(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2009534413.tif 000031の[(１Ｒ),２Ｓ]−２−アミノプロピオン酸２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルエステルの改善された製造方法に関する。化合物（Ｉ）は、特定の種類の癌の処置において有用であることが分かった。
2009534413.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009534413.tif 000019
の化合物Ｉの製造方法であって、
ａ）式：
【化２】
2009534413.tif 000020
の化合物Ａを適当な溶媒中でメチル化剤と反応させて式：
【化３】
2009534413.tif 000021
の化合物Ｂを得て、
ｂ）これを連続的な酸化反応中で反応させ、続いてクエンチ反応を行なって、式：
【化４】
2009534413.tif 000022
の化合物Ｃを得て、そして保護して式Ｃの化合物を式：
【化５】
2009534413.tif 000023
の化合物Ｄに変換し、
ｃ）化合物Ｄをクロロ化して式：
【化６】
2009534413.tif 000024
の化合物Ｅを得て、
ｄ）これを式：
【化７】
2009534413.tif 000025
の化合物Ｆとカップリングして式：
【化８】
2009534413.tif 000026
の化合物Ｇを得て、これを適宜結晶化して質を改善し、そして、
ｅ）これをその後に脱保護し、そして適当な溶媒中で(Ｒ)−(＋)−プロピレンオキシドと反応し、そして適宜再結晶して質を改善して、式：
【化９】
2009534413.tif 000027
の化合物Ｈを得て、
ｆ）これを、Ｃｂｚ−Ｌ−アラニンおよびカップリング剤と反応して式：
【化１０】
2009534413.tif 000028
の化合物Ｊを得て、
ｇ）これを脱保護しそして結晶化して結晶性の化合物Ｉを得る、
工程を含む、該製造方法。
【請求項２】
式：
【化１１】
2009534413.tif 000029
の化合物Ｂから式：
【化１２】
2009534413.tif 000030
の化合物Ｃを製造するための連続的な反応方法であって、
連続的な反応容器内での化合物Ｂの酸化を含み、ここで、該反応容器を通して、化合物Ｂ、過酸化水素、および酸の溶液を冷却しながら、それらを該反応容器中に絶えず流して、接触させることを含む、該方法。
【請求項３】
化合物Ｃを単離せず、これをピバロイルクロリドおよび塩基を用いて保護して化合物Ｄを得る、請求項２記載の方法。
【請求項４】
連続的な反応方法は、熱の暴走を避けるために厳密に制御された低温ゾーンおよび高温ゾーンを通して反応を行なうことを含む、請求項２記載の方法。
【請求項５】
低温ゾーン中の反応物の温度は約０〜５℃の範囲内に保つ、請求項４記載の方法。
【請求項６】
高温ゾーン中の反応物の温度は約１２〜１８℃の範囲内に保つ、請求項４記載の方法。
【請求項７】
反応液の流れを還元剤を用いてクエンチし、そしてｐＨを調節する、請求項２記載の方法。
【請求項８】
使用する還元剤は亜硫酸水素ナトリウムである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
使用する酸はメタンスルホン酸である、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
クエンチのｐＨはアンモニアを用いて６．３〜８．５の間に常時調節する、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
化合物Ｈを、ＴＨＦまたは酢酸エチルおよびカップリング剤の存在下、−５℃〜５℃でＣｂｚ−Ｌ−アラニンと反応させて化合物Ｊを得て、次いでこれを脱保護して化合物Ｉを得る、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
カップリング剤はＥＤＡＣ−ＨＣｌである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
化合物Ｉを酢酸エチル／ヘプタンまたは酢酸ブチル／ヘプタンから結晶化させる、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
工程ｅ）において、アセトニトリル中のＮａＯＭｅおよび水中の(Ｒ)−(＋)−プロピレンオキシドを用いて化合物Ｈを得る、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
化合物Ｇを脱保護し、次いでこれをプロピレンオキシドと反応させて化合物Ｈを得る、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
化合物Ｈを適宜アセトンおよび水を用いて再結晶する、請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、[(１Ｒ),２Ｓ]−アミノプロピオン酸２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルエステル（これは、癌の処置のための臨床治験において現在使用されている、ＶＥＧＦＲおよびＦＧＦＲチロシンキナーゼの新規な二重阻害剤である）の製造のための改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉ：
【化１】
2009534413.tif 000003
の[(１Ｒ),２Ｓ]−アミノプロピオン酸２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルエステルの製造のための改善された方法が開示されている。
【０００３】
化合物Ｉ、化合物Ｉを含有する組成物、および化合物Ｉの使用方法は、米国特許第６,８６９,９５２ Ｂ２（これは、本譲受人に譲渡されており、そして引用によってそっくりそのまま本明細書中に取り込む）中に開示されている。
【０００４】
化合物Ｉ、プロドラッグは、例えばＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１などの増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害するのに適当であり、そしてこれは、癌の処置において有用である。化合物Ｉはまた、増殖因子および血管新生抑制受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２）を通して作用するシグナル伝達に関係する癌以外の疾患の処置においても有用である。
【発明の開示】
【０００５】
（発明の概要）
本発明の１態様は、化合物Ｉ：
【化２】
2009534413.tif 000004
、[(１Ｒ),２Ｓ]−アミノプロピオン酸２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルエステル（これは、癌の処置のための臨床治験において現在使用されている新規なＶＥＧＦＲ−２阻害剤である）の製造のための改善された方法を提供する。
【０００６】
本発明の第２の態様は、連続的な酸化およびクエンチによる、式：
【化３】
2009534413.tif 000005
の化合物Ｃの製造方法を提供する。該連続的な方法は、潜在的に危険である熱の暴走(runaway)を防止するために、より良い熱移動、およびバッチよりも反応容器中で有意に劣る物質の使用を含む。
【０００７】
本発明の第３の態様は、化合物Ｈ（化合物Ｉの重要な前駆体）の改善された製造および精製を提供する。
【０００８】
本発明の最終的な態様は、増殖疾患を処置するための方法を提供し、処置が必要な哺乳動物種に、治療学的に有効量の化合物Ｉ（化合物Ｉは、本発明の新規な反応工程を利用して製造する）を投与することを含む。
【０００９】
本発明の方法は、化合物Ｉの従来の合成を超えるいくつかの重要な利点を有する。特に、いくつかの反応剤の非常に有害な性質のために、開発された連続的な方法は商業的なスケールで化合物Ｉの中間体を製造するために見出された最も安全な方法である。加えて、該方法は常に、医薬品の原薬としての使用のために高品質で化合物Ｉを提供する。
【００１０】
本発明は、添付する図面を参照して例示される。
【００１１】
（詳細な記載）
本発明は、式：
【化４】
2009534413.tif 000006
の化合物Ｉの改善された製造方法を提供し、
ａ）式：
【化５】
2009534413.tif 000007
の化合物Ａを適当な溶媒中でメチル化剤（例えば、メチルマグネシウムクロリド）と反応させて式：
【化６】
2009534413.tif 000008
の化合物Ｂを得て、
ｂ）連続的な酸化反応およびクエンチ反応を用いて、化合物Ｂから式：
【化７】
2009534413.tif 000009
の化合物Ｃを製造し、次いで保護して式Ｃの化合物を式：
【化８】
2009534413.tif 000010
の化合物Ｄに変換し、
ｃ）化合物Ｄをクロロ化して式：
【化９】
2009534413.tif 000011
の化合物Ｅを得て、
ｄ）これを式：
【化１０】
2009534413.tif 000012
の化合物Ｆとカップリングして式：
【化１１】
2009534413.tif 000013
の化合物Ｇを得て、そして、
ｅ）これをその後に脱保護し、そして適当な溶媒中で(Ｒ)−(＋)−プロピレンオキシドと反応し、そして適宜再結晶して質を改善して、式：
【化１２】
2009534413.tif 000014
の化合物Ｈを得て、
これを、Ｃｂｚ−Ｌ−アラニンおよびカップリング剤と反応して式：
【化１３】
2009534413.tif 000015
の化合物Ｊを得て、
これを脱保護しそして結晶化して、フォームＮ−１としての結晶性の化合物Ｉを得る、
工程を含む。化合物ＩのフォームＮ−１はＵＳＳＮ １１／５２７,８６４（２００６年９月２４日出願）（これの発明の要旨は引用によって本明細書中にとり込む）中に記載されそして特許請求されている。
【００１２】
用途および有用性
化合物Ｉは、タンパク質キナーゼ、例えばＶＥＧＦを阻害するのに有用である。より具体的には、化合物Ｉは、例えば癌などの、血管形成および／または増大した血管透過性に関連する、ＶＥＧＦおよびＦＧＦの作用を阻害する。本発明はまた、化合物Ｉ、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する医薬組成物；並びに、哺乳動物の過剰増殖性障害の処置における該医薬組成物の使用にも関する。特に、該医薬組成物は、ＶＥＧＦおよびＦＧＦと関連している原発性および再発性の固形腫瘍、特にその増殖および伝播のためにＶＥＧＦに有意に依存する腫瘍、例えば膀胱、肝臓、扁平細胞、頭、結腸直腸、食道、婦人科（例えば、卵巣）、膵臓、乳房、前立腺、肺、産卵口、皮膚、脳、尿路、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、リンパ系（例えば、甲状腺）、胃、喉頭、および肺の癌、の増殖を阻害するのに使用し得る。別の態様において、化合物Ｉはまた、非癌性障害、例えば糖尿病、糖尿病性網膜症、乾癬、関節リウマチ、肥満症、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、並びに網膜血管増殖による視覚疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症および黄斑変性症の処置にも有用であり得る。化合物Ｉは、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して良好な活性を有し、一方で、他のチロシンキナーゼに対して幾分の活性を有する。
【００１３】
化合物Ｉはまた、他の受容体チロシンキナーゼ、例えばＦＧＦＲ、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２をも阻害し得て、従ってこれは増殖性障害、例えば乾癬および癌の処置に有用である。ＨＥＲ１受容体キナーゼが、多くの固形腫瘍、例えば非小細胞肺癌、結腸直腸癌、および乳癌において発現されおよび活性化されることが分かっている。同様に、該ＨＥＲ２受容体キナーゼは、乳癌、卵巣癌、肺癌、および胃癌において過剰発現されることが分かっている。ＨＥＲ２受容体の存在量を下方制御するかまたはＨＥＲ１受容体によるシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体は、前臨床研究および臨床研究における抗腫瘍力価が分かっている。従って、ＨＥＲ１および／またはＨＥＲ２キナーゼの阻害剤が、該２つの受容体のいずれかからのシグナル伝達に依存する腫瘍の処置において力価を有するであろうことが期待される。ＨＥＲ１を阻害する化合物Ｉの能力は更に、抗血管新生薬としてのその使用に加わる。
【００１４】
本明細書中に定義する抗増殖性、抗血管新生、および／または血管透過性の低下処置は、単独療法として適用され得るか、あるいは化合物Ｉに加えて一つまたはそれ以上の他の物質および／または処置を含み得る。そのような結合処置は、該処置の個々の成分の同時の、連続の、または別々の投与によって達成され得る。化合物Ｉはまた、公知の抗癌剤、細胞傷害性剤、および処置（例えば、照射）と組み合わせて有用であり得る。一定用量として製剤化される場合には、そのような組み合わせ製品は、以下に記載する用量の範囲内での化合物Ｉ、およびその承認された用量範囲内での他の医薬的に活性な剤を使用する。組合せ製剤が不適当である場合には、化合物Ｉは、公知の抗癌剤または細胞傷害性剤、および処置（例えば、照射）と連続して用いられ得る。
【００１５】
腫瘍内科学の分野において、異なった形態の処置の組合せを使用して、癌を有する各患者を治療することは通常の慣行である。腫瘍内科学において、本明細書中、上で定義した抗増殖性、抗血管新生、および／または血管透過性の低下処置に加えて、そのような結合処置の他の成分は、手術、放射線療法、または化学療法であり得る。そのような化学療法は、３つの主要なカテゴリーの治療剤を含み得る：
（ｉ）本明細書中、上で定義したものとは異なる機序で作用する抗血管新生薬（例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、およびラゾキサン）；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤のような細胞分裂阻害剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン(iodoxifene)）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン）、抗ホルモン、抗プロゲストーゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリンおよびロイプロリド）、テストステロン ５α−ジヒドロリダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵襲剤(anti-invasion agent)（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）および増殖因子機能（増殖因子、例えばＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子）の阻害剤、例えば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、アバスチン（登録商標））（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ））；チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤）；並びに、
（ｉｉｉ）腫瘍内科学に用いられる抗増殖性薬／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組合せ、例えば代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセートなどの葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類縁体、シトシンアラビノシド）；インターカレート抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；白金誘導体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミドニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンなどのビンカアルカロイド類、および例えばタキソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）などのタキソイド類、および例えばエポシロン類縁体、ディスコデルモリド類縁体、およびエリュテロビン類縁体などの新しい微小管剤）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、およびトポテカンなどのエピポドフィロトキシン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドール）；生物学的応答調節物質、およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ベルケード（登録商標）（ボルテゾミブ））。
【００１６】
上記の通り、化合物Ｉは、その抗血管新生および／または血管透過性の低下効果のため興味深い。この化合物は、広範囲の病状、例えば癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、肥満症、急性および慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、並びに網膜血管増殖関連の視覚疾患（例えば、糖尿病性網膜症）に有用であることが期待される。
【００１７】
より具体的には、化合物Ｉは、様々な癌（以下を含むが、これらに限定されない）：
−癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（例えば、扁平上皮癌）；
−リンパ系の造血性腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫；
−骨髄系の造血性腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、および前骨髄球性白血病；
−間葉由来の腫瘍、例えば線維肉腫および横紋筋肉腫；
−中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン腫；並びに、
−他の腫瘍、例えばメラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫、
の処置に有用である。
【００１８】
化合物Ｉは特に、チロシンキナーゼ活性の高い発現率を有する腫瘍、例えば結腸腫瘍、肺腫瘍、肝細胞腺腫、および膵腫瘍の処置に有用である。化合物Ｉを含有する組成物（または、組合せ）の投与によって、哺乳動物宿主における腫瘍の進行は低下する。
【００１９】
化合物Ｉはまた、増殖因子受容体、例えばＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１を通して作用するシグナル伝達経路に関連し得る、癌以外の疾患の処置にも有用であり得る。
【００２０】
化合物Ｉは、経口、静脈内、または皮下投与のための医薬的なビヒクルまたは希釈剤で製剤化し得る。該医薬組成物は、目的の投与様式に適した固形もしくは液体ビヒクル、希釈剤、および／または添加剤を用いた典型的な方法で製剤化し得る。経口的に、化合物Ｉは、錠剤（例えば、コーティング錠剤）、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形態で投与し得る。化合物Ｉはまた、この投与様式に適した担体を用いる懸濁剤として投与し得る。
【００２１】
化合物Ｉの有効量は当業者によって決定され得て、これは、１回の用量で、または２回から４回の分割用量で、哺乳動物について、約０．０５から約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約２００ｍｇ／ｋｇ／日未満の例示的な投与量が含まれる。特に、約６００〜約８００ｍｇ／ｋｇの用量が好ましい。いずれの特定の被験者に対しても、特定の用量レベルおよび投与の頻度は変化し得て、そしてそれは様々な要因、フォームＮ−１の化合物Ｉのバイオアベイラビリティ、化合物Ｉの代謝的安定性および作用時間、被験者の生物種、年齢、体重、全般の健康状態、性別、および食事、投与の方法および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、並びに特定の症状の重症度に依存することが理解される。治療のために好ましい被験者には、動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよび家畜（例えば犬、猫、馬など）が含まれる。
【００２２】
本発明の方法は、以下の反応スキームにおいて開示される：
【化１４】
2009534413.tif 000016
。
【００２３】
一般的に、化合物Ａを、適当な溶媒中でメチル化剤（例えば、グリニャール試薬、すなわち、メチルマグネシウムクロリド）を用いる処理によって化合物Ｂに変換し得る。適当な溶媒としては、エーテル性溶媒（例えば、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、またはジエチルエーテル）を含む。ＴＨＦが該反応にとって好ましい溶媒である。化合物Ａは米国特許第６,９８２,２６５号中に開示されており、そして化合物ＢはＵＳＳＮ １１／１６５,８７５（２００５年６月２４日出願）中に開示されている。
【００２４】
化合物Ｃは、本発明の重要な工程の１つである連続的な酸化反応で化合物Ｂから製造する。化合物Ｂの化合物Ｃへの酸化反応は、バッチまたは連続的な方法で実施し得る。該反応混合物は熱暴走の可能性を有し、そして連続的な方法はいずれかの指定時間で危険な物質の量を最少として、爆発衝撃を最少とし、そしてより効率的な熱移動を供して、暴走の可能性を最少とする。通常、連続的な反応を連続流の撹拌タンク反応容器または栓流(plug flow)反応容器を用いて行なうことができる。該反応の性質を考慮すれば、それを連続流の撹拌タンク反応容器中で行なうことは、同一の質を有する生成物を得るために、栓流反応容器の場合よりもより高濃度の過酸化水素を要するであろう。また、栓流反応容器は連続流の撹拌タンク反応容器よりもずっとより大きな熱移動を有する。結果として、安全性および生成物の質の理由のために、栓流反応容器および連続的な反応は化合物Ｂの化合物Ｃへの酸化を実施するための好ましい方法である。
【００２５】
この工程において、化合物Ｂ（ＴＨＦおよび水の中）および過酸化水素の溶液を混合し、そして冷却する。酸を該反応混合物に加え、そして該反応の流れは低温反応期と呼ばれる流れに入る。これは通常、約０℃の温度（−５℃〜５℃）で起こる。次に、該反応混合物を高温反応期（これは、約１０℃〜約１８℃の温度を保つ）中に流す。この期の好ましい温度は約１４℃である。該３個の投入(input)の流れの相対的な流速を、反応化学両論および生成物の質を制御するために調節する。該連続的な反応の流速および温度範囲を、連続的な反応容器中での全滞留時間が１２〜１８分となるような方法で制御する。最後に、目的化合物をクエンチ用タンク（ここで、それは次の工程において使用する前に多数の方法で処理することができる）中に流す。好ましくは、過酸化水素の過剰量を還元剤を用いてクエンチし、そしてｐＨを調節する。連続的な排出(output)の流れを４〜３０時間で１クエンチタンクの方へ向けることができる。
【００２６】
該方法にとって重要なことは、化合物Ｃ（これは、ＵＳＳＮ １１／１６５,８７５（２００５年６月２４日出願）中に開示されている）を単離しないことである。該クエンチされた流れを、ピバロイルクロリドおよびアミン塩基を用いて保護して、化合物Ｄ（これはまた、ＵＳＳＮ １１／１６５,８７５（２００５年６月２４日出願）中に開示されている）を得る。
【００２７】
該反応の次の工程において、化合物Ｄをオキシ塩化リンを用いて塩素化して化合物Ｅを得る。化合物Ｅはまた、ＵＳＳＮ １１／１６５,８７５（２００５年６月２４日出願）中に開示されている。
【００２８】
化合物Ｅおよび化合物Ｆからの化合物Ｇの製造において、通常、化合物Ｆは、塩基（例えば、ＤＡＢＣＯ）と混合することによって活性化して、次いで化合物Ｅと組み合わせて化合物Ｇを得る。化合物Ｆの製造は米国特許第６,９３３,３８６号中に開示されそして特許請求されている。化合物Ｇは適宜、アセトン／水からの再結晶によって精製することができる。
【００２９】
化合物Ｈは、化合物Ｇの脱保護を有効とする多数の試薬を用いて中間体Ｋを経由して化合物Ｇから製造することができる。これらは、ＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ、ＫＯＥｔ、ＫＯｉＰｒ、ＮａＯＥｔ、およびＮａＯｉＰｒを含む。ＮａＯＭｅは好ましい試薬である。アセトニトリルの代わりに、他の溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、およびＴＨＦ）を使用することができる。加えて、プロピレンオキシドとの化合物Ｋの該カップリング反応を有効とすることができる他の溶媒の組み合わせはアセトンおよび水、またはメタノールおよび水を含むが、溶媒のいずれの組み合わせもスキーム中に示すアセトニトリル／水の組み合わせの高収率および純度を供しない。
【００３０】
適宜、化合物Ｈを、アセトン／水またはアセトニトリル／水から再結晶して、高品質の化合物Ｈを得ることができる。アセトン／水が好ましい。
【００３１】
最終工程、化合物Ｈからの化合物Ｉの製造は、カップリング剤を使用する、化合物ＨおよびＣｂｚ−Ｌ−アラニン間のエステル形成を含み、これにより化合物Ｊを与える。化合物Ｊは通常単離しない。この反応は通常、０℃〜室温でＤＭＦを加えて、ＴＨＦまたは酢酸エチル中で起こる。好ましいカップリング剤は、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸）である。この工程の第２相において、化合物Ｊを水素添加によって脱保護し、そして結晶化して化合物Ｉを得る。
【００３２】
通常、化合物Ｉをヘプタンを用いる処理、および酢酸エチル／ヘプタンおよびＴＨＦ／ヘプタンを用いる洗浄によって結晶化することができる。
【００３３】
好ましい反応条件および上記の代替試薬についての使用に成功している他の試薬は、酢酸アルキル類（例えば、ＥｔＯＡｃ、ｎＢｕＯＡｃ、およびｉＰｒＯＡｃ）；エーテル類（例えば、ＴＨＦおよび２−メチルＴＨＦ）；ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）；および、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦおよびＮＭＰ）を含む。これらはまた共溶媒として有用である。
【００３４】
結晶化のための他の適当な溶媒は、様々な酢酸アルキル類（例えば、ｎＢｕＯＡｃ、ｉＢｕＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ）およびエーテル類（例えば、ＴＨＦ）を含む。貧溶媒として実証されている溶媒は、ｎ−ヘプタン、ヘプタン、トルエン、ＭＴＢＥを挙げられる。他の試薬（例えば、塩化メチレン、シクロヘキサン、アセトン、イソプロピルアルコール、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ）をＩの結晶化において潜在的に使用することができる。結晶化の条件はまた、温度、濃度、シード添加の方法、加熱／冷却のプロファイル、および撹拌速度の観点で変えることができる。
【実施例】
【００３５】
本発明は更に、以下の実施例（これは、本発明の好ましい実施態様である）によって記載する。全ての温度は特に断らない限り、摂氏度（℃）である。これらの実施例は、限定よりもむしろ例示であり、そしてこれは添付する請求の範囲によって画定される本発明の精神および範囲内にある他の実施態様であり得ると理解されるべきである。
【００３６】
実施例１
化合物Ａの化合物Ｂへの変換
化合物Ａ（２２．０ｋｇ、９９．５モル）および乾燥テトラヒドロフラン（２５７．３ｋｇ）の混合物を窒素でパージして、そしてこのものを７℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリド溶液（３Ｍ、１６９．４ｋｇ、５０３．１モル）を６〜１２℃で２５分間かけて加え、続いてテトラヒドロフラン（２ｋｇ）を加えて該ラインを洗浄した。該溶液を２８℃／１０分間まで昇温させ、そしてこれを約３０℃で更に２時間保った。該反応混合物を、０〜４℃で水（３０３ｋｇ）中の塩化アンモニウム（７５．９ｋｇ）の溶液に３時間２０分間かけて移動した。該反応容器を更なるテトラヒドロフラン（２２ｋｇ）ですすぎ、そして酢酸エチル（２３７．７ｋｇ）を該混合物に加えた。該層を１．５時間安定化させ(settle)、そして該上部の有機相（７５０Ｌ）を回収した。該有機層を、水（８３．６ｋｇ）中の塩化ナトリウム（２４ｋｇ）の溶液で洗浄し、そしてこのものをセライトのパッド（１１ｋｇ）を用いてろ過して、ろ液（７５０Ｌ）を得た。該ろ液を１６０Ｌまで真空下で蒸留した。酢酸エチルを充填し、そして該蒸留を１６０Ｌまで繰り返した。このサイクルを酢酸エチル（４９．６ｋｇ）を用いて繰り返した。該混合物をヘプタン（６０．７ｋｇ）で希釈し、そして該蒸留を繰り返した。該晶出した塊を３１℃で１時間保ち、そしてこのものを２℃まで４時間かけて冷却した。該結晶をろ過によって集め、そして酢酸エチル（２２ｋｇ）およびヘプタン（１１．８ｋｇ）の溶液で洗浄した。該ケーキを脱液した後に、そのものを真空下、３５℃で３日間乾燥して９２重量％の化合物Ｂ（１９．６ｋｇ）（８７．５％収率）を得た。
【００３７】
実施例２
実施例２Ａ
可変ｐＨを用いる逆クエンチ
３個のフィード溶液を調製し、そしてこのものを連続的な酸化方法によって化合物Ｂを化合物Ｃへ変換する反応に使用した。化合物Ｂ（１２０ｇ）とテトラヒドロフラン（１４５２．１５ｇ）および水（２４５．６６ｇ）の混合物を第１に調製した。この溶液を出発物質溶液（ＳＭＳ）と呼称する。該反応に必要とされる他の２個のフィード溶液は、商業的に入手可能な７０％（水性）メタンスルホン酸（ＭＳＡ）および商業的に入手可能な５０％（水性）過酸化水素である。該ＳＭＳの流れを、流速が３１．９グラム／時間であるシステムを用いてポンプする。該ＳＭＳを第１に熱交換器を用いて０℃まで予め冷却し、次いでこのものを、流速が６．１グラム／時間のシステムを用いてポンプされる過酸化水素溶液と一緒に混合する。該混合を、インラインミキサー（マイクロリアクターまたはスタティックミキサー）中で行なう。次いで、得られた混合物を熱交換器を用いて０℃まで冷却し、そしてこのものを、ジャケットされたマイクロリアクターまたはスタティックミキサー内の予め冷却した（０℃）メタンスルホン酸の溶液と一緒にインラインで混合した。メタンスルホン酸溶液の流速は１７．５ｇ／ｈである。該混合の順序はこの方法において重要である。また、各フィード溶液の相対的な流速は反応時間および品質に影響を及ぼす。反応温度が暴走反応のいかなる危険を緩和するために制御されることを保証するために（いまだ合理的な時間枠での完全な反応を許容しているが）、該反応の流れを２つの温度ゾーンに流す。第１の温度ゾーンは、−５〜５℃の範囲を有する。この低温ゾーン内での滞留時間は、約２分間（インラインミキサーを含む）である。第２の温度ゾーンは、１０〜１２分間の滞留時間および約１０〜１８℃の範囲の温度を有する。
【００３８】
該連続的な反応に存在する反応の流れは酸性であり、そしてこれは過剰量の過酸化水素を含む。該連続的な反応の排出はクエンチタンクの方に向く。この操作において、該クエンチタンクを最初に、２１６．４グラムの亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）、５１７．０６グラムの水、および２９６．３４グラムの２８％水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）水溶液で満たす。該クエンチタンクの溶液は５〜１８℃に保つ。該クエンチ溶液の最初のｐＨは１０．７とする。該連続的な反応およびクエンチを２４時間かけて行なう。該操作の２３時間時に、該クエンチタンク内のｐＨを約６．２３とし、次いで１２．６２グラムの２８％水酸化アンモニウムを加えることによって７．３にまで上方調節する。該操作の最後に、該ｐＨを、４.１９グラムの水酸化アンモニウムを加えることで７．１まで調節する。該クエンチタンク内の有機層および水層を分離し、そして有機溶液の６２４．０６グラムを回収する。該水層を２０８グラムのＴＨＦを用いて洗浄する。合わせた有機層は８５９．２１グラムに達し、そして該反応の収率は８６％であると見積もられる。
【００３９】
実施例２Ｂ
ｐＨ制御による逆クエンチ
反応条件は上記と同一であるがより大スケールであって、そしてクエンチ操作は異なる。該３個のフィード溶液は同一の組成である。フィード速度は出発物質溶液について５２．１ｇ／分であり、過酸化水素水溶液について９．９１ｇ／分であり、そしてメタンスルホン酸水溶液について２７．９ｇ／分である。商業的に入手可能な５０重量％の過酸化水素水溶液を使用する。メタンスルホン酸を、水の９．１８ｋｇおよび９９％メタンスルホン酸の２２．７７６ｋｇの混合物として調製する。該ＳＭＳは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の４２．３５ｋｇ、水の７．００ｋｇおよび化合物Ｂの３．４９５ｋｇの混合物を用いて調製する。
【００４０】
別のクエンチ方法をこの実施例に使用する。該クエンチタンクを最初に、亜硫酸水素ナトリウムの１５．５８０ｋｇ、水の４１．１５５ｋｇ、および２８％水酸化アンモニウムの２２．３０２ｋｇで充填する。該溶液の最初のｐＨは７．６である。該連続的な反応を１６時間行なう。該クエンチタンクのｐＨを、適宜、２８％水酸化アンモニウムの添加によって、６．３〜８．５の範囲内になるように該操作中絶えず調節する。該操作の間、該クエンチタンクの温度は５℃〜１８℃の範囲とした。
【００４１】
該操作が完結した後に、水層および有機層を分離し、そして該水層（１２９．８ｋｇ）をテトラヒドロフラン（１８．６ｋｇ）を用いて洗浄する。抽出および層の分離後に、該水層を放出して廃棄物とし、そして痩せた(lean)有機層（２４．１ｋｇ）を豊かな(rich)有機層（３９．７ｋｇ）と組み合わせる。化合物Ｃの見積もり収率は８２％である。
【００４２】
実施例３
ＴＨＦ性水溶液中での化合物Ｃからの化合物Ｄの製造
化合物Ｃの水性ＴＨＦ溶液（４００５ｋｇの溶液、ＨＰＬＣアッセイによって１３２．９ｋｇの化合物Ｃ）を１０ミクロンポリプロピレン布を通してろ過して、いずれかの残留固体を除去した。該容量を、ＨＰＬＣ分析による７−８重量％の化合物Ｃまで真空蒸留によって６０％減少させた。ｐＨ試験は、該溶液が７．０〜７．５の目的範囲にあることを示した。ＫＦ滴定による水含量は、該溶液が目的の２０〜２５重量％の水の範囲内であることを示した。該溶液を５℃まで冷却し、次いでトリエチルアミン（２４２．９ｋｇ）を３０分間かけて加えた。トリメチルアセチルクロリド（１６９．１ｋｇ）を３０分間かけて加えると、弱い発熱を生じた。該反応は、ＨＰＬＣ分析によって３０分後に完結したと見なされた。
【００４３】
該二相性混合物を２０℃まで加温し、２時間撹拌せずに保持し、次いで消費した水溶液の下方の層を分離しそして廃棄した。該上方の層を真空蒸留（４０℃）によって濃縮し、その間、該生成物が結晶化した。次いで、該スラリーを水（１３２３ｋｇ）を用いて希釈し、１０℃以下にまで２時間冷却し、ろ過し、そして水（６００Ｌ）を用いて３回洗浄した。該白色結晶性粉末を真空下、７５℃で１８時間乾燥した。収量は１７３．８ｋｇの化合物Ｄであり、化合物Ｃの投入溶液のアッセイ基準で８５．１％であった。純度はＨＰＬＣ分析によって９８．２重量％であった。
【００４４】
実施例４
実施例４Ａ
化合物Ｄおよび化合物Ｆからの化合物Ｇの製造
乾燥アセトニトリル（２８７ｋｇ、０．０２％水）中の化合物Ｄ（１１９．８ｋｇ、９８．２重量％の純度、４７２モル）を窒素雰囲気下に置き、そしてオキシ塩化リン（１４８ｋｇ、９６６モル）を加えた。ジイソプロピルエチルアミン（６２．２ｋｇ、４８１モル）を１５分間かけて加え、そして該混合物を４５分間かけて加熱還流した。化合物Ｄを化合物Ｅへ変換するための反応が完結した後に、該反応の塊の半分を、１２．４重量％リン酸水素二カリウム水溶液（１９５０ｋｇ）および酢酸イソプロピル（５０１ｋｇ）のクエンチ溶液に１２〜２１℃で１時間かけて移動させた。該第２の半分を第２容器中で同様にクエンチした。該クエンチした溶液を１時間撹拌し、１〜２．５時間安定化させ、そして分離した。該有機層を合わせた。該合わせた溶液を１５重量％リン酸水素二カリウム水溶液（５３７ｋｇ）を用いて１５分間洗浄し、続いて分離前に８０分間安定化させて、最終的なｐＨ ８．３を得た。
【００４５】
別の容器において、化合物Ｆ（８７．４ｋｇ、９８．７重量％の純度、５２２モル）をアセトニトリル（１５０ｋｇ）中に溶解し、そしてこれを１ミクロンフィルターを通して粒子を保持した。更なるアセトニトリル（３０ｋｇ）を使用して残りの量を洗浄した。１,４−ジアザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン（５９．４ｋｇ、５３０モル）を該溶液に充填し、続いてより多量のアセトニトリル（５０ｋｇ）を充填した。この混合物に、化合物Ｅの溶液をフィルターを通して３５分間かけて加えた。残りの量を多量のアセトニトリル（７１ｋｇ）と一緒に移動させた。該混合物を６５分間撹拌し、そしてこのものを２００ｍＢａｒで蒸留することによって９６０Ｌまで濃縮し、その後に該容量をアセトニトリルを加えることによって〜１０００Ｌに保った。溶媒の交換は、ＧＣによる酢酸イソプロピル含量が１．１容量％であると測定された後、総計８３／４時間後に停止した。該混合物を４０℃まで冷却し、そして５℃の水（１２００Ｌ）を１時間かけて加えた。該混合物を２時間撹拌し、フィルタードライヤー内でのろ過によって集めた。該容器の内容物を水洗（２００Ｌ）し、該ケーキを脱液し(deliquored)、そして水（３×４５０Ｌ）を用いて洗浄した。乾燥減量（ＬＯＤ）が＜２５％であった後に、該ケーキをときどき撹拌しながら７５℃で（ジャケット）で乾燥した。該ＬＯＤが０．３％に達成するまで該ケーキを乾燥して、１８０．２ｋｇのクリーム色固体（９８．８重量％、９５．２％収率）を得た。
【００４６】
水性アセトンからの化合物Ｇの再結晶（任意）
アセトン（１５００ｋｇ）中の化合物Ｇ（２５４ｋｇの溶媒湿性の化合物、ＬＯＤ＝１９．７％）の混合物を５５〜６０℃で１時間撹拌して、透明溶液を得た。該溶液を４０〜４５℃まで冷却し、そしてこれを４５分間１０μｍフィルターを通すことによって清澄化した。該反応容器を多量のアセトン（１７６ｋｇ）を用いてすすぎ、そして該合わせた溶液を６４５ｋｇのアセトンの真空蒸留によって濃縮した。該溶液を２０℃まで冷却し、そして水（８４０ｋｇ）を３６分間かけて加えた。該得られたスラリーを０〜５℃まで冷却し、そして２時間保った。該固体を８０分間かけてろ過によって集め、そして水洗（３９０ｋｇ）した。これにより、湿性結晶の２８４ｋｇを得て、これを真空下、７５℃で乾燥して、１９９．４ｋｇ（９８％回収；９９．９１ ＬＣ面積％純度；＜０．０５％ ＬＯＤ；０．０７％ 水）を得た。
【００４７】
別製造方法
実施例４Ｂ
亜ジチオン酸ナトリウムワークアップの使用による、化合物Ｄおよび化合物Ｆからの化合物Ｇの製造
乾燥アセトニトリル（３６ｍＬ、＜１００ｐｐｍ水）中の化合物Ｄ（１０．００ｇ、９９．３重量％純度、３９．８ミリモル）を窒素雰囲気下に置き、そしてオキシ塩化リン（１２．３ｇ、９９重量％、７９．４ミリモル）を１回で加えた。ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｇ、＞９９重量％、３９．５ミリモル）を４分間かけて加え、そして該混合物を３０分間加熱還流した。還流の１０時間および冷却の９時間後に、化合物Ｅの溶液を、１２重量％リン酸水素二カリウム水溶液（３４９ｇ）および酢酸イソプロピル（７６ｍＬ）のクエンチ溶液中に５℃で移動させた。該クエンチした混合物を１０分間撹拌し、１５分間安定化させそして分離した。該有機層を１５重量％リン酸水素二カリウム水溶液（４９ｇ）を用いて１分間洗浄し、続いて相分離前に１５分間安定化させた（最終的なｐＨ＝９）。
【００４８】
別の容器中、化合物Ｆ（７．２７ｇ、９９重量％純度、４３．６ミリモル）をアセトニトリル（２４ｍＬ）中に３０分間かけて溶解し、そしてこれをワットマン４番ろ紙を通した。別のアセトニトリル（４ｍＬ）を用いて該ろ紙をすすいだ。１,４−ジアザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン（４．８９ｇ、９９重量％、４２．７ミリモル）を該溶液に充填した。２５分後に、化合物Ｅの溶液をワットマン４番ろ紙を通して５分間かけてこのスラリーに加えた。残りの量を多量のアセトニトリル（３ｍＬ）と一緒に移動させた。該混合物を１８時間撹拌し、そして２００ｍＢａｒｒで蒸留することによって１００ｍＬまで濃縮し、その後に該容量をアセトニトリルを加えることによって保った。蒸留物の総計３６５ｍＬを集めた３．５時間後に、該溶媒の交換を停止させた。該レベルはこの時点で〜８０ｍＬまで減少した。該混合物を４０℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を充填し、続いて十分な量のアセトニトリルを充填して、スラリーの１００ｍＬレベルを回復させた。この混合物を、水中の亜ジチオン酸ナトリウムの新しく調製した溶液（１００ｍｇ／２．００ｍＬ 水）を充填した。該混合物を１０分間還流させた。還流の３０分後に、新しく調製した亜ジチオン酸ナトリウム溶液の更なる１．６０ｍＬを充填した。更に１５分後に、水（１．００ｍＬ）を充填し、そして該還流を更に５分間維持して更なる固体を溶解した。溶液を３０℃まで１００分間かけて冷却させた。水（１００ｍＬ）を１０５分間かけて加え、そして該スラリーを２．５日間撹拌した。該結晶をワットマン４番ろ紙を用いてブフナーフィルター中でのろ過によって集め、そして水洗した（４×３８ｍＬ）。該ケーキを１ｍｍＨｇの真空で２時間乾燥して固体の化合物Ｇ（９９．９３ ＬＣ面積％純度、９８％収率）の１５．３９ｇを得た。この物質は、化合物Ｄの２０〜１００ｐｐｍおよび化合物Ｅの５〜２０ｐｐｍを含んだ。この物質を適宜水性アセトンから再結晶した。４５〜５５℃でアセトン（９０ｍＬ）中の化合物Ｇ（１５．００ｇ）の混合物をワットマン４番ろ紙を用いて清澄化し、そして更なる５ｍＬアセトンを用いて洗浄した。該沈降した固体を、窒素下、加熱還流することによって再溶解した。該溶液を冷却し、そして核形成が開始されるまで、シード添加した。結晶の成長を１７時間かけてゆっくりと冷却しながら進行させ、その後に水（６２ｍＬ）を１０５分間かけて充填した。３時間後に、該固体をワットマン４番ろ紙を用いて集め、水洗し（４０ｍＬ）、そして窒素ブランケット下、該ろ紙上で乾燥して溶媒の主な部分を除去した。該結晶を更に１ｍｍＨｇ真空下で２４時間乾燥して、結晶（９７％回収；９９．９４ ＬＣ面積％純度）の１４．２４ｇを得た。この精製した化合物Ｇは、化合物Ｄの５〜２０ｐｐｍおよび化合物Ｅの＜５ｐｐｍを含んだ。
【００４９】
実施例５
化合物Ｇおよびプロピレンオキシドからの化合物Ｈの製造
【化１５】
2009534413.tif 000017
【００５０】
化合物Ｇの脱保護による化合物Ｋの製造
ジャケットされた４０００Ｌ反応容器はメカニカルスターラー、還流冷却器、および温度熱電対を備えた。窒素掃引した反応容器に、アセトニトリル（１８８．９ｋｇ）を充填し、続いて連続的に化合物Ｇ（１７０．８ｋｇ、４３０．８モル）およびアセトニトリル（１０３ｋｇ）を充填した。該反応混合物を窒素の掃引下で１０℃まで冷却させた。メタノール中のメトキシナトリウムの２５重量％溶液（９１．５ｋｇ、４３０．８ミリモル）を該反応混合物にゆっくりと加え、続いて内部温度を２３℃下に保ったままでアセトニトリル（２８ｋｇ）ですすいだ。該反応混合物を窒素下、１時間撹拌し、その後に、該反応アリコートのＨＰＬＣ分析は化合物Ｇの完全な消費を示した。
【００５１】
化合物Ｋのアルキル化による化合物Ｈの製造
水（８５４ｋｇ）を、化合物Ｋの溶液に充填し、続いて(Ｒ)−(＋)プロピレンオキシド（１２８．７ｋｇ、２２１８．４モル）およびアセトニトリルすすぎ液（２２ｋｇ）を充填した。該反応容器の孔(vent)を閉じた後に、該得られた混合物を２０〜３０℃で１７時間保持してスラリーを得た。その後に、該反応アリコートのＨＰＬＣ分析は、化合物Ｈへの＞９８％変換を示した。
【００５２】
該スラリー混合物を、窒素の３０ｐｓｉ圧力下、２０μｍのフィルター布を用いるフィルタードライヤー内でろ過した。該生成物のケーキを２０％水性アセトン溶液を用いて洗浄し、そして完全な脱液後に典型的な２５〜３５％のＬＯＤを得た。
【００５３】
該フィルター−ドライヤーに、予め混合したアセトン／水の溶液（７２９ｋｇアセトン／９２．４ｋｇ水）を充填してスラリーを得た。該スラリーを５０〜５８℃まで加熱し、そしてこの温度で２０〜９０分間撹拌して溶液を得て、これをジャケットした４０００Ｌ反応容器に移動させた。該フィルター−ドライヤーを予め混合させたアセトン／水溶液（１８２ｋｇアセトン／２３．１ｋｇ水）を用いてすすぎ、そして該すすぎ溶液を該溶解溶液と合わせた。該合わせた溶液を５０〜５８℃まで加熱した。内部温度を５０〜５６℃の間に保ちながら水（１０３９．６ｋｇ）を５０分間かけて加えた。得られたスラリーを１８〜２０℃にまで２時間かけて冷却し、そして６〜２０時間エージング(aged)させた。該固体をフィルター−ドライヤー内でのろ過によって単離した。該湿性ケーキを予め混合したアセトン／水溶液（１３６６ｋｇ水および２６６ｋｇアセトン）を用いて洗浄し、そして真空下、５０〜６０℃で乾燥して、化合物Ｈ（１２０ｋｇ、７５％）を得た。
【００５４】
実施例６
実施例６Ａ
化合物Ｈおよび化合物ＨのＣＢｚ−アラニン構造からの化合物Ｉの製造は、コピー内でのファニーをカットオフした。
【化１６】
2009534413.tif 000018
【００５５】
化合物Ｈの化合物Ｊへの変換
１０００ガロンのガラスラインの反応容器を窒素で３回不活性とし、次いでＴＨＦ（５５７．１ｋｇ）、続いてＤＭＦ（７３．７ｋｇ）で充填した。このものに、化合物Ｈ（７７．４ｋｇ）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（６０．２ｋｇ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．７６０ｋｇ）を充填した。該反応液を−１．７〜２．７℃まで冷却した。設定温度に達した後に、ＣＢｚ−Ｌ−アラニン（６０．８ｋｇ）を充填し、続いてＴＨＦ（６５．０ｋｇ）ですすいだ。該反応液を３時間エージングし、その後に、試料を採取し、ＨＰＬＣ分析は化合物Ｈが全く検出されないことを示した。２０分後に、該反応液を、１８重量％食塩水溶液中の０．５Ｍリン酸の８７８．７ｋｇを充填することによってクエンチし、続いて水の３９．４ｋｇですすいだ。該混合物を室温まで昇温させ、次いでこのものを３０分間撹拌した。撹拌を停止させ、そして該２相を３０分間分離させた。該消費した下方の水溶液を移動させて廃棄した。該有機層を、１８重量％食塩水溶液中の５重量％Ｋ２ＣＯ３の８８０．３ｋｇを用いて洗浄した。該混合物を３０分間撹拌し、撹拌を停止させ、そして該２相を３０分間かけて分離させた。消費した下方の水溶液を移動させて廃棄した。該有機層を、１８重量％食塩水溶液中の５重量％のＫ２ＣＯ３の５０６．４ｋｇを用いて２回洗浄した。該混合物を再び３０分間撹拌し、次いで撹拌を停止し、そして該２相を３０分間かけて分離させた。該消費した下方の水溶液を移動させて廃棄した。豊かな有機物の流れを終夜保持した。翌日に、該豊かな有機の流れを最初の容量５４０Ｌから最終的な容量２９５Ｌまで濃縮した（ジャケット温度＜８０℃、２００ｍｂａｒ）。酢酸エチルを、該容量を約４７５Ｌへ調節するまで、別の反応容器から移動させた。該溶媒を蒸留によって酢酸エチルに切り替えた。酢酸エチル中の化合物Ｊの流れを１０ミクロンポリッシュフィルターを用いてろ過し、そしてトントンたたいて(drumme)、酢酸エチル流れ中の２６．６重量％の化合物Ｊ（４２５．１ｋｇ）を得た。該反応容器を酢酸エチルすすぎ液（５０．３ｋｇ）で充填し、次いで該すすぎ液を該ポリッシュフィルターを通し、そして別にトントンたたいた。これは、化合物Ｊの１１４．２８ｋｇ（９２．７％工程収率）に相当する。
【００５６】
脱保護による化合物Ｉの製造
ＥｔＯＡｃ中の溶液としての化合物Ｊ（総計４６７ｋｇの流れ、化合物Ｊの１２０ｋｇを含有する）を２５０ガロンの名目上のサイズのステンレススチール反応容器に加えた。該ラインを２５ｋｇのＥｔＯＡｃを用いてすすぎ、次いで５％Ｐｄ／Ｃ（２４ｋｇ、５０重量％水）および炭酸カリウム（２０ｋｇ）を該反応容器に加えた。該濃度は、約８０ｋｇのＥｔＯＡｃを充填することによって化合物Ｊの５Ｌ／ｋｇにまで調節した。該反応容器を３０ｐｓｉｇの圧力まで窒素で３回パージして、そして２０ｐｓｉｇの圧力まで水素で２回パージした。該バッチ温度を２５℃までに設定した。該反応混合物を２０ｐｓｉｇの水素の雰囲気下で７時間撹拌した。該反応混合物をサンプリングし；ＨＰＬＣ分析は９９．４５％の変換を示した。該容器を圧抜きし、そして窒素でパージした。化合物Ｊ、化合物Ｉ、および副生成物のＣＯ２を該反応にわたってインラインＦＴＩＲによって追跡し、そしてＣＯ２が該反応溶液中に全く残存していないことを保証する目的で、ＣＯ２を窒素パージの間、追跡した。該反応混合物を５ミクロンバッグフィルター、続いて３ミクロンスパークラー(sparkler)、次いで０．５ミクロンクノ(Cuno)フィルターによってろ過した。該消費された固体を新しいＥｔＡＯｃ（１８０ｋｇ）を用いて洗浄した。該有機物の流れを合わせてＨＰＬＣによってアッセイして、製造過程の収量の８０．９８ｋｇ（化合物Ｈの投入量基準で８８％収率）を示す。
【００５７】
化合物Ｉの結晶化および単離
実施例Ａ．ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの結晶化
ＥｔＯＡｃ中の溶液としての化合物Ｉ（７１３．４ｋｇ、１１．６重量％）を、メカニカルスターラー、還流冷却器、および熱電対を備えたジャケットされた２０００Ｌ反応容器に充填した。該ジャケットの温度を約５０℃に設定して、該溶液を減圧下（約２００ｍｂａｒ）、約２０重量％の濃度まで蒸留した。およそ該濃度に達した後に、該蒸留を一定容量の蒸留に切り替え、新しいＥｔＯＡｃを４０００Ｌの反応容器からフィードした。約４００ｋｇのＥｔＯＡｃを一定容量の蒸留の場合に使用して、最終的な溶液濃度が１８．９重量％の化合物Ｉを得た。蒸留の間、該バッチの温度を３０〜４０℃の間に保った。
【００５８】
蒸留の完結後に、真空を繰り返し、そして該溶液を約４５〜５０℃まで加温し、そして透明溶液を得た。該溶液に、バッチ温度を４０〜５０℃に保ちながら、ヘプタンの２７５．０ｋｇを２０〜３０分間かけて加えた。該反応混合物をシード（０．３ｋｇ）を用いて処理し、そして該混合物を１０分間エージングして、撹拌可能なスラリーを得た。別の２７５．０ｋｇのヘプタンを２０〜３０分間かけて加えた。得られたスラリーを２０℃まで２時間かけて冷却し、そして更に１時間エージングした。該スラリーをウェットミルに約３０分間行なって、粒子サイズが１２０μｍ未満の物質を得た。該固体を５００〜７００ｒｐｍで行なう遠心分離によって単離した。得られた湿性ケーキを約３００ｋｇのＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：４の容量比）および約３００ｋｇのヘプタンを用いて連続的に洗浄し、そしてコニカルドライヤー内で真空下、５０℃で乾燥して化合物Ｉの６９．９ｋｇ（〜８４．１％収率）を得た。
【００５９】
実施例Ｂ．
ＢｕＯＡｃ／ヘプタンからの化合物Ｉの結晶化
メカニカルスターラー、還流冷却器、および熱電対を備えたジャケットされた２０００Ｌ反応容器内のＢｕＯＡｃ中の溶液（〜１５０ｋｇ、〜１８重量％）としての化合物Ｉを、約６０℃まで加熱し、そして透明溶液を得た。ヘプタンの４０．９ｋｇを２０００Ｌ反応容器に２５分間かけて充填して、該溶液を過飽和の溶液とした。該バッチ温度をヘプタンの充填の間、６０℃近くに維持し、５０ｇシード添加し、０．７ｋｇのｎ−ヘプタン中に分散させ、結晶化を開始させるためにシーダー(seeder)を用いて該反応容器に充填させた。最初のヘプタンの充填後に、該バッチを３０分間かけて５０〜５５℃まで冷却し、そして同じ温度で１／２時間保った。冷却およびエージングの期間、スラリーが確立した。エージング後に、更なる９８．０ｋｇのｎ−ヘプタンを該反応容器に２時間かけて充填させた。次いで、該バッチを２時間かけて１５〜２０℃まで冷却し、次いでこれを１５〜２０℃で１時間保った。得られたスラリーを２０００Ｌ反応容器の再循環ループ内に設置されたウェットミルを用いてウェットミル化し、底バルブおよびダイヤフラム(diaphragm)ポンプの間に置いた。該スラリーを、該物質の粒子サイズが規格内となるまで約４．５時間ミルした。
【００６０】
該スラリーを、有効ろ過面積が〜０．６ｍ２であるフィルタードライヤーを通してろ過した。次いで、該単離された湿性ケーキを、約３４．３ｋｇのＢｕＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１／４）の混合物および５８．９ｋｇのｎ−ヘプタンを用いて洗浄した。該湿性ケーキを２０℃で１０時間（真空）インシチューで、続いて５０℃の真空乾燥を２時間で乾燥した。乾燥化合物Ｉの１９．３ｋｇを該フィルタードライヤーから放出して、化合物Ｈからの総収率を６９．３％を得た。
【００６１】
実施例６Ｂ：（別方法）
化合物Ｈの化合物Ｊへの変換
２０００ガロンのガラスラインの反応容器に窒素で３回不活性化し、そしてＴＨＦの１０５６．７ｋｇおよびＤＭＦの１４０．９ｋｇを充填した。この化合物に、化合物Ｈの１４７．９ｋｇを充填した。ＥＤＡＣ−ＨＣｌの１１５．９ｋｇおよび４−ジメチルアミノピリジンの１．４６ｋｇを充填し、そして該反応混合物を冷却した。５℃未満の所望の温度に達した後に、ＣＢｚ−Ｌ−アラニンの１１６．８ｋｇを充填し、続いて洗浄液としてのＴＨＦの１３２．６ｋｇを充填した。該反応液を３．５時間エージングし、その後に試料を採取した。ＨＰＬＣ分析は、０．１０％未満の化合物Ｈが存在することを示した。更に１時間後に、該反応液を、１５重量％の食塩水中の０．５Ｍリン酸溶液の１２５３．８ｋｇを充填することによってクエンチし、続いて水４４．４ｋｇですすいだ。該混合物を穏やかに撹拌しながら、室温まで昇温させ、次いで更に３０分間エージングさせた。撹拌を停止させ、そして２層を３０分間かけて分離させた。消費された下方の水溶液を移動させて廃棄した。該有機層をその後に、１５重量％食塩水中の４重量％のＫ２ＣＯ３溶液の１６８４．９ｋｇを用いて洗浄した。該混合物を３０分間撹拌し、撹拌を停止させ、そして該２相を６０分間かけて分離させた。消費された下方の水溶液を移動させて廃棄した。該有機層を、１５重量％の食塩水溶液の１８２５．７ｋｇを用いて洗浄した。該混合物を再び３０分間撹拌し、次いで撹拌を停止させ、そして該２相を約１２０分間かけて分離させた。消費された下方の水溶液を移動させて廃棄した。豊かな有機物の流れを、開始容量の８９７Ｌから最終的な容量の５２６Ｌまで気圧下濃縮した。引き続いて、０．５重量％のカール−フィッシャー（ＫＦ）の終点までの一定容量の蒸留は、別の容器から移動させたＴＨＦの９０２ｋｇを用いて達成された。ＴＨＦ中の化合物Ｊの流れをフィルターを用いてろ過し、そしてトントンとたたいて、ＴＨＦ流れ中の化合物Ｊの１０１８．５ｋｇを得た。該反応容器をＴＨＦの９８．５ｋｇを用いてすすぎ；該すすぎ液をフィルターを通過させ、そして別にトントンとたたいた。該豊かな有機物の流れの定量的な収率を、ＨＰＬＣによって測定した。
【００６２】
脱保護による化合物Ｉの製造
ＴＨＦ中の溶液としての化合物Ｊ（総計４７２ｋｇの流れ、１１２ｋｇを含有）を２５０ガロンの名目上のサイズのステンレススチール反応容器に加え、続いて該反応容器に５％Ｐｄ／Ｃ（１１．５ｋｇ、５０重量％水）を加えた。該濃度を、更に５８ｋｇのＴＨＦを充填することによって、５Ｌ／ｋｇの化合物Ｊにまで調節した。該反応容器を３０ｐｓｉｇの圧力にまで窒素で３回パージし、続いてヘッドスペースサイクリング(headspace cycling)の水素パージを最小限度の撹拌下で１０〜２０ｐｓｉｇの間で３回行なった。該バッチの温度を２５℃までで設定した。該反応混合物を、２０ｐｓｉｇで８５分間表面下の添加によってフィードした水素の雰囲気下、撹拌した。該開始圧力の設定点はガスの速い消費を考慮して２５ｐｓｉｇとした。該反応混合物をサンプリングし；ＨＰＬＣ分析は９９．９％の変換を示した。該容器を圧抜きし、そして窒素でパージした。化合物Ｊおよび化合物Ｉ、および副生成物のＣＯ２を、該反応にわたってインラインＦＴＩＲによって追跡し、そして該反応溶液中にＣＯ２が全く残留しないことを保証するために、窒素のパージの間、ＣＯ２を追跡した。該反応混合物を１ミクロンバッグフィルターを通してろ過し、続いて２個の連続０．５ミクロンポリプロピレンフィルターを用いてろ過した。該有機物の流れを合わせて（５９８．６ｋｇ、１５．０重量％）をＨＰＬＣによってアッセイして、化合物Ｈ投入量基準の定量的な製造過程の収率を示した。
【００６３】
化合物Ｉの結晶化および単離
ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの結晶化
ＴＨＦ中の溶液としての化合物Ｉを、メカニカルスターラー、還流冷却器、および熱電対を備えたジャケットされた４０００Ｌ反応容器に充填して、１３．９重量％溶液としての１２３３．９ｋｇ（すすぎ液を含有する）を得た。該ジャケット温度を約８０℃に設定して、該溶液を約５６０Ｌの最少容量まで減圧下で（約２００ｍｂａｒ）蒸留した。続く一定の容量の蒸留およびＥｔＯＡｃへの溶媒の交換により、以下の終点で４．２容量％の残留ＴＨＦ、およびＥｔＯＡｃ中の濃度が２１重量％の化合物Ｉを生じた。蒸留の間に、バッチの温度を２０〜４０℃の間に保った。
【００６４】
蒸留の完結後に、真空を繰り返し、そして該溶液を約５０〜５５℃まで加温した。該溶液に、バッチ温度を５０〜５５℃に保ちながら、４５９ｋｇのヘプタンを４０分間かけて加えた。得られた透明溶液を化合物Ｉのシード（０．６ｋｇ）を用いて処理して、ヘプタンの３０．２ｋｇ中に懸濁させ、１０分間エージングして撹拌可能なスラリーを得た。更に４５９ｋｇのヘプタンを４０分間かけて加えた。得られたスラリーを２０℃まで２時間かけて冷却し、そして終夜エージングさせた。該スラリーを約６０分間ウェットミル化して、粒子の９０％が５４μｍ未満であるスラリーを得た。
【００６５】
該固体を、遠心分離およびコニカルドライヤーによってまたはフィルタードライヤーによって２個のロード中に単離した。第１のロードを、４：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃの１５８ｋｇ、およびヘプタンの１４３．４ｋｇを用いて連続して洗浄し、その後にコニカルドライヤーに移動させた。第２のロードを、４：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃの１４９ｋｇ、およびヘプタンの１４３．１ｋｇを用いて連続して洗浄し、その後に同じコニカルドライヤーに移動させた。得られた湿性ケーキをコニカルドライヤー内で真空下、５０℃で乾燥して、化合物Ｉの１３０．１ｋｇ（７５％収率）を得た。１２．９ｋｇ（８％）を母液に失い、そして更に約１７ｋｇ（１０％）の端部(heel)が該ドライヤー内に残っていると予想される。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、工程２についての酸化反応および一般的なセットアップを示す図面である。
【図１】
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【国際調査報告】
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