(57)【要約】本願に開示されるものは、代謝疾患及び障害、好ましくは糖尿病の処置に有用な、式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、明細書及び請求の範囲と同義である］のピラゾールのグルコキナーゼ活性化剤である。
2009544648.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１６９】
2009544648.tif 000173
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアミノ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ−低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シクロ低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ−低級アルキルスルホニル及びスルホンアミドよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合しているフェニル環と一緒に結合して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド、ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド、チオクロマン、チオクロマン１−オキシド及びチオクロマン１，１−ジオキシドよりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ３は、シクロアルキル、ビシクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を持つ単環式若しくは二環式複素環であって、該シクロアルキル又は複素環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボニル及び低級アルキルスルホニルよりなる群から選択される基で単置換、二置換若しくは三置換されており；
Ｒ４は、水素、下記式：
【化１７０】
2009544648.tif 000174
で示される基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル及び２〜１０個の炭素原子を有するアルケニルよりなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、１〜６個の炭素を有するアルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル及び置換ベンジルよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、１〜６個の炭素を有するアルキル、ベンジル及び置換ベンジルよりなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシメチル、Ｃ（Ｏ）ＯＹ’（ここで、Ｙ’は、Ｈ又は低級アルキルである）、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３よりなる群から選択され；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素、シクロアルキル及び低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又は−ＮＨ−ＣＨ２−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、メトキシ、及びＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは、メトキシ、ヒドロキシ又はジメチルアミノである）よりなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、低級アルキル、ＳＯ２Ｘ’（ここで、Ｘ’は、低級アルキルである）、及びＣ（Ｏ）Ｙ”（ここで、Ｙ”は、低級アルキル又はＯ−アルキルである）よりなる群から選択され；
Ｒ１５は、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、低級アルキル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、アミノ、メチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アリルカルバモイル−低級アルキル、アリルアミノ、ピラジン−２−イルアミノ、及びＮＨ−（ＣＨ２）ｖＺ（ここで、Ｚは、メトキシ又はモルホリノである）よりなる群から選択され；
Ｒ１６は、低級アルキルであり；
Ｒ１７は、メトキシであり；
Ｒ１８は、水素、低級アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）よりなる群から選択され；
Ｘ及びＹは、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、メトキシ、ＳＯ２Ｘ”（ここで、Ｘ”は、アルキルである）、及びシクロアルキルよりなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４であるが；ここで、ｍが０ならば、Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノではありえず；
ｎは、０、１、２であり；
ｐは、０、１であり；
ｑは、０、１、２であり；そして
ｖは、２、３である］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキルスルホニル及びシクロ低級アルキルスルホニルよりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メタンスルホニル、クロロ又は水素である、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、−ＯＲ５（ここで、Ｒ５は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）、ペルフルオロ−低級アルキル及び低級アルキルスルホニルよりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、及びシアノよりなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合しているフェニル環と一緒に結合して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド及びベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシドから選択される基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、下記式：
【化１７１】
2009544648.tif 000175
［式中、Ｒは、水素又は低級アルキルである］で示される基よりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルよりなる群から選択されるものであって、該シクロアルキル又は複素環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボニル若しくは低級アルキルスルホニルで単置換若しくは二置換されている、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、３−オキソシクロブチル、３−オキソシクロペンチル及び３，３−ジフルオロシクロペンチルよりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、シクロペンチル又はテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素、下記式：
【化１７２】
2009544648.tif 000176
で示される基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル及び２〜１０個の炭素原子を有するアルケニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ７が、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３よりなる群から選択され；
Ｒ８が、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９が、水素、シクロアルキル及び低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１０が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又は−ＮＨ−ＣＨ２−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、及びＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは、メトキシ、ヒドロキシ又はジメチルアミノである）よりなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３が、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１４が、水素、低級アルキル、ＳＯ２Ｘ’（ここで、Ｘ’は、低級アルキルである）、及びＣ（Ｏ）Ｙ”（ここで、Ｙ”は、低級アルキル又はＯ−アルキルである）よりなる群から選択され；
Ｒ１５が、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、低級アルキル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、アミノ、メチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アリルアミノ、及びＮＨ−（ＣＨ２）ｖＺ（ここで、Ｚは、メトキシ又はモルホリノである）よりなる群から選択され；
Ｒ１６が、低級アルキルであり；
Ｒ１７が、メトキシであり；
Ｒ１８が、水素又は低級アルキルであり；
Ｘ及びＹが、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、及びメトキシよりなる群から選択され；
ｍが、０、１、２、３又は４であるが；ここで、ｍが０ならば、Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノではありえず；
ｎが、０、１、２であり；
ｐが、０、１であり；
ｑが、０、１、２であり；そして
ｖが、２、３である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル及び２〜１０個の炭素原子を有するアルケニルよりなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、下記式：
【化１７３】
2009544648.tif 000177
［式中、
Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３よりなる群から選択され；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素、シクロアルキル及び低級アルキルよりなる群から選択され；そして
ｍは、０、１、２、３又は４であるが；ここで、ｍが０ならば、Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノではありえない］で示される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、下記式：
【化１７４】
2009544648.tif 000178
［式中、
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；そして
Ｒ９は、水素、シクロアルキル及び低級アルキルよりなる群から選択される］で示される基から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、下記式：
【化１７５】
2009544648.tif 000179
［式中、
Ｒ１０は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又は−ＮＨ−ＣＨ２−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、及びＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは、メトキシ、ヒドロキシ又はジメチルアミノである）よりなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり；そして
Ｒ１４は、水素、低級アルキル、ＳＯ２Ｘ’（ここで、Ｘ’は、低級アルキルである）、及びＣ（Ｏ）Ｙ”（ここで、Ｙ”は、低級アルキル又はＯ−アルキルである）よりなる群から選択される］で示される基から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、下記式：
【化１７６】
2009544648.tif 000180
［式中、
Ｒ１５は、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、低級アルキル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、アミノ、メチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アリルアミノ、及びＮＨ−（ＣＨ２）ｖＺ（ここで、Ｚは、メトキシ又はモルホリノである）よりなる群から選択され；
Ｒ１６は、低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２であり；そして
ｐは、０、１である］で示される基から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、メチル、ヘキシル、カルボキシメチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルメチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、２−tert−ブトキシカルボニル−エチル、２−カルボキシ−エチル、２−メチルカルバモイル−エチル、２−プロピルカルバモイル−エチル、２−ジメチルカルバモイル−エチル、３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル、２−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−エチル、２−アリルカルバモイル−エチル、２−メトキシカルボニル−エチル、カルバモイルメチル、メタンスルホニルメチル、３−ヒドロキシ−プロピル、ベンジル、４−クロロ−ベンジル、４−シアノ−ベンジル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、３，４−ジクロロ−ベンジル、フェネチル、プロピオニル、プロピル、エタンスルホニル、メチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル、エチル、ブチル、オクチル、イソブチル、３−メチル−ブチル、４−カルボキシ−ベンジル、４−カルバモイル−ベンジル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、３−メチル−ブタ−２−エニル、４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル、４−ヒドロキシ−ブチル、イソプロピル、３−アミノ−ベンジル、３−カルバモイル−ベンジル、２−ヒドロキシ−エチル、シクロプロピルメチル、２−アセトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−メトキシ−エチル及び３−ヒドロキシ−プロピルよりなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、メタンスルホニル、クロロ又は水素であり；そして
Ｒ３が、シクロペンチル又はテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、メタンスルホニル、クロロ又は水素であり；そして
Ｒ４が、メチル、ヘキシル、カルボキシメチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルメチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、２−tert−ブトキシカルボニル−エチル、２−カルボキシ−エチル、２−メチルカルバモイル−エチル、２−プロピルカルバモイル−エチル、２−ジメチルカルバモイル−エチル、３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル、２−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−エチル、２−アリルカルバモイル−エチル、２−メトキシカルボニル−エチル、カルバモイルメチル、メタンスルホニルメチル、３−ヒドロキシ−プロピル、ベンジル、４−クロロ−ベンジル、４−シアノ−ベンジル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、３，４−ジクロロ−ベンジル、フェネチル、プロピオニル、プロピル、エタンスルホニル、メチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル、エチル、ブチル、オクチル、イソブチル、３−メチル−ブチル、４−カルボキシ−ベンジル、４−カルバモイル−ベンジル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、３−メチル−ブタ−２−エニル、４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル、４−ヒドロキシ−ブチル、イソプロピル、３−アミノ−ベンジル、３−カルバモイル−ベンジル、２−ヒドロキシ−エチル、シクロプロピルメチル、２−アセトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−メトキシ−エチル及び３−ヒドロキシ−プロピルよりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、クロロ、メチル、トリフルオロメチル又はシアノであり；そして
Ｒ３が、シクロペンチル又はテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、クロロ、メチル、トリフルオロメチル又はシアノであり；そして
Ｒ４が、メチル、ヘキシル、カルボキシメチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルメチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、２−tert−ブトキシカルボニル−エチル、２−カルボキシ−エチル、２−メチルカルバモイル−エチル、２−プロピルカルバモイル−エチル、２−ジメチルカルバモイル−エチル、３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル、２−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−エチル、２−アリルカルバモイル−エチル、２−メトキシカルボニル−エチル、カルバモイルメチル、メタンスルホニルメチル、３−ヒドロキシ−プロピル、ベンジル、４−クロロ−ベンジル、４−シアノ−ベンジル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、３，４−ジクロロ−ベンジル、フェネチル、プロピオニル、プロピル、エタンスルホニル、メチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル、エチル、ブチル、オクチル、イソブチル、３−メチル−ブチル、４−カルボキシ−ベンジル、４−カルバモイル−ベンジル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、３−メチル−ブタ−２−エニル、４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル、４−ヒドロキシ−ブチル、イソプロピル、３−アミノ−ベンジル、３−カルバモイル−ベンジル、２−ヒドロキシ−エチル、シクロプロピルメチル、２−アセトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−メトキシ−エチル及び３−ヒドロキシ−プロピルよりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、メタンスルホニルであり；そして
Ｒ２が、クロロ又はメチルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、メタンスルホニルであり；そして
Ｒ３が、シクロペンチルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
該化合物が、下記：
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
酢酸−｛３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−エチルエステル、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、又は
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
該化合物が、下記：
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオンアミド、
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、又は
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
該化合物が、下記：
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド、又は
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、メタンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、又はイソプロパンスルホニルであり；
Ｒ２が、クロロ又は水素であり；そして
Ｒ３が、シクロペンチル又はシクロブチルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
該化合物が、下記：
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド、
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド、
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−イソ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド、
４−｛３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル｝−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド、
３−｛３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
４−｛３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロブチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、又は
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド
から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１記載の化合物及び薬剤学的に許容しうる担体を含む、薬剤組成物。
【請求項３２】
代謝疾患及び／又は障害の処置方法であって、治療有効量の請求項１記載の化合物を、処置を必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【請求項３３】
該疾患が、糖尿病である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（Ｘ）：
【化１７７】
2009544648.tif 000181
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１と同義である］で示される化合物を、式（IX）：
【化１７８】
2009544648.tif 000182
［式中、Ｒ４は、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【化１７９】
2009544648.tif 000183
で示される化合物を得ること、及び必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項３５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
代謝疾患及び／又は障害の処置用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３７】
代謝疾患及び／又は障害の処置用医薬の製造のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３８】
糖尿病の処置のための、請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
本明細書に前述されるような、新規な化合物、製造法及び方法、並びにこのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2009544648.tif 000003
で示される化合物、及び該化合物を含む薬剤組成物に関する。本明細書に開示される本化合物及び組成物は、代謝疾患及び障害、好ましくは糖尿病、更に好ましくはII型糖尿病の処置に有用な、グルコキナーゼ活性化剤である。
【背景技術】
【０００３】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物で見い出された４種のヘキソキナーゼのうちの１種である（Colowick, S.P., 「酵素(The Enzymes)」, 第9巻中 (P. Boyer編) Academic Press, ニューヨーク, ニューヨーク州, pp 1-48, 1973）。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝における第１の工程、即ち、グルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは、細胞内分布が限定されており、主として膵臓細胞及び肝臓実質細胞に見い出される。更に、ＧＫは、全身のグルコース恒常性において決定的に重要な役割を演じることが知られている、これら２種の細胞型におけるグルコース代謝の律速酵素である（Chipkin, S.R., Kelly, K.L., 及びRuderman, N.B. 「ジョスリンの糖尿病(Joslin's Diabetes)」中 (C.R. KhanとG.C. Wier編), Lea and Febiger, フィラデルフィア, ペンシルバニア州, pp 97-115, 1994）。ＧＫが半値活性を示すグルコースの濃度は、およそ８mMである。他の３種のヘキソキナーゼは、ずっと低濃度（＜１mM）のグルコースで飽和される。したがって、ＧＫ経路を通るグルコースの流れは、血中グルコースの濃度が空腹時（５mM）から炭水化物含有食を受けての食後（１０〜１５mM）レベルに増加するにつれ、上昇する（Printz, R.G., Magnuson, M.A.及びGranner, D.K. 「栄養年報(Ann. Rev. Nutrition)」 第13巻中 (R.E. Olson, D.M. Bier及びD.B. McCormick編), Annual Review, Inc., パロアルト, カリフォルニア州, pp 463-496, 1993）。これらの知見は過去十年にわたり、ＧＫが、細胞及び肝細胞においてグルコースセンサーとして機能するという仮説を導いてきた（Meglasson, M.D.とMatschinsky, F.M., Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984）。近年、トランスジェニック動物での研究により、ＧＫが確かに、全身のグルコース恒常性において決定的に重要な役割を演じていることが確認された。ＧＫを発現しない動物は、重篤な糖尿病により生後数日以内に死亡し、一方ＧＫを過剰発現する動物は、耐糖能が改善されていた（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A.ら, Cell 83, 69-78, 1995；Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F.ら, FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース曝露の増加は、ＧＫにより細胞中ではインスリン分泌の増加に、そして肝細胞中ではグリコーゲン沈着の増加及び恐らくグルコース産生の減少に関連づけられる。
【０００４】
若年者のII型成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子の機能喪失突然変異に起因するという知見は、ＧＫがまたヒトにおけるグルコースセンサーとしても機能することを示唆する（Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L.ら, Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトのグルコース代謝の調節におけるＧＫの重要な役割を支持する更なる証拠は、酵素活性が増加したＧＫの突然変異型を発現する患者の同定により提供された。これらの患者は、血漿インスリンレベルの不適切な上昇を伴う空腹時低血糖を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M.ら, New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の突然変異は、II型糖尿病患者の大多数に見つかるものではないが、ＧＫを活性化し、それによってＧＫセンサーシステムの感受性を増加させる化合物は、全てのII型糖尿病に典型的な高血糖の処置になお有用であろう。グルコキナーゼ活性化剤は、細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流れを増加させるが、これが、インスリン分泌の増加に繋がるだろう。このような物質は、II型糖尿病の処置に有用であろう。
【０００５】
本発明の１つの実施態様において、式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
2009544648.tif 000004
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシアミノ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ−低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シクロ低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ−低級アルキルスルホニル及びスルホンアミドよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合しているフェニル環と一緒に結合して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド、ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド、チオクロマン、チオクロマン１−オキシド及びチオクロマン１，１−ジオキシドよりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ３は、シクロアルキル、ビシクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を持つ単環式若しくは二環式複素環であって、該シクロアルキル又は複素環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボニル及び低級アルキルスルホニルよりなる群から選択される基で単置換、二置換若しくは三置換されており；
Ｒ４は、水素、下記式：
【０００７】
【化３】
2009544648.tif 000005
で示される基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル及び２〜１０個の炭素原子を有するアルケニルよりなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、１〜６個の炭素を有するアルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル及び置換ベンジルよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、１〜６個の炭素を有するアルキル、ベンジル及び置換ベンジルよりなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシメチル、Ｃ（Ｏ）ＯＹ’（ここで、Ｙ’は、Ｈ又は低級アルキルである）、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３よりなる群から選択され；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素、シクロアルキル及び低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又は−ＮＨ−ＣＨ２−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、メトキシ、及びＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは、メトキシ、ヒドロキシ又はジメチルアミノである）よりなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１４は、水素、低級アルキル、ＳＯ２Ｘ’（ここで、Ｘ’は、低級アルキルである）、及びＣ（Ｏ）Ｙ”（ここで、Ｙ”は、低級アルキル又はＯ−アルキルである）よりなる群から選択され；
Ｒ１５は、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、低級アルキル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、アミノ、メチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アリルカルバモイル−低級アルキル、アリルアミノ、ピラジン−２−イルアミノ、及びＮＨ−（ＣＨ２）ｖＺ（ここで、Ｚは、メトキシ又はモルホリノである）よりなる群から選択され；
Ｒ１６は、低級アルキルであり；
Ｒ１７は、メトキシであり；
Ｒ１８は、水素、低級アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）よりなる群から選択され；
Ｘ及びＹは、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、メトキシ、ＳＯ２Ｘ”（ここで、Ｘ”は、アルキルである）、及びシクロアルキルよりなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４であるが；ここで、ｍが０ならば、Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノではありえず；
ｎは、０、１、２であり；
ｐは、０、１であり；
ｑは、０、１、２であり；そして
ｖは、２、３である］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩が提供される。
【０００８】
本発明の別の実施態様では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうる担体を含む、薬剤組成物が提供される。
【０００９】
本発明の更に別の実施態様では、代謝疾患及び／又は障害の処置方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、処置を必要とする患者に投与する工程を特徴とする方法が提供される。
【００１０】
本発明の別の実施態様では、代謝疾患及び／又は障害の処置用、更に好ましくは糖尿病の処置用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化４】
2009544648.tif 000006
［式中、＊は、不斉炭素原子を意味する］で示される化合物に関する。
【００１３】
これらの化合物は、グルコキナーゼ活性化剤であり、そして代謝疾患及び障害の処置に有用である。このような代謝疾患の１つは、糖尿病、好ましくはII型糖尿病である。
【００１４】
当然のことながら、本明細書において使用される用語は、特定の実施態様を記述することを目的としており、限定しようとするものではない。更には、本明細書に記載されるものと類似の又は均等な、任意の方法、装置及び材料を、本発明の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法、装置及び材料は、今から述べられる。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物において、「＊」は、この化合物中の不斉炭素原子を図示している。式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体として、又は示される不斉炭素で「Ｒ」立体配置でのいずれかで存在することができる。「Ｒ」エナンチオマーが好ましい。
【００１６】
本明細書において使用されるとき、「アルキル」という用語は、例えば、分岐又は非分岐の、環状（即ち、シクロアルキル）又は非環式の、飽和（環状であれば部分飽和）又は不飽和（例えば、アルケニル又はアルキニル）のヒドロカルビル基（置換されていても非置換であってもよい）を意味する。環状ならば、このアルキル基は、好ましくはＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、更に好ましくはＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、更に好ましくはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルである。非環式ならば、このアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ１０−アルキル、更に好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル、更に好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル又は第３級ブチル）又はペンチル（ｎ−ペンチル及びイソペンチルを含む）、更に好ましくはメチルである。よって当然のことながら、「アルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、アルキル（分岐又は非分岐）、置換アルキル（分岐又は非分岐）、アルケニル（分岐又は非分岐）、置換アルケニル（分岐又は非分岐）、アルキニル（分岐又は非分岐）、置換アルキニル（分岐又は非分岐）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキニル及び置換シクロアルキニルを含む。
【００１７】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、分岐又は非分岐の、非環式の飽和ヒドロカルビル基を意味するが、ここで、該低級アルキル基は、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−又はＣ４−アルキルであり、そして好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）又はブチル（ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル又は第３級ブチル）から選択される。即ち、「低級アルキル」は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを意味する。
【００１８】
この低級アルキル基は、置換されていても又は非置換であってもよく、好ましくは非置換である。置換されているならば、一般には、例えば、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在する。
【００１９】
本明細書において使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、例えば、分岐又は非分岐の、環状飽和ヒドロカルビル基を意味するが、ここで、該環状低級アルキル基は、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルである。よって当然のことながら、「シクロアルキル」という用語は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを意味する。
【００２０】
「シクロ低級アルキル」又は「（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、シクロアルキルにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。
【００２１】
「ビシクロアルキル」は、飽和又は部分不飽和の縮合二環式ヒドロカルビル基を意味する。
【００２２】
「低級アルケニル」又は「Ｃ２−７−アルケニル」という用語は、１個のオレフィン結合と７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニル（アリル）である。
【００２３】
本明細書において使用されるとき、「ハロゲン」という用語は、「ハロ」という単語と互換的に使用され、そして特に断りない限り、４種全てのハロゲン、即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。本明細書において使用されるとき、「ペルフルオロ−低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素が、フルオロにより置換又は交換されている、任意の低級アルキル基を意味する。好ましいペルフルオロ−低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルなどがある。
【００２４】
本明細書において使用されるとき、「アルコキシ」という用語は、酸素を介して分子の残りの部分に結合している、上記と同義のアルキル基を意味し、そしてメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ（好ましくはメトキシ及びエトキシ）のような、１〜７個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖アルコキシ基の両方を含む。「低級アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基のことをいう。「低級アルコキシ低級アルキル」は、分子の残りの部分に結合している低級アルキル基に、酸素を介して結合している低級アルコキシを意味する。
【００２５】
本明細書において使用されるとき、「アリール」という用語は、フェニル、トリルなどのような、単核芳香族炭化水素基（非置換であっても、又は１つ以上の位置で、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、又は低級アルコキシ置換基で置換されていてもよい）、並びにナフチル、アントリル、及びフェナントリルのような多核アリール基（非置換であっても、又は１個以上の上述の基で置換されていてもよい）を意味する。好ましいアリール基は、置換及び非置換の単核アリール基、特にフェニルである。「アリールアルキル」という用語は、水素原子の１個が、アリール基により置換されていてもよい、アルキル基、好ましくは低級アルキルを意味する。アリールアルキル基の例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジルなどである。
【００２６】
「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ’−ＳＯ２−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）のことをいう。「低級アルキルスルホニル」又は「（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ’−ＳＯ２−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）のことをいう。低級アルキルスルホニル基の例は、例えば、メチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
【００２７】
「アルキルスルフィニル」という用語は、Ｒ’−ＳＯ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）のことをいう。「低級アルキルスルフィニル」又は「（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル」という用語は、Ｒ’−ＳＯ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）のことをいう。低級アルキルスルフィニル基の例は、例えば、メチルスルフィニル又はエチルスルフィニルである。
【００２８】
「低級アルキルチオ」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）のことをいう。好ましくは、「低級アルキルチオ」は、「（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ」を意味する。
【００２９】
本明細書において使用されるとき、「低級アルカン酸」という用語は、プロピオン酸、酢酸などのような、２〜７個の炭素原子を含む低級アルカン酸を意味する。「低級アルカノイル」という用語は、プロピオニル、アセチルなどのような、２〜７個の炭素原子を有する一価のアルカノイル基を意味する。「アロ酸（aroic acids）」という用語は、アリールが、上記と同義であり、そしてアルカン酸が、１〜６個の炭素原子を含む、アリールアルカン酸を意味する。「アロイル」という用語は、ＣＯＯＨ基の水酸化物基が脱離された、アリールが、本明細書に前記と同義である、アロ酸を意味する。好ましいアロイル基には、ベンゾイルがある。
【００３０】
本明細書において使用されるとき、−Ｃ（Ｏ）ＯＲは、下記式：
【００３１】
【化５】
2009544648.tif 000007
を表す。
【００３２】
「カルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ基（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立に、１個の水素又は炭素原子が、窒素に結合している、２個の更なる置換基である）を意味する。
【００３３】
「スルホンアミド」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｙ基（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立に、１個の水素又は炭素原子が、窒素に結合している、２個の更なる置換基である）を意味する。好ましくは、Ｒｘ及びＲｙは、水素又は低級アルキルである。
【００３４】
アミノという用語は、−ＮＨ２基のことをいう。
【００３５】
「アルキルアミノ」又は「（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。好ましいアルキルアミノ基は、メチルアミノである。
【００３６】
「ジアルキルアミノ」又は「ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノである。
【００３７】
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、本明細書において使用されるとき、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機の薬剤学的に許容しうる酸両方との任意の塩を含む。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語はまた、アミン塩、トリアルキルアミン塩などのような、任意の薬剤学的に許容しうる塩基の塩を含む。このような塩は、標準法を用いて当業者にはかなり容易に形成することができる。
【００３８】
「薬剤学的に許容しうるエステル」とは、従来通りにエステル化された、カルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のことをいうが、このエステルは、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性と特性を保持しており、かつインビボで（生物中で）開裂されて対応する活性なカルボン酸になる。インビボで開裂（この場合には加水分解）されて対応するカルボン酸になるエステル基の例は、水素が、（場合により、例えば、複素環、シクロアルキルなどで置換されている）低級アルキルで置き換えられているものである。置換低級アルキルエステルの例は、低級アルキルが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンなどで置換されているものである。インビボで開裂される基は、例えば、エチル、モルホリノエチル、及びジエチルアミノエチルであってよい。本発明に関連して、−ＣＯＮＨ２もまたエステルと考えられるが、これは、−ＮＨ２を、インビボで開裂し、そしてヒドロキシ基で置換することにより、対応するカルボン酸を形成することができるためである。
【００３９】
薬剤化合物の送達のためのエステルの例及び使用に関する更なる情報は、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」, Bundgaard H.編（Elsevier, 1995）で得られる。また、H. Anselら, 「製剤の剤形と薬物送達システム（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）(第6版 1995)」のpp. 108-109；Krogsgaard-Larsenら, 「ドラッグデザイン及び開発の教科書（Textbook of Drug Design and Development）(第2版 1996)」のpp. 152-191を参照のこと。
【００４０】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキルスルホニル及びシクロ低級アルキルスルホニルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４１】
更に好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が、メタンスルホニル、クロロ又は水素であるものである。
【００４２】
更には、Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、−ＯＲ５（ここで、Ｒ５は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）、ペルフルオロ−低級アルキル及び低級アルキルスルホニルよりなる群から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００４３】
更に好ましいのは、Ｒ２が、水素、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、及びシアノよりなる群から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
更に、Ｒ１及びＲ２が、これらが結合しているフェニル環と一緒に結合して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド及びベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシドから選択される基を形成する、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００４５】
更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、下記式：
【００４６】
【化６】
2009544648.tif 000008
［式中、Ｒは、水素又は低級アルキルである］で示される基よりなる群から選択されるものである。
【００４７】
更に好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルよりなる群から選択されるものであって、該シクロアルキル又は複素環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボニル若しくは低級アルキルスルホニルで単置換若しくは二置換されているものであり、そしてＲ３が、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、３−オキソシクロブチル、３−オキソシクロペンチル及び３，３−ジフルオロシクロペンチルよりなる群から選択される化合物は、更に好ましい。
【００４８】
また好ましいのは、Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
最も好ましいのは、Ｒ３が、シクロペンチル又はテトラヒドロピラン−４−イルである、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
更に別の好ましいものは、Ｒ４が、水素、下記式：
【００５１】
【化７】
2009544648.tif 000009
で示される基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル及び２〜１０個の炭素原子を有するアルケニルよりなる群から選択され；そして
Ｒ７が、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３よりなる群から選択され；
Ｒ８が、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９が、水素、シクロアルキル及び低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１０が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又は−ＮＨ−ＣＨ２−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、及びＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは、メトキシ、ヒドロキシ又はジメチルアミノである）よりなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３が、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１４が、水素、低級アルキル、ＳＯ２Ｘ’（ここで、Ｘ’は、低級アルキルである）、及びＣ（Ｏ）Ｙ”（ここで、Ｙ”は、低級アルキル又はＯ−アルキルである）よりなる群から選択され；
Ｒ１５が、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、低級アルキル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、アミノ、メチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アリルアミノ、及びＮＨ−（ＣＨ２）ｖＺ（ここで、Ｚは、メトキシ又はモルホリノである）よりなる群から選択され；
Ｒ１６が、低級アルキルであり；
Ｒ１７が、メトキシであり；
Ｒ１８が、水素又は低級アルキルであり；
Ｘ及びＹが、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、及びメトキシよりなる群から選択され；
ｍが、０、１、２、３又は４であるが；ここで、ｍが０ならば、Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノではありえず；
ｎが、０、１、２であり；
ｐが、０、１であり；
ｑが、０、１、２であり；そして
ｖが、２、３である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
特に好ましいのは、Ｒ４が、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル及び２〜１０個の炭素原子を有するアルケニルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
また好ましいのは、Ｒ４が、下記式：
【００５４】
【化８】
2009544648.tif 000010
［式中、
Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３よりなる群から選択され；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素、シクロアルキル及び低級アルキルよりなる群から選択され；そして
ｍは、０、１、２、３又は４であるが；ここで、ｍが０ならば、Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノではありえない］で示される、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
最も好ましくは、Ｒ７は、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【００５６】
更には、Ｒ４が、下記式：
【００５７】
【化９】
2009544648.tif 000011
［式中、
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；そして
Ｒ９は、水素、シクロアルキル及び低級アルキルよりなる群から選択される］で示される、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００５８】
また好ましいのは、Ｒ４が、下記式：
【００５９】
【化１０】
2009544648.tif 000012
［式中、
Ｒ１０は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又は−ＮＨ−ＣＨ２−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、及びＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは、メトキシ、ヒドロキシ又はジメチルアミノである）よりなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、水素又は低級アルキルであり；そして
Ｒ１４は、水素、低級アルキル、ＳＯ２Ｘ’（ここで、Ｘ’は、低級アルキルである）、及びＣ（Ｏ）Ｙ”（ここで、Ｙ”は、低級アルキル又はＯ−アルキルである）よりなる群から選択される］で示される基から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
更に、Ｒ４が、下記式：
【００６１】
【化１１】
2009544648.tif 000013
［式中、
Ｒ１５は、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、低級アルキル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、アミノ、メチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アリルアミノ、及びＮＨ−（ＣＨ２）ｖＺ（ここで、Ｚは、メトキシ又はモルホリノである）よりなる群から選択され；
Ｒ１６は、低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２であり；そして
ｐは、０、１である］で示される基から選択される、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００６２】
即ち、Ｒ４が、メチル、ヘキシル、カルボキシメチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルメチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、２−tert−ブトキシカルボニル−エチル、２−カルボキシ−エチル、２−メチルカルバモイル−エチル、２−プロピルカルバモイル−エチル、２−ジメチルカルバモイル−エチル、３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル、２−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−エチル、２−アリルカルバモイル−エチル、２−メトキシカルボニル−エチル、カルバモイルメチル、メタンスルホニルメチル、３−ヒドロキシ−プロピル、ベンジル、４−クロロ−ベンジル、４−シアノ−ベンジル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、３，４−ジクロロ−ベンジル、フェネチル、プロピオニル、プロピル、エタンスルホニル、メチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル、エチル、ブチル、オクチル、イソブチル、３−メチル−ブチル、４−カルボキシ−ベンジル、４−カルバモイル−ベンジル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、３−メチル−ブタ−２−エニル、４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル、４−ヒドロキシ−ブチル、イソプロピル、３−アミノ−ベンジル、３−カルバモイル−ベンジル、２−ヒドロキシ−エチル、シクロプロピルメチル、２−アセトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、テトラヒドロフラニル、２−メトキシ−エチル及び３−ヒドロキシ−プロピルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００６３】
更には、
Ｒ１が、メタンスルホニル、クロロ又は水素であり；そして
Ｒ３が、シクロペンチル又はテトラヒドロピラン−４−イルである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００６４】
また好ましいのは、
Ｒ１が、メタンスルホニル、クロロ又は水素であり；そして
Ｒ４が、メチル、ヘキシル、カルボキシメチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルメチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、２−tert−ブトキシカルボニル−エチル、２−カルボキシ−エチル、２−メチルカルバモイル−エチル、２−プロピルカルバモイル−エチル、２−ジメチルカルバモイル−エチル、３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル、２−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−エチル、２−アリルカルバモイル−エチル、２−メトキシカルボニル−エチル、カルバモイルメチル、メタンスルホニルメチル、３−ヒドロキシ−プロピル、ベンジル、４−クロロ−ベンジル、４−シアノ−ベンジル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、３，４−ジクロロ−ベンジル、フェネチル、プロピオニル、プロピル、エタンスルホニル、メチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル、エチル、ブチル、オクチル、イソブチル、３−メチル−ブチル、４−カルボキシ−ベンジル、４−カルバモイル−ベンジル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、３−メチル−ブタ−２−エニル、４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル、４−ヒドロキシ−ブチル、イソプロピル、３−アミノ−ベンジル、３−カルバモイル−ベンジル、２−ヒドロキシ−エチル、シクロプロピルメチル、２−アセトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、テトラヒドロフラン−２−イル、２−メトキシ−エチル及び３−ヒドロキシ−プロピルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
更に別に好ましいのは、Ｒ２が、クロロ、メチル、トリフルオロメチル又はシアノであり；そしてＲ３が、シクロペンチル又はテトラヒドロピラン−４−イルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
Ｒ２が、クロロ、メチル、トリフルオロメチル又はシアノであり；そして
Ｒ４が、メチル、ヘキシル、カルボキシメチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルメチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル、２−tert−ブトキシカルボニル−エチル、２−カルボキシ−エチル、２−メチルカルバモイル−エチル、２−プロピルカルバモイル−エチル、２−ジメチルカルバモイル−エチル、３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル、２−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−エチル、２−アリルカルバモイル−エチル、２−メトキシカルボニル−エチル、カルバモイルメチル、メタンスルホニルメチル、３−ヒドロキシ−プロピル、ベンジル、４−クロロ−ベンジル、４−シアノ−ベンジル、４−メチル−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、３，４−ジクロロ−ベンジル、フェネチル、プロピオニル、プロピル、エタンスルホニル、メチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル、エチル、ブチル、オクチル、イソブチル、３−メチル−ブチル、４−カルボキシ−ベンジル、４−カルバモイル−ベンジル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、３−メチル−ブタ−２−エニル、４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル、４−ヒドロキシ−ブチル、イソプロピル、３−アミノ−ベンジル、３−カルバモイル−ベンジル、２−ヒドロキシ−エチル、シクロプロピルメチル、２−アセトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、テトラヒドロフラン−２−イル、２−メトキシ−エチル及び３−ヒドロキシ−プロピルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００６７】
更には、Ｒ１が、メタンスルホニルであり；そしてＲ２が、クロロ又はメチルである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００６８】
また好ましいのは、Ｒ１が、メタンスルホニルであり；そしてＲ３が、シクロペンチルである、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
特に好ましいのは、下記化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩である：
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
酢酸−｛３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−エチルエステル、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオンアミド、
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド、又は
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド。
【００７０】
更に別に好ましいのは、Ｒ１が、メタンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、又はイソプロパンスルホニルであり；Ｒ２が、クロロ又は水素であり；そしてＲ３が、シクロペンチル又はシクロブチルである、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
特に好ましいのは、下記化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩である：
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド、
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド、
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−イソ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド、
４−｛３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル｝−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド、
３−｛３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
４−｛３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロブチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド、又は
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド。
【００７２】
更に別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（Ｘ）：
【００７３】
【化１２】
2009544648.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１と同義である］で示される化合物を、式（IX）：
【００７４】
【化１３】
2009544648.tif 000015
［式中、Ｒ４は、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【００７５】
【化１４】
2009544648.tif 000016
で示される化合物を得ること、及び必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換する方法に関する。
【００７６】
反応スキーム及び考察に後述される反応の過程において、遊離カルボン酸又はヒドロキシ基のような種々の官能基は、従来の加水分解可能なエステル又はエーテル保護基を介して保護することができる。本明細書において使用されるとき、「加水分解可能なエステル又はエーテル保護基」という用語は、加水分解することにより、それぞれカルボキシル又はヒドロキシ基を得ることができる、カルボン酸又はアルコールを保護するのに従来から使用される任意のエステル又はエーテルを指す。これらの目的に有用な典型的なエステル基は、アシル基が、低級アルカン酸、アリール低級アルカン酸、又は低級アルカンジカルボン酸から誘導されるものである。このような基を形成するのに使用することができる活性化酸には、アリール又は低級アルカン酸から誘導される、酸無水物、酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物又は酸臭化物がある。無水物の例は、無水酢酸、安息香酸無水物のようなモノカルボン酸から誘導される無水物、及び低級アルカンジカルボン酸無水物（例えば、無水コハク酸など）更にはクロロギ酸エステル（例えば、トリクロロ、エチルクロロギ酸エステルが好ましい）である。アルコールに適切なエーテル保護基は、例えば、４−メトキシ−５，６−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピラニルエーテルのようなテトラヒドロピラニルエーテルである。他には、アロイルメチルエーテル（ベンジル、ベンズヒドリル又はトリチルエーテルなど）、又は低級アルコキシ低級アルキルエーテル（例えば、メトキシメチル）、又はアリルエーテル、又はアルキルシリルエーテル（トリメチルシリルエーテルなど）である。
【００７７】
同様に、「アミノ保護基」という用語は、開裂することにより遊離アミノ基を得ることができる、任意の従来のアミノ保護基を指す。好ましい保護基は、ペプチド合成において利用される従来のアミノ保護基である。特に好ましいのは、約ｐＨ２〜３の弱酸性条件下で開裂可能なアミノ保護基である。特に好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、ベンジルカルバマート（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチルカルバマート（ＦＭＯＣ）である。
【００７８】
本発明の方法の実施において、有効量の任意の本発明の化合物又は本発明の化合物の任意の組合せ又は薬剤学的に許容しうるその塩若しくはエステルは、当該分野において既知の任意の通常の許容しうる方法を介して、単独又は併用のいずれかで投与される。よって本化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗浄剤により）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔法）、又は吸入（例えば、エーロゾルにより）によって、そして錠剤及び懸濁剤を含む、固体、液体又は気体の剤形で投与することができる。投与は、持続療法又は随意の単回投与療法により、単回投与剤形で実施することができる。治療用組成物はまた、皮下又は筋肉内投与用に、パモ酸のような親油性塩と共に油性乳剤若しくは分散剤の形であっても、又は生分解性持続放出組成物の形であってもよい。
【００７９】
この組成物の調製に有用な製剤担体は、固体、液体又は気体であってよい；即ち、本組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティング処方又は他の保護処方（例えば、イオン交換樹脂への結合又は脂質タンパク質小胞中へのパッケージング）、持続放出処方、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エーロゾルなどの形をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成由来のものを含む、種々の油（例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ごま油など）から選択することができる。水、食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコール類は、特に（血液と等張性のとき）注射液用の好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の処方は、固体活性成分を水に溶解することにより水溶液を生成させ、この溶液を無菌にすることにより調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な製剤賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。本組成物は、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などのような、従来の製剤添加物に付してもよい。適切な製剤担体及びその処方は、「レミントンの製剤科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」, E.W. Martin著に記載されている。このような組成物は、いずれにしても、レシピエントへの適正な投与のための適正な投与剤形を調製するために、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含む。
【００８０】
本製剤はまた、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、式（Ｉ）の成分以外の追加の活性成分を含む、他の治療有用物質を含むことができる。
【００８１】
本発明の化合物の治療有効量又は用量は、広い限界内で変化させることができ、そして当該分野において既知のやり方で決定することができる。このような用量は、投与される具体的化合物、投与の経路、治療される症状、更には治療される患者を含む、各特定の症例における個々の要求に適応させられる。一般に、およそ７０kgの体重の成人への経口又は非経口投与の場合には、約０．０１mg/kg〜約５０mg/kgの１日用量が適切であろうが、上限は、適応があればこれを超えてもよい。用量は、好ましくは１日に約０．３mg/kg〜約１０mg/kgである。好ましい用量は、１日に約０．７０mg/kg〜約３．５mg/kgであろう。この１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして投与することができるか、あるいは非経口投与には、持続点滴として与えてもよい。
【００８２】
本発明の化合物は、任意の従来法により調製することができる。これらの化合物を合成するのに適した製造法は、実施例に提供される。一般に、式（Ｉ）の化合物は、後述のスキームにより調製することができる。これらの反応の出発物質の供給元もまた記載される。
【００８３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（IV）及び式（VI）の化合物から出発して、以下の反応スキームにより調製することができる：
【００８４】
【化１５】
2009544648.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記のとおりであり、そしてＹは、低級アルコキシ又は１Ｒ，２Ｒ−（−）−プソイドエフェドリンのようなキラル助剤である］。
【００８５】
Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロ、シアノ、チオ、チオメチル、メチルスルホニル、アミノ、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、かつもう一方が、水素である、式（IV）のカルボン酸又はその低級アルキルエステルは、市販されている。カルボン酸だけが入手可能な場合には、任意の従来のエステル化法を用いて、これらを対応する低級アルキルアルコールのエステルに変換することができる。これ以降全ての反応は、式（IV）のカルボン酸の低級アルキルエステルで実施されるか、又はカルボン酸自体で実施してもよい。式（IV）のアミノ置換化合物は、式（Ｉ）の化合物への変換前又は後のいずれかに、他の置換基に変換することができる。これに関連して、アミノ基をジアゾ化することにより、対応するジアゾニウム化合物を得ることができるが、これはその場で所望の低級アルキルチオール、シクロ低級アルキルチオ、又はペルフルオロ−低級アルキルチオールと反応させる（例えば、Baleja, J.D., Synth. Comm. 1984, 14, 215；Giam, C.S., Kikukawa, K., J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 756；Kau, D., Krushniski, J.H., Robertson, D.W., J. Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045；Oade, S., Shinhama, K., Kim, Y.H., Bull Chem Soc. Japan. 1980, 53, 2023；Baker, B.R.ら, J. Org. Chem. 1952, 17, 164を参照のこと）ことにより、置換基の一方が、低級アルキルチオ、シクロ低級アルキルチオ、又はペルフルオロ−低級アルキルチオであり、かつもう一方が、水素である、対応する式（IV）の化合物を得ることができる。必要に応じて、低級アルキルチオ、シクロ低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオ化合物は、酸化により、次に対応する式（IV）の低級アルキルスルホニル、シクロ低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルスルホニル置換化合物に変換することができる。この変換を達成するために、アルキルチオ置換基をスルホンに酸化する任意の従来法を利用することができる。式（IV）の化合物の低級アルキル又はペルフルオロ−低級アルキル基の化合物を製造しようとするならば、対応する式（IV）のハロ置換化合物を出発物質として使用することができる。この変換を達成するために、芳香族ハロ基を対応するアルキル基に変換する任意の従来法（例えば、Katayama, T., Umeno, M., Chem. Lett. 1991, 2073；Reddy, G.S., Tam., Organometallics, 1984, 3, 630；Novak, J., Salemink, C.A., Synthesis, 1983, 7, 597；Eapen, K.C., Dua, S.S., Tamboroski, C., J. Org. Chem. 1984, 49, 478；Chen, Q,-Y., Duan, J.-X., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389；Clark, J.H., McClinton, M.A., Jone, C.W., Landon, P., Bisohp, D., Blade, R.J., Tetrahedron Lett. 1989, 2133；Powell, R.L., Heaton, C.A, 米国特許第5113013号を参照のこと）を利用することができる。一方、チオ置換基は、−ＳＯ３Ｈ基に酸化させることができ、次にこれを−ＳＯ２Ｃｌに変換することができるが、これはアンモニアと反応させることにより、スルホンアミド置換基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２が形成される。
【００８６】
Ｙが、Ｏアルキルであり、そしてＲ１及びＲ２の一方が、水素であり、かつもう一方が、ヒドロキシ低級アルキルスルホニル又は低級アルコキシ低級アルキルスルホニルである、式（IV）の化合物には、出発物質として対応するチオ化合物を使用することができる。Ｒ１及びＲ２の一方が、水素であり、かつもう一方が、チオである、式（IV）の化合物は、従来法（例えば、ハロゲン化アルコキシアルキルで）により、対応する式（IV）の低級アルコキシ低級アルキルスルファニルにアルコキシル化することができ、次にこれを従来法（例えば、水酸化リチウム、水、及びテトラヒドロフラン、又は水酸化ナトリウム及びメタノールで）により、対応するカルボン酸に加水分解する。これを従来法によりアルキル化することにより、所望のメチル−シクロアルキルＲ３置換基が付加される。生じる化合物は、従来法によりスルファニルで酸化することにより、式（IV）の低級アルコキシ低級アルキルスルホニル化合物が提供される。式（IV）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、後述される。
【００８７】
Ｒ１及びＲ２の一方又は両方が、ヒドロキシアミノである、式（IV）の化合物には、出発物質として対応するニトロ化合物を使用することができ、そしてＲ１及び／又はＲ２が、ヒドロキシアミノである、対応する化合物に変換することができる。この変換を達成するために、ニトロ基を対応する芳香族ヒドロキシアミノ化合物に変換する任意の従来法を利用することができる。
【００８８】
Ｒ１及びＲ２の両方が、クロロ、又はフルオロである、式（IV）のカルボン酸又はエステルは、市販されている。カルボン酸だけが入手可能な場合には、任意の従来のエステル化法を用いて、これらを対応する低級アルキルアルコールのエステルに変換することができる。Ｒ１及びＲ２の両方が、ニトロである、式（IV）の化合物を製造するために、出発物質として３，４−ジニトロトルエンを使用することができる。この化合物は、対応する３，４−ジニトロフェニル酢酸に変換することができる。この変換を達成するために、アリールメチル基を対応するアリール酢酸に変換する任意の従来法を利用することができる（例えば、Clark, R.D., Muchowski, J.M., Fisher, L.E., Flippin, L.A., Repke, D.B., Souchet, M., Synthesis, 1991, 871を参照のこと）。Ｒ１及びＲ２置換基の両方が、アミノである、式（IV）の化合物は、上述の対応する式（IV）のジニトロ化合物から得ることができる。この変換を達成するために、ニトロ基をアミンに還元する任意の従来法を利用することができる。Ｒ１及びＲ２の両方が、アミン基である、式（IV）の化合物は、ジアゾ化反応を介して、Ｒ１及びＲ２の両方が、ヨウ素又は臭素である、式（IV）の対応する化合物を調製するために使用することができる。この変換を達成するために、アミノ基をヨード又はブロモ基に変換する任意の従来法（例えば、Lucas, H.J., Kennedy, E.R., Org. Synth. Coll. Vol. II 1943, 351を参照のこと）を利用することができる。Ｒ１及びＲ２の両方が、低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオ基である、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２が、アミノである、式（IV）の化合物を出発物質として使用することができる。この変換を達成するために、アリールアミノ基をアリールチオアルキル基に変換する任意の従来法を利用することができる。Ｒ１及びＲ２が、低級アルキルスルホニル又は低級ペルフルオロアルキルスルホニルである、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２が、低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである、式（IV）の対応する化合物を出発物質として使用することができる。この変換を達成するために、アルキルチオ置換基をスルホンに酸化する任意の従来法を利用することができる。Ｒ１及びＲ２の両方が、低級アルキル又はペルフルオロ−低級アルキル基で置換されている、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、式（IV）の対応するハロ置換化合物を出発物質として使用することができる。この変換を達成するために、芳香族ハロ基を対応するアルキル又はペルフルオロ−低級アルキル基に変換する任意の従来法を利用することができる。
【００８９】
Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、かつもう一方が、ハロである、式（IV）の化合物に対応するカルボン酸は、文献から知られている（４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸については、Tadayuki, S., Hiroki, M., Shinji, U., Mitsuhiro, S.J., JP 71-99504, Chemical Abstracts 80:59716を参照のこと；４−ニトロ−３−クロロフェニル酢酸については、Zhu, J., Beugelmans, R., Bourdet, S., Chastanet, J., Rousssi, G., J. Org. Chem. 1995, 60, 6389；Beugelmans, R., Bourdet, S., Zhu, J., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279を参照のこと）。これらのカルボン酸は、任意の従来のエステル化法を用いて、対応する低級アルキルエステルに変換することができる。即ち、Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、かつもう一方が、低級アルキルチオ、シクロ低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、かつもう一方が、クロロである、対応する化合物を出発物質として使用することができる。この反応において、低級アルキルチオール又はシクロ低級アルキルチオールによる芳香族塩素基の求核置換の任意の従来法を利用することができる（例えば、Singh, P., Batra, M.S., Singh, H., J. Chem. Res.-S 1985 (6), S204；Ono, M., Nakamura, Y., Sata, S., Itoh, I., Chem. Lett., 1988, 1393；Wohrle, D., Eskes, M., Shigehara, K., Yamada, A., Synthesis, 1993, 194；Sutter, M., Kunz, W., 米国特許第5169951号を参照のこと）。Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、かつもう一方が、低級アルキルチオ、シクロ低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである、式（IV）の化合物が、いったん利用可能になれば、従来の酸化手順を用いて、これらは、Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、かつもう一方が、低級アルキルスルホニル、シクロ低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ−低級アルキルスルホニルである、対応する式（IV）の化合物に変換することができる。Ｒ１及びＲ２の一方が、アミノであり、かつもう一方が、低級アルキルチオ、シクロ低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、かつもう一方が、低級アルキルチオ、シクロ低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである、対応する化合物を出発物質として使用することができる。この変換を達成するために、芳香族ニトロ基をアミンに還元する任意の従来法を利用することができる。Ｒ１及びＲ２の一方が、低級アルキルチオ又はシクロ低級アルキルチオであり、かつもう一方が、ペルフルオロ−低級アルキルチオである、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２の一方が、アミノであり、かつもう一方が、低級アルキルチオ、シクロ低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである、対応する化合物を出発物質として使用することができる。この変換を達成するために、芳香族アミノ基をジアゾ化し、そしてこれをその場で所望の低級アルキルチオール又はシクロ低級アルキルチオールと反応させる任意の従来法を利用することができる。Ｒ１及びＲ２の一方が、低級アルキルスルホニル又はシクロ低級アルキルスルホニルであり、かつもう一方が、ペルフルオロ−低級アルキルスルホニルである、式（IV）の化合物を製造しよう���するならば、Ｒ１及びＲ２の一方が、低級アルキルチオ又はシクロ低級アルキルチオであり、かつもう一方が、ペルフルオロ−低級アルキルチオである、対応する化合物を出発物質として使用することができる。この変換を達成するために、芳香族チオエーテル基を対応するスルホン基に酸化する任意の従来法を利用することができる。
【００９０】
Ｒ１及びＲ２の一方が、ハロであり、かつもう一方が、低級アルキルチオ、シクロ低級アルキルチオ、又はペルフルオロ−低級アルキルチオである、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２の一方が、アミノであり、かつもう一方が、低級アルキルチオ、シクロ低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである、対応する化合物を出発物質として使用することができる。この変換を達成するために、芳香族アミノ基をジアゾ化し、そしてこれをその場で芳香族ハロゲン化物に変換する任意の従来法を利用することができる。Ｒ１が、シクロ低級アルキルチオであり、そしてＲ２が、ハロ又はアルキルである、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１が、チオールであり、そしてＲ２が、ハロ又はアルキルである、対応する化合物を、還流条件下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム及びハロゲン化シクロアルキルのような、従来法を用いて、このハロゲン化シクロアルキルでアルキル化することができる（例えば、Bernard, A.M., Cerioni, G., Piras, P.P., Seu, G., Synthesis 1990, 871-874；Cutler, R.A., Schalit, S., 米国特許第3272814号；Imboden, C., Villar, F., Renaud, P., Organic Letters 1999, 1, 873-875.；Heuser, S., Barrett, D.G., Berg, M., Bonnier, B., Kahl, A., De La Puente, M.L., Oram, N., Riedl, R., Roettig, U., Gil, G.S., Seger, E., Steggles, D.J., Wanner, J., Weichert, A.G. Tetrahedron Letters 2006, 47, 2675-2678；Masson, E., Leroux, F., Helvetica Chimica Acta 2005, 88, 1375-1386；Makosza, M., Judka, M., Synlett 2004, 717-719；Ono, N., Miyake, H., Saito, T., Kaji, A., Synthesis 1980, 952-3；Novokreshchennykh, V.D., Mochalov, S.S., Kornyshev, V.N., Shabarov, Y.S., Zhurnal Organicheskoi Khimii 1979, 15, 292-301；Weinstock, J., Bernardi, J.L., Pearson, R.G., J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 4961-4964；Voronkov, M.G., Nikol'skii, N.S., Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 1983, 1664-7を参照のこと）。
【００９１】
Ｙが、Ｏアルキルであり、Ｒ１が、低級アルキルチオ又はシクロ低級アルキルチオであり、そしてＲ２が、ハロ又はアルキルである、式（IV）の化合物の好ましい製造方法は、対応するアリール−オキソ−酢酸エステルのウォルフ・キッシュナー（Wolff-Kishner）還元による。アリール−オキソ−酢酸エステルは、対応する２−ハロ又は２−メチル置換アルキルスルファニル−ベンゼン又はシクロ低級アルキルスルファニル−ベンゼン（これらは順に、対応する２−ハロ又は２−アルキル置換アルキル化ベンゼンチオールから調製することができる）のフリーデル・クラフツ（Friedel-Crafts）アシル化により調製することができる（Chen, S., Corbett, W.L., Guertin, K.R., Haynes, N.-E., Kester, R.F., Mennona, F.A., Mischke, S.G., Qian, Y., Sarabu, R., Scott, N.R., Thakkar, K.C.のWO 2004052869中の実施例１及び５７を参照のこと）。Ｒ１及びＲ２の一方が、ハロであり、かつもう一方が、低級アルキルスルホニル、シクロ低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ−低級アルキルスルホニルである、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２の一方が、ハロであり、かつもう一方が、低級アルキルチオ、シクロ低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである、対応する化合物を出発物質として使用することができる。この変換を達成するために、芳香族チオエーテルを対応するスルホンに酸化する任意の従来法を利用することができる。式（IV）の化合物の低級アルキル及びペルフルオロ−低級アルキル基の種々の組合せの化合物を製造しようとするならば、対応する式（IV）のハロ置換化合物を出発物質として使用することができる。この変換を達成するために、芳香族ハロ基を対応するアルキル基に変換する任意の従来法を利用することができる。Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、かつもう一方が、アミノである、式（IV）の化合物を調製しようとするならば、Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、かつもう一方が、クロロである、式（IV）の化合物を出発物質として使用することができる。フェニル環状のクロロ置換基は、ヨード置換基に変換することができ（例えば、Bunnett, J.F., Conner, R.M., Org. Synth. Coll Vol V, 1973, 478；Clark, J.H., Jones, C.W., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1409を参照のこと）、そしてこれは順に、アジド転移剤と反応させることにより、対応するアジドを形成することができる（例えば、Suzuki, H., Miyoshi, K., Shinoda, M., Bull. Chem. Soc. Japan, 1980, 53, 1765を参照のこと）。このアジドは次に、アジドをアミンに変換するための一般に使用される還元剤でこれを還元することにより、従来法で還元して、アミン置換基を形成することができる（例えば、Soai, K., Yokoyama, S., Ookawa, A., Synthesis, 1987, 48を参照のこと）。
【００９２】
Ｒ１及びＲ２の両方が、シアノである、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、この化合物は、Ｒ１及びＲ２が、アミノである化合物から、ジアゾ化を介してジアゾニウム塩を製造し、続いてシアノ基転移剤との反応によって、本明細書に前記のとおり調製することができる。Ｒ１及びＲ２の一方が、シアノであり、かつもう一方が、シアノではない、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、かつもう一方が、クロロである、式（IV）の化合物を出発物質として使用する。この出発物質を用いて、本明細書に前記のとおり、ニトロをシアノに変換し、そしてハロを任意の他の所望のＲ１及びＲ２置換基に変換する。
【００９３】
Ｒ１及びＲ２の両方が、低級アルコキシ低級アルキルスルホニルである、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２の両方が、アミノである、式（IV）の化合物を出発物質として使用することができる。この変換を達成するために、アリールアミノ基をアリールチオ基に変換する任意の従来法を利用することができる。次にこのチオ基は、上述のとおり低級アルコキシ低級アルキルスルホニル基に変換することができる。
【００９４】
Ｒ１又はＲ２の一方が、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５である、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、この化合物は、Ｒ１又はＲ２が、アミノ基である、対応する化合物から生成させることができるが、これは、このアミノ基をジアゾニウム塩に変換し、そしてこのジアゾニウム塩をハロゲン化水素酸と反応させることにより、対応するハロゲン化物を生成させ、次にこのハロゲン化物をグリニャール試薬に変換して、このグリニャール試薬とＣＯ２とを反応させることにより、対応する酸が生成するが、これをエステル化することができることによる。一方、Ｒ１及びＲ２の両方が、カルボン酸基である、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、この化合物は、Ｒ１及びＲ２の両方が、アミノ基である、対応する式（IV）の化合物から、上述のとおり製造することができる。同じやり方で、式（IV）の化合物中のアミノ基は、単にこのアミノ基を硫酸中で硝酸ナトリウムと反応させることにより、アミノ基をヒドロキシ基に変換し、次に必要に応じてヒドロキシ基をエーテル化することにより、Ｒ１若しくはＲ２又はＲ１及びＲ２の両方が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、対応する化合物に変換することができる。
【００９５】
Ｒ１及びＲ２が、結合して環を形成し、そしてこの環は、２個の炭素原子と１個の硫黄原子よりなり、かつ炭素原子の間の結合は、単結合であり、かつ硫黄原子は、非置換であるため、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンを形成する、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、この化合物は、以下に報告されるように調製することができる（Meyer, M.D., Hancock, A.A., Tietje, K., Sippy, K.B., Prasad, R., Stout, D.M., Arendsen, D.L., Donner, B.G., Carroll, W.A., J. Med. Chem. 1997, 40, 1049-1062；Meyer, M.D., DeBernardis, J.F., Prasad, R., Sippy, K.B., Tietje, K.R., WO 9312754；Dunn, J.P., Ackerman, N.A., Tomolonis, A.J., J. Med. Chem. 1986, 29, 2326-9；Boissier, J.R., Ratouis, R., DE 2106045）。
【００９６】
Ｒ１及びＲ２が、結合して環を形成し、そしてこの環は、２個の炭素原子と１個の硫黄原子よりなり、かつ炭素原子の間の結合は、単結合であり、かつ硫黄原子は、１個の酸素で置換されているため、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシドを形成する、式（IV）の化合物を単一エナンチオマーとして製造しようとするならば、この化合物は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン類似体から、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシドへと２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンを酸化する、任意の従来の化学を用いて調製することができる（Boyd, D.R., Sharma, N.D., Haughey, S.A., Kennedy, M.A., Malone, J.F., Shepherd, S.D., Allen, C.C.R., Dalton, H., Tetrahedron 2004, 60, 549-559）。
【００９７】
Ｒ１及びＲ２が、結合して環を形成し、そしてこの環は、２個の炭素原子と１個の硫黄原子よりなり、かつ炭素原子の間の結合は、単結合であり、かつ硫黄原子は、２個の酸素で置換されているため、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシドを形成する、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン類似体から、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシドへと２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンを酸化する、任意の従来の化学を用いて調製することができる（Clark, P.D., Rahman, L.K.A., Scrowston, R.M., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) 1982, 815-21；Clark, P.D., Clarke, K., Ewing, D.F., Scrowston, R.M., Kerrigan, F., J. Chem. Res., Synop. 1981, 307）。
【００９８】
Ｒ１及びＲ２が、結合して環を形成し、そしてこの環は、２個の炭素原子と１個の硫黄原子よりなり、かつ炭素原子の間の結合は、二重結合であり、かつ硫黄原子は、非置換であるため、ベンゾ［ｂ］チオフェンを形成する、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、この化合物は、以下に報告されるように調製することができる（Molino, B.F., Liu, S., Berkowitz, B.A., Guzzo, P.R., Beck, J.P., Cohen, M., WO 2006020049；Baroni, M., Bourrie, B., Cardamone, R., Casellas, P., WO 2001049684；Ono, S., Saitoh, A., Iwakami, N., Nakagawa, M., Yamaguchi, S., WO 2000076957；Meyer, M.D., Hancock, A.A., Tietje, K., Sippy, K.B., Prasad, R., Stout, D.M., Arendsen, D.L., Donner, B.G., Carroll, W.A., J. Med. Chem. 1997, 40, 1049-1062；Naylor, A., Bradshaw, J., Bays, D.E., Hayes, A.G., Judd, D.B., EP 330469；Matsuki, Y., Fujieda, K., Nippon Kagaku Zasshi 1967, 88, 445-7；Kefford, N.P., Kelso, J.M., Australian Journal of Biological Sciences 1957, 10, 80-4）。
【００９９】
Ｒ１及びＲ２が、結合して環を形成し、そしてこの環は、２個の炭素原子と１個の硫黄原子よりなり、かつ炭素原子の間の結合は、二重結合であり、かつ硫黄原子は、１個の酸素で置換されているため、ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシドを形成する、式（IV）の化合物をラセミ体として製造しようとするならば、この化合物は、ベンゾ［ｂ］チオフェン類似体から、ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシドへとベンゾ［ｂ］チオフェンを酸化する、任意の従来の化学を用いて調製することができる（Pouzet, P., Erdelmeier, I., Ginderow, D., Mornon, J.-P., Dansette, P., Mansuy, D., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 473-4）。
【０１００】
Ｒ１及びＲ２が、結合して環を形成し、そしてこの環は、２個の炭素原子と１個の硫黄原子よりなり、かつ炭素原子の間の結合は、二重結合であり、かつ硫黄原子は、２個の酸素で置換されているため、ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシドを形成する、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、ベンゾ［ｂ］チオフェン類似体から、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシドへとベンゾ［ｂ］チオフェンを酸化する、任意の従来の化学を用いて調製することができる（Madec, D., Mingoia, F., Macovei, C., Maitro, G., Giambastiani, G., Poli, G., European Journal of Organic Chemistry 2005, 552-557；Nomura, M., Murata, S., Kidena, K., JP 2004168663；Abrantes, M., Valente, A.A., Pillinger, M., Goncalves, I.S., Rocha, J., Romao, C.C., Chemistry--A European Journal 2003, 9, 2685-2695）。
【０１０１】
Ｒ１及びＲ２が、結合して環を形成し、そしてこの環は、３個の炭素原子と１個の硫黄原子よりなり、かつ炭素原子の間の結合は、単結合であり、かつ硫黄原子は、非置換であるため、チオクロマンを形成する、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、この化合物は、以下に報告されるように調製することができる（Boissier, J.R., Ratouis, R., DE 2106045）。
【０１０２】
Ｒ１及びＲ２が、結合して環を形成し、そしてこの環は、３個の炭素原子と１個の硫黄原子よりなり、かつ炭素原子の間の結合は、単結合であり、かつ硫黄原子は、１個の酸素で置換されているため、チオクロマン１−オキシドを形成する、式（IV）の化合物をラセミ体として製造しようとするならば、この化合物は、チオクロマン類似体から、チオクロマン１−オキシドへとチオクロマンを酸化する、任意の従来の化学を用いて調製することができる（Devlin, F.J., Stephens, P.J., Scafato, P., Superchi, S., Rosini, C., J. Phys. Chem. A 2002, 106, 10510-10524；Brunel, J.-M., Diter, P., Duetsch, M., Kagan, H.B., J. Org. Chem. 1995, 60, 8086-8；Donnoli, M.I., Superchi, S., Rosini, C., J. Org. Chem. 1998, 63, 9392-9395）。
【０１０３】
Ｒ１及びＲ２が、結合して環を形成し、そしてこの環は、３個の炭素原子と１個の硫黄原子よりなり、かつ炭素原子の間の結合は、単結合であり、かつ硫黄原子は、２個の酸素で置換されているため、チオクロマン１，１−ジオキシドを形成する、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、チオクロマン類似体から、チオクロマン１，１−ジオキシドへとチオクロマンを酸化する、任意の従来の化学を用いて調製することができる（Sakamoto, M., Tomita, S., Takashima, Y., Koga, H., WO 2001040176；Patonay, T., Adam, W., Levai, A., Koever, P., Nemeth, M., Peters, E.-M., Peters, K., J. Org. Chem. 2001, 66, 2275-2280）。
【０１０４】
Ｙが、Ｏアルキルであり、Ｒ１が、低級アルキルスルホニル又はシクロ低級アルキルスルホニルであり、そしてＲ２が、シアノである、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、Ｙが、Ｏアルキルであり、Ｒ１が、低級アルキルスルホニル又はシクロ低級アルキルスルホニルであり、そしてＲ２が、ブロモである、式（IV）の化合物を出発物質として使用することができる。フェニル環上のブロモ置換基は、シアン化物塩と反応させることにより対応するアリールニトリルを形成することによって、シアノ置換基に変換することができる（Bizzarro, F.T., Corbett, W.L., Grippo, J.F., Haynes, N.-E., Holland, G.W., Kester, R.F., Mahaney, P.E., Sarabu, R., US 6610846中の実施例75を参照のこと）。
【０１０５】
Ｙが、ＯＨであり、Ｒ１が、低級アルキルスルホニル又はシクロ低級アルキルスルホニルであり、そしてＲ２が、低級アルコキシである、式（IV）の化合物を製造しようとするならば、Ｙが、ＯＨであり、Ｒ１が、低級アルキルスルホニル又はシクロ低級アルキルスルホニルであり、そしてＲ２が、クロロである、式（IV）の化合物を出発物質として使用することができる。フェニル環上のクロロ置換基は、アルコキシド塩と反応させることにより対応するアリールエーテルを形成することによって、アルコキシに変換することができる（例えば、J. Org. Chem. USSR Eng.Trans. 1968, 4, 632-636を参照のこと）。
【０１０６】
Ｒ１及びＲ２を形成する置換基は、式（IV）の化合物と式（IX）の化合物との縮合後に環に付加することにより式（Ｉ）の化合物を形成することができる。よって、式（Ｉ）の化合物中のＲ１及びＲ２の種々の置換基を製造するために記載された全ての反応は、式（Ｉ）の化合物を形成するための式（Ｘ）及び（IX）の化合物の反応による同化合物の形成後に、式（Ｉ）の化合物上で実施することができる。
【０１０７】
この反応スキームの第１工程では、式（III）のハロゲン化アルキルを式（IV）の化合物と反応させることにより、式（Ｖ）の化合物を製造する。この反応において、式（IV）の化合物中、Ｒ１又はＲ２が、アミノ基であるならば、このようなアミノ基は、式（III）のハロゲン化アルキルでのアルキル化反応を実施する前に保護しなければならない。アミノ基は、任意の従来の酸脱離基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル基については、Bodanszky, M.,「ペプチド化学の原理(Principles of Peptide Chemistry)」, Springer-Verlag, ニューヨーク, 1984, p99を参照のこと）で保護することができる。保護基は、対応する式（Ｉ）のアミン保護化合物を調製後に、対応するアミンを得るためにアミノ基から脱離しなければならない。式（IV）の化合物は、アルファ炭素原子を有する有機酸誘導体又は有機酸であり、そして式（III）の化合物は、ハロゲン化アルキルであるため、このカルボン酸のアルファ炭素原子でアルキル化が起こる。この反応は、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのアルファ炭素原子のアルキル化の任意の従来法により実施される。一般に、これらのアルキル化反応では、任意のハロゲン化アルキルを、任意の酢酸エステルから生成するアニオン又はこの酸のジアニオンと反応させる。アニオンは、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムのような有機強塩基、並びに他の有機リチウム塩基を用いることにより、生成することができる。この反応を実施する際、テトラヒドロフランのような低沸点エーテル溶媒が低温（−８０℃〜約−１０℃が好ましい）で利用される。しかし−８０℃〜室温の任意の温度を使用することができる。
【０１０８】
式（Ｖ）の化合物は、不斉炭素原子を有しており、そしてこれを介して−ＣＨ２Ｒ３基と酸アミド置換基とが結合している。本発明では、この基の好ましい立体配置は、Ｒである。
【０１０９】
Ｒ３が、２〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであるか、又はＲ３が、４〜６個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって４員、５員、又は６員環を形成する）である、式（Ｖ）の化合物を製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、市販されている。
【０１１０】
Ｒ３が、５個の炭素原子と１個の酸素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって６員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、キラル中心を生成しないように対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をラセミ体として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、市販されている。
【０１１１】
Ｒ３が、３個の炭素原子と１個の酸素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって４員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、キラル中心を生成しないように対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をラセミ体として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Nitta, R., Yuasa, M., JP 2004203827；Cha, S.W., Choi, D.H., Jin, J.-I., Advanced Functional Materials 2001, 11, 355-360；Kashima, M., Machida, T., JP 11106380；Akagi, T., Yamashita, F., Takaya, Y., Isozaki, W., JP 10140019；Fiege, H., Jautelat, M., Arlt, D., DE 3618135；Watanabe, K., Arimatsu, Y., Akiyama, F., JP 49020164；Arimatsu, G., Watanabe, K., JP 49001506；Skovronek, H.S., 米国特許第3301923号；Luskin, L.S., 米国特許第3105838号；Cheymol, J., Chabrier, P., Seyden-Penne, J., Don, P.-C., Compt. Rend. 1962, 254, 2363-5.；Kashelikar, D.V., Fanta, P.E., J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4930-1.；Schnell, H., Nentwig, J., Hintzmann, K., Raichle, K., Biedermann, W., 米国特許第2917468号；Issidorides, C.H., Gulen, R.C., Aprahamian, N.S., J. Org. Chem. 1956, 21, 997-8.；Corrodi, H., Hardegger, E., Helv. Chim. Acta 1957, 40, 193-9）。
【０１１２】
Ｒ３が、４〜５個の炭素原子と１個の酸素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員又は６員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、キラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、市販されている。
【０１１３】
Ｒ３が、４個の炭素原子と１個の酸素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｓ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、アルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Wei, W.-L., Zhu, H.-Y., Zhao, C.-L., Huang, M.-Y., Jiang, Y.-Y., React. Funct. Polym. 2004, 59, 33-39；Cervinka, O., Bajanzulyn, O., Fabryova, A., Sackus, A., Collect. Czech. Chem. Commun. 1986, 51, 404-407；Brown, H.C., Gupta, A.K., Rangaishenvi, M.V., Prasad, J.V.N.V., Heterocycles 1989, 28, 283-294）。
【０１１４】
Ｒ３が、４個の炭素原子と１個の酸素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｒ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、アルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Hartman, F.C., Barker, R., J. Org. Chem. 1964, 29, 873-877；Brown, H.C., Gupta, A.K., Rangaishenvi, M.V., Prasad, J.V.N.V., Heterocycles 1989, 28, 283-294）。
【０１１５】
Ｒ３が、５個の炭素原子と１個の酸素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって６員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｓ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、アルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Quartey, E.G.K., Hustad, J.A., Faber, K., Anthonsen, T., Enzyme Microb. Technol. 1996, 19, 361-366；Beasley, S.C., Haughan, A.F., Montana, J., Watson, R.J., PCT国際出願, Chiroscience Limited, 英国, WO 9611200 A1 19960418）。
【０１１６】
Ｒ３が、５個の炭素原子と１個の酸素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって６員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｒ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、アルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Quartey, E.G.K., Hustad, J.A., Faber, K., Anthonsen, T., Enzyme Microb. Technol. 1996, 19, 361-366；Beasley, S.C., Haughan, A.F., Montana, J., Watson, R.J., PCT国際出願 (Chiroscience Limited, 英国), WO 9611200 A1 19960418；Cervinka, O., Bajanzulyn, O., Fabryova, A., Sackus, A., Collect. Czech. Chem. Commun. 1986, 51, 404-407；, E.J., Bo, Y., Busch-Petersen, J., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13000-13001）。
【０１１７】
Ｒ３が、３個の炭素原子と１個の酸素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって４員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、不斉中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のラセミ体ハロゲン化アルキルは、アルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Evans, R.D., Magee, J.W., Schauble, J.H., Synthesis 1988, 862-868）。
【０１１８】
Ｒ３が、３個の炭素原子と１個の酸素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって４員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｓ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、それぞれ、ＴＨＰ保護アルコールをアルコールに変換する任意の従来法及びアルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができるが、これは、順に既知のＴＨＰ保護誘導体から調製することができる（Bachki, A., Falvello, L.R., Foubelo, F., Yus, M., Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 2633-2643）。
【０１１９】
Ｒ３が、３個の炭素原子と１個の酸素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって４員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｒ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、それぞれ、ＴＨＰ保護アルコールをアルコールに変換する任意の従来法及びアルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができるが、これは、順に既知のＴＨＰ保護誘導体から調製することができる（Bachki, A., Falvello, L.R., Foubelo, F., Yus, M., Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 2633-2643）。
【０１２０】
Ｒ３が、３個の炭素原子と１個の硫黄原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって４員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、キラル中心を生成しないように対称的に置換されており、そしてこの鎖のメンバーのＳヘテロ原子は、非置換である）である、式（Ｖ）の化合物をラセミ体として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができるが、これは、順に対応する酸から、酸又はエステルをアルコールに、及びアルコールをハロゲン化アルキルに変換する任意の従来法により調製することができる（Aitken, S., Brooks, G., Dabbs, S., Frydrych, C.H., Howard, S., Hunt, E., WO 2002012199）。
【０１２１】
Ｒ３が、３個の炭素原子と１個の硫黄原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって４員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、キラル中心を生成しないように対称的に置換されており、そしてこの鎖のメンバーのＳヘテロ原子は、１個のオキソ基で置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができるが、これは、順に対応する酸から、酸又はエステルをアルコールに、及びアルコールをハロゲン化アルキルに変換する任意の従来法により調製することができる（Cistaro, C., Fronza, G., Mondelli, R., Bradamante, S., Pagani, G.A., Journal of Magnetic Resonance (1969-1992) 1974, 15, 367-81；Abrahamsson, S., Rehnberg, G., Acta Chemica Scandinavica (1947-1973) 1972, 26, 494-500；Lindberg, B.J., Hamrin, K., Johansson, G., Gelius, U., Fahlman, A., Nordling, C., Siegbahn, K., Phys. Scr. 1970, 1, 286-98；Allenmark, S., Acta Chem. Scand. 1964, 18, 2197-8）。
【０１２２】
Ｒ３が、３個の炭素原子と１個の硫黄原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって４員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、キラル中心を生成しないように対称的に置換されており、そしてこの鎖のメンバーのＳヘテロ原子は、２個のオキソ基で置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をラセミ体として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができるが、これは、順に対応する酸から、酸又はエステルをアルコールに、及びアルコールをハロゲン化アルキルに変換する任意の従来法により調製することができる（Allenmark, S., Arkiv foer Kemi 1966, 26, 73-7）。
【０１２３】
Ｒ３が、３個の炭素原子と１個の硫黄原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって４員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、不斉中心を生成するように非対称的に置換されており、そしてこの鎖のメンバーのＳヘテロ原子は、非置換である）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）のラセミ体ハロゲン化アルキルから調製することができるが、これは、順に対応する酸から、酸又はエステルをアルコールに、及びアルコールをハロゲン化アルキルに変換する任意の従来法により調製することができる（Yang, J.M., Wang, H.C., Lee, Y.Y., Goo, Y.M., Bull. Korean Chem. Soc. 1992, 13, 6-8）。Ｓヘテロ原子メンバーが、１個のオキソ基で置換されている化合物を製造しようとするならば、硫黄原子をスルホキシドに酸化するのに適した任意の方法を利用することができる。Ｓヘテロ原子メンバーが、２個のオキソ基で置換されている化合物を製造しようとするならば、硫黄原子をスルホンに酸化するのに適した任意の方法を利用することができる。
【０１２４】
Ｒ３が、４個の炭素原子と１個の硫黄原子の非分岐ヘテロアルキル鎖［ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環（ここで、２個の炭素原子は、二重結合しており、かつＳヘテロ原子に近接しておらず、そして二重結合炭素原子の一方は、環結合点である）を形成し、そしてこの鎖のメンバーのＳヘテロ原子は、非置換である］である、式（Ｖ）の化合物をラセミ体として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、アルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Lam, P.Y., Jadhav, P.K., Eyermann, C.J., Hodge, C.N., De Lucca, G.V., Rodgers, J.D., 米国特許第5610294号）。
【０１２５】
Ｒ３が、４個の炭素原子と１個の硫黄原子の非分岐ヘテロアルキル鎖［ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環（ここで、２個の炭素原子は、二重結合しており、かつＳヘテロ原子に近接しておらず、そして二重結合炭素原子の一方は、環結合点である）を形成し、そしてこの鎖のメンバーのＳヘテロ原子は、１個のオキソ基で置換されている］である、式（Ｖ）の化合物をラセミ体として製造しようとするならば、これらは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができる（Hegedus, L.S., Varaprath, S., Organometallics 1982, 1, 259-63）。
【０１２６】
Ｒ３が、４個の炭素原子と１個の硫黄原子の非分岐ヘテロアルキル鎖［ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環（ここで、２個の炭素原子は、二重結合しており、かつＳヘテロ原子に近接しておらず、そして二重結合炭素原子の一方は、環結合点である）を形成し、そしてこの鎖のメンバーのＳヘテロ原子は、２個のオキソ基で置換されている］である、式（Ｖ）の化合物をラセミ体として製造しようとするならば、これらは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができる（Bertolini, T.M., Nguyen, Q.H., Harvey, D.F., J. Org. Chem. 2002, 67, 8675-8678；Chou, T., Hung, S.C., Heterocycles 1986, 24, 2303-9；Rousseau, G., Drouin, J., Tetrahedron 1983, 39, 2307-10；Borg-Visse, F., Dawans, F., Marechal, E., Synthesis 1979, 817-18；Greuter, H., Schmid, H., Helv. Chim. Acta 1972, 55, 2382-400）。
【０１２７】
Ｒ３が、４個の炭素原子と１個の硫黄原子の非分岐ヘテロアルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、キラル中心を生成するように非対称的に置換されており、そしてこの鎖のメンバーのＳヘテロ原子は、非置換であるか、又は２個のオキソ基で置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これらは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができる（Della, E.W., Graney, S.D., J. Org. Chem. 2004, 69, 3824-3835；Leroy, C., Martin, M., Bassery, L., Bull. Soc. Chim. Fr. 1974, 590-594； , X.F., Turos, E., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1575-1578；Culshaw, P.N., Walton, J.C., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1991, 1201-1208；Culshaw, P.N., Walton, J.C., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6433-6436；Morita, H., Oae, S., Heterocycles 1976, 5, 29-34；Bernett, R.G., Doi, J.T., Musker, W.K., J. Org. Chem. 1985, 50, 2048-2050）。Ｓヘテロ原子メンバーが、１個のオキソ基で置換されている化合物を製造しようとするならば、硫黄原子をスルホキシドに酸化するのに適した任意の方法を利用することができる（Colonna, S., Gaggero, N., Pasta, P., Ottolina, G., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1996, 2303-2307；Schank, K., Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991, 58, 207-221；Kagan, H.B., Dunach, E., Nemecek, C., Pitchen, P., Samuel, O., Zhao, S.H., Pure Appl. Chem.1985, 57, 1911-1916）。あるいは、環のＳヘテロ原子が、１個の酸素原子で置換されている、式（Ｖ）の化合物は、アルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（, E.W., Graney, S.D., J. Org. Chem. 2004, 69, 3824-3835；Culshaw, P.N., Walton, J.C., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1991, 1201-1208；Culshaw, P.N., Walton, J.C., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6433-6436；Ren, X.F., Turos, E., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1575-1578；Ren, X.-F., Turos, E., Lake, C.H., Churchill, M.R., J. Org. Chem. 1995, 60, 6468-6483）。
【０１２８】
Ｒ３が、５個の炭素原子と１個の酸素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖［ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって６員環（ここで、２個の炭素原子は、二重結合しており、かつＯヘテロ原子に近接しておらず、そして二重結合炭素原子の一方は、環結合点である）を形成する］である、式（Ｖ）の化合物をラセミ体として製造しようとするならば、これらは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができる（Rueb, L., Eicken, K., Plath, P., Westphalen, K.O., Wuerzer, B., ドイツ公開公報(BASF A.-G., ドイツ), DE 3901550 A1 19900726, 1990）。このハロゲン化アルキルは、アルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Hatano, M., Mikami, K., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4704-4705；Belleau, B., Can. J. Chem. 1957, 35, 663-672）。
【０１２９】
Ｒ３が、５個の炭素原子と１個の酸素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖［ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって６員環（ここで、２個の炭素原子は、二重結合しており、かつＯヘテロ原子に近接しておらず、そしていずれの炭素原子も、環結合点でない）を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、キラル中心を生成するように非対称的に置換されている］である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、アルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Snider, B.B., Phillips, G.B., Cordova, R., J. Org. Chem. 1983, 48, 3003-3010；Caille, J.-c. 米国 (PPG Industries Ohio, Inc., 米国), US 6300106 B1 20011009, 2001；Majumdar, K.C., Ranganayakulu, K., Brown, R.K., Indian J. Chem., Sect B 1984, 23B, 303-306；Herault, V., Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 2095-2100；Kimura, G., Yamamoto, K., Ito, S., 日本特許公報 (Toyo Koatsu Industries, Inc.), JP 42003304 19670213, 1967）。
【０１３０】
Ｒ３が、５個の炭素原子と１個の酸素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖［ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって６員環（ここで、２個の炭素原子は、二重結合しており、かつＯヘテロ原子に近接しておらず、そしていずれの炭素原子も、環結合点でない）を形成しており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｓ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている］である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、アルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Kosior, M., Asztemborska, M., Jurczak, J., Synthesis 2004, 87-91；Caille, J.-C., Govindan, C.K., Junga, H., Lalonde, J., Yao, Y., Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 471-476；Johannsen, M., Joergensen, K.A., J. Org. Chem. 1995, 60, 5757-5762；Banfi, L., Guanti, G., Paravidino, M., Riva, R., Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1729-1737；日本特許公報 (Mitsubishi Chemical Industries Co., Ltd., 日本), JP 42003304, 1982）。
【０１３１】
Ｒ３が、５個の炭素原子と１個の酸素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖［ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって６員環（ここで、２個の炭素原子は、二重結合しており、かつＯヘテロ原子に近接しておらず、そしていずれの炭素原子も、環結合点でない）を形成しており、こうして、環結合点でＲ立体配置のキラル中心を生成する］である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、それぞれ、ＴＨＰ保護アルコールをアルコールに変換する任意の従来法及びアルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Trost, B.M., Brown, B.S., McEachern, E.J., Kuhn, O., Chem. Eur. J. 2003, 9, 4442-4451；Trost, B.M., McEachern, E.J., Toste, F.D., PCT国際出願 (The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University, 米国; Chirotech Technology Limited), WO 2000014033 A1 20000316, 2000；Kosior, M., Asztemborska, M., Jurczak, J., Synthesis 2004, 87-91；Kosior, M., Malinowska, M., Jozwik, J., Caille, J.-C., Jurczak, J., Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 239-244）が、これは、順に既知のＴＨＰ保護誘導体から調製することができる（Banfi, L., Guanti, G., Paravidino, M., Riva, R., Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1729-1737）。
【０１３２】
Ｒ３が、４個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成し、そしてこの鎖の１個の炭素メンバーは、１個のオキソ基で置換されており、こうして、環結合点の炭素原子は、キラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができる（Cossy, J., Furet, N., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3691-3694；Takahashi, T., Kato, A., Matsuoka, S., Yakugaku Zasshi 1959, 79, 1087-1091；Mayer, R., Schubert, H., J. Chem. Ber. 1958, 91, 768-772；Mayer, R., Alder, E., Chem. Ber. 1955, 88, 1866-1868；Gault, H., Skoda, J., Bull. soc. chim. 1946, 308,316）。
【０１３３】
Ｒ３が、４個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成し、そしてこの鎖の１個の炭素メンバーは、１個のオキソ基で置換されており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｓ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができる（Boeckman, R.K.,Jr., Napier, J.J., Thomas, E.W., Sato, R.I., J. Org. Chem. 1983, 48, 4152-4154）。このハロゲン化アルキルは、アルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Wang, S., Chen, G., Kayser, M.M., Iwaki, H., Lau, P.C.K., Hasegawa, Y., Can. J. Chem. 2002, 80, 613-621）。
【０１３４】
Ｒ３が、４個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成し、そしてこの鎖の１個の炭素メンバーは、１個のオキソ基で置換されており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｒ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、それぞれ、保護アルコールをアルコールに変換する任意の従来法及びアルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Posner, G.H., Weitzberg, M., Jew, S.S., Synth. Commun.1987, 17, 611-620；Tanimori, S., Tsubota, M., He, M., Nakayama, M., Synth. Commun.1997, 27, 2371-2378）が、これは、順に既知の保護アルコール誘導体から調製することができる（Adger, B., Bes, M.T., Grogan, G., McCague, R., Pedragosa-Moreau, S., Roberts, S.M., Villa, R., Wan, P.W.H., Willetts, A.J., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 1563-1564；Gutierrez, M.-C., Furstoss, R., Alphand, V., Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1051-1059；Suemune, H., Harabe, T., Xie, Z.F., Sakai, K., Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 4337-4344）。
【０１３５】
Ｒ３が、４個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成し、そしてこの鎖の環結合炭素ではない１個の炭素メンバーは、２個のフッ素原子で置換されており、こうして、環結合点の炭素原子は、キラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これは、対応する式（Ｖ）のケトン誘導体から、ＤＡＳＴ試薬を利用して調製することができる（例えば、Dolbier, W.R., Rong, X.X., Bartberger, M.D., Koroniak, H., Smart, B.E., Yang, Z.-Y., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1998, 2, 219-232を参照のこと）。
【０１３６】
Ｒ３が、３個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって４員環系を形成し、そして３位の炭素原子は、２個のメチル基で置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をラセミ体として製造しようとするならば、該化合物は、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができる（Hill, E.A., Link, D.C., Donndelinger, P., J. Org. Chem. 1981, 46, 1177-82；Beckwith, A.L.J., Moad, G., J. Chem. Soc., Perk. Trans. 2 1980, 7, 1083-92）。
【０１３７】
Ｒ３が、４個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成し、そしてこの鎖の環結合炭素ではない２個の近接した炭素原子メンバーは、それぞれ１個のフッ素原子で置換されてしており、こうして、環結合点の炭素原子は、不斉中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これは、Ｒ３が、４個の炭素原子及び１個の酸素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン環系を形成する）である、対応する式（Ｖ）のエポキシド誘導体から、ＤＡＳＴのような試薬を利用して調製することができる（例えば、Hudlicky, M., J. Fluorine Chem 1987, 36, 373-84を参照のこと）。このエポキシド誘導体は、Ｒ３が、４個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成し、そしてこの鎖の環結合炭素ではない２個の近接した炭素原子メンバーは、二重結合している）である、対応する式（Ｖ）のアルケン誘導体から、アルケンをエポキシドに変換する任意の従来法を利用して調製することができる。
【０１３８】
Ｒ３が、５個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になってビシクロ［３．１．０］ヘキサン環系を形成し、そして環結合点の炭素原子は、５員環にあり、かつ不斉中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これは、Ｒ３が、４個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成し、そしてこの鎖の環結合炭素ではない２個の近接した炭素原子は、二重結合している）である、対応する式（Ｖ）のアルケン誘導体から、アルケンをシクロプロパンに変換する任意の従来法を利用して調製することができる（例えば、Moss, R.A., Fu, X., Org. Lett. 2004, 6, 981 - 984を参照のこと）。
【０１３９】
Ｒ３が、４個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成し、そしてこの鎖の１個の炭素メンバーは、１個のヒドロキシル基で置換されており、こうして、環結合点の炭素原子は、キラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）の保護ハロゲン化アルキルから調製することができる（Julia, M., Colomer, E.C.R., Acad. Sci., Ser. C1970, 270, 1305-1307；Corbett, W.L., Grimsby, J.S., Haynes, N.-E., Kester, R.F., Mahaney, P.E., Racha, J.K., Sarabu, R., Wang, K., PCT国際出願 (F. Hoffmann-La Roche AG, スイス) WO 2003095438 A1 20031120, 2003）が、次に保護アルコールをアルコールに変換する任意の従来法を用いてアルコールを脱保護する。
【０１４０】
Ｒ３が、４個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成し、そしてこの鎖の１個の炭素メンバーは、１個のヒドロキシル基で置換されており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｓ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されており、そしてこのヒドロキシル置換炭素原子は、Ｒ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができる（Beres, J., Sagi, G., Baitz-Gacs, E., Tomoskozi, I., Otvos, L., Tetrahedron 1988, 44, 6207-6216）。
【０１４１】
Ｒ３が、４個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成し、そしてこの鎖の１個の炭素メンバーは、１個のヒドロキシル基で置換されており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｓ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されており、そしてこのヒドロキシル置換炭素原子は、Ｓ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができる（Beres, J., Sagi, G., Baitz-Gacs, E., Tomoskozi, I., Otvos, L., Tetrahedron 1988, 44, 6207-6216）。
【０１４２】
Ｒ３が、４個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成し、そしてこの鎖の１個の炭素メンバーは、１個のヒドロキシル基で置換されており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｒ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されており、そしてこのヒドロキシル置換炭素原子は、Ｒ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、それぞれ、保護アルコールをアルコールに変換する任意の従来法及びアルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができ、そしてこれは順に、既知の保護アルコール誘導体から調製することができる（Klement, I., Luetgens, H., Knochel, P., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3161-3164）。
【０１４３】
Ｒ３が、４個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成し、そしてこの鎖の１個の炭素メンバーは、１個のヒドロキシル基で置換されており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｒ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されており、そしてこのヒドロキシル置換炭素原子は、Ｓ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、それぞれ、保護アルコールをアルコールに変換する任意の従来法及びアルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができ、そしてこれは順に、既知のアルコール誘導体から調製することができる（Melchiorre, C., Gualtieri, F., Giannella, M., Pigini, M., Cingolani, M.L., Gamba, G., Pigini, P., Rossini, L., Farmaco -Ed Sci 1975, 30, 287-299）。
【０１４４】
Ｒ３が、４個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員環を形成し、そして環結合炭素原子及び近接した炭素原子は、二重結合しており、二重結合しているが環結合炭素ではない炭素に近接したこの鎖の炭素メンバーは、１個のメトキシ基で置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をラセミ体として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができ、そしてこれは、アルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Maag, H., Rydzewski, R.M., J. Org. Chem. 1992, 57, 5823-31）。
【０１４５】
Ｒ３が、３個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって４員環を形成し、そしてこの鎖の１個の炭素メンバーは、１個のオキソ基で置換されており、こうして、環結合点の炭素原子は、キラル中心を生成しないように対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をラセミ体として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができる（Kabalka, G.W., Yao, M.-L., J. Org. Chem. 2004, 69, 8280-8286；Kabalka, G. W., Yao, M.-L., Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1879-1881；Rammeloo, T., Stevens, C. V., De Kimpe, N., J. Org. Chem. 2002, 67, 6509-6513；Stevens, C., De Kimpe, N., J. Org. Chem. 1996, 61, 2174-2178）。
【０１４６】
Ｒ３が、３個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって４員環を形成し、そしてこの鎖の１個の炭素メンバーは、１個のオキソ基で置換されており、こうして、環結合点の炭素原子は、キラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができる（Wasserman, H.H., Hearn, M.J., Cochoy, R.E., J. Org. Chem. 1980, 45, 2874-2880；Wasserman, H.H., Angew. Chem. Int. Ed. 1972, 11, 332；Wasserman, H.H., Cochoy, R.E., Baird, M.S., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 2375-2376；Hudkins, R.L., Reddy, D., Singh, J., Stripathy, R., Underiner, T.L., PCT国際出願 (Cephalon, Inc., 米国) WO 2000047583 A1 20000817；Bon, R.S., Van Vliet, B., Sprenkels, N.E., Schmitz, R.F., De Kanter, F.J.J., Stevens, C.V., Swart, M., Bickelhaupt, F.M., Groen, M.B., Orru, R.V.A., J. Org. Chem. 2005, 70, 3542-3553）。
【０１４７】
Ｒ３が、３個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって４員環を形成し、そしてこの鎖の１個の炭素メンバーは、１個のオキソ基で置換されており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｓ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、それぞれ、保護アルコールをアルコールに変換する任意の従来法及びアルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができ、そしてこれは順に、既知の保護アルコール誘導体から調製することができる（Narasaka, K., Kusama, H., Hayashi, Y., Bull. Chem. Soc. Japan. 1991, 64, 1471-1478）。
【０１４８】
Ｒ３が、３個の炭素原子の非分岐アルキル鎖（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって４員環を形成し、そしてこの鎖の１個の炭素メンバーは、１個のオキソ基で置換されており、こうして、環結合点の炭素原子は、Ｒ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）である、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、それぞれ、保護アルコールをアルコールに変換する任意の従来法及びアルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができ、そしてこれは順に、既知の保護アルコール誘導体から調製することができる（Sato, M., Ohuchi, H.e, Abe, Y., Kaneko, C., Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 3313-328）。
【０１４９】
Ｒ３が、４個の炭素原子と１個の非置換の窒素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖であり、そして窒素原子に近接した炭素が、１個のオキソ基で置換されている（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員ラクタム環を形成し、そして環結合点の炭素原子は、このラクタムの５位にあり、かつＳ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のハロゲン化アルキルは、アルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のアルコールから調製することができる（Kigoshi, H., Hayashi, N., Uemura, D., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7469-7471；Bunch, L., Norrby, P.-O., Frydenvang, K., Krogsgaard-Larsen, P., Madsen, U., Organic Letters 2001, 3, 433-435；Altmann, K.H., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7721-4）。窒素原子が、１個のアルキル基で置換されている、該化合物を製造しようとするならば、ラクタムをアルキル化する任意の従来法を利用することができる（Hanessian, S., Yun, H., Hou, Y., Tintelnot-Blomley, M., J. Org. Chem. 2005, 70, 6746-6756；Yeo, H., Li, Y., Fu, L., Zhu, J.-L., Gullen, E.A., Dutschman, G.E., Lee, Y., Chung, R., Huang, E.-S., Austin, D.J., Cheng, Y.-C., J. Med. Chem. 2005, 48, 534-546；Oku, T., Arita, Y., Tsuneki, H., Ikariya, T., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7368-7377；Oku, T., Ikariya, T., Angewandte Chemie, International Edition 2002, 41, 3476-3479；Shi, T., Rabenstein, D.L., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237-2240；Gemma, S., Campiani, G., Butini, S., Morelli, E., Minetti, P., Tinti, O., Nacci, V., Tetrahedron 2002, 58, 3689-3692；Xu, Q., Borremans, F., Devreese, B., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7261-7263；Stamatiou, G., Kolocouris, A., Kolocouris, N., Fytas, G., Foscolos, G.B., Neyts, J., De Clercq, E., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2137-2142；Santos, P.F., Almeida, P.S., Lobo, A.M., Prabhakar, S., Heterocycles 2001, 55, 1029-1043；Oda, K., Meyers, A.I., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8193-8197；Mahboobi, S., Popp, A., Burgemeister, T., Schollmeyer, D., Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2369-2376；Fache, F., Jacquot, L., Lemaire, M., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3313-14；Takano, S., Sato, T., Inomata, K., Ogasawara, K., Heterocycles 1990, 31, 411-14；Tahara, T., Hayano, K., Murakami, S., Fukuda, T., Setoguchi, M., Ikeda, K., Marubayashi, N., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38, 1609-15；Pathak, T., Thomas, N.F., Akhtar, M., Gani, D., Tetrahedron 1990, 46, 1733-44）。
【０１５０】
Ｒ３が、４個の炭素原子と１個の非置換の窒素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖であり、そして窒素原子に近接した炭素が、１個のオキソ基で置換されている（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員ラクタム環を形成し、そして環結合点の炭素原子は、このラクタムの４位にあり、かつ不斉中心を生成するように非対称的に置換されている）、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）のラセミ体ハロゲン化アルキルから調製することができる（Dooley, D.J., Taylor, C.P., Thorpe, A.J., Wustrow, D.J., US 2004186177；Dooley, D.J., Taylor, C.P.,Jr., Thorpe, A.J., Wustrow, D.J., WO 2004054566；Dooley, D.J., Wustrow, D.J., WO 2003063845；Belliotti, T.R., Bryans, J.S., Ekhato, I.V., Osuma, A.T., Schelkun, R.M., Schwarz, R.D., Thorpe, A.J., Wise, L.D., Wustrow, D.J., Yuen, P.-W., WO 2000076958；Peng, Z.-Y., Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 1999, 30, 387；Ikeda, M., Teranishi, H., Nozaki, K., Ishibashi, H., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 1691-1698；Lehr, E., Bechtel, W.D., Schuster, A., DE 3706399；Weber, K.H., Walther, G., Schneider, C., Hinzen, D., Kuhn, F.J., Lehr, E., 米国特許第4767759号；Lehr, E., Bechtel, W.D., Boeke-Kuhn, K., Schneider, C., Walther, G., Weber, K.H., DE 3634220；Mori, M., Kanda, N., Oda, I., Ban, Y., Tetrahedron 1985, 41, 5465-74；Weber, K.H., Walther, G., Schneider, C., Hinzen, D., Kuhn, F.J., Lehr, E., DE 3336024；Mori, M., Oda, I., Ban, Y., Tetrahedron Lett. 1982, 23, 5315-18）。窒素原子が、１個のアルキル基で置換されている、該化合物を製造しようとするならば、ラクタムをアルキル化する任意の従来法を利用することができる（Hanessian, S., Yun, H., Hou, Y., Tintelnot-Blomley, M., J. Org. Chem. 2005, 70, 6746-6756；Yeo, H., Li, Y., Fu, L., Zhu, J.-L., Gullen, E.A., Dutschman, G.E., Lee, Y., Chung, R., Huang, E.-S., Austin, D.J., Cheng, Y.-C., J. Med. Chem. 2005, 48, 534-546；Oku, T., Arita, Y., Tsuneki, H., Ikariya, T., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7368-7377；Oku, T., Ikariya, T., Angewandte Chemie, International Edition 2002, 41, 3476-3479；Shi, T., Rabenstein, D.L., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237-2240；Gemma, S., Campiani, G., Butini, S., Morelli, E., Minetti, P., Tinti, O., Nacci, V., Tetrahedron 2002, 58, 3689-3692；Xu, Q., Borremans, F., Devreese, B., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7261-7263；Stamatiou, G., Kolocouris, A., Kolocouris, N., Fytas, G., Foscolos, G.B., Neyts, J., De Clercq, E., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2137-2142；Santos, P.F., Almeida, P.S., Lobo, A.M., Prabhakar, S., Heterocycles 2001, 55, 1029-1043；Oda, K., Meyers, A.I., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8193-8197；Mahboobi, S., Popp, A., Burgemeister, T., Schollmeyer, D., Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2369-2376；Fache, F., Jacquot, L., Lemaire, M., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3313-14；Takano, S., Sato, T., Inomata, K., Ogasawara, K., Heterocycles 1990, 31, 411-14；Tahara, T., Hayano, K., Murakami, S., Fukuda, T., Setoguchi, M., Ikeda, K., Marubayashi, N., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38, 1609-15；Pathak, T., Thomas, N.F., Akhtar, M., Gani, D., Tetrahedron 1990, 46, 1733-44）。
【０１５１】
Ｒ３が、４個の炭素原子と１個の非置換の窒素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖であり、そして窒素原子に近接した炭素が、１個のオキソ基で置換されている（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって５員ラクタム環を形成し、そして環結合点の炭素原子は、このラクタムの３位にあり、かつ不斉中心を生成するように非対称的に置換されている）、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）のラセミ体ハロゲン化アルキルから調製することができる（Jiang, B., Wang, Y., Cn 544452；Jiang, B., Wang, Y., Cn 1544451；Jiang, B., Wang, Y., Cn 1544450；Siriwardana, A.I., Kamada, M., Nakamura, I., Yamamoto, Y., J. Org. Chem. 2005, 70, 5932-5937）。窒素原子が、１個のアルキル基で置換されている、該化合物を製造しようとするならば、ラクタムをアルキル化する任意の従来法を利用することができる（Hanessian, S., Yun, H., Hou, Y., Tintelnot-Blomley, M., J. Org. Chem. 2005, 70, 6746-6756；Yeo, H., Li, Y., Fu, L., Zhu, J.-L., Gullen, E.A., Dutschman, G.E., Lee, Y., Chung, R., Huang, E.-S., Austin, D.J., Cheng, Y.-C., J. Med. Chem. 2005, 48, 534-546；Oku, T., Arita, Y., Tsuneki, H., Ikariya, T., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7368-7377；Oku, T., Ikariya, T., Angewandte Chemie, International Edition 2002, 41, 3476-3479；Shi, T., Rabenstein, D.L., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237-2240；Gemma, S., Campiani, G., Butini, S., Morelli, E., Minetti, P., Tinti, O., Nacci, V., Tetrahedron 2002, 58, 3689-3692；Xu, Q., Borremans, F., Devreese, B., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7261-7263；Stamatiou, G., Kolocouris, A., Kolocouris, N., Fytas, G., Foscolos, G.B., Neyts, J., De Clercq, E., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2137-2142；Santos, P.F., Almeida, P.S., Lobo, A.M., Prabhakar, S., Heterocycles 2001, 55, 1029-1043；Oda, K., Meyers, A.I., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8193-8197；Mahboobi, S., Popp, A., Burgemeister, T., Schollmeyer, D., Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2369-2376；Fache, F., Jacquot, L., Lemaire, M., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3313-14；Takano, S., Sato, T., Inomata, K., Ogasawara, K., Heterocycles 1990, 31, 411-14；Tahara, T., Hayano, K., Murakami, S., Fukuda, T., Setoguchi, M., Ikeda, K., Marubayashi, N., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38, 1609-15；Pathak, T., Thomas, N.F., Akhtar, M., Gani, D., Tetrahedron 1990, 46, 1733-44）。
【０１５２】
Ｒ３が、５個の炭素原子と１個の非置換の窒素原子の非分岐ヘテロアルキル鎖であり、そして窒素原子に近接した炭素が、１個のオキソ基で置換されている（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になって６員ラクタム環を形成し、そして環結合点の炭素原子は、このラクタムの３位にあり、かつ不斉中心を生成するように非対称的に置換されている）、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、対応する式（III）のラセミ体ハロゲン化アルキルは、アルコールをハロゲン化物に変換する任意の従来法を用いて、対応する式（II）のラセミ体アルコールから調製することができる（Bridger, G., Skerlj, R., Kaller, A., Harwig, C., Bogucki, D., Wilson, T.R., Crawford, J., McEachern, E.J., Atsma, B., Nan, S., Zhou, Y., Schols, D., Smith, C.D., Di, F.R.M., WO 2002022600；Yang, J., Cohn, S.T., Romo, D., Organic Letters 2000, 2, 763-766；Klutchko, S., Hoefle, M.L., Smith, R.D., Essenburg, A.D., Parker, R.B., Nemeth, V.L., Ryan, M., Dugan, D.H., Kaplan, H.R., J. Med. Chem. 1981, 24, 104-9；Matsumoto, I., Yoshizawa, J., JP 48086876；Horii, Z., Morikawa, K., Ninomiya, I., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1969, 17, 2230-9）。窒素原子が、１個のアルキル基で置換されている、該化合物を製造しようとするならば、ラクタムをアルキル化する任意の従来法を利用することができる（Hanessian, S., Yun, H., Hou, Y., Tintelnot-Blomley, M., J. Org. Chem. 2005, 70, 6746-6756；Yeo, H., Li, Y., Fu, L., Zhu, J.-L., Gullen, E.A., Dutschman, G.E., Lee, Y., Chung, R., Huang, E.-S., Austin, D.J., Cheng, Y.-C., J. Med. Chem. 2005, 48, 534-546；Oku, T., Arita, Y., Tsuneki, H., Ikariya, T., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7368-7377；Oku, T., Ikariya, T., Angewandte Chemie, International Edition 2002, 41, 3476-3479；Shi, T., Rabenstein, D.L., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237-2240；Gemma, S., Campiani, G., Butini, S., Morelli, E., Minetti, P., Tinti, O., Nacci, V., Tetrahedron 2002, 58, 3689-3692；Xu, Q., Borremans, F., Devreese, B., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7261-7263；Stamatiou, G., Kolocouris, A., Kolocouris, N., Fytas, G., Foscolos, G.B., Neyts, J., De Clercq, E., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2137-2142；Santos, P.F., Almeida, P.S., Lobo, A.M., Prabhakar, S., Heterocycles 2001, 55, 1029-1043；Oda, K., Meyers, A.I., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8193-8197；Mahboobi, S., Popp, A., Burgemeister, T., Schollmeyer, D., Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2369-2376；Fache, F., Jacquot, L., Lemaire, M., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3313-14；Takano, S., Sato, T., Inomata, K., Ogasawara, K., Heterocycles 1990, 31, 411-14；Tahara, T., Hayano, K., Murakami, S., Fukuda, T., Setoguchi, M., Ikeda, K., Marubayashi, N., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38, 1609-15；Pathak, T., Thomas, N.F., Akhtar, M., Gani, D., Tetrahedron 1990, 46, 1733-44）。
【０１５３】
Ｒ３が、３個の炭素原子と１個の酸素原子及び非置換の１個の窒素原子との非分岐ヘテロアルキル鎖であって、１個のオキソ基で置換されている、窒素と酸素原子の間の１個の炭素を伴う鎖である（ここで、この鎖は、結合している炭素原子と一緒になってオキサゾリジン−２−オン環を形成し、そして環結合点の炭素原子は、このオキサゾリジン−２−オンの４位にあり、かつＳ立体配置のキラル中心を生成するように非対称的に置換されている）、式（Ｖ）の化合物をジアステレオマーの混合物として製造しようとするならば、これは、対応する式（III）のハロゲン化アルキルから調製することができる（Mahler, G., Serra, G., Manta, E., Synth. Commun. 2005, 35, 1481-1492）。窒素原子が、１個のアルキル基で置換されている、該化合物を製造しようとするならば、オキサゾリジン−２−オンをアルキル化する任意の従来法を利用することができる（Wang, X., Widenhoefer, R.A., Organometallics 2004, 23, 1649-1651；Hollingsworth, R.I., Wang, G., Padmakumar, R., Mao, J., Zhang, H., Dai, Z., Puthuparampil, K., WO 2003106413；Tian, H., She, X., Yu, H., Shu, L., Shi, Y., J. Org. Chem. 2002, 67, 2435-2446；Rajadhyaksha, V.J., WO 9000407；Georgiev, V.S., Acker, C.G., Kinsolving, C.R., Heterocycles 1987, 26, 469-73；Georgiev, V.S., Kinsolving, C.R., 米国特許第4600782号；Caroon, J.M., Clark, R.D., Kluge, A.F., Nelson, J.T., Strosberg, A.M., Unger, S.H., Michel, A.D., Whiting, R.L., J. Med. Chem. 1981, 24, 1320-8；Coppola, G.M., Hardtmann, G.E., Koletar, G., Kroin, S., J. Heterocycl. Chem. 1981, 18, 31-5；Jaiswal, R.K., Parmar, S.S., J. Heterocycl. Chem. 1978, 15, 519-21；Fujimoto, Y., Suzuki, Y., Tanaka, Y., Tominaga, T., Takeda, H., Sekine, H., Morito, N., Miyaoka, Y., Heterocycles 1977, 6, 1604-9；Naumov, Y.A., Zhelvakova, E.G., Gudasheva, T.A., Dremova, V.P., Stepanova, A.A., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1976, 768-71；Close, W.J., J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 95-8；Bergmann, E.D., Sulzbacher, M., J. Org. Chem. 1951, 16, 84-9）。
【０１５４】
式（III）の化合物でアルキル化された炭素がＲ又はＳ立体配置のいずれかの式（Ｉ）の化合物の単一エナンチオマーを製造しようとするならば、これらの化合物は、任意の従来の化学又はクロマトグラフィーの手段により、キラル中心を導入した後（即ち、式（Ｖ）の化合物以降）の一連の反応の任意の段階で分離することができる。このような化合物が、複数のキラル中心を有するとき、式（Ｉ）の化合物の単一ジアステレオマーを製造しようとするならば、これらの化合物もまた、任意の従来の化学又はクロマトグラフィーの手段により、キラル中心（又は複数の中心）を導入した後（即ち、式（II）の化合物以降）の一連の反応の任意の段階で分離することができる。好ましい化学的手段には、式（Ｘ）の化合物を光学活性塩基と反応させることがある。この分割を実施するために、任意の従来の光学活性塩基を利用することができる。好ましい光学活性塩基には、アルファ−メチルベンジルアミン、キニン、デヒドロアビエチルアミン及びアルファ−メチルナフチルアミンのような、光学活性アミン塩基がある。この反応を実施する際には、有機酸を光学活性有機アミン塩基で分割するのに利用される従来法のいずれでも利用することができる。好ましい分離の方法には、キラルセルＯＤ（２５０mm×内径１０．０mm、５μm）又はＯＪ（２５０mm×内径２５mm、５μm）分取キラルＨＰＬＣカラムのようなキラル支持体でのＳＦＣクロマトグラフィーの利用がある。
【０１５５】
分割工程では、式（Ｘ）の化合物は、光学活性塩基と、不活性有機溶媒中で反応させることにより、光学活性アミンと式（Ｘ）の化合物のＲ及びＳ異性体の両方との塩が生成する。これらの塩の形成において、温度及び圧力は、決定的に重要ではなく、そして塩形成は、室温及び大気圧で起こりうる。このＲ及びＳ塩は、分別結晶のような任意の従来法により分離することができる。結晶化後、塩のそれぞれは、酸での加水分解により、Ｒ及びＳ立体配置の式（Ｘ）の各化合物に変換することができる。好ましい酸には、希酸性水溶液、即ち、硫酸水溶液又は塩酸水溶液のような、約０．００１Ｎ〜２Ｎの酸性水溶液がある。この分割法により生成する式（Ｘ）の立体配置は、式（Ｉ）の所望のＲ又はＳ異性体を製造するための全反応スキームを通して保持される。Ｒ及びＳ異性体の分離はまた、式（Ｘ）の化合物に対応する任意の低級アルキルエステルの酵素的エステル加水分解（これによって、対応するキラル酸及びキラルエステルが形成される）を用いて、達成することができる（例えば、Ahmar, M., Girard, C., Bloch, R., Tetrahedron Lett, 1989, 7053を参照のこと）。このエステル及び酸は、エステルから酸を分離する任意の従来法により、分離することができる。式（Ｘ）の化合物のラセミ体の好ましい分割方法は、対応するジアステレオマーのエステル又はアミドの形成を介するものである。これらのジアステレオマーのエステル又はアミドは、式（Ｘ）のカルボン酸を、キラルアルコール又はキラルアミンとカップリングすることにより、調製することができる。この反応は、カルボン酸をアルコール又はアミンとカップリングさせる任意の従来法を用いて実施することができる。対応する式（Ｘ）の化合物のジアステレオマーは、次に、任意の従来の分離法を用いて分離することができる。生じる純粋なジアステレオマーのエステル又はアミドは、次に加水分解することにより、対応する純粋なＲ又はＳ異性体が得られる。この加水分解反応は、ラセミ化なしにエステル又はアミドを加水分解するための既知の従来法を用いて実施することができる。式（Ｘ）の化合物のラセミ体の好ましい分離方法は、キラルセルＯＤ（２５０mm×内径１０．０mm、５μm）又はＯＪ（２５０mm×内径２５mm、５μm）分取キラルＨＰＬＣカラムのようなキラル支持体でのＳＦＣクロマトグラフィーを利用する。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物のＲ異性体又はＳ異性体を製造しようとするならば、これらの化合物は、従来の化学的手段により所望の異性体として単離することができる。好ましい化学的手段は、式（IV）のフェニル酢酸の不斉アルキル化のためのキラル助剤としてのプソイドエフェドリンの使用である（J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511）。式（Ｘ）の所望のＲ酸を形成するには、上述のような式（IV）の化合物を最初に、プソイドエフェドリンの所望のエナンチオマーとして１Ｒ，２Ｒ−（−）−プソイドエフェドリンを使用して、プソイドエフェドリンアミドに変換する。この変換を達成するために、カルボン酸をカルボキサミドに変換するための任意の従来法を利用することができる。式（IV）のプソイドエフェドリンアミド（ここで、Ｙ＝プソイドエフェドリン）は、ハロゲン化アルキルでの高度にジアステレオ選択的アルキル化を受けることにより、式（Ｖ）の置換アミド生成物（ここで、Ｙは、プソイドエフェドリンである）を得ることができる。これらのジアステレオマーとして濃縮されたアミドは、カルボキサミドをカルボン酸に変換するための従来の酸加水分解法により、式（Ｘ）のエナンチオマーとして濃縮されたＲカルボン酸（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上述のとおりである）に変換することができる。これらの式（Ｘ）のＲカルボン酸（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上述のとおりである）は、式（Ｉ）のＲ異性体（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上述のとおりである）に変換することができる。この反応を実施する際、この変換を達成するために、ラセミ化なしに第１級アミンをカルボン酸と縮合する任意の従来法を利用することができる（Chen, S., Corbett, W.L., Guertin, K.R., Haynes, N.-E., Kester, R.F., Mennona, F.A., Mischke, S.G., Qian, Y., Sarabu, R., Scott, N.R., Thakkar, K.C., WO 2004052869の実施例１を参照のこと）。
【０１５７】
式（VI）のニトロピラゾールは、Journal of Organic Chemistry (1971), 36(21), 3081-4、Journal of Organic Chemistry (1973), 38(10), 1777-82、及びOrganic Mass Spectrometry, 17, 7, 299 (1982)に記載された方法により調製することができる。
【０１５８】
式（VIII）のニトロピラゾールは、式（VII）の化合物でのピラゾール窒素のアルキル化、アシル化、又はスルホニル化のための任意の従来法により調製することができる。
【０１５９】
Ｒ４が、フェニル又は置換フェニルである、式（VIII）のニトロピラゾールは、Iida, T., Satoh, H., Maeda, K., Yamamoto, Y., Asakawa, K.-i., Sawada, N., Wada, T., Kadowaki, C., Itoh, T., Mase, T., Weissman, S.A., Tschaen, D., Krska, S., Volante, R.P., J. Org. Chem. 2005, 70, 9222-9229；Mase, T., Iida, T., Kadowaki, C., Kawasaki, M., Asakawa, K., Haga, Y., WO 2004037794；Jagerovic, N., Cano, C., Elguero, J., Goya, P., Callado, L.F., Javier Meana, J., Giron, R., Abalo, R., Ruiz, D., Goicoechea, C., Martin, M.I., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10, 817-827；Tironi, C., Fruttero, R., Garrone, A., Farmaco 1990, 45, 473-8；Doria, G., Passarotti, C., Sala, R., Magrini, R., Sberze, P., Tibolla, M., Ceserani, R., Castello, R., Farmaco, Edizione Scientifica 1986, 41, 417-29；Gorelik, M.V., Titova, S.P., Rybinov, V.I., Zh. Org. Khim. 1980, 16, 1322-8；Duffin, G.F., Kendall, J.D., Journal of the Chemical Society 1954, 408-15に記載された方法により調製することができる。
【０１６０】
式（IX）のアミノピラゾールは、ニトロ基をアミンに還元するための任意の従来法により調製することができる。
【０１６１】
３−ニトロピラゾールは、ハロゲン化アルキル、酸塩化物、塩化スルホニル、ジアルキル炭酸エステル、トシラート又はエポキシドのような、求電子体（VII）でのアルキル化、アシル化、スルホニル化、トシル化、又はエポキシド開環を介して、式（VIII）の化合物に変換することができる。この変換を達成するために、窒素原子を求電子体でアルキル化する任意の従来法を利用することができる。この変換はまた、光延条件下で式（VII）のアルコール（ここで、Ｘは、ＯＨである）を利用して達成することができる。
【０１６２】
Ｒ４が、ＳＯ２Ｒであり、そしてＲが、アルキル鎖である、式（IX）の化合物を製造しようとするならば、式（VI）の化合物を、窒素原子を塩化スルホニルでスルホニル化する任意の従来法によりスルホニル化して、式（VIII）の化合物を得ることができる（Zhao, W.-G., Li, Z.-M., Yuan, P.-W., Wang, W.-Y., Chinese Journal of Chemistry 2001, 19, 184-188）。これらの化合物は次に、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法により、対応する式（IX）のアルキルスルホンアミドに変換することができる。
【０１６３】
Ｒ４が、アルキルスルホニル基（−ＳＯ２Ｒ）を有するアルキル鎖である、式（IX）の化合物を製造しようとするならば、式（VI）の化合物は、窒素原子を求電子体でアルキル化する任意の従来法を用いて、式（VII）のアルキルチオ求電子体でアルキル化することにより、式（VIII）の硫化アルキル化合物を製造することができる。これらの化合物は次に、硫化アルキル置換基をアルキルスルホン置換基に酸化する任意の従来法を用いて、対応する式（VIII）のアルキルスルホンに変換することができる。これらの化合物は次に、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、式（IX）の化合物に変換することができる。
【０１６４】
Ｒ４が、ブタ−２−イン−１−オール基である、式（IX-a）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、式（VI）の化合物から出発して、反応スキーム２に記載されるように調製することができる：
【０１６５】
【化１６】
2009544648.tif 000018
式（VI）の化合物は、化合物（VII-a）、１，４−ジクロロ−ブタ−２−インでアルキル化することにより、塩化プロパルギル置換基を持つ式（VIII-a）の化合物を得ることができる。この変換を達成するために、求電子体による窒素原子のアルキル化のための任意の従来法を利用することができる。式（VIII-a）の化合物は、プロパルギルアルコールへのハロゲン化プロパルギルの加水分解のための任意の従来法により、式（VIII-b）のアルコール化合物に加水分解することができる。この化合物は次に、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来の選択的方法を用いて、式（IX-a）の化合物に変換することができる（例えば、Zhou, Y.-G., Yang, P.-Y., Han, X.-W., Journal of Organic Chemistry 2005, 70, 1679-1683を参照のこと）。
【０１６６】
Ｒ４が、Ｂｏｃ保護プロパルギルアミンである、式（IX-b）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、式（VI）の化合物から出発して、反応スキーム３に記載されるように調製することができる：
【０１６７】
【化１７】
2009544648.tif 000019
式（VI）の化合物は、光延条件下で化合物（VII-b）でアルキル化する（Thomson, D.W., Commeureuc, A.G.J., Berlin, S., Murphy, J.A., Synth. Commun. 2003, 33, 3631-3641）ことにより、フタリル保護プロパルギルアミノ置換基を持つ式（VIII-c）の化合物を得ることができる。式（VIII-c）の化合物は、フタリル保護アミンの脱保護及びアミンのＢｏｃ保護のための任意の従来法により、脱保護し、次にＢｏｃ基で再保護することにより、式（VIII-d）の化合物を得ることができる。この化合物は次に、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来の選択的方法を用いて、式（IX-b）の化合物に変換することができる（例えば、Zhou, Y.-G., Yang, P.-Y., Han, X.-W., Journal of Organic Chemistry 2005, 70, 1679-1683を参照のこと）。
【０１６８】
Ｒ４が、ＴＢＤＭＳエーテルとして保護された単一末端アルコール基又はＢＯＣ基で保護された単一末端アミノ基を有するアルキル鎖である、式（IX-c）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、式（VI）の化合物から出発して、反応スキーム４に記載されるように調製することができる：
【０１６９】
【化１８】
2009544648.tif 000020
式（VI）の化合物は、窒素原子を求電子体でアルキル化する任意の従来法により、式（VII-c）のＴＢＤＭＳ保護アルキルハロアルコールで（ＱＰｇがＯＴＢＤＭＳである場合、Gu, X., Sun, M., Gugiu, B., Hazen, S., Crabb, J.W., Salomon, R.G., J. Org. Chem. 2003, 68, 3749-3761；Kerr, D.E., Kissinger, L.F., Shoyab, M., J. Med. Chem. 1990, 33, 1958-62；Rudisill, D.E., Stille, J.K., J. Org. Chem. 1989, 54, 5856-66；Wilson, S.R., Zucker, P.A., J. Org. Chem. 1988, 53, 4682-93）、あるいは市販されている式（VII-c）のＢｏｃ保護アルキルアミン（ＱＰｇがＮＨＢｏｃである場合）でアルキル化することにより、式（VIII-e）の化合物を得ることができる。式（VIII-e）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、式（IX-c）の化合物に変換することができる。
【０１７０】
Ｒ４が、単一の末端アルコール基及び２個の末端メチル基を有する３個の炭素のアルキル鎖である、式（IX-d）の化合物を製造しようとするならば、この化合物は、式（VI）の化合物から出発して、反応スキーム５に記載されるように調製することができる：
【０１７１】
【化１９】
2009544648.tif 000021
式（VI）の化合物は、窒素原子を求電子体でアルキル化する任意の従来法により、式（VII-d）のハロゲン化物、（１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン）でアルキル化することにより、式（VIII-f）の化合物を得ることができる。式（VIII-f）の化合物は、二重結合を水和する任意の従来法により、式（VIII-g）の化合物に変換することができる（Katayama, H., Tachikawa, Y., Takatsu, N., Kato, A., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1983, 31, 2220-33；Occelli, E., Fontanella, L., Diena, A., Farmaco, Edizione Scientifica 1978, 33, 401-20；Tamaki, K., Naitoh, N., Nishimura, F., Fujii, K., JP 52003067；Tamaki, K., Naito, N., Fujii, K., Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi 1976, 34, 562-5）。式（VIII-g）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、式（IX-d）の化合物に変換することができる。
【０１７２】
Ｒ４が、ヒドロキシシクロプロピルメチル基である、式（IX-e）の化合物を製造しようとするならば、この化合物は、式（VI）の化合物から出発して、反応スキーム６に記載されるように調製することができる：
【０１７３】
【化２０】
2009544648.tif 000022
式（VI）の化合物は、光延条件下で１−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロプロピルカルビノール（VII-e）でアルキル化する（Ollivier, J., Salaun, J., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1269-72；Salaun, J., Almirantis, Y., Tetrahedron 1983, 39, 2421-8）ことにより、式（VIII-h）の化合物を得ることができる。Ｒ１８がＴＨＰである、式（VIII-h）の化合物は、ＴＨＰ保護基をアルコールから脱離する任意の従来法により、Ｒ１８がＨである、式（VIII-h）の化合物に変換することができる。Ｒ１８がＨである、式（VIII-h）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来の選択的方法を用いて、Ｒ１８がＨである、式（IX-e）の化合物に従来法することができる（例えば、Barkoczy, J., Ling, I., Simig, G., Szenasi, G., Gigler, G., Kertesz, S., Szuecs, G., Szabo, G., Vegh, M.H., Laszlo G., WO 2005012265を参照のこと）。Ｒ４が、アルコキシシクロプロピルメチル基である、式（IX-e）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１８がＨである、式（VIII-h）の化合物は、アルコールからエーテルを調製する任意の従来法を用いて、Ｒ１８がアルキルである、式（VIII-h）の化合物に変換することができる。Ｒ１８がアルキルである、式（VIII-h）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来の選択的方法を用いて、Ｒ１８がアルキルである、式（IX-e）の化合物に変換することができる（例えば、Barkoczy, J., Ling, I., Simig, G., Szenasi, G., Gigler, G., Kertesz, S., Szuecs, G., Szabo, G., Vegh, M.H., Laszlo G., WO 2005012265を参照のこと）。
【０１７４】
Ｒ４が、２，３−ジヒドロキシ−プロピル基（Ｒ８及びＲ９はＨである）又は２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブチル基（Ｒ８及びＲ９はメチルである）である、式（IX-f）の化合物を、キラルアルコール炭素がＲ又はＳ立体配置のいずれかの単一エナンチオマーとして製造しようとするならば、これらの化合物は、式（VI）の化合物から出発して、反応スキーム７に記載されるように調製することができる：
【０１７５】
【化２１】
2009544648.tif 000023
式（VI）の化合物は、グリシドールのいずれかの立体異性体（VII-f）（Ｒ８及びＲ９はＨである：市販されている、Ｒ８及びＲ９はメチルである：Ｒ異性体：Takayama, H., Ohmori, M., Yamada, S., Tetrahedron Lett. 1980, 21, 5027-5028、Ｒ８及びＲ９はメチルである：Ｓ異性体：Dumont, R., Pfander, H., Helv. Chim. Acta 1983, 66, 814-823）でアルキル化することにより、対応するキラルのジオール（VIII-i）（Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、メチルである）を得ることができる。式（VIII-i）の化合物（Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、メチルである）は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、式（IX-f）の化合物に変換することができる。
【０１７６】
Ｒ４が、ベータ炭素に第２級アルコールを含むアルキル鎖（Ｒ７はＯＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はアルキルである）である、式（IX-g）の化合物を、第２級アルコール炭素がＲ又はＳ立体配置のいずれかの単一エナンチオマーとして製造しようとするならば、これらの化合物は、式（VI）の化合物から出発して、反応スキーム８に記載されるように調製することができる：
【０１７７】
【化２２】
2009544648.tif 000024
式（VI）の化合物は、式（VII-g）のエポキシドのいずれかの立体異性体（Ｒ８又はＲ９がメチルであるものは市販されており、例えば、キラルのエポキシドの開環は、Kotsuki, H., Hayakawa, H., Wakao, M., Shimanouchi, T., Ochi, M., Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2665-8；Ariza, X., Garces, J., Vilarrasa, J., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4069-72；Wigerinck, P., Van Aerschot, A., Janssen, G., Claes, P., Balzarini, J., De Clercq, E., Herdewijn, P., J. Med. Chem. 1990, 33, 868-73を参照のこと）でアルキル化することにより、Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＯＨである、対応する式（VIII-j）のキラルのアルコールを得ることができる。Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＯＨである、式（VIII-j）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＯＨである、式（IX-g）の化合物に変換することができる。Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＯＨである、式（VIII-j）の化合物は、アルコールからエーテルを形成する任意の従来法により、Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＯアルキルである、式（VIII-j）の化合物に変換することができる。Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＯアルキルである、式（VIII-j）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いることにより、Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＯアルキルである、式（IX-g）の化合物に変換することができる。
【０１７８】
Ｒ４が、ベータ炭素に第３級アルコールを含むアルキル鎖（ここで、Ｒ８及びＲ９はアルキルであり、Ｒ７はＯＨである）である、式（IX-g）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、式（VI）の化合物から出発して、反応スキーム８に記載されるように調製することができる。式（VI）の化合物は、式（VII-g）のエポキシド（ここで、Ｒ８及びＲ９＝アルキル）でアルキル化する（Regel, E., Buechel, K.H., Reinecke, P., Brandes, W., DE 3313073）ことにより、Ｒ８及びＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＯＨである、対応するアルコール（VIII-j）を得ることができる。Ｒ８及びＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＯＨである、式（VIII-j）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いることにより、Ｒ８及びＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＯＨである、式（IX-g）の化合物に変換することができる。
【０１７９】
Ｒ４が、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルメチル基（Ｒ８及びＲ９はオキセタンであり、Ｒ７はＯＨである）である、式（IX-g）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、式（VI）の化合物から出発して、反応スキーム８に記載されるように調製することができる。式（VI）の化合物は、式（VII-g）のエポキシド（Ｒ８及びＲ９はＯＢｎである：Pedersen, D.S., Boesen, T., Eldrup, A.B.. Kiaer, B., Madsen, C., Henriksen, U., Dahl, O., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2001, 14, 1656-1661）でアルキル化することにより、Ｒ８及びＲ９がＯＢｎであり、そしてＲ７がＯＨである、対応するアルコール（VIII-j）を得ることができる。Ｒ８及びＲ９がＯＢｎであり、そしてＲ７がＯＨである、式（VIII-j）の化合物は、アルコールをオルトゴナルに保護する任意の従来法を用いて、Ｒ８及びＲ９がＯＢｎであり、そしてＲ７がＯＰＧ’（ここで、ＰＧ’は、水素化により脱離されないアルコール保護基である）である、式（VIII-j）の化合物に変換することができる。Ｒ８及びＲ９がＯＢｎであり、そしてＲ７がＯＰＧ’である、式（VIII-j）の化合物は、ベンジル基をアルコールから脱離する任意の従来法を用いて、Ｒ８及びＲ９がＯＨであり、そしてＲ７がＯＰＧ’である、式（VIII-j）の化合物に変換することができる。Ｒ８及びＲ９がＯＨであり、そしてＲ７がＯＰＧ’である、式（VIII-j）の化合物は、両方の遊離ヒドロキシル基をトシル化し、次に塩基で処理することにより、Ｒ８及びＲ９がオキセタンであり、そしてＲ７がＯＰＧ’である、式（VIII-j）の化合物に変換することができる（Kanoh, S., Nishimura, T., Naka, M., Motoi, M., Tetrahedron 2002, 58, 7065-7074；Kurek-Tyrlik, A., Wicha, J., Zarecki, A., Snatzke, G., J. Org. Chem. 1990, 55, 3484-92；Kawakami, Y., Asai, T., Umeyama, K., Yamashita, Y., J. Org. Chem. 1982, 47, 3581-5）。Ｒ８及びＲ９がオキセタンであり、そしてＲ７がＯＰＧ’である、式（VIII-j）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いることにより、Ｒ８及びＲ９がオキセタンであり、そしてＲ７がオルトゴナル保護基である、式（IX-g）の化合物に変換することができる。Ｒ８及びＲ９がオキセタンであり、そしてＲ７がＯＰＧ’である、式（IX-g）の化合物は、アルコール保護基を脱離する任意の従来法を用いることにより、Ｒ８及びＲ９がオキセタンであり、そしてＲ７がＯＨである、式（IX-g）の化合物に変換することができる。Ｒ４が、３−アルコキシ−オキセタン−３−イルメチル基（Ｒ８及びＲ９はオキセタンであり、そしてＲ７はＯ−アルキルである）である、式（IX-g）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ８及びＲ９がＯＢｎであり、そしてＲ７がＯＨである、式（VIII-j）の化合物は、アルコールをアルキル化する任意の従来法を用いて、Ｒ８及びＲ９がＯＢｎであり、そしてＲ７がＯアルキルである、式（VIII-j）の化合物に変換することができる。Ｒ８及びＲ９がＯＢｎであり、そしてＲ７がＯアルキルである、式（VIII-j）の化合物は、ベンジル基をアルコールから脱離する任意の従来法を用いて、Ｒ８及びＲ９がＯＨであり、そしてＲ７がＯアルキルである、式（VIII-j）の化合物に変換することができる。Ｒ８及びＲ９がＯＨであり、そしてＲ７がＯアルキルである、式（VIII-j）の化合物は、両方の遊離ヒドロキシル基をトシル化し、��に塩基で処理することにより、Ｒ８及びＲ９がオキセタンであり、そしてＲ７がＯアルキルである、式（VIII-j）の化合物に変換することができる（Kanoh, S., Nishimura, T., Naka, M., Motoi, M., Tetrahedron 2002, 58, 7065-7074；Kurek-Tyrlik, A., Wicha, J., Zarecki, A., Snatzke, G., J. Org. Chem. 1990, 55, 3484-92；Kawakami, Y., Asai, T., Umeyama, K., Yamashita, Y., J. Org. Chem. 1982, 47, 3581-5）。Ｒ８及びＲ９がオキセタンであり、そしてＲ７がＯアルキルである、式（VIII-j）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、Ｒ８及びＲ９がオキセタンであり、そしてＲ７がＯアルキルである、式（IX-g）の化合物に変換することができる。あるいは、Ｒ８及びＲ９がオキセタンであり、そしてＲ７がＯＰＧ’である、式（VIII-j）の化合物は、アルコール保護基を脱離する任意の従来の手段により、Ｒ８及びＲ９がオキセタンであり、そしてＲ７がＯＨである、式（VIII-j）の化合物に変換することができる。Ｒ８及びＲ９がオキセタンであり、そしてＲ７がＯＨである、式（VIII-j）の化合物は、アルコールをアルキル化する任意の従来の手段により、Ｒ８及びＲ９がオキセタンであり、そしてＲ７がＯアルキルである、式（VIII-j）の化合物に変換することができる。Ｒ８及びＲ９がオキセタンであり、そしてＲ７がＯアルキルである、式（VIII-j）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、Ｒ８及びＲ９がオキセタンであり、そしてＲ７がＯアルキルである、式（IX-g）の化合物に変換することができる。
【０１８０】
Ｒ４が、ガンマ炭素に第１級アルコールを含むアルキル鎖（ここで、Ｒ７はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ８及びＲ９はアルキルである）である、式（IX-g）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、式（VI）の化合物から出発して調製することができる。式（VI）の化合物は、Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、Ｒ７がＣＨ２ＯＨであり、そしてＸがＢｒである、式（VII-g'）のハロゲン化アルキルでアルキル化することにより、Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＣＨ２ＯＨである、式（VIII-j）の化合物を得ることができる。Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＣＨ２ＯＨである、式（VIII-j）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＣＨ２ＯＨである、式（IX-g）の化合物に変換することができる。Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＣＨ２ＯＨである、式（VIII-j）の化合物は、アルコールからエーテルを形成する任意の従来法により、Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＣＨ２Ｏアルキルである、式（VIII-j）の化合物に変換することができる。Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＣＨ２Ｏアルキルである、式（VIII-j）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、Ｒ８又はＲ９がアルキルであり、そしてＲ７がＣＨ２Ｏアルキルである、式（IX-g）の化合物に変換することができる。Ｒ４が、ベータ炭素にカルボン酸エステルを含むアルキル鎖（ここで、Ｒ７はＣＯＯアルキルであり、そしてＲ８及びＲ９はアルキルである）である、式（IX-g）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、式（VI）の化合物から出発して調製することができる。式（VI）の化合物は、Ｒ７がＣＯＯアルキルであり、そしてＲ８及びＲ９がアルキルであり、そしてＸがＢｒである、式（VII-g'）のハロゲン化アルキルでアルキル化することにより、Ｒ７がＣＯＯアルキルであり、そしてＲ８及びＲ９がアルキルである、式（VIII-j）の化合物を得ることができる。Ｒ７がＣＯＯアルキルであり、そしてＲ８及びＲ９がアルキルである、式（VIII-j）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、Ｒ７がＣＯＯアルキルであり、そしてＲ８及びＲ９がアルキルである、式（IX-g）の化合物に変換することができる。Ｒ４が、ベータ炭素にカルボン酸を含むアルキル鎖（ここで、Ｒ７はＣＯＯＨであり、そしてＲ８及びＲ９はアルキルである）である、式（IX-g）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、Ｒ７がＣＯＯアルキルであり、そしてＲ８及びＲ９がアルキルである、式（VIII-j）の化合物から出発して調製することができる。Ｒ７がＣＯＯアルキルであり、そしてＲ８及びＲ９がアルキルである、式（VIII-j）の化合物は、エステルを鹸化する任意の従来法により、Ｒ７がＣＯＯＨであり、そしてＲ８及びＲ９がアルキルである、式（VIII-j）の化合物に変換することができる。Ｒ７がＣＯＯＨであり、そしてＲ８及びＲ９がアルキルである、式（VIII-j）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、Ｒ７がＣＯＯアルキルであり、そしてＲ８及びＲ９がアルキルである、式（IX-g）の化合物に変換することができる。
【０１８１】
Ｒ４が、末端カルボン酸エステル基を有するアルキル鎖である、式（IX-h）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、式（VI）の化合物から出発して、反応スキーム９に記載されるように調製することができる：
【０１８２】
【化２３】
2009544648.tif 000025
式（VI）の化合物は、Ｒ１５が低級アルキルである、ハロカルボン酸エステル（VII-h）でアルキル化することにより、式（VIII-k）の化合物を得ることができる。式（VIII-k）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、式（IX-h）の化合物に変換することができる。
【０１８３】
Ｒ４が、メタ又はパラカルボン酸エステルを有するベンジル基（ここで、Ｒ１１はＯＭｅであり、そしてＲ１２はアルキル基である）である、式（IX-i）の化合物をラセミ体として製造しようとするならば、これらの化合物は、式（VI）の化合物から出発して、反応スキーム１０に記載されるように調製することができる：
【０１８４】
【化２４】
2009544648.tif 000026
式（VI）の化合物は、Ｒ１２が低級アルキルであり、そしてＲ１１がＯＭｅである、ハロメチル−安息香酸エステル（VII-i）でアルキル化する（Onishi, Y., Ogawa, D., Yasuda, M., Baba, A., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13690-13691；Salerno, C.P., Magde, D., Patron, A.P., J. Org. Chem. 2000, 65, 3971-3981；Strehlke, P., Bohlmann, R., Henderson, D., Nishino, J., Schneider, M., DE 4014006）ことにより、Ｒ１２が低級アルキルであり、そしてＲ１１がＯＭｅである、式（VIII-l）の化合物を得ることができる。Ｒ１２が低級アルキルであり、そしてＲ１１がＯＭｅである、式（VIII-l）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、Ｒ１２が低級アルキルであり、そしてＲ１１がＯＭｅである、式（IX-i）の化合物に変換することができる。
【０１８５】
Ｒ４が、ＢＯＣ保護メタアミノ基を有するベンジル基である、式（IX-j）の化合物を製造しようとするならば、この化合物は、式（VI）の化合物から出発して、反応スキーム１１に記載されるように調製することができる：
【０１８６】
【化２５】
2009544648.tif 000027
式（VI）の化合物は、（３−ブロモメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（VII-j）でアルキル化する（Brown, F.J., Bernstein, P.R., Cronk, L.A., Dosset, D.L., Hebbel, K.C., Maduskuie, T.P.,Jr., Shapiro, H.S., Vacek, E.P., Yee, Y.K.ら, J. Med. Chem. 1989, 32, 807-26）ことにより、式（VIII-m）の化合物を得ることができる。式（VIII-m）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、式（IX-j）の化合物に変換することができる。
【０１８７】
Ｒ４が、メタ又はパラカルボン酸エステルである、式（IX-k）の化合物を製造しようとするならば、この化合物は、式（VI）の化合物から出発して、反応スキーム１２に記載されるように調製することができる：
【０１８８】
【化２６】
2009544648.tif 000028
式（VI）の化合物は、Ｒ１１がＯアルキルである、市販されているハロメチル−安息香酸エステル（VII-k）でアルキル化することにより、Ｒ１１がＯアルキルである、式（VIII-n）の化合物を得ることができる。Ｒ１１がＯアルキルである、式（VIII-n）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、Ｒ１１がＯアルキルである、式（IX-k）の化合物に変換することができる。
【０１８９】
Ｒ４が、trans−シクロヘキサンカルボン酸アルキルエステルである、式（IX-l）の化合物を製造しようとするならば、この化合物は、式（VI）の化合物から出発して、反応スキーム１３に記載されるように調製することができる：
【０１９０】
【化２７】
2009544648.tif 000029
式（VI）の化合物は、Ｒ１７が低級アルコキシである、４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−シクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル（VII-l）でアルキル化する（Heckmann, B., Jouquey, S., Vevert, J.-P., Zhang, J., WO 9717339；Didierlaurent, S., Fortin, M., Zhang, J,. WO 9715570）ことにより、式（VIII-o）の化合物を得ることができる。式（VIII-o）の化合物は、ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の従来法を用いて、式（IX-l）の化合物に変換することができる。
【０１９１】
この反応スキーム１の最終工程において、式（Ｘ）の化合物は、従来のペプチドカップリングを介して、式（IX）の化合物と縮合することにより、式（Ｉ）の化合物が生成する。この反応を実施する際に、この変換を達成するために、第１級アミンをカルボン酸と縮合する任意の従来法を利用することができる。ある場合には、式（I-x）の化合物は、式（Ｉ）の保護中間体として生成し、そして式（Ｉ）の化合物を得るには次の脱保護工程が必要である。この変換には、アミンからＢＯＣのような保護基（Johnstone, C., McKerrecher, D., Pike, K.G., Waring, M.J., WO 2005121110；Johnstone, C., McKerrecher, D., Pike, K.G., WO 2005080359）を、アルコールからＴＢＤＭＳのようなシリル保護基（Greene, T.W., 「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」, John Wiley & Sons, Inc., ニューヨーク, 1991, p.77）を脱離するか、又はカルボン酸エステルを鹸化する任意の従来法を利用することができる。
【０１９２】
Ｒ４が、カルボン酸アルキルアミドである、式（Ｉ）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、Ｒ４が水素である、式（I-x）の化合物とイソシアン酸アルキルから調製することができる。この変換を達成するために、イソシアン酸アルキルをアミンと反応させる任意の従来法を利用することができる（Graubaum, H., J. Prakt. Chem. 1993; 33, 585-588）。
【０１９３】
Ｒ４が、ジオール基（即ち、２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブチル基）を含むアルキル鎖である、式（Ｉ）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、Ｒ４が、アルケン（即ち、３−メチル−ブタ−２−エニル）を含む基である、式（I-x）の化合物から、アルケンをジヒドロキシル化する（これによってラセミ体ジオールが生じる）ための任意の従来法により調製することができる。キラルのジオールを製造しようとするならば、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ又は（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬのいずれかでの、従来のシャープレス（Sharpless）不斉ジヒドロキシル化条件を使用することにより、キラルのジオールを製造することができる。
【０１９４】
Ｒ４が、酸素ヘテロ原子を含むアルキル鎖である、式（Ｉ）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、Ｒ４が、単一の末端アルコール基を有するアルキル鎖である、式（I-x）の化合物及び求電子体から調製することができる。この変換を達成するために、アルキル化剤でアルコールを処理することによりエーテルを形成する任意の従来法を利用することができる。
【０１９５】
Ｒ４が、エステル結合を含むアルキル鎖である、式（Ｉ）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、Ｒ４が、単一の末端アルコール基を有するアルキル鎖である、式（I-x）の化合物及び求電子体から調製することができる。この変換を達成するために、酸、酸塩化物、酸無水物剤又は他の活性化酸同等物でアルコールを処理することによりエステルを形成する任意の従来法を利用することができる。
【０１９６】
Ｒ４が、末端カルボン酸アミドを有するアルキル鎖である、式（Ｉ）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、Ｒ４が、末端カルボン酸を有するアルキル鎖である、式（I-x）の化合物から調製することができる。この変換を達成するために、アミンをカルボン酸と縮合する任意の従来法を利用することができる。
【０１９７】
Ｒ４が、メタ又はパラカルボン酸アミドを有するベンジル基であり、そしてＲ１２が、アルキル基である、式（Ｉ）の化合物を、ベンジル炭素がＲ及びＳ異性体の混合物として製造しようとするならば、これらの化合物は、Ｒ４が、メタ又はパラカルボン酸を有するベンジル基である、式（I-x）の化合物から調製することができる。この変換を達成するために、アミンをカルボン酸と縮合する任意の従来法を利用することができる。
【０１９８】
Ｒ４が、メタアミド基を有するベンジル基である、式（Ｉ）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、Ｒ４が、メタアミノ基を有するベンジル基である、式（I-x）の化合物から調製することができる。この変換を達成するために、アミンをカルボン酸と縮合する任意の従来法を利用することができる。
【０１９９】
Ｒ４が、メタスルホンアミド基を有するベンジル基である、式（Ｉ）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、Ｒ４が、メタアミノ基を有するベンジル基である、式（I-x）の化合物から調製することができる。この変換を達成するために、アミンを塩化スルホニルと縮合する任意の従来法を利用することができる。
【０２００】
Ｒ４が、メタ又はパラカルボン酸アミドを有するベンジル基である、式（Ｉ）の化合物を製造しようとするならば、これらの化合物は、Ｒ４が、メタ又はパラカルボン酸を有するベンジル基である、式（I-x）の化合物から調製することができる。この変換を達成するために、アミンをカルボン酸と縮合する任意の従来法を利用することができる。
【０２０１】
本発明は、以下の実施例から更に理解を深められようが、これらの実施例は、例証を目的としており、後述の請求の範囲に規定される本発明を限定するものではない。
【０２０２】
特に断りない限り、全ての反応は、無水溶媒で不活性雰囲気下で乾燥したガラス器具を用いて行った。
【０２０３】
実施例
実施例１
３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−１−メチル−ピラゾール
【０２０４】
【化２８】
2009544648.tif 000030
【０２０５】
トリフェニルホスフィン（１．１９０ｇ、４．５４mmol）を塩化メチレン（４０mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９１４mg、５．１４mmol）を加え、それが完全に溶解し、明紫色になるまで０℃で撹拌した。次に、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１．００ｇ、３．０２mmol）を加え、それを０℃で２０分間撹拌し、次に２５℃に温め、３０分間撹拌した。この後、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４４１mg、４．５４mmol）及びピリジン（７４０Ｌ、４．５３mmol）を加え、それを２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を水（３０mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；５０％酢酸エチル／ヘキサン）、続いて逆相分取ＨＰＬＣ精製（カラム：Thomson C18 ODSA、５ミクロン、内径５０×２１．２mm；３０％アセトニトリル／水〜１００％アセトニトリル／水；流量３０mL／分で１５分間の行程）により、３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−１−メチル−ピラゾール（５９０mg、４８％）を白色の固体として得た：ESI-LRMS m/e C19H24ClN3O3Sの計算値 [M+] 409.1, 実測値 410.1 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.86 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 - 2.21 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.57 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.73 (s, 3 H, NCH3), 6.59 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.38 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.96 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.82 (s, 1 H, NH).
【０２０６】
実施例２
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０２０７】
【化２９】
2009544648.tif 000031
【０２０８】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１００mg、０．３０mmol）をクロロホルム（１mL）に溶解した。この溶液に、塩化メチレン（１５１Ｌ、０．３０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３Ｌ、０．３０mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、その後１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２５mg、０．３０mmol）を、２，６−ルチジン（７０Ｌ、０．６０mmol）と共に加えた。反応を４０時間続けた。溶媒を真空下で除去し、粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Thomson C18 ODSA、５ミクロン、内径５０×２１．２mm；３０％アセトニトリル／水〜１００％アセトニトリル／水；流量３０mL／分で１５分間の行程）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（５２mg、４３％）を白色の固体として得た：ESI-LRMS m/e C18H22ClN3O3Sの計算値 [M+] 395.1, 実測値 396.1 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.34 - 1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.08 - 2.29 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.65 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 6.54 (d, 1 H, J= 1.7, Ar), 7.39 (m, 2 H, Ar), 7.54 (d, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.94 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 9.26 (s, 1 H, NH).
【０２０９】
代替の手順：
１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．００ｇ、２４．１０mmol）を１，４−ジオキサン（６０mL）に溶解し、トリエチルアミン（６．７７mL、４８．２０mmol）を加え、続いてジ−tert−ブチルジカルボナート（５．７８ｇ、２６．５０mmol）を滴下した。溶液を２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（２×５０mL）、飽和ブライン水溶液（２×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、両方の位置異性体５−アミノ−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（極性の低い生成物、２．５３ｇ、５７％）を白色の固体として、；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.66 (9H, s), 5.10 - 5.45 (2H, bs), 5.39 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J= 2.0 Hz)；及び３−アミノ−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７６０mg、１７％）を僅かに黄色の油状物として得た；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.62 (9H, s), 4.00 - 4.60 (2H, bs), 5.81 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.82 (1H, d, J= 2.8 Hz).
【０２１０】
トリフェニルホスフィン（１．６１ｇ、６．１５mmol）を塩化メチレン（６０mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２４ｇ、６．９７mmol）を加え、それが完全に溶解し、明紫色になるまで０℃で撹拌した。次に、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１．３６ｇ、４．１mmol）を加え、それを０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、更に３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、３−アミノ−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７５ｇ、４．１mmol）、続いてＮ−メチル−モルホリン（５４０Ｌ、４．９２mmol）を加えた。混合物を０〜４℃で４時間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、水（５０mL）、０．１M塩酸水溶液（２×５０mL）、飽和ブライン水溶液（２×５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；５％酢酸エチル／ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０２ｇ、９９％）を明黄色の油状物として得た：ESI-LRMS m/e C23H30ClN3O5Sの計算値 [M+] 495.2, 実測値 496.4 [M+H+], 395.5 [M - CO2tBu + H+].
【０２１１】
３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．７２ｇ、３．４７mmol）を塩化メチレン（１２mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４mL）を加えた。溶液を２５℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル（２５mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５mL）、飽和ブライン水溶液（２×１５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物を生成した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１２０ｇ；５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）による生成により、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミドを白色の泡状物として得た（８０２mg、５８％）ESI-LRMS m/e C18H22ClN3O3Sの計算値 [M+] 395.1, 実測値 396.0 [M+H+]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.34 - 1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.08 - 2.29 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.65 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 6.54 (d, 1 H, J= 1.7, Ar), 7.39 (m, 2 H, Ar), 7.54 (d, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.94 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 9.26 (s, 1 H, NH).
【０２１２】
実施例３
{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−酢酸
【０２１３】
【化３０】
2009544648.tif 000032
【０２１４】
ベンゾニトリル４０mL中の１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．００ｇ、３５．４mmol）の溶液を２時間還流した。２５℃に冷却した後、混合物をヘキサン１６０mLに注いだ。白色の固体が沈殿し、それを濾過し、真空下で乾燥させて、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．１６ｇ、７９％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J= 3.4 Hz).
【０２１５】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、８．８４mmol）の溶液に、窒素下で撹拌しながら、鉱油（３９０mg、９．７３mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を加えた。発泡が停止し、混合物を更に１時間撹拌した後、ブロモ酢酸tert−ブチル（１．４４mL、９．７３mmol）を加えた。混合物を窒素下で、更に２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、ISCO フラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep フラッシュカラム４０ｇ；０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン、３０分）により精製して、（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（１．５５ｇ、７７％）を白色の粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (9H, s), 4.86 (2H, s), 6.87 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J= 2.3 Hz).
【０２１６】
メタノール（３mL）中の（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（１０４mg、０．４６mmol）を含有する溶液に、パラジウム（１０重量％）担持活性炭（湿潤）（〜５０mg）を加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、所望の（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（８０mg、８９％）を明青色の油状物として得た：ESI-LRMS m/e C9H15N3O2 の計算値 [M+] 197.1, 実測値 395.2 [2M+H+].
【０２１７】
トリフェニルホスフィン（１．６６ｇ、６．３３mmol）を塩化メチレン（４０mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２７ｇ、７．１７mmol）を加え、それが完全に溶解し、明紫色になるまで０℃で撹拌した。次に、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１．４０ｇ、４．２２mmol）を加え、それを０℃で２０分間撹拌し、次に２５℃に温め、３０分間撹拌した。この後、（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（８３３mg、４．２２mmol）及びピリジン（１．０３mL、６．３３mmol）を加え、それを２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を水（３０mL）で希釈し、次に塩化メチレンで抽出した（３×１５mL）。次に、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；５０％酢酸エチル／ヘキサン）、続いて逆相分取ＨＰＬＣ精製（カラム：Thomson C18 ODSA、５ミクロン、内径５０×２１．２mm；３０％アセトニトリル／水〜１００％アセトニトリル／水；流量３０mL／分で１５分間の行程）により、{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−酢酸tert−ブチルエステル（１．２０ｇ、５６％）を白色の固体として得た：ESI-LRMS m/e C24H32ClN3O5Sの計算値 [M+] 509.2, 実測値 510.1 [M+H+].
【０２１８】
{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−酢酸tert−ブチルエステル（９５mg、０．１９mmol）を、２０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（２mL）に溶解し、２５℃で４時間撹拌し、その後窒素を反応器に吹き込んで、溶媒を除去した。粗物質を、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（(Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４ｇ；０％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−酢酸（６７mg、７９％）を白色の粉末として得た：ESI-LRMS m/e C20H24ClN3O5S の計算値 [M+] 453.1, 実測値 454.1 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12 - 2.26 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.62 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.72 (AB, Jgem=17.4 Hz, 2H, NCH2), 6.82 (d, J= 1.2, 1 H, Ar), 7.39 (d, J= 1.2, 1 H, Ar), 7.43 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (s, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 9.82 (s, 1 H, NH).
【０２１９】
実施例４
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０２２０】
【化３１】
2009544648.tif 000033
【０２２１】
次に、塩化メチレン（２mL）中の{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−酢酸（実施例３で調製、１００mg、０．２２mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１２１Ｌ、０．２４mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（２８Ｌ、０．２４mmol）を溶液に加えた。１時間後、テトラヒドロフラン（１２１Ｌ、０．２４mmol）中のメチルアミンの２．０M溶液を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（２８mg、２８％）を白色の固体として得た：ESI-LRMS m/e C21H27ClN4O4Sの計算値 [M+] 466.1, 実測値 467.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.18 - 2.29 (m, 1 H, CH), 2.78 (d, J= 4.9 Hz, 3 H, NCH3), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.60 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.67 (s, 2H, NCH2), 5.83-5.91 (m, 1 H, NH), 6.77 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.33 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.49 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (s, 1 H, NH), 8.11 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０２２２】
実施例５
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０２２３】
【化３２】
2009544648.tif 000034
【０２２４】
次に、塩化メチレン（２mL）中の{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−酢酸（実施例３で調製、１００mg、０．２２mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１２１Ｌ、０．２４mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（２８Ｌ、０．２４mmol）を溶液に加えた。１時間後、ジメチルアミン塩酸塩（２０mg、０．２４mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（６４mg、６０％）を白色の固体として得た：ESI-LRMS m/e C22H29ClN4O4Sの計算値 [M+] 480.2, 実測値 481.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.18 - 2.27 (m, 1 H, CH), 2.97 (s, 3 H, NCH3), 3.03 (s, 3 H, NCH3), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.54 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.81 (s, 2H, NCH2), 6.71 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.96 (s, 1 H, NH), 8.06 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０２２５】
実施例６
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−ジエチルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０２２６】
【化３３】
2009544648.tif 000035
【０２２７】
次に、塩化メチレン（２mL）中の{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−酢酸（実施例３で調製、１００mg、０．２２mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１２１Ｌ、０．２４mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（２８Ｌ、０．２４mmol）を溶液に加えた。１時間後、ジエチルアミン（２５Ｌ、０．２４mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−ジエチルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（６６mg、５９％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C24H33ClN4O4Sの計算値 [M+] 508.19, 実測値 509.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08-1.18 (m, 5 H, CH3及びCH2), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3 H, CH3), 1.43-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.18 - 2.27 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.33 (q, J= 7.2 Hz, 2 H, CH2), 3.39 (q, J= 7.2 Hz, 2 H, CH2), 3.54 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.80 (s, 2H, NCH2), 6.71 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.36 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.93 (s, 1 H, NH), 8.06 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０２２８】
実施例７
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０２２９】
【化３４】
2009544648.tif 000036
【０２３０】
次に、塩化メチレン（２mL）中の{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−酢酸（実施例３で調製、１００mg、０．２２mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１２１Ｌ、０．２４mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（２８Ｌ、０．２４mmol）を溶液に加えた。１時間後、モルホリン（２１Ｌ、０．２４mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（７１mg、６２％）を白色の固体として得た：ESI-LRMS m/e C24H31ClN4O5Sの計算値 [M+] 522.17, 実測値 523.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.15 - 2.24 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.46 (m, 2 H, NCH2), 3.55 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), ), 3.58-3.70 (m, 6 H, 2 x OCH2及びNCH2), 4.81 (s, 2H, NCH2), 6.71 (m, 1 H, Ar), 7.34 (m, 1H, Ar), 7.42 (m, 1H, Ar), 7.56 (m, 1H, Ar), 8.04 (d, Jo= 8.1 Hz, 1H, Ar), 8.10 (s, 1H, NH).
【０２３１】
実施例８
３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル
【０２３２】
【化３５】
2009544648.tif 000037
【０２３３】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２．００ｇ、１７．７０mmol）の溶液に、鉱油（７７８mg、１９．５０mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に３０分間撹拌した後、３−ブロモ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（３．２５mL、１９．５０mmol）を加えた。混合物を、窒素下で、更に２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；２％メタノール／塩化メチレン〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（２．３０ｇ、５７％）を黄色の油状物として得た。
【０２３４】
メタノール（１００mL）中の（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（２．３０ｇ、９．５３mmol）を含有する溶液に、パラジウム（１０重量％）担持活性炭（湿潤）（〜３００mg）を加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１．８７ｇ、９３％）を黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０２３５】
塩化メチレン（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、２．６６ｇ、８．０４mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（４．４２mL、８．８４mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、０℃で１時間、次に２５℃で１時間撹拌した。次に、２，６−ルチジン（１．１２ｇ、１０．０mmol）を０℃で滴下すると、溶液が明褐色に変わり、発泡した。この溶液に、塩化メチレン（５mL）に溶解した（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１．８７ｇ、８．８４mmol）を加えた。反応を０℃で１時間、次に２５℃で一晩続けた。反応物を１．０M塩酸水溶液（２０mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空下で除去し、をISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１２０ｇ；１０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル（３．０６ｇ、７３％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C25H34ClN3O5Sの計算値 [M+] 523.2, 実測値 524.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.40 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.39-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 - 2.31 (m, 1 H, CH), 2.70 (t, J= 6.6 Hz, 2H, COCH2), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.57 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.21(t, J= 6.6 Hz, 2H, NCH2), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.28 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.17 (s, 1 H, NH).
【０２３６】
実施例９
３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸
【０２３７】
【化３６】
2009544648.tif 000038
【０２３８】
３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例８で調製、３．００ｇ、５．７２mmol）を２０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１００mL）に溶解し、還流下、６０℃で２時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去した。粗物質を、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１２０ｇ；０％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸（２．６０ｇ、９７％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C21H26ClN3O5S の計算値 [M+] 509.18, 実測値 510.0 [M+H+], 1019.7 [2M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.42-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12- 2.29 (m, 1 H, CH), 2.83 (t, J= 6.4 Hz, 2H, COCH2), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.57 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.36 (t, J= 6.4 Hz, 2H, NCH2), 6.77 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.41 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.5 Hz. 1 H, Ar), 7.62 (d, Jm= 1.5 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 9.85 (br.s., 1H, CO2H), 10.38 (s, 1 H, NH).
【０２３９】
実施例１０
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メチルカルバモイル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０２４０】
【化３７】
2009544648.tif 000039
【０２４１】
次に、塩化メチレン（２mL）中の３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸（実施例９で調製、５０mg、０．１１mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（５９Ｌ、０．１２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（１７Ｌ、０．１４mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、テトラヒドロフラン（５９Ｌ、０．１１mmol）中のメチルアミンの２．０M溶液を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メチルカルバモイル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１１mg、２１％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C22H29ClN4O4S の計算値 [M+] 480.2, 実測値 481.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.46-1.96 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.17- 2.29 (m, 1 H, CH), 2.62 (t, J= 6.3 Hz, 2H, COCH2), 2.75 (d, J= 4.9 Hz, 3H, CONCH3), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.55 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.31 (t, J= 6.3 Hz, 2H, NCH2), 5.48 (brm, 1H, NH), 6.58 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.30 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.60 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.88 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０２４２】
実施例１１
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−プロピルカルバモイル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０２４３】
【化３８】
2009544648.tif 000040
【０２４４】
次に、塩化メチレン（２mL）中の３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸（実施例９で調製、５０mg、０．１１mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（５９Ｌ、０．１２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（１２Ｌ、０．１４mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、プロピルアミン（１０Ｌ、０．１１mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−プロピルカルバモイル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１８mg、３３％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C24H33ClN4O4S の計算値 [M+] 508.2, 実測値 509.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 (t, J= 7.4 Hz, 3 H, CH3), 1.07-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.36-1.96 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.18- 2.30 (m, 1 H, CH), 2.62 (t, J= 6.4 Hz, 2H, COCH2), 3.11-3.19 (m, 2H, CONCH2), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.56 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.30 (t, J= 6.4 Hz, 2H, NCH2), 5.49 (br.t., 1H, NH), 6.58 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.29 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.93 (s, 1 H, NH), 8.08 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０２４５】
実施例１２
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０２４６】
【化３９】
2009544648.tif 000041
【０２４７】
次に、塩化メチレン（２mL）中の３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸を含有する溶液（実施例９で調製、５０mg、０．１１mmol）に、塩化メチレン（５９Ｌ、０．１２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（１７Ｌ、０．１４mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、ジメチルアミン塩酸塩（９６mg、０．１１mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１０mg、２０％）を白色の固体として得た：ESI-LRMS m/e C23H31ClN4O4S の計算値 [M+] 494.2, 実測値 495.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.16- 2.31 (m, 1 H, CH), 2.79 (t, J= 6.6 Hz, 2H, COCH2), 2.92 (s, 3 H, NCH3), 2.93 (s, 3 H, NCH3), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.54 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.34 (t, J= 6.6 Hz, 2H, NCH2), 6.59 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.36 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.8 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.82 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０２４８】
実施例１３
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０２４９】
【化４０】
2009544648.tif 000042
【０２５０】
次に、塩化メチレン（２mL）中の３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸（実施例９で調製、５０mg、０．１１mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（５９Ｌ、０．１２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（１７Ｌ、０．１４mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、モルホリン（１０Ｌ、０．１１mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco ＲediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１７mg、３０％）を白色の固体として得た：ESI-LRMS m/e の計算値 C25H33ClN4O5S [M+] 536.2, 実測値 537.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12- 2.30 (m, 1 H, CH), 2.79 (t, J= 6.6 Hz, 2H, COCH2), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.31-3.41 (m, 2H, CH2), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.55-3.66 (m, 6H, 3 x CH2), 4.35 (t, J= 6.6 Hz, 2H, NCH2), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.75 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０２５１】
実施例１４
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−フェニルカルバモイル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０２５２】
【化４１】
2009544648.tif 000043
【０２５３】
次に、塩化メチレン（２mL）中の３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸（実施例９で調製、１００mg、０．２１mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１１８Ｌ、０．２４mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（２８Ｌ、０．２４mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、アニリン（２１Ｌ、０．２１mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−フェニルカルバモイル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（７１mg、６１％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C27H31ClN4O4S の計算値 [M+] 542.2, 実測値 543.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.88 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11- 2.26 (m, 1 H, CH), 2.66-2.76 (m, 2H, COCH2), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.64 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.22-4.30 (m, 2H, NCH2), 6.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.05 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, Ar), 7.18-7.25 (m, 3H, Ar), 7.37 (d, Jo= 7.8 Hz, 2 H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.3, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.88 (s, 1 H, NH), 8.01 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 8.62 (s, 1 H, NH).
【０２５４】
実施例１５
Ｎ−［１−（２−ベンジルカルバモイル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０２５５】
【化４２】
2009544648.tif 000044
【０２５６】
次に、塩化メチレン（２mL）中の３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸（実施例９で調製、５０mg、０．１１mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（５９Ｌ、０．１２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（１７Ｌ、０．１５mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、ベンジルアミン（１２Ｌ、０．１１mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、Ｎ−［１−（２−ベンジルカルバモイル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１９mg、３２％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C28H33ClN4O4S の計算値 [M+] 556.2, 実測値 557.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.42-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.13- 2.29 (m, 1 H, CH), 2.67 (t, J= 6.2 Hz, 2H, COCH2), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.52 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.31 (t, J= 6.2 Hz, 2H, NCH2), 4.36 (d, J= 5.5 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.91 (t, J= 5.5 Hz, 1H, NH), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.06-7.13 (m, 2H, Ar), 7.21-7.26 (m, 3H, Ar), 7.28 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.67 (s, 1 H, NH), 8.06 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０２５７】
実施例１６
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−{１−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−プロピオンアミド
【０２５８】
【化４３】
2009544648.tif 000045
【０２５９】
次に、塩化メチレン（２mL）中の３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸（実施例９で調製、５０mg、０．１１mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（５９Ｌ、０．１２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（１７Ｌ、０．１４mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、４−（２−アミノエチル）モルホリン（１５Ｌ、０．１１mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−{１−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−プロピオンアミド（１７mg、２７％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C27H38ClN5O5S の計算値 [M+] 579.2, 実測値 580.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99-1.11 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.85 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05- 2.18 (m, 1 H, CH), 2.25-2.37 (m, 6H, 3 x NCH2), 2.57 (t, J= 6.4 Hz, 2H, COCH2), 3.18 (s, 3 H, SO2CH3), 3.21 (q, J= 5.4 Hz, 2H, CONCH2), 3.47 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.50-3.58 (m, 4H, 2 x OCH2), 4.23 (t, J= 6.4 Hz, 2H, NCH2), 5.94 (brm, 1H, NH), 6.50 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.22 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.38 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.51 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (s, 1 H, NH), 8.00 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０２６０】
実施例１７
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−{１−［２−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−プロピオンアミド
【０２６１】
【化４４】
2009544648.tif 000046
【０２６２】
次に、塩化メチレン（２mL）中の３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸（実施例９で調製、５０mg、０．１１mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（５９Ｌ、０．１２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（１７Ｌ、０．１４mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、３−メトキシプロピルアミン（１２Ｌ、０．１１mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−{１−［２−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−プロピオンアミド（１６mg、２７％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C25H35ClN4O5S の計算値 [M+] 538.2, 実測値 539.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.97 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.17- 2.28 (m, 1 H, CH), 2.61 (t, J= 6.3 Hz, 2H, COCH2), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.27-3.34 (m, 2H, CONCH2), 3.31 (s, 3 H, OCH3), 3.41-3.46 (m, 2H, OCH2), 3.55 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.30 (t, J= 6.3 Hz, 2H, NCH2), 6.19 (brm, 1H, NH), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.29 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.60 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.13 (s, 1 H, NH).
【０２６３】
実施例１８
Ｎ−［１−（２−アリルカルバモイル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０２６４】
【化４５】
2009544648.tif 000047
【０２６５】
次に、塩化メチレン（２mL）中の３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸（実施例９で調製、５０mg、０．１１mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（５９Ｌ、０．１２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（１７Ｌ、０．１４mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、アリルアミン（９Ｌ、０．１１mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、Ｎ−［１−（２−アリルカルバモイル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（９mg、１６％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C23H29ClN4O4S の計算値 [M+] 506.19, 実測値 507.34 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.42-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12- 2.30 (m, 1 H, CH), 2.65 (t, J= 6.3 Hz, 2H, COCH2), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.54 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.79-3.84 (m, 2H, CONCH2), 4.31 (t, J= 6.3 Hz, 2H, NCH2), 5.02-5.07 (m, 1H, vinylic), 5.06-5.09 (m, 1H, vinylic), 6.55 (brm, 1H, NH), 5.67-5.78 (m, 1H, vinylic), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.30 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.02 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０２６６】
実施例１９
３−{３−［２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸メチルエステル
【０２６７】
【化４６】
2009544648.tif 000048
【０２６８】
次に、塩化メチレン（２mL）中の３−{３−［２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸（実施例９で調製、５０mg、０．１１mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（５９Ｌ、０．１２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（１７Ｌ、０．１４mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、メタノール（２０Ｌ、０．４９mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、３−{３−［２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−プロピオン酸メチルエステル（２８mg、５５％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C22H28ClN3O5S の計算値 [M+] 481.1, 実測値 482.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.13- 2.28 (m, 1 H, CH), 2.82 (t, J= 6.5 Hz, 2H, COCH2), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.54 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.67 (s, 3 H, CO2CH3), 4.27 (t, J= 6.5 Hz, 2H, NCH2), 6.62 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.30 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.89 (s, 1 H, NH), 8.08 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０２６９】
実施例２０
Ｎ−（１−カルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０２７０】
【化４７】
2009544648.tif 000049
【０２７１】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１５０mg、１．３３mmol）の溶液に、鉱油（５８mg、１．４６mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に３０分間撹拌した後、ブロモアセトアミド（２０１mg、１．４６mmol）を加えた。混合物を、窒素下で、更に２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド（１０７mg、４８％）を白色の固体として得た。
【０２７２】
メタノール（３mL）中の２−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド（５１mg、０．３０mmol）を含有する溶液に、パラジウム（１０重量％）担持活性炭（湿潤）（〜５０mg）を加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、所望の２−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−アセトアミドを黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０２７３】
次に、塩化メチレン（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１００mg、０．３０mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１６６Ｌ、０．３３mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（４６Ｌ、０．３９mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、粗２−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド（理論値に基づいて０．３０mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、Ｎ−（１−カルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（３８mg、２８％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C20H25ClN4O4S の計算値 [M+] 452.13, 実測値 453.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11-1.27 (m, 2 H, CH2), 1.46-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.07- 2.27 (m, 1 H, CH), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.85 (dd, J= 8.6, 6.4 Hz, 1 H, CH), 4.73 (s, 2H, NCH2), 6.55 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.5 Hz. 1 H, Ar), 7.71 (d, Jm= 1.5 Hz, 1 H, Ar), 8.05 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０２７４】
実施例２１
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０２７５】
【化４８】
2009544648.tif 000050
【０２７６】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１５０mg、１．３３mmol）の溶液に、鉱油（５８mg、１．４６mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に３０分間撹拌した後、１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン（３６４mg、１．４６mmol）を加えた。混合物を、窒素下で、更に２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２０７mg、５５％）を白色の固体として得た。
【０２７７】
メタノール（３mL）中の１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（８５mg、０．３０mmol）を含有する溶液に、パラジウム（１０重量％）担持活性炭（湿潤）（〜５０mg）を加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、所望の１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０２７８】
次に、塩化メチレン（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１００mg、０．３０mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１６６Ｌ、０．３３mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（４６Ｌ、０．３９mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（理論値に基づいて０．３０mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１５０mg、８８％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C26H30ClN3O5S2 の計算値 [M+] 563.13, 実測値 564.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.34-1.88 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09- 2.29 (m, 1 H, CH), 2.98 (s, 3 H, SO2CH3), 3.22 (s, 3 H, SO2CH3), 3.56 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.24 (AB, Jgem=15.9 Hz, 2H, NCH2), 6.76 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.14 (d, Jo= 8.3 Hz, 2 H, Ar), 7.38 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.44 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.75 (d, Jo= 8.3 Hz, 2 H, Ar), 7.91 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.34 (s, 1 H, NH).
【０２７９】
実施例２２
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０２８０】
【化４９】
2009544648.tif 000051
【０２８１】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、５０mg、４．４２mmol）の溶液に、鉱油（２３０mg、５．７５mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に３０分間撹拌した後、クロロ−メチルスルファニル−メタン（５５５mg、５．７５mmol）を加えた。混合物を、窒素下で、更に２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−メチルスルファニルメチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５１４mg、６７％）を白色の固体として得た。
【０２８２】
オキソン（２．０５ｇ、３．３６mmol）を、メタノール（１０mL）及び脱イオン水（１００L）中の１−メチルスルファニルメチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１９４mg、１．１２mmol）の混合物に加え、激しく撹拌しながら、反応を１６時間続けた。溶媒を真空下で除去し、粗物質を、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−メタンスルホニルメチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを白色の固体として得た（１８４mg、８０％）。
【０２８３】
メタノール（３mL）中の１−メタンスルホニルメチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６２mg、０．３０mmol）を含有する溶液に、パラジウム（１０重量％）担持活性炭（湿潤）（〜５０mg）を加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、所望の１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０２８４】
次に、塩化メチレン（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１００mg、０．３０mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１６６Ｌ、０．３３mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（４６Ｌ、０．３９mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（理論値に基づいて０．３０mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（１３３mg、９０％）を白色の固体として得た。：ESI-LRMS m/e C20H26ClN3O5S2 の計算値 [M+] 487.1, 実測値 488.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09- 2.29 (m, 1 H, CH), 2.86 (s, 3 H, SO2CH3), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.58 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.25 (s, 2H, NCH2), 6.87 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.10 (brs, 1 H, NH).
【０２８５】
実施例２３
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０２８６】
【化５０】
2009544648.tif 000052
【０２８７】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２００mg、１．７７mmol）の溶液に、鉱油（９２mg、２．３０mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に３０分間撹拌した後、ブロモプロパノール（２０８Ｌ、２．３０mmol）を加えた。混合物を、窒素下で、更に２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；２％メタノール／塩化メチレン〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、３−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（１４４mg、４８％）を油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.09 (2H, m), 2.84 (1H, s), 3.60 (2H, t, J= 5.8 Hz), 4.32 (2H, t, J= 6.8 Hz), 6.82 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.51 1H, d, J= 2.4 Hz).
【０２８８】
テトラヒドロフラン（２mL）中の３−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（７２mg、０．４２mmol）を含有する澄明な溶液に、無水ヒドラジン（１００Ｌ）を加えた。次に、ラネーニッケル（〜１００mg、無水テトラヒドロフラン５mLで３回洗浄）をテトラヒドロフラン（３００Ｌ）に加えた。ガスが混合物から発生し、反応を５分間続け、その後ラネーニッケルをセライトプラグによる濾過により除去した。溶媒を真空下で除去して、３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オールを黄色の油状物として得て、次にそれを、更に精製しないで、直ちに次の工程に使用した。
【０２８９】
次に、塩化メチレン（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１００mg、０．３０mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１８１Ｌ、０．３６mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（７０Ｌ、０．６１mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（理論値に基づいて０．４２mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（４７mg、３４％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C21H28ClN3O4S の計算値 [M+] 453.15, 実測値 454.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.92-2.02 (m, 2H, CH2), 2.11 - 2.28 (m, 1 H, CH), 2.88 (brs, 1H, OH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.50-3.67 (m, 3 H, OCH2及びCH), 4.11 (t, J= 6.4 Hz, 2H, NCH2), 6.63 (d, Jo= 2.3, 1 H, Ar), 7.26 (d, Jo= 2.3, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.05 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.38 (s, 1 H, NH).
【０２９０】
実施例２４
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０２９１】
【化５１】
2009544648.tif 000053
【０２９２】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２００mg、１．７７mmol）の溶液に、鉱油（９２mg、２．３０mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に１０分間撹拌した後、臭化ベンジル（２７３Ｌ、２．３３mmol）を加えた。混合物を、窒素下で、更に２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；２％メタノール／塩化メチレン〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１−ベンジル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３０３mg、８４％）を白色の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ?5.33 (2H, s), 6.84 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.26 (2H, m), 7.32 (3H, m), 7.40 (1H, d, J= 1.5 Hz).
【０２９３】
テトラヒドロフラン（２mL）中の１−ベンジル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（８６mg、０．４２mmol）を含有する澄明な溶液に、無水ヒドラジン（１００Ｌ）を加えた。次に、ラネーニッケル（〜１００mg、無水テトラヒドロフラン５mLで３回洗浄）をテトラヒドロフラン（３００Ｌ）に加えた。ガスが混合物から発生し、反応を５分間続け、その後ラネーニッケルをセライトプラグによる濾過により除去した。溶媒を真空下で除去して、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０２９４】
次に、塩化メチレン（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１００mg、０．３０mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１８１Ｌ、０．３６mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（７０Ｌ、０．６１mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、粗１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（理論値に基づいて０．４２mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep フラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１０１mg、６９％）を白色の固体として得た：ESI-LRMS m/e C25H28ClN3O3S の計算値 [M+] 485.2, 実測値 486.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.23 (s, 3 H, SO2CH3), 3.56 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 5.12 (s, 2H, NCH2), 6.69 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.12 (dd, Jo= 7.2, Jm= 1.7 Hz. 2 H, Ar), 7.26-7.33 (m, 4H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.04 (d, Jo= 8.2 Hz. 1 H, Ar), 8.27 (brs, 1H, NH).
【０２９５】
実施例２５
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０２９６】
【化５２】
2009544648.tif 000054
【０２９７】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２００mg、１．７７mmol）の溶液に、鉱油（９２mg、２．３０mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に３０分間撹拌した後、４−クロロベンジルブロミド（４７３mg、２．３０mmol）を加えた。混合物を、窒素下で、更に２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；２％メタノール／塩化メチレン〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１−（４−クロロ−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３４４mg、８２％）を白色の固体として得た：H1-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.33 (2H, s), 6.90 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.22 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J= 2.6 Hz).
【０２９８】
テトラヒドロフラン（２mL）中の１−（４−クロロ−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０１mg、０．４２mmol）を含有する澄明な溶液に、無水ヒドラジン（１００Ｌ）を加えた。次に、ラネーニッケル（〜１００mg、無水テトラヒドロフラン５mLで３回洗浄）をテトラヒドロフラン（３００Ｌ）に加えた。ガスが混合物から発生し、反応を５分間続け、その後ラネーニッケルをセライトプラグによる濾過により除去した。溶媒を真空下で除去して、１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０２９９】
次に、塩化メチレン（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１００mg、０．３０mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１８１Ｌ、０．３６mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（７０Ｌ、０．６１mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、粗１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（理論値に基づいて０．４２mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep フラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１１７mg、７４％）を白色の固体として得た。C25H27Cl2N3O3S [M+] 519.1, 実測値 520.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.51-3.60 (m, 1 H, CH), 5.09 (s, 2H, NCH2), 6.69 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.06 (d, Jo= 8.3 Hz, 2 H, Ar), 7.26-7.33 (m, 3H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.88-8.36 (m, 2H, Ar及びNH).
【０３００】
実施例２６
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０３０１】
【化５３】
2009544648.tif 000055
【０３０２】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２００mg、１．７７mmol）の溶液に、鉱油（９２mg、２．３０mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に３０分間撹拌した後、４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（３４５mg、２．３０mmol）を加えた。混合物を、窒素下で、更に２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；２％メタノール／塩化メチレン〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（３６５mg、９０％）を白色の固体として得た。粗物質を更に精製しないで次の工程に使用した。
【０３０３】
テトラヒドロフラン（２mL）中の４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（９７mg、０．４２mmol）を含有する澄明な溶液に、無水ヒドラジン（１００Ｌ）を加えた。次に、ラネーニッケル（〜１００mg、無水テトラヒドロフラン５mLで３回洗浄）をテトラヒドロフラン（３００Ｌ）に加えた。ガスが混合物から発生し、反応を５分間続け、その後ラネーニッケルをセライトプラグによる濾過により除去した。溶媒を真空下で除去して、４−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンゾニトリルを黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０３０４】
次に、塩化メチレン（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１００mg、０．３０mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１８１Ｌ、０．３６mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（７０Ｌ、０．６１mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、粗４−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（理論値に基づいて０．４２mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep フラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（３５mg、２３％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C26H27ClN4O3S の計算値 [M+] 510.2, 実測値 511.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09- 2.35 (m, 1 H, CH), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.56 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.20 (s, 2H, NCH2), 6.74 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.19 (d, Jo= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.35 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.54-7.63 (m, 3 H, Ar), 7.99 (s, 1H, NH), 8.06 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０３０５】
実施例２７
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０３０６】
【化５４】
2009544648.tif 000056
【０３０７】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２００mg、１．７７mmol）の溶液に、鉱油（９２mg、２．３０mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に２０分間撹拌した後、４−メチルベンジルブロミド（４２６mg、２．３０mmol）を加えた。混合物を、窒素下で、更に２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；２％メタノール／塩化メチレン〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１−（４−メチル−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３１６mg、８２％）を白色の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm .36 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.87 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.19 (4H, s), 7.34 (1H, d, J= 2.3 Hz).
【０３０８】
テトラヒドロフラン（２mL）中の１−（４−メチル−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（９２mg、０．４２mmol）を含有する澄明な溶液に、無水ヒドラジン（１００Ｌ）を加えた。次に、ラネーニッケル（〜１００mg、無水テトラヒドロフラン５mLで３回洗浄）をテトラヒドロフラン（３００Ｌ）に加えた。ガスが混合物から発生し、反応を５分間続け、その後ラネーニッケルをセライトプラグによる濾過により除去した。溶媒を真空下で除去して、１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０３０９】
次に、塩化メチレン（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１００mg、０．３０mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１８１Ｌ、０．３６mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（７０Ｌ、０．６１mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、粗１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（理論値に基づいて０．４２mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSep フラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（８６mg、５７％）を白色の固体として得た：ESI-LRMS m/e C26H30ClN3O3S の計算値 [M+] 499.2, 実測値 500.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05-1.19 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10- 2.27 (m, 1 H, CH), 2.32 (s, 3 H, ArCH3), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.55 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 5.07 (s, 2H, NCH2), 6.67 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.04 (d, Jo= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.11 (d, Jo= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.26 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.04 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.31 (s, 1H, NH).
【０３１０】
実施例２８
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０３１１】
【化５５】
2009544648.tif 000057
【０３１２】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２００mg、１．７７mmol）の溶液に、鉱油（９２mg、２．３０mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に２０分間撹拌した後、４−メトキシベンジルクロリド（３１２Ｌ、２．３０mmol）を加えた。混合物を、窒素下で、更に２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；２％メタノール／塩化メチレン〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３３７mg、８２％）を白色の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.77 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.83 (1H, d, J= 2.3 Hz), 6.86 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J= 2.3 Hz).
【０３１３】
テトラヒドロフラン（２mL）中の１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（９９mg、０．４２mmol）を含有する澄明な溶液に、無水ヒドラジン（１００Ｌ）を加えた。次に、ラネーニッケル（〜１００mg、無水テトラヒドロフラン５mLで３回洗浄）をテトラヒドロフラン（３００Ｌ）に加えた。ガスが混合物から発生し、反応を５分間続け、その後ラネーニッケルをセライトプラグによる濾過により除去した。溶媒を真空下で除去して、１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０３１４】
次に、塩化メチレン（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１００mg、０．３０mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１８１Ｌ、０．３６mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（７０Ｌ、０．６１mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、粗１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（理論値に基づいて０．４２mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（９２mg、５９％）を白色の固体として得た：ESI-LRMS m/e C26H30ClN3O4S の計算値 [M+] 515.2, 実測値 516.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10- 2.26 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.54 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.78 (s, 3 H, OCH3), 5.05 (s, 2H, NCH2), 6.66 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.83 (d, Jo= 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.09 (d, Jo= 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.25 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.05 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.30 (s, 1H, NH).
【０３１５】
実施例２９
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０３１６】
【化５６】
2009544648.tif 000058
【０３１７】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２００mg、１．７７mmol）の溶液に、鉱油（９２mg、２．３０mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に２０分間撹拌した後、３，４−ジクロロベンジルブロミド（５５０mg、２．３０mmol）を加えた。混合物を、窒素下で、更に２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；２％メタノール／塩化メチレン〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３６９mg、７７％）を白色の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.32 (2H, s), 6.92 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.12 (1H, m), 7.36 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.44 (2H, m).
【０３１８】
テトラヒドロフラン（２mL）中の１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１１５mg、０．４２mmol）を含有する澄明な溶液に、無水ヒドラジン（１００Ｌ）を加えた。次に、ラネーニッケル（〜１００mg、無水テトラヒドロフラン５mLで３回洗浄）をテトラヒドロフラン（３００Ｌ）に加えた。ガスが混合物から発生し、反応を５分間続け、その後ラネーニッケルをセライトプラグによる濾過により除去した。溶媒を真空下で除去して、１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０３１９】
次に、塩化メチレン（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１００mg、０．３０mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１８１Ｌ、０．３６mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（７０Ｌ、０．６１mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、粗１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（理論値に基づいて０．４２mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１３３mg、７９％）を白色の固体として得た。ESI-LRMS m/e C25H26Cl3N3O3S の計算値 [M+] 553.1, 実測値 554.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.42-1.90 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09- 2.28 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.57 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 5.07 (s, 2H, NCH2), 6.71 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.95 (dd, Jo= 8.2, Jm= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, Jm= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.31 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.36 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.05 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.14 (s, 1H, NH).
【０３２０】
実施例３０
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０３２１】
【化５７】
2009544648.tif 000059
【０３２２】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２００mg、１．７７mmol）の溶液に、鉱油（９２mg、２．３０mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に２０分間撹拌した後、（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン（４２６mg、２．３０mmol）を加えた。混合物を、窒素下で、更に２時間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；２％メタノール／塩化メチレン〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、３−ニトロ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール（３０１mg、７８％）を白色の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.21 (3H, t, J= 7.0 Hz), 4.41 (3H, t, J= 6.9 Hz), 6.76 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.07 (2H, m), 7.15 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.27 (3H, m).
【０３２３】
テトラヒドロフラン（２mL）中の３−ニトロ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール（９２mg、０．４２mmol）を含有する澄明な溶液に、無水ヒドラジン（１００Ｌ）を加えた。次に、ラネーニッケル（〜１００mg、無水テトラヒドロフラン５mLで３回洗浄）をテトラヒドロフラン（３００Ｌ）に加えた。ガスが混合物から発生し、反応を５分間続け、その後ラネーニッケルをセライトプラグによる濾過により除去した。溶媒を真空下で除去して、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０３２４】
次に、塩化メチレン（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１００mg、０．３０mmol）を含有する溶液に、塩化メチレン（１８１Ｌ、０．３６mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を０℃で加え、２５℃で１時間撹拌し、その後２，６−ルチジン（７０Ｌ、０．６１mmol）を０℃で溶液に加えた。１時間後、粗１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（理論値に基づいて０．４２mmol）を加え、反応を１６時間続けた。反応溶液を１．０M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％メタノール／塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（１３５mg、８９％）を白色の固体として得た：ESI-LRMS m/e C26H30ClN3O3S の計算値 [M+] 499.2, 実測値 500.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.39-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09- 2.33 (m, 1 H, CH), 3.05 (t, J= 7.2 Hz, 2 H, ArCH2), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.60 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.16 (t, J= 7.2 Hz, 2 H, NCH2), 6.58 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.00-7.05 (m, 3H, Ar), 7.16-7.29 (m, 3H, Ar), 7.47 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.63 (s, 1H, NH).
【０３２５】
実施例３１
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−プロピオニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０３２６】
【化５８】
2009544648.tif 000060
【０３２７】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（実施例２で調製、１００mg、０．２５mmol）を塩化メチレン（２mL）に溶解した。Ｎ−メチル−モルホリン（３１Ｌ、０．２８mmol）、続いて塩化プロピオニル（２６Ｌ、０．２８mmol）を加えた。反応物を２５℃で２．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２５mL）で希釈し、水（２×１５mL）、飽和ブライン水溶液（２×１５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−プロピオニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（４９mg、４３％）を白色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C21H26ClN3O4S の計算値 [M+] 451.1, 実測値 452.2 [M+H+], 396.0 [M-COCH2CH3 + H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.27 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, CH3), 1.44-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.14 - 2.32 (m, 1 H, CH), 2.99 (q, J= 7.3 Hz, 2H, CH2), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.57 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 6.98 (d, J= 2.1, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.5 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.5 Hz, 1 H, Ar), 7.81 (s, 1 H, NH), 8.10-8.15 (m, 2 H, Ar).
【０３２８】
実施例３２
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０３２９】
【化５９】
2009544648.tif 000061
【０３３０】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１００mg、０．８９mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）に溶解し、鉱油（３７mg、０．９３mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に１０分間撹拌した後、１−ブロモ−プロパン（９１Ｌ、１．００mmol）を加えた。混合物を、窒素下で、１６時間撹拌し続けた。溶液を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×２０mL）、飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；２５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール（９２mg、６７％）を黄色の油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.90 (2H, sextet, J= 7.2 Hz), 6.82 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.44 (1H, d, J= 2.4 Hz).
【０３３１】
３−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール（９２mg、０．５９mmol）を酢酸エチル（３mL）に溶解し、メタノール（３mL）を加えた。パラジウム（１０重量％）担持炭（湿潤）（〜５０mg）を混合物に加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；２５％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５４mg、７３％）を金色の油状物として得た：ESI-LRMS m/e C6H11N3 の計算値 [M+] 125.10, 実測値 126.3 [M+H+], 251.3 [2M+H+].
【０３３２】
トリフェニルホスフィン（１７３mg、０．６６mmol）を塩化メチレン（８mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３３mg、０．７５mmol）を加え、それが完全に溶解し、明紫色になるまで０℃で撹拌した。次に、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１４６mg、０．４４mmol）を加え、それを０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷やし、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５４mg、０．４３mmol）、続いて２，６−ルチジン（１５４Ｌ、１．３２mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次に２５℃で３時間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（３×２０mL）及び飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；１０％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（１０４mg、５５％）を白色の泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C21H28ClN3O3S の計算値 [M+] 437.2, 実測値 438.3 [M+H+]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, CH3), 1.04-1.16 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.93 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.10 - 2.41 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.59 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.89 (t, J= 7.0 Hz, 2H, NCH2), 6.61 (d, J= 2.2, 1 H, Ar), 7.23 (d, J= 2.2, 1 H, Ar), 7.44 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.3 Hz. 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 8.02 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.61 (s, 1 H, NH).
【０３３３】
実施例３３
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０３３４】
【化６０】
2009544648.tif 000062
【０３３５】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１００mg、０．８９mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）に溶解し、鉱油（３９mg、０．９４mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に１０分間撹拌した後、エタンスルホニルクロリド（９４Ｌ、１．００mmol）を加えた。混合物を、窒素下で、１６時間撹拌し続けた。溶液を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×２０mL）、飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；２５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−エタンスルホニル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１３９mg、７７％）を澄明なロウ状の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.68 (2H, qt, J= 7.2 Hz), 7.05 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.14 (1H, d, J= 2.8 Hz).
【０３３６】
エタンスルホニル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１３９mg、０．６８mmol）を酢酸エチル（３mL）に溶解し、メタノール（３mL）を加えた。パラジウム（１０重量％）担持炭（湿潤）（〜５０mg）を混合物に加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；２５％酢酸エチル／ヘキサン〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８８mg、７４％）を僅かに黄色のロウ状物として得た：ESI-LRMS m/e C5H9N3O2S の計算値 [M+] 175.04, 実測値 176.3 [M+H+], 351.2 [2M+H+].
【０３３７】
トリフェニルホスフィン（２１６mg、０．８３mmol）を塩化メチレン（８mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６６mg、０．９４mmol）を加え、それが完全に溶解し、明紫色になるまで０℃で撹拌した。次に、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１８２mg、０．５５mmol）を加え、それを０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷やし、１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８８mg、０．５０mmol）、続いて２，６−ルチジン（１９２Ｌ、１．６５mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次に２５℃で３時間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（３×２０mL）及び飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；１０％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（１１２mg、４６％）を白色の泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C20H26ClN3O5S2 の計算値 [M+] 487.1, 実測値 488.2 [M+H+], 396.1 [M-SO2CH2CH3 + H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.22 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, CH3), 1.40-1.89 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12 - 2.23 (m, 1 H, CH), 3.29 (s, 3 H, SO2CH3), 3.38 (q, J= 7.3 Hz, 2 H, SO2CH2), 3.67 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 6.99 (d, J= 2.7 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (d, Jo= 8.1, 1 H, Ar), 7.56 (d, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.89 (d, J= 2.7 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.74 (s, 1 H, NH).
【０３３８】
実施例３４
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０３３９】
【化６１】
2009544648.tif 000063
【０３４０】
ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２０５mg、１．８１mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５mL）に溶解し、（Ｒ）−グリシドール（１４８mg、２．００mmol）、続いて固体炭酸カリウム（７７０mg、５．５８mmol）を加えた。密閉したバイアル中で１時間撹拌しながら、混合物を１２０℃に加熱した。混合物を水（１５mL）で希釈し、生成物を酢酸エチル（６×２５mL）に抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液（１５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；１５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−（Ｓ）−１，２−ジオール（１１８mg、３４％）を粘稠な黄色の油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.55 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.02 - 4.05 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J= 13.6 Hz, 7.6 Hz), 4.39 (1H, dd, J= 14.0 Hz, 3.6 Hz), 6.92 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.79 (1H, d, J= 2.0 Hz).
【０３４１】
３−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−（Ｓ）−１，２−ジオール（１１８mg、０．６３mmol）を酢酸エチル（６mL）に溶解し、メタノール（４mL）を加えた。パラジウム（１０重量％）担持活性炭（湿潤）（〜５０mg）を混合物に加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、黄色の油状物を、所望の生成物、３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−（Ｓ）−１，２−ジオール（８１mg、８２％）として得た。ESI-LRMS m/e C6H11N3O2 の計算値 [M+] 157.09, 実測値 158.1 [M+H+], 315.2 [2M+H+].
【０３４２】
トリフェニルホスフィン（２０２mg、０．７７mmol）を塩化メチレン（３mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５６mg、０．８８mmol）を加え、それが完全に溶解し、明紫色になるまで０℃で撹拌した。次に、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１７１mg、０．５２mmol）を加え、それを０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷やし、塩化メチレン（４mL）中の３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−（Ｓ）−１，２−ジオール（８１mg、０．５２mmol）及び２，６−ルチジン（１８０Ｌ、１．５５mmol）の合わせた溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間、次に２５℃で３時間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（３×２０mL）及び飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；１５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（５６mg、２３％）を淡いピンク色の粉末として得た： ESI-LRMS m/e C21H28ClN3O5S の計算値 [M+] 469.1, 実測値 470.1 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.32-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 - 2.33 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.34 (dd, J= 11.5, 5.3 Hz, 1H, OCH2のCH), 3.43 (dd, J= 11.5, 3.2 Hz, 1H, OCH2のCH), 3.48-3.99 (br.s., 2H, 2 x OH), 3.68 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.81-3.97 (m, 3H, OCH及びNCH2), 6.57 (d, J= 2.2, 1 H, Ar), 7.22 (d, J= 2.2, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.4 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d, Jo= 8.2, 1 H, Ar), 9.12 (s, 1 H, NH).
【０３４３】
実施例３５
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０３４４】
【化６２】
2009544648.tif 000064
【０３４５】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２００mg、１．７７mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に溶解し、（Ｓ）−グリシドール（１４８mg、２．００mmol）を加え、続いて固体炭酸カリウム（３６７mg、２．６０mmol）を加えた。密閉したバイアル中で１時間撹拌しながら、混合物を１２０℃に加熱した。混合物を水（１５mL）で希釈し、生成物を酢酸エチル（６×２５mL）に抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液（１５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；１５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−（Ｒ）−１，２−ジオール（９５mg、２９％）を粘稠な黄色の油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.55 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.02-4.05 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J= 13.6 Hz, 7.6 Hz), 4.39 (1H, dd, J= 14.0 Hz, 3.6 Hz), 6.92 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.79 (1H, d, J= 2.0 Hz).
【０３４６】
３−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−（Ｒ）−１，２−ジオール（９２mg、０．４９mmol）を酢酸エチル（６mL）に溶解し、メタノール（４mL）を加えた。パラジウム（１０重量％）担持炭素粉末（湿潤）（〜５０mg）を混合物に加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、黄色の油状物を、所望の生成物、３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−（Ｒ）−１，２−ジオール（６９mg、８９％）として得た。ESI-LRMS m/e C6H11N3O2 の計算値 [M+] 157.09, 実測値 158.3 [M+H+], 315.2 [2M+H+].
【０３４７】
トリフェニルホスフィン（１７２mg、０．６６mmol）を塩化メチレン（３mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３３mg、０．７５mmol）を加え、それが完全に溶解し、明紫色になるまで０℃で撹拌した。次に、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１４６mg、０．４４mmol）を加え、それを０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷やし、塩化メチレン（４mL）中の３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−（Ｒ）−１，２−ジオール（６９mg、０．４４mmol）及び２，６−ルチジン（１５４Ｌ、１．３２mmol）の合わせた溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間、次に２５℃で３時間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（３×２０mL）及び飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；１５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（７３mg、３５％）を淡いピンク色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C21H28ClN3O5S の計算値 [M+] 469.1, 実測値 470.1 [M+H+], 452.1 [M-H2O + H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.14 - 2.26 (m, 1 H, CH), 3.02 (br.s., 2H, 2 x OH), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.44-3.53 (m, 1H, OCH2のCH), 3.56 (dd, J= 11.4, 4.2 Hz, 1H, OCH2のCH), 3.63 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.91-4.11 (m, 3H, OCH及びNCH2), 6.65 (d, J= 2.3, 1 H, Ar), 7.29 (d, J= 2.3, 1 H, Ar), 7.48 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.62 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.07 (d, Jo= 8.2, 1 H, Ar), 8.44 (s, 1 H, NH).
【０３４８】
実施例３６
３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−カルボン酸メチルアミド
【０３４９】
【化６３】
2009544648.tif 000065
【０３５０】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（実施例２で調製、１１５mg、０．２９mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に溶解し、密閉したバイアル中で６０℃に温めた。イソシアン酸メチル（１６５mg、２．９０mmol）を、シリンジを介して、ピラゾール溶液に移した。密閉したバイアル中で撹拌しながら、混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２５mL）で希釈し、水（２×１５mL）、飽和ブライン水溶液（１５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；１５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−カルボン酸メチルアミド（１８mg、１４％）を白色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C20H25ClN4O4S の計算値 [M+] 452.1, 実測値 453.2 [M+H+], 395.9 [M-CONCH3 + H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11 - 2.34 (m, 1 H, CH), 2.95 (d, J= 4.6 Hz, 3 H, NCH3), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.65 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 6.81 (q, J= 4.6 Hz, 1 H, NH), 6.84 (d, J= 2.7 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.04 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.07 (d, J= 2.7 Hz, 1 H, Ar), 8.32 (s, 1 H, NH).
【０３５１】
実施例３７
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０３５２】
【化６４】
2009544648.tif 000066
【０３５３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２２mL、２．８５mmol）及びテトラヒドロフラン（１０mL）を含有する溶液を窒素下で０℃に冷やした。撹拌しながら、塩化オキサリル（１５６Ｌ、１．８０mmol）を加えると、ガスの発生、続いて白色の沈殿物を観察した。混合物を０℃で５分間及び２５℃で１５分間撹拌した。混合物を−５℃に冷やし、３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸（２２４mg、１．９０mmol）を、テトラヒドロフラン（３mL）中の溶液として加え、混合物を１０分間撹拌した。３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２００mg、１．７７mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）に溶解し、鉱油（７８mg、１．９５mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に１０分間撹拌した後、混合物を、−５℃で３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸溶液に加え、０℃で２時間撹拌し続けた。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（２×２５mL）、飽和ブライン水溶液（２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；１５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ブタン−１−オン（１０１mg、２７％）を澄明な油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (6H, s), 3.41 (2H, s), 7.05 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.34 (1H, d, J= 2.8 Hz).
【０３５４】
ヒドロキシ−３−メチル−１−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ブタン−１−オン（１０１mg、０．４７mmol）を酢酸エチル（８mL）に溶解した。パラジウム（１０重量％）担持炭素粉末（湿潤）（〜５０mg）を混合物に加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、橙色／黄色の油状物を、所望の生成物、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−オン（８７mg、９９％）として得た。ESI-LRMS m/e C8H13N3O2 の計算値 [M+] 183.10, 実測値 184.3 [M+H+], 367.2 [2M+H+].
【０３５５】
トリフェニルホスフィン（１８６mg、０．７１mmol）を塩化メチレン（３mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４３mg、０．８１mmol）を加え、それが完全に溶解し、明紫色になるまで０℃で撹拌した。次に、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１５７mg、０．４７mmol）を加え、それを０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷やし、塩化メチレン（４mL）中の１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−オン（８７mg、０．４７mmol）及び２，６−ルチジン（０．１６５mL、１．４２mmol）の合わせた溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間、次に２５℃で３時間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（３×２０mL）及び飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物及び不純物を同時に溶離した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により更に精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（２８mg、１２％）を白色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C23H30ClN3O5S の計算値 [M+] 495.2, 実測値 496.2 [M+H+], 478.0 [M-H2O + H+], 396.0 [M-COCH2C(CH3)2OH]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.37 (s, 6 H, 2 x CH3), 1.44-1.98 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09-2.32 (m, 1 H, CH), 3.23(AB, Jgem=17.4 Hz, 2 H, CH2), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.64 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 7.02 (d, J= 2.9 Hz, 1 H, Ar), 7.47 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.14 (d, J= 2.9 Hz, 1 H, Ar), 8.46 (s, 1 H, NH).
【０３５６】
実施例３８
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０３５７】
【化６５】
2009544648.tif 000067
【０３５８】
ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１００mg、０．８９mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）に溶解し、鉱油（４２mg、１．０６mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、混合物を更に１０分間撹拌した後、ブロモエタン（７９Ｌ、１．０６mmol）を加えた。混合物を窒素下で４時間撹拌し続けた。混合物を−２５℃で１６時間保存した。混合物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、水（２×１０mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；２５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ニトロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール（８５mg、５７％）を澄明な油状物として得た。
【０３５９】
３−ニトロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール（８５mg、０．６０mmol）を酢酸エチル（３mL）に溶解し、メタノール（３mL）を加えた。パラジウム（１０重量％）担持活性炭（湿潤）（〜５０mg）を混合物に加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５９mg、８８％）を金色の油状物として得た：ESI-LRMS m/e C5H9N3 の計算値 [M+] 111.08, 実測値 112.4 [M+H+].
【０３６０】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１７５mg、０．５３mmol）を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン（１９３mg、０．５８mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を窒素下で０℃に冷やし、２，６−ルチジン（１４２Ｌ、１．２２mmol）を滴下した。反応物は金褐色になり、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で３０分間撹拌し続けた。１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５９mg、０．５１mmol）を塩化メチレンに溶解し、反応物に滴下した。溶液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和ブライン水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；１０％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミドを白色の粉末として得た（１３９mg、６２％）。ESI-LRMS m/e C20H26ClN3O3S の計算値 [M+] 423.1, 実測値 424.1 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.44 (t, J= 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.47-1.96 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.16- 2.29 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.03 (q, J= 7.3 Hz, 2H, NCH2), 6.64 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.94 (s, 1 H, NH), 8.08 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar).
【０３６１】
実施例３９
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０３６２】
【化６６】
2009544648.tif 000068
【０３６３】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１００mg、０．８９mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）に溶解し、鉱油（４２mg、１．０６mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、反応物を更に１０分間撹拌した後、１−ヨード−ブタン（１２１Ｌ、１．０６mmol）を加えた。反応物を窒素下で４時間撹拌し続けた。反応物を−２５℃で１６時間保存した。溶液を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、水（２×１０mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；２５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ニトロ−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（１１１mg、６２％）を澄明な油状物として得た。
【０３６４】
３−ニトロ−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（１１１mg、０．６６mmol）を酢酸エチル（３mL）に溶解し、メタノール（３mL）を加えた。パラジウム（１０重量％）担持活性炭（湿潤）（〜５０mg）を反応物に加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８２mg、９０％）を金色の油状物として得た：ESI-LRMS m/e C7H13N3 の計算値 [M+] 139.12, 実測値 140.3 [M+H+].
【０３６５】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１９４mg、０．５９mmol）を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン（２１４mg、０．６５mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を窒素下で０℃に冷やし、２，６−ルチジン（１５７Ｌ、１．３６mmol）を滴下した。反応物は金褐色になり、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で３０分間撹拌し続けた。１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８２mg、０．５９mmol）を塩化メチレンに溶解し、反応物に滴下した。溶液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和ブライン水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；１０％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（１５０ｇ、５６％）を白色の粉末として得た：ESI-LRMS m/e C22H30ClN3O3S の計算値 [M+] 451.17, 実測値 452.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (t, J= 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.07-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.25-1.37 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.96 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.12- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.96 (t, J= 7.1 Hz, 2H, NCH2), 6.62 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.24 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.8 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.85 (s, 1 H, NH), 8.08 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar).
【０３６６】
実施例４０
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０３６７】
【化６７】
2009544648.tif 000069
【０３６８】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１００mg、０．８９mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）に溶解し、鉱油（４２mg、１．０６mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、反応物を更に１０分間撹拌した後、１−ブロモ−ヘキサン（１５０Ｌ、１．０６mmol）を加えた。反応物を窒素下で４時間撹拌し続けた。反応物を−２５℃で１６時間保存した。溶液を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、水（２×１０mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；２５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ニトロ−１−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール（１１８mg、５６％）を澄明な油状物として得た。
【０３６９】
３−ニトロ−１−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール（１１８mg、０．６０mmol）を酢酸エチル（３mL）に溶解し、メタノール（３mL）を加えた。パラジウム（１０重量％）担持活性炭（湿潤）（〜５０mg）を反応物に加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、１−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８８mg、８８％）を金色の油状物として得た：ESI-LRMS m/e C9H17N3 の計算値 [M+] 167.15, 実測値 168.4 [M+H+].
【０３７０】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１７４mg、０．５３mmol）を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン（１９１mg、０．５８mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を窒素下で０℃に冷やし、２，６−ルチジン（１４０Ｌ、１．２１mmol）を滴下した。反応物は金褐色になり、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で３０分間撹拌し続けた。１−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８８mg、０．５３mmol）を塩化メチレンに溶解し、反応物に滴下した。溶液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和ブライン水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；１０％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミドを白色の粉末として得た（１７１mg、６８％）。ESI-LRMS m/e C24H34ClN3O3S の計算値 [M+] 479.2, 実測値 480.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (t, J= 6.7 Hz, 3H, CH3), 1.08-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.24-1.37 (m, 6H, 3 x CH2), 1.45-1.94 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.09- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.96 (t, J= 7.1 Hz, 2H, NCH2), 6.63 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.24 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.8 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.82 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar).
【０３７１】
実施例４１
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−オクチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０３７２】
【化６８】
2009544648.tif 000070
【０３７３】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１００mg、０．８９mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）に溶解し、鉱油（４２mg、１．０６mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、反応物を更に１０分間撹拌した後、１−ブロモ−オクタン（１８３Ｌ、１．０６mmol）を加えた。反応物を窒素下で４時間撹拌し続けた。反応物を−２５℃で１６時間保存した。溶液を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、水（２×１０mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；２５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ニトロ−１−オクチル−１Ｈ−ピラゾール（１３４mg、５６％）を澄明な油状物として得た。
【０３７４】
３−ニトロ−１−オクチル−１Ｈ−ピラゾール（１３４mg、０．６０mmol）を酢酸エチル（３mL）に溶解し、メタノール（３mL）を加えた。パラジウム（１０重量％）担持活性炭（湿潤）（〜５０mg）を反応物に加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、１−オクチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４８mg、４１％）を金色の油状物として得た：ESI-LRMS m/e C11H21N3 の計算値 [M+] 195.18, 実測値 196.2 [M+H+].
【０３７５】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、８１mg、０．２５mmol）を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン（９０mg、０．２７mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を窒素下で０℃に冷やし、２，６−ルチジン（６６Ｌ、０．５７mmol）を滴下した。
【０３７６】
反応物は金褐色になり、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で３０分間撹拌し続けた。１−オクチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４８mg、０．２５mmol）を塩化メチレンに溶解し、反応物に滴下した。溶液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和ブライン水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；１０％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−オクチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（７６mg、６１％）を白色の泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C26H38ClN3O3S の計算値 [M+] 507.23, 実測値 508.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (t, J= 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.07-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.19-1.39 (m, 10H, 5 x CH2), 1.42-1.96 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.14- 2.30 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.96 (t, J= 7.1 Hz, 2H, NCH2), 6.63 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.24 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.83 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar).
【０３７７】
実施例４２
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−イソ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０３７８】
【化６９】
2009544648.tif 000071
【０３７９】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１００mg、０．８９mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）に溶解し、鉱油（４２mg、１．０６mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、反応物を更に１０分間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチル−プロパン（１１５Ｌ、１．０６mmol）を加えた。反応物を窒素下で４時間撹拌し続けた。反応物を−２５℃で１６時間保存した。溶液を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、水（２×１０mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；２５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ニトロ−１−イソ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（８３mg、４６％）を白色の粉末として得た。
【０３８０】
３−ニトロ−１−イソ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（８３mg、０．４９mmol）を酢酸エチル（３mL）に溶解し、メタノール（３mL）を加えた。パラジウム（１０重量％）担持活性炭（湿潤）（〜５０mg）を反応物に加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、１−イソ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５９mg、８６％）を金色の油状物として得た：ESI-LRMS m/e C7H13N3 の計算値 [M+] 139.1, 実測値 140.3 [M+H+].
【０３８１】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１４０mg、０．４２mmol）を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン（１５４mg、０．４７mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を窒素下で０℃に冷やし、２，６−ルチジン（１１３Ｌ、０．９８mmol）を滴下した。反応物は金褐色になり、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で３０分間撹拌し続けた。１−イソ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５９mg、０．４２mmol）を塩化メチレンに溶解し、反応物に滴下した。溶液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和ブライン水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；１０％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−イソ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（１１７mg、６１％）を白色の泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C22H30ClN3O3S の計算値 [M+] 451.2, 実測値 452.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (dd, J= 6.7, 2.2 Hz, 6H, 2 x CH3), 1.06-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.07- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.76 (d, J= 7.2 Hz, 2H, NCH2), 6.64 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.23 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.8 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.80 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０３８２】
実施例４３
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−イソ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０３８３】
【化７０】
2009544648.tif 000072
【０３８４】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１００mg、０．８９mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）に溶解し、鉱油（４２mg、１．０６mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、反応物を更に１０分間撹拌した後、１−ブロモ−３−メチル−ブタン（０．１３３mL、１．０６mmol）を加えた。反応物を窒素下で４時間撹拌し続けた。反応物を−２５℃で１６時間保存した。溶液を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、水（２×１０mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；２５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ニトロ−１−イソ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール（１１５mg、５９％）を澄明な油状物として得た。
【０３８５】
３−ニトロ−１−イソ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール（１１５mg、０．６３mmol）を酢酸エチル（３mL）に溶解し、メタノール（３mL）を加えた。パラジウム（１０重量％）担持活性炭（湿潤）（〜５０mg）を反応物に加えた。バイアルに水素ガスを装填し（バルーンを介して）、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、１−イソ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８９mg、９３％）を金色の油状物として得た：ESI-LRMS m/e C8H15N3 の計算値 [M+] 153.1, 実測値 154.3 [M+H+].
【０３８６】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１９２mg、０．５８mmol）を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン（２１１mg、０．６４mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を窒素下で０℃に冷やし、２，６−ルチジン（１５５Ｌ、１．３４mmol）を滴下した。反応物は金褐色になり、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で３０分間撹拌し続けた。１−イソ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８９mg、０．５８mmol）を塩化メチレンに溶解し、反応物に滴下した。溶液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和ブライン水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；１０％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−イソ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（１５３mg、５７％）を白色の泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C23H32ClN3O3S の計算値 [M+] 465.2, 実測値 466.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (t, J= 6.6 Hz, 6H, 2 x CH3), 1.05-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.42-1.96 (m, 11 H, CH及び5 x CH2), 2.14- 2.34 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.52 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.96-4.02 (m, 2H, NCH2), 6.63 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.25 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.82 (s, 1 H, NH), 8.08 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０３８７】
実施例４４
４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸メチルエステル
【０３８８】
【化７１】
2009544648.tif 000073
【０３８９】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１．１８ｇ、１０．４４mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）に溶解し、鉱油（５００mg、１２．５３mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、反応物を更に２５分間撹拌した後、反応物を０℃に冷やし、４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（２．６３ｇ、１１．４８mmol）を加えた。反応物を、窒素下、０℃で２０分間撹拌し続けた。溶液を氷水に注ぐと；白色の沈殿物が形成され、真空下で濾過により回収し、真空下で１６時間乾燥させた。２０％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１．２０ｇ、４４％）を、収集し、真空下で乾燥させ、白色の粉末として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.93 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.33 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.05 (2H, d, J= 8.4 Hz).
【０３９０】
４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１．２０ｇ、４．５９mmol）を酢酸エチル（１０mL）に溶解し、メタノール（１０mL）を加えた。撹拌しながら、水（１mL）中のラネーニッケルの５０％スラリー、続いてヒドラジン（１mL）を加えた。直ちに発泡が観察された。反応物を、３０分間撹拌し、泡立て続けた。反応物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を酢酸エチル（１００mL）に取り、水（２×２０mL）、飽和ブライン水溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物、４−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（５８０mg、５５％）をベージュ色の粉末として得た：ESI-LRMS m/e C12H13N3O2 の計算値 [M+] 231.1, 実測値 232.0 [M+H+].
【０３９１】
トリフェニルホスフィン（３１０mg、１．１８mmol）を塩化メチレン（４mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３８mg、１．３４mmol）を加え、それが完全に溶解し、明紫色になるまで０℃で撹拌した。次に、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製；２５９mg、０．７９mmol）を加え、それを０℃で２０分間撹拌し、次に２５℃に温め、更に３０分間撹拌した。この後、４−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１８２mg、０．７９mmol）及び２，６−ルチジン（２７４Ｌ、２．３６mmol）を、塩化メチレン（４mL）中の溶液として滴下し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を酢酸エチル（８０mL）で希釈し、水（２×２０mL）、飽和ブライン水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１２０ｇ；２０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、続いて２５％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物を得た。同様の手順に従って、反応手順を、二つの要素によりスケールアップした。合わせたバッチにより、４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸メチルエステル（８４０mg、６５％）をベージュ色の粉末として得た： ESI-LRMS m/e C27H30ClN3O5S の計算値 [M+] 543.2, 実測値 544.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01-1.16 (m, 2 H, CH2), 1.33-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.99-2.19 (m, 1 H, CH), 3.32 (s, 3 H, SO2CH3), 3.82 (s, 3 H, CO2CH3), 3.84-3.92 (m, 1 H, CH), 5.28 (s, 2H, NCH2), 6.48 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.29 (d, Jo= 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.55 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.65 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.75 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.90 (d, Jo= 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.97 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH).
【０３９２】
実施例４５
４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸
【０３９３】
【化７２】
2009544648.tif 000074
【０３９４】
４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸メチルエステル（実施例４４で調製、８４０mg、１．５４mmol）をジオキサン（２０mL）に溶解し、６．０M塩酸水溶液（２０mL）を加えた。反応物を、密閉したバイアル中で、８時間撹拌しながら、８０℃に加熱した。冷却して、反応物を水（２５mL）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×５０mL）に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物、４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸（３２８mg、４０％）を白色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C26H28ClN3O5S の計算値 [M+] 529.1, 実測値 530.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01-1.13 (m, 2 H, CH2), 1.33-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.94-2.19 (m, 1 H, CH), 3.32 (s, 3 H, SO2CH3), 3.83-3.93 (m, 1 H, CH), 5.26 (s, 2H, NCH2), 6.47 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.26 (d, Jo= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.55 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.65 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.74 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.87 (d, Jo= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.97 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH), 12.88 (br.s., 1H, CO2H).
【０３９５】
実施例４６
４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−ベンズアミド
【０３９６】
【化７３】
2009544648.tif 000075
【０３９７】
４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸（実施例４５で調製、１００mg、０．１９mmol）を塩化メチレン（１mL）に懸濁し、塩化メチレン（１００Ｌ、０．２０mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で１０分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（４４Ｌ、０．３８mmol）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し続けた。濃水酸化アンモニウム水溶液（４滴）を加えた。氷浴を取り外し、反応物を２５℃で２０分間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、水（２×５mL）、飽和ブライン水溶液（１×５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；４０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−{３−［２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−ベンズアミド（４９mg、４９％）をオフホワイトの粉末として得た。ESI-LRMS m/e C26H29ClN4O4S の計算値 [M+] 528.16, 実測値 529.19 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11- 2.26 (m, 1 H, CH), 3.23 (s, 3 H, SO2CH3), 3.65 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 5.18 (s, 2H, NCH2), 6.08 (br.s., 2H, NH2), 6.74 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.15 (d, Jo= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.37 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.72 (d, Jo= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.98 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.79 (s, 1 H, NH).
【０３９８】
実施例４７
４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド
【０３９９】
【化７４】
2009544648.tif 000076
【０４００】
４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸（実施例４５で調製、４０mg、０．０８mmol）を塩化メチレン（１mL）に懸濁し、塩化メチレン（３８Ｌ、０．０８mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で２０分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（１８Ｌ、０．１５mmol）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し続けた。３−メトキシ−プロピルアミン（１０Ｌ、０．０９mmol）を加え、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレン（１０mL）で希釈し、水（２×４mL）、飽和ブライン水溶液（１×４mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Thomson C18 ODSA、５ミクロン、内径５０×２１．２mm；３０％アセトニトリル／水〜１００％アセトニトリル／水；流量３０mL／分で１５分間の行程）、続いて分取薄層クロマトグラフィー（Merck Silica gel 60 F254、５００ｍ、２０×２０cm；１００％酢酸エチル）により精製して、４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド（２１mg、４６％）を白色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C30H37ClN4O5S の計算値 [M+] 600.22, 実測値 601.47 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.98 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.12- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.39 (s, 3 H, OCH3), 3.51-3.70 (m, 5 H, 2 x CH2及びCH), 5.20 (s, 2H, NCH2), 6.74 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.97 (brm, 1H, NH), 7.18 (d, Jo= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.35 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d, Jo= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 8.07 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.16 (s, 1 H, NH).
【０４０１】
実施例４８
４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド
【０４０２】
【化７５】
2009544648.tif 000077
【０４０３】
４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸（実施例４５で調製、４０mg、０．０８mmol）を塩化メチレン（１mL）に懸濁し、塩化メチレン（３８Ｌ、０．０８mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で２０分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（１８Ｌ、０．１５mmol）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し続けた。３−アミノ−プロパン−１−オール（７Ｌ、０．０９mmol）を加え、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレン（１０mL）で希釈し、水（２×４mL）、飽和ブライン水溶液（１×４mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Thomson C18 ODSA、５ミクロン、内径５０×２１．２mm；３０％アセトニトリル／水〜１００％アセトニトリル／水；流量３０mL／分で１５分間の行程）、続いて分取薄層クロマトグラフィー（Merck Silica gel 60 F254、５００ｍ、２０×２０cm；１００％酢酸エチル）により精製して、４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド（１４mg、３２％）を白色でロウ状の固体として得た：ESI-LRMS m/e C29H35ClN4O5S の計算値 [M+] 586.2, 実測値 587.29 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.93 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.15- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.57-3.67 (m, 3 H, CH2及びCH), 3.73 (t, J= 5.5 Hz, 2H, CH2), 5.18 (s, 2H, NCH2), 6.74 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.82 (brm, 1H, NH), 7.12 (d, Jo= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.36 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.67 (d, Jo= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 8.04 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.32 (s, 1 H, NH).
【０４０４】
実施例４９
４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンズアミド
【０４０５】
【化７６】
2009544648.tif 000078
【０４０６】
４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸（実施例４５で調製、４０mg、０．０８mmol）を塩化メチレン（１mL）に懸濁し、塩化メチレン（３８Ｌ、０．０８mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で２０分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（１８Ｌ、０．１５mmol）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し続けた。Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−３−アミノ−プロピル−アミン（１２Ｌ、０．０９mmol）を加え、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレン（１０mL）で希釈し、水（２×４mL）、飽和ブライン水溶液（１×４mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Thomson C18 ODSA、５ミクロン、内径５０×２１．２mm；３０％アセトニトリル／水〜１００％アセトニトリル／水；流量３０mL／分で１５分間の行程）、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０．５％水酸化アンモニウム／メタノール）により精製して、４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンズアミド（３mg、６．５％）を澄明な油状物として得た：ESI-LRMS m/e C31H40ClN5O4S の計算値 [M+] 613.25, 実測値 614.21 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10- 2.32 (m, 3 H, CH), 2.78 (s, 6H, 2 x NCH3), 3.06 (t, J= 6.4 Hz, 2H, NCH2), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.56-3.66 (m, 2 H, CH2), 3.69 (t, J= 7.6 Hz, 1H, CH), 5.15 (s, 2H, NCH2), 6.72 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.13 (d, Jo= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.33 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.49 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.65 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.91 (d, Jo= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 8.05 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.37 (brm, 1H, NH), 8.59 (s, 1 H, NH).
【０４０７】
実施例５０
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０４０８】
【化７７】
2009544648.tif 000079
【０４０９】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１．００ｇ、８．８５mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）に溶解し、鉱油（３９０mg、９．７４mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、反応物を更に１０分間撹拌した後、１−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エン（１．３３ｇ、９．００mmol）を加えた。反応物を窒素下で２０分間撹拌し続けた。溶液を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（２×７５mL）、飽和ブライン水溶液（７５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；５％酢酸エチル／ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．２９ｇ、８１％）を黄色の油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 (3H, s), 1.83 (3H, s), 4.80 (2H, d, J= 7.2 Hz), 5.45 (1H, t, J= 7.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.43 (1H, s).
【０４１０】
１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．２９ｇ、７．１３mmol）をジオキサン（３０mL）に溶解した。撹拌しながら、５０％濃硫酸／水（３mL）を含有する溶液を滴下した。１２時間撹拌しながら、反応物を８５℃に加熱した。反応物を水（５０mL）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×６０mL）に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；１５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−メチル−４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ブタン−２−オール（６０８mg、４３％）を粘稠な金色の油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (6H, s), 1.54 (1H, bs), 2.11 - 2.15 (2H, m), 4.36 - 4.39 (2H, m), 6.87 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J= 2.8 Hz).
【０４１１】
２−メチル−４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ブタン−２−オール（６０１mg、３．０２mmol）を酢酸エチル（５mL）に溶解し、メタノール（５mL）を加えた。撹拌しながら、水（１mL）中のラネーニッケルの５０％スラリー、続いてヒドラジン（５００Ｌ）を加えた。直ちに発泡が観察された。反応物を２０分間撹拌した。反応物をセライトのプラグに通し、濾液を真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を酢酸エチル（２５mL）に溶解し、水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（３×２５mL）で逆抽出した。合わせた有機相をシリカゲルのプラグに通し、過剰量の酢酸エチルで溶離し、続いて濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物、４−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−ブタン−２−オール（４４２mg、８６％）を黄色の油状物として得た：ESI-LRMS m/e C8H15N3O の計算値 [M+] 169.12, 実測値 170.3 [M+H+], 152.3 [M-H2O+H+], 339.4 [2M+H+].
【０４１２】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、８２５mg、２．５０mmol）を塩化メチレン（１２．５mL）に溶解し、塩化メチレン（１．２５mL、２．５mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で１０分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（５８２Ｌ、５．００mmol）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し続けた。４−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−ブタン−２−オール（４２４mg、２．５０mmol）を塩化メチレン（５mL）に溶解し、反応物に滴下した。反応物を０℃で１０分間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレン（５０mL）で希釈し、水（１５mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）、１．０M塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；３５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（６５３mg、５４％）を白色で泡状の固体として得た。ESI-LRMS m/e C23H32ClN3O4S の計算値 [M+] 481.18, 実測値 482.35 [M+H+], 464.22 [M-H2O+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.29 (s, 6H, 2 x CH3), 1.46-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.94-2.04 (m, 2 H, CH2), 2.18- 2.29 (m, 1 H, CH), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.55 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.00-4.25 (m, 2H, NCH2), 6.65 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.29 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.47 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.61 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.10 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.12 (s, 1 H, NH).
【０４１３】
実施例５１
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０４１４】
【化７８】
2009544648.tif 000080
【０４１５】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２７０mg、２．３９mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）に溶解し、鉱油（１１６mg、２．９０mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、反応物を更に１０分間撹拌した後、１−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エン（３９０mg、２．６０mmol）を加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌し続けた。溶液を酢酸エチル（７５mL）で希釈し、水（２×７５mL）、飽和ブライン水溶液（２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３４０mg、７９％）を黄色の油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 (3H, s), 1.83 (3H, s), 4.80 (2H, d, J= 7.2 Hz), 5.45 (1H, t, J= 7.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.43 (1H, s).
【０４１６】
１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１７５mg、０．９７mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、酢酸エチル（２mL）を加えた。撹拌しながら、水（５００Ｌ）中のラネーニッケルの５０％スラリー、続いてヒドラジン（５００Ｌ）を加えた。直ちに発泡が観察された。反応物を、３０分間撹拌し、泡立て続けた。反応物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、油状物を得た。油状物を酢酸エチル（４０mL）に取り、水（２×１０mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物、１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８６mg、５９％）を黄色の油状物として得た。ESI-LRMS m/e C8H13N3 の計算値 [M+] 151.11, 実測値 152.2 [M+H+].
【０４１７】
トリフェニルホスフィン（２２４mg、０．８５mmol）を塩化メチレン（３mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７２mg、０．９７mmol）を加え、それが完全に溶解し、明紫色になるまで０℃で撹拌した。次に、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１８８mg、０．５７mmol）を加え、それを０℃で２０分間撹拌し、次に２５℃に温め、更に３０分間撹拌した。この後、１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８６mg、０．５７mmol）及び２，６−ルチジン（１９８Ｌ、１．７１mmol）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×１５mL）、飽和ブライン水溶液（１×１５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；２０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）、続いてISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１０３mg３９％）をオフホワイトの粉末として得た。ESI-LRMS m/e C23H30ClN3O3S の計算値 [M+] 463.17, 実測値 464.23 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.46-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.76 (s, 3H, CH3), 1.80 (s, 3H, CH3), 2.05- 2.35 (m, 1 H, CH), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.59 (d, J= 7.1 Hz, 2H, NCH2), 531-5.43 (m, 1H, vinylic), 6.66 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.83 (s, 1 H, NH), 8.10 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar).
【０４１８】
実施例５２
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０４１９】
【化７９】
2009544648.tif 000081
【０４２０】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１．３０ｇ、１１．５０mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）に溶解し、０℃に冷やした。鉱油（５５２mg、１３．８０mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を少量ずつ加え、氷浴を取り外し、反応物を２０分間撹拌し続けた。１，４−ジクロロ−ブタ−２−イン（２．８３ｇ、２３．００mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）に溶解し、０℃に冷やした。３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール溶液を、０℃で撹拌しながら、１，４−ジクロロ−ブタ−２−イン溶液に滴下した。氷浴を取り外し、反応物を２０分間撹拌し続けた。溶液を酢酸エチル（４００mL）で希釈し、水（２×２００mL）、飽和ブライン水溶液（２×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（４−クロロ−ブタ−２−イニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６８２mg、３０％）を黄色の油状物として得て、それを最終的に凝固させた：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.18 (2H, t, J= 2.0 Hz), 5.08 (2H, t, J= 2.0 Hz), 6.92 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.70 (2H, d, J= 2.4 Hz).
【０４２１】
１−（４−クロロ−ブタ−２−イニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３００mg、１．５０mmol）をテトラヒドロフラン（２mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）に溶解した。１．０M塩酸水溶液（８mL）を加え、溶液を、密閉したバイアル中で３６時間撹拌しながら、１００℃に加熱した。溶液を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（２×５０mL）、飽和ブライン水溶液（２×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ロウ状で黄色の固体を得た。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；１５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ブタ−２−イン−１−オール（１６６mg、６１％）をオフホワイトの固体として得た：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.12 (2H, d, J= 6.0 Hz), 5.23 (2H, s), 7.06 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.08 (2H, d, J= 3.6 Hz).
【０４２２】
４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ブタ−２−イン−１−オール（１６６mg、０．９１mmol）及び鉄粉（２５０mg、４．４７mmoles）を合わせ、エタノール（５．５mL）に懸濁し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３．３mL）を加えた。反応物を、密閉したバイアル中で２時間撹拌しながら、１０５℃に加熱した。反応物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（２×５０mL）、飽和ブライン水溶液（２×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。固体を塩化メチレンに溶解し、Merck silica gel 60、４０〜６３mmのプラグに通し、酢酸エチルで溶離して、所望の生成物、４−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−ブタ−２−イン−１−オール（１１０mg、９１％）をオフホワイトの固体として得た：ESI-LRMS m/e C7H9N3O の計算値 [M+] 151.07, 実測値 152.3 [M+H+], 303.1 [2M+H+].
【０４２３】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、２４１mg、０．７３mmol）を塩化メチレン（３．６mL）に懸濁し、塩化メチレン（３６４Ｌ、０．７３mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で１０分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（１７０Ｌ、１．４６mmol）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し続けた。４−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−ブタ−２−イン−１−オール（１１０mg、０．７３mmol）を塩化メチレン（３．６mL）に溶解し、反応物に滴下した。氷浴を取り外し、反応物を２５℃で３０分間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×１５mL）、１．０M塩酸水溶液（１０mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、橙色の泡状物を得た。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；５％酢酸エチル／塩化メチレン〜１００％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（９２mg、２７％）を白色の泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C22H26ClN3O4S の計算値 [M+] 463.1, 実測値 464.1 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 - 2.37 (m, 1 H, CH), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.56 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, CH), 4.31 (t, J= 1.7 Hz, 2H, OCH2), 4.82 (t, J= 1.7 Hz, 2H, NCH2), 6.72 (d, Jo= 2.3, 1 H, Ar), 7.43 (d, Jo= 2.3, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.4 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (brs, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０４２４】
実施例５３
Ｎ−［１−（４−アミノ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０４２５】
【化８０】
2009544648.tif 000082
【０４２６】
ブタ−２−イン−１，４−ジオール（８．７８ｇ、１０２mmol）、フタルイミド（５．００ｇ、３３．９８mmol）及びトリフェニルホスフィン（８．９１ｇ、３３．９８mmol）を合わせ、テトラヒドロフラン（１６５mL）に溶解し、次に０℃に冷やした。撹拌しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１０mL、５０．９７mmol）を滴下した。氷浴を取り外し、反応物を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応物を真空下で濃縮して、粘稠な金色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；１０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）−イソインドール−１，３−ジオン（２．８３ｇ、３９％）を白色の粉末として得た：ESI-LRMS m/e C12H9NO3 の計算値 [M+] 215.1, 実測値 216.3 [M+H+], 431.6 [2M+H+].
【０４２７】
２−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．２９ｇ、６．００mmol）、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、６５５mg、５．８０mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６．００mmol）を合わせ、テトラヒドロフラン（３０mL）に溶解し、次に０℃に冷やした。撹拌しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．７７mL、９mmol）を滴下した。氷浴を取り外し、反応物を２５℃で１時間撹拌し続けた。この時点で、所望の生成物が沈殿した。真空下での濾過を用いて沈殿物を収集し、続いてテトラヒドロフラン（２×１０mL）ですすぎ、次に真空下で２時間乾燥させて、２−［４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ブタ−２−イニル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．５４ｇ、８６％）を白色の粉末として得た：ESI-LRMS m/e C15H10N4O4 の計算値 [M+] 310.07, 実測値 311.17 [M+H+], 621.20 [2M+H+].
【０４２８】
２−［４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ブタ−２−イニル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．００ｇ、３．２３mmol）をエタノール（５mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１５８Ｌ、３．２３mmol）を加えた。溶液を窒素下で３０分間還流した。冷却すると、２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン副生成物が沈殿した。反応物を濾過し、エタノール（２×３mL）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮して、粘稠な黄色の油状物を得た。油状物をテトラヒドロフラン（１５mL）に溶解し、固体重炭酸ナトリウム（７５６mg、９．００mmol）及びジ−tert−ブチルジカルボナート（７７５mg、３．５５mmol）を加え、反応物を２５℃で４時間撹拌した。重炭酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空下で濃縮して、粘稠な油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；１５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、［４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ブタ−２−イニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４２３mg、４７％）を白色でロウ状の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (9H, s), 3.98 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.76 - 4.86 (1H, bs), 5.01 (2H, t, J= 2.0 Hz), 6.90 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J= 2.4 Hz).
【０４２９】
［４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ブタ−２−イニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４２３mg、１．５１mmol）をエタノール（８mL）に溶解した。鉄粉（４２０mg、７．５１mmol）を加え、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（５．５mL）を加えた。密閉したバイアル中で４５分間撹拌しながら、反応物を１０５℃に加熱した。冷却して、反応物を酢酸エチル（４００mL）で希釈し、水（２×２００mL）、飽和ブライン水溶液（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、［４−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−ブタ−２−イニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２５８mg、６８％）を黄色の油状物として得た。ESI-LRMS m/e C12H18N4O2 の計算値 [M+] 250.14, 実測値 251.34 [M+H+], 501.26 [2M+H+].
【０４３０】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、３３０mg、１．００mmol）を塩化メチレン（５mL）に溶解し、塩化メチレン（５００Ｌ、１mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、溶液を２５℃で１５分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（０．２３２mL、２mmol）を滴下した。反応物を０℃で１５分間撹拌し続けた。［４−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−ブタ−２−イニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２５０mg、１．００mmol）を塩化メチレン（５mL）中の溶液として加え、氷浴を取り外し、溶液を２５℃で２５分間撹拌し続けた。溶液を塩化メチレン（５０mL）で希釈し、水（２×２５mL）、飽和ブライン水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；２０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−ブタ−２−イニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２４６mg、４４％）を白色の泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C27H35ClN4O5S の計算値 [M+] 562.2, 実測値 463.31 [M - Boc +H+].
【０４３１】
（４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−ブタ−２−イニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２４０mg、０．４３mmol）を塩化メチレン（１０mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２mL）を撹拌しながら加えた。反応物を４５分間撹拌し続けた。反応物を、真空下、０℃で濃縮して、黄色の油状物を得た。反応物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、飽和ブライン水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％メタノール／酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、Ｎ−［１−（４−アミノ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１２８mg、６９％）を粘稠で僅かに黄色の油状物として得た。ESI-LRMS m/e C22H27ClN4O3S の計算値 [M+] 462.2, 実測値 463.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.82 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.98 (brs, 2H, NH2), 2.05 - 2.24 (m, 1 H, CH), 3.29 (t, J= 2.0 Hz, 2H, NCH2), 3.33 (s, 3 H, SO2CH3), 3.86-3.95 (m, 1 H, CH), 4.87 (t, J= 2.0 Hz, 2H, NCH2), 6.44 (d, Jo= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.62 (d, Jo= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.68 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.99 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.81 (s, 1 H, NH).
【０４３２】
実施例５４
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０４３３】
【化８１】
2009544648.tif 000083
【０４３４】
４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ブタ−２−イン−１−オール（実施例５２で調製、１１３mg、０．６２mmol）を酢酸エチル（３mL）に溶解し、メタノール（３mL）を加えた。撹拌しながら、水（１．３mL）中のラネーニッケルの５０％スラリー、続いてヒドラジン（４００Ｌ）を加えた。直ちに発泡が観察された。反応物を、２５分間撹拌し、泡立て続けた。反応物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、４−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−ブタン−１−オール（９３mg、９８％）を澄明な油状物として得た：ESI-LRMS m/e C7H13N3O の計算値 [M+] 155.11, 実測値 156.32 [M+H+].
【０４３５】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、２００mg、０．６１mmol）を塩化メチレン（３mL）に溶解し、塩化メチレン（３０５Ｌ、０．６１mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で２０分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（１４５Ｌ、１．２２mmol）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し続けた。４−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−ブタン−１−オール（９３mg、０．６１mmol）を加え、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で４５分間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレン（１０mL）で希釈し、水（２×４mL）、飽和ブライン水溶液（１×４mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Thomson C18 ODSA、５ミクロン、内径５０×２１．２mm；３０％アセトニトリル／水〜１００％アセトニトリル／水；流量３０mL／分で１５分間の行程）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（３５mg、１２％）を白色の泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C22H30ClN3O4S の計算値 [M+] 467.2, 実測値 468.0 [M+H+], 450.1 [M-H2O+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.99 (m, 12 H, 6 x CH2), 2.17 - 2.30 (m, 1 H, CH), 2.71 (brs, 1H, OH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H, CH), 3.69 (t, J= 6.2 Hz, 2H, OCH2), 4.09 (t, J= 6.6 Hz, 2H, NCH2), 6.70 (s, 1H, Ar), 7.30 (s, 1 H, Ar), 7.49 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (s, 1 H, Ar), 8.10 (d, Jo= 8.6 Hz, 1 H, Ar), 8.47 (brs, 1 H, NH).。
【０４３６】
実施例５５
３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸メチルエステル
【０４３７】
【化８２】
2009544648.tif 000084
【０４３８】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１．００ｇ、８．８４mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）に溶解し、鉱油（４２３mg、１０．６１mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、反応物を更に２５分間撹拌した後、反応物を０℃に冷やし、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（２．１１ｇ、９．２０mmol）を加えた。反応物を、窒素下、０℃で２０分間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（２×５０mL）、飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１２０ｇ；１０％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１．９０ｇ、８２％）を白色でロウ状の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.91 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.42 - 7.48 (3H, m), 7.97 (1H, s), 8.03 - 8.04 (1H, m).
【０４３９】
３−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１．７８ｇ、６．８２mmol）を酢酸エチル（５mL）に溶解し、メタノール（５mL）を加えた。撹拌しながら、水（１mL）中のラネーニッケルの５０％スラリー、続いてヒドラジン（１．５mL）を加えた。直ちに発泡が観察された。反応物を、３０分間撹拌し、泡立て続けた。反応物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を酢酸エチル（１００mL）に取り、水（２×２０mL）、飽和ブライン水溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１２０ｇ；１５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１．０９ｇ、６９％）をベージュ色の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83 (3H, s), 4.57 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 5.41 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.44 - 7.46 (3H, m), 7.76 (1H, bs), 7.82 - 7.84 (1H, m).
【０４４０】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２５０mg、０．７６mmol、PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製）を塩化メチレン（３．８mL）に溶解し、塩化メチレン（３８０Ｌ、０．７６mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で２０分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（１８０Ｌ、１．５２mmol）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し続けた。３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１７６mg、０．７６mmol）を加え、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で２５分間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレン（４０mL）で希釈し、水（２×１０mL）、飽和ブライン水溶液（１×１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜１５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸メチルエステル（１９６mg、４７％）を白色の泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C27H30ClN3O5S の計算値 [M+] 543.16, 実測値 544.22 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.15- 2.34 (m, 1 H, CH), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.52 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.91 (s, 3 H, CO2CH3), 5.19 (s, 2H, NCH2), 6.72 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (m, 2H, Ar), 7.40 (d, Jo= 7.7 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (dd, Jo= 8.3, Jm= 1.5 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.5 Hz, 1 H, Ar), 7.84-7.91 (m, 2H, Ar及びNH), 7.97 (d, Jo= 7.7 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar).
【０４４１】
実施例５６
２−（Ｒ）（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０４４２】
【化８３】
2009544648.tif 000085
【０４４３】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２５０mg、２．２１mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５mL）に溶解し、鉱油（９７mg、２．４３mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、反応物を更に２５分間撹拌した後、反応物を０℃に冷やし、２−ブロモ−プロパン（３２４mg、２．６４mmol）を加えた。反応物を、窒素下、０℃で２０分間撹拌し続けた。氷浴を取り外し、反応物を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（２×５０mL）、飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、油状物を得た。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；０％酢酸エチル／ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１４６mg、４３％）を白色でロウ状の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 (6H, d, J= 6.8 Hz), 4.59 (1H, septet, J= 6.4 Hz), 6.88 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J= 2.0 Hz).
【０４４４】
１−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１４５mg、０．９４mmol）を酢酸エチル（４mL）に溶解し、メタノール（４mL）を加えた。撹拌しながら、水（１mL）中のラネーニッケルの５０％スラリー、続いてヒドラジン（３００Ｌ）を加えた。直ちに発泡が観察された。反応物を、３０分間撹拌し、泡立て続けた。反応物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、所望の生成物、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１１４mg、９７％）を澄明な油状物として得た。ESI-LRMS m/e C6H11N3 の計算値 [M+] 125.10, 実測値 126.20 [M+H+].
【０４４５】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、３０２mg、０．９１mmol）を塩化メチレン（４．５mL）に懸濁し、塩化メチレン（４５６Ｌ、０．９１mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で１０分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（２１２Ｌ、１．８２mmol）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し続けた。１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１１４mg、０．９１mmol）を塩化メチレン（４．５mL）に溶解し、反応物に滴下した。氷浴を取り外し、反応物を２５℃で３０分間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×１５mL）、１．０M塩酸水溶液（１０mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、橙色の泡状物を得た。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（１８３mg、４６％）を白色の泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C21H28ClN3O3S の計算値 [M+] 437.15, 実測値 438.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.46 (d, J= 6.6 Hz, 6H, 2 x CH3), 1.44-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11 - 2.32 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.33 (sept, J= 6.6 Hz, 1H, NCH), 6.64 (d, Jo= 2.3, 1 H, Ar), 7.30 (d, Jo= 2.3, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.60 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.86 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０４４６】
実施例５７
（３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０４４７】
【化８４】
2009544648.tif 000086
【０４４８】
（３−アミノ−フェニル）−メタノール（８５０mg、６．９０mmol）をテトラヒドロフラン（８mL）に懸濁し、ジ−tert−ブチルジカルボナート（１．５８ｇ、７．２５mmol）を加えた。固体を撹拌しながら急速に溶解し、得られた溶液を８０℃に５時間、次に２５℃で１６時間加熱した。溶液を真空下で濃縮して、粘稠な黄色の油状物を得た。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１２０ｇ；５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．６７ｇ、＞１００％）を澄明な油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (9H, s), 2.05 (1H, bs), 4.64 (2H, s), 6.58 (1H, bs), 7.01 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.20 - 7.25 (2H, m), 7.40 (1H, s).
【０４４９】
（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．６７ｇ、７．４９mmol）、トリフェニルホスフィン（２．６１ｇ、９．９６mmol）を合わせ、テトラヒドロフラン（４０mL）に溶解した。四臭化炭素（３．２３ｇ、９．７４mmol）をアセトニトリル（２０mL）に溶解し、撹拌しながら反応物に滴下した５時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮して、粘稠な金色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（３−ブロモメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５２ｇ、７８％）を白色の粉末として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.53 (9H, s), 4.46 (2H, s), 6.47 (1H, bs), 7.06 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.19 - 7.27 (2H, m), 7.51 (1H, s).
【０４５０】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、５９５mg、５．２６mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）に溶解し、鉱油（２１１mg、５．２８mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、反応物を更に２５分間撹拌した後、反応物を０℃に冷やし、（３−ブロモメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５０ｇ、５．２６mmol）を加えた。反応物を、窒素下、０℃で２０分間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（２×５０mL）、飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。フラッシュカラム（Merck silica gel 60、４０〜６３m；１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、続いて塩化メチレンから再結晶化して、［３−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７８２mg、４７％）をベージュ色の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (9H, s), 5.39 (2H, s), 6.88 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.22 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.40 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 2.8 Hz), 9.36 (1H, s).
【０４５１】
［３−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７８２mg、２．４５mmol）を酢酸エチル（１２mL）に溶解し、メタノール（１２mL）を加えた。撹拌しながら、水（３．１mL）中のラネーニッケルの５０％スラリー、続いてヒドラジン（８００Ｌ）を加えた。直ちに発泡が観察された。反応物を、３０分間撹拌し、泡立て続けた。反応物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、所望の生成物、［３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６９８mg、９８％）を白色の固体として得た：ESI-LRMS m/e C15H20N4O2 の計算値 [M+] 288.16, 実測値 289.20 [M+H+].
【０４５２】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、５００mg、１．５２mmol）を塩化メチレン（７．６mL）に懸濁し、塩化メチレン（７６０Ｌ、１．５２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で１０分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（３５４Ｌ、３．０４mmol）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し続けた。［３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４３７mg、１．５２mmol）を塩化メチレン（７mL）に溶解し、反応物に滴下した。氷浴を取り外し、反応物を２５℃で３０分間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（２×５０mL）、飽和ブライン水溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の泡状物を得た。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１２０ｇ；５％酢酸エチル／塩化メチレン〜１５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、（３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５３９mg、５９％）を淡いピンク色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C30H37ClN4O5S の計算値 [M+] 600.22, 実測値 601.50 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.51 (s, 9H, 3 x CH3), 2.15- 2.30 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.54 (t, J= 7.8 Hz, 1 H, CH), 5.11 (s, 2H, NCH2), 6.49 (brs, 1H, NH), 6.71 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 6.82 (m, 1 H, Ar), 7.19-7.25 (m, 2H, Ar), 7.26-7.29 (brs, 1H, Ar), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (d, Jo= 8.2 Hz. 1 H, Ar), 8.17 (brs, 1H, NH).
【０４５３】
実施例５８
Ｎ−［１−（３−アミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０４５４】
【化８５】
2009544648.tif 000087
【０４５５】
（３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例５７で調製、５０１mg、０．８３mmol）を塩化メチレン（５mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５００Ｌ）を加えた。反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、半分の反応容量にし、トルエンで希釈して、真空下で濃縮乾固した。反応物を酢酸エチル（２５mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物、Ｎ−［１−（３−アミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（３４８mg、８３％）をオフホワイトの粉末として得た。ESI-LRMS m/e C25H29ClN4O3S の計算値 [M+] 500.16, 実測値 501.20 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.14- 2.32 (m, 1 H, CH), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53-3.68 (m, 1H, CH), 5.02 (s, 2H, NCH2), 6.45-6.55 (m, 1 H, Ar), 6.56-.665 (m, 2 H, Ar), 6.68 (s, 1H, Ar), 7.00-7.14 (m, 1 H, Ar), 7.32 (s, 1 H, Ar), 7.45 (d, Jo= 7.8 Hz. 1 H, Ar), 7.60 (s, 1 H, Ar), 7.75-8.23 (m, 2H, Ar及びNH).
【０４５６】
実施例５９
Ｎ−［１−（３−アセチルアミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０４５７】
【化８６】
2009544648.tif 000088
【０４５８】
Ｎ−［１−（３−アミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（実施例５８で調製、１０mg、０．２２mmol）を塩化メチレン（２mL）に溶解し、Ｎ−メチル−モルホリン（２６Ｌ、０．２４mmol）を加えた。塩化アセチル（１６Ｌ、０．２２mmol）を加え、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、Ｎ−［１−（３−アセチルアミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（６８mg、５７％）を白色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C27H31ClN4O4S の計算値 [M+] 542.18, 実測値 543.17 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.41-2.00 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.15 (s, 3H, NCH3), 2.16- 2.27 (m, 1 H, CH), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.55 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.09 (s, 2H, NCH2), 6.69 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.87 (d, Jo= 7.5 Hz, 1 H, Ar), 7.21-7.28 (m, 2H, NH及びAr), 7.28-7.33 (m, 2H, Ar), 7.35-7.41 (m, 1H, Ar), 7.44 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.3 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.90-8.20 (m, 2H, Ar及びNH).
【０４５９】
実施例６０
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−プロピオニルアミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０４６０】
【化８７】
2009544648.tif 000089
【０４６１】
実施例５８で調製したＮ−［１−（３−アミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１１０mg、０．２２mmol）を塩化メチレン（２mL）に溶解し、Ｎ−メチル−モルホリン（２６Ｌ、０．２４mmol）を加えた。塩化プロピオニル（１９Ｌ、０．２２mmol）を加え、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−プロピオニルアミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（７５mg、６１％）を白色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C28H33ClN4O4S の計算値 [M+] 556.19, 実測値 557.27 [M+H+]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07-1.19 (m, 2 H, CH2), 1.23 (t, J= 7.5 Hz, 3H, CH3), 1.41-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.15- 2.27 (m, 1 H, CH), 2.36 (m, 2H, NCOCH2), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.56 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.09 (s, 2H, NCH2), 6.68 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 6.86 (d, Jo= 7.8 Hz, 1 H, Ar), 7.18-7.23 (m, 1H, Ar), 7.24 (s, 1H, NH), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.33-7.42 (m, 2H, Ar), 7.44 (d, Jo= 8.2 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (s, 1 H, Ar), 8.04 (d, Jo= 8.2 Hz. 1 H, Ar), 8.05 (brs, 1H, NH).
【０４６２】
実施例６１
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−エタンスルホニルアミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０４６３】
【化８８】
2009544648.tif 000090
【０４６４】
Ｎ−［１−（３−アミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（実施例５８で調製、１１０mg、０．２２mmol）を塩化メチレン（２mL）に溶解し、Ｎ−メチル−モルホリン（２６Ｌ、０．２４mmol）を加えた。エタンスルホニルクロリド（２１Ｌ、０．２２mmol）を加え、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物を８０℃に４時間に温めた。反応物を真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜６０％酢酸エチル／塩化メチレン）、続いて分取薄層クロマトグラフィー（Merck silica gel 60 F254、５００ｍ、２０×２０cm；５０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−エタンスルホニルアミノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１４mg、１１％）を白色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C27H33ClN4O5S2 の計算値 [M+] 592.2, 実測値 593.7 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04-1.16 (m, 2 H, CH2), 1.14 (t, J= 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.37-1.83 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.01- 2.16 (m, 1 H, CH), 3.03 (q, J= 7.3 Hz, 2H, SO2CH2), 3.32 (s, 3 H, SO2CH3), 3.84-3.92 (m, 1 H, CH), 5.15 (s, 2H, NCH2), 6.46 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 6.88 (d, Jo= 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.01 (t, Jm= 1.6 Hz, 1H, Ar), 7.06-7.14 (m, 1H, Ar), 7.24 (t, Jo= 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.56 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.66 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.69 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.98 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 9.75 (s, 1H, NH), 10.78 (s, 1H, NH).
【０４６５】
実施例６２
４−（１−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−ブチル）−安息香酸メチルエステル
【０４６６】
【化８９】
2009544648.tif 000091
【０４６７】
ホルミル−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、６．１０mmol）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン（１５mL）に溶解し、０℃に冷やした。ジエチルエーテル（３．０５mL、６．１mmol）中のプロピルマグネシウムクロリドの２．０M溶液を滴下し、反応物を０℃で４５分間撹拌し続けた。１．０M塩酸水溶液（１０mL）を反応物に加え、溶液を１０分間激しく撹拌した。溶液を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、１．０M塩酸水溶液（２０mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、澄明な油状物を得た。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；０％酢酸エチル／ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−（１−ヒドロキシ−ブチル）−安息香酸メチルエステル（６１０mg、４８％）を澄明な油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.22 - 1.52 (2H, m), 1.62 - 1.84 (2H, m), 2.00 (1H, s), 3.91 (3H, s), 4.74 (1H, t, J= 6.8 Hz), 7.40 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J= 8.0 Hz).
【０４６８】
４−（１−ヒドロキシ−ブチル）−安息香酸メチルエステル（６０５mg、２．９１mmol）を塩化メチレン（１４mL）に溶解し、塩化メチレン（６mL、６mmol）中の三臭化リンの１．０M溶液を加えた。溶液を２５℃で１５分間撹拌した。水（５mL）を反応物に加え、１０分間激しく撹拌した。有機層を、Merck silica gel 60、４０〜６３mmのプラグに通し、塩化メチレンで溶離して、所望の生成物、４−（１−ブロモ−ブチル）−安息香酸メチルエステル（２６１mg、３３％）を澄明な油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.95 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.22 - 1.6 (2H, m), 2.02 - 2.38 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.95 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.45 (2H, d, J= 8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J= 8.4 Hz).
【０４６９】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１１３mg、１．００mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）に溶解し、鉱油（４０mg、１．００mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、反応物を更に２５分間撹拌した後、反応物を０℃に冷やし、４−（１−ブロモ−ブチル）−安息香酸メチルエステル（２６１mg、０．９７mmol）を加えた。反応物を、窒素下、０℃で２０分間撹拌し続けた。氷浴を取り外し、反応物を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（２×２５mL）、飽和ブライン水溶液（２×１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、油状物を得た。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム４０ｇ；０％酢酸エチル／ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−［１−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ブチル］−安息香酸メチルエステル（１２７mg、４２％）を白色でロウ状の固体として得た：ESI-LRMS m/e C15H17N3O4 の計算値 [M+] 303.1, 実測値 304.5 [M+H+].
【０４７０】
４−［１−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−ブチル］−安息香酸メチルエステル（１２７mg、０．４２mmol）を酢酸エチル（３mL）に溶解し、メタノール（３mL）を加えた。撹拌しながら、水（５００Ｌ）中のラネーニッケルの５０％スラリー、続いてヒドラジン（１５０Ｌ）を加えた。直ちに発泡が観察された。反応物を、３０分間撹拌し、泡立て続けた。反応物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、４−［１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−ブチル］−安息香酸メチルエステル（１０８mg、９４％）を澄明な油状物として得た：ESI-LRMS m/e C15H19N3O2 の計算値 [M+] 273.15, 実測値 274.29 [M+H+], 547.43 [2M+H+].
【０４７１】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１３１mg、０．４０mmol）を塩化メチレン（２mL）に溶解し、塩化メチレン（２００Ｌ、０．４０mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で１０分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（９２Ｌ、０．７９mmol）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し続けた。４−［１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−ブチル］−安息香酸メチルエステル（１０８mg、０．４０mmol）を塩化メチレン（２mL）に溶解し、反応物に滴下した。氷浴を取り外し、反応物を２５℃で３０分間撹拌し続けた。反応物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×１５mL）、１．０M塩酸水溶液（１０mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、橙色の泡状物を得た。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー （Teledyne Isco RediSepフラッシュカラム１０ｇ；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、４−（１−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−ブチル）−安息香酸メチルエステル（１１０mg、４７％）を白色の泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C30H36ClN3O5S の計算値 [M+] 585.2, 実測値 586.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93-1.02 (m, 3H, CH3), 1.05-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.22-1.40 (m, 2 H, CH2), 1.42-2.00 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.02- 2.45 (m, 3 H, CH2及びCH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.52 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.91 (s, 3 H, OCH3), 5.11 (m, 1H, NCH), 6.74 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (d, Jo= 8.2 Hz, 2 H, Ar), 7.40 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.98 (d, Jo= 8.2 Hz, 2 H, Ar), 8.04 (brs, 1H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０４７２】
実施例６３
３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−ベンズアミド
【０４７３】
【化９０】
2009544648.tif 000092
【０４７４】
３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（実施例５５で調製、９００mg、３．８９mmol）をテトラヒドロフラン（６mL）に溶解し、メタノール（６mL）を加えた。３．０N水酸化ナトリウム水溶液（６mL）を加え、反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。１．０M塩酸水溶液を加えて、ｐＨを〜７．５に調整し、続いて１０％クエン酸水溶液を加えて、ｐＨを〜７に調整した。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物、３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸（５３６mg、６３％）を白色の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.08 (2H, s), 5.41 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.41 - 7.43 (2H, m), 7.45 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.73 (1H, s), 7.79 - 7.82 (1H, m).
【０４７５】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、７６０mg、２．３０mmol）を塩化メチレン（１０mL）に溶解し、塩化メチレン（１．１５mL、２．３０mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で１５分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（０．５３６mL、４．６mmol）を滴下した。反応物を０℃で１５分間撹拌し続けた。３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸（５００mg、２．３０mmol）を、塩化メチレン（１０mL）に予め溶解した反応物として加え、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で２５分間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレン（１００mL）で希釈し、水（２×３０mL）、飽和ブライン水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。１７％酢酸エチル／塩化メチレンから再結晶化して、３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸（６８４mg、５６％）を白色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C26H28ClN3O5S の計算値 [M+] 529.14, 実測値 530.26 [M+H+].
【０４７６】
３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸（６００mg、１．１３mmol）を塩化メチレン（６mL）に懸濁し、塩化メチレン（５６７Ｌ、１．１３mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で１０分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（２６４Ｌ、２．２７mmol）を滴下した。反応物を０℃で１０分間撹拌し続けて、粗３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−ベンゾイルクロリドを、塩化メチレン中の０．１６６M溶液として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０４７７】
塩化メチレン（１．７１mL、０．２８mmol）中の粗３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−ベンゾイルクロリドの０．１６６M溶液に、水酸化アンモニウム（１０滴）を加え、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を塩化メチレン（４０mL）で希釈し、水（２×２０mL）、飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、オフホワイトの泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜１００％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−ベンズアミド（９１mg、６１％）を白色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C26H29ClN4O4S の計算値 [M+] 528.16, 実測値 529.17 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.16 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.76 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.01- 2.20 (m, 1 H, CH), 3.31 (s, 3 H, SO2CH3), 3.83-3.89 (m, 1 H, CH), 5.21 (s, 2H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.29-7.35 (m, 2H, Ar), 7.38 (t, J= 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.55 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.5 Hz, 1 H, Ar), 7.65 (d, Jm= 1.5 Hz, 1 H, Ar), 7.72 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.73-7.80 (m, 2H, Ar及びNH2のNH), 7.92 (brs, 1H, NH2のNH), 7.97 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.76 (s, 1H, NH).
【０４７８】
実施例６４
３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０４７９】
【化９１】
2009544648.tif 000093
【０４８０】
塩化メチレン（実施例６３で調製、１．７１mL、０．２８mmol）中の粗３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−ベンゾイルクロリドの０．１６６M溶液に、水（２５０Ｌ、０．３２mmol）中のメチルアミンの４０％溶液を加え、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を塩化メチレン（４０mL）で希釈し、水（２×２０mL）、飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、オフホワイトの泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜１００％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド（６１mg、３９％）を白色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C27H31ClN4O4S の計算値 [M+] 542.18, 実測値 543.16 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04-1.15 (m, 2 H, CH2), 1.34-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.00- 2.17 (m, 1 H, CH), 2.75 (d, 4.5 Hz, 3H, NCH3), 3.32 (s, 3 H, SO2CH3), 3.82-3.90 (m, 1 H, CH), 5.21 (s, 2H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.28-7.34 (m, 1H, Ar), 7.38 (t, J= 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.55 (dd, Jo= 8.3, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.65 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.67-7.71 (m, 2H, Ar), 7.72 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.97 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 8.33-8.45 (brm, 1H, NH), 10.76 (s, 1H, NH).
【０４８１】
実施例６５
３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０４８２】
【化９２】
2009544648.tif 000094
【０４８３】
塩化メチレン（実施例６３で調製、１．７１mL、０．２８mmol）中の粗３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−ベンゾイルクロリドの０．１６６M溶液に、水（２５０Ｌ、０．２２mmol）中のジメチルアミンの４０％溶液を加え、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を塩化メチレン（４０mL）で希釈し、水（２×２０mL）、飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、オフホワイトの泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜１００％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（７２mg、４６％）を白色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C28H33ClN4O4S の計算値 [M+] 556.19, 実測値 557.27 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.19 (m, 2 H, CH2), 1.36-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.02- 2.17 (m, 1 H, CH), 2.84 (s, 3H, NCH3), 2.94 (s, 3H, NCH3), 3.32 (s, 3 H, SO2CH3), 3.82-3.91 (m, 1 H, CH), 5.21 (s, 2H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.17-7.32 (m, 3H, Ar), 7.33-7.40 (m, 1H, Ar), 7.55 (dd, Jo= 8.3, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.65 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.97 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.77 (s, 1H, NH).
【０４８４】
実施例６６
３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンズアミド
【０４８５】
【化９３】
2009544648.tif 000095
【０４８６】
塩化メチレン（実施例６３で調製、１．７１mL、０．２８mmol）中の粗３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−ベンゾイルクロリドの０．１６６M溶液に、アミノメチルシクロプロパン（２０mg、０．２８mmol）を加え、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を塩化メチレン（４０mL）で希釈し、水（２×２０mL）、飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、オフホワイトの泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜１００％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、３−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンズアミド（６０mg、３６％）を白色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C30H35ClN4O4S の計算値 [M+] 582.21, 実測値 583.33 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.17-0.27 (m, 2 H, CH2), 0.39-.046 (m, 2 H, CH2), 0.98-1.17 (m, 3 H, CH及びCH2), 1.37-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.02- 2.17 (m, 1 H, CH), 3.12 (t, J= 6.0 Hz, 2H, NCH2), 3.32 (s, 3 H, SO2CH3), 3.83-3.91 (m, 1 H, CH), 5.22 (s, 2H, NCH2), 6.46 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.28-7.36 (m, 1H, Ar), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.56 (d, Jo= 7.8 Hz, 1 H, Ar), 7.65 (d, Jm= 1.2 Hz, 1 H, Ar), 7.69-7.80 (m, 3H, Ar), 7.97 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.51 (m, 1H, NH), 10.77 (s, 1H, NH).
【０４８７】
実施例６７
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０４８８】
【化９４】
2009544648.tif 000096
【０４８９】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２５０mg、２．２１mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）に溶解し、鉱油（９３mg、２．３２mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、反応物を更に１０分間撹拌した後、（２−ブロモ−エトキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（５９８mg、２．５０mmol）を加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌し続けた。溶液を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（２×７５mL）、飽和ブライン水溶液（７５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；５％酢酸エチル／ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５０８mg、８４％）を黄色の油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.00 (6H, s), 0.86 (9H, s), 4.03 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.40 (2H, t, J= 5.2 Hz), 7.11 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J= 2.4 Hz).
【０４９０】
１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００mg、１．８０mmol）を酢酸エチル（１５mL）に溶解し、メタノール（１５mL）を加えた。パラジウム（１０重量％）担持活性炭（湿潤）（５０mg）を溶液に加え、バルーンを介してフラスコに水素ガスを装填した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を、セライト層を有するMerck silica gel 60、４０〜６３mのプラグに通し、真空下で濃縮して、所望の生成物、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３９１mg、９０％）を黄色の油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 3.78 (2H, t, J= 4.8 Hz), 3.87 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.48 (2H, s), 5.33 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J= 2.0 Hz).
【０４９１】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、２７３mg、０．８３mmol）を塩化メチレン（４mL）に懸濁し、塩化メチレン（４１３Ｌ、０．８３mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で１５分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（１９２Ｌ、１．６５mmol）を滴下した。反応物を０℃で１５分間撹拌し続けた。１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２００mg、０．８３mmol）を、塩化メチレン（４mL）に予め溶解した反応物として加え、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で２５分間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレン（１００mL）で希釈し、水（２×３０mL）、飽和ブライン水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜１０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、Ｎ−{１−［２−（Ｒ）−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（３９２mg、８６％）を白色の泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C26H40ClN3O4SSi の計算値 [M+] 553.22, 実測値 554.33 [M+H+].
【０４９２】
Ｎ−{１−［２−（Ｒ）−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（３００mg、０．５４mmol）をエタノール（２．５mL）に溶解し、濃塩酸（２５Ｌ）を加えた。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２０mL）、飽和ブライン水溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜５０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１５４mg、６５％）を白色の結晶質粉末として得た：ESI-LRMS m/e C20H26ClN3O4S の計算値 [M+] 439.13, 実測値 440.21 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.36-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.01-2.23 (m, 1 H, CH), 3.33 (s, 3 H, SO2CH3), 3.66 (q, J= 5.6 Hz, 2H, OCH2), 3.86-3.94 (m, 1H, CH), 3.98 (t, J= 5.6 Hz, 2H, NCH2), 4.79 (t, J= 5.6 Hz, 1H, OH), 6.39 (d, Jo= 2.2, 1 H, Ar), 7.51 (d, Jo= 2.2, 1 H, Ar), 7.57 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.67 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.98 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.74 (s, 1 H, NH).
【０４９３】
実施例６８
４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【０４９４】
【化９５】
2009544648.tif 000097
【０４９５】
４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２５０mg、１．４５mmol）をピリジン（７mL）に溶解し、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（６９２mg、３．６３mmol）を塩化メチレン（４mL）に溶解した。４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド溶液を、アルコール溶液に撹拌しながら滴下した。反応物を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応物を真空下で濃縮して、粘稠な油状物を得た。油状物を酢酸エチル（３５mL）に溶解し、水（１５mL）、１．０M塩酸水溶液（２×１５mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５mL）、飽和ブライン水溶液（１５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物、４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３８０mg、８０％）を黄色の油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.04 (2H, m), 1.33 - 1.46 (2H, m), 1.60 - 1.70 (1H, m), 1.80 (2H, dd, J= 13.6 Hz, 3.2 Hz), 2.00 (2H, dd, J= 14.0 Hz, 3.6 Hz), 2.15 - 2.26 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.83 (2H, d, J= 6.4 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J= 8.4 Hz).
【０４９６】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、１３０mg、１．１６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）に溶解し、鉱油（５０mg、１．２５mmol）中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を加えた。発泡が停止し、反応物を更に１０分間撹拌した後、４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３８０mg、１．１６mmol）を加え、反応物を、４時間撹拌しながら、８０℃に加熱した。反応物を窒素下で２時間撹拌し続けた。溶液を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３５mL）、１．０M塩酸水溶液（３５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１１４mg、３７％）を黄色の油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.12 (2H, m), 1.36 - 1.50 (2H, m), 1.68 - 1.78 (2H, m), 1.90 - 2.08 (3H, m), 2.20 - 2.30 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.03 (2H, d, J= 7.2 Hz), 6.88 (2H, d, J= 2.4 Hz), 7.40 (2H, d, J= 8.4 Hz).
【０４９７】
４−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１０８mg、０．４０mmol）をメタノール（８mL）に溶解し、酢酸エチル（８mL）を加えた。撹拌しながら、水（１mL）中のラネーニッケルの５０％スラリー、続いてヒドラジン（２００Ｌ）を加えた。直ちに発泡が観察された。反応物を、３０分間撹拌し、泡立て続けた。反応物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、油状物を得た。油状物を酢酸エチル（４０mL）に取り、水（２×１０mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物、４−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９０mg、９４％）をロウ状の固体として得た。ESI-LRMS m/e C12H19N3O2 の計算値 [M+] 237.15, 実測値 238.38 [M+H+], 475.37 [2M+H+].
【０４９８】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１２５mg、０．３８mmol）を塩化メチレン（２mL）に溶解し、塩化メチレン（１９０Ｌ、０．３８mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で１５分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（８９Ｌ、０．７６mmol）を滴下した。反応物を０℃で１５分間撹拌し続けた。４−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９０mg、０．３８mmol）を、塩化メチレン（２mL）に予め溶解した反応物として加え、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で２５分間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレン（１００mL）で希釈し、水（２×３０mL）、飽和ブライン水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜１５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、４−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イルメチル}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８０mg、３８％）を白色の泡状物として得た：ESI-LRMS m/e C27H36ClN3O5S の計算値 [M+] 549.21, 実測値 550.36 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91-1.07 (m, 2 H, CH2), 1.06-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.32-1.47 (m, 2H, CH2), 1.46-1.56 (m, 2H, CH2), 1.56-1.93 (m, 9H, CH及び4 x CH2), 1.93-2.04 (m, 2H, CH2), 2.11-2.32 (m, 2H, 2 x CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.54 (t, J= 7.5 Hz, 1H, CH), 3.66 (s, 3 H, CO2CH3), 3.80 (d, J= 7.0 Hz, 2H, NCH2), 6.64 (d, Jo= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, Jo= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar).
【０４９９】
実施例６９
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０５００】
【化９６】
2009544648.tif 000098
【０５０１】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２５５mg、２．２６mmol）をテトラヒドロフラン（１１mL）に溶解し、シクロプロピル−メタノール（１６３mg、２．２６mmol）、続いてトリフェニルホスフィン（５９２mg、２．２６mmol）を加えた。撹拌しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６６７Ｌ、３．３９mmol）を滴下した。穏やかな発熱が観察された。反応物を３０分間撹拌し続けた。溶液を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（２×３５mL）、１．０M塩酸水溶液（３５mL）、飽和ブライン水溶液（３５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−シクロプロピルメチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２１７mg、５８％）を黄色の油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.44 (2H, qt, J= 5.6 Hz), 0.73 (2H, qt, J= 6.8 Hz), 1.30 - 1.40 (1H, m), 4.07 (2H, d, J= 7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.57 (1H, d, J= 2.4 Hz).
【０５０２】
１−シクロプロピルメチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２１７mg、１．３０mmol）をメタノール（６mL）に溶解し、酢酸エチル（６mL）を加えた。撹拌しながら、水（１．５mL）中のラネーニッケルの５０％スラリー、続いてヒドラジン（２５０Ｌ）を加えた。直ちに発泡が観察された。反応物を、３０分間撹拌し、泡立て続けた。反応物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、油状物を得た。油状物を酢酸エチル（４０mL）に取り、水（２×１０mL）、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物、１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１６９mg、９５％）をロウ状でベージュ色の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.02 (2H, qt, J= 5.6 Hz), 0.31 (2H, qt, J= 6.8 Hz), 0.88 - 0.98 (1H, m), 3.20 - 3.32 (2H, bs), 3.47 (2H, d, J= 7.2 Hz), 5.27 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J= 2.4 Hz).
【０５０３】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、４１０mg、１．２３mmol）を塩化メチレン（７mL）に懸濁し、塩化メチレン（６１５Ｌ、１．２３mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で１５分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（２９３Ｌ、２．４６mmol）を滴下した。反応物を０℃で１５分間撹拌し続けた。１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１６９mg、１．２３mmol）を、塩化メチレン（７mL）に予め溶解した反応物として加え、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で２５分間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレン（１００mL）で希釈し、水（２×３０mL）、飽和ブライン水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜１５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製し、続いて１０％塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶化して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（１６２mg、２９％）を白色の結晶質固体として得た。ESI-LRMS m/e C22H28ClN3O3S の計算値 [M+] 449.15, 実測値 450.19 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.32-.041 (m, 2 H, CH2), 0.63-0.70 (m, 2 H, CH2), 1.08-1.31 (m, 3 H, CH2), 1.44-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.13-2.37 (m, 1 H, CH), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.55 (t, J= 7.6 Hz, 1H, CH), 3.85 (d, J= 7.0 Hz, 2H, NCH2), 6.67 (d, Jo= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.38 (d, Jo= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.60 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.90 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar).
【０５０４】
実施例７０
酢酸２−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−エチルエステル
【０５０５】
【化９７】
2009544648.tif 000099
【０５０６】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（実施例６７で調製、１０２mg、０．２７mmol）をピリジン（２mL）に溶解し、無水酢酸（２７umL、０．２９mmol）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（４０mL）で希釈し、１．０M塩酸水溶液（３×１５mL）、飽和ブライン水溶液（１×１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；５０％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸２−{３−［２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ］−ピラゾール−１−イル}−エチルエステル（７８mg、６０％）を白色の泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C22H28ClN3O5S の計算値 [M+] 481.1, 実測値 482.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.39-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.95 (s, 3H, COCH3), 2.01 - 2.19 (m, 1 H, CH), 3.33 (s, 3 H, SO2CH3), 3.86-3.95 (m, 1 H, CH), 4.18-4.24 (m, 2H, OCH2), 4.29 (t, J= 5.0 Hz, 2H, NCH2), 6.43 (d, Jo= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.55-7.61 (m, 2H, Ar), 7.68 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.99 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.77 (s, 1 H, NH).
【０５０７】
実施例７１
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０５０８】
【化９８】
2009544648.tif 000100
【０５０９】
３−シクロペンチル−２−（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例３の通りに調製、１８４mg、０．６２mmol）を塩化メチレン（３mL）に溶解し、塩化メチレン（３１Ｌ、０．６２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で１０分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（１４４Ｌ、１．２４mmol）を滴下した。強い発熱及び泡立ちが観察された。溶液を０℃で１０分間撹拌し続けた。１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例６７で調製、１５０mg、０．６２mmol）を塩化メチレン（３mL）中の溶液として加え、氷浴を取り外し、溶液を２５℃で２５分間撹拌し続けた。溶液を塩化メチレン（１００mL）で希釈し、水（２×３０mL）、飽和ブライン水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ベージュ色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−３−シクロペンチル−２−（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（１５０mg、４４％）を白色の泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C26H41N3O4SSi の計算値 [M+] 519.26, 実測値 520.36 [M+H+].
【０５１０】
Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−３−シクロペンチル−２−（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（１３５mg、０．２６mmol）をエタノール（５mL）に溶解し、濃塩酸水溶液（１００Ｌ）を加えた。反応物を２５℃で９０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２０mL）、飽和ブライン水溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。泡状物を塩化メチレン（４mL）に溶解し、ヘキサン（４mL）を加えて、所望の生成物を結晶化した。濾過により収集し、続いて過剰量のヘキサンですすいで、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（８３０mg、７８％）を無色の結晶として得た。ESI-LRMS m/e C20H27N3O4S の計算値 [M+] 405.17, 実測値 406.35 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.82 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.01 - 2.23 (m, 1 H, CH), 3.17 (s, 3 H, SO2CH3), 3.66 (q, J= 5.5 Hz, 2H, OCH2), 3.89-3.95 (m, 1 H, CH), 3.98 (t, J= 5.5 Hz, 2H, NCH2), 4.80 (t, J= 5.5 Hz, 1H, OH), 6.40 (d, Jo= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, Jo= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, Jo= 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.85 (d, Jo= 8.5 Hz, 2H, Ar), 10.70 (s, 1 H, NH).
【０５１１】
実施例７２
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０５１２】
【化９９】
2009544648.tif 000101
【０５１３】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、３００mg、２．６５mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．６mL）に溶解し、鉱油（１０６mg、２．６６mmol）中の水素化ナトリウムの６０％分散物を、窒素下で撹拌しながら加えた。発泡が停止し、反応物を更に１０分間撹拌した後、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（２５０Ｌ、２．６６mmol）を加えた。反応物を窒素下で、１６時間撹拌し続けた。溶液を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、１．０M塩酸水溶液（２５mL）、水（２５mL）、飽和ブライン水溶液（２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（２−メトキシ−エチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３８４mg、８５％）を白色の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.34 (3H, s), 3.77 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.36 (2H, t, J= 4.8 Hz), 6.87 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.54 (1H, d, J= 2.4 Hz).
【０５１４】
１−（２−メトキシ−エチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３５０mg、２．０５mmol）を酢酸エチル（５mL）に溶解し、メタノール（５mL）を加えた。パラジウム（１０重量％）担持活性炭（湿潤）（５０mg）を溶液に加え、バルーンを介してフラスコに水素ガスを装填した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を、セライト層を有するMerck silica gel 60、４０〜６３mのプラグに通し、真空下で濃縮して、所望の生成物、１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２６６mg、９２％）を黄色の油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.32 (3H, s), 3.34 - 3.50 (2H, bs), 3.67 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.06 (2H, t, J= 5.2 Hz), 5.56 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J= 2.4 Hz).
【０５１５】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、４６９mg、１．４２mmol）を塩化メチレン（７mL）に懸濁し、塩化メチレン（７１０mL、１．４２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で１０分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（３３１Ｌ、２．８４mmol）を滴下した。反応物を０℃で１０分間撹拌し続けた。１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２００mg、１．４２mmol）を、塩化メチレン（７mL）に予め溶解した反応物として加え、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で２５分間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレン（１００mL）で希釈し、水（２×３０mL）、飽和ブライン水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（２６２mg、４１％）を白色の粉末として得た。ESI-LRMS m/e C21H28ClN3O4S の計算値 [M+] 453.15, 実測値 454.26 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.14 - 2.33 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.31 (s, 3H, OCH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.67 (t, J= 5.2 Hz, 2H, OCH2), 4.13 (t, J= 5.2 Hz, 2H, NCH2), 6.65 (d, Jo= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.33 (d, Jo= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.81 (s, 1 H, NH), 8.08 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０５１６】
実施例７３
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０５１７】
【化１００】
2009544648.tif 000102
【０５１８】
ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５．０７ｇ、４３．７１mmol）を塩化メチレン（７５mL）に溶解し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．８６ｇ、４５．９０mmol）、続いてピリジニウム−ｐ−トルエン−スルホン酸（１．１０ｇ、４．３７mmol）を加えた。反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、澄明な油状物を得た。油状物をジエチルエーテル（７５mL）に溶解し、飽和ブライン水溶液（２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、油状物を得た。油状物を、シリカゲル（Merck silica gel 60、４０〜６３m；１００％酢酸エチル）のプラグに通して、１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（７．４９ｇ、８６％）を澄明な油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 - 1.42 (4H, m), 1.88 - 3.46 (6H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.70 - 3.72 (3H, m), 3.82 - 3.90 (1H, m), 4.81 - 4.96 (1H, m).
【０５１９】
１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３．５０ｇ、１７．５０mmol）をジエチルエーテル（８５mL）に溶解し、ジエチルエーテル（８．７５mL、１７．５０mmol）中の水素化アルミニウムリチウムの２．０M溶液を加えた。添加が完了したら、反応物を窒素下で１時間還流した。２５℃に冷却し、過剰量の水素化アルミニウムリチウムを、氷片を加えて加水分解した。有機層を分離し、水（２×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、［１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロプロピル］−メタノール（２．８１ｇ、９３％）を澄明で、粘稠な油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.5 - 1.0 (4H, m), 1.40 - 2.0 (6H, m), 3.0 - 3.2 (2H, m), 3.3 - 4.3 (2H, m), 4.5 - 4.7 (1H, m), 4.75 - 5.0 (1H, m).
【０５２０】
［１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロプロピル］−メタノール（１．００ｇ、５．８１mmol）、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、６５６mg、５．８１mmol）、及びトリフェニルホスフィン（１．５２ｇ、５．８１mmol）を合わせ、無水テトラヒドロフラン（３０mL）に溶解した。反応物を窒素下で０℃に冷やした。撹拌しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．７２mL、８．７２mmol）を２分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、反応物を２５℃で３０分間撹拌し続けた。反応物を真空下で濃縮して、粘稠な金色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；５％酢酸エチル／ヘキサン〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ニトロ−１−［１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロプロピルメチル］−１Ｈ−ピラゾール（３２６mg、２１％）を白色の粉末として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.74 - 0.82 (1H, m), 0.86 - 0.94 (1H, m), 0.95 - 1.02 (1H, m), 1.05 - 1.03 (1H, m), 1.40 - 1.70 (5H, m), 1.74 - 1.84 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.83 - 3.90 (1H, m), 3.94 (1H, d, J= 14.4 Hz), 4.66 - 4.72 (1H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 6.88 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.84 (1H, d, J= 2.4 Hz).
【０５２１】
３−ニトロ−１−［１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロプロピルメチル］−１Ｈ−ピラゾール（３２６mg、１．２２mmol）をエタノール（７mL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（５０mg、０．２９mmol）を加えた。２５℃で１．５時間撹拌した後、溶液を真空下で濃縮して、油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−シクロプロパノール（１５８mg、７１％）を油状物として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.81 - 0.86 (2H, m), 0.97 - 1.02 (2H, m), 2.78 (1H, bs), 4.31 (2H, s), 6.92 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J= 2.4 Hz).
【０５２２】
１−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−シクロプロパノール（１５５mg、０．８５mmol）をメタノール（８mL）に溶解し、酢酸エチル（４mL）を加えた。撹拌しながら、水（８００Ｌ）中のラネーニッケルの５０％スラリー、続いて無水ヒドラジン（３００Ｌ）を加えた。直ちに発泡が観察された。反応物を２０分間撹拌し、泡立て続けた。水（８００Ｌ）中のラネーニッケルの過剰量の５０％スラリーを加えて、ヒドラジンの完全な消費を確実にし、反応物を更に１０分間撹拌し続けた。反応物をセライトのプラグに通し、真空下で濃縮して、所望の生成物、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−シクロプロパノール（１２２mg、９４％）をロウ状の固体として得た：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62 - 0.67 (2H, m), 0.84 - 0.91 (2H, m), 1.97 (1H, s), 3.67 (2H, bs), 3.98 (2H, s), 5.61 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J= 2.4 Hz).
【０５２３】
２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、２４８mg、０．７５mmol）を塩化メチレン（４mL）に溶解し、塩化メチレン（０．３７６mL、０．７５mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液を加え、反応物を２５℃で１５分間撹拌した。溶液を０℃に冷やし、２，６−ルチジン（１７５Ｌ、１．５０mmol）を滴下した。反応物を０℃で１５分間撹拌し続けた。１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−シクロプロパノール（１１５mg、０．７５mmol）を、塩化メチレン（４mL）に予め溶解した反応物として加え、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で２５分間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレン（５０mL）で希釈し、水（２×２５mL）、飽和ブライン水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、４０〜６３m；０％酢酸エチル／塩化メチレン〜８０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１５８mg、４５％）を白色のもろい泡状物として得た。ESI-LRMS m/e C22H28ClN3O4S の計算値 [M+] 465.15, 実測値 466.20 [M+H+], 488.11 [M+Na+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.65-0.72 (m, 2 H, CH2), 0.87-0.92 (m, 2 H, CH2), 1.08-1.25 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.98 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.15 - 2.38 (m, 1 H, CH), 3.24 (brs, 1H, OH), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.60 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.06 (s, 2H, NCH2), 6.71 (d, Jo= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.32 (d, Jo= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.49 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.62 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.09 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.12 (s, 1 H, NH).
【０５２４】
実施例７４
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０５２５】
【化１０１】
2009544648.tif 000103
【０５２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、２００mg、１．７７mmol）の溶液を、固体炭酸カリウム（３５２mg、２．５５mmol）及び２，２−ジメチル−オキシラン（３１４mL、３．５４mmol）で処理し、密閉管中に入れ、油浴中で１００℃に１時間加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２ｇカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−メチル−１−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール（１７５mg、５４％）を澄明な無色の油状物として得た。ES-HRMS m/e C7H11N3O3 の計算値 (M+H)+ 186.0873, 実測値 186.0873; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (s, 6 H, 2 x CH3), 2.11 (br. s., 1 H, OH), 4.18 (s, 2 H, NCH2), 6.92 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar).
【０５２７】
丸底フラスコ中に、２−メチル−１−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール（１７０mg、０．９２mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）を入れ、それを氷浴に入れ、０℃に冷却した。この撹拌した溶液に、トリエチルシリルクロリド（１６９mL、１．０１mmol）及びイミダゾール（１５６mg、２．３０mmol）を加え、それを０℃で撹拌し、ゆっくりと２５℃に温め、２日間撹拌した。次に、反応物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄した。次に、水層を酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、５％酢酸エチル／ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（２−メチル−２−トリエチルシラニルオキシ−プロピル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１９７mg、７２％）を澄明で無色の油状物として得た。ES-HRMS m/e C13H25N3O3Si の計算値 (M+H)+ 300.1738, 実測値 300.1737; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.58 (q, J= 8.0 Hz, 6 H, 3 x SiCH2), 0.92 (t, J= 8.0 Hz, 9 H, 3 x CH3), 1.26 (s, 6 H, 2 x CH3), 4.12 (s, 2 H, NCH2), 6.89 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.56 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar).
【０５２８】
パールシェーカー瓶（Parr shaker bottle）中に、１−（２−メチル−２−トリエチルシラニルオキシ−プロピル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１９７mg、０．６５mmol）、１０％パラジウム担持活性炭（２５mg）及びエタノール（１０mL）を入れた。次に、瓶を、５０psiの水素圧で１時間、パールシェーカーに載せた。次に、反応物をセライトのパッドにより濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮して、１−（２−メチル−２−トリエチルシラニルオキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１９１mg、１００％（いくらかのエタノールで湿潤））を澄明で無色の油状物として得た。ES-HRMS m/e C13H27N3OSi の計算値 (M+H)+ 270.1996, 実測値 270.1995; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.56 (q, J= 7.9 Hz, 6 H, 3 x SiCH2), 0.92 (t, J= 7.9 Hz, 9 H, 3 x CH3), 1.21 (s, 6 H, 2 x CH3), 2.63 (br.s., 2H, NH2), 3.83 (s, 2 H, NCH2), 5.59 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.22 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar).
【０５２９】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、２１４mg、０．６５mmol）の溶液を塩化メチレン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に塩化メチレン（２M溶液、３６０Ｌ、０．７１mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを０℃で１５分間、及び２５℃で１時間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮して、原体積の１／３にした。別のフラスコ中で、１−（２−メチル−２−トリエチルシラニルオキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１９１mg、０．７１mmol）、２，６−ルチジン（１１２Ｌ、０．９７mmol）及び塩化メチレン（１０mL）の溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレンの別の部分（２mL）で希釈して調製した酸塩化物の溶液を滴下した。添加の完了後、次に反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を水（１０mL）で希釈し、塩化メチレン（３×１０mL）で抽出し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２ｇカラム、１５％酢酸エチル／ヘキサン〜４５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、いくつかの２，６−ルチジンが存在する所望の生成物を生成した。次に、この物質を塩化メチレン（２０mL）に溶解し、１N塩酸水溶液（１０mL）で洗浄した。次に、水層を塩化メチレン（２×１０mL）で洗浄し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メチル−２−トリエチルシラニルオキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（２８８mg、７７％）をオフホワイトの泡状物として得た。[α]31589 = -11.7°(c=0.24, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C28H44N3O4SSiCl の計算値 (M+H)+ 582.2583, 実測値 582.2587; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51 (q, J= 7.8 Hz, 6 H, 3 x SiCH2), 0.85 (t, J= 7.8 Hz, 9 H, 3 x CH3 ), 1.02 - 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.14 (s, 3 H, CH3), 1.17 (s, 3 H, CH3), 1.33 - 1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.94 - 2.23 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.89 (s, 2 H, NCH2), 3.89 - 3.97 (m, 1 H, ArCH), 6.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, Jo= 8.4 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.4 Hz, 1 H, Ar), 10.79 (s, 1 H, NH).
【０５３０】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メチル−２−トリエチルシラニルオキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（８０mg、０．１４mmol）を含有するフラスコ中に、テトラヒドロフラン（２mL）、水（５００Ｌ）及び酢酸（２mL）を加え、薄層クロマトグラフィーにより完了するまで、２５℃で撹拌した。次に、それを水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。次に、有機物を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇシリカゲルカラム、１５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（４０mg、６３％）を白色の泡状物として得た。[α]31589 = -8.2°(c=0.11, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C22H30N3O4SCl の計算値 (M+H)+ 468.1719, 実測値 468.1717; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.06 - 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.35 - 1.84 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.00 - 2.17 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.92 (dd, J= 8.3, 6.8 Hz, 1 H, ArCH), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, Jo= 8.3 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.81 (s, 1 H, NH).
【０５３１】
実施例７５
シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０５３２】
【化１０２】
2009544648.tif 000104
【０５３３】
丸底フラスコ中に、アルゴン下、トリフェニルホスフィン（１２０mg、０．４６mmol）及び塩化メチレン（１０mL）を入れ、それを氷浴中で０℃に冷却した。これに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８１mg、０．４６mmol）を加え、それを０℃で１５分間撹拌した。次に、これに、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（PCT WO 2002/046173 A1、実施例３の通りに調製，１００mg、０．３５mmol）を加え、それを０℃で更に５分間撹拌し、次に２５℃に温め、１０分間撹拌した。溶液を０℃に再冷却し、次に塩化メチレン（５００Ｌ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６８mg、０．７０mmol）及び２，６−ルチジン（１６０Ｌ、１．４mmol）をフラスコに加え、それを０℃で撹拌し、次に２５℃に温め、２．５時間撹拌した。この後、反応物を塩化メチレンで希釈し、次に１N塩酸水溶液及び飽和ブライン水溶液で洗浄した。Biotageシステムを用いるフラッシュクロマトグラフィー（40Sカラム、シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、白色の泡状物を得て、次にこの物質を凍結乾燥して、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（６２mg、４８％）を白色の粉末として得た。[α]27589 = -15.6°(c=0.27, メタノール); ES-HRMS m/e C18H21N30Cl2 の計算値 (M+H)+ 366.1135, 実測値 366.1135; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.34 - 1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.95 - 2.14 (m, 1 H, CH), 3.70 (s, 3 H, NCH3), 3.79 (dd, J= 8.6, 6.0 Hz, 1 H, ArCH), 6.30 - 6.44 (m, 1 H, Ar), 7.34 (dd, Jo= 8.4 Hz, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 - 7.65 (m, 2 H, Ar), 10.66 (s, 1 H, NH).
【０５３４】
実施例７６
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド
【０５３５】
【化１０３】
2009544648.tif 000105
【０５３６】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸（PCT WO 2003/095438 A1、実施例２０の通りに調製、１４４mg、０．４１mmol）の溶液を、２５℃で、塩化メチレン（４mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）に溶解した。この溶液に塩化メチレン（２M溶液、０．２１mL、０．４３mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを２５℃で３０分間撹拌した。この後、反応物を０℃に冷却し、２，６−ルチジン（１００Ｌ、０．８３mmol）をフラスコに加え、それを１５分間撹拌した。次に、これに、塩化メチレン（２mL）中の１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例６７で調製、１００mg、０．４１mmol）の溶液を加え、反応物を２５℃まで温め、１時間撹拌した。この後、反応物を塩化メチレン中の少量のメタノールで希釈し、１N塩酸水溶液、次に飽和ブライン水溶液／水性反応物（１／１）で洗浄した。Biotageシステムを用いるフラッシュクロマトグラフィー（40Sカラム、シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド（１５８mg、６７％）をオフホワイトの泡状物として得た。ES-HRMS m/e C26H40N3O5SSiCl の計算値 (M+H)+ 570.2219, 実測値 570.2210; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.08 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.78 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.13 - 1.27 (m, 2 H, CH2), 1.29 - 1.43 (m, 1 H, CH2のCH), 1.50 - 1.71 (m, 3 H, CH2のCH及びCH2), 2.01 - 2.12 (m, 1 H, CH), 3.20 (m, 2 H, OCH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.76 - 3.88 (m, 4 H, OCH2及びSiOCH2), 3.97 - 4.10 (m, 3 H, CH及びNCH2), 6.42 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (dd, Jo= 8.2 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.81 (s, 1 H, NH).
【０５３７】
Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド（１５０mg、０．２６mmol）を含有するフラスコ中に、エタノール（５mL）及び濃塩酸（３滴）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。次に、それを酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（１×２０mL）及び飽和ブライン水溶液（１×２０mL）で洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル（２ｇ）に吸収させ、Biotageフラッシュ精製システム（40Sカラム、シリカゲル、５％メタノール／酢酸エチル）により精製し、それにより２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド（１０７mg、８９％）を白色の泡状物として得た。ES-HRMS m/e C20H26N3O5SCl の計算値 (M+H)+ 456.1355, 実測値 456.1354; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.27 (m, 2 H, CH2), 1.29 - 1.42 (m, 1 H, CH2のCH), 1.49 - 1.70 (m, 3 H, CH2のCH及びCH2), 2.00 - 2.14 (m, 1 H, CH), 3.20 (m, 2 H, OCH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.67 (q, J= 5.5 Hz, 2 H, OCH2), 3.75-3.86 (m, 2 H, OCH2), 3.95 - 4.08 (m, 3 H, CH及びNCH2), 4.83 (t, J= 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (dd, Jo= 8.2 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.81 (s, 1 H, NH).
【０５３８】
次に、ラセミ原料を、Berger MiniGram超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システム（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE）による超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルカラム：Chiralcel OD、内径２５０mm×１０．０mm、５μmの粒径、温度：３０℃、流速９．５mL／分、及びＣＯ２圧１００bar、移動相調整剤として２０％メタノール（例えば、８０％ＣＯ２／２０％ＭｅＯＨ)．ＵＶ検出：２２０nm）を用いて分離して、２個の純粋な鏡像異性体を得た；第１のピーク（活性鏡像異性体）は、白色の固体として単離した２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドであった。[α]589 = -11.7°(c=0.24, メタノール); ES-HRMS m/e C20H26N3O5SCl の計算値 (M+H)+ 456.1355, 実測値 456.1352; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.27 (m, 2 H, CH2), 1.29 - 1.42 (m, 1 H, CH2のCH), 1.49 - 1.70 (m, 3 H, CH2のCH及びCH2), 2.00 - 2.14 (m, 1 H, CH), 3.20 (m, 2 H, OCH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.67 (q, J= 5.5 Hz, 2 H, OCH2), 3.75-3.86 (m, 2 H, OCH2), 3.95 - 4.08 (m, 3 H, CH及びNCH2), 4.83 (t, J= 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (dd, Jo= 8.2 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.81 (s, 1 H, NH).
【０５３９】
実施例７７
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０５４０】
【化１０４】
2009544648.tif 000106
【０５４１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、４００mg、３．５４mmol）の溶液を、固体炭酸カリウム（７３４mg、５．３１mmol）及び２−メチル−オキシラン（５００Ｌ、３．５４mmol）で処理し、密閉管中に入れ、油浴中、１００℃で１時間加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、飽和ブライン水溶液（２×２０mL）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下、シリカゲル（２ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（40Sカラム、シリカゲル、６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール（３３２mg、５５％）を澄明で無色の油状物として得た：ES-HRMS m/e C6H9N3O3 の計算値 (M+H)+ 172.0717, 実測値 172.0716; 36730-255 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (d, J= 6.3 Hz, 3 H, CH3), 2.15 (br. s., 1 H, OH), 4.03 - 4.13 (m, 1 H, CH2のCH), 4.23 - 4.38 (m, 2 H, OCH及びCH2のCH), 6.91 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.56 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar).
【０５４２】
パールシェーカー瓶中に、１−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール（５８mg、０．３４mmol）、１０％パラジウム担持活性炭（１２mg）及びエタノール（５mL）を入れた。次に、瓶を、５０psiの水素圧で１時間パールシェーカーに載せた。次に、反応物をセライトパッドにより濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮して、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール（４６mg、９６％）を澄明な無色の油状物として得て、特性決定しないで次の工程で使用した。
【０５４３】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１０６mg、０．３２mmol）の溶液を、塩化メチレン（２mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）に、アルゴン下、２５℃で溶解した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、１７０Ｌ、０．３３mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを２５℃で３０分間撹拌した。この後、反応物を０℃に冷却し、２，６−ルチジン（８０Ｌ、０．６４mmol）をフラスコに加え、それを１５分間撹拌した。次に、これに、塩化メチレン（１mL）中の１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール（４５mg、０．３２mmol）の溶液を加え、反応物を２５℃まで温め、４５分間撹拌した。この後、反応物を塩化メチレン中の少量のメタノールで希釈し、１N塩酸水溶液（１×１５mL）、次に飽和ブライン水溶液（１×１５mL）で洗浄した。次に、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下、シリカゲル（２ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（40Sカラム、シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（８８mg、６１％、ジアステレオマー混合物１：１）を白色の泡状物として得た。ES-HRMS m/e C21H28N3O4SCl の計算値 (M+H)+ 454.1562, 実測値 454.1559.
【０５４４】
１：１のジアステレオマー混合物を、Berger MiniGram超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システム（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments， Newark, DE）による超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルカラム：Chiralcel OD、内径２５０mm×２５mm、５μmの粒径、温度：３０℃、流速２mL／分、及びＣＯ２圧５bar、移動相調整剤として１５％メタノール（例えば、８５％ＣＯ２／１５％ＭｅＯＨ)．ＵＶ検出：２２０nm）により、単一のジアステレオマー化合物、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド及び２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドに分離して、２個の純粋なジアステレオマー（その両方が活性である）を得た；溶離する第１のピークを、無定形の凍結乾燥した白色の固体として単離した。[α]30589 = -22.9°(c=0.21, メタノール); ES-HRMS m/e C21H28N3O4SCl の計算値 (M+H)+ 454.1562, 実測値 454.1561; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (d, J= 6.0 Hz, 3 H, CH3), 1.05 - 1.18 (m, 2 H, CH2), 1.37 - 1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 - 2.14 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.82 - 3.96 (m, 4 H, NCH2, OCH及びArCH), 4.84 (d, J= 4.7 Hz, 1 H, OH), 6.42 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, Jo= 8.2 Hz, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.79 (s, 1 H, NH).
【０５４５】
溶離する第２のピークを、無定形の凍結乾燥した白色の固体として単離した。[α]30589 = +7.5°(c=0.20, メタノール); ES-HRMS m/e の計算値 C21H28N3O4SCl (M+H)+ 454.1562, 実測値 454.1561; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (d, J= 6.0 Hz, 3 H, CH3), 1.05 - 1.18 (m, 2 H, CH2), 1.37 - 1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 - 2.14 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.82 - 3.96 (m, 4 H, NCH2, OCH及びArCH), 4.86 (d, J= 4.7 Hz, 1 H, OH), 6.42 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, Jo= 8.2 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.79 (s, 1 H, NH).
【０５４６】
実施例７８
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド
【０５４７】
【化１０５】
2009544648.tif 000107
【０５４８】
シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例５７の通りに調製、１９３mg、０．６２mmol）を、塩化メチレン（４mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）に、アルゴン下、２５℃で溶解した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、３２０Ｌ、０．６５mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを２５℃で３０分間撹拌した。この後、反応物を０℃に冷却し、２，６−ルチジン（１５０Ｌ、１．２４mmol）をフラスコに加え、それを１５分間撹拌した。次に、これに、塩化メチレン（２mL）中の１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例６７で調製、１５０mg、０．６２mmol）の溶液を加え、反応物を２５℃まで温め、２時間撹拌した。この後、反応物を塩化メチレン中の少量のメタノールで希釈し、真空下、シリカゲル（２ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（40Sカラム、シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。次に、合わせた画分を１N塩酸水溶液、次に飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド（３０９mg、９４％）を無色のガム状物として得た。[α]30589 = -9.70°(c=0.33, メタノール); ES-HRMS m/e C27H43N3O4SSi の計算値 (M+H)+ 534.2817, 実測値 534.2814; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.09 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.78 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.02 - 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.36 - 1.84 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.04 - 2.17 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, SO2CH3), 3.80 - 3.90 (m, 3 H, ArCH及びSiOCH2), 4.04 (t, J= 5.4 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.41 - 7.47 (m, 2 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, Jo= 8.8 Hz, 1 H, Ar), 10.73 (s, 1 H, NH).
【０５４９】
Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド（３００mg、０．５６mmol）を含有するフラスコ中に、エタノール（１０mL）及び濃塩酸（７滴）を加え、２５℃で２時間撹拌した。次に、それを酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（１×３０mL）及び飽和ブライン水溶液（１×３０mL）で洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル（２．５ｇ）に吸収させ、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（40Sカラム、シリカゲル、５％メタノール／酢酸エチル）により精製し、それにより３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド（１９４mg、８３％）を白色の泡状物として得た：[α]28589 = -19.0°(c=0.20, メタノール); ES-HRMS m/e C21H29N3O4S の計算値 (M+H)+ 420.1952, 実測値 420.1949; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.18 (m, 2 H, CH2), 1.37 - 1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.06 - 2.17 (m, 1 H, CH), 2.61 (s, 3 H, ArCH3), 3.16 (s, 3 H, SO2CH3), 3.66 (q, J= 5.6 Hz, 2 H, OCH2), 3.85 (dd, J= 8.8 Hz, J= 5.7 Hz, 1 H, ArCH), 3.98 (t, J= 5.6 Hz, 2 H, NCH2), 4.82 (t, J= 5.6 Hz, 1 H, OH), 6.40 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.41 - 7.46 (m, 2 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.83 (d, Jo= 8.5 Hz, 1 H, Ar), 10.72 (s,1H,NH).
【０５５０】
実施例７９
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
【０５５１】
【化１０６】
2009544648.tif 000108
【０５５２】
アセトン（４０mL）中の（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（５．１０ｇ、２５mmol）及び炭酸カリウム（１０．３６ｇ、７５mmol）の反応物を撹拌し、−１０℃に冷却した。次に、この懸濁液を、添加の間反応物の温度を約−１０℃に保持しながら、トリメチルアセチルクロリド（３．２３mL、２６．３０mmol）の滴下により処理した。撹拌を−１０℃で１５分間続け、次に０℃に温め、１０分間撹拌した。次に、反応物を−１０℃に再冷却し、固体をゆっくりと加えるための粉末添加漏斗を用いて、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン（６．２０ｇ、３７．５０mmol）で処理した。次に、反応物を−１０℃で更に１０分間撹拌し、次に２５℃に温め、１時間撹拌した。次に、反応物を水（５０mL）で処理し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。次に、有機物を水（２×５０mL）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、６０％酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（６．５８ｇ、７５％）を粘性で無色の油状物として得た。[α]26589 = -75.1°(c=0.51, クロロホルム); ES-HRMS m/e C19H20N1O2F3 の計算値 (M+H)+ 352.1519, 実測値 352.1517; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92, 1.13 (2 x d, J= 6.9 Hz, 3 H, CH3), 2.18, 3.88 (2 x m, 1 H, OH), 2.87, 2.98 (2 x s, 3 H, NCH3), 3.75, 3.86 (2 x s, 2 H, CH2), 4.02, 4.48-4.67 ( 2 x m, 2 H, NCH及びOCH), 7.25-7.56 (m, 9 H, Ar).
【０５５３】
乾燥テトラヒドロフラン（１００mL）中のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（６．４９ｇ、１８．４７mmol）の溶液を−２５℃に冷却し、次に温度を１５℃より低く保持しながら、テトラヒドロフラン（３９．０mL、３６．９４mmol）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０M溶液の滴下により処理した。次に、溶液を０℃に温め、３０分間撹拌した。この時点で、反応物を、２，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４．７６mL、３９．３４mmol）中のヨードメチルシクロペンタン（PCT WO2004/052869 A1、実施例１で調製、４．８５ｇ、２３．０９mmol）の滴下により処理した。次に、反応物を０℃で２時間撹拌した。次に、反応物をトルエン（３００mL）で希釈し、分液漏斗に移し、１N塩酸水溶液（１×２００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２００mL）、次に、ブライン溶液（１×２００mL）で洗浄した。次に、水層をトルエン（１×３００mL）で逆抽出した。有機層を合わせ、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４０％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により、３−シクロペンチル−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（３．３１ｇ、４１％）を淡琥珀色のガム状物として得た。[α]30589 = -52.0°(c=0.46, メタノール); ES-HRMS m/e の計算値 C25H30N1O2F3 (M+H)+ 456.2121, 実測値 456.2119; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.48, 0.98 (2 x d, J= 6.6 Hz, 3 H, CH3), 0.92 - 1.14 (m, 2 H, CH2), 1.31 - 1.76 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.80 - 2.00 (m, 1 H, CH), 2.73, 2.76 (2 x s, 3 H, NCH3), 3.95-4.15, 4.67 ( 2 x m, 2 H, NCH及びOCH), 4.49 (m, 1 H, ArCHCO), 5.23,5.56 (2 x m, 1 H, OH), 7.10 (m, 2 H, Ar), 7.22-7.65 (m, 7 H, Ar).
【０５５４】
ジオキサン（１５mL）中の３−シクロペンチル−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（３．３１ｇ、７．６４mmol）の溶液を、９N硫酸水溶液（１１mL）で処理した。次に、得られた溶液を１１０℃で１６時間加熱した。次に、反応物を冷却し、真空下で濃縮して、大部分のジオキサンを除去し、次に水（３００mL）で希釈し、クロロホルム／メタノール溶液（３：２、２×１５０mL）で抽出し、次に濃縮した。次に、得られた物質をアセトニトリルで共沸し、次に塩化メチレンに溶解し、シリカゲル（４ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（４０Mカラム、シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１．５８ｇ、７２％）を淡琥珀色の油状物として得て、それを放置して凝固させた。[α]23589 = -37.9°(c=0.38, メタノール); ES-HRMS m/e の計算値 C15H17O2F3 (M+H)+ 287.1254, 実測値 287.1254; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.16 (m, 2 H, CH2), 1.32 - 1.76 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.92 - 2.05 (m, 1 H, CH), 3.67 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, ArCH), 7.51 - 7.67 (m, 4 H, Ar), 12.52 (br. s., 1 H, CO2H).
【０５５５】
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（９２mg、０．３２mmol）を、アルゴン下、２５℃で、塩化メチレン（２mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）に溶解した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、１９０Ｌ、０．３５mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを２５℃で３０分間撹拌した。この後、反応物を０℃に冷却し、２，６−ルチジン（８０Ｌ、０．６４mmol）をフラスコに加え、それを１５分間撹拌した。次に、これに、塩化メチレン（１mL）中の１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例６７で調製、７８mg、０．３２mmol）の溶液を加え、反応物を２５℃まで温め、２時間撹拌した。この後、反応物を少量のメタノールでクエンチし、次に塩化メチレンで希釈した。次に、反応物を分液漏斗に移し、１N塩酸水溶液（１×１０mL）、次に飽和ブライン溶液（１×１０mL）で洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下、シリカゲル（２ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（４０Mカラム、シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）（40Sカラム、シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドを無色のガム状物として得た。[α]25589 = -14.5°(c=0.22, メタノール); ES-HRMS m/e C26H38N3O2SiF3 の計算値 (M+H)+ 510.2758, 実測値 510.2749; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.09 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.77 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.06 - 1.18 (m, 2 H, CH2), 1.37 - 1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.08 - 2.18 (m, 1 H, CH), 3.84 (t, J= 5.1 Hz, 2 H, OCH2), 3.90 (dd, J= 9.4, 5.3 Hz, 1 H, ArCH), 4.04 (t, J= 5.1 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 - 7.72 (m, 4 H, Ar), 10.72 (s, 1 H, NH).
【０５５６】
Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（６６mg、０．１３mmol）を含有するフラスコ中に、エタノール（３mL）及び濃塩酸（３滴）を加え、２５℃で２時間撹拌した。次に、それを酢酸エチル（３０mL）で希釈し、水（１×１０mL）及び飽和ブライン水溶液（１×１０mL）で洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル（２ｇ）に吸収させ、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（40Sカラム、シリカゲル、８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、それにより３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（２６mg、５１％）を無色のガム状物として得た。[α]26589 = -22.5°(c=0.16, メタノール); ES-HRMS m/e C20H24N3O2F3 の計算値 (M+H)+ 396.1894, 実測値 396.1892; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.35 - 1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.07 - 2.19 (m, 1 H, CH), 3.67 (q, J= 5.6 Hz, 2 H, OCH2), 3.89 (dd, J= 9.0, 5.5 Hz, 1 H, ArCH), 3.99 (t, J= 5.6 Hz, 2 H, NCH2), 4.83 (t, J= 5.6 Hz, 1 H, OH), 6.42 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 - 7.73 (m, 4 H, Ar), 10.74 (s, 1 H, NH).
【０５５７】
実施例８０
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド
【０５５８】
【化１０７】
2009544648.tif 000109
【０５５９】
パールシェーカー瓶中に、２−メチル−１−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール（実施例７４で調製、１００mg、０．５４mmol）、１０％パラジウム担持活性炭（１０mg）及びエタノール（５mL）を入れた。次に、瓶を５０psiの水素圧で１時間パールシェーカーに載せた。次に、反応物をセライトパッドにより濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮して、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（７８mg、９４％）を得て、特性決定しないで次の工程で使用した。
【０５６０】
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例５７の通りに調製、１４５mg、０．４７mmol）の溶液を、塩化メチレン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、２７０Ｌ、０．５４mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを０℃で１５分間及び２５℃で１時間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮して、原体積の１／３にした。別のフラスコ中で、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（８０mg、０．５２mmol）、２，６−ルチジン（８２Ｌ、０．７１mmol）及び塩化メチレン（１０mL）の溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレンの別の部分（２mL）で希釈して調製した酸塩化物の溶液を滴下した。添加の完了後、次に反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を塩化メチレン（１０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１５mL）及び１N塩酸水溶液（１×１５mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２ｇカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド（１５２mg、７３％）を白色の泡状物として得た。[α]30589 = -20.0°(c=0.13, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e の計算値 C23H33N3O4S (M+H)+ 448.2265, 実測値 448.2260; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.03 - 1.17 (m, 2 H, CH2), 1.36 - 1.83 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.00 - 2.17 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, SO2CH3), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.41-7.47 (m, 2 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, Jo= 8.8 Hz, 1 H, Ar), 10.75 (s, 1 H, NH).
【０５６１】
実施例８１
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０５６２】
【化１０８】
2009544648.tif 000110
【０５６３】
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例５７の通りに調製、１２０mg、０．３９mmol）の溶液を、塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、２２２Ｌ、０．４４mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを２５℃に温め、１時間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮して、約１mLにし、次に十分な塩化メチレンを加えて、総容量を４mLにした。これにより、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオニルクロリドのおおよそ０．０９６M溶液を得て、それを精製しないでそのまま使用した。
【０５６４】
丸底フラスコ中に、１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例７２で調製、３０mg、０．２１mmol）、２，６−ルチジン（３４Ｌ、０．２９mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れた。次に、この溶液を０℃に冷却し、それに、塩化メチレン（０．０９６M溶液、２mL、０．１９mmol）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオニルクロリドの溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）でクエンチし、次に塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。次に、有機抽出物を合わせ、１N塩酸水溶液（１×１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（５７mg、６５％）を白色の泡状物として得た。[α]31589 = -29.5°(c=0.21, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C22H31N3O4S の計算値 (M+H)+ 434.2108, 実測値 434.2108; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.36 - 1.82 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.03 - 2.20 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, SO2CH3), 3.19 (s, 3 H, OCH3), 3.61 (t, J= 5.2 Hz, 2 H, OCH2), 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.11 (t, J= 5.2 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.41-7.47 (m, 2 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, Jo= 8.8 Hz, 1 H, Ar), 10.75 (s, 1 H, NH).
【０５６５】
実施例８２
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド
【０５６６】
【化１０９】
2009544648.tif 000111
【０５６７】
丸底フラスコ中に、３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（実施例２３で調製、３０mg、０．２１mmol）、２，６−ルチジン（３４Ｌ、０．２９mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れた。次に、この溶液を０℃に冷却し、それに、塩化メチレン（実施例８１で調製、０．０９６M溶液、２mL、０．１９mmol）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオニルクロリドの溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）でクエンチし、次に塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。次に、有機抽出物を合わせ、１N塩酸水溶液（１×１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド（５９mg、６７％）を白色の泡状物として得た。[α]31589 = -21.2°(c=0.17, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C22H31N3O4S の計算値 (M+H)+ 434.2108, 実測値 434.2109; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.35 - 1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.78-1.90 (m, 2 H, CH2), 2.03 - 2.16 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, SO2CH3), 3.27-3.39 (m, 2 H, OCH2), 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.01 (t, J= 6.9 Hz, 2 H, NCH2), 4.56 (t, J= 5.0 Hz, 1 H, OH), 6.40 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.41-7.49 (m, 2 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, Jo= 8.8 Hz, 1 H, Ar), 10.74 (s, 1 H, NH).
【０５６８】
実施例８３
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
【０５６９】
【化１１０】
2009544648.tif 000112
【０５７０】
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（実施例７９の通りに調製、２１０mg、０．７３mmol）の溶液を、塩化メチレン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、４２１Ｌ、０．８４mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを２５℃に温め、１時間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮して、約１．５mLにし、次に十分な塩化メチレンを加えて、総容量を６mLにした。これにより、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルクロリドのおおよそ０．１２M溶液を得て、それを精製しないでそのまま使用した。
【０５７１】
丸底フラスコ中に、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、４２mg、０．２７mmol）、２，６−ルチジン（４２Ｌ、０．３７mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れた。次に、この溶液を０℃に冷却し、それに、塩化メチレン（０．１２M溶液、２mL、０．２４mmol）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルクロリドの溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を塩化メチレン（５mL）で希釈した。次に、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）及び１N塩酸水溶液（１×１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（８３mg、８１％）を白色の泡状物として得た。[α]31589 = -25.0°(c=0.14, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C22H28N3O2F3 の計算値 (M+H)+ 424.2207, 実測値 424.2207; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.05 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.32 - 1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.01 - 2.21 (m, 1 H, CH), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.46 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.52-7.74 (m, 4 H, Ar), 10.75 (s, 1 H, NH).
【０５７２】
実施例８４
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
【０５７３】
【化１１１】
2009544648.tif 000113
【０５７４】
丸底フラスコ中に、１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン（実施例７２で調製、３８mg、０．２７mmol）、２，６−ルチジン（４２Ｌ、０．３７mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れた。次に、この溶液を０℃に冷却し、それに、塩化メチレン（実施例８３で調製、０．１２M溶液、２mL、０．２４mmol）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルクロリドの溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）、１N塩酸水溶液（１×１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（８５mg、８６％）を無色の油状物として得た。[α]30589 = -18.8°(c=0.16, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C21H26N3O2F3 の計算値 (M+H)+ 410.2050, 実測値 410.2050; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.35 - 1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 - 2.19 (m, 1 H, CH), 3.19 (s, 3 H, OCH3), 3.61 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, OCH2), 3.86-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.11 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.42 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.55-7.75 (m, 4 H, Ar), 10.75 (s, 1 H, NH).
【０５７５】
実施例８５
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
【０５７６】
【化１１２】
2009544648.tif 000114
【０５７７】
丸底フラスコ中に、３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（実施例２３で調製、３８mg、０．２７mmol）、２，６−ルチジン（４２Ｌ、０．３７mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れた。次に、この溶液を０℃に冷却し、それに、塩化メチレン（実施例８３で調製、０．１２M溶液、２mL、０．２４mmol）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルクロリドの溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を塩化メチレン（５mL）で希釈した。次に、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）及び１N塩酸水溶液（１×１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（５６mg、５７％）を無色の油状物として得た。[α]30589 = -20.0°(c=0.11, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C21H26N3O2F3 の計算値 (M+H)+ 410.2050, 実測値 410.2050; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.34 - 1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.79-1.91 (m, 2 H, CH2), 2.03 - 2.21 (m, 1 H, CH), 3.29-3.38 (m, 2 H, OCH2), 3.84-3.93 (m, 1 H, ArCH), 4.01 (t, J= 6.9 Hz, 2 H, NCH2), 4.55 (t, J= 5.0 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.55-7.74 (m, 4 H, Ar), 10.74 (s, 1 H, NH).
【０５７８】
実施例８６
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）−プロピオンアミド
【０５７９】
【化１１３】
2009544648.tif 000115
【０５８０】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）−プロピオン酸（PCT WO 2003/095438 A1、実施例９の通りに調製、２９０mg、０．９６mmol）の溶液を、塩化メチレン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、５５０Ｌ、１．０９mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを０℃で１５分間及び及び２５℃で３０分間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮して、原体積の１／３にした。別のフラスコ中で、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、１６３mg、１．０５mmol）、２，６−ルチジン（１５８Ｌ、１．４３mmol）及び塩化メチレン（１０mL）の溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレンの別の部分（２mL）で希釈して調製した酸塩化物の溶液を滴下した。添加の完了後、次に反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を塩化メチレン（１０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、水層を塩化メチレン（２×１０mL）で抽出した。次に、合わせた有機層を１N塩酸水溶液（１×２０mL）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２ｇカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）−プロピオンアミド（３３９mg、８１％）を白色の泡状物として得た（一組のラセミジアステレオマーの反応物、４個の化合物）。ES-HRMS m/e の計算値 C21H27N3O3Cl2 (M+H)+ 440.1502, 実測値 440.1500; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.03 (3 x bs, 6 H, 2 x CH3), 1.14-2.28 (7 x m, 8 H, 4 x CH2), 3.04-3.30 (m, 2 H, OCH2), 3.77-4.05 (m, 4 H, ArCH及びNCH2及びOCH), 4.62, 4.63 (2 x s, 1 H, OH), 6.42, 6.43 (2 x d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.30, 7.33 (2 x m, 1 H, Ar), 7.47-7.50 (m, 1 H, Ar), 7.54-7.60 (m,2 H, Ar), 10.62, 10.68 (2 x s, 1 H, NH).
【０５８１】
実施例８７
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド
【０５８２】
【化１１４】
2009544648.tif 000116
【０５８３】
丸底フラスコ中に、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタノール（PCT WO 2003/095438 A1、実施例３の通りに調製、４．６５ｇ、４５．５mmol）、塩化メチレン（１００mL）及びトリエチルアミン（８．４mL、６０．６mmol）を入れ、それを０℃に冷却した。次に、この冷却溶液に、塩化メチレン（３０mL）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０．４ｇ、５４．６mmol）の溶液を滴下した。添加が完了したら、次に反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。次に、反応物を水（５０mL）で希釈し、塩化メチレン（３×３０mL）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（８０ｇカラム、３％酢酸エチル／ヘキサン〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イルメチルエステル（８．３７ｇ、７２％）を澄明で無色の油状物として得た。[α]32589 = -14.4°(c=0.72, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C12H16O4S の計算値 (M+H)+ 257.0842, 実測値 257.0841; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95-2.08 (m, 1 H, CH2のCH), 2.14-2.40 (m, 3 H, CH2及びCH2のCH), 4.02-4.19 (m, 2 H, OCH2), 4.29-4.49 (m, 3 H, OCH及びOCH2), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 2 H, Ar), 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 2 H, Ar).
【０５８４】
フラスコ中に、トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イルメチルエステル（８．３７ｇ、３２．６mmol）、ヨウ化ナトリウム（６．３６ｇ、４２．４mmol）及びアセトン（１００mL）を入れ、それを６０℃で２４時間加熱した。この後、まだＴＬＣにより出発物質が存在するため、ヨウ化ナトリウムの別の部分（５００mg）を加え、それを６０℃で更に８時間撹拌した。反応物はまだ出発物質が消費されていないことを示したが、反応物をとにかく処理した。反応物を２５℃に冷却し、固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、次に残留物を塩化メチレンに溶解し、固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。AnaLogix Intelliflashシステム（８０ｇカラム、５％酢酸エチル／ヘキサン〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２（Ｒ）−ヨードメチル−テトラヒドロフラン（４．８９ｇ、７１％）を黄色の油状物として得た。[α]28589 = -16.9°(c=0.16, 塩化メチレン); EI-HRMS m/e C5H9OI の計算値 (M+) 211.9693, 実測値 211.9692; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.80-2.02 (m, 1 H, CH2のCH), 2.11-2.47 (m, 3 H, CH2及びCH2のCH), 3.42-3.58 (brs, 2 H, ICH2), 4.04-4.34 (2 x m, 3 H, OCH及びOCH2).
【０５８５】
丸底フラスコ中に、アルゴン下、テトラヒドロフラン（１５mL）及びジイソプロピルアミン（３５７Ｌ、２．５５mmol）を入れ、それをドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。次に、この冷却溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M溶液、９７０Ｌ、２．４３mmol）を加え、それを−７８℃で１５分間撹拌した。次に、この冷却溶液に、テトラヒドロフラン（５mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（PCT WO 2003/095438 A1、実施例４の通りに調製、５１１mg、２．２１mmol）の溶液を滴下した。次に、これを、−７８℃で１時間撹拌した。この後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１mL）中の２（Ｒ）−ヨードメチル−テトラヒドロフラン（６５７mg、３．１mmol）を−７８℃で滴下した。次に、反応物をゆっくりと２５℃に温め、それを１６時間撹拌した。この後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチし、次に酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次に、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４０ｇカラム、５％酢酸エチル／ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２３７mg、３４％）を２個のジアステレオマーの反応物として得たが、それは明黄色の油状物であった：ES-HRMS m/e C15H19O3SCl の計算値 (M+Na)+ 337.0635., 実測値 337.0635.
【０５８６】
２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２３７mg、０．７５mmol）のジアステレオマーの混合物をメタノール（５mL）に溶解し、次にタングステン酸ナトリウム二水和物（１２mg、０．０４mmol）を加え、溶液を０℃に冷却した。次に、この冷却溶液に、過酸化水素の３０％水溶液（５m）を加え、氷浴を取り外し、反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を氷浴中で０℃に冷却し、それを亜硝酸ナトリウムの飽和水溶液（１０mL）で非常にゆっくりと処理した。次に、反応物を分液漏斗に移し、クロロホルム／メタノール（３／２）の溶液（３×２０mL）で抽出した。次に、抽出物を真空下で濃縮し、次に塩化メチレンに再溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン〜４５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１８０mg、６９％）を、２個のジアステレオマーの反応物として得たが、それは澄明な無色の油状物であった。
【０５８７】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１８０mg、０．５２mmol）をエタノール（５mL）に溶解し、２５℃にて、水（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（５４mg、１．３mmol）の溶液で処理した。それを、出発物質がＴＬＣにより全て消費されるまで、２５℃で撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮して、エタノールを除去した。次に、残留水層を、１N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。次に、これを、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸（１６８mg、９８％）を、白色の泡状物としての２個のジアステレオマーの反応物として得た。ES-HRMS m/e C14H17O5SCl の計算値 (M+H)+ 333.0558., 実測値 333.0553; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35-1.49 (m, 1 H, CH2のCH), 1.66-1.99 (m, 4 H, 4 x CH2のCH), 2.06-2.23 (m, 1 H, CH2のCH), 3.34, 3.35 (2 x s, 3H, SO2CH3), 3.42-3.85 (m, 4 H, OCH2及びOCH及びArCH), 7.54 (2 x dd, Jo= 8.1 Hz, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.66 (2 x d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.99 (2 x d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 12.69 (brs, 1 H, CO2H).
【０５８８】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸（１６８mg、０．５１mmol）の溶液を、塩化メチレン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、２９１Ｌ、０．５８mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを０℃で１５分間及び２５℃で３０分間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮し、原体積の１／３にした。別のフラスコ中で、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、８６mg、０．５６mmol）、２，６−ルチジン（８４Ｌ、０．７６mmol）及び塩化メチレン（１０mL）の溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、塩化メチレンの別の部分（２mL）で希釈して調製した酸塩化物の溶液を滴下した。添加の完了後、次に反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を塩化メチレン（１０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、次に水層を塩化メチレン（２×１０mL）で抽出した。次に、合わせた有機層を１N塩酸水溶液（１×２０mL）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２ｇカラム、７０％酢酸エチル／ヘキサン〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド（１５５mg、６５％）を、白色の泡状物としての、おおよそ１：１のジアステレオマーの混合物として得た。ES-HRMS m/e C21H28N3O5SCl の計算値 (M+H)+ 470.1511, 実測値 470.1504; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02, 1.03 (2 x s, 6 H, 2 x CH3), 1.37-1.52 (m, 1 H, CH2のCH), 1.64-1.99 (m, 4 H, 4 x CH2のCH), 2.08-2.40 (m, 1 H, CH2のCH), 3.34, 3.35 (2 x s, 3H, SO2CH3), 3.43-3.77 (m, 3 H, OCH2及びOCH), 3.86 (brs, 2H, NCH2), 3.97-4.12 (m, 1 H, ArCH), 4.62, 4.63 (2 x s, 1 H, OH), 6.43 (m, 1 H, Ar), 7.49 (m, 1 H, Ar), 7.59 ( 2 x dd, Jo= 8.2 Hz, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.69 (2 x d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.99 (2 x d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.75, 10.81 (2 x s, 1 H, NH).
【０５８９】
１：１のジアステレオマー混合物を、Berger MiniGram超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システム（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments， Newark, DE）による超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルカラム：Daicel OD-H、内径２５０mm×３０mm、５μmの粒径、温度：３５℃、流速７０mL／分、及び背圧１００bar、移動相調整剤として１：１  エタノール／アセトニトリル（例えば、５０％エタノール／５０％アセトニトリル)．ＵＶ検出：２２０nm）により、単一のジアステレオマーに分離して、２個の純粋なジアステレオマーを得た：溶離する第１のピークは、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミドジアステレオマーであり、それを白色の泡状物として単離した（４４mg）。[α]26589 = -32.7°(c=0.15, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C21H28N3O5SCl の計算値 (M+H)+ 470.1511, 実測値 470.1507; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02(s, 6 H, 2 x CH3), 1.37-1.50 (m, 1 H, CH2のCH), 1.71-2.01 (m, 4 H, 4 x CH2のCH), 2.08-2.21 (m, 1 H, CH2のCH), 3.35 (s, 3H, SO2CH3), 3.43-3.59 (m, 2 H, OCH2), 3.67-3.77 (m, 1 H, OCH), 3.86 (brs, 2H, NCH2), 3.97-4.05 (m, 1 H, ArCH), 4.66 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (s, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.77 (s, 1 H, NH).
【０５９０】
実施例８８
２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド
【０５９１】
【化１１５】
2009544648.tif 000117
【０５９２】
丸底フラスコ中に、アルゴン下、テトラヒドロフラン（５０mL）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３．２１mL、１５．３３mmol）を入れ、それをドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。次に、この冷却溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M溶液、５．８mL、１４．３８mmol）を加え、それを−７８℃で１５分間撹拌した。次に、この冷却溶液に、テトラヒドロフラン（４０mL）中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（PCT WO 2003/095438 A1、実施例１の通りに調製、３．００ｇ、１３．６９mmol）を滴下した。次に、これを−７８℃で１０分間、次に０℃で４５分間撹拌すると、琥珀色の溶液を得た。この後、反応物を再び−７８℃に冷却し、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５mL、２０．５４mmol）中の４−ヨードメチル−テトラヒドロピラン（PCT WO 2003/095438 A1、実施例２０の通りに調製、３．７１ｇ、１６．４３mmol）の溶液を−７８℃で滴下した。次に、反応物をゆっくりと０℃に温め、それを１６時間撹拌した。この後、反応物を酢酸エチル（５００mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００mL）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１０％酢酸エチル／ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２．２６ｇ、５２％）を、金色の粘性油状物として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22-1.47 (m, 3 H, CH2及びCH2のCH), 1.54-1.75 (m, 3 H, CH2及びCH2のCH), 1.96-2.07 (m, 1 H, CH), 3.25-3.36 (m, 2 H, OCH2), 3.64 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, ArCH), 3.89-3.97 (m, 2 H, OCH2), 7.15 (dd, Jo= 8.3 Hz, Jm= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.37-7.42 (m, 2 H, Ar).
【０５９３】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２．２６ｇ、７．１２mmol）をテトラヒドロフラン：エタノール：水（６：３：２）の反応物（１００mL）に溶解し、２５℃にて、水酸化リチウム一水和物（１．５０ｇ、３５．６mmol）で処理した。それを２５℃で２時間撹拌した。次に、反応物を硫酸水素カリウムの１M水溶液（２００mL）で希釈し、次に酢酸エチル（１×３００mL）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下、シリカゲル（４ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（４０Mカラム、シリカゲル、１０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸（２．００ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５９４】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸（１５２mg、０．５０mmol）を、アルゴン下、２５℃で、塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）に溶解した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、２７０Ｌ、０．５３mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを２５℃で３０分間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮し、次に、残留物を塩化メチレン（５mL）に取った。次に、この溶液を、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、７８mg、０．５０mmol）、２，６−ルチジン（１３０Ｌ、１．００mmol）、及び塩化メチレン（５mL）の溶液を含有するフラスコに滴下したが、それは０℃であった。反応物を２５℃に温め、２時間撹拌した。この後、反応物を少量のメタノールでクエンチし、次に真空下で濃縮した。次に、それを酢酸エチル（２５mL）に溶解し、１N塩酸溶液（１×１０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下、シリカゲル（２ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（40Sカラム、シリカゲル、１００％酢酸エチル）により精製して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド（１４９mg、８１％）（１：１の鏡像異性体反応物）を白色の泡状物として得た。
【０５９５】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドの鏡像異性体の１：１の反応物を、Berger MiniGram II超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システム（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE）による超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルカラム：Daicel OD OD-H、内径２５０mm×３０mm、５μmの粒径、温度：３５℃、流速７０mL／分、及び背圧１００bar、移動相調整剤として２０％メタノール及びＵＶ検出：２２０nm）により、単一の化合物に分離して、２個の純粋な鏡像異性体を得た。溶離する第１のピークは、活性な２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドの鏡像異性体であったが、それを白色の泡状物として単離した（７３mg）。[α]25589 = -13.91°(c=0.23, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C21H27N3O3Cl2 の計算値 (M+H)+ 440.1502, 実測値 440.1500; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H, 2 x CH3), 1.07-1.67 (m, 6 H, 3 x CH2), 1.90-2.04 (m, 1 H, CH), 3.10-3.24 (m, 2 H, OCH2), 3.71-3.94 (m, 5 H, ArCH及びNCH2及びOCH2), 4.62 (s, 1 H, OH), 6.42 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.33 (dd, Jo= 8.3 Hz, Jm= 1.9 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.9 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.70 (s, 1 H, NH).
【０５９６】
実施例８９
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド
【０５９７】
【化１１６】
2009544648.tif 000118
【０５９８】
（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例５７の通りに調製、１．５０ｇ、７．６４mmol）を、メタノール（１５mL）及び濃硫酸（９滴）と共に耐圧瓶中に入れ、７０℃で１６時間加熱し、次に２５℃で２日間撹拌した。次に、反応物をクロロホルムで希釈し、真空下、シリカゲル（４ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（４０Mカラム、シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．３４ｇ、８３％）を琥珀色の油状物として得た。
【０５９９】
丸底フラスコ中に、アルゴン下、テトラヒドロフラン（３０mL）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．５０mL、７．１３mmol）を入れ、それをドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。次に、この冷却溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M溶液、２．７０mL、６．６９mmol）を加え、それを−７８℃で１５分間撹拌した。次に、この冷却溶液に、テトラヒドロフラン（２０mL）中の（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．３４ｇ、６．３７mmol）を滴下した。次に、これを−７８℃で１０分間、次に０℃で１時間撹拌すると、金色の溶液を得た。この後、反応物を再び−７８℃に冷却し、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．１７mL、９．５６mmol）中の４−ヨードメチル−テトラヒドロピラン（PCT WO 2003/095438 A1、実施例２０の通りに調製、１．７３ｇ、７．６４mmol）の溶液を−７８℃で滴下した。次に、反応物をゆっくりと０℃に温め、それを１６時間撹拌した。この後、反応物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１×５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に真空下、シリカゲル（４ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（４０Mカラム、シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．４９ｇ、７６％）を金色の油状物として得た。
【０６００】
フラスコ中に、２−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．４９ｇ、４．８３mmol）及びギ酸（１０mL）を入れ、それを氷浴中で０℃に冷却した。次に、この冷却溶液に、過酸化水素の３０％水溶液（４０mL）をゆっくりと加えた。反応物をゆっくりと２５℃に温め、１６時間撹拌した。次に、反応物を氷浴中で０℃に冷却し、これに、亜硝酸ナトリウムの飽和水溶液（２０mL）をゆっくりと加えた。溶液を分液漏斗に移し、クロロホルム／メタノール（３／２）（２×４０mL）で抽出し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルに取り、次に、真空下、シリカゲル（４ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（40Sカラム、シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．３０ｇ、７９％）を無色の油状物として得た。
【０６０１】
２−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．３０ｇ、３．８２mmol）をテトラヒドロフラン：エタノール：水（６：３：２）の反応物（５０mL）に溶解し、２５℃にて、水酸化リチウム一水和物（８００mg、１９．１mmol）で処理した。それを２５℃で２時間撹拌した。次に、反応物を硫酸水素カリウムの１M水溶液（１００mL）で希釈し、次に酢酸エチル（１×２００mL）で抽出し、次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下、シリカゲル（２ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（40Sカラム、シリカゲル、１０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、２−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸（１．１５ｇ、９２％）を無色の油状物として得た。
【０６０２】
２−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸の鏡像異性体の１：１の反応物を、Berger MiniGram II超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システム（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE）による超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルカラム：Daicel OD OD-H、内径２５０mm×３０mm、５μmの粒径、温度：３５℃、流速７０mL／分、及び背圧１００bar、移動相調整剤として１０％メタノール及びＵＶ検出：２２０nm）により、単一の化合物に分離して、２個の純粋な鏡像異性体を得た。溶離する第２のピークは、２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸の鏡像異性体であったが、それを白色の泡状物として単離した（４９６mg）。[α]26589 = -42.3°(c=0.26, メタノール); ES-HRMS m/e C16H22O5S の計算値 (M+H)+ 327.1261, 実測値 327.1259; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07-1.14 (m, 3 H, CH2及びCH2のCH), 1.50-1.70 (m, 3 H, CH2及びCH2のCH), 1.87-2.00 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3H, ArCH3), 3.11-3.23 (m, 2 H, OCH2), 3.20 (s, 3H, SO2CH3), 3.72 (t, J= 7.8 Hz, 1 H, ArCH), 3.72-3.82 (m, 2 H, OCH2), 7.36-7.41 (m, 2 H, Ar), 7.83 (d, Jo= 8.7 Hz, 1 H, Ar), 12.56 (s, 1 H, CO2H).
【０６０３】
２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸（７５mg、０．２３mmol）を、アルゴン下、２５℃で、塩化メチレン（２mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）に溶解した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、１２０Ｌ、０．２４mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを２５℃で３０分間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮し、次に、残留物を塩化メチレン（２mL）に取った。次に、この溶液を、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、３６mg、０．２３mmol）、２，６−ルチジン（５４Ｌ、０．４６mmol）、及び塩化メチレン（２mL）の溶液を含有するフラスコに滴下し、それを０℃に冷却した。反応物を２５℃に温め、２時間撹拌した。この後、反応物を少量のメタノールでクエンチし、次に真空下で濃縮した。次に、それを酢酸エチル（２５mL）に溶解し、１N塩酸溶液（１×１０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下、シリカゲル（２ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（40Sカラム、シリカゲル、１０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド（７０mg、６６％）を白色の泡状物として得た。[α]30589 = -6.9°(c=0.16, メタノール); ES-HRMS m/e C23H33N3O5S の計算値 (M+H)+ 464.2214, 実測値 464.2208; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03, 1.04 (2 x s, 6 H, 2 x CH3), 1.07-1.43 (m, 3 H, 3 x 2 x CH2のCH), 1.49-1.70 (m, 3 H, 3 x 2 x CH2のCH), 1.98-2.12 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3H, ArCH3), 3.14-3.25 (m, 2 H, OCH2), 3.17 (s, 3H, SO2CH3), 3.73-3.83 (m, 2 H, OCH2), 3.84 (s, 2H, NCH2), 3.90-3.99 (m, 1 H, ArCH), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.43 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.41-7.46 (m, 2 H, Ar), 7.48 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar),), 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1 H, Ar), 10.72 (s, 1 H, NH).
【０６０４】
実施例９０
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド
【０６０５】
【化１１７】
2009544648.tif 000119
【０６０６】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸（PCT WO 2003/095438 A1、実施例２０の通りに調製、８６mg、０．２５mmol）の溶液を、２５℃で、塩化メチレン（３mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）に溶解した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、０．１４mL、０．２６mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを２５℃で３０分間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮し、次に、残留物を塩化メチレン（３mL）に取った。次に、この溶液を、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、３９mg、０．２５mmol）、２，６−ルチジン（５８Ｌ、０．４９mmol）、及び塩化メチレン（２mL）の溶液を含有するフラスコに滴下し、それを０℃に冷却した。反応物を２５℃に温め、２時間撹拌した。この後、反応物を少量のメタノールでクエンチし、次に、真空下、シリカゲル（２ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（40Sカラム、シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド（６９mg、５７％）を白色の泡状物として得た。
【０６０７】
次に、ラセミ原料、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミドを、Berger MiniGram II超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システム（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE）による超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルカラム：Chiralcel AD-H、内径２５０mm×３０．０mm、５μmの粒径、温度：３５℃、流速７０mL／分、及び背圧１００bar、移動相調整剤として３０％メタノール（例えば、７０％ＣＯ２／３０％ＭｅＯＨ）．ＵＶ検出：２２０nm）を用いて分離して、２個の純粋な鏡像異性体；活性な鏡像異性体、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオンアミド（２６mg）（無色のガム状物として単離）を得た。ES-HRMS m/e C22H30N3O5SCl の計算値 (M+H)+ 484.1668, 実測値 484.1665.
【０６０８】
実施例９１
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プロピオンアミド
【０６０９】
【化１１８】
2009544648.tif 000120
【０６１０】
丸底フラスコ中に、トリフェニルホスフィン（３．３ｇ、１２．７３mmol）、イミダゾール（１．７３ｇ、２５．４８mmol）及び塩化メチレン（２０ml）を入れ、それを氷浴中で０℃に冷却した。この冷却溶液に、ヨウ素（３．２ｇ、１２．７３mmol）を加えた。ヨウ素が溶解したら（３０分）、塩化メチレン（１０ml）中のテトラヒドロ−３−フランメタノール（１．０ｇ、９．７９mmol）の溶液を滴下した。反応物を、０℃で２時間、次に２５℃で１時間撹拌した。この後、反応物を氷冷水に注ぎ、塩化メチレン（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（８０ｇカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ヨードメチル−テトラヒドロフラン（１．３５ｇ、６７％）を澄明な油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56 - 1.71 (m, 1 H, CH2のCH ), 2.06 - 2.23 (m, 1 H, CH2のCH), 2.56 - 2.74 (m, 1 H, CH), 3.20 (d, J= 7.3 Hz, 2 H, ICH2), 3.50 (dd, J= 8.9, 6.1 Hz, 1 H, OCH2のOCH), 3.74 - 3.85 (m, 1 H, OCH2のOCH), 3.85 - 4.00 (m, 2 H, 2 x OCH2のOCH).
【０６１１】
丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（２０mL）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．９７mL、４．６６mmol）を入れ、それをドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。次に、この冷却溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M溶液、１．７５mL、４．３７mmol）を加え、それを−７８℃で１５分間撹拌した。次に、これに、テトラヒドロフラン（６mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（PCT WO 2003/095438 A1、実施例４の通りに調製、０．９６ｇ、４．１６mmol）を滴下した。次に、反応物を−７８℃で１５分間、次に０℃で１時間撹拌すると、黄色の溶液を得た。この後、反応物を再び−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（６ml）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．７５mL、６．２４mmol）中の３−ヨードメチル−テトラヒドロフラン（１．３２ｇ、６．２３mmol）の溶液を−７８℃で滴下した。反応物を−７８℃で１５分間、０℃で２．５時間撹拌し、次に冷凍庫中で一晩保存した。この後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２０ｇカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、７７％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 - 1.62 (m, 1 H, CH2のCH), 1.79 - 1.94 (m, 1 H, CH2のCH), 1.94 - 2.21 (m, 3 H, CH及びCH2), 2.47 (s, 3 H, SCH3), 3.26 - 3.38 (m, 1 H, OCH2のOCH), 3.45 - 3.52 (m, 1 H, ArCH), 3.65 - 3.75 (m, 1 H, OCH2のOCH), 3.67 (s, 3 H, OCH3), 3.76 - 3.94 (m, 2 H, 2 x OCH2のOCH), 7.11 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.19 (dd, Jo= 8.2 Hz, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.30 (d, Jm= 1.7Hz,1H,Ar).
【０６１２】
次に、メタノール（１０ml）に溶解した２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．９６ｇ、３．０６mmol）に、タングステン酸ナトリウム二水和物（５０mg、０．１５mmol）を加え、溶液を０℃に冷却した。この冷却した溶液に、過酸化水素の３０％水溶液（５mL）を加え、氷浴を取り外した。反応物を２５℃に温め、１８時間撹拌した。この後、反応物を氷浴中で０℃に冷却し、それを非常にゆっくりと亜硝酸ナトリウムの飽和水溶液（１０mL）で処理した。次に、反応物を分液漏斗に移し、クロロホルム／メタノール（３／２）（２×２０mL）の溶液で抽出した。次に、抽出物を真空下で濃縮し、次に塩化メチレンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．８５ｇ、８０％）を澄明で無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40-1.54 (m, 1 H, CH2のCH), 1.78-1.99 (m, 3 H, 3 x 2 x CH2のCH), 2.01-2.14 (m, 1 H, CH), 3.17-3.29 (m, 1 H, OCH2のOCH), 3.37 (s, 3 H, SO2CH3), 3.51-3.78 (m, 3 H, ArCH及び2 x 2 x OCH2のOCH), 3.61 (s, 3 H, OCH3), 3.84-3.94 (m, 1 H, OCH2のOCH), 7.59 (brd, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.74 (brs, 1 H, Ar), 8.02 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０６１３】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．８５g，２．４５mmol）をメタノール（１０ml）に溶解し、水（１ml）中の水酸化リチウム一水和物（０．５１ｇ、１２．１５mmol）の溶液で２５℃にて処理した。それを２５℃で２時間、あるいはＴＬＣにより出発物質が全て消費されるまで撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮して、メタノールを除去した。次に、残留水層を水で希釈し、１N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。次に、これを塩化メチレン（２×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プロピオン酸（０．６８ｇ、８４％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41-1.56 (m, 1 H, CH2のCH), 1.74-2.12 (m, 4 H, CH及び3 x 2 x CH2のCH), 3.16-3.30 (m, 1 H, OCH2のOCH), 3.37 (s, 3 H, SO2CH3), 3.51-3.79 (m, 4 H, ArCH及び3 x 2 x OCH2のOCH), 7.57 (2 x dd, Jo= 8.3 Hz, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (2 x d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (2 x d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 12.76 (brs, 1 H, CO2H).
【０６１４】
塩化メチレン（８mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プロピオン酸（１００mg、０．３０mmol）の溶液を０℃に冷却した。次に、この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、１８０Ｌ、０．３６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを０℃で２０分間及び２５℃で４０分間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮して、塩化メチレン（１０ml）で共沸した。別のフラスコ中で、塩化メチレン（６mL）中の１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例６７で調製、８０mg、０．３３mmol）、２，６−ルチジン（５２Ｌ、０．４５mmol）の溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、塩化メチレンの別の部分（６mL）で希釈して調製した酸塩化物の溶液を滴下した。添加の完了後、反応物を、０℃で１５分間及び２５℃で３時間撹拌した。この後、それを真空下で濃縮し、AnaLogix Intelliflashシステム（４０ｇカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プロピオンアミド（１３８mg、８６％）を、澄明で無色の油状物として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.09,-0.06 (2 x s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.77,0.82 (2 x s, 9 H, 3 x CH3), 1.44-1.57 (m, 1 H, CH2のCH), 1.70-2.22 (m, 4 H, CH及び3 x 2 x CH2のCH), 3.22-3.29 (m, 1 H, OCH2のOCH), 3.33,3.34 (2 x s, 3 H, SO2CH3), 3.51-3.63 (m, 1 H, OCH2のOCH), 3.66-3.94 (m, 5 H, ArCH, SiOCH2, and 2 x 2 x OCH2のOCH), 4.01-4.08 (m, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (2 x dd, Jo= 8.2 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (2 x d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.82,10.83 (2 x s, 1 H, NH).
【０６１５】
Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プロピオンアミド（１３８mg、０．２５mmol）を含有するフラスコ中に、エタノール（６ml）及び濃塩酸（５滴）を加え、２５℃で２時間撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮して、エタノールを除去し、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２ｇカラム、５％メタノール／酢酸エチル）により精製して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プロピオンアミド（７６mg、６９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45-1.57 (m, 1 H, CH2のCH), 1.68-1.84 (m, 1 H, CH2のCH), 1.88-2.02 (m, 2 H, 2 x 2 x CH2のCH), 2.06-2.22 (m, 1 H, CH), 3.22-3.30 (m, 1 H, OCH2のOCH), 3.31 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53-3.77 (m, 5 H, ArCH, SiOCH2, and 2 x 2 x OCH2のOCH), 3.83-3.93 (m, 1 H, OCH2のOCH), 3.97-4.02 (m, 2 H, NCH2), 4.82 (t, J= 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.42 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (2 x dd, Jo= 8.3 Hz, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.71, 7.72 (2 x d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.81,10.82 (2 x s, 1 H, NH).
【０６１６】
実施例９２
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−オキセタン−３−イル−プロピオンアミド
【０６１７】
【化１１９】
2009544648.tif 000121
【０６１８】
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）マロン酸ジエチル（２０ｇ、９０．８２mmol）、アセトン（２０ml）、２，２−ジメトキシプロパン（２０ml）、及び濃硫酸（０．２ml）を２５℃で２日間撹拌した。反応物をゆっくりと飽和炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。有機上清を分離し、真空下で濃縮した。次に、残留物をエーテルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインですすぎ、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（２１．４ｇ、９１％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.42 (s, 6 H, 2 x CH3), 4.24 (q, J= 7.1 Hz, 4 H, 2 x OCH2), 4.29 (s, 4 H, 2 x OCH2).
【０６１９】
ジメチルスルホキシド（８０ml）中の２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１９．７５ｇ、７５．９６mmol）の溶液に、塩化ナトリウム（４．４ｇ、７５．７６mmol）及び水（２ml）を加えた。反応物を７時間還流した。この後、それを飽和塩化ナトリウム溶液（５００ml）に注ぎ、エーテル（４×２００ml）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留油状物を減圧下で留去した。１００℃〜１２０℃で回収した３個の画分を合わせて、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸エチルエステル（７．５８ｇ、５３％）を澄明な油状物として得た1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.42 (s, 6 H, 2 x CH3), 4.24 (q, J= 7.1 Hz, 4 H, 2 x OCH2), 4.29 (s, 4 H, 2 x OCH2).
【０６２０】
テトラヒドロフラン（２０ml）中の２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸エチルエステル（７．０３ｇ、３７．３５mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（２０ml）中の水素化アルミニウムリチウム（１．８ｇ、４８．５５mmol）の０℃に冷却した懸濁液に滴下した。反応物を０℃で２０分間及び２５℃で２時間撹拌した。この後、酢酸エチル（１ml）及び硫酸ナトリウム十水和物の数個の結晶を注意深く加えた。２５℃で１時間撹拌した後、飽和塩化ナトリウム溶液を加え、生成物を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノール（４．０９ｇ、７６％）を澄明な油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (s, 3 H, CH3), 1.44 (s, 3 H, CH3), 1.79-1.90 (m, 1 H, CH), 2.15-2.26 (brs, 1 H, OH), 3.69-3.81 (m, 2 H, 2 x 2 x OCH2のOCH), 3.74 (d, J= 6.8 Hz, 2 H, OCH2), 3.96-4.05 (m, 2 H, 2 x 2 x OCH2のOCH).
【０６２１】
テトラヒドロフラン（２０．０ml）中の水素化ナトリウム（２．０ｇ、４２．０２mmol、油状物中５０％分散物）の撹拌した懸濁液に、テトラヒドロフラン（１０ml）中の（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノール（４．０９ｇ、２８．０１mmol）の溶液を０℃で滴下し、次にそれを０℃で１０分間及び２５℃で２０分間撹拌した。この後、反応物を再び０℃に冷却し、臭化ベンジル（４．７ml、３９．２２mmol）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．１ｇ、０．２７mmol）を加えた。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次に真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２０ｇカラム、１５％酢酸エチル／ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−ベンジルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン（５．２８ｇ、８０％）を澄明な油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (s, 3 H, CH3), 1.43 (s, 3 H, CH3), 1.97-2.09 (m, 1 H, CH), 3.53 (d, J= 6.8 Hz, 2 H, OCH2), 3.79 (dd, Jgem=11.9 Hz, J= 6.4 Hz, 2 H, 2 x 2 x OCH2のOCH), 3.98 (dd, Jgem=11.9 Hz, J= 4.3 Hz, 2 H, 2 x 2 x OCH2のOCH), 4.52 (s, 2H, OCH2Ar), 7.27-7.39 (m, 5 H, Ar).
【０６２２】
ベンジルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン（５．５４ｇ、２３．４４mmol）をメタノール（２０ml）に溶解し、次に３N塩酸（３ml）を加えた。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。この後、固体重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを８に調整し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、短シリカゲルパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で濃縮して、２−ベンジルオキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（４．３９ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.99-2.07 (m, 1 H, CH), 2.74 (s, 2 H, 2 x OH), 3.60 (d, J= 5.7 Hz, 2 H, OCH2), 3.78 (d, J= 5.4 Hz, 4 H, 2 x OCH2), 4.50 (s, 2H, OCH2Ar), 7.25-7.38 (m, 5 H, Ar).
【０６２３】
−５℃で撹拌したテトラヒドロフラン（６０ml）中の２−ベンジルオキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（４．３９ｇ、２２．３６mmol）の溶液に、ヘキサン（２．５M，１１．１８ml、２７．９６mmol）中のｎ−ブチルリチウムを加え、２０分後、テトラヒドロフラン（２０ml）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．１２ｇ、２６．８５mmol）の溶液を加えた。反応物を２５℃に温め、次に２時間撹拌した。この溶液に、水をゆっくりと加え、次に酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次に、残留物をtert−ブチルアルコール（９０ml）に溶解し、カリウムtert−ブトキシド（７．５ｇ、６６．８３mmol）を加え、反応物を３０分間還流し、次に２５℃で３０分間撹拌した。この後、それを水（５００ml）で希釈し、エーテル（２×２５０ml）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２０ｇカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ベンジルオキシメチル−オキセタン（２．０２ｇ、５１％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.19-3.32 (m, 1 H, CH), 3.71 (d, J= 6.9 Hz, 2 H, OCH2), 4.42-4.48 (m, 2 H, 2 x 2 x OCH2のOCH), 4.55 (s, 2 H, OCH2Ar), 4.77-4.83 (m, 2 H, 2 x 2 x OCH2のOCH), 7.27-7.40 (m, 5 H, Ar).
【０６２４】
パールシェーカー瓶中に、３−ベンジルオキシメチル−オキセタン（２．７ｇ、１５．１７mmol）、１０％パラジウム担持活性炭（０．８ｇ）及びメタノール（５０ml）を入れた。次に、瓶を、４５psiの水素圧で３日間パールシェーカーに載せた。次に、反応物をセライトパッドにより濾過し、メタノール／塩化メチレン（１／３）の溶液で洗浄し、真空下で濃縮して、オキセタン−３−イル−メタノール（１．２７ｇ、９５％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 (brs, 1 H, OH), 3.09-3.23 (m, 1 H, CH), 3.90 (d, J= 6.7 Hz, 2 H, OCH2), 4.44-4.50 (m, 2 H, 2 x 2 x OCH2のOCH), 4.78-4.84 (m, 2 H, 2 x 2 x OCH2のOCH).
【０６２５】
丸底フラスコ中に、塩化メチレン（３０ml）中のトリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１６．４１mmol）及びイミダゾール（２．２ｇ、３２．３１mmol）を入れ、それを氷浴中で０℃に冷却した。この冷却溶液に、ヨウ素（４．１ｇ、１６．１５mmol）を加えた。ヨウ素を溶解し（３０分）、塩化メチレン（１０ml）中のオキセタン−３−イル−メタノール（１．１ｇ、１２．５０mmol）の溶液を滴下した。反応物を０℃で３０分間、次に２５℃で１時間撹拌した。この後、反応物を氷冷水に注ぎ、塩化メチレン（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（８０ｇカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ヨードメチル−オキセタン（０．８８ｇ、３７％）を澄明な油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.32-3.45 (m, 3 H, CH及びI CH2), 4.26-4.33 (m, 2 H, 2 x 2 x OCH2のOCH), 4.67-4.74 (m, 2 H, 2 x 2 x OCH2のOCH).
【０６２６】
丸底フラスコ中に、アルゴン下で、テトラヒドロフラン（１５mL）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．５７mL、２．７２mmol）を入れ、それをドライアイス／アセトン中で−７８℃に冷却した。次に、この冷却溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M溶液、１．０mL、２．５５mmol）を加え、それを−７８℃で１５分間撹拌した。次に、これに、テトラヒドロフラン（５mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（PCT WO 2003/095438 A1、実施例４の通りに調製、０．５６ｇ、２．４４mmol）の溶液を滴下した。次に、反応物を−７８℃で１５分間、次に０℃で１時間撹拌した。この後、それを再び−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５ml）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．４４mL、３．６４mmol）中の３−ヨードメチル−オキセタン（０．５８ｇ、２．９３mmol）の溶液を−７８℃で滴下した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次にそれを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４０ｇカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−オキセタン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル（０．５１ｇ、７０％）を澄明な油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.13 (m, 1 H, CH2のCH), 2.22 - 2.34 (m, 1 H, CH2のCH), 2.46 (s, 3 H, SCH3), 2.71 - 2.87 (m, 1 H, CH), 3.54 - 3.66 (m, 1 H, ArCHCO), 3.57 (s, 3 H, OCH3), 4.09 (t, J= 6.2 Hz, 1 H, OCH2のOCH), 4.23 (t, J= 6.2 Hz, 1 H, OCH2のOCH), 4.40 (dd, J= 7.8, 5.9 Hz, 1 H, OCH2のOCH), 4.53 (dd, J= 7.8, 5.9 Hz, 1 H, OCH2のOCH), 7.23 - 7.26 (m, 2 H, Ar), 7.36 (brs, 1 H, Ar).
【０６２７】
２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−オキセタン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル（１．２８，４．２７mmol）をメタノール（１０ml）に溶解し、次にタングステン酸ナトリウム二水和物（７０mg、０．２１mmol）を加え、溶液を０℃に冷却した。次に、この冷却溶液に、過酸化水素の３０％水溶液（５mL）を加え、氷浴を取り外し、反応物を２５℃に温め、２４時間撹拌した。この後まだＴＬＣにより出発物質が存在するため、タングステン酸ナトリウム二水和物の別の部分（７０mg、０．２１mmol）を加え、反応物を更に２４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、塩化メチレン（３×５０ml）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（８０ｇカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−オキセタン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、７１％）を澄明な油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04-2.19 (m, 1 H, CH2のCH), 2.30-2.45 (m, 1 H, CH2のCH), 2.73-2.87 (m, 1 H, CH), 3.36 (s, 3 H, SO2CH3), 3.60 (s, 3 H, OCH3), 3.82 (t, J= 7.8 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.12 (t, J= 6.0 Hz, 1 H, OCH2のOCH), 4.25 (t, J= 6.0 Hz, 1 H, OCH2のOCH), 4.43 (dd, J= 7.8, 5.9 Hz, 1 H, OCH2のOCH), 4.55 (dd, J= 7.8, 5.9 Hz, 1 H, OCH2のOCH), 7.54 (dd, Jo= 8.6 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d, Jo= 8.6 Hz, 1 H, Ar).
【０６２８】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−オキセタン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．００mmol）をメタノール（５０ml）に溶解し、水（１ml）中の水酸化リチウム一水和物（０．５０ｇ、１１．９２mmol）の溶液で、２５℃にて処理した。それを２５℃で１．５時間撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮し、メタノールを除去した。次に、残留水層を水で希釈し、１N塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。次に、これを塩化メチレン（３×５０mL）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−オキセタン−３−イル−プロピオン酸（０．８７ｇ、９１％）を白色の固体として得た。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01-2.14 (m, 1 H, CH2のCH), 2.25-2.41 (m, 1 H, CH2のCH), 2.75-2.89 (m, 1 H, CH), 3.36 (s, 3 H, SO2CH3), 3.68 (t, J= 7.8 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.13 (t, J= 6.3 Hz, 1 H, OCH2のOCH), 4.27 (t, J= 6.3 Hz, 1 H, OCH2のOCH), 4.44 (dd, J= 7.9, 5.9 Hz, 1 H, OCH2のOCH), 4.57 (dd, J= 7.9, 5.9 Hz, 1 H, OCH2のOCH), 7.54 (dd, Jo= 8.1 Hz, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.68 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 12.77 (brs, 1 H, CO2H).
【０６２９】
塩化メチレン（１５mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−オキセタン−３−イル−プロピオン酸（０．１８ｇ、０．５６mmol）、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、０．１ｇ、０．６４mmol）、及びトリエチルアミン（０．１７ml、１．２４mmol）の反応物を０℃に冷却した。この溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（０．２５ｇ、０．５６mmol）を加えた。反応物を２５℃に温め、２４時間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４０ｇカラム、３％メタノール／塩化メチレン〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−オキセタン−３−イル−プロピオンアミド（０．１ｇ、４０％）を、白色のガム状固体としての１：１の鏡像異性体反応物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 2.01-2.15 (m, 1 H, CH2のCH), 2.32-2.47 (m, 1 H, CH2のCH), 2.75-2.91 (m, 1 H, CH), 3.31 (s, 3 H, SO2CH3), 3.69-3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 3.85 (s, 2 H, NCH2), 4.16-4.30 (m, 2 H, 2 x 2 x OCH2のOCH), 4.47-4.57 (m, 2 H, 2 x 2 x OCH2のOCH), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (dd, Jo= 8.3 Hz, Jm= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, Jm= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.77 (s, 1 H, NH).
【０６３０】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−オキセタン−３−イル−プロピオンアミドの鏡像異性体の１：１の反応物を、Berger MiniGram II超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システム（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE）による超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルカラム：Daicel AD-H、内径２５０mm×３０mm、５μmの粒径、温度：３５℃、流速７０mL／分、及び背圧１００bar、移動相調整剤としてメタノール及びＵＶ検出：２２０nm）により、単一の化合物に分離して、２個の純粋な鏡像異性体を得た。溶離する第１のピークは、活性な２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−オキセタン−３−イル−プロピオンアミド鏡像異性体であり、それをオフホワイトの固体として単離した（２９mg）。[α]30589 = +4.70°(c=0.47, クロロホルム); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 2.01-2.15 (m, 1 H, CH2のCH), 2.32-2.47 (m, 1 H, CH2のCH), 2.75-2.91 (m, 1 H, CH), 3.33 (s, 3 H, SO2CH3), 3.69-3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 3.85 (s, 2 H, NCH2), 4.16-4.30 (m, 2 H, 2 x 2 x OCH2のOCH), 4.47-4.57 (m, 2 H, 2 x 2 x OCH2のOCH), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (dd, Jo= 8.4 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d, Jo= 8.4 Hz, 1 H, Ar), 10.77 (s, 1 H, NH).
【０６３１】
実施例９３
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオンアミド
【０６３２】
【化１２０】
2009544648.tif 000122
【０６３３】
メタノール（１５０ml）中のアセトン（１２．６ml）の溶液に、臭素（２０ml）を１時間かけて滴下した。最初、反応は僅かに発熱性であったため、氷浴を適用した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、得られた深赤色の反応物を２５℃で２４時間撹拌した。この後、反応物を氷／アセトン浴中で冷却し、１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、冷メタノールで洗浄し、１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシ−プロパン（１４．７２ｇ、３２％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.30 (s, 6 H, 2 x OCH3), 3.59 (s, 4 H, 2 x BrCH2).
【０６３４】
マロン酸ジエチル（１４．３ml、９４．２０mmol）を、温度を４０℃より低く維持するような速度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ml）中の水素化ナトリウム（４．７５ｇ、９８．９０mmol、油状物中５０％分散物）の撹拌した懸濁液に加えた。水素の発生が停止したら、１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシ−プロパン（１２．３４ｇ、４７．０９mmol）を一度に加え、反応物を１３５℃で４８時間加熱した。冷却した反応物に、塩化アンモニウムの水溶液（１．６Ｌ中１００ｇ）を加え、ヘキサン（４×５０ml）で抽出した。次に、合わせた抽出物を水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。メタノールから再結晶化して、未反応の１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシ−プロパン（６．９ｇ）を回収した。濾液を蒸発させ、更なる揮発物画分を、減圧下での留去により除去して、３，３−ジメトキシ−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（３．０５ｇ、２５％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J= 6.9 Hz, 6 H, 2 x CH3), 2.73 (s, 4 H, 2 x CH2), 3.15 (s, 6 H, 2 x OCH3), 4.22 (q, J= 6.9 Hz, 4 H, 2 x OCH2).
【０６３５】
３，３−ジメトキシ−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（４．７２ｇ、１８．１５mmol）を、還流下、２０％塩酸（５０ml）で５０時間撹拌した。冷却後、溶液をエーテルで２０時間連続して抽出した。エーテルを減圧下で除去し、残留物をヘキサンで処理し、冷却した。濾過し、へキサンで洗浄して、３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（１．４ｇ、７０％）を褐色の固体として得た。
【０６３６】
メタノール（１２ml）中の３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（１．０ｇ、８．７７mmol）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（６ml、５８．２９mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。反応物を還流下で２時間撹拌した。次に、それを冷却し、真空下で濃縮して、メタノールを除去した。残存した残留物をエーテルに溶解し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３，３−ジメトキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（１．４８ｇ、９７％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.33-2.51 (m, 4 H, 2 x CH2), 2.82-2.97 (m, 1 H, CH), 3.16 (s, 3 H, OCH3), 3.18 (s, 3 H, OCH3), 3.71 (s, 3 H, CO2CH3).
【０６３７】
テトラヒドロフラン（５ml）中の３，３−ジメトキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（１．４８ｇ、８．４９mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（１５ml）中の水素化アルミニウムリチウム（０．３９ｇ、１０．１９mmol）の０℃に冷却した懸濁液に滴下した。反応物を２５℃に温め、１７時間撹拌した。この後、酢酸エチル（１ml）及び硫酸ナトリウム十水和物の数個の結晶を注意深く加え、ガスの発生が停止するまで撹拌した。得られた残留物を短セライトパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次に真空下で濃縮して、（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−メタノール（１．０４ｇ、８４％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57 (brs, 1 H, OH), 1.82-1.97 (m, 2 H, CH2), 2.23-2.36 (m, 3 H, CH2及びCH), 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.16 (s, 3 H, OCH3), 3.64-3.68 (m, 2 H, OCH2).
【０６３８】
丸底フラスコ中に、塩化メチレン（２０ml）中のトリフェニルホスフィン（２．４２ｇ、９．２５mmol）及びイミダゾール（１．２６ｇ、１８．４９mmol）を入れ、それを氷浴中で０℃に冷却した。この冷却溶液に、ヨウ素（２．３５ｇ、９．２５mmol）を加えた。ヨウ素を溶解したら、塩化メチレン（１０ml）中の（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−メタノール（１．０４ｇ、７．１１mmol）の溶液を加えた。反応物を０℃で３０分間、次に２５℃で２時間撹拌した。この後、反応物を氷冷水（５０ml）に注ぎ、塩化メチレン（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を、１．０Nチオ硫酸ナトリウム（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３０％酢酸エチル／ヘキサン〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により、３−ヨードメチル−１，１−ジメトキシ−シクロブタン（１．３４ｇ、７４％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72-1.81 (m, 2 H, CH2), 2.28-2.53 (m, 3 H, CH2及びCH), 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.16 (s, 3 H, OCH3), 3.29 (d, J= 7.7 Hz, 2 H, ICH2).
【０６３９】
丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（２０mL）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．４mL、６．９５mmol）を入れ、それをドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。次に、この冷却溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M溶液、２．７mL、６．６５mmol）を加え、それを−７８℃で１５分間撹拌した。次に、この冷却溶液に、テトラヒドロフラン（５mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（PCT WO 2004/052869の通りに調製、実施例１、１．１ｇ、３．００mmol）の溶液を滴下した。次に、これを−７８℃で１５分間、次に０℃で２０分間撹拌した。この後、反応物を再び−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３ml）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．８０mL、６．６５mmol）中の３−ヨードメチル−１，１−ジメトキシ−シクロブタン（１．０ｇ、３．９０mmol）の溶液を−７８℃で同時に滴下した。反応物を−７８℃で１時間、０℃で２時間、次に２５℃で１８時間撹拌した。この後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、続いて１０％硫酸で洗浄し、水、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、アセトン／アセタート／ヘキサン  ２：３：７〜アセトン／酢酸エチル／ヘキサン  ２：３：５）により、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（１．０４ｇ、７０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.56, 0.90 (2 x d, J= 6.8 Hz, 3 H, CH3), 1.49-2.24 (m, 7 H, 3 x CH2及びCH), 2.44, 2.49 (2 x s, 3 H, SCH3), 2.75, 2.75 (2 x s, 3 H, NCH3), 2.98, 2.99 (4 x s, 6 H, 2 x OCH3), 3.77, 3.89 (2 x t, J= 7.0 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.01, 4.68 (2 x brm, 1 H, NCH), 4.47-4.53 (m, 1 H, OCH), 5.23, 5.57 (2 x d, J= 4.0 Hz, 1 H, OH), 7.11-7.45 (m, 8 H, Ar).
【０６４０】
１，４ジオキサン（５ml）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（０．６７ｇ、１．３６mmol）の溶液に、９N硫酸（４ml）をゆっくりと加え、反応物を３０分間還流し、２５℃で１７時間撹拌した。この後、まだＨＰＬＣにより出発物質が存在するため、反応物を更に２時間還流した。反応物を０℃に冷却し、水（２０ml）を注意深く加え、次にそれを１時間撹拌した。得られた固体を濾別し、水で洗浄した。得られた固体を加熱しながら氷酢酸（５ml）に溶解した。少量の水を高温の溶液に加え、次にそれを２５℃に冷却し、続いて水（１０ml）を更に加えた。１時間撹拌した後、固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、 ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオン酸 （０．３１８ｇ、 ７９ ％） を褐色の固体として得た。[α]27 589= -67.2°(c=1.1, クロロホルム); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.04-2.18 (m, 1 H, CH2のCH), 2.22-2.24 (m, 2 H, CH及びCH2のCH), 2.47 (s, 3 H, SCH3), 2.60-2.84 (m, 2 H, 2 x CH or 2 x CH2), 3.03-3.23 (m, 2 H, 2 x CH or 2 x CH2), 3.51 (m, 1 H, ArCHCO2), 7.13 (d, Jo= 8.4 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, Jo= 8.4 Hz, 1 H, Ar), 7.33 (s, 1 H, Ar).
【０６４１】
アセトン（１５ml）中に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオン酸（０．５６ｇ、１．８８mmol）の溶液に、水（６ml）中のペルオキシ一硫酸カリウム（Oxone R、２．３ｇ、３．７６mmol）を加えた。氷浴を取り外し、反応物を２５℃で２０分間撹拌した。この後、それを濾過し、アセトンで洗浄し、次に真空下で濃縮して、アセトンを除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた反応物をメタノールに溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。これに、水（８ml）に溶解した過マンガン酸カリウム（０．３２ｇ、２．０２mmol）をゆっくりと加えた。次に、反応物を２５℃に温め、３時間撹拌した。この後、それを短セライトパッドにより濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で蒸発させた。AnaLogix Intelliflashシステム（４０ｇカラム、３％メタノール／塩化メチレン＋１％酢酸）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオン酸（０．１３ｇ、２１％）を白色の泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.07-2.18 (m, 1 H, CH2のCH), 2.26-2.50 (m, 2 H, CH及びCH2のCH), 2.64-2.85 (m, 2 H, 2 x CH or 2 x CH2), 3.09-3.24 (m, 2 H, 2 x CH or 2 x CH2), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.65 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, ArCHCO2), 7.44 (dd, Jm= 1.6 Hz, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, Jm= 1.6 Hz , 1 H, Ar), 8.15 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０６４２】
塩化メチレン（１０ml）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオン酸（０．１２ｇ、０．３６mmol）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、０．２２ml、０．４３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを０℃で２０分間及び２５℃で４０分間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮し、塩化メチレン（１０ml）で共沸した。反応物を塩化メチレン（１０ml）に再溶解して、粗２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオニルクロリドを０．０１２M溶液として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０６４３】
塩化メチレン（０．０３６M溶液、５mL、０．１８mmol）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオニルクロリドの溶液を、塩化メチレン（６ml）中の１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、３１mg、０．２０mmol）及び２，６−ルチジン（３１μl，０．２７mmol）の０℃に冷却した溶液にゆっくりと加えた。反応物を０℃で１５分間、次に２５℃で４時間撹拌し続けた。真空下で濃縮した後、それを、AnaLogix Intelliflashシステム（４０ｇカラム、１００％酢酸エチル）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオンアミド（５４mg、６３％）をオフホワイトの固体として得た。[α]30589 =-6.6°(c=5.9, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03, 1.04 (2 x s, 6 H, 2 x CH3), 1.93-2.40 (m, 3 H, CH及びCH2), 2.66-2.85 (m, 2 H, 2 x CH or 2 x CH2), 2.98-3.12 (m, 2 H, 2 x CH or 2 x CH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.85-3.91 (m, 1 H, ArCHCO2), 6.46 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (dd, Jm= 1.6 Hz, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, Jm= 1.6 Hz , 1 H, Ar), 8.02 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.84 (s, 1 H, NH).
【０６４４】
実施例９４
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオンアミド
【０６４５】
【化１２１】
2009544648.tif 000123
【０６４６】
丸首フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）に溶解した２−メチル−１−（３−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール（実施例７４、１．３９ｇ、７．５１mmol）を入れた。この溶液に、水素化ナトリウム（６６７mg、９．０１mmol、油状物中６０％分散物）を加え、ガスの発生が停止するまで、それを１５分間撹拌した。次に、これに、ヨウ化メチル（７００Ｌ、１１．２６mmol）を加え、それを２５℃で２時間撹拌した。次に、反応物を水（２５０mL）でクエンチした。反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（２５０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、真空下、シリカゲル（３ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（４０Mカラム、シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．３３ｇ、８８％）を無色の油状物として得た。
【０６４７】
パールシェーカー瓶中に、１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．３３ｇ、６．６８mmol）、１０％パラジウム担持活性炭（１３５mg）及びエタノール（５０mL）を入れた。次に、瓶を、５０psiの水素圧で２時間パールシェーカーに載せた。次に、反応物をセライトのパッドにより濾過し、エタノールで洗浄し、真空下、シリカゲル（３ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（40Sカラム、シリカゲル、５％メタノール／酢酸エチル）により精製して、１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８０２mg、７１％）を無色の油状物として得た。ES-HRMS m/e C23H33N3O5S の計算値 (M+H)+ 464.2214, 実測値 464.2208; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 6 H, 2 x CH3), 3.13 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 2 H, NCH2), 4.48 (brs, 2 H, NH2), 5.38 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar).
【０６４８】
丸底フラスコ中に、水（１．０ml）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．２９ｇ、１．３６mmol）を入れた。これに、メタノール（３ml）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオン酸（実施例９３の通りに調製、０．２２ｇ、０．７４mmol）の溶液を加え、反応物を２５℃で６時間撹拌した。この後、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、アセトニトリル（２×１０ml）で共沸した。オフホワイトの固体が得られ、次にそれをメタノール（４ml）に溶解し、これに、水（２ml）中の過マンガン酸カリウム（０．１７ｇ、１．０７mmol）を加え、２５℃で５時間撹拌した。この後、まだＨＰＬＣにより出発物質が存在するため、水（１ml）中の過マンガン酸カリウムの別の部分（８０mg、０．５１mmol）を加え、それを一晩撹拌した。反応物はまだ出発物質が消費されていないことを示したが、それをとにかく処理した。反応物をセライトにより濾過し、メタノール／塩化メチレン（１：１）の溶液で洗浄した。有機物を真空下で濃縮し、アセトニトリル（３×１０ml）で共沸した。AnaLogix Intelliflashシステム（４０ｇカラム、３％メタノール／塩化メチレン＋１％酢酸）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオン酸（６５mg、２７％）を白色のガム状固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93-2.32 (m, 3 H, CH及びCH2), 2.63-2.80 (m, 2 H, 2 x CH or 2 x CH2), 2.90-3.13 (m, 2 H, 2 x CH or 2 x CH2), 3.35 (s, 3 H, SO2CH3), 3.72 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, ArCHCO2), 7.58 (dd, Jm= 1.6 Hz, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.72 (d, Jm= 1.6 Hz , 1 H, Ar), 8.02 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 12.81 (brs, 1 H, CO2H).
【０６４９】
塩化メチレン（８mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオン酸（６５mg、０．２０mmol）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、１２０μL，０．２４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の塩化オキサリルの溶液を滴下し、次にそれを０℃で２０分間及び２５℃で４０分間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮し、塩化メチレン（１０ml）で共沸した。別のフラスコ中で、塩化メチレン（８mL）中の１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３６mg、０．２２mmol）、２，６−ルチジン（３４μL，０．２９mmol）の溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、塩化メチレン（５mL）中の調製した酸塩化物の溶液を滴下した。添加の完了後、次に、反応物を、０℃で１５分間及び２５℃で１８時間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮し、AnaLogix Intelliflashシステム（４０ｇカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオンアミド（４９mg、５２％）をオフホワイトの固体として得た。[α]29589 =-14.0°(c=0.55, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04, 1.05 (2 x s, 6 H, 2 x CH3), 1.93-2.40 (m, 3 H, CH及びCH2), 2.69-2.84 (m, 2 H, 2 x CH or 2 x CH2), 2.99-3.12 (m, 2 H, 2 x CH or 2 x CH2), 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.88 (t, J= 7.8 Hz, 1 H, ArCHCO2), 3.98 (s, 2 H, NCH2), 6.47 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.49 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (dd, Jm= 1.2 Hz, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, Jm= 1.2 Hz , 1 H, Ar), 8.02 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.84 (s, 1 H, NH).
【０６５０】
実施例９５
３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０６５１】
【化１２２】
2009544648.tif 000124
【０６５２】
３−シクロペンチル−２−（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例３の通りに調製、６０mg、０．２０mmol）の溶液を塩化メチレン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、１１７Ｌ、０．２３mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを０℃で１５分間、及び２５℃で１時間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮して、原体積の１／６にした。別のフラスコ中で、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、３４mg、０．２２mmol）、２，６−ルチジン（３５Ｌ、０．３０mmol）及び塩化メチレン（５mL）の溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレンの別の部分（２mL）で希釈して調製した酸塩化物の溶液を滴下した。添加の完了後、次に反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を塩化メチレン（１０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０mL）及び１N塩酸水溶液（１×１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（６５mg、７５％）を白色の泡状物として得た。[α]30589 = -20.0°(c=0.13, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C22H31N3O4S の計算値 (M+H)+ 434.2108, 実測値 434.2108; H1-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.08 (m, 1 H, CH), 3.18 (s, 3 H, SO2CH3), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.93 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2 H, Ar), 7.88 (d, J= 8.2 Hz, 2 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH).
【０６５３】
実施例９６
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
【０６５４】
【化１２３】
2009544648.tif 000125
【０６５５】
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（PCT WO 2003/095438、実施例４８の通りに調製、２８０mg、０．８１mmol）の溶液を、塩化メチレン（１５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、４６７Ｌ、０．９３mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを２５℃に温め、１時間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮して、約３mLにし、次に塩化メチレンの別の部分（〜５mL）を加えて、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオニルクロリドのおおよそ０．１０Mの溶液を生成し、それを使用した。
【０６５６】
丸底フラスコ中に、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、３５mg、０．２２mmol）、２，６−ルチジン（３５Ｌ、０．３０mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れ、次にそれを氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、塩化メチレン（〜０．１０M溶液、２mL、０．２０mmol）中の（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオニルクロリドの溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（５mL）で希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）、次に１N塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（８８mg、９１％）を白色の泡状物として得た。［[α]30589 = -79.0°(c=0.10, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C22H28N3O5SCl の計算値 (M+H)+ 482.1511, 実測値 482.1511; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.50 (m, 1 H, CH), 1.79-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.96 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, Jo= 8.0 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, Jo= 8.0 Hz, 1 H, Ar), 10.85 (s, 1 H, NH).
【０６５７】
実施例９７
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
【０６５８】
【化１２４】
2009544648.tif 000126
【０６５９】
丸底フラスコ中に、１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例７２で調製、３２mg、０．２２mmol）、２，６−ルチジン（３５Ｌ、０．３０mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れ、次にそれを氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、塩化メチレン（実施例９６の通りに調製、〜０．１０M溶液、２mL、０．２０mmol）中の（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオニルクロリドの溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（５mL）で希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）、次に１N塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、６０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（７１mg、７６％）を白色の泡状物として得た。[α]30589 = -90.0°(c=0.14, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C21H26N3O5SCl の計算値 (M+H)+ 468.1355, 実測値 468.1354; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (m, 1 H, CH), 1.79-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.19 (s, 3 H, OCH3), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.61 (t, J= 5.1 Hz, 2 H, OCH2), 3.95 (m, 1 H, ArCHCO), 4.12 (t, J= 5.1 Hz, 2 H, NCH2), 6.42 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 10.85 (s, 1 H, NH).
【０６６０】
実施例９８
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
【０６６１】
【化１２５】
2009544648.tif 000127
【０６６２】
丸底フラスコ中に、３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（実施例２３で調製、３２mg、０．２２mmol）、２，６−ルチジン（３５Ｌ、０．３０mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れ、次にそれを氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、塩化メチレン（実施例９６の通りに調製、〜０．１０M溶液、２mL、０．２０mmol）中の（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオニルクロリドの溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（５mL）で希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）、次に１N塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、７０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（８３mg、８８％）を白色の泡状物として得た。[α]30589 = -88.0°(c=0.10, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C21H26N3O5SCl の計算値 (M+H)+ 468.1355, 実測値 468.1354; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (m, 1 H, CH), 1.78-2.32 (m, 10 H, 5 x CH2), 3.34 (brs, 5 H, OCH2 and SO2CH3), 3.95 (m, 1 H, ArCHCO), 4.02 (t, J= 6.5 Hz, 2 H, NCH2), 4.56 (t, J= 4.7 Hz, 1 H, OH), 6.41 (s, 1 H, Ar), 7.56 (s, 1 H, Ar), 7.61 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.84 (s, 1 H, NH).
【０６６３】
実施例９９
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
【０６６４】
【化１２６】
2009544648.tif 000128
【０６６５】
丸底フラスコ中に、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例６７で調製、５４mg、０．２２mmol）、２，６−ルチジン（３５Ｌ、０．３０mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れ、次にそれを氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、塩化メチレン（実施例９６の通りに調製、〜０．１０M溶液、２mL、０．２０mmol）中の（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオニルクロリドの溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（５mL）で希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）、次に１N塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（８８mg、７７％）を黄色の泡状物として得た。[α]30589 = -74.3°(c=0.14, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C26H38N3O5SSiCl の計算値 (M+H)+ 568.2063, 実測値 568.2063; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.09 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.77 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.51 (m, 1 H, CH), 1.79-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.84 (m, 2 H, OCH2), 3.96 (m, 1 H, ArCHCO), 3.96 (m, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (dd, Jo= 8.2 Hz, Jm= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, Jm= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.83 (s, 1 H, NH).
【０６６６】
丸底フラスコ中に、（Ｒ）−Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（８５mg、０．１５mmol）、テトラヒドロフラン（２mL）、水（０．５mL）及び酢酸（２mL）を入れた。次に、この溶液を、全ての出発物質が消費されるまで２５℃で撹拌した（〜４時間）。次に、反応物を水（１０mL）で希釈し、分液漏斗に移し、そこでそれを酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、１００％酢酸エチル〜５％メタノール／酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（６７mg、９９％）を白色の泡状物として得た。[α]29589 = -11.5°(c=0.13, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C20H24N3O5SCl の計算値 (M+H)+ 454.1198, 実測値 454.1193; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (m, 1 H, CH), 1.78-2.30 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.67 (q, J= 5.4 Hz, 2 H, OCH2), 3.96 (m, 1 H, ArCHCO), 4.00 (m, 2 H, NCH2), 4.84 (t, J= 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.85 (s, 1 H, NH).
【０６６７】
実施例１００
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
【０６６８】
【化１２７】
2009544648.tif 000129
【０６６９】
丸底フラスコ中に、アルゴン下、メタノール（５０mL）を入れ、それに、ナトリウム金属（１．１５ｇ、４５．３５mmol）を少量ずつ加えた。これを２５℃で１時間撹拌した。次に、それを真空下で濃縮し、アセトニトリルで共沸した。次に、この固体残留物に、アルゴン下、ジメチルスルホキシド（２５mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO200058293、実施例１２の通りに調製、３．００ｇ、９．０７mmol）を加えた。次に、これを撹拌し、７５℃で１時間加熱した。溶液を再び２５℃に冷却し、次にそれを水（１２０mL）で希釈した。次に、溶液をセライトにより濾過し、水で洗浄した。次に、１N塩酸水溶液を用いて、濾液のｐＨをｐＨ＝２に調整した。次に、それを酢酸エチル（２００mL）で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。次に、粗ラセミ原料を、Berger MultiGram II 超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システム（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE）による超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルカラム：Daicel OJ-H、内径２５０mm×３０mm、５μmの粒径、温度：３５℃、流速７０mL／分、及び背圧１００bar、移動相調整剤として１２％の１：１  エタノール／アセトニトリル及びＵＶ検出：２２０nm）により、キラル成分に分離して、（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（溶離する第２の化合物、１．３１ｇ、４４％）を白色の泡状物として得た。[α]31589 = -47.4°(c=0.23, メタノール); ES-HRMS m/e C16H22O5S の計算値 (M+H)+ 327.1261, 実測値 327.1262; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.36-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.00 (m, 1 H, CH), 3.22 (s, 3 H, SO2CH3), 3.66 (t, J= 7.7 Hz,1 H, ArCHCO), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 7.10 (dd, Jm= 1.4 Hz, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 7.22 (d, Jm= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 7.74 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 12.56 (s, 1 H, CO2H).
【０６７０】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（６０mg、０．１８mmol）の溶液を、塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、１１０Ｌ、０．２１mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを２５℃に温め、１時間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮して、約２mLにした。別の丸底フラスコ中に、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、３１mg、０．２０mmol）、２，６−ルチジン（３２Ｌ、０．２８mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れ、次にそれを氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、上記酸塩化物の溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（５mL）で希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）、次に１N塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、７０％酢酸エチル／ヘキサン〜８５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド（６１mg、７３％）を白色の泡状物として得た。[α]28589 = -26.0°(c=0.10, メタノール); ES-HRMS m/e のC23H33N3O5S計算値 (M+H)+ 464.2214, 実測値 464.2211; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11 (m, 1 H, CH), 3.20 (s, 3 H, SO2CH3), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.90 (br, 1 H, ArCHCO), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.46 (s, 1 H, Ar), 7.15 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (s, 1 H, Ar), 7.50 (s, 1 H, Ar), 7.74 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.73 (s, 1 H, NH).
【０６７１】
実施例１０１
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０６７２】
【化１２８】
2009544648.tif 000130
【０６７３】
丸底フラスコ中に、塩化メチレン（１５mL）に溶解した２−イソプロポキシ−エタノール（７００mg、６．７２mmol）を入れ、氷浴中で０℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１．２mL、８．７mmol）及びパラ−トルエンスルホニルクロリド（１．５４ｇ、８．０６mmol）を加えた。次に、得られた溶液をゆっくりと２５℃に温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を分液漏斗に移し、水（１５mL）で洗浄した。次に、水層を塩化メチレン（２×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４０ｇカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸２−イソプロポキシ−エチルエステル（１．４１ｇ、８１％）を得た。
【０６７４】
丸底フラスコ内にて、アセトン（１５mL）中、トルエン−４−スルホン酸２−イソプロポキシ−エチルエステル（１．４１ｇ、５．４５mmol）及びヨウ化ナトリウム（１．０６ｇ、７．０９mmol）を合わせた。次に、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。この後、次に反応物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、アセトンで洗浄した。次に、濾液を真空下で濃縮した。次に、この残留物を塩化メチレンで処理し、固体を濾別した。次に、濾液を真空下で濃縮して、２−（２−ヨード−エトキシ）−プロパン（８９６mg、７７％）を明黄色の油状物として得た。EI-HRMS m/e C5H11IO の計算値 (M+) 213.9855, 実測値 213.9860; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81 (d, J= 6.2 Hz, 6 H, 2 x CH3), 3.23 (t, J= 7.0 Hz, 2 H, ICH2), 3.66 (m, 1 H, OCH), 3.69 (t, J= 7.0 Hz, 2 H, OCH2).
【０６７５】
丸底フラスコ中に、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例３で調製、３１５mg、２．７９mmol）及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）を入れた。次に、この溶液を水素化ナトリウム（９５％、８０mg、３．３５mmol）で処理すると、ガスの発生が生じた。次に、それを２５℃で更に１５分間撹拌した。次に、２−（２−ヨード−エトキシ）−プロパン（８９６mg、４．１８mmol）を反応混合物に加え、反応物を２５℃で６時間撹拌した。次に、反応物を酢酸エチル（１０mL）で希釈し、水（２×１０mL）で洗浄した。次に、水層を合わせ、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン水溶液（１０mL）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２ｇカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（２−イソプロポキシ−エチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４２８mg、７７％）を明黄色の油状物として得た。
【０６７６】
パールシェーカー瓶中に、１−（２−イソプロポキシ−エチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４２８mg、２．１４mmol）、１０％パラジウム担持活性炭（５０mg）及びエタノール（２０mL）を入れた。次に、瓶を、５０psiの水素圧で２時間、パールシェーカーに載せた。次に、反応物をセライトのパッドにより濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮して、１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３６０mg、９９％）を澄明で明黄色の油状物として得た。ES-HRMS m/e C8H15N3 の計算値 (M+H)+ 170.1288, 実測値 170.1287; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (d, J= 6.0 Hz, 6 H, 2 x CH3), 3.43 (br, 2 H, NH2), 3.49 (m, 1 H, OCH), 3.70 (t, J= 5.6 Hz, 2 H, OCH2), 4.05 (t, J= 5.6 Hz, 2 H, NCH2), 5.57 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.22 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar).
【０６７７】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO 2004/052869 A1、実施例１の通りに調製、１２０mg、０．３６mmol）の溶液を、塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、２１０Ｌ、０．４２mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを２５℃に温め、２５℃で１時間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮して、原体積の１／３にした。別のフラスコ中で、１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６７mg、０．４０mmol）、２，６−ルチジン（６３Ｌ、０．５４mmol）及び塩化メチレン（５mL）の溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレンの別の部分（２mL）で希釈して調製した酸塩化物の溶液を滴下した。添加の完了後、次に反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（１０mL）で希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）、次に１N塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、４０％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−イソプロポキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１６８mg、９６％）を白色の泡状物として得た。[α]28589 = +10.0°(c=0.43, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C23H32N3O4SCl の計算値 (M+H)+ 482.1875, 実測値 482.1874; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (d, J= 6.1 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.47 (m, 1 H, OCH), 3.64 (t, J= 5.5 Hz, 2 H, OCH2), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 4.08 (t, J= 5.5 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, Jm= 1.6 Hz, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH).
【０６７８】
実施例１０２
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０６７９】
【化１２９】
2009544648.tif 000131
【０６８０】
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（PCT WO 2002/046173 A1、実施例３の通りに調製、３７５mg、１．３１mmol）の溶液を、塩化メチレン（２０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、７５３Ｌ、１．７６mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを２５℃に温め、１時間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮して、約５mLにし、次に塩化メチレンの別の部分（〜３mL）を加えて、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニルクロリドのおおよそ０．１６M溶液を生成し、それを使用した。
【０６８１】
丸底フラスコ中に、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、５６mg、０．３６mmol）、２，６−ルチジン（５７Ｌ、０．４９mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れ、次にそれを氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、塩化メチレン（〜０．１６M溶液、２mL、０．３３mmol）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニルクロリドの溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（５mL）で希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）、次に１N塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜４５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（１０２mg、７４％）を白色の泡状物として得た。[α]30589 = -13.3°(c=0.12, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C21H27N3O2Cl2 の計算値 (M+H)+ 424.1553, 実測値 454.1553; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 6 H, 2 x CH3), 1.09 (m, 2 H, CH2), 1.34-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.03 (m, 1 H, CH), 3.80 (m, 1 H, ArCHCO), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (s, 1 H, Ar), 7.35 (brd, 1 H, Ar), 7.51 (s, 1 H, Ar), 7.58 (m, 2 H, Ar), 10.73 (s, 1 H, NH).
【０６８２】
実施例１０３
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０６８３】
【化１３０】
2009544648.tif 000132
【０６８４】
丸底フラスコ中に、１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例７２で調製、５１mg、０．３６mmol）、２，６−ルチジン（５７Ｌ、０．４９mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れ、次にそれを氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、塩化メチレン（実施例１０２の通りに調製、〜０．１６M溶液、２mL、０．３３mmol）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニルクロリドの溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（５mL）で希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）、次に１N塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン〜４５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（８５mg、６３％）を白色の泡状物として得た。[α]30589 = -24.0°(c=0.10, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C20H25N3O2Cl2 の計算値 (M+H)+ 410.1397, 実測値 410.1396; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 (m, 1 H, CH), 3.19 (s, 3 H, OCH3), 3.61 (t, J= 5.4 Hz, 2 H, OCH2), 3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 4.12 (t, J= 5.4 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (dd, Jm= 2.1 Hz, Jo= 8.4 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, Jo= 8.4 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 10.72 (s, 1 H, NH).
【０６８５】
実施例１０４
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０６８６】
【化１３１】
2009544648.tif 000133
【０６８７】
丸底フラスコ中に、３−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（実施例２３で調製、５１mg、０．３６mmol）、２，６−ルチジン（５７Ｌ、０．４９mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れ、次にそれを氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、塩化メチレン（実施例１０２の通りに調製、〜０．１６M溶液、２mL、０．３３mmol）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニルクロリドの溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（５mL）で希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）、次に１N塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、４０％酢酸エチル／ヘキサン〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（９９mg、７４％）を白色の泡状物として得た。[α]30589 = -27.3°(c=0.11, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C20H25N3O2Cl2 の計算値 (M+H)+ 410.1397, 実測値 410.1398; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.85 (m, 2 H, CH2), 2.04 (m, 1 H, CH), 3.34 (t, J= 6.4 Hz, 2 H, OCH2), 3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 4.02 (t, J= 6.8 Hz, 2 H, NCH2), 4.56 (br, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (dd, Jm= 2.0 Hz, Jo= 8.4 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, Jo= 8.4 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (s, 1 H, Ar), 10.71 (s, 1 H, NH).
【０６８８】
実施例１０５
（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０６８９】
【化１３２】
2009544648.tif 000134
【０６９０】
丸底フラスコ中に、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例６７で調製、８６mg、０．３６mmol）、２，６−ルチジン（５７Ｌ、０．４９mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れ、次にそれを氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、塩化メチレン（実施例１０２の通りに調製、〜０．１６M溶液、２mL、０．３３mmol）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニルクロリドの溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（５mL）で希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）、次に１N塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド（１２８mg、７７％）を白色の泡状物として得た。[α]30589 = -74.3°(c=0.14, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C25H37N3O2SiCl2 の計算値 (M+H)+ 510.2105, 実測値 510.2105; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.09 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.77 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 (m, 1 H, CH), 3.81 (m, 1 H, ArCHCO), 3.84 (t, J= 5.4 Hz, 2 H, OCH2), 4.04 (t, J= 5.4 Hz, 2 H, NCH2), 6.40 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (dd, Jm= 2.1 Hz, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 10.68 (s, 1 H, NH).
【０６９１】
丸底フラスコ中に、（Ｒ）−Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド（１２８mg、０．２５mmol）、エタノール（１０mL）及び濃塩酸（２滴）を入れた。次に、この溶液を、全ての出発物質が消費されるまで２５℃で撹拌した（〜１時間）。次に、反応物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、分液漏斗に移し、そこでそれを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０mL）で洗浄した。次に、水層を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。次に、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４ｇカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（８９mg、９０％）を白色の泡状物として得た。[α]30589 = -22.2°(c=0.18, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C19H23N3O2Cl2 の計算値 (M+H)+ 418.1059, 実測値 418.1061; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 (m, 1 H, CH), 3.67 (q, J= 5.6 Hz, 2 H, OCH2), 3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 4.00 (t, J= 5.6 Hz, 2 H, NCH2), 4.83 (t, J= 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.40 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (dd, Jm= 2.0 Hz, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (s, 1 H, Ar), 10.71 (s, 1 H, NH).
【０６９２】
実施例１０６
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０６９３】
【化１３３】
2009544648.tif 000135
【０６９４】
丸底フラスコ中に、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（PCT WO 2003/095438、実施例４８の通りに調製、５００mg、１．４５mmol）及び塩化メチレン（５mL）を入れた。次に、この溶液に（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（９５７Ｌ、７．２５mmol）を加え、次に反応物を、油浴中、６０℃で８時間加熱し、次にそれを２５℃に冷却し、４０時間撹拌した。この後、反応物をメタノール（２mL）及び水（１０mL）でクエンチした。それを分液漏斗に移し、層を分離した。次に、水層を塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２ｇカラム、１５％酢酸エチル／ヘキサン〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（２９４mg、５３％）を黄色の油状物として得た。[α]28589 = -67.2°(c=0.18, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C16H19O4SClF2 の計算値 (M+Na)+ 403.0553, 実測値 403.0552; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78-1.21 (m, 6 H, 3 x CH2), 1.52-1.99 (m, 7 H, CH及び3 x CH2), 3.65 (s, 3 H, OCH3), 4.56, 4.61 (2 x d, Jvis=17.9 Hz, 2 H, NCH2), 4.79 (dd, J= 4.6 Hz, J= 11.3 Hz, 1 H, NCH), 7.50 (m, 1 H, Ar), 7.59 (m, 2 H, Ar).
【０６９５】
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（２９４mg、０．７７mmol）をエタノール（８mL）に溶解し、２５℃にて、水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（８１mg、１．９mmol）の溶液で処理した。それを、ＴＬＣにより出発物質が全て消費されるまで、２５℃で撹拌した（〜１時間）。次に、反応物を真空下で濃縮して、エタノールを除去した。次に、残留水層を１N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。次に、これを酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸（２４２mg、８６％）を、明黄色の泡状物としての２個のジアステレオマーの混合物として得た。ES-HRMS m/e C15H17O4SClF2 の計算値 (M+Na)+ 389.0396, 実測値 389.0394; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06-2.38 (m, 9 H, CH及び4 x CH2), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.65 (m, 1 H, ArCH), 7.42 (m, 1 H, Ar), 7.54 (m, 1 H, Ar), 8.14 (m, 1 H, Ar).
【０６９６】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸（２４０mg、０．６５mmol）の溶液を塩化メチレン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、３７６Ｌ、０．７５mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、１時間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮して、約２mLにし、次に塩化メチレンの別の部分（〜２mL）を加えて、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオニルクロリドのおおよそ０．１６M溶液を生成し、それを使用した。
【０６９７】
丸底フラスコ中に、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、５６mg、０．３６mmol）、２，６−ルチジン（５４Ｌ、０．４９mmol）及び塩化メチレン（１０mL）を入れ、次にそれを氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオニルクロリド（〜０．１６M溶液、２mL、０．３３mmol）の溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）でクエンチし、次に塩化メチレン（１０mL）で希釈し、分液漏斗に移し、層を分離した。次に、水層を塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。有機物を合わせ、次に１N塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２ｇカラム、５５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（２個のジアステレオマーの混合物として、９０mg、５５％）を白色の泡状物として得た。ES-HRMS m/e C22H28N3O4SClF2 の計算値 (M+H)+ 504.1530, 実測値 504.1526; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.42 (m, 1 H, CH), 1.68-2.33 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.90 (m, 1 H, ArCHCO), 4.66 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.85 (s, 1 H, NH).
【０６９８】
実施例１０７
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０６９９】
【化１３４】
2009544648.tif 000136
【０７００】
丸底フラスコ中に、１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例９４の通りに調製、６１mg、０．３６mmol）、２，６−ルチジン（５４Ｌ、０．４９mmol）及び塩化メチレン（１０mL）を入れ、次にそれを氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオニルクロリド（実施例１０６の通りに調製、〜０．１６M溶液、２mL、０．３３mmol）の溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）でクエンチし、次に塩化メチレン（１０mL）で希釈し、分液漏斗に移し、層を分離した。次に、水層を塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。有機物を合わせ、次に１N塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２ｇカラム、３５％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（２個のジアステレオマーの混合物として、１３０mg、７７％）をオフホワイトの泡状物として得た。ES-HRMS m/e C23H30N3O4SClF2 の計算値 (M+H)+ 518.1687, 実測値 518.1684; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.05 (s, 3 H, CH3), 1.42 (m, 1 H, CH), 1.64-2.31 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 3.97 (s, 2 H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.84 (s, 1 H, NH).
【０７０１】
実施例１０８
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル−プロピオンアミド
【０７０２】
【化１３５】
2009544648.tif 000137
【０７０３】
丸底フラスコ中に、アルゴン下、テトラヒドロフラン（３０mL）及びジイソプロピルアミン（７８７Ｌ、５．６２mmol）を入れ、それをドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。次に、この冷却溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M溶液、２．２mL、５．３８mmol）を加え、それを−７８℃で１５分間撹拌した。次に、この冷却溶液に、テトラヒドロフラン（１０mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３mL）中の（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例８９の通りに調製、１．０３ｇ、４．８９mmol）の溶液を滴下した。次に、これを−７８℃で１時間撹拌した。この後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２mL）中の２（Ｒ）−ヨードメチル−テトラヒドロフラン（実施例８７、１．５５ｇ、７．３３mmol）を−７８℃で滴下した。次に、反応物をゆっくりと２５℃に温め、それを１６時間撹拌した。この後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）でクエンチし、次に酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次に真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（４０ｇカラム、２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（９５２mg、７９％）を２個のジアステレオマーの混合物として得たが、それは黄色の油状物であった。
【０７０４】
２−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（２００mg、０．６８mmol）のジアステレオマーの混合物をメタノール（５mL）に溶解し、次にタングステン酸ナトリウム二水和物（１１mg、０．０３mmol）を加え、溶液を０℃に冷却した。次に、この冷却溶液に、過酸化水素（５mL）の３０％水溶液を加え、氷浴を取り外し、反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を氷浴中で０℃に冷却し、それを、非常にゆっくりと亜硝酸ナトリウムの飽和水溶液（５mL）で処理した。次に、反応物を分液漏斗に移し、クロロホルム／メタノール（３／２）（３×２０mL）の溶液で抽出した。次に、抽出物を真空下で濃縮し、次に塩化メチレンに再溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２ｇカラム、３５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（１２３mg、５６％）を２個のジアステレオマーの混合物として得たが、それは粘着性の白色固体であった。
【０７０５】
２−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（１２３mg、０．３８mmol）のジアステレオマー混合物をエタノール（４mL）に溶解し、２５℃にて、水（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（２３mg、０．９４mmol）の溶液で処理した。それを、ＴＬＣにより出発物質が全て消費されるまで、２５℃で撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮して、エタノールを除去した。次に、残留水層を１N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。次に、これを酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル−プロピオン酸（１０８mg、９２％）を、泡状物としての２個のジアステレオマーの混合物として得た。
【０７０６】
２−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル−プロピオン酸（１０８mg、０．３５mmol）のジアステレオマー混合物の溶液を、塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、１９９Ｌ、０．４０mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、次にそれを０℃で１５分間及び２５℃で３０分間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮して、〜１mLにした。別のフラスコ中で、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、６０mg、０．３８mmol）、２，６−ルチジン（５７Ｌ、０．５２mmol）及び塩化メチレン（５mL）の溶液を氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、塩化メチレンの別の部分（２mL）で希釈して調製した酸塩化物の溶液を滴下した。添加の完了後、次に反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。この後、反応物を塩化メチレン（１０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、次に水層を塩化メチレン（２×１０mL）で抽出した。次に、合わせた有機層を１N塩酸水溶液（１×１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２ｇカラム、５５％酢酸エチル／ヘキサン〜９５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル−プロピオンアミド（９９mg、６４％）を、白色の泡状物としてのジアステレオマーのおおよそ１：１の混合物として得た。ES-HRMS m/e C22H31N3O5S の計算値 (M+Na)+ 472.1876, 実測値 472.1879; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (s, 6 H, 2 x CH3), 1.43 (m, 1 H, CH2のCH), 1.61-1.98 (m, 4 H, 2 x CH2), 2.09-2.40 (m, 1 H, CH2のCH), 2.61 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, SO2CH3), 3.43-3.78 (m, 3 H, OCH及びOCH2), 3.85 (s, 2 H, NCH2), 3.91-4.06 (m, 1 H, ArCHCO), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.44 (m, 1 H, Ar), 7.47 (brs, 1 H, Ar), 7.45 (brd, 1 H, Ar), 7.50 (m, 1 H, Ar), 7.85 (brd, 1 H, Ar), 10.70,10.76 (2 x s, 1 H, NH).
【０７０７】
実施例１０９
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７０８】
【化１３６】
2009544648.tif 000138
【０７０９】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（実施例１０６で調製、９０mg）の〜１：１ジアステレオマー混合物を、Berger MiniGram II超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システム（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments， Newark, DE）による超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルカラム：Daicel OD-H、内径２５０mm×３０mm、５μmの粒径、温度：３５℃、流速７０mL／分、及び背圧１００bar、移動相調整剤として２０％メタノール、ＵＶ検出：２２０nm）により、単一のジアステレオマーに分離して、２個の純粋なジアステレオマーを得た：溶離する第１のピークは、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドジアステレオマーであり、それを白色の泡状物として単離した（２９mg）。[α]25589 = -14.0°(c=0.10, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C22H28N3O4SClF2 の計算値 (M+Na)+ 526.1349, 実測値 526.1346; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (s, 3 H, CH3), 1.17 (s, 3 H, CH3), 1.45 (m, 1 H, CH), 1.55 (brs, 1 H, OH), 1.66-2.39 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (m, 1 H, ArCHCO), 3.94 (s, 2 H, NCH2), 6.72 (brs, 1 H, Ar), 7.33 (brs, 1 H, Ar), 7.48 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (s, 1 H, Ar), 7.94 (brs, 1 H, NH), 8.14 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０７１０】
実施例１１０
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７１１】
【化１３７】
2009544648.tif 000139
【０７１２】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（実施例で調製、１０７，１３０mg）の〜１：１ジアステレオマー混合物を、Berger MiniGram II超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システム（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments， Newark, DE）による超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルカラム：Daicel OD-H、内径２５０mm×３０mm、５μmの粒径、温度：３５℃、流速７０mL／分、及び背圧１００bar、移動相調整剤として２０％メタノール、ＵＶ検出：２２０nm）により、単一のジアステレオマーに分離して、２個の純粋なジアステレオマーを得た：溶離する第１のピークは、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドジアステレオマーであり、それを白色の泡状物として単離した（４９mg）。[α]31589 = -21.7°(c=0.12, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e の計算値 C23H30N3O4SClF2 (M+Na)+ 540.1506, 実測値 540.1505; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.05 (s, 3 H, CH3), 1.41 (m, 1 H, CH), 1.68-2.25 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 3.97 (s, 2 H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (dd, Jm= 1.4 Hz, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d, Jm= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.83 (s, 1 H, NH).
【０７１３】
実施例１１１
（Ｒ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル−プロピオンアミド
【０７１４】
【化１３８】
2009544648.tif 000140
【０７１５】
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル−プロピオンアミド（実施例１０８で調製、９０mg）の〜１：１ジアステレオマー混合物を、Berger MiniGram II超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システム（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments， Newark, DE）による超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルカラム：(R,R)-Whelk O 1、内径２５０mm×２０mm、１０μmの粒径、温度：３５℃、流速７０mL／分、及び背圧１００bar、移動相調整剤として２５％メタノール、ＵＶ検出：２２０nm）により、単一のジアステレオマーに分離して、２個の純粋なジアステレオマーを得た：溶離する第１のピークは、（Ｒ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル−プロピオンアミドジアステレオマーであり、それを白色の泡状物として単離した（３９mg）。[α]31589 = -41.3°(c=0.15, 塩化メチレン); ES-HRMS m/e C22H31N3O5S の計算値 (M+H)+ 450.2057, 実測値 450.2056; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (s, 3 H, CH3), 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.41 (m, 1 H, CH2のCH), 1.68-1.93 (m, 4 H, 2 x CH2), 2.17 (m, 1 H, CH2のCH), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.18 (s, 3 H, SO2CH3), 3.45-3.57 (m, 2 H, OCH及びOCH2のOCH), 3.72 (m, 1 H, OCH2のOCH), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.95 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (brs, 1 H, Ar), 7.45 (brd, 1 H, Ar,) 7.49 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.85 (d, Jo= 8.0 Hz, 1 H, Ar), 10.70 (s, 1 H, NH).
【０７１６】
実施例１１２
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７１７】
【化１３９】
2009544648.tif 000141
【０７１８】
丸底フラスコ中に、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（PCT WO 2003/095438、実施例４７の通りに調製、５２０mg、１．５１mmol）及び塩化メチレン（１５mL）を入れた。次に、この溶液に、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（９５２Ｌ、７．５mmol）を加え、次に反応物を、油浴中、６０℃で１６時間加熱した。この後、反応物をメタノール（２mL）及び水（１０mL）でクエンチした。それを分液漏斗に移し、層を分離した。次に、水層を塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。AnaLogix Intelliflashシステム（１２ｇカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（２２４mg、３９％）を黄色の油状物として得た。[α]30589 = -44.1°(c=0.22, 塩化メチレン); EI-HRMS m/e C16H19O4SClF2 の計算値 (M+) 380.0661, 実測値 380.0660; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38-2.35 (m, 9 H, CH及び4 x CH2), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.63 (m, 1 H, ArCH), 3.71 (s, 3 H, OCH3), 7.41 (m, 1 H, Ar), 7.53 (brs, 1 H, Ar), 8.12 (m, 1 H, Ar).
【０７１９】
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（２２４mg、０．５９mmol）をエタノール（８mL）に溶解し、２５℃にて、水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（６２mg、１．４７mmol）の溶液で処理した。それを、ＴＬＣにより出発物質が全て消費されるまで２５℃で撹拌した（〜１時間）。次に、反応物を真空下で濃縮して、エタノールを除去した。次に、残留水層を１N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。次に、これを酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸（２１０mg、９７％）を、澄明で無色の油状物としての２個のジアステレオマーの混合物として得た。
【０７２０】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸（２１０mg、０．５７mmol）の溶液を塩化メチレン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２M溶液、３２９Ｌ、０．６６mmol）中の塩化オキサリルの溶液を滴下すると、ガスの発生が生じ、０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、１時間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮して、約２mLにした。別の丸底フラスコ中に、１−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例８０で調製、９７mg、０．６３mmol）、２，６−ルチジン（９５Ｌ、０．８６mmol）及び塩化メチレン（１０mL）を入れ、次にそれを氷浴中で０℃に冷却した。次に、この溶液に、塩化メチレンの別の部分（２mL）で希釈して調製した酸塩化物の溶液を滴下した。次に反応物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（１０mL）で希釈した。次に、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄した。次に、水層を塩化メチレン（２×１０mL）で抽出した。有機物を合わせ、次に１N塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Iscoフラッシュシステム（１２gカラム、４０％酢酸エチル／ヘキサン〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（２個のジアステレオマーの混合物として、２０７mg、７２％）を明黄色の泡状物として得た。ES-HRMS m/e C22H28N3O4SClF2 の計算値 (M+H)+ 504.1530, 実測値 504.1526; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.42 (m, 1 H, CH), 1.64-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.90 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (s, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.85 (s, 1 H, NH).
【０７２１】
実施例１１３
（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
【０７２２】
【化１４０】
2009544648.tif 000142
【０７２３】
丸底フラスコ中に、アルゴン下、（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（実施例１００で調製、６１mg、０．１９mmol）を入れ、それを塩化メチレン（２mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）に溶解した。次に、この溶液に、塩化メチレン（２．０M溶液、１００Ｌ、０．２０mmol）中の塩化オキサリルの溶液を加えた。添加すると、ガスの発生が生じた。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、反応物を氷浴中で０℃に冷却し、２，６−ルチジン（４７Ｌ、０．３８mmol）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。次に、溶液に、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例６７で調製、４５mg、０．１９mmol）を加えた。次に、反応物を２５℃に温め、２時間撹拌した。この後、反応物を少量のメタノールでクエンチし、次に、真空下、シリカゲル（２ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（40Sカラム、シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド（１５mg、１５％）を得た。
【０７２４】
丸底フラスコ中に、（Ｒ）−Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド（１４mg、０．０３mmol）、テトラヒドロフラン（２mL）、水（０．５mL）及び酢酸（２mL）を入れた。それを２５℃で２時間撹拌し、この後濃塩酸（２滴）を加え、反応を２０分間で完了した。反応物を処理し、次にBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（１２Mカラム、シリカゲル、１０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド（４mg、３１％）を得た。[α]30589 = -40.0°(c=0.10, メタノール); ES-HRMS m/e C21H29N3O5S の計算値 (M+H)+ 436.1901, 実測値 436.1902; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (m, 2 H, CH2), 1.36-1.83 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.13 (m, 1 H, CH), 3.20 (s, 3 H, SO2CH3), 3.66 (m, 2 H, OCH2), 3.86 (m, 1 H, ArCHCO), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 3.99 (t, J= 5.7 Hz, 2 H, NCH2), 4.83 (t, J= 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.14 (dd, Jm= 1.2 Hz, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (d, Jm= 1.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.72 (s, 1 H, NH).
【０７２５】
実施例１１４
（Ｒ）−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド
【０７２６】
【化１４１】
2009544648.tif 000143
【０７２７】
２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（PCT WO2002046173実施例２６で調製、１．４５ｇ）のラセミ混合物を、Berger MiniGram II超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システム（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments， Newark, DE）による超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルカラム：Daicel OD-H、内径２５０mm×３０mm、５μmの粒径、温度：３５℃、流速７０mL／分、及び背圧１００bar、移動相調整剤として１５％メタノール、及びＵＶ検出：２２０nm）により、単一のキラル化合物に分離して、２個の純粋な鏡像異性体を得た：溶離する第２のピークは、（Ｒ）−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸であり、それを白色の固体として単離した（６１５mg）。[α]29589 = -39.5°(c=0.21, メタノール); ES-HRMS m/e C16H19NO4S の計算値 (M+Na)+ 344.0927, 実測値 344.0927; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.16 (m, 1 H, CH), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.77 (t, J= 7.7 Hz, 1 H, ArCH), 7.77 (dd, Jm= 1.8 Hz, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.89 (d, Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 8.16 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
【０７２８】
丸底フラスコ中に、（Ｒ）−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（７５mg、０．２３mmol）、塩化メチレン（２mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を入れた。次に、この溶液に、塩化メチレン（２．０M溶液、１３０Ｌ、０．２６mmol）中の塩化オキサリルの溶液を加えた。添加すると、ガスの発生が生じた。これを２５℃で３０分間撹拌し、その後それを真空下で濃縮した。次に、残留物を塩化メチレン（２mL）に溶解し、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例６７で調製、５６mg、０．２３mmol）、２，６−ルチジン（５５Ｌ、０．４６mmol）及び塩化メチレン（２mL）の溶液に０℃で滴下した。次に、それを２５℃に温め、２時間撹拌した。この後、反応物を少量のメタノールでクエンチし、次に、真空下、シリカゲル（２ｇ）で濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（40Sカラム、シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１０５mg、８４％）を白色の泡状物として得た。[α]24589 = -11.0°(c=0.20, メタノール); ES-HRMS m/e C27H40N4O4SSi の計算値 (M+H)+ 545.2613, 実測値 545.2603; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.05 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.84 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.14 (m, 2 H, CH2), 1.46-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.24 (m, 1 H, CH), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.59 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, ArCH), 3.87 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, OCH2), 4.08 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.62 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (dd, Jm= 1.8 Hz, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.91 (brs, 1 H, NH), 7.97 (d, Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 8.15 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar).
【０７２９】
丸底フラスコ中に、（Ｒ）−Ｎ−{１−［２−（tert−ブチル−ジメチ菣銈苣ꦃ菣ꮃ苣궂苣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣綫裢銼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃苣龃菣袼볯邼볯涒膀볯躼볯馼浭汯볯膀苣뾂菣벃菣袼볯涒覼胣誏臣莿ꇥ뢅볯鎼믦覼苣ꖅ苣龁胣鶁苣銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣趏뿥ꦉ苣蒁臣覂臣꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ룥袇臣膀鳧목룤膀苣ꪃ苣늂菣袼볯螽볯ꞁ뿦꺸臣膀楂瑯条閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣랂苣蚃菣袼〴ꮂ菣ꂃ胣랂菣ꮂ苣ꮃ胣醼볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ胣醼볯薼菣뾂菣벃菣込藩뢅苣膃菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯늼볯銈볯銈볯鎼裢랂苣躃裢钼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃볯隼볯涓膀볯鞼볯覼苣躘믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣宂뇎㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㤸⼼畳㹢㴠ⴠ〴〮냂挨〽ㄮⰰꆃ苣躃菣ꮃ㬩䔠ⵓ剈卍洠支䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰱猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰶猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵匾꺁꣨鞮胥₤䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㌴⸱㜱㠴‬껥겸胥₤㌴⸱㜱㤴※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠㄮ′洨‬′ⱈ䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾‬⸱㠳ㄭ㜮‸洨‬‸ⱈ㐠砠䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾‬⸲㈱⠠Ɑㄠ䠠‬䡃Ⱙ㌠㌮‶猨‬″ⱈ匠㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾‬⸳㜶⠠Ɑ㈠䠠‬䍏㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾‬⸳㘸⠠Ɑ㌠䠠‬牁䡃佃迥뎁䍎㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾‬⸴㌸⠠ⱴ䨠‽⸵″穈‬‱ⱈ传⥈‬⸶ㄴ⠠Ɽ䨠‽⸲′穈‬‱ⱈ䄠⥲‬⸷㐵⠠Ɽ䨠‽⸲′穈‬‱ⱈ䄠⥲‬⸷㔹⠠摤‬㱊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱭猯扵㴾ㄠ㘮䠠ⱺ䨠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰漾⼼畳㹢‽⸸′穈‬‱ⱈ䄠⥲‬⸸ㄱ⠠Ɽ䨠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰派⼼畳㹢‽⸱‶穈‬‱ⱈ䄠⥲‬⸸ㄱ⠠Ɽ䨠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰漾⼼畳㹢‽⸸′穈‬‱ⱈ䄠⥲‬〱㠮″猨‬‱ⱈ丠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼戼㹲袼볯覼裢銼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃㰊䥄㹖胣���볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㐴㐶⸸楴≦㈾〰㔹㐴㐶⸸楴쉦゠〰㐱㰴愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤閺菣ꦃ苣뎂룤ꮁ胣袼볯覼裢銼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩袼껥붖뻤醼볯钼臣뾪ꏨ膀볯閼杭胣邼볯銼볯涐潭覼胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯涒覼迥뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼믦覼苣ꖅ苣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯銼볯邼뚺뛦膀볯醼볯겼胣邼볯銼볯涒潭覼룤꺁ꇥ隌苣궂苣ꪃ菣꺁뫦늶苣ꂊ臣龁胣뮷諥馁苣ꢁ胣겂苣꺁駧龔臣龔臣龁胣鎁苣銂볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥鶁苣銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣ꆬ臣膀껦馕觧銂ꇥ隌菣膃菣뎃볯銼䱭볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣袼껥붖뻤颼볯ꞁꫨ붣胣銼볯涙膀볯躼볯馼浭汯볯膀볯貼볯銈菣膃苣뎃볯钼볯겼胣邼볯钼볯涐潭覼迥뎁ꇥ隌菣膃菣뎃볯銼䱭볯꺁뫦늶臣邼蓢ꞁ믦许臣龁胣ꆬ臣膀臣貂苣銼볯莄臣ꦸ苣膀볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿觧銂냥辇臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣꾂苣뎃菣鞁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ룥袇臣膀곦ꮁ胣龜ꧧ许胣랂菣ꮂ苣ꮃ볯銼뷯覼臣莿룧鞁胣䊁潩慴敧菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃苣릂菣ꂃ볯㒈匰苣ꦃ菣膀苣ꪃ苣늂菣膀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯늼볯銈볯銈볯鎼裢랂苣躃裢钼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢鞃菣钃苣뎃苣龃菣袼볯鞼杭胣隼볯薼볯銂駧늉臣ꆳ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀칛嶱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠵㰹猯扵‾‽㔭㌮냂挨〽ㄮⰷꆃ苣躃菣ꮃ㬩䔠ⵓ剈卍洠支䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰰猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵匾꺁꣨鞮胥₤䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㔴⸹〲ㄶ‬껥겸胥₤㔴⸹〲〶※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠ〮″猨‬″ⱈ䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾‬⸱㐰⠠ⱳ㌠䠠‬䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢Ⱙㄠㄮ‱洨‬′ⱈ䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾‬⸱㠳ㄭ㠮‰洨‬‸ⱈ㐠砠䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾‬⸲ㄱ⠠Ɑㄠ䠠‬䡃Ⱙ㌠㌮‶猨‬���ⱈ匠㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾‬⸳㜸⠠ⱳ㈠䠠‬䍎㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾‬⸳㤹⠠Ɑㄠ䠠‬牁䡃佃Ⱙ㐠㘮‵猨‬‱ⱈ传⥈‬⸶㐴⠠Ɽ䨠‽⸲′穈‬‱ⱈ䄠⥲‬⸷ㄵ⠠Ɽ䨠‽⸲′穈‬‱ⱈ䄠⥲‬⸷㔹⠠摤‬㱊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱭猯扵㴾ㄠ㘮䠠ⱺ䨠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰漾⼼畳㹢‽⸸′穈‬‱ⱈ䄠⥲‬⸸〱⠠Ɽ䨠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰派⼼畳㹢‽⸱‶穈‬‱ⱈ䄠⥲‬⸸〱⠠Ɽ䨠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰漾⼼畳㹢‽⸸′穈‬‱ⱈ䄠⥲‬〱㠮‴猨‬‱ⱈ丠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼戼㹲袼볯覼裢銼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂裢鞃菣钃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㐴㐶⸸楴≦㈾〰㔹㐴㐶⸸楴쉦゠〰㐱㰵愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†룤閺菣ꦃ苣뎂룤ꮁ胣袼볯覼裢銼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩袼껥붖뻤醼볯钼臣뾪ꏨ膀볯閼杭胣邼볯銼볯涐潭覼胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯涒覼迥뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼믦覼苣ꖅ苣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯銼볯邼뚺뛦膀볯醼볯겼胣邼볯銼볯涒潭覼룤꺁ꇥ隌苣궂苣ꪃ菣꺁뫦늶苣ꂊ臣龁胣뮷諥馁苣ꢁ胣겂苣꺁駧龔臣龔臣龁胣鎁苣銂볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥鶁苣銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣ꆬ臣膀껦馕觧銂ꇥ隌菣膃菣뎃볯銼䱭볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣袼껥붖뻤銼볯ꞁꫨ붣胣銼볯涙膀볯躼볯邼浭汯볯膀볯貼볯銈菣膃苣뎃볯钼볯겼胣邼볯钼볯涐潭覼迥뎁ꇥ隌菣膃菣뎃볯銼䱭볯꺁뫦늶臣邼蓢ꞁ믦许臣龁胣ꆬ臣膀臣貂苣銼볯莄臣ꦸ苣膀볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿觧銂냥辇臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣꾂苣뎃菣鞁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ룥袇臣膀곦ꮁ胣龜ꧧ许胣랂菣ꮂ苣ꮃ볯銼뷯覼臣莿룧鞁胣䊁潩慴敧菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃苣릂菣ꂃ볯㒈匰苣ꦃ菣膀苣ꪃ苣늂菣膀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣鲀볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯覼裢銼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂裢鞃菣钃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃볯隼볯涐膀볯颼볯覼苣붙觨꺁돦뚊觧���ꢁ臣ꚁ뻥龁胣宂뇎㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㤸⼼畳㹢㴠ⴠ⸶숲⢰㵣⸰ㄲ‬菣뾂菣벃菣⦫※卅䠭䵒⁓⽭⁥㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢⁓臣袨껧ꒀ⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐠㔴ㄮ〹ⰴ龮룦ꒀ㐠㔴ㄮ〹㬳㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸱ㄱ⠠Ɑ㈠䠠‬䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢Ⱙㄠ㌮ⴸ⸱〹⠠Ɑㄠ‰ⱈ㔠砠䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾‬⸲㈱⠠Ɑㄠ䠠‬䡃Ⱙ㌠㌮″戨浲‬′ⱈ传䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢Ⱙ㌠㌮‶猨‬″ⱈ匠㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾‬⸳㠹⠠Ɑㄠ䠠‬牁䡃佃Ⱙ㐠〮′琨‬㵊㜠ㄮ䠠ⱺ㈠䠠‬䍎㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾‬⸴㘵⠠ⱴ䨠‽⸵‰穈‬‱ⱈ传⥈‬⸶〴⠠Ɽ䨠‽⸲′穈‬‱ⱈ䄠⥲‬⸷㔵⠠Ɽ䨠‽⸲′穈‬‱ⱈ䄠⥲‬⸷㐹⠠摤‬㱊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱭猯扵㴾ㄠ㘮䠠ⱺ䨠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰漾⼼畳㹢‽⸸′穈‬‱ⱈ䄠⥲‬⸸〱⠠Ɽ䨠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰派⼼畳㹢‽⸱‶穈‬‱ⱈ䄠⥲‬⸸〱⠠Ɽ䨠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰漾⼼畳㹢‽⸸′穈‬‱ⱈ䄠⥲‬〱㠮″猨‬‱ⱈ丠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼戼㹲袼볯覼裢銼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈苣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㐴㐶⸸楴≦㈾〰㔹㐴㐶⸸楴쉦゠〰㐱㰶愯㰾䐯噉ਾਊ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