(57)【要約】  本開示は、外面およびカニューレを有するセンサーを含む、センサーを提供する。カニューレは、ルーメンを包囲する実質的に円筒形の壁面、少なくとも１つの開口および遠位端を含む。センサーは、ルーメン内部に配置されており、カニューレの遠位端はセンサーを超えて延びている。この構成は、埋め込み部位でセンサーと周辺組織との間に緩衝ゾーンを形成することによって、例えばセンサーに関連する化学反応を安定化するように機能する。ある実施形態では、センサーはさらに、外面の近傍に付属材料を含むことができ、付属材料は、センサーと接触する組織の生物学的反応を修飾する。センサーはまた、センサーが患者の体内へと挿入されると、センサーが患者の皮下組織と接触することを維持する、アンカーを含むことができる。
2009544409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
感知しようとするアナライトと反応する化学反応面を有するセンサーと、
前記センサーを取り囲む実質的に円筒形のハウジング、
前記ハウジング内に配設され、前記化学反応面と接触するようにアナライトを拡散させる少なくとも１つの開口、および
前記センサーの端部を超えて延びる端部を含むカニューレと、
を含むことを特徴とするセンサーシステム。
【請求項２】
請求項１に記載のセンサーシステムであって、前記カニューレがポリウレタンを含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項３】
請求項１に記載のセンサーシステムであって、前記化学反応面の近傍に設けられた付属材料をさらに含み、前記付属材料がセンサーシステムと接触する組織の生物学的反応を修飾することを特徴とする、センサーシステム。
【請求項４】
請求項３に記載のセンサーシステムであって、前記生物学的反応が、タンパク質沈着、炎症あるいはマクロファージまたは異物巨大細胞の増殖を含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項５】
請求項３に記載のセンサーシステムであって、前記付属材料がカニューレに取り付けられた被覆を含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項６】
請求項５に記載のセンサーシステムであって、前記被覆が前記カニューレのハウジングに取り付けられていることを特徴とする、センサーシステム。
【請求項７】
請求項５に記載のセンサーシステムであって、前記被覆がデキサメタゾンを含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項８】
請求項３に記載のセンサーシステムであって、前記付属材料が前記カニューレの少なくとも１つの開口を充填することを特徴とする、センサーシステム。
【請求項９】
請求項３に記載のセンサーシステムであって、前記付属材料が親水性ポリマーを含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項１０】
請求項９に記載のセンサーシステムであって、前記親水性ポリマーが、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）、ポリウレタン、多糖、ポリアクリルアミド、またはポリ尿素を含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項１１】
請求項９に記載のセンサーシステムであって、前記親水性ポリマーがポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項１２】
請求項１１に記載のセンサーシステムであって、前記ＰＥＯがポリウレタン、ポリ尿素または架橋ＰＥＯを含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項１３】
請求項９に記載のセンサーシステムであって、前記センサーが患者の体内へと挿入されると、前記センサーが患者の皮下組織と接触することを維持するアンカーを含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項１４】
請求項１３に記載のセンサーシステムであって、前記アンカーが前記カニューレに取り付けられた突起を含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項１５】
請求項１３に記載のセンサーシステムであって、前記アンカーが前記カニューレに取り付けられた１つまたは複数のコイルを含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項１６】
請求項１３に記載のセンサーシステムであって、アンカーが患者の体内へと挿入した後に拡張することを特徴とする、センサーシステム。
【請求項１７】
請求項１に記載のセンサーシステムであって、酵素、分子認識、光化学または電気化学センサーを含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項１８】
請求項１に記載のセンサーシステムであって、グルコースセンサーを含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項１９】
請求項３に記載のセンサーシステムであって、前記付属材料が治療薬を送り込む徐放性材料を含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項２０】
請求項１９に記載のセンサーシステムであって、前記治療薬が、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗増殖剤または消毒剤、あるいは成長因子を含むことを特徴とする、センサーシステム。
【請求項２１】
生体内でのアナライトと、アナライトと反応する酵素との化学反応のための環境を安定化させる方法であって、
酵素を含む化学反応面を有するセンサーと、  カニューレであって、前記センサーを包囲する実質的に円筒形のハウジングと、前記ハウジング内に配設され、前記化学反応面と接触するようにアナライトを拡散させる少なくとも１つの開口と、前記センサーの端部を超えて延びる端部を含む、カニューレと、
を含む埋め込まれたセンサーシステムを使用して、化学反応を実施するステップを含み、
前記埋め込まれたセンサーシステムの開口および化学反応面は、生体内でのアナライトと、アナライトと反応する酵素との化学反応のための環境を安定化させるように前記センサーの端部を超えて延びる前記カニューレの端部によってさらに安定化される、安定化した化学反応環境を形成することを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、アナライトによって生成される信号とアナライトによって生成されたのではない信号ノイズとの比の変動を阻止するよう、化学反応の環境を安定化することを特徴とする、方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載の方法であって、埋め込み部位での前記センサーの動きによって生じる、アナライトによって生成される信号とアナライトによって生成されたのではない信号ノイズとの比の変動を阻止するよう、化学反応の環境を安定化することを特徴とする、方法。
【請求項２４】
請求項２１に記載の方法であって、埋め込み部位での生体内材料の堆積によって生じる、アナライトによって生成される信号とアナライトによって生成されたのではない信号ノイズとの比の変動を阻止するよう、化学反応の環境を安定化することを特徴とする、方法。
【請求項２５】
請求項２１に記載の方法であって、埋め込み部位でのアナライトの減少によって生じる、アナライトによって生成される信号とアナライトによって生成されたのではない信号ノイズとの比の変動を阻止するよう、化学反応の環境を安定化することを特徴とする、方法。
【請求項２６】
請求項２１に記載の方法であって、前記方法で使用される埋め込まれたセンサーシステムが、前記システムを埋め込み部位に固定し、前記センサーの動きを阻止するアンカーをさらに含むことを特徴とする、方法。
【請求項２７】
請求項２１に記載の方法であって、前記方法で使用される埋め込まれたセンサーシステムが、前記化学反応面の近傍に設けられた付属材料をさらに含み、前記付属材料は前記センサーシステムと接触する組織の生物学的反応を修飾することを特徴とする、方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、前記付属材料の表面が前記カニューレの表面と実質的に同一平面をなすように、前記付属材料が開口内に配設されることを特徴とする、方法。
【請求項２９】
請求項２７に記載の方法であって、前記付属材料が、親水性ポリマー、抗炎症剤または凝固阻害剤を含むことを特徴とする、方法。
【請求項３０】
生物学的活性物質を患者に送り込む方法であって、
感知しようとするアナライトと反応する化学反応面を有するセンサーと、
センサーシステムと接触する組織の生物学的反応を修飾する、前記化学反応面の近傍に設けられた付属材料と、
前記センサーを取り囲む実質的に円筒形のハウジング、
前記ハウジング内に配設され、前記化学反応面と接触するようにアナライトを拡散させる少なくとも１つの開口、および
前記センサーの端部を超えて延びる端部を含むカニューレとを含む、センサーシステムを患者の組織へと埋め込むステップを含み、
前記付属材料は、生物学的活性物質を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、皮下埋め込み、血管内での使用、およびセンサーとサンプリングしようとする組織または流体との直接接触を伴う他の位置に適した、センサーシステムの製造および使用に関する。そのようなセンサーシステムは、性能および安全性の改善ならびに背景ノイズの低減が可能である。
【背景技術】
【０００２】
本願は、本願と同一の出願人による、２００２年４月２２日に出願された米国特許出願第１０／１２７，７４５号、２００５年１２月１３日に出願された第１１／３０１，５１２号、および２００６年４月４日に出願された第１１／３９７，５４３号に関連し、それぞれの全体的な内容を本願に引用して援用する。
【０００３】
多種多様なアナライト（感知対象成分）等の濃度を、迅速かつ高精度で測定するために、酵素電極を使用するセンサーなどの生物学的センサーを使用することができる。例えば、生体内使用に適した酵素電極を有するグルコースセンサーは、一般に、起電性のめっきプロセスによって、電極上にグルコースオキシダーゼなどのグルコース感受性酵素を配設することによって作製される。酵素電極を有するセンサーは、例えば、グルコース、尿素、尿酸、様々なアルコール、および多数のアミノ酸など、多数の良く知られているアナライトを検出するために使用される。
【０００４】
現在使用されている生物学的センサーの構成は、一般に、生体内環境とのインターフェースに最低限１つのポリマー膜が必要である。生体内環境と相互作用するこの膜は、その中にセンサーが置かれており、多数の機能を果たすことができる。例えば、そのような膜は、高い酸素透過性を維持しながら、例えばグルコースなどの拡散を制限する機能を果たすことができる。さらに、そのような膜は、周辺組織との生体適合性のあるインターフェースを提供する機能を果たすこともできる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、センサーなどの異物を体内に導入することは、材料またはデバイスの表面へのタンパク質の沈着または付着を招く。特に、表面にタンパク質が沈着した後、新しい表面が基本的に形成される。この新しい表面は、治癒プロセスに関連する時系列の事象に影響を及ぼす。センサーに関しては、センサーの埋め込みによる損傷が形成されるとすぐに、単球などの細胞が材料表面に到達し、その後間もなくマクロファージへと分化することがある。マクロファージは、食作用のプロセスの助けとなる、損傷を与える化学物質の強力な発生源である。これらの化学物質および副生成物は水酸ラジカル、超酸化物、および強力な酸を含むことがあり、これらが膜を通って下にある酵素層へと拡散することがある。センサーとサンプリングしようとする材料との境界に物体および試薬が堆積することによって、ノイズが発生し、センサー性能を妨げることがある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本願で開示される発明は、多数の実施形態を有する。一般的な実施形態は、一般に、アナライトがセンサーと反応する３次元インターフェースに、緩衝ゾーン（すなわち、化学反応条件の変化が阻止され、および／または最小限に抑えられる、保護ゾーン）を形成することによってノイズを低減し、および／またはセンサー性能および安全性を向上するように設計されたセンサーシステムを含む。１つの例示的な実施形態は、感知しようとするアナライトと反応する化学反応面を有するセンサーと、センサーを取り囲む実質的に円筒形のハウジング、ハウジング内に配設され、化学反応面に接触するようにアナライトを拡散させる少なくとも１つの開口、およびセンサーの端部を超えて延びる端部を含むカニューレとを含むセンサーシステムである。
【０００７】
そのようなセンサーシステムは、例えば長期間センサー性能など、センサー機能を向上するように設計された、多様な方法で使用することができる。これに関して、本発明の実施形態は、生体内でのアナライトと、アナライトと反応する酵素との化学反応のための環境を安定化させる方法を含み、方法は、酵素を含む化学反応面を有するセンサーと、センサーを包囲する実質的に円筒形のハウジング、ハウジング内に配設され、化学反応面と接触するようにアナライトを拡散させる少なくとも１つの開口、およびセンサーの端部を超えて延びる端部を含むカニューレとを含む、埋め込まれたセンサーシステムを使用して化学反応を実施するステップを含み、埋め込まれたセンサーシステムの開口および化学反応面は、生体内でのアナライトと、アナライトと反応する酵素との化学反応のための環境を安定化させるように、センサーの端部を超えて延びるカニューレの端部によってさらに安定化される、安定化した化学反応環境を形成する。
【０００８】
本発明のセンサーシステムを使用する方法は、多様な状況において有用である。例えば、この方法は、アナライトによって生成される信号とアナライトによって生成されたのではない信号ノイズとの比の変動を阻止するよう、化学反応の環境を安定化するように使用することができる。あるいは、この方法は、埋め込み部位でのセンサーの動きによって生じる、アナライトによって生成される信号とアナライトによって生成されたのではない信号ノイズとの比の変動を阻止するよう、化学反応の環境を安定化するように使用することができる。あるいは、この方法は、埋め込み部位での生体内材料の堆積によって生じる、アナライトによって生成される信号とアナライトによって生成されたのではない信号ノイズとの比の変動を阻止するよう、化学反応の環境を安定化するように使用することができる。あるいは、この方法は、埋め込み部位での反応物の局所的な減少によって生じる、アナライトによって生成される信号とアナライトによって生成されたのではない信号ノイズとの比の変動を阻止するよう、化学反応の環境を安定化するように使用することができる。
【０００９】
以下で詳細に説明するように、本発明のセンサーシステムは、例えばシステムを埋め込み部位に連結し、センサーまたは化学反応面の近傍に設けられた付属材料の動きを阻止するアンカーなど、多様な追加的要素を組み入れることができ、付属材料は、センサーシステムと接触する組織の生物学的反応（例えばタンパク質の沈着、炎症あるいはマクロファージまたは異物巨大細胞の増殖）を修飾する。そのような修飾物質材料は、親水性ポリマー、デキサメタゾンなどのステロイドを含む抗炎症剤または凝固阻害剤を含む。一般に、被覆はシステムのカニューレと連結される（例えば、カニューレハウジング）。任意で、付属材料が化学反応面の近傍に設けられ、例えば、付属材料の表面がカニューレの表面と実質的に同一平面をなすように、開口内に配設される。
【００１０】
本発明はまた、センサー要素、センサーシステムおよびキットを含む、追加的な製品も提供する。本発明の１つのそのような実施形態では、上記のアナライトを感知するのに有用なキットおよび／またはセンサーシステムまたはセットが提供される。キットおよび／またはセンサーシステムは、一般に、上記のコンテナ、ラベルおよびセンサーを含む。一般的な実施形態は、コンテナおよび本願に開示された設計をコンテナ内部に有するアナライトセンサーシステム、およびこのアナライトセンサー装置を使用するための指示を含むキットである。
【００１１】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から、当業者には明らかとなろう。しかし、詳細な説明および特定の例は、本発明のいくつかの実施形態を示すが、例示のために示され、限定するものではないことを理解されたい。本発明の精神から逸脱することなく、本発明の範囲内で多くの変更および変形を行うことができ、本発明はそのようなすべての変形を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】本発明による、電極１４を含むセンサー１０の概略的な上面図である。
【図１Ｂ】本発明に従って作製された作用電極１４の断面側面図である。
【図２Ａ】代表的なグルコース結合部位２８を示す、被覆していない光学親和性センサー２６の概略的な側面図である。
【図２Ｂ】図２Ａに示すものと同様であるが、被覆３０を含む、光学センサー２６の概略的な側面図である。
【図３Ａ】コネクタ３８ならびにセンサーおよびフィルタを収容する針３６の助けを借りて皮膚に挿入されるセンサー１０およびファイバー３２の概略的な側面図である。
【図３Ｂ】センサー１０およびファイバー３２をその位置に残して、針３６が除去された後の、図３Ａに示すセンサー１０の概略的な側面図である。
【図４】ファイバーの遠位端が穴４４を通過しセンサー１０の基部へと延びる、ファイバー３２を有するセンサーの概略的な上面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本願で説明される発明の実施形態は、生体組織に埋め込まれたセンサーなどのセンサーの性能を、サンプリングしようとする組織または流体とのインターフェースでセンサーの周りに緩衝ゾーンを設けることによって、改善することができるという発見に基づいている。特定の科学的理論によって制限されることなく、本願で記載されるセンサーシステムによって形成された緩衝ゾーンは、アナライトがセンサーと反応する３次元インターフェースで反応条件の変化を阻止することによって、反応条件を安定化させると考えられる。そのような緩衝ゾーンは、センサーを管またはカニューレの内部に置くことによって形成することができ、カニューレはセンサーの長さを超えて延びる。カニューレの１つまたは複数の開口が、センサーへのアクセスを提供する。センサーの構成は、センサー性能を向上し、センサーを特別の使用に適合するようにさらに変形することができる。
【００１４】
本願で使用されるすべての科学的および技術的用語は、他に指定のない限り、当技術分野で一般に使用されるものと同じ意味を有する。本願で使用される以下の語または句は、指定の意味を有する。
【００１５】
本願で使用される「組織の生物学的反応を修飾する（modifying）」とは、埋め込まれたセンサーなどの異物を導入すると組織で起きる生物学的反応を変化させることを意味する。そのような生物学的反応の例には、タンパク質の生物付着または沈着、炎症、マクロファージおよび／または異物巨大細胞の侵入および／または細胞増殖を含む。一般に、修飾は、センサー性能を低下させ、または阻害する、望ましくない生体反応を阻止または最小限化することを含む。修飾は、化学的、生物学的、および構造的な手段を含む、多様な手段によって行うことができる。例えば、化学的修飾は炎症の軽減を含むことができ、生物学的修飾は細胞増殖の阻止を含むことができ、構造的修飾は巨大細胞の侵入が埋め込まれたセンサーと接触しないようにすることを含むことができる。
【００１６】
本願で使用される「親水性ポリマー」とは、ゲルの膨張および形成をもたらすのに十分水と結合しまたは水を吸収する強い傾向を有する、ポリマーを意味する。この特性は、炭水化物、タンパク質を含む何らかの天然ポリマーおよび人工ポリマー（例えば、ハイドロゲル）の特徴である。
【００１７】
本願で使用される「取り付けられた」とは、表面に取り付けられた物質がその表面に実質的に設置または密接に関連付けられたままとなるように、設置、付着または固定されることを意味する。
【００１８】
本願で使用される「近傍に設けられ」とは、１つの物質または材料によって放出された分子が、他の物質または材料の化学的および生物学的環境に影響を及ぼすように、物質または材料が、別の物質または材料に十分に接近して取り付けられ、または近くに配置されることを意味する。一般に、センサーの付属材料として作用するファイバーに関して、ファイバーおよびセンサーをともに埋め込むことによって、ファイバーをセンサーの近傍に設けることができ、２つの材料は長さの一部または全部に沿って物理的に接触することも接触しないこともできるが、ファイバーによって放出された分子はセンサーが中に埋め込まれている組織の生物学的反応に影響を及ぼす。
【００１９】
本願で使用される「ａ」または「ａｎ」は少なくとも１つを意味し、他に明確な指定がない限り、複数を含む。
【００２０】
概要
本発明の実施形態は、アナライトがセンサーと反応する３次元インターフェースに、緩衝ゾーン（すなわち、反応条件の変化が阻止され、および／または最小限に抑えられる保護ゾーン）を形成することによってノイズを低減し、および／またはセンサーの性能および安全性を向上する、１つまたは複数の構成または変形を有するセンサーを提供する。本発明の改善されたセンサーは、センサー表面とサンプリングしようとする組織環境との間に、干渉動作および／または薬剤または反応物の減少を最小限に抑えるように、緩衝ゾーンを提供する。任意で、被覆または付属材料が、センサー近傍に設けられる。本発明はさらに、埋め込み部位からの望まないセンサーの移動を防ぐ、アンカー構造を有するセンサーを提供する。１つまたは複数の有利な目標（例えば、信号対ノイズ比の低減）を達成するために、本発明のセンサーシステムを使用する方法もまた提供される。
【００２１】
本発明の一般的なセンサーシステムの実施形態
図１は、酵素で被覆した作用電極１４を含む、例示的なセンサー１０を示す。図１Ａに示すように、センサー１０は、ポリマーシート１９上に配設された基準電極１２、作用電極１４、および対電極１６を有することができる。センサー１０はさらに、一連のボンディングパッド１８を含む。図１Ｂは、グルコースオキシダーゼなどの酵素の層２０で覆われた作用電極１４の断面図を示す。次いで、電極アレイ全体をポリマーの層２２で被覆することができる。電極は、ガラス、ポリイミドまたはポリエステルを含む多様な適切な材料のいずれかの上に配設された、例えば、金、プラチナ、パラジウム、クロム、銅、アルミニウム、熱分解炭素、複合材料（例えば、金属・ポリマーのブレンド）、ニッケル、亜鉛、チタン、あるいはコバルト・ニッケル・クロムまたはチタン・アルミニウム・バナジウムなどの合金など、導電性の表面から製造することができる。いくつかの実施形態では、電極アレイはフレキシブル回路のレイアウト／設計を含む。もちろん、当業者であれば、上記の構成部品の変種、および他のタイプの電極も本発明の方法で使用することができることを理解するであろう。センサー１０は、生物学的環境での生物付着の低減およびセンサー性能の向上を提供する、親水性ポリマー２４でさらに覆われている。
【００２２】
いくつかの実施形態では、センサーは光学親和性センサーである。図２Ａは、代表的なグルコース結合部位２８を示す、被覆のない光学親和性センサー２６の概略的な側面図である。反射性基板を含むセンサー２６は、図２Ｂに概略的に示すように、親水性、生体適合性およびグルコース透過性の被覆３０で覆うことができる。アナライトを検出するための光学センサーは、米国特許第６，２５６，５２２号および第５，１４３，０６６号に説明されている。
【００２３】
センサーの他の例は、米国特許第４，６７１，２８８号（電気化学的センサー）、第５，３２０，７２５号（電流測定センサー）、第５，４０３，７００号（ポリイミドベースのセンサー設計）、および第５，５４０，８２８号（ポリマー修飾された表面を有するセンサー）に説明されている。当業者であれば、本発明の教示を多様な既知のセンサータイプおよび構成に適合させる可能性を容易に理解することができる。
【００２４】
本願で開示される発明は、多数の実施形態を有する。本発明の実施形態は、センサーの信頼性を損なうことがある動作障害を阻止する材料を含むように構成されたセンサーシステムを含む。本発明の実施形態はまた、センサーの信頼性を損なうことがある生体内生物学的反応を阻止する材料を含むように構成されたセンサーを提供する。１つのそのような実施形態は、外面、およびカニューレを有するセンサーである。カニューレは一般に、中でセンサーが少なくとも１つの開口および遠位端に嵌合するように適合された管またはルーメン様の空間を形成する、実質的に円筒形の壁面を含む。センサーはルーメン内部に配置されており、カニューレの遠位端はセンサーの端部を超えて延びている。この構成は、埋め込み部位でセンサーと周辺組織との間のインターフェースに緩衝ゾーンを形成することによって、センサーを保護する。本発明のセンサーは、例えば、酵素、分子認識、光化学または電気化学センサーとすることができる。本発明の一般的なセンサーはグルコースセンサーである。本発明の関連実施形態は、感知しようとするアナライトと反応する化学反応面を有するセンサーと、センサーを取り囲む実質的に円筒形のハウジング、ハウジング内に配設され、化学反応面と接触するようにアナライトを拡散させる少なくとも１つの開口、およびセンサーの端部を超えて延びる端部とを含むカニューレを含む、センサーシステムである。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態では、センサーシステムは外面の近傍に設けられた１つまたは複数の付属材料を含み、付属材料はセンサーと接触する組織の生物学的反応を修飾する。生物学的反応は一般に、タンパク質沈着、炎症あるいはマクロファージまたは異物巨大細胞の増殖を含む。付属材料は、生物学的反応を変化させ、または生物学的反応によって影響される組織とセンサーが接触する程度を変化させることができる。付属材料は、カニューレに取り付けられた被覆とすることができる。被覆は、例えば、カニューレのルーメンに取り付けることができる。１つの実施形態では、例えば、流体が堆積および停滞する可能性がある陥凹をなくすことによって、付属材料は、生体内環境に曝されるセンサーの部分の表面を被覆する。付属材料は、カニューレの複数開口構成の少なくとも１つの開口、または最大すべての開口を充填することができる。それに加えて、またはその代わりに、付属材料は親水性ポリマーを含む。親水性ポリマーの例は、限定はされないが、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）、ポリウレタン、多糖、ポリアクリルアミド、またはポリ尿素を含む。１つの実施形態では、親水性ポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む。代表的なＰＥＯは、限定はされないが、ポリウレタン、ポリ尿素および架橋ＰＥＯを含む。本発明のある実施形態では、被覆は、デキサメタゾンなどの生物学的活性物質または別の生物学的反応修飾物質を含む。いくつかの実施形態では、付属材料は治療薬を送り込む徐放性材料を含む。治療薬は、例えば、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗増殖剤または消毒剤、あるいは成長因子とすることができる。本発明は、本発明のセンサーを使用して、患者に生物学的活性物質を送り込むための方法をさらに提供する。方法は、本発明のセンサーを患者の組織へと埋め込むステップを含む。付属材料は、生物学的活性物質を含む。
【００２６】
本発明のある実施形態では、センサーシステムは、センサーが患者の体内へと挿入されると、センサーが患者の皮下組織と接触することを維持する１つまたは複数のアンカーをさらに含む。アンカーは、カニューレに取り付けられた突起、またはカニューレに取り付けられた１つまたは複数のコイルを含むことができる。いくつかの実施形態では、センサーを患者の体内へと挿入した後にアンカーが拡張する。
【００２７】
本発明の関連実施形態は、生体内でのアナライトと、アナライトと反応する酵素との化学反応のための環境を安定化させる方法である。「化学反応のための環境を安定化させる」の「安定化させる」という用語は、比較的変わらずに化学反応が起きる反応条件を維持するように作用するという、当技術分野で理解される意味に従って使用される。特に、知られているように、化学反応は、反応物のｐＨ、温度、相対濃度（例えば化学量論）等、環境要因によって影響を受ける。化学反応を使用して、時間の経過とともに（例えば、埋め込まれた電気化学的グルコースセンサーで）データを取得する場合、化学反応によって生成されるデータおよび情報が反応条件の変動によって混乱しないように、安定的な反応環境を形成することが望ましい。これに関して、本発明の実施形態は、生体内でのアナライトと、アナライトと反応する酵素との化学反応のための環境を安定化させる方法を含み、方法は、酵素を含む化学反応面を有するセンサーと、センサーを包囲する実質的に円筒形のハウジング、ハウジング内に配設され、化学反応面と接触するようにアナライトを拡散させる少なくとも１つの開口、およびセンサーの端部を超えて延びる端部を含むカニューレとを含む、埋め込まれたセンサーシステムを使用して化学反応を実施するステップを含み、埋め込まれたセンサーシステムの開口および化学反応面は、生体内でのアナライトと、アナライトと反応する酵素との化学反応のための環境を安定化させるように、センサーの端部を超えて延びるカニューレの端部によってさらに安定化される、安定化した化学反応環境を形成する。
【００２８】
特定の科学的理論によって制限されることなく、本願で記載されるセンサーシステムは、アナライトがセンサーと反応する３次元インターフェースに、例えば、アナライトと反応する酵素で被覆されたセンサー電極に（例えばグルコースアナライトがグルコースオキシダーゼで被覆された電極と反応する）、緩衝ゾーンを形成することによって、反応条件を安定化させると考えられる。本発明のある実施形態では、システムはアナライトによって生成された信号とアナライトによって生成されたのではない信号ノイズとの比の変動（例えば減少）を阻止するように機能する。例えば、カニューレの端部がセンサーの端部を超えて延びる、システムのある実施形態は、センサーの反応面を移動させ、異なる反応条件を有する微細環境に反応面を曝す可能性があり、それによりアナライト信号および／またはノイズを変化させる、動きを阻止することができる。関連実施形態では、システムは、異なる反応条件を有する反応面を微細環境に曝し、それによりアナライトの信号および／またはノイズを変化させることがある、材料（例えばタンパク質および細胞）がセンサー上での堆積することを阻止することができる。本発明のある実施形態では、化学反応面に接触するようにアナライトを拡散させる開口構造は、アナライトの信号および／またはノイズをさらに変化させる異なる反応条件を有する微細環境の変動への露出から、反応成分をさらに保護することによって、反応条件をさらに安定化させることができる。関連実施形態では、開口は拡散を可能にする付属材料で充填され、微細環境の変動への露出から、反応成分をさらに保護する。任意で、付属材料は、例えば抗炎症剤または抗凝固剤など、埋め込みに対する生物学的反応を修飾することができる薬剤とする。方法で使用される埋め込まれたセンサーシステムのある実施形態は、例えばシステムを埋め込み部位に連結し、さらにセンサーの動きを阻止するアンカーなど、追加的な安定化要素をさらに含む。これらの特定の要素の組み合わせは、反応条件を安定化させ、それにより長時間にわたってより一貫したおよび／または正確な読み取りなどの利点をセンサーに提供するように作用する。
【００２９】
上記のように、ある実施形態では、方法で使用される埋め込まれたセンサーシステムは、化学反応面の近傍に設けられた付属材料をさらに含み、付属材料はセンサーシステムと接触する組織の生物学的反応を修飾する。そのような実施形態は、反応条件を変化させることができる埋め込み部位での材料の堆積を阻止することによって、反応条件をさらに安定化することができる。任意で、付属材料は、付属材料の表面がカニューレの表面と実質的に同一平面をなすように、開口内に配設される。これに関して、関連実施形態は、患者に生物学的活性物質を送り込む方法であり、本願で説明されたセンサーシステムを患者の組織へと埋め込むステップを含み、付属材料は生物学的活性物質を含む。
【００３０】
本発明の一般的なカニューレの実施形態
カニューレは、ルーメンを包囲する実質的に円筒形の壁面、少なくとも１つの開口および遠位端を含む。センサーはルーメン内部に配置されており、カニューレの遠位端はセンサーを越えて延びている。この構成は、埋め込み部位でセンサーと周辺組織との間のインターフェースに緩衝ゾーンを形成することによって、センサーを保護する。１つの実施形態では、カニューレはポリウレタンを含む。本発明の一般的な実施形態では、１つまたは複数の開口を有するカニューレは、あらかじめ形成されたカニューレを取得し、十分な開口を設けるようにカニューレを変形することを含む、従来の方法を使用して製造される。あるいは、カニューレの開口端は開口として作用することができる。
【００３１】
センサーは、１つまたは複数の開口が、センサーが導入された環境でアナライトの検出を可能にするのに十分な、センサーへのアクセスを提供するように、カニューレのルーメン内部に配置することができる。カニューレ内部でのセンサーの配置は、環境とセンサーとの間の緩衝ゾーンをさらに提供する。
【００３２】
当業者であれば、センサーのための保護されたハウジングを提供する目的を達成するために、カニューレを厳密に円筒形とする必要はないことを理解するであろう。例えば、断面が必ずしも円形でなく、センサーを取り囲むのに十分な管（ルーメン）の長さにわたる開口または空洞を有する細長い管は、実質的に円筒形という意味に含まれる。
【００３３】
本発明の実施形態で使用するための一般的な付属材料
いくつかの実施形態では、センサーは外面の近傍に設けられた付属材料をさらに含み、付属材料はセンサーと接触する組織の生物学的反応を修飾し、および／またはセンサーと周辺組織との間にバリアまたはフィルタを提供する。したがって、付属材料は、生物学的反応を変化させ、またはセンサーが生物学的反応によって影響される組織と接触する程度を変化させることができる。付属材料は、例えば、ノイズを低減することによって、および／または望ましくない試薬がアナライトの検出を妨げないようにすることによって、センサー性能と生物学的反応の干渉を低減することができる。生物学的反応は一般に、タンパク質沈着、炎症あるいはマクロファージまたは異物巨大細胞の増殖を含む。
【００３４】
付属材料は、カニューレまたはセンサーの１つまたは複数の表面に取り付けられた被覆とすることができる。被覆は、例えば、カニューレのルーメンに取り付けることができる。付属材料は、カニューレの複数開口構成の少なくとも１つの開口、または最大すべての開口を充填することができる。被覆は、材料の拡散を制限し、それによりセンサーと接触する材料を限定するように設計することができる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、付属材料は親水性被覆を含む。本発明のセンサーの実施形態に適用される被覆は、親水性ポリマーを含む。親水性材料の例は、限定はされないが、ポリ尿素、ポリアミド、ポリウレタン、アクリレート、ポリエステル、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）または架橋ＰＥＯを含む。本発明による使用に好ましい親水性材料は、ポリウレタンを含むＰＥＯまたはポリ尿素を含むＰＥＯである。ＰＥＯは、例えば、ガスプラズマまたは電子またはガンマ線源などの電離放射線の使用を含む、当技術分野で既知の多様な方法で架橋することができる。
【００３６】
センサーと生物学的環境との間のインターフェースに、親水性の高い膜を取得することが望ましい。したがって、被覆は少なくとも膨張およびゲル形成を達成するのに十分な親水性を有する。好ましくは、被覆は、湿った環境と接触すると、乾燥した環境での被覆の厚さの少なくとも約２倍、３倍、４倍または５倍の膨張量を達成するのに十分な親水性を有する。好ましくは、被覆は、センサーの全体的なアナライト感知能力が変化しないように、十分な親水性、酸素透過性および／または光透明性を有する。理想的には、被覆は下にある材料への接着を損なわない最大膨張量を達成する。
【００３７】
好ましい親水性材料は、限定はされないが、ＨｙｄｒｏＭｅｄ（商標）ＴＰＨ−Ｄ６４０（ＣａｒｄｉｏＴｅｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手可能）など、ポリウレタンを含むＰＥＯを含む。そのようなポリウレタンは、グルコース制限ポリマー（ＧＬＰ；カリフォルニア州Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ、ＭｉｎｉＭｅｄ、Ｉｎｃ．）など、グルコースセンサーで現在使用されているポリマー被覆の上面での適用に適している。そのような適用では、親水性材料は、好ましくはグルコースを制限せず、センサーおよび／またはカニューレ製造プロセスに容易に援用される。
【００３８】
好ましくは、親水性材料は、例えば、ＧＬＰまたは光化学感知ポリマー上など、センサー表面に被覆を噴霧することによって、センサーに適用される。好ましいポリマーは、グルコースの拡散を妨げず、テトラヒドロフロン（ＴＨＦ）またはイソプロピルアルコールまたはそれらの混合（例えば、２５／７５）など、もとの表面を損なわずに噴霧するのに適した、揮発性有機溶剤で溶解性である。下にある表面への損傷は、下にある材料の物質移動特性に影響し、センサー動作のエラーを招くことがある。あるいは、塗布、浸漬または当技術分野で既知の他の手段によって、親水性材料をセンサーおよび／またはカニューレに適用することができる。
【００３９】
１つの実施形態では、付属材料は治療薬を送り込むように修飾される。本発明のセンサー実施形態の付属材料は、生物付着および埋め込まれたデバイスに対する生物学的反応の他の望ましくない影響を低減することによって、生体適合性の改善を提供し、センサー性能の向上も提供する。さらに、付属材料に抗炎症剤を含むことによって、センサー性能の向上を提供することができる。１つの実施形態では、被覆は、デキサメタゾンまたは他の生物学的反応修飾物質を含む。
【００４０】
本発明の実施形態で使用するための一般的なファイバー
別の実施形態では、付属材料はファイバーを含む。代表的なファイバー材料は、限定はされないが、綿などの天然ファイバー、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ乳酸（ＰＬＡ）およびポリグリコール酸（ＰＧＡ）および乳酸およびグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）などの分解性縫合糸材料、または治療薬で構成することができる他の材料を含む。ファイバーは、好ましくは治療薬を送り込むように修飾される。治療薬をファイバー製造中にファイバーに組み込み、または既存のファイバーに被覆として適用することができる。
【００４１】
ファイバー３２は、当業者には明らかな多様な方法でセンサー１０（またはカニューレ）に取り付け、または他の方法で設けることができる。例えば、ファイバー３２は、ファイバー３２をセンサー１０とともに簡単に除去することができるように、センサー基部３４に取り付けることができる。図３Ａは、コネクタ３８ならびにセンサー１０およびファイバー３２を収容する中空の針３６の助けを借りて皮膚に挿入された、センサー１０およびファイバー３２の概略的な側面図である。図３Ｂは、センサー１０およびファイバー３２をその位置に残して、除去可能な挿入ガイド４０によって針３６を除去した後の、図３Ａに示すセンサー１０の概略的な側面図である。図４は、ファイバー３２がセンサー１０の遠位端の穴４４を通過することによって、ファイバー３２が取り付けられているセンサー１０の概略的な上面図を示す。あるいは、ファイバー３２は、ファイバーをセンサー１０の溝へと挿入することによって、またはファイバー３２を生物学的環境に配置した後にセンサー１０に近接して維持するのに十分な、接着または他の設置手段を使用することによって、センサー１０に取り付けることができる。ファイバー３２をセンサー１０の遠位端に取り付けることによって、配置後にファイバーを定位置に容易に維持することができる。
【００４２】
当業者であれば、ファイバーをセンサーに直接取り付ける必要なく、ファイバーをセンサーに近接して設けることができる他の手段を理解するであろう。例えば、ファイバーがセンサーに近接して配置されるように、ファイバーを埋め込み時にセンサーとともに挿入することができる。あるいは、ファイバーをカニューレに取り付け、ルーメンを通って延びるように配置し、それをセンサーの近傍に置くことができる。
【００４３】
本発明の実施形態で使用するための一般的な治療薬
薬物または治療薬は、センサーの被覆のための親水性材料または付属材料に組み入れることができる。薬剤は所望の効果に従って選択される。例えば、目的は、炎症または細菌感染を防止し、または最小限に抑えることとすることができる。治療薬の例は、限定はされないが、抗炎症剤および抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、およびデキサメタゾン、セファゾリン、および塩化ベンザルコニウムなどの抗感染剤、および／または成長因子を含む。いくつかの実施形態では、治療薬は微生物などの成長細胞または反応細胞を殺す抗増殖剤とすることができる。好ましい実施形態では、親水性被覆は、デキサメタゾンまたはその塩などの抗炎症剤を含む。適切な水溶性のデキサメタゾンの塩は、限定はされないが、リン酸ナトリウムまたは酢酸塩を含む。デキサメタゾンは、炎症を軽減し、マクロファージを不活性化するように作用し、これはセンサー性能を向上させることを可能にする。
【００４４】
本発明の実施形態で使用するための一般的なポリマー層
１つの実施形態では、ポリマー層２２は、ポリ尿素を含む（例えば、米国特許第５，７７７，０６０号および第５，７８６，４３９号）。センサーのための適切なポリマー層の例は、限定はされないが、グルコース制限ポリマー（ＧＬＰ；カリフォルニア州、Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ＭｉｎｉＭｅｄ，Ｉｎｃ．）を含む。ポリマー層の他の構成は、所望の使用に従って選択することができ、例えば、米国特許第５，７７７，０６０号および第５，７８６，４３９号では、センサーでの使用、特にグルコースオキシダーゼおよびグルコース検出の使用に適した被覆を説明している。これらの被覆にはＧＬＰでの使用に一般的な特徴が共通しており、他のタイプのセンサーでの使用に適合させることができる。
【００４５】
本発明の実施形態で使用するための一般的なアンカー
１つの実施形態では、センサーシステムは、センサーが患者の体内へと挿入されると、センサーが患者の皮下組織と接触することを維持するアンカーをさらに含む。アンカーは、埋め込み部位からのセンサーの望まない動きおよび／または脱落を防ぐことができる。アンカーはまた、センサーを他の実際的な深さより浅い深さで取得および維持することができる。
【００４６】
アンカーは、カニューレに取り付けられた突起等、またはカニューレに取り付けられた１つまたは複数のコイル等を含むことができる。いくつかの実施形態では、センサーを患者の体内へと挿入した後にアンカーが拡張する。１つの実施形態では、アンカーは、圧縮され、拡張するコイルを含む。コイルは、例えば針によって環境へと導入することができ、次いで挿入針から解除すると、拡張することができる。
【００４７】
アンカーを製造することができる適切な材料は、アンカー固定するための適切な材料特性（例えば強度、弾性等）を有する多種多様な生体適合性材料の１つを含む。そのような材料は、限定はされないが、金属（形状記憶合金を含む）ならびにプラスチック等のポリマー材料を含む。１つの実施形態では、アンカーはニチノールを含む。
【００４８】
本発明の他の方法の実施形態
本発明の実施形態は、センサーシステムを製造する方法をさらに提供する。本発明の一般的な実施形態では、１つまたは複数の開口／窓を有するカニューレは、あらかじめ形成されたカニューレを取得し、十分な開口を設けるようにカニューレを変形することを含む、従来の方法を使用して製造される。あるいは、カニューレの開口端が窓として作用することができる。センサーはさらに、１つまたは複数の開口が、センサーシステムが導入された環境でアナライトの検出を可能にするのに十分なセンサーへのアクセスを提供するように、従来の手段を使用して製造され、カニューレのルーメン内部に配置される。カニューレ内部でのセンサーの配置は、環境とセンサーとの間の緩衝ゾーンをさらに提供する。別の実施形態では、センサーシステムを製造する方法は、本願で説明されるアンカーを備えたセンサーを提供するステップを含む。アンカーは、センサーまたはセンサーが収容されたカニューレに取り付けることができる。
【００４９】
１つの実施形態では、方法は、センサーシステムを親水性ポリマーで被覆するステップを含む。好ましくは、ポリマーは、センサー上にラッカーとして噴霧または塗布されたＰＥＯを含むポリマーである。当業者には、センサーを被覆し乾燥することができる多様な方法が明らかであろう。別の実施形態では、方法は、ファイバーをセンサーまたはカニューレに取り付けるステップ、または他の方法でファイバーをセンサーの外面に近接して設けるステップを含む。ファイバーは、センサーおよび／またはカニューレへの設置によって、好ましくはセンサー基部および／またはセンサーの遠位端で、センサーに取り付けることができる。ファイバーは、センサーおよび／またはカニューレへの接着によって、および／またはファイバーをセンサー／カニューレの穴に通し、またはファイバーをセンサー／カニューレの溝に嵌めるなどの機械的手段によって、取り付けることができる。好ましくは、被覆またはファイバーは治療薬を送り込むように修飾される。
【００５０】
さらに、本発明の実施形態は、患者の生物学的物質を監視または検出する方法を提供する。生物学的物質は、グルコース、乳酸塩、アミノ酸または他の対象のアナライトとすることができる。方法は、本発明のセンサーが組織または患者の間質液または血液などの生物学的流体と接触するステップ、およびセンサーによって物質またはアナライトの存在を検出するステップを含む。方法は、干渉、炎症および／またはセンサーの生物付着が低減されるので、より効率的および効果的な物質検出および監視を提供する。方法は、糖尿病患者のグルコースなど、反復的および／または連続的なアナライトの監視を必要とする患者に特に適している。
【００５１】
本発明は、患者に生物学的活性物質を送り込む方法をさらに提供し、本発明のセンサーを患者の組織へと埋め込むステップを含み、付属材料は生物学的活性物質を含む。好ましい実施形態では、生物学的活性物質は、サイトカイン、成長因子または治療薬を含む。
【００５２】
本発明の好ましい実施形態の上記の説明を、例示および説明を目的として示した。これは網羅的なものではなく、または本発明を開示された正確な形態に制限するものでもない。上記の教示に照らして、多くの変形および変種が可能である。本発明の範囲は、この詳細な説明によって制限されるのではなく、添付の特許請求の範囲によって制限されるものである。本願を通して、様々な文献が参照される。これらの文献のそれぞれの内容を、本願に引用して援用する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【国際調査報告】
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