(57)【要約】  式(Ｉ)【化１】2009543860.tif 000130〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０は明細書に定義の通りである。〕の化合物を記載する。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物および該化合物の治療における使用にも関する。本発明は、さらに該化合物の製造方法およびその製造に有用な新規中間体に関する。その他、本発明は、新規化合物の塩および多形形態ならびにその製造方法に関する。
2009543860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009543860.tif 000089
〔式中、
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ３は水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ１０は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１または−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４−７員ヘテロ環式環を形成し、それは、所望により１個以上のヒドロキシ基で置換されていてよく；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−６シクロアルケニル、フェニルまたは窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−１０員ヘテロ環式環系であり、この各々は、所望によりニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル(alky)カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、フェニルまたは−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、アミノまたはフェニルであり；
Ｒ５は水素またはハロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって３−７員飽和シクロアルキル基を形成する。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が塩素およびフッ素から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がヒドロキシルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９が請求項１で定義の通りである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８およびＲ９が水素またはＣ１−６アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個以上のヒドロキシ基で置換されていてよい４−７員ヘテロ環式環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が基−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１が請求項１で定義の通りである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素または塩素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ７が、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６およびＲ７が両方とも水素であるかまたは両方ともメチルのいずれかである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式(ＩＡ)
【化２】
2009543860.tif 000090
〔式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式(ＩＢ)
【化３】
2009543860.tif 000091
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
式(ＩＣ)
【化４】
2009543860.tif 000092
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
双性イオン形態である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
(４−(アセチルアミノ)−３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
(２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−{[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]カルボニル}フェノキシ)酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｒ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸；および
２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
または薬学的に許容されるその塩から選択される、化合物。
【請求項１８】
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸、ヒドロクロライド；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸水酸化ナトリウム；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸ヒドロクロライド；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸ｐ−トルエンスルホネート；
２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート；および
２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート
から選択される化合物。
【請求項１９】
化合物２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸。
【請求項２０】
化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸。
【請求項２１】
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す請求項２０に記載の化合物：
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す請求項１８に記載の化合物(形態Ａ)：
(１)  ５.１、１０.２および１２.９、または
(２)  ５.１、８.９および１３.２。
【請求項２２】
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す、請求項２０に記載の化合物(形態Ｃ)：
(１)  ４.５、８.９および１２.８、または
(２)  ４.５、８.６および１０.６。
【請求項２３】
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す、請求項２０に記載の化合物(形態Ｆ)：
(１)  ７.５、９.２および１０.７、または
(２)  ７.５、８.９および１１.１。
【請求項２４】
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す、請求項２０に記載の化合物(形態Ｇ)：
(１)  ４.８、１２.２および１５.４、または
(２)  ４.８、９.７および１３.７。
【請求項２５】
図１〜７に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２０に記載の実質的に純粋な化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
付加的治療剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物または請求項２６または２７に記載の組成物を含む、医薬デバイス。
【請求項２９】
治療に使用するための、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
呼吸器疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３１】
気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息処置用医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３２】
呼吸器疾患、気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息に罹患しているまたはリスクのある患者における該疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の治療的有効量の、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を吸入により投与する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３４】
活性成分として、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、呼吸器疾患、気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息の処置用医薬。
【請求項３５】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって；
(ａ) Ｒ３がヒドロキシル基であるとき、式(II)
【化５】
2009543860.tif 000093
〔式中、Ｒ１は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化６】
2009543860.tif 000094
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物を反応させるか；または
(ｂ)  Ｒ３がヒドロキシル基であるとき、式(IV)
【化７】
2009543860.tif 000095
〔式中、Ｒ１およびＲ１０は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化８】
2009543860.tif 000096
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体ある。〕
の化合物を、適当な塩基の存在下で反応させるか：または
(ｃ) 上記で定義の式(II)の化合物と、式(VI)
【化９】
2009543860.tif 000097
〔式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、Ｒ３'は請求項１において定義のＲ３または−Ｏ−Ｐであり、ここで、Ｐは適当な保護基である。〕
の化合物を反応させるか、
(ｄ)  式(VII)
【化１０】
2009543860.tif 000098
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｌ２は適当な脱離基、例えばハロゲン、特に塩素である。〕
の化合物と、上記で定義の式(Ｖ)を適当な塩基の存在下で反応させるか；
(ｅ)  Ｒ４が基−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１であるとき、式(IX)
【化１１】
2009543860.tif 000099
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物と、式(Ｘ)
【化１２】
2009543860.tif 000100
〔式中、Ｒ１１は請求項１において定義の通りであり、そしてＬ３は脱離基である。〕
の化合物を反応させるか；
(ｆ)  Ｒ４が基−ＣＯＮＲ８Ｒ９であるとき、式(XI)
【化１３】
2009543860.tif 000101
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、そしてＬ４は脱離基である。〕
の化合物と、式(XII)
ＨＮＲ８Ｒ９        (XII)
〔式中、Ｒ８およびＲ９は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；
(ｇ)  式(XIII)
【化１４】
2009543860.tif 000102
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(XIV)
【化１５】
2009543860.tif 000103
〔式中、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、Ｌ５は脱離基であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物を、適当な塩基の存在下で反応させ；
そしてその後に、望むならばまたは必要であるならば、以下の工程の１個以上を行う
(ｉ)  得られた式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に変換する；
(ii)  任意の保護基を除去する；および
(iii)  式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項３６】
式(III)
【化１６】
2009543860.tif 000104
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りまたはその保護された誘導体であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項３７】
式(Ｖ)
【化１７】
2009543860.tif 000105
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物。
【請求項３８】
式(VI)
【化１８】
2009543860.tif 000106
〔式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、Ｒ３'は請求項１において定義の通りのＲ３または−Ｏ−Ｐであり、ここで、Ｐは保護基である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項３９】
式(IX)
【化１９】
2009543860.tif 000107
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項４０】
式(XI)
【化２０】
2009543860.tif 000108
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、そしてＬ４は脱離基である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項４１】
以下の工程を含む、スピロピペリジンの製造方法；
ｈ)  ｂｏｃピペリドンとトリメチルスルフオキソニウムアイオダイドを塩基の存在下反応させてエポキシピペリジンを形成し、
ｉ)  ２−ブロモ−４−クロロアニソールとイソプロピルマグネシウムクロライドを反応させてアリールグリニャール試薬を形成し、次いでそれを触媒の存在下エポキシピペリジンと反応させてピペリジノールを形成し、そして
ｊ)  ピペリジノールと臭化水素酸を反応させて、スピロピペリジンを得る。
【請求項４２】
以下の工程を含む、グリシジルエーテルの製造方法；
ｋ)  Ｏ−Ｒｗエステルとメチルアミンを反応させて、式XXXIII、
【化２１】
2009543860.tif 000109
〔式中、Ｒ５は請求項１で定義の通りであり、Ｒｔは、例えばＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチルなどのようなエステル官能性を提供する置換基であり、そしてＲｗは、例えばＰＭＢのような適当な保護基である。〕
の化合物を得て、
ｌ)  式XXXIIIとエポキシドを反応させて、式XXXV
【化２２】
2009543860.tif 000110
〔式中、Ｒ５は請求項１で定義の通りであり、Ｒｗは、例えばＰＭＢのような適当な保護基であり、そしてＬＧはハロゲン、ＳＯ２Ｒｕ(ここで、Ｒｕ＝Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチルなどである)、または所望により置換されていてよいアリール、例えばフェニル、トシルまたは３−ニトロフェニルである。〕
の化合物を得る。
【請求項４３】
以下の工程を含む、式ＩＤの化合物の製造方法；
【化２３】
2009543860.tif 000111
ｍ)  スピロピペリジンＨＢｒ塩溶液を水性水酸化アンモニウムで処理して遊離塩基を放出させ、次いでこれと式XXXVの化合物を適当な溶媒中で反応させ、その後脱保護して、式XXXVIIIの化合物を所望により塩として得て、
ｎ)  式XXXVIIIの化合物とα−ブロモカルボン酸エステルを、適当な溶媒中、塩基の存在下および高温で反応させ、続いて塩基の溶液で脱エステル化し、その後ｐＨ調節した後に濾過により単離する。
【請求項４４】
Ｒ１が請求項１で定義の通りである、式XXXI
【化２４】
2009543860.tif 000112
の化合物。
【請求項４５】
化合物４−(５−クロロ−２−メトキシベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項４６】
Ｒ５が請求項１で定義の通りである、式XXXII
【化２５】
2009543860.tif 000113
の化合物。
【請求項４７】
化合物５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド。
【請求項４８】
Ｒ５が請求項１で定義の通りであり、Ｒｗが水素または任意の適当な保護基である、式XXXIII
【化２６】
2009543860.tif 000114
の化合物、またはその塩。
【請求項４９】
Ｒ５が請求項１で定義の通りである、式XXXIV
【化２７】
2009543860.tif 000115
の化合物。
【請求項５０】
化合物５−クロロ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−Ｎ−メチル−２−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)ベンズアミド。
【請求項５１】
Ｒ５が請求項１で定義の通りであり、そしてＲｗが水素または適当な保護基である、式XXXV
【化２８】
2009543860.tif 000116
の化合物、またはその塩。
【請求項５２】
Ｒ１およびＲ５が請求項１で定義の通りである、式XXXVI
【化２９】
2009543860.tif 000117
の化合物。
【請求項５３】
化合物５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−(ｐ−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド。
【請求項５４】
Ｒ１およびＲ５が請求項１で定義の通りであり、そしてＲｗが水素または適当な保護基である、式XXXVII
【化３０】
2009543860.tif 000118
の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１およびＲ５が請求項１で定義の通りである、式XXXVIII
【化３１】
2009543860.tif 000119
の化合物。
【請求項５６】
化合物５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸。
【請求項５７】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りであり、Ｒｐが水素または例えばＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチルようなエステル官能性を提供する置換基である、式ＩＤ
【化３２】
2009543860.tif 000120
の化合物。
【請求項５８】
以下の工程を含む、ＲｅおよびＲＪが独立してＣ１−６アルキルのようなエステル官能性を提供する任意の置換基、所望により置換されていてよいアリールアルキルであるか、またはＲＪが水素である、式ＩＥの化合物の製造方法；
【化３３】
2009543860.tif 000121
ｏ)  安息香酸エステルとα−ブロモカルボン酸エステルまたはα−ブロモカルボン酸を塩基の存在下で反応させて、式XXXIXの化合物を形成し、
【化３４】
2009543860.tif 000122
ｐ)  式XXXIXの化合物とメチルアミン溶液を反応させて、式XXXXの化合物を得て、
【化３５】
2009543860.tif 000123
ｑ)  式XXXXの化合物とエポキシドを反応させて、式XXXXIの化合物の化合物を得て、
【化３６】
2009543860.tif 000124
ｒ)  スピロ環と式XXXXIの化合物を反応させて、式ＩＤの化合物を得て、そして
【化３７】
2009543860.tif 000125
ｓ)  Ｒｐが水素以外である場合、式ＩＤの化合物を脱エステル化して、式ＩＥの化合物を得る。
【請求項５９】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りであり、ＲｅおよびＲＪが、独立してＣ１−６アルキルのようなエステル官能性を提供する任意の置換基、所望により置換されていてよいアリールアルキルであるか、またはＲｊが水素である、式XXXIX
【化３８】
2009543860.tif 000126
の化合物、またはその塩。
【請求項６０】
化合物４−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸、メチルエステル。
【請求項６１】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りであり、そしてＲＪが水素またはＣ１−６アルキルのようなエステル官能性を提供する任意の置換基、所望により置換されていてよいアリールアルキルである、式XXXX
【化３９】
2009543860.tif 000127
の化合物、またはその塩。
【請求項６２】
化合物２−(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチルカルバモイルフェノキシ)−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項６３】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りであり、そしてＲＪが水素またはＣ１−６アルキルのようなエステル官能性を提供する任意の置換基、所望により置換されていてよいアリールアルキルである、式XXXXI
【化４０】
2009543860.tif 000128
の化合物、またはその塩。
【請求項６４】
化合物２−[２−クロロ−４−メチルカルバモイル−５−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)−フェノキシ]−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項６５】
化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項６６】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りである、式ＩＥ
【化４１】
2009543860.tif 000129
の化合物、またはその塩。
【請求項６７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造における中間体としての、、式(III)、(Ｖ)、(VI)、(IX)、(XI)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(ＩＤ)、(XXXIX)、(XXXX)、(XXXXI)、(ＩＥ)およびその塩、または
４−(５−クロロ−２−メトキシベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド、
５−クロロ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−Ｎ−メチル−２−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)ベンズアミド、
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−(ｐ−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド、
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸、４−(ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸、メチルエステル、
２−(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチルカルバモイルフェノキシ)−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−[２−クロロ−４−メチルカルバモイル−５−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)−フェノキシ]−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
から選択される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物および治療における該化合物の使用に関する。本発明はまた該化合物の製造方法およびその製造に有用な新規中間体に関する。さらに、本発明は、新規化合物の塩および多形形態ならびにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺の必須機能は、汚染物、微生物、アレルゲン、および発癌物質を含む環境に非常に大量に曝される脆い構造を必要とする。生活様式の選択肢および遺伝的構成物の相互作用に起因する宿主因子は、この暴露への応答に影響する。肺の損傷または肺への感染が、広範な呼吸器系の疾患(または呼吸器疾患)を発生し得る。多くのこれらの疾患は、公衆衛生に非常に重要である。呼吸器疾患は急性肺傷害、急性呼吸器窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、職業的肺疾患、肺癌、結核、線維症、塵肺、肺炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息を含む。
【０００３】
最も一般的な呼吸器疾患の一つは喘息である。喘息は、一般に間欠的な気流閉塞が原因の臨床症状を伴う気道の炎症性障害として定義される。それは喘鳴、呼吸困難および咳の発作により臨床的に特徴付けられる。それは、有病率および重症度が上昇しているように見える、慢性機能障害性の障害である。先進国における子供の１５％および成人の５％が喘息を患っていると概算される。故に、治療は通常の生活が可能となるような症状の抑制および同時に根底の炎症の処置の基礎を提供することを目的とすべきである。
【０００４】
ＣＯＰＤは、通常の呼吸を妨害し得る肺疾患の大きな群を意味する。現在の臨床ガイドラインは、ＣＯＰＤを完全には可逆性ではない気流の制限により特徴付けられる疾患状態として定義する。機能の制限は、通常進行性であり、有害な粒子およびガスへの肺の炎症性応答と関連する両方である。このような粒子およびガスの最も重要な一因は、少なくとも西洋ではタバコの煙である。ＣＯＰＤ患者は咳、息切れ、および痰の過剰な産生を含む種々の症状を有する；このような症状は、好中球、マクロファージ、および上皮性細胞を含む多くの細胞区画の機能障害に由来する。ＣＯＰＤに含まれる２つの最も重要な状態は慢性気管支炎および気腫である。
【０００５】
慢性気管支炎は、気管支の長期にわたる炎症であり、それは増加した粘膜の産生および他の変化をもたらす。患者の症状は、咳および痰の喀出である。慢性気管支炎は、より頻繁で重篤な呼吸器感染、気管支の狭窄および閉塞、呼吸困難および身体障害に至り得る。
【０００６】
気腫は、肺胞および／または最小気管支の末端に影響する慢性肺疾患である。肺はその弾力性を失い、故に、肺のこれらの領域は拡張する。これらの拡張領域は古い空気を捕捉し、それを新鮮な空気と効率的に交換しない。これは呼吸困難をもたらし、そして血中に送達される不十分な酸素をもたらし得る。気腫の患者の優勢な症状は息切れである。
【０００７】
ＷＯ０１／０９８２７３は、医薬として、特にケモカイン受容体(とりわけＣＣＲ１ケモカイン受容体)モジュレーターとしての活性を有する化合物、その塩および医薬製剤、および種々の疾患の処置におけるそれらの使用の可能性を記載している。
ＣＣＲ１受容体で作用する医薬の望ましい特性は、例えばＣＣＲ１受容体の活性を阻害するその能力により測定して、高い効力である。ヒトether-a-go-go関連遺伝子(ｈＥＲＧ)がコードするカリウムチャネルに対する低い活性を示す化合物も望まれる。これに関して、ｈＥＲＧ結合に対するインビトロでの低い活性は、インビボでの低い活性の指標である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、ＣＣＲ１受容体活性を調節し、特に有益な選択性特性を有する新規化合物を同定した。
【０００９】
ＣＣＲ１ケモカイン受容体ＣＣＲ１(ケモカイン受容体１)は、種々の自己免疫性、炎症性、増殖性、過増殖性および免疫学的に仲介される疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患に罹患した組織において高度に発現される。さらに、炎症性細胞(例えば好中球および単球／マクロファージ)は、タンパク分解性酵素、酸化剤および薬理学的メディエーターの分泌により、ＣＯＰＤのような呼吸器疾患の病因に関与する。これらの細胞は、肺組織における補充および活性化についてＣＣＲ１と無関係である。
【００１０】
ケモカイン受容体の活性化を調節する広範な三環式スピロピペリジンまたはスピロピロリジンが、例えばＷＯ２００４／００５２９５、ＷＯ２００５／０３７８１４、ＷＯ２００５／０４９６２０、ＷＯ２００５／０６１４９９およびＷＯ２００５／０５４２４９に記載されている。
【００１１】
ＣＣＲ１受容体で作用する医薬についての所望の特性は、例えばＣＣＲ１受容体の活性を阻害するその能力により測定して、高い効力である。さらに薬剤の効果を増強するために、良好な選択性および薬物動態学的特性を有することもまたこのような医薬に望まれる。例として、ヒトether-a-go-go関連遺伝子(ｈＥＲＧ)がコードするカリウムチャネルに対して低活性を示すのがこのような医薬で有利であり得る。これに関して、ｈＥＲＧ結合に対するインビトロでの低い活性は、インビボでの低い活性の指標である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸・Ｓ−エナンチオマー形態ＡのＸ線粉末回折図(diffractogram)ある。
【図２】２−{２−クロロ−５−{[(２Ｒ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸・Ｒ−エナンチオマーのＸ線粉末回折図。
【図３】２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸・Ｓ−エナンチオマー形態ＢのＸ線粉末回折図。
【図４】２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸・Ｓ−エナンチオマー形態ＣのＸ線粉末回折図。
【図５】２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸・Ｓ−エナンチオマー形態ＤのＸ線粉末回折図。
【図６】２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸・Ｓ−エナンチオマー形態ＦのＸ線粉末回折図。
【図７】２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸・Ｓ−エナンチオマー形態ＧのＸ線粉末回折図。
【図８】２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸ヒドロクロライド・Ｓ−エナンチオマーのＸ線粉末回折図。
【図９】２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸水酸化ナトリウム・Ｓ−エナンチオマーのＸ線粉末回折図。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明によって、式
【化１】
2009543860.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ３は水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ１０は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１または−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４−７員ヘテロ環式環を形成し、それは、所望により１個以上のヒドロキシ基で置換されていてよく；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−６シクロアルケニル、フェニルまたは窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−１０員ヘテロ環式環系であり、この各々は、所望によりニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル(alky)カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、フェニルまたは−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、アミノまたはフェニルであり；
Ｒ５は水素またはハロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって３−７員飽和シクロアルキル基を形成する。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
本発明の化合物は良好なＣＣＲ１およびＣＣＲ３阻害活性を示す。加えて、それらは特にヒトether-a-go-go-関連遺伝子(ｈＥＲＧ)がコードするカリウムチャネルに低親和性を有し、それ故、安全域(safety window)に関して有利である。
【００１５】
一つの態様において、Ｒ１は塩素またはフッ素である。他の態様において、Ｒ１は塩素である。
さらに他の態様において、Ｒ３はヒドロキシルである。
さらなる態様において、Ｒ１０は水素またはメチルである。例えばＲ１０は水素である。
【００１６】
一つの態様において、Ｒ４は−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである。適当な基Ｒ８およびＲ９は、水素またはＣ１−６アルキル、例えばメチルから選択される。一つの態様において、Ｒ８は水素であり、そしてＲ９はメチルである。他の態様において、Ｒ８およびＲ９は両方ともメチルである。
【００１７】
他の態様において、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個以上のヒドロキシ基で置換されていてよい４−７員ヘテロ環式環を形成する。Ｒ８およびＲ９とそれらが結合している窒素原子についてのヘテロ環式基の例は、アゼチニニル、ピロリジニルまたはピペラジニル、およびピロリジニルを含む。
【００１８】
別の態様において、Ｒ４は基−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１は上記で定義の通りである。一つの態様において、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから選択される。例えば、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキル、例えばメチルである。他の態様において、Ｒ１１はＣ１−６アルキル、例えばメチルである。
【００１９】
なおさらなる態様において、Ｒ５は水素および塩素である。例えば、Ｒ５は塩素である。他の態様において、Ｒ５は水素である。
【００２０】
一つの態様において、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはＣ１−６アルキル、例えばメチルから選択される。例えば、Ｒ６およびＲ７は両方ともメチルであるか、またはＲ６およびＲ７は両方とも水素である。
【００２１】
他の態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって３−７員飽和シクロアルキル基、例えばシクロプロピルまたはシクロヘキシルを形成する。
【００２２】
疑いを避けるために、本明細書中で基が‘前記で定義した’、‘前記で定義の’または‘上記で定義した’により限定されているとき、該基は最初に出てきて、最も広い定義ならびにその基に関する各々のおよび全ての他の定義を包含すると理解すべきである。
【００２３】
疑いを避けるために、本明細書で‘Ｃ１−６’は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する炭素基を意味すると理解すべきである。
【００２４】
本明細書中、特記しない限り、用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基両方を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルであってよいが、これらに限定されない。用語Ｃ１−４アルキルは１〜４個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであってよいが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書中、特記しない限り、用語“アルケニル”は直鎖および分枝鎖アルケニル基両方を含む。用語２〜６個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有する“Ｃ２−６アルケニル”は、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、またはヘキセニルであってよいが、これらに限定されず、そしてブテニル基は、例えばブテン−２−イル、ブテン−３−イルまたはブテン−４−イルであり得る。
【００２６】
用語“アルコキシ”は、特記しない限り、一般式−Ｏ−Ｒ(ここで、Ｒは炭化水素ラジカルから選択される)のラジカルを意味する。用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシまたはプロパルギルオキシを含み、これに限定されない。
【００２７】
本明細書中、特記しない限り、用語“シクロアルキル”は、所望により置換されていてよい、部分的にまたは完全に飽和の単環式、二環式または架橋炭化水素環系を意味する。用語“Ｃ１−６シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよいが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書中、特記しない限り、用語“シクロアルケニル”所望により置換されていてよい、部分的に不飽和の単環式、二環式または架橋炭化水素環系を意味する。用語“Ｃ５−６シクロアルケニル”は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルであってよいが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書中、特記しない限り、用語“３−７員飽和シクロアルキル基”は、シクロプロパン、オキシラン、シクロブタン、アゼチジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンジル、フラン、チオフェン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピラジンまたはアゼパンを含み、これに限定されない、炭素原子に加えて、０〜３個のヘテロ原子(窒素および硫黄の酸化形および塩基性窒素の任意の４級化形態を含む)を有する環系を意味する。
【００３０】
用語“窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−１０員ヘテロ環式環系”および用語“４−７員ヘテロ環式環”は、所望により、環状配置で共有している６、１０または１４π原子を有し、炭素原子に加えて、０〜５個のヘテロ原子を有する、１〜３個の縮合環を含む炭化水素部分を意味する。縮合環系の例は、８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン、３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン、２−アザビシクロ[２.２.２]オクタン、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ナフタレン、クロマン、キナゾリン、アズレン、アダマンタン、アントラセンまたはフェノキサジンを含み、これに限定されない。
【００３１】
本明細書中、特記しない限り、用語“アミン”または“アミノ”は、一般式−ＮＲＲ'(ここで、ＲおよびＲ'は、独立して水素または炭化水素ラジカルから選択される)のラジカルを意味する。
本明細書中、特記しない限り、用語“ハロ”および“ハロゲン”はフッ素、ヨウ素、塩素または臭素であり得る。
【００３２】
この明細書を通して、本発明の化合物の環上の置換基の番号付けおよび性質は、立体的に望まない組合せを避けるように選択する。
本発明の化合物は、コンピューターソフトウェア(ACDLabs 8.0/Name(IUPAC))の助けを借りて命名している。
【００３３】
式(Ｉ)の化合物の特定の例は、式(ＩＡ)
【化２】
2009543860.tif 000004
〔式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は上記で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００３４】
式(Ｉ)の化合物の他の例は、式(ＩＢ)
【化３】
2009543860.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００３５】
式(Ｉ)の化合物は不斉中心を含み得て、本来キラルであり得る。化合物がキラルであるとき、それは一つの立体異性体、例えばエナンチオマーの形であってよく、またはそれは、ラセミ混合物を含むこのような立体異性体の任意の比率での混合物の形であってよい。それ故、全エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体を、慣用の技術、例えば、分別結晶、またはＨＰＬＣを使用し、化合物のラセミ混合物の分離により単離してよい。あるいは、光学異性体は、不斉合成により、または光学活性出発物質からの合成により得てよい。
【００３６】
例えば、式(Ｉ)の化合物の立体異性形態は、Ｒ３がヒドロキシであるところで起こる。このような化合物は、適切には、式(ＩＣ)
【化４】
2009543860.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は上記で定義の通りである。〕
のＳ異性体、または薬学的に許容されるその塩である。
【００３７】
他の態様において、本発明の化合物は
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
(４−(アセチルアミノ)−３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
(２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−{[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]カルボニル}フェノキシ)酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｒ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸；および
２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００３８】
式(Ｉ)の化合物およびその塩は双性イオン(分子内塩)の形で存在し得ることも認識されよう。従って、式(Ｉ)および本発明の実施例での表示は、このような双性イオン形態も包含する。
【００３９】
式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容されるその塩は溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形で存在してよく、本発明は全てのこのような形態を包含する。
【００４０】
上記式(Ｉ)の化合物は、薬学的に許容されるその塩、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩(sulfphate)、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、フロ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、キシナホ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩(mesytilenesulfonate)、硝酸塩、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸塩、ｐ−キシレンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩に変換してよい。
【００４１】
それらはまた塩基性付加塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、遷移金属塩、例えば亜鉛塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペラジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン、コリンまたは２−アミノエタノールまたはアミノ酸、例えばリシンまたはアルギニンの塩も含み得る。
【００４２】
薬学的に許容される塩はまた分子内塩(双性イオン)形態も含む。一つの態様は、双性イオン形態である本発明の化合物に関する。
【００４３】
他の態様において、本発明の化合物は、
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸、ヒドロクロライド；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸水酸化ナトリウム；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸ヒドロクロライド；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸ｐ−トルエンスルホネート；
２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート；および
２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート
から選択される。
【００４４】
本発明の一つの態様は、２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸に関する。
【００４５】
医薬組成物の製剤において、医薬物質について、それが簡便に取り扱い、加工できる形であることが重要である。これは、商業的に実行可能な製造工程を得る観点からだけでなく、本活性化合物を含む医薬製剤のその後の製造の観点からも重要である。
【００４６】
さらに、医薬組成物の製造において、医薬の信頼できる、再現性のあるおよび一定の血漿濃度プロファイルが、患者への投与後に提供されることが重要である。
【００４７】
さらに、ある結晶形態は、ある投与方法、例えば吸入のために、他のものよりも適しているかもしれない。また、ある結晶形態の投与プロファイルは、他のものと異なるかもしれない。
【００４８】
活性成分の化学安定性、固体状態安定性、および“貯蔵寿命”も非常に重要な因子である。医薬物質、およびそれを含む組成物は、好ましくは、活性成分の物理化学的特性(例えばその化学組成、密度、吸湿性および溶解性)に顕著な変化を示すことなく、相当な期間にわたり有効に貯蔵できなければならない。さらに、できるだけ化学的に純粋な形で、医薬を提供できることも重要である。
【００４９】
当業者は、典型的に、医薬が安定な形態で、例えば安定な結晶形態で容易に得ることができるならば、取り扱いの容易さ、適切な医薬組成物の製造の容易さ、およびより信頼性のある溶解性プロファイルの観点で、利益を提供し得ることを認識しよう。
【００５０】
本発明の一態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は実質的に純粋な結晶形態、例えば少なくとも４０％結晶性、少なくとも５０％結晶性、少なくとも６０％結晶性、少なくとも７０％結晶性または少なくとも８０％結晶性である。結晶化度は、通常のＸ線回折法技術により概算できる。
【００５１】
本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％から９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％結晶性である。
【００５２】
Ｘ線粉末回折ピークがここで記載されているとき(２θ度で)、誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折についての一般的な章(ＵＳＰ９４１)と一致している  −  United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD： United States Pharmacopeial Convention; 2002：2088-2089)参照。
【００５３】
本発明の一つの態様は、化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸に関し、
それは、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す(形態Ａ)：
(１) ５.１、１０.２および１２.９、または
(２) ５.１、８.９および１３.２、または
(３) ８.９、１０.２、１２.９、１５.１、１７.０および２１.２または
(４) ５.１、８.９、１０.２、１４.６、１５.４、２１.２および２５.８または
(５) ５.１、８.９、１０.２、１２.６、１４.６、１５.１および１７.０または
(６) ５.１、１０.２、１２.６、１３.２、１４.６、１５.１、１７.０、１７.９、２１.２および２１.８または
(７) ５.１、８.９、１０.２、１２.６、１３.２、１４.６、１４.９、１６.４、１９.２、２１.８および２７.１または
(８) ５.１、８.９、１０.２、１２.６、１２.９、１３.２、１４.６、１４.９、１５.１、１５.４、１６.４、１７.９、１９.２、２０.０、２１.８および２５.８。
【００５４】
本発明の他の態様は、化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸に関し、
それは、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す(形態Ｃ)：
(１) ４.５、８.９および１２.８、または
(２) ４.５、８.６および１０.６、または
(３) ４.５、８.９、１０.６、１２.８、１４.８および１７.６または
(４) ８.６、８.９、１２.８、１３.９、１５.７、１６.６および１８.８または
(５) ４.５、８.６、８.９、１０.６、１３.９、１５.７、１６.０、１６.６および１７.９または
(６) ４.５、８.９、１０.６、１２.８、１３.９、１４.８、１５.７、１７.６、１８.８および２０.０または
(７) ４.５、８.６、８.９、１０.６、１２.８、１３.９、１５.７、１６.０、１６.６、１７.９、１８.８、２０.０、２０.９および２１.２。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸に関し、
それは、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す(形態Ｆ)：
(１) ７.５、９.２および１０.７、または
(２) ７.５、８.９および１１.１、または
(３) ７.５、８.９、９.２、１１.１、１２.２および１６.３または
(４) ８.９、９.２、１０.７、１１.１、１１.７、１２.２および１５.１または
(５) ７.５、８.９、９.２、１０.７、１１.７、１２.２、１３.８、１５.１、１６.７および１８.５または
(６) ７.５、８.９、９.２、１１.１、１１.９、１３.８、１５.１、１６.３、１７.８、１８.３、１８.７および２０.９または
(７) ７.５、８.９、９.２、１０.７、１１.１、１１.７、１２.２、１３.８、１５.１、１８.３、１８.７、１９.７、２１.４、２２.３および２４.０または
(８) ７.５、９.２、１０.７、１１.７、１１.９、１２.２、１３.８、１５.１、１６.３、１６.７、１７.８、１８.３、１９.２、１９.７、２０.９、２１.４および２２.３。
【００５６】
本発明の一つの態様は、化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸に関し、
それは、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す(形態Ｇ)：
(１) ４.８、１２.２および１５.４、または
(２) ４.８、９.７および１３.７、または
(３) ９.７、１３.７、１４.５、１５.６、１７.１および２０.３または
(４) ４.８、１３.７、１４.５、１５.４、１６.３、１７.１および２０.３または
(５) ４.８、９.７、１３.７、１４.５、１５.６、１６.３および１９.７または
(６) ９.７、１２.２、１３.７、１４.５、１５.６、１６.３、１９.４、２０.３、２１.４および２３.１または
(７) ９.７、１３.７、１４.５、１５.６、１６.３、１９.７、２０.３、２０.８、２１.４、２３.１および２５.５または
(８) ４.８、９.７、１２.２、１３.７、１５.４、１６.３、１７.１、１９.４、１９.７、２０.３、２０.８、２１.４、２３.１および２５.５。
【００５７】
本発明の他の態様は、化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸ヒドロクロライドに関し、
それは、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す：
(１) ７.６、７.９、２０.６、２１.３、２２.９および２３.８または
(２) ９.７、１３.７、１４.５、１６.２、１６.４、１９.６、２０.６、２１.３、２２.４、２２.９および２３.８または
(３) ５.５、７.６、７.９、１３.４、１４.５、１５.２、１５.９、１６.２、１６.４、１９.６、２０.６、２１.３、２２.４、２２.９および２３.８。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸水酸化ナトリウムに関し、
それは、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す：
(１) ７.６、８.６および１８.４または
(２) ５.６、７.６、８.６、１３.１、１７.０および１８.４。
【００５９】
他の態様は、図１〜９に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する実質的に純粋な化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸に関する。
【００６０】
方法
本発明の化合物は、ＷＯ２００４／００５２９５に記載のものに準じた経路により製造できる。
【００６１】
本発明は、さらに、上記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法を提供し、該方法は以下を含む；
(ａ) Ｒ３がヒドロキシル基であるとき、式(II)
【化５】
2009543860.tif 000007
〔式中、Ｒ１は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化６】
2009543860.tif 000008
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物を反応させるか；または
【００６２】
(ｂ)  Ｒ３がヒドロキシル基であるとき、式(IV)
【化７】
2009543860.tif 000009
〔式中、Ｒ１およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化８】
2009543860.tif 000010
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体ある。〕
の化合物を、適当な塩基の存在下で反応させるか：または
【００６３】
(ｃ) 上記で定義の式(II)の化合物と、式(VI)
【化９】
2009543860.tif 000011
〔式中、Ｌ１は脱離基(例えばヒドロキシル基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ(トシレート)またはメチルスルホニルオキシ(メシレート)である)であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、Ｒ３'は式(Ｉ)の化合物において定義のＲ３または−Ｏ−Ｐであり、ここで、Ｐは適当な保護基である。〕
の化合物を反応させるか、
【００６４】
(ｄ)  式(VII)
【化１０】
2009543860.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、Ｌ２は適当な脱離基、例えばハロゲン、特に塩素である。〕
の化合物と、上記で定義の式(Ｖ)を適当な塩基の存在下で反応させるか；
【００６５】
(ｅ)  Ｒ４が基−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１であるとき、式(IX)
【化１１】
2009543860.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物と、式(Ｘ)
【化１２】
2009543860.tif 000014
〔式中、Ｒ１１は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＬ３は脱離基(例えばヒドロキシルまたはハロゲン、例えば塩素である)である。〕
の化合物を反応させ；
【００６６】
(ｆ)  Ｒ４が基−ＣＯＮＲ８Ｒ９であるとき、式(XI)
【化１３】
2009543860.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、そしてＬ４は脱離基(例えばヒドロキシまたはハロゲン、例えば塩素である)である。〕
の化合物と、式(XII)
ＨＮＲ８Ｒ９        (XII)
〔式中、Ｒ８およびＲ９は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；
【００６７】
(ｇ)  式(XIII)
【化１４】
2009543860.tif 000016
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物と、式(XIV)
【化１５】
2009543860.tif 000017
〔式中、Ｒ６およびＲ７は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、Ｌ５は脱離基、例えばハロゲン、特に臭素であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物を、適当な塩基の存在下で反応させ；
【００６８】
そしてその後に、望むならばまたは必要であるならば、以下の工程の１個以上を行う
(ｉ)  得られた式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に変換する；
(ii)  任意の保護基を除去する；および
(iii)  式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩を形成する。
【００６９】
当業者には明白な通り、Ｓ−エナンチオマー(すなわちヒドロキシが結合しているＲ３を有する立体中心でＳ配置を有する化合物)を合成するとき、中間体III、IV、VI、VII、IX、XIおよびXIIIは、最終生成物において配置が維持されることを確実にするために適切なＳ配置を有する。
【００７０】
方法(ａ)から(ｆ)は、簡便には溶媒、例えば有機溶媒、例えばアルコール(例えばメタノールまたはエタノール)、炭化水素(例えばトルエン)、ＴＨＦまたはシアニジン(例えばアセトニトリルまたはブチロニトリル)中、例えば、１５℃以上の温度、例えば２０〜１２０℃の範囲の温度で行い得る。
【００７１】
方法(ｂ)は、典型的に水素化ナトリウムのような塩基の使用を必要とする。他の適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミンまたはリチウムヘキサメチルジシラジドを使用してよい。
【００７２】
方法(ｄ)において、適当な脱離基Ｌ２の選択は、当業者には日常的なことである。適当な脱離基は、例えば、式(XV)
【化１６】
2009543860.tif 000018
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物と、ＤＥＡＤ(ジエチルアゾジカルボキシレート)およびＰｈ３Ｐの反応により形成してよい。しかしながら、他の脱離基(例えばＣｌ、Ｂｒ、トシレート(４−トルエンスルホネート)、メシレート(メタンスルホネート)の使用も可能である。
【００７３】
方法(ｄ)または方法(ｇ)は、典型的に炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基、または３級アミンＮ−エチルジイソプロピルアミンまたは１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)のような任意の他の適当な塩基の使用を必要とする。
【００７４】
当業者には、本発明の方法において、出発試薬または中間化合物におけるカルボキシル、ヒドロキシル、またはアミノ基のようなある官能基を、保護基により保護する必要があるかもしれないことを認識しよう。それ故、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階での、１個以上の保護基の除去を含み得る。
【００７５】
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1999)に記載されている。
【００７６】
例えば、本発明の方法において、Ｒ１４はＣＯＯＰ'であり、ここで、Ｐ'は適当な保護基(例えばメチルまたはエチル)であり得る。反応後、エステルを加水分解して、必要な酸官能基(またはその塩)を提供できる。しかしながら、当業者は、除去により、必要な酸官能基(またはその塩)を提供するカルボキシ基が他の官能基(エステル以外)で保護してよいことを認識しよう。
【００７７】
式(II)、(IV)、(VII)、(Ｘ)、(XII)、(XIII)および(XIV)の化合物は市販されているか、文献において既知であるか(特にＷＯ２００４／００５２９５)または既知の技術を使用して容易に製造できる。
【００７８】
式(III)、(Ｖ)、(VI)、(IX)および(XI)の中間体およびその塩は新規であり、本発明の独立した局面を構成する。それらは一般に慣用法を使用して製造できる。
【００７９】
一つの態様は、式(III)
【化１７】
2009543860.tif 000019
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りまたはその保護された誘導体であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物、またはその塩に関する。
【００８０】
他の態様は、式(Ｖ)
【化１８】
2009543860.tif 000020
〔式中、適当な塩基の存在下で、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物に関する。
【００８１】
さらなる態様は、式(VI)
【化１９】
2009543860.tif 000021
〔式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、Ｒ３'は式(Ｉ)の化合物において定義の通りのＲ３または−Ｏ−Ｐであり、ここで、Ｐは保護基である。〕
の化合物、またはその塩に関する。
【００８２】
さらに他の態様は、式(IX)
【化２０】
2009543860.tif 000022
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物、またはその塩に関する。
【００８３】
なおさらなる態様は、式(XI)
【化２１】
2009543860.tif 000023
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、そしてＬ４は脱離基である。〕
の化合物、またはその塩に関する。
【００８４】
特に、しかしながら、式(III)の化合物は、求核性芳香族性置換反応(ＳｎＡｒ)を含む経路を利用して、適切に製造される。
【００８５】
例えば、式(III)の化合物は、式(XVI)
【化２２】
2009543860.tif 000024
〔式中、Ｒ５およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、Ｒ４'は、式(Ｉ)の化合物において定義のＲ４またはニトロ基またはアミノ基であり、Ｒｘはヒドロキシまたはヒドロキシ保護基であり、そしてＱはＯＨ、ＯＰであり、ここで、Ｐはアルコール保護基であるか、またはＯＣ(Ｒ６)(Ｒ７)(Ｒ１４)であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１４は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物から製造し得る。脱離基Ｌ６の適当な例は、スルホナート、トシレート、ノシレートおよびメシレートならびにハロ、例えばブロマイドを含む。適当なヒドロキシ保護基Ｒｘはアセチルを含む。
【００８６】
式(XVI)の活性化ジオールを、標準技術を使用した塩基での処理によりエポキシドに変換できる。適当なアルカリ金属塩基は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドを含み、これに限定されない。
【００８７】
Ｑが基ＯＨまたはＯＰであるとき、それは、続いて、方法(ｇ)に関連して上記のような塩基の存在下での式(XIV)の化合物との反応により、基ＯＣ(Ｒ６)(Ｒ７)(Ｒ１４)(ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１４は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである)に変換できる。Ｒ４'がニトロであるとき、それを慣用の化学法を使用してアミノに還元し、続いてアセチル化して基Ｒ４を形成してよい。同様に、Ｒ４'がアミノであるとき、それを、慣用法を使用したアセチル化により基Ｒ４に変換し得る。
【００８８】
式(XVI)の化合物は、式(XVII)
【化２３】
2009543860.tif 000025
〔式中、Ｒ４'およびＱは式(XVI)の化合物において定義の通りであり、そしてＲ５およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物の、例えば式ＲｘＬ６、例えばＨＢｒまたはアセチルブロマイドの酢酸溶液、および塩基(典型的に炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドを含み、これに限定されないアルカリ金属塩基)との反応により活性化により適切に製造する。
【００８９】
式(XVII)の化合物は、式(XVIII)
【化２４】
2009543860.tif 000026
〔式中、Ｒ４'およびＱは式(XVI)の化合物において定義の通りであり、Ｒ５およびＲ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＲ１５およびＲ１６は、それら両方が結合している炭素原子と一体となって、１,２ジオール保護基を形成する。〕
の化合物の脱保護により製造できる。
【００９０】
Ｒ１５およびＲ１６により形成される１,２ジオール保護基は、その除去が対応する１,２ジオールを形成するように選択し得る。１,２ジオール保護基およびその除去方法は当分野で既知である。例えば、１,２ジオール保護基の脱保護を行うための方法は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に概説されている。例えばジオール保護基の除去を酸、例えばＨＣｌ、酢酸、パラ−トルエンスルホン酸またはイオン交換樹脂、例えばＤｏｗｅｘ  ５０を使用し、酸触媒加水分解により行い、式(XVII)の１,２ジオールを得てよい。
【００９１】
Ｒ１５およびＲ１６は、例えば、各々独立して水素またはＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であってよく、またはＲ１５およびＲ１６は、それら両方が結合している炭素原子と一体となって、Ｃ４−７シクロアルキル環、より好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してよい。あるいは、Ｒ１５は水素またはメチルであり、Ｒ１６はフェニルであってよい。なおさらには、Ｒ１５は水素またはメチルであり、Ｒ１６は４−メトキシフェニルであってよい。
一つの態様において、Ｒ１５およびＲ１６は両方ともメチルである。
【００９２】
Ｒ４'がニトロ、アミノ、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１またはＮ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１が式(Ｉ)の化合物において定義の通りである式(XVIII)の化合物は、式(XIX)
【化２５】
2009543860.tif 000027
〔式中、Ｒ５は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、Ｑは式(XVI)の化合物において定義の通りであり、そしてＹは塩素またはフッ素である。〕
の化合物と、式(XX)
【化２６】
2009543860.tif 000028
〔式中、Ｒ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、Ｒ１５およびＲ１６は式(XVIII)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物の反応により、適切に製造する。その後、慣用の化学法を使用して、ニトロ基をアミノに還元し、必要に応じて基Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１またはＮ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９にアセチル化してよい。
【００９３】
あるいは、式(XVIII)の化合物を、式(XXI)
【化２７】
2009543860.tif 000029
〔式中、Ｒ５は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、Ｒ４'は式(XVI)の化合物において定義の通りであり、Ｑ'はＯＰであり、ここで、Ｐはアルコール保護基であるか、またはＯＣ(Ｒ６)(Ｒ７)(Ｒ１４)であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１４は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである)である。〕
の化合物と、式(XXII)
【化２８】
2009543860.tif 000030
〔式中Ｒ１０は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、Ｒ１５、Ｒ１６は、その両方が結合している炭素原子と一体となって１,２ジオール保護基を形成し、そしてＬ７は適当な脱離基である。〕
の化合物の反応により製造し得る。適当な基Ｌ７の例は、ｐ−トルエンスルホニルオキシ(トシレート)またはメチルスルホニルオキシ(メシレート)を含む。本反応は、適当な溶媒(例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリルであり、これに限定されない)中、適当な塩基(例えば、炭酸セシウムまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンのような３級アミンであり、これに限定されない)の存在下で、例えば、１５℃以上の温度、例えば２０〜１２０℃の範囲の温度で適切に行う。
【００９４】
Ｒ４が基ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、そしてＲ５がハロ、例えばクロロである式(XXI)または(Ｖ)の化合物は、式(XXV)
【化２９】
2009543860.tif 000031
〔式中、Ｐ'は、メチルまたはエチルエステルのような、しかしこれに限定されない適当なカルボン酸保護基であり、そしてＱ'はＯＰであり、ここで、Ｐはアルコール保護基であるか、またはＯＣ(Ｒ６)(Ｒ７)(Ｒ１４)であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１４は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物と、ハロゲン化剤を反応させ、その後、基ＣＯＯＰ'から基Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９(ここで、Ｒ８およびＲ９は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである)に変換することにより適切に製造する。
【００９５】
適当なハロゲン化剤は、非希釈で(neat)、またはＤＣＭまたはＤＭＦのような適当な溶媒中のいずれかの、Ｃｌ２またはＳＯ２Ｃｌ２のような塩素化剤を含み、これに限定されない。ハロゲン化反応は、例えば、１５℃以上の温度、例えば０〜１２０℃の範囲の温度で適切に行う。これは、適当な溶媒中、例えば、１５℃以上の温度、例えば２０〜１２０℃の範囲の温度での、アミンとの反応を含み、これに限定されない、標準技術を使用し、ＣＯＯＰ'からＲ４(ここで、Ｒ４は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである)への変換が続き得る。
【００９６】
式(Ｖ)、(VI)、(IX)および(XI)の化合物は、上記で定義の式(XIV)の化合物と、各々化合物(XVII)、(XVIII)、(XXIX)および(XXX)との反応により製造してよい。
【化３０】
2009543860.tif 000032
〔ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｌ１およびＬ２は上記で定義の通りである。〕
【００９７】
化合物(XVII)、(XVIII)、(XIX)および(XX)も、例えばＷＯ２００４／００５２９５から既知であり、またはそれらは、その出願に記載されたものに準じた方法を使用して製造でき、その内容を引用により本明細書に包含させる。
【００９８】
別法１
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸を、以下のスキーム１〜３に示す通りの別法を使用しても製造し得る。
【００９９】
スキーム１：スピロピペリジン塩合成
【化３１】
2009543860.tif 000033
【０１００】
本発明の一つの態様は、以下の工程を含むスピロピペリジンの製造に関する；
ｈ)  ｂｏｃピペリドンとトリメチルスルフオキソニウムアイオダイドを塩基の存在下反応させてエポキシピペリジンを形成し、
ｉ)  ２−ブロモ−４−クロロアニソールとイソプロピルマグネシウムクロライドを反応させてアリールグリニャール試薬を形成し、次いでそれを触媒の存在下エポキシピペリジンと反応させてピペリジノールを形成し、そして
ｊ)  ピペリジノールと臭化水素酸を反応させて、スピロピペリジンを得る。
【０１０１】
当業者は、溶媒、塩基、グリニャール試薬および触媒をスキーム１に従う方法において使用し得ることを認識しよう。
【０１０２】
エポキシｐｉｐの製造に使用し得る適当な塩基は、ＬｉＯＲｘ、ＮａＯＲｘ、ＫＯＲｘ(ここで、ＲｘはＣ１−６アルキルである)、例えばｔｅｒｔ−ブトキシドを含み、これに限定されない。
【０１０３】
エポキシｐｉｐの製造に使用し得る適当な溶媒は、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ＮＭＰまたはトルエンを含み、これに限定されない。
【０１０４】
スキーム１のアリールグリニャール試薬の製造のための方法において使用し得る適当なグリニャール試薬は、イソプロピルマグネシウムクロライドのような式ＲｙＭｇＲｖまたはＲｖ２Ｍｇ(ここで、ＲｙはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてＲｖはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは所望により置換されていてよいフェニルである)の化合物を含み、これに限定されない。
【０１０５】
ピペリジノールの製造のための方法において使用し得る適当な触媒は、塩化銅(Ｉ)、臭化銅(Ｉ)、臭化銅(Ｉ)ジメチルスルフィド錯体、ヨウ化銅(Ｉ)またはシアン化銅(Ｉ)を含み、これに限定されない。
【０１０６】
ピペリジノールの製造のための方法において使用し得る適当な溶媒は、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、トルエンまたはヘキサンを含み、これに限定されない。
【０１０７】
スキーム２：グリシジルエーテル合成
【化３２】
2009543860.tif 000034
(ここで、Ｒｔは、例えばＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチルなどのようなエステル官能性を提供する任意の置換基であってよく、Ｒｗは、例えばＰＭＢのような任意の適当な保護基であり、そしてＲ５は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。)
【０１０８】
当業者は、溶媒、塩基および触媒をスキーム２に従う方法において使用し得ることを認識しよう。
【０１０９】
適当な保護基およびそれらを適用するための条件は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1999)に記載されている。
【０１１０】
Ｏ−Ｒｗエステル(ここで、ＲｗはＰＭＢである)を製造するための方法において使用し得る適当な塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたは水素化ナトリウムを含み、これに限定されない。
【０１１１】
Ｏ−Ｒｗエステル(ここで、ＲｗはＰＭＢである)を製造するための方法において使用し得る適当な溶媒は、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびアセトニトリルを含み、これに限定されない。
【０１１２】
式XXXIIIの化合物を製造するための方法において使用し得る適当な溶媒は、ＴＨＦ、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはそれらの混合物、例えば水／ＴＨＦ混合物を含み、これに限定されない。
【０１１３】
式XXXVの化合物の製造に使用し得る適当な塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、これに限定されない。
【０１１４】
式XXXVの化合物の製造において使用し得る適当な溶媒は、ブチロニトリル、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦまたはＮＭＰを含み、これに限定されない。
【０１１５】
本発明の他の態様は、以下の工程を含む、式XXXVの化合物の製造に関する；
ｋ)  Ｏ−Ｒｗエステルとメチルアミンを反応させて、式XXXIII
【化３３】
2009543860.tif 000035
〔式中、Ｒ５、ＲｔおよびＲｗは上記で定義の通りである。〕
の化合物を得て、
ｌ)  式XXXIIIとエポキシドを反応させて、式XXXV
【化３４】
2009543860.tif 000036
〔式中、Ｒ５およびＲｗは上記で定義の通りであり、そしてＬＧはハロゲン、ＳＯ２Ｒｕ(ここで、Ｒｕ＝Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチルなどである)、または所望により置換されていてよいアリール、例えばフェニル、トシルまたは３−ニトロフェニルである。〕
の化合物を得る。
【０１１６】
適当なエポキシドは、グリシジルノシレート、光学的に純粋なエピクロロヒドリン、グリシジルトシレート、グリシジルベンゼンスルホネートまたはグリシジルメシレートであり得る。
【０１１７】
スキーム３：式ＩＤの化合物
【化３５】
2009543860.tif 000037
〔式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒｔ、Ｒｗは上記で定義の通りであり、そしてＲｐは水素または、例えばＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチルなどのようなエステル官能基を提供する任意の置換基であり得る。〕。
【０１１８】
本発明の他の態様は、以下の工程を含む式ＩＤの化合物の製造に関する；
【化３６】
2009543860.tif 000038
ｍ)  スピロピペリジンＨＢｒ塩溶液を水性水酸化アンモニウムで処理して遊離塩基を放出させ、次いでこれと式XXXVの化合物を適当な溶媒中で反応させ、その後脱保護して、式XXXVIIIの化合物を所望により塩として得て、
ｎ)  式XXXVIIIの化合物とα−ブロモカルボン酸エステルを、適当な溶媒中、塩基の存在下および高温で、好ましくは５５−７０℃の温度で反応させ、続いて塩基の溶液で脱エステル化し、その後ｐＨ調節した後に濾過により単離する。
【０１１９】
Ｒｐが水素である場合、式XXXVIIIの化合物をα−ブロモカルボン酸と適当な溶媒中、塩基の存在下、高温で反応させる。脱エステル化は必要なく、式ＩＤの化合物はｐＨ調節した後に単離される。
【０１２０】
当業者は、溶媒、塩基および試薬をスキーム３に従う方法において使用し得ることを認識しよう。
【０１２１】
式XXXVIIの化合物の製造のための方法において使用し得る適当な塩基は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを含み、これに限定されない。
【０１２２】
式XXXVIIの化合物の製造のための方法において使用し得る適当な溶媒は、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、トルエン、ＴＨＦ、エタノール、メタノールまたはイソプロパノールを含み、これに限定されない。
【０１２３】
保護基の脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1999)かに記載されている。
【０１２４】
ＲｗがＰＭＢである式XXXVIIIの化合物の製造のための方法において使用し得る適当な酸は、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸または塩酸を含み、これに限定されない。
【０１２５】
ＲｗがＰＭＢである式XXXVIIIの化合物の製造のための方法において使用し得る適当な溶媒は、ＤＣＭ、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはＴＨＦを含み、これに限定されない。
【０１２６】
本エステルの製造のための方法において使用し得る適当な塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムを含み、これに限定されない。
【０１２７】
本エステルの製造のための方法において使用し得る適当な溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、エタノール、メタノールまたはイソプロパノールを含み、これに限定されない。
【０１２８】
式ＩＤの化合物の製造において使用し得る適当な塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含み、これに限定されない。あるいは、例えば、Ｒｐがｔｅｒｔ−ブチルのような、いくつかのエステル基を酸で脱エステル化でき、このような場合の式ＩＤの化合物の製造に使用し得る適当な酸は、ＴＦＡ、ギ酸、酢酸または塩酸である。
【０１２９】
式ＩＤの化合物の製造のための方法において使用し得る適当な溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは、例えば水／エタノール混合物のようなそれらの混合物を含み、これに限定されない。
【０１３０】
本発明の他の態様は、以下の工程を含む、２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸の製造に関する；
【化３７】
2009543860.tif 000039
ｍ−ａ)  スピロピペリジンＨＢｒ塩溶液を水性水酸化アンモニウムで処理して遊離塩基を放出させ、次いでこれとグリシジルエーテルを適当な溶媒で反応させ、その後ＴＦＡ処理して、５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドをそのＴＦＡ塩として得て、
【化３８】
2009543860.tif 000040
ｎ−ａ)  ５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドＴＦＡとエチル−２−ブロモイソブチラートを適当な溶媒中、塩基の存在下、高温で、好ましくは５５−７０℃の温度で反応させる。続いて、得られた生成物をエタノールに再溶解し、水酸化ナトリウムで処理し、その後溶媒を蒸発させ、残渣を水性酢酸アンモニウムで処理し、濾過し、水／エタノールで洗浄し、次いで濾過する。
【０１３１】
あるいは、エチル−２−ブロモイソブチラートとの反応および脱エステル化、水性クエン酸を添加し、固体を濾取し、水、続いてエタノールで洗浄し、次いでエタノール／ＮＭＰ、次いで水性ＮＭＰから再結晶する。エタノール／ＮＭＰ混合物からの最初の再結晶は、重合性不純物のレベルを低レベルまで減らす。水／ＮＭＰ混合物からの２回目の再結晶は、形態Ａの生成物を提供する。
【０１３２】
式(XXXI)から(XXXIX)の化合物およびその塩は新規であり、本発明の独立した局面を構成する。
【０１３３】
一つの態様は、式XXXI
【化３９】
2009543860.tif 000041
〔式中、Ｒ１は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物に関する。
【０１３４】
他の態様は、化合物４−(５−クロロ−２−メトキシベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関する。
【０１３５】
さらなる態様は、式XXXII
【化４０】
2009543860.tif 000042
〔式中、Ｒ５は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物に関する。
【０１３６】
一つの態様は、化合物５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミドに関する。
【０１３７】
さらなる態様は、式XXXIII
【化４１】
2009543860.tif 000043
〔式中、Ｒ５は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＲｗは水素または任意の適当な保護基である。〕
の化合物、またはその塩に関する。
【０１３８】
他の態様は、式XXXIV
【化４２】
2009543860.tif 000044
〔式中、Ｒ５は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物に関する。
【０１３９】
一つの態様は、化合物５−クロロ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−Ｎ−メチル−２−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)ベンズアミドに関する。
【０１４０】
他の態様は、式XXXV
【化４３】
2009543860.tif 000045
〔式中、Ｒ５は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＲｗは水素または任意の適当な保護基である。〕
の化合物、またはその塩に関する。
【０１４１】
さらなる態様は、式XXXVI
【化４４】
2009543860.tif 000046
〔式中、Ｒ１およびＲ５は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物に関する。
【０１４２】
なおさらなる態様は、化合物５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−(ｐ−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミドに関する。
【０１４３】
さらに他の態様は、式XXXVII
【化４５】
2009543860.tif 000047
〔式中、Ｒ１およびＲ５は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＲｗは前記で定義の通りである。〕
の化合物に関する。
【０１４４】
一つの態様は、式XXXVIII
【化４６】
2009543860.tif 000048
〔式中、Ｒ１およびＲ５は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物に関する。
【０１４５】
他の態様は、５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩に関する。
【０１４６】
なおさらなる態様は、式ＩＤ
【化４７】
2009543860.tif 000049
〔式中、Ｒ１〜Ｒ８は式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＲｐは前記で定義の通りである。〕
の化合物に関する。
【０１４７】
保護基の例は、アルキル(例えばＣ１−６アルキル)、エーテル(例えばメトキシメチル、テトラヒドロピラニル)、所望により置換されていてよいアリールアルキル(例えばベンジルまたはパラ−メトキシベンジル)および式(Ｒｑ)３Ｓｉ(ここで、各Ｒｑは、独立してアルキル(例えばＣ１−６アルキル)またはアリール(例えばフェニル)基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリエチルシリルである)のシリル基であり、これに限定されない。
【０１４８】
別法２
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸の製造のためのさらなる別法をスキーム４に示す。
【０１４９】
フェノール性ヒドロキシ基の早期のアルキル化を介して、保護／脱保護工程を避けることができ、スキーム１−３に示した方法よりも全体的方法を２工程短くする。
【０１５０】
スキーム４
【化４８】
2009543860.tif 000050
〔式中、ＲｅおよびＲｊは、独立してＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいアリールアルキル、例えばベンジルのような、しかし、これに限定されないエステル基を形成する任意の置換基であるか、またはＲｊは水素である。〕
【０１５１】
本発明の他の態様は、以下の工程を含む、式ＩＥの化合物の製造に関する；
【化４９】
2009543860.tif 000051
ｏ)  安息香酸エステルとα−ブロモカルボン酸エステルまたはα−ブロモカルボン酸を塩基の存在下で反応させて、式XXXIXの化合物を形成し、
【化５０】
2009543860.tif 000052
ｐ)  式XXXIXの化合物とメチルアミン溶液を反応させて、式XXXXの化合物を得て、
【化５１】
2009543860.tif 000053
ｑ)  式XXXXの化合物とエポキシドを反応させて、式XXXXIの化合物の化合物を得て、
【化５２】
2009543860.tif 000054
ｒ)  スピロ環と式XXXXIの化合物を反応させて、式ＩＤの化合物を得て、そして
【化５３】
2009543860.tif 000055
ｓ)  Ｒｐが水素以外である場合、式ＩＤの化合物を脱エステル化して、式ＩＥの化合物を得る。
【０１５２】
当業者は、溶媒、塩基および触媒をスキーム４に従う方法において使用し得ることを認識しよう。
【０１５３】
式XXXIXの化合物の製造のための方法において使用し得る適当な溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、エタノール、メタノールまたはイソプロパノールを含み、これに限定されない。
【０１５４】
式XXXIXの化合物製造のための方法において使用し得る適当な塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムを含み、これに限定されない。
【０１５５】
式XXXXの化合物の製造のための方法において使用し得る適当な溶媒は、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、水またはそれらの混合物を含み、これに限定されない。
【０１５６】
式XXXXIの化合物の製造のための方法において使用し得る適当な溶媒は、ブチロニトリル、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＮＭＰまたはそれらの混合物を含み、これに限定されない。
【０１５７】
式XXXXIの化合物の製造のための方法において使用し得る適当な塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムを含み、これに限定されない。
【０１５８】
式ＩＤの化合物の製造のための方法において使用し得る適当な溶媒は、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、トルエン、ＴＨＦ、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物を含み、これに限定されない。
【０１５９】
式ＩＤの化合物の製造のための方法において使用し得る適当な塩基は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを含み、これに限定されない。
【０１６０】
式ＩＥの化合物の製造のための方法において使用し得る適当な溶媒は、ＤＣＭ、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦまたはそれらの混合物を含み、これに限定されない。
【０１６１】
基Ｒｊの性質によって、酸性または塩基性条件下での脱エステル化が適切であり得る。Ｒｊがｔｅｒｔ−ブチルである式ＩＥの化合物の製造のための方法において使用し得る適当な酸は、ＴＦＡ、ギ酸、酢酸または塩酸を含み、これに限定されない。
【０１６２】
式(XXXIX)〜(XXXXI)の化合物およびＩＤおよびＩＥの化合物およびその塩は新規であり、本発明の独立した局面を構成する。
【０１６３】
一つの態様は、式XXXIXの化合物またはその塩(式中、Ｒ１〜Ｒ８は式Ｉにおいて定義の通りであり、ここでＲｅおよびＲｊは、独立してＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいアリールアルキル、例えばベンジルのような、しかし、これに限定されないエステル基を形成する任意の置換基であるか、またはＲｊは水素である)に関する。
【化５４】
2009543860.tif 000056
【０１６４】
他の態様は、化合物４−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸、メチルエステルに関する。
【０１６５】
さらなる態様は、式XXXXの化合物またはその塩(式中、Ｒ１〜Ｒ８は式Ｉにおいて定義の通りであり、そしてＲｊは、水素であるか、またはＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいアリールアルキル、例えばベンジルのような、しかし、これに限定されないエステル基を形成する任意の置換基である)に関する。
【化５５】
2009543860.tif 000057
【０１６６】
一つの態様は、化合物２−(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチルカルバモイルフェノキシ)−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関する。
【０１６７】
他の態様は、式XXXXIの化合物、またはその塩(式中、Ｒ１〜Ｒ８は式Ｉにおいて定義の通りでありおよびＲｊは、水素であるか、またはＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいアリールアルキル、例えばベンジルのような、しかし、これに限定されないエステル基を形成する任意の置換基である)に関する。
【化５６】
2009543860.tif 000058
【０１６８】
さらなる態様は、化合物２−[２−クロロ−４−メチルカルバモイル−５−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)−フェノキシ]−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関する。
【０１６９】
他の態様は、式ＩＤの化合物、またはその塩(式中、Ｒ１〜Ｒ８は式Ｉにおいて定義の通りでありおよびＲｊは、水素であるか、またはＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいアリールアルキル、例えばベンジルのような、しかし、これに限定されないエステル基を形成する任意の置換基である)に関する。
【化５７】
2009543860.tif 000059
【０１７０】
一つの態様は、化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関する。
【０１７１】
他の態様は、式ＩＥの化合物、またはその塩(式中、Ｒ１〜Ｒ８は式Ｉにおいて定義の通りである)に関する。
【化５８】
2009543860.tif 000060
【０１７２】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物の製造における中間体の使用に関する。
【０１７３】
一つの態様は、
４−(５−クロロ−２−メトキシベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド、
５−クロロ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−Ｎ−メチル−２−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)ベンズアミド、
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−(ｐ−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド、
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸、
４−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸、メチルエステル、
２−(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチルカルバモイルフェノキシ)−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−[２−クロロ−４−メチルカルバモイル−５−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)−フェノキシ]−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
から選択される式(III)、(Ｖ)、(VI)、(IX)、(XI)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(ＩＤ)、(XXXIX)、(XXXX)、(XXXXI)、(ＩＥ)の化合物およびその塩、または化合物の、上記で定義した式(Ｉ)の化合物の製造における中間体としての使用に関する。
【０１７４】
医薬組成物
本発明の一つの態様によって、活性成分として治療的有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、１個以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と共に含む、医薬組成物に関する。
【０１７５】
本発明の活性成分は、慣用の全身投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、ピル剤、散剤、水性または油性溶液または懸濁液、エマルジョンおよび滅菌注射可能水性または水性溶液または懸濁液を使用して、経口的または非経腸(例えば静脈内、皮下、筋肉内または関節内)投与により投与し得る。活性成分は、また溶液、懸濁液、エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で、局所的(例えば肺および／または気道)に投与してもよい。これらの投与形態は、通常１個以上の薬学的に許容される成分を含み、それは、例えば、アジュバント、担体、結合剤、平滑剤、希釈剤、安定化剤、緩衝化剤、乳化剤、粘性調節剤、界面活性剤、防腐剤、風味および着色剤から選択され得る。当業者には理解される通り、本活性成分を投与するための最適な方法は多くの因子に依存する。
【０１７６】
本発明の医薬組成物は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体の混合により製造し得る。それ故、本発明のさらなる局面において、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、医薬組成物の製造方法が提供される。
【０１７７】
本発明の一つの態様において、本発明の活性成分を吸入により投与する。
活性成分は、簡便には溶液、懸濁液、エアロゾルまたは乾燥粉末製剤の形態で吸入により(例えば肺および／または気道に局所的に)投与する。投与は経口的または経鼻的吸入であり得る。活性成分は、好ましくは、乾燥粉末吸入器、加圧式定量吸入器、またはネブライザーから投与するのに適合している。
【０１７８】
活性成分は、１個以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体と混合して使用し得る。適当な希釈剤または担体の例は、ラクトース(例えば一水和物)、デキストラン、マンニトールまたはグルコースを含む。
【０１７９】
定量吸入器は、エタノール、界面活性剤、平滑剤、抗酸化剤または安定化剤のようなさらなる賦形剤含有または不含有の、適当な噴射剤中に分散した活性成分の投与に使用し得る。適当な噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、またはこのような噴射剤の混合物を含む。好ましい噴射剤はＰ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々は単独で、または他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて使用し得る。噴霧水性懸濁液、溶液を、適当なｐＨおよび／または張性を調節して、またはせずに、単回または多回投与製剤として用い得る。
【０１８０】
乾燥粉末吸入器を、活性成分を、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与するのに使用してよく、後者の場合、微粉末としてまたは整った混合物(ordered mixture)としていずれかである。乾燥粉末吸入器は一回量または多回量であってよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを使用してよい。
【０１８１】
活性成分がネブライザーを介した投与に適合しているとき、それは、適当なｐＨおよび／または張性を調節して、またはせずに、単回または多回投与デバイスとして用い得る噴霧水性懸濁液または溶液である。
【０１８２】
定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器は既知であり、種々のこのようなデバイスが利用可能である。
【０１８３】
一つの態様において、本発明は、吸入投与用に製剤された式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である活性成分を含む医薬製品を提供する。
【０１８４】
本発明の一態様において、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を経口で投与してもよい。
【０１８５】
医学的使用
式(Ｉ)の化合物、その塩および溶媒和物は医薬としての活性を有し、ケモカイン受容体(とりわけＣＣＲ１受容体)活性の強力なモジュレーターであると考えられ、自己免疫性、炎症性、増殖性および過増殖性疾患および免疫介在疾患の処置において使用し得る。
【０１８６】
本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、以下のものの処置に使用できる：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：間欠性および永続性両方の、全ての重症度の気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息および気道過敏反応性の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染；
【０１８７】
２. 骨および関節：原発性および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の両方の骨関節症／骨関節症と関連するまたはそれを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染−関連関節症(arthopathies)およびポット病およびポンセ病のような結核を含む骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【０１８８】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【０１８９】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【０１９０】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染；
【０１９１】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【０１９２】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【０１９３】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【０１９４】
９. 同種移植片拒絶反応：、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植または輸血の後の急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；
【０１９５】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲由来の疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(急性、間欠性または永続性の、中枢起源であれ末梢起源であれ)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【０１９６】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【０１９７】
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【０１９８】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；および
【０１９９】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および予防を含む。
【０２００】
前記の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である第一活性成分、および：−
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤、
・  β２アドレナリン受容体アゴニスト、
・  キナーゼ機能の阻害剤、
・  プロテアーゼ阻害剤、
・  ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、
・  抗コリン剤、および
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬製品。
【０２０１】
この態様の医薬製品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を混合して含む医薬組成物であり得る。あるいは、本医薬製品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を、それを必要とする患者に同時に、連続してまたは別々に投与するのに適当な、別々の医薬製剤に含んでいてよい。
この態様の医薬製品は、喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎のような呼吸器疾患の処置に特に有用である。
【０２０２】
この態様の医薬製品において使用し得るホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、ＰＤＥ４阻害剤、例えばアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤を含む。例は、化合物
(Ｚ)−３−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(２−インダニルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル]プロペンニトリル、
Ｎ−[９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(CI-1044)、
３−(ベンジルオキシ)−１−(４−フルオロベンジル)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
(１Ｓ−ｅｘｏ)−５−[３−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルオキシ)−４−メトキシフェニル]テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(アチゾラム)、
Ｎ−(３,５,ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(AWD-12-281)、
β−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド(CDC-801)、
Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド(CI-1018)、
ｃｉｓ−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸(シロミラスト)、
８−アミノ−１,３−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))、
Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−ピリジニル)−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド(Ｄ−４４１８)、
５−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−イミノチアゾリジン−４−オン(Darbufelone)、
２−メチル−１−[２−(１−メチルエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]−１−プロパノン(イブジラスト)、
２−(２,４−ジクロロフェニルカルボニル)−３−ウレイドベンゾフラン−６−イルメタンスルホネート(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(Ｒ)−５−(４−メトキシ−３−プロポキシフェニル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−ｃｉｓ−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４,４ａ,１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−(４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[ｃ][１,６]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
３−(シクロプロピルメトキシ)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−４−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのＮ−オキシド、
５,６−ジエトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸(Tibenelast)、
２,３,６,７−テトラヒドロ−２−(メシチルイミノ)−９,１０−ジメトキシ−３−メチル−４Ｈ−ピリミド[６,１−ａ]イソキノリン−４−オン(trequinsin)、および
３−[[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−メチル]−Ｎ−エチル−８−(１−メチルエチル)−３Ｈ−プリン−６−アミン(V-11294A)
を含む。
【０２０３】
この態様の医薬製品において使用し得るβ２−アドレナリン受容体アゴニストの例は、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えばスルフェートとして)、フォルモテロール(例えばフマレートとして)、サルメテロール(例えばキシナフォエートとして)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシレートとして)、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む。この態様のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β２−アゴニスト、例えばサルメテロール(例えばキシナフォエートとして)、フォルモテロール(例えばフマレートとして)、バンブテロール(例えばヒドロクロライドとして)、カルモテロール(TA 2005、２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノヒドロクロライド、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]として化学的に同定され、またChemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0により同定され、米国特許４,５７９,８５４に記載)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3;QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばＷＯ２００２／７６９３３に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばＷＯ２００２／８８１６７に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ２００３／０４２１６４およびＷＯ２００５／０２５５５５に記載のアリールアニリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００４／０３２９２１およびＵＳ２００５／２２２１４４に記載のインドール誘導体、および化合物ＧＳＫ  １５９７９７、ＧＳＫ  １５９８０２、ＧＳＫ  ５９７９０１、ＧＳＫ  ６４２４４４およびＧＳＫ  ６７８００７を含む。
【０２０４】
この態様の医薬製品において使用し得るキナーゼ機能の阻害剤は、ｐ３８キナーゼ阻害剤およびＩＫＫ阻害剤を含む。
【０２０５】
この態様の医薬製品において使用し得るプロテアーゼ阻害剤は、好中球エラスターゼの阻害剤またはマトリックスメタロプロテアーゼ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１２および／またはＭＭＰ１３の阻害剤を含む。
【０２０６】
この態様の医薬製品において使用し得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストの例は、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオネートエステルとして)、モメタゾン(例えばフロエートエステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオネートまたは１７,２１−ジプロピオネートエステルとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボネートとして)、エチプレドノール(etiprednol)(例えばジクロロ(diclo)アセテートとして)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチキソコート(例えばプロピオネートエステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ＤＥ４１２９５３５のステロイドエステル、ＷＯ２００２／００６７９、ＷＯ２００５／０４１９８０のステロイド、またはステロイドＧＳＫ  ８７００８６、ＧＳＫ  ６８５６９８およびＧＳＫ  ７９９９４３を含む。
【０２０７】
この態様の医薬製品において使用し得る抗コリン剤の例は、例えばムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えばＭ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウム(例えばブロマイド)として、チオトロピウム(例えばブロマイドとして)、オキシトロピウム(例えばブロマイドとして)、トルテロジン、ピレンゼピン、テレンゼピン、グリコピロニウムブロマイド(例えばＲ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドまたはＲ,Ｓ−およびＳ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドの混合物)；メペンゾラート(mepensolate)(例えばブロマイドとして)、キヌクリジン誘導体、例えばＵＳ２００３／００５５０８０に記載の３(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、ＷＯ２００３／０８７０９６およびＷＯ２００５／１１５４６７およびＤＥ１００５０９９５に記載のキヌクリジン誘導体；またはＧＳＫ  ６５６３９８またはＧＳＫ  ９６１０８１を含む。
【０２０８】
この態様の医薬製品において使用し得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストのモジュレーターは、ＷＯ２００６／０４６９１６に記載のものを含む。
【０２０９】
本発明の一つの態様は、治療に使用するための、前記で定義した式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２１０】
本発明の他の態様は、ＣＣＲ１活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、前記で定義した式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２１１】
本発明のさらなる態様は、呼吸器疾患の処置に使用するための医薬の製造における、前記で定義した式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２１２】
本発明のさらに他の態様は、気道疾患の処置に使用するための医薬の製造における、前記で定義した式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２１３】
本発明のさらに他の態様は、炎症性疾患の処置に使用するための医薬の製造における、前記で定義した式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２１４】
本発明の一つの態様は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用するための医薬の製造における、前記で定義した式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２１５】
本発明の他の態様は、喘息の処置に使用するための医薬の製造における、前記で定義した式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２１６】
本発明のさらなる態様は、呼吸器疾患、気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息に罹患しているまたはリスクのある患者における該疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の前記で定義した式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０２１７】
本発明の他の態様は、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩が吸入により投与される、上記方法を提供する。
【０２１８】
本発明の一つの態様は、活性成分として式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、呼吸器疾患、気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息の処置用医薬に関する。
【０２１９】
他の態様は、呼吸器疾患、気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息の処置における、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の使用に関する。
【０２２０】
本明細書の文脈内で、特に指示がない限り、用語“治療”はまた“予防”を含む。用語“治療する”および“治療的”も同様に解釈すべきである。
【０２２１】
本明細書中、特記しない限り、用語“阻害剤”および“アンタゴニスト”は、任意の手段により、アゴニストによる応答の発生に至る伝達経路を、一部または完全な遮断する化合物を意味する。
【０２２２】
用語“障害”は、特記しない限り、ＣＣＲ１受容体活性と関連する全ての状態および疾患を意味する。
【０２２３】
上記治療的使用のために、投与する投与量は、もちろん、用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により変わる。式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、０.１μg／kg乃至３０mg／kgの範囲であり得る。
【０２２４】
式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩はそれ自体で使用してよいが、一般に、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合されている医薬組成物の形で投与する。投与方式によって、本医薬組成物は、好ましくは０.０１〜１００％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０１〜８０％ｗ、なお好ましくは０.０５〜７０％ｗ、およびさらに好ましくは０.０５〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づく。
【実施例】
【０２２５】
本発明を以下の説明的実施例を参照することによりさらに説明する。
各例示化合物は、本発明の特定のおよび独立した局面を示す。
【０２２６】
以下の略語を使用する：
【表１】
2009543860.tif 000061
【０２２７】
一般法
１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 400 MHzまたはVarian Mercury-VX 300 MHzまたはVarian Unity Inova 400 MHzまたはVarian Unity Inova 300 MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ  ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ  ２.５０ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ  １.９５ppm)またはメタノール−ｄ４(δＨ  ３.３１ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル(０.０４０−０.０６３mm、Merck)を使用して行った。特記しない限り、出発物質は商業的に入手可能であった。全溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受領したまま使用した。
【０２２８】
以下の方法をＬＣ／ＭＳ分析に使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry 2.1 x 30mm；Mass APCI；流速０.７ml／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ  ２.７分、９５％Ｂ  ０.３分。
装置Agilent 1100；カラムHi Chrom Ace Phenyl 3.0 x 50mm；Mass APCI；流速１.２５ml／分；波長２３０nm；溶媒Ａ：水＋０..０３％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.０３％ＴＦＡ；勾配５−９５％Ｂ  ６分、９５％Ｂ  １.５分。
【０２２９】
以下の方法をＬＣ分析に使用した：
方法Ａ。装置Agilent 1100；カラム：Kromasil C18 100 x 3mm、５μ粒子径、溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ／水、溶媒Ｂ：０.０８％ＴＦＡ／アセトニトリル流速：１ml／分、
勾配１０−１００％Ｂ  ２０分、１００％Ｂ  １分。吸収は２２０、２５４および２８０nmで測定した。
方法Ｂ。装置Agilent 1100；カラム：XTerra C8, 100 x 3mm、５μ粒子径、溶媒Ａ：１５mM  ＮＨ３／水、溶媒Ｂ：アセトニトリル流速：１ml／分、勾配１０−１００％Ｂ  ２０分、１００％Ｂ  １分。吸収は２２０、２５４および２８０nmで測定した。
【０２３０】
以下の中間体および出発物質は、ＷＯ２００４００５２９５に記載の方法に従い製造できる：
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]、
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]、
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド、
(３Ｓ)−１−(５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール、
Ｎ−[５−クロロ−２−[(２Ｓ)−３−(５−クロロスピロ[ベンゾフラン−２(３Ｈ),４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]−４−メトキシフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−[(２Ｓ)−３−(５−クロロスピロ[ベンゾフラン−２(３Ｈ),４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、
Ｎ−{５−クロロ−４−メトキシ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド。
【０２３１】
以下の中間体および出発物質は、ＷＯ２００００１２４６８に記載のものに準じた方法に従い製造できる、
[５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル。
【０２３２】
以下の中間体および出発物質は、ＷＯ２００１０７７１０１に記載のものに準じた方法に従い製造できる：
１,４'−ビピペリジン、４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]。
【０２３３】
実施例１
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル{５−クロロ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル{５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}カルバメート(２.９ｇ)のＮＭＰ(２０ml)溶液に、炭酸セシウム(２.６ｇ)および(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(１当量)を添加した。反応を室温で１８時間撹拌し、次いでジエチルエーテルおよび水に分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、ＡＰＣＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ  ４３５(Ｍ＋))で同定して３.３ｇ(９９％)の副題化合物をモービル油として得た。
【０２３４】
工程２：メチル(４−アミノ−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル{５−クロロ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}カルバメート(１ｇ)のエタノール(１０ml)溶液に、５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](０.５１ｇ)を添加した。反応を８０℃で１時間加熱し、次いで真空で濃縮し、残渣をジクロロ(dicloro)メタン(２ml)に再溶解して、それに１Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液(５ml)を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を、速く流れる不純物を輸出するために勾配１：１  ＥｔＯＡｃ：ｉＨｅｘで開始するカラムクロマトグラフィーに付し、最終的にＡＰＣＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ  ５３９(Ｍ＋))で同定して、２２０mgの副題化合物をオフホワイト色固体として、１０％メタノールのジクロロ(dichlor)メタン溶液で得た。
【０２３５】
工程３：メチル(４−アミノ−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)アセテート
メチル(４−アミノ−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)アセテート(２２０mg)のＮＭＰ(５ml)溶液に、炭酸セシウム(１３２mg)およびメチルブロモアセテート(６０mg)を添加した。反応を８０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却し、ジエチルエーテルおよび水に分配した；有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(５ml)に再溶解し、トリフルオロ酢酸(１ml)を添加した。反応を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、次いでジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液(水性)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ真空で濃縮して、ＡＰＣＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ  ５１１(Ｍ＋))で同定して、１４０mgの副題化合物をオフホワイト色ガムとして得た。
【０２３６】
工程４：(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸
メチル(４−アミノ−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)アセテート(０.１４ｇ)のジクロロメタン(５ml)溶液に、ヒューニッヒ塩基(７０ul)および酢酸無水物(３１ul)を添加した。３０分後反応を真空で濃縮し、残渣を５mlの１：１  ＴＨＦ：水に再溶解した。ＬｉＯＨ(２０mg)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を、２種の異なる系(最初に５％〜７５％アセトニトリルの水性ＮＨ３(０.２％)溶液、次いで２５％〜９５％アセトニトリルの水性ＮＨ４ＯＡｃ(０.２％)溶液を使用したXterraカラム)を使用したＲＰＨＰＬＣに付して、１５mg(１０％)の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO)δ 8.97(s, H), 7.93(s, H), 7.24(s, H), 7.11(d, H), 6.75(d, H), 6.59(s, H), 4.57(s, 2H), 4.14-4.05(m, H), 3.92-3.80(m, 2H), 3.54-3.34(m, 2H), 3.02(s, 2H), 2.90-2.64(m, 4H), 2.06(s, 3H), 1.93-1.79(m, 4H);APCI-MS：m/z 537(M+)。
アッセイ結果：ｐＩＣ５０  ９.２５。
【０２３７】
実施例２
(４−(アセチルアミノ)−３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸
方法Ａ
工程１：メチル(４−アセチルアミノ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)アセテート
Ｎ−[２−[(２Ｓ)−３−(５−クロロスピロ[ベンゾフラン−２(３Ｈ),４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド(４５mg)のＤＭＦ(１ml)溶液に、炭酸セシウム(４９mg)およびメチルブロモアセテート(１５mg)を添加した。反応をを室温で６時間撹拌し、その後混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ(１％ＴＦＡ含有水：アセトニトリル)で精製して、２１mg(３３％)の副題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ 9.57-9.48(m, H), 8.94(d, J=8.3, NH), 7.67-7.64(m, H), 7.31-7.29(m, H), 7.17-7.15(m, H), 6.82-6.78(m, H), 6.69-6.68(m, H), 6.51-6.48(m, H), 6.03(b, OH), 4.78(s, 3H), 4.34-4.27(m, 1H), 4.04-3.89(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.68-3.15(m, 6H), 3.11(s, 2H), 2.20-2.00(m, 4H), 2.07(s, 3H);APCI-MS：m/z 519(MH+)。
【０２３８】
工程２：５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−{アセチルアミノ}フェノキシ)酢酸
メチル(４−アセチルアミノ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)アセテート(４３mg)のエタノール(２ml)溶液および２Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(１ml)の混合物を１時間加熱し、その後溶媒を除去し、化合物逆相ＨＰＬＣ(１％ＴＦＡ含有水：アセトニトリル)で精製して、４２mg(８７％)の表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得る。
1H-NMR(d6-DMSO))9.57-9.48(m, H), 8.94(d, J=8.3, NH), 7.65-7.63(m, H), 7.29(m, H), 7.17-7.15(m, H), 6.82-6.78(m, H), 6.67-6.66(m, H), 6.49-6.46(m, H), 6.02(b, OH), 4.66(s, 2H), 4.40-4.29(m, H), 4.02-3.92(m, 2H), 3.56-3.19(m, 6H), 3.10(s, 2H), 2.19-2.00(m, 4H), 2.07(s, 3H);APCI-MS：m/z 505(MH+)。
【０２３９】
方法Ｂ
５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−{アセチルアミノ}フェノキシ)酢酸
Ｎ−[２−[(２Ｓ)−３−(５−クロロスピロ[ベンゾフラン−２(３Ｈ),４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩(１４５mg)のＴＨＦ(３ml)溶液に、水素化ナトリウム(油中６０％；１３mg)を添加した。混合物を３０分間撹拌し、そこでメチルブロモアセテート(５０mg)を添加した。反応を室温で２０時間撹拌した。次いでメタノール(３ml)および水酸化リチウム(０.１ｇ)を添加し、混合物を５０℃で２時間加熱し、冷却し、真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Xterra、アンモニア：アセトニトリル)で精製して、１３mg(８％)の副題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR(d6-DMSO)8.89(s, H), 7.63(d, H), 7.22(d, H), 7.08(dd, H), 6.74(d, H), 6.50(d, H), 6.33(dd, H), 5.10(s, H), 4.03(s, 2H), 4.05-3.90(m, H), 3.80(dd, H), 3.00(s, 2H), 2.70-2.40(m, 6H), 2.04(s, 3H), 1.9-1.6(m, 4H);APCI-MS：m/z 505(MH+)。
アッセイ結果：ＩＣ５０(μM)０.０１００３。
【０２４０】
実施例３
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸、ヒドロクロライド。
工程１。Ｎ−(５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
Ｎ−{５−クロロ−４−メトキシ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}アセトアミド(１ｇ)および５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](０.７５ｇ)のエタノール(２０ml)溶液を８０℃で１時間加熱し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに再溶解し、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中１.０Ｍ溶液、３.６ml)を滴下した。反応を３０℃で１時間撹拌した。その後二回目のＢＢｒ３(ジクロロメタン中１.０Ｍ溶液、３.６ml)を添加した。混合物を３０℃で１８時間撹拌した。反応をメタノール(２０ml)でクエンチし、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(１０ml)に再溶解し、新たなＢＢｒ３(ジクロロメタン中１.０Ｍ溶液、３.６ml)を添加した。反応混合物を１時間加熱還流する。次いでメタノール(１０ml)を添加し、反応を再び１時間加熱還流し、溶媒を真空で除去する。残渣をジクロロメタンおよび１０％ＮａＯＨ(水性)溶液に分配した。水性相を１０％ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ真空で濃縮して、ＡＰＣＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ  ４６４(Ｍ＋))で同定して３８０mg(ｘｘ％)の副題化合物をオフホワイト色、ガム状固体として得た。
【０２４１】
工程２。(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸、塩酸塩
Ｎ−(５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(０.１８ｇ)のＤＭＦ(５ml)溶液に、炭酸セシウム(０.１２ｇ)およびメチルブロモアセテート(３０μl)を添加した。混合物を６０℃で８時間加熱した。反応をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で除去した。残渣を１：１  ＴＨＦ：水に取り込み、ＬｉＯＨ(２０mg)を添加した。反応を室温で６０分間撹拌し、その後それを真空で濃縮し、ＲＰＨＰＬＣ(Xterra、５％〜５０％アセトニトリルの水性ＮＨ３(０.２％)溶液)に付した。ＨＣｌのエーテル溶液での処理により、ＡＰＣＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ  ５２１(Ｍ−Ｈ))で同定して、８mgの表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
アッセイ結果：ｐＩＣ５０  ８.６５。
【０２４２】
実施例４
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸
方法Ａ
工程１：５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸
メチル２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート(５０.０ｇ)のジクロロメタン(２５０ml)および水性ＨＣｌ(２.５Ｍを５.０ml)中の溶液をＳＯ２Ｃｌ２(３８.９ｇ)で処理し、混合物を２時間加熱還流した。混合物を環境温度に冷却し、溶媒を蒸発させて、白色固体を得て、それをメタノール(２５０ml)中で３０分間スラリー化し、次いで濾過した。フィルターケークをメタノール(１００ml)で洗浄し、次いで定量になるまで真空オーブンで乾燥させて、ＬＣ−ＭＳで同定して、副題化合物を白色固体として得た(４９.０ｇ、８２％収率)。
【０２４３】
工程２：５−クロロ−２,４−ジヒドロキシ安息香酸
メチル２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−クロロベンゾエート(４９.０ｇ)をドデカンチオール(２５０ml)に懸濁し、４０℃に加熱した。次いでスラリーを三塩化アルミニウム(７５.４ｇ)で５分間にわたり処理した。次いで混合物をさらに１時間、４０℃で撹拌した。次いで氷を添加して反応をクエンチし、次いで混合物を水(２００ml)および酢酸エチル(４００ml)に分配した。有機抽出物を乾燥させ、酢酸エチル真空で除去した。得られたドデカンチオール中の溶液を環境温度に冷却し、一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケークをイソヘキサン(７５０ml)で洗浄して、ＬＣ−ＭＳで同定して、副題化合物を、白色固体として得た(３１.２ｇ、６８％収率)。
【０２４４】
工程３：５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド
メチル２,４−ジヒドロキシ−５−クロロベンゾエート(３１.２ｇ)の乾燥ＤＭＦ(９０ml)溶液を炭酸カリウム(２３.４１ｇ)、次いで４−メトキシベンジルクロライド(２４.１２ｇ)で処理した。混合物を６５℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。水(１００ml)を添加し、混合物を１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケークを水(５０ml)で洗浄した。湿った固体をメタノール(３００ml、１０体積)に懸濁し、３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、フィルターケークをメタノール(９０ml)で洗浄し、乾燥させて、３３.０ｇ(６６％)のメチル２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−５−クロロベンゾエートを得て、それをＷＯ２００４００５２９５に記載の通り、副題化合物に変換した。
【０２４５】
工程４：５−クロロ−２{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ}−４−[(４−メトキシベンジル]オキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド(３.２ｇ)、Ｄ−α,β−イソプロピリデングリセロール−γ−トシレート(２.９ｇ)および炭酸セシウム(３.６ｇ)のＤＭＦ(１０ml)中のスラリーを、１００℃で３時間加熱した。混合物を酢酸エチル(２００ml)および水(１００ml)の間で分配した。有機層を３回水(１００ml)で洗浄し、乾燥させ、真空で除去して、４.２ｇ(９５.６％)の副題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR(アセトン-d6, 400 MHz)：δ 8.11(s, 1H), 7.45(d, J=8.9, 2H), 7.01(s, 1H), 6.97(d, J=8.8, 2H), 5.23(s, 2H), 4.66-4.60(m, 1H), 4.64-4.43(m, 1H), 4.24-4.01(m, 3H), 3.81(s, 3H), 2.87(d, J=4.6, 3H), 1.44(s, 3H), 1.36(s, 3H);APCI-MS：m/z 436(MH+)。
【０２４６】
工程５：５−クロロ−４−(４−ヒドロキシオキシ(hydroxoxy))−Ｎ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド
温めた、３０℃の５−クロロ−２{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ}−４−[(４−メトキシベンジル]オキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(０.５ｇ)の酢酸(５ml)溶液に臭化水素酸の４.１Ｍ酢酸溶液(１ml)を滴下する。反応混合物を３０℃で９０分間撹拌し、その時点で急速な沈殿が起こる。反応を２Ｎ  水酸化ナトリウム(水性；１８ml、ｐＨ〜５.５)でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、真空で除去する。中間体をメタノール(１０ml)に再溶解し、ナトリウムメトキシドのメタノール中０.５Ｍ溶液(４.８ml)を添加する。混合物を室温で２０分間撹拌し、その後反応を、濃酢酸をｐＨ６−７まで添加することによりクエンチする。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(１００ml)に再溶解し、水(４ｘ２５ml)で洗浄する。有機層を乾燥させ、真空で除去して、２５７(８７％)の副題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR(dmso-d6, 400 MHz)：δ 7.89(d, J=4.6, 1H), 7.74(s, 1H), 6.68(s, 1H), 4.46-4.41(m, 1H), 4.01-3.95(m, 1H), 3.47-3.42(m, 1H), 2.90-2.87(m, 1H), 2.79(d, J=4.8, 3H), 2.78-2.76(m, 1H);APCI-MS：m/z 259(MH+)。
【０２４７】
工程６：５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](２２３mg)、５−クロロ−４−(４−ヒドロキシオキシ(hydroxoxy))−Ｎ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド(２５７mg)および過塩素酸リチウム(１０mg)のアセトニトリル(５ml)中の懸濁液を４時間加熱還流する。幾分かのメタノールを混合物に添加して固体を溶解し、反応混合物を、１％ＴＦＡ含有水：アセトニトリル勾配を使用した逆相ＨＰＬＣで精製して、３５０mg(５８％)のＴＦＡ塩の副題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：δ 8.05(d, J=4.6, NH), 7.73(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.18-7.14(m, 1H), 6.82-6.78(m, 1H), 6.73(s, 1H), 4.42(m, 1H), 4.05(s, 2H), 3.57(m, 2H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.27-3.11(m, 5H), 2.81(d, J=4.8, 3H), 2.18-2.08(m, 4H);APCI-MS：m/z 481(MH+)。
【０２４８】
工程７：メチル{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}アセテート
撹拌している５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、ＴＦＡ塩、(１１９mg、０.２mmol)のＤＭＦ(２.５ml)溶液に、炭酸セシウム(１６３mg、０.５mmol)およびメチルブロモアセテート(３０mg、０.２mmol)を添加した。室温で２時間撹拌後、無機物質を濾過により除去した。生成物をＨＰＬＣにより単離して、副題化合物を無色固体として得た(ＴＦＡ塩、９１mg、６８％)。
1H-NMR(アセトン-d6, 400 MHz)：δ 7.99(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.13(dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.76(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 4.71(m, 1H), 4.29(m, 2H), 3.85(br.s, 1H), 3.75(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.50(dd, J=13.3, 9.9 Hz, 2H), 3.18(br.s, 2H), 3.04(br.s, 4H), 2.90(d, J=3.8 Hz, 3H), 2.46-2.15(m, 4H);APCI-MS：m/z 553(MH+)。
【０２４９】
工程８：{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸
メチル{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}アセテート、ＴＦＡ塩、(６７mg、０.１mmol)のエタノール(５ml)溶液に、水性ＮａＯＨ(２Ｍ、１ml)を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱した。揮発性物を真空で除去した。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(ＴＦＡ塩、４８mg、７４％)。
1H-NMR(アセトン-d6, 400 MHz)：δ 7.97(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.13(dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.76(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.93(s, 2H), 4.71(m, 1H), 4.31(m, 2H), 3.79(s, 2H), 3.62(d, J=13.3 Hz, 1H), 3.50(dd, J=13.4, 9.9 Hz, 2H), 3.32-3.12(m, 4H), 2.89(s, 3H), 2.43-2.19(m, 4H);APCI-MS：m/z 539(MH+)。
アッセイ結果：ＩＣ５０(μM)０.０２０１９。
【０２５０】
実施例５
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸ＴＦＡ
【化５９】
2009543860.tif 000062
工程１：５−クロロ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド
メチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾエート(１.６１ｇ、５.０mmol)のメチルアミンのエタノール溶液(３３％ｗｔ.、２５ml)中の懸濁液を室温で一晩、次いで６０℃で４時間撹拌して溶液を形成した。溶媒を真空で除去し、５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミドを赤色粉末として得た。この中間体をＤＭＦ(２０ml)に溶解した。この溶液に炭酸セシウム(１.９６ｇ、６.０mmol)および(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(１.３０ｇ、５.０mmol)を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で除去して、副題化合物を赤色固体として得た(１.７１ｇ、９１％)。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：δ 8.21(s, 1H), 7.67(d, J=4.4, NH), 7.37(d, J=8.76, 2H), 6.92(d, J=8.76, 2H), 6.58(s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.44-4.39(m, 1H), 4.01-3.96(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.39-3.34(m, 1H), 2.98(d, J=4.9, 3H), 2.96-2.95(m, 1H), 2.82-2.79(m, 1H);
APCI-MS：m/z 378(MH+)。
【０２５１】
工程２：５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１７２mg、０.７７mmol)および５−クロロ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド(２９０mg、０.７７mmol)のエタノール(１０ml)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、エタノールを真空で除去した。残渣をジクロロメタン(５ml)に再溶解した。水性ＴＦＡ(９５％、２.５ml)を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣで精製して、副題化合物をＴＦＡ塩として得た(３８２mg、７２％)。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：δ 8.05(d, J=4.6, NH), 7.73(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.18-7.14(m, 1H), 6.82-6.78(m, 1H), 6.73(s, 1H), 4.42(m, 1H), 4.05(s, 2H), 3.57(m, 2H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.27-3.11(m, 5H), 2.81(d, J=4.8, 3H), 2.18-2.08(m, 4H);APCI-MS：m/z 481(MH+)。
【０２５２】
工程３：エチル２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパノエート
撹拌している５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、ＴＦＡ塩、(実施例４、工程２、６７mg、０.１１２mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液に炭酸セシウム(９２mg、０.２８１mmol)およびエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート(２４mg、０.１２３mmol)を添加した。４５℃で一晩撹拌後、さらにエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート(２４mg、０.１２３mmol)を添加した。反応混合物をさらに４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、生成物をＨＰＬＣにより単離して、ＡＰＣＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ  ５９５(ＭＨ＋))により同定して、副題化合物を無色固体として得た(ＴＦＡ塩、６８mg、８６％)。
【０２５３】
工程４：２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
エチル２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパノエート(３３mg、５５μmol)のジオキサン(２ml)溶液に、水性ＮａＯＨ(５５μl)、および水(０.５ml)を添加した。混合物を８０℃で３０分間加熱した。次いでそれを水性ＨＣｌ(２Ｍ、２００μl)で酸性化し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣにより単離して、表題化合物を無色油状物として得た(ＴＦＡ塩、１７mg、４５％)。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)：δ 13.41(br.s, 1H), 9.60-9.35(m, 1H), 8.13(d, J=4.6 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.16(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.80(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 4.40(br.s, 1H), 4.00(d, J=4.4 Hz, 2H), 3.62-3.15(m, 6H), 3.11(s, 2H), 2.82(d, J=4.7 Hz, 3H), 2.50(m, 4H), 1.60(s, 6H);APCI-MS：m/z 567(MH+)。
アッセイ結果：ＩＣ５０(μM)０.００１０５７。
【０２５４】
実施例６、Ｒ−エナンチオマー
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｒ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
この化合物を５−クロロ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチル−２−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミドを使用する以外実施例５に記載のものと同じ方法を使用して製造した。
APCI-MS：m/z 567(MH+)。
回折図を図２に示す。
アッセイ結果：ＩＣ５０(μM)０.０１０９９。
【０２５５】
実施例７
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
方法１
工程１：１−オキサ−６−アザ−スピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
2009543860.tif 000063
ＤＭＳＯ中のトリメチルスルフオキソニウムアイオダイドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(Corey-Chaykovsky試薬)を製造するための、ＤＭＳＯ溶液としての４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの添加により、エポキシ−ピペリジンを得る。
【０２５６】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(６６０ｇ、５.８９mol)およびＤＭＳＯ(５.５Ｌ)を反応容器に入れ、混合物を撹拌しながら約２０℃に冷却した。トリメチルスルフオキソニウムアイオダイド(１.２４kg、５.６３mol)を、反応温度を２０〜２５℃に維持しながら、１５−２０分間にわたり少しずつ添加した。添加が完了したら、黄色溶液が得られるまで混合物をこの温度に維持した(１−１.５時間)。ＤＭＥ(１.５Ｌ)を反応フラスコに添加し、溶液を０−５℃に冷却した。予め冷却した４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１kg、５.０２mol)の、ＤＭＥ(１.５Ｌ)およびＤＭＳＯ(５００ml)混合物中の溶液を反応混合物に、反応温度を０〜５℃に維持しながら４５分間にわたり移した。添加が完了したら、反応混合物をこの温度でさらに１−１.５時間維持した。反応温度を０〜１０℃に維持しながらＴＢＭＥ(４Ｌ)、続いて水(６Ｌ)を反応混合物に３０−４０分間にわたり添加し、次いで撹拌をその温度でさらに１５−２０分間続けた。相を分離し、水性層をＴＢＭＥ(２ｘ４Ｌ)で抽出した。合わせた有機層を水(２ｘ６Ｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、固体をＴＢＭＥ(５００ml)で洗浄した。合わせた濾液を、４５℃未満の温度で真空下で小体積(１.５kg)まで濃縮した。ＴＢＭＥ(２０Ｌ)を濃縮物に添加し、溶媒を４５℃未満の温度で小体積(約１.３kg)まで留去した。ＴＨＦ(１０Ｌ)を濃縮物に添加し、溶媒を留去して、１−オキサ−６−アザ−スピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＨＦ溶液、１.８kg、５１.２％ｗ／ｗを得て、含有重量０.９２kg、８６％が含まれた。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 3.78-3.65(m, 2H), 3.43(ddd, J=13.3, 9.5, 3.7 Hz, 2H), 2.69(s, 2H), 1.85-1.74(m, 2H), 1.50-1.40(m, 11H)
APCI-MS：m/z 114(MH+-(CH3)3OCO)。
【０２５７】
工程２：４−(５−クロロ−２−メトキシベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
2009543860.tif 000064
２−ブロモ−４−クロロアニソールをＴＨＦに溶解したイソプロピルマグネシウムクロライドで処理し、その場でグリニャール試薬を製造する。触媒量の臭化銅(Ｉ)ジメチルスルフィド錯体(ＣｕＢｒ.ＳＭｅ２)および１−オキサ−６−アザ−スピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＨＦ溶液を少しずつ添加して、所望のピペリジノールを製造する。
【０２５８】
イソプロピルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液(２Ｍ、２.９６kg、３０３６ml、６.０７mol)を、撹拌している２−ブロモ−４−クロロ−１−メトキシベンゼン(１.２６kg、５.６９mol)のＴＨＦ(５.５kg)溶液に１５〜２５℃の温度で添加し、撹拌をこの温度で６−８時間続けた。臭化銅(Ｉ)ジメチルスルフィド錯体(８.８ｇ、４２.８mmol)を反応混合物に添加し、撹拌を１７〜２０℃の温度で１０分間続けた。１−オキサ−６−アザ−スピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＨＦ溶液(３.１kg、３９％ｗ／ｗ、含有重量１.２１kg、５.６７mol)を、１５〜２０℃の温度に維持しながら、２０分間にわたり添加し、その後さらにＴＨＦ(２.３kg)を添加した。２０〜２５℃で１０−１２時間撹拌後、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、水(９７ml)およびＴＨＦ(２２０ｇ)の混合物を２０分間にわたり添加し、続いて酢酸エチル(８kg)および塩化アンモニウム(１.７２kg)の水(９.６８kg)溶液を添加した。反応混合物を２５〜３０℃に温め、この温度で約２０分間撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(８kg)で抽出し、合わせた有機層を水(２ｘ６kg)で洗浄した。有機相を、真空下４０−４５℃で２−３Ｌの総体積まで濃縮し、次いでヘプタン(８kg)を溶液に３０分間にわたり添加した。環境温度に冷却し、次いでさらに０−５℃に冷却し、この温度を維持した後、固体を濾過により回収し、酢酸エチルとヘプタンの混合物(１：５、１.４kg)、続いてヘプタン(１.５kg)で洗浄し、次いで乾燥させて、４−(５−クロロ−２−メトキシベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体、１.６５kg(８２％)として得た。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 7.19(dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.09(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.82(d, J=8.7 Hz, 1H), 3.92-3.71(m, 5H), 3.11(t, J=11.7 Hz, 2H), 2.80(br s, 2H), 2.46(s, exch D2O, 1H), 1.60-1.42(m, 11H)
APCI-MS：m/z 256/258(MH+-(CH3)3OCO)。
【０２５９】
工程３：５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]、臭化水素酸塩
【化６２】
2009543860.tif 000065
５−クロロ−２−メトキシベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、臭化水素酸および酢酸の混合物中で加熱して、５−クロロスピロピペリジンの臭化水素酸塩を形成する。
【０２６０】
水性臭化水素酸(４８％ｗ／ｗ、６２ml)を、撹拌している４−(５−クロロ−２−メトキシベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０ｇ、５６mmol)および酢酸(４０ml)の撹拌している混合物に、４０〜５０℃の温度で４０分間にわたり滴下した。添加が完了したら撹拌をこの温度でさらに３０−４０分間続けた。次いで反応混合物を、６〜８時間加熱還流し、その時点でＨＰＬＣ分析が完全な反応を示した。２０〜３０℃に冷却後、エタノール(６０ml)を反応に入れ、撹拌を２０〜２５℃で２０分間続けた。−１０〜−１５℃に冷却し、３０分間撹拌後、固体生成物を濾過により回収し、エタノール(２ｘ２０ml)で洗浄し、乾燥させて、５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]、臭化水素酸塩、１３.５ｇ(７９％)をオフホワイト色固体として得た。合わせた濾液を真空で４０mlの体積まで濃縮し、次いでエタノール(２０ml)を添加し、混合物を−５〜−１０℃に冷却した。固体生成物を濾過により回収し、エタノール(２ｘ１０ml)で洗浄した。乾燥後、さらに５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]、臭化水素酸塩、１.４ｇ(８.２％)を得た。
1H NMR(399.826 MHz, D6-DMSO)δ 8.57(br s, 2 H), 7.28(m, 1H), 7.15(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.80(d, J=8.7 Hz, 1H), 3.27-3.08(m, 4H), 3.12(s, 2H), 2.06-1.89(m, 4H)。
APCI-MS：m/z 224/226(MH+)
【０２６１】
工程４：５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル。
【化６３】
2009543860.tif 000066
塩化スルフリル(２７４.８ｇ、２.０mol)を、２５〜３０℃に維持しながら撹拌している２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル(３０８.２ｇ、１.７mol)のジクロロメタン(３.１８Ｌ)溶液に添加した。６時間撹拌後、残留する出発物質量は、ＨＰＬＣ面積で２.３％であった。酢酸(２０３ｇ、３.４mol)、続いて水(７５０ml)を反応混合物に添加した。有機相を分離し、次いで溶媒を大気圧で蒸留しながら、６０℃のヘッド温度に到達するまで、反応体積をほぼ定量に維持するためにメタノールを添加した。総量で３.５Ｌのメタノールを添加した。生成物懸濁液を０〜５℃に冷却し、固体を濾過により回収し、メタノール(２ｘ２００ml)で洗浄し、５０−６０℃で真空下乾燥させた。粗固体(３４２ｇ)をメタノール(３.４Ｌ)中で再スラリー化し、次いで濾過により回収し、５０−６０℃で真空下乾燥させて、５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステルを固体として得た(３１６.６ｇ、８６.５％)。
1H NMR(399.824 MHz, CDCl3)δ 10.92(s, 1H), 7.81(s, 1H), 6.50(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H)
【０２６２】
工程５：５−クロロ−２,４−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル
【化６４】
2009543860.tif 000067
塩化アルミニウム(５３１ｇ、４.０mol)およびトルエン(３.４５Ｌ)を反応容器に入れ、撹拌した。ドデカンチオール(９６６ｇ、４.８mol)を、２５分間にわたり添加し、混合物を撹拌して溶液を得て、次いで４０〜５０℃に加熱した。次いで、５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル(３４５.０ｇ、１.６mol)のトルエン(３.４５Ｌ)溶液を２時間にわたり、４０〜５０℃で添加した。反応混合物を、１.０％未満の出発物質が残っているとき、さらに同エステルを添加した後にこの温度でさらに２時間維持した。反応を水(５２０ml)(発熱)のゆっくりした添加によりクエンチし、その後さらに水(３.４５Ｌ)を添加し、透明な２相となった。有機相を分離し、４０〜５０℃で濾過した。ヘプタンへの溶媒置換を減圧下５５℃で行い、生成物懸濁液を冷却した。固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−クロロ−２,４−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル(２８１.３ｇ、８７.３％)を得た。
1H NMR(399.826 MHz, D6-DMSO)δ 11.29(s, 1H), 10.57(s, 1H), 7.69(s, 1H), 6.53(s, 1H), 3.85(s, 3H)。
【０２６３】
工程６：５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)安息香酸メチルエステル
【化６５】
2009543860.tif 000068
４−メトキシベンジルクロライド(３７.３ｇ、２３８mmol)を、撹拌している５−クロロ−２,４−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル(４５.０ｇ、２２２mmol)およびＤＢＵ(３７.８ｇ、２４８mmol)のＤＭＦ(４５０ml)懸濁液に３時間にわたり、２５℃で撹拌しながら添加した。次いで反応を６５℃に温め、１時間維持した。２０℃に冷却して戻した後、水(４９５ml)を添加し、生成物を濾過により回収し、水(２ｘ５０ml)、続いてアセトニトリル(２ｘ５０ml)で洗浄し、次いで５０℃で真空下で乾燥させた。粗生成物(５３.５ｇ、７５％)をアセトニトリル(２５０ml)に懸濁し、加熱還流し、１５分間維持し、４０℃に冷却し、次いで１時間維持した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル(２ｘ２５ml)で洗浄し、次いで５０℃で真空下で乾燥させて、５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)安息香酸メチルエステル、４２.９ｇ(６０％)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)：δ 10.89(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.37(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.93(d, J=8.1Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 5.09(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.82(s, 3H)
APCI-MS(-ve)：m/z 321 [M(-H)]-
【０２６４】
工程７：５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６６】
2009543860.tif 000069
メチルアミン(４０％ｗ／ｗ、５００ml)水性溶液を、撹拌している５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)安息香酸メチルエステル(１００ｇ、０.３１moles)のＴＨＦ(５００ml)懸濁液に添加した。混合物を５０−５６℃に加熱し、得られた透明溶液をこの温度で４時間維持し、次いで環境温度に冷却し、一晩撹拌した。溶媒を、水(６００ml)の滴下によりほぼ一定量の反応体積を維持しながら６００mlが除去されるまで減圧下で留去した。反応混合物の温度は蒸留の間に２２℃から４７℃に上昇した。得られた懸濁液を５℃に冷却し、３０分間撹拌した。生成物を濾過により回収し、５０℃で真空下で乾燥させて、５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミドを固体として得た(９４.６ｇ、９５％収率)。
1H NMR(399.826 MHz, D6-DMSO)δ 8.93(br s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.39(d, J=9.5 Hz, 2H), 6.96(d, J=9.5 Hz, 2H), 6.69(s, 1H), 5.11(s, 2H), 3.76(s, 3H), 2.78(s, 3H)
APCI-MS：m/z 322/324(MH+)
【０２６５】
工程８：５−クロロ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチル−２−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)ベンズアミド
【化６７】
2009543860.tif 000070
３−ニトロベンゼンスルホン酸(Ｓ)−１−オキシラニルメチルエステルのブチロニトリル溶液(０.３１７kgの２８.２％ｗ／ｗ溶液、含有重量８９.４ｇ、３４５mmol、１.１当量)をブチロニトリル(０.２３８kg)で希釈し、撹拌しながら７℃に冷却した。５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド(１００ｇ、０.３１１mmol、１.０当量)、続いて炭酸セシウム(２５.３ｇ、７７.７mmol)を添加し、混合物を５５℃に加熱した。さらに２回の炭酸セシウム(各２５.３ｇ、７７.７mmol)を、５５℃で３０分間維持し、そして反応混合物を各添加前に７℃に冷却して戻した後に、反応混合物に添加した。１時間４０分後、さらに炭酸セシウム(２５.３ｇ、７７.７mmol)を反応混合物に添加し、さらに１時間後、最後の炭酸セシウム(５０.７ｇ  １５６mmol)を反応混合物に５５℃で添加した。反応が完了したら、水(１kg)を添加し、反応混合物を７℃に冷却した。１時間撹拌後、固体生成物を濾過により回収し、水(１５０ml)およびメタノール(１００ml)で洗浄し、次いで４５℃で真空下乾燥させて、５−クロロ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチル−２−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)ベンズアミド、９３.６ｇ(７９.７％)を白色固体として得た。
1H NMR(399.826 MHz, D6-DMSO)δ 8.01-7.93(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.42(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.03(s, 1H), 6.98(d, J=9.1 Hz, 2H), 5.20(s, 2H), 4.55(dd, J=11.5, 2.6 Hz, 1H), 4.12(dd, J=11.7, 6.0 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.49-3.44(m, 1H), 2.90(t, J=4.6 Hz, 1H), 2.81(d, J=4.6 Hz, 3H), 2.78-2.74(m, 1H)。
APCI-MS：m/z 378/380(MH+)
【０２６６】
工程９：５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
【化６８】
2009543860.tif 000071
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]、臭化水素酸塩(工程３；４２.８５ｇ、１４１mmol)のトルエン(４４０ml)懸濁液を水性水酸化アンモニウム溶液(２８％ｗ／ｗ、５５ml)と３０分間撹拌した。次いで混合物を濾過して少量の固体を除去し、層を分離させた。水性相をトルエン(２２０ml)で抽出し、最初の分離からの有機相と合わせて５−クロロスピロ[３Ｈ−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]のトルエン溶液を得た。これに、５−クロロ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチル−２−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)ベンズアミド(工程８；５０ｇ、１３２mmol)を添加し、混合物を８０℃で２２時間加熱した。濁った溶液を８０℃で濾過し、次いで環境温度に冷却して、５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−(ｐ−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミドをトルエン中の懸濁液として得た。
【０２６７】
この懸濁液に、トリフルオロ酢酸(２２０ｇ、１.９３mol)を２０〜２５℃の温度で撹拌しながら添加した。３時間、この温度で撹拌後、混合物を、約２００mlが残るまで真空下蒸留により濃縮した。イソプロパノール(１５０ml)を添加し、溶媒を残留体積が約２００mlとなるまで留去した。この操作をさらに１回繰り返した。メタノール(２００ml)を添加し、溶媒を、２００mlの留出物が除去されるまで大気圧で留去した。残渣をメタノール(４００ml)に溶解し、一晩撹拌した。幾分かの粘性固体を濾過により除去し、濾液を、除去された溶媒をイソプロパノール(３００ml)で置き換えながら大気圧で蒸留した。懸濁液を氷水浴で冷却し、次いで固体生成物を濾過により回収し、イソプロパノール(２ｘ５０ml)で洗浄し、次いで５０℃で真空オーブンで乾燥させて、５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩、６６.１ｇ(２工程で８４％)をオフホワイト色粉末として得た。
1H-NMR(D6-DMSO, 400 MHz)：δ 8.05(d, J=4.6, NH), 7.73(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.18-7.14(m, 1H), 6.82-6.78(m, 1H), 6.73(s, 1H), 4.42(m, 1H), 4.05(s, 2H), 3.57(m, 2H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.27-3.11(m, 5H), 2.81(d, J=4.8, 3H), 2.18-2.08(m, 4H);APCI-MS：m/z 481(MH+)。
APCI-MS：m/z 481/483/485(MH+)。
【０２６８】
中間体ＰＭＢ保護化合物の単離サンプルのスペクトルデータ：
1H NMR(399.826 MHz, D6-DMSO)δ 8.33-8.27(m, 1H), 7.83(s, 1H), 7.43(dd, J=6.7, 2.1 Hz, 2H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.10(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.98(d, J=6.7 Hz, 2H), 6.74(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.27(s, exch D2O, 1H), 5.23(s, 2H), 4.29-4.22(m, 1H), 4.11-4.02(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.00(s, 2H), 2.80(m, 3H), 2.70-2.56(m, 2H), 1.88-1.70(m, 4H)。残りのシグナルは、２.５ppmでＤＭＳＯと一致。
APCI-MS：m/z 601/603/605(MH+)
【０２６９】
工程１０：２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸。
【化６９】
2009543860.tif 000072
方法１
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドＴＦＡ(１３５.５ｇ)を２Ｌカバー付(jacketed)容器に入れ、連続的に炭酸セシウム(３.０当量)、エチル−２−ブロモイソブチラート(３.０当量)、次いでＤＭＦ(６７５ml)で処理した。混合物を６０℃に加熱し、その温度で一晩撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、水(１.０Ｌ)で処理し、次いで酢酸エチル(１ｘ６００mlおよび１ｘ４００ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、蒸発乾固して、オレンジ色油状物(２２１.０７ｇ)を得た。残渣をエタノール(６７５ml)に再溶解し、水酸化ナトリウム(２７０ml  水中２７.２ｇ)で撹拌しながら処理した。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸アンモニウム(１４０ｇ)の水(１.３５Ｌ)溶液で処理した。得られたスラリーを一晩撹拌し、次いで濾過した。フィルターケークをスラリーを水(１ｘ１３５mlおよび１ｘ５４０ml)、エタノール(２７０ml)、ＴＢＭＥ(１３５ml)で洗浄し、エタノール(１Ｌ)で６０℃で１８時間処理し、次いで濾過した。フィルターケークをエタノール(１３５ml)で洗浄した。固体を一晩、５０℃で真空オーブン中で乾燥させて、表題双性イオンを多形Ａ(１０２.３ｇ；２工程で８０％)として得た。
1H-NMR(D6-DMSO, 400 MHz)：δ 13.41(br s, 1H), 9.60-9.35(m, 1H), 8.13(d, J=4.6 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.16(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.80(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 4.40(br.s, 1H), 4.00(d, J=4.4 Hz, 2H), 3.62-3.15(m, 6H), 3.11(s, 2H), 2.82(d, J=4.7 Hz, 3H), 2.50(m, 4H), 1.60(s, 6H);
APCI-MS：m/z 567(MH+)。
【０２７０】
中間体エステルの単離サンプルのスペクトルデータ：
1H NMR(399.826 MHz, D6-DMSO)δ 8.27(m, 1H), 7.85(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.10(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.74(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 5.26(m, exch D2O, 1H), 4.23(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.16-4.02(m, 3H), 3.92(dd, J=9.2, 6.2 Hz, 1H), 3.00(s, 2H), 2.80(d, J=4.9 Hz, 3H), 1.87-1.68(m, 4H), 1.61(s, 6H), 1.21(t, J=14.9 Hz, 3H)。残りのシグナルはＤＭＳＯシグナルと部分的に重複。
APCI-MS：m/z 595/597/599(MH+)
【０２７１】
方法２
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩(２５.０ｇ、４２.０mmol)のＮＭＰ(６７ml)溶液を、４５分間にわたり、撹拌している炭酸セシウム(４１.０ｇ、１２６mmol)のＮＭＰ(６７ml)懸濁液に、混合物の温度を３０℃未満に維持しながら添加し、続いてＮＭＰラインを濯いだ(４ml)。次いでエチル２−ブロモイソブチラート(２４.６ｇ、１２６mmol)を、反応混合物に４５分間にわたり添加し、続いてＮＭＰラインを濯いだ(４ml)。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度で１１.５時間撹拌した。環境温度に冷却後、混合物をＴＢＭＥ(５０ml)で希釈し、次いで水(１７５ml)を約１時間にわたり添加した(発熱性添加)。さらにＴＢＭＥ(１０５ml)を添加し、混合物を約３０分間撹拌し、次いで層を分離させた。水性層をＴＢＭＥ(２ｘ７０ml)で抽出し、合わせた有機層を約９０mlの体積まで濃縮した。エタノール(１１０ml)を添加し、蒸発により体積を９０mlまで減らした。さらにエタノール(１１０ml)を添加し、再び蒸発により体積を９０mlに減らして、２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチルエステル、総重量８１.３１ｇをエタノール溶液として得た。
【０２７２】
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチルエステルのエタノール溶液(総重量９５２ｇ、含有重量３６６.２ｇ、６１４mmol)をエタノール(１.０９Ｌ)で希釈し、撹拌しながら４４℃に温めた。これに水酸化ナトリウム(７３.８ｇ、１.８５mol)の水(７３２ml)溶液を３０分間にわたり添加した。４０−４５℃で２.５時間維持後、溶液をデンカントして重合副生成物を除き、濾過した。クエン酸(１０１ｇ)の水(１.４６Ｌ)溶液を濾液に１時間５０分間にわたり添加した。固体を濾過により回収し、水(１.５Ｌ)、エタノール(１.５Ｌ、次いで３７５ml)で洗浄し、６５℃で真空オーブンで乾燥させて、粗２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸、重量３０１.６３ｇ(８６％)を薄黄色固体として得た。
【０２７３】
粗２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸(９.０ｇ)のＮＭＰ(５４ml)中のスラリーを撹拌しながら８０℃に加熱して固体を溶解し、次いで約６５℃に冷却した。エタノール(３３３ml)を反応温度を６０〜７０℃に維持しながら３５分間にわたり添加し、これにより生成物の結晶化がもたらされた。さらに３０分間この温度の後、スラリーを１０〜１５℃に１時間にわたり冷却し、次いでこの温度で約３０分間維持した。固体を濾過により回収し、エタノール(４５ml)で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥(pulled dry)し、次いで６０℃で真空オーブンで乾燥させた。２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸、重量５.４９ｇ(６１％)を白色固体として得た。
【０２７４】
得られた固体(５ｇ)をＮＭＰ(５０ml)中にスラリー化し、６０℃に加熱し、６０〜６５℃で３０分間、撹拌しながら維持した。水(５０ml)を得られた溶液に６０〜６５℃に温度を維持しながら３５分間にわたり添加し、これにより生成物の沈殿がもたらされた。さらに３０分間この温度の後、スラリーを環境温度に冷却し、次いでこの温度で３０分間維持した。混合物をさらに０〜４℃に冷却し、３０分間維持した。固体を濾過により回収し、水(２５ml)、エタノール(２５ml)で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥(pulled dry)し、次いで６０℃で真空オーブンで乾燥させた。２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸、重量４.８２ｇ(９６％)を白色固体として得た(多形Ａ)。
【０２７５】
表題化合物は、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で示す)を示す(誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折についての一般的な章(ＵＳＰ９４１)と一致している  −  United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD： United States Pharmacopeial Convention; 2002：2088-2089)：
(１) ５.１、１０.２および１２.９、または
(２) ５.１、８.９および１３.２、または
(３) ８.９、１０.２、１２.９、１５.１、１７.０および２１.２または
(４) ５.１、８.９、１０.２、１４.６、１５.４、２１.２および２５.８または
(５) ５.１、８.９、１０.２、１２.６、１４.６、１５.１および１７.０または
(６) ５.１、１０.２、１２.６、１３.２、１４.６、１５.１、１７.０、１７.９、２１.２および２１.８または
(７) ５.１、８.９、１０.２、１２.６、１３.２、１４.６、１４.９、１６.４、１９.２、２１.８および２７.１または
(８) ５.１、８.９、１０.２、１２.６、１２.９、１３.２、１４.６、１４.９、１５.１、１５.４、１６.４、１７.９、１９.２、２０.０、２１.８および２５.８
回折図は図１に示す。
【０２７６】
実施例８。形態Ｂ、Ｓ−エナンチオマー
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｂ
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ａ(３００mg)を、３０℃で３時間撹拌によりクロロホルム(２００ml)に溶解した。溶媒を２０℃で空気中に蒸発させ、固体の白色、中程度に結晶性の２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｂを得た。
【０２７７】
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｂは、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で示す)を示す(誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折についての一般的な章(ＵＳＰ９４１)と一致している  −  United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD： United States Pharmacopeial Convention; 2002：2088-2089)：
５.６、７.６、８.６、１３.１、１７.０、１８.４。
回折図を図３に示す。
【０２７８】
実施例９。形態Ｃ、Ｓ−エナンチオマー
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｃ
方法Ａ：
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ａ(粉砕、３１０mg)をＴＨＦ(乾燥させ；２００ml)に溶解し、３０℃で２４時間撹拌した。白色乳状懸濁液を生じた。物質を室温で２４時間沈積させた。上清を除去し、沈積物質を、真空下(オイルポンプ)、８０℃で２４時間乾燥させて残留ＴＨＦを除去して、２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｃを得た。
【０２７９】
方法Ｂ：
等量の２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ａ、形態Ｃ、および形態Ｄ(各１mg)をジクロロメタン(０.６５ml)に懸濁した。混合物を３５℃で２日間撹拌して、２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｃを得た。
【０２８０】
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｃは少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で示す)を示す(誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折についての一般的な章(ＵＳＰ９４１)と一致している  −  United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD： United States Pharmacopeial Convention; 2002：2088-2089)：
(１) ４.５、８.９および１２.８、または
(２) ４.５、８.６および１０.６、または
(３) ４.５、８.９、１０.６、１２.８、１４.８および１７.６または
(４) ８.６、８.９、１２.８、１３.９、１５.７、１６.６および１８.８または
(５) ４.５、８.６、８.９、１０.６、１３.９、１５.７、１６.０、１６.６および１７.９または
(６) ４.５、８.９、１０.６、１２.８、１３.９、１４.８、１５.７、１７.６、１８.８および２０.０または
(７) ４.５、８.６、８.９、１０.６、１２.８、１３.９、１５.７、１６.０、１６.６、１７.９、１８.８、２０.０、２０.９および２１.２。
回折図は図４に示す。
【０２８１】
実施例１０。形態Ｄ、Ｓ−エナンチオマー
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｄ
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態ＢのＮ２雰囲気での１４０℃への加熱により、２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｄを得る。
【０２８２】
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｄは少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で示す)を示す(誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折についての一般的な章(ＵＳＰ９４１)と一致している  −  United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD： United States Pharmacopeial Convention; 2002：2088-2089)：
５.４、９.８、１２.３、１３.６、１６.９、１９.２、１９.５および２１.３。
回折図は図５に示す。
【０２８３】
実施例１１。形態Ｆ、Ｓ−エナンチオマー
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｆ
方法Ａ
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ａ、形態Ｃおよび形態Ｄ(各３７、７１および４１mg)をメタノール(４.０ml)に懸濁した。スラリーを３５℃で４日間撹拌した。固体物質を遠心(８０００rpm、３０分、２２℃)により単離し、真空下で１８時間乾燥させて、２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｆを得た。
【０２８４】
方法Ｂ
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ａ(６５８mg)をメタノール(２０ml)に懸濁した。懸濁液を撹拌しながら６０℃で１８時間加熱した。温度を３５℃に調節し、その後５mg−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｆを種晶添加した。懸濁液を３５℃で撹拌しながら７２時間静置した。固体物質を遠心により単離し、真空下４０℃で２４時間乾燥させて、２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｆを得た。
【０２８５】
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｆは少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で示す)を示す(誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折についての一般的な章(ＵＳＰ９４１)と一致している  −  United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD： United States Pharmacopeial Convention; 2002：2088-2089)：
(１) ７.５、９.２および１０.７、または
(２) ７.５、８.９および１１.１、または
(３) ７.５、８.９、９.２、１１.１、１２.２および１６.３または
(４) ８.９、９.２、１０.７、１１.１、１１.７、１２.２および１５.１または
(５) ７.５、８.９、９.２、１０.７、１１.７、１２.２、１３.８、１５.１、１６.７および１８.５または
(６) ７.５、８.９、９.２、１１.１、１１.９、１３.８、１５.１、１６.３、１７.８、１８.３、１８.７および２０.９または
(７) ７.５、８.９、９.２、１０.７、１１.１、１１.７、１２.２、１３.８、１５.１、１８.３、１８.７、１９.７、２１.４、２２.３および２４.０または
(８) ７.５、９.２、１０.７、１１.７、１１.９、１２.２、１３.８、１５.１、１６.３、１６.７、１７.８、１８.３、１９.２、１９.７、２０.９、２１.４および２２.３。
回折図は図６に示す。
【０２８６】
実施例１２。形態Ｇ、Ｓ−エナンチオマー
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｇ
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ａを、乾燥Ｎ２流下で１時間乾燥させて、２−{２−クロロ−５−{[(２Ｒ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｇを得る。
【０２８７】
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｇは少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で示す)を示す(誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折についての一般的な章(ＵＳＰ９４１)と一致している  −  United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD： United States Pharmacopeial Convention; 2002：2088-2089)：
(１) ４.８、１２.２および１５.４、または
(２) ４.８、９.７および１３.７、または
(３) ９.７、１３.７、１４.５、１５.６、１７.１および２０.３または
(４) ４.８、１３.７、１４.５、１５.４、１６.３、１７.１および２０.３または
(５) ４.８、９.７、１３.７、１４.５、１５.６、１６.３および１９.７または
(６) ９.７、１２.２、１３.７、１４.５、１５.６、１６.３、１９.４、２０.３、２１.４および２３.１または
(７) ９.７、１３.７、１４.５、１５.６、１６.３、１９.７、２０.３、２０.８、２１.４、２３.１および２５.５または
(８) ４.８、９.７、１２.２、１３.７、１５.４、１６.３、１７.１、１９.４、１９.７、２０.３、２０.８、２１.４、２３.１および２５.５。
回折図は図７に示す。
【０２８８】
実施例１３
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸ヒドロクロライド
【化７０】
2009543860.tif 000073
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸(２６４mg、０.５mmol)を１Ｍ塩酸(１.０ml)のアセトニトリル(１ml)中の混合物に溶解した。水(２ml)を添加して、粘性沈殿を得た。さらにアセトニトリルを、溶液が得られるまで添加した。溶液を水(２ml)で希釈し、アセトニトリルをゆっくり蒸発させるためにフード内に置いた。表題化合物が白色固体として沈殿した(２４１mg、８０％)。
1H NMR(299.945 MHz, cd3od)δ 7.81(s, 1H), 7.22-7.20(m, 1H), 7.11(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.75(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.55-4.46(m, 1H), 4.11(dd, J=7.5, 4.6 Hz, 2H), 3.75-3.35(m, 6H), 3.16(s, 2H), 2.94(s, 3H), 2.34-2.13(m, 4H), 1.66(s, 6H)
APCI-MS m/z 567/569(MH+)
クロライド分析：mol比塩基／クロライド１／１
【０２８９】
表題化合物は少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で示す)を示す(誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折についての一般的な章(ＵＳＰ９４１)と一致している  −  United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD： United States Pharmacopeial Convention; 2002：2088-2089)：
(１) ７.６、７.９、２０.６、２１.３、２２.９および２３.８または
(２) ９.７、１３.７、１４.５、１６.２、１６.４、１９.６、２０.６、２１.３、２２.４、２２.９および２３.８または
(３) ５.５、７.６、７.９、１３.４、１４.５、１５.２、１５.９、１６.２、１６.４、１９.６、２０.６、２１.３、２２.４、２２.９および２３.８。
回折図を図８に示す。
【０２９０】
実施例１４
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸水酸化ナトリウム
【化７１】
2009543860.tif 000074
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸(７７０mg)をＥｔＯＨ(６８０ml)に７０℃で溶解する。ＮａＯＨ(４０mg)を水(５ml)に溶解する。水性ＮａＯＨ溶液(１.７ml)を２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸溶液(１７０ml)に添加する。沈殿を濾過により回収する。
APCI-MS：m/z 567(MH+)。
【０２９１】
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸形態Ｇは少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で示す)を示す(誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折についての一般的な章(ＵＳＰ９４１)と一致している  −  United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD： United States Pharmacopeial Convention; 2002：2088-2089)：
(１) ７.６、８.６および１８.４または
(２) ５.６、７.６、８.６、１３.１、１７.０および１８.４。
回折図は図９に示す。
【０２９２】
実施例１５
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート
【化７２】
2009543860.tif 000075
実施例１５に記載の方法に従い、２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)−カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸(２６４mg、０.５mmol)およびＴＦＡ(７４μL、１.０mmol)のアセトニトリル(３ml)溶液および水(３ml)から製造し、溶液を凍結乾燥させた。
表題化合物を白色固体として得た(３２８mg、９６％)。
APCI-MS m/z 567/569(MH+)
【０２９３】
実施例１６
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸ｐ−トルエンスルホネート
【化７３】
2009543860.tif 000076
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸(２６４mg、０.５mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１０５mg、０.５５mmol)をアセトニトリル(１ml)および水(１ml)の混合物に溶解した。固体沈殿はゆっくりした蒸発の後に得られなかった。油状沈殿を真空乾燥させて、表題化合物白色固体として得た(３１９mg、８６％)。
1H NMR(299.945 MHz, cd3od)δ 7.81(s, 1H), 7.69(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.21(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 7.11(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.74(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.75(s, 1H), 4.46-4.57(m, 1H), 4.02-4.16(m, 2H), 3.59-3.79(m, 2H), 3.33-3.56(m, 4H), 3.12(s, 2H), 2.92(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.12-2.28(m, 4H), 1.66(s, 6H)
APCI-MS m/z 567/569(MH+)
【０２９４】
実施例１７
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
【化７４】
2009543860.tif 000077
工程１。４−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
５−クロロ−２,４−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル(１０.２ｇ、１００％ｗ／ｗで１０.０ｇ、０.０４９３mol、１.０mol当量)のＮ−メチルピロリドン(４０ml、４.０相対体積)溶液に炭酸カリウム(１７.４０ｇ、１００％ｗ／ｗで１７.０５ｇ、０.１２３３mol、２.５mol当量)を撹拌しながら添加した。２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６７.４２ｇ、１００％ｗ／ｗで６６.０７ｇ、０.２９６１mol、６.０mol当量)を一度に、続いてテトラブチルアンモニウムブロマイド(３.２５ｇ、１００％ｗ／ｗで３.１８ｇ、０.００９８moles、０.２mol当量)を添加した。反応塊温度は６０−６５℃に上昇し、その温度で１６時間維持した。完了したら、反応混合物を３０−３５℃に冷却した。不溶性カリウム塩をセライトを通した濾過により除去し、固体をＮ−メチルピロリドン(２０ml、２.０相対体積)で洗浄した。合わせた濾液のｐＨを希ＨＣｌ溶液を使用して約４に調節し、次いで水(１００ml、１０.０相対体積)を添加した。溶液をジクロロメタン(１００ml、１０相対体積)で抽出し、有機層を水(１５０ml、１５.０相対体積)で洗浄し、次い３５℃で真空下蒸発乾固した。過剰の２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−メチルアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル副生成物を、高真空(２０−２５mbar)に６０−６５℃で約１時間付すことにより除去した。４−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、重量１６.０ｇ(７２.２％収率)を油状物として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)：d 10.73(s, 1H), 7.82(s, 1H), 6.36(s, 1H), 3.92(s, 3H), 1.66(s, 6H), 1.44(s, 9H)。
【０２９５】
工程２。２−(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチルカルバモイルフェノキシ)−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７５】
2009543860.tif 000078
メチルアミン(４０％ｗ／ｗ、１６０ml、１２.６相対体積)の水性溶液に、４−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(１６.０ｇ、１００％で１２.２７ｇ、０.０３５mol、１.０mol当量)を添加し、混合物を１−２時間、２５〜３０℃で撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライト床を通して濾過して、幾分かの不溶性物質を分離した。セライト床を水(３２ml、２.６０相対体積)で洗浄し、合わせた濾液を真空下(１５０mbar)、３０−３５℃で脱気した。得られた溶液を水(２４０ml、１９.５６相対体積)で希釈し、溶液のｐＨを１０％ｗ／ｗ塩酸溶液(８５ml、６.９相対体積)を使用して７.５に調節した。得られた懸濁液を１〜２時間、２５−３０℃で撹拌した。懸濁した固体を濾過により回収し、水(３２ml、２.６０相対体積)で洗浄し、次いで真空下(８０−１００mbar)、４０−４５℃で乾燥させて、２−(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチルカルバモイルフェノキシ)−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、重量８.０ｇ(６５.５％)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)：d 12.44(s, 1H), 7.33(s, 1H), 6.37(s, 1H), 6.15(br s, 1H), 2.98(d, 3H), 1.65(s, 6H), 1.45(s, 9H)
【０２９６】
工程３。２−[２−クロロ−４−メチルカルバモイル−５−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)フェノキシ]−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７６】
2009543860.tif 000079
２−(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチルカルバモイルフェノキシ)−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.０ｇ、０.０１４５mol、１.０mol当量)をアセトニトリル(４０ml、８.０相対体積)に溶解し、炭酸セシウム(５.２１ｇ、１００％で５.１８ｇ、０.０１５９mol、１.１０mol当量)を添加した。３−ニトロベンゼンスルホン酸(Ｓ)−１−オキシラニルメチルエステルのブチロニトリル溶液(３０.７％ｗ／ｗ、１２.８９ｇ、１００％ｗ／ｗで３.９５ｇ、０.０１５２mol、１.０５mol当量)をアセトニトリル(２０ml、４.０相対体積)で希釈し、反応混合物に添加した。反応混合物を４５−５０℃に加熱し、この温度で４時間維持した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却後、アセトニトリル(５.０ml、１.０相対体積)および水(６０ml、１２.０相対体積)を添加した。反応混合物を１２時間、２０〜２５℃で撹拌した。次いで反応混合物をさらに５℃に冷却し、次いで固体生成物を濾過により回収し、水(２０ml、４.０相対体積)で洗浄した。粗生成物をトルエン(２０ml、４.０相対体積)に４０℃で溶解し、次いで溶液を３.０相対体積に真空下(２００mbar)、約５０℃で濃縮した。濃縮物を２０〜２５℃に冷却し、約３時間撹拌した。固体生成物を濾過により回収し、真空下、４０−４５℃で乾燥させて、２−[２−クロロ−４−メチルカルバモイル−５−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)−フェノキシ]−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、重量３.８ｇ(６５.４％)を得た。
1H NMR(300 mHz, CDCl3)：d 8.20(s, 1H), 7.71-7.69(broad d 1H), 6.60(s, 1H), 4.39-4.33(d, 1H), 4.00-3.92(dd, 1H), 3.41-3.34(m, 1H), 2.97-2.96(d, 3H), 2.94-2.90(1H, overlapping), 2.83-2.79(m, 1H), 1.63(s, 6H), 1.43(s, 9H)。
【０２９７】
工程４。２−{２−クロロ−５−{[(２ｓ)−３−(５−クロロ−３ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７７】
2009543860.tif 000080
５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]、臭化水素酸塩(３.２ｇ、０.０１０５mol、１.０５mol当量)および炭酸カリウム(１.５２ｇ、０.０１１mol、１.１０mol当量)のエタノール(４０ml、１０.０相対体積)中の混合物を、環境温度で３０分間撹拌した。２−[２−クロロ−４−メチルカルバモイル−５−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)フェノキシ]−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.０ｇ、０.０１０mol、１.０mol当量)を添加し、反応混合物の温度が４８−５０℃に上昇し、８−９時間維持した。反応混合物を２０−２５℃に冷却し、水(２４ml、６.０相対体積)を添加し、撹拌を１時間続けた。沈殿した固体を濾過により回収し、水(８.０ml、２.０相対体積)で洗浄した。固体を酢酸エチル(３０ml、７.５相対体積)に溶解し、得られた溶液を水(３０ml、７.５相対体積)で洗浄し、次いで真空下(１００mbar)、４０−４５℃で蒸発乾固した。ｎ−ヘプタン(２０ml、５.０相対体積)を残渣に添加し、スラリーを３０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、次いで真空下(１５０mbar)、４０−４５℃で乾燥させて、２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、重量４.５ｇ(７２.１％)を得た。
1HNMR(300 mHz, CDCl3)：d 8.19(s, 1H), 8.14-8.11(broad d, 1H), 7.10-7.04(m, 2H), 6.70-6.65(d, 1H), 6.57(s, 1H), 4.12-4.08(d, 2H), 3.90-3.82(m, 1H), 2.99-2.76(m, 7H), 2.66-2.51(m, 4H), 2.04-1.78(m, 4H), 1.62(s,6H), 1.44(s 9H)。
【０２９８】
工程５。２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸。
【化７８】
2009543860.tif 000081
トリフルオロ酢酸(２.０ml、２.０相対体積)を、撹拌している２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、０.００１６mol、１.０mol当量)のトルエン(６.０ml、６.０相対体積)懸濁液に２０〜２５℃で添加し、透明溶液を生じ、撹拌を１２時間続けた。反応混合物を減圧下(１０mbar)で４０℃蒸発乾固し、ガム状残渣を水(１０ml、１０.０相対体積)に溶解した。酢酸アンモニウム(３.０ｇ、０.０３８９mol、２４.３２mol等量、３.０相対重量)の水(１５ml、１５相対体積)溶液を添加し、濃厚懸濁液を１〜２時間撹拌した。水層をデカントし、イソプロパノール(２０ml、２０.０相対体積)を懸濁液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、真空下(１５０mbar)、４０℃で乾燥させて、２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸、重量０.８３ｇ(９１.２％)を得た。
APCI-MS：m/z 567(MH+)。
【０２９９】
実施例１８
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸
工程１：５−クロロ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド
実施例５、工程１に記載の通り、ジメチルアミンを使用して製造。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、移動相としてのｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物で精製。無色油状物。収率５６％。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：δ 7.36(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90(dd, J=11.5, 2.9 Hz, 2H), 6.59(s, 1H), 5.08(s, 2H), 4.26(dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1H), 3.84(br.s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.26(m, 1H), 2.86(m, 4H), 2.69(s, 1H);APCI-MS：m/z 392(MH+)。
【０３００】
工程２：５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例５、工程２に記載の通り５−クロロ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミドから製造および精製。白色固体、収率６５％。
1H-NMR(アセトン-d6, 400 MHz)：δ 7.23(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.13(dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.77(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.51(d, J=5.6 Hz, 1H), 4.12(m, 2H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.60-3.43(m, 3H), 3.38(dd, J=13.4, 9.3 Hz, 2H), 3.17(s, 2H), 3.04(s, 3H), 2.94(s, 3H), 2.43-2.18(m, 4H);APCI-MS：m/z 495(MH+)。
【０３０１】
工程３：メチル{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}アセテート
実施例５、工程３に記載の通り５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドから製造および精製。無色固体、収率７１％。APCI-MS：m/z 567(MH+)。
【０３０２】
工程４：
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸
実施例５、工程４に記載の通り、{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}アセテートから製造および精製。白色固体、収率７４％。
1H-NMR(アセトン-d6, 400 MHz)：δ 7.27(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.76(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.91(s, 2H), 4.50(m, 1H), 4.18(m, 2H), 3.86-3.43(m, 4H), 3.35(dd, J=13.4, 9.7 Hz, 2H), 3.27-3.11(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.93(s, 3H), 2.42-2.18(m, 4H);APCI-MS：m/z 553(MH+)。
アッセイ結果：ＩＣ５０(μM)０.０１１４。
【０３０３】
実施例１９
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
工程１：エチル２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパノエート
撹拌している５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、ＴＦＡ塩、(実施例１８、工程２、１２２mg、０.２mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液に、炭酸セシウム(１６３mg、０.５mmol)およびエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート(３９mg、０.２mmol)を添加した。４５℃で一晩撹拌後、さらに炭酸セシウム(６５mg、０.２mmol)およびエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート(３９mg、０.２mmol)を添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。次いで無機物質を濾過により除去した。生成物をＨＰＬＣにより単離して、ＡＰＣＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ  ６０９(ＭＨ＋))で同定して、副題化合物を白色固体として得た(ＴＦＡ塩、１２９mg、８９％)。
【０３０４】
工程２：２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
実施例５、工程４に記載の通り、エチル２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパノエートから製造および精製。白色固体、収率７９％。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：δ 10.32(br.s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.09(d, J=18.6 Hz, 1H), 6.68(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 4.34(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.74(d, J=11.9 Hz, 1H), 3.56(d, J=11.8 Hz, 1H), 3.29(m, 3H), 3.13(s, 3H), 3.08-2.99(m, 3H), 2.97(s, 3H), 2.36-2.01(m, 4H);APCI-MS：m/z 581(MH+)。
アッセイ結果：ＩＣ５０(μM)０.００１５９７。
【０３０５】
実施例２０
(２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−{[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]カルボニル}フェノキシ)酢酸
工程１：メチル(２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−{[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]カルボニル}フェノキシ)アセテート
実施例５、工程３に記載の通り、(３Ｓ)−１−(５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オールから製造および精製。白色固体、収率７９％。APCI-MS：m/z 609(MH+)。
【０３０６】
工程２：(２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−{[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]カルボニル}フェノキシ)酢酸
実施例５、工程４に記載の通り、メチル(２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−{[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]カルボニル}フェノキシ)アセテートから製造および精製。白色固体、収率７７％。
1H-NMR(アセトン-d6, 400 MHz)：δ 7.32(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.77(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.93(d, J=1.2 Hz, 2H), 4.51(br.s, 2H), 4.42(m, 1H), 4.19-3.34(m, 7H), 3.30(t, J=10.9 Hz, 2H), 3.17(s, 2H), 2.43-2.17(m, 4H), 2.05-1.88(m, 2H, partially covered with signal of solvent);APCI-MS：m/z 595(MH+)。
アッセイ結果：ＩＣ５０(μM)０.００２０２。
【０３０７】
実施例２１
２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート
【化７９】
2009543860.tif 000082
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−{２−クロロ−５−{[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパノエート
撹拌しているラセミ体５−クロロ−２−{[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(２３０mg、０.４８mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモイソブチラート(２６６μL、１.４３mmol)の乾燥ＤＭＦ(２ml)の溶液に、炭酸セシウム(４６６mg、１.４３mmol)を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物をオレンジ色油状物(３００mg)として得た。
APCI-MS：m/z 623/625
【０３０８】
工程２：２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート(塩)
【化８０】
2009543860.tif 000083
ラセミｔｅｒｔ−ブチル２−{２−クロロ−５−{[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)−カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパノエート(３００mg、０.４８mmol)、トリエチルシラン(スカベンジャー、２００μL、１.２５mmol)およびＴＦＡ(０.５ml)のＤＣＭ(２ml)溶液を、環境温度で１時間撹拌した。蒸発後、残渣をＲＰ分取ＨＰＬＣで、移動相成分として０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水を使用して精製した。プールしたフラクションを凍結乾燥させた。表題化合物を白色固体として得た(１５２mg、４６％)
1H NMR(299.946 MHz, dmso)δ 9.86(bs, 1H), 8.13(q, J=9.1 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.16(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.80(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.49-4.34(m, 1H), 4.01(d, J=4.5 Hz, 2H), 3.67-3.04(m, 9H), 2.82(d, J=4.6 Hz, 3H), 2.27-2.00(m, 4H), 1.60(s, 6H)
APCI-MS m/z 567/569(MH+)
アッセイ結果：ＩＣ５０(μM)０.００２４２４。
【０３０９】
実施例２２
２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸
工程１：２−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
【化８１】
2009543860.tif 000084
２−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド(３００mg、０.４６mmol、粗５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−メトキシ−ベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミドから不純物として単離)をＤＣＭ(３ml)に溶解し、ＴＦＡ(３ml)を添加した。１.５時間静置後、反応が完了し、反応混合物を蒸発により後処理(worked up)し、分取ＨＰＬＣで、移動相として０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水を使用して精製して、表題化合物を油状物として得た(７５mg、２５％)。
1H NMR(299.946 MHz, アセトン)δ 8.11-8.01(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.09(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.04(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 4.81-4.67(m, 1H), 4.30-4.19(m, 2H), 4.09-3.92(m, 2H), 3.77-3.49(m, 4H), 3.16(s, 2H), 2.91(d, J=14.0 Hz, 3H), 2.56-2.17(m, 4H), 1.39(s, 9H)
APCI-MS m/z 537/539(MH+)
【０３１０】
工程２：  ２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート
【化８２】
2009543860.tif 000085
乾燥ＤＭＦ(２ml)に溶解した２−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート(７５mg、１１５μmol)およびエチル２−ブロモイソブチラート(８５μL、５７５μmol)に、炭酸セシウム(１８８mg、５７５μmol)を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルおよび水からの抽出後処理により得られた粗生成物を１Ｍ  水酸化ナトリウム(１００μL)含有１,４−ジオキサン(１ml)および水(１ml)で７０℃で２時間加水分解した。反応混合物をＴＦＡで酸性化し、蒸発させて、油状物(７６mg)を得た。
２バッチからのプールした粗物質(１２６mg)を分取ＨＰＬＣで、移動相として０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水を使用して精製し、適切なフラクションを凍結乾燥させて、表題化合物を白色非結晶性固体(１００mg)として得た。
1H NMR(299.946 MHz, アセトン)δ 8.02-7.94(m, 1H), 7.97(s, 1H), 7.09(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.04(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 4.75-4.65(m, 1H), 4.27-4.16(m, 2H), 4.01-3.79(m, 2H), 3.74-3.46(m, 4H), 3.17(s, 2H), 2.90(d, J=4.7 Hz, 3H), 2.50-2.22(m, 4H), 1.66(s, 6H), 1.36(s, 9H)
APCI-MS m/z 623/625(MH+)
アッセイ結果：ＩＣ５０(μM)０.０７１７。
【０３１１】
実施例２３
ヒトＣＣＲ１結合アッセイ
膜
ＥＣＡＣＣからの組み換えヒトＣＣＲ１を安定に発現する、ＨＥＫ２９３細胞(ＨＥＫ−ＣＣＲ１)を、ＣＣＲ１を含む細胞膜の製造に使用した。膜を−７０℃で貯蔵した。各バッチの膜濃度を、３３pM  [１２５Ｉ]ＭＩＰ−１αの１０％特異的結合に調節した。
【０３１２】
結合アッセイ
１７５００単位／Ｌ  バシトラシン(Sigma, Cat No B1025)を添加したアッセイ緩衝液  ｐＨ７.４((１３７mM  ＮａＣｌ(Merck, Cat No 1.06404)、５.７mM  グルコース(Sigma, Cat No G5400)、２.７mM  ＫＣｌ(Sigma, Cat No P-9333)、０.３６mM  ＮａＨ２ＰＯ４ｘＨ２Ｏ(Merck, Cat No 1.06346)、１０mM  ＨＥＰＥＳ(Sigma, Cat No H3375)、０.１％(ｗ／ｖ)ゼラチン(Sigma, Cat No G2625))に希釈した１００μLのＨＥＫ−ＣＣＲ１膜を、９６ウェルフィルタープレート(０.４５μm  不透明Millipore cat no MHVB N4550)の各ウェルに添加した。１０％ＤＭＳＯを含む、アッセイ緩衝液中１２μLの化合物を添加して、最終化合物濃度１ｘ１０−５.５−１ｘ１０−９.５Ｍとした。１０％ＤＭＳＯ添加アッセイ緩衝液中１０nM  最終濃度の１２μL  冷ヒト組み換えＭＩＰ−１α(270-LD-050, R&D Systems, Oxford, UK)を特定のウェル(化合物なし)に非特異的結合コントロール(ＮＳＢ)として包含させた。１０％ＤＭＳＯ含有１２μLアッセイ緩衝液を特定のウェル(化合物なし)に添加して、最大結合(Ｂ０)を検出した。
【０３１３】
ウェル中最終濃度３３pMにアッセイ緩衝液で希釈した１２μL  [１２５Ｉ]ＭＩＰ−１αを全ウェルに添加した。次いで蓋をしたプレートを、１.５時間、室温でインキュベートした。インキュベーション後、ウェルを真空濾過(MultiScreen Resist VacuumManifold system, Millipore)により空にし、１回２００μｌアッセイ緩衝液で洗浄した。洗浄後、全ウェルにさらなる５０μLのシンチレーション液(OptiPhase “Supermix”, Wallac Oy, Turko, Finland)を添加した。結合[１２５Ｉ]ＭＩＰ−１αを、Wallac Trilux 1450MicroBetaカウンターを使用して測定した。窓設定：低５−高１０２０、１分計測／ウェル。
【０３１４】
置換パーセントおよびＩＣ５０の計算
以下の式を使用して、置換パーセントを計算した。
置換パーセント＝１−((cpm  試験−cpm  ＮＳＢ)／(cpm  Ｂ０−cpm  ＮＳＢ))、式中：
cpm  試験＝膜および化合物および[１２５Ｉ]ＭＩＰ−１α含有ウェルの平均cpm；
ＮＳＢ＝膜およびＭＩＰ−１αおよび[１２５Ｉ]ＭＩＰ−１α(非特異的結合)含有ウェルの平均cpm；
Ｂ０＝膜およびアッセイ緩衝液および[１２５Ｉ]ＭＩＰ−１α含有ウェルの平均cpm(最大結合)。
５０％置換を生じる化合物のモル濃度(ＩＣ５０)を、エクセルベースのプログラムXLfit(version 2.0.9)を使用して、データを４パラメータロジスティック関数に当て嵌めることにより導いた。
【０３１５】
実施例２４
ヒトＣＣＲ３結合アッセイ
膜
ＡＴＣＣからの組み換えヒトＣＣＲ３を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞(ＣＨＯ−ＣＣＲ３)を、ＣＣＲ３を含む細胞膜の製造に使用した。膜を−７０℃で貯蔵した。アッセイに添加した[３Ｈ]−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジンの総放射活性量に対する約１０％特異的結合をもたらす膜濃度を使用した。
【０３１６】
結合アッセイ
[３Ｈ]−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジン(２０μL、２nMの最終濃度まで、２０μMストックからアッセイ緩衝液中予め希釈)および、いずれかの媒体(２０μL、１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯのアッセイ緩衝液：全結合(Ｂ０)を測定するため)、１,４'−ビピペリジン、４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル](２０μL、アッセイ緩衝液中１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ中１００μＭ溶液：非特異的結合(ＮＳＢ)測定のため)または試験化合物の適当な溶液(２０μL、アッセイ緩衝液中１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ)を、Ｕ底９６ウェルプレートに添加した。次いでアッセイ緩衝液(１６０μL)中に予め希釈した膜を添加し、ウェル当たり２００μLの総インキュベーション体積とした。
【０３１７】
プレートを密閉し、２時間、室温でインキュベートした。次いでプレートを、１時間プレートコーティング溶液に浸漬したＧＦ／Ｂフィルタープレート上に、９６ウェルプレートTomtec Cell harvesterを使用して濾過した。洗浄緩衝液(２００μL)での４回の洗浄を４℃で行って、非結合放射活性を除去した。プレートを少なくとも２時間、５０℃でまたは一晩室温のいずれかで乾燥させた。濾過プレートをPackardプレートシーラー(プレートと共に供給)を使用して下から密封し、MicroScint-O(５０μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルターに結合した放射活性をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で、１分計数プロトコールを使用して測定した。
【０３１８】
置換パーセントおよびＩＣ５０の計算
[３Ｈ]４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジン特異的結合(Ｂ０−ＮＳＢ)の５０％置換を生じる試験化合物のモル濃度(ＩＣ５０)を、式：
【数１】
2009543860.tif 000086
〔式中、Ｅおよび[Ｂ]は各々[３Ｈ]４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジンの特異的結合およびアンタゴニストの濃度であり；α、β、ＩＣ５０およびｍは、各々漸近線、基線、位置および傾斜因子である〕
の４パラメータロジスティック関数に適合させるためにGraphPad Prism(登録商標)を使用して導いた。導かれたＩＣ５０値を負の対数(ｐＩＣ５０)に変換し、次いでCheng-Prusoff方程式を使用して補正して、記述統計学の計算のためのｐＫｉ値を得た(平均±ＳＥＭ)。
【０３１９】
実施例２５
ｈＥＲＧがコードするカリウムチャネル結合アッセイ
ＷＯ２００５０３７０５２、実施例２に完全に記載されているこのアッセイは、試験化合物がヒトether-a-go-go関連遺伝子(ｈＥＲＧ)がコードするカリウムチャネルに結合する能力を測定する。本アッセイは以下の工程を含む：ａ)試験化合物の存在下または非存在下での、放射性リガンド３,７−ビス[２−(４−ニトロ[３,５−３Ｈ]フェニル)エチル]−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナンの存在下でＩＫＲチャネルを発現するＨＥＫ  ２９３細胞膜のインキュベーション；ｂ)試験化合物の存在下または非存在下での、特異的に結合した標識化合物の定量；ｃ)試験化合物による標識化合物結合阻害の計算。ヒトether-a-go-go関連遺伝子(ｈＥＲＧ)がコードするカリウムチャネルへの親和性を測定するための類似のプロトコールがFinlayson, K. et al. [Eur. J. Pharmacol. 2001, 412, 203およびEur. J. Pharmacol. 2001, 430, 147]により記載されている。
【０３２０】
実施例２６
ｈＥＲＧがコードするカリウムチャネル阻害アッセイ
このアッセイは、試験化合物がヒトether-a-go-go関連遺伝子(ｈＥＲＧ)がコードするカリウムチャネルを介して流れるテール電流を阻害する能力を測定する。
ｈＥＲＧコードチャネルを発現するヒト胚腎臓(ＨＥＫ)細胞を、１０％ウシ胎児血清(Labtech International;Production number 4-101-500)、１０％Ｍ１無血清サプリメント(Egg Technologies;Production number 70916)および０.４mg／ml  ジェネテシンＧ４１８(Sigma-Aldrich;catalogue number G7034)を補った最小必須培地Eagle(EMEM;Sigma-Aldrich catalogue numberM2279)で培養させた。各実験の１日または２日前、細胞を、標準組織培養法を使用してAccutase(TCS Biologicals)により組織培養フラスコからから離した。次いでそれらを、１２ウェルプレートのウェルに置いたカバーガラス上に置き、２mlの増殖培地で覆った。
【０３２１】
記録した各細胞について、細胞含有カバーガラスを、浴溶液(下記参照)を含むPerspexチャンバーの底に室温(〜２０℃)で置いた。このチャンバーを、倒置した、位相差顕微鏡のステージに固定した。カバーガラスをチャンバーに置いた直後、浴溶液を、重力送りのリザーバーから２分間、〜２ml／分の速度でチャンバー内に灌流した。この時間の後、灌流を停止した。
Ｐ−９７マイクロピペット・プラー(Sutter Instrument Co.)を使用してホウケイ酸ガラス管系から製造したパッチピペット(GC120F, Harvard Apparatus)をピペット溶液(後記参照)で満たした。このピペットを、銀／塩化銀ワイヤーを介してパッチ・クランプ・阿増幅器(Axopatch 200B, Axon Instruments)のヘッドステージに接続した。このヘッドステージ場は接地電極に接続していた。これは、０.８５％塩化ナトリウムと共に製造した３％寒天に包埋された銀／塩化銀ワイヤーから成る。
【０３２２】
細胞を、パッチ・クランプ技術の全ての細胞配置で記録した。−８０mV(増幅器により設定)の保持電位および直列抵抗およびキャパシタンスコントロールの適当な調節で行った“侵入”の後、電気生理学ソフトウェア(Clampex, Axon Instruments)を使用して、保持電位(−８０mV)の設定および電圧数プロトコールの伝達に使用した。このプロトコールを１５毎に適用し、＋４０mVへの１秒工程、続いて−５０mVへの１秒工程から成った。各負荷電圧数プロトコールに対する電有応答を、１kHzでの増幅器により低域でフィルタリングした。次いでフィルタリングしたシグナルを、オンラインで、この増幅器からのアナログシグナルを、アナログ・デジタルコンバーターでデジタル化した。次いで、デジタル化したシグナルを、コンピューターで作動するClampexソフトウェア(Axon Instruments)上に捕捉した。保持電位および＋４０mV電流への工程中、電流を１kHzでサンプリングした。次いでサンプリング割合を、電圧数プロトコールの残りについて５kHzに設定した。
【０３２３】
浴およびピペット溶液の組成、ｐＨおよび浸透圧を以下に表にする。
【表２】
2009543860.tif 000087
【表３】
2009543860.tif 000088
【０３２４】
＋４０mVから−５０mVの工程後のｈＥＲＧがコードするカリウムチャネルテール電流を、オンラインでClampexソフトウェア(Axon Instruments)により記録した。テール電流振幅の安定後、試験物質用媒体含有浴溶液を細胞に適用した。媒体適用がテール電流振幅に顕著な影響を与えないときは、次いで化合物に対する蓄積濃度効果曲線を構築した。
試験化合物の各濃度の効果を、媒体存在下でのテール電流振幅に対する一定濃度の試験化合物存在下のそれのパーセンテージとして表すことにより定量した。
【０３２５】
試験化合物効果(ＩＣ５０)を、標準的なデータフィットパッケージを使用する４パラメータHill方程式に、濃度−効果を作る阻害パーセント値を適合させることにより測定した。最高試験濃度で見られる阻害のレベルが５０％を超えないとき、効果値は示されず、その濃度での阻害値を引用した。
【０３２６】
本発明の化合物は、ｈＣＣＲ１アッセイ(実施例２３)において２０nM未満の濃度で親和性を示した。しかしながら、ｈＥＲＧアッセイ(実施例２５および２６)において、ＩＣ５０値は２０μMを超えた。例えば、実施例１の化合物は、＞３０μMのｈＥＲＧ結合濃度を示し、これは先行文献に記載の関連化合物、例えばＷＯ２００４００５２９５の実施例８３に記載の化合物よりも少なくとも一桁高い。
【図１】
2009543860.tif 000131
【図２】
2009543860.tif 000132
【図３】
2009543860.tif 000133
【図４】
2009543860.tif 000134
【図５】
2009543860.tif 000135
【図６】
2009543860.tif 000136
【図７】
2009543860.tif 000137
【図８】
2009543860.tif 000138
【図９】
2009543860.tif 000139
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月23日(2009.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009543860.tif 000140
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ３は水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ１０は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１または−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり、ここでＲ８およびＲ９は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４−７員ヘテロ環式環を形成し、それは、所望により１個以上のヒドロキシ基で置換されていてよく；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−６シクロアルケニル、フェニルまたは窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−１０員ヘテロ環式環系であり、この各々は、所望によりニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル(alky)カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、フェニルまたは−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、アミノまたはフェニルであり；
Ｒ５は水素またはハロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって３−７員飽和シクロアルキル基を形成する。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が塩素およびフッ素から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がヒドロキシルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素または塩素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７が、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式(ＩＡ)
【化２】
2009543860.tif 000141
〔式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式(ＩＢ)
【化３】
2009543860.tif 000142
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
式(ＩＣ)
【化４】
2009543860.tif 000143
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
双性イオン形態である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
(４−(アセチルアミノ)−３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
(２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−{[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]カルボニル}フェノキシ)酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｒ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸；および
または薬学的に許容されるその塩から選択される、化合物。
【請求項１３】
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸、ヒドロクロライド；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸水酸化ナトリウム；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸ヒドロクロライド；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸ｐ−トルエンスルホネート；
２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート；および
２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテートから選択される化合物。
【請求項１４】
化合物２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、またはその薬学的に許容される塩、および
２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート。
【請求項１５】
化合物２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸。
【請求項１６】
化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
付加的治療剤をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物または請求項１７または１８に記載の組成物を含む、医薬デバイス。
【請求項２０】
治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
呼吸器疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息処置用医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２３】
呼吸器疾患、気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息に罹患しているまたはリスクのある患者における該疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の治療的有効量の、請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を吸入により投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって；
(ａ)  Ｒ３がヒドロキシル基であるとき、式(II)
【化５】
2009543860.tif 000144
〔式中、Ｒ１は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化６】
2009543860.tif 000145
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物を反応させるか；または
(ｂ)  Ｒ３がヒドロキシル基であるとき、式(IV)
【化７】
2009543860.tif 000146
〔式中、Ｒ１およびＲ１０は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化８】
2009543860.tif 000147
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体ある。〕
の化合物を、適当な塩基の存在下で反応させるか：または
(ｃ)  記で定義の式(II)の化合物と、式(VI)
【化９】
2009543860.tif 000148
〔式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、Ｒ３'は請求項１において定義のＲ３または−Ｏ−Ｐであり、ここで、Ｐは適当な保護基である。〕
の化合物を反応させるか、
(ｄ)  式(VII)
【化１０】
2009543860.tif 000149
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｌ２は適当な脱離基、例えばハロゲン、特に塩素である。〕
の化合物と、上記で定義の式(Ｖ)を適当な塩基の存在下で反応させるか；
(ｅ)  Ｒ４が基−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１であるとき、式(IX)
【化１１】
2009543860.tif 000150
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物と、式(Ｘ)
【化１２】
2009543860.tif 000151
〔式中、Ｒ１１は請求項１において定義の通りであり、そしてＬ３は脱離基である。〕
の化合物を反応させるか；
(ｆ)  Ｒ４が基−ＣＯＮＲ８Ｒ９であるとき、式(XI)
【化１３】
2009543860.tif 000152
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、そしてＬ４は脱離基である。〕
の化合物と、式(XII)
ＨＮＲ８Ｒ９        (XII)
〔式中、Ｒ８およびＲ９は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；
(ｇ)  式(XIII)
【化１４】
2009543860.tif 000153
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(XIV)
【化１５】
2009543860.tif 000154
〔式中、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、Ｌ５は脱離基であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物を、適当な塩基の存在下で反応させ；
そしてその後に、望むならばまたは必要であるならば、以下の工程の１個以上を行う
(ｉ)  得られた式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に変換する；
(ii)  任意の保護基を除去する；および
(iii)  式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項２６】
式(III)
【化１６】
2009543860.tif 000155
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りまたはその保護された誘導体であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項２７】
式(Ｖ)
【化１７】
2009543860.tif 000156
〔式中、適当な塩基の存在下で、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物。
【請求項２８】
式(VI)
【化１８】
2009543860.tif 000157
〔式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、Ｒ３'は請求項１において定義の通りのＲ３または−Ｏ−Ｐであり、ここで、Ｐは保護基である。〕
【請求項２９】
式(IX)
【化１９】
2009543860.tif 000158
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項３０】
式(XI)
【化２０】
2009543860.tif 000159
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、そしてＬ４は脱離基である。〕
の化合物、またはその塩。
【国際調査報告】
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