(57)【要約】  式（Ｉ）により表されるベンゾアゼピノン化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩。医薬組成物は単独又は１種以上の他の治療活性化合物との併用剤としての有効量の本発明の化合物と、医薬的に許容可能な担体を含有する。ナトリウムチャネル活性に関連又は起因する症状（例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癲癇、過敏性腸症候群、尿失禁、掻痒症、痒み、アレルギー性皮膚炎、鬱病、不安症、多発性硬化症及び双極性障害）の治療方法は有効量の本発明の化合物を単独又は１種以上の他の治療活性化合物と併用投与することを含む。局部麻酔法は単独又は１種以上の他の治療活性化合物との併用剤としての有効量の本発明の化合物と、医薬的に許容可能な担体を投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）により表される化合物
【化５５】
2009543762.tif 000087
［式中、
Ｒ１は
水素、
ハロゲン、
シアノ、
置換されていないか又は１から５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、及び
置換されていないか又は１から５個のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
ＹはＯ又はＨ２であり；
Ｒ２は
水素、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルケニル、
Ｃ１−６アルキニル、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、及び
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（前記シクロアルキルは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から６個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）から構成される群から選択され；
Ｒ３は
水素、及び
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ４は
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（前記シクロアルキルは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から６個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）、及び
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）から構成される群から選択され；
Ｒ５は
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは置換されていないか又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）、及び
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）から構成される群から選択され；
Ｒ６は
水素、及び
ハロゲンから構成される群から選択され；
ｎは０、１又は２である。］
及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化５６】
2009543762.tif 000088
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化５７】
2009543762.tif 000089
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項４】
式（Ｉｃ）：
【化５８】
2009543762.tif 000090
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項５】
式（Ｉｄ）：
【化５９】
2009543762.tif 000091
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項６】
式（Ｉｅ）：
【化６０】
2009543762.tif 000092
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項７】
式（Ｉｆ）：
【化６１】
2009543762.tif 000093
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項８】
式（Ｉｇ）：
【化６２】
2009543762.tif 000094
［式中、Ｒ２は
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、及び
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（前記シクロアルキルは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から６個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）から構成される群から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。］
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項９】
式（Ｉｈ）：
【化６３】
2009543762.tif 000095
［式中、Ｒ５は（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、アリールは置換されていないか又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式Ｉに定義した通りである。］
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項１０】
式（Ｉｉ）：
【化６４】
2009543762.tif 000096
［式中、Ｒ４は
置換されていないかもしくは１から６個のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、又は
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。］
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項１１】
下式：
【表５】
2009543762.tif 000097
2009543762.tif 000098
2009543762.tif 000099
2009543762.tif 000100
2009543762.tif 000101
2009543762.tif 000102
2009543762.tif 000103
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項１２】
下式：
【表６】
2009543762.tif 000104
2009543762.tif 000105
2009543762.tif 000106
2009543762.tif 000107
2009543762.tif 000108
2009543762.tif 000109
2009543762.tif 000110
2009543762.tif 000111
2009543762.tif 000112
2009543762.tif 000113
2009543762.tif 000114
2009543762.tif 000115
2009543762.tif 000116
2009543762.tif 000117
2009543762.tif 000118
2009543762.tif 000119
2009543762.tif 000120
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項１３】
下式：
【表７】
2009543762.tif 000121
2009543762.tif 000122
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項１４】
下式：
【表８】
2009543762.tif 000123
2009543762.tif 000124
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは個々の立体異性体と、医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ｉ）オピエートアゴニスト、ｉｉ）オピエートアンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド性抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗鬱薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｖｉｉｉ）ニューロンチン並びにｘｉｘ）プレガバリンから構成される群から選択される第２の治療剤を更に含む請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
疼痛の治療又は予防方法であって、該治療又は予防を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは個々の立体異性体を投与する段階を含む方法。
【請求項１８】
慢性、内臓性、炎症性及び／又は神経因性疼痛症候群の治療方法であって、該治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは個々の立体異性体を投与する段階を含む方法。
【請求項１９】
外傷性神経損傷、神経圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び／又は化学療法に起因又は関連する疼痛の治療方法であって、該治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは個々の立体異性体を投与する段階を含む方法。
【請求項２０】
慢性腰痛の治療方法であって、該治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは個々の立体異性体を投与する段階を含む方法。
【請求項２１】
幻肢痛の治療方法であって、該治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは個々の立体異性体を投与する段階を含む方法。
【請求項２２】
ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び／又は関連神経痛の治療方法であって、該治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは個々の立体異性体を投与する段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一連のベンゾアゼピノン化合物に関する。特に、本発明は慢性及び神経因性疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断薬であるベンゾアゼピノンに関する。本発明の化合物は掻痒症、痒み、アレルギー性皮膚炎及び神経系障害（例えばヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、癲癇、躁鬱病、双極性障害、鬱病、不安症及び尿失禁）等の他の症状の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性イオンチャネルは電気興奮性細胞に活動電位を発生及び伝播させるので、神経及び筋機能に極めて重要である。ナトリウムチャネルは活動電位の立ち上がり相を構成する急速な脱分極を媒介し、その結果、電位依存性カルシウム及びカリウムチャネルを活性化することにより重要な役割を果たす。電位依存性ナトリウムチャネルは多重遺伝子ファミリーを構成する。９種類のナトリウムチャネルサブタイプが今日までにクローニングされ、機能的に発現されている。［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆  Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ．Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ５，５０６−５２０（２０００）］。これらのサブタイプは筋組織と神経組織全体で差別的に発現され、特異な生物物理学的性質を示す。全電位依存性ナトリウムチャネルは他のイオンに比較してナトリウムに対する高度の選択性と電位依存性開閉を特徴とする。［Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ａｎｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １，５−１３（１９９１）］。マイナスないし過分極の膜電位では、ナトリウムチャネルは閉じる。膜脱分極後、ナトリウムチャネルは急速に開いた後、不活性化する。ナトリウムチャネルは開状態でのみ電流を流し、一旦不活性化すると、膜過分極により休止状態に戻らないと再び開くことができない。各種ナトリウムチャネルサブタイプが活性化及び不活性化する電圧範囲は多様であり、その活性化及び不活性化速度も多様である。
【０００３】
ナトリウムチャネルは神経毒、抗不整脈薬、抗痙攣薬及び局部麻酔薬等の各種薬剤のターゲットである。［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆  Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ．Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ５，５０６−５２０（２０００）］。ナトリウムチャネル二次構造における数個の領域がこれらの遮断薬との相互作用に関与しており、大半は高度に保存されている。実際に、今日までに知られている殆どのナトリウムチャネル遮断薬は全チャネルサブタイプに対して同等の効力で相互作用する。但し、癲癇（例えばラモトリジン、フェニトイン及びカルバマゼピン）や所定の心臓不整脈（例えばリグノカイン、トカイニド及びメキシレチン）の治療に対する治療選択性と十分な治療能をもつナトリウムチャネル遮断薬を製造することは可能であった。
【０００４】
神経における電位依存性Ｎａ＋チャネルが神経因性疼痛に重要な役割を果たすことは周知である。末梢神経系の損傷の結果、多くの場合には当初の損傷の解消後に神経因性疼痛が長期間持続する。神経因性疼痛の例としては限定されないが、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌及び化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群及び関連神経痛が挙げられる。一次求心性感覚ニューロンの損傷の結果、神経腫形成及び自発行動と、通常の無害な刺激に応答する誘発行動を生じる可能性があることは神経因性疼痛ヒト患者及び動物モデルで示されている。［Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００１．１２（２）：ｐ．４４７−４５９］。通常サイレントな感覚ニューロンの異所性活動は神経因性疼痛の発生と持続の一因となると考えられる。神経因性疼痛は損傷した神経におけるナトリウムチャネル活性の亢進に関係があると一般に推測されている。［Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．ａｎｄ  Ｊ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ．ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１．２２（１）：ｐ．２７−３１］。
【０００５】
実際に、末梢神経損傷ラットモデルにおいて、損傷神経における異所性活動は疼痛行動徴候に対応する。これらのモデルにナトリウムチャネル遮断薬と局部麻酔薬リドカインを静脈内投与すると、一般行動及び運動機能に影響を与えない濃度で異所性活動を抑制し、触覚刺激性アロディニアを抑えることができる。［Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ．Ｐａｉｎ，２０００．８７：ｐ．７−１７］。これらの有効濃度はヒトで臨床的に有効であることが示されている濃度と同等であった。［Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｗ．Ｇ．Ｂｒｏｓｅ，ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｃａｎ  ｂｅ  ｒｅｌｉｅｖｅｄ  ｂｙ  ｄｒｕｇｓ  ｔｈａｔ  ａｒｅ  ｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ：ｌｉｄｏｃａｉｎｅ，ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１９９１．７４（５）：ｐ．９４９−９５１］。プラセボ対照試験では、リドカインの持続輸液により末梢神経損傷患者の疼痛スコアが低下し、別の試験では、リドカインの静脈内投与によりヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）に関連する疼痛強度が低下した。［Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ．Ｐａｉｎ，２０００．８７：ｐ．７−１７．Ａｎｇｅｒ，Ｔ．ら，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１．４４（２）：ｐ．１１５−１３７］。ＦＤＡにより現在認可されているＰＨＮ治療薬はリドカインを皮膚パッチ形態で投与するＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）のみである。［Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ｔｏｐｉｃａｌ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｐａｔｃｈ  ｒｅｌｉｅｖｅｓ  ａ  ｖａｒｉｅｔｙ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ａｎ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，２０００．１６（３）：２０５−２０８］。
【０００６】
神経因性疼痛に加えて、ナトリウムチャネル遮断薬は癲癇や心臓不整脈の治療にも臨床用途がある。最近の動物モデル実験によると、ナトリウムチャネル遮断薬は脳卒中又は神経外傷に起因する虚血症状下及び多発性硬化症（ＭＳ）患者における神経保護にも有用であると思われる［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．ら及びＡｎｇｅｒ，Ｔ．ら］。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆  Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ．Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ５，５０６−５２０（２０００）
【非特許文献２】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ａｎｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １，５−１３（１９９１）
【非特許文献３】Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆  Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ．Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ５，５０６−５２０（２０００）
【非特許文献４】Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００１．１２（２）：ｐ．４４７−４５９
【非特許文献５】Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．ａｎｄ  Ｊ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ．ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１．２２（１）：ｐ．２７−３１
【非特許文献６】Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ．Ｐａｉｎ，２０００．８７：ｐ．７−１７
【非特許文献７】Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｗ．Ｇ．Ｂｒｏｓｅ，ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｃａｎ  ｂｅ  ｒｅｌｉｅｖｅｄ  ｂｙ  ｄｒｕｇｓ  ｔｈａｔ  ａｒｅ  ｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ：ｌｉｄｏｃａｉｎｅ，ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１９９１．７４（５）：ｐ．９４９−９５１
【非特許文献８】Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ．Ｐａｉｎ，２０００．８７：ｐ．７−１７．Ａｎｇｅｒ，Ｔ．ら，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１．４４（２）：ｐ．１１５−１３７
【非特許文献９】Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ｔｏｐｉｃａｌ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｐａｔｃｈ  ｒｅｌｉｅｖｅｓ  ａ  ｖａｒｉｅｔｙ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ａｎ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，２０００．１６（３）：２０５−２０８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は慢性及び神経因性疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断薬であるベンゾアゼピノン化合物に関する。本発明の化合物は尿失禁、掻痒症、痒み、アレルギー性皮膚炎及びＣＮＳ障害（例えば不安症、鬱病、癲癇、躁鬱病及び双極性障害）等の他の症状の治療にも有用である。本発明は単独又は１種以上の他の治療活性化合物との併用剤としての本発明の化合物と、医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物も提供する。
【０００９】
本発明は更に本発明の化合物及び医薬組成物を投与することを含む急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛及びＣＮＳ障害（限定されないが、例えば癲癇、躁鬱病、鬱病、不安症及び双極性障害）の治療方法も含む。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2009543762.tif 000002
［式中、
Ｒ１は
水素、
ハロゲン、
シアノ、
置換されていないか又は１から５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、及び
置換されていないか又は１から５個のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
ＹはＯ又はＨ２であり；
Ｒ２は
水素、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルケニル、
Ｃ１−６アルキニル、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、及び
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（前記シクロアルキルは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から６個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）から構成される群から選択され；
Ｒ３は
水素、及び
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ４は
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（前記シクロアルキルは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から６個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）、及び
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）から構成される群から選択され；
Ｒ５は
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは置換されていないか又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）、及び
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）から構成される群から選択され；
Ｒ６は
水素、及び
ハロゲンから構成される群から選択され；
ｎは０、１又は２である。］により表される化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体を含む。
【００１２】
本発明の他の態様は式Ｉａ：
【００１３】
【化２】
2009543762.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体を含む。
【００１４】
本発明のこの態様の１分類は、＊を付した炭素原子が以下のような立体化学配置をもつ式Ｉｂ：
【００１５】
【化３】
2009543762.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体を含む。
【００１６】
本発明の他の態様は式Ｉｃ：
【００１７】
【化４】
2009543762.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体を含む。
【００１８】
本発明のこの態様の１分類は、＊及び＊＊を付した炭素原子が式Ｉｄ：
【００１９】
【化５】
2009543762.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）に示すような立体化学配置をもつ化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体を含む。
【００２０】
本発明の他の態様は式Ｉｅ：
【００２１】
【化６】
2009543762.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体を含む。
【００２２】
本発明のこの態様の１分類は、＊を付した炭素原子が式Ｉｆ：
【００２３】
【化７】
2009543762.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）に示すような立体化学配置をもつ化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体を含む。
【００２４】
本発明の他の態様は式Ｉｇ：
【００２５】
【化８】
2009543762.tif 000009
［式中、Ｒ２は
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、及び
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（前記シクロアルキルは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から６個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）から構成される群から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。］の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体を含む。
【００２６】
本発明の他の態様は式Ｉｈ：
【００２７】
【化９】
2009543762.tif 000010
［式中、Ｒ５は（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、前記アリールは置換されていないか又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式Ｉに定義した通りである。］の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体を含む。
【００２８】
本発明の他の態様は式Ｉｉ：
【００２９】
【化１０】
2009543762.tif 000011
［式中、Ｒ４は
置換されていないかもしくは１から６個のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、又は
（ＣＨ２）ｎ−アリール（前記アリールは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。］の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体を含む。
【００３０】
ナトリウムチャネル遮断薬として有用な本発明の化合物の非限定的な具体例を如何に挙げる。
【００３１】
【化１１】
2009543762.tif 000012
2009543762.tif 000013
【発明を実施するための形態】
【００３２】
「アルキル」なる用語は二重結合又は三重結合をもたず、直鎖でも分岐鎖でもその組み合わせでもよい炭素鎖を意味する。従って、Ｃ１−Ｃ６アルキルは直鎖、分岐鎖又はその組み合わせで構成された炭素数１、２、３、４、５又は６の基を表すと定義される。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が挙げられる。「Ｃ０−Ｃ６アルキル」なる用語は炭素原子数６、５、４、３、２、１又は０のアルキルを意味する。アルキルが末端部分であるとき、炭素原子数０のアルキルは水素原子置換基である。アルキルが架橋部分であるとき、炭素原子数０のアルキルは直接結合である。
【００３３】
「アルケン」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造及びその組み合わせを意味し、水素を更に炭素−炭素二重結合で置換してもよい。Ｃ２−Ｃ６アルケンとしては例えばエチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン等が挙げられる。
【００３４】
「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造及びその組み合わせを意味する。従って、Ｃ２−Ｃ６アルキニルは直鎖又は分岐鎖構成の炭素数２、３、４、５又は６の基を表すと定義され、Ｃ２−Ｃ６アルキニルとしては具体的に２−ヘキシニルや２−ペンチニルが挙げられる。
【００３５】
本明細書で単独又は組み合わせて使用する「アルコキシ」なる用語はオキシ結合原子に結合したアルキル基を意味する。「アルコキシ」なる用語はアルキルエーテル基も意味し、ここで「アルキル」なる用語は上記に定義した通りであり、「エーテル」なる用語は酸素原子を介して結合した２個のアルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（「ジメチルエーテル」とも言う）、及びメトキシエタン（「エチルメチルエーテル」とも言う）が挙げられる。
【００３６】
「アリール」とは炭素環原子を含む単環又は多環式芳香環系を意味する。アリールは単環又は二環式６〜１０員芳香環系が有利である。アリールはフェニルとナフチルがより有利である。
【００３７】
「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の単環性飽和炭化水素を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロ」なる用語は特に指定しない限り、１個以上のＯ、Ｓ又はＮ原子を意味する。例えば、ヘテロシクロアルキルとヘテロアリールは環内に１個以上のＯ、Ｓ又はＮ原子（このような原子の混合物も含む）を含む環系を意味する。ヘテロ原子は環炭素原子に置換する。
【００３９】
ヘテロシクロアルキルの例としてはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、環状アセタール、環状ケタール、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」は隣接又は非隣接原子を介して相互に結合した２個以上のヘテロシクロアルキル基をもつ架橋ヘテロシクロアルキルを含む。
【００４０】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は特に指定しない限り、芳香環を含む安定な単環式５〜７員環又は安定な縮合二環式９〜１０員複素環系を意味し、環はいずれも飽和（例えばピペリジニル）でも部分飽和でも不飽和（例えばピリジニル）でもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１から４個のヘテロ原子から構成され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。複素環は安定な構造が形成される限り、任意ヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては限定されないが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピロール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール及び１，２，４−トリアゾールが挙げられる。
【００４１】
ヘテロアリールの他の例としてはキノリニル、ピリミジニル、イソキノリニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルが挙げられる。
【００４２】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。ハロゲンはフッ素又は塩素が有利である。
【００４３】
「哺乳動物」なる用語はヒトに加え、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ又はウシ等の動物を含む。
【００４４】
当然のことながら、上記構造又はサブ構造の１個以上で同一表記の複数の置換基を記載する場合には、このような各置換基は同様の表記の置換基間で相互に同一でも異なっていてもよい。例えば、式Ｉには３個のＲ１が記載されているが、式Ｉの各Ｒ１は独立してＲ１の定義によるサブ構造又は変項の任意のものとすることができる。本発明は各Ｒ１が所与構造で同一でなければならない構造又はサブ構造に限定されない。構造又はサブ構造中に複数回出現する任意変項についても同様である。
【００４５】
本明細書に記載する化合物は１個以上の二重結合を含み、従ってシス／トランス異性体及び他の配座異性体とすることができる。本発明は特に指定しない限り、これらの可能な全異性体とこれらの異性体の混合物を含む。
【００４６】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。特に、本発明の化合物は式Ｉｂ、Ｉｄ及びＩｆで＊及び＊＊を付した不斉炭素原子に不斉中心をもつ。分子の各種置換基の種類に応じて２個以上の不斉中心が存在していてもよい。このような各不斉中心は独立して２種類の光学異性体を生じ、混合物とと純粋な化合物又は部分精製化合物を含めた可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性体を包含するものである。
【００４７】
これらのジアステレオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知の通りに実施することができる。その絶対立体化学配置は必要に応じて既知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。
【００４８】
所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー法等の当分野で周知の方法により実施することができる。
【００４９】
あるいは、当分野で周知の方法により光学的に純粋な出発材料又は既知配置の試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００５０】
当然のことながら、本明細書で構造式Ｉの化合物と言う場合には医薬的に許容可能な塩も含み、遊離化合物の前駆体として使用する場合又は他の合成操作で使用する場合には医薬的に許容不能な塩も含む。
【００５１】
本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩として投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造された塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には無機塩基や有機塩基等の医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を簡便に製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第１及び第２）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第１及び第２）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級、第２級及び第３級アミン、並びに環状アミン及び置換アミン（天然及び合成置換アミンを含む）の塩が挙げられる。塩を形成することが可能な他の医薬的に許容可能な非毒性有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。
【００５２】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸からその対応する塩を簡便に製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は活性成分としての本発明の化合物（又は該化合物の医薬的に許容可能な塩）と、医薬的に許容可能な担体と、場合により１種以上の他の治療剤又はアジュバントを含有する。このような他の治療剤としては例えばｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、及びｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）が挙げられる。本発明の組成物としては経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内等）投与に適した組成物が挙げられるが、任意所定症例に最適な経路は特定宿主と、活性成分を投与する症状の種類及び重篤度によって異なる。医薬組成物は単位用量製剤が簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。
【００５４】
本発明の化合物及び組成物は慢性、内臓性、炎症性及び神経因性疼痛症候群の治療に有用である。本発明の化合物及び組成物は外傷性神経損傷、神経圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び糖尿病性神経障害に起因する疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物及び組成物は慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連神経痛、癌、化学療法に関連する疼痛、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害の治療にも有用である。本発明の化合物は局部麻酔薬として利用することもできる。本発明の化合物は過敏性腸症候群と関連障害、クローン病及び尿失禁の治療にも有用である。本発明の化合物は掻痒症、痒み及びアレルギー性皮膚炎の治療に使用することもできる。
【００５５】
本発明の化合物は癲癇と部分発作及び全般強直発作の治療に臨床利用される。本発明の化合物は脳卒中又は神経外傷に起因する虚血症状下における神経保護と、多発性硬化症の治療にも有用である。本発明の化合物は頻脈性不整脈の治療にも有用である。更に、本発明の化合物は神経精神障害の治療にも有用であり、このような障害としては気分障害（例えば鬱病又はより特定的には鬱病性障害（例えば単発性又は再発性大鬱病性障害及び気分変調性障害）又は双極性障害（例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害及び気分循環性障害））；不安障害（例えば広場恐怖症を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症（例えば特定動物恐怖症、対人恐怖症）、強迫性障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む）、及び全般性不安障害）が挙げられる。
【００５６】
ヒト等の霊長類に加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。例えば、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類（例えばマウス）種等の哺乳動物を治療することができる。他方、本発明の方法は鳥類（例えばニワトリ）等の他の種で実施することもできる。
【００５７】
当然のことながら、鬱病又は不安症の治療には、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及び医薬的に許容可能なその塩等の他の抗鬱剤又は抗不安症剤と本発明の化合物を併用することができる。
【００５８】
更に、当然のことながら、本発明の化合物は上記症状及び障害を予防するため、更にナトリウムチャネル活性に関連する他の症状及び障害を予防するために予防有効用量レベルで投与することができる。
【００５９】
本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液剤又は懸濁液剤は局所用に利用することができる。本発明の目的ではマウスウォッシュと含嗽薬も局所用途の範囲に含む。
【００６０】
炎症性及び神経因性疼痛の疼痛の治療には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇの用量レベルが有用である。例えば、炎症性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。神経因性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約５．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。
【００６１】
単一用量製剤を製造するために担体材料と配合することができる活性成分の量は治療する宿主と特定投与方式により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤は活性物質約０．５ｍｇ〜約５ｇを組成物全体の約５〜約９５％の範囲内の適量の担体材料と配合すると好適である。単位用量製剤は一般に活性成分約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
【００６２】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは種々の因子により異なる。このような患者関連因子としては、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事が挙げられる。他の因子としては、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤併用及び治療する特定疾患の重篤度が挙げられる。
【００６３】
実際には、本発明の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩を活性成分として慣用医薬配合技術により医薬担体と混和することができる。担体は例えば経口又は非経口（静脈内等）等の投与に所望される製剤形態に応じて多種な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は規定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の経口投与に適した分離単位形態とすることができる。更に、本発明の組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体懸濁液剤、非水性液剤、水中油エマルション又は油中水液エマルションの形態でもよい。上記一般剤形に加え、本発明の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩は制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。本発明の組成物は任意製薬法により製造することができる。一般に、このような方法は１種以上の必要成分を構成する担体と活性成分を配合する段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体担体又は微粉状固体担体又はその両者と均一混和することにより製造される。その後、製剤を所望形態に簡便に成形することができる。
【００６４】
従って、本発明の医薬組成物は医薬的に許容可能な担体と式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｄもしくはＩｅの化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩を含有することができる。本発明の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩を１種類以上の治療活性化合物と共に医薬組成物に配合してもよい。
【００６５】
使用する医薬担体は例えば固体、液体又は気体とすることができる。固体担体の例としては乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としては糖蜜、落花生油、オリーブ油及び水が挙げられる。気体担体の例としては二酸化炭素と窒素が挙げられる。
【００６６】
経口製剤用組成物を製造するには、適切な任意医薬媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用して懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤を形成することができ、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等の担体を使用して散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤を形成することができる。固体医薬担体を使用する場合には、投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤を有利に利用することができる。場合により、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。
【００６７】
本発明の組成物を含有する錠剤は場合により１種類以上の補助成分又はアジュバントを加えて圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は散剤や顆粒剤等のさらさらした形態の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は粉末状化合物を不活性液体希釈剤で湿潤させた混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。各錠剤は活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有するものが好ましく、各カシェ剤又はカプセル剤は活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有するものが有利である。従って、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤は活性成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇを配合し、１錠又は２錠を１日１回、２回、又は３回投与すると好適である。
【００６８】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は活性化合物の水溶液又は水性懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の適切な界面活性剤を添加してもよい。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で分散液を製造することもできる。更に、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を添加してもよい。
【００６９】
注射用に適した本発明の医薬組成物としては滅菌水溶液又は分散液が挙げられる。更に、組成物はこのような滅菌注射溶液又は分散液の即席調製用滅菌粉末の形態でもよい。いずれの場合も、最終注射剤形態は無菌でなければならず、注射針を通過し易いように十分流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならないので、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護すべきである。担体は例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及び適切なその混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物は例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション及び散布剤等の局所用に適した形態とすることができる。更に、組成物は経皮装置で使用するのに適した形態とすることができる。これらの製剤は本発明の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩を使用して慣用加工法により製造することができる。１例として、クリーム又は軟膏は親水性材料と水を化合物約５重量％〜約１０重量％と混合して所望コンシステンシーをもつクリーム又は軟膏とすることにより製造される。
【００７１】
本発明の医薬組成物は固体担体を使用して直腸投与に適した形態とすることができ、例えば混合物は単位用量座剤を形成する。適切な担体としてはカカオバターや当分野で一般に使用されている他の材料が挙げられる。座剤はまず組成物を軟化又は溶融担体と混合した後に冷却し、型で成形することにより簡便に形成することができる。
【００７２】
上記担体成分に加え、上記医薬製剤は希釈剤、緩衝液、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤及び防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１種以上の補助担体成分を適宜添加してもよい。更に、製剤を所期レシピエントの血液と等張にするように他のアジュバントを添加してもよい。本発明の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩を含有する組成物は粉末又は液体濃縮形態で製造することもできる。
【００７３】
本発明の化合物及び医薬組成物はナトリウムチャネルを遮断することが判明した。従って、本発明の１側面は有効量の本発明の化合物を投与することにより、哺乳動物においてニューロンナトリウムチャネルの遮断により改善することが可能な症状を治療及び予防することである。このような症状としては、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛が挙げられる。本発明の化合物及び組成物はヒト及びイヌやネコ等の非ヒト哺乳動物における上記症状（例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛）の治療及び予防に有用である。当然のことながら、ヒト以外の哺乳動物の治療とは上記症状に相関する非ヒト哺乳動物における臨床症状の治療を意味する。
【００７４】
更に、上述したように、本発明の化合物は１種類以上の治療活性化合物と併用することができる。特に、本発明の化合物はｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、及び５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストを含む）、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｖ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ｘｖｉｉｉ）非定型抗鬱剤、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ｘｘｉ）ガバペンチン、及びｘｘｉｉ）プレガバリンと有利に併用することができる。
【００７５】
本明細書で使用する略語は以下の意味をもつ（下記以外の略語は特に指定しない限りそれらが通常使用されている意味をもつ）：Ａｃ（アセチル），Ｂｎ（ベンジル），Ｂｏｃ（第３級ブトキシカルボニル），ＣＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸），ＤＡＳＴ（三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄），ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン），ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム），ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン），ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド），ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩），Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン），ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ），ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール），ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム），Ｍｓ（メタンスルホニル；メシル；ないしＳＯ２Ｍｅ），ＭｓＯ（メタンスルホナートないしメシラート），ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド），ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド），ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬），ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ），Ｐｈ（フェニル），ｒ．ｔ．ないしＲＴ（室温），Ｒａｃ（ラセミ体），ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホンアミドないしＳＯ２ＮＨ２），ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ），Ｔｈ（２−又は３−チエニル），ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸），ＴＨＦ（テトラヒドロフラン），Ｔｈｉ（チオフェンジイル），ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー），ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン），ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリル），Ｔｒないしトリチル（Ｎ−トリフェニルメチル），Ｃ３Ｈ５（アリル），Ｍｅ（メチル），Ｅｔ（エチル），ｎ−Ｐｒ（ノルマルプロピル），ｉ−Ｐｒ（イソプロピル），ｎ−Ｂｕ（ノルマルブチル），ｉ−ブチル（イソブチル），ｓ−Ｂｕ（第２級ブチル），ｔ−Ｂｕ（第３級ブチル），ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル），ｃ−Ｂｕ（シクロブチル），ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル），ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。
【００７６】
本発明の化合物は下記一般スキームと実施例に記載する手順に従って製造することができる。以下のスキームと実施例は更に本発明の範囲についても記載するが、これに限定するものではない。
【００７７】
特に指定しない限り、実験手順は以下の条件下で実施した。全操作は室温ないし周囲温度即ち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。溶媒の蒸発は減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）にロータリーエバポレーターを使用して６０℃までの浴温度で実施した。反応過程は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は高圧液体クロマトグラフィー質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により追跡し、例証のみの目的で反応時間を示す。全終産物の構造と純度はＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリー又は微量分析データの少なくとも１種により確認した。収率を記載する場合には例証に過ぎない。ＮＭＲデータを記載する場合には、主要診断プロトンのデルタ（δ）値として示し、指定溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで測定し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分率（ｐｐｍ）として表す。シグナル形状に使用する慣用略語は、ｓ．一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；ｂｒ．広幅等である。更に、「Ａｒ」は芳香族シグナルを意味する。化学記号はその通常通りの意味であり、以下の略語を使用する。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００７８】
合成方法
本発明の化合物は下記スキーム及び実施例に記載する手順に従って製造することができる。特に定義する場合又はそうでないことが当業者に自明である場合を除き、置換基は上記式における置換基と同一である。
【００７９】
本発明の新規化合物は例えばＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９０；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００とその引用文献に記載されているような当業者に公知の技術を使用して容易に合成することができる。本発明の化合物の出発材料はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ．）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ．）；Ａｒｃｏｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）及びＴｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）等の商業的供給業者から容易に入手可能な化学前駆物質の標準合成変換を使用して製造することができる。
【００８０】
本明細書に記載する化合物合成手順は１段階以上の保護基操作段階及び精製（例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））段階を含むことができる。生成物はプロトン及び炭素１３核磁気共鳴法（１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外及び紫外分光法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶解析法、元素分析法並びにＨＰＬＣ及び質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）等の化学分野で周知の各種技術を使用して特性決定することができる。保護基操作法、精製法、構造同定法及び定量法は化学合成分野の当業者に周知である。
【００８１】
適切な溶媒は反応成分の１種又は全部を少なくとも部分的に溶解し、反応成分又は生成物と有害な相互作用を生じない溶媒である。適切な溶媒は芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び水である。２種類以上の溶媒の混合物を使用することもできる。適切な塩基は一般にアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム）；アルカリ金属水素化物及びアルカリ土類金属水素化物（例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム）；アルカリ金属アミド（例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド）；アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素セシウム）；アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びマグネシウムエトキシド）；アルカリ金属アルキル（例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム）、アルキルマグネシウムハロゲン化物、有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、及び４−ジメチルアミノピリジン）；並びに二環式アミン（例えばＤＢＵ及びＤＡＢＣＯ）である。
【００８２】
上述したように、経口製剤用組成物を製造するには、通常の医薬媒体の任意のものを利用することができる。例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤の場合には、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を添加することができる。固体医薬担体を利用する場合には、投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が最も有利な経口単位用量製剤である。必要に応じて、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。上記一般剤形に加え、制御放出手段及び／又は送達装置を使用して本発明の化合物及び組成物を投与することもできる。
【００８３】
当然のことながら、下記スキームに記載する化合物に存在する官能基は当業者に利用可能な標準官能基変換技術を使用して本発明に記載する所望化合物を提供するように更に適宜操作することができる。
【００８４】
同様に当然のことながら、下記スキーム及び表に記載する化合物で１個以上の立体中心を含むものは単一エナンチオマー又はジアステレオマーとして製造することもできるし、２種類以上のエナンチオマー又はジアステレオマーを任意比率で含有する混合物として製造することもできる。
【実施例】
【００８５】
当業者に自明の他の変形又は変更も本発明の範囲及び教示に含まれる。例えば、場合により、反応を容易にするため又は望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキーム及び手順の実施順序を変更してもよい。以下、本発明を更に十分に理解できるように実施例を記載する。以下の実施例は単に例証であり、本発明を限定するものとみなすべきではない。
【００８６】
【化１２】
2009543762.tif 000014
【００８７】
スキーム１は式Ｉａの化合物の製造プロトコールの１例を要約する。初期出発材料である３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］−ベンゾアゼピン−２−オンＤ−ピログルタミン酸塩１はＡｒｍｓｔｒｏｎｇら［Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｊ．Ｄ．，Ｅｎｇ，Ｋ．Ｋ．，Ｋｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．，Ｐｕｒｉｃｋ，Ｒ．Ｍ．，Ｈａｒｔｎｅｒ，Ｆ．Ｗ．，Ｃｈｏｉ，Ｗ−Ｂ．，Ａｓｋｉｎ，Ｄ．，Ｖｏｌａｎｔｅ，Ｒ．Ｐ．Ａｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （Ｒ）−３−ａｍｉｎｏ−２，３，４，５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−［１］−ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎ−２−ｏｎｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３５，３２３９−３２４２（１９９４）］により記載されている手順に従って製造することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、室温〜１２０℃の温度でトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）等の塩基の存在下に塩化トリチルと反応させることにより、アミン塩１をそのＮ−トリフェニルメチル（トリチル）誘導体に変換することができる。Ｎ−トリチル誘導体２をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の非プロトン性溶媒中、室温又は温和な加熱下に水素化ナトリウム等の塩基と反応させた後、求電子剤Ｒ２−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン化物、トシラート、メシラート又は同様の脱離基である。）を加えると、化合物３が得られる。メタノール等の溶媒中、ＨＣｌ等の酸と接触させて化合物３のアミン基を脱保護すると、中間体アミン塩酸塩が得られる。この中間体塩をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶かした溶液を次に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）等の活性化剤と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の添加剤と、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下にＮ−Ｂｏｃ保護アミノ酸で処理すると、カップリング生成物４が得られる。このカップリング反応で使用するＮ−Ｂｏｃ保護アミノ酸は商業的供給業者から入手することもできるし、Ｗｉｌｌｉａｍｓら［Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｍｙｅｏｎｇ−Ｎｙｅｏ，Ｉ．Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍｏｎｏｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｎｄ  ａｌｐｈａ，ａｌｐｈａ−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｌｐｈａ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｖｉａ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｅｎｏｌａｔｅ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １１３，９２７６−９２８６（１９９１）］の方法又はＳｃｈｏｌｌｋｏｐｆ［Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ，Ｕ．Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｐｒｏｔｅｉｎｏｇｅｎｉｃ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｖｉａ  ｍｅｔａｌｌａｔｅｄ  ｂｉｓ−ｌａｃｔｉｍ  ｅｔｈｅｒｓ  ｏｆ  ２，５−ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３９，２０８５−２０９１（１９８３）とその引用文献］の方法により合成することもできる。本発明の化合物を更に変換するために、テトラヒドロフランやジクロロメタン等の溶媒中、トリフルオロ酢���（ＴＦＡ）等の酸と反応させることにより４の保護基を除去すると、対応するアミンが得られる。その後、従来記載されている手順に従ってこのアミンを適切な市販カルボン酸又は酸塩化物とカップリングすると、化合物５が得られる。なお、１の遊離塩基のエナンチオマーである３（Ｓ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］−ベンゾアゼピン−２−オンはＣｈａｎｇら［Ｃｈａｎｇ，Ｃ．−Ｙ．，Ｙａｎｇ，Ｔ．−Ｋ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  α−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｌａｃｔａｍ  ｖｉａ  ａｎ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ−ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １４，２０８１−２０８５（２００３）］の方法に従って製造することができ、ラセミ体の３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］−ベンゾアゼピン−２−オンは市販されている。１の代わりにこれらの材料を使用し、上記のように処理すると、３−アミノ立体中心にＳ又はＲ，Ｓ立体配置をもつ５の類似体が得られる。
【００８８】
【化１３】
2009543762.tif 000015
【００８９】
式Ｉａの化合物の代替製造方法をスキーム２に示す。このアプローチでは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）等の活性化剤と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の添加剤と、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］−ベンゾアゼピン−２−オンＤ−ピログルタミン酸塩１をＮ−Ｂｏｃ保護アミノ酸とカップリングすると、カップリング生成物６が得られる。この反応で使用するＮ−Ｂｏｃ保護アミノ酸は商業的供給業者から入手することもできるし、上記Ｗｉｌｌｉａｍｓ又はＳｃｈｏｌｌｋｏｐｆの方法により合成することもできる。なお、３（Ｓ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］−ベンゾアゼピン−２−オンはスキーム１に記載したＣｈａｎｇらの方法に従って製造することができ、ラセミ体の３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］−ベンゾアゼピン−２−オンは上記のように市販されている。１の代わりにこれらの材料を使用し、スキーム２に要約する段階シーケンスを実施すると、３−アミノ立体中心にＳ又はＲ，Ｓ立体配置をもつ６の類似体が得られる。
【００９０】
【化１４】
2009543762.tif 000016
【００９１】
スキーム３は式Ｉａの化合物の別の製造経路を示す。このアプローチでは、Ｘ＝臭素又はヨウ素である化合物（例えば７）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、アリルトリブチル錫とＰｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒の存在下で加熱すると、カップリング生成物８が得られる。［Ｓｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ｋ．Ｔｈｅ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｏｔｉｎ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｅｓ  ［ｎｅｗ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄｓ（５８）］  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｎｇｌｉｓｈ  ２５，５０８−５２４，（１９８６）］。その後、化合物８をテトラヒドロフラン等の溶媒中、低温でトリエチルアミン等の塩基の存在下に塩化アクリロイルでアシル化すると、化合物９が得られる。９をジクロロメタン等の溶媒中、室温でＺｈａｎ  Ｃａｔａｌｙｓｔ  Ｉ（中国、上海、Ｚａｎｎａｎ  Ｐｈａｒｍａ製品，カタログ＃ＲＣ−３０１）等のメタセシス触媒と接触させると、環化生成物１０が得られる。次に、化合物１０をエタノールとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒に溶かした溶液を水素雰囲気下でＰｄ／Ｃ触媒の存在下に攪拌すると、飽和生成物１１が得られる。１１をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の非プロトン性溶媒中、室温又は温和な加熱下に水素化ナトリウム等の塩基と反応させた後、求電子剤Ｒ２−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン化物、トシラート、メシラート又は同様の脱離基である。）を加えると、化合物１２が得られる。その後、Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら［Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｊ．Ｄ．，Ｅｎｇ，Ｋ．Ｋ．，Ｋｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．，Ｐｕｒｉｃｋ，Ｒ．Ｍ．，Ｈａｒｔｎｅｒ，Ｆ．Ｗ．，Ｃｈｏｉ，Ｗ−Ｂ．，Ａｓｋｉｎ，Ｄ．，Ｖｏｌａｎｔｅ，Ｒ．Ｐ．Ａｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （Ｒ）−３−ａｍｉｎｏ−２，３，４，５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−［１］−ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎ−２−ｏｎｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３５，３２３９−３２４２（１９９４）］により開発された方法の変法を使用して化合物１２を変換することができる。即ち、１２をジクロロメタン等の溶媒に溶かした溶液を冷却し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）及びヨウ素で順次処理すると、α−ヨウ素化生成物１３が得られる。１３をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、ナトリウムアジドの存在下で温和に加熱すると、ヨウ化物が置換され、化合物１４が得られる。１４をエタノール等の溶媒に溶かした溶液を水素雰囲気下でＰｄ／Ｃ等の触媒の存在下に攪拌し、得られたアミン１５をジクロロメタン等の溶媒中、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）等の活性化剤と、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下でＮ−Ｂｏｃ保護アミノ酸とカップリングすると、カップリング生成物１６が得られる。テトラヒドロフランやジクロロメタン等の溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の酸と反応させることにより１６のＮ−Ｂｏｃ保護基を除去すると、対応するアミンが得られる。このアミンを次にジクロロメタン等の溶媒中、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）等の活性化剤と、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で市販カルボン酸とカップリングすると、カップリング生成物１７が得られる。
【００９２】
【化１５】
2009543762.tif 000017
【００９３】
Ｒ２が（置換又は非置換の）シクロプロピルである式Ｉａの化合物はスキーム４に示すように製造することができる。この方法の第１段階はＢｕｃｈｗａｌｄら［Ｊｉａｎｇ，Ｌ．，Ｊｏｂ，Ｇ．Ｅ．，Ｋｌａｐａｒｓ，Ａ．，Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｃｏｐｐｅｒ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｖｉｎｙｌ  ｈａｌｉｄｅｓ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５，３６６７−３６６９（２００３）］により開発された手順に従って中間体１１を臭化ビニルとカップリングする。即ち、触媒量のヨウ化銅（ＣｕＩ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンと化学量論的量の炭酸カリウム等の塩基の存在下に中間体１１と臭化ビニル（Ｗ＝Ｈ又はアルキル）を加熱すると、カップリング生成物１８が得られる。ジエチル亜鉛とトリフルオロ酢酸とジヨードメタンの組み合わせから形成される試薬で１８を処理してシクロプロパン化すると、１９が得られる。次に化合物１２から化合物１７への変換についてスキーム３に示した段階シーケンスを適用することにより、化合物１９を式Ｉａの構造に変換することができる。
【００９４】
【化１６】
2009543762.tif 000018
【００９５】
７位に塩素又は臭素基を含む３−アミノ−１−ベンゾアゼピノンはスキーム５に要約するように従来通りに製造することができる。初期化合物２０はＡｒｍｓｔｒｏｎｇら［Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｊ．Ｄ．，Ｅｎｇ，Ｋ．Ｋ．，Ｋｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．，Ｐｕｒｉｃｋ，Ｒ．Ｍ．，Ｈａｒｔｎｅｒ，Ｆ．Ｗ．，Ｃｈｏｉ，Ｗ−Ｂ．，Ａｓｋｉｎ，Ｄ．，Ｖｏｌａｎｔｅ，Ｒ．Ｐ．Ａｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （Ｒ）−３−ａｍｉｎｏ−２，３，４，５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−［１］−ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎ−２−ｏｎｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３５，３２３９−３２４２（１９９４）］により記載されている方法に従って合成することができる。２０をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）等の塩素化試薬と接触させ、Ｔａｋａｓｈｉら［Ｔａｋａｓｈｉ，Ｍ．，Ｍａｓａｋｕｎｉ，Ｋ．，Ｆｕｊｉｓｈｉｍａ，Ａ．，Ｍａｂｕｃｈｉ，Ｈ．，Ｔｏｚａｗａ，Ｒ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｍ．，Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｙ．，Ｙｕｋｉｍａｓａ，Ｈ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｆｕｓｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｓｑｕａｌｅｎｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １０，３８５−４００（２００２）］により記載されているように７位を塩素化すると、化合物２１が得られる。あるいは、２０を氷酢酸（ＨＯＡｃ）等の溶媒中、臭素等の臭素化試薬で処理し、Ｈｉｎｏら［Ｈｉｎｏ，Ｋ．，Ｎａｇａｉ，Ｙ．，Ｕｎｏ，Ｈ．，Ｍａｓｕａｄ，Ｙ．，Ｏｋａ，Ｍ．，Ｋａｒａｓａｗａ，Ｔ．Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｇｅｎｔｓ．３−Ｐｈｅｎｙｌ−２−（１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）−５Ｈ−１−ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１，１０７−１１７（１９８８）］により記載されているように７位を臭素化すると、化合物２２が得られる。その後、化合物２から化合物５への変換についてスキーム１に示した段階シーケンスを適用することにより、化合物２１及び２２を式Ｉａの構造に変換することができる。
【００９６】
【化１７】
2009543762.tif 000019
【００９７】
式Ｉｃの化合物はスキーム６に示すように製造することができる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中、０℃から６０℃まで徐々に昇温しながら（スキーム１からの）化合物３を水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）等の還元剤で処理すると、ラクタムが還元され、２３が得られる。その後、化合物３から化合物５への変換についてスキーム１に示した段階シーケンスを適用することにより、化合物２３を式Ｉｃの構造に変換することができる。
【００９８】
【化１８】
2009543762.tif 000020
【００９９】
式Ｉｅの化合物の合成方法の１例をスキーム７に要約する。この経路はｖａｎ  Ｎｉｅｌら［ｖａｎ  Ｎｉｅｌ，Ｍ．Ｂ．，Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｓ．Ｂ．，Ｍａｔａｓｓａ，Ｖ．Ｇ．，Ｐａｔｅｌ，Ｓ．，Ｐｅｎｇｉｌｌｅｙ，Ｒ．Ｒ．，Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｊ．ＣＣＫＢ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ：ｎｏｖｅｌ  １，３，５−ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎ−２−ｏｎｅｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５，１４２１−１４２６（１９９５）］により記載されているようにそれ自体製造されるＮ−Ｂｏｃ保護３−アミノ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン２４から出発する。Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ［Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，Ｗ．Ｊ．Ｎｅｗ  ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔｓ．Ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒ  ｆｌｕｏｒｉｄｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４０，５７４−５７８，（１９７５）］により記載されているように２４をジクロロエタン等の溶媒中、高温で三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）と反応させ、得られたジフッ素化中間体を次にジクロロメタン等の溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の酸と接触させると、化合物２５が得られる。その後、化合物３から化合物５への変換についてスキーム１に示した段階シーケンスを適用することにより、化合物２５を式Ｉｅの構造に変換することができる。
【０１００】
【化１９】
2009543762.tif 000021
【０１０１】
式Ｉｅの化合物の別の合成手順をスキーム８に示す。この経路はｖａｎ  Ｎｉｅｌら［ｖａｎ  Ｎｉｅｌ，Ｍ．Ｂ．，Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｓ．Ｂ．，Ｍａｔａｓｓａ，Ｖ．Ｇ．，Ｐａｔｅｌ，Ｓ．．Ｐｅｎｇｉｌｌｅｙ，Ｒ．Ｒ．，Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｊ．ＣＣＫＢ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ：ｎｏｖｅｌ  １，３，５−ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎ−２−ｏｎｅｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５，１４２１−１４２６（１９９５）］の方法により製造可能な化合物２６から出発する。ケトン２６をメタノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）等の還元剤で処理すると、アルコール２７が得られる。２７をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、やや高温でＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）等の試薬と接触させると、フェニル環の位置選択的塩素化が生じ、２８が得られる。アルコール２８をジョーンズ試薬等の試薬で酸化すると、ケトン２９が得られ、次いで２９を炭酸セシウム等の塩基と２−ヨードプロパン等の求電子剤で処理し、ラクタム窒素を選択的にＮ−アルキル化すると、３０が得られる。最後に、３０をジクロロメタン等の溶媒中、三フッ化［ビス−（２−メトキシエチル）−アミノ］硫黄等のフッ素化試薬と接触させると、ジフッ素化生成物３１が得られる。その後、化合物３から化合物５への変換についてスキーム１に示した段階シーケンスを適用することにより、化合物３１を式Ｉｅの構造に変換することができる。
【０１０２】
（実施例１）
【０１０３】
【化２０】
2009543762.tif 000022
【０１０４】
ピラジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］アミド
ステップ１：（２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−５−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−２，５−ジヒドロピラジンの製造：
【０１０５】
【化２１】
2009543762.tif 000023
【０１０６】
（２Ｓ）−（＋）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン（７．２ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ，１８．９ｍＬ，４７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌を１５分間続けた。臭化２−トリフルオロメトキシベンジル（１０．０ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃に３０分間維持した後、室温までゆっくりと昇温した。次に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製し、所望生成物を得た。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２４（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０８】
ステップ２：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造：
【０１０９】
【化２２】
2009543762.tif 000024
【０１１０】
ステップ１からの生成物（６．７２ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に加えた混合物を室温で１時間攪拌した。次に混合物を減圧濃縮し、得られた固体をそれ以上精製せずに以下の後続反応で使用した。
【０１１１】
上記粗生成物のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（３．９０ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．５０ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次に混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％→２０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２６（ｍ，４Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１１３】
ステップ３：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピオン酸の製造：
【０１１４】
【化２３】
2009543762.tif 000025
【０１１５】
ステップ２からの生成物（５．６５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）及び１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ）に加えた混合物を室温で１８時間攪拌した。次に混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、所望生成物を得た。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２６（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１７】
ステップ４：（Ｒ）−３−（トリチルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの製造：
【０１１８】
【化２４】
2009543762.tif 000026
【０１１９】
丸底フラスコに冷却器、攪拌棒及びセプタムを取り付けた。３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］−ベンゾアゼピン−２−オンＤ−ピログルタミン酸塩（１０．０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１２ｍＬ，８６．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃まで加熱した。得られた溶液に塩化トリチル（９．０４ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を６０℃まで冷却し、６０℃に４時間維持した後、ゆっくりと室温まで冷却した。１８時間後に、反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、まず１：１  Ｈ２Ｏ：飽和ＮａＣｌ水溶液４００ｍＬ、次いでＨ２Ｏ  ２×１００ｍＬで洗浄した。水性洗浄液を合わせてジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望生成物を得た。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４４（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｍ，１２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４１．４（Ｍ＋２３）＋。
【０１２１】
ステップ５：（Ｒ）−１−イソプロピル−３−（トリチルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの製造：
【０１２２】
【化２５】
2009543762.tif 000027
【０１２３】
３５ｍＬ容肉厚密閉型試験管に攪拌棒とセプタムを取り付けた。ステップ４からのトリチル化ベンゾラクタム（２．０２ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（１．０８ｇ，６０％／油，２７．０ｍｍｏｌ）を注意深く加え、得られた混合物を５分間０℃で攪拌した後、冷浴から取出し、室温まで昇温した。３０分後に、２−ヨードプロパン（１．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。次にラバーセプタムを取り外し、反応容器をプラスチックねじ蓋で密閉し、油浴に浸し、６０℃まで昇温した。４時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで３回（１００ｍＬ，次いで２×５０ｍＬ）抽出した。有機抽出液を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％→２５％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｍ，１２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４８３．５（Ｍ＋２３）＋。
【０１２５】
ステップ６：［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
【０１２６】
【化２６】
2009543762.tif 000028
【０１２７】
攪拌棒を取り付けた丸底フラスコに、ステップ５からの生成物（１．５８ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（１ｍＬ）のメタノール（１９ｍＬ）溶液を仕込んだ。得られた溶液を４．５時間室温で攪拌した後、減圧濃縮し、得られた固体をそれ以上精製せずに以下の後続反応で使用した。
【０１２８】
上記粗生成物（１．０１ｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８４３ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５９３ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９０ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）、ステップ３からの生成物（０．８４３ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物を１８時間室温で攪拌した。次に反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％→５０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２７（ｍ，７Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５５０．０（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１３０】
ステップ７：ピラジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］アミドの製造：
【０１３１】
【化２７】
2009543762.tif 000029
【０１３２】
ステップ６からの生成物（０．６９ｇ，１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）に溶かした溶液を１８時間室温で攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて減圧濃縮し、得られた粗生成物をそれ以上精製せずに以下の後続反応で使用した。
【０１３３】
上記粗生成物（０．０５０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４２ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、２−ピラジンカルボン酸（０．０１７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。次に反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を減圧濃縮し、シリカ分取薄層クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望生成物を得た。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，６Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５５６．０（Ｍ＋１）＋。
【０１３５】
（実施例２）
【０１３６】
【化２８】
2009543762.tif 000030
【０１３７】
［（Ｒ）−１−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ１：［（Ｒ）−１−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
【０１３８】
【化２９】
2009543762.tif 000031
【０１３９】
ラセミ体の３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］−ベンゾアゼピン−２−オン（０．１００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２１８ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５３ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−トリフルオロメチルフェニルアラニン（０．１８９ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望生成物を得た。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９２．０（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）＋。
【０１４１】
適切な市販出発材料を使用して実施例１及び２の製造について上述した手順に従って下表１に記載する実施例を製造した。＊を付した炭素原子は下表に示すような立体化学配置をもつ。
【０１４２】
【表１】
2009543762.tif 000032
2009543762.tif 000033
2009543762.tif 000034
2009543762.tif 000035
2009543762.tif 000036
2009543762.tif 000037
2009543762.tif 000038
【０１４３】
【化３０】
2009543762.tif 000039
【０１４４】
ジアステレオマー混合物：
ジアステレオマー１：［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（３−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
及びジアステレオマー２：［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（３−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ１：２−アリル−４−フルオロフェニルアミンの製造：
【０１４５】
【化３１】
2009543762.tif 000040
【０１４６】
丸底フラスコに冷却器、攪拌棒及びセプタムを取り付け、窒素フラッシュした。２−ブロモ−４−フルオロアニリン（９．７０ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）、アリルトリブチル錫（１５．０ｍＬ，４８．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃まで昇温した。１７時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１：１  Ｈ２Ｏ：飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を合わせて酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。次に有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％→３５％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，１０．０，６．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  １５２．２（Ｍ＋１）＋。
【０１４８】
ステップ２：Ｎ−（２−アリル−４−フルオロフェニル）アクリルアミドの製造：
【０１４９】
【化３２】
2009543762.tif 000041
【０１５０】
ステップ１からの生成物（１０．６ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）を仕込んだ丸底フラスコに攪拌棒とセプタムを取り付けた。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）とトリエチルアミン（１５．０ｍＬ，１０８  ｍｍｏＪ）を加え、得られた溶液を−１０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（６．０ｍＬ，７３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温まで徐々に昇温した。１６時間後に、反応混合物を濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除去した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１：１  Ｈ２Ｏ：飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５％→４０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５，１０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２０６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１５２】
ステップ３：７−フルオロ−１，５−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの製造：
【０１５３】
【化３３】
2009543762.tif 000042
【０１５４】
ステップ２からの生成物（４．５１ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を仕込んだ丸底フラスコに攪拌棒とセプタムを取り付けた。ジクロロメタン（８００ｍＬ）とＺｈａｎ触媒Ｉ（０．７３５ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１８時間室温で攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンから再結晶させ、所望生成物を得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  １７８．２（Ｍ＋１）＋。
【０１５６】
ステップ４：７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの製造：
【０１５７】
【化３４】
2009543762.tif 000043
【０１５８】
ステップ３の生成物（２．６１ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を仕込んだ丸底フラスコに攪拌棒とセプタムを取り付けた。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、エタノール（３０ｍＬ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．４８８ｇ）を加えた。反応容器をＨ２フラッシュした後、Ｈ２バルーン下に置き、室温で１８時間攪拌した。次に反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮し、得られた固体をそれ以上精製せずに以下の後続段階で使用した。
【０１５９】
上記粗水素化生成物（２．０２ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を仕込んだ丸底フラスコに冷却器、攪拌棒及びセプタムを取り付けた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）と水素化ナトリウム（０．８９６ｇ，６０％／油，２２．４ｍｍｏｌ）をこの順に加え、得られた混合物を３０分間室温で攪拌した。次に２−ヨードプロパン（２．２ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃まで昇温した。１８時間後に、反応混合物を１：１  Ｈ２Ｏ：飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％→６０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．７．１３．７，６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１３．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，１４．２，７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２２２．２（Ｍ＋１）＋。
【０１６１】
ステップ５：７−フルオロ−３−ヨード−１−イソプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの製造：
【０１６２】
【化３５】
2009543762.tif 000044
【０１６３】
オーブン乾燥した丸底フラスコにステップ４の生成物（１．９２ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を仕込み、攪拌棒とセプタムを取り付け、窒素フラッシュした。ジクロロメタン（５０ｍＬ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン（５．８０ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−１０℃まで冷却した。ヨードトリメチルシラン（４．８０ｍＬ，３５．３ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で３０分間攪拌を続けた。次にヨウ素（４．７１ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで昇温した。２時間０℃で攪拌後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次に有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％→３０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１４．０，７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ３４８．０（Ｍ＋１）＋。
【０１６５】
ステップ６：３−アジド−７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの製造：
【０１６６】
【化３６】
2009543762.tif 000045
【０１６７】
ステップ５の生成物（２．１１ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）を仕込んだ丸底フラスコに攪拌棒とセプタムを取り付けた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を加え、得られた溶液にナトリウムアジド（０．６５２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃まで昇温し、３日間攪拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、１：１  Ｈ２Ｏ：飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％→３０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１３．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８５．１（Ｍ＋２３）＋。
【０１６９】
ステップ７：［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（３−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマー１）；及び［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（３−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマー２）の製造
【０１７０】
【化３７】
2009543762.tif 000046
【０１７１】
ステップ６の生成物（１．２２ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）を仕込んだ丸底フラスコに攪拌棒とセプタムを取り付け、エタノール（２０ｍＬ）と１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．３１６ｇ）を加えた。反応容器をＨ２フラッシュした後、Ｈ２バルーン下に置き、室温で３日間攪拌した。次に反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮し、得られた油状物をそれ以上精製せずに以下の後続段階で使用した。
【０１７２】
上記粗水素化生成物（０．２３ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を仕込んだ丸底フラスコに攪拌棒とセプタムを取り付けた。ジクロロメタン（３ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−３−フルオロフェニルアラニン（０．４００ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．８２０ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）をこの順に加え、得られた溶液を２３時間室温で攪拌した。次に反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５％→６０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を２種類のジアステレオマーの混合物として得た。この混合物をＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム，１５％  ２−プロパノール／ヘプタン）により更に精製し、先に溶出するジアステレオマー（ｄ１）と後から溶出するジアステレオマー（ｄ２）を得た。
【０１７３】
ｄ１  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，５Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，１１．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ｄ１  ＭＳ：ｍ／ｅ  ５２４．２（Ｍ＋２３）＋。
【０１７４】
ｄ２  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１  １．６，１１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ｄ２  ＭＳ：ｍ／ｅ  ５２４．２（Ｍ＋２３）＋。
【０１７５】
【化３８】
2009543762.tif 000047
【０１７６】
１−シクロプロピル−６，７，９−トリフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
ステップ１：６，７，９−トリフルオロ−１−ビニル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンの製造：
【０１７７】
【化３９】
2009543762.tif 000048
【０１７８】
ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８８ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）及び６，７，９−トリフルオロ−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（１．０２ｇ，４．７４ｍｍｏｌ，実施例７３及び７４の合成に使用した手順のステップ１−３を適用することにより市販２−ブロモ−３，４，６−トリフルオロアニリンから製造）を仕込んだ１００ｍＬ容肉厚密閉型試験管に攪拌棒とセプタムを取り付け、窒素フラッシュした。次にトルエン（５．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１０ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）及び臭化ビニル（１０．０ｍＬ，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中１．０Ｍ溶液，１０．０ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。セプタムを取り外し、反応容器をテフロン（登録商標）ねじ蓋で密封した後、予め加熱しておいた１１０℃の油浴に浸した。２４時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、１：１  Ｈ２Ｏ：飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％→３０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，９．９，７．１．Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，３．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２４２．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
ステップ２：１−シクロプロピル−６，７，９−トリフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンの製造：
【０１８１】
【化４０】
2009543762.tif 000049
【０１８２】
オーブン乾燥した２５０ｍＬ容丸底フラスコに攪拌棒とセプタムを取り付け、窒素フラッシュした。ジエチル亜鉛（１２．０ｍＬ，１．０  Ｍ／ヘキサン，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（０．９０ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて注意深く滴下した後、反応混合物を１５分間攪拌した。次に塩化メチレン（１０ｍＬ）とジヨードメタン（１．２０ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に２０分間攪拌した。次にステップ１の生成物（１．０１ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温まで徐々に昇温しながら一晩攪拌した。２５時間後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％→２０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，１０．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５６．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
【化４１】
2009543762.tif 000050
【０１８５】
（（Ｒ）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ１：（（Ｒ）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
【０１８６】
【化４２】
2009543762.tif 000051
【０１８７】
（（Ｒ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０９ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を仕込んだ丸底フラスコに攪拌棒とセプタムを取り付け、窒素フラッシュした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃まで冷却した。次にＮ−クロロスクシンイミド（２．２０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２４時間続けた。次に反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ、１：１  Ｈ２Ｏ：飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％→３０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ３３３．１（Ｍ＋２３）＋。
【０１８９】
【化４３】
2009543762.tif 000052
【０１９０】
（（Ｒ）−７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ１：（（Ｒ）−７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
【０１９１】
【化４４】
2009543762.tif 000053
【０１９２】
（（Ｒ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３８ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を仕込んだ丸底フラスコに攪拌棒とセプタムを取り付けた。酢酸（氷酢酸，５ｍＬ）と臭素（０．３７ｇ，２．３ｍｍｏｌ）をこの順に加え、得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％→５０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ３７９．１（Ｍ＋２３＋２）＋。
【０１９４】
実施例７３及び７４について記載した手順と実施例１の製造について記載した手順の組み合わせ、中間体１９の製造について記載した手順と実施例７３、７４及び１の製造について記載した手順の組み合わせ、又は中間体２１もしくは２２の製造について記載した手順と実施例１の製造について記載した手順の組み合わせにより、表２の実施例を製造した。＊を付した炭素原子は下表に示すような立体化学配置をもつ。
【０１９５】
【表２】
2009543762.tif 000054
2009543762.tif 000055
2009543762.tif 000056
2009543762.tif 000057
2009543762.tif 000058
2009543762.tif 000059
2009543762.tif 000060
2009543762.tif 000061
2009543762.tif 000062
2009543762.tif 000063
2009543762.tif 000064
2009543762.tif 000065
2009543762.tif 000066
2009543762.tif 000067
2009543762.tif 000068
2009543762.tif 000069
2009543762.tif 000070
【０１９６】
【化４５】
2009543762.tif 000071
【０１９７】
［（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］トリチルアミン
ステップ１：（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（トリチルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの製造：
【０１９８】
【化４６】
2009543762.tif 000072
【０１９９】
実施例１の製造ステップ４の生成物（２．００ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を仕込んだ丸底フラスコに攪拌棒とセプタムを取り付け、窒素フラッシュした。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（０．７８１ｇ，６０％／油，１９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。次にトリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチルエステル（２．２６ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に昇温しながら攪拌を続けた。１８時間後に、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）に注ぎ、まず１：１  Ｈ２Ｏ：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液層を合わせて酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。次に酢酸エチル層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％→１５％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．１，９．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．４，８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５２３．５（Ｍ＋２３）＋。
【０２０１】
ステップ２：［（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］トリチルアミンの製造：
【０２０２】
【化４７】
2009543762.tif 000073
【０２０３】
ステップ１の生成物（１．９４ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）を仕込んだ丸底フラスコに冷却器、攪拌棒及びセプタムを取り付け、窒素フラッシュした。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（０．７７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を冷却浴から取出し、室温まで昇温した。１時間後に、反応混合物を６０℃まで昇温した後、更に１７時間攪拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（０．７７ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．７７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３×０．７７ｍＬ）を順次加えることによりクエンチした。得られた混合物を１０分間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、減圧濃縮し、所望生成物を得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｍ，９Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４８７．５（Ｍ＋１）＋。
【０２０５】
スキーム６からの中間体２３の製造について記載した手順と実施例１の製造について記載した手順の組み合わせにより、表３の実施例を製造した。。
【０２０６】
【表３】
2009543762.tif 000074
2009543762.tif 000075
【０２０７】
【化４８】
2009543762.tif 000076
【０２０８】
ジアステレオマー混合物：
ジアステレオマー１：［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−７−クロロ−５，５−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及びジアステレオマー２：［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−クロロ−５，５−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ１：（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
【０２０９】
【化４９】
2009543762.tif 000077
【０２１０】
（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（スキーム８からの中間体２６，１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．２２７ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を室温で５分間かけて少量ずつ加えた。１時間後に、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層をＨ２Ｏとブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた所望アルコールをそれ以上精製せずに以下の後続反応で使用した。
【０２１１】
上記粗アルコール（１．０ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（０．９１４ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を４０℃に５時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０→３０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２２６．３（Ｍ−ＢｏＣ）＋。
【０２１３】
ステップ２：（７−クロロ−１−イソプロピル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
【０２１４】
【化５０】
2009543762.tif 000078
【０２１５】
ステップ１からの生成物（０．９１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液にジョーンズ試薬（過剰）を加えた。３時間後に、混合物を２−プロパノールでクエンチし、固形分を濾別した。濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶かした。酢酸エチル層を水とブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、得られた粗ケトン生成物をそれ以上精製せずに以下の後続反応で使用した。
【０２１６】
上記粗ケトン（７５０ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の０℃ＤＭＦ溶液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、２−ヨードプロパンを加えた。更に１時間後に、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて水とブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０→３０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２６７．１（Ｍ−１）＋。
【０２１８】
ステップ３：（７−クロロ−５，５−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
【０２１９】
【化５１】
2009543762.tif 000079
【０２２０】
ステップ２からの生成物（３００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄（７２６ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後に、得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望生成物を得た。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），５．７（ｍ．１Ｈ），４．６２（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８９．１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０２２２】
ステップ４：［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−７−クロロ−５３５−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマー１）；及び［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−７−クロロ−５，５−ジフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマー２）の製造：
【０２２３】
【化５２】
2009543762.tif 000080
【０２２４】
ステップ３からの生成物（１８３ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に塩酸を加えた。５時間後に、得られた混合物を濃縮乾固し、得られた粗アミン塩酸塩をそれ以上精製せずに以下の後続段階で使用した。
【０２２５】
上記粗アミン塩酸塩（１２０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フルオロフェニルアラニン（１０５ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２１３ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２種類のジアステレオマーの混合物として所望生成物を得た。この混合物をＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラム，１５％  ２−プロパノール／ヘプタン）により更に精製し、先に溶出するジアステレオマー（ｄ１）と後から溶出するジアステレオマー（ｄ２）を得た。
【０２２６】
ｄ１  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ｄ１  ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５４．１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０２２７】
ｄ２  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ｄ２  ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５４．１（Ｍ−ＢｏＣ）＋。
【０２２８】
（スキーム７からの中間体２５）
【０２２９】
【化５３】
2009543762.tif 000081
【０２３０】
３−アミノ−５，５−ジフルオロ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
ステップ１：３−アミノ−５，５−ジフルオロ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの製造：
【０２３１】
【化５４】
2009543762.tif 000082
【０２３２】
スキーム７からの既知化合物２４（０．９９０ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を仕込んだ丸底フラスコに冷却器、攪拌棒及びセプタムを取り付け、窒素フラッシュした。１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）と三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（２．２０ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を６５℃まで昇温した。３６時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出した。有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％→５０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、得られた所望ジフッ素化生成物を以下の後続段階で使用した。
【０２３３】
上記ジフッ素化生成物（０．７７０ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を仕込んだ丸底フラスコに攪拌棒とセプタムを取り付けた。トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンの３：７混合物を加え、得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、所望脱保護生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２２７．２（ＭＨ−Ｉ）＋。
【０２３４】
実施例２４７及び２４８の製造について記載した手順と実施例１の製造について記載した手順の組み合わせ、又はスキーム７からの中間体２５の製造について記載した手順と実施例１の製造について記載した手順の組み合わせにより、表４の実施例を製造した。＊を付した炭素原子は下表に示すような立体化学配置をもつ。
【０２３５】
【表４】
2009543762.tif 000083
【０２３６】
以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して本発明の化合物の生物学的活性を評価した。
【０２３７】
化合物評価（ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ）：
ナトリウムチャネル阻害剤の同定はナトリウムイオンがアゴニストにより変化したチャネルを透過するときにナトリウムチャネルが細胞脱分極を生じる能力に基づく。阻害剤の不在下では、アゴニストにより変化したチャネルがナトリウムイオンに暴露されると細胞脱分極を生じる。ナトリウムチャネル阻害剤はアゴニストにより変化したナトリウムチャネル内のナトリウムイオン移動により生じる細胞脱分極を阻止する。膜電位の変化はドナークマリン（ＣＣ２−ＤＭＰＥ）とアクセプターオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））の２成分を使用する電圧感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）色素対により測定することができる。オキサノールは親油性アニオンであり、膜電位に従って膜に分配される。ナトリウムチャネルアゴニストの存在下で且つナトリウムの不在下では、細胞の内側は外側に対してマイナスであり、オキサノールは膜の外層に蓄積され、クマリンの励起によりＦＲＥＴが生じる。ナトリウムを添加すると膜脱分極が生じ、細胞の内側にオキサノールが再分配され、その結果、ＦＲＥＴが低下する。従って、比変化（ドナー／アクセプター）は膜脱分極後に増加する。ナトリウムチャネル阻害剤の存在下では、細胞脱分極が生じないため、オキサノールの分配とＦＲＥＴは変化しない。
【０２３８】
ポリリジンをコーティングした９６ウェルプレートにＰＮ１ナトリウムチャネルを安定的にトランスフェクトした細胞（ＨＥＫ−ＰＮ１）を約１４０，０００個／ウェルの密度で増殖させた。培地を吸引し、細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、０．０２％プルロニック酸中１０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ１００μＬを加えてインキュベートした。２５℃で４５分間インキュベーション後、培地を捨て、細胞を緩衝液で２回洗浄した。２０μＭベラトリジン、２０ｎＭブレベトキシン−３及び試験サンプルを加えたＴＭＡ緩衝液中でＤｉＳＢＡＣ２（３）１００μＬと共に細胞をインキュベートした。２５℃で４５分間暗所にてインキュベーション後、プレートをＶＩＰＲ装置にセットし、ＣＣ２−ＤＭＰＥとＤｉＳＢＡＣ２（３）の両者の蛍光発光を１０秒間記録した。この時点で食塩緩衝液１００μＬをウェルに加え、ナトリウム依存性細胞脱分極の程度を測定し、両者色素の蛍光発光を更に２０秒間記録した。食塩緩衝液添加前のＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）比は１である。阻害剤の不在下では、食塩緩衝液添加後の比は＞１．５である。ナトリウムチャネルが公知標準又は試験化合物により完全に阻害されている場合には、この比は１のままである。従って、蛍光比の濃度依存性変化をモニターすることによりナトリウムチャネル阻害剤の活性を測定することができる。
【０２３９】
電気生理学的アッセイ（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏアッセイ）：
細胞調製：ＰＮ１ナトリウムチャネルサブタイプを安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞株を社内で樹立した。０．５ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８、５０単位／ｍＬ  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ及び熱不活化ウシ胎仔血清１ｍＬを加えたＭＥＭ増殖培地（Ｇｉｂｃｏ）中、３７℃で１０％ＣＯ２下に細胞を培養した。電気生理学的記録のために、ポリ−Ｄ−リジンをコーティングした３５ｍｍ培養皿に細胞を置床した。
【０２４０】
全細胞記録：ＥＰＣ−９増幅器とＰｕｌｓｅソフトウェア（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｌａｍｐｒｅｃｈｔ，ドイツ）を使用して全細胞電圧クランプ（Ｈａｍｉｌｌら，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ３９１：８５−１００（１９８１））によりＰＮ１ナトリウムチャネルサブタイプを安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を試験した。実験は室温で実施した。電極を抵抗２〜４ＭΩまで火炎研磨した。直列抵抗補償により電圧誤差を最小にし、ＥＰＣ−９のビルトイン回路を使用して過渡容量を排除した。５０ｋＨｚでデータを取得し、７〜１０ｋＨｚでフィルターした。浴溶液は４０ｍＭ  ＮａＣｌ，１２０ｍＭ  ＮＭＤＧ  Ｃｌ，１ｍＭ  ＫＣｌ，２．７ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  ＮＭＤＧ  ＨＥＰＥＳ，Ｐｈ７．４とし、内部（ピペット）溶液は１１０ｍＭメタンスルホン酸Ｃｓ，５ｍＭ  ＮａＣｌ，２０ｍＭ  ＣｓＣｌ，１０ｍＭ  ＣｓＦ，１０ｍＭ  ＢＡＰＴＡ（四セシウム塩），１０ｍＭ  Ｃｓ  ＨＥＰＥＳ，Ｐｈ  ７．４とした。
【０２４１】
以下のプロトコールを使用してチャネルの休止及び不活性化状態（夫々Ｋｒ及びＫｉ）に対する化合物の定常状態親和性を推定した：
１．−９０Ｍｖの保持電位から−６０Ｍｖ〜＋５０Ｍｖの脱分極電圧への８ミリ秒試験パルスを使用して電流−電圧関係（ＩＶ曲線）を設定した。実験のその他の全部分では、ＩＶ曲線のピークの近傍の電圧（一般に−１０又は０Ｍｖ）を試験パルス電圧として使用した。
２．−１２０Ｍｖ〜−１０Ｍｖの電位への１０秒コンディショニングパルス後の８ミリ秒試験パルス中に活性化された電流を測定することにより定常状態不活性化（アベイラビリティ）曲線を設定した。
３．チャネルの２０〜５０％が不活性化された保持電位で化合物を添加し、２秒間隔で８ミリ秒試験パルス中にナトリウムチャネル遮断をモニターした。
４．化合物の平衡後、上記プロトコール２）に従って化合物の存在下における定常状態不活性化の電圧依存性を測定した。チャネルの休止状態を遮断する化合物は全保持電位から試験パルス中に誘起される電流を低下させ、主に不活性化状態を遮断する化合物は定常状態不活性化曲線の中間点をシフトさせる。対照と化合物の存在下におけるマイナス保持電位での最大電流（Ｉｍａｘ）と定常状態不活性化曲線の中間点の差（ΔＶ）を使用し、下式：
【０２４２】
【数１】
2009543762.tif 000084
2009543762.tif 000085
によりＫｒとＫｉを計算した。
【０２４３】
化合物が休止状態に影響を与えなかった場合には、下式：
【０２４４】
【数２】
2009543762.tif 000086
によりＫｉを計算した。
【０２４５】
ラットホルマリン肢試験（ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ）：
ホルマリン（５％）５０ｍＬ注射により誘発した行動応答を抑制する能力について化合物を評価した。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，２００〜２５０ｇ）の左後肢に金属バンドを装着し、各ラットをプラスチックシリンダー（直径１５ｃｍ）内で６０分間バンドに馴化させた。ホルマリン攻撃前（局所）又は後（全身）にラットにビヒクル又は試験化合物を投与した。局所投与では、エタノール、ＰＥＧ４００及び食塩水（ＥＰＥＧＳ）の１：４：５ビヒクル中で化合物を調製し、ホルマリンの５分前に左後肢の足背面に皮下注射した。全身投与では、ＥＰＥＧＳビヒクル又はＴｗｅｅｎ８０（１０％）／滅菌水（９０％）ビヒクル中で化合物を調製し、（ホルマリンの１５分後に尾側静脈に）静注又は（ホルマリンの６０分前に）経口投与した。自動侵害受容分析器（ＵＣＳＤ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してフリンチ数を６０分間連続的にカウントした。対応のないｔ検定を使用して初期（０〜１０分）及び後期（１１から６０分）段階に検出された合計フリンチ数を比較することにより統計的有意性を決定した。
【０２４６】
ラットＣＦＡモデルを使用したｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ：
左後肢の足底面に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ：Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，Ｓｉｇｍａ；油／食塩水（１：１）エマルションに懸濁；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ０．５ｍｇ／ｍＬ）０．２ｍＬを注射することにより片側炎症を誘発した。この用量のＣＦＡは有意な後肢腫脹を生じたが、動物は実験期間にわたって正常なグルーミング行動と体重増加を示した。組織損傷から３日後にＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ試験を使用して機械刺激痛覚過敏を評価した。反復測定ＡＮＯＶＡ後にＤｕｎｎｅｔｔのＰｏｓｔ  Ｈｏｃ検定を実施した。
【０２４７】
ＳＮＬ：機械刺激性アロディニア（ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ）：
神経損傷前と２週間後にアップダウンパラダイムを使用して校正ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントで触覚刺激性アロディニアを評価した。ワイヤーメッシュ底付きプラスチックケージに動物を収容し、各試験セッション前に１５分間馴化させた。５０％応答閾値を測定するために、（０．４〜２８．８ｇの強度範囲で）ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを足底中央面に８秒間又は屈曲応答が生じるまで接触させた。陽性応答後、刺激を徐々に弱めて試験した。刺激に対して応答がなかった場合には、刺激を徐々に強くした。初期閾値を通過後、試験セッション毎に１匹当たり刺激付与４回ずつこの手順を繰返した。試験化合物の経口投与から１時間後と２時間後に機械刺激感受性を評価した。
【０２４８】
本発明に記載する化合物は上記ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで約＜０．１μＭ〜約＜５０μＭのナトリウムチャネル遮断活性を示した。化合物は上記ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで＜５μＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すと有利である。化合物は上記ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで＜１μＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すと更に有利である。化合物は上記ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで＜０．５μＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すと更に一層有利である。化合物は上記ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで＜０．１μＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すと更により一層有利である。
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月28日(2008.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）により表される化合物
【化５５】
2009543762.tif 000125
［式中、
Ｒ１は
水素、
ハロゲン、
シアノ、
置換されていないか又は１から５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、及び
置換されていないか又は１から５個のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
ＹはＯ又はＨ２であり；
Ｒ２は
水素（但し、Ｒ２が水素である場合にはＲ５は置換されていないフェニルではない。）、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルケニル、
Ｃ１−６アルキニル、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、及び
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（前記シクロアルキルは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から６個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）から構成される群から選択され；
Ｒ３は
水素、及び
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ４は
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（前記シクロアルキルは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から６個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）、及び
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）から構成される群から選択され；
Ｒ５は
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは置換されていないか又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）、及び
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）から構成される群から選択され；
Ｒ６は
水素、及び
ハロゲンから構成される群から選択され；
ｎは０、１又は２である。］
及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化５６】
2009543762.tif 000126
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化５７】
2009543762.tif 000127
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項４】
式（Ｉｃ）：
【化５８】
2009543762.tif 000128
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項５】
式（Ｉｄ）：
【化５９】
2009543762.tif 000129
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項６】
式（Ｉｅ）：
【化６０】
2009543762.tif 000130
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項７】
式（Ｉｆ）：
【化６１】
2009543762.tif 000131
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。）
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項８】
式（Ｉｇ）：
【化６２】
2009543762.tif 000132
［式中、Ｒ２は
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、及び
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（前記シクロアルキルは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から６個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）から構成される群から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。］
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項９】
式（Ｉｈ）：
【化６３】
2009543762.tif 000133
［式中、Ｒ５は（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、アリールは置換されていないか又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式Ｉに定義した通りである。］
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項１０】
式（Ｉｉ）：
【化６４】
2009543762.tif 000134
［式中、Ｒ４は
置換されていないかもしくは１から６個のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、又は
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは置換されていないか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている。）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式Ｉに定義した通りである。］
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項１１】
下式：
【表５】
2009543762.tif 000135
2009543762.tif 000136
2009543762.tif 000137
2009543762.tif 000138
2009543762.tif 000139
2009543762.tif 000140
2009543762.tif 000141
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項１２】
下式：
【表６】
2009543762.tif 000142
2009543762.tif 000143
2009543762.tif 000144
2009543762.tif 000145
2009543762.tif 000146
2009543762.tif 000147
2009543762.tif 000148
2009543762.tif 000149
2009543762.tif 000150
2009543762.tif 000151
2009543762.tif 000152
2009543762.tif 000153
2009543762.tif 000154
2009543762.tif 000155
2009543762.tif 000156
2009543762.tif 000157
2009543762.tif 000158
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項１３】
下式：
【表７】
2009543762.tif 000159
2009543762.tif 000160
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項１４】
下式：
【表８】
2009543762.tif 000161
2009543762.tif 000162
により表される請求項１に記載の化合物及び該化合物の医薬的に許容可能な塩及び個々の立体異性体。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは個々の立体異性体と、医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ｉ）オピエートアゴニスト、ｉｉ）オピエートアンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド性抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗鬱薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｖｉｉｉ）ニューロンチン並びにｘｉｘ）プレガバリンから構成される群から選択される第２の治療剤を更に含む請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
疼痛の治療又は予防方法であって、該治療又は予防を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは個々の立体異性体を投与する段階を含む方法。
【請求項１８】
慢性、内臓性、炎症性及び／又は神経因性疼痛症候群の治療方法であって、該治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは個々の立体異性体を投与する段階を含む方法。
【請求項１９】
外傷性神経損傷、神経圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び／又は化学療法に起因又は関連する疼痛の治療方法であって、該治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは個々の立体異性体を投与する段階を含む方法。
【請求項２０】
慢性腰痛の治療方法であって、該治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは個々の立体異性体を投与する段階を含む方法。
【請求項２１】
幻肢痛の治療方法であって、該治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは個々の立体異性体を投与する段階を含む方法。
【請求項２２】
ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び／又は関連神経痛の治療方法であって、該治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは個々の立体異性体を投与する段階を含む方法。
【国際調査報告】
2009543762.tif 000163