(57)【要約】  本発明は、一般的に、純度の高いモルフィナン−６−オン生成物の製造方法に関する。その方法は、モルフィナン−６−オン生成物またはモルフィナン−６−オン化合物を含む反応混合物中に不純物として存在するアルファ,ベータ−不飽和ケトン化合物の濃度を、硫黄含有化合物での処理により下げることを含む。
2009528366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モルフィナン−６−オン生成物の製造方法であって、
モルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物を含む反応混合物を形成させること；
反応混合物を、硫黄含有化合物で処理し、反応混合物中のα,β−不飽和ケトン化合物の濃度を下げること；および、
モルフィナン−６−オン化合物を回収し、モルフィナン−６−オン生成物を製造すること；
を含み、
ここで、モルフィナン−６−オン化合物は、式（２）：
【化１】
2009528366.tif 000028
に相当し、
α,β−不飽和ケトン化合物は、式（３）：
【化２】
2009528366.tif 000029
に相当し、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１７）−または−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、置換および非置換のアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルまたはニトロから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ハロ、ケト、トシル、メシルまたはトリフルオロメシルであり；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボキシ、アルキレンシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリル、アルケニル、アシル、アリール、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミド、ベンジルまたはアミノ保護基であり；
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、アルケニル、アリル、シクロアルキル、アリールまたはベンジリルから独立して選択され、そして、
モルフィナン−６−オン生成物は、約０.１％未満（モルフィナン−６−オン生成物の重量による）のα,β−不飽和ケトン化合物を含む、
方法。
【請求項２】
以下の条件：
（ｉ）反応混合物中の硫黄含有化合物のモルフィナン−６−オン化合物に対するモル比が、約０.５：１ないし約３.０：１である；
（ｉｉ）反応混合物を、硫黄含有化合物により、少なくとも約１時間処理する；
（ｉｉｉ）反応混合物を、硫黄含有化合物により、室温より高い温度で処理する；または、
（ｉｖ）モルフィナン−６−オン化合物を、有機溶媒を使用せずに、反応混合物から回収する、
の少なくとも１つが存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
モルフィナン−６−オン生成物の製造方法であって、
α,β−不飽和ケトン化合物を含む反応混合物を形成させること；
反応混合物を、硫黄含有化合物で処理し、α,β−不飽和ケトンを還元し、モルフィナン−６−オン化合物を形成させること；および、
モルフィナン−６−オン化合物を回収し、モルフィナン−６−オン生成物を形成させること；
を含み、
ここで、モルフィナン−６−オン化合物は、式（２）：
【化３】
2009528366.tif 000030
に相当し、
α,β−不飽和ケトン化合物は、式（３）：
【化４】
2009528366.tif 000031
に相当し、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１７）−または−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、置換および非置換のアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルまたはニトロから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ハロ、ケト、トシル、メシルまたはトリフルオロメシルであり；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボキシ、アルキレンシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリル、アルケニル、アシル、アリール、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミド、ベンジルまたはアミノ保護基であり；そして、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、アルケニル、アリル、シクロアルキル、アリールまたはベンジリルから独立して選択される、
方法。
【請求項４】
硫黄含有化合物が硫黄含有求核剤である、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
硫黄含有化合物が、硫黄含有無機酸またはその塩である、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
硫黄含有無機酸が、硫化水素酸（Ｈ２Ｓ）；亜硫酸（Ｈ２ＳＯ３）；過硫酸（Ｈ２ＳＯ５）；チオ亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ２）；亜ジチオン酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ４）；二亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５）；ジチオン酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ６）；ピロ硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ７）；ペルオキソ二硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ８）；トリチオン酸（Ｈ２Ｓ３Ｏ６）；テトラチオン酸（Ｈ２Ｓ４Ｏ６）；ペンタチオン酸（Ｈ２Ｓ５Ｏ６）；クロロスルホン酸（ＨＳＯ３Ｃｌ）；フロスルホン酸（ＨＳＯ３Ｆ）；スルファミン酸（ＨＳＯ３ＮＨ２）；これらの塩；およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
硫黄含有無機酸が、亜硫酸（Ｈ２ＳＯ３）；亜ジチオン酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ４）；二亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５）；これらの塩；およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項８】
硫黄含有無機酸が、亜硫酸（Ｈ２ＳＯ３）；二亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５）；これらの塩；およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５ないし請求項７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
硫黄含有無機酸が、亜ジチオン酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ４）またはその塩である、請求項５ないし請求項８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩（ＮＨ４＋）および第４級アンモニウム塩からなる群から選択される、請求項５ないし請求項９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
硫黄含有化合物が、式：Ｒ−ＳＨ（式中、Ｒは、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは複素環である）を有するチオールである、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
チオールがベンゼンチオールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
反応混合物が、さらに媒体物質を含む、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
反応混合物中の媒体物質のモルフィナン−６−オン化合物に対する重量比が、約１：１ないし約５０：１である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
反応混合物中の媒体物質のモルフィナン−６−オン化合物に対する重量比が、約１：１ないし約２５：１である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
反応混合物中の媒体物質のモルフィナン−６−オン化合物に対する重量比が、約５：１ないし約２５：１である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
反応混合物中の媒体物質のモルフィナン−６−オン化合物に対する重量比が、約５：１ないし約１５：１である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
反応混合物中の媒体物質のモルフィナン−６−オン化合物に対する重量比が、約５：１ないし約１１：１である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
媒体物質が水性媒体または水性／有機溶媒の二相媒体である、請求項１３ないし請求項１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
水性媒体が水である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
有機溶媒が、ブタノン、酢酸エチル、ブタノール、ジエチルエーテル、ベンゼン、クロロホルム、テトラクロロエチレン、トルエン、１,１,１−トリクロロエタン、四塩化炭素、ジブチルエーテル、シクロヘキサン、ヘキサン、ジペンチルエーテル、ヘプタン、ヘキサデカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
水性／有機溶媒二相媒体が、さらに相間移動触媒を含む、請求項１９ないし請求項２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
相間移動触媒が第４級アンモニウム塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
相間移動触媒がテトラアルキル化アンモニウム塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
反応混合物中の硫黄含有化合物のモルフィナン−６−オン化合物に対するモル比が、約０.５：１ないし約３.０：１である、請求項１ないし請求項２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
反応混合物中の硫黄含有化合物のモルフィナン−６−オン化合物に対するモル比が、約０.６：１ないし約２.８：１である、請求項１ないし請求項２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
反応混合物中の硫黄含有化合物のモルフィナン−６−オン化合物に対するモル比が、約０.８：１ないし約２.５：１である、請求項１ないし請求項２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
処理が不活性雰囲気中で実施される、請求項１ないし請求項２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
処理が周辺空気中で実施される、請求項１ないし請求項２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
処理が約０.５ａｔｍないし約２.０ａｔｍの圧力で実施される、請求項１ないし請求項２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
処理が約０.７５ａｔｍないし約１.５ａｔｍの圧力で実施される、請求項１ないし請求項３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
処理が約０.９ａｔｍないし約１.２５ａｔｍの圧力で実施される、請求項１ないし請求項３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
反応混合物が約３ないし約９のｐＨを有する、請求項１ないし請求項３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
反応混合物が約６ないし約９のｐＨを有する、請求項１ないし請求項３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
反応混合物が約６ないし約７.２５のｐＨを有する、請求項１ないし請求項３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
反応混合物を、硫黄含有化合物で約１時間ないし約１８時間処理する、請求項１ないし請求項３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
反応混合物を、硫黄含有化合物で約１時間ないし約１５時間処理する、請求項１ないし請求項３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
反応混合物を、硫黄含有化合物で約１時間ないし約１０時間処理する、請求項１ないし請求項３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
反応混合物を、硫黄含有化合物で少なくとも約１時間処理する、請求項１ないし請求項３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
反応混合物を、硫黄含有化合物で約５時間処理する、請求項１ないし請求項３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
反応混合物を、硫黄含有化合物により、室温より高い温度で処理する、請求項１ないし請求項４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
反応混合物を、硫黄含有化合物により、約３０℃ないし約７０℃の温度で処理する、請求項１ないし請求項４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
反応混合物を、硫黄含有化合物により、約３０℃ないし約５０℃の温度で処理する、請求項１ないし請求項４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
モルフィナン−６−オン生成物が、約０.０５％（モルフィナン−６−オン生成物の重量による）より少ないα,β−不飽和ケトン化合物を含む、請求項１ないし請求項４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
モルフィナン−６−オン生成物が、約０.０１％（モルフィナン−６−オン生成物の重量による）より少ないα,β−不飽和ケトン化合物を含む、請求項１ないし請求項４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
モルフィナン−６−オン生成物が、約０.００５％（モルフィナン−６−オン生成物の重量による）より少ないα,β−不飽和ケトン化合物を含む、請求項１ないし請求項４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
モルフィナン−６−オン生成物が、約０.００１％（モルフィナン−６−オン生成物の重量による）より少ないα,β−不飽和ケトン化合物を含む、請求項１ないし請求項４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
モルフィナン−６−オン生成物が、検出可能な量のα,β−不飽和ケトン化合物を含まない、請求項１ないし請求項４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
モルフィナン−６−オン化合物が、有機溶媒を使用せずに反応混合物から回収される、請求項１ないし請求項４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
反応混合物を硫黄含有化合物で処理した後、残留性硫黄含有種を実質的に反応混合物から除去する、請求項１ないし請求項４９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に、モルフィナン−６−オン生成物の製造方法に関する。本方法は、モルフィナン−６−オン化合物を含む反応混合物から、α,β−不飽和ケトン化合物の濃度を下げることを含む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
モルフィナンアルカロイドは、多大な医学的重要性のある構造的に関連する生成物のファミリーを表す。医薬的関連性のある特定のモルフィナン化合物には、例えば、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドンおよびオキシモルフォンが含まれる。一般的に、これらの化合物は鎮痛剤であり、医学分野において、それらのオピエート受容体アゴニストとしての作用のために、専ら疼痛の軽減に使用される。しかしながら、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルトレキソンメチルブロマイドは、オピエート受容体アンタゴニストであり、オピエート受容体アゴニストに起因する麻薬性／呼吸抑制の回復のために、中毒の治療として、そして、重い便秘症などの他の望ましくないオピエートアゴニスト使用の副作用を逆行させるために、使用される。
【０００３】
モルフィナン化合物およびそれらの類似体は、典型的には、一般的に式（１）：
【化１】
2009528366.tif 000003
に相当する環構造を有する。
【０００４】
式（１）に相当するモルフィナン化合物の合成のために、様々な方法が知られている。モルフィナン化合物の商業的製造において使用される常套法は、典型的には、ケシ（パパベル・ソムニフェルム（papaver somniferum））からのアヘンアルカロイドの抽出を含む。一般的に述べると、これらの方法は、液体中のアヘンからのアルカロイドの抽出、アルカロイドの沈殿、未加工のアルカロイド（例えば、モルヒネ、および、パパベリン、コデインおよびテバインなどの二次アルカロイド）の分離、および、様々なアルカロイドの精製（場合により、特定のモルフィナン化合物をもたらす半合成段階に続いて）を含む。例えば、Barbier, A., "The Extraction of Opium, Twenty-five years of commercial experience in the treatment of opium," Ann. Pharm. Franc., 1947, 5, 121-40; Barbier, A., "The Extraction of Opium Alkaloids," Bull. Narcotics, 1950, vol. 3, 22 29; Heumann, W, "The Manufacture of Alkaloids from Opium," Bull. Narcotics, 1957, vol. 2, 34 40; Lednicer and Mitscher, Organic Chemistry of Drug Synthesis, chapter 15, (Wiley 1977); Penau らの仏国特許第1,000,543 号; Wood らの英国特許第713,689 号; および Kabay の米国特許第 2,009,181号参照。
【０００５】
様々なモルフィナン化合物を製造するための合成方法も知られている。これらの方法は、一般的に、３−メトキシ−フェニルエチルアミンを出発物質として利用し、Grewe 環化段階を含む。例えば、米国特許第４,３６８,３２６号において、Rice は、超酸触媒を単独で使用して、または、フッ化アンモニウム錯体およびトリフルオロメタンスルホン酸の組合せを用いて触媒される Grewe 環化による、β,γ−ヘキサヒドロイソキノロン（例えば、１−（２'−ブロモ−４'−メトキシ−５'−ヒドロキシベンジル）２ホルミル−１,３,４,５,７,８−ヘキサヒドロキノリン−６−オン）からの、ノルジヒドロテバイノン（nordihydrothebainone）（例えば、１−ブロモ−Ｎ−ホルミルノルジヒドロテバイノン）の製造方法を開示している。
【０００６】
多くの医薬的に望ましいモルフィナン化合物およびそれらの類似体は、式（１）のＣ環上にケトン基を有し、式（１）のＣ環上のケトン基に対してαおよびβに位置する２個の炭素原子間に飽和結合を有する。一般的命名法によると、そのケトンはＣ（６）炭素原子上に存在し、αおよびβ炭素原子は、Ｃ（７）およびＣ（８）の位置にある（例えば、式（１）参照）。従って、これらの化合物は、モルフィナン−６−オン化合物と呼び得る。モルフィナン−６−オン化合物を製造するための様々な方法が知られており、それらの多くが、その方法における特定の箇所で、なんらかの形のα,β−不飽和ケトン中間体化合物の触媒的水素化を含む。一般的に使用される触媒には、例えば、パラジウムおよび白金が含まれる。例えば、Chiu らの米国特許第６,１７７,５６７号では、ジフェニルシランおよびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）／ＺｎＣｌ２による、または、次亜リン酸ナトリウムをＰｄ／Ｃ触媒と共に水性酢酸中で用いる還元、または、Ｐｄ／Ｃ触媒的移動水素化（catalytic transfer hydrogenation）によるなどの常套法を使用して、α,β−不飽和を水素化することにより、１４−ヒドロキシコデイノン（hydroxycodeinone）（α,β−不飽和ケトン化合物）は、オキシコドンに変換される。
【０００７】
これらおよび他のα,β−不飽和の還元または除去方法は一般的に有効であるが、α,β−不飽和ケトン化合物が、不純物として、望ましいα,β−飽和のモルフィナン−６−オン生成物、例えばオキシコドンの最終生成物中に存続し得る。加えて、既知の水素化方法は、α,β−不飽和を還元または除去する他に、ケトンを望まれないように還元する傾向があり得る。さらに、これらおよび他の水素化方法は、通常、効果的かつ経済的に、７,８−不飽和のレベルを１０ないし１００百万分率未満に下げることができない。
【０００８】
いくつかのα,β−不飽和ケトン化合物は、ある種の試験において変異原性活性を示す。従って、比較的低い濃度のα,β−不飽和ケトン化合物が不純物として存在する、純度の高いモルフィナン−６−オン生成物の製造方法に対する必要性が存続している。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要旨
本発明の様々な態様には、モルフィナン−６−オン生成物の製造方法の提供がある。その方法は、モルフィナン−６−オン化合物を含む反応混合物中に不純物として存在するα,β−不飽和ケトン化合物の濃度を下げることを含む。その方法は、一般的に、モルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物を含む反応混合物を形成させること、および、反応混合物を硫黄含有化合物で処理することを含む。ある実施態様では、硫黄含有化合物は、硫黄含有無機酸またはそれらの塩である。
【００１０】
従って、簡潔に述べると、本発明は、モルフィナン−６−オン生成物の製造方法を対象とし、その方法は、
モルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物を含む反応混合物を形成させること；
反応混合物を、硫黄含有化合物で処理し、反応混合物中のα,β−不飽和ケトン化合物の濃度を下げること；および、
モルフィナン−６−オン化合物を回収し、モルフィナン−６−オン生成物を製造すること；
を含み、
ここで、モルフィナン−６−オン化合物は、式（２）：
【化２】
2009528366.tif 000004
に相当し、
α,β−不飽和ケトン化合物は、式（３）：
【化３】
2009528366.tif 000005
に相当し、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１７）−または−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、置換および非置換のアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルまたはニトロから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ハロ、ケト、トシル、メシルまたはトリフルオロメシルであり；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボキシ、アルキレンシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリル、アルケニル、アシル、アリール、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミド、ベンジルまたはアミノ保護基であり；そして、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、アルケニル、アリル、シクロアルキル、アリールまたはベンジリルから独立して選択され、そして、
モルフィナン−６−オン化合物は、モルフィナン−６−オン生成物の約０.１％未満（重量による）のα,β−不飽和ケトン化合物を含む。
【００１１】
本発明は、また、モルフィナン−６−オン生成物の製造方法を対象とし、その方法は、
α,β−不飽和ケトン化合物を含む反応混合物を形成させること；
反応混合物を、硫黄含有化合物で処理し、α,β−不飽和ケトン化合物を還元し、モルフィナン−６−オン化合物を形成させること；および、
モルフィナン−６−オン化合物を回収し、モルフィナン−６−オン生成物を形成させること；
を含み、
ここで、モルフィナン−６−オン化合物は、式（２）：
【化４】
2009528366.tif 000006
に相当し、
α,β−不飽和ケトン化合物は、式（３）：
【化５】
2009528366.tif 000007
に相当し、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１７）−または−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、置換および非置換のアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルまたはニトロから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ハロ、ケト、トシル、メシルまたはトリフルオロメシルであり；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボキシ、アルキレンシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリル、アルケニル、アシル、アリール、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミド、ベンジルまたはアミノ保護基であり；そして、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、アルケニル、アリル、シクロアルキル、アリールまたはベンジリルから独立して選択される。
【００１２】
他の目的および特徴は、部分的には明らかであり、部分的には下記で指摘される。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、一般的に、純度の高いモルフィナン−６−オン生成物の製造方法を対象とする。その方法は、一般的に、モルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物を含む反応混合物を、硫黄含有化合物で処理することを含む。有利なことに、本方法は、他のより望ましい化合物またはそれらの置換基もしくは不飽和を除去するか、またはその他の方法でこれらに影響せずに、望ましくないα,β−不飽和ケトン化合物の濃度を許容し得るレベルまで効率的に下げる。さらに、反応混合物中に存在するα,β−不飽和ケトン化合物の濃度を、約０.５％（重量による）またはそれ以上のレベルから、約０.１％（重量による）未満（例えば、約０.０１％（重量による）、約０.００１％（重量による）、またはそれ未満）のレベルまで、最小の副反応、ケトンの還元、および／または、他の望ましくない作用を伴わずに下げるために、硫黄含有化合物を利用し得る。
【００１４】
モルフィナン生成物およびそれらの製造方法
一般的に述べると、本発明の方法において関心のあるモルフィナン−６−オン生成物には、ケト基をＣ環のＣ（６）炭素原子に有し、Ｃ環のＣ（７）およびＣ（８）炭素原子の間に飽和結合を有するモルフィナン化合物（即ち、モルフィナン−６−オン化合物）が含まれる。より具体的には、モルフィナン−６−オン化合物は、一般的に式（２）：
【化６】
2009528366.tif 000008
［式中、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１７）−または−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、置換および非置換のアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルまたはニトロから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ハロ、ケト、トシル、メシルまたはトリフルオロメシルであり；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボキシ、アルキレンシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリル、アルケニル、アシル、アリール、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミド、ベンジルまたはアミノ保護基であり；そして、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、アルケニル、アリル、シクロアルキル、アリールまたはベンジリルから独立して選択される］
に相当する、オピエート受容体アゴニストまたはアンタゴニストである。
【００１５】
Ｒ１７が、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはベンジルであるとき、陰イオンが、クロライド、ブロマイド、アセテート、ホルメート、サルフェート、ビサルフェート、ビサルファイト、オギザレート、サイトレート、マレ−ト、タータレート、トリフレート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネートなどである、第２級または第３級アミンの塩が形成され得る。Ｘが−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−であるとき、対イオンは、クロライド、ブロマイド、ヨウダイド、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、アセテート、ｐ−トルエンスルホネート、サルフェート、ビサルフェート、ビサルファイト、ホスフェート、ハイドロジェンホスフェート、ジハイドロジェンホスフェート、フマレート、オギザレート、タータレート、ベンゾエートなどであり得る。
【００１６】
ある好ましい実施態様では、Ｒ１４は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシである。他の好ましい実施態様では、Ｒ１４は水素である。
【００１７】
上記の実施態様（即ち、Ｒ１４がヒドロキシまたは保護ヒドロキシであるか、または、Ｒ１４が水素である）のいずれにおいても、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシのいずれかである。ある特定の実施態様では、Ｒ３はメトキシである。
【００１８】
上記の実施態様のいずれにおいても、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１７）−または−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−であり、Ｒ１７、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは上記の通りに定義される。Ｘが−Ｎ（Ｒ１７）−である場合、ある特に好ましい実施態様では、Ｒ１７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキルカルボキシまたはシクロアルキルである。Ｘが−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−である場合、ある特に好ましい実施態様では、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルである。
【００１９】
本明細書に記載の方法に従い処理できる式（２）（および上記の様々な好ましい置換基の定義）に相当する代表的なモルフィナン−６−オン化合物には、例えば、オキシモルフォン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルトレキソンメチルブロマイド、ナルブフォン（nalbuphone）、ノルオキシモルフォン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジエトキシカルボニル−ノルオキシモルフォン、これらの塩などが含まれる。加えて、本明細書に記載の方法に従い処理できる上記のモルフィナン−６−オン化合物の誘導体には、例えば、Ｎ−脱メチル化−、１０−ヒドロキシ−、１０−ハロ、および１０−ケト−モルフィナン−６−オン誘導体、それらの保護類似体などが含まれる。
【００２０】
本発明で使用するための上記のモルフィナン−６−オン化合物の製造方法は、狭く決定的ではなく、様々なモルフィナン−６−オン化合物の製造方法が当分野で周知である。例えば、モルフィナン化合物を製造するための商業的加工方法は、典型的には、ケシからのアヘンアルカロイド（例えばテバイン）の抽出、それに続く当業者に知られている様々な常套の沈殿および精製段階を含む。さらなる例として、モルフィナン−６−オン化合物のオキシコドンは、反応スキーム１で例示説明する通り、実質的に２段階の方法で、テバインから製造され得る：
【００２１】
反応スキーム１
【化７】
2009528366.tif 000009
【００２２】
あるいは、上記のモルフィナン−６−オン化合物を製造するための様々な合成方法も知られている。これらの合成方法では、例えば、米国特許第４,３６８,３２６号、第４,４１０,７００号、第４,５２１,６０１号、第４,５５６,７１２号、第４,６１３,６６８号、第４,７２７,１４６号（これらの全開示を、出典明示により本明細書の一部とする）に記載の方法により、ノルジヒドロテバイノン生成物を形成させるために、Grewe 環化反応が一般的に使用される。加えて、モルフィナン化合物および中間体の半合成に有用な様々な方法が知られている。例えば、Chiu らの米国特許第６,１７７,５６７号および Huang らの米国特許第６,００８,３５５号（これらの各々を、出典明示により本明細書の一部とする）は、コデインからのオキシコドンの合成方法を記載している。これらおよび他の常套の実務は、一般的に、本明細書に記載の方法に従い処理し得るモルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物の製造の実施において適用可能である。
【００２３】
上記の通り、上記の様々な常套のモルフィナン−６−オン化合物の製造方法では、得られるモルフィナン生成物には、典型的には、所望のモルフィナン−６−オン化合物に加えて、不純物として存在するいくらかの量のα,β−不飽和ケトン化合物も含まれる。不純物として存在するα,β−不飽和ケトン化合物は、一般的に、式（３）：
【化８】
2009528366.tif 000010
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１４は、上記の通りに定義される］
に相当する。
【００２４】
反応条件
上記の通り、常套のモルフィナン−６−オン化合物の製造方法から製造されるモルフィナン生成物は、不純物として存在するいくらかの量のα,β−不飽和ケトンももたらす；即ち、式（２）に相当するモルフィナン−６−オン化合物および式（３）に相当するα,β−不飽和ケトン化合物の両方が、モルフィナン生成物中に存在する。
【００２５】
常套のモルフィナン製造方法から製造されるモルフィナン生成物は、典型的には、約２重量％未満のα,β−不飽和ケトン化合物を含む。好ましくは、モルフィナン生成物は、約１重量％未満のα,β−不飽和ケトン化合物を含む。より好ましくは、モルフィナン生成物は、約０.８重量％未満のα,β−不飽和ケトン化合物を含む。さらにより好ましくは、モルフィナン生成物は、約０.５重量％未満のα,β−不飽和ケトン化合物を含む。しかしながら、上記の通り、そのような生成物中に存在するα,β−不飽和ケトン化合物の濃度をできるだけ最低にするのが望ましい。
【００２６】
本発明によると、式（２）のモルフィナン−６−オン化合物および式（３）のα,β−不飽和ケトン化合物を含む反応混合物が形成される。モルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物は、任意の常套の方法（上記のものなど）により製造し得、モルフィナン−６−オン化合物は、遊離塩基または塩酸塩などの塩として存在し得る。反応混合物を硫黄含有化合物で処理してα,β−不飽和ケトン化合物の濃度を下げ（さらなるモルフィナン−６−オン化合物を形成させることにより、または、α,β−不飽和ケトン化合物の除去を助長することにより）、モルフィナン−６−オン化合物を回収し、所望のモルフィナン−６−オン生成物を製造する。この方法を、一般的に、反応スキーム２に例示説明する。ここで、モルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物を含む反応混合物を括弧内に示し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１４を、上記の通りに定義する。
【００２７】
反応スキーム２
【化９】
2009528366.tif 000011
【００２８】
モルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物を含む様々な反応混合物（括弧内）を、本明細書に記載の方法に従い処理し、反応スキーム３−１０に例示説明する通り、様々な純度の高いモルフィナン−６−オン生成物をもたらし得る。
【００２９】
【化１０】
2009528366.tif 000012
【００３０】
【化１１】
2009528366.tif 000013
【００３１】
様々な実施態様によると、反応混合物は、モルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物を、媒体物質中に溶解または他の方法で分散させることにより形成される（即ち、モルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物を含むモルフィナン生成物を、媒体物質中に分散させる）。次いで、反応混合物を、硫黄含有化合物で処理する。理想的には、モルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物は溶解しているが、不均一な混合物も、本明細書に記載の方法に従い処理し得る。
【００３２】
媒体物質は、望ましくは、水性媒体または水性／有機溶媒の二相媒体である。本発明の方法で使用するための例示的な水性媒体には、例えば、水、水／アルコール混合物、希硫酸などの希薄な無機溶媒、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル性溶媒、これらの組合せなどが含まれる。水性／有機溶媒の二相媒体で使用するための例示的有機溶媒には、例えば、ブタノン、酢酸エチル、ブタノール、ジエチルエーテル、ベンゼン、クロロホルム、テトラクロロエチレン、トルエン、１,１,１−トリクロロエタン、四塩化炭素、ジブチルエーテル、シクロヘキサン、ヘキサン、ジペンチルエーテル、ヘプタン、ヘキサデカン、これらの組合せなどが含まれる。
【００３３】
一般的に、反応混合物中のモルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物を実質的に可溶化するのに十分な量の媒体物質が望ましい。より希薄な反応混合物は、さらなる工程サイクル時間を必要とし得、または、後続の工程中に過剰の媒体物質の除去を必要とし得るので、より多量の媒体物質は、製造費を高めることがある。
【００３４】
反応混合物中の媒体物質のモルフィナン−６−オン化合物に対する重量比は、好ましくは、約１：１ないし約５０：１である。より好ましくは、反応混合物中の媒体物質のモルフィナン−６−オン化合物に対する重量比は、約１：１ないし約２５：１である。例えば、反応混合物中の媒体物質のモルフィナン−６−オン化合物に対する重量比は、約１：１ないし約５：１、約１：１ないし約１０：１、約１：１ないし約１５：１、または、約１：１ないし約２０：１であり得る。さらにより好ましくは、反応混合物中の媒体物質のモルフィナン−６−オン化合物に対する重量比は、約５：１ないし約２５：１である。例えば、反応混合物中の媒体物質のモルフィナン−６−オン化合物に対する重量比は、約５：１ないし約１０：１、約５：１ないし約１５：１、または、約５：１ないし約２０：１であり得る。さらにより好ましくは、反応混合物中の媒体物質のモルフィナン−６−オン化合物に対する重量比は、約５：１ないし約１５：１である。例えば、反応混合物中の媒体物質のモルフィナン−６−オン化合物に対する重量比は、約５：１ないし約６：１、約５：１ないし約７：１、約５：１ないし約８：１、約５：１ないし約９：１、約５：１ないし約１０：１、約５：１ないし約１１：１、約５：１ないし約１２：１、約５：１ないし約１３：１、または、約５：１ないし約１４：１であり得る。最も好ましくは、反応混合物中の媒体物質のモルフィナン−６−オン化合物に対する重量比は、約５：１ないし約１１：１である。媒体物質のいくらかの部分は、硫黄含有化合物自体に由来し得ることが理解されるであろう（例えば、水和水として）。
【００３５】
場合により、水性／有機溶媒の二相媒体に、相間移動触媒も添加し得る。相間移動触媒は、好ましくは、反応物（即ち、モルフィナン−６−オン化合物、α,β−不飽和ケトン化合物および／または硫黄含有化合物）の水および有機溶媒間の界面の移動において使用するのに適する任意の組成物である。典型的には、相間移動触媒は、第４級アンモニウム塩などのアンモニウムを基礎とする化合物である。相間移動触媒として使用するのに適する第４級アンモニウム塩には、例えば、テトラメチル−、テトラエチル−、テトラブチル−、テトラヘキシル−、テトラオクチル−、メチルトリフェニル−、メチルトリオクチル−、ベンジルトリメチル−、ベンジルトリエチル−、ベンジルトリブチル−、ヘキサデシルトリメチル−アンモニウム塩などのテトラアルキルアンモニウム塩が含まれる。適する塩には、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、重炭酸塩、重硫酸塩、チオシアネート、テトラフルオロボレートなどが含まれる。ホスホニウム塩などの他の相間移動触媒は、同様に適切であり得る。
【００３６】
本明細書に記載の方法に従い反応混合物を処理し、α,β−不飽和ケトン化合物の濃度を下げるために、様々な硫黄含有化合物を利用し得る。様々な実施態様において、硫黄含有化合物は、硫黄含有求核剤である。本明細書で利用するとき、「求核剤」は、電子対を原子核に供与して共有結合を形成させるイオンまたは分子を表す。他の実施態様では、硫黄含有化合物は、硫黄含有還元剤である。本明細書で利用するとき、「還元剤」は、原子、イオンまたは分子に１個またはそれ以上の電子を付加する能力を有する物質を表す。上記の２つの実施態様のいずれかでは（即ち、硫黄含有化合物が硫黄含有求核剤または硫黄含有還元剤であるとき）、硫黄含有化合物は、α,β−不飽和ケトン化合物のα,β−不飽和結合に対して、還元および／または１,４−付加を実行する能力を有する化合物である。
【００３７】
ある実施態様では、硫黄含有化合物は、硫黄含有無機酸またはそれらの塩である。適する硫黄含有無機酸には、例えば、硫化水素酸（Ｈ２Ｓ）；亜硫酸（Ｈ２ＳＯ３）；過硫酸（Ｈ２ＳＯ５）；チオ亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ２）；亜ジチオン酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ４）；二亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５）；ジチオン酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ６）；ピロ硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ７）；ペルオキソ二硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ８）；トリチオン酸（Ｈ２Ｓ３Ｏ６）；テトラチオン酸（Ｈ２Ｓ４Ｏ６）；ペンタチオン酸（Ｈ２Ｓ５Ｏ６）；クロロスルホン酸（ＨＳＯ３Ｃｌ）；フロスルホン酸（furosulfonic acid）（ＨＳＯ３Ｆ）；スルファミン酸（ＨＳＯ３ＮＨ２）；これらの塩；などが含まれる。
【００３８】
一般的に、硫黄含有無機酸の塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であり得る。例えば、塩は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋、Ｆｒ＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋、Ｂａ２＋またはＲａ２＋から選択される一価または二価の陽イオンであり得る。好ましくは、塩は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋およびこれらの組合せからなるから選択される。
【００３９】
あるいは、硫黄含有無機酸の塩は、アンモニウム塩（ＮＨ４＋）または第４級アンモニウム塩であり得る。例えば、硫黄含有無機酸の塩は、テトラアルキル化アンモニウム塩；即ち、好ましくは１個ないし約１８個の炭素原子を有する４個のアルキル基で置換されている第４級アンモニウム塩であり得る。適するテトラアルキル化アンモニウム塩には、例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、テトラプロピルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などが含まれる。
【００４０】
ある特定の実施態様では、硫黄含有無機酸は、亜ジチオン酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ４）またはその塩である。例えば、亜ジチオン酸の塩には、ＭＨＳ２Ｏ４およびＭ２Ｓ２Ｏ４が含まれ、ここで、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム（ＮＨ４＋）および第４級アンモニウムから選択される。この実施態様によると、α,β−不飽和ケトン化合物は、硫黄含有化合物による処理の際に、化学的に還元されてモルフィナン−６−オン化合物を形成させる（下記でさらに詳しく論じる）。
【００４１】
他の特定の実施態様では、硫黄含有無機酸は、亜硫酸（Ｈ２ＳＯ３）；二亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５）；およびこれらの塩からなる群から選択される。例えば、亜硫酸および二亜硫酸の塩には、ＭＨＳＯ３、Ｍ２ＳＯ３、ＭＨＳ２Ｏ５およびＭ２Ｓ２Ｏ５が含まれ、ここで、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム（ＮＨ４＋）および第４級アンモニウムから選択される。この実施態様によると、硫黄含有無機酸またはそれらの塩は、反応混合物中で、重亜硫酸塩イオン（ＨＳＯ３−）および／または亜硫酸イオン（ＳＯ３２−）に解離するものである。亜硫酸（Ｈ２ＳＯ３）は、一般的に、ＳＯ２水溶液（一般的に約６％）として存在することが、当業者に理解されよう。亜硫酸（Ｈ２ＳＯ３）のｐＫａは約１.７８であり、そのイオン化の式は：
【化１２】
2009528366.tif 000014
である。
【００４２】
この実施態様によると、重亜硫酸イオンおよび／または亜硫酸イオンとの反応により、モルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物から、様々な１,２−および１,４−スルホン化付加生成物が形成される（下記でさらに詳しく論じる）。
【００４３】
他の特定の実施態様では、硫黄含有化合物は、式：Ｒ−ＳＨ（式中、Ｒは、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは複素環である）のチオールである。例えば、Ｒは、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり得る。例示的な式Ｒ−ＳＨ（Ｒは上記の通りに定義される）を有するチオールには、メタンチオール、エタンチオール、ベンゼンチオールなどのアルキルまたはアリールチオールが含まれる。他の例示的なチオールには、チオカルボン酸およびそれらの塩（例えば、チオ安息香酸）およびチオールで終結するカルボン酸およびそれらの塩（例えば、チオグリコール酸（メルカプト酢酸）、メルカプトプロピオン酸など）が含まれる。また他の例示的なチオールには、アミノ酸（例えば、Ｌ−またはＤ,Ｌ−システイン）、他のチオール含有アミンおよび／またはそれらの第４級塩（例えば、システアミンＨＣｌ、チオコリンなど）、または、ポリマーに結合したチオール（例えば、ポリシステイン、ポリビニルアリールチオールなど）が含まれる。ある好ましい実施態様では、チオールはベンゼンチオールである。１つの理論に限定されないが、チオールは、モルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物から様々な１,２−および１,４−スルホン化付加生成物を形成させると考えられる。
【００４４】
反応混合物の処理に利用される硫黄含有化合物の量は、様々な反応混合物の成分（特定のモルフィナン−６−オン化合物、α,β−不飽和ケトン化合物および／または媒体物質など）およびそれらの濃度、反応時間、温度、圧力などに応じて、相当に変動し得る。比較的高い使用率の硫黄含有化合物は、一般的に、有意な利益をもたらさず、化学物質および反応の体積を無駄にする傾向がある。
【００４５】
反応混合物中の硫黄含有化合物のモルフィナン−６−オン化合物に対するモル比は、典型的には、約０.５：１より高い。好ましくは、反応混合物中の硫黄含有化合物のモルフィナン−６−オン化合物に対するモル比は、約０.５：１ないし約３.０：１である。例えば、反応混合物中の硫黄含有化合物のモルフィナン−６−オン化合物に対するモル比は、約０.５：１ないし約０.８：１、約０.５：１ないし約１.０：１、約０.５：１ないし約１.５：１、約０.５：１ないし約２.０：１、または、約０.５：１ないし約２.５：１であり得る。より好ましくは、反応混合物中の硫黄含有化合物のモルフィナン−６−オン化合物に対するモル比は、約０.６：１ないし約２.８：１である。例えば、反応混合物中の硫黄含有化合物のモルフィナン−６−オン化合物に対するモル比は、約０.６：１ないし約０.８：１、約０.６：１ないし約１.０：１、約０.６：１ないし約１.５：１、約０.６：１ないし約２.０：１、約０.６：１ないし約２.５：１であり得る。最も好ましくは、反応混合物中の硫黄含有化合物のモルフィナン−６−オン化合物に対するモル比は、約０.８：１ないし約２.５：１である。例えば、反応混合物中の硫黄含有化合物のモルフィナン−６−オン化合物に対するモル比は、約０.８：１ないし約１.０：１、約０.８：１ないし約１.２：１、約０.８：１ないし約１.４：１、約０.８：１ないし約１.６：１、約０.８：１ないし約１.８：１、約０.８：１ないし約２.０：１、約０.８：１ないし約２.２：１、または、約０.８：１ないし約２.４：１であり得る。
【００４６】
反応混合物の硫黄含有化合物による処理は、周辺空気中または無酸素環境中で実施し得る。好ましくは、処理は、例えば、アルゴンまたは窒素ガスなどの不活性雰囲気中で実施する。処理は、好ましくは、約０.５ａｔｍないし約２.０ａｔｍの圧力で実施する。より好ましくは、処理は、約０.７５ａｔｍないし約１.５ａｔｍ；最も好ましくは、約０.９ａｔｍないし約１.２５ａｔｍの圧力で実施する。
【００４７】
様々な実施態様では、硫黄含有化合物による処理中の反応混合物のｐＨは、約３より高い。典型的には、処理中の反応混合物のｐＨは、約１０より低いが、このｐＨの上限は、処理時間および／または様々な反応混合物の成分の溶解度に依存し得る。好ましくは、硫黄含有化合物による処理中の反応混合物のｐＨは、約３ないし約９；より好ましくは約６ないし約９である。例えば、硫黄含有化合物による処理中の反応混合物のｐＨは、約３、約４、約５、約６、約７、約８または約９であり得る。最も好ましくは、処理は、約６ないし約７.２５のｐＨで行う。モルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物を含む反応混合物への硫黄含有化合物の添加の際に、ｐＨを所望のレベルに調節し得る（例えば、水酸化アンモニウムなどの塩基を使用して）。他の適する塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが含まれる。
【００４８】
反応時間は、一般的に、ｐＨ、媒体物質のモルフィナン−６−オン化合物に対する比、硫黄含有化合物の量などの、反応における他の変数の関数である。典型的には、反応混合物中のα,β−不飽和ケトン化合物の濃度のいくらかの低下が、約１時間後に観察できる。好ましくは、反応混合物を、硫黄含有化合物により、少なくとも約１時間処理する。いくつかの実施態様では、反応時間は、約２４時間未満である。他の実施態様では、反応時間は、約１時間ないし約１８時間である；また他の実施態様では、約１時間ないし約１５時間である；また他の実施態様では、約１時間ないし約１０時間である。より好ましくは、反応混合物を硫黄含有化合物により約１時間ないし約５時間処理する。例えば、反応混合物を、硫黄含有化合物により、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間または約５時間処理し得る。
【００４９】
硫黄含有化合物による処理中の反応混合物の温度は、一般的に、約０℃ないし約１００℃である。例えば、硫黄含有化合物による処理中の反応混合物の温度は、約１０℃ないし約９０℃、約２０℃ないし約８０℃、または、約３０℃ないし約７０℃であり得る。好ましくは、硫黄含有化合物による処理中の反応混合物の温度は、室温より高い。好ましい反応温度は、各モルフィナン−６−オンにつき異なり得る。より好ましくは、硫黄含有化合物による処理中の反応混合物の温度は、約３０℃ないし約５０℃である。例えば、硫黄含有化合物による処理中の反応混合物の温度は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃または約５０℃であり得る。
【００５０】
一旦処理が完了または目標通り進行したら、処理されたモルフィナン−６−オン化合物を回収し、モルフィナン−６−オン生成物を製造する。有利なことに、モルフィナン−６−オン化合物は、反応混合物から、有機溶媒を使用せずに回収し得る。回収工程において有機溶媒の必要がないことは、様々な環境および物質取扱い上の利益をもたらすのみならず、工業的規模の応用に適するより効率的な方法ももたらす。典型的には、モルフィナン−６−オン化合物は、反応混合物から塩基（または、所望により塩）として沈殿し、次いで、それが望ましいならば、一般的により医薬的に許容し得る形態に容易に変換され得る。例えば、反応混合物のｐＨは、典型的には、水酸化アンモニウムなどの適する塩基で約９−１０またはそれより高く調節し、（所望の）沈殿した化合物を回収する。一般的に述べると、このｐＨは、アヘンアルカロイド類がイオン化されないところにある。次いで、モルフィナン−６−オン化合物を、場合により、当業者に知られている常套の方法を使用して、塩酸塩などの、より生理的に耐容し得る形態、例えばオキシコドンＨＣｌに変換し得る。例えば、モルフィナン−６−オン塩基を、溶解またはその他の方法で水に分散させ、ＨＣｌなどの酸と反応させ、加熱し、そして冷却し、モルフィナン−６−オン塩を沈殿させることができる。代替例として、モルフィナン−６−オン塩基を、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）または溶媒系（即ち、溶媒の混合物）に溶解またはその他の方法で分散させ、濃ＨＣｌまたはＨＣｌ／アルコール混合物と反応させ、そして冷却し、モルフィナン−６−オン塩酸塩を沈殿させることができる。他の例として、モルフィナン−６−オン塩基を、水、アルコール溶媒または溶媒系に溶解またはその他の方法で分散させ、気体状ＨＣｌと反応させ、加熱し、そして冷却し、モルフィナン−６−オン塩酸塩を沈殿させることができる。
【００５１】
処理反応のメカニズム
１つの理論に限定されないが、反応混合物中のα,β−不飽和ケトン化合物の濃度の低下は、反応混合物の処理のために選択される特定の硫黄含有化合物に応じて、様々なメカニズムにより実施されると考えられる。
【００５２】
ある実施態様では、α,β−不飽和ケトン化合物は、所望のα,β−飽和モルフィナン−６−オン化合物を形成する硫黄含有化合物により還元される。例えば、Camps et al., Tetrahedron Letters, Vol. 29, No. 45, 1988, 5811-5814; Louis-Andre et al., Tetrahedron Letters, Vol. 26, No. 7, 1985, 831-832) 参照。例えば、亜ジチオン酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ４）およびその塩（例えば、ＭＨＳ２Ｏ４またはＭ２Ｓ２Ｏ４、式中、Ｍは上記の通りに定義される）は、このメカニズムに従って作用する；しかしながら、他の硫黄含有化合物も、同一または類似のメカニズムに従って作用し得る。反応スキーム１１は、この実施態様に従い、所望のモルフィナン−６−オン化合物（２）を形成させるα,β−不飽和ケトン化合物（３）の還元を一般的に例示説明する（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１４は、上記の通りに定義される）。
【化１３】
2009528366.tif 000015
【００５３】
代替的実施態様では、様々な１,２−および１,４−スルホン化付加生成物が処理中に形成され、それが反応混合物からα,β−不飽和ケトン化合物を除去するのを補助する。上記の通り、いくつかの硫黄含有化合物は、様々な硫黄含有種に解離する。特に、亜硫酸（Ｈ２ＳＯ３）、二亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５）およびそれらの塩は、とりわけ、重亜硫酸イオン（ＨＳＯ３−）および亜硫酸イオン（ＳＯ３２−）に解離する。
【００５４】
重亜硫酸塩は、孤立した二重結合でのラジカル開始を介して（例えば、March, J., Advanced Organic Chemistry, p. 688, J. Wiley & Sons, 1985, 3d. ed.）、かつ／または、イオン的メカニズムにより（例えば、Gilbert, E.; Sulfonation and Related Reactions, p. 152, Interscience, N.Y. 1965; Patai et al., The Chemistry of Alkenes, p. 478, Interscience, London 1965）、付加されると示された。１つの理論に限定されないが、反応混合物を亜硫酸、二亜硫酸またはこれらの塩で処理し、ｐＨを約３ないし約９に調節すると、α,β−不飽和ケトン化合物およびモルフィナン−６−オン化合物から、一定の１,２−および１,４−付加生成物および付加物が安定かつ／または可逆的に形成されると考えられる。さらに、生成物は一般的に約３ないし約９のｐＨ範囲内で安定であり、α,β−不飽和ケトン化合物およびモルフィナン−６−オン化合物からの形成後にｐＨをこの範囲外に調節することは、反応混合物からのα,β−不飽和ケトン化合物の除去を助長し、純度の高いモルフィナン−６−オン生成物をもたらすと考えられる。
【００５５】
本発明のある好ましい実施態様を、反応スキーム１２Ａおよび１２Ｂに例示説明する（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１４は上記の通りに定義され、Ｍは、一価または二価の陽イオンである）。例えば、Ｍは、硫黄含有化合物に由来する１種またはそれ以上のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の一価または二価の陽イオンであり得る。あるいは、Ｍは、硫黄含有化合物を反応混合物に添加した後に、反応混合物のｐＨを約３ないし約９に調節するために使用されるアルカリ性化合物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨなど）に由来する１種またはそれ以上の一価または二価の陽イオンであり得る。
【００５６】
【化１４】
2009528366.tif 000016
【００５７】
反応スキーム１２Ａおよび１２Ｂに示す通り、モルフィナン−６−オン化合物（２）（スキーム１２Ａ）およびα,β−不飽和ケトン化合物（３）（スキーム１２Ｂ）から、これらの化合物を含む反応混合物を硫黄含有化合物により約３ないし約９のｐＨで処理する際に、様々な１,２−および１,４−スルホン化化合物が形成される。亜硫酸、二亜硫酸およびこれらの塩は、反応スキーム１２Ａ、１２Ｂおよび１２Ｃに例示説明するメカニズムに従い作用することが理解されるが、他の硫黄含有化合物も、同一または類似のメカニズムに従い作用し得る。例えば、チオール類（例えばベンゼンチオール）も、反応スキーム１２Ａ、１２Ｂおよび１２Ｃに関して記載したメカニズムに従い作用し得る。
【００５８】
特に、反応混合物を硫黄含有化合物で処理し、反応混合物のｐＨを約３ないし約９に調節するとき、モルフィナン−６−オン化合物（２）は、可逆的な水溶性の１,２−重亜硫酸付加物（２Ａ）を形成させる。一旦反応混合物が媒体物質および／または硫黄含有化合物に十分に溶解したら、解離した硫黄種（亜硫酸塩および重亜硫酸塩など）は、また反応混合物中に存在するα,β−不飽和ケトン化合物（３）と、より容易に反応する。
【００５９】
反応スキーム１２Ｂに例示説明する通り、α,β−不飽和ケトン化合物（３）と硫黄含有化合物との間の１つの反応は、可逆的な１,２−付加物（３Ａ）をα,β−不飽和ケトン化合物（３）から形成させる、迅速かつ可逆的な重亜硫酸塩のカルボニルへの１,２−付加（反応スキーム１２Ａに例示説明する硫黄含有化合物のモルフィナン−６−オン化合物との反応に類似する）に関する。硫黄含有化合物とα,β−不飽和ケトン化合物（３）との間のもう１つの反応は、より低速の１,４−付加であり、より安定な１,４−付加生成物（３Ｂ）を形成させる。β位でのスルホン酸基の導入は、一般的に、可逆的生成物が１,２−および１,４−二重付加物（３Ｃ）であるように、カルボニル基の反応性を、その二重結合による結合を破壊することにより高める（Patai et al., The Chemistry of Alkenes, p. 478, Interscience, London 1965 参照）。
【００６０】
反応スキーム１２Ｃは、反応スキーム１２Ａおよび１２Ｂに従って反応混合物中に形成される一定の付加生成物の除去および得られる純度の高いモルフィナン−６−オン生成物を例示説明する（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１４およびＭは、上記の通りに定義される）。
【化１５】
2009528366.tif 000017
【００６１】
反応スキーム１２Ｃに例示説明する通り、α,β−不飽和ケトン付加生成物の除去は、一般的に、α,β−不飽和ケトン化合物から生成される１,４−付加生成物（３Ｂ）と、所望のモルフィナン−６−オン化合物（２）の溶解度の差異に基づく。酸（例えば硫酸（Ｈ２ＳＯ４））または塩基（例えば水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ））により、ｐＨを約３ないし約９の範囲外に調節する（即ち、ｐＨを約３未満に調節するか、または、ｐＨを約９より高く調節する）ことは、各化合物の１,２−付加生成物の分解をもたらし、水中で不溶である所望のモルフィナン−６−オン化合物（２）を与える。α,β−不飽和ケトン化合物から形成される比較的より安定な１,４−付加生成物（３Ｂ）は存続し、最終混合物中で、アルカリ性ｐＨ（例えば、ｐＨ〜９またはそれより高い）で水溶性である。従って、１,４−付加生成物（３Ｂ）は、不溶のモルフィナン−６−オン塩基（２）を残して、母液と共に混合物から除去され得る。所望のモルフィナン−６−オン塩基を、次いで、当業者に知られている方法を使用して、塩酸塩などのより生理的に耐容し得る塩の形態に変換し得る。
【００６２】
本発明のある特に好ましい実施態様を、反応スキーム１３Ａおよび１３Ｂに例示説明する（式中、Ｍは上記の通りに定義される）。
【化１６】
2009528366.tif 000018
【００６３】
反応スキーム１３Ａおよび１３Ｂに示す通り、様々なスルホン化化合物が、オキシコドン（２０）（スキーム１３Ａ）およびα,β−不飽和ケトン化合物１４−ヒドロキシコデイノン（３０）（スキーム１３Ｂ）から、これらの化合物を含む反応混合物の硫黄含有化合物による約３ないし約９のｐＨでの処理の際に形成される。上記の通り、一般的に、亜硫酸、二亜硫酸およびこれらの塩は、反応スキーム１３Ａおよび１３Ｂに記載のメカニズムに従って作用すると理解されるが、他の硫黄含有化合物も同一または類似のメカニズムに従って作用し得る。
【００６４】
特に、反応混合物を硫黄含有化合物で処理し、反応混合物のｐＨを約３ないし約９に調節すると、オキシコドン（２０）は、可逆的な水溶性の１,２−重亜硫酸付加物（２０Ａ）を形成させる。一旦反応混合物が媒体物質および硫黄含有化合物に十分に溶解したら、解離した硫黄種（亜硫酸塩および重亜硫酸塩など）は、また反応混合物中に存在する１４−ヒドロキシコデイノン（３０）と、より容易に反応する。
【００６５】
反応スキーム１３Ｂに例示説明する通り、１４−ヒドロキシコデイノン（３０）と硫黄含有化合物との間の１つの反応は、可逆的な１,２−付加物（３０Ａ）を１４−ヒドロキシコデイノンから形成させる、迅速かつ可逆的な亜硫酸塩のカルボニルへの１,２−付加（反応スキーム１３Ａに例示説明する硫黄含有化合物のオキシコドンとの反応に類似する）に関する。硫黄含有化合物と１４−ヒドロキシコデイノン（３０）との間のもう１つの反応は、より低速の１,４−付加であり、より安定な１,４−付加生成物（３０Ｂ）を形成させる。β位でのスルホン酸基の導入は、一般的に、可逆的生成物が１,２−および１,４−二重付加物（３０Ｃ）であるように、カルボニル基の反応性を、その二重結合による結合を破壊することにより高める (Patai et al., The Chemistry of Alkenes, p. 478, Interscience, London 1965 参照)。
【００６６】
反応スキーム１３Ｃは、反応スキーム１３Ａおよび１３Ｂに従って反応混合物中に形成される一定の付加生成物の除去および得られる純度の高いオキシコドンを例示説明する（式中、Ｍは上記の通りに定義される）。
【化１７】
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【００６７】
反応スキーム１３Ｃに例示説明する通り、１４−ヒドロキシコデイノン付加生成物の除去は、一般的に、１４−ヒドロキシコデイノンから生成される１,４−付加生成物（３０Ｂ）と、所望のオキシコドン（２０）の溶解度の差異に基づく。酸（例えば硫酸（Ｈ２ＳＯ４））または塩基（例えば水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ））により、ｐＨを約３ないし約９の範囲外に調節する（即ち、ｐＨを約３未満または約９より高く調節する）ことは、各化合物の１,２−付加生成物の分解をもたらし、水中で不溶である所望のオキシコドン（２０）を与える。１４−ヒドロキシコデイノンから形成される比較的より安定な１,４−付加生成物（３０Ｂ）は存続し、最終混合物中で、アルカリ性ｐＨ（例えば、ｐＨ〜９またはそれより高い）で水溶性である。従って、１,４−付加生成物（３０Ｂ）は、不溶のオキシコドン塩基（２０）を残して、母液と共に混合物から除去され得る。次いで、オキシコドン塩基を、当業者に知られている方法を使用して、塩酸塩などのより生理的に耐容し得る塩の形態に変換し得る。
【００６８】
残留する硫黄含有種の反応混合物からの除去
本明細書に記載の方法を使用して、反応混合物を硫黄含有化合物で処理することにより、反応混合物からα,β−不飽和ケトン化合物の濃度を下げることは、反応混合物および／または最終モルフィナン−６−オン生成物中に、望まれない残留性硫黄含有種（亜硫酸塩および重亜硫酸塩など）の蓄積をもたらし得る。従って、硫黄含有化合物による処理に続き、場合により、当業者に知られている様々な方法を使用して、残留性硫黄含有種を反応混合物から実質的に除去し得る。
【００６９】
上記の通り、様々な実施態様において、硫黄含有化合物のモルフィナン−６−オン化合物およびα,β−不飽和ケトン化合物との約３ないし約９のｐＨでの反応により、１,２−および１,４−スルホン化付加生成物が形成され得る。この範囲外へのｐＨの調節は、１,２−付加生成物を排除し、モルフィナン６−オン化合物を水に不溶性にし、残っている水溶性の１,４−付加生成物は、廃棄液中に除去され得る。
【００７０】
硫黄含有化合物との反応の完了時に、場合により実質的に残留性硫黄含有種を除去するために、反応混合物のｐＨを、酸（例えば硫酸（Ｈ２ＳＯ４））を用いて、約３より低く（ｐＨを９より高く調節する代わりに）調節し、上記で詳述したモルフィナン−６−オン化合物の沈殿に先立ち、操作し得る。より好ましくは、ｐＨを約２より低く調節する。ｐＨの低下は、反応混合物中に存在し得るいかなる残留性硫黄種も、ＳＯ２ガスに変換し、それは、典型的には、水中で限定された溶解性を有する。ある実施態様では、次いで、ＳＯ２ガスは、場合により、当業者に知られている常套の方法により、加熱還流で反応混合物から排除され得る。典型的には、反応混合物を約２時間ないし約５時間加熱還流する。還流中の温度および圧力は、また、一般的に多様である。例えば、還流中の反応混合物の温度は、典型的には、約２０℃ないし約１００℃であり、還流は、約０.００３ａｔｍないし約１.０ａｔｍの圧力で実施し得る。あるいは、実質的に全ての水（およびＳＯ２ガス）を、場合により、レシーバータンクに留去し、廃棄し得る。この方法は、また、一般的に当業者に知られている。
【００７１】
上記で論じた通り、反応混合物を硫黄含有化合物により処理し、反応混合物中のα,β−不飽和ケトン化合物の濃度を下げた後、モルフィナン−６−オン化合物を回収し、所望のモルフィナン−６−オン生成物を製造する。一般的に述べると、回収は、モルフィナン−６−オン生成物を製造するための、モルフィナン−６−オン塩基の沈殿、濾過および乾燥、生理的に許容し得るモルフィナン−６−オン塩（例えば塩酸塩）の形成、残留性硫黄含有種の除去、および／または、これらの組合せの１つまたはそれ以上を表す。
【００７２】
本明細書に記載の様々な方法および実施態様に従う、硫黄含有化合物による反応混合物の処理は、反応混合物中のα,β−不飽和ケトン化合物の濃度を有意に下げ、それから純度の高いモルフィナン−６−オン生成物を製造し得る。典型的には、モルフィナン−６−オン生成物は、約０.１％（モルフィナン−６−オン生成物の重量による）より少ないα,β−不飽和ケトン化合物を含む。例えば、モルフィナン−６−オン生成物は、約０.０５％（モルフィナン−６−オン生成物の重量による）より少ないα,β−不飽和ケトン化合物を含み得る。好ましくは、モルフィナン−６−オン生成物は、約０.０１％（モルフィナン−６−オン生成物の重量による）より少ないα,β−不飽和ケトン化合物を含む。例えば、モルフィナン−６−オン生成物は、約０.００５％（モルフィナン−６−オン生成物の重量による）より少ないα,β−不飽和ケトン化合物を含み得る。より好ましくは、モルフィナン−６−オン生成物は、約０.００１％（モルフィナン−６−オン生成物の重量による）より少ないα,β−不飽和ケトン化合物を含む。例えば、モルフィナン−６−オン生成物は、約０.０００５％（モルフィナン−６−オン生成物の重量による）より少ないα,β−不飽和ケトン化合物を含み得る。より一層好ましくは、検出可能な量のα,β−不飽和ケトン化合物はモルフィナン−６−オン生成物中に存在しない。
【００７３】
略号および定義
以下の定義および方法は、本発明をより良好に定義し、本発明の実施において当業者を導くために提供する。断りのない限り、用語は、関連技術の当業者による常套の使用法に従って理解されるべきものである。
【００７４】
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、好ましくは、１個ないし８個の炭素原子を主鎖に含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルキルである基を示す。それらは、直鎖または分枝鎖または環状であり得、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ベンジル、ヘキシルなどを含み得る。
【００７５】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるとき、好ましくは、２個ないし８個の炭素原子を主鎖に含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである基を示す。それらは、直鎖または分枝鎖または環状であり得、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを含み得る。
【００７６】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるとき、好ましくは、２個ないし８個の炭素原子を主鎖に含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルキニルである基を示す。それらは、直鎖または分枝鎖であり得、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを含み得る。
【００７７】
用語「芳香族」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、置換されていることもある、同素または複素環式芳香族の基を示す。これらの芳香族の基は、好ましくは、単環式、二環式または三環式の基であり、６個ないし１４個の原子を環部分に含有する。用語「芳香族」は、下記で定義する「アリール」および「ヘテロアリール」基を包含する。
【００７８】
用語「アリール」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、置換されていることもある同素環式芳香族の基、好ましくは、６個ないし１２個の炭素を環部分に含有する単環式または二環式の基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルを示す。フェニルおよび置換フェニルがより好ましいアリールである。
【００７９】
用語「ハロゲン」、「ハロゲン化物」または「ハロ」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を表す。
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を意味する。
【００８０】
用語「複素環」または「複素環式」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環に有する、好ましくは５個または６個の原子を各環に有する、置換されていることもある、完全飽和または不飽和、単環式または二環式、芳香族性または非芳香族性の基を示す。複素環の基は、好ましくは１個または２個の酸素原子および／または１個ないし４個の窒素原子を環中に有し、分子の残りの部分に炭素またはヘテロ原子を介して結合している。例示的な複素環の基には、フリル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルなどの複素芳香族が含まれる。例示的置換基には、１個またはそれ以上の次の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類。
【００８１】
用語「複素芳香族」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環中に有し、好ましくは５個または６個の原子を各環に有する、置換されていることもある芳香族の基を示す。複素芳香族の基は、好ましくは、１個または２個の酸素原子、１個または２個の硫黄原子、および／または、１個ないし４個の窒素原子を環中に有し、分子の残りの部分に炭素またはヘテロ原子を介して結合していてよい。例示的複素芳香族には、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルなどが含まれる。例示的置換基には、１個またはそれ以上の次の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類。
【００８２】
用語「アシル」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、有機カルボン酸の基−ＣＯＯＨからヒドロキシ基を除去することにより形成される部分、例えばＲＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたは複素環であり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を示す。
【００８３】
用語「アシルオキシ」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合した上記のアシル基、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−（ここで、Ｒは用語「アシル」に関して定義した通りである）を示す。
【００８４】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用されるとき、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環中に有し、好ましくは５個または６個の原子を各環に有する、置換されていることもある芳香族の基を示す。ヘテロアリール基は、好ましくは、１個または２個の酸素原子および／または１個ないし４個の窒素原子を環中に有し、分子の残りの部分に炭素を介して結合している。例示的ヘテロアリールには、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが含まれる。例示的置換基には、１個またはそれ以上の次の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類。
【００８５】
用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用されるとき、炭素および水素元素のみからなる有機化合物またはラジカルを示す。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が含まれる。これらの部分には、また、他の脂肪族または環式炭化水素の基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分、例えば、アルカリール、アルケンアリールおよびアルキンアリールが含まれる。断りのない限り、これらの部分は、好ましくは１個ないし２０個の炭素原子を含む。
【００８６】
本明細書で記載する「置換ヒドロカルビル」部分は、少なくとも１個の炭素以外の原子で置換されているヒドロカルビル部分であり、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分を含む。これらの置換基には、ハロゲン、複素環、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類が含まれる。
【００８７】
用語「ヒドロキシ保護基」は、合成中に酸素原子をさらなる反応から保護するように分子中のヒドロキシの酸素原子に結合しているヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル部分を表す。この保護は、同じ分子上のもう一つの反応部位で選択的に反応が起こることを可能にする。ヒドロキシ保護基の例には、エーテル類、例えば、メチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、トリチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、および、トリアルキルシリルエーテル類、例えば、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ジメチルアリールシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテルおよびｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；エステル類、例えば、ベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ−、ジ−およびトリハロアセチル、例えばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル；および、１個ないし６個の炭素原子を有するアルキル炭酸塩、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルを含むがこれらに限定されない炭酸塩；イソブチル、および、ｎ−ペンチル；１個ないし６個の炭素原子を有し、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されているアルキル炭酸塩、例えば、２,２,２−トリクロロエトキシメチルおよび２,２,２−トリクロロエチル；２個ないし６個の炭素原子を有するアルケニル炭酸塩、例えば、ビニルおよびアリル；３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル炭酸塩、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル；および、環上で１個またはそれ以上のＣ１−６アルコキシまたはニトロにより置換されていることもある、フェニルまたはベンジル炭素塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明を詳細に説明したので、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲から逸脱せずに、改変および変更が可能であることが明らかであろう。さらに、本開示における全ての実施例は、非限定的実施例として提供されることを理解すべきである。
【実施例】
【００８９】
実施例１
この実施例では、オキシコドンＨＣｌサンプルを、本明細書に記載の方法に従い、硫黄含有化合物で処理した。
メカニカルスターラー、Ｎ２供給口および温度制御用の熱電対を備えた２５０ｍｌの３口丸底フラスコに、オキシコドンＨＣｌ（０.０２８ｍｏｌｅｓ；＞０.３重量％１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）不純物）１０ｇを添加した。次に、混合しながら、脱酸素水（１０分間Ｎ２パージ）１００ｇを添加した。溶液のｐＨを水酸化アンモニウムで約６に調節した。次に、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）５.０ｇを添加した。次いで、ｐＨを濃水酸化アンモニウムで約７に調節した。得られた混合物を７０℃で約１６時間撹拌した。
【００９０】
約１６時間後、ｐＨを水酸化アンモニウムで約９に調節し、オキシコドン塩基を沈殿させた。混合物を約１時間撹拌し、沈殿したオキシコドン塩基を濾過し、水で洗浄し、終夜４０℃、減圧下で乾燥した。
【００９１】
オキシコドン塩基約１４.５ｇを、メカニカルスターラー、Ｎ２供給口および温度制御用の熱電対を備えた１００ｍｌの３口丸底フラスコ中で溶解することにより、オキシコドン塩基サンプルをオキシコドンＨＣｌ塩に変換した。次に、混合しながら、Ｈ２Ｏ約２９ｇおよび濃ＨＣｌ約１２.６ｇを添加した。得られた混合物を、約６５℃−７５℃に、実質的に全てが溶解するまで加熱した。次いで、加熱を取りやめ、オキシコドンＨＣｌ塩の沈殿をもたらす。沈殿した混合物を約１０℃未満で約１−３時間撹拌し、濾過し、沈殿したオキシコドンＨＣｌを集めた。
【００９２】
MS インターフェイス性能を備えた Agilent HPLC を使用して、オキシコドン塩基サンプルおよびオキシコドンＨＣｌサンプル中の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）の含有量を分析した。結果を表１に例示する。
表１
【表１】
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【００９３】
実施例２Ａ−２Ｇ
実施例２Ａ−２Ｇでは、オキシコドンＨＣｌサンプルを、本明細書に記載の方法に従い、硫黄含有化合物で処理した。処理を様々な温度、反応時間、反応物の濃度およびｐＨで実施した。
【００９４】
実施例２Ａ
メカニカルスターラー、Ｎ２供給口および温度制御用の熱電対を備えた１００ｍｌの３口丸底フラスコに、湿ったオキシコドンＨＣｌ（０.０２ｍｏｌｅｓ；０.１３重量％１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）不純物）９.２ｇを添加した。次に、混合しながら、Ｈ２Ｏ３６.２ｇおよび６重量％のＳＯ２／Ｈ２Ｏ溶液４０.３ｇを添加した。得られた混合物を約３０℃に加熱し、溶液のｐＨを水酸化アンモニウムで約６に調節した。混合物を約３時間撹拌した。次いで、混合物のｐＨを濃水酸化アンモニウムで約８.８−９.８に調節し、約３０分間撹拌した。次いで、沈殿したオキシコドン塩基を母液から濾過し、Ｈ２Ｏ約２５.７３ｇで洗浄し、乾燥した。次いで、オキシコドン塩基中の１４−ヒドロキシコデイノンの含有量（１４−ＯＨＣ）を、先行する実施例で記載した通りに測定した。
【００９５】
同一の物質、それらの量およびオキシコドン塩基サンプルを形成させる条件を使用して、実験を繰り返した。このオキシコドン塩基サンプルを、先行する実施例で記載した通りにオキシコドンＨＣｌ塩に変換した。次いで、オキシコドン塩基サンプルおよびオキシコドンＨＣｌサンプル中の１４−ヒドロキシコデイノンの含有量（１４−ＯＨＣ）を測定した。
【００９６】
この実験の結果および反応条件を表２に例示する。
表２
【表２】
2009528366.tif 000021
【００９７】
実施例２Ｂ
この実施例は、実施例２Ａに記載の方法に従い実施した。しかしながら、この実施例では、湿ったオキシコドンＨＣｌ９.４ｇ（０.０２ｍｏｌｅｓ；０.１３重量％１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）不純物）を、Ｈ２Ｏ約３４.６ｇおよび６重量％ＳＯ２／Ｈ２Ｏ溶液約２７.４ｇと混合した。混合物を約５０℃に加熱した。次に、水酸化アンモニウムを使用して、ｐＨを約７に調節した。
【００９８】
得られた混合物を、１時間または５時間反応させた。所望の反応時間の終わりに、溶液を濃水酸化アンモニウム約２.０ｇでｐＨ８.８−９.８に調節し、約３０分間撹拌した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ約２８.０ｇで洗浄し、乾燥した。先行する実施例で記載した方法に従い形成されたオキシコドンＨＣｌ塩中の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）含有量と同様に、得られたオキシコドン塩基中の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）含有量を測定した。様々な試行の結果および反応条件を表３に例示する。
【００９９】
表３
【表３】
2009528366.tif 000022
【０１００】
実施例２Ｃ
この実施例は、実施例２Ａに記載の方法に従い実施した。しかしながら、この実施例では、湿ったオキシコドンＨＣｌ９.１ｇ（０.０２ｍｏｌｅｓ；０.１３−０.１４重量％１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）不純物）を、Ｈ２Ｏ約７.０ｇおよび６重量％ＳＯ２／Ｈ２Ｏ溶液約５２.８ｇと混合した。混合物を１０℃または５０℃に加熱した。次に、水酸化アンモニウムを使用して、ｐＨを７に調節した。
【０１０１】
得られた混合物を、１時間または５時間反応させた。所望の反応時間の終わりに、溶液を濃水酸化アンモニウム約２.０−２.５ｇによりｐＨ８.８−９.８に調節し、約３０分間撹拌した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ約２８.０ｇで洗浄し、乾燥した。先行する実施例で記載した方法により形成されたオキシコドンＨＣｌ塩中の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）含有量と同様に、得られたオキシコドン塩基中の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）含有量を測定した。様々な試行の結果および反応条件を、表４に例示する。
【０１０２】
表４
【表４】
2009528366.tif 000023
【０１０３】
実施例２Ｄ
この実施例は、実施例２Ａに記載の方法に従い実施した。しかしながら、この実施例では、湿ったオキシコドンＨＣｌ９.５２ｇ（０.０２ｍｏｌｅｓ；０.１３重量％１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）不純物）を、Ｈ２Ｏ約７２.２４ｇおよび６重量％ＳＯ２／Ｈ２Ｏ溶液約２７.７６ｇと混合した。混合物を約５０℃に加熱した。次に、水酸化アンモニウムを使用して、ｐＨを約７に調節した。
【０１０４】
得られた混合物を、１時間または５時間反応させた。所望の反応時間の終わりに、溶液を濃水酸化アンモニウム約２.０−２.５ｇによりｐＨ８.８−９.８に調節し、約３０分間撹拌した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ約２８.０ｇで洗浄し、乾燥した。先行する実施例で記載した方法により形成されたオキシコドンＨＣｌ塩中の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）含有量と同様に、得られたオキシコドン塩基中の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）含有量を測定した。様々な試行の結果および反応条件を、表５に例示する。
【０１０５】
表５
【表５】
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【０１０６】
実施例２Ｅ
この実施例は、実施例２Ａに記載の方法に従い実施した。しかしながら、この実施例では、湿ったオキシコドンＨＣｌ９.５ｇ（０.０２ｍｏｌｅｓ；０.１３−０.１４重量％１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）不純物）を、Ｈ２Ｏ約３９.７ｇおよび６重量％ＳＯ２／Ｈ２Ｏ溶液約５５.６ｇと混合した。混合物を１０℃または５０℃に加熱した。次に、水酸化アンモニウムを使用して、ｐＨを約７に調節した。
【０１０７】
得られた混合物を、１時間または５時間反応させた。所望の反応時間の終わりに、溶液を濃水酸化アンモニウム約２.０−２.５ｇによりｐＨ８.８−９.８に調節し、約３０分間撹拌した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ約３０.６ｇで洗浄し、乾燥した。先行する実施例で記載した方法により形成されたオキシコドンＨＣｌ塩中の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）含有量と同様に、得られたオキシコドン塩基中の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）含有量を測定した。様々な試行の結果および反応条件を、表６に例示する。
【０１０８】
表６
【表６】
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【０１０９】
実施例２Ｆ
メカニカルスターラー、Ｎ２供給口および温度制御用の熱電対を備えた２２Ｌの３口丸底フラスコに、湿ったオキシコドンＨＣｌ１８４０ｇ（４.２７ｍｏｌｅｓ；０.１３重量％１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）不純物）を添加した。次に、混合しながら、Ｈ２Ｏ２７０６ｇおよび６.４重量％ＳＯ２／Ｈ２Ｏ溶液７７１７ｇを添加した。得られた混合物を約４０℃に加熱し、濃水酸化アンモニウムを使用して、溶液のｐＨを約７に調節した。混合物を約５時間撹拌した。
【０１１０】
約５時間後、濃硫酸（９６−９８％）２９３.０ｇの添加により、溶液をｐＨ約１.７に調節した。圧力をゆっくりと約０.２６ａｔｍに下げ、蒸留／未反応のＳＯ２の除去を助長した。蒸留が進行するにつれ、濃硫酸２３.４ｇを添加した。そのとき、圧力は約０.１１ａｔｍに低下し、溶液の温度は約５０−５５℃に上昇した。
【０１１１】
次いで、溶液を約３０℃に冷却し、溶液のｐＨを濃水酸化アンモニウムで約８.５−１０に調節した。溶液を約３０分間撹拌し、濾過した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ約２０００ｇで洗浄し、乾燥した。先行する実施例で記載した方法により形成されたオキシコドンＨＣｌ塩中の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）含有量と同様に、得られたオキシコドン塩基中の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）の含有量を測定した。結果および反応条件を表７に例示する。
【０１１２】
表７
【表７】
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【０１１３】
実施例２Ｇ
メカニカルスターラー、Ｎ２供給口および温度制御用の熱電対を備えた５０ｍｌの３口丸底フラスコに、オキシコドンＨＣｌ３.３３ｇ（０.００９５ｍｏｌｅｓ；０.２重量％１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）不純物）を添加した。次に、混合しながら、Ｈ２Ｏ３３.３ｇおよびナトリウム重亜硫酸塩０.８３ｇを添加した。得られた混合物を約３０℃に加熱し、溶液のｐＨを水酸化アンモニウムで約７に調節した。混合物を約１５時間撹拌した。次いで、混合物のｐＨを濃水酸化アンモニウムで約８.８−９.８に調節し、約６０分間撹拌した。次いで、沈殿したオキシコドン塩基を母液から濾過し、Ｈ２Ｏ約１０.０ｇで洗浄し、乾燥した。先行する実施例で記載した方法により形成されたオキシコドンＨＣｌ塩中の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）含有量と同様に、得られたオキシコドン塩基中の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）の含有量を測定した。様々な試行の結果および反応条件を表８に例示する。
【０１１４】
表８
【表８】
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【０１１５】
実施例３
この実施例では、本明細書に記載の方法に従い、オキシモルフォンＨＣｌサンプルを硫黄含有化合物で処理した。
メカニカルスターラー、Ｎ２供給口および温度制御用の熱電対を備えた２５０ｍｌの３口丸底フラスコに、Ｈ２Ｏ１５０ｇおよびオキシモルフォンＨＣｌサンプル１５ｇ（０.０４４ｍｏｌｅｓ；０.３−０.５重量％１４ヒドロキシモルフィノン（１４−ＯＨＭ）不純物）を添加した。次に、重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）７.５ｇを添加した。次いで、ｐＨを濃水酸化アンモニウムで約７に調節し、得られた混合物を２３℃で約１６時間撹拌した。
【０１１６】
約１６時間後、ｐＨを水酸化アンモニウムで約８.８−９.８に調節し、溶液を約２０℃に冷却した。沈殿したオキシモルフォン塩基を濾過し、水（約４５ｇ）で洗浄し、４時間６５℃で乾燥した。
【０１１７】
オキシモルフォン塩基サンプルを、上記の方法を使用して分析し、サンプルは、検出可能な量の１４−ヒドロキシモルフィノンまたは１４−ヒドロキシコデイノンを含有しなかった。重亜硫酸ナトリウムの代わりに６重量％ＳＯ２／Ｈ２Ｏ溶液を使用して、この実験を繰り返し、同様の結果を得た。
【０１１８】
実施例４
この実施例では、本明細書に記載の方法に従い、オキシコドン塩基をチオールで処理した。
メカニカルスターラー、Ｎ２供給口および温度制御用の熱電対を備えた２５ｍｌの３口丸底フラスコに、オキシコドン塩基３.０ｇ（０.０１ｍｏｌｅｓ；０.３−０.５重量％１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＯＨＣ）不純物）を添加した。次に、クロロホルム１８ｇを添加し、混合物を７０℃でオキシコドン塩基が溶解するまで撹拌した。混合物が実質的に均一になった後、ベンゼンチオール１.５ｇを混合物に撹拌しながら添加した。
【０１１９】
約１６時間後、先行する実施例に記載の方法を使用して、サンプルを分析した。ＨＰＬＣの面積パーセントの分析は、約０.００２２％より低い１４−ヒドロキシコデイノンのレベルを示した。
【国際調査報告】
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