及びこの手段において得られる固形物の乾燥。
【００４６】
4.2.加工：
上記合成方法から得られるアソプリスニルの加工が、HPLC精製及び続く噴霧乾燥により行われ、このための方法は下記に記載される。
HPLC精製は、当業者に知られている方法により実施され得る。
【００４７】
アルコール、好ましくは低級アルコール、例えばエタノール、メタノール及びイソプロパノール中、アソプリスニルの溶液を、WO01/90137号に記載されるようにして、特定の温度レジメに従って、噴霧乾燥システム中に噴霧する。このレジメは、乾燥ガスの出口温度が40〜90℃、好ましくは75〜90℃で維持されることである。さらに、噴霧される溶液に対する使用される噴霧ガスの質量比率が1.5〜10、好ましくは20〜5であり、そして使用される噴霧される溶液に対する使用される乾燥ガスの質量比率が少なくとも10、好ましくは少なくとも20である。
【００４８】
さらに、乾燥されたアソプリスニル粒子は、生成物フィルター上に乾燥ガスから分離され、そして収集容器に実質的に完全に沈着される。サイクロ（登録商標）ンを通しての噴霧乾燥された粒子の通常の沈着は驚くべきことには、アソプリスニルの場合、明確により不安定な生成物に導くことが見出されている。従って、生成物フィルター上への噴霧乾燥されたアソプリスニル粒子の沈着は、本発明の特に好都合な態様である。個々の生成操作への新しい未使用のフィルター表面の使用は、所望する安定性質を有する生成物がこの手段で調製されるので、本発明のさらなる好都合な構成である。数ppmの結晶性アソプリスニル粒子でさえ、非晶性生成物の有意な不安定化を導く。
【００４９】
通常の溶媒、例えばエタノール又はメタノールによる十分な精製にもかかわらず、驚くべきことには、結晶性物質の小残留物が、種結晶により非晶性生成物を汚染するフィルター上の材料に残存することがわかっている。噴霧乾燥に続いて、後−乾燥が存在する。この方法においては、超微粒子が100mバール以下、好ましくは10mバール以下の真空下で及び90℃以下、好ましくは50℃以下の温度で、及び/又はアルコール含有率が１％以下、好ましくは0.5％以下になるまで、長い期間、溶媒を有さない乾燥ガスによるフラッシングを伴って、処理され、非晶性構造体がさらに安定化される。
【００５０】
記載される方法は、物理的に純粋で且つ安定した非晶性アソプリスニル超微粒子をもたらす。
用語“物理的純度”とは、文献（A.Burger, Pharmazie in unserer Zeit 26, 1997, 93）によれば、同じ化学物質であるが、但し異なった固体状態（多形、非晶、疑似多形）での不純物を、わずかに少量、実質的に含む化学的に純粋な物質を言及する。物質のタイプに依存して、それらの物理的不純物は、熱顕微鏡、示差走査熱量法（DSC）、X線粉末回折法又は他の方法により定量的に測定され得る。
【００５１】
従って、本発明は、製造規模で実施され得る、非晶性アソプリスニルの信頼でき且つ再現できる調製、加工及び精製方法に関する。本発明の方法は、58％（総）の粗、すなわちまだ精製されていないアソプリスニルの全体的収率を伴って、試験及び/又は製造規模での高純度のアソプリスニルの調製を可能にする。アソプリスニル最終生成物における活性成分含有率を考慮すれば、47％（正味）の収率が達成される。
【００５２】
DE 433 2283号、WO 02/38582号、及びWO 02/38581号に公開されているように、実験規模でのアソプリスニルのこれまでの調製方法は、５〜23％の収率を開示する。達成される収率の比較は、合成が異なった出発材料から出発し、そして/又は異なった経路により生じるので、条件付でのみ可能である。後者の出発材料３，３−ジメトキシ−5α、10α−エポキシエストラ−９(11)−エン−17−オンから出発する、DE4332283号及び“WO02/38582号に記載される方法に比較する場合、及び同様に後者の出発材料３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17−オンから出発する、WO02/38581号に記載される方法に比較する場合、次の段階を通して17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ヒドロキシエストラジエノン）から出発する本発明の方法は、47又は58％の収率での明確な上昇を達成する：
【００５３】
（１）３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17−オン（ノルジエンジオンケタール）
（２）３，３,17β−トリメトキシ−17α−メトキシメチルエストラ−５（10）、９（11）−ジエン（トリメトキシジエン）
（３）４−[17β−メトキシ−17α（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]−ベンズアルデヒド（ジエノンアルデヒド）
（４）11β−[４−（ヒドロキシイミノメチル）−フェニル−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（アソプリスニル）。
【００５４】
本発明の方法は驚くべきことには、これまで公開されている実験方法に記載されるよりもかなり多くの量の転換にもかかわらず、実験又は製造規模で収率の改良性を達成する。本発明の方法のさらなる利点は、前記方法のそれぞれ個々の段階が実験及び製造規模で信頼を持って且つ再現的に実施され得ることである。
【００５５】
アソプリスニルの調製のための本発明の方法は、次の例に従って実施され得るが、それらは本発明の詳細な説明であって、本発明を制限するものではない。
前記方法は、バッチ配向された化学的実施において通常である、撹拌される反応器、蒸留装置、結晶化装置、遠心分離器及び乾燥機を用いることにより実施され得る。
【実施例】
【００５６】
１．ノルジエンジオンケタール：
1.1．ノルジエンジオンを通してのノルジエンジオンケタール：
変法A:
12kgのヒドロキシエストラジエノンを、180Lのアセトンに溶解し、そして次に、7.5Lの水を添加する。酸化のためのクロム酸/硫酸を、50Lの水、18kgのクロムトリオキシド及び12Lの硫酸から調製する。15℃で、1ml当たり260〜270mgのクロムトリオキシドを有する17.5Lのこのクロム酸/硫酸を、１時間にわたって添加し、そして次に、反応を22〜25℃で１時間、続ける。加工を、当業者に知られている通常の方法により行う（重亜硫酸によるCr6+還元、濃縮、及びアセトン/水の混合物からの結晶化）。
【００５７】
33Lのメタノール及び46Lのn−ヘキサンを、２〜10℃の温度で調製する。それらに、まず1.2kgのSiCl4及び次に10kgのノルジエンジオンを撹拌下で添加する。結晶化が開始した後、その混合物を5〜15℃で１〜1.5時間、撹拌し、そして次に、0〜-8℃に冷却し、そして吸引濾過する。結晶化が助力無しでは開始しない場合、播種はまた、従来の手段でも可能である。結晶をヘキサン及びアンモニア含有メタノールにより、フリット上で洗浄する。乾燥により、予測の80〜109％をもたらす。信頼を持って達成され得る品質は明細書に示され、そして本発明の方法により達成され、純度95A％（HPLC）、0.2A％の未処理のノルジエンジオンの割合、1.0A％の最大の明記されていない副産物を包含する。
【００５８】
変法B：
100gのヒドロキシエストラジエノンを、400mlのアセトン及び20mlの水中に導入する。101mlの水、35.6gのクロムトリオキシド及び32mlの硫酸から調製されたクロム酸/硫酸溶液を、3/4が２時間及び残りがさらに２時間、供給するよう計量されるような手段で、12℃の内部温度で計量供給する。30分の撹拌の後、過剰のクロム酸を、26mlのイソプロパノールの添加により分解する。次に、水への変更を、60℃の内部温度で真空下での蒸留によりもたらす。約400mlの水がこのために必要とされる。沈殿した中間体（ノルジエンジオン）を吸引濾過し、そして中性になるまで、水により洗浄する。
【００５９】
次に、ノルジエンジオンを170mlの塩化メチレンに溶解し、そして3.6gのKieselguhrと共に20分間、撹拌する。Kieselguhrを濾過し、そして炉液を、それぞれ50mlの水により２度、洗浄し、クロム塩を除去する。有機相を、真空下での蒸留によりメタノールに変え、そして300mlに濃縮する。440mlのヘキサンを、20℃の内部温度で添加する。その懸濁液を5℃に冷却する。１分間にわたって、26mlの塩化アセチルを添加し、そして37mlのメタノールにより洗浄する。出発材料が溶解し、そして次に生成物が沈殿する。必要なら、ノルジエンジオンケタールによる播種を、３分後に行う。
【００６０】
結晶化が開始した後、その混合物を80分間、撹拌し、次に5℃に調節し、そして37mlの50％強度の水酸化ナトリウム溶液の添加によりアルカリ性にする。生成物（ノルジエンジオンケタール）を単離し、そしてまず、320mlのメタノール及び13mlの水性アンモニアの混合液により、そして次に35mlのヘキサンにより洗浄する。それを窒素雰囲気下で乾燥吸引し、そして真空下で乾燥する。収量：82.4gのノルジエンジオンケタール。
【００６１】
1.2.ヒドロキシケタールを通してのノルジエンジオンケタール：
66.7kgのヒドロキシエストラジエノンを、500Lのトルエン及び400mlのメタノールに溶解する。3.4kgの活性炭を通しての濾過を、適切な場合、実施する。51Lのトリメチルオルトホルメート及び追加の70Lのメタノールの添加に続いて、ヒドロキシケタールへの転換の完結まで、30℃で33.4kgの活性化されたイオン交換体上にポンプにより循環する。20Lのピリジン及び400Lの炭酸ナトリウム溶液の添加に続いて、撹拌し、そして相を分離する。水性相を135Lのトルエンにより数度、逆−抽出する。組合わされた有機相を300Lに濃縮し、そして蒸留により300Lのトルエンに変える。
【００６２】
40kgのアルミニウムイソプロポキシド及び180Lのヘプタンを、第２反応容器中に導入する。14.7Lのトリフルオロ酢酸を、50℃の温度で計量供給する。6.7Lのピリジンの添加に続いて、蒸留により95Lまでヘプタンを除去する。25℃以下に冷却した後、有機ヒドロキシケタール溶液を、撹拌下で添加する。部分的に計算された合計76Lのシクロヘキサノンの添加に続いて、転換の完結まで、６時間まで撹拌する。570Lの水酸化ナトリウム溶液の添加に続いて、撹拌し、そして相を分離する。水性相を、70Lのトルエンにより数度、逆−抽出する。組合わされた有機相を70Lの水により数度、洗浄する。その混合物を270Lに濃縮し、そして蒸留により水に変える。これは、粗生成物及び水の懸濁液270Lをもたらす。
【００６３】
粗生成物を単離し、そして270Lのメチルtert−ブチルエーテルに溶解する。その溶液を70Lの水に洗浄する。水性相を、70Lのメチルtert−ブチルエーテルにより逆−抽出する。組合わされた有機相を濾過し、そして135Lに濃縮する。540Lのシクロへキサンの添加の後、その溶液を、134kgの酸化アルミニウムを通して濾過する。酸化アルミニウムを、合計270Lのシクロへキサン及び100Lのメチルtert−ブチルエーテルの混合液により洗浄する。生成物含有画分を濃縮し、そして蒸留により200Lのヘプタンに変える。ヘプタン溶液を−15℃に冷却し、それに基づいて、生成物は結晶化する。生成物を単離し、そして35Lのヘプタン及び35Lの水により洗浄する。ノルジエンジオンケタール生成物を、乾燥に基づく損失が0.5％以下になるまで、最大40℃で乾燥する。
【００６４】
２．ノルジエンスピラン及びノルジエンエーテルを通してのトリメトキシジエン：
65.6kgのノルジエンジオンケタール及び50kgのトリメチルスルホニウムヨウ化物を、150Lのジメチルホルムアミド（DMF）に懸濁し、そして15℃に冷却する。65LのDMF中、30kgのカリウムtert−ブトキシドの溶液を20℃で計量供給する。その混合物を30℃で30分間、撹拌し、そして転換をTLCにより調べる。200Lの水及び410Lのヘキサンを30〜40℃で添加し、反応生成物をヘキサン相に移動する。DMF水性相を、それぞれ50Lのヘキサンにより４度、逆−抽出する。組合わされた有機相を、85Lの水により２度、洗浄する。水性相を、50Lのヘキサンにより逆−抽出する。続いて、150Lの体積に真空下で濃縮し、そして130Lのメタノールと共に混合する。
【００６５】
約250Lのナトリウムメタノレート溶液（30％）をメタノール性溶液に添加し、そして蒸留物を、少なくとも70℃に達するまで、大気圧下で取り除く。次に、その混合物を、転換の完結まで、1.5時間、還流下で加熱する。蒸留を真空下で、215Lの水の連続的添加を伴って、真空下で続ける。この手段で得られるノルジエンエーテルを、330Lのメチルtert−ブチルエーテル（MtBE）に取り、有機相を分離し、そして水性相を、それぞれ100Lのメチルtert−ブチルエーテルにより２度、抽出する。組合わされた有機相を100Lの水により２度、抽出する。水性相を、60LのMtBEにより逆−抽出する。これに続いて、真空下で濃縮し、そして165Lの体積で、この体積を維持するために、水及びメタノールを、165Lのメチルtert−ブチルエーテルの添加により、有機相から共沸的に除く。27.2Lのヨウ化メチル及び10LのMtBEをそれに添加する。
【００６６】
次に、300LのMtBE中、70.5kgのカリウムtert−ブチルエーテルを、35℃で計量供給する。反応を１〜２時間、続け、そして転換を調べる。245Lの水の添加の後、有機相を分離し、そして65Lの水により洗浄する。水性相を、65LのMtBEにより逆抽出する。これに続いて、真空下で約80Lに濃縮する。メタノールに変えるための蒸留及び140Lの体積への濃縮に続いて、25℃で１〜２時間、撹拌する。次に、その混合物を−10℃以下に冷却し、そしてさらに２時時間、撹拌する。続いて、生成物を単離し、そして15Lの冷メタノールにより洗浄する。トリメトキシジエンを40℃で真空下で乾燥する
【００６７】
３．エンエポキシド及びジメトキシアセタールを通してのジエノンアルデヒド：
3.1.エンエポキシド：
10.6Lのヘキサフルオロアセトンを、80.6kgのトリメトキシジエン、755Lの塩化メチレン及び11Lのピリジンの溶液に添加し、81Lの35％強度の過酸化水素溶液を、30〜40℃ の温度で、撹拌下で、この溶液に徐々に添加する。添加の後、その混合物を30〜40℃で30分間、撹拌し、そして次に、転換を調べる。有機相を分離し、そして175Lの炭酸水素ナトリウム水溶液により２度、洗浄する。続いて、有機相を、250Lのチオ硫酸ナトリウム溶液により洗浄する。最終的に、有機相を160Lの水により３〜４度、洗浄する。この手段で洗浄された有機相を真空下で及び30℃の温度で濃縮し、そして蒸留によりTHFに変え、その結果、最終体積は170Lである。
【００６８】
3.2.ジメトキシアセタール：
グリニャール試薬を、13kgのマグネシウムターニング、280LのTHF、7.3kgのDIBAH及び106Lのブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールから調製する。ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールを、酸性触媒、好ましくは酸性イオン交換体の存在下で、メタノール中、トリメチルオルトホルメートによる４−ブロモベンズアルデヒドのアセタール化により、好ましくはバイパス方法により調製する。約0.5kgの塩化銅（I）の添加の後、エンエポキシド溶液を添加し、その混合物を、転換の完結まで、40℃で撹拌する。過剰のグリニャール試薬を、最大10℃で490Lの塩化アンモニウム溶液を計量供給することにより破壊する。142Lの希酢酸の添加の後、有機相を、122Lの塩化アンモニウム溶液により３〜４度、洗浄する。水性相を、90Lの酢酸エチルにより３〜４度、逆−抽出する。組合わされた有機相を、170Lの塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして40℃で真空下で220Lに濃縮する。
【００６９】
3.3.ジエノンアルデヒド：
ジメトキシアセタール溶液を、312Lの濃酢酸及び35Lの水と共に混合し、そして90℃で約30分間、加熱する。冷却の後、680Lの水を計量供給する。粗生成物を単離し、そして撹拌し、そして50℃までの温度で、170L、170L、110L及び340LのMtBエーテルにより数度、洗浄する。ジエノンアルデヒドを、30〜40℃で真空下で乾燥する。
【００７０】
４．アソプリスニル：
4.1.合成：
変法A:
15kgのジエノンアルデヒドを、38Lのピリジンに懸濁する。これに、42Lの調製されたヒドロキシアミン塩酸塩/ピリジン溶液を添加する。転換の連続的な調査及び88Lの酢酸エチルに取った後、6NのHCLを、pH（２〜４）をモニターしながら、添加する。相分離及び水による有機相の抽出の後、酢酸エチル有機相を濃縮し、トルエンにより希釈し、そして続いて、50Lのメチルtert−ブチルエーテルと共に混合する。結晶化は、標的生成物をもたらす。次にそれを乾燥する。
【００７１】
次の純度を、HPLCの試薬の後、本発明の方法により達成した：
オキシム＝92.9面積％
アルデヒド＝0.08面積％
Z＝オキシム＝3.1A％
ジオキシム＝3.1A％
【００７２】
変法B：
50kgのジエノンアルデヒドを、250Lの塩化メチレンに溶解する。130Lのピリジン中、8.86kgのヒドロキシアミン塩酸塩の溶液を、20℃で１〜２時間にわたって添加する。転換の連続的調査の後、約280Lの硫酸を10℃以下で計量供給する。10℃で、相を分離し、そして水性相を、120Lの塩化メチレンにより２度、逆−抽出する。有機相を200Lの水により３度、洗浄し、これを110Lの塩化メチレンにより逆−抽出する。有機層を真空下で200Lに濃縮し、そしてシリカゲルを通して濾過する。有機相を約100Lの炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄する。蒸留を真空下で行い、200Lの最終体積のメタノールに変える。メタノール性生成物溶液を510Lの水に添加し、それに基づいて、粗生成物が沈殿する。アソプリスニル（粗）を単離し、そして30〜40℃で真空下で乾燥する。
【００７３】
粗生成物を、分離用高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）により精製する。このためには、アソプリスニル（粗）をジクロロメタンに溶解し、そしてシリカゲルに適用する。次に、物質を、トルエン/アセトン混合液により溶出する。純粋な画分に加えて、混合された画分を得、そして再びクロマトグラフィーを処理し、収率を高める。純粋な画分を濃縮し、そして次の処理段階において単離する。
【００７４】
4.2.加工及び精製：
例１：
5.1kgのアソプリスニルを、60℃に加熱することにより、57Lのエタノール（DAB）に溶解する。透明な溶液を、噴霧乾燥機（シリンダーｄ＝800×620mm、ベースコーン60°、加熱及び噴霧ガスの同時流操作）の二流体ノズル（ｄ＝0.8mm）に、6L/時で計量型ポンプによる最小脈動により送る。アソプリスニル溶液を、この間、65℃の温度で維持する。噴霧ガスを、12Nm3N2/時にノズルで調節する。加熱ガス処理は85m3/時である。加熱ガス入り口温度を、乾燥機での出口温度が78℃〜85℃であるよう調節する。
【００７５】
乾燥された超微粒子を、1m2のPTFE膜を有する新しい繊維フィルター上に沈着する。このためには、フィルター表面を、向流窒素により定期的に自由にパルスする。噴霧乾燥工程の後、アソプリスニル粉末を、後−乾燥工程にゆだねる。このためには、乾燥チャンバーを、交互に5mバールの真空、及び45℃に加熱されたフラッシング窒素にゆだねる。真空及びフラッシング相はそれぞれ45分間続く。乾燥時間は12時間であり、そして達する最終生成物温度は35℃である。この手段で得られるアソプリスニル超微粒子を分析し、そして次の特徴を示す：
【００７６】
残留溶媒含有率：0.36％エタノール
粒子分布：d50＝2.1μm、ｄ100＝21μm
融合のエンタルピー（5k/分でのDSC）：4.1J/g（図３を参照のこと）
170℃での微結晶の数：1mg当たり1187個の微結晶
XRPD：非晶性、結晶影響はない
【００７７】
例２：
5k/分の加熱速度を有するDSC、4.1J/gの融合のエンタルピー及びサーモミクロスコピーによる1mg当たり1187個の微結晶数により示す、医薬的に通常の賦形剤及び16％の例１の活性成分を有する、PVC−A1ブリスターパックにおける25mgのフィルム被覆された錠剤を、ICHガイドラインに特定されるように、40℃、75％r.h.で貯蔵する。
XRPDによる安定性の分析。
40℃、75％r.h.での９ヶ月後：非晶性。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
原文に記載なし
【図１】
2009534345.tif 000003
【図２】
2009534345.tif 000004
【図３】
2009534345.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月9日(2008.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記段階：
（１）17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ヒドロキシエストラジエノン）
（２）３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17−オン（ノルジエンジオンケタール）
（３）３，３,17β−トリメトキシ−17α−メトキシメチルエストラ−５（10）、９（11）−ジエン（トリメトキシジエン）
（４）４−[17β−メトキシ−17α（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]−ベンズアルデヒド（ジエノンアルデヒド）
（５）11β−[４−（ヒドロキシイミノメチル）−フェニル−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（アソプリスニル（asoprisnil））を通しての実験又は製造規模に基づいてのアソプリスニルの調製方法であって、
次の段階：
ａ）エストラ−４，９−ジエン−３，17−ジオン（ノルジエンジオン）への17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ヒドロキシエストラジエノン）の酸化、及び３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（10）−ジエン−17−オン（ノルジエンジオンケタール）への続く選択的ケタール化によるか、又は
17β−ヒドロキシ−３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（11）−ジエン（ヒドロキシケタール）へのヒドロキシエストラジエノンのケタール化、及びノルジエンジオンケタールへの続く酸化による、ヒドロキシエストラジエノンからのノルジエンジオンケタールの合成；
ｂ）段階３，３−ジメトキシエストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17β−スピロ−1’, 2’−オキシラン（ノルジエンスピラン）及び３，３−ジメトキシ−17α−メトキシメチルエストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17β−オール（ノルジエンエーテル）を通しての３段階でのノルジエンジオンケタールからのトリメトキシジエンの合成（ノルジエンスピラン及びノルジエンエーテルの単離を包含しない）；
ｃ）ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールとのCu(I)−触媒されたグリニャール反応における17α−（メトキシメチル）−３，３, 17β−トリメトキシ−５α、10α−エポキシエストラ−９（11）−エン（エンエポキシ）を通してのトリメトキシジエンからの３，３，17β−トリメトキシ−11β−[４−（ジメトキシメチル）フェニル]−17α−メトキシメチルエストラ−９−エン−５α−オール（ジメトキシアセタール）の合成；
ｄ）酸との反応によるジエノンアルデヒドの合成；
ｅ）ヒドロキシアミン塩酸塩溶液によるジエノンアルデヒドからのアソプリスニルの合成；
ｆ）クロマトグラフィーによる精製；
ｇ）乾燥；
を含んで成る方法において、
前記乾燥が、乾燥装置における種中心による乾燥されたアソプリスニル超微粒子の汚染が大きく低められるような手段により行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
ヒドロキシエストラジエノンが、ルイス酸によるケタール化により、及びクロム酸酸化又はOppenauer酸化のいずれかにより、ノルジエンジオンケタールに転換される請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドロキシエストラジエノンが、最初に酸化されそして次にケタール化されるか、又は最初にケタール化され、そして次に酸化される請求項２記載の方法。
【請求項４】
最初にクロム酸酸化及び続いて選択的ケタール化、又は最初にケタール化及び続いてのOppenauer酸化を実施する請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記クロム酸酸化が、２種の液相間で２相反応として実施される請求項３記載の方法。
【請求項６】
好ましくは、アセトンに基づいて２〜10重量％の水が、好ましくは10〜15重量％の定義された組織的水濃度が設定され、そしてステロイド濃度が1Lのアセトン当たり8gを越えないような手段で、アセトン中、ヒドロキシエストラジエノンの溶液に添加される請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記ケタール化が最初に、好ましくは酸性イオン交換体上で実施される請求項３及び４記載の方法。
【請求項８】
前記ケタール化が、バイパス方法において起こる請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記Oppenauer酸化が、アルミニウムジイソプロポキシドトリフルオロアセテート（DIPAT）による触媒により起こる請求項３及び４記載の方法。
【請求項１０】
ノルジエンジオンケタールが、
ａ）0〜25℃、好ましくは0〜20℃の温度範囲での反応体の添加を伴っての初期相において、及び20〜40℃、好ましくは30〜35℃での後反応相において、DMF中、反応のノルジエンスピラン段階での実施；
ｂ）段階ａ）において得られた反応生成物の単離ではないが、しかし溶媒、好ましくはヘキサン、DMF又はTHF中、ノルジエンスピランの溶液としての使用：
ｃ）段階ｂ）からのノルジエンスピランのノルジエンエーテルへの転換のために、好ましくはナトリウムメタノレートとの反応の間、特に好ましくは共沸蒸留による溶媒の変更、及び従って、70℃又はそれ以上の必要とされる反応温度への到達；
ｄ）トリメトキシジエノン段階で、ステロイド溶液、好ましくは40〜50重量％のステロイドを有する溶液を、20〜30℃、好ましくは25℃に、約１〜２時間、冷却し、そして次に-5℃〜-15℃、好ましくは-10℃に、さらに冷却することによる、メタノールからの結晶化により特徴づけられる、ノルジエンスピラン及びノルジエンエーテルの段階を通しての３段階でのトリメトキシジエンに完全に転換される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記乾燥が好ましくは、狭い粒度範囲が微粒化装置において幾何学的及び空気力学的条件を通して達成され、そして生成物が接触する装置の表面上への噴霧滴下による湿潤現象が回避されることを特徴とする噴霧乾燥により生じる請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記狭い液滴サイズ範囲が、1.5〜10、好ましくは2.5〜5の噴霧された溶液に対する使用される噴霧ガスの質量比率、及び少なくとも10、好ましくは少なくとも20の使用される噴霧された溶液に対する使用される噴霧ガスの質量比率、及び40〜90℃好ましくは75℃〜90℃の乾燥温度を維持することによる、噴霧ユニットの高い微粒化効率により生成される請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記噴霧ユニットの高い微粒化効率が、回転ディスクの早い回転速度により、又は二流体ノズルを通しての高い微粒化ガス処理量により生成される請求項12記載の方法。
【請求項１４】
噴霧乾燥されたアソプリスニル超微粒子が、真空下で、及び/又は溶媒を有さない乾燥ガスによりアソプリスニル超微粒子を90℃以下、好ましくは50℃以下で少なくとも12時間、フラッシュすることにより生じる後−乾燥工程にゆだねられる請求項11〜13のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
噴霧乾燥後のアソプリスニル超微粒子の沈着が、好ましくは新しい未使用のフィルター表面を用いて、製品フィルター上で生じる請求項11〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜15のいずれか１項記載の方法により得ることができる物理的に純粋な非晶性アソプリスニル超微粒子。
【請求項１７】
2.5μm以下、好ましくは2.1μm以下の平均粒度d50、及び25μm以下、好ましくは11μm以下の最大粒度d100を有する請求項16記載のアソプリスニル超微粒子。
【請求項１８】
5K/分の加熱速度でDSCにより測定される、194.7℃±2℃での融合のエンタルピーが、20J/g以下、好ましくは5J/g以下、好ましくは1J/g以下であることを特徴とする請求項16又は17に記載のアソプリスニル超微粒子。
【請求項１９】
それらが20K/分で170℃に加熱され、そして次に20K/分で90℃に冷却される場合、熱顕微鏡により見える結晶の数が1mg当たり10000以下、好ましくは4000以下、特に好ましくは1000以下であることを特徴とする請求項16〜18のいずれか１項記載のアソプリスニル超微粒子。
【請求項２０】
薬剤の製造のための請求項16〜19のいずれか１項記載のアソプリスニル超微粒子。
【請求項２１】
ホルモン依存性婦人科学疾病の処理、特に子宮内膜症、フィブロイド又は他の婦人科学的機能不全の処理のための薬剤の製造のためへの請求項20記載のアソプリスニル超微粒子の使用。
【請求項２２】
ホルモン置換療法（HRT）及び女性用受胎能調節のためへの請求項16〜19のいずれか１項記載のアソプリスニル超微粒子の使用。
【請求項２３】
請求項16〜19のいずれか１項記載のアソプリスニル超微粒子及び医薬的に許容できる賦形剤及び/又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が固体医薬形であることを特徴とする請求項23記載の医薬組成物。
【請求項２５】
投与が経口的に生じることを特徴とする請求項24記載の固体医薬形。
【国際調査報告】
2009534345.tif 000006
2009534345.tif 000007
2009534345.tif 000008
2009534345.tif 000009
2009534345.tif 000010
2009534345.tif 000011