(57)【要約】  式【化１】2009518420.tif 000082で示される化合物はタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）の阻害剤であり、したがって、ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態を処置するために使用できる。本発明の化合物は、また、ホスホチロシン結合領域、例えば、ＳＨ２ドメインで特徴付けられる他の酵素の阻害剤として使用できる。したがって、式（Ｉ）の化合物は肥満と関連するインスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患の予防および／または処置のために使用され得る。加えて本発明の化合物は、癌、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
2009518420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009518420.tif 000080
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさってそれらが５から７員縮合環を形成するか（ただし、Ｒ２およびＲ３は互いに隣接する炭素原子に結合している）；または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒に縮合５から６員芳香族またはヘテロ芳香環を形成し（ただし、Ｒ２およびＲ３は互いに隣接する炭素原子に結合している）；
Ｘは水素、フルオロ、シアノまたは遊離またはエステル化カルボキシであるか；または
Ｘは−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４または
−ＯｎＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、
Ｒ９は水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、−ＮＲ１７Ｒ１８であり、ここで、
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１７およびＲ１８はアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって４から７員環を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１５およびＲ１６はアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって４から７員環を形成し；
ｍおよびｎは、互いに独立して、０または１の整数であるか；または
Ｃ−Ｘは窒素により置換されており、
ＹはＣＨ２、ＯまたはＳである〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＹがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式
【化２】
2009518420.tif 000081
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさってそれらが５から７員縮合環を形成するか；または
組み合わさったＲ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒に縮合５から６員芳香族またはヘテロ芳香環を形成し；
Ｘはシアノであるか；または
Ｘは−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ１３または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４であり、ここで、
Ｒ９は水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、−ＮＲ１７Ｒ１８であり、ここで、
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１７およびＲ１８はアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって４から７員環を形成し；
ｍは０であるか；または
Ｃ−Ｘは窒素により置換されている〕
で示される請求項２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘがシアノであるか；または
Ｘが−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４であり、ここで、
Ｒ９が水素または低級アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１４が、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルである、請求項３に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ９が水素である、請求項４に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１２およびＲ１４が、互いに独立して、単環式アリールまたはＣ（１−４）アルキルである、請求項５に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は単環式アリールである、請求項６に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、単環式アリール、Ｃ（１−４）アルコキシまたは少なくとも１個のハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ（１−４）アルキルである、請求項４に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ９が水素である、請求項８に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１２およびＲ１４が、互いに独立して、単環式アリールまたはＣ（１−４）アルキルである、請求項９に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は単環式アリールである）である、請求項１０に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
５−（４−ベンジル−２−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾニトリル；
５−［４−（２−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２−ヒドロキシ−４−ナフタレン−２−イルメチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルベンジルフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（２−メチルベンジル）フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステル；
５−（４−ビフェニル−３−イルメチル−２−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンジル）フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−（３−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−｛２−ベンゼンスルホニルメチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（３−メチルベンジル）フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
ブタン−１−スルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミノスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ナフタレン−２−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アセトアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−ベンズアミド；
５−［４−（４−エチルピリジン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−（６−メトキシピリジン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルメチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
５−［２−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニルメチルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛４−（３−メタンスルホニルフェニル）メチル−２−ヒドロキシフェニル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
Ｃ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ナフタレン−２−イルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ナフタレン−１−イルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸１−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ナフタレン−２−イルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メトキシフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニルエステル；
エタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニルエステル；
エタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
５−［４−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−Ｎ−メチルベンズアミドカリウム塩；
３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−安息香酸二カリウム塩；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−安息香酸；
５−［４−（２，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−（３−エチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩；
２−ヒドロキシ−６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾニトリル；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルベンゾニトリル；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチル−ベンゾニトリル；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
５−（２−ヒドロキシ−４−フェニルスルファニルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルスルファニル］−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルスルファニル］−６−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
メタンスルホン酸２−［３−ジエチルカルバモイルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−イソプロポキシカルボニルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
Ｎ−｛４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛４−フルオロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛４−フルオロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
エタンスルホン酸｛４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４，６−ジメチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニル｝−アミド；
エタンスルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４，６−ジメチルフェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メトキシフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニル｝−アミド；
メタンスルホン酸４−エチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
ジエチルカルバミン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル；
エタンスルホン酸｛４−エチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛４−エチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−エチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−ベンジル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジルフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ビフェニル−４−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メトキシフェニル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メトキシフェニル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メトキシフェニル｝−アミド；
メタンスルホン酸５−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−７−メチルインダン−４−イルエステル；
メタンスルホン酸６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−インダン−５−イルエステル；
Ｎ−｛２−［４−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−３−ヒドロキシベンジル］−１，４−ジメチルフェニル｝スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−３−ヒドロキシベンジル］−１−メチル−４−クロロフェニル｝スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−３−ヒドロキシベンジル］−４−エチルフェニル｝スルホンアミド；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−イソプロピルフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−クロロ−６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
メタンスルホン酸５−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メトキシフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メトキシフェニルエステル；
Ｎ−｛２−クロロ−６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４，６−ジメチルフェニルエステル；
安息香酸５−ベンジル−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルオキシベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルオキシ−５−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルアミノ−５−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−［２−（ベンゾイルメタンスルホニルアミノ）−５−メチルベンジル］−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−［２−（ベンゾイルメタンスルホニルアミノ）−ベンジル］−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
２−アミノ−３−メチル酪酸５−（２−メタンスルホニルオキシ−ベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（５−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−３−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルアミノ−３，５−ジメチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
２−アミノ−３−メチル酪酸５−（２−メタンスルホニルオキシ−５−メチルベンジル−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルオキシ−３，５−ジメチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−メトキシカルボニルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル；
２−アミノ−３−メチル酪酸５−（２−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
２−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−５−｛２−［（メトキシカルボニル）（メチルスルホニル）−アミノ］−３，５−ジメチルベンジル｝フェニルメチルカーボネート；
炭酸５−（２−メタンスルホニルアミノ−３，５−ジメチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステルメチルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルアミノ−４−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルオキシ−４−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−［２−（ベンゾイルメタンスルホニルアミノ）−４−メチルベンジル］−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルオキシ−３−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（５−クロロ−２−メタンスルホニルオキシ−３−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−［２−（ベンゾイルメタンスルホニルアミノ）−３−メチルベンジル］−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルアミノ−３−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
２−メチル安息香酸５−（２−メタンスルホニルオキシ−５−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；および
５−（４−ベンジル−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＰＴＰａｓｅ活性を阻害するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
治療有効量の該化合物および抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤の組合せを投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物のＰＴＰ−１Ｂ活性が介在する状態を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
哺乳動物のグルコースレベルを調節するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧、大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、癌（前立腺または乳癌のような）、骨粗鬆症、神経変性疾患、感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１の化合物を１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２０】
インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧、大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、神経変性疾患、感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のための請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２２】
インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧、大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、神経変性疾患、感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のための請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
薬剤として使用するための請求項１９または２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態の処置のための薬剤の製造のための請求項１９または２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態がインスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧、大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、神経変性疾患、感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患から選択される、請求項２４または２５に記載の使用。
【請求項２７】
薬剤として使用するための請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアジアゾリジノン誘導体、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物の製造法およびこのような化合物を使用することによるタンパク質チロシンホスファターゼが介在する状態を処置する方法に関する。
【発明の開示】
【０００２】
したがって、本発明は、式
【化１】
2009518420.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさってそれらが５から７員縮合環を形成するか；（ただし、Ｒ２およびＲ３は互いに隣接する炭素原子に結合している）または
組み合わさったＲ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒に縮合５から６員芳香族またはヘテロ芳香環を形成し（ただし、Ｒ２およびＲ３は互いに隣接する炭素原子に結合している）；
【０００３】
Ｘは水素、フルオロ、シアノまたは遊離またはエステル化カルボキシであるか；または
Ｘは−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４または
−ＯｎＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、
Ｒ９は水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、−ＮＲ１７Ｒ１８であり、ここで、
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１７およびＲ１８はアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって４から７員環を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１５およびＲ１６はアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって４から７員環を形成し；
ｍおよびｎは、互いに独立して、０または１の整数であるか；または
Ｃ−Ｘは窒素により置換されており、
ＹはＣＨ２、ＯまたはＳである〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
本発明の化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）の阻害剤であり、特に、式（Ｉ）の化合物はＰＴＰａｓｅ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）およびＴ細胞ＰＴＰａｓｅ（ＴＣ  ＰＴＰ）を阻害し、したがって、ＰＴＰａｓｅ活性が介在する状態の処置のために使用し得る。したがって、式（Ｉ）の化合物はインスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患のために使用され得る。加えて、本発明の化合物は、癌（前立腺または乳癌のような）、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【０００５】
下記は、本発明の化合物を記載するために使用する様々な用語を定義する。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部として具体的な例で別の意味に限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用されるときに適用される。一般的に、アルキル基が構造の一部として記載されているときは、所望により置換されていてもよいアルキルも意味する。
【０００６】
したがって、“所望により置換されていてもよいアルキル”なる用語は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有する非置換または置換、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、限定はしないが、１個またはそれ以上の下記の基により置換されているアルキル基を含む：ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシ（インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルなどを含む）など。
【０００７】
“低級アルキル”なる用語は、１から７個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する、上記のアルキル基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の二重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２から８個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の三重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２から８個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０００８】
“アルキレン”なる用語は、単結合により結合している３−６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは３−６である）を意味し、これはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ”（ここでＲ”は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルなどであり、該アルキレンはさらにヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシなどからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子で中断されていてもよい。該アルキレンはさらに所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；そしてそれは他の環の一部であってもよい。
【０００９】
“シクロアルキル”なる用語は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されていてもよい単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１０】
単環式炭化水素基の例は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含む。
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
【００１１】
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、アルキル−ＮＨ−および（アルキル）２Ｎ−を各々意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
“アルキルアミノチオカルボニル”なる用語は、アルキル−ＮＨＣ（Ｓ）−を意味する。
【００１２】
“トリアルキルシリル”なる用語は、（アルキル）３Ｓｉ−を意味する。
“トリアルキルシリルオキシ”なる用語は、（アルキル）３ＳｉＯ−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
“カルボキシカルボニル”なる用語は、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００１３】
“カルバモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを意味する。
“スルファモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを意味する。
【００１４】
“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
“スルホネート”または“スルホニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−などを意味する。
【００１５】
“所望により置換されていてもよいアミノ”なる用語は、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルボキシカルボニル、カルバモイル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニルなどのような置換基により所望により置換されていてよい一級または二級アミノ基を意味する。
【００１６】
“アリール”なる用語は、環部分に６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニルを意味し、その各々は、所望により置換されていてもよいアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホネート、ヘテロシクリルなどのような１から５個の置換基により所望により置換されていてよい。
【００１７】
“単環式アリール”なる用語は、アリールの下に記載したような、所望により置換されていてもよいフェニルを意味する。
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル−Ｓ−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“アリールチオ”なる用語は、アリール−Ｓ−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００１８】
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、例えば、４から７員単環式、７から１２員二環式または１０から１５員三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子含有環中に、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、所望により置換されていてもよい、芳香族性、または部分的にもしくは完全に飽和非芳香族性環状基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し得て、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。
【００１９】
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。
【００２０】
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、ベンゾジアゼピニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどを含む。
【００２１】
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００２２】
“ヘテロシクリル”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、下記からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されているヘテロ環式基を意味する：
（ａ）所望により置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ（すなわち＝Ｏ）；
（ｅ）所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ；
（ｊ）アルコキシカルボニル、例えば、非置換低級アルコキシカルボニル；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイルまたはスルホンアミド；
（ｏ）アルキルカルボニルオキシ；
（ｐ）アリールカルボニルオキシ；
（ｑ）アリールチオ；
（ｒ）アリールオキシ；
（ｓ）アルキルチオ；
（ｔ）ホルミル；
（ｕ）カルバモイル；
（ｖ）アラルキル；および
（ｗ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されているアリール。
【００２３】
“ヘテロシクロオキシ”なる用語は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する。
“ヘテロアリール”なる用語は、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより所望により置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリールを意味する。
【００２４】
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアリールオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
“ヘテロアラルカノイル”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
【００２５】
“アシル”なる用語は、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
“アシルオキシ”なる用語は、アルカノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヘテロアラルカノイルオキシなどを意味する。
“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、シクロアルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
“エステル化カルボキシ”なる用語は、所望により置換されていてもよいアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニルなどを意味する。
【００２６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちカチオン性塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、ならびにアンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩およびアミノ酸との塩を意味する。
【００２７】
同様に、酸付加塩、例えば、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸と形成した塩は、塩基性基、例えば、ピリジルが構造の一部を構成するとき可能である。
【００２８】
上記のとおり、本発明は、式（Ｉ）の１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン誘導体、それらを含む医薬組成物、このような化合物の製造法および治療有効量の本発明の化合物またはそれらの医薬組成物の投与によりＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性と関連する状態を処置および／または予防する方法を提供する。
【００２９】
好ましくはＹがＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３０】
さらに好ましくは式
【化２】
2009518420.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３はアルキレンであり、それらが結合している環原子と一緒に組み合わさってそれらが５から７員縮合環を形成するか；または
組み合わさったＲ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒に縮合５から６員芳香族またはヘテロ芳香環を形成し；
【００３１】
Ｘはシアノであるか；または
Ｘは−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ１３または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４であり、ここで、
Ｒ９は水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルであるか；または
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、−ＮＲ１７Ｒ１８であり、ここで、
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ１７およびＲ１８はアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒に組み合わさって４から７員環を形成し；
ｍは０であるか；または
Ｃ−Ｘは窒素により置換されている〕
で示される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３２】
好ましくは
Ｘがシアノであるか；または
Ｘが−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４であり、ここで、
Ｒ９が水素または低級アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１４が、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１から４個の置換基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−８）アルキルである、式（ＩＡ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３３】
とりわけ好ましくは、Ｒ９が水素である、Ａグループと称される式（ＩＡ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましくは、Ｒ１２およびＲ１４が、互いに独立して、単環式アリールまたはＣ（１−４）アルキルであるＡグループの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
さらに好ましくは、Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は単環式アリールである、Ａグループの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３４】
とりわけ好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、単環式アリール、Ｃ（１−４）アルコキシまたは少なくとも１個のハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ（１−４）アルキルである、Ｂグループと称される式（ＩＡ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましくは、Ｒ９が水素である、Ｂグループの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
さらに好ましくは、Ｒ１２およびＲ１４が、互いに独立して、単環式アリールまたはＣ（１−４）アルキルである、Ｂグループの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
さらに好ましくは、Ｒ１が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は単環式アリールである）である、Ｂグループの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００３５】
本発明の特定の態様は：
５−（４−ベンジル−２−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾニトリル；
５−［４−（２−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２−ヒドロキシ−４−ナフタレン−２−イルメチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルベンジルフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（２−メチルベンジル）フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステル；
５−（４−ビフェニル−３−イルメチル−２−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンジル）フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−（３−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−｛２−ベンゼンスルホニルメチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（３−メチルベンジル）フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００３６】
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
ブタン−１−スルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミノスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ナフタレン−２−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アセトアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−ベンズアミド；
【００３７】
５−［４−（４−エチルピリジン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−（６−メトキシピリジン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルメチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［２−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
５−［２−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニルメチルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−｛４−（３−メタンスルホニルフェニル）メチル−２−ヒドロキシフェニル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
Ｃ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ナフタレン−２−イルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ナフタレン−１−イルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸１−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ナフタレン−２−イルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メトキシフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニルエステル；
エタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニルエステル；
【００３８】
エタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
５−［４−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−Ｎ−メチルベンズアミドカリウム塩；
３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−安息香酸二カリウム塩；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−安息香酸；
５−［４−（２，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−［４−（３−エチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
５−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩；
２−ヒドロキシ−６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾニトリル；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルベンゾニトリル；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチル−ベンゾニトリル；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
５−（２−ヒドロキシ−４−フェニルスルファニルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルスルファニル］−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルスルファニル］−６−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
メタンスルホン酸２−［３−ジエチルカルバモイルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−イソプロポキシカルボニルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
Ｎ−｛４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛４−フルオロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛４−フルオロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−フルオロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
【００３９】
エタンスルホン酸｛４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
エタンスルホン酸｛４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４，６−ジメチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニル｝−アミド；
エタンスルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４，６−ジメチルフェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メトキシフェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
【００４０】
エタンスルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニル｝−アミド；
メタンスルホン酸４−エチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
ジエチルカルバミン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル；
エタンスルホン酸｛４−エチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛４−エチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛４−エチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−ベンジル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジルフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ビフェニル−４−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メトキシフェニル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メトキシフェニル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メトキシフェニル｝−アミド；
メタンスルホン酸５−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−７−メチルインダン−４−イルエステル；
メタンスルホン酸６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−インダン−５−イルエステル；
Ｎ−｛２−［４−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−３−ヒドロキシベンジル］−１，４−ジメチルフェニル｝スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−３−ヒドロキシベンジル］−１−メチル−４−クロロフェニル｝スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−３−ヒドロキシベンジル］−４−エチルフェニル｝スルホンアミド；
【００４１】
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−イソプロピルフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−クロロ−６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
メタンスルホン酸５−クロロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メトキシフェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メトキシフェニルエステル；
Ｎ−｛２−クロロ−６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４，６−ジメチルフェニルエステル；
安息香酸５−ベンジル−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルオキシベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルオキシ−５−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルアミノ−５−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−［２−（ベンゾイルメタンスルホニルアミノ）−５−メチルベンジル］−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−［２−（ベンゾイルメタンスルホニルアミノ）−ベンジル］−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
２−アミノ−３−メチル酪酸５−（２−メタンスルホニルオキシ−ベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（５−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−３−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルアミノ−３，５−ジメチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
２−アミノ−３−メチル酪酸５−（２−メタンスルホニルオキシ−５−メチルベンジル−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルオキシ−３，５−ジメチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
メタンスルホン酸２−［３−メトキシカルボニルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル；
【００４２】
２−アミノ−３−メチル酪酸５−（２−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
２−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−５−｛２−［（メトキシカルボニル）（メチルスルホニル）−アミノ］−３，５−ジメチルベンジル｝フェニルメチルカーボネート；
炭酸５−（２−メタンスルホニルアミノ−３，５−ジメチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステルメチルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルアミノ−４−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルオキシ−４−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−［２−（ベンゾイルメタンスルホニルアミノ）−４−メチルベンジル］−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルオキシ−３−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（５−クロロ−２−メタンスルホニルオキシ−３−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−［２−（ベンゾイルメタンスルホニルアミノ）−３−メチルベンジル］−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
安息香酸５−（２−メタンスルホニルアミノ−３−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；
２−メチル安息香酸５−（２−メタンスルホニルオキシ−５−メチルベンジル）−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル；および
５−（４−ベンジル−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンまたはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４３】
本発明の化合物は置換基の特性に依存して、１つまたはそれより多い不斉中心を有し得る。得られたジアステレオ異性体、エナンチオマー異性体および幾何異性体は本発明に包含される。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、式
【化３】
2009518420.tif 000005
〔式中、Ｐｇは適当なＮ−保護基、例えば、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルまたは２−トリメチルシリルエチルであり、そしてＲ１９は水素である〕で示される化合物を環化することにより、式
【化４】
2009518420.tif 000006
〔式中、Ｐｇは上記定義のとおりの意味を有する〕で示される化合物を得て、カップリング剤、例えば、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ）で、塩基、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＮ−メチル−モルホリン（ＮＭＭ）の存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）中で処理することにより開始し製造できる。反応は添加剤、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下で実施できる。
【００４５】
Ｒ１９が水素である式（ＩＩ）の化合物は、例えば、Ｒ１９がメチルまたはエチルである式（ＩＩ）の化合物を水性塩基、例えば、ナトリウムまたは水酸化カリウムで、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メタノール（ＭｅＯＨ）またはエタノール（ＥｔＯＨ）中で処理し、Ｒ１９が水素である式（ＩＩ）の化合物を得ることができるか、またはＲ１９がｔ−ブチルである式（ＩＩ）の化合物を酸、例えば、塩酸（ＨＣｌ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で、有機溶媒、例えば、ＤＣＭまたは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で処理し、Ｒ１９が水素である式（ＩＩ）の化合物を得ることができる、当分野で既知の方法にしたがって、Ｒ１９がアルキル基である式（ＩＩ）の化合物から得ることができる。
【００４６】
Ｒ１９がアルキル基、例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチルなどである式（ＩＩ）の化合物をDucry et al. in Helvetica Chimica Acta, 1999, 82, 2432に記載されている製造法に準じて得ることができる。
【００４７】
次に、Ｐｇが本明細書に定義のとおりの意味を有する得られた式（ＩＩＩ）の化合物を式
【化５】
2009518420.tif 000007
〔式中、Ｙは上記定義のとおりの意味であり、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ、各々に変換できる基であり、そしてＲおよびＲ’は水素または低級アルキルであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になってそれらがホウ素および酸素原子と一緒に５−または６−員環を形成するアルキレンである〕で示される様々なボロン酸誘導体で、銅触媒、例えば、酢酸銅（ＩＩ）および、塩基、例えば、炭酸セシウム（ＩＩ）（Ｃｓ２ＣＯ３）またはＴＥＡの存在下で、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭ中でカップリングし、式
【化６】
2009518420.tif 000008
〔式中、ＹおよびＰｇは上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ、各々に変換できる基である〕で示される化合物を形成する。あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物を、例えば、Chan et al. in Tet. Lett. 2003, 44, 3863に記載のとおりの式（ＩＶ）のボロン酸誘導体に対応するボロン酸誘導体とカップリングできる。
【００４８】
式（ＩＶ）の化合物は既知であるか、またはそれらが新規であるとき、それらは当分野で既知の方法を使用して、または本明細書の実施例に説明のとおりに、またはそれらの変法のとおりに製造できる。
【００４９】
あるいは、ＹおよびＰｇが上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ、各々に変換できる基である式（Ｖ）の化合物は、Ｐｇが本明細書に定義のとおりの意味である式（ＩＩＩ）の化合物を式
【化７】
2009518420.tif 000009
〔式中、Ｙは上記定義のとおりの意味を有し、Ｌｇは脱離基、例えば、ハライドまたはトリフルオロメタンスルホネート、好ましくは、フロリドまたはクロライドを示し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ、各々に変換できる基である〕で示される化合物と、当分野で既知の条件下または本明細書に記載の方法またはそれらの変法を使用して反応させることにより、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物を塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、またはナトリウム、リチウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドと、不活性有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中で最初に処理し、次に式（ＶＩ）の化合物で室温（ＲＴ）から１１０℃の範囲の温度で反応させることにより得ることができる。
【００５０】
式（ＶＩ）の化合物は既知であるか、またはそれらが新規であるとき、それらは当分野で既知の方法を使用して、または本明細書の実施例に説明のとおりに、またはそれらの変法のとおりに製造できる。
【００５１】
ＹおよびＰｇが上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ、各々に変換できる基である、式（Ｖ）の化合物は式
【化８】
2009518420.tif 000010
で示される化合物に、例えば、特にＰｇが４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル基であるとき水素を触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下で、極性有機溶媒、例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃ中で使用して、または酸、例えば、ＴＦＡと、有機溶媒、例えば、ＤＣＭ中で、好ましくは添加剤、例えば、ｔ−ブチルジメチルシランまたはトリエチルシランの存在下で処理するか、または特にＰｇがトリメチルシリルエチル基であるとき、フロリド試薬、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドを有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中で使用して、当分野で既知の方法にしたがって、Ｎ−保護基の除去により、変換できる。
【００５２】
加えて、Ｙが上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ、各々に変換できる基である、式（Ｉ’）の化合物は、式
【化９】
2009518420.tif 000011
〔式中、Ｒ１９は上記定義のとおりの意味を有する〕で示される化合物を、式
ＣｌＳ（Ｏ）２ＮＨＲ２０                                  （ＶＩＩＩ）
〔式中、Ｒ２０は水素またはアルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２−トリメチルシリル−エトキシカルボニルである〕で示されるスルファモイルクロライド類似体で、塩基、例えば、ＴＥＡまたはＮＭＭの存在下で、有機溶媒、例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で濃縮し、式
【化１０】
2009518420.tif 000012
〔式中、Ｙ、Ｒ１９およびＲ２０は上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ、各々に変換できる基である〕で示される化合物を形成することにより製造できる。
【００５３】
Ｒ２０がアルコキシカルボニルである式（ＶＩＩＩ）の化合物はクロロスルホニルイソシアネートを適当なアルコールと有機溶媒、例えば、ＭｅＣＮ、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で反応させることにより得ることができる。
【００５４】
式（ＶＩＩ）の化合物は当分野で既知の方法または、例えば還元アミノ化条件下で、本明細書に記載の方法またはそれらの変法、またはTohru Fukuyama et al. in Tet. Lett., 1997, 38 (33), 5831に記載されている方法にしたがって；または式
【化１１】
2009518420.tif 000013
〔式中、Ｙは上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ、各々に変換できる基である〕で示されるアミンを、式
Ｌｇ’−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１９                          （ＸＩ）
〔式中、Ｌｇ’およびＲ１９は本明細書に定義のとおりの意味を有する〕で示されるアセテートと、塩基、例えば、ＴＥＡまたはＮＭＭの存在下で、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中で反応させることによる方法を使用して製造できる。
【００５５】
式（Ｘ）のアミンは既知であるか、またはそれらが新規であるとき、それらは当分野で既知の方法を使用して、または本明細書の実施例に説明のとおりに、またはそれらの変法のとおりに製造できる。
【００５６】
ＹおよびＲ１９が本明細書に定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ、各々に変換できる基であり、そしてＲ２０がアルコキシカルボニルである、式（ＩＸ）の化合物はＲ２０が水素である式（ＩＸ）の化合物に当分野で既知の方法にしたがって、または、例えば、Ｒ２０がｔ−ブトキシカルボニルである式（ＩＸ）の化合物を酸、例えば、ＴＦＡで、そのまま、または付帯的有機溶媒、例えば、ＤＣＭ中で処理すること、またはＲ２０が２−トリメチルシリルエトキシカルボニルである式（ＩＸ）の化合物をフロリド試薬、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドで有機溶媒、例えば、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン中で処理することを使用して、Ｒ２０が水素である式（ＩＸ）の化合物を得る、本明細書に記載の方法またはそれらの変法を使用して変換できる。
【００５７】
ＹおよびＲ１９が本明細書に定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ、各々に変換できる基であり、そしてＲ２０が水素である、式（ＩＸ）の化合物は、当分野で既知の方法および条件を使用して、または本明細書の実施例に説明のとおりに、またはそれらの変法のとおりに式（Ｉ’）の化合物を形成するために環化できる。
【００５８】
あるいは、ＹおよびＲ１９が本明細書に定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ、各々に変換できる基であり；そしてＲ２０が水素である、式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）のアミンをスルホンアミドで水性溶液中で、塩基、例えば、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の存在下で、高温、好ましくは溶液の沸点で最初に濃縮し、式
【化１２】
2009518420.tif 000014
〔式中、Ｙは上記定義のとおりの意味を有し、そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸに対して本明細書に定義のとおりの意味を有するか、またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＸ’はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ、各々に変換できる基である〕で示される化合物を得ることができる。次に式（ＸＩＩ）の化合物は式（ＸＩ）のアセテートで塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で反応させることによりＲ２０が水素である式（ＩＸ）の化合物に変換できる。
【００５９】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
【００６０】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基など)、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【００６１】
これらの条件に合う既知の保護基それらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York(1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., New York(1999)に記載されている。
【００６２】
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは試薬に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の試薬各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
【００６３】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
【００６４】
本発明の化合物および中間体はまた一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
本発明はまたすべての新規出発物質およびそれらの製造法にも関する。
【００６５】
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可能性のある異性体の中の一つの形またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、光学異性体（エナンチオマー、アンチポード）、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在してよい。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【００６６】
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００６７】
最終産物または中間体の得られたすべてのラセミ体を、光学的なアンチポードに、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基化合物により得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、該光学的に活性な酸または塩基化合物各々を遊離することにより分割できる。したがってカルボン酸中間体を光学的なアンチポードに、例えば、Ｄ−またはＬ−（α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニーネ、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ）−塩の分別結晶により分割できる。ラセミ体産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィーにより、分割できる。
【００６８】
最後に、本発明の化合物を、遊離形、塩形成基が存在するときそれらの塩またはそれらのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
【００６９】
特に、１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン部分のＮＨ−基は、薬学的に許容される塩基で塩に変換され得る。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を使用して形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、たとえばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【００７０】
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、例えば、無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または塩酸と、または有機カルボン酸、例えば、非置換またはハロゲンにより置換されている、例えば、（Ｃ１−４）アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸と、または有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−４）アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）；または非置換または置換（例えば、ハロゲンにより）されているアリールスルホン酸と形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００７１】
本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後、インビボでいくつかの化学的または生理的な過程を介して該親化合物を放出する該化合物の誘導体であり、例えば、プロドラッグは生理的ｐＨにさらされるか、または酵素作用を介して親化合物へと変換される。具体例として、プロドラッグ誘導体は、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、アシルは本明細書中に定義の意味を有する。好ましいものは、生理的条件での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能である薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当分野で慣用的に使用されている低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω（アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどである。
【００７２】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびそれらの塩形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、この文脈において化合物という場合は常に、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意図される。ただし、このようなことが可能または適当であるとの条件下である。
それらの塩を含む本化合物はまた、それらの水和物の形で得ることができるか、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてよい。
【００７３】
上記定義のとおり、本発明の化合物は、ＰＴＰａｓｅの阻害剤であり、したがって、ＰＴＰａｓｅが介在する状態の処置のために使用され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物はインスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患の処置のための治療で使用され得る。加えて、本発明の化合物は、癌（前立腺または乳癌のような）、骨粗鬆症、神経変性症および感染症、ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【００７４】
本発明は、さらに治療有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物、単独または１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態の処置のためにヒトを含む哺乳動物に対して経腸、例えば、経口または経直腸；経皮および非経腸投与のために適当であるものである。このような状態はインスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患を含む。加えて、本発明の化合物は、癌（前立腺または乳癌のような）、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【００７６】
したがって、本発明の薬理学的に活性な化合物を、その治療的有効量を、経腸または非経腸適用のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造において使用され得る。好ましいのは該活性成分を：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【００７７】
該組成物は滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の本活性成分を含む。
【００７８】
経皮適用のための適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
【００７９】
したがって、本発明は、ＰＴＰａｓｅが介在する状態、好ましくは、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患の処置のための上記医薬組成物を提供する。加えて、本発明の化合物は、癌（前立腺または乳癌のような）、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【００８０】
医薬組成物は、治療的有効量の上記の本発明の化合物を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、例えば、それぞれ当分野で報告されているような有効な治療的投与量で含む。このような治療剤は下記を含む：
ａ）インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；グリタゾン、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンのようなチアゾリドン誘導体；グルコキナーゼ活性剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体）のモジュレーター、例えば、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシン類似体のような非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ５０１；ＬＡＦ２３７、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチンおよびＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２）阻害剤；ＡＣＣ２（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２）阻害剤；ならびにＡＧＥ（終末糖化産物）の分解剤のような抗糖尿病剤；
【００８１】
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような；コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤のようなＨＤＬ増加化合物、例えば、ＪＴＴ７０５；Ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸；およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
【００８２】
ｃ）フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミン、エコピパム、エフェドリン、およびシュードエフェドリンのような抗肥満剤；ＺＥＴＩＡ（登録商標）およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；ならびにリモナバントのようなカンナビノイド受容体アンタゴニスト；ならびに
【００８３】
ｄ）例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；エプレレノンのようなアルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアナストロゾールおよびファドロゾールのようなアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤。
【００８４】
他の特異的抗糖尿病化合物は、本明細書に出典明示により包含させる、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623 − 633の図１から７に記載されている。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、またはその前もしくは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路により、または、同じ医薬製剤で一緒に投与され得る。
【００８５】
コード番号、一般名または商品名により特定した治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【００８６】
したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、もっとも好ましくは上記抗糖尿病剤または抗肥満剤から選択される、治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
本発明は、さらに薬剤として使用するための上記医薬組成物に関する。
【００８７】
本発明は、さらにＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態の処置のための薬剤の製造のための上記医薬組成物または組合せの使用に関する。このような状態はインスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患を含む。加えて本発明の化合物は、癌（前立腺または乳癌のような）、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【００８８】
したがって、本発明はまた、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態の処置のための医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、ならびに式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせて含む、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態において使用するための医薬組成物に関する。
【００８９】
本発明はさらに、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性が介在する状態の処置のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００９０】
約５０−７０ｋｇの哺乳動物の単位用量は、約１ｍｇから１０００ｍｇ、有利には約５から５００ｍｇの活性成分を含み得る。式Ｉの化合物の治療有効用量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢および個々の状態、投与の形、および関与する化合物に依存する。
【００９１】
前記にしたがって、本発明はまた、例えば、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤から選択される少なくとも１種の他の治療剤を含む少なくとも１種の医薬組成物と同時にまたは連続して使用すべき、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に定義のいずれかの方法において使用するための、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００９２】
同様に、本発明は、（ｉ）本発明の医薬組成物；ならびに（ｉｉ）抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、成分（ｉ）から（ｉｉ）の２個の別々の単位の形で含む複数パーツのキットを提供する。
【００９３】
同様に、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および、例えば、上記のような抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である第２の薬剤の、例えば、同時または連続した共投与を含む上記方法を提供する。
【００９４】
好ましくは、本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性の調節に応答する疾患の処置のために使用する。
【００９５】
好ましくは、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ  ＰＴＰ活性と関連する状態は、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、糖尿病、高血圧ならびに大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、例えば、高脂血症および高グリセリド血症を含む２型糖尿病関連状態、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪肉腫のような脂肪細胞腫瘍および癌腫、脂質異常症ならびにインスリン抵抗性により示される他の疾患から選択される。加えて本発明の化合物は、癌（前立腺または乳癌のような）、骨粗鬆症、神経変性症および感染症ならびに炎症および免疫系と関連する疾患の処置のために使用され得る。
【００９６】
最後に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
最終的に、本発明は、上記医薬組成物の形態の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
明細書および特許請求の範囲を通して使用される、“処置”なる用語は、当業者に記載の処置のすべての異なる形または形態を包含し、特に、予防、治癒、進行の遅延および軽減的処置を含む。
【００９７】
上記特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。該化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの用量は約１０−３モルから１０−１１モル濃度または約１０−３モルから１０−１０モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００９８】
本発明の化合物の活性は、下記の方法または当分野で既知の方法（例えばPeters G. et al. J. Biol. Chem, 2000, 275, 18201−09）にしたがい、評価できる。
【００９９】
例えば、ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性をインビトロで下記のとおりに測定できる：
様々な薬剤の存在下でヒトＰＴＰ−１Ｂ（ｈＰＴＰ−１Ｂ）活性の評価を９６−ウェル  マイクロタイタープレートフォーマットを使用して、リン酸化ペプチド基質から放出される無機リン酸の量を測定することにより同定する。該アッセイ（１００μＬ）は５０ｍＭのＴＲＩＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＤＴＴを含むアッセイバッファー中で環境温度で実施する。該アッセイは一般的に０．４％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下で実施する。しかしながら、１０％ほどの高い濃度を特定の乏しい溶解性の化合物で使用する。典型的な反応は０．４ｐｍｏｌｅのｈＰＴＰ−１Ｂ（アミノ酸１−４１１）をアッセイバッファー、３ｎｍｏｌｅの合成リン酸化ペプチド基質（ＧＮＧＤｐＹＭＰＭＳＰＫＳ）および試験化合物を含むウェルに添加することにより開始する。１０分後、１８０μＬのマラカイトグリーン試薬（０．８８ｍＭのマラカイトグリーン、８．２ｍＭのモリブデン酸アンモニウム、水性１ＮのＨＣｌおよび０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を加え、反応を停止させる。酵素反応の生成物である無機リン酸を、１５分後、マラカイト試薬との複合体形成によりもたらされる緑色として定量し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Sunnyvale、ＣＡ）スペクトルＭＡＸ  Ｐｌｕｓ  分光光度計を使用してＡ６２０として測定する。試験化合物を１００％のＤＭＳＯ（Sigma、Ｄ−８７７９）に溶解し、ＤＭＳＯで希釈する。活性を、抑制されていないｈＰＴＰ−１Ｂ［１−４１１］の活性と酸−不活性化ｈＰＴＰ−１Ｂ［１−４１１］を有するチューブの活性の差から得られる吸収度の正味の変化として定義する。
【０１００】
ｈＰＴＰ−１Ｂ［１−４１１］をヒト海馬ｃＤＮＡライブラリー（Clonetech）からＰＣＲによりクローニングし、Ｎｃｏ１制限部位でｐＥＴ１９−ｂベクター（Novagen）に挿入する。Ｅ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１  （ＤＥ３）系統をこのクローンで形質転換し、保存培養として２０％のグリセロール中で−８０℃で保存する。酵素生産のために、保存培養をＬｂ／Ａｍｐに植菌し、３７℃で増殖させる。培養がＯＤ６００＝０．６に達した後、ＰＴＰ−１Ｂの発現を１ｍＭのＩＰＴＧでの誘導により開始する。４時間後、細菌ペレットを遠心により回収する。細胞を７０ｍＬの溶解バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、ｐＨ７．６）に再懸濁し、氷上で３０分インキュベートし、次に超音波分解する（フルパワーで４×１０秒バースト）。溶解物を１００，０００×ｇで６０分遠心し、上清をバッファー交換し、そして直線ＮａＣｌ勾配溶離を使用する陽イオン交換ＰＯＲＯＳ  ２０ＳＰカラム、次に陰イオン交換Ｓｏｕｒｃｅ  ３０Ｑ（Pharmacia）カラムで精製する。酵素を貯め、１ｍｇ／ｍＬに調節し、−８０℃で凍らせる。
【０１０１】
あるいは、様々な薬剤の存在下でヒトＰＴＰ−１Ｂ活性の評価を既知の競合基質の加水分解生成物を測定することにより同定できる。例えば、基質パラ−ニトロフェニルホスフェート（ｐＮＰＰ）の開裂は分光光度計を使用してリアルタイムでモニタリングできる黄色パラ−ニトロフェノール（ｐＮＰ）の放出をもたらす。同様に、蛍光基質６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルホスフェートアンモニウム塩（ＤｉＦＭＵＰ）の加水分解は連続モードにしたがって蛍光リーダーで容易に追跡できる蛍光ＤｉＦＭＵの放出をもたらす（Anal. Biochem. 273, 41, 1999; Anal. Biochem. 338, 32, 2005）：
【０１０２】
ｐＮＰＰアッセイ
化合物を１ｎＭの組み換えヒトＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］またはＰＴＰ−１Ｂ［１−３２２］とバッファー（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、５０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＮＰ−４０）中で５分間室温でインキュベートした。反応をｐＮＰＰ（２ｍＭ最終濃度）の添加により開始させ、１２０分室温で進行させる。反応を５ＮのＮａＯＨでクエンチする。４０５ｎｍでの吸収を標準３８４ウェルプレートリーダーを使用して測定する。
【０１０３】
ＤｉＦＭＵＰアッセイ
化合物を１ｎＭの組み換えヒトＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］またはＰＴＰ−１Ｂ［１−３２２］とバッファー（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、５０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＮＰ−４０（または０．００１％のＢＳＡ））中で５分間室温でインキュベートした。反応をＤｉＦＭＵＰ（６μＭ最終濃度）の添加により開始させ、３５５ｎｍ励起および４６０ｎｍ放出波長で蛍光プレートリーダーで動力学的に実施する。１５分にわたる反応割合を使用し、阻害を計算する。
【０１０４】
ＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］はｐＥＴ１９ｂベクター（Novagen）を使用して構築されたプラスミドを含むＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）で発現する。細菌を最少培地で“オン・デマンド”補給バッチ（Fed-batch）法を使用して増殖させる。一般的に、５．５リットルの発酵は補給バッチモードで開始し、３７℃で非処理で一晩増殖させる。光学濃度は２０−２４  ＯＤ６００で変化し、培養液は３０℃でＩＰＴＧで０．５ｍＭの最終濃度に誘導される。細菌細胞を８時間後に回収し、２００−３５０ｇｍ（湿重量）を得る。細胞をペレットとして凍らせ、−８０℃で使用するまで保存する。すべての工程を断りのない限り４℃で実施する。細胞（〜１５ｇ）を３７℃で簡単に解凍し、５０ｍＬの、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＥＤＴＡ−非含有）プロテアーゼカクテル（Boehringer Mannheim）を１錠含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ８．０、１００μＭのＰＭＳＦおよび１００μｇ／ｍＬのＤＮａｓｅＩを含む溶解バッファーに再懸濁する。細胞をＶｉｒｓｏｎｉｃ  ６０（Virtus）を使用する超音波処理（４×１０秒バースト、フルパワー）により溶解させる。ペレットを３５，０００×ｇで回収し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して、２５ｍＬの溶解バッファー中に再懸濁し、前記の通りに回収する。２つの上清を合わせ、３０分１００，０００×ｇで遠心する。可溶性の溶解物をこの段階で−８０℃で保存するか、またはさらなる精製のために使用できる。１０ｋＤのＭＷＣＯ膜を使用する膜分離をバッファーをタンパク質と交換するために使用し、陽イオン交換クロマトグラフィー前にＮａＣｌ濃度を減少させる。膜分離バッファーは５０ｍＭのＭＥＳ、７５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ６．５を含んでいた。溶性の上清を陽イオン交換バッファー（５０ｍＭのＭＥＳおよび７５ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．５）で平衡にしたＰＯＲＯＳ  ２０  ＳＰ（１×１０ｃｍ）カラムに速度２０ｍＬ／分で流す。分析カラム（４．６×１００ｍｍ）は流速を１０ｍＬ／分に減少させる以外、同様の形式で使用する。タンパク質は直線塩勾配（２５ＣＶで７５−５００ｍＭのＮａＣｌ）を使用するカラムから溶離する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析により、ＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］を含む画分を特定し、貯める。最終精製をＳｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ−１００  ＨＲ（Pharmacia）を使用して実施する。カラム（２．６×３５ｃｍ）を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５で平衡にし、流速２ｍＬ／分で使用する。最終タンパク質を貯め、Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ−１５濃縮器（Millipore）を使用してＭＷＣＯ  １０，０００で〜５ｍｇ／ｍＬまで濃縮する。濃縮したタンパク質を使用するまで−８０℃で保存する。
【０１０５】
酵素の活性部位への競合結合を下記のとおりに測定できる：
リガンド結合は２５０μＬの０．１５ｍＭのＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］において添加化合物（１−２ｍＭ）の存在または不存在下で１Ｈ−１５Ｎ  ＨＳＱＣスペクトルを得ることにより検出する。結合は化合物の１５Ｎ−標識タンパク質への添加における二次元ＨＳＱＣスペクトルの１５Ｎ−または１Ｈ−アミド化学シフトチェンジの観察により測定される。１５Ｎスペクトル編集のため、タンパク質シグナルのみでリガンドからのシグナルは観察されない。したがって、結合を高化合物濃度で検出できる。既知の活性部位結合剤で見られる変化と同様の化学シフトチェンジのパターンを引き起こす化合物を陽性と見なす。
【０１０６】
すべてのタンパク質は、ｐＥＴ１９ｂベクター（Novagen）を使用して構築されたプラスミドを含むＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）で発現される。一様に１５Ｎ−標識ＰＴＰ−１Ｂ１−２９８を１５Ｎ−標識塩化アンモニウムを含む最少培地における細菌の増殖により製造する。すべての精製工程は４℃で実施する。細胞（〜１５ｇ）を３７℃で簡単に解凍し、５０ｍＬの、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＥＤＴＡ−非含有）プロテアーゼカクテル（Boehringer Mannheim）を１錠含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ８．０、１００μＭのＰＭＳＦおよび１００μｇ／ｍＬのＤＮａｓｅＩを含む溶解バッファーに再懸濁する。細胞を超音波処理により溶解する。ペレットを３５，０００×ｇで回収し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して２５ｍＬの溶解バッファーに再懸濁し、前記の通りに回収する。２つの上清を合わせ、３０分１００，０００×ｇで遠心する。１０ｋＤのＭＷＣＯ膜を使用する膜分離をバッファーをタンパク質と交換するために使用し、陽イオン交換クロマトグラフィー前にＮａＣｌ濃度を減少させる。膜分離バッファーは５０ｍＭのＭＥＳ、７５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ６．５を含んでいた。次に、溶性の上清を陽イオン交換バッファー（５０ｍＭのＭＥＳおよび７５ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．５）で平衡にしたＰＯＲＯＳ  ２０  ＳＰ（１×１０ｃｍ）カラムに速度２０ｍＬ／分で流す。タンパク質は直線塩勾配（２５ＣＶで７５−５００ｍＭのＮａＣｌ）を使用するカラムから溶離する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析により、ＰＴＰ−１Ｂを含む画分を特定し、貯める。ＰＴＰ−１Ｂ１−２９８をさらにＰＯＲＯＳ  ２０  ＨＱカラム（１×１０ｃｍ）を使用する陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製する。陽イオン交換クロマトグラフィー由来液を濃縮し、７５ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのＤＴＴを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５でバッファー交換する。タンパク質をカラムに２０ｍＬ／分で流し、直線ＮａＣｌ勾配（２５ＣＶで７５−５００ｍＭ）を使用して溶離する。最終精製をＳｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ−１００  ＨＲ（Pharmacia）（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５）を使用して実施する。ＮＭＲサンプルはＮａＣｌ（５０ｍＭ）、ＤＬ−１、４−ジチオトレイトール−ｄ１０（５ｍＭ）およびアジ化ナトリウム（０．０２％）を含む１０％Ｄ２Ｏ／９０％Ｈ２ＯのＢｉｓ−Ｔｒｉｓ−ｄ１９バッファー（５０ｍＭ、ｐＨ＝６．５）溶液に均質に１５Ｎ−標識されたＰＴＰ−１Ｂ１−２９８（０．１５ｍＭ）および阻害剤（１−２ｍＭ）を含む。
【０１０７】
１Ｈ−１５Ｎ  ＨＳＱＣ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ５００またはＤＭＸ６００  ＮＭＲ分光計において、２０℃で記録する。すべてのＮＭＲ実験において、パルス磁場勾配を溶媒シグナルの抑制のために適用する。間接的に検出された次元における直角位相検出をＳｔａｔｅｓ−ＴＰＰＩ方法を使用することにより成し遂げる。該データはＢｒｕｋｅｒソフトウェアを使用して処理し、Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｓのＮＭＲＣｏｍｐａｓｓソフトウェア（ＭＳＩ）を使用して分析する。
【０１０８】
以下のようにインビボでグルコースおよびインスリン低下活性を評価することができる：
１１週齢の雄成体Ｃ５７ＢＬ  ｏｂ/ｏｂマウス（Jackson Lab, Bar Harbor, ME）をケージあたり６匹で、逆の光サイクル（午後６：００から午前６：００まで点灯）の室内で飼育し、そしてＰｕｒｉｎａげっ歯類用食餌および水は自由に摂取できるようにする。１日目に尾血液試料を午前８：００に採取し、そして血漿グルコースレベルを決定する。動物を無作為に対照群および化合物群に割り当てる。群の血漿グルコース評価の平均を一致させる。次いで動物にベヒクル（０.２％のＴｗｅｅｎ−８０を伴う０.５％のカルボキシメチル−セルロース）またはベヒクル中の化合物（３０ｍｇ/ｋｇ）を経口投与する。マウスに全部で３日間、毎日投与する。４日目に基礎血液試料を採取する。ＹＳＩ２７００デュアルチャンネル生化学分析器（Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH）を使用してグルコース濃度、およびＥＬＩＳＡアッセイを使用してインスリン濃度に対して血漿試料を分析する。
【０１０９】
下記実施例は本発明を説明することを意図し、本発明を限定すると解釈してはならない。温度は摂氏（℃）で与えられる。他に記載がない限り、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約１５から１００ｍｍＨｇ（＝２０−１３３ｍｂａｒ）で実施する。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、微量分析、融点（ｍｐ）および分光学的特性（例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）により確認する。一般的に、使用される略語は当分野で慣用のものである。
【０１１０】
ＨＰＬＣ法
方法Ａ：４．６ｍｍ×５ｃｍ  Ｃ−８逆相カラム、３μＭの粒径  ２分間  １０−９０％のＭｅＣＮ／水（５ｍＭの二炭酸アンモニウム）の勾配  ４ｍＬ／分の流速  ５０℃（３μＬ注入）。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００ｎｍ。
【実施例】
【０１１１】
実施例１
５−（４−ベンジル−２−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化１３】
2009518420.tif 000015
Ａ．２−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ヨード−２−ニトロフェノール（２．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）［J Org Chem, Vol. 63, pp. 4199−4208 (1998)］の溶液に臭化ベンジル（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で３０分加熱する。次に、水を（４００ｍＬ）加え、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）により抽出する。次に、水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。次に、合わせたＥｔＯＡｃ層を１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を黄色固体として得る。
【０１１２】
Ｂ．２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニルアミン
２−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−ニトロベンゼン（２．３５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１．８５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の混合物にＡｃＯＨ（２４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２ｍＬ）を加え、１００℃で１．５時間還流する。次に混合物を冷却し、セライトでろ過する。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、次に、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、塩水（１×）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させる。次に、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。
【０１１３】
Ｃ．（２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニルアミン（２．３５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４時間加熱する。２ＮのＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）を冷却しながら加え、次に、ＥｔＯＡｃで抽出する。次に、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。次に、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得る。
【０１１４】
Ｄ．Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．７８８ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にｔ−ブタノール（０．８５５ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）を滴下する。次に、０℃で、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０８ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴下する。３０分撹拌後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加え、有機層を２ＮのＨＣｌ溶液で洗浄する。次に、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をオフホワイト色の泡状物として得る。
【０１１５】
Ｅ．ｔ−ブチルＮ−［２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードフェニル］−Ｎ−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（トリメチルシリル）エチル］アミノ｝スルホニル）グリシネート
トルエン（２２４ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（２．２２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）および２−トリメチルシラニルエタノール（９９２ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を加える。次に、ＤＩＡＤ（１．６ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下する。５０分撹拌後、トルエンを減圧下除去する。１８時間後、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを（４回で５０ｍＬ）を加え、沈殿を形成する。固体を濾取し、次に、濾液を濃縮する。次に、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色泡状物として得る。
【０１１６】
Ｆ．Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードフェニル］−Ｎ−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］アミノ｝スルホニル）グリシン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の上記化合物（３．１１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加える。混合物を環境温度で２時間撹拌し、揮発物を蒸発させ、乾燥させる。残渣をトルエン中に溶解し、再蒸発させる。残渣をエーテル／ヘキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得る、ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝５６１。
【０１１７】
Ｇ．５−（２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上記化合物（２．０５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（１．０５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、次にＨＯＢＴ（０．５４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０１ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を加える。次に混合物を環境温度で３時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌ溶液を分割する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を透明な油状物として得る。
【０１１８】
Ｈ．ヨードメチルベンゼン
アセトン（１００ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（９．６ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の溶液に臭化ベンジル（１０．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を還流で１時間撹拌する。混合物を冷却し、濃縮する。残渣をＭＴＢＥに溶解し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶液をシリカゲルプラグを介して濾過し、溶媒を減圧下除去し、ヨードメチルベンゼンを橙色の油状物として得て、これを冷却しながら結晶化する。
【０１１９】
Ｉ．５−（４−ベンジル−２−ベンジルオキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
亜鉛粉（７．２ｇ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに置き、真空下に置き、ヒートガンで５−８分加熱する。熱固体をゆっくり環境温度に冷却する。ＤＭＦ（５０ｍＬ）、次に１，２−ジブロモエタン（０．８ｍＬ）を加える。混合物をＮ２雰囲気下に置き、再び沸騰が起こるまで加熱し、反応はそれ自身で維持される。混合物を環境温度に冷却し、ＴＭＳＣｌ（０．８ｍＬ）を加え、３０分撹拌する。ヨードメチルベンゼン（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分環境温度で撹拌する。反応をＴＬＣにより出発物質がＺｎＩに変換されるまでモニタリングし、そこでＰｄ２ｄｂａ３（０．８ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トリル）３（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加える。ＤＭＦ中の５−（２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（１０．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下する。混合物を環境温度で一晩撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機混合物を１００ｍＬの１ＮのＨＣｌ、１５０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。次に、溶液をシリカゲル栓を介して濾過し、濃縮し、有機油状物を得る。油状物を４：１のヘキサン／エーテルでトリチュレートする。粗物質を４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するクロマトグラフィーに付す。純粋な画分を橙色の油状物に濃縮し、ヘキサンを加える。溶液を濾過し、ヘキサンで洗浄し、５−（４−ベンジル−２−ベンジルオキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを得る。
【０１２０】
Ｊ．５−（４−ベンジル−２−ベンジルオキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−（４−ベンジル−２−ベンジルオキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（１．１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液、４．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１８時間加熱する。ＴＨＦを減圧下で除去後、ＫＨＣＯ３溶液（０．５０Ｍ、１０ｍＬ）、次に、水（１０−１５ｍＬ）を加える。残渣はガラス製品をコーティングするため、水に注ぐ。残渣を水（２×）、およびエーテル（１×）で洗浄する。残渣を１ＮのＨＣｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。次に、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を橙色の油状物として得る。
【０１２１】
Ｋ．５−（４−ベンジル−２−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
５−（４−ベンジル−２−ベンジルオキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（５５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（０．７５Ｍ、０．１８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、水（２ｍＬ）および１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を環境温度でＨ２バルーン下で２時間撹拌する。次に、セライトを介して濾過する。次に、混合物をエーテルで洗浄し、凍結乾燥し、表題化合物を明ベージュ色の固体として得る、ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３１７。
【０１２２】
実施例２
下記化合物を適当な出発物質および実施例１、工程Ｈ−Ｋに記載の一般方法を使用して製造する。適当なヨード出発物質が利用できるとき、工程Ｈを省略する。実施例２−８はＺｎ粉、ＴＭＳＣｌおよび１，２−ジブロモエタンの代わりに２−メチルベンジル亜鉛クロライドを使用する。
【表１】
2009518420.tif 000016
【表２】
2009518420.tif 000017
【０１２３】
実施例３
｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４】
2009518420.tif 000018
Ａ．（２−ヒドロキシメチルフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０ｍＬのＴＨＦ中の（２−アミノフェニル）−メタノール（２．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液にジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．２６ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４８℃で１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．２Ｎの氷冷ＨＣｌ（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）および水（１×）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。素物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（２−ヒドロキシメチルフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１２４】
Ｂ．（２−ヨードメチルフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中のイミダゾール（２．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（９．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）をゆっくり１０分にわたって加える。混合物を環境温度で３０分撹拌する。次に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（２−ヒドロキシメチルフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。混合物を環境温度で１時間撹拌し、次に約７０ｍＬに濃縮し、得られた沈殿を濾過し、ＤＣＭで洗浄する。濾液を濃縮し、精製し、表題化合物を固体として得る。
【０１２５】
Ｃ．（２−｛３−ベンジルオキシ−４−［１，１，４−トリオキソ−５−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−ベンジル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例１、工程Ｉに準じて（２−ヨードメチルフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する。
【０１２６】
Ｄ．｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例１、工程ＪおよびＫに準じて（２−｛３−ベンジルオキシ｝−４−［１，１，４−トリオキソ−５−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−ベンジル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４３２。
【０１２７】
実施例４
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
【化１５】
2009518420.tif 000019
Ａ．５−［４−（２−アミノベンジル）−２−ベンジルオキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２−｛３−ベンジルオキシ｝−４−［１，１，４−トリオキソ−５−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−ベンジル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の粗溶液に、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ、９３．９ｍｍｏｌ）を加える。溶液を環境温度で１時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、ＤＣＭを加え、次に（５×）蒸発させ、５−［４−（２−アミノベンジル）−２−ベンジルオキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを得る。
【０１２８】
Ｂ．Ｎ−（２−｛３−ベンジルオキシ−４−［１，１，４−トリオキソ−５−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−ベンジル｝−フェニル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
ピリジン（３ｍＬ）中の５−［４−（２−アミノベンジル）−２−ベンジルオキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、α−トリルスルホニルクロライド（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を環境温度で１．５時間撹拌する。混合物を１ＮのＨＣｌ溶液を使用して中和し、次に、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を塩水および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。
【０１２９】
Ｃ．Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
表題化合物を実施例１、工程ＪおよびＫに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４８６。
【０１３０】
実施例５
下記化合物を実施例４に記載されている一般方法を使用して製造する。
【表３】
2009518420.tif 000020
【０１３１】
実施例６
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミノスルホンアミド
【化１６】
2009518420.tif 000021
Ａ．Ｎ−（２−｛３−ベンジルオキシ−４−［１，１，４−トリオキソ−５−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−ベンジル｝−フェニル）−スルホンアミドｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２−｛３−ベンジルオキシ−４−［１，１，４−トリオキソ−５−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−ベンジル｝−フェニル）−スルホンアミドｔｅｒｔ−ブチルエステルを、５−［４−（２−アミノベンジル）−２−ベンジルオキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（実施例４、工程Ａ）で出発して、実施例１、工程Ｄに準じて製造する。
【０１３２】
Ｂ．Ｎ−（２−｛３−ベンジルオキシ−４−［１，１，４−トリオキソ−５−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−ベンジル｝−フェニル）−アミノスルホンアミド
Ｎ−（２−｛３−ベンジルオキシ−４−［１，１，４−トリオキソ−５−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−ベンジル｝−フェニル）−アミノスルホンアミドを実施例１、工程Ｆに記載の一般方法にしたがって製造する。
【０１３３】
Ｃ．Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミノスルホンアミド
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミノスルホンアミドを実施例１、工程ＪおよびＫに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４１１。
【０１３４】
実施例７
Ｎ−｛３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ナフタレン−２−イル｝−メタンスルホンアミド
【化１７】
2009518420.tif 000022
Ａ．（３−アミノナフタレン−２−イル）−メタノール
ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の３−アミノ−２−ナフトエ酸（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体（２７ｍＬ）の溶液を１５分にわたって滴下する。混合物を環境温度に温め、６時間撹拌する。過剰なボラン−テトラヒドロフラン錯体をメタノールの添加により０℃でクエンチし、溶媒を蒸発させ、黄色固体を得る。固体を水、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次に高真空下で乾燥させ、（３−アミノナフタレン−２−イル）−メタノールを得る。
【０１３５】
Ｂ．５−［４−（３−アミノナフタレン−２−イルメチル）−２−ベンジルオキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を実施例３、工程Ａ−Ｃおよび実施例４、工程Ａに準じて、（３−アミノナフタレン−２−イル）−メタノールから製造する。
【０１３６】
Ｃ．Ｎ−｛３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ナフタレン−２−イル｝−メタンスルホンアミド
Ｎ−｛３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ナフタレン−２−イル｝−メタンスルホンアミドを実施例４、工程ＢおよびＣに準じて、５−［４−（３−アミノナフタレン−２−イルメチル）−２−ベンジルオキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンおよびメタンスルホニルクロライドで出発し製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４６０。
【０１３７】
実施例８
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アセトアミド
【化１８】
2009518420.tif 000023
Ａ．Ｎ−（２−｛３−ベンジルオキシ−４−［１，１，４−トリオキソ−５−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−ベンジル｝−フェニル）−アセトアミド
ピリジン（１．５ｍＬ）中の５−［４−（２−アミノベンジル）−２−ベンジルオキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（実施例４、工程Ａ）（２５０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の溶液にアセチルクロライド（４１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を環境温度で３０分撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄する。次に、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ−（２−｛３−ベンジルオキシ−４−［１，１，４−トリオキソ−５−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−ベンジル｝−フェニル）−アセトアミドをガム状物として得る：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６．１。
【０１３８】
Ｂ．Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アセトアミド
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アセトアミドを実施例１、工程ＪおよびＫに記載の一般方法にしたがって製造する：1H NMR (DMSO−d6) δ 9.34, (br s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.67 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.0, 1.77 Hz, 1H)。
【０１３９】
実施例９
下記化合物を実施例８に記載の一般方法にしたがって製造する。
【表４】
2009518420.tif 000024
【０１４０】
実施例１０
５−［４−（４−エチルピリジン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化１９】
2009518420.tif 000025
Ａ．５−（２−ベンジルオキシ−４−ビニルフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
圧力容器中で、アセトニトリル（４１ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（２．２４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液にトリブチル（ビニル）スズ（１．４３ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィンを加える。容器を密閉し、混合物を８０℃で１８時間撹拌する。反応物を環境温度に冷却し、次に、飽和ＫＦ（１０ｍＬ）と１５分激しく撹拌する。混合物をセライトを介して濾過し、アセトニトリルで数回洗浄する。溶媒を減圧下除去し、粗残渣を０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、５−（２−ベンジルオキシ−４−ビニルフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを無色油状物として得る：ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝４６２。
【０１４１】
Ｂ．３−ベンジルオキシ−４−［１，１，４−トリオキソ−５−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−ベンズアルデヒド
１：１：１のＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−４−ビニルフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（１．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に１−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（５５１ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（２ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ中の２．５ｗｔ％の溶液、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を４時間環境温度で撹拌し次に、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＩＯ４（４．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を激しく１時間撹拌し、次に、セライトを介して濾過する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄する。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、次に０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介することにより精製し、３−ベンジルオキシ−４−［１，１，４−トリオキソ−５−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−ベンズアルデヒドを白色固体として得る：ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝４６４。
【０１４２】
Ｃ．５−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
圧力容器中で、ベンゼン（２０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−４−［１，１，４−トリオキソ−５−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−ベンズアルデヒド（１．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシラン（６８８μＬ、４．３ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）２Ｒｅ（Ｏ）２Ｉ（６３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加える。容器を密閉し、反応物を６０℃で１８時間撹拌する。混合物を環境温度に冷却し、溶媒を減圧下除去する。粗トリエチルシリルエーテルを即座にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（約１５０μＬ）で処理し、１時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、粗アルコールを０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、５−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを明灰色固体として得る：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６。
【０１４３】
Ｄ．５−（２−ベンジルオキシ−４−ヨードメチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
圧力容器中で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の樹脂結合ＰＰｈ３（８５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のスラリーに０℃で、イミダゾール（２００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で３０分激しく撹拌する。混合物にＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（５５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。容器を密閉し、４５℃に撹拌しながら２時間加熱する。反応物を環境温度に冷却し、混合物をコットン栓を介して濾過し、残渣を除去する。有機溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒減圧下除去し、５−（２−ベンジルオキシ−４−ヨードメチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを白色固体として得て、これを次の工程でさらなる精製なしで使用する：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７６。
【０１４４】
Ｅ．５−［２−ベンジルオキシ−４−（４−エチルピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニル−エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
圧力容器中で、亜鉛粉末（２．１４５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を真空下加熱することにより乾燥させ、次に、冷却し、Ｎ２下に置き、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中でスラリーにする。スラリーに１，２−ジブロモエタン（２２０μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を沸騰するまで加熱する。混合物を冷却し、ＴＭＳＣｌ（３２５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、次に、３０分撹拌し、緑色の溶液を製造する。活性化亜鉛のスラリーにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−４−ヨードメチルフェニル）−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（３．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を３０分にわたって加える。有機亜鉛溶液を濾過し、Ｎ２で脱気し、次に、それにＰｄ２（ｄｂａ）３（２５０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の２−ブロモ−４−エチルピリジン（１．２０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を脱気する。容器を密閉し、反応物を電子レンジで１２０℃２０分を４回加熱する。反応物を環境温度に冷却し、次に、セライトを介して濾過する。得られた溶液を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し（１５０ｍＬ）、水および塩水で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒減圧下除去し、粗残渣を０−７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、表題化合物を無色油状物として得る：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１６。
【０１４５】
Ｆ．５−［２−ベンジルオキシ−４−（４−エチルピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−［２−ベンジルオキシ−４−（４−エチルピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニル−エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（４７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓＦ（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を６０℃で２時間撹拌する。反応物を環境温度に冷却し、溶媒をＮ２ストリーム下で蒸発させる。粗残渣をアセトニトリルに取り、濾過し、アセトニトリルで数回洗浄する。溶媒減圧下除去し、５−［２−ベンジルオキシ−４−（６−ベンジルオキシピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンの粗セシウム塩を次の工程でさらなる精製なしで使用する：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６。
【０１４６】
Ｇ．５−［４−（４−エチルピリジン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を実施例１、工程Ｋに準じて製造する：1H NMR (MeOD) δ 8.27 (d, J = 4.55, 1H), 7.32 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.61 (q, J = 7.41 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.83 Hz, 3H); MS (M−H)− = 346。
【０１４７】
実施例１１
５−［４−（６−メトキシピリジン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化２０】
2009518420.tif 000026
Ａ．５−［２−ベンジルオキシ−４−（６−メトキシピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
工程Ｅの２−ベンジルオキシ−６−ブロモピリジンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシピリジンを使用して、表題化合物を実施例１０、工程Ａ−Ｅに準じて製造する。
Ｂ．５−［２−ベンジルオキシ−４−（６−メトキシピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を実施例１０、工程Ｆに準じて製造する。
Ｃ．５−［４−（６−メトキシピリジン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−［２−ベンジルオキシ−４−（６−メトキシピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ中の１ＭのＢＢｒ３（１１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴下する。反応を水（１ｍＬ）でクエンチし、過剰の１ＭのＫＯＨを加え、次にＥｔ２Ｏで洗浄する。水性層を減圧下濃縮し、粗残渣を１０−１００％のアセトニトリル／水の勾配を使用するＨＰＬＣにより精製し、５−［４−（６−メトキシピリジン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンのＴＦＡ塩を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３４８。
【０１４８】
実施例１２
５−（２−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルメチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化２１】
2009518420.tif 000027
５−（２−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルメチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを工程Ｅの２−ブロモピリジンを使用する実施例１０に記載の一般方法にしたがって製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３１８；1H NMR (MeOD) δ 8.39 (d, J = 5.56 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.0 (s, 2H)。
【０１４９】
実施例１３
５−［２−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化２２】
2009518420.tif 000028
Ａ．２−メチルスルファニル安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のメチルチオサリチル酸（４．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（４．０ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ）、次にヨウ化メチル（２．３ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を環境温度で１時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（３×）および水（１×）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−メチルスルファニル安息香酸メチルエステルを得る。
Ｂ．２−メタンスルホニル安息香酸メチルエステル
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−メチルスルファニル安息香酸メチルエステル（５４６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液にＭＣＰＢＡ（水中の２５％、４．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で４時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬの水中の１５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。
【０１５０】
Ｃ．（２−メタンスルホニルフェニル）−メタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メタンスルホニル安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＢＨ４（６１６ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で１４時間撹拌する。さらなるＬｉＢＨ４（３１０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で４５分加熱する。次に、氷冷下で、１ＮのＨＣｌ溶液を加え、過剰のＬｉＢＨ４をクエンチし、ＥｔＯＡｃを加える。有機層を塩水（２×）および水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得る。
【０１５１】
Ｄ．１−ヨードメチル−２−メタンスルホニルベンゼン
表題化合物を実施例３、工程Ｂに準じて製造する。
Ｅ．５−［２−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−［２−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを実施例１、工程Ｉ−Ｋに記載の一般方法にしたがって製造する：（Ｍ−Ｈ）＝３９５。
【０１５２】
実施例１４
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化２３】
2009518420.tif 000029
Ａ．２−メタンスルホニルアミノ安息香酸メチルエステル
２−メタンスルホニルアミノ安息香酸メチルエステルを２−アミノ安息香酸メチルエステルおよびメタンスルホニルクロライドを使用して実施例４、工程Ｂに記載の一般方法にしたがって製造する。
Ｂ．２−（メタンスルホニルメチルアミノ）−安息香酸メチルエステル
２−（メタンスルホニルメチルアミノ）−安息香酸メチルエステルを実施例１３、工程Ａに記載の一般方法にしたがって製造する。
Ｃ．Ｎ−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを実施例１３、工程Ｃに記載の一般方法にしたがって製造する。
Ｄ．Ｎ−（２−ヨードメチルフェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
表題化合物を実施例３、工程Ｂに準じて製造する。
Ｅ．Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
表題化合物を実施例１、工程Ｉ−Ｋに記載の一般方法にしたがって製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４２４。
【０１５３】
実施例１５
５−［２−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニルメチルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化２４】
2009518420.tif 000030
Ａ．１−クロロメチル−２−メタンスルホニルメチルベンゼン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のα，α’−ジクロロ−ｏ−キシレン（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホン酸ナトリウム（０．６１２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で４時間撹拌する。氷／水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離し、有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１−クロロメチル−２−メタンスルホニルメチルベンゼンを白色固体として得る：ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝２３６。
【０１５４】
Ｂ．５−［２−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニルメチルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−［２−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニルメチルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを実施例１、工程Ｈ−Ｋに記載の一般方法にしたがって製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４０９。
【０１５５】
実施例１６
５−｛４−（３−メタンスルホニルフェニル）メチル−２−ヒドロキシフェニル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化２５】
2009518420.tif 000031
Ａ．３−メタンスルホニルベンジルアルコール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（メチルスルホニル）安息香酸（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で当量のボラン（６．０ｍＬのＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液）およびボラントリフロリドジエチルエーテル（０．８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を環境温度に一晩温め、次に、氷および固体ＮａＨＣＯ３の混合物に注ぐことによりクエンチする。ＥｔＯＡｃで抽出後、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を除去し、生成物を無色油状物として得る：ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝２０４。
【０１５６】
Ｂ．５−｛４−（３−メタンスルホニルフェニル）メチル−２−ヒドロキシフェニル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−｛４−（３−メタンスルホニルフェニル）メチル−２−ヒドロキシフェニル｝−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを３−メタンスルホニルベンジルアルコールで出発して、およびＴＭＳ−エチル基（実施例１０、工程Ｆ）の除去のためにＣｓＦを使用して実施例１３、工程ＤおよびＥに記載の一般方法にしたがって製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３９５。
【０１５７】
実施例１７
Ｃ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド
【化２６】
2009518420.tif 000032
Ａ．２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドメチル安息香酸メチルエステル
２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドメチル安息香酸メチルエステルを２−スルホンアミドメチル安息香酸メチルエステルで出発して、実施例１３、工程Ａに記載の一般方法にしたがって製造する。
Ｂ．Ｃ−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド
Ｃ−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミドを２−ジメチルスルファモイルメチル安息香酸メチルエステルで出発して、実施例１３、工程Ｃに記載の一般方法にしたがって製造する。
Ｃ．Ｃ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド
Ｃ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミドを実施例３、工程ＢおよびＣ、ならびに実施例１、工程ＪおよびＫに記載の一般方法にしたがって製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４３８。
【０１５８】
実施例１８
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル
【化２７】
2009518420.tif 000033
Ａ．２−メタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル
２−メタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステルを２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよびメタンスルホニルクロライドを使用して、実施例４、工程Ｂに記載の一般方法にしたがって製造する。
Ｂ．メタンスルホン酸２−ヒドロキシメチルフェニルエステル
メタンスルホン酸２−ヒドロキシメチルフェニルエステルを実施例１３、工程Ｃに記載の一般方法にしたがって製造する。
Ｃ．メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステルをメタンスルホン酸２−ヒドロキシメチルフェニルエステルで出発して、実施例３、工程ＢおよびＣならびに実施例１、工程ＪおよびＫに記載の一般方法にしたがって製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４１１。
【０１５９】
実施例１９
下記化合物を適当な出発物質を使用して、ＣｓＦをＴＭＳ−エチル基の除去のためにＴＢＡＦの代わりに使用すること以外、実施例１８に記載の一般方法で製造する（一般方法は実施例１０、工程Ｆに記載されている）。
【表５】
2009518420.tif 000034
【表６】
2009518420.tif 000035
【０１６０】
実施例２０
５−［４−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化２８】
2009518420.tif 000036
Ａ．５−［２−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−［２−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを２−フルオロ−１−ヨードメチル−４−メチルベンゼンを使用して、実施例１、工程Ｉに準じて製造する。
Ｂ．５−［２−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−［２−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを実施例１０、工程Ｆに準じて製造する。
Ｃ．５−［４−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−［４−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを実施例１、工程Ｋに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３５１。
【０１６１】
実施例２１
３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−Ｎ−メチルベンズアミドカリウム塩
【化２９】
2009518420.tif 000037
Ａ．３−［３−ベンジルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−安息香酸
ＴＨＦ中の３−［３−ベンジルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−安息香酸メチルエステル（実施例ＬＢＹ５９６からの中間体）（０．３ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．０８１ｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応物を環境温度で一晩撹拌する。混合物を１ＭのＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油状物を得る。油状物を高真空下に置き、固体３−［３−ベンジルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−安息香酸を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４５１．２。
【０１６２】
Ｂ．３−［３−ベンジルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−Ｎ−メチルベンズアミド
ＴＨＦ中の３−［３−ベンジルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−安息香酸（０．０５ｇ、０．１１０４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０２１ｇ、０．０２９ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＰＳ−カルボジイミドの懸濁液（０．１５１ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）に加え、環境温度で３０分振盪する。メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．０５５ｍＬ）を加え、溶液が濁る。ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、反応物が再び透明になる。混合物を環境温度で一晩撹拌し、次に、濾過し、濾液を１ＭのＨＣｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３４ｍｇの黄色棒状固体を得る。固体を分取ＨＰＬＣにより精製し、７ｍｇの３−［３−ベンジルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−Ｎ−メチルベンズアミドを白色のフワフワした固体を得る：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６．２。
Ｃ．３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−Ｎ−メチルベンズアミドカリウム塩を実施例１、工程Ｋに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３７４。
【０１６３】
実施例２２
３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−安息香酸二カリウム塩
【化３０】
2009518420.tif 000038
３−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−安息香酸二カリウム塩を、工程Ｂを除去して、実施例２１に準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３６１。
【０１６４】
実施例２３
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−安息香酸
【化３１】
2009518420.tif 000039
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−安息香酸を、２−ブロモメチル安息香酸メチルエステルで出発して、実施例２２に準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３６１。
【０１６５】
実施例２４
５−［４−（２，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３２】
2009518420.tif 000040
Ａ．５−［２−ベンジルオキシ−４−（２，５−ジフルオロベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−［２−ベンジルオキシ−４−（２，５−ジフルオロベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを２，５−ジフルオロベンジル亜鉛ブロマイドを出発物質として使用し、Ｚｎ粉、１，２−ジブロモエタンおよびＴＭＳＣｌを除去することを除いて、実施例１、工程Ｉに準じて製造する。
【０１６６】
Ｂ．５−［２−ベンジルオキシ−４−（２，５−ジフルオロベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−［２−ベンジルオキシ−４−（２，５−ジフルオロベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン実施例１０、工程Ｆに記載の一般方法にしたがって製造する。
Ｃ．５−［４−（２，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
５−［４−（２，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンを、Ｐｄ（ＯＨ）２を使用して、実施例１、工程Ｋに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３５３。
【０１６７】
実施例２５
５−［４−（３−エチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化３３】
2009518420.tif 000041
表題化合物をＰｄ（ＯＨ）２の代わりにＰｄ／Ｃを使用して、適当な出発物質および実施例２４に記載の一般方法を使用して製造する。
【０１６８】
実施例２６
５−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
【化３４】
2009518420.tif 000042
Ａ．２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、次に臭化ベンジル（１．７５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次に水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出する。有機相を水（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒減圧下除去し、残った油状物をＤＣＭを使用してシリカゲルパッドを介して濾過し、２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを黄色油状物として溶離し、これはゆっくり固体になる：ｍｐ＝５２−５４℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.03−7.98 (m, 2H), 7.53−7.36 (m, 5H), 6.66 (dd, J = 10.17, 2.64 Hz, 1H), 6.81−6.73 (m, 1H), 5.26 (s, 2H)。
【０１６９】
Ｂ．２−ベンジルオキシ−４−フェノキシ−１−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．６５４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．９０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、次にフェノール（０．３４３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１００℃で４８時間撹拌する。混合物を環境温度に冷却し、次に水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出する。有機相を水（２×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒減圧下除去し、２−ベンジルオキシ−４−フェノキシ−１−ニトロベンゼンを薄黄色固体として得る：ｍｐ＝９６−９８℃；1H NMR (CDCl3)δ 7.87 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.36−7.23 (m, 7H), 7.20−7.15 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 8.59,1.01 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.46−6.43 (m, 1H), 5.08 (s, 2H)。
【０１７０】
Ｃ．２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニルアミン
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−４−フェノキシ−１−ニトロベンゼン（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびインジウム粉末（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物に濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を滴下する。混合物を環境温度で２．５時間撹拌する。溶液を非反応インジウムから移し、２ＮのＮａＯＨを加え、これは粘着性の沈殿を形成する。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、遠心する。溶液を移し、溶媒を減圧下除去し、暗色油状物を得る。残渣をＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニルアミンを油状物として溶離する：1H NMR (CDCl3)δ 7.43−7.23 (m, 8H), 7.00 (t, 1H), 6.92−6.88 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.34, 2.52 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.71 (br s, 2H)；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２。
【０１７１】
Ｄ．（２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニルアミノ）酢酸メチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニルアミン（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸ブロモメチル（２３１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で９０分撹拌し、次にさらなる酢酸ブロモメチル（５０ｍｇ）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌する。混合物を環境温度に冷却し、次に水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出する。有機相を水（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒減圧下除去し、（２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニルアミノ）酢酸メチルエステルを得る。これを次の工程でそのまま使用する。
【０１７２】
Ｅ．Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニル）グリシンメチルエステル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．２７４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に１ｍＬのＤＣＭ中のｔ−ブタノール（０．１４３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。溶液を環境温度で４５分撹拌する。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニルアミノ）酢酸メチルエステル（０．５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。混合物を環境温度で３０分撹拌し、次に水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残った油状物をＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニル）グリシンメチルエステルを油状物として溶離する：1H NMR (CDCl3)δ 7.50 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.34−7.23 (m, 8H), 7.08 (t, 1H), 6.92−6.88 (m, 2H), 6.50 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.12, 2.53 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝５４１。
【０１７３】
Ｆ．Ｎ−スルファモイル−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニル）グリシンメチルエステル
６ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニル）グリシンメチルエステル（０．３７５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を環境温度で２０分撹拌する。溶媒減圧下除去する。塩化メチレンを残渣に加え、減圧下除去する。残った油状物を１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−スルファモイル−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニル）グリシンメチルエステルを油状物として溶離する：1H NMR (CDCl3)δ 7.44 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 7H), 7.09 (t, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.60 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.59, 2.53 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.62 (s, 3H)；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４４１。
【０１７４】
Ｇ．５−（２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−スルファモイル−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニル）グリシンメチルエステル（０．２８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシド溶液（０．６３ｍＬ）を滴下する。混合物を環境温度で２４時間撹拌する。溶媒減圧下除去し、５−（２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩をガム状物として得る。これを次の工程でそのまま使用する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４０９。
【０１７５】
Ｈ．５−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
水（１０ｍＬ）中の５−（２−ベンジルオキシ−４−フェノキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩（０．３０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を１ａｔｍで１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ）上で２４時間水素化する。触媒を濾過し、水を凍結乾燥により除去し、生成物５−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩を無定形の薄灰色固体として得る：ｍｐ＝２０５−２１０℃；1H NMR (DMSO−d6) δ 9.52 (br s, 1H), 7.47−7.41 (m, 3H), 7.19 (t, 1H), 7.08 (d, J = 7.57 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 2.78 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.59, 2.78 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H)；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３１９。
【０１７６】
実施例２７
２−ヒドロキシ−６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾニトリル
【化３５】
2009518420.tif 000043
Ａ．２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン
表題化合物を実施例２６、工程Ａに記載の方法にしたがって製造する：ＭＳ（Ｍ＋１８）＋＝２６５。
Ｂ．２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステル
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、９．３８ｇ、２３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＮ２下でマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル（４５．７ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）を３０分にわたって加える。反応物を１．５時間氷浴中で撹拌する。２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２０．０ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に７．５時間加熱する。反応をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出する。有機相を〜１Ｌに濃縮し、Ｈ２Ｏ（２×５００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸発させ黄色油状物を得る。油状物をＤＣＭと共沸し、得られた固体をヘキサン／Ｅｔ２Ｏ溶液でトリチュレートし、黄色固体を得る。固体の２種のさらなる群を放置した濾液から得る。固体を合わせ、２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステルを得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４１４。
【０１７７】
Ｃ．（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）−酢酸エチルエステル
２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステル（５．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をギ酸（６０ｍＬ）に懸濁し、ＲＴで１８時間撹拌する。溶媒減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取る。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、油状物を濃縮する。フラッシュカラム（１０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）−酢酸エチルエステルを黄色油状物として得る：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６。
【０１７８】
Ｄ．２−ベンジルオキシ−６−フルオロベンゾニトリル
２−ベンジルオキシ−６−フルオロベンゾニトリルを２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリルで開始する工程Ａに記載の方法にしたがって製造する。
Ｅ．２−ベンジルオキシ−６−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル）−ベンゾニトリル
（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）−酢酸エチルエステル（工程Ｃ）（１．９０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）および２−ベンジルオキシ−６−フルオロベンゾニトリル（工程Ｄ）（２．７４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（５．８９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下する。混合物を８０℃に１．５時間加熱し、次に６０℃で１６時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し（３５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（２×７５ｍＬ）、次に塩水（７５ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をＴＨＦ（１８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ（３６ｍＬ）に取る。２時間後、脱カルボキシル化が完了し、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ〜２に６ＮのＨＣｌで酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機相を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、褐色油状物を得る。フラッシュカラム（１０−７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−ベンジルオキシ−６−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル）−ベンゾニトリルをオフホワイト色固体として得る：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１。
【０１７９】
Ｆ．２−（４−アミノ−３−ベンジルオキシベンジル）−６−ベンジルオキシベンゾニトリル
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−６−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル）−ベンゾニトリル（０．５６４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で、酸化白金（０．１１２ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液をＨ２雰囲気下で撹拌する。ＬＣ／ＭＳによる出発物質の消費後、反応混合物をセライト栓に通し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（１５−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製し、２−（４−アミノ−３−ベンジルオキシベンジル）−６−ベンジルオキシベンゾニトリルを黄色油状物として得る：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１。
【０１８０】
Ｇ．［２−ベンジルオキシ−４−（３−ベンジルオキシ−２−シアノベンジル）−フェニルアミノ］−酢酸エチルエステル
グリオキシル酸エチルを２−（４−アミノ−３−ベンジルオキシベンジル）−６−ベンジルオキシベンゾニトリル（０．２８１ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）の溶液にＮ２下で加える。混合物を環境温度で２時間撹拌する。反応物を氷浴で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのスラリー（０．２８４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１．５ｍＬ）を滴下する。ＬＣ／ＭＳによる出発物質の消費後、反応物を濃縮し、残りを飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）でクエンチする。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、有機物をＮａ２ＣＯ３で乾燥させる。蒸発させ、［２−ベンジルオキシ−４−（３−ベンジルオキシ−２−シアノベンジル）−フェニルアミノ］−酢酸エチルエステルを緑色油状物として得る：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７。
【０１８１】
Ｈ．２−ベンジルオキシ−６−［３−ベンジルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾニトリル
２−ベンジルオキシ−６−［３−ベンジルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾニトリルを実施例２６、工程ＤからＦに準じて製造する。
Ｉ．２−ヒドロキシ−６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾニトリルを実施例２４、工程Ｃに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３５８．１；1H NMR (MeOD)δ 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.73 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.97 (s, 2H)。
【０１８２】
実施例２８
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル
【化３６】
2009518420.tif 000044
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−トリフルオロメチルベンゾニトリルを実施例２７に記載の一般方法にしたがって、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリルを工程Ｅで使用して製造する：1H NMR (MeOD)δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.22 (s, 2H)。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４１０
【０１８３】
実施例２９
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルベンゾニトリル
【化３７】
2009518420.tif 000045
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルベンゾニトリルを実施例２７に記載の一般方法にしたがって、２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリルを工程Ｅで使用して製造する：1H NMR (MeOD)δ 7.56 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３５６。
【０１８４】
実施例３０
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチル−ベンゾニトリル
【化３８】
2009518420.tif 000046
Ａ．３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒド
臭化ベンジル（６．９ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（９．７ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（８．９ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を環境温度で一晩撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水性Ｋ２ＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒドを黄色固体として得る：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８。
【０１８５】
Ｂ．（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）−メタノール
３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（１０．３ｇ、０．０４０ｍｏｌ）を加熱しながらメタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、次に０℃冷却する。この撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、０．４０ｍｏｌ）を５分にわたって少しずつ加える。混合物を環境温度に温め、一晩撹拌する。溶媒減圧下除去し、ＥｔＯＡｃを加える。有機層を１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）−メタノールを黄色−褐色固体として得る：ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝２７７。
【０１８６】
Ｃ．２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼン
無水ＴＨＦ中の（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）−メタノール（１１．０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（８．７ｇ、０．８６ｍｏｌ）を加える。混合物を２０℃に冷却し、次にメタンスルホニルクロライド（５．８ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を加え、次に−２０℃で４５分撹拌する。この混合物に無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のリチウムブロマイド（３７．３ｇ、０．４３ｍｏｌ）を４０分にわたって加える。次に環境温度で２時間撹拌する。懸濁液を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼンを黄色固体として得る。
【０１８７】
Ｄ．２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６４ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（５４７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素下で３０分撹拌する。これにビス（ピナコラト）ジボロン（３．８９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．０５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチルベンゾニトリル（２．１０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液をマイクロ波で１００℃で２０分加熱する。さらなるＫＯＡｃ（４８０ｍｇ）を加える。反応混合物をさらに２０分１００℃でマイクロ波で加熱する。反応混合物をトルエン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈する。有機相を分離し、セライトを介して濾過し、濃縮する。褐色残渣を次の工程で使用する。
【０１８８】
Ｅ．２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル）−６−メチルベンゾニトリル
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼン（２．９９ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５３６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に２分マイクロ波で加熱する。ＤＭＥ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（５．９６ｇの粗物質、〜１３．９ｍｍｏｌ）をＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、３．３ｍＬ）と一緒に加える。反応混合物を１１０℃に３０分マイクロ波で加熱する。次に反応物を１２０℃にさらに１５分マイクロ波で加熱する。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で抽出する。水性層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸発させ、褐色油状物を得て、次にそれをフラッシュカラムにより精製し、表題化合物として黄褐色の固体を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３５７．２。
Ｆ．２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−メチルベンゾニトリル
表題化合物を実施例２７、工程Ｆ−Ｈに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３５６．７。
【０１８９】
実施例３１
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル
【化３９】
2009518420.tif 000047
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−トリフルオロメチルベンゾニトリルを実施例２７に記載の一般方法にしたがって、工程Ｅで２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリルを使用して製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４１０。
【０１９０】
実施例３２
５−（２−ヒドロキシ−４−フェニルスルファニルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化４０】
2009518420.tif 000048
Ａ．２−ベンジルオキシ−１−ニトロ−４−フェニルスルファニルベンゼン
鉱物油状物（４９０ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を１５ｍＬのＤＭＦ中で撹拌する。この混合物に注意深くベンゼンチオール（１．２５ｍＬ、１．３４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌する。この溶液に少しずつ２−ベンジルオキシ−４−フルオロニトロベンゼン（３．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、最初に暗色溶液を得て、これが最後に薄黄色に変化する。ＬＣが出発物質の非存在を示したとき、混合物を酢酸エチルに注ぎ、水、１Ｎの水酸化ナトリウムおよび塩水で４回抽出する。この溶液を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去し、不均一な混合物が残り、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、２−ベンジルオキシ−１−ニトロ−４−フェニルスルファニルベンゼンを得る、ｍｐ７７−７９℃：NMR (CDCl3)δ 7.79 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.46 (m, 5H), 7.33 (m, 5H), 6.77 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 5.08 (s, 2H)。
【０１９１】
Ｂ．５−（２−ベンジルオキシ−４−フェニルスルファニルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を２−ベンジルオキシ−１−ニトロ−４−フェニルスルファニルベンゼンから実施例２６、工程ＣからＦに準じて製造する。
Ｃ．５−（２−ヒドロキシ−４−フェニルスルファニルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を実施例１１、工程Ｃに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３３５。
【０１９２】
実施例３３
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルスルファニル］−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル
【化４１】
2009518420.tif 000049
Ａ．３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンゼンチオール
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１．２１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２下で０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メルカプトプロピオン酸エチルエステル（１．９ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）および２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（実施例２７からの中間体）（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を環境温度に温め、４日間撹拌する。混合物を次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で抽出する。有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。蒸発させ、黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（３０−５０％のＥｔＯＡｃ）により精製する。表題化合物を黄色油状物として単離する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２６０．２。
【０１９３】
Ｂ．２−［３−ベンジルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルスルファニル］−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル
表題化合物を３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンゼンチオールおよび２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリルから出発して実施例２７、工程ＥからＧに準じて製造する。
Ｃ．２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルスルファニル］−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル
表題化合物を実施例１１、工程Ｃに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４２８。
【０１９４】
実施例３４
２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルスルファニル］−６−トリフルオロメチルベンゾニトリル
【化４２】
2009518420.tif 000050
表題化合物を２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから実施例３３に準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４２８。
【０１９５】
実施例３５
メタンスルホン酸２−［３−ジエチルカルバモイルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル
【化４３】
2009518420.tif 000051
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（ベンジルオキシ）−４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］ベンジル｝フェニル）−Ｎ−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（トリメチルシリル）エチル］アミノ｝スルホニル）グリシネート
表題化合物を（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードフェニル］−Ｎ−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（トリメチルシリル）エチル］アミノ｝−スルホニル）グリシネート）（実施例１からの中間体）およびメタンスルホン酸２−ヨードメチルフェニルエステル（実施例１８からの中間体）で出発して実施例１、工程Ｉに準じて製造する。
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］ベンジル｝フェニル）−Ｎ−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（トリメチルシリル）エチル］アミノ｝スルホニル）グリシネート
表題化合物を実施例１、工程Ｋに準じて製造する。
【０１９６】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（ジエチルカルバモイル）−４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］ベンジル｝フェニル）−Ｎ−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（トリメチルシリル）エチル］アミノ｝スルホニル）グリシネート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記化合物（８１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ジエチルカルバモイルクロライド（０．２６５ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で４．５時間加熱する。溶媒を真空乾燥させ、氷／水を加える。ＥｔＯＡｃを使用して抽出し（２×）、有機層をＮａＣＯ３（１×）、水（１×）および塩水（１×）で洗浄する。次にＮａＳＯ４およびＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得る。
Ｄ．メタンスルホン酸２−［３−ジエチルカルバモイルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル
表題化合物を実施例１、工程ＦおよびＧ、次に実施例１０、工程Ｆに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝５１０。
【０１９７】
実施例３６
メタンスルホン酸２−［３−イソプロポキシカルボニルオキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル
【化４４】
2009518420.tif 000052
表題化合物をジエチルカルバモイルクロライドの代わりにイソプロピルクロロホルメートを使用および最後の工程において、ＴＦＡをＴＭＳ−エチル基の除去のためにＣｓＦの代わりに使用する以外、実施例３５に準じて製造する（実施例１０、工程Ｆに記載の一般方法）；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４９７。
【０１９８】
実施例３７
下記化合物を、ＣｓＦをＴＭＳ−エチル基の除去のためにＣｓＦの代わりに使用する以外、実施例７に記載の一般方法を使用して製造する（実施例１０、工程Ｆに記載の一般方法）。工程Ａは、実施例３７−１３、３７−１５および３７−１６で省略する。
【表７】
2009518420.tif 000053
【表８】
2009518420.tif 000054
【表９】
2009518420.tif 000055
【０１９９】
実施例３８
メタンスルホン酸４−エチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル
【化４５】
2009518420.tif 000056
Ａ．５−エチル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
表題化合物を５−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルから実施例１、工程Ｋに準じて製造する。
Ｂ．メタンスルホン酸４−エチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル
表題化合物を５−エチル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルから実施例１８、工程ＡからＣに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４３９。
【０２００】
実施例３９
メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル
【化４６】
2009518420.tif 000057
Ａ．メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ホルミルフェニルエステル
表題化合物を５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルから実施例１８、工程Ａに準じて製造する。
Ｂ．メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシメチルフェニルエステル
表題化合物をメタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ホルミルフェニルエステルから実施例３０、工程Ａに準じて製造する。
Ｃ．メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル
表題化合物を実施例１８、工程Ｃに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４６７。
【０２０１】
実施例４０
ジエチルカルバミン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル
【化４７】
2009518420.tif 000058
Ａ．２−（４−メトキシベンジルオキシ）−５−メチル安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチルエステル（４．９８ｇ、３０ｍｍｏｌ）および１−クロロメチル−４−メトキシベンゼン（４．６９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を６０℃に７２時間加熱する。次に混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次に１ＮのＨＣｌ溶液および塩水で洗浄する。次に乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色油状物として得る。
Ｂ．［２−（４−メトキシベンジルオキシ）−５−メチルフェニル］−メタノール
ＴＨＦ中の２−（４−メトキシベンジルオキシ）−５−メチル安息香酸メチルエステル（７．３２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で１Ｍ、２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間撹拌する。Ｎａ２ＳＯ４（飽和、１ｍＬ）を０℃で滴下し、１５分間おく。さらにＴＨＦ（８０ｍＬ）を加え、濾過する。次に濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加える。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。次に濃縮し、表題化合物を得る。
【０２０２】
Ｃ．５−［２−ベンジルオキシ−４−（２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を実施例３、工程ＢおよびＣ、ならびに実施例４、工程Ａに準じて製造する。
Ｄ．ジエチルカルバミン酸２−｛３−ベンジルオキシ−４−［１，１，４−トリオキソ−５−（２−トリメチルシラニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］−ベンジル｝−４−メチルフェニルエステル
表題化合物を実施例３５、工程Ｃに準じて製造する。
Ｅ．ジエチルカルバミン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メチルフェニルエステル
表題化合物を実施例１０、工程Ｆおよび次に実施例１、工程Ｋに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４４６。
【０２０３】
実施例４１
エタンスルホン酸｛４−エチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド
【化４８】
2009518420.tif 000059
Ａ．２−ニトロ−５−ビニル安息香酸メチルエステル
表題化合物を２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルの代わりにビニルボロン酸を使用する以外、実施例３０、工程Ｅに記載の方法に準じて製造する。
Ｂ．２−アミノ−５−エチル安息香酸メチルエステル
表題化合物を実施例１、工程Ｋに準じて製造する。
Ｃ．２−アミノ−５−エチル安息香酸
表題化合物をＮａＯＨをＬｉＯＨの代わりに使用する以外、実施例２１、工程Ａに準じて製造する。
Ｄ．エタンスルホン酸｛４−エチル−２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−アミド
表題化合物をＴＭＳ−エチル基を除去するためにＣｓＦをＴＢＡＦの代わりにである以外、実施例７に準じて製造する（実施例１０、工程Ｆに記載の方法）：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４５２。
【０２０４】
実施例４２
下記化合物は実施例４１に準じて製造する。実施例４２−４の場合、フェニルボロン酸を使用する。４２−３の場合、β−ベンジル−９−ＢＢＮを使用する。
【表１０】
2009518420.tif 000060
【０２０５】
実施例４３
Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メトキシフェニル｝−メタンスルホンアミド
【化４９】
2009518420.tif 000061
Ａ．５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸
表題化合物を実施例７、工程Ａに準じて製造する。
Ｂ．Ｎ−｛２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４−メトキシフェニル｝−メタンスルホンアミド
表題化合物を実施例４１、工程ＢおよびＤに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４４０。
【０２０６】
実施例４４
下記化合物を実施例４３に準じて製造する。
【表１１】
2009518420.tif 000062
【０２０７】
実施例４５
メタンスルホン酸５−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−７−メチルインダン−４−イルエステル
【化５０】
2009518420.tif 000063
Ａ４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−７−メチルインダン
表題化合物を５−ブロモ−７−メチルインダン−４−オールから実施例１、工程Ａ、に準じて製造する。
Ｂ．４−ベンジルオキシ−７−メチルインダン−５−カルバルデヒド
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−７−メチルインダン（５．８７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、１３．３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、それを−７８℃で１．５時間撹拌する。ＤＭＦ（ＣａＨ２から新たに精製した、２９ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）を滴下し、それを−７８℃で４時間撹拌し、ゆっくり環境温度に温め、１８時間撹拌する。ＥｔＯＡｃを加え、それを１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を明黄色固体として得る。
Ｃ．４−ヒドロキシ−７−メチルインダン−５−カルバルデヒド
表題化合物を実施例１、工程Ｋに準じて製造する。
Ｄ．メタンスルホン酸５−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−７−メチル−インダン−４−イルエステル
表題化合物をピリジンの代わりにトリエチルアミンを使用して実施例３９、工程ＡからＣに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４６５。1H NMR (CD3OD) δ 2.05 (quintet, J = 8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3 H), 2.81 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H)。
【０２０８】
実施例４６
メタンスルホン酸６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−インダン−５−イルエステル
【化５１】
2009518420.tif 000064
Ａ．６−ブロモインダン−５−オール
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−インダノール（６．３２ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（８．３８ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で１時間撹拌する。水を加え、次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を１ＮのＨＣｌ溶液および塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得て、それを次の工程で精製なしで使用する。
Ｂ．５−ブロモ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）−インダン
表題化合物を実施例４０、工程Ａに準じて製造する。
Ｃ．６−（４−メトキシベンジルオキシ）−インダン−５−カルバルデヒド
表題化合物を実施例４５、工程Ｂに準じて製造する。
Ｄ．６−ヒドロキシインダン−５−カルバルデヒド
表題化合物を実施例４、工程Ａに準じて製造する。
Ｅ．メタンスルホン酸６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−インダン−５−イルエステル
表題化合物を実施例３９、工程ＡからＣに準じて製造する：1H NMR (CD3OD) δ 2.10 (quintet, J = 8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1H)。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４５１。
【０２０９】
実施例４７
Ｎ−｛２−［４−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−３−ヒドロキシベンジル］−１，４−ジメチルフェニル｝スルホンアミド
【化５２】
2009518420.tif 000065
表題化合物を５−［４−（２−アミノ−３，５−ジメチルベンジル）−２−ベンジルオキシ−フェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニル−エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（実施例３７−１４からの中間体）で出発して実施例６に準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４３９。
【０２１０】
実施例４８
Ｎ−｛２−［４−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−３−ヒドロキシベンジル］−１−メチル−４−クロロフェニル｝スルホンアミド
【化５３】
2009518420.tif 000066
表題化合物を５−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンジル）−２−ベンジルオキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニル−エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（実施例３７−１２からの中間体）から実施例６に準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４５９。
【０２１１】
実施例４９
Ｎ−｛２−［４−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−３−ヒドロキシベンジル］−４−エチルフェニル｝スルホンアミド
【化５４】
2009518420.tif 000067
表題化合物を５−［４−（２−アミノ−５−エチル）−２−ベンジルオキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２−（２−トリメチルシラニル−エチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（実施例４２−２からの中間体）から実施例６に準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４３９。
【０２１２】
実施例５０
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−イソプロピルフェニルエステル
【化５５】
2009518420.tif 000068
Ａ．２−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に１０滴の硫酸を加え、混合物を油状物浴中で４５℃で１８時間加熱する。過剰な硫酸（１０滴）を加え、混合物を再び６０℃で１８時間加熱する。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。次に有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（４×）、水（１×）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４およびＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得る。
Ｂ．メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−６−イソプロピルフェニルエステル
表題化合物をＣｓＦをＴＢＡＦの代わりにＴＭＳ−エチル基の除去のために使用する以外、実施例１８に準じて製造する（実施例１０、工程Ｆに記載の一般方法）：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４５３。
【０２１３】
実施例５１
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−５−メチルフェニルエステル
【化５６】
2009518420.tif 000069
Ａ．２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル
トルエン（６ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下する。次に混合物を環境温度に温め、それを２時間撹拌する。溶媒減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色油状物として得る。
Ｂ．メタンスルホン酸２−クロロ−６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニルエステル
表題化合物を実施例５０、工程Ｂに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４４５。
【０２１４】
実施例５２
下記化合物は適当な出発物質で実施例５１に準じて製造する。
【表１２】
2009518420.tif 000070
【０２１５】
実施例５３
Ｎ−｛２−クロロ−６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化５７】
2009518420.tif 000071
Ａ．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−クロロ安息香酸
表題化合物を、ＬｉＨＭＤＳを塩基として加える以外、２−アミノ−３−クロロ安息香酸メチルエステルから出発して実施例３、工程Ａに準じて製造する。
Ｂ．（２−クロロ−６−ヒドロキシメチルフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例１３、工程Ｃに準じて製造する。
Ｃ．Ｎ−｛２−クロロ−６−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
表題化合物をＣｓＦをＴＢＡＦの代わりにＴＭＳ−エチル基の除去のために使用する以外、実施例７、工程ＢおよびＣに準じて製造する（実施例１０、工程Ｆに記載の一般方法）；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４４４。
【０２１６】
実施例５４
メタンスルホン酸２−［３−ヒドロキシ−４−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−４，６−ジメチルフェニルエステル
【化５８】
2009518420.tif 000072
表題化合物を２−ヒドロキシ−３，５−ジメチル安息香酸から実施例５０に準じて製造する（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８４、７５８−７６０）：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４３９。
【０２１７】
実施例５５
安息香酸５−ベンジル−２−（１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニルエステル
【化５９】
2009518420.tif 000073
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の５−（４−ベンジル−２−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン（４５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。それを環境温度で５分撹拌後、ベンゾイルクロライド（３５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加える。それを環境温度で１０分撹拌後、反応を１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチする。次に残渣をＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）／水（５−７０％）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝４２１。
【０２１８】
実施例５６
下記化合物をベンゾイルクロライドまたは安息香酸無水物のいずれかを有する適当な出発物質を使用して実施例５５に準じて製造する。実施例５６−７および５６−１３はベンゾイルクロライドの代わりにＢｏｃ−Ｄ，Ｌ−バリンヒドロキシスクシンイミドエステルを使用し、実施例５６−１０はＢｏｃ−Ｌ−バリンヒドロキシスクシンイミドエステルを使用する。例えば、５６−２４、イソプロピルクロロホルメートを使用する。例えば、５６−１２、５６−１４および５６−１５は、メチルクロロホルメートを使用する。実施例５６−１８は実施例５６−１６の副産物であり、実施例５６−２１は実施例５６−２２の副産物である。
【表１３】
2009518420.tif 000074
【表１４】
2009518420.tif 000075
【表１５】
2009518420.tif 000076
【表１６】
2009518420.tif 000077
【０２１９】
実施例５７
５−（４−ベンジル−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
【化６０】
2009518420.tif 000078
Ａ．１−ベンジルオキシ−３−メチル−２−ニトロベンゼン
表題化合物を３−メチル−２−ニトロフェノールから実施例１、工程Ａに準じて製造する。
Ｂ．２−ベンジルオキシ−６−メチルフェニルアミン
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−３−メチル−２−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＳｎＣｌ２（２３．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で７２時間加熱する。次に混合物を濾過し、濾液に飽和ＮａＨＣＯ３および固体Ｎａ２ＣＯ３を加える。次にそれを再び濾過する。ＥｔＯＡｃ層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色油状物として得る。
Ｃ．２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−メチルフェニルアミン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−６−メチルフェニルアミン（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物にＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のＢｒ２（０．８２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。次に混合物を環境温度で１８時間撹拌する。次に溶媒を減圧下除去する。次にＫ２ＣＯ３溶液を次にＥｔＯＡｃを加える。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。次に残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を赤色液体として得る。
【０２２０】
Ｄ．５−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を実施例２６、工程ＤからＧに準じて製造する。
Ｅ．５−（４−ベンジル−２−ベンジルオキシ−６−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物をβ−ベンジル−９−ＢＢＮを（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルの代わりに使用する以外、実施例３０、工程Ｅに準じて製造する。
Ｆ．５−（４−ベンジル−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を実施例１、工程Ｋに準じて製造する：ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３３１。
【０２２１】
下記表は本発明の典型的な化合物のヒトＰＴＰ−１Ｂに対する阻害活性（ＩＣ５０値）を示す。
【表１７】
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【国際調査報告】
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